KR20230145547A - 방광암의 항-pd-l1 항체 치료 - Google Patents

방광암의 항-pd-l1 항체 치료 Download PDF

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Abstract

유효 용량 요법의 항-PD-L1 항체, 예컨대 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편으로 방광암, 예를 들어, 요로상피 암종(UC)을 지닌 대상체에서 방광암(예를 들어, UC)을 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 방광암을 지닌 대상체에서 방광암, 예를 들어, UC를 치료하기 위해, 항-PD-L1 항체가 또 다른 면역치료제, 예컨대 트레멜리무맙과 조합하여 사용되는 방법이 제공된다. 일부 경우에, 치료를 받는 대상체는 PD-L1-낮음/neg 또는 PD-L1-높음인 방광암 또는 방광종양을 지닌 것으로 확인된다. 또한 표준 관리 또는 1차 치료법 후에 진행된 대상체 또는 선행 치료 요법 후에 재발한 대상체에서 표준 관리 또는 1차 치료법 후에 방광암의 항-PD-L1 항체 치료가 사용되는 방법이 제공된다.

Description

방광암의 항-PD-L1 항체 치료{ANTI-PD-L1 ANTIBODY TREATMENT OF BLADDER CANCER}
본 발명은 전반적으로 항-PD-L1 항체의 유효 용량 요법을 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 항암제 또는 치료법과 조합하여 방광암이 있는 대상체에서 방광암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
방광암은 전세계적으로 9 번째로 가장 흔한 암 진단으로, 매년 어림잡아 429,800건의 새로운 사례가 발생하며 2012년에는 전세계적으로 165,100건의 암 관련 사망이 보고되었다. 미국의 경우, 의료 통계에 기초해 볼 때, 2016년에 76,690건의 새로운 사례가 진단될 것이고 16,390건의 사망이 발생할 가능성이 있다. 방광, 요관, 요도, 및 요막관의 가장 흔한 유형의 암은 요로의 원발성 악성종양의 대략 90%를 차지하는, 이행 세포 암종(TCC)으로도 알려진, 요로상피 암종(UC)이다. 90%가 넘는 요로상피 종양은 방광에서 유래하는 한편, 8%는 신우에서 유래하고 2%는 요관과 요도에서 유래한다.
방광암은 일반적으로 고유근의 침습에 기초하여 근육-침습성 및 근육-비침습성 질병으로 나뉜다. 방광암의 초기 진단시, 사례의 70%는 근육-비침습성 방광암(NMIBC)으로 진단되고 대략 30%는 근육-침습성 방광암(MIBC)으로 진단된다. NMIBC를 지닌 환자의 최대 40%가 진단 후 5년 이내에 MIBC로 진행된다. 진단시 MIBC를 나타내는 환자 중에서, 대략 15%는 국소 진행성 질병을 지닐 것이고 대략 8%는 전이성 질병을 지닐 것이다. 국소 진행성 또는 전이성 UC를 지닌 환자의 예후는 좋지 않으며, 상대적 5년 생존율은 대략 15%이다.
국소 진행성 또는 전이성 방광암, 특히 UC는 생명을 위협하는 질병으로, 특히 표준(standard-of-care) 요법과 같은 1차(first line) 암 치료 동안 또는 그 후에 진행된 암을 지닌 환자에서, 새롭고 효과적인 치료 옵션에 대한 큰 필요성이 충족되지 않았다.
본 출원의 임의의 섹션에서의 임의의 참고문헌의 인용 또는 확인은 그러한 참고문헌이 본 발명의 선행 기술로서 이용 가능하다는 인정으로 해석되어서는 안된다.
발명의 요약
하기에서 설명되는 바와 같이, 본 발명은 방광, 및/또는 요관, 요도, 및 요막관을 포함하는 방광 관련 구조체, 부속 기관 및 조직의 암을 지닌 대상체에게 유효 용량 요법으로 항-PD-L1 항체를 투여함으로써 그러한 암을 치료하는 면역치료 방법을 특징으로 한다. 일 구현예에서, 방광암은 요로상피세포 암종(UCC) 또는 이행 세포 암종(TCC)으로도 알려진 요로상피 암종(UC)이다. 일부 구현예들에서, 대상체는 국소 진행성 UC 또는 전이성 UC를 앓는다. 특정 구현예들에서, 항-PD-L1 항체는, PD-L1에 결합하여 PD-1 및 분화 클러스터(CD) 80(CD80)(B7.1)과 PD-L1의 상호작용을 차단하는 인간 모노클로날 항체(mAb)인 더발루맙(durvalumab)(본 명세서에서 MEDI4736으로도 일컬어짐)이다. 또 다른 구현예에서, 항-PD-L1 항체는, 또 다른 치료제 또는 화학치료제, 예컨대 항-CTLA4 항체(예를 들어, 트레멜리무맙(tremelimumab)) 또는 그의 항원 결합 단편, 백금 등과 함께, 또는 또 다른 항암 치료법, 예컨대 방사선, 수술, 화학치료법 등과 함께 투여될 수 있다. 본 명세서에서 항-PD-L1 항체(예를 들어, 더발루맙) 또는 항-CTLA4 항체(예를 들어, 트레멜리무맙)가 언급될 때, 그러한 항체는 또한 그의 표적 항원에 대한 특이적 결합을 보유하고 특이적 결합을 나타내는 항체의 항원 결합 단편을 또한 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본 방법에서 유효량의 항-PD-L1 항체의 사용은 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에 대한 1차(1L) 치료, 및 표준(SoC) 암 치료, 예를 들어 백금 약물을 함유하는 치료에 의한 1차 치료법 후에 진행되거나 또 다른 치료 요법 후에 재발한 방광암을 지닌 대상체에 대한 유효한 2차(second-line, 2L) 치료 둘 모두를 제공한다.
일 양태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 UC와 같은 방광암 또는 방광종양을 지닌 대상체를 치료하는 데 적합하며, 이때, 방광암으로부터 유래된 암 또는 종양 세포 또는 조직은 낮은 수준, 낮은 수준 내지 음성 수준(낮음/neg), 또는 높은 수준의 PD-L1을 발현하는 것으로, 예를 들어, 각각 PD-L1-낮음/neg 또는 PD-L1-높음 암 또는 종양인 것으로 확인된다. 따라서, PD-L1 발현 수준에 대해 대상체의 방광암을 특성규명하는 방법은 대상체가 낮은 수준, 낮은 수준 내지 음성 수준(낮음/neg), 또는 높은 수준의 PD-L1을 발현하는 종양을 지니는 것으로 효율적으로 확인하여, 더발루맙과 같은 항-PD-L1 항체를 사용하거나, 더발루맙을 또 다른 치료제, 예를 들어, 트레멜리무맙과 같은 항-CTLA4 항체, 및/또는 또 다른 항암제 또는 치료제와 조합하여 사용하는, 적절하고 효과적인 치료를 대상체에게 지시할 수 있다. 예로서, 감소된 PD-L1 발현, 낮은 PD-L1 발현뿐만 아니라 낮음/neg PD-L1 발현은 PD-L1을 발현하는 것으로 검출된 대상체의 방광암 또는 방광종양으로부터 유래된 암 또는 종양 세포 또는 조직의 약 5% 또는 5% 내지 약 50%, 또는 약 5% 또는 5% 내지 약 25%, 또는 약 25%, 또는 25%를 지칭한다. 다른 예에서, 감소된 수준 또는 낮음/neg 수준의 PD-L1 발현은 PD-L1을 발현하거나 항-PD-L1 항체 등과 같은 PD-L1을 검출하는 시약에 의해 염색을 나타내는 것으로 검출된 대상체의 방광암 또는 방광종양으로부터 유래된 세포 또는 조직의 약 5% 내지 50% 미만, 또는 약 5% 내지 25% 미만, 또는 약 25% 미만, 또는 25% 미만을 지칭한다. 특정 구현예들에서, 감소된 수준 또는 낮음/neg 수준의 PD-L1 발현은 PD-L1을 발현하는 것으로 검출된 대상체의 방광암, 방광종양, 또는 방광 조직으로부터 유래된 세포 또는 조직의 25% 미만을 지칭한다. 특정 구현예들에서, 높은 수준의 PD-L1 발현은 PD-L1을 발현하는 것으로 검출된 대상체의 방광암, 방광종양, 또는 방광 조직으로부터 유래된 세포 또는 조직의 25% 초과를 지칭한다.
또 다른 양태에서, 항-PD-L1 항체가 방광암을 지닌 대상체에게 방광암을 치료하기 위한 유효량으로 투여되는 치료 방법이 제공된다. 이 양태에 따르면, 항-PD-L1 항체는 방광암을 치료하기 위한 1차 암 치료법, 예를 들어 단일치료법으로서의 역할을 한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 더발루맙이다. 일 구현예에서, 대상체의 방광암은 요관, 요도, 요막관 및/또는 신우를 포함하는 방광 관련 구조체 및 조직을 포함한다. 일 구현예에서, 대상체의 방광암은 요로상피 암종(UC), 진행성 UC, 또는 전이성 UC이다. 일 구현예에서, 대상체는 낮음/neg PD-L1 발현을 갖는 방광암, 예를 들어, UC를 지니는 것으로 확인된다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 높은 PD-L1 발현을 갖는 방광암, 예를 들어 UC를 지니는 것으로 확인된다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 항-CTLA4 항체(예를 들어, 트레멜리무맙), 백금, 백금-함유 암 약물 등과 같은 또 다른 치료제 또는 화학치료제와 함께 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 매주(Q1W), 2주마다(Q2W), 3주마다(Q3W), 4주마다(Q4W), 5주마다(Q5W), 6주마다(Q6W), 7주마다(Q7W), 8주마다(Q8W), 최대 3개월마다 10 mg/kg 내지 30 mg/kg, 또는 10 mg/kg 내지 20 mg/kg, 또는 10 mg/kg, 또는 20 mg/kg의 유효량으로 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 방광암 치료제로서 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 10 mg/kg Q2W의 유효량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 더발루맙은 방광암 치료제로서 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 10 mg/kg Q4W의 유효량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 더발루맙은 방광암 치료제로서 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 20 mg/kg Q2W의 유효량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 더발루맙은 방광암 치료제로서 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 20 mg/kg Q4W의 유효량으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 항-PD-L1 항체가 방광암, 예를 들어, UC를 지닌 대상체에게 투여되는 치료 방법이 제공되며, 이때 대상체는 1차(1L) 치료 요법, 예를 들어, 백금 또는 시스플라틴 치료법, 또는 백금 약물 함유 조합 치료법 후에 질병이 진행되었거나, 항-PD-L1 항체가 방광암을 치료하기 위한 유효량으로 투여되는 네오애주번트(neoadjuvant) 또는 애주번트 치료법을 받은 후 주어진 기간, 예를 들어, 1년 이내에 질병이 재발한 대상체였다. 당업계의 숙련된 종사자에 의해 인식되는 바와 같이, 애주번트 치료법은, 예를 들어, 암 또는 종양에 대한 수술 후, 암 또는 종양 재발의 위험을 감소시키는 것을 돕기 위한 항암 또는 항종양 치료법, 예컨대 화학치료법 또는 방사선치료법을 지칭한다. 네오애주번트 치료법은 주된 또는 1차 암 치료 전의 하나 이상의 치료제의 투여를 지칭한다. 예를 들어, 네오애주번트 호르몬 치료법은 주어진 암 또는 종양의 치료를 위해 방사선치료법 전에 주어질 수 있다. 이 양태에 따르면, 항-PD-L1 항체는 1차 치료, 예를 들어, 백금 약물 치료 후에 방광암을 치료하기 위한 2차 암 치료법으로서의 역할을 할 수 있다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 더발루맙이다. 일 구현예에서, 대상체의 방광암은 진행성 또는 전이성 UC를 포함하는 UC이다. 일 구현예에서, 대상체는 무시할 만한 PD-L1 발현 내지 낮음/neg PD-L1 발현을 갖는 방광암, 예를 들어 UC를 지니는 것으로 확인된다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 높은 PD-L1 발현을 갖는 방광암, 예를 들어, UC를 지니는 것으로 확인된다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 항-CTLA4 항체(예를 들어, 트레멜리무맙), 백금 등과 같은 또 다른 치료제 또는 화학치료제와 함께 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 매주, 2주마다(Q2W), 3주마다(Q3W), 4주마다(Q4W), 5주마다(Q5W), 6주마다(Q6W), 7주마다(Q7W), 8주마다(Q8W), 최대 6개월마다, 또는 그보다 긴 주기로 10 mg/kg 내지 50 mg/kg, 또는 10 mg/kg 내지 30 mg/kg, 또는 10 mg/kg 내지 20 mg/kg, 또는 10 mg/kg, 또는 20 mg/kg의 유효량으로 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 방광암 치료제로서 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 10 mg/kg Q2W의 유효량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 더발루맙은 방광암 치료제로서 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 10 mg/kg Q4W의 유효량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 더발루맙은 방광암 치료제로서 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 20 mg/kg Q2W의 유효량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 더발루맙은 방광암 치료제로서 20 mg/kg Q4W의 유효량으로 UC와 같은 방광암 환자에게 투여된다.
또 다른 양태에서, 방광암, 예를 들어, UC를 지니고 그의 치료를 필요로 하는 대상체에서 방광암, 예를 들어, UC를 치료하는 방법으로서, 대상체가 PD-L1 발현에 대해 낮은 내지 음성(PD-L1-낮음/neg) 또는 높은(PD-L1-높음) 방광암을 지니는 것으로 확인된 후 대상체에게 더발루맙을 방광암을 치료하는 데 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 또 다른 치료제, 예를 들어, 항-CTLA4 항체, 예를 들어, 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편과 같은 면역치료제와 함께 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 1차(1L) 치료 요법, 예를 들어, 백금 또는 시스플라틴 치료법, 또는 백신 약물 함유 조합 치료법 후에 질병이 진행되었거나 네오애주번트 또는 애주번트 치료법 치료 후 주어진 기간, 예를 들어 1년 이내에 질병이 재발한 대상체에게 2차 치료법으로 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 10 mg/kg Q2W, 10 mg/kg Q4W, 20 mg/kg Q2W 또는 20 mg/kg Q4W의 양으로 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 정맥내 투여에 의해 투여된다.
특정 양태에서, 방광암, 예를 들어 UC를 지닌 대상체에게 2주마다(Q2W) 10 mg/kg의 양의 더발루맙을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 정맥내(IV) 주입으로 투여된다. 일 구현예에서, IV 주입은 30분 내지 90분에 걸쳐 일어난다. 특정 구현예들에서, IV 주입은 60분에 걸쳐 일어난다. 일 구현예에서, 대상체는 UC, 국소 진행성 UC, 또는 전이성 UC를 앓는다. 일 구현예에서, 대상체는 표준(SoC) 치료 동안 또는 그 후에, 예를 들어, 하나의 표준 백금-기반 치료 요법 후에, 진행된 국소 진행성 또는 전이성 UC를 지닌다. 일 구현예에서, 10 mg/kg의 더발루맙이, 반응, 예를 들어, ORR, OS, PFR, 또는 CR 이 대상체에서 얻어질 때까지, 질병 진행시까지, 또는 허용되지 않는 독성에 도달할 때까지, 국소 진행성이거나 전이성인 방광암, 예컨대 UC를 지닌 대상체에게 IV 주입에 의해 60분에 걸쳐 Q2W로 투여된다.
또 다른 양태에서, 방광암, 예를 들어, UC를 지닌 대상체에게, 약 10 mg/kg 내지 50 mg/kg의 양의 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편을, 약 1 mg/kg 내지 10 mg/kg의 양의 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 대상체는 PD-L1의 발현에 대해 낮음/neg인 방광암, 예를 들어, UC를 지니는 것으로 확인된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 10 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 2주마다(Q2W) 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 10 mg/kg Q2W의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 1.5 g의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 4주마다(Q4W) 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 1.5g Q4W의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 정맥내 주입을 통해 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 60분의 기간에 걸쳐 정맥내 주입을 통해 대상체에게 투여된다.
특정 양태들에서, 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편은 약 1 mg/kg의 용량으로, 또는 약 3 mg/kg의 용량으로, 또는 약 10 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예들에서, 대상체에게는 적어도 2회 용량의 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편이 투여되며, 이때 용량은 약 1 mg/kg, 또는 약 3 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg이다. 일부 구현예들에서, 적어도 2회 용량은 약 4주 간격으로 또는 약 12주 간격으로 투여된다. 다른 구현예들에서, 대상체에게는 적어도 3회 용량의 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편이 투여되며, 이때 용량은 약 1 mg/kg, 또는 약 3 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg이다. 일부 구현예들에서, 적어도 3회 용량은 약 4주 간격으로 또는 약 12주 간격으로 투여된다.
추가로, 방광암을 지닌 대상체에서 방광암을 치료하는 방법으로서, 방광암을 치료하기 위해 대상체에게 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편을 2주 내지 4주마다 50 내지 150 mg의 양으로 투여하는 것과 조합하여, 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편이 대상체에게 2주 내지 4주마다(Q2W 내지 Q4W) 50 내지 2000 ㎎ 의 양으로 투여되는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편은 4주마다(Q4W) 1500 mg의 양으로 투여되고, 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편은 4주마다(Q4W) 75 mg의 양으로 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙 및 트레멜리무맙 또는 그들의 항원 결합 단편은 사이클당 최대 4회 용량까지 투여된다. 특정 구현예들에서, 더발루맙 및 트레멜리무맙 또는 그들의 항원 결합 단편은 동시에 또는 상이한 시간에 투여된다. 일 구현예에서, 대상체는 PD-L1의 무시할 만한 발현 내지 낮은 발현(PD-L1-낮음/neg)을 갖는 방광암을 지닌 것으로 확인된다. 일 구현예에서, 대상체는 높은 수준의 PD-L1 발현(PD-L1-높음)을 갖는 방광암을 지닌 것으로 확인된다. 구현예들에서, 방광암은 요로상피 암종(UC) 및/또는 요관, 요도, 요막관 및/또는 신우를 포함하는 방광 관련 구조체 및 조직의 암이다. 특정 구현예들에서, 방광암은 요로상피 암종, 진행성 UC, 또는 전이성 UC이다.
본 명세서에 기술된 상기 양태들 중 임의의 것 또는 방법들 중 임의의 양태의 다양한 구현예들에서, 방광암은 방광의 임의의 부분의 암, 예를 들어, 근육 또는 상피뿐만 아니라 요관, 또는 요도, 또는 요막관과 같은 관상 구조체를 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법에 의해 치료될 수 있는 방광암은 (방광, 요관, 요도, 및 신우를 포함하는) 요로상피의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 수술 불가능하거나 전이성인 이행 세포(이행 세포 및 혼합성 이행 세포/비-이행 세포 조직학을 포함함) 암종을 또한 포함한다. 본 명세서에 기술된 상기 양태들 중 임의의 것 또는 방법들 중의 임의의 양태의 다양한 구현예들에서, 항-PD-L1 항체는 더발루맙(MEDI4736)이다. 다른 구현예들에서, 더발루맙과 함께 공동 투여될 수 있는 항-CTLA4 항체는 트레멜리무맙이다. 상기 양태들 중 임의의 것의 다양한 구현예들에서, 방광암은 고유근의 암세포에 의한 침습에 기초하여 근육-침습성 또는 근육-비침습성이다. 상기 양태들 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, 방광암은 요로상피 암종(UC)이다. 상기 양태들 중 임의의 것의 다양한 구현예들에서, 치료제는 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 또는 8주마다 투여된다. 상기 양태들 중 임의의 것의 다양한 구현예들에서, 더발루맙은 2주마다 또는 4주마다 10 mg/kg의 양으로 투여되거나; 2주마다 또는 4주마다 20 mg/kg의 양으로, 또는 2주마다, 3주마다, 또는 4주마다 1500 mg의 양으로 투여된다. 상기 양태들 중 임의의 것의 구현예들에서, 더발루맙은 10 mg/kg Q2W의 용량으로 또는 1500 mg Q4W의 용량으로 투여된다. 상기 양태들 중 임의의 것의 일 구현예에서, 더발루맙은 정맥내 주입을 통해 투여된다.
