KR20200016899A - 활성화가능 항-pdl1 항체, 및 이의 이용 방법 - Google Patents

활성화가능 항-pdl1 항체, 및 이의 이용 방법 Download PDF

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레이첼 험프리
로리 카만
마티아스 윌
베이야오 쳉
케테 발린스키
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싸이톰스 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 PDL1에 특이적으로 결합하는 활성화가능 항체 및 다양한 치료, 진단 및 예방 증상에서 이들 활성화가능 항-PDL1 항체를 이용하는 방법에 전반적으로 관계한다.

Description

활성화가능 항-PDL1 항체, 및 이의 이용 방법
관련된 출원
본 출원은 2017년 6월 1일자로 제출된 미국 가특허 출원 번호 62/513,937, 2017년 7월 20일자로 제출된 미국 가특허 출원 번호 62/534,950, 2017년 9월 7일자로 제출된 미국 가특허 출원 번호 62/555,598 및 2018년 4월 13일자로 제출된 미국 가특허 출원 번호 62/657,567에 대해 우선권을 주장하며, 이들 출원은 이들 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.
전자로 제출된 문서 화일 설명
전자로 제출된 문서 화일의 내용은 본 명세서에 전문이 참고자료에 편입된다. 서열 목록(화일명: CYTM_052_001US_SeqList_ST25, 기록 날짜: 2018년 7월 24일, 파일 크기 80 킬로바이트)의 컴퓨터 판독가능한 포멧 카피.
발명의 분야
본 발명은 암 치료용 활성화가능 항-PDL1 항체를 투여하기 위한 특이적 투약 요법(dosing regimens)에 일반적으로 관계한다.
발명의 배경
항체-기반 요법은 여러 질병에 대한 효과적인 치료법으로 입증되었지만, 경우에 따라 광범위한 표적 발현으로 인한 독성으로 인해 치료 효과가 제한된다. 또한, 항체-기반 요법은 투여 후 순환계로부터의 신속하게 제거되는 것과 같은 다른 제약을 보인다.
소분자(small molecule) 치료제의 영역에서, 활성 화학 엔터티(entity)의 프로드럭(prodrugs)을 제공하기 위한 전략이 개발되었다. 이러한 프로드럭은 상대적으로 비활성 (또는 유의적으로 활성이 덜한) 형태로 투여된다. 일단 투여되면, 프로드럭은 생체 내에서 활성 화합물로 대사된다. 이러한 프로드럭 전략은 의도된 표적 및 부작용의 감소를 위해 약물의 선택성을 증가시킬 수 있다.
따라서, 항체-기반 요법 분야에서 소분자 프로드럭의 바람직한 특징을 모방하는 항체의 필요는 지속적이다.
발명의 요약
각종 측면에서 본 발명은 대상에게서 암의 증상을 치료, 경감, 또는 진행을 지연시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 0.3 mg/kg 내지 30 mg/kg 사이의 투여분량의 활성화가능 항-PDL1 항체를 이 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 활성화가능 항체는 인간 PDL1에 결합하는 항체(AB)를 갖는다. 상기 AB는 서열 번호:212의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 1 (CDRH1), 서열 번호:246의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 2 (CDRH2), 그리고 서열 번호:235의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 3 (CDRH3)을 갖는 중쇄 가변 영역; 그리고 서열 번호:209의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDRL1), 서열 번호:215의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDRL2), 서열 번호:228의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 3 (CDRL3)을 갖는 경쇄 가변 영역; 상기 AB에 연계된 절단가능한 모이어티 (CM), 이때 상기 CM은 프로테아제의 기질로 작용하는 폴리펩티드이며; 그리고 상기 CM에 연계된 마스킹 모이어티 (MM)를 갖는다.
본 발명에는 대상에게서 암의 증상을 치료, 경감, 또는 진행을 지연시키는 방법이 또한 포함되는데, 이 방법은 정맥내로 약 24 내지 2400 mg의 고정된 투여분량의 활성화가능 항-PDL1 항체를 이 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 상기 활성화가능 항체는 인간 PDL1에 특이적으로 결합하는 항체 (AB)를 갖고, 이때 상기 AB는 서열 번호:212의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 1 (CDRH1), 서열 번호:246의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 2 (CDRH2), 그리고 서열 번호:235의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 3 (CDRH3)을 갖는 중쇄 가변 영역; 그리고 서열 번호:209의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDRL1), 서열 번호:215의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDRL2), 서열 번호:228의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 3 (CDRL3)을 갖는 경쇄 가변 영역; 상기 AB에 연계된 절단가능한 모이어티 (CM), 이때 상기 CM은 프로테아제의 기질로 작용하는 폴리펩티드이며; 그리고 상기 AB에 연계된 마스킹 모이어티 (MM)를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 인간 PDL1에 특이적으로 결합하는 항체 (AB)를 갖는 활성화가능 항-PDL1 항체를 제공한다. 상기 AB는 대상에게서 암의 증상을 치료, 경감, 또는 진행을 지연시키는데 사용하기 위한 용도로 서열 번호:212의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 1 (CDRH1), 서열 번호:246의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 2 (CDRH2), 그리고 서열 번호:235의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 3 (CDRH3)을 갖는 중쇄 가변 영역; 그리고 서열 번호:209의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDRL1), 서열 번호:215의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDRL2), 서열 번호:228의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 3 (CDRL3)을 갖는 경쇄 가변 영역; 상기 AB에 연계된 절단가능한 모이어티 (CM), 이때 상기 CM은 프로테아제의 기질로 작용하는 폴리펩티드이며; 그리고 상기 CM에 연계된 마스킹 모이어티 (MM)를 갖고, 그리고 이때 상기 활성화가능 항체는 약 0.3 mg/kg 내지 30 mg/kg의 투여분량으로 정맥내로 투여된다.
추가 측면에서, 본 발명은 인간 PDL1에 특이적으로 결합하는 항체 (AB)를 갖는 활성화가능 항-PDL1 항체를 제공한다. 상기 AB는 대상에게서 암의 증상을 치료, 경감, 또는 진행을 지연시키는데 사용하기 위한 용도로 서열 번호:212의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 1 (CDRH1), 서열 번호:246의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 2 (CDRH2), 그리고 서열 번호:235의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 3 (CDRH3)을 갖는 중쇄 가변 영역; 그리고 서열 번호:209의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDRL1), 서열 번호:215의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDRL2), 서열 번호:228의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 3 (CDRL3)을 갖는 경쇄 가변 영역, 상기 AB에 연계된 절단가능한 모이어티 (CM), 이때 상기 CM은 프로테아제의 기질로 작용하는 폴리펩티드이며; 그리고 상기 CM에 연계된 마스킹 모이어티 (MM)를 갖고, 그리고 이때 상기 활성화가능 항체는 약 24 mg/kg 내지 2400 mg/kg의 고정된 투여분량으로 정맥내로 투여된다.
상기 MM은 상기 활성화가능 항체가 절단안된 상태일 때, 상기 AB가 인간 PDL1에 결합하는 것을 억제한다. 일부 측면에서, 상기 MM은 서열 번호: 63의 아미노산 서열을 갖는다.
일부 측면에서, 상기 CM은 서열 번호: 377의 아미노산 서열을 갖는다.
상기 AB는 서열 번호: 46의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH)과 서열 번호: 58 또는 서열 번호: 137의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 (VL) 영역을 갖는다.
추가 측면들에서, 상기 활성화가능 항체는 서열 번호: 1008의 아미노산 서열을 갖는 경쇄와 서열 번호: 432의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다.
대안으로, 상기 활성화가능 항체는 서열 번호: 428의 아미노산 서열을 갖는 경쇄와 서열 번호: 432의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다.
상기 투여분량은 약 3 mg/kg 내지 10 mg/kg이다. 상기 투여분량은 약 3 mg/kg 내지 15 mg/kg이다. 상기 투여분량은 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 또는 30 mg/kg이다.
상기 고정된 투여분량은 240 mg, 480 mg, 800 mg, 1200 mg, 2400 mg이다.
상기 활성화가능 항체는 매 7-28 일마다 일회 투여분량 일정으로 투여된다. 예로써, 활성화가능 항체는 매 14 일 또는 21 일마다 일회 투여분량의 일정으로 투여된다.
상기 활성화가능 항체는 단일요법(monotherapy)으로 투여된다. 대안으로, 활성화가능 항체는 복합 요법(combination therapy)의 한 성분으로 투여된다. 상기 복합 요법은 항-CTLA-4 항체 또는 B-RAF 억제제의 투여분량 투여를 포함한다.
상기 항-CTLA-4 항체는 예로써, 이필리무맙(ipilimumab)이다. 상기 항-CTLA-4 항체는 정맥내로 투여된다. 상기 항-CTLA-4 항체는 3 mg/kg, 6 mg/kg 또는 10 mg/kg의 투여분량으로 투여된다. 대안으로, 상기 항-CTLA-4 항체는 240 mg, 480 mg 또는 800 mg의 고정된 투여분량으로 투여된다.
상기 B-RAF 억제제는 베무라페닙(vemurafenib)이다. 상기 B-RAF 억제제는 경구로 투여된다. 상기 B-RAF 억제제는 960 mg의 투여분량 또는 875 mg의 투여분량으로 투여된다. 상기 활성화가능 항체 및 B-RAF 억제제는 동일한 기간에 걸쳐 투여된다.
일부 측면에서 상기 B-RAF 억제제의 투여분량은 매일 2차례 투여된다. 다른 측면에서, 상기 활성화가능 항체 및 B-RAF 억제제 각각은 최소한 4 투여분량이 투여된다.
일부 측면에서, 상기 활성화가능 항체 및 항-CTLA-4 항체의 다중 투여분량은 제 1 기간에 걸쳐 투여되고, 이어서 상기 활성화가능 항체의 다중 투여분량은 단일요법으로써 제 2 기간에 걸쳐 투여된다.
추가 측면들에서, 상기 활성화가능 항체 및 상기 항-CTLA-4 항체의 투여분량은 복합 요법으로써 매 21 일마다 4회 투여분량으로 동시에 투여되며, 이어서 상기 활성화가능 항체의 투여분량은 단일요법으로써 매 14 일마다 투여된다.
여전히 또다른 측면에서, 상기 활성화가능 항체의 다중 투여분량 단일요법으로써 제 1 기간에 걸쳐 투여되고, 이어서 상기 활성화가능 항체의 다중 투여분량 및 항-CTLA-4 항체는 복합 요법으로써 제 2 기간에 걸쳐 수반(concomitant) 투여된다.
여전히 추가 측면에서, 상기 활성화가능 항체의 다중 투여분량은 단일요법으로써 제 1 기간에 걸쳐 투여되고, 상기 활성화가능 항체의 다중 투여분량 및 항-CTLA-4 항체는 복합 요법으로써 제 2 기간에 걸쳐 후속적으로 투여되고, 그리고 상기 활성화가능 항체의 다중 투여분량은 단일요법으로써 제 3 기간에 걸쳐 투여된다.
다른 측면에서, 상기 활성화가능 항체는 단일요법으로써 매 14 일마다 4회 투여분량으로 투여되고, 이어서 활성화가능 항체의 투여분량 및 항-CTLA-4 항체의 투여분량은 복합 요법으로써 매 21 일마다 4회 투여분량으로 투여되고, 이어서 상기 활성화가능 항체의 투여분량은 단일요법으로써 매 14 일마다 투여된다.
상기 암은 진행된, 절제불가능한 고형 종양 또는 림프종이다. 예로써, 상기 진행된 절제불가능한 종양은 PDL1-반응성 종양 유형이다.
상기 암은 암종 평편세포 암종과 같은 암종이다.
상기 암은 예로써, 항문 편평세포 암종, 기저 세포 암종, 방광암, 골암, 장 암종, 유방암, 카르시노이드, 거세-저항성 전립선암 (CRPC), 자궁 암종, 결장 직장암 (CRC), 결장암 피부 편평 세포 암종, 자궁내막암, 식도암, 위 암종, 위식도 접합 암, 교모세포종/혼합 신경아교종, 신경아교종, 두경부암, 간세포 암, 혈액 악성, 간암, 폐암, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 다발성 골수종, 비인두암, 골육종, 난소 암, 췌장암, 복막 암종, 미분화 된 다형성 육종, 전립선암, 직장 암종, 신장암, 육종, 타액선 암종, 편평세포 암종, 위암, 고환암, 흉선 암종, 흉선 상피 종양, 흉선종, 갑상선암, 비뇨 생식기암, 요로암, 자궁 암종 또는 자궁 육종이다.
상기 암은 종양 돌연변이 고부담 (hTMB) 암이다.
상기 유방암은 삼중 음성 유방암 또는 에스트로겐 수용체 양성 유방암이다.
상기 혈액성 악성은 림프종 또는 백혈병이다. 상기 림프종은 예로써, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 또는 EBV 림프종, 원발성 종격 B-세포 림프종이다.
상기 암은 골수종이다.
상기 장 암종은 예로써, 소장 암종 또는 소장 선암종이다. 상기 결장 암은 결장 선암종이다.
상기 폐암은 예로써, 비-소세포 폐암 (NSCLC) 또는 소세포 폐암이다. 상기 NSCLC는 비-편평 NSCLC 또는 편평 NSCLC이다.
상기 전립선암은 소세포 신경내분비 전립선암이다.
상기 신장암은 신장 세포 암종 또는 신장 육종이다.
바람직하게는, 상기 암은 미분화된 다형성 육종, 소장 선암종, 메르켈 세포 암종, 흉선 암종, 항문 평편세포 암종, 피부의 평편세포 암종 또는 삼중 음성 유방암이다.
이 대상은 PD-1/PDL1 억제제-나이브(
Figure pct00001
), CTLA-4 억제제-나이브, BRAF V600E 돌연변이 양성, BRAF 억제제-나이브, PDL1 양성, 미확인 PDL1중 하나 또는 그 이상을 나타내고, 이미 PD1/PDL1 억제제로 치료를 받았거나, 이용가능한 표준 케어가 더 이상 없거나, 이 대상의 암에 대하여 승인된 PD1/PDL1 억제제 요법이 없거나, 이미 PD-1/PDL1 억제제로 치료를 받았으며, 이때 상기 PD-1/PDL1 억제제를 이용한 치료는 독성 이외의 다른 이유로 중단되었고, 그리고 이때 이 대상은 CTLA-4 억제제-나이브이며, 면역요법 나이브이다.
다른 언급이 없는 한, 본 명세서에서 이용된 모든 기술적 그리고 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 분야의 통상적 숙련자에 의해 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서, 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서 설명된 것과 유사한 또는 대등한 임의의 방법들 및 재료들이 본 발명의 실행 또는 테스트에 이용될 수 있지만, 적절한 방법들 및 재료들이 하기에서 설명된다. 충돌이 있는 경우 정의를 포함하는 본 명세서가 조정할 것이다. 또한, 재료, 방법, 그리고 실례는 단지 예시이고 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본 발명의 다른 특징, 목적 및 장점은 다음의 상세한 설명 및 청구항들으로부터 자명할 것이다.
도 1a는 실시예 2의 연구를 위한 연구기획안을 도시한 것이며, 여기에서 "AA"는 상기 활성화가능 항-PDL1 항체, 본원에서 PL07-2001-C5H9v2로 지칭된 것을 나타내며, 이는 서열 번호: 432의 중쇄 서열과 서열 번호: 428의 경쇄 서열을 포함한다.
도 1b는 실시예 2의 연구를 위한 연구기획안을 도시한 것이며, 여기에서 "AA"는 상기 활성화가능 항-PDL1 항체, 본원에서 PL07-2001-C5H9v2로 지칭된 것을 나타내며, 이는 서열 번호: 432의 중쇄 서열과 서열 번호: 428의 경쇄 서열을 포함한다. 도 1a와 비교하였을 때, 본 도식은 연구 기획안에서 임의선택적 파트 A2를 더 포함한다.
도 2는 WES 시스템 매뉴얼에 기술된 것과 유사한 조건 하에서 WES 시스템 (ProteinSimple, San Jose, CA)을 사용하여 결정된 종양 및 혈장 샘플에서 절단된 항체와 무손상(intact) 항-PD-L1 활성화가능 항체의 검출을 나타내는 일련의 그래프를 도시한다.
도 3a 및 3b는 인간 혈장에서 0.11, 0.33 및 1 ug/ml의 37% 한쪽-부분(armed) 활성화된 활성화가능 항체에 대항하여 PL07-2001-C5H9v2 항-유전자형 (항-id) 클론을 1:100에서 스크리닝하는 것을 나타내는 일련의 그래프다. 도 3a는 한쪽 부분(one arm) 활성화된 PL07-2001-C5H9v2 (1, 0.33, 그리고 0.11 ug/ml, 이 도면에서 AA MIX로 지칭됨)의 농도를 감소시키면서 17G1 탐지를 보여주는 전기영동도(electropherogram)다. 도 3b는 한쪽 부분 활성화된 활성화가능 항체의 상위 6개 클론에 대한 상대적 활성화 백분율을 설명한다. 상대적 활성화 비율은 상이한 농도에서 보존된다. 21H10 및 27C1 클론은 더 낮은 친화력을 갖고, 따라서 0.11 ug/ml 농도의 경우 데이터가 없다.
도 4a, 4b, 4c, 그리고 4d는 상기 항체(본원에서 17G1로 지칭된)가 상기 활성화가능 항체 (AA) PL07-2001-C5H9v2에 대하여 높은 특이성을 갖는다는 것을 도시하는 일련의 그래프다. 17G1는 Wes 상에서 160 ng/ml의 한쪽 부분 활성화된 PL07-2001-C5H9v2 (활성화된 AA)가 인간 혈장 (도 4c) 또는 폐 종양 용해물 (도 4d)로 스파이킹(spiking)함으로써, 특이성에 대하여 평가되었다.
도 5a 및 5b는 선택적 항-유전자형 항체에 의해 활성화가능 항체 (AA) 치료제의 특이적 탐지를 도시하는 일련의 그래프다. 도 5a는 American Qualex (웹사이트 aqsp.com/에서 이용가능)의 A110UK (라벨안된 원숭이에 대항하여 흡착된 염소 항-인간 IgG (H&L))를 이용하여, 10 mg/kg의 PL07-2001-C5H9v2로 처리된 마우스의 혈장에서 상기 활성화가능 항-PDL1 항체(본원에서 PL07-2001-C5H9v2로 지칭됨)을 탐지하는 것을 설명한다. 도 5b는 0.1 mg/kg의 PL07-2001-C5H9v2로 처리된 마우스의 혈장에서 항-유전자형 17G1 항체를 이용하여, PL07-2001-C5H9v2를 탐지하는 것을 보여준다.
도 6a 및 도 6b는 이종이식(xenograft) 종양 모델에서 탐지된 종양 대 혈장에서 활성화가능 항체 (AA) 치료제의 선호적 활성화를 나타내는 일련의 그래프다. MDA-MB-231 이종이식 마우스는 1 mg/ml의 활성화가능 항-PDL1 항체(본원에서 PL07-2001-C5H9v2로 지칭됨)로 처리되었다. 종양 및 혈장 샘플은 4일차에 수거되었다. 도 6a 및 6b는 본 명세서의 Wes (ProteinSimple)-기반 모세관 전기 영동 면역 분석법에 의한 종양 균질물(homogenate) 및 혈장 샘플의 분석을 보여준다.
도 7a 및 7b는 또다른 이종이식 종양 모델에서 탐지된 종양 대 혈장에서 활성화가능 항체 치료제의 선호적 활성화를 나타내는 일련의 그래프다. SAS 이종이식 마우스는 0.1 mg/kg의 활성화가능 항-PDL1 항체(본원에서 PL07-2001-C5H9v2로 지칭됨)로 처리되었다. 도 7a 및 7b는 본 명세서의 Wes (ProteinSimple)-기반 모세관 전기 영동 면역 분석법에 의한 종양 균질물 및 혈장 샘플의 분석을 보여준다.
도 8a 및 8b는 최대 30 mg/Kg q2W를 코호트 A 및 A2 사이클 1 투여분량 1에게 투여한 후, 시간(일자)에 대하여 차례로 무손상 (절단안됨) 그리고 전체 (가령, 무손상 및 절단됨) PL07-2001-C5H9v2 (nM)의 정중 혈장 농도 그래프다. 파선은 검정에 대한 정량 한계 (LLOOQ)를 나타내며, 이 표현에서는 LOQ (LOQ) 미만의 데이터에만 LOQ/2의 값이 할당된다.
도 9a는 PL07-2001-C5H9v2의 투여 후 표적 병변(lesions)에서 기준선으로부터의 최상의 백분율 변화를 도시한다. 도 9b는 PL07-2001-C5H9v2의 투여 후 시간에 대한 표적 병변에서의 변화 (%)를 나타내는 거미(spider) 도표이다. 약어: CR, 거세-저항성; ER+ BC, 에스트로겐 수용체-양성 유방암; HNSCC, 두경부 평편세포 암종; PD, 진행성 질환; PR, 부분 반응; RECIST, 고형 종양에서 반응 평가 기준; SD, 안정적 질환; TNBC, 삼중-음성 유방암.
도 10a는 PL07-2001-C5H9v2+ 이필리무맙의 복합 투여 후, 표적 병변에서 기준선으로부터의 최상의 백분율 변화를 도시한다. 도 10b는 PL07-2001-C5H9v2의 투여 후 시간에 대한 표적 병변에서의 변화 (%)를 나타내는 거미 도표이다. 약어: CR, 완전 반응; ER+BC, 에스트로겐 수용체-양성 유방암; HNSCC, 두경부 평편세포 암종; PD, 진행성 질환; PR, 부분 반응, RECIST, 고형 종양에서 반응 평가 기준; SCC, 평편세포 암종; SCLC, 소세포 폐암; SD, 안정적 질환; TNBC, 삼중-음성 유방암.
발명의 상세한 설명
본 명세서는 활성화가능 항-PDL1 항체를 투여함으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다. 특이적으로, 본 발명은 활성화가능 항체에 대한 최초의 인간 안전성 및 효능 연구 결과에 기초한다. PL07-2001-C5H9v2의 단일 요법으로서 또는 이필리무맙과의 조합으로 안전성 및 효능을 평가하기 위해 투여분량 상승 연구가 수행되었다. PL07-2001-C5H9v2는 프로테아제 활성화된 항-PDL1 항체다. PL07-2001-C5H9v2는 종양 연합된 프로테아제에 의해 활성화되며, 순환계에서는 비활성인 것으로 나타났다.
전이성, 또는 진행된 절제불가능한 고형 종양 또는 림프종을 갖는 환자의 정맥내로 0.03mg/kg-30 mg/kg PL07-2001-C5H9v2를 매 3주 마다 투여하였다. 평가 가능한 데이터가 있는 환자들 (n = 19) 중 8 명의 환자(42%) 에서 기준선으로부터 목표 병변이 감소했고, 6/10 (60%)명의 환자에서 ≥3mg/kg 투여분량 수준에서 기준선으로부터 목표 병변이 감소했다.
PL07-2001-C5H9v2를 0.03 내지 30 mg/kg의 투여분량으로 투여된 모든 환자에서 환자의 질병 관리율은 45%이었다. 최소한 10mg/kg을 투여받은 환자의 경우, 질병 관리율이 66% 이상이었다. 놀랍게도, 약동학 (PK) 분석은 PL07-2001-C5H9v2가 주로 활성화되지 않은 형태로 혈장에서 순환하고, PK는 표적화된 매개된 약물 배치에 의해 단지 최소한으로 감소된다는 것을 입증하였다.
본원에서 기술된 활성화가능 항-PDL1 항체는 항체 치료제, 구체적으로 생체내에서 최소한 어느 정도로 독성이 있는 것으로 알려진 항체 치료제의 한계를 극복한다. 표적-매개된 독성은 치료용 항체의 개발에 대한 주요 제한 사항이다. 본원에서 제공된 활성화가능 항-PDL1 항체는 전통적인 치료용 항체에 의해 정상 조직에서 표적의 억제와 관련된 독성을 다루기 위해 고안되었다. 중요한 것은, 이들 활성화가능 항-PDL1 항체는 질환 부위에서 단백질 분해적으로 활성화될 때까지 마스킹된 상태로 유지된다는 점이다.
활성화가능 항-PDL1 항체
본 명세서의 조성물 및 방법에 이용된 활성화가능 항체는 PCT 공개 번호 WO 2016/149201에 개시된 방법을 사용하여 생성되고 특성화되었으며, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
상기 활성화가능 항-PDL1 항체는 마스킹 모이어티 (MM)에 연계된 PDL1에 특이적으로 결합하여, 이러한 MM의 연계는 PDL1에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 능력을 감소시키는 항체를 포함한다. 상기 MM은 프로테아제에 대한 기질, 예를 들어 대상의 치료 부위에서 PDL1과 공동-국소화된 프로테아제에 대한 기질을 포함하는 서열을 통해 연결된다.
일부 구체예들에서, 상기 활성화가능 항체는 MM에 의해 변형되고, 또한 하나 또는 그 이상의 절단가능한 모이어티 (CM)를 포함하는 항체 (AB)를 포함한다. 이러한 활성화가능 항체는 상기 AB의 표적에 대하여 활성화가능/전환가능한(switchable) 결합을 나타낸다. 활성화가능 항체는 일반적으로 마스킹 모이어티 (MM)에 의해 변형된 또는 연결된 항체 또는 항체 단편 (AB), 그리고 변형가능한 또는 절단가능한 모이어티 (CM)을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 CM은 최소한 하나의 프로테아제에 대한 기질로 기능하는 아미노산 서열을 함유한다. 구체예들에서, 상기 AB는 2개의 중쇄와 2개의 경쇄를 갖는다.
상기 MM 및 CM이 절단됨 (또는 상대적으로 활성) 상태에서, 그리고 표적 존재하에서, 상기 AB가 표적에 결합하고, 한편 절단안됨 (또는 상대적으로 비활성) 상태의 상기 활성화가능 항체는 표적 존재하에서, 상기 AB가 이의 표적으로의 특이적 결합은 감소 또는 억제되도록, 상기 활성화가능 항체의 요소들은 배열된다. 상기 AB가 이의 표적으로의 특이적 결합은 상기 MM에 의해 이의 표적으로 특이적으로 결합하는 AB의 능력을 억제 또는 차단하기 때문에 감소될 수 있다.
활성화가능 항체는 다양한 구조적 배치로 제공될 수 있다. 활성화가능 항체의 예시적인 형태는 하기에서 제공된다. 상기 AB, MM 및 CM의 AB, MM 및 CM의 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서는 활성화가능 항체 내에서 역전될 수 있다는 것이 특이적으로 고려된다. 하기 식에서 MM과 CM은 아래 공식에서 별개의 성분으로 표시되지만, 본 명세서에서 개시된 모든 예시적인 구체예들(구조식 포함)에서, 상기 MM 및 CM의 아미노산 서열은 중첩될 수 있고, 예를 들면, 상기 CM은 상기 MM 안에 전적으로 또는 부분적으로 함유되는 것이 고려됨을 주지해야 한다.
예로써, 활성화가능 항체는 다음의 식으로 나타낼 수 있는데 (아미노 (N) 말단 영역에서 카르복실 (C) 말단 영역으로의 순서대로):
(MM)-(CM)-(AB)
(AB)-(CM)-(MM)
여기에서 MM은 마스킹 모이어티이고, CM은 절단가능한 모이어티이며, 그리고 AB는 항체다. 또한, 상기 식은 상기 활성화가능 항체 요소에 대하여 N-말단 또는 C-말단에 위치될 수 있는 추가 아미노산 서열을 제공한다.
많은 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 링커, 가령, 연성(flexible) 링커를 상기 활성화가능 항체 구조체에 삽입하여 상기 MM-CM 접합부(junctions), 상기 CM-AB 접합부, 또는 이들 모두중 하나 또는 그 이상에 유연성을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 예로써, 상기 AB, MM, 및/또는 CM는 바람직인 유연성을 제공하는 충분한 수의 잔기 (가령, Gly, Ser, Asp, Asn, 특별히 Gly 및 Ser, 구체적으로 Gly)를 함유하지 않을 수 있다. 이러한 경우, 이러한 활성화가능 항체 구조체의 전환가능한 표현형은 연성 링커를 제공하기 위한 하나 또는 그 이상의 아미노산의 도입으로부터 잇점을 가질 수 있다. 또한, 하기에서 기술된 바와 같이, 여기에서 상기 활성화가능 항체는 형태학적으로 구속된(constrained) 구조체로 제공되는 경우, 연성 링커는 비절단된 활성화가능 항체에서 고리(cyclic) 구조의 형성 및 유지를 용이하게 하기 위해 작동가능하도록 삽입될 수 있다.
예로써, 특정 구체예들에서, 활성화가능 항체는 다음 구조중 하나를 포함한다(여기에서 하기 구조는 N-말단으로부터 C-말단으로의 방향 또는 C-말단에서 N-말단으로의 방향에서 아미노산 서열을 나타낸다):
(MM)-L1-(CM)-(AB)
(MM)-(CM)-L2-(AB)
(MM)-L1-(CM)-L2-(AB)
이때 MM, CM, 그리고 AB는 상기에서 정의된 바와 같고; 이때 L1 및 L2은 각각 독립적으로 최소한 1개의 연성 아미노산 (가령, Gly)를 포함하는 동일하거나 또는 상이한 연성 링커이며, 그리고 임의선택적으로 존재하거나 부재할 수 있다. 또한, 상기 식은 상기 활성화가능 항체 요소에 대하여 N-말단 또는 C-말단에 위치될 수 있는 추가 아미노산 서열을 제공한다. 예로는 표적화 모이어티 (가령, 표적 조직에 존재하는 세포의 수용체에 대한 리간드) 및 혈청 반감기 연장 모이어티 (가령, 혈청 단백질, 이를 테면 면역글로블린 (가령, IgG) 또는 혈청 알부민 (가령, 인간 혈청 알부민 (HAS)에 결합하는 폴리펩티드)를 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
상기 AB MM으로 변형되지 않은 경우의 상기 AB의 특이적 결합 또는 부모계 AB가 이 표적으로의 특이적 결합과 비교하였을 때, 상기 AB가 MM으로 변형되며, 표적 존재 하에서, 상기 AB가 이의 표적으로의 특이적 결합 감소되거나 또는 억제된다. 생체내 또는 시험관내 검증(assay)에서 측정하였을 때, 상기 AB가 MM으로 변형되지 않은 경우의 표적으로의 결합 또는 부모계 AB가 이 표적으로의 결합과 비교하였을 때, MM으로 변형된 경우, AB의 이 표적으로의 결합 능력은 최소한 2, 4, 6, 8, 12, 28, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 84, 또는 96 시간, 또는 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 또는 180 일, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 개월 또는 그 이상 동안 최소한 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 및 심지어 100% 감소될 수 있다.
역으로, MM 및 CM으로 변형된 AB는 이의 표적으로 향하는 결합 친화력은 MM 및 CM으로 변형되지 않은 AB 또는 부모계 AB가 이의 표적을 향하는 결합 친화력보다 최소한 5, 10, 25, 50, 100, 250, 500, 1,000, 2,500, 5,000, 10,000, 50,000, 100,000, 500,000, 1,000,000, 5,000,000, 10,000,000, 50,000,000 또는 그 이상, 또는 5-10, 10-100, 10-1,000, 10-10,000, 10-100,000, 10-1,000,000, 10-10,000,000, 100-1,000, 100-10,000, 100-100,000, 100-1,000,000, 100-10,000,000, 1,000-10,000, 1,000-100,000, 1,000-1,000,000, 1000-10,000,000, 10,000-100,000, 10,000-1,000,000, 10,000-10,000,000, 100,000-1,000,000, 또는 100,000-10,000,000 배 더 낮다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 절단된 상태는 적어도 하나의 프로테아제에 의해 상기 CM의 변형 후 활성가능한 항체의 상태를 지칭한다. 용어 절단안된 상태란, 본원에서 사용된 바와 같이, 프로테아제에 의한 CM의 절단 없이 활성화가능 항체의 상태를 지칭한다. 상기에서 논의된 바와 같이, 용어 "활성화가능 항체"는 절단안됨 (원래 상태) 상태, 뿐만 아니라 이의 절단된 상태의 활성화가능 항체를 지칭하는데 사용된다. 일부 구체예들에서, 절단됨 활성화가능 항체는 프로테아제에 의한 CM의 절단으로 인하여, MM이 부족할 수 있고, 이로 인하여 최소한 상기 MM는 방출될 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다.
활성화가능 또는 전환가능한이란 상기 활성화가능 항체는 상기 활성화가능 항체가 억제된, 차폐된 또는 절단안된 상태 (가령, 제 1 형태)인 경우 표적에 대하여 결합의 제 1 수준을 나타내고, 그리고 억제안된, 차폐안된 및/또는 절단된 상태 (가령, 제 2 형태)에서는 표적에 대하여 결합의 제 2 수준을 말하며, 여기에서 제 2 수준의 표적 결합은 제 1 수준의 표적 결합보다 더 크다. 일반적으로, CM을 절단할 수 있는 절단제, 가령, 프로테아제 존재하에서 이러한 절단제가 부재한 경우보다, 상기 활성화가능 항체의 AB가 표적에 접근하는 접근성이 더 크다. 따라서, 상기 활성화가능 항체가 절단안된 상태인 경우, 상기 AB는 표적 결합이 억제되고, 표적 결합으로부터 차폐될 수 있고 (가령, 제 1 형태는 상기 AB가 이 표적에 결합할 수 없는 상태임), 그리고 절단된 상태에서의 상기 AB는 표적 결합에 대하여 억제되지 않거나, 또는 차폐되지 않는다.
