JP2020507596A - 膀胱癌の抗ｐｄ−ｌ１抗体治療 - Google Patents

Abstract

有効用量レジメンの抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、デュルバルマブ、又はその抗原結合断片で、膀胱癌、例えば、ＵＣを有する対象の膀胱癌（例えば尿路上皮癌、ＵＣ）を治療する方法が提供される。また、膀胱癌を有する対象の膀胱癌、例えば、ＵＣを治療するために、別の免疫療法薬、例えば、トレメリムマブと組み合わせて、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を使用する方法も提供される。一部の症例では、治療を受けている対象が、ＰＤ−Ｌ１−低／ｎｅｇ、又はＰＤ−Ｌ１−高である膀胱癌若しくは腫瘍を有するとして同定される。さらに、標準治療若しくは第１選択療法の後に進行したか、又は以前の治療レジメンの後に再発した対象において、標準治療若しくは第１選択療法の後に膀胱癌の抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療を使用する方法も提供される。【選択図】図１

Description

本発明は、概して、有効用量レジメンの抗ＰＤ−Ｌ１抗体単独で、又は１若しくは複数種の別の抗癌剤又は治療法と組み合わせて、膀胱癌を有する対象の膀胱癌を治療する方法に関する。

膀胱癌は、世界で第９位の最も一般的な癌診断であり、毎年４２９，８００人の新たな症例が推定され、２０１２年には世界で１６５，１００件の癌関連死が報告されている。米国では、医療統計によれば、２０１６年に、７６，６９０人の新たな症例が診断され、１６，３９０件の死亡が起こる可能性がある。膀胱、尿管、尿道、及び尿膜管の癌の最も一般的なタイプは、移行上皮癌（ＴＣＣ）としても知られる尿路上皮癌（ＵＣ）であり、これは、尿路の原発性悪性腫瘍の約９０％を占める。尿路上皮腫瘍の９０％超は、膀胱内を起源とするが、８％は、腎盂内を起源とし、２％は、尿路及び尿道内を起源とする。

膀胱癌は、一般に、筋固有層の浸潤に基づいて、筋層浸潤性及び筋層非浸潤性疾患に区分される。膀胱癌の初期診断では、症例の７０％が、筋層非浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）と診断され、約３０％が、筋層浸潤性膀胱癌（ＭＩＢＣ）と診断される。ＮＭＩＢＣ患者の最大４０％が、診断から５年以内にＭＩＢＣに進行する。診断時にＭＩＢＣを呈示する患者のうち、約１５％が局所進行性疾患を有することになり、約８％は転移性疾患を有するであろう。局所進行性又は転移性ＵＣを有する患者の予後は不良であり、相対５年生存率は、約１５％である。

局所進行性又は転移性膀胱癌、特にＵＣは、生命を脅かす疾患であり、特に、標準治療レジメンなどの癌の第１選択治療中又は治療後に進行した癌を有する患者において、新規の、有効な治療オプションに対するアンメットニーズが大きい。

本出願のあらゆるセクションにおけるあらゆる参照文献の引用又は確認は、そのような参照文献が、本発明に対する先行技術として利用可能であることの承認として解釈されるべきではない。

以下に述べるように、本発明は、癌を有する対象に、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を有効用量レジメンで投与することにより、膀胱、及び／又は尿管、尿道、及び尿膜管をはじめとする膀胱の関連構造、副器官及び組織の癌を治療する免疫治療法を特徴とする。一実施形態では、膀胱癌は、尿路上皮細胞癌（ＵＣＣ）、又は移行上皮癌（ＴＣＣ）としても知られる尿路上皮癌（ＵＣ）である。一部の実施形態では、対象は、局所進行性ＵＣ又は転移性ＵＣに罹患している。特定の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュルバルマブ（本明細書では、ＭＥＤＩ４７３６とも呼ばれる）であり、これは、ＰＤ−Ｌ１に結合して、ＰＤ−１及び分化抗原類（ＣＤ）８０（ＣＤ８０）とのその相互作用を遮断するヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）である（Ｂ７．１）。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗ＣＴＬＡ４抗体（例えば、トレメリムマブ）若しくはその抗原結合断片、プラチナなどの別の治療薬又は化学療法薬と一緒に、あるいは放射線、手術、化学療法などの別の抗癌療法と一緒に投与してもよい。本明細書で、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、（例えば、デュルバルマブ）、又は抗ＣＴＬＡ４抗体、（例えば、トレメリムマブ）と言及するとき、そうした抗体は、その標的抗原に対する特異的結合を保持及び呈示する抗体の抗原結合断片も包含することは理解されよう。本方法における抗ＰＤ−Ｌ１抗体の有効量での使用は、ＵＣなどの膀胱癌を有する患者の第１選択（１Ｌ）治療と、例えば、プラチナ薬といった標準治療（ＳｏＣ）の癌治療を用いた第１選択療法後に進行した、又は別の治療レジメンの後に再発した膀胱癌を有する患者の有効な第２選択（２Ｌ）治療の両方を提供する。

一態様では、本明細書に記載する方法は、ＵＣなどの膀胱癌又は腫瘍を有する対象を治療するのに好適であり、ここで、膀胱癌に由来する癌又は腫瘍細胞若しくは組織は、低、低から陰性（低／ｎｅｇ）、若しくは高レベルのＰＤ−Ｌ１、例えば、ＰＤ−Ｌ１−低／ｎｅｇ、若しくはＰＤ−Ｌ１−高癌又は腫瘍を発現するものとしてそれぞれ同定される。従って、ＰＤ−Ｌ１発現のレベルについて対象の膀胱癌を特性決定する方法は、低、陰性から低（低／ｎｅｇ）、若しくは高レベルのＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍を有するものとして対象を効率的に同定し、それによって、デュルバルマブなどの抗ＰＤ−Ｌ１抗体、又は別の治療薬、例えば、トレメリムマブなどの抗ＣＴＬＡ４抗体、及び／又は別の抗癌剤若しくは治療薬と組み合わせたデュルバルマブによる適切且つ有効な治療を受けるよう対象を指示することができる。例として、より低い、低、並びに低／ｎｅｇ、ＰＤ−Ｌ１発現は、対象の膀胱癌又は腫瘍由来の癌又は腫瘍細胞若しくは組織の約５％以上〜約５０％、又は約５％以上〜約２５％、又は約２５％、若しくは２５％がＰＤ−Ｌ１を発現するものとして検出されたことを指す。他の例では、より低い、又は低／ｎｅｇレベルのＰＤ−Ｌ１発現は、対象の膀胱癌又は腫瘍由来の細胞若しくは組織の約５％未満〜５０％、又は約５％未満〜２５％、又は約２５％未満、若しくは２５％未満がＰＤ−Ｌ１を発現するか、又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体などのＰＤ−Ｌ１を検出する試薬による染色を示すものとして検出されたことを指す。特定の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１発現のより低い、又は低／ｎｅｇレベルのＰＤ−Ｌ１発現は、対象の膀胱癌、腫瘍、又は組織由来の細胞若しくは組織の２５％未満がＰＤ−Ｌ１を発現するものとして検出されたことを指す。特定の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１発現の高レベルのＰＤ−Ｌ１発現は、対象の膀胱癌、腫瘍、又は組織由来の細胞若しくは組織の２５％超がＰＤ−Ｌ１を発現するものとして検出されたことを指す。

別の態様では、治療方法は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を、膀胱癌を治療する有効量で、膀胱癌を有する対象に投与する治療方法が提供される。この態様によれば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、膀胱癌を治療するための第１選択癌療法、例えば、単剤療法として役立つ。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュルバルマブである。一実施形態では、対象の膀胱癌は、尿管、尿道、尿膜管及び／又は腎盂を含む膀胱の関連構造及び組織を包含する。一実施形態では、対象の膀胱癌は、尿路上皮癌（ＵＣ）、進行性ＵＣ、又は転移性ＵＣである。一実施形態では、対象は、低／ｎｅｇ ＰＤ−Ｌ１発現の膀胱癌、例えば、ＵＣを有するとして同定される。別の実施形態では、対象は、高ＰＤ−Ｌ１発現の膀胱癌、例えば、ＵＣを有するとして同定される。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗ＣＴＬＡ４抗体（例えば、トレメリムマブ）、プラチナ、プラチナ含有抗癌剤などの別の治療薬若しくは化学療法薬と一緒に投与される。一実施形態では、デュルバルマブは、毎週（Ｑ１Ｗ）、２週間毎（Ｑ２Ｗ）、３週間毎（Ｑ３Ｗ）、４週間毎（Ｑ４Ｗ）、５週間毎（Ｑ５Ｗ）、６週間毎（Ｑ６Ｗ）、７週間毎（Ｑ７Ｗ）、８週間毎（Ｑ８Ｗ）、最大３ヵ月毎まで、１０ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇ、若しくは２０ｍｇ／ｋｇの有効量で投与される。一実施形態では、デュルバルマブは、ＵＣなどの膀胱癌の対象に、膀胱癌治療薬として１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗの有効量で投与される。別の実施形態では、デュルバルマブは、ＵＣなどの膀胱癌の対象に、膀胱癌治療薬として１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗの有効量で投与される。別の実施形態では、デュルバルマブは、ＵＣなどの膀胱癌の対象に、膀胱癌治療薬として２０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗの有効量で投与される。別の実施形態では、デュルバルマブは、ＵＣなどの膀胱癌の対象に、膀胱癌治療薬として２０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗの有効量で投与される。

別の態様では、膀胱癌、例えば、ＵＣを有する対象に、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与する治療方法が提供され、ここで、対象は、第１選択（１Ｌ）療法レジメン、例えば、プラチナ若しくはシスプラチン療法、又はプラチナ薬を含む併用療法の後に進行しているか、あるいは、対象は、ネオアジュバント又はアジュバント療法の実施から所与の期間、例えば、１年以内に再発しており、本方法において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、膀胱癌を治療するのに有効な量で投与される。当業者には理解されるように、アジュバント療法は、例えば、癌又は腫瘍の再発のリスク低下を補助するための、癌又は腫瘍の手術後の化学療法若しくは放射線療法などの抗癌又は腫瘍療法を指す。ネオアジュバント療法は、主要又は第１癌治療に先立つ１若しくは複数種の治療薬の投与を指す。例えば、ネオアジュバントホルモン療法は、所与の癌又は腫瘍の治療のための放射線療法の前に投与してよい。この態様によれば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、第１選択治療、例えば、プラチナ薬治療の後に、膀胱癌を治療するための第２選択癌療法として役立てることができる。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュルバルマブである。一実施形態では、対象の膀胱癌は、進行性ＵＣ又は転移性ＵＣを含むＵＣである。一実施形態では、対象は、無視できる程度から低／ｎｅｇ ＰＤ−Ｌ１発現を伴う膀胱癌、例えば、ＵＣを有するとして同定される。別の実施形態では、対象は、高ＰＤ−Ｌ１発現を伴う膀胱癌、例えば、ＵＣを有するとして同定される。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗ＣＴＬＡ４抗体（例えば、トレメリムマブ）、プラチナなどの別の治療薬又は化学療法薬と組み合わせて投与される。一実施形態では、デュルバルマブは、毎週、２週間毎（Ｑ２Ｗ）、３週間毎（Ｑ３Ｗ）、４週間毎（Ｑ４Ｗ）、５週間毎（Ｑ５Ｗ）、６週間毎（Ｑ６Ｗ）、７週間毎（Ｑ７Ｗ）、８週間毎（Ｑ８Ｗ）から６ヵ月毎まで、若しくはそれ以上の間隔で、１０ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇ、若しくは２０ｍｇ／ｋｇの有効量で投与される。一実施形態では、デュルバルマブは、ＵＣなどの膀胱癌の患者に、膀胱癌治療薬として１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗの有効量で投与される。別の実施形態では、デュルバルマブは、ＵＣなどの膀胱癌の患者に、膀胱癌治療薬として１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗの有効量で投与される。別の実施形態では、デュルバルマブは、ＵＣなどの膀胱癌の患者に、膀胱癌治療薬として２０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗの有効量で投与される。別の実施形態では、デュルバルマブは、ＵＣなどの膀胱癌の患者に、膀胱癌治療薬として２０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗの有効量で投与される。

別の態様では、膀胱癌、例えば、ＵＣを有し、治療を必要とする対象の膀胱癌、例えば、ＵＣを治療する方法が提供され、これは、ＰＤ−Ｌ１発現について、対象が、低から陰性（ＰＤ−Ｌ１−低／ｎｅｇ）、又は高（ＰＤ−Ｌ１−高）である膀胱癌を有するとして同定された後に、膀胱癌を治療するのに有効な量でデュルバルマブを対象に投与するステップを含む。一実施形態では、デュルバルマブは、別の治療薬、例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体、例えば、トレメリムマブ又はその抗原結合断片などの免疫療法薬と組み合わせて投与される。一実施形態では、デュルバルマブは、第１選択（１Ｌ）療法レジメン、例えば、プラチナ若しくはシスプラチン療法、又はプラチナ薬を含む併用療法の後に進行しているか、あるいは、ネオアジュバント又はアジュバント療法の治療から所与の期間、例えば、１年以内に再発している対象に、第２選択療法として投与される。一実施形態では、デュルバルマブは、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗ、２０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、又は２０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗの量で投与される。一実施形態では、デュルバルマブは、静脈内投与により投与される。

特定の実施形態では、膀胱癌、例えば、ＵＣを有する対象に、２週間毎（Ｑ２Ｗ）に１０ｍｇ／ｋｇの量でデュルバルマブを投与するステップを含む治療方法が提供される。一実施形態では、デュルバルマブは、静脈内（ＩＶ）注入として投与される。一実施形態では、ＩＶ注入は、３０〜９０分にわたって行う。特定の実施形態では、ＩＶ注入は、６０分にわたって行う。一実施形態では、対象は、ＵＣ、局所進行性ＵＣ、又は転移性ＵＣに罹患している。一実施形態では、対象は、標準治療（ＳｏＣ）の治療中又は後、例えば、１つの標準的プラチナベースの治療レジメン後に進行した、局所進行性又は転移性ＵＣを有する。一実施形態では、１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブが、対象において奏功、例えば、ＯＲＲ、ＯＳ、ＰＦＲ、若しくはＣＲが得られるまで、疾患の進行まで、又は許容不可能な毒性に達するまで、ＵＣなどの膀胱癌が局所進行しているか、又は転移性である対象に、Ｑ２Ｗで、ＩＶ注入により６０分にわたり投与される。

別の態様では、膀胱癌、例えば、ＵＣを有する対象に、約１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの量のトレメリムマブ又はその抗原結合断片と組み合わせて、約１０ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの量のデュルバルマブ又はその抗原結合断片を投与するステップを含む治療方法が提供される。一実施形態では、対象は、ＰＤ−Ｌ１の発現について低／ｎｅｇである膀胱癌、例えば、ＵＣを有するとして同定されている。一実施形態では、デュルバルマブは、１０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態では、デュルバルマブは、２週間毎（Ｑ２Ｗ）に対象に投与される。一実施形態では、デュルバルマブは、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗの用量で対象に投与される。一実施形態では、デュルバルマブは、１．５ｇの用量で対象に投与される。一実施形態では、デュルバルマブは、４週間毎（Ｑ４Ｗ）に対象に投与される。一実施形態では、デュルバルマブは、１．５ｇ Ｑ４Ｗの用量で対象に投与される。一実施形態では、デュルバルマブは、静脈内注入により対象に投与される。一実施形態では、デュルバルマブは、静脈内注入により６０分の時間にわたって対象に投与される。

いくつかの態様では、トレメリムマブ又はその抗原結合断片は、約１ｍｇ／ｋｇの用量、又は約３ｍｇ／ｋｇの用量、又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一部の実施形態では、対象は、少なくとも２用量のトレメリムマブ又はその抗原結合断片を投与され、ここで、用量は、約１ｍｇ／ｋｇ、又は約３ｍｇ／ｋｇ、又は約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、少なくとも２用量は、約４週間の間隔、又は約１２週間の間隔をあけて投与される。他の実施形態では、対象は、少なくとも３用量のトレメリムマブ又はその抗原結合断片を投与され、ここで、用量は、約１ｍｇ／ｋｇ、又は約３ｍｇ／ｋｇ、又は約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、少なくとも３用量は、約４週間の間隔、又は約１２週間の間隔をあけて投与される。

さらに、膀胱癌を有する対象の膀胱癌を治療する方法が提供され、ここで、膀胱癌を治療するために、２〜４週間毎に５０〜１５０ｍｇの量でトレメリムマブ又はその抗原結合断片を対象に投与するステップと組み合わせて、デュルバルマブ又はその抗原結合断片を、２〜４週間毎（Ｑ２Ｗ〜Ｑ４Ｗ）に５０〜２０００ｍｇの量で対象に投与する。一実施形態では、デュルバルマブ又はその抗原結合断片が、４週間毎（Ｑ４Ｗ）に１５００ｍｇの量で投与され、トレメリムマブ又はその抗原結合断片が、４週間毎（Ｑ４Ｗ）に７５ｍｇの量で投与される。一実施形態では、デュルバルマブ及びトレメリムマブ又はそれらの抗原結合断片は、１サイクルにつき４用量まで投与される。いくつかの実施形態では、デュルバルマブ及びトレメリムマブ又はそれらの抗原結合断片は、同時又は異なる時間に投与される。一実施形態では、対象は、無視できる程度から低いＰＤ−Ｌ１の発現（ＰＤ−Ｌ１−低／ｎｅｇ）を伴う膀胱癌を有するとして同定される。一実施形態では、対象は、高レベルのＰＤ−Ｌ１の発現（ＰＤ−Ｌ１−高）を伴う膀胱癌を有するとして同定される。実施形態では、膀胱癌は、尿路上皮癌（ＵＣ）並びに／又は尿管、尿道、尿膜管及び／若しくは腎盂を含む膀胱関連構造及び組織の癌である。特定の実施形態では、膀胱癌は、尿路上皮癌、進行性ＵＣ、又は転移性ＵＣである。

