TWI771398B - HDM2-p53交互作用抑制劑於血液腫瘤中之劑量及療法 - Google Patents

HDM2-p53交互作用抑制劑於血液腫瘤中之劑量及療法 Download PDF

Info

Publication number
TWI771398B
TWI771398B TW107111106A TW107111106A TWI771398B TW I771398 B TWI771398 B TW I771398B TW 107111106 A TW107111106 A TW 107111106A TW 107111106 A TW107111106 A TW 107111106A TW I771398 B TWI771398 B TW I771398B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
drug
hdm201
treatment
dose
hdm2
Prior art date
Application number
TW107111106A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201841639A (zh
Inventor
史蒂芬妮 費洛提
尼爾森 格雷羅
賽巴斯汀 潔伊
亞斯崔德 朱利安
克里斯多福 米列
詹斯 沃斯那
Original Assignee
瑞士商諾華公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 瑞士商諾華公司 filed Critical 瑞士商諾華公司
Publication of TW201841639A publication Critical patent/TW201841639A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI771398B publication Critical patent/TWI771398B/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本發明係關於HDM2-p53交互作用抑制劑(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(HDM201)，或其醫藥學上可接受之非共價衍生物，其係用於治療患有血液腫瘤之患者，其中該藥物係藉由長期低劑量給藥方案投與。

Description

HDM2-p53交互作用抑制劑於血液腫瘤中之劑量及療法
本發明係關於HDM2-p53交互作用抑制劑(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(HDM201)，其係用於治療血液腫瘤，其中該藥物係遵循長期低劑量方案投與。
p53係經多個潛在致瘤過程(包括異常生長信號、DNA損傷、紫外光及蛋白激酶抑制劑)所誘導及活化(Millard M等人Curr Pharm Design 2011;17:536-559)，且會調節控制細胞生長停滯、DNA修復、細胞凋亡及血管生成之基因(Bullock AN及Fersht AR. Nat Rev Cancer 2001;1:68-76；Vogelstein B等人 Nature Education 2010;3(9):6)。 人類雙微體-2 (HDM2)係最重要的p53調節子中之一者。其會直接結合至p53，抑制其轉活化，且隨後將其導向細胞質降解(Zhang Y等人Nucleic Acids Res 2010;38:6544-6554)。 p53係人類癌症中最常失活之蛋白中之一者，其係藉由直接突變TP53 基因(在約50%的所有人類癌症中發現)(Vogelstein, B等人 Nature 2000;408:307-310)或藉由抑制機制(諸如HDM2之過表現) (Zhao Y等人BioDiscovery 2013;8:4)而導致失活。 HDM2-p53交互作用之強效及選擇性抑制劑(亦稱為HDM2抑制劑或MDM2抑制劑)，例如NVP-HDM201，經證實在臨床前細胞及體內模型中可恢復p53功能(Holzer P等人 AACR 2016中展示之公告, 摘要#4855)。 針對HDM2抑制劑有不同給藥方案的描述且係經臨床研究測試。 例如，US2013/0245089揭示一種治療罹患癌症之患者的方法，該方法藉由在28日治療週期之第1日至第7日，以約800至約3000毫克/日之量向患者投與4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-腈基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-甲氧基-苯甲酸達投藥期7日，之後停藥約21至約23日。 B. Higgins等人在Clinical Cancer Research之論文(2014年5月)中揭示28日給藥週期，其中每週投與RG7388三次，之後停藥13日(28日給藥週期)，或其中在28日給藥週期投與藥物5個連續日。 HDM2抑制劑之其他給藥方案揭示於WO 2015/198266中。 HDM2抑制劑HDM201，亦即(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，及其製備方法揭示於例如WO2013/111105中。