상기 활성화가능 항체의 CM 및 AB는 AB가 주어진 표적에 대한 결합 모이어티를 나타내고, CM은 프로테아제의 기질을 나타내도록 선택된다.. 일부 구체예들에서, 프로테아제는 대상의 치료 부위에서 표적과 공동-국소화된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 공동-국소화된(co-localized)이란 같은 부위에 있거나 상대적으로 가까이 있는 것을 말한다. 일부 구체예들에서, 프로테아제는 CM을 절단하여, 절단 부위 근처에 위치한 표적에 결합하는 활성화된 항체를 생성한다. 본원에 개시된 활성화가능 항체는 예를 들어, CM에서 부위를 절단할 수 있는 프로테아제, 즉 프로테아제는 비-치료 부위(예: 건강한 조직)의 조직과 비교하여, 치료 부위 또는 진단 부위의 표적-함유 조직 내에서 또는 이에 근접하여 비교적 높은 수준으로 존재하는 경우 특별한 용도를 찾는다. 일부 구체예들에서, 본 명세서의 CM은 하나 또는 그 이상의 다른 프로테아제에 의해 또한 절단된다. 일부 구체예들에서, 생체내 상기 CM의 절단을 담당하고, 표적과 함께 공동-국소화되는 하나 또는 그 이상의 다른 프로테아제가 있다.
일부 구체예들에서 활성화가능 항체는 만일 AB가 표적에 대한 차폐되지 않거나 또는 그렇지 않으면, 억제되지 않은 경우 비-처리 부위에서 AB의 결합으로 인한 독성 및/또는 부작용의 감소를 제공한다.
일반적으로, 관심대상의 AB를 선별하고, 상기 활성가능한 항체의 나머지를 구축하여, 구조적으로 구속(constrained)될 때, MM은 AB의 마스킹, 또는 상기 AB가 표적에 결합의 감소를 제공하도록, 활성가능한 항체가 기획될 수 있다. 이 기능적 특징을 제공하기 위해 구조적 설계 기준이 고려될 수 있다.
효소에 의한 특이적 절단을 위해, 효소와 CM 사이의 접촉이 이루어진다. MM 및 CM에 커플링된 AB를 포함하는 활성화가능 항체가 표적 및 충분한 효소 활성의 존재 하에 있을 때, CM은 절단될 수 있다. 충분한 효소 활성은 효소가 CM과 접촉하여 절단을 수행하는 능력을 지칭할 수 있다. 효소가 CM 근처에 있을 수 있지만, 다른 세포 인자 또는 효소의 단백질 변형으로 인해 절단될 수 없음을 쉽게 생각할 수 있다.
일부 구체예들에서, 활성화가능 항체의 혈청 반감기는 상응하는 항체의 혈청 반감기보다 길고; 예를 들어, 활성화가능 항체의 pK는 상응하는 항체의 pK보다 길다. 일부 구체예들에서, 활성화가능 항체의 혈청 반감기는 유기체에 투여될 때, 최소한 15 일이다. 일부 구체예들에서, 활성화가능 항체의 혈청 반감기는 유기체에 투여될 때, 최소한 12 일이다. 일부 구체예들에서, 활성화가능 항체의 혈청 반감기는 유기체에 투여될 때, 최소한 11 일이다. 일부 구체예들에서, 활성화가능 항체의 혈청 반감기는 유기체에 투여될 때, 최소한 10 일이다.
예시적인 활성화가능 항체는 인간 PDL1에 특이적으로 결합하는 항체 (AB)를 포함하는데, 이 항체는 서열 번호:212의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1 (CDRH1), 서열 번호:246의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 2 (CDRH2), 그리고 아미노산 서열 또는 서열 번호:235의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 3 (CDRH3) 을 갖는 중쇄 가변 영역; 그리고 서열 번호:209의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDRL1), 서열 번호:215의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDRL2), 서열 번호:228의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 3 (CDRL3)을 갖는 경쇄 가변 영역; 상기 AB에 연계된 절단가능한 모이어티 (CM)(이때 상기 CM은 프로테아제의 기질로 작용하는 폴리펩티드이며); 그리고 상기 CM에 연계된 마스킹 모이어티 (MM)를 갖는다. 상기 CM은 예로써, ISSGLLSGRSDNH (서열 번호: 377)이다. 상기 MM은 예로써, GIALCPSHFCQLPQT (서열 번호: 63)이다.
예시적인 활성화가능 항-PDL1 항체는 인간 PDL1에 특이적으로 결합하는 항체 (AB)를 포함한다. 상기 AB는 2개의 항체 중쇄를 포함하는데, 각각은 서열 번호:212의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 1 (CDRH1), 서열 번호:246의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 2 (CDRH2), 그리고 서열 번호:235의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 3 (CDRH3)을 갖는 중쇄 가변 영역을 가지고; 그리고
2개의 항체 경쇄를 포함하는데, 이들 각각은 서열 번호:209의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDRL1), 서열 번호:215의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDRL2), 서열 번호:228의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3(CDRL3)을 갖고; 2개의 마스킹 모이어티 펩티드 (MM1s); 그리고 2개의 절단가능한 모이어티 펩티드 (CM1s)를 갖고, 각 CM1은 프로테아제의 기질이다. 각 MM1은 N-말단에서 C-말단으로의 방향으로 CM1에 연계되어, 2개의 MM1-CM1 펩티드를 형성하고, 여기에서 각 MM1-CM1 펩티드의 카르복실 말단은 각 AB 경쇄의 아미노 말단에 연계된다. 상기 CM은 예로써, ISSGLLSGRSDNH (서열 번호: 377)이다. 상기 MM은 예로써, GIALCPSHFCQLPQT (서열 번호: 63)이다.
일부 구체예들에서, 상기 활성화가능 항-PDL1 항체는 서열 번호: 46의 중쇄 가변 영역과 서열 번호: 137의 중쇄 가변 영역을 갖고, 여기에는 서열 번호: 377의 CM, 서열 번호: 63의 MM, 그리고 서열 번호:58의 VL을 포함한다.
다른 구체예들에서, 상기 활성화가능 항-PDL1 항체는 서열 번호: 432의 중쇄 및 서열 번호: 428의 경쇄를 갖는데, 여기에는 서열 번호: 377의 CM, 서열 번호: 63의 MM, 서열 번호:58의 VL, 그리고 카파 불변 도메인을 포함한다.
본 발명의 방법에 유용한 선호되는 활성화가능 항-PDL1 항체는 서열 번호: 46의 중쇄 가변 영역과 서열 번호: 137의 경쇄 가변 영역을 포함하는 PL07-2001-C5H9v2을 포함한다. PL07-2001-C5H9v2의 전장의 중쇄 및 경쇄는 차례로 서열번호: 432 및 서열 번호: 428을 포함한다.
본 발명의 방법에 유용한 추가적인 활성화가능 항-PDL1 항체는 서열 번호: 46의 중쇄 가변 영역과 서열 번호: 58의 경쇄 가변 영역을 포함하는 PL07-2001-C5H9v2-WO이다. PL07-2001-C5H9v2-WO의 전장의 중쇄 및 경쇄는 차례로 서열 번호: 432 및 서열 번호: 1008을 포함한다.
PL07-2001-C5H9v2 중쇄 가변 서열
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIWRNGIVTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWSAAFDYWGQGTLVTVSS (서열 번호: 46)
PL07-2001-C5H9v2 경쇄 가변 서열
QGQSGSGIALCPSHFCQLPQTGGGSSGGSGGSGGISSGLLSGRSDNHGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQDNGYPSTFGGGTKVEIKR (서열 번호: 137)
PL07-2001-C5H9v2-W0 경쇄 가변 서열
GIALCPSHFCQLPQTGGGSSGGSGGSGGISSGLLSGRSDNHGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQDNGYPSTFGGGTKVEIKR (서열 번호:138)
PL07-2001-C5H9v2 중쇄 서열
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIWRNGIVTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWSAAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG (서열 번호: 432)
PL07-2001-C5H9v2 경쇄 서열
QGQSGSGIALCPSHFCQLPQTGGGSSGGSGGSGGISSGLLSGRSDNHGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQDNGYPSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 428)
PL07-2001-C5H9v2-WO 경쇄 서열 (링커 없음)
GIALCPSHFCQLPQTGGGSSGGSGGSGGISSGLLSGRSDNHGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQDNGYPSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 1008)
일부 구체예들에서, 활성화가능 항-PDL1 항체는 서열 번호: 46, 137, 138, 432, 428 및 1008의 아미노산 서열에 대하여 최소한 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
항-PDL1 항체
본원에서 기술된 활성화가능 항-PDL1 항체의 구축에 유용한 예시적인 항-PDL1 항체는 항체 C5H9 v2, C5H9, C5B10, C5E10, 그리고 G12H9를 포함한다. C5H9 v2, C5H9, C5B10, C5E10, 그리고 G12H9의 VH 및 VL CDRs은 표 1의 한 줄에 나타낸다.
Figure pct00002
항-PDL1 항체 C5H9 v2, C5H9, C5B10, C5E10, 그리고 G12H9의 가변 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열은 하기에 나타낸다.
C5H9v2의 항-PDL1 경쇄 가변 서열DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQDNGYPSTFG G GTKVEIKR (서열 번호: 58)
C5H9 및 C5H9v2의 항-PDL1 중쇄 가변 서열EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIWRNGIVTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWSAAFDYWGQGTLVTVSS (서열 번호: 46)
C5H9, C5B10, C5E10 및 G12H9의 항-PDL1 경쇄 가변 서열
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYYASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQDNGYPSTFGQGTKVEIKR (서열 번호: 12)
항-PDL1 중쇄 가변 서열 C5B10
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIWRNGIVTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWSAGYDYWGQGTLVTVSS (서열 번호: 48)
항-PDL1 중쇄 가변 서열 C5E10
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIWRNGIVTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWSKGFDYWGQGTLVTVSS (서열 번호: 50)
항-PDL1 중쇄 가변 서열 G12H9
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMetSWVRQAPGKGLEWVSSIWYQGLVTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMetNSLRAEDTAVYYCAKWSAAFDYWGQGTLVTVSS (서열 번호: 52)
일부 구체예들에서, 활성화가능 항-PDL1 항체는 서열 번호: 58, 46, 12, 48, 50 및 52의 아미노산 서열에 대하여 최소한 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
마스킹 모이어티
본원에서 제공된 활성화가능 항-PDL1 항체는 마스킹 모이어티 (MM)를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 마스킹 모이어티는 상기 항-PDL1 항체에 결합된 또는 그렇지 않으면 부착된 아미노산 서열 (가령, 펩티드)이며, 상기 활성화가능 항-PDL1 항체 구조체 안에 위치하여, 이 마스킹 모이어티가 PDL1에 특이적으로 결합하는 항-PDL1 항체의 능력을 감소시킨다. 적합한 마스킹 모이어티는 다양한 공지의 기술을 이용하여 확인된다. 예로써, 펩티드 마스킹 모이어티는 Daugherty 등의 PCT 공개 번호 WO 2009/025846에 기술된 방법을 사용하여 확인되며, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
상기 MM은 약 2 내지 40개 아미노산 길이의 폴리펩티드다. 바람직하게는, 상기 MM은 최대 약 40 아미노산 길이의 폴리펩티드다.
일부 구체예들에서, 상기 MM 폴리펩티드 서열은 PDL1의 것과는 상이하다. 일부 구체예들에서, 상기 MM 폴리펩티드 서열은 임의의 PDL1에 대하여 최대 50% 동일하다. 일부 구체예들에서, 상기 MM 폴리펩티드 서열은 PDL1에 대하여 최대 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 또는 10% 동일하다.
예시적인 MM은 다음을 포함한다: YCEVSELFVLPWCMG (서열 번호: 208), SCLMHPHYAHDYCYV (서열 번호: 426), LCEVLMLLQHPWCMG (서열 번호: 59), IACRHFMEQLPFCHH (서열 번호: 60), FGPRCGEASTCVPYE (서열 번호: 61), ILYCDSWGAGCLTRP (서열 번호: 62), GIALCPSHFCQLPQT (서열 번호: 63), DGPRCFVSGECSPIG (서열 번호: 64), LCYKLDYDDRSYCHI (서열 번호: 65), PCHPHPYDARPYCNV (서열 번호: 66), PCYWHPFFAYRYCNT (서열 번호: 67), VCYYMDWLGRNWCSS (서열 번호: 68), LCDLFKLREFPYCMG (서열 번호: 69), YLPCHFVPIGACNNK (서열 번호: 70), IFCHMGVVVPQCANY (서열 번호: 71), ACHPHPYDARPYCNV (서열 번호: 72), PCHPAPYDARPYCNV (서열 번호: 73), PCHPHAYDARPYCNV (서열 번호: 74), PCHPHPADARPYCNV (서열 번호: 75), PCHPHPYAARPYCNV (서열 번호: 76), PCHPHPYDAAPYCNV (서열 번호: 77), PCHPHPYDARPACNV (서열 번호: 78), PCHPHPYDARPYCAV (서열 번호: 79), PCHAHPYDARPYCNV (서열 번호: 80), 그리고 PCHPHPYDARAYCNV (서열 번호: 81).
선호되는 MM은 GIALCPSHFCQLPQT (서열 번호: 63)을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 MM은 서열 번호: 59-81, 208, 그리고 426의 아미노산 서열에 대하여 최소한 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
절단가능한 모이어티
본원에서 제공된 활성화가능 항-PDL1 항체는 절단가능한 모이어티 (CM)를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 절단가능한 모이어티는 프로테아제, 보통 세포외 프로테아제의 기질인 아미노산 서열을 포함한다. 적합한 기질은 다양한 공지의 기술을 이용하여 확인된다. 예로써, 펩티드 기질은 U.S. 특허. 7,666,817, Daugherty et al.; in U.S. 특허. 8,563,269, Stagliano et al.; 그리고 PCT 공개 번호. WO 2014/026136, La Porte et al.에서 기술된 방법을 사용하여 확인되며, 이들의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. (또한, Boulware et al. "Evolutionary optimization of peptide substrates for proteases that exhibit rapid hydrolysis kinetics." Biotechnol Bioeng. 106.3 (2010): 339-46 참조).
일부 구체예들에서, 상기 CM을 절단하는 프로테아제는 활성, 가령, 병든 조직에서 활성이며, 즉, 상향-조절되며, 그리고 이 프로테아제는 상기 활성화가능 항체가 이 프로테아제에 노출될 때, 상기 활성화가능 항체에 CM을 절단한다.
일부 구체예들에서, 상기 프로테아제는 조직에서 PDL1과 함께 공동-국소화되며, 그리고 상기 프로테아제는 상기 활성화가능 항체가 상기 프로테아제에 노출될 때, 활성화가능 항체에 CM을 절단한다.
일부 구체예들에서, 상기 프로테아제는 비-처리 부위의 조직 (예로써, 건강한 조직에서) 보다 처리 또는 진단 부위의 표적-함유 조직에 또는 이 부근에 상대적으로 더 높은 수준으로 존재하고, 그리고 상기 프로테아제는 상기 활성화가능 항체가 상기 프로테아제에 노출될 때, 활성화가능 항체에 CM을 절단한다.
예시적인 CMs은 다음을 포함한다: LSGRSDNH, (서열 번호: 341), TGRGPSWV, (서열 번호: 338), PLTGRSGG, (서열 번호: 344), TARGPSFK, (서열 번호: 340), NTLSGRSENHSG, (서열 번호: 435), NTLSGRSGNHGS, (서열 번호: 436), TSTSGRSANPRG, (서열 번호: 437), TSGRSANP, (서열 번호: 438), VHMPLGFLGP, (서열 번호: 352), AVGLLAPP, (서열 번호: 372), AQNLLGMV, (서열 번호: 360), QNQALRMA, (서열 번호: 359), LAAPLGLL, (서열 번호: 371), STFPFGMF, (서열 번호: 361), ISSGLLSS, (서열 번호: 364), PAGLWLDP, (서열 번호: 374), VAGRSMRP, (서열 번호: 439), VVPEGRRS, (서열 번호: 440), ILPRSPAF, (서열 번호: 441), MVLGRSLL, (서열 번호: 442), QGRAITFI, (서열 번호: 443), SPRSIMLA, (서열 번호: 444), SMLRSMPL, (서열 번호: 445), ISSGLLSGRSDNH, (서열 번호: 377), AVGLLAPPGGLSGRSDNH, (서열 번호: 383), ISSGLLSSGGSGGSLSGRSDNH, (서열 번호: 378), LSGRSGNH, (서열 번호: 883), SGRSANPRG, (서열 번호: 884), LSGRSDDH, (서열 번호: 885), LSGRSDIH, (서열 번호: 886), LSGRSDQH, (서열 번호: 887), LSGRSDTH, (서열 번호: 888), LSGRSDYH, (서열 번호: 889), LSGRSDNP, (서열 번호: 890), LSGRSANP, (서열 번호: 891), LSGRSANI, (서열 번호: 892), LSGRSDNI, (서열 번호: 893), MIAPVAYR, (서열 번호: 894), RPSPMWAY, (서열 번호: 895), WATPRPMR, (서열 번호: 896), FRLLDWQW, (서열 번호: 897), ISSGL, (서열 번호: 898), ISSGLLS, (서열 번호: 899), ISSGLL, (서열 번호: 900), ISSGLLSGRSANPRG, (서열 번호: 901), AVGLLAPPTSGRSANPRG, (서열 번호: 902), AVGLLAPPSGRSANPRG, (서열 번호: 903), ISSGLLSGRSDDH, (서열 번호: 904), ISSGLLSGRSDIH, (서열 번호: 905), ISSGLLSGRSDQH, (서열 번호: 906), ISSGLLSGRSDTH, (서열 번호: 907), ISSGLLSGRSDYH, (서열 번호: 908), ISSGLLSGRSDNP, (서열 번호: 909), ISSGLLSGRSANP, (서열 번호: 910), ISSGLLSGRSANI, (서열 번호: 911), AVGLLAPPGGLSGRSDDH, (서열 번호: 912), AVGLLAPPGGLSGRSDIH, (서열 번호: 913), AVGLLAPPGGLSGRSDQH, (서열 번호: 914), AVGLLAPPGGLSGRSDTH, (서열 번호: 915), AVGLLAPPGGLSGRSDYH, (서열 번호: 916), AVGLLAPPGGLSGRSDNP, (서열 번호: 917), AVGLLAPPGGLSGRSANP, (서열 번호: 918), AVGLLAPPGGLSGRSANI, (서열 번호: 919), ISSGLLSGRSDNI, (서열 번호: 920), AVGLLAPPGGLSGRSDNI, (서열 번호: 921), GLSGRSDNHGGAVGLLAPP (서열 번호: 1009), 그리고 GLSGRSDNHGGVHMPLGFLGP (서열 번호: 1010).
선호되는 CM은 ISSGLLSGRSDNH (서열 번호: 377)을 포함한다.
스페이서(Spacers) 및 링커
본원에 기술된 조성물에 사용하기에 적합한 링커는 일반적으로 변형된 AB 또는 활성화가능 항체의 유연성을 제공하여 AB의 표적에 대한 결합의 억제를 촉진하는 것들이다. 이러한 링커는 일반적으로 연성 링커로 지칭된다. 적합한 링커는 바로 선택될 수 있으며, 임의의 적합한 상이한 길이, 이를 테면, 1개의 아미노산 (가령, Gly) 내지 20개의 아미노산, 2개의 아미노산 내지 15개의 아미노산, 4개의 아미노산 내지 10개의 아미노산, 5개의 아미노산 내지 9개의 아미노산, 6개의 아미노산 내지 8개의 아미노산, 또는 7개의 아미노산 내지 8개의 아미노산을 비롯하여 3개의 아미노산 내지 12개의 아미노산이 될 수 있으며, 그리고 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 아미노산 길이가 될 수 있다.
예시적인 연성 링커는 글리신 중합체 (G)n, 글리신-세린 중합체를 포함하는데, 예로써, (GS)n, (GSGGS)n (서열 번호: 191) 및 (GGGS)n (서열 번호: 192), 여기에서 n은 최소한 1의 정수이며, Gly-Gly-Ser-Gly (서열 번호: 193), Gly-Gly-Ser-Gly-Gly (서열 번호: 194), Gly-Ser-Gly-Ser-Gly (서열 번호: 195), Gly-Ser-Gly-Gly-Gly (서열 번호: 196), Gly-Gly-Gly-Ser-Gly (서열 번호: 197), Gly-Ser-Ser-Ser-Gly (서열 번호: 198), 그리고 이와 유사한 것들이다. 글리신-알라닌 중합체, 알라닌-세린 중합체, 그리고 당분야에 공지된 다른 연성 링커. 글리신 및 글리신-세린 중합체는 상대적으로 구조화되어 있지 않으므로, 성분들 사이의 중성 테더(tether)로서 작용할 수 있다. 글리신은 심지어 알라닌보다 훨씬 더 많은 파이-사이(phi-psi) 공간에 접근하며, 더 긴 측쇄를 가진 잔기보다 훨씬 덜 제한적이다 (Scheraga, Rev. Computational Chem. 11173-142 (1992) 참고). 통상의 기술자는 활성화가능 항체의 디자인이 전부 또는 부분적으로 유연한 링커를 포함할 수 있음을 인식할 것이며, 이러한 링커는 연성 링커 뿐만 아니라 원하는 활성화가능 항체 구조를 제공하기 위해 연성이 덜한 구조를 부여하는 하나 이상의 부분을 포함할 수 있다.
일부 구체예들에서, 최소한 하나의 L1 또는 L2는 (GS)n, (GGS)n, (GSGGS)n (서열 번호: 191) 및 (GGGS)n (서열 번호: 192)로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하며, 여기에서 n은 최소한 1의 정수다.
일부 구체예들에서, 최소한 하나의 L1 또는 L2는 GGSG (서열 번호: 193), GGSGG (서열 번호: 194), GSGSG (서열 번호: 195), GSGGG (서열 번호: 196), GGGSG (서열 번호: 197), 그리고 GSSSG (서열 번호: 198)로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예들에서, L1은 아미노산 서열 GSSGGSGGSGGSG (서열 번호: 199), GSSGGSGGSGG (서열 번호: 200), GSSGGSGGSGGS (서열 번호: 201), GSSGGSGGSGGSGGGS (서열 번호: 202), GSSGGSGGSG (서열 번호: 203), 또는 GSSGGSGGSGS (서열 번호: 204)을 포함한다.
일부 구체예들에서, L2는 아미노산 서열 GSS, GGS, GGGS (서열 번호: 205), GSSGT (서열 번호: 206) 또는 GSSG (서열 번호: 207)을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 활성화가능 항체는 또한 신호 펩티드를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 신호 펩티드는 스페이서를 경유하여 활성화가능 항체에 접합된다. 일부 구체예들에서, 상기 스페이서는 신호 펩티드없이 활성화가능 항체에 접합된다. 일부 구체예들에서, 상기 스페이서는 상기 활성화가능 항체의 MM에 직접적으로 연결된다. 일부 구체예들에서, 상기 스페이서는 스페이서-MM-CM-AB의 N-말단에서 C-말단으로의 구조적 배열에서 활성화가능 항체의 MM에 직접 결합된다. 상기 활성화가능 항체의 MM의 N-말단에 직접적으로 연결된 스페이스의 예로는 예로써, QGQSGS (서열 번호: 923); GQSGS (서열 번호: 1192); QSGS (서열 번호: 1193); SGS (서열 번호: 1194); GS (서열 번호: 1195); S; QGQSGQG (서열 번호: 924); GQSGQG (서열 번호: 395); QSGQG (서열 번호: 925); SGQG (서열 번호: 926); GQG (서열 번호: 927); QG (서열 번호: 928); G; QGQSGQ (서열 번호: 1196); GQSGQ (서열 번호: 1197); QSGQ (서열 번호: 1198); SGQ; GQ (서열 번호: 1199); 그리고 Q이다.
선호되는 스페이서는 QGQSGS (서열 번호: 923)을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 활성화가능 항체는 스페이서 서열을 포함하지 않는다.
치료 방법
본 발명은 치료 유효량의 본원에 기재된 활성화가능 항-PDL1 항체를 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써, 대상에서 PDL1 매개 질환의 예방, 진행 지연, 증상 완화 또는 개선 방법을 제공한다. 본 발명은 치료요법적 효과량의 활성화가능 항-PDL1 항체를 투여함으로써, 대상에서 PDL1 매개된 질환의 진행 지연, 치료, 증상의 완화 또는 경감시키는데 있어서 본원에서 기술된 활성화가능 항-PDL1 항체의 용도를 제공한다. 치료 유효량은 하기 투여량 및 투여(Dosage and Administration) 섹션에 기재되어 있다.
PDL1은 다양한 암에서 발현되는 것으로 알려져 있다. (가령, Chen et al., "Molecular Pathways: Next-Generation Immunotherapy - Inhibiting Programmed Death-Ligand 1 and Programmed Death-1," Clin. Can. Res., vol. 18: 6580-6587 (2012), 참고, 이의 내용은 본원에 전문이 참고자료에 편입된다).
본 발명의 방법에 따른 증상의 진행 지연, 치료, 증상 완화에 적합한 암은 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다:
항문 편평세포 암종, 기저 세포 암종, 방광암, 골암, 장 암종, 유방암, 카르시노이드, 거세-저항성 전립선암 (CRPC), 자궁 암종, 결장 직장암 (CRC), 결장암 피부 편평 세포 암종, 자궁내막암, 식도암, 위 암종, 위식도 접합 암, 교모세포종/혼합 신경아교종, 신경아교종, 두경부암, 간세포 암, 혈액 악성, 간암, 폐암, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 다발성 골수종, 비인두암, 골육종, 난소 암, 췌장암, 복막 암종, 미분화 된 다형성 육종, 전립선암, 직장 암종, 신장암, 육종, 타액선 암종, 편평세포 암종, 위암, 고환암, 흉선 암종, 흉선 상피 종양, 흉선종, 갑상선암, 비뇨 생식기암, 요로암, 자궁 암종 또는 자궁 육종.
일부 구체예들에서, 상기 암은 종양 돌연변이 고부담 (hTMB) 암이다.
다른 구체예들에서, 유방암은 삼중 음성 유방암 또는 에스트로겐 수용체 양성 유방암이다. 혈액성 악성은 림프종, 백혈병 또는 다중 골수종이다. 림프종은 B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 또는 EBV 림프종, 원발성 종격 B-세포 림프종을 포함한다. 일부 구체예들에서, 호지킨 림프종은 post allo-HSCT이다.
상기 장 암종은 예로써, 소장 암종 또는 소장 선암종이다.
두경부암은 예로써, 두경부 평편세포 암종을 포함한다. 식도암은 예를 들어 식도 암종이다.
결장 암은 예로써, 결장 선암종이다.
상기 폐암은 예로써, 비-소세포 폐암 (NSCLC) 또는 소세포 폐암이다.
상기 NSCLC는 비-편평 NSCLC 또는 편평 NSCLC이다.
상기 전립선암은 예로써, 소세포 신경내분비 전립선암이다.
일부 구체예들에서 상기 암은 암종 이를 테면 예로써, 평편세포 암종이다.
다른 구체예들에서, 상기 암은 신장암 이를 테면 신장 세포 암종 또는 신장 육종이다.
본 발명의 방법 및 용도 실행에 특히 적합한 암에는 미분화된 다형성 육종, 소장 선암종, 메르켈 세포 암종, 흉선 암종, 항문 평편세포 암종, 피부의 평편세포 암종 및 삼중 음성 유방암이 포함된다.
일부 구체예들에서, 상기 암은 위암 또는 위식도 접합부 암이다.
일부 구체예들에서, 위암 또는 위 식도암은 유의적인 식도 성분(esophageal component)을 가진 자들의 경우 Siewert 분류 II/III의 진행된 절제불가능한 암이다.
일부 구체예들에서, 상기 암은 흉선종 또는 흉선 암이다. 상기 흉선 암은 흉선 상피 종양이다.
일부 구체예들에서, 상기 암은 골수종이다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 눈의 골수종이다.
B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종/원발성 종격 B-세포 림프종, 그리고 만성 골수성 백혈병.
일부 구체예들에서, 상기 암은 PDL1-발현하는 종양으로 인한 것이다.
상기 암은 진행된, 절제불가능한 고형 종양 또는 림프종이다. 상기 진행된 절제불가능한 종양은 PDL1-반응성 종양 유형이다.
일부 구체예들에서, 이 대상은 더 이상의 이용가능한 표준 치료가 없는, 절제불가능한 고형 종양이다. 일부 구체예들에서, 이 대상은 더 이상의 이용가능한 표준 치료가 없는, 림프종을 가지고 있다. 일부 구체예들에서, 이 대상은 면역요법 경험이 없다(
Figure pct00003
). 일부 구체예들에서, PDL1/PD1 억제제 요법은 이 대상의 암에 대해 승인되지 않았다.
일부 구체예들에서, 이 대상 및/또는 종양의 PDL1 상태는 모른다. 일부 구체예들에서, 이 대상 및/또는 종양은 PDL1 양성 (PDL1+)으로, 가령, 이 대상은 최소한 1% 막 착색의 종양 비율 점수를 가진다.
이들 방법 및 용도의 임의의 구체예에서 사용되는 활성화가능 항-PDL1 항체는 질환의 임의의 단계에서 투여될 수 있다. 예로써, 이러한 활성화가능 항-PDL1 항체는 초기 단계에서 전이 단계까지 임의의 단계의 암에 걸린 환자에게 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 진행된 또는 재발된 고형 종양 또는 림프종을 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 대상은 절제불가능한 고형 종양을 가진다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 본원에 기재된 활성화가능 항-PDL1 항체를 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써, 자가면역 또는 염증성 질환을 갖는 암 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 자가면역 질환은 결장염, RA, 췌장염, 당뇨병, 또는 폐렴이다.
일부 구체예들에서, 이 대상은 포유류, 이를 테면 인간, 비-인간 영장류, 반려 동물 (가령, 고양이, 개, 말), 농장 동물, 작업 동물, 또는 동물원 동물이다. 일부 구체예들에서, 이 대상은 인간이다. 일부 구체예들에서, 이 대상은 반려 동물이다. 일부 구체예들에서, 이 대상은 수의사들이 돌보는 동물이다. 바람직하게는, 이 대상은 인간이다.
다양한 구체예들에서, 이 대상은 다음 특징중 하나 또는 그 이상을 나타낸다: PD-1/PDL1 억제제-나이브, CTLA-4 억제제-나이브, BRAF V600E 돌연변이 양성, BRAF 억제제-나이브, 또는 면역요법 나이브, PDL1 양성, 미지의 PDL1 또는 PD1/PDL1 억제제로 이전에 치료를 받았다.
일부 구체예들에서, 이 대상을 위한 더 이상의 이용가능한 표준 치료가 없다.
다른 구체예들에서, 이 대상은 PD-1/PDL1 억제제로 이전에 치료를 받았고, 그리고 PD-1/PDL1 억제제를 이용한 치료는 독성 이외의 이유로 중단되었다.
전술한 항중 임의의 하나의 방법에서, 이때 이 대상은 면역요법 나이브이다.
상기 활성화가능 항-PDL1 항체 및 이의 치료학적 제제는 비정상적인 PDL1 발현 및/또는 활성과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 또는 이를 수반하는 대상에게 투여된다. 비정상적인 PDL1 발현 및/또는 활성과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 또는 이를 수반하는 대상은 당업계에 공지된 임의의 다양한 방법을 사용하여 확인된다. 예로써, 암 또는 다른 신생물 질환으로 고통받는 대상은 건강 상태를 평가하기 위해, 신체 검사 및 혈액, 소변 및/또는 대변 분석과 같은 다양한 임상 및/또는 실험실 테스트를 사용하여 식별된다. 예로써, 염증 및/또는 염증성 장애를 앓고 있는 대상은 건강 상태를 평가하기 위해, 신체 검사 및/또는 체액 분석 (예: 혈액, 소변 및/또는 대변 분석)과 같은 다양한 임상 및/또는 실험실 테스트를 사용하여 식별된다.
비정상적인 PDL1 발현 및/또는 활성과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자에게 활성화가능 항-PDL1 항체의 투여는 임의의 다양한 실험실 또는 임상 목표가 달성되는 경우 성공적인 것으로 간주된다. 예로써, 비정상적 PDL1 발현 및/또는 활성과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자에게 활성화가능 항-PDL1 항체의 투여는 질환 또는 장애와 관련된 하나 또는 그 이상의 증상이 완화, 감소, 억제된 또는 더 이상 진행되지 않은, 즉 악화된 상태가 아닌 경우, 성공적인 것으로 간주된다. 비정상 PDL1 발현 및/또는 활성과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자에게 활성화가능 항-PDL1 항체의 투여는 질환 또는 장애가 완화, 또는 더 이상 진행되지 않는, 즉 더 악화된 상태로 진행되지 않으면, 성공적인 것으로 간주된다.
투여량(Dosage) 및 투여
활성화가능 항-PDL1 항체를 함유하는 본원에 제공된 암 요법은 치료 적으로 유용한 효과를 발휘하기에 충분한 양으로 투여된다. 전형적으로, 활성제는 치료되는 환자에게서 바람직하지 않은 부작용을 일으키지 않거나 또는 관찰된 부작용을 최소화하거나 또는 감소시키는 양으로 투여된다.
대상에게 투여될 활성화가능 항-PDL1 항체를 포함하여 정확한 양의 활성제를 결정하는 것은 당업자가 할 수 있는 수준 범위 내에 있다. 예로써, 고형 종양 및 림프종을 치료하기 위한 이러한 작용제 및 용도는 당업계에 널리 공지되어 있다. 따라서, 이러한 작용제의 투여량은 주어진 투여 경로 하에서 그 작용제의 표준 투여 요법에 기초하여 선택될 수 있다.
