TW201545759A

TW201545759A - 用於治療非小細胞肺癌之抗ｂ７－ｈ１及抗ｃｔｌａ－４抗體

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Publication number: TW201545759A
Application number: TW104115327A
Authority: TW
Inventors: 拉傑許納沃爾; 保羅羅賓斯; 喬伊森卡拉庫諾爾; 穆漢德達爾
Original assignee: 梅迪繆思有限公司
Priority date: 2014-05-13
Filing date: 2015-05-13
Publication date: 2015-12-16
Also published as: HUE045965T2; RU2016148645A; KR102333658B1; US10232040B2; LT3142751T; CA2947471A1; ME03493B; AU2015260962A1; ES2749098T3; US20190240324A1; CN113230398A; US11446377B2; KR20220162844A; IL248528B; IL248528A0; TWI707692B; CN106456756A; DK3142751T3; KR20230165876A; RU2702332C2

Abstract

本文提供用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含投與有效量之MEDI4736或其抗原結合片段及曲美木單抗(tremelimumab)或其抗原結合片段。

Description

用於治療非小細胞肺癌之抗B7-H1及抗CTLA-4抗體

相關申請案的交叉參考

本申請案主張於2014年5月13日提出申請之美國臨時專利申請案第61/992,658號、於2015年1月21日提出申請之美國臨時專利申請案第62/105,992號及於2015年2月10日提出申請之美國臨時專利申請案第62/114,336號的優先權及權益。該等申請案中每一者之全部內容皆以引用方式併入本文中。

癌症仍係主要的全球性健康負擔。儘管癌症之治療已取得進展，但業內對更有效且毒性較小之療法仍存在迫切的醫學需要，尤其對於彼等患有抵抗現有治療劑之晚期疾病或癌症之患者而言。

業內公認免疫系統在腫瘤控制中之作用，具體而言T細胞介導之細胞毒性。越來越多的證據表明，在疾病之早期及晚期階段二者中，T細胞控制癌症患者中之腫瘤生長及存活。然而，腫瘤特異性T細胞反應在癌症患者中難以增加及持續。

迄今為止受到極大關注之兩條T細胞路徑通過細胞毒性T淋巴球抗原-4(CTLA-4、CD152)及程式化死亡配體1(PD-L1，亦稱為B7-H1或CD274)進行信號傳導。

CTLA4在活化T細胞上表現且用作共抑制劑以在CD28介導之T細胞活化後保持所檢查之T細胞反應。人們認為CTLA4調控在TCR接合後原初及記憶T細胞之早期活化之波幅，且係影響抗腫瘤免疫性及自體免疫性二者之中心抑制路徑之一部分。CTLA4排他性地在T細胞上表現，且其配體CD80(B7.1)及CD86(B7.2)之表現主要限於抗原呈遞細胞、T細胞及其他免疫調介細胞。業內已報導阻斷CTLA4信號傳導路徑之拮抗性抗CTLA4抗體會增強T細胞活化。一種該抗體伊匹單抗(ipilimumab)於2011年經FDA批準用於治療轉移性黑色素瘤。在III期試驗中測試另一抗CTLA4抗體曲美木單抗(tremelimumab)對晚期黑色素瘤之治療，但彼時與標準護理(替莫唑胺(temozolomide)或達卡巴嗪(dacarbazine))相比並未顯著延長患者之總存活期。

PD-L1亦係參與控制T細胞活化之受體及配體之複合系統之一部分。在正常組織中，PD-L1在T細胞、B細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、間質幹細胞、骨髓源性肥大細胞以及各種非造血細胞上表現。其正常功能係經由與其兩個受體：程式化死亡受體1(亦稱為PD-1或CD279)及CD80(亦稱為B7-1或B7.1)之相互作用調控T細胞活化與耐受性之間之平衡。PD-L1亦由腫瘤表現且在多個位點處起作用，以幫助腫瘤避開檢測並由宿主免疫系統消除。PD-L1係以高頻率在寬範圍之癌症中表現。在一些癌症中，PD-L1之表現與縮短的存活期及不利預後相關。阻斷B7-H1與其受體之間之相互作用的抗體能夠減輕PD-L1依賴性免疫阻抑效應，且增強活體外抗腫瘤T細胞之細胞毒性活性。MEDI4736係能夠阻斷PD-L1與PD-1及CD80受體二者之結合之針對人類PD-L1的人類單株抗體。

儘管在過去的十年中在研發抵抗癌症及其他疾病之策略方面已取得顯著進展，但患有晚期難治性及轉移性疾病之患者具有有限的臨床選擇。化學療法、照射及高劑量化學療法變得具有劑量限制性。業內對於具有較佳治療功效、較長臨床益處及經改良之安全性概況之毒性較小之新穎方法及治療劑仍存在高度迫切的需要，尤其對於彼等患有抵抗現有治療劑之晚期疾病或癌症之患者而言。

本發明提供治療人類患者之非小細胞肺癌(NSCLC)之方法，其包含向患者投與1mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段。

本發明亦提供治療人類患者之NSCLC之方法，其包含向患者投與3mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段。

本發明亦提供治療人類患者之NSCLC之方法，其包含向患者投與10mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段。

本發明亦提供治療人類患者之NSCLC之方法，其包含向患者投與15mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段。

本發明亦提供治療人類患者之NSCLC之方法，其包含向患者投與10mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段。

本發明亦提供治療人類患者之NSCLC之方法，其包含向患者投與15mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段。

本發明亦提供治療人類患者之NSCLC之方法，其包含向患者投與20mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段。

本發明亦提供治療人類患者之NSCLC之方法，其包含向患者投與15mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段。

本發明亦提供治療人類患者之NSCLC之方法，其包含向患者投與20mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段。

本發明亦提供治療人類患者之NSCLC之方法，其包含向患者投與20mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段。

本發明亦提供治療人類患者之NSCLC之方法，其包含向患者投與10mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段。

本發明亦提供治療人類患者之NSCLC之方法，其包含向患者投與3mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段。

本發明亦提供治療人類患者之NSCLC之方法，其包含向患者投與3mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段。

本發明亦提供治療人類患者之NSCLC之方法，其包含向患者投與1mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段。

本發明亦提供治療人類患者之NSCLC之方法，其包含向患者投與1mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段。

本發明亦提供治療方法，其包含向鑑別為患有PD-L1^-或PD-L1⁺ NSCLC之患者投與MEDI4736或其抗原結合片段(例如，1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、15mg/kg或20mg/kg)及曲美木單抗或其抗原結合片段(例如，1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg)。

在前述方法中之任一者之具體實施例中，MEDI4736係每4週投與。在一個具體實施例中，MEDI4736係每4週投與，投與49週。在前述方法中之任一者之具體實施例中，MEDI4736係每2週投與。在另一實施例中，投與總共13個劑量之MEDI4736。

在前述態樣之具體實施例中，曲美木單抗係在最初21週每4週投與。在前述態樣之其他實施例中，曲美木單抗係在第25週至第49週每12週投與。在前述態樣之其他實施例中，投與總共9個劑量之曲美木單抗。

本發明亦提供治療人類患者之NSCLC之方法，其包含向患者投與10mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段，其中MEDI4736係每2週投與。

本發明亦提供治療人類患者之NSCLC之方法，其包含向患者投與10mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段，其中MEDI4736係每2週投與。

本發明亦提供治療人類患者之NSCLC之方法，其包含向患者投與10mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段，其中MEDI4736係每2週投與。

在前述態樣之具體實施例中，曲美木單抗係在最初25週每4週投與。在前述態樣之其他實施例中，曲美木單抗係在第25週至第49週每12週投與。在前述態樣之其他實施例中，投與總共9個劑量之曲美木單抗。

本發明亦提供治療人類患者之NSCLC之方法，其包含向患者投與MEDI4736或其抗原結合片段及曲美木單抗或其抗原結合片段，其中投與產生腫瘤反應。

在本發明之方法中，該等投與與單獨投與MEDI4736或其抗原結合片段或曲美木單抗或其抗原結合片段相比，產生增加的腫瘤反應。

在一些實施例中，可在第2週、第4週、第6週、第8週或第10週檢測到腫瘤反應。在其他實施例中，可在第33週檢測到腫瘤反應。在其他實施例中，可在第50週檢測到腫瘤反應。

本發明亦提供治療人類患者之NSCLC之方法，其包含向患者投與MEDI4736或其抗原結合片段及曲美木單抗或其抗原結合片段，其中投與延長無惡化存活期。在一些實施例中，該等投與與單獨投與MEDI4736或其抗原結合片段或曲美木單抗或其抗原結合片段相比，使得無惡化存活期延長。

本發明亦提供治療人類患者之NSCLC之方法，包含向患者投與MEDI4736或其抗原結合片段及曲美木單抗或其抗原結合片段，其中投與延長總存活期。在一些實施例中，該等投與與單獨投與MEDI4736或其抗原結合片段或曲美木單抗或其抗原結合片段相比，使得總存活期延長。

在本發明方法之一些實施例中，投與產生腫瘤反應。在一些實施例中，該等投與與單獨投與MEDI4736或其抗原結合片段或曲美木單抗或其抗原結合片段相比，產生增加的腫瘤反應。在一些實施例中，可在第8週檢測到腫瘤反應。在一些實施例中，可在第33週檢測到腫瘤反應。

在本發明方法之一些實施例中，投與延長無惡化存活期。在一些實施例中，該等投與與單獨投與MEDI4736或其抗原結合片段或曲美木單抗或其抗原結合片段相比，使得無惡化存活期延長。

在本發明方法之一些實施例中，投與延長總存活期。在一些實施例中，該等投與與單獨投與MEDI4736或其抗原結合片段或曲美木單抗或其抗原結合片段相比，使得總存活期延長。

在前述方法中之任一者之具體實施例中，MEDI4736係每4週投與。在一個具體實施例中，MEDI4736係每4週投與，投與49週。在另一實施例中，投與總共13個劑量之MEDI4736。

在前述態樣之具體實施例中，曲美木單抗係在最初21週每4週投與。在前述態樣之其他實施例中，曲美木單抗係在第25週至第49週或在最初6個劑量後每12週投與。在前述態樣之其他實施例中，投與總共9個劑量之曲美木單抗。