상기 양태들 중 임의의 것의 다양한 구현예들에서, 대상체는 항-PD-L1 항체에 의한 치료, 또는 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 조합된 항-PD-L1 항체에 의한 치료에 대해 반응성인 것으로 확인되고, 본 명세서에 기재된 바와 같은 질병 제어(DC)를 달성한다. 상기 양태들 중 임의의 것의 다양한 구현예들에서, 방광암 세포 및 조직 상에서의 PD-L1 발현은 (예를 들어, 포르말린 고정되고 파라핀 포매된 암세포 상에서) 면역조직화학을 이용하여 검출된다. 상기 양태들 중 임의의 것의 다양한 구현예들에서, 방법들은 표준 치료법, 예를 들어, 백금-기반 치료법의 적용과 비교하여 전체 생존(OS)의 증가(예를 들어, 수주, 수개월, 또는 수년의 증가)를 가져온다. 특히, 생존의 증가는 약 4주 내지 6주, 1개월 내지 2개월, 3개월 내지 4개월, 5개월 내지 7개월, 6개월 내지 8개월, 또는 9개월 내지 12개월 초과, 또는 그보다 길다. 상기 양태들 중 임의의 것의 다양한 구현예들에서, 더발루맙의 투여는 2주마다 또는 약 2주마다 반복되거나 4주마다 또는 약 4주마다 반복된다. 상기 양태들 중 임의의 것의 다양한 구현예들에서, 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편의 투여는 더발루맙과 조합하여 사용될 때 약 4주마다 반복된다.
상기 양태들 중 임의의 것의 다양한 구현예들에서, 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편의 투여는 약 12주마다 반복된다. 상기 양태들 중 임의의 것의 다양한 구현예들에서, 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편의 투여는 7회 투여 동안 약 4주마다, 이어서 12주마다 투여된다. 상기 양태들 중 임의의 것의 다양한 구현예들에서, 더발루맙 및/또는 트레멜리무맙 또는 그들의 항원 결합 단편의 그것을 필요로 하는 대상체로의 투여는 정맥내 주입에 의해 이루어진다. 상기 양태들 중 임의의 것의 다양한 구현예들에서, 더발루맙 및 추가의 항암제 또는 면역치료제, 예를 들어, 트레멜리무맙은 동시에 또는 상이한 시간에 투여된다. 상기 양태들 중 임의의 것의 다양한 구현예들에서, 더발루맙 및 트레멜리무맙은 12시간, 24시간, 26시간, 48시간, 또는 72시간 간격으로 투여되거나; 1주, 2주, 또는 3주 간격으로, 또는 1개월, 2개월 및 3개월 간격으로 투여된다. 상기 양태 중 임의의 것의 다양한 구현예들에서, 방광암 종양은 낮은(감소된) 수준 또는 검출 불가능한(무시할 만한 또는 음성) 수준의 PD-L1을 발현한다. 상기 양태들 중 임의의 것의 다양한 구현예들에서, 방광암, 예를 들어, UC는, 암 또는 종양 세포 집단 중의 암 또는 종양 세포의 25% 미만이 PD-L1을 발현하거나 PD-L1 검출 작용제(예를 들어, 검출 가능하게 표지된 항-PD-L1 항체)가 사용되는 경우 PD-L1에 대해 양성 염색을 나타낼 때, PD-L1 발현에 대해 낮음 또는 낮음/neg이다. 상기 양태들의 다양한 구현예들에서, 기재된 치료 방법은 대상체에서 전체 생존, 객관적 반응률, 무진행 생존(progression free survival), 또는 완전한 반응의 증가를 가져온다. 상기 양태들의 다양한 구현예들에서, 대상체에 의한 치료 반응에 대한 시간의 중앙값은 약 1개월 내지 8개월 범위이다. 상기 양태들의 다양한 구현예들에서, 대상체에 의한 반응 지속 기간은 적어도 6개월, 9개월, 12개월, 또는 그보다 길다. 상기 방법들의 구현예들에서, 치료 반응(예를 들어, 전체 생존(OS))은 약 6개월째에 방광암 또는 방광종양 세포/조직 상에서 높은 PD-L1 발현을 갖는 대상체의 60% 초과(예를 들어, 68%)에서 검출되고; 치료 반응(예를 들어, OS)은 약 6개월째에 방광암 또는 방광종양 세포/조직 상에서 낮은/음성 PD-L1 발현을 갖는 대상체의 40% 초과(예를 들어, 45%)에서 검출된다. 상기 방법들의 구현예들에서, 치료 반응(예를 들어, 전체 생존(OS))은 약 9개월째에 방광암 또는 방광종양 세포/조직 상에서 높은 PD-L1 발현을 갖는 대상체의 60% 초과(예를 들어, 65%)에서 검출되고; 치료 반응(예를 들어, OS)은 약 9개월째에 방광암 또는 방광종양 세포/조직 상에서 낮은/음성 PD-L1 발현을 갖는 대상체의 35% 초과(예를 들어, 36%)에서 검출된다. 상기 방법들의 구현예들에서, 치료 반응(예를 들어, 전체 생존(OS))은 약 12개월째에 방광암 또는 방광종양 세포/조직 상에서 높은 PD-L1 발현을 갖는 대상체의 약 60%에서 검출되고; 치료 반응(예를 들어, OS)은 약 12개월째에 방광암 또는 방광종양 세포/조직 상에서 낮은/음성 PD-L1 발현을 갖는 대상체의 약 35%에서 검출된다. 상기 방법들의 다른 구현예들에서, UC를 지닌 대상체의 약 60%는 약 6개월째에 전체 생존(OS) 반응을 보이고; UC를 지닌 대상체의 55% 초과(예를 들어, 56%)는 약 9개월째에 OS 반응을 보이고; UC를 지닌 대상체의 50% 초과(예를 들어, 52%)는 약 12개월째에 OS 반응을 보인다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1은 본 명세서에 설명된 임상 연구(연구 1108)에서의 환자 집단의 요약이다. 도 1에서, 1L = 1차이고; 2L+ = 2차 이상이고; DCO = 데이타 마감일(data cut-off date)이고; UC = 요로상피 암종이다. 비-UC 환자에 대한 DCO 일자 = 2016년 4월 29일이고; UC 코호트 중의 환자에 대한 DCO 일자 = 2016년 7월 24일이다. 네오-애주번트/애주번트 설정에서 치료법를 받은 지 12개월 이내에 질병이 진행된 환자를 포함하는, 2L+ 백금치료후(post-platinum) 환자는 백금-기반 치료법 도중에 또는 그 후에 질병이 진행되었다.
도 2는, 본 명세서의 실시예 2에 기재된 바와 같은, 연구 1108의 UC 코호트(1차 효능 집단: 13주 이상의 추적 조사에 대한 기회를 가진 치료된 환자)의 독립적 중앙 맹검 평가(blinded independent central review, BICR)에 의해 결정된 바와 같은 반응의 지속 기간의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 분석을 도시한다. 도면에서, CI = 신뢰 구간이고; NR = 도달하지 않음이고; NE = 추정 불가이고; Prob. = 확률이고; Resp = 반응이고; UC = 요로상피 암종이다.
도 3은 연구 1108의 UC 코호트(1차 효능 집단: 13주 이상의 추적 조사에 대한 기회를 가진 치료된 환자)에서의 환자 종양의 PD-L1 상태에 기초하여 독립적 중앙 맹검 평가(BICR)에 의해 결정된 바와 같은 반응에 대한 시간 및 반응의 지속 기간을 나타내는 막대 그래프를 도시한다. 도면에서, Neg = 음성이고; PD-L1 = 프로그램된 세포 사멸 리간드-1이고; UC = 요로상피 암종이다.
도 4는 본 명세서의 실시예 2에 기재된 바와 같은 연구 1108의 UC 코호트(1차 효능 집단: 13주 이상의 추적 조사에 대한 기회를 가진 치료된 환자)에서의 전체 생존(OS)의 추정치를 보여주는 카플란-마이어 플롯을 제시한다. "All" 컬럼 (c)는 알려지지 않은 PD-L1 상태를 가지며 (a) PD-L1-높음 또는 (b) PD-L1-낮음/neg 하위 그룹에 포함되지 않은 3명의 대상체를 포함한다. 도면에서, CI = 신뢰 구간이고; NE = 추정 불가이고; Neg = 음성이고; NR = 도달하지 않음이고; OS = 전체 생존이고; UC = 요로상피 암종이다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 학술 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 하기 참고 문헌들은 당업자에게 본 발명에서 사용된 많은 용어의 일반적인 정의를 제공한다: 문헌[Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994)]; 문헌[The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988)]; 문헌[The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991)]; 및 문헌[Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991)]. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 하기 용어들은 달리 명시되지 않는 한, 아래에서 그 용어들에 부여된 의미를 갖는다.
"항-PD-L1 항체"는 PD-L1 폴리펩티드에 선택적으로 결합하는 항체를 의미한다. 예시적인 항-PD-L1 항체는 예를 들어 본 명세서에 참고로 포함된 WO 2011/066389에 기재되어 있다. 더발루맙(MEDI4736)은 본 명세서에 기재된 방법들에 적합한 예시적인 항-PD-L1 항체이다. 서열들은 본 명세서의 서열 목록(예를 들어, SEQ ID NO. 3 내지 10)에 제공된다.
"PD-L1에 대해 낮음/neg"는 세포 또는 세포 집단이 PD-L1-양성 세포 또는 세포 집단에 비해 유의하게 감소된 수준, 낮은 수준, 또는 검출 불가능한(예를 들어, 음성 또는 무시할 만한) 수준의 PD-L1을 발현함을 의미한다. 일 구현예에서, PD-L1 발현은 종양, 암, 또는 면역 세포의 표면 상에 존재한다. 일 구현예에서, PD-L1의 수준이 PD-L1높음 세포 또는 세포 집단에 비해 적어도 약 5%, 10%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 초과만큼 감소될 때 발현은 낮은/무시할 만한 것이다. 또 다른 구현예에서, 집단 중의 세포(예를 들어, UC 세포와 같은 방광암/종양 세포)의 약 5%, 10%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 초과 미만이 검출 가능한 수준의 PD-L1 단백질 또는 폴리뉴클레오티드를 발현할 때 발현은 낮거나 무시할 만한(예를 들어, PD-L-1낮음/neg) 것이다. 특정 구현예들에서, 예컨대 면역조직화학과 관련하여, "낮은 PD-L1"(또는 PD-L1낮음) 또는 "낮음/neg PD-L1"(또는 PD-L1-낮음/neg)은 암 샘플 중의 세포의 약 25% 미만이 PD-L1에 대한 염색을 나타냄을 의미한다. 특정 구현예들에서, 예컨대 면역조직화학과 관련하여, "낮은 PD-L1"(또는 PD-L1낮음) 또는 "낮음/neg PD-L1"(또는 PD-L1-낮음/neg)은 암 샘플 중의 25% 이하의 세포가 PD-L1에 대한 염색을 나타냄을 의미한다. 또 다른 특정 구현예들에서, 감소된 수준, 낮은 수준, 또는 낮음/neg 수준의 PD-L1 발현은 대상체의 방광암, 방광종양, 또는 방광 조직, 예컨대 UC 종양으로부터 유래된 세포 또는 조직이 25% 미만임을 지칭한다. 특정 구현예들에서, 높은 수준의 PD-L1 발현은 PL-L1을 발현하는 것으로 검출된 대상체의 방광암, 방광종양, 또는 방광 조직, 예컨대 UC 종양으로부터 유래된 세포 또는 조직이 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 초과, 또는 그 초과임을 지칭한다. 방광암 또는 방광종양 세포 및/또는 조직 상에서의 높은 수준과 낮은 수준, 또는 낮음/neg 수준의 PD-L1 발현에 대한 컷-오프 값은 당업계에 공지되고 당업계에서 실시되는 다양한 검출 및 검정 절차에 의해 결정될 수 있고, 사용되는 검출 시스템에 따라 달라질 수 있음이 숙련된 종사자에 의해 인식될 것이다. 일 구현예에서, 세포 분류 분석, 예를 들어, 형광 활성 세포 분류(FACS)와 함께 면역조직화학 또는 염색이 이용된다.
"PD-L1 폴리펩티드"는 NCBI 수탁 번호 NP_001254635(하기 SEQ ID NO:1)에 대해 적어도 약 85% 또는 그 초과의 아미노산 동일성을 가지며 PD-1 및 CD80 결합 활성을 갖는 폴리펩티드 또는 그의 단편을 의미한다. PD-L1은 "B7-H1"이라는 용어와 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
PD-L1 폴리펩티드 서열
NCBI 수탁 번호 NP_001254635
"PD-L1 핵산 분자"는 PD-L1 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 의미한다. 예시적인 PD-L1 핵산 분자 서열은 NCBI 수탁 번호 NM_001267706 및 하기 SEQ ID NO:2에 제공되어 있다.
PD-L1 핵산 서열
NCBI 수탁 번호 NM_001267706 mRNA
"항-CTLA4 항체"는 CTLA4 폴리펩티드에 선택적으로 결합하는 항체를 의미한다. 예시적인 항-CTLA4 항체는 예를 들어 미국 특허 제6,682,736호; 제7,109,003호; 제7,123,281호; 제7,411,057호; 제7,824,679호; 제8,143,379호; 제7,807,797호; 및 제8,491,895호(여기에서, 트레멜리무맙은 11.2.1임)에 기재되어 있으며, 이들 특허는 본 명세서에 참고로 포함된다. 트레멜리무맙은 예시적인 항-CTLA4 항체이다. 트레멜리무맙 서열은 하기 서열 목록에 제공되어 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "항체"라는 용어는 면역글로불린 또는 그의 단편 또는 유도체를 지칭하며, 시험관내 또는 생체내에서 생성되는지 여부에 관계없이 항원 결합 부위를 포함하는 임의의 폴리펩티드를 포함한다. 이 용어는 폴리클로날, 모노클로날, 단일특이적, 다중특이적, 비-특이적, 인간화, 단일-사슬, 키메라, 합성, 재조합, 하이브리드, 돌연변이, 및 이식 항체를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. "무손상 항체"에서와 같은 "무손상"이라는 용어에 의해 달리 수식되지 않는 한, 본 개시의 목적상, "항체"라는 용어는 항체 단편, 예컨대 항원 결합 단편인 (Fab), F(ab')2, F(ab'), 가변 도메인 단편(Fv), 단일 사슬 항체; 단일 사슬 가변 단편(scFv), Fd, dAb, 단일 사슬 항체, 이황화물-결합 Fvs(sdFv), 인트라바디(intrabody) 및 항원 결합 기능, 즉, PD-L1에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 다른 항체 단편을 또한 포함한다. 전형적으로, 그러한 단편은 항원 결합 도메인, 예를 들어, PD-L1-결합 도메인을 포함하거나, 항원, 예를 들어, PD-L1 폴리펩티드 항원에 특이적으로 결합하는 경쇄 및 중쇄 가변 영역으로부터의 하나 이상의 상보적 결정 영역(CDR), 예를 들어, CDR1, CDR2, CDR3을 함유한다.
"항원 결합 도메인", "항원 결합 단편", 및 "결합 단편"이라는 용어는 항체와 항원 사이의 특이적 결합을 담당하는 아미노산을 포함하는 항체 분자의 일부를 지칭한다. 항원이 큰 경우, 항원 결합 도메인은 항원의 일부에만 결합할 수 있다. 항원 결합 도메인과의 특이적 상호 작용을 담당하는 항원 분자의 부분은 "에피토프" 또는 "항원 결정기"로 지칭된다. 항원 결합 도메인은 전형적으로 항체 경쇄 가변 영역(VL) 및 항체 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하지만, 반드시 둘 모두를 포함해야 하는 것은 아니다. 예를 들어, 소위 Fd 항체 단편은 VH 도메인만으로 구성되지만, 무손상 항체의 일부 항원 결합 기능을 여전히 보유한다.
항체의 결합 단편은 재조합 DNA 기법에 의해, 또는 무손상 항체의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생성된다. 결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 및 단일-사슬 항체를 포함한다. "2중특이적"또는 "2중기능성" 항체 이외의 항체는 그의 결합 부위 각각이 동일한 것으로 이해된다. 효소인 파파인에 의한 항체의 분해는 "Fab" 단편으로도 알려진 2개의 동일한 항원 결합 단편 및 항원 결합 활성은 갖지 않지만 결정화 능력을 갖는 "Fc" 단편을 생성시킨다. 효소인 펩신에 의한 항체의 분해는 항체 분자의 두 팔이 연결된 채로 유지되고 2개의 항원 결합 부위를 포함하는 F(ab')2 단편을 생성시킨다. F(ab')2 단편은 항원을 가교 결합시키는 능력을 갖는다. 본 명세서에 사용될 때 "Fv"는 항원 인식 부위와 항원 결합 부위를 모두 보유하는 항체의 최소 단편을 지칭한다. 본 명세서에 사용될 때 "Fab"는 경쇄의 불변 도메인과 중쇄의 CHI 도메인을 포함하는 항체의 단편을 지칭한다.
"mAb"라는 용어는 모노클로날 항체를 지칭한다. 본 발명의 항체는 제한없이 온전한 천연 항체, 이중특이적 항체; 키메라 항체; Fab, Fab', 단일 사슬 V 영역 단편(scFv), 융합 폴리펩티드, 및 비전형적 항체를 포함한다.
"생물학적 샘플"이란 유기체로부터 유래된 임의의 조직, 세포, 유체, 또는 기타 물질을 의미한다. 일 구현예에서, 생물학적 샘플은 방광암 또는 UC 종양 생검 샘플이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "바이오마커" 또는 "마커"는 일반적으로 질병과 관련된 단백질, 핵산 분자, 임상 지표, 또는 기타 분석물을 지칭한다. 일 구현예에서, 마커는 대조 샘플 또는 기준에 존재하는 수준에 비해 질병(예를 들어, 방광암)을 지닌 대상체로부터 얻어진 생물학적 샘플에 차별적으로 존재한다.