정확한 투여량 및 치료 기간은 치료되는 조직 또는 종양에 대한 함수이고, 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 또는 생체내 또는 시험관내 시험 데이터로부터 외삽법에 의해 실험적으로 결정될 수 있고 및/또는 공지된 투여량으로부터 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 농도 및 투여량 값은 또한 치료된 개체의 연령, 개체의 체중, 투여 경로 및/또는 질환의 정도 또는 심각성 및 숙련 된 의사가 고려해야수준 내에 있는 다른 인자에 따라 달라질 수 있음에 유의해야 한다. 일반적으로, 투여 요법은 독성을 제한하기 위해 선택된다. 주치의는 독성, 골수, 간 또는 신장 또는 다른 조직 기능 장애로 인해 복용량을 낮추기 위하여, 요법을 언제 종료할 지, 중단할 지, 또는 조절해야 하는지 알아야 한다. 역으로, 주치의는 또한 임상 반응이 적절하지 않은 경우 (독성 부작용을 제외하고) 치료를 더 높은 수준으로 조정하는 방법과 시기를 알고 있을 것이다. 임의의 특정 대상에 대해, 제형의 투여를 관리하거나 또는 관리하는 사람의 개인적 필요 및 전문적 판단에 따라 특정 투여 요법이 시간에 따라 조정되어야 한다는 것과 본원에 제시된 농도 범위는 단지 예시일 뿐이며 그 범위를 제한하려는 것은 아니라는 점을 추가로 이해되어야 한다.
예로써, 활성화가능 항-PDL1 항체는 종양 부피를 감소시키기 위해 치료 유효량으로 투여된다.
활성화가능 항-PDL1 항체의 양은 질병 또는 상태의 치료를 위해 투여되며, 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 또한, 시험관내 검증 및 동물 모델을 이용하여 최적의 투여 량 범위를 식별할 수 있다. 실험적으로 결정될 수 있는 정확한 투여량은 투여 경로, 치료될 질병의 유형 및 질병의 심각성에 따라 달라질 수 있다.
본원에서 제공된 활성화가능 항-PDL1 항체는 정맥내로 투여된다. 정맥내 투여의 경우, 접합체는 푸시(push) 또는 볼루스(bolus), 주입 또는 이들의 조합을 통해 투여될 수 있다. 주입 시간은 약 1 분 내지 3 시간, 이를 테면 약 1 분 내지 약 2 시간, 또는 약 1 분 내지 약 60 분, 또는 최소한 10 분, 40 분, 또는 60 분일 수 있다.
투여량은 0.03 mg/kg 내지 30 mg/kg이다. 다른 구체예들에서, 투여량은 0.3 mg/kg 내지 30 mg/kg이다. 추가 구체예들에서, 투여량은 3 mg/kg 내지 30 mg/kg; 3 mg/kg 내지 20 mg/kg; 3 mg/kg 내지 15 mg/kg, 또는 3 mg/kg 내지 10 mg/kg이다. 일부 구체예들에서, 투여량은 5 mg/kg 내지 30 mg/kg; 5 mg/kg 내지 30 mg/kg; 5 mg/kg 내지 20 mg/kg; 5 mg/kg 내지 15 mg/kg; 또는 5 mg/kg 내지 10 mg/kg이다. 다른 구체예들에서, 투여량은 10mg/kg 내지 30 mg/kg; 10mg/kg 내지 20 mg/kg; 또는 10 mg/kg 내지 15 mg/kg이다.
예로써, 투여량은 0.03 mg/kg, 0.10 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1.0 mg/kg, 3.0 mg/kg, 10.0 mg/kg, 또는 30.0 mg/kg이다. 투여량은 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 또는 15.0 mg/kg이다. 바람직하게는, 투여량은 10 mg/kg이다.
본원에서 제공된 활성화가능 항-PDL1 항체는 고정된 투여분량으로 투여된다. 고정된 투여량은 예를 들어 65kg 인간, 70kg 인간, 75kg 인간 또는 80kg 인간 및 본원에 기재된 mg/kg 용량을 기준으로 한다. 예로써, 상기 고정된 투여분량은 80 kg 인간에 기초하고 원하는 mg/kg 용량이 10 mg/kg 인 경우, 고정 용량은 800 mg이다.
고정 투여 량은 240 mg 내지 2400 mg이다. 예시적인 고정 용량은 240 mg, 480 mg, 800 mg, 1200 mg 및 2400 mg을 포함한다.
투여 횟수 및 투여 시간, 및 투여 량은 원하는 기간 동안 활성제의 연속적 및/또는 장기간 효과를 유지하기 위해 투여주기에 걸쳐 주기적으로 투여될 수 있다. 활성화가능 항-PDL1 항체의 제공된 조성물은 매시간, 매일, 매주, 격주로, 매월, 매년 또는 한 번 투여될 수 있다. 투여주기의 길이는 경험적으로 결정될 수 있고, 치료될 질환, 질환의 중증도, 특정 환자 및 치료 의사의 기술 수준 내의 다른 고려 사항에 따라 달라진다. 본원에 제공된 복합 요법에 의한 치료 기간은 1 주일, 2 주일, 1 개월, 수개월, 1 년, 수년 또는 그 이상일 수 있다.
상기 활성화가능 항-PDL1 항체의 "투여 빈도"는 1 일 1 회 내지 매 28 일마다 한 번이고; 하루에 한 번 내지 한 달에 한 번, 일주일에 한 번 내지 한 달에 한 번; 일주일에 한 번 내지 두 달에 한 번이다.
예로써, 상기 활성화가능 항-PDL1 항체의 투여 빈도는 1 일 1 회, 격일에 1회, 주 2 회, 주 1 회, 2 주마다 1 회, 3 주마다 1 회, 4 주마다 1 회, 5 주마다 1 회, 6 주마다 1 회이다, 7 주에 1 회, 8 주에 1 회이다. 다른 방법으로, 활성화가능 항-PDL1 항체의 투여 빈도는 하루에 한 번, 격일에 한 번, 주 2 회, 7 일마다 1 회, 14 일마다 1 회, 21 일마다 1 회, 28 일마다 35 일마다 1 회, 42 일에 한 번, 49 일에 한 번, 56 일에 한 번이다. 투여량은 치료 과정 동안 복수의 투여 주기로 나누어 투여될 수 있다. 예로써, 상기 활성화가능 항-PDL1 항체는 약 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 일년 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 상기 빈도로 투여될 수 있다. 투여 빈도는 주기 기간 동안 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 예로써, 예시적인 투여 빈도는 투여주기의 적어도 첫 주 동안 주당 2 회이다. 첫 주 이후에는 빈도가 일주일에 두 번 계속되거나, 또는 일주일에 두 번 이상으로 증가하거나, 또는 일주일에 한 번으로 줄어들 수 있다. 투여되는 특정 투여량, 치료되는 질환 또는 상태, 질환 또는 상태의 중증도, 대상의 연령 및 기타 유사한 것에 기초하여 특정 투여량 빈도 및 투여주기를 결정하는 것은 당업자의 수준 내에 있다.
치료가 중단된 상태에서 질병 증상이 지속되면, 치료를 추가 기간 동안 계속할 수 있다. 치료 과정에서 질병 및/또는 치료 관련 독성 또는 부작용의 증거를 모니터링할 수 있다.
상기 활성화가능 항-PDL1 항체의 투여주기는 제제에의 노출로부터 휴식 기간을 제공하기 위해 치료 중단 기간을 추가하도록 조정될 수 있다. 치료 중단을 위한 시간의 길이는 미리 결정된 시간동안 일 수 있거나, 또는 환자가 어떻게 반응하는지, 또는 관찰된 부작용에 따라 경험적으로 결정될 수 있다. 예로써, 치료는 1 주일, 2 주일, 3 주일, 1 개월 또는 몇 달 동안 중단될 수 있다. 일반적으로, 중단된 치료 기간은 환자를 위한 투약 요법의 주기로 구축된다.
예시적인 투여 요법은 14 일의 치료주기 또는 투여주기이다. 본 명세서의 공개된 활성화가능 항-PDL1 항체는 1 일에 투여 한 후, 투여하지 않고 13 일에 투여된다. 정확한 투여주기 및 투여 일정을 결정하는 것은 당업자의 수준 내에 있다.
상기 명시된 바와 같이, 투여 주기는 임의의 원하는 시간 길이일 수 있다. 따라서, 14-일의 투여 주기는 임의의 시간 동안 반복될 수 있다. 치료 의사의 치료 기술 수준 내에서 환자 및 환자의 특정 질병 및 치료될 질병에 따라 환자의 요구를 충족시키는 투여주기 및 투여 요법을 채택하는 것이 가능하다.
일부 구체예들에서, 본원에서 기술된 활성화가능 항-PDL1 항체는 유일한 활성제로 이용되며, 가령, 단일요법이다. 대안으로, 본원에서 기술된 활성화가능 항-PDL1 항체는 하나 또는 그 이상의 추가적인 물질과 결합하여, 또는 추가적인 물질과 복합되어, 가령, 복합 요법 또는 공동-요법으로 이용될 수 있다. 적합한 추가적인 제제는 의도된 용도, 예를 들어 암에 대한 현재의 제약 및/또는 수술 요법을 포함한다. 예로써, 상기 활성화가능 항-PDL1 항체는 추가 화학 요법제 항-신생물제 또는 방사선과 함께 사용될 수 있다.
일부 구체예들에서, 활성화가능 항-PDL1 항체는 하나 또는 그 이상의 추가적인 제제(들)과 복합되어 (가령, 복합 요법) 먼저, 및/또는 함께 및/또는 그 이후에 투여된다.
추가적인 제제의 비-제한적 예로는 화학요법제, 방사선, 체크포인트 억제제, 키나제 억제제, 항-염증 제제, 면역억제제, T 세포 작용제, NK 세포 작용제, 종양 미세환경에서 억제제를 표적으로 하는 제제, 조절 T 세포 고갈에 영향을 주는 제제, 항-혈관형성 제제, 종양 미세환경에서 억제제를 표적으로 하는 제제, 프로테아좀 억제제, 항-대사물질, 항-미소관 제제, 토포이소메라제 억제제, 백신, 온코바이러스, DC-활성화 제제, 세포독성 항생제, 및/또는 임의의 다른 핵산 손상 제제를 포함한다.
일부 구체예들에서, 추가 제제(들)는 ADCC를 통해 종양을 사멸시키거나, 또는 독소에 대한 직접 접합을 통해 (예를 들어, 항체 약물 컨쥬 게이트 (ADC)) 종양을 사멸 시키도록 설계된 종양-표적화 항체이다. 일부 구체예들에서, 추가 물질 (들)은 공동-자극 분자를 자극한다. 일부 구체예들에서, 추가 제제 (들)은 입양(adoptive) T 세포 전달에 영향을 주는 입양 T 세포 치료제이다.
일부 구체예들에서, 이 제제는 아데노신 A2aR을 억제한다. 일부 구체예들에서, 이 제제는 아르기나제를 억제한다. 일부 구체예들에서, 이 제제는 CD39를 억제한다. 일부 구체예들에서, 이 제제는 CD73을 억제한다. 일부 구체예들에서, 이 제제는 CD47을 억제한다.
일부 구체예들에서, 상기 추가적인 제제는 화학요법제다. 화학요법제는 예로써, 알킬화 제제, 그리고 탁산이다. 알킬화 제제에는 예를 들어, 카보플 라틴, 시스플라틴 및 옥살리플라틴과 같은 백금-계 화학요법이 포함된다.
탁산은 예로써, 도세탁셀, 파클리탁셀, Abraxane® (즉, 알부민-접합 파클리탁셀)을 포함한다. 다른 화학요법 제제는 독소루비신, 이리노테칸, 젬시타빈 및 당업자에게 공지된 임의의 화학요법 제제를 포함한다.
종양 미세환경 억제제에는 예로써, IDO 억제제, α-CSF1R 억제제, α-CCR4 억제제, TGF-베타 차단, 골수-유도된 억제 세포, 또는 T-조절 세포가 포함된다.
일부 구체예들에서, 상기 작용제는 Ox40, GITR, CD137, ICOS, CD27, 그리고 HVEM으로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예들에서, 상기 DC-활성화 제제는 비-제한적 예로써, 톨-유사 수용체 (TLR) 작용제 및/또는 α-CD40를 포함한다.
체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 억제한다(가령, 차단한다). 면역 체크포인트는 예로써, CTLA-4, LAG-3, PD1 (또한 PD-1로도 지칭됨), PDL1, TIGIT, TIM-3, B7H4, 그리고 Vista를 포함한다.
키나제 억제제는 키나제, 이를 테면 B-RAFi, MEKi, 그리고 Btk를 억제한다.
예시적인 키나제 억제제는 파조파닙(pazopanib), 오시메르티닙(osimertinib), 크리조티닙(crizotinib), 소라페닙(sorafenib) 또는 에를로티닙(erlotinib)을 포함한다.
B-RAFi 억제제는 예로써, 베무라훼닙을 포함한다. Btk 억제제는 예로써, 이브루티닙(ibrutinib)을 포함한다. 억제제 MEKi 키나제 억제제는 예로써, 트라메티닙(trametinib), 코비메티닙(cobimetinib) 또는 세루메티닙(selumetinib)을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 추가적인 제제는 레놀리도미드(lenolidominde) 또는 IL-2와 같은 면역 조절제이다.
일부 구체예들에서, 상기 추가적인 제제는 프로테아좀 억제제, 이를 테면 보르테조밉(bortezomib) 또는 카르필조밉(carfilzomib)이다.
일부 구체예들에서, 상기 추가적인 제제는 당업자에 의해 치료 표준으로 간주되는 제제다.
일부 구체예들에서, 상기 추가적인 제제는 표적화된 제제, 이를 테면 또다른 항체, 가령, 단일클론 항체 (가령, 이필리무맙 또는 베바씨주맙), 이중특이적 항체, 또는 다중-특이적 항체다.
추가적인 제제는 치료 요법 동안 동시에 또는 다른 시간에 투여된다. 예로써, 상기 활성화가능 항-PDL1 항체는 추가 제제의 투여 전, 또는 추가 제제의 투여 후, 또는 교대 방식으로 첨가제와 동시에 투여된다. 상기 추가적인 제제는 단일 투여분량 또는 다중 투여분량으로 투여된다.
일부 구체예들에서, 상기 추가적인 제제는 표적화된 제제, 이를 테면 또다른 항체, 가령, 단일클론 항체 (가령, 베바씨주맙), 이중특이적 항체, 또는 다중-특이적 항체다. 일부 구체예들에서, 상기 추가적인 제제는 프로테아좀 억제제, 이를 테면 보르테조밉(bortezomib) 또는 카르필조밉(carfilzomib)이다. 일부 구체예들에서, 상기 추가적인 제제는 레날리도미드(lenalidomide) 또는 IL-2와 같은 면역 조절제이다. 일부 구체예들에서, 상기 추가적인 제제는 방사선이다. 일부 구체예들에서, 상기 추가적인 제제는 당업자에 의해 치료 표준으로 간주되는 제제다. 일부 구체예들에서, 상기 추가적인 제제는 당업자에게 잘 알려진 화학요법제다.
일부 구체예들에서, 상기 추가적인 제제는 또다른 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또다른 접합된(conjugated) 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또다른 활성화가능 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 또다른 접합된 활성화가능 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 일부 구체예들에서 상기 추가적인 제제는 제 1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 제 1 접합된 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 활성화가능 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 접합된 활성화가능 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 동일한 표적, 가령, PDL1에 대항하는 또다른 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또다른 접합된 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또다른 활성화가능 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 또다른 접합된 활성화가능 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 일부 구체예들에서 상기 추가적인 제제는 제 1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 제 1 접합된 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 활성화가능 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 접합된 활성화가능 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 표적과 상이한 표적 (가령, PDL1이외의 표적)에 대항하는 또다른 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또다른 접합된 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또다른 활성화가능 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 또다른 접합된 활성화가능 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 일부 구체예들에서, 상기 추가적인 제제는 다중-특이적 항체, 이를 테면, 이중특이적 항체다. 일부 구체예들에서, 상기 추가적인 제제는 다중-특이적 활성화가능 항체, 이를 테면 이중특이적 활성화가능 항체다.
일부 구체예들에서, 추가적인 제제는 이필리무맙, 이필리무맙의 CTLA4-결합 단편, 및/또는 이필리무맙 활성화가능 항체다.
Figure pct00004
비-제한적 예로써, 상기 추가적인 제제는 표 23에 열거된 항체이거나, 또는 이로부터 유도된다.
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
추가적인 제제는 치료 요법 동안 동시에 또는 다른 시간에 투여된다. 예로써, 상기 활성화가능 항-PDL1 항체는 추가 제제의 투여 전, 또는 추가 제제의 투여 후, 또는 교대 방식으로 첨가제와 동시에 투여된다. 상기 추가적인 제제는 단일 투여분량 또는 다중 투여분량으로 투여된다.
일부 구체예들에서, 본 명세서의 활성화가능 항-PDL1 항체는 CTLA-4의 억제제와 조합하여 사용된다. 일부 구체예들에서, 본 명세서의 활성화가능 항-PDL1 항체는 항-CTLA-4 항체, 이를 테면 예로써, 이필리무맙과 조합하여 사용된다.
CTLA-4의 억제제, 이를 테면, 이필리무맙은 1 mg/kg 내지 20 mg/kg, 3 mg/kg 내지 15 mg/kg, 3 mg/kg 내지 10 mg/kg의 투여분량으로 투여된다. 예로써, CTLA-4의 억제제, 이를 테면 이필리무맙은 1, mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4, mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7, mg/kg, 8 mg/kg, 9, mg/kg, 또는 10 mg/kg의 투여량으로 투여된다.
다양한 구체예들에서, 상기 항-CTLA-4 항체, 가령, 이필리무맙은 고정된 투여분량으로 투여된다. 고정된 투여량은 예를 들어 65kg 인간, 70kg 인간, 75kg 인간 또는 80kg 인간 및 본원에 기재된 mg/kg 용량을 기준으로 한다. 예로써, 상기 고정된 투여분량은 80 kg 인간에 기초하고 원하는 mg/kg 용량이 10 mg/kg 인 경우, 고정 용량은 800 mg이다. 원하는 mg/kg 용량이 6 mg/kg 인 경우, 고정 용량은 480 mg이다. 원하는 mg/kg 용량이 3 mg/kg 인 경우, 고정 용량은 240 mg이다. 상기 항-CTLA-4 항체, 가령, 이필리무맙의 고정된 투여량은 140 mg 내지 1000 mg이다. 예시적인 고정된 투여량은 240 mg, 480 mg, 그리고 800 mg을 포함한다.
일부 구체예들에서, 이필리무맙은 주어진 증상에 대한 최대 허용 용량보다 더 높은 용량으로 투여된다. 대안으로, 이필리무맙은 주어진 증상에 대한 최대 허용 용량보다 더 낮은 용량으로 투여된다.
다른 구체예들에서, 이필리무맙은 주어진 증상에 대한 권장 용량보다 더 높은 용량으로 투여된다. 대안으로, 이필리무맙은 주어진 증상에 대한 권장 용량보다 더 낮은 용량으로 투여된다.
일부 구체예들에서, 상기 활성화가능 항-PDL1 항체 및 CTLA-4 억제제, 가령, 항-CTLA-4 항체, 가령, 이필리무맙은 정맥내로(IV) 투여된다.
상기 항-CTLA-4 항체, 가령, 이필리무맙의 투여 빈도는 1 일 1 회 내지 매 28 일마다 한 번이고; 하루에 한 번 내지 한 달에 한 번, 일주일에 한 번 내지 한 달에 한 번; 일주일에 한 번 내지 두 달에 한 번이다. 예로써, 상기 항-CTLA-4 항체, 가령, 이필리무맙의 투여 빈도는 1 일 1 회, 격일에 1회, 주 2 회, 주 1 회, 2 주마다 1 회, 3 주마다 1 회, 4 주마다 1 회, 5 주마다 1 회, 6 주마다 1 회이다, 7 주에 1 회, 8 주에 1 회이다. 다른 방법으로, 상기 활성화가능 항-CTLA-4 항체의 투여 빈도는 하루에 한 번, 격일에 한 번, 주 2 회, 7 일마다 1 회, 14 일마다 1 회, 21 일마다 1 회, 28 일마다 35 일마다 1 회, 42 일에 한 번, 49 일에 한 번, 56 일에 한 번이다.
상기 활성화가능 항-PDL1 항체 및 CTLA-4 억제제, 가령, 항-CTLA-4 항체, 가령, 이필리무맙은 일정한 간격을 두고 IV로 투여된다. 상기 활성화가능 항-PDL1 항체 및 CTLA-4 억제제, 가령, 항-CTLA-4 항체, 가령, 이필리무맙은 동일한 일정한 간격을 두고 IV로 투여된다. 대안으로, he 활성화가능 항-PDL1 항체 및 CTLA-4 억제제, 가령, 항-CTLA-4 항체, 가령, 이필리무맙은 상이한 일정 간격을 두고 IV로 투여된다.
일부 구체예들에서, 상기 활성화가능 항-PDL1 항체의 투여 빈도는 1 일 1 회 내지 매 28 일마다 한 번이고; 하루에 한 번 내지 한 달에 한 번, 일주일에 한 번 내지 한 달에 한 번; 일주일에 한 번 내지 두 달에 한 번이며, 항-CTLA-4 항체, 가령, 이필리무맙의 투여 빈도는 매 7 일, 매 14 일 또는 매 28 일이다.
예로써, 상기 활성화가능 항-PDL1 항체의 투여 빈도는1 일 1 회, 격일에 1회, 주 2 회, 주 1 회, 2 주마다 1 회, 3 주마다 1 회, 4 주마다 1 회, 5 주마다 1 회, 6 주마다 1 회이다, 7 주에 1 회, 8 주에 1 회이며,항-CTLA-4 항체, 가령, 이필리무맙의 투여 빈도는 매 7 일, 매 14 일 또는 매 28 일이다.
대안으로, 상기 활성화가능 항-PDL1 항체의 투여 빈도는 하루에 한 번, 격일에 한 번, 주 2 회, 7 일마다 1 회, 14 일마다 1 회, 21 일마다 1 회, 28 일마다 35 일마다 1 회, 42 일에 한 번, 49 일에 한 번, 56 일에 한 번이고, 항-CTLA-4 항체, 가령, 이필리무맙의 투여 빈도는 매 7 일, 매 14 일 또는 매 28 일이다.
예로써, 일부 구체예들에서, 상기 활성화가능 항-PDL1 항체 및 CTLA-4 억제제, 가령, 항-CTLA-4 항체, 가령, 이필리무맙은 다중 투여분량으로 매 21일마다 IV로 투여된다.
예로써, 일부 구체예들에서, 상기 활성화가능 항-PDL1 항체 및 CTLA-4 억제제, 가령, 항-CTLA-4 항체, 가령, 이필리무맙은 다중 투여분량으로 매 14일마다 IV로 투여된다.
일부 구체예들에서, 활성화가능 항-PDL1 항체 및 CTLA-4 억제제, 가령, 항-CTLA-4 항체, 가령, 이필리무맙은 최소한 2회 또는 그 이상 투여분량, 가령, 최소한 4회 또는 그 이상 투여분량으로 매 21일마다 IV로 투여된다. 일부 구체예들에서, 활성화가능 항-PDL1 항체 및 CTLA-4 억제제, 가령, 항-CTLA-4 항체, 가령, 이필리무맙은 최소한 4회 투여분량으로 매 21일마다 IV로 투여된다.
일부 구체예들에서, 상기 항-PDL1 항체, 접합된 항-PDL1 항체, 활성화가능 항-PDL1 항체 및/또는 접합된 본 명세서의 활성화가능 항-PDL1 항체및 CTLA-4 억제제, 가령, 항-CTLA-4 항체, 가령, 이필리무맙은 최소한 2회 또는 그 이상 투여분량, 가령, 최소한 4회 투여분량으로 매 21일마다 IV로 투여되고, 이어서 상기 활성화가능 항-PDL1 항체는 원하는 기간 동안 단일요법으로 투여된다.
일부 구체예들에서, 상기 항-PDL1 항체, 접합된 항-PDL1 항체, 활성화가능 항-PDL1 항체 및/또는 접합된 본 명세서의 활성화가능 항-PDL1 항체는 0.3 mg/kg, 1.0 mg/kg, 3.0 mg/kg, 10.0 mg/kg, 그리고 30.0 mg/kg 투여량으로 IV로 투여되며, 그리고 CTLA-4 억제제, 가령, 항-CTLA-4 항체, 가령, 이필리무맙은 3 mg/kg의 투여분량으로 IV로 투여된다. 일부 구체예들에서, 활성화가능 항-PDL1 항체는 10.0 mg/kg, 그리고, 6 mg/kg. 또는 10 mg/kg 10a 투여량 또는, 6 mg/kg 또는 10 mg/kg의 투여분량으로 IV로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 활성화가능 항-PDL1 항체 및 CTLA-4 억제제, 가령, 항-CTLA-4 항체, 가령, 이필리무맙은 도 1, 파트 B1 또는 파트 B2의 투여 일정 및/또는 투약 일정 및 실시예 2에서 기술된 바에 따라 투여된다. 본원에서 기술된 임의의 구체예들에서, 명세서의 활성화가능 항-PDL1 항체가 이용된다. 예시적인 구체예에서, 상기 활성화가능 항-PDL1 항체는 PL07-2001-C5H9v2이다.
예로써, 상기 활성화가능 항체의 다중 투여분량 및 항-CTLA-4 항체 제 1 기간에 걸쳐 투여되고, 이어서 다중 투여분량의 상기 활성화가능 항-PDL1 항체가 단일요법으로써 제 2 기간에 걸쳐 투여된다.
예로써, 상기 활성화가능 항체의 투여분량 및 상기 항-CTLA-4 항체의 투여분량은 복합 요법으로써 4회 투여분량 동안 매 21 일마다 수반적으로 투여되며, 이어서 상기 활성화가능 항-PDL1 항체의 투여분량은 단일요법으로써 매 14 일마다 투여된다.
일부 구체예들에서, 다중 상기 활성화가능 항-PDL1 항체의 투여분량은 단일요법으로써 제 1 기간에 걸쳐 투여되며, 이어서 상기 활성화가능 항-PDL1 항체및 항-CTLA-4 항체의 투여분량은 복합 요법으로써 제 2 기간에 걸쳐 수반 투여된다.
예로써, 상기 활성화가능 항체의 다중 투여분량은 단일요법으로써 제 1 기간에 걸쳐 투여되고, 후속적으로 상기 활성화가능 항체 및 항-CTLA-4 항체의 다중 투여분량은 복합 요법으로써 제 2 기간에 걸쳐 투여되고, 이어서 상기 활성화가능 항체의 다중 투여분량은 단일요법으로써 제 3 기간에 걸쳐 투여된다.
일부 구체예들에서, 상기 활성화가능 항체는 단일요법으로써 4회 투여분량으로 매 14일 투여되며, 이어서 활성화가능 항체의 투여분량 및 항-CTLA-4 항체의 투여분량은 복합 요법으로써 매 21 일마다, 4회 투여분량으로 투여되고, 이어서 활성화가능 항체의 투여분량은 단일요법으로써 매 14 일마다 투여된다.
일부 구체예들에서, 활성화가능 항-PDL1 항체는 B-RAF 억제제와 조합하여 이용된다. 일부 구체예들에서, 본 명세서의 활성화가능 항-PDL1 항체는 베무라훼닙과 조합하여 이용된다.
일부 구체예들에서, 상기 활성화가능 항-PDL1 항체는 정맥내로(IV) 투여되고, 그리고 상기 B-RAF 억제제, 가령, 베무라훼닙은 입(PO)으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 활성화가능 항-PDL1 항체는 IV로 투여되고, 그리고 다중 투여분량, 가령, 2회 또는 그 이상 투여분량의 상기 B-RAF 억제제, 가령, 베무라훼닙은 매일 PO로 투여된다. 일부 구체예들에서, 활성화가능 항-PDL1 항체는 IV로 투여되고, 그리고 2회 투여분량의 상기 B-RAF 억제제, 가령, 베무라훼닙은 매일 PO로 투여된다. 일부 구체예들에서, 활성화가능 항-PDL1 항체는 IV로 투여되고 매 14 일, 그리고 2회 투여분량의 상기 B-RAF 억제제, 가령, 베무라훼닙은 매일 PO로 투여된다.
일부 구체예들에서, 상기 B-RAF 억제제, 가령, 베무라훼닙은 960 mg의 투여분량으로 PO로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 B-RAF 억제제, 가령, 베무라훼닙은 960 mg의 투여분량으로 매일 2차례 PO로 투여된다.
일부 구체예들에서, 상기 BB-RAF 억제제, 가령, 베무라훼닙은 875 mg의 투여분량으로 PO로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 B-RAF 억제제, 가령, 베무라훼닙은 매일 2차례 875 mg의 투여분량으로 PO로 투여된다.
일부 구체예들에서, 활성화가능 항-PDL1 항체는 1.0 mg/kg, 3.0 mg/kg, 10.0 mg/kg, 그리고 30.0 mg/kg의 투여량으로 IV로 투여되고, 그리고 상기 B-RAF 억제제, 가령, 베무라훼닙은 960 mg의 투여분량으로 PO로 투여된다. 다른 구체예들에서, 활성화가능 항-PDL1 항체는 1.0 mg/kg, 3.0 mg/kg, 10.0 mg/kg, 그리고 30.0 mg/kg의 투여량으로 IV로 투여되고, 그리고 상기 BB-RAF 억제제, 가령, 베무라훼닙은 875 mg의 투여분량으로 PO로 투여된다.
일부 구체예들에서, 활성화가능 항-PDL1 항체는 10.0 mg/kg의 투여량으로 IV로 투여되고, 그리고 상기 B-RAF 억제제, 가령, 베무라훼닙은 960 mg의 투여분량으로 PO로 투여된다.
다른 구체예들에서, 활성화가능 항-PDL1 항체는 10.0 mg/kg의 투여량으로 IV로 투여되고, B-RAF 억제제, 가령, 베무라훼닙은 875 mg의 투여분량으로 PO로 투여된다.
다른, 항-PDL1의 투여량은 10.0 mg/kg의 투여량으로 IV로 투여되고, B-RAF 억제제, 가령, 베무라훼닙은 875 mg의 투여분량으로 PO로 투여된다.
일부 구체예들에서, 활성화가능 항-PDL1 항체 및 B-RAF 억제제, 가령, 베무라훼닙은 도 1, 파트 C의 투여 일정 및/또는 투약 일정 및 실시예 1에서 기술된 바에 따라 투여된다.
활성화가능 항-PDL1 항체-약물 접합체(Conjugates)
본원에서 제공된 조성물 및 방법은 상기 활성화가능 항-PDL1 항체의 활성(가령, 마스킹, 활성화 또는 결합 활성)의 상충없이, AB 안에 하나 또는 그 이상의 시스테인 잔기에 하나 또는 그 이상의 제제를 부착시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 조성물 및 방법은 상기 MM 안에 하나 또는 그 이상의 이황화 결합의 감소 또는 그렇지 않으면 교란없이, AB 안에 하나 또는 그 이상의 시스테인 잔기에 하나 또는 그 이상의 제제를 부착시킬 수 있다. 본원에서 제공된 조성물 및 방법은 예로써, 일부 구체예들에서, 상기 활성화가능 항-PDL1 항체의 MM에 임의의 제제(들)의 접합 없이, 다양한 치료, 진단 및/또는 예방 제제중 임의의 것에 접합된 활성화가능 항-PDL1 항체를 만든다. 본원에서 제공된 조성물 및 방법은 접합된 활성화가능 항-PDL1 항체를 만드는데, 이때 상기 MM은 절단안된 상태의 상기 활성화가능 항체의 AB를 효과적으로 그리고 효능적으로 마스크하는 능력을 유지한다. 본원에서 제공된 조성물 및 방법은 접합된 활성화가능 항-PDL1 항체를 만드는데, 이때 상기 활성화가능 항체는 CM을 절단시킬 수 있는 프로테아제 존재하에서 여전히 활성화된 상태, 가령, 절단된 상태다.
일부 구체예들에서, 본원에서 기술된 활성화가능 항체는 또한 상기 활성화가능 항체에 접합된 제제를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 접합된 제제는 치료 제제, 이를 테면 항-염증 및/또는 항신형성 제제다. 이러한 구체예들에서, 이 제제는 상기 활성화가능 항체의 탄수화물 모이어티에 접합되며, 예로써, 일부 구체예들에서, 여기에서 상기 탄수화물 모이어티는 상기 항체의 항원-결합 영역 또는 상기 활성화가능 항체내 항원-결합 단편의 밖에 위치한다. 일부 구체예들에서, 이 제제는 상기 항체 또는 상기 활성화가능 항체의 항원-결합 단편의 설프히드릴 기(sulfhydryl group)에 접합된다.
일부 구체예들에서, 이 제제는 세포독성 제제 이를 테면 독소 (가령, 박테리아, 곰팡이, 식물 또는 동물 유래의 효소적으로 활성 독소 또는 이의 단편) 또는 방사성 동위 원소 (즉, 방사능접합체(radioconjugate))이다.
일부 구체예들에서, 이 제제는 탐지가능한 모이어티, 이를 테면, 예로써, 라벨 또는 다른 표지(marker)이다. 예로써, 이 제제는 방사능라벨된 아미노산, 표지된 아비딘 (가령, 형광 표지를 함유하는 스트렙타아비딘 또는 광학 또는 열량측정 방법에 의해 탐지될 수 있는 효소 활성)에 의해 탐지될 수 있는 하나 또는 그 이상의 바이오티닐 모이어티, 하나 또는 그 이상의 방사능동위원소 또는 방사능핵종, 하나 또는 그 이상의 형광 라벨, 하나 또는 그 이상의 효소 라벨, 및/또는 하나 또는 그 이상의 화학적발광 제제이거나, 또는 이를 포함한다. 일부 구체예들에서, 탐지가능한 모이어티는 스페이서 분자에 의해 부착된다.
