KR20230145547A - Anti-pd-l1 antibody treatment of bladder cancer - Google Patents
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Abstract
유효 용량 요법의 항-PD-L1 항체, 예컨대 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편으로 방광암, 예를 들어, 요로상피 암종(UC)을 지닌 대상체에서 방광암(예를 들어, UC)을 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 방광암을 지닌 대상체에서 방광암, 예를 들어, UC를 치료하기 위해, 항-PD-L1 항체가 또 다른 면역치료제, 예컨대 트레멜리무맙과 조합하여 사용되는 방법이 제공된다. 일부 경우에, 치료를 받는 대상체는 PD-L1-낮음/neg 또는 PD-L1-높음인 방광암 또는 방광종양을 지닌 것으로 확인된다. 또한 표준 관리 또는 1차 치료법 후에 진행된 대상체 또는 선행 치료 요법 후에 재발한 대상체에서 표준 관리 또는 1차 치료법 후에 방광암의 항-PD-L1 항체 치료가 사용되는 방법이 제공된다.A method of treating bladder cancer (e.g., UC) in a subject having bladder cancer, e.g., urothelial carcinoma (UC), with an effective dose regimen of an anti-PD-L1 antibody, such as durvalumab or an antigen-binding fragment thereof. provided. Also provided are methods in which an anti-PD-L1 antibody is used in combination with another immunotherapeutic agent, such as tremelimumab, to treat bladder cancer, e.g., UC, in a subject having bladder cancer. In some cases, subjects receiving treatment are identified as having bladder cancer or bladder tumors that are PD-L1-low/neg or PD-L1-high. Also provided is a method of using anti-PD-L1 antibody treatment of bladder cancer after standard of care or first-line therapy in a subject who has progressed after standard of care or first-line therapy or has relapsed after neoadjuvant therapy.
Description
본 발명은 전반적으로 항-PD-L1 항체의 유효 용량 요법을 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 항암제 또는 치료법과 조합하여 방광암이 있는 대상체에서 방광암을 치료하는 방법에 관한 것이다.The present invention generally relates to methods of treating bladder cancer in a subject with bladder cancer using effective dose therapy of an anti-PD-L1 antibody, alone or in combination with one or more additional anti-cancer agents or treatments.
방광암은 전세계적으로 9 번째로 가장 흔한 암 진단으로, 매년 어림잡아 429,800건의 새로운 사례가 발생하며 2012년에는 전세계적으로 165,100건의 암 관련 사망이 보고되었다. 미국의 경우, 의료 통계에 기초해 볼 때, 2016년에 76,690건의 새로운 사례가 진단될 것이고 16,390건의 사망이 발생할 가능성이 있다. 방광, 요관, 요도, 및 요막관의 가장 흔한 유형의 암은 요로의 원발성 악성종양의 대략 90%를 차지하는, 이행 세포 암종(TCC)으로도 알려진, 요로상피 암종(UC)이다. 90%가 넘는 요로상피 종양은 방광에서 유래하는 한편, 8%는 신우에서 유래하고 2%는 요관과 요도에서 유래한다.Bladder cancer is the 9th most common cancer diagnosis worldwide, with an estimated 429,800 new cases occurring each year, with 165,100 cancer-related deaths reported worldwide in 2012. In the United States, based on medical statistics, 76,690 new cases will be diagnosed and 16,390 deaths will likely occur in 2016. The most common type of cancer of the bladder, ureters, urethra, and urachus is urothelial carcinoma (UC), also known as transitional cell carcinoma (TCC), which accounts for approximately 90% of primary malignancies of the urinary tract. Over 90% of urothelial tumors originate from the bladder, while 8% originate from the renal pelvis and 2% from the ureters and urethra.
방광암은 일반적으로 고유근의 침습에 기초하여 근육-침습성 및 근육-비침습성 질병으로 나뉜다. 방광암의 초기 진단시, 사례의 70%는 근육-비침습성 방광암(NMIBC)으로 진단되고 대략 30%는 근육-침습성 방광암(MIBC)으로 진단된다. NMIBC를 지닌 환자의 최대 40%가 진단 후 5년 이내에 MIBC로 진행된다. 진단시 MIBC를 나타내는 환자 중에서, 대략 15%는 국소 진행성 질병을 지닐 것이고 대략 8%는 전이성 질병을 지닐 것이다. 국소 진행성 또는 전이성 UC를 지닌 환자의 예후는 좋지 않으며, 상대적 5년 생존율은 대략 15%이다.Bladder cancer is generally divided into muscle-invasive and muscle-noninvasive diseases based on invasion of the muscle propria. Upon initial diagnosis of bladder cancer, 70% of cases are diagnosed with non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) and approximately 30% with muscle-invasive bladder cancer (MIBC). Up to 40% of patients with NMIBC develop MIBC within 5 years of diagnosis. Among patients presenting with MIBC at diagnosis, approximately 15% will have locally advanced disease and approximately 8% will have metastatic disease. The prognosis for patients with locally advanced or metastatic UC is poor, with a relative 5-year survival rate of approximately 15%.
국소 진행성 또는 전이성 방광암, 특히 UC는 생명을 위협하는 질병으로, 특히 표준(standard-of-care) 요법과 같은 1차(first line) 암 치료 동안 또는 그 후에 진행된 암을 지닌 환자에서, 새롭고 효과적인 치료 옵션에 대한 큰 필요성이 충족되지 않았다.Locally advanced or metastatic bladder cancer, especially UC, is a life-threatening disease that requires new and effective treatments, especially in patients whose cancer progresses during or after first line cancer treatment, such as standard-of-care therapy. A great need for options was not met.
본 출원의 임의의 섹션에서의 임의의 참고문헌의 인용 또는 확인은 그러한 참고문헌이 본 발명의 선행 기술로서 이용 가능하다는 인정으로 해석되어서는 안된다.Citation or identification of any reference in any section of this application should not be construed as an admission that such reference is available as prior art to the present invention.
발명의 요약Summary of the Invention
하기에서 설명되는 바와 같이, 본 발명은 방광, 및/또는 요관, 요도, 및 요막관을 포함하는 방광 관련 구조체, 부속 기관 및 조직의 암을 지닌 대상체에게 유효 용량 요법으로 항-PD-L1 항체를 투여함으로써 그러한 암을 치료하는 면역치료 방법을 특징으로 한다. 일 구현예에서, 방광암은 요로상피세포 암종(UCC) 또는 이행 세포 암종(TCC)으로도 알려진 요로상피 암종(UC)이다. 일부 구현예들에서, 대상체는 국소 진행성 UC 또는 전이성 UC를 앓는다. 특정 구현예들에서, 항-PD-L1 항체는, PD-L1에 결합하여 PD-1 및 분화 클러스터(CD) 80(CD80)(B7.1)과 PD-L1의 상호작용을 차단하는 인간 모노클로날 항체(mAb)인 더발루맙(durvalumab)(본 명세서에서 MEDI4736으로도 일컬어짐)이다. 또 다른 구현예에서, 항-PD-L1 항체는, 또 다른 치료제 또는 화학치료제, 예컨대 항-CTLA4 항체(예를 들어, 트레멜리무맙(tremelimumab)) 또는 그의 항원 결합 단편, 백금 등과 함께, 또는 또 다른 항암 치료법, 예컨대 방사선, 수술, 화학치료법 등과 함께 투여될 수 있다. 본 명세서에서 항-PD-L1 항체(예를 들어, 더발루맙) 또는 항-CTLA4 항체(예를 들어, 트레멜리무맙)가 언급될 때, 그러한 항체는 또한 그의 표적 항원에 대한 특이적 결합을 보유하고 특이적 결합을 나타내는 항체의 항원 결합 단편을 또한 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본 방법에서 유효량의 항-PD-L1 항체의 사용은 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에 대한 1차(1L) 치료, 및 표준(SoC) 암 치료, 예를 들어 백금 약물을 함유하는 치료에 의한 1차 치료법 후에 진행되거나 또 다른 치료 요법 후에 재발한 방광암을 지닌 대상체에 대한 유효한 2차(second-line, 2L) 치료 둘 모두를 제공한다.As described below, the present invention provides anti-PD-L1 antibodies in effective dose regimens to subjects with cancer of the bladder and/or bladder-related structures, appendages, and tissues, including the ureters, urethra, and urachus. It features an immunotherapy method for treating such cancer by administering. In one embodiment, the bladder cancer is urothelial carcinoma (UC), also known as urothelial carcinoma (UCC) or transitional cell carcinoma (TCC). In some embodiments, the subject has locally advanced UC or metastatic UC. In certain embodiments, the anti-PD-L1 antibody is a human monoclonal antibody that binds PD-L1 and blocks the interaction of PD-L1 with PD-1 and cluster of differentiation (CD) 80 (CD80) (B7.1). It is a ronal antibody (mAb), durvalumab (also referred to herein as MEDI4736). In another embodiment, the anti-PD-L1 antibody is administered with or in combination with another therapeutic or chemotherapeutic agent, such as an anti-CTLA4 antibody (e.g., tremelimumab) or antigen-binding fragment thereof, platinum, etc. It can be administered along with other anti-cancer treatments, such as radiation, surgery, chemotherapy, etc. When reference is made herein to an anti-PD-L1 antibody (e.g., durvalumab) or an anti-CTLA4 antibody (e.g., tremelimumab), such antibody also possesses specific binding to its target antigen. It will be understood that it also includes antigen-binding fragments of antibodies that possess and exhibit specific binding. The use of an effective amount of an anti-PD-L1 antibody in the present method includes primary (1L) treatment for subjects with bladder cancer, such as UC, and standard (SoC) cancer treatment, e.g., treatment containing a platinum drug. It provides both an effective second-line (2L) treatment for subjects with bladder cancer that has progressed after first-line therapy or has relapsed after another treatment regimen.
일 양태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 UC와 같은 방광암 또는 방광종양을 지닌 대상체를 치료하는 데 적합하며, 이때, 방광암으로부터 유래된 암 또는 종양 세포 또는 조직은 낮은 수준, 낮은 수준 내지 음성 수준(낮음/neg), 또는 높은 수준의 PD-L1을 발현하는 것으로, 예를 들어, 각각 PD-L1-낮음/neg 또는 PD-L1-높음 암 또는 종양인 것으로 확인된다. 따라서, PD-L1 발현 수준에 대해 대상체의 방광암을 특성규명하는 방법은 대상체가 낮은 수준, 낮은 수준 내지 음성 수준(낮음/neg), 또는 높은 수준의 PD-L1을 발현하는 종양을 지니는 것으로 효율적으로 확인하여, 더발루맙과 같은 항-PD-L1 항체를 사용하거나, 더발루맙을 또 다른 치료제, 예를 들어, 트레멜리무맙과 같은 항-CTLA4 항체, 및/또는 또 다른 항암제 또는 치료제와 조합하여 사용하는, 적절하고 효과적인 치료를 대상체에게 지시할 수 있다. 예로서, 감소된 PD-L1 발현, 낮은 PD-L1 발현뿐만 아니라 낮음/neg PD-L1 발현은 PD-L1을 발현하는 것으로 검출된 대상체의 방광암 또는 방광종양으로부터 유래된 암 또는 종양 세포 또는 조직의 약 5% 또는 5% 내지 약 50%, 또는 약 5% 또는 5% 내지 약 25%, 또는 약 25%, 또는 25%를 지칭한다. 다른 예에서, 감소된 수준 또는 낮음/neg 수준의 PD-L1 발현은 PD-L1을 발현하거나 항-PD-L1 항체 등과 같은 PD-L1을 검출하는 시약에 의해 염색을 나타내는 것으로 검출된 대상체의 방광암 또는 방광종양으로부터 유래된 세포 또는 조직의 약 5% 내지 50% 미만, 또는 약 5% 내지 25% 미만, 또는 약 25% 미만, 또는 25% 미만을 지칭한다. 특정 구현예들에서, 감소된 수준 또는 낮음/neg 수준의 PD-L1 발현은 PD-L1을 발현하는 것으로 검출된 대상체의 방광암, 방광종양, 또는 방광 조직으로부터 유래된 세포 또는 조직의 25% 미만을 지칭한다. 특정 구현예들에서, 높은 수준의 PD-L1 발현은 PD-L1을 발현하는 것으로 검출된 대상체의 방광암, 방광종양, 또는 방광 조직으로부터 유래된 세포 또는 조직의 25% 초과를 지칭한다.In one aspect, the methods described herein are suitable for treating a subject with bladder cancer, such as UC, or a bladder tumor, wherein the cancer or tumor cells or tissue derived from the bladder cancer are present at low levels, low levels to negative levels (low levels). /neg), or expressing high levels of PD-L1, e.g., being identified as a PD-L1-low/neg or PD-L1-high cancer or tumor, respectively. Therefore, a method of characterizing a subject's bladder cancer for PD-L1 expression levels effectively determines whether the subject has a tumor that expresses low, low to negative (low/neg), or high levels of PD-L1. Confirmation: using an anti-PD-L1 antibody, such as durvalumab, or combining durvalumab with another therapeutic agent, for example, an anti-CTLA4 antibody, such as tremelimumab, and/or another anticancer agent or therapeutic agent It is possible to instruct the subject on appropriate and effective treatment to be used. By way of example, reduced PD-L1 expression, low PD-L1 expression as well as low/neg PD-L1 expression may be associated with bladder cancer or cancer or tumor cells or tissue derived from a bladder tumor in a subject detected as expressing PD-L1. It refers to about 5% or 5% to about 50%, or about 5% or 5% to about 25%, or about 25%, or 25%. In another example, reduced or low/neg levels of PD-L1 expression have bladder cancer in a subject detected as expressing PD-L1 or staining by a reagent that detects PD-L1, such as an anti-PD-L1 antibody. or about 5% to less than 50%, or about 5% to less than 25%, or about less than 25%, or less than 25% of the cells or tissues derived from a bladder tumor. In certain embodiments, the reduced level or low/neg level of PD-L1 expression results in less than 25% of the cells or tissues derived from bladder cancer, bladder tumor, or bladder tissue in the subject detected as expressing PD-L1. refers to In certain embodiments, high level PD-L1 expression refers to greater than 25% of cells or tissues derived from bladder cancer, bladder tumor, or bladder tissue in a subject detected as expressing PD-L1.
또 다른 양태에서, 항-PD-L1 항체가 방광암을 지닌 대상체에게 방광암을 치료하기 위한 유효량으로 투여되는 치료 방법이 제공된다. 이 양태에 따르면, 항-PD-L1 항체는 방광암을 치료하기 위한 1차 암 치료법, 예를 들어 단일치료법으로서의 역할을 한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 더발루맙이다. 일 구현예에서, 대상체의 방광암은 요관, 요도, 요막관 및/또는 신우를 포함하는 방광 관련 구조체 및 조직을 포함한다. 일 구현예에서, 대상체의 방광암은 요로상피 암종(UC), 진행성 UC, 또는 전이성 UC이다. 일 구현예에서, 대상체는 낮음/neg PD-L1 발현을 갖는 방광암, 예를 들어, UC를 지니는 것으로 확인된다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 높은 PD-L1 발현을 갖는 방광암, 예를 들어 UC를 지니는 것으로 확인된다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 항-CTLA4 항체(예를 들어, 트레멜리무맙), 백금, 백금-함유 암 약물 등과 같은 또 다른 치료제 또는 화학치료제와 함께 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 매주(Q1W), 2주마다(Q2W), 3주마다(Q3W), 4주마다(Q4W), 5주마다(Q5W), 6주마다(Q6W), 7주마다(Q7W), 8주마다(Q8W), 최대 3개월마다 10 mg/kg 내지 30 mg/kg, 또는 10 mg/kg 내지 20 mg/kg, 또는 10 mg/kg, 또는 20 mg/kg의 유효량으로 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 방광암 치료제로서 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 10 mg/kg Q2W의 유효량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 더발루맙은 방광암 치료제로서 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 10 mg/kg Q4W의 유효량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 더발루맙은 방광암 치료제로서 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 20 mg/kg Q2W의 유효량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 더발루맙은 방광암 치료제로서 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 20 mg/kg Q4W의 유효량으로 투여된다.In another aspect, a method of treatment is provided wherein an anti-PD-L1 antibody is administered to a subject with bladder cancer in an amount effective for treating bladder cancer. According to this aspect, the anti-PD-L1 antibody serves as a primary cancer therapy, e.g., as a monotherapy, to treat bladder cancer. In one embodiment, the anti-PD-L1 antibody is durvalumab. In one embodiment, the subject's bladder cancer comprises bladder-related structures and tissues, including the ureters, urethra, urachus, and/or renal pelvis. In one embodiment, the subject's bladder cancer is urothelial carcinoma (UC), advanced UC, or metastatic UC. In one embodiment, the subject is identified as having bladder cancer, e.g., UC, with low/neg PD-L1 expression. In another embodiment, the subject is identified as having bladder cancer, eg, UC, with high PD-L1 expression. In one embodiment, the anti-PD-L1 antibody is administered in combination with another therapeutic or chemotherapeutic agent, such as an anti-CTLA4 antibody (e.g., tremelimumab), platinum, a platinum-containing cancer drug, etc. In one embodiment, durvalumab is administered weekly (Q1W), every 2 weeks (Q2W), every 3 weeks (Q3W), every 4 weeks (Q4W), every 5 weeks (Q5W), every 6 weeks (Q6W), 7 10 mg/kg to 30 mg/kg, or 10 mg/kg to 20 mg/kg, or 10 mg/kg, or 20 mg/kg weekly (Q7W), every 8 weeks (Q8W), or up to every 3 months. Administered in an effective amount. In one embodiment, durvalumab is administered as a treatment for bladder cancer to a subject with bladder cancer, such as UC, in an effective amount of 10 mg/kg Q2W. In another embodiment, durvalumab is administered as a treatment for bladder cancer to a subject with bladder cancer, such as UC, in an effective amount of 10 mg/kg Q4W. In another embodiment, durvalumab is administered as a treatment for bladder cancer to a subject with bladder cancer, such as UC, at an effective amount of 20 mg/kg Q2W. In another embodiment, durvalumab is administered as a treatment for bladder cancer to a subject with bladder cancer, such as UC, at an effective amount of 20 mg/kg Q4W.
또 다른 양태에서, 항-PD-L1 항체가 방광암, 예를 들어, UC를 지닌 대상체에게 투여되는 치료 방법이 제공되며, 이때 대상체는 1차(1L) 치료 요법, 예를 들어, 백금 또는 시스플라틴 치료법, 또는 백금 약물 함유 조합 치료법 후에 질병이 진행되었거나, 항-PD-L1 항체가 방광암을 치료하기 위한 유효량으로 투여되는 네오애주번트(neoadjuvant) 또는 애주번트 치료법을 받은 후 주어진 기간, 예를 들어, 1년 이내에 질병이 재발한 대상체였다. 당업계의 숙련된 종사자에 의해 인식되는 바와 같이, 애주번트 치료법은, 예를 들어, 암 또는 종양에 대한 수술 후, 암 또는 종양 재발의 위험을 감소시키는 것을 돕기 위한 항암 또는 항종양 치료법, 예컨대 화학치료법 또는 방사선치료법을 지칭한다. 네오애주번트 치료법은 주된 또는 1차 암 치료 전의 하나 이상의 치료제의 투여를 지칭한다. 예를 들어, 네오애주번트 호르몬 치료법은 주어진 암 또는 종양의 치료를 위해 방사선치료법 전에 주어질 수 있다. 이 양태에 따르면, 항-PD-L1 항체는 1차 치료, 예를 들어, 백금 약물 치료 후에 방광암을 치료하기 위한 2차 암 치료법으로서의 역할을 할 수 있다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 더발루맙이다. 일 구현예에서, 대상체의 방광암은 진행성 또는 전이성 UC를 포함하는 UC이다. 일 구현예에서, 대상체는 무시할 만한 PD-L1 발현 내지 낮음/neg PD-L1 발현을 갖는 방광암, 예를 들어 UC를 지니는 것으로 확인된다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 높은 PD-L1 발현을 갖는 방광암, 예를 들어, UC를 지니는 것으로 확인된다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 항-CTLA4 항체(예를 들어, 트레멜리무맙), 백금 등과 같은 또 다른 치료제 또는 화학치료제와 함께 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 매주, 2주마다(Q2W), 3주마다(Q3W), 4주마다(Q4W), 5주마다(Q5W), 6주마다(Q6W), 7주마다(Q7W), 8주마다(Q8W), 최대 6개월마다, 또는 그보다 긴 주기로 10 mg/kg 내지 50 mg/kg, 또는 10 mg/kg 내지 30 mg/kg, 또는 10 mg/kg 내지 20 mg/kg, 또는 10 mg/kg, 또는 20 mg/kg의 유효량으로 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 방광암 치료제로서 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 10 mg/kg Q2W의 유효량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 더발루맙은 방광암 치료제로서 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 10 mg/kg Q4W의 유효량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 더발루맙은 방광암 치료제로서 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 20 mg/kg Q2W의 유효량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 더발루맙은 방광암 치료제로서 20 mg/kg Q4W의 유효량으로 UC와 같은 방광암 환자에게 투여된다.In another aspect, a method of treatment is provided wherein an anti-PD-L1 antibody is administered to a subject with bladder cancer, e.g., UC, wherein the subject is receiving a first-line (1L) treatment regimen, e.g., platinum or cisplatin therapy. , or the disease has progressed after platinum drug-containing combination therapy, or a neoadjuvant in which an anti-PD-L1 antibody is administered in an effective amount to treat bladder cancer, or a given period of time after receiving adjuvant therapy, e.g. The subjects had disease recurrence within a year. As will be appreciated by those skilled in the art, adjuvant treatments include anti-cancer or anti-tumor treatments, such as chemicals, to help reduce the risk of cancer or tumor recurrence, for example, after surgery for cancer or tumor. Refers to treatment or radiation therapy. Neoadjuvant therapy refers to the administration of one or more therapeutic agents prior to the main or primary cancer treatment. For example, neoadjuvant hormone therapy may be given before radiation therapy for the treatment of a given cancer or tumor. According to this aspect, the anti-PD-L1 antibody may serve as a second-line cancer therapy to treat bladder cancer after first-line treatment, e.g., platinum drug treatment. In one embodiment, the anti-PD-L1 antibody is durvalumab. In one embodiment, the subject's bladder cancer is UC, including advanced or metastatic UC. In one embodiment, the subject is identified as having bladder cancer, e.g., UC, with negligible PD-L1 expression to low/neg PD-L1 expression. In another embodiment, the subject is identified as having bladder cancer, eg, UC, with high PD-L1 expression. In one embodiment, the anti-PD-L1 antibody is administered in combination with another therapeutic or chemotherapeutic agent, such as an anti-CTLA4 antibody (e.g., tremelimumab), platinum, etc. In one embodiment, durvalumab is administered weekly, every 2 weeks (Q2W), every 3 weeks (Q3W), every 4 weeks (Q4W), every 5 weeks (Q5W), every 6 weeks (Q6W), every 7 weeks ( 10 mg/kg to 50 mg/kg, or 10 mg/kg to 30 mg/kg, or 10 mg/kg to 20 mg/kg, every 8 weeks (Q8W), up to every 6 months, or longer. , or is administered in an effective amount of 10 mg/kg, or 20 mg/kg. In one embodiment, durvalumab is administered as a treatment for bladder cancer to a subject with bladder cancer, such as UC, in an effective amount of 10 mg/kg Q2W. In another embodiment, durvalumab is administered as a treatment for bladder cancer to a subject with bladder cancer, such as UC, in an effective amount of 10 mg/kg Q4W. In another embodiment, durvalumab is administered as a treatment for bladder cancer to a subject with bladder cancer, such as UC, at an effective amount of 20 mg/kg Q2W. In another embodiment, durvalumab is administered to patients with bladder cancer, such as UC, at an effective dose of 20 mg/kg Q4W as a treatment for bladder cancer.
또 다른 양태에서, 방광암, 예를 들어, UC를 지니고 그의 치료를 필요로 하는 대상체에서 방광암, 예를 들어, UC를 치료하는 방법으로서, 대상체가 PD-L1 발현에 대해 낮은 내지 음성(PD-L1-낮음/neg) 또는 높은(PD-L1-높음) 방광암을 지니는 것으로 확인된 후 대상체에게 더발루맙을 방광암을 치료하는 데 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 또 다른 치료제, 예를 들어, 항-CTLA4 항체, 예를 들어, 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편과 같은 면역치료제와 함께 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 1차(1L) 치료 요법, 예를 들어, 백금 또는 시스플라틴 치료법, 또는 백신 약물 함유 조합 치료법 후에 질병이 진행되었거나 네오애주번트 또는 애주번트 치료법 치료 후 주어진 기간, 예를 들어 1년 이내에 질병이 재발한 대상체에게 2차 치료법으로 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 10 mg/kg Q2W, 10 mg/kg Q4W, 20 mg/kg Q2W 또는 20 mg/kg Q4W의 양으로 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 정맥내 투여에 의해 투여된다.In another aspect, a method of treating bladder cancer, e.g., UC, in a subject having bladder cancer, e.g., UC, wherein the subject has low to negative PD-L1 expression (PD-L1 Provided is a method comprising administering durvalumab to a subject in an amount effective to treat bladder cancer after being identified as -low/neg) or high (PD-L1-high) bladder cancer. In one embodiment, durvalumab is administered in combination with another therapeutic agent, e.g., an immunotherapeutic agent such as an anti-CTLA4 antibody, e.g., tremelimumab or antigen-binding fragment thereof. In one embodiment, durvalumab is administered after the disease has progressed following a first-line (1L) treatment regimen, e.g., platinum or cisplatin therapy, or a combination therapy containing a vaccine drug, or for a given period of time following neoadjuvant or adjuvant therapy, e.g. For example, it is administered as a second-line treatment to subjects whose disease recurs within one year. In one embodiment, durvalumab is administered in an amount of 10 mg/kg Q2W, 10 mg/kg Q4W, 20 mg/kg Q2W, or 20 mg/kg Q4W. In one embodiment, durvalumab is administered by intravenous administration.
특정 양태에서, 방광암, 예를 들어 UC를 지닌 대상체에게 2주마다(Q2W) 10 mg/kg의 양의 더발루맙을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 정맥내(IV) 주입으로 투여된다. 일 구현예에서, IV 주입은 30분 내지 90분에 걸쳐 일어난다. 특정 구현예들에서, IV 주입은 60분에 걸쳐 일어난다. 일 구현예에서, 대상체는 UC, 국소 진행성 UC, 또는 전이성 UC를 앓는다. 일 구현예에서, 대상체는 표준(SoC) 치료 동안 또는 그 후에, 예를 들어, 하나의 표준 백금-기반 치료 요법 후에, 진행된 국소 진행성 또는 전이성 UC를 지닌다. 일 구현예에서, 10 mg/kg의 더발루맙이, 반응, 예를 들어, ORR, OS, PFR, 또는 CR 이 대상체에서 얻어질 때까지, 질병 진행시까지, 또는 허용되지 않는 독성에 도달할 때까지, 국소 진행성이거나 전이성인 방광암, 예컨대 UC를 지닌 대상체에게 IV 주입에 의해 60분에 걸쳐 Q2W로 투여된다.In certain embodiments, a method of treatment is provided comprising administering durvalumab in an amount of 10 mg/kg every two weeks (Q2W) to a subject with bladder cancer, e.g., UC. In one embodiment, durvalumab is administered by intravenous (IV) infusion. In one embodiment, the IV infusion occurs over 30 to 90 minutes. In certain embodiments, the IV infusion occurs over 60 minutes. In one embodiment, the subject has UC, locally advanced UC, or metastatic UC. In one embodiment, the subject has locally advanced or metastatic UC that progressed during or after standard (SoC) treatment, e.g., after one standard platinum-based treatment regimen. In one embodiment, 10 mg/kg of durvalumab is administered until a response, e.g., ORR, OS, PFR, or CR, is achieved in the subject, until disease progression, or until unacceptable toxicity is reached. It is administered Q2W over 60 minutes by IV infusion to subjects with locally advanced or metastatic bladder cancer, such as UC.
또 다른 양태에서, 방광암, 예를 들어, UC를 지닌 대상체에게, 약 10 mg/kg 내지 50 mg/kg의 양의 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편을, 약 1 mg/kg 내지 10 mg/kg의 양의 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 대상체는 PD-L1의 발현에 대해 낮음/neg인 방광암, 예를 들어, UC를 지니는 것으로 확인된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 10 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 2주마다(Q2W) 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 10 mg/kg Q2W의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 1.5 g의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 4주마다(Q4W) 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 1.5g Q4W의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 정맥내 주입을 통해 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 60분의 기간에 걸쳐 정맥내 주입을 통해 대상체에게 투여된다.In another embodiment, a subject with bladder cancer, e.g., UC, is administered durvalumab or an antigen-binding fragment thereof in an amount of about 10 mg/kg to 50 mg/kg, about 1 mg/kg to 10 mg/kg. A method of treatment is provided comprising administering an amount of tremelimumab or an antigen-binding fragment thereof in combination. In one embodiment, the subject is identified as having bladder cancer, e.g., UC, that is low/neg for expression of PD-L1. In one embodiment, durvalumab is administered to the subject at a dose of 10 mg/kg. In one embodiment, durvalumab is administered to the subject every two weeks (Q2W). In one embodiment, durvalumab is administered to the subject at a dose of 10 mg/kg Q2W. In one embodiment, durvalumab is administered to the subject at a dose of 1.5 g. In one embodiment, durvalumab is administered to the subject every 4 weeks (Q4W). In one embodiment, durvalumab is administered to the subject at a dose of 1.5 g Q4W. In one embodiment, durvalumab is administered to the subject via intravenous infusion. In one embodiment, durvalumab is administered to the subject via intravenous infusion over a period of 60 minutes.
특정 양태들에서, 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편은 약 1 mg/kg의 용량으로, 또는 약 3 mg/kg의 용량으로, 또는 약 10 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예들에서, 대상체에게는 적어도 2회 용량의 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편이 투여되며, 이때 용량은 약 1 mg/kg, 또는 약 3 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg이다. 일부 구현예들에서, 적어도 2회 용량은 약 4주 간격으로 또는 약 12주 간격으로 투여된다. 다른 구현예들에서, 대상체에게는 적어도 3회 용량의 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편이 투여되며, 이때 용량은 약 1 mg/kg, 또는 약 3 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg이다. 일부 구현예들에서, 적어도 3회 용량은 약 4주 간격으로 또는 약 12주 간격으로 투여된다.In certain embodiments, tremelimumab or an antigen-binding fragment thereof is administered to the subject at a dose of about 1 mg/kg, or at a dose of about 3 mg/kg, or at a dose of about 10 mg/kg. In some embodiments, the subject is administered at least two doses of tremelimumab or an antigen-binding fragment thereof, where the dose is about 1 mg/kg, or about 3 mg/kg, or about 10 mg/kg. In some embodiments, at least two doses are administered about 4 weeks apart or about 12 weeks apart. In other embodiments, the subject is administered at least three doses of tremelimumab or an antigen-binding fragment thereof, where the dose is about 1 mg/kg, or about 3 mg/kg, or about 10 mg/kg. In some embodiments, at least three doses are administered about 4 weeks apart or about 12 weeks apart.
