JP2018532803A - 癌を処置するためのtlr8アゴニストの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年11月2日提出の米国特許仮出願第62/249,878号に対する優先権およびその恩典を主張し、その内容は全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本開示の態様は、癌および他の細胞疾患の処置のための、治療用モノクローナル抗体および他の治療剤の細胞傷害性を増強する方法を目的とする。
悪性細胞を認識し、破壊する免疫系の能力を証明する、詳細に特徴付けられた経路にもかかわらず、癌は開発途上国における死亡の主な原因の1つのままである。腫瘍発現抗原に対する適応免疫応答の発生および伝播は、高度に制御されたプロセスである。主要組織適合抗原(MHC)および特定の共刺激シグナルの文脈における腫瘍発現抗原の最初の認識は、T細胞活性化を開始し、クローン増殖を駆動し、かつ殺腫瘍性エフェクター経路をアップレギュレートする。「免疫チェックポイント」として作用するこれらの活性化T細胞による、その後の調節分子の発現は、抗腫瘍応答の程度および持続時間の両方を調節し、したがって健常組織に対する損傷を制限する。癌のいくつかの型において、免疫チェックポイント分子は腫瘍に対する免疫応答の有効性を制限し、腫瘍の生存および成長に有利な不均衡を引き起こすようである。
本開示は、癌および免疫細胞仲介性疾患または障害などの細胞疾患の処置における、TLR8アゴニストおよびPD-1/PD-L1アンタゴニストを含む組み合わせの使用に関する。いくつかの態様において、組み合わせは、癌および免疫細胞仲介性疾患または障害などの細胞疾患の処置において用いるための、TLR8アゴニスト、PD-1/PD-L1アンタゴニスト、および治療剤を含む。
式中、
YはCF2CF3、CF2CF2R6、またはアリールもしくはヘテロアリール環であり、該アリールおよびヘテロアリール環はアルケニル、アルキニル、Br、CN、OH、NR6R7、C(=O)R8、NR6SO2R7、(C1-C6アルキル)アミノ、R6OC(=O)CH=CH2-、SR6およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されており、該アリールおよびヘテロアリール環はF、Cl、CF3、CF3O-、HCF2O-、アルキル、ヘテロアルキル、およびArO-から独立に選択される1つまたは複数の基でさらに置換されていてもよく;
R1、R3およびR4は独立にH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、1つの原子が窒素、酸素および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリールならびに5〜7員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
または
R3およびR4はそれらが連結されている原子と一緒に飽和もしくは部分不飽和C3-C6炭素環を形成し、該炭素環はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R2およびR8は独立にH、OR6、NR6R7、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、1つの原子が窒素、酸素および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリールならびに5〜7員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R5a、R5b、およびR5cは独立にH、F、Cl、Br、I、OMe、CH3、CH2F、CHF2およびCF3から選択され、かつ
R6およびR7は独立にH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、1つの原子が窒素、酸素および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリールならびに5〜7員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはアルキル、アルケニル、アルキニル、F、CI、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH2-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
または
R6およびR7はそれらが連結されている原子と一緒に飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、該複素環はアルキル、アルケニル、アルキニル、F、CI、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH- 、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい。
いくつかの癌の型における抗PD1 mAbの有効性は、適応免疫応答が腫瘍発現抗原を認識し、応答していることを示す。PD-1拮抗作用は部分的には以前に感作されたT細胞を再活性化するようはたらく可能性がある。本開示によれば、先天的免疫系のTLR8アゴニストによる並行活性化は、腫瘍発現抗原の応答性T細胞への提示を増大させること、およびT細胞の増殖を促進し、腫瘍に対する細胞溶解性T細胞応答の活性を強化するサイトカインシグナルを提供することにより、PD-1拮抗作用の活性を増強するであろう。TLR8アゴニストのこれらの免疫活性化特性は、いくつかの癌の型におけるPD-1アンタゴニスト(例えば、抗PD-1抗体)の治療活性を補完し、おそらくはPD-1アンタゴニスト単独では活性が限られている、さらなる腫瘍学適応を開拓すると考えられる。特に、TLR8アゴニストに対するTLR8応答が詳細に特徴付けられている場合に、適応応答を過剰活性化することなく、また耐性/安全性の問題を引き起こすレベルのサイトカイン/ケモカインを産生することなく、PD-1アンタゴニストにより促進される腫瘍に対するT細胞応答の発生および伝播を増大させる用量を特定することができると考えられる。