본 명세서는 독소 (가령, 박테리아, 곰팡이, 식물 또는 동물 유래의 효소적으로 활성 독소 또는 이의 단편) 또는 방사성 동위 원소 (즉, 방사능접합체(radioconjugate))와 같은 세포 독성 물질에 접합된 항체를 포함하는 면역 접합체(immunoconjugates)에 관한 것이다. 적합한 세포독성 제제는 예로써, 돌라스타틴 및 이의 유도체들(가령, 아우리스타틴 E, AFP, MMAF, MMAE, MMAD, DMAF, DMAE)를 포함한다. 예로써, 이 제제는 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE) 또는 모노메틸 아우리스타틴 D (MMAD)이다. 일부 구체예들에서, 이 제제는 표 11에 열거된 집단에서 선택된 제제다. 일부 구체예들에서, 이 제제는 돌라스타틴이다. 일부 구체예들에서, 이 제제는 아우리스타틴 또는 이의 유도체다. 일부 구체예들에서, 이 제제는 아우리스타틴 E 또는 이의 유도체다. 일부 구체예들에서, 이 제제는 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE)이다. 일부 구체예들에서, 이 제제는 모노메틸 아우리스타틴 D (MMAD)이다. 일부 구체예들에서, 이 제제는 메이탄시노이드 또는 메이탄시노이드 유도체다. 일부 구체예들에서, 이 제제는 DM1 또는 DM4이다. 일부 구체예들에서, 이 제제는 두오카마이신 또는 이의 유도체다. 일부 구체예들에서, 이 제제는 칼리케아미친(calicheamicin) 또는 이의 유도체. 일부 구체예들에서, 이 제제는 피롤벤조디아제핀이다. 일부 구체예들에서, 이 제제는 피롤벤조디아제핀 이량체다.
일부 구체예들에서, 상기 작용제는 말레이미드 카프로일-발린-시투룰린 링커 또는 말레이미드 PEG-발린-시투룰린 링커를 경유하여 상기 AB에 연계된다. 일부 구체예들에서, 상기 작용제는 말레이미드 카프로일-발린-시투룰린 링커를 경유하여 상기 AB에 연계된다. 일부 구체예들에서, 상기 작용제는 말레이미드 PEG-발린-시투룰린 링커를 경유하여 상기 AB에 연계된다. 일부 구체예들에서, 상기 작용제는 모노메틸 아우리스태틴 D (MMAD)는 말레이미드 PEG-발린-시투룰린-파라-아미노벤조일옥시카르보닐 링커를 경유하여 상기 AB에 연계되고, 그리고 이 링커 페이로드(payload) 구조체는 본원에서 "vc-MMAD"로 불린다. 일부 구체예들에서, 상기 작용제는 모노메틸 아우리스태틴 E (MMAE)는 말레이미드 PEG-발린-시투룰린-파라-아미노벤조일옥시카르보닐 링커를 경유하여 상기 AB에 연계되고, 그리고 이 링커 페이로드 구조체는 본원에서 "vc-MMAE"로 불린다. vc-MMAD 및 vc-MMAE의 구조는 다음과 같다:
vc-MMAD:
Figure pct00008
vc-MMAE:
Figure pct00009
본 명세서는 모노메틸 아우리스타틴 D (MMAD) 페이로드에 연계된 활성화가능 항체를 포함하는 접합된 활성화가능 항체를 또한 제공하며, 이때 상기 활성화가능 항체는 표적에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 (AB), 절단안된 상태의 상기 활성화가능 항체가 표적에 결합하는 것을 억제하는 마스킹 모이어티 (MM), 그리고 상기 AB에 연계된 절단가능한 모이어티 (CM)를 포함하며, 그리고 상기 CM은 최소한 하나의 MMP 프로테아제의 기질로 기능을 하는 폴리펩티드다.
일부 구체예들에서, 상기 MMAD-접합된 활성화가능 항체는 ABs에 제제를 부착시키는 몇 가지 방법중 임의의 것을 이용하여 접합될 수 있다: (a) 상기 AB의 탄수화물 모이어티에 부착, 또는 (b) 상기 AB의 설프히드릴 기에 부착, 또는 (c) 상기 AB의 아미노기에 부착, 또는 (d) 상기 AB의 카르복시레이트기에 부착.
일부 구체예들에서, 본 명세서의 링커의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 성분은 2개의 에틸렌 글리콜 단량체, 3개의 에틸렌 글리콜 단량체, 4개의 에틸렌 글리콜 단량체, 5개의 에틸렌 글리콜 단량체, 6개의 에틸렌 글리콜 단량체, 7개의 에틸렌 글리콜 단량체 8개의 에틸렌 글리콜 단량체, 9개의 에틸렌 글리콜 단량체, 또는 최소한 10개의 에틸렌 글리콜 단량체로부터 형성된다. 본 명세서의 일부 구체예들에서, PEG 성분은 분기된(branched) 중합체다. 본 명세서의 일부 구체예들에서, PEG 성분은 분기안된 중합체다. 일부 구체예들에서, PEG 중합체 성분은 아미노기 또는 이의 유도체, 카르복실기 또는 이의 유도체, 또는 아미노기 또는 이의 유도체와 카르복실기 또는 이의 유도체 모두에 의해 기능화된다.
일부 구체예들에서, 본 명세서의 링커의 PEG 성분은 아미노-테트라-에틸렌 글리콜-카르복실기 또는 이의 유도체다. 일부 구체예들에서, 본 명세서의 링커의 PEG 성분은 아미노-테트라-트리-에틸렌 글리콜-카르복실기 또는 이의 유도체다. 일부 구체예들에서, 본 명세서의 링커의 PEG 성분은 아미노-테트라-디-에틸렌 글리콜-카르복실기 또는 이의 유도체다. 일부 구체예들에서, 아미노 유도체는 이것이 접합된 아미노기와 카르복실기 사이의 아미드 결합 형성이다. 일부 구체예들에서, 카르복실 유도체는 이것이 접합된 아미노기와 카르복실기 사이의 아미드 결합 형성이다 일부 구체예들에서, 카르복실 유도체는 이것이 접합된 히드록실기와 카르복실기 사이의 에스테르 결합 형성이다.
사용 가능한 효소적으로 활성 독소 및 이의 단편은 디프테리아 A 쇄, 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편, 외독소 A 쇄 (슈도모나스 에어로기노사(Pseudomonas aeruginosa)로부터 유래), 리신 A 쇄, 아브린(abrin) A 쇄, 모데신(modeccin) A 쇄, 알파-사르친(sarcin), 말레우리테스 포르디(Aleurites fordii) 단백질, 디안틴(dianthin) 단백질, 피토라카 아미리카나(Phytolaca americana) 단백질(PAPJ, PAPII 및 PAP-S), 모모르디카 차란티아(momordica charantia) 억제제, 쿠루신(curcin), 크로틴(crotin), 사파오나리아 오피닐리니스(sapaonaria officinalis) 억제제, 겔로닌(gelonin), 미토겔린(mitogellin), 레스토로친(restrictocin), 페노마이신(phenomycin), 에노마이신(enomycin) 및 트리코테센(tricothecenes)을 포함한다. 방사능접합된 항체를 생산하기 위해 다양한 방사성 핵 종이 사용할 수 있다. 예로는 212Bi, 131I, 131In, 90Y, 그리고 186Re 를 포함한다. 일부 구체예들에서, 동위원소는 지르코늄이다.
당해 기술 분야의 숙련자는 매우 다양한 가능한 모이어티가 본 발명의 생성된 활성화가능 항체에 커플링될 수 있음을 인식할 것이다. (예를 들면, "Conjugate Vaccines", Contributions to Microbiology 및 Immunology, J. M. Cruse and R. E. Lewis, Jr (eds), Carger Press, New York, (1989) 참조, 이들의 전문은 본 명세서의 참고자료에 편입됨).
약학 조성물
본 명세서의 항체, 접합된 항체, 활성화가능 항체 및/또는 접합된 활성화가능 항체 ("활성 화합물"로도 또한 지칭됨), 그리고 이의 유도체, 단편, 유사체 및 동사체는 투여에 적합한 약제학적 조성물에 혼입될 수 있다. 이러한 조성물은 전형적으로 상기 항체, 상기 접합된 항체, 활성화가능 항체 및/또는 접합된 활성화가능 항체 및 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 수용가능한 담제"는 임의의 그리고 모든 용액, 분산 배지, 코팅, 항균 및 항곰팡이 물질, 그리고 약제학적 투여에 양립되는 등장 및 흡수 지연 물질을 포함한다. 적합한 담체는 이 분야의 표준 참고 문헌인 Remington's Pharmaceutical Sciences의 최신판에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 참고로 편입된다. 이러한 담체 또는 희석제의 적합한 예는 물, 염수, 링거 용액, 덱스트로스 용액 및 5% 인간 혈청 알부민을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 리포좀 및 비-수성 비히클, 예컨대, 고정(fixed) 오일이 또한 사용될 수 있다. 약학적으로 활성인 물질용 이러한 매질 및 물질의 이용은 당업계에 공지되어 있다. 상기 활성 화합물과 양립할 수 없는 임의의 통상적인 매질 또는 물질을 제외하고, 상기 조성물에 사용이 고려된다. 보충 활성 화합물 또한 상기 조성물에 혼합될 수 있다.
본 명세서의 약학 조성물은 의도된 투여 경로에 양립될 수 있도록 제형화된다. 투여 경로의 예로는 비경구, 예컨대, 정맥내, 피내, 피하, 경구 (가령, 흡입), 경피 (즉, 국소), 점막 및 직장 투여가 포함된다. 비경구, 피내 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분을 포함할 수 있다: 주사용수, 식염수, 고정 유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매와 같은 멸균 희석제, 이를 테면, 주사용수, 염수, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 이를 테면, 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 이를 테면, 아스코르브산 또는 중아황산 나트륨; 킬레이팅 물질, 이를 테면, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA); 완충제, 이를 테면, 아세테이트, 구연산 또는 인산염, 그리고 등장성 조절제, 이를 테면, 염화 나트륨 또는 덱스트로스. pH는 염산 또는 수산화 나트륨과 같은 산 또는 염기로 조절될 수 있다. 비경구제재는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰풀, 일회용 주사기 또는 다중 용량 바이알에 넣을 수 있다.
주사용으로 사용에 적합한 약제학적으로 수용가능한 운반체들은 멸균 수성 용액 또는 분산액과 멸균 주사용 용액 또는 분산의 임기 조제용 멸균 분말을 포함할 수 있다. 정맥내 투여를 위해, 적합한 담체는 생리 염수, 정균수, Cremophor EL (BASF, Parsippany, N.J.) 또는 인산 완충된 염수 (PBS)를 포함한다.™ㅤ 모든 경우에 있어서, 조성물은 무균이어야 하며, 주사의 용이성이 존재할 정도로 유동적이어야 한다. 그것은 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하며, 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대항하여 보존되어야 한다. 상기 운반체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올 (가령, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이와 유사한 것들), 그리고 이들의 적합한 혼합물들이 포함된 용매 또는 분산액 매질이 될 수 있다. 예를 들면, 피복제, 이를 테면 레시틴의 이용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 이용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 아스크르빈산, 티메로졸 및 이와 유사한 것들과 같은 다양한 항박테리아 및 항진균제를 포함시킴으로써 확보될 수 있다. 일부 구체예들에서, 많은 경우들에 있어서, 등장성 물질들, 예를 들면, 슈가, 다가알코올, 이를 테면 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨이 조성물에 포함되는 것이 바람직할 것이다. 흡수를 지연시키는 물질, 이를 테면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 물질이 조성물에 포함됨으로써 주사가능한 조성물의 연장된 흡수를 가져올 수 있다.
멸균 주사용 용액은 필요에 따라 활성 화합물을 적절한 용매에 상기 열거한 성분들 중 하나 또는 조합물과 혼합하고, 이어서 여과 멸균함으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 무균 비히클에 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 활성 성분의 분말과 미리 멸균-여과된 용액으로부터 임의의 추가의 원하는 성분을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조이다.
구강 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐에 포집시키거나 압축하여 정제로 만들수 있다. 구강 치료학적 투여를 위해, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있고 테블릿, 트로키제(troches) 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강 세척제로서 사용하기 위해 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있으며, 이때 유체 담체 내의 화합물은 경구로 제공되고, 휙 소리를 내면서 움직이고, 그리고 뱉아내거나 삼킨다. 약학적으로 양립가능한 결합제 및/또는 어쥬번트 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 테블릿, 알약, 캡슐제, 트로키제 및 이와 유사한 것 등은 다음의 성분 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 이를 테면, 미소결정 셀룰로오스, 검 트라가탄 또는 젤라틴; 부형제, 이를 테면, 전분 또는 락토즈, 분해제, 이를 테면, 알긴산, 프리모겔(Primogel), 또는 옥수수 전분; 윤활제, 이를 테면, 스테아레이트 마그네슘 또는 스테로테스(Sterotes); 활택제, 이를 테면, 콜로이드성 이산화실리콘; 감미제, 이를 테면, 설탕 또는 사카린; 또는 풍미제, 이를 테면, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 풍미.
흡입 투여 용으로, 상기 화합물은 적절한 추진체, 예를 들어 이산화탄소와 같은 가스를 함유하는 압력 용기 또는 디스펜서, 또는 네불라이져(nebulizer)로부터의 에어로졸 분무 형태로 전달된다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단일 수 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해, 침투되는 장벽에 적합한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 당업계에 일반적으로 공지되어 있으며, 예를 들어, 점막 투여용으로, 세제, 담즙 염 및 푸시딘산(fusidic acid) 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌약의 사용을 통해 수행될 수 있다. 경피 투여를 위해, 활성 화합물은 당업계에 일반적으로 공지된 바와 같이 연고, 살베(salves), 겔 또는 크림으로 제형화된다.
이들 화합물은 좌제 형태 (가령, 코코아 버터 및 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 기제로) 또는 직장 전달용 정체 관장(retention enemas)으로 제조될 수도 있다.
한 구체예에서, 상기 활성 화합물들은 화합물이 신체로부터 신속하게 제거되는 것으로부터 이 화합물을 보호하는 운반체와 함께 만들어질 수 있는데, 이를 테면 임플란트 및 미소포집 운반시스템이 포함된 방출 제어 제형이 된다. 생분해가능한, 생체적합성 폴리머, 이를 테면 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드리드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르소에스테르, 및 폴리락트산이 이용될 수 있다. 이러한 제재를 준비하는 방법은 당업계 숙련자들에게 잘 알려져 있을 것이다. 이 물질은 또한 Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc.로부터 상업적으로 입수할 수 있다. (바이러스성 항원에 대한 단일클론 항체로 감염된 세포를 표적으로하는 리포솜을 포함하는) 리포좀 현탁액을 또한 약학 적으로 허용가능한 담체로 사용할 수 있다. 이들은 예를 들어, 미국 특허 번호 4,522,811에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지 된 방법에 따라 제조될 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투약 단위 형태로 경구 또는 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 바람직하다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료하고자 하는 대상에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된(discrete) 단위를 의미하고; 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 사전결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 명세서의 투여 단위 형태에 대한 명세는 활성 화합물의 독특한 특성 및 달성 될 특정 치료 효과 및 그리고 개인의 치료를 위한 이러한 활성 화합물을 배합하는 분야에 고유한 제한 사항에 따라 좌우된다.
상기 약제학적 조성물은 투여 지침과 함께 용기, 팩 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서와 관련하여 사용된 과학 및 기술 용어는 당업자에게 일반적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. "a" 또는 "an"가 붙은 엔터티는 하나 또는 그 이상의 해당 엔터티를 지칭한다. 예로써, 화합물은 하나 또는 그 이상의 화합물을 의미한다. 이러한, 용어 "a", "an", "하나 또는 그 이상의" 및 "최소한 하나의"란 호환 사용될 수 있다. 더욱이, 내용에 의해 요구되지 않는 한, 단수는 복수를 포함하며, 복사는 단수를 포함한다. 일반적으로, 본원에 기술된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 및 단백질 및 올리고-또는 폴리-뉴클레오티드 화학 및 혼성화와 관련하여 기술 및 기술에 사용되는 명명법은 당업계에 잘 알려져 있고, 통상적으로 사용되는 것들이다. 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성, 및 조직 배양 및 형질 전환 (예를 들어, 전기 천공, 리포펙션)에 표준 기술이 사용된다. 효소 반응 및 정제 기술은 제조업체의 사양에 따라 또는 당 업계에서 일반적으로 달성되거나 또는 본원에 기재된 바와 같이 수행된다. 전술 한 기술 및 절차는 일반적으로 당업계에 널리 공지된 통상적인 방법에 따라, 그리고 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참고 문헌에 기재된 바와 같이 수행된다. 가령, Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)) 참고. 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 제약 화학과 관련하여 사용 된 명명법 및 실험실 절차 및 기술은 당업계에 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것들이다. 환자의 화학적 합성, 화학적 분석, 약학 제제, 제형 및 전달 및 치료를 위한 표준 기술이 이용된다.
본 개시에 따라 이용되는 바와 같이, 다음의 용어는 달리 지시되지 않는 한, 다음의 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다:
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는 면역글로불린 분자 및 면역 글로불린 (Ig) 분자의 면역학적 활성 부분, 즉 항원과 특이적으로 (면역 반응하는) 항원 결합 부위를 함유하는 분자를 의미한다. "특이적으로 결합한다" 또는 "~와 면역 반응한다" 또는 "면역특이적으로 결합한다"란 이 항체가 원하는 항원의 하나 이상의 항원 결정기와 반응하고, 다른 폴리펩티드와는 반응하지 않거나 또는 훨씬 더 낮은 친화력(Kd > 10-6)으로 결합한다는 것을 의미한다. 항체는 다중클론, 단일클론, 키메라, 도메인 항체, 단일 쇄, Fab, and F(ab')2 단편, scFv 및 Fab 발현 라이브러리를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
기본 항체 구조 단위는 사량체(tetramer)를 포함하는 것으로 알려져 있다. 각 사량체는 폴리펩티드 쇄의 두 개 쌍으로 구성되며, 각 쌍은 하나의 "경쇄" (약 25 kDa)와 하나의 "중쇄" (약 50-70 kDa)를 갖는다. 각 쇄의 아미노-말단 부분은 주로 항원 인식을 담당하는 약 100 내지 110 개 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 각 쇄의 카르복시-말단 부분은 주로 작동체(effector) 기능을 담당하는 불변 영역으로 특정된다. 일반적으로, 인간으로부터 수득된 항체 분자는 IgG, IgM, IgA, IgE 및 IgD 클래스 중 임의의 것에 관련되며, 이들은 분자 내에 존재하는 중쇄의 성질에 의해 서로 상이하다. 특정 클래스에는 IgGi, IgG, 및 그리고 다른 종류의 서브클래스(subclasses)도 있다. 더욱이, 인간에서 경쇄는 카파 사슬 또는 람다 사슬일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "단일클론 항체(mAb)" 또는 "단일클론 항체 조성물"은 독특한 경쇄 유전자 산물 및 독특한 중쇄 유전자 산물로 구성된 항체 분자의 오직 하나의 분자 종을 함유하는 항체 분자의 집단을 지칭한다. 구체적으로, 단일클론 항체의 상보성 결정 영역 (CDRs)은 이 집단의 모든 분자에서 동일하다. MAbs는 이에 대한 독특한 결합 친화력을 특징으로 하는 항원의 특정 에피토프와 면역반응할 수 있는 항원 결합 부위를 함유한다.
"항원-결합 부위" 또는 "결합 부분"이라는 용어는 항원 결합에 관여하는 면역글로불린 분자의 부분을 의미한다. 상기 항원 결합 부위는 중쇄("H") 및 경쇄 ("L") 의 N 말단 가변 영역 ("V")의 아미노산 잔기에 의해 형성된다. "초가변 영역 (ultravariable regions)"이라 불리는 중쇄 및 경쇄의 V 부위 내의 3 개의 매우 다양한 스트레취는 "틀(framework) 영역"또는 "FRs"로 알려진, 더 보존된 인접 스트레취 사이에 끼어있다. 따라서, "FR"이라는 용어는 면역글로불린의 초가변영역 사이, 그리고 이에 인접하게 자연적으로 발견되는 아미노산 서열을 의미한다. 항체 분자에서, 경쇄의 3 개의 초가변 영역 및 중쇄의 3 개의 초가변 영역은 3 차원 공간에서 서로에 대해 상대적으로 배치되어, 항원-결합 표면을 형성한다. 항원-결합 표면은 결합된 항원의 3-차원 표면에 상보적이며, 중쇄 및 경쇄의 각각의 3 개의 초가변 영역은 "상보성-결정 영역(complementarity-determining regions)" 또는 "CDR"으로 지칭된다. 다른 언급이 없는 한, 각 도메인에 대한 아미노산의 할당은 Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987 and 1991)). 또는 Chothia & Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987), Chothia et al. Nature 342:878-883 (1989)의 정의에 따른다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "에피토프(epitope)"는 면역 글로불린, scFv 또는 T-세포 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 단백질 결정 인자를 포함한다. 용어 "에피토프(epitope)"는 면역 글로불린, 또는 T-세포 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 단백질 결정 인자를 포함한다. 에피토프 결정인자는 일반적으로 아미노산이나 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적 활성 표면 그룹핑으로 구성되며, 일반적으로 특이적인 3 차원 구조 특성, 뿐만 아니라 특이적 전하 특성을 가지고 있다. 예를 들면, 항체는 폴리펩티드의 N-말단 또는 C-말단 펩티드에 대항하여 생성될 수 있다. 해리 상수가 ≤ 1 μM 일 때; 일부 구체예들에서에서, ≤ 100 nM 그리고 일부 실시 형태에서, ≤ 10 nM일 때, 항체는 항원에 특이적으로 결합한다고 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "특이적 결합", "면역학적 결합", 및 "면역학적 결합 성질"은 면역글로불린 분자와 면역글로불린의 특이적인 항원 사이에서 발생하는 비-공유적 상호 작용 유형을 의미한다. 면역학적 결합 상호작용의 강도 또는 친화력은 이 상호작용의 해리 상수 (Kd)로 표현될 수 있으며, 이때 더 작은 Kd는 더 큰 친화력을 나타낸다. 선택된 폴리펩티드의 면역학적 결합 특성은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 정량화될 수 있다. 그러한 방법 중 하나는 항원-결합 부위/항원 복합체 형성 및 해리의 속도를 측정하는 것을 수반하고, 이때 이러한 속도는 복잡한 파트너의 농도, 상호작용의 친화력 그리고 양쪽 방향에서 이 비율에 동등하게 영향을 주는 기하학적 매개 변수에 따라 달라진다. 따라서, "결합 상수"(Kon) 및 "해리 상수"(Koff)는 모두 농도 및 결합(association)과 해리(dissociation)의 실제 속도의 계산에 의해 결정될 수 있다. (Nature 361:186-87 (1993) 참고). Koff/Kon의 비율은 친화력과 관련이 없는 모든 매개변수의 취소를 가능하게 하며, 이는 해리 상수 Kd와 같다. (일반적으로 Davies et al. (1990) Annual Rev Biochem 59:439-473 참고). 본 명세서의 항체는 방사능리간드 결합 분석 또는 당분야의 숙련자들에게 공지된 유사한 분석에 의해 측정하였을 때, 상기 결합 상수 (Kd)가 ≤ μ1 mM일 때, 일부 구체예들에서 ≤ 100 nM일 때, 일부 구체예들에서 ≤ 10 nM일 때, 그리고 일부 구체예들에서 ≤ 100 pM 내지 약 1 pM일 때, 표적에 특이적으로 결합한다고 말한다.
본원에 사용된 용어 "단리된(isolated) 폴리뉴클레오티드"는 게놈, cDNA 또는 합성 기원의 폴리뉴클레오티드 또는 이들의 일부 조합을 의미할 것이며, 그 기원에 의해 "단리된 폴리 뉴클레오티드"(1)는 자연에서 발견되는 폴리뉴클레오티드의 전부 또는 일부분과 연합하지 않거나, (2) 자연에서 연결되지 않은 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결되거나, 또는 (3) 더 큰 서열의 일부로서 자연에 발생하지 않는 폴리뉴클레오티드를 말한다. 본 개시 내용에 따른 폴리뉴클레오티드는 본원에 도시된 중쇄 면역글로불린 분자를 인코딩하는 핵산 분자 및 본원에 도시된 경쇄 면역글로불린 분자를 인코딩하는 핵산 분자를 포함한다.
본원에 언급된 용어 "단리된 단백질"은 cDNA, 재조합 RNA 또는 합성 기원의 단백질 또는 이들의 일부 조합을 의미하며, 이의 기원 또는 유도원에 따르면 "단리된 단백질"은 (1) 자연에서 발견된 단백질과 연합되지 않으며, (2) 동일한 공급원으로부터의 다른 단백질, 예를 들어 뮤린 단백질이 없거나, (3) 다른 종으로부터의 세포에 의해 발현되거나, 또는 (4) 자연에서 발생하지 않는 것을 의미한다.
용어 "폴리펩티드"는 본원에서 폴리펩티드 서열의 천연 단백질, 단편 또는 유사체를 지칭하는 일반적인 용어로 사용된다. 따라서, 원래 상태 단백질 단편 및 유사체는 해당 폴리펩티드 속의 종이다. 본 명세서에 따른 폴리펩티드는 본원에서 보여준 중쇄 면역글로블린 분자, 및 본원에서 보여준 경쇄 면역글로블린 분자를 포함하고, 뿐만 아니라 경쇄 면역글로블린 분자와 중쇄 면역글로블린 분자, 이를 테면, 카파경쇄 면역글로블린 분자와 함께 중쇄 면역글로블린 분자를 포함하는 조합에 의해 형성된 항체 분자, 그리고 이 역(vice versa), 뿐만 아니라 이의 단편 및 유사체를 포함한다.
용어 "자연-발생적(naturally-occurring)"이란 본원에서 사용된 바와 같이 대상에게 적용될 때, 자연에서 발견될 수 있다는 사실을 말한다. 예로써, 본질적으로 공급원으로부터 분리될 수 있고 실험실에서 사람에 의해 의도적으로 변형되지 않았거나 또는 자연적으로 발생하는 유기체 (바이러스 포함)에 존재하는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열이다.
본원에 사용된 용어 "작동가능하게 연결된(operably linked)"이란 설명된 구성 요소의 위치가 의도된 방식으로 기능할 수 있는 관계에 있다는 것을 의미한다. 코딩 서열에 "작동 가능하게 연결된" 조절 서열은 코딩 서열의 발현이 조절 서열과 양립 가능한 조건하에 달성되도록 결찰된다.
본원에 사용된 용어 "조절 서열(control sequence)"은 이들이 결찰되는 코딩 서열의 발현 및 가공에 영향을 미치는데 필요한 폴리뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 이러한 조절 서열의 성질은 원핵 생물에서 숙주 유기체에 따라 다르며, 이러한 조절 서열은 일반적으로 프로모터, 리보솜 결합 부위를 포함하며, 진핵 생물에서의 전사 종결 서열을 포함하고, 일반적으로 이러한 조절 서열은 프로모터 및 전사 종결 서열을 포함한다. 용어 "조절 서열"은 이의 존재가 발현 및 프로세싱에 필수적인 모든 성분을 최소한 포함하도록 의도되며, 또한 이의 존재가 유리한 경우 추가 성분, 예를 들어 리더 서열 및 융합 파트너 서열을 포함할 수 있다. 본원에 언급된 용어 "폴리뉴클레오티드"는 길이가 10 개 이상의 염기로써, 리보뉴클레오티드 또는 데옥시뉴클레오티드 또는 변형된 형태의 임의의 유형의 뉴클레오티드를 의미한다. 이 용어는 단일 및 이중 가닥 형태의 DNA를 포함한다.
본원에서 지칭되는 용어 올리고뉴클레오티드는 자연 발생 및 비-자연 발생 올리고뉴클레오티드 연결에 의해 함께 연결된 자연 발생 및 변형된 뉴클레오티드를 포함한다. 올리고뉴클레오티드는 일반적으로 200개 염기 이하의 길이를 포함하는 폴리뉴클레오티드 서브세트(subset)이다. 일부 구체예들에서, 올리고뉴클레오티드는 길이가 10 내지 60개 염기이며, 일부 구체예들에서, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 내지 40개 염기 길이다. 올리고뉴클레오티드는 일반적으로 예를 들어, 프로브용으로 단일 가닥이지만, 올리고뉴클레오티드는 예를 들어, 유전자 돌연변이체의 구축에 사용하기 위해 이중 가닥일 수 있다. 본 명세서의 올리고뉴클레오티드는 센스 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드이다.
본원에서 지칭되는 "자연 발생 뉴클레오티드"라는 용어는 데옥시리보뉴클레오티드 및 리보뉴클레오티드를 포함한다. 본원에 언급된 용어 "변형된 뉴클레오티드"는 변형되거나 또는 치환된 당 그룹 등을 갖는 뉴클레오티드를 포함한다. 본원에 언급된 용어 "올리고뉴클레오티드 링키지(linkages)"는 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포로슬로에이트, 포스포로디셀레노에이트, 포스포로아닐로티오에이트, 포스포라닐라데이트, 포스포로미데이트 등과 같은 올리고뉴클레오티드 링키지를 포함한다. 가령, LaPlanche et al. Nucl. Acids Res. 14:9081 (1986); Stec et al. J. Am. Chem. Soc. 106:6077 (1984), Stein et al. Nucl. Acids Res. 16:3209 (1988), Zon et al. Anti Cancer Drug Design 6:539 (1991); Zon et al. Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, pp. 87-108 (F. Eckstein, Ed., Oxford University Press, Oxford England (1991)); Stec et al. U.S. Patent No. 5,151,510; Uhlmann and Peyman Chemical Reviews 90:543 (1990) 참고. 올리고뉴클레오티드는 필요한 경우, 탐지용 라벨을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 20 개의 통상적인 아미노산 및 그들의 약어는 통상적인 용도를 따른다. Immunology-A Synthesis (2nd Edition, E.S. Golub and D.R. Green, Eds., Sinauer Associates, Sunderland, Mass. (1991)) 참고. 20 개의 통상적인 아미노산의 입체이성질체 (예를 들어, D-아미노산), 비천연 아미노산, 예컨대 α-, α-이치환된 아미노산, N-알킬 아미노산, 락트산 및 다른 비통상적 아미노산이 또한 본 명세서의 폴리펩티드의 적합한 성분일 수 있다. 비통상적인 아미노산의 예는 다음과 같다: 4 히드록시프롤린, γ-카르복시글루타메이트, ε-N,N,N-트리메틸리신, ε-N-아세틸리신, O-포스포세린, N-아세틸세린, N-포르밀메티오닌, 3-메틸히스티딘, 5-히드록시리신, s-N-메틸 아르기닌 및 다른 유사한 아미노산 및 이미 노산 (예를 들어, 4-하이드록시프롤린). 본원에 사용된 폴리펩티드 표기법에서, 표준 사용법 및 관례에 따라, 좌측-방향은 아미노 말단 방향이고, 우측-방향은 카르복시-말단 방향이다.
유사하게, 다르게 특정되지 않는 한, 단일-가닥 폴리뉴클레오티드 서열의 좌측 단부는 5'말단이고; 이중-가닥 폴리뉴클레오티드 서열의 좌측 방향은 5'방향으로 언급된다. 초기 RNA 전사체의 5'에서 3' 첨가 방향을 전사 방향이라고 하고; RNA의 5'에서 5' 단부의 RNA 전사체와 동일한 서열을 갖는 DNA 가닥에 서열 영역은 "상류(upstream) 서열"이라고 하고; RNA 전사체의 3'에서 3' 단부의 RNA 전사체와 동일한 서열을 갖는 DNA 가닥에 서열 영역은 "하류(downstream) 서열"이라고 한다.
폴리펩티드에 적용될 경우, 용어 "실질적 동일성"이란 means that 2개의 펩티드 서열이 적절하게 배열될 때, 이를 테면, 디폴트 갭 가중치를 이용하여 프로그램 GAP 또는 BESTFIT를 이용하여 정렬될 때, 최소한 80 백분율 서열 동일성, 일부 구체예들에서, 최소한 90 백분율 서열 동일성, 일부 구체예들에서, 최소한 95 백분율 서열 동일성, 그리고 일부 구체예들에서, 최소한 99 백분율 서열 동일성을 갖는다는 것을 의미한다.
일부 구체예들에서, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환에 의해 상이하다.
본원에서 논의된 바와 같이, 항체 또는 면역글로블린 분자의 아미노산 서열에서 작은 변이는 이 아미노산 서열의 변이가 최소한 75%, 일부 구체예들에서, 최소한 80%, 90%, 95%, 그리고 일부 구체예들에서, 99% 유지된다면, 본 명세서 범위내에 있다. 특히, 보존적 아미노산 치환이 고려된다. 보존적 치환은 측쇄와 관련된 아미노산 패밀리 내에서 일어나는 것들이다. 유전자으로 인코딩되는 아미노산은 일반적으로 다음과 같이 패밀리로 나뉜다: (1) 산성 아미노산은 아스파르테이트, 글루타메이트이고; (2) 염기성 아미노산은 리신, 아르기닌, 히스티딘이며; (3) 3) 비-극성 아미노산은 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판이고, 그리고 (4) 하전되지 않은 극성 아미노산은 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 세린, 트레오닌, 티로신이다. 친수성 아미노산은 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 글루타민, 글루타메이트, 히스티딘, 리신, 세린 및 트레오닌을 포함한다. 소수성 아미노산은 알라닌, 시스테인, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 트립토판, 티로신 및 발린을 포함한다. 아미노산의 다른 패밀리는 (i) 지방족-히드록시 패밀리인 세린 및 트레오닌; (ii) 아미드 함유 패밀리인 아스파라긴 및 글루타민; (iii) 지방족 패밀리인 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; 그리고 (iv) 방향족 패밀리인 페닐알라닌, 트립토판 및 티로신을 포함한다. 예를 들면, 류신을 이소류신 또는 발린으로 치환, 아스파르테이트를 글루탐산염으로 치환, 트레오닌을 세린으로 치환, 또는 아미노산을 구조적으로 관련된 아미노산으로 유사 치환은 특히, 이러한 치환이 프레임워크 부위 내에 아미노산을 포함하지 않는 경우, 생성 분자의 결합 또는 성질에 주요한 영향을 주지 않을 것으로 합리적으로 예측할 수 있다. 아미노산 변화가 기능성 펩티드를 초래하는지 여부는 폴리펩티드 유도체의 특이적 활성을 분석함으로써 용이하게 결정될 수 있다. 분석은 본원에 상세하게 기술되어있다. 항체 또는 면역 글로불린 분자의 단편 또는 유사체는 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 단편 또는 유사체의 적합한 아미노-및 카르복시-말단은 기능성 도메인의 경계 근처에서 발생한다. 구조적 및 기능적 도메인은 뉴클레오티드 및/또는 아미노산 서열 데이터를 공개된 또는 사적인 서열 데이터베이스와 비교함으로써 확인될 수 있다. 일부 구체예들에서, 전산화된 비교 방법은 알려진 구조 및/또는 기능의 다른 단백질에서 발생하는 서열 모티프 또는 예측된 단백질 형태 도메인을 확인하는데 사용된다. 공지된 3-차원 구조로 접히는 단백질 서열을 식별하는 방법이 공지되어 있다. Bowie et al. Science 253:164 (1991). 따라서, 전술한 예는 당업자가 본 개시 내용에 따라 구조적 및 기능적 도메인을 정의하는데 사용될 수 있는 서열 모티프 및 구조적 입체 형태를 인식할 수 있음을 입증한다.