前述の態様のいずれか又は本明細書に記載する方法のいずれかの態様の様々な実施形態において、膀胱癌は、膀胱のあらゆる部分、例えば、筋層若しくは上皮、並びに尿管、若しくは尿道、若しくは尿膜管などの管状構造の癌を包含する。膀胱癌は、尿路上皮（膀胱、尿管、尿道、及び腎盂を含む）の組織学的又は細胞学的に確定された手術不能若しくは転移性移行上皮細胞（移行上皮細胞及び混合型移行上皮／非移行上皮細胞組織学を含む）癌も含む。前述の態様のいずれか又は本明細書に記載する方法のいずれかの態様の様々な実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）である。他の実施形態では、デュルバルマブと一緒に共投与され得る抗ＣＴＬＡ４抗体は、トレメリムマブである。前述の態様のいずれかの様々な実施形態では、膀胱癌は、筋層の癌細胞による浸潤に基づいて、筋層浸潤性又は筋層非浸潤性である。前述の態様のいずれかの特定の実施形態では、膀胱癌は、尿路上皮癌（ＵＣ）である。前述の態様のいずれかの様々な実施形態では、治療は、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、又は８週間毎に投与される。前述の態様のいずれかの様々な実施形態において、デュルバルマブは、２週間毎若しくは４週間毎に１０ｍｇ／ｋｇの量で、又は２週間毎若しくは４週間毎に２０ｍｇ／ｋｇの量で、又は２週間毎、３週間毎、若しくは４週間毎に１５００ｍｇの量で投与される。前述の態様のいずれかの実施形態において、デュルバルマブは、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗの用量で、又は１５００ｍｇ Ｑ４Ｗの用量で投与される。前述の態様のいずれかの一実施形態において、デュルバルマブは、静脈内注入により投与される。

前述の態様のいずれかの様々な実施形態において、対象は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、又は抗ＣＴＬＡ４抗体、若しくはその抗原結合断片と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体による治療に応答性であるとして同定され、本明細書に記載のように、疾患制御（ＤＣ）を達成する。前述の態様のいずれかの様々な実施形態において、膀胱癌細胞及び組織上のＰＤ−Ｌ１発現は、免疫組織化学を用いて検出される（例えば、ホルマリン固定され、パラフィン包埋された癌細胞上で）。前述の態様のいずれかの様々な実施形態では、本方法によって、標準療法、例えば、プラチナベースの療法の投与と比較して、全生存率（ＯＳ）の増加（例えば、週、月、若しくは年の増加）がもたらされる。特に、生存率の増加は、約４〜６週超、１〜２ヵ月、３〜４ヵ月、５〜７ヵ月、６〜８ヵ月、又は９〜１２ヵ月又はそれ以上である。前述の態様のいずれかの様々な実施形態では、デュルバルマブの投与は、２週間毎若しくは約２週間毎又は４週間毎又は約４週間毎に反復される。

前述の態様のいずれかの様々な実施形態では、トレメリムマブ又はその抗原結合断片の投与は、デュルバルマブと組み合わせて使用されるとき、約４週間毎に反復される。前述の態様のいずれかの様々な実施形態では、トレメリムマブ又はその抗原結合断片の投与は、約１２週間毎に反復される。前述の態様のいずれかの様々な実施形態では、トレメリムマブ又はその抗原結合断片の投与は、７回の投与について約４週間毎に、続いて１２週間毎に投与される。前述の態様のいずれかの様々な実施形態では、それを必要とする対象へのデュルバルマブ及び／又はトレメリムマブ若しくはそれらの抗原結合断片の投与は、静脈内注入により行われる。前述の態様のいずれかの様々な実施形態では、デュルバルマブと、別の抗癌又は免疫療法薬、例えば、トレメリムマブとは、同時又は異なる時間に投与される。前述の態様のいずれかの様々な実施形態では、デュルバルマブとトレメリムマブは、１２、２４、２６、４８、若しくは７２時間；１、２、若しくは３週間、又は１、２、及び３ヵ月の間隔をあけて投与される。前述の態様のいずれかの様々な実施形態では、膀胱癌腫瘍は、低い（より低い）か、又は検出不可能な（無視できる程度若しくは陰性）レベルのＰＤ−Ｌ１を発現する。前述の態様のいずれかの様々な実施形態では、膀胱癌、例えば、ＵＣは、癌若しくは腫瘍細胞の集団中の２５％未満の癌若しくは腫瘍細胞が、ＰＤ−Ｌ１を発現するか、又はＰＤ−Ｌ１検出剤（例えば、検出可能に標識された抗ＰＤ−Ｌ１抗体）が使用される場合には、ＰＤ−Ｌ１に対する陽性染色を示すとき、ＰＤ−Ｌ１発現について低いか、又は低／ｎｅｇである。前述の態様の様々な実施形態では、記載の治療方法によって、対象の全生存率、客観的奏効率、無増悪生存率、又は完全奏功の増加をもたらす。前述の態様の様々な実施形態では、対象による治療奏功までの期間の中央値は、約１ヵ月〜８ヵ月の範囲である。前述の態様の様々な実施形態では、患者による奏功持続期間は、少なくとも６ヵ月、９ヵ月、１２ヵ月、又はそれ以上である。前述の方法の実施形態では、治療奏功（例えば、全生存率（ＯＳ））は、約６ヵ月で、膀胱癌又は腫瘍細胞／組織に高ＰＤ−Ｌ１発現を有する対象の６０％超（例えば、６８％）に検出され；治療奏功（例えば、ＯＳ）は、約６ヵ月で、膀胱癌又は腫瘍細胞／組織に低／ｎｅｇ ＰＤ−Ｌ１発現を有する対象の４０％超（例えば、４５％）に検出される。前述の方法の実施形態では、治療奏功（例えば、全生存率（ＯＳ））は、約９ヵ月で、膀胱癌又は腫瘍細胞／組織に高ＰＤ−Ｌ１発現を有する対象の６０％超（例えば、６５％）に検出され；治療奏功（例えば、ＯＳ）は、約９ヵ月で、膀胱癌又は腫瘍細胞／組織に低／ｎｅｇ ＰＤ−Ｌ１発現を有する対象の３５％超（例えば、３６％）に検出される。前述の方法の実施形態では、治療奏功（例えば、全生存率（ＯＳ））は、約１２ヵ月で、膀胱癌又は腫瘍細胞／組織に高ＰＤ−Ｌ１発現を有する対象の約６０％に検出され；治療奏功（例えば、ＯＳ）は、約１２ヵ月で、膀胱癌又は腫瘍細胞／組織に低／ｎｅｇ ＰＤ−Ｌ１発現を有する対象の約３５％に検出される。前述の方法の他の実施形態では、ＵＣを有する対象の約６０％が、約６ヵ月で全生存率（ＯＳ）奏功を有し；ＵＣを有する対象の約５５％超（例えば、５６％）が、約９ヵ月でＯＳ奏功を有し；ＵＣを有する対象の約５０％超（例えば、５２％）が、約１２ヵ月でＯＳ奏功を有する。

本発明の他の特徴及び利点は、詳細な説明、及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。

本明細書に記載される臨床試験（試験１１０８）における患者集団の概要である。図１中、１Ｌ＝第１選択治療；２Ｌ＋＝第２又はそれ以上の選択治療；ＤＣＯ＝データカットオフ日；ＵＣ＝尿路上皮癌。非ＵＣ患者のＤＣＯ日＝２０１６年４月２９日；ＵＣコホート中の患者のＤＣＯ日＝２０１６年７月２４日。２Ｌ＋プラチナ療法後の患者は、プラチナベースの療法中若しくは後に進行し、これには、ネオアジュバント／アジュバントセッティングで治療法を受けて１２ヵ月以内に進行した患者も含まれる。 本明細書の実施例２に記載されるように、試験１１０８におけるＵＣコホート（主要有効性集団：≧１３週間にわたるフォローアップの機会を有する、処置された患者）の盲検下独立中央評価（ＢＩＣＲ）により決定される、奏功期間のカプラン−マイヤー（Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ）解析を描く。図中、ＣＩ＝信頼区間；ＮＲ＝未到達；ＮＥ＝推定不可能；Ｐｒｏｂ．＝確率；Ｒｅｓｐ＝奏功；ＵＣ＝尿路上皮癌。 本明細書の実施例２に記載されるように、試験１１０８のＵＣコホート（主要有効性集団：≧１３週間にわたるフォローアップの機会を有する、処置された患者）の患者の腫瘍のＰＤ−Ｌ１ステータスに基づき、盲検下独立中央評価（ＢＩＣＲ）により決定される、奏功までの時間と、奏功期間を示す棒グラフを描く。図中、Ｎｅｇ＝陰性；ＰＤ−Ｌ１＝プログラム細胞死リガンド−１；ＵＣ＝尿路上皮癌。 本明細書の実施例２に記載されるように、試験１１０８のＵＣコホート（主要有効性集団：≧１３週間にわたるフォローアップの機会を有する、処置された患者）における全生存（ＯＳ）の推定値を示すカプラン−マイヤー（Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ）プロットを表す。「合計」という列（ｃ）は、ＰＤ−Ｌ１ステータスが不明であり、且つ（ａ）ＰＤ−Ｌ１高又は（ｂ）ＰＤ−Ｌ１−低／ｎｅｇ亜群のいずれにも含まれない３人の対象を含む。図中、ＣＩ＝信頼区間；ＮＥ＝推定不可能；Ｎｅｇ＝陰性；ＮＲ＝未到達；ＯＳ＝全生存；ＵＣ＝尿路上皮癌。

定義
別に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。次の参照文献が、本発明で使用される用語の多くの一般的な定義を当業者に提供する：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄ ｅｄ．１９９４）；Ｔｈｅ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ （Ｗａｌｋｅｒ ｅｄ．，１９８８）；Ｔｈｅ Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）；並びにＨａｌｅ ＆ Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ Ｈａｒｐｅｒ Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本明細書で使用される場合、下記の用語は、別に指定されない限り、以下のようにそれらに属すると考えられる意味を有する。

「抗ＰＤ−Ｌ１抗体」とは、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドに選択的に結合する抗体を意味する。例示的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、例えば、本明細書に参照により組み込まれる国際公開第２０１１／０６６３８９号パンフレットに記載されている。デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）は、本明細書に記載される方法に好適な例示的抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。これらの配列は、本明細書の配列表に記載される（例えば、配列番号３〜１０）。

「ＰＤ−Ｌ１について低／ｎｅｇ」とは、細胞又は細胞集団が、ＰＤ−Ｌ１陽性細胞又は細胞集団と比較して、有意により低い、低い、若しくは検出不可能な（例えば、陰性若しくは無視できる程度の）レベルのＰＤ−Ｌ１を発現することを意味する。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１発現は、腫瘍、癌、又は免疫細胞の表面上で起こる。一実施形態では、発現は、ＰＤ−Ｌ１高細胞又は細胞集団と比較して、ＰＬ−Ｌ１のレベルが、少なくとも約５％、１０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％若しくはそれ以上低いとき、低／無視できる程度である。別の実施形態では、発現は、集団中の細胞（例えば、ＵＣ細胞などの膀胱癌／腫瘍細胞）の約５％、１０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％若しくはそれ以上より少数の細胞が、検出可能なレベルのＰＤ−Ｌ１タンパク質又はポリヌクレオチドを発現するとき、低い又は無視できる程度（例えば、ＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇ）である。特定の実施形態では、例えば、免疫組織化学に関して、「低ＰＤ−Ｌ１」（若しくはＰＤ−Ｌ１低）又は「低／ｎｅｇ ＰＤ−Ｌ１」（若しくはＰＤ−Ｌ１−低／ｎｅｇ）は、癌サンプル中の約２５％未満の細胞が、ＰＤ−Ｌ１について染色を示すことを意味する。特定の実施形態では、例えば、免疫組織化学に関して、「低ＰＤ−Ｌ１」（若しくはＰＤ−Ｌ１−低）又は「低／ｎｅｇ ＰＤ−Ｌ１」（若しくはＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇ）は、癌サンプル中の細胞の２５％以下が、ＰＤ−Ｌ１について染色を示すことを意味する。別の特定の実施形態では、より低い、低い、又は低／ｎｅｇレベルのＰＤ−Ｌ１発現は、ＵＣ腫瘍などの対象の膀胱癌、腫瘍、又は組織に由来する細胞又は組織の２５％より少数が、ＰＤ−Ｌ１を発現するものとして検出されることを指す。特定の実施形態では、高レベルのＰＤ−Ｌ１発現は、ＵＣ腫瘍などの対象の膀胱癌、腫瘍、又は組織に由来する細胞又は組織の２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％若しくはそれ以上が、ＰＤ−Ｌ１を発現するものとして検出されることを指す。当業者には、膀胱癌又は腫瘍細胞及び／若しくは組織上の高及び低、又は低／ｎｅｇレベルのＰＤ−Ｌ１発現のカットオフ値は、当技術分野で知られ、且つ実施されている様々な検出及びアッセイ方法により決定することができ、使用した検出システムに応じて変動し得る。一実施形態では、蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）などの細胞選別分析と一緒に、免疫組織化学又は染色を使用する。

「ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド」とは、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００１２５４６３５（下記の配列番号１）と少なくとも約８５％、又はそれ以上のアミノ酸同一性を有し、且つＰＤ−１及びＣＤ８０結合活性を有するポリペプチド又はその断片を意味する。ＰＤ−Ｌ１は、用語「Ｂ７−Ｈ１」と置き換え可能に使用され得る）。

ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド配列
ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００１２５４６３５

「ＰＤ−Ｌ１核酸分子」とは、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを意味する。例示的なＰＤ−Ｌ１核酸分子配列は、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＭ＿００１２６７７０６で、下記の配列番号２に記載される）

ＰＤ−Ｌ１核酸分子
ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＭ＿００１２６７７０６ ｍＲＮＡ

「抗ＣＴＬＡ４抗体」とは、ＣＴＬＡ４ポリペプチドに選択的に結合する抗体を意味する。例示的な抗ＣＴＬＡ４抗体は、例えば、米国特許第６，６８２，７３６号明細書；同第７，１０９，００３号明細書；同第７，１２３，２８１号明細書；同第７，４１１，０５７号明細書；同第７，８２４，６７９号明細書；同第８，１４３，３７９号明細書；同第７，８０７，７９７号明細書；同第８，４９１，８９５号明細書（そこでは、トレメリムマブは、１１．２．１である）に記載されており、これらは、参照により本明細書に組み込まれる。トレメリムマブは、例示的な抗ＣＴＬＡ４抗体である。トレメリムマブ配列は、以下の配列表に記載される。

本明細書で使用される用語「抗体」は、免疫グロブリン又はその断片若しくは誘導体を指し、それがインビトロ又はインビボのいずれで産生されるかにかかわらず、抗原結合部位を含むあらゆるポリペプチドを包含する。この用語は、限定するわけではないが、ポリクローナル、モノクローナル、単一特異性、多重特異性、非特異性、ヒト化、一本鎖、キメラ、合成、組換え、ハイブリッド、突然変異、及び移植抗体を含む。本開示の目的のために、「インタクトな抗体」のように、用語「インタクトな」で修飾されていない限り、用語「抗体」は、抗体断片、例えば、抗原結合断片（Ｆａｂ）、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ’）、可変ドメインフラグメント（Ｆｖ）、一本鎖抗体；一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、Ｆｄ、ｄＡｂ、一本鎖抗体、ジスルフィド結合Ｆｖｓ（ｓｄＦｖ）、イントラボディ、及び抗原結合機能、すなわちＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する能力を保持するその他の抗体断片も含む。典型的に、こうした断片は、抗原結合ドメイン、例えば、ＰＤ−Ｌ１結合ドメインを含むか、又は抗原、例えば、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド抗原に特異的に結合する軽鎖及び重鎖可変領域からの１若しくは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）、例えば、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む。

用語「抗原結合ドメイン」、「抗原結合断片」及び「結合断片」は、抗体と抗原同士の特異的な結合を担うアミノ酸を含む抗体分子の一部を指す。例えば、抗原が大きい場合には、抗原結合ドメインは、抗原の一部にしか結合することができない。抗原結合ドメインとの特異的な相互作用を担う抗原分子の一部分は、「エピトープ」又は「抗原決定基」と呼ばれる。抗原結合ドメインは、典型的に、抗体軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）及び抗体重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）を含むが；必ずしも両方を有するとは限らない。例えば、いわゆるＦｄ抗体断片は、Ｖ_Ｈドメインのみから構成されるが、インタクトな抗体のある程度の抗原結合機能を依然として保持している。

抗体の結合断片は、組換えＤＮＡ技術により、又はインタクトな抗体の酵素若しくは化学的切断によって生成される。結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及び一本鎖抗体を含む。「二重特異性」又は「二価」以外の抗体は、同一のその結合部位の各々を有すると理解される。酵素、パパインによる抗体の消化によって、「Ｆａｂ」断片及び「Ｆｃ」断片としても知られる２つの同一の抗原結合断片が生成され、これらは、抗原結合活性はないが、結晶化する能力を有する。酵素、ペプシンによる抗体の消化によって、Ｆ（ａｂ’）_２断片が生成され、この断片では、抗体分子の２つのアームが結合したままであり、これらは、２抗原結合部位を含む。Ｆ（ａｂ’）_２断片は、抗原を架橋する能力を有する。「Ｆｖ」は、本明細書で使用される場合、抗原認識部位と抗原結合部位の両方を保持する抗体の最小断片を指す。「Ｆａｂ」は、本明細書で使用される場合、軽鎖の定常ドメインと重鎖のＣＨＩドメインを含む抗体の断片を指す。

用語「ｍＡｂ」は、モノクローナル抗体を指す。本発明の抗体は、限定しないが、全ネイティブ抗体、二重特異性抗体；キメラ抗体；Ｆａｂ、Ｆａｂ’、一本鎖Ｖ領域断片（ｓｃＦｖ）、融合ポリペプチド、及び非通常性抗体を含む。

「生体サンプル」とは、生物から得られた任意の組織、細胞、体液、又はその他の材料を意味する。一実施形態では、生体サンプルは、膀胱癌又はＵＣ腫瘍生検サンプルである。

「バイオマーカ」又は「マーカ」は、本明細書で使用される場合、一般に、タンパク質、核酸、分子、臨床指標、又は疾患に関連するその他の分析質を指す。一実施形態では、マーカは、対照サンプル又は標準対照に存在するレベルと異なるレベルで、疾患（例えば、膀胱癌）を有する対象由来の生体サンプル中に存在する。

本開示において、「含む」、「含む（こと）」、「含有する（こと）」及び「有する（こと）」などは、米国特許法でそれらに属する意味を有してよく、「含む」、「含む（こと）」などを意味し得る；「から主に構成される（こと）」又は「主に構成する」などは、米国特許法でそれらに属する意味を有し、この用語は、制限がなく、列挙されるものの基本的又は新規の特徴が、列挙されるもの以上の存在によって変えられない限り、列挙されるもの以上の存在を可能にするが、先行技術の実施形態は除外する。

