ES2749098T3 - Anticuerpos ANTI-B7-H1 y ANTI-CTLA-4 para tratar el cáncer de pulmón no microcítico - Google Patents
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Abstract
Una combinacion que comprende MEDI4736 o un fragmento de union a antigeno del mismo, y tremelimumab o un fragmento de union a antigeno del mismo, para su uso en el tratamiento de NSCLC en un paciente humano en donde MEDI4736 se administra a 20 mg/kg cada 4 semanas y tremelimumab se administra a 1 mg/kg al paciente.
Description
DESCRIPCIÓN
Anticuerpos ANTI-B7-H1 y ANTI-CTLA-4 para tratar el cáncer de pulmón no microcítico
ANTECEDENTES
El cáncer sigue siendo una de las cargas principales de la salud global. A pesar del progreso en el tratamiento del cáncer, sigue habiendo una necesidad médica no satisfecha de terapias más eficaces y menos tóxicas, especialmente para aquellos pacientes con enfermedad avanzada o cánceres que son resistentes a agentes terapéuticos ya existentes.
Se conoce bien el papel del sistema inmunitario, en particular la citotoxicidad mediada por células T, para el control de tumores. Cada vez hay más pruebas de que las células T controlan el crecimiento y la supervivencia tumoral en pacientes con cáncer, en los estadios tanto tempranos como tardíos de la enfermedad. Sin embargo, las respuestas de células T específicas de tumor son difíciles de armar y mantener en los pacientes con cáncer.
Dos vías de las células T que están recibiendo una atención significativa hasta ahora señalizan a través del antígeno 4 de linfocito T citotóxico (CTLA-4, CD152) y del ligando 1 de muerte programada (PD-L1, también conocido como B7-H1 o CD274).
CTLA4 se expresa en células T activadas y sirve como co-inhibidor para mantener controlada las respuestas de células T después de la activación de células T mediada por CD28. Se cree que CTLA4 regula la amplitud de la activación temprana de las células T no expuestas previamente y de memoria después del acoplamiento del TCR y que forma parte de una vía inhibitoria central que afecta tanto a la inmunidad como a la autoinmunidad antitumoral. CTLA4 se expresa exclusivamente en células T y la expresión de sus ligandos, CD80 (B7.1) y CD86 (B7.2), está en gran medida restringida a células presentadoras de antígenos, células T y otras células mediadoras inmunitarias. Se ha comunicado que los anticuerpos antagonistas anti-CTLA4 que bloquean la vía de señalización de CTLA4 potencian la activación de células T. Uno de dichos anticuerpos, ipilimumab, fue aprobado por la FDA en 2011 para el tratamiento del melanoma metastásico. Otro anticuerpo anti-CTLA4, tremelimumab, se probó en ensayos de fase III para el tratamiento del melanoma avanzado, pero no aumentó significativamente la supervivencia general de los pacientes en comparación con el tratamiento de referencia (temozolimida o dacarbazina) en ese momento.
PD-L1 también forma parte de un sistema complejo de receptores y ligandos que están implicados en el control de la activación de células T. En tejidos normales, PD-L1 se expresa en células T, células B, células dendríticas, macrófagos, células madre mesenquimales, mastocitos derivados de médula ósea así como diversas células no hematopoyéticas. Su función normal es regular el equilibrio entre la activación de células T y la tolerancia mediante la interacción con sus dos receptores: muerte programada 1 (también conocido como PD-1 o CD279) y CD80 (también conocido como B7-1 o B7.1). PD-L1 también se expresa por tumores y actúa en múltiples sitios para ayudar a los tumores a escapar de la detección y eliminación por el sistema inmunitario del hospedador. PD-L1 se expresa en una gran variedad de cánceres con una frecuencia elevada. En algunos cánceres, se ha asociado la expresión de PD-L1 con una supervivencia reducida y con un pronóstico no favorable. Los anticuerpos que bloquean la interacción entre B7-H1 y sus receptores son capaces de aliviar los efectos inmunosupresores dependientes de PD-L1 y potencian la actividad citotóxica de las células T antitumorales in vitro. MEDI4736 es un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra PD-L1 humano que es capaz de bloquear la unión de PD-L1 a los receptores tanto PD-1 como CD80.
A pesar de los avances significativos logrados durante la última década en el desarrollo de estrategias para combatir el cáncer y otras enfermedades, los pacientes con enfermedad avanzada, refractaria y metastásica tienen opciones clínicas limitadas. La quimioterapia, la irradiación y la quimioterapia a altas dosis han pasado a ser limitantes de la dosis. Sigue habiendo una necesidad sustancial no satisfecha de nuevos métodos y agentes terapéuticos menos tóxicos que tengan una mejor eficacia terapéutica, un beneficio clínico más prolongado y perfiles de seguridad mejorados, en particular para aquellos pacientes con enfermedad avanzada o cánceres que son resistentes los agentes terapéuticos existentes.
Como parte del esfuerzo para abordar esta necesidad sustancial no satisfecha, MedImmune anunció “Un estudio en Fase 1b de MEDI4736 combinado con Tremelimumab en sujetos con cáncer de pulmón no microcítico avanzado” en la página web de ensayos clínicos (clinicaltrials.gov) el 27 de noviembre de 2013.
BREVE SUMARIO
La presente invención proporciona una combinación que comprende MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo, y tremelimumab, o un fragmento de unión a antígeno del mismo para su uso en el tratamiento de NSCLC en un paciente humano, en donde MEDI4736 se administra a 20 mg/kg cada 4 semanas y tremelimumab se administra a 1 mg/kg al paciente.
En una realización, una respuesta tumoral puede detectarse en la semana 2, 4, 6, 8, 10, 33 o 50 después de la administración de la combinación.
En una realización, la administración de la combinación aumenta la supervivencia libre de progresión. Mas específicamente, la administración de la combinación da como resultado un aumento en la supervivencia libre de progresión en comparación con la administración solo de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo o solo
de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo.
En una realización, la combinación para su uso en el tratamiento de NSCLC en un paciente humano, en donde el NSCLC es refractario a al menos un agente quimioterapéutico. El agente quimioterapéutico puede ser Vemurafenib, Erlotinib, Afatinib, Cetuximab, Carboplatin, Bevacizumab, Erlotinib, Gefitinib o Pemetrexed.
En una realización, la presente invención contempla el uso de la combinación en el tratamiento de NSCLC en un paciente humano, en donde el paciente tiene un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1. En una realización, la presente invención contempla el uso de la combinación en el tratamiento de NSCLC en un paciente humano, en donde el paciente no se ha expuesto a inmunoterapia antes de la administración de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo.
En una realización, la presente invención contempla el uso de la combinación en el tratamiento de NSCLC en un paciente humano, en donde la administración de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo es mediante infusión intravenosa.
En una realización, la presente invención contempla el uso de la combinación en el tratamiento de NSCLC en un paciente humano, en donde la administración de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo es mediante infusión intravenosa.
En una realización, la presente invención contempla el uso de la combinación en el tratamiento de NSCLC en un paciente humano, en donde las administraciones reducen el volumen tumoral en al menos aproximadamente un 10%, 25% o 50% en relación al valor inicial.
En una realización, la presente invención contempla el uso de la combinación en el tratamiento de NSCLC en un paciente humano, en donde el paciente humano tiene NSCLC no resectable o metastásico localmente avanzado.
En una realización, la presente invencióncontempla el uso de la combinación en el tratamiento de NSCLC en un paciente humano, en donde el NSCLC es escamoso o no escamoso.
En una realización, la presente invención contempla el uso de la combinación en el tratamiento de NSCLC en un paciente humano, en donde el NSCLC comprende una mutación de KRAS o una mutación de EGFR.
En una realización, la presente invención contempla el uso de la combinación en el tratamiento de NSCLC en un paciente humano, en donde el NSCLC es positivo a PD-L1.
En una realización, la presente invención contempla el uso de la combinación en el tratamiento de NSCLC en un paciente humano, en donde el NSCLC es negativo a PD-L1.
En una realización, la presente invención contempla el uso de la combinación en el tratamiento de NSCLC en un paciente humano, en donde el MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo se administra cada 2 semanas.
En una realización, la presente invención contempla el uso de la combinación en el tratamiento de NSCLC en un paciente humano, en donde el MEDI4736 se administra cada 4 semanas durante 49 semanas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS/FIGURAS
La figura 1 muestra el esquema de tratamiento. MTD=dosis máxima tolerada.
La figure 2 muestra los esquemas de escalada de la dosis y de expansión de la dosis.
La figura 3 muestra el diseño del estudio de escalada de la dosis. DLT=toxicidad limitante de la dosis.
La figura 4 proporciona una gráfica y una tabla que muestran el perfil farmacocinético (PK) de MEDI4736. Q4W = cada 4 semanas. LLOQ = límite inferior de cuantificación. AUC = área bajo la curva.
La figura 5 proporciona una gráfica y una tabla que muestran el perfil farmacocinético de tremelimumab.
La figura 6 es una gráfica que muestra los perfiles de concentración absoluta de PD-L1 soluble (sPD-L1).
La figura 7 es una gráfica que muestra el porcentaje de supresión de PD-L1 soluble.
La figura 8 es una gráfica que muestra los parámetros farmacocinéticos (PK) de MEDI4736 en pacientes individuales. La figura 9 es una gráfica que muestra los parámetros farmacocinéticos (PK) de tremelimumab en pacientes individuales. Las figuras 10A y 10B son tablas que muestran la modificación de la dosis de MEDI4736 y de tremelimumab debido a la toxicidad de grado 1 o de grado 2 (10A) y a la toxicidad de grado 3 o de grado 4 (10B).
La figura 11 es una tabla que muestra los criterios del estudio.
La figura 12 muestra el reclutamiento del estudio.
La figura 13 muestra los acontecimientos adversos (AE) para los pacientes dosificados.
La figura 14 muestra el cambio del tamaño tumoral respecto del inicial en las primeras cuatro cohortes.
La figura 15 muestra las dosis y pautas de MEDI4736 y tremelimumab estudiadas.
La figura 16 muestra la supresión de sPD-L1 en perfiles individuales que reciben MEDI4736 y tremelimumab en combinación.
La figura 17 muestra la supresión de sPD-L1 en perfiles individuales que reciben MEDI4736 y tremelimumab en combinación agrupados por cohorte.
