TW202003553A - 用於治療癌症之abbv-621與抗癌劑之組合 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種用於治療個體之癌症之方法，其包含向該個體投與有效量之ABBV-621與抗癌劑之組合。

Description

用於治療癌症之ABBV-621與抗癌劑之組合
本發明係關於一種用於治療個體之癌症之方法，其包含向該個體投與有效量之ABBV-621與抗癌劑之組合。
細胞死亡可經由外來及內部細胞凋亡信號傳導路徑之活化引發。腫瘤壞死因子(TNF)相關細胞凋亡誘導配體（TRAIL），即細胞介素之TNF超家族之成員，藉由作為三聚體結合至兩個緊密相關之細胞表面死亡受體TRAIL-R1 (DR4)及TRAIL-R2 (DR5)而優先觸發外來細胞凋亡路徑。在此等受體經歷三聚時，其導致形成死亡誘導信號傳導錯合物（DISC）以募集並活化最終導致凋亡細胞死亡之下游凋亡蛋白酶。由於發現TRAIL會誘導細胞凋亡，已開發出若干TRAIL受體促效劑來治療癌症。
ABBV-621為新穎的第二代TRAIL受體促效劑，其目前在第1階段之臨床試驗中進行測試。其為由IgG1-Fc組成之工程化融合蛋白質，該IgG1-Fc鍵聯至TRAIL次單位之單鏈三聚體，每分子產生總共六個死亡受體結合位點以便最大化受體簇聚。在24小時處理後，ABBV-621顯現出在急性骨髓淋巴瘤(AML)及瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)細胞株中之強效單藥劑活性。此活性係快速且基於機制的，係由於早在添加ABBV-621後1小時觀測到下游細胞凋亡信號傳導事件（凋亡蛋白酶活化，粒線體去極化，磷脂醯絲胺酸暴露），且細胞死亡可經pan凋亡蛋白酶抑制劑z-VAD-FMK完全阻斷。
ABBV-621之活性已在活體外及活體內於大量癌症類型中確立且其作為單一藥劑係強效的。具體而言，ABBV-621已在活體內模型中顯示在AML及DLBCL中之單藥劑抗腫瘤活性。然而，某些單元類型對作為單一藥劑之ABBV-621有抗性。本發明第一次表明ABBV-621與若干標準護理抗癌劑(太平洋紫杉醇(paclitaxel)、伊立替康(irinotecan)、FOLFIRI、硼替佐米(bortezomib)及多烯紫杉醇(docetaxel))協同作用的能力。
本發明係關於一種用於治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與協同治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621與一或多種抗癌劑之組合。
本發明係關於一種用於治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與協同治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621與一或多種抗癌劑之組合，其中該癌症選自由以下組成之群：多發性骨髓瘤(multiple myeloma)、肺癌(lung cancer)、非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer)、結腸直腸癌(colorectal cancer)及胃癌(gastric cancer)。
本發明係關於一種用於治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與協同治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621與一或多種抗癌劑之組合，其中該癌症選自由以下組成之群：多發性骨髓瘤、胃癌、肺癌、非小細胞肺癌及結腸直腸癌，且另外其中該抗癌劑選自由以下組成之群：太平洋紫杉醇、伊立替康、FOLFIRI 、FOLFIRI與貝伐單抗(bevacizumab)之組合、硼替佐米及多烯紫杉醇。
本發明係關於一種用於治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與協同治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621與一或多種抗癌劑之組合，其中該癌症選自由以下組成之群：多發性骨髓瘤、胃癌、肺癌、非小細胞肺癌及結腸直腸癌，其中該抗癌劑選自由以下組成之群：太平洋紫杉醇、伊立替康、FOLFIRI 、FOLFIRI與貝伐單抗之組合、硼替佐米及多烯紫杉醇，且另外其中抗癌劑係在ABBV-621之前、之後或同時投與。
本發明係關於一種用於治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與協同治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621與一或多種抗癌劑之組合，其中該癌症選自由以下組成之群：多發性骨髓瘤、胃癌、肺癌、非小細胞肺癌及結腸直腸癌，其中抗癌劑為硼替佐米，其在ABBV-621之前、之後或同時投與。
本發明係關於一種用於治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與協同治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621與一或多種抗癌劑之組合，其中該癌症選自由以下組成之群：多發性骨髓瘤、胃癌、肺癌、非小細胞肺癌及結腸直腸癌，其中抗癌劑為太平洋紫杉醇，其在ABBV-621之前、之後或同時投與。
本發明係關於一種用於治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與協同治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621與一或多種抗癌劑之組合，其中該癌症選自由以下組成之群：多發性骨髓瘤、胃癌、肺癌、非小細胞肺癌及結腸直腸癌，其中抗癌劑為伊立替康，其在ABBV-621之前、之後或同時投與。
本發明係關於一種用於治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與協同治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621與一或多種抗癌劑之組合，其中該癌症選自由以下組成之群：多發性骨髓瘤、胃癌、肺癌、非小細胞肺癌及結腸直腸癌，其中抗癌劑為FOLFIRI ，其在ABBV-621之前、之後或同時投與。
本發明係關於一種用於治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與協同治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621與一或多種抗癌劑之組合，其中該癌症選自由以下組成之群：多發性骨髓瘤、胃癌、肺癌、非小細胞肺癌及結腸直腸癌，其中抗癌劑包含FOLFIRI與貝伐單抗之組合，該抗癌劑係在ABBV-621之前、之後或同時投與。
本發明係關於一種用於治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與協同治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621與一或多種抗癌劑之組合，其中該癌症選自由以下組成之群：多發性骨髓瘤、胃癌、肺癌、非小細胞肺癌及結腸直腸癌，其中抗癌劑為多烯紫杉醇，其在ABBV-621之前、之後或同時投與。
本發明係關於一種用於治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與協同治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621與一或多種抗癌劑之組合，該一或多種抗癌劑選自由以下組成之群：太平洋紫杉醇、伊立替康、FOLFIRI、FOLFIRI與貝伐單抗之組合、硼替佐米及多烯紫杉醇，其中相對於單獨投與任一藥劑，個體能夠達成增強腫瘤抑制、延緩腫瘤生長及/或增強功效。
本發明係關於一種用於治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與協同治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621與一或多種抗癌劑之組合，該一或多種抗癌劑選自由以下組成之群：太平洋紫杉醇、伊立替康、FOLFIRI、FOLFIRI與貝伐單抗之組合、硼替佐米及多烯紫杉醇，其中相對於單獨投與任一藥劑，個體能夠達成增強腫瘤抑制、延緩腫瘤生長及/或增強功效，且其中該癌症選自由以下組成之群：多發性骨髓瘤、胃癌、肺癌、非小細胞肺癌及結腸直腸癌。
本發明係關於一種用於治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與協同治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621與一或多種抗癌劑之組合，該一或多種抗癌劑選自由以下組成之群：太平洋紫杉醇、伊立替康、FOLFIRI、FOLFIRI與貝伐單抗之組合、硼替佐米及多烯紫杉醇，其中相對於單獨投與任一藥劑，個體能夠達成增強腫瘤抑制、延緩腫瘤生長及/或增強功效，其中該癌症選自由以下組成之群：多發性骨髓瘤、胃癌、肺癌、非小細胞肺癌及結腸直腸癌，且其中該抗癌劑係在ABBV-621之前、之後或同時投與。
本發明係關於一種用於治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與協同治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621與太平洋紫杉醇之組合，其中相對於單獨投與任一藥劑，個體能夠達成增強腫瘤抑制、延緩腫瘤生長及/或增強功效，其中該癌症選自由以下組成之群：多發性骨髓瘤、胃癌、肺癌、非小細胞肺癌及結腸直腸癌，且其中太平洋紫杉醇係在ABBV-621之前、之後或同時投與。
本發明係關於一種用於治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與協同治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621與硼替佐米之組合，其中相對於單獨投與任一藥劑，個體能夠達成增強腫瘤抑制、延緩腫瘤生長及/或增強功效，其中該癌症選自由以下組成之群：多發性骨髓瘤、胃癌、肺癌、非小細胞肺癌及結腸直腸癌，且其中硼替佐米係在ABBV-621之前、之後或同時投與。
本發明係關於一種用於治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與協同治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621與伊立替康之組合，其中相對於單獨投與任一藥劑，個體能夠達成增強腫瘤抑制、延緩腫瘤生長及/或增強功效，其中該癌症選自由以下組成之群：多發性骨髓瘤、胃癌、肺癌、非小細胞肺癌及結腸直腸癌，且其中伊立替康係在ABBV-621之前、之後或同時投與。
本發明係關於一種用於治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與協同治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621與FOLFIRI之組合，其中相對於單獨投與任一藥劑，個體能夠達成增強腫瘤抑制、延緩腫瘤生長及/或增強功效，其中該癌症選自由以下組成之群：多發性骨髓瘤、胃癌、肺癌、非小細胞肺癌及結腸直腸癌，且其中FOLFIRI係在ABBV-621之前、之後或同時投與。
本發明係關於一種用於治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與協同治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621與FOLFIRI及/或貝伐單抗之組合，其中相對於單獨投與任一藥劑，個體能夠達成增強腫瘤抑制、延緩腫瘤生長及/或增強功效，其中該癌症選自由以下組成之群：多發性骨髓瘤、胃癌、肺癌、非小細胞肺癌及結腸直腸癌，且其中FOLFIRI及/或貝伐單抗係在ABBV-621之前、之後或同時投與。
本發明係關於一種用於治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與協同治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621與多烯紫杉醇之組合，其中相對於單獨投與任一藥劑，個體能夠達成增強腫瘤抑制、延緩腫瘤生長及/或增強功效，其中該癌症選自由以下組成之群：多發性骨髓瘤、胃癌、肺癌、非小細胞肺癌及結腸直腸癌，且其中多烯紫杉醇係在ABBV-621之前、之後或同時投與。
相關申請案之交叉參考 本申請案主張2018年3月15日申請之美國臨時申請案第62/643,242號之權益；且主張2019年3月8日申請之美國臨時申請案第62/815,788號之權益，其揭示內容特此以全文引用之方式併入。
ABBV-621之活性已在活體外及活體內於大量癌症類型中確立且其作為單一藥劑係強效的。然而，某些單元類型對作為單一藥劑之ABBV-621有抗性。本發明人第一次證實，ABBV-621在活體內與各種標準護理癌症藥劑(伊立替康、硼替佐米、太平洋紫杉醇及多烯紫杉醇)在異種移植癌症模型(多發性骨髓瘤、非小細胞肺癌、結腸直腸癌及胃癌)中協同作用，該等異種移植癌症模型支援使用ABBV-621以用於在與此等藥劑中之一或多者組合使用時治療此等癌症。
另外，本發明人亦第一次證實，相較於含有野生型KRAS之來源於患者之異種移植模型，含有KRAS突變之來源於患者之異種移植模型對單一藥劑ABBV-621具有較高抗腫瘤反應。重要的係，本發明人亦發現，相較於在KRAS野生型腫瘤中，DR4及DR5 mRNA量在KRAS突變(功能獲得型)腫瘤中較高。因此，KRAS突變單獨地或與較高水平之死亡受體一起可充當用於預測患者有很大幾率達成對ABBV-621之敏感性及/或反應增加的生物標記物。
在一個實施例中，本發明係關於ABBV-621，即TNF相關細胞凋亡誘導配體(TRAIL)受體促效劑蛋白。揭示TRAIL受體促效劑蛋白，其包含具有如SEQ ID NO:1中所闡述之胺基酸序列之兩個多肽之二聚體，其中該兩個多肽經由形成於各多肽之半胱胺酸殘基513、519及522之間的三個鏈間二硫鍵共價鍵聯，且其中多肽之位置168及337處之天冬醯胺殘基中之一或多者經N- 糖基化，並藉由將N- 端麩醯胺酸變為焦麩胺酸鹽而經進一步轉譯後修飾，如美國專利公開案第2015/0337027號中所揭示，其以全文引用的方式並出於所有目的併入本文中。
