KR102333658B1 - 비-소세포 폐암을 치료하기 위한 항-ｂ7-ｈ1 및 항-ｃｔｌａ-4 항체 - Google Patents
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- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
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Abstract
유효량의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 비-소세포 폐암의 치료 방법이 본원에 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2014년 5월 13일자 출원된 미국 특허 가출원번호 제61/992,658호, 2015년 1월 21일자 출원된 미국 특허 가출원번호 제62/105,992호, 2015년 2월 10일자 출원된 미국 특허 가출원번호 제62/114,336호에 대한 우선권 및 혜택을 주장한다. 이들 출원 각각의 전체 내용은 이로써 본원에 참조로 도입된다.
암은 계속적으로 세계적인 주요 건강 부담이 되고 있다. 암 치료에 있어서의 진보에도 불구하고, 특히 현존하는 치료법에 대하여 내성인 진행된 질환 또는 암이 있는 환자에서, 더욱 효과적이고 덜 독성인 요법에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 계속 존재한다.
암 조절에 있어서 면역 시스템, 특히 T 세포-중개의 세포독성의 역할은 잘 인식되어 있다. T 세포는 질환의 초기와 후기 단계 둘 다에서 암 환자의 종양 성장 및 생존을 조절한다는 증거가 커져가고 있다. 그러나, 종양-특이적 T-세포 반응은 암 환자에서 시작 및 유지시키기 어렵다.
지금까지 상당한 관심을 받고 있는 두 가지 T 세포 경로는 세포독성 T 림프구 항원-4(cytotoxic T lymphocyte antigeh-4(CTLA-4), CD152) 및 프로그램된 사멸 리간드 1(programmed death ligand 1(PD-L1), 또한 B7-H1 또는 CD274로도 알려짐)을 통해 신호 전달한다.
CTLA4는 활성화된 T 세포에서 발현되고 CD28-중개의 T 세포 활성화에 이어지는 억제에서 T 세포 반응을 유지하기 위한 공동-저해제로서 작용한다. CTLA4는 TCR 접촉에 이어지는 나이브 및 메모리 T 세포의 조기 활성화의 증폭을 조절하고 항종양 면역 및 자가면역 둘 다에 영향을 주는 중추성 억제 경로의 일부인 것으로 믿어지고 있다. CTLA4는 독점적으로 T 세포에서 발현되고, 이의 리간드 CD80(B7.1) 및 CD86 (B7.2)의 발현은 항원-제시 세포, T 세포, 및 다른 면역 중개 세포로 주로 제한된다. CTLA4 신호전달 경로를 차단하는 길항적 항-CTLA4 항체는 T 세포 활성화를 증진시키는 것으로 보고되고 있다. 이러한 항체의 하나인 이필리무맙(ipilimumab)은 전이성 흑색종의 치료제로서 2011년에 FDA에서 승인되었다. 다른 항-CTLA4 항체인 트레멜리무맙(tremelimumab)은 진행된 흑색종의 치료를 위한 III 상 시험이 진행되었으나, 그 당시에 표준 치료법(테모졸로마이드 또는 다카바진)과 비교하여 환자의 전체 생존을 유의성 있게 증가시키지 못하였다.
PD-L1는 또한 T-세포 활성화를 조절하는 데 관여하는 리간드 및 수용체의 복합 시스템의 일부이다. 정상적인 조직에서, PD-L1은 T 세포, B 세포, 수지상 세포, 대식세포, 중간엽 줄기세포, 골수-유래의 비만 세포뿐 아니라 다양한 비조혈 세포에서 발현된다. 이의 정상적인 기능은 이의 두 수용체: 프로그램된 사멸 1(PD-1 또는 CD279로도 알려짐) 및 CD80(B7-1 또는 B7.1으로도 알려짐)와의 상호작용을 통해 T-세포 활성화와 용인성 사이의 균형을 조절하는 것이다. PD-L1은 또한 종양에 의해 발현되고 종양이 숙주 면역 시스템에 의한 검출 및 제거를 회피하도록 돕기 위해 다수의 위치에서 작용한다. PD-L1은 광범위한 암에서 높은 빈도로 발현된다. 일부 암에서, PD-L1의 발현은 감소된 생존 및 불리한 예후와 관련된다. B7-H1과 이의 수용체 사이의 상호작용을 차단하는 항체는 시험관내에서 PD-L1-의존성 면역억제 효과를 경감시키고 항종양 T 세포의 세포독성 활성을 증진시킬 수 있다. MEDI4736은 PD-1 및 CD80 수용체 둘 다에 대한 PD-L1의 결합을 차단할 수 있는 인간 PD-L1에 대하여 유도된 인간 단클론 항체이다.
암 및 다른 질환을 퇴치하기 위한 전략 개발에 있어서 지난 10년간에 걸쳐 이루어진 상당한 진보에도 불구하고, 진행된 난치성 및 전이성 질환이 있는 환자는 제한된 임상적 선택을 갖는다. 화학요법, 방사선 요법 및 고용량 화학요법은 용량 제한이 있다. 특히 현존하는 치료법에 대하여 내성인 진행된 질환 또는 암이 있는 환자에서 더 나은 치료적 효능, 더 긴 임상적 혜택 및 개선된 안전성 프로파일을 갖는 독성이 덜한 새로운 방법 및 치료법에 대하여 실질적으로 충족되지 못한 요구가 남아있다.
본 발명은 환자에게 1 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 1 mg/kg 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 비-소세포 폐암(NSCLC)의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 환자에게 3 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 1 mg/kg 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 NSCLC의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 환자에게 10 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 1 mg/kg 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 NSCLC의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 환자에게 15 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 1 mg/kg 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 NSCLC의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 환자에게 10 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 3 mg/kg 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 NSCLC의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 환자에게 15 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 3 mg/kg 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 NSCLC의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 환자에게 20 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 1 mg/kg 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 NSCLC의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 환자에게 15 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 10 mg/kg 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 NSCLC의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 환자에게 20 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 3 mg/kg 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 NSCLC의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 환자에게 20 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 10 mg/kg 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 NSCLC의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 환자에게 10 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 10 mg/kg 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 NSCLC의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 환자에게 3 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 3 mg/kg 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 NSCLC의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 환자에게 3 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 10 mg/kg 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 NSCLC의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 환자에게 1 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 3 mg/kg 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 NSCLC의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 환자에게 1 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 10 mg/kg 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 NSCLC의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, PD-L1- 또는 PD-L1+ NSCLC를 갖는 것으로 확인된 환자에게 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 또는 20 mg/kg으로) 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg으로)을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
위의 방법의 임의의 특정 구현예에서, MEDI4736는 4 주마다 투여된다. 하나의 특정 구현예에서, MEDI4736는 4 주마다 49 주 동안 투여된다. 위의 방법의 임의의 특정 구현예에서, MEDI4736는 2 주마다 투여된다. 다른 구현예에서는, 총 13 용량의 MEDI4736가 투여된다.
위의 양태의 특정 구현예에서, 트레멜리무맙은 4 주마다 첫 번째 21 주 동안 투여된다. 위의 양태의 다른 구현예에서, 트레멜리무맙은 12 주마다 제25 주부터 제49 주까지 투여된다. 위의 양태의 또 다른 구현예에서는, 총 9 용량의 트레멜리무맙이 투여된다.
본 발명은 또한, 환자에게 10 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 1 mg/kg 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 NSCLC의 치료 방법을 제공하는데, 여기에서 MEDI4736는 2 주마다 투여된다.
본 발명은 또한, 환자에게 10 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 3 mg/kg 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 NSCLC의 치료 방법을 제공하는데, 여기에서 MEDI4736는 2 주마다 투여된다.
본 발명은 또한, 환자에게 10 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 10 mg/kg 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 NSCLC의 치료 방법을 제공하는데, 여기에서 MEDI4736는 2 주마다 투여된다.
위의 양태의 특정 구현예에서, 트레멜리무맙은 4 주마다 첫 번째 25 주 동안 투여된다. 위의 양태의 다른 구현예에서, 트레멜리무맙은 12 주마다 제25 주부터 제49 주까지 투여된다. 위의 양태의 또 다른 구현예에서는, 총 9 용량의 트레멜리무맙이 투여된다.
본 발명은 또한, 환자에게 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 NSCLC의 치료 방법을 제공하는데, 여기에서 투여는 종양 반응을 야기한다.
본 발명의 방법에서, 투여는 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이나 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편 중 하나의 단독 투여와 비교하여 증가된 종양 반응을 야기한다.
일부 구현예에서, 종양 반응은 제2, 4, 6, 8, 또는 10 주까지 검출될 수 있다. 다른 구현예에서, 종양 반응은 제33 주까지 검출될 수 있다. 다른 구현예에서, 종양 반응은 제50 주까지 검출될 수 있다.
본 발명은 또한, 환자에게 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 NSCLC의 치료 방법을 제공하는데, 여기에서 투여는 무-진행 생존을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 투여는 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이나 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편 중 하나의 단독 투여와 비교하여 무-진행 생존의 증가를 야기한다.
본 발명은 또한, 환자에게 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 NSCLC의 치료 방법을 제공하는데, 여기에서 투여는 전체 생존을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 투여는 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이나 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편 중 하나의 단독 투여와 비교하여 전체 생존의 증가를 야기한다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 투여는 종양 반응을 야기한다. 일부 구현예에서, 투여는 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이나 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편 중 하나의 단독 투여와 비교하여 증가된 종양 반응을 야기한다. 일부 구현예에서, 종양 반응은 제8 주까지 검출될 수 있다. 일부 구현예에서, 종양 반응은 제33 주까지 검출될 수 있다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 투여는 무-진행 생존을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 투여는 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이나 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편 중 하나의 단독 투여와 비교하여 무-진행 생존의 증가를 야기한다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 투여는 전체 생존을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 투여는 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이나 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편 중 하나의 단독 투여와 비교하여 전체 생존의 증가를 야기한다.
위의 방법의 임의의 특정 구현예에서, MEDI4736는 4 주마다 투여된다. 하나의 특정 구현예에서, MEDI4736는 4 주마다 49 주 동안 투여된다. 다른 구현예에서는, 총 13 용량의 MEDI4736가 투여된다.
위의 양태의 특정 구현예에서, 트레멜리무맙은 4 주마다 첫 번째 21 주 동안 투여된다. 위의 양태의 다른 구현예에서, 트레멜리무맙은 12 주마다 제25 주부터 제49 주까지 또는 첫 번째 6 용량 다음에 투여된다. 위의 양태의 또 다른 구현예에서는, 총 9 용량의 트레멜리무맙이 투여된다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편은 약 4 주마다 7 회 투여, 그리고 다음에 12 주마다 투여된다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 투여는 가용성 PD-L1을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 가용성 PD-L1은 적어도 약 65%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 감소된다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 종양은 적어도 하나의 화학요법제에 대하여 불응성이다. 이러한 화학요법제에는 베무라페닙(Vemurafenib), 에를로티닙(Erlotinib), 아파티닙(Afatinib), 세툭시맙(Cetuximab), 카보플라틴(Carboplatin), 베바시주맙(Bevacizumab), 에를로티닙(Erlotinib), 게피티닙(Gefitinib), 또는 페메트렉세드(Pemerexed)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 환자는 이스턴 협동 종양학 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)) 수행 상태 0-1을 갖는다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 환자는 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 전 면역요법-무경험이다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 환자는 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 전 면역요법을 받은 적이 있다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는 정맥내 주입에 의한다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는 정맥내 주입에 의한다.
본 발명의 방법의 특정 구현예에서, 투여는 종양 크기를 기준선과 비교하여 적어도 약 10%, 25%, 50%, 75% 또는 100% 감소시킨다.
본 발명의 방법의 특정 구현예에서, 인간 환자는 국소적으로 진행된 절제 불가능 또는 전이성 NSCLC를 갖는다. 본 발명의 방법의 특정 구현예에서, NSCLC는 편평형 또는 비-편평형이다. 본 발명의 방법의 다른 구현예에서, NSCLC는 KRAS-돌연변이 또는 EGFR-돌연변이를 포함한다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은 MEDI4736이고, 여기에서 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편은 트레멜리무맙이다.
다른 양태에서 본 발명은 트레멜리무맙 또는 트레멜리무맙의 항원-결합 단편과 조합하여 MEDI4736 또는 MEDI4736의 항원-결합 단편으로 암을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 암은 전립선암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 대장암, 폐암, NSCLC, 두경부암, 흑색종, 위암, 췌장암, 난소암, 신장 세포 암종, 및 간암으로부터 선택된다.
도 1은 처치 도식을 보여준다. MTD=최대 용인 용량(maximum tolerated dose).
도 2는 용량의 단계적 확대 및 용량 확장 도식을 보여준다.