La figura 18 muestra un aumento de células CD4 Ki67+ y CD8 Ki67 en proliferación respecto del inicial en sujetos que reciben MEDI4736 y tremelimumab en comparación con aquellos que reciben solo MEDI4736. Los aumentos en células CD4 Ki67+ y CD8 Ki67 en proliferación respecto de los iniciales se correlacionaron con el aumento de la dosis de tremelimumab.
La figura 19 muestra un aumento en células CD4 ICOS+ y CD4 HLADR+ respecto del inicial en sujetos que reciben MEDI4736 y tremelimumab en comparación con aumentos en aquellos que reciben solo MEDI4736. Los aumentos en las células CD4 ICOS+ y CD4 HLADR+ respecto de los iniciales se correlacionaron con el aumento de la dosis de tremelimumab.
La figura 20 muestra un aumento en las células T CD4+ efectoras respecto del inicial en sujetos que recibían MEDI4736 y tremelimumab en comparación con el aumento en aquellos que recibían solo MEDI4736. El aumento en las células T CD4+ efectoras respecto del inicial se correlacionó con el aumento de la dosis de tremelimumab.
La figura 21 muestra un aumento en las células Treg respecto del inicial en sujetos que recibían MEDI4736 y tremelimumab en comparación con el aumento en aquellos que recibían solo MEDI4736. El aumento en las células Treg respecto del inicial se correlacionó con el aumento de la dosis de tremelimumab.
La figura 22 es una tabla que muestra la actividad clínica de la terapia de MEDI4736 en combinación con tremelimumab en comparación con la monoterapia de MEDI4736.
La figura 23 son diagramas de araña que muestran el cambio en el tamaño tumoral respecto del inicial en cohortes ancladas por dosis de tremelimumab: 1 mg/kg (panel superior izquierdo); 10 mg/kg (panel superior derecho); y 3 mg/kg (panel inferior).
La figura 24 es una gráfica que muestra el tiempo hasta la aparición de acontecimientos adversos (AE) relacionados de grado > 3 en cohortes de combinación ancladas por dosis de tremelimumab: 1 mg/kg; 10 mg/kg; y 3 mg/kg, en comparación con monoterapia de MEDI4736.
La figura 25 son diagramas de araña que muestran el cambio en el tamaño tumoral respecto del inicial en cohortes ancladas por dosis de MEDI4736: 10 mg/kg Q4W (panel superior izquierdo); 15 mg/kg Q4W (panel superior derecho); 20 mg/kg Q4W (panel inferior izquierdo); y 10 mg/kg Q2W (panel inferior derecho).
La figura 26 es una gráfica que muestra el tiempo hasta la aparición de acontecimientos adversos (AE) relacionados de grado > 3 en cohortes de combinación ancladas por dosis de MEDI4736: 1 mg/kg; 10 mg/kg; y 3 mg/kg, en comparación con monoterapia de MEDI4736.
La figura 27 son diagramas de araña que muestran el cambio en el volumen tumoral en cohortes seleccionadas de pacientes con NSCLC que reciben MEDI4736 y tremelimumab (panel izquierdo) en comparación con aquellos que reciben solo MEDI4736 (10 mg/kg Q4W) (panel derecho).
La figura 28 son gráficas que muestran el tiempo de aparición de acontecimientos adversos (AE) relacionados de grado > 3 en cohortes de combinación seleccionadas (paneles izquierdo y derecho), en comparación con la monoterapia de MEDI4736 (panel izquierdo).
La figura 29 son diagramas de araña que muestran el cambio en el volumen tumoral respecto del inicial en todas las cohortes de estudio de pacientes con NSCLC que reciben MEDI4736 y tremelimumab.
La figura 30 son diagramas de araña que muestran el cambio en el volumen tumoral respecto del inicial en cohortes seleccionadas de pacientes con NSCLC negativo a PD-L1 que reciben MEDI4736 y tremelimumab (panel izquierdo) en comparación con aquellos que reciben solo MEDI4736 (10 mg/kg; CP1108) (panel derecho).
La figura 31 son diagramas de araña que muestran el cambio en el volumen tumoral respecto del inicial en cohortes
seleccionadas de pacientes con NSCLC positivo a PD-L1 que reciben MEDI4736 y tremelimumab (panel izquierdo) en comparación con aquellos que reciben solo MEDI4736 (10 mg/kg; CP1108) (panel derecho).
La figura 32 son diagramas de araña anclados por dosis de tremelimumab: 1 mg/kg (panel izquierdo), 3 mg/kg (panel central) y 10 mg/kg (panel derecho) que muestran el cambio en el volumen tumoral respecto del inicial en cohortes seleccionadas de pacientes con NSCLC negativo a PD-L1 que reciben MEDI4736 y tremelimumab.
La figura 33 son diagramas de araña anclados por dosis de MEDI4736: 10 mg/kg Q4W (panel superior izquierdo), 15 mg/kg (panel superior derecho), y 20 mg/kg (panel inferior izquierdo) que muestran el cambio en el volumen tumoral respecto del inicial en cohortes seleccionadas de pacientes con NSCLC negativo a PD-L1 que reciben MEDI4736 y tremelimumab.
Las figuras 34A-34D son diagramas de araña que muestran el cambio en el tamaño tumoral respecto del inicial en pacientes de NSCLC que reciben MEDI4736 y tremelimumab en la figura 29, agrupados según el estado de PD-L1 de NSCLC: todos los pacientes de NSCLC (34A); pacientes que se identifica que tienen NSCLC PD-L1 (34B); pacientes que se identifica que tienen NSCLC PD-L1 (34C); y pacientes que tienen NSCLC con estado de PD-L1 no disponible (34D).
La figura 35 es un gráfico de cascada que muestra el mejor cambio en el tamaño tumoral respecto del inicial en pacientes con NSCLC que reciben MEDI4736 y tremelimumab.
La figura 36 es un gráfico de cascada que muestra el mejor cambio en el tamaño tumoral respecto del inicial en pacientes con NSCLC que reciben MEDI4736 y tremelimumab en la figura 35, identificados de acuerdo con el estado de PD-L1 del NSCLC.
La figura 37 es un diagrama de barras (swimlane) que muestra la duración del seguimiento en pacientes de NSCLC que reciben MEDI4736 y tremelimumab.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Resulta importante señalar que el término "un" o "una" en relación con una entidad se refiere a uno o más de esa entidad; por ejemplo, se entiende que el término "un anticuerpo" representa uno o más anticuerpos. Los términos "un" (o "una"), "uno o más", y "al menos uno" pueden utilizarse indistintamente en la presente.
En el presente documento se proporcionan métodos para tratar el cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) usando MEDI4736 y tremelimumab. Existen tres subtipos principales de NSCLC: carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma y carcinoma de células grandes (no diferenciado). Otros subtipos incluyen carcinoma adenoescamoso y carcinoma sarcomatoide. El NSCLC puede comprender una mutación en KRAS o en el receptor del factor de crecimiento epidérmico. Dichas mutaciones se conocen en la técnica y se describen, por ejemplo, por Riely et al., Proc Am Thorac Soc. 15 de abril de 2009;6(2):201-5, que se incorpora al presente documento por referencia.
Además, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el cáncer o crecimiento neoplásico usando MEDI4736 y tremelimumab. Tal como se usa en el presente documento "cáncer" se refiere a una enfermedad causada por una división no controlada de células anormales. Los ejemplos de cáncer incluyen cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de mama triple negativo, cáncer de colon, cáncer de pulmón, NSCLC, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer de ovario, cáncer de células renales y cáncer hepático.
Los métodos proporcionados incluyen administrar una cantidad eficaz de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo.
Por "MEDI4736" se entiende un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une de manera selectiva a un polipéptido de PD-L1 y comprende al menos una porción de una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 y/o al menos una porción de una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2.
La información referente a MEDI4736 (o fragmentos de unión a antígeno del mismo) para su uso en los métodos proporcionados en el presente documento puede obtenerse en la Patente de Estados Unidos n.° 8,779,108, cuya divulgación se incorpora al presente documento por referencia en su integridad. El dominio de fragmento cristalizable (Fc) de MEDI4736 contiene una triple mutación en el dominio constante de la cadena pesada de IgG1 que reduce la unión al componente de complemento C1q y a los receptores de Fcy responsables de mediar la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC). MEDI4736 es selectivo para PD-L1 y bloquea la unión de PD-L1 a los receptores PD-1 y CD80. MEDI4736 puede aliviar la supresión mediada por PD-L1 de la activación de células T humanas in vitro e inhibe el crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto mediante un mecanismo dependiente de las células T.
MEDI4736 para su uso en los métodos proporcionados en el presente documento comprende una cadena pesada y una cadena ligera o una región variable de cadena pesada y una región variable de cadena ligera. En un aspecto específico, MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo para su uso en los métodos proporcionados en el presente documento comprende una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID
NO: 1 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2. En un aspecto específico, MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo para su uso en los métodos proporcionados en el presente documento comprende una región variable de cadena pesada y una región variable de cadena ligera, en donde la región variable de cadena ligera comprende las secuencias de CDR1, CDR2 y CDR3 definidas por Kabat de las SEQ ID NO: 3-5, y en donde la región variable de cadena ligera comprende las secuencias de CDR1, CDR2 y CDR3 definidas por Kabat de las SEQ ID NO: 6-8. Los expertos habituales en la materia serán capaces de identificar fácilmente las CDR definidas por Chothia, definidas por Abm u otras conocidas para los expertos habituales en la materia. En un aspecto específico, MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo para su uso en los métodos proporcionados en el presente documento comprende las secuencias CDR de cadena pesada variable y de cadena ligera variable del anticuerpo 2.14H9OPT tal como se divulga en la Patente de Estados Unidos n.° 8,779,108, que se incorpora al presente documento por referencia en su integridad.
Por "tremelimumab" se entiende un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une de manera selectiva a un polipéptido de CTLA4 y comprende al menos una porción de una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 9 y/o al menos una porción de una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 10. Se describen anticuerpos anti-CTLA4 ejemplares, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos n.° 6,682,736; 7,109,003; 7,123,281; 7,411,057; 7,824,679; 8,143,379; 7,807,797; y 8,491,895 (Tremelimumab es 11.2.1 en las mismas), que se incorporan al presente documento por referencia. Tremelimumab es un anticuerpo anti-CTLA4 ejemplar. Las secuencias de tremelimumab se proporcionan en el listado de secuencias adjunto.