如此項技術中已知，治療形式之伊立替康為注射用之鹽酸伊立替康(在本文中被稱作化合物(I))，且其CAS註冊號為100286-90-6；實驗式為C33 H38 N4 O6 •HCl•3H2 O；公克分子量為677.19；且描述於1986年8月5日公佈之美國專利第4,604,463號中，其以全文引用的方式且出於所有目的併入本文中。術語「三水合(S)-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氫-4-羥基-3,14-二側氧基1H哌喃并[3',4':6,7]-吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-9-基-[1,4'二哌啶]-1' -甲酸酯單鹽酸鹽」之使用(除非另外規定，否則)涵蓋溶合物(包括水合物)及多晶形式之伊立替康或其鹽。三水合(S)-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氫-4-羥基-3,14-二側氧基1H哌喃并[3',4':6,7]-吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-9-基-[1,4'二哌啶]-1'-甲酸酯單鹽酸鹽之醫藥組合物包括：所有包含三水合(S)-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氫-4-羥基-3,14-二側氧基1H哌喃并[3',4':6,7]-吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-9-基-[1,4'二哌啶]-1'-甲酸酯單鹽酸鹽的醫藥學上可接受之組合物；及一或多種稀釋劑、媒劑及/或賦形劑。包含三水合(S)-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氫-4-羥基-3,14-二側氧基1H哌喃并[3',4':6,7]-吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-9-基-[1,4'二哌啶]-1'-甲酸酯單鹽酸鹽之醫藥組合物之一個實例為CAMPTOSAR® (Upjohn)。CAMPTOSAR® 包含作為活性成份之三水合(S)-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氫-4-羥基-3,14-二側氧基1H哌喃并[3',4':6,7]-吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-9-基-[1,4'二哌啶]-1'-甲酸酯單鹽酸鹽，其亦被稱作注射用之鹽酸伊立替康。CAMPTOSAR® 係以無菌、淡黃色澄清水溶液之形式提供。每一毫升之溶液含有20 mg鹽酸伊立替康(以三水合鹽計)、45 mg山梨醇NF及0.9 mg乳酸USP。溶液之pH已經氫氧化鈉或鹽酸調節至3.5 (範圍為3.0至3.8)。CAMPTOSAR® 意欲用於在靜脈內灌注之前用5%右旋糖注射液USP (D5W)或0.9%氯化鈉注射液USP稀釋。較佳稀釋劑為5%右旋糖注射液USP。包含(4S )-[1,4'-二哌啶]-1'-甲酸4,11-二乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1H -哌喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2-b ]喹啉-9-基酯之醫藥組合物之另一實例為ONIVYDE™ (Merrimack Pharmaceuticals, Inc.)。ONIVYDE為無菌的白色至微黃色不透明等張脂質分散液。各10 mL單劑量小瓶含有43 mg濃度為4.3 mg/mL之伊立替康游離鹼。脂質體為單層脂質雙層囊泡，直徑約110 nm，其囊封含有凝膠或沈澱態之伊立替康(如蔗糖八硫酸鹽)的水溶液空間。囊泡由6.81 mg/mL 1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DSPC)、2.22 mg/mL膽固醇及0.12 mg/mL甲氧基封端之聚乙二醇(MW 2000)-二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺(MPEG-2000-DSPE)構成。每一毫升亦含有呈4.05 mg/mL緩衝液形式之2-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸(HEPES)及呈8.42 mg/mL等張性試劑形式之氯化鈉。
Figure 02_image001
化合物(I)
如此項技術中已知，治療形式之硼替佐米為注射用之硼替佐米單體硼酸) (在本文中被稱作化合物(II))，且其CAS註冊號為179324-69-7；實驗式為C19 H25 BN4 O4 ；公克分子量為384.24；且描述於1998年7月14日公佈之美國專利第US 5,780,454號中，其以全文引用的方式且出於所有目的併入本文中。術語「[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-側氧基-3-苯基-2-[(吡嗪基羰基)-胺基]丙基]胺基]丁基]-硼酸」之使用(除非另外規定，否則)涵蓋溶合物(包括水合物)及多晶形式之硼替佐米或其鹽。[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-側氧基-3-苯基-2-[(吡嗪基羰基)-胺基]丙基]胺基]丁基]-硼酸之醫藥組合物包括：所有包含[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-側氧基-3-苯基-2-[(吡嗪基羰基)-胺基]丙基]胺基]丁基]-硼酸的醫藥學上可接受之組合物；及一或多種稀釋劑、媒劑及/或賦形劑。包含[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-側氧基-3-苯基-2-[(吡嗪基羰基)-胺基]丙基]胺基]丁基]-硼酸之醫藥組合物之一個實例為VELCADE® (Millenium)。VELCADE® 包含作為活性成份之[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-側氧基-3-苯基-2-[(吡嗪基羰基)-胺基]丙基]胺基]丁基]-硼酸，其亦被稱作注射用之硼替佐米單體硼酸。VELCADE® 係以無菌、淡黃色澄清水溶液之形式提供。每一小瓶含有呈無菌凍乾粉末形式之3.5 mg硼替佐米及呈非活性成份形式之35 mg甘露醇USP。VELCADE® 為甘露醇硼酸酯，其呈復原形式，由與其水解產物(單體硼酸)處於平衡之甘露醇酯組成。藥物物質以其環酐形式作為三聚硼氧雜環己烷而存在。
Figure 02_image003
化合物(II)
如此項技術中已知，治療形式之太平洋紫杉醇為注射用之太平洋紫杉醇(在本文中被稱作化合物(III))，且其CAS註冊號為33069-62-4；實驗式為C47 H51 NO14 ；公克分子量為853.9；且描述M. C. Wani等人於1971年5月公佈之J. Am. Chem. Soc. 93, 2325 (1971)中，其以全文引用的方式且出於所有目的併入本文中。術語「(2R,3S)-N-苯甲醯基-3-苯基異絲胺酸5β,20-環氧基-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-酯」之使用(除非另外規定，否則)涵蓋溶合物(包括水合物)及多晶形式之太平洋紫杉醇或其鹽。(2R,3S)-N-苯甲醯基-3-苯基異絲胺酸5β,20-環氧基-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-酯之醫藥組合物包括：所有包含(2R,3S)-N-苯甲醯基-3-苯基異絲胺酸5β,20-環氧基-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-酯的醫藥學上可接受之組合物；及一或多種稀釋劑、媒劑及/或賦形劑。包含(2R,3S)-N-苯甲醯基-3-苯基異絲胺酸5β,20-環氧基-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮 4,10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-酯之醫藥組合物之一個實例為TAXOL® (Bristol-Myers Squibb)。TAXOL® 包含作為活性成份之(2R,3S)-N-苯甲醯基-3-苯基異絲胺酸5β,20-環氧基-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-酯，其亦被稱作注射用之太平洋紫杉醇。TAXOL® 係以澄清無色至微黃色的黏稠非水溶液之形式供應，意欲用於在靜脈內灌注之前經合適的非經腸流體稀釋。每一小瓶含有無菌無熱原溶液，其含有6 mg太平洋紫杉醇、527 mg純Cremophor® EL* (聚氧乙基化蓖麻油)及49.7% (v/v)無水酒精USP。太平洋紫杉醇亦可用作替代調配物，用於可注射懸浮液之ABRAXANE® (Celgene Corporation) (用於可注射懸浮液之太平洋紫杉醇蛋白結合顆粒，白蛋白結合型太平洋紫杉醇) (白蛋白結合型)為白蛋白結合形式之太平洋紫杉醇，其平均粒徑大約為130奈米。太平洋紫杉醇以非結晶、非晶態形式存在於顆粒中。ABRAXANE® 在靜脈內灌注之前係以白色至黃色的無菌凍乾復原用散劑的形式與20 mL 0.9%氯化鈉注射液USP一起供應。各一次性小瓶含有100 mg太平洋紫杉醇(結合至人類白蛋白)及大約900 mg人類白蛋白(含有辛酸鈉及乙醯色胺酸鈉)。每一毫升(mL)之復原懸浮液含有5 mg太平洋紫杉醇。ABRAXANE® 不含溶劑。
Figure 02_image005
化合物(III)
如此項技術中已知，治療形式之多烯紫杉醇為多烯紫杉醇注射濃縮物(在本文中被稱作化合物(IV))，且其CAS註冊號為114977-28-5；試驗式為C43 H53 NO14 •3H2 O；公克分子量為861.9；且描述於1989年3月21日公佈之美國專利第4,814,470號中，其以全文引用的方式且出於所有目的併入本文中。術語「三水合(2R,3S)-N-羧基-3-苯基異絲胺酸N-第三丁酯13-酯5β-20-環氧基-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4-乙酸酯2-苯甲酸酯」之使用(除非另外規定，否則)涵蓋溶合物(包括水合物)及多晶形式之多烯紫杉醇或其鹽。三水合(2R,3S)-N-羧基-3-苯基異絲胺酸N-第三丁酯,13-酯5β-20-環氧基-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4-乙酸酯2-苯甲酸酯之醫藥組合物包括：所有包含三水合(2R,3S)-N-羧基-3-苯基異絲胺酸N-第三丁酯13-酯5β-20-環氧基-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4-乙酸酯2-苯甲酸酯的醫藥學上可接受之組合物；及一或多種稀釋劑、媒劑及/或賦形劑。包含三水合(2R,3S)-N-羧基-3-苯基異絲胺酸N-第三丁酯13-酯5β-20-環氧基-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4-乙酸酯2-苯甲酸酯之醫藥組合物之一個實例為TAXOTERE® (RPR)注射濃縮物。TAXOTERE® 包含作為活性成份之三水合(2R,3S)-N-羧基-3-苯基異絲胺酸N-第三丁酯13-酯5β-20-環氧基-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4-乙酸酯2-苯甲酸酯，其亦被稱作注射用多烯紫杉醇。TAXOTERE® 係以澄清黃色至淡棕黃色的黏稠非熱原無菌溶液之形式供應。各小瓶含有20 mg (0.5 mL)或80 mg (2 mL)多烯紫杉醇(無水)。每一毫升含有40 mg多烯紫杉醇(無水)及1040 mg聚山梨醇酯80。TAXOTERE注射濃縮物在添加至輸液袋之前需要用稀釋劑進行稀釋。用於TAXOTERE之稀釋劑含有13%乙醇/注射用水且供應於小瓶中。
Figure 02_image007
化合物(IV)
如此項技術中已知，FOLFIRI 為包含醛葉酸(亞葉酸鈣)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)及伊立替康之化學療法方案。
如此項技術中已知，治療形式之貝伐單抗為貝伐單抗注射液，且其CAS注射號為216974-75-3；實驗式為C6538 H10034 N1716 O2033 S44 ；且大致分子量為149 kDa。貝伐單抗由SEQ ID NO:3之重鏈蛋白結合序列及SEQ ID NO:2之輕鏈蛋白結合序列構成。貝伐單抗為血管內皮生長因子導入抗體。貝伐單抗為重組人類化單株IgG1抗體，其含有人類構架區及鼠類互補決定區。貝伐單抗經指定用於治療患有轉移性結直腸癌(metastatic colorectal cancer)、非鱗狀非小細胞肺癌(non-squamous non-small cell lung cancer)、神經膠母細胞瘤(glioblastoma)、宮頸癌(cervical cancer)、上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之患者。包含貝伐單抗之醫藥組合物之一個實例為AVASTIN® 注射液。在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療有需要之個體之腺癌的方法，其包含向該個體投與有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621及伊立替康。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療有需要之個體之腺癌的方法，其包含向該個體投與有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621及FOLFIRI。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療有需要之個體之多發性骨髓瘤的方法，其包含向該個體投與有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621及硼替佐米。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療有需要之個體之非小細胞肺癌的方法，其包含向該個體投與有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621及太平洋紫杉醇。