도 3은 용량의 단계적 확대 연구 디자인을 보여준다. DLT=용량 제한 독성.
도 4는 MEDI4736의 약물동력학(PK) 프로파일을 보여주는 그래프 및 표를 제공한다. Q4W=4 주마다. LLOQ=정량화의 하한. AUC=곡선 아래 면적.
도 5는 트레멜리무맙의 약물동력학 프로파일을 보여주는 그래프 및 표를 제공한다.
도 6은 가용성 PD-L1 프로파일(sPD-L1)의 절대 농도를 보여주는 그래프이다.
도 7은 가용성 PD-L1의 억제 백분율을 보여주는 그래프이다.
도 8은 개별 환자에서 MEDI4736의 약물동력학(PK) 파라미터를 보여주는 그래프이다.
도 9는 개별 환자에서 트레멜리무맙의 약물동력학(PK) 파라미터를 보여주는 그래프이다.
도 10a 및 10b는 등급 1 또는 등급 2 독성(10a) 및 등급 3 또는 등급 4 독성(10b)에 기인하는 MEDI4736 및 트레멜리무맙 용량 변경을 보여주는 표이다.
도 11은 연구 기준을 보여주는 표이다.
도 12는 연구 등록을 보여준다.
도 13은 투여 환자에서 관련된 유해 사례(adverse event, AE)를 보여준다.
도 14는 첫 번째 4 집단에서 기준선으로부터의 종양 크기 변화를 보여준다.
도 15는 MEDI4736 및 트레멜리무맙 용량 및 연구 계획을 보여준다.
도 16은 MEDI4736 및 트레멜리무맙의 조합을 받는 각각의 프로파일에서 sPD-L1의 억제를 보여준다.
도 17은 집단으로 그룹화하여 MEDI4736 및 트레멜리무맙의 조합을 받는 각각의 프로파일에서 sPD-L1의 억제를 보여준다.
도 18은 MEDI4736을 단독으로 받는 경우의 증가와 비교하여 MEDI4736 및 트레멜리무맙을 받는 대상에서 기준선으로부터 CD4 Ki67+ 및 CD8 Ki67 증식 세포의 증가를 보여준다. 기준선으로부터 CD4 Ki67+ 및 CD8 Ki67 증식 세포의 증가는 트레멜리무맙 용량의 증가와 연관되었다.
도 19는 MEDI4736을 단독으로 받는 경우의 증가와 비교하여 MEDI4736 및 트레멜리무맙을 받는 대상에서 기준선으로부터 CD4 ICOS+ 및 CD4 HLADR+ 세포의 증가를 보여준다. 기준선으로부터 CD4 ICOS+ 및 CD4 HLADR+ 세포의 증가는 트레멜리무맙 용량의 증가와 연관되었다.
도 20은 MEDI4736을 단독으로 받는 경우의 증가와 비교하여 MEDI4736 및 트레멜리무맙을 받는 대상에서 기준선으로부터 CD4+ T 작동체 세포의 증가를 보여준다. 기준선으로부터 CD4+ T 작동체 세포의 증가는 트레멜리무맙 용량의 증가와 연관되었다.
도 21은 MEDI4736을 단독으로 받는 경우의 증가와 비교하여 MEDI4736 및 트레멜리무맙을 받는 대상에서 기준선으로부터 Treg 세포의 증가를 보여준다. 기준선으로부터 Treg 세포의 증가는 트레멜리무맙 용량의 증가와 연관되었다.
도 22는 MEDI4736 단일요법과 비교하여 트레멜리무맙과 조합한 MEDI4736 요법의 임상적 활성을 보여주는 표이다.
도 23은 트레멜리무맙 용량: 1 mg/kg(위 좌측 패널); 10 mg/kg(위 우측 패널); 및 3 mg/kg(아래 패널)으로 고정된 집단에서 기준선으로부터 종양 크기의 변화를 보여주는 스파이더 플롯(spider plot)이다.
도 24는 MEDI4736 단일요법과 비교하여, 트레멜리무맙 용량: 1 mg/kg; 10 mg/kg; 및 3 mg/kg으로 고정된 조합 집단에서 관련된 ≥ 등급 3 유해 사례(AE)의 개시 시간을 보여주는 그래프이다.
도 25는 MEDI4736 용량: 10 mg/kg Q4W(위 좌측 패널); 15 mg/kg Q4W(위 우측 패널); 20 mg/kg Q4W(아래 좌측 패널); 및 10 mg/kg Q2W(아래 우측 패널)으로 고정된 집단에서 기준선으로부터 종양 크기의 변화를 보여주는 스파이더 플롯이다.
도 26은 MEDI4736 단일요법과 비교하여, MEDI4736 용량: 1 mg/kg; 10 mg/kg; 및 3 mg/kg으로 고정된 조합 집단에서 관련된 ≥ 등급 3 유해 사례(AE)의 개시 시간을 보여주는 그래프이다.
도 27은 MEDI4736(10 mg/kg Q4W) 단독(우측 패널)으로 받는 경우와 비교하여, MEDI4736 및 트레멜리무맙(좌측 패널)을 받는 NSCLC 환자의 선택된 집단에서 기준선으로부터 종양 크기의 변화를 보여주는 스파이더 플롯이다.
도 28은 MEDI4736 단일요법(좌측 패널)과 비교하여, 선택된 조합 집단(좌측 및 우측 패널)에서 관련된 ≥ 등급 3 유해 사례(AE)의 개시 시간을 보여주는 그래프이다.
도 29는 MEDI4736 및 트레멜리무맙을 받는 NSCLC 환자의 모든 연구 집단에서 기준선으로부터 종양 크기의 변화를 보여주는 스파이더 플롯이다.
도 30은 MEDI4736(10 mg/kg; CP1108) 단독(우측 패널)을 받는 경우와 비교하여 MEDI4736 및 트레멜리무맙(좌측 패널)을 받는 PD-L1 음성 NSCLC 환자의 선택된 집단에서 기준선으로부터 종양 크기의 변화를 보여주는 스파이더 플롯이다.
도 31은 MEDI4736(10 mg/kg; CP1108) 단독(우측 패널)을 받는 경우와 비교하여 MEDI4736 및 트레멜리무맙(좌측 패널)을 받는 PD-L1 양성 NSCLC 환자의 선택된 집단에서 기준선으로부터 종양 크기의 변화를 보여주는 스파이더 플롯이다.
도 32는 MEDI4736 및 트레멜리무맙을 받는 PD-L1 음성 NSCLC 환자의 선택된 집단에서 기준선으로부터 종양 크기의 변화를 보여주는, 트레멜리무맙 용량: 1 mg/kg(좌측 패널), 3 mg/kg(중앙 패널), 및 10 mg/kg(우측 패널)으로 고정된 스파이더 플롯이다.
도 33은 MEDI4736 및 트레멜리무맙을 받는 PD-L1 음성 NSCLC 환자의 선택된 집단에서 기준선으로부터 종양 크기의 변화를 보여주는, MEDI4736 용량: 10 mg/kg Q4W(위 좌측 패널), 15 mg/kg(위 우측 패널), 및 20 mg/kg(아래 좌측 패널)으로 고정된 스파이더 플롯이다.
도 34a 내지 34d는 NSCLC PD-L1 상태: 모든 NSCLC 환자(34a); PD-L1- NSCLC를 갖는 것으로 확인된 환자(34b); PD-L1+ NSCLC를 갖는 것으로 확인된 환자(34c); 및 비유효 NSCLC PD-L1 상태의 환자(34d)에 따라 그룹화된, 도 29에서 MEDI4736 및 트레멜리무맙을 받는 NSCLC 환자에서 기준선으로부터 종양 크기의 변화를 보여주는 스파이더 플롯이다.
도 35는 MEDI4736 및 트레멜리무맙을 받는 NSCLC 환자에서 기준선으로부터 종양 크기의 최상의 변화를 보여주는 워터폴 플롯(waterfall plot)이다.
도 36은 NSCLC의 PD-L1 상태에 따라 확인된, 도 35에서 MEDI4736 및 트레멜리무맙을 받는 NSCLC 환자에서 기준선으로부터 종양 크기의 최상의 변화를 보여주는 워터폴 플롯이다.
도 37은 MEDI4736 및 트레멜리무맙을 받는 NSCLC 환자에서 후속 조치의 기간을 보여주는 스윔레인 플롯(swimlane plot)이다.
도 2는 용량의 단계적 확대 및 용량 확장 도식을 보여준다.
도 3은 용량의 단계적 확대 연구 디자인을 보여준다. DLT=용량 제한 독성.
도 4는 MEDI4736의 약물동력학(PK) 프로파일을 보여주는 그래프 및 표를 제공한다. Q4W=4 주마다. LLOQ=정량화의 하한. AUC=곡선 아래 면적.
도 5는 트레멜리무맙의 약물동력학 프로파일을 보여주는 그래프 및 표를 제공한다.
도 6은 가용성 PD-L1 프로파일(sPD-L1)의 절대 농도를 보여주는 그래프이다.
도 7은 가용성 PD-L1의 억제 백분율을 보여주는 그래프이다.
도 8은 개별 환자에서 MEDI4736의 약물동력학(PK) 파라미터를 보여주는 그래프이다.
도 9는 개별 환자에서 트레멜리무맙의 약물동력학(PK) 파라미터를 보여주는 그래프이다.
도 10a 및 10b는 등급 1 또는 등급 2 독성(10a) 및 등급 3 또는 등급 4 독성(10b)에 기인하는 MEDI4736 및 트레멜리무맙 용량 변경을 보여주는 표이다.
도 11은 연구 기준을 보여주는 표이다.
도 12는 연구 등록을 보여준다.
도 13은 투여 환자에서 관련된 유해 사례(adverse event, AE)를 보여준다.
도 14는 첫 번째 4 집단에서 기준선으로부터의 종양 크기 변화를 보여준다.
도 15는 MEDI4736 및 트레멜리무맙 용량 및 연구 계획을 보여준다.
도 16은 MEDI4736 및 트레멜리무맙의 조합을 받는 각각의 프로파일에서 sPD-L1의 억제를 보여준다.
도 17은 집단으로 그룹화하여 MEDI4736 및 트레멜리무맙의 조합을 받는 각각의 프로파일에서 sPD-L1의 억제를 보여준다.
도 18은 MEDI4736을 단독으로 받는 경우의 증가와 비교하여 MEDI4736 및 트레멜리무맙을 받는 대상에서 기준선으로부터 CD4 Ki67+ 및 CD8 Ki67 증식 세포의 증가를 보여준다. 기준선으로부터 CD4 Ki67+ 및 CD8 Ki67 증식 세포의 증가는 트레멜리무맙 용량의 증가와 연관되었다.
도 19는 MEDI4736을 단독으로 받는 경우의 증가와 비교하여 MEDI4736 및 트레멜리무맙을 받는 대상에서 기준선으로부터 CD4 ICOS+ 및 CD4 HLADR+ 세포의 증가를 보여준다. 기준선으로부터 CD4 ICOS+ 및 CD4 HLADR+ 세포의 증가는 트레멜리무맙 용량의 증가와 연관되었다.
도 20은 MEDI4736을 단독으로 받는 경우의 증가와 비교하여 MEDI4736 및 트레멜리무맙을 받는 대상에서 기준선으로부터 CD4+ T 작동체 세포의 증가를 보여준다. 기준선으로부터 CD4+ T 작동체 세포의 증가는 트레멜리무맙 용량의 증가와 연관되었다.
도 21은 MEDI4736을 단독으로 받는 경우의 증가와 비교하여 MEDI4736 및 트레멜리무맙을 받는 대상에서 기준선으로부터 Treg 세포의 증가를 보여준다. 기준선으로부터 Treg 세포의 증가는 트레멜리무맙 용량의 증가와 연관되었다.
도 22는 MEDI4736 단일요법과 비교하여 트레멜리무맙과 조합한 MEDI4736 요법의 임상적 활성을 보여주는 표이다.
도 23은 트레멜리무맙 용량: 1 mg/kg(위 좌측 패널); 10 mg/kg(위 우측 패널); 및 3 mg/kg(아래 패널)으로 고정된 집단에서 기준선으로부터 종양 크기의 변화를 보여주는 스파이더 플롯(spider plot)이다.
도 24는 MEDI4736 단일요법과 비교하여, 트레멜리무맙 용량: 1 mg/kg; 10 mg/kg; 및 3 mg/kg으로 고정된 조합 집단에서 관련된 ≥ 등급 3 유해 사례(AE)의 개시 시간을 보여주는 그래프이다.