開發HDM2抑制劑藥物之一個目標係發現一種給藥方案，其允許投與可確保功效但同時降低不良事件發生風險之劑量。 意外發現一種尤其適用於用HDM2抑制劑HDM201治療血液腫瘤之給藥方案。 特定言之，如以下項目中所列，本發明提供分別呈單獨或組合形式之以下態樣、有利特徵及特定實施例： 1. HDM2-p53交互作用抑制劑藥物(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(HDM201)或其醫藥學上可接受之非共價衍生物(包括鹽、溶劑合物、水合物、複合物、共晶體) 其用於治療血液腫瘤， 其中該藥物係在28日治療週期的前6至8日中之每一日投與， 其中該治療係由至少兩個28日治療週期組成，及 其中每日藥物劑量為40 mg至90 mg。 2. 如項目1之用於治療血液腫瘤的HDM2-p53交互作用抑制劑藥物HDM201或其非共價衍生物，其中該每日藥物劑量為40 mg至60 mg。 3. 如項目1之用於治療血液腫瘤的HDM2-p53交互作用抑制劑藥物HDM201或其非共價衍生物，其中該每日藥物劑量為40 mg至50 mg。 4. 如項目1之用於治療血液腫瘤之HDM2-p53交互作用抑制劑藥物HDM201或其非共價衍生物，其中每日藥物劑量為45 mg。 5. 如項目之1用於治療血液腫瘤的HDM2-p53交互作用抑制劑藥物HDM201或其非共價衍生物，其中該藥物係在28日(4週)治療週期的前7日(第一週)中之每一日每日投與一次，且該每日藥物劑量為45 mg。 6. 如項目1至5中任一項之用於治療血液腫瘤的HDM2-p53交互作用抑制劑藥物HDM201或其非共價衍生物，其中該藥物以共晶體形式存在，較佳以丁二酸共晶體形式存在。 7. 如項目1至5中任一項之用於治療血液腫瘤的HDM2-p53交互作用抑制劑藥物HDM201或其非共價衍生物，其中該藥物以溶劑合物形式存在，較佳以水合物形式存在。 8. 如項目1至5中任一項之用於治療血液腫瘤的HDM2-p53交互作用抑制劑藥物HDM201或其非共價衍生物，其中該藥物以非共價衍生物形式存在，較佳以包含丁二酸或水之非共價衍生物形式存在，更佳以包含丁二酸之非共價衍生物形式存在。 9. 如項目1至8中任一項之用於治療血液腫瘤的HDM2-p53交互作用抑制劑藥物HDM201或其非共價衍生物，其中該血液腫瘤為白血病。 10. 如項目1至9中任一項之用於治療血液腫瘤的HDM2-p53交互作用抑制劑藥物HDM201或其非共價衍生物，其中該血液腫瘤選自急性骨髓樣白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)及急性淋巴母細胞白血病(ALL)。 11. 如項目1至10中任一項之用於治療血液腫瘤的HDM2-p53交互作用抑制劑藥物HDM201或其非共價衍生物，其中該血液腫瘤為TP53 野生型血液腫瘤。 12. 如項目1至11中任一項之用於治療血液腫瘤的HDM2-p53交互作用抑制劑藥物HDM201或其非共價衍生物，其中該血液腫瘤為復發性/難治性血液腫瘤。 13. 如項目1至8中任一項之用於治療血液腫瘤的HDM2-p53交互作用抑制劑藥物HDM201或其非共價衍生物，其中該血液腫瘤為選自以下之復發性/難治性TP53 野生型血液腫瘤：急性骨髓樣白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)及急性淋巴母細胞白血病(ALL)。 以下項目係本發明之尤其較佳實施例： 14. 呈丁二酸共晶體形式之HDM2-p53交互作用抑制劑藥物(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(HDM201) 其用於治療選自以下之復發性/難治性TP53 野生型血液腫瘤：急性骨髓樣白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)及急性淋巴母細胞白血病(ALL)， 其中該藥物係在28日治療週期的前7日中之每一日中每日投與一次， 其中該治療係由至少兩個28日治療週期組成，及 其中每日藥物劑量為45 mg。 15. 呈丁二酸共晶體形式之HDM2-p53交互作用抑制劑藥物(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(HDM201) 其用於治療復發性/難治性TP53 野生型急性骨髓樣白血病(AML)， 其中該藥物係在28日治療週期的前7日中之每一日每日投與一次， 其中該治療係由至少兩個28日治療週期組成，及 其中每日藥物劑量為45 mg。 如上文所描述之本發明之給藥方案提供極有利的治療指數、3/4級血小板減少症之低發病率，同時實現治療學上相關暴露、p53路徑活化(GDF-15上調)及臨床活性。