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療有需要之個體之胃癌的方法，其包含向該個體投與有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621及伊立替康。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療有需要之個體之胃癌的方法，其包含向該個體投與有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621及多烯紫杉醇。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療有需要之個體之多發性骨髓瘤、非小細胞肺癌、結腸直腸癌及胃癌的方法，其包含向該個體投與有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621及細胞凋亡誘導抗癌劑。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療有需要之個體之腺癌的方法，其包含向該個體投與有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621及細胞凋亡誘導抗癌劑(化合物(I))。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療有需要之個體之結腸直腸癌的方法，其包含向該個體投與有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621及細胞凋亡誘導抗癌劑(化合物(I))。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療有需要之個體之胃癌的方法，其包含向該個體投與有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621及細胞凋亡誘導抗癌劑(化合物(I))。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療有需要之個體之結腸直腸癌的方法，其包含向該個體投與有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621及細胞凋亡誘導抗癌劑(FOLFIRI)。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療有需要之個體之KRAS突變陽性結腸直腸癌的方法，其包含向該個體投與有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621及細胞凋亡誘導抗癌劑(FOLFIRI)。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療有需要之DR4及/或DR5表現量較高的個體之結腸直腸癌的方法，其包含向該個體投與有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621及細胞凋亡誘導抗癌劑(FOLFIRI)。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療有需要之DR4及/或DR5表現量亦較高的個體之KRAS突變陽性結腸直腸癌的方法，其包含向該個體投與有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621及細胞凋亡誘導抗癌劑(FOLFIRI)。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療有需要之個體之結腸直腸癌的方法，其包含向該個體投與有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621及細胞凋亡誘導抗癌劑(FOLFIRI及/或貝伐單抗)。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療有需要之個體之KRAS突變陽性結腸直腸癌的方法，其包含向該個體投與有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621及細胞凋亡誘導抗癌劑(FOLFIRI及/或貝伐單抗)。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療DR4及/或DR5表現量較高之個體之結腸直腸癌的方法，其包含向該個體投與有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621及細胞凋亡誘導抗癌劑(FOLFIRI及/或貝伐單抗)。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療DR4及/或DR5表現量亦較高的個體之KRAS突變陽性結腸直腸癌的方法，其包含向該個體投與有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621及細胞凋亡誘導抗癌劑(FOLFIRI及/或貝伐單抗)。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療有需要之個體之多發性骨髓瘤的方法，其包含向該個體投與有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621及細胞凋亡誘導抗癌劑(化合物(II))。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療有需要之個體之非小細胞肺癌的方法，其包含向該個體投與有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621及細胞凋亡誘導抗癌劑(化合物(III))。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療有需要之個體之胃癌的方法，其包含向該個體投與有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621及細胞凋亡誘導抗癌劑(化合物(IV))。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療有需要之個體之結腸直腸KRAS突變陽性癌症之方法，其包含向該個體投與治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621或協同治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621與一或多種抗癌劑之組合，該一或多種抗癌劑選自由以下組成之群：伊立替康、FOLFIRI、或FOLFIRI與貝伐單抗，其中相對於單獨投與任一藥劑，個體能夠達成增強腫瘤抑制、延緩腫瘤生長及/或增強功效。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療有需要之個體之結腸直腸KRAS突變陽性癌症之方法，其包含向該個體投與治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療個體之KRAS突變陽性癌症之方法，其包含投與協同治療有效量之TRAIL受體促效劑。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療有需要之個體之結腸直腸KRAS突變陽性癌症之方法，其包含向該個體投與協同治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621與抗癌劑(伊立替康)之組合。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療有需要之個體之結腸直腸KRAS突變陽性癌症之方法，其包含向該個體投與協同治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621與抗癌劑(FOLFIRI)之組合。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療有需要之個體之結腸直腸KRAS突變陽性癌症之方法，其包含向該個體投與協同治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621與抗癌劑(FOLFIRI及貝伐單抗)之組合。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療有需要之個體之結腸直腸KRAS突變陽性癌症之方法，其包含向該個體投與協同治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621與抗癌劑(多烯紫杉醇)之組合。在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療有需要之個體之癌症的協同方法，其包含：在投與有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621之前向該個體投與一或多種選自化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、FOLFIRI及FOLFIRI與貝伐單抗之組合的抗癌劑，以使得該抗癌劑係在ABBV-621之前經投與充足時段，以確保該個體能夠達成協同或最佳協同功效，其中該癌症選自由以下組成之群：多發性骨髓瘤、胃癌、肺癌、非小細胞肺癌及結腸直腸癌。在此上下文中，「充足時間」可經解釋為意謂約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時±約15至約45分鐘。
化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、FOLFIRI及FOLFIRI與貝伐單抗之組合包括所有醫藥學上可接受之組合物及一或多種稀釋劑、媒劑及/或賦形劑。
KRAS突變狀態最常見的係與預測患者對EGFR抑制劑之反應相關。舉例而言，KRAS突變狀態可預測對抗EGFR單株抗體西妥昔單抗(cetuximab)及帕尼單抗(panitumumab) (Allegra, 2009)的反應。具有KRAS (EGFR下游之信號傳導分子)之活化突變並未得益於抗EGFR療法 (Linardou, 2008)。特定而言，最常見的活化KRAS突變存在於KRAS基因之密碼子12、13及61中，該等密碼子賦予組成生長信號傳導且因此賦予對靶向EGFR信號傳導路徑之化合物之抗性(Andre, T.等人，Annals of Oncology, 2012, 00: 1-8；DeRook, W.等人，Lancit Oncology, 2010, 11: 6753-6762)。另一方面，在KRAS野生型(WT)患者中，相較於單獨的細胞毒性療法，添加西妥昔單抗至細胞毒性處理使反應率提高16%至24%。約40% KRAS WT患者係對組合療法無反應者(Bokemeyer, 2009；Van Cutsem, 2009)且顯著較大部分之患者係對EGFR抗體單藥療法無反應者(Amado, 2008)。
出人意料地，本發明人第一次發現，KRAS突變陽性之來源於患者之異種移植動物模型已增加對用ABBV-621之治療性處理的治療反應。含蓄而言，被認為係KRAS突變陽性的結腸直腸癌患者達成對ABBV-621及/或本文所概述之組合之投與的有利治療反應之可能性可能增加。
本發明涵蓋用於偵測KRAS突變在患者之腫瘤組織中之存在的多種方法，包括：對偶基因特異性PCR方法、熔點曲線分析之即時PCR方法、高解析度熔融測試(參見美國專利第8,980,556號)；及核酸定序技術。在一個實施例中，KRAS偵測方法為THERASCREEN® KRAS RGQ PCR分析(Qiagen)或cobas® KRAS突變測試(Roche)。
如本文所使用，術語「KRAS」及「k-ras」可互換地使用且係指自如藉由NCBI之OMIM資料庫條目190070所定義之Kirsten大鼠肉瘤病毒分離之轉化基因的人類細胞同源物，及/或其表現產物。
習語「KRAS突變陽性患者」及「KRAS突變陽性結腸直腸癌患者」係指已確認具有此項技術中已知之一或多個活化KRAS突變的患者，且在本文中用以充當基因特徵或患者概況，其可用作對達成對於ABBV-621、ABBV-621與伊立替康之組合、ABBV-621與FOLFIRI之組合、ABBV-621、FOLFIRI及貝伐單抗之組合及/或本文概述之其他組合之投與的有利治療反應的可能性可較高之患者進行分類的目標手段。最常見活化KRAS突變存在於KRAS基因之密碼子12：13、61及146中，該等密碼子編碼以下中之一或多者：經編碼KRAS蛋白中之非限制性突變：G12D；G12V；G12C；G12A；G12S；G12R；G12F；G13V；G13D；G13C；G13S；G13R；G13A；G13D；Q61H；Q61L；Q61H；Q61R；Q61K；及A146T。
如本文所描述，作為鑑別達成對於ABBV-621及本文中所描述之組合之有利治療反應的可能性最高的彼等患者的手段，KRAS突變陽性狀態可用作治療性處理方案的一部分。在一些實施例中，治療方法可涉及：藉由偵測一或多個KRAS突變在來自結腸直腸癌患者之生物樣本中之存在，評定該癌患者是否為KRAS突變陽性，接著在該患者被視為KRAS突變陽性情況下，投與ABBV-621及/或ABBV-621與本文所描述之一或多種治療劑(例如，伊立替康；FOLFIRI；貝伐單抗；FOLFIRI與貝伐單抗；及伊立替康與貝伐單抗，等)之組合。
在一個態樣中，本發明提供一種治療結腸直腸癌患者之方法，其包含以下步驟：藉由使用PCR偵測方法測試來自該患者之生物樣本，來判定該患者是否為KRAS突變陽性；及若該患者經判定為KRAS突變陽性，則投與ABBV-及/或ABBV-621與本文所描述之一或多種治療劑(例如，伊立替康；FOLFIRI；貝伐單抗；FOLFIRI與貝伐單抗；及伊立替康與貝伐單抗，等)之組合，其中該偵測方法為THERASCREEN® KRAS RGQ PCR分析(Qiagen)。
在一個態樣中，本發明提供一種治療結腸直腸癌患者之方法，其包含以下步驟：藉由使用PCR偵測方法測試來自該患者之生物樣本，來判定該患者是否為KRAS突變陽性；及若該患者經判定為KRAS突變陽性，則投與ABBV-621及/或ABBV-621與本文所描述之一或多種治療劑(例如，伊立替康；FOLFIRI；貝伐單抗；FOLFIRI與貝伐單抗；及伊立替康與貝伐單抗，等)之組合，其中該偵測方法為cobas® KRAS突變測試(Roche)。