在本發明方法之一些實施例中，曲美木單抗或其抗原結合片段之投與係約每4週投與，投與7次，且然後每12週來投與。

在本發明方法之一些實施例中，投與會減少可溶性PD-L1。在一些實施例中，可溶性PD-L1減少至少約65%、80%、90%、95%或99%。

在本發明方法之一些實施例中，腫瘤對至少一種化學治療劑具有抗拒性。該等化學治療劑可包括(但不限於)威羅菲尼(Vemurafenib)、埃羅替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、西妥昔單抗(Cetuximab)、卡鉑、貝伐珠單抗(Bevacizumab)、埃羅替尼、吉非替尼(Gefitinib)或培美曲塞(Pemetrexed)。

在本發明方法之一些實施例中，患者具有0-1之美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態。

在本發明方法之一些實施例中，患者在投與MEDI4736或其抗原結合片段及曲美木單抗或其抗原結合片段之前未曾接受免疫療法。

在本發明方法之一些實施例中，患者在投與MEDI4736或其抗原結合片段及曲美木單抗或其抗原結合片段之前已接受免疫療法。

在本發明方法之一些實施例中，MEDI4736或其抗原結合片段之投與係藉由靜脈內輸注進行。

在本發明方法之一些實施例中，曲美木單抗或其抗原結合片段之投與係藉由靜脈內輸注進行。

在本發明方法之具體實施例中，投與使腫瘤大小相對於基線減小至少約10%、25%、50%、75%或100%。

在本發明方法之具體實施例中，人類患者患有局部晚期不可切除性或轉移性NSCLC。在本發明方法之具體實施例中，NSCLC為鱗狀或非鱗狀。在本發明方法之其他實施例中，NSCLC包含KRAS突變或EGFR突變。

在本發明方法之一些實施例中，MEDI4736或其抗原結合片段係MEDI4736，且其中曲美木單抗或其抗原結合片段係曲美木單抗。

在本發明之另一態樣中提供使用MEDI4736或MEDI4736之抗原結合片段與曲美木單抗或曲美木單抗之抗原結合片段的組合治療癌症之方法。在本發明之一些實施例中，癌症選自前列腺癌、乳癌、三陰性乳癌、結腸癌、肺癌、NSCLC、頭頸癌、黑色素瘤、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、腎細胞癌及肝癌。

圖1顯示治療療程。MTD=最大耐受劑量。

圖2顯示劑量遞增及劑量擴展療程。

圖3顯示劑量遞增研究設計。DLT=劑量限制性毒性。

圖4提供顯示MEDI4736之藥物動力學(PK)曲線之圖及表。Q4W=每4週。LLOQ=量化下限。AUC=曲線下面積。

圖5提供顯示曲美木單抗之藥物動力學曲線之圖及表。

圖6係顯示可溶性PD-L1曲線(sPD-L1)之絕對濃度之圖。

圖7係顯示可溶性PD-L1之阻抑%之圖。

圖8係顯示個體患者中MEDI4736之藥物動力學(PK)參數之圖。

圖9係顯示個體患者中曲美木單抗之藥物動力學(PK)參數之圖。

圖10A及10B係顯示因1級或2級毒性(10A)及3級或4級毒性(10B)所致之MEDI4736及曲美木單抗劑量修改之表。

圖11係顯示研究準則之表。

圖12顯示研究招募。

圖13顯示對所投藥患者之相關不良事件(AE)。

圖14顯示在前四個群組中腫瘤大小自基線之變化。

圖15顯示所研究之MEDI4736及曲美木單抗劑量及時間安排。

圖16顯示在接受MEDI4736及曲美木單抗之組合的個體曲線中sPD-L1之阻抑。

圖17顯示在按群組分組之接受MEDI4736及曲美木單抗之組合的個體曲線中sPD-L1之阻抑。

圖18顯示在接受MEDI4736及曲美木單抗之個體中，CD4 Ki67+及CD8 Ki67增殖細胞與僅接受MEDI4736之彼等之增加相比自基線之增加。CD4 Ki67+及CD8 Ki67增殖細胞自基線之增加與增加曲美木單抗劑量相關聯。

圖19顯示在接受MEDI4736及曲美木單抗之個體中，CD4 ICOS+及CD4 HLADR+細胞與僅接受MEDI4736之彼等之增加相比自基線之增加。CD4 ICOS+及CD4 HLADR+細胞自基線之增加與增加曲美木單抗劑量相關聯。

圖20顯示在接受MEDI4736及曲美木單抗之個體中，CD4+ T效應細胞與僅接受MEDI4736之彼等之增加相比自基線之增加。CD4+ T效應細胞自基線之增加與增加曲美木單抗劑量相關聯。

圖21顯示在接受MEDI4736及曲美木單抗之個體中，Treg細胞與僅接受MEDI4736之彼等之增加相比自基線之增加。Treg細胞自基線之增加與增加曲美木單抗劑量相關聯。

圖22係顯示與MEDI4736單一療法相比與曲美木單抗組合之MEDI4736療法之臨床活性的表。

圖23係顯示在由曲美木單抗劑量固定之群組中腫瘤大小自基線之變化的蛛網圖：1mg/kg(左上圖)；10mg/kg(右上圖)；及3mg/kg (下圖)。

圖24係顯示與MEDI4736單一療法相比，在由曲美木單抗劑量固定之組合群組中相關3級不良事件(AE)之發生時間的圖：1mg/kg；10mg/kg；及3mg/kg。

圖25係顯示在由MEDI4736劑量固定之群組中腫瘤大小自基線之變化的蛛網圖：10mg/kg Q4W(左上圖)；15mg/kg Q4W(右上圖)；20mg/kg Q4W(左下圖)；及10mg/kg Q2W(右下圖)。

圖26係顯示與MEDI4736單一療法相比，在由MEDI4736劑量固定之組合群組中相關3級不良事件(AE)之發生時間的圖：1mg/kg；10mg/kg；及3mg/kg。

圖27係顯示在接受MEDI4736及曲美木單抗之NSCLC患者之所選群組(左圖)中，腫瘤大小與僅接受MEDI4736(10mg/kg Q4W)之彼等(右圖)相比自基線之變化的蛛網圖。

圖28係顯示與MEDI4736單一療法相比(左圖)，在所選組合群組(左圖及右圖)中相關3級不良事件(AE)之發生時間的圖。

圖29係顯示在接受MEDI4736及曲美木單抗之NSCLC患者之所有研究群組中腫瘤大小自基線之變化的蛛網圖。

圖30係顯示在接受MEDI4736及曲美木單抗之PD-L1陰性NSCLC患者之所選群組(左圖)中，腫瘤大小與僅接受MEDI4736(10mg/kg；CP1108)之彼等(右圖)相比自基線之變化的蛛網圖。

圖31係顯示在接受MEDI4736及曲美木單抗之PD-L1陽性NSCLC患者之所選群組(左圖)中，腫瘤大小與僅接受MEDI4736(10mg/kg；CP1108)之彼等(右圖)相比自基線之變化的蛛網圖。

圖32係由曲美木單抗劑量固定之蛛網圖：1mg/kg(左圖)、3mg/kg(中圖)及10mg/kg(右圖)，其顯示在接受MEDI4736及曲美木單抗之PD-L1陰性NSCLC患者之所選群組中腫瘤大小自基線之變化。

圖33係由MEDI4736劑量固定之蛛網圖：10mg/kg Q4W(左上圖)、15mg/kg(右上圖)及20mg/kg(左下圖)，其顯示在接受MEDI4736及曲美木單抗之PD-L1陰性NSCLC患者之所選群組中腫瘤大小自基線之變化。

圖34A-34D係顯示在圖29中根據NSCLC PD-L1狀態分組之接受MEDI4736及曲美木單抗之NSCLC患者中腫瘤大小自基線之變化的蛛網圖：所有NSCLC患者(34A)；鑑別為患有PD-L1^- NSCLC之患者(34B)；鑑別為患有PD-L1⁺ NSCLC之患者(34C)；及未獲得NSCLC PD-L1狀態之患者(34D)。

圖35係顯示在接受MEDI4736及曲美木單抗之NSCLC患者中腫瘤大小自基線之最佳變化之瀑布圖。

圖36係瀑布圖顯示在圖35中根據NSCLC之PD-L1狀態鑑別之接受MEDI4736及曲美木單抗之NSCLC患者中腫瘤大小自基線之最佳變化。

圖37係顯示在接受MEDI4736及曲美木單抗之NSCLC患者中隨訪之持續時間之泳道圖。

應注意，術語「一(a或an)」個實體係指一或多個該實體；例如，「一種抗體」理解為表示一或多種抗體。因此，術語「一(a)」(或「一(an)」)、「一或多個」及「至少一個」在本文中可互換使用。

本文提供使用MEDI4736及曲美木單抗治療非小細胞肺癌(NSCLC)之方法。存在三種主要的NSCLC亞型：鱗狀細胞癌、腺癌及大細胞(未分化)癌。其他亞型包括腺鱗狀癌及肉瘤樣癌。NSCLC可包含KRAS或表皮生長因子受體中之突變。該等突變為業內已知且闡述於例如Riely等人，Proc Am Thorac Soc.2009年4月15日；6(2)：201-5，該文獻以引用方式併入本文中。

此外，本文提供使用MEDI4736及曲美木單抗治療癌症或贅瘤性生長之方法。如本文所用之「癌症」係指由異常細胞之不受控分裂引起之疾病。癌症之實例包括前列腺癌、乳癌、三陰性乳癌、結腸癌、肺癌、NSCLC、頭頸癌、黑色素瘤、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、腎細胞癌及肝癌。

所提供之方法包括投與有效量之MEDI4736或其抗原結合片段及曲美木單抗或其抗原結合片段。

「MEDI4736」意指以下抗體或其抗原結合片段：選擇性結合PD-L1多肽，且包含包括SEQ ID NO：1之胺基酸序列之輕鏈可變區的至少一部分及/或包括SEQ ID NO：2之胺基酸序列之重鏈可變區的至少一部分。