본 개시에서, "포함하다", "포함하는", "함유하는" 및 "갖는" 등은 미국 특허법에서 그에 부여된 의미를 가질 수 있고, “포함하다”, “포함하는” 등을 의미할 수 있고; “본질적으로 구성되는” 또는 “본질적으로 구성된다”는 마찬가지로 미국 특허법에서 부여된 의미를 가지며, 이 용어는 개방형으로, 언급된 것의 기본 또는 신규 특성이 언급된 것 이상의 존재에 의해 변경되지 않는 한 언급된 것 이상의 존재를 허용하지만, 종래 기술의 구현예는 배제한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "결정", "평가", "검정", "측정" 및 "검출", 및 "확인"이라는 용어는 정량적 및 정성적 결정 둘 모두를 지칭하고, 그에 따라, "결정"이라는 용어는 본 명세서에서 "검정", "측정" 등과 상호 교환적으로 사용된다. 정량적 결정이 의도되는 경우, 분석물, 물질, 단백질 등의 "양을 결정"이라는 문구가 사용된다. 정성적 및/또는 정량적 결정이 의도되는 경우, 분석물의 "수준을 결정" 또는 분석물을 "검출"이라는 문구가 사용된다.
"질병"은 세포, 조직, 또는 기관의 정상적인 기능을 손상시키거나, 간섭하거나, 조절하지 못하는 임의의 질환 또는 장애를 의미한다. 암(예를 들어, 방광암)과 같은 질병에서는, 면역 회피 및/또는 이탈을 가능하게 하도록 세포, 조직 또는 기관의 정상적인 기능이 와해된다. 상기 언급된 바와 같이, 방광암은 방광의 임의의 부분, 예를 들어, 근육 또는 상피뿐만 아니라 요관, 또는 요도, 또는 요막관과 같은 관상 구조체의 암을 포함한다. 방광암은 고유근의 암세포에 의한 침습에 기초하여 근육-침습성 또는 근육-비침습성일 수 있다.
"단리된", "정제된" 또는 "생물학적으로 순수한"이란 용어는 천연 상태에서 발견되는 바와 같은 정상적으로 동반되는 구성 요소들이 다양한 정도로 함유되지 않은 물질을 지칭한다. "단리"는 본래의 출처 또는 주변으로부터의 분리의 정도를 의미한다. "정제"는 단리보다 높은 분리의 정도를 의미한다. "정제된" 또는 "생물학적으로 순수한" 단백질은 임의의 불순물이 단백질의 생물학적 성질에 실질적으로 영향을 미치지 않거나 다른 유해한 결과를 초래하지 않도록 충분히 다른 물질을 함유하지 않는다. 즉, 핵산 또는 펩티드는, 재조합 DNA 기법에 의해 생성될 때 세포 물질, 바이러스 물질, 또는 배양 배지를 실질적으로 함유하지 않거나 화학적으로 합성될 때 화학 전구체 또는 다른 화학물질을 실질적으로 함유하지 않는 경우, 본 명세서에 사용되는 바와 같이 정제된 것이다. 순도 및 균질성은 전형적으로 분석 화학 기법, 예를 들어, 폴리아크릴아미드 겔 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 질량 분광 분석 등을 이용하여 결정된다. "정제된"이라는 용어는 핵산 또는 단백질이 전기영동 겔에서 본질적으로 하나의 밴드를 발생시킨다는 것을 의미할 수 있다. 변형, 예를 들어, 인산화 또는 글리코실화될 수 있는 단백질의 경우, 다양한 변형이 개별적으로 정제될 수있는 다양한 단리된 단백질을 발생시킬 수 있다.
"기준"은 비교의 표준을 의미한다.
치료법과 관련하여 "반응성"이란 치료에 감수성임을 의미한다.
"특이적으로 결합"이란 특정 분자(예를 들어, 폴리펩티드)를 인식하고 이에 결합하지만 샘플, 예를 들어, 생물학적 샘플 내의 다른 분자는 실질적으로 인식하지 않고 이에 결합하지 않는 화합물(예를 들어, 항체)을 의미한다. 예를 들어, 특이적으로 결합하는 2개의 분자는 생리적 조건 하에서 비교적 안정한 복합체를 형성한다. 특이적 결합은 일반적으로 낮은 친화도와 중간 내지 높은 용량을 갖는 비특이적 결합과 구별되는 바와 같은 높은 친화도 및 낮은 내지 중간 용량을 특징으로 한다. 전형적으로, 결합은 친화도 상수 KA가 106 M-1보다 높을 때, 더욱 바람직하게는 108 M-1보다 높을 때 특이적인 것으로 간주된다. 필요한 경우, 결합 조건을 변화시킴으로써 특이적 결합에 실질적으로 영향을 미치지 않으면서 비-특이적 결합이 감소될 수 있다. 항체의 농도, 용액의 이온 강도, 온도, 결합에 허용되는 시간, 차단제(예를 들어, 혈청 알부민, 우유 카제인)의 농도 등과 같은 적절한 결합 조건은 일상적인 기법을 이용하여 당업자에 의해 최적화될 수 있다.
"대상체"는 인간, 예컨대 인간 환자, 비인간 영장류, 또는 비인간 포유 동물, 예컨대 솟과, 말, 갯과, 양, 또는 고양잇과 동물을 포함하지만 이로 한정되지 않는 포유 동물을 의미한다.
본 명세서에 제공된 범위는 처음 및 마지막에 명시된 값을 포함하는 범위 내의 모든 값에 대한 약칭으로 이해된다. 예를 들어, 1 내지 50의 범위는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50으로 구성된 군으로부터의 임의의 수, 수들의 조합, 또는 하위 범위를 포함하는 것으로 이해된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "치료하다", "치료하는", "치료" 등의 용어는 장애 및/또는 그와 관련된 증상을 감소, 축소, 약화, 경감, 저해, 또는 개선하는 것을 지칭한다. 배제되는 것은 아니지만, 장애 또는 질환을 치료하는 것은 장애, 질환 또는 그와 관련된 증상이 완전히 제거될 것을 요구하지 않는다는 것이 인식될 것이다.
구체적으로 명시되거나 그 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "또는"이라는 용어는 포괄적인 것으로 이해된다. 구체적으로 명시되거나 그 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 단수 형태의 용어는 단수 또는 복수인 것으로 이해된다.
구체적으로 명시되거나 그 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약"이라는 용어는 당업계의 통상의 허용 범위 이내, 예를 들어 평균의 2 표준 편차 이내로 이해된다. "약"이라는 용어는 명시된 값의 5%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 0.05%, 또는 0.01% 이내를 지칭하는 것으로 이해된다. 문맥으로부터 달리 명확하지 않은 경우, 본 명세서에 제공되는 모든 수치는 약이라는 용어에 의해 수식을 받는다.
본 명세서에서 변수의 임의의 정의에서 화학 기들의 목록의 언급은 임의의 단일 기 또는 나열된 기들의 조합으로서의 그 변수의 정의를 포함한다. 본 명세서에서의 변수 또는 양태에 대한 일 구현예의 언급은 임의의 단일 구현예로서의 그 구현예 또는 임의의 다른 구현예 또는 그의 일부와 조합된 그 구현예를 포함한다.
본 명세서에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본 명세서에 제공된 하나 이상의 임의의 다른 조성물 및 방법과 조합될 수 있다.
발명의 상세한 설명
이하에 설명되는 바와 같이, 본 발명은 방광암을 지닌 대상체 및/또는 다양한 수준의 PD-L1을 발현하는 암 또는 종양, 예컨대 PD-L1이 낮은/무시할 만한 종양, 또는 PD-L1이 높은 종양을 지닌 것으로 확인된 대상체에서, 항-PD-L1 항체, 특히 더발루맙으로 방광암, 예를 들어, 요로상피 암종(UC)을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 본 명세서에 기재된 방광암 치료 방법은 1차 암 치료법으로서 항-PD-L1 항체를 유효한 양으로 투여하여 대상체의 방광암을 치료하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 기재된 치료 방법은, 대상체가 1차 암 치료법, 예컨대 표준(SoC) 치료법, 예를 들어 백금-함유 약물로 치료되었지만 1차 SoC 치료법 후에 질병이 진행되거나 재발된 후, 방광암을 지닌 대상체에게 유효량의 항-PD-L1 항체를 투여하는 단계를 또한 포함할 수 있다. 특정 구현예들에서, 항-PD-L1 항체는 더발루맙(MEDI4736)이다. 구현예들에서, 항-PD-L1 항체는 유효량의 또 다른 암 치료제 또는 면역치료제, 예를 들어, 항-CTLA4 항체, 예컨대 트레멜리무맙, 또는 그의 항원 결합 단편과 동시에 또는 순차적으로 공동 투여된다.
PD-L1
종양 제어에서 면역계의 역할, 특히 T 세포-매개 세포독성이 잘 인식되어 있다. T 세포가 암 환자에서 질병의 초기 및 후기 단계 둘 모두에서 종양 성장 및 생존을 제어한다는 증거가 늘고 있다. 그러나, 종양 특이적 T 세포 반응은 암 환자에서 증가시키고 지속시키기가 어렵다.
면역 세포 기능에서 중요한 2개의 T 세포 조절 경로는 프로그램된 사멸 리간드 1(PD-L1, B7H-1 또는 CD274로도 알려져 있음) 단백질 및 세포독성 T 림프구 항원-4(CTLA-4, CD152) 단백질을 통해 신호를 전달한다.
PD-L1은 T 세포 활성화를 제어하는 데 관여하는 면역조절 수용체들와 리간드들의 복잡한 시스템의 일부이다. PD-L1 단백질은 PD-1 수용체 및 CD80에 결합함으로써 T 세포 활성을 억제하는 B7 리간드 계열의 구성원이다. 정상 조직에서, PD-L1은 T 세포, B 세포, 수지상 세포, 대식세포, 중간엽 줄기 세포, 골수 유래 비만 세포뿐만 아니라 다양한 비-조혈 세포 상에서 발현된다. 그의 정상적인 기능은 그의 2개의 수용체 단백질, 즉, '프로그램된 사멸 1'(PD-1 또는 CD279로도 알려져 있음) 및 CD80(B7-1 또는 B7로도 알려져 있음)과의 상호작용을 통해 T 세포 활성화와 내성 사이의 균형을 조절하는 것이다.
PD-L1은 또한 종양에 의해 발현되며 종양이 숙주 면역계에 의한 검출 및 제거를 회피하는 것을 돕도록 여러 부위에서 작용한다. PD-L1은 높은 빈도로 광범위한 암에서 발현된다. 종양 세포(TC)와 종양 침윤성 면역 세포(IC) 둘 모두 상에서의 PD-L1의 발현은 적응 면역 반응(예를 들어, IFNγ 생성)과 전형적으로 관련된 염증 신호에 의해 유도된다. 활성화된 T 세포 상에서의 PD-1로의 PD-L1의 결합은 T 세포에 억제 신호를 전달함으로써 종양을 면역 제거로부터 보호한다. PD-L1은 CD80으로의 결합을 통해 T 세포 활성을 또한 억제할 수 있지만, 정확한 메커니즘은 연구 중에 있다. 일부 암에서, PD-L1의 발현은 감소된 생존 및 불리한 예후와 관련되었다. PD-L1과 그 수용체 사이의 상호작용을 차단하는 항체는 PD-L1-의존성 면역억제 효과를 완화시키고 시험관내에서 항종양 T 세포의 세포독성 활성을 향상시킬 수 있다. 또한, 시험관내 연구는 더발루맙이 T 세포-의존성 메커니즘을 통해 이종이식 모델에서 종양 성장을 억제함을 밝혀내었다. 이론에 구속시킴이 없이, 본 발명의 방법에서 더발루맙은 PD-L1에 결합하여 균형을 항-종양 반응쪽으로 이동시킴으로써 방광암 대상체의 항-종양 면역 반응을 자극한다.
CTLA4
PD-L1와 대조적으로, 세포독성 T-림프구-관련 항원-4(CTLA-4)는 조절 T 세포에 의해 항시적으로 발현되며 활성화된 T 세포 상에서 상향 조절된다. CTLA4는 CD28 매개 T 세포 활성화 후 T 세포 반응을 저지하는 보조-억제제로서의 역할을 한다. T 세포 수용체(TCR) 결합 후에, CTLA4는 미경험 및 기억 T 세포의 조기 활성화의 크기를 조절하고 항종양 면역 및 자가면역 둘 모두에 영향을 미치는 중추성 억제 경로의 일부인 것으로 여겨진다. CTLA4는 주로 T 세포 상에서 발현되고, 그의 리간드인 CD80(B7.1) 및 CD86(B7.2)의 발현은 대체로 항원 제시 세포, T 세포, 및 다른 면역 매개 세포로 제한된다. 종양 침윤성 면역 세포(IC) 상에서의 CD80 또는 CD86으로의 CTLA-4의 결합은 T 세포 활성화의 억제를 가져온다. CTLA4 신호 전달 경로를 차단하는 길항적 항-CTLA4 항체는 T 세포 활성화를 향상시키는 것으로 보고되었다. 그러한 항체 중 하나인 이필리무맙은 전이성 흑색종의 치료에 대해 2011년에 FDA의 승인을 받았다. 또 다른 항-CTLA4 항체인 트레멜리무맙은 진행성 흑색종의 치료에 대해 임상 3상 시험에서 시험되었지만, 그 당시의 표준(테모졸로미드 또는 다카르바진)과 비교하여 환자의 전체 생존을 유의하게 증가시키지 못했다.
항-PD-L1 항체
PD-L1에 특이적으로 결합하여 PD-L1 활성을 억제하는(예를 들어, PD-1 및/또는 CD80에 결합하는) 항체는 방광암(예를 들어, UC)의 치료에 유용하다.
예시적인 항-PD-L1 항체인 더발루맙(MEDI4736)은 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCD)을 감소시키도록 유전자 조작된 인간 모노클로날 항체(mAb)(면역글로불린 G1(IgG1) 카파)이다. 더발루맙은 PD-L1에 결합하여 T 세포 상의 PD-1 수용체 및 종양 침윤성 면역 세포(IC) 상의 분화 클러스터(CD80, B7.1) 수용체와 PD-L1의 상호작용을 차단한다. 더발루맙은 1차 인간 T 세포에 대한 PD-L1의 억제 효과를 길항함으로써 시험관내에서의 인간 T 세포 활성화의 PD-L1-매개 억제를 완화시켜서 1차 인간 T 세포의 복원된 증식 및 인터페론 감마(IFNγ)의 방출을 가져올 수 있고, T 세포 의존성 메커니즘을 통해 이종이식 모델에서 종양 성장을 억제할 수 있다.
본 명세서에 제공된 방법에서 사용하기 위한 더발루맙(또는 그의 단편들)에 관한 정보는 미국 특허 제8,779,108호에서 발견될 수 있으며, 이 특허의 개시 내용은 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다. 더발루맙의 결정화 가능한 단편(Fc) 도메인은, 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC)을 매개하는 것을 담당하는 Fcγ 수용체들 및 보체 성분인 C1q로의 결합을 감소시키는 3중 돌연변이를 IgG1 중쇄의 불변 영역에 함유한다.
본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 더발루맙(MEDI4736) 및 그의 항원 결합 단편들은 중쇄 및 경쇄 또는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO:3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 이때 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO:5 내지 7의 카바트(Kabat) 정의된 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO:8 내지 10의 카바트 정의된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함한다. 당업자는 코티아(Chothia) 정의된, Abm 정의된, 카바트 정의된, 또는 당업자에게 공지된 다른 CDR 정의를 쉽게 확인할 수 있을 것이다. 특정 양태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편은 전체 내용이 본 명세서에 참고로 포함된 WO 2011/066389 A1에 개시된 바와 같은 2.14H9OPT 항체의 가변 중쇄 및 가변 경쇄 CDR 서열을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방광암 치료 방법은 방광암, 즉 UC를 지닌 대상체에 특히 효과적이다. 방법은 UC 세포 또는 조직을 포함하는 방광암 또는 방광종양 세포 또는 조직이 낮은 수준의 PD-L1(PD-L1-낮음) 또는 음성/낮은 수준의 PD-L1(PD-L1-낮음/neg)을 발현하는 것으로 확인된 대상체를 치료하는 데 또한 효과적이다. 또한, 본 명세서의 방법은 높은 수준의 PD-L1을 발현하는 방광암(예를 들어, UC) 종양(예를 들어, PD-L1이 높은 종양)을 지닌 대상체에서 방광암, 예를 들어, UC를 치료하는 데 효과적이다.
진행성 또는 전이성 요로상피 암종(UC)에 대한 현재 이용 가능한 치료법 및 그의 관련 단점
국소 진행성 질병에 대한 초기 치료법
국소 진행성 UC는 근치적 방광절제술 및 네오애주번트와 애주번트 화학치료법에 의해 일반적으로 치료된다. 백금 작용제와의 전신 조합 화학치료법은 네오애주번트와 애주번트 설정 둘 모두에서 선택되는 요법이다. 네오애주번트 또는 애주번트 치료법 후 12개월이 지나 질병이 재발된 환자는 하기 기재된 바와 같이 1차(1L) 요법으로서 백금-기반 치료법으로 재치료될 수 있지만, 환자의 대략 25%에서 치료 1년 이내에 질병이 재발된다. 이 환자들은 표준 백금-기반 치료법에 적격이 아니며, 제한된 치료 옵션을 가진다.
국소 진행성 또는 전이성 질병에 대한 1차 백금-기반 치료법
국소 진행성 또는 전이성 UC를 지닌 환자의 경우, 거의 30년 전에 도입된 시스플라틴-함유 조합 화학치료법이 현재 표준(SoC)이다. 1차(1L) 화학치료법은 시스플라틴/겜시타빈 또는 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 아드리아마이신(ADRIAMYCINTM)(독소루비신), 및 시스플라틴(MVAC)을 포함한다. 이러한 치료 요법은 1L 치료 요법에서 46% 내지 60%의 객관적 반응율(ORR), 7개월 내지 8개월의 무진행 생존(PFS)의 중앙값, 및 13개월 내지 15개월의 전체 생존(OS)의 중앙값을 가져왔다. 그러나, 환자의 대략 절반이 불량한 활동도(performance status), 신장 기능 장애, 또는 동반이환으로 인해 시스플라틴-함유 화학치료법에 부적합하며, 그러한 환자에게는 일반적으로 카보플라틴-기반 요법 또는 단일-작용제 탁산 또는 겜시타빈을 사용한 완화 치료법이 주어진다. 이러한 치료는 시스플라틴-기반 화학치료법보다 덜 효과적이며, 대략 30% 내지 40%의 객관적 반응률(ORR); 대략 3개월 내지 6개월의 PFS의 중앙값; 및 드물게 10개월을 초과하는 OS의 중앙값을 가져온다.
백금치료후 치료법
1L 설정에서의 임상적 이익에도 불구하고, 질병 진행은, 화학치료법을 중단한 후의 환자들에서, 화학치료법에 초기에 반응하는 환자들에서도, 변함없이 발생한다. 매년 미국에서 대략 6,500명의 환자가 국소 진행성 또는 전이성 UC에 대한 2차 치료법(2L)으로 이동한다.