在一個態樣中，本發明提供一種治療結腸直腸癌患者之方法，其包含以下步驟：藉由使用KRAS突變偵測方法測試來自該患者之生物樣本，來判定該患者是否為KRAS突變陽性；及投與ABBV-621及/或ABBV-621與本文所描述之一或多種治療劑(例如，伊立替康；FOLFIRI；貝伐單抗；FOLFIRI與貝伐單抗；及伊立替康與貝伐單抗，等)之組合，其中該KRAS突變偵測方法選自由以下組成之群：對偶基因特異性PCR方法、熔點曲線分析之即時PCR方法、高解析度熔融測試；及核酸定序技術
在另一態樣中，如藉由比較DR4及/或DR5表現量與參考標準物所判定，DR4及/或DR5在患者組織樣本中之較高表現可單獨使用或與KRAS突變陽性狀態一起使用，作為鑑別比較有可能對包含ABBV-621及/或ABBV-621與本文所描述之一或多種治療劑(例如，伊立替康；FOLFIRI；貝伐單抗；FOLFIRI與貝伐單抗；及伊立替康與貝伐單抗，等)之組合之療法達成有利治療反應的患者的額外手段。可藉由比較DR4及/或DR5與標準管家基因表現以獲得相對表現量，及比較該相對表現量與DR4及/或DR5之標準表現量，以及評定DR4及/或DR5是否提較高，來判定參考標準物。
在一個態樣中，本發明提供一種治療結腸直腸癌患者之方法，其包含以下步驟：藉由量測來自該患者之生物樣本之該一或多個受體之表現量來判定該患者是否具有DR4抑或DR5及/或DR4與DR5兩者之較高表現；及若該患者被視為在此等受體中之一或多者中具有較高表現，則投與ABBV-621及/或ABBV-621與本文所描述之一或多種治療劑(例如，伊立替康；FOLFIRI；貝伐單抗；FOLFIRI與貝伐單抗；及伊立替康與貝伐單抗，等)之組合。
在一個態樣中，本發明提供一種治療結腸直腸癌患者之方法，其包含以下步驟：藉由量測來自該患者之生物樣本之該一或多個受體之表現量以及偵測該患者是否為KRAS突變陽性，除了判定該患者是否為KRAS突變陽性以外，亦判定該患者是否具有DR4抑或DR5及/或DR4與DR5兩者之較高表現；及若除了被視為KRAS突變陽性以外，該患者亦被視為在此等受體中之一或多者中具有較高表現，則投與ABBV-621及/或ABBV-621與本文所描述之一或多種治療劑(例如，伊立替康；FOLFIRI；貝伐單抗；FOLFIRI與貝伐單抗；及伊立替康與貝伐單抗，等)之組合。
除非本文中另外定義，否則本文中所用之科學及技術術語具有一般熟習此項技術者通常所理解之含義。若發生任何潛在分岐，則本文中所提供之定義優先於任何辭典或外來定義。除非另外為情形所需，否則單數術語應包括複數且複數術語應包括單數。除非另外說明，否則使用「或」意謂「及/或」。使用術語「包括(including)」以及其他形式(諸如「包括(includes)」及「包括(included)」)不具限制性。此處所描述之任何範圍應理解為包括端點及端點之間的所有值。
本文中所用之部分標題僅出於組織目的而不應理解為限制所描述之主題。在本申請案中所引用之所有文獻或文獻之部分(包括但不限於專利、專利申請案、文章、書籍及論文)在此出於任何目的明確地以全文引用之方式併入。以引用的方式併入之文獻達到與本說明書所含之揭示內容矛盾之程度時，本說明書將替代任何對立材料。
一般而言，本文中所描述的與細胞及組織培養、分子生物學、免疫學、微生物學、遺傳學及蛋白與核酸化學及雜交結合使用的命名法為在此項技術中熟知且常用之命名法。本文所描述的與分析化學、合成有機化學及醫藥化學結合使用之命名法係此項技術中熟知且常用的，除非另有規定。
下文定義選擇術語以使得本發明可更容易得到理解。定義
術語「治療(Treat/treating/treatment)」係指緩解或消除疾病及/或其伴隨症狀之方法。
術語「個體」在本文中經定義為包括動物，諸如哺乳動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)。在較佳實施例中，個體為人類。
術語「患者」及「個體」在本文中可互換地使用。
術語「生物活性」係指分子之任一種或多種生物特性(如活體內發現般天然存在抑或藉由重組方法提供或實現)。生物特性包括(但不限於)抑制腫瘤血管生成、抑制腫瘤啟動/癌症幹細胞維持及抑制腫瘤細胞化學抗性。
術語「有效量」係指足以在個體中誘發所要生物、藥理學或治療結果之量。治療有效量意謂足以在適用於任何醫學治療之合理益處/風險比下治療或預防多發性骨髓瘤、肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌及胃癌的TRAIL受體促效劑蛋白與抗癌劑之組合的量。另外，治療有效量亦意謂足以相對於單獨投與藥劑達成增強腫瘤抑制、延緩腫瘤生長及/或增強功效之TRAIL受體促效劑蛋白與抗癌劑之組合的量。然而，應理解，本發明之組合物之用量將由主治醫師在合理醫學判斷範疇內決定。
「特異性」係指結合蛋白選擇性結合抗原或受體之能力。
術語「效能」係指結合蛋白達成所要作用之能力，且為其治療功效之量度。可使用熟習此項技術者已知之方法評定效能。
術語「生物功能」係指結合蛋白之特異性活體外或活體內作用。結合蛋白可靶向若干類別之抗原，且經由多種作用機制達成所要治療結果。結合蛋白可靶向可溶蛋白、細胞表面抗原及/或細胞外蛋白沈積物。結合蛋白可促效、拮抗或中和其標靶之活性。結合蛋白可幫助清除其結合之標靶，或可在結合至細胞時產生細胞毒性。兩種或多於兩種抗體之部分可合併為多價形式以於單一結合蛋白分子中達成超過一種功能。用以評定生物功能之活體外分析及活體內模型為熟習此項技術者已知。
「穩定」結合蛋白為其中結合蛋白在儲存時基本上保持其物理穩定性、化學穩定性及/或生物活性的結合蛋白。在各種溫度下活體外穩定達一段延長時間的多價結合蛋白係合乎需要的。穩定結合蛋白及評定其在各種溫度下之穩定性的方法為熟習此項技術者已知。
術語「溶解性」係指蛋白保持分散於水溶液內之能力。蛋白於水性調配物中之溶解性視疏水性及親水性胺基酸殘基之適當分佈而定，且因此溶解性可與恰當地摺疊之蛋白之產生相關。熟習此項技術者將能夠使用常規HPLC技術及熟習此項技術者已知之方法偵測結合蛋白之溶解性的增加或減少。
「對照」係指不包含分析物(「陰性對照」)或確實包含分析物(「陽性對照」)的組合物。陽性對照可包含已知濃度之分析物。「對照」、「陽性對照」及「校準劑」在本文中可互換地用於指包含已知濃度之分析物的組合物。「陽性對照」可用於確立分析效能特徵且為試劑(例如分析物)之完整性的適用指示。
術語「Fc區」界定免疫球蛋白重鏈之C端區，其可藉由完整抗體之番木瓜蛋白酶消化而產生。Fc區可為天然序列Fc區或變異Fc區。免疫球蛋白之Fc區一般包含兩個恆定域，即CH2域及CH3域，且視情況包含CH4域。置換Fc部分中之胺基酸殘基以更改抗體效應功能係此項技術(例如美國專利第 5,648,260號及第5,624,821號)中已知的。Fc區介導若干重要效應功能，例如細胞介素誘導、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)、吞噬作用、補體依賴性細胞毒性(CDC)及抗體及抗原-抗體複合物之半衰期/清除率。在一些情況下，此等效應功能就治療性免疫球蛋白而言為合乎需要的，但在其他情況下，可能視治療目標而為不必要的或甚至有害的。
術語「連接基團」意謂胺基酸殘基或包含藉由用以連接兩個多肽之肽鍵接合之兩個或多於兩個胺基酸殘基的多肽。該等連接多肽之實例係在此項技術中熟知(參見例如，Holliger等人 (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448；Poljak等人 (1994) Structure 2:1121-1123)。
本文中所引用之所有參考文獻(包括公開案、專利申請案及專利)均以引用的方式併入本文中，該引用程度如同各參考文獻個別地且特定地指示以引用的方式併入且全文闡述於本文中。
除非本文另外指明或明顯與上下文相矛盾，否則在描述本發明之上下文中(尤其在以下申請專利範圍之上下中)使用術語「一(a/an)」及「該(the)」及類似指示物應解釋為涵蓋單數及複數。除非另外指出，否則術語「包含」、「具有」、「包括」及「含有」應理解為開放式術語(亦即，意謂「包括(但不限於)」)。除非本文另外指示，否則本文中數值範圍之列舉僅意欲充當個別提及屬於該範圍內之各獨立值之簡寫方法，且各獨立值併入本說明書中，如同在本文中個別敍述一般。除非本文另外指示或明顯與上下文相矛盾，否則本文中描述之所有方法可以任何適合次序進行。除非另有主張，否則使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如，「諸如」)僅意欲較好地闡明本發明而不對本發明之範疇造成限制。本說明書中之語言不應理解為暗指任何未主張之要素對於實踐本發明而言必不可少。
本發明之較佳實施例描述於本文中，包括本發明人已知用於實施本發明之最佳模式。在閱讀前文之描述後，彼等較佳實施例之變化對於一般熟習此項技術者可變得顯而易見。本發明人期望熟習此項技術者適當時採用該等變化，且本發明人意欲以不同於本文中特定描述之其他方式來實施本發明。因此，若適用法律允許，則本發明包括在隨附於本文之申請專利範圍中所敍述的主題之所有修改及等效物。此外，除非本文另外指示或另外明顯與上下文相矛盾，否則本發明涵蓋上述要素在其所有可能變化中之任何組合。 表1提供針對ABBV-621中之TRAIL的受體促效劑蛋白單體之胺基酸序列。
Figure AA1
 表2提供貝伐單抗中針對血管內皮生長因子(VEGF)之結合蛋白之全長重鏈序列及全長輕鏈序列。
Figure AA2
 序列表之簡要說明
名稱為「ABV12442WO01_ST25」之序列表以全文引用的方式併入本文中，該序列表包含SEQ ID NO:1至SEQ ID NO: 3，包括本文所揭示之胺基酸序列。因此，序列表已以ASCII文本格式經由EF提交。序列表首先創建於2019年3月11日且大小為13 KB。實例 實例 1- 藉由 ABBV-621 與 伊立替康之組合對異種移植之人類結直腸腺癌腫瘤 (DLD -1) 之 生長抑制 材料及方法 細胞培養條件：
DLD-1細胞獲自美國菌種保藏中心(ATCC, Manassas, VA)。OPM-2獲自DSMZ德國微生物及細胞培養物保藏中心萊布尼茲研究所(DSMZ, Germany)。DLD-1及OPM-2細胞經保持於補充有10%胎牛血清之RPMI 1640培養基(Invitrogen, Carlsbad, CA)中。小鼠及 飼養
雌性SCID (DLD-1)及SCID米色(OPM-2)小鼠獲自Charles River (Wilmington, MA)。抵達時的體重為18至20 g。食物及水可隨意獲得。在實驗開始之前，使小鼠適應動物設施至少一週時間。以12小時亮:12小時暗時程(在06:00小時開燈)之亮階段測試動物。在由實驗室動物護理評定及認證協會認證之設施中，按照AbbVie之研究所動物護理及使用委員會及國家衛生研究院的實驗室動物護理及使用指南進行所有實驗。功效參數
治療反應之幅度(腫瘤生長抑制，TGI)及持久性(腫瘤生長遲緩，TGD)之參數用於指代藥物功效。TGI指示藥物處理組之平均腫瘤體積與對照之平均腫瘤體積之間的差異，且表示為對照組之平均體積的百分比。在自一組移除第一個動物之前的最後時間點測定TGI值，係因為該值達到其腫瘤負荷限制。TGD指示藥物處理組達到經定義腫瘤體積(mm3 )之中位時間與經媒劑處理之對照組達到相同體積之中位時間的差。該差表示為對照組達到指定腫瘤體積之中位時間的百分比。化合物及調配物
ABBV-621為由與天然單鏈TRAIL受體結合域(RBD)單體融合之人類免疫球蛋白G1 (IgG1)-Fc構成之TRAIL受體促效劑，該等單體藉由經糖基化連接子共價連接，產生由兩組三聚RBD構成之二聚體。將原料ABBV-621保持於20 mm Tris、70 g/L蔗糖、1.0 g/L聚山梨醇酯80之溶液(pH 7.2)中並儲存於-80℃下。在投與之前將適量原料於磷酸鹽緩衝鹽水中稀釋。伊立替康獲自Teva (Irvine, CA)且在pH7.2之磷酸鹽緩衝鹽水中調配。硼替佐米獲自Millenium Pharmaceuticals (Cambridge, MA)，且在pH7.2之磷酸鹽緩衝鹽水中調配。統計
使用史都登氏試驗法(Student's t-test)評定經化合物處理與經媒劑處理之平均腫瘤體積的統計學上之顯著差異。使用利用JMP軟體(SAS)之對數秩及威爾卡遜比較進行存活之統計分析。負載腫瘤小鼠之產生及皮下側腹腫瘤之腫瘤體積之測定
對於每一皮下研究，在第0天，將活細胞皮下接種於小鼠之右側腹中。注射體積為0.1 mL，由S-MEM及基質膠(BD, Franklin Lakes, NJ)之1:1混合物構成。除非另外規定，否則所有腫瘤的大小匹配為大約200至250 mm3 。療法在腫瘤大小匹配之後24小時內開始。在療法開始時，稱得小鼠為約22公克。每週估計腫瘤體積兩至三次。經由電子卡尺獲取腫瘤之長度(L)及寬度(W)之量測值，且根據以下方程式計算體積：V = L × W2 /2。當腫瘤體積達到至多3,000 mm3 或出現皮膚潰瘍時，對小鼠實施安樂死。實驗條件
DLD-1細胞係活體外生長至第三代。在第0天，將每小鼠兩百萬個細胞皮下接種於雌性SCID小鼠之右側腹中。在第10天對腫瘤進行大小匹配。腫瘤分期時之平均腫瘤體積為大約206 mm3 。進行資料計算並使用研究日誌Study director版本3.1.268.184儲存。治療及投與途徑之細節描述於表3中。結果及論述
判定ABBV-621與伊立替康之組合的功效。以3 mg/kg Q2D×5作為單藥療法投與之ABBV-621係有效的，其中TGI為80% (p＜0.001)。以50 mg/kg Q4D×4作為單藥療法投與之伊立替康係有效的，其中TGI為45% (p＜0.05)。如圖1/表3中所展示，使用1000 mm3 作為所量測終點，在給藥投與後的42天時間週期所量測之腫瘤生長抑制方面，ABBV-621與伊立替康之組合略大於添加劑，且在腫瘤生長遲緩方面略大於添加劑。然而，在總體反應(OR)、完全反應(CR)及部分反應(PR)之功效量度方面，此組合經判定為具有協同作用。所有處理組耐受良好且未觀測到顯著體重減輕。表 3 ： 用以判定 ABBV-621 與 伊立替康之組合對異種移植之人類結直腸腺癌腫瘤 (DLD-1) 之生長抑制的研究設計
Figure 108109001-A0304-0003
 TGI% (腫瘤生長抑制)=1-(處理組之平均腫瘤體積/媒劑對照組之腫瘤體積)。P值(如由星號指示)係自處理組與處理對照組(a)之史都登氏試驗法比較而得到。基於第42天之量測值。 TGD% (腫瘤生長遲緩)=(T - C)/ C × 100，其中T為處理組達到終點之中位時間，且C為媒劑對照組達到終點之中位時間。P值(如由星號指示)係自處理組與媒劑對照組之Kaplan Meier對數秩比較而得到。基於終點1000 mm3 。 CR：針對至少3個連續量測值的具有＜25 mm3 之腫瘤的群體之完全反應%；PR：針對至少3個連續量測值的具有＞25 mm3 之腫瘤及在開始給藥時原始腫瘤體積＜50%的群體之部分反應%；OR：總體反應=CR+PR。 *** p ＜ 0.001, ** p ＜ 0.005, * p＜0.05實例 2- 藉由 ABBV-621 與 硼替佐米之組合對異種移植之人類多發性骨髓瘤腫瘤 (OPM-2) 之 生長抑制 實驗條件 .