在下文中，進一步詳細描述且舉例說明本發明。 在一態樣中，本發明提供： HDM2-p53交互作用抑制劑藥物(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(HDM201)或其醫藥學上可接受之非共價衍生物(包括鹽、溶劑合物、水合物、複合物、共晶體) 其用於治療血液腫瘤， 其中該藥物係在28日治療週期的前6至8日(較佳7日)中之每一日投與， 其中該治療係由至少兩個28日治療週期組成，及 其中每日藥物劑量為40 mg至90 mg，較佳45 mg。 術語「HDM2-p53交互作用抑制劑」或簡稱「HDM2抑制劑」亦稱為「HDM2i」、「Hdm2i」、「MDM2抑制劑」、「MDM2i」、「Mdm2i」，在本文中指以小於10 µM，較佳小於1 µM，較佳在nM範圍內之IC50 抑制HDM-2/p53或HDM-4/p53交互作用之任何化合物，藉由時間解析螢光能量傳遞(TR-FRET)分析法量測。對p53-Hdm2及p53-Hdm4交互作用之抑制係藉由時間解析螢光能量傳遞(TR-FRET)量測。螢光能量傳遞(或福斯特共振能量轉移(Foerster resonance energy transfer))描述供體與受體之間5個螢光分子之能量傳遞。對於此分析法，用C端生物素部分標記之MDM2蛋白(胺基酸2-188)及MDM4蛋白(胺基酸2-185)與經銪標記之抗生蛋白鏈菌素(Perkin Elmer, Inc., Waltham, MA, USA)組合使用充當供體螢光團。p53衍生、經Cy5標記之肽Cy5-TFSDLWKLL (p53 aa18-26)為能量受體。在340 nm下激勵供體10分子後，MDM2或MDM4與p53肽之間結合交互作用引發能量傳遞及在665 nm受體發射波長下增強之反應。由結合至MDM2或MDM4之p53結合位點之抑制劑分子引起的p53-MDM2或p53-MDM4複合物之形成之干擾引起在615 nm下增加之供體發射。比例量測FRET分析法讀數由兩個以時間解析模式量測之獨立螢光信號(計數率665 nm/計數率615 nm×1000)的15份原始資料計算。可根據以下程序進行分析法：在白色1536w微量滴定板(Greiner Bio-One GmbH, Frickenhausen, Germany)中藉由在反應緩衝液(PBS、125 mM NaCl、0.001%諾維新(Novexin)(由碳水化合物聚合物組成(諾維新聚合物)，經設計以增加蛋白質之溶解度及穩定性；Novexin Ltd., ambridgeshire, United Kingdom)、0.01%明膠、0.2%普洛尼克(Pluronic)(來自環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚物，BASF, Ludwigshafen, Germany)、1 mM DTT)中將在90% DMSO/10% H2 O中稀釋之100 nl化合物(3.2%最終DMSO濃度)與2 μl經銪20標記之抗生蛋白鏈菌素(最終濃度2.5 nM)組合，接著添加0.5 µl 在分析法緩衝液中稀釋之MDM2-Bio或MDM4-Bio (最終濃度10 nM)以3.1 µl之總體積進行測試。讓溶液在室溫下預培育15分鐘，接著添加0.5 μl含Cy5-p53肽之分析緩衝液(最終濃度20 nM)。在室溫下培育10分鐘，隨後讀取板。為了量測樣品，使用具有以下設定之Analyst GT多模式微量盤讀取器(Molecular Devices)30：雙色鏡380 nm、激勵330 nm、發射供體615 nm及發射受體665 nm。使用XLfit藉由曲線擬合計算IC50值。若未作說明，則反應劑購自Sigma Chemical Co, St. Louis, MO, USA。 根據本發明之HDM2抑制劑為HDM201，亦即(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮。 HDM201可以游離分子形式，或以任何其他非共價衍生物，包括鹽、溶劑合物、水合物、複合物共晶體或其混合物之形式存在。HDM201可以酸衍生物形式存在。酸衍生物可為由HDM201與酸形成之鹽，或HDM201酸複合物，或呈HDM201酸共晶體形式。HDM201較佳以共晶體形式存在。酸較佳為丁二酸。HDM201最佳以丁二酸共晶體形式存在。HDM201之非共價衍生物描述於WO2013/111105中。 當本文中提及HDM201劑量含量時，例如以mg (毫克)為單位，其係指與鹽、溶劑合物、複合物或共晶體相比呈游離鹼形式之HDM201的量。 術語「血液腫瘤」在本文中指在造血組織，諸如骨髓或在免疫系統之細胞中開始的癌症。血液腫瘤之實例為白血病、淋巴瘤及多發性骨髓瘤。其亦通常稱為血癌。 本發明之較佳血液腫瘤為白血病。更佳地，血液腫瘤選自急性骨髓樣白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)及急性淋巴母細胞白血病(ALL)。甚至更佳地，血液腫瘤為急性白血病，較佳選自急性骨髓樣白血病(AML)及急性淋巴母細胞白血病(ALL)。甚至更佳地，血液腫瘤為AML。 本發明之尤其較佳血液腫瘤為TP53 野生型血液腫瘤。更佳地，本發明之TP53 野生型血液腫瘤為TP53 野生型白血病。甚至更佳地，TP53 野生型血液腫瘤選自TP53 野生型急性骨髓樣白血病(AML)、TP53 野生型骨髓發育不良症候群(MDS)及TP53 野生型急性淋巴母細胞白血病(ALL)。甚至更佳地，TP53 野生型血液腫瘤為TP53 野生型急性白血病，較佳選自TP53 野生型急性骨髓樣白血病(AML)及TP53 野生型急性淋巴母細胞白血病(ALL)。甚至更佳地，TP53 野生型血液腫瘤為TP53 野生型AML。 