いくつかの態様において、TLR8アゴニストは国際特許出願WO 2007/024612 A2およびWO 2007/040840 A2に開示のものから選択され、これらの各開示の内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。他のTLR8アゴニストは、インビトロおよびインビボでTLR8アゴニズムを評価するための当技術分野において公知の方法を用いて特定することができる。
式中、
YはCF2CF3、CF2CF2R6、またはアリールもしくはヘテロアリール環であり、ここで該アリールおよびヘテロアリール環はアルケニル、アルキニル、Br、CN、OH、NR6R7、C(=O)R8、NR6SO2R7、(C1-Cアルキル)アミノ、R6OC(=O)CH=CH2-、SR6およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されており、ここで該アリールおよびヘテロアリール環はF、Cl、CF3、CF3O-、HCF2O-、アルキル、ヘテロアルキル、およびArO-から独立に選択される1つまたは複数の基でさらに置換されていてもよく;
R1、R3およびR4は独立にH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、1つの原子が窒素、酸素および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリールならびに5〜7員ヘテロアリールから選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
または
R3およびR4はそれらが連結されている原子と一緒に飽和もしくは部分不飽和C3-C6炭素環を形成し、ここで該炭素環はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R2およびR8は独立にH、OR6、NR6R7、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、1つの原子が窒素、酸素および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリールならびに5〜7員ヘテロアリールから選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R5a、R5b、およびR5cは独立にH、F、Cl、Br、I、OMe、CH3、CH2F、CHF2およびCF3から選択され;かつ
R6およびR7は独立にH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、1つの原子が窒素、酸素および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリールならびに5〜7員ヘテロアリールから選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはアルキル、アルケニル、アルキニル、F、CI、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH2-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
または
R6およびR7はそれらが連結されている原子と一緒に飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、ここで該複素環はアルキル、アルケニル、アルキニル、F、CI、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH- 、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい。
YはC(=O)R8で置換されたアリール環であり、ここで該アリール環はF、Cl、CF3、CF3O-、HCF2O-、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキルおよびArO-から独立に選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよい。
R6およびR7は独立にH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、1つの原子が窒素、酸素および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリールならびに5〜7員ヘテロアリールから選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、O-アルキル、NH2、-C(=O)アルキル、C(=O)H、C(=O)OH、C(=O)Oアルキル、OC(=O)H、OC(=O)アルキル、(C1-C6アルキル)アミノ、(C1-C6アルキル)2アミノ、CH3OCH2O-、およびアルキル-OC(=O)CH=CH-から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
R6およびR7はそれらが連結されている原子と一緒に、1つの原子が窒素、酸素 および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有する飽和または部分不飽和複素環を形成し、ここで該複素環はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NH2、-C(=O)アルキル、C(=O)H、C(=O)OH、C(=O)Oアルキル、 OC(=O)H、OC(=O)アルキル、(C1-C6アルキル)アミノ、(C1-C6アルキル)2アミノ、CH3OCH2O-、およびアルキル-OC(=O)CH=CH-から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい。
