CN114174538A - 适合于免疫肿瘤学疗法的多肿瘤基因特征 - Google Patents

适合于免疫肿瘤学疗法的多肿瘤基因特征 Download PDF

Info

Publication number
CN114174538A
CN114174538A CN202080053102.3A CN202080053102A CN114174538A CN 114174538 A CN114174538 A CN 114174538A CN 202080053102 A CN202080053102 A CN 202080053102A CN 114174538 A CN114174538 A CN 114174538A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tumor
genes
expression
antibody
aspects
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080053102.3A
Other languages
English (en)
Inventor
P·M·萨伯
张兰
K·H·德赛
N·阿德亚
戚振豪
K·泽尔巴
S·A·伊利
S·潘特
G·A·格林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CN114174538A publication Critical patent/CN114174538A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本公开文本提供了鉴定适合于免疫肿瘤学(I‑O)疗法的受试者的方法，所述方法包括测量泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种基因的表达。在一些方面，所述方法还包括向所述受试者施用I‑O疗法。在一些方面，所述I‑O疗法包括将抗PD‑1抗体或其抗原结合部分或者抗PD‑L1抗体或其抗原结合部分施用于所述受试者。

Description

适合于免疫肿瘤学疗法的多肿瘤基因特征
相关申请的交叉引用
本PCT申请要求2019年5月30日提交的美国临时申请号62/854,885以及2020年5月14日提交的美国临时申请号63/024,989的优先权权益，将其各自通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本公开文本提供了一种用于使用免疫疗法来治疗患有肿瘤的受试者的方法。
背景技术
人类癌症具有许多的遗传和表观遗传改变，产生了潜在地可被免疫系统识别的新抗原(Sjoblom等人,Science(2006)314(5797):268-274)。由T淋巴细胞和B淋巴细胞构成的适应性免疫系统具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精确的特异性以响应多样的肿瘤抗原。此外，免疫系统展现了相当大的可塑性和记忆组分。成功地利用适应性免疫系统的所有这些属性将使得免疫疗法在所有癌症治疗方式中是独特的。
在过去的十年中，开发特异性免疫检查点途径抑制剂的大量努力已经开始提供用于治疗癌症的新的免疫治疗方法，包括阻断抑制性程序性死亡蛋白-1(PD-1)/程序性死亡蛋白配体1(PD-L1)途径的抗体，如特异性结合PD-1受体的纳武单抗和派姆单抗(先前为兰布利珠单抗(lambrolizumab)；USAN委员会声明，2013))以及特异性结合PD-L1的阿特珠单抗、度伐鲁单抗和阿维鲁单抗(Topalian等人,2012a,b；Topalian等人,2014；Hamid等人,2013；Hamid和Carvajal,2013；McDermott和Atkins,2013)。
已经显示免疫系统和对免疫疗法的反应是复杂的。此外，抗癌剂的有效性可以根据独特的患者特征而变化。因此，需要有针对性的治疗策略，其鉴定出更可能对特定的抗癌剂有反应的患者，从而改善被诊断患有癌症的患者的临床结局。
发明内容
本公开文本的某些方面涉及一种包含免疫肿瘤学(I-O)疗法的药物组合物，其用于鉴定适合于所述I-O疗法的人受试者的方法，其中所述方法包括测量从需要所述I-O疗法的受试者获得的肿瘤样品中泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种基因的表达。
在一些方面，当所述肿瘤样品展现出以下时，将所述受试者鉴定为是适合的：(i)在所述样品中所述泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种上调基因的表达与在参考样品中所述一种或多种上调基因的表达相比增加；(ii)在所述样品中所述泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种下调基因的表达与在参考样品中所述一种或多种下调基因的表达相比降低；或(iii)(i)和(ii)二者。
在一些方面，所述受试者将要被施用I-O疗法。
本公开文本的某些方面涉及一种包含I-O疗法的药物组合物，其用于治疗患有肿瘤的人受试者的方法中，其中从所述受试者获得的肿瘤样品展现出：(i)在从所述受试者获得的肿瘤样品中泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种上调基因的表达与在参考样品中所述一种或多种上调基因的表达相比增加；(ii)在从所述受试者获得的肿瘤样品中泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种下调基因的表达与在参考样品中所述一种或多种下调基因的表达相比降低；或(iii)(i)和(ii)二者。在一些方面，所述参考样品包括所述受试者的非肿瘤组织、所述受试者的相应非肿瘤组织、或没有肿瘤的受试者的相应组织。
本公开文本的某些方面涉及一种鉴定适合于I-O疗法的人受试者的方法，其包括在体外测量从需要所述I-O疗法的受试者获得的肿瘤样品中泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种基因的表达。
在一些方面，当所述肿瘤样品展现出以下时，将所述受试者鉴定为是适合的：(i)在从所述受试者获得的肿瘤样品中所述泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种上调基因的表达与在参考样品中所述一种或多种上调基因的表达相比增加；(ii)在从所述受试者获得的肿瘤样品中所述泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种下调基因的表达与在参考样品中所述一种或多种下调基因的表达相比降低；或(iii)(i)和(ii)二者。在一些方面，所述方法还包括施用所述I-O疗法。
本公开文本的某些方面涉及一种治疗患有肿瘤的人受试者的方法，其包括向所述受试者施用I-O疗法，其中从所述受试者获得的肿瘤样品展现出：(i)在从所述受试者获得的肿瘤样品中泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种上调基因的表达与在参考样品中所述一种或多种上调基因的表达相比增加；(ii)在从所述受试者获得的肿瘤样品中泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种下调基因的表达与在参考样品中所述一种或多种下调基因的表达相比降低；或(iii)(i)和(ii)二者。
在一些方面，所述参考样品包括所述受试者的非肿瘤组织或没有肿瘤的受试者的相应组织。在一些方面，在所述I-O疗法之前，将所述受试者鉴定为适合于所述I-O疗法。
在一些方面，所述一种或多种上调基因的表达与在所述参考样品中所述一种或多种上调基因的表达相比增加至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约100％、至少约125％、至少约150％、至少约175％、至少约200％、至少约225％、至少约250％、至少约275％、或至少约300％。在一些方面，所述一种或多种上调基因的表达与在所述参考样品中所述一种或多种上调基因的表达相比增加至少约50％。在一些方面，所述一种或多种上调基因的表达与在所述参考样品中所述一种或多种上调基因的表达相比增加至少约75％。
在一些方面，所述一种或多种下调基因的表达与在所述参考样品中所述一种或多种下调基因的表达相比降低至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约100％、至少约125％、至少约150％、至少约175％、至少约200％、至少约225％、至少约250％、至少约275％、或至少约300％。在一些方面，所述一种或多种下调基因的表达与在所述参考样品中所述一种或多种下调基因的表达相比降低至少约50％。在一些方面，所述一种或多种下调基因的表达与在所述参考样品中所述一种或多种下调基因的表达相比降低至少约75％。
在一些方面，所述肿瘤样品是肿瘤组织活检物。在一些方面，所述肿瘤样品是福尔马林固定的石蜡包埋的肿瘤组织或新鲜冷冻的肿瘤组织。在一些方面，所述肿瘤样品是从肿瘤的实质获得的。
在一些方面，通过检测基因mRNA的存在、由所述基因编码的蛋白质的存在、或二者来确定基因表达。在一些方面，使用逆转录酶PCR来确定基因mRNA的存在。在一些方面，使用IHC测定来确定由所述基因编码的蛋白质的存在。在一些方面，所述IHC测定是自动化IHC测定。
在一些方面，所述I-O疗法包括特异性结合以下的抗体或其抗原结合部分：可诱导T细胞共刺激物(ICOS)、CD137(4-1BB)、CD134(OX40)、NKG2A、CD27、CD96、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)和疱疹病毒侵入介导物(HVEM)、程序性死亡蛋白-1(PD-1)、程序性死亡蛋白配体-1(PD-L1)、CTLA-4、B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(TIM-3)、淋巴细胞激活基因-3(LAG-3)、腺苷A2a受体(A2aR)、杀伤细胞凝集素样受体G1(KLRG-1)、自然杀伤细胞受体2B4(CD244)、CD160、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)、以及T细胞激活的V结构域Ig抑制剂的受体(VISTA)、KIR、TGFβ、IL-10、IL-8、B7-H4、Fas配体、CSF1R、CXCR4、间皮素、CEACAM-1、CD52、HER2、MICA、MICB或其任何组合。
在一些方面，所述I-O疗法包括抗PD-1/PD-L1激动剂。在一些方面，所述抗PD-1/PD-L1拮抗剂包括与选自PD-1(“抗PD-1抗体”)或PD-L1(“抗PD-L1抗体”)的靶蛋白特异性结合的抗体或其抗原结合片段。在一些方面，所述抗PD-1抗体包括纳武单抗或派姆单抗。在一些方面，所述抗PD-L1抗体包括阿维鲁单抗、阿特珠单抗或度伐鲁单抗。
在一些方面，将所述I-O疗法作为单一疗法施用。
在一些方面，将所述I-O疗法与另外的抗癌剂一起施用。在一些方面，所述另外的抗癌剂包括与选自以下的蛋白质特异性结合的抗体：PD-1、PD-L1、LAG-3、TIGIT、TIM3、NKG2a、CSF1R、OX40、ICOS、MICA、MICB,CD137、KIR、TGFβ、IL-10、IL-8、B7-H4、Fas配体、CXCR4、间皮素、CD27、GITR或其任何组合。
在一些方面，所述肿瘤源自选自以下的癌症：肝细胞癌、胃食管癌、胃癌、黑色素瘤、膀胱癌、肺癌、肾癌、头颈癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、结直肠癌及其任何组合。
在一些方面，所述肿瘤是复发性的。在一些方面，所述肿瘤是难治性的。在一些方面，所述肿瘤是局部晚期的。在一些方面，所述肿瘤是转移性的。
在一些方面，所述施用治疗所述肿瘤。在一些方面，所述施用减小所述肿瘤的大小。在一些方面，与所述施用前的肿瘤大小相比，所述肿瘤的大小减小至少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％。
在一些方面，所述受试者在所述初始施用后展现出至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约一年、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的无进展存活期。
在一些方面，所述受试者在所述施用后展现出疾病稳定。在一些方面，所述受试者在所述施用后展现出部分反应。在一些方面，所述受试者在所述施用后展现出完全反应。
本公开文本的某些方面涉及一种鉴定需要I-O疗法的患者的方法，(a)从所述患者获得肿瘤样品；(b)分析基因组套中选自以下的一种或多种基因的表达水平：CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1、TNFSF18及其任何组合。
在一些方面，所述方法还包括在分析所述一种或多种基因的表达水平之前，从所述肿瘤样品中分离mRNA。
在一些方面，通过测量所述肿瘤样品中所述基因组套中的一种或多种基因的mRNA水平分析所述基因组套中所述一种或多种基因的表达水平。
在一些方面，使用核酸酶保护测定来测量所述表达水平。
在一些方面，使用下一代测序来测量所述表达水平。
在一些方面，使用逆转录酶聚合酶链式反应(RT-PCR)来测量所述表达水平。
本公开文本的某些方面涉及一种从需要I/O疗法的受试者的肿瘤制备核酸部分的方法，其包括：(a)从所述受试者提取肿瘤活检物；(b)通过分离核酸产生在(a)中提取的核酸的部分；并且(c)分析基因组套中选自以下的一种或多种基因的表达水平：CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1、TNFSF18及其任何组合。在一些方面，所述核酸是mRNA。
在一些方面，通过测量所述肿瘤样品中所述基因组套中的一种或多种基因的mRNA水平分析所述基因组套中所述一种或多种基因的表达水平。在一些方面，使用核酸酶保护测定来测量所述表达水平。在一些方面，使用下一代测序来测量所述表达水平。在一些方面，使用逆转录酶聚合酶链式反应(RT-PCR)来测量所述表达水平。
附图说明
图1A-图1C是示意性表示，展示基于GEP产生多肿瘤炎症特征的方法。MEL，黑素瘤；SCCHN，头颈部鳞状细胞癌；+和-是基于数据集中通过数字病理学得出的每个样品的评分，指示CD8阳性的范围。
图2是散点图，示出跨肿瘤类型按IHC和CD8特征得分的CD8表达。CD8得分代表CD8IHC或CD8特征得分。每个框代表25％-75％四分位距(IQR)，并且线是中值。须触线代表IQR的上限和下限的1.5×值。CRC，结直肠癌；GC，胃癌；HCC，肝细胞癌；MEL，黑素瘤；NSCLC，非小细胞肺癌；OVC，卵巢癌；PANC，胰腺癌；PC，前列腺癌；RCC，肾细胞癌；SCCHN，头颈部鳞状细胞癌；SCLC，小细胞肺癌；UC，尿路上皮癌。
图3A-图3L是散点图，展示跨肿瘤类型CD8 IHC与CD8特征得分的相关性。MEL，黑色素瘤(图3A)；SCCHN，头颈部鳞状细胞癌(图3B)；UC，尿路上皮癌(图3C)；CRC，结直肠癌(图3D)；GC，胃癌(图3E)；HCC，肝细胞癌(图3F)；NSCLC，非小细胞肺癌(图3G)；OVC，卵巢癌(图3H)；PANC，胰腺癌(图3I)；PC，前列腺癌(图3J)；RCC，肾细胞癌(图3K)；和SCLC，小细胞肺癌(图3L)。
图4A-图4L是图形表示，示出跨肿瘤类型按CD8 IHC和CD8特征得分的炎症发生率。CD8得分代表CD8 IHC或CD8特征得分。UC，尿路上皮癌(图4A)；CRC，结直肠癌(图4B)；GC，胃癌(图4C)；HCC，肝细胞癌(图4D)；MEL，黑色素瘤(图4E)；NSCLC，非小细胞肺癌(图4F)；OVC，卵巢癌(图4G)；PANC，胰腺癌(图4H)；PC，前列腺癌(图4I)；RCC，肾细胞癌(图4J)；SCCHN，头颈部鳞状细胞癌(图4K)；和SCLC，小细胞肺癌(图4L)。
图5是散点图，展示CD8特征的精度，并示出跨多种肿瘤类型，精度随着渐增的得分而改善。使用8个样品评估CD8特征得分的精度，每种肿瘤类型为15个重复。CRC，结直肠癌；GC，胃癌；HCC，肝细胞癌；MEL，黑素瘤；NSCLC，非小细胞肺癌；OVC，卵巢癌；PANC，胰腺癌；PC，前列腺癌；RCC，肾细胞癌；SCCHN，头颈部鳞状细胞癌；SCLC，小细胞肺癌；UC，尿路上皮癌。
图6A-图6C是散点图，示出针对以下的基因表达特征得分与CD8免疫组织化学(IHC)得分之间的相关性：CD8特征(TIP；图6A)、TCA特征(图6B)和TIS特征(IO360；图6C)。皮尔森r值示于每个图上(图6A-图6C)。
图7A-图6C是散点图，示出针对以下的基因表达特征得分与肿瘤细胞上PDL-1表达(％)之间的相关性：CD8特征(TIP；图7A)、TCA特征(图7B)和TIS特征(IO 360；图7C)。皮尔森r值示于每个图上(图7A-图7C)。图7D-图7F是箱形图，示出针对以下的基因特征得分相对于PD-L1状态(阴性或阳性)的分布：CD8特征(TIP；图7D)、TCA特征(图7E)和TIS特征(IO 360；图7F)。
图8A-图8P是针对以下的RNA-seq数据相比于靶组套特征得分的逐基因散点图(“1”＝IO 360；“2”＝Oncomine IRRA；“3”TIP；和“4”＝IOv2)：CCL4(图8A)、CCL5(图8B)、CD27(图8C)、CD276(图8D)、CD3D(图8E)、CD8A(图8F)、CXCL10(图8G)、CXCL9(图8H)、CXCR1(图8I)、HLA-DMB(图8J)、HLA-DRA(图8K)、HLA-DRB1(图8L)、LGALS9(图8M)、NKG7(图8N)、STING1(图8O)、和TNFSF18(图8P)。图8Q是总结以下的图表：相比于每个GEP组套(IO 360、Oncomine IRRA、TIP和IOv2)，图8A-图8P的每种基因的与RNA-seq的相关性(皮尔森r)，如所指示的。
图9A-图9D是散点图，示出使用IO 360(图9A)、Oncomine IRRA(图9B)、TIP(图9C)和IOv2(图9D)GEP组套相比于RNA-seq得出的CD8特征得分的相关性。对于使用每个基因组套相比RNA-seq得出的CD8特征得分的比较，示出皮尔森r，并且“n”是分析的商业样品的数量(图9A-图9D)
具体实施方式
本公开文本的某些方面涉及鉴定适合于免疫肿瘤学(I-O)疗法(例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂疗法)的人受试者的方法。在一些方面，本公开文本涉及一种鉴定适合于I-O疗法(例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂疗法)的人受试者的方法，其包括测量从需要所述I-O疗法(例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂)的受试者获得的肿瘤样品中泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种基因的表达。在某些方面，所述基因组套包含16种基因。在某些方面，所述基因组套包含至少16种基因和小于95种基因。在一些方面，所述16种基因包括以下中的一种或多种：CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9(半乳凝素-9)、NKG7、STING1、TNFSF18(GITRL)及其任何组合。包含本公开文本的所鉴定基因的基因组套和基因特征可用于鉴定适合于和/或响应于I-O疗法的受试者，尤其可用于跨多种肿瘤类型预测肿瘤微环境(TME)中的炎症表型。因此，在一些方面，基因组套及其使用可以替代不便利和繁琐的CD8+免疫组织化学。
I.术语
为了可以更容易地理解本公开文本，首先定义某些术语。如本申请所用，除非本文另外明确提供，否则以下术语中的每一个应当具有下文所阐述的含义。另外的定义贯穿本申请进行阐述。
应当理解，本文中无论用语言“包括/包含(comprising)”描述任何方面，还提供了以“由……组成”和/或“本质上由……组成”描述的其他类似方面。
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语均具有与本公开文本所属技术的本领域技术人员通常所理解的相同的含义。例如，Concise Dictionary ofBiomedicine and Molecular Biology,Juo,Pei-Show,第2版,2002,CRC出版社；TheDictionary of Cell and Molecular Biology,第3版,1999,学术出版社；以及OxfordDictionary Of Biochemistry And Molecular Biology,修订版,2000,牛津大学出版社，为本领域技术人员提供本公开文本中所使用的许多术语的一般解释。
单位、前缀和符号均以其国际单位制(SI)可接受的形式表示。数值范围包括定义所述范围的数字。在列举值的范围的情况下，应理解，在列举的所述范围的上限与下限之间的每个中间整数值及其分数，以及这些值之间的每个子范围也被具体公开。任何范围的上限和下限可独立地包括在所述范围中或从所述范围中排除，并且其中任一个、两个或两个限制都不包括的每个范围也包含在本公开文本中。因此，本文所列举的范围应理解为所述范围内的所有值(包含所列举的终点)的简写。例如，1至10的范围应理解为包括：来自由1、2、3、4、5、6、7、8、9和10组成的组的任何数目、数目的组合、或子范围。
在明确列举值的情况下，应理解，与列举值大约相同数量或量的值也在本公开文本的范围内。在公开了组合的情况下，所述组合的要素的每个子组合也被具体公开，并且在本公开文本的范围内。相反，当不同的要素或要素组被单独公开时，它们的组合也被公开。当本公开文本的任何要素被公开为具有多个替代方案时，其中每个替代方案被单独排除或者与其他替代方案以任何组合被排除的公开的例子也因此被公开；公开的多于一个要素可具有此类排除，并且具有此类排除的要素的所有组合在此被公开。
“施用”是指使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任何一种将包含治疗剂的组合物物理引入至受试者。用于免疫疗法(例如，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体)的优选施用途径包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊柱或其他肠胃外施用途径，例如通过注射或输注。如本文所用，短语“肠胃外施用”意指除了肠施用和局部施用之外，通常通过注射的施用方式，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眼眶内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注以及体内电穿孔。其他非肠胃外途径包括口服、局部、表皮或粘膜施用途径，例如鼻内地、阴道地、直肠地、舌下地或局部地。给予还可以例如进行一次、多次和/或经一个或多个延长的时间段。
如本文所用，“不良事件”(AE)是与医学治疗的使用相关联的任何不利的并且通常是无意的或不希望的体征(包括异常的实验室发现)、症状或疾病。例如，不良事件可能与响应于治疗的免疫系统的激活或免疫系统细胞(例如，T细胞)的扩增相关联。医学治疗可能具有一种或多种相关联的AE，并且每种AE可能具有相同或不同级别的严重程度。对能够“改变不良事件”的方法的提及意指降低与不同治疗方案的使用相关联的一种或多种AE的发生率和/或严重程度的治疗方案。
“抗体”(Ab)应当包括但不限于糖蛋白免疫球蛋白(其与抗原特异性结合并包含通过二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链)或其抗原结合部分。每条H链包含重链可变区(本文缩写为VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个恒定结构域，即CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(本文缩写为VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个恒定结构域，即CL。VH和VL区可以进一步细分为高变性区域，称为互补决定区(CDR)，其间穿插有更保守的区域，称为框架区(FR)。每个VH和VL包含三个CDR和四个FR，按照以下顺序从氨基末端到羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，所述宿主组织或因子包括免疫系统的各种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一组分(C1q)。因此，术语“抗PD-1抗体”包括与PD-1特异性结合、具有两条重链和两条轻链的全抗体和全抗体的抗原结合部分。抗原结合部分的非限制例子在本文别处示出。
免疫球蛋白可以源自任何公知的同种型，包括但不限于IgA、分泌型IgA、IgG和IgM。IgG亚类也是本领域技术人员熟知的，并且包括但不限于人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体类别或亚类(例如，IgM或IgG1)。举例来说，术语“抗体”包括天然存在的抗体和非天然存在的抗体二者；单克隆抗体和多克隆抗体；嵌合抗体和人源化抗体；人抗体或非人抗体；全合成抗体；和单链抗体。可以通过重组方法将非人抗体人源化以降低其在人体中的免疫原性。在没有明确说明的情况下，除非上下文另有指示，否则术语“抗体”还包括任何上述免疫球蛋白的抗原结合片段或抗原结合部分，并且包括单价和二价片段或部分以及单链抗体。
“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如，与PD-1特异性结合的分离的抗体基本上不含与PD-1以外的抗原特异性结合的抗体)。然而，与PD-1特异性结合的分离的抗体可能与其他抗原(如来自不同物种的PD-1分子)具有交叉反应性。此外，分离的抗体可以基本上不含其他细胞材料和/或化学物质。
术语“单克隆抗体”(mAb)是指具有单一分子组成的抗体分子的非天然存在的制剂，即其一级序列基本上相同并且对特定表位展现出单一结合特异性和亲和力的抗体分子。单克隆抗体是分离的抗体的例子。单克隆抗体可以通过杂交瘤、重组、转基因或本领域技术人员已知的其他技术产生。
“人抗体”(HuMAb)是指具有这样的可变区的抗体，其中框架区和CDR区二者均源自人种系免疫球蛋白序列。此外，如果抗体含有恒定区，则所述恒定区也源自人种系免疫球蛋白序列。本公开文本的人抗体可以包括不是由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，如本文所用，术语“人抗体”不旨在包括其中源自另一种哺乳动物物种(如小鼠)的种系的CDR序列已经被移植到人框架序列上的抗体。术语“人抗体”和“完全人抗体”同义使用。
“人源化抗体”是指非人抗体的CDR外的一些、大部分或所有氨基酸被源自人免疫球蛋白的相应氨基酸替代的抗体。在人源化形式的抗体的一个方面，CDR外的一些、大部分或所有氨基酸已经被来自人免疫球蛋白的氨基酸替代，而一个或多个CDR内的一些、大部分或所有氨基酸未改变。氨基酸的少量添加、缺失、插入、取代或修饰是被允许的，只要它们不消除抗体结合特定抗原的能力即可。“人源化抗体”保留与原始抗体相似的抗原特异性。
“嵌合抗体”是指其中可变区源自一个物种并且恒定区源自另一物种的抗体，如其中可变区源自小鼠抗体并且恒定区源自人抗体的抗体。
“抗抗原抗体”是指与抗原特异性结合的抗体。例如，抗PD-1抗体与PD-1特异性结合，抗PD-L1抗体与PD-L1特异性结合，并且抗CTLA-4抗体与CTLA-4特异性结合。
抗体的“抗原结合部分”(也称为“抗原结合片段”)是指抗体的一个或多个片段，其保留与由完整抗体结合的抗原特异性结合的能力。已经显示抗体的抗原结合功能可以由全长抗体的片段执行。涵盖在术语抗体(例如本文所述的抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体)的“抗原结合部分”内的结合片段的例子包括(i)Fab片段(来自木瓜蛋白酶切割的片段)或由VL、VH、LC和CH1结构域组成的相似的单价片段；(ii)F(ab')2片段(来自胃蛋白酶切割的片段)或包含由铰链区的二硫桥连接的两个Fab片段的相似的二价片段；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；(v)dAb片段(Ward等人,(1989)Nature 341:544-546)，其由VH结构域组成；(vi)分离的互补决定区(CDR)；以及(vii)可以任选地通过合成接头连接的两个或更多个分离的CDR的组合。此外，尽管Fv片段的两个结构域VL和VH由分开的基因编码，但是它们可以使用重组方法通过合成的接头进行连接，从而将它们制成单个蛋白质链，在所述单个蛋白质链中VL和VH区配对形成单价分子(称为单链Fv(scFv))；参见例如Bird等人(1988)Science 242:423-426；以及Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883)。此类单链抗体也旨在涵盖在抗体的“抗原结合部分”术语内。这些抗体片段是使用本领域技术人员已知的常规技术获得的，并且以与完整抗体相同的方式针对效用筛选所述片段。抗原结合部分可以通过重组DNA技术或通过完整的免疫球蛋白的酶促或化学切割来产生。
可用于本文所述的方法和组合物中的抗体包括但不限于与选自以下的蛋白质特异性结合的抗体和其抗原结合部分：可诱导T细胞共刺激物(ICOS)、CD137(4-1BB)、CD134(OX40)、NKG2A、CD27、CD96、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)和疱疹病毒侵入介导物(HVEM)、程序性死亡蛋白-1(PD-1)、程序性死亡蛋白配体-1(PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)、B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(TIM-3)、淋巴细胞激活基因-3(LAG-3)、腺苷A2a受体(A2aR)、杀伤细胞凝集素样受体G1(KLRG-1)、自然杀伤细胞受体2B4(CD244)、CD160、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)、以及T细胞激活的V结构域Ig抑制剂的受体(VISTA)、KIR、TGFβ、IL-10、IL-8、IL-2、B7-H4、Fas配体、CXCR4、CSF1R、间皮素、CEACAM-1、CD52、HER2、MICA、MICB及其任何组合。