根據本發明，在28日治療週期的前6至8日中之每一日投與藥物HDM201，較佳在28日(4週)治療週期的前7日(第一週)投與。 「在28日治療週期的前7日」意謂在第1日(d1)、d2、d3、d4、d5、d6及d7向患者投與HDM，之後第8日直至第28日係不投藥時期(亦稱為藥物假期或停藥期)。在第29日，下一個治療週期開始，第29日將為此下一個治療週期之d1。 此給藥方案亦稱為「1週給藥/3週停藥」或「4週週期之第一週每日一次」。 較佳地，在各投藥日(亦即28日週期之d1至d7)大致相同時間投與藥物。較佳地，在各投藥日每日投與藥物一次(qd)。更佳地，在早晨投與藥物。 較佳地，在空腹狀態下，亦即用餐之前至少1小時或用餐之後至少2小時投與藥物。 較佳伴隨一杯水且不咀嚼膠囊或錠劑來服用藥物。 若患者分配至將服用多個膠囊/錠劑之劑量，則應在儘可能短的時間間隔內，例如在5 min內連續服用膠囊/錠劑。 較佳地，藥物投與係藉由經口遞送完成，亦即口服投藥、經口(p.o.)。 較佳以口服劑型形式，更佳以固體口服劑型，例如膠囊或錠劑形式提供藥物。 當劑量範圍在本文中給定時，例如「每日藥物劑量為40 mg至90 mg」，將意欲在此揭示各端點及在此等端點之間的任何整毫克數，例如40 mg、41 mg、42 mg、43 mg、44 mg、45 mg、46 mg、47 mg、……、 88 mg、89 mg、90 mg。 作為本發明之另一態樣，提供： 一種HDM2-p53交互作用抑制劑藥物與一或多種其他用於治療血液腫瘤之治療活性劑之組合，該HDM2-p53交互作用抑制劑藥物為(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(HDM201)或其醫藥學上可接受之非共價衍生物(包括鹽、溶劑合物、水合物、複合物共晶體)， 其中在28日治療週期的前6至8日中之每一日投與該HDM2-p53交互作用抑制劑藥物， 其中該治療係由至少兩個28日治療週期組成，及 其中每日藥物劑量為40 mg至90 mg。 可與HDM201在同一日或在不投與HDM201劑量之日投與其他活性劑。 其他治療活性劑較佳為抗癌劑，該抗癌劑更佳可選自： FLT3抑制劑(例如吉特利尼(gilterinib)、喹雜替尼(quizartinib)、米哚妥林(midostaurin))， BCL2抑制劑(例如納維克拉斯(navitoclax)、維托拉斯(venetoclax))， 其他HDM2抑制劑(例如艾達薩特林(idasanutlin)、AMG232、DS-3032B, ALRN6924/ATSP7041)， 低甲基化劑(HMA)(例如維達紮(Vidaza)[氮胞苷(azacytidine)、5-氮胞苷]、達克金(Dacogen)[地西他濱(decitabine)]、瓜達西汀(guadecitabine))， 蒽環黴素(例如艾達黴素(idarubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、表阿黴素(epirubicin))； 抗CD33抗體(例如麥羅塔(Mylotarg)[吉妥單抗(gemtuzumab)]、瓦達思妥單抗(vadastuximab)) 及其他藥劑(例如AraC[阿糖胞苷(cytarabine, aracytine)])。 較佳地，其他治療活性劑選自米哚妥林、氮胞苷、阿糖胞苷。較佳組合為HDM201與米哚妥林之組合、HDM201與阿糖胞苷之組合、HDM201與氮胞苷之組合。 實例實例 1 ： 在給藥方案 2C 中投與之 HDM201 之臨床效能 此實例提供1期試驗CHDM201X2101之臨床資料概述(資料截止日期為2016年12月7日)，該概述表明與其他長期低劑量療法或其他間歇性高劑量療法相比，長期低劑量療法「2C」，亦即1週給藥/3週停藥療法之45 mg單一藥劑HDM201每日劑量用於根據(HDM201 1週給藥/3週停藥)治療之患有血液腫瘤的患者係最高效及安全的劑量/方案。已由截止日期為2018年1月15日之功效資料確認45 mg HMD201給藥方案2C係最高效的給藥方案。 在本文中，揭示來自在患有晚期TP53 野生型(WT)白血病之患者中HDM201之此多中心、開放標記、首次人體I期研究的資料。 臨床研究設計允許在劑量遞增期間平行探索HDM201之以下兩種寬泛的給藥策略之安全性、耐受性及臨床活性(功效)：間歇性高劑量方案(方案1A及1B)及長期低劑量方案(方案2A及2C)。表1概括在患有血液腫瘤之患者中評估的各類別給藥方案。表 1 在血液科惡性疾病中評估之HDM201給藥方案及劑量
Figure 107111106-A0304-0001
 在資料截止時，總共37位患者(35位AML患者及2位ALL患者)已用HDM201跨越4種評估之給藥方案進行治療(參考表1)。在方案2C中，8位患者(7位AML患者及1位ALL患者)已用HDM201以45 mg之單次劑量進行治療。 表2提供此等患者之特徵。表 2 患者特徵
Figure 107111106-A0304-0002