關於用於本文所提供方法中之MEDI4736(或其抗原結合片段)之資訊可參見美國專利第8,779,108號，該專利之揭示內容之全文皆以引用方式併入本文中。MEDI4736之片段可結晶(Fc)結構域含有在IgG1重鏈之恆定結構域中減少與負責調介抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)之補體組份C1q及Fcγ受體結合之三重突變。MEDI4736對PD-L1具有選擇性且阻斷PD-L1與PD-1及CD80受體之結合。MEDI4736可在異種移植物模型中經由T細胞依賴性機制減輕活體外PD-L1介導之人類T細胞活化之阻抑且抑制腫瘤生長。

用於本文所提供方法中之MEDI4736包含重鏈及輕鏈或重鏈可變區及輕鏈可變區。在特定態樣中，用於本文所提供方法中之MEDI4736或其抗原結合片段包含包括SEQ ID NO：1之胺基酸序列之輕鏈可變區及包括SEQ ID NO：2之胺基酸序列的重鏈可變區。在特定態樣中，用於本文所提供方法中之MEDI4736或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中重鏈可變區包含SEQ ID NO：3-5之 Kabat定義之CDR1、CDR2及CDR3序列，且其中輕鏈可變區包含SEQ ID NO：6-8之Kabat定義之CDR1、CDR2及CDR3序列。彼等熟習此項技術者將能夠容易地鑑別出彼等熟習此項技術者已知之Chothia定義之CDR、Abm定義之CDR或其他CDR定義。在特定態樣中，用於本文所提供方法中之MEDI4736或其抗原結合片段包含如美國專利第8,779,108號中所揭示之2.14H9OPT抗體之可變重鏈及可變輕鏈CDR序列，該專利之全文以引用方式併入本文中。

「曲美木單抗」意指以下抗體或其抗原結合片段：選擇性結合CTLA4多肽且包含包括SEQ ID NO：9之胺基酸序列之輕鏈可變區的至少一部分及/或包括SEQ ID NO：10之胺基酸序列之重鏈可變區的至少一部分。實例性抗CTLA4抗體闡述於例如美國專利第6,682,736號；第7,109,003號；第7,123,281號；第7,411,057號；第7,824,679號；第8,143,379號；第7,807,797號；及第8,491,895號(其中曲美木單抗為11.2.1)中，該等專利皆以引用方式併入本文中。曲美木單抗係實例性抗CTLA4抗體。曲美木單抗序列提供於下文序列表中。

關於用於本文所提供方法中之曲美木單抗(或其抗原結合片段)之資訊可參見US 6,682,736(其中其稱為11.2.1)，該專利之揭示內容之全文皆以引用方式併入本文中。曲美木單抗(亦稱為CP-675,206、CP-675,CP-675206及替西莫單抗(ticilimumab))係對CTLA4具有高度選擇性且阻斷CTLA4與CD80(B7.1)及CD86(B7.2)之結合的人類IgG₂單株抗體。已顯示其引起活體外免疫活化，且經曲美木單抗治療之一些患者已顯示腫瘤消退。

用於本文所提供方法中之曲美木單抗及其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈或重鏈可變區及輕鏈可變區。在特定態樣中，用於本文所提供方法中之曲美木單抗或其抗原結合片段包含包括SEQ ID NO：9之胺基酸序列之輕鏈可變區及包括SEQ ID NO：10之胺基酸序列的重鏈可變區。在特定態樣中，用於本文所提供方法中之曲美木單抗或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中重鏈可變區包含SEQ ID NO：11-13之Kabat定義之CDR1、CDR2及CDR3序列，且其中輕鏈可變區包含SEQ ID NO：14-16之Kabat定義之CDR1、CDR2及CDR3序列。彼等熟習此項技術者將能夠容易地鑑別彼等熟習此項技術者已知之Chothia定義之CDR、Abm定義之CDR或其他CDR定義。在特定態樣中，用於本文所提供方法中之曲美木單抗或其抗原結合片段包含如US 6,682,736中所揭示之11.2.1抗體之可變重鏈及可變輕鏈CDR序列，該專利之全文以引用方式併入本文中。

術語「抗原結合片段」係指完整抗體之一部分及/或係指完整抗體之抗原決定可變區。已知抗體之抗原結合功能可由全長抗體之片段來實施。抗體片段之實例包括(但不限於)Fab、Fab'、F(ab')2及Fv片段、自抗體片段形成之線性抗體、單鏈抗體、雙價抗體及多特異性抗體。

在某些態樣中，向呈現NSCLC之患者投與MEDI4736或其抗原結合片段及曲美木單抗或其抗原結合片段。MEDI4736或其抗原結合片段及曲美木單抗或其抗原結合片段可僅投與一次或不常投與，同時仍為患者提供益處。在其他態樣中，向患者投與額外後續劑量。後續劑量可以不同時間間隔來投與，此端視患者之年齡、體重、臨床評價、腫瘤負擔及/或其他要素(包括主治醫師之判斷)而定。

MEDI4736或其抗原結合片段之劑量之間的間隔可為每4週。曲美木單抗或其抗原結合片段之劑量之間的間隔可為每4週。曲美木單抗或其抗原結合片段之劑量之間的間隔可為每12週。曲美木單抗或其抗原結合片段之劑量之間的間隔可為每4週，持續6個週期且然後每12週。

在某些態樣中，MEDI4736或其抗原結合片段係以與曲美木單抗或其抗原結合片段大約相同之頻率投與。在某些態樣中，MEDI4736或其抗原結合片段係以曲美木單抗或其抗原結合片段之頻率之大約三倍來投與。

在一些實施例中，向患者投與至少兩個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段及曲美木單抗或其抗原結合片段。在一些實施例中，可向患者投與至少3個劑量、至少4個劑量、至少5個劑量、至少6個劑量、至少7個劑量、至少8個劑量、至少9個劑量、至少10個劑量或至少15個劑量或更多。在一些實施例中，MEDI4736或其抗原結合片段係經4週治療期、經8週治療期、經16週治療期、經20週治療期、經24週治療期或經一年或更長治療期投與。在一些實施例中，曲美木單抗或其抗原結合片段係經4週治療期、經8週治療期、經12週治療期、經16週治療期、經20週治療期、經24週治療期、經36週治療期、經48週治療期或經一年或更長治療期投與。

在一些實施例中，MEDI4736或其抗原結合片段與曲美木單抗或其抗原結合片段係在同一天投與。在一些實施例中，MEDI4736或其抗原結合片段係與曲美木單抗或其抗原結合片段同時投與。在其他實施例中，MEDI4736或其抗原結合片段係在投與曲美木單抗或其抗原結合片段後約1小時投與。

欲投與患者之MEDI4736或其抗原結合片段之量及曲美木單抗或其抗原結合片段之量將端視諸如以下等多個參數而定：患者之年齡、體重、臨床評價、腫瘤負擔及/或其他要素，包括主治醫師之判斷。

在某些態樣中，向患者投與一或多個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約1mg/kg。在某些態樣中，向患者投與一或多個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約3mg/kg。在某些態樣中，向患者投與一或多個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約10mg/kg。在某些態樣中，向患者投與一或多個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約15mg/kg。在某些態樣中，向患者投與一或多個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約20mg/kg。

在某些態樣中，向患者投與至少兩個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約1mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少兩個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約3mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少兩個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約10mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少兩個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約15mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少兩個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約20mg/kg。在一些實施例中，至少兩個劑量係間隔約4週來投與。

在某些態樣中，向患者投與至少三個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約1mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少三個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約3mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少三個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約10mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少三個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約15mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少三個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約20mg/kg。在一些實施例中，至少三個劑量係間隔約4週來投與。

在某些態樣中，向患者投與一或多個劑量之曲美木單抗或其抗原結合片段，其中劑量為約1mg/kg。在某些態樣中，向患者投與一或多個劑量之曲美木單抗或其抗原結合片段，其中劑量為約3mg/kg。在某些態樣中，向患者投與一或多個劑量之曲美木單抗或其抗原結合片段，其中劑量為約10mg/kg。

在某些態樣中，向患者投與至少兩個劑量之曲美木單抗或其抗原結合片段，其中劑量為約1mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少兩個劑量之曲美木單抗或其抗原結合片段，其中劑量為約3mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少兩個劑量之曲美木單抗或其抗原結合片段，其中劑量為約10mg/kg。在一些實施例中，至少兩個劑量係間隔約4週來投與。在一些實施例中，至少兩個劑量係間隔約12週來投與。

在某些態樣中，向患者投與至少三個劑量之曲美木單抗或其抗原結合片段，其中劑量為約1mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少三個劑量之曲美木單抗或其抗原結合片段，其中劑量為約3mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少三個劑量之曲美木單抗或其抗原結合片段，其中劑量為約10mg/kg。在一些實施例中，至少三個劑量係間隔約4週來投與。在一些實施例中，至少三個劑量係間隔約12週來投與。

在某些態樣中，根據本文所提供之方法投與MEDI4736或其抗原結合片段及/或曲美木單抗或抗原結合片段係經由非經腸投與。例如，MEDI4736或其抗原結合片段及/或曲美木單抗或抗原結合片段可藉由靜脈內輸注或皮下注射來投與。在一些實施例中，可藉助靜脈內輸注投與。

在某些態樣中，向患者投與1mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段。在某些態樣中，向患者投與1mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段。在某些態樣中，向患者投與1mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段。

在某些態樣中，向患者投與3mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段。在某些態樣中，向患者投與3mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段。在某些態樣中，向患者投與3mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段。

在某些態樣中，向患者投與10mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段。在某些態樣中，向患者投與10mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段。在某些態樣中，向患者投與10mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段。

在某些態樣中，向患者投與15mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段。在某些態樣中，向患者投與15mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段。在某些態樣中，向患者投與15mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段。

在某些態樣中，向患者投與20mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段。在某些態樣中，向患者投與20mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段。在某些態樣中，向患者投與20mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段。

本文所提供之方法可減緩、阻止或穩定腫瘤生長。在一些態樣中，減緩或阻止可具有統計學顯著性。腫瘤生長之減緩可藉由比較基線處患者腫瘤之生長與預期腫瘤生長、預基於大患者群體之期腫瘤生長或對照群體之腫瘤生長來量測。在某些態樣中，腫瘤反應係使用實體腫瘤反應評估準則(RECIST)來量測。