本明細書で使用される場合、用語「決定する（こと）」、「評価する（こと）」、「アッセイする（こと）」、「測定する（こと）」及び「検出する（こと）」、並びに「同定する（こと）」は、定量的及び定性的決定の両方を指し、従って、用語「決定する（こと）」は、「アッセイする（こと）」、「測定する（こと）」などと置き換え可能に使用される。定量的決定が意図される場合、分析質、物質、タンパク質などの「量を決定する（こと）」という語句が使用される。定性的及び／又は定量的決定が意図される場合、分析質の「レベルを決定する（こと）」又は分析質を「検出する（こと）」という語句が使用される。

「疾患」とは、細胞、組織、若しくは臓器の正常な機能を損傷させる、妨害する、又は調節不全にするあらゆる状態又は障害を意味する。癌（例えば、膀胱癌）などの疾患では、細胞組織又は臓器の正常な機能が破壊されて、免疫回避及び／又は逃避を可能にする。上述したように、膀胱癌は、膀胱のあらゆる部分、例えば、筋層若しくは上皮、並びに尿管、若しくは尿道、若しくは尿膜管などの管状構造の癌を包含する。膀胱癌は、筋層の癌細胞による浸潤に基づいて、筋層浸潤又は筋層非浸潤であり得る。

用語「単離された」、「精製」又は「生物学的に純粋な」は、その天然の状態で見出される場合に通常付随する成分を、様々な程度で、含有しない材料を指す。「単離する」は、本来の供給源又は周囲からの所定の程度の分離を意味する。「精製する」は、単離より高度の分離の度合いを意味する。「精製された」又は「生物学的に純粋な」タンパク質は、他の物質を十分な程度で含有しないため、いずれの不純物も、そのタンパク質の生物学的特性に実質的に影響しないか、又はその他の有害な結果を引き起こさない。すなわち、核酸又はペプチドは、それが、組換えＤＮＡ技術により生成される場合には、細胞材料、ウイルス材料、若しくは培地を、又は化学的に合成される場合には、化学前駆物質、若しくは他の化学物質を実質的に含まない。純度及び均質性は、典型的に、分析化学技術、例えば、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、質量分析などを用いて決定する。用語「精製された」は、核酸又はタンパク質が、電気泳動ゲル中にほぼ１つのバンドをもたらすことを意味し得る。修飾、例えば、リン酸化又はグリコシル化に付すことができるタンパク質の場合、様々な修飾によって、様々な単離されたタンパク質を得ることができ、これを個別に精製することができる。

「対照標準」とは、比較標準である。

治療法に関して、「応答性」とは、治療に対して感受性であることを意味する。

「特異的に結合する」とは、分子（例えば、ポリペプチド）を認識して結合するが、サンプル、例えば、生体サンプル中の他の分子は実質的に認識して結合しない化合物（例えば、抗体）を意味する。例えば、特異的に結合する２つの分子は、生理条件下で比較的安定している複合体を形成する。特異的結合は、通常、中〜高い能力と共に低親和性を有する非特異的結合とは識別されて、高い親和性と低〜中程度の能力を特徴とする。典型的に、結合は、親和定数Ｋ_Ａが、１０^６Ｍ^−１より高いか、又はより好ましくは１０^８Ｍ^−１より高いとき、特異的であると考えられる。必要であれば、結合条件を変えることにより、特異的結合に実質的に影響を与えることなく、非特異的結合を低減することができる。抗体の濃度、溶液のイオン強度、温度、結合を可能する時間、遮断薬（例えば、血清アルブミン、ミルクカゼインなど）の濃度などのような適切な結合条件は、常用の技術を用いて当業者により最適化され得る。

「対象」は、哺乳動物を意味し、これは、限定されないが、ヒト対象などのヒト、ヒト以外の霊長類、又はヒト以外の哺乳動物、例えば、ウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、又はネコなどのヒト以外の動物を含む。

本明細書に提供される範囲は、最初と最後の値を含め、その範囲内の値の全てを簡潔に示すものと理解すべきである。例えば、１〜５０の範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０からなる群からの任意の数、数の組合せ、又は部分範囲を含むと理解すべきである。

本明細書で使用される場合、用語「治療する」、「治療する（こと）」、「治療」などは、疾患及び／又はそれに関連する症状を軽減、縮小、低減、緩和、抑制、又は改善することを指す。排除はしないが、疾患又は状態を治療することは、疾患、状態又はそれに関連する症状が完全に排除されることを要求しないことは理解されよう。

具体的に記載されるか、又は文脈から明らかである場合を除き、本明細書で使用される用語「又は」は、包括的であると理解される。具体的に記載されるか、又は文脈から明らかである場合を除き、本明細書で使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その」は、単数又は複数であると理解すべきである。

具体的に記載されるか、又は文脈から明らかである場合を除き、本明細書で使用される場合、用語「約」は、当技術分野における一般交差の範囲内、例えば、平均値の２つの標準偏差の範囲内として理解される。用語「約」は、表示される値の５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、０．０１％内を指すと理解される。文脈から他の解釈が明らかである場合を除き、本明細書に記載される全ての数値は、約という用語によって修正される。

本明細書に記載される変数のいずれの定義における化学基の列挙の記述も、列挙された基のうちの任意の単一の基又は組合せとしての当該変数の定義を含む。本明細書に記載の変数又は態様についての一実施形態の記述は、任意の単一の実施形態として又はいずれか他の実施形態若しくはその部分と組み合わせた実施形態を含む。

本明細書に記載されるいずれの組成物又は方法も、本明細書に記載の他の組成物及び方法のいずれかの１つ又は複数と組み合わせることができる。

以下に説明するように、本発明は、膀胱癌を有する対象、及び／又は様々なレベルのＰＤ−Ｌ１を発現する癌又は腫瘍、例えば、ＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇ腫瘍、又はＰＤ−Ｌ１高腫瘍を有するとして同定された対象の膀胱癌、例えば、尿路上皮癌（ＵＣ）を抗ＰＤ−Ｌ１抗体、特に、デュルバルマブで治療する方法を特徴とする。本明細書に記載の膀胱癌治療方法は、対象の膀胱癌を治療する有効量で、第１選択癌療法として抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与するステップを含む。本明細書に記載の治療方法は、さらに、対象が、例えばプラチナ含有薬を用いた標準治療（ＳｏＣ）療法などの第１選択癌療法による治療を受けていたが、第１選択ＳｏＣ療法の後に進行又は再発した後、膀胱癌を有する対象に有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与するステップも含み得る。特定の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）である。実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、有効量の別の癌療法又は免疫療法薬、例えば、トレメリムマブ、若しくはその抗原結合断片などの抗ＣＴＬＡ４抗体と、同時に若しくは順次、共投与する。

ＰＤ−Ｌ１
腫瘍制御における免疫系、特に、Ｔ細胞媒介性細胞傷害の役割はよく認識されている。Ｔ細胞が、疾患の早期及び末期の両方で、腫瘍増殖及び癌患者の生存率を制御するというエビデンスが益々増えている。しかし、腫瘍特異的Ｔ細胞応答は、癌患者において増大させ、維持することは困難である。

免疫細胞機能で重要な２つのＴ細胞調節経路は、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７Ｈ−１又はＣＤ２７４としても知られる）タンパク質及び細胞傷害性Ｔリンパ球抗原−４（ＣＴＬＡ−４、ＣＤ１５２）タンパク質を介してシグナル伝達する。

ＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞活性の制御に関与する免疫調節受容体及びリガンドの複合系の一部である。ＰＤ−Ｌ１タンパク質は、ＰＤ−１受容体及びＣＤ８０との結合を介してＴ細胞活性を阻害するリガンドのＢ７ファミリーのメンバーである）。正常な組織では、ＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、マクロファージ、間葉系幹細胞、骨髄由来の肥満細胞、並びに多様な非造血細胞に発現される。その正常な機能は、その２つの受容体タンパク質：「プログラム細胞死１」（ＰＤ−１又はＣＤ２７９とも呼ばれる）とＣＤ８０（Ｂ７−１又はＢ７．１とも呼ばれる）の相互作用によるＴ細胞活性化と耐性との間の均衡を調節することである。

ＰＤ−Ｌ１はまた、腫瘍によって発現され、複数の部位で作用して、宿主免疫系による検出及び排除を腫瘍が回避するのを助ける。ＰＤ−Ｌ１は、高頻度で非常に多種の癌に発現される。腫瘍細胞（ＴＣ）及び腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）上のＰＤ−Ｌ１の発現はいずれも、典型的に適応免疫応答（例えば、ＩＦＮγ産生）を伴う炎症性シグナルにより誘導される。活性化Ｔ細胞上のＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１の結合は、阻害シグナルをＴ細胞に送達し、これによって腫瘍を免疫排除から保護する。ＰＤ−Ｌ１はまた、ＣＤ８０との結合を介してＴ細胞活性を阻害することもできるが、厳密な機構は研究中である。いくつかの癌では、ＰＤ−Ｌ１の発現は、生存率の低下及び好ましくない予後に関連している。ＰＤ−Ｌ１とその受容体との相互作用を遮断する抗体は、ＰＤ−Ｌ１依存性免疫抑制作用を軽減し、抗腫瘍Ｔ細胞の細胞傷害活性をインビトロで増大させることができる。加えて、インビボ試験によって、デュルバルマブは、Ｔ細胞依存性機構を介して異種移植モデルにおける腫瘍増殖を阻害することが証明された。理論に拘束されるものではないが、本方法のデュルバルマブは、ＰＤ−Ｌ１と結合して、均衡を抗腫瘍応答に向けてシフトさせることにより、膀胱癌患者の抗腫瘍免疫応答を刺激する。

ＣＴＬＡ４
ＰＤ−Ｌ１とは対照的に、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）は、調節Ｔ細胞により構成的に発現され、活性化Ｔ細胞上で上方制御される。ＣＴＬＡ４は、共阻害剤としての役割を果たし、ＣＤ２８媒介性Ｔ細胞活性化の後にＴ細胞応答を阻止する。Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）結合の後、ＣＴＬＡ４は、ナイーブ及びメモリーＴ細胞の早期活性化の大きさを調節すると共に、抗腫瘍免疫及び自己免疫の両方に作用する中央阻害経路の一部であると考えられる。ＣＴＬＡ４は、主としてＴ細胞上に発現され、そのリガンドＣＤ８０（Ｂ７．１）及びＣＤ８６（Ｂ７．２）の発現は、抗原提示細胞、Ｔ細胞、及びその他の免疫媒介細胞に大部分が限定される。腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）上のＣＤ８０又はＣＤ８６に対するＣＴＬＡ−４の結合は、Ｔ細胞活性化の阻害を引き起こす。ＣＴＬＡ４シグナル伝達経路を遮断する拮抗性抗ＣＴＬＡ４抗体は、Ｔ細胞活性化を増強することが報告されている。こうした抗体の１つであるイピリムマブは、転移性黒色腫の治療のために、２０１１年にＦＤＡにより承認された。別の抗ＣＴＬＡ４抗体であるトレメリムマブは、進行性黒色腫の治療のために、第ＩＩＩ相試験で試験されたが、当時の標準治療（テモゾロミド又はダカルバジン）と比較して、患者の全生存率を有意に増加しなかった。

抗ＰＤ−Ｌ１抗体
ＰＤ−Ｌ１活性に結合して、ＰＤ−Ｌ１活性（例えば、ＰＤ−１及び／又はＣＤ８０との結合）を阻害する抗体は、膀胱癌（例えば、ＵＣ）の治療に有用である。

例示的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体であるデュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）は、ヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）、（免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）カッパ）であり、これは、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＤ）を低減するように遺伝子操作されている。デュルバルマブは、ＰＤ−Ｌ１に結合して、Ｔ細胞上のＰＤ−１受容体及び腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）上の分化抗原群（ＣＤ８０、Ｂ７．１）受容体とその相互作用を遮断する。デュルバルマブは、一次ヒトＴ細胞上のＰＤ−Ｌ１の阻害作用を弱めることにより、インビトロでヒトＴ細胞活性化のＰＤ−Ｌ１媒介性抑制を軽減することにより、Ｔ細胞増殖の回復、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）の放出をもたらすことができ、また、Ｔ細胞依存性機構を介して異種移植モデルにおける腫瘍増殖を阻害することができる。

本明細書に記載の方法で使用するためのデュルバルマブ（又はその断片）に関する情報は、米国特許第８，７７９，１０８号明細書に見出すことができ、その開示内容は、参照により本明細書に全体として組み込まれる。デュルバルマブの断片結晶性（Ｆｃ）ドメインは、ＩｇＧ１重鎖の定常ドメイン中に三重変異を含み、これが、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）の媒介を担う補体成分Ｃ１ｑ及びＦｃγ受容体との結合を低減する。

本明細書に提供される方法で使用するデュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、その抗原結合断片は、重鎖及び軽鎖又は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。具体的な態様では、本明細書に提供される方法で使用するデュルバルマブ又はその抗原結合断片は、配列番号３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。具体的な態様では、本明細書に提供される方法で使用するデュルバルマブ又はその抗原結合断片は、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、ここで、重鎖可変領域は、Ｋａｂａｔにより定義される配列番号５〜７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、軽鎖可変領域は、Ｋａｂａｔにより定義される配列番号８〜１０のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む。当業者は、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、Ａｂｍ定義、Ｋａｂａｔ定義、又は当業者に周知の他のＣＤＲ定義を容易に識別することができよう。具体的な態様では、本明細書に提供される方法で使用するデュルバルマブ又はその抗原結合断片は、国際公開第２０１１／０６６３８９Ａ１号パンフレット（その開示内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示される通り、２．１４Ｈ９ＯＰＴ抗体の可変重鎖及び可変軽鎖ＣＤＲ配列を含む。

本明細書に記載の膀胱癌治療方法は、膀胱癌、すなわちＵＣを有する対象に特に有効である。本方法はまた、ＵＣ細胞若しくは組織を含め、その膀胱癌又は腫瘍細胞若しくは組織が、低レベルのＰＤ−Ｌ１（ＰＤ−Ｌ１−低）又は陰性／低レベルのＰＤ−Ｌ１（ＰＤ−Ｌ１−低／ｎｅｇ）を発現するとして同定された対象を治療する上でも有効である。さらに、本明細書に記載の方法は、高レベルのＰＤ−Ｌ１（例えば、ＰＤ−Ｌ１高腫瘍）を発現する膀胱癌（例えば、ＵＣ）腫瘍を有する対象の膀胱癌、例えば、ＵＣを治療する上でも有効である。

進行性又は転移性尿路上皮癌（ＵＣ）のために現在利用可能な治療法、並びにそれらに関連する問題点
局所進行性疾患の初期治療法
局所進行性ＵＣは、通常、根治的膀胱切除術とネオアジュバント及びアジュバント化学療法により治療されている。プラチナ薬を用いた全身併用化学療法は、ネオアジュバント及びアジュバントセッティングの双方における選択レジメンである。ネオアジュバント又はアジュバント療法後１２ヵ月超の時点で疾患の再発を有する患者は、後述する通り、第１選択（１Ｌ）レジメンとしてプラチナベースの療法による再治療を受ける可能性がある。しかし、約２５％の患者が、療法の１年以内に疾患の再発を有する。これらの患者は、標準的プラチナベースの療法に対して適格ではないため、限定的な治療オプションしかない。

局所進行性又は転移性疾患の第１選択プラチナベースの療法
局所進行性又は転移性ＵＣを有する患者の場合、３０年近く前に導入された全身シスプラチン含有併用化学療法が、現在のところ標準治療（ＳｏＣ）である。第１選択（１Ｌ）化学療法は、シスプラチン／ゲムシタビン又はメトトレキサート、ビンブラスチン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（商標）（ドキソルビシン）、及びシスプラチン（ＭＶＡＣ）を含む。これらの治療レジメンは、１Ｌ治療レジメンにおいて、４６％〜６０％の客観的奏効率（ＯＲＲ）、７〜８ヵ月の無増悪生存（ＰＦＳ）中央値、及び１３〜１５ヵ月の全生存率（ＯＳ）中央値をもたらした。しかし、患者の約半数が、低いパフォーマンスステータス、腎臓機能障害、又は共存症のためにシスプラチン含有化学療法には不適格であり；こうした患者には、概して、カルボプラチンベースのレジメン又は単剤のタキサン若しくはゲムシタビンを用いた緩和療法が投与される。これらの治療は、シスプラチンベースの化学療法ほど有効ではなく、約３０％〜４０％の客観的奏効率（ＯＲＲ）；約３〜６ヵ月のＰＦＳ中央値；及びほぼ１０ヵ月以下のＯＳ中央値をもたらした。

プラチナ後療法
ＩＬセッティングの臨床利益にもかかわらず、化学療法を中断した後の患者の場合、化学療法に初め応答した患者でも、疾患の進行が常に起こる。米国では、年間約６，５００人の患者が、局所進行性又は転移性ＵＣのために第２選択（２Ｌ）療法に進む。

現在、米国では、１Ｌ療法後に進行した患者、又はネオアジュバント若しくはアジュバント療法後１年以内に再発した患者のために利用可能な療法又は標準療法はない。欧州では、１Ｌプラチナ含有化学療法後に進行したＵＣを有する患者においてビンフルニン＋ベストサポーティブケア（ＢＳＣ）とＢＳＣ単独を比較するランダム化第３相試験に基づき、２Ｌ療法のためにビンフルニンが承認された。しかし、この試験は、主要ＯＳ評価項目を満たさなかった。予後因子について調節する事後多変量Ｃｏｘ解析は、ＢＳＣを単独で受けた患者と比較して、ビンフルニン＋ＢＳＣを受けた患者の死亡リスクの２３％の減少を示した（ハザード比［ＨＲ］＝０．７７［９５％ＣＩ：０．６１，０．９８］；ｐ＝０．０３６）。適格集団において、ＯＳ中央値は、ビンフルニン＋ＢＳＣ治療を受けた患者の方がＢＳＣ治療を受けた患者よりも長かった（それぞれ６．９及び４．３ヵ月；ＨＲ＝０．７８［９５％ＣＩ：０．６１，０．９９］；ｐ＝０．０４０）。改善されたＯＲＲ（０％に対して８．６％；９５％ＣＩ：５．０％，＝１３．７％；ｐ＝０．００６）並びにＰＦＳ中央値（１．５ヵ月に対して３．０ヵ月；ｐ＝０．００１）が、評価可能患者集団において観測された。この試験で、ビンフルニン療法の奏功期間（ＤｏＲ）中央値は、７．４ヵ月であった。