 患者群體進一步由以下包涵準則表徵： 患者(男性或女性)≥18週歲。 ECOG行為狀態0-2。 復發性/難治性AML(原發性AML或繼發性AML)期望為具有t (15；17)之急性前髓細胞性白血病(APL)，或視為標準誘導療法不適當人選之此前未經治療之患者。 僅在劑量遞增中，先前療法諸如阿紮胞苷(azacitidine)及地西他濱失敗，根據經修訂之國際預報評分系統(International Prognostic Scoring System；IPSS-R)高危及極高危MDS (IPSS-R評分＞4.5之患者)。 僅在劑量遞增中，復發性/難治性急性淋巴母細胞白血病(B-ALL或T-ALL)，包括Ph+ ALL，或視為標準誘導療法不適當人選之此前未經治療之患者。在MRD監測中顯示早期復發標記物之患有Ph+ ALL的患者可考慮入選，只要其他療法諸如TKI排出或不可給與即可。 患者之腫瘤為TP53wt，其特徵在於在最低限度下，外顯子5、6、7及8中無突變，且p53狀態獲自不早於簽署主要ICF之前3個月收集之骨髓樣品。方案 2C 之安全性及耐受性特徵 在方案2C中，最頻繁之治療相關AE (所有等級)為血小板減少症及貧血症(各自有5位患者，62.5%)、嗜中性白血球減少症及食慾下降(各自有4位患者，50.0%)、發熱性嗜中性白血球減少症及噁心(各自有3位患者，37.5%)。五位患者(62.5%)經歷至少一種與研究藥物相關之CTCAE 3/4級AE。四種最頻繁的與研究藥物相關之CTCAE 3/4級AE為：血小板減少症(5位患者，62.5%)、貧血症、嗜中性白血球減少症及發熱性嗜中性白血球減少症(各自有3位患者，37.5%)。 在一位患有腫瘤崩解症候群G4 (表3)之患者(12.5%)中觀測到一例DLT。 此臨床研究採用貝氏邏輯回歸模型(Bayesian logistic regression model；BLRM)來支持劑量遞增且估計HDM201之MTD。BLRM能夠實現將可用的先驗資訊併入且根據在可評估患者中在變化劑量下之臨床研究中觀測的DLT更新模型參數。後續組之劑量選擇係基於EWOC原理，其僅允許超出過度劑量毒性之概率小於或等於25%的劑量。根據在接受方案2C 45 mg之第1週期中在8位可評估患者中觀測到1例DLT之BLRM結果，允許逐步增加至90 mg。 然而，根據自所有週期觀測之全部資料，包括安全性、反應率、PK、PK/PD，最常發現方案2C 45 mg之劑量對於臨床研究之擴展期最佳。表 3 在血液腫瘤中第1週期DLT
Figure 107111106-A0304-0003
 表 4 疑似與研究藥物相關之所有等級及3/4級不良事件，利用較佳條款及方案-血液腫瘤
Figure 107111106-A0304-0004
 表4A提供截止日期為2018年1月15日之給藥方案1A (在250 mg每日劑量下)、1B (在120 mg每日劑量下)及2C (在45 mg每日劑量下)之經更新的安全性資料。表 4A 在患有血液腫瘤之患者中疑似與研究藥物相關之所有等級及3/4級不良事件(≥10%)。
Figure 107111106-A0304-0005
Figure 107111106-A0304-0006
Figure 107111106-A0304-0007
Figure 107111106-A0304-0008
 方案 2C 之抗腫瘤活性 / 功效 在方案2C中以45 mg劑量治療之8位患者中，7位患者已進行至少一次後基線功效評估且整體反應率為57.1% (見表5)。一位患者實現持續152日之完全反應且三位患者實現CRi (具有不完全血計數恢復之形態學CR)，對於三位患者中之一位持續40日。對另一位患者而言，在資料截止時CRi正在進行中(見表6)。 與其他高劑量間歇性(1A及1B)及其他長期低劑量(2A)方案相比，方案2C似乎在臨床上最有效。 根據在AML患者(具有可用的骨髓抽出物之患者)之骨髓(BM)抽出物中母細胞百分比之最佳百分比變化，方案2C亦顯示強功效，見圖1。 考慮到在方案2A (2週給藥/2週停藥)中評估至多30 mg劑量而無臨床上有意義的活性之證據，在方案2C (1週給藥/3週停藥)中遠小於45 mg的劑量就功效而言似乎不佳。 儘管在45 mg劑量下未觀測到符合DLT標準之血液毒性，具有CR之患者計數恢復時間為32日且其他3位患者具有不完全計數恢復之CR(見表6)。考慮到延長計數恢復時間之增加的風險，在方案2C中遠高於45 mg之劑量就耐受性而言似乎不佳。表 5 抗腫瘤活性
Figure 107111106-A0304-0009
 BOR，最佳整體反應；CR，完全反應；CRi，具有不完全血計數恢復之形態學CR；ORR，整體反應率表 6 具有CR/CRi之AML患者特徵
Figure 107111106-A0304-0010
 *在CRi時患者撤銷同意† 在資料截止時患者在進行中 圖3-5及表7提供截止日期為2018年1月15日之用於患有血液腫瘤之患者的給藥方案1A (在250 mg每日劑量下)、1B (在120 mg每日劑量下)及2C (在45 mg每日劑量下)之經更新之功效資料。表 7 經更新之抗腫瘤活性(截止：2018年1月15日)
Figure 107111106-A0304-0011