도 25는 MEDI4736 용량: 10 mg/kg Q4W(위 좌측 패널); 15 mg/kg Q4W(위 우측 패널); 20 mg/kg Q4W(아래 좌측 패널); 및 10 mg/kg Q2W(아래 우측 패널)으로 고정된 집단에서 기준선으로부터 종양 크기의 변화를 보여주는 스파이더 플롯이다.
도 26은 MEDI4736 단일요법과 비교하여, MEDI4736 용량: 1 mg/kg; 10 mg/kg; 및 3 mg/kg으로 고정된 조합 집단에서 관련된 ≥ 등급 3 유해 사례(AE)의 개시 시간을 보여주는 그래프이다.
도 27은 MEDI4736(10 mg/kg Q4W) 단독(우측 패널)으로 받는 경우와 비교하여, MEDI4736 및 트레멜리무맙(좌측 패널)을 받는 NSCLC 환자의 선택된 집단에서 기준선으로부터 종양 크기의 변화를 보여주는 스파이더 플롯이다.
도 28은 MEDI4736 단일요법(좌측 패널)과 비교하여, 선택된 조합 집단(좌측 및 우측 패널)에서 관련된 ≥ 등급 3 유해 사례(AE)의 개시 시간을 보여주는 그래프이다.
도 29는 MEDI4736 및 트레멜리무맙을 받는 NSCLC 환자의 모든 연구 집단에서 기준선으로부터 종양 크기의 변화를 보여주는 스파이더 플롯이다.
도 30은 MEDI4736(10 mg/kg; CP1108) 단독(우측 패널)을 받는 경우와 비교하여 MEDI4736 및 트레멜리무맙(좌측 패널)을 받는 PD-L1 음성 NSCLC 환자의 선택된 집단에서 기준선으로부터 종양 크기의 변화를 보여주는 스파이더 플롯이다.
도 31은 MEDI4736(10 mg/kg; CP1108) 단독(우측 패널)을 받는 경우와 비교하여 MEDI4736 및 트레멜리무맙(좌측 패널)을 받는 PD-L1 양성 NSCLC 환자의 선택된 집단에서 기준선으로부터 종양 크기의 변화를 보여주는 스파이더 플롯이다.
도 32는 MEDI4736 및 트레멜리무맙을 받는 PD-L1 음성 NSCLC 환자의 선택된 집단에서 기준선으로부터 종양 크기의 변화를 보여주는, 트레멜리무맙 용량: 1 mg/kg(좌측 패널), 3 mg/kg(중앙 패널), 및 10 mg/kg(우측 패널)으로 고정된 스파이더 플롯이다.
도 33은 MEDI4736 및 트레멜리무맙을 받는 PD-L1 음성 NSCLC 환자의 선택된 집단에서 기준선으로부터 종양 크기의 변화를 보여주는, MEDI4736 용량: 10 mg/kg Q4W(위 좌측 패널), 15 mg/kg(위 우측 패널), 및 20 mg/kg(아래 좌측 패널)으로 고정된 스파이더 플롯이다.
도 34a 내지 34d는 NSCLC PD-L1 상태: 모든 NSCLC 환자(34a); PD-L1- NSCLC를 갖는 것으로 확인된 환자(34b); PD-L1+ NSCLC를 갖는 것으로 확인된 환자(34c); 및 비유효 NSCLC PD-L1 상태의 환자(34d)에 따라 그룹화된, 도 29에서 MEDI4736 및 트레멜리무맙을 받는 NSCLC 환자에서 기준선으로부터 종양 크기의 변화를 보여주는 스파이더 플롯이다.
도 35는 MEDI4736 및 트레멜리무맙을 받는 NSCLC 환자에서 기준선으로부터 종양 크기의 최상의 변화를 보여주는 워터폴 플롯(waterfall plot)이다.
도 36은 NSCLC의 PD-L1 상태에 따라 확인된, 도 35에서 MEDI4736 및 트레멜리무맙을 받는 NSCLC 환자에서 기준선으로부터 종양 크기의 최상의 변화를 보여주는 워터폴 플롯이다.
도 37은 MEDI4736 및 트레멜리무맙을 받는 NSCLC 환자에서 후속 조치의 기간을 보여주는 스윔레인 플롯(swimlane plot)이다.
용어 "a" 또는 "a" 개체는 하나 이상의 그 개체를 말하는 것이 주목된다; 예를 들어 "an 항체"는 하나 이상의 항체를 나타내는 것으로 이해된다. 이와 같이, 용어 "a"(또는 "an"), "하나 이상," 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
MEDI4736 및 트레멜리무맙을 사용한 비-소세포 폐암(NSCLC)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. NSCLC에는 3 가지 주요 아류형이 있다: 편평 세포 암종, 선암종, 및 대형 세포(미분화된) 암종. 다른 아류형에는 선편평세포 암종 및 육종양 암종이 포함된다. NSCLC는 KRAS에서, 또는 상피 성장 인자 수용체에서 돌연변이를 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는 해당 분야에 알려져 있고, 예를 들어, 본원에 참조로 도입되는 Riely et al., Proc Am Thorac Soc. 2009 Apr 15;6(2):201-5에 기술되어 있다.
또한, MEDI4736 및 트레멜리무맙을 사용한 암 또는 종양성 증식을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 본원에서 사용되는 "암(cancer)"은 비정상 세포의 비제어된 분열에 의해 야기되는 질환을 말한다. 암의 예로는 전립선암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 대장암, 폐암, NSCLC, 두경부암, 흑색종, 위암, 췌장암, 난소암, 신장 세포 암종, 및 간암이 포함된다.
제공되는 방법은 유효량의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다.
"MEDI4736"는 PD-L1 폴리펩티드에 선택적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 의미하고, SEQ ID NO:1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역의 적어도 일부 및/또는 SEQ ID NO:2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역의 적어도 일부를 포함한다.
본원에 제공되는 방법에서의 사용을 위한 MEDI4736(또는 이의 항원-결합 단편)와 관련된 정보는 미국 특허 제8,779,108호에서 발견될 수 있으며, 이의 개시는 전체로서 본원에 참조로 도입된다. MEDI4736의 결정가능 단편(Fc) 영역은 IgG1 중쇄의 불변 영역에서 삼중 돌연변이를 포함하는데, 이는 항체-의존성 세포-중개의 세포독성(ADCC)을 중개하는 데 책임이 있는 보체 성분 C1q 및 Fcγ 수용체에 대한 결합을 감소시킨다. MEDI4736는 PD-L1에 대하여 선택적이고 PD-L1의 PD-1 및 CD80 수용체에 대한 결합을 차단한다. MEDI4736은 실험실내 인간 T-세포 활성화의 PD-L1-중개 억제를 경감시킬 수 있고 T-세포 의존성 기전을 통해 이종이식 모델에서 종양 성장을 억제한다.
본원에 제공되는 방법에서의 사용을 위한 MEDI4736은 중쇄 및 경쇄 또는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 본원에 제공되는 방법에서의 사용을 위한 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 본원에 제공되는 방법에서의 사용을 위한 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는데, 여기에서 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO:3 내지 5의 Kabat-정의된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO:6 내지 8의 Kabat-정의된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함한다. 해당 분야의 당업자는 Chothia-정의된, Abm-정의된, 또는 해당 분야의 당업자에게 알려진 다른 CDR 정의를 용이하게 확인할 수 있을 것이다. 특정 양태에서, 본원에 제공되는 방법에서의 사용을 위한 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은, 본원에 전체로서 참조로 도입되는 미국 특허 제8,779,108호에 개시된 2.14H9OPT 항체의 가변 중쇄 및 가변 경쇄 CDR 서열을 포함한다.
"트레멜리무맙(tremelimumab)"은 CTLA4 폴리펩티드에 선택적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 의미하고, SEQ ID NO:9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역의 적어도 일부 및/또는 SEQ ID NO:10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역의 적어도 일부를 포함한다. 예시적인 항-CTLA4 항체는, 예를 들어, 본원에 참조로 도입되는 미국 특허 제6,682,736호; 제7,109,003호; 제7,123,281호; 제7,411,057호; 제7,824,679호; 제8,143,379호; 제7,807,797호; 및 제8,491,895호(트레멜리무맙은 그 안의 11.2.1임)에 기술되어 있다. 트레멜리무맙은 예시적인 항-CTLA4 항체이다. 트레멜리무맙 서열은 아래 서열 목록에 제공된다.
본원에 제공되는 방법에서의 사용을 위한 트레멜리무맙(또는 이의 항원-결합 단편)과 관련된 정보는 미국 특허 제6,682,736호(여기에서 11.2.1로서 언급됨)에서 발견될 수 있으며, 이의 개시는 전체로서 본원에 참조로 도입된다. 트레멜리무맙(CP-675,206, CP-675, CP-675206, 및 티실리무맙(ticilimumab)으로도 알려져 있음)은 CTLA4에 대하여 고도로 선택적이고 CTLA4의 CD80(B7.1) 및 CD86(B7.2)에 대한 결합을 차단하는 인간 IgG2 단클론 항체이다. 이는 실험실내에서 면역 활성화를 야기하는 것을 보여주었고 트레멜리무맙으로 치료받은 일부 환자는 종양 퇴행을 보여주었다.
본원에 제공되는 방법에서의 사용을 위한 트레멜리무맙 및 이의 항원-결합 단편은 중쇄 및 경쇄 또는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 본원에 제공되는 방법에서의 사용을 위한 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 본원에 제공되는 방법에서의 사용을 위한 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는데, 여기에서 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO:11 내지 13의 Kabat-정의된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO:14 내지 16의 Kabat-정의된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함한다. 해당 분야의 당업자는 Chothia-정의된, Abm-정의된, 또는 해당 분야의 당업자에게 알려진 다른 CDR 정의를 용이하게 확인할 수 있을 것이다. 특정 양태에서, 본원에 제공되는 방법에서의 사용을 위한 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편은, 본원에 전체로서 참조로 도입되는 미국 특허 제6,682,736호에 개시된 11.2.1 항체의 가변 중쇄 및 가변 경쇄 CDR 서열을 포함한다.
용어 "항원 결합 단편"은 온전한 항체의 일부를 말하고/말하거나 온전한 항체의 항원 결정 가변 영역을 말한다. 항체의 항원 결합 기능은 전체-길이 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 알려져 있다. 항체 단편의 예로는, 항체 단편으로부터 형성된 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편, 선형 항체, 단일 사슬 항체, 디아바디, 및 다중특이적 항체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, NSCLC를 나타내는 환자는 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편이 투여된다. MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편은 단 1회 또는 환자에게 혜택을 제공하는 동안 저빈도로 투여될 수 있다. 추가의 양태에서 환자는 추가의 후속 용량이 투여된다. 후속 용량은 환자의 연령, 체중, 임상적 평가, 종양 부담, 및/또는 주치의의 판단을 포함하는 다른 인자에 따라 다양한 시간 간격으로 투여될 수 있다.
MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 사이의 간격은 4 주마다일 수 있다. 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 사이의 간격은 4 주마다일 수 있다. 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 사이의 간격은 12 주마다일 수 있다. 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 사이의 간격은 4 주마다 6 사이클 동안, 다음에 12 주마다일 수 있다.
특정 양태에서, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은 대략 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편만큼 자주 투여된다. 특정 양태에서, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편보다 약 3 배 자주 투여된다.
일부 구현예에서, 적어도 2 용량의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편이 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 적어도 3 용량, 적어도 4 용량, 적어도 5 용량, 적어도 6 용량, 적어도 7 용량, 적어도 8 용량, 적어도 9 용량, 적어도 10 용량, 또는 적어도 15 용량 이상이 환자에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은 4-주 처치 기간에 걸쳐, 8-주 처치 기간에 걸쳐, 16-주 처치 기간에 걸쳐, 20-주 처치 기간에 걸쳐, 24-주 처치 기간에 걸쳐, 또는 1-년 이상의 처치 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편은 4-주 처치 기간에 걸쳐, 8-주 처치 기간에 걸쳐, 12-주 처치 기간에 걸쳐, 16-주 처치 기간에 걸쳐, 20-주 처치 기간에 걸쳐, 24-주 처치 기간에 걸쳐, 36-주 처치 기간에 걸쳐, 48-주 처치 기간에 걸쳐, 또는 1-년 이상의 처치 기간에 걸쳐 투여된다.
일부 구현예에서, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편은 같은 날에 투여된다. 일부 구현예에서, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편과 동시에 투여된다. 다른 구현예에서, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여에 이어서 약 1 시간 후에 투여된다.
환자에게 투여되는 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편의 양 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 양은 환자의 연령, 체중, 임상적 평가, 종양 부담 및/또는 주치의의 평가를 포함하는 다른 인자와 같은 다양한 파라미터에 의존할 것이다.