米国では、プラチナ後療法は、タキサン（ドセタキセル、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル）又はパクリタキセルとゲムシタビンの併用の適応外使用を含む。これらの薬剤の使用を支持するエビデンスは、主として、患者選択に依存する非常にまちまちの結果をもたらした小規模の非対照第２相試験からのものである。頻繁に使用される、単剤細胞傷害性化学療法による第２選択（２Ｌ）治療の解析は、約１０％のＯＲＲを示し、ＯＳに改善はみられなかった。シスプラチン又はカルボプラチンを含む２Ｌ単剤及びダブレット化学療法のメタ解析は、ダブレット化学療法でＯＲＲに改善（それぞれ１４．２％及び３１．９％）を示し、ＰＦＳ中央値（それぞれ２．７及び４．１ヵ月）又はＯＳ中央値（それぞれ７．０及び８．５ヵ月）にはわずかな差しか示さなかった。２Ｌ化学療法、生物製剤、及び化学療法と生物製剤を用いた併用療法を評価する１０の第２相試験からプールされたデータは、１２ヵ月で２０％のＯＳ率を示した（９５％ＣＩ：１７，２４）。

これらの化学療法は、緩和的であり、治療に対する不耐性を招き得るかなり有害な反応を有する。報告されたグレード３又は４の毒性には、限定されないが、好中球減少、貧血、疲労、便秘、及び血小板減少症が含まれた。以前にプラチナベースの療法を受けたことがある患者の局所進行性又は転移性ＵＣは重篤で、生命を脅かす状態であり、そのための新規の治療及び治療レジメンが懸命に求められている。本方法は、ＵＣ、進行性ＵＣ又は転移性ＵＣを有する患者に対して、こうした必要な治療及び治療レジメンを提供する。

膀胱癌（例えば、ＵＣ）治療のための抗ＰＤ−Ｌ１（デュルバルマブ）単剤療法又は併用療法
本明細書に記載の方法は、膀胱癌、例えば、ＵＣを有し、治療を必要とする対象に、対象の膀胱癌、例えば、ＵＣを治療するのに有効な量で、デュルバルマブなどの抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与に伴う医学的及び臨床的利益を提供する。ＵＣなどの膀胱癌の単剤療法又は第１選択（１Ｌ）治療としての抗ＰＤ−Ｌ１抗体、とりわけ、デュルバルマブの治療利益は、本明細書に記載し、実施例で実証する。

米国では、現時点で、第１選択（１Ｌ）療法後に進行した、又は例えば、プラチナ含有化学療法薬若しくは薬物レジメンによる治療を含むネオアジュバント若しくはアジュバント療法後１年以内に再発した、局所進行性又は転移性尿路上皮癌（ＵＣ）の患者のために利用可能な治療法又は標準療法のいずれもない。プラチナ後化学療法は、一般に、緩和的であり、限定的な臨床有効性しかなく、かなり有害な反応を伴う。局所進行性又は転移性ＵＣは、生命に関わる疾患であり、プラチナ含有化学療法薬レジメンを含む治療を受けている間又は治療後に進行した患者の場合、新規の治療オプションに対するアンメットニーズは大きい。

従って、このニーズに取り組むために、本方法は、ＵＣなどの膀胱癌を有する対象の治療、及び膀胱癌、例えばＵＣを有する対象で、プラチナ含有化学療法薬若しくは薬物レジメンを用いるなどの第１選択（１Ｌ）抗癌治療後１年以内に、その癌が進行した、又は再発した対象の治療を目的とする、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、とりわけ、デュルバルマブの使用に関する有効な治療利益を提供する。

記載される本発明の方法の全ての実施形態において、治療進行中の対象、又は本方法に従って治療しようとする対象は、様々なレベルのＰＤ−Ｌ１発現を有する膀胱癌、特にＵＣを有するとして同定される。一部の実施形態では、膀胱癌、特にＵＣを有する対象の癌又は腫瘍細胞若しくは組織は、陰性から低レベルのＰＤ−Ｌ１（ＰＤ−Ｌ１−低／ｎｅｇ）、又は高レベルのＰＤ−Ｌ１（ＰＤ−Ｌ１−高）を発現する。本発明によれば、膀胱癌、特にＵＣの治療を目的とする、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、とりわけ、デュルバルマブを含む治療方法は、癌又は腫瘍が、ＰＤ−Ｌ１発現についてＰＤ−Ｌ１−低／ｎｅｇ、又はＰＤ−Ｌ１−高として同定された場合、必要とする対象に、有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体、とりわけ、デュルバルマブを投与して、対象の膀胱癌、例えば、ＵＣを治療することを含む。一実施形態では、癌又は腫瘍細胞若しくは組織は、例えば、免疫組織化学又は染色アッセイにより測定して、ＰＤ−Ｌ１発現が、好適な対照に対し２５％未満であるとき、ＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇであるとみなされる。一実施形態では、癌又は腫瘍細胞若しくは組織は、例えば、免疫組織化学又は染色アッセイにより測定して、ＰＤ−Ｌ１発現が、好適な対照に対し２５％超であるとき、ＰＤ−Ｌ１−高であるとみなされる。当業者には理解されるように、対照レベルに対してＰＤ−Ｌ１−低／ｎｅｇ又はＰＤ−Ｌ１−高レベルにてＰＤ−Ｌ１を発現すると決定される癌又は腫瘍細胞若しくは組織上でのＰＤ−Ｌ１発現のカットオフ値は、ＰＤ−Ｌ１発現を決定するために使用されるアッセイのタイプに応じて変動し；こうしたアッセイは、当業者によって容易に実施することができる。

上記方法の全ての実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、毎週、２週間毎（Ｑ２Ｗ）、３週間毎（Ｑ３Ｗ）、４週間毎（Ｑ４Ｗ）、５週間毎（Ｑ５Ｗ）、６週間毎（Ｑ６Ｗ）、７週間毎（Ｑ７Ｗ）、８週間毎（Ｑ８Ｗ）から６ヵ月毎まで、又はそれ以上の間隔で、１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、又は約４ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、又は５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇ、又は２０ｍｇ／ｋｇ、又は１５００ｍｇの有効量（若しくは用量）で投与されるデュルバルマブである。特定の実施形態では、デュルバルマブは、ＵＣなどの膀胱癌を有する対象に、膀胱癌（又はＵＣ）治療薬として１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗの有効用量で投与される。特定の実施形態では、デュルバルマブは、ＵＣなどの膀胱癌を有する対象に、膀胱癌（又はＵＣ）治療薬として１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗの有効用量で投与される。特定の実施形態では、デュルバルマブは、ＵＣなどの膀胱癌を有する対象に、膀胱癌（又はＵＣ）治療薬として２０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗの有効用量で投与される。特定の実施形態では、デュルバルマブは、ＵＣなどの膀胱癌を有する対象に、膀胱癌（又はＵＣ）治療薬として２０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗの有効用量で投与される。特定の実施形態では、デュルバルマブは、ＵＣなどの膀胱癌を有する対象に、膀胱癌（又はＵＣ）治療薬として１．５ｇ Ｑ２Ｗの有効用量で投与される。特定の実施形態では、デュルバルマブは、ＵＣなどの膀胱癌を有する対象に、膀胱癌（又はＵＣ）治療薬として１．５ｇ Ｑ４Ｗの有効用量で投与される。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、デュルバルマブは、静脈内（ＩＶ）注入を介してなど、静脈内に投与される。一実施形態では、ＩＶ注入は、予定期間にわたって、例えば、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、又は９０分にわたって、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、デュルバルマブの用量を送達する。特定の実施形態では、ＩＶ注入は、６０分にわたって、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、デュルバルマブを送達する。関連する実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、デュルバルマブは、評価項目、例えば、対象別の総合若しくは完全奏効、又は全生存率、疾患の進行、又は許容不可能な毒性に達するまで、投与される。こうした評価項目は、経験を積んだ開業医又は臨床医によって決定することができる。

別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、デュルバルマブ）は、別の治療薬、免疫療法若しくは化学療法薬、例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体（例えば、トレメリムマブ）と一緒に投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び／又は抗ＣＴＬＡ抗体若しくはそれらの抗原結合断片と共に、プラチナ化学療法薬、プラチナ含有化学療法薬などの標準治療薬を投与してもよい。こうした併用療法において、抗体は、同時に、又は異なる時点で、個別若しくは一緒に投与してもよい。加えて、標準治療薬は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び／又は抗ＣＴＬＡ抗体の投与と同時に、又は異なる時点で投与してもよい。

抗ＰＤ−Ｌ１及び抗ＣＴＬＡ４（トレメリムマブ）治療
治療方法の選択過程で、膀胱癌（例えば、ＵＣ）に罹患している対象をＰＤ−Ｌ１ポリヌクレオチド又はポリペプチド発現について試験してもよい。無視できる程度若しくは低ＰＤ−Ｌ１を発現する（例えば、Ｃｔ若しくはＩＨＣ−Ｍスコアにより定義される通り）腫瘍を有する、又は標準対照レベルよりも低い（低）若しくは検出不可能なレベルのＰＤ−Ｌ１を有するとして同定された対象は、デュルバルマブなどの抗ＰＤ−Ｌ１抗体、又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体とトレメリムマブなどの抗ＣＴＬＡ４抗体の併用による治療に対して応答性であると同定される。こうした対象は、トレメリムマブと組み合わせて、デュルバルマブなどの抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片を投与される。

本明細書に記載の方法で使用するトレメリムマブ（又はその抗原結合断片）に関する情報は、米国特許第６，６８２，７３６号明細書（そこでは、トレメリムマブは、１１．２．１である）に記載されており、これは、参照により全体が本明細書に組み込まれる。トレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６、ＣＰ−６７５、ＣＰ−６７５２０６、及びチシリムマブとしても知られる）は、ＣＴＬＡ４に対して高度に選択性であり、ＣＴＬＡ４とＣＤ８０（Ｂ７．１）及びＣＤ８６（Ｂ７．２）との結合を遮断するヒトＩｇＧ_２モノクローナル抗体である。これは、インビトロで免疫活性化をもたらすことがわかっており、トレメリムマブで治療した一部の患者は、腫瘍退縮を示している。

本明細書に提供される方法で使用するトレメリムマブは、重鎖と軽鎖、又は重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含む。具体的な態様では、本明細書に提供される方法で使用するトレメリムマブ又はその抗原結合断片は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号１２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。具体的な態様では、本明細書に提供される方法で使用するトレメリムマブ又はその抗原結合断片は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、配列番号１３〜１５のＫａｂａｔ定義ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号１６〜１８のＫａｂａｔ定義ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む。当業者は、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、Ａｂｍ定義、Ｋａｂａｔ定義、又は当業者に周知の他のＣＤＲ定義を容易に識別することができよう。具体的な態様では、本明細書に提供される方法で使用するトレメリムマブ又はその抗原結合断片は、米国特許第６，６８２，７３６号明細書（参照により全体が本明細書に組み込まれる）に開示される１１．２．１抗体の可変重鎖及び可変軽鎖ＣＤＲ配列を含む。

いくつかの態様では、膀胱癌、すなわち、ＵＣを呈する対象は、デュルバルマブ又はその抗原結合断片とトレメリムマブ又はその抗原結合断片を投与される。デュルバルマブ又はその抗原結合断片とトレメリムマブ又はその抗原結合断片は、１回のみ、又は稀に投与するだけでよいが、それでも患者に利益を提供する。別の態様では、後続用量を対象に投与する。後続用量は、対象の年齢、体重、臨床評価、腫瘍負荷、及び／又は主治医、臨床医、若しくは開業医の判断を含む他の要因に応じて、様々な間隔で投与することができる。

デュルバルマブ又はその抗原結合断片の用量間の間隔は、２週間毎（Ｑ２Ｗ）、３週間毎（Ｑ３Ｗ）、又は４週間毎（Ｑ４Ｗ）であってよい。トレメリムマブ又はその抗原結合断片の用量間の間隔は、４週間毎であってよい。トレメリムマブ又はその抗原結合断片の用量間の間隔は、サイクル当たり最大４用量について、２週間毎、３週間毎、４週間毎などから１２週間毎までであってよい。いくつかの実施形態において、デュルバルマブ又はその抗原結合断片は、膀胱癌、例えば、ＵＣを有する対象に、４週間毎に７５ｍｇの用量（７５ｍｇ Ｑ４Ｗ、ＩＶ）で投与されるトレメリムマブと組み合わせて、４週間毎に１５００ｍｇ（１．５ｇ）の用量（１５００ｍｇ Ｑ４Ｗ、ＩＶ）で、各々最大４用量／サイクルまで投与される。一実施形態では、この併用治療の後に、４週間毎に１５００ｍｇ（１．５ｇ）の用量（１５００ｍｇ Ｑ４Ｗ、ＩＶ）でデュルバルマブの投与を行う。一実施形態では、膀胱癌、例えば、ＵＣを有する対象は、ＰＤ−Ｌ１発現についてＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇ；ＰＤ−Ｌ１低；又はＰＤ−Ｌ１高である癌又は腫瘍細胞若しくは組織を有するとして同定される。

一部の実施形態では、少なくとも２用量のデュルバルマブ又はその抗原結合断片とトレメリムマブ又はその抗原結合断片が対象に投与される。一部の実施形態では、少なくとも３用量、少なくとも４用量、少なくとも５用量、少なくとも６用量、少なくとも７用量、少なくとも８用量、少なくとも９用量、少なくとも１０用量、若しくは少なくとも１５用量、又はそれ以上の用量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び／又は抗ＣＴＬＡ４抗体の一つ又は両方を対象に投与することができる。一部の実施形態では、デュルバルマブ又はその抗原結合断片は、２週間の治療期間、４週間の治療期間、６週間の治療期間、８週間の治療期間、１２週間の治療期間、２４週間の治療期間、又は１年以上の治療期間にわたって投与される。一部の実施形態では、トレメリムマブ又はその抗原結合断片は、４週間の治療期間、８週間の治療期間、１２週間の治療期間、１６週間の治療期間、２０週間の治療期間、２４週間の治療期間、３６週間の治療期間、４８週間の治療期間、又は１年以上の治療期間にわたって投与される。特定の実施形態では、デュルバルマブは、対象が応答するまで、進行まで、又は許容不可能な毒性が認められるまで、Ｑ２Ｗ又はＱ４Ｗで投与される。別の特定の実施形態では、デュルバルマブは、トレメリムマブと一緒に、対象が応答するまで、進行まで、又は許容不可能な毒性が認められるまで、Ｑ２Ｗ又はＱ４Ｗで共投与される。

膀胱癌、特にＵＣを有する対象に投与される、デュルバルマブ又はその抗原結合断片の量及びトレメリムマブ又はその抗原結合断片の量は、対象の年齢、体重、臨床評価、腫瘍負荷及び／又は主治医の判断を含む他の要因などの様々なパラメータに応じて変動し得る。

いくつかの態様では、膀胱癌、特にＵＣを有する対象は、１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの用量、特に１．５ｇ用量、２週間毎（Ｑ２Ｗ）のデュルバルマブ又はその抗原結合断片を、１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの用量、特に７５ｍｇ用量、Ｑ４Ｗのトレメリムマブ又はその抗原結合断片と組み合わせて、最大４用量／サイクルで投与される。いくつかの態様では、膀胱癌、特にＵＣを有する対象は、１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの用量、特に１．５ｇ用量、４週間毎（Ｑ４Ｗ）のデュルバルマブ又はその抗原結合断片を、１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの用量、特に７５ｍｇ用量、Ｑ４Ｗのトレメリムマブ又はその抗原結合断片と組み合わせて、最大４用量／サイクルで投与される。これらの態様の各々において、患者は、トレメリムマブの投与後に１．５ｇ用量のデュルバルマブ又はその抗原結合断片Ｑ４Ｗを投与される。一実施形態では、抗体は、静脈内注入により対象に投与される。

デュルバルマブなどの抗ＰＤ−Ｌ１抗体若しくはその抗原結合断片、及び／又はトレメリムマブなどの抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはその抗原結合断片は、当技術分野で知られ、使用されている任意の許容可能な投与経路により、記載の方法で投与することができる。限定はしないが、１若しくは複数種の抗体の投与は、静脈内（例えば、静脈内注入）、非経口、又は皮下投与経路を介して行ってよい。特定の実施形態では、投与は、静脈内（ＩＶ）注入により行う。

いくつかの態様では、ＵＣなどの膀胱癌を有する対象に、１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブ又はその抗原結合断片が２週間毎（Ｑ２Ｗ）に、例えば、静脈内注入によって、対象が、抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療に対して応答する（例えば、ＯＲＲ、ＯＳ、ＰＦＳ、若しくはＣＲを達成する）まで、進行まで、又は許容不可能な毒性まで、投与される。一実施形態では、静脈内注入は、６０分にわたって行う。一実施形態では、デュルバルマブは、トレメリムマブなどの抗ＣＴＬＡ１抗体と組み合わせて、同時に、又は異なる予定時点若しくは投与サイクルのいずれかで投与される。

いくつかの態様では、ＵＣなどの膀胱癌を有する対象に、１．５ｇのデュルバルマブ又はその抗原結合断片が４週間毎（Ｑ４Ｗ）に、例えば、静脈内注入によって、対象が、抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療に対して応答する（例えば、ＯＲＲ、ＯＳ、ＰＦＳ、若しくはＣＲを達成する）まで、進行まで、又は許容不可能な毒性まで、投与される。一実施形態では、デュルバルマブは、トレメリムマブなどの抗ＣＴＬＡ１抗体と組み合わせて、同時に、又は異なる予定時点若しくは投与サイクルのいずれかで投与される。

いくつかの態様では、ＵＣなどの膀胱癌を有する対象に、１．５ｇのデュルバルマブ又はその抗原結合断片が４週間毎（Ｑ４Ｗ）に、７５ｍｇのトレメリムマブ又はその抗原結合断片、４週間毎（Ｑ４Ｗ）と組み合わせて、投与サイクル当たり最大４用量まで投与される。１．５ｇのデュルバルマブＱ４Ｗの投与の後に、７５ｍｇのトレメリムマブＱ４Ｗを投与する。一実施形態では、投与は静脈内注入により行う。いくつかの態様では、デュルバルマブ又はその抗原結合断片とトレメリムマブ又はその抗原結合断片の組合せは、対象が、治療に対して応答する（例えば、ＯＲＲ、ＯＳ、ＰＦＳ、若しくはＣＲを達成する）まで、進行まで、又は許容不可能な毒性まで投与される。