在某些態樣中，在第8週可檢測到腫瘤反應。在某些態樣中，在第33週可檢測到腫瘤反應。在某些態樣中，在第50週可檢測到腫瘤反應。

在某些態樣中，在投與兩個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段及兩個劑量之曲美木單抗或其抗原結合片段後可檢測到腫瘤反應。在某些態樣中，在投與8個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段及7個劑量之曲美木單抗或其抗原結合片段後可檢測到腫瘤反應。在某些態樣中，在投與13個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段及9個劑量之曲美木單抗或其抗原結合片段後可檢測到腫瘤反應。

在某些態樣中，患者達成疾病控制(DC)。疾病控制可係完全反應(CR)、部分反應(PR)或穩定疾病(SD)。

「完全反應」(CR)、「部分反應」(PR)及「穩定疾病」(SD)可如下表1中所定義來確定。

在某些態樣中，投與MEDI4736或其抗原結合片段可延長無惡化存活期(PFS)。

在某些態樣中，投與MEDI4736或其抗原結合片段可延長總存活期(OS)。

在一些實施例中，患者先前已接受至少一種化學治療劑之治療。在一些實施例中，患者先前已接受至少兩種化學治療劑之治療。化學治療劑可係例如(但不限於)威羅菲尼、埃羅替尼、阿法替尼、西妥昔單抗、卡鉑、貝伐珠單抗、埃羅替尼、吉非替尼及/或培美曲塞。

在一些實施例中，NSCLC對至少一種化學治療劑具有抗拒性或抗性。在一些實施例中，腫瘤對至少兩種化學治療劑具有抗拒性或抗性。腫瘤可對例如(但不限於)以下各項中之一或多者具有抗拒性或抗性：威羅菲尼、埃羅替尼、阿法替尼、西妥昔單抗、卡鉑、貝伐珠單抗、埃羅替尼、吉非替尼及/或培美曲塞。在一些實施例中，NSCLC對PD-L1呈陰性。在一些實施例中，NSCLC對PD-L1呈陽性。

在一些實施例中，在投與MEDI4736或其抗原結合片段及曲美木單抗或其抗原結合片段之前，患者具有0或1之美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)(Oken MM等人，Am.J.Clin.Oncol.5：649-55(1982))體能狀態。

根據本文所提供之方法，投與MEDI4736或其抗原結合片段及曲美木單抗或其抗原結合片段可產生如一些早期數據中所顯示之期望藥物動力學參數。可使用「曲線下面積」(AUC)來估計總藥物暴露。「AUC(τ)」係指自時間0至時間τ(投藥間隔)之AUC，其中「AUC(inf)」係指直至無限時間之AUC。投與可產生約600μg至約3,000μg/mL*天之MEDI4736或其抗原結合片段及約250μg至約350μg/mL*天之曲美木單抗或其抗原結合片段的AUC(τ)。投與可產生約60μg至約300μg/mL MEDI4736或其抗原結合片段及約25μg至約35μg/mL曲美木單抗或其抗原結合片段之最大觀察濃度(Cmax)。投與可產生約5μg至約40μg/mL MEDI4736或其抗原結合片段及約4μg至約6μg/mL曲美木單抗或其抗原結合片段之C谷底值(最小血漿藥物濃度)。

如本文所提供，MEDI4736或其抗原結合片段亦可減少游離(可溶性)PD-L1含量。游離(可溶性)PD-L1係指未結合(例如，經MEDI4736)之PD-L1。在一些實施例中，PD-L1含量減少至少65%。在一些實施例中，PD-L1含量減少至少80%。在一些實施例中，PD-L1含量減少至少90%。在一些實施例中，PD-L1含量減少至少95%。在一些實施例中，PD-L1含量減少至少99%。在一些實施例中，在投與MEDI4736或其抗原結合片段及曲美木單抗或其抗原結合片段後，無法檢測到PD-L1含量。

在一些實施例中，在單次投與MEDI4736或其抗原結合片段後，PD-L1含量減少至少65%。在一些實施例中，在單次投與MEDI4736或其抗原結合片段後，PD-L1含量減少至少80%。在一些實施例中，在單次投與MEDI4736或其抗原結合片段後，PD-L1含量減少至少90%。在一些實施例中，在單次投與MEDI4736或其抗原結合片段後，PD-L1含量減少至少95%。在一些實施例中，在單次投與MEDI4736或其抗原結合片段後，PD-L1含量減少至少99%。在一些實施例中，在單次投與MEDI4736或其抗原結合片段後，無法檢測到PD-L1含量。

在一些實施例中，在投與兩個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段後，PD-L1含量減少至少65%。在一些實施例中，在投與兩個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段後，PD-L1含量減少至少80%。在一些實施例中，在投與兩個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段後，PD-L1含量減少至少90%。在一些實施例中，在投與兩個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段後，PD-L1含量減少至少95%。在一些實施例中，在投與兩個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段後，PD-L1含量減少至少99%。在一些實施例中，在投與兩個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段後，無法檢測到PD-L1含量。

使用如本文所提供之MEDI4736或其抗原結合片段及曲美木單抗或其抗原結合片段二者(即綜合療法)治療患有實體腫瘤之患者可產生協同效應。如本文所用之術語「協同」係指比單一療法之加和效應更有效之療法之組合(例如，MEDI4736或其抗原結合片段及曲美木單抗或其抗原結合片段之組合)。

療法之組合(例如，MEDI4736或其抗原結合片段及曲美木單抗或其抗原結合片段之組合)之協同效應允許使用較低劑量之一或多種治療劑及/或向患有實體腫瘤之患者較不頻繁地投與該等治療劑。利用較低劑量之治療劑及/或較不頻繁地投與該等療法之能力會降低與向個體投與該等療法相關之毒性，而不降低該等療法在治療實體腫瘤中之功效。此外，協同效應可改良治療劑在管控、治療或改善實體腫瘤中之功效。治療劑之組合之協同效應可避免或減少與使用任一單一療法相關之不良或不期望之副作用。

在綜合療法中，MEDI4736或其抗原結合片段可視情況與曲美木單抗或其抗原結合片段包括於同一醫藥組合物中，或可包括於單獨醫藥組合物中。在此後一情形下，包含MEDI4736或其抗原結合片段之醫藥組合物適於在投與包含曲美木單抗或其抗原結合片段之醫藥組合物之前、同時或之後投與。在某些情況下，在單獨組合物中，MEDI4736或其抗原結合片段係在與曲美木單抗或其抗原結合片段重疊之時間投與。

可在選擇治療方法之進程中測試患有肺癌(例如，非小細胞肺癌)之個體之PD-L1多核苷酸或多肽表現。鑑別為患有對PD-L1呈陰性(例如，如Ct或IHC-M評分所定義)之腫瘤或具有相對於參考含量減少或無法檢測到之PD-L1含量的患者鑑別為對使用抗PD-L1抗體及曲美木單抗之組合之治療有反應。向該等患者投與MEDI4736或其抗原結合片段與曲美木單抗或其抗原結合片段之組合。

實例實例1：患者及方法 (a)個體

要求此研究中之個體為18歲或更長且患有經組織學或細胞學確認之具有至少一個根據實體腫瘤反應評估準則(RECIST)指導方針v1.1之可量測病灶之非小細胞肺癌(NSCLC；鱗狀及非鱗狀)，該指導方針以引用方式併入本文中。

對於劑量遞增期及劑量擴展期二者，群組特異性先前免疫療法要求如下：a)未曾接受免疫療法之群組：必須先前未曾暴露於免疫療法，例如(但不限於)其他不包括抗CTLA-4、抗PD-1或抗PD-L1抗體之疫苗；及b)經免疫療法預治療之群組：必須先前在第一劑量之MEDI4736及曲美木單抗之前28天以上已暴露於免疫療法下，例如(但不限於)其他不包括抗CTLA-4、抗PD-1或抗PD-L1抗體之疫苗。

亦需要如下個體：未能對標準治療反應，在標準治療後復發，拒絕標準治療或對標準治療而言不合格。個體將具有0-1之美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態。

在研究第1天時，具有中樞神經系統(CNS)轉移之個體必須無病狀。此外，截至第1天，必須在使用輻射治療之最後一天及自最後一個劑量之皮質類固醇起至少14天後至少28週不存在CNS轉移之進行，如藉由磁共振成象(MRI)/電腦斷層掃描術(CT)所證實。

亦要求個體具有足夠的器官(肝及腎)及骨髓功能。足夠的器官及骨髓功能定義為：血紅素9g/dL；絕對嗜中性球計數1,500/mm³；血小板計數100,000/mm³；除非與吉伯氏症候群(Gilbert's syndrome)或肝轉移(對於該等個體，基線總膽紅素必須3.0mg/dL)相關，否則總膽紅素1.5×正常上限(ULN)；除非與肝轉移(對於該等個體，ALT及AST必須5×ULN)相關，否則丙胺酸胺基轉移酶(ALT)及天冬胺酸胺基轉移酶(AST)必須2.5×ULN；且血清肌酸酐2.0mg/dL。

若個體處於用於癌症治療之任何同步化學療法、免疫療法、生物或激素療法，則其無法參與。若個體在第一劑量之MEDI4736及曲美木單抗之前28天內已採用任何研究性抗癌療法，則其無法參與。若個體具有任何先前3級免疫相關不良事件(irAE)、同時接受免疫療法(包括抗CTLA-4治療)或任何未消退的irAE>1級，則其無法參與。若個體在第一劑量之MEDI4736及曲美木單抗之前28天內已經歷重大手術程序(如研究者所定義)或若其仍自先前手術恢復，則其亦無法參與。若個體之先前抗癌療法之毒性尚未消退，則其亦無法參與，該未消退毒性定義為尚未消退至國家癌症研究院不良事件常用術語準則(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI CTCAE)4.03版之0級或1級，但禿髮及根據納入準則列示之實驗值除外。可納入具有經合理預期因MEDI4736及曲美木單抗加重之不可逆毒性之個體。若個體目前正在使用或在第一劑量之MEDI4736及曲美木單抗之前14天內已使用免疫阻抑藥劑、但生理劑量不超過10mg/天之普賴松(prednisone)或等效物之鼻內及吸入型皮質類固醇或全身性皮質類固醇除外，則亦排除該等個體。