La información referente a tremelimumab (o fragmentos de unión a antígeno del mismo) para su uso en los métodos proporcionados en el presente documento puede encontrarse en el documento US 6,682,736 (donde se cita como 11.2.1, cuya divulgación se incorpora al presente documento por referencia en su integridad). Tremelimumab (también conocido como CP-675,206, CP-675, CP-675206 y ticilimumab) es un anticuerpo monoclonal de IgG2 humano que es altamente selectivo para CTLA4 y bloquea la unión de CTLA4 a CD80 (B7.1) y a CD86 (B7.2). Se ha demostrado que da como resultado una activación inmunitaria in vitro y algunos pacientes tratados con tremelimumab han mostrado regresión tumoral.
T remelimumab y los fragmentos de unión a antígeno del mismo para su uso en los métodos proporcionados en el presente documento comprende una cadena pesada y una cadena ligera o una región variable de cadena pesada y una región variable de cadena ligera. En un aspecto específico, tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo para su uso en los métodos proporcionados en el presente documento comprende una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 9 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 10. En un aspecto específico, tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo para su uso en los métodos proporcionados en el presente documento comprende una región variable de cadena pesada y una región variable de cadena ligera, en donde la región variable de cadena ligera comprende las secuencias de Cd R1, CDR2 y CDR3 definidas por Kabat de las SEQ ID NO:11-13, y en donde la región variable de cadena ligera comprende las secuencias de CDR1, CDR2 y CDR3 definidas por Kabat de las SEQ ID NO: 14-16. Los expertos habituales en la materia serán capaces de identificar fácilmente las CDR definidas por Chothia, definidas por Abm u otras conocidas para los expertos habituales en la materia. En un aspecto específico, tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo para su uso en los métodos proporcionados en el presente documento comprende las secuencias de CDR de cadena pesada variable y de cadena ligera variable del anticuerpo 11.2.1 tal como se divulga en el documento US 6,682,736, que se incorpora al presente documento por referencia en su integridad.
La expresión "fragmento de unión a antígeno" se refiere a una porción de un anticuerpo intacto y/o se refiere a las regiones de determinación antigénica de un anticuerpo intacto. Es sabido que la función de unión a antígeno de un anticuerpo puede llevarse a cabo por fragmentos de un anticuerpo de longitud completa. Los ejemplos de fragmentos de anticuerpo incluyen, pero no se limitan a fragmentos Fab, Fab', F(ab')2 y Fv, anticuerpos lineales, anticuerpos de cadena sencilla, diacuerpos y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpo.
En determinados aspectos, se administra MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo a un paciente que presenta NSCLC. Puede administrarse MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo solo una vez o de manera infrecuente a la vez que sigue proporcionando beneficio al paciente. En aspectos adicionales, se administran al paciente dosis adicionales de seguimiento. Las dosis de seguimiento pueden administrarse a varios intervalos de tiempo, dependiendo de la edad, peso, evaluación clínica, carga tumoral y/u otros factores del paciente, incluyendo el criterio del médico tratante.
Los intervalos entre dosis de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo pueden ser cada cuatro semanas. Los intervalos entre dosis de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo pueden ser cada cuatro semanas. Los intervalos entre dosis de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo pueden ser cada doce semanas. Los intervalos entre dosis de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo pueden ser cada cuatro semanas durante seis ciclos y después cada doce semanas.
En determinados aspectos, MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo se administra aproximadamente con la misma frecuencia que tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En determinados aspectos,
MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo se administra aproximadamente con el triple de frecuencia que tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo.
En algunos aspectos, se administran al paciente al menos dos dosis de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En algunos aspectos, pueden administrarse al paciente al menos tres dosis, al menos cuatro dosis, al menos cinco dosis, al menos seis dosis, al menos siete dosis, al menos ocho dosis, al menos nueve dosis, al menos diez dosis o al menos quince dosis o más. En algunos aspectos, se administra MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo a lo largo de un periodo de tratamiento de cuatro semanas, a lo largo de un periodo de tratamiento de ocho semanas, a lo largo de un periodo de tratamiento de dieciséis semanas, a lo largo de un periodo de tratamiento de veinte semanas, a lo largo de un periodo de tratamiento de veinticuatro semanas o a lo largo de un periodo de tratamiento de un año o más. En algunos aspectos, se administra tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo a lo largo de un periodo de tratamiento de cuatro semanas, a lo largo de un periodo de tratamiento de ocho semanas, a lo largo de un periodo de tratamiento de doce semanas, a lo largo de un periodo de tratamiento de dieciséis semanas, a lo largo de un periodo de tratamiento de veinte semanas, a lo largo de un periodo de tratamiento de veinticuatro semanas, a lo largo de un periodo de tratamiento de treinta y seis semanas, a lo largo de un periodo de tratamiento de cuarenta y ocho semanas o a lo largo de un periodo de tratamiento de un año o más.
En algunos aspectos, se administran MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo en el mismo día. En algunos aspectos, se administra MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo a la vez que tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En otros aspectos, se administra MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo aproximadamente 1 hora después de la administración de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo.
La cantidad de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y la cantidad de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se va a administrar al paciente dependerá de varios parámetros, tales como la edad del paciente, su peso, la evaluación clínica, la carga tumoral y/u otros factores, incluyendo el criterio del médico tratante.
En determinados aspectos se administran al paciente una o más dosis de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo en donde la dosis es de aproximadamente 1 mg/kg. En determinados aspectos se administran al paciente una o más dosis de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo en donde la dosis es de aproximadamente 3 mg/kg. En determinados aspectos se administran al paciente una o más dosis de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo en donde la dosis es de aproximadamente 10 mg/kg. En determinados aspectos se administran al paciente una o más dosis de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo en donde la dosis es de aproximadamente 15 mg/kg. En determinados aspectos se administran al paciente una o más dosis de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo en donde la dosis es de aproximadamente 20 mg/kg.
En determinados aspectos se administran al paciente al menos dos dosis de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo en donde la dosis es de aproximadamente 1 mg/kg. En determinados aspectos se administran al paciente al menos dos dosis de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo en donde la dosis es de aproximadamente 3 mg/kg. En determinados aspectos se administran al paciente al menos dos dosis de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo en donde la dosis es de aproximadamente 10 mg/kg. En determinados aspectos se administran al paciente al menos dos dosis de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo en donde la dosis es de aproximadamente 15 mg/kg. En determinados aspectos se administran al paciente al menos dos dosis de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo en donde la dosis es de aproximadamente 20 mg/kg. En algunos aspectos, las al menos dos dosis se administran separadas por aproximadamente cuatro semanas.
En determinados aspectos se administran al paciente al menos tres dosis de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo en donde la dosis es de aproximadamente 1 mg/kg. En determinados aspectos se administran al paciente al menos tres dosis de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo en donde la dosis es de aproximadamente 3 mg/kg. En determinados aspectos se administran al paciente al menos tres dosis de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo en donde la dosis es de aproximadamente 10 mg/kg. En determinados aspectos se administran al paciente al menos tres dosis de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo en donde la dosis es de aproximadamente 15 mg/kg. En determinados aspectos se administran al paciente al menos tres dosis de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo en donde la dosis es de aproximadamente 20 mg/kg. En algunos aspectos, las al menos tres dosis se administran separadas por aproximadamente cuatro semanas.
En determinados aspectos se administran al paciente una o más dosis de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo en donde la dosis es de aproximadamente 1 mg/kg. En determinados aspectos se administran al paciente una o más dosis de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo en donde la dosis es de aproximadamente 3 mg/kg. En determinados aspectos se administran al paciente una o más dosis de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo en donde la dosis es de aproximadamente 10 mg/kg.
En determinados aspectos se administran al paciente al menos dos dosis de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo en donde la dosis es de aproximadamente 1 mg/kg. En determinados aspectos se administran al paciente al menos dos dosis de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo en donde la dosis es de aproximadamente 3 mg/kg. En determinados aspectos se administran al paciente al menos dos dosis de tremelimumab o
un fragmento de unión a antígeno del mismo en donde la dosis es de aproximadamente 10 mg/kg. En algunos aspectos, las al menos dos dosis se administran separadas por aproximadamente cuatro semanas. En algunos aspectos, las al menos dos dosis se administran separadas por aproximadamente doce semanas.
En determinados aspectos se administran al paciente al menos tres dosis de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo en donde la dosis es de aproximadamente 1 mg/kg. En determinados aspectos se administran al paciente al menos tres dosis de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo en donde la dosis es de aproximadamente 3 mg/kg. En determinados aspectos se administran al paciente al menos tres dosis de tremelimumab 0 un fragmento de unión a antígeno del mismo en donde la dosis es de aproximadamente 10 mg/kg. En algunos aspectos, las al menos tres dosis se administran separadas por aproximadamente cuatro semanas. En algunos aspectos, las al menos tres dosis se administran separadas por aproximadamente doce semanas.
En determinados aspectos, la administración de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y/o de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno de acuerdo con los métodos proporcionados en el presente documento es mediante administración parenteral. Por ejemplo, pueden administrarse MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y/o tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno mediante infusión intravenosa o mediante inyección subcutánea. En algunos aspectos, la administración es mediante infusión intravenosa.
En determinados aspectos, se administran a un paciente 1 mg/kg de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y 1 mg/kg de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En determinados aspectos, se administran a un paciente 1 mg/kg de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y 3 mg/kg de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En determinados aspectos, se administran a un paciente 1 mg/kg de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y 10 mg/kg de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo.
En determinados aspectos, se administran a un paciente 3 mg/kg de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y 1 mg/kg de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En determinados aspectos, se administran a un paciente 3 mg/kg de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y 3 mg/kg de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En determinados aspectos, se administran a un paciente 3 mg/kg de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y 10 mg/kg de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo.
En determinados aspectos, se administran a un paciente 10 mg/kg de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y 1 mg/kg de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En determinados aspectos, se administran a un paciente 10 mg/kg de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y 3 mg/kg de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En determinados aspectos, se administran a un paciente 10 mg/kg de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y 10 mg/kg de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo.
En determinados aspectos, se administran a un paciente 15 mg/kg de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y 1 mg/kg de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En determinados aspectos, se administran a un paciente 15 mg/kg de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y 3 mg/kg de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En determinados aspectos, se administran a un paciente 15 mg/kg de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y 10 mg/kg de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo.
En determinados aspectos, se administran a un paciente 20 mg/kg de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y 1 mg/kg de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En determinados aspectos, se administran a un paciente 20 mg/kg de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y 3 mg/kg de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En determinados aspectos, se administran a un paciente 20 mg/kg de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y 10 mg/kg de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo.