특정 양태에서 환자는 1 이상 용량의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이 투여되는데, 여기에서 용량은 약 1 mg/kg이다. 특정 양태에서 환자는 1 이상 용량의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이 투여되는데, 여기에서 용량은 약 3 mg/kg이다. 특정 양태에서 환자는 1 이상 용량의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이 투여되는데, 여기에서 용량은 약 10 mg/kg이다. 특정 양태에서 환자는 1 이상 용량의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이 투여되는데, 여기에서 용량은 약 15 mg/kg이다. 특정 양태에서 환자는 1 이상 용량의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이 투여되는데, 여기에서 용량은 약 20 mg/kg이다.
특정 양태에서 환자는 적어도 2 용량의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이 투여되는데, 여기에서 용량은 약 1 mg/kg이다. 특정 양태에서 환자는 적어도 2 용량의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이 투여되는데, 여기에서 용량은 약 3 mg/kg이다. 특정 양태에서 환자는 적어도 2 용량의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이 투여되는데, 여기에서 용량은 약 10 mg/kg이다. 특정 양태에서 환자는 적어도 2 용량의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이 투여되는데, 여기에서 용량은 약 15 mg/kg이다. 특정 양태에서 환자는 적어도 2 용량의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이 투여되는데, 여기에서 용량은 약 20 mg/kg이다. 일부 구현예에서는, 적어도 2 용량이 대략 4 주 떨어져서 투여된다.
특정 양태에서 환자는 적어도 3 용량의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이 투여되는데, 여기에서 용량은 약 1 mg/kg이다. 특정 양태에서 환자는 적어도 3 용량의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이 투여되는데, 여기에서 용량은 약 3 mg/kg이다. 특정 양태에서 환자는 적어도 3 용량의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이 투여되는데, 여기에서 용량은 약 10 mg/kg이다. 특정 양태에서 환자는 적어도 3 용량의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이 투여되는데, 여기에서 용량은 약 15 mg/kg이다. 특정 양태에서 환자는 적어도 3 용량의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이 투여되는데, 여기에서 용량은 약 20 mg/kg이다. 일부 구현예에서는, 적어도 3 용량이 대략 4 주 떨어져서 투여된다.
특정 양태에서 환자는 1 이상 용량의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편이 투여되는데, 여기에서 용량은 약 1 mg/kg이다. 특정 양태에서 환자는 1 이상 용량의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편이 투여되는데, 여기에서 용량은 약 3 mg/kg이다. 특정 양태에서 환자는 1 이상 용량의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편이 투여되는데, 여기에서 용량은 약 10 mg/kg이다.
특정 양태에서 환자는 적어도 2 용량의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편이 투여되는데, 여기에서 용량은 약 1 mg/kg이다. 특정 양태에서 환자는 적어도 2 용량의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편이 투여되는데, 여기에서 용량은 약 3 mg/kg이다. 특정 양태에서 환자는 적어도 2 용량의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편이 투여되는데, 여기에서 용량은 약 10 mg/kg이다. 일부 구현예에서는, 적어도 2 용량이 대략 4 주 떨어져서 투여된다. 일부 구현예에서는, 적어도 2 용량이 대략 12 주 떨어져서 투여된다.
특정 양태에서 환자는 적어도 3 용량의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편이 투여되는데, 여기에서 용량은 약 1 mg/kg이다. 특정 양태에서 환자는 적어도 3 용량의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편이 투여되는데, 여기에서 용량은 약 3 mg/kg이다. 특정 양태에서 환자는 적어도 3 용량의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편이 투여되는데, 여기에서 용량은 약 10 mg/kg이다. 일부 구현예에서는, 적어도 3 용량이 대략 4 주 떨어져서 투여된다. 일부 구현예에서는, 적어도 3 용량이 대략 12 주 떨어져서 투여된다.
특정 양태에서, 본원에 제공되는 방법에 따른 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는 비경구 투여를 통한다. 예를 들어, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편은 정맥내 주입에 의하거나 피하 주사에 의해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 정맥내 주입에 의한다.
특정 양태에서, 1 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 1 mg/kg의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편이 환자에게 투여된다. 특정 양태에서, 1 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 3 mg/kg의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편이 환자에게 투여된다. 특정 양태에서, 1 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 10 mg/kg의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편이 환자에게 투여된다.
특정 양태에서, 3 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 1 mg/kg의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편이 환자에게 투여된다. 특정 양태에서, 3 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 3 mg/kg의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편이 환자에게 투여된다. 특정 양태에서, 3 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 10 mg/kg의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편이 환자에게 투여된다.
특정 양태에서, 10 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 1 mg/kg의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편이 환자에게 투여된다. 특정 양태에서, 10 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 3 mg/kg의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편이 환자에게 투여된다. 특정 양태에서, 10 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 10 mg/kg의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편이 환자에게 투여된다.
특정 양태에서, 15 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 1 mg/kg의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편이 환자에게 투여된다. 특정 양태에서, 15 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 3 mg/kg의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편이 환자에게 투여된다. 특정 양태에서, 15 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 10 mg/kg의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편이 환자에게 투여된다.
특정 양태에서, 20 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 1 mg/kg의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편이 환자에게 투여된다. 특정 양태에서, 20 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 3 mg/kg의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편이 환자에게 투여된다. 특정 양태에서, 20 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 10 mg/kg의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편이 환자에게 투여된다.
본원에 제공되는 방법은 종양 성장을 감소, 지체 또는 안정화시킬 수 있다. 일부 양태에서 감소 또는 지체는 통계적으로 유의성이 있을 수 있다. 종양 성장의 감소는 예상된 종양 성장에 대하여, 대형 환자 집단을 기준으로 예상된 종양 성장에 대하여, 또는 대조 집단의 종양 성장에 대하여, 기준선에서 환자 종양의 성장과 비교함으로써 측정될 수 있다. 특정 양태에서, 종양 반응은 고형 종양에서의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST))을 사용하여 측정된다.
특정 양태에서, 종양 반응은 제8 주에 검출 가능하다. 특정 양태에서, 종양 반응은 제33 주에 검출 가능하다. 특정 양태에서, 종양 반응은 제50 주에 검출 가능하다.
특정 양태에서, 종양 반응은 2 용량의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 2 용량의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후 검출 가능하다. 특정 양태에서, 종양 반응은 8 용량의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 7 용량의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후 검출 가능하다. 특정 양태에서, 종양 반응은 13 용량의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 9 용량의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후 검출 가능하다.
특정 양태에서, 환자는 질환 제어(disease control(DC))를 달성한다. 질환 제어는 완전 반응(complete response(CR)), 부분적 반응(partial response(PR)), 또는 안정적 질환(stable disease(SD))일 수 있다.
"완전 반응"(CR), "부분적 반응"(PR), 및 "안정적 질환"(SD)은 아래 표 1에서 정의된 바와 같이 결정될 수 있다.
특정 양태에서, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는 무-진행 생존(progression-free survival(PFS))을 증가시킬 수 있다.
특정 양태에서, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는 전체 생존(overall survival(OS))을 증가시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 이전에 적어도 하나의 화학요법제로 치료를 받은 적이 있다. 일부 구현예에서, 환자는 이전에 적어도 2 가지 화학요법제로 치료를 받은 적이 있다. 화학요법제는, 예를 들어 베무라페닙, 에를로티닙, 아파티닙, 세툭시맙, 카보플라틴, 베바시주맙, 에를로티닙, 게피티닙, 및/또는 페메트렉세드일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, NSCLC는 적어도 하나의 화학요법제에 불응성 또는 저항성이다. 일부 구현예에서, 종양은 적어도 2 가지 화학요법제에 불응성 또는 저항성이다. 종양은, 이에 제한되지 않는 예를 들어 베무라페닙, 에를로티닙, 아파티닙, 세툭시맙, 카보플라틴, 베바시주맙, 에를로티닙, 게피티닙, 및/또는 페메트렉세드 중 하나 이상에 대하여 불응성 또는 저항성일 수 있다. 일부 구현예에서, NSCLC는 PD-L1에 대하여 음성이다. 일부 구현예에서, NSCLC는 PD-L1에 대하여 양성이다.
일부 구현예에서, 환자는 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 전에 이스턴 협동 종양학 그룹(ECOG)(Oken MM, et al. Am. J. Clin . Oncol . 5: 649-55 (1982)) 수행 상태 0 또는 1을 갖는다.
본원에 제공되는 방법에 따라, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는 일부 초기 데이터에서 보여주는 바와 같이 요망되는 약물동력학적 파라미터를 야기할 수 있다. 전체 약물 노출은 "곡선 아래 면적"(AUC)을 사용하여 추정할 수 있다. "AUC(tau)"는 투약 간격 0 시간부터 τ 시간까지의 AUC를 말하고, 한편 "AUC(inf)"는 무제한 시간까지의 AUC를 말한다. 투여는 약 600 내지 약 3,000 ㎍/mL*일의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 약 250 내지 약 350 ㎍/mL*일의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 AUC(tau)를 생산할 수 있다. 투여는 약 60 내지 약 300 ㎍/mL MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 약 25 내지 약 35 ㎍/mL 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 최대 관찰 농도(Cmax)를 생산할 수 있다. 투여는 약 5 내지 약 40 ㎍/mL MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 약 4 내지 약 6 ㎍/mL 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 C 저점(C trough, 최소 혈장 약물 농도)를 생산할 수 있다.
본원에서 제공되는 바와 같이, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은 또한 유리(가용성) PD-L1 수준을 감소시킬 수 있다. 유리(가용성) PD-L1은 (예를 들어, MEDI4736에 의해) 결합되지 않은 PD-L1을 말한다. 일부 구현예에서, PD-L1 수준은 적어도 65% 감소된다. 일부 구현예에서, PD-L1 수준은 적어도 80% 감소된다. 일부 구현예에서, PD-L1 수준은 적어도 90% 감소된다. 일부 구현예에서, PD-L1 수준은 적어도 95% 감소된다. 일부 구현예에서, PD-L1 수준은 적어도 99% 감소된다. 일부 구현예에서, PD-L1 수준은 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 다음에 검출 가능하지 않다.
일부 구현예에서, PD-L1 수준은 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편의 단일 투여 후 적어도 65% 감소된다. 일부 구현예에서, PD-L1 수준은 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편의 단일 투여 후 적어도 80% 감소된다. 일부 구현예에서, PD-L1 수준은 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편의 단일 투여 후 적어도 90% 감소된다. 일부 구현예에서, PD-L1 수준은 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편의 단일 투여 후 적어도 95% 감소된다. 일부 구현예에서, PD-L1 수준은 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편의 단일 투여 후 적어도 99% 감소된다. 일부 구현예에서, PD-L1 수준은 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편의 단일 투여 후 검출 가능하지 않다.
일부 구현예에서, PD-L1 수준은 2 용량의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 65% 감소된다. 일부 구현예에서, PD-L1 수준은 2 용량의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 80% 감소된다. 일부 구현예에서, PD-L1 수준은 2 용량의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 90% 감소된다. 일부 구현예에서, PD-L1 수준은 2 용량의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 95% 감소된다. 일부 구현예에서, PD-L1 수준은 2 용량의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 99% 감소된다. 일부 구현예에서, PD-L1 수준은 2 용량의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후 검출 가능하지 않다.
본원에서 제공되는 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편 둘 다를 사용한 고형 종양 환자의 치료(즉, 공동-요법)는 상승 효과를 야기할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "상승적(synergistic)"은 단일 요법의 상가적 효과보다 더욱 효과적인 요법의 조합(예를 들어, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 조합)을 말한다.
요법의 조합(예를 들어, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 조합)의 상승적 효과는 고형 종양이 있는 환자에 대하여 하나 이상의 치료제의 더 낮은 용량의 사용 및/또는 상기 치료제의 덜 빈번한 투여를 허용한다. 더 낮은 용량의 치료제를 이용하고/하거나 상기 치료제를 덜 빈번하게 투여하는 능력은, 고형 종양의 치료에 있어서 상기 치료제의 효능을 감소시키지 않으면서 대상에 대하여 상기 치료제의 투여와 관련된 독성을 감소시킨다. 또한, 상승적 효과는 고형 종양의 관리, 치료, 또는 경감에서 치료제의 개선된 효능을 야기할 수 있다. 치료제의 조합의 상승적 효과는 단일 치료제 중 하나의 사용과 관련되는 유해 또는 원치 않는 부작용을 회피 또는 감소시킬 수 있다.
공동-요법에서, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편과 같은 약제학적 조성물에 선택적으로 포함될 수 있거나, 또는 별개의 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 후자의 경우, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물은 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 전, 이와 동시, 또는 다음에 투여하기 적절하다. 특정 예에서, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편과 중복되는 시간에 별개의 조성물로 투여된다.