“癌症”是指一组广泛的不同疾病，其特征在于体内异常细胞的不受控制的生长。不受调节的细胞分裂和生长导致恶性肿瘤的形成，恶性肿瘤侵入邻近组织并且还可以通过淋巴系统或血流转移到身体的远端部分。
术语“免疫疗法”是指通过包括诱导、增强、抑制或以其他方式修饰免疫应答的方法治疗患有疾病或者有感染疾病或遭受疾病复发风险的受试者。受试者的“治疗”或“疗法”是指对受试者进行的任何类型的干预或处理，或者向受试者施用活性剂，目的是逆转、减轻、改善、抑制、减缓或预防症状、并发症或病症的发作、进展、发展、严重程度或复发或者与疾病相关联的生化指标。
“程序性死亡蛋白-1”(PD-1)是指属于CD28家族的免疫抑制性受体。PD-1主要在体内先前激活的T细胞上表达，并与两种配体即PD-L1和PD-L2结合。如本文所用，术语“PD-1”包括人PD-1(hPD-1)，hPD-1的变体、亚型和物种同源物，以及与hPD-1具有至少一个共同表位的类似物。完整的hPD-1序列可以在GenBank登录号U64863下找到。
“程序性死亡蛋白配体-1”(PD-L1)是PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体之一(另一种是PD-L2)，其在与PD-1结合后下调T细胞激活和细胞因子分泌。如本文所用，术语“PD-L1”包括人PD-L1(hPD-L1)，hPD-L1的变体、亚型和物种同源物，以及与hPD-L1具有至少一个共同表位的类似物。完整的hPD-L1序列可以在GenBank登录号Q9NZQ7下找到。人PD-L1蛋白由人CD274基因(NCBI基因ID：29126)编码。
如本文所用，PD-1或PD-L1“抑制剂”是指能够阻断、降低或以其他方式限制PD-1与PD-L1之间的相互作用和/或PD-1和/或PD-L1的活性的任何分子。在一些方面，抑制剂是抗体或抗体的抗原结合片段。在其他方面，抑制剂包括小分子。
如本文所用，“T细胞表面糖蛋白CD8α链”或“CD8A”是指参与免疫应答并在针对外部攻击和内部攻击两者的反应中发挥多种功能的完整膜糖蛋白。在T细胞中，CD8a主要充当MHC I类分子/肽复合物的辅助受体。CD8A同时与T细胞受体(TCR)和抗原呈递细胞(APC)呈递的MHC I类蛋白相互作用。进而，CD8a将Src激酶LCK招募到TCR-CD3复合物附近。然后LCK通过磷酸化各种底物来启动不同的细胞内信号传导途径，最终导致细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的淋巴因子产生、运动、粘附和激活。这种机制使CTL能够识别并消除感染细胞和肿瘤细胞。在NK细胞中，细胞表面处CD8A同二聚体的存在提供了允许缀合和裂解多个靶细胞的存活机制。CD8A同二聚体分子还促进激活的淋巴细胞的存活和促进其分化为记忆CD8 T细胞。完整的CD8a氨基酸序列可以在UniProtKB标识号P01732下找到。人CD8a蛋白由人CD8a基因(NCBI基因ID：925)编码。
如本文所用，“淋巴细胞激活基因-3”、“LAG3”、“LAG-3”或“CD223”是指在激活的CD4+和CD8+ T细胞以及NK和树突细胞子集的细胞表面上表达的I型跨膜蛋白。LAG-3蛋白与作为T辅助细胞激活的辅助受体的CD4密切相关。两种分子均具有四个细胞外Ig样结构域并且需要与其配体主要组织相容性复合体(MHC)II类结合来实现其功能性活性。LAG-3蛋白仅在激活的T细胞的细胞表面上表达，并且其从细胞表面的切割终止LAG-3信号传导。LAG-3也可以作为可溶性蛋白存在，并不与MHC II类结合。LAG-3在促进调节性T细胞(Treg)活性和负向调节T细胞激活和增殖方面也起着重要作用。天然和诱导的Treg均表达增加的LAG-3，这是实现最大抑制功能所需的。完整的人LAG-3氨基酸序列可在UniProtKB标识号P18627下找到。人LAG-3蛋白由人LAG3基因(NCBI基因ID：3902)编码。
如本文所用，“信号转导与转录激活因子1-α/β”或“STAT1”是指介导对干扰素(IFN)、细胞因子KITLG/SCF以及其他细胞因子和其他生长因子的细胞应答的信号转导和转录激活因子。在I型IFN(IFN-α和IFN-β)与细胞表面受体结合后，经由蛋白激酶的信号传导导致Jak激酶(TYK2和JAK1)的激活以及STAT1和STAT2的酪氨酸磷酸化。磷酸化的STAT二聚化并与ISGF3G/IRF-9缔合形成进入细胞核的称为ISGF3转录因子的复合物。ISGF3与IFN刺激应答元件(ISRE)结合以激活IFN刺激基因(ISG)的转录，从而驱动细胞处于抗病毒状态。响应于II型干扰素(IFN-γ)，STAT1发生酪氨酸和丝氨酸磷酸化。然后它形成称为IFN-γ激活因子(GAF)的同二聚体，迁移到细胞核中并与IFNγ激活序列(GAS)结合以驱动靶基因的表达，从而诱导细胞抗病毒状态。STAT1响应于KITLG/SCF和KIT信号传导而激活。STAT1还可以介导对激活的FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的细胞应答。完整的人STAT1氨基酸序列可在UniProtKB标识号P42224下找到。人STAT1蛋白由人STAT1基因(NCBI基因ID：6772)编码。
“细胞毒性T淋巴细胞抗原-4”(CTLA-4)是指属于CD28家族的免疫抑制性受体。CTLA-4在体内仅在T细胞上表达，并且与两种配体(即，CD80和CD86(也分别称为B7-1和B7-2))结合。如本文所用，术语“CTLA-4”包括人CTLA-4(hCTLA-4)，hCTLA-4的变体、亚型和物种同源物，以及与hCTLA-4具有至少一个共同表位的类似物。完整的hCTLA-4序列可以在GenBank登录号AAB59385下找到。
“受试者”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括但不限于脊椎动物，如非人灵长类动物、绵羊、狗和啮齿动物(如小鼠、大鼠和豚鼠)。在优选的方面，受试者是人。术语“受试者”和“患者”在本文可互换使用。
药物或治疗剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是药物的当单独地或与另一种治疗剂组合地使用时保护受试者免受疾病的发作或促进通过疾病症状的严重程度的降低、无疾病症状期的频率和持续时间的增加或由于疾病困扰引起的损伤或残疾的预防所证实的疾病消退的任何量。可以使用熟练的从业人员已知的多种方法评价治疗剂促进疾病消退的能力，如在临床试验期间的人受试者中，在预测人体中功效的动物模型系统中，或者通过测定药剂在体外测定中的活性进行评价。
举例来说，“抗癌剂”促进受试者的癌症消退。在优选的方面，治疗有效量的药物促进癌症消退至消除癌症的程度。“促进癌症消退”意指单独地或与抗肿瘤剂组合地施用有效量的药物导致肿瘤生长或大小的减小、肿瘤的坏死、至少一种疾病症状的严重程度的降低、无疾病症状期的频率和持续时间的增加或由于疾病困扰引起的损伤或残疾的预防。另外，关于治疗的术语“有效的”和“有效性”包括药理学有效性和生理学安全性。药理学有效性是指药物促进患者中癌症消退的能力。生理学安全性是指由药物的给予引起的在细胞、器官和/或生物水平的毒性水平或其他不利生理效应(不利效应)。
如本文所用，“免疫肿瘤学”疗法或“I-O”疗法是指包括利用免疫应答以靶向并治疗受试者肿瘤的疗法。因此，如本文所用，I-O疗法是一类型的抗癌疗法。在一些方面，I-O疗法包括将抗体或其抗原结合片段施用于受试者。在一些方面，I-O疗法包括向受试者施用免疫细胞，例如T细胞，例如修饰的T细胞，例如经修饰以表达嵌合抗原受体或特定T细胞受体的T细胞。在一些方面，I-O疗法包括向受试者施用治疗性疫苗。在一些方面，I-O疗法包括向受试者施用细胞因子或趋化因子。在一些方面，I-O疗法包括向受试者施用白细胞介素。在一些方面，I-O疗法包括向受试者施用干扰素。在一些方面，I-O疗法包括向受试者施用集落刺激因子。
举例来说，对于肿瘤的治疗，相对于未治疗的受试者，治疗有效量的抗癌剂优选将细胞生长或肿瘤生长抑制至少约20％、更优选至少约40％、甚至更优选至少约60％、并且再更优选至少约80％。在本公开文本的其他优选的方面，可以观察到肿瘤消退并且持续至少约20天、更优选至少约40天或甚至更优选至少约60天的时间段。尽管有这些治疗有效性的最终测量，免疫治疗药物的评价还必须考虑免疫相关的反应模式。
“免疫应答”是如本领域所理解的，并且通常是指脊椎动物内针对外来因子(agent)或异常例如癌细胞的生物学应答，所述应答保护生物免受这些因子和由其引起的疾病的侵害。免疫应答是由免疫系统的一种或多种细胞(例如，T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、树突细胞或嗜中性粒细胞)和通过这些细胞或肝脏中的任何一种产生的可溶性大分子(包括抗体、细胞因子和补体)的作用介导的，所述作用导致选择性靶向、结合、损伤、破坏和/或消除脊椎动物体中侵入的病原体、感染病原体的细胞或组织、癌性或其他异常细胞，或者在自身免疫性或病理性炎症的情况下导致选择性靶向、结合、损伤、破坏和/或消除正常的人细胞或组织。免疫反应包括例如T细胞(例如效应T细胞、Th细胞、CD4+细胞、CD8+ T细胞或Treg细胞)的激活或抑制，或免疫系统的任何其他细胞(例如NK细胞)的激活或抑制。
“免疫相关的反应模式”是指在用免疫治疗剂治疗的癌症患者中通常观察到的临床反应模式，所述免疫治疗剂通过诱导癌症特异性免疫应答或通过修饰天然免疫过程而产生抗肿瘤作用。此反应模式的特征在于在肿瘤负担初始增加或新病变出现之后的有益治疗效果，其在传统化学治疗剂的评价中将被分类为疾病进展并且将与药物失效同义。因此，对免疫治疗剂的适当评价可能需要长期监测这些药剂对目标疾病的影响。
如本文所用，术语“治疗”(“treat”、“treating”和“treatment”)是指对受试者进行的任何类型的干预或过程，目的是逆转、减轻、缓解、抑制或减缓或防止症状、并发症、病症或与疾病有关的生化指标的进展、发展、严重程度或复发，或提高总体存活期。治疗可以是对患有疾病的受试者或没有疾病的受试者(例如，用于预防)。
将术语“有效剂量”(“effective dose”或“effective dosage”)定义为足以达到或至少部分达到所需效果的量。“治疗有效量”或“治疗有效剂量”的药物或治疗剂是当单独地或与另一种治疗剂组合使用时，促进通过疾病症状的严重程度的降低、无疾病症状期的频率和持续时间的增加、总存活期(对于某种疾病(如癌症)从诊断之日起或从开始治疗起，被诊断为患有所述疾病的患者仍活着的时间长度)的增加或由于疾病困扰引起的损伤或残疾的预防所证实的疾病消退的任何量的药物。药物的治疗有效量或剂量包括“预防有效量”或“预防有效剂量”，其是当单独地或与另一种治疗剂组合施用于有患上疾病或发生疾病复发风险的受试者时，抑制疾病的发展或复发的任何量。可以使用本领域技术人员已知的各种方法评价治疗剂促进疾病消退或抑制疾病发展或复发的能力，如在临床试验期间的人类受试者中、在预测人类中的功效的动物模型系统中、或通过测定药剂在体外测定中的活性来评价。
举例来说，抗癌剂是在受试者中促进癌症消退的药物。在一些方面，治疗有效量的药物促进癌症消退至消除癌症的程度。“促进癌症消退”意指单独地或与抗肿瘤剂组合施用有效量的药物导致肿瘤生长或大小的减小、肿瘤坏死、至少一种疾病症状的严重程度降低、无疾病症状期的频率和持续时间的增加、总存活期的增加、由于疾病困扰引起的损伤或伤残的预防、或者患者中疾病症状以其他方式的改善。另外，关于治疗的术语“有效的”和“有效性”包括药理学有效性和生理学安全性。药理学有效性是指药物促进患者中癌症消退的能力。生理学安全性是指由药物的给予引起的在细胞、器官和/或生物水平的毒性水平或其他不利生理效应(不利效应)。
对于肿瘤的治疗，举例来说，相对于未治疗的受试者，治疗有效量或剂量的药物抑制细胞生长或肿瘤生长至少约20％、至少约40％、至少约60％或至少约80％。在一些方面，治疗有效量或剂量的药物完全抑制细胞生长或肿瘤生长，即，100％抑制细胞生长或肿瘤生长。可以使用本文所述的测定来评价化合物抑制肿瘤生长的能力。可替代地，可以通过检查化合物抑制细胞生长的能力来评价组合物的这种特性，可以通过熟练从业者已知的测定在体外测量这种抑制。在本文所述的一些方面，可以观察到肿瘤消退并持续至少约20天、至少约40天或至少约60天的时间段。
如本文所用，“癌症基因检测组套”、“遗传性癌症检测组套”、“综合癌症检测组套”或“多基因癌症检测组套”是指对靶向的癌症基因(包括编码区、内含子、启动子和/或mRNA转录物)的子集测序的方法。在一些方面，CGP包括对至少约15、至少约20、至少约25、至少约30、至少约35、至少约40、至少约45或至少约50个靶向的癌症基因测序。
术语“微卫星不稳定性”或“MSI”是指某些细胞(如肿瘤细胞)的DNA中发生的变化，其中微卫星的重复序列(DNA的短而重复的序列)的数量与遗传的DNA中的重复序列的数量不同。MSI可以是高微卫星不稳定性(MSI-H)或低微卫星不稳定性(MSI-L)。微卫星是1-6个碱基的短串联DNA重复序列。这些容易产生DNA复制错误，其通过错配修复(MMR)进行修复。因此，微卫星是基因组不稳定性、尤其是有缺陷的错配修复(dMMR)的良好指示物。通常通过筛选5种微卫星标记(BAT-25、BAT-26、NR21、NR24和NR27)来诊断MSI。MSI-H表示在所分析的5种微卫星标记中存在至少2种不稳定的标记(或者如果使用较大的组套，≥30％的标记)。MSI-L意指1种MSI标记(或者在较大的组套中10％-30％的标记)的不稳定性。MSS意指不存在不稳定的微卫星标记。
如本文所用，术语“生物样品”是指从受试者分离的生物材料。所述生物样品可以含有适合于例如通过对肿瘤(或循环肿瘤细胞)中的核酸测序并且鉴定所测序的核酸中的基因组改变来确定靶基因表达的任何生物材料。所述生物样品可以是任何合适的生物组织或流体，如肿瘤组织、血液、血浆和血清。在一个方面，所述样品是肿瘤样品。在一些方面，所述肿瘤样品可以获得自肿瘤组织活检物，例如福尔马林固定的石蜡包埋的(FFPE)肿瘤组织或新鲜冷冻的肿瘤组织等。在另一方面，所述生物样品是液体活检物，在一些方面，其包括血液、血清、血浆、循环肿瘤细胞、exoRNA、ctDNA和cfDNA中的一种或多种。
如本文所用，“肿瘤样品”是指包含肿瘤组织的生物样品。在一些方面，肿瘤样品是肿瘤活检物。在一些方面，肿瘤样品包含存在于肿瘤微环境(TME)中的肿瘤细胞和一种或多种非肿瘤细胞。出于本公开文本的目的，TME由至少两个区域构成。肿瘤“实质”是TME的主要包括肿瘤细胞的区域，例如TME的包括肿瘤细胞主体的一个部分(或多个部分)。肿瘤实质不一定仅由肿瘤细胞组成，而其他细胞如间质细胞和/或淋巴细胞也可以存在于实质中。TME的“间质”区域包括相邻的非肿瘤细胞。在一些方面，肿瘤样品包含全部或部分肿瘤实质以及间质的一个或多个细胞。在一些方面，肿瘤样品是从实质获得的。在一些方面，肿瘤样品是从间质获得的。在其他方面，肿瘤样品是从实质和间质获得的。
替代方案(例如，“或”)的使用应理解为意指替代方案中的任一者、两者或其任何组合。如本文中所用，不定冠词“一个/一种(a)”或“一个/一种(an)”应被理解为是指任何所述或列举组分的“一个/一种或多个/多种”。
术语“约”或“基本上由……构成”是指在如通过本领域普通技术人员确定的特定值或组成的可接受误差范围内的值或组成，其将部分取决于如何测量或确定所述值或组成，即测量系统的限制。例如，根据本领域的实践，“约”或“基本上由……构成”可以意指在1个或多于1个标准差内。可替代地，“约”或“基本上由……构成”可以意指多达10％的范围。此外，特别是关于生物系统或过程，所述术语可以意指高达值的一个数量级或高达值的5倍。当在本申请和权利要求中提供特定值或组成时，除非另有说明，否则应假定“约”或“基本上由……构成”的含义在该特定值或组成的可接受误差范围内。
如本文所述，除非另有说明，否则任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应理解为包括所列举范围内的任何整数及(在适当时)其分数(诸如整数的十分之一和百分之一)的值。
在以下小节中更详细地描述本公开文本的各个方面。
II.本公开文本的方法
本公开文本的一些方面涉及鉴定适合于I-O疗法(例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂疗法)的人受试者的方法，其包括测量从需要所述I-O疗法(例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂疗法)的受试者获得的肿瘤样品中泛肿瘤(本文也称为多肿瘤)炎症基因组套的一种或多种基因的表达。TME中的炎症可以是对I-O疗法的潜在反应性的指示物。然而，用于测量肿瘤中炎症的当代方法需要免疫组织化学的艰苦过程以检测和分析肿瘤活检物中的CD8表达。出人意料地发现，相对少量基因(在一些方面，至少约16种基因)的表达模式与肿瘤微环境中的炎症相关。在一些方面，本文所述的方法可以替代耗时的IHC的需求。在一些方面，所述测量在体外进行。
在一些方面，所述基因组套还包含一种或多种另外的基因。在一些方面，所述基因组套包含至少2种至至少约100种基因。在一些方面，所述基因组套包含至少2种至至少约95种、至少2种至至少约90种、至少2种至至少约85种、至少2种至至少约80种、至少2种至至少约75种、至少2种至至少约70种、至少2种至至少约65种、至少2种至至少约60种、至少2种至至少约55种、至少2种至至少约50种、至少2种至至少约45种、至少2种至至少约40种、至少2种至至少约35种、至少2种至至少约30种、至少2种至至少约25种、至少2种至至少约20种、至少2种至至少约15种、至少2种至至少约10种、至少2种至至少约9种、至少2种至至少约8种、至少2种至至少约7种、至少2种至至少约6种、至少2种至至少约5种、或至少2种至至少约4种基因。
在一些方面，所述基因组套包含至少2种、至少约3种、至少约4种、至少约5种、至少约6种、至少约7种、至少约8种、至少约9种、至少约10种、至少约11种、至少约12种、至少约13种、至少约14种、至少约15种、至少约20种、至少约25种、至少约30种、至少约35种、至少约40种、至少约45种、至少约50种、至少约55种、至少约60种、至少约65种、至少约70种、至少约75种、至少约80种、至少约85种、至少约90种、至少约95种、或至少约100种基因。
在某些方面，所述基因组套包含至少2种基因。在某些方面，所述基因组套包含至少3种基因。在某些方面，所述基因组套包含至少4种基因。在某些方面，所述基因组套包含至少5种基因。在某些方面，所述基因组套包含至少6种基因。在某些方面，所述基因组套包含至少7种基因。在某些方面，所述基因组套包含至少8种基因。在某些方面，所述基因组套包含至少9种基因。在某些方面，所述基因组套包含至少10种基因。在某些方面，所述基因组套包含至少11种基因。在某些方面，所述基因组套包含至少12种基因。在某些方面，所述基因组套包含至少13种基因。在某些方面，所述基因组套包含至少14种基因。在某些方面，所述基因组套包含至少15种基因。在某些方面，所述基因组套包含至少16种基因。在某些方面，所述基因组套包含至少17种基因。在某些方面，所述基因组套包含至少18种基因。在某些方面，所述基因组套包含至少19种基因。在某些方面，所述基因组套包含至少20种基因。
在某些方面，所述基因组套包含16种基因。在某些方面，所述基因组套由16种基因组成。在一些方面，所述16种基因包括以下中的一种或多种：CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9(半乳凝素-9)、NKG7、STING1、TNFSF18(GITRL)及其任何组合。在一些方面，所述16种基因包括以下中的两种或更多种：CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1、TNFSF18及其任何组合。在一些方面，所述16种基因包括以下中的三种或更多种：CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1、TNFSF18及其任何组合。在一些方面，所述16种基因包括以下中的四种或更多种：CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1、TNFSF18及其任何组合。在一些方面，所述16种基因包括以下中的五种或更多种：CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1、TNFSF18及其任何组合。在一些方面，所述16种基因包括以下中的六种或更多种：CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1、TNFSF18及其任何组合。在一些方面，所述16种基因包括以下中的七种或更多种：CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1、TNFSF18及其任何组合。在一些方面，所述16种基因包括以下中的八种或更多种：CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1、TNFSF18及其任何组合。在一些方面，所述16种基因包括以下中的九种或更多种：CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1、TNFSF18及其任何组合。在一些方面，所述16种基因包括以下中的十种或更多种：CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1、TNFSF18及其任何组合。在一些方面，所述16种基因包括以下中的十一种或更多种：CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1、TNFSF18及其任何组合。在一些方面，所述16种基因包括以下中的十二种或更多种：CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1、TNFSF18及其任何组合。在一些方面，所述16种基因包括以下中的十三种或更多种：CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1、TNFSF18及其任何组合。在一些方面，所述16种基因包括以下中的十四种或更多种：CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1、TNFSF18及其任何组合。在一些方面，所述16种基因包括以下中的十五种或更多种：CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1、TNFSF18及其任何组合。在一些方面，所述16种基因包括CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1和TNFSF18。
在一些方面，所述基因组套包含CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1、TNFSF18和一种或多种另外的基因。在一些方面，所述基因组套包含至少约5种、至少约6种、至少约7种、至少约8种、至少约9种、至少约10种、至少约15种、至少约20种、至少约25种、至少约30种、至少约35种、至少约40种、至少约45种、至少约50种、至少约55种、至少约60种、至少约65种、至少约70种或至少约75种另外的基因。在一些方面，所述基因组套包含少于95种基因，其中这些基因包括CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1和TNFSF18。在一些方面，所述基因组套包含少于90种基因、少于约85种基因、少于约80种基因、少于约75种基因、少于约70种基因、少于约65种基因、少于约60种基因、少于约55种基因、少于约50种基因、少于约45种基因、少于约40种基因、少于约35种基因、少于约30种基因、少于约25种基因或少于约20种基因，其中这些基因包括CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1和TNFSF18。在一些方面，所述基因组套包含16至90种基因、16至约85种基因、16至约70种基因、16至约65种基因、16至约60种基因、16至约55种基因、16至约50种基因、16至约45种基因、16至约40种基因、16至约35种基因、16至约30种基因、16至约25种基因、16至约20种基因，其中这些基因包括CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1和TNFSF18。
在一些方面，所述一种或多种另外的基因选自CCL2、CCL3、CCR2、CCR5、CD274、CD28、CD3、CD73、CD80、CD86、CMKLR1、CSF1R、CTLA-4、CXCL11、CXCR2、CXCR6、EP4、GITR、GZMA、GZMK、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DOB、HLA-DQA1、HLA-E、ICOS、ICOS-L、IDO1、IFNG、IL8、IRF1、KIR-Liri、LAG3、Nectin-2、NKG2D、OX40、OX40L、泛KIR-L、泛KIR-S、PD1、PDCD1LG2、PRF1、PSMB10、PVR、STAT1、STING、TDO2、TIGIT、TIM3及其任何组合。
在一些方面，所述基因组套包含至少一种管家基因。如本文所用，管家基因是在各种细胞类型中以几乎恒定的水平表达的基因。因此，管家基因的表达可以是相对于样品中的细胞数量而言，可作为归一化其他可变基因的表达的手段。在一些方面，所述基因组套包含至少2种管家基因、至少3种管家基因、至少种管家基因、至少4种管家基因、至少5种管家基因、至少6种管家基因、至少7种管家基因、至少8种管家基因、至少9种管家基因、至少10种管家基因、至少11种管家基因、至少12种管家基因、至少13种管家基因、至少14种管家基因、至少15种管家基因、至少16种管家基因、至少17种管家基因、至少18种管家基因、至少19种管家基因、至少20种管家基因、至少21种管家基因、至少22种管家基因、至少23种管家基因、至少24种管家基因、至少25种管家基因、至少26种管家基因、至少种管家基因、至少27种管家基因、至少28种管家基因、至少29种管家基因、至少30种管家基因、至少35种管家基因、至少40种管家基因、至少45种管家基因、至少50种管家基因、至少55种管家基因、至少60种管家基因、至少65种管家基因、至少70种管家基因、至少75种管家基因、至少80种管家基因、至少85种管家基因、至少85种管家基因、至少90种管家基因、至少95种管家基因、或至少100种管家基因。在一些方面，所述基因组套包含至少2种管家基因。在一些方面，所述基因组套包含至少3种管家基因。在一些方面，所述基因组套包含至少4种管家基因。在一些方面，所述基因组套包含至少5种管家基因。在一些方面，所述基因组套包含至少6种管家基因。在一些方面，所述基因组套包含至少7种管家基因。在一些方面，所述基因组套包含至少8种管家基因。在一些方面，所述基因组套包含至少9种管家基因。在一些方面，所述基因组套包含至少10种管家基因。在一些方面，所述基因组套包含至少11种管家基因。在一些方面，所述基因组套包含至少12种管家基因。在一些方面，所述基因组套包含至少13种管家基因。在一些方面，所述基因组套包含至少14种管家基因。在一些方面，所述基因组套包含至少15种管家基因。
本领域已知的任何管家基因可用于本文公开的基因组套中。在一些方面，所述管家基因选自ACTB、ATP5F1、DDX5、EEF1G、GAPDH、NCL、OAZ1、PPIA、RPL38、RPL6、RPS7、SLC25A3、SOD1、YWHAZ及其任何组合。
在一些方面，所述基因组套包含至少一种对照基因。在一些方面，所述基因组套包含至少2种对照基因、至少3种对照基因、至少种对照基因、至少4种对照基因、至少5种对照基因、至少6种对照基因、至少7种对照基因、至少8种对照基因、至少9种对照基因、至少10种对照基因、至少11种对照基因、至少12种对照基因、至少13种对照基因、至少14种对照基因、至少15种对照基因、至少16种对照基因、至少17种对照基因、至少18种对照基因、至少19种对照基因、至少20种对照基因、至少21种对照基因、至少22种对照基因、至少23种对照基因、至少24种对照基因、至少25种对照基因、至少26种对照基因、至少种对照基因、至少27种对照基因、至少28种对照基因、至少29种对照基因、至少30种对照基因、至少35种对照基因、至少40种对照基因、至少45种对照基因、至少50种对照基因、至少55种对照基因、至少60种对照基因、至少65种对照基因、至少70种对照基因、至少75种对照基因、至少80种对照基因、至少85种对照基因、至少85种对照基因、至少90种对照基因、至少95种对照基因、或至少100种对照基因。在一些方面，所述基因组套包含至少2种对照基因。在一些方面，所述基因组套包含至少3种对照基因。在一些方面，所述基因组套包含至少4种对照基因。在一些方面，所述基因组套包含至少5种对照基因。在一些方面，所述基因组套包含至少6种对照基因。在一些方面，所述基因组套包含至少7种对照基因。在一些方面，所述基因组套包含至少8种对照基因。在一些方面，所述基因组套包含至少9种对照基因。在一些方面，所述基因组套包含至少10种对照基因。在一些方面，所述基因组套包含至少11种对照基因。在一些方面，所述基因组套包含至少12种对照基因。在一些方面，所述基因组套包含至少13种对照基因。在一些方面，所述基因组套包含至少14种对照基因。在一些方面，所述基因组套包含至少15种对照基因。在一些方面，所述基因组套包含至少16种对照基因。在一些方面，所述基因组套包含至少17种对照基因。在一些方面，所述基因组套包含至少18种对照基因。在一些方面，所述基因组套包含至少19种对照基因。在一些方面，所述基因组套包含至少20种对照基因。在一些方面，所述对照基因选自ANT1、ANT2、ANT3、ANT4、PCL-1、PCL-10、PCL-2、PCL-3、PCL-4、PCL-5、PCL-6、PCL-7、PCL-8、PCL-9、POS1、POS2、POS3、POS4及其任何组合。