若個體在過去3年內患有活性或先前自體免疫疾病，則其無法參與，該等疾病包括發炎性腸病、憩室炎、腸躁激病、乳糜瀉、華格納症候群(Wegener syndrome)及橋本氏症候群(Hashimoto syndrome)，但不需要全身性治療之白斑病、禿髮、格雷氏病(Grave's disease)或牛皮癬(在過去3年內)除外。若個體患有原發性免疫缺陷或結核病病史，若其患有已知活性或慢性A型、B型或C型病毒性肝炎；若其具有人類免疫缺陷病毒(HIV)；其他活性重度疾病或不受控間發病；在第一劑量之MEDI4736及曲美木單抗之前28天內已接受減毒活疫苗；在5年內患有其他侵襲性惡性腫瘤；或已知對研究藥物調配物過敏或超敏，則其亦無法參與。

若個體患有腫瘤具有間變性淋巴瘤受體酪胺酸激酶(ALK)基因重排或表皮生長因子受體(EGFR)敏化突變之晚期NSCLC且尚未接受適宜酪胺酸激酶抑制劑(TKI)療法，則其亦無法參與。可在記載惡化或對適宜TKI之耐受不良後招募該等個體。

(b)研究之設計

該研究係MEDI4736及曲美木單抗之組合之開放標籤1b期研究(圖 1)。用於群組之關鍵研究準則顯示於圖11中。該研究將在劑量遞增期及劑量擴展期中招募約36個個體，且在未曾接受免疫療法之群組及經免疫療法預治療之群組中各自招募最少20個個體。在劑量遞增期期間對未曾接受免疫療法之群組確定之每一藥劑之最大耐受劑量(MTD)或在不超過該MTD之情況下由療程所界定之最高劑量將用作作為劑量遞增期之一部分於經免疫療法預治療的群組中招募之個體之起始劑量。對經免疫療法預治療之群組之劑量研究將與未曾接受免疫療法之群組之劑量擴展期平行進行。

劑量遞增期 未曾接受免疫療法之群組

在研究之劑量遞增期中，首先在未曾接受免疫療法之3-6個個體之依序群組中投與MEDI4736及曲美木單抗，其中使每一個體接受曲美木單抗Q4W 6個劑量及每12週(Q12W)3個劑量(即，在4週時自劑量6給予曲美木單抗劑量7，且在12週時自劑量7給予劑量8)以及MEDI4736 Q4W 13個劑量，經由IV輸注達總共一年(圖2)。根據標準3+3設計及經修改之分區設計，每一群組將招募最少3個個體。第一群組(群組1)中之個體將接受3mg/kg MED4736及1mg/kg之曲美木單抗之劑量。若在第一劑量群組中觀察到2種劑量限制性毒性(DLT)，則起始劑量將根據圖1遞減。若在給定劑量群組中6個個體中不超過1個經歷DLT，則劑量遞增將繼續。

後續群組將接受以Q4W 6個劑量然後Q12W 3個劑量投與之曲美木單抗及以Q4W 13個劑量投與之MEDI4736，直至鑑別出每一藥劑之MTD或在不超過該MTD之情況下由療程所界定之最高劑量。

在劑量遞增期期間在未曾接受免疫療法之個體中確定每一藥劑之MTD或在不超過該MTD之情況下由療程所界定之最高劑量後，將立即開始未曾接受免疫療法之群組之擴展期(參見圖1)。可基於評估來自劑量擴展期之未曾接受免疫療法之群組之PK及藥物效應動力學、安全性及功效參數來評估在擴展期中中間分區群組之不超過MTD之額外劑量。

經免疫療法預治療之群組

在劑量遞增期期間對未曾接受免疫療法之群組確定之每一藥劑之MTD或在不超過該MTD之情況下由療程所界定之最高劑量(參見圖1)將用作作為劑量遞增期之一部分於經免疫療法預治療的群組中招募之個體之起始劑量。使用3+3設計之對經免疫療法預治療之群組之劑量研究將與未曾接受免疫療法之群組之劑量擴展期平行進行。在劑量遞增期期間在經免疫療法預治療之個體中確定每一藥劑之MTD或在不超過該MTD之情況下由療程所界定之最高劑量後，可立即開始經免疫療法預治療之群組之擴展期。可基於評估來自劑量擴展期之經免疫療法預治療之群組之PK及藥物效應動力學、安全性及功效參數來評估在擴展期中中間分區群組之不超過MTD之額外劑量。

劑量擴展期

將使用兩個劑量擴展群組：未曾接受免疫療法之群組及經免疫療法預治療之群組(參見圖1)。在劑量遞增期期間鑑別之每一藥劑之MTD或在不超過該MTD之情況下由療程所界定之最高劑量將用於劑量擴展期中之兩個群組。此外，基於新出現之個體數據(包括安全性、PK、藥物效應動力學、生物標記物及反應)以及進行中試驗所呈現之數據，中間分區群組之不超過MTD之劑量可以經免疫療法預治療及未曾接受免疫療法之群組之另一劑量納入劑量擴展期中。

首先將在未曾接受免疫療法之群組及經免疫療法預治療之群組中各自招募約20個NSCLC個體。可在劑量擴展期中針對未曾接受免疫療法之群組招募其他個體，各自至多總共60個個體，此端視新出現之個體數據(包括安全性、PK、藥物效應動力學、生物標記物及反應) 以及進行中試驗所呈現之數據而定。

治療療程

將在研究之劑量遞增或劑量擴展期中治療個體。在研究之劑量遞增及劑量擴展期中，曲美木單抗將每4週(Q4W)投與，投與6個劑量、然後每12週(Q12W)投與，投與3個劑量，其中劑量7係在劑量6後4週給予且劑量8係在劑量7後12週給予。MEDI4736將Q4W投與13個劑量。兩種藥劑皆係經由IV輸注達總共一年來投與(圖2)。

於250mL 0.9%氯化鈉中經靜脈內投與曲美木單抗。於250ml 0.9%氯化鈉中經靜脈內投與MEDI4736。首先投與曲美木單抗。MEDI4736輸注將在曲美木單抗輸注結束後約1小時開始。在群組1中，曲美木單抗之第一IV輸注之持續時間將為約1小時，且MEDI4736之第一IV輸注之持續時間將為約4小時；此群組中之個體之後續輸注及剩餘群組之所有輸注的持續時間將為約1小時。

達成且直至12個月之MEDI4736及曲美木單抗治療期結束時維持疾病控制(DC)(即完全反應(CR)、部分反應(PR)或穩定疾病(SD))之個體將進入隨訪。在隨訪期間證實進行性疾病(PD)後，若個體尚未接受針對其疾病之其他治療且仍滿足研究療程之納入及排除準則，則可在初始12個月期期間藉由遵循相同治療指導方針，向個體再投與MEDI4736及曲美木單抗至多12個月。僅容許一輪使用MEDI4736及曲美木單抗之再治療。

該研究利用3+3劑量遞增期且將遵循圖3中所繪示之療程。在每一劑量群組中將招募最少三個個體。若在劑量群組中3個患者中之0個具有劑量限制性毒性(DLT)，則將起始下一劑量遞增群組。若3個患者中之1個具有DLT，則將在同一群組中招募額外3個患者。若6個個體中不超過1個經歷DLT，則將起始下一劑量遞增群組。若在評估期期間在劑量群組中2個或更多個患者經歷DLT，則在該劑量群組中不招募其他個體。

最大耐受劑量(MTD)定義為在其中6個患者中不超過1個經歷DLT之群組內曲美木單抗或MEDI4736之最高劑量。此係針對在劑量遞增期期間未曾接受免疫療法之群組及預治療群組來確定。將在劑量遞增期中測定之MTD含量下治療擴展期中之患者(未曾接受免疫療法及經免疫療法預治療之群組)。

MEDI4736及曲美木單抗投與可因毒性所致而改變或中斷，如圖10A及10B中所述。劑量改變並非明確不歸因於MEDI4736或曲美木單抗之不良事件(AE)(例如事故)或並不視為臨床上顯著的實驗室異常所必需。

(c)藥物動力學、抗腫瘤、生物標記物、可溶性因子及安全性評估

將使用經驗證之免疫分析來量測血清中之MEDI4736及曲美木單抗濃度。

在劑量遞增期期間之第二天收集用於藥物動力學評價之血液樣品：第1天(投藥前及輸注結束)、第8天(±1天)、第15天(±1天)、第29天(投藥前及輸注結束；±3天)、第57天(投藥前及輸注結束；±3天)、第85天(投藥前及輸注結束；±3天)、第113天(投藥前及輸注結束；±3天)、第141天(投藥前及輸注結束；±3天)、第169天(投藥前及輸注結束；±3天)、第197天(投藥前及輸注結束；±3天；僅MEDI4736)、第225天(投藥前及輸注結束；±3天；僅MEDI4736)、第253天(投藥前及輸注結束；±3天)、第281天(投藥前及輸注結束；±3天；僅MEDI4736)、第309天(投藥前及輸注結束；±3天)、第337天(投藥前及輸注結束；±3天)、在治療結束時、治療結束後60天及治療結束後90天。

在劑量擴展期期間之第二天收集用於藥物動力學評價之血液樣品：第1天(投藥前及輸注結束)、第29天(±3天)、第57天(±3天)、第 85天(±3天)、第113天(±3天)、第141天(±3天)、第169天(±3天)；第197天(±3天；僅MEDI4736)、第225天(±3天；僅MEDI4736)、第253天(±3天)、第281天(±3天；僅MEDI4736)、第309天(±3天；僅MEDI4736)、第337天(±3天)、在治療結束時、在治療結束後60天及在治療結束後90天。

在以下時間處評價抗藥物抗體(ADA)之存在：第1天及第29天(±3天)、第85天(±3天)、第141天(±3天)、第169天(±3天)、第253天(±3天)及第337天(±3天)、在治療結束時、在治療結束後60天及在治療結束後90天。將利用使用Meso Scale Discovery平臺之經驗證電化學發光分析來測定人類血清中之抗MEDI4736抗體及測定人類血清中之抗曲美木單抗抗體。