현재, 1L 치료법 후에 질병이 진행되었거나 네오애주번트 또는 애주번트 치료법 후 1년 이내에 질병이 재발한 환자에 대하여 이용 가능한 치료법 또는 표준 치료법이 미국에는 존재하지 않는다. 유럽에서는, 1L 백금-함유 화학치료법 후에 질병이 진행된 UC를 지닌 환자들에서 빈플루닌(vinflunine) + 최적의 지지 요법(best supportive care, BSC) 대 BSC 단독을 비교한 무작위 임상 3 상 시험에 기초하여 빈플루닌이 2L 치료법에 대해 승인을 받았다. 그러나, 이 시험은 그의 1차 OS 종점을 충족하지 못했다. 예후 인자를 조정하는 사후 다변량 Cox 분석은 BSC 단독이 적용된 환자와 비교하여 빈플루닌 + BSC가 적용된 환자의 사망 위험의 23% 감소를 나타냈다(위험 비[HR] = 0.77[95% CI: 0.61, 0.98]; p = 0.036). 적격인 집단에서, OS의 중앙값은 빈플루닌 + BSC 치료를 받은 환자가 BSC 치료를 받은 환자보다 길었다(각각 6.9개월 대 4.3개월, HR = 0.78[95% CI: 0.61, 0.99], p = 0.040). 개선된 ORR(8.6% 대 0%, 95% CI: 5.0%, = 13.7%; p = 0.006) 및 PFS의 중앙값(3.0개월 대 1.5개월; p = 0.001)이 평가 가능한 환자 집단에서 관찰되었다. 시험에서, 빈플루닌 치료법에 대한 반응의 지속 기간(DoR)의 중앙값은 7.4개월이었다.
미국에서, 백금치료후 치료법은 탁산(도세탁셀, 파클리탁셀, nab-파클리탁셀) 또는 파클리탁셀과 겜시타빈의 조합의 허가범위외 사용(off-label use)을 포함한다. 이들 작용제의 사용을 지지하는 증거는 주로 비제어된 소규모 임상 2상 연구로부터 나오며, 환자 선택에 좌우되는 매우 가변적인 결과를 보인다. 단일-작용제 세포독성 화학치료법에 의한 빈번히 이용되는 2차(2L) 치료의 분석은 대략 10%의 ORR을 나타내었고 OS의 개선은 나타내지 않았다. 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 포함하는, 2L 단일-작용제 및 이중 화학치료법의 메타-분석은 이중 화학치료법의 경우 ORR의 개선(각각 14.2% 대 31.9%)을 나타내었고, 각각 PFS의 중앙값(각각 2.7개월 대 4.1개월) 또는 OS의 중앙값(7.0개월 대 8.5개월)에서 보통 정도의 차이를 나타냈다. 2L 화학치료법, 생물학적 제제, 및 화학치료법과 생물학적 작용제를 사용한 조합 치료법을 평가한 10개의 임상 2상 시험으로부터 모아진 데이타는 12개월째에 20%(95% CI: 17, 24)의 OS 비율을 나타냈다.
이러한 화학치료법은 완화적이며, 치료에 대한 불내성을 초래할 수 있는 유의한 유해 반응을 보인다. 보고된 3 등급 또는 4 등급 독성은 호중구감소증, 빈혈, 피로, 변비, 및 혈소판감소증을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 백금-기반 치료법을 이전에 받은 적이 있는 환자에서의 국소 진행성 또는 전이성 UC는 심각하고 생명을 위협하는 질환이며, 이에 대한 새로운 치료 및 치료 요법이 절실히 필요하다. 본 방법은 UC, 진행성 UC, 또는 전이성 UC를 지닌 환자에 대해 그러한 필요한 치료법 및 치료 요법을 제공한다.
방광암, 예를 들어, UC의 치료를 위한 항-PD-L1(더발루맙) 단일치료법 또는 조합 치료법
본 명세서에 기재된 방법은 방광암, 예를 들어, UC를 지니고 치료가 필요한 대상체로의, 대상체에서 방광암, 예를 들어, UC를 치료하기 위한 유효량의 더발루맙과 같은 항-PD-L1 항체의 투여와 관련된 의학적 및 임상적 이익을 제공한다. UC와 같은 방광암에 대한 단일치료법 또는 1차(1L) 치료제로서의 항-PD-L1 항체, 특히, 더발루맙의 치료적 이익이 본 명세서에 기재되고 실시예에서 입증된다.
예를 들어, 백금-함유 화학치료 약물 또는 약물 요법에 의한 치료를 포함하는, 1차(1L) 치료법 후에 진행되었거나 네오애주번트 또는 애주번트 치료법 후 1년 이내에 재발한 국소 진행성 또는 전이성 요로상피 암종(UC)을 지닌 환자에 대해 미국에는 이용 가능한 치료법 또는 표준 치료법이 현재 존재하지 않는다. 백금치료후 화학치료법은 일반적으로 완화적이며 제한된 임상 효과와 유의한 유해 반응을 보인다. 국소 진행성 또는 전이성 UC는 생명을 위협하는 질병이며, 백금-함유 화학치료 약물 요법을 포함하는 치료를 받는 도중 또는 치료을 받은 후에 질병이 진행된 환자에서 새로운 치료 옵션에 대한 큰 필요성이 충족되지 않은 상태이다.
따라서, 이러한 필요성을 해결하기 위해, 본 방법은 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체를 치료하고, 백금-함유 화학치료 약물 또는 약물 요법에 의한 치료와 같은 1차(1L) 항암 치료 후 1년 이내에 암이 재발되었거나 진행된, 방광암, 예를 들어, UC를 지닌 대상체를 치료하기 위한 항-PD-L1 항체, 특히, 더발루맙의 사용과 관련된 효과적인 치료적 이익을 제공한다.
본 발명의 기재된 모든 방법들의 구현예들에서, 본 방법에 따라 치료를 받고 있거나 치료될 대상체는 다양한 수준의 PD-L1 발현을 갖는 방광암, 특히 UC를 지니는 것으로 확인된다. 일부 구현예들에서, 방광암, 특히 UC를 지닌 대상체의 암 또는 종양 세포 또는 조직은 음성 내지 낮은 수준의 PD-L1(PD-L1-낮음/neg), 또는 높은 수준의 PD- L1(PD-L1-높음)을 발현한다. 본 발명에 따르면, 방광암, 특히 UC의 치료를 위한 항-PD-L1 항체, 특히, 더발루맙을 포함하는 치료 방법은, 이를 필요로 하는 대상체에게, 암 또는 종양이 PD-L1 발현에 대해 PD-L1-낮음/neg 또는 PD-L1-높음으로 확인된 경우, 대상체의 방광암, 예를 들어, UC를 치료하기 위한 유효량의 항-PD-L1 항체, 특히, 더발루맙을 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 암 또는 종양 세포 또는 조직은, 예를 들어 면역조직화학 또는 염색 검정에 의해 측정된 바와 같이, PD-L1 발현이 적합한 대조군에 비해 25% 미만일 때 PD-L1낮음/neg인 것으로 간주된다. 일 구현예에서, 암 또는 종양 세포 또는 조직은, 예를 들어 면역조직화학 또는 염색 검정에 의해 측정된 바와 같이, PD-L1 발현이 적합한 대조군에 비해 25% 초과일 때 PD-L1-높음인 것으로 간주된다. 숙련된 종사자에 의해 인식되는 바와 같이, 대조군 수준에 비해 PD-L1-낮음/neg 또는 PD-L1-높음 수준에서 PD-L1을 발현하는 것으로 결정된 암 또는 종양 세포 및 조직 상에서의 PD-L1의 발현에 대한 컷오프 값은 PD-L1 발현을 결정하는 데 이용되는 검정 또는 검정들의 유형에 좌우되며, 그러한 검정은 당업자에 의해 용이하게 실시될 수 있다.
상기 모든 방법들의 구현예들에서, 항-PD-L1 항체는 매주, 2주마다(Q2W), 3주마다(Q3W), 4주마다(Q4W), 5주마다(Q5W), 6주마다(Q6W), 7주마다(Q7W), 8주마다(Q8W), 최대 6개월마다, 또는 그보다 긴 주기로 1 mg/kg 내지 50 mg/kg, 또는 약 4 mg/kg 내지 5 mg/kg, 또는 5 mg/kg 내지 10 mg/kg, 또는 10 mg/kg 내지 50 mg/kg, 또는 10 mg/kg 내지 30 mg/kg, 또는 10 mg/kg 내지 20 mg/kg, 또는 10 mg/kg, 또는 20 mg/kg, 또는 1500 mg의 유효량(또는 유효 용량)으로 투여된 더발루맙이다. 특정 구현예들에서, 더발루맙은 방광암(또는 UC) 치료제로서 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 10 mg/kg Q2W의 유효량으로 투여된다. 특정 구현예들에서, 더발루맙은 방광암(또는 UC) 치료제로서 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 10 mg/kg Q4W의 유효량으로 투여된다. 특정 구현예들에서, 더발루맙은 방광암(또는 UC) 치료제로서 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 20 mg/kg Q2W의 유효량으로 투여된다. 특정 구현예들에서, 더발루맙은 방광암(또는 UC) 치료제로서 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 20 mg/kg Q4W의 유효량으로 투여된다. 특정 구현예들에서, 더발루맙은 방광암(또는 UC) 치료제로서 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 1.5 g Q2W의 유효량으로 투여된다. 특정 구현예들에서, 더발루맙은 방광암(또는 UC) 치료제로서 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 1.5 g Q4W의 유효량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 항-PD-L1 항체, 예를 들어, 더발루맙은 정맥내(IV) 주입을 통해서와 같이 정맥내로 투여된다. 일 구현예에서, IV 주입은 미리 결정된 기간에 걸쳐, 예컨대 10분, 20분, 30분, 40분, 50분, 60분, 70분, 80분 또는 90분에 걸쳐 항-PD-L1 항체, 예를 들어, 더발루맙을 전달한다. 특정 구현예들에서, IV 주입은 60분에 걸쳐 항-PD-L1 항체, 예를 들어, 더발루맙의 용량을 전달한다. 관련 구현예에서, 항-PD-L1 항체, 예를 들어, 더발루맙은 종점, 예를 들어, 대상체에 의해 전체적 또는 완전한 반응, 또는 전체 생존, 질병 진행, 또는 허용되지 않는 독성에 도달할 때까지 투여된다. 그러한 종점은 숙련된 의료 종사자 또는 임상의에 의해 결정될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 항-PDL-L1 항체(예를 들어, 더발루맙)는 항-CTLA4 항체(예를 들어, 트레멜리무맙)와 같은 또 다른 치료제, 면역치료제, 또는 화학치료제와 함께 투여된다. 일부 구현예들에서, 백금 화학치료제, 백금-함유 화학치료제 등과 같은 표준 약물이 또한 항-PD-L1 및/또는 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 함께 투여된다. 이러한 조합 치료법에서, 항체들은 동시에 또는 상이한 시간에 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 표준 약물은 항-PD-L1 항체 및/또는 항-CTLA4 항체의 투여와 동시에 또는 이와 상이한 시간에 투여될 수 있다.
항-PD-L1 및 항-CTLA4(트레멜리무맙) 치료
방광암(예를 들어, UC)을 앓고 있는 대상체는 치료 방법을 선택하는 과정에서 PD-L1 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 발현에 대해 시험될 수 있다. (예를 들어, Ct 또는 IHC-M 점수에 의해 정의되는 바와 같은) 무시할 만한 또는 낮은 PD-L1을 발현하는 종양을 지니거나 기준 수준에 비해 감소된(낮은) 수준 또는 검출 불가능한 수준의 PD-L1을 갖는 것으로 확인된 대상체는 더발루맙과 같은 항-PD-L1 항체에 의한 치료, 또는 항-PDL-L1 항체와 트레멜리무맙과 같은 항-CTLA4 항체의 조합에 의한 치료에 반응성인 것으로 확인된다. 그러한 대상체에게는 트레멜리무맙과 조합하여 더발루맙과 같은 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 투여된다.
본 명세서에서 제공된 방법에서 사용하기 위한 트레멜리무맙(또는 그의 항원 결합 단편)에 관한 정보는 미국 특허 제6,682,736호(여기에서, 트레멜리무맙은 11.2.1로 지칭됨)에서 발견될 수 있으며, 이 특허의 개시 내용은 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다. 트레멜리무맙(CP-675,206, CP-675, CP-675206, 및 티실리무맙(ticilimumab)으로도 알려져 있음)은 CTLA4에 대해 매우 선택적이며 CD80(B7.1) 및 CD86(B7.2)으로의 CTLA4의 결합을 차단하는 인간 IgG2 모노클로날 항체이다. 트레멜리무맙은 시험관내에서 면역 활성화를 초래하는 것으로 밝혀졌고, 트레멜리무맙으로 치료된 일부 환자는 종양 퇴행을 나타냈다.
본 명세서에 제공된 방법에서 사용하기 위한 트레멜리무맙은 중쇄 및 경쇄, 또는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 본 명세서에 제공된 방법에서 사용하기 위한 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO:11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 본 명세서에서 제공된 방법에서 사용하기 위한 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 이때 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO:13 내지 15의 카바트 정의된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO:16 내지 18의 카바트 정의된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함한다. 당업자는 코티아 정의된, Abm 정의된, 카바트 정의된, 또는 당업자에게 공지된 다른 CDR 정의를 쉽게 확인할 수 있을 것이다. 특정 양태에서, 본 명세서에 제공된 방법에서 사용하기 위한 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편은 전체 내용이 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제6,682,736호에 개시된 바와 같은 11.2.1 항체의 가변 중쇄 및 가변 경쇄 CDR 서열을 포함한다.
특정 양태들에서, 방광암, 즉, UC를 지닌 것으로 나타난 대상체에게는 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편이 투여된다. 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편은 단 한번 또는 드물게 투여되면서 환자에게 여전히 이익을 제공할 수 있다. 추가의 양태에서, 추가적인 후속 용량이 대상체에게 투여된다. 후속 용량은 대상체의 연령, 체중, 임상 평가, 종양 부하, 및/또는 주치의, 임상의 또는 의료 종사자의 판단을 포함하는 다른 인자에 따라 다양한 시간 간격으로 투여될 수 있다.
더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편의 용량들 사이의 간격은 2주마다(Q2W), 3주마다(Q3W), 또는 4주마다(Q4W)일 수 있다. 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편의 용량들 사이의 간격은 4주마다일 수 있다. 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편의 용량들 사이의 간격은 사이클당 최대 4회 용량까지 2주마다, 3주마다, 4주마다 등, 최대 12주마다일 수 있다. 특정 구현예들에서, 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편은, 각 사이클당 최대 4회 용량까지, 4주마다 75mg의 용량(75mg Q4W, IV)으로 투여되는 트레멜리무맙과 조합하여, 방광암, 예를 들어, UC를 지닌 대상체에게 4주마다 1500 mg(1.5 g)의 용량(1500 mg Q4W, IV)으로 투여된다. 일 구현예에서, 이 조합 치료에 이어 4주마다 1,500 mg(1.5 g)의 용량(1500 mg Q4W, IV)으로 더발루맙이 투여된다. 일 구현예에서, 방광암, 예를 들어, UC를 지닌 대상체는 PD-L1 발현에 대해 PD-L1낮음/neg; PD-L1낮음; 또는 PD-L1높음인 암 또는 종양 세포 또는 조직을 갖는 것으로 확인된다.
일부 구현예들에서, 적어도 2회 용량의 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예들에서, 적어도 3회 용량, 적어도 4회 용량, 적어도 5회 용량, 적어도 6회 용량, 적어도 7회 용량, 적어도 8회 용량, 적어도 9회 용량, 적어도 10회 용량, 또는 적어도 15회 용량 또는 그 초과의 항-PD-L1 항체 및/또는 항-CTLA4 항체 중 하나 또는 둘 모두가 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예들에서, 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편은 2주의 치료 기간에 걸쳐, 4주의 치료 기간에 걸쳐, 6주의 치료 기간에 걸쳐, 8주의 치료 기간에 걸쳐, 12주의 치료 기간에 걸쳐, 24주의 치료 기간에 걸쳐, 또는 1년 이상의 치료 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예들에서, 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편은 4주의 치료 기간에 걸쳐, 8주의 치료 기간에 걸쳐, 12주의 치료 기간에 걸쳐, 16주의 치료 기간에 걸쳐, 20주의 치료 기간에 걸쳐, 24주의 치료 기간에 걸쳐, 36주의 치료 기간에 걸쳐, 48주의 치료 기간에 걸쳐, 또는 1년 이상의 치료 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 특정 구현예들에서, 더발루맙은 대상체가 반응할 때까지, 질병 진행시까지, 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지 Q2W 또는 Q4W로 투여된다. 또 다른 특정 구현예들에서, 더발루맙은 대상체가 반응할 때까지, 질병 진행시까지, 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지 트레멜리무맙과 함께 Q2W 또는 Q4W로 공동 투여된다.
방광암, 특히, UC를 지닌 대상체에게 투여될 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편의 양 및 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편의 양은 환자의 연령, 체중, 임상 평가, 종양 부하 및/또는 주치의의 판단을 포함하는 기타 인자과 같은 다양한 매개변수에 좌우될 것이다.
특정 양태에서, 방광암, 특히, UC를 지닌 대상체에게는, 사이클당 최대 4회 용량까지, 2주마다(Q2W)의 1 mg/kg 내지 20 mg/kg 용량, 특히, 1.5 g 용량의 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편이, Q4W의 1 mg/kg 내지 5 mg/kg 용량, 특히, 75 mg 용량의 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편과 조합하여 투여된다. 특정 양태에서, 방광암, 특히, UC를 지닌 대상체에게는, 사이클당 최대 4회 용량까지, 4주마다(Q4W)의 1 mg/kg 내지 20 mg/kg 용량, 특히, 1.5 g 용량의 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편이, Q4W의 1 mg/kg 내지 5 mg/kg 용량, 특히, 75 mg 용량의 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편과 조합하여 투여된다. 이러한 양태들 각각에서, 환자에게는 트레멜리무맙의 투여 후에 Q4W의 1.5 g 용량의 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편이 투여된다. 일 구현예에서, 항체는 정맥내 주입에 의해 대상체에게 투여된다.
항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대 더발루맙, 및/또는 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대 트레멜리무맙은 관련 분야에 공지되고 그 분야에서 사용되는 임의의 허용 가능한 투여 경로에 의해 기재된 방법으로 투여될 수 있다. 제한없이, 하나 이상의 항체의 투여는 정맥내(예를 들어, 정맥내 주입), 비경구, 또는 피하 투여 경로를 통해 이루어질 수 있다. 특정 구현예들에서, 투여는 정맥내(IV) 주입에 의해 이루어진다.
특정 양태들에서, 10 mg/kg의 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편은, 대상체가 항-PD-L1 항체 치료에 반응(예를 들어, ORR, OS, PFS, 또는 CR을 달성)할 때까지, 질병 진행시까지, 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 2주마다(Q2W) UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서, 정맥내 주입은 60분에 걸쳐 일어난다. 일 구현예에서, 더발루맙은 트레멜리무맙과 같은 항-CTLA4 항체와 조합하여 동시에 또는 상이한 미리 결정된 시간 또는 투여 주기에서 투여된다.
특정 양태들에서, 1.5 g의 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편은, 대상체가 항-PD-L1 항체 치료에 반응(예를 들어, ORR, OS, PFS, 또는 CR을 달성)할 때까지, 질병 진행시까지, 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 4주마다(Q4W) UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 트레멜리무맙과 같은 항-CTLA4 항체와 조합하여 동시에 또는 상이한 미리 결정된 시간 또는 투여 주기에서 투여된다.
특정 양태들에서, 1.5 mg의 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편은, 투여 사이클당 최대 4회 용량까지, 4주마다(Q4W)의 75 mg의 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편의 투여와 조합하여, 4주마다(Q4W) UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 투여된다. Q4W의 1.5g의 더발루맙의 투여에 이어 Q4W의 75 mg의 트레멜리무맙이 투여된다. 일 구현예에서, 투여는 정맥내 주입에 의해 이루어진다. 특정 양태들에서, 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편의 조합은 대상체가 치료에 반응(예를 들어, ORR, OS, PFS, 또는 CR을 달성)할 때까지, 질병 진행시까지, 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지 투여된다.