在一些方面，所述一种或多种另外的基因选自CCL2、CCL3、CCR2、CCR5、CD274、CD28、CD3、CD73、CD80、CD86、CMKLR1、CSF1R、CTLA-4、CXCL11、CXCR2、CXCR6、EP4、GITR、GZMA、GZMK、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DOB、HLA-DQA1、HLA-E、ICOS、ICOS-L、IDO1、IFNG、IL8、IRF1、KIR-Liri、LAG3、Nectin-2、NKG2D、OX40、OX40L、泛KIR-L、泛KIR-S、PD1、PDCD1LG2、PRF1、PSMB10、PVR、STAT1、STING、TDO2、TIGIT、TIM3、ANT1、ANT2、ANT3、ANT4、PCL-1、PCL-10、PCL-2、PCL-3、PCL-4、PCL-5、PCL-6、PCL-7、PCL-8、PCL-9、POS1、POS2、POS3、POS4、ACTB、ATP5F1、DDX5、EEF1G、GAPDH、NCL、OAZ1、PPIA、RPL38、RPL6、RPS7、SLC25A3、SOD1、YWHAZ及其任何组合。
在一些方面，所述泛肿瘤炎症组套的一种或多种基因包括至少一种涉及炎症的基因，例如至少一种炎症基因。在一些方面，所述泛肿瘤炎症组套的一种或多种基因包括至少一种作为T细胞标记物的基因。在一些方面，所述泛肿瘤炎症组套的一种或多种基因包括至少一种作为巨噬细胞标记物的基因。在一些方面，所述泛肿瘤炎症组套的一种或多种基因包括至少一种作为HLA基因的基因。在一些方面，所述HLA基因是MHC I类基因。在一些方面，所述HLA基因是MHC II类基因。在一些方面，所述泛肿瘤炎症组套的一种或多种基因包括至少一种作为干扰素基因的基因。在一些方面，所述泛肿瘤炎症组套的一种或多种基因包括编码作为干扰素γ途径的一部分的蛋白质的至少一种基因。在一些方面，所述泛肿瘤炎症组套的一种或多种基因包括编码作为检查点抑制剂的蛋白质的至少一种基因。
II.A.基因表达谱分析
如本文所用，基因表达谱分析是本文公开的泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种基因的组合表达水平的测量。在一些方面，使用从受试者获得的样品进行测量。在某些方面，所述样品是肿瘤样品。包含一种或多种肿瘤细胞的任何生物样品均可用于本文所公开的方法中。在一些方面，所述样品选自肿瘤活检物、血液样品、血清样品或其任何组合。在某些方面，所述样品是在施用本文所述的疗法(例如I-O疗法，例如抗PD-1/PD-L1激动剂)之前从受试者收集的肿瘤活检物。在特定方面，从所述受试者获得的所述样品是福尔马林固定的肿瘤活检物。在一些方面，从所述受试者获得的所述样品是石蜡包埋的肿瘤活检物。在一些方面，从所述受试者获得的所述样品是新鲜冷冻的肿瘤活检物。
本领域已知的用于测量特定基因或一组套的基因的表达的任何方法均可用于本公开文本的方法中。在一些方面，通过检测从基因转录的mRNA的存在、由基因编码的蛋白质的存在或二者来确定泛肿瘤炎症基因组套中基因中的一种或多种的表达。
在一些方面，通过测量从所述受试者获得的样品中基因mRNA的水平来确定基因的表达。在某些方面，通过测量泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种基因的mRNA转录物的水平来确定基因表达谱。可以使用本领域已知的任何方法来测量基因mRNA的水平。在一些方面，使用逆转录酶PCR测量基因mRNA。在一些方面，使用核酸酶保护测定来测量基因mRNA。在一些方面，使用下一代测序(NGS)来测量基因mRNA。在一些方面，使用RNA原位杂交来测量基因mRNA。
在一些方面，通过测量从所述受试者获得的样品中由基因编码的蛋白质的水平来确定基因的表达。在某些方面，通过测量从所述受试者获得的样品中由泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种基因编码的蛋白质的水平来确定基因表达谱。可以使用本领域已知的任何方法来测量蛋白质的水平。在一些方面，使用免疫组织化学(IHC)测定来测量基因表达谱。在某些方面，所述IHC是自动化IHC。
在一些方面，将所述泛肿瘤炎症基因组套的基因中的一种或多种的表达相对于一种或多种管家基因的表达归一化。在一些方面，所述一种或多种管家基因由在各种受试者的各种肿瘤类型中具有相对一致表达的基因构成。
在一些方面，按照标准基因表达谱分析方案对原始基因表达值进行归一化。在这些方面，基因表达谱可以计算为特征的跨所有靶基因log2变换的归一化和缩放表达值的中值或平均值，并以线性标度呈现。在某些方面，谱具有正值或负值，这取决于基因表达在特定条件下是上调还是下调。
在某些方面，表达增加/减少的特征在于，表达水平比在参考样品中一种或多种相同基因的表达高/低。在一些方面，所述参考样品包括相同受试者的非肿瘤组织。在一些方面，所述参考样品包括相同受试者的相应非肿瘤组织。在一些方面，所述参考样品包括未患有肿瘤的受试者的相应组织。在一些方面，所述参考样品包括来自多于一名其他受试者的多于一个肿瘤组织样品，例如，增加的表达是相对于跨多于一个其他肿瘤样品的平均表达水平。
在一些方面，表达增加/减少的特征在于，表达水平比参考表达水平高/低。在一些方面，所述参考表达水平是平均表达水平。在一些方面，通过测量从受试者群体获得的肿瘤样品中所述基因组套中存在的基因(或多种基因)的表达并计算所述受试者群体的平均值来确定所述平均表达水平。在一些方面，作为被施用I-O疗法(例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂)的受试者，所述受试者群体的每个成员患有相同肿瘤。
在一些方面，上调基因的表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约100％、至少约125％、至少约150％、至少约175％、至少约200％、至少约225％、至少约250％、至少约275％或至少约300％。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约25％。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约30％。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约35％。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约40％。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约45％。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约50％。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约55％。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约60％。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约65％。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约70％。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约75％。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约80％。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约85％。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约90％。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约95％。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约100％。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约125％。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约150％。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约175％。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约200％。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约225％。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约250％。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约275％。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约300％。
在一些方面，上调基因的表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.25倍、至少约1.30倍、至少约1.35倍、至少约1.40倍、至少约1.45倍、至少约1.50倍、至少约1.55倍、至少约1.60倍、至少约1.65倍、至少约1.70倍、至少约1.75倍、至少约1.80倍、至少约1.85倍、至少约1.90倍、至少约1.95倍、至少约2倍、至少约2.25倍、至少约2.50倍、至少约2.75倍、至少约3倍、至少约3.25倍、至少约3.50倍、至少约3.75倍或至少约400倍。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.25倍。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.30倍。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.35倍。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.40倍。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.45倍。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.50倍。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.55倍。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.60倍。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.65倍。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.70倍。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.75倍。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.80倍。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.85倍。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.90倍。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.95倍。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约2倍。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约2.25倍。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约2.50倍。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约2.75倍。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约3倍。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约3.25倍。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约3.50倍。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约3.75倍。在某些方面，表达增加的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约4倍。
在某些方面，下调基因的表达降低的特征在于，表达水平比参考表达水平低。在一些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约100％、至少约125％、至少约150％、至少约175％、至少约200％、至少约225％、至少约250％、至少约275％或至少约300％。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约25％。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约30％。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约35％。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约40％。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约45％。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约50％。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约55％。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约60％。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约65％。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约70％。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约75％。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约80％。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约85％。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约90％。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约95％。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约100％。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约125％。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约150％。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约175％。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约200％。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约225％。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约250％。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约275％。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约300％。
在一些方面，下调基因的表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.25倍、至少约1.30倍、至少约1.35倍、至少约1.40倍、至少约1.45倍、至少约1.50倍、至少约1.55倍、至少约1.60倍、至少约1.65倍、至少约1.70倍、至少约1.75倍、至少约1.80倍、至少约1.85倍、至少约1.90倍、至少约1.95倍、至少约2倍、至少约2.25倍、至少约2.50倍、至少约2.75倍、至少约3倍、至少约3.25倍、至少约3.50倍、至少约3.75倍或至少约400倍。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.25倍。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.30倍。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.35倍。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.40倍。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.45倍。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.50倍。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.55倍。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.60倍。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.65倍。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.70倍。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.75倍。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.80倍。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.85倍。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.90倍。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.95倍。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约2倍。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约2.25倍。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约2.50倍。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约2.75倍。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约3倍。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约3.25倍。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约3.50倍。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约3.75倍。在某些方面，表达降低的特征在于，表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约4倍。
II.B.治疗方法
本公开文本的某些方面涉及鉴定适合于疗法的受试者并且然后将所述疗法施用于适合的受试者的方法。鉴定本文所述的适合的受试者的方法可以在任何免疫肿瘤学(I-O)疗法之前使用。在一些方面，适合的受试者将要被施用和/或随后被施用与选自以下的蛋白特异性结合的抗体或其抗原结合片段：PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3、TIGIT、TIM3、CSF1R、NKG2a、OX40、ICOS、CD137、KIR、TGFβ、IL-10、IL-8、IL-2、CD96、VISTA、B7-H4、Fas配体、CXCR4、间皮素、CD27、GITR、MICA、MICB及其任何组合。
在一些方面，鉴定需要I-O疗法的患者的方法包括(a)从所述患者获得肿瘤样品，以及(b)分析基因组套中选自以下的一种或多种基因的表达水平：CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1、TNFSF18及其任何组合。在一些方面，所述基因组套包含CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1和TNFSF18。在一些方面，所述基因组套由CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1和TNFSF18组成。在一些方面，所述方法还包括在分析所述一种或多种基因的表达水平之前，从所述肿瘤样品中分离mRNA。在一些方面，通过测量所述肿瘤样品中所述基因组套中的一种或多种基因的mRNA水平分析所述基因组套中所述一种或多种基因的表达水平。在一些方面，使用核酸酶保护测定来测量所述表达水平。在一些方面，使用下一代测序来测量所述表达水平。在一些方面，使用逆转录酶聚合酶链式反应(RT-PCR)来测量所述表达水平。
在一些方面，适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合PD-1的抗体或其抗原结合片段。在一些方面，适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合PD-L1的抗体或其抗原结合片段。在一些方面，适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合CTLA-4的抗体或其抗原结合片段。在一些方面，适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合LAG-3的抗体或其抗原结合片段。在一些方面，适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合TIGIT的抗体或其抗原结合片段。在一些方面，适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合TIM3的抗体或其抗原结合片段。在一些方面，适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合GITR的抗体或其抗原结合片段。在一些方面，适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合MICA的抗体或其抗原结合片段。在一些方面，适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合MICB的抗体或其抗原结合片段。在一些方面，适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合CSF1R的抗体或其抗原结合片段。
在一些方面，适合的受试者将要被施用和/或随后被施用本文公开的多于一种抗体或其抗原结合片段。在一些方面，适合的受试者将要被施用和/或随后被施用至少两种抗体或其抗原结合片段。在一些方面，适合的受试者将要被施用和/或随后被施用至少三种抗体或其抗原结合片段。在某些方面，适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合PD-1的抗体或其抗原结合片段以及特异性结合CTLA-4的抗体或其抗原结合片段。在某些方面，适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合PD-L1的抗体或其抗原结合片段以及特异性结合CTLA-4的抗体或其抗原结合片段。在某些方面，适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合PD-1的抗体或其抗原结合片段以及特异性结合CSF1R的抗体或其抗原结合片段。在某些方面，适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合PD-L1的抗体或其抗原结合片段以及特异性结合CSF1R的抗体或其抗原结合片段。在某些方面，适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合PD-1的抗体或其抗原结合片段以及特异性结合LAG-3的抗体或其抗原结合片段。在某些方面，适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合PD-L1的抗体或其抗原结合片段以及特异性结合LAG-3的抗体或其抗原结合片段。
在某些方面，在已测量所述基因表达谱之后，将所述疗法施用于所述适合的受试者。在一些方面，所述测量是体外的。在其他方面，所述测量是体内的。在一些方面，在已测量所述基因表达谱之后至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约7天、至少约8天、至少约9天、至少约10天、至少约11天、至少约12天、至少约13天、或至少约14天施用所述疗法。
在一些方面，将要施用和/或随后施用于适合的受试者的特定疗法取决于基因表达谱。在一些方面，如果受试者具有第一类型的基因表达谱，则施用第一疗法。在一些方面，如果受试者具有第二类型的基因表达谱，则施用第二疗法。在一些方面，所述第一疗法和所述第二疗法是不同的。在一些方面，所述第一疗法、所述第二疗法、或二者包括I-O单一疗法。在一些方面，所述第一疗法、所述第二疗法、或二者包括组合疗法，所述组合疗法包括(i)I-O疗法和(ii)一种或多种另外的抗癌剂。在一些方面，所述第一疗法包括I-O单一疗法，并且所述第二疗法包括组合疗法，所述组合疗法包括(i)I-O疗法和(ii)一种或多种另外的抗癌剂。
在一些方面，本公开文本涉及一种包含I-O疗法(例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂)的药物组合物，其用于鉴定适合于所述I-O疗法(例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂)的人受试者的方法中，其中所述方法包括测量从需要所述I-O疗法(例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂)的受试者获得的肿瘤样品中泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种基因的表达。在一些方面，所述泛肿瘤炎症基因组套包含CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1、TNFSF18及其任何组合。在一些方面，当所述肿瘤样品展现出以下时，将所述受试者鉴定为是适合的：
(i)在所述样品中一种或多种上调基因的表达与在参考样品中所述一种或多种上调基因中的一种或多种的表达相比增加；
(ii)在所述样品中一种或多种下调基因的表达与在参考样品中所述一种或多种下调基因的表达相比降低；或者
(iii)(i)和(ii)二者。在其他方面，所述受试者将要被施用I-O疗法(例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂)。
在一些方面，本公开文本提供了包含I-O疗法(例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂)的药物组合物，其用于治疗患有肿瘤的人受试者的方法中，其中从所述受试者获得的肿瘤样品展现出：
(i)在从所述受试者获得的肿瘤样品中一种或多种上调基因的表达与在参考样品中所述一种或多种上调基因的表达相比增加；
(ii)在从所述受试者获得的肿瘤样品中一种或多种下调基因的表达与在参考样品中所述一种或多种下调基因的表达相比降低；或
(iii)(i)和(ii)二者。
在其他方面，本公开文本提供了一种鉴定适合于I-O疗法(例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂疗法)的人受试者的方法，其包括测量从需要所述I-O疗法(例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂疗法)的受试者获得的肿瘤样品中泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种基因的表达。在一些方面，所述泛肿瘤炎症基因组套包含CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1、TNFSF18及其任何组合。在一些方面，所述测量是体外的。在其他方面，所述测量是体内的。