적합한 아미노산 치환은 다음과 같다: (1) 단백질 분해에 대한 민감성 감소, (2) 산화에 대한 민감성 감소, (3) 단백질 복합체 형성을 위한 결합 친화력 변경, (4) 결합 친화력 변경, 그리고 (5) 그러한 유사체의 다른 물리 화학적 또는 기능적 특성을 부여하거나 변형 유사체는 자연 발생 펩티드 서열 이외의 서열의 다양한 뮤테인을 포함할 수 있다. 예로써, 단일 또는 다수의 아미노산 치환 (예를 들어, 보존 적 아미노산 치환)은 자연-발생 서열에서 (예를 들어, 분자간 접촉을 형성하는 도메인(들) 외부의 폴리펩티드 부분에서) 이루어질 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 부모 서열의 구조적 특성을 실질적으로 변화시키지 않아야 한다(가령, 대체 아미노산은 부모 서열에서 발생하는 나선을 파괴하거나, 또는 부모 서열을 특징짓는 다른 유형의 2 차 구조를 방해하지 않아야 한다). 당업계에서 인지되된 폴리펩티드 2 차 및 3 차 구조의 예는 Proteins, Structures and Molecular Principles (Creighton, Ed., W. H. Freeman and Company, New York (1984)); Introduction to Protein Structure (C. Branden and J. Tooze, eds., Garland Publishing, New York, N.Y. (1991)); 및 Thornton et at. Nature 354:105 (1991)에 기술된다.
용어 "폴리펩티드 단편"은 본원에서 사용된 바와 같이, 아미노 말단 및/또는 카르복시-말단 결실 및/또는 하나 또는 그 이상의 내부 결실(들)을 갖는 폴리펩티드를 지칭지만, 그러나 나머지 아미노산 서열은 예를 들어, 전장 cDNA 서열로부터 추론된 자연-발생 서열의 상응하는 위치와 동일하다. 단편들은 전형적으로 최소한 5, 6, 8 또는 10개의 아미노산 길이, 일부 구체예들에서, 최소한 14개의 아미노산 길이, 일부 구체예들에서, 최소한 20개의 아미노산 길이, 보통 최소한 50개의 아미노산 길이, 그리고 일부 구체예들에서, 최소한 70개의 아미노산 길이다. 본원에 사용된 용어 "유사체(analog)"는 추론된 아미노산 서열의 일부와 실질적으로 동일하고, 적합한 결합 조건하에 표적에 특이적으로 결합하는 25개 이상의 아미노산의 세그먼트로 구성되는 폴리펩티드를 지칭한다. 전형적으로, 폴리펩티드 유사체는 자연-발생 서열과 관련하여 보존적 아미노산 치환 (또는 추가 또는 결실)을 포함한다. 유사체는 전형적으로 최소한 20개의 아미노산 길이, 일부 구체예들에서, 최소한 50개 또는 더 긴 아미노산 길이이며, 종종 전장-자연 발생 폴리펩티드 길이 만큼 길 수 있다.
"제제"라는 용어는 본원에서 화합물, 화합물의 혼합물, 생물학적 거대 분자 또는 생물학적 물질로 만든 추출물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "라벨" 또는 "라벨된"이란 검출가능한 표식의 혼입, 예를 들어, 방사성라벨된 아미노산이 폴리펩티드의 바이오티닐 모이어티에 통합되어, 표시된 아비딘에 의해 탐지가능하다(예를 들면, 광학적 또는 열량측정법으로 검출할 수 있는 형광 표식 또는 효소 활성을 함유한 스트렙트아비딘)의 혼입에 의해 탐지가능한 표식을 말한다. 특정 상황에서, 라벨 또는 표식은 또한 치료적일 수 있다. 폴리펩티드 및 당단백질을 라벨링하는 다양한 방법이 당업계에 공지되어 있으며, 그리고 사용될 수 있다. 폴리펩티드용 라벨의 예로는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 방사능동위원소 또는 핵종 (예를 들면, 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I, 177Lu, 166Ho, 또는 153Sm); 색소원, 형광 라벨 (예를 들면, FITC, 로다민, 란탄계열 인광체), 효소 라벨 (예를 들면, 양고추냉이 과산화효소, p-갈락토시다제, 루시퍼라제, 알칼리 포스파타제); 화학적발광 표식; 비오티닐 기; 2차 리포터(예를 들면, 류신 지퍼 쌍 서열, 2차 항체용 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 테그)에 의해 인지되는 사전결정된 폴리펩티드 에피토프; 그리고 자성 물질, 이를 테면 가돌리늄 킬레이트. 일부 구체예들에서, 라벨은 다양한 길이의 스페이서 암(arms)으로 부착되어 잠재적인 입체 장애를 줄인다. 본원에 사용된 용어 "약학 제제 또는 약물"은 환자에게 적절하게 투여될 때 원하는 치료 효과를 유도할 수 있는 화학적 화합물 또는 조성물을 지칭한다.
본원의 다른 화학 용어는 당업계의 통상적인 용도에 따라 사용되며, 이들은 The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (Parker, S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco (1985))에서 구체적으로 예시된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "실질적으로 순수한"이란 목적물이 우세한 종으로 존재함(즉, 조성물에서 임의의 다른 개별 목적물 종보다 몰 비적으로 풍부함)을 의미하고, 일부 구체 예에서, 실질적으로 정제된 분획은 목적물 종이 존재하는 모든 거대 분자 종의 약 50% (몰 기준)를 포함하고 있는 조성물이다.
일반적으로, 실질적으로 순수한 조성물은 조성물에 존재하는 모든 거대 분자 종의 약 80% 초과, 일부 실시 양태에서, 약 85%, 90%, 95% 및 99%를 포함할 것이다. 일부 구체예들에서, 목적물 종은 본질적으로 균일하게 정제되며 (오염물 종은 통상적인 검출 방법에 의해 조성물에서 검출될 수 없음), 여기서 조성물은 본질적으로 단일 거대 분자 종으로 구성된다.
환자라는 용어는 인간 및 동물 대상을 포함한다.
대상 및 환자라는 용어는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
본 명세서의 항체 및/또는 활성화가능 항체는 주어진 표적, 가령, 인간 표적 단백질 이를 테면 인간 PDL1에 특이적으로 결합한다. 본원에서 기술된 상기 항체 및/또는 활성화가능 항체가 결합하는 동일한 에피토프에 결합하는 항체 및/또는 활성화가능 항체 또한 본 명세서에 포함된다. PDL1, 가령, 인간 PDL1에 결합하는 본원에서 기술된 상기 항체 및/또는 활성화가능 항체와 경쟁하는 항체 및/또는 활성화가능 항체 또한 본 명세서에 포함된다. PDL1, 가령, 인간 PDL1에 결합에 있어서 본원에서 기술된 상기 항체 및/또는 활성화가능 항체와 교차-경쟁하는 항체 및/또는 활성화가능 항체 또한 본 명세서에 포함된다.
단일클론 항체 (예를 들어, 뮤린 단일클론 또는 인간화 항체)가 전자가 후자가 표적에 결합하는 것을 방지하는지 여부를 확인함으로써 본원에 기재된 방법에서 사용된 단일클론 항체와 동일한 특이성을 갖는지를 과도한 실험없이 결정할 수 있다. 만일, 테스트될 인간 단일클론 항체는 본 명세서의 인간 단일클론 항체와 경쟁한다면(본 발명의 인간 단일클론 항체에 의해 결합 감소로 나타날 때), 상기 두 단일클론 항체는 동일한 에피토프에 결합하거나, 또는 매우 관련된 에피토프에 결합한다. 단일클론 항체가 본 명세서의 단일클론 항체의 특이성을 갖는지를 결정하는 대체 방법은 본 명세서의 단일클론 항체를 표적과 사전-배양하고, 그 다음 시험중인 단일클론 항체를 첨가하여 시험중인 단일클론 항체가 표적에 결합하는 능력이 저해되는지 확인한다. 시험되는 인간 단일클론 항체가 억제된다면, 십중팔구는 이 항체는 본 발명의 단일클론 항체와 동일하거나, 또는 기능적으로 동등한 에피토프 특이성을 가질 것이다.
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 기술될 것이지만, 청구 범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예
실시예 1. 고형 종양 및 림프종에서 항-PDL1 항체의 내성(tolerability) 평가
본 실시예는 진행된, 절제불가능한 고형 종양 또는 림프종 환자에게서 하나 또는 그 이상의 투여분량, 가령, 단일 투여분량 다중 투여분량의 활성화가능 항-PDL1 항체를 단일요법으로써 또는이필리무맙 (Yervoy®로 알려지기도 함), 항-CTLA-4 항체, 또는 베무라훼닙 (®로 알려지기도 함), B-Raf 효소 억제제와 조합하여, 이들의 안전성, 내성, 약동학 (PK), 약력학 (PD), 그리고 일차(preliminary) 항 종양 활성을 평가한다.
본 실시예는 다음의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는, 본원에서 활성화가능 항-PDL1 항체 PL07-2001-C5H9v2로 지칭된 활성화가능 항-PDL1 항체를 이용한다:
PL07-2001-C5H9v2 중쇄 가변 서열
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIWRNGIVTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWSAAFDYWGQGTLVTVSS (서열 번호: 46)
PL07-2001-C5H9v2 경쇄 가변 서열
QGQSGSGIALCPSHFCQLPQTGGGSSGGSGGSGGISSGLLSGRSDNHGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQDNGYPSTFGGGTKVEIKR (서열 번호: 137)
활성화가능 항-PDL1 항체 PL07-2001-C5H9v2는 다음의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다:
PL07-2001-C5H9v2 중쇄 서열
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIWRNGIVTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWSAAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG (서열 번호: 432)
PL07-2001-C5H9v2 경쇄 서열
QGQSGSGIALCPSHFCQLPQTGGGSSGGSGGSGGISSGLLSGRSDNHGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQDNGYPSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 428)
예정된 세포 사멸 1 (PD-1), 활성화된 T 세포에서 발현되는 억제 수용체인 예정된 세포 사멸 1 (PD-1)을 음으로 조절하는 리간드인 예정된 사멸 리간드 1 (PD-L1)의 발현에 의해, 종양이 숙주 면역을 회피할 수 있는 것으로 알려져 있다(Herbst RS et al., Nature. vol. 515: 563-67 (2014)). PD-L1을 표적화하는 항체는 다양한 암에 대한 활성을 나타내고, 반응 속도 및 반응의 지속성을 향상시키기 위한 노력으로 다른 면역 요법과 함께 시험되고 있다 (Iwai Y et al., J Biomed Sci., vol. 24:26 (2017). 그러나, 심각한, 생명-위협적 면역-관련된 독성 (irAEs)은 PD1/PDL1 축을 차단하는 항체의 공지의 독성, 특별히 이필리무맙, (Wolchok JD et al., N Engl J Med., vol. 369:122-33 (2013); Larkin J et al., N Engl J Med., vol. 373:23-34 (2015), 베무라훼닙, 코비메티닙, 베무라훼닙/코비메티닙, 파조파닙, 또는 오시메르티닙 (Ahn MJ et al., Expert Opin 약물 Saf, vol. 16:465-469 (2017); Hwu P et al., Ann Oncol, vol. 27:379-400 (2016))을 비롯한 다른 면역요법제와 다양한 광범위한 조합으로 이용될 때, 공지된 독성이다.
다양한 종양을 가진 200명의 환자로부터의 종양 샘플의 90% 이상에서 제자리(in situ) 연구에서 PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체의 활성화가 입증되었는데(대표적인 검정 기술에 대하여 PCT 국제 공개 번호 WO/2014/107599 참고, 2014년 7월 10일자 공개됨, Vasiljeva O, et al.), 생체 내에서 활성화가능 항체의 활성화를 보장하는데 필요한 압도적 다수의 종양에서 종양 미세 환경 프로테아제의 존재를 입증하는 발견이다. 또한, 당뇨병-민감성 비-비만 당뇨병 마우스에서 전신 자가면역의 유도를 최소화하면서, 마우스 대체 부모 항체와 비교하여, PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체의 마우스 대체물에 대해 동등한 효능을 전임상 결과에서 입증하였다(Wong C. et al., Presented at CRI-CIMT-EATI-AACR; 16 Sep 2015; New York, NY). PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체의 마우스 대체물은 또한 부모체 항체와 비교하여 종양-보유 마우스에서 순환 T 세포에 대한 말초 결합 감소를 나타냈다 (Wong C. et al., ibid.).
본원에 기술된 연구는 도 1a 및 1b에 나타낸 바와 같이, 다수의 부분에서 수행되는 개방-라벨, 다중심, 용량-증가, 단계 1/2 연구이며, 여기에서 "AA"는 항-PDL1 PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체를 나타낸다.
본 연구는 활성화가능 항체를 수용한 투여분량 상승 그룹들을 포함한다: 단일요법 그룹 (파트 A 및 A2), 이필리무맙 그룹이지만, 2개의 별개 일정 (파트 B1 및 B2)을 갖는 하나의 복합 요법, 베무라훼닙 그룹 (파트 C)을 갖는 하나의 복합 요법, 그리고 투여분량 확장 단계에 있는 하나의 단일요법 그룹 (도 1a는 파트 A2를 포함하지 않고; 도 1b는 파트 A2를 포함한다). 각 파트 안에서, 투여분량 상승은 3+3 기획을 따랐다. 본 연구에서 모든 대상이 반드시 파트 A2에 등록될 필요는 없었지만, 이들의 경우, 일부 구체예들에서, 파트 A2에 등록하면 파트 A에서 일요법 투여분량 수준을 성공적으로 완료해야 한다. 파트 A2에 등록한 대상의 경우, 파트 A2는 PD-L1+ 종양 환자들에서 종양 미세환경과 혈장에서 활성화된 PL07-2001-C5H9v2의 안정성, 효능 및 수준과 투여분량/노출간의 상관관계를 평가함으로써, MTD/최대 획득 투여분량 선별을 개선한다. 파트 B1, B2, 그리고 C에서 코호트 등록 개시는 최소한 파트 A에서 테스트된 후속 단일요법 투여분량의 성공적인 완료를 요구한다. 파트 D의 등록, 확장 단계는 파트 A의 투여분량 상승이 완성된 후 개시되며, 최대 내성 투여분량 (MTD)이 결정되었다. 치료는 최대 2 년 동안 또는 질병 진행이 확인되거나 또는 독성이 허용되지 않을 때까지 계속된다.
파트 A에서, PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체 단일요법은 표시된 투여분량 (가령, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30 mg/kg)으로 매 14 일마다 IV로 투여되었다. 파트 A2에 등록된 대상들의 경우, 파트 A2, PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체 단일요법은 PD-L1+ 종양에서 생물표식 및 효능을 연구하기 위하여, 표시된 투여분량으로 매 14 일마다 IV로 투여되었다. 파트 B1에서, 수반 일정은 PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체를 표시된 투여분량으로, 그리고 이필리무맙는 3 mg/kg를 매 21 일마다 4회 투여분량으로 IV로 투여되고, 이어서 PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체 단일요법은 매 14 일마다 IV로 투여된다. 파트 B2에서, 단계별 일정은 PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체 단일요법을 매 14 일마다 4회 투여분량으로 IV로 투여하고, 이어서 표시된 투여분량의 PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체와 이필리무맙를 매 21 일마다 4회 투여분량으로 IV로 투여하고, 이어서 PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체 단일요법은 매 14 일마다 IV로 투여한다. 파트 C에서, PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체를 표시된 투여분량으로 매 14 일마다 IV로 투여되고, 베무라훼닙은 960 mg/kg으로 매일 2차례 PO 투여된다. 파트 D에서, PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체는 MTD (파트 A에서 결정됨)에서 매 14 일마다 IV로 투여한다. 30 mg/kg의 PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체+ 3 mg/kg의 이필리무맙가 안전하다고 판단된 경우, PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체+ 10 mg/kg 이필리무맙의 상승은 10 mg/kg PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체를 출발로 하여, 내성이 있을 경우, 30 mg/kg의 PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체까지 진행된다. 3 mg/kg 이필리무맙의 조합의 경우 MTD가 확립되지 않는 경우, 10 mg/kg 및 30 mg/kg 투여분량 수준의 PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체는 10 mg/kg의 이필리무맙와 조합되어 평가될 수 있다.
도 1a 및 1b에서, IV는 정맥내 투여를 나타내고, PO는 경구 투여를 나타내고, MTD는 최대 허용 투여분량 수준을 나타낸다.
파트 A의 PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체는 다음과 같이 투여되었다: 제 1 코호트에 0.03 mg/kg을 투여하고, 제 2 코호트에 0.10 mg/kg을 투여하였고, 제 3 코호트에 0.3 mg/kg을 투여하였고, 제 4 코호트에 1.0 mg/kg을 투여하였고, 제 5 코호트에 3.0 mg/kg을 투여하였고, 제 6 코호트는 10.0 mg/kg으로 투여되었고, 그리고 제 7 코호트는 30.0 mg/kg으로 투여되었다.
파트 A2에 등록한 대상에 대해, 파트 A2의 PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체는 다음과 같이 투여된다: 제 1 코호트는 0.3 mg/kg이 투여되고, 제 2 코호트는 1.0 mg/kg이 투여되고, 제 3 코호트는 3.0 mg/kg이 투여되고, 그리고 제 4 코호트는 10.0 mg/kg이 투여된다.
파트 B1의 대상에게 다음과 같이 투여하였다: 이필리무맙은 3 mg/kg을 IV 투여하고, PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체를 투여하는데, 제 1 코호트에 0.3 mg/kg을 투여하고, 제 2 코호트에 1.0 mg/kg에 투여하고, 제 3 코호트에 3.0 mg/kg에 투여하고, 제 4 코호트에 10.0 mg/kg으로 투여되었고, 그리고 제 5 코호트에는 30.0 mg/kg으로 투여된다.
파트 B2의 대상에게는 다음과 같이 투여된다: 이필리무맙은 3 mg/kg을 IV 투여되고, PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체는 제 1 코호트에 3.0 mg/kg으로 투여되고, 제 2 코호트에 10.0 mg/kg으로 투여되고, 제 3 코호트에 30.0으로 투여되도록 투여된다 mg/kg, 제 4 코호트에 10.0 mg/kg으로 투여되고, 그리고 제 5 코호트에는 30.0 mg/kg으로 투여된다.
파트 C의 대상에게는 다음과 같이 투여한다: 베르무라페닙은 960 mg/kg을 PO로 전달되고, PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체는 제 1 코호트에 1.0 mg/kg으로 투여되고, 제 2 코호트에 3.0 mg/kg으로 투여되고, 제 3 코호트에 10.0 mg/kg으로 투여되고, 그리고 제 4 코호트에는 30.0 mg/kg이 투여된다.
파트 D의 대상에게는 다음과 같이 투여된다 : PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체는 MTD에서 투여된다.
연구의 각 파트 내에서, 투여된 활성화가능 항-PDL1 항체의 용량 증가는 3+ 3 기획(design)을 따르고, 이는 최소 투여분량 수준이 첫 번째 코호트에 할당되고, 관찰된 투여분량-제한 독성 (DLT)을 기반으로 투여분량을 조절하거나 또는 확대하고, 최대 허용 투여분량 (MTD)에 도달 할 때까지, 조절 수준을 높이거나 또는 낮추는 것을 반복하는 규칙-기반 기획이다. 파트 A에서, 하나의 대상 각각은 0.03, 0.1 및 0.3 mg/kg 투여 코호트에 등록되고, 후속 투여분량 수준은 3+ 3 기획을 따를 것이다.
이 연구에서, 도 1b에 도시된 바와 같이, 파트 A2에 등록은 파트 A에서 단일요법 투여분량 수준의 성공적인 완료를 요구한다. 파트 A2는 각 코호트 당 흉선종, 흉선 암종 또는 흉선 상피 종양을 가진 최소한 2명의 대상을 각 코호트 당 최소 2 명의 피험자를 포함하는 PD-L1+ 암 환자 최소한 6 명을 등록한다. 파트 A2는 종양 미세환경 및 혈장에서 활성화된 항체의 안전성, 효능 및 약력학 생물표지, 그리고 수준과 투여분량/노출간의 상관관계를 평가하기 위하여, MTD/최대 획득된 투여분량(MAS)를 재정의할 것이다.
본 연구에서, 도 1a 및 1b의 파트 B1, B2, 그리고 C에서 코호트 등록 개시는 최소한 파트 A에서 테스트된 후속 단일요법 투여분량의 성공적인 완료를 요구한다. 파트 D의 등록은 파트 A의 투여분량 상승이 완성된 후 개시되며, 최대 내성 투여분량 (MTD)이 결정되었다. 치료는 최대 2 년 동안 또는 확인된 질병 진행이 확인될 때까지, 또는 허용되지 않는 독성이 확인될 때까지 계속된다.
파트 A2가 포함된 이 연구에서, 최대 175 명의 환자가 투여분량 증가 코호트에 등록되었다 (파트 A의 투여분량 코호트 당 1-6 명의 환자, 파트 A2의 투여분량 코호트 당 약 6 명의 환자, 파트 B1, B2 및 C의 투여분량 코호트 당 3-6 명의 환자). 약 20 명의 환자가 투여분량 확장 코호트에 등록된다 (파트 D). 파트 A2가 포함되지 않은 경우, 파트 A2를 생략하고 바로 위에 설명된 대로 최대 150 명의 환자가 등록된다. 등록된 환자의 주요 자격 기준은 아래 표 A에 나와 있다.
표 A. 주요 자격 기준
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
이 연구의 주요 종점은 다음과 같다: (i) PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체 단독 또는 이필리무맙 또는 베무라훼닙과의 조합의 안전성 및 내성, 및/또는 (ii) PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체 단독 또는 이필리무맙 또는 베무라훼닙과의 조합의 최대 내성 투여분량 및 투여분량-제한 독성.
이 연구의 2 차 종점은 다음 중 하나 또는 그 조합을 포함할 수 있다: 고형 종양에서 반응 평가 기준 버젼 1.1 (RECIST v 1.1)에 따른 객관적 반응, 면역-관련된 RECIST, 또는 수정된 림프종 관련 Cheson/Lugano 분류; 반응까지의 시간; 반응 지속 기간; 무-진행 생존; 항-약물 항체의 입사(incidence); PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체 단독의 단일 및 다중 투여분량 약동학 프로파일, 그리고 이필리무맙, 또는 베무라훼닙와 PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체의 조합의 단일 및 다중 투여분량 약동학 프로파일; 및/또는 전반적인 생존.
이 연구의 추가 종점/목적은 다음 중 하나 또는 이상 또는 이들의 조합을 포함할 수있다: PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체 활성의 잠재적 예측 표지; 종양 및 말초 혈액에서 프로테아제 활성 및 PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체 절단 정도; 및/또는 치료-중 생검에서 PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체의 면역조절 활성
다음의 평가는 예시적인 것이며, 제한적인 것은 아니다. 일부 구체예들에서, 각 연구 방문시 다음이 실행된다: 부작용, 신체 검사, 바이탈 징후, 혈액학, 혈청 화학, B 증상 (림프종 환자), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 수행 상태 및 병용 약물. 종양 반응 평가를 위한 영상화는 최초 12 개월 동안 8 주마다, 그 후 12 주마다 수행된다. 약동학, 약력학 및 생물표지 분석을 위한 혈액 샘플은 미리 지정된 시점에서 얻어진다. 연구 약물의 마지막 투여분량 후, 환자는 연구 중단 또는 사망까지 질병 진행 및 전체 생존에 대해 3 개월마다 평가된다. 일부 구체예들에서, 생검이 수집된다. 일부 구체예들에서, 보관(archival) 조직 또는 신선한 생검 샘플이 기준선에서 제공된다. 일부 구체예들에서, 파트 A2의 환자는 최소한 한번의 치료-중 종양 생검을 받는다. 일부 구체예들에서, 파트 B2의 환자는 최소한 한번의 치료-중 종양 생검을 받는다. 일부 구체예들에서, 이들 환자는 측정가능한 질환을 가지고 있다.
예로써, 활성화가능 항체-활성화 프로테아제 활성의 존재, 활성화가능 항체 활성화, 가령, 프로테아제-의존적 활성화가능 항체 활성화, 표적 (PDL1)의 존재, 표적 연계, PDL1 억제 또는 다른 PD-1 경로 억제, 종양에서 면역 반응 패턴, 그리고 다른 생물학적 효과를 조사하기 위하여 몇 가지 해석 전략/방법이 이용된다. 이러한 전략/방법은 다음중 임의의 하나 또는 그 이상, 또는 이의 조합을 포함한다: (a) 예로써, (i) 면역탐지와 함께 모세관 전기영동을 포함하는 WES 검증을 이용하여 생검 또는 혈액 샘플, 가령, 혈장내 활성화가능 항체 활성화; 가령, ProteinSimple's Simple Western WES brochure 참고, 및/또는 (ii) 활성화가능 항체의 프로테아제 활성화를 탐지하는 검정, 이를 테면, WO/2014/107599, ibid.에서 기술된 검중중 하나; (b) 약물력학적 생물표지 평가, 예로써, (i) 가령, 생검의 NANOSTRING 유전자 발현 패널, (ii) 가령, 면역세포 침윤을 탐지하기 위하여 생검의 IHC, 및/또는 (iii) 가령, 혈장의 LUMINEX 사이토킨 패널 평가; 및/또는 (c) 가령, IHC에 의한 생검의 PD-L1 발현 평가. 일부 구체예들에서, 면역PET 영상화가 이용될 것이다.
전임상 종양 및 혈장 샘플에서 절단된 그리고 온전한 PL07-2001-C5H9v2 활성화가능 항체의 양을 비교하는 WES 분석의 예는 도 2에 도시되어 있다.
상기 기술된 투여분량-증가 세그먼트에서, 단일 투여분량의 PL07-2001-C5H9v2 단일 요법을 받는 환자에서의 약동학 (PK)을 평가하였다. PK 샘플은 PL07-2001-C5H9v2의제 1 투여분량에서 집중적으로 수집되었고, 그 이후 희박하게 수집되었다. 혈장 샘플에서 정량화된 피분석물은 무손상 (절단안됨) 활성화가능 항체 (가령, 상기 프로드럭 형태) 그리고 프로드럭/무손상의 그리고 절단된 형태의 PL07-2001-C5H9v2 (무손상 종과 활성화된 종의 합을 나타냄)의 총 합이다. 단일 제제로써 단일 투여분량의 0.03-30.0 mg/kg PL07-2001-C5H9v2를 제공받은 상기-기술된 연구의 투여분량-상승 세그먼트에 등록된 환자에 대하여 일차 단일-투여분량 PK 데이터가 수집되었다.
무손상 및 전체 (무손상+활성화된) PL07-2001-C5H9v2 농도는 각각 0.657 nM의 각 피분석물에 대한 정량화의 하한이 있는 검증된 고성능 액체 크로마토그래피 탠덤(tandem) 질량 분석법 (HPLC MS/MS) 방법을 사용하여 혈장 샘플에서 측정되었다. 단백질 A로 코팅된 자기 비드를 사용하여 K2EDTA 혈장 샘플에서 면역글로불린 (무손상 및 활성화된 PL07-2001-C5H9v2 포함)을 풍부하게 하였다. 상기 결합 단백질은 트립신으로 절단시키고, 그리고 PL07-2001-C5H9v2에 고유한 2개의 펩티드 단편을 모니터링하였다: 중쇄로부터의 하나의 펩티드는 무손상 형태 및 활성화된 형태의 PL07-2001-C5H9v2 (전체 PL07-2001-C5H9v2의 정량화를 위한)로 존재하고, 하나의 펩티드는 무손상 (활성화가능 형태)의 PL07-2001-C5H9v2로 존재하지만, 활성화된 형태의 PL07-2001-C5H9v2 (무손상 PL07-2001-C5H9v2의 정량화를 위한)로는 존재하지 않는다. 면역 포획 및 절단 단계 후, 최종 추출물을 양이온 이온 스프레이를 사용하여 MS/MS 검출과 함께 HPLC를 통해 분석 하였다. 도 8a 및 8b에 도시된 결과는 차례로 코호트 A 및 A2 사이클 1 투여분량 1에 대해 최대 30 mg/kg q2w의 투여 후 시간 (일) 경과에 따른 각 무손상 PL07-2001-C5H9v2 (nM) (도 8a) 및 총 PL07-2001-C5H9v2 (즉, 무손상 및 활성화된 (nM), 도 8b)의 중간 혈장 농도를 나타낸다.
일차 단일-투여분량 PK 데이터는 PL07-2001-C5H9v2가 무손상, 프로드럭 종으로서 주로 순환한다는 것을 시사한다. 0.1 내지 30 mg/kg 투여분량 수준에 걸친 제거 추정치 및 분포 부피의 변화없는 경향은 나타나지 않는 것으로 보인다. 기계적 PK 모델은 표적-매개된 약물 경향 (TMDD)이 평가된 투여분량 범위에 걸쳐 무손상의, 보호된 PL07-2001-C5H9v2의 제거에 중요한 원인이 아닐 수 있음을 암시한다.
진행된, 심하게 전처리된 고형 종양이 있는 환자에서 투여분량 상승 코호트에서의 단일 요법으로서 PL07-2001-C5H9v2의 평가와 관련하여, 적격 환자에는 질병 치료의 표준으로 이용가능한 면역 요법 (IMT)이 없는 PD-1, PD-L1 및 CTLA-4 억제제 나이브 환자가 포함된다. PL07-2001-C5H9v2는 14 일마다 0.03 내지 30 mg/kg IV 범위의 용량의 코호트로 제공되었다. 65 세의 평균 연령 (범위, 32-81)와 3번의 이전 항암 치료 (1 내지 13의 범위)의 중앙값을 갖는 22 명의 환자가 등록되었다.
다음과 같은 예비 결과가 관찰되었다: 1 투여분량-제한 독성 (DLT)이 관찰되었다 (3 등급 열성 호중구 감소증; 3mg/kg); 최대 허용 투여분량 (MTD)에 도달하지 못했다. 3-4 등급의 치료-관련 사건은 2 명의 환자에서 관찰되었는데, 각각 열성 호중구감소증/혈소판감소증 (3 mg/kg) 및 상승된 AST/ALT (30 mg/kg)이다. 모든 투여분량 수준에서, 17 개의 평가가능한 환자에서 기준선으로부터의 표적 병변의 변화에 기초한 최상의 반응은 2개의 PR (흉선 및 PD-L1 음성 TNBC), 11개의 SD 및 4개의 PD를 포함 하였다. 7/17 (41%) 평가 가능한 환자는 RECIST v1.1에 따라 기준선에서 목표 병변이 감소했다. ≥ 3 mg/kg의 용량 수준에서, 5/8 대상(63%)은 기준선으로부터 표적 병변 감소를 가졌다. 따라서, 예비 데이터는 IMT-나이브 고형 종양이 있는 상당히 전처리된 환자(이때 이들 질환에 대한 SOC로써 체크포인트 차단은 이용불가능)에서 PL07-2001-C5H9v2는 항 종양 활성의 신호와 함께, 관리가능한 안정성 프로파일을 보이는 것을 암시한다.
상기 결과를 얻은 후 대략 4 개월 후, 추가의 데이터 컷(cut)이 이루어졌다. 이후의 데이터 컷오프(cutoff) 현재, 파트 A는 여전히 치료를 받고 있는 2 명의 환자를 포함하여 22 명의 환자가 등록되었다. 방사선 또는 임상 질환 진행 (n = 16), 자발적 철회 (n = 2) 또는 부작용 (n = 2)으로 인해 20 명의 환자가 치료를 중단했다. 대상들은 예를 들어, 자궁 암종, 식도 암종, 췌장 암종, 거세 저항성 전립선 암종, 직장 암종, 흉선종 또는 흉선 암 및 삼중 음성 유방암을 포함하는 다수의 상이한 암 유형 중 하나를 가졌다. PL07-2001-C5H9v2로 치료받은 환자의 기준 특성은 표 3에 제공된다.
Figure pct00013
Figure pct00014
치료의 평균 (범위) 지속 시간은 표 4에 제공된다.
Figure pct00015
약동학 분석
일차 단일-제제, 단일-투여분량 PL07-2001-C5H9v2 약동학 데이터는 다음을 암시한다: PL07-2001-C5H9v2은 (a) 무손상 프로드럭 종 (96% 무손상, 30 mg/kg에서)으로 주로 순환되며; 그리고 (b) 낮은 투여분량에서 표적-매개된 약물 경향에 의해 단지 최소한으로만 영향을 받는다. 대조적으로, PD-L1 억제제 아테졸리주맙은 1 mg/kg 투여분량 수준 미만의 비선형 PK를 나타내는 것으로 보인다. R.S. Herbst, et al., "Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients," Nature (2014 November 27) 515(7528): 참고. 평가 가능한 환자 (n = 20) 간의 종양 반응률이 표 5에 제공되어 있다.