추가로, 방광암을 지닌 대상체에서 방광암을 치료하는 방법으로서, 방광암을 치료하기 위해 대상체에게 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편을 2주 내지 4주마다 50 내지 150 mg의 양으로 투여하는 것과 조합하여, 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편이 대상체에게 2주 내지 4주마다(Q2W 내지 Q4W) 50 내지 2000 ㎎ 의 양으로 투여되는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편은 4주마다(Q4W) 1500 mg의 양으로 투여되고, 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편은 4주마다(Q4W) 75 mg의 양으로 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙 및 트레멜리무맙 또는 그들의 항원 결합 단편은 사이클당 최대 4회 용량까지 투여된다. 특정 구현예들에서, 더발루맙 및 트레멜리무맙 또는 그들의 항원 결합 단편은 동시에 또는 상이한 시간에 투여된다. 일 구현예에서, 대상체는 PD-L1의 무시할 만한 발현 내지 낮은 발현(PD-L1-낮음/neg)을 갖는 방광암을 지닌 것으로 확인된다. 일 구현예에서, 대상체는 높은 수준의 PD-L1 발현(PD-L1-높음)을 갖는 방광암을 지닌 것으로 확인된다. 구현예들에서, 방광암은 요로상피 암종(UC) 및/또는 요관, 요도, 요막관 및/또는 신우를 포함하는 방광 관련 구조체 및 조직의 암이다. 특정 구현예들에서, 방광암은 요로상피 암종, 진행성 UC, 또는 전이성 UC이다.Additionally, a method of treating bladder cancer in a subject having bladder cancer, comprising administering to the subject tremelimumab or an antigen-binding fragment thereof in an amount of 50 to 150 mg every 2 to 4 weeks to treat bladder cancer, comprising: A method is provided in which durvalumab or an antigen-binding fragment thereof is administered to a subject in an amount of 50 to 2000 mg every 2 to 4 weeks (Q2W to Q4W). In one embodiment, durvalumab or an antigen-binding fragment thereof is administered in an amount of 1500 mg every 4 weeks (Q4W), and tremelimumab or an antigen-binding fragment thereof is administered in an amount of 75 mg every 4 weeks (Q4W). . In one embodiment, durvalumab and tremelimumab or their antigen-binding fragments are administered up to four doses per cycle. In certain embodiments, durvalumab and tremelimumab or their antigen-binding fragments are administered simultaneously or at different times. In one embodiment, the subject is identified as having bladder cancer with negligible to low expression of PD-L1 (PD-L1-low/neg). In one embodiment, the subject is identified as having bladder cancer with a high level of PD-L1 expression (PD-L1-high). In embodiments, the bladder cancer is urothelial carcinoma (UC) and/or cancer of bladder-related structures and tissues, including the ureter, urethra, urachus, and/or renal pelvis. In certain embodiments, the bladder cancer is urothelial carcinoma, advanced UC, or metastatic UC.
본 명세서에 기술된 상기 양태들 중 임의의 것 또는 방법들 중 임의의 양태의 다양한 구현예들에서, 방광암은 방광의 임의의 부분의 암, 예를 들어, 근육 또는 상피뿐만 아니라 요관, 또는 요도, 또는 요막관과 같은 관상 구조체를 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법에 의해 치료될 수 있는 방광암은 (방광, 요관, 요도, 및 신우를 포함하는) 요로상피의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 수술 불가능하거나 전이성인 이행 세포(이행 세포 및 혼합성 이행 세포/비-이행 세포 조직학을 포함함) 암종을 또한 포함한다. 본 명세서에 기술된 상기 양태들 중 임의의 것 또는 방법들 중의 임의의 양태의 다양한 구현예들에서, 항-PD-L1 항체는 더발루맙(MEDI4736)이다. 다른 구현예들에서, 더발루맙과 함께 공동 투여될 수 있는 항-CTLA4 항체는 트레멜리무맙이다. 상기 양태들 중 임의의 것의 다양한 구현예들에서, 방광암은 고유근의 암세포에 의한 침습에 기초하여 근육-침습성 또는 근육-비침습성이다. 상기 양태들 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, 방광암은 요로상피 암종(UC)이다. 상기 양태들 중 임의의 것의 다양한 구현예들에서, 치료제는 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 또는 8주마다 투여된다. 상기 양태들 중 임의의 것의 다양한 구현예들에서, 더발루맙은 2주마다 또는 4주마다 10 mg/kg의 양으로 투여되거나; 2주마다 또는 4주마다 20 mg/kg의 양으로, 또는 2주마다, 3주마다, 또는 4주마다 1500 mg의 양으로 투여된다. 상기 양태들 중 임의의 것의 구현예들에서, 더발루맙은 10 mg/kg Q2W의 용량으로 또는 1500 mg Q4W의 용량으로 투여된다. 상기 양태들 중 임의의 것의 일 구현예에서, 더발루맙은 정맥내 주입을 통해 투여된다.In various embodiments of any of the above aspects or methods described herein, bladder cancer is cancer of any part of the bladder, for example, the muscle or epithelium as well as the ureters, or urethra, or tubular structures such as the allantoic duct. Bladder cancers that can be treated by the methods described herein include histologically or cytologically confirmed inoperable or metastatic transitional cells of the urothelium (comprising the bladder, ureters, urethra, and renal pelvis) (transitional cells and mixed Also includes carcinoma (including gender transitional cell/non-transitional cell histology). In various embodiments of any of the above aspects or methods described herein, the anti-PD-L1 antibody is durvalumab (MEDI4736). In other embodiments, the anti-CTLA4 antibody that can be co-administered with durvalumab is tremelimumab. In various embodiments of any of the above aspects, the bladder cancer is muscle-invasive or muscle-non-invasive based on invasion by cancer cells of the muscle propria. In certain embodiments of any of the above aspects, the bladder cancer is urothelial carcinoma (UC). In various embodiments of any of the above aspects, the therapeutic agent is administered every 2 weeks, every 3 weeks, every 4 weeks, every 5 weeks, every 6 weeks, every 7 weeks, or every 8 weeks. In various embodiments of any of the above aspects, durvalumab is administered in an amount of 10 mg/kg every 2 weeks or every 4 weeks; It is administered in an amount of 20 mg/kg every 2 weeks, or every 4 weeks, or 1500 mg every 2 weeks, every 3 weeks, or every 4 weeks. In embodiments of any of the above aspects, durvalumab is administered at a dose of 10 mg/kg Q2W or at a dose of 1500 mg Q4W. In one embodiment of any of the above aspects, durvalumab is administered via intravenous infusion.
상기 양태들 중 임의의 것의 다양한 구현예들에서, 대상체는 항-PD-L1 항체에 의한 치료, 또는 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 조합된 항-PD-L1 항체에 의한 치료에 대해 반응성인 것으로 확인되고, 본 명세서에 기재된 바와 같은 질병 제어(DC)를 달성한다. 상기 양태들 중 임의의 것의 다양한 구현예들에서, 방광암 세포 및 조직 상에서의 PD-L1 발현은 (예를 들어, 포르말린 고정되고 파라핀 포매된 암세포 상에서) 면역조직화학을 이용하여 검출된다. 상기 양태들 중 임의의 것의 다양한 구현예들에서, 방법들은 표준 치료법, 예를 들어, 백금-기반 치료법의 적용과 비교하여 전체 생존(OS)의 증가(예를 들어, 수주, 수개월, 또는 수년의 증가)를 가져온다. 특히, 생존의 증가는 약 4주 내지 6주, 1개월 내지 2개월, 3개월 내지 4개월, 5개월 내지 7개월, 6개월 내지 8개월, 또는 9개월 내지 12개월 초과, 또는 그보다 길다. 상기 양태들 중 임의의 것의 다양한 구현예들에서, 더발루맙의 투여는 2주마다 또는 약 2주마다 반복되거나 4주마다 또는 약 4주마다 반복된다. 상기 양태들 중 임의의 것의 다양한 구현예들에서, 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편의 투여는 더발루맙과 조합하여 사용될 때 약 4주마다 반복된다.In various embodiments of any of the above aspects, the subject is responsive to treatment with an anti-PD-L1 antibody, or treatment with an anti-PD-L1 antibody in combination with an anti-CTLA4 antibody or antigen-binding fragment thereof. and achieves disease control (DC) as described herein. In various embodiments of any of the above aspects, PD-L1 expression on bladder cancer cells and tissue is detected using immunohistochemistry (e.g., on formalin-fixed, paraffin-embedded cancer cells). In various embodiments of any of the above aspects, the methods provide an increase in overall survival (OS) (e.g., of weeks, months, or years) compared to application of standard treatments, e.g., platinum-based treatments. increases). In particular, the increase in survival is greater than or greater than about 4 to 6 weeks, 1 to 2 months, 3 to 4 months, 5 to 7 months, 6 to 8 months, or 9 to 12 months. In various embodiments of any of the above aspects, administration of durvalumab is repeated every 2 weeks or about every 2 weeks or every 4 weeks or about every 4 weeks. In various embodiments of any of the above aspects, administration of tremelimumab or antigen-binding fragment thereof is repeated about every four weeks when used in combination with durvalumab.
상기 양태들 중 임의의 것의 다양한 구현예들에서, 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편의 투여는 약 12주마다 반복된다. 상기 양태들 중 임의의 것의 다양한 구현예들에서, 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편의 투여는 7회 투여 동안 약 4주마다, 이어서 12주마다 투여된다. 상기 양태들 중 임의의 것의 다양한 구현예들에서, 더발루맙 및/또는 트레멜리무맙 또는 그들의 항원 결합 단편의 그것을 필요로 하는 대상체로의 투여는 정맥내 주입에 의해 이루어진다. 상기 양태들 중 임의의 것의 다양한 구현예들에서, 더발루맙 및 추가의 항암제 또는 면역치료제, 예를 들어, 트레멜리무맙은 동시에 또는 상이한 시간에 투여된다. 상기 양태들 중 임의의 것의 다양한 구현예들에서, 더발루맙 및 트레멜리무맙은 12시간, 24시간, 26시간, 48시간, 또는 72시간 간격으로 투여되거나; 1주, 2주, 또는 3주 간격으로, 또는 1개월, 2개월 및 3개월 간격으로 투여된다. 상기 양태 중 임의의 것의 다양한 구현예들에서, 방광암 종양은 낮은(감소된) 수준 또는 검출 불가능한(무시할 만한 또는 음성) 수준의 PD-L1을 발현한다. 상기 양태들 중 임의의 것의 다양한 구현예들에서, 방광암, 예를 들어, UC는, 암 또는 종양 세포 집단 중의 암 또는 종양 세포의 25% 미만이 PD-L1을 발현하거나 PD-L1 검출 작용제(예를 들어, 검출 가능하게 표지된 항-PD-L1 항체)가 사용되는 경우 PD-L1에 대해 양성 염색을 나타낼 때, PD-L1 발현에 대해 낮음 또는 낮음/neg이다. 상기 양태들의 다양한 구현예들에서, 기재된 치료 방법은 대상체에서 전체 생존, 객관적 반응률, 무진행 생존(progression free survival), 또는 완전한 반응의 증가를 가져온다. 상기 양태들의 다양한 구현예들에서, 대상체에 의한 치료 반응에 대한 시간의 중앙값은 약 1개월 내지 8개월 범위이다. 상기 양태들의 다양한 구현예들에서, 대상체에 의한 반응 지속 기간은 적어도 6개월, 9개월, 12개월, 또는 그보다 길다. 상기 방법들의 구현예들에서, 치료 반응(예를 들어, 전체 생존(OS))은 약 6개월째에 방광암 또는 방광종양 세포/조직 상에서 높은 PD-L1 발현을 갖는 대상체의 60% 초과(예를 들어, 68%)에서 검출되고; 치료 반응(예를 들어, OS)은 약 6개월째에 방광암 또는 방광종양 세포/조직 상에서 낮은/음성 PD-L1 발현을 갖는 대상체의 40% 초과(예를 들어, 45%)에서 검출된다. 상기 방법들의 구현예들에서, 치료 반응(예를 들어, 전체 생존(OS))은 약 9개월째에 방광암 또는 방광종양 세포/조직 상에서 높은 PD-L1 발현을 갖는 대상체의 60% 초과(예를 들어, 65%)에서 검출되고; 치료 반응(예를 들어, OS)은 약 9개월째에 방광암 또는 방광종양 세포/조직 상에서 낮은/음성 PD-L1 발현을 갖는 대상체의 35% 초과(예를 들어, 36%)에서 검출된다. 상기 방법들의 구현예들에서, 치료 반응(예를 들어, 전체 생존(OS))은 약 12개월째에 방광암 또는 방광종양 세포/조직 상에서 높은 PD-L1 발현을 갖는 대상체의 약 60%에서 검출되고; 치료 반응(예를 들어, OS)은 약 12개월째에 방광암 또는 방광종양 세포/조직 상에서 낮은/음성 PD-L1 발현을 갖는 대상체의 약 35%에서 검출된다. 상기 방법들의 다른 구현예들에서, UC를 지닌 대상체의 약 60%는 약 6개월째에 전체 생존(OS) 반응을 보이고; UC를 지닌 대상체의 55% 초과(예를 들어, 56%)는 약 9개월째에 OS 반응을 보이고; UC를 지닌 대상체의 50% 초과(예를 들어, 52%)는 약 12개월째에 OS 반응을 보인다.In various embodiments of any of the above aspects, administration of tremelimumab or antigen-binding fragment thereof is repeated about every 12 weeks. In various embodiments of any of the above aspects, administration of tremelimumab or antigen-binding fragment thereof is administered approximately every 4 weeks for 7 administrations, then every 12 weeks. In various embodiments of any of the above aspects, administration of durvalumab and/or tremelimumab or antigen-binding fragments thereof to a subject in need thereof is by intravenous infusion. In various embodiments of any of the above aspects, durvalumab and an additional anticancer agent or immunotherapeutic agent, such as tremelimumab, are administered simultaneously or at different times. In various embodiments of any of the above aspects, durvalumab and tremelimumab are administered 12 hours, 24 hours, 26 hours, 48 hours, or 72 hours apart; It is administered at 1-, 2-, or 3-week intervals, or at 1-, 2-, and 3-month intervals. In various embodiments of any of the above aspects, the bladder cancer tumor expresses low (reduced) or undetectable (negligible or negative) levels of PD-L1. In various embodiments of any of the above aspects, bladder cancer, e.g., UC, is diagnosed when less than 25% of the cancer or tumor cells in the cancer or tumor cell population express PD-L1 or are treated with a PD-L1 detection agent (e.g. When a detectably labeled anti-PD-L1 antibody (e.g., a detectably labeled anti-PD-L1 antibody) is used, it is low or low/neg for PD-L1 expression when it shows positive staining for PD-L1. In various embodiments of the above aspects, the described treatment methods result in an increase in overall survival, objective response rate, progression free survival, or complete response in the subject. In various embodiments of the above aspects, the median time to treatment response by a subject ranges from about 1 month to 8 months. In various embodiments of the above aspects, the duration of response by the subject is at least 6 months, 9 months, 12 months, or longer. In embodiments of the above methods, treatment response (e.g., overall survival (OS)) is greater than 60% of subjects with high PD-L1 expression on bladder cancer or bladder tumor cells/tissue (e.g., at about 6 months). For example, 68%) are detected; Treatment response (e.g., OS) is detected in more than 40% (e.g., 45%) of subjects with bladder cancer or low/negative PD-L1 expression on bladder tumor cells/tissue at about 6 months. In embodiments of the above methods, treatment response (e.g., overall survival (OS)) is greater than 60% of subjects with high PD-L1 expression on bladder cancer or bladder tumor cells/tissue (e.g., at about 9 months). For example, 65%) is detected; Treatment response (e.g., OS) is detected in more than 35% (e.g., 36%) of subjects with bladder cancer or low/negative PD-L1 expression on bladder tumor cells/tissue at approximately 9 months. In embodiments of the above methods, a treatment response (e.g., overall survival (OS)) is detected in about 60% of subjects with high PD-L1 expression on bladder cancer or bladder tumor cells/tissue at about 12 months, and ; Treatment response (e.g., OS) is detected in about 35% of subjects with bladder cancer or low/negative PD-L1 expression on bladder tumor cells/tissues at about 12 months. In other embodiments of the above methods, about 60% of subjects with UC demonstrate an overall survival (OS) response at about 6 months; More than 55% (eg, 56%) of subjects with UC show an OS response at approximately 9 months; More than 50% (e.g., 52%) of subjects with UC show an OS response at approximately 12 months.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.Other features and advantages of the present invention will become apparent from the detailed description and claims.
도 1은 본 명세서에 설명된 임상 연구(연구 1108)에서의 환자 집단의 요약이다. 도 1에서, 1L = 1차이고; 2L+ = 2차 이상이고; DCO = 데이타 마감일(data cut-off date)이고; UC = 요로상피 암종이다. 비-UC 환자에 대한 DCO 일자 = 2016년 4월 29일이고; UC 코호트 중의 환자에 대한 DCO 일자 = 2016년 7월 24일이다. 네오-애주번트/애주번트 설정에서 치료법를 받은 지 12개월 이내에 질병이 진행된 환자를 포함하는, 2L+ 백금치료후(post-platinum) 환자는 백금-기반 치료법 도중에 또는 그 후에 질병이 진행되었다.
도 2는, 본 명세서의 실시예 2에 기재된 바와 같은, 연구 1108의 UC 코호트(1차 효능 집단: 13주 이상의 추적 조사에 대한 기회를 가진 치료된 환자)의 독립적 중앙 맹검 평가(blinded independent central review, BICR)에 의해 결정된 바와 같은 반응의 지속 기간의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 분석을 도시한다. 도면에서, CI = 신뢰 구간이고; NR = 도달하지 않음이고; NE = 추정 불가이고; Prob. = 확률이고; Resp = 반응이고; UC = 요로상피 암종이다.
도 3은 연구 1108의 UC 코호트(1차 효능 집단: 13주 이상의 추적 조사에 대한 기회를 가진 치료된 환자)에서의 환자 종양의 PD-L1 상태에 기초하여 독립적 중앙 맹검 평가(BICR)에 의해 결정된 바와 같은 반응에 대한 시간 및 반응의 지속 기간을 나타내는 막대 그래프를 도시한다. 도면에서, Neg = 음성이고; PD-L1 = 프로그램된 세포 사멸 리간드-1이고; UC = 요로상피 암종이다.
도 4는 본 명세서의 실시예 2에 기재된 바와 같은 연구 1108의 UC 코호트(1차 효능 집단: 13주 이상의 추적 조사에 대한 기회를 가진 치료된 환자)에서의 전체 생존(OS)의 추정치를 보여주는 카플란-마이어 플롯을 제시한다. "All" 컬럼 (c)는 알려지지 않은 PD-L1 상태를 가지며 (a) PD-L1-높음 또는 (b) PD-L1-낮음/neg 하위 그룹에 포함되지 않은 3명의 대상체를 포함한다. 도면에서, CI = 신뢰 구간이고; NE = 추정 불가이고; Neg = 음성이고; NR = 도달하지 않음이고; OS = 전체 생존이고; UC = 요로상피 암종이다. Figure 1 is a summary of the patient population in the clinical study described herein (Study 1108). In Figure 1 , 1L = first order; 2L+ = second order or higher; DCO = data cut-off date; UC = urothelial carcinoma. DCO date for non-UC patients = April 29, 2016; DCO date for patients in the UC cohort = July 24, 2016. 2L+ post-platinum patients had disease progression during or after platinum-based therapy, including patients whose disease progressed within 12 months of receiving therapy in the neo-adjuvant/adjuvant setting.
Figure 2 shows a blinded independent central review of the UC cohort of Study 1108 (primary efficacy population: treated patients with opportunity for at least 13 weeks of follow-up), as described in Example 2 herein. , Kaplan-Meier analysis of the duration of response as determined by BICR) is shown. In the figure, CI = confidence interval; NR = not reached; NE = not estimable; Prob. = probability; Resp = reaction; UC = urothelial carcinoma.
Figure 3 shows PD-L1 status of patients' tumors in the UC cohort of Study 1108 (primary efficacy population: treated patients with opportunity for follow-up of at least 13 weeks) as determined by independent central blind review (BICR). A bar graph is shown showing the time for the reaction as shown and the duration of the reaction. In the figure, Neg = negative; PD-L1 = programmed cell death ligand-1; UC = urothelial carcinoma.
Figure 4 shows Kaplan showing estimates of overall survival (OS) in the UC cohort (primary efficacy population: treated patients with opportunity for at least 13 weeks of follow-up) of Study 1108 as described in Example 2 herein. -Presents the Meyer plot. The “All” column (c) includes 3 subjects with unknown PD-L1 status and not included in the (a) PD-L1-high or (b) PD-L1-low/neg subgroups. In the figure, CI = confidence interval; NE = not estimable; Neg = negative; NR = not reached; OS = overall survival; UC = urothelial carcinoma.
정의Justice
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 학술 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 하기 참고 문헌들은 당업자에게 본 발명에서 사용된 많은 용어의 일반적인 정의를 제공한다: 문헌[Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994)]; 문헌[The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988)]; 문헌[The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991)]; 및 문헌[Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991)]. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 하기 용어들은 달리 명시되지 않는 한, 아래에서 그 용어들에 부여된 의미를 갖는다.Unless otherwise defined, all technical and academic terms used in this specification have meanings commonly understood by those skilled in the art to which the present invention pertains. The following references provide those skilled in the art with general definitions of many terms used in the present invention: Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991)]; and Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991). As used herein, the following terms have the meanings assigned to them below, unless otherwise specified.
"항-PD-L1 항체"는 PD-L1 폴리펩티드에 선택적으로 결합하는 항체를 의미한다. 예시적인 항-PD-L1 항체는 예를 들어 본 명세서에 참고로 포함된 WO 2011/066389에 기재되어 있다. 더발루맙(MEDI4736)은 본 명세서에 기재된 방법들에 적합한 예시적인 항-PD-L1 항체이다. 서열들은 본 명세서의 서열 목록(예를 들어, SEQ ID NO. 3 내지 10)에 제공된다.“Anti-PD-L1 antibody” means an antibody that selectively binds to PD-L1 polypeptide. Exemplary anti-PD-L1 antibodies are described, for example, in WO 2011/066389, which is incorporated herein by reference. Durvalumab (MEDI4736) is an exemplary anti-PD-L1 antibody suitable for the methods described herein. Sequences are provided in the sequence listing herein (e.g., SEQ ID NOs. 3-10).
"PD-L1에 대해 낮음/neg"는 세포 또는 세포 집단이 PD-L1-양성 세포 또는 세포 집단에 비해 유의하게 감소된 수준, 낮은 수준, 또는 검출 불가능한(예를 들어, 음성 또는 무시할 만한) 수준의 PD-L1을 발현함을 의미한다. 일 구현예에서, PD-L1 발현은 종양, 암, 또는 면역 세포의 표면 상에 존재한다. 일 구현예에서, PD-L1의 수준이 PD-L1높음 세포 또는 세포 집단에 비해 적어도 약 5%, 10%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 초과만큼 감소될 때 발현은 낮은/무시할 만한 것이다. 또 다른 구현예에서, 집단 중의 세포(예를 들어, UC 세포와 같은 방광암/종양 세포)의 약 5%, 10%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 초과 미만이 검출 가능한 수준의 PD-L1 단백질 또는 폴리뉴클레오티드를 발현할 때 발현은 낮거나 무시할 만한(예를 들어, PD-L-1낮음/neg) 것이다. 특정 구현예들에서, 예컨대 면역조직화학과 관련하여, "낮은 PD-L1"(또는 PD-L1낮음) 또는 "낮음/neg PD-L1"(또는 PD-L1-낮음/neg)은 암 샘플 중의 세포의 약 25% 미만이 PD-L1에 대한 염색을 나타냄을 의미한다. 특정 구현예들에서, 예컨대 면역조직화학과 관련하여, "낮은 PD-L1"(또는 PD-L1낮음) 또는 "낮음/neg PD-L1"(또는 PD-L1-낮음/neg)은 암 샘플 중의 25% 이하의 세포가 PD-L1에 대한 염색을 나타냄을 의미한다. 또 다른 특정 구현예들에서, 감소된 수준, 낮은 수준, 또는 낮음/neg 수준의 PD-L1 발현은 대상체의 방광암, 방광종양, 또는 방광 조직, 예컨대 UC 종양으로부터 유래된 세포 또는 조직이 25% 미만임을 지칭한다. 특정 구현예들에서, 높은 수준의 PD-L1 발현은 PL-L1을 발현하는 것으로 검출된 대상체의 방광암, 방광종양, 또는 방광 조직, 예컨대 UC 종양으로부터 유래된 세포 또는 조직이 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 초과, 또는 그 초과임을 지칭한다. 방광암 또는 방광종양 세포 및/또는 조직 상에서의 높은 수준과 낮은 수준, 또는 낮음/neg 수준의 PD-L1 발현에 대한 컷-오프 값은 당업계에 공지되고 당업계에서 실시되는 다양한 검출 및 검정 절차에 의해 결정될 수 있고, 사용되는 검출 시스템에 따라 달라질 수 있음이 숙련된 종사자에 의해 인식될 것이다. 일 구현예에서, 세포 분류 분석, 예를 들어, 형광 활성 세포 분류(FACS)와 함께 면역조직화학 또는 염색이 이용된다.“Low/neg for PD-L1” means a cell or population of cells has a significantly reduced, low, or undetectable (e.g., negative or negligible) level compared to a PD-L1-positive cell or population of cells. This means that PD-L1 is expressed. In one embodiment, PD-L1 expression is on the surface of a tumor, cancer, or immune cell. In one embodiment, the level of PD-L1 is at least about 5%, 10%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, Expression is low/negligible when reduced by 90% or more. In another embodiment, about 5%, 10%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% of the cells in the population (e.g., bladder cancer/tumor cells, such as UC cells) Expression is low or negligible (e.g., PD-L-1 low/neg) when less than 90% or more express detectable levels of PD-L1 protein or polynucleotide. In certain embodiments, such as in the context of immunohistochemistry, “low PD-L1” (or PD-L1 low) or “low/neg PD-L1” (or PD-L1-low/neg) refers to cells in a cancer sample. This means that less than about 25% of the cells show staining for PD-L1. In certain embodiments, such as in the context of immunohistochemistry, “low PD-L1” (or PD-L1 low) or “low/neg PD-L1” (or PD-L1-low/neg) is defined as 25% in a cancer sample. This means that less than % of cells show staining for PD-L1. In yet other specific embodiments, the reduced level, low level, or low/neg level of PD-L1 expression means that less than 25% of the cells or tissues are derived from bladder cancer, bladder tumor, or bladder tissue, such as a UC tumor, in the subject. It refers to being. In certain embodiments, high levels of PD-L1 expression include cells or tissues derived from bladder cancer, bladder tumors, or bladder tissue, such as UC tumors, in 25%, 30%, or 25% of subjects detected as expressing PL-L1. It refers to exceeding 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, or more. Cut-off values for high and low or low/neg levels of PD-L1 expression on bladder cancer or bladder tumor cells and/or tissues are known in the art and can be used in various detection and assay procedures practiced in the art. It will be appreciated by skilled practitioners that the In one embodiment, cell sorting analysis, such as immunohistochemistry or staining in conjunction with fluorescence activated cell sorting (FACS), is used.
"PD-L1 폴리펩티드"는 NCBI 수탁 번호 NP_001254635(하기 SEQ ID NO:1)에 대해 적어도 약 85% 또는 그 초과의 아미노산 동일성을 가지며 PD-1 및 CD80 결합 활성을 갖는 폴리펩티드 또는 그의 단편을 의미한다. PD-L1은 "B7-H1"이라는 용어와 상호 교환적으로 사용될 수 있다.“PD-L1 polypeptide” means a polypeptide or fragment thereof that has at least about 85% or greater amino acid identity to NCBI Accession No. NP_001254635 (SEQ ID NO:1 below) and has PD-1 and CD80 binding activity. PD-L1 may be used interchangeably with the term “B7-H1”.
PD-L1 폴리펩티드 서열PD-L1 polypeptide sequence
NCBI 수탁 번호 NP_001254635NCBI Accession Number NP_001254635
"PD-L1 핵산 분자"는 PD-L1 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 의미한다. 예시적인 PD-L1 핵산 분자 서열은 NCBI 수탁 번호 NM_001267706 및 하기 SEQ ID NO:2에 제공되어 있다.“PD-L1 nucleic acid molecule” means a polynucleotide encoding a PD-L1 polypeptide. An exemplary PD-L1 nucleic acid molecule sequence is provided in NCBI Accession No. NM_001267706 and SEQ ID NO:2 below.
PD-L1 핵산 서열PD-L1 nucleic acid sequence
NCBI 수탁 번호 NM_001267706 mRNANCBI accession number NM_001267706 mRNA
"항-CTLA4 항체"는 CTLA4 폴리펩티드에 선택적으로 결합하는 항체를 의미한다. 예시적인 항-CTLA4 항체는 예를 들어 미국 특허 제6,682,736호; 제7,109,003호; 제7,123,281호; 제7,411,057호; 제7,824,679호; 제8,143,379호; 제7,807,797호; 및 제8,491,895호(여기에서, 트레멜리무맙은 11.2.1임)에 기재되어 있으며, 이들 특허는 본 명세서에 참고로 포함된다. 트레멜리무맙은 예시적인 항-CTLA4 항체이다. 트레멜리무맙 서열은 하기 서열 목록에 제공되어 있다.“Anti-CTLA4 antibody” means an antibody that selectively binds to CTLA4 polypeptide. Exemplary anti-CTLA4 antibodies include, for example, US Pat. No. 6,682,736; No. 7,109,003; No. 7,123,281; No. 7,411,057; No. 7,824,679; No. 8,143,379; No. 7,807,797; and 8,491,895 (wherein tremelimumab is 11.2.1), which patents are incorporated herein by reference. Tremelimumab is an exemplary anti-CTLA4 antibody. The tremelimumab sequence is provided in the sequence listing below.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "항체"라는 용어는 면역글로불린 또는 그의 단편 또는 유도체를 지칭하며, 시험관내 또는 생체내에서 생성되는지 여부에 관계없이 항원 결합 부위를 포함하는 임의의 폴리펩티드를 포함한다. 이 용어는 폴리클로날, 모노클로날, 단일특이적, 다중특이적, 비-특이적, 인간화, 단일-사슬, 키메라, 합성, 재조합, 하이브리드, 돌연변이, 및 이식 항체를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. "무손상 항체"에서와 같은 "무손상"이라는 용어에 의해 달리 수식되지 않는 한, 본 개시의 목적상, "항체"라는 용어는 항체 단편, 예컨대 항원 결합 단편인 (Fab), F(ab')2, F(ab'), 가변 도메인 단편(Fv), 단일 사슬 항체; 단일 사슬 가변 단편(scFv), Fd, dAb, 단일 사슬 항체, 이황화물-결합 Fvs(sdFv), 인트라바디(intrabody) 및 항원 결합 기능, 즉, PD-L1에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 다른 항체 단편을 또한 포함한다. 전형적으로, 그러한 단편은 항원 결합 도메인, 예를 들어, PD-L1-결합 도메인을 포함하거나, 항원, 예를 들어, PD-L1 폴리펩티드 항원에 특이적으로 결합하는 경쇄 및 중쇄 가변 영역으로부터의 하나 이상의 상보적 결정 영역(CDR), 예를 들어, CDR1, CDR2, CDR3을 함유한다.As used herein, the term “antibody” refers to an immunoglobulin or fragment or derivative thereof and includes any polypeptide comprising an antigen binding site, whether produced in vitro or in vivo. This term includes, but is not limited to, polyclonal, monoclonal, monospecific, multispecific, non-specific, humanized, single-chain, chimeric, synthetic, recombinant, hybrid, mutant, and graft antibodies. . Unless otherwise modified by the term “intact,” as in “intact antibody,” for the purposes of this disclosure, the term “antibody” refers to an antibody fragment, such as an antigen-binding fragment (Fab), F(ab' ) 2 , F(ab'), variable domain fragment (Fv), single chain antibody; Single chain variable fragment (scFv), Fd, dAb, single chain antibody, disulfide-linked Fvs (sdFv), intrabody and antigen binding function, i.e. possessing the ability to specifically bind to PD-L1. Also includes other antibody fragments. Typically, such fragments comprise an antigen binding domain, e.g., a PD-L1-binding domain, or one or more fragments from the light and heavy chain variable regions that specifically bind an antigen, e.g., a PD-L1 polypeptide antigen. Contains complementary determining regions (CDRs), such as CDR1, CDR2, and CDR3.