R2はOR6である。
R6はエチルなどのC1-C6アルキルである。
R2は-NR6R7である。
R2は-NR6R7であり、かつR6およびR7は独立にH、C1-C6アルキルおよびC1-C6ヘテロアルキルから選択され、例えば、R6およびR7はH、エチル、プロピルまたはCH2CH2OCH3である。
Yはフェニルである。
R8はOR6、-NR6R7、ならびに1つの原子が窒素、酸素 および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキルから選択される。
R8は1つの原子が窒素、酸素 および硫黄から選択される5または6つの環原子を有するヘテロシクロアルキルである。例えば、R8はピロリジンである。
R6およびR7は独立にHおよびC1-C6アルキルから選択される。
R1、R3、R4、R5a、R5b、およびR5cはそれぞれ水素である。
(1E,4E)-エチル-2-アミノ-8-(4-ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキシレート;
(1E,4E)-エチル-2-アミノ-8-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキシレート;
(1E,4E)-エチル2-アミノ-8-(4-(メチルカルバモイル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキシレート;
(1E,4E)-2-アミノ-N,N-ジプロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩。
本開示による癌の処置法は、対象にPD-1アンタゴニストを投与する段階を含む。本明細書において用いられる「PD-1アンタゴニスト」は、PD-1とその任意のリガンド(PD-L1およびPD-L2を含むが、それらに限定されない)との間の結合を妨害する、またはそのような結合によって活性化されるPD-1もしくはその任意のリガンドの活性を阻害する、任意の化合物(抗体、または他の分子などの)を意味する。例えば、PD-1が癌細胞に対する免疫応答の阻害に関係づけられるかぎりにおいて、いくつかの態様において、有効量のPD-1アンタゴニストは、本開示の方法において投与したときに、そのような抗腫瘍免疫応答のPD-1経路仲介性阻害を低減する量である。したがって、PD-1アンタゴニストはPD-1のPD-L1またはPD-L2への結合を妨害するように選択することができる。したがって、いくつかの場合において、PD-1アンタゴニストはPD-1の生物活性を妨害するように選択される。いくつかの態様において、PD-1アンタゴニストは、PD-1に結合する抗体である。いくつかの態様において、PD-1アンタゴニストは、PD-L1に結合する抗体である。いくつかの態様において、PD-1アンタゴニストは、PD-L2に結合する抗体である。
もう1つの局面において、本開示の治療的組み合わせは、TLR8アゴニストおよびPD-1アンタゴニストを1つまたは複数の治療剤との組み合わせで含む。「治療剤」は、作用機序には関係なく、癌の処置において有用な化学化合物(例えば、小分子、抗体または他のタンパク質)である。治療剤には、以下の化合物群が含まれるが、それらに限定されない:細胞傷害性抗生物質、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、白金含有化合物、ヒ素化合物、DNAトポイソメラーゼ阻害剤(トポイソメラーゼI阻害剤およびトポイソメラーゼII阻害剤)、チロシンキナーゼ阻害剤、タキサン、ヌクレオシド類縁体、植物アルカロイド、および毒素、ならびにその誘導体。
1つの局面において、併用療法はTLR8アゴニスト、PD1-アンタゴニスト、およびアントラサイクリン化合物である治療剤を含む。本明細書において用いられる「アントラサイクリン化合物」は、抗新生物特性、例えば、DNAインターカレーション、トポイソメラーゼII阻害、およびフリーラジカルの生成を有する、元はストレプトミセス属菌から得た化合物のファミリー、および様々な合成誘導体化合物のいずれかを意味する。例えば、アントラサイクリン化合物には、ダウノルビシン(ダウノマイシン)、リポソームダウノルビシン(例えば、DAUNOXOME(登録商標))、ドキソルビシン(例えば、ADRIAMYCIN、RUBEX)、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、またはバルルビシンが含まれる。
頭頸部癌は、絶対リンパ球数が低く、ナチュラルキラー(NK)細胞などのエフェクターの活性が損なわれ、かつ抗原提示機能が不良である、免疫抑制疾患である。抗EGFRモノクローナル抗体であるセツキシマブは、頭頸部癌の処置をした患者の部分集合で生存を延長するが;特にEGFRレベルは観察される臨床反応と相関しないため、現在、セツキシマブ療法に反応するであろう患者を特定するための有用な試験はない。セツキシマブの臨床活性はNK仲介性ADCCに機構的に結びつけられている。しかし、最近のデータはセツキシマブが、抗腫瘍機能を有し得るADCCおよび免疫系の他の要素を抑制し、かつ不良な臨床転帰に関連する、腫瘍内CTLA-4+FoxP3+調節性T細胞(Treg)の出現頻度を高めることを示した。エクスビボ実験において、この効果は調節性Tリンパ球(Treg)上のCTLA-4を標的とすることによって減ずることができた。したがって、セツキシマブの臨床上の有効性を、免疫系の活性化を強める、または抗体により引き起こされるTreg仲介性抑制効果を阻害もしくは対抗するための戦略により、改善することができる。