Figure pct00016
30 mg/kg으로의 상승이 완료되었고, 최대 허용 투여분량 (MTD)에 도달하지 못했다. 도 9a에 도시된 바와 같이, 기준 병변에서 측정가능한 질환을 가진 19 명의 환자 중 8 명 (42%)에서 표적 병변이 감소 하였다. 투여분량 수준 ≥ 3 mg/kg에서 10명중 6명의 환자(60%)에서 기선으로부터 표적 병변이 감소하였다. 시간에 따른 종양 부담의 백분율 변화는 도 9b에 제시되어 있다.
샘플 사례 연구
환자 A는 높은 기준선 PD-L1 발현을 갖는 흉선암을 갖고, 3 mg/kg의 용량으로 PL07-2001-C5H9v2로 치료를 받았다. 환자는 2 주 후 치료에 대한 반응을 경험하였고, 종격동 종괴의 48% 감소를 가졌다. 호중구 감소증으로 환자가 치료를 중단했다.
환자 B는 미세부수체(microsatellite)-안정성 낮은 종양 돌연변이 부담 (4 개의 돌연변이/메가베이스) 및 음성 PD-L1을 갖는 삼중 음성 유방암을 갖고, 10 mg/kg의 용량으로 PL07-2001-C5H9v2로 치료를 받았다. 추적 관찰에서 확인된 부분 반응이 밝혀졌다. 결과는 표 6에 제공된다.
Figure pct00017
환자 C (식도암; PL07-2001-C5H9v2, 30 mg/kg)로부터의 종양 생검 쌍의 생물표지 분석은 치료 4 주 후 CD8+ T-세포 침윤의 3 배 증가를 입증하였다.
결론
MTD는 최대 30mg/kg의 용량까지 측정되지 않았다. PL07-2001-C5H9v2는 생체내에서 활성화되고, 다음에 의해 입증된 바와 같이 생물학적 활성을 발휘한다: (a) 음성 PD-L1 발현을 갖는 20 명의 평가가능한 환자 (15%)에서 3 개의 객관적인 반응; (b) 4 주 치료 후, CD8+ T-세포 침윤의 3 배 증가. PL07-2001-C5H9v2는 무손상 프로드럭 종으로서 우세한 순환에 의해 제안된 바와 같이 말초 문제에서 감소된 결합을 나타냈으며 (30 mg/kg에서 무손상 96%); 3 등급 치료-관련 AE를 경험한 오직 2 명의 환자와 함께, 유리한 안전성 프로파일을 나타낸다.
본 연구의 파트 B1의 주요 목표는 이필리무맙과 병행투여 스케줄로 투여될 때, PL07-2001-C5H9v2의 안전성 및 내약성을 평가하고 최대 허용 투여분량 (MTD) 및 투여분량-제한 독성 (DLT)을 결정하는 것이다. 이차 목표는 반응 속도 (고체 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) v 1.1), 반응 시간 및 반응 지속 시간 및 무-진행 생존을 사용하여, 이필리무맙과 병용한 PL07-001-C5H9v2로 치료받은 환자에서 항암 활성의 예비 증거를 얻는 것이다. 환자는 Eastern Cooperative Oncology Group 수행 상태가 0-1 인 ≥18 세 환자들이다. 파트 B1에 포함되려면, 환자 (n≤ 42)는 다음이 요구된다: (a) 전이성 또는 진행된 절제불가능한 고형 종양 또는 림프종이 있어야 하고(흉선 상피 종양, 흉선종, 또는 흉선 암종 배제) (측정가능한 또는 측정불가능한 질환): 그리고 (b) PD-1/PD-L1 및 CTLA-4 억제제 요법을 포함한 면역요법에 나이브이거나, 그리고 면역 체크포인트 억제제에 대하여 승인되지 않는 종양 유형을 갖는다. 이필리무맙(PL07-2001-C5H9v2 최대 투여분량 수준의 경우 3.0 mg/kg 또는 10 mg/kg )과 조합된 PL07-2001-C5H9v2 (0.3, 1.0, 3.0, 그리고 10 mg/kg)는 4회 사이클 동안 매 21일마다 정맥내로 투여되고, 이어서 PL07-2001-C5H9v2 단일요법으로 매 14 일마다 투여된다.
진행된 고형 종양을 갖는 환자는 수반 일정(연구 파트 B1)으로 PL07-2001-C5H9v2+ 이필리무맙을 제공받았다. 적격 환자는 PD-1, PD-L1 및 CTLA-4 억제제 나이브였다. 종양 반응 평가를 위한 영상화는 최초 12 개월 동안 8 주마다, 그 후 12 주마다 수행되었다. 연구 약물의 마지막 투여분량 후, 환자는 연구 중단 또는 사망까지 질병 진행 및 전체 생존에 대해 3 개월마다 평가된다. 보관(archival) 조직 또는 신선한 생검 샘플이 기준선에서 제공된다. 약동학 (PK) 분석을 위한 일련의 혈액 샘플을 수집하여, 이필리무맙과 함께 PL07-2001-C5H9v2의 PK 프로파일을 특성화하였다. 참여 환자는 면역 조절의 탐색적 생물표지의 측정을 위한 일련의 혈액 샘플을 제공한다.
계획된 투여용량: PL07-2001-C5H9v2 0.3-30 mg/kg 정맥내로 (IV) 매 21 일마다+ 이필리무맙 3 mg/kg 또는 10 mg/kg IV로, 매 21 일마다 4회 사이클, 이어서 PL07-2001-C5H9v2 단일요법으로 매 14 일마다. 예비 결과에서, 파트 B1에는 9 명의 환자가 등록했다. 평균 연령은 44 세이며 (범위, 28-70); 6 명의 환자 (67%)가 남성이었다. 이전-항암 치료의 평균 수는 4회 (범위, 2-18)이었다. 데이터 컷 시점에서 6 명의 환자가 치료를 받고 있었다. PL07-2001-C5H9v2 (0.3 및 1 mg/kg) 및 이필리무맙 (3 mg/kg) 의 평균 투여 수는 차례로 2회 (범위, 2-10) 그리고 2회 (범위, 2-4)이었다. 1 DLT (등급 3 호흡 곤란, 0.3 mg/kg PL07-2001-C5H9v2+ 3 mg/kg 이필리무맙)이 관찰되었다. MTD에 도달하지 않았고, 용량 상승이 계속된다. 등금 1-2의 치료-관련 이상 반응 (TRAE)이 6 명의 환자 (67%)에서 발생했다. 등급 4의 3 TRAE가 2 명의 환자 (22%)에 의해 경험되었고, 대장염, 폐렴 그리고 AST 및 ALT 증가 (0.3mg/kg PL07-2001-C5H9v2)+ 3mg/kg 이필리무맙)을 포함한다. 데이터 컷오프 날짜에, 평가가능한 4 명의 환자중 1 명은 기준선으로부터 표적 병변 감소가 31% (0.3 mg/kg PL07-2001-C5H9v2, 항문 SCC, MSI 안정 및 중간 종양 돌연변이 부담)를 나타냈다. 며칠 후, 이 환자는 표적 병변이 56% 감소와 함께 확인된 PR을 가졌다. 예비 데이터는 PL07-2001-C5H9v2+ 이필리무맙이 관리가능한 안전성 프로파일 및 항종양 활성 신호를 나타낸다는 것을 시사한다.
예비 결과를 얻은 후, 추가의 데이터 컷(cut)이 이루어졌다. 이 후 데이터 컷에서, N = 16 개체는 다음 투여분량의 PL07-2001-C5H9v2+ 이필리무맙, 3.0 mg/kg을 받았다: 0.3, n=6, 1.0, n=3, 3.0, n=3, 10, n=4. 기준 특성은 표 7에 있다.
Figure pct00018
분석 당시, 4 명의 환자 (25.0%)가 여전히 치료를 받고 있었다. 12 명의 환자는 질병 진행 (n = 8), 증상 악화 (n = 3) 또는 사망(n = 1)으로 치료를 중단했다.
치료의 평균 (범위) 지속 시간은 표 8에 제공된다.
Figure pct00019
종양 반응
최상의 종양 반응이 표 9에 제시되어 있다.
Figure pct00020
평가가능한 환자 중 (n = 12) 최상의 종양 반응은 다음과 같다:
(a) 완전 반응 (n=1): 항문 세포 평편세포 암종 (0.3 mg/kg PL07-2001-C5H9v2, 3 mg/kg 이필리무맙); PD-L1 음성, MSS, 낮은 TMB, HPV-pos; 그리고
(b) 부분 반응 (n=2): 고환 암 및 미지의 원발성 (아마도 소장). 도 10a에 도시된 바와 같이, 기준 병변에서 측정가능한 질환을 가진 10 명의 환자 중 3 명 (30%)에서 표적 병변이 감소 하였다. 시간에 따른 종양 부담의 백분율 변화는 도 10b에 제시되어 있다.
샘플 사례 연구
환자 A는 종양 돌연변이부담이 중간인 (9 개의 돌연변이/메가베이스), 미세 위성 안정, HPV-양성 및 PD-L1 상태를 갖는 항문 편평 세포 암종을 갖는다. 환자는 PL07-2001-C5H9v2, 0.3 mg/kg+ 이필리무맙, 3 mg/kg으로 치료하였고, 추적 관찰 단계에서 미확인 완전한 반응을 가졌다.
환자 B는 소장 암종 및 음성 PD-L1 상태를 갖는다. 환자는 PL07-2001-C5H9v2, 3 mg/kg+ 이필리무맙, 3 mg/kg으로 치료하였고, 추적 관찰 단계에서 미확인 부분 반응을 가졌다.
결론
항-PD-L1 활성화가능 항체, PL07-2001-C5H9v2 및 이필리무맙, 3 mg/kg의 조합에 대한 이 투여분량-증량 연구에서의 초기 안전성 관찰은 이필리무맙과 조합된 다른 PD-1 경로 억제제에 대해 보고된 수준 미만의 치료-관련 AE 비율 경향을 보고한다. 항-PD-L1 활성화가능 항체, PL07-2001-C5H9v2+ 이필리무맙, 3 mg/kg의 조합에서는 새로운 안전성 신호가 관찰되지 않았다. 일차 효능 결과는 1 개의 완전 반응과 2 개의 부분 반응 (3/12, 25%)을 보여준다.
실시예 2 . 활성화된 그리고 무손상 활성화가능 항-PDL1 항체에 결합하는 항체의 생성
본원에 제공된 연구는 본 개시 내용의 활성화가능 항-PDL1 항체에 결합하는 항체를 생성 및 평가하도록 설계되었다.
본원에 제시된 연구는 하기에 나타낸 바와 같이 서열 번호: 432의 중쇄 서열 및 서열 번호: 428의 경쇄 서열을 포함하는 본원에서 PL07-2001-C5H9v2로 지칭되는 활성화가능 항-PDL1 항체를 사용 하였다.
Figure pct00021
Figure pct00022
담체 단백질 키홀 림펫 헤모시아닌 (KLH)에 접합된 활성화가능 항-PDL1 항체 PL07-2001-C5H9v2의 VL CDR3을 포함하는 펩티드 항원 CQQDNGYPSTFGGGT (서열 번호 1203)로 GenScript Biotech Corporation에 의해 마우스를 아래 표 3에 나와 있는 절차를 이용하여 면역화하였다. 3-월령 (3 Balb/c 및 3βC56) 마우스 6마리를 하기 열거된 프로토콜에 따라 면역화시켰다. 각각의 주사 시점에, 항원 분취액을 해동시키고, 첫 번째 주사를 위한 완전 Freund의 보조제 (CFA) 또는 후속 주사를 위한 불완전한 Freund의 보조제 (IFA)와 결합시켰다.
Figure pct00023
유리(free) 펩티드 뿐만 아니라 카운터 스크린 항원 (인간 IgG)에 대한 혈청 역가는 표준 ELISA 절차를 사용하여 테스트 출혈에서 평가하였다. 웨스턴 블롯에 의해 인간 혈장에서 전장 활성화가능 항체에 대해 리드(Leads)를 평가하였다. 결과는 모든 마우스가 각각의 면역원에 대해 유사한 역가를 가짐을 나타냈다. 항혈청은 Wes™ 시스템 (ProteinSimple)상에서 활성화가능 항체 PL07-2001-C5H9v2에 대해 시험하였고, 세포 융합을 위해 2 마리의 마우스를 선택 하였다.
마우스 단일클론 항체는 다음과 같이 생성되었다: 2 마리 마우스로부터의 림프구를 하이브리도마 융합에 사용하고, 96-웰 플레이트 40 개 (마우스 당 4 억개 림프구)에 플레이팅하였다. 플레이트를 표준 조건 하에서 조직 배양 배양기에서 유지시켰다.
실시예 3 . 하이브리도마 클론의 스크리닝 및 항체 특징화
이 실시예는 활성화가능 항-PDL1 항체 PL07-2001-C5H9v2에 대해 생성된 하이브리도마 클론의 스크리닝 및 생성된 항체의 특성 규명을 기술한다.
부모계 클론으로부터의 하이브리도마 상청액을 간접 ELISA에 의해 활성화가능 항체 PL07-2001-C5H9v2의 VL CDR3을 함유하는 짧은 펩티드에 대해 GenScript에 의해 스크리닝 하였다. 간략하게, GenScript 고-결합 플레이트를 1uug/mL 농도, 웰당 100uL로 펩티드-BSA로 코팅하였다. 상청액을 희석하지 않고 사용하였다. 1 : 1000 희석으로 항-혈청은 양성 대조군으로 사용하였다. 퍼옥시다제-AffiniPure 염소 항-마우스 IgG, Fcγ 단편 특이적 (인간, 소 또는 말 혈청 알부민과의 최소 교차 반응성, 또한 min X Hu, Bov, Hrs Sr Prot로도 지칭됨)을 2 차로 사용하였다. 양성 신호를 갖는 20개의 클론을 항-PDL1 항체 C5H9v2, 활성화 가능 항체 PL07-2001-C5H9v2의 부모 항체 및 5 ug/mL의 인간 IgG에 대해 추가로 스크리닝하였다. 항-PDL1 항체 C5H9v2는 1 ug/mL 농도, 웰당 100 uL로 고-결합 플레이트 상에 코팅하였다. 인간 IgG를 5 ug/mL 농도, 웰당 100 uL로 고-결합 플레이트 상에 코팅하였다. 200ng의 변성된, 그리고 환원된 항-PDL1 항체 C5H9v2를 표적으로서 사용하여, 이들 20 개의 클론에 대해 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다. 최종 스크린으로서, 20개 클론으로부터의 상청액도 Wes 시스템에서 평가되었다. 간략하게 설명하자면, 모든 20개의 클론을 0.1X 샘플 완충액에서 1 ug/mL의 1-암(arm) 활성화된 활성화가능 항체 PL07-2001-C5H9v2 및 1:100 인간 혈장에서 1 ug/mL의 1-암 활성화된 활성화가능 항체 PL07-2001-C5H9v2에 대해 시험하였다. 17G1, 18F1, 19H12, 그리고 23H6, 21H10 및 27C1로 지칭되는 활성화가능 항체 PL07-2001-C5H9v2에 대한 결합 강도 및 특이성에 의해 평가된 상위 6개 클론은 1:100 인간 혈장에서 0.11 및 0.33 ug/mL 농도로 1-암 활성화된 활성화가능 항체 PL07-2001-C5H9v2에 대하여 추가 스크리닝되었다. 도 3a 및 도 3b에 나타낸 결과에서 1:100의 인간 혈장에서 0.11, 0.33 및 1 ug/ml의 37% 1-암 활성화된 활성화가능 항체에 대하여 활성화가능 항체 PL07-2001-C5H9v2 항-유전자형 (항-id) 클론의 스크리닝을 보여준다. 도 3a는 1-암 활성화된 활성화가능 항체 PL07-2001-C5H9v2의 농도를 감소시키면서 (1, 0.33, 그리고 0.11 ug/ml) 17G1 탐지를 보여주는 전기영동도이다. 도 3b는 1-암 활성화된 활성화가능 항체 PL07-2001-C5H9v2의 상위 6 개 클론에 대한 상대적 활성화 백분율을 도시한 것이다. 상대적 활성화 비율은 상이한 농도에서 보존된다. 클론 21H10 및 27C1은 친화성이 더 낮아서, 0.11 ug/ml 농도에 대한 데이터가 없다.
실시예 4 . 활성화가능 항-PDL1 항체에 결합하는 항체의 결합 특이성
본 실시예는 활성화가능 항-PDL1 항체 PL07-2001-C5H9v2에 결합하는 본 명세서의 항체의 능력을 설명한다.
활성화가능 항-PDL1 항체 PL07-2001-C5H9v2에 대하여 항체 17G1의 결합 특이성을 테스트하기 위하여, 160 ng/mL의 1-암 활성화된 활성화가능 항-PDL1 항체 PL07-2001-C5H9v2는 인간 혈장 (PBS에서 1 내지 100 희석) 또는 폐 종양 용해물로 스파이크되었다(spiked). 간략하게 설명하자면, 종양 균질물은 Barocycler (Pressure Biosciences)를 사용하여 추가된 Thermo Scientific Halt™ Protease Inhibitor Single Use Cocktail Kit (Catalog #78430)와 함께 Thermo Scientific Pierce™ IP Lysis Buffer (Catalog #87788)에서 준비되었다. 항체 17G1은 또한 1-암 활성화된 활성화가능 항-PDL1 항체 PL07-2001-C5H9v2로 스파이크되지 않은 동일한 혈장 및 종양에 대해 시험되었다. 이어서, 시험 샘플을 Wes 모세관 전기 영동 면역 분석 기반 방법에 의해 분석하였고, 여기서 분리는 Wes 시스템으로도 불리는 SDS-기반 전기 영동 (Protein Simple)에 의해 수행되었다. 도 4a-4d는 인간 혈장 (도 4c) 및 폐 종양 용해물 샘플 (도 4d)에 스파이크된 활성화가능 항-PDL1 항체 PL07-2001-C5H9v2에 대한 항체 17G1의 높은 결합 특이성을 설명한다. 도 4a 및 4b는 활성화가능 항-PDL1 항체 PL07-2001-C5H9v2 부재시, 인간 혈장 및 폐 종양 용해물 샘플에서 항체 17G1의 배경 결합을 설명한다.
실시예 5 . 생물학적 샘플 안에 활성화된 그리고 무손상 활성화가능 항-PDL1 항체의 정량화
본 실시예는 활성화가능 항-PDL1 항체 PL07-2001-C5H9v2가 투여된 마우스의 혈장 및 이종이식 종양 샘플 안에 활성화된 그리고 무손상 활성화가능 항-PDL1 항체 PL07-2001-C5H9v2를 탐지하는 항체 17G1의 능력을 설명한다.
활성화가능 항-PDL1 항체 PL07-2001-C5H9v2는 인간 종양에 일반적으로 연합되고, 혈액 및 정상 조직에서는 낮은 활성을 갖는 다수의 세린 프로테아제 및 매트릭스 메탈로프로테나제(MMPs)에 의해 절단되도록(활성화되도록) 기획된다 (LeBeau et al, Imaging a functional tumorigenic biomarker in the transformed epithelium. Proc Natl Acad Sci 2013 ;110: 93-98; Overall & Kleifeld, 2006, Validating Matrix Metalloproteinases as Drug Targets and Anti-Targets for Cancer Therapy. Nature Review Cancer, 6, 227-239). 종양 및 혈장 샘플에서 활성화가능 항체 활성화를 평가 및 측정하기 위해, 본원에 기재된 바와 같이, 무손상 및 활성화된 활성화가능 항-PDL1 항체 PL07-2001-C5H9v2의 검출을 가능하게 하는 Wes 시스템에 의해 샘플을 분석하였다. 이 시스템을 사용하여, 활성화가능 항체는 순환에서 대부분 온전한 (즉, 불활성화된) 상태로 유지되지만, 마우스 이종이식편 종양에서는 활성화되는 것으로 나타났다.
일반적으로, 하기 프로토콜이 사용되었다: 마우스 이종이식 종양 모델은 마트리겔(matrigel) 함유하는 (1:1) 30 uL 무-혈청 배지에서 0 uL 무 혈청 배지에서 3x106 MDA-MB-231-luc2-4D3LN 세포를 7-8 주령의 암컷 누드으로 SC 이식에 의해 개발되었다. 연구 기간 동안 체중 및 종양 측정을 측정하고, 매주 2 회 기록 하였다. 종양이 200-500 mm3의 부피에 도달된 후, 마우스를 3 개의 동등한 평균 종양 부피의 그룹으로 무작위화하고 활성화가능 항-PDL1 항체 PL07-2001-C5H9v2를 투여하였다. 치료 4 일 후, 종양 및 혈장 (헤파린)을 수집하고, 분석 전에 -80℃에서 보관하였다. 종양 균질물 (가령, 용해물)은 Barocycler (Pressure Biosciences)를 사용하여 추가된 Thermo Scientific Halt™ Protease Inhibitor Single Use Cocktail Kit (Catalog #78430)와 함께 Thermo Scientific Pierce™ IP Lysis Buffer (Catalog #87788)에서 준비되었다. HALT 프로테아제 억제제/EDTA를 사용한 IP 용해 완충액 중의 약 0.8mg/mL의 단백질 용해물 및 PBS와 100:1로 희석된 혈장 샘플을 본원에 기재된 바와 같이, Wes 시스템에 의해 분석하였다.
Simple Western Size Assay Development Guide (http://www.proteinsimple.com/documents/042-889_Rev1_Size_Assay_Development_Guide.pdf)에서 설명한 것과 유사한 프로토콜을 사용하여, 그 방법이 무손상 종과 활성화된 종을 구별할 수 있다면, 이를 이용하여 샘플을 분석하였다. 일부 구체예들에서, 이 방법을 이용하여 다음 중 하나 또는 이상을 변화시키는 것은 무손상 종 및 활성화된 종의 분리를 용이하게 할 수 있다 : 예를 들어, 스태킹 시간(stacking time)의 증가 또는 감소, 예를 들어, 증가 또는 감소, 샘플 시간의 증가 또는 감소등의 변화, 및/또는 변화, 분리 시간을 늘리거나 또는 줄이는 등의 변화.
일반적으로, 한 파트 (가령, 1 μL) 5X 형광 Master Mix (ProteinSimple)는 마이크로원심분리 튜브에서 테스트하기 위하여 4개 파트 (가령, 4 μL) 용해물과 복합되었다. 1 ng 내지 5 ug 범위의 활성화가능 항-PDL1 항체 PL07-2001-C5H9v2를 항체 스크리닝 및 특성 분석에 사용 하였다. 종양 조직을 포함하는 생물학적 샘플의 경우, HALT 프로테아제 억제제/EDTA와 함께 IP 용해 완충제 중 0.8 mg/mL의 단백질 용 해물을 사용하였다. 혈장 샘플은 PBS에 100:1로 희석되었다. 1 차 항체는 1.7 ng/mL의 농도로 사용되었다 (항체 희석제 2 (ProteinSimple Cat # 042-203)에 희석). 마우스 2 차 항체 (ProteinSimple)가 깔끔하게 사용되었다. Simple Western Size Assay Development Guide에 따라 준비된 샘플을 갖는 플레이트를 Wes 시스템 (ProteinSimple)에서 분석하기 전에 실온에서 2500 rpm (~ 1000 x g)에서 5 분 동안 원심분리하였다.
도 5a 및 5b는 본 발명의 항-이디오타입 항체 17G1 및 American Qualex의 상업적 항-인간 IgG A110UK (시노몰구스 원숭이 흡착 된 염소 항-인간 IgG)에 의한 무손상 및 활성화된 활성화가능 항-PDL1 항체 PL07-2001-C5H9v2의 특이적 검출을 비교한다. 본 명세서의 항체 17G1은 10 mg/kg 활성화가능 항-PDL1 항체 PL07-2001-C5H9v2로 처리된 마우스의 혈장내 활성화가능 항-PDL1 항체 PL07-2001-C5H9v2를 최소한으로 탐지할 수 있는 시판되는 인간 IgG 항체와 비교하였을 때 (도 5a), 오직 0.1 mg/kg의 활성화가능 항-PDL1 항체 PL07-2001-C5H9v2 로 처리된 마우스의 혈장내 활성화가능 항-PDL1 항체 PL07-2001-C5H9v2를 참지할 수 있었다(도 5b).
도 6a와 6b는 종양 대 혈장 샘플에서 활성화가능 항-PDL1 항체 PL07-2001-C5H9v2의 선호적인 활성화를 보인다. 이 연구에서, MDA-MD-231 이종이식 마우스는 1 mg/kg의 활성화가능 항-PDL1 항체 PL07-2001-C5H9v2로 처리되었다. 종양 및 혈장 샘플은 4일차 (96 시간)에 수집되었다. 종양 균질물 및 혈장 샘플은 탐지용 17G1 항체를 이용하여, Wes 시스템에서 분석되었다. 혈장 샘플은 무손상 활성화가능 항-PDL1 항체 PL07-2001-C5H9v2 (도 6b)를 나타내었고, 반면 종양 미세환경은 상기 활성화가능 항-PDL1 항체 PL07-2001-C5H9v2 의 최소한 일부분만을 활성화시켰다(도 6a).
실시예 6 . 생물학적 샘플 안에 활성화된 그리고 무손상 활성화가능 항-PDL1 항체의 정량화
이 실시예는 Wes 시스템이 상이한 이종이식 종양 유형 및 상이한 투여 농도에 적용될 수 있음을 입증한다.
간략하게 설명하자면, 마우스 이종이식 종양 모델은 100 uL 무-혈청 배지에서 7-8 주령 암컷 누드 마우스에 5x106 SAS 세포의 SC 이식에 의해 개발되었다. 연구 기간 동안 체중 및 종양 측정을 측정하고, 매주 2 회 기록 하였다. 종양이 450-550 mm3의 부피에 도달된 후, 마우스를 3 개의 동등한 평균 종양 부피의 그룹으로 무작위화하고 활성화가능 항-PDL1 항체 PL07-2001-C5H9v2를 투여하였다. 치료 4 일 후, 종양 및 혈장 (헤파린) 샘플을 수집하고, 분석 전에-80 ℃에서 보관하였다. 종양 균질물 (가령, 용해물)은 Barocycler (Pressure Biosciences)를 사용하여 추가된 Thermo Scientific Halt™ Protease Inhibitor Single Use Cocktail Kit (Catalog #78430)와 함께 Thermo Scientific Pierce™ IP Lysis Buffer (Catalog #87788)에서 준비되었다. HALT 프로테아제 억제제/EDTA를 사용한 IP 용해 완충액 중의 약 0.8mg/mL의 단백질 용해물 및 PBS와 250:1로 희석된 혈장 샘플을 본원에 기재된 바와 같이, 탐지용 17G1 항체를 이용하여 Wes 시스템에 의해 분석하였다. 도 7a 및 7b는 종양 대 혈장 샘플에서 활성화가능 항체 치료제의 선호적인 활성화를 보인다.
기타 구체예들
본 발명이 그의 상세한 설명과 관련하여 설명되었지만, 전술 한 설명은 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하지 않으며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구항의 범위에 의해 특정된다. 다른 양태들, 장점들 및 수정들은 다음 청구 범위의 범주 내에 있다:
SEQUENCE LISTING <110> CytomX Therapeutics, Inc. <120> ACTIVATABLE ANTI-PDL1 ANTIBODIES, AND METHODS OF USE THEREOF <130> CYTM-052/001WO 322001-2480 <140> PCT/US2018/035508 <141> 2018-05-31 <150> US 62/657,567 <151> 2018-04-13 <150> US 62/555,598 <151> 2017-09-07 <150> US 62/534,950 <151> 2017-07-20 <150> US 62/513,937 <151> 2017-06-01 <160> 1203 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <400> 1 000 <210> 2 <400> 2 000 <210> 3 <400> 3 000 <210> 4 <400> 4 000 <210> 5 <400> 5 000 <210> 6 <400> 6 000 <210> 7 <400> 7 000 <210> 8 <400> 8 000 <210> 9 <400> 9 000 <210> 10 <400> 10 000 <210> 11 <400> 11 000 <210> 12 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-PDL1 Light Chain Variable Sequence of C5H9,C5B10,C5E10 and G12H9 <400> 12 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Thr Leu Gln Ser 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peptide <400> 196 Gly Ser Gly Gly Gly 1 5 <210> 197 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker peptide <400> 197 Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 <210> 198 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker peptide <400> 198 Gly Ser Ser Ser Gly 1 5 <210> 199 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker peptide <400> 199 Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly 1 5 10 <210> 200 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker peptide <400> 200 Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly 1 5 10 <210> 201 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker peptide <400> 201 Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser 1 5 10 <210> 202 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker peptide <400> 202 Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 203 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker peptide <400> 203 Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly 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Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe 145 150 155 160 Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val 165 170 175 Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp 180 185 190 Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr 195 200 205 Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr 210 215 220 Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val 225 230 235 240 Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly 245 250 255 Glu Cys <210> 1009 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> cleavable moiety <400> 1009 Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Ala Val Gly Leu Leu 1 5 10 15 Ala Pro Pro <210> 1010 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> cleavable moiety <400> 1010 Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Val His Met Pro Leu 1 5 10 15 Gly Phe Leu Gly Pro 20 <210> 1011 <400> 1011 000 <210> 1012 <400> 1012 000 <210> 1013 <400> 1013 000 <210> 1014 <400> 1014 000 <210> 1015 <400> 1015 000 <210> 1016 <400> 1016 000 <210> 1017 <400> 1017 000 <210> 1018 <400> 1018 000 <210> 1019 <400> 1019 000 <210> 1020 <400> 1020 000 <210> 1021 <400> 1021 000 <210> 1022 <400> 1022 000 <210> 1023 <400> 1023 000 <210> 1024 <400> 1024 000 <210> 1025 <400> 1025 000 <210> 1026 <400> 1026 000 <210> 1027 <400> 1027 000 <210> 1028 <400> 1028 000 <210> 1029 <400> 1029 000 <210> 1030 <400> 1030 000 <210> 1031 <400> 1031 000 <210> 1032 <400> 1032 000 <210> 1033 <400> 1033 000 <210> 1034 <400> 1034 000 <210> 1035 <400> 1035 000 <210> 1036 <400> 1036 000 <210> 1037 <400> 1037 000 <210> 1038 <400> 1038 000 <210> 1039 <400> 1039 000 <210> 1040 <400> 1040 000 <210> 1041 <400> 1041 000 <210> 1042 <400> 1042 000 <210> 1043 <400> 1043 000 <210> 1044 <400> 1044 000 <210> 1045 <400> 1045 000 <210> 1046 <400> 1046 000 <210> 1047 <400> 1047 000 <210> 1048 <400> 1048 000 <210> 1049 <400> 1049 000 <210> 1050 <400> 1050 000 <210> 1051 <400> 1051 000 <210> 1052 <400> 1052 000 <210> 1053 <400> 1053 000 <210> 1054 <400> 1054 000 <210> 1055 <400> 1055 000 <210> 1056 <400> 1056 000 <210> 1057 <400> 1057 000 <210> 1058 <400> 1058 000 <210> 1059 <400> 1059 000 <210> 1060 <400> 1060 000 <210> 1061 <400> 1061 000 <210> 1062 <400> 1062 000 <210> 1063 <400> 1063 000 <210> 1064 <400> 1064 000 <210> 1065 <400> 1065 000 <210> 1066 <400> 1066 000 <210> 1067 <400> 1067 000 <210> 1068 <400> 1068 000 <210> 1069 <400> 1069 000 <210> 1070 <400> 1070 000 <210> 1071 <400> 1071 000 <210> 1072 <400> 1072 000 <210> 1073 <400> 1073 000 <210> 1074 <400> 1074 000 <210> 1075 <400> 1075 000 <210> 1076 <400> 1076 000 <210> 1077 <400> 1077 000 <210> 1078 <400> 1078 000 <210> 1079 <400> 1079 000 <210> 1080 <400> 1080 000 <210> 1081 <400> 1081 000 <210> 1082 <400> 1082 000 <210> 1083 <400> 1083 000 <210> 1084 <400> 1084 000 <210> 1085 <400> 1085 000 <210> 1086 <400> 1086 000 <210> 1087 <400> 1087 000 <210> 1088 <400> 1088 000 <210> 1089 <400> 1089 000 <210> 1090 <400> 1090 000 <210> 1091 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000 <210> 1130 <400> 1130 000 <210> 1131 <400> 1131 000 <210> 1132 <400> 1132 000 <210> 1133 <400> 1133 000 <210> 1134 <400> 1134 000 <210> 1135 <400> 1135 000 <210> 1136 <400> 1136 000 <210> 1137 <400> 1137 000 <210> 1138 <400> 1138 000 <210> 1139 <400> 1139 000 <210> 1140 <400> 1140 000 <210> 1141 <400> 1141 000 <210> 1142 <400> 1142 000 <210> 1143 <400> 1143 000 <210> 1144 <400> 1144 000 <210> 1145 <400> 1145 000 <210> 1146 <400> 1146 000 <210> 1147 <400> 1147 000 <210> 1148 <400> 1148 000 <210> 1149 <400> 1149 000 <210> 1150 <400> 1150 000 <210> 1151 <400> 1151 000 <210> 1152 <400> 1152 000 <210> 1153 <400> 1153 000 <210> 1154 <400> 1154 000 <210> 1155 <400> 1155 000 <210> 1156 <400> 1156 000 <210> 1157 <400> 1157 000 <210> 1158 <400> 1158 000 <210> 1159 <400> 1159 000 <210> 1160 <400> 1160 000 <210> 1161 <400> 1161 000 <210> 1162 <400> 1162 000 <210> 1163 <400> 1163 000 <210> 1164 <400> 1164 000 <210> 1165 <400> 1165 000 <210> 1166 <400> 1166 000 <210> 1167 <400> 1167 000 <210> 1168 <400> 1168 000 <210> 1169 <400> 1169 000 <210> 1170 <400> 1170 000 <210> 1171 <400> 1171 000 <210> 1172 <400> 1172 000 <210> 1173 <400> 1173 000 <210> 1174 <400> 1174 000 <210> 1175 <400> 1175 000 <210> 1176 <400> 1176 000 <210> 1177 <400> 1177 000 <210> 1178 <400> 1178 000 <210> 1179 <400> 1179 000 <210> 1180 <400> 1180 000 <210> 1181 <400> 1181 000 <210> 1182 <400> 1182 000 <210> 1183 <400> 1183 000 <210> 1184 <400> 1184 000 <210> 1185 <400> 1185 000 <210> 1186 <400> 1186 000 <210> 1187 <400> 1187 000 <210> 1188 <400> 1188 000 <210> 1189 <400> 1189 000 <210> 1190 <400> 1190 000 <210> 1191 <400> 1191 000 <210> 1192 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> spacer peptide <400> 1192 Gly Gln Ser Gly Ser 1 5 <210> 1193 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> spacer peptide <400> 1193 Gln Ser Gly Ser 1 <210> 1194 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> spacer peptide <400> 1194 Ser Gly Ser 1 <210> 1195 <211> 2 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> spacer peptide <400> 1195 Gly Ser 1 <210> 1196 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> spacer peptide <400> 1196 Gln Gly Gln Ser Gly Gln 1 5 <210> 1197 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> spacer peptide <400> 1197 Gly Gln Ser Gly Gln 1 5 <210> 1198 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> spacer peptide <400> 1198 Gln Ser Gly Gln 1 <210> 1199 <211> 2 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> spacer peptide <400> 1199 Gly Gln 1 <210> 1200 <400> 1200 000 <210> 1201 <400> 1201 000 <210> 1202 <400> 1202 000 <210> 1203 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-PDL1 activatable antibody PL07-2001-C5H9v2 VL CDR3 peptide antigen <400> 1203 Cys Gln Gln Asp Asn Gly Tyr Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr 1 5 10 15

Claims (132)

  1. 대상에게서 암의 증상을 치료, 경감, 또는 진행을 지연시키기 위한 용도로, 다음을 포함하는 활성화가능 항-PDL1 항체:
    a. 인간 PDL1에 특이적으로 결합하는 항체(AB), 이때 AB는 다음을 포함한다:
    i. 서열 번호:212의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1 (CDRH1), 서열 번호:246의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2 (CDRH2), 그리고 서열 번호:235의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 3 (CDRH3)을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역; 그리고
    ii. 서열 번호:209의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDRL1), 서열 번호:215의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDRL2), 서열 번호:228의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3(CDRL3)을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    b. 상기 AB에 연계된 절단가능한 모이어티 (CM), 이때 상기 CM은 프로테아제에 대한 기질로서의 기능을 하는 폴리펩티드이고; 그리고
    c. 상기 CM에 연계된 마스킹 모이어티(MM),
    이때 상기 활성화가능 항체는 약 0.3 mg/kg 내지 30 mg/kg의 투여분량으로 정맥내로 투여된다.