Los métodos proporcionados en el presente documento pueden reducir, retardar o estabilizar el crecimiento tumoral. En algunos aspectos, la reducción o el retraso pueden ser estadísticamente significativos. Puede medirse una reducción en el crecimiento tumoral mediante comparación con el crecimiento inicial del tumor del paciente, frente a un crecimiento tumoral esperado, contra un crecimiento tumoral esperado basándose en una gran población de pacientes o frente al crecimiento tumoral de una población de control. En determinados aspectos, se mide una respuesta tumoral usando los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST, por sus siglas en inglés).
En determinados aspectos, es detectable una respuesta tumoral en la semana 8. En determinados aspectos, es detectable una respuesta tumoral en la semana 33. En determinados aspectos, es detectable una respuesta tumoral en la semana 50.
En determinados aspectos, es detectable una respuesta tumoral después de la administración de dos dosis de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y dos dosis de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En determinados aspectos, es detectable una respuesta tumoral después de la administración de ocho dosis de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y siete dosis de tremelimumab o un fragmento de unión a
antígeno del mismo. En determinados aspectos, es detectable una respuesta tumoral después de la administración de trece dosis de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y nueve dosis de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo.
En determinados aspectos, un paciente logra el control de la enfermedad (DC). El control de la enfermedad puede ser una respuesta completa (CR), una respuesta parcial (PR) o una enfermedad estable (SD).
Puede determinarse una "respuesta completa" (CR), una "respuesta parcial" (PR) y una "enfermedad estable" (SD) tal como se define en la tabla 1 a continuación.
En determinados aspectos, la administración de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo puede aumentar la supervivencia libre de progresión (PFS).
En determinados aspectos, la administración de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo puede aumentar la supervivencia general (OS).
En algunos aspectos, el paciente ha recibido tratamiento anteriormente con al menos un agente quimioterapéutico. En algunos aspectos, el paciente ha recibido tratamiento anteriormente con al menos dos agentes quimioterapéuticos. El agente quimioterapéutico puede ser, por ejemplo, y sin limitación, Vemurafenib, Erlotinib, Afatinib, Cetuximab, Carboplatin, Bevacizumab, Erlotinib, Gefitinib y/o Pemetrexed.
En algunos aspectos, el NSCLC es refractario o resistente a al menos un agente quimioterapéutico. En algunos aspectos, el tumor es refractario o resistente a al menos dos agentes quimioterapéuticos. El tumor puede ser refractario o resistente a uno o más de, por ejemplo, y sin limitación, Vemurafenib, Erlotinib, Afatinib, Cetuximab, Carboplatin, Bevacizumab, Erlotinib, Gefitinib y/o Pemetrexed. En algunos aspectos, el NSCLC es negativo para PD-L1. En algunos aspectos, el NSCLC es positivo para PD-L1.
En algunos aspectos, el paciente tiene un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Oken MM, et al. Am. J. Clin. Oncol. 5: 649-55 (1982)) de 0 o 1 antes de la administración de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo.
De acuerdo con los métodos proporcionados en el presente documento, la administración de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo puede dar como resultado parámetros farmacocinéticos deseables, tal como se muestra en algunos datos tempranos. La exposición total al fármaco puede estimarse usando el "área bajo la curva" (AUC). "AUC (tau)" se refiere al AUC desde el momento 0 hasta el momento t, el intervalo de dosificación, mientras que el "AUC (inf)" se refiere al AUC hasta un tiempo infinito. La administración puede producir un AUC (tau) de aproximadamente 600 a aproximadamente 3,000 |jg/ml*día de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y de aproximadamente 250 a aproximadamente 350 jg/ml*día de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo. La administración puede producir una concentración máxima observada (Cmáx) de aproximadamente 60 a aproximadamente 300 jg/m l de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y de aproximadamente 25 a aproximadamente 35 jg/m l de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo. La administración puede producir una C mín (concentración mínima del fármaco en plasma) de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 jg/m l de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 jg/m l de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo.
Tal como se proporciona en el presente documento, MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo también puede reducir los niveles de PD-L1 libre (soluble). PD-L1 libre (soluble) se refiere a PD-L1 que no está unido (por ejemplo, a MEDI4736). En algunos aspectos, los niveles de PD-L1 se reducen en al menos un 65%. En algunos aspectos, los niveles de PD-L1 se reducen en al menos un 80%. En algunos aspectos, los niveles de PD-L1 se reducen en al menos un 90%. En algunos aspectos, los niveles de PD-L1 se reducen en al menos un 95%. En algunos aspectos, los niveles de PD-L1 se reducen en al menos un 99%. En algunos aspectos, los niveles de PD-L1 no son detectables después de la administración de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo.
En algunos aspectos, los niveles de PD-L1 se reducen en al menos un 65% después de una sola administración de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En algunos aspectos, los niveles de PD-L1 se reducen en al menos un 80% después de una sola administración de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En algunos aspectos, los niveles de PD-L1 se reducen en al menos un 90% después de una sola administración de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En algunos aspectos, los niveles de PD-L1 se reducen en al menos un 95% después de una sola administración de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En algunos aspectos, los niveles de PD-L1 se reducen en al menos un 99% después de una sola administración de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En algunos aspectos, los niveles de PD-L1 no son detectables después de una sola administración de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo.
En algunos aspectos, los niveles de PD-L1 se reducen en al menos un 65% después de la administración de dos dosis de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En algunos aspectos, los niveles de PD-L1 se reducen en al menos un 80% después de la administración de dos dosis de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En algunos aspectos, los niveles de PD-L1 se reducen en al menos un 90% después de la administración de dos dosis
de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En algunos aspectos, los niveles de PD-L1 se reducen en al menos un 95% después de la administración de dos dosis de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En algunos aspectos, los niveles de PD-L1 se reducen en al menos un 99% después de la administración de dos dosis de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En algunos aspectos, los niveles de PD-L1 no son detectables después de la administración de dos dosis de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo.
El tratamiento de un paciente con un tumor sólido usando tanto MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo como tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo (es decir, terapia conjunta) tal como se proporciona en el presente documento puede dar como resultado un efecto sinérgico. Tal como se usa en el presente documento, el término "sinérgico" se refiere a una combinación de terapias (por ejemplo, una combinación de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo) que es más eficaz que los efectos aditivos de las terapias individuales.
Un efecto sinérgico de una combinación de terapias (por ejemplo, una combinación de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo) permite el uso de menores dosis de uno o más de los agentes terapéuticos y/o la administración menos frecuente de dichos agentes terapéuticos a un paciente con un tumor sólido. La capacidad para utilizar dosificaciones menores de agentes terapéuticos y/o para administrar dichas terapias con menor frecuencia reduce la toxicidad asociada con la administración de dichas terapias a un sujeto sin reducir la eficacia de dichas terapias en el tratamiento de un tumor sólido. Además, un efecto sinérgico puede dar como resultado una eficacia mejorada de los agentes terapéuticos en el manejo, tratamiento o mejora de un tumor sólido. El efecto sinérgico de una combinación de agentes terapéuticos puede evitar o reducir los efectos secundarios adversos o no deseados asociados con el uso de cualquiera de las dos terapias individuales.
En la terapia conjunta, puede incluirse opcionalmente MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo en la misma composición farmacéutica que tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo, o puede incluirse en una composición farmacéutica separada. En este último caso, la composición farmacéutica que comprende MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo es adecuada para su administración antes de, simultáneamente con o después de la administración de la composición que comprende tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En determinados casos, se administra MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo en momentos solapantes con tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo en una composición separada.
Pueden hacerse pruebas a los sujetos que padecen cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico) para la expresión del polinucleótido o polipéptido de PD-L1 durante el transcurso de la selección de un método de tratamiento. En los pacientes en los que se identifica que tienen tumores que son negativos para PD-L1 (por ejemplo, identificados mediante Ct o puntuación de IHC-M) o que tienen niveles reducidos o indetectables de PD-L1 en relación a un nivel de referencia, son identificados como respondedores al tratamiento con una combinación de un anticuerpo anti-PD-L1 y tremelimumab. A dichos pacientes se les administra MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo en combinación con tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo.
Ejemplos
EJEMPLO 1: Pacientes y métodos
(a) SUJETOS
Se requiere que los sujetos en este estudio tengan 18 años de edad o más y que tengan cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC; escamoso y no escamoso) confirmado histológica o citológicamente, con al menos una lesión medible de acuerdo con las guías de Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), v1.1, que se incorpora al presente documento por referencia en su integridad.
Para las fases tanto de escalada de la dosis como para las de expansión de la dosis, los requisitos de inmunoterapia previa específicos de las cohortes son los siguientes: a) cohorte no expuesta previamente a inmunoterapia: no debe haber tenido exposición previa a inmunoterapia, tal como, pero sin limitación, otros anticuerpos anti-CTLA-4, anti-PD-1 o anti-PD-L1 excluyendo vacunas; y b) cohorte pretratada con inmunoterapia: tiene que haber tenido exposición previa a inmunoterapia, tal como, pero sin limitación, otros anticuerpos anti-CTLA-4, anti-PD-1 o anti-PD-L1 excluyendo vacunas de más de 28 días antes de la primera dosis de MEDI4736 y tremelimumab.
También se requiere que los sujetos no hayan logrado responder al tratamiento convencional, que hayan tenido una recaída después del tratamiento convencional, que hayan rechazado el tratamiento convencional o que no hayan podido ser seleccionados para el tratamiento convencional. Los sujetos tendrán un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
Los sujetos con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) tienen que estar asintomáticos en el día 1 del estudio. Además, para el día 1, tiene que haber al menos 28 semanas sin progresión de metástasis del SNC evidenciadas mediante imágenes de resonancia magnética (MRI)/tomografía computarizada (CT) después del último día de tratamiento con radiación y al menos 14 días desde la última dosis de corticosteroides.
También se requiere que los sujetos tengan una función orgánica (hepática y renal) y de la médula adecuada. La función
orgánica y de la médula adecuada se define como: hemoglobina > 9 g/dl; recuento absoluto de neutrófilos > 1,500/mm3; recuento de plaquetas > 100,000/mm3; bilirrubina total < 1.5 x límite superior de lo normal (ULN), a menos que esté asociado con el síndrome de Gilbert o metástasis hepática (para estos sujetos, la bilirrubina total inicial tiene que ser < 3.0 mg/dl); la alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) tienen que ser < 2.5 * ULN a menos que estén asociadas con metástasis hepáticas (para estos sujetos, la ALT y la AST tienen que ser < 5 * ULN); y creatinina en suero < 2.0 mg/dl.