本開示の方法によって処置する癌の型は、卵巣癌、乳癌、頭頚部癌、腎癌、膀胱癌、肝細胞癌、結腸直腸癌などの、固形癌であり得る。いくつかの態様において、癌は頭頸部の扁平上皮癌(SCCHN)あるいは再発性もしくは持続性白金抵抗性上皮性卵巣癌、卵管癌、もしくは原発性腹膜癌である。本開示の方法によって処置し得る癌の他の型には、ヒト肉腫および癌腫、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫(endotheliosarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜腫、中皮腫、メルケル細胞癌、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、原発不明の腺癌(adenocarcinoma unknown primary)汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起細胞腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫が含まれるが、それらに限定されない。
本開示は、血液癌を処置または改善する方法であって、本開示の併用療法の有効量をそれを必要としている対象に投与する段階を含む方法を提供する。
PBMCまたは単離NKの細胞傷害活性を、その間にTLR8アゴニストであるモトリモド(250nM、18時間)で前処理したPBMCをEGFR+ UM-22B HNC細胞およびセツキシマブ(10μg/mL)と共に4時間インキュベートする、51Cr放出検定を用いて判定した。PBMCサイトカイン放出も、複合サイトカイン検定を用いて測定した。FcγR IIIa-158遺伝子型を、定量的PCR検定キットを用いて判定した。FcγR IIIaまたはTLR8遺伝子型によるADCCの有意差を、クラスカルワリス一元配置分散分析を用いて判定し、事後マンホイットニーノンパラメトリックt検定を群間の差について実施した。サイトカイン分析のために、マンホイットニーノンパラメトリック検定を実施した。
新規ネオアジュバント単剤セツキシマブで処置したHNC患者の第2相試験において、TregおよびNK細胞の免疫抑制表現型および活性化状態を循環中および腫瘍微小環境において分析した。セツキシマブ処置はCTLA-4、CD39およびTGF-βを発現するCD4+FOXP3+腫瘍内Tregの出現頻度を高めた。これらのTregは、2つの前向き臨床試験コホートにおいて、不良な臨床転帰に相関するセツキシマブ仲介性ADCCおよびそれらの存在を抑制した。セツキシマブは、TGF-βおよびT細胞受容体誘発との組み合わせで、部分的にはDC成熟を誘導することにより、インビトロでCTLA-4+FOXP3+ Tregを増大させた。重要なことに、セツキシマブ活性化NK細胞は腫瘍内Tregを選択的に除去したが、エフェクターT細胞は保存した。Jie et al., Cancer Res, Jun 1; 75(11):2200-10, (2015)_ [Epub 2015 April 1]参照。
再発性または転移性SCCHNの対象を評価する、第1b相試験を実施した。28日周期で、3+3デザインを用いて、モトリモドは漸増用量およびセツキシマブは固定用量で、モトリモドを第1、8、および15日に投与し、セツキシマブは1週間ごとに投与した。試験は、モトリモドをセツキシマブとの組み合わせで投与し得ることを、許容される安全性および用量依存的臨床活性の薬理学的証拠と共に示した。Chow et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys., 2014, 88(2):503-504参照。
インビトロ試験は、モトリモドがHNCにおけるセツキシマブ仲介性ADCCおよびCD8+ T細胞のDC IVSを有意に増強することを示した。細胞傷害性の増大の主なエフェクターはNK細胞である。加えて、セツキシマブと組み合わせてのモトリモドによるTLR8刺激は、CD8+細胞のDC成熟および交差提示を増強する。Stephenson et al., Cancer Immunol Immunother, 2013 62(8):1347-57参照。
TLR8アゴニスト、PD-1アンタゴニスト、およびEGFRアンタゴニストの組み合わせを用いての頭頸部癌の処置法の有用性を確認するために、臨床試験を実施してもよい。他の試験デザインも可能である。
コホート1(n=12〜15):モトリモドおよびセツキシマブによる処置;
コホート2(n=12):モトリモド、セツキシマブ、およびニボルマブによる処置。
本開示の方法のもう1つの実施を例示するために、第IIIB/IV期非小細胞肺癌において、処置の第1相は2.0〜3.0mg/m2モトリモドおよび10mg/kg抗PD-1抗体を含み得、続いて21日周期の最初の4回は第1日に10mg/kg抗PD-1抗体と第1および8日に2.5mg/m2モトリモド、続いてその後の周期は第1日に10mg/kg抗PD-1抗体と第1日に2.5mg/m2モトリモドを投与する。周期を疾患進行まで続ける。
本開示の方法のもう1つの実施を例示するために、化学療法誘導後の尿路上皮癌(膀胱癌)の第2選択処置において、28日周期の第1および15日に2.5mg/m2モトリモドを投与し、周期の第1および15日に10mg/kg抗PD-1抗体を投与する。周期を疾患進行まで続ける。
[本発明1001]
癌を処置する併用療法において用いるための、Toll様受容体-8(TLR8)アゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、併用療法が有効量のProgramed Death-1(PD-1)アンタゴニストの投与をさらに含む、前記薬学的組成物。
[本発明1002]