"항원 결합 도메인", "항원 결합 단편", 및 "결합 단편"이라는 용어는 항체와 항원 사이의 특이적 결합을 담당하는 아미노산을 포함하는 항체 분자의 일부를 지칭한다. 항원이 큰 경우, 항원 결합 도메인은 항원의 일부에만 결합할 수 있다. 항원 결합 도메인과의 특이적 상호 작용을 담당하는 항원 분자의 부분은 "에피토프" 또는 "항원 결정기"로 지칭된다. 항원 결합 도메인은 전형적으로 항체 경쇄 가변 영역(VL) 및 항체 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하지만, 반드시 둘 모두를 포함해야 하는 것은 아니다. 예를 들어, 소위 Fd 항체 단편은 VH 도메인만으로 구성되지만, 무손상 항체의 일부 항원 결합 기능을 여전히 보유한다.The terms “antigen binding domain”, “antigen binding fragment”, and “binding fragment” refer to the portion of an antibody molecule that contains the amino acids responsible for the specific binding between the antibody and antigen. When the antigen is large, the antigen binding domain can bind only a portion of the antigen. The portion of the antigen molecule responsible for specific interaction with the antigen binding domain is referred to as an “epitope” or “antigenic determinant.” The antigen binding domain typically includes an antibody light chain variable region (V L ) and an antibody heavy chain variable region (V H ), but does not necessarily need to include both. For example, the so-called Fd antibody fragment consists only of the V H domain, but still retains some of the antigen binding function of the intact antibody.
항체의 결합 단편은 재조합 DNA 기법에 의해, 또는 무손상 항체의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생성된다. 결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 및 단일-사슬 항체를 포함한다. "2중특이적"또는 "2중기능성" 항체 이외의 항체는 그의 결합 부위 각각이 동일한 것으로 이해된다. 효소인 파파인에 의한 항체의 분해는 "Fab" 단편으로도 알려진 2개의 동일한 항원 결합 단편 및 항원 결합 활성은 갖지 않지만 결정화 능력을 갖는 "Fc" 단편을 생성시킨다. 효소인 펩신에 의한 항체의 분해는 항체 분자의 두 팔이 연결된 채로 유지되고 2개의 항원 결합 부위를 포함하는 F(ab')2 단편을 생성시킨다. F(ab')2 단편은 항원을 가교 결합시키는 능력을 갖는다. 본 명세서에 사용될 때 "Fv"는 항원 인식 부위와 항원 결합 부위를 모두 보유하는 항체의 최소 단편을 지칭한다. 본 명세서에 사용될 때 "Fab"는 경쇄의 불변 도메인과 중쇄의 CHI 도메인을 포함하는 항체의 단편을 지칭한다.Binding fragments of antibodies are produced by recombinant DNA techniques or by enzymatic or chemical cleavage of intact antibodies. Binding fragments include Fab, Fab', F(ab')2, Fv, and single-chain antibodies. Antibodies other than “bispecific” or “bifunctional” antibodies are understood to have each of their binding sites identical. Digestion of the antibody by the enzyme papain produces two identical antigen-binding fragments, also known as "Fab" fragments, and an "Fc" fragment, which has no antigen-binding activity but has crystallization ability. Digestion of an antibody by the enzyme pepsin generates an F(ab') 2 fragment in which the two arms of the antibody molecule remain connected and contains two antigen binding sites. The F(ab') 2 fragment has the ability to cross-link antigen. As used herein, “Fv” refers to the minimal fragment of an antibody that possesses both an antigen recognition site and an antigen binding site. As used herein, “Fab” refers to a fragment of an antibody comprising the constant domain of the light chain and the CHI domain of the heavy chain.
"mAb"라는 용어는 모노클로날 항체를 지칭한다. 본 발명의 항체는 제한없이 온전한 천연 항체, 이중특이적 항체; 키메라 항체; Fab, Fab', 단일 사슬 V 영역 단편(scFv), 융합 폴리펩티드, 및 비전형적 항체를 포함한다.The term “mAb” refers to a monoclonal antibody. Antibodies of the present invention include, but are not limited to, intact natural antibodies, bispecific antibodies; chimeric antibodies; Includes Fab, Fab', single chain V region fragments (scFv), fusion polypeptides, and atypical antibodies.
"생물학적 샘플"이란 유기체로부터 유래된 임의의 조직, 세포, 유체, 또는 기타 물질을 의미한다. 일 구현예에서, 생물학적 샘플은 방광암 또는 UC 종양 생검 샘플이다.“Biological sample” means any tissue, cell, fluid, or other material derived from an organism. In one embodiment, the biological sample is a bladder cancer or UC tumor biopsy sample.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "바이오마커" 또는 "마커"는 일반적으로 질병과 관련된 단백질, 핵산 분자, 임상 지표, 또는 기타 분석물을 지칭한다. 일 구현예에서, 마커는 대조 샘플 또는 기준에 존재하는 수준에 비해 질병(예를 들어, 방광암)을 지닌 대상체로부터 얻어진 생물학적 샘플에 차별적으로 존재한다.As used herein, “biomarker” or “marker” generally refers to a protein, nucleic acid molecule, clinical indicator, or other analyte that is associated with a disease. In one embodiment, the marker is differentially present in a biological sample obtained from a subject with the disease (e.g., bladder cancer) compared to the level present in a control sample or reference.
본 개시에서, "포함하다", "포함하는", "함유하는" 및 "갖는" 등은 미국 특허법에서 그에 부여된 의미를 가질 수 있고, “포함하다”, “포함하는” 등을 의미할 수 있고; “본질적으로 구성되는” 또는 “본질적으로 구성된다”는 마찬가지로 미국 특허법에서 부여된 의미를 가지며, 이 용어는 개방형으로, 언급된 것의 기본 또는 신규 특성이 언급된 것 이상의 존재에 의해 변경되지 않는 한 언급된 것 이상의 존재를 허용하지만, 종래 기술의 구현예는 배제한다.In this disclosure, “comprise,” “including,” “containing,” and “having,” etc. may have the meanings assigned thereto in U.S. patent law, and may mean “including,” “including,” etc. There is; “Consisting essentially of” or “consisting essentially of” likewise has the meaning ascribed to it in United States patent law, and these terms are open-ended, unless the basic or novel characteristics of the thing referred to are altered by the presence of more than the thing referred to. It allows for the existence of more than what has been said, but excludes prior art implementations.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "결정", "평가", "검정", "측정" 및 "검출", 및 "확인"이라는 용어는 정량적 및 정성적 결정 둘 모두를 지칭하고, 그에 따라, "결정"이라는 용어는 본 명세서에서 "검정", "측정" 등과 상호 교환적으로 사용된다. 정량적 결정이 의도되는 경우, 분석물, 물질, 단백질 등의 "양을 결정"이라는 문구가 사용된다. 정성적 및/또는 정량적 결정이 의도되는 경우, 분석물의 "수준을 결정" 또는 분석물을 "검출"이라는 문구가 사용된다.As used herein, the terms “determination,” “evaluation,” “assay,” “measurement,” and “detection,” and “identification” refer to both quantitative and qualitative determinations and, accordingly, “ The term “determination” is used interchangeably herein with “assay,” “measurement,” etc. When a quantitative determination is intended, the phrase “determine the quantity” of an analyte, substance, protein, etc. is used. When qualitative and/or quantitative determinations are intended, the phrases “determine the level” of an analyte or “detect” an analyte are used.
"질병"은 세포, 조직, 또는 기관의 정상적인 기능을 손상시키거나, 간섭하거나, 조절하지 못하는 임의의 질환 또는 장애를 의미한다. 암(예를 들어, 방광암)과 같은 질병에서는, 면역 회피 및/또는 이탈을 가능하게 하도록 세포, 조직 또는 기관의 정상적인 기능이 와해된다. 상기 언급된 바와 같이, 방광암은 방광의 임의의 부분, 예를 들어, 근육 또는 상피뿐만 아니라 요관, 또는 요도, 또는 요막관과 같은 관상 구조체의 암을 포함한다. 방광암은 고유근의 암세포에 의한 침습에 기초하여 근육-침습성 또는 근육-비침습성일 수 있다.“Disease” means any disease or disorder that impairs, interferes with, or disrupts the normal function of a cell, tissue, or organ. In diseases such as cancer (eg, bladder cancer), the normal function of cells, tissues or organs is disrupted to allow immune evasion and/or escape. As mentioned above, bladder cancer includes cancer of any part of the bladder, such as the muscle or epithelium, as well as tubular structures such as the ureters, or urethra, or the urachus. Bladder cancer can be muscle-invasive or muscle-noninvasive based on invasion by cancer cells of the muscle propria.
"단리된", "정제된" 또는 "생물학적으로 순수한"이란 용어는 천연 상태에서 발견되는 바와 같은 정상적으로 동반되는 구성 요소들이 다양한 정도로 함유되지 않은 물질을 지칭한다. "단리"는 본래의 출처 또는 주변으로부터의 분리의 정도를 의미한다. "정제"는 단리보다 높은 분리의 정도를 의미한다. "정제된" 또는 "생물학적으로 순수한" 단백질은 임의의 불순물이 단백질의 생물학적 성질에 실질적으로 영향을 미치지 않거나 다른 유해한 결과를 초래하지 않도록 충분히 다른 물질을 함유하지 않는다. 즉, 핵산 또는 펩티드는, 재조합 DNA 기법에 의해 생성될 때 세포 물질, 바이러스 물질, 또는 배양 배지를 실질적으로 함유하지 않거나 화학적으로 합성될 때 화학 전구체 또는 다른 화학물질을 실질적으로 함유하지 않는 경우, 본 명세서에 사용되는 바와 같이 정제된 것이다. 순도 및 균질성은 전형적으로 분석 화학 기법, 예를 들어, 폴리아크릴아미드 겔 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 질량 분광 분석 등을 이용하여 결정된다. "정제된"이라는 용어는 핵산 또는 단백질이 전기영동 겔에서 본질적으로 하나의 밴드를 발생시킨다는 것을 의미할 수 있다. 변형, 예를 들어, 인산화 또는 글리코실화될 수 있는 단백질의 경우, 다양한 변형이 개별적으로 정제될 수있는 다양한 단리된 단백질을 발생시킬 수 있다.The terms “isolated,” “purified,” or “biologically pure” refer to a substance that does not contain varying degrees of normally accompanying constituents as found in nature. “Isolation” means a degree of separation from the original source or surroundings. “Purification” means a degree of separation higher than isolation. A “purified” or “biologically pure” protein does not contain sufficient other substances such that any impurities will not substantially affect the biological properties of the protein or cause other deleterious consequences. That is, a nucleic acid or peptide is substantially free of cellular material, viral material, or culture medium when produced by recombinant DNA techniques or substantially free of chemical precursors or other chemicals when synthesized chemically. Purified as used in the specification. Purity and homogeneity are typically determined using analytical chemistry techniques, such as polyacrylamide gel electrophoresis, high performance liquid chromatography (HPLC), mass spectrometry analysis, etc. The term “purified” can mean that the nucleic acid or protein gives rise to essentially one band in an electrophoresis gel. For proteins that can be modified, for example, phosphorylated or glycosylated, various modifications can result in a variety of isolated proteins that can be individually purified.
"기준"은 비교의 표준을 의미한다.“Reference” means a standard of comparison.
치료법과 관련하여 "반응성"이란 치료에 감수성임을 의미한다.“Responsiveness” in the context of therapy means sensitivity to treatment.
"특이적으로 결합"이란 특정 분자(예를 들어, 폴리펩티드)를 인식하고 이에 결합하지만 샘플, 예를 들어, 생물학적 샘플 내의 다른 분자는 실질적으로 인식하지 않고 이에 결합하지 않는 화합물(예를 들어, 항체)을 의미한다. 예를 들어, 특이적으로 결합하는 2개의 분자는 생리적 조건 하에서 비교적 안정한 복합체를 형성한다. 특이적 결합은 일반적으로 낮은 친화도와 중간 내지 높은 용량을 갖는 비특이적 결합과 구별되는 바와 같은 높은 친화도 및 낮은 내지 중간 용량을 특징으로 한다. 전형적으로, 결합은 친화도 상수 KA가 106 M-1보다 높을 때, 더욱 바람직하게는 108 M-1보다 높을 때 특이적인 것으로 간주된다. 필요한 경우, 결합 조건을 변화시킴으로써 특이적 결합에 실질적으로 영향을 미치지 않으면서 비-특이적 결합이 감소될 수 있다. 항체의 농도, 용액의 이온 강도, 온도, 결합에 허용되는 시간, 차단제(예를 들어, 혈청 알부민, 우유 카제인)의 농도 등과 같은 적절한 결합 조건은 일상적인 기법을 이용하여 당업자에 의해 최적화될 수 있다.“Specifically binds” means a compound that recognizes and binds to a specific molecule (e.g., a polypeptide) but does not substantially recognize and bind to other molecules in the sample, e.g., a biological sample (e.g., an antibody). ) means. For example, two molecules that bind specifically form a complex that is relatively stable under physiological conditions. Specific binding is generally characterized by high affinity and low to medium capacity, as distinguished from non-specific binding, which has low affinity and medium to high capacity. Typically, binding is considered specific when the affinity constant K A is higher than 10 6 M -1 , more preferably higher than 10 8 M -1 . If desired, non-specific binding can be reduced without substantially affecting specific binding by varying the binding conditions. Appropriate binding conditions, such as concentration of antibody, ionic strength of the solution, temperature, time allowed for binding, concentration of blocking agent (e.g., serum albumin, milk casein), etc., can be optimized by one skilled in the art using routine techniques. .
"대상체"는 인간, 예컨대 인간 환자, 비인간 영장류, 또는 비인간 포유 동물, 예컨대 솟과, 말, 갯과, 양, 또는 고양잇과 동물을 포함하지만 이로 한정되지 않는 포유 동물을 의미한다.“Subject” means a human, such as a human patient, a non-human primate, or a mammal, including, but not limited to, a non-human mammal, such as a canine, horse, canine, sheep, or feline.
본 명세서에 제공된 범위는 처음 및 마지막에 명시된 값을 포함하는 범위 내의 모든 값에 대한 약칭으로 이해된다. 예를 들어, 1 내지 50의 범위는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50으로 구성된 군으로부터의 임의의 수, 수들의 조합, 또는 하위 범위를 포함하는 것으로 이해된다.Ranges provided herein are understood as shorthand for all values within the range, including the first and last specified values. For example, the range from 1 to 50 is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, It is understood to include any number, combination of numbers, or subrange from the group consisting of 46, 47, 48, 49, or 50.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "치료하다", "치료하는", "치료" 등의 용어는 장애 및/또는 그와 관련된 증상을 감소, 축소, 약화, 경감, 저해, 또는 개선하는 것을 지칭한다. 배제되는 것은 아니지만, 장애 또는 질환을 치료하는 것은 장애, 질환 또는 그와 관련된 증상이 완전히 제거될 것을 요구하지 않는다는 것이 인식될 것이다.As used herein, the terms “treat,” “treating,” “treatment,” and the like refer to reducing, reducing, attenuating, alleviating, inhibiting, or ameliorating a disorder and/or symptoms associated therewith. . Although not excluded, it will be appreciated that treating a disorder or disease does not require complete elimination of the disorder, disease or symptoms associated therewith.
구체적으로 명시되거나 그 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "또는"이라는 용어는 포괄적인 것으로 이해된다. 구체적으로 명시되거나 그 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 단수 형태의 용어는 단수 또는 복수인 것으로 이해된다.Unless specifically stated or obvious from the context, the term “or” as used herein is understood to be inclusive. Unless specifically stated or obvious from the context, as used herein, terms in the singular form are understood to refer to the singular and the plural.
구체적으로 명시되거나 그 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약"이라는 용어는 당업계의 통상의 허용 범위 이내, 예를 들어 평균의 2 표준 편차 이내로 이해된다. "약"이라는 용어는 명시된 값의 5%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 0.05%, 또는 0.01% 이내를 지칭하는 것으로 이해된다. 문맥으로부터 달리 명확하지 않은 경우, 본 명세서에 제공되는 모든 수치는 약이라는 용어에 의해 수식을 받는다.Unless specifically stated or obvious from the context, as used herein, the term “about” is understood to be within a range commonly accepted in the art, e.g., within two standard deviations of the mean. The term “about” means 5%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.05%, or 0.01% of the stated value. It is understood to refer to within. Unless otherwise clear from the context, all numerical values given herein are modified by the term about.
본 명세서에서 변수의 임의의 정의에서 화학 기들의 목록의 언급은 임의의 단일 기 또는 나열된 기들의 조합으로서의 그 변수의 정의를 포함한다. 본 명세서에서의 변수 또는 양태에 대한 일 구현예의 언급은 임의의 단일 구현예로서의 그 구현예 또는 임의의 다른 구현예 또는 그의 일부와 조합된 그 구현예를 포함한다.Reference to a list of chemical groups in any definition of a variable herein includes definitions of that variable as any single group or combination of the listed groups. Reference to an embodiment of a variable or aspect herein includes that embodiment as any single embodiment or that embodiment in combination with any other embodiment or portion thereof.
본 명세서에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본 명세서에 제공된 하나 이상의 임의의 다른 조성물 및 방법과 조합될 수 있다.Any composition or method provided herein can be combined with one or more of any other compositions and methods provided herein.
발명의 상세한 설명DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
이하에 설명되는 바와 같이, 본 발명은 방광암을 지닌 대상체 및/또는 다양한 수준의 PD-L1을 발현하는 암 또는 종양, 예컨대 PD-L1이 낮은/무시할 만한 종양, 또는 PD-L1이 높은 종양을 지닌 것으로 확인된 대상체에서, 항-PD-L1 항체, 특히 더발루맙으로 방광암, 예를 들어, 요로상피 암종(UC)을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 본 명세서에 기재된 방광암 치료 방법은 1차 암 치료법으로서 항-PD-L1 항체를 유효한 양으로 투여하여 대상체의 방광암을 치료하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 기재된 치료 방법은, 대상체가 1차 암 치료법, 예컨대 표준(SoC) 치료법, 예를 들어 백금-함유 약물로 치료되었지만 1차 SoC 치료법 후에 질병이 진행되거나 재발된 후, 방광암을 지닌 대상체에게 유효량의 항-PD-L1 항체를 투여하는 단계를 또한 포함할 수 있다. 특정 구현예들에서, 항-PD-L1 항체는 더발루맙(MEDI4736)이다. 구현예들에서, 항-PD-L1 항체는 유효량의 또 다른 암 치료제 또는 면역치료제, 예를 들어, 항-CTLA4 항체, 예컨대 트레멜리무맙, 또는 그의 항원 결합 단편과 동시에 또는 순차적으로 공동 투여된다.As described below, the present invention relates to subjects with bladder cancer and/or cancers or tumors expressing varying levels of PD-L1, such as tumors with low/negligible PD-L1, or tumors with high PD-L1. In a subject identified, a method of treating bladder cancer, e.g., urothelial carcinoma (UC), with an anti-PD-L1 antibody, particularly durvalumab, is featured. The methods of treating bladder cancer described herein include treating bladder cancer in a subject by administering an effective amount of an anti-PD-L1 antibody as a primary cancer treatment. The treatment methods described herein are provided to a subject with bladder cancer after the subject has been treated with a primary cancer therapy, such as a standard (SoC) therapy, e.g., a platinum-containing drug, but the disease has progressed or relapsed after the primary SoC therapy. It may also include administering an effective amount of an anti-PD-L1 antibody. In certain embodiments, the anti-PD-L1 antibody is durvalumab (MEDI4736). In embodiments, the anti-PD-L1 antibody is co-administered simultaneously or sequentially with an effective amount of another cancer therapeutic or immunotherapeutic agent, e.g., an anti-CTLA4 antibody such as tremelimumab, or antigen-binding fragment thereof.
PD-L1PD-L1
종양 제어에서 면역계의 역할, 특히 T 세포-매개 세포독성이 잘 인식되어 있다. T 세포가 암 환자에서 질병의 초기 및 후기 단계 둘 모두에서 종양 성장 및 생존을 제어한다는 증거가 늘고 있다. 그러나, 종양 특이적 T 세포 반응은 암 환자에서 증가시키고 지속시키기가 어렵다.The role of the immune system in tumor control, particularly T cell-mediated cytotoxicity, is well recognized. There is growing evidence that T cells control tumor growth and survival in cancer patients, both in early and late stages of the disease. However, tumor-specific T cell responses are difficult to increase and sustain in cancer patients.
면역 세포 기능에서 중요한 2개의 T 세포 조절 경로는 프로그램된 사멸 리간드 1(PD-L1, B7H-1 또는 CD274로도 알려져 있음) 단백질 및 세포독성 T 림프구 항원-4(CTLA-4, CD152) 단백질을 통해 신호를 전달한다.Two important T cell regulatory pathways in immune cell function are through the programmed death ligand 1 (PD-L1, also known as B7H-1 or CD274) protein and the cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4, CD152) protein. transmit signals.
PD-L1은 T 세포 활성화를 제어하는 데 관여하는 면역조절 수용체들와 리간드들의 복잡한 시스템의 일부이다. PD-L1 단백질은 PD-1 수용체 및 CD80에 결합함으로써 T 세포 활성을 억제하는 B7 리간드 계열의 구성원이다. 정상 조직에서, PD-L1은 T 세포, B 세포, 수지상 세포, 대식세포, 중간엽 줄기 세포, 골수 유래 비만 세포뿐만 아니라 다양한 비-조혈 세포 상에서 발현된다. 그의 정상적인 기능은 그의 2개의 수용체 단백질, 즉, '프로그램된 사멸 1'(PD-1 또는 CD279로도 알려져 있음) 및 CD80(B7-1 또는 B7로도 알려져 있음)과의 상호작용을 통해 T 세포 활성화와 내성 사이의 균형을 조절하는 것이다.PD-L1 is part of a complex system of immunomodulatory receptors and ligands involved in controlling T cell activation. PD-L1 protein is a member of the B7 ligand family that inhibits T cell activity by binding to the PD-1 receptor and CD80. In normal tissues, PD-L1 is expressed on T cells, B cells, dendritic cells, macrophages, mesenchymal stem cells, bone marrow-derived mast cells, as well as various non-hematopoietic cells. Its normal function involves T cell activation and activation through interaction with its two receptor proteins, programmed death 1 (also known as PD-1 or CD279) and CD80 (also known as B7-1 or B7). It is about regulating the balance between tolerance.
PD-L1은 또한 종양에 의해 발현되며 종양이 숙주 면역계에 의한 검출 및 제거를 회피하는 것을 돕도록 여러 부위에서 작용한다. PD-L1은 높은 빈도로 광범위한 암에서 발현된다. 종양 세포(TC)와 종양 침윤성 면역 세포(IC) 둘 모두 상에서의 PD-L1의 발현은 적응 면역 반응(예를 들어, IFNγ 생성)과 전형적으로 관련된 염증 신호에 의해 유도된다. 활성화된 T 세포 상에서의 PD-1로의 PD-L1의 결합은 T 세포에 억제 신호를 전달함으로써 종양을 면역 제거로부터 보호한다. PD-L1은 CD80으로의 결합을 통해 T 세포 활성을 또한 억제할 수 있지만, 정확한 메커니즘은 연구 중에 있다. 일부 암에서, PD-L1의 발현은 감소된 생존 및 불리한 예후와 관련되었다. PD-L1과 그 수용체 사이의 상호작용을 차단하는 항체는 PD-L1-의존성 면역억제 효과를 완화시키고 시험관내에서 항종양 T 세포의 세포독성 활성을 향상시킬 수 있다. 또한, 시험관내 연구는 더발루맙이 T 세포-의존성 메커니즘을 통해 이종이식 모델에서 종양 성장을 억제함을 밝혀내었다. 이론에 구속시킴이 없이, 본 발명의 방법에서 더발루맙은 PD-L1에 결합하여 균형을 항-종양 반응쪽으로 이동시킴으로써 방광암 대상체의 항-종양 면역 반응을 자극한다.PD-L1 is also expressed by tumors and acts at multiple sites to help tumors evade detection and elimination by the host immune system. PD-L1 is expressed at high frequency in a wide range of cancers. Expression of PD-L1 on both tumor cells (TC) and tumor-infiltrating immune cells (IC) is induced by inflammatory signals typically associated with adaptive immune responses (e.g., IFNγ production). Binding of PD-L1 to PD-1 on activated T cells protects the tumor from immune elimination by transmitting an inhibitory signal to the T cells. PD-L1 can also inhibit T cell activation through binding to CD80, but the exact mechanism is under investigation. In some cancers, expression of PD-L1 has been associated with reduced survival and adverse prognosis. Antibodies that block the interaction between PD-L1 and its receptor can alleviate PD-L1-dependent immunosuppressive effects and enhance the cytotoxic activity of antitumor T cells in vitro. Additionally, in vitro studies revealed that durvalumab inhibits tumor growth in a xenograft model through a T cell-dependent mechanism. Without being bound by theory, in the methods of the invention durvalumab stimulates the anti-tumor immune response in a subject with bladder cancer by binding to PD-L1 and shifting the balance toward the anti-tumor response.
CTLA4CTLA4
PD-L1와 대조적으로, 세포독성 T-림프구-관련 항원-4(CTLA-4)는 조절 T 세포에 의해 항시적으로 발현되며 활성화된 T 세포 상에서 상향 조절된다. CTLA4는 CD28 매개 T 세포 활성화 후 T 세포 반응을 저지하는 보조-억제제로서의 역할을 한다. T 세포 수용체(TCR) 결합 후에, CTLA4는 미경험 및 기억 T 세포의 조기 활성화의 크기를 조절하고 항종양 면역 및 자가면역 둘 모두에 영향을 미치는 중추성 억제 경로의 일부인 것으로 여겨진다. CTLA4는 주로 T 세포 상에서 발현되고, 그의 리간드인 CD80(B7.1) 및 CD86(B7.2)의 발현은 대체로 항원 제시 세포, T 세포, 및 다른 면역 매개 세포로 제한된다. 종양 침윤성 면역 세포(IC) 상에서의 CD80 또는 CD86으로의 CTLA-4의 결합은 T 세포 활성화의 억제를 가져온다. CTLA4 신호 전달 경로를 차단하는 길항적 항-CTLA4 항체는 T 세포 활성화를 향상시키는 것으로 보고되었다. 그러한 항체 중 하나인 이필리무맙은 전이성 흑색종의 치료에 대해 2011년에 FDA의 승인을 받았다. 또 다른 항-CTLA4 항체인 트레멜리무맙은 진행성 흑색종의 치료에 대해 임상 3상 시험에서 시험되었지만, 그 당시의 표준(테모졸로미드 또는 다카르바진)과 비교하여 환자의 전체 생존을 유의하게 증가시키지 못했다.In contrast to PD-L1, cytotoxic T-lymphocyte-related antigen-4 (CTLA-4) is constitutively expressed by regulatory T cells and is upregulated on activated T cells. CTLA4 acts as a corepressor that blocks T cell responses after CD28-mediated T cell activation. After T cell receptor (TCR) binding, CTLA4 regulates the magnitude of early activation of naive and memory T cells and is believed to be part of a central inhibitory pathway that influences both antitumor immunity and autoimmunity. CTLA4 is expressed primarily on T cells, and expression of its ligands, CD80 (B7.1) and CD86 (B7.2), is largely restricted to antigen presenting cells, T cells, and other immune mediator cells. Binding of CTLA-4 to CD80 or CD86 on tumor infiltrating immune cells (IC) results in inhibition of T cell activation. Antagonistic anti-CTLA4 antibodies that block the CTLA4 signaling pathway have been reported to enhance T cell activation. One such antibody, ipilimumab, was approved by the FDA in 2011 for the treatment of metastatic melanoma. Another anti-CTLA4 antibody, tremelimumab, was tested in a phase 3 clinical trial for the treatment of advanced melanoma, but did not significantly increase the overall survival of patients compared to the standards at the time (temozolomide or dacarbazine). I couldn't do it.
항-PD-L1 항체anti-PD-L1 antibody
PD-L1에 특이적으로 결합하여 PD-L1 활성을 억제하는(예를 들어, PD-1 및/또는 CD80에 결합하는) 항체는 방광암(예를 들어, UC)의 치료에 유용하다.Antibodies that specifically bind to PD-L1 and inhibit PD-L1 activity (e.g., bind PD-1 and/or CD80) are useful in the treatment of bladder cancer (e.g., UC).
예시적인 항-PD-L1 항체인 더발루맙(MEDI4736)은 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCD)을 감소시키도록 유전자 조작된 인간 모노클로날 항체(mAb)(면역글로불린 G1(IgG1) 카파)이다. 더발루맙은 PD-L1에 결합하여 T 세포 상의 PD-1 수용체 및 종양 침윤성 면역 세포(IC) 상의 분화 클러스터(CD80, B7.1) 수용체와 PD-L1의 상호작용을 차단한다. 더발루맙은 1차 인간 T 세포에 대한 PD-L1의 억제 효과를 길항함으로써 시험관내에서의 인간 T 세포 활성화의 PD-L1-매개 억제를 완화시켜서 1차 인간 T 세포의 복원된 증식 및 인터페론 감마(IFNγ)의 방출을 가져올 수 있고, T 세포 의존성 메커니즘을 통해 이종이식 모델에서 종양 성장을 억제할 수 있다.An exemplary anti-PD-L1 antibody, durvalumab (MEDI4736), is a human monoclonal antibody (mAb) (immunoglobulin G1 (IgG1) kappa) genetically engineered to reduce antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCD). )am. Durvalumab binds to PD-L1 and blocks the interaction of PD-L1 with the PD-1 receptor on T cells and the cluster of differentiation (CD80, B7.1) receptor on tumor-infiltrating immune cells (ICs). Durvalumab alleviates PD-L1-mediated inhibition of human T cell activation in vitro by antagonizing the inhibitory effect of PD-L1 on primary human T cells, resulting in restored proliferation of primary human T cells and interferon gamma (IFNγ) and can inhibit tumor growth in xenograft models through a T cell-dependent mechanism.