  2. 대상에게서 암의 증상을 치료, 경감, 또는 진행을 지연시키기 위한 용도로, 다음을 포함하는 활성화가능 항-PDL1 항체:
    a. 인간 PDL1에 특이적으로 결합하는 항체(AB), 이때 AB는 다음을 포함한다:
    i. 서열 번호:212의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1 (CDRH1), 서열 번호:246의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2 (CDRH2), 그리고 서열 번호:235의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 3 (CDRH3)을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역; 그리고
    ii. 서열 번호:209의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDRL1), 서열 번호:215의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDRL2), 서열 번호:228의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3(CDRL3)을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    b. 상기 AB에 연계된 절단가능한 모이어티 (CM), 이때 상기 CM은 프로테아제에 대한 기질로서의 기능을 하는 폴리펩티드이고; 그리고
    c. 상기 CM에 연계된 마스킹 모이어티(MM),
    이때 상기 활성화가능 항체는 약 24 내지 2400 mg의 고정된 투여분량으로 정맥내로 투여된다.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 이때 상기 MM은 활성화가능 항체가 절안안된 상태인 경우, 인간 PDL1에 AB가 결합하는 것을 억제하는, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  4. 청구항 1-3중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 MM은 서열 번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  5. 청구항 1-4중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 CM은서열 번호: 377의 아미노산 서열을 포함하는, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  6. 청구항 1-5중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 AB는서열 번호: 46의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH)과 서열 번호: 58 또는 서열 번호: 137의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하는, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  7. 청구항 1 또는 2에 있어서, 이때 상기 활성화가능 항체는 서열 번호: 1008의 아미노산 서열을 갖는 경쇄와 서열 번호: 58 또는 서열 번호: 137의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함하는, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  8. 청구항 1 또는 2에 있어서, 이때 상기 활성화가능 항체는 서열 번호: 428의 아미노산 서열을 갖는 경쇄와 서열 번호:432의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함하는, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  9. 청구항 1 및 3-8중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 투여분량은 약 3 mg/kg 내지 10 mg/kg인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  10. 청구항 1 및 3-8중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 투여분량은 약 3 mg/kg 내지 15 mg/kg인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  11. 청구항 1 및 3-8중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 투여분량은 0.3 mg/kg인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  12. 청구항 1 및 3-8중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 투여분량은 1 mg/kg인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  13. 청구항 1 및 3-8중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 투여분량은 3 mg/kg인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  14. 청구항 1 및 3-8중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 투여분량은 6 mg/kg인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  15. 청구항 1 및 3-8중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 투여분량은 10 mg/kg인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  16. 청구항 1 및 3-8중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 투여분량은 15 mg/kg인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  17. 청구항 1 및 3-8중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 투여분량은 30 mg/kg인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  18. 청구항 2-8의 항에 있어서, 이때 상기 고정된 투여분량은 240 mg인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  19. 청구항 2-8의 항에 있어서, 이때 상기 고정된 투여분량은 480 mg인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  20. 청구항 2-8의 항에 있어서, 이때 상기 고정된 투여분량은 800 mg인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  21. 청구항 2-8의 항에 있어서, 이때 상기 고정된 투여분량은 1200 mg인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  22. 청구항 2-8의 한 항에 있어서, 이때 상기 고정된 투여분량은 2400 mg인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  23. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 활성화가능 항체는 매 7-30일마다 한번의 투여분량이 투여되는 일정으로 투여되는, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  24. 청구항 23에 있어서, 이때 상기 활성화가능 항체는 매 14일마다 한번의 투여분량이 투여되는 일정으로 투여되는, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  25. 청구항 23에 있어서, 이때 상기 활성화가능 항체는 매 21일마다 한번의 투여분량이 투여되는 일정으로 투여되는, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  26. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 활성화가능 항체는 단일요법으로 투여되는, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  27. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 활성화가능 항체는 복합 요법의 성분으로 투여되는, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  28. 청구항 27에 있어서, 이때 상기 복합 요법은 항-CTLA-4 항체 또는 B-RAF 억제제의 투여분량을 투여하는 것을 포함하는, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  29. 청구항 28에 있어서, 이때 상기 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙(ipilimumab)인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  30. 청구항 27 또는 28에 있어서, 이때 상기 항-CTLA-4 항체는 정맥내로 투여되는, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  31. 청구항 28-30중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항-CTLA-4 항체는 3 mg/kg, 6 mg/kg 또는 10 mg/kg의 투여분량으로 투여되는, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  32. 청구항 28-30중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항-CTLA-4 항체는 240 mg, 480 mg 또는 800 mg의 고정된 투여분량으로 투여되는, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  33. 청구항 28에 있어서, 이때 상기 B-RAF 억제제는 베무라페닙(vemurafenib)인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  34. 청구항 28 또는 33에 있어서, 이때 상기 B-RAF 억제제는 경구로 투여되는, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  35. 청구항 28, 33 또는 34에 있어서, 이때 B-RAF 억제제는 960 mg의 투여분량으로 투여되는, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  36. 청구항 28, 33 또는 34에 있어서, 이때 B-RAF 억제제는 875 mg의 투여분량으로 투여되는, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  37. 청구항 28, 33-36에 있어서 이때 상기 투여 단계는 상기 활성화가능 항체 및 상기 B-RAF 억제제를 동일한 시간에 걸쳐 투여하는 것을 포함하는, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  38. 청구항 28, 33-37중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 B-RAF 억제제의 투여분량은 일일 두차례 투여되는, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  39. 청구항 28, 33-38중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 활성화가능 항체 및 상기 B-RAF 억제제 각각 최소한 4회 투여분량이 투여되는, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  40. 청구항 28-32중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 투여 단계는 상기 활성화가능 항체 및 상기 항-CTLA-4 항체의 다중 투여분량을 제 1 기간에 걸쳐 투여하고, 이어서 상기 활성화가능 항체의 다중 투여분량을 단일요법으로, 제 2 투여 기간에 걸쳐 투여하는 것을 포함하는, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  41. 청구항 28-32중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 활성화가능 항체의 투여분량과 상기 항-CTLA-4 항체의 투여분량은 4회 투여분량이 복합요법으로 수반적으로 투여되며, 이어서 상기 활성화가능 항-PDL1 항체의 투여분량은 단일요법으로써 매 14 일마다 투여되는, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  42. 청구항 28-32중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 투여 단계는 단일요법으로써 제 1 투여 기간에 걸쳐 다중 투여분량을 투여하고, 이어서 상기 활성화가능 항-PDL1 항체와 상기 항-CTLA-4 항체의 다중 투여분량이 복합 요법으로써 제 2 투여 기간에 걸쳐 투여되는 것을 포함하는, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  43. 청구항 28-32중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 투여 단계는 (i) 제 1 투여 기간에 걸쳐 단일요법으로써, 다중 투여분량의 상기 활성화가능 항체를 투여하고, (ii) 후속적으로 제 2 투여 기간에 걸쳐 복합요법으로써 상기 활성화가능 항체와 상기 항-CTLA-4 항체의 다중 투여분량을 투여하고, 그리고 (iii) 후속적으로 제 3 투여 기간에 걸쳐 단일요법으로써, 상기 활성화가능 항체의 다중 투여분량을 투여하는 것을 포함하는, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  44. 청구항 28-32중 임의의 항에 있어서, 상기 활성화가능 항체의 투여분량은 단일요법으로써 4회 투여분량으로 매 14일 투여되며, 이어서 활성화가능 항체의 투여분량 및 항-CTLA-4 항체의 투여분량은 복합 요법으로써 매 21 일마다, 4회 투여분량으로 투여되고, 이어서 활성화가능 항체의 투여분량은 단일요법으로써 매 14 일마다 투여되는, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  45. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 암은 진행된, 절제불가능한 고형 종양 또는 림프종인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  46. 청구항 45에 있어서. 이때 상기 진행된, 절제불가능한 종양은 PDL1-반응성 종양 유형인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  47. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 암은 암종인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  48. 청구항 47에 있어서, 이때 상기 암종은 편평 세포 암종인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  49. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 암은 항문 편평세포 암종, 기저 세포 암종, 방광암, 골암, 장 암종, 유방암, 카르시노이드, 거세-저항성 전립선암 (CRPC), 자궁 암종, 결장 직장암 (CRC), 결장암 피부 편평 세포 암종, 자궁내막암, 식도암, 위 암종, 위식도 접합 암, 교모세포종/혼합 신경아교종, 신경아교종, 두경부암, 간세포 암, 혈액 악성, 간암, 폐암, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 다발성 골수종, 비인두암, 골육종, 난소 암, 췌장암, 복막 암종, 미분화 된 다형성 육종, 전립선암, 직장 암종, 신장암, 육종, 타액선 암종, 편평세포 암종, 위암, 고환암, 흉선 암종, 흉선 상피 종양, 흉선종, 갑상선암, 비뇨 생식기암, 요로암, 자궁 암종 또는 자궁 육종인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  50. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 암은 종양 돌연변이 고부담 (hTMB) 암인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  51. 청구항 49에 있어서, 이때 상기 상기 유방암은 삼중 음성 유방암 또는 에스트로겐 수용체 양성 유방암인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  52. 청구항 49에 있어서, 이때 상기 혈액성 악성은 림프종 또는 백혈병인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  53. 청구항 53에 있어서, 이때 상기 림프종은 예로써, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 또는 EBV 림프종, 원발성 종격 B-세포 림프종인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  54. 청구항 49에 있어서, 이때 상기 암은 흑색종인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  55. 청구항 49에 있어서, 이때 상기 장 암종은 소장 암종 또는 소장 선종인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  56. 청구항 49에 있어서, 상기 결장 암은 결장 선종인, 활성화가능 항-PDL1 항체.활성화가능 항-PDL1 항체.
  57. 청구항 49에 있어서, 상기 폐암은 비-소세포 폐암 (NSCLC) 또는 소세포 폐암인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  58. 청구항 57에 있어서, 이때 NSCLC는 비-편평성 NSCLC 또는 편평성 NSCLC인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  59. 청구항 49에 있어서, 이때 상기 전립선 암은 소 세포 신경내분비 암인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  60. 청구항 49에 있어서, 이때 상기 신장 암은 신장 세포 암종 또는 신장 육종인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  61. 청구항 49에 있어서, 이때 상기 암은 미분화된 다형성 육종, 소장 선암종, 메르켈 세포 암종, 흉선 암종, 항문 평편세포 암종, 피부의 평편세포 암종 또는 삼중 음성 유방암인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  62. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상은 다음 특징들중 하나 또는 그 이상을 나타내는, 활성화가능 항-PDL1 항체:
    a. PD-1/PDL1 억제제-나이브(
    Figure pct00024
    ),
    b. CTLA-4 억제제-나이브,
    c. BRAFV 600E 돌연변이 양성
    d. BRAF 억제제-나이브,
    e. PDL1 양성,
    f. 미지의 PDL1, 그리고
    g. PD1/PDL1 억제제로 이미 치료를 받음.
  63. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상이 이용가능한 표준 치료는 더 이상 없는, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  64. 전술한 항들중 임의의 하나에 있어서, 이때 PD1/PDL1 억제제 요법은 대상의 암에 대해 승인되지 않은, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  65. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상은 이미 PD-1/PDL1 억제제로 치료를 받았었고, 이때 PD-1/PDL1 억제제를 이용한 치료는 독성 이외의 다른 이유로 중단되었고, 이때 상기 대상은 CTLA-4 억제제-나이브인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  66. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상은 면역요법 나이브(na
    Figure pct00025
    ve)인, 활성화가능 항-PDL1 항체.
  67. 대상에게서 암의 증상을 치료, 경감, 또는 진행을 지연시키는 방법에 있어서, 이 방법은 약 0.3 mg/kg 내지 30 mg/kg의 투여분량의 활성화가능 항-PDL1 항체를 상기 대상에게 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 활성화가능 항체는 다음을 포함하는, 방법:
    a. 인간 PDL1에 특이적으로 결합하는 항체(AB), 이때 AB는 다음을 포함한다:
    i. 서열 번호:212의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1 (CDRH1), 서열 번호:246의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2 (CDRH2), 그리고 서열 번호:235의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 3 (CDRH3)을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역; 그리고
    ii. 서열 번호:209의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDRL1), 서열 번호:215의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDRL2), 서열 번호:228의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3(CDRL3)을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    b. 상기 AB에 연계된 절단가능한 모이어티 (CM), 이때 상기 CM은 프로테아제에 대한 기질로서의 기능을 하는 폴리펩티드이고; 그리고
    c. 상기 CM에 연계된 마스킹 모이어티(MM).
  68. 대상에게서 암의 증상을 치료, 경감, 또는 진행을 지연시키는 방법에 있어서, 이 방법은 약 24 mg/kg 내지 2400 mg/kg의 고정된 투여분량의 활성화가능 항-PDL1 항체를 상기 대상에게 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 활성화가능 항체는 다음을 포함하는, 방법:
    a. 인간 PDL1에 특이적으로 결합하는 항체(AB), 이때 AB는 다음을 포함한다:
    i. 서열 번호:212의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1 (CDRH1), 서열 번호:246의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2 (CDRH2), 그리고 서열 번호:235의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 3 (CDRH3)을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역; 그리고
    ii. 서열 번호:209의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDRL1), 서열 번호:215의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDRL2), 서열 번호:228의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3(CDRL3)을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    b. 상기 AB에 연계된 절단가능한 모이어티 (CM), 이때 상기 CM은 프로테아제에 대한 기질로서의 기능을 하는 폴리펩티드이고; 그리고
    c. 상기 AB에 연계된 마스킹 모이어티(MM).
  69. 청구항 67 또는 68에 있어서, 이때 상기 MM은 상기 활성화가능 항체가 절단안된 상태일 때, 상기 AB가 인간 PDL1에 결합하는 것을 억제하는, 방법.
  70. 청구항 67-69중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 MM은 서열 번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  71. 청구항 67-70중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 CM은서열 번호: 377의 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  72. 청구항 67-71중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 AB는 상기 AB는서열 번호: 46의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH)과 서열 번호: 58 또는 서열 번호: 137의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하는, 방법.
  73. 청구항 67 또는 68에 있어서, 이때 상기 활성화가능 항체는 서열 번호: 1008의 아미노산 서열을 갖는 경쇄와 서열 번호: 58 또는 서열 번호: 137의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함하는, 방법.
  74. 청구항 67 또는 68에 있어서, 이때 상기 활성화가능 항체는 서열 번호: 428의 아미노산 서열을 갖는 경쇄와 서열 번호: 58 또는 서열 번호: 137의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함하는, 방법.
  75. 청구항 67 및 69-74중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 투여분량은 약 3 mg/kg 내지 10 mg/kg인, 방법.
  76. 청구항 67 및 69-74중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 투여분량은 약 3 mg/kg 내지 15 mg/kg인, 방법.
  77. 청구항 67 및 69-74중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 투여분량은 0.3 mg/kg인, 방법.
  78. 청구항 67 및 69-74중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 투여분량은 1 mg/kg인, 방법.
  79. 청구항 67 및 69-74,중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 투여분량은 3 mg/kg인, 방법.
  80. 청구항 67 및 69-74중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 투여분량은 6 mg/kg인, 방법.
  81. 청구항 67 및 69-74중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 투여분량은 10 mg/kg인, 방법.
  82. 청구항 67 및 69-74중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 투여분량은 15 mg/kg인, 방법.
  83. 청구항 67 및 69-74중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 투여분량은 30 mg/kg인, 방법.
  84. 청구항 68-74에 있어서, 이때 상기 고정된 투여분량은 240 mg인, 방법.
  85. 청구항 68-74에 있어서, 이때 상기 고정된 투여분량은 480 mg인, 방법.
  86. 청구항 68-74에 있어서, 이때 상기 고정된 투여분량은 800 mg인, 방법.
  87. 청구항 68-74에 있어서, 이때 상기 고정된 투여분량은 1200 mg인, 방법.
  88. 청구항 68-74에 있어서, 이때 상기 고정된 투여분량은 2400 mg인, 방법.
  89. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 활성화가능 항체는 매 7-30일마다 한번의 투여분량이 투여되는 일정으로 투여되는, 방법.
  90. 청구항 89에 있어서, 이때 상기 활성화가능 항체는 매 14일마다 한번의 투여분량이 투여되는 일정으로 투여되는, 방법.
  91. 청구항 89에 있어서, 이때 상기 활성화가능 항체는 매 21일마다 한번의 투여분량이 투여되는 일정으로 투여되는, 방법.
  92. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 활성화가능 항체는 단일요법으로 투여되는, 방법.
  93. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 활성화가능 항체는 복합 요법의 성분으로 투여되는, 방법.
  94. 청구항 93에 있어서, 이때 상기 복합 요법은 항-CTLA-4 항체 또는 B-RAF 억제제의 투여분량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  95. 청구항 94에 있어서, 이때 상기 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙인, 방법.
  96. 청구항 93 또는 94에 있어서, 이때 상기 항-CTLA-4 항체는 정맥내로 투여되는, 방법.
  97. 청구항 94-96중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항-CTLA-4 항체는 3 mg/kg, 6 mg/kg 또는 10 mg/kg의 투여분량으로 투여되는, 방법.
  98. 청구항 94-96중 임의의 한 항에 있어서 ,이때 상기 항-CTLA-4 항체는 240 mg, 480 mg 또는 800 mg의 고정된 투여분량으로 투여되는, 방법.
  99. 청구항 94에 있어서, 이때 상기 B-RAF 억제제는 베무라페닙인, 방법.
  100. 청구항 94 또는 99에 있어서, 이때 상기 B-RAF 억제제는 경구로 투여되는, 방법.
  101. 청구항 94, 99 또는 100에 있어서, 이때 B-RAF 억제제는 960 mg의 투여분량으로 투여되는, 방법.
  102. 청구항 94, 99 또는 100에 있어서, 이때 B-RAF 억제제는 875 mg의 투여분량으로 투여되는, 방법.
  103. 청구항 94, 99-102에 있어서, 이때 이때 상기 투여 단계는 상기 활성화가능 항체 및 상기 B-RAF 억제제를 동일한 시간에 걸쳐 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  104. 청구항 94, 99-102중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 B-RAF 억제제의 투여분량은 일일 두차례 투여되는, 방법.
  105. 청구항 94, 99-102중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 활성화가능 항체 및 상기 B-RAF 억제제는 각각 최소한 4회 투여분량이 투여되는, 방법.
  106. 청구항 94-98중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 투여 단계는 상기 활성화가능 항체 및 상기 항-CTLA-4 항체의 다중 투여분량을 제 1 기간에 걸쳐 투여하고, 이어서 상기 활성화가능 항체의 다중 투여분량을 단일요법으로, 제 2 투여 기간에 걸쳐 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  107. 청구항 94-98중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 활성화가능 항체의 투여분량과 상기 항-CTLA-4 항체의 투여분량은 4회 투여분량이 복합요법으로 수반적으로 투여되며, 이어서 이어서 상기 활성화가능 항-PDL1 항체의 투여분량은 단일요법으로써 매 14 일마다 투여되는, 방법.
  108. 청구항 94-98중 임의의 항에 있어서, 이때 이때 상기 투여 단계는 단일요법으로써 제 1 투여 기간에 걸쳐 다중 투여분량을 투여하고, 이어서 상기 활성화가능 항-PDL1 항체와 상기 항-CTLA-4 항체의 다중 투여분량이 복합 요법으로써 제 2 투여 기간에 걸쳐 투여되는 것을 포함하는, 방법.
  109. 청구항 94-98중 임의의 항에 있어서, 이때 이때 상기 투여 단계는 (i) 제 1 투여 기간에 걸쳐 단일요법으로써, 다중 투여분량의 상기 활성화가능 항체를 투여하고, (ii) 후속적으로 제 2 투여 기간에 걸쳐 복합요법으로써 상기 활성화가능 항체와 상기 항-CTLA-4 항체의 다중 투여분량을 투여하고, 그리고 (iii) 후속적으로 제 3 투여 기간에 걸쳐 단일요법으로써, 상기 활성화가능 항체의 다중 투여분량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  110. 청구항 94-98중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 활성화가능 항체의 투여분량은 단일요법으로써 4회 투여분량으로 매 14일 투여되며, 이어서 활성화가능 항체의 투여분량 및 항-CTLA-4 항체의 투여분량은 복합 요법으로써 매 21 일마다, 4회 투여분량으로 투여되고, 이어서 활성화가능 항체의 투여분량은 단일요법으로써 매 14 일마다 투여되는, 방법.
  111. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 암은 진행된, 절제불가능한 고형 종양 또는 림프종인, 방법.
  112. 청구항 111에 있어서, 이때 상기 진행된 절제불가능한 종양은 PDL1-반응성 종양 유형인, 방법.
  113. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 암은 암종인, 방법.
  114. 청구항 113에 있어서, 이때 상기 암종은 편평 세포 암종인, 방법.
  115. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 암은 항문 편평세포 암종, 기저 세포 암종, 방광암, 골암, 장 암종, 유방암, 카르시노이드, 거세-저항성 전립선암 (CRPC), 자궁 암종, 결장 직장암 (CRC), 결장암 피부 편평 세포 암종, 자궁내막암, 식도암, 위 암종, 위식도 접합 암, 교모세포종/혼합 신경아교종, 신경아교종, 두경부암, 간세포 암, 혈액 악성, 간암, 폐암, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 다발성 골수종, 비인두암, 골육종, 난소 암, 췌장암, 복막 암종, 미분화 된 다형성 육종, 전립선암, 직장 암종, 신장암, 육종, 타액선 암종, 편평세포 암종, 위암, 고환암, 흉선 암종, 흉선 상피 종양, 흉선종, 갑상선암, 비뇨 생식기암, 요로암, 자궁 암종 또는 자궁 육종인, 방법.
  116. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 암은 종양 돌연변이 고부담 (hTMB) 암인, 방법.
  117. 청구항 115에 있어서, 이때 상기 유방암은 삼중 음성 유방암 또는 에스트로겐 수용체 양성 유방암인, 방법.
  118. 청구항 115에 있어서, 이때 상기 혈액성 악성은 림프종 또는 백혈병인, 방법.
  119. 청구항 118에 있어서, 이때 상기 림프종은 예로써, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 또는 EBV 림프종, 원발성 종격 B-세포 림프종인, 방법.
  120. 청구항 115에 있어서, 이때 상기 암은 흑색종인, 방법.
  121. 청구항 115에 있어서, 이때 상기 장 암종은 소장 암종 또는 소장 선종인, 방법.
  122. 청구항 115에 있어서, 상기 결장 암은 결장 선암종인, 방법.
  123. 청구항 115에 있어서, 상기 폐암은 비-소세포 폐암 (NSCLC) 또는 소세포 폐암인, 방법.
  124. 청구항 123에 있어서, 이때 성가 NSCLC는 비-편평 NSCLC 또는 편평 NSCLC인, 방법.
  125. 청구항 115에 있어서, 이때 상기 전립선암은 소세포 신경내분비 전립선암인, 방법.
  126. 청구항 115에 있어서, 이때 상기 신장암은 신장 세포 암종 또는 신장 육종인, 방법.
  127. 청구항 115에 있어서, 이때 상기 암은 미분화된 다형성 육종, 소장 선암종, 메르켈 세포 암종, 흉선 암종, 항문 평편세포 암종, 피부의 평편세포 암종 또는 삼중 음성 유방암인, 방법.
  128. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상은 다음 특징들중 하나 또는 그 이상을 나타내는, 방법:
    a. PD-1/PDL1 억제제-나이브(
    Figure pct00026
    ),
    b. CTLA-4 억제제-나이브,
    c. BRAF V600E 돌연변이 양성
    d. BRAF 억제제-나이브,
    e. PDL1 양성,
    f. 미지의 PDL1, 그리고
    g. PD1/PDL1 억제제로 이미 치료를 받음.
  129. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상이 이용가능한 표준 치료는 더 이상 없는, 방법.
  130. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 PD1/PDL1 억제제 요법은 대상의 암에 대해 승인되지 않은, 방법.
  131. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상은 이미 PD-1/PDL1 억제제로 치료를 받았었고, 이때 PD-1/PDL1 억제제를 이용한 치료는 독성 이외의 다른 이유로 중단되었고, 이때 상기 대상은 CTLA-4 억제제-나이브인, 방법.
  132. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상은 면역요법 나이브인, 방법.
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150087810A1 (en) 2013-09-25 2015-03-26 Cytomx Therapeutics, Inc. Matrix Metalloproteinase Substrates And Other Cleavable Moieties And Methods Of Use Thereof
DK3628328T3 (da) 2014-01-31 2022-12-05 Cytomx Therapeutics Inc Matriptase- og u-plasminogen-aktivatorsubstrater og andre spaltelige dele og fremgangsmåder til anvendelse deraf
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
MA41374A (fr) 2015-01-20 2017-11-28 Cytomx Therapeutics Inc Substrats clivables par métalloprotéase matricielle et clivables par sérine protéase et procédés d'utilisation de ceux-ci
MA42971A (fr) 2015-03-13 2018-08-15 Cytomx Therapeutics Inc Anticorps anti-pdl1, anticorps anti-pld1 activables, et leurs procédés d'utilisation
SG10202110908WA (en) 2015-05-04 2021-11-29 Cytomx Therapeutics Inc Anti-cd166 antibodies, activatable anti-cd166 antibodies, and methods of use thereof
CN106397592A (zh) * 2015-07-31 2017-02-15 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 针对程序性死亡配体(pd-l1)的单域抗体及其衍生蛋白
US9567399B1 (en) 2016-06-20 2017-02-14 Kymab Limited Antibodies and immunocytokines
US11779604B2 (en) 2016-11-03 2023-10-10 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses and methods
CN110914302A (zh) * 2017-06-01 2020-03-24 赛托姆克斯治疗学股份有限公司 可活化抗pdl1抗体及其使用方法
WO2019165143A1 (en) * 2018-02-21 2019-08-29 Cytomx Therapeutics, Inc. Positron emission tomography imaging of activatable binding polypeptides and related compositions thereof
ES2955511T3 (es) 2018-05-14 2023-12-04 Werewolf Therapeutics Inc Polipéptidos de interleucina 2 activables y métodos de uso de los mismos
MX2020012252A (es) 2018-05-14 2021-04-28 Werewolf Therapeutics Inc Polipeptidos de interleucina 12 activables y metodos de uso de los mismos.