TLR8アゴニストが式Iの化合物、ならびにその代謝物、溶媒和物、互変異性体、および薬学的に許容される塩である、本発明1001の薬学的組成物:
式中、
YはCF 2 CF 3 、CF 2 CF 2 R 6 、またはアリールもしくはヘテロアリール環であり、該アリールおよびヘテロアリール環はアルケニル、アルキニル、Br、CN、OH、NR 6 R 7 、C(=O)R 8 、NR 6 SO 2 R 7 、(C 1 -C 6 アルキル)アミノ、R 6 OC(=O)CH=CH 2 -、SR 6 およびSO 2 R 6 から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されており、該アリールおよびヘテロアリール環はF、Cl、CF 3 、CF 3 O-、HCF 2 O-、アルキル、ヘテロアルキル、およびArO-から独立に選択される1つまたは複数の基でさらに置換されていてもよく;
R 1 、R 3 およびR 4 は独立にH、C 1 -C 6 アルキル、C 2 -C 6 アルケニル、C 2 -C 6 アルキニル、C 1 -C 6 ヘテロアルキル、C 3 -C 6 シクロアルキル、C 3 -C 6 シクロアルケニル、1つの原子が窒素、酸素および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリールならびに5〜7員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはC 1 -C 6 アルキル、C 2 -C 6 アルケニル、C 2 -C 6 アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR 6 、NR 6 R 7 、C(=O)R 6 、C(=O)OR 6 、OC(=O)R 6 、C(=O)NR 6 R 7 、(C 1 -C 6 アルキル)アミノ、CH 3 OCH 2 O-、R 6 OC(=O)CH=CH-、NR 6 SO 2 R 7 、SR 6 、およびSO 2 R 6 から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
または
R 3 およびR 4 はそれらが連結されている原子と一緒に飽和もしくは部分不飽和C 3 -C 6 炭素環を形成し、該炭素環はC 1 -C 6 アルキル、C 2 -C 6 アルケニル、C 2 -C 6 アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR 6 、NR 6 R 7 、C(=O)R 6 、C(=O)OR 6 、OC(=O)R 6 、C(=O)NR 6 R 7 、(C 1 -C 6 アルキル)アミノ、CH 3 OCH 2 O-、R 6 OC(=O)CH=CH-、NR 6 SO 2 R 7 、SR 6 、およびSO 2 R 6 から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R 2 およびR 8 は独立にH、OR 6 、NR 6 R 7 、C 1 -C 6 アルキル、C 2 -C 6 アルケニル、C 2 -C 6 アルキニル、C 1 -C 6 ヘテロアルキル、C 3 -C 6 シクロアルキル、C 3 -C 6 シクロアルケニル、1つの原子が窒素、酸素および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリールならびに5〜7員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはC 1 -C 6 アルキル、C 2 -C 6 アルケニル、C 2 -C 6 アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR 6 、NR 6 R 7 、C(=O)R 6 、C(=O)OR 6 、OC(=O)R 6 、C(=O)NR 6 R 7 、(C 1 -C 6 アルキル)アミノ、CH 3 OCH 2 O-、R 6 OC(=O)CH=CH-、NR 6 SO 2 R 7 、SR 6 、およびSO 2 R 6 から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R 5 a、R 5 b、およびR 5 cは独立にH、F、Cl、Br、I、OMe、CH3、CH 2 F、CHF 2 およびCF 3 から選択され、かつ
R 6 およびR 7 は独立にH、C 1 -C 6 アルキル、C 2 -C 6 アルケニル、C 2 -C 6 アルキニル、C 1 -C 6 ヘテロアルキル、C 3 -C 6 シクロアルキル、C 3 -C 6 シクロアルケニル、1つの原子が窒素、酸素および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリールならびに5〜7員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはアルキル、アルケニル、アルキニル、F、CI、Br、I、CN、OR 6 、NR 6 R 7 、C(=O)R 6 、C(=O)OR 6 、OC(=O)R 6 、C(=O)NR 6 R 7 、(C 1 -C 6 アルキル)アミノ、CH 3 OCH 2 O-、R 6 OC(=O)CH=CH 2 -、NR 6 SO 2 R 7 、SR 6 、およびSO 2 R 6 から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
または
R 6 およびR 7 はそれらが連結されている原子と一緒に飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、該複素環はアルキル、アルケニル、アルキニル、F、CI、Br、I、CN、OR 6 、NR 6 R 7 、C(=O)R 6 、C(=O)OR 6 、OC(=O)R 6 、C(=O)NR 6 R 7 、(C 1 -C 6 アルキル)アミノ、CH 3 OCH 2 O-、R 6 OC(=O)CH=CH-、NR 6 SO 2 R 7 、SR 6 、およびSO 2 R 6 から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい。