Los sujetos no pueden participar si se encuentran en quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer. Los sujetos no pueden participar si han tomado cualquier terapia anticáncer en investigación en los 28 días anteriores a la primera dosis de MEDI4736 y tremelimumab. No pueden participar los sujetos si han tenido un acontecimiento adverso relacionado con la inmunidad (irAE) de grado > 3 mientras recibían inmunoterapia, incluyendo tratamiento anti-CTLA-4, o cualquier irAE no resuelto de grado > 1. Los sujetos tampoco pueden participar si se han sometido a un procedimiento de cirugía mayor (definido por el investigador) en los 28 días antes de la primera dosis de MEDI4736 y tremelimumab o si aún se están recuperando de una cirugía anterior. Los sujetos tampoco pueden participar si padecen toxicidad no resuelta a causa de una terapia anticáncer anterior, definido como que tengan un grado 0 o 1 no resuelto de acuerdo con los criterios para acontecimientos adversos del National Cancer Institute Common Terminology (NCI CTCAE) v4.03 con la excepción de la alopecia y los valores de laboratorio listados para los criterios de inclusión. Pueden incluirse sujetos con toxicidad irreversible en los que no se espere que se exacerbe por MEDI4736 y tremelimumab. También se excluyen los sujetos si están usando en la actualidad o han usado medicación inmunosupresora en los 14 días antes de la primera dosis de MEDI4736 y tremelimumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o equivalente.
Los sujetos no pueden participar si tienen una enfermedad autoinmunitaria activa o anterior, incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino, diverticulitis, enfermedad del intestino irritable, enfermedad celíaca, síndrome de Wegener y síndrome de Hashimoto, en los últimos 3 años, a excepción de vitíligo, alopecia, enfermedad de Grave o psoriasis que no requiera tratamiento sistémico (en los últimos 3 años). Los sujetos no pueden participar si tienen un historial de inmunodeficiencia primaria o tuberculosis si tienen hepatitis A, B o C vírica activa o crónica; si padecen infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); otras enfermedades graves o enfermedades concurrentes no controladas; si han recibido una vacuna viva atenuada en los 28 días anteriores a la primera dosis de MEDI4736 y tremelimumab; si han padecido otra neoplasia maligna en 5 años; o si tienen una alergia o hipersensibilidad conocida a las formulaciones farmacológicas del estudio.
Los sujetos tampoco pueden participar si tienen NSCLC avanzado con tumores que portan reordenamientos génicos del receptor de tirosina cinasa anaplásico (ALK) o mutaciones sensibilizantes al factor de crecimiento epidérmico y no hayan recibido una terapia adecuada con inhibidor de tirosina cinasa (TKI). Puede reclutarse a estos sujetos después de una progresión documentada o intolerancia a TKI adecuados.
(b) DISEÑO DEL ESTUDIO
El estudio es un estudio de fase 1b sin enmascaramiento de la combinación de MEDI4736 y tremelimumab (figura 1). Los estudios clave del estudio para las cohortes se muestran en la figura 11. El estudio reclutará aproximadamente a 36 sujetos en la fase de escalada de la dosis y en la fase de expansión de la dosis y un mínimo de 20 sujetos en cada una de las cohortes no expuestas a inmunoterapia y pretratadas con inmunoterapia. La dosis máxima tolerada (MTD) o la máxima dosis definida por el protocolo para cada agente sin superar la MTD determinada para la cohorte no expuesta a inmunoterapia durante la fase de escalada de la dosis servirá como dosis inicial para los sujetos reclutados en la cohorte pretratada con inmunoterapia como parte de la fase de escalada de la dosis. La exploración de la dosis para la cohorte pretratada con inmunoterapia se llevará a cabo en paralelo con la fase de expansión de la dosis para la cohorte no expuesta a inmunoterapia.
FASE DE ESCALADA DE LA DOSIS
Cohorte no expuesta a inmunoterapia
En la fase de escalada de la dosis del estudio, se administrarán MEDI4736 y tremelimumab inicialmente en cohortes secuenciales de 3-6 sujetos que no se hayan expuesto a inmunoterapia recibiendo cada sujeto tremelimumab Q4W durante 6 dosis y cada 12 semanas (Q12W) durante 3 dosis (es decir, la dosis 7 de tremelimumab administrada a las 4 semanas desde la dosis 6 y la dosis 8 administrada a las 12 semanas desde la dosis 7) y MEDI4736 Q4W durante 13 dosis mediante infusión IV hasta completar un año (figura 2). Cada cohorte reclutará a un mínimo de 3 sujetos, según un diseño convencional de 3+3 y un diseño basado en zona modificado. Los sujetos en la primera cohorte (cohorte 1) recibirán una dosis de 3 mg/kg de MEDI4736 y 1 mg/kg de tremelimumab. Si se observan > 2 toxicidades limitantes de la dosis (DLT) en la primera cohorte de dosificación, se desescalará la dosis inicial según la figura 1. Si no más de 1 de cada 6 sujetos experimenta un DLT en una cohorte de dosis dada, continuará la escalada de la dosis.
Las cohortes posteriores recibirán tremelimumab administrado Q4W durante 6 dosis seguido de Q12W durante 3 dosis y se administrará MEDI4736 Q4W durante 13 dosis hasta que se identifica la MTD o la dosis máxima definida por el protocolo para cada agente sin superar la MTD.
La fase de expansión para la cohorte no expuesta a inmunoterapia (véase la figura 1) comenzará una vez que se determine la MTD o la máxima dosis definida por el protocolo para cada agente sin superar la MTD en los sujetos no expuestos a inmunoterapia durante la fase de escalada de la dosis. Pueden evaluarse dosis adicionales de las cohortes basadas en la zona intermedia que no superan la MTD en la fase de la expansión basándose en la evaluación de los parámetros de PK y farmacodinámica y de seguridad y eficacia en la cohorte no expuesta a inmunoterapia de la fase de expansión de la dosis.
Cohorte pretratada con inmunoterapia
La MTD o la máxima dosis definida por el protocolo para cada agente sin superar la MTD determinada para la cohorte no expuesta a inmunoterapia (véase la figura 1) durante la fase de escalada de la dosis servirá como dosis inicial para los sujetos reclutados en la cohorte pretratada con inmunoterapia como parte de la fase de escalada de la dosis. La exploración de la dosis para la cohorte pretratada con inmunoterapia usando un diseño de 3+3 se llevará a cabo en paralelo con la fase de expansión de la dosis para la cohorte no expuesta a inmunoterapia. La fase de expansión de la dosis para la cohorte pretratada con inmunoterapia puede comenzar una vez que se determine la MTD o la máxima dosis definida por el protocolo para cada agente sin superar la MTD en los sujetos pretratados con inmunoterapia durante la fase de escalada de la dosis. Pueden evaluarse dosis adicionales de las cohortes basadas en la zona intermedia que no superan la MTD en la fase de la expansión de la dosis basándose en la evaluación de los parámetros de PK y farmacodinámica y de seguridad y eficacia en la cohorte pretratada con inmunoterapia de la fase de expansión de la dosis.
FASE DE EXPANSIÓN DE LA DOSIS
Se usarán dos cohortes de expansión de la dosis: no expuesta a inmunoterapia y pretratada con inmunoterapia (véase la figura 1). Se usará la MTD o la dosis máxima definida por el protocolo para cada agente sin superar la MTD identificada durante la fase de escalada de la dosis para ambas cohortes en la fase de expansión de la dosis. Además, pueden incluirse dosis de las cohortes basadas en la zona intermedia que no superen la MTD como dosis adicionales para las cohortes pretratadas con inmunoterapia y no expuestas a inmunoterapia en la fase de expansión de la dosis basándose en los datos que vayan apareciendo del sujeto, incluyendo la seguridad, PK, farmacodinámica, biomarcador y respuesta, así como datos presentes de ensayos en desarrollo.
Inicialmente, se reclutarán aproximadamente 20 sujetos con NSCLC en cada una de la cohorte no expuesta a inmunoterapia y la cohorte pretratada con inmunoterapia. Pueden reclutarse sujetos adicionales, hasta un total de 60 sujetos para cada una de las cohortes no expuestas a inmunoterapia en la fase de expansión de la dosis dependiente de los datos que se vayan recabando de los sujetos, incluyendo los datos de seguridad, PK, farmacodinámica y respuesta así como datos presentes de estudios en desarrollo.
RÉGIMEN DE TRATAMIENTO
Se tratará a los sujetos en la fase de escalada de la dosis o en la de expansión de la dosis del estudio. En las fases de escalada de la dosis y de expansión de la dosis del estudio, se administrará tremelimumab cada cuatro semanas (Q4W) durante 6 dosis seguido de cada doce semanas (Q12W) durante 3 dosis, administrándose la dosis 74 semanas después de la dosis 6 y la dosis 8 se proporciona 12 semanas después de la dosis 7. Se administrará MEDI4736 Q4W durante 13 dosis. Ambos agentes se administrarán mediante infusión IV hasta completar un año (figura 2).
Se administrará Tremelimumab por vía intravenosa en 250 ml de cloruro sódico al 0.9%. Se administrará MEDI4736 por vía intravenosa en 250 ml de cloruro de sodio al 0.9%. Se administrará en primer lugar tremelimumab. La infusión de MEDI4736 comenzará aproximadamente 1 hora después de terminar la infusión de tremelimumab. En la cohorte 1, la primera infusión IV de tremelimumab será de aproximadamente 1 hora de duración y la primera infusión IV de MEDI4736 será de aproximadamente 4 horas de duración; las infusiones posteriores para los sujetos en esta cohorte y todas las infusiones para las demás cohortes serán de aproximadamente 1 hora de duración.
Los sujetos que logren y mantengan el control de la enfermedad (DC) (es decir, respuesta completa (CR), respuesta parcial (PR) o enfermedad estable (SD)) hasta el final del periodo de tratamiento de 12 meses con MEDI4736 y tremelimumab entrarán en el seguimiento. Si se observan signos de enfermedad progresiva (PD) durante el seguimiento, se volverá a administrar a los sujetos MEDI4736 y tremelimumab durante hasta otros 12 meses con las pautas de tratamiento seguidas durante el periodo de 12 meses inicial si el sujeto no ha recibido otros tratamientos para su enfermedad y sigue cumpliendo los criterios de inclusión y exclusión para el protocolo del estudio. Solo se permitirá una segunda ronda de tratamiento con MEDI4736 t tremelimumab.