在一些方面，适合于I-O疗法(例如I-O单一疗法，例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂疗法，或包括(i)I-O和(ii)另外的抗癌剂的组合疗法)的受试者展现出至少一种上调基因的表达增加和/或至少一种下调基因的表达降低。在一些方面，适合于I-O疗法(例如I-O单一疗法，例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂疗法，或包括(i)I-O和(ii)另外的抗癌剂的组合疗法)的受试者展现出至少一种上调基因的表达增加。在一些方面，适合于I-O疗法(例如I-O单一疗法，例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂疗法，或包括(i)I-O和(ii)另外的抗癌剂的组合疗法)的受试者展现出至少一种下调基因的表达降低。
在一些方面，适合于I-O单一疗法(例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂单一疗法)的受试者展现出至少一种上调基因的表达增加和/或至少一种下调基因的表达降低。在一些方面，适合于单一疗法(例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂单一疗法)的受试者展现出至少一种上调基因的表达增加。在一些方面，适合于I-O单一疗法(例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂单一疗法)的受试者展现出至少一种下调基因的表达降低。
在一些方面，适合于包括(i)I-O(例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂)和(ii)另外的抗癌剂的组合疗法的受试者展现出至少一种上调基因的表达增加和/或至少一种下调基因的表达降低。在一些方面，适合于包括(i)I-O(例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂)和(ii)另外的抗癌剂的组合疗法的受试者展现出至少一种上调基因的表达增加。在一些方面，适合于包括(i)I-O(例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂)和(ii)另外的抗癌剂的组合疗法的受试者展现出至少一种下调基因的表达降低。
在一些方面，适合于I-O疗法(例如I-O单一疗法，例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂疗法，或包括(i)I-O和(ii)另外的抗癌剂的组合疗法)的受试者展现出至少一种上调基因的表达降低和/或至少一种下调基因的表达增加。在一些方面，适合于I-O疗法(例如I-O单一疗法，例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂疗法，或包括(i)I-O和(ii)另外的抗癌剂的组合疗法)的受试者展现出至少一种上调基因的表达降低。在一些方面，适合于I-O疗法(例如I-O单一疗法，例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂疗法，或包括(i)I-O和(ii)另外的抗癌剂的组合疗法)的受试者展现出至少一种下调基因的表达增加。
在一些方面，适合于I-O单一疗法(例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂单一疗法)的受试者展现出至少一种上调基因的表达降低和/或至少一种下调基因的表达降低。在一些方面，适合于单一疗法(例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂单一疗法)的受试者展现出至少一种上调基因的表达降低。在一些方面，适合于I-O单一疗法(例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂单一疗法)的受试者展现出至少一种下调基因的表达增加。
在一些方面，适合于包括(i)I-O(例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂)和(ii)另外的抗癌剂的组合疗法的受试者展现出至少一种上调基因的表达降低和/或至少一种下调基因的表达增加。在一些方面，适合于包括(i)I-O(例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂)和(ii)另外的抗癌剂的组合疗法的受试者展现出至少一种上调基因的表达降低。在一些方面，适合于包括(i)I-O(例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂)和(ii)另外的抗癌剂的组合疗法的受试者展现出至少一种下调基因的表达增加。
在某些方面，适合的受试者将要被施用和/或随后被施用包含以下的组合疗法：(i)本文所述的I-O疗法，和(ii)一种或多种另外的抗癌剂。在一些方面，适合的受试者将要被施用和/或随后被施用包含以下的组合疗法：(i)抗PD-1/PD-L1拮抗剂，和(ii)一种或多种另外的抗癌剂。在一些方面，适合的受试者将要被施用和/或随后被施用包含以下的组合疗法：(i)抗PD-1抗体，和(ii)一种或多种另外的抗癌剂。在一些方面，适合的受试者将要被施用和/或随后被施用包含以下的组合疗法：(i)抗PD-L1抗体，和(ii)一种或多种另外的抗癌剂。
II.C.抗体
本公开文本的某些方面涉及使用I-O疗法，治疗根据本文公开的方法确定的适合的受试者的方法。本领域已知的任何I-O疗法可用于本文所述的方法中。在某些方面，所述I-O疗法包括向适合的受试者施用与选自以下的蛋白质特异性结合的抗体或其抗原结合片段：PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3、TIGIT、TIM3、CSF1R、NKG2a、OX40、ICOS、CD137、KIR、TGFβ、IL-10、IL-8、IL-2、CD96、VISTA、B7-H4、Fas配体、CXCR4、间皮素、CD27、GITR、MICA、MICB及其任何组合。
在一些方面，向所述受试者施用单一I-O疗法，即单一疗法。在一些方面，向所述受试者施用抗PD-1抗体单一疗法。在一些方面，向所述受试者施用包含第一I-O疗法和第二I-O疗法的组合疗法。在一些方面，向所述受试者施用组合疗法，包括施用第一I-O疗法和另外的抗癌剂。在一些方面，所述另外的抗癌剂包括第二I-O疗法、化学疗法、标准护理疗法或其任何组合。
在某些方面，向所述受试者施用包含抗PD-1抗体和第二抗癌剂的组合疗法。在某些方面，向所述受试者施用包含抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体的组合疗法。在某些方面，向所述受试者施用包含抗PD-1抗体和抗CSF1R抗体的组合疗法。
在某些方面，向所述受试者施用包含抗PD-L1抗体和第二抗癌剂的组合疗法。在某些方面，向所述受试者施用包含抗PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体的组合疗法。在某些方面，向所述受试者施用包含抗PD-L1抗体和抗CSF1R抗体的组合疗法。
II.C.1.可用于本公开文本的抗PD-1抗体
本领域已知的抗PD-1抗体可以用于本发明所述的组合物和方法中。以高亲和力与PD-1特异性结合的多种人单克隆抗体已经公开在美国专利号8,008,449中。已经证明美国专利号8,008,449中披露的抗PD-1人抗体展现出以下特征中的一种或多种：(a)以1x10-7M或更小的KD与人PD-1结合，如使用Biacore生物传感器系统通过表面等离子体共振确定的；(b)基本上不与人CD28、CTLA-4或ICOS结合；(c)在混合淋巴细胞反应(MLR)测定中增加T细胞增殖；(d)在MLR测定中增加干扰素-γ产生；(e)在MLR测定中增加IL-2分泌；(f)与人PD-1和食蟹猴PD-1结合；(g)抑制PD-L1和/或PD-L2与PD-1的结合；(h)刺激抗原特异性记忆应答；(i)刺激抗体应答；以及(j)抑制体内肿瘤细胞生长。可用于本公开文本中的抗PD-1抗体包括与人PD-1特异性结合并且展现出前述特征中的至少一种、在一些方面至少五种的单克隆抗体。
其他抗PD-1单克隆抗体已经描述于例如以下中：美国专利号6,808,710、7,488,802、8,168,757和8,354,509，美国公开号2016/0272708，以及PCT公开号WO 2012/145493、WO 2008/156712、WO 2015/112900、WO 2012/145493、WO 2015/112800、WO 2014/206107、WO2015/35606、WO 2015/085847、WO 2014/179664、WO 2017/020291、WO 2017/020858、WO2016/197367、WO 2017/024515、WO 2017/025051、WO 2017/123557、WO 2016/106159、WO2014/194302、WO 2017/040790、WO 2017/133540、WO 2017/132827、WO 2017/024465、WO2017/025016、WO 2017/106061、WO 2017/19846、WO 2017/024465、WO 2017/025016、WO2017/132825和WO 2017/133540，将所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入。
在一些方面，所述抗PD-1抗体选自纳武单抗(也称为
Figure BDA0003483095540000231
5C4、BMS-936558、MDX-1106和ONO-4538)、派姆单抗(Merck；也称为
Figure BDA0003483095540000232
兰洛利珠单抗(lambrolizumab)和MK-3475；参见WO2008/156712)、PDR001(Novartis；参见WO 2015/112900)、MEDI-0680(AstraZeneca；也称为AMP-514；参见WO 2012/145493)；塞普利单抗(cemiplimab)(Regeneron；也称为REGN-2810；参见WO 2015/112800)、JS001(TAIZHOUJUNSHI PHARMA；也称为特瑞普利单抗(toripalimab)；参见Si-Yang Liu等人,J.Hematol.Oncol.10:136(2017))、BGB-A317(Beigene；也称为替雷利珠单抗(Tislelizumab)；参见WO 2015/35606和美国2015/0079109)、INCSHR1210(JiangsuHengrui Medicine；也称为SHR-1210；参见WO 2015/085847；Si-Yang Liu等人,J.Hematol.Oncol.10:136(2017))、TSR-042(Tesaro Biopharmaceutical；也称为ANB011；参见WO2014/179664)、GLS-010(Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals；也称为WBP3055；参见Si-Yang Liu等人,J.Hematol.Oncol.10:136(2017))、AM-0001(Armo)、STI-1110(Sorrento Therapeutics；参见WO 2014/194302)、AGEN2034(Agenus；参见WO 2017/040790)、MGA012(Macrogenics，参见WO 2017/19846)、BCD-100(Biocad；Kaplon等人,mAbs10(2):183-203(2018)、和IBI308(Innovent；参见WO 2017/024465、WO 2017/025016、WO2017/132825和WO 2017/133540)。
在一个方面，所述抗PD-1抗体是纳武单抗。纳武单抗是完全人IgG4(S228P)PD-1免疫检查点抑制剂抗体，其选择性地阻止与PD-1配体(PD-L1和PD-L2)的相互作用，从而阻断抗肿瘤T细胞功能的下调(美国专利号8,008,449；Wang等人,2014Cancer Immunol Res.2(9):846-56)。
在另一方面，所述抗PD-1抗体是派姆单抗。派姆单抗是针对人细胞表面受体PD-1(程序性死亡蛋白-1或程序性细胞死亡蛋白-1)的人源化单克隆IgG4(S228P)抗体。派姆单抗描述于例如美国专利号8,354,509和8,900,587中。
可用于所公开的组合物和方法中的抗PD-1抗体还包括分离的抗体，其与人PD-1特异性结合并且与本文所公开的任何抗PD-1抗体(例如，纳武单抗)交叉竞争与人PD-1的结合(参见例如，美国专利号8,008,449和8,779,105；WO 2013/173223)。在一些方面，所述抗PD-1抗体与本文所述的任何抗PD-1抗体(例如，纳武单抗)结合相同的表位。抗体交叉竞争结合抗原的能力指示这些单克隆抗体结合抗原的相同表位区域并且在空间上阻碍其他交叉竞争抗体与该特定表位区域的结合。预期这些交叉竞争抗体由于它们结合PD-1的相同表位区域而具有与参考抗体(例如，纳武单抗)非常相似的功能特性。在标准PD-1结合测定(如Biacore分析、ELISA测定或流式细胞术)中可以基于交叉竞争抗体与纳武单抗交叉竞争的能力容易地鉴定它们(参见例如，WO 2013/173223)。
在某些方面，与纳武单抗交叉竞争与人PD-1的结合或与纳武单抗结合人PD-1抗体的相同表位区域的抗体是单克隆抗体。对于施用于人受试者，这些交叉竞争抗体是嵌合抗体、工程化抗体或者人源化抗体或人抗体。可以通过本领域熟知的方法来制备和分离此类嵌合、工程化、人源化或人单克隆抗体。
可用于所公开的公开文本的组合物和方法中的抗PD-1抗体还包括上述抗体的抗原结合部分。已经充分地证明，抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来执行。
适用于所公开的组合物和方法的抗PD-1抗体是以高特异性和亲和力与PD-1结合、阻断PD-L1和或PD-L2的结合并抑制PD-1信号传导途径的免疫抑制作用的抗体。在本文所公开的任何组合物或方法中，抗PD-1“抗体”包括与PD-1受体结合并且在抑制配体结合和上调免疫系统方面展现出与完整抗体相似的功能特性的抗原结合部分或片段。在某些方面，所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分与纳武单抗交叉竞争与人PD-1的结合。
在一些方面，将所述抗PD-1抗体以范围从0.1mg/kg至20.0mg/kg体重的剂量每2、3、4、5、6、7或8周施用一次，例如以0.1mg/kg至10.0mg/kg体重每2、3或4周施用一次。在其他方面，将所述抗PD-1抗体以约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg或10mg/kg体重的剂量每2周施用一次。在其他方面，将所述抗PD-1抗体以约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg或10mg/kg体重的剂量每3周施用一次。在一个方面，将所述抗PD-1抗体以约5mg/kg体重的剂量大约每3周施用一次。在另一方面，将所述抗PD-1抗体(例如，纳武单抗)以约3mg/kg体重的剂量大约每2周施用一次。在其他方面，将所述抗PD-1抗体(例如，派姆单抗)以约2mg/kg体重的剂量大约每3周施用一次。
可以将可用于本公开文本的抗PD-1抗体以平剂量施用。在一些方面，将所述抗PD-1抗体以从约100至约1000mg、从约100mg至约900mg、从约100mg至约800mg、从约100mg至约700mg、从约100mg至约600mg、从约100mg至约500mg、从约200mg至约1000mg、从约200mg至约900mg、从约200mg至约800mg、从约200mg至约700mg、从约200mg至约600mg、从约200mg至约500mg、从约200mg至约480mg或从约240mg至约480mg的平剂量施用。在一个方面，将所述抗PD-1抗体以约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10周的给药间隔以至少约200mg、至少约220mg、至少约240mg、至少约260mg、至少约280mg、至少约300mg、至少约320mg、至少约340mg、至少约360mg、至少约380mg、至少约400mg、至少约420mg、至少约440mg、至少约460mg、至少约480mg、至少约500mg、至少约520mg、至少约540mg、至少约550mg、至少约560mg、至少约580mg、至少约600mg、至少约620mg、至少约640mg、至少约660mg、至少约680mg、至少约700mg或至少约720mg的平剂量施用。在另一方面，将所述抗PD-1抗体以约1、2、3或4周的给药间隔以如下平剂量施用：约200mg至约800mg、约200mg至约700mg、约200mg至约600mg、约200mg至约500mg。
在一些方面，将所述抗PD-1抗体以约200mg的平剂量大约每3周施用一次。在其他方面，将所述抗PD-1抗体以约200mg的平剂量大约每2周施用一次。在其他方面，将所述抗PD-1抗体以约240mg的平剂量大约每2周施用一次。在某些方面，将所述抗PD-1抗体以约480mg的平剂量大约每4周施用一次。
在一些方面，将纳武单抗以约240mg的平剂量大约每2周施用一次。在一些方面，将纳武单抗以约240mg的平剂量大约每3周施用一次。在一些方面，将纳武单抗以约360mg的平剂量大约每3周施用一次。在一些方面，将纳武单抗以约480mg的平剂量大约每4周施用一次。
在一些方面，将派姆单抗以约200mg的平剂量大约每2周施用一次。在一些方面，将派姆单抗以约200mg的平剂量大约每3周施用一次。在一些方面，将派姆单抗以约400mg的平剂量大约每4周施用一次。
在一些方面，所述PD-1抑制剂是小分子。在一些方面，所述PD-1抑制剂包括millamolecule。在一些方面，所述PD-1抑制剂包括大环肽。在某些方面，所述PD-1抑制剂包括BMS-986189。在一些方面，所述PD-1抑制剂包括在国际公开号WO 2014/151634中披露的抑制剂，将所述文献通过引用以其整体并入本文。在一些方面，所述PD-1抑制剂包括INCMGA00012(Insight Pharmaceuticals)。在一些方面，所述PD-1抑制剂包括本文所公开的抗PD-1抗体和PD-1小分子抑制剂的组合。
II.C.2.可用于本公开文本的抗PD-L1抗体
在某些方面，在本文所公开的任何方法中，用抗PD-L1抗体替代抗PD-1抗体。本领域已知的抗PD-L1抗体可以用于本公开文本的组合物和方法中。可用于本公开文本的组合物和方法中的抗PD-L1抗体的例子包括美国专利号9,580,507中披露的抗体。已经证明美国专利号9,580,507中披露的抗PD-L1人单克隆抗体展现出以下特征中的一种或多种：(a)以1x 10-7M或更小的KD与人PD-L1结合，如使用Biacore生物传感器系统通过表面等离子体共振确定的；(b)在混合淋巴细胞反应(MLR)测定中增加T细胞增殖；(c)在MLR测定中增加干扰素-γ产生；(d)在MLR测定中增加IL-2分泌；(e)刺激抗体应答；以及(f)逆转T调节细胞对T细胞效应细胞和/或树突细胞的作用。可用于本公开文本中的抗PD-L1抗体包括与人PD-L1特异性结合并且展现出前述特征中的至少一种、在一些方面至少五种的单克隆抗体。
在某些方面，所述抗PD-L1抗体选自BMS-936559(也称为12A4、MDX-1105；参见例如美国专利号7,943,743和WO 2013/173223)、阿特珠单抗(atezolizumab)(Roche；也称为
Figure BDA0003483095540000251
MPDL3280A、RG7446；参见US 8,217,149；还参见Herbst等人.(2013)J ClinOncol 31(增刊):3000)、度伐鲁单抗(durvalumab)(AstraZeneca；也称为IMFINZITM、MEDI-4736；参见WO 2011/066389)、阿维鲁单抗(avelumab)(Pfizer；也称为
Figure BDA0003483095540000252
MSB-0010718C；参见WO 2013/079174)、STI-1014(Sorrento；参见WO2013/181634)、CX-072(Cytomx；参见WO2016/149201)、KN035(3D Med/Alphamab；参见Zhang等人,Cell Discov.7:3(2017年3月)、LY3300054(Eli Lilly Co.；参见例如WO 2017/034916)、BGB-A333(BeiGene；参见Desai等人,JCO 36(15增刊):TPS3113(2018))以及CK-301(CheckpointTherapeutics；参见Gorelik等人,AACR:Abstract 4606(2016年4月))。
在某些方面，所述PD-L1抗体是阿特珠单抗
Figure BDA0003483095540000253
阿特珠单抗是完全人源化IgG1单克隆抗PD-L1抗体。
在某些方面，所述PD-L1抗体是度伐鲁单抗(IMFINZITM)。度伐鲁单抗是人IgG1κ单克隆抗PD-L1抗体。
在某些方面，所述PD-L1抗体是阿维鲁单抗
Figure BDA0003483095540000254
阿维鲁单抗是人IgG1λ单克隆抗PD-L1抗体。
可用于所公开的组合物和方法中的抗PD-L1抗体还包括分离的抗体，其与人PD-L1特异性结合并且与本文所公开的任何抗PD-L1抗体(例如，阿特珠单抗、度伐鲁单抗和/或阿维鲁单抗)交叉竞争与人PD-L1的结合。在一些方面，所述抗PD-L1抗体与本文所述的任何抗PD-L1抗体(例如，阿特珠单抗、度伐鲁单抗和/或阿维鲁单抗)结合相同的表位。抗体交叉竞争结合抗原的能力指示这些抗体结合抗原的相同表位区域并且在空间上阻碍其他交叉竞争抗体与该特定表位区域的结合。预期这些交叉竞争抗体由于它们结合PD-L1的相同表位区域而具有与参考抗体(例如，阿特珠单抗和/或阿维鲁单抗)非常相似的功能特性。在标准PD-L1结合测定(如Biacore分析、ELISA测定或流式细胞术)中可以基于交叉竞争抗体与阿特珠单抗和/或阿维鲁单抗交叉竞争的能力容易地鉴定它们(参见例如，WO 2013/173223)。
在某些方面，与阿特珠单抗、度伐鲁单抗和/或阿维鲁单抗交叉竞争与人PD-L1的结合或与阿特珠单抗、度伐鲁单抗和/或阿维鲁单抗结合人PD-L1抗体的相同表位区域的抗体是单克隆抗体。对于施用于人受试者，这些交叉竞争抗体是嵌合抗体、工程化抗体或者人源化抗体或人抗体。可以通过本领域熟知的方法来制备和分离此类嵌合、工程化、人源化或人单克隆抗体。
可用于所公开的公开文本的组合物和方法中的抗PD-L1抗体还包括上述抗体的抗原结合部分。已经充分地证明，抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来执行。
适用于所公开的组合物和方法的抗PD-L1抗体是以高特异性和亲和力与PD-L1结合、阻断PD-1的结合并且抑制PD-1信号传导途径的免疫抑制作用的抗体。在本文所公开的任何组合物或方法中，抗PD-L1“抗体”包括与PD-L1结合并且在抑制受体结合和上调免疫系统方面展现出与完整抗体相似的功能特性的抗原结合部分或片段。在某些方面，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分与阿特珠单抗、度伐鲁单抗和/或阿维鲁单抗交叉竞争与人PD-L1的结合。
可用于本公开文本的抗PD-L1抗体可以是与PD-L1特异性结合的任何PD-L1抗体，例如与度伐鲁单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗交叉竞争与人PD-1的结合的抗体，例如与度伐鲁单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗结合相同表位的抗体。在特定方面，所述抗PD-L1抗体是度伐鲁单抗。在其他方面，所述抗PD-L1抗体是阿维鲁单抗。在一些方面，所述抗PD-L1抗体是阿特珠单抗。
在一些方面，将所述抗PD-L1抗体以如下范围的剂量大约每2、3、4、5、6、7或8周施用一次：从约0.1mg/kg至约20.0mg/kg体重、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约16mg/kg、约17mg/kg、约18mg/kg、约19mg/kg或约20mg/kg。
在一些方面，将所述抗PD-L1抗体以约15mg/kg体重的剂量大约每3周施用一次。在其他方面，将所述抗PD-L1抗体以约10mg/kg体重的剂量大约每2周施用一次。
在其他方面，可用于本公开文本的抗PD-L1抗体是平剂量。在一些方面，将所述抗PD-L1抗体以约200mg至约1600mg、约200mg至约1500mg、约200mg至约1400mg、约200mg至约1300mg、约200mg至约1200mg、约200mg至约1100mg、约200mg至约1000mg、约200mg至约900mg、约200mg至约800mg、约200mg至约700mg、约200mg至约600mg、约700mg至约1300mg、约800mg至约1200mg、约700mg至约900mg或约1100mg至约1300mg的平剂量施用。在一些方面，将所述抗PD-L1抗体以至少约240mg、至少约300mg、至少约320mg、至少约400mg、至少约480mg、至少约500mg、至少约560mg、至少约600mg、至少约640mg、至少约700mg、至少720mg、至少约800mg、至少约840mg、至少约880mg、至少约900mg、至少960mg、至少约1000mg、至少约1040mg、至少约1100mg、至少约1120mg、至少约1200mg、至少约1280mg、至少约1300mg、至少约1360mg或至少约1400mg的平剂量以约1、2、3或4周的给药间隔施用。在一些方面，将所述抗PD-L1抗体以约1200mg的平剂量大约每3周施用一次。在其他方面，将所述抗PD-L1抗体以约800mg的平剂量大约每2周施用一次。在其他方面，将所述抗PD-L1抗体以约840mg的平剂量大约每2周施用一次。
在一些方面，将阿特珠单抗以约1200mg的平剂量大约每3周施用一次。在一些方面，将阿特珠单抗以约800mg的平剂量大约每2周施用一次。在一些方面，将阿特珠单抗以约840mg的平剂量大约每2周施用一次。
在一些方面，将阿维鲁单抗以约800mg的平剂量大约每2周施用一次。
在一些方面，将度伐鲁单抗以约10mg/kg的剂量大约每2周施用一次。在一些方面，将度伐鲁单抗以约800mg/kg的平剂量大约每2周施用一次。在一些方面，将度伐鲁单抗以约1200mg/kg的平剂量大约每3周施用一次。
在一些方面，所述PD-L1抑制剂是小分子。在一些方面，所述PD-L1抑制剂包括millamolecule。在一些方面，所述PD-L1抑制剂包括大环肽。在某些方面，所述PD-L1抑制剂包括BMS-986189。
在一些方面，所述PD-L1抑制剂包含具有式(I)中所示的式的millamolecule：
Figure BDA0003483095540000271
其中R1-R13是氨基酸侧链，Ra-Rn是氢、甲基或与相邻R基团形成环，并且R14是-C(O)NHR15，其中R15是氢、或甘氨酸残基，所述甘氨酸残基任选地被可以改善药代动力学特性的另外的甘氨酸残基和/或尾部取代。在一些方面，所述PD-L1抑制剂包括在国际公开号WO2014/151634中披露的化合物，将所述文献通过引用以其整体并入本文。在一些方面，所述PD-L1抑制剂包括披露于以下中的化合物：国际公开号WO 2016/039749、WO 2016/149351、WO 2016/077518、WO 2016/100285、WO 2016/100608、WO 2016/126646、WO 2016/057624、WO2017/151830、WO 2017/176608、WO 2018/085750、WO 2018/237153或WO 2019/070643，将所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入。
在某些方面，所述PD-L1抑制剂包括披露于以下中的小分子PD-L1抑制剂：国际公开号WO 2015/034820、WO 2015/160641、WO 2018/044963、WO 2017/066227、WO 2018/009505、WO 2018/183171、WO 2018/118848、WO 2019/147662或WO 2019/169123，将所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入。
在一些方面，所述PD-L1抑制剂包括本文所公开的抗PD-L1抗体和本文所公开的PD-L1小分子抑制剂的组合。
II.C.3.抗CTLA-4抗体
本领域已知的抗CTLA-4抗体可以用于本公开文本的组合物和方法中。本公开文本的抗CTLA-4抗体与人CTLA-4结合，从而破坏CTLA-4与人B7受体的相互作用。由于CTLA-4与B7的相互作用转导导致携带CTLA-4受体的T细胞失活的信号，因此相互作用的破坏有效地诱导、增强或延长此类T细胞的激活，从而诱导、增强或延长免疫应答。
以高亲和力与CTLA-4特异性结合的人单克隆抗体已经披露于美国专利号6,984,720中。其他抗CTLA-4单克隆抗体已经描述于例如以下中：美国专利号5,977,318、6,051,227、6,682,736和7,034,121，以及国际公开号WO 2012/122444、WO 2007/113648、WO 2016/196237和WO 2000/037504，将所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入。已经证明美国专利号6,984,720中披露的抗CTLA-4人单克隆抗体展现出以下特征中的一种或多种：(a)以至少约107M-1、或约109M-1、或约1010M-1至1011M-1或更高的平衡缔合常数(Ka)所反映的结合亲和力与人CTLA-4特异性结合，如通过Biacore分析确定的；(b)动力学缔合常数(ka)为至少约103、约104或约105m-1s-1；(c)动力学解离常数(kd)为至少约103、约104或约105m-1s-1；以及(d)抑制CTLA-4与B7-1(CD80)和B7-2(CD86)的结合。可用于本公开文本的抗CTLA-4抗体包括与人CTLA-4特异性结合并展现出前述特征中的至少一种、至少两种或至少三种的单克隆抗体。