 臨床 PK 在整個臨床研究過程中已評估藥代動力學資料。非間隔PK分析顯示在整個劑量範圍(2至350 mg)中達到最大血漿濃度之時間的中位數在2.0至5.8 h範圍內。初步劑量比例評估顯示在研究的劑量範圍內大致的劑量比例PK (AUClast及Cmax)。對於大部分劑量群組，AUClast及Cmax患者間變化率(CV%幾何平均值)為低至中等(6至58.5%)。此外，使用群體方法進行所有可用的HDM201濃度之整合分析。HDM201之PK最佳由具有延遲零級及一級吸收過程及線性直線狀間隙單隔室PK模型描述。體重標識為在分佈的表觀中心體積(Vc/F)上在統計學上顯著之共變數，其中Vc/F隨增加之體重而增加。 為了進一步支持45 mg劑量HDM201，建立隔室PK模型用以估計患有血液腫瘤經45 mg方案2C治療之患者在第1週期期間的個體平均濃度。用於所有具有量測之PK的患者，在第1週期期間估計之平均藥物濃度高於大部分由臨床前資料(人類SJSA-1異種移植大鼠模型)PKPD建模測定之每週期約41 ng/ml的保守平均腫瘤停滯濃度。實例 2 ： 藥品 藥品由直接填充至硬明膠膠囊(HGC)中之HDM201丁二酸原料藥組成，且不含有任何其他賦形劑。提供四種劑量強度之藥品：1 mg、2.5 mg、10 mg及100 mg(以自由形式之重量計)，意欲用於經口用途。1 mg強度膠囊為「尺寸3」黃色HGC，2.5 mg強度膠囊為「尺寸3」瑞典橙色(Swedish Orange)HGC，10 mg強度膠囊為「尺寸1」灰色HGC且100 mg為「尺寸0」瑞典橙色HGC。藥品包裝在兒童安全的感應密封高密度聚乙烯(HDPE)瓶中。
下文參考隨附圖式詳細描述本發明，其中：圖 1 說明在AML患者(具有可用的骨髓抽出物之患者)中，骨髓(BM)抽出物中母細胞百分比之最佳百分比變化。 *進行中的治療；#最佳百分比變化≥100；TF：治療失敗；CR：完全反應；CRi：具有不完全血球計數恢復之形態學CR。日劑量：方案1A：250、350或400 mg。方案1B：150 mg。方案2A：20、30 mg。方案2C：45 mg。圖 2 展示在第一治療週期期間與用於患有血液腫瘤之患者的每個方案之劑量相對的個別平均濃度。 120 ng/mL處的線=人類SJSA-1異種移植大鼠95%腫瘤消退。41 ng/mL處的線=來源於在人類SJSA-1 (骨肉瘤)異種移植大鼠中模型化之TGI PK/PD的腫瘤停滯之平均濃度。19 ng/mL處的線=來源於在人類HSAX2655 (脂肉瘤)PDX大鼠中模型化之TGI PK/PD的腫瘤停滯之平均濃度。 平均劑量(毫克/日)之計算：
Figure 107111106-A0304-0012
 圖 3 -5 說明在AML患者中，骨髓(BM)抽出物中母細胞百分比之最佳百分比變化(截止日期2018年1月15日)。 *進行中的治療；#最佳百分比變化≥100；TF：治療失敗；CR：完全反應；CRi：具有不完全血球計數恢復之形態學CR。 日劑量：圖 3 ：在250 mg下之方案1A。圖 4 ：在120 mg下之方案1B。圖 5 ：在45 mg下之方案2C。

Claims (14)

  1. 一種HDM2-p53交互作用抑制劑藥物(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(HDM201)或其醫藥學上可接受之鹽或丁二酸共晶體之用途，其係用於製造供治療血液腫瘤之藥物，其中該藥物係在28日治療週期的前6至8日中之每一日投與，其中該治療係由至少兩個28日治療週期組成，及其中每日藥物劑量為40mg至90mg，該劑量係以呈游離鹼形式之HDM201計算。
  2. 如請求項1之用途，其中該每日藥物劑量為40mg至60mg。
  3. 如請求項1之用途，其中該每日藥物劑量為40mg至50mg。
  4. 如請求項1之用途，其中該每日藥物劑量為45mg。
  5. 如請求項1之用途，其中該藥物係在28日(4週)治療週期的前7日(第一週)中之每一日每日投與一次且該藥物劑量為45mg。
  6. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該血液腫瘤為白血病。
  7. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該血液腫瘤選自急性骨髓樣白 血病(acute myeloid leukemia；AML)、骨髓發育不良症候群(myelodysplastic syndrome；MDS)及急性淋巴母細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia；ALL)。
  8. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該血液腫瘤為TP53野生型血液腫瘤。
  9. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該血液腫瘤為復發性/難治性血液腫瘤。
  10. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該血液腫瘤為選自以下之復發性/難治性TP53野生型血液腫瘤：急性骨髓樣白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)及急性淋巴母細胞白血病(ALL)。
  11. 一種呈丁二酸共晶體形式之HDM2-p53交互作用抑制劑藥物(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(HDM201)之用途，其係用於製造供治療選自以下之復發性/難治性TP53野生型血液腫瘤之藥物：急性骨髓樣白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)及急性淋巴母細胞白血病(ALL)，其中該藥物係在28日治療週期的前7日中之每一日投與，其中該治療係由至少兩個28日治療週期組成，及其中每日藥物劑量為45mg，該劑量係以呈游離鹼形式之HDM201計 算。