El estudio utiliza una fase de escalada de la dosis de 3+3 y seguirá el esquema ilustrado en la figura 3. Se reclutará un mínimo de tres sujetos en cada cohorte de dosis. Si 0 de los 3 pacientes en una cohorte de dosis sufre una toxicidad limitante de la dosis (DLT), se iniciará la siguiente cohorte de escalada de la dosis. Si 1 de los 3 pacientes tiene una DLT, se reclutarán 3 pacientes adicionales en la misma cohorte. Si no más de 1 de los 6 sujetos experimenta una DLT, se iniciará la siguiente cohorte de escalada de la dosis. Si 2 pacientes o más en una cohorte de dosis experimentan una DLT durante el periodo de evaluación, no se reclutarán sujetos adicionales en esa cohorte de dosis.
La dosis máxima tolerada (MTD) se define como la dosis más alta de tremelimumab o de MEDI4736 en una cohorte donde no más de 1 de 6 pacientes experimenta una DLT. Esto se determina para las cohortes tanto no expuestas como
pretratadas con inmunoterapia durante la fase de escalada de la dosis. Los pacientes en la fase de expansión (cohortes no expuestas y pretratadas con inmunoterapia) serán tratados al nivel de MTD determinado en la fase de escalada de la dosis.
La administración de MEDI4736 y tremelimumab puede modificarse o interrumpirse como resultado de las toxicidades, tal como se describe en las figuras 10A y 10B. No serán necesarias modificaciones de la dosis para los acontecimientos adversos (AE) que no se atribuyan claramente a MEDI4736 o tremelimumab (tal como un accidente) o para anomalías de laboratorio que no se consideren clínicamente significativas.
(c) EVALUACIONES FARMACOCINÉTICAS, ANTITUMORALES, DE BIOMARCADORES, DE FACTOR SOLUBLE Y DE SEGURIDAD
La medición de las concentraciones en suero de MEDI4736 y tremelimumab se llevarán a cabo usando un inmunoensayo validado.
Las muestras de sangre para la evaluación farmacocinética se recogerán en los días posteriores durante la fase de expansión de la dosis: día 1 (antes de la dosis y al final de la infusión), día 8 ( 1 día), día 15 ( 1 día), día 29 (antes de la dosis y al final de la infusión; 3 días), día 57 (antes de la dosis y al final de la infusión; 3 días), día 85 (antes de la dosis y al final de la infusión; 3 días), día 113 (antes de la dosis y al final de la infusión; 3 días), día 141 (antes de la dosis y al final de la infusión; 3 días), día 169 (antes de la dosis y al final de la infusión; 3 días), día 197 (antes de la dosis y al final de la infusión; 3 días; solo MEDI4736), día 225 (antes de la dosis y al final de la infusión; 3 días; solo MEDI4736), día 253 (antes de la dosis y al final de la infusión; 3 días), día 281 (antes de la dosis y al final de la infusión; 3 días; solo MEDI4736), día 309 (antes de la dosis y al final de la infusión; 3 días), día 337 (antes de la dosis y al final de la infusión; 3 días), al final del tratamiento, 60 días después del final del tratamiento y 90 días después del final del tratamiento.
Las muestras de sangre para la evaluación farmacocinética se recogerán en los siguientes días durante la fase de expansión de la dosis: día 1 (antes de la dosis y al final de la infusión), día 29 (+ 3 días), día 57 (+ 3 días), día 85 (+ 3 días), día 113 (+ 3 días), día 141 (+ 3 días), día 169 (+ 3 días); día 197 (+ 3 días; solo MEDI4736), día 225 (+ 3 días; solo MEDI4736), día 253 (+ 3 días), día 281 (+ 3 días; solo MEDI4736), día 309 (+ 3 días; solo MEDI4736), día 337 (+ 3 días), al final del tratamiento, 60 días después del final del tratamiento y 90 días después del final del tratamiento.
La presencia de anticuerpos anti-fármaco (ADA) se evaluarán en el día 1 y en los días 29 (+ 3 días), 85 (+ 3 días), 141 (+ 3 días), 169 (+ 3 días), 253 (+ 3 días) y 337 (+ 3 días), al final del tratamiento, 60 días después del final del tratamiento y 90 días después del final del tratamiento. Se usarán ensayos de electroquimioluminiscencia validados usando una plataforma Meso Scale Discovery para la determinación de anticuerpos anti-MEDI4736 en suero humano y para la determinación de anticuerpos anti-tremelimumab en suero humano.
Se recogerán muestras de sangre para el análisis de factores solubles en circulación, incluyendo PD-L1 soluble (sPD-L1). Durante la fase de escalado de la dosis, se evaluarán los niveles de sPD-L1 en el día 1, el día 8 (+ 1 día), el día 15 (+ 1 día), el día 29 (+ 3 días), el día 57 (+ 3 días), el día 85 (+ 3 días), el día 113 (+ 3 días), el día 141 (+ 3 días), el día 169 (+ 3 días); el día 197 (+ 3 días), el día 225 (+ 3 días), el día 253 (+ 3 días), el día 281 (+ 3 días), el día 309 (+ 3 días), el día 337 (+ 3 días), al final del tratamiento, 60 días después del final del tratamiento y 90 días después del final del tratamiento. Durante la fase de expansión de la dosis, se evaluarán los niveles de sPD-L1 en el día 1, el día 29 (+ 3 días), el día 57 (+ 3 días), el día 85 (+ 3 días), el día 113 (+ 3 días), el día 141 (+ 3 días), el día 169 (+ 3 días); el día 197 (+ 3 días), el día 225 (+ 3 días), el día 253 (+ 3 días), el día 281 (+ 3 días), el día 309 (+ 3 días), el día 337 (+ 3 días), al final del tratamiento, 60 días después del final del tratamiento y 90 días después del final del tratamiento.
Las evaluaciones de tumores se efectuarán durante la exploración (del día -28 al día -1), en la semana 8 (día 50 3 días), y en la semana 33 (día 225 3 días) en la fase de escalada de la dosis. Las evaluaciones tumorales se basarán en las guías RECIST v1.1 con modificaciones e incluyen las siguientes evaluaciones: examen físico (con fotografía y medición de las lesiones cutáneas, según sea de aplicación), escáner CT o MRI del pecho, abdomen y pelvis y escáner CT o MRI del cerebro. Se efectúa la tomografía computarizada o el escáner MRI del cerebro únicamente en la exploración.
Las evaluaciones de la actividad antitumoral se basan en la medición de las lesiones tumorales, la evaluación de lesiones diana, la evaluación de lesiones no diana y la aparición de nuevas lesiones.
Evaluación de lesiones diana
Para la evaluación de lesiones diana, la respuesta completa se define como la desaparición de todas las lesiones diana. Cualquier nódulo linfático patológico (ya sea diana o no diana) tiene que tener una reducción en el eje menor < 10 mm (la suma no puede ser "0" si hay nódulos diana).
Para la evaluación de lesiones diana, la respuesta parcial se define como una reducción de al menos el 30% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros iniciales.
Para la evaluación de las lesiones diana, la enfermedad progresiva se define como un aumento de la menos el 20% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma menor en el estudio (esto incluye la suma
inicial si esta es la menor en el estudio). Además del aumento relativo del 20%, la suma debe demostrar también un aumento absoluto de al menos 5 mm. También se considera progresión la aparición de una o más lesiones nuevas.
Para la evaluación de lesiones diana, la enfermedad estable (SD) no es ni una reducción suficiente como para considerarse PR ni un aumento suficiente como para considerarse PD, tomando como referencia la suma menor de los diámetros durante el estudio.
Evaluación de lesión no diana
Para la evaluación de lesiones no diana, la respuesta completa (CR) se define como la desaparición de todas las lesiones no diana. Todos los nódulos linfáticos tienen que ser < 10 mm en su eje menor.
Para la evaluación de lesiones no diana, la respuesta no completa/enfermedad no progresiva se define como la persistencia de una o más lesiones no diana y/o el mantenimiento del nivel de marcador tumoral por encima de los límites normales.
Para la evaluación de lesiones no diana, la enfermedad progresiva se define como el nivel general de empeoramiento sustancial en la enfermedad no diana de tal forma que, incluso en presencia de SD o PR en la enfermedad diana, la carga tumoral general ha aumentado lo suficiente como para requerir interrumpir la terapia. En ausencia de enfermedad medible, el cambio no medible en la enfermedad es comparable en su magnitud con el aumento que sería necesario para declarar la PD para la enfermedad medible.
Nueva lesión
La aparición de nuevas lesiones se considera PD según las guías RECIST v1.1. Teniendo en consideración las cinéticas de respuesta únicas que se han observado con la inmunoterapia, las nuevas lesiones pueden no representar una auténtica progresión de la enfermedad. En ausencia de un rápido deterioro clínico, los sujetos pueden continuar recibiendo tratamiento con MEDI4736 y tremelimumab.
Respuesta general
Es necesaria la confirmación de la CR, la PR, así como la PD mediante una evaluación repetida consecutiva en no menos de 4 semanas respecto de la primera documentación. La evaluación de la respuesta general basándose en la lesión diana, la lesión no diana y la nueva evaluación de la lesión se determina como en la tabla 1 a continuación.
Tabla 1: Evaluación de la respuesta general
aDefinidas como lesiones no diana inicialmente.
bNo evaluable se define cuando no se efectúan o se efectúa un subconjunto de mediciones de la lesión en una evaluación.
Los acontecimientos adversos son controlados después de la administración de MEDI4736. Otras evaluaciones incluyen el examen físico, la monitorización de los signos vitales y las mediciones de laboratorio.
EJEMPLO 2: Resultados
(a) RECLUTAMIENTO Y SEGUIMIENTO
Se trataron doce sujetos, con 3 sujetos cada uno en la cohorte 1a (1 mg/kg de tremelimumab y 3 mg/kg de MEDI4736), la cohorte 2a (1 mg/kg de tremelimumab y 10 mg/kg de MEDI4736), la cohorte 3a (1 mg/kg de tremelimumab y 15 mg/kg de MEDI4736) y la cohorte 3b (3 mg/kg de tremelimumab y 10 mg/kg de MEDI4736). Dos sujetos en la cohorte 1a (uno retiró el consentimiento después de 2 dosis de ambos agentes) completaron aproximadamente 115 días de seguimiento; los sujetos de la cohorte 2a completaron aproximadamente 56 días de seguimiento; y los sujetos en las cohortes 3a y 3b completaron 28 días de seguimiento (figura 12).