在某些方面，所述CTLA-4抗体选自伊匹单抗(也称为
Figure BDA0003483095540000281
MDX-010、10D1；参见美国专利号6,984,720)、MK-1308(Merck)、AGEN-1884(Agenus Inc.；参见WO 2016/196237)以及曲美木单抗(AstraZeneca；也称为替西木单抗(ticilimumab)，CP-675,206；参见WO 2000/037504和Ribas,Update Cancer Ther.2(3):133-39(2007))。在特定方面，所述抗CTLA-4抗体是伊匹单抗。
在特定方面，所述CTLA-4抗体是用于本文所公开的组合物和方法中的伊匹单抗。伊匹单抗是完全人IgG1单克隆抗体，所述抗体阻断CTLA-4与其B7配体的结合，从而刺激T细胞激活并改善患有晚期黑色素瘤的患者的总存活期(OS)。
在特定方面，所述CTLA-4抗体是曲美木单抗。
在特定方面，所述CTLA-4抗体是MK-1308。
在特定方面，所述CTLA-4抗体是AGEN-1884。
可用于所公开的组合物和方法中的抗CTLA-4抗体还包括分离的抗体，其与人CTLA-4特异性结合并与本文所公开的任何抗CTLA-4抗体(例如，伊匹单抗和/或曲美木单抗)交叉竞争与人CTLA-4的结合。在一些方面，所述抗CTLA-4抗体与本文所述的任何抗CTLA-4抗体(例如，伊匹单抗和/或曲美木单抗)结合相同的表位。抗体交叉竞争结合抗原的能力指示这些抗体结合抗原的相同表位区域并且在空间上阻碍其他交叉竞争抗体与该特定表位区域的结合。预期这些交叉竞争抗体由于它们结合CTLA-4的相同表位区域而具有与参考抗体(例如，伊匹单抗和/或曲美木单抗)非常相似的功能特性。在标准CTLA-4结合测定(如Biacore分析、ELISA测定或流式细胞术)中可以基于交叉竞争抗体与伊匹单抗和/或曲美木单抗交叉竞争的能力容易地鉴定它们(参见例如，WO 2013/173223)。
在某些方面，与伊匹单抗和/或曲美木单抗交叉竞争与人CTLA-4的结合或与伊匹单抗和/或曲美木单抗结合人CTLA-4抗体的相同表位区域的抗体是单克隆抗体。对于施用于人受试者，这些交叉竞争抗体是嵌合抗体、工程化抗体或者人源化抗体或人抗体。可以通过本领域熟知的方法来制备和分离此类嵌合、工程化、人源化或人单克隆抗体。
可用于所公开的公开文本的组合物和方法中的抗CTLA-4抗体还包括上述抗体的抗原结合部分。已经充分地证明，抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来执行。
适用于所公开的方法或组合物的抗CTLA-4抗体是以高特异性和亲和力与CTLA-4结合、阻断CTLA-4的活性并破坏CTLA-4与人B7受体的相互作用的抗体。在本文所公开的任何组合物或方法中，抗CTLA-4“抗体”包括与CTLA-4结合并且在抑制CTLA-4与人B7受体的相互作用和上调免疫系统方面展现出与完整抗体相似的功能特性的抗原结合部分或片段。在某些方面，所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分与伊匹单抗和/或曲美木单抗交叉竞争与人CTLA-4的结合。
在一些方面，将所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以范围从0.1mg/kg至10.0mg/kg体重的剂量每2、3、4、5、6、7或8周施用一次。在一些方面，将所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以1mg/kg或3mg/kg体重的剂量每3、4、5或6周施用一次。在一个方面，将所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以3mg/kg体重的剂量每2周施用一次。在另一方面，将所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以1mg/kg体重的剂量每6周施用一次。
在一些方面，将所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以平剂量施用。在一些方面，将所述抗CTLA-4抗体以约10至约1000mg、约10mg至约900mg、约10mg至约800mg、约10mg至约700mg、约10mg至约600mg、约10mg至约500mg、约100mg至约1000mg、约100mg至约900mg、约100mg至约800mg、约100mg至约700mg、约100mg至约100mg、约100mg至约500mg、约100mg至约480mg或约240mg至约480mg的平剂量施用。在一个方面，将所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以至少约60mg、至少约80mg、至少约100mg、至少约120mg、至少约140mg、至少约160mg、至少约180mg、至少约200mg、至少约220mg、至少约240mg、至少约260mg、至少约280mg、至少约300mg、至少约320mg、至少约340mg、至少约360mg、至少约380mg、至少约400mg、至少约420mg、至少约440mg、至少约460mg、至少约480mg、至少约500mg、至少约520mg至少约540mg、至少约550mg、至少约560mg、至少约580mg、至少约600mg、至少约620mg、至少约640mg、至少约660mg、至少约680mg、至少约700mg或至少约720mg的平剂量施用。在另一方面，将所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以平剂量约每1、2、3、4、5、6、7或8周一次施用。
在一些方面，将伊匹单抗以约3mg/kg的剂量大约每3周施用一次。在一些方面，将伊匹单抗以约10mg/kg的剂量大约每3周施用一次。在一些方面，将伊匹单抗以约10mg/kg的剂量大约每12周施用一次。在一些方面，将伊匹单抗施用四个剂量。
II.C.4.抗LAG-3抗体
本公开文本的抗LAG-3抗体与人LAG-3结合。与LAG-3结合的抗体已经披露于国际公开号WO/2015/042246和美国公开号2014/0093511和2011/0150892，将所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入。
可用于本公开文本的示例性LAG-3抗体是25F7(描述于美国公开号2011/0150892中)。可用于本公开文本的另外的示例性LAG-3抗体是BMS-986016。在一个方面，可用于组合物的抗LAG-3抗体与25F7或BMS-986016交叉竞争。在另一方面，可用于组合物的抗LAG-3抗体与25F7或BMS-986016结合相同的表位。在其他方面，抗LAG-3抗体包含25F7或BMS-986016的六个CDR。在另一个实施方案中，抗LAG-3抗体是IMP731(H5L7BW)、MK-4280(28G-10)、REGN3767、人源化BAP050、IMP-701(LAG-5250)、TSR-033、BI754111、MGD013或FS-118。可用于所要求保护的发明的这些和其他抗LAG-3抗体可以见于例如：WO 2016/028672、WO 2017/106129、WO 2017/062888、WO 2009/044273、WO 2018/069500、WO 2016/126858、WO 2014/179664、WO 2016/200782、WO 2015/200119、WO 2017/019846、WO 2017/198741、WO 2017/220555、WO 2017/220569、WO 2018/071500、WO 2017/015560、WO 2017/025498、WO 2017/087589、WO 2017/087901、WO 2018/083087、WO 2017/149143、WO 2017/219995、US 2017/0260271、WO 2017/086367、WO 2017/086419、WO 2018/034227和WO 2014/140180，将所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入。
II.C.5.抗CD137抗体
抗CD137抗体特异性结合并激活表达CD137的免疫细胞，刺激针对肿瘤细胞的免疫应答，特别是细胞毒性T细胞应答。与CD137结合的抗体已经披露于美国公开号2005/0095244和美国专利号7,288,638、6,887,673、7,214,493、6,303,121、6,569,997、6,905,685、6,355,476、6,362,325、6,974,863和6,210,669，将所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入。
在一些方面，抗CD137抗体是美国专利号7,288,638中描述的乌瑞鲁单抗(BMS-663513)(20H4.9-IgG4[10C7或BMS-663513])。在一些方面，抗CD137抗体是美国专利号7,288,638中描述的BMS-663031(20H4.9-IgG1)。在一些方面，抗CD137抗体是美国专利号6,887,673中描述的4E9或BMS-554271。在一些方面，抗CD137抗体是美国专利号7,214,493；6,303,121；6,569,997；6,905,685；或6,355,476中披露的抗体。在一些方面，抗CD137抗体是美国专利号6,362,325中描述的1D8或BMS-469492；3H3或BMS-469497；或3E1。在一些方面，抗CD137抗体是在发布的美国专利号6,974,863中公开的抗体(如53A2)。在一些方面，抗CD137抗体是在发布的美国专利号6,210,669中公开的抗体(如1D8、3B8或3E1)。在一些方面，抗体是Pfizer的PF-05082566(PF-2566)。在其他方面，可用于本文公开的方法中的抗CD137抗体与本文公开的抗CD137抗体交叉竞争。在一些方面，抗CD137抗体与本文公开的抗CD137抗体结合相同的表位。在其他方面，可用于本公开文本的抗CD137抗体包含本文公开的抗CD137抗体的六个CDR。
II.C.6.抗KIR抗体
与KIR特异性结合的抗体阻断NK细胞上的杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)与它们的配体之间的相互作用。阻断这些受体帮助NK细胞的激活，并且有可能通过NK细胞破坏肿瘤细胞。抗KIR抗体的例子已经披露于国际公开号WO/2014/055648、WO 2005/003168、WO2005/009465、WO 2006/072625、WO 2006/072626、WO 2007/042573、WO 2008/084106、WO2010/065939、WO 2012/071411和WO/2012/160448，将所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入。
可用于本公开文本的一种抗KIR抗体是首先在国际公开号WO 2008/084106中描述的利瑞鲁单抗(lirilumab)(也称为BMS-986015、IPH2102、或1-7F9的S241P变体)。可用于本公开文本的另外的抗-KIR抗体是在国际公开号WO 2006/003179中描述的1-7F9(也称为IPH2101)。在一个方面，用于本发明组合物的抗KIR抗体与利瑞鲁单抗或I-7F9交叉竞争与KIR的结合。在另一方面，抗KIR抗体与利瑞鲁单抗或I-7F9结合相同的表位。在其他方面，抗KIR抗体包含利瑞鲁单抗或I-7F9的六个CDR。
II.C.7.抗GITR抗体
可用于本文公开的方法中的抗GITR抗体可以是与人GITR靶标特异性结合并激活糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)的任何抗GITR抗体。GITR是TNF受体超家族的成员，其在多种类型的免疫细胞(包括调节性T细胞、效应T细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞和激活的树突细胞)的表面表达(“抗GITR激动剂抗体”)。具体地，GITR激活增加效应T细胞的增殖和功能，以及消除由激活的T调节性细胞所诱导的抑制。另外，GITR刺激通过增加其他免疫细胞(如NK细胞、抗原呈递细胞和B细胞)的活性来促进抗肿瘤免疫。抗GITR抗体的例子已经披露于国际公开号WO/2015/031667、WO 2015/184,099、WO 2015/026,684、WO 11/028683和WO/2006/105021、美国专利号7,812,135和8,388,967和美国公开号2009/0136494、2014/0220002、2013/0183321和2014/0348841，将所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入。
在一个方面，可用于本公开文本的抗GITR抗体是TRX518(描述于例如Schaer等人Curr Opin Immunol.(2012)四月；24(2):217–224、和WO/2006/105021)。在另一方面，抗GITR抗体选自MK4166、MK1248、以及在WO 11/028683和U.S.8,709,424中描述的并且包含例如含有SEQ ID NO:104的VH链和含有SEQ ID NO:105的VL链(其中SEQ ID NO来自WO 11/028683或U.S.8,709,424)的抗体。在某些方面，抗GITR抗体是WO 2015/031667中公开的抗GITR抗体，例如包含分别含有WO 2015/031667的SEQ ID NO:31、71和63的VH CDR 1-3以及含有WO 2015/031667的SEQ ID NO:5、14和30的VL CDR 1-3的抗体。在某些方面，抗GITR抗体是在WO 2015/184099中公开的抗GITR抗体，例如抗体Hum231#1或Hum231#2，或其CDR，或其衍生物(例如，pab1967、pab1975或pab1979)。在某些方面，抗GITR抗体是在JP2008278814、WO 09/009116、WO 2013/039954、US 20140072566、US 20140072565、US20140065152或WO 2015/026684中公开的抗GITR抗体，或者是INBRX-110(INHIBRx)、LKZ-145(Novartis)或MEDI-1873(MedImmune)。在某些方面，抗GITR抗体是PCT/US 2015/033991中描述的抗GITR抗体(例如，包含28F3、18E10或19D3的可变区的抗体)。
在某些方面，所述抗GITR抗体与本文所述的抗GITR抗体(例如，TRX518、MK4166或包含本文所述的VH结构域和VL结构域氨基酸序列的抗体)交叉竞争。在一些方面，所述抗GITR抗体与本文所述的抗GITR抗体(例如TRX518或MK4166)结合相同的表位。在某些方面，所述抗GITR抗体包含TRX518或MK4166的六个CDR。
II.C.8.抗TIM3抗体
本领域已知的任何抗TIM3抗体或其抗原结合片段可用于本文所述的方法中。在一些方面，所述抗TIM3抗体选自披露于以下中的抗TIM3抗体：国际公开号WO 2018013818、WO/2015/117002(例如MGB453，Novartis)、WO/2016/161270(例如TSR-022，Tesaro/AnaptysBio)、WO 2011155607、WO 2016/144803(例如STI-600，Sorrento Therapeutics)、WO 2016/071448、WO 17055399；WO 17055404、WO 17178493、WO 18036561、WO 18039020(例如Ly-3221367，Eli Lilly)、WO 2017205721、WO 17079112；WO 17079115；WO 17079116、WO11159877、WO 13006490、WO 2016068802 WO 2016068803、WO 2016/111947、和WO/2017/031242，将所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入。
II.C.9.抗OX40抗体
特异性结合OX40的任何抗体或其抗原结合片段(也称为CD134、TNFRSF4、ACT35和/或TXGP1L)可用于本文公开的方法中。在一些方面，所述抗OX40抗体是国际公开号WO20160196228中描述的BMS-986178(Bristol-Myers Squibb公司)。在一些方面，所述抗OX40抗体选自描述于以下中的抗OX40抗体：国际公开号WO 95012673、WO 199942585、WO14148895、WO 15153513、WO 15153514、WO 13038191、WO 16057667、WO 03106498、WO12027328、WO 13028231、WO 16200836、WO 17063162、WO 17134292、WO 17096179、WO17096281、和WO 17096182，将所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入。
II.C.10.抗NKG2A抗体
特异性结合NKG2A的任何抗体或其抗原结合片段可用于本文公开的方法中。NKG2A是C型凝集素受体家族的成员，其表达于自然杀伤(NK)细胞和T淋巴细胞子集上。具体地，NKG2A主要表达于肿瘤浸润性先天免疫效应NK细胞上以及一些CD8+ T细胞上。其天然配体人白细胞抗原E(HLA-E)表达于实体瘤和血液肿瘤上。NKG2A是结合HLA-E的抑制性受体。
在一些方面，所述抗NKG2A抗体可以是BMS-986315，这是一种人单克隆抗体，其阻断NKG2A与其配体HLA-E的相互作用，从而允许激活抗肿瘤免疫应答。在一些方面，所述抗NKG2A抗体是激活T细胞、NK细胞和/或肿瘤浸润性免疫细胞的检查点抑制剂。在一些方面，所述抗NKG2A抗体选自描述于例如以下中的抗NKG2A抗体：WO 2006/070286(Innate PharmaS.A.；University of Genova)；美国专利号8,993,319(Innate Pharma S.A.；Universityof Genova)；WO 2007/042573(Innate Pharma S/A；Novo Nordisk A/S；University ofGenova)；美国专利号9,447,185(Innate Pharma S/A；Novo Nordisk A/S；University ofGenova)；WO 2008/009545(Novo Nordisk A/S)；美国专利号8,206,709；8,901,283；9,683,041(Novo Nordisk A/S)；WO 2009/092805(Novo Nordisk A/S)；美国专利号8,796,427和9,422,368(Novo Nordisk A/S)；WO 2016/134371(Ohio State Innovation Foundation)；WO 2016/032334(Janssen)；WO 2016/041947(Innate)；WO 2016/041945(AcademischZiekenhuis Leiden H.O.D.N.LUMC)；WO 2016/041947(Innate Pharma)；和WO 2016/041945(Innate Pharma)，将所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入。
II.C.11.抗ICOS抗体
特异性结合ICOS的任何抗体或其抗原结合片段可用于本文公开的方法中。ICOS是免疫检查点蛋白，是CD28超家族的成员。ICOS是55-60kDa的I型跨膜蛋白，在T细胞激活后表达于T细胞上，并且在结合其配体ICOS-L(B7H2)后共刺激T细胞激活。ICOS也称为可诱导T细胞共刺激物、CVID1、AILIM、可诱导共刺激剂、CD278、激活诱导型淋巴细胞免疫介导分子和CD278抗原。
在一些方面，所述抗ICOS抗体是BMS-986226，这是一种结合并刺激人ICOS的人源化IgG单克隆抗体。在一些方面，所述抗ICOS抗体选自描述于例如以下中的抗ICOS抗体：WO2016/154177(Jounce Therapeutics,Inc.)、WO 2008/137915(MedImmune)、WO 2012/131004(INSERM，French National Institute of Health and Medical Research)、EP3147297(INSERM，French National Institute of Health and Medical Research)、WO2011/041613(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)、EP 2482849(Memorial SloanKettering Cancer Center)、WO 1999/15553(Robert Koch Institute)、美国专利号7,259,247和7,722,872(Robert Kotch Institute)；WO 1998/038216(Japan TobaccoInc.)、美国专利号7,045,615；7,112,655、和8,389,690(Japan Tobacco Inc.)、美国专利号9,738,718和9,771,424(GlaxoSmithKline)、和WO 2017/220988(Kymab Limited)，将所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入。
II.C.12.抗TIGIT抗体
特异性结合TIGIT的任何抗体或其抗原结合片段可用于本文公开的方法中。在一些方面，所述抗TIGIT抗体是BMS-986207。在一些方面，所述抗TIGIT抗体如WO 2016/106302中所述的克隆22G2。在一些方面，所述抗TIGIT抗体是如WO 2017/053748中所述的MTIG7192A/RG6058/RO7092284或克隆4.1D3。在一些方面，所述抗TIGIT抗体选自描述于例如WO 2016/106302(Bristol-Myers Squibb Company)和WO 2017/053748(Genentech)中的抗TIGIT抗体。
II.C.13.抗CSF1R抗体
特异性结合CSF1R的任何抗体或其抗原结合片段可用于本文公开的方法中。在一些方面，所述抗CSF1R抗体是国际公开案WO 2013/132044、WO 2009/026303、WO 2011/140249或WO 2009/112245中的任一个中公开的抗体种类，如卡比利珠单抗、RG7155(艾马珠单抗)、AMG820、SNDX 6352(UCB 6352)、CXIIG6、IMC-CS4、JNJ-40346527、MCS110，或将方法中的抗CSF1R抗体用抗CSF1R抑制剂或抗CSF1抑制剂(如BLZ-945、培达替尼(PLX3397、PLX108-01)、AC-708、PLX-5622、PLX7486、ARRY-382、或PLX-73086)替代。
II.D.另外的抗癌疗法
在本公开文本的一些方面，本文公开的方法还包括施用I-O疗法(例如抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体)以及一种或多种另外的抗癌疗法。在某些方面，所述方法包括施用(i)第一I-O疗法，例如抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体，(ii)第二I-O疗法，例如抗CTLA-4抗体或抗CSF1R抗体，和(iii)一种或多种另外的抗癌疗法。
另外的抗癌疗法可以包括本领域已知用于治疗受试者的肿瘤的任何疗法和/或如本文所公开的任何标准护理疗法。在一些方面，另外的抗癌疗法包括手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法或其任何组合。在一些方面，另外的抗癌疗法包括化学疗法，包括本文所公开的任何化学疗法。
本领域已知的任何化学疗法可以用于本文公开的方法中。在一些方面，所述化学疗法是基于铂的化学疗法。基于铂的化学疗法是铂的配位络合物。在一些方面，所述基于铂的化学疗法是基于铂双药化学疗法。在一些方面，以特定适应症的批准剂量施用所述化学疗法。在其他方面，以本文公开的任何剂量施用所述化学疗法。在一些方面，所述基于铂的化学疗法是顺铂、卡铂、奥沙利铂、沙铂、吡铂、奈达铂、三铂、脂质体铂(Lipoplatin)或其组合。在某些方面，所述基于铂的化学疗法是本领域已知的任何其他基于铂的化学疗法。在一些方面，所述化学疗法是核苷酸类似物吉西他滨。在一个方面，所述化学疗法是叶酸抗代谢物。在一个方面，所述叶酸抗代谢物是培美曲塞。在某些方面，所述化学疗法是紫杉烷。在其他方面，所述紫杉烷是紫杉醇。在一些方面，所述化学疗法是本领域已知的任何其他化学疗法。在某些方面，将至少一种、至少两种或更多种化学治疗剂与所述I-O疗法组合施用。在一些方面，将所述I-O疗法与吉西他滨和顺铂组合施用。在一些方面，将所述I-O疗法与培美曲塞和顺铂组合施用。在某些方面，将所述I-O疗法与吉西他滨和培美曲塞组合施用。在一个方面，将所述I-O疗法与紫杉醇和卡铂组合施用。在一个方面，另外施用I-O疗法。
在一些方面，所述另外的抗癌疗法包括免疫疗法。在一些方面，所述另外的抗癌疗法包括施用特异性结合以下的抗体或其抗原结合部分：LAG-3、TIGIT、TIM3、NKG2a、CSF1R、OX40、ICOS、MICA、MICB、CD137、KIR、TGFβ、IL-10、IL-8、B7-H4、Fas配体、CXCR4、间皮素、CD27、GITR或其任何组合。
II.E.肿瘤
在一些方面，所述肿瘤源自选自以下的癌症：肝细胞癌、胃食管癌、黑色素瘤、膀胱癌、肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC))、肾癌、肾细胞癌、头颈癌(例如头颈部鳞状细胞癌)、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、结直肠癌、尿路上皮癌及其任何组合。在某些方面，所述肿瘤源自肝细胞癌，其中所述肿瘤具有高炎症特征得分。在某些方面，所述肿瘤源自胃食管癌，其中所述肿瘤具有高炎症特征得分。在某些方面，所述肿瘤源自黑色素瘤，其中所述肿瘤具有高炎症特征得分。在某些方面，所述肿瘤源自膀胱癌，其中所述肿瘤具有高炎症特征得分。在某些方面，所述肿瘤源自肺癌，其中所述肿瘤具有高炎症特征得分。在某些方面，所述肿瘤源自肾癌，其中所述肿瘤具有高炎症特征得分。在某些方面，所述肿瘤源自头颈癌，其中所述肿瘤具有高炎症特征得分。在某些方面，所述肿瘤源自结肠癌，其中所述肿瘤具有高炎症特征得分。
在某些方面，所述受试者已经接受过一种、两种、三种、四种、五种或更多种先前癌症治疗。在其他方面，所述受试者是未经治疗的。在一些方面，所述受试者在其他癌症治疗时发生了进展。在某些方面，所述先前癌症治疗包括免疫疗法。在其他方面，所述先前癌症治疗包括化学疗法。在一些方面，所述肿瘤已经复发。在一些方面，所述肿瘤是转移性的。在其他方面，所述肿瘤不是转移性的。在一些方面，所述肿瘤是局部晚期的。
在一些方面，所述受试者已经接受过先前疗法来治疗所述肿瘤并且所述肿瘤是复发性或难治性的。在某些方面，所述至少一种先前疗法包括标准护理疗法。在一些方面，所述至少一种先前疗法包括手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法或其任何组合。在一些方面，所述至少一种先前疗法包括化学疗法。在一些方面，所述受试者已经接受过先前免疫肿瘤学(I-O)疗法来治疗所述肿瘤并且所述肿瘤是复发性或难治性的。在一些方面，所述受试者已经接受过超过一种先前疗法来治疗所述肿瘤并且所述受试者是复发性或难治性的。在其他方面，所述受试者已经接受过抗PD-1或抗PD-L1抗体疗法。
在一些方面，先前疗法线包括化学疗法。在一些方面，所述化学疗法包括基于铂的疗法。在一些方面，所述基于铂的疗法包括选自以下的基于铂的抗肿瘤药：顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂(phenanthriplatin)、吡铂、沙铂及其任何组合。在某些方面，所述基于铂的疗法包括顺铂。在一个特定方面，所述基于铂的疗法包括卡铂。
在一些方面，所述至少一种先前疗法选自包括施用抗癌剂的疗法，所述抗癌剂选自铂药剂(例如，顺铂、卡铂)、紫杉烷类药剂(例如，紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、多西他赛)、长春瑞滨、长春碱、依托泊苷、培美曲塞、吉西他滨、贝伐单抗
Figure BDA0003483095540000341
厄洛替尼
Figure BDA0003483095540000342
克唑替尼
Figure BDA0003483095540000343
西妥昔单抗
Figure BDA0003483095540000344
及其任何组合。在某些方面，所述至少一种先前疗法包括基于铂的双药化学疗法。
在一些方面，所述受试者在所述至少一种先前疗法之后经历了疾病进展。在某些方面，受试者已经接受至少两种先前疗法、至少三种先前疗法、至少四种先前疗法或至少五种先前疗法。在某些方面，所述受试者已经接受至少两种先前疗法。在一个方面，所述受试者在所述至少两种先前疗法之后经历了疾病进展。在某些方面，所述至少两种先前疗法包括第一先前疗法和第二先前疗法，其中受试者在第一先前疗法和/或第二先前疗法之后经历了疾病进展，并且其中第一先前疗法包括手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法或其任何组合；并且其中第二先前疗法包括手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法或其任何组合。在一些方面，所述第一先前疗法包括基于铂的双药化学疗法，并且第二先前疗法包括单一药剂化学疗法。在某些方面，所述单一药剂化学疗法包括多西他赛。