本明細書に提供される方法は、膀胱癌腫瘍増殖、特に、尿路上皮癌腫瘍増殖を低減、又は遅らせることがわかっている。一部の態様では、腫瘍増殖低下又は遅延は、統計的有意であり得る。膀胱癌（例えば、ＵＣ）腫瘍増殖低下は、ベースライン時点での対象の腫瘍の増殖と、予想される腫瘍増殖、大きな患者集団に基づいて、又は対照集団の腫瘍増殖に基づいて予想される腫瘍増殖と比較することによって測定することができる。さらに、膀胱癌（例えば、ＵＣ）腫瘍増殖（若しくはサイズ）の低下は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、デュルバルマブ）又はその抗原結合断片を単独で、又は抗ＣＴＬＡ４抗体（例えば、トレメリムマブ）若しくはその抗原結合断片と組み合わせて用いた対象の治療後の所与の時点での対象の腫瘍の増殖若しくはサイズを、ベースライン時点での腫瘍の増殖若しくはサイズと比較することにより、測定することができる。

いくつかの態様では、腫瘍効果は、免疫関連奏功判定基準（ｉｒＲｃ）を用いて測定する。いくつかの態様では、腫瘍効果は、固形腫瘍効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）を用いて測定する。これらの効果測定技術は、当業者には周知であり、実施されている。

いくつかの態様では、膀胱癌治療に対する対象の応答は、約１．５〜７．５ヵ月時点で検出可能である。いくつかの態様では、膀胱癌治療に対する対象の応答は、約４週間目、５週間目、６週間目、７週間目、８週間目、９週間目、１０週間目、１１週間目、１２週間目、１３週間目、１４週間目、１５週間目、１６週間目、１７週間目、１８週間目、１９週間目、若しくは２０週間目又はこれらの間で検出可能である。いくつかの態様では、膀胱癌治療に対する対象の応答は、２５週間目、２８週間目、３０週間目、３３週間目、３５週間目、４０週間目、４５週間目、若しくは５０週間目、又はこれらの間で検出可能である。いくつかの態様では、膀胱癌治療に対する対象の応答は、６０週間目、６５週間目、７０週間目、又はそれ以上で検出可能である。いくつかの態様では、膀胱癌治療に対する対象の応答は、本方法に従う治療中に、６ヵ月、７ヵ月、８ヵ月、９ヵ月、１０ヵ月、１２ヵ月及びそれ以上にわたって応答を持続するほど持続性である。

いくつかの態様では、記載の方法に従って治療を受ける対象は、疾患制御（ＤＣ）を達成するが、これは、対象の応答を示す上でも役立つ。疾患制御は、完全奏功（ＣＲ）、部分奏功（ＰＲ）、又は安定（ＳＤ）であってよい。「完全奏功」（ＣＲ）は、測定可能であるか否かにかかわらず、全ての病変の消失、及び新たな病変がないことを指す。確定は、最初の記録日から４週間未満の時点で、反復、連続的評価を用いて取得することができる。新たな測定不可能な病変はＣＲから除外する。「部分奏功」（ＰＲ）は、ベースラインと比較して、≧３０％の腫瘍負荷の減少を指す。確定は、最初の記録日から少なくとも４週間の時点で、連続的反復評価を用いて取得することができる。「安定」（ＳＤ）は、ベースラインと比較して約３０％未満の腫瘍負荷の減少を立証することができず、且つ最下点と比較して２０％以上の増加を立証することができないことを示す。

いくつかの態様では、単剤療法として単独で、又はトレメリムマブ若しくはその抗原結合断片と組み合わせた、又は標準療法レジメンと組み合わせた、デュルバルマブ若しくはその抗原結合断片の投与によって、治療を受けている対象の無増悪生存（ＰＦＳ）を増加することができる。いくつかの態様では、単剤療法として単独で、又はトレメリムマブ若しくはその抗原結合断片と組み合わせた、又は標準療法レジメンと組み合わせた、デュルバルマブ若しくはその抗原結合断片の投与によって、治療を受けている対象の全生存率（ＯＳ）を増加することができる。

一部の実施形態では、対象は、以前、少なくとも１種の化学療法薬による治療を受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、以前、少なくとも２種の化学療法薬による治療を受けたことがある。化学療法薬は、例えば、限定しないが、ベムラフェニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、カルボプラチン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、及び／又はペメトレキセドであってよい。いくつかの実施形態では、対象は、例えば、限定しないが、シスプラチン、カルボプラチン、シスプラチン＋ゲムシタビン、又はカルボプラチン＋ゲムシタビンダブレット併用を含む標準治療（ＳｏＣ）の治療を受けたことがある。（例えば、Ｒ．Ｎａｇｏｕｒｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｃｌｉｎ．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．５：４３２−４３５を参照されたい）。

一部の実施形態では、対象は、デュルバルマブ若しくはその抗原結合断片、又はデュルバルマブ若しくはその抗原結合断片とトレメリムマブ若しくはその抗原結合断片の併用の投与の前に、米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）（Ｏｋｅｎ ＭＭ，ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．５：６４９−５５（１９８２））の０、１、若しくは２のパフォーマンスステータスを有する。

本明細書に記載されるように、デュルバルマブ又はその抗原結合断片はまた、遊離（可溶性）ＰＤ−Ｌ１レベルを低下させることもできる。遊離（可溶性）ＰＤ−Ｌ１は、結合していない（例えば、デュルバルマブにより）ＰＤ−Ｌ１を指す。一部の実施形態では、ｓＰＤ−Ｌ１レベルは、デュルバルマブ若しくはその抗原結合断片の投与後、又はデュルバルマブ若しくはその抗原結合断片とトレメリムマブ若しくはその抗原結合断片の併用の投与後に低下し、且つ／又は検出不可能となる。一部の実施形態では、デュルバルマブ若しくはその抗原結合断片の投与、又はデュルバルマブ若しくはその抗原結合断片とトレメリムマブ若しくはその抗原結合断片の併用の投与により、例えば、記載される投与前の遊離（可溶性）ＰＤ−Ｌ１レベルの増加速度と比較して、遊離（可溶性）ＰＤ−Ｌ１レベルの増加速度が低下する。

本明細書に記載されるように、デュルバルマブ若しくはその抗原結合断片、又はデュルバルマブ若しくはその抗原結合断片とトレメリムマブ若しくはその抗原結合断片の併用（すなわち、併用療法）を用いた、ＵＣなどの膀胱癌又は腫瘍を有する対象の治療により、いくつかの症例で、相加及び／又は相乗効果が生じ得る。本明細書で使用される場合、用語「相乗」は、単一療法単独での相加効果よりも有効である、治療法の組合せ（例えば、デュルバルマブ若しくはその抗原結合断片とトレメリムマブ若しくはその抗原結合断片の併用；又はデュルバルマブ若しくはその抗原結合断片と別の抗癌療法、若しくはＳｏＣ療法との併用）を指す。

治療法の組合せ（例えば、デュルバルマブ若しくはその抗原結合断片とトレメリムマブ若しくはその抗原結合断片の併用）の相乗効果は、ＵＣなどの膀胱癌又は腫瘍を有する対象の治療に対して、より低用量の１若しくは複数種の治療薬の使用及び／又はより低頻度の治療薬の投与を可能にする。より低用量の治療薬を使用し、及び／又はより低頻度で治療薬を投与することができれば、ＵＣなどの膀胱癌又は腫瘍の治療における治療薬の有効性を低下することなく、対象への治療薬の投与に伴う毒性が低減する。さらに、相乗効果は、固形膀胱癌腫瘍の管理、処置、又は改善において、治療薬の効果の向上をもたらし得る。治療薬の併用の相乗効果によって、各々を単独で（単剤療法として）、例えば、より高い用量で使用した場合に伴う有害な、又は不要な副作用を回避又は軽減することができる。

併用療法では、デュルバルマブ若しくはその抗原結合断片は、任意選択で、トレメリムマブ若しくはその抗原結合断片と同じ医薬組成物中に含有させてもよいし、又はデュルバルマブ若しくはその抗原結合断片を個別の医薬組成物に含有させてもよい。後者の場合、デュルバルマブ若しくはその抗原結合断片を含む医薬組成物は、トレメリムマブ若しくはその抗原結合断片含む医薬組成物の投与の前、それと同時、又はその後に投与するのに好適である。いくつかの事例では、１つの組成物中のデュルバルマブ若しくはその抗原結合断片の対象への投与は、個別の組成物中のトレメリムマブ若しくはその抗原結合断片の投与の時間と重なる。

本発明の実施は、別に指示のない限り、十分に当業者の理解の範囲内にある分子生物学（組換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学、免疫組織化学及び免疫学の従来技術を使用する。こうした技術は、例えば、“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ”，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ，１９８９）；“Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｇａｉｔ，１９８４）；“Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ”（Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，１９８７）；“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ”“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｗｅｉｒ，１９９６）；“Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ”（Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｃａｌｏｓ，１９８７）；“Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ”（Ａｕｓｕｂｅｌ，１９８７）；“ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ”，（Ｍｕｌｌｉｓ，１９９４）；“Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｃｏｌｉｇａｎ，１９９１）などの文献に十分に説明されている。これらの技術は、本発明のポリヌクレオチド及びポリペプチドの生成に適用可能であり、従って、本発明を作製及び実施する上で考慮することができる。いくつかの実施形態に特に有用な技術については、以下のセクションで述べる。

本発明のアッセイ、スクリーニング、及び治療方法を作製及び使用する方法についての完全な開示及び説明を当業者に提供するために、以下の実施例を記載するが、これらは、本発明者らが、その発明として考える範囲を限定することを意図しない。

実施例１−臨床分析に基づくデュルバルマブの特性
この実施例は、デュルバルマブの臨床薬理学の概要を提供すると共に、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、ＵＣなどの膀胱癌を有する対象の尿路上皮癌（ＵＣ）などの膀胱癌を治療する記載の方法での使用に対するその好適性を支持する特性及び特徴を呈示することを実証する。

Ａ．デュルバルマブの薬物動態（ＰＫ）
デュルバルマブの薬物動態（ＰＫ）は、固形腫瘍を有する１，３３７人の患者で試験し、患者は、Ｑ２Ｗに投与される０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲、又は３週間毎（Ｑ３Ｗ）に投与される１５ｍｇ／ｋｇ、又は４週間毎（Ｑ４Ｗ）に投与される２０ｍｇ／ｋｇの用量でデュルバルマブを受けた。１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗでのデュルバルマブ処置の後、ＰＫは、線形範囲内で、典型的なモノクローナル抗体（ｍＡｂ）と合致すると予想された。ＰＫ解析の主要な結果から、下記のことが明らかにされた：
・デュルバルマブは、恐らく可飽和標的介在性クリアランスのために、用量＜３ｍｇ／ｋｇで非線形ＰＫを示し、用量≧３ｍｇ／ｋｇで線形ＰＫを示した。濃度−時間曲線（ＡＵＣ；０〜１４日）下の面積は、０．１〜３ｍｇ／ｋｇの用量範囲の場合、用量比例性を超えて増加し、用量≧３ｍｇ／ｋｇでは、用量に比例して増加した。最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）は、試験した用量範囲内で用量比例的に増加した。
・反復投与の約１６週目後に定常状態が達成された。試験した用量範囲にわたって、Ｃ_ｍａｘの全身貯留及びトラフ濃度（Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}）は、それぞれ、０．６４〜１．８７倍及び３．３９〜４．９３倍であった。
・平均全身線形クリアランス及び中心の分布容積は、２２６ｍＬ／日及び３．５１Ｌであり、それぞれ２９．３％及び２１．２％という控え目な対象間変動を伴った。予想半減期は、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗの用量で投与されるデュルバルマブ後約２１日であった。
・非線形クリアランスの場合の半値最大容量を表すデュルバルマブ濃度（Ｋｍ）は、約０．５μｇ／ｍＬであった。この推定値に基づき、デュルバルマブの約５０μｇ／ｍＬ濃度で、＞９９％標的飽和が予想された。１０ｍｇ／ｋｇの用量は、＞９５％の患者において標的曝露を達成すると予想された。
・患者のベースラインデモグラフィックス又は疾患の特徴に基づいて提案されたデュルバルマブの用量１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ ＩＶに、用量調節は推奨されなかった。集団ＰＫ分析によれば、デュルバルマブのＰＫに対して、年齢、体重、性別、陽性抗薬物抗体（ＡＤＡ）、ステータス、アルブミンレベル、ＬＤＨレベル、クレアチニンレベル、可溶性ＰＤ−Ｌ１（ｓＰＤ−Ｌ１）レベル、腫瘍タイプ、人種、軽度から中度の腎障害、軽度の肝障害、又はＥＣＯＧステータスの臨床的に有意な作用はなかった。
・集団ＰＫモデル化は、７５０ｍｇ Ｑ２Ｗ ＩＶの有望な固定投与レジメン又は同等であるが、頻度が低い１５００ｍｇ Ｑ４Ｗ ＩＶの固定投与レジメンの使用を支持した。

Ｂ．デュルバルマブの免疫原性
全体として、デュルバルマブは、低い発生率（２．６％；３７／１，４１２）の治療下発現ＡＤＡを示し、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ ＩＶ用量後にＰＫに対して臨床的に有意な作用はなかった。

以下の実施例２に記載する試験１１０８（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０１６９３５６２）において、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量のデュルバルマブで処置した１，０１２人の患者のうち２５人（２．５％）が、治療下発現ＡＤＡについて陽性であることが判明し、３人（０．３％）の患者が、中和抗体を有した。ＵＣコホートの１９１人の患者を含め、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗのデュルバルマブで処置した９７０人の患者のうち、２１人（２．２％）の患者が、治療下発現ＡＤＡについて陽性であることが判明し、中和抗体は、１人（０．１％）の患者にしか検出されなかった。ＡＤＡ力価は、ほとんどの陽性ＡＤＡサンプルについて、１〜３２（７５％範囲、１〜４［ｎ＝４３］、２１％範囲、８〜３２［ｎ＝１２］）の範囲であった。ＡＤＡの存在は、ＰＫに対して臨床的に有意な作用を及ぼさないと思われた。

比較して、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の処置を含む試験では、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗのデュルバルマブで処置した４４２人の患者のうち１６人（３．５％）が、治療下発現ＡＤＡについて陽性であることが判明し、２人（０．４５％）の患者が、中和抗体を有した。この試験では、ＡＤＡ力価は低く、サンプルの９５％（１８／１９）について１〜１６の範囲であった（１つのサンプルは、１，０２４の力価を有した）。この試験において、ＡＤＡの存在は、ＰＫ、安全性、又は有効性に対して臨床的に有意な作用を及ぼさないと思われた。

Ｃ．薬力学的及びＰＫ−ＰＤ関係
標的結合：遊離可溶性ＰＤ−Ｌ１（ｓＰＤ−Ｌ１）の用量依存性抑制が、デュルバルマブのＩＶ投与後に観察された。デュルバルマブの投与後、用量レベル≧０．３ｍｇ／ｋｇ前後で完全なｓＰＤ−Ｌ１抑制が観察された。１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗでデュルバルマブを投与後、＞９３％の患者が、投与間隔全体を通して完全なｓＰＤ−Ｌ１抑制を示した。

薬力学的バイオマーカ：平均増殖ＣＤ８＋Ｔ細胞量は、１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブを投与後、１０日目（平均値±平均値の標準［ＳＥＭ］：１１０％±２７％）及び１５日目（平均値±ＳＥＭ：６７％±１５％）に、変動範囲の平均値を超えて有意に増加した。増殖ＣＤ４＋Ｔ細胞について、１０日目（平均値±ＳＥＭ：６４％±１８％）に同様の傾向が認められたが、増加の程度は、変動の範囲（ＲＶ）を超えて有意に上昇しなかった。他のリンパ球集団は、ベースラインからの平均的な変化を示さず、これは、試験の最初の１００日の間にＲＶを超えた。これらのデータは、提案されるデュルバルマブの作用機構と一致する薬力学的効果を実証するものである。

効果に対する曝露の影響：本明細書に記載される試験（試験１１０８、実施例２）のＵＣコホートにおいて１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ ＩＶのデュルバルマブで処置した患者の場合、個別の観察ＰＫ曝露（用量１の注入終了時の濃度［Ｃ_{ｍａｘ，１}］、用量１又は２の注入前の濃度［Ｃ_{ｍｉｎ，２}］、定常状態で注入前の濃度［Ｃ_{ｍｉｎ，ｓｓ}］）と、臨床効果評価項目（ＢＩＣＲにより評価されるＯＲＲ及びＤｏＲ）との間に関連は確認されなかった。これらの知見は、曝露−応答分析と一致する。

安全性に対する曝露の影響：試験１１０８において１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ ＩＶのデュルバルマブで処置した患者の場合、個別の観察ＰＫ曝露（Ｃ_{ｍａｘ，１}、Ｃ_{ｍｉｎ，２}、Ｃ_{ｍｉｎ，ｓｓ}）と、有害事象の発生（（ＡＥ）、治療関連ＡＥ、ＡＥＳＩ、治療関連ＡＥＳＩ（任意のグレード、≧グレード２、≧グレード３によるさらなる分析を含む）、並びにデュルバルマブの永久的停止を招くＡＥ）との間に関連は確認されなかった。少数の逆の傾向（曝露が高いほど低いＡＥ）及び増加傾向（曝露が高いほど高いＡＥ）が観察された。これらの傾向は、ランダムな変動であると思われ、傾向が往々にして矛盾し、試験、ＡＥのタイプ、又はＰＫ測定基準を通して一貫していなかったため、臨床的に関連しないとみなした。

用量設定根拠：１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗのデュルバルマブの提案された用量設定レジメンは、臨床及び非臨床試験から得られた頑健なデータセットにより支持された。重要な特徴のいくつかは下記を含んだ：（ｉ）デュルバルマブ処置は良好な耐容性を示した。１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ又は２０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗ用量のデュルバルマブで用量制限毒性は観察されなかった；（ｉｉ）臨床試験（試験１１０８）のＵＣコホートに関連して、実施例２に述べる通り、臨床的に有意義な効果；（ｉｉｉ）臨床ＰＫ／ＰＤ：デュルバルマブＰＫに基づく標的曝露の達成は、≧３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ用量（トラフ濃度約５０μｇ／ｍＬ）で線形に近かったが、これは、完全な標的飽和を示す。集団ＰＫシミュレーションは、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗのデュルバルマブの用量レジメン後に、＞９５％の患者が、完全な標的飽和を達成する≧５０μｇ／ｍＬの標的トラフ濃度を達成するであろうことを示した；（ｉｖ）非臨床有効性モデルに基づく標的曝露の達成：１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗのデュルバルマブは、トラフ濃度中央値＞１００μｇ／ｍＬ（マウスモデルにおいて最大腫瘍増殖阻害をもたらしたデュルバルマブの標的濃度として認められた）を達成した；（ｖ）ＰＫ曝露と有効性又は安全性との明らかな関連はない：１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブの投与後に、試験１１０８のＵＣコホートに曝露−有効性関係は認められず、また、試験１１０８（又はＮＳＣＬＣの抗ＰＤ−Ｌ１抗体処置を含む試験）においてはっきりとした曝露−安全性関係は認められなかった；並びに（ｖｉ）１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗのデュルバルマブの投与後に、２．６％（３７／１，４１２人の患者）のＡＤＡ発生率が観察され、ＰＫに対して臨床的に有意な影響はなかった。従って、ＵＣ患者に観察された臨床活性を管理可能な安全性プロフィール及び補助的トランスレーショナルな相関物と結び付けると、ＵＣを有する対象の治療のための１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ ＩＶの用量でのデュルバルマブの投与が支持された。