[本発明1003]
TLR8アゴニストがモトリモドである、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1004]
PD-1アンタゴニストがPD-1のPD-L1またはPD-L2への結合を妨害する、本発明1001〜1003のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1005]
PD-1アンタゴニストがPD-1の生物活性を妨害する、本発明1001〜1003のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1006]
PD-1アンタゴニストがPD-1に結合する抗体である、本発明1001〜1003のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1007]
PD-1アンタゴニストがニボルマブ、ペンブロリズマブ、およびピディリズマブから選択される、本発明1006の薬学的組成物。
[本発明1008]
PD-1アンタゴニストがPD-L1に結合する抗体である、本発明1001〜1003のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1009]
PD-1アンタゴニストがアテゾリズマブ、アベルマブ、BMS-936559、およびデュルバルマブから選択される、本発明1008の薬学的組成物。
[本発明1010]
併用療法が上皮成長因子受容体(EGFR)アンタゴニストをさらに含む、本発明1001〜1003のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1011]
EGFRアンタゴニストがセツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、またはザルツムマブである、本発明1010の薬学的組成物。
[本発明1012]
癌を処置する併用療法において用いるための、TLR8アゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、併用療法が有効量のPD-1アンタゴニストの投与および有効量のEGFRアンタゴニストの投与をさらに含む、前記薬学的組成物。
[本発明1013]
上皮成長因子受容体EGFRアンタゴニストがセツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、またはザルツムマブである、本発明1012の薬学的組成物。
[本発明1014]
癌を処置する併用療法において用いるための、TLR8アゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、併用療法が有効量のPD-1アンタゴニストの投与および有効量のアントラサイクリン系抗癌剤の投与をさらに含む、前記薬学的組成物。
[本発明1015]
アントラサイクリン系抗癌剤がペグ化リポソームドキソルビシンである、本発明1014の薬学的組成物。
[本発明1016]
癌を処置する併用療法において用いるための、モトリモドおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、併用療法が有効量のニボルマブの投与および有効量のセツキシマブの投与をさらに含む、前記薬学的組成物。
[本発明1017]
癌を処置する併用療法において用いるための、モトリモドおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、併用療法が有効量のニボルマブの投与および有効量のペグ化リポソームドキソルビシンの投与をさらに含む、前記薬学的組成物。
[本発明1018]
癌を処置する併用療法の改善において用いるための、(a)抗EGFR抗体を含む薬学的組成物であって、併用療法が有効量の(b)TLR8アゴニストの投与をさらに含み、かつ改善がPD-1活性を阻害するのに十分な量の(c)PD-1アンタゴニストの投与からなる、前記薬学的組成物。
Claims (18)
- 癌を処置する併用療法において用いるための、Toll様受容体-8(TLR8)アゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、併用療法が有効量のProgramed Death-1(PD-1)アンタゴニストの投与をさらに含む、前記薬学的組成物。
- TLR8アゴニストが式Iの化合物、ならびにその代謝物、溶媒和物、互変異性体、および薬学的に許容される塩である、請求項1記載の薬学的組成物:
式中、
YはCF2CF3、CF2CF2R6、またはアリールもしくはヘテロアリール環であり、該アリールおよびヘテロアリール環はアルケニル、アルキニル、Br、CN、OH、NR6R7、C(=O)R8、NR6SO2R7、(C1-C6アルキル)アミノ、R6OC(=O)CH=CH2-、SR6およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されており、該アリールおよびヘテロアリール環はF、Cl、CF3、CF3O-、HCF2O-、アルキル、ヘテロアルキル、およびArO-から独立に選択される1つまたは複数の基でさらに置換されていてもよく;
R1、R3およびR4は独立にH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、1つの原子が窒素、酸素および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリールならびに5〜7員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