본 명세서에 제공된 방법에서 사용하기 위한 더발루맙(또는 그의 단편들)에 관한 정보는 미국 특허 제8,779,108호에서 발견될 수 있으며, 이 특허의 개시 내용은 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다. 더발루맙의 결정화 가능한 단편(Fc) 도메인은, 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC)을 매개하는 것을 담당하는 Fcγ 수용체들 및 보체 성분인 C1q로의 결합을 감소시키는 3중 돌연변이를 IgG1 중쇄의 불변 영역에 함유한다.Information regarding durvalumab (or fragments thereof) for use in the methods provided herein can be found in U.S. Pat. No. 8,779,108, the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety. The crystallizable fragment (Fc) domain of durvalumab contains a triple mutation of the IgG1 heavy chain that reduces binding to Fcγ receptors and the complement component C1q, which are responsible for mediating antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC). Contained in the constant area.
본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 더발루맙(MEDI4736) 및 그의 항원 결합 단편들은 중쇄 및 경쇄 또는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO:3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 이때 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO:5 내지 7의 카바트(Kabat) 정의된 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO:8 내지 10의 카바트 정의된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함한다. 당업자는 코티아(Chothia) 정의된, Abm 정의된, 카바트 정의된, 또는 당업자에게 공지된 다른 CDR 정의를 쉽게 확인할 수 있을 것이다. 특정 양태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편은 전체 내용이 본 명세서에 참고로 포함된 WO 2011/066389 A1에 개시된 바와 같은 2.14H9OPT 항체의 가변 중쇄 및 가변 경쇄 CDR 서열을 포함한다.Durvalumab (MEDI4736) and antigen-binding fragments thereof for use in the methods provided herein comprise heavy and light chains or heavy and light chain variable regions. In certain embodiments, durvalumab or an antigen-binding fragment thereof for use in the methods provided herein comprises a light chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:3 and a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:4. Includes area. In certain embodiments, durvalumab or an antigen-binding fragment thereof for use in the methods provided herein comprises a heavy chain variable region and a light chain variable region, wherein the heavy chain variable region is the Kabat sequence of SEQ ID NO:5-7. ) and the light chain variable region comprises the Kabat defined CDR1, CDR2, and CDR3 sequences of SEQ ID NO:8 to 10. Those skilled in the art will readily be able to identify Chothia defined, Abm defined, Kabat defined, or other CDR definitions known to those skilled in the art. In certain embodiments, durvalumab or an antigen-binding fragment thereof for use in the methods provided herein comprises the variable heavy and variable light chains of the 2.14H9OPT antibody as disclosed in WO 2011/066389 A1, the entire contents of which are incorporated herein by reference. Contains CDR sequences.
본 명세서에 기재된 방광암 치료 방법은 방광암, 즉 UC를 지닌 대상체에 특히 효과적이다. 방법은 UC 세포 또는 조직을 포함하는 방광암 또는 방광종양 세포 또는 조직이 낮은 수준의 PD-L1(PD-L1-낮음) 또는 음성/낮은 수준의 PD-L1(PD-L1-낮음/neg)을 발현하는 것으로 확인된 대상체를 치료하는 데 또한 효과적이다. 또한, 본 명세서의 방법은 높은 수준의 PD-L1을 발현하는 방광암(예를 들어, UC) 종양(예를 들어, PD-L1이 높은 종양)을 지닌 대상체에서 방광암, 예를 들어, UC를 치료하는 데 효과적이다.The methods of treating bladder cancer described herein are particularly effective in subjects with bladder cancer, or UC. The method involves determining whether bladder cancer or bladder tumor cells or tissue, including UC cells or tissue, express low levels of PD-L1 (PD-L1-low) or negative/low levels of PD-L1 (PD-L1-low/neg). It is also effective in treating subjects found to have. The methods herein can also be used to treat bladder cancer, e.g., UC, in a subject with a bladder cancer (e.g., UC) tumor that expresses high levels of PD-L1 (e.g., a tumor with high PD-L1). It is effective in doing so.
진행성 또는 전이성 요로상피 암종(UC)에 대한 현재 이용 가능한 치료법 및 그의 관련 단점Currently available treatments for advanced or metastatic urothelial carcinoma (UC) and their associated disadvantages
국소 진행성 질병에 대한 초기 치료법Initial treatment for locally advanced disease
국소 진행성 UC는 근치적 방광절제술 및 네오애주번트와 애주번트 화학치료법에 의해 일반적으로 치료된다. 백금 작용제와의 전신 조합 화학치료법은 네오애주번트와 애주번트 설정 둘 모두에서 선택되는 요법이다. 네오애주번트 또는 애주번트 치료법 후 12개월이 지나 질병이 재발된 환자는 하기 기재된 바와 같이 1차(1L) 요법으로서 백금-기반 치료법으로 재치료될 수 있지만, 환자의 대략 25%에서 치료 1년 이내에 질병이 재발된다. 이 환자들은 표준 백금-기반 치료법에 적격이 아니며, 제한된 치료 옵션을 가진다.Locally advanced UC is commonly treated by radical cystectomy and neoadjuvant and adjuvant chemotherapy. Systemic combination chemotherapy with platinum agonists is the regimen of choice in both neoadjuvant and adjuvant settings. Patients whose disease recurs 12 months after neoadjuvant or adjuvant therapy may be retreated with platinum-based therapy as first-line (1L) therapy as described below, but disease relapses within 1 year of treatment in approximately 25% of patients. This happens again. These patients are not eligible for standard platinum-based therapies and have limited treatment options.
국소 진행성 또는 전이성 질병에 대한 1차 백금-기반 치료법First-line platinum-based therapy for locally advanced or metastatic disease
국소 진행성 또는 전이성 UC를 지닌 환자의 경우, 거의 30년 전에 도입된 시스플라틴-함유 조합 화학치료법이 현재 표준(SoC)이다. 1차(1L) 화학치료법은 시스플라틴/겜시타빈 또는 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 아드리아마이신(ADRIAMYCINTM)(독소루비신), 및 시스플라틴(MVAC)을 포함한다. 이러한 치료 요법은 1L 치료 요법에서 46% 내지 60%의 객관적 반응율(ORR), 7개월 내지 8개월의 무진행 생존(PFS)의 중앙값, 및 13개월 내지 15개월의 전체 생존(OS)의 중앙값을 가져왔다. 그러나, 환자의 대략 절반이 불량한 활동도(performance status), 신장 기능 장애, 또는 동반이환으로 인해 시스플라틴-함유 화학치료법에 부적합하며, 그러한 환자에게는 일반적으로 카보플라틴-기반 요법 또는 단일-작용제 탁산 또는 겜시타빈을 사용한 완화 치료법이 주어진다. 이러한 치료는 시스플라틴-기반 화학치료법보다 덜 효과적이며, 대략 30% 내지 40%의 객관적 반응률(ORR); 대략 3개월 내지 6개월의 PFS의 중앙값; 및 드물게 10개월을 초과하는 OS의 중앙값을 가져온다.For patients with locally advanced or metastatic UC, cisplatin-containing combination chemotherapy, introduced nearly 30 years ago, is the current standard (SoC). First-line (1L) chemotherapy includes cisplatin/gemcitabine or methotrexate, vinblastine, ADRIAMYCIN ™ (doxorubicin), and cisplatin (MVAC). This treatment regimen resulted in an objective response rate (ORR) of 46% to 60%, a median progression-free survival (PFS) of 7 to 8 months, and a median overall survival (OS) of 13 to 15 months in a 1L treatment regimen. brought it However, approximately half of patients are unsuitable for cisplatin-containing chemotherapy due to poor performance status, renal dysfunction, or comorbidities, and such patients are typically treated with carboplatin-based therapy or single-agent taxane or Palliative treatment with gemcitabine is given. This treatment is less effective than cisplatin-based chemotherapy, with an objective response rate (ORR) of approximately 30% to 40%; Median PFS of approximately 3 to 6 months; and rarely results in a median OS exceeding 10 months.
백금치료후 치료법Treatment after platinum treatment
1L 설정에서의 임상적 이익에도 불구하고, 질병 진행은, 화학치료법을 중단한 후의 환자들에서, 화학치료법에 초기에 반응하는 환자들에서도, 변함없이 발생한다. 매년 미국에서 대략 6,500명의 환자가 국소 진행성 또는 전이성 UC에 대한 2차 치료법(2L)으로 이동한다.Despite the clinical benefit in the 1L setting, disease progression invariably occurs in patients after discontinuation of chemotherapy, even in patients initially responding to chemotherapy. Each year, approximately 6,500 patients in the United States undergo second-line treatment (2L) for locally advanced or metastatic UC.
현재, 1L 치료법 후에 질병이 진행되었거나 네오애주번트 또는 애주번트 치료법 후 1년 이내에 질병이 재발한 환자에 대하여 이용 가능한 치료법 또는 표준 치료법이 미국에는 존재하지 않는다. 유럽에서는, 1L 백금-함유 화학치료법 후에 질병이 진행된 UC를 지닌 환자들에서 빈플루닌(vinflunine) + 최적의 지지 요법(best supportive care, BSC) 대 BSC 단독을 비교한 무작위 임상 3 상 시험에 기초하여 빈플루닌이 2L 치료법에 대해 승인을 받았다. 그러나, 이 시험은 그의 1차 OS 종점을 충족하지 못했다. 예후 인자를 조정하는 사후 다변량 Cox 분석은 BSC 단독이 적용된 환자와 비교하여 빈플루닌 + BSC가 적용된 환자의 사망 위험의 23% 감소를 나타냈다(위험 비[HR] = 0.77[95% CI: 0.61, 0.98]; p = 0.036). 적격인 집단에서, OS의 중앙값은 빈플루닌 + BSC 치료를 받은 환자가 BSC 치료를 받은 환자보다 길었다(각각 6.9개월 대 4.3개월, HR = 0.78[95% CI: 0.61, 0.99], p = 0.040). 개선된 ORR(8.6% 대 0%, 95% CI: 5.0%, = 13.7%; p = 0.006) 및 PFS의 중앙값(3.0개월 대 1.5개월; p = 0.001)이 평가 가능한 환자 집단에서 관찰되었다. 시험에서, 빈플루닌 치료법에 대한 반응의 지속 기간(DoR)의 중앙값은 7.4개월이었다.Currently, there are no available or standard treatments in the United States for patients whose disease has progressed after 1L therapy or whose disease has relapsed within 1 year of neoadjuvant or adjuvant therapy. In Europe, based on a randomized phase 3 trial comparing vinflunine plus best supportive care (BSC) versus BSC alone in patients with UC whose disease progressed after 1L platinum-containing chemotherapy. Therefore, vinflunine was approved for 2L therapy. However, this trial did not meet its primary OS endpoint. Post hoc multivariate Cox analysis adjusting for prognostic factors revealed a 23% reduction in the risk of death in patients treated with vinflunine plus BSC compared with those treated with BSC alone (hazard ratio [HR] = 0.77 [95% CI: 0.61; 0.98]; p = 0.036). In the eligible population, median OS was longer in patients treated with vinflunine + BSC than in patients treated with BSC (6.9 months vs. 4.3 months, respectively; HR = 0.78 [95% CI: 0.61, 0.99], p = 0.040 ). Improved ORR (8.6% vs. 0%, 95% CI: 5.0%, = 13.7%; p = 0.006) and median PFS (3.0 months vs. 1.5 months; p = 0.001) were observed in the evaluable patient population. In the trial, the median duration of response (DoR) to vinflunine therapy was 7.4 months.
미국에서, 백금치료후 치료법은 탁산(도세탁셀, 파클리탁셀, nab-파클리탁셀) 또는 파클리탁셀과 겜시타빈의 조합의 허가범위외 사용(off-label use)을 포함한다. 이들 작용제의 사용을 지지하는 증거는 주로 비제어된 소규모 임상 2상 연구로부터 나오며, 환자 선택에 좌우되는 매우 가변적인 결과를 보인다. 단일-작용제 세포독성 화학치료법에 의한 빈번히 이용되는 2차(2L) 치료의 분석은 대략 10%의 ORR을 나타내었고 OS의 개선은 나타내지 않았다. 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 포함하는, 2L 단일-작용제 및 이중 화학치료법의 메타-분석은 이중 화학치료법의 경우 ORR의 개선(각각 14.2% 대 31.9%)을 나타내었고, 각각 PFS의 중앙값(각각 2.7개월 대 4.1개월) 또는 OS의 중앙값(7.0개월 대 8.5개월)에서 보통 정도의 차이를 나타냈다. 2L 화학치료법, 생물학적 제제, 및 화학치료법과 생물학적 작용제를 사용한 조합 치료법을 평가한 10개의 임상 2상 시험으로부터 모아진 데이타는 12개월째에 20%(95% CI: 17, 24)의 OS 비율을 나타냈다.In the United States, post-platinum therapy includes off-label use of taxanes (docetaxel, paclitaxel, nab-paclitaxel) or a combination of paclitaxel and gemcitabine. Evidence supporting the use of these agents comes primarily from small, uncontrolled phase 2 clinical trials, with highly variable results dependent on patient selection. Analysis of frequently used second-line (2L) treatment with single-agent cytotoxic chemotherapy showed an ORR of approximately 10% and no improvement in OS. A meta-analysis of 2L single-agent and doublet chemotherapy regimens, including cisplatin or carboplatin, showed an improvement in ORR with doublet chemotherapy (14.2% vs. 31.9%, respectively) and median PFS (2.7 months each). There was a moderate difference in median OS (7.0 months vs. 8.5 months) or median OS (7.0 months vs. 8.5 months). Data pooled from 10 phase 2 trials evaluating 2L chemotherapy, biologics, and combination therapy using chemotherapy and biologics showed an OS rate of 20% (95% CI: 17, 24) at 12 months. .
이러한 화학치료법은 완화적이며, 치료에 대한 불내성을 초래할 수 있는 유의한 유해 반응을 보인다. 보고된 3 등급 또는 4 등급 독성은 호중구감소증, 빈혈, 피로, 변비, 및 혈소판감소증을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 백금-기반 치료법을 이전에 받은 적이 있는 환자에서의 국소 진행성 또는 전이성 UC는 심각하고 생명을 위협하는 질환이며, 이에 대한 새로운 치료 및 치료 요법이 절실히 필요하다. 본 방법은 UC, 진행성 UC, 또는 전이성 UC를 지닌 환자에 대해 그러한 필요한 치료법 및 치료 요법을 제공한다.These chemotherapy regimens are palliative and have significant adverse reactions that can lead to treatment intolerance. Reported grade 3 or 4 toxicities include, but are not limited to, neutropenia, anemia, fatigue, constipation, and thrombocytopenia. Locally advanced or metastatic UC in patients who have previously received platinum-based therapy is a serious and life-threatening disease, and new treatments and treatment regimens are urgently needed. The present methods provide such necessary treatments and treatment regimens for patients with UC, advanced UC, or metastatic UC.
방광암, 예를 들어, UC의 치료를 위한 항-PD-L1(더발루맙) 단일치료법 또는 조합 치료법Anti-PD-L1 (durvalumab) monotherapy or combination therapy for the treatment of bladder cancer, e.g., UC
본 명세서에 기재된 방법은 방광암, 예를 들어, UC를 지니고 치료가 필요한 대상체로의, 대상체에서 방광암, 예를 들어, UC를 치료하기 위한 유효량의 더발루맙과 같은 항-PD-L1 항체의 투여와 관련된 의학적 및 임상적 이익을 제공한다. UC와 같은 방광암에 대한 단일치료법 또는 1차(1L) 치료제로서의 항-PD-L1 항체, 특히, 더발루맙의 치료적 이익이 본 명세서에 기재되고 실시예에서 입증된다.The methods described herein include the administration of an effective amount of an anti-PD-L1 antibody, such as durvalumab, to a subject in need of treatment having bladder cancer, e.g., UC. Provides related medical and clinical benefits. The therapeutic benefits of anti-PD-L1 antibodies, particularly durvalumab, as monotherapy or first-line (1L) treatment for bladder cancer, such as UC, are described herein and demonstrated in the examples.
예를 들어, 백금-함유 화학치료 약물 또는 약물 요법에 의한 치료를 포함하는, 1차(1L) 치료법 후에 진행되었거나 네오애주번트 또는 애주번트 치료법 후 1년 이내에 재발한 국소 진행성 또는 전이성 요로상피 암종(UC)을 지닌 환자에 대해 미국에는 이용 가능한 치료법 또는 표준 치료법이 현재 존재하지 않는다. 백금치료후 화학치료법은 일반적으로 완화적이며 제한된 임상 효과와 유의한 유해 반응을 보인다. 국소 진행성 또는 전이성 UC는 생명을 위협하는 질병이며, 백금-함유 화학치료 약물 요법을 포함하는 치료를 받는 도중 또는 치료을 받은 후에 질병이 진행된 환자에서 새로운 치료 옵션에 대한 큰 필요성이 충족되지 않은 상태이다.For example, locally advanced or metastatic urothelial carcinoma ( There are currently no available treatments or standard treatments in the United States for patients with UC. Chemotherapy after platinum treatment is generally palliative and has limited clinical effectiveness and significant adverse reactions. Locally advanced or metastatic UC is a life-threatening disease and there is a great unmet need for new treatment options in patients whose disease progresses during or after treatment involving platinum-containing chemotherapy drug regimens.
따라서, 이러한 필요성을 해결하기 위해, 본 방법은 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체를 치료하고, 백금-함유 화학치료 약물 또는 약물 요법에 의한 치료와 같은 1차(1L) 항암 치료 후 1년 이내에 암이 재발되었거나 진행된, 방광암, 예를 들어, UC를 지닌 대상체를 치료하기 위한 항-PD-L1 항체, 특히, 더발루맙의 사용과 관련된 효과적인 치료적 이익을 제공한다.Therefore, to address this need, the present method treats subjects with bladder cancer, such as UC, and determines that the cancer is cured within 1 year after first-line (1L) anticancer treatment, such as treatment with platinum-containing chemotherapy drugs or drug therapy. Provides effective therapeutic benefits associated with the use of anti-PD-L1 antibodies, particularly durvalumab, for treating subjects with relapsed or advanced bladder cancer, e.g., UC.
본 발명의 기재된 모든 방법들의 구현예들에서, 본 방법에 따라 치료를 받고 있거나 치료될 대상체는 다양한 수준의 PD-L1 발현을 갖는 방광암, 특히 UC를 지니는 것으로 확인된다. 일부 구현예들에서, 방광암, 특히 UC를 지닌 대상체의 암 또는 종양 세포 또는 조직은 음성 내지 낮은 수준의 PD-L1(PD-L1-낮음/neg), 또는 높은 수준의 PD- L1(PD-L1-높음)을 발현한다. 본 발명에 따르면, 방광암, 특히 UC의 치료를 위한 항-PD-L1 항체, 특히, 더발루맙을 포함하는 치료 방법은, 이를 필요로 하는 대상체에게, 암 또는 종양이 PD-L1 발현에 대해 PD-L1-낮음/neg 또는 PD-L1-높음으로 확인된 경우, 대상체의 방광암, 예를 들어, UC를 치료하기 위한 유효량의 항-PD-L1 항체, 특히, 더발루맙을 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 암 또는 종양 세포 또는 조직은, 예를 들어 면역조직화학 또는 염색 검정에 의해 측정된 바와 같이, PD-L1 발현이 적합한 대조군에 비해 25% 미만일 때 PD-L1낮음/neg인 것으로 간주된다. 일 구현예에서, 암 또는 종양 세포 또는 조직은, 예를 들어 면역조직화학 또는 염색 검정에 의해 측정된 바와 같이, PD-L1 발현이 적합한 대조군에 비해 25% 초과일 때 PD-L1-높음인 것으로 간주된다. 숙련된 종사자에 의해 인식되는 바와 같이, 대조군 수준에 비해 PD-L1-낮음/neg 또는 PD-L1-높음 수준에서 PD-L1을 발현하는 것으로 결정된 암 또는 종양 세포 및 조직 상에서의 PD-L1의 발현에 대한 컷오프 값은 PD-L1 발현을 결정하는 데 이용되는 검정 또는 검정들의 유형에 좌우되며, 그러한 검정은 당업자에 의해 용이하게 실시될 수 있다.In all embodiments of the methods described herein, the subject undergoing or to be treated according to the methods is identified as having bladder cancer, particularly UC, with varying levels of PD-L1 expression. In some embodiments, the cancer or tumor cells or tissue of a subject with bladder cancer, particularly UC, have negative to low levels of PD-L1 (PD-L1-low/neg), or high levels of PD-L1 (PD-L1). -high). According to the present invention, a therapeutic method comprising an anti-PD-L1 antibody, in particular durvalumab, for the treatment of bladder cancer, in particular UC, provides to a subject in need thereof, wherein the cancer or tumor has PD-L1 expression. -If confirmed to be L1-low/neg or PD-L1-high, comprising administering an effective amount of an anti-PD-L1 antibody, particularly durvalumab, to treat bladder cancer, e.g., UC, in the subject. do. In one embodiment, cancer or tumor cells or tissue are considered PD-L1low/neg when PD-L1 expression is less than 25% compared to a suitable control, for example, as measured by immunohistochemistry or staining assay. It is considered. In one embodiment, cancer or tumor cells or tissue are considered PD-L1-high when PD-L1 expression is greater than 25% compared to a suitable control, for example, as measured by immunohistochemistry or staining assays. It is considered. Expression of PD-L1 on cancer or tumor cells and tissues determined to express PD-L1 at PD-L1-low/neg or PD-L1-high levels relative to control levels, as recognized by the skilled practitioner. The cutoff value for depends on the type of assay or assays used to determine PD-L1 expression, and such assays can be readily performed by those skilled in the art.
상기 모든 방법들의 구현예들에서, 항-PD-L1 항체는 매주, 2주마다(Q2W), 3주마다(Q3W), 4주마다(Q4W), 5주마다(Q5W), 6주마다(Q6W), 7주마다(Q7W), 8주마다(Q8W), 최대 6개월마다, 또는 그보다 긴 주기로 1 mg/kg 내지 50 mg/kg, 또는 약 4 mg/kg 내지 5 mg/kg, 또는 5 mg/kg 내지 10 mg/kg, 또는 10 mg/kg 내지 50 mg/kg, 또는 10 mg/kg 내지 30 mg/kg, 또는 10 mg/kg 내지 20 mg/kg, 또는 10 mg/kg, 또는 20 mg/kg, 또는 1500 mg의 유효량(또는 유효 용량)으로 투여된 더발루맙이다. 특정 구현예들에서, 더발루맙은 방광암(또는 UC) 치료제로서 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 10 mg/kg Q2W의 유효량으로 투여된다. 특정 구현예들에서, 더발루맙은 방광암(또는 UC) 치료제로서 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 10 mg/kg Q4W의 유효량으로 투여된다. 특정 구현예들에서, 더발루맙은 방광암(또는 UC) 치료제로서 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 20 mg/kg Q2W의 유효량으로 투여된다. 특정 구현예들에서, 더발루맙은 방광암(또는 UC) 치료제로서 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 20 mg/kg Q4W의 유효량으로 투여된다. 특정 구현예들에서, 더발루맙은 방광암(또는 UC) 치료제로서 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 1.5 g Q2W의 유효량으로 투여된다. 특정 구현예들에서, 더발루맙은 방광암(또는 UC) 치료제로서 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 1.5 g Q4W의 유효량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 항-PD-L1 항체, 예를 들어, 더발루맙은 정맥내(IV) 주입을 통해서와 같이 정맥내로 투여된다. 일 구현예에서, IV 주입은 미리 결정된 기간에 걸쳐, 예컨대 10분, 20분, 30분, 40분, 50분, 60분, 70분, 80분 또는 90분에 걸쳐 항-PD-L1 항체, 예를 들어, 더발루맙을 전달한다. 특정 구현예들에서, IV 주입은 60분에 걸쳐 항-PD-L1 항체, 예를 들어, 더발루맙의 용량을 전달한다. 관련 구현예에서, 항-PD-L1 항체, 예를 들어, 더발루맙은 종점, 예를 들어, 대상체에 의해 전체적 또는 완전한 반응, 또는 전체 생존, 질병 진행, 또는 허용되지 않는 독성에 도달할 때까지 투여된다. 그러한 종점은 숙련된 의료 종사자 또는 임상의에 의해 결정될 수 있다.In embodiments of all of the above methods, the anti-PD-L1 antibody is administered weekly, every 2 weeks (Q2W), every 3 weeks (Q3W), every 4 weeks (Q4W), every 5 weeks (Q5W), or every 6 weeks ( 1 mg/kg to 50 mg/kg, or about 4 mg/kg to 5 mg/kg, or 5 mg/kg (Q6W), every 7 weeks (Q7W), every 8 weeks (Q8W), up to 6 months, or longer. mg/kg to 10 mg/kg, or 10 mg/kg to 50 mg/kg, or 10 mg/kg to 30 mg/kg, or 10 mg/kg to 20 mg/kg, or 10 mg/kg, or 20 Durvalumab administered in an effective amount (or effective dose) of mg/kg, or 1500 mg. In certain embodiments, durvalumab is administered as a treatment for bladder cancer (or UC) at an effective amount of 10 mg/kg Q2W to a subject with bladder cancer, such as UC. In certain embodiments, durvalumab is administered as a treatment for bladder cancer (or UC) at an effective amount of 10 mg/kg Q4W to a subject with bladder cancer, such as UC. In certain embodiments, durvalumab is administered as a treatment for bladder cancer (or UC) at an effective amount of 20 mg/kg Q2W to a subject with bladder cancer, such as UC. In certain embodiments, durvalumab is administered as a treatment for bladder cancer (or UC) at an effective amount of 20 mg/kg Q4W to a subject with bladder cancer, such as UC. In certain embodiments, durvalumab is administered as a treatment for bladder cancer (or UC) in an effective amount of 1.5 g Q2W to a subject with bladder cancer, such as UC. In certain embodiments, durvalumab is administered as a treatment for bladder cancer (or UC) in an effective amount of 1.5 g Q4W to a subject with bladder cancer, such as UC. In another embodiment, the anti-PD-L1 antibody, e.g., durvalumab, is administered intravenously, such as via intravenous (IV) infusion. In one embodiment, the IV infusion is administered with the anti-PD-L1 antibody over a predetermined period of time, such as 10 minutes, 20 minutes, 30 minutes, 40 minutes, 50 minutes, 60 minutes, 70 minutes, 80 minutes, or 90 minutes. For example, it delivers durvalumab. In certain embodiments, the IV infusion delivers a dose of an anti-PD-L1 antibody, e.g., durvalumab, over 60 minutes. In related embodiments, an anti-PD-L1 antibody, e.g., durvalumab, is administered to an endpoint, e.g., when the subject reaches an overall or complete response, or overall survival, disease progression, or unacceptable toxicity. administered until. Such endpoints can be determined by an experienced medical practitioner or clinician.
또 다른 구현예에서, 항-PDL-L1 항체(예를 들어, 더발루맙)는 항-CTLA4 항체(예를 들어, 트레멜리무맙)와 같은 또 다른 치료제, 면역치료제, 또는 화학치료제와 함께 투여된다. 일부 구현예들에서, 백금 화학치료제, 백금-함유 화학치료제 등과 같은 표준 약물이 또한 항-PD-L1 및/또는 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 함께 투여된다. 이러한 조합 치료법에서, 항체들은 동시에 또는 상이한 시간에 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 표준 약물은 항-PD-L1 항체 및/또는 항-CTLA4 항체의 투여와 동시에 또는 이와 상이한 시간에 투여될 수 있다.In another embodiment, the anti-PDL-L1 antibody (e.g., durvalumab) is administered in combination with another therapeutic agent, immunotherapeutic agent, or chemotherapeutic agent, such as an anti-CTLA4 antibody (e.g., tremelimumab). do. In some embodiments, standard drugs, such as platinum chemotherapeutics, platinum-containing chemotherapeutics, etc., are also administered along with anti-PD-L1 and/or anti-CTLA4 antibodies or antigen-binding fragments thereof. In this combination therapy, the antibodies may be administered separately or together at the same time or at different times. Additionally, standard medications can be administered simultaneously with or at a different time than the administration of the anti-PD-L1 antibody and/or anti-CTLA4 antibody.
항-PD-L1 및 항-CTLA4(트레멜리무맙) 치료Anti-PD-L1 and anti-CTLA4 (tremelimumab) treatment
방광암(예를 들어, UC)을 앓고 있는 대상체는 치료 방법을 선택하는 과정에서 PD-L1 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 발현에 대해 시험될 수 있다. (예를 들어, Ct 또는 IHC-M 점수에 의해 정의되는 바와 같은) 무시할 만한 또는 낮은 PD-L1을 발현하는 종양을 지니거나 기준 수준에 비해 감소된(낮은) 수준 또는 검출 불가능한 수준의 PD-L1을 갖는 것으로 확인된 대상체는 더발루맙과 같은 항-PD-L1 항체에 의한 치료, 또는 항-PDL-L1 항체와 트레멜리무맙과 같은 항-CTLA4 항체의 조합에 의한 치료에 반응성인 것으로 확인된다. 그러한 대상체에게는 트레멜리무맙과 조합하여 더발루맙과 같은 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 투여된다.Subjects suffering from bladder cancer (e.g., UC) can be tested for PD-L1 polynucleotide or polypeptide expression in the process of selecting a treatment method. Have tumors expressing negligible or low PD-L1 (e.g., as defined by Ct or IHC-M score) or have reduced (low) or undetectable levels of PD-L1 compared to baseline levels Subjects identified as having are confirmed to be responsive to treatment with an anti-PD-L1 antibody, such as durvalumab, or a combination of an anti-PDL-L1 antibody and an anti-CTLA4 antibody, such as tremelimumab. . Such subjects are administered an anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof, such as durvalumab in combination with tremelimumab.
본 명세서에서 제공된 방법에서 사용하기 위한 트레멜리무맙(또는 그의 항원 결합 단편)에 관한 정보는 미국 특허 제6,682,736호(여기에서, 트레멜리무맙은 11.2.1로 지칭됨)에서 발견될 수 있으며, 이 특허의 개시 내용은 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다. 트레멜리무맙(CP-675,206, CP-675, CP-675206, 및 티실리무맙(ticilimumab)으로도 알려져 있음)은 CTLA4에 대해 매우 선택적이며 CD80(B7.1) 및 CD86(B7.2)으로의 CTLA4의 결합을 차단하는 인간 IgG2 모노클로날 항체이다. 트레멜리무맙은 시험관내에서 면역 활성화를 초래하는 것으로 밝혀졌고, 트레멜리무맙으로 치료된 일부 환자는 종양 퇴행을 나타냈다.Information regarding tremelimumab (or antigen-binding fragments thereof) for use in the methods provided herein can be found in U.S. Pat. No. 6,682,736, wherein tremelimumab is referred to as 11.2.1, The disclosure of the patent is incorporated herein by reference in its entirety. Tremelimumab (also known as CP-675,206, CP-675, CP-675206, and ticilimumab) is highly selective for CTLA4 and inhibits CD80 (B7.1) and CD86 (B7.2). It is a human IgG 2 monoclonal antibody that blocks the binding of CTLA4. Tremelimumab has been shown to cause immune activation in vitro, and some patients treated with tremelimumab have shown tumor regression.
본 명세서에 제공된 방법에서 사용하기 위한 트레멜리무맙은 중쇄 및 경쇄, 또는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 본 명세서에 제공된 방법에서 사용하기 위한 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO:11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 본 명세서에서 제공된 방법에서 사용하기 위한 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 이때 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO:13 내지 15의 카바트 정의된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO:16 내지 18의 카바트 정의된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함한다. 당업자는 코티아 정의된, Abm 정의된, 카바트 정의된, 또는 당업자에게 공지된 다른 CDR 정의를 쉽게 확인할 수 있을 것이다. 특정 양태에서, 본 명세서에 제공된 방법에서 사용하기 위한 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편은 전체 내용이 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제6,682,736호에 개시된 바와 같은 11.2.1 항체의 가변 중쇄 및 가변 경쇄 CDR 서열을 포함한다.Tremelimumab for use in the methods provided herein comprises a heavy chain and a light chain, or a heavy chain variable region and a light chain variable region. In certain embodiments, tremelimumab or an antigen-binding fragment thereof for use in the methods provided herein comprises a light chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:11 and a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:11. Includes area. In certain embodiments, tremelimumab or an antigen-binding fragment thereof for use in the methods provided herein comprises a heavy chain variable region and a light chain variable region, wherein the heavy chain variable region has the Kabat-defined sequence of SEQ ID NO:13-15. The light chain variable region comprises the Kabat defined CDR1, CDR2, and CDR3 sequences of SEQ ID NO:16-18. Those skilled in the art will readily be able to identify Chothia-defined, Abm-defined, Kabat-defined, or other CDR definitions known to those skilled in the art. In certain embodiments, tremelimumab or an antigen-binding fragment thereof for use in the methods provided herein comprises the variable heavy and variable heavy chains of the 11.2.1 antibody as disclosed in U.S. Pat. No. 6,682,736, the entire contents of which are incorporated herein by reference. Contains light chain CDR sequences.
특정 양태들에서, 방광암, 즉, UC를 지닌 것으로 나타난 대상체에게는 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편이 투여된다. 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편은 단 한번 또는 드물게 투여되면서 환자에게 여전히 이익을 제공할 수 있다. 추가의 양태에서, 추가적인 후속 용량이 대상체에게 투여된다. 후속 용량은 대상체의 연령, 체중, 임상 평가, 종양 부하, 및/또는 주치의, 임상의 또는 의료 종사자의 판단을 포함하는 다른 인자에 따라 다양한 시간 간격으로 투여될 수 있다.In certain embodiments, subjects shown to have bladder cancer, i.e., UC, are administered durvalumab or an antigen-binding fragment thereof and tremelimumab or an antigen-binding fragment thereof. Durvalumab or antigen-binding fragments thereof and tremelimumab or antigen-binding fragments thereof can be administered once or infrequently and still provide benefit to patients. In a further embodiment, additional subsequent doses are administered to the subject. Subsequent doses may be administered at various time intervals depending on the subject's age, weight, clinical evaluation, tumor burden, and/or other factors, including the judgment of the attending physician, clinician, or medical practitioner.
더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편의 용량들 사이의 간격은 2주마다(Q2W), 3주마다(Q3W), 또는 4주마다(Q4W)일 수 있다. 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편의 용량들 사이의 간격은 4주마다일 수 있다. 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편의 용량들 사이의 간격은 사이클당 최대 4회 용량까지 2주마다, 3주마다, 4주마다 등, 최대 12주마다일 수 있다. 특정 구현예들에서, 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편은, 각 사이클당 최대 4회 용량까지, 4주마다 75mg의 용량(75mg Q4W, IV)으로 투여되는 트레멜리무맙과 조합하여, 방광암, 예를 들어, UC를 지닌 대상체에게 4주마다 1500 mg(1.5 g)의 용량(1500 mg Q4W, IV)으로 투여된다. 일 구현예에서, 이 조합 치료에 이어 4주마다 1,500 mg(1.5 g)의 용량(1500 mg Q4W, IV)으로 더발루맙이 투여된다. 일 구현예에서, 방광암, 예를 들어, UC를 지닌 대상체는 PD-L1 발현에 대해 PD-L1낮음/neg; PD-L1낮음; 또는 PD-L1높음인 암 또는 종양 세포 또는 조직을 갖는 것으로 확인된다.The interval between doses of durvalumab or antigen-binding fragment thereof may be every 2 weeks (Q2W), every 3 weeks (Q3W), or every 4 weeks (Q4W). The interval between doses of tremelimumab or antigen-binding fragment thereof may be every 4 weeks. The interval between doses of tremelimumab or antigen-binding fragment thereof may be every 2 weeks, every 3 weeks, every 4 weeks, etc., up to every 12 weeks, up to a maximum of 4 doses per cycle. In certain embodiments, durvalumab or an antigen-binding fragment thereof is combined with tremelimumab administered at a dose of 75 mg (75 mg Q4W, IV) every 4 weeks, up to 4 doses per cycle, to treat bladder cancer, e.g. For example, subjects with UC are administered at a dose of 1500 mg (1.5 g) every 4 weeks (1500 mg Q4W, IV). In one embodiment, durvalumab is administered at a dose of 1,500 mg (1.5 g) (1500 mg Q4W, IV) every 4 weeks following this combination treatment. In one embodiment, the subject with bladder cancer, e.g., UC, has PD-L1 low/neg for PD-L1 expression; PD-L1 low; or is identified as having cancer or tumor cells or tissue that are PD-L1 high.
일부 구현예들에서, 적어도 2회 용량의 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예들에서, 적어도 3회 용량, 적어도 4회 용량, 적어도 5회 용량, 적어도 6회 용량, 적어도 7회 용량, 적어도 8회 용량, 적어도 9회 용량, 적어도 10회 용량, 또는 적어도 15회 용량 또는 그 초과의 항-PD-L1 항체 및/또는 항-CTLA4 항체 중 하나 또는 둘 모두가 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예들에서, 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편은 2주의 치료 기간에 걸쳐, 4주의 치료 기간에 걸쳐, 6주의 치료 기간에 걸쳐, 8주의 치료 기간에 걸쳐, 12주의 치료 기간에 걸쳐, 24주의 치료 기간에 걸쳐, 또는 1년 이상의 치료 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예들에서, 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편은 4주의 치료 기간에 걸쳐, 8주의 치료 기간에 걸쳐, 12주의 치료 기간에 걸쳐, 16주의 치료 기간에 걸쳐, 20주의 치료 기간에 걸쳐, 24주의 치료 기간에 걸쳐, 36주의 치료 기간에 걸쳐, 48주의 치료 기간에 걸쳐, 또는 1년 이상의 치료 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 특정 구현예들에서, 더발루맙은 대상체가 반응할 때까지, 질병 진행시까지, 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지 Q2W 또는 Q4W로 투여된다. 또 다른 특정 구현예들에서, 더발루맙은 대상체가 반응할 때까지, 질병 진행시까지, 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지 트레멜리무맙과 함께 Q2W 또는 Q4W로 공동 투여된다.In some embodiments, at least two doses of durvalumab or an antigen-binding fragment thereof and tremelimumab or an antigen-binding fragment thereof are administered to the subject. In some embodiments, at least 3 doses, at least 4 doses, at least 5 doses, at least 6 doses, at least 7 doses, at least 8 doses, at least 9 doses, at least 10 doses, or at least 15 doses. A dose or more of one or both of the anti-PD-L1 antibody and/or anti-CTLA4 antibody may be administered to the subject. In some embodiments, durvalumab or an antigen-binding fragment thereof is administered over a 2-week treatment period, over a 4-week treatment period, over a 6-week treatment period, over an 8-week treatment period, over a 12-week treatment period, It is administered over a treatment period of 24 weeks, or over a treatment period of more than 1 year. In some embodiments, tremelimumab or an antigen-binding fragment thereof is administered over a 4-week treatment period, over an 8-week treatment period, over a 12-week treatment period, over a 16-week treatment period, over a 20-week treatment period, It may be administered over a 24-week treatment period, over a 36-week treatment period, over a 48-week treatment period, or over a treatment period of at least one year. In certain embodiments, durvalumab is administered Q2W or Q4W until the subject responds, until disease progression, or until unacceptable toxicity occurs. In yet other specific embodiments, durvalumab is co-administered with tremelimumab in Q2W or Q4W until the subject responds, until disease progression, or until unacceptable toxicity occurs.
방광암, 특히, UC를 지닌 대상체에게 투여될 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편의 양 및 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편의 양은 환자의 연령, 체중, 임상 평가, 종양 부하 및/또는 주치의의 판단을 포함하는 기타 인자과 같은 다양한 매개변수에 좌우될 것이다.The amount of durvalumab or antigen-binding fragment thereof and the amount of tremelimumab or antigen-binding fragment thereof to be administered to a subject with bladder cancer, particularly UC, will depend on the patient's age, weight, clinical evaluation, tumor burden, and/or the judgment of the attending physician. It will depend on various parameters such as other factors including:
특정 양태에서, 방광암, 특히, UC를 지닌 대상체에게는, 사이클당 최대 4회 용량까지, 2주마다(Q2W)의 1 mg/kg 내지 20 mg/kg 용량, 특히, 1.5 g 용량의 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편이, Q4W의 1 mg/kg 내지 5 mg/kg 용량, 특히, 75 mg 용량의 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편과 조합하여 투여된다. 특정 양태에서, 방광암, 특히, UC를 지닌 대상체에게는, 사이클당 최대 4회 용량까지, 4주마다(Q4W)의 1 mg/kg 내지 20 mg/kg 용량, 특히, 1.5 g 용량의 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편이, Q4W의 1 mg/kg 내지 5 mg/kg 용량, 특히, 75 mg 용량의 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편과 조합하여 투여된다. 이러한 양태들 각각에서, 환자에게는 트레멜리무맙의 투여 후에 Q4W의 1.5 g 용량의 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편이 투여된다. 일 구현예에서, 항체는 정맥내 주입에 의해 대상체에게 투여된다.In certain embodiments, subjects with bladder cancer, particularly UC, are administered durvalumab at a dose of 1 mg/kg to 20 mg/kg every two weeks (Q2W), especially at a dose of 1.5 g, for up to 4 doses per cycle. The antigen-binding fragment thereof is administered in combination with tremelimumab or its antigen-binding fragment at a dose of 1 mg/kg to 5 mg/kg of Q4W, especially at a dose of 75 mg. In certain embodiments, subjects with bladder cancer, particularly UC, are administered durvalumab at a dose of 1 mg/kg to 20 mg/kg every 4 weeks (Q4W), especially at a dose of 1.5 g, for up to 4 doses per cycle. The antigen-binding fragment thereof is administered in combination with tremelimumab or its antigen-binding fragment at a dose of 1 mg/kg to 5 mg/kg of Q4W, especially at a dose of 75 mg. In each of these embodiments, the patient is administered a 1.5 g dose of durvalumab or an antigen-binding fragment thereof of Q4W following administration of tremelimumab. In one embodiment, the antibody is administered to the subject by intravenous infusion.
항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대 더발루맙, 및/또는 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대 트레멜리무맙은 관련 분야에 공지되고 그 분야에서 사용되는 임의의 허용 가능한 투여 경로에 의해 기재된 방법으로 투여될 수 있다. 제한없이, 하나 이상의 항체의 투여는 정맥내(예를 들어, 정맥내 주입), 비경구, 또는 피하 투여 경로를 통해 이루어질 수 있다. 특정 구현예들에서, 투여는 정맥내(IV) 주입에 의해 이루어진다.Anti-PD-L1 antibodies or antigen-binding fragments thereof, such as durvalumab, and/or anti-CTLA4 antibodies or antigen-binding fragments thereof, such as tremelimumab, can be administered at any acceptable dosage known and used in the art. It can be administered by the route described. Without limitation, administration of one or more antibodies can be via intravenous (e.g., intravenous infusion), parenteral, or subcutaneous administration routes. In certain embodiments, administration is by intravenous (IV) infusion.
특정 양태들에서, 10 mg/kg의 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편은, 대상체가 항-PD-L1 항체 치료에 반응(예를 들어, ORR, OS, PFS, 또는 CR을 달성)할 때까지, 질병 진행시까지, 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 2주마다(Q2W) UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서, 정맥내 주입은 60분에 걸쳐 일어난다. 일 구현예에서, 더발루맙은 트레멜리무맙과 같은 항-CTLA4 항체와 조합하여 동시에 또는 상이한 미리 결정된 시간 또는 투여 주기에서 투여된다.In certain embodiments, 10 mg/kg of durvalumab or antigen-binding fragment thereof is administered until the subject responds (e.g., achieves ORR, OS, PFS, or CR) to anti-PD-L1 antibody treatment. , is administered to subjects with bladder cancer, such as UC, every two weeks (Q2W), e.g., by intravenous infusion, until disease progression or until unacceptable toxicity occurs. In one embodiment, the intravenous infusion occurs over 60 minutes. In one embodiment, durvalumab is administered in combination with an anti-CTLA4 antibody, such as tremelimumab, simultaneously or at different predetermined times or administration cycles.
특정 양태들에서, 1.5 g의 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편은, 대상체가 항-PD-L1 항체 치료에 반응(예를 들어, ORR, OS, PFS, 또는 CR을 달성)할 때까지, 질병 진행시까지, 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 4주마다(Q4W) UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서, 더발루맙은 트레멜리무맙과 같은 항-CTLA4 항체와 조합하여 동시에 또는 상이한 미리 결정된 시간 또는 투여 주기에서 투여된다.In certain embodiments, 1.5 g of durvalumab or an antigen-binding fragment thereof is administered to treat the disease until the subject responds (e.g., achieves ORR, OS, PFS, or CR) to anti-PD-L1 antibody treatment. It is administered to subjects with bladder cancer, such as UC, every 4 weeks (Q4W), e.g., by intravenous infusion, until progression or until unacceptable toxicity occurs. In one embodiment, durvalumab is administered in combination with an anti-CTLA4 antibody, such as tremelimumab, simultaneously or at different predetermined times or administration cycles.
특정 양태들에서, 1.5 mg의 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편은, 투여 사이클당 최대 4회 용량까지, 4주마다(Q4W)의 75 mg의 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편의 투여와 조합하여, 4주마다(Q4W) UC와 같은 방광암을 지닌 대상체에게 투여된다. Q4W의 1.5g의 더발루맙의 투여에 이어 Q4W의 75 mg의 트레멜리무맙이 투여된다. 일 구현예에서, 투여는 정맥내 주입에 의해 이루어진다. 특정 양태들에서, 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편 및 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편의 조합은 대상체가 치료에 반응(예를 들어, ORR, OS, PFS, 또는 CR을 달성)할 때까지, 질병 진행시까지, 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지 투여된다.In certain embodiments, 1.5 mg of durvalumab or an antigen-binding fragment thereof is administered in combination with administration of 75 mg of tremelimumab or an antigen-binding fragment thereof every 4 weeks (Q4W), for up to 4 doses per dosing cycle. , administered every 4 weeks (Q4W) to subjects with bladder cancer, such as UC. Administration of 1.5 g of durvalumab in Q4W is followed by 75 mg of tremelimumab in Q4W. In one embodiment, administration is by intravenous infusion. In certain embodiments, the combination of durvalumab or an antigen-binding fragment thereof and tremelimumab or an antigen-binding fragment thereof is administered until the subject responds to treatment (e.g., achieves ORR, OS, PFS, or CR). Administer until disease progression or until unacceptable toxicity occurs.
본 명세서에 제공된 방법은 방광암 종양 성장, 특히, 요로상피 암종 종양 성장을 감소시키거나 지연시키는 것으로 밝혀졌다. 일부 양태에서, 종양 성장 감소 또는 지연은 통계적으로 유의할 수 있다. 방광암(예를 들어, UC) 종양 성장의 감소는 기준선 시간에서의 대상체 종양의 성장과, 예상 종양 성장, 대규모 환자 집단에 기초하거나 대조 집단의 종양 성장에 기초한 예상 종양 성장의 비교에 의해 측정될 수 있다. 또한, 항-PD-L1 항체(예를 들어, 더발루맙) 또는 그의 항원 결합 단편 단독 또는 그와 항-CTLA4 항체(예를 들어, 트레멜리무맙) 또는 그의 항원 결합 단편의 조합에 의한 대상체의 치료 후 주어진 시간에서의 대상체의 종양의 성장 또는 크기를 기준선 시간에서의 종양의 성장 또는 크기와 비교함으로써 방광암(예를 들어, UC) 종양 성장(또는 크기)의 감소가 측정될 수 있다.The methods provided herein have been found to reduce or delay bladder cancer tumor growth, particularly urothelial carcinoma tumor growth. In some embodiments, the reduction or delay in tumor growth can be statistically significant. Reduction in bladder cancer (e.g., UC) tumor growth can be measured by comparison of the growth of a subject's tumor at baseline time with expected tumor growth, either based on a large patient population or based on tumor growth in a control population. there is. Additionally, in a subject by an anti-PD-L1 antibody (e.g., durvalumab) or antigen-binding fragment thereof alone or in combination with an anti-CTLA4 antibody (e.g., tremelimumab) or antigen-binding fragment thereof. A reduction in bladder cancer (e.g., UC) tumor growth (or size) can be measured by comparing the growth or size of a subject's tumor at a given time after treatment to the growth or size of the tumor at a baseline time.
특정 양태들에서, 종양 반응은 면역-관련 반응 기준(irRc)을 사용하여 측정된다. 특정 양태들에서, 종양 반응은 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST)을 사용하여 측정된다. 이러한 반응 측정 기법들은 당업자에게 공지되어 있고 그에 의해 실시된다.In certain embodiments, tumor response is measured using immune-related response criteria (irRc). In certain embodiments, tumor response is measured using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST). These response measurement techniques are known to and practiced by those skilled in the art.
특정 양태들에서, 방광암 치료에 대한 대상체의 반응은 약 1.5개월 내지 7.5개월째에 검출 가능하다. 특정 양태들에서, 방광암 치료에 대한 대상체의 반응은 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9 주, 10 주, 11 주, 12주, 13주, 14주 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 또는 20주까지 또는 그 사이에 검출 가능하다. 특정 양태들에서, 방광암 치료에 대한 대상체의 반응은 25주, 28주, 30 주, 33주, 35주, 40주, 45주, 또는 50주째에, 또는 그 사이에 검출 가능하다. 특정 양태들에서, 방광암 치료에 대한 대상체의 반응은 60주, 65주, 70주째에, 또는 그 이후에 검출 가능하다. 특정 양태들에서, 방광암 치료에 대한 대상체의 반응은, 대상체가 본 방법에 따른 치료 도중에 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 12개월 및 그보다 긴 기간 동안 반응을 유지하도록 지속적이다.In certain embodiments, a subject's response to bladder cancer treatment is detectable at about 1.5 to 7.5 months. In certain embodiments, the subject's response to bladder cancer treatment is about 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 7 weeks, 8 weeks, 9 weeks, 10 weeks, 11 weeks, 12 weeks, 13 weeks, 14 weeks, 15 weeks, 16 weeks. Detection is possible up to or between weeks 17, 18, 19, or 20 weeks. In certain embodiments, the subject's response to bladder cancer treatment is detectable at week 25, 28, 30, 33, 35, 40, 45, or 50, or between weeks. In certain embodiments, the subject's response to bladder cancer treatment is detectable at week 60, 65, 70, or later. In certain embodiments, the subject's response to bladder cancer treatment is durable such that the subject maintains the response for 6 months, 7 months, 8 months, 9 months, 10 months, 12 months, and longer periods of time during treatment according to the present methods. .
특정 양태들에서, 기재된 방법에 따라 치료된 대상체는 질병 제어(DC)을 달성하며, 이는 또한 대상체의 반응을 지칭하는 역할을 한다. 질병 제어는 완전한 반응(CR), 부분적 반응(PR), 또는 안정된 질병(SD)일 수 있다. "완전한 반응"(CR)은 측정 가능 여부와 무관한 모든 병변의 소실 및 새로운 병변이 없음을 지칭한다. 확인은 최초 기록일로부터 4주 이상의 연속적인 반복 평가를 이용하여 얻을 수 있다. 새로운 측정 불가능한 병변은 CR을 방해한다. "부분적 반응"(PR)은 기준선에 비해 30% 이상의 종양 부하의 감소를 지칭한다. 확인은 최초 기록일로부터 적어도 4주의 연속적인 반복 평가를 이용하여 얻을 수 있다. "안정된 질병"(SD)은 기준선에 비해 약 30% 미만의 종양 부하의 감소가 확립될 수 없고 최하점에 비해 20% 이상의 증가가 확립될 수 없음을 나타낸다.In certain embodiments, a subject treated according to a described method achieves disease control (DC), which also serves to refer to the subject's response. Disease control may be a complete response (CR), partial response (PR), or stable disease (SD). “Complete response” (CR) refers to the disappearance of all lesions, measurable or not, and the absence of new lesions. Confirmation can be obtained using consecutive repeat assessments over 4 weeks from the date of initial recording. New non-measurable lesions prevent CR. “Partial response” (PR) refers to a reduction in tumor burden of at least 30% compared to baseline. Confirmation can be obtained using consecutive repeat assessments at least 4 weeks from the date of initial recording. “Stable disease” (SD) indicates that a decrease in tumor burden of less than about 30% compared to baseline cannot be established and an increase of more than 20% compared to nadir cannot be established.
특정 양태들에서, 단일치료법으로서 단독으로, 또는 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편과의 조합, 또는 표준 치료 요법과의 조합으로의 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편의 투여는 치료를 받는 대상체의 무진행 생존(PFS)을 증가시킬 수 있다. 특정 양태들에서, 단일치료법으로서 단독으로, 또는 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편과의 조합, 또는 표준 치료 요법과의 조합으로의 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편의 투여는 치료를 받는 대상체의 전체 생존(OS)을 증가시킬 수 있다.In certain embodiments, administration of durvalumab or an antigen-binding fragment thereof, alone as monotherapy, or in combination with tremelimumab or an antigen-binding fragment thereof, or in combination with standard treatment regimens, may be administered to the subject receiving treatment. May increase progression survival (PFS). In certain embodiments, administration of durvalumab or an antigen-binding fragment thereof alone as monotherapy, or in combination with tremelimumab or an antigen-binding fragment thereof, or in combination with a standard treatment regimen, may be administered to the entire population of the subject receiving treatment. May increase survival (OS).
일부 구현예들에서, 대상체는 적어도 하나의 화학치료제에 의한 치료를 이전에 받은 적이 있다. 일부 구현예들에서, 대상체는 적어도 2개의 화학치료제에 의한 치료를 받은 적이 있다. 화학치료제는 예를 들어 그리고 제한없이 베무라페닙, 에를로티닙, 아파티닙, 세툭시맙, 카르보플라틴, 베바시주맙, 에를로티닙, 게피티닙, 및/또는 페메트렉시드일 수 있다. 특정 구현예들에서, 대상체는 예를 들어 그리고 제한없이 시스플라틴, 카르보플라틴, 시스플라틴 + 겜시타빈, 또는 카르보플라틴 + 겜시타빈 이중 조합을 포함하는 표준(SoC) 치료를 받은 적이 있다. (예를 들어, 문헌[R. Nagourney et al., 2008, Clin. Breast Cancer, Vol. 8, No. 5:432-435] 참조).In some embodiments, the subject has previously received treatment with at least one chemotherapeutic agent. In some embodiments, the subject has received treatment with at least two chemotherapy agents. The chemotherapeutic agent may be, for example and without limitation, vemurafenib, erlotinib, afatinib, cetuximab, carboplatin, bevacizumab, erlotinib, gefitinib, and/or pemetrexed. . In certain embodiments, the subject has received standard of care (SoC) treatment, including, for example and without limitation, a dual combination of cisplatin, carboplatin, cisplatin + gemcitabine, or carboplatin + gemcitabine. (See, e.g., R. Nagourney et al., 2008, Clin. Breast Cancer , Vol. 8, No. 5:432-435).
일부 구현예들에서, 대상체는 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편과 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편의 조합의 투여 전에 0, 1 또는 2의 이스턴 코오퍼레이티브 온콜로지 그룹(ECOG)(문헌[Oken MM, et al. Am. J. Clin. Oncol. 5: 649-55 (1982)]) 활동도를 갖는다.In some embodiments, the subject has 0, 1, or 2 Eastern Co. Active Oncology Group (ECOG) (Oken MM, et al. Am. J. Clin. Oncol. 5 :649-55 (1982)).
본 명세서에 제공된 바와 같이, 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편은 또한 유리(가용성) PD-L1 수준을 감소시킬 수 있다. 유리(가용성) PD-L1은 (예를 들어, 더발루맙에 의해) 결합되지 않은 PD-L1을 지칭한다. 일부 구현예들에서, sPD-L1 수준은 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 후, 또는 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편과 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편의 조합의 투여 후에 감소되고/감소되거나 검출 불가능하다. 일부 구현예들에서, 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편과 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편의 조합의 투여는, 예를 들어 기재된 투여 전의 유리(가용성) PD-L1 수준의 증가율과 비교하여, 유리(가용성) PD-L1 수준의 증가율을 감소시킨다.As provided herein, durvalumab or antigen-binding fragments thereof can also reduce free (soluble) PD-L1 levels. Free (soluble) PD-L1 refers to PD-L1 that is not bound (e.g., by durvalumab). In some embodiments, the sPD-L1 level is reduced/decreased after administration of durvalumab or an antigen-binding fragment thereof, or after administration of a combination of durvalumab or an antigen-binding fragment thereof and tremelimumab or an antigen-binding fragment thereof. or undetectable. In some embodiments, administration of durvalumab or an antigen-binding fragment thereof, or a combination of durvalumab or an antigen-binding fragment thereof and tremelimumab or an antigen-binding fragment thereof, may be administered, e.g., to free (soluble) PD prior to administration as described. -Reduces the rate of increase in free (soluble) PD-L1 levels compared to the rate of increase in L1 levels.
본 명세서에 제공된 바와 같은 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편과 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편의 조합(즉, 공동-치료법)을 사용한 방광암 또는 방광종양, 예컨대 UC를 지닌 대상체의 치료는 일부 경우에 상가적 및/또는 상승적 효과를 가져올 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "상승적"이란 용어는 치료법들의 조합(예를 들어, 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편과 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편의 조합; 또는 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편과 또 다른 항암 치료법 또는 SoC 치료법의 조합)이 단일 치료법들 각각의 상가적 효과보다 더욱 효과적임을 지칭한다.Bladder cancer or bladder tumors using durvalumab or an antigen-binding fragment thereof as provided herein, or a combination of durvalumab or an antigen-binding fragment thereof and tremelimumab or an antigen-binding fragment thereof (i.e., co-therapy), such as Treatment of subjects with UC may in some cases result in additive and/or synergistic effects. As used herein, the term “synergistic” refers to a combination of treatments (e.g., a combination of durvalumab or an antigen-binding fragment thereof with tremelimumab or an antigen-binding fragment thereof; or durvalumab or an antigen-binding fragment thereof refers to the combination of a fragment with another anti-cancer treatment or SoC treatment) being more effective than the additive effect of each of the single treatments.
치료법들의 조합(예를 들어, 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편과 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편의 조합)의 상승적 효과는 UC와 같은 방광암 또는 방광종양을 지닌 대상체에게로의 하나 이상의 치료제의 더 적은 투여량의 사용 및/또는 치료제의 덜 빈번한 투여를 허용한다. 더 적은 투여량의 치료제를 이용하고/이용하거나 그러한 치료제를 덜 빈번히 투여할 수 있는 능력은 UC와 같은 방광암 또는 방광종양의 치료에서 치료법의 효능을 감소시키지 않으면서 대상체로의 치료법의 적용과 관련된 독성을 감소시킨다. 또한, 상승적 효과는 고형 방광암 종양의 관리, 치료, 또는 개선에서 치료제의 개선된 효능을 가져올 수 있다. 치료제들의 조합의 상승적 효과는, 예를 들어, 고용량으로, (단일치료법으로서) 단독으로 사용되는 각각의 치료법의 사용과 관련된 유해한 또는 원치 않는 부작용을 피하거나 감소시킬 수 있다.The synergistic effect of a combination of treatments (e.g., a combination of durvalumab or an antigen-binding fragment thereof with tremelimumab or an antigen-binding fragment thereof) may result in lower doses of one or more therapeutic agents to subjects with bladder cancer or bladder tumors, such as UC. Allows the use of higher dosages and/or less frequent administration of the therapeutic agent. The ability to use lower doses of therapeutic agents and/or administer such therapeutic agents less frequently can reduce the toxicity associated with application of the therapy to a subject without reducing the efficacy of the therapy in the treatment of bladder cancer or bladder tumors, such as UC. decreases. Additionally, the synergistic effect may result in improved efficacy of the therapeutic agent in the management, treatment, or amelioration of solid bladder cancer tumors. The synergistic effect of the combination of therapeutic agents may avoid or reduce harmful or unwanted side effects associated with the use of each therapy alone (as a monotherapy), for example, at high doses.
공동-치료법에서, 선택적으로 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편은 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편과 동일한 약학 조성물에 포함될 수 있거나, 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편은 별도의 약제 조성물에 포함될 수 있다. 이 후자의 경우, 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 약학 조성물은 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 약학 조성물의 투여 전에, 투여와 동시에, 또는 투여 후에 투여하기에 적합하다. 특정 경우에, 하나의 조성물로서의 대상체로의 더발루맙 또는 그의 항원 결합 단편의 투여는 별도의 조성물로서의 트레멜리무맙 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 시간과 중첩된다.In co-therapy, durvalumab or its antigen-binding fragment may optionally be comprised in the same pharmaceutical composition as tremelimumab or its antigen-binding fragment, or durvalumab or its antigen-binding fragment may be comprised in a separate pharmaceutical composition. . In this latter case, the pharmaceutical composition comprising durvalumab or an antigen-binding fragment thereof is suitable for administration before, simultaneously with, or after the administration of a pharmaceutical composition comprising tremelimumab or an antigen-binding fragment thereof. In certain cases, the administration of durvalumab or an antigen-binding fragment thereof to a subject as one composition overlaps the time of administration of tremelimumab or an antigen-binding fragment thereof as a separate composition.
본 발명의 실시는 달리 지시되지 않는 한 당업자의 이해 범위 내에 있는 (재조합 기법을 포함하는) 분자 생물학, 미생물학, 세포 생물학, 생화학, 면역조직화학 및 면역학의 통상적인 기법을 이용한다. 그러한 기법들은 문헌["Molecular Cloning: A Laboratory Manual", second edition (Sambrook, 1989)]; 문헌["Oligonucleotide Synthesis" (Gait, 1984)]; 문헌["Animal Cell Culture" (Freshney, 1987)]; 문헌["Methods in Enzymology" "Handbook of Experimental Immunology" (Weir, 1996)]; 문헌["Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells" (Miller and Calos, 1987)]; 문헌["Current Protocols in Molecular Biology" (Ausubel, 1987)]; 문헌["PCR: The Polymerase Chain Reaction", (Mullis, 1994)]; 문헌["Current Protocols in Immunology" (Coligan, 1991)]과 같은 문헌에 충분히 설명되어 있다. 이러한 기법들은 본 발명의 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드의 생성에 적용 가능하고, 그에 따라 본 발명을 구성하고 실시함에 있어서 고려될 수 있다. 특정 구현예들에 특히 유용한 기법은 하기 섹션에서 논의될 것이다.The practice of the present invention utilizes routine techniques of molecular biology, microbiology, cell biology, biochemistry, immunohistochemistry and immunology (including recombinant techniques) that are within the understanding of those skilled in the art, unless otherwise indicated. Such techniques are described in "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", second edition (Sambrook, 1989); “Oligonucleotide Synthesis” (Gait, 1984); “Animal Cell Culture” (Freshney, 1987); “Methods in Enzymology” “Handbook of Experimental Immunology” (Weir, 1996); “Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells” (Miller and Calos, 1987); “Current Protocols in Molecular Biology” (Ausubel, 1987); “PCR: The Polymerase Chain Reaction”, (Mullis, 1994); It is fully explained in literature such as “Current Protocols in Immunology” (Coligan, 1991). These techniques are applicable to the production of polynucleotides and polypeptides of the invention and, accordingly, may be considered in making and practicing the invention. Techniques that are particularly useful for certain implementations will be discussed in the sections below.
하기 실시예는 당업자에게 본 발명의 검정, 스크리닝, 및 치료 방법을 구성하고 사용하는 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제시되며, 발명자들이 그들의 발명으로 여기는 것의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니다.The following examples are presented to provide those skilled in the art with a complete disclosure and explanation of how to construct and use the assay, screening, and treatment methods of the present invention, and are not intended to limit the scope of what the inventors regard as their invention.
실시예 1 - 임상 분석에 기초한 더발루맙의 성질Example 1 - Properties of durvalumab based on clinical analysis
본 실시예는 더발루맙의 임상 약리학의 개관을 제공하고, 이 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 UC와 같은 방광암을 지니고 그의 치료를 필요로 하는 대상체에서 요로상피 암종(UC)과 같은 방광암을 치료하는 기재된 방법에 사용하기 위한 그의 적합성을 지지하는 성질 및 특성을 나타냄을 입증한다.This example provides an overview of the clinical pharmacology of durvalumab and demonstrates that this anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof may be used to treat urothelial carcinoma (UC) and urothelial carcinoma (UC) in subjects with bladder cancer, such as UC, and in need of treatment thereof. demonstrating that it exhibits properties and characteristics that support its suitability for use in the described method of treating bladder cancer.
A. 더발루맙의 약동학(PK)A. Pharmacokinetics (PK) of durvalumab
더발루맙의 약동학(PK)은 Q2W 투여된 0.1 내지 10 mg/kg의 범위, 또는 3주마다(Q3W) 투여된 15 mg/kg, 또는 4주마다(Q4W) 투여된 20 mg/kg의 용량으로 더발루맙을 투여받은 1,337명의 고형 종양을 지닌 환자에서 연구되었다. 10 mg/kg Q2W의 더발루맙 처리 후, PK는 선형 범위 내에 있고 전형적인 모노클로날 항체(mAb)와 일치할 것으로 예상되었다. PK 분석의 주요 결과는 다음과 같은 것을 나타냈다:The pharmacokinetics (PK) of durvalumab range from 0.1 to 10 mg/kg administered Q2W, or 15 mg/kg administered every 3 weeks (Q3W), or 20 mg/kg administered every 4 weeks (Q4W). The study studied 1,337 patients with solid tumors who received durvalumab. After durvalumab treatment at 10 mg/kg Q2W, PK was expected to be within the linear range and consistent with a typical monoclonal antibody (mAb). The main results of the PK analysis showed the following:
· 더발루맙은 3 mg/kg 미만의 용량에서 비선형 PK를 나타냈는데, 이는 포화성 표적-매개 청소에 기인하는 것으로 여겨지고, 3 mg/kg 이상의 용량에서는 선형 PK를 나타냈다. 농도-시간 곡선 아래의 면적(AUC; 0일 내지 14일)은 0.1 내지 3 mg/kg 의 용량 범위에서 용량 비례적 이상으로 증가했고, 3 mg/kg 이상의 용량에서는 용량 비례적으로 증가했다. 최대 농도(Cmax)는 조사된 용량 범위 내에서 용량 비례적 방식으로 증가했다.· Durvalumab exhibited non-linear PK at doses less than 3 mg/kg, which is believed to be due to saturable target-mediated clearance, and linear PK at doses above 3 mg/kg. The area under the concentration-time curve (AUC; days 0 to 14) increased dose-proportionally in the dose range of 0.1 to 3 mg/kg, and increased dose-proportionally at doses above 3 mg/kg. The maximum concentration (C max ) increased in a dose-proportional manner within the dose range investigated.
· 정상 상태는 반복 투약한지 약 16 주 후에 달성되었다. Cmax 및 최저(trough) 농도(Ctrough)에서의 전신 축적은 조사된 용량 범위에 걸쳐 각각 0.64배 내지 1.87배 및 3.39배 내지 4.93배였다.· Steady state was achieved after approximately 16 weeks of repeated dosing. Systemic accumulation at C max and trough concentration (C trough ) was 0.64- to 1.87-fold and 3.39- to 4.93-fold, respectively, over the dose range investigated.
· 평균 전신 선형 청소 및 분포의 중심 부피는 226 mL/일 및 3.51 L이었으며, 각각 29.3 %와 21.2 %의 보통 정도의 대상체 사이의 변동성을 보였다. 추정 반감기는 더발루맙이 10 mg/kg Q2W 의 용량으로 투여된 후 약 21일이었다.· Mean whole body linear clearance and central volume of distribution were 226 mL/day and 3.51 L, with moderate inter-subject variability of 29.3% and 21.2%, respectively. The estimated half-life was approximately 21 days after durvalumab was administered at a dose of 10 mg/kg Q2W.
· 비선형 청소에 대한 반수 최대 용량을 설명하는 더발루맙 농도(Km)는 대략 0.5 μg/mL였다. 이 추정치에 기초하여, 99% 초과의 표적 포화는 대략 50 μg/mL 의 더발루맙에서 예상된다. 10mg/kg의 용량은 환자의 95% 초과에서 이러한 표적 노출을 달성할 것으로 예상되었다.· The durvalumab concentration (Km) accounting for the half maximum dose for non-linear clearance was approximately 0.5 μg/mL. Based on this estimate, target saturation of greater than 99% is expected at approximately 50 μg/mL of durvalumab. A dose of 10 mg/kg was expected to achieve this target exposure in >95% of patients.
· 환자 기준선 인구 통계 또는 질병 특성에 기초하여 10 mg/kg Q2W IV의 제안된 용량의 더발루맙에서 용량 조정은 권장되지 않았다. 집단 PΛ 분석에 기초해 볼 때, 더발루맙의 PK에 대한 연령, 체중, 성별, 양성 항-약물 항체(ADA), 상태, 알부민 수준, LDH 수준, 크레아티닌 수준, 가용성 PD-L1(sPD-L1) 수준, 종양 유형, 인종, 경도 내지 중등도의 신부전, 경도 간 손상, 또는 ECOG 상태의 임상적으로 유의한 효과는 존재하지 않았다.· No dose adjustments were recommended at the suggested dose of durvalumab at 10 mg/kg Q2W IV based on patient baseline demographics or disease characteristics. Based on population PΛ analysis, age, weight, gender, positive anti-drug antibody (ADA), status, albumin level, LDH level, creatinine level, and soluble PD-L1 (sPD-L1) for the PK of durvalumab ) There was no clinically significant effect of level, tumor type, race, mild to moderate renal failure, mild liver injury, or ECOG status.
· 집단 PK 모델링은 750 mg Q2W IV의 잠재적 고정 투약 요법 또는 1500 mg Q4W IV의 동등하지만 덜 빈번한 고정 투약 요법의 사용을 지지했다.· Population PK modeling supported the use of a potential fixed dosing regimen of 750 mg Q2W IV or an equivalent but less frequent fixed dosing regimen of 1500 mg Q4W IV.
B. 더발루맙의 면역원성B. Immunogenicity of durvalumab
전반적으로, 더발루맙은 10mg/kg Q2W IV 용량 후에 PK에 대해 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않으면서 치료로 인한 ADA의 낮은 발생률(2.6%; 37/1,412)을 나타냈다.Overall, durvalumab demonstrated a low incidence of treatment-emergent ADA (2.6%; 37/1,412) with no clinically significant effect on PK after the 10 mg/kg Q2W IV dose.
아래 실시예 2에 기재된 연구 1108(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01693562)에서, 0.1 내지 20 mg/kg 범위의 용량의 더발루맙으로 치료된 1,012명의 환자 중 25명(2.5%)이 치료로 인한 ADA에 대해 양성으로 시험되었고, 3 명(0.3%)의 환자가 중화 항체를 가졌다. UC 코호트 중의 191명의 환자를 포함하는, 10mg/kg Q2W의 더발루맙으로 치료된 970명의 환자 중에서, 21명(2.2%)이 치료로 인한 ADA 에 대해 양성으로 시험되었고, 중화 항체는 단지 1명(0.1%)의 환자에서 검출되었다. ADA 역가는 대부분의 양성 ADA 샘플에 대해 1 내지 32의 범위였다(75% 범위, 1 내지 4[n = 43], 21% 범위, 8 내지 32[n = 12]). ADA의 존재는 PK에 대해 임상적으로 유의한 영향을 갖는 것으로 나타나지 않았다.In Study 1108 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01693562), described in Example 2 below, 25 (2.5%) of 1,012 patients treated with durvalumab at doses ranging from 0.1 to 20 mg/kg developed treatment-induced ADA. and 3 (0.3%) patients had neutralizing antibodies. Among 970 patients treated with durvalumab at 10 mg/kg Q2W, including 191 patients in the UC cohort, 21 (2.2%) tested positive for treatment-induced ADA, and only 1 had neutralizing antibodies. It was detected in (0.1%) of patients. ADA titers ranged from 1 to 32 for most positive ADA samples (75% range, 1 to 4 [n = 43]; 21% range, 8 to 32 [n = 12]). The presence of ADA has not been shown to have a clinically significant effect on PK.
그와 대조적으로, 비소세포 폐암(NSCLC)을 지닌 환자의 치료를 포함하는 연구에서, 10 mg/kg Q2W의 더발루맙으로 치료된 442명의 환자 중 16명(3.6%)이 치료로 인한 ADA에 대해 양성으로 시험되었고, 2명(0.45%)의 환자가 중화 항체를 가졌다. 그 연구에서, ADA 역가는 낮았으며 샘플들 중 95%(18/19)에 대해 1 내지 16의 범위였다(1개의 샘플은 1,024의 역가를 가졌음). ADA의 존재는 그 연구에서 PK, 안전성, 또는 효능에 대해 임상적으로 유의한 영향을 갖는 것으로 나타나지 않았다.In contrast, in a study involving the treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC), 16 (3.6%) of 442 patients treated with durvalumab at 10 mg/kg Q2W developed treatment-emergent ADA. tested positive for and 2 (0.45%) patients had neutralizing antibodies. In that study, ADA titers were low and ranged from 1 to 16 for 95% (18/19) of the samples (one sample had a titer of 1,024). The presence of ADA did not appear to have a clinically significant effect on PK, safety, or efficacy in the study.
C. 약력학 및 PK-PD 관계C. Pharmacodynamics and PK-PD relationship
표적 결합: 유리 가용성 PD-L1(sPD-L1)의 용량 의존적 억제가 더발루맙의 IV 투여 후에 관찰되었다. 더발루맙의 투여 후, 완전한 sPD-L1 억제는 0.3 mg/kg 이상의 용량 수준 근방에서 관찰되었다. 10 mg/kg Q2W의 더발루맙 투여 후, 환자의 93% 초과는 투약 간격 전체에 걸쳐 완전한 sPD-L1 억제를 나타냈다. Target binding: Dose-dependent inhibition of free soluble PD-L1 (sPD-L1) was observed following IV administration of durvalumab. After administration of durvalumab, complete sPD-L1 inhibition was observed near dose levels above 0.3 mg/kg. Following durvalumab administration at 10 mg/kg Q2W, >93% of patients demonstrated complete sPD-L1 suppression throughout the dosing interval.
약력학 바이오마커: 평균 증식 CD8+ T 세포량은 10 mg/kg 더발루맙의 투여 후 10일째(평균 ± 평균의 표준[SEM]: 110% ± 27%) 및 15일째(평균 ± SEM: 67% ± 15%)에 변동성 범위의 평균보다 유의하게 증가하였다. 10일째(평균 ± SEM: 64% ± 18%)에 증식성 CD4+ T 세포에 대해 유사한 경향이 관찰되었지만, 증가의 크기는 변동성 범위(RV)보다 유의하게 증가하지 않았다. 다른 림프구 집단들도 시험의 처음 100일 동안 RV를 초과하는 기준선으로부터의 평균 변화를 나타내지 않았다. 이들 데이타는 더발루맙의 제안된 작용 메커니즘과 일치하는 약력학적 효과를 나타낸다. Pharmacodynamic biomarkers: Mean proliferating CD8+ T cell mass at day 10 (mean ± standard of the mean [SEM]: 110% ± 27%) and day 15 (mean ± SEM: 67% ± 67%) following administration of 10 mg/kg durvalumab. 15%) significantly increased than the average of the volatility range. A similar trend was observed for proliferating CD4+ T cells at day 10 (mean ± SEM: 64% ± 18%), although the magnitude of the increase was not significantly above the range of variability (RV). Other lymphocyte populations also showed no mean change from baseline exceeding RV during the first 100 days of the study. These data indicate pharmacodynamic effects consistent with the proposed mechanism of action of durvalumab.
효능에 대한 노출의 영향: 본 명세서에 기재된 연구(연구 1108, 실시예 2)의 UC 코호트에서의 10 mg/kg Q2W IV의 더발루맙으로 치료된 환자에 대해 개별적으로 관찰된 PK 노출(투여 1의 주입[Cmax,1], 용량 1 또는 2의 사전 주입[Cmin,2], 정상 상태에서의 사전 주입[Cmin,ss] 종료시의 농도)과 임상 효능 종점(BICR에 의해 평가된 ORR 및 DoR) 사이의 연관성은 확인되지 않았다. 이러한 결과들은 노출-반응 분석과 일치한다. Impact of Exposure on Efficacy: Individually observed PK exposure (dose 1) for patients treated with durvalumab at 10 mg/kg Q2W IV in the UC cohort of the study described herein (Study 1108, Example 2) concentration at the end of infusion [C max,1 ], pre-infusion of dose 1 or 2 [C min,2 ], pre-infusion at steady state [C min,ss ]) and clinical efficacy endpoints (ORR assessed by BICR). and DoR) were not confirmed. These results are consistent with exposure-response analysis.
안전성에 대한 노출의 영향: 개별적으로 관찰된 PK 노출(Cmax,1, Cmin,2, 및 Cmin,ss)과 유해한 사건((AE), 치료-관련 AE, AESI, 치료-관련 AESI(임의의 등급, 2 등급 이상, 3 등급 이상에 의해 추가로 분류됨), 더발루맙의 영구 중단을 초래하는 AE) 사이의 연관성은 연구 1108에서의 10 mg/kg Q2W IV의 더발루맙으로 치료된 환자에서 확인되지 않았다. 약간의 반전(더 높은 노출에 따른 더 적은 AE) 및 증가(더 높은 노출에 따른 더 많은 AE) 경향이 관찰되었다. 이러한 경향들은 무작위적인 변화로 보였고 임상적으로 관련이 있는 것으로 간주되지 않았는데, 이는 경향들이 종종 모순적이었고 시험, AE의 유형, 또는 PK 메트릭(metric)에 걸쳐 일관성이 없었기 때문이었다. Impact of exposure on safety: individually observed PK exposure (C max,1 , C min,2 , and C min,ss ) and adverse events ((AEs), treatment-related AEs, AESIs, treatment-related AESIs ( Association between treatment with durvalumab at 10 mg/kg Q2W IV in Study 1108 (further categorized by any grade, grade 2 or higher, grade 3 or higher), AEs resulting in permanent discontinuation of durvalumab) It was not confirmed in any patient. Slight reversal (fewer AEs with higher exposure) and increasing (more AEs with higher exposure) trends were observed. These trends appeared to be random changes and were not considered clinically relevant because trends were often contradictory and inconsistent across trials, types of AEs, or PK metrics.
용량 근거: 10 mg/kg Q2W의 더발루맙의 제안된 투약 요법은 임상 및 비임상 시험으로부터 얻은 견고한 데이타세트에 의해 지지되었다. 주요 특징들 중 일부는 다음과 같은 것을 포함했다: (i) 더발루맙 치료는 잘 용인되었음. 10 mg/kg Q2W 또는 20 mg/kg Q4W의 더발루맙 용량에서 용량 제한 독성은 관찰되지 않았음; (ii) 임상 연구(연구 1108)의 UC 코호트와 관련하여 실시예 2에서 논의된 바와 같은 임상적으로 의미있는 효능; (iii) 임상 PK/PD에 기초한 표적 노출의 달성: 더발루맙 PK는 완전한 표적 포화 상태를 나타내는 3 mg/kg 이상 Q2W 용량(대략 50 μg/mL의 최저 농도)에서 선형성에 접근했고, 이는 완전한 표적 포화를 나타냄. 집단 PK 시뮬레이션은 10 mg/kg Q2W의 더발루맙 의 용량 요법 후 환자들 중 95% 초과가 완전한 표적 포화를 달성하도록 50 μg/mL 이상의 표적 최저 농도를 달성할 것임을 나타냈음. (iv) 비임상 효능 모델에 기초한 표적 노출의 달성: 10 mg/kg Q2W의 더발루맙은 (마우스 모델에서 최대 종양 성장 억제를 초래하는 더발루맙의 표적 농도로 확인되는) 100 μg/mL 초과의 최저 농도의 중앙값을 달성했음. (v) PK 노출과 효능 또는 안전성의 명백한 연관성은 없음: 연구 1108의 UC 코호트에서 노출-효능 관계가 확인되지 않았고, 10 mg/kg의 더발루맙의 투여 후 연구 1108(또는 NSCLC의 항-PD-L1 항체 처리를 포함하는 연구)의 안전성 집단에서 명확한 노출-안전성 관계가 확인되지 않았음; (vi) PK에 대해 임상적으로 유의한 영향을 주지 않으면서, 10 mg/kg Q2W의 더발루맙의 투여 후 2.6%(1,412명의 환자 중 37명)의 ADA 발생률이 관찰되었음. 따라서, 관리 가능한 안전성 프로파일 및 지지적인 해석적 상관 관계와 커플링된 UC 환자에서의 관찰된 임상 활성은 UC를 지닌 대상체의 치료를 위한 10 mg/kg Q2W IV의 용량의 더발루맙의 투여를 지지했다. Dosage Rationale: The proposed dosing regimen of durvalumab at 10 mg/kg Q2W was supported by robust datasets from clinical and nonclinical trials. Some of the key features included the following: (i) Durvalumab treatment was well tolerated. No dose-limiting toxicities were observed at durvalumab doses of 10 mg/kg Q2W or 20 mg/kg Q4W; (ii) clinically meaningful efficacy as discussed in Example 2 with respect to the UC cohort of the clinical study (Study 1108); (iii) Achievement of target exposure based on clinical PK/PD: durvalumab PK approached linearity at Q2W doses above 3 mg/kg (trough concentration of approximately 50 μg/mL), indicating complete target saturation. Indicates target saturation. Population PK simulations indicated that after a dose regimen of durvalumab of 10 mg/kg Q2W, >95% of patients would achieve a target trough concentration of 50 μg/mL or greater to achieve complete target saturation. (iv) Achievement of target exposure based on non-clinical efficacy model: durvalumab at 10 mg/kg Q2W exceeds 100 μg/mL (identified as the target concentration of durvalumab resulting in maximal tumor growth inhibition in the mouse model) Achieved the median lowest concentration of (v) There is no clear association of PK exposure with efficacy or safety: no exposure-efficacy relationship was identified in the UC cohort of Study 1108, after administration of 10 mg/kg durvalumab in Study 1108 (or anti-PD in NSCLC). -No clear exposure-safety relationship was identified in the safety population of studies involving L1 antibody treatment; (vi) An incidence of ADA of 2.6% (37 of 1,412 patients) was observed following administration of 10 mg/kg Q2W of durvalumab, without clinically significant effects on PK. Therefore, observed clinical activity in UC patients coupled with a manageable safety profile and supportive interpretative correlations support administration of durvalumab at a dose of 10 mg/kg Q2W IV for the treatment of subjects with UC. did.
D. 치료의 지속 기간D. Duration of treatment
항 PD-1/PD-L1 치료법에 대한 최적 지속 기간은 여전히 명확하지 않지만, 임상 시험에서 항-PD-1/PD-L1 치료의 지속 기간은 최대 12개월, 24개월, 또는 질병 진행시까지로 다양하다. 이론에 구속시키고자 함이 없이, 항-PD-1/PD-L1 항체는 종양 세포(TC) 또는 종양-관련 면역 세포(IC) 상에서의 PD-L1의 발현을 변경시키지 않고 PD-L1과 PD-1의 상호작용을 주로 생물학적으로 차단하므로, 연속 차단은 T 세포 고갈을 최적으로 예방할 수 있다. 더발루맙을 포함한 이전의 프로토콜은 재치료에 대한 옵션과 함께 제한된 치료 지속 기간을 사용했다. 허용 가능한 안전성 프로파일이 장기 투약에 대해 입증되었고 새로운 AE의 발생이 12개월의 치료 전에 평탄역에 도달한 것으로 나타났으므로, 모든 더발루맙 프로토콜은 질병 진행시까지 연속 치료를 포함한다. 모든 것을 감안할 때, 더발루맙으로부터 혜택을 받는 환자가 12개월 이상 치료를 계속할 수 있도록 하는 것의 잠재적 이익은 진행 중인 위험에 기초하여 정당화된다. 이러한 이유로, 실시예 2에 기재된 연구는 질병 진행시까지 대상체의 방광암(예를 들어, UC)의 치료를 포함한다.The optimal duration of anti-PD-1/PD-L1 therapy is still unclear, but in clinical trials the duration of anti-PD-1/PD-L1 therapy has been shown to be up to 12 months, 24 months, or until disease progression. Varies. Without wishing to be bound by theory, anti-PD-1/PD-L1 antibodies do not alter the expression of PD-L1 on tumor cells (TC) or tumor-associated immune cells (IC) and do not alter the expression of PD-L1 and PD-L1. Because it primarily biologically blocks the interaction of -1, sequential blockade can optimally prevent T cell exhaustion. Previous protocols involving durvalumab used limited treatment durations with the option for retreatment. Because an acceptable safety profile has been demonstrated for long-term dosing and the occurrence of new AEs has been shown to reach a plateau before 12 months of treatment, all durvalumab protocols include continuous treatment until disease progression. On balance, the potential benefit of allowing patients who benefit from durvalumab to continue treatment beyond 12 months is justified based on ongoing risks. For this reason, the study described in Example 2 includes treatment of bladder cancer (e.g., UC) in subjects until disease progression.
실시예 2 - 더발루맙에 의한 방광암(UC)을 지닌 대상체의 치료를 포함하는 임상 시험Example 2 - Clinical trial involving treatment of subjects with bladder cancer (UC) with durvalumab
A. 전반적인 시험 설계A. Overall trial design
본 명세서에 기재된 방법과 관련된 데이타는, 1/2 상, 단일군, 공개, 다기관 임상 시험(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01693562)인 진행 중인 연구 1108 에 의해 제공된다. 연구의 용량-확대 단계는 요로상피 방광암(UC) 코호트를 포함하는 17개의 종양 특이적 코호트를 포함했다. 용량-확대 단계에 있는 환자를 치료했고, 계속하여 10mg/kg Q2W의 더발루맙으로 치료했다.Data related to the methods described herein are provided by ongoing study 1108, a phase 1/2, single-arm, open-label, multicenter clinical trial (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01693562). The dose-escalation phase of the study included 17 tumor-specific cohorts, including the urothelial bladder cancer (UC) cohort. Patients were treated in the dose-escalation phase and continued with durvalumab at 10 mg/kg Q2W.
조직학적 또는 세포학적으로 확인된 UC를 지닌 대략 60명의 환자가 등록되어야 하는, 선행 차수의 치료법에 대해 제한이 없는 UC 확대 코호트를 개시하였는데, 처음 20명의 환자는 PD-L1 발현과 무관하게 등록되었고, 후속 40명의 환자는 PD-L1 발현에 대해 양성인 종양 세포를 5% 이상 지닐 필요가 있었다. 그 후, (방광, 요관, 요도, 및 신우를 포함하는) 요로상피의 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 수술 불가능하거나 전이성인 이행 세포(이행 세포 및 혼합성 이행 세포/비-이행 세포 조직학을 포함함) 암종를 지닌 132명의 추가 환자를 PD-L1 발현과 무관하게 등록되었는데, 이 환자들은 백금-기반 요법을 포함하는 1회 내지 2회의 선행 전신 치료법을 받았다. 특히, 이 환자들은 수술 불가능하거나 전이성인 질병에 대한 표준 백금-기반 요법을 포함하는 적어도 1회이지만 2회 이하의 선행 차수의 전신 치료법을 받은 적이 있고 질병이 진행된 적이 있어야 하거나 그러한 전신 치료법에 불응성이었다. 국소 진행성 질병에 대한 선행 확정 화학방사선, 애주번트 치료, 또는 네오애주번트 치료가 선행 차수의 치료법인 것으로 간주되었고, 단, 질병 진행은 (화학방사선 및 애주번트 처리의 경우) 치료법으로부터 12개월 미만 또는 (네오애주번트 치료의 경우) 수술로부터 12개월 미만에서 일어났다. 두 차수의 치료법 사이의 간격 진행은 별도 차수의 치료법을 정의한다.We initiated a UC expansion cohort unrestricted for prior course of therapy, in which approximately 60 patients with histologically or cytologically confirmed UC were to be enrolled, with the first 20 patients enrolled regardless of PD-L1 expression. , follow-up 40 patients were required to have more than 5% tumor cells positive for PD-L1 expression. Thereafter, histologically or cytologically confirmed inoperable or metastatic transitional cells (including transitional cells and mixed transitional cell/non-transitional cell histology) of the urothelium (including the bladder, ureters, urethra, and renal pelvis). 132 additional patients with carcinoma were enrolled, regardless of PD-L1 expression, who received one to two lines of neoadjuvant systemic therapy, including platinum-based therapy. In particular, these patients must have received at least one but no more than two prior lines of systemic therapy, including standard platinum-based therapy for inoperable or metastatic disease, and their disease must have progressed or been refractory to such systemic therapy. It was. Prior confirmed chemoradiation, adjuvant treatment, or neoadjuvant treatment for locally advanced disease was considered to be the first-line treatment, provided that disease progression occurred less than 12 months after treatment (for chemoradiation and adjuvant treatment) or (for neoadjuvant treatment) occurred less than 12 months after surgery. The progression of the interval between two lines of treatment defines separate lines of treatment.
UC 코호트에 대한 1차 종점은 독립적 중앙 맹검 평가(BICR)에 의해 결정된 바와 같은 RECIST v1.1에 따른 확인된 객관적 반응(OR)이었다. 주요 2차 종점은 DoR, 질병 제어율(DCR), PFS, 및 OS를 포함했다.The primary endpoint for the UC cohort was confirmed objective response (OR) according to RECIST v1.1 as determined by independent blinded central review (BICR). Key secondary endpoints included DoR, disease control rate (DCR), PFS, and OS.
B. 환자 집단B. Patient population
적격 환자는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 국소 진행성 또는 전이성 UC를 지닌 18세 이상이었다. 선행 차수의 치료법에 기초한 적격성 기준은 상기 (A)에 제시된 바와 같다. 환자는 0 또는 1의 ECOG 활동도 점수, 적절한 기관 및 혈액 기능, 및 PD-L1 시험에 이용 가능한 새로운 종양 생검 및/또는 보관용 종양 조직을 가졌다. 시험은 면역결핍의 병력; 전신 면역억제를 필요로 한 의학적 질환; 중증 면역-매개 유해 반응의 병력; 치료되지 않은 중추 신경계 전이; 및 인간 면역결핍 바이러스, 활동성 결핵, 또는 B형 또는 C형 간염 감염을 지닌 환자를 배제시켰다.Eligible patients were 18 years of age or older with histologically or cytologically confirmed locally advanced or metastatic UC. Eligibility criteria based on prior course of treatment are as set forth in (A) above. Patients had an ECOG performance score of 0 or 1, adequate organ and blood function, and fresh tumor biopsy and/or archival tumor tissue available for PD-L1 testing. Tests include history of immunodeficiency; Medical conditions requiring systemic immunosuppression; History of severe immune-mediated adverse reactions; Untreated central nervous system metastases; and patients with human immunodeficiency virus, active tuberculosis, or hepatitis B or C infection were excluded.
C. 효능 종점 및 분석C. Efficacy Endpoints and Analysis
중간 효능 분석Interim efficacy analysis
103명의 UC 환자가 더발루맙 10mg/kg Q2W로 치료되고 적어도 13주 동안 추적 관찰될 기회를 가진(즉, 6주 및 12주째 그리고 1 주의 방문 윈도우에서 RECIST v 1.1에 따라 평가되는 적어도 2회의 추적 정밀 검사를 받을 기회를 가진) 후에 효능의 중간 분석을 수행하였다.103 UC patients treated with durvalumab 10 mg/kg Q2W and with the opportunity to be followed for at least 13 weeks (i.e., at least 2 follow-ups assessed according to RECIST v 1.1 at weeks 6 and 12 and in a 1-week visit window) An interim analysis of efficacy was performed after the patient had the opportunity to undergo scrutiny.
중간 효능 분석을 위해 사용된 분석 집단은 DCO 일자까지 13주 이상 추적 관찰될 기회를 가진(즉, DCO 일자 13주 이상 전에 더발루맙의 최초 용량을 투여받은) 치료된 UC 환자로 정의된 1차 효능 집단(Primary Efficacy Population)이었다. 이는 모든 효능 데이타의 중간+ 분석을 위한 1차 분석 집단이었고, 지지 효능 집단(Supportive Efficacy Population)은 DCO 일자까지 24주 이상 추적 관찰될 기회를 가진(즉, DCO 일자 24주 이상 전에 더발루맙의 최초 용량을 투여받은) 모든 치료된 UC 환자로 정의되었다. 이는 중간 효능 분석을 위한 지지 분석 집단이었다.The analysis population used for the interim efficacy analysis was primary, defined as treated UC patients who had the opportunity to be followed for at least 13 weeks until the DCO date (i.e., received the first dose of durvalumab at least 13 weeks before the DCO date). This was the Primary Efficacy Population. This was the primary analysis population for the interim+ analysis of all efficacy data, and the Supportive Efficacy Population was the population with the opportunity to be followed for at least 24 weeks until the DCO date (i.e., those who received durvalumab at least 24 weeks before the DCO date). defined as all treated UC patients (who received the first dose). This was the support analysis group for the interim efficacy analysis.
1차 효능 분석Primary efficacy analysis
1차 효능 종점은 BICR에 의해 결정된 바와 같은 RECIST v1.1에 따른 확인된 CR 또는 부분적 반응(PR)의 최상의 전체 반응으로 정의된 객관적 반응(OR)이었다. OR을 보인 환자의 비율로 정의된 ORR을 계산하고, 클로퍼-피어슨(Clopper-Pearson) 방법을 이용하여 ORR의 95% 정확한 양측 CI를 추정했다. 환자들은 기준선에서 질병 평가를 위해 정밀 검사를 받았는데, 더발루맙 치료법 개시 후 6주, 12주, 16주째에, 이어서 치료 도중 8주마다 정밀 검사를 받았다. 치료의 중단 후, 환자들은 객관적인 질병 진행이 확인될 때까지 1년 동안 2개월마다, 이어서 3개월마다 정밀 검사를 받았다.The primary efficacy endpoint was objective response (OR), defined as the best overall response of confirmed CR or partial response (PR) according to RECIST v1.1 as determined by BICR. ORR, defined as the proportion of patients with OR, was calculated, and the 95% accurate two-sided CI of ORR was estimated using the Clopper-Pearson method. Patients were screened for disease assessment at baseline, at weeks 6, 12, and 16 after initiation of durvalumab therapy, and then every 8 weeks during treatment. After discontinuation of treatment, patients were examined every 2 months for 1 year and then every 3 months until objective disease progression was confirmed.
ORR(정확한 95% CI)의 1차 중간 분석은 적어도 13주 동안 추적 관찰될 기회를 가진 모든 치료된 UC 환자(전술한 1차 효능 집단)에 대해 수행되었다. ORR의 지지 분석은 적어도 24주 동안 추적 관찰될 기회를 가진 모든 치료된 UC 환자(상기 설명된 바와 같은 지지 효능 집단)에 대해 수행되었다. 또한, 네오애주번트/애주번트 설정에서 치료법(2L+ 백금치료후)이 적용된 지 12개월 이내에 질병이 진행된 환자를 포함하는, 백금-기반 치료법 도중 또는 그 후에 질병이 진행된 모든 치료된 UC 환자의 하위 집단에 대해 ORR의 유사한 분석이 수행되었다.The primary interim analysis of ORR (exact 95% CI) was performed on all treated UC patients (primary efficacy population described above) who had the opportunity to be followed for at least 13 weeks. Support analysis of ORR was performed on all treated UC patients who had the opportunity to be followed for at least 24 weeks (support efficacy population as described above). Additionally, a subgroup of all treated UC patients whose disease progressed during or after platinum-based therapy, including patients whose disease progressed within 12 months of treatment (2L+ post-platinum) in the neoadjuvant/adjuvant setting. A similar analysis of ORR was performed for .
2차 효능 분석Secondary efficacy analysis
2차 효능 종점은 DoR, DCR, 반응에 대한 시간, PFS, BICR 및 조사자 평가에 의해 결정된 바와 같은 RECIST v1.1에 따른 표적 병변 크기의 변화, 및 OS를 포함했다. UC 환자에서 더발루맙의 항종양 활성과 관련된 PD-L1 발현을 평가하기 위해, 검증된 VENTANA PD-L1(SP263) 검정의 평가에서 훈련된 병리학자들에 의한 종양 세포(TC)에서의 막성 PD-L1 염색 및 종양-관련 면역 세포(IC)의 전체 PD-L1 염색의 결정된 평가로서 PD-L1 발현에 기초하여 확인된 하위 그룹에 의해 효능 데이타를 또한 분석하였다. 총 103명의 UC 환자는, ORR이 20% 내지 30% 범위에 있을 것으로 예상될 때, 7% 내지 9% 범위의, 관찰된 ORR과 정확한 양측 95% CI 중 그의 하한 사이의 폭을 제공했다.Secondary efficacy endpoints included DoR, DCR, time to response, PFS, BICR, and change in target lesion size according to RECIST v1.1 as determined by investigator assessment, and OS. Membranous PD in tumor cells (TCs) by trained pathologists in the evaluation of the validated VENTANA PD-L1 (SP263) assay to evaluate PD-L1 expression associated with the antitumor activity of durvalumab in UC patients. Efficacy data were also analyzed by subgroups identified based on PD-L1 expression as determined by -L1 staining and overall PD-L1 staining of tumor-associated immune cells (IC). A total of 103 UC patients gave the width between the observed ORR and its lower limit of the exact two-sided 95% CI, ranging from 7% to 9%, when the ORR was expected to be in the 20% to 30% range.
D. 검증된 PD-L1 검출 검정을 이용한 PD-L1 발현의 평가D. Evaluation of PD-L1 expression using a validated PD-L1 detection assay
본 발명자들은 PD-L1 발현 컷오프에 기초하여 반응성 및 비-반응성 환자를 구별하기 위한 점수매김 알고리즘을 개발하였다. 종양 세포(TC)와 면역 세포(IC) 둘 모두 상에서의 PD-L1 발현 수준과 더발루맙 치료법에 대한 반응 사이의 관계를 연구 1108의 UC 코호트에서의 치료된 환자로부터의 종양 샘플에서 평가했다. 이 분석은 최적의 알고리즘을 TC와 IC의 PD-L1 염색의 조합 평가가 되도록 확립했다.We developed a scoring algorithm to distinguish responsive and non-responsive patients based on PD-L1 expression cutoffs. The relationship between PD-L1 expression levels on both tumor cells (TC) and immune cells (IC) and response to durvalumab therapy was assessed in tumor samples from treated patients in the UC cohort of Study 1108. This analysis established that the optimal algorithm was the combined evaluation of PD-L1 staining of TC and IC.
분석을 위한 1차 PD-L1 하위 그룹을 결정하기 위해, 더발루맙 단일치료법에 대한 반응자들에 대해 컷오프를 확립하였다. 이 컷오프는 최소 12주 동안 추적 관찰된 등록된 대상체들의 초기 그룹으로 구성된 훈련 데이타 세트를 사용하여 결정되었다. 이러한 대상체들로부터 연구자들에 의해 평가된 RECIST v1.1에 기초한 PD-L1 발현 데이타와 ORR 데이타를 사용하여 반응성 및 비-반응성 대상체를 최상으로 구별하는 PD-L1 발현 역치를 정의했다. (표적 병변의 기준선으로부터의 변화율과 같은) 조사자에 의한 다른 RECIST v1.1 데이타 및 (PD 또는 조기 사망으로 인한 중단과 같은) 임상 데이타를 고려하였다. 최적의 알고리즘은 기준선 PD-L1 발현이 TC 또는 IC 상에서 25% 이상일 때 PD-L1이 높은 종양을 지니거나, 기준선 PD-L1 발현이 TC 및 IC 상에서 25% 미만일 때 PD-L1이 낮은/음성 종양을 지니는 것으로 환자를 분류하였다. 이 컷오프에 기초하여, 알고리즘의 첫 번째 버전이 정의되었다(디벨롭먼트 알고리즘(Development Algorithm)).To determine the primary PD-L1 subgroup for analysis, a cutoff was established for responders to durvalumab monotherapy. This cutoff was determined using a training data set consisting of an initial group of enrolled subjects who were followed for at least 12 weeks. PD-L1 expression data based on RECIST v1.1 and ORR data evaluated by researchers from these subjects were used to define a PD-L1 expression threshold that best discriminates between responsive and non-responsive subjects. Other RECIST v1.1 data by the investigators (such as rate of change from baseline in target lesions) and clinical data (such as discontinuation due to PD or early death) were considered. The optimal algorithm is to have PD-L1 high tumors when baseline PD-L1 expression is ≥25% on TC or IC, or PD-L1 low/negative tumors when baseline PD-L1 expression is <25% on TC and IC. Patients were classified as having . Based on this cutoff, the first version of the algorithm was defined (Development Algorithm).
TC에 대한 25% 컷오프의 근거는 다음을 기초로 했다:The rationale for the 25% cutoff for TC was based on:
1. PD-L1의 생물학 및 반응: 높은 막성 종양 세포 PD-L1 발현은 PD-1/PD-L1 경로를 표적으로 하는 약물과 관련된 더 나은 임상 반응과 상관 관계가 있는 것으로 밝혀졌음1. Biology and response of PD-L1: High membranous tumor cell PD-L1 expression has been found to correlate with better clinical response associated with drugs targeting the PD-1/PD-L1 pathway.
2. UC의 유병률: 상업용 방광암 샘플에서의 PD-L1 발현의 평가에서, PD-L1은 일부 경우의 TC에서 높게 발현되는 것으로 나타났고, 이는 PD-L1의 선천성 또는 적응성 과발현을 시사함; 및2. Prevalence of UC: In evaluation of PD-L1 expression in commercial bladder cancer samples, PD-L1 was found to be highly expressed in some cases of TC, suggesting congenital or adaptive overexpression of PD-L1; and
3. UC에서의 임상 결과 데이타: 부분적 반응(PR)을 보인 대상체들 중 한 명과 -38.5의 가장 좋은 변화를 보인 또 다른 대상체는 TC에서 25% 이상의 PD-L1을 가졌음.3. Clinical outcome data in UC: one of the subjects with a partial response (PR) and another with the best change of -38.5 had PD-L1 >25% in TC.
유사하게, IC에 대한 25% 컷오프의 근거는 다음을 기초로 했다:.Similarly, the rationale for the 25% cutoff for IC was based on:
1. PD-L1의 생물학 및 UC에서의 반응: IC에서의 높은 PD-L1 발현은 항-PD-L1 약물인 아테졸리주맙과 관련된 더 나은 임상 반응과 상관 관계가 있는 것으로 밝혀졌음1. Biology of PD-L1 and response in UC: High PD-L1 expression in IC was found to correlate with better clinical response associated with the anti-PD-L1 drug atezolizumab.
2. UC의 유병률: 상업용 방광암 샘플들 중에서, PD-L1은 많은 경우의 IC에서 높게 발현되는 것으로 나타났고, 이는 PD-L1의 적응성 과발현을 시사함; 및2. Prevalence of UC: Among commercial bladder cancer samples, PD-L1 was found to be highly expressed in IC in many cases, suggesting adaptive overexpression of PD-L1; and
3. UC에서의 임상 결과 데이타: PR를 보인 대상체 4명 모두 IC에서 25% 이상의 PD-L1을 가진다는 결과.3. Clinical outcome data in UC: All 4 subjects with PR had PD-L1 >25% in IC.
TC와 IC 둘 모두에 대해 25%의 컷오프의 선택을 위해 고려되는 또 다른 중요한 인자는 메드이뮨 앤드 벤타나 메디컬 시스템즈(MedImmune and Ventana Medical Systems)로부터의 병리학자들의 경험에 기초한 판독자간 정밀도(병리학자들 사이의 재현성)의 예상 정도였다. PD-L1이 높은 대상체(TC 또는 IC에서 25% 이상) 중 훈련 대상체에서 RECIST v1.1에 따라 조사자에 의해 평가된 ORR은 36.4%(4/11, 95% CI: 10.9, 69.2)인 한편, PD-L1이 낮은/음성 대상체(TC 및 IC에서 25% 미만)에서의 ORR은 0%였다. 조합된 알고리즘은 TC 또는 IC 단독으로 점수를 매기는 것보다 높은 부정적 예측값(negative predictive value, NPV) 및 높은 참긍정률(true positive rate, TPR)을 산출한다.Another important factor considered for selection of the 25% cutoff for both TC and IC is interreader precision (pathologist The reproducibility between groups was at the expected level. Among subjects with high PD-L1 (>25% in TC or IC), the investigator-assessed ORR according to RECIST v1.1 in training subjects was 36.4% (4/11, 95% CI: 10.9, 69.2); The ORR in PD-L1 low/negative subjects (<25% in TC and IC) was 0%. The combined algorithm yields a higher negative predictive value (NPV) and a higher true positive rate (TPR) than scoring TC or IC alone.
PD-L1 염색에 대한 검정 프로토콜은 환자 시험 전에 록킹되었고, 알고리즘은 20명 환자 훈련 세트의 판독 후에 록킹되었다. 시험의 후반에, 그리고 연구에서 환자(132명) 추가의 시작시에 구현되는 파이널 알고리즘(Final Algorithm)(표 1)이 전개되었고, 이는 다음과 같이 IC 상에서 PD-L1 발현이 1% 이하인 경우에 점수매김의 정확도를 향상시키기 위한 디벨롭먼트 알고리즘(Development Algorithm)에 대한 수정으로 구성되었다:The assay protocol for PD-L1 staining was locked before patient testing, and the algorithm was locked after reading the 20 patient training set. The Final Algorithm (Table 1), implemented later in the trial and at the start of adding patients (132 patients) to the study, was developed, which states that if PD-L1 expression on the IC is 1% or less, It consisted of modifications to the Development Algorithm to improve scoring accuracy:
알고리즘에 대한 이러한 수정은 디벨롭먼트 및 파이널 알고리즘간에 100%의 일치도를 유지하면서 IC 침윤 정도가 낮은 경우에 점수매김의 정확도를 향상시켰다.These modifications to the algorithm improved the accuracy of scoring in cases with low levels of IC invasion while maintaining 100% agreement between the development and final algorithms.
PD-L1 상태(높음 대 낮음/음성)를 결정하기 위한 점수매김 알고리즘의 적용은 병리학자가 PD-L1 TC 및 IC 염색 세포의 백분율을 평가하는 동안 수집된 원시 데이타에 기초하여 프로그래밍 방식으로 수행했다. 파이널 알고리즘은 1차 효능 집단 중 43명의 환자로부터의 샘플에서 전향적으로 적용하였고, 1차 효능 집단 중 63명의 환자에게는 후향적으로 적용하였다. 제한하고자 하는 것은 아니지만, PD-L1 검출 검정(VENTANA PD-L1(SP263) 검정)은 보완적인 진단 검정으로서의 역할을 할 수 있는데, 이는 그 검정이 PD-L1 발현의 평가 및 UC 집단에 걸친 더발루맙에 대한 반응의 가능성에 대한 유용한 정보를 제공할 수 있기 때문이다.Application of the scoring algorithm to determine PD-L1 status (high vs. low/negative) was performed programmatically based on raw data collected while the pathologist assessed the percentage of PD-L1 TC and IC staining cells. The final algorithm was applied prospectively to samples from 43 patients in the primary efficacy group and retrospectively to 63 patients in the primary efficacy group. Without intending to be limiting, the PD-L1 detection assay (VENTANA PD-L1 (SP263) assay) may serve as a complementary diagnostic assay, as it can be used to assess PD-L1 expression and to evaluate dermal function across the UC population. This is because it can provide useful information about the possibility of reaction to Mab.
PD-L1 발현 컷오프 및 초기 점수매김 알고리즘은 20명의 UC 대상체(연구 1108에 등록된 최초 20명의 UC 대상체)의 훈련 세트에 기초하여 정의되었고, PD-L1 고는 본래 25% 이상의 TC 또는 25% 이상의 IC인 기준선 PD-L1 발현으로 정의되었고, PD-L1 저/음성은 25% 미만의 TC 및 25% 미만의 IC인 기준선 PD L1 발현으로 정의되었다(디벨롭먼트 알고리즘). 연구의 후반에, 파이널 알고리즘이 전개되었는데, 이는 디벨롭먼트 알고리즘의 수정으로 구성되었으며, IC 면적이 전체 종양 면적의 1% 이하를 나타내는 경우, PD-L1 발현 상태는 다음과 같이 정의되었다: 기준선 PD-L1 발현이 25% 이상의 TC 또는 IC = 100%일 때 PD-L1 높음이었고, 기준선 PD L1 발현이 25% 미만의 TC 및 100% 미만의 IC일 때 PD-L1 낮음/음성이었다. 이 규칙의 추가는 IC 함량이 낮은 경우 점수매김의 정확도를 향상시켰다.PD-L1 expression cutoffs and initial scoring algorithms were defined based on a training set of 20 UC subjects (the first 20 UC subjects enrolled in Study 1108), with PD-L1 elevation originally defined as TC ≥25% or IC ≥25%. PD-L1 low/negative was defined as baseline PD-L1 expression with TC less than 25% and IC less than 25% (Development Algorithm). Later in the study, the Final Algorithm was developed, which consisted of a modification of the Development Algorithm, and if the IC area represented 1% or less of the total tumor area, PD-L1 expression status was defined as follows: Baseline PD PD-L1 high was when -L1 expression was TC of 25% or greater or IC = 100%, and PD-L1 low/negative was when baseline PD L1 expression was TC of less than 25% and IC of less than 100%. Addition of this rule improved the accuracy of scoring when IC content was low.
E. 연구된 환자 집단E. Patient population studied
1차 효능 집단의 103명의 UC 환자 중 94명은, 네오-애주번트/애주번트 설정에서 치료법를 받은 지 12개월 이내에 질병이 진행된 환자를 포함하는, 백금-기반 치료법 도중 또는 그 후에 질병이 진행된 2L+ 백금치료후 환자였다. 나머지 9명의 환자는 치료 미경험이거나 네오-애주번트/애주번트 설정에서 백금-기반 치료법을 받았고 치료법의 마지막 용량 후 12개월이 지나 질병이 진행된 1L 환자로 지정되었다. 9명의 치료 미경험/1L 환자 중 7명은 이 연구에 사용된 시스플라틴 적격성 기준에 기초하여 시스플라틴 부적격으로 간주되었다.Of the 103 UC patients in the primary efficacy population, 94 were 2L+ platinum-treated with disease progression during or after platinum-based therapy, including patients with disease progression within 12 months of receiving therapy in the neo-adjuvant/adjuvant setting. He was a patient after that. The remaining nine patients were either treatment naïve or were designated as 1L patients who received platinum-based therapy in the neo-adjuvant/adjuvant setting and had disease progression 12 months after the last dose of therapy. Seven of the nine treatment-naive/1L patients were considered cisplatin ineligible based on the cisplatin eligibility criteria used in this study.
연구 1108에서 치료된 UC 환자 집단은 높은 충족되지 않은 임상 필요성을 가진 명확하게 정의된 집단을 대표했고, 임상 실무에서 치료될 의도된 집단을 제공했다. 포함 기준은 의도된 표적 집단에서 현재 임상 실무와 관련된 연구 집단을 정확하게 정의하고 안전성의 이유로 참여가 부적절했을 환자를 제외시키기 위해 고안되었다. 환자의 중위 연령은 60대 중반이었고, 대부분의 환자는 남성이었으며 대부분 연구 항목에서 ECOG 상태가 1이었다(표 2). 대다수의 환자는 연구 진입시 1회 또는 2 회의 선행 치료 차수를 받았다. 3명을 제외한 모든 환자는 시스플라틴-기반(69.9%) 또는 카르보플라틴-기반(27.2%)인 선행 백금-기반 치료법을 받았었다. 기준선 질병 특성은 예후가 나쁜 연구 집단을 나타냈다(표 2). 간 전이를 보인 거의 50%를 포함하는 1차 효능 집단의 대략 95%가 내장 질병을 앓고 있었는데, 36.9%는 적어도 2회의 선행 차수의 전신 치료법을 받은 적이 있었고, 14.6%는 3회 이상의 선행 차수의 치료법을 받은 적이 있었다.The population of UC patients treated in Study 1108 represented a well-defined population with high unmet clinical need and provided the intended population to be treated in clinical practice. Inclusion criteria were designed to accurately define the study population relevant to current clinical practice in the intended target population and to exclude patients whose participation would have been inappropriate for safety reasons. The median age of patients was mid-60s, most patients were male, and most had an ECOG status of 1 at study entry (Table 2). The majority of patients had received one or two prior lines of treatment at study entry. All but three patients had received prior platinum-based therapy, either cisplatin-based (69.9%) or carboplatin-based (27.2%). Baseline disease characteristics indicated a study population with poor prognosis (Table 2). Approximately 95% of the primary efficacy population, including nearly 50% with liver metastases, had visceral disease, with 36.9% having received at least two prior lines of systemic therapy and 14.6% having received three or more prior lines of therapy. I have had treatment.
F. 효능F. Efficacy
BICR에 의한 객관적 반응률(ORR), 반응의 지속 기간(DoR), 및 질병 제어율Objective response rate (ORR), duration of response (DoR), and disease control rate by BICR
더발루맙 단일치료법은 임상적 이익을 예측할 수 있는 종점(ORR, DoR)에 기초하여 국소 진행성 또는 전이성 UC를 지닌 환자에서 의미있는 이익을 나타냈다. 1차 효능 집단에서 더발루맙 단일치료법은 모든 UC 환자에서 RECIST v1.1에 따른 BICR에 의해 20.4%(95% CI: 13.1%, 29.5%)의 ORR을 가져왔고, 2L+ 백금치료후 하위 그룹에서 20.2%(95% CI: 12.6%, 29.8%)의 ORR를 가져왔다(표 3). 3명의 추가 환자는 다음과 같이 확인의 가능성이 있는 DCO시 BICR에 따른 미확인 반응을 보였다: 여전히 치료 중인 3명의 환자 중 한 명은 DCO 후 후속 정밀 검사에 기초하여 BICR에 따라 확인된 PR을 보였고; 여전히 치료 중인 3명의 환자 중 두 번째 환자는 2회 연속 정밀 검사시에 PR로 평가되었지만 2회 정밀 검사 간의 간격은 26 일(4주 미만)이었고; 여전히 치료 중인 3명의 환자 중 세 번째 환자는 두 번째 정밀 검사시(12주째)에 초기 PR을 보였고, 확인될 가능성이 있었다.Durvalumab monotherapy demonstrated significant benefit in patients with locally advanced or metastatic UC based on endpoints predictive of clinical benefit (ORR, DoR). In the primary efficacy population, durvalumab monotherapy resulted in an ORR of 20.4% (95% CI: 13.1%, 29.5%) by BICR according to RECIST v1.1 in all UC patients and in the 2L+ post-platinum subgroup. This resulted in an ORR of 20.2% (95% CI: 12.6%, 29.8%) (Table 3). Three additional patients had unconfirmed responses according to BICR at the time of DCO with possible confirmation as follows: of the three patients still on treatment, one had a confirmed PR according to BICR based on follow-up work-up after DCO; Of the three patients still on treatment, the second patient was evaluated as PR on two consecutive work-ups, but the interval between the two work-ups was 26 days (less than 4 weeks); Of the three patients still on treatment, the third had an initial PR at the second work-up (week 12) and was likely confirmed.
환자 반응은 치료 중 초기에 발생했고, 지속성이 있었다. 21명의 반응자 중 반응에 대한 시간의 중앙값은 1.41개월(범위, 1.2 내지 7.2)이었다. DoR의 중앙값은 도달하지 않았다(범위, 1.4+개월 내지 19.9개월). 총 16명의 환자가 적어도 6개월 동안 반응을 유지하였고, 7명의 환자는 적어도 9개월 동안 반응을 유지하였다. 21명의 반응자 중 18명(85.7%)은 DCO 시에 진행 중인 반응을 보였다. BICR에 따라 평가된 바와 같이 초기 반응 후 진행된 3명의 환자 중에서, 3명 모두는 더발루맙이 10mg/kg Q2W로 투약되는 12개월의 치료를 완료했으며, 286일째(질병 평가 6)에 표적 병변의 증가로 인해 진행된 1명의 환자를 포함했다. 이 환자는 392일째(질병 평가 8)부터 시작하여 BICR에 따른 후속 CR을 보였고, 650일째(질병 평가 12)의 DCO 당시의 마지막 추적 조사를 통해 진행 중인 CR을 유지했다. 2L+ 백금치료후 UC 하위 그룹은 유사한 효능을 보였다(표 3).Patient responses occurred early during treatment and were durable. Median time to response among 21 responders was 1.41 months (range, 1.2 to 7.2). The median DoR was not reached (range, 1.4+ months to 19.9 months). A total of 16 patients maintained a response for at least 6 months, and 7 patients maintained a response for at least 9 months. Of the 21 responders, 18 (85.7%) had an ongoing response at the time of DCO. Of the 3 patients who progressed after initial response as assessed by BICR, all 3 completed 12 months of treatment with durvalumab dosed at 10 mg/kg Q2W and had no significant improvement in target lesions at day 286 (disease assessment 6). We included one patient who progressed due to augmentation. This patient had a follow-up CR per BICR starting at day 392 (disease assessment 8) and remained in ongoing CR through the last follow-up at the time of DCO at day 650 (disease assessment 12). The UC subgroups after 2L+ platinum treatment showed similar efficacy (Table 3).
G. PD-L1 하위 그룹 분석G. PD-L1 subgroup analysis
더발루맙은 PD-L1 높음 및 PD-L1 낮음/음성 하위 그룹 모두에서 임상 활성과 반응의 지속성을 나타냈지만, VENTANA PD-L1(SP263) 검정에서의 TC/IC를 사용한 조합된 알고리즘은 높은 TPR(85.7%)과 높은 NPV(92.3%)를 나타냈다. 대조적으로, TC 단독 또는 IC 단독 알고리즘은 더 낮은 TPR과 NPV에 의해 나타나는 바와 같이 차별적이지 않다. 이들 데이타는 더발루맙에 반응할 가능성이 더 높은 대상체를 확인하도록 조합된 TC 또는 IC에 기초한 알고리즘의 유용성을 지지한다. 또한, 검정의 높은 NPV를 고려해 볼 때, 더발루맙에 대한 반응의 가능성을 환자에게 알려주는 데 특히 도움이 되는데, 즉, VENTANA PD-L1(SP263) 검정에 의해 PD-L1 높음으로 분류된 대상체는 PD-L1 낮음/음성인 대상체보다 더 높은 ORR을 보이는 경향이 있었다. 조합된 알고리즘은 더발루맙에 반응할 가능성이 가장 높은 대상체를 확인하기 위한 검정의 유용성을 지지하지만 반응할 수 있는 대상체를 완전히 제외시키지는 않는다. 스폰서(sponsor)는 검정의 높은 NPV가 더발루맙에 대한 반응의 가능성을 환자에게 알려주는 데 특히 도움이 되지만 치료법으로부터 대상체를 제외시키기 위해 이용되지 않아야 한다고 고찰했는데, 이는 PD-L1 낮음/음성 더발루맙 치료된 대상체 3명이 임상 반응(1건의 PR과 2건의 완전한 반응)을 보였고, 반응이 DCO 시에 여전히 진행 중이었기 때문이었다.Durvalumab demonstrated clinical activity and durability of response in both PD-L1 high and PD-L1 low/negative subgroups, but the combined algorithm using TC/IC in the VENTANA PD-L1 (SP263) assay showed a high TPR. (85.7%) and high NPV (92.3%). In contrast, the TC-only or IC-only algorithms are not discriminatory, as indicated by lower TPR and NPV. These data support the utility of an algorithm based on TC or IC combined to identify subjects more likely to respond to durvalumab. Additionally, given the high NPV of the assay, it is particularly helpful in informing patients of the likelihood of response to durvalumab, i.e., subjects classified as PD-L1 high by the VENTANA PD-L1 (SP263) assay. tended to have a higher ORR than PD-L1 low/negative subjects. The combined algorithm supports the utility of the assay to identify subjects most likely to respond to durvalumab but not completely exclude subjects who may respond. The sponsor considered that the high NPV of the assay is particularly helpful in informing patients of the likelihood of response to durvalumab but should not be used to exclude subjects from treatment, as this may be due to PD-L1 low/negative symptoms. Three valumab-treated subjects had clinical responses (1 PR and 2 complete responses), as responses were still ongoing at DCO.
임상 활성은 PD-L1 높음 및 PD-L1 낮음/음성 하위 그룹에 걸쳐 관찰되었다. ORR은 PD-L1 높음 하위 그룹에서 29.5%(18/61, 95% CI: 18.5%, 42.6%)였고, PD-L1 낮음/음성 하위 그룹에서는 7.7%(3/39; 95% CI: 1.6%, 20.9%)였다. CR은 둘 모두의 하위 그룹에서 관찰되었다: PD-L1 높음, 3명(4.9%)의 환자, 및 PD-L1 낮음/음성, 2명(5.1%)의 환자. 두 하위 그룹 모두에서 관찰된 반응은 지속성이 있었다.Clinical activity was observed across PD-L1 high and PD-L1 low/negative subgroups. ORR was 29.5% (18/61; 95% CI: 18.5%, 42.6%) in the PD-L1 high subgroup and 7.7% (3/39; 95% CI: 1.6%) in the PD-L1 low/negative subgroup. , 20.9%). CR was observed in both subgroups: PD-L1 high, 3 (4.9%) patients, and PD-L1 low/negative, 2 (5.1%) patients. The responses observed in both subgroups were durable.
H. 지지 효능 분석H. Support efficacy analysis
지지 효능 집단에서, ORR은 모든 UC 환자의 경우 28.6%(95% CI: 17.9%, 41.3%)였고, 2L+ 백금치료후 환자의 경우 29.6%(95% CI: 18.0%, 43.6%)였다(표 4). 반응의 지속 기간의 중앙값은 도달하지 않았다. 1차 효능 집단과 유사하게, 임상 활성은 PD-L1 높음 및 PD-L1 낮음/음성 하위 그룹에 걸쳐 관찰되었다. ORR은 PD-L1 높음 하위 그룹에서 40.0%(16/40; 95% CI: 24.9%, 56.7%)였고, PD-L1 낮음/음성 하위 그룹에서 8.7%(2/23; 95% CI: 1.1%, 28.0%)였다. CR은 둘 모두의 하위 그룹에 걸쳐 관찰되었다: PD-L1 높음, 2명(5.0%)의 환자, 및 PD-L1 낮음/음성, 2명(8.7%)의 환자. 두 하위 그룹 모두에서 관찰된 반응은 지속성이 있었다.In the supportive efficacy population, ORR was 28.6% (95% CI: 17.9%, 41.3%) for all UC patients and 29.6% (95% CI: 18.0%, 43.6%) for patients after 2L+ platinum (Table 4). The median duration of response was not reached. Similar to the primary efficacy population, clinical activity was observed across PD-L1 high and PD-L1 low/negative subgroups. ORR was 40.0% (16/40; 95% CI: 24.9%, 56.7%) in the PD-L1 high subgroup and 8.7% (2/23; 95% CI: 1.1%) in the PD-L1 low/negative subgroup. , 28.0%). CR was observed across both subgroups: PD-L1 high, 2 (5.0%) patients, and PD-L1 low/negative, 2 (8.7%) patients. The responses observed in both subgroups were durable.
I. BICR에 의한 무진행 생존I. Progression-free survival by BICR
1차 효능 집단의 무진행 생존(PFS)의 중앙값은 2.2개월(95% CI: 1.4, 2.7)이었다. 6개월째의 PFS 비율은 28.3%(95% CI: 19.3%, 37.9%)였다. PFS의 중앙값은 PD-L1 높음 하위 그룹에서 2.5개월이었고, PD-L1 낮음/음성 하위 그룹에서 1.5개월이었다. 6개월째 PFS 비율은 PD-L1 높음 하위 그룹의 경우 39.2%(95% CI: 26.4%, 51.8%)였고, PD-L1 낮음/음성 하위 그룹의 경우 13.4%(95% CI: 4.2%, 28.1%)였다.Median progression-free survival (PFS) in the primary efficacy group was 2.2 months (95% CI: 1.4, 2.7). The PFS rate at 6 months was 28.3% (95% CI: 19.3%, 37.9%). Median PFS was 2.5 months in the PD-L1 high subgroup and 1.5 months in the PD-L1 low/negative subgroup. The PFS rate at 6 months was 39.2% (95% CI: 26.4%, 51.8%) for the PD-L1 high subgroup and 13.4% (95% CI: 4.2%, 28.1%) for the PD-L1 low/negative subgroup. %).
J. 전체 생존J. Overall survival
1차 효능 집단에서의 평균 생존(OS)의 중앙값은 14.1개월(95% CI: 4.5, 추정 불가)이었다. 6개월, 9개월, 및 12개월째의 OS 비율은 각각 60.3%(95% CI: 48.7%, 70.1%), 55.7%(95% CI: 43.2%, 66.4%), 및 52.4%(95% CI: 39.1%, 64.1%)였다(표 5). OS의 중앙값은 PD-L1 높음 그룹에서는 도달하지 않았고, PD-L1 낮음/음성 그룹에서는 3.3개월이었다. 도 4는 OS의 카플란-마이어 추정치를 도시한다.Median overall survival (OS) in the primary efficacy population was 14.1 months (95% CI: 4.5, not estimable). OS rates at 6, 9, and 12 months were 60.3% (95% CI: 48.7%, 70.1%), 55.7% (95% CI: 43.2%, 66.4%), and 52.4% (95% CI), respectively. : 39.1%, 64.1%) (Table 5). The median OS was not reached in the PD-L1 high group and was 3.3 months in the PD-L1 low/negative group. Figure 4 shows Kaplan-Meier estimates of OS.
K. 하위 그룹별 효능K. Efficacy by subgroup
내장 전이 또는 간 전이가 있는 환자와 같은 예후가 나쁜 하위 집합을 포함하는 모든 하위 그룹에 걸쳐 기준선 인구 통계 또는 질병 특성에 기초하여 객관적 반응(OR)이 관찰되었다. 1차 효능 집단 집단에서, 내장 전이, 간 전이, 및 림프절 단독에 대한 하위 그룹에서의 ORR은 각각 19.4%(19/98; 95% CI: 12.1%, 28.6%), 10%(5/50; 95% CI: 3.3%, 21.8%) 및 40%(2/5; 95% CI: 5.3%, 85.3%)였다. 일부 하위 그룹에 걸쳐 점 추정치에서의 수치 차이가 주목되었지만, 종양 부하가 중앙값보다 낮은 환자가 높은 ORR을 보인 종양 부하를 제외하고는, 대부분의 하위 그룹 비교의 경우 샘플 크기가 작았고 95% CI가 중첩되었다. 영역, 선행 차수의 치료법, 기준선 크레아티닌 청소, 원발성 종양 부위, 및 이전 백금 치료법을 포함하여 주요 하위 그룹에 대해 유사한 ORR이 관찰되었다.Objective responses (ORs) were observed based on baseline demographics or disease characteristics across all subgroups, including those with poor prognosis, such as patients with visceral or liver metastases. In the primary efficacy cohort, the ORR in the subgroups for visceral metastases, liver metastases, and lymph node alone was 19.4% (19/98; 95% CI: 12.1%, 28.6%) and 10% (5/50; 95% CI: 3.3%, 21.8%) and 40% (2/5; 95% CI: 5.3%, 85.3%). Although numerical differences in point estimates were noted across some subgroups, sample sizes were small and 95% CIs overlapped for most subgroup comparisons, with the exception of tumor burden where patients with tumor burden below the median showed higher ORR. It has been done. Similar ORRs were observed for major subgroups, including region, prior line of therapy, baseline creatinine clearance, primary tumor site, and prior platinum therapy.
더발루맙이 NSCLC 환자의 치료에 사용된 또 다른 임상 연구로부터의 데이타는 적어도 2 회의 선행 전신 치료 요법을 받은 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC를 지닌 환자에서 다른 항-PD-1/PD-L1 치료법과 일치하는 반응 및 지속성 활성을 또한 지지했다. NSCLC 환자 연구는 더발루맙의 임상 활성에 지지적인 가치를 더해준다. 예를 들어, NSCLC 연구의 코호트 2는 더발루맙 10mg/kg Q2W로 치료된 표피 성장 인자 수용체/역형성 림프종 키나아제 야생형 NSCLC를 지닌 265명의 환자를 포함했고, 12개월 초과의 추적 조사에 따른 성숙한 데이타를 가졌다. ORR은 PD-L1 높음 및 PD-L1 낮음/음성 하위 그룹에 걸쳐 지속적 반응으로 관찰되었는데, 즉, ORR은 PD-L1 높음 하위 그룹의 경우 16.4%(95% CI: 10.8, 23.5)였고, PD-L1 낮음/음성 하위 그룹의 경우 7.5%(95% CI: 3.1, 14.9)였다. DCO 당시, DoR의 중앙값은 PD-L1 높음 하위 그룹에서의 환자의 경우 12.3개월이었고, PD-L1 낮음/음성 하위 그룹에서는 도달하지 않았다. NSCLC 연구에서, PD-L1 높음 하위 그룹 및 PD-L1 낮음/음성 하위 그룹에서 OS의 중앙값은 각각 10.9개월 및 9.3개월이었다.Data from another clinical study in which durvalumab was used for the treatment of patients with NSCLC are consistent with other anti-PD-1/PD-L1 therapies in patients with locally advanced or metastatic NSCLC who have received at least 2 lines of prior systemic therapy. response and sustained activity were also supported. Studies in NSCLC patients add supportive value to the clinical activity of durvalumab. For example, Cohort 2 of the NSCLC Study included 265 patients with epidermal growth factor receptor/anaplastic lymphoma kinase wild-type NSCLC treated with durvalumab 10 mg/kg Q2W, with mature data following >12 months of follow-up. had ORR was observed as a sustained response across PD-L1 high and PD-L1 low/negative subgroups, i.e. ORR was 16.4% (95% CI: 10.8, 23.5) for PD-L1 high subgroup and PD-L1 low/negative subgroup. for the low L1/vocal subgroup it was 7.5% (95% CI: 3.1, 14.9). At the time of DCO, the median DoR was 12.3 months for patients in the PD-L1 high subgroup and was not reached in the PD-L1 low/negative subgroup. In the NSCLC study, the median OS in the PD-L1 high subgroup and PD-L1 low/negative subgroup was 10.9 months and 9.3 months, respectively.
L. 임상 연구의 결론L. Conclusion of the clinical study
객관적 반응objective response
더발루맙 단일치료법은 통상적으로 사용되는 치료법에 비한 임상적 이익을 예측할 수 있는 종점들인 객관적 반응률(ORR) 및 반응의 지속 기간(DoR)에 기초하여 국소 진행성 또는 전이성 UC를 지닌 환자에서 의미있는 이익을 나타냈다. 더욱 상세하게는, 1차 효능 집단(13주 이상 추적 조사의 기회를 가진 모든 UC 환자)에서, ORR은 CR의 최상의 반응을 보인 5명의 환자(4.9%)를 포함하여 RECIST v1.1에 따른 BICR에 의해 20.4%(21/103; 95% CI: 13.1%, 29.5%)였다. 2L+ 백금치료후 UC 환자에서의 ORR은 20.2%(19/94; 95% CI: 12.6%, 29.8%)였다. 또한, (DCO 시에 모두 여전히 치료 중이었던) 3명의 환자는 DCO에서 미확인 반응을 보였다. 지지 효능 집단(24주 이상 추적 조사의 기회를 가진 UC 환자)에서, ORR은 28.6%(18/63; 95% CI: 17.9%, 41.3%)였다. 2L+ 백금치료후 UC 환자에서의 ORR는 29.6%(16/54; 95% CI: 18.0%, 43.6%)였다.Durvalumab monotherapy showed significant benefit in patients with locally advanced or metastatic UC based on objective response rate (ORR) and duration of response (DoR), which are endpoints that predict clinical benefit compared to commonly used treatments. indicated. More specifically, in the primary efficacy population (all UC patients with an opportunity for follow-up of at least 13 weeks), the ORR was BICR according to RECIST v1.1, including 5 patients (4.9%) with a best response of CR. by 20.4% (21/103; 95% CI: 13.1%, 29.5%). The ORR in patients with UC after 2L+ platinum treatment was 20.2% (19/94; 95% CI: 12.6%, 29.8%). Additionally, 3 patients (all still on treatment at DCO) had undetermined responses at DCO. In the supportive efficacy population (UC patients with at least 24 weeks of follow-up), the ORR was 28.6% (18/63; 95% CI: 17.9%, 41.3%). The ORR in patients with UC after 2L+ platinum treatment was 29.6% (16/54; 95% CI: 18.0%, 43.6%).
반응의 지속 기간duration of reaction
방광암 치료를 위한 연구 1108에서, 반응은 치료 초기에 일어났고 지속성이 있었다. 반응에 대한 시간의 중앙값은 1.41개월(범위, 1.2개월 내지 7.2개월)이었다. DoR의 중앙값은 아직 도달하지 않았다(범위, 1.4+개월 내지 19.9+개월). DCO 당시, 21명의 반응자 중 18명(85.7%)이 진행 중인 반응을 보였고; 16명의 환자는 6개월 초과의 DoR을 보였고; 9명의 환자는 9개월 초과의 DoR을 보였다. RECIST v1.1에 따라 BICR별로 질병이 진행된 3명의 환자 중에서, 모두가 더발루맙에 의한 12개월 치료를 완료했다. 이 환자들 중 한 명은 표적 병변의 증가로 인해 질병이 진행되었지만, BICR에 따라 후속 CR을 보였으며, 이는 650일째의 DCO 당시 마지막 추적 조사까지 유지되었다.In Study 1108 for the treatment of bladder cancer, responses occurred early in treatment and were durable. Median time to response was 1.41 months (range, 1.2 to 7.2 months). The median DoR has not yet been reached (range, 1.4+ months to 19.9+ months). At the time of DCO, 18 of 21 responders (85.7%) had an ongoing response; Sixteen patients had a DoR greater than 6 months; Nine patients had a DoR greater than 9 months. Among the three patients whose disease progressed by BICR according to RECIST v1.1, all completed 12 months of treatment with durvalumab. One of these patients had disease progression due to increased target lesions but had a subsequent CR according to BICR, which was maintained until the last follow-up at the time of DCO at day 650.
무진행 생존(PFS)Progression-free survival (PFS)
1차 효능 집단에서의 PFS의 중앙값은 2.2개월(95% CI: 1.4, 2.7)이었다. 6개월째의 PFS 비율은 28.3%(95% CI: 19.3%, 37.9%)였다.Median PFS in the primary efficacy population was 2.2 months (95% CI: 1.4, 2.7). The PFS rate at 6 months was 28.3% (95% CI: 19.3%, 37.9%).
전체 생존(OS)Overall Survival (OS)
OS 결과는 많은 사전 치료를 받은 UC 집단에서 고무적이었다. OS의 중앙값은 14.1개월(95% CI: 4.5, 추정 불가)이었고; 6개월, 9개월, 및 12개월째의 OS 비율은 각각 60.3%(95% CI: 48.7%, 70.1%), 55.7%(95% CI: 43.2%, 66.4%), 및 52.4%(95% CI: 39.1%, 64.1%)였다.OS results were encouraging in the heavily pretreated UC population. Median OS was 14.1 months (95% CI: 4.5, not estimable); OS rates at 6, 9, and 12 months were 60.3% (95% CI: 48.7%, 70.1%), 55.7% (95% CI: 43.2%, 66.4%), and 52.4% (95% CI), respectively. : 39.1%, 64.1%).
하위 그룹에서의 임상 활성Clinical activity in subgroups
1차 효능 집단에서의 임상 활성은, (검증된 VENTANA PD-L1[SP263] 검정을 이용하여 TC 또는 IC 25% PD-L1 발현에 의해 정의된 바와 같은) PD-L1 높음 및 PD-L1 낮음/음성 하위 그룹에 걸쳐 그리고 예후가 나쁜 하위 그룹을 포함하는 다양한 기준선 질병 하위 그룹에 걸쳐 관찰되었다. PD-L1 높음 하위 그룹에서, ORR은 29%(18/61; 95% CI: 18.5%, 42.6%)였다. PD-L1 낮음/음성 하위 그룹에서, ORR은 7.7%(3/39; 95% CI: 1.6%, 20.9%)였다. CR은 둘 모두의 하위 그룹에서 관찰되었다: PD-L1 높음, 3명(4.9%) 및 PD-L1 낮음/음성, 2명(5.1%). ORR은 내장 전이, 간 전이, 및 림프절 단독 하위 그룹에서 각각 19.4%(19/98; 95% CI: 12.1%, 28.6%), 10%(5/50; 95% CI: 3.3%, 21.8%) 및 40%(2/5; 95% CI: 5.3%, 85.3%)였다.Clinical activity in the primary efficacy population was PD-L1 high and PD-L1 low (as defined by TC or IC 25% PD-L1 expression using the validated VENTANA PD-L1 [SP263] assay). This was observed across the negative subgroup and across various baseline disease subgroups, including the poor prognosis subgroup. In the PD-L1 high subgroup, ORR was 29% (18/61; 95% CI: 18.5%, 42.6%). In the PD-L1 low/negative subgroup, ORR was 7.7% (3/39; 95% CI: 1.6%, 20.9%). CR was observed in both subgroups: PD-L1 high, 3 patients (4.9%) and PD-L1 low/negative, 2 patients (5.1%). ORR was 19.4% (19/98; 95% CI: 12.1%, 28.6%) and 10% (5/50; 95% CI: 3.3%, 21.8%) in the visceral metastases, liver metastases, and lymph node-only subgroups, respectively. and 40% (2/5; 95% CI: 5.3%, 85.3%).
연구 1108의 UC 코호트(UC 표적 집단)로부터의 강력한 효능 및 안전성 데이타는, 1차 표준 백금-기반 요법 동안 또는 그 후에 질병이 진행된, 국소 진행성 또는 전이성 방광암, 예를 들어, UC를 지닌 환자의 치료에 있어서 더발루맙의 사용에 대한 본 명세서에 개시된 데이타를 지지한다. UC 코호트에서, 10mg/kg Q2W로 투약된 더발루맙의 치료 요법은, 통상적으로 사용되는 치료법에 비해 의미있는 개선인 20.4%(21/103; 95% CI: 13.1%, 29.5%)의 ORR을 가져왔다. 반응은 치료 중 초기에 일어났고, 지속성이 있었다. 반응자 21명 중에서, 반응에 대한 시간의 중앙값은 1.41개월(범위 1.2 내지 7.2)이었다. DoR의 중앙값은 도달하지 않았지만(범위, 1.4+개월 내지 19.9+개월); 16명의 환자는 적어도 6개월 동안 반응을 유지하였고, 7명의 환자는 적어도 9개월 동안 반응을 유지하였다. 반응자 21명 중 18명(85.7%)은 DCO 시에 진행 중인 반응을 보였다. RECIST v1.1 기준에 따라 후속 진행한 3명의 반응자는 전체 12개월 과정의 더발루맙 치료법을 완료했고, 생존해 있었다.Compelling efficacy and safety data from the UC cohort of Study 1108 (UC Target Population) are available for the treatment of patients with locally advanced or metastatic bladder cancer, e.g., UC, whose disease progressed during or after first-line standard platinum-based therapy. Supports the data disclosed herein for the use of durvalumab in. In the UC cohort, the treatment regimen of durvalumab dosed at 10 mg/kg Q2W resulted in an ORR of 20.4% (21/103; 95% CI: 13.1%, 29.5%), a significant improvement over commonly used regimens. brought it Responses occurred early during treatment and were durable. Among the 21 responders, the median time to response was 1.41 months (range 1.2 to 7.2). The median DoR was not reached (range, 1.4+ months to 19.9+ months); Sixteen patients maintained a response for at least 6 months, and 7 patients maintained a response for at least 9 months. Eighteen of 21 responders (85.7%) had an ongoing response at the time of DCO. Three responders followed up according to RECIST v1.1 criteria completed the entire 12-month course of durvalumab therapy and were alive.
반응은 PD-L1 높음 하위 그룹(29.5%; 18/61[95% CI: 18.5%, 42.6%])와 PD-L1 낮음/음성 하위 그룹(7.7%; 3/39[95% CI: 1.6%, 20.9%]) 둘 모두에서 관찰되었으며, 지속성 데이타는 전체 UC 코호트에 필적하였다. UC 코호트에서의 OS의 중앙값은 14.1개월이었으며, 6개월 및 9개월째의 OS 비율은 각각 60.3% 및 55.5%였다. 이들 비율은 일반적으로 백금치료후 화학치료법으로부터의 생존 이익을 초과했다. UC 코호트 중에서, 통상적인 AE(10% 이상)는 근본적인 질병과 일치하며, 피로, 변비, 식욕 감소, 메스꺼움, 빈혈, 요통, 발열, 요로 감염, 설사, 말초 부종, 호흡 곤란, 및 구토를 포함했다. 치료-관련 3 등급 또는 4 등급 AE(5.2%) 및 사망(1.0%) 또는 더발루맙의 영구적 중단(3.7%)을 초래하는 치료-관련 AE의 발생률은 환자 집단에 걸쳐 낮고 일관성이 있었으며, 이는 UC와 같은 방광암 치료를 위한 이 요법의 잘 용인되는 안전성 프로파일을 지지한다. 2건의 치료-관련 사망이 발생했고, 둘 모두 자가면역 간염과 폐렴(imAE)으로 인한 것이었다.Responses were observed in the PD-L1 high subgroup (29.5%; 18/61 [95% CI: 18.5%, 42.6%]) and PD-L1 low/negative subgroup (7.7%; 3/39 [95% CI: 1.6%]). , 20.9%]) were observed in both, and persistence data were comparable to the overall UC cohort. The median OS in the UC cohort was 14.1 months, and the OS rates at 6 and 9 months were 60.3% and 55.5%, respectively. These rates generally exceeded the survival benefit from chemotherapy after platinum treatment. Among the UC cohort, common AEs (>10%) were consistent with the underlying disease and included fatigue, constipation, decreased appetite, nausea, anemia, back pain, fever, urinary tract infection, diarrhea, peripheral edema, dyspnea, and vomiting. . The incidence of treatment-related grade 3 or 4 AEs (5.2%) and treatment-related AEs resulting in death (1.0%) or permanent discontinuation of durvalumab (3.7%) was low and consistent across patient populations, which The well-tolerated safety profile of this therapy for the treatment of bladder cancer, such as UC, is supported. Two treatment-related deaths occurred, both due to autoimmune hepatitis and pneumonia (imAE).
더발루맙의 사용과 관련된 중요한 위험(즉, 면역-매개 폐렴, 간염, 설사 또는 대장염, 내분비병증(예를 들어, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 부신 기능부전 및 뇌하수체기능저하증, 제1 형 당뇨병), 신염, 피부염 또는 발진, 및 주입-관련 반응)은 낮은 비율로 발생하였고, 일반적으로 중중도가 낮았으며, 확립된 치료 지침을 통해 관리가 가능했다. UC 코호트에서, 89명(46.6%)의 환자가 특별 관심 대상의 유해 사건(AESI)을 보였고, 15명(7.9%)의 환자가 imAE로 확인된 사건을 보였다. 1명의 환자가 imAE로 인해 더발루맙을 영구 중단했다. 가장 흔한 imAE(환자의 1% 초과)는 갑상선기능저하증(3.7%) 및 엄선된 간 사건(1.6%)의 범주에 속했다. 3명의 환자가 ALT의 증가, AST의 증가, 트랜스아미나아제의 증가, 반점상 구진성 발진, 및 급성 신장 손상(세뇨관간질성 신염)을 포함한 3 또는 4 등급의 imAE를 보였다.Significant risks associated with the use of durvalumab (i.e., immune-mediated pneumonitis, hepatitis, diarrhea or colitis, endocrinopathy (e.g., hyperthyroidism, hypothyroidism, adrenal insufficiency and hypopituitarism, type 1 diabetes) ), nephritis, dermatitis or rash, and infusion-related reactions) occurred at low rates, were generally of low severity, and were manageable through established treatment guidelines. In the UC cohort, 89 (46.6%) patients had an adverse event of special interest (AESI) and 15 (7.9%) patients had an event identified as an imAE. One patient permanently discontinued durvalumab due to imAEs. The most common imAEs (>1% of patients) fell into the categories of hypothyroidism (3.7%) and selected hepatic events (1.6%). Three patients had grade 3 or 4 imAEs, including increased ALT, increased AST, increased transaminases, maculopapular rash, and acute kidney injury (tubulointerstitial nephritis).
UC와 같은 방광암을 치료하는 데 있어서 기재된 방법 및 결과에 따르면, 항-PD-L1 항체 더발루맙은 PD-L1 높음 및 PD-L1 낮음/음성 하위 그룹 둘 모두에서 (완전한 반응을 포함하는) 임상 활성 및 반응의 지속성을 나타냈으며, 안전성 프로파일에서 인식 가능한 차이는 없었다. 따라서, 더발루맙의 안전하고 효과적인 사용을 위해 PD-L1 발현의 지식은 필수적이지 않다. 그러나, 환자 종양의 PD-L1 상태는 환자의 치료 옵션의 이익과 위험을 결정하는 데 도움이 될 수 있고, 의사와 환자 대화 중에 치료 기대치를 설정하는 데 도움이 될 수 있다.According to the methods and results described in the treatment of bladder cancer, such as UC, the anti-PD-L1 antibody durvalumab is clinically effective (including complete responses) in both PD-L1 high and PD-L1 low/negative subgroups. Durability of activity and response was observed, with no appreciable difference in safety profile. Therefore, knowledge of PD-L1 expression is not essential for safe and effective use of durvalumab. However, the PD-L1 status of a patient's tumor can help determine the benefits and risks of a patient's treatment options and can help set treatment expectations during physician-patient conversations.
현재, 백금-기반 치료법 후에 질병이 진행된 국소 진행성 또는 전이성 UC를 지닌 환자에 대한 효과적인 또는 표준 2차(2L) 치료법은 존재하지 않는다. 현재 치료법의 중추는 상당한 독성, 예컨대 호중구감소증(7% 내지 83%), 빈혈(11% 내지 27%), 혈소판감소증(6% 내지 23%), 통증(39%), 및 감염(6%)과 함께 낮은 ORR(대략 10%) 및 대략 6개월 내지 9개월의 OS 범위를 보이는 화학치료법을 포함한다. 더발루맙으로 치료된 환자에서의 임상적으로 중요한 AE의 비율은 통상적으로 사용되는 치료법과 비교하여 유리하였고, imAE의 특성과 빈도는 일반적으로 아테졸리주맙으로 치료된 환자에서의 비율과 대체로 일치했다.Currently, no effective or standard second-line (2L) treatment exists for patients with locally advanced or metastatic UC whose disease has progressed after platinum-based therapy. The mainstay of current treatment is significant toxicity, such as neutropenia (7% to 83%), anemia (11% to 27%), thrombocytopenia (6% to 23%), pain (39%), and infection (6%). with chemotherapy that has a low ORR (approximately 10%) and an OS range of approximately 6 to 9 months. The rates of clinically significant AEs in patients treated with durvalumab compared favorably with commonly used therapies, and the nature and frequency of imAEs were generally consistent with rates in patients treated with atezolizumab. .
10mg/kg Q2W 용량의 더발루맙에 의한 UC와 같은 방광암을 지닌 대상체 환자의 치료는 적응증에서 유리한 이익:위험 프로파일을 갖는 것으로 밝혀졌다. 강력한 ORR과 반응의 지속성 둘 모두는 이용 가능한 치료법이 없는 영역에서 임상적 이익 및 유리한 내약성 프로파일을 지지하는 연구로부터 결정된 두 가지 대용 종점이다. 하나의 표준 백금-기반 요법 동안 또는 그 후에 질병이 진행된 국소 진행성 또는 전이성 UC를 지닌 환자에 대한 높은 충족되지 않은 의학적 필요성을 고려해 볼 때, 견실하고 유익한 치료 옵션이 결여된 생명을 위협하는 심각한 질병인 방광암 및 UC를 치료하기 위해 더발루맙을 사용할 필요성이 당 분야에 존재한다. 따라서, 10 내지 20 mg/kg Q2W 또는 Q4W의 용량으로, 특히 10 mg/kg Q2W의 용량으로 방광암을 지닌 대상체에게 투여되는 더발루맙을 포함하는 본 방법은 치료가 필요한 방광암 환자에게 이용 가능한 임상적으로 유익한 결과를 제공하는 치료 요법을 제공한다.Treatment of subjects with bladder cancer, such as UC, with durvalumab at a dose of 10 mg/kg Q2W was found to have a favorable benefit:risk profile for this indication. Both robust ORR and durability of response are two surrogate endpoints determined from studies that support clinical benefit and a favorable tolerability profile in areas where no treatment is available. Given the high unmet medical need for patients with locally advanced or metastatic UC, whose disease has progressed during or after standard platinum-based therapy, it is a serious, life-threatening disease lacking robust and beneficial treatment options. There is a need in the art to use durvalumab to treat bladder cancer and UC. Accordingly, the present method comprising durvalumab administered to a subject with bladder cancer at a dose of 10 to 20 mg/kg Q2W or Q4W, especially at a dose of 10 mg/kg Q2W, is a clinically available method for bladder cancer patients in need of treatment. Provides treatment regimens that provide beneficial results.
실시예 3Example 3
방광암, 예를 들어, UC를 치료하기 위한 더발루맙과 트레멜리무맙의 조합Combination of durvalumab and tremelimumab to treat bladder cancer, e.g., UC
확증적 임상 시험(DANUBE)은 UC의 치료에 있어서 더발루맙의 사용에 대해 실시예 2에 기재된 임상 연구를 지지한다. 지지 임상 연구는, 표준(SoC)인 (시스플라틴 적격성에 기초한, 시스플라틴 + 겜시타빈 또는 카르보플라틴 + 겜시타빈 이중체) 1L 화학치료법에 대한, 더발루맙 단일치료법(4주마다(Q4W) 1.5 g IV); 또는 사이클당 최대 4회 용량에 대한 트레멜리무맙(75mg IV Q4W)과 조합된 더발루맙(1.5g IV Q4W)에 각각 이어지는 더발루맙(1.5g IV Q4W)의 효능 및 안전성을 결정하기 위한 임상 3상 무작위, 공개, 제어, 다기관, 세계적 시험이다. 이 연구에서, 환자는 치료 미경험 상태로, (신우, 요관, 방광, 및 요도를 포함하는) 요로상피의 조직학적 또는 세포학적으로 기록된 절제 불가능한 IV기 이행 세포 암종(이행 세포 및 혼합성 이행 세포/비-이행 세포 조직학)을 지닌다. 환자는 더발루맙 + 트레말리무맙 조합 치료법, 더발루맙 단일치료법, 또는 SoC 치료에 의한 치료에 무작위 배정된다(1:1:1). 1차적 목적은 모든 UC 환자에서 PFS 및 OS의 측면에서 더발루맙 + 트레멜리무맙 조합 치료법 대 SoC 치료의 효능을 평가하고, PD-L1 높음(PD-L1-높음 UC 환자)로 확인된 UC 암 또는 종양 세포 또는 조직을 가진 UC를 지닌 환자에서 OS의 측면에서 더발루맙 단일치료법 대 SoC 치료의 효능을 평가하는 것이다. 중요한 2차적 목적은 PD-L1 높음 UC 환자에서는 PFS의 측면에서 그리고 모든 UC 환자에서는 PFS 및 OS의 측면에서 더발루맙 단일치료법 대 SoC 치료의 효능을 평가하는 것이다. 이 연구에는 현재까지 625명의 무작위 배정된 환자가 있고, 이의 등록은 진행 중이다. 중간 OS를 보인 PFS는 연구가 진행됨에 따라 분석되며, 최종 OS 평가는 연구의 종료 시에 이루어진다.A confirmatory clinical trial (DANUBE) supports the clinical study described in Example 2 for the use of durvalumab in the treatment of UC. The supportive clinical study is durvalumab monotherapy (1.5 g every 4 weeks (Q4W)) against 1L chemotherapy, which is the standard (SoC) (cisplatin + gemcitabine or carboplatin + gemcitabine doublet, based on cisplatin eligibility). IV); Or a trial to determine the efficacy and safety of durvalumab (1.5 g IV Q4W) followed by durvalumab (1.5 g IV Q4W) in combination with tremelimumab (75 mg IV Q4W) for up to 4 doses per cycle. This is a phase 3 randomized, open-label, controlled, multicenter, global trial. In this study, patients had treatment-naive, histologically or cytologically documented unresectable stage IV transitional cell carcinoma (transitional cell and mixed transitional cell) of the urothelium (including the renal pelvis, ureters, bladder, and urethra). /non-transitional cell histology). Patients will be randomized (1:1:1) to treatment with durvalumab + tremalimumab combination therapy, durvalumab monotherapy, or SoC therapy. The primary objective was to evaluate the efficacy of durvalumab + tremelimumab combination therapy versus SoC treatment in terms of PFS and OS in all UC patients with UC cancer identified as PD-L1 high (PD-L1-high UC patients). Alternatively, to evaluate the efficacy of durvalumab monotherapy versus SoC treatment in terms of OS in patients with UC with tumor cells or tissue. An important secondary objective is to evaluate the efficacy of durvalumab monotherapy versus SoC treatment in terms of PFS in PD-L1 high UC patients and in terms of PFS and OS in all UC patients. The study has 625 randomized patients to date, and enrollment is ongoing. PFS showing intermediate OS will be analyzed as the study progresses, with final OS assessment at the end of the study.
다른 구현예들Other Implementations
전술한 설명으로부터, 다양한 용도 및 조건에 적용하기 위해 본 명세서에 기재된 발명에 대해 변형 및 수정이 이루어질 수 있음이 명백할 것이다. 그러한 구현예들은 또한 하기 청구범위의 범주 내에 있다.From the foregoing description, it will be apparent that variations and modifications may be made to the invention described herein to adapt it to various uses and conditions. Such embodiments are also within the scope of the following claims.
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SEQUENCE LISTING <110> MEDIMMUNE, LLC <120> ANTI-PD-L1 ANTIBODY TREATMENT OF BLADDER CANCER <130> B7H1-220-WO-PCT <140> PCT/US2018/018513 <141> 2018-02-16 <150> 62/459,700 <151> 2017-02-16 <160> 18 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 176 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu 1 5 10 15 Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp Pro 20 25 30 Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Lys 35 40 45 Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly Lys 50 55 60 Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val Thr 65 70 75 80 Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys Thr 85 90 95 Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val Ile 100 105 110 Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His Leu Val 115 120 125 Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr Phe Ile 130 135 140 Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys 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