폐암(예를 들어, 비-소세포 폐암)으로 고통받는 대상은 치료 방법을 선택하는 과정에서 PD-L1 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 발현에 대하여 시험받을 수 있다. (예를 들어, Ct 또는 IHC-M 스코어에 의해 정의되는) PD-L1 음성인 종양을 갖는 것으로, 또는 비교 수준에 대하여 감소되거나 검출 불가능한 수준의 PD-L1을 갖는 것으로 확인된 환자는 항-PD-L1 항체 및 트레멜리무맙의 조합 치료에 반응성인 것으로 확인된다. 이러한 환자에게는 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편과 조합하여 투여된다.
실시예
실시예 1: 환자 및 방법
(a) 대상
이 연구에서 대상은 18 세 이상의 연령이고, 본원에 전체로서 참조로 도입되는 고형 종양에서의 반응 평가 기준(RECIST) 지침 v1.1에 따라 적어도 하나의 측정 가능한 병변을 갖는, 조직학적으로- 또는 세포학적으로-확인된 비-소세포 폐암(NSCLC; 편평형 및 비-편평형)이 있는 것이 요구된다.
용량-단계적 확대 및 용량-확장 시기 둘 다에서, 집단-특이적인 이전의 면역요법 요구는 다음과 같다: a) 면역요법-무경험 집단: 이에 제한되지 않는 예를 들어, 백신을 제외한 다른 항-CTLA-4, 항-PD-1, 또는 항-PD-L1 항체와 같은 면역요법에 대한 이전의 노출이 없어야 함; 그리고 b) 면역요법-전처치된 집단: MEDI4736 및 트레멜리무맙의 첫 번째 용량에 앞서 28 일보다 이전에, 이에 제한되지 않는 예를 들어, 백신을 제외한 다른 항-CTLA-4, 항-PD-1, 또는 항-PD-L1 항체와 같은 면역요법에 대한 이전의 노출이 있어야 함.
대상은 또한 표준 치료에 대하여 반응하지 않거나, 표준 치료 다음에 재발하거나, 표준 치료를 거부하거나, 또는 표준 치료 적격이 아닐 것이 요구된다. 대상은 이스턴 협동 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 0-1을 가질 것이다.
중추신경계(CNS) 전이를 갖는 대상은 연구의 제1 일에 무증상이어야 한다. 또한, 제1 일까지, 방사선 처치의 최종일 이후 자기 공명 영상(MRI)/컴퓨터 단층촬영(CT)에 의해 입증되듯이 CNS 전이의 진행이 없는 적어도 28 주 및 코르티코스테로이드의 최종 용량 이후 적어도 14 일이 존재하여야 한다.
대상은 또한 적절한 기관(간 및 신장) 및 골수 기능을 가질 것이 요구된다. 적절한 기관 및 골수 기능은 다음과 같이 정의된다: 헤모글로빈 ≥ 9 g/dL; 절대 호중구 카운트 ≥ 1,500/㎣; 혈소판 카운트 ≥ 100,000/㎣; 질베르 증후군(Gilbert's syndrome) 또는 간 전이(이들 대상에서, 기준선 총 빌리루빈은 ≤ 3.0 mg/dL이어야 함)와 관련되지 않는 한, 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 정상 상한치(upper limit of normal(ULN)); 간 전이(이들 대상에서, ALT 및 AST는 ≤ 5 × ULN이어야 함)와 관련되지 않는 한, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)는 ≤ 2.5 × ULN이어야 함; 그리고 혈청 크레아티닌 ≤ 2.0 mg/dL.
대상은 이들이 암 치료를 위한 임의의 동시 화학요법, 면역요법, 생물학적 또는 호르몬 요법 중일 경우 참가할 수 없다. 대상은 이들이 MEDI4736 및 트렐리무맙의 첫 번째 용량 전 28 일 이내에 임의의 시험용 항암 요법을 받은 경우 참가할 수 없다. 대상은 이들이 항-CTLA-4 처치를 포함하는 면역요법 중 임의의 이전 등급 ≥ 3 면역-관련 유해 사례(irAE) 또는 임의의 미해결 irAE > 등급 1을 가질 경우 참가할 수 없다. 대상은 이들이 MEDI4736 및 트렐리무맙의 첫 번째 용량 전 28 일 이내에 (연구원에 의해 정의된) 주요 수술 절차를 받았거나, 이들이 이전 수술로부터 여전히 회복중인 경우 참가할 수 없다. 대상은 이들이 포함 기준 당 수록된 실험실 값 및 탈모증을 제외하고 국립 암 연구소 유해 사례에 대한 공통 용어 기준(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events(NCI CTCAE)) v4.03 등급 0 또는 1에 따라 해결되지 않은 것으로 정의된, 이전 항암 요법으로부터 미해결된 독성을 가질 경우 참가할 수 없다. MEDI4736 및 트렐리무맙에 의해 악화된 것으로 타당하게 예상되지 않는 비가역적 독성을 갖는 대상은 포함될 수 있다. 대상은 또한 이들이, 10 mg/일의 프레드니손 또는 균등물을 초과하지 않는 생리적 용량의 경비 및 흡입 코르티코스테로이드 또는 전신적 코르티코스테로이드를 제외하고 MEDI4736 및 트렐리무맙의 첫 번째 용량 전 14 일 이내에 면역억제 약물을 현재 사용하거나 사용한 적이 있을 경우 제외된다.
대상은 이들이, (지난 3 년 이내에) 전신적 처치를 요하지 않는 백반, 탈모증, 그레이브스병(Grave's disease), 또는 건선을 제외하고, 지난 3 년 이내에 염증성 장질환, 게실염, 자극성 장질환, 소아 지방변증, 베게너 증후군(Wegener syndrome) 및 하시모토 증후군(Hashimoto syndrome)을 포함하는 활동성 또는 이전의 자가면역 질환을 가질 경우 참가할 수 없다. 대상은 또한, 이들이 원발성 면역부전증 또는 결핵의 이력이 있는 경우, 이들이 활동성 또는 만성 바이러스성 간염 A, B, 또는 C를 갖는 것으로 알려진 경우; 이들이 인간 면역결핍 바이러스(HIV)를 가질 경우; 다른 활동성 중증 질환 또는 비제어된 병발성 질병은, MEDI4736 및 트렐리무맙의 첫 번째 용량 전 28 일 이내에 생백신, 약독화 백신을 맞거나; 5 년 이내에 다른 침습성 악성 종양이 있거나; 또는 약물 제형 연구에 대한 알려진 알러지 또는 과민증이 있는 경우 참가할 수 없다.
대상은 또한, 이들이 악성 림프종 수용체 타이로신 키나제(ALK) 유전자 재배열 또는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)-감작 돌연변이가 있는 종양을 갖는 진행된 NSCLC를 갖고 적절한 타이로신 키나제 저해제(TKI) 요법을 받지 않은 경우 참가할 수 없다. 이들 대상은 적절한 TKI에 대한 불내성 또는 문서화된 진행 후에 등록될 수 있다.
(b) 연구의 디자인
본 연구는 MEDI4736 및 트렐리무맙의 조합의 오픈-라벨 1b 상 연구이다(도 1). 집단에 대한 핵심 연구 기준은 도 11에 나타낸다. 이 연구는 용량의 단계적 확대 및 용량-확장 시기에 대략 36 대상 및 면역요법-무경험 및 면역요법-전처치 집단에 각각 최소 20 대상을 등록할 것이다. 용량-단계적 확대 시기 중 면역요법-무경험 집단에서 결정된 최대 용인 용량(MTD) 또는 각 물질에서 MTD 초과 없는 최고 프로토콜-정의된 용량이 용량-단계적 확대 시기의 일부로서 면역요법-전처치 집단에서 등록된 대상에 대한 개시 용량으로서 작용할 것이다. 면역요법-전처치 집단의 용량 탐색은 면역요법-무경험 집단에서 용량-확장 시기와 병행으로 수행될 것이다.
용량-단계적 확대 시기
면역요법-무경험 집단
연구의 용량-단계적 확대 시기에서, MEDI4736 및 트레멜리무맙은 면역요법-무경험인 3 내지 6 대상의 순차 집단에 초기에 투여될 것으로, 각각의 대상은 트레멜리무맙 Q4W로 6 용량 및 12 주마다(Q12W) 3 용량(즉, 트레멜리무맙 용량 7은 용량 6으로부터 4 주에 주어지고, 용량 8은 용량 7로부터 12 주에 주어짐), 그리고 MEDI4736 Q4W로 13 용량을 IV 주입을 통해 총 1 년 동안 받을 것이다(도 2). 각각의 집단은 표준 3+3 디자인 및 변형된 구역-기반의 디자인에 따라 최소 3 대상을 등록할 것이다. 첫 번째 집단(집단 1)의 대상은 3 mg/kg MED4736 및 1 mg/kg의 트레멜리무맙의 용량을 받을 것이다. 만약 ≥ 2 용량 제한 독성(DLT)이 첫 번째 용량 집단에서 관찰될 경우, 개시 용량은 도 1에 따라 점감될 것이다. 주어진 용량 집단에서 6 대상 중 1 이하가 DLT를 경험할 경우, 용량-단계적 확대는 계속될 것이다.
다음 집단은 MTD 초과 없이 각 물질에서 최고 프로토콜-정의된 용량 또는 MTD가 확인될 때까지 Q4W로 6 용량에 이어서 Q12W로 3 용량 투여된 트레멜리무맙 및 Q4W로 13 용량 투여된 MEDI4736을 받을 것이다.
일단 MTD 초과 없이 각 물질에서 최고 프로토콜-정의된 용량 또는 MTD가 용량-단계적 확대 시기 중 면역요법-무경험 대상에서 결정되면 면역요법-무경험 집단(도 1 참조)의 확장 시기가 시작될 것이다. MTD를 초과하지 않는 중간 구역-기반의 집단(들)으로부터의 추가적 용량(들)은 용량-확장 시기로부터 면역요법-무경험 집단에서 PK 및 약물학, 안전성 및 효능 파라미터의 평가에 기초하여 확장 시기에 평가될 수 있다.
면역요법-전처치 집단
용량의 단계적 확대 시기 중 면역요법-무경험 집단(도 1 참조)에서 결정된 MTD 또는 MTD 초과 없이 각 물질에서 최고 프로토콜-정의된 용량이 용량-단계적 확대 시기의 일부로서 면역요법-전처치된 집단에 등록된 대상에서의 개시 용량으로서 작용할 것이다. 3+3 디자인을 사용하는 면역요법-전처치 집단의 용량 탐색은 면역요법-무경험 집단에서의 용량-확장 시기와 병행으로 수행될 것이다. 일단 MTD 초과 없이 각 물질에서 최고 프로토콜-정의된 용량 또는 MTD가 용량-단계적 확대 시기 중 면역요법-전처치 대상에서 결정되면 면역요법-전처치 집단의 용량-확장 시기가 시작될 수 있다. MTD를 초과하지 않는 중간 구역-기반의 집단(들)으로부터의 추가적 용량(들)은 용량-확장 시기로부터 면역요법-전처치 집단에서 PK 및 약물학, 안전성 및 효능 파라미터의 평가에 기초하여 확장 시기에 평가될 수 있다.
용량-확장 시기
2 가지 용량-확장 집단: 면역요법-무경험 및 면역요법-전처치 집단이 사용될 것이다(도 1 참조). 용량-단계적 확대 시기 중 확인된 MTD 초과 없이 각각의 물질에서 최고 프로토콜-정의된 용량 또는 MTD가 용량-확장 시기에서 두 집단 모두에 사용될 것이다. 또한, MTD를 초과하지 않는 중간 구역-기반의 집단(들)으로부터의 용량(들)은, 안전성, PK, 약물학, 생물표지, 및 반응을 포함하는 신생 대상 데이터뿐 아니라 진행 중인 시험으로부터 제시된 데이터에 기초하여 용량-확장 시기에 면역요법-전처치 및 면역요법-무경험 집단에서 추가적 용량(들)로서 포함될 수 있다.
초기에 NSCLC가 있는 대략 20 대상이 면역요법-무경험 집단 및 면역요법-전처치 집단 각각에 등록될 것이다. 각각 총 60 대상까지의 추가 대상은, 안전성, PK, 약물학, 생물표지, 및 반응을 포함하는 신생 대상 데이터뿐 아니라 진행 중인 시험으로부터 제시된 데이터에 의존하여 용량-확장 시기에 면역-무경험 집단으로 등록될 수 있다.
처치 요법
대상은 연구의 용량-단계적 확대 또는 용량-확장 시기 중 하나에서 처치될 것이다. 연구의 용량-단계적 확대 및 용량-확장 시기에, 트레멜리무맙은 4 주마다(Q4W) 6 용량에 이어서 12 주마다(Q12W) 3 용량 투여될 것으로, 용량 7은 용량 6 이후 4 주에 주어지고 용량 8은 용량 7 이후 12 주에 주어진다. MEDI4736는 Q4W로 13 용량 투여될 것이다. 두 물질 모두 IV 주입을 통해 총 1 년 동안 투여될 것이다(도 2).