본 명세서에 제공된 방법은 방광암 종양 성장, 특히, 요로상피 암종 종양 성장을 감소시키거나 지연시키는 것으로 밝혀졌다. 일부 양태에서, 종양 성장 감소 또는 지연은 통계적으로 유의할 수 있다. 방광암(예를 들어, UC) 종양 성장의 감소는 기준선 시간에서의 대상체 종양의 성장과, 예상 종양 성장, 대규모 환자 집단에 기초하거나 대조 집단의 종양 성장에 기초한 예상 종양 성장의 비교에 의해 측정될 수 있다. 또한, 항-PD-L1 항체(예를 들어, 더발루맙) 또는 그의 항원 결합 단편 단독 또는 그와 항-CTLA4 항체(예를 들어, 트레멜리무맙) 또는 그의 항원 결합 단편의 조합에 의한 대상체의 치료 후 주어진 시간에서의 대상체의 종양의 성장 또는 크기를 기준선 시간에서의 종양의 성장 또는 크기와 비교함으로써 방광암(예를 들어, UC) 종양 성장(또는 크기)의 감소가 측정될 수 있다.
특정 양태들에서, 종양 반응은 면역-관련 반응 기준(irRc)을 사용하여 측정된다. 특정 양태들에서, 종양 반응은 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST)을 사용하여 측정된다. 이러한 반응 측정 기법들은 당업자에게 공지되어 있고 그에 의해 실시된다.
특정 양태들에서, 방광암 치료에 대한 대상체의 반응은 약 1.5개월 내지 7.5개월째에 검출 가능하다. 특정 양태들에서, 방광암 치료에 대한 대상체의 반응은 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9 주, 10 주, 11 주, 12주, 13주, 14주 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 또는 20주까지 또는 그 사이에 검출 가능하다. 특정 양태들에서, 방광암 치료에 대한 대상체의 반응은 25주, 28주, 30 주, 33주, 35주, 40주, 45주, 또는 50주째에, 또는 그 사이에 검출 가능하다. 특정 양태들에서, 방광암 치료에 대한 대상체의 반응은 60주, 65주, 70주째에, 또는 그 이후에 검출 가능하다. 특정 양태들에서, 방광암 치료에 대한 대상체의 반응은, 대상체가 본 방법에 따른 치료 도중에 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 12개월 및 그보다 긴 기간 동안 반응을 유지하도록 지속적이다.
특정 양태들에서, 기재된 방법에 따라 치료된 대상체는 질병 제어(DC)을 달성하며, 이는 또한 대상체의 반응을 지칭하는 역할을 한다. 질병 제어는 완전한 반응(CR), 부분적 반응(PR), 또는 안정된 질병(SD)일 수 있다. "완전한 반응"(CR)은 측정 가능 여부와 무관한 모든 병변의 소실 및 새로운 병변이 없음을 지칭한다. 확인은 최초 기록일로부터 4주 이상의 연속적인 반복 평가를 이용하여 얻을 수 있다. 새로운 측정 불가능한 병변은 CR을 방해한다. "부분적 반응"(PR)은 기준선에 비해 30% 이상의 종양 부하의 감소를 지칭한다. 확인은 최초 기록일로부터 적어도 4주의 연속적인 반복 평가를 이용하여 얻을 수 있다. "안정된 질병"(SD)은 기준선에 비해 약 30% 미만의 종양 부하의 감소가 확립될 수 없고 최하점에 비해 20% 이상의 증가가 확립될 수 없음을 나타낸다.
특정 양태들에서, 단일치료법으로서 단독으로, 또는 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편과의 조합, 또는 표준 치료 요법과의 조합으로의 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편의 투여는 치료를 받는 대상체의 무진행 생존(PFS)을 증가시킬 수 있다. 특정 양태들에서, 단일치료법으로서 단독으로, 또는 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편과의 조합, 또는 표준 치료 요법과의 조합으로의 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편의 투여는 치료를 받는 대상체의 전체 생존(OS)을 증가시킬 수 있다.
일부 구현예들에서, 대상체는 적어도 하나의 화학치료제에 의한 치료를 이전에 받은 적이 있다. 일부 구현예들에서, 대상체는 적어도 2개의 화학치료제에 의한 치료를 받은 적이 있다. 화학치료제는 예를 들어 그리고 제한없이 베무라페닙, 에를로티닙, 아파티닙, 세툭시맙, 카르보플라틴, 베바시주맙, 에를로티닙, 게피티닙, 및/또는 페메트렉시드일 수 있다. 특정 구현예들에서, 대상체는 예를 들어 그리고 제한없이 시스플라틴, 카르보플라틴, 시스플라틴 + 겜시타빈, 또는 카르보플라틴 + 겜시타빈 이중 조합을 포함하는 표준(SoC) 치료를 받은 적이 있다. (예를 들어, 문헌[R. Nagourney et al., 2008, Clin. Breast Cancer, Vol. 8, No. 5:432-435] 참조).
일부 구현예들에서, 대상체는 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편과 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편의 조합의 투여 전에 0, 1 또는 2의 이스턴 코오퍼레이티브 온콜로지 그룹(ECOG)(문헌[Oken MM, et al. Am. J. Clin. Oncol. 5: 649-55 (1982)]) 활동도를 갖는다.
본 명세서에 제공된 바와 같이, 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편은 또한 유리(가용성) PD-L1 수준을 감소시킬 수 있다. 유리(가용성) PD-L1은 (예를 들어, 더발루맙에 의해) 결합되지 않은 PD-L1을 지칭한다. 일부 구현예들에서, sPD-L1 수준은 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 후, 또는 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편과 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편의 조합의 투여 후에 감소되고/감소되거나 검출 불가능하다. 일부 구현예들에서, 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편과 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편의 조합의 투여는, 예를 들어 기재된 투여 전의 유리(가용성) PD-L1 수준의 증가율과 비교하여, 유리(가용성) PD-L1 수준의 증가율을 감소시킨다.
본 명세서에 제공된 바와 같은 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편과 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편의 조합(즉, 공동-치료법)을 사용한 방광암 또는 방광종양, 예컨대 UC를 지닌 대상체의 치료는 일부 경우에 상가적 및/또는 상승적 효과를 가져올 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "상승적"이란 용어는 치료법들의 조합(예를 들어, 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편과 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편의 조합; 또는 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편과 또 다른 항암 치료법 또는 SoC 치료법의 조합)이 단일 치료법들 각각의 상가적 효과보다 더욱 효과적임을 지칭한다.
치료법들의 조합(예를 들어, 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편과 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편의 조합)의 상승적 효과는 UC와 같은 방광암 또는 방광종양을 지닌 대상체에게로의 하나 이상의 치료제의 더 적은 투여량의 사용 및/또는 치료제의 덜 빈번한 투여를 허용한다. 더 적은 투여량의 치료제를 이용하고/이용하거나 그러한 치료제를 덜 빈번히 투여할 수 있는 능력은 UC와 같은 방광암 또는 방광종양의 치료에서 치료법의 효능을 감소시키지 않으면서 대상체로의 치료법의 적용과 관련된 독성을 감소시킨다. 또한, 상승적 효과는 고형 방광암 종양의 관리, 치료, 또는 개선에서 치료제의 개선된 효능을 가져올 수 있다. 치료제들의 조합의 상승적 효과는, 예를 들어, 고용량으로, (단일치료법으로서) 단독으로 사용되는 각각의 치료법의 사용과 관련된 유해한 또는 원치 않는 부작용을 피하거나 감소시킬 수 있다.
공동-치료법에서, 선택적으로 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편은 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편과 동일한 약학 조성물에 포함될 수 있거나, 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편은 별도의 약제 조성물에 포함될 수 있다. 이 후자의 경우, 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 약학 조성물은 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 약학 조성물의 투여 전에, 투여와 동시에, 또는 투여 후에 투여하기에 적합하다. 특정 경우에, 하나의 조성물로서의 대상체로의 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편의 투여는 별도의 조성물로서의 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 시간과 중첩된다.
본 발명의 실시는 달리 지시되지 않는 한 당업자의 이해 범위 내에 있는 (재조합 기법을 포함하는) 분자 생물학, 미생물학, 세포 생물학, 생화학, 면역조직화학 및 면역학의 통상적인 기법을 이용한다. 그러한 기법들은 문헌["Molecular Cloning: A Laboratory Manual", second edition (Sambrook, 1989)]; 문헌["Oligonucleotide Synthesis" (Gait, 1984)]; 문헌["Animal Cell Culture" (Freshney, 1987)]; 문헌["Methods in Enzymology" "Handbook of Experimental Immunology" (Weir, 1996)]; 문헌["Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells" (Miller and Calos, 1987)]; 문헌["Current Protocols in Molecular Biology" (Ausubel, 1987)]; 문헌["PCR: The Polymerase Chain Reaction", (Mullis, 1994)]; 문헌["Current Protocols in Immunology" (Coligan, 1991)]과 같은 문헌에 충분히 설명되어 있다. 이러한 기법들은 본 발명의 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드의 생성에 적용 가능하고, 그에 따라 본 발명을 구성하고 실시함에 있어서 고려될 수 있다. 특정 구현예들에 특히 유용한 기법은 하기 섹션에서 논의될 것이다.
하기 실시예는 당업자에게 본 발명의 검정, 스크리닝, 및 치료 방법을 구성하고 사용하는 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제시되며, 발명자들이 그들의 발명으로 여기는 것의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1 - 임상 분석에 기초한 더발루맙의 성질
본 실시예는 더발루맙의 임상 약리학의 개관을 제공하고, 이 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 UC와 같은 방광암을 지니고 그의 치료를 필요로 하는 대상체에서 요로상피 암종(UC)과 같은 방광암을 치료하는 기재된 방법에 사용하기 위한 그의 적합성을 지지하는 성질 및 특성을 나타냄을 입증한다.
A. 더발루맙의 약동학(PK)
더발루맙의 약동학(PK)은 Q2W 투여된 0.1 내지 10 mg/kg의 범위, 또는 3주마다(Q3W) 투여된 15 mg/kg, 또는 4주마다(Q4W) 투여된 20 mg/kg의 용량으로 더발루맙을 투여받은 1,337명의 고형 종양을 지닌 환자에서 연구되었다. 10 mg/kg Q2W의 더발루맙 처리 후, PK는 선형 범위 내에 있고 전형적인 모노클로날 항체(mAb)와 일치할 것으로 예상되었다. PK 분석의 주요 결과는 다음과 같은 것을 나타냈다:
· 더발루맙은 3 mg/kg 미만의 용량에서 비선형 PK를 나타냈는데, 이는 포화성 표적-매개 청소에 기인하는 것으로 여겨지고, 3 mg/kg 이상의 용량에서는 선형 PK를 나타냈다. 농도-시간 곡선 아래의 면적(AUC; 0일 내지 14일)은 0.1 내지 3 mg/kg 의 용량 범위에서 용량 비례적 이상으로 증가했고, 3 mg/kg 이상의 용량에서는 용량 비례적으로 증가했다. 최대 농도(Cmax)는 조사된 용량 범위 내에서 용량 비례적 방식으로 증가했다.
· 정상 상태는 반복 투약한지 약 16 주 후에 달성되었다. Cmax 및 최저(trough) 농도(Ctrough)에서의 전신 축적은 조사된 용량 범위에 걸쳐 각각 0.64배 내지 1.87배 및 3.39배 내지 4.93배였다.
· 평균 전신 선형 청소 및 분포의 중심 부피는 226 mL/일 및 3.51 L이었으며, 각각 29.3 %와 21.2 %의 보통 정도의 대상체 사이의 변동성을 보였다. 추정 반감기는 더발루맙이 10 mg/kg Q2W 의 용량으로 투여된 후 약 21일이었다.
· 비선형 청소에 대한 반수 최대 용량을 설명하는 더발루맙 농도(Km)는 대략 0.5 μg/mL였다. 이 추정치에 기초하여, 99% 초과의 표적 포화는 대략 50 μg/mL 의 더발루맙에서 예상된다. 10mg/kg의 용량은 환자의 95% 초과에서 이러한 표적 노출을 달성할 것으로 예상되었다.
· 환자 기준선 인구 통계 또는 질병 특성에 기초하여 10 mg/kg Q2W IV의 제안된 용량의 더발루맙에서 용량 조정은 권장되지 않았다. 집단 PΛ 분석에 기초해 볼 때, 더발루맙의 PK에 대한 연령, 체중, 성별, 양성 항-약물 항체(ADA), 상태, 알부민 수준, LDH 수준, 크레아티닌 수준, 가용성 PD-L1(sPD-L1) 수준, 종양 유형, 인종, 경도 내지 중등도의 신부전, 경도 간 손상, 또는 ECOG 상태의 임상적으로 유의한 효과는 존재하지 않았다.
· 집단 PK 모델링은 750 mg Q2W IV의 잠재적 고정 투약 요법 또는 1500 mg Q4W IV의 동등하지만 덜 빈번한 고정 투약 요법의 사용을 지지했다.
B. 더발루맙의 면역원성
전반적으로, 더발루맙은 10mg/kg Q2W IV 용량 후에 PK에 대해 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않으면서 치료로 인한 ADA의 낮은 발생률(2.6%; 37/1,412)을 나타냈다.
아래 실시예 2에 기재된 연구 1108(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01693562)에서, 0.1 내지 20 mg/kg 범위의 용량의 더발루맙으로 치료된 1,012명의 환자 중 25명(2.5%)이 치료로 인한 ADA에 대해 양성으로 시험되었고, 3 명(0.3%)의 환자가 중화 항체를 가졌다. UC 코호트 중의 191명의 환자를 포함하는, 10mg/kg Q2W의 더발루맙으로 치료된 970명의 환자 중에서, 21명(2.2%)이 치료로 인한 ADA 에 대해 양성으로 시험되었고, 중화 항체는 단지 1명(0.1%)의 환자에서 검출되었다. ADA 역가는 대부분의 양성 ADA 샘플에 대해 1 내지 32의 범위였다(75% 범위, 1 내지 4[n = 43], 21% 범위, 8 내지 32[n = 12]). ADA의 존재는 PK에 대해 임상적으로 유의한 영향을 갖는 것으로 나타나지 않았다.
그와 대조적으로, 비소세포 폐암(NSCLC)을 지닌 환자의 치료를 포함하는 연구에서, 10 mg/kg Q2W의 더발루맙으로 치료된 442명의 환자 중 16명(3.6%)이 치료로 인한 ADA에 대해 양성으로 시험되었고, 2명(0.45%)의 환자가 중화 항체를 가졌다. 그 연구에서, ADA 역가는 낮았으며 샘플들 중 95%(18/19)에 대해 1 내지 16의 범위였다(1개의 샘플은 1,024의 역가를 가졌음). ADA의 존재는 그 연구에서 PK, 안전성, 또는 효능에 대해 임상적으로 유의한 영향을 갖는 것으로 나타나지 않았다.
C. 약력학 및 PK-PD 관계
표적 결합: 유리 가용성 PD-L1(sPD-L1)의 용량 의존적 억제가 더발루맙의 IV 투여 후에 관찰되었다. 더발루맙의 투여 후, 완전한 sPD-L1 억제는 0.3 mg/kg 이상의 용량 수준 근방에서 관찰되었다. 10 mg/kg Q2W의 더발루맙 투여 후, 환자의 93% 초과는 투약 간격 전체에 걸쳐 완전한 sPD-L1 억제를 나타냈다.
약력학 바이오마커: 평균 증식 CD8+ T 세포량은 10 mg/kg 더발루맙의 투여 후 10일째(평균 ± 평균의 표준[SEM]: 110% ± 27%) 및 15일째(평균 ± SEM: 67% ± 15%)에 변동성 범위의 평균보다 유의하게 증가하였다. 10일째(평균 ± SEM: 64% ± 18%)에 증식성 CD4+ T 세포에 대해 유사한 경향이 관찰되었지만, 증가의 크기는 변동성 범위(RV)보다 유의하게 증가하지 않았다. 다른 림프구 집단들도 시험의 처음 100일 동안 RV를 초과하는 기준선으로부터의 평균 변화를 나타내지 않았다. 이들 데이타는 더발루맙의 제안된 작용 메커니즘과 일치하는 약력학적 효과를 나타낸다.
효능에 대한 노출의 영향: 본 명세서에 기재된 연구(연구 1108, 실시예 2)의 UC 코호트에서의 10 mg/kg Q2W IV의 더발루맙으로 치료된 환자에 대해 개별적으로 관찰된 PK 노출(투여 1의 주입[Cmax,1], 용량 1 또는 2의 사전 주입[Cmin,2], 정상 상태에서의 사전 주입[Cmin,ss] 종료시의 농도)과 임상 효능 종점(BICR에 의해 평가된 ORR 및 DoR) 사이의 연관성은 확인되지 않았다. 이러한 결과들은 노출-반응 분석과 일치한다.
안전성에 대한 노출의 영향: 개별적으로 관찰된 PK 노출(Cmax,1, Cmin,2, 및 Cmin,ss)과 유해한 사건((AE), 치료-관련 AE, AESI, 치료-관련 AESI(임의의 등급, 2 등급 이상, 3 등급 이상에 의해 추가로 분류됨), 더발루맙의 영구 중단을 초래하는 AE) 사이의 연관성은 연구 1108에서의 10 mg/kg Q2W IV의 더발루맙으로 치료된 환자에서 확인되지 않았다. 약간의 반전(더 높은 노출에 따른 더 적은 AE) 및 증가(더 높은 노출에 따른 더 많은 AE) 경향이 관찰되었다. 이러한 경향들은 무작위적인 변화로 보였고 임상적으로 관련이 있는 것으로 간주되지 않았는데, 이는 경향들이 종종 모순적이었고 시험, AE의 유형, 또는 PK 메트릭(metric)에 걸쳐 일관성이 없었기 때문이었다.
용량 근거: 10 mg/kg Q2W의 더발루맙의 제안된 투약 요법은 임상 및 비임상 시험으로부터 얻은 견고한 데이타세트에 의해 지지되었다. 주요 특징들 중 일부는 다음과 같은 것을 포함했다: (i) 더발루맙 치료는 잘 용인되었음. 10 mg/kg Q2W 또는 20 mg/kg Q4W의 더발루맙 용량에서 용량 제한 독성은 관찰되지 않았음; (ii) 임상 연구(연구 1108)의 UC 코호트와 관련하여 실시예 2에서 논의된 바와 같은 임상적으로 의미있는 효능; (iii) 임상 PK/PD에 기초한 표적 노출의 달성: 더발루맙 PK는 완전한 표적 포화 상태를 나타내는 3 mg/kg 이상 Q2W 용량(대략 50 μg/mL의 최저 농도)에서 선형성에 접근했고, 이는 완전한 표적 포화를 나타냄. 집단 PK 시뮬레이션은 10 mg/kg Q2W의 더발루맙 의 용량 요법 후 환자들 중 95% 초과가 완전한 표적 포화를 달성하도록 50 μg/mL 이상의 표적 최저 농도를 달성할 것임을 나타냈음. (iv) 비임상 효능 모델에 기초한 표적 노출의 달성: 10 mg/kg Q2W의 더발루맙은 (마우스 모델에서 최대 종양 성장 억제를 초래하는 더발루맙의 표적 농도로 확인되는) 100 μg/mL 초과의 최저 농도의 중앙값을 달성했음. (v) PK 노출과 효능 또는 안전성의 명백한 연관성은 없음: 연구 1108의 UC 코호트에서 노출-효능 관계가 확인되지 않았고, 10 mg/kg의 더발루맙의 투여 후 연구 1108(또는 NSCLC의 항-PD-L1 항체 처리를 포함하는 연구)의 안전성 집단에서 명확한 노출-안전성 관계가 확인되지 않았음; (vi) PK에 대해 임상적으로 유의한 영향을 주지 않으면서, 10 mg/kg Q2W의 더발루맙의 투여 후 2.6%(1,412명의 환자 중 37명)의 ADA 발생률이 관찰되었음. 따라서, 관리 가능한 안전성 프로파일 및 지지적인 해석적 상관 관계와 커플링된 UC 환자에서의 관찰된 임상 활성은 UC를 지닌 대상체의 치료를 위한 10 mg/kg Q2W IV의 용량의 더발루맙의 투여를 지지했다.