(b) FARMACOCINÉTICA
Los datos farmacocinéticos resultantes de la administración de MEDI4736 a 3 mg/kg y 10 mg/kg (en combinación con 1 mg/kg de tremelimumab) se resumen en la figura 4. Los parámetros PK individuales resultantes de la administración de MEDI4736 se muestran en la figura 8. En estos datos tempranos de la primera dosis, la Cmáx media para los sujetos que recibieron 3 mg/kg de MEDI4736 fue de 67.36 |jg/ml. La a UCt media para los sujetos que recibieron 3 mg/kg de MEDI4736 fue de 625.3 jg/ml*día. La Cmín media para los sujetos que recibieron 3 mg/kg de MEDI4736 fue de 8.85 jg/ml. La Cmáx media para los sujetos que recibieron 10 mg/kg de MEDI4736 fue de 266.7 jg/ml. La AUCt media para los sujetos que recibieron 10 mg/kg de MEDI4736 fue de 2860 jg/ml*día. La Cmín media para los sujetos que recibieron 10 mg/kg de MEDI4736 fue de 35.65 jg/ml. MEDI4736 mostró un aumento en el AUC más que proporcional, lo que indica una PK no lineal. Véase la figura 4.
Los datos farmacocinéticos resultantes de la administración de tremelimumab a 1 mg/kg (en combinación con 3 mg/kg de MEDI4736 o 10 mg/kg de MEDI4736) se resumen en la figura 5. Los parámetros PK individuales resultantes de la administración de tremelimumab se muestran en la figura 9.
La Cmáx media para los sujetos que recibieron 1 mg/kg de tremelimumab en combinación con 3 mg/kg de MEDI4736 fue de 27.07 jg/ml. La Cmáx media para los sujetos que recibieron 1 mg/kg de tremelimumab en combinación con 10 mg/kg de MEDI4736 fue de 30.40 jg/ml.
El AUCt media para los sujetos que recibieron 1 mg/kg de tremelimumab en combinación con 3 mg/kg de MEDI4736 fue de 262.2 jg/ml*día. El AUCt media para los sujetos que recibieron 1 mg/kg de tremelimumab en combinación con 10 mg/kg de MEDI4736 fue de 338.8 jg/ml*día.
La Cmín media para los sujetos que recibieron 1 mg/kg de tremelimumab en combinación con 3 mg/kg de MEDI4736 fue de 4.21 jg/ml. La Cmín media para los sujetos que recibieron 1 mg/kg de tremelimumab en combinación con 10 mg/kg de MEDI4736 fue de 5.33 jg/ml.
(c) EVALUACIÓN DE PD-L1 SOLUBLE
Los datos de sPD-L1 resultantes de la administración de MEDI4736 a 3 y 10 mg/kg y de tremelimumab a 1 mg/kg se muestran en las figuras 6 (concentración absoluta), 7 y 8 (supresión, % del inicial). Después de la administración de MEDI4736, se observó una supresión completa de sPD-L1 en 5 de 6 sujetos. En un sujeto, se observó una supresión de sPD-L1 de aproximadamente el 65% tras la segunda dosis de MEDI4736.
(d) SEGURIDAD
Diez de doce sujetos comunicaron un acontecimiento adverso a causa del tratamiento (TEAE). Los TEAE más frecuentemente comunicados fueron fatiga (41.7%; 5 sujetos), amilasa aumentada (25.0%; 3 sujetos), prurito e infección del tracto respiratorio superior (16.7%; 2 sujetos cada uno). Ningún sujeto experimentó una toxicidad limitante de la dosis. Nueve de diez sujetos que experimentaron TEAE padecieron acontecimientos que tuvieron una gravedad de grado 1 o 2. Un sujeto (cohorte 2a) experimentó un aumento en aspartato aminotransferasa (AST) de grado 3 y alanina aminotransferasa (ALT) aumentada y una miastenia grave fatal (grado 5). Dos de los doce sujetos experimentaron acontecimientos adversos graves a causa del tratamiento (SAE). Dos sujetos abandonaron el tratamiento debido a TEAE. La figura 13 muestra los acontecimientos adversos relacionados.
Los resultados tempranos que muestran el cambio en el tamaño tumoral respecto del inicio se muestran en la figura 14. Se observaron reducciones en el tamaño tumoral en los pacientes en los grupos de 1 mg/kg (T) 10 mg/kg (M), 1 mg/kg
(T) 15 mg/kg (M) y 3 mg/kg (T) 10 mg/kg (M).
Este estudio demuestra que MEDI4736 y tremelimumab tienen propiedades farmacocinéticas favorables y que la combinación de agentes suprime a sPD-L1. Además, MEDI4736 se tolera bien en la mayoría de los sujetos que se encuentran actualmente en tratamiento.
EJEMPLO 3: Estudio de fase 1 b sin enmascaramiento de MEDI4736 en combinación con tremelimumab en pacientes con NSCLC avanzado
Las rutas inhibidoras de PD-L1 y CTLA-4 desempeñan un papel importante en el control de la activación de células T. MEDI4736 (M) es un anticuerpo monoclonal de IgG1 humano que bloquea la unión de PD-L1 a PD-1 y a CD-80. Tremelimumab (T) es un anticuerpo monoclonal de IgG2 humano que se dirige a CTLA-4. Tanto MEDI4736 como tremelimumab han mostrado perfiles de seguridad alentadores y una actividad clínica prometedora como agentes individuales; al bloquear distintas interacciones que contribuyen a la inmunosupresión, la terapia combinada de MEDI4736 tremelimumab puede proporcionar una actividad antitumoral mayor en comparación con cualquiera de los dos agentes individuales en pacientes (pts) con cáncer de pulmón no microcítico avanzado.
Este estudio de fase 1 evalúa la seguridad/tolerabilidad, la actividad antitumoral, la farmacocinética (PK) y la inmunogenicidad de la terapia combinada de MEDI4736 tremelimumab en pacientes con NSCLC avanzado. El estudio tiene fases de escalada y de expansión de la dosis.
Resultados: Hasta el 4 de diciembre de 2014, se habían tratado 61 pacientes (Tabla 2).
Tabla 2
MEDI4736 (M) Tremelimumab (T)
Q4W = cada 4 semanas; Q2W = cada 2 semanas
En general, los AE más frecuentes relacionados con el tratamiento para todos los grados (>10% pts) fueron diarrea, fatiga, prurito, alanina transaminasa (ALT) y amilasa aumentadas que fueron solventables con guías de tratamiento convencionales, incluyendo esteroides. Los AE más frecuentes relacionados con el fármaco de grado > 3 (>5%) entre todos los pacientes fueron colitis, diarrea, aspartato aminotransferasa (AST) y ALT aumentadas. Los AE relacionados con el fármaco que obligaron al abandono fueron colitis (6.6%), diarrea (3.3%), neumonitis (3.3%), AST (3.3%) y ALT (1.6%) aumentadas, tos (1.6%) y disnea (1.6%); se produjo 1 muerte relacionada con el tratamiento (polimiositis) en la cohorte de 10 mg/kg de M q4w 1 mg/kg de T. De los 31 sujetos con al menos un escáner a las 8 semanas, la mejor respuesta general se comunicó en 8 pacientes (26%); se comunicó enfermedad estable en 11 pacientes (36%).
Estos resultados prometedores indican que la combinación de MEDI4736 tremelimumab tiene un perfil de seguridad manejable y una actividad clínica temprana.
Resultados: Hasta el 27 de enero de 2015, se habían tratado 74 pacientes entre las 10 cohortes (tabla 3).
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Se examinaron varias dosis y pautas de MEDI4736 y tremelimumab administrados en combinación (figura 15). Las dosis y la pauta de MEDI4736 incluyeron 3 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, y 20 mg/kg cada 4 semanas (q4w) y 10 mg/kg cada 2 semanas (q2w). Las dosis y la pauta de tremelimumab incluyeron 1 mg/kg, 3 mg/kg y 10 mg/kg cada 4 semanas (q4w x 6 dosis) y cada 12 semanas (q12w x 3 dosis).
Se observó supresión completa de sPD-L1 a dosis > 15 mg/kg Q4W de MEDI4736 (figura 16). Un sujeto en cada una de 10 mg/kg Q4W y 15 mg/kg Q4W mostró supresión parcial de sPD-L1 en algunas visitas seguida de la supresión completa después de la dosificación repetida. No se logró la supresión en el día 29 en un sujeto después de 15 mg/kg Q4W. En comparación, se observó la supresión completa con el agente individual MEDI4736 (Estudio 1108) a dosis > 3 mg/kg Q2W. Cuando se examinaron los perfiles individuales de sPD-L1 por cohorte, se observó la supresión completa de sPD-L1 en >95% de los sujetos con la dosis de 10 mg/kg Q2W (figura 17).
También se observó una proliferación aumentada de células T cuando se administraron de manera combinada MEDI4736 y tremelimumab (figura 18). Las células se clasificaron mediante análisis FACS respecto de los marcadores CD4 y CD8 en combinación con Ki67, un marcador de proliferación celular. Se observó un aumento monotónico en pico de células CD4+Ki67+ a medida que aumentó la dosis de tremelimumab, que fue mayor que el pico de CD4+Ki67+ observado solo con MEDI4736. La respuesta proliferativa de CD8+ fue mayor con las combinaciones de MEDI4736 y tremelimumab que con MEDI4736 solo.
Se observaron aumentos en células CD4 ICOS+ y CD4 HLADR+ en sujetos que recibían MEDI4736 y tremelimumab en comparación con MEDI4736 solo (figura 19). Se observaron cambios mínimos en células CD4+ICOS+ y células CD4+HLADR+ con MEDI4736 solo y todas las dosis combinadas ensayadas tuvieron un patrón distinguible de MEDI4736. Se observaron aumentos máximos en células CD4+ICOS+ y en células CD4+HLADR+ con una dosis de tremelimumab de 10mg/kg. También se observaron aumentos en células T CD4+ efectoras y en células Treg (el fenotipo CD25hi CD127lo también puede incluir algunas células T activadas) en sujetos que recibían MEDI4736 y tremelimumab en comparación con MEDI4736 solo (figuras 20 y 21).