II.F.药物组合物和剂量
本公开文本的治疗剂可以构成组合物，例如含有抗体和/或细胞因子和药学上可接受的载体的药物组合物。如本文所用，“药学上可接受的载体”包括生理上可相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。优选地，用于含有抗体的组合物的载体适合于静脉内、肌肉内、皮下、肠胃外、脊柱或表皮施用(例如，通过注射或输注)，而用于含有抗体和/或细胞因子的组合物的载体适合于非肠胃外(例如，口服)施用。在一些方面，所述皮下注射是基于Halozyme Therapeutics的
Figure BDA0003483095540000345
药物递送技术(参见美国专利号7,767,429，将其通过引用以其整体并入本文)。
Figure BDA0003483095540000346
使用抗体与重组人透明质酸酶(rHuPH20)的共配制品，其消除了由于细胞外基质而对可皮下递送的生物制剂和药物的体积的传统限制(参见美国专利号7,767,429)。本公开文本的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的盐、抗氧化剂、水性和非水性载体、和/或佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。因此，在一些方面，用于本公开文本的药物组合物可以还包含重组人透明质酸酶(例如，rHuPH20)。
尽管已经达到了高达每两周一次10mg/kg的较高纳武单抗单一疗法给药而未达到最大耐受剂量(MTD)，但在检查点抑制剂加抗血管生成疗法的其他试验中报告的显著毒性(参见例如，Johnson等人,2013；Rini等人,2011)支持选择低于10mg/kg的纳武单抗剂量。
只要观察到临床益处就继续治疗或直到出现不可接受的毒性或疾病进展。然而，在某些方面，将本文公开的抗体以药剂的显著低于批准剂量的剂量(即亚治疗剂量)施用。可以将所述抗体以这样的剂量施用，已经显示其在临床试验中作为单一疗法产生最高功效，例如每三周施用一次的约3mg/kg纳武单抗(Topalian等人,2012a；Topalian等人,2012)；或者以显著更低的剂量即以亚治疗剂量施用。
剂量和频率根据受试者体内抗体的半衰期而变化。通常，人抗体显示出最长的半衰期，其次是人源化抗体、嵌合抗体和非人抗体。施用的剂量和频率可以根据治疗是预防性的还是治疗性的而变化。在预防性应用中，通常以相对不频繁的间隔长时间施用相对低的剂量。一些患者在余生持续接受治疗。在治疗性应用中，有时需要以相对短的间隔相对高的剂量，直到疾病的进展减少或终止，并且优选直到患者显示疾病症状的部分或完全改善。此后，可以向患者施用预防性方案。
本公开文本的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以改变以便获得对于特定患者、组合物和施用方式有效实现所需治疗反应而不会对患者造成过度毒性的量的活性成分。所选择的剂量水平将取决于多种药代动力学因素，包括所采用的本公开文本的特定组合物的活性，施用途径，施用时间，所采用的特定化合物的排泄速率，治疗持续时间，与所采用的特定组合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，所治疗患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况和既往病史，以及医学领域熟知的类似因素。可以使用本领域熟知的多种方法中的一种或多种，通过一种或多种施用途径来施用本公开文本的组合物。如熟练技术人员将理解的，施用的途径和/或模式将根据期望的结果而变化。
III.试剂盒
用于治疗用途的试剂盒也在本公开文本的范围内，所述试剂盒包含(a)抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。所述试剂盒典型地包括标签，其指示试剂盒内容物的预期用途和使用说明书。术语标签包括在试剂盒上或与试剂盒一起提供的任何书写或记录材料，或者试剂盒以其他方式附带的材料。因此，本公开文本提供了一种用于治疗患有肿瘤的受试者的试剂盒，所述试剂盒包含：(a)剂量范围为从0.1至10mg/kg体重的抗PD-1抗体或剂量范围为从0.1至20mg/kg体重的抗PD-L1抗体；和(b)用于在本文所公开的方法中使用所述抗PD-1抗体或所述抗PD-L1抗体的说明书。本公开文本还提供了一种用于治疗患有肿瘤的受试者的试剂盒，所述试剂盒包含：(a)剂量范围为从约4mg至约500mg的抗PD-1抗体或剂量范围为从约4mg至约2000mg的抗PD-L1抗体；和(b)用于在本文所公开的方法中使用所述抗PD-1抗体或所述抗PD-L1抗体的说明书。在一些方面，本公开文本提供了一种用于治疗患有肿瘤的受试者的试剂盒，所述试剂盒包含：(a)剂量范围为从200mg至800mg的抗PD-1抗体或剂量范围为从200mg至1800mg的抗PD-L1抗体；和(b)用于在本文所公开的方法中使用所述抗PD-1抗体或所述抗PD-L1抗体的说明书。
在用于治疗人患者的某些方面，所述试剂盒包含本文所公开的抗人PD-1抗体，例如纳武单抗或派姆单抗。在用于治疗人患者的某些方面，所述试剂盒包含本文所公开的抗人PD-L1抗体，例如阿特珠单抗、度伐鲁单抗或阿维鲁单抗。
在一些方面，所述试剂盒还包含抗CTLA-4抗体。在用于治疗人患者的某些方面，所述试剂盒包含本文所公开的抗人CTLA-4抗体，例如伊匹单抗、曲美木单抗、MK-1308或AGEN-1884。
在一些方面，所述试剂盒还包括本文所公开的基因组套测定。在一些方面，所述试剂盒还包括根据本文所公开的方法将所述抗PD-1抗体或所述抗PD-L1抗体施用于适合的受试者的说明书。
将以上引用的所有参考文献以及本文引用的所有参考文献均通过引用以其整体并入本文。
通过说明的方式而不是通过限制的方式，提供以下实施例。
实施例
实施例1
跨多种肿瘤类型，肿瘤微环境(TME)中的炎症表型与用免疫肿瘤学(I-O)疗法治疗的患者的临床结局改善相关。CD8+ T细胞的浸润是炎症的替代标记物之一，并且可以通过采用免疫组织化学(IHC)测定来评估。然而，IHC测定具有有限的同时探询多种生物标记物的能力。
通过基因表达谱分析(GEP)分析转录组，可用于鉴定可预测癌症患者对I-O疗法反应的特征。基于GEP的多参数肿瘤炎症测定可以通过同时探询多种基因来提供对炎症的更稳健的表征，从而延伸单基因表达分析或基于蛋白质的IHC评估用以表征TME的效用。
目的
本研究的主要目的是开发一种基于GEP的仅供临床研究使用的(IUO)测定以探询TME中的炎症。另外的目的是评价和以分析方式验证炎症的与通过IHC经由病理学辅助数字评分得出的CD8表达(CD8 IHC)相关的基因表达特征。另一个目的是评估跨多种肿瘤类型，使用IHC和采用得出的CD8特征的GEP得到的由TME中CD8+ T细胞表征的炎症的发生率。
方法
使用炎症组套通过下一代测序(NGS)进行GEP。炎症组套包含95种基因，包括与肿瘤炎症相关的基因和其他目的I-O基因、管家基因和对照基因。这种炎症组套测量组套上所有95种基因的mRNA表达水平。基于按以下顺序检查的质量控制度量来过滤NGS数据：输入RNA数量/质量、测序读段深度和具有最小表达变异性的样品。在1778个商业采购的福尔马林固定的石蜡包埋(FFPE)样品中，有1633个(91.84％)通过质量控制，并用于炎症分析。
用CD8 IHC和炎症组套评价三百三十五个黑色素瘤(MEL)和392个头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)FFPE样品。使用机器学习途径，首先独立地为MEL和SCCHN并然后使用汇集的MEL和SCCHN样品开发出与CD8 IHC最佳相关的基因组合。基于两种肿瘤特异性特征和源自汇集样品的特征，选择16基因CD8特征并随后在10种另外的肿瘤类型中验证(图1A-图1C)。
CD8特征中的每种基因被赋以炎症组套上的特定权重。输出是在十二种肿瘤类型中测试的每个样品的基因特征得分，代表炎症值范围。CD8特征预测CD8 IHC的准确性是在十二种肿瘤类型中验证的。CD8 IHC由Mosaic Laboratories(森林湖，加利福尼亚州)使用单克隆CD8(克隆C8/144B)抗体(Dako，Agilent Technologies Co，圣克拉拉，加利福尼亚州)进行。从使用MEL和SCCHN样品获得的多元线性回归模型计算CD8 IHC预测的95％置信区间(CI)。如果在此CI内含有约95％的样品，则认为所述模型是准确的。对于每种肿瘤类型，通过皮尔森相关来研究CD8 IHC与CD8特征得分之间的关系。
结果
按IHC和CD8特征得分，CD8表达的范围在大多数肿瘤类型中一致(图2)。在按IHC具有更低CD8表达的肿瘤类型(小细胞肺癌[SCLC]、卵巢癌[OVC]和前列腺癌[PC])中观察到更低的炎症范围和得分。在SCCHN、MEL、非小细胞肺癌(NSCLC)和胃癌(GC)中观察到更高的炎症范围和得分。
跨多种肿瘤类型，基于CD8特征得分的炎症与CD8 IHC得分相关(图3A-图3L)。对于所有肿瘤类型，反映与CD8特征得分相关的CD8 IHC变异％的R2×100值的范围为62.41％至79.21％(P<0.0001)(图3A-图3H和图3J-图3L)；除了PC(32.49％)(图3I)。在PC样品中观察到的CD8 IHC和CD8特征得分的适度线性相关性与按CD8 IHC的炎症的低发生率一致。CD8IHC与CD8特征得分之间的估计线性回归斜率的范围为SCLC中的0.74至GC中的1.27。
跨肿瘤类型，CD8特征准确地预测CD8 IHC。除了SCLC之外，约95％的CD8 IHC/CD8特征得分落在从MEL/SCCHN模型得出的95％CI内(图3A-图3L)。对于SCLC，77％的CD8 IHC/CD8特征得分落在95％CI内。
按CD8 IHC和CD8特征得分的炎症发生率在除PC和SCLC之外的大多数肿瘤类型中相似(图4A4L)。按CD8 IHC或CD8特征得分定义的CD8得分的发生率是根据所使用的截止值变化的。
在8个样品的15个重复中评估了CD8特征得分，代表12种肿瘤类型中每种的炎症的动态范围。跨不同肿瘤类型的样品间观察到高的精度和再现性(图5)。跨所有肿瘤类型的组合精度值都显示为是根据渐增CD8特征得分变化的(图5)。
结论
本文描述了基于GEP的IUO炎症测定，其有潜力在临床试验环境中被前瞻性使用。使用此组套，得出CD8特征，所述特征可准确地评估TME中的炎症，并且已在12种肿瘤类型中进行了验证。在测试的除PC外的所有肿瘤类型中，通过CD8特征得分确定的炎症状态与通过按IHC分析CD8表达得出的炎症状态相关。这可能是PC样品中较小范围的CD8 IHC和CD8特征得分导致的。跨多种肿瘤类型，使用IHC和使用GEP的CD8特征情况下，由TME中的CD8+ T细胞表征的炎症的发生率对于大多数肿瘤类型是相似的，表明此基因特征可用于准确量化CD8表达。
对于每种肿瘤类型中的发生率，基于CD8表达的动态范围和截止值选择，炎症组套可用于将样品分类为“炎症阳性”或“炎症阴性”表型。
实施例2
跨多种肿瘤类型，肿瘤微环境(TME)中的炎症表型与用免疫肿瘤学(I-O)疗法治疗的患者中的临床功效改善相关(参见Darvin P,等人Exp Mol Med 2018；50:165)。CD8+ T细胞的浸润可用作炎症的替代标记物，并通常使用免疫组织化学(IHC)来评估(参见例如，Barnes等人,Br J Cancer 2017；117:451-460；和Stoll等人Oncotarget 2015；6:11894-11909)。IHC对多种生物标记物的探询有其局限性。使用基因表达谱分析(GEP)同时分析TME中的多种转录物可以提供炎症的稳健表征。
有许多GEP平台是可用的，包括RNA测序(RNA-seq)和靶向选择基因或途径集的GEP组套。然而，仍有待确定跨平台一致性。
指示TME中的炎症的基因表达特征已经在许多研究中从肿瘤样品使用GEP而得出(参见例如，Szabo等人J Clin Oncol 2019；37(增刊)摘要2593；Szabo等人J ImmunotherCancer 2019；7(增刊1)摘要P109；Danaher等人J Immunother Cancer 2017；5(18)；Danaher等人J Immunother Cancer 2018；6(63)；Cristescu等人Science 2018；362:eaar3593)。
已经开发了16基因表达特征(CD8特征)作为仅供临床研究使用的测定，跨多种肿瘤类型，所述特征与按IHC(CD8 IHC)的CD8表达的病理学辅助数字评分相关(Szabo等人JClin Oncol 2019；37(增刊)摘要2593)。在治疗尿路上皮癌的临床试验中，在用纳武单抗治疗的尿路上皮癌患者样品的事后分析中，CD8特征与临床功效相关(Szabo等人JImmunother Cancer 2019；7(增刊1)摘要P109)。
其他GEP组套包括：2基因T细胞丰度(TCA)特征，其可用作TME中CD8+ T细胞浸润的量度(参见Danaher等人J Immunother Cancer 2017；5(18))；和18基因肿瘤炎症特征(TIS)，其在跨多种肿瘤类型的事后分析中与炎症反应和I-O疗法的临床功效相关(参见Danaher等人J Immunother Cancer 2018；6(63)；Cristescu等人Science 2018；362:eaar3593)。
本实施例呈现来自以下研究的数据，所述研究被设计为评估基因表达特征与对免疫检查点抑制剂反应的其他预测性生物标记物之间的相关性。此外，本研究将CD8 IHC与三种不同的基因表达特征进行了比较以评估这些基因表达特征作为炎症的替代生物标记物的适用性；研究了基因表达特征与使用IHC评估的在肿瘤细胞上的程序性死亡蛋白配体1(PD-L1)表达之间的关系；并且评价了使用RNA-seq和四种不同的基因表达组套从肿瘤样品得出的CD8特征的一致性。
方法
商业采购福尔马林固定的石蜡包埋(FFPE)肿瘤样品(黑色素瘤[n＝97]和头颈部鳞状细胞癌[n＝101])。在GEP之前，病理学家根据苏木精和伊红染色的切片验证了组织质量和肿瘤类型的诊断。
使用AllPrep RNA/DNA FFPE试剂盒(Qiagen，日耳曼敦(Germantown)，马里兰州)，从每个肿瘤的十五个未染色切片中提取RNA。使用包含靶向21,415种基因的探针的TRUSEQTMRNA Exome(Illumina，圣地亚哥，加利福尼亚州)进行RNA-seq(每个样品约5000万个读段)。针对以下两个组套，对提取的RNA进行GEP：(i)靶向770种基因的PANCANCER IO 360TM组套(IO 360；NanoString，西雅图，华盛顿州)；以及(ii)靶向395种基因的ONCOMINETM免疫应答研究测定(Oncomine IRRA；Thermo Fisher Scientific，沃尔瑟姆(Waltham)，马塞诸塞州)。
还使用免提取核酸酶保护(EdgeSeq，HTG Molecular，图森，亚利桑那州)和下一代测序(NGS)方法对以下2种定制组套进行了GEP：肿瘤免疫学组套(TIP；本文公开的95基因组套)和IOv2组套(靶向2885种基因)，二者均包括免疫相关基因和管家基因。
使用来自RNA-seq和四个GEP组套的数据得出CD8特征得分。RNA-seq用作参考以得出皮尔森相关系数(r)，以用于跨平台比较。使用来自IO 360组套的数据得出TCA(DanaherP,等人J Immunother Cancer 2017；5(18))和TIS(Danaher P,等人J Immunother Cancer2018；6(63))得分。
使用单克隆CD8抗体进行CD8 IHC。使用病理学家监督的对20×全部载玻片图像的基于数字评分的分析来量化CD8+ T细胞。从作为占肿瘤实质、肿瘤间质和肿瘤边缘中总细胞的百分比的CD8+ T细胞计算得分。
使用Dako PD-L1 IHC 28-8 pharmDx测定(Agilent Technologies，圣克拉拉，加利福尼亚州)评估肿瘤细胞上的PD-L1表达。在1％的肿瘤细胞上的PD-L1表达的截止值周围确定PD-L1阳性(PD-L1+)和PD-L1阴性(PD-L1-)状态。皮尔森相关系数(r)是从基因特征得分与CD8 IHC或PD-L1 IHC之间的比较得出的。
结果
CD8、TCA和TIS特征与使用IHC评估的CD8表达相关(分别为图6A-图6C)。报告了CD8特征得分与CD8 IHC得分之间的相关性的皮尔森r为0.80。发现TCA(r＝0.69)和TIS(r＝0.76)特征与CD8 IHC得分的相似相关性。
CD8、TCA和TIS特征与使用IHC评估的在肿瘤细胞上的PD-L1表达不相关(图7A-图7C)。在PD-L1阴性和PD-L1阳性样品中均观察到高和低炎症特征得分(图7D-图7F)。
对于CD8特征中的16种基因，RNA-seq与4个GEP组套之间的相关性是可比的(图8A-8O)：CCL4(图8A)、CCL5(图8B)、CD27(图8C)、CD276(图8D)、CD3D(图8E)、CD8A(图8F)、CXCL10(图8G)、CXCL9(图8H)、CXCR1(图8I)、HLA-DMB(图8J)、HLA-DRA(图8K)、HLA-DRB1(图8L)、LGALS9(图8M)、NKG7(图8N)、STING1(图8O)和TNFSF18(图8P)。中值皮尔森r(范围为0.71-0.87)和四分位距(IQR)在测试的4个组套中是可比的(表1)。对于CD8特征得分，与RNA-seq数据的相关性在四个GEP组套中是可比的(图9A-图9D；皮尔森r的范围为0.86-0.95)。
表1.GEP特征分析
Figure BDA0003483095540000381
Figure BDA0003483095540000391
跨所测试的组套，对于CD8特征中的每种基因的表达以及对于CD8特征得分，在RNA-seq与GEP组套之间观察到强相关性。在评估替代性的从GEP得出的肿瘤炎症特征时，观察到与平台无关的一致性。在本研究中，CD8特征与肿瘤细胞上的PD-L1表达不相关。这些生物标记物可以测量TME中的炎症的独特方面。组合生物标记物评估可导致对TME中的炎症的更全面评估。这些结果证明，利用不同GEP平台来评估基因表达特征作为TME中炎症的替代生物标记物是可行的。

Claims (97)

1.一种包含免疫肿瘤学(I-O)疗法的药物组合物，其用于鉴定适合于所述I-O疗法的人受试者的方法中，
其中所述方法包括测量从需要所述I-O疗法的受试者获得的肿瘤样品中泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种基因的表达。
2.根据权利要求1所述的用于所述用途的药物组合物，其中当所述肿瘤样品展现出以下时，将所述受试者鉴定为是适合的：
(i)在所述样品中所述泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种上调基因的表达与在参考样品中所述一种或多种上调基因的表达相比增加；
(ii)在所述样品中所述泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种下调基因的表达与在参考样品中所述一种或多种下调基因的表达相比降低；或
(iii)(i)和(ii)二者。
3.根据权利要求1至3中任一项所述的用于所述用途的药物组合物，其中所述受试者将要被施用I-O疗法。
4.一种包含I-O疗法的药物组合物，其用于治疗患有肿瘤的人受试者的方法中，其中从所述受试者获得的肿瘤样品展现出：
(i)在从所述受试者获得的肿瘤样品中泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种上调基因的表达与在参考样品中所述一种或多种上调基因的表达相比增加；
(ii)在从所述受试者获得的肿瘤样品中泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种下调基因的表达与在参考样品中所述一种或多种下调基因的表达相比降低；或
(iii)(i)和(ii)二者。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的用于所述用途的药物组合物，其中所述参考样品包括所述受试者的非肿瘤组织、所述受试者的相应非肿瘤组织、或没有肿瘤的受试者的相应组织。
6.一种鉴定适合于I-O疗法的人受试者的方法，其包括在体外测量从需要所述I-O疗法的受试者获得的肿瘤样品中泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种基因的表达。
7.根据权利要求6所述的方法，其中当所述肿瘤样品展现出以下时，将所述受试者鉴定为是适合的：
(i)在从所述受试者获得的肿瘤样品中所述泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种上调基因的表达与在参考样品中所述一种或多种上调基因的表达相比增加；
(ii)在从所述受试者获得的肿瘤样品中所述泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种下调基因的表达与在参考样品中所述一种或多种下调基因的表达相比降低；或
(iii)(i)和(ii)二者。
8.根据权利要求6或7所述的方法，所述方法还包括施用所述I-O疗法。
9.一种治疗患有肿瘤的人受试者的方法，其包括向所述受试者施用I-O疗法，其中从所述受试者获得的肿瘤样品展现出：
(i)在从所述受试者获得的肿瘤样品中泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种上调基因的表达与在参考样品中所述一种或多种上调基因的表达相比增加；
(ii)在从所述受试者获得的肿瘤样品中泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种下调基因的表达与在参考样品中所述一种或多种下调基因的表达相比降低；或
(iii)(i)和(ii)二者。
10.根据权利要求6至9中任一项所述的方法，其中所述参考样品包括所述受试者的非肿瘤组织或没有肿瘤的受试者的相应组织。
11.根据权利要求2至5中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求7至10中任一项所述的方法，其中在所述I-O疗法之前，将所述受试者鉴定为适合于所述I-O疗法。
12.根据权利要求2至5和11中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求7至11中任一项所述的方法，其中所述一种或多种上调基因的表达与在所述参考样品中所述一种或多种上调基因的表达相比增加至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约100％、至少约125％、至少约150％、至少约175％、至少约200％、至少约225％、至少约250％、至少约275％、或至少约300％。
13.根据权利要求2至5、11和12中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求7至12中任一项所述的方法，其中所述一种或多种上调基因的表达与在所述参考样品中所述一种或多种上调基因的表达相比增加至少约50％。
14.根据权利要求2至5和11至13中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求7至13中任一项所述的方法，其中所述一种或多种上调基因的表达与在所述参考样品中所述一种或多种上调基因的表达相比增加至少约75％。
15.根据权利要求2至5和11至14中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求7至14中任一项所述的方法，其中所述一种或多种下调基因的表达与在所述参考样品中所述一种或多种下调基因的表达相比降低至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约100％、至少约125％、至少约150％、至少约175％、至少约200％、至少约225％、至少约250％、至少约275％、或至少约300％。
16.根据权利要求2至5和11至15中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求7至15中任一项所述的方法，其中所述一种或多种下调基因的表达与在所述参考样品中所述一种或多种下调基因的表达相比降低至少约50％。
17.根据权利要求2至5和11至16中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求11至21中任一项所述的方法，其中所述一种或多种下调基因的表达与在所述参考样品中所述一种或多种下调基因的表达相比降低至少约75％。
18.根据权利要求1至5和11至17中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求6至17中任一项所述的方法，其中所述肿瘤样品是肿瘤组织活检物。
19.根据权利要求1至5和11至18中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求6至18中任一项所述的方法，其中所述肿瘤样品是福尔马林固定的石蜡包埋的肿瘤组织或新鲜冷冻的肿瘤组织。
20.根据权利要求1至5和11至19中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求6至26中任一项所述的方法，其中所述肿瘤样品是从肿瘤的实质获得的。
21.根据权利要求1至5和11至20中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求6至20中任一项所述的方法，其中通过检测基因mRNA的存在、由所述基因编码的蛋白质的存在、或二者来确定基因表达。
22.根据权利要求21所述的用于所述用途的药物组合物或者方法，其中使用逆转录酶PCR来确定基因mRNA的存在。
23.根据权利要求21或22所述的用于所述用途的药物组合物或者方法，其中使用IHC测定来确定由所述基因编码的蛋白质的存在。
24.根据权利要求23所述的用于所述用途的药物组合物或者方法，其中所述IHC测定是自动化IHC测定。
25.根据权利要求1至5和11至24中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求6至24中任一项所述的方法，其中所述I-O疗法包括特异性结合以下的抗体或其抗原结合部分：可诱导T细胞共刺激物(ICOS)、CD137(4-1BB)、CD134(OX40)、NKG2A、CD27、CD96、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)和疱疹病毒侵入介导物(HVEM)、程序性死亡蛋白-1(PD-1)、程序性死亡蛋白配体-1(PD-L1)、CTLA-4、B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(TIM-3)、淋巴细胞激活基因-3(LAG-3)、腺苷A2a受体(A2aR)、杀伤细胞凝集素样受体G1(KLRG-1)、自然杀伤细胞受体2B4(CD244)、CD160、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)、以及T细胞激活的V结构域Ig抑制剂的受体(VISTA)、KIR、TGFβ、IL-10、IL-8、B7-H4、Fas配体、CSF1R、CXCR4、间皮素、CEACAM-1、CD52、HER2、MICA、MICB或其任何组合。
26.根据权利要求25所述的用于所述用途的药物组合物或者方法，其中所述I-O疗法包括抗PD-1/PD-L1激动剂。
27.根据权利要求26所述的用于所述用途的药物组合物或者方法，其中所述抗PD-1/PD-L1拮抗剂包括与选自PD-1(“抗PD-1抗体”)或PD-L1(“抗PD-L1抗体”)的靶蛋白特异性结合的抗体或其抗原结合片段。
28.根据权利要求27所述的用于所述用途的药物组合物或者方法，其中所述抗PD-1抗体包括纳武单抗或派姆单抗。
29.根据权利要求27所述的用于所述用途的药物组合物或者方法，其中所述抗PD-L1抗体包括阿维鲁单抗、阿特珠单抗或度伐鲁单抗。
30.根据权利要求1至5和11至29中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求6至29中任一项所述的方法，其中将所述I-O疗法作为单一疗法施用。
31.根据权利要求1至5和11至29中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求6至29中任一项所述的方法，其中将所述I-O疗法与另外的抗癌剂一起施用。
32.根据权利要求31所述的用于所述用途的药物组合物或者方法，其中所述另外的抗癌剂包括与选自以下的蛋白质特异性结合的抗体：PD-1、PD-L1、LAG-3、TIGIT、TIM3、NKG2a、CSF1R、OX40、ICOS、MICA、MICB,CD137、KIR、TGFβ、IL-10、IL-8、B7-H4、Fas配体、CXCR4、间皮素、CD27、GITR或其任何组合。
33.根据权利要求1至5和11至32中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求6至32中任一项所述的方法，其中所述肿瘤源自选自以下的癌症：肝细胞癌、胃食管癌、胃癌、黑色素瘤、膀胱癌、肺癌、肾癌、头颈癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、结直肠癌及其任何组合。
34.根据权利要求1至5和11至33中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求6至33中任一项所述的方法，其中所述肿瘤是复发性的。
35.根据权利要求1至5和11至33中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求6至33中任一项所述的方法，其中所述肿瘤是难治性的。