트레멜리무맙은 250 mL의 0.9% 염화나트륨 중에 정맥내 투여될 것이다. MEDI4736은 250 mL의 0.9% 염화나트륨 중에 정맥내 투여될 것이다. 트레멜리무맙이 먼저 투여될 것이다. MEDI4736 주입은 트레멜리무맙 주입의 종결 대략 1 시간 후에 개시될 것이다. 집단 1에서, 트레멜리무맙의 첫 번째 IV 주입은 대략 1 시간 지속될 것이고 MEDI4736의 첫 번째 IV 주입은 대략 4 시간 지속될 것으로; 이 집단에서 대상의 순차적 주입 및 나머지 집단에서 모든 주입은 대략 1 시간 지속될 것이다.
12-개월 MEDI4736 및 트레멜리무맙 처치 기간의 종결까지 질환 제어(DC)(즉, 완전 반응(CR), 부분적 반응(PR), 또는 안정적 질환(SD))를 달성하고 유지하는 대상은 후속 조치에 들어갈 것이다. 후속 조치 중 진행성 질환(PD)의 증거가 있으면, 대상이 이들 질환에 대한 다른 처치를 받지 않고 여전히 연구 프로토콜에 대한 포함 및 제외 기준에 부합할 경우, 대상은 초기 12-개월 시기에 이어서 동일한 처치 지침으로 추가 12 개월까지 MEDI4736 및 트레멜리무맙이 재-투여될 수 있다. 단지 1 차례의 MEDI4736 및 트레멜리무맙의 재처치가 허용될 것이다.
본 연구는 3+3 용량-단계적 확대 시기를 이용하고 도 3에 도시된 도식에 따를 것이다. 최소 3 대상이 각각의 용량 집단에 등록될 것이다. 용량 집단에서 3 환자 중 0 인이 용량 제한 독성(DLT)을 가질 경우, 다음 용량-단계적 확대 집단이 개시될 것이다. 3 환자 중 1 인이 DLT를 가질 경우, 추가로 3 환자가 동일한 집단에 등록될 것이다. 6 대상 중 1 인 이하가 DLT를 경험할 경우, 다음 용량-단계적 확대 집단이 개시될 것이다. 한 용량 집단에서 2 인 이상의 환자가 평가 시기 중에 DLT를 경험할 경우, 이 용량 집단에는 추가의 대상이 등록되지 않을 것이다.
최대 용인 용량(MTD)은 6 환자 중 1 인 이하가 DLT를 경험한 집단 내에서 트레멜리무맙 또는 MEDI4736의 최고 용량으로서 정의된다. 이는 용량-단계적 확대 시기 중 면역요법-무경험 및 전처치 집단 둘 다에서 결정된다. 확장 시기에 환자들(면역요법-무경험 및 면역요법-전처치 집단)은 용량-단계적 확대 시기에 결정된 MTD 수준으로 처치받을 것이다.
MEDI4736 및 트레멜리무맙 투여는 도 10a 및 10b에 기술되는 바와 같이 독성의 결과로서 변경 또는 중단될 수 있다. 용량 변경은 (사고와 같이) 명백하게 MEDI4736 또는 트레멜리무맙에 기인하지 않는 유해 사례(AE) 또는 임상적으로 유의성 있는 것으로 간주되지 않는 실험실적 비정상을 요구하지 않을 것이다.
(c) 약물동력학, 항-종양, 생물표지, 가용성 인자, 및 안전성 평가
혈청 중 MEDI4736 및 트레멜리무맙 농도의 측정은 검증된 면역분석을 사용하여 수행될 것이다.
약물동력학 평가를 위한 혈액 샘플은 용량-단계적 확대 시기 중 다음 날짜에 수집될 것이다: 제1 일(투여-전 및 주입 종결), 제8 일(± 1 일), 제15 일(± 1 일), 제29 일(투여-전 및 주입 종결; ± 3 일), 제57 일(투여-전 및 주입 종결; ± 3 일), 제85 일(투여-전 및 주입 종결; ± 3 일), 제113 일(투여-전 및 주입 종결; ± 3 일), 제141 일(투여-전 및 주입 종결; ± 3 일), 제169 일(투여-전 및 주입 종결; ± 3 일), 제197 일(투여-전 및 주입 종결; ± 3 일; MEDI4736 만), 제225 일(투여-전 및 주입 종결; ± 3 일; MEDI4736 만), 제253 일(투여-전 및 주입 종결; ± 3 일), 제281 일(투여-전 및 주입 종결; ± 3 일; MEDI4736 만), 제309 일(투여-전 및 주입 종결; ± 3 일), 제337 일(투여-전 및 주입 종결; ± 3 일), 처치의 종결시, 처치의 종결 후 60 일, 및 처치의 종결 후 90 일.
약물동력학 평가를 위한 혈액 샘플은 용량-확장 시기 중 다음 날짜에 수집될 것이다: 제1 일(투여-전 및 주입 종결), 제29 일(± 3 일), 제57 일(± 3 일), 제85 일(± 3 일), 제113 일(± 3 일), 제141 일(± 3 일), 제169 일(± 3 일); 제197 일(± 3 일; MEDI4736 만), 제225 일(± 3 일; MEDI4736 만), 제253 일(± 3 일), 제281 일(± 3 일; MEDI4736 만), 제309 일(± 3 일; MEDI4736 만), 제337 일(± 3 일), 처치의 종결시, 처치의 종결 후 60 일, 및 처치의 종결 후 90 일.
항-약물 항체(anti-drug antibodies, ADA)의 존재는 제1 일 및 제29 일(± 3 일), 제85 일(± 3 일), 제141 일(± 3 일), 제169 일(± 3 일), 제253 일(± 3 일), 및 제337 일(± 3 일), 처치의 종결시, 처치의 종결 후 60 일, 및 처치의 종결 후 90 일에 평가될 것이다. 메조 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery) 플랫폼을 사용한 검증된 전자화학발광 분석이 인간 혈청에서 항-MEDI4736 항체의 결정을 위해, 그리고 인간 혈청에서 항-트레멜리무맙 항체의 결정을 위해 사용될 것이다.
가용성 PD-L1(sPD-L1)을 포함하는 순환하는 가용성 인자의 분석을 위해 혈액 샘플이 수집될 것이다. 용량-단계적 확대 시기 중, sPD-L1의 수준은 제1 일, 제8 일(± 1 일), 제15 일(± 1 일), 제29 일(± 3 일), 제57 일(± 3 일), 제85 일(± 3 일), 제113 일(± 3 일), 제141 일(± 3 일), 제169 일(± 3 일); 제197 일(± 3 일), 제225 일(± 3 일), 제253 일(± 3 일), 제281 일(± 3 일), 제309 일(± 3 일), 제337 일(± 3 일), 처치의 종결시, 처치의 종결 후 60 일, 및 처치의 종결 후 90 일에 평가될 것이다. 용량-확장 시기 중, sPD-L1의 수준은 제1 일, 제29 일(± 3 일), 제57 일(± 3 일), 제85 일(± 3 일), 제113 일(± 3 일), 제141 일(± 3 일), 제169 일(± 3 일); 제197 일(± 3 일), 제225 일(± 3 일), 제253 일(± 3 일), 제281 일(± 3 일), 제309 일(± 3 일), 제337 일(± 3 일), 처치의 종결시, 처치의 종결 후 60 일, 및 처치의 종결 후 90 일에 평가될 것이다.
종양 평가는 용량-단계적 확대 시기에 스크리닝 중(제-28 일 내지 제-1 일), 제8 주(제50 일 ± 3 일)에, 그리고 제33 주(제225 일 ± 3 일)에 수행될 것이다. 종양 평가는 변형된 RECIST 지침 v1.1을 기반으로 하고 다음 평가를 포함할 것이다: 신체 검사(적용 가능시 피부 병변의 측정 및 사진과 함께), 흉부, 복부 및 골반의 CT 또는 MRI 스캔, 및 뇌의 CT 또는 MRI 스캔. 뇌의 컴퓨터 단층촬영 또는 MRI 스캔은 스크리닝 시에만 수행된다.
항-종양 활성의 평가는 종양 병변의 측정, 표적 병변의 평가, 비-표적 병변의 평가, 및 새로운 병변의 출현에 기초한다.
표적 병변 평가
표적 병변의 평가에서, 완전 반응은 모든 표적 병변의 소실로서 정의된다. 임의의 병리학적 림프절(표적이든 비-표적이든)은 단축에서 <10 mm(표적 절이 있는 경우 합계는 "0"일 수 없다)까지의 감소를 가져야 한다.
표적 병변의 평가에서, 부분적 반응은 기준선 합계 직경을 기준으로 하여 표적 병변의 직경의 합계에서 적어도 30% 감소로서 정의된다.
표적 병변의 평가에서, 진행성 질환은 연구에서 최소 합계(이것이 연구에서 최소일 경우 기준선 합계를 포함)를 기준으로 하여 표적 병변의 직경의 합에서 적어도 20% 증가로서 정의된다. 20%의 상대적 증가에 추가하여, 합계는 또한 적어도 5 mm의 절대적 증가를 나타내어야 한다. 하나 이상의 새로운 병변의 출현 역시 진행성으로 고려된다.
표적 병변의 평가에서, 안정적 질환(SD)은 연구 중 직경의 최소 합계를 기준으로, PR 자격을 갖출 정도로 충분한 위축이 아니고 PD 자격을 갖출 정도로 충분한 증가가 아닌 것이다.
비-표적 병변 평가
비-표적 병변의 평가에서, 완전 반응(CR)은 모든 비-표적 병변의 소실로서 정의된다. 모든 림프절은 단축에서 <10 mm이어야 한다.
비-표적 병변의 평가에서, 불-완전 반응/비-진행성 질환은 하나 이상의 비-표적 병변의 지속 및/또는 종양 표지 수준의 정상 한계 위의 유지로서 정의된다.
비-표적 병변의 평가에서, 진행성 질환은 표적 질환에서 SD 또는 PR의 존재 중에도 전체 종양 부담이 요법을 중단할 만큼 충분히 증가할 정도로 비-표적 질환에서 전체 수준의 실질적인 악화로서 정의된다. 측정 가능한 질환의 부재시, 측정 가능한 질환에서 PD를 선언하도록 요구될 크기에서의 증가에 필적하는 비-측정 가능한 질환에서의 변화.
새로운 병변
새로운 병변의 출현은 RECIST 지침 v1.1에 따라 PD로 고려된다. 면역요법에서 관찰되는 독특한 반응 동력학을 고려하여, 새로운 병변은 진정한 질환 진행을 나타내지 않을 수 있다. 신속한 임상적 악화의 부재시, 대상은 MEDI4736 및 트레멜리무맙 치료를 계속 받을 수 있다.
전체 반응
CR, PR 뿐 아니라 PD의 확인은 첫 번째 기록 날짜로부터 4 주 이상 반복적 연속적 평가가 요구된다. 표적 병변, 비-표적 병변, 및 새로운 병변 평가를 기초로 하는 전체 반응의 평가는 아래 표 1에서와 같이 결정된다.
a기준선에서 표적 병변 없음으로서 정의.
b평가 가능하지 않음은 병변 측정이 없거나 단지 한 서브셋의 병변 측정이 평가시 이루어졌을 때로서 정의.
유해 사례는 MEDI4736의 투여 다음에 모니터링된다. 다른 평가에는 신체 검사, 바이탈 사인 모니터링, 및 실험실적 측정이 포함된다.
실시예 2: 결과
(a) 등록 및 후속 조치
12 대상을 집단 1a(1 mg/kg 트레멜리무맙 및 3 mg/kg MEDI4736), 집단 2a(1 mg/kg 트레멜리무맙 및 10 mg/kg MEDI4736), 집단 3a(1 mg/kg 트레멜리무맙 및 15 mg/kg MEDI4736), 및 집단 3b(3 mg/kg 트레멜리무맙 및 10 mg/kg MEDI4736)에서 각각 3 대상으로 처치하였다. 집단 1a에서 2 대상(1 대상이 두 물질의 2 용량 후 동의를 철회)은 대략 115 일의 후속 조치를 완료하고; 집단 2a 대상은 대략 56 일의 후속 조치를 완료하고; 집단 3a 및 3b의 대상은 28 일의 후속 조치를 완료하였다(도 12).