OPM-2細胞係活體外生長至第三代。在第0天，將每小鼠一百萬個細胞皮下接種於雌性SCID米色小鼠之右側腹中。在第22天對腫瘤進行大小匹配。腫瘤分期時之平均腫瘤體積為大約337 mm3 。進行資料計算並使用研究日誌Study director版本3.1.268.184儲存。所有其他條件係如實例中1所描述。治療及投與途徑之細節描述於表4中。結果及論述
判定ABBV-621與硼替佐米之組合的功效。以3 mg/kg Q2D×5作為單藥療法投與之ABBV-621係有效的，其中TGI為34% (p＞0.05)。以1 mg/kg Q4D×3作為單藥療法投與之硼替佐米係有效的，其中TGI為95% (p＜0.001)。如圖2/表4中所展示，使用1000 mm3 作為所量測終點，在給藥投與後的34天時間週期所量測之腫瘤生長抑制方面，ABBV-621與硼替佐米之組合略大於添加劑，且在腫瘤生長遲緩方面展示出顯著協同作用。然而，在總體反應(OR)、完全反應(CR)及部分反應(PR)之功效量度方面，此組合具有協同作用。在第37天發現一隻小鼠死亡，而處理組中之其餘小鼠耐受良好且未觀測到顯著體重減輕。表 4- 用以判定 ABBV-621 與 硼替佐米之組合對異種移植之人類多發性骨髓瘤腫瘤 (OPM-2) 之生長抑制的研究設計
Figure 108109001-A0304-0004
 TGI% (腫瘤生長抑制)=1-(處理組之平均腫瘤體積/媒劑對照組之腫瘤體積)。P值(如由星號指示)係自處理組與處理對照組(a)之史都登氏試驗法比較而得到。基於第34天的量測值。 TGD% (腫瘤生長遲緩)=(T - C)/ C × 100，其中T為處理組達到終點之中位時間，且C為媒劑對照組達到終點之中位時間。P值(如由星號指示)係自處理組與媒劑對照組之Kaplan Meier對數秩比較而得到。基於終點1000 mm3 。 CR：針對至少3個連續量測值的具有＜25 mm3 之腫瘤的群體之完全反應%；PR：針對至少3個連續量測值的具有＞25 mm3 之腫瘤及在開始給藥時原始腫瘤體積＜50%的群體之部分反應%；OR：總體反應=CR+PR。 *** p ＜ 0.001, ** p ＜ 0.005, * p＜0.05實例 3- 藉由 ABBV-621 與 太平洋紫杉醇之組合對異種移植之人類非小細胞肺癌腫瘤 (H460-LM) 之 生長抑制 材料及方法 細胞及培養條件
作為Abbvie之NCI-H460的次純系，NCI-H460LM係源自於肺癌轉移腫瘤，且經保持於補充有10%胎牛血清之RPMI 1640培養基(Invitrogen, Carlsbad, CA)中。小鼠及飼養
雌性SCID及SCID米色小鼠獲自Charles River (Wilmington, MA)。抵達時的體重為18至20 g。食物及水可隨意獲得。在實驗開始之前，使小鼠適應動物設施至少一週時間。以12小時亮:12小時暗時程(在06:00小時開燈)之亮階段測試動物。在由實驗室動物護理評定及認證協會認證之設施中，按照AbbVie之研究所動物護理及使用委員會及國家衛生研究院的實驗室動物護理及使用指南進行所有實驗。功效之參數
治療反應之幅度(腫瘤生長抑制，TGI)及持久性(腫瘤生長遲緩，TGD)之參數用於指代藥物功效。TGI指示藥物處理組之平均腫瘤體積與對照之平均腫瘤體積之間的差異，且表示為對照組之平均體積的百分比。在自一組移除第一個動物之前的最後時間點測定TGI值，係因為該值達到其腫瘤負荷限制。TGD指示藥物處理組達到經定義腫瘤體積(mm3 )之中位時間與經媒劑處理之對照組達到相同體積之中位時間的差。該差表示為對照組達到指定腫瘤體積之中位時間的百分比。化合物及調配物
將ABBV-621原料保持於20 mM Tris、70 g/L蔗糖、1.0 g/L聚山梨醇酯80之溶液(pH 7.2)中並儲存於-80℃下。在投與之前將適量原料於磷酸鹽緩衝鹽水中稀釋。伊立替康獲自Hospira (Lake Forest, IL)且在磷酸鹽緩衝鹽水中調配。太平洋紫杉醇獲自Clinigen Clinical Trial Services (Yardley, PA)且在磷酸鹽緩衝鹽水中調配。統計
使用史都登氏試驗法評定經化合物處理與經媒劑處理之平均腫瘤體積的統計學上之顯著差異。使用利用JMP軟體(SAS)之對數秩及威爾卡遜比較進行存活之統計分析。負載腫瘤小鼠之產生及皮下側腹腫瘤之腫瘤體積之測定
對於每一皮下研究，在第0天，將活細胞皮下接種於小鼠之右側腹中。注射體積為0.1 mL，由S-MEM及基質膠(BD, Franklin Lakes, NJ)之1:1混合物構成。除非另外規定，否則所有腫瘤的大小匹配為大約200至250 mm3 。療法在腫瘤大小匹配之後24小時內開始。在療法開始時，稱得小鼠為約22公克。每週估計腫瘤體積兩至三次。經由電子卡尺獲取腫瘤之長度(L)及寬度(W)之量測值，且根據以下方程式計算體積：V = L × W2 /2。當腫瘤體積達到至多3,000 mm3 或出現皮膚潰瘍時，對小鼠實施安樂死。實驗條件 .
H460-LM細胞係活體外生長至第三代。在第0天，將每小鼠一百萬個細胞皮下接種於雌性SCID小鼠之右側腹中。在第12天對腫瘤進行大小匹配。腫瘤分期時之平均腫瘤體積為大約300mm3 。進行資料計算並使用研究日誌Study director版本3.1.268.184儲存。治療及投與途徑之細節描述於表5中。表 5- 用以判定 ABBV-621 與 太平洋紫杉醇之組合對異種移植之人類非小細胞肺癌腫瘤 (H460-LM) 之生長抑制的研究設計
Figure 108109001-A0304-0005
 TGI% (腫瘤生長抑制)=1-(處理組之平均腫瘤體積/媒劑對照組之腫瘤體積)。P值(如由星號指示)係自處理組與處理對照組(a)之史都登氏試驗法比較而得到。基於第20天的量測值。 TGD% (腫瘤生長遲緩)=(T - C)/ C × 100，其中T為處理組達到終點之中位時間，且C為媒劑對照組達到終點之中位時間。P值(如由星號指示)係自處理組與媒劑對照組之Kaplan Meier對數秩比較而得到。基於終點1000 mm3 。 CR：針對至少3個連續量測值的具有＜25 mm3 之腫瘤的群體之完全反應%；PR：針對至少3個連續量測值的具有＞25 mm3 之腫瘤及在開始給藥時原始腫瘤體積＜50%的群體之部分反應%；OR：總體反應=CR+PR。 *** p ＜ 0.001, ** p ＜ 0.005, * p＜0.05結果及論述
判定ABBV-621與太平洋紫杉醇，即標準護理藥劑，在非小細胞肺癌中之功效。以3 mg/kg Q2D×5作為單藥療法投與之ABBV-621係有效的，其中TGI為31% (p＜0.05)。以30 mg/kg Q4D×3作為單藥療法投與之太平洋紫杉醇係有效的，其中TGI為16%。如圖3/表5中所展示，在給藥投與量測後的20天時間週期之腫瘤生長抑制方面，ABBV-621與太平洋紫杉醇之組合具有協同作用。另外，在總體反應(OR)及部分反應(PR)之功效量度方面，此組合亦具有協同作用。在無顯著體重減輕之太平洋紫杉醇單藥治療組中發現兩隻小鼠死亡。所有其他處理組耐受良好且未觀測到顯著體重減輕。實例 4- 藉由 ABBV-621 與 伊立替康之組合對異種移植之人類結腸直腸癌腫瘤 ( SW-48) 之 生長抑制
SW-48獲自美國菌種保藏中心(ATCC, Manassas, VA)，且經保持於補充有10%胎牛血清(Hyclone, Logan, UT)之DMEM培養基(Invitrogen, Carlsbad, CA)中。所有其他條件係如實例3中所描述。實驗條件 .