D. 치료의 지속 기간
항 PD-1/PD-L1 치료법에 대한 최적 지속 기간은 여전히 명확하지 않지만, 임상 시험에서 항-PD-1/PD-L1 치료의 지속 기간은 최대 12개월, 24개월, 또는 질병 진행시까지로 다양하다. 이론에 구속시키고자 함이 없이, 항-PD-1/PD-L1 항체는 종양 세포(TC) 또는 종양-관련 면역 세포(IC) 상에서의 PD-L1의 발현을 변경시키지 않고 PD-L1과 PD-1의 상호작용을 주로 생물학적으로 차단하므로, 연속 차단은 T 세포 고갈을 최적으로 예방할 수 있다. 더발루맙을 포함한 이전의 프로토콜은 재치료에 대한 옵션과 함께 제한된 치료 지속 기간을 사용했다. 허용 가능한 안전성 프로파일이 장기 투약에 대해 입증되었고 새로운 AE의 발생이 12개월의 치료 전에 평탄역에 도달한 것으로 나타났으므로, 모든 더발루맙 프로토콜은 질병 진행시까지 연속 치료를 포함한다. 모든 것을 감안할 때, 더발루맙으로부터 혜택을 받는 환자가 12개월 이상 치료를 계속할 수 있도록 하는 것의 잠재적 이익은 진행 중인 위험에 기초하여 정당화된다. 이러한 이유로, 실시예 2에 기재된 연구는 질병 진행시까지 대상체의 방광암(예를 들어, UC)의 치료를 포함한다.
실시예 2 - 더발루맙에 의한 방광암(UC)을 지닌 대상체의 치료를 포함하는 임상 시험
A. 전반적인 시험 설계
본 명세서에 기재된 방법과 관련된 데이타는, 1/2 상, 단일군, 공개, 다기관 임상 시험(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01693562)인 진행 중인 연구 1108 에 의해 제공된다. 연구의 용량-확대 단계는 요로상피 방광암(UC) 코호트를 포함하는 17개의 종양 특이적 코호트를 포함했다. 용량-확대 단계에 있는 환자를 치료했고, 계속하여 10mg/kg Q2W의 더발루맙으로 치료했다.
조직학적 또는 세포학적으로 확인된 UC를 지닌 대략 60명의 환자가 등록되어야 하는, 선행 차수의 치료법에 대해 제한이 없는 UC 확대 코호트를 개시하였는데, 처음 20명의 환자는 PD-L1 발현과 무관하게 등록되었고, 후속 40명의 환자는 PD-L1 발현에 대해 양성인 종양 세포를 5% 이상 지닐 필요가 있었다. 그 후, (방광, 요관, 요도, 및 신우를 포함하는) 요로상피의 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 수술 불가능하거나 전이성인 이행 세포(이행 세포 및 혼합성 이행 세포/비-이행 세포 조직학을 포함함) 암종를 지닌 132명의 추가 환자를 PD-L1 발현과 무관하게 등록되었는데, 이 환자들은 백금-기반 요법을 포함하는 1회 내지 2회의 선행 전신 치료법을 받았다. 특히, 이 환자들은 수술 불가능하거나 전이성인 질병에 대한 표준 백금-기반 요법을 포함하는 적어도 1회이지만 2회 이하의 선행 차수의 전신 치료법을 받은 적이 있고 질병이 진행된 적이 있어야 하거나 그러한 전신 치료법에 불응성이었다. 국소 진행성 질병에 대한 선행 확정 화학방사선, 애주번트 치료, 또는 네오애주번트 치료가 선행 차수의 치료법인 것으로 간주되었고, 단, 질병 진행은 (화학방사선 및 애주번트 처리의 경우) 치료법으로부터 12개월 미만 또는 (네오애주번트 치료의 경우) 수술로부터 12개월 미만에서 일어났다. 두 차수의 치료법 사이의 간격 진행은 별도 차수의 치료법을 정의한다.
UC 코호트에 대한 1차 종점은 독립적 중앙 맹검 평가(BICR)에 의해 결정된 바와 같은 RECIST v1.1에 따른 확인된 객관적 반응(OR)이었다. 주요 2차 종점은 DoR, 질병 제어율(DCR), PFS, 및 OS를 포함했다.
B. 환자 집단
적격 환자는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 국소 진행성 또는 전이성 UC를 지닌 18세 이상이었다. 선행 차수의 치료법에 기초한 적격성 기준은 상기 (A)에 제시된 바와 같다. 환자는 0 또는 1의 ECOG 활동도 점수, 적절한 기관 및 혈액 기능, 및 PD-L1 시험에 이용 가능한 새로운 종양 생검 및/또는 보관용 종양 조직을 가졌다. 시험은 면역결핍의 병력; 전신 면역억제를 필요로 한 의학적 질환; 중증 면역-매개 유해 반응의 병력; 치료되지 않은 중추 신경계 전이; 및 인간 면역결핍 바이러스, 활동성 결핵, 또는 B형 또는 C형 간염 감염을 지닌 환자를 배제시켰다.
C. 효능 종점 및 분석
중간 효능 분석
103명의 UC 환자가 더발루맙 10mg/kg Q2W로 치료되고 적어도 13주 동안 추적 관찰될 기회를 가진(즉, 6주 및 12주째 그리고 1 주의 방문 윈도우에서 RECIST v 1.1에 따라 평가되는 적어도 2회의 추적 정밀 검사를 받을 기회를 가진) 후에 효능의 중간 분석을 수행하였다.
중간 효능 분석을 위해 사용된 분석 집단은 DCO 일자까지 13주 이상 추적 관찰될 기회를 가진(즉, DCO 일자 13주 이상 전에 더발루맙의 최초 용량을 투여받은) 치료된 UC 환자로 정의된 1차 효능 집단(Primary Efficacy Population)이었다. 이는 모든 효능 데이타의 중간+ 분석을 위한 1차 분석 집단이었고, 지지 효능 집단(Supportive Efficacy Population)은 DCO 일자까지 24주 이상 추적 관찰될 기회를 가진(즉, DCO 일자 24주 이상 전에 더발루맙의 최초 용량을 투여받은) 모든 치료된 UC 환자로 정의되었다. 이는 중간 효능 분석을 위한 지지 분석 집단이었다.
1차 효능 분석
1차 효능 종점은 BICR에 의해 결정된 바와 같은 RECIST v1.1에 따른 확인된 CR 또는 부분적 반응(PR)의 최상의 전체 반응으로 정의된 객관적 반응(OR)이었다. OR을 보인 환자의 비율로 정의된 ORR을 계산하고, 클로퍼-피어슨(Clopper-Pearson) 방법을 이용하여 ORR의 95% 정확한 양측 CI를 추정했다. 환자들은 기준선에서 질병 평가를 위해 정밀 검사를 받았는데, 더발루맙 치료법 개시 후 6주, 12주, 16주째에, 이어서 치료 도중 8주마다 정밀 검사를 받았다. 치료의 중단 후, 환자들은 객관적인 질병 진행이 확인될 때까지 1년 동안 2개월마다, 이어서 3개월마다 정밀 검사를 받았다.
ORR(정확한 95% CI)의 1차 중간 분석은 적어도 13주 동안 추적 관찰될 기회를 가진 모든 치료된 UC 환자(전술한 1차 효능 집단)에 대해 수행되었다. ORR의 지지 분석은 적어도 24주 동안 추적 관찰될 기회를 가진 모든 치료된 UC 환자(상기 설명된 바와 같은 지지 효능 집단)에 대해 수행되었다. 또한, 네오애주번트/애주번트 설정에서 치료법(2L+ 백금치료후)이 적용된 지 12개월 이내에 질병이 진행된 환자를 포함하는, 백금-기반 치료법 도중 또는 그 후에 질병이 진행된 모든 치료된 UC 환자의 하위 집단에 대해 ORR의 유사한 분석이 수행되었다.
2차 효능 분석
2차 효능 종점은 DoR, DCR, 반응에 대한 시간, PFS, BICR 및 조사자 평가에 의해 결정된 바와 같은 RECIST v1.1에 따른 표적 병변 크기의 변화, 및 OS를 포함했다. UC 환자에서 더발루맙의 항종양 활성과 관련된 PD-L1 발현을 평가하기 위해, 검증된 VENTANA PD-L1(SP263) 검정의 평가에서 훈련된 병리학자들에 의한 종양 세포(TC)에서의 막성 PD-L1 염색 및 종양-관련 면역 세포(IC)의 전체 PD-L1 염색의 결정된 평가로서 PD-L1 발현에 기초하여 확인된 하위 그룹에 의해 효능 데이타를 또한 분석하였다. 총 103명의 UC 환자는, ORR이 20% 내지 30% 범위에 있을 것으로 예상될 때, 7% 내지 9% 범위의, 관찰된 ORR과 정확한 양측 95% CI 중 그의 하한 사이의 폭을 제공했다.
D. 검증된 PD-L1 검출 검정을 이용한 PD-L1 발현의 평가
본 발명자들은 PD-L1 발현 컷오프에 기초하여 반응성 및 비-반응성 환자를 구별하기 위한 점수매김 알고리즘을 개발하였다. 종양 세포(TC)와 면역 세포(IC) 둘 모두 상에서의 PD-L1 발현 수준과 더발루맙 치료법에 대한 반응 사이의 관계를 연구 1108의 UC 코호트에서의 치료된 환자로부터의 종양 샘플에서 평가했다. 이 분석은 최적의 알고리즘을 TC와 IC의 PD-L1 염색의 조합 평가가 되도록 확립했다.
분석을 위한 1차 PD-L1 하위 그룹을 결정하기 위해, 더발루맙 단일치료법에 대한 반응자들에 대해 컷오프를 확립하였다. 이 컷오프는 최소 12주 동안 추적 관찰된 등록된 대상체들의 초기 그룹으로 구성된 훈련 데이타 세트를 사용하여 결정되었다. 이러한 대상체들로부터 연구자들에 의해 평가된 RECIST v1.1에 기초한 PD-L1 발현 데이타와 ORR 데이타를 사용하여 반응성 및 비-반응성 대상체를 최상으로 구별하는 PD-L1 발현 역치를 정의했다. (표적 병변의 기준선으로부터의 변화율과 같은) 조사자에 의한 다른 RECIST v1.1 데이타 및 (PD 또는 조기 사망으로 인한 중단과 같은) 임상 데이타를 고려하였다. 최적의 알고리즘은 기준선 PD-L1 발현이 TC 또는 IC 상에서 25% 이상일 때 PD-L1이 높은 종양을 지니거나, 기준선 PD-L1 발현이 TC 및 IC 상에서 25% 미만일 때 PD-L1이 낮은/음성 종양을 지니는 것으로 환자를 분류하였다. 이 컷오프에 기초하여, 알고리즘의 첫 번째 버전이 정의되었다(디벨롭먼트 알고리즘(Development Algorithm)).
TC에 대한 25% 컷오프의 근거는 다음을 기초로 했다:
1. PD-L1의 생물학 및 반응: 높은 막성 종양 세포 PD-L1 발현은 PD-1/PD-L1 경로를 표적으로 하는 약물과 관련된 더 나은 임상 반응과 상관 관계가 있는 것으로 밝혀졌음
2. UC의 유병률: 상업용 방광암 샘플에서의 PD-L1 발현의 평가에서, PD-L1은 일부 경우의 TC에서 높게 발현되는 것으로 나타났고, 이는 PD-L1의 선천성 또는 적응성 과발현을 시사함; 및
3. UC에서의 임상 결과 데이타: 부분적 반응(PR)을 보인 대상체들 중 한 명과 -38.5의 가장 좋은 변화를 보인 또 다른 대상체는 TC에서 25% 이상의 PD-L1을 가졌음.
유사하게, IC에 대한 25% 컷오프의 근거는 다음을 기초로 했다:.
1. PD-L1의 생물학 및 UC에서의 반응: IC에서의 높은 PD-L1 발현은 항-PD-L1 약물인 아테졸리주맙과 관련된 더 나은 임상 반응과 상관 관계가 있는 것으로 밝혀졌음
2. UC의 유병률: 상업용 방광암 샘플들 중에서, PD-L1은 많은 경우의 IC에서 높게 발현되는 것으로 나타났고, 이는 PD-L1의 적응성 과발현을 시사함; 및
3. UC에서의 임상 결과 데이타: PR를 보인 대상체 4명 모두 IC에서 25% 이상의 PD-L1을 가진다는 결과.
TC와 IC 둘 모두에 대해 25%의 컷오프의 선택을 위해 고려되는 또 다른 중요한 인자는 메드이뮨 앤드 벤타나 메디컬 시스템즈(MedImmune and Ventana Medical Systems)로부터의 병리학자들의 경험에 기초한 판독자간 정밀도(병리학자들 사이의 재현성)의 예상 정도였다. PD-L1이 높은 대상체(TC 또는 IC에서 25% 이상) 중 훈련 대상체에서 RECIST v1.1에 따라 조사자에 의해 평가된 ORR은 36.4%(4/11, 95% CI: 10.9, 69.2)인 한편, PD-L1이 낮은/음성 대상체(TC 및 IC에서 25% 미만)에서의 ORR은 0%였다. 조합된 알고리즘은 TC 또는 IC 단독으로 점수를 매기는 것보다 높은 부정적 예측값(negative predictive value, NPV) 및 높은 참긍정률(true positive rate, TPR)을 산출한다.
PD-L1 염색에 대한 검정 프로토콜은 환자 시험 전에 록킹되었고, 알고리즘은 20명 환자 훈련 세트의 판독 후에 록킹되었다. 시험의 후반에, 그리고 연구에서 환자(132명) 추가의 시작시에 구현되는 파이널 알고리즘(Final Algorithm)(표 1)이 전개되었고, 이는 다음과 같이 IC 상에서 PD-L1 발현이 1% 이하인 경우에 점수매김의 정확도를 향상시키기 위한 디벨롭먼트 알고리즘(Development Algorithm)에 대한 수정으로 구성되었다:
알고리즘에 대한 이러한 수정은 디벨롭먼트 및 파이널 알고리즘간에 100%의 일치도를 유지하면서 IC 침윤 정도가 낮은 경우에 점수매김의 정확도를 향상시켰다.
PD-L1 상태(높음 대 낮음/음성)를 결정하기 위한 점수매김 알고리즘의 적용은 병리학자가 PD-L1 TC 및 IC 염색 세포의 백분율을 평가하는 동안 수집된 원시 데이타에 기초하여 프로그래밍 방식으로 수행했다. 파이널 알고리즘은 1차 효능 집단 중 43명의 환자로부터의 샘플에서 전향적으로 적용하였고, 1차 효능 집단 중 63명의 환자에게는 후향적으로 적용하였다. 제한하고자 하는 것은 아니지만, PD-L1 검출 검정(VENTANA PD-L1(SP263) 검정)은 보완적인 진단 검정으로서의 역할을 할 수 있는데, 이는 그 검정이 PD-L1 발현의 평가 및 UC 집단에 걸친 더발루맙에 대한 반응의 가능성에 대한 유용한 정보를 제공할 수 있기 때문이다.
PD-L1 발현 컷오프 및 초기 점수매김 알고리즘은 20명의 UC 대상체(연구 1108에 등록된 최초 20명의 UC 대상체)의 훈련 세트에 기초하여 정의되었고, PD-L1 고는 본래 25% 이상의 TC 또는 25% 이상의 IC인 기준선 PD-L1 발현으로 정의되었고, PD-L1 저/음성은 25% 미만의 TC 및 25% 미만의 IC인 기준선 PD L1 발현으로 정의되었다(디벨롭먼트 알고리즘). 연구의 후반에, 파이널 알고리즘이 전개되었는데, 이는 디벨롭먼트 알고리즘의 수정으로 구성되었으며, IC 면적이 전체 종양 면적의 1% 이하를 나타내는 경우, PD-L1 발현 상태는 다음과 같이 정의되었다: 기준선 PD-L1 발현이 25% 이상의 TC 또는 IC = 100%일 때 PD-L1 높음이었고, 기준선 PD L1 발현이 25% 미만의 TC 및 100% 미만의 IC일 때 PD-L1 낮음/음성이었다. 이 규칙의 추가는 IC 함량이 낮은 경우 점수매김의 정확도를 향상시켰다.
E. 연구된 환자 집단
1차 효능 집단의 103명의 UC 환자 중 94명은, 네오-애주번트/애주번트 설정에서 치료법를 받은 지 12개월 이내에 질병이 진행된 환자를 포함하는, 백금-기반 치료법 도중 또는 그 후에 질병이 진행된 2L+ 백금치료후 환자였다. 나머지 9명의 환자는 치료 미경험이거나 네오-애주번트/애주번트 설정에서 백금-기반 치료법을 받았고 치료법의 마지막 용량 후 12개월이 지나 질병이 진행된 1L 환자로 지정되었다. 9명의 치료 미경험/1L 환자 중 7명은 이 연구에 사용된 시스플라틴 적격성 기준에 기초하여 시스플라틴 부적격으로 간주되었다.
연구 1108에서 치료된 UC 환자 집단은 높은 충족되지 않은 임상 필요성을 가진 명확하게 정의된 집단을 대표했고, 임상 실무에서 치료될 의도된 집단을 제공했다. 포함 기준은 의도된 표적 집단에서 현재 임상 실무와 관련된 연구 집단을 정확하게 정의하고 안전성의 이유로 참여가 부적절했을 환자를 제외시키기 위해 고안되었다. 환자의 중위 연령은 60대 중반이었고, 대부분의 환자는 남성이었으며 대부분 연구 항목에서 ECOG 상태가 1이었다(표 2). 대다수의 환자는 연구 진입시 1회 또는 2 회의 선행 치료 차수를 받았다. 3명을 제외한 모든 환자는 시스플라틴-기반(69.9%) 또는 카르보플라틴-기반(27.2%)인 선행 백금-기반 치료법을 받았었다. 기준선 질병 특성은 예후가 나쁜 연구 집단을 나타냈다(표 2). 간 전이를 보인 거의 50%를 포함하는 1차 효능 집단의 대략 95%가 내장 질병을 앓고 있었는데, 36.9%는 적어도 2회의 선행 차수의 전신 치료법을 받은 적이 있었고, 14.6%는 3회 이상의 선행 차수의 치료법을 받은 적이 있었다.