將收集血液樣品用於分析循環可溶性因子，包括可溶性PD-L1(sPD-L1)。在劑量遞增期期間，將在以下時間處評價sPD-L1之含量：在第1天、第8天(±1天)、第15天(±1天)、第29天(±3天)、第57天(±3天)、第85天(±3天)、第113天(±3天)、第141天(±3天)、第169天(±3天)；第197天(±3天)、第225天(±3天)、第253天(+3天)、第281天(+3天)、第309天(+3天)、第337天(+3天)、在治療結束時、在治療結束後60天及在治療結束後90天。在劑量擴展期期間，將在以下時間處評價sPD-L1之含量：第1天、第29天(+3天)、第57天(+3天)、第85天(+3天)、第113天(+3天)、第141天(+3天)、第169天(+3天)；第197天(+3天)、第225天(±3天)、第253天(±3天)、第281天(±3天)、第309天(±3天)、第337天(±3天)、在治療結束時、在治療結束後60天及在治療結束後90天。

將在篩選期間(第-28天至第-1天)、在劑量遞增期之第8週(第50天±3天)及第33週(第225天±3天)實施腫瘤評價。腫瘤評價將基於經修改之RECIST指導方針v1.1且包括以下評估：身體檢查(適宜時利用照片及量測皮膚病灶)、胸部、腹部及骨盆之CT或MRI掃描以及腦之CT或MRI掃描。僅在篩選時實施腦之電腦斷層掃描術或MRI掃描。

基於腫瘤病灶之量測、目標病灶之評估、非目標病灶之評估及新病灶之出現來分析抗腫瘤活性。

目標病灶評估

為評估目標病灶，完全反應定義為所有目標病灶均消失。任何病理性淋巴結(無論為目標抑或非目標)之短軸必須縮小至<10mm(若存在目標結節，則總和不可為「0」)。

為評估目標病灶，部分反應定義為參考直徑之基線總和，目標病灶之直徑總和縮小至少30%。

為評估目標病灶，進行性疾病定義為參考研究時之最小總和(若此其為研究時之最小值，則此包括基線總和)，目標病灶之直徑總和增加至少20%。除了相對增加20%之外，總和之絕對值亦必須增加至少5mm。出現一或多個新病灶亦視為進行性。

為評估目標病灶，穩定疾病(SD)係參考研究時直徑之最小總和，既不足夠減小至滿足PR之資格亦不足夠增加至滿足PD之資格。

非目標病灶評估

為評估非目標病灶，完全反應(CR)定義為所有非目標病灶均消失。所有淋巴結之短軸必須<10mm。

為評估非目標病灶，非完全反應/非進行性疾病定義為再一個非目標病灶之持久性及/或腫瘤標記物含量維持在正常限值以上。

為評估非目標病灶，進行性疾病定義為非目標疾病之總體層面之顯著惡化，使得即使在目標疾病之SD或PR存在下，總腫瘤負擔仍增加至足以中斷療法。在沒有可量測疾病下，不可量測疾病之變化量值相當於可量測疾病達PD時所要求之增加量。

新病灶

根據RECIST指導方針v1.1，出現新病灶視為PD。考慮到已使用免疫療法觀察到之獨特的反應動力學，新病灶無法代表真實的疾病進行性。在快速臨床劣化不存在下，個體可繼續接受MEDI4736及曲美木單抗之治療。

總體反應

要求藉由自第一次記載之日起不少於4週之重複、連續評價來確認CR、PR以及PD。基於目標病灶、非目標病灶及新病灶評估之總體反應之評估係如下表1中來確定。

^a定義為在基線處無目標病灶。

^b無法評估定義為在評價時未量測或僅量測病灶之亞組。

在投與MEDI4736後監測不良事件。其他評價包括身體檢查、生命體徵監測及實驗室量測。

實例2：結果 (a)招募及隨訪

治療12個個體，其中在群組1a(1mg/kg之曲美木單抗及3mg/kg之MEDI4736)、群組2a(1mg/kg之曲美木單抗及10mg/kg之MEDI4736)、群組3a(1mg/kg之曲美木單抗及15mg/kg之MEDI4736)及群組3b(3mg/kg曲美木單抗及10mg/kg之MEDI4736)中各自有3個個體。群組1a中之2個個體(一個個體在2個劑量之兩種藥劑後退出)完成約115天之隨訪；群組2a個體完成約56天之隨訪；且群組3a及3b中之個體完成28天之隨訪(圖12)。

(b)藥物動力學

源自投與3mg/kg及10mg/kg之MEDI4736(與1mg/kg之曲美木單抗組合)之藥物動力學數據概述於圖4中。源自投與MEDI4736之個別PK參數顯示於圖8中。在來自第一劑量之此早期數據中，接受3mg/kg之MEDI4736之個體之平均Cmax為67.36μg/ml。接受3mg/kg之MEDI4736之個體之平均AUCτ為625.3μg/ml*天。接受3mg/kg之MEDI4736之個體之平均C_谷底值為8.85μg/ml。接受10mg/kg之MEDI4736之個體之平均Cmax為266.7μg/ml。接受10mg/kg之MEDI4736之個體之平均AUCτ為2860μg/ml*天。接受10mg/kg之MEDI4736之個體之平均C_谷底值為35.65μg/ml。MEDI4736展現AUC之超過與劑量成比例之增加，此指示非線性PK。參見圖4。

源自投與1mg/kg之曲美木單抗(與3mg/kg之MEDI4736或10mg/kg之MEDI4736組合)之藥物動力學數據概述於圖5中。源自投與曲美木單抗之個別PK參數顯示於圖9中。

接受1mg/kg之曲美木單抗與3mg/kg之MEDI4736之組合的個體之平均Cmax為27.07μg/ml。接受1mg/kg之曲美木單抗與10mg/kg之 MEDI4736之組合的個體之平均Cmax為30.40μg/ml。

接受1mg/kg之曲美木單抗與3mg/kg之MEDI4736之組合的個體之平均AUCτ為262.2μg/ml*天。接受1mg/kg之曲美木單抗與10mg/kg之MEDI4736之組合的個體之平均AUCτ為338.8μg/ml*天。

接受1mg/kg之曲美木單抗與3mg/kg之MEDI4736之組合的個體之平均C_谷底值為4.21μg/ml。接受1mg/kg之曲美木單抗與10mg/kg之MEDI4736之組合的個體之平均C_谷底值為5.33μg/ml。

(c)可溶性PD-L1評價

源自投與3mg/kg及10mg/kg之MEDI4736及1mg/kg之曲美木單抗的sPD-L1數據顯示於圖6(絕對濃度)、7及8(阻抑，相對於基線之%)中。投與MEDI4736後，在6個個體中之5個中觀察到完全sPD-L1阻抑。在一個個體中，藉由第二劑量之MEDI4736觀察到約65%之sPD-L1阻抑。

(d)安全性

12個個體中之10個報告治療期出現之不良事件(TEAE)。最頻繁報告之TEAE係疲勞(41.7%；5個個體)、澱粉酶增多(25.0%；3個個體)、搔癢症及上呼吸道感染(16.7%；各自2個個體)。無個體經歷劑量限制性毒性。經歷TEAE之10個個體中之9個具有嚴重程度為1級或2級之事件。1個個體(群組2a)經歷3級增多的天冬胺酸胺基轉移酶(AST)及增多的丙胺酸胺基轉移酶(ALT)及致死性(5級)重症肌無力。12個個體中之2個經歷治療期出現之嚴重不良事件(SAE)。2個個體因TEAE所致而中斷治療。圖13顯示相關不良事件。

顯示腫瘤大小自基線之變化之早期結果顯示於圖14中。在1mg/kg(T)+10mg/kg(M)、1mg/kg(T)+15mg/kg(M)及3mg/kg(T)+10mg/kg(M)組之患者中可見腫瘤大小之減小。

此研究展示MEDI4736及曲美木單抗具有有利的藥物動力學性質，且藥劑之組合會阻抑sPD-L1。此外，MEDI4736在目前正治療之大多數個體中充分耐受。

實例3：患有晚期NSCLC之患者中MEDI4736與曲美木單抗之組合之1b期開放標籤研究

抑制性PD-L1及CTLA-4路徑在控制T細胞活化方面起主要作用。MEDI4736(M)係阻斷PD-L1與PD-1及CD-80之結合之人類IgG1單株抗體。曲美木單抗(T)係靶向CTLA-4之人類IgG2單株抗體。MEDI4736及曲美木單抗二者已展示作為單一藥劑令人鼓舞之安全性概況及有希望的臨床活性；由於其阻斷有利於免疫阻抑之不同相互作用，故組合MEDI4736+曲美木單抗療法可在患有晚期非小細胞肺癌之患者(pt)中提供與任一單獨藥劑相比更強的抗腫瘤活性。

此1期研究評價MEDI4736+曲美木單抗組合療法在患有晚期NSCLC之患者中之安全性/耐受性、抗腫瘤活性、藥物動力學(PK)及免疫原性。該研究具有劑量遞增期及劑量擴展期。

結果：截至2014年12月4日，已治療61個患者(表2)。

MEDI4736(M)+曲美木單抗(T)

Q4W=每4週；Q2W=每2週

總之，所有等級之最頻繁藥物相關AE(10% pt)係腹瀉、疲勞、搔癢性皮炎、丙胺酸轉胺酶(ALT)及澱粉酶增多；其可利用標準治療指導方針(包括類固醇)來管控。在所有患者中最頻繁之3級藥物相關AE(5%)係結腸炎、腹瀉、天冬胺酸胺基轉移酶(AST)及ALT增多。導致中斷之藥物相關AE係結腸炎(6.6%)、腹瀉(3.3%)、肺炎(3.3%)、AST(3.3%)及ALT(1.6%)增多、咳嗽(1.6%)及呼吸困難(1.6%)；在10mg/kg M q4w+1mg/kg T群組中存在1個治療相關之死亡(多發性肌炎)。在31個具有至少一個8週掃描之個體中，在8個患者(26%)中報告最佳總體反應；在11個pt(36%)中報告穩定疾病。

該等有希望的結果指示MEDI4736+曲美木單抗組合具有可管控之安全性概況及早期臨床活性。

結果：截至2015年1月27日，已治療10個群組中之74個患者(表3)。

檢查組合投與之MEDI4736及曲美木單抗之各種劑量及時間安排(圖15)。MEDI4736劑量及時間安排包括3mg/kg、10mg/kg、15mg/kg及20mg/kg每4週(q4w)以及10mg/kg每2週(q2w)。曲美木單抗劑量及時間安排包括1mg/kg、3mg/kg及10mg/kg每4週(q4w×6個劑量)及每12週(q12w×3個劑量)。