SW-48細胞係活體外生長至第三代。在第0天，將每小鼠五百萬個細胞皮下接種於雌性SCID小鼠之右側腹中。在第9天對腫瘤進行大小匹配。腫瘤分期時之平均腫瘤體積為大約251 mm3 。進行資料計算並使用研究日誌Study director版本3.1.268.184儲存。治療及投與途徑之細節描述於表6中。結果及論述
判定ABBV-621與伊立替康，即標準護理藥劑，在結腸直腸癌中之功效。以3 mg/kg Q2D×5作為單藥療法投與之ABBV-621係有效的，其中TGI為39% (p＜0.001)。以50 mg/kg Q4D×3作為單藥療法投與之伊立替康係有效的，其中TGI為73% (p＜0.001)。如圖4/表6中所展示，使用1000 mm3 作為所量測終點，在腫瘤生長遲緩方面，ABBV-621與伊立替康之組合具有協同作用。另外，在總體反應、完全反應及部分反應之功效量度方面，此組合具有協同作用。伊立替康單藥治療組之顯著體重減輕為16%。所有其他處理組耐受良好且未觀測到顯著體重減輕。表 6- 用以判定 ABBV-621 與 伊立替康之組合對異種移植之人類結腸直腸癌腫瘤 ( SW-48) 之生長抑制的研究設計
Figure 108109001-A0304-0006
 TGI% (腫瘤生長抑制)=1-(處理組之平均腫瘤體積/媒劑對照組之腫瘤體積)。P值(如由星號指示)係自處理組與處理對照組(a)之史都登氏試驗法比較而得到。基於第24天的量測值。 TGD% (腫瘤生長遲緩)=(T - C)/ C × 100，其中T為處理組達到終點之中位時間，且C為媒劑對照組達到終點之中位時間。P值(如由星號指示)係自處理組與媒劑對照組之Kaplan Meier對數秩比較而得到。基於終點1000 mm3 。 CR：針對至少3個連續量測值的具有＜25 mm3 之腫瘤的群體之完全反應%；PR：針對至少3個連續量測值的具有＞25 mm3 之腫瘤及在開始給藥時原始腫瘤體積＜50%的群體之部分反應%；OR：總體反應=CR+PR。 *** p ＜ 0.001, ** p ＜ 0.005, * p＜0.05實例 5- 藉由 ABBV-621 與 伊立替康之組合對異種移植之人類胃癌腫瘤 (Hs746t) 之 生長抑制 材料及方法 細胞培養條件 ：
Hs746t及NCI-N87細胞獲自美國菌種保藏中心(ATCC, Manassas, VA)。Hs746t細胞經保持於DMEM中，且NCI-N87細胞經保持於補充有10%胎牛血清之RPMI 1640培養基(Invitrogen, Carlsbad, CA)中。小鼠及飼養
雌性SCID小鼠獲自Charles River (Wilmington, MA)。抵達時的體重為18至20 g。食物及水可隨意獲得。在實驗開始之前，使小鼠適應動物設施至少一週時間。以12小時亮:12小時暗時程(在06:00小時開燈)之亮階段測試動物。在由實驗室動物護理評定及認證協會認證之設施中，按照AbbVie之研究所動物護理及使用委員會及國家衛生研究院的實驗室動物護理及使用指南進行所有實驗。功效之參數
治療反應之幅度(腫瘤生長抑制，TGI)及持久性(腫瘤生長遲緩，TGD)之參數用於指代藥物功效。TGI指示藥物處理組之平均腫瘤體積與對照之平均腫瘤體積之間的差異，且表示為對照組之平均體積的百分比。在自一組移除第一個動物之前的最後時間點測定TGI值，係因為該值達到其腫瘤負荷限制。TGD指示藥物處理組達到經定義腫瘤體積(mm3 )之中位時間與經媒劑處理之對照組達到相同體積之中位時間的差。該差表示為對照組達到指定腫瘤體積之中位時間的百分比。化合物及調配物
ABBV-621為由與天然單鏈TRAIL受體結合域(RBD)單體融合之人類免疫球蛋白G1 (IgG1)-Fc構成之TRAIL受體促效劑，該等單體藉由經糖基化連接子共價連接，產生由兩組三聚RBD構成之二聚體。將原料ABBV-621保持於20 mM Tris、70 g/L蔗糖、1.0 g/L聚山梨醇酯80之溶液(pH 7.2)中並儲存於-80℃下。在投與之前將適量母液於磷酸鹽緩衝鹽水中稀釋。伊立替康獲自Teva (Irvine, CA)且在pH7.2之磷酸鹽緩衝鹽水中調配。統計
使用史都登氏試驗法評定經化合物處理與經媒劑處理之平均腫瘤體積的統計學上之顯著差異。使用利用JMP軟體(SAS)之對數秩及威爾卡遜比較進行存活之統計分析。負載腫瘤小鼠之產生及皮下側腹腫瘤之腫瘤體積之測定
對於每一皮下研究，在第0天，將活細胞皮下接種於小鼠之右側腹中。注射體積為0.1 mL，由S-MEM及基質膠(Matrigel)(BD, Franklin Lakes, NJ)之1:1混合物構成。除非另外規定，否則所有匹配之腫瘤大小為約200至250 mm3 。在腫瘤大小匹配之後24小時內開始療法。在療法開始時，稱得小鼠為約22公克。每週估測腫瘤體積兩至三次。經由電子卡尺獲取腫瘤之長度(L)及寬度(W)之量測值，且根據以下方程式計算體積：V = L × W2/2。當腫瘤體積達到至多3,000 mm3 或出現皮膚潰瘍時，對小鼠實施安樂死。實驗條件
Hs746t細胞係活體外生長至傳代三次。在第0天，每隻小鼠經皮下接種兩百萬個細胞至雌性SCID小鼠之右側腹中。在第13天對腫瘤進行大小匹配。腫瘤分期時之平均腫瘤體積為約257 mm3 。進行資料計算並使用Study log, Study director版本3.1.268.184儲存。治療及投與途徑之細節描述於表7中。結果及論述
判定ABBV-621與伊立替康在Hs746t模型中之功效。以3 mg/kg Q2D×5作為單藥療法投與之ABBV-621係有效的，其中TGI為41% (p＜0.001)。以50 mg/kg Q4D×3作為單藥療法投與之伊立替康係有效的，其中TGI為94% (p＜0.001)。如圖5/表7中所示，使用1000 mm3 作為所量測終點，在經TGI (99.5%；p＜0.001)及腫瘤生長遲緩(218%；p＜0.005)兩者與單獨的伊立替康相比較時，ABBV-621與伊立替康之組合展示出增加之功效。經該組合處理之腫瘤亦導致完全反應之顯著增加。所有處理組耐受良好且未觀測到顯著體重減輕。表 7 ： 用以判定 ABBV-621 與 伊立替康之組合對異種移植之人類胃癌腫瘤 ( Hs746t) 之生長抑制的研究設計
Figure 108109001-A0304-0007
 TGI% (腫瘤生長抑制)=1-(處理組之平均腫瘤體積/媒劑對照組之腫瘤體積)。P值(如由星號指示)係自處理組與處理對照組(a)之史都登氏試驗法比較而得到。基於第27天的量測值。 TGD% (腫瘤生長遲緩)=(T - C)/ C × 100，其中T為處理組達到終點之中位時間，且C為媒劑對照組達到終點之中位時間。P值(如由星號指示)係自處理組與媒劑對照組之Kaplan Meier對數秩比較而得到。基於終點1000 mm3 。 CR：針對至少3個連續量測值的具有＜25 mm3 之腫瘤的群體之完全反應%；PR：針對至少3個連續量測值的具有＞25 mm3 之腫瘤及在開始給藥時原始腫瘤體積＜50%的群體之部分反應%；OR：總體反應=CR+PR。 *** p ＜ 0.001, ** p ＜ 0.005, * p＜0.05實例 6- 藉由 ABBV-621 與 多烯紫杉醇之組合對異種移植之人類胃癌腫瘤 (Hs746t) 之 生長抑制 實驗條件
Hs746t細胞係活體外生長至第三代。在第0天，將每小鼠兩百萬個細胞皮下接種於雌性SCID小鼠之右側腹中。在第13天對腫瘤進行大小匹配。腫瘤分期時之平均腫瘤體積為大約257 mm3 。進行資料計算並使用研究日誌Study director版本3.1.268.184儲存。治療及投與途徑之細節描述於表8中。所有其他條件係如實例5中所描述。結果及論述
判定ABBV-621與多烯紫杉醇在Hs746t模型中之功效。以3 mg/kg Q2D×5作為單藥療法投與之ABBV-621係有效的，其中TGI為41% (p＜0.001)。以5 mg/kg QD×1作為單藥療法投與之多烯紫杉醇係有效的，其中TGI為90% (p＜0.001)。如圖6/表8中所示，使用1000 mm3 作為所量測終點，在經TGI (87%；p＜0.001)及腫瘤生長遲緩(13%；p＜0.005)兩者與單獨的多烯紫杉醇相比較時，ABBV-621與多烯紫杉醇之組合展示出增加之功效。經該組合處理之腫瘤亦導致部分、完全及整體反應之顯著增加。所有處理組耐受良好且未觀測到顯著體重減輕。表 8 ： 用以判定 ABBV-621 與 多烯紫杉醇之組合對異種移植之人類胃癌腫瘤 (Hs746t) 之生長抑制的研究設計
Figure 108109001-A0304-0008
 TGI% (腫瘤生長抑制)=1-(處理組之平均腫瘤體積/媒劑對照組之腫瘤體積)。P值(如由星號指示)係自處理組與處理對照組(a)之史都登氏試驗法比較而得到。基於第27天的量測值。 TGD% (腫瘤生長遲緩)=(T - C)/ C × 100，其中T為處理組達到終點之中位時間，且C為媒劑對照組達到終點之中位時間。P值(如由星號指示)係自處理組與媒劑對照組之Kaplan Meier對數秩比較而得到。基於終點1000 mm3 。 CR：針對至少3個連續量測值的具有＜25 mm3 之腫瘤的群體之完全反應%；PR：針對至少3個連續量測值的具有＞25 mm3 之腫瘤及在開始給藥時原始腫瘤體積＜50%的群體之部分反應%；OR：總體反應=CR+PR。 *** p ＜ 0.001, ** p ＜ 0.005, * p＜0.05實例 7- 藉由 ABBV-621 與 伊立替康之組合對異種移植之人類胃癌腫瘤 (NCI-N87) 之 生長抑制 實驗條件
NCI-N87細胞係活體外生長至第三代。在第0天，將每小鼠兩百萬個細胞皮下接種於雌性SCID小鼠之右側腹中。在第13天對腫瘤進行大小匹配。腫瘤分期時之平均腫瘤體積為大約252 mm3 。進行資料計算並使用研究日誌Study director版本3.1.268.184儲存。治療及投與途徑之細節描述於表9中。所有其他條件係如實例5中所描述。結果及論述
判定ABBV-621與伊立替康在NCI-N87模型中之功效、 以3 mg/kg Q2D× 5作為單藥療法投與之ABBV-621及以50 mg/kg Q4D×3作為單藥療法之伊立替康兩者均為不會單獨展示出顯著功效。如圖7/表9中所示，使用1000 mm3 作為所量測終點，在經TGI (60%；p＜0.001)及腫瘤生長遲緩(58%；p＜0.005)與單獨的伊立替康相比較時，ABBV-621與伊立替康之組合展示出增加之功效。經該組合處理之腫瘤亦導致部分及整體反應之顯著增加。所有處理組耐受良好且未觀測到顯著體重減輕。表 9 ： 用以判定 ABBV-621 與 伊立替康之組合對異種移植之人類胃癌腫瘤 ( NCI-N87) 之生長抑制的研究設計
Figure 108109001-A0304-0009
 TGI% (腫瘤生長抑制)=1-(處理組之平均腫瘤體積/媒劑對照組之腫瘤體積)。P值(如由星號指示)係自處理組與處理對照組(a)之史都登氏試驗法比較而得到。基於第83天的量測值。 TGD% (腫瘤生長遲緩)=(T - C)/ C × 100，其中T為處理組達到終點之中位時間，且C為媒劑對照組達到終點之中位時間。P值(如由星號指示)係自處理組與媒劑對照組之Kaplan Meier對數秩比較而得到。基於終點1000 mm3 。 CR：針對至少3個連續量測值的具有＜25 mm3 之腫瘤的群體之完全反應%；PR：針對至少3個連續量測值的具有＞25 mm3 之腫瘤及在開始給藥時原始腫瘤體積＜50%的群體之部分反應%；OR：總體反應=CR+PR。 *** p ＜ 0.001, ** p ＜ 0.005, * p＜0.05實例 8- 藉由 ABBV-621 與 多烯紫杉醇之組合對異種移植之人類胃癌腫瘤 (NCI-N87) 之 生長抑制 實驗條件
NCI-N87細胞係活體外生長至第三代。在第0天，將每小鼠兩百萬個細胞皮下接種於雌性SCID小鼠之右側腹中。在第13天對腫瘤進行大小匹配。腫瘤分期時之平均腫瘤體積為大約252 mm3 。進行資料計算並使用研究日誌Study director版本3.1.268.184儲存。治療及投與途徑之細節描述於表10中。所有其他條件係如實例5中所描述。結果及論述
判定ABBV-621與多烯紫杉醇在NCI-N87模型中之功效。以3 mg/kg Q2D×5作為單藥療法投與之ABBV-621在此模型中並不有效。以5 mg/kg QD×1作為單藥療法投與之多烯紫杉醇係有效的，其中TGI為55% (p＜0.001)。如圖8/表10中所示，使用1000 mm3 作為所量測終點，在經TGI (85%；p＜0.001)及腫瘤生長遲緩(63%；p＜0.005)兩者與單獨的多烯紫杉醇相比較時，ABBV-621與多烯紫杉醇之組合展示出增加之功效。經該組合處理之腫瘤亦導致部分及整體反應之顯著增加。所有處理組耐受良好且未觀測到顯著體重減輕。表 10 ： 用以判定 ABBV-621 與 多烯紫杉醇之組合對異種移植之人類胃癌腫瘤 (NCI-N87) 之生長抑制的研究設計
Figure 108109001-A0304-0010
 TGI% (腫瘤生長抑制)=1-(處理組之平均腫瘤體積/媒劑對照組之腫瘤體積)。P值(如由星號指示)係自處理組與處理對照組(a)之史都登氏試驗法比較而得到。基於第83天的量測值。 TGD% (腫瘤生長遲緩)=(T - C)/ C × 100，其中T為處理組達到終點之中位時間，且C為媒劑對照組達到終點之中位時間。P值(如由星號指示)係自處理組與媒劑對照組之Kaplan Meier對數秩比較而得到。基於終點1000 mm3 。 CR：針對至少3個連續量測值的具有＜25 mm3 之腫瘤的群體之完全反應%；PR：針對至少3個連續量測值的具有＞25 mm3 之腫瘤及在開始給藥時原始腫瘤體積＜50%的群體之部分反應%；OR：總體反應=CR+PR。 *** p ＜ 0.001, ** p ＜ 0.005, * p＜0.05實例 10- 對 ABBV-621 之強反應富含 結腸直腸癌腫瘤 PDX 模型中之 活化 KRAS 突變 材料及方法
判定ABBV-621在來源於結腸直腸癌患者之異種移植模型中之功效。23個CRC PDX模型小鼠經ABBV-621處理(3 mg/kg/天, Q2D×5, IP)。對於每一模型，在開始處理後60天評估經媒劑處理(n = 1)及經ABBV-621處理(n = 3)之負載腫瘤小鼠)。晚代PDx腫瘤(用於測試ABBV-621之功效之繼代)之KRAS狀態藉由全外顯子組定序鑑別且藉由體細胞突變PCR套組確認。DR4及5之mRNA水平係使用RNAseq藉由充分轉錄組分析估計。
定量 PCR (qPCR) ：對自收集自PDX模型之福馬林固定之石蠟包埋(FFPE)腫瘤樣本提取的DNA執行即時PCR。來自Qiagen之qBiomarker™體細胞突變PCR陣列人類KRAS基因套組用以執行此測試(產品號：337021，目錄號：SMH-806AA)。小組中包括20個熱點KRAS突變(表11)。對偶基因特異性擴增係藉由擴增阻滯突變系統(ARMS)技術達成，該技術係基於藉由Taq聚合酶對PCR引子之3'端處之匹配與失配的辨別。將DNA模板與備用PCR主混合物混合，將相同體積等分至相同培養盤之各孔，並接著在即時PCR循環程式(Bio-Rad CFX96)上運行。使用由Qiagen (受版權保護)提供之可用的基於Excel之資料分析模板對資料進行分析。
全外顯子組定序 ( WES ) ：染色體組DNA經音波處理至大約200 bp之平均大小。片段為鈍端「A」尾式且接合至Illumina定序銜接子。接合片段經擴增7個PCR週期。外顯子組標靶富含根據製造商之方案之常規Agilent SureSelect誘餌。利用併入有獨特索引序列標記之引子使富含片段擴增14個循環。使用Illumina HiSeq-3000儀器自150個鹼基之各端(成對端讀段)對所得文庫片段定序。
RNAseq ： 使用Agilent生物分析儀或4200 Tapestation測定總RNA完整性。以1-50 ng 總RNA執行文庫製備。使用根據製造商之方案之SeqPlex RNA擴增套組(Sigma)製備ds-cDNA。cDNA為鈍端的，使A鹼基添加至3'端，且接著使Illumina定序銜接子接合至末端。接著使用併入有獨特索引標記之引子使接合片段擴增12個循環。使用使50個鹼基擴增之單讀段在HiSeq-3000上對片段定序。KRAS突變(功能獲得型)或野生型(WT)結腸直腸PDx腫瘤中之DR4及DR5 mRNA水平經示出於圖9中。KRAS突變(功能獲得型)或野生型(WT)結腸直腸PDx腫瘤中之DR4及DR5 mRNA水平經示出於圖9中。KRAS突變(功能獲得型)或野生型(WT) PDx腫瘤(各種適應症)中之DR4及DR5 mRNA水平經示出於圖10中。 表11：ABBV-621對來源於患者之異種移植之人類結腸直腸癌腫瘤的生長抑制的概述。PDX模型係以3mg/kg/天，Q2D×5，IP經ABBV-621處理。對於每一模型，在開始處理後60天評估經媒劑處理(n = 1)及經ABBV-621處理(n = 3)之負載腫瘤小鼠。功效結果經分組為高(在研究期間保持之初始功效)、低(關於再生之初始功效)或無(無功效)。
Figure 108109001-A0304-0011
 結果及結論
13/23個CRC PDX具有KRAS功能獲得型突變。相較於具有野生型KRAS之PDX，具有KRAS突變之CRC PDX對單一藥劑ABBV-621的反應較高。具體而言，具有KRAS突變之PDX中有12/15 (80%)高/強反應。僅1/8 (12.5%)中度/陰性反應具有KRAS突變。相較於KRAS WT腫瘤，DR4及DR5 mRNA水平在KRAS突變(功能獲得型)腫瘤中較高，且較高水平之死亡受體可促成對ABBV-621之敏感性增加。實例 11-ABBV-621 對 異種移植之來源於人類患者之結腸直腸癌腫瘤的生長抑制 材料及方法 細胞培養條件 ：
SW-48、Colo-205及DLD-1細胞獲自美國菌種保藏中心(ATCC, Manassas, VA)。SW-48細胞經保持於DMEM (Invitrogen, Carlsbad, CA)且補充有10%胎牛血清。Colo-205及DLD-1細胞經保持於RPMI (Invitrogen, Carlsbad, CA)中且補充有10%胎牛血清。小鼠及飼養
雌性SCID、雌性SCID米色及雌性裸鼠獲自Charles River (Wilmington, MA)。對於在Champions Oncology所執行之結直腸PDX研究，雌性裸鼠獲自Harlan Laboratories (Indianapolis, IN)。抵達時的體重為18至20 g。食物及水可隨意獲得。在實驗開始之前，使小鼠適應動物設施至少一週時間。以12小時亮:12小時暗時程(在06:00小時開燈)之亮階段測試動物。在由實驗室動物護理評定及認證協會認證之設施中，按照AbbVie之研究所動物護理及使用委員會及國家衛生研究院的實驗室動物護理及使用指南進行所有實驗。功效之參數
治療反應之幅度(腫瘤生長抑制，TGI)及持久性(腫瘤生長遲緩，TGD)之參數用於指代藥物功效。TGI指示藥物處理組之平均腫瘤體積與對照之平均腫瘤體積之間的差異，且表示為對照組之平均體積的百分比。在自一組移除第一個動物之前的最後時間點測定TGI值，係因為該值達到其腫瘤負荷限制。TGD指示藥物處理組達到經定義腫瘤體積(mm3 )之中位時間與經媒劑處理之對照組達到相同體積之中位時間的差。該差表示為對照組達到指定腫瘤體積之中位時間的百分比。化合物及調配物
ABBV-621為由與天然單鏈TRAIL受體結合域(RBD)單體融合之人類免疫球蛋白G1 (IgG1)-Fc構成之TRAIL受體促效劑，該等單體藉由經糖基化連接子共價連接，產生由兩組三聚RBD構成之二聚體。將原料ABBV-621保持於20 mM Tris、70 g/L蔗糖、1.0 g/L聚山梨醇酯80之溶液(pH 7.2)中並儲存於-80℃下。在投與之前將適量原料於磷酸鹽緩衝鹽水中稀釋。伊立替康獲自Teva (Irvine, CA)且在pH7.2之磷酸鹽緩衝鹽水中調配。統計
使用史都登氏試驗法評定經化合物處理與經媒劑處理之平均腫瘤體積的統計學上之顯著差異。使用利用JMP軟體(SAS)之對數秩及威爾卡遜比較進行存活之統計分析。負載腫瘤小鼠之產生及皮下側腹腫瘤之腫瘤體積之測定
對於基於細胞株之皮下研究(Colo-205、DLD-1及SW48)，在第0天將活細胞皮下接種至小鼠之右側腹中。注射體積為0.1 mL，由S-MEM及基質膠(BD, Franklin Lakes, NJ)之1:1混合物構成。對於來源於患者之異種移植皮下研究(CTG-0064及CTG-0069)，將新鮮腫瘤組織切割成片段並進行植入。除非另外規定，否則所有腫瘤的大小匹配為大約200至250 mm3 。療法在腫瘤大小匹配之後24小時內開始。在療法開始時，稱得小鼠為約22公克。每週估計腫瘤體積兩至三次。經由電子卡尺獲取總流之長度(L)及寬度(W)之量測值，且根據以下方程式計算體積：V = L × W2/2。當腫瘤體積達到至多3,000 mm3 或出現皮膚潰瘍時，對小鼠實施安樂死。實驗條件
Colo-205細胞係活體外生長至第三代。在第0天，將每小鼠2百萬個細胞皮下接種於雌性SCID米色小鼠之右側腹中。在第9天對腫瘤進行大小匹配。腫瘤分期時之平均腫瘤體積為大約247 mm3 。進行資料計算並使用研究日誌Study director版本3.1.268.184儲存。治療及投與途徑之細節描述於表12中。
DLD-1細胞係活體外生長至第三代。在第0天，將每小鼠2百萬個細胞皮下接種於雌性SCID小鼠之右側腹中。在第10天對腫瘤進行大小匹配。腫瘤分期時之平均腫瘤體積為大約206 mm3 。進行資料計算並使用研究日誌Study director版本3.1.268.184儲存。治療及投與途徑之細節描述於表3中。
SW-48細胞係活體外生長至第三代。在第0天，將每小鼠5百萬個細胞皮下接種於雌性SCID小鼠之右側腹中。在第9天對腫瘤進行大小匹配。腫瘤分期時之平均腫瘤體積為大約251 mm3 。進行資料計算並使用研究日誌Study director版本3.1.268.184儲存。治療及投與途徑之細節描述於表13中。
CTG-0064或CTG-0069負載腫瘤小鼠用以提供腫瘤組織以供繁殖至研究小鼠中。切除腫瘤並切割成2 mm×2 mm片段。使用套管針將片段置於皮下。進行資料計算並使用研究日誌Study director版本3.1.268.184儲存。治療及投與途徑之細節描述於表14、15中。結果及論述
判定ABBV-621與伊立替康之組合在Colo-205 KRAS野生型模型中之功效。以0.3 mg/kg Q2D×5作為單藥療法投與之ABBV-621係有效的，其中TGI為38% (p＜0.05)。以30 mg/kg Q3D×3作為單藥療法投與之伊立替康係有效的，其中TGI為59% (p＜0.001)。如圖11/表12中所示，使用1000 mm3 作為所量測終點，在經TGI (41%；p＜0.01)及腫瘤生長遲緩(21%；p＜0.05)與單獨的伊立替康相比較時，ABBV-621與伊立替康之組合展示出增加之功效。除伊立替康單藥治療組以外的所有處理組耐受良好且未觀測到顯著體重減輕。在伊立替康處理組中，在第三次投藥後之重量減輕為16%，而組合組僅具有11%重量減輕。表 12 ： 用以判定 ABBV-621 與 伊立替康之組合對異種移植之人類結腸直腸癌腫瘤 (Colo-205) 之生長抑制的研究設計
Figure 108109001-A0304-0012
 TGI% (腫瘤生長抑制)=1-(處理組之平均腫瘤體積/媒劑對照組之腫瘤體積)。P值(如由星號指示)係自處理組與處理對照組(a)之史都登氏試驗法比較而得到。基於第24天的量測值。 TGD% (腫瘤生長遲緩)=(T - C)/ C × 100，其中T為處理組達到終點之中位時間，且C為媒劑對照組達到終點之中位時間。P值(如由星號指示)係自處理組與媒劑對照組之Kaplan Meier對數秩比較而得到。基於終點1000 mm3 。 CR：針對至少3個連續量測值的具有＜25 mm3 之腫瘤的群體之完全反應%；PR：針對至少3個連續量測值的具有＞25 mm3 之腫瘤及在開始給藥時原始腫瘤體積＜50%的群體之部分反應%；OR：總體反應=CR+PR。 *** p ＜ 0.001, ** p ＜ 0.01, * p＜0.05
判定ABBV-621與伊立替康之組合在DLD-1 KRAS突變模型中之功效。以3 mg/kg Q2D×5作為單藥療法投與之ABBV-621係有效的，其中TGI為80% (p＜0.001)。以50 mg/kg Q4D×4作為單藥療法投與之伊立替康係有效的，其中TGI為45% (p＜0.0011)。如圖1/表3中所示，使用1000 mm3 作為所量測終點，在經TGI (77%；p＜0.005)及腫瘤生長遲緩(＞30%；p＜0.01)與單獨的伊立替康相比較時，ABBV-621與伊立替康之組合展示出增加之功效。所有處理組耐受良好且未觀測到顯著體重減輕。