F. 효능
BICR에 의한 객관적 반응률(ORR), 반응의 지속 기간(DoR), 및 질병 제어율
더발루맙 단일치료법은 임상적 이익을 예측할 수 있는 종점(ORR, DoR)에 기초하여 국소 진행성 또는 전이성 UC를 지닌 환자에서 의미있는 이익을 나타냈다. 1차 효능 집단에서 더발루맙 단일치료법은 모든 UC 환자에서 RECIST v1.1에 따른 BICR에 의해 20.4%(95% CI: 13.1%, 29.5%)의 ORR을 가져왔고, 2L+ 백금치료후 하위 그룹에서 20.2%(95% CI: 12.6%, 29.8%)의 ORR를 가져왔다(표 3). 3명의 추가 환자는 다음과 같이 확인의 가능성이 있는 DCO시 BICR에 따른 미확인 반응을 보였다: 여전히 치료 중인 3명의 환자 중 한 명은 DCO 후 후속 정밀 검사에 기초하여 BICR에 따라 확인된 PR을 보였고; 여전히 치료 중인 3명의 환자 중 두 번째 환자는 2회 연속 정밀 검사시에 PR로 평가되었지만 2회 정밀 검사 간의 간격은 26 일(4주 미만)이었고; 여전히 치료 중인 3명의 환자 중 세 번째 환자는 두 번째 정밀 검사시(12주째)에 초기 PR을 보였고, 확인될 가능성이 있었다.
환자 반응은 치료 중 초기에 발생했고, 지속성이 있었다. 21명의 반응자 중 반응에 대한 시간의 중앙값은 1.41개월(범위, 1.2 내지 7.2)이었다. DoR의 중앙값은 도달하지 않았다(범위, 1.4+개월 내지 19.9개월). 총 16명의 환자가 적어도 6개월 동안 반응을 유지하였고, 7명의 환자는 적어도 9개월 동안 반응을 유지하였다. 21명의 반응자 중 18명(85.7%)은 DCO 시에 진행 중인 반응을 보였다. BICR에 따라 평가된 바와 같이 초기 반응 후 진행된 3명의 환자 중에서, 3명 모두는 더발루맙이 10mg/kg Q2W로 투약되는 12개월의 치료를 완료했으며, 286일째(질병 평가 6)에 표적 병변의 증가로 인해 진행된 1명의 환자를 포함했다. 이 환자는 392일째(질병 평가 8)부터 시작하여 BICR에 따른 후속 CR을 보였고, 650일째(질병 평가 12)의 DCO 당시의 마지막 추적 조사를 통해 진행 중인 CR을 유지했다. 2L+ 백금치료후 UC 하위 그룹은 유사한 효능을 보였다(표 3).
G. PD-L1 하위 그룹 분석
더발루맙은 PD-L1 높음 및 PD-L1 낮음/음성 하위 그룹 모두에서 임상 활성과 반응의 지속성을 나타냈지만, VENTANA PD-L1(SP263) 검정에서의 TC/IC를 사용한 조합된 알고리즘은 높은 TPR(85.7%)과 높은 NPV(92.3%)를 나타냈다. 대조적으로, TC 단독 또는 IC 단독 알고리즘은 더 낮은 TPR과 NPV에 의해 나타나는 바와 같이 차별적이지 않다. 이들 데이타는 더발루맙에 반응할 가능성이 더 높은 대상체를 확인하도록 조합된 TC 또는 IC에 기초한 알고리즘의 유용성을 지지한다. 또한, 검정의 높은 NPV를 고려해 볼 때, 더발루맙에 대한 반응의 가능성을 환자에게 알려주는 데 특히 도움이 되는데, 즉, VENTANA PD-L1(SP263) 검정에 의해 PD-L1 높음으로 분류된 대상체는 PD-L1 낮음/음성인 대상체보다 더 높은 ORR을 보이는 경향이 있었다. 조합된 알고리즘은 더발루맙에 반응할 가능성이 가장 높은 대상체를 확인하기 위한 검정의 유용성을 지지하지만 반응할 수 있는 대상체를 완전히 제외시키지는 않는다. 스폰서(sponsor)는 검정의 높은 NPV가 더발루맙에 대한 반응의 가능성을 환자에게 알려주는 데 특히 도움이 되지만 치료법으로부터 대상체를 제외시키기 위해 이용되지 않아야 한다고 고찰했는데, 이는 PD-L1 낮음/음성 더발루맙 치료된 대상체 3명이 임상 반응(1건의 PR과 2건의 완전한 반응)을 보였고, 반응이 DCO 시에 여전히 진행 중이었기 때문이었다.
임상 활성은 PD-L1 높음 및 PD-L1 낮음/음성 하위 그룹에 걸쳐 관찰되었다. ORR은 PD-L1 높음 하위 그룹에서 29.5%(18/61, 95% CI: 18.5%, 42.6%)였고, PD-L1 낮음/음성 하위 그룹에서는 7.7%(3/39; 95% CI: 1.6%, 20.9%)였다. CR은 둘 모두의 하위 그룹에서 관찰되었다: PD-L1 높음, 3명(4.9%)의 환자, 및 PD-L1 낮음/음성, 2명(5.1%)의 환자. 두 하위 그룹 모두에서 관찰된 반응은 지속성이 있었다.
H. 지지 효능 분석
지지 효능 집단에서, ORR은 모든 UC 환자의 경우 28.6%(95% CI: 17.9%, 41.3%)였고, 2L+ 백금치료후 환자의 경우 29.6%(95% CI: 18.0%, 43.6%)였다(표 4). 반응의 지속 기간의 중앙값은 도달하지 않았다. 1차 효능 집단과 유사하게, 임상 활성은 PD-L1 높음 및 PD-L1 낮음/음성 하위 그룹에 걸쳐 관찰되었다. ORR은 PD-L1 높음 하위 그룹에서 40.0%(16/40; 95% CI: 24.9%, 56.7%)였고, PD-L1 낮음/음성 하위 그룹에서 8.7%(2/23; 95% CI: 1.1%, 28.0%)였다. CR은 둘 모두의 하위 그룹에 걸쳐 관찰되었다: PD-L1 높음, 2명(5.0%)의 환자, 및 PD-L1 낮음/음성, 2명(8.7%)의 환자. 두 하위 그룹 모두에서 관찰된 반응은 지속성이 있었다.
I. BICR에 의한 무진행 생존
1차 효능 집단의 무진행 생존(PFS)의 중앙값은 2.2개월(95% CI: 1.4, 2.7)이었다. 6개월째의 PFS 비율은 28.3%(95% CI: 19.3%, 37.9%)였다. PFS의 중앙값은 PD-L1 높음 하위 그룹에서 2.5개월이었고, PD-L1 낮음/음성 하위 그룹에서 1.5개월이었다. 6개월째 PFS 비율은 PD-L1 높음 하위 그룹의 경우 39.2%(95% CI: 26.4%, 51.8%)였고, PD-L1 낮음/음성 하위 그룹의 경우 13.4%(95% CI: 4.2%, 28.1%)였다.
J. 전체 생존
1차 효능 집단에서의 평균 생존(OS)의 중앙값은 14.1개월(95% CI: 4.5, 추정 불가)이었다. 6개월, 9개월, 및 12개월째의 OS 비율은 각각 60.3%(95% CI: 48.7%, 70.1%), 55.7%(95% CI: 43.2%, 66.4%), 및 52.4%(95% CI: 39.1%, 64.1%)였다(표 5). OS의 중앙값은 PD-L1 높음 그룹에서는 도달하지 않았고, PD-L1 낮음/음성 그룹에서는 3.3개월이었다. 도 4는 OS의 카플란-마이어 추정치를 도시한다.
K. 하위 그룹별 효능
내장 전이 또는 간 전이가 있는 환자와 같은 예후가 나쁜 하위 집합을 포함하는 모든 하위 그룹에 걸쳐 기준선 인구 통계 또는 질병 특성에 기초하여 객관적 반응(OR)이 관찰되었다. 1차 효능 집단 집단에서, 내장 전이, 간 전이, 및 림프절 단독에 대한 하위 그룹에서의 ORR은 각각 19.4%(19/98; 95% CI: 12.1%, 28.6%), 10%(5/50; 95% CI: 3.3%, 21.8%) 및 40%(2/5; 95% CI: 5.3%, 85.3%)였다. 일부 하위 그룹에 걸쳐 점 추정치에서의 수치 차이가 주목되었지만, 종양 부하가 중앙값보다 낮은 환자가 높은 ORR을 보인 종양 부하를 제외하고는, 대부분의 하위 그룹 비교의 경우 샘플 크기가 작았고 95% CI가 중첩되었다. 영역, 선행 차수의 치료법, 기준선 크레아티닌 청소, 원발성 종양 부위, 및 이전 백금 치료법을 포함하여 주요 하위 그룹에 대해 유사한 ORR이 관찰되었다.
더발루맙이 NSCLC 환자의 치료에 사용된 또 다른 임상 연구로부터의 데이타는 적어도 2 회의 선행 전신 치료 요법을 받은 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC를 지닌 환자에서 다른 항-PD-1/PD-L1 치료법과 일치하는 반응 및 지속성 활성을 또한 지지했다. NSCLC 환자 연구는 더발루맙의 임상 활성에 지지적인 가치를 더해준다. 예를 들어, NSCLC 연구의 코호트 2는 더발루맙 10mg/kg Q2W로 치료된 표피 성장 인자 수용체/역형성 림프종 키나아제 야생형 NSCLC를 지닌 265명의 환자를 포함했고, 12개월 초과의 추적 조사에 따른 성숙한 데이타를 가졌다. ORR은 PD-L1 높음 및 PD-L1 낮음/음성 하위 그룹에 걸쳐 지속적 반응으로 관찰되었는데, 즉, ORR은 PD-L1 높음 하위 그룹의 경우 16.4%(95% CI: 10.8, 23.5)였고, PD-L1 낮음/음성 하위 그룹의 경우 7.5%(95% CI: 3.1, 14.9)였다. DCO 당시, DoR의 중앙값은 PD-L1 높음 하위 그룹에서의 환자의 경우 12.3개월이었고, PD-L1 낮음/음성 하위 그룹에서는 도달하지 않았다. NSCLC 연구에서, PD-L1 높음 하위 그룹 및 PD-L1 낮음/음성 하위 그룹에서 OS의 중앙값은 각각 10.9개월 및 9.3개월이었다.
L. 임상 연구의 결론
객관적 반응
더발루맙 단일치료법은 통상적으로 사용되는 치료법에 비한 임상적 이익을 예측할 수 있는 종점들인 객관적 반응률(ORR) 및 반응의 지속 기간(DoR)에 기초하여 국소 진행성 또는 전이성 UC를 지닌 환자에서 의미있는 이익을 나타냈다. 더욱 상세하게는, 1차 효능 집단(13주 이상 추적 조사의 기회를 가진 모든 UC 환자)에서, ORR은 CR의 최상의 반응을 보인 5명의 환자(4.9%)를 포함하여 RECIST v1.1에 따른 BICR에 의해 20.4%(21/103; 95% CI: 13.1%, 29.5%)였다. 2L+ 백금치료후 UC 환자에서의 ORR은 20.2%(19/94; 95% CI: 12.6%, 29.8%)였다. 또한, (DCO 시에 모두 여전히 치료 중이었던) 3명의 환자는 DCO에서 미확인 반응을 보였다. 지지 효능 집단(24주 이상 추적 조사의 기회를 가진 UC 환자)에서, ORR은 28.6%(18/63; 95% CI: 17.9%, 41.3%)였다. 2L+ 백금치료후 UC 환자에서의 ORR는 29.6%(16/54; 95% CI: 18.0%, 43.6%)였다.
반응의 지속 기간
방광암 치료를 위한 연구 1108에서, 반응은 치료 초기에 일어났고 지속성이 있었다. 반응에 대한 시간의 중앙값은 1.41개월(범위, 1.2개월 내지 7.2개월)이었다. DoR의 중앙값은 아직 도달하지 않았다(범위, 1.4+개월 내지 19.9+개월). DCO 당시, 21명의 반응자 중 18명(85.7%)이 진행 중인 반응을 보였고; 16명의 환자는 6개월 초과의 DoR을 보였고; 9명의 환자는 9개월 초과의 DoR을 보였다. RECIST v1.1에 따라 BICR별로 질병이 진행된 3명의 환자 중에서, 모두가 더발루맙에 의한 12개월 치료를 완료했다. 이 환자들 중 한 명은 표적 병변의 증가로 인해 질병이 진행되었지만, BICR에 따라 후속 CR을 보였으며, 이는 650일째의 DCO 당시 마지막 추적 조사까지 유지되었다.
무진행 생존(PFS)
1차 효능 집단에서의 PFS의 중앙값은 2.2개월(95% CI: 1.4, 2.7)이었다. 6개월째의 PFS 비율은 28.3%(95% CI: 19.3%, 37.9%)였다.
전체 생존(OS)
OS 결과는 많은 사전 치료를 받은 UC 집단에서 고무적이었다. OS의 중앙값은 14.1개월(95% CI: 4.5, 추정 불가)이었고; 6개월, 9개월, 및 12개월째의 OS 비율은 각각 60.3%(95% CI: 48.7%, 70.1%), 55.7%(95% CI: 43.2%, 66.4%), 및 52.4%(95% CI: 39.1%, 64.1%)였다.
하위 그룹에서의 임상 활성
1차 효능 집단에서의 임상 활성은, (검증된 VENTANA PD-L1[SP263] 검정을 이용하여 TC 또는 IC 25% PD-L1 발현에 의해 정의된 바와 같은) PD-L1 높음 및 PD-L1 낮음/음성 하위 그룹에 걸쳐 그리고 예후가 나쁜 하위 그룹을 포함하는 다양한 기준선 질병 하위 그룹에 걸쳐 관찰되었다. PD-L1 높음 하위 그룹에서, ORR은 29%(18/61; 95% CI: 18.5%, 42.6%)였다. PD-L1 낮음/음성 하위 그룹에서, ORR은 7.7%(3/39; 95% CI: 1.6%, 20.9%)였다. CR은 둘 모두의 하위 그룹에서 관찰되었다: PD-L1 높음, 3명(4.9%) 및 PD-L1 낮음/음성, 2명(5.1%). ORR은 내장 전이, 간 전이, 및 림프절 단독 하위 그룹에서 각각 19.4%(19/98; 95% CI: 12.1%, 28.6%), 10%(5/50; 95% CI: 3.3%, 21.8%) 및 40%(2/5; 95% CI: 5.3%, 85.3%)였다.
연구 1108의 UC 코호트(UC 표적 집단)로부터의 강력한 효능 및 안전성 데이타는, 1차 표준 백금-기반 요법 동안 또는 그 후에 질병이 진행된, 국소 진행성 또는 전이성 방광암, 예를 들어, UC를 지닌 환자의 치료에 있어서 더발루맙의 사용에 대한 본 명세서에 개시된 데이타를 지지한다. UC 코호트에서, 10mg/kg Q2W로 투약된 더발루맙의 치료 요법은, 통상적으로 사용되는 치료법에 비해 의미있는 개선인 20.4%(21/103; 95% CI: 13.1%, 29.5%)의 ORR을 가져왔다. 반응은 치료 중 초기에 일어났고, 지속성이 있었다. 반응자 21명 중에서, 반응에 대한 시간의 중앙값은 1.41개월(범위 1.2 내지 7.2)이었다. DoR의 중앙값은 도달하지 않았지만(범위, 1.4+개월 내지 19.9+개월); 16명의 환자는 적어도 6개월 동안 반응을 유지하였고, 7명의 환자는 적어도 9개월 동안 반응을 유지하였다. 반응자 21명 중 18명(85.7%)은 DCO 시에 진행 중인 반응을 보였다. RECIST v1.1 기준에 따라 후속 진행한 3명의 반응자는 전체 12개월 과정의 더발루맙 치료법을 완료했고, 생존해 있었다.
반응은 PD-L1 높음 하위 그룹(29.5%; 18/61[95% CI: 18.5%, 42.6%])와 PD-L1 낮음/음성 하위 그룹(7.7%; 3/39[95% CI: 1.6%, 20.9%]) 둘 모두에서 관찰되었으며, 지속성 데이타는 전체 UC 코호트에 필적하였다. UC 코호트에서의 OS의 중앙값은 14.1개월이었으며, 6개월 및 9개월째의 OS 비율은 각각 60.3% 및 55.5%였다. 이들 비율은 일반적으로 백금치료후 화학치료법으로부터의 생존 이익을 초과했다. UC 코호트 중에서, 통상적인 AE(10% 이상)는 근본적인 질병과 일치하며, 피로, 변비, 식욕 감소, 메스꺼움, 빈혈, 요통, 발열, 요로 감염, 설사, 말초 부종, 호흡 곤란, 및 구토를 포함했다. 치료-관련 3 등급 또는 4 등급 AE(5.2%) 및 사망(1.0%) 또는 더발루맙의 영구적 중단(3.7%)을 초래하는 치료-관련 AE의 발생률은 환자 집단에 걸쳐 낮고 일관성이 있었으며, 이는 UC와 같은 방광암 치료를 위한 이 요법의 잘 용인되는 안전성 프로파일을 지지한다. 2건의 치료-관련 사망이 발생했고, 둘 모두 자가면역 간염과 폐렴(imAE)으로 인한 것이었다.
더발루맙의 사용과 관련된 중요한 위험(즉, 면역-매개 폐렴, 간염, 설사 또는 대장염, 내분비병증(예를 들어, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 부신 기능부전 및 뇌하수체기능저하증, 제1 형 당뇨병), 신염, 피부염 또는 발진, 및 주입-관련 반응)은 낮은 비율로 발생하였고, 일반적으로 중중도가 낮았으며, 확립된 치료 지침을 통해 관리가 가능했다. UC 코호트에서, 89명(46.6%)의 환자가 특별 관심 대상의 유해 사건(AESI)을 보였고, 15명(7.9%)의 환자가 imAE로 확인된 사건을 보였다. 1명의 환자가 imAE로 인해 더발루맙을 영구 중단했다. 가장 흔한 imAE(환자의 1% 초과)는 갑상선기능저하증(3.7%) 및 엄선된 간 사건(1.6%)의 범주에 속했다. 3명의 환자가 ALT의 증가, AST의 증가, 트랜스아미나아제의 증가, 반점상 구진성 발진, 및 급성 신장 손상(세뇨관간질성 신염)을 포함한 3 또는 4 등급의 imAE를 보였다.
UC와 같은 방광암을 치료하는 데 있어서 기재된 방법 및 결과에 따르면, 항-PD-L1 항체 더발루맙은 PD-L1 높음 및 PD-L1 낮음/음성 하위 그룹 둘 모두에서 (완전한 반응을 포함하는) 임상 활성 및 반응의 지속성을 나타냈으며, 안전성 프로파일에서 인식 가능한 차이는 없었다. 따라서, 더발루맙의 안전하고 효과적인 사용을 위해 PD-L1 발현의 지식은 필수적이지 않다. 그러나, 환자 종양의 PD-L1 상태는 환자의 치료 옵션의 이익과 위험을 결정하는 데 도움이 될 수 있고, 의사와 환자 대화 중에 치료 기대치를 설정하는 데 도움이 될 수 있다.