在劑量15mg/kg Q4W MEDI4736下觀察到完全sPD-L1阻抑(圖16)。在一些就診時在10mg/kg Q4W及15mg/kg Q4W下各自有1個個體顯示部分sPD-L1阻抑，然後在重複投藥後顯示完全阻抑。在15mg/kg Q4W後之1個個體在第29天時未經阻抑。藉由比較，利用劑量>3mg/kg Q2W之單一藥劑MEDI4736(研究1108)觀察到完全阻抑。當檢查不同群組之個別sPD-L1概況時，在10mg/kg Q2W劑量後在>95%之個體中觀察到完全sPD-L1阻抑(圖17)。

在組合投與MEDI4736及曲美木單抗時亦觀察到T細胞之增殖增加(圖18)。藉由FACS分析針對標記物CD4及CD8與Ki67(細胞增殖之標記物)之組合對細胞進行分選。觀察到峰值CD4+Ki67+細胞隨著曲美木單抗劑量增加之單調遞增，此增幅大於利用單獨MEDI4736觀察到之峰值CD4+Ki67+之增幅。利用MEDI4736及曲美木單抗之組合之CD8+增殖反應強於利用單獨MEDI4736之CD8+增殖反應。

與單獨MEDI4736相比，在接受MEDI4736及曲美木單抗之個體中觀察到CD4 ICOS+及CD4 HLADR+細胞之增多(圖19)。利用單獨MEDI4736觀察到CD4+ICOS+細胞及CD4+HLADR+細胞之最小變化，且所有經測試之組合劑量皆具有可與MEDI4736區別之模式。利用10mg/kg曲美木單抗劑量觀察到CD4+ICOS+細胞及CD4+HLADR+細胞之最大增幅。與單獨MEDI4736相比，在接受MEDI4736及曲美木單抗之個體中亦觀察到CD4+ T效應細胞及Treg細胞之增多(CD25hi CD127lo表型亦可包括一些活化T細胞)(圖20及21)。

使用MEDI4736治療觀察到NSCLC之臨床活性，且曲美木單抗(所有劑量)顯示與使用MEDI4736單一療法(10mg/kg Q2W)治療相比總體反應率增加(圖22)。在在基線+1次隨訪掃描(包括在第一次隨訪掃描之前因疾病進行或死亡所致之中斷)時患有可量測疾病之經治療患者中，反應係可評估的。對於MEDI4736 NSCLC(CP1108)，僅包括具有12週隨訪之患者。總體反應率(ORR)包括經確認及未經確認之完全反應(CR)或部分反應(PR)。對於MEDI4736 NSCLC單一療法(CP1108，10mg/kg Q2W)，呈現具有最短12週持續時間之穩定疾病(SD)之最佳總體反應(BOR)。對於MEDI4736及曲美木單抗之組合，呈現具有最短7週持續時間之SD之BOR。

在以1mg/kg；3mg/kg；及10mg/kg之曲美木單抗劑量投與MEDI4736及曲美木單抗之大多數NSCLC患者中可見腫瘤大小之減小或穩定(圖23)。3級不良事件之發生顯示增加曲美木單抗之劑量亦會縮短不良事件之發生時間(圖24)。在以10mg/kg；315mg/kg；及20mg/kg Q4W或10mg/kg Q2W之MEDI4736劑量投與MEDI4736及曲美木單抗之大多數NSCLC患者中可見腫瘤大小之減小或穩定(圖25)。3級不良事件之發生顯示增加曲美木單抗之劑量比增加MEDI4736之劑量對不良事件之發生時間造成的影響要大(圖26)。因此，MEDI4736及曲美木單抗劑量之選擇將功效及安全性考慮在內。

在癌症療法中來自單一藥劑曲美木單抗之暴露數據支持需要高暴露(>30mg/mL)來最大化功效。該等值係在劑量3mg/kg下獲得之平均值。基於單一藥劑暴露-安全性關係之分析，預期在1mg/kg之曲美木單抗後達成之暴露產生之毒性小於3mg/kg。在不受限於具體理論下，1mg/kg之曲美木單抗部分抑制CTLA4，此乃因在1mg/kg下仍觀察到免疫介導之不良效應(雖然發生率較低)。若觀察到協同功效且安全性概況相對於較高曲美木單抗劑量有所改良，則1mg/kg之曲美木單抗與MEDI4736之組合可最優。

在一項研究中，在3mg/kg Q2W劑量之MEDI4736下觀察到血清中之PD-L1池及sPD-L1之完全阻抑。基於在大多數個體中達成>99%之池飽和以及在小鼠模型中產生最大腫瘤生長抑制(TGI)之藥物含量(100mg/mL經鑑別為最小目標谷底值濃度)，選擇10mg/kg Q2W之劑量用作單一藥劑。在10mg/kg Q4W與曲美木單抗之組合後，在一些個體中觀察到sPD-L1之阻抑。使用MEDI4736 Q2W之劑量密度較高，且使用Q4W之Cmax較高。使用Q4W之時間安排可提供較大便捷性。在其他個體中，觀察到不完全阻抑，此可能歸因於與在此劑量值下達成之次最優谷底值值組合之PD-L1的上調。與曲美木單抗組合評估之10mg/kg Q4W之MEDI4736產生低於100mg/mL之目標之谷底值濃度。然而，目標含量係使用15mg/kg Q4W及20mg/kg Q4W之MEDI4736來達成，且較高劑量之MEDI4736維持迄今為止經評估個體之sPD-L1阻抑。若觀察到協同功效且安全性概況有所改良，則10mg/kg或更高之MEDI4736與曲美木單抗之組合可最優。

總之，MEDI4736及曲美木單抗之組合之趨勢係與MEDI4736單一療法相比減輕或穩定疾病，且所測試最高劑量之MEDI4736及曲美木單抗與增加的不良事件發生率相關。(圖27-29)。該等結果指示MEDI4736及曲美木單抗之組合充分耐受且具有成為NSCLC之有效療法之潛能。

實例4：使用MED14736及曲美木單抗治療NSCLC中之PD-L1陰性腫瘤

治療12個個體，其中在群組1a(1mg/kg之曲美木單抗及3mg/kg之MEDI4736)、群組2a(1mg/kg之曲美木單抗及10mg/kg之MEDI4736)、群組3a(1mg/kg之曲美木單抗及15mg/kg之MEDI4736)及群組3b(3mg/kg曲美木單抗及10mg/kg之MEDI4736)中各自有3個個體。群組1a中之2個個體(一個個體在2個劑量之兩種藥劑後退出)完成約115天之隨訪；群組2a個體完成約56天之隨訪；且群組3a及3b中之個體完成28天之隨訪。

所研究7個個體之PD-L1腫瘤表現數據之基線值提供於表4(下文)中。其他資訊提供於表5中。

NSCLC患者之個別組織之特徵在於藉助經福馬林固定及石蠟包埋之組織樣品中之免疫組織化學的PD-L1表現。若樣品含有25%或更多具有PD-L1膜染色之腫瘤細胞，則該樣品經測定為「PD-L1陽性」。此表示為免疫組織化學膜(M)評分。所有樣品評分為對PD-L1表現呈「陰性」。對7個患者中之6個進行腫瘤評價。3個患者使用曲美木單抗及MEDI4736之組合來治療。

2個患者鑑別為未經確認之部分反應者(PR)，2個具有穩定疾病(SD)，且2個具有進行性疾病(PD)。在所有6個患者中，收集分析之前>6個月之腫瘤樣品用於PD-L1表現，且收集分析之前2年以上6個生檢樣品中之3個。基於所儲存之組織樣品，該等數據指示MEDI4736及曲美木單抗之組合在PD-L1陰性NSCLC中有活性。

當投與MEDI4736及曲美木單抗時，與MEDI4736單一療法(CP1108，10mg/kg Q2W)相比，大多數患有PD-L1陰性NSCLC之患者對組合療法有反應，且顯示腫瘤大小之減小或穩定(圖30)。與MEDI4736單一療法相比，患有PD-L1陽性NSCLC之患者亦對MEDI4736及曲美木單抗之組合有反應，且顯示腫瘤大小之減小或穩定(圖31)。當藉由曲美木單抗之劑量對患有PD-L1陰性NSCLC之患者之結果分組時，與10mg/kg Q4W或15mg/kg Q4W之MEDI4736組合投與之1mg/kg之曲美木單抗或3mg/kg曲美木單抗可有效地控制或減輕疾病(圖32)。當藉由MEDI4736之劑量對結果分組時，該等結果亦顯示與10mg/kg Q4W至15mg/kg Q4W之MEDI4736組合投與之1mg/kg至3mg/kg之曲美木單抗可有效地控制或減輕疾病(圖33)。接受MEDI4736及曲美木單抗之所有NSCLC患者之分析顯示PD-L1-及PD-L1+ NSCLC患者對治療有反應(圖34A-34D及35-37；表6-9)。