Ｄ．処置期間
抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１療法の最適な期間はまだ不明だが、臨床試験における抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１処置の期間は、１２ヵ月、２４ヵ月以下、又は疾患の進行までと、変動する。理論に拘束されることは意図しないが、抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１抗体は、腫瘍細胞（ＴＣ）又は腫瘍関連免疫細胞（ＩＣ）上でのＰＤ−Ｌ１の発現を改変することなく、主としてＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用を生物学的に阻止するため、連続的な遮断によって、Ｔ細胞の疲弊を最適に防ぐことができる。デュルバルマブを含む以前のプロトコルは、再処置のオプションを含む限定的な処置期間を使用した。許容可能な安全性プロフィールが長期の投与について実証され、新たなＡＥの発生は、１２ヵ月の処置の前に水平状態になることから、全てのデュルバルマブプロトコルが、疾患の進行まで継続的な処置を包含する。全てを考慮すると、デュルバルマブから利益を受けている患者が、１２ヵ月を超えて処置を継続することを可能にする潜在的な利益は、進行中のリスクに基づいて正当化される。この理由で、実施例２に記載する試験は、疾患の進行までの対象の膀胱癌（例えば、ＵＣ）の処置を含む。

実施例２−膀胱癌（ＵＣ）を有する対象のデュルバルマブによる処置を含む臨床試験
Ａ．全体的試験設計
本明細書に記載の方法に関連するデータは、進行中の試験１１０８、第１／２相、単一アーム、オープンラベル、多施設臨床試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０１６９３５６２）により提供される。試験の用量漸増段階は、尿路上皮膀胱癌（ＵＣ）コホートをはじめとする１７の異なる腫瘍別コホートが含まれた。用量漸増段階で患者は、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗのデュルバルマブで処置され、その処置を継続する。

以前の選択療法に関して一切制限のないＵＣ漸増コホートを開始し、ここには、組織学的又は細胞学的に確定されたＵＣを有する約６０人の患者が登録されることが意図された；最初の２０人の患者は、ＰＤ−Ｌ１発現とは関係なく登録され、続く４０人の患者は、その腫瘍細胞の≧５％がＰＤ−Ｌ１発現について陽性であることが要求された。その後、組織学的又は細胞学的に確定された尿路上皮（膀胱、尿管、尿道、及び腎盂を含む）の手術不能又は転移性移行細胞（移行細胞及び混合型移行細胞／非移行細胞組織学を含む）癌を有する１３２人の追加患者が、ＰＤ−Ｌ１発現とは関係なく登録されることが意図され；これらの患者は、プラチナベースのレジメンをはじめとする全身療法を以前に１〜２回受けていた。特に、これらの患者は、標準的プラチナベースのレジメンをはじめとする、手術不能又は転移性疾患のために少なくとも１回、しかし２回以下の以前の選択全身療法を受けたことがあり、進行したか、又はそれに対して不応性であった。局所進行性疾患に対する以前の根治的化学放射線療法、アジュバント若しくはネオアジュバント治療は、治療法（化学放射線及びアジュバント治療の場合）から＜１２ヵ月、又は手術（ネオアジュバント治療のための）から＜１２ヵ月で、進行が発生したことを条件として、以前の選択療法であるとみなした。２つの選択療法の間に起こる進行が、個別の選択療法を明確にする。

ＵＣコホートの主要評価項目は、盲検下独立中央評価（ＢＩＣＲ）により決定される通り、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従い確定された客観的奏功（ＯＲ）であった。重要な副次的評価項目は、ＤｏＲ、疾患制御率（ＤＣＲ）、ＰＦＣ、及びＯＳが含まれた。

Ｂ．患者集団
適格な患者は、組織学的又は細胞学的に確認された局所進行性又は転移性ＵＣを有する年齢≧１８歳であった。以前の選択療法に基づく適格性基準は、上の（Ａ）に記載の通りである。患者は、０又は１のＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア、適切な臓器及び血液機能、並びにＰＤ−Ｌ１試験に使用できる新鮮な腫瘍生検及び／又は腫瘍組織記録を有した。この試験では、免疫不全の病歴；全身免疫抑制を必要とする病状；重度の免疫媒介性有害反応の病歴；未処置の中枢神経系転移；並びにヒト免疫不全ウイルス、活動性結核症、又は肝炎Ｂ若しくはＣ感染症を有する患者を除外した。

Ｃ．有効性評価項目及び解析
中間有効性解析
１０３人のＵＣ患者が、デュルバルマブ１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗで処置され、少なくとも１３週間経過観察される機会を有した（すなわち、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って６週目及び１２週目に少なくとも２回のフォローアップスキャンを受け、さらに１週間の来院許容期間を受ける機会を有した）後、有効性の中間解析を実施した。

中間有効性解析のために使用した解析対象集団は、主要有効性集団であったが、この集団は、処置を受けて、ＤＣＯ日までに≧１３週間にわたって経過観察される機会を有した（すなわち、ＤＣＯ日の≧１３週間前に１回目用量のデュルバルマブを受けた）ＵＣ患者として定義される。これは、全ての有効性データの中間＋解析の主要解析集団であり；また、補助的有効性集団は、処置を受けて、ＤＣＯ日までに≧２４週間にわたって経過観察される機会を有した（すなわち、ＤＣＯ日の≧２４週間前に１回目用量のデュルバルマブを受けた）全てのＵＣ患者として定義される。これは、中間有効性解析のための補助的解析対象集団であった。

主要有効性解析
主要有効性評価項目は、ＢＩＣＲにより決定される通り、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従い確定されたＣＲの最良総合効果として定義される客観的奏功（ＯＲ）又は部分奏功（ＰＲ）であった。ＯＲを有する患者の割合として定義されるＯＲＲを計算し、Ｃｌｏｐｐｅｒ−Ｐｅａｒｓｏｎ法を用いて、ＯＲＲの両側９５％正確ＣＩを推定した。ベースライン；デュルバルマブ療法の開始後６、１２、及び１６週目；続いて、処置中、８週間毎に、疾患評価のために患者をスキャンした。治療の中止後、１年にわたり２ヵ月毎、続いて、客観的な疾患の進行が確認されるまで３ヵ月毎に患者をスキャンした。

処置を受けて、少なくとも１３週間にわたって経過観察される機会を有した全てのＵＣ患者（前述の主要有効性集団）について、ＯＲＲ（正確９５％ＣＩ）の主要中間解析を実施した。処置を受けて、少なくとも２４週間にわたって経過観察される機会を有した全てのＵＣ患者（前述の補助的有効性集団）について、ＯＲＲの補助的解析を実施した。加えて、ネオアジュバント／アジュバントセッティング（２Ｌ＋プラチナ後）で治療法を受けて１２ヵ月以内に進行した患者を含め、プラチナベースの療法中若しくは後に進行した全ての処置済ＵＣ患者の部分集団について、同様のＯＲＲの解析を実施した。

副次的有効性解析
副次的有効性評価項目は、ＢＩＣＲ及び主治医判定、及びＯＳにより決定される通り、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従うＤｏＲ、ＤＣＲ、奏功までの時間、ＰＦＳ、標的病変サイズの変化を含んだ。ＵＣ患者におけるデュルバルマブの抗腫瘍活性に関するＰＤ−Ｌ１発現を評価するために、検証済のＶＥＮＴＡＮＡ ＰＤ−Ｌ１（ＳＰ２６３）アッセイの評価で熟練した病理学者により決定された腫瘍細胞（ＴＣ）中の膜ＰＤ−Ｌ１染色及び腫瘍関連免疫細胞（ＩＣ）の全ＰＤ−Ｌ１染色の評価としての、ＰＤ−Ｌ１発現に基づいて識別された亜群別でも有効性データを分析した。合計１０３人のＵＣ患者について、ＯＲＲが２０％〜３０％の範囲にあると予想されたとき、両側正確９５％ＣＩの観察ＯＲＲとその下限の間の幅は、７％〜９％の範囲であった。

Ｄ．検証済ＰＤ−Ｌ１検出アッセイを用いたＰＤ−Ｌ１発現の評価
ＰＤ−Ｌ１発現カットオフに基づいて応答及び非応答患者を識別するためのスコアリングアルゴリズムが、本発明者らによって開発された。腫瘍細胞（ＴＣ）及び免疫細胞（ＩＣ）双方でのＰＤ−Ｌ１発現レベルと、デュルバルマブ療法に対する応答との関係を、試験１１０８のＵＣコホートの処置済患者からの腫瘍サンプルで評価した。この解析によって、ＴＣ及びＩＣのＰＤ−Ｌ１染色の組合せ評価となる最適アルゴリズムを確立した。

解析対象である主要ＰＤ−Ｌ１亜群を決定するために、デュルバルマブに対する応答患者についてカットオフを設定した。このカットオフは、最小１２週間の間経過観察された、登録対象の初期群から構成されるトレーニングデータセットを用いて決定した。これらの対象から主治医により評価された、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に基づくＰＤ−Ｌ１発現データ及びＯＲＲデータを用いて、応答及び非応答対象を最良に識別したＰＤ−Ｌ１発現閾値を決定した。主治医による他のＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１データ（例えば、標的病変のベースラインからの変化率（％）など）及び臨床データ（例えば、ＰＤ又は早期死亡による中止など）も考慮に入れた。最適アルゴリズムは、ベースラインＰＤ−Ｌ１発現が、ＴＣ若しくはＩＣのいずれかで≧２５％のとき、ＰＤ−Ｌ１高腫瘍を有するとして；又はＴＣ及びＩＣでベースラインＰＤ−Ｌ１発現が＜２５％のとき、ＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇ腫瘍として患者を分類した。このカットオフに基づき、アルゴリズムの最初のバージョンを決定した（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）。

ＴＣについての２５％カットオフの根拠は、以下に基づいた：
１．ＰＤ−Ｌ１及び応答の生物学：高い膜性腫瘍細胞ＰＤ−Ｌ１発現は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路をターゲティングする薬物による優れた臨床応答と相関することが証明されており；
２．ＵＣにおける優勢：市販の膀胱癌サンプル中のＰＤ−Ｌ１発現の評価、ここで、ＰＤ−Ｌ１はいくつかの症例のＴＣに高度に発現されることが判明し、これは、ＰＤ−Ｌ１の先天的又は適応性過剰を示唆しており；
３．ＵＣの臨床転帰データ：部分奏功（ＰＲ）を有する対象の１人及び最良変化が−３８．５である別の対象は、ＰＤ−Ｌ１≧２５％をＴＣに有した。

同様に、ＩＣについての２５％カットオフの根拠は、以下に基づいた：
１．ＵＣにおけるＰＤ−Ｌ１及び応答の生物学：ＩＣにおける高いＰＤ−Ｌ１発現は、抗ＰＤ−Ｌ１薬であるアテゾリズマブによる優れた臨床応答と相関することがわかっており；
２．ＵＣにおける優勢：市販の膀胱癌サンプルにおいて、多くの症例のＩＣでＰＤ−Ｌ１が高度に発現されることが判明したが、これは、ＰＤ−Ｌ１の適応過剰発現を示唆しており；
３．ＵＣにおける臨床転帰データ：ＰＲを有する４人の対象全員が、ＩＣにＰＤ−Ｌ１≧２５％を有することがわかる。

ＴＣ及びＩＣの双方で２５％カットオフの選択について考えられる別の重要な要因は、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ及びＶｅｎｔａｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓからの病理学者の経験に基づく、予想される読取り者間精度（病理学者間の再現性）であった。ＰＤ−Ｌ１高対象（ＴＣ又はＩＣ中≧２５％）の場合、トレーニング（Ｔｒａｉｎｉｎｇ）の対象においてＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従い主治医により評価されたＯＲＲは、３６．４％（４／１１、９５％ＣＩ：１０．９，６９．２）であったが、ＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇ対象（ＴＣ及びＩＣ中＜２５％）のＯＲＲは、０％であった。組合せアルゴリズムは、ＴＣ又はＩＣを単独で用いたスコアリングよりも高い陰性適中度（ＮＰＶ）及び高い真陽性適中率（ＴＲＲ）を提供する。

ＰＤ−Ｌ１染色のためのアッセイプロトコルは、患者の試験前にロックし、アルゴリズムは、２０人の患者トレーニングセットの読出し後にロックした。試験の後期に、また、試験への患者（１３２）の追加開始時にインプリメントして、Ｆｉｎａｌ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ（表１）を展開したが、これは、以下のように、ＩＣでＰＤ−Ｌ１発現が≦１％であった場合のスコアリングの精度を増強するためのＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍに対する修正から構成された：

アルゴリズムに対するこの修正は、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ及びＦｉｎａｌ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ間で１００％の一致を維持しながら、低度のＩＣ浸潤を有する症例におけるスコアリングの精度を高めた。

ＰＤ−Ｌ１ステータス（高対低／ｎｅｇ）を決定するためのスコアリングアルゴリズムの適用は、ＰＤ−Ｌ１ ＴＣ及びＩＣ染色細胞のパーセンテージの病理学者による評価中に捕捉された生データに基づき、プログラムに従って実施した。Ｆｉｎａｌ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍは、主要有効性集団中の４３人の患者からのサンプルにおいて前向きに適用し、主要有効性集団中の６３人の患者に対しては後ろ向きに適用した。限定を意図するものではないが、ＰＤ−Ｌ１検出アッセイ（ＶＥＮＴＡＮＡ ＰＤ−Ｌ１（ＳＰ２６３）アッセイ）は、ＰＤ−Ｌ１発現の評価及びＵＣ集団全体のデュルバルマブに対する応答の可能性に関する有用な情報を提供することができるため、補足的診断アッセイとして役立ち得る。

ＰＤ−Ｌ１発現カットオフ及び初期スコアリングアルゴリズムは、２０人のＵＣ対象（試験１１０８に登録された最初の２０人のＵＣ対象）からなるトレーニングセットに基づいて決定し、ＰＤ−Ｌ１高は、ＴＣ≧２５％又はＩＣ≧２５％を有するベースラインＰＤ−Ｌ１発現として初めに定義し、ＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇは、ＴＣ＜２５％及びＩＣ＜２５％を有するベースラインＰＤ−Ｌ１発現として定義した（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）。試験の後期に、Ｆｉｎａｌ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍを展開したが、これは、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍに対する修正から構成され、ＩＣ面積が、総腫瘍面積の≦１％を占めるとき、ＰＤ−Ｌ１発現ステータスは、次のように定義された：ベースラインＰＤ−Ｌ１発現がＴＣ≧２５％及び／又はＩＣ＝１００％であったとき、ＰＤ−Ｌ１高であり、また、ベースラインＰＤ−Ｌ１発現がＴＣ＜２５％及びＩＣ＜１００％であったとき、ＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇである。この法則の追加によって、低ＩＣ含有率を有する症例におけるスコアリングの精度が高められた。

Ｅ．試験対象の患者集団
主要有効性集団中の１０３人のＵＣ患者のうち、９４人は、ネオアジュバント／アジュバントセッティングで治療法を受けて１２ヵ月以内に進行した患者を含むプラチナベースの療法中、または療法後に進行した２Ｌ＋プラチナ後患者であった。他の９人は、治療に対してナイーブであるか、又はネオアジュバント／アジュバントセッティングでプラチナベースの療法を受け、療法の最後の投与から１２ヵ月超で進行した患者で、１Ｌ患者と称された。９人の治療ナイーブ／１Ｌ患者のうち、７人は、試験で使用したシスプラチン適格性基準に基づき、シスプラチン不適格とみなされた

試験１１０８で処置したＵＣ患者集団は、高いアンメットクリニカルニーズを有する明確な集団を表し、臨床試験の実施において処置が意図される集団を提供した。意図される対象集団における現行の臨床試験実施に関する試験集団を正確に定義すると共に、また、安全性の理由から参加が不適切である患者を除外する目的で、参加基準を設計した。患者の年齢中央値は、６０代半ばであり；大部分の患者は男性であり、大部分が、試験エントリー時に１のＥＣＯＧステータスを有した（表２）。大半の患者が、試験エントリー時に１又は２回の選択治療歴を有した。３人の患者を除く全員が、以前、シスプラチンベース（６９．９％）又はカルボプラチンベース（２７．２％）いずれかのプラチナベース療法を受けたことがあった。ベースライン疾患特徴は、予後不良の集団を示した（表２）。主要有効性集団の約９５％が、肝臓転移を有する５０％近くを含め、内蔵疾患を有し；３６．９％が、以前に少なくとも２回全身療法を受けたことがあり、１４．６％が、以前に３回以上の選択療法を受けたことがあった。

Ｅ．有効性
客観的奏効率（ＯＲＲ）、奏功期間（ＤｏＲ）、及びＢＩＣＲによる疾患制御率
デュルバルマブ単剤療法は、臨床利益を予測する可能性が高い評価項目（ＯＲＲ、ＤｏＲ）に基づき、局所進行性又は転移性ＵＣを有する患者において有意義な利益を実証した。主要有効性集団では、デュルバルマブ単剤療法は、全ＵＣ患者においてＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従いＢＩＣＲにより２０．４％（９５％ＣＩ：１３．１％，２９．５％）のＯＲＲ、並びに２Ｌ＋プラチナ後亜群において２０．２％（９５％ＣＩ：１２．６％，２９．８％）のＯＲＲをもたらした（表３）。３人の追加患者は、下記のように、ＤＣＯ時点でＢＩＣＲにより未確定の奏功を有し、これは確定される可能性がある：依然として処置中の３人の患者のうち１人は、ＤＣＯ後に続くスキャンに基づき、ＢＩＣＲにより確定されたＰＲを有し；まだ処置中の３人のうち２番目の患者は、２回の連続したスキャンでＰＲと評価されたが、２回のスキャンの間の間隔は、２６日（＜４週間）であり；まだ処置中の３人のうち３番目の患者は、２回目のスキャン（１２週目）で初期ＰＲを有し、これは確定される可能性がある。