(b) 약물동력학
MEDI4736 3 mg/kg 및 10 mg/kg(1 mg/kg 트레멜리무맙과 조합)의 투여로부터 야기된 약물동력학 데이터는 도 4에 요약된다. MEDI4736의 투여로부터 야기되는 개별 PK 파라미터는 도 8에 나타낸다. 첫 번째 용량으로부터의 이 초기 데이터에서, 3 mg/kg MEDI4736를 받은 대상의 평균 Cmax는 67.36 ㎍/mL였다. 3 mg/kg MEDI4736를 받은 대상의 평균 AUCτ는 625.3 ㎍/mL*일이었다. 3 mg/kg MEDI4736를 받은 대상의 평균 Ctrough는 8.85 ㎍/mL였다. 10 mg/kg MEDI4736를 받은 대상의 평균 Cmax는 266.7 ㎍/mL였다. 10 mg/kg MEDI4736를 받은 대상의 평균 AUCτ는 2860 ㎍/mL*일이었다. 10 mg/kg MEDI4736를 받은 대상의 평균 Ctrough는 35.65 ㎍/mL였다. MEDI4736는 AUC에서 용량-비례적 증가 이상을 나타내어 비-선형 PK를 보여주었다. 도 4 참조.
트레멜리무맙 1 mg/kg(3 mg/kg MEDI4736 또는 10 mg/kg MEDI4736 중 하나와 조합)의 투여로부터 야기된 약물동력학 데이터는 도 5에 요약된다. 트레멜리무맙의 투여로부터 야기된 개별 PK 파라미터는 도 9에 나타낸다.
3 mg/kg MEDI4736와 조합한 1 mg/kg 트레멜리무맙을 받은 대상의 평균 Cmax는 27.07 ㎍/mL였다. 10 mg/kg MEDI4736와 조합한 1 mg/kg 트레멜리무맙을 받은 대상의 평균 Cmax는 30.40 ㎍/mL였다.
3 mg/kg MEDI4736과 조합한 1 mg/kg 트레멜리무맙을 받은 대상의 평균 AUCτ는 262.2 ㎍/mL*일이었다. 10 mg/kg MEDI4736과 조합한 1 mg/kg 트레멜리무맙을 받은 대상의 평균 AUCτ는 338.8 ㎍/mL*일이었다.
3 mg/kg MEDI4736과 조합한 1 mg/kg 트레멜리무맙을 받은 대상의 평균 Ctrough는 4.21 ㎍/mL였다. 10 mg/kg MEDI4736과 조합한 1 mg/kg 트레멜리무맙을 받은 대상의 평균 Ctrough는 5.33 ㎍/mL였다.
(c) 가용성 PD-L1 평가
3 및 10 mg/kg의 MEDI4736 및 1 mg/kg의 트레멜리무맙의 투여로부터 야기된 sPD-L1 데이터는 도 6(절대 농도), 7 및 8(억제, 기준선의 %)에 나타낸다. MEDI4736 투여에 이어지는 완전 sPD-L1 억제는 6 대상 중 5에서 관찰되었다. 한 대상에서는, 대략 65%의 sPD-L1 억제가 MEDI4736의 두 번째 용량에 의해 관찰되었다.
(d) 안전성
12 대상 중 10 대상에서 치료후 발생 유해 사례(treatment-emergent adverse event(TEAE))가 보고되었다. 가장 빈번하게 보고된 TEAE는 피로(41.7%; 5 대상), 증가된 아밀라제(25.0%; 3 대상), 소양감 및 상기도 감염(각각 16.7%; 2 대상)이었다. 용량-제한 독성을 경험한 대상은 없었다. TEAE를 경험한 10 대상 중 9 대상이 중증도 등급 1 또는 2의 사례를 가졌다. 1 대상(집단 2a)은 등급 3 증가된 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 및 증가된 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 치명적(등급 5) 중증 근무력증을 경험하였다. 12 대상 중 2 대상이 치료후 발생 중증 유해 사례(serious adverse event(SAE))를 경험하였다. 2 대상은 TEAE로 인해 처치를 중단하였다. 도 13은 관련된 유해 사례를 보여준다.
기준선으로부터 종양 크기의 변화를 보여주는 초기 결과는 도 14에 나타낸다. 종양 크기의 감소는 1 mg/kg(T) + 10 mg/kg(M), 1 mg/kg(T) + 15 mg/kg(M) 및 3 mg/kg(T) + 10 mg/kg(M) 군의 환자에서 보였다.
본 연구는 MEDI4736 및 트레멜리무맙이 유리한 약물동력학 특성을 갖고 물질의 조합이 sPD-L1을 억제하는 것을 나타낸다. 또한, MEDI4736는 현재 처치 받는 대부분의 환자에서 잘 용인된다.
실시예 3: 1b 상, 진행된 NSCLC 환자에서 트레멜리무맙과 조합한 MEDI4736의 오픈-라벨 연구
억제성 PD-L1 및 CTLA-4 경로는 T 세포 활성화 조절에서 중요한 역할을 한다. MEDI4736(M)는 PD-1 및 CD-80에 대한 PD-L1 결합을 차단하는 인간 IgG1 단클론 항체이다. 트레멜리무맙(T)은 CTLA-4를 표적으로 하는 인간 IgG2 단클론 항체이다. MEDI4736 및 트레멜리무맙 둘 다는 단일 물질로서 고무적인 안전성 프로파일 및 유망한 임상적 활성을 나타내는데; 이들이 면역억제에 기여하는 별개의 상호작용을 차단하기 때문으로, 조합 MEDI4736 + 트레멜리무맙 요법은 진행된 비-소세포 폐암이 있는 환자(pts)에서 어느 한 단일 물질과 비교하여 더 큰 항종양 활성을 제공할 수 있다.
본 1 상 연구는 진행된 NSCLC이 있는 환자에서 MEDI4736 + 트레멜리무맙 조합 요법의 안전성/용인성, 항종양 활성, 약물동력학(PK) 및 면역원성을 평가하는 것이다. 본 연구는 용량-단계적 확대 및 -확장 시기를 갖는다.
결과: 2014년 12월 4일부터, 61 환자가 처치 받았다(표 2).
MEDI4736(M) + 트레멜리무맙(T)
Q4W=4 주마다; Q2W=2 주마다
전체적으로, 가장 빈번한 약물-관련 AE는 모든 등급에서(≥10% pts) 설사, 피로, 소양감, 증가된 알라닌 트랜스아미나제(ALT) 및 아밀라제로; 이는 스테로이드를 포함하는 표준 처치 지침으로 관리 가능하였다. 모든 환자를 통틀어 가장 빈번한 ≥등급 3 약물-관련 AE(≥5%)는 대장염, 설사, 증가된 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 및 ALT였다. 중단에 이르는 약물-관련 AE는 대장염(6.6%), 설사(3.3%), 폐렴(3.3%), 증가된 AST(3.3%) 및 ALT(1.6%), 기침(1.6%) 및 호흡곤란(1.6%)으로; 10 mg/kg M q4w + 1 mg/kg T 집단에서 1 치료-관련 사망(다발성근염)이 있었다. 적어도 하나의 8 주 스캔을 받은 31 대상 중에서, 최상의 전체 반응은 8 환자(26%)에서 보고되었고; 안정적 질환은 11 pts(36%)에서 보고되었다.
이들 유망한 결과는 MEDI4736 + 트레멜리무맙 조합이 관리 가능한 안전성 프로파일 및 초기 임상적 활성을 갖는 것을 나타낸다.
결과: 2015년 1월 27일부터, 10 집단에서 74 환자가 처치 받았다(표 3).
조합하여 투여되는 MEDI4736 및 트레멜리무맙의 다양한 용량 및 계획이 검토되었다(도 15). MEDI4736 용량 및 계획에는 3 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 및 20 mg/kg 4 주마다(q4w), 그리고 10 mg/kg 2 주마다(q2w)가 포함된다. 트레멜리무맙 용량 및 계획은 1 mg/kg, 3 mg/kg, 및 10 mg/kg 4 주마다(q4w x 6 용량) 및 12 주마다(q12w x 3 용량)를 포함한다.
용량 ≥ 15 mg/kg Q4W MEDI4736에서 완전 sPD-L1 억제가 관찰되었다(도 16). 10 mg/kg Q4W 및 15 mg/kg Q4W에서 각각 1 대상이 일부 방문에서 부분적 sPD-L1 억제에 이어서 반복 투약 이후 완전 억제를 보였다. 15 mg/kg Q4W 다음에 1 대상은 제29 일에 억제되지 않았다. 그에 비해, 완전 억제가 단일-물질 MEDI4736(연구 1108) 용량 > 3 mg/kg Q2W에서 관찰되었다. 집단의 개별 sPD-L1 프로파일을 검사할 때, 완전 sPD-L1 억제가 10 mg/kg Q2W 용량 다음에 대상의 >95%에서 관찰되었다(도 17).
T 세포의 증가된 증식이 또한 MEDI4736 및 트레멜리무맙을 조합하여 투여할 때 관찰되었다(도 18). 세포를 세포 증식의 표지인 Ki67과 조합하여 표지 CD4 및 CD8에 대한 FACS 분석에 의해 분류하였다. 피크 CD4+Ki67+ 세포에서 단조로운 증가가 트레멜리무맙 용량 증가와 함께 관찰되었고, 이는 MEDI4736 단독에서 관찰된 피크 CD4+Ki67+에서의 증가보다 더 컸다. CD8+ 증식 반응은 MEDI4736 단독보다 MEDI4736 및 트레멜리무맙의 조합에서 더 컸다.
CD4 ICOS+ 및 CD4 HLADR+ 세포에서의 증가는 MEDI4736 단독과 비교하여 MEDI4736 및 트레멜리무맙을 받은 대상에서 관찰되었다(도 19). CD4+ICOS+ 세포 및 CD4+HLADR+ 세포에서의 최소 변화는 MEDI4736 단독에서 관찰되었고 모든 시험된 조합 용량은 MEDI4736와 구분되는 패턴을 가졌다. CD4+ICOS+ 세포 및 CD4+HLADR+ 세포에서의 최대 증가는 10mg/kg 트레멜리무맙 용량에서 관찰되었다. CD4+ T 작동체 세포 및 Treg 세포에서의 증가(CD25hi CD127lo 표현형 또한 일부 활성화된 T 세포를 포함할 수 있음)는 또한 MEDI4736 단독과 비교하여 MEDI4736 및 트레멜리무맙을 받은 대상에서 관찰되었다(도 20 및 21).
NSCLC에서의 임상적 활성은, MEDI4736 단일요법(10 mg/kg Q2W) 처치와 비교하여 전체 반응 속도에서 증가를 보이는 MEDI4736 및 트레멜리무맙(모든 용량) 처치에서 관찰되었다(도 22). 반응은 기준선 + ≥1 후속 조치 스캔에서 측정 가능한 질환이 있는 처치 받은 환자에서 평가 가능하였다(첫 번째 후속 조치 스캔 전에 사망 또는 질환 진행으로 인한 중단을 포함). MEDI4736 NSCLC(CP1108)에서는, ≥ 12 주 후속 조치를 받은 환자만이 포함되었다. 전체 반응 속도(overall response rate(ORR))는 확인 및 미확인 완전 반응(CR) 또는 부분적 반응(PR)을 포함한다. MEDI4736 NSCLC 단일요법(CP1108, 10 mg/kg Q2W)에서, 최소 지속 12 주를 갖는 안정적 질환(SD)의 최상의 전체 반응(best overall response(BOR))이 제시된다. MEDI4736 및 트레멜리무맙의 조합에서, 최소 지속 7 주를 갖는 SD의 BOR이 제시된다.
종양 크기의 감소 또는 안정화는 트레멜리무맙 용량 1 mg/kg; 3 mg/kg; 및 10 mg/kg으로 MEDI4736 및 트레멜리무맙을 투여한 NSCLC 환자의 대부분에서 보였다(도 23). 등급 3 유해 사례의 개시는 트레멜리무맙의 투여량 증가가 또한 유해 사례의 개시 시간을 감소시키는 것을 보여주었다(도 24). 종양 크기의 감소 또는 안정화는 MEDI4736 용량 10 mg/kg; 315 mg/kg; 및 20 mg/kg Q4W 또는 10 mg/kg Q2W로 MEDI4736 및 트레멜리무맙을 투여한 NSCLC 환자의 대부분에서 보였다(도 25). 등급 3 유해 사례의 개시는 트레멜리무맙의 투여량 증가가 MEDI4736의 투여량 증가 보다 유해 사례의 개시 시간에 영향을 미치는 것을 보여주었다(도 26). 따라서, MEDI4736 및 트레멜리무맙 투여량의 선택은 효능 및 안전성을 고려할 것이다.