  12. 一種呈丁二酸共晶體形式之HDM2-p53交互作用抑制劑藥物(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(HDM201)之用途，其係用於製造供治療復發性/難治性TP53野生型急性骨髓樣白血病(AML)之藥物，其中該藥物係在28日治療週期的前7日中之每一日投與，其中該治療係由至少兩個28日治療週期組成，及其中每日藥物劑量為45mg，該劑量係以呈游離鹼形式之HDM201計算。
  13. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該藥物係與一或多種選自下列之其他抗癌劑組合投與：FLT3抑制劑；BCL2抑制劑；其他HDM2抑制劑；低甲基化劑(HMA)；蒽環黴素；抗CD33抗體及其他藥劑。
  14. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該藥物係與選自米哚妥林、氮胞苷及阿糖胞苷之一或多種其他治療活性劑組合投與。
TW107111106A 2017-03-31 2018-03-30 HDM2-p53交互作用抑制劑於血液腫瘤中之劑量及療法 TWI771398B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762479397P 2017-03-31 2017-03-31
US62/479,397 2017-03-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201841639A TW201841639A (zh) 2018-12-01
TWI771398B true TWI771398B (zh) 2022-07-21

Family

ID=62025902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107111106A TWI771398B (zh) 2017-03-31 2018-03-30 HDM2-p53交互作用抑制劑於血液腫瘤中之劑量及療法

Country Status (13)

Country Link
US (2) US20200281925A1 (zh)
EP (1) EP3600326B1 (zh)
JP (1) JP6617208B2 (zh)
KR (1) KR20190129889A (zh)
CN (1) CN110392573A (zh)
AU (1) AU2018242612B2 (zh)
CA (1) CA3052543A1 (zh)
ES (1) ES2942419T3 (zh)
IL (1) IL268993A (zh)
MX (1) MX2019011620A (zh)
RU (1) RU2753527C2 (zh)
TW (1) TWI771398B (zh)
WO (1) WO2018178925A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201613576A (en) 2014-06-26 2016-04-16 Novartis Ag Intermittent dosing of MDM2 inhibitor
CA3043004A1 (en) * 2016-11-15 2018-05-24 Novartis Ag Dose and regimen for hdm2-p53 interaction inhibitors
JP2022514280A (ja) * 2018-12-20 2022-02-10 ノバルティス アーゲー Ｍｄｍ２阻害剤のための延長低用量レジメン
TW202123941A (zh) 2019-09-16 2021-07-01 瑞士商諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑用於治療骨髓纖維化之用途
EP4054585A1 (en) 2019-11-05 2022-09-14 Abbvie Inc. Dosing regimens for use in treating myelofibrosis and mpn-related disorders with navitoclax
US11945785B2 (en) 2021-12-30 2024-04-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as inhibitors of FLT3

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106456635A (zh) * 2014-06-26 2017-02-22 诺华股份有限公司 Mdm2抑制剂的间歇给药