患者の奏功は、治療中早期に起こり、持続性であった。２１人の奏功者のうち、奏功までの時間の中央値は、１．４１ヵ月（範囲、１．２〜７．２）であった。ＤｏＲ中央値は到達されなかった（範囲、１．４＋〜１９．９ヵ月）。合計１６人の患者は、少なくとも６ヵ月にわたって奏功が持続し；７人の患者は、少なくとも９ヵ月にわたって奏功が持続した。２１人の奏功者のうち、１８人（８５．７％）は、ＤＣＯの時点で継続中の奏功を有した。ＢＩＣＲにより評価して、初期奏功後に進行した３人の患者のうち、３人全員が、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗで投与したデュルバルマブによる１２ヵ月の処置を完了し、ここで、２８６日目（疾患評価６）に標的病変の増加により進行した患者１人が含まれる。この患者は、その後、３９２日目（疾患評価８）に開始したＢＩＣＲに従ってその後のＣＲを有し、６５０日目（疾患評価１２）のＤＣＯ時点の最後のフォローアップまで継続的なＣＲを維持した。２Ｌ＋プラチナ後ＵＣ亜群は、同様の有効性を示した（表３）。

Ｇ．ＰＤ−Ｌ１亜群解析
デュルバルマブは、ＰＤ−Ｌ１高及びＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇ亜群の両方において臨床活性及び奏功の持続性を明らかにしたが、ＶＥＮＴＡＮＡ ＰＤ−Ｌ１（ＳＰ２６３）ＡｓｓａｙでＴＣ／ＩＣを用いる組合せアルゴリズムは、高ＴＰＲ（８５．７％）及び高ＮＰＶ（９２．３％）を確かに示した。対照的に、ＴＣのみ又はＩＣのみのアルゴリズムは、より低いＴＰＲ及びＮＰＶにより示されるように、それほど識別力はなかった。これらのデータは、デュルバルマブに応答する可能性が高い対象を同定するために組み合わせたＴＣ又はＩＣに基づくアルゴリズムの有用性を支持する。加えて、アッセイの高ＮＰＶを考慮すれば、これは、デュルバルマブに対する応答の可能性を患者に知らせる上で特に役立つ。すなわち、ＶＥＮＴＡＮＡ ＰＤ−Ｌ１（ＳＰ２６３）ＡｓｓａｙによりＰＤ−Ｌ１高と分類される対象は、ＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇであった対象よりも高いＯＲＲを有する傾向があった。組合せアルゴリズムは、デュルバルマブに応答する可能性が最も高い対象を同定するためにこのアッセイの有用性を支持するが、応答する可能性がある対象を完全に除外するわけではない。スポンサーは、アッセイの高いＮＰＶは、デュルバルマブに対する応答の可能性を患者に知らせる上で特に役立つが、デュルバルマブで処置した３人のＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇ対象は、臨床応答（１人がＰＲ及び２人が完全奏功）を有し、奏功はＤＣＯの時点でも継続していることから、治療法から対象を除外するために使用するべきではないことを考慮した。

ＰＤ−Ｌ１高及びＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇ亜群において臨床活性を観察した。ＯＲＲは、ＰＤ−Ｌ１高亜群で２９．５％（１８／６１；９５％ＣＩ：１８．５％，４２．６％）であり、ＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇ亜群では７．７％（３／３９；９５％ＣＩ：１．６％，２０．９％）であった。双方の亜群においてＣＲが観察された：ＰＤ−Ｌ１高、３人（４．９％）、ＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇ、２人（５．１％）の患者。両亜群の応答は、持続性であった。

Ｈ．補助的有効性解析
補助的有効性集団では、ＯＲＲは、全ＵＣ患者について２８．６％（９５％ＣＩ：１７．９％，４１．３％）であり、２Ｌ＋プラチナ後患者の場合は２９．６％（９５％ＣＩ：１８．０％、４３．６％）であった（表４）。応答期間の中央値は到達されなかった。主要有効性集団と同様に、ＰＤ−Ｌ１高及びＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇ亜群において臨床活性を観察した。ＯＲＲは、ＰＤ−Ｌ１高亜群で４０．０％（１６／４０；９５％ＣＩ：２４．９％，５６．７％）であり、ＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇ亜群では８．７％（２／２３；９５％ＣＩ：１．１％，２８．０％）であった。双方の亜群においてＣＲが観察された：ＰＤ−Ｌ１高、２人（５．０％）の患者；ＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇ、２人（８．７％）の患者。両亜群で観察された奏功は、持続性であった。

Ｉ．ＢＩＣＲによる無増悪生存
主要有効性集団における無増悪生存（ＰＦＳ）中央値は、２．２ヵ月（９５％ＣＩ：１．４，２．７）であった。６ヵ月時点のＰＦＳ率は、２８．３％（９５％ＣＩ：１９．３％，３７．９％）であった。ＰＦＳ中央値は、ＰＤ−Ｌ１高亜群で２．５ヵ月、ＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇ亜群では１．５ヵ月であった。６ヵ月時点のＰＦＳ率は、ＰＤ−Ｌ１高亜群で３９．２％（９５％ＣＩ：２６．４％，５１．８％）であり、ＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇ亜群では１３．４％（９５％ＣＩ：４．２％，２８．１％）であった。

Ｊ．全生存率
主要有効性集団における全生存率（ＯＳ）中央値は、１４．１ヵ月（９５％ＣＩ：４．５、推定不能）であった。６ヵ月、９ヵ月、及び１２ヵ月時点のＯＳ率は、それぞれ６０．３％（９５％ＣＩ：４８．７％、７０．１％）、５５．７％（９５％ＣＩ：４３．２％，６６．４％）、及び５２．４％（９５％ＣＩ：３９．１％，６４．１％）であった（表５）。ＯＳ中央値は、ＰＤ−Ｌ１高群で到達されず、ＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇ亜群では３．３ヵ月であった。図４は、ＯＳのカプラン−マイヤー推定値を示す。

Ｋ．亜群別の有効性
客観的奏効（ＯＲ）は、例えば、内蔵転移若しくは肝臓転移を有する対象のような予後が不良の対象を含む、全ての対象について、ベースラインデモグラフィックス又は疾患の特徴に基づいて観察した。主要有効性集団では、内蔵転移、肝臓転移、及びリンパ節のみの亜群におけるＯＲＲは、それぞれ１９．４％（１９／９８；９５％ＣＩ：１２．１％，２８．６％）、１０％（５／５０；９５％ＣＩ：３．３％，２１．８％）及び４０％（２／５；９５％ＣＩ：５．３％，８５．３％）であった。いくつかの亜群における点推定の数値に差が認められたが、サンプルサイズは小さく、９５％ＣＩは、中央値を下回る腫瘍負荷を有する患者が、より高いＯＲＲを有した腫瘍負荷を除き、ほとんどの亜群比較について重なった。地域、以前の選択療法、ベースラインクレアチニンクリアランス、原発性腫瘍の部位、及び以前のプラチナ療法をはじめとする主要亜群について比較可能なＯＲＲが観察された。

ＮＳＣＬＣ患者の治療にデュルバルマブを使用した別の臨床試験からのデータは、少なくとも２回の全身療法レジメンを以前受けた局所進行性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ患者における他の抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１療法と一致する奏功及び持続性も支持した。ＮＳＣＬＣ患者の試験は、デュルバルマブの臨床活性に補助的価値を追加する。例えば、ＮＳＣＬＣ試験のコホート２は、デュルバルマブ１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗで処置した、上皮成長因子受容体／未分化リンパ腫キナーゼ野生型ＮＳＣＬＣを有する２６５人の患者を含み、＞１２ヵ月のフォローアップを含むマチュア（ｍａｔｕｒｅ）データを有した。持続性奏功を有するＰＤ−Ｌ１高及びＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇ亜群においてＯＲＲを観察した。すなわち、ＯＲＲは、ＰＤ−Ｌ１高亜群では、１６．４％（９５％ＣＩ：１０．８％，２３．５）であり、ＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇ亜群では、７．５％（９５％ＣＩ：３．１，１４．９）であった。ＤＣＯの時点で、ＤｏＲ中央値は、ＰＤ−Ｌ１高亜群の患者で１２．３ヵ月であり、ＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇ亜群では、中央値に達しなかった。ＮＳＣＬＣ試験において、ＯＳ中央値は、ＰＤ−Ｌ１高亜群及びＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇ亜群でそれぞれ１０．９ヵ月及び９．３ヵ月であった。

Ｌ．臨床試験の結果
客観的奏効
デュルバルマブ単剤療法は、一般に使用される治療法に対する臨床利益を予測し得る評価項目である客観的奏効率（ＯＲＲ）及び奏功期間（ＤｏＲ）に基づき、局所進行性若しくは転移性ＵＣを有する患者における有意義な利益を実証した。より具体的には、主要有効性集団（≧１３週間のフォローアップの機会を有した全てのＵＣ患者）において、ＯＲＲは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従うＢＩＣＲにより、２０．４％（２１／１０３；９５％ＣＩ：１３．１％，２９．５％）であり、ＣＲの最良の奏功を有する５人の患者（４．９％）を含んだ。２Ｌ＋プラチナ後ＵＣ患者のＯＲＲは、２０．２％（１９／９４；９５％ＣＩ：１２．６％、２９．８％）であった。さらに、３人（全員が、ＤＣＯの時点でまだ処置中であった）が、ＤＣＯの時点で未確定の奏功を有した。補助的有効性集団（≧２４週間のフォローアップの機会を有したＵＣ患者）において、ＯＲＲは、２８．６％（１８／６３；９５％ＣＩ：１７．９％，４１．３％）であった。２Ｌ＋プラチナ後ＵＣ患者のＯＲＲは、２９．６％（１６／５４；９５％ＣＩ：１８．０％，４３．６％）であった。

応答期間
膀胱癌を治療するための試験１１０８では、奏功が処置の早期に起こり、持続性であった。奏功までの時間中央値は、１．４１ヵ月（範囲、１．２〜７．２ヵ月）であった。ＤｏＲ中央値にはまだ到達されなかった（範囲、１．４＋〜１９．９＋ヵ月）。ＤＣＯの時点で、２１人の奏功者のうち１８人（８５．７％）が、継続奏功を有し：１６人の患者は、ＤｏＲ＞６ヵ月を有し；また、９人の患者が、ＤｏＲ＞９ヵ月を有した。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従うＢＩＣＲにより進行した３人の患者の全員が、デュルバルマブによる１２ヵ月の処置を完了した。これらの患者のうち１人は標的病変の増大のために進行したが、ＢＩＣＲにより後にＣＲを有し、これは、６５０日目のＤＣＯの時点で最後のフォローアップまで維持された。

無増悪生存（ＰＦＳ）
主要有効性集団におけるＰＦＳ中央値は、２．２ヵ月（９５％ＣＩ：１．４％、２．７％）であった。６ヵ月時点のＰＦＳは、２８．３％（９５％ＣＩ：１９．３％、３７．９％）であった。

全生存率（ＯＳ）
ＯＳ結果は、多種類の治療歴を有するＵＣ集団において励みとなるものだった。ＯＳ中央値は、１４．１ヵ月（９５％ＣＩ：４．５、推定不可能）であり；６ヵ月、９ヵ月、及び１２ヵ月時点のＯＳ率は、それぞれ、６０．３％（９５％ＣＩ：４８．７％，７０．１％）、５５．７％（９５％ＣＩ：４３．２％，６６．４％）、及び５２．４％（９５％ＣＩ：３９．１％，６４．１％）であった。

亜群における臨床活性
主要有効性集団における臨床活性は、予後不良の者を含め、ＰＤ−Ｌ１高及びＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇ亜群（検証済ＶＥＮＴＡＮＡ ＰＤ−Ｌ１［ＳＰ２６３］アッセイを用い、ＴＣ又はＩＣ２５％ＰＤ−Ｌ１発現により定義される）並びに予後不良の亜群を含む、様々なベースライン疾患亜群において認められた。ＰＤ−Ｌ１高亜群では、ＯＲＲは、２９％（１８／６１；９５％ＣＩ：１８．５％、４２．６％）であった。ＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇ亜群では、ＯＲＲは、７．７％（３／３９；９５％ＣＩ：１．６％、２０．９％）であった。双方の亜群においてＣＲが観察された：ＰＤ−Ｌ１高、３（４．９％）及びＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇ、２（５．１％）。ＯＲＲは、内蔵転移、肝臓転移、及びリンパ節のみの亜群において、それぞれ、１９．４％（１９／９８；９５％ＣＩ：１２．１％、２８．６％）、１０％（５／５０；９５％ＣＩ：３．３％、２１．８％）及び４０％（２／５；９５％ＣＩ：５．３％、８５．３％）であった。

試験１１０８のＵＣコホート（ＵＣ標的集団）からの説得力のある有効性及び安全性データは、主な標準プラチナベースのレジメン中又は後に疾患が進行した、局所進行性若しくは転移性膀胱癌、例えばＵＣを有する患者の処置におけるデュルバルマブの使用について本明細書に開示したデータを支持する。ＵＣコホートでは、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗで投与されるデュルバルマブの治療レジメンは、２０．４％（２１／１０３；９５％ＣＩ：１３．１％，２９．５％）のＯＲＲ、すなわち、一般に使用される療法に対して有意義な改善をもたらした。奏功は、処置の早期に起こり、持続性であった。２１人の奏功者の間で、奏功までの時間中央値は、１．４１ヵ月（範囲、１．２〜７．２）であった。ＤｏＲ中央値には達しなかった（範囲、１．４＋〜１９．９＋）が；１６人の患者は、少なくとも６ヵ月間奏功を維持し、７人の患者は、少なくとも９ヵ月間奏功を維持した。２１人の奏功者のうち１８人（８５．７％）は、ＤＣＯ時点で継続中の奏功を有した。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準に従い、後に進行した３人の奏功者は、全１２ヵ月にわたるデュルバルマブ療法を完了し、依然として生存している。

ＰＤ−Ｌ１高（２９．５％；１８／６１［９５％ＣＩ：１８．５％，４２．６％］）及びＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇ亜群（７．７％；３／３９［９５％ＣＩ：１．６％，２０．９％］）の双方で奏功が観察され、持続性データは、全ＵＣコホートと同等であった。ＵＣコホートのＯＳ中央値は、１４．１ヵ月であり、６及び９ヵ月でのＯＳ率は、それぞれ６０．３％及び５５．５％であった。これらの比率は、概して、プラチナ化学療法後からの生存利益を上回った。ＵＣコホートの間で、一般的ＡＥ（≧１０％）は、基礎疾患と一致し、疲労、便秘、食欲不振、吐気、貧血、背中の痛み、発熱、尿路感染症、下痢、末梢性浮腫、呼吸困難、及び嘔吐を含んだ。処置関連グレード３又は４ＡＥ（５．２％）、並びに死亡（１．０％）又はデュルバルマブの永久的中止（３．７％）を招いた処理関連ＡＥの発生率は低く、患者集団全体で一致しており、ＵＣなどの膀胱癌を処置するこのレジメンの耐容性に優れた安全性プロフィールを支持するものである。処置に関連する２件の死亡が起こったが、いずれも、自己免疫性肝炎及び肺炎によるもの（ｉｍＡＥ）であった。

デュルバルマブの使用に関連する重要なリスク（すなわち、免疫媒介性肺炎、肝炎、下痢若しくは大腸炎、内分泌障害（例えば、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、副腎不全、及び下垂体機能低下症、１型糖尿病）、腎炎、皮膚炎若しくは発疹、並びに注入に伴う反応）は、低い割合で起こり、概して重症度は低く、確立された処置ガイドラインにより管理可能であった。ＵＣコホートでは、８９人（４６．６％）の患者が、特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）を有し、１５（７．９％）の患者が、ｉｍＡＥとして同定される事象を有した。１人の患者は、ｉｍＡＥによりデュルバルマブを永久的に中止した。最も一般的なｉｍＡＥ（＞１％の患者）は、甲状腺機能低下症（３．７％）及び選択肝臓事象（１．６％）のカテゴリーに入った。３人の患者は、ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、トランスアミナーゼ上昇、斑点状丘疹、及び急性腎障害（尿細管間質性腎炎）を含むグレード３又は４ｉｍＡＥを有した。

ＵＣなどの膀胱癌の処置における本明細書に記載の方法及び結果によれば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体デュルバルマブは、ＰＤ−Ｌ１高及びＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇ亜群の双方において臨床活性（完全奏功を含む）及び奏功の持続性を実証し、安全性プロフィールに大きな差はなかった。従って、ＰＤ−Ｌ１発現の知識は、デュルバルマブの安全且つ有効な使用にとって必須ではない。しかし、患者の腫瘍のＰＤ−Ｌ１ステータスは、患者の治療オプションの利益及びリスクの決定を補助し得ると共に、医師と患者の対話中に治療予想を設定する上でも役立ち得る。

現在、プラチナベースの療法後に疾患が進行した局所進行性若しくは転移性ＵＣを有する患者のための有効又は標準的な第２選択（２Ｌ）療法はない。現在の治療法の頼みの綱は、ＯＲＲが低く（約１０％）、しかもＯＳ範囲約６〜９ヵ月の化学療法であり、これは、好中球減少症（７％〜８３％）、貧血（１１％〜２７％）、血小板減少症（６％〜２３％）、疼痛（３９％）、及び感染症（６％）のような重大な毒性を伴う。デュルバルマブで処置した患者における臨床的に重要なＡＥの割合は、一般に使用される療法と比較して好ましく、ｉｍＡＥの性質及び頻度は、アテゾリズマブで処置した患者の割合と概ね一致した。

１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２ＷのデュルバルマブによるＵＣなどの膀胱癌を有する対象の処置は、適用において好ましい利益：リスクプロフィールを有することが判明した。説得力のあるＯＲＲ及び奏功の持続性はいずれも、試験から決定される２つの代替評価項目であり、これらは、利用可能な治療法がない地域における臨床利益及び好ましい耐容性プロフィールを支持するものとなる。標準的プラチナベースレジメン中又は後に疾患が進行した局所進行性若しくは転移性ＵＣを有する患者に関する高いアンメット医療ニーズを考慮すれば、当技術分野において、健全且つ有益な治療オプションがない生命に関わる重篤な疾患である膀胱癌及びＵＣを治療する目的でのデュルバルマブの使用が必要とされる。従って、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ又はＱ４Ｗの用量、特に１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗの用量で、膀胱癌を有する対象に投与されるデュルバルマブを含む本方法は、治療を必要とする膀胱癌患者が治療可能な、臨床的に有益な結果をもたらす治療レジメンを提供する。