Se observó actividad clínica en el NSCLC con el tratamiento con MEDI4736 y tremelimumab (todas las dosis) que mostraron aumentos en la tasa de respuesta general, en comparación con la monoterapia de MEDI4736 (10 mg/kg Q2W (figura 22)). La respuesta fue evaluable en los pacientes tratados con enfermedad medible inicialmente >1 escáner de seguimiento (incluye abandonos debido a la progresión de la enfermedad o a fallecimiento antes del primer escáner de seguimiento). Para MEDI4736 NSCLC (CP1108), solo se incluyeron pacientes con > 12 semanas de seguimiento. La tasa de respuesta general (ORR) incluye la respuesta completa (CR) confirmada y no confirmada o respuesta parcial (PR). Para la monoterapia de M e D |4736 NSCLC (CP1108, 10 mg/kg Q2W), se presenta la mejor respuesta general (B o R) de la enfermedad estable (SD) con una duración mínima de 12 semanas. Para la combinación de MEDI4736 y tremelimumab, se presenta la BOR de SD con una duración mínima de 7 semanas.
Se observaron reducciones o la estabilización del tamaño tumoral en la mayoría de pacientes con NSCLC a los que se administró MEDI4736 y tremelimumab a dosis de tremelimumab de 1 mg/kg, 3 mg/kg y 10 mg/kg (figura 23). La aparición de acontecimientos adversos de grado 3 demostró que el aumento de la dosificación de tremelimumab también redujo el tiempo de aparición de un acontecimiento adverso (figura 24). Se observaron reducciones o la estabilización del tamaño tumoral en la mayoría de pacientes con NSCLC a los que se administró MEDI4736 y tremelimumab a dosis de MEDI4736 de 10 mg/kg, 315 mg/kg y 20 mg/kg a Q4W o de 10 mg/kg a Q2W (figura 25). La aparición de acontecimientos adversos de grado 3 demostró que el aumento de la dosificación de tremelimumab afectó al tiempo de aparición de un acontecimiento adverso más que el aumento de la dosificación de MEDI4736 (figura 26). Por lo tanto, la selección de las dosificaciones de MEDI4736 y tremelimumab tendrá en cuenta la eficacia y la seguridad.
Los datos de exposición de la terapia para el cáncer con el agente individual tremelimumab han demostrado que se necesitan mayores exposiciones (>30 mg/ml) para maximizar la eficacia. Estos niveles se logran, de media, a dosis > 3 mg/kg. Se espera que la exposición lograda después de tremelimumab a 1 mg/kg produzca menos toxicidad que 3 mg/kg basándose en un análisis de relaciones de exposición-seguridad de agente individual. Sin quedar ligados a una teoría concreta, tremelimumab a 1 mg/kg inhibe parcialmente a CTLA4, ya que se siguen observando acontecimientos adversos relacionados con la inmunidad a 1 mg/kg (aunque con una menor incidencia). Podría ser óptimo tremelimumab a 1 mg/kg en combinación con MEDI4736 si se observase eficacia sinérgica y si se mejorase el perfil de seguridad en relación a mayores dosis de tremelimumab.
En un estudio, se observó una supresión completa del sumidero de PD-L1 y de sPD-L1 en suero a dosis de > 3 mg/kg Q2W de MEDI4736. Se seleccionó una dosis de 10 mg/kg Q2W para su uso como agente individual basándose en la consecución de una saturación >99% del sumidero en la mayoría de los sujetos, con niveles de fármaco que producen una inhibición del crecimiento tumoral (TGI) máxima en modelos de ratón (100 mg/ml identificada como la concentración diana mínima basal). Después de 10 mg/kg Q4W en combinación con tremelimumab, se observó la supresión de sPD-L1 en algunos sujetos. La densidad de la dosis fue mayor con MEDI4736 Q2W y la Cmáx fue mayor con Q4W. La pauta de Q4W puede proporcionar una mayor comodidad. En otros sujetos, se observó una supresión incompleta, posiblemente debida a la regulación positiva de PD-L1 combinada con los niveles mínimos subóptimos logrados a este nivel. MEDI4736 a 10 mg/kg Q4W, evaluado en combinación con tremelimumab, produjo concentraciones mínimas por debajo del objetivo de 100 mg/ml. Sin embargo, se lograron niveles diana con MEDI4736 a 15 y 20 mg/kg Q4W, y las dosis mayores de MEDI4736 mantuvieron la supresión de sPD-L1 en todos los sujetos evaluados hasta la fecha. MEDI4736 a 10 mg/kg o
más podría ser óptimo en combinación con tremelimumab si se observa una eficacia sinérgica y se mejora el perfil de seguridad.
En general, la tendencia para la combinación de MEDI4736 y tremelimumab fue una reducción o estabilización de la enfermedad en comparación con la monoterapia de MEDI4736 y se asoció MEDI4736 y tremelimumab a las dosis máximas ensayadas con una incidencia aumentada de acontecimientos adversos. (figuras 27-29). Estos resultados indican que la combinación de MEDI4736 y tremelimumab se tolera bien y tiene el potencial de ser una terapia eficaz para el NSCLC.
EJEMPLO 4: Tratamiento de tumores negativos a PD-L1 en NSCLC con MEDI4736 y tremelimumab.
Se trataron doce sujetos, con 3 sujetos cada uno en la cohorte 1a (1 mg/kg de tremelimumab y 3 mg/kg de MEDI4736), la cohorte 2a (1 mg/kg de tremelimumab y 10 mg/kg de MEDI4736), la cohorte 3a (1 mg/kg de tremelimumab y 15 mg/kg de MEDI4736) y la cohorte 3b (3 mg/kg de tremelimumab y 10 mg/kg de MEDI4736). Dos sujetos en la cohorte 1a (uno retiró el consentimiento después de 2 dosis de ambos agentes) completaron aproximadamente 115 días de seguimiento; los sujetos de la cohorte 2a completaron aproximadamente 56 días de seguimiento; y los sujetos en las cohortes 3a y 3b completaron 28 días de seguimiento.
En la tabla 4 (a continuación) se proporcionan los datos iniciales de los niveles de expresión tumoral de PD-L1 para 7 sujetos en el estudio. En la tabla 5 se proporciona información adicional.
Se caracterizó el tejido objeto de pacientes de NSCLC respecto de la expresión de PD-L1 mediante inmunohistoquímica en muestras de tejido fijadas con formalina e incluidas en parafina. Se determinó que una muestra era "positiva para PD-L1" si la muestra contenía un 25% o más de células tumorales con tinción de PD-L1 en la membrana. Esto se expresa como puntuación inmunohistoquímica de membrana (M). Todas las muestras se puntuaron como "negativas" respecto de la expresión de PD-L1. Hay disponibles evaluaciones de tumores en 6 de los 7 pacientes. Se trató a tres pacientes con una combinación de tremelimumab y MEDI4736.
Se identificaron dos pacientes como respondedores parciales (PR) no confirmados, dos tenían enfermedad estable (SD) y dos tenían enfermedad progresiva (PD). En todos los 6 pacientes, se recogieron muestras de tumor >6 antes del análisis respecto de la expresión de PD-L1, y se recogieron 3 de 6 muestras de biopsia más de 2 años antes del análisis. Estos datos indican que la combinación de MEDI4736 y tremelimumab es activa en el NSCLC negativo a PD-L1 basándose en las muestras de tejido almacenadas.
Cuando se administra MEDI4736 y tremelimumab, la mayoría de pacientes que tenían NSCLC negativo a PD-L1 respondieron a la terapia combinada y mostraron reducciones en o la estabilización del tamaño tumoral, en comparación con la monoterapia de MEDI4736 (CP1108, 10 mg/kg Q2W) (figura 30). Los pacientes que tenían NSCLC positivo a PD-L1 también respondieron a la combinación de MEDI4736 y tremelimumab en comparación con la monoterapia de MEDI4736 y mostraron reducciones en o la estabilización del tamaño tumoral (figura 31). Cuando se agruparon los resultados de los pacientes que tienen NSCLC negativo a PD-L1 según la dosis de tremelimumab, 1 mg/kg de tremelimumab o 3 mg/kg de tremelimumab administrado en combinación con MEDI4736 a 10 mg/kg Q4W o a 15 mg/kg Q4W fueron eficaces para controlar o reducir la enfermedad (figura 32). Cuando se agruparon los resultados según la dosis de MEDI4736, los resultados también mostraron que tremelimumab de 1 mg/kg a 3 mg/kg administrado en combinación con MEDI4736 de 10 mg/kg Q4W a 15 mg/kg Q4W fue eficaz para controlar o reducir la enfermedad (figura 33). El análisis de todos los pacientes de NSCLC que recibían MEDI4736 y tremelimumab mostraron que los pacientes con NSCLC PD-L1- y PD-L1+ respondieron al tratamiento (figuras 34A-34D y 35-37; tablas 6-9).
Claims (17)
1. Una combinación que comprende MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo, y tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo, para su uso en el tratamiento de NSCLC en un paciente humano en donde MEDI4736 se administra a 20 mg/kg cada 4 semanas y tremelimumab se administra a 1 mg/kg al paciente.
2. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la respuesta tumoral puede detectarse en la semana 2, 4, 6, 8, 10, 33 o 50.
3. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde las administraciones aumentan la supervivencia libre de progresión.
4. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde las administraciones dan como resultado un aumento en la supervivencia libre de progresión en comparación con la administración solo de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo o solo de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo.
5. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el NSCLC es refractario a al menos un agente quimioterapéutico.
6. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el agente quimioterapéutico es Vemurafenib, Erlotinib, Afatinib, Cetuximab, Carboplatin, Bevacizumab, Erlotinib, Gefitinib o Pemetrexed.
7. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el paciente tiene un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
8. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el paciente no se ha expuesto a inmunoterapia antes de la administración de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo y de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo.
9. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la administración de MEDI4736 o un fragmento de unión a antígeno del mismo es mediante infusión intravenosa.
10. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde la administración de tremelimumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo es mediante infusión intravenosa.
11. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde las administraciones reducen el tamaño tumoral en al menos aproximadamente un 10%, 25% o 50% en relación al inicial.
12. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el paciente humano tiene NSCLC localmente avanzado no reseccionable o metastásico.
13. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde el NSCLC es escamoso o no escamoso.
14. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde el NSCLC comprende una mutación de KRAS o una mutación de EGFR.
15. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde el NSCLC es positivo a PD-L1.
16. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde el NSCLC es negativo a PD-L1.
17. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde MEDI4736 se administra cada 4 semanas durante 49 semanas.
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