WO2017037579A1 (en) * 2015-08-28 2017-03-09 Novartis Ag Mdm2 inhibitors and combinations thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY34591A (es) * 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
US20130245089A1 (en) 2012-03-19 2013-09-19 Hoffmann-La Roche Inc. Method for administration
KR20160012194A (ko) * 2013-05-27 2016-02-02 노파르티스 아게 이미다조피롤리디논 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도
TW201605450A (zh) * 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
PE20160591A1 (es) * 2013-12-05 2016-06-11 Hoffmann La Roche Nuevo tratamiento de combinacion para la leucemia mieloide aguda (lma)
US9290505B2 (en) * 2013-12-23 2016-03-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
CA2934866A1 (en) * 2013-12-23 2015-07-02 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
CA2982435C (en) * 2015-04-13 2020-05-26 Daiichi Sankyo Company, Limited Treatment method by combined use of mdm2 inhibitor and btk inhibitor
TWI750129B (zh) * 2015-08-03 2021-12-21 瑞士商諾華公司 作為血液學毒性生物標記之ｇｄｆ-１５
CA3043004A1 (en) * 2016-11-15 2018-05-24 Novartis Ag Dose and regimen for hdm2-p53 interaction inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106456635A (zh) * 2014-06-26 2017-02-22 诺华股份有限公司 Mdm2抑制剂的间歇给药
WO2017037579A1 (en) * 2015-08-28 2017-03-09 Novartis Ag Mdm2 inhibitors and combinations thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA3052543A1 (en) 2018-10-04
JP6617208B2 (ja) 2019-12-11
RU2019130325A3 (zh) 2021-04-30
RU2753527C2 (ru) 2021-08-17
US20220031697A1 (en) 2022-02-03
IL268993A (en) 2019-10-31
JP2019515018A (ja) 2019-06-06
EP3600326B1 (en) 2023-01-25
AU2018242612B2 (en) 2020-05-21
KR20190129889A (ko) 2019-11-20
TW201841639A (zh) 2018-12-01
ES2942419T3 (es) 2023-06-01
US20200281925A1 (en) 2020-09-10
EP3600326A1 (en) 2020-02-05
AU2018242612A1 (en) 2019-08-22
MX2019011620A (es) 2019-12-05
WO2018178925A1 (en) 2018-10-04
CN110392573A (zh) 2019-10-29
RU2019130325A (ru) 2021-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI771398B (zh) HDM2-p53交互作用抑制劑於血液腫瘤中之劑量及療法
TWI757367B (zh) HDM2-p53交互作用抑制劑之劑量及療法
AU2019402151B2 (en) Combinations of a HDM2-p53 interaction inhibitor and a BCL2 inhibitor and their use for treating cancer
WO2023035223A1 (zh) 药物组合物及其用途
WO2021080983A1 (en) Methods of treating her2 positive breast cancer with tucatinib in combination with capecitabine and trastuzumab
TW202003553A (zh) 用於治療癌症之abbv-621與抗癌劑之組合