または
R3およびR4はそれらが連結されている原子と一緒に飽和もしくは部分不飽和C3-C6炭素環を形成し、該炭素環はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R2およびR8は独立にH、OR6、NR6R7、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、1つの原子が窒素、酸素および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリールならびに5〜7員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R5a、R5b、およびR5cは独立にH、F、Cl、Br、I、OMe、CH3、CH2F、CHF2およびCF3から選択され、かつ
R6およびR7は独立にH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、1つの原子が窒素、酸素および硫黄から選択される3〜8つの環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリールならびに5〜7員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはアルキル、アルケニル、アルキニル、F、CI、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH2-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
または
R6およびR7はそれらが連結されている原子と一緒に飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、該複素環はアルキル、アルケニル、アルキニル、F、CI、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6、およびSO2R6から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい。 - TLR8アゴニストがモトリモドである、請求項1記載の薬学的組成物。
- PD-1アンタゴニストがPD-1のPD-L1またはPD-L2への結合を妨害する、請求項1〜3のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- PD-1アンタゴニストがPD-1の生物活性を妨害する、請求項1〜3のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- PD-1アンタゴニストがPD-1に結合する抗体である、請求項1〜3のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- PD-1アンタゴニストがニボルマブ、ペンブロリズマブ、およびピディリズマブから選択される、請求項6記載の薬学的組成物。
- PD-1アンタゴニストがPD-L1に結合する抗体である、請求項1〜3のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- PD-1アンタゴニストがアテゾリズマブ、アベルマブ、BMS-936559、およびデュルバルマブから選択される、請求項8記載の薬学的組成物。
- 併用療法が上皮成長因子受容体(EGFR)アンタゴニストをさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- EGFRアンタゴニストがセツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、またはザルツムマブである、請求項10記載の薬学的組成物。
- 癌を処置する併用療法において用いるための、TLR8アゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、併用療法が有効量のPD-1アンタゴニストの投与および有効量のEGFRアンタゴニストの投与をさらに含む、前記薬学的組成物。
- 上皮成長因子受容体EGFRアンタゴニストがセツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、またはザルツムマブである、請求項12記載の薬学的組成物。
- 癌を処置する併用療法において用いるための、TLR8アゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、併用療法が有効量のPD-1アンタゴニストの投与および有効量のアントラサイクリン系抗癌剤の投与をさらに含む、前記薬学的組成物。
- アントラサイクリン系抗癌剤がペグ化リポソームドキソルビシンである、請求項14記載の薬学的組成物。
- 癌を処置する併用療法において用いるための、モトリモドおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、併用療法が有効量のニボルマブの投与および有効量のセツキシマブの投与をさらに含む、前記薬学的組成物。
- 癌を処置する併用療法において用いるための、モトリモドおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、併用療法が有効量のニボルマブの投与および有効量のペグ化リポソームドキソルビシンの投与をさらに含む、前記薬学的組成物。
- 癌を処置する併用療法の改善において用いるための、(a)抗EGFR抗体を含む薬学的組成物であって、併用療法が有効量の(b)TLR8アゴニストの投与をさらに含み、かつ改善がPD-1活性を阻害するのに十分な量の(c)PD-1アンタゴニストの投与からなる、前記薬学的組成物。
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