実施例３
膀胱癌、例えばＵＣを治療するためのデュルバルマブとトレメリムマブの併用
検証的臨床試験（ＤＡＮＵＢＥ）は、ＵＣの治療にデュルバルマブを使用する実施例２に記載の臨床試験を支持する。補助的臨床試験は、第３相のランダム化、オープンラベル、比較、多施設、国際試験であり、ここでは、デュルバルマブ単剤療法（４週間毎に１．５ｇＩＶ（Ｑ４Ｗ））；又はデュルバルマブ（１．５ｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ）とトレメリムマブ（７５ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ）の併用を各々最大４用量／サイクル、続いてデュルバルマブ（１．５ｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ）の有効及び安全性を、標準治療（ＳｏＣ）：（シスプラチン適格性に応じて、シスプラチン＋ゲムシタビン又はカルボプラチン＋ゲムシタビンダブレット）１Ｌ化学療法と比較して決定する。この試験では患者は、尿路上皮（腎盂、尿管、膀胱、及び尿道を含む）の組織学的若しくは細胞学的に立証された、切除不能なステージＩＶ移行細胞癌（移行細胞及び混合型移行／非移行細胞組織学）を有し、治療に対してナイーブである。患者は、デュルバルマブ＋トレメリムマブ併用療法、デュルバルマブ単剤療法、又はＳｏＣ治療による処置にランダムに分けた（１：１：１）。主要な目的は、全ＵＣ患者におけるＰＦＳ及びＯＳに関してＳｏＣ治療に対するデュルバルマブ＋トレメリムマブ併用療法の有効性を評価すること、並びにＰＤ−Ｌ１高（ＰＤ−Ｌ１高ＵＣ患者）として同定されたＵＣ癌又は腫瘍細胞若しくは組織を有するＵＣ患者におけるＯＳに関して、ＳｏＣ治療に対するデュルバルマブ単剤療法の有効性を評価することである。重要な副次的目的は、ＰＤ−Ｌ１高ＵＣ患者のＰＦＳに関して、及び全ＵＣ患者におけるＰＦＳ及びＯＳに関して、ＳｏＣ治療に対するデュルバルマブ単剤療法の有効性の評価である。この試験では、ランダム化した６２５人の患者のデータを更新する必要があり、その登録は継続中である。試験の進行と共に、中間ＯＳを含むＰＦＳを分析し、最終ＯＳ評価は試験の終わりに実施する。

その他の実施形態
以上の説明から、本明細書に記載する本発明に変更及び修正を加えて、それを様々な用途及び条件に採用することができることが明らかになるであろう。こうした実施形態も、以下に示す特許請求の範囲に含まれる。

本明細書においてある変数の任意の定義に要素を列挙する記載は、いずれか単一の要素又は列挙された要素の組合せ（若しくは部分組合せ）の定義を含む。本明細書の実施形態の記載は、いずれか単一の実施形態として、又はいずれか他の実施形態若しくはその部分と組み合わせて、その実施形態を含む。

本明細書で述べる特許及び刊行物は全て、あたかも各々の特許及び刊行物が、明示的且つ個別に参照により組み込まれると記載されているのと同じ程度まで、参照により本明細書に組み込まれるものとする。

配列番号のリスト
配列番号１−ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド配列

配列番号２−ＰＤ−Ｌ１核酸配列

配列番号３−ＭＥＤＩ４７３６ＶＬ

配列番号４−ＭＥＤＩ４７３６ＶＨ

配列番号５−ＭＥＤＩ４７３６ＶＨ ＣＤＲ１
ＧＦＴＦＳＲＹＷＭＳ
配列番号６−ＭＥＤＩ４７３６ＶＨ ＣＤＲ２
ＮＩＫＱＤＧＳＥＫＹＹＶＤＳＶＫＧ
配列番号７−ＭＥＤＩ４７３６ＶＨ ＣＤＲ３
ＥＧＧＷＦＧＥＬＡＦＤＹ
配列番号８−ＭＥＤＩ４７３６ＶＬ ＣＤＲ１
ＲＡＳＱＲＶＳＳＳＹＬＡ
配列番号９−ＭＥＤＩ４７３６ＶＬ ＣＤＲ２
ＤＡＳＳＲＡＴ
配列番号１０−ＭＥＤＩ４７３６ＶＬ ＣＤＲ３
ＱＱＹＧＳＬＰＷＴ

配列番号１１−トレメリムマブ

配列番号１２−トレメリムマブＶＨ

配列番号１３−トレメリムマブＶＨ ＣＤＲ１
ＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨ
配列番号１４−トレメリムマブＶＨ ＣＤＲ２
ＶＩＷＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶ
配列番号１５−トレメリムマブＶＨ ＣＤＲ３
ＤＰＲＧＡＴＬＹＹＹＹＹＧＭＤＶ
配列番号１６−トレメリムマブＶＬ ＣＤＲ１
ＲＡＳＱＳＩＮＳＹＬＤ
配列番号１７−トレメリムマブＶＬ ＣＤＲ２
ＡＡＳＳＬＱＳ
配列番号１８−トレメリムマブＶＬ ＣＤＲ３
ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ

Claims (75)

1. 治療が必要な対象の膀胱癌を治療する方法であって、以下：前記膀胱癌を治療するために、前記対象に、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片を１０ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの量で２〜４週間毎（Ｑ２Ｗ〜Ｑ４Ｗ）に投与するステップを含む方法。
2. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、デュルバルマブ又はその抗原結合断片である、請求項１に記載の方法。
3. 前記膀胱癌が、尿路上皮癌（ＵＣ）並びに／又は尿管、尿道、尿膜管及び／若しくは腎盂を含む膀胱の関連構造及び組織の癌である、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記膀胱癌が、尿路上皮癌、進行性ＵＣ、又は転移性ＵＣである、請求項３に記載の方法。
5. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、前記対象に、１０ｍｇ／ｋｇの量で２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与される、請求項１、２、又は４のいずれか１項に記載の方法。
6. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、前記対象に、２０ｍｇ／ｋｇの量で２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与される、請求項１、２、又は４のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、前記対象に、１０ｍｇ／ｋｇの量で３週間毎（Ｑ３Ｗ）に投与される、請求項１、２、又は４のいずれか１項に記載の方法。
8. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、前記対象に、２０ｍｇ／ｋｇの量で３週間毎（Ｑ３Ｗ）に投与される、請求項１、２、又は４のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、前記対象に、１０ｍｇ／ｋｇの量で４週間毎（Ｑ４Ｗ）に投与される、請求項１、２、又は４のいずれか１項に記載の方法。
10. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、前記対象に、２０ｍｇ／ｋｇの量で４週間毎（Ｑ４Ｗ）に投与される、請求項１、２、又は４のいずれか１項に記載の方法。
11. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、前記対象に、静脈内注入により投与される、請求項５に記載の方法。
12. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、前記対象に、３０〜９０分にわたって投与される、請求項１１に記載の方法。
13. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、前記対象に、６０分にわたって投与される、請求項１２に記載の方法。
14. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、前記対象において全生存奏功、完全奏功、進行、又は許容不可能な毒性の到達まで、前記対象に投与される、請求項５に記載の方法。
15. 抗ＣＴＬＡ４抗体又はその抗原結合断片が、前記対象に共投与される、請求項１、２、又は４のいずれか１項に記載の方法。
16. 前記ＣＴＬＡ抗体が、トレメリムマブである、請求項１５に記載の方法。
17. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、１５００ｍｇ Ｑ４Ｗの量で投与され；トレメリムマブが、約７５ｍｇ Ｑ４Ｗの量で投与される、請求項１６に記載の方法。
18. 前記対象が、より低い、若しくは低いレベルのＰＤ−Ｌ１発現（ＰＤ−Ｌ１−低）、又は無視できる程度から低いＰＤ−Ｌ１発現（ＰＤ−Ｌ１−低／ｎｅｇ）を伴う膀胱癌を有するとして同定される、請求項１、２、又は４のいずれか１項に記載の方法。
19. 前記対象が、高レベルのＰＤ−Ｌ１発現（ＰＤ−Ｌ１−高）を伴う膀胱癌を有するとして同定される、請求項１、２、又は４のいずれか１項に記載の方法。
20. 膀胱癌細胞の２５％未満が、ＰＤ−Ｌ１染色を呈示するとき、前記膀胱癌は、ＰＤ−Ｌ１低又はＰＤ−Ｌ１−低／ｎｅｇである、請求項１８に記載の方法。
21. 治療が必要な対象の膀胱癌を治療する方法であって、前記膀胱癌を治療するために、膀胱癌を有する前記対象に、デュルバルマブ又はその抗原結合断片を１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗの量で投与するステップを含む方法。
22. 前記対象の前記膀胱癌が、尿路上皮癌（ＵＣ）、進行性ＵＣ、又は転移性ＵＣである、請求項２１に記載の方法。
23. 前記デュルバルマブが、静脈内（ＩＶ）注入により投与される、請求項２２に記載の方法。
24. 前記ＩＶ注入が、６０分にわたって行われる、請求項２３に記載の方法。
25. ＵＣを有する対象の少なくとも２０％が、全奏効率を達成する、請求項２２に記載の方法。
26. 前記対象が、初期治療後から１〜１２ヵ月後に治療応答を達成する、請求項２２に記載の方法。
27. 前記対象のＵＣが、ＰＤ−Ｌ１発現について、ＰＤ−Ｌ１−低又はＰＤ−Ｌ１低／ｎｅｇとして同定される、請求項２２に記載の方法。
28. 前記対象のＵＣが、ＰＤ−Ｌ１発現について、ＰＤ−Ｌ１−高として同定される、請求項２２に記載の方法。
29. ＰＤ−Ｌ１−低／ｎｅｇ又はＰＤ−Ｌ１−高として同定されるＵＣを有する対象の約５％が、完全奏功（ＣＲ）を達成する、請求項２７又は請求項２８に記載の方法。
30. 前記対象のデュルバルマブ又はその抗原結合断片による治療に対する応答までの時間が、少なくとも６ヵ月である、請求項２１又は請求項２２に記載の方法。
31. 前記対象が、プラチナ薬又は別の抗癌剤と組み合わせたプラチナ薬を含む第１選択癌療法を以前受けたことがある、請求項１、２、又は４のいずれか１項に記載の方法。
32. 前記対象が、プラチナ薬又は別の抗癌剤と組み合わせたプラチナ薬を含む第１選択癌療法を以前受けたことがある、請求項２１又は２２に記載の方法。
33. 尿路上皮癌（ＵＣ）を有する対象を治療する方法であって、１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブを前記対象に２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与し、これにより、前記対象のＵＣを治療することを含む方法。
34. 前記対象のＵＣが、ＰＤ−Ｌ１−低又はＰＤ−Ｌ１−低／ｎｅｇとして同定される、請求項３３に記載の方法。
35. 前記対象のＵＣが、ＰＤ−Ｌ１−高として同定される、請求項３３に記載の方法。
36. 前記投与が、静脈内注入によって行われる、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
37. 前記対象が、プラチナ薬又は別の抗癌剤と組み合わせたプラチナ薬を含む第１選択癌療法を以前受けたことがある、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
38. デュルバルマブ又はその抗原結合断片の投与と同時に、又は異なる時間に、有効量の抗ＣＴＬＡ抗体又はその抗原結合断片を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
39. プラチナ薬又は別の抗癌剤と組み合わせたプラチナ薬を含む第１選択癌療法による治療後に癌が進行した膀胱癌を有する対象を治療する方法であって、前記第１選択癌療法による治療を以前受けたことがある前記対象に、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片を１０ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの量で２〜４週間毎（Ｑ２Ｗ〜Ｑ４Ｗ）に投与するステップを含む方法。
40. 前記第１選択癌療法が、シスプラチン、シスプラチンとゲムシタビン、シスプラチンとメトトレキサート、ビンブラスチン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（商標）（ドキソルビシン）、又はカルボプラチン及びゲムシタビンダブレット併用から選択される治療法を含む、請求項３９に記載の方法。
41. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、デュルバルマブ又はその抗原結合断片である、請求項３９又は４０に記載の方法。
42. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、前記対象に、１０ｍｇ／ｋｇの量で２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与される、請求項４１に記載の方法。
43. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、前記対象に、１０ｍｇ／ｋｇの量で４週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与される、請求項４１に記載の方法。
44. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、前記対象に、２０ｍｇ／ｋｇの量で２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与される、請求項４１に記載の方法。
45. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、前記対象に、２０ｍｇ／ｋｇの量で４週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与される、請求項４１に記載の方法。
46. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、前記対象に、静脈内注入により投与される、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
47. 前記膀胱癌が、尿路上皮癌（ＵＣ）、進行性ＵＣ、又は転移性ＵＣである、請求項３９〜４５のいずれか１項に記載の方法。
48. 前記対象のＵＣが、ＰＤ−Ｌ１−低又はＰＤ−Ｌ１−低／ｎｅｇとして同定される、請求項４７に記載の方法。
49. 前記対象のＵＣが、ＰＤ−Ｌ１−高として同定される、請求項４７に記載の方法。
50. 癌細胞の２５％未満が、ＰＤ−Ｌ１染色を呈示するとき、前記膀胱癌は、ＰＤ−Ｌ１−低又はＰＤ−Ｌ１−低／ｎｅｇである、請求項４８に記載の方法。
51. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片の投与と同時若しくは異なる時間に、抗ＣＴＬＡ４抗体又はその抗原結合断片の有効量が、膀胱癌を有する前記対象に共投与される、請求項３９〜４５のいずれか１項に記載の方法。
52. 前記抗ＣＴＬＡ４抗体又はその抗原結合断片が、トレメリムマブ又はその抗原結合断片である、請求項５１に記載の方法。
53. 前記ＰＤ−Ｌ１が、免疫組織化学を用いて検出される、請求項１８〜２０、２７、２８、３４、３５、４８、又は４９のいずれか１項に記載の方法。
54. 前記免疫組織化学が、ホルマリン固定及びパラフィン包埋された癌細胞に対して実施される、請求項５３に記載の方法。
55. 前記処置によって、前記対象における全生存率、無増悪生存、又は完全奏功の増加がもたらされる、請求項１、２１、３３、又は３９のいずれか１項に記載の方法。
56. 前記治療応答までの時間中央値が、約１ヵ月〜８ヵ月である、請求項１、２１、３３、又は３９のいずれか１項に記載の方法。
57. 前記対象が、少なくとも６ヵ月〜１２ヵ月以上にわたって奏功を維持する、請求項１、２１、３３、又は３９のいずれか１項に記載の方法。
58. 治療応答が、膀胱癌又は腫瘍に高いＰＤ−Ｌ１発現を有する対象の約３０％に検出される、請求項１、２１、３３、又は３９のいずれか１項に記載の方法。
59. 治療応答が、膀胱癌又は腫瘍に低／ｎｅｇ ＰＤ−Ｌ１発現を有する対象の約８％に検出される、請求項１、２１、３３、又は３９のいずれか１項に記載の方法。
60. 治療が必要な対象の膀胱癌を治療する方法であって、膀胱癌を治療するために、２〜４週間毎に５０〜１５０ｍｇの量でトレメリムマブ又はその抗原結合断片を対象に投与するステップと組み合わせて、デュルバルマブ又はその抗原結合断片を、２〜４週間毎（Ｑ２Ｗ〜Ｑ４Ｗ）に５０〜２０００ｍｇの量で膀胱癌を有する前記対象に投与するステップを含む方法。
61. 前記デュルバルマブ又はその抗原結合断片が、４週間毎（Ｑ４Ｗ）に１５００ｍｇの量で投与され、前記トレメリムマブ又はその抗原結合断片が、４週間毎（Ｑ４Ｗ）に７５ｍｇの量で投与される、請求項６０に記載の方法。
62. 前記デュルバルマブ及びトレメリムマブ又はそれらの抗原結合断片が、１サイクルにつき最大４用量まで投与される、請求項６０又は６１に記載の方法。
63. 前記デュルバルマブ及びトレメリムマブ又はそれらの抗原結合断片が、同時又は異なる時間に投与される、請求項６０又は６２に記載の方法。
64. 前記対象が、より低い若しくは低レベルのＰＤ−Ｌ１発現（ＰＤ−Ｌ１−低）、又は無視できる程度から低いＰＤ−Ｌ１発現（ＰＤ−Ｌ１−低／ｎｅｇ）を伴う膀胱癌を有するとして同定される、請求項６０に記載の方法。
65. 前記対象が、高レベルのＰＤ−Ｌ１発現（ＰＤ−Ｌ１−高）を伴う膀胱癌を有するとして同定される、請求項６０に記載の方法。
66. 前記膀胱癌が、尿路上皮癌（ＵＣ）並びに／又は尿管、尿道、尿膜管及び／若しくは腎盂を含む膀胱関連構造及び組織の癌である、請求項６０〜６５のいずれか１項に記載の方法。
67. 前記膀胱癌が、尿路上皮癌、進行性ＵＣ、又は転移性ＵＣである、請求項６０〜６５のいずれか１項に記載の方法。
68. ＰＤ−Ｌ１−高として同定される膀胱癌を有し、治療を受けた対象の６５％超が、６ヵ月時点で全生存奏功を有する、請求項１９、２８、３５、４９、又は６５のいずれか１項に記載の方法。
69. ＰＤ−Ｌ１−高として同定される膀胱癌を有し、治療を受けた対象の約６５％が、９ヵ月時点で全生存奏功を有する、請求項１９、２８、３５、４９、又は６５のいずれか１項に記載の方法。
70. ＰＤ−Ｌ１−高として同定される膀胱癌を有し、治療を受けた対象の約６０％が、１２ヵ月時点で全生存奏功を有する、請求項１９、２８、３５、４９、又は６５のいずれか１項に記載の方法。
71. ＰＤ−Ｌ１−低／ｎｅｇとして同定される膀胱癌を有し、治療を受けた対象の４０％超が、６ヵ月時点で全生存奏功を有する、請求項１８、２７、３４、４８、又は６４のいずれか１項に記載の方法。
72. ＰＤ−Ｌ１−低／ｎｅｇとして同定される膀胱癌を有し、治療を受けた対象の３５％超が、９ヵ月時点及び１２ヵ月時点で全生存奏功を有する、請求項１８、２７、３４、４８、又は６４のいずれか１項に記載の方法。
73. 治療を受けた対象の約６０％が、６ヵ月時点で全生存奏功を有する、請求項１、２１、３３、又は３９のいずれか１項に記載の方法。
74. 治療を受けた対象の５５％超が、９ヵ月時点で全生存奏功を有する、請求項１、２１、３３、又は３９のいずれか１項に記載の方法。
75. 治療を受けた対象の５０％超が、１２ヵ月時点で全生存奏功を有する、請求項１、２１、３３、又は３９のいずれか１項に記載の方法。

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