암 치료에 있어서 단일-물질 트레멜리무맙으로부터의 노출 데이터는 더 높은 노출(>30 mg/mL)이 효능 최대화에 요구되는 것을 지지한다. 이들 수준은 평균적으로 용량 ≥ 3 mg/kg에서 얻어진다. 1 mg/kg의 트레멜리무맙 다음에 달성되는 노출은 단일-물질 노출-안전성 관계의 분석을 기초로 하여 3 mg/kg보다 덜한 독성을 생산할 것이 예상된다. 특정 이론에 구애받지 않고, 트레멜리무맙 1 mg/kg은 CTLA4를 부분적으로 저해하는데, 면역-중개의 부작용이 1 mg/kg에서 (비록 더 낮은 빈도지만) 여전히 관찰되기 때문이다. 상승적 효능이 관찰되고 안전성 프로파일이 더 높은 트레멜리무맙 용량에 비하여 개선된다면, 트레멜리무맙 1 mg/kg은 MEDI4736와의 조합에 최적일 수 있다.
한 연구에서, 혈청 중 sPD-L1 및 PD-L1 싱크의 완전 억제는 용량 ≥ 3 mg/kg Q2W MEDI4736에서 관찰되었다. 10 mg/kg Q2W 용량은, 마우스 모델(최소 표적 저점 농도로서 확인된 100 mg/mL)에서 최대 종양 성장 저해(TGI)를 생산하는 약물 농도로, 대부분의 대상에서 싱크의 >99% 포화 달성에 기초하여 단일 물질로서 사용하도록 선택되었다. 트레멜리무맙과 조합한 10 mg/kg Q4W 이후, sPD-L1의 억제가 일부 대상에서 관찰되었다. 용량 밀도는 MEDI4736 Q2W에서 더 높았고 Cmax는 Q4W에서 더 높았다. Q4W 계획은 더 큰 편의를 제공할 수 있다. 다른 대상에서는 불완전 억제가 관찰되었는데, 이 용량 수준에서 달성되는 준최적 저점 수준과 조합된 PD-L1의 상향조절에 기인할 가능성이 있다. 10 mg/kg Q4W의 MEDI4736는 트레멜리무맙과 조합하여 평가되어, 100 mg/mL의 표적 아래에 저점 농도를 생산하였다. 그러나, 표적 수준은 15 및 20 mg/kg Q4W의 MEDI4736로 달성되었고, 더 높은 용량의 MEDI4736는 지금까지 평가된 모든 대상에서 sPD-L1 억제를 유지하였다. 상승적 효능이 관찰되고 안전성 프로파일이 개선된다면, MEDI4736은 10 mg/kg 이상에서 트레멜리무맙과의 조합에 최적일 수 있다.
전체적으로, MEDI4736 및 트레멜리무맙의 조합에 대한 경향은 MEDI4736 단일요법과 비교하여 질환을 감소 또는 안정화시키는 것이고, MEDI4736 및 트레멜리무맙은 시험된 가장 높은 용량에서 유해 사례의 증가된 발생율과 관련되었다(도 27 내지 29). 이들 결과는 MEDI4736 및 트레멜리무맙의 조합은 잘-용인되고 NSCLC에 대한 효과적인 요법이 될 가능성을 갖는 것을 나타낸다.
실시예 4: NSCLC에서 PD-L1 음성 종양의 MED14736 및 트레멜리무맙 치료.
12 대상을 집단 1a(1 mg/kg 트레멜리무맙 및 3 mg/kg MEDI4736), 집단 2a(1 mg/kg 트레멜리무맙 및 10 mg/kg MEDI4736), 집단 3a(1 mg/kg 트레멜리무맙 및 15 mg/kg MEDI4736), 및 집단 3b(3 mg/kg 트레멜리무맙 및 10 mg/kg MEDI4736)에서 각각 3 대상으로 처치하였다. 집단 1a에서 2 대상(1 대상이 두 물질의 2 용량 이후 동의를 철회)은 대략 115 일의 후속 조치를 완료하고; 집단 2a 대상은 대략 56 일의 후속 조치를 완료하고; 집단 3a 및 3b의 대상은 28 일의 후속 조치를 완료하였다.
연구에서 7 대상에 대한 PD-L1 종양 발현 데이터의 기준선 수준은 표 4(아래)에 제공된다. 추가 정보는 표 5에 제공된다.
NSCLC 환자의 대상 조직을 포르말린 고정되고 파라핀 매립된 조직 샘플에서 면역조직화학에 의해 PD-L1 발현으로 특징화하였다. 샘플이 PD-L1 멤브레인 염색으로 25% 이상의 종양 세포를 포함할 경우 샘플은 "PD-L1 양성"으로 결정되었다. 이는 면역조직화학 멤브레인(M)-점수로서 표현된다. 모든 샘플은 PD-L1 발현에서 "음성"으로 기록되었다. 종양 평가는 7 환자 중 6 환자에서 가능하다. 3 환자가 트레멜리무맙 및 MEDI4736의 조합으로 처치 받았다.
2 환자가 미확인된 부분적 반응자(partial responders, PR)로서 확인되었고, 둘은 안정적 질환(SD)을 갖고, 그리고 둘은 진행성 질환(PD)을 가졌다. 전체 6 환자에서, 종양 샘플은 PD-L1 발현 분석 전 >6 개월에 수집하였고, 6 생검 샘플 중 3 개를 분석 전 2 년보다 앞서 수집하였다. 이들 데이터는 MEDI4736 및 트레멜리무맙의 조합이 저장된 조직 샘플에 기초하여 PD-L1 음성 NSCLC에 활성임을 나타낸다.
MEDI4736 및 트레멜리무맙 투여시, PD-L1 음성 NSCLC를 갖는 대부분의 환자는 조합 요법에 반응하였고, MEDI4736 단일요법(CP1108, 10 mg/kg Q2W)과 비교하여 종양 크기의 감소 또는 안정화를 보였다(도 30). PD-L1 양성 NSCLC를 갖는 환자 역시 MEDI4736 단일요법과 비교하여 MEDI4736 및 트레멜리무맙의 조합에 반응하였고, 종양 크기의 감소 또는 안정화를 보였다(도 31). PD-L1 음성 NSCLC를 갖는 환자의 결과를 트레멜리무맙의 용량으로 그룹화할 때, MEDI4736 10 mg/kg Q4W 또는 15 mg/kg Q4W와 조합하여 투여된 1 mg/kg 트레멜리무맙 또는 3 mg/kg 트레멜리무맙이 질환을 제어 또는 경감시키는 데 효과적이었다(도 32). 결과를 MEDI4736의 용량으로 그룹화할 때, 결과는 또한 MEDI4736 10 mg/kg Q4W 내지 15 mg/kg Q4W와 조합하여 투여된 트레멜리무맙 1 mg/kg 내지 3 mg/kg이 질환을 제어 또는 경감시키는 데 효과적임을 보여주었다(도 33). MEDI4736 및 트레멜리무맙을 받은 모든 NSCLC 환자의 분석은 PD-L1- 및 PD-L1+ NSCLC 환자가 처치에 반응한 것을 보여주었다(도 34a 내지 34d 및 35 내지 37; 표 6-9).
해당 분야의 당업자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본원에 기술된 개시의 특정 양태의 많은 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 다음 청구범위에 포함되도록 의도된다.
다양한 공보가 본원에 인용되는데, 이의 개시는 전체로서 참조로 도입된다.
전술한 발명이 명확한 이해의 목적을 위해 예시 및 실시예의 형태로 어느 정도 구체적으로 기술되었지만, 첨부된 청구범위의 범주 내에서 특정 변화 및 변경이 실시될 수 있음이 자명할 것이다.
SEQUENCE LISTING
<110> MEDIMMUNE LIMITED
<120> ANTI-B7-H1 AND ANTI-CTLA-4 ANTIBODIES FOR TREATING NON-SMALL
CELL LUNG CANCER
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1 5
Claims (101)
- MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 인간 환자의 비-소세포 폐암(non-small cell lung carcinoma, NSCLC)을 치료하기 위한 약학적 조성물로서, 20 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 1 mg/kg의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편이 상기 환자에게 투여되고, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은, 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여로부터 1 시간 후에 투여되고, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편은 최대 16 주 동안 4 주마다 투여되는 것인 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 10 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이 16 주 후 2 주마다 더 투여되는 것인 약학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 총 치료 기간이 52 주인 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, NSCLC가, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 전에 적어도 1 가지 화학요법제에 불응성인 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 화학요법제가 베무라페닙, 에를로티닙, 아파티닙, 세툭시맙, 카보플라틴, 베바시주맙, 게피티닙, 또는 페메트렉세드인 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 환자가 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 전 면역요법-무경험인 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는 정맥내 주입에 의하는 것인 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는 정맥내 주입에 의하는 것인 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 투여가, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 전에 측정된 종양 크기에 비해 종양 크기를 적어도 10% 감소시키는 것인 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 투여가, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 전에 측정된 종양 크기에 비해 종양 크기를 적어도 25% 또는 50% 감소시키는 것인 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 인간 환자가 국소적으로 진행된 절제 불가능 또는 전이성 NSCLC를 갖는 것인 약학적 조성물.
- 제11항에 있어서, NSCLC가 편평형 또는 비-편평형인 약학적 조성물.
- MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 인간 환자의 비-소세포 폐암(NSCLC)을 치료하기 위한 약학적 조성물로서, 10 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 1 mg/kg의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편이 상기 환자에게 투여되고, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은, 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여로부터 1 시간 후에 투여되고, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편은 최대 16 주 동안 4 주마다 투여되는 것인 약학적 조성물.
- 제13항에 있어서, 10 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이 16 주 후 2 주마다 더 투여되는 것인 약학적 조성물.
- 제14항에 있어서, 총 치료 기간이 52 주인 약학적 조성물.
- 제13항에 있어서, NSCLC가, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 전에 적어도 1 가지 화학요법제에 불응성인 약학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 화학요법제가 베무라페닙, 에를로티닙, 아파티닙, 세툭시맙, 카보플라틴, 베바시주맙, 게피티닙, 또는 페메트렉세드인 약학적 조성물.
- 제13항에 있어서, 환자가 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 전 면역요법-무경험인 약학적 조성물.
- 제13항에 있어서, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는 정맥내 주입에 의하는 것인 약학적 조성물.
- 제13항에 있어서, 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는 정맥내 주입에 의하는 것인 약학적 조성물.
- 제13항에 있어서, 투여가, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 전에 측정된 종양 크기에 비해 종양 크기를 적어도 10% 감소시키는 것인 약학적 조성물.
- 제13항에 있어서, 투여가, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 전에 측정된 종양 크기에 비해 종양 크기를 적어도 25% 또는 50% 감소시키는 것인 약학적 조성물.
- 제13항에 있어서, 인간 환자가 국소적으로 진행된 절제 불가능 또는 전이성 NSCLC를 갖는 것인 약학적 조성물.
- 제23항에 있어서, NSCLC가 편평형 또는 비-편평형인 약학적 조성물.
- MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 인간 환자의 비-소세포 폐암(NSCLC)을 치료하기 위한 약학적 조성물로서, 15 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 1 mg/kg의 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편이 상기 환자에게 투여되고, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은, 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여로부터 1 시간 후에 투여되고, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편은 최대 16 주 동안 4 주마다 투여되는 것인 약학적 조성물.
- 제25항에 있어서, 10 mg/kg의 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이 16 주 후 2 주마다 더 투여되는 것인 약학적 조성물.
- 제26항에 있어서, 총 치료 기간이 52 주인 약학적 조성물.
- 제25항에 있어서, NSCLC가, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 전에 적어도 1 가지 화학요법제에 불응성인 약학적 조성물.
- 제28항에 있어서, 화학요법제가 베무라페닙, 에를로티닙, 아파티닙, 세툭시맙, 카보플라틴, 베바시주맙, 게피티닙, 또는 페메트렉세드인 약학적 조성물.
- 제25항에 있어서, 환자가 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 전 면역요법-무경험인 약학적 조성물.
- 제25항에 있어서, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는 정맥내 주입에 의하는 것인 약학적 조성물.
- 제25항에 있어서, 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는 정맥내 주입에 의하는 것인 약학적 조성물.
- 제25항에 있어서, 투여가, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 전에 측정된 종양 크기에 비해 종양 크기를 적어도 10% 감소시키는 것인 약학적 조성물.
- 제25항에 있어서, 투여가, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 전에 측정된 종양 크기에 비해 종양 크기를 적어도 25% 또는 50% 감소시키는 것인 약학적 조성물.
- 제25항에 있어서, 인간 환자가 국소적으로 진행된 절제 불가능 또는 전이성 NSCLC를 갖는 것인 약학적 조성물.
- 제35항에 있어서, NSCLC가 편평형 또는 비-편평형인 약학적 조성물.
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