判定ABBV-621與伊立替康之組合在SW-48 KRas野生型模型中之功效。以3 mg/kg Q2D×5作為單藥療法投與之ABBV-621係有效的，其中TGI為39% (p＜0.001)。以50 mg/kg Q4D×3作為單藥療法投與之伊立替康係有效的，其中TGI為73% (p＜0.001)。如圖12/表13中所示，使用1000 mm3 作為所量測終點，在經TGI (97%；p＜0.001)及腫瘤生長遲緩(127%；p＜0.001)與單獨的伊立替康相比較時，ABBV-621與伊立替康之組合展示出增加之功效。除伊立替康組以外的所有處理組耐受良好且未觀測到顯著體重減輕。在伊立替康處理組中，在第24天，體重減輕為16%。表 13： 用以判定 ABBV-621 與 伊立替康之組合對異種移植之人類結腸直腸癌腫瘤 ( SW-48) 之生長抑制的研究設計
Figure 108109001-A0304-0013
 TGI% (腫瘤生長抑制)=1-(處理組之平均腫瘤體積/媒劑對照組之腫瘤體積)。P值(如由星號指示)係自處理組與處理對照組(a)之史都登氏試驗法比較而得到。基於第24天的量測值。 TGD% (腫瘤生長遲緩)=(T - C)/ C × 100，其中T為處理組達到終點之中位時間，且C為媒劑對照組達到終點之中位時間。P值(如由星號指示)係自處理組與媒劑對照組之Kaplan Meier對數秩比較而得到。基於終點1000 mm3 。 CR：針對至少3個連續量測值的具有＜25 mm3 之腫瘤的群體之完全反應%；PR：針對至少3個連續量測值的具有＞25 mm3 之腫瘤及在開始給藥時原始腫瘤體積＜50%的群體之部分反應%；OR：總體反應=CR+PR。 *** p ＜ 0.001, ** p ＜ 0.005, * p＜0.05
判定ABBV-621與伊立替康之組合在CTG-KRAS突變0064模型中之功效。以0.3 mg/kg Q2D×5作為單藥療法投與之ABBV-621係有效的，其中TGI為47% (p＜0.01)。以25 mg/kg Q4D×3作為單藥療法投與之伊立替康係有效的，其中TGI為68% (p＜0.001)。如圖13/表14中所示，雖然ABBV-621與伊立替康之組合相較於單獨的伊立替康展示出功效略有增加，但使用1000 mm3 作為所量測終點並未觀測到TGI (47%；NS)抑或腫瘤生長遲緩(53%；NS)的顯著差異。所有處理組耐受良好且未觀測到顯著體重減輕。表 14 ： 用以判定 ABBV-621 與 伊立替康之組合對來源於患者之異種移植之人類結腸直腸癌腫瘤 (CTG-0064) 之生長抑制的研究設計
Figure 108109001-A0304-0014
 TGI% (腫瘤生長抑制)=1-(處理組之平均腫瘤體積/媒劑對照組之腫瘤體積)。P值(如由星號指示)係自處理組與處理對照組(a)之史都登氏試驗法比較而得到。基於第52天的量測值。 TGD% (腫瘤生長遲緩)=(T - C)/ C × 100，其中T為處理組達到終點之中位時間，且C為媒劑對照組達到終點之中位時間。P值(如由星號指示)係自處理組與媒劑對照組之Kaplan Meier對數秩比較而得到。基於終點1000 mm3 。 CR：針對至少3個連續量測值的具有＜25 mm3 之腫瘤的群體之完全反應%；PR：針對至少3個連續量測值的具有＞25 mm3 之腫瘤及在開始給藥時原始腫瘤體積＜50%的群體之部分反應%；OR：總體反應=CR+PR。 *** p ＜ 0.001, ** p ＜ 0.005, * p＜0.05
判定ABBV-621與多烯紫杉醇之組合在CTG-0069 KRAS突變模型中之功效。以1 mg/kg Q2D×5作為單藥療法投與之ABBV-621係有效的，其中TGI為96% (p＜0.001)。以12.5 mg/kg Q4D×3作為單藥療法投與之伊立替康係有效的，其中TGI為91% (p＜0.001)。如圖14/表15中所示，使用400 mm3 作為所量測終點，在經TGI (87%；p＜0.001)及腫瘤生長遲緩(61%；p＜0.05)與單獨的ABBV-621相比較時，ABBV-621與伊立替康之組合展示出增加之功效。所有處理組耐受良好且未觀測到顯著體重減輕。表 15 ： 用以判定 ABBV-621 與 伊立替康之組合對來源於患者之異種移植之人類結腸直腸癌腫瘤 (CTG-0069) 之生長抑制的研究設計 n
Figure 108109001-A0304-0015
 TGI% (腫瘤生長抑制)=1-(處理組之平均腫瘤體積/媒劑對照組之腫瘤體積)。P值(如由星號指示)係自處理組與處理對照組(a)之史都登氏試驗法比較而得到。基於第36天的量測值。 TGD% (腫瘤生長遲緩)=(T - C)/ C × 100，其中T為處理組達到終點之中位時間，且C為媒劑對照組達到終點之中位時間。P值(如由星號指示)係自處理組與媒劑對照組之Kaplan Meier對數秩比較而得到。基於終點400 mm3 。 CR：針對至少3個連續量測值的具有＜25 mm3 之腫瘤的群體之完全反應%；PR：針對至少3個連續量測值的具有＞25 mm3 之腫瘤及在開始給藥時原始腫瘤體積＜50%的群體之部分反應%；OR：總體反應=CR+PR。 *** p ＜ 0.001, ** p ＜ 0.005, * p＜0.05
圖 1 展示藉由如實例1中所描述之ABBV-621與伊立替康之組合對異種移植之人類結直腸腺癌腫瘤(DLD-1)之生長抑制曲線。如圖所示，ABBV-621與伊立替康之組合相對於任一單獨處理導致增強腫瘤生長抑制。
圖 2 展示藉由如實例2中所描述之ABBV-621與硼替佐米之組合對異種移植之人類多發性骨髓瘤腫瘤(OPM-2)之生長抑制曲線。如圖所示，ABBV-621與硼替佐米之組合相對於任一單獨處理導致增強腫瘤生長抑制。
圖 3 展示藉由如實例3中所描述之ABBV-621與太平洋紫杉醇之組合對異種移植之人類非小細胞肺癌腫瘤(H460-LM)之生長抑制曲線。如圖所示，ABBV-621與太平洋紫杉醇之組合相對於任一單獨處理導致增強腫瘤生長抑制。
圖 4 展示藉由如實例4中所描述之ABBV-621與伊立替康之組合對異種移植之人類結腸直腸癌腫瘤(SW-48)之生長抑制曲線。如圖所示，ABBV-621與伊立替康之組合相對於任一單獨處理導致增強腫瘤生長抑制。
圖 5 展示藉由如實例5中所描述之ABBV-621與伊立替康之組合對異種移植之人類胃癌腫瘤(Hs746t)之生長抑制曲線。如圖所示，ABBV-621與伊立替康之組合相對於任一單獨處理導致增強腫瘤生長抑制。
圖 6 展示藉由如實例6中所描述之ABBV-621與多烯紫杉醇之組合對異種移植之人類胃癌腫瘤(Hs746t)之生長抑制曲線。如圖所示，ABBV-621與多烯紫杉醇之組合相對於任一單獨處理導致增強腫瘤生長抑制。
圖 7 展示藉由如實例7中所描述之ABBV-621與伊立替康之組合對異種移植之人類胃癌腫瘤(NCI-N87)之生長抑制曲線。如圖所示，ABBV-621與伊立替康之組合相對於任一單獨處理導致增強腫瘤生長抑制。
圖 8 展示藉由如實例8中所描述之ABBV-621與多烯紫杉醇之組合對異種移植之人類胃癌腫瘤(NCI-N87)之生長抑制曲線。如圖所示，ABBV-621與多烯紫杉醇之組合相對於任一單獨處理導致增強腫瘤生長抑制。
圖 9 展示相較於WT (結腸直腸癌腫瘤)在具有KRAS突變之腫瘤中的DR4及DR5 RNA表現之較高表現量。
圖 10 展示相較於WT (各種癌瘤)在具有KRAS突變之腫瘤中的DR4及DR5 RNA表現之較高表現量。
圖 11 展示藉由如實例1中所描述之ABBV-621與伊立替康之組合對異種移植之人類結腸直腸癌腫瘤(Colo-205)之生長抑制曲線。如圖所示，ABBV-621與伊立替康之組合相對於任一單獨處理導致增強腫瘤生長抑制。
圖 12 展示藉由如實例11中所描述之ABBV-621與伊立替康之組合對異種移植之人類結腸直腸癌腫瘤(SW-48)之生長抑制曲線。如圖所示，ABBV-621與伊立替康之組合相對於任一單獨處理導致增強腫瘤生長抑制。
圖 13 展示藉由如實例11中所描述之ABBV-621與伊立替康之組合對來源於患者之異種移植之人類結腸直腸癌腫瘤(CTG-0064)之生長抑制曲線。如圖所示，ABBV-621與伊立替康之組合相對於任一單獨處理導致增強腫瘤生長抑制。
圖 14 展示藉由如實例11中所描述之ABBV-621與伊立替康之組合對來源於患者之異種移植之人類結腸直腸癌腫瘤(CTG-0069)之生長抑制曲線。如圖所示，ABBV-621與伊立替康之組合相對於任一單獨處理導致增強腫瘤生長抑制。
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Claims (19)

  1. 一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與協同治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621與一或多種抗癌劑之組合。
  2. 如請求項1之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：多發性骨髓瘤、胃癌、肺癌、非小細胞肺癌及結腸直腸癌。
  3. 如請求項1之方法，其中該抗癌劑係選自由以下組成之群：太平洋紫杉醇(paclitaxel)、伊立替康(irinotecan)、FOLFIRI、硼替佐米(bortezomib)及多烯紫杉醇(docetaxel)。
  4. 如請求項3之方法，其中該抗癌劑係在ABBV-621之前、之後或同時投與。
  5. 如請求項3之方法，其中該抗癌劑為硼替佐米。
  6. 如請求項3之方法，其中該抗癌劑為太平洋紫杉醇。
  7. 如請求項3之方法，其中該抗癌劑為伊立替康。
  8. 如請求項3之方法，其中該抗癌劑係選自由以下組成之群：(i) FOLFIRI；及(ii) FOLFIRI與貝伐單抗(bevacizumab)。
  9. 如請求項3之方法，其中該抗癌劑為多烯紫杉醇。
  10. 一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與協同治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621與選自由以下組成之群的一或多種抗癌劑之組合：太平洋紫杉醇、伊立替康、FOLFIRI、硼替佐米及多烯紫杉醇，其中相對於單獨投與任一藥劑，該個體能夠達成增強腫瘤抑制、延緩腫瘤生長及/或增強功效。
  11. 如請求項10之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：多發性骨髓瘤、胃癌、肺癌、非小細胞肺癌及結腸直腸癌。
  12. 如請求項10之方法，其中該抗癌劑係在ABBV-621之前、之後或同時投與。
  13. 如請求項10之方法，其中該抗癌劑為硼替佐米。
  14. 如請求項10之方法，其中該抗癌劑為太平洋紫杉醇。
  15. 如請求項10之方法，其中該抗癌劑為伊立替康。
  16. 如請求項10之方法，其中該抗癌劑係選自由以下組成之群：(i) FOLFIRI；及(ii) FOLFIRI與貝伐單抗。
  17. 如請求項10之方法，其中該抗癌劑為多烯紫杉醇。
  18. 一種治療有需要之個體之結腸直腸KRAS突變陽性癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621或協同治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621與選自由以下組成之群的一或多種抗癌劑之組合：伊立替康、FOLFIRI及貝伐單抗，其中相對於單獨投與任一藥劑，該個體能夠達成增強腫瘤抑制、延緩腫瘤生長及/或增強功效。
  19. 一種治療有需要之個體之結腸直腸KRAS突變陽性癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621或協同治療有效量之TRAIL受體促效劑ABBV-621與選自由以下組成之群的一或多種抗癌劑之組合：伊立替康、FOLFIRI及貝伐單抗，其中相對於單獨投與任一藥劑，該個體能夠達成增強腫瘤抑制、延緩腫瘤生長及/或增強功效；其中該患者亦具有較高DR4及/或DR5表現。
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