현재, 백금-기반 치료법 후에 질병이 진행된 국소 진행성 또는 전이성 UC를 지닌 환자에 대한 효과적인 또는 표준 2차(2L) 치료법은 존재하지 않는다. 현재 치료법의 중추는 상당한 독성, 예컨대 호중구감소증(7% 내지 83%), 빈혈(11% 내지 27%), 혈소판감소증(6% 내지 23%), 통증(39%), 및 감염(6%)과 함께 낮은 ORR(대략 10%) 및 대략 6개월 내지 9개월의 OS 범위를 보이는 화학치료법을 포함한다. 더발루맙으로 치료된 환자에서의 임상적으로 중요한 AE의 비율은 통상적으로 사용되는 치료법과 비교하여 유리하였고, imAE의 특성과 빈도는 일반적으로 아테졸리주맙으로 치료된 환자에서의 비율과 대체로 일치했다.
10mg/kg Q2W 용량의 더발루맙에 의한 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체 환자의 치료는 적응증에서 유리한 이익:위험 프로파일을 갖는 것으로 밝혀졌다. 강력한 ORR과 반응의 지속성 둘 모두는 이용 가능한 치료법이 없는 영역에서 임상적 이익 및 유리한 내약성 프로파일을 지지하는 연구로부터 결정된 두 가지 대용 종점이다. 하나의 표준 백금-기반 요법 동안 또는 그 후에 질병이 진행된 국소 진행성 또는 전이성 UC를 지닌 환자에 대한 높은 충족되지 않은 의학적 필요성을 고려해 볼 때, 견실하고 유익한 치료 옵션이 결여된 생명을 위협하는 심각한 질병인 방광암 및 UC를 치료하기 위해 더발루맙을 사용할 필요성이 당 분야에 존재한다. 따라서, 10 내지 20 mg/kg Q2W 또는 Q4W의 용량으로, 특히 10 mg/kg Q2W의 용량으로 방광암을 지닌 대상체에게 투여되는 더발루맙을 포함하는 본 방법은 치료가 필요한 방광암 환자에게 이용 가능한 임상적으로 유익한 결과를 제공하는 치료 요법을 제공한다.
실시예 3
방광암, 예를 들어, UC를 치료하기 위한 더발루맙과 트레멜리무맙의 조합
확증적 임상 시험(DANUBE)은 UC의 치료에 있어서 더발루맙의 사용에 대해 실시예 2에 기재된 임상 연구를 지지한다. 지지 임상 연구는, 표준(SoC)인 (시스플라틴 적격성에 기초한, 시스플라틴 + 겜시타빈 또는 카르보플라틴 + 겜시타빈 이중체) 1L 화학치료법에 대한, 더발루맙 단일치료법(4주마다(Q4W) 1.5 g IV); 또는 사이클당 최대 4회 용량에 대한 트레멜리무맙(75mg IV Q4W)과 조합된 더발루맙(1.5g IV Q4W)에 각각 이어지는 더발루맙(1.5g IV Q4W)의 효능 및 안전성을 결정하기 위한 임상 3상 무작위, 공개, 제어, 다기관, 세계적 시험이다. 이 연구에서, 환자는 치료 미경험 상태로, (신우, 요관, 방광, 및 요도를 포함하는) 요로상피의 조직학적 또는 세포학적으로 기록된 절제 불가능한 IV기 이행 세포 암종(이행 세포 및 혼합성 이행 세포/비-이행 세포 조직학)을 지닌다. 환자는 더발루맙 + 트레말리무맙 조합 치료법, 더발루맙 단일치료법, 또는 SoC 치료에 의한 치료에 무작위 배정된다(1:1:1). 1차적 목적은 모든 UC 환자에서 PFS 및 OS의 측면에서 더발루맙 + 트레멜리무맙 조합 치료법 대 SoC 치료의 효능을 평가하고, PD-L1 높음(PD-L1-높음 UC 환자)로 확인된 UC 암 또는 종양 세포 또는 조직을 가진 UC를 지닌 환자에서 OS의 측면에서 더발루맙 단일치료법 대 SoC 치료의 효능을 평가하는 것이다. 중요한 2차적 목적은 PD-L1 높음 UC 환자에서는 PFS의 측면에서 그리고 모든 UC 환자에서는 PFS 및 OS의 측면에서 더발루맙 단일치료법 대 SoC 치료의 효능을 평가하는 것이다. 이 연구에는 현재까지 625명의 무작위 배정된 환자가 있고, 이의 등록은 진행 중이다. 중간 OS를 보인 PFS는 연구가 진행됨에 따라 분석되며, 최종 OS 평가는 연구의 종료 시에 이루어진다.
다른 구현예들
전술한 설명으로부터, 다양한 용도 및 조건에 적용하기 위해 본 명세서에 기재된 발명에 대해 변형 및 수정이 이루어질 수 있음이 명백할 것이다. 그러한 구현예들은 또한 하기 청구범위의 범주 내에 있다.
본 명세서에서 변수의 임의의 정의에서 요소들의 목록의 언급은 임의의 단일 요소 또는 나열된 요소들의 조합(또는 하위 조합)으로서의 그 변수의 정의를 포함한다. 본 명세서에서 구현예의 언급은 임의의 단일 구현예로서 또는 임의의 다른 구현예들 또는 그 일부와 조합된 그 구현예를 포함한다.
본 명세서에서 언급된 모든 특허 및 간행물은 각각의 독립적인 특허 및 간행물이 구체적으로 그리고 개별적으로 참고로 포함되도록 지시된 것처럼 그와 동일한 정도로 본 명세서에 참고로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> MEDIMMUNE, LLC <120> ANTI-PD-L1 ANTIBODY TREATMENT OF BLADDER CANCER <130> B7H1-220-WO-PCT <140> PCT/US2018/018513 <141> 2018-02-16 <150> 62/459,700 <151> 2017-02-16 <160> 18 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 176 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu 1 5 10 15 Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp Pro 20 25 30 Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Lys 35 40 45 Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly Lys 50 55 60 Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val Thr 65 70 75 80 Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys Thr 85 90 95 Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val Ile 100 105 110 Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His Leu Val 115 120 125 Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr Phe Ile 130 135 140 Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys 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720 ggaaggaatg ggcccgtggg atgcaggcaa tgtgggactt aaaaggccca agcactgaaa 780 atggaacctg gcgaaagcag aggaggagaa tgaagaaaga tggagtcaaa cagggagcct 840 ggagggagac cttgatactt tcaaatgcct gaggggctca tcgacgcctg tgacagggag 900 aaaggatact tctgaacaag gagcctccaa gcaaatcatc cattgctcat cctaggaaga 960 cgggttgaga atccctaatt tgagggtcag ttcctgcaga agtgcccttt gcctccactc 1020 aatgcctcaa tttgttttct gcatgactga gagtctcagt gttggaacgg gacagtattt 1080 atgtatgagt ttttcctatt tattttgagt ctgtgaggtc ttcttgtcat gtgagtgtgg 1140 ttgtgaatga tttcttttga agatatattg tagtagatgt tacaattttg tcgccaaact 1200 aaacttgctg cttaatgatt tgctcacatc tagtaaaaca tggagtattt gtaaggtgct 1260 tggtctcctc tataactaca agtatacatt ggaagcataa agatcaaacc gttggttgca 1320 taggatgtca cctttattta acccattaat actctggttg acctaatctt attctcagac 1380 ctcaagtgtc tgtgcagtat ctgttccatt taaatatcag ctttacaatt atgtggtagc 1440 ctacacacat aatctcattt catcgctgta accaccctgt tgtgataacc actattattt 1500 tacccatcgt acagctgagg aagcaaacag attaagtaac ttgcccaaac cagtaaatag 1560 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Claims (75)

  1. 방광암의 치료가 필요한 대상체에서 방광암을 치료하는 방법으로서, 방광암을 치료하기 위해 대상체에게 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 2주 내지 4주마다(Q2W 내지 Q4W) 10 mg/kg 내지 20 mg/kg의 양으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 더발루맙(durvalumab) 또는 그의 항원 결합 단편인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 방광암은 요로상피 암종(UC) 및/또는 요관, 요도, 요막관 및/또는 신우를 포함하는 방광-관련 구조체 및 조직의 암인, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 방광암은 요로상피 암종, 진행성 UC, 또는 전이성 UC인, 방법.
  5. 제1항, 제2항, 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 2주마다(Q2W) 10 mg/kg의 양으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  6. 제1항, 제2항, 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 2주마다(Q2W) 20 mg/kg의 양으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  7. 제1항, 제2항, 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 3주마다(Q3W) 10 mg/kg의 양으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  8. 제1항, 제2항, 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 3주마다(Q3W) 20 mg/kg의 양으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  9. 제1항, 제2항, 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 4주마다(Q4W) 10 mg/kg의 양으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  10. 제1항, 제2항, 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 4주마다(Q4W) 20 mg/kg의 양으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  11. 제5항에 있어서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 정맥내 주입에 의해 대상체에게 투여되는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 30분 내지 90분에 걸쳐 대상체에게 투여되는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 60분에 걸쳐 대상체에게 투여되는, 방법.
  14. 제5항에 있어서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 대상체에서 전체 생존 반응, 완전한 반응, 질병 진행, 또는 허용되지 않는 독성의 도달시까지 대상체에게 투여되는, 방법.
  15. 제1항, 제2항, 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 대상체에게 공동 투여되는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 항-CTLA4 항체는 트레멜리무맙(tremelimumab)인, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 1500 mg Q4W의 양으로 투여되고, 트레멜리무맙은 약 75 mg Q4W의 양으로 투여되는, 방법.
  18. 제1항, 제2항, 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 감소된 수준 또는 낮은 수준의 PD-L1의 발현(PD-L1-낮음), 또는 무시할 만한 것부터 낮은 PD-L1의 발현(PD-L1-낮음/neg)을 갖는 방광암을 지닌 것으로 확인되는, 방법.
  19. 제1항, 제2항, 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 높은 수준의 PD-L1의 발현(PD-L1-높음)을 갖는 방광암을 지니는 것으로 확인되는, 방법.
  20. 제18항에 있어서, 방광암 세포 중 25% 미만이 PD-L1 염색을 나타낼 때 방광암은 PD-L1낮음 또는 PD-L1-낮음/neg인, 방법.
  21. 방광암의 치료가 필요한 대상체에서 방광암을 치료하는 방법으로서, 방광암을 치료하기 위해 방광암을 지닌 대상체에게 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편을 10 mg/kg Q2W의 양으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 대상체의 방광암은 요로상피 암종(UC), 진행성 UC, 또는 전이성 UC인, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 더발루맙은 정맥내(IV) 주입에 의해 투여되는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, IV 주입은 60분에 걸쳐 일어나는, 방법.
  25. 제22항에 있어서, UC를 지닌 대상체 중 적어도 20%는 전체 반응률에 도달하는, 방법.
  26. 제22항에 있어서, 대상체는 초기 치료 후 1 내지 12개월째에 치료 반응에 도달하는, 방법.
  27. 제22항에 있어서, 대상체의 UC는 PD-L1 발현에 대해 PD-L1-낮음 또는 PD-L1낮음/neg로 확인되는, 방법.
  28. 제22항에 있어서, 대상체의 UC는 PD-L1 발현에 대해 PD-L1-높음으로 확인되는, 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, PD-L1-낮음/neg 또는 PD-L1-높음으로 확인된 UC를 지닌 대상체 중 약 5%는 완전한 반응(CR)에 도달하는, 방법.
  30. 제21항 또는 제22항에 있어서, 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편에 의한 치료에 대한 대상체의 반응 지속 기간은 적어도 6개월 동안인, 방법.
  31. 제1항, 제2항, 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 백금 약물 또는 또 다른 항암제와 조합된 백금 약물을 포함하는 1차 암 치료법을 이전에 받은 적이 있는, 방법.
  32. 제21항 또는 제22항에 있어서, 대상체는 백금 약물 또는 또 다른 항암제와 조합된 백금 약물을 포함하는 1차 암 치료법을 이전에 받은 적이 있는, 방법.
  33. 요로상피 암종(UC)을 지닌 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 10 mg/kg의 더발루맙을 2주마다(Q2W) 투여함으로써 대상체의 UC를 치료하는 단계를 포함하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 대상체의 UC는 PD-L1-낮음 또는 PD-L1-낮음/neg로 확인되는, 방법.
  35. 제33항에 있어서, 대상체의 UC는 PD-L1-높음으로 확인되는, 방법.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 정맥내 주입에 의해 이루어지는, 방법.
  37. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 백금 약물 또는 또 다른 항암제와 조합된 백금 약물을 포함하는 1차 암 치료법을 이전에 받은 적이 있는, 방법.
  38. 제33항에 있어서, 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편의 투여와 동시에 또는 이와 상이한 시간에 유효량의 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  39. 백금 약물 또는 또 다른 항암제와 조합된 백금 약물을 포함하는 1차 암 치료법에 의한 치료 후에 암이 진행된, 방광암을 지닌 대상체를 치료하는 방법으로서, 1차 암 치료법으로 이전에 치료된 적이 있는 대상체에게 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 2주 내지 4주마다(Q2W 내지 Q4W) 10 mg/kg 내지 20 mg/kg의 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 1차 암 치료법은 시스플라틴, 시스플라틴 및 겜시타빈, 시스플라틴 및 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 아드리아마이신(ADRIAMYCINTM)(독소루비신), 또는 카르보플라틴 및 겜시타빈 이중 조합으로부터 선택되는 치료법을 포함하는, 방법.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편인, 방법.
  42. 제41항에 있어서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 2주마다(Q2W) 10 mg/kg의 양으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  43. 제41항에 있어서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 4주마다(Q4W) 10 mg/kg의 양으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  44. 제41항에 있어서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 2주마다(Q2W) 20 mg/kg의 양으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  45. 제41항에 있어서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 4주마다(Q4W) 20 mg/kg의 양으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  46. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 정맥내 주입에 의해 대상체에게 투여되는, 방법.
  47. 제39항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 방광암은 요로상피 암종(UC), 진행성 UC, 또는 전이성 UC인, 방법.
  48. 제47항에 있어서, 대상체의 UC는 PD-L1-낮음 또는 PD-L1-낮음/neg로 확인되는, 방법.
  49. 제47항에 있어서, 대상체의 UC는 PD-L1-높음으로 확인되는, 방법.
  50. 제48항에 있어서, 암세포 중 25% 미만이 PD-L1 염색을 나타낼 때 방광암은 PD-L1낮음 또는 PD-L1-낮음/neg인, 방법.
  51. 제39항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여와 동시에 또는 이와 상이한 시간에 방광암을 지닌 대상체에게 공동 투여되는, 방법.
  52. 제51항에 있어서, 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 트리멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편인, 방법.
  53. 제18항 내지 제20항, 제27항, 제28항, 제34항, 제35항, 제48항, 또는 제49항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1은 면역조직화학을 이용하여 검출되는, 방법.
  54. 제53항에 있어서, 면역조직화학은 포르말린 고정되고 파라핀 포매된 암세포 상에서 수행되는, 방법.
  55. 제1항, 제21항, 제33항, 또는 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 대상체에서 전체 생존, 무진행 생존(progression free survival), 또는 완전한 반응을 초래하는, 방법.
  56. 제1항, 제21항, 제33항, 또는 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 반응에 대한 시간의 중앙값은 약 1개월 내지 8개월인, 방법.
  57. 제1항, 제21항, 제33항, 또는 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 적어도 6개월 내지 12개월 또는 그보다 긴 기간 동안 반응을 유지하는, 방법.
  58. 제1항, 제21항, 제33항, 또는 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 방광암 또는 방광종양 상에서 높은 PD-L1 발현을 갖는 대상체 중 약 30%에서 치료 반응이 검출되는, 방법.
  59. 제1항, 제21항, 제33항, 또는 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 방광암 또는 방광종양 상에서 낮은/음성 PD-L1 발현을 갖는 대상체 중 약 8%에서 치료 반응이 검출되는, 방법.
  60. 방광암의 치료가 필요한 대상체에서 방광암을 치료하는 방법으로서, 방광암을 치료하기 위해 방광암을 지닌 대상체에게 트리멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편을 2주 내지 4주마다 50 내지 150 mg의 양으로 투여하는 것과 조합하여 상기 대상체에게 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편을 2주 내지 4주마다(Q2W 내지 Q4W) 50 내지 2000 ㎎의 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  61. 제60항에 있어서, 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편은 4주마다(Q4W) 1500 mg의 양으로 투여되고, 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편은 4주마다(Q4W) 75 mg의 양으로 투여되는, 방법.
  62. 제60항 또는 제61항에 있어서, 더발루맙 및 트레멜리무맙 또는 그들의 항원 결합 단편은 사이클당 최대 4회 용량까지 투여되는, 방법.
  63. 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 더발루맙 및 트레멜리무맙 또는 그들의 항원 결합 단편은 동시에 또는 상이한 시간에 투여되는, 방법.
  64. 제60항에 있어서, 대상체는 감소된 수준 또는 낮은 수준의 PD-L1의 발현(PD-L1-낮음), 또는 무시할 만한 것부터 낮은 PD-L1의 발현(PD-L1-낮음/neg)을 갖는 방광암을 지닌 것으로 확인되는, 방법.
  65. 제60항에 있어서, 대상체는 높은 수준의 PD-L1의 발현(PD-L1-높음)을 갖는 방광암을 지니는 것으로 확인되는, 방법.
  66. 제60항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 방광암은 요로상피 암종(UC) 및/또는 요관, 요도, 요막관 및/또는 신우를 포함하는 방광-관련 구조체 및 조직의 암인, 방법.
  67. 제60항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 방광암은 요로상피 암종, 진행성 UC, 또는 전이성 UC인, 방법.
  68. 제19항, 제28항, 제35항, 제49항, 또는 제65항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1-높음으로 확인된 방광암을 지닌 치료된 대상체 중 65% 초과는 6개월째에 전체 생존 반응을 갖는, 방법.
  69. 제19항, 제28항, 제35항, 제49항, 또는 제65항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1-높음으로 확인된 방광암을 지닌 치료된 대상체 중 약 65%는 9개월째에 전체 생존 반응을 갖는, 방법.
  70. 제19항, 제28항, 제35항, 제49항, 또는 제65항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1-높음으로 확인된 방광암을 지닌 치료된 대상체 중 약 60%는 12개월째에 전체 생존 반응을 갖는, 방법.
  71. 제18항, 제27항, 제34항, 제48항, 또는 제64항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1-낮음/neg로 확인된 방광암을 지닌, 치료된 대상체 중 40% 초과는 6개월째에 전체 생존 반응을 보이는, 방법.
  72. 제18항, 제27항, 제34항, 제48항, 또는 제64항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1-낮음/neg로 확인된 방광암을 지닌, 치료된 대상체 중 35% 초과는 9개월 및 12개월째에 전체 생존 반응을 보이는, 방법.
  73. 제1항, 제21항, 제33항, 또는 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 치료된 대상체 중 약 60%는 6개월째에 전체 생존 반응을 보이는, 방법.
  74. 제1항, 제21항, 제33항, 또는 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 치료된 대상체 중 55% 초과는 9개월째에 전체 생존 반응을 보이는, 방법.
  75. 제1항, 제21항, 제33항, 또는 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 치료된 대상체 중 50% 초과는 12개월째에 전체 생존 반응을 보이는, 방법.
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