36.根据权利要求1至5和11至33中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求6至33中任一项所述的方法，其中所述肿瘤是局部晚期的。
37.根据权利要求1至5和11至33中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求6至33中任一项所述的方法，其中所述肿瘤是转移性的。
38.根据权利要求3和11至37中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求8至37中任一项所述的方法，其中所述施用治疗所述肿瘤。
39.根据权利要求3和11至38中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求8至38中任一项所述的方法，其中所述施用减小所述肿瘤的大小。
40.根据权利要求39所述的药物组合物或方法，其中与所述施用前的肿瘤大小相比，所述肿瘤的大小减小至少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％。
41.根据权利要求3和11至40中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求8至40中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述初始施用后展现出至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约一年、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的无进展存活期。
42.根据权利要求3和11至41中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求8至41中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述施用后展现出疾病稳定。
43.根据权利要求3和11至41中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求8至41中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述施用后展现出部分反应。
44.根据权利要求3和11至43中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求8至41中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述施用后展现出完全反应。
45.一种用于治疗患有肿瘤的受试者的试剂盒，所述试剂盒包含：
(a)I-O疗法；和
(b)在根据权利要求1至5和11至44中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求6至44中任一项所述的方法中使用所述I-O疗法的说明书。
46.根据权利要求45所述的试剂盒，其中所述I-O疗法包括抗PD1/PD-L2拮抗剂。
47.根据权利要求45所述的试剂盒，其中所述I-O疗法包括与选自以下的蛋白质特异性结合的抗体：PD-1、PD-L1、LAG-3、TIGIT、TIM3、NKG2a、CSF1R、OX40、ICOS、MICA、MICB,CD137、KIR、TGFβ、IL-10、IL-8、B7-H4、Fas配体、CXCR4、间皮素、CD27、GITR或其任何组合。
48.根据权利要求45至47中任一项所述的试剂盒，其中所述I-O包括抗PD-1抗体。
49.根据权利要求45至48中任一项所述的试剂盒，其中所述I-O疗法包括抗PD-L1抗体。
50.一种用于鉴定适合于I-O疗法的受试者的泛肿瘤炎症基因组套。
51.根据权利要求50所述的用于所述用途的基因组套，其包括至少一种上调基因。
52.根据权利要求50或51所述的用于所述用途的基因组套，其包括至少一种下调基因。
53.根据权利要求50至52中任一项所述的基因组套，其中所述I-O疗法包括抗PD1/PD-L2拮抗剂。
54.根据权利要求50至52中任一项所述的基因组套，其中所述I-O疗法包括与选自以下的蛋白质特异性结合的抗体：PD-1、PD-L1、LAG-3、TIGIT、TIM3、NKG2a、CSF1R、OX40、ICOS、MICA、MICB,CD137、KIR、TGFβ、IL-10、IL-8、B7-H4、Fas配体、CXCR4、间皮素、CD27、GITR或其任何组合。
55.根据权利要求50至54中任一项所述的基因组套，其中所述I-O包括抗PD-1抗体。
56.根据权利要求50至55中任一项所述的基因组套，其中所述I-O疗法包括抗PD-L1抗体。
57.根据权利要求1至3和11至44中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求6至8和10至44中任一项所述的方法，其中所述泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种基因包括CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1、TNFSF18或其任何组合。
58.根据权利要求1至3和11至44中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求6至8和10至44中任一项所述的方法，其中所述泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种基因包括CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1和TNFSF18。
59.根据权利要求2至5和11至44中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求7至44中任一项所述的方法，其中所述泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种上调或下调基因包括CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1、TNFSF18或其任何组合。
60.根据权利要求2至5和11至44中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求7至44中任一项所述的方法，其中所述泛肿瘤炎症基因组套的一种或多种上调或下调基因由CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1、TNFSF18或其任何组合组成。
61.根据权利要求1至5、11至44和57至60中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求6至44和57至60中任一项所述的方法，其中所述泛肿瘤炎症基因组套包含至少16种基因。
62.根据权利要求1至5、11至44和57至61中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求6至44和57至61中任一项所述的方法，其中所述泛肿瘤炎症基因组套包含少于95种基因。
63.根据权利要求57至62中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求57至62中任一项所述的方法，其中所述泛肿瘤炎症基因组套还包含CCL2、CCL3、CCR2、CCR5、CD274、CD28、CD3、CD73、CD80、CD86、CMKLR1、CSF1R、CTLA-4、CXCL11、CXCR2、CXCR6、EP4、GITR、GZMA、GZMK、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DOB、HLA-DQA1、HLA-E、ICOS、ICOS-L、IDO1、IFNG、IL8、IRF1、KIR-Liri、LAG3、Nectin-2、NKG2D、OX40、OX40L、泛KIR-L、泛KIR-S、PD1、PDCD1LG2、PRF1、PSMB10、PVR、STAT1、STING、TDO2、TIGIT、TIM3或其任何组合。
64.根据权利要求57至63中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求57至63中任一项所述的方法，其中所述泛肿瘤炎症基因组套还包含一种或多种管家基因。
65.根据权利要求57至64中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求57至64中任一项所述的方法，其中所述泛肿瘤炎症基因组套还包含一种或多种选自以下的管家基因：ACTB、ATP5F1、DDX5、EEF1G、GAPDH、NCL、OAZ1、PPIA、RPL38、RPL6、RPS7、SLC25A3、SOD1、YWHAZ及其任何组合。
66.根据权利要求57至65中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求57至65中任一项所述的方法，其中所述泛肿瘤炎症基因组套还包含一种或多种对照基因。
67.根据权利要求57至66中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求57至66中任一项所述的方法，其中所述泛肿瘤炎症基因组套还包含一种或多种选自以下的对照基因：ANT1、ANT2、ANT3、ANT4、PCL-1、PCL-10、PCL-2、PCL-3、PCL-4、PCL-5、PCL-6、PCL-7、PCL-8、PCL-9、POS1、POS2、POS3、POS4及其任何组合。
68.一种用于治疗患有肿瘤的受试者的试剂盒，所述试剂盒包含：
(a)I-O疗法；和
(b)在根据权利要求57至67中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求57至67中任一项所述的方法中使用所述I-O疗法的说明书。
69.根据权利要求68所述的试剂盒，其中所述I-O疗法包括抗PD1/PD-L2拮抗剂。
70.根据权利要求68所述的试剂盒，其中所述I-O疗法包括与选自以下的蛋白质特异性结合的抗体：PD-1、PD-L1、LAG-3、TIGIT、TIM3、NKG2a、CSF1R、OX40、ICOS、MICA、MICB,CD137、KIR、TGFβ、IL-10、IL-8、B7-H4、Fas配体、CXCR4、间皮素、CD27、GITR或其任何组合。
71.根据权利要求68至70中任一项所述的试剂盒，其中所述I-O包括抗PD-1抗体。
72.根据权利要求68至71中任一项所述的试剂盒，其中所述I-O疗法包括抗PD-L1抗体。
73.一种用于鉴定适合于I-O疗法的受试者的泛肿瘤炎症基因组套，其包含至少16种基因和少于95种基因，其中所述至少16种基因包括CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1和TNFSF18。
74.根据权利要求73所述的用于所述用途的基因组套，其还包含一种或多种选自以下的基因：CCL2、CCL3、CCR2、CCR5、CD274、CD28、CD3、CD73、CD80、CD86、CMKLR1、CSF1R、CTLA-4、CXCL11、CXCR2、CXCR6、EP4、GITR、GZMA、GZMK、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DOB、HLA-DQA1、HLA-E、ICOS、ICOS-L、IDO1、IFNG、IL8、IRF1、KIR-Liri、LAG3、Nectin-2、NKG2D、OX40、OX40L、泛KIR-L、泛KIR-S、PD1、PDCD1LG2、PRF1、PSMB10、PVR、STAT1、STING、TDO2、TIGIT、TIM3及其任何组合。
75.根据权利要求73或74所述的用于所述用途的基因组套，其还包含一种或多种管家基因。
76.根据权利要求73至75中任一项所述的用于所述用途的基因组套，其还包含一种或多种选自以下的管家基因：ACTB、ATP5F1、DDX5、EEF1G、GAPDH、NCL、OAZ1、PPIA、RPL38、RPL6、RPS7、SLC25A3、SOD1、YWHAZ及其任何组合。
77.根据权利要求73至76中任一项所述的用于所述用途的基因组套，其还包含一种或多种对照基因。
78.根据权利要求73至77中任一项所述的用于所述用途的基因组套，其还包含一种或多种选自以下的对照基因：ANT1、ANT2、ANT3、ANT4、PCL-1、PCL-10、PCL-2、PCL-3、PCL-4、PCL-5、PCL-6、PCL-7、PCL-8、PCL-9、POS1、POS2、POS3、POS4及其任何组合。
79.根据权利要求73至78中任一项所述的用于所述用途的基因组套，其包含至少一种上调基因。
80.根据权利要求73至79中任一项所述的用于所述用途的基因组套，其包含至少一种下调基因。
81.根据权利要求73至80中任一项所述的用于所述用途的基因组套，其中所述I-O疗法包括抗PD1/PD-L2拮抗剂。
82.根据权利要求73至81中任一项所述的用于所述用途的基因组套，其中所述I-O疗法包括与选自以下的蛋白质特异性结合的抗体：PD-1、PD-L1、LAG-3、TIGIT、TIM3、NKG2a、CSF1R、OX40、ICOS、MICA、MICB,CD137、KIR、TGFβ、IL-10、IL-8、B7-H4、Fas配体、CXCR4、间皮素、CD27、GITR或其任何组合。
83.根据权利要求73至82中任一项所述的用于所述用途的基因组套，其中所述I-O包括抗PD-1抗体。
84.根据权利要求73至83中任一项所述的用于所述用途的基因组套，其中所述I-O疗法包括抗PD-L1抗体。
85.根据权利要求1至5、11至44和57至67中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求6至44和57至67中任一项所述的方法，其中未对所述肿瘤样品进行CD8免疫组织化学。
86.一种鉴定需要I-O疗法的患者的方法，
(a)从所述患者获得肿瘤样品；
(b)分析基因组套中选自以下的一种或多种基因的表达水平：CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1、TNFSF18及其任何组合。
87.根据权利要求86所述的方法，其还包括在分析所述一种或多种基因的表达水平之前，从所述肿瘤样品中分离mRNA。
88.根据权利要求86或87所述的方法，其中通过测量所述肿瘤样品中所述基因组套中的一种或多种基因的mRNA水平分析所述基因组套中所述一种或多种基因的表达水平。
89.根据权利要求86或87所述的方法，其中使用核酸酶保护测定来测量所述表达水平。
90.根据权利要求86或87所述的方法，其中使用下一代测序来测量所述表达水平。
91.根据权利要求86或87所述的方法，其中使用逆转录酶聚合酶链式反应(RT-PCR)来测量所述表达水平。
92.一种从需要I/O疗法的受试者的肿瘤制备核酸部分的方法，其包括：
(a)从所述受试者中提取肿瘤活检物；
(b)通过分离核酸产生在(a)中提取的核酸的部分；并且
(c)分析基因组套中选自以下的一种或多种基因的表达水平：CCL4、CCL5、CD27、CD276、CD3D、CD8A、CXCL10、CXCL9、CXCR1、HLA-DMB、HLA-DRA、HLA-DRB1、LGALS9、NKG7、STING1、TNFSF18及其任何组合。
93.根据权利要求92所述的方法，其中所述核酸是mRNA。
94.根据权利要求92或93中任一项所述的方法，其中通过测量所述肿瘤样品中所述基因组套中的一种或多种基因的mRNA水平分析所述基因组套中所述一种或多种基因的表达水平。
95.根据权利要求92或93中任一项所述的方法，其中使用核酸酶保护测定来测量所述表达水平。
96.根据权利要求92或93中任一项所述的方法，其中使用下一代测序来测量所述表达水平。
97.根据权利要求92或93中任一项所述的方法，其中使用逆转录酶聚合酶链式反应(RT-PCR)来测量所述表达水平。
CN202080053102.3A 2019-05-30 2020-05-29 适合于免疫肿瘤学疗法的多肿瘤基因特征 Pending CN114174538A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962854885P 2019-05-30 2019-05-30
US62/854,885 2019-05-30
US202063024989P 2020-05-14 2020-05-14
US63/024,989 2020-05-14
PCT/US2020/035309 WO2020243563A1 (en) 2019-05-30 2020-05-29 Multi-tumor gene signatures for suitability to immuno-oncology therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114174538A true CN114174538A (zh) 2022-03-11

Family

ID=71787104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080053102.3A Pending CN114174538A (zh) 2019-05-30 2020-05-29 适合于免疫肿瘤学疗法的多肿瘤基因特征

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20220363760A1 (zh)
EP (1) EP3976831A1 (zh)
JP (1) JP2022534967A (zh)
KR (1) KR20220016156A (zh)
CN (1) CN114174538A (zh)
WO (1) WO2020243563A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115896304A (zh) * 2022-10-20 2023-04-04 中国科学院深圳先进技术研究院 检测人cmklr1基因表达量的多重荧光探针定量方法及其应用

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022120179A1 (en) * 2020-12-03 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures and uses thereof
WO2023187713A1 (en) * 2022-03-30 2023-10-05 Cbsbioscience Co., Ltd. Methods and compositions for predicting and treating liver diseases
WO2024196952A1 (en) 2023-03-20 2024-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Tumor subtype assessment for cancer therapy

Family Cites Families (180)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6362325B1 (en) 1988-11-07 2002-03-26 Advanced Research And Technology Institute, Inc. Murine 4-1BB gene
US6355476B1 (en) 1988-11-07 2002-03-12 Advanced Research And Technologyinc Nucleic acid encoding MIP-1α Lymphokine
US6303121B1 (en) 1992-07-30 2001-10-16 Advanced Research And Technology Method of using human receptor protein 4-1BB
US5851795A (en) 1991-06-27 1998-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Soluble CTLA4 molecules and uses thereof
US5821332A (en) 1993-11-03 1998-10-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Receptor on the surface of activated CD4+ T-cells: ACT-4
US6051227A (en) 1995-07-25 2000-04-18 The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
RU2192281C2 (ru) 1996-10-11 2002-11-10 Бристол-Маерс Сквибб Компани Способы и композиции для иммуномодуляции
US7112655B1 (en) 1997-02-27 2006-09-26 Japan Tobacco, Inc. JTT-1 protein and methods of inhibiting lymphocyte activation
JP3521382B2 (ja) 1997-02-27 2004-04-19 日本たばこ産業株式会社 細胞間接着及びシグナル伝達を媒介する細胞表面分子
WO1999015553A2 (de) 1997-09-23 1999-04-01 Bundesrepublik Deutschland Letztvertreten Durch Den Direktor Des Robert-Koch-Instituts Ko-stimulierendes polypeptid von t-zellen, monoklonale antikörper sowie die herstellung und deren verwendung
DE19821060A1 (de) 1997-09-23 1999-04-15 Bundesrepublik Deutschland Let Ko-stimulierendes Polypeptid von T-Zellen, monoklonale Antikörper sowie die Herstellung und deren Verwendung
JP4741074B2 (ja) 1998-02-24 2011-08-03 シスターズ オブ プロビデンス イン オレゴン Ｏｘ−４０レセプター結合因子又はそれをコードする核酸を含む組成物並びに抗原特異的免疫応答を増強するための方法
WO2000037504A2 (en) 1998-12-23 2000-06-29 Pfizer Inc. Human monoclonal antibodies to ctla-4
EE05627B1 (et) 1998-12-23 2013-02-15 Pfizer Inc. CTLA-4 vastased inimese monoklonaalsed antikehad
DK1210428T3 (en) 1999-08-23 2015-06-15 Dana Farber Cancer Inst Inc PD-1, a receptor for B7-4 AND USE THEREOF
DK1212422T3 (da) 1999-08-24 2007-07-02 Medarex Inc Humane CTLA-4-antistoffer og anvendelserne deraf
JP2003520828A (ja) 2000-01-27 2003-07-08 ジェネティクス インスティテュート，エルエルシー Ｃｔｌａ４（ｃｄ１５２）に対する抗体、これを含む結合体、およびその使用
EP1525223B1 (en) 2002-06-13 2007-11-21 Crucell Holland B.V. Ox40 (=cd134) receptor agonists and therapeutic use
WO2004010947A2 (en) 2002-07-30 2004-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Humanized antibodies against human 4-1bb
EP1576014B1 (en) 2002-12-23 2011-06-29 Wyeth LLC Antibodies against pd-1 and uses thereof
ATE448323T1 (de) 2003-03-05 2009-11-15 Halozyme Inc Lösliches hyaluronidase-glycoprotein (shasegp), verfahren zu seiner herstellung, verwendungen und dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
EP1639013B1 (en) 2003-07-02 2012-09-12 Innate Pharma Pan-kir2dl NK-receptor antibodies and their use in diagnostic and therapy
KR101299599B1 (ko) 2003-07-24 2013-08-23 위니베르시따 데글리 스뚜디 디 뻬루지아 Ｎｋ 세포 강화 화합물을 사용하여 치료용 항체의 효율을 높이는 방법 및 조성물
US7288638B2 (en) 2003-10-10 2007-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Fully human antibodies against human 4-1BB
CA2601417C (en) 2004-07-01 2018-10-30 Novo Nordisk A/S Human anti-kir antibodies
NO346624B1 (no) 2004-12-28 2022-11-07 Univ Di Genova Monoklonale antistoff mot NKG2A
CN101103043A (zh) 2005-01-06 2008-01-09 诺和诺德公司 Kir结合剂和使用其的方法
EP2446897A1 (en) 2005-01-06 2012-05-02 Novo Nordisk A/S Anti-KIR combination treatments and methods
ES2432091T5 (es) 2005-03-25 2022-03-18 Gitr Inc Moléculas de unión GITR y usos de las mismas
CA3151350A1 (en) 2005-05-09 2006-11-16 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
EA019344B1 (ru) 2005-07-01 2014-03-31 МЕДАРЕКС, Эл.Эл.Си. Человеческие моноклональные антитела против лиганда-1 запрограммированной гибели клеток (pd-l1) и их применения
CA2623109C (en) 2005-10-14 2019-02-19 Innate Pharma Nk cell-depleting antibodies for treating immunoproliferative disorders
WO2007113648A2 (en) 2006-04-05 2007-10-11 Pfizer Products Inc. Ctla4 antibody combination therapy
JP5829004B2 (ja) 2006-06-30 2015-12-09 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 抗ｎｋｇ２ａ抗体とその使用
AU2008204433B2 (en) 2007-01-11 2014-03-13 Novo Nordisk A/S Anti-KIR antibodies, formulations, and uses thereof
JP5575636B2 (ja) 2007-05-07 2014-08-20 メディミューン，エルエルシー 抗ｉｃｏｓ抗体ならびに、腫瘍、移植および自己免疫疾患の治療におけるその使用
JP2008278814A (ja) 2007-05-11 2008-11-20 Igaku Seibutsugaku Kenkyusho:Kk アゴニスティック抗ヒトｇｉｔｒ抗体による免疫制御の解除とその応用
SI2170959T1 (sl) 2007-06-18 2014-04-30 Merck Sharp & Dohme B.V. Protitelesa proti receptorjem pd-1 za humano programirano smrt
WO2009009116A2 (en) 2007-07-12 2009-01-15 Tolerx, Inc. Combination therapies employing gitr binding molecules
JP5718640B2 (ja) 2007-08-21 2015-05-13 アムジエン・インコーポレーテツド ヒトｃ−ｆｍｓ抗原結合性タンパク質
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
MX2010007935A (es) 2008-01-24 2010-08-23 Novo Nordisk As Anticuerpo monoclonal humanizado anti-nkg2a humano.