KR20210102259A (ko) * 2018-12-10 2021-08-19 바이오엑셀 테라퓨틱스 인코포레이티드 면역조절을 이용한 암 치료를 위한 신규한 접근법
WO2020176672A1 (en) * 2019-02-26 2020-09-03 Cytomx Therapeutics, Inc. Combined therapies of activatable immune checkpoint inhibitors and conjugated activatable antibodies
WO2020215020A1 (en) * 2019-04-18 2020-10-22 Qlsf Biotherapeutics Inc. Humanized anti-pd-l1 antibodies
JP2022532217A (ja) 2019-05-14 2022-07-13 ウェアウルフ セラピューティクス， インコーポレイテッド 分離部分及びその使用方法
CN114173815A (zh) * 2019-06-13 2022-03-11 西托姆克斯治疗公司 可活化抗pdl1抗体和抗ctla-4抗体在用于治疗癌症的联合疗法中的用途
JP2022537151A (ja) 2019-06-13 2022-08-24 シートムエックス セラピューティクス，インコーポレイテッド 癌の処置のためのネオアジュバント併用療法での活性化可能抗ｐｄｌ１抗体および抗ｃｔｌａ－４抗体の使用
BR112022009110A2 (pt) 2019-11-14 2022-07-26 Werewolf Therapeutics Inc Polipeptídeos de citocina ativáveis e métodos de uso destes
CN114729054A (zh) * 2020-05-12 2022-07-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 使用免疫检查点抑制剂抗体治疗癌症的方法和组合
JP7434593B2 (ja) 2020-05-14 2024-02-20 エリクシロン・イミュノセラピューティクス・（ホンコン）・リミテッド 抗ｐｄ－ｌ１抗体及び抗ｐｄ－ｌ１／ｉｌ１０融合タンパク質
CA3231869A1 (en) * 2021-09-21 2023-03-30 Medicinova, Inc. Ibudilast in combination therapy for use in the treatment of glioblastoma
CN114107435A (zh) * 2021-11-30 2022-03-01 广东省人民医院 一种用于免疫治疗实时监测的可激活光声-荧光双模探针及应用
WO2023183888A1 (en) 2022-03-23 2023-09-28 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable antigen-binding protein constructs and uses of the same
WO2023183923A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable dual-anchored masked molecules and methods of use thereof
WO2023192606A2 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Cytomx Therapeutics, Inc. Cd3-binding proteins and methods of use thereof
WO2023192973A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable multispecific molecules and methods of use thereof
WO2024030843A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease-cleavable moieties and methods of use thereof
WO2024030845A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease-cleavable moieties and methods of use thereof
WO2024030850A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease-cleavable substrates and methods of use thereof
WO2024030858A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease-cleavable substrates and methods of use thereof
WO2024030847A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease-cleavable moieties and methods of use thereof
WO2024160721A1 (en) 2023-01-30 2024-08-08 Kymab Limited Antibodies

Family Cites Families (266)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
US5030719A (en) 1986-08-28 1991-07-09 Teijin Limited Cytotoxic antibody conjugates and a process for preparation thereof
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5151510A (en) 1990-04-20 1992-09-29 Applied Biosystems, Inc. Method of synethesizing sulfurized oligonucleotide analogs
DE69303494T2 (de) 1992-11-13 1997-01-16 Idec Pharma Corp Therapeutische verwendung von chimerischen und markierten antikörper gegen menschlichen b lymphozyt beschränkter differenzierung antigen für die behandlung von b-zell-lymphoma
NZ530583A (en) 1999-08-23 2005-10-28 Dana Farber Cancer Inst Inc Novel B7-4 molecules and uses therefor
CA2383456C (en) 1999-08-23 2016-06-07 Clive Wood Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
DK1234031T3 (en) 1999-11-30 2017-07-03 Mayo Foundation B7-H1, AN UNKNOWN IMMUNE REGULATORY MOLECULE
US6803192B1 (en) 1999-11-30 2004-10-12 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-H1, a novel immunoregulatory molecule
WO2001091798A2 (en) 2000-06-01 2001-12-06 Universite Catholique De Louvain Tumor activated prodrug compounds
JP2004501624A (ja) 2000-06-28 2004-01-22 ジェネティックス・インスチチュート・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｄ−ｌ２分子：新規ｐｄ−１リガンドおよびその使用
AU2001293995B2 (en) 2000-10-09 2005-10-13 Cytomx Therapeutics, Inc. Therapeutic antibodies
US7465790B2 (en) 2000-10-09 2008-12-16 Isis Innovation, Inc. Therapeutic antibodies
NZ528265A (en) 2001-04-02 2005-10-28 Wyeth Corp Screening of compounds which modulate PD-1 signalling by testing for compounds that modulate phosphorylation of SHP-2, ERK1 or ERK-2, and PKC-theta
US7794710B2 (en) 2001-04-20 2010-09-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing T cell responsiveness
WO2003042402A2 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
SI2206517T1 (sl) 2002-07-03 2023-12-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Imunopotencirni sestavki,ki obsegajo protitelesa proti PD-L1
US20040109855A1 (en) 2002-07-23 2004-06-10 Herman Waldmann Therapeutic antibodies with reduced side effect
WO2004021861A2 (en) 2002-09-03 2004-03-18 Vit Lauermann Targeted release
US7432351B1 (en) 2002-10-04 2008-10-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-H1 variants
US7449300B2 (en) 2002-11-21 2008-11-11 Mayo Foundation For Medical Education And Research Detection of antibodies specific for B7-H1 in subjects with diseases or pathological conditions mediated by activated T cells
EP3428191A1 (en) 2004-10-06 2019-01-16 Mayo Foundation for Medical Education and Research B7-h1 and pd-1 in treatment of renal cell carcinoma
RU2406760C3 (ru) 2005-05-09 2017-11-28 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами
SI2397156T1 (sl) 2005-06-08 2017-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Metode in sestavki za zdravljenje trdovratnih okužb in raka z inhibiranjem polipeptida za apoptozo 1 (PD-1)
CA3018525C (en) 2005-07-01 2023-08-01 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1)
EP3181575B1 (en) 2005-08-31 2021-03-17 The Regents of The University of California Cellular libraries of peptide sequences (clips) and methods of using the same
WO2007105027A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Diatos Anticancer drugs conjugated to antibody via an enzyme cleavable linker
CA2947292C (en) 2006-12-27 2019-07-23 Emory University Compositions and methods for the treatment of infections and tumors
US7931896B2 (en) 2006-12-27 2011-04-26 The Johns Hopkins University Compositions and methods for treating inflammation and auto-immune diseases
BRPI0812913B8 (pt) 2007-06-18 2021-05-25 Merck Sharp & Dohme anticorpos monoclonais ou fragmento de anticorpo para o receptor de morte programada humano pd-1, polinucleotideo, método para produzir os referidos anticorpos ou fragmentos de anticorpos, composição que os compreende e uso dos mesmos
EP3492488A1 (en) 2007-08-22 2019-06-05 The Regents of The University of California Activatable binding polypeptides and methods of identification and use thereof
US8062852B2 (en) 2007-10-01 2011-11-22 The Children's Hospital And Regional Medical Center Detection and treatment of autoimmune disorders
CA2738252C (en) 2008-09-26 2018-05-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human anti-pd-1, pd-l1, and pd-l2 antibodies and uses therefor
KR101050829B1 (ko) 2008-10-02 2011-07-20 서울대학교산학협력단 항 ｐｄ-1 항체 또는 항 ｐｄ-ｌ1 항체를 포함하는 항암제
BRPI0921321A2 (pt) 2008-11-28 2018-10-16 Emory University métodos para o tratamento de indwcções e tumores
WO2010077643A1 (en) 2008-12-08 2010-07-08 Tegopharm Corporation Masking ligands for reversible inhibition of multivalent compounds
NZ717213A (en) 2008-12-09 2017-10-27 Genentech Inc Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
CA2749339A1 (en) 2009-01-12 2010-07-15 Cytomx Therapeutics, Llc Modified antibody compositions, methods of making and using thereof
JP5844159B2 (ja) 2009-02-09 2016-01-13 ユニヴェルシテ デクス−マルセイユＵｎｉｖｅｒｓｉｔｅ Ｄ’Ａｉｘ−Ｍａｒｓｅｉｌｌｅ Ｐｄ−１抗体およびｐｄ−ｌ１抗体ならびにその使用
PL3279215T3 (pl) 2009-11-24 2020-06-29 Medimmune Limited Ukierunkowane środki wiążące przeciwko B7-H1
PL2542590T5 (pl) 2010-03-05 2020-08-10 The Johns Hopkins University Kompozycje i sposoby dla ukierunkowanych immunomodulatorowych przeciwciał i białek fuzyjnych
EP3578657B1 (en) 2010-04-06 2024-03-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of cd274/pd-l1 gene
US20110280877A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Koji Tamada Inhibition of B7-H1/CD80 interaction and uses thereof
US8962804B2 (en) 2010-10-08 2015-02-24 City Of Hope Meditopes and meditope-binding antibodies and uses thereof
TWI588156B (zh) 2011-03-28 2017-06-21 賽諾菲公司 具有交叉結合區定向之雙重可變區類抗體結合蛋白
WO2012145493A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Amplimmune, Inc. Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1
CN103842030B (zh) 2011-08-01 2018-07-31 霍夫曼-拉罗奇有限公司 使用pd-1轴结合拮抗剂和mek抑制剂治疗癌症的方法
WO2013043569A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Vical Incorporated Synergistic anti-tumor efficacy using alloantigen combination immunotherapy
US8956619B2 (en) 2011-10-25 2015-02-17 University Of Maryland, Baltimore County Soluble CD80 as a therapeutic to reverse immune supression in cancer patients
CN103987405B (zh) 2011-11-28 2017-03-29 默克专利股份公司 抗pd‑l1抗体及其用途
GB201203442D0 (en) 2012-02-28 2012-04-11 Univ Birmingham Immunotherapeutic molecules and uses
SG11201406943XA (en) 2012-04-27 2014-12-30 Cytomx Therapeutics Inc Activatable antibodies that bind epidermal growth factor receptor and methods of use thereof
EA037351B8 (ru) 2012-05-15 2021-04-29 Бристол-Майерс Сквибб Компани Способ лечения злокачественных опухолей с использованием комбинации антител против pd-1 и ctla-4
CN115093480A (zh) 2012-05-31 2022-09-23 索伦托药业有限公司 与pd-l1结合的抗原结合蛋白
US9856314B2 (en) 2012-06-22 2018-01-02 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable antibodies having non-binding steric moieties and methods of using the same
CN111499755A (zh) 2012-08-03 2020-08-07 丹娜法伯癌症研究院 抗-pd-l1和pd-l2双结合抗体单一试剂及其使用方法
WO2014026136A2 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease-resistant systems for polypeptide display and methods of making and using thereof
MX370848B (es) 2012-10-04 2020-01-08 Dana Farber Cancer Inst Inc Anticuerpos monoclonales humanos anti-pd-l1 y métodos de uso.
US10034939B2 (en) 2012-10-26 2018-07-31 The University Of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
WO2014074852A1 (en) 2012-11-09 2014-05-15 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for modulating an immune response
EP3511718A1 (en) 2012-11-30 2019-07-17 F. Hoffmann-La Roche AG Pd-l1 inhibitor
MX2015007846A (es) 2012-12-19 2016-04-28 Amplimmune Inc Anticuerpos anti-b7-h4 humana y sus usos.
AR093984A1 (es) 2012-12-21 2015-07-01 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano
CN112162094A (zh) 2013-01-04 2021-01-01 西托姆克斯治疗公司 用于检测生物系统中的蛋白酶活性的组合物和方法
US20150344577A1 (en) 2013-01-11 2015-12-03 Dingfu Biotarget Co., Ltd Agents for treating tumors, use and method thereof
WO2014116846A2 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Abbvie, Inc. Methods and compositions for modulating an immune response
CA2895284A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Immunomedics, Inc. Pro-drug form (p2pdox) of the highly potent 2-pyrrolinodoxorubicin conjugated to antibodies for targeted therapy of cancer
WO2014165082A2 (en) 2013-03-13 2014-10-09 Medimmune, Llc Antibodies and methods of detection
CN118547067A (zh) 2013-03-15 2024-08-27 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗pd-1和pd-l1相关疾患的生物标志物和方法
US20150071910A1 (en) 2013-03-15 2015-03-12 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions
CN105683217B (zh) 2013-05-31 2019-12-10 索伦托治疗有限公司 与pd-1结合的抗原结合蛋白
TN2015000444A1 (en) 2013-06-03 2017-04-06 Novartis Ag Combinations of an anti-pd-l1 antibody and a mek inhibitor and/or a braf inhibitor
EP3293275B1 (en) 2013-06-06 2021-08-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment prevention, and treatment of cancer using pd-l1 isoforms
CN104250302B (zh) 2013-06-26 2017-11-14 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd‑1抗体及其应用
FR3008408B1 (fr) 2013-07-11 2018-03-09 Mc Saf Nouveaux conjugues anticorps-medicament et leur utilisation en therapie
ES2912932T3 (es) 2013-07-25 2022-05-30 Cytomx Therapeutics Inc Anticuerpos multiespecíficos, anticuerpos activables multiespecíficos y procedimientos de uso de los mismos
US10966998B2 (en) 2013-09-05 2021-04-06 The Johns Hopkins University Cancer therapy via a combination of epigenetic modulation and immune modulation
WO2015038538A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Medimmune, Llc Compositions and methods for treating sepsis
KR102329584B1 (ko) 2013-09-11 2021-11-22 메디뮨 리미티드 종양 치료용 항-ｂ7-ｈ1 항체
AR097584A1 (es) 2013-09-12 2016-03-23 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano
JP6623353B2 (ja) 2013-09-13 2019-12-25 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー 抗ｐｄ−１抗体並びにその治療及び診断のための使用
US10570204B2 (en) 2013-09-26 2020-02-25 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Methods for treating hematologic cancers
AR097791A1 (es) 2013-09-27 2016-04-13 Genentech Inc Formulaciones de anticuerpos anti-pdl1
EP3470081A1 (en) 2013-10-01 2019-04-17 Mayo Foundation for Medical Education and Research Methods for treating cancer in patients with elevated levels of bim
EP3060581A4 (en) 2013-10-25 2017-06-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anti-pd-l1 monoclonal antibodies and fragments thereof
US20150165021A1 (en) 2013-11-05 2015-06-18 Nkt Therapeutics Inc. Combination therapy
KR20160093012A (ko) * 2013-11-05 2016-08-05 코그네이트 바이오서비시즈, 인코포레이티드 암 치료를 위한 체크포인트 억제제 및 치료제의 배합물
AU2014351308B2 (en) 2013-11-25 2020-03-05 Ccam Biotherapeutics Ltd. Compositions comprising anti-CEACAM1 and anti-PD antibodies for cancer therapy
WO2015081158A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Method of treating hiv by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
US10241115B2 (en) 2013-12-10 2019-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunohistochemical proximity assay for PD-1 positive cells and PD-ligand positive cells in tumor tissue
WO2015088847A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Glaxosmithkline Llc Treating cancer with a combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor
AU2014364601A1 (en) 2013-12-17 2016-07-07 Genentech, Inc. Methods of treating HER2-positive cancers using PD-1 axis binding antagonists and anti-HER2 antibodies
US9045545B1 (en) 2014-07-15 2015-06-02 Kymab Limited Precision medicine by targeting PD-L1 variants for treatment of cancer
US8992927B1 (en) 2014-07-15 2015-03-31 Kymab Limited Targeting human NAV1.7 variants for treatment of pain
US9067998B1 (en) 2014-07-15 2015-06-30 Kymab Limited Targeting PD-1 variants for treatment of cancer
WO2015092394A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Kymab Limited Antibodies for use in treating conditions related to specific pcsk9 variants in specific patients populations
WO2015095410A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and an anti-cd20 antibody
US9914769B2 (en) 2014-07-15 2018-03-13 Kymab Limited Precision medicine for cholesterol treatment
EP3083671B1 (en) 2013-12-20 2020-09-30 Fred Hutchinson Cancer Research Center Tagged chimeric effector molecules and receptors thereof
MX2016008667A (es) 2013-12-30 2017-02-02 Epimab Biotherapeutics Inc Inmunoglobulina con fab en tandem y usos de esta.
US10835595B2 (en) 2014-01-06 2020-11-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania PD1 and PDL1 antibodies and vaccine combinations and use of same for immunotherapy
AU2015205530B8 (en) 2014-01-13 2019-09-19 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Multi-specific polypeptide useful for localized tumor immunomodulation
AU2015206603B9 (en) 2014-01-14 2019-07-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using PD-L1 isoforms
EP3094351B9 (en) 2014-01-15 2022-04-13 Kadmon Corporation, LLC Immunomodulatory agents
US20170015758A1 (en) 2014-01-21 2017-01-19 Medimmune, Llc Compositions And Methods For Modulating And Redirecting Immune Responses
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
PE20161096A1 (es) 2014-02-10 2016-10-22 Merck Patent Gmbh INHIBICION DIRIGIDA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMADOR ß (TGFß)
US10519237B2 (en) 2014-03-12 2019-12-31 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
WO2015157162A1 (en) 2014-04-06 2015-10-15 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Histone deacetylase as a modulator of pdl1 expression and activity
RU2702332C2 (ru) 2014-05-13 2019-10-08 Медиммьюн Лимитед Антитела к в7-н1 и к ctla-4 для лечения немелкоклеточного рака легкого
US11505605B2 (en) 2014-05-13 2022-11-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha T cell-redirected antigen-binding molecule for cells having immunosuppression function
US10302653B2 (en) 2014-05-22 2019-05-28 Mayo Foundation For Medical Education And Research Distinguishing antagonistic and agonistic anti B7-H1 antibodies
KR20150135148A (ko) 2014-05-23 2015-12-02 주식회사 제넥신 Pd-l1 융합 단백질 및 이의 용도
RU2016151757A (ru) 2014-05-29 2018-07-02 Медиммьюн Лимитед Антагонисты pdl-1 и pd-1 для лечения hpv-отрицательных форм рака
ES2753360T3 (es) 2014-05-29 2020-04-08 Spring Bioscience Corp Anticuerpos contra PD-L1 y usos de los mismos
AU2015265871B2 (en) 2014-05-30 2020-01-23 Ventana Medical Systems, Inc. Multiplex assay for improved scoring of tumor tissues stained for PD-L1
WO2015195163A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 R-Pharm Overseas, Inc. Pd-l1 antagonist fully human antibody
US10449227B2 (en) 2014-06-27 2019-10-22 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Conjugates for immunotherapy
TWI726608B (zh) 2014-07-03 2021-05-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 抗pd-l1抗體及其作為治療及診斷之用途
EP3168236B1 (en) 2014-07-09 2019-09-04 Nippon Zenyaku Kogyo Co., Ltd. Anti-canine pd-1 antibody or anti-canine pd-l1 antibody
JP6760919B2 (ja) 2014-07-09 2020-09-23 バーディー バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 腫瘍を治療するための抗ｐｄ−ｌ１組み合わせ
CN112546231A (zh) 2014-07-09 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
EP3166974A1 (en) 2014-07-11 2017-05-17 Genentech, Inc. Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof
US9139648B1 (en) 2014-07-15 2015-09-22 Kymab Limited Precision medicine by targeting human NAV1.9 variants for treatment of pain
CN106999577B (zh) 2014-07-16 2021-12-21 特兰斯吉恩股份有限公司 溶瘤病毒和免疫检查点调节因子组合
CN106999561A (zh) 2014-07-18 2017-08-01 阿德瓦希斯股份有限公司 用于治疗前列腺癌的pd‑1拮抗剂和基于李斯特菌的疫苗的组合
CA2956399A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Cb Therapeutics, Inc. Anti-pd-l1 antibodies
WO2016021720A1 (ja) 2014-08-07 2016-02-11 学校法人兵庫医科大学 Ｉｌ－１８と分子標的抗体とを併用する癌治療薬
EP3180357B1 (en) 2014-08-14 2019-07-03 F.Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of antibodies activating human cd40 and antibodies against human pd-l1
EP3070102A1 (en) 2015-03-18 2016-09-21 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy of antibodies human cd40 activating antibodies and anti human pld-1 antibodies
WO2016030455A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Medimmune Limited Anti-b7-h1 and anti-ctla-4 antibodies for treating non-small lung cancer
KR102058846B1 (ko) 2014-08-29 2020-02-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 종양-표적 il-2 변이체 면역사이토카인 및 인간 pd-l1에 대한 항체의 조합 요법
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
CA2960490A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Celgene Corporation Methods for treating a disease or disorder using oral formulations of cytidine analogs in combination with an anti-pd1 or anti-pdl1 monoclonal antibody
EP3201230B1 (en) 2014-09-30 2020-12-23 Intervet International B.V. Pd-l1 antibodies binding canine pd-l1
ES2952717T3 (es) 2014-10-14 2023-11-03 Novartis Ag Moléculas de anticuerpos contra PD-L1 y usos de las mismas
WO2016059602A2 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Glaxo Group Limited Methods of treating cancer and related compositions
CN108064166A (zh) 2014-10-23 2018-05-22 戊瑞治疗有限公司 Slamf1拮抗剂及其用途
WO2016062722A1 (en) 2014-10-24 2016-04-28 Astrazeneca Ab Combination
IL251464B2 (en) 2014-10-29 2023-03-01 Five Prime Therapeutics Inc Combination therapy for cancer
MX2017005258A (es) 2014-10-31 2017-07-26 Oncomed Pharm Inc Terapia combinada para tratamiento de enfermedad.
WO2016071701A1 (en) 2014-11-07 2016-05-12 Kymab Limited Treatment of disease using ligand binding to targets of interest
US20190076452A1 (en) 2014-11-11 2019-03-14 Medimmune Limited Therapeutic combinations for treating neoplasia
WO2016079049A1 (en) 2014-11-17 2016-05-26 Medimmune Limited Therapeutic combinations and methods for treating neoplasia
CN105777906B (zh) 2014-12-19 2019-04-23 苏州丁孚靶点生物技术有限公司 抗pd-l1全人抗体及其应用
WO2016104657A1 (ja) 2014-12-26 2016-06-30 橋本 正 癌治療剤
LT3240801T (lt) 2014-12-31 2021-02-25 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Kombinuota navikų imunoterapija
GB201500319D0 (en) 2015-01-09 2015-02-25 Agency Science Tech & Res Anti-PD-L1 antibodies
WO2016115274A1 (en) 2015-01-14 2016-07-21 Compass Therapeutics Llc Multispecific immunomodulatory antigen-binding constructs
TWI632160B (zh) 2015-01-16 2018-08-11 中央研究院 具有標的部分及效應部分的分子構建體
ES2929532T3 (es) 2015-01-29 2022-11-30 Univ Pennsylvania Combinaciones de inhibidores de puntos de control y vacunas y su uso en inmunoterapia
MA41460A (fr) 2015-02-03 2017-12-12 Oncomed Pharm Inc Agents de liaison à la tnfrsf et leurs utilisations
WO2016124558A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Ventana Medical Systems, Inc. Histochemical assay for evaluating expression of programmed death ligand 1 (pd-l1)
WO2016128912A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor, and/or a pd-l1 inhibitor
CN112263677A (zh) 2015-02-26 2021-01-26 默克专利股份公司 用于治疗癌症的pd-1/pd-l1抑制剂
AU2016229238B2 (en) 2015-03-06 2022-06-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. PD-L2 biomarkers predictive of PD-1 pathway inhibitor responses in esophagogastric cancers
MA42971A (fr) 2015-03-13 2018-08-15 Cytomx Therapeutics Inc Anticorps anti-pdl1, anticorps anti-pld1 activables, et leurs procédés d'utilisation
EP3067062A1 (en) 2015-03-13 2016-09-14 Ipsen Pharma S.A.S. Combination of tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pd1 and/or pdl1 inhibitor, for use as a medicament
WO2016154412A2 (en) 2015-03-26 2016-09-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Combination of a pd-1 antagonist and a listeria based vaccine for treating pancreatic cancer
US20180078650A1 (en) 2015-03-30 2018-03-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods of treating acute myeloid leukemia
US20180078626A1 (en) 2015-03-30 2018-03-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods of treating renal cell cancer
KR102610592B1 (ko) 2015-03-30 2023-12-07 주식회사 에스티큐브 당화 pd-l1에 특이적인 항체 및 그의 사용 방법
US11026921B2 (en) 2015-03-30 2021-06-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods of treating cancer
US20180071340A1 (en) 2015-03-30 2018-03-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods of treating multiple myeloma
US20180085398A1 (en) 2015-03-30 2018-03-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods of treating cancer
WO2016156501A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Medimmune Limited Combined anti-pld-1 and anti-ctla-4 antibodies for treating non-small lung cancer
US11149087B2 (en) 2015-04-20 2021-10-19 Etubics Corporation Methods and compositions for combination immunotherapy
CN107406502A (zh) 2015-04-23 2017-11-28 豪夫迈·罗氏有限公司 结合血管生成素2的抗体与结合编程性死亡配体1的抗体的组合疗法
EP3290517B1 (en) 2015-04-30 2020-01-01 Kyoto University Method for predicting therapeutic effect of pd-1/pd-l1 inhibitor using abnormality in pd-l1(cd274) as index
CN107667119A (zh) 2015-05-12 2018-02-06 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的治疗和诊断方法
TW201705955A (zh) 2015-05-14 2017-02-16 輝瑞大藥廠 包含吡咯啶－２，５－二酮ｉｄｏ１抑制劑及抗－ｐｄ１／抗－ｐｄ－ｌ１抗體之組合療法
US20160347848A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Medimmune Limited Therapeutic combinations and methods for treating neoplasia
EP3763827A1 (en) 2015-05-29 2021-01-13 F. Hoffmann-La Roche AG Pd-l1 promoter methylation in cancer
WO2016196389A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cell carcinoma
EP3307777A4 (en) 2015-06-11 2019-02-13 Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. NOVEL ANTI-PD-L1 ANTIBODIES
CN106243225B (zh) 2015-06-11 2021-01-19 智翔（上海）医药科技有限公司 新型抗-pd-l1抗体
CA2989586A1 (en) 2015-06-16 2016-12-22 Pfizer, Inc. Pd-l1 antagonist combination treatments
CN108289892B (zh) 2015-06-29 2021-11-23 维瑞斯特姆股份有限公司 治疗组合物、组合和使用方法
SG10202112460VA (en) 2015-07-06 2021-12-30 Regeneron Pharma Multispecific antigen-binding molecules and uses thereof
PT3322731T (pt) 2015-07-14 2021-02-25 Bristol Myers Squibb Co Método de tratamento de cancro utilizando inibidor de ponto de verificação (checkpoint) imunitário; anticorpo que se liga ao recetor de morte programada-1 (pd-1) ou ligando de morte programada 1 (pd-l1)
EP3325003A1 (en) 2015-07-22 2018-05-30 HZNP Limited Combination of immunomodulatory agent with pd-1-or pd-l1 checkpoint inhibitors in the treatment of cancer
CN106397592A (zh) 2015-07-31 2017-02-15 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 针对程序性死亡配体(pd-l1)的单域抗体及其衍生蛋白
WO2017020291A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. Novel anti-pd-l1 antibodies
WO2017025871A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies
AR105654A1 (es) 2015-08-24 2017-10-25 Lilly Co Eli Anticuerpos pd-l1 (ligando 1 de muerte celular programada)
US11639389B2 (en) 2015-09-30 2023-05-02 Igm Biosciences, Inc. Binding molecules with modified J-chain
WO2017062797A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 The University Of North Carolina At Chapel Hill The methods for treatment of tumors
CN108697788A (zh) 2015-10-15 2018-10-23 杜克大学 组合治疗
US11155596B2 (en) 2015-10-30 2021-10-26 Affibody Ab Polypeptide
JP6990652B2 (ja) 2015-10-30 2022-02-03 アフィボディ・アーベー 新規ポリペプチド
WO2017087547A1 (en) 2015-11-17 2017-05-26 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Pd-l1-binding agents and uses thereof
KR102683841B1 (ko) 2015-11-17 2024-07-10 쑤저우 선카디아 바이오파마수티컬즈 컴퍼니 리미티드 Pd-l1 항체, 이의 항원-결합 단편 및 이의 약제학적 용도
JP6952691B2 (ja) * 2015-11-19 2021-10-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｂ−ｒａｆ阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤を使用してがんを治療する方法
CN108601840A (zh) 2015-12-07 2018-09-28 国立大学法人京都大学 Pd-1信号抑制剂的并用疗法
PE20181400A1 (es) 2015-12-07 2018-09-07 Merck Patent Gmbh Formulacion farmaceutica acuosa del anticuerpo anti-pd-l1 avelumab
CN105461808B (zh) 2015-12-24 2019-03-19 长春金赛药业股份有限公司 单克隆抗体及其应用
EP3400442A4 (en) 2016-01-08 2019-06-26 Biothera, Inc. BETA-GLUCAN IMMUNOTHERAPIES AFFECTING IMMUNE MICROENVIRONMENT
MX2018008310A (es) 2016-01-11 2019-01-28 Inhibrx Inc Proteinas de fusion de union a ox40 multivalentes y multiespecificas.
CN109310755A (zh) 2016-02-02 2019-02-05 卡德门企业有限公司 Pd-l1和kdr的双特异性结合蛋白
NZ743881A (en) 2016-02-06 2023-11-24 Epimab Biotherapeutics Inc Fabs-in-tandem immunoglobulin and uses thereof
CN107922503B (zh) 2016-03-04 2018-08-28 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种pdl-1抗体、其药物组合物及其用途
US11287428B2 (en) 2016-03-16 2022-03-29 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. PD1 and PDL-1 expression during progression from myelodysplastic syndrome to acute myelogenous leukemia
CN111363041B (zh) 2016-03-23 2022-02-22 苏州创胜医药集团有限公司 新型抗-pd-l1抗体
EP3943508B1 (en) 2016-03-29 2024-01-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Dual function antibodies specific to glycosylated pd-l1 and methods of use thereof
EP3439653B1 (en) 2016-04-07 2021-01-20 ChemoCentryx, Inc. Reducing tumor burden by administering ccr1 antagonists in combination with pd-1 inhibitors or pd-l1 inhibitors
AU2017247880B2 (en) 2016-04-07 2024-07-11 Cancer Research Technology Limited Anti CD25 FC gamma receptor bispecific antibodies for tumor specific cell depletion
WO2017177179A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases
EP3443350B1 (en) 2016-04-15 2020-12-09 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods for monitoring and treating cancer
CA3020893A1 (en) 2016-04-25 2017-11-02 Medimmune, Llc Compositions comprising coformulation of anti-pd-l1 and anti-ctla-4 antibodies
RU2018142711A (ru) 2016-05-04 2020-06-04 Х. Ли Моффитт Кэнсер Сентер Энд Рисёч Инститьют, Инк. Средство для целенаправленного воздействия на дельта-опиоидный рецептор для молекулярной визуализации и иммунотерапии рака
WO2017193094A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Weiner, David Dna monoclonal antibodies targeting checkpoint molecules
AR108377A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Medimmune Llc Proteínas de unión biespecíficas y sus usos
PL3455257T3 (pl) 2016-05-09 2022-01-17 Igm Biosciences Inc. Przeciwciała anty-pd-l1
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
US11414491B2 (en) 2016-05-18 2022-08-16 Mayo Foundation For Medical Education And Research Targeting PD-L1 on tumor cells
SG11201809669RA (en) 2016-05-20 2018-11-29 Biohaven Pharm Holding Co Ltd Use of glutamate modulating agents with immunotherapies to treat cancer
EP3464356A1 (en) 2016-05-26 2019-04-10 Merck Patent GmbH Pd-1 / pd-l1 inhibitors for cancer treatment
WO2017205801A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Combination of immunotherapy agents and spleen tyrosine kinase inhibitors
CN107459578B (zh) 2016-05-31 2021-11-26 泰州迈博太科药业有限公司 一种靶向cd47与pd-l1的双功能融合蛋白
WO2017210335A1 (en) 2016-06-01 2017-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Imaging methods using 18f-radiolabeled biologics
US11344639B2 (en) 2016-06-01 2022-05-31 Bristol-Myers Squibb Company PET imaging with PD-L1 binding polypeptides
WO2017218435A1 (en) 2016-06-13 2017-12-21 Askgene Pharma Inc. PD-L1 Specific Monoclonal Antibodies for Disease Treatment and Diagnosis
EP3325513A4 (en) 2016-06-13 2018-12-19 I-Mab Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof
US20190106494A1 (en) 2016-06-13 2019-04-11 Askgene Pharma Inc. PD-L1 Specific Monoclonal Antibodies for Disease Treatment and Diagnosis
US9567399B1 (en) 2016-06-20 2017-02-14 Kymab Limited Antibodies and immunocytokines
MX2018016364A (es) 2016-06-20 2019-11-28 Kymab Ltd Anticuerpos anti-pd-l1.
SG11201810927QA (en) 2016-06-29 2019-01-30 Checkpoint Therapeutics Inc Pd-l1-specific antibodies and methods of using the same
SG11201900138TA (en) 2016-07-07 2019-02-27 Iovance Biotherapeutics Inc Programmed death 1 ligand 1 (pd-l1) binding proteins and methods of use thereof
CN106243223B (zh) 2016-07-28 2019-03-05 北京百特美博生物科技有限公司 抗人pdl1抗体及其用途
CN110072889B (zh) 2016-08-05 2023-06-13 Y生物股份有限公司 抗程序性细胞死亡配体1(pd-l1)的抗体及其用途
CN106977602B (zh) 2016-08-23 2018-09-25 中山康方生物医药有限公司 一种抗pd1单克隆抗体、其药物组合物及其用途
CN109963572A (zh) 2016-09-20 2019-07-02 免疫医疗有限责任公司 用于表征实体瘤对抗pd-l1抗体单一疗法的反应性的组合物和方法
WO2018054940A1 (en) 2016-09-20 2018-03-29 Merck Patent Gmbh Diagnostic anti-pd-l1 antibody and use thereof
CA3039451A1 (en) 2016-10-06 2018-04-12 Pfizer Inc. Dosing regimen of avelumab for the treatment of cancer
CN106478819B (zh) 2016-10-27 2018-12-07 常州费洛斯药业科技有限公司 一种针对pd-l1的单克隆抗体或抗体片段
KR102543323B1 (ko) 2016-10-30 2023-06-14 상하이 헨리우스 바이오테크, 인크. 항-pd-l1 항체 및 변이체
CN110944663A (zh) 2016-11-11 2020-03-31 免疫医疗有限责任公司 用于治疗非小细胞肺癌的抗pd-l1和抗ctla-4抗体
AU2017368923A1 (en) 2016-12-01 2019-06-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
US10736976B2 (en) 2016-12-01 2020-08-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled anti-PD-L1 antibodies for immuno-PET imaging
CA3043761C (en) 2016-12-08 2022-08-09 Eli Lilly And Company Anti-tim-3 antibodies for combination with anti-pd-l1 antibodies
SG10201912575RA (en) 2016-12-12 2020-02-27 Daiichi Sankyo Co Ltd Combination of antibody-drug conjugate and immune checkpoint inhibitor
KR20190095921A (ko) 2016-12-12 2019-08-16 제넨테크, 인크. 항-pd-l1 항체 및 안티안드로겐을 사용하여 암을 치료하는 방법
CN106978400A (zh) 2016-12-13 2017-07-25 无锡傲锐东源生物科技有限公司 抗pd‑l1蛋白单克隆抗体及其用途
WO2018115859A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Kymab Limited Multispecific antibody with combination therapy for immuno-oncology
CN110072553B (zh) 2016-12-22 2023-09-15 豪夫迈·罗氏有限公司 在抗pd-l1/pd1治疗失败之后抗csf-1r抗体与抗pd-l1抗体组合对肿瘤的治疗
EP3559045A4 (en) 2016-12-23 2020-08-19 REMD Biotherapeutics, Inc. IMMUNOTHERAPY USING ANTIBODIES THAT BIND TO A TIMED DEATH LIGAND 1 (PD-L1)
WO2018128939A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Gensun Biopharma Inc. Checkpoint regulator antagonists
WO2018133873A1 (zh) 2017-01-23 2018-07-26 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 Pd-l1结合多肽或化合物
CN106699891B (zh) 2017-01-25 2019-04-09 北京天广实生物技术股份有限公司 一种抗pd-l1抗体、其药物组合物及其用途
CA3052652A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 John KURLAND Anti-pd-l1 antibody treatment of bladder cancer
WO2018150224A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Shenzhen Runshin Bioscience Anti-programmed death-ligand 1 (pd-l1) antibodies and therapeutic uses thereof
CN108456251A (zh) 2017-02-21 2018-08-28 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd-l1抗体及其应用
US20200239579A1 (en) 2017-03-09 2020-07-30 Genmab A/S Antibodies against pd-l1
KR20240039221A (ko) 2017-03-16 2024-03-26 알파인 이뮨 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-l1 리간드 변이체 면역조절 단백질 및 그의 용도
WO2018175279A2 (en) 2017-03-20 2018-09-27 The General Hospital Corporation MITIGATING Fc-Fc RECEPTOR INTERACTIONS IN CANCER IMMUNOTHERAPY
WO2018178123A1 (en) 2017-03-29 2018-10-04 Glycotope Gmbh BISPECIFIC MUC-1 x PD-L1 ANTIBODIES
US20200148785A1 (en) 2017-03-29 2020-05-14 Glycotope (GmbH) Pd-l1 and ta-muc1 antibodies
EP3600410A1 (en) 2017-03-30 2020-02-05 Merck Patent GmbH Combination of an anti-pd-l1 antibody and a dna-pk inhibitor for the treatment of cancer
RU2665790C1 (ru) 2017-04-17 2018-09-04 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Моноклональное антитело к pd-l1
CN110914302A (zh) * 2017-06-01 2020-03-24 赛托姆克斯治疗学股份有限公司 可活化抗pdl1抗体及其使用方法
CN107973854B (zh) 2017-12-11 2021-05-04 苏州银河生物医药有限公司 Pdl1单克隆抗体及其应用
CN108250296B (zh) 2018-01-17 2020-07-07 长春金赛药业有限责任公司 全人源抗人pd-l1单克隆抗体及其应用
CN108276492B (zh) 2018-01-31 2021-12-14 中国药科大学 抗pd－l1单克隆抗体及其应用

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