***

彼等熟習此項技術者僅使用常規實驗即可認識到或能夠確定本文所述本發明特定態樣之多種等效形式。該等等效內容皆意欲涵蓋在下文申請專利範圍內。

本文引述各種出版物，其全文皆以引用方式併入本文中。

儘管出於理解清晰之目的已相當詳細地闡述了前述發明，但應明瞭，可在隨附申請專利範圍之範疇內實踐某些改變及修改。

序列表

SEQ ID NO：1 MEDI4736 VL

SEQ ID NO：2 MEDI4736 VH

SEQ ID NO：3-MEDI4736 VH CDR1

RYWMS

SEQ ID NO：4-MEDI4736 VH CDR2

NIKQDGSEKYYVDSVKG

SEQ ID NO：5-MEDI4736 VH CDR3

EGGWFGELAFDY

SEQ ID NO：6-MEDI4736 VL CDR1

RASQRVSSSYLA

SEQ ID NO：7-MEDI4736 VL CDR2

DASSRAT

SEQ ID NO：8-MEDI4736 VL CDR3

QQYGSLPWT

SEQ ID NO：9曲美木單抗VL

SEQ ID NO：10曲美木單抗VH

SEQ ID NO：11-曲美木單抗VH CDR1

GFTFSSYGMH

SEQ ID NO：12-曲美木單抗VH CDR2

VIWYDGSNKYYADSV

SEQ ID NO：13-曲美木單抗VH CDR3

TAVYYCARDPRGATLYYYYYGMDV

SEQ ID NO：14-曲美木單抗VL CDR1

RASQSINSYLD

SEQ ID NO：15-曲美木單抗VL CDR2

AASSLQS

SEQ ID NO：16-曲美木單抗VL CDR3

QQYYSTPFT

<110> 英商梅迪繆思有限公司

<120> 用於治療非小細胞肺癌之抗B7-H1及抗CTLA-4抗體

<130> TRB7-100

<140>

<141>

<150> 62/114,336

<151> 2015-02-10

<150> 62/105,992

<151> 2015-01-21

<150> 61/992,658

<151> 2014-05-13

<160> 16

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

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<212> PRT

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成多肽

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Claims

一種1mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg之曲美木單抗(tremelimumab)或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療人類患者之非小細胞肺癌(NSCLC)的藥劑。
一種3mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療人類患者之NSCLC的藥劑。
一種10mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療人類患者之NSCLC的藥劑。
一種15mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療人類患者之NSCLC的藥劑。
一種10mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療人類患者之NSCLC的藥劑。
一種20mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療人類患者之NSCLC的藥劑。
一種15mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療人類患者之NSCLC的藥劑。
一種15mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療人類患者之NSCLC的藥劑。
一種20mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療人類患者之NSCLC的藥劑。
一種20mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療人類患者之NSCLC的藥劑。
一種10mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療人類患者之NSCLC的藥劑。
一種3mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療人類患者之NSCLC的藥劑。
一種3mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療人類患者之NSCLC的藥劑。
一種1mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療人類患者之NSCLC的藥劑。
一種1mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療人類患者之NSCLC的藥劑。
如請求項1至15中任一項之用途，其中該MEDI4736係每4週投與。
如請求項16之用途，其中該MEDI4736係每4週投與，投與49週。
如請求項17之用途，其中投與總共13個劑量之MEDI4736。
一種10mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療人類患者之NSCLC的藥劑，其中該MEDI4736係每2週投與。
一種10mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療人類患者之NSCLC的藥劑，其中該MEDI4736係每2週投與。
一種10mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療人類患者之NSCLC的藥劑，其中該MEDI4736係每2週投與。
一種MEDI4736或其抗原結合片段及曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療人類患者之NSCLC的藥劑，其中投與該藥劑產生腫瘤反應。
如請求項22之用途，其中與單獨投與該MEDI4736或其抗原結合片段或該曲美木單抗或其抗原結合片段相比，該投與可提高腫瘤反應。
如請求項22或23之用途，其中可在第2週、第4週、第6週、第8週或第10週檢測到該腫瘤反應。
如請求項22或23之用途，其中可在第8週檢測到該腫瘤反應。
如請求項22或23之用途，其中可在第33週檢測到該腫瘤反應。
如請求項22或23之用途，其中可在第50週檢測到該腫瘤反應。
一種MEDI4736或其抗原結合片段及曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療人類患者之NSCLC的藥劑，其中投與該藥劑會延長無惡化存活期。
如請求項28之用途，其中與單獨投與該MEDI4736或其抗原結合片段或該曲美木單抗或其抗原結合片段相比，該投與可以延長無惡化存活期。
一種MEDI4736或其抗原結合片段及曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療人類患者之NSCLC的藥劑，其中投與該藥劑會延長總存活期。
如請求項30之用途，其中與單獨投與該MEDI4736或其抗原結合片段或該曲美木單抗或其抗原結合片段相比，該投與可延長總存活期。
如請求項1至15、19至22、28及30中任一項之用途，其中該等投與產生腫瘤反應。
如請求項32之用途，其中與單獨投與該MEDI4736或其抗原結合片段或該曲美木單抗或其抗原結合片段相比，該等投與可提高腫瘤反應。
如請求項32之用途，其中可在第8週檢測到該腫瘤反應。
如請求項32之用途，其中可在第33週檢測到該腫瘤反應。
如請求項1至15、19至22、28及30中任一項之用途，其中該投與會延長無惡化存活期。
如請求項36之用途，其中與單獨投與該MEDI4736或其抗原結合片段或該曲美木單抗或其抗原結合片段相比，該等投與可延長無惡化存活期。
如請求項1至15、19至22、28及30中任一項之用途，其中該等投與延長總存活期。
如請求項38之用途，其中與單獨投與該MEDI4736或其抗原結合片段或該曲美木單抗或其抗原結合片段相比，該等投與可延長總存活期。
如請求項32之用途，其中約每4週重複投與MEDI4736或其抗原結合片段。
如請求項1至15、19至22、28及30中任一項之用途，其中約每4週重複投與曲美木單抗或其抗原結合片段。
如請求項1至15、19至22、28及30中任一項之用途，其中約每12週重複投與曲美木單抗或其抗原結合片段。
如請求項1至15、19至22、28及30中任一項之用途，其中該曲美木單抗或其抗原結合片段之投與係約每4週投與，投與7次，且然後每12週投與。
如請求項1至15、19至22、28及30中任一項之用途，其中該投與可減少可溶性PD-L1。
如請求項44之用途，其中可溶性PD-L1減少至少65%。
如請求項45之用途，其中可溶性PD-L1減少至少80%。
如請求項46之用途，其中可溶性PD-L1減少至少90%。
如請求項47之用途，其中可溶性PD-L1減少至少95%。
如請求項48之用途，其中可溶性PD-L1減少至少99%。
如請求項1至15、19至22、28及30中任一項之用途，其中該實體腫瘤對至少一種化學治療劑具有抗拒性。
如請求項50之用途，其中該化學治療劑係威羅菲尼(Vemurafenib)、埃羅替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、西妥昔單抗(Cetuximab)、卡鉑(Carboplatin)、貝伐珠單抗(Bevacizumab)、埃羅替尼、吉非替尼(Gefitinib)或培美曲塞(Pemetrexed)。
如請求項1至15、19至22、28及30中任一項之用途，其中該患者之美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態為0至1。
如請求項1至15、19至22、28及30中任一項之用途，其中該患者在接受投與MEDI4736或其抗原結合片段及曲美木單抗或其抗原結合片段之前未曾接受過免疫療法。
如請求項1至15、19至22、28及30中任一項之用途，其中該患者在接受投與MEDI4736或其抗原結合片段及曲美木單抗或其抗原結合片段之前已接受過免疫療法。
如請求項1至15、19至22、28及30中任一項之用途，其中MEDI4736或其抗原結合片段係藉由靜脈內輸注投與。
如請求項1至15、19至22、28及30中任一項之用途，其中曲美木單抗或其抗原結合片段係藉由靜脈內輸注投與。
如請求項1至15、19至22、28及30中任一項之用途，其中該MEDI4736或其抗原結合片段係MEDI4736，且其中該曲美木單抗或其抗原結合片段係曲美木單抗。
如請求項1至15、19至22、28及30中任一項之用途，其中該等投與使腫瘤大小相對於基線縮小至少約10%。
如請求項1至15、19至22、28及30中任一項之用途，其中該等投與使腫瘤大小相對於基線縮小至少約25%或50%。
如請求項1至15、19至22、28及30中任一項之用途，其中該人類患者患有局部晚期不可切除或轉移性NSCLC。
如請求項1至15、19至22、28及30中任一項之用途，其中該NSCLC為鱗狀或非鱗狀。
如請求項1至15、19至22、28及30中任一項之用途，其中該NSCLC包含KRAS突變或EGFR突變。
如請求項1至15、19至22、28及30中任一項之用途，其中該NSCLC呈PD-L1陽性。
如請求項1至15、19至22、28及30中任一項之用途，其中該NSCLC呈PD-L1陰性。
一種MEDI4736或其抗原結合片段及曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療鑑別為患有PD-L1^-或PD-L1⁺ NSCLC之患者的藥劑。
如請求項65之用途，其中向該患者投與1mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段。
如請求項65之用途，其中向該患者投與3mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段。
如請求項65之用途，其中向該患者投與10mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段。
如請求項65之用途，其中向該患者投與15mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段。
如請求項65之用途，其中向該患者投與10mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段。
如請求項65之用途，其中向該患者投與20mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段。
如請求項65之用途，其中向該患者投與15mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段。
如請求項65之用途，其中向該患者投與15mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段。
如請求項65之用途，其中向該患者投與20mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段。
如請求項65之用途，其中向該患者投與20mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段。
如請求項65之用途，其中向該患者投與10mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段。
如請求項65之用途，其中向該患者投與3mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段。
如請求項65之用途，其中向該患者投與3mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段。
如請求項65之用途，其中向該患者投與1mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段。
如請求項65之用途，其中向該患者投與1mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段。
如請求項65至80中任一項之用途，其中該MEDI4736或其抗原結合片段係每2週投與。
如請求項65至80中任一項之用途，其中該MEDI4736或其抗原結合片段係每4週投與。
一種投與1mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療癌症之藥劑。
一種3mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療癌症之藥劑。
一種10mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療癌症之藥劑。
一種15mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療癌症之藥劑。
一種10mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療癌症之藥劑。
一種20mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg之曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療癌症之藥劑。
一種15mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療癌症之藥劑。
一種15mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療癌症之藥劑。
一種20mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療癌症之藥劑。
一種20mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療癌症之藥劑。
一種10mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療癌症之藥劑。
一種3mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療癌症之藥劑。
一種3mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療癌症之藥劑。
一種1mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療癌症之藥劑。
一種1mg/kg之MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg曲美木單抗或其抗原結合片段之用途，其用於製造用來治療癌症之藥劑。
如請求項83至97中任一項之用途，其中該MEDI4736係每4週投與。
如請求項98之用途，其中該MEDI4736係每4週投與，投與49週。
如請求項99之用途，其中投與總共13個劑量之MEDI4736。
如請求項83至97中任一項之用途，其中癌症選自前列腺癌、乳癌、三陰性乳癌、結腸癌、肺癌、NSCLC、頭頸癌、黑色素瘤、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、腎細胞癌及肝癌。