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
CN101970496B (zh) 2008-03-14 2014-04-16 特朗斯吉有限公司 针对csf-1r的抗体
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
EP2367553B1 (en) 2008-12-05 2017-05-03 Novo Nordisk A/S Combination therapy to enhance nk cell mediated cytotoxicity
DK4209510T5 (da) 2008-12-09 2024-07-22 Hoffmann La Roche Anti-pd-l1-antistoffer og deres anvendelse til at fremme t-cellefunktion
HUE049825T2 (hu) 2009-09-03 2020-10-28 Merck Sharp & Dohme Anti-GITR antitestek
US8709417B2 (en) 2009-09-30 2014-04-29 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Combination immunotherapy for the treatment of cancer
BR112012012465B1 (pt) 2009-11-24 2023-03-14 Medimmune Limited Anticorpo isolado ou fragmento de ligação do mesmo que se liga especificamente a b7-h1 humano, composição compreendendo o mesmo e usos
DK2566517T3 (en) 2010-05-04 2019-01-07 Five Prime Therapeutics Inc ANTIBODIES THAT BIND CSF1R
EP3363499A1 (en) 2010-06-11 2018-08-22 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Anti-tim-3 antibody
JP2013532153A (ja) 2010-06-18 2013-08-15 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド 慢性免疫病に対する免疫治療のためのｔｉｍ−３およびｐｄ−１に対する二重特異性抗体
CN103221427B (zh) 2010-08-23 2016-08-24 德克萨斯州立大学董事会 抗ox40抗体和使用其的方法
AR083957A1 (es) 2010-11-22 2013-04-10 Innate Pharma Sa Tratamiento para modular las celulas nk y metodos para tratar malignidad hematologica
EP2710137B1 (en) 2011-03-10 2018-09-19 Provectus Pharmatech, Inc. A combination of rose bengal and anti-ctla4 antibody for use in the treatment of cancer
CN103517922B (zh) 2011-03-31 2016-10-19 国家医疗保健研究所 抗icos的抗体及其用途
WO2012145493A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Amplimmune, Inc. Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1
JP6342325B2 (ja) 2011-05-25 2018-06-13 イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニムＩｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ． 炎症性障害の治療のための抗ｋｉｒ抗体
US8841418B2 (en) 2011-07-01 2014-09-23 Cellerant Therapeutics, Inc. Antibodies that specifically bind to TIM3
RU2562874C1 (ru) 2011-08-23 2015-09-10 Борд Оф Риджентс, Дзе Юниверсити Оф Техас Систем Антитела против ох40 и способы их применения
US20130108641A1 (en) 2011-09-14 2013-05-02 Sanofi Anti-gitr antibodies
GB201116092D0 (en) 2011-09-16 2011-11-02 Bioceros B V Antibodies and uses thereof
EP3763741A1 (en) 2011-11-28 2021-01-13 Merck Patent GmbH Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
CN104470949A (zh) 2012-05-15 2015-03-25 百时美施贵宝公司 通过破坏pd-1/pd-l1信号传输的免疫治疗
US9175082B2 (en) 2012-05-31 2015-11-03 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind PD-L1
KR101566539B1 (ko) 2012-06-08 2015-11-05 국립암센터 신규한 Ｔｈ2 세포 전환용 에피토프 및 이의 용도
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
US20150290316A1 (en) 2012-10-02 2015-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-kir antibodies and anti-pd-1 antibodies to treat cancer
IL240838B (en) 2013-03-15 2022-09-01 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Anti-3–lag binding proteins
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
NZ712903A (en) 2013-03-18 2018-07-27 Biocerox Prod Bv Humanized anti-cd134 (ox40) antibodies and uses thereof
AU2014259719B2 (en) 2013-05-02 2019-10-03 Anaptysbio, Inc. Antibodies directed against programmed death-1 (PD-1)
EP3004169B1 (en) 2013-05-31 2023-03-22 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind pd-1
CN104250302B (zh) 2013-06-26 2017-11-14 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd‑1抗体及其应用
AR097306A1 (es) 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
TW201605896A (zh) 2013-08-30 2016-02-16 安美基股份有限公司 Gitr抗原結合蛋白
US9872852B2 (en) 2013-09-04 2018-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
IL296026B2 (en) 2013-09-13 2024-10-01 Beigene Switzerland Gmbh Anti-PD1 antibodies and their uses as drugs and for diagnosis
DK3508502T5 (da) 2013-09-20 2024-09-02 Bristol Myers Squibb Co Kombination af anti-lag-3-antistoffer og anti-pd-1-antistoffer til behandling af tumorer
UA119659C2 (uk) 2013-12-12 2019-07-25 Шанхай Хенжуй Фармасьютикал Ко., Лтд. Антитіло до pd-1, його антигензв'язуючий фрагмент та їхнє медичне застосування
US20160304969A1 (en) * 2013-12-17 2016-10-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Ifn-gamma gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
JP6588461B2 (ja) 2014-03-31 2019-10-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗血管新生剤及びｏｘ４０結合アゴニストを含む併用療法
ES2763898T3 (es) 2014-03-31 2020-06-01 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-OX40 y procedimientos de uso
US9850225B2 (en) 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
AU2015260230A1 (en) 2014-05-13 2016-11-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha T cell-redirected antigen-binding molecule for cells having immunosuppression function
LT3148579T (lt) 2014-05-28 2021-05-25 Agenus Inc. Anti-gitr antikūnai ir jų panaudojimo būdai
TWI693232B (zh) 2014-06-26 2020-05-11 美商宏觀基因股份有限公司 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法
JO3663B1 (ar) 2014-08-19 2020-08-27 Merck Sharp & Dohme الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين
WO2016032334A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Academisch Ziekenhuis Leiden H.O.D.N. Lumc Cd94/nkg2a and/or cd94/nkg2b antibody, vaccine combinations
US10538555B2 (en) 2014-09-11 2020-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
AU2015316993B2 (en) 2014-09-16 2021-03-18 Innate Pharma Treatment regimens using anti-NKG2A antibodies
RU2734771C2 (ru) 2014-09-16 2020-10-23 Иннейт Фарма Нейтрализация ингибиторных путей в лимфоцитах
TW201619200A (zh) 2014-10-10 2016-06-01 麥迪紐有限責任公司 人類化抗－ｏｘ４０抗體及其用途
US9732119B2 (en) 2014-10-10 2017-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016068803A1 (en) 2014-10-27 2016-05-06 Agency For Science, Technology And Research Anti-tim-3 antibodies
GB201419094D0 (en) 2014-10-27 2014-12-10 Agency Science Tech & Res Anti-TIM-3-antibodies
TWI618717B (zh) 2014-11-06 2018-03-21 赫孚孟拉羅股份公司 抗ｔｉｍ３抗體及使用方法
US9856292B2 (en) 2014-11-14 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US9861680B2 (en) 2014-12-18 2018-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US9944678B2 (en) 2014-12-19 2018-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
CA2971734A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Enumeral Biomedical Holdings, Inc. Anti-pd-1 antibodies
MA40662B1 (fr) 2014-12-23 2020-12-31 Bristol Myers Squibb Co Anticorps contre tigit
JP2018503373A (ja) * 2014-12-30 2018-02-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの予後診断及び治療のための方法及び組成物
WO2016111947A2 (en) 2015-01-05 2016-07-14 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies that inhibit tim-3:lilrb2 interactions and uses thereof
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
MA41463A (fr) 2015-02-03 2017-12-12 Anaptysbio Inc Anticorps dirigés contre le gène d'activation 3 des lymphocytes (lag-3)
US20160222060A1 (en) 2015-02-04 2016-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
CN107530424A (zh) 2015-02-20 2018-01-02 俄亥俄州国家创新基金会 针对nkg2d和肿瘤相关抗原的二价抗体
WO2016144803A2 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody therapeutics that bind tim3
EP3268392A2 (en) 2015-03-13 2018-01-17 CytomX Therapeutics, Inc. Anti-pdl1 antibodies, activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof
US9809625B2 (en) 2015-03-18 2017-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
RS60614B1 (sr) 2015-03-23 2020-08-31 Jounce Therapeutics Inc Antitela za icos
MA41867A (fr) 2015-04-01 2018-02-06 Anaptysbio Inc Anticorps dirigés contre l'immunoglobuline de cellule t et protéine 3 de mucine (tim-3)
SI3303394T1 (sl) 2015-05-29 2020-10-30 Agenus Inc. Protitelesa proti-CTLA-4 in postopki njihove uporabe
SG10202008304TA (en) 2015-05-29 2020-10-29 Bristol Myers Squibb Co Antibodies against ox40 and uses thereof
TWI773646B (zh) 2015-06-08 2022-08-11 美商宏觀基因股份有限公司 結合lag-3的分子和其使用方法
KR20180011839A (ko) 2015-06-08 2018-02-02 제넨테크, 인크. 항-ox40 항체를 이용한 암의 치료 방법
EP3307777A4 (en) 2015-06-11 2019-02-13 Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. NOVEL ANTI-PD-L1 ANTIBODIES
CN114853891A (zh) 2015-07-22 2022-08-05 索伦托药业有限公司 与lag3结合的抗体治疗剂
CR20220194A (es) 2015-07-30 2022-06-16 Macrogenics Inc Moléculas de unión a pd-1 y métodos de uso de las mismas
WO2017020291A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. Novel anti-pd-l1 antibodies
AU2016306597A1 (en) 2015-08-07 2018-02-22 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Novel fusion polypeptide specific for LAG-3 and PD-1
WO2017024465A1 (en) 2015-08-10 2017-02-16 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibodies
WO2017024515A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Wuxi Biologics (Cayman) Inc. Novel anti-pd-1 antibodies
MX2018001644A (es) 2015-08-11 2018-11-09 Wuxi Biologics Cayman Inc Anticuerpos anti-pd-1 novedosos.
WO2017031242A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 Sutro Biopharma, Inc. Anti-tim-3 antibodies, compositions comprising anti-tim-3 antibodies and methods of making and using anti-tim-3 antibodies
AR105654A1 (es) 2015-08-24 2017-10-25 Lilly Co Eli Anticuerpos pd-l1 (ligando 1 de muerte celular programada)
CA2993432A1 (en) 2015-09-01 2017-03-09 Agenus Inc. Anti-pd-1 antibodies and methods of use thereof
WO2017053748A2 (en) 2015-09-25 2017-03-30 Genentech, Inc. Anti-tigit antibodies and methods of use
CR20180161A (es) 2015-10-02 2018-05-25 Hoffmann La Roche Anticuerpos biespecíficos para pd1 y tim3
EP3356821B1 (en) 2015-10-02 2019-10-23 H. Hoffnabb-La Roche Ag Cellular based fret assay for the determination of simultaneous binding
TWI756187B (zh) 2015-10-09 2022-03-01 美商再生元醫藥公司 抗ｌａｇ３抗體及其用途
CN114380908B (zh) 2015-10-15 2023-03-17 苏州丁孚靶点生物技术有限公司 抗ox40抗体及其应用
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
CR20180234A (es) 2015-11-03 2018-09-11 Janssen Biotech Inc Anticuerpos que se unen especificamente a pd-1 y sus usos
JP6931329B2 (ja) 2015-11-18 2021-09-01 中外製薬株式会社 免疫抑制機能を有する細胞に対するｔ細胞リダイレクト抗原結合分子を用いた併用療法
WO2017086419A1 (ja) 2015-11-18 2017-05-26 中外製薬株式会社 液性免疫応答の増強方法
UA121914C2 (uk) 2015-11-18 2020-08-10 Мерк Шарп І Доум Корп. Молекула, що зв'язує pd1 і lag3
US20190330336A1 (en) 2015-11-19 2019-10-31 Sutro Biopharma, Inc. Anti-lag3 antibodies, compositions comprising anti-lag3 antibodies and methods of making and using anti-lag3 antibodies
MA43389A (fr) 2015-12-02 2021-05-12 Agenus Inc Anticorps anti-ox40 et leurs procédés d'utilisation
US11447557B2 (en) 2015-12-02 2022-09-20 Agenus Inc. Antibodies and methods of use thereof
AU2016364891A1 (en) 2015-12-03 2018-06-07 Agenus Inc. Anti-OX40 antibodies and methods of use thereof
KR102424513B1 (ko) 2015-12-14 2022-07-25 마크로제닉스, 인크. Pd-1 및 ctla-4과의 면역반응성을 가진 이중특이적 분자, 및 이것의 사용 방법
WO2017106129A1 (en) 2015-12-16 2017-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-lag3 antibodies and antigen-binding fragments
EP3402512A4 (en) 2016-01-11 2019-09-25 Armo Biosciences, Inc. INTERLEUKIN-10 FOR USE IN THE PRODUCTION OF ANTIGEN-SPECIFIC CD8 + T LYMPHOCYTES AND METHODS OF USE THEREOF
CN111385767A (zh) 2016-02-02 2020-07-07 华为技术有限公司 确定发射功率的方法、用户设备和基站
WO2017132827A1 (en) 2016-02-02 2017-08-10 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibodies
WO2017134292A1 (en) 2016-02-04 2017-08-10 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Anti-ox40 antagonistic antibodies for the treatment of atopic dermatitis
SG10201601719RA (en) 2016-03-04 2017-10-30 Agency Science Tech & Res Anti-LAG-3 Antibodies
US10143746B2 (en) 2016-03-04 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US10358463B2 (en) 2016-04-05 2019-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
PT3443009T (pt) 2016-04-12 2021-12-10 Symphogen As Anticorpos anti-tim-3 e composições
TW202307002A (zh) 2016-05-18 2023-02-16 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 抗lag3抗體分子、其製造方法及其用於癌症治療之用途
KR102366813B1 (ko) 2016-05-27 2022-02-24 아게누스 인코포레이티드 항-tim-3 항체 및 이의 사용 방법
CN109311993B (zh) 2016-06-20 2022-12-20 F-星治疗有限公司 Lag-3结合元件
PT3472207T (pt) 2016-06-20 2021-03-31 F Star Delta Ltd Moléculas ligantes que se ligam a pd-l1 e lag-3
CA3026474A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Kymab Limited Anti-pd-l1 and il-2 cytokines
PL3476399T3 (pl) 2016-06-23 2022-06-20 Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. Przeciwciało lag-3, jego fragment wiążący i jego zastosowanie farmaceutyczne
US10590105B2 (en) 2016-07-08 2020-03-17 Bristol-Meyers Squibb Company 1,3-dihydroxy-phenyl derivatives useful as immunomodulators
MX2019000443A (es) 2016-07-14 2019-06-20 Squibb Bristol Myers Co Anticuerpos contra proteina 3 que contiene el dominio de mucina e inmunoglobulina de linfocitos t (tim3) y sus usos.
KR102340687B1 (ko) 2016-08-15 2021-12-16 국립대학법인 홋가이도 다이가쿠 항 lag-3 항체
JOP20190013A1 (ar) 2016-08-25 2019-01-31 Lilly Co Eli أجسام مضادة لـ (تي آي ام -3)
TWI850696B (zh) 2016-08-26 2024-08-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 抗Tim-3抗體及其用途
US10144706B2 (en) 2016-09-01 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
SG10201912663YA (en) 2016-10-11 2020-03-30 Agenus Inc Anti-lag-3 antibodies and methods of use thereof
CN117567622A (zh) 2016-10-13 2024-02-20 正大天晴药业集团股份有限公司 抗lag-3抗体及组合物
TW201829462A (zh) 2016-11-02 2018-08-16 英商葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 結合蛋白
US10988507B2 (en) 2016-11-07 2021-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
CN110072860B (zh) 2016-12-20 2022-09-02 百时美施贵宝公司 可用作免疫调节剂的化合物
KR20190133714A (ko) 2017-03-27 2019-12-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역조정제로서 유용한 치환된 이소퀴놀린 유도체
JP7206222B2 (ja) 2017-06-23 2023-01-17 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｐｄ－１のアンタゴニストとして作用する免疫調節剤
WO2019070755A1 (en) * 2017-10-02 2019-04-11 The Broad Institute, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR DETECTING AND MODULATING A GENETIC SIGNATURE OF IMMUNOTHERAPY RESISTANCE IN CANCER
CN111051332B (zh) 2017-10-03 2024-09-06 百时美施贵宝公司 免疫调节剂
CN111868061A (zh) 2018-01-23 2020-10-30 百时美施贵宝公司 用作免疫调节剂的2,8-二酰基-2,8-二氮杂螺[5.5]十一烷化合物
US11578054B2 (en) 2018-03-01 2023-02-14 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115896304A (zh) * 2022-10-20 2023-04-04 中国科学院深圳先进技术研究院 检测人cmklr1基因表达量的多重荧光探针定量方法及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP3976831A1 (en) 2022-04-06
US20220363760A1 (en) 2022-11-17
WO2020243563A1 (en) 2020-12-03
KR20220016156A (ko) 2022-02-08
JP2022534967A (ja) 2022-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114174538A (zh) 适合于免疫肿瘤学疗法的多肿瘤基因特征
CN111971306A (zh) 治疗肿瘤的方法
JP2019517504A (ja) 難治性ホジキンリンパ腫におけるニボルマブでのｐｄ−１遮断
WO2021092220A1 (en) Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
CN113891748A (zh) 治疗肿瘤的方法
US20230303700A1 (en) Cell localization signature and immunotherapy
JP2022553851A (ja) 黒色腫の処置のためのｌａｇ－３アンタゴニスト
WO2022120179A1 (en) Multi-tumor gene signatures and uses thereof
US20220233691A1 (en) Cell localization signature and combination therapy
US20220041733A1 (en) Methods of treating tumor
JP2022534982A (ja) 細胞局在化シグネチャーおよびその使用
US20220339249A1 (en) Composite biomarker for cancer therapy
US20220259669A1 (en) Methods of identifying a subject suitable for an immuno-oncology (i-o) therapy
WO2023168404A1 (en) Methods of treating a tumor
WO2024196952A1 (en) Tumor subtype assessment for cancer therapy

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination