KR20220016156A - 면역-종양학 요법에의 적합성을 위한 다종양 유전자 시그너쳐 - Google Patents

면역-종양학 요법에의 적합성을 위한 다종양 유전자 시그너쳐 Download PDF

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란 장
케유르 에이치. 데사이
니라즈 아드야
젠하오 치
킴 제르바
스콧 애덤스 엘리
사우미아 판트
조지 에이. 그린
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Abstract

본 개시내용은 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 유전자의 발현을 측정하는 것을 포함하는, 면역-종양학 (I-O) 요법에 적합한 대상체를 확인하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 방법은 대상체에게 I-O 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 측면에서, I-O 요법은 대상체에게 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 투여하는 것을 포함한다.

Description

면역-종양학 요법에의 적합성을 위한 다종양 유전자 시그너쳐
관련 출원에 대한 상호 참조
본 PCT 출원은 2019년 5월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 62/854,885 및 2020년 5월 14일에 출원된 미국 가출원 번호 63/024,989를 우선권 주장하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용의 분야
본 개시내용은 면역요법을 사용하여 종양을 앓는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
인간 암은 수많은 유전적 및 후성적 변경을 보유하여, 면역계에 의해 잠재적으로 인식가능한 신생항원을 생성한다 (Sjoblom et al., Science (2006) 314(5797):268-274). T 및 B 림프구로 구성된 적응 면역계는 다양한 종양 항원에 반응하는 광범위한 능력 및 정교한 특이성을 갖는 강력한 항암 잠재력을 갖는다. 추가로, 면역계는 상당한 가소성 및 기억 성분을 나타낸다. 적응 면역계의 모든 이들 속성의 성공적인 활용은 면역요법을 모든 암 치료 양식 중 고유한 것으로 만들 것이다.
지난 십년간, 특이적 면역 체크포인트 경로 억제제를 개발하기 위한 집중적인 노력은, 억제 프로그램화된 사멸-1 (PD-1)/프로그램화된 사멸 리간드 1 (PD-L1) 경로를 차단하는 항체, 예컨대 PD-1 수용체에 특이적으로 결합하는 니볼루맙 및 펨브롤리주맙 (이전에 람브롤리주맙; [USAN Council Statement, 2013]), 및 PD-L1에 특이적으로 결합하는 아테졸리주맙, 두르발루맙 및 아벨루맙의 개발을 포함한, 암을 치료하기 위한 새로운 면역요법 접근법을 제공하기 시작하였다 (Topalian et al., 2012a, b; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Hamid and Carvajal, 2013; McDermott and Atkins, 2013).
면역계 및 면역-요법에 대한 반응은 복잡한 것으로 나타났다. 추가적으로, 항암제는 고유한 환자 특징에 기초하여 그의 유효성이 다양할 수 있다. 따라서, 특정한 항암제에 반응할 가능성이 더 큰 환자를 확인하고, 이에 따라 암으로 진단된 환자에 대한 임상 결과를 개선시키는 표적화된 치료 전략이 필요하다.
본 개시내용의 특정 측면은 면역-종양학 (I-O) 요법을 필요로 하는 대상체로부터 수득된 종양 샘플에서 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 유전자의 발현을 측정하는 것을 포함하는, I-O 요법에 적합한 인간 대상체를 확인하는 방법에 사용하기 위한 I-O 요법을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
일부 측면에서, 대상체는 종양 샘플이 (i) 샘플 내 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현이 참조 샘플 내 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현과 비교하여 증가됨; (ii) 샘플 내 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현이 참조 샘플 내 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현과 비교하여 감소됨; 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 다를 나타내는 경우에 적합한 것으로 확인된다.
일부 측면에서, 대상체에게 I-O 요법을 투여한다.
본 개시내용의 특정 측면은 종양을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 I-O 요법을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 대상체로부터 수득된 종양 샘플은 (i) 대상체로부터 수득된 종양 샘플 내 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현이 참조 샘플 내 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현과 비교하여 증가됨; (ii) 대상체로부터 수득된 종양 샘플 내 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현이 참조 샘플 내 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현과 비교하여 감소됨; 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 다를 나타낸다. 일부 측면에서, 참조 샘플은 대상체의 비-종양 조직, 대상체의 상응하는 비-종양 조직, 또는 종양이 없는 대상체의 상응하는 조직을 포함한다.
본 개시내용의 특정 측면은 I-O 요법을 필요로 하는 대상체로부터 수득된 종양 샘플에서 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 유전자의 발현을 시험관내 측정하는 것을 포함하는, I-O 요법에 적합한 인간 대상체를 확인하는 방법에 관한 것이다.
일부 측면에서, 대상체는 종양 샘플이 (i) 대상체로부터 수득된 종양 샘플 내 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현이 참조 샘플 내 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현과 비교하여 증가됨; (ii) 대상체로부터 수득된 종양 샘플 내 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현이 참조 샘플 내 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현과 비교하여 감소됨; 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 다를 나타내는 경우에 적합한 것으로 확인된다. 일부 측면에서, 방법은 I-O 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 개시내용의 특정 측면은 종양을 앓는 인간 대상체에게 I-O 요법을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체로부터 수득된 종양 샘플은 (i) 대상체로부터 수득된 종양 샘플 내 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현이 참조 샘플 내 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현과 비교하여 증가됨; (ii) 대상체로부터 수득된 종양 샘플 내 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현이 참조 샘플 내 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현과 비교하여 감소됨; 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 다를 나타내는 것인, 종양을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 측면에서, 참조 샘플은 대상체의 비-종양 조직, 또는 종양이 없는 대상체의 상응하는 조직을 포함한다. 일부 측면에서, 대상체는 I-O 요법 이전에 I-O 요법에 적합한 것으로 확인된다.
일부 측면에서, 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현은 참조 샘플 내 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현보다 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175%, 적어도 약 200%, 적어도 약 225%, 적어도 약 250%, 적어도 약 275% 또는 적어도 약 300% 더 높게 증가된다. 일부 측면에서, 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현은 참조 샘플 내 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현보다 적어도 약 50% 더 높게 증가된다. 일부 측면에서, 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현은 참조 샘플 내 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현보다 적어도 약 75% 더 높게 증가된다.
일부 측면에서, 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현은 참조 샘플 내 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현보다 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175%, 적어도 약 200%, 적어도 약 225%, 적어도 약 250%, 적어도 약 275% 또는 적어도 약 300% 더 낮게 감소된다. 일부 측면에서, 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현은 참조 샘플 내 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현보다 적어도 약 50% 더 낮게 감소된다. 일부 측면에서, 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현은 참조 샘플 내 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현보다 적어도 약 75% 더 낮게 감소된다.
일부 측면에서, 종양 샘플은 종양 조직 생검이다. 일부 측면에서, 종양 샘플은 포르말린-고정, 파라핀-포매 종양 조직 또는 신선-동결 종양 조직이다. 일부 측면에서, 종양 샘플은 종양의 실질로부터 수득된다.
일부 측면에서, 유전자 발현은 유전자 mRNA의 존재, 유전자에 의해 코딩된 단백질의 존재 또는 둘 다를 검출함으로써 결정된다. 일부 측면에서, 유전자 mRNA의 존재는 리버스 트랜스크립타제 PCR을 사용하여 결정된다. 일부 측면에서, 유전자에 의해 코딩된 단백질의 존재는 IHC 검정을 사용하여 결정된다. 일부 측면에서, IHC 검정은 자동화 IHC 검정이다.
일부 측면에서, I-O 요법은 유도성 T 세포 공동-자극제 (ICOS), CD137 (4-1BB), CD134 (OX40), NKG2A, CD27, CD96, 글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질 (GITR), 및 포진 바이러스 진입 매개체 (HVEM), 프로그램화된 사멸-1 (PD-1), 프로그램화된 사멸 리간드-1 (PD-L1), CTLA-4, B 및 T 림프구 감쇠자 (BTLA), T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 도메인-3 (TIM-3), 림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3), 아데노신 A2a 수용체 (A2aR), 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 G1 (KLRG-1), 자연 킬러 세포 수용체 2B4 (CD244), CD160, Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체 (TIGIT), 및 T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제자 (VISTA)에 대한 수용체, KIR, TGFβ, IL-10, IL-8, B7-H4, Fas 리간드, CSF1R, CXCR4, 메소텔린, CEACAM-1, CD52, HER2, MICA, MICB, 또는 그의 임의의 조합에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 포함한다.
일부 측면에서, I-O 요법은 항-PD-1/PD-L1 효능제를 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-1/PD-L1 길항제는 PD-1 ("항-PD-1 항체") 또는 PD-L1 ("항-PD-L1 항체")로부터 선택된 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙을 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙, 아테졸리주맙 또는 두르발루맙을 포함한다.
일부 측면에서, I-O 요법은 단독요법으로서 투여된다.
일부 측면에서, I-O 요법은 추가의 항암제와 함께 투여된다. 일부 측면에서, 추가의 항암제는 PD-1, PD-L1, LAG-3, TIGIT, TIM3, NKG2a, CSF1R, OX40, ICOS, MICA, MICB, CD137, KIR, TGFβ, IL-10, IL-8, B7-H4, Fas 리간드, CXCR4, 메소텔린, CD27, GITR 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 종양은 간세포성암, 위식도암, 위암, 흑색종, 방광암, 폐암, 신장암, 두경부암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 난소암, 요로상피암, 결장직장암 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 암으로부터 유래된다.
일부 측면에서, 종양은 재발성이다. 일부 측면에서, 종양은 불응성이다. 일부 측면에서, 종양은 국부 진행성이다. 일부 측면에서, 종양은 전이성이다.
일부 측면에서, 투여는 종양을 치료한다. 일부 측면에서, 투여는 종양의 크기를 감소시킨다. 일부 측면에서, 종양의 크기는 투여 전의 종양 크기와 비교하여 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40% 또는 약 50%만큼 감소된다.
일부 측면에서, 대상체는 초기 투여 후에 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타낸다.
일부 측면에서, 대상체는 투여 후에 안정 질환을 나타낸다. 일부 측면에서, 대상체는 투여 후에 부분 반응을 나타낸다. 일부 측면에서, 대상체는 투여 후에 완전 반응을 나타낸다.
본 개시내용의 특정 측면은 (a) I-O 요법을 필요로 하는 환자로부터 종양 샘플을 수득하는 단계; (b) CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1, TNFSF18 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된 유전자 패널 중 1종 이상의 유전자의 발현 수준을 분석하는 단계를 포함하는, I-O 요법을 필요로 하는 환자를 확인하는 방법에 관한 것이다.
일부 측면에서, 방법은 1종 이상의 유전자의 발현 수준을 분석하기 전에 종양 샘플로부터 mRNA를 단리하는 것을 추가로 포함한다.
일부 측면에서, 유전자 패널 중 1종 이상의 유전자의 발현 수준은 종양 샘플에서 유전자 패널 중 1종 이상의 유전자의 mRNA 수준을 측정함으로써 분석된다.
일부 측면에서, 발현 수준은 뉴클레아제 보호 검정을 사용하여 측정된다.
일부 측면에서, 발현 수준은 차세대 서열분석을 사용하여 측정된다.
일부 측면에서, 발현 수준은 리버스 트랜스크립타제 폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR)을 사용하여 측정된다.
본 개시내용의 특정 측면은 (a) I/O 요법을 필요로 하는 대상체로부터 종양 생검을 추출하는 단계; (b) (a)에서 추출된 핵산을 단리함으로써 핵산의 분획을 생산하는 단계; 및 (c) CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1, TNFSF18 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된 유전자 패널 중 1종 이상의 유전자의 발현 수준을 분석하는 단계를 포함하는, I/O 요법을 필요로 하는 대상체의 종양으로부터 핵산 분획을 제조하는 방법에 관한 것이다. 일부 측면에서, 핵산은 mRNA이다.
일부 측면에서, 유전자 패널 중 1종 이상의 유전자의 발현 수준은 종양 샘플에서 유전자 패널 중 1종 이상의 유전자의 mRNA 수준을 측정함으로써 분석된다. 일부 측면에서, 발현 수준은 뉴클레아제 보호 검정을 사용하여 측정된다. 일부 측면에서, 발현 수준은 차세대 서열분석을 사용하여 측정된다. 일부 측면에서, 발현 수준은 리버스 트랜스크립타제 폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR)을 사용하여 측정된다.
도 1a-1c는 GEP에 기초하여 다종양 염증 시그너쳐를 개발하는데 사용된 방법을 예시하는 개략도이다. MEL, 흑색종; SCCHN, 두경부 편평 세포 암종; + 및 -는 디지털 병리학에 의한 데이터세트 내 각각의 샘플의 점수화에 기초한 CD8 양성의 범위를 나타낸다.
도 2는 종양 유형에 걸쳐 IHC에 의한 CD8 발현 및 CD8 시그너쳐 점수를 보여주는 산점도이다. CD8 점수는 CD8 IHC 또는 CD8 시그너쳐 점수를 나타낸다. 각각의 박스는 25%-75% 사분위간 범위 (IQR)를 나타내고, 선은 중앙값이다. 위스커는 IQR의 상한 및 하한의 1.5 x인 값을 나타낸다. CRC, 결장직장암; GC, 위암; HCC, 간세포성 암종; MEL, 흑색종; NSCLC, 비소세포 폐암; OVC, 난소암; PANC, 췌장암; PC, 전립선암; RCC, 신세포 암종; SCCHN, 두경부 편평 세포 암종; SCLC, 소세포 폐암; UC, 요로상피 암종.
도 3a-3l은 종양 유형에 걸쳐 CD8 IHC와 CD8 시그너쳐 점수의 상관관계를 예시하는 산점도이다. MEL, 흑색종 (도 3a); SCCHN, 두경부 편평 세포 암종 (도 3b); UC, 요로상피 암종 (도 3c); CRC, 결장직장암 (도 3d); GC, 위암 (도 3e); HCC, 간세포성 암종 (도 3f); NSCLC, 비소세포 폐암 (도 3g); OVC, 난소암 (도 3h); PANC, 췌장암 (도 3i); PC, 전립선암 (도 3j); RCC, 신세포 암종 (도 3k); 및 SCLC, 소세포 폐암 (도 3l).
도 4a-4l은 종양 유형에 걸쳐 CD8 IHC 및 CD8 시그너쳐 점수에 의한 염증의 유병률을 보여주는 그래프 표현이다. CD8 점수는 CD8 IHC 또는 CD8 시그너쳐 점수를 나타낸다. UC, 요로상피 암종 (도 4a); CRC, 결장직장암 (도 4b); GC, 위암 (도 4c); HCC, 간세포성 암종 (도 4d); MEL, 흑색종 (도 4e); NSCLC, 비소세포 폐암 (도 4f); OVC, 난소암 (도 4g); PANC, 췌장암 (도 4h); PC, 전립선암 (도 4i); RCC, 신세포 암종 (도 4j); SCCHN, 두경부 편평 세포 암종 (도 4k); 및 SCLC, 소세포 폐암 (도 4l).
도 5는 CD8 시그너쳐의 정확도를 예시하는 산점도이며, 다수의 종양 유형에 걸쳐 점수가 증가함에 따라 정확도가 개선된다는 것을 보여준다. 종양 유형당 15회 반복으로 8개 샘플을 사용하여 CD8 시그너쳐 점수의 정확도를 평가하였다. CRC, 결장직장암; GC, 위암; HCC, 간세포성 암종; MEL, 흑색종; NSCLC, 비소세포 폐암; OVC, 난소암; PANC, 췌장암; PC, 전립선암; RCC, 신세포 암종; SCCHN, 두경부 편평 세포 암종; SCLC, 소세포 폐암; UC, 요로상피 암종.
도 6a-6c는 CD8 시그너쳐 (TIP; 도 6a), TCA 시그너쳐 (도 6b) 및 TIS 시그너쳐 (IO 360; 도 6c)에 대한 유전자 발현 시그너쳐 점수와 CD8 면역조직화학 (IHC) 점수 사이의 상관관계를 보여주는 산점도이다. 피어슨 r 값이 각각의 그래프 상에 나타나 있다 (도 6a-6c).
도 7a-7c는 CD8 시그너쳐 (TIP; 도 7a), TCA 시그너쳐 (도 7b) 및 TIS 시그너쳐 (IO 360; 도 7c)에 대한 유전자 발현 시그너쳐 점수와 종양 세포 상에서의 PDL-1 발현 (%) 사이의 상관관계를 보여주는 산점도이다. 피어슨 r 값이 각각의 그래프 상에 나타나 있다 (도 7a-7c). 도 7d-7f는 CD8 시그너쳐 (TIP; 도 7d), TCA 시그너쳐 (도 7e) 및 TIS 시그너쳐 (IO 360; 도 7f)에 대한 PD-L1 상태 (음성 또는 양성) 대비 유전자 시그너쳐 점수의 분포를 보여주는 박스 플롯이다.
도 8a-8p는 CCL4 (도 8a), CCL5 (도 8b), CD27 (도 8c), CD276 (도 8d), CD3D (도 8e), CD8A (도 8f), CXCL10 (도 8g), CXCL9 (도 8h), CXCR1 (도 8i), HLA-DMB (도 8j), HLA-DRA (도 8k), HLA-DRB1 (도 8l), LGALS9 (도 8m), NKG7 (도 8n), STING1 (도 8o) 및 TNFSF18 (도 8p)에 대한 표적 패널 시그너쳐 점수 ("1" = IO 360; "2" = 온코민 IRRA; "3" TIP; 및 "4" = IOv2)와 비교한 RNA-seq 데이터의 유전자별 산점도이다. 도 8q는 나타낸 바와 같이 각각의 GEP 패널 (IO 360, 온코민 IRRA, TIP 및 IOv2)과 비교하여 도 8a-8p의 각각의 유전자에 대한 RNA-seq와의 상관관계 (피어슨 r)를 요약한 차트이다.
도 9a-9d는 RNA-seq와 비교하여 IO 360 (도 9a), 온코민 IRRA (도 9b), TIP (도 9c) 및 IOv2 (도 9d) GEP 패널을 사용하여 유도된 CD8 시그너쳐 점수의 상관관계를 보여주는 산점도이다. 피어슨 r은 RNA-seq 를 사용하여 유도된 CD8 시그너쳐 점수 대비 각각의 유전자 패널을 사용하여 유도된 CD8 시그너쳐 점수의 비교를 위해 제시되고, "n"은 분석된 상업적 샘플의 수이다 (도 9a-9d).
본 개시내용의 특정 측면은 면역-종양학 (I-O) 요법, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제 요법에 적합한 인간 대상체를 확인하는 방법에 관한 것이다. 일부 측면에서, 본 개시내용은 I-O 요법, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제를 필요로 하는 대상체로부터 수득된 종양 샘플에서 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 유전자의 발현을 측정하는 것을 포함하는, I-O 요법, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제 요법에 적합한 인간 대상체를 확인하는 방법에 관한 것이다. 특정 측면에서, 유전자 패널은 16종의 유전자를 포함한다. 특정 측면에서, 유전자 패널은 적어도 16종의 유전자 및 95종 미만의 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 16종의 유전자는 CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9 (갈렉틴-9), NKG7, STING1, TNFSF18 (GITRL) 및 그의 임의의 조합 중 1종 이상을 포함한다. 본 개시내용의 확인된 유전자 및 유전자 시그너쳐를 포함하는 유전자 패널은, 특히 다수의 종양 유형에 걸쳐 종양 미세환경 (TME) 내의 염증 표현형을 예측하는데 있어서, I-O 요법에 적합하고/거나 그에 반응성인 대상체를 확인하는데 유용하다. 따라서, 일부 측면에서, 유전자 패널 및 그의 사용은 불편하고 부담스러운 CD8+ 면역조직화학을 대체할 수 있다.
I. 용어
본 개시내용이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어가 먼저 정의된다. 본원에 달리 명백하게 제공된 경우를 제외하고, 본 출원에 사용된 각각의 하기 용어는 하기 제시된 의미를 가질 것이다. 추가의 정의가 출원 전반에 걸쳐 제시된다.
측면이 용어 "포함하는"과 함께 본원에 기재된 모든 경우에, "로 이루어진" 및/또는 "로 본질적으로 이루어진"의 용어로 기재된 다른 유사한 측면이 또한 제공되는 것으로 이해된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 관련된 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌 [Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; 및 the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press]은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 본 개시내용에 사용된 많은 용어의 일반적 사전을 제공한다.
단위, 접두어 및 기호는 시스템 인터내셔널 드 유니테스 (SI) 허용 형태로 표시된다. 수치 범위는 범위를 한정한 숫자를 포함한다. 값의 범위가 언급된 경우에, 그 범위의 언급된 상한치와 하한치 사이의 각각의 개재 정수 값 및 그의 각각의 분수가 또한 이러한 값들 사이의 각각의 하위범위와 함께 구체적으로 개시된 것으로 이해되어야 한다. 임의의 범위의 상한치 및 하한치는 독립적으로 범위에 포함되거나 범위로부터 배제될 수 있고, 한계 중 어느 하나, 둘 다가 포함되거나 어느 것도 포함되지 않는 각각의 범위가 또한 본 개시내용 내에 포괄된다. 따라서, 본원에 언급된 범위는 언급된 종점을 포함하여 범위 내의 모든 값에 대한 약칭인 것으로 이해된다. 예를 들어, 1 내지 10의 범위는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 이루어진 군으로부터의 임의의 수, 수의 조합 또는 하위-범위를 포함하는 것으로 이해된다.
값이 명백하게 언급된 경우에, 언급된 값과 거의 동일한 수량 또는 양인 값이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 이해되어야 한다. 조합이 개시되는 경우에, 그 조합의 요소의 각각의 하위조합이 또한 구체적으로 개시되고 본 개시내용의 범주 내에 있다. 반대로, 상이한 요소 또는 요소의 군이 개별적으로 개시된 경우, 그의 조합이 또한 개시된다. 본 개시내용의 임의의 요소가 복수의 대안을 갖는 것으로 개시된 경우에, 각각의 대안이 단독으로 또는 다른 대안과의 임의의 조합으로 배제되는 그 개시내용의 예가 또한 본원에 개시되며; 본 개시내용의 하나 초과의 요소가 이러한 배제를 가질 수 있고, 이러한 배제를 갖는 요소의 모든 조합이 본원에 개시된다.
"투여하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 어느 것을 사용하여 대상체에게 치료제를 포함하는 조성물을 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 면역요법, 예를 들어 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체에 대한 바람직한 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 것을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 경장 및 국소 투여 이외의, 통상적으로 주사에 의한 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 다른 비-비경구 경로는 경구, 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내로, 질로, 직장으로, 설하로 또는 국소로를 포함한다. 또한, 투여는, 예를 들어 1회, 복수회, 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
본원에 사용된 "유해 사건" (AE)은 의학적 치료의 사용과 연관된 임의의 바람직하지 않고 일반적으로 의도하지 않거나 원하지 않는 징후 (비정상적 실험실 발견 포함), 증상 또는 질환이다. 예를 들어, 유해 사건은 치료에 대한 반응으로 일어나는 면역계의 활성화 또는 면역계 세포 (예를 들어, T 세포)의 확장과 연관될 수 있다. 의학적 치료는 1건 이상의 연관된 AE를 가질 수 있고 각각의 AE는 동일하거나 상이한 수준의 중증도를 가질 수 있다. "유해 사건을 변경시킬" 수 있는 방법에 대한 언급은 상이한 치료 요법의 사용과 연관된 1건 이상의 AE의 발생률 및/또는 중증도를 감소시키는 치료 요법을 의미한다.
"항체" (Ab)는 비제한적으로, 항원에 특이적으로 결합하고, 디술피드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)를 포함하는 당단백질 이뮤노글로불린 또는 그의 항원-결합 부분을 포함할 것이다. 각각의 H 쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 불변 도메인, CL을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 칭해지는 보다 보존된 영역이 산재되어 있는, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 칭해지는 초가변성 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 성분 (C1q)을 포함한 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 따라서, 용어 "항-PD-1 항체"는 PD-1에 특이적으로 결합하는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 갖는 전장 항체 및 전장 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 항원-결합 부분의 비제한적 예는 본원의 다른 곳에 제시된다.
이뮤노글로불린은 IgA, 분비형 IgA, IgG 및 IgM을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 통상적으로 공지된 이소형으로부터 유래될 수 있다. IgG 하위부류는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩된 항체 부류 또는 하위부류 (예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다. 용어 "항체"는, 예로서, 자연 발생 및 비-자연 발생 항체 둘 다; 모노클로날 및 폴리클로날 항체; 키메라 및 인간화 항체; 인간 또는 비인간 항체; 완전 합성 항체; 및 단일 쇄 항체를 포함한다. 비인간 항체는 인간에서 그의 면역원성이 감소하도록 재조합 방법에 의해 인간화될 수 있다. 명백하게 언급되지 않는 경우, 및 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 용어 "항체"는 또한 상기 언급된 이뮤노글로불린 중 어느 것의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 부분을 포함하고, 1가 및 2가 단편 또는 부분, 및 단일 쇄 항체를 포함한다.
"단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다 (예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 PD-1 이외의 다른 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 그러나, PD-1에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예컨대 상이한 종으로부터의 PD-1 분자와 교차-반응성을 가질 수 있다. 더욱이, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
용어 "모노클로날 항체" (mAb)는 단일 분자 조성의 항체 분자, 즉 1차 서열이 본질적으로 동일하고 특정한 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타내는 항체 분자의 비-자연 발생 제제를 지칭한다. 모노클로날 항체는 단리된 항체의 예이다. 모노클로날 항체는 하이브리도마, 재조합, 트랜스제닉 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 기술에 의해 생산될 수 있다.
"인간 항체" (HuMAb)는 프레임워크 및 CDR 영역 둘 다가 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 추가로, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우에, 불변 영역은 또한 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된다. 본 개시내용의 인간 항체는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 그라프팅된 것인 항체를 포함하는 것으로 의도되지는 않는다. 용어 "인간 항체" 및 "완전 인간 항체"는 동의어로 사용된다.
"인간화 항체"는 비-인간 항체의 CDR 밖의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두가 인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 상응하는 아미노산으로 대체된 것인 항체를 지칭한다. 인간화 형태의 항체의 한 측면에서, CDR 밖의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두는 인간 이뮤노글로불린으로부터의 아미노산으로 대체된 반면에 1개 이상의 CDR 내의 일부, 대부분 또는 모든 아미노산은 변화되지 않는다. 아미노산의 적은 부가, 결실, 삽입, 치환 또는 변형은, 이들이 특정한 항원에 결합하는 항체의 능력을 제거하지 않는 한, 허용가능하다. "인간화 항체"는 원래 항체의 경우와 유사한 항원 특이성을 유지한다.
"키메라 항체"는, 가변 영역이 하나의 종으로부터 유래되고 불변 영역이 또 다른 종으로부터 유래된 항체, 예컨대 가변 영역은 마우스 항체로부터 유래되고 불변 영역은 인간 항체로부터 유래된 항체를 지칭한다.
"항-항원 항체"는 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 항-PD-1 항체는 PD-1에 특이적으로 결합하고, 항-PD-L1 항체는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 항-CTLA-4 항체는 CTLA-4에 특이적으로 결합한다.
항체의 "항원-결합 부분" ("항원-결합 단편"으로도 불림)은 전체 항체에 의해 결합되는 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 유지하는 항체의 1개 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 제시되었다. 항체, 예를 들어 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 용어 "항원-결합 부분" 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, LC 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fab 단편 (파파인 절단으로부터의 단편) 또는 유사한 1가 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 F(ab')2 단편 (펩신 절단으로부터의 단편) 또는 유사한 2가 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편 (Ward et al., (1989) Nature 341:544-546); (vi) 단리된 상보성 결정 영역 (CDR) 및 (vii) 합성 링커에 의해 임의로 연결될 수 있는 2개 이상의 단리된 CDR의 조합을 포함한다. 추가로, Fv 단편의 2개의 도메인인 VL 및 VH가 별개의 유전자에 의해 코딩되지만, 이들은 재조합 방법을 사용하여, 이들을 단일 단백질 쇄로 제조될 수 있게 하는 합성 링커에 의해 연결될 수 있으며, 여기서 VL 및 VH 영역은 쌍을 이루어 1가 분자를 형성한다 (단일 쇄 Fv (scFv)로 공지됨; 예를 들어, 문헌 [Bird et al. (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조). 이러한 단일 쇄 항체는 또한 항체의 용어 "항원-결합 부분" 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 이들 항체 단편은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 수득되고, 단편은 무손상 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다. 항원-결합 부분은 재조합 DNA 기술에 의해 또는 무손상 이뮤노글로불린의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생산될 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 조성물에 유용한 항체는 유도성 T 세포 공동-자극제 (ICOS), CD137 (4-1BB), CD134 (OX40), NKG2A, CD27, CD96, 글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질 (GITR), 및 포진 바이러스 진입 매개체 (HVEM), 프로그램화된 사멸-1 (PD-1), 프로그램화된 사멸 리간드-1 (PD-L1), 세포독성 T-림프구 항원-4 (CTLA-4), B 및 T 림프구 감쇠자 (BTLA), T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 도메인-3 (TIM-3), 림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3), 아데노신 A2a 수용체 (A2aR), 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 G1 (KLRG-1), 자연 킬러 세포 수용체 2B4 (CD244), CD160, Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체 (TIGIT), 및 T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제자 (VISTA)에 대한 수용체, KIR, TGFβ, IL-10, IL-8, IL-2, B7-H4, Fas 리간드, CXCR4, CSF1R, 메소텔린, CEACAM-1, CD52, HER2, MICA, MICB, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 항원-결합 부분을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"암"은 신체 내 비정상적 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 다양한 질환의 광범위한 군을 지칭한다. 비조절된 세포 분열 및 성장은 분열 및 성장하여 이웃 조직을 침습하고 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 원위 부분으로 전이할 수 있는 악성 종양의 형성을 유발한다.
용어 "면역요법"은 면역 반응을 유도하거나, 증진시키거나, 억제하거나 또는 달리 변형시키는 것을 포함하는 방법에 의해, 질환을 앓거나, 질환에 걸릴 위험이 있거나 또는 질환의 재발을 겪는 대상체를 치료하는 것을 지칭한다. 대상체의 "치료" 또는 "요법"은 질환과 연관된 증상, 합병증 또는 상태 또는 생화학적 적응증의 발병, 진행, 발달, 중증도 또는 재발을 역전시키거나, 완화시키거나, 호전시키거나, 억제하거나, 늦추거나 또는 방지하는 것을 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정 또는 대상체에 대한 활성제의 투여를 지칭한다.
"프로그램화된 사멸-1" (PD-1)은 CD28 패밀리에 속하는 면역억제 수용체를 지칭한다. PD-1은 생체내에서 이전에 활성화된 T 세포 상에서 우세하게 발현되고, 2종의 리간드, PD-L1 및 PD-L2에 결합한다. 본원에 사용된 용어 "PD-1"은 인간 PD-1 (hPD-1), hPD-1의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hPD-1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-1 서열은 진뱅크(GenBank) 수탁 번호 U64863 하에 찾아볼 수 있다.
"프로그램화된 사멸 리간드-1" (PD-L1)은 PD-1에 결합시 T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향조절하는, PD-1에 대한 2종의 세포 표면 당단백질 리간드 중 하나이다 (다른 것은 PD-L2임). 본원에 사용된 용어 "PD-L1"은 인간 PD-L1 (hPD-L1), hPD-L1의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hPD-L1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-L1 서열은 진뱅크 수탁번호 Q9NZQ7 하에 찾아볼 수 있다. 인간 PD-L1 단백질은 인간 CD274 유전자 (NCBI 진(Gene) ID: 29126)에 의해 코딩된다.
본원에 사용된 PD-1 또는 PD-L1 "억제제"는 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용 및/또는 PD-1 및/또는 PD-L1의 활성을 차단, 감소 또는 달리 제한할 수 있는 임의의 분자를 지칭한다. 일부 측면에서, 억제제는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편이다. 다른 측면에서, 억제제는 소분자를 포함한다.
본원에 사용된 "T-세포 표면 당단백질 CD8 알파 쇄" 또는 "CD8A"는 면역 반응에 수반되고 외부 및 내부 공격 둘 다에 대한 반응에서 다수의 기능을 수행하는 내재성 막 당단백질을 지칭한다. T-세포에서, CD8a는 주로 MHC 부류 I 분자 / 펩티드 복합체에 대한 보조-수용체로서 기능한다. CD8A는 T-세포 수용체 (TCR) 및 항원 제시 세포 (APC)에 의해 제시된 MHC 부류 I 단백질과 동시에 상호작용한다. 차례로, CD8a는 Src 키나제 LCK를 TCR-CD3 복합체 근처에 동원한다. 이어서, LCK는 다양한 기질을 인산화시켜 궁극적으로 림포카인 생산, 운동성, 부착 및 세포독성 T-림프구 (CTL)의 활성화를 유도함으로써 상이한 세포내 신호전달 경로를 개시한다. 이러한 메카니즘은 CTL이 감염된 세포 및 종양 세포를 인식하고 제거하는 것을 가능하게 한다. NK-세포에서, 세포 표면에의 CD8A 동종이량체의 존재는 다수의 표적 세포의 접합 및 용해를 허용하는 생존 메카니즘을 제공한다. CD8A 동종이량체 분자는 또한 활성화된 림프구의 생존 및 기억 CD8 T-세포로의 분화를 촉진한다. 완전한 CD8a 아미노산 서열은 유니프롯(UniProt)KB 식별 번호 P01732 하에 찾아볼 수 있다. 인간 CD8a 단백질은 인간 CD8a 유전자 (NCBI 진 ID: 925)에 의해 코딩된다.
본원에 사용된 "림프구 활성화 유전자-3", "LAG3", "LAG-3" 또는 "CD223"은 활성화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포 및 NK 및 수지상 세포의 하위세트의 세포 표면 상에서 발현된 유형 I 막횡단 단백질을 지칭한다. LAG-3 단백질은 T 헬퍼 세포 활성화를 위한 보조-수용체인 CD4와 밀접하게 관련된다. 둘 다의 분자는 4개의 세포외 Ig-유사 도메인을 갖고, 그의 기능적 활성을 위해 그의 리간드인 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II에 대한 결합을 요구한다. LAG-3 단백질은 활성화된 T 세포의 세포 표면 상에서만 발현되고, 세포 표면으로부터의 그의 절단은 LAG-3 신호전달을 종결시킨다. LAG-3은 또한 MHC 부류 II에 결합하지 않는 가용성 단백질로서 발견될 수 있다. LAG-3은 또한 조절 T 세포 (Treg) 활성을 촉진하고 T 세포 활성화 및 증식을 음성 조절하는데 중요한 역할을 한다. 천연 및 유도된 Treg 둘 다는 증가된 LAG-3을 발현하며, 이는 그의 최대 억제 기능에 요구된다. 완전한 인간 LAG-3 아미노산 서열은 유니프롯KB 식별 번호 P18627 하에 찾아볼 수 있다. 인간 LAG-3 단백질은 인간 LAG3 유전자 (NCBI 진 ID: 3902)에 의해 코딩된다.
본원에 사용된 "전사 1-알파/베타의 신호 전달자 및 활성화제" 또는 "STAT1"은 인터페론 (IFN), 시토카인 KITLG/SCF 및 다른 시토카인 및 다른 성장 인자에 대한 세포 반응을 매개하는 신호 전달자 및 전사 활성화제를 지칭한다. 세포 표면 수용체에 대한 유형 I IFN (IFN-알파 및 IFN-베타) 결합 후, 단백질 키나제를 통한 신호전달은 Jak 키나제 (TYK2 및 JAK1)의 활성화 및 STAT1 및 STAT2의 티로신 인산화를 유도한다. 인산화된 STAT는 이량체화되고 ISGF3G/IRF-9와 회합되어 ISGF3 전사 인자로 칭해지는 복합체를 형성하며, 이는 핵에 진입한다. ISGF3은 IFN 자극된 반응 요소 (ISRE)에 결합하여 IFN 자극된 유전자 (ISG)의 전사를 활성화시키며, 이는 세포를 항바이러스 상태로 구동시킨다. 유형 II IFN (IFN-감마)에 반응하여, STAT1은 티로신- 및 세린-인산화된다. 이어서, 이는 IFN-감마-활성화 인자 (GAF)로 칭해지는 동종이량체를 형성하고, 핵 내로 이동하고, IFN 감마 활성화 서열 (GAS)에 결합하여 표적 유전자의 발현을 구동시켜 세포 항바이러스 상태를 유도한다. STAT1은 KITLG/SCF 및 KIT 신호전달에 반응하여 활성화된다. STAT1은 또한 활성화된 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4에 대한 세포 반응을 매개할 수 있다. 완전한 인간 STAT1 아미노산 서열은 유니프롯KB 식별 번호 P42224 하에 찾아볼 수 있다. 인간 STAT1 단백질은 인간 STAT1 유전자 (NCBI 진 ID: 6772)에 의해 코딩된다.
"세포독성 T-림프구 항원-4" (CTLA-4)는 CD28 패밀리에 속하는 면역억제 수용체를 지칭한다. CTLA-4는 생체내에서 전적으로 T 세포 상에서 발현되고, 2종의 리간드인 CD80 및 CD86 (이는 각각 B7-1 및 B7-2로도 불림)에 결합한다. 본원에 사용된 용어 "CTLA-4"는 인간 CTLA-4 (hCTLA-4), hCTLA-4의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hCTLA-4와 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hCTLA-4 서열은 진뱅크 수탁 번호 AAB59385 하에 찾아볼 수 있다.
"대상체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 용어 "비인간 동물"은 척추동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 및 설치류, 예컨대 마우스, 래트 및 기니 피그를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 측면에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
약물 또는 치료제의 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 투여량"은, 단독으로 사용되거나 또는 또 다른 치료제와 조합되어 사용되는 경우에, 질환의 발병에 대해 대상체를 보호하거나, 또는 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지에 의해 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 질환 퇴행을 촉진하는 치료제의 능력은 숙련된 진료의에게 공지된 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다.
예로서, "항암제"는 대상체에서 암 퇴행을 촉진한다. 바람직한 측면에서, 약물의 치료 유효량은 암을 제거하는 지점까지 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행을 촉진하는"은 유효량의 약물을 단독으로 또는 항신생물제와 조합하여 투여하여 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양의 괴사, 적어도 1종의 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지를 일으키는 것을 의미한다. 추가로, 치료와 관련한 용어 "유효한" 및 "유효성"은 약리학적 유효성 및 생리학적 안전성 둘 다를 포함한다. 약리학적 유효성은 환자에서 암 퇴행을 촉진하는 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 약물의 투여로부터 일어나는 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 독성 또는 다른 유해 생리학적 효과 (유해 효과)의 수준을 지칭한다.
본원에 사용된 "면역-종양학" 요법 또는 "I-O" 요법은 대상체에서 종양을 표적화하고 치료하기 위해 면역 반응을 이용하는 것을 포함하는 요법을 지칭한다. 따라서, 본원에 사용된 I-O 요법은 항암 요법의 한 유형이다. 일부 측면에서, I-O 요법은 대상체에게 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, I-O 요법은 대상체에게 면역 세포, 예를 들어 T 세포, 예를 들어 변형된 T 세포, 예를 들어 키메라 항원 수용체 또는 특정한 T 세포 수용체를 발현하도록 변형된 T 세포를 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, I-O 요법은 대상체에게 치료 백신을 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, I-O 요법은 대상체에게 시토카인 또는 케모카인을 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, I-O 요법은 대상체에게 인터류킨을 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, I-O 요법은 대상체에게 인터페론을 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, I-O 요법은 대상체에게 콜로니 자극 인자를 투여하는 것을 포함한다.
종양의 치료에 대한 예로서, 치료 유효량의 항암제는 세포 성장 또는 종양 성장을 비치료 대상체에 비해 바람직하게는 적어도 약 20%, 보다 바람직하게는 적어도 약 40%, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 60%, 및 보다 더 바람직하게는 적어도 약 80% 억제한다. 본 개시내용의 다른 바람직한 측면에서, 종양 퇴행은 적어도 약 20일, 보다 바람직하게는 적어도 약 40일, 또는 보다 더 바람직하게는 적어도 약 60일의 기간 동안 관찰되고 계속될 수 있다. 이들 치료 유효성의 궁극적인 측정에도 불구하고, 면역요법 약물의 평가는 또한 면역-관련 반응 패턴을 감안해야 한다.
"면역 반응"은 관련 기술분야에서 이해되는 바와 같고, 일반적으로 외래 작용제 및 그에 의해 유발되는 질환에 대해 유기체를 보호하는, 이들 작용제 또는 비정상적 세포, 예를 들어 암성 세포에 대한 척추동물 내에서의 생물학적 반응을 지칭한다. 면역 반응은 침입 병원체, 병원체로 감염된 세포 또는 조직, 암성 또는 다른 비정상적 세포, 또는 자가면역 또는 병리학적 염증의 경우에는 정상 인간 세포 또는 조직의 선택적 표적화, 그에 대한 결합, 그에 대한 손상, 그의 파괴 및/또는 그의 척추동물 신체로부터의 제거를 일으키는, 면역계의 1종 이상의 세포 (예를 들어, T 림프구, B 림프구, 자연 킬러 (NK) 세포, 대식세포, 호산구, 비만 세포, 수지상 세포 또는 호중구) 및 이들 세포 중 어느 것 또는 간에 의해 생산된 가용성 거대분자 (항체, 시토카인 및 보체 포함)의 작용에 의해 매개된다. 면역 반응은, 예를 들어 T 세포, 예를 들어 이펙터 T 세포, Th 세포, CD4+ 세포, CD8+ T 세포 또는 Treg 세포의 활성화 또는 억제, 또는 면역계의 임의의 다른 세포, 예를 들어 NK 세포의 활성화 또는 억제를 포함한다.
"면역-관련 반응 패턴"은 암-특이적 면역 반응을 유도함으로써 또는 천연 면역 과정을 변형시킴으로써 항종양 효과를 생성하는, 면역요법제로 치료된 암 환자에서 종종 관찰되는 임상 반응 패턴을 지칭한다. 이러한 반응 패턴은 전통적인 화학요법제의 평가에서는 질환 진행으로 분류되고 약물 실패와 동의어인 종양 부담의 초기 증가 또는 새로운 병변의 출현에 이어지는 유익한 치료 효과를 특징으로 한다. 따라서, 면역요법제의 적절한 평가는 표적 질환에 대한 이들 작용제의 효과의 장기간 모니터링을 요구할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환과 연관된 증상, 합병증, 상태 또는 생화학적 적응증의 진행, 발달, 중증도 또는 재발을 역전시키거나, 완화시키거나, 호전시키거나, 억제하거나, 늦추거나 또는 방지하거나 또는 전체 생존을 증진시킬 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정 또는 대상체에 대한 활성제의 투여를 지칭한다. 치료는 질환을 갖는 대상체의 치료 또는 질환을 갖지 않는 대상체의 치료 (예를 들어, 예방을 위해)일 수 있다.
용어 "유효 용량" 또는 "유효 투여량"은 목적하는 효과를 달성하거나 또는 적어도 부분적으로 달성하기에 충분한 양으로 정의된다. 약물 또는 치료제의 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 투여량"은, 단독으로 사용되거나 또는 또 다른 치료제와 조합되어 사용되는 경우에, 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 전체 생존 (질환, 예컨대 암을 갖는 것으로 진단된 환자가 여전히 살아있는, 질환에 대한 진단일 또는 치료 시작일로부터의 시간의 길이)의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지에 의해 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 약물의 치료 유효량 또는 유효 투여량은 "예방 유효량" 또는 "예방 유효 투여량"을 포함하며, 이는 질환이 발생하거나 질환의 재발을 겪을 위험이 있는 대상체에게 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합되어 투여되는 경우에 질환의 발생 또는 재발을 억제하는 약물의 임의의 양이다. 질환 퇴행을 촉진하거나 질환의 발생 또는 재발을 억제하는 치료제의 능력은 숙련된 진료의에게 공지된 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다.
예로서, 항암제는 대상체에서 암 퇴행을 촉진하는 약물이다. 일부 측면에서, 약물의 치료 유효량은 암을 제거하는 지점까지 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행을 촉진하는"은 유효량의 약물을 단독으로 또는 항신생물제와 조합하여 투여하여 환자에서 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양의 괴사, 적어도 1종의 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 전체 생존의 증가, 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지 또는 달리 질환 증상의 호전을 유발하는 것을 의미한다. 추가로, 치료와 관련한 용어 "유효한" 및 "유효성"은 약리학적 유효성 및 생리학적 안전성 둘 다를 포함한다. 약리학적 유효성은 환자에서 암 퇴행을 촉진하는 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 약물의 투여로부터 일어나는 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 독성 또는 다른 유해 생리학적 효과 (유해 효과)의 수준을 지칭한다.
종양의 치료에 대한 예로서, 약물의 치료 유효량 또는 유효 투여량은 세포 성장 또는 종양 성장을 비치료 대상체에 비해 적어도 약 20%, 적어도 약 40%, 적어도 약 60% 또는 적어도 약 80% 억제한다. 일부 측면에서, 약물의 치료 유효량 또는 유효 투여량은 세포 성장 또는 종양 성장을 완전히 억제하며, 즉 세포 성장 또는 종양 성장을 100% 억제한다. 종양 성장을 억제하는 화합물의 능력은 본원에 기재된 검정을 사용하여 평가될 수 있다. 대안적으로, 조성물의 이러한 특성은 세포 성장을 억제하는 화합물의 능력을 조사함으로써 평가될 수 있고, 이러한 억제는 숙련된 진료의에게 공지된 검정에 의해 시험관내에서 측정될 수 있다. 본원에 기재된 일부 측면에서, 종양 퇴행은 적어도 약 20일, 적어도 약 40일 또는 적어도 약 60일의 기간 동안 관찰되고 계속될 수 있다.
본원에 사용된 "암 유전자 패널", "유전성 암 패널", "포괄적 암 패널" 또는 "다유전자 암 패널"은 코딩 영역, 인트론, 프로모터 및/또는 mRNA 전사체를 포함한 표적화된 암 유전자의 하위세트를 서열분석하는 방법을 지칭한다. 일부 측면에서, CGP는 적어도 약 15종, 적어도 약 20종, 적어도 약 25종, 적어도 약 30종, 적어도 약 35종, 적어도 약 40종, 적어도 약 45종 또는 적어도 약 50종의 표적화된 암 유전자의 서열분석을 포함한다.
용어 "미소위성체 불안정성" 또는 "MSI"는 특정 세포 (예컨대 종양 세포)의 DNA에서 발생하는 변화로서, 미소위성체의 반복부 (DNA의 짧은 반복 서열)의 수가 그것이 유전되었을 때 DNA에 있던 반복부의 수와 상이한 것을 지칭한다. MSI는 높은 미소위성체 불안정성 (MSI-H) 또는 낮은 미소위성체 불안정성 (MSI-L)일 수 있다. 미소위성체는 1-6개 염기의 짧은 탠덤 DNA 반복 서열이다. 이들은 DNA 복제 오류를 나타는 경향이 있으며, 이는 미스매치 복구 (MMR)에 의해 복구된다. 따라서, 미소위성체는 게놈 불안정성, 특히 결핍 미스매치 복구 (dMMR)의 우수한 지표이다. MSI는 통상적으로 5종의 미소위성체 마커 (BAT-25, BAT-26, NR21, NR24 및 NR27)를 스크리닝함으로써 진단된다. MSI-H는 분석된 5종의 미소위성체 마커 중 적어도 2종의 불안정한 마커 (또는 보다 큰 패널이 사용되는 경우에 마커의 ≥30%)의 존재를 나타낸다. MSI-L은 1종의 MSI 마커 (또는 보다 큰 패널에서 마커의 10%-30%)의 불안정성을 의미한다. MSS는 불안정한 미소위성체 마커의 부재를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 대상체로부터 단리된 생물학적 물질을 지칭한다. 생물학적 샘플은, 예를 들어 종양 (또는 순환 종양 세포) 내의 핵산을 서열분석하고 서열분석된 핵산 내의 게놈 변경을 확인함으로써 표적 유전자 발현을 결정하는데 적합한 임의의 생물학적 물질을 함유할 수 있다. 생물학적 샘플은 임의의 적합한 생물학적 조직 또는 유체, 예컨대, 예를 들어 종양 조직, 혈액, 혈장 및 혈청일 수 있다. 한 측면에서, 샘플은 종양 샘플이다. 일부 측면에서, 종양 샘플은 종양 조직 생검, 예를 들어 포르말린-고정, 파라핀-포매 (FFPE) 종양 조직 또는 신선-동결 종양 조직 등으로부터 수득될 수 있다. 또 다른 측면에서, 생물학적 샘플은 액체 생검이고, 일부 측면에서 혈액, 혈청, 혈장, 순환 종양 세포, 엑소RNA, ctDNA 및 cfDNA 중 1종 이상을 포함하는 액체 생검이다.
본원에 사용된 "종양 샘플"은 종양 조직을 포함하는 생물학적 샘플을 지칭한다. 일부 측면에서, 종양 샘플은 종양 생검이다. 일부 측면에서, 종양 샘플은 종양 미세환경 (TME)에 존재하는 종양 세포 및 1종 이상의 비-종양 세포를 포함한다. 본 개시내용의 목적상, TME는 적어도 2개의 영역으로 구성된다. 종양 "실질"은 우세하게 종양 세포를 포함하는 TME의 영역, 예를 들어 대량의 종양 세포를 포함하는 TME의 일부 (또는 일부들)이다. 종양 실질은 반드시 종양 세포만으로 이루어지는 것은 아니며, 오히려 다른 세포, 예컨대 기질 세포 및/또는 림프구가 또한 실질에 존재할 수 있다. TME의 "기질" 영역은 인접한 비-종양 세포를 포함한다. 일부 측면에서, 종양 샘플은 종양 실질의 모두 또는 일부 및 기질의 1종 이상의 세포를 포함한다. 일부 측면에서, 종양 샘플은 실질로부터 수득된다. 일부 측면에서 종양 샘플은 기질로부터 수득된다. 다른 측면에서, 종양 샘플은 실질 및 기질로부터 수득된다.
대안적 사용 (예를 들어, "또는")은 대안 중 하나, 둘 다 또는 그의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 단수 형태는 임의의 언급되거나 열거된 성분 중 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내의 값 또는 조성을 지칭하며, 이는 부분적으로 값 또는 조성이 측정 또는 결정되는 방법, 즉 측정 시스템의 한계에 좌우될 것이다. 예를 들어, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야에서의 실시에 따라 1 또는 1 초과의 표준 편차 내에 있음을 의미할 수 있다. 대안적으로, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 최대 10%의 범위를 의미할 수 있다. 추가로, 특히 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 용어는 값의 최대 10배 또는 최대 5배를 의미할 수 있다. 특정한 값 또는 조성이 출원 및 청구범위에 제공되는 경우에, 달리 언급되지 않는 한, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"의 의미는 그러한 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내에 있는 것으로 가정되어야 한다.
본원에 기재된 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비 범위 또는 정수 범위는 달리 나타내지 않는 한, 언급된 범위 내의 임의의 정수 값, 및 적절한 경우에, 그의 분율 (예컨대 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용의 다양한 측면이 하기 서브섹션에 추가로 상세하게 기재된다.
II. 본 개시내용의 방법
본 개시내용의 일부 측면은 I-O 요법, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제 요법을 필요로 하는 대상체로부터 수득된 종양 샘플에서 범종양 (본원에서 다종양으로도 지칭됨) 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 유전자의 발현을 측정하는 것을 포함하는, I-O 요법, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제 요법에 적합한 인간 대상체를 확인하는 방법에 관한 것이다. TME 내의 염증은 I-O 요법에 대한 잠재적 반응성의 지표일 수 있다. 그러나, 종양 내의 염증을 측정하는 현대 방법은 종양 생검에서 CD8 발현을 검출하고 분석하기 위해 힘든 면역조직화학 과정을 요구한다. 놀랍게도, 비교적 소수의 유전자 (일부 측면에서, 적어도 약 16종의 유전자)의 발현 패턴이 종양 미세환경 내의 염증과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 일부 측면에서, 본원에 기재된 방법은 시간-소모적인 IHC에 대한 필요를 대체할 수 있다. 일부 측면에서, 측정은 시험관내에서 수행된다.
일부 측면에서, 유전자 패널은 1종 이상의 추가의 유전자를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 2종 내지 적어도 약 100종의 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 2종 내지 적어도 약 95종, 적어도 2종 내지 적어도 약 90종, 적어도 2종 내지 적어도 약 85종, 적어도 2종 내지 적어도 약 80종, 적어도 2종 내지 적어도 약 75종, 적어도 2종 내지 적어도 약 70종, 적어도 2종 내지 적어도 약 65종, 적어도 2종 내지 적어도 약 60종, 적어도 2종 내지 적어도 약 55종, 적어도 2종 내지 적어도 약 50종, 적어도 2종 내지 적어도 약 45종, 적어도 2종 내지 적어도 약 40종, 적어도 2종 내지 적어도 약 35종, 적어도 2종 내지 적어도 약 30종, 적어도 2종 내지 적어도 약 25종, 적어도 2종 내지 적어도 약 20종, 적어도 2종 내지 적어도 약 15종, 적어도 2종 내지 적어도 약 10종, 적어도 2종 내지 적어도 약 9종, 적어도 2종 내지 적어도 약 8종, 적어도 2종 내지 적어도 약 7종, 적어도 2종 내지 적어도 약 6종, 적어도 2종 내지 적어도 약 5종, 또는 적어도 2종 내지 적어도 약 4종의 유전자를 포함한다.
일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 2종, 적어도 약 3종, 적어도 약 4종, 적어도 약 5종, 적어도 약 6종, 적어도 약 7종, 적어도 약 8종, 적어도 약 9종, 적어도 약 10종, 적어도 약 11종, 적어도 약 12종, 적어도 약 13종, 적어도 약 14종, 적어도 약 15종, 적어도 약 20종, 적어도 약 25종, 적어도 약 30종, 적어도 약 35종, 적어도 약 40종, 적어도 약 45종, 적어도 약 50종, 적어도 약 55종, 적어도 약 60종, 적어도 약 65종, 적어도 약 70종, 적어도 약 75종, 적어도 약 80종, 적어도 약 85종, 적어도 약 90종, 적어도 약 95종 또는 적어도 약 100종의 유전자를 포함한다.
특정 측면에서, 유전자 패널은 적어도 2종의 유전자를 포함한다. 특정 측면에서, 유전자 패널은 적어도 3종의 유전자를 포함한다. 특정 측면에서, 유전자 패널은 적어도 4종의 유전자를 포함한다. 특정 측면에서, 유전자 패널은 적어도 5종의 유전자를 포함한다. 특정 측면에서, 유전자 패널은 적어도 6종의 유전자를 포함한다. 특정 측면에서, 유전자 패널은 적어도 7종의 유전자를 포함한다. 특정 측면에서, 유전자 패널은 적어도 8종의 유전자를 포함한다. 특정 측면에서, 유전자 패널은 적어도 9종의 유전자를 포함한다. 특정 측면에서, 유전자 패널은 적어도 10종의 유전자를 포함한다. 특정 측면에서, 유전자 패널은 적어도 11종의 유전자를 포함한다. 특정 측면에서, 유전자 패널은 적어도 12종의 유전자를 포함한다. 특정 측면에서, 유전자 패널은 적어도 13종의 유전자를 포함한다. 특정 측면에서, 유전자 패널은 적어도 14종의 유전자를 포함한다. 특정 측면에서, 유전자 패널은 적어도 15종의 유전자를 포함한다. 특정 측면에서, 유전자 패널은 적어도 16종의 유전자를 포함한다. 특정 측면에서, 유전자 패널은 적어도 17종의 유전자를 포함한다. 특정 측면에서, 유전자 패널은 적어도 18종의 유전자를 포함한다. 특정 측면에서, 유전자 패널은 적어도 19종의 유전자를 포함한다. 특정 측면에서, 유전자 패널은 적어도 20종의 유전자를 포함한다.
특정 측면에서, 유전자 패널은 16종의 유전자를 포함한다. 특정 측면에서, 유전자 패널은 16종의 유전자로 이루어진다. 일부 측면에서, 16종의 유전자는 CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9 (갈렉틴-9), NKG7, STING1, TNFSF18 (GITRL) 및 그의 임의의 조합 중 1종 이상을 포함한다. 일부 측면에서, 16종의 유전자는 CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1, TNFSF18 및 그의 임의의 조합 중 2종 이상을 포함한다. 일부 측면에서, 16종의 유전자는 CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1, TNFSF18 및 그의 임의의 조합 중 3종 이상을 포함한다. 일부 측면에서, 16종의 유전자는 CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1, TNFSF18 및 그의 임의의 조합 중 4종 이상을 포함한다. 일부 측면에서, 16종의 유전자는 CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1, TNFSF18 및 그의 임의의 조합 중 5종 이상을 포함한다. 일부 측면에서, 16종의 유전자는 CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1, TNFSF18 및 그의 임의의 조합 중 6종 이상을 포함한다. 일부 측면에서, 16종의 유전자는 CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1, TNFSF18 및 그의 임의의 조합 중 7종 이상을 포함한다. 일부 측면에서, 16종의 유전자는 CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1, TNFSF18 및 그의 임의의 조합 중 8종 이상을 포함한다. 일부 측면에서, 16종의 유전자는 CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1, TNFSF18 및 그의 임의의 조합 중 9종 이상을 포함한다. 일부 측면에서, 16종의 유전자는 CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1, TNFSF18 및 그의 임의의 조합 중 10종 이상을 포함한다. 일부 측면에서, 16종의 유전자는 CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1, TNFSF18 및 그의 임의의 조합 중 11종 이상을 포함한다. 일부 측면에서, 16종의 유전자는 CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1, TNFSF18 및 그의 임의의 조합 중 12종 이상을 포함한다. 일부 측면에서, 16종의 유전자는 CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1, TNFSF18 및 그의 임의의 조합 중 13종 이상을 포함한다. 일부 측면에서, 16종의 유전자는 CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1, TNFSF18 및 그의 임의의 조합 중 14종 이상을 포함한다. 일부 측면에서, 16종의 유전자는 CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1, TNFSF18 및 그의 임의의 조합 중 15종 이상을 포함한다. 일부 측면에서, 16종의 유전자는 CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1 및 TNFSF18을 포함한다.
일부 측면에서, 유전자 패널은 CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1, TNFSF18 및 1종 이상의 추가의 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 약 5종, 적어도 약 6종, 적어도 약 7종, 적어도 약 8종, 적어도 약 9종, 적어도 약 10종, 적어도 약 15종, 적어도 약 20종, 적어도 약 25종, 적어도 약 30종, 적어도 약 35종, 적어도 약 40종, 적어도 약 45종, 적어도 약 50종, 적어도 약 55종, 적어도 약 60종, 적어도 약 65종, 적어도 약 70종 또는 적어도 약 75종의 추가의 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 95종 미만의 유전자를 포함하며, 여기서 유전자는 CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1 및 TNFSF18을 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 90종 미만의 유전자, 약 85종 미만의 유전자, 약 80종 미만의 유전자, 약 75종 미만의 유전자, 약 70종 미만의 유전자, 약 65종 미만의 유전자, 약 60종 미만의 유전자, 약 55종 미만의 유전자, 약 50종 미만의 유전자, 약 45종 미만의 유전자, 약 40종 미만의 유전자, 약 35종 미만의 유전자, 약 30종 미만의 유전자, 약 25종 미만의 유전자 또는 약 20종 미만의 유전자를 포함하며, 여기서 유전자는 CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1 및 TNFSF18을 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 16 내지 90종의 유전자, 16 내지 약 85종의 유전자, 16 내지 약 70종의 유전자, 16 내지 약 65종의 유전자, 16 내지 약 60종의 유전자, 16 내지 약 55종의 유전자, 16 내지 약 50종의 유전자, 16 내지 약 45종의 유전자, 16 내지 약 40종의 유전자, 16 내지 약 35종의 유전자, 16 내지 약 30종의 유전자, 16 내지 약 25종의 유전자, 16 내지 약 20종의 유전자를 포함하며, 여기서 유전자는 CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1 및 TNFSF18을 포함한다.
일부 측면에서, 1종 이상의 추가의 유전자는 CCL2, CCL3, CCR2, CCR5, CD274, CD28, CD3, CD73, CD80, CD86, CMKLR1, CSF1R, CTLA-4, CXCL11, CXCR2, CXCR6, EP4, GITR, GZMA, GZMK, HLA-DMA, HLA-DOA, HLA-DOB, HLA-DQA1, HLA-E, ICOS, ICOS-L, IDO1, IFNG, IL8, IRF1, KIR-Liri, LAG3, Nectin-2, NKG2D, OX40, OX40L, Pan-KIR-L, Pan-KIR-S, PD1, PDCD1LG2, PRF1, PSMB10, PVR, STAT1, STING, TDO2, TIGIT, TIM3 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된다.
일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 1종의 하우스키핑 유전자를 포함한다. 본원에 사용된 하우스키핑 유전자는 다양한 세포 유형에 걸쳐 거의 일정한 수준으로 발현되는 유전자이다. 따라서, 하우스 키핑 유전자의 발현은 샘플 내 세포의 수에 상대적일 수 있으며, 이는 다른 가변 유전자의 발현을 정규화하는 수단으로서 작용한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 2종의 하우스키핑 유전자, 적어도 3종의 하우스키핑 유전자, 적어도 하우스키핑 유전자, 적어도 4종의 하우스키핑 유전자, 적어도 5종의 하우스키핑 유전자, 적어도 6종의 하우스키핑 유전자, 적어도 7종의 하우스키핑 유전자, 적어도 8종의 하우스키핑 유전자, 적어도 9종의 하우스키핑 유전자, 적어도 10종의 하우스키핑 유전자, 적어도 11종의 하우스키핑 유전자, 적어도 12종의 하우스키핑 유전자, 적어도 13종의 하우스키핑 유전자, 적어도 14종의 하우스키핑 유전자, 적어도 15종의 하우스키핑 유전자, 적어도 16종의 하우스키핑 유전자, 적어도 17종의 하우스키핑 유전자, 적어도 18종의 하우스키핑 유전자, 적어도 19종의 하우스키핑 유전자, 적어도 20종의 하우스키핑 유전자, 적어도 21종의 하우스키핑 유전자, 적어도 22종의 하우스키핑 유전자, 적어도 23종의 하우스키핑 유전자, 적어도 24종의 하우스키핑 유전자, 적어도 25종의 하우스키핑 유전자, 적어도 26종의 하우스키핑 유전자, 적어도 하우스키핑 유전자, 적어도 27종의 하우스키핑 유전자, 적어도 28종의 하우스키핑 유전자, 적어도 29종의 하우스키핑 유전자, 적어도 30종의 하우스키핑 유전자, 적어도 35종의 하우스키핑 유전자, 적어도 40종의 하우스키핑 유전자, 적어도 45종의 하우스키핑 유전자, 적어도 50종의 하우스키핑 유전자, 적어도 55종의 하우스키핑 유전자, 적어도 60종의 하우스키핑 유전자, 적어도 65종의 하우스키핑 유전자, 적어도 70종의 하우스키핑 유전자, 적어도 75종의 하우스키핑 유전자, 적어도 80종의 하우스키핑 유전자, 적어도 85종의 하우스키핑 유전자, 적어도 85종의 하우스키핑 유전자, 적어도 90종의 하우스키핑 유전자, 적어도 95종의 하우스키핑 유전자 또는 적어도 100종의 하우스키핑 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 2종의 하우스키핑 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 3종의 하우스키핑 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 4종의 하우스키핑 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 5종의 하우스키핑 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 6종의 하우스키핑 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 7종의 하우스키핑 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 8종의 하우스키핑 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 9종의 하우스키핑 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 10종의 하우스키핑 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 11종의 하우스키핑 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 12종의 하우스키핑 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 13종의 하우스키핑 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 14종의 하우스키핑 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 15종의 하우스키핑 유전자를 포함한다.
관련 기술분야에 공지된 임의의 하우스키핑 유전자가 본원에 개시된 유전자 패널에 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 하우스키핑 유전자는 ACTB, ATP5F1, DDX5, EEF1G, GAPDH, NCL, OAZ1, PPIA, RPL38, RPL6, RPS7, SLC25A3, SOD1, YWHAZ 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 1종의 대조군 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 2종의 대조군 유전자, 적어도 3종의 대조군 유전자, 적어도 대조군 유전자, 적어도 4종의 대조군 유전자, 적어도 5종의 대조군 유전자, 적어도 6종의 대조군 유전자, 적어도 7종의 대조군 유전자, 적어도 8종의 대조군 유전자, 적어도 9종의 대조군 유전자, 적어도 10종의 대조군 유전자, 적어도 11종의 대조군 유전자, 적어도 12종의 대조군 유전자, 적어도 13종의 대조군 유전자, 적어도 14종의 대조군 유전자, 적어도 15종의 대조군 유전자, 적어도 16종의 대조군 유전자, 적어도 17종의 대조군 유전자, 적어도 18종의 대조군 유전자, 적어도 19종의 대조군 유전자, 적어도 20종의 대조군 유전자, 적어도 21종의 대조군 유전자, 적어도 22종의 대조군 유전자, 적어도 23종의 대조군 유전자, 적어도 24종의 대조군 유전자, 적어도 25종의 대조군 유전자, 적어도 26종의 대조군 유전자, 적어도 대조군 유전자, 적어도 27종의 대조군 유전자, 적어도 28종의 대조군 유전자, 적어도 29종의 대조군 유전자, 적어도 30종의 대조군 유전자, 적어도 35종의 대조군 유전자, 적어도 40종의 대조군 유전자, 적어도 45종의 대조군 유전자, 적어도 50종의 대조군 유전자, 적어도 55종의 대조군 유전자, 적어도 60종의 대조군 유전자, 적어도 65종의 대조군 유전자, 적어도 70종의 대조군 유전자, 적어도 75종의 대조군 유전자, 적어도 80종의 대조군 유전자, 적어도 85종의 대조군 유전자, 적어도 85종의 대조군 유전자, 적어도 90종의 대조군 유전자, 적어도 95종의 대조군 유전자 또는 적어도 100종의 대조군 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 2종의 대조군 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 3종의 대조군 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 4종의 대조군 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 5종의 대조군 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 6종의 대조군 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 7종의 대조군 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 8종의 대조군 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 9종의 대조군 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 10종의 대조군 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 11종의 대조군 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 12종의 대조군 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 13종의 대조군 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 14종의 대조군 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 15종의 대조군 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 16종의 대조군 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 17종의 대조군 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 18종의 대조군 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 19종의 대조군 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 적어도 20종의 대조군 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 대조군 유전자는 ANT1, ANT2, ANT3, ANT4, PCL-1, PCL-10, PCL-2, PCL-3, PCL-4, PCL-5, PCL-6, PCL-7, PCL-8, PCL-9, POS1, POS2, POS3, POS4 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 측면에서, 1종 이상의 추가의 유전자는 CCL2, CCL3, CCR2, CCR5, CD274, CD28, CD3, CD73, CD80, CD86, CMKLR1, CSF1R, CTLA-4, CXCL11, CXCR2, CXCR6, EP4, GITR, GZMA, GZMK, HLA-DMA, HLA-DOA, HLA-DOB, HLA-DQA1, HLA-E, ICOS, ICOS-L, IDO1, IFNG, IL8, IRF1, KIR-리, LAG3, Nectin-2, NKG2D, OX40, OX40L, Pan-KIR-L, Pan-KIR-S, PD1, PDCD1LG2, PRF1, PSMB10, PVR, STAT1, STING, TDO2, TIGIT, TIM3, ANT1, ANT2, ANT3, ANT4, PCL-1, PCL-10, PCL-2, PCL-3, PCL-4, PCL-5, PCL-6, PCL-7, PCL-8, PCL-9, POS1, POS2, POS3, POS4, ACTB, ATP5F1, DDX5, EEF1G, GAPDH, NCL, OAZ1, PPIA, RPL38, RPL6, RPS7, SLC25A3, SOD1, YWHAZ 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된다.
일부 측면에서, 범종양 염증 패널의 1종 이상의 유전자는 염증에 수반되는 적어도 1종의 유전자, 예를 들어 적어도 1종의 염증 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 범종양 염증 패널의 1종 이상의 유전자는 T 세포 마커인 적어도 1종의 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 범종양 염증 패널의 1종 이상의 유전자는 대식세포 마커인 적어도 1종의 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 범종양 염증 패널의 1종 이상의 유전자는 HLA 유전자인 적어도 1종의 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, HLA 유전자는 MHC 부류 I 유전자이다. 일부 측면에서, HLA 유전자는 MHC 부류 II 유전자이다. 일부 측면에서, 범종양 염증 패널의 1종 이상의 유전자는 인터페론 유전자인 적어도 1종의 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 범종양 염증 패널의 1종 이상의 유전자는 인터페론 감마 경로의 일부인 단백질을 코딩하는 적어도 1종의 유전자를 포함한다. 일부 측면에서, 범종양 염증 패널의 1종 이상의 유전자는 체크포인트 억제제인 단백질을 코딩하는 적어도 1종의 유전자를 포함한다.
II.A. 유전자 발현 프로파일링
본원에 사용된 유전자 발현 프로파일링은 본원에 개시된 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 유전자의 조합된 발현 수준의 측정이다. 일부 측면에서, 측정은 대상체로부터 수득된 샘플을 사용하여 이루어진다. 특정 측면에서, 샘플은 종양 샘플이다. 1개 이상의 종양 세포를 포함하는 임의의 생물학적 샘플이 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 샘플은 종양 생검, 혈액 샘플, 혈청 샘플 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된다. 특정 측면에서, 샘플은 본원에 기재된 요법, 예를 들어 I-O 요법, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 효능제의 투여 전의 대상체로부터 수집된 종양 생검이다. 특정한 측면에서, 대상체로부터 수득된 샘플은 포르말린-고정 종양 생검이다. 일부 측면에서, 대상체로부터 수득된 샘플은 파라핀-포매 종양 생검이다. 일부 측면에서, 대상체로부터 수득된 샘플은 신선-동결 종양 생검이다.
특정한 유전자 또는 유전자들의 패널의 발현을 측정하기 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법이 본 개시내용의 방법에 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 범종양 염증 유전자 패널의 유전자 중 1종 이상의 발현은 유전자로부터 전사된 mRNA의 존재, 유전자에 의해 코딩된 단백질의 존재 또는 둘 다를 검출함으로써 결정된다.
일부 측면에서, 유전자의 발현은 대상체로부터 수득된 샘플에서 유전자 mRNA의 수준을 측정함으로써 결정된다. 특정 측면에서, 유전자 발현 프로파일은 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 유전자의 mRNA 전사체의 수준을 측정함으로써 결정된다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 유전자 mRNA의 수준을 측정할 수 있다. 일부 측면에서, 유전자 mRNA는 리버스 트랜스크립타제 PCR을 사용하여 측정된다. 일부 측면에서, 유전자 mRNA는 뉴클레아제 보호 검정을 사용하여 측정된다. 일부 측면에서, 유전자 mRNA는 차세대 서열분석 (NGS)을 사용하여 측정된다. 일부 측면에서, 유전자 mRNA는 RNA 계내 혼성화를 사용하여 측정된다.
일부 측면에서, 유전자의 발현은 대상체로부터 수득된 샘플에서 유전자에 의해 코딩된 단백질의 수준을 측정함으로써 결정된다. 특정 측면에서, 유전자 발현 프로파일은 대상체로부터 수득된 샘플에서 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 유전자에 의해 코딩된 단백질의 수준을 측정함으로써 결정된다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 단백질의 수준을 측정할 수 있다. 일부 측면에서, 유전자 발현 프로파일은 면역조직화학 (IHC) 검정을 사용하여 측정된다. 특정 측면에서, IHC는 자동화 IHC이다.
일부 측면에서, 범종양 염증 유전자 패널의 유전자 중 1종 이상의 발현은 1종 이상의 하우스키핑 유전자의 발현에 대해 정규화된다. 일부 측면에서, 1종 이상의 하우스키핑 유전자는 다양한 대상체에서 다양한 종양 유형에 걸쳐 비교적 일관된 발현을 갖는 유전자로 구성된다.
일부 측면에서, 미가공 유전자 발현 값은 표준 유전자 발현 프로파일링 프로토콜에 따라 정규화된다. 이들 측면에서, 유전자 발현 프로파일은 시그너쳐 내의 모든 표적 유전자에 걸친 log2-변환된, 정규화되고 스케일링된 발현 값의 중앙값 또는 평균으로서 계산될 수 있고, 선형 스케일로 제시될 수 있다. 특정 측면에서, 프로파일은 유전자 발현이 특정한 조건 하에 상향조절되는지 하향조절되는지 여부에 따라 양성 또는 음성 값을 갖는다.
특정 측면에서, 증가된/감소된 발현은 참조 샘플 내 동일한 유전자 또는 유전자들의 발현보다 더 큰/더 작은 발현 수준을 특징으로 한다. 일부 측면에서, 참조 샘플은 동일한 대상체의 비-종양 조직을 포함한다. 일부 측면에서, 참조 샘플은 동일한 대상체의 상응하는 비-종양 조직을 포함한다. 일부 측면에서, 참조 샘플은 종양을 갖지 않는 대상체에서의 상응하는 조직을 포함한다. 일부 측면에서, 참조 샘플은 1명 초과의 다른 대상체로부터의 1종 초과의 종양 조직 샘플을 포함하며, 예를 들어 증가된 발현은 1종 초과의 다른 종양 샘플에 걸친 평균 발현 수준에 비한 것이다.
일부 측면에서, 증가된/감소된 발현은 참조 발현 수준보다 더 큰/더 작은 발현 수준을 특징으로 한다. 일부 측면에서, 참조 발현 수준은 평균 발현 수준이다. 일부 측면에서, 평균 발현 수준은 대상체 집단으로부터 수득된 종양 샘플 내 유전자 패널에 존재하는 유전자 (또는 다수의 유전자)의 발현을 측정하고, 대상체의 집단에 대한 평균을 계산함으로써 결정된다. 일부 측면에서, 대상체 집단의 각각의 구성원은 I-O 요법, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제가 투여되고 있는 대상체와 동일한 종양을 앓는다.
일부 측면에서, 상향조절되는 유전자의 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준보다 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175%, 적어도 약 200%, 적어도 약 225%, 적어도 약 250%, 적어도 약 275% 또는 적어도 약 300% 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 25% 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 30% 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 35% 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 40% 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 45% 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 50% 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 55% 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 60% 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 65% 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 70% 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 75% 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 80% 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 85% 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 90% 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 95% 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 100% 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 125% 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 150% 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 175% 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 200% 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 225% 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 250% 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 275% 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 300% 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다.
일부 측면에서, 상향조절되는 유전자의 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.25배, 적어도 약 1.30배, 적어도 약 1.35배, 적어도 약 1.40배, 적어도 약 1.45배, 적어도 약 1.50배, 적어도 약 1.55배, 적어도 약 1.60배, 적어도 약 1.65배, 적어도 약 1.70배, 적어도 약 1.75배, 적어도 약 1.80배, 적어도 약 1.85배, 적어도 약 1.90배, 적어도 약 1.95배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.25배, 적어도 약 2.50배, 적어도 약 2.75배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.25배, 적어도 약 3.50배, 적어도 약 3.75배 또는 적어도 약 400배 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.25배 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.30배 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.35배 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.40배 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.45배 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.50배 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.55배 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.60배 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.65배 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.70배 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.75배 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.80배 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.85배 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.90배 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.95배 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 2배 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 2.25배 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 2.50배 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 2.75배 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 3배 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 3.25배 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 3.50배 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 3.75배 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 증가된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 4배 더 높은 발현 수준을 특징으로 한다.
특정 측면에서, 하향조절되는 유전자의 감소된 발현은 참조 발현 수준보다 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 일부 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준보다 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175%, 적어도 약 200%, 적어도 약 225%, 적어도 약 250%, 적어도 약 275% 또는 적어도 약 300% 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 25% 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 30% 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 35% 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 40% 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 45% 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 50% 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 55% 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 60% 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 65% 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 70% 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 75% 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 80% 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 85% 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 90% 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 95% 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 100% 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 125% 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 150% 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 175% 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 200% 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 225% 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 250% 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 275% 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 300% 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다.
일부 측면에서, 하향조절되는 유전자의 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.25배, 적어도 약 1.30배, 적어도 약 1.35배, 적어도 약 1.40배, 적어도 약 1.45배, 적어도 약 1.50배, 적어도 약 1.55배, 적어도 약 1.60배, 적어도 약 1.65배, 적어도 약 1.70배, 적어도 약 1.75배, 적어도 약 1.80배, 적어도 약 1.85배, 적어도 약 1.90배, 적어도 약 1.95배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.25배, 적어도 약 2.50배, 적어도 약 2.75배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.25배, 적어도 약 3.50배, 적어도 약 3.75배 또는 적어도 약 400배 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.25배 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.30배 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.35배 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.40배 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.45배 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.50배 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.55배 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.60배 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.65배 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.70배 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.75배 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.80배 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.85배 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.90배 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 1.95배 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 2배 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 2.25배 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 2.50배 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 2.75배 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 3배 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 3.25배 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 3.50배 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 3.75배 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 감소된 발현은 참조 샘플 내 발현 수준 또는 평균 발현 수준보다 적어도 약 4배 더 낮은 발현 수준을 특징으로 한다.
II.B. 치료 방법
본 개시내용의 특정 측면은 요법에 적합한 대상체를 확인한 다음, 적합한 대상체에게 요법을 투여하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 적합한 대상체를 확인하는 방법은 임의의 면역-종양학 (I-O) 요법에 앞서 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 적합한 대상체에게 PD-1, PD-L1, CTLA-4, LAG-3, TIGIT, TIM3, CSF1R, NKG2a, OX40, ICOS, CD137, KIR, TGFβ, IL-10, IL-8, IL-2, CD96, VISTA, B7-H4, Fas 리간드, CXCR4, 메소텔린, CD27, GITR, MICA, MICB 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다.
일부 측면에서, I-O 요법을 필요로 하는 환자를 확인하는 방법은 (a) 환자로부터 종양 샘플을 수득하는 단계, 및 (b) CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1, TNFSF18 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된 유전자 패널 중 1종 이상의 유전자의 발현 수준을 분석하는 단계를 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1 및 TNFSF18을 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1 및 TNFSF18로 이루어진다. 일부 측면에서, 방법은 1종 이상의 유전자의 발현 수준을 분석하기 전에 종양 샘플로부터 mRNA를 단리하는 것을 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널 중 1종 이상의 유전자의 발현 수준은 종양 샘플에서 유전자 패널 중 1종 이상의 유전자의 mRNA 수준을 측정함으로써 분석된다. 일부 측면에서, 발현 수준은 뉴클레아제 보호 검정을 사용하여 측정된다. 일부 측면에서, 발현 수준은 차세대 서열분석을 사용하여 측정된다. 일부 측면에서, 발현 수준은 리버스 트랜스크립타제 폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR)을 사용하여 측정된다.
일부 측면에서, 적합한 대상체에게 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다. 일부 측면에서, 적합한 대상체에게 PD-L1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다. 일부 측면에서, 적합한 대상체에게 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다. 일부 측면에서, 적합한 대상체에게 LAG-3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다. 일부 측면에서, 적합한 대상체에게 TIGIT에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다. 일부 측면에서, 적합한 대상체에게 TIM3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다. 일부 측면에서, 적합한 대상체에게 GITR에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다. 일부 측면에서, 적합한 대상체에게 MICA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다. 일부 측면에서, 적합한 대상체에게 MICB에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다. 일부 측면에서, 적합한 대상체에게 CSF1R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다.
일부 측면에서, 적합한 대상체에게 본원에 개시된 1종 초과의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다. 일부 측면에서, 적합한 대상체에게 적어도 2종의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다. 일부 측면에서, 적합한 대상체에게 적어도 3종의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다. 특정 측면에서, 적합한 대상체에게 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다. 특정 측면에서, 적합한 대상체에게 PD-L1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다. 특정 측면에서, 적합한 대상체에게 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 CSF1R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다. 특정 측면에서, 적합한 대상체에게 PD-L1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 CSF1R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다. 특정 측면에서, 적합한 대상체에게 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 LAG-3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다. 특정 측면에서, 적합한 대상체에게 PD-L1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 LAG-3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다.
특정 측면에서, 요법은 유전자 발현 프로파일이 측정된 후에 적합한 대상체에게 투여된다. 일부 측면에서, 측정은 시험관내 측정이다. 다른 측면에서, 측정은 생체내 측정이다. 일부 측면에서, 요법은 유전자 발현 프로파일이 측정되고 나서 적어도 약 1일, 적어도 약 2일, 적어도 약 3일, 적어도 약 4일, 적어도 약 5일, 적어도 약 6일, 적어도 약 7일, 적어도 약 8일, 적어도 약 9일, 적어도 약 10일, 적어도 약 11일, 적어도 약 12일, 적어도 약 13일 또는 적어도 약 14일 후에 투여된다.
일부 측면에서, 적합한 대상체에게 투여되고/거나 후속적으로 투여되는 특정한 요법은 유전자 발현 프로파일에 의존한다. 일부 측면에서, 대상체가 제1 유형의 유전자 발현 프로파일을 갖는 경우에 제1 요법이 투여된다. 일부 측면에서, 대상체가 제2 유형의 유전자 발현 프로파일을 갖는 경우에 제2 요법이 투여된다. 일부 측면에서, 제1 및 제2 요법은 상이하다. 일부 측면에서, 제1 요법, 제2 요법 또는 둘 다는 I-O 단독요법을 포함한다. 일부 측면에서, 제1 요법, 제2 요법 또는 둘 다는 (i) I-O 요법 및 (ii) 1종 이상의 추가의 항암제를 포함하는 조합 요법을 포함한다. 일부 측면에서, 제1 요법은 I-O 단독요법을 포함하고, 제2 요법은 (i) I-O 요법 및 (ii) 1종 이상의 추가의 항암제를 포함하는 조합 요법을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 I-O 요법, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제를 필요로 하는 대상체로부터 수득된 종양 샘플에서 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 유전자의 발현을 측정하는 것을 포함하는, I-O 요법, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제에 적합한 인간 대상체를 확인하는 방법에 사용하기 위한 I-O 요법, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 측면에서, 범종양 염증 유전자 패널은 CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1, TNFSF18 및 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 대상체는 종양 샘플이 하기를 나타내는 경우에 적합한 것으로 확인된다:
(i) 샘플 내 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현이 참조 샘플 내 1종 이상의 상향조절되는 유전자 중 1종 이상의 발현과 비교하여 증가됨;
(ii) 샘플 내 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현이 참조 샘플 내 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현과 비교하여 감소됨; 또는
(iii) (i) 및 (ii) 둘 다. 다른 측면에서, 대상체에게 I-O 요법, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제를 투여한다.
본 개시내용은, 일부 측면에서, 종양을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 I-O 요법, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제를 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 대상체로부터 수득된 종양 샘플은 하기를 나타내는 것인 제약 조성물을 제공한다:
(i) 대상체로부터 수득된 종양 샘플 내 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현이 참조 샘플 내 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현과 비교하여 증가됨;
(ii) 대상체로부터 수득된 종양 샘플 내 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현이 참조 샘플 내 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현과 비교하여 감소됨; 또는
(iii) (i) 및 (ii) 둘 다.
다른 측면에서, 개시내용은 I-O 요법, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제 요법을 필요로 하는 대상체로부터 수득된 종양 샘플에서 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 유전자의 발현을 측정하는 것을 포함하는, I-O 요법, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제 요법에 적합한 인간 대상체를 확인하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 범종양 염증 유전자 패널은 CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1, TNFSF18 및 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 측정은 시험관내 측정이다. 다른 측면에서, 측정은 생체내 측정이다.
일부 측면에서, I-O 요법 (예를 들어, I-O 단독요법, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제 요법, 또는 (i) I-O 및 (ii) 추가의 항암제를 포함하는 조합 요법)에 적합한 대상체는 적어도 1종의 상향조절되는 유전자의 증가된 발현 및/또는 적어도 1종의 하향조절되는 유전자의 감소된 발현을 나타낸다. 일부 측면에서, I-O 요법 (예를 들어, I-O 단독요법, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제 요법, 또는 (i) I-O 및 (ii) 추가의 항암제를 포함하는 조합 요법)에 적합한 대상체는 적어도 1종의 상향조절되는 유전자의 증가된 발현을 나타낸다. 일부 측면에서, I-O 요법 (예를 들어, I-O 단독요법, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제 요법, 또는 (i) I-O 및 (ii) 추가의 항암제를 포함하는 조합 요법)에 적합한 대상체는 적어도 1종의 하향조절되는 유전자의 감소된 발현을 나타낸다.
일부 측면에서, I-O 단독요법, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제 단독요법에 적합한 대상체는 적어도 1종의 상향조절되는 유전자의 증가된 발현 및/또는 적어도 1종의 하향조절되는 유전자의 감소된 발현을 나타낸다. 일부 측면에서, 단독요법, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제 단독요법에 적합한 대상체는 적어도 1종의 상향조절되는 유전자의 증가된 발현을 나타낸다. 일부 측면에서, I-O 단독요법, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제 단독요법에 적합한 대상체는 적어도 1종의 하향조절되는 유전자의 감소된 발현을 나타낸다.
일부 측면에서, (i) I-O, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제 및 (ii) 추가의 항암제를 포함하는 조합 요법에 적합한 대상체는 적어도 1종의 상향조절되는 유전자의 증가된 발현 및/또는 적어도 1종의 하향조절되는 유전자의 감소된 발현을 나타낸다. 일부 측면에서, (i) I-O, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제 및 (ii) 추가의 항암제를 포함하는 조합 요법에 적합한 대상체는 적어도 1종의 상향조절되는 유전자의 증가된 발현을 나타낸다. 일부 측면에서, (i) I-O, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제 및 (ii) 추가의 항암제를 포함하는 조합 요법에 적합한 대상체는 적어도 1종의 하향조절되는 유전자의 감소된 발현을 나타낸다.
일부 측면에서, I-O 요법 (예를 들어, I-O 단독요법, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제 요법, 또는 (i) I-O 및 (ii) 추가의 항암제를 포함하는 조합 요법)에 적합한 대상체는 적어도 1종의 상향조절되는 유전자의 감소된 발현 및/또는 적어도 1종의 하향조절되는 유전자의 증가된 발현을 나타낸다. 일부 측면에서, I-O 요법 (예를 들어, I-O 단독요법, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제 요법, 또는 (i) I-O 및 (ii) 추가의 항암제를 포함하는 조합 요법)에 적합한 대상체는 적어도 1종의 상향조절되는 유전자의 감소된 발현을 나타낸다. 일부 측면에서, I-O 요법 (예를 들어, I-O 단독요법, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제 요법, 또는 (i) I-O 및 (ii) 추가의 항암제를 포함하는 조합 요법)에 적합한 대상체는 적어도 1종의 하향조절되는 유전자의 증가된 발현을 나타낸다.
일부 측면에서, I-O 단독요법, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제 단독요법에 적합한 대상체는 적어도 1종의 상향조절되는 유전자의 감소된 발현 및/또는 적어도 1종의 하향조절되는 유전자의 감소된 발현을 나타낸다. 일부 측면에서, 단독요법, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제 단독요법에 적합한 대상체는 적어도 1종의 상향조절되는 유전자의 감소된 발현을 나타낸다. 일부 측면에서, I-O 단독요법, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제 단독요법에 적합한 대상체는 적어도 1종의 하향조절되는 유전자의 증가된 발현을 나타낸다.
일부 측면에서, (i) I-O, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제 및 (ii) 추가의 항암제를 포함하는 조합 요법에 적합한 대상체는 적어도 1종의 상향조절되는 유전자의 감소된 발현 및/또는 적어도 1종의 하향조절되는 유전자의 증가된 발현을 나타낸다. 일부 측면에서, (i) I-O, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제 및 (ii) 추가의 항암제를 포함하는 조합 요법에 적합한 대상체는 적어도 1종의 상향조절되는 유전자의 감소된 발현을 나타낸다. 일부 측면에서, (i) I-O, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제 및 (ii) 추가의 항암제를 포함하는 조합 요법에 적합한 대상체는 적어도 1종의 하향조절되는 유전자의 증가된 발현을 나타낸다.
특정 측면에서, 적합한 대상체에게 (i) 본원에 기재된 I-O 요법 및 (ii) 1종 이상의 추가의 항암제를 포함하는 조합 요법을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다. 일부 측면에서, 적합한 대상체에게 (i) 항-PD-1/PD-L1 길항제 및 (ii) 1종 이상의 추가의 항암제를 포함하는 조합 요법을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다. 일부 측면에서, 적합한 대상체에게 (i) 항-PD-1 항체 및 (ii) 1종 이상의 추가의 항암제를 포함하는 조합 요법을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다. 일부 측면에서, 적합한 대상체에게 (i) 항-PD-L1 항체 및 (ii) 1종 이상의 추가의 항암제를 포함하는 조합 요법을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다.
II.C. 항체
본 개시내용의 특정 측면은 I-O 요법을 사용하여 본원에 개시된 방법에 따라 결정된 적합한 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 I-O 요법이 본원에 기재된 방법에 사용될 수 있다. 특정 측면에서, I-O 요법은 적합한 대상체에게 PD-1, PD-L1, CTLA-4, LAG-3, TIGIT, TIM3, CSF1R, NKG2a, OX40, ICOS, CD137, KIR, TGFβ, IL-10, IL-8, IL-2, CD96, VISTA, B7-H4, Fas 리간드, CXCR4, 메소텔린, CD27, GITR, MICA, MICB 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함한다.
일부 측면에서, 대상체에게 단일 I-O 요법, 즉 단독요법을 투여한다. 일부 측면에서, 대상체에게 항-PD-1 항체 단독요법을 투여한다. 일부 측면에서, 대상체에게 제1 I-O 요법 및 제2 I-O 요법을 포함하는 조합 요법을 투여한다. 일부 측면에서, 대상체에게 제1 I-O 요법 및 추가의 항암제를 투여하는 것을 포함하는 조합 요법을 투여한다. 일부 측면에서, 추가의 항암제는 제2 I-O 요법, 화학요법, 표준 관리 요법 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
특정 측면에서, 대상체에게 항-PD-1 항체 및 제2 항암제를 포함하는 조합 요법을 투여한다. 특정 측면에서, 대상체에게 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체를 포함하는 조합 요법을 투여한다. 특정 측면에서, 대상체에게 항-PD-1 항체 및 항-CSF1R 항체를 포함하는 조합 요법을 투여한다.
특정 측면에서, 대상체에게 항-PD-L1 항체 및 제2 항암제를 포함하는 조합 요법을 투여한다. 특정 측면에서, 대상체에게 항-PD-L1 항체 및 항-CTLA-4 항체를 포함하는 조합 요법을 투여한다. 특정 측면에서, 대상체에게 항-PD-L1 항체 및 항-CSF1R 항체를 포함하는 조합 요법을 투여한다.
II.C.1. 본 개시내용에 유용한 항-PD-1 항체
관련 기술분야에 공지된 항-PD-1 항체는 본원에 기재된 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. PD-1에 고친화도로 특이적으로 결합하는 다양한 인간 모노클로날 항체가 미국 특허 번호 8,008,449에 개시되어 있다. 미국 특허 번호 8,008,449에 개시된 항-PD-1 인간 항체는 하기 특징 중 1개 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어(Biacore) 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정시, 1 x 10-7 M 이하의 KD로 인간 PD-1에 결합함; (b) 인간 CD28, CTLA-4 또는 ICOS에 실질적으로 결합하지 않음; (c) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T-세포 증식을 증가시킴; (d) MLR 검정에서 인터페론-γ 생산을 증가시킴; (e) MLR 검정에서 IL-2 분비를 증가시킴; (f) 인간 PD-1 및 시노몰구스 원숭이 PD-1에 결합함; (g) PD-L1 및/또는 PD-L2의 PD-1에 대한 결합을 억제함; (h) 항원-특이적 기억 반응을 자극함; (i) 항체 반응을 자극함; 및/또는 (j) 생체내 종양 세포 성장을 억제함. 본 개시내용에 사용가능한 항-PD-1 항체는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 1개, 일부 측면에서 적어도 5개를 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다.
다른 항-PD-1 모노클로날 항체는, 예를 들어 미국 특허 번호 6,808,710, 7,488,802, 8,168,757 및 8,354,509, 미국 공개 번호 2016/0272708, 및 PCT 공개 번호 WO 2012/145493, WO 2008/156712, WO 2015/112900, WO 2012/145493, WO 2015/112800, WO 2014/206107, WO 2015/35606, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2017/020291, WO 2017/020858, WO 2016/197367, WO 2017/024515, WO 2017/025051, WO 2017/123557, WO 2016/106159, WO 2014/194302, WO 2017/040790, WO 2017/133540, WO 2017/132827, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/106061, WO 2017/19846, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825, 및 WO 2017/133540에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (옵디보(OPDIVO)®, 5C4, BMS-936558, MDX-1106 및 ONO-4538로도 공지됨), 펨브롤리주맙 (머크(Merck); 키트루다(KEYTRUDA)®, 람브롤리주맙 및 MK-3475로도 공지됨; WO2008/156712 참조), PDR001 (노파르티스(Novartis); WO 2015/112900 참조), MEDI-0680 (아스트라제네카(AstraZeneca); AMP-514로도 공지됨; WO 2012/145493 참조), 세미플리맙 (레게네론(Regeneron); REGN-2810으로도 공지됨; WO 2015/112800 참조), JS001 (타이저우 준시 파마(TAIZHOU JUNSHI PHARMA); 토리팔리맙으로도 공지됨; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), BGB-A317 (베이진(Beigene); 티슬렐리주맙으로도 공지됨; WO 2015/35606 및 US 2015/0079109 참조), INCSHR1210 (지앙수 헹루이 메디신(Jiangsu Hengrui Medicine); SHR-1210으로도 공지됨; WO 2015/085847; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), TSR-042 (테사로 바이오파마슈티칼(Tesaro Biopharmaceutical); ANB011로도 공지됨; WO2014/179664 참조), GLS-010 (욱시(Wuxi)/하얼빈 글로리아 파마슈티칼스(Harbin Gloria Pharmaceuticals); WBP3055로도 공지됨; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), AM-0001 (아르모(Armo)), STI-1110 (소렌토 테라퓨틱스(Sorrento Therapeutics); WO 2014/194302 참조), AGEN2034 (아제누스(Agenus); WO 2017/040790 참조), MGA012 (마크로제닉스(Macrogenics), WO 2017/19846 참조), BCD-100 (바이오카드(Biocad); 문헌 [Kaplon et al., mAbs 10(2):183-203 (2018)]), 및 IBI308 (이노벤트(Innovent); WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825 및 WO 2017/133540 참조)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙은 PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 방지하여 항종양 T-세포 기능의 하향조절을 차단하는 완전 인간 IgG4 (S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다 (미국 특허 번호 8,008,449; 문헌 [Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56]).
또 다른 측면에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙은 인간 세포 표면 수용체 PD-1 (프로그램화된 사멸-1 또는 프로그램화된 세포 사멸-1)에 대해 지시된 인간화 모노클로날 IgG4 (S228P) 항체이다. 펨브롤리주맙은, 예를 들어 미국 특허 번호 8,354,509 및 8,900,587에 기재된다.
개시된 조성물 및 방법에 사용가능한 항-PD-1 항체는 또한 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 인간 PD-1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,008,449 및 8,779,105; WO 2013/173223 참조). 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 본원에 기재된 임의의 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 항체가 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 능력은 이들 모노클로날 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 그러한 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 항체는 PD-1의 동일한 에피토프 영역에 대한 그의 결합에 있어서 참조 항체, 예를 들어 니볼루맙과 매우 유사한 기능적 특성을 갖는 것으로 예상된다. 교차-경쟁 항체는 표준 PD-1 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 니볼루맙과 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조).
특정 측면에서, 인간 PD-1에의 결합에 대해 인간 PD-1 항체, 니볼루맙과 교차-경쟁하거나, 또는 그와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에 대한 투여의 경우, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 조작된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작된, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
개시된 본 개시내용의 조성물 및 방법에 사용가능한 항-PD-1 항체는 또한 상기 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 충분히 입증되었다.
개시된 조성물 및 방법에 사용하는데 적합한 항-PD-1 항체는, PD-1에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 조성물 또는 방법 중 어느 것에서, 항-PD-1 "항체"는, PD-1 수용체에 결합하며 리간드 결합을 억제하고 면역계를 상향조절하는데 있어서 전체 항체와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 측면에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁한다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 0.1 mg/kg 내지 20.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주마다 1회, 예를 들어 0.1 mg/kg 내지 10.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 2, 3 또는 4주마다 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg 또는 10 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg 또는 10 mg/kg 체중의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 한 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 5 mg/kg 체중의 용량으로 3주마다 약 1회 투여된다. 또 다른 측면에서, 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙은 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 약 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-1 항체, 예를 들어 펨브롤리주맙은 약 2 mg/kg 체중의 용량으로 3주마다 약 1회 투여된다.
본 개시내용에 유용한 항-PD-1 항체는 균일 용량으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 100 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 900 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 700 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 480 mg 또는 약 240 mg 내지 약 480 mg의 균일 용량으로 투여된다. 한 측면에서, 항-PD-1 항체는 적어도 약 200 mg, 적어도 약 220 mg, 적어도 약 240 mg, 적어도 약 260 mg, 적어도 약 280 mg, 적어도 약 300 mg, 적어도 약 320 mg, 적어도 약 340 mg, 적어도 약 360 mg, 적어도 약 380 mg, 적어도 약 400 mg, 적어도 약 420 mg, 적어도 약 440 mg, 적어도 약 460 mg, 적어도 약 480 mg, 적어도 약 500 mg, 적어도 약 520 mg, 적어도 약 540 mg, 적어도 약 550 mg, 적어도 약 560 mg, 적어도 약 580 mg, 적어도 약 600 mg, 적어도 약 620 mg, 적어도 약 640 mg, 적어도 약 660 mg, 적어도 약 680 mg, 적어도 약 700 mg 또는 적어도 약 720 mg의 균일 용량으로 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10주의 투여 간격으로 투여된다. 또 다른 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg의 균일 용량으로 약 1, 2, 3 또는 4주의 투여 간격으로 투여된다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 200 mg의 균일 용량으로 3주마다 약 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 200 mg의 균일 용량으로 2주마다 약 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 240 mg의 균일 용량으로 2주마다 약 1회 투여된다. 특정 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 480 mg의 균일 용량으로 4주마다 약 1회 투여된다.
일부 측면에서, 니볼루맙은 약 240 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 니볼루맙은 약 240 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 니볼루맙은 약 360 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 니볼루맙은 약 480 mg의 균일 용량으로 약 4주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 약 200 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 약 200 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 약 400 mg의 균일 용량으로 약 4주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, PD-1 억제제는 소분자이다. 일부 측면에서, PD-1 억제제는 밀라몰레큘을 포함한다. 일부 측면에서, PD-1 억제제는 마크로시클릭 펩티드를 포함한다. 특정 측면에서, PD-1 억제제는 BMS-986189를 포함한다. 일부 측면에서, PD-1 억제제는 국제 공개 번호 WO2014/151634 (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 억제제를 포함한다. 일부 측면에서, PD-1 억제제는 INCMGA00012 (인사이트 파마슈티칼스(Insight Pharmaceuticals))를 포함한다. 일부 측면에서, PD-1 억제제는 본원에 개시된 항-PD-1 항체 및 PD-1 소분자 억제제의 조합을 포함한다.
II.C.2. 본 개시내용에 유용한 항-PD-L1 항체
특정 측면에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 개시된 임의의 방법에서 항-PD-1 항체를 대체한다. 관련 기술분야에 공지된 항-PD-L1 항체는 본 개시내용의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 본 개시내용의 조성물 및 방법에 유용한 항-PD-L1 항체의 예는 미국 특허 번호 9,580,507에 개시된 항체를 포함한다. 미국 특허 번호 9,580,507에 개시된 항-PD-L1 인간 모노클로날 항체는 하기 특징 중 1개 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정시, 1 x 10-7 M 이하의 KD로 인간 PD-L1에 결합함; (b) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T-세포 증식을 증가시킴; (c) MLR 검정에서 인터페론-γ 생산을 증가시킴; (d) MLR 검정에서 IL-2 분비를 증가시킴; (e) 항체 반응을 자극함; 및 (f) T 세포 이펙터 세포 및/또는 수지상 세포에 대한 T 조절 세포의 효과를 역전시킴. 본 개시내용에 사용가능한 항-PD-L1 항체는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 1개, 일부 측면에서는 적어도 5개를 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다.
특정 측면에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559 (12A4, MDX-1105로도 공지됨; 예를 들어 미국 특허 번호 7,943,743 및 WO 2013/173223 참조), 아테졸리주맙 (로슈(Roche); 테센트릭(TECENTRIQ)®; MPDL3280A, RG7446으로도 공지됨; US 8,217,149 참조; 또한 문헌 [Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000] 참조), 두르발루맙 (아스트라제네카; 또한 임핀지(IMFINZI)™, MEDI-4736으로도 공지됨; WO 2011/066389 참조), 아벨루맙 (화이자(Pfizer); 또한 바벤시오(BAVENCIO)®, MSB-0010718C로도 공지됨; WO 2013/079174 참조), STI-1014 (소렌토(Sorrento); WO2013/181634 참조), CX-072 (시톰엑스(Cytomx); WO2016/149201 참조), KN035 (3D 메드(3D Med)/알파맙(Alphamab); 문헌 [Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)] 참조), LY3300054 (일라이 릴리 캄파니(Eli Lilly Co.); 예를 들어 WO 2017/034916 참조), BGB-A333 (베이진; 문헌 [Desai et al., JCO 36 (15suppl):TPS3113 (2018)] 참조), 및 CK-301 (체크포인트 테라퓨틱스(Checkpoint Therapeutics); 문헌 [Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)] 참조)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 측면에서, PD-L1 항체는 아테졸리주맙 (테센트릭®)이다. 아테졸리주맙은 완전 인간화 IgG1 모노클로날 항-PD-L1 항체이다.
특정 측면에서, PD-L1 항체는 두르발루맙 (임핀지™)이다. 두르발루맙은 인간 IgG1 카파 모노클로날 항-PD-L1 항체이다.
특정 측면에서, PD-L1 항체는 아벨루맙 (바벤시오®)이다. 아벨루맙은 인간 IgG1 람다 모노클로날 항-PD-L1 항체이다.
개시된 조성물 및 방법에 사용가능한 항-PD-L1 항체는 또한 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하고 인간 PD-L1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기재된 임의의 항-PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 항체가 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 능력은 이들 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 그러한 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 항체는 PD-L1의 동일한 에피토프 영역에 대한 그의 결합에 있어서 참조 항체, 예를 들어 아테졸리주맙 및/또는 아벨루맙과 매우 유사한 기능적 특성을 갖는 것으로 예상된다. 교차-경쟁 항체는 표준 PD-L1 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 아테졸리주맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조).
특정 측면에서, 인간 PD-L1에의 결합에 대해 인간 PD-L1 항체, 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하거나, 또는 그와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에 대한 투여의 경우, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 조작된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작된, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
개시된 본 개시내용의 조성물 및 방법에 사용가능한 항-PD-L1 항체는 또한 상기 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 충분히 입증되었다.
개시된 조성물 및 방법에 사용하는데 적합한 항-PD-L1 항체는, PD-L1에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, PD-1의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 조성물 또는 방법 중 어느 것에서, 항-PD-L1 "항체"는, PD-L1에 결합하며 수용체 결합을 억제하고 면역계를 상향조절하는데 있어서 전체 항체와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 측면에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 PD-L1에의 결합에 대해 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁한다.
본 개시내용에 유용한 항-PD-L1 항체는 PD-L1에 특이적으로 결합하는 임의의 PD-L1 항체, 예를 들어 인간 PD-1에의 결합에 대해 두르발루맙, 아벨루맙 또는 아테졸리주맙과 교차-경쟁하는 항체, 예를 들어 두르발루맙, 아벨루맙 또는 아테졸리주맙과 동일한 에피토프에 결합하는 항체일 수 있다. 특정한 측면에서, 항-PD-L1 항체는 두르발루맙이다. 다른 측면에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙이다. 일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙이다.
일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 약 0.1 mg/kg 내지 약 20.0 mg/kg 체중, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 11 mg/kg, 약 12 mg/kg, 약 13 mg/kg, 약 14 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 16 mg/kg, 약 17 mg/kg, 약 18 mg/kg, 약 19 mg/kg 또는 약 20 mg/kg 범위의 용량으로 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주마다 약 1회 투여된다.
일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 약 15 mg/kg 체중의 용량으로 3주마다 약 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-L1 항체는 약 10 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 약 1회 투여된다.
다른 측면에서, 본 개시내용에 유용한 항-PD-L1 항체는 균일 용량이다. 일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 약 200 mg 내지 약 1600 mg, 약 200 mg 내지 약 1500 mg, 약 200 mg 내지 약 1400 mg, 약 200 mg 내지 약 1300 mg, 약 200 mg 내지 약 1200 mg, 약 200 mg 내지 약 1100 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 700 mg 내지 약 1300 mg, 약 800 mg 내지 약 1200 mg, 약 700 mg 내지 약 900 mg 또는 약 1100 mg 내지 약 1300 mg의 균일 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 적어도 약 240 mg, 적어도 약 300 mg, 적어도 약 320 mg, 적어도 약 400 mg, 적어도 약 480 mg, 적어도 약 500 mg, 적어도 약 560 mg, 적어도 약 600 mg, 적어도 약 640 mg, 적어도 약 700 mg, 적어도 720 mg, 적어도 약 800 mg, 적어도 약 840 mg, 적어도 약 880 mg, 적어도 약 900 mg, 적어도 960 mg, 적어도 약 1000 mg, 적어도 약 1040 mg, 적어도 약 1100 mg, 적어도 약 1120 mg, 적어도 약 1200 mg, 적어도 약 1280 mg, 적어도 약 1300 mg, 적어도 약 1360 mg 또는 적어도 약 1400 mg의 균일 용량으로 약 1, 2, 3 또는 4주의 투여 간격으로 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 약 1200 mg의 균일 용량으로 3주마다 약 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-L1 항체는 약 800 mg의 균일 용량으로 2주마다 약 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-L1 항체는 약 840 mg의 균일 용량으로 2주마다 약 1회 투여된다.
일부 측면에서, 아테졸리주맙은 약 1200 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 아테졸리주맙은 약 800 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 아테졸리주맙은 약 840 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, 아벨루맙은 약 800 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, 두르발루맙은 약 10 mg/kg의 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 두르발루맙은 약 800 mg/kg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 두르발루맙은 약 1200 mg/kg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, PD-L1 억제제는 소분자이다. 일부 측면에서, PD-L1 억제제는 밀라몰레큘을 포함한다. 일부 측면에서, PD-L1 억제제는 마크로시클릭 펩티드를 포함한다. 특정 측면에서, PD-L1 억제제는 BMS-986189를 포함한다.
일부 측면에서, PD-L1 억제제는 화학식 (I)에 제시된 화학식을 갖는 밀라몰레큘을 포함한다:
Figure pct00001
여기서 R1-R13은 아미노산 측쇄이고, Ra-Rn은 수소, 메틸이거나 또는 이웃자리 R 기와 고리를 형성하고, R14는 -C(O)NHR15이고, 여기서 R15는 수소이거나 또는 약동학적 특성을 개선시킬 수 있는 추가의 글리신 잔기 및/또는 테일로 임의로 치환된 글리신 잔기이다. 일부 측면에서, PD-L1 억제제는 국제 공개 번호 WO2014/151634 (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 측면에서, PD-L1 억제제는 국제 공개 번호 WO2016/039749, WO2016/149351, WO2016/077518, WO2016/100285, WO2016/100608, WO2016/126646, WO2016/057624, WO2017/151830, WO2017/176608, WO2018/085750, WO2018/237153 또는 WO2019/070643 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 화합물을 포함한다.
특정 측면에서 PD-L1 억제제는 국제 공개 번호 WO2015/034820, WO2015/160641, WO2018/044963, WO2017/066227, WO2018/009505, WO2018/183171, WO2018/118848, WO2019/147662 또는 WO2019/169123 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 소분자 PD-L1 억제제를 포함한다.
일부 측면에서, PD-L1 억제제는 본원에 개시된 항-PD-L1 항체 및 본원에 개시된 PD-L1 소분자 억제제의 조합을 포함한다.
II.C.3. 항-CTLA-4 항체
관련 기술분야에 공지된 항-CTLA-4 항체가 본 개시내용의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 본 개시내용의 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에 결합하여 CTLA-4와 인간 B7 수용체의 상호작용을 파괴할 수 있다. CTLA-4와 B7의 상호작용은 CTLA-4 수용체를 보유하는 T-세포의 불활성화를 일으키는 신호를 전달하기 때문에, 상호작용의 파괴는 이러한 T 세포의 활성화를 효과적으로 유도, 증진 또는 연장시킴으로써, 면역 반응을 유도, 증진 또는 연장시킨다.
CTLA-4에 고친화도로 특이적으로 결합하는 인간 모노클로날 항체는 미국 특허 번호 6,984,720에 개시되어 있다. 다른 항-CTLA-4 모노클로날 항체는, 예를 들어 미국 특허 번호 5,977,318, 6,051,227, 6,682,736 및 7,034,121 및 국제 공개 번호 WO 2012/122444, WO 2007/113648, WO 2016/196237 및 WO 2000/037504에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 미국 특허 번호 6,984,720에 개시된 항-CTLA-4 인간 모노클로날 항체는 하기 특징 중 1개 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어 분석에 의해 결정시, 적어도 약 107 M-1 또는 약 109 M-1 또는 약 1010 M-1 내지 1011 M-1 또는 그 초과의 평형 회합 상수 (Ka)에 의해 반영되는 결합 친화도로 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합함; (b) 적어도 약 103, 약 104 또는 약 105 m-1 s-1의 동역학적 회합 상수 (ka); (c) 적어도 약 103, 약 104 또는 약 105 m-1 s-1의 동역학적 해리 상수 (kd); 및 (d) CTLA-4의 B7-1 (CD80) 및 B7-2 (CD86)에 대한 결합을 억제함. 본 개시내용에 유용한 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 1, 적어도 2 또는 적어도 3개를 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다.
특정 측면에서, CTLA-4 항체는 이필리무맙 (예르보이(YERVOY)®, MDX-010, 10D1로도 공지됨; 미국 특허 번호 6,984,720 참조), MK-1308 (머크), AGEN-1884 (아제누스 인크.; WO 2016/196237 참조), 및 트레멜리무맙 (아스트라제네카; 티실리무맙, CP-675,206으로도 공지됨; WO 2000/037504 및 문헌 [Ribas, Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007)] 참조)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 측면에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다.
특정한 측면에서, CTLA-4 항체는 본원에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기 위한 이필리무맙이다. 이필리무맙은 CTLA-4의 그의 B7 리간드에의 결합을 차단함으로써 T 세포 활성화를 자극하고 진행성 흑색종을 갖는 환자의 전체 생존 (OS)을 개선시키는 완전 인간 IgG1 모노클로날 항체이다.
특정한 측면에서, CTLA-4 항체는 트레멜리무맙이다.
특정한 측면에서, CTLA-4 항체는 MK-1308이다.
특정한 측면에서, CTLA-4 항체는 AGEN-1884이다.
개시된 조성물 및 방법에 사용가능한 항-CTLA-4 항체는 또한 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 항-CTLA-4 항체는 본원에 기재된 임의의 항-CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 항체가 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 능력은 이들 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 그러한 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 항체는 CTLA-4의 동일한 에피토프 영역에 대한 그의 결합에 있어서 참조 항체, 예를 들어 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 매우 유사한 기능적 특성을 갖는 것으로 예상된다. 교차-경쟁 항체는 표준 CTLA-4 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조).
특정 측면에서, 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 인간 CTLA-4 항체, 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁하거나, 또는 그와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에 대한 투여의 경우, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 조작된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작된, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
개시된 본 개시내용의 조성물 및 방법에 사용가능한 항-CTLA-4 항체는 또한 상기 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 충분히 입증되었다.
개시된 방법 또는 조성물에 사용하는데 적합한 항-CTLA-4 항체는, CTLA-4에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, CTLA-4의 활성을 차단하고, CTLA-4와 인간 B7 수용체의 상호작용을 파괴시키는 항체이다. 본원에 개시된 조성물 또는 방법 중 어느 것에서, 항-CTLA-4 "항체"는, CTLA-4에 결합하며 CTLA-4와 인간 B7 수용체의 상호작용을 억제하고 면역계를 상향조절하는데 있어서 전체 항체와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 측면에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁한다.
일부 측면에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 0.1 mg/kg 내지 10.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 1 mg/kg 또는 3 mg/kg 체중의 용량으로 3, 4, 5 또는 6주마다 1회 투여된다. 한 측면에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 3 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 1회 투여된다. 또 다른 측면에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 1 mg/kg 체중의 용량으로 6주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 균일 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 항-CTLA-4 항체는 약 10 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 900 mg, 약 10 mg 내지 약 800 mg, 약 10 mg 내지 약 700 mg, 약 10 mg 내지 약 600 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 900 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 700 mg, 약 100 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 480 mg 또는 약 240 mg 내지 약 480 mg의 균일 용량으로 투여된다. 한 측면에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 적어도 약 60 mg, 적어도 약 80 mg, 적어도 약 100 mg, 적어도 약 120 mg, 적어도 약 140 mg, 적어도 약 160 mg, 적어도 약 180 mg, 적어도 약 200 mg, 적어도 약 220 mg, 적어도 약 240 mg, 적어도 약 260 mg, 적어도 약 280 mg, 적어도 약 300 mg, 적어도 약 320 mg, 적어도 약 340 mg, 적어도 약 360 mg, 적어도 약 380 mg, 적어도 약 400 mg, 적어도 약 420 mg, 적어도 약 440 mg, 적어도 약 460 mg, 적어도 약 480 mg, 적어도 약 500 mg, 적어도 약 520 mg 적어도 약 540 mg, 적어도 약 550 mg, 적어도 약 560 mg, 적어도 약 580 mg, 적어도 약 600 mg, 적어도 약 620 mg, 적어도 약 640 mg, 적어도 약 660 mg, 적어도 약 680 mg, 적어도 약 700 mg 또는 적어도 약 720 mg의 균일 용량으로 투여된다. 또 다른 측면에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 균일 용량으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주마다 약 1회 투여된다.
일부 측면에서, 이필리무맙은 약 3 mg/kg의 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 이필리무맙은 약 10 mg/kg의 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 이필리무맙은 약 10 mg/kg의 용량으로 약 12주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 이필리무맙은 4회 용량으로 투여된다.
II.C.4. 항-LAG-3 항체
본 개시내용의 항-LAG-3 항체는 인간 LAG-3에 결합한다. LAG-3에 결합하는 항체는 국제 공개 번호 WO/2015/042246 및 미국 공개 번호 2014/0093511 및 2011/0150892에 개시되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용에 유용한 예시적인 LAG-3 항체는 25F7 (미국 공개 번호 2011/0150892에 기재됨)이다. 본 개시내용에 유용한 추가의 예시적인 LAG-3 항체는 BMS-986016이다. 한 측면에서, 조성물에 유용한 항-LAG-3 항체는 25F7 또는 BMS-986016과 교차-경쟁한다. 또 다른 측면에서, 조성물에 유용한 항-LAG-3 항체는 25F7 또는 BMS-986016과 동일한 에피토프에 결합한다. 다른 측면에서, 항-LAG-3 항체는 25F7 또는 BMS-986016의 6개의 CDR을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 IMP731 (H5L7BW), MK-4280 (28G-10), REGN3767, 인간화 BAP050, IMP-701 (LAG-5250), TSR-033, BI754111, MGD013 또는 FS-118이다. 청구된 발명에 유용한 이들 및 다른 항-LAG-3 항체는, 예를 들어 WO2016/028672, WO2017/106129, WO2017/062888, WO2009/044273, WO2018/069500, WO2016/126858, WO2014/179664, WO2016/200782, WO2015/200119, WO2017/019846, WO2017/198741, WO2017/220555, WO2017/220569, WO2018/071500, WO2017/015560, WO2017/025498, WO2017/087589, WO2017/087901, WO2018/083087, WO2017/149143, WO2017/219995, US2017/0260271, WO2017/086367, WO2017/086419, WO2018/034227 및 WO2014/140180에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
II.C.5. 항-CD137 항체
항-CD137 항체는 CD137-발현 면역 세포에 특이적으로 결합하고 이를 활성화시켜, 종양 세포에 대한 면역 반응, 특히 세포독성 T 세포 반응을 자극한다. CD137에 결합하는 항체는 미국 공개 번호 2005/0095244 및 미국 특허 번호 7,288,638, 6,887,673, 7,214,493, 6,303,121, 6,569,997, 6,905,685, 6,355,476, 6,362,325, 6,974,863 및 6,210,669에 개시되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 측면에서, 항-CD137 항체는 미국 특허 번호 7,288,638에 기재된 우렐루맙 (BMS-663513)이다 (20H4.9-IgG4 [10C7 또는 BMS-663513]). 일부 측면에서, 항-CD137 항체는 미국 특허 번호 7,288,638에 기재된 BMS-663031 (20H4.9-IgG1)이다. 일부 측면에서, 항-CD137 항체는 미국 특허 번호 6,887,673에 기재된 4E9 또는 BMS-554271이다. 일부 측면에서, 항-CD137 항체는 미국 특허 번호 7,214,493; 6,303,121; 6,569,997; 6,905,685; 또는 6,355,476에 개시된 항체이다. 일부 측면에서, 항-CD137 항체는 미국 특허 번호 6,362,325에 기재된 1D8 또는 BMS-469492; 3H3 또는 BMS-469497; 또는 3E1이다. 일부 측면에서, 항-CD137 항체는 허여된 미국 특허 번호 6,974,863에 개시된 항체 (예컨대 53A2)이다. 일부 측면에서, 항-CD137 항체는 허여된 미국 특허 번호 6,210,669에 개시된 항체 (예컨대 1D8, 3B8 또는 3E1)이다. 일부 측면에서, 항체는 화이자의 PF-05082566 (PF-2566)이다. 다른 측면에서, 본원에 개시된 방법에 유용한 항-CD137 항체는 본원에 개시된 항-CD137 항체와 교차-경쟁한다. 일부 측면에서, 항-CD137 항체는 본원에 개시된 항-CD137 항체와 동일한 에피토프에 결합한다. 다른 측면에서, 본 개시내용에 유용한 항-CD137 항체는 본원에 개시된 항-CD137 항체의 6개의 CDR을 포함한다.
II.C.6. 항-KIR 항체
KIR에 특이적으로 결합하는 항체는 NK 세포 상의 킬러-세포 이뮤노글로불린-유사 수용체 (KIR)와 그의 리간드 사이의 상호작용을 차단한다. 이들 수용체를 차단하는 것은 NK 세포의 활성화 및 잠재적으로 그에 의한 종양 세포의 파괴를 용이하게 한다. 항-KIR 항체의 예는 국제 공개 번호 WO/2014/055648, WO 2005/003168, WO 2005/009465, WO 2006/072625, WO 2006/072626, WO 2007/042573, WO 2008/084106, WO 2010/065939, WO 2012/071411 및 WO/2012/160448에 개시되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용에 유용한 하나의 항-KIR 항체는 국제 공개 번호 WO 2008/084106에 최초로 기재된 리릴루맙 (BMS-986015, IPH2102 또는 1-7F9의 S241P 변이체로도 지칭됨)이다. 본 개시내용에 유용한 추가의 항-KIR 항체는 국제 공개 번호 WO 2006/003179에 기재된 1-7F9 (IPH2101로도 지칭됨)이다. 한 측면에서, 본 발명의 조성물에 대한 항-KIR 항체는 KIR에의 결합에 대해 리릴루맙 또는 I-7F9와 교차 경쟁한다. 또 다른 측면에서, 항-KIR 항체는 리릴루맙 또는 I-7F9와 동일한 에피토프에 결합한다. 다른 측면에서, 항-KIR 항체는 리릴루맙 또는 I-7F9의 6개의 CDR을 포함한다.
II.C.7. 항-GITR 항체
본원에 개시된 방법에 유용한 항-GITR 항체는 인간 GITR 표적에 특이적으로 결합하고 글루코코르티코이드-유도된 종양 괴사 인자 수용체 (GITR)를 활성화시키는 임의의 항-GITR 항체를 포함한다. GITR은 조절 T 세포, 이펙터 T 세포, B 세포, 자연 킬러 (NK) 세포 및 활성화된 수지상 세포를 포함한 다수의 유형의 면역 세포의 표면 상에서 발현되는 TNF 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이다 ("항-GITR 효능제 항체"). 구체적으로, GITR 활성화는 이펙터 T 세포의 증식 및 기능을 증가시킬 뿐만 아니라, 활성화된 T 조절 세포에 의해 유도된 억제를 제거한다. 추가로, GITR 자극은 다른 면역 세포, 예컨대 NK 세포, 항원 제시 세포 및 B 세포의 활성을 증가시킴으로써 항종양 면역을 촉진한다. 항-GITR 항체의 예는 국제 공개 번호 WO/2015/031667, WO2015/184,099, WO2015/026,684, WO11/028683 및 WO/2006/105021, 미국 특허 번호 7,812,135 및 8,388,967 및 미국 공개 번호 2009/0136494, 2014/0220002, 2013/0183321 및 2014/0348841에 개시되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
한 측면에서, 본 개시내용에 유용한 항-GITR 항체는 TRX518 (예를 들어, 문헌 [Schaer et al. Curr Opin Immunol. (2012) Apr; 24 (2): 217-224] 및 WO/2006/105021에 기재됨)이다. 또 다른 측면에서, 항-GITR 항체는 MK4166, MK1248, 및 WO11/028683 및 미국 8,709,424에 기재되어 있고, 예를 들어 서열식별번호: 104를 포함하는 VH 쇄 및 서열식별번호: 105를 포함하는 VL 쇄 (여기서 서열식별번호는 WO11/028683 또는 미국 8,709,424로부터의 것임)를 포함하는 항체로부터 선택된다. 특정 측면에서, 항-GITR 항체는 WO2015/031667에 개시된 항-GITR 항체, 예를 들어 각각 WO2015/031667의 서열식별번호: 31, 71 및 63을 포함하는 VH CDR 1-3 및 WO2015/031667의 서열식별번호: 5, 14 및 30을 포함하는 VL CDR 1-3을 포함하는 항체이다. 특정 측면에서, 항-GITR 항체는 WO2015/184099에 개시된 항-GITR 항체, 예를 들어 항체 Hum231#1 또는 Hum231#2 또는 그의 CDR 또는 그의 유도체 (예를 들어, pab1967, pab1975 또는 pab1979)이다. 특정 측면에서, 항-GITR 항체는 JP2008278814, WO09/009116, WO2013/039954, US20140072566, US20140072565, US20140065152 또는 WO2015/026684에 개시된 항-GITR 항체이거나, 또는 INBRX-110 (INHIBRx), LKZ-145 (노파르티스) 또는 MEDI-1873 (메드이뮨)이다. 특정 측면에서, 항-GITR 항체는 PCT/US2015/033991에 기재된 항-GITR 항체 (예를 들어, 28F3, 18E10 또는 19D3의 가변 영역을 포함하는 항체)이다.
특정 측면에서, 항-GITR 항체는 본원에 기재된 항-GITR 항체, 예를 들어 TRX518, MK4166 또는 본원에 기재된 VH 도메인 및 VL 도메인 아미노산 서열을 포함하는 항체와 교차-경쟁한다. 일부 측면에서, 항-GITR 항체는 본원에 기재된 항-GITR 항체, 예를 들어 TRX518 또는 MK4166과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 측면에서, 항-GITR 항체는 TRX518 또는 MK4166의 6개의 CDR을 포함한다.
II.C.8. 항-TIM3 항체
관련 기술분야에 공지된 임의의 항-TIM3 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 본원에 기재된 방법에 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 항-TIM3 항체는 국제 공개 번호 WO2018013818, WO/2015/117002 (예를 들어, MGB453, 노파르티스), WO/2016/161270 (예를 들어, TSR-022, 테사로(Tesaro)/아납티스바이오(AnaptysBio)), WO2011155607, WO2016/144803 (예를 들어, STI-600, 소렌토 테라퓨틱스(Sorrento Therapeutics)), WO2016/071448, WO17055399; WO17055404, WO17178493, WO18036561, WO18039020 (예를 들어, Ly-3221367, 일라이 릴리), WO2017205721, WO17079112; WO17079115; WO17079116, WO11159877, WO13006490, WO2016068802, WO2016068803, WO2016/111947 및 WO/2017/031242 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 항-TIM3 항체로부터 선택된다.
II.C.9. 항-OX40 항체
OX40 (CD134, TNFRSF4, ACT35 및/또는 TXGP1L로도 공지됨)에 특이적으로 결합하는 임의의 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 항-OX40 항체는 국제 공개 번호 WO20160196228에 기재된 BMS-986178 (브리스톨-마이어스 스큅 캄파니(Bristol-Myers Squibb Company))이다. 일부 측면에서, 항-OX40 항체는 국제 공개 번호 WO95012673, WO199942585, WO14148895, WO15153513, WO15153514, WO13038191, WO16057667, WO03106498, WO12027328, WO13028231, WO16200836, WO 17063162, WO17134292, WO 17096179, WO 17096281 및 WO 17096182 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 항-OX40 항체로부터 선택된다.
II.C.10. 항-NKG2A 항체
NKG2A에 특이적으로 결합하는 임의의 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다. NKG2A는 자연 킬러 (NK) 세포 및 T 림프구의 하위세트 상에서 발현되는 C-유형 렉틴 수용체 패밀리의 구성원이다. 구체적으로, NKG2A는 주로 종양 침윤 선천성 면역 이펙터 NK 세포 상에서, 뿐만 아니라 일부 CD8+ T 세포 상에서 발현된다. 그의 천연 리간드 인간 백혈구 항원 E (HLA-E)는 고형 및 혈액 종양 상에서 발현된다. NKG2A는 HLA-E를 가리는 억제 수용체이다.
일부 측면에서, 항-NKG2A 항체는 NKG2A와 그의 리간드 HLA-E의 상호작용을 차단하여 항종양 면역 반응의 활성화를 가능하게 하는 인간 모노클로날 항체인 BMS-986315일 수 있다. 일부 측면에서, 항-NKG2A 항체는 T 세포, NK 세포 및/또는 종양-침윤 면역 세포를 활성화시키는 체크포인트 억제제이다. 일부 측면에서, 항-NKG2A 항체는, 예를 들어 WO 2006/070286 (이네이트 파마 에스.에이.(Innate Pharma S.A.); 제노바 대학교(University of Genova)); 미국 특허 번호 8,993,319 (이네이트 파마 에스.에이.; 제노바 대학교); WO 2007/042573 (이네이트 파마 S/A; 노보 노르디스크 에이/에스(Novo Nordisk A/S); 제노바 대학교); 미국 특허 번호 9,447,185 (이네이트 파마 S/A; 노보 노르디스크 에이/에스; 제노바 대학교); WO 2008/009545 (노보 노르디스크 에이/에스); 미국 특허 번호 8,206,709; 8,901,283; 9,683,041 (노보 노르디스크 에이/에스); WO 2009/092805 (노보 노르디스크 에이/에스); 미국 특허 번호 8,796,427 및 9,422,368 (노보 노르디스크 에이/에스); WO 2016/134371 (오하이오 스테이트 이노베이션 파운데이션(Ohio State Innovation Foundation)); WO 2016/032334 (얀센(Janssen)); WO 2016/041947 (이네이트); WO 2016/041945 (아카데미쉬 지에켄후이스 라이덴 에이치.오.디.엔. LUMC(Academisch Ziekenhuis Leiden H.O.D.N. LUMC)); WO 2016/041947 (이네이트 파마); 및 WO 2016/041945 (이네이트 파마) (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 항-NKG2A 항체로부터 선택된다.
II.C.11. 항-ICOS 항체
ICOS에 특이적으로 결합하는 임의의 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다. ICOS는 CD28-슈퍼패밀리의 구성원인 면역 체크포인트 단백질이다. ICOS는 T 세포 활성화 후에 T 세포 상에서 발현되고 그의 리간드인 ICOS-L (B7H2)에 결합한 후에 T-세포 활성화를 공동-자극하는 55-60 kDa 유형 I 막횡단 단백질이다. ICOS는 유도성 T-세포 공동-자극제, CVID1, AILIM, 유도성 공동자극제, CD278, 활성화-유도성 림프구 면역매개 분자 및 CD278 항원으로도 공지되어 있다.
일부 측면에서, 항-ICOS 항체는 인간 ICOS에 결합하고 그를 자극하는 인간화 IgG 모노클로날 항체인 BMS-986226이다. 일부 측면에서, 항-ICOS 항체는, 예를 들어 WO 2016/154177 (자운스 테라퓨틱스, 인크.(Jounce Therapeutics, Inc.)), WO 2008/137915 (메드이뮨), WO 2012/131004 (INSERM, 프랑스 국립 보건 의료 연구소), EP3147297 (INSERM, 프랑스 국립 보건 의료 연구소), WO 2011/041613 (메모리얼 슬로안 케터링 캔서 센터(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)), EP 2482849 (메모리얼 슬로안 케터링 캔서 센터), WO 1999/15553 (로버트 코치 인스티튜트(Robert Koch Institute)), 미국 특허 번호 7,259,247 및 7,722,872 (로버트 코치 인스티튜트); WO 1998/038216 (재팬 토바코 인크.(Japan Tobacco Inc.)), 미국 특허 번호 7,045,615; 7,112,655 및 8,389,690 (재팬 토바코 인크.), 미국 특허 번호 9,738,718 및 9,771,424 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)) 및 WO 2017/220988 (키맙 리미티드(Kymab Limited)) (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 항-ICOS 항체로부터 선택된다.
II.C.12. 항-TIGIT 항체
TIGIT에 특이적으로 결합하는 임의의 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 항-TIGIT 항체는 BMS-986207이다. 일부 측면에서, 항-TIGIT 항체는 WO 2016/106302에 기재된 바와 같은 클론 22G2이다. 일부 측면에서, 항-TIGIT 항체는 WO 2017/053748에 기재된 바와 같은 MTIG7192A/RG6058/RO7092284 또는 클론 4.1D3이다. 일부 측면에서, 항-TIGIT 항체는, 예를 들어 WO 2016/106302 (브리스톨-마이어스 스큅 캄파니) 및 WO 2017/053748 (제넨테크(Genentech))에 기재된 항-TIGIT 항체로부터 선택된다.
II.C.13. 항-CSF1R 항체
CSF1R에 특이적으로 결합하는 임의의 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 항-CSF1R 항체는 국제 공개 WO2013/132044, WO2009/026303, WO2011/140249 또는 WO2009/112245 중 어느 것에 개시된 항체 종, 예컨대 카비랄리주맙, RG7155 (에막투주맙), AMG820, SNDX 6352 (UCB 6352), CXIIG6, IMC-CS4, JNJ-40346527, MCS110이거나, 또는 방법에서의 항-CSF1R 항체는 항-CSF1R 억제제 또는 항-CSF1 억제제, 예컨대 BLZ-945, 펙시다르티닙 (PLX3397, PLX108-01), AC-708, PLX-5622, PLX7486, ARRY-382 또는 PLX-73086으로 대체된다.
II.D. 추가의 항암 요법
본 개시내용의 일부 측면에서, 본원에 개시된 방법은 I-O 요법, 예를 들어 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 및 1종 이상의 추가의 항암 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 측면에서, 방법은 (i) 제1 I-O 요법, 예를 들어 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체, (ii) 제2 I-O 요법, 예를 들어 항-CTLA-4 항체 또는 항-CSF1R 항체, 및 (iii) 1종 이상의 추가의 항암 요법을 투여하는 것을 포함한다.
추가의 항암 요법은 대상체에서의 종양의 치료를 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 요법 및/또는 본원에 개시된 바와 같은 임의의 표준 관리 요법을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 추가의 항암 요법은 수술, 방사선 요법, 화학요법, 면역요법 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 추가의 항암 요법은 본원에 개시된 임의의 화학요법을 포함한 화학요법을 포함한다.
관련 기술분야에 공지된 임의의 화학요법이 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 화학요법은 백금-기반 화학요법이다. 백금-기반 화학요법은 백금의 배위 착물이다. 일부 측면에서, 백금-기반 화학요법은 백금-이중 화학요법이다. 일부 측면에서, 화학요법은 특정한 적응증에 대해 승인된 용량으로 투여된다. 다른 측면에서, 화학요법은 본원에 개시된 임의의 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 백금-기반 화학요법은 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴, 리포플라틴 또는 그의 조합이다. 특정 측면에서, 백금-기반 화학요법은 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 백금-기반 화학요법이다. 일부 측면에서, 화학요법은 뉴클레오티드 유사체 겜시타빈이다. 한 측면에서, 화학요법은 폴레이트 항대사물이다. 한 측면에서, 폴레이트 항대사물은 페메트렉세드이다. 특정 측면에서, 화학요법은 탁산이다. 다른 측면에서, 탁산은 파클리탁셀이다. 일부 측면에서, 화학요법은 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 화학요법이다. 특정 측면에서, 적어도 1종, 적어도 2종 또는 그 초과의 화학요법제가 I-O 요법과 조합되어 투여된다. 일부 측면에서, I-O 요법은 겜시타빈 및 시스플라틴과 조합되어 투여된다. 일부 측면에서, I-O 요법은 페메트렉세드 및 시스플라틴과 조합되어 투여된다. 특정 측면에서, I-O 요법은 겜시타빈 및 페메트렉세드와 조합되어 투여된다. 한 측면에서, I-O 요법은 파클리탁셀 및 카르보플라틴과 조합되어 투여된다. 한 측면에서, I-O 요법이 추가적으로 투여된다.
일부 측면에서, 추가의 항암 요법은 면역요법을 포함한다. 일부 측면에서, 추가의 항암 요법은 LAG-3, TIGIT, TIM3, NKG2a, CSF1R, OX40, ICOS, MICA, MICB, CD137, KIR, TGFβ, IL-10, IL-8, B7-H4, Fas 리간드, CXCR4, 메소텔린, CD27, GITR 또는 그의 임의의 조합에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분의 투여를 포함한다.
II.E. 종양
일부 측면에서, 종양은 간세포성암, 위식도암, 흑색종, 방광암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC) 및 소세포 폐암 (SCLC)), 신장암, 신세포 암종, 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 세포 암종), 췌장암, 위암, 난소암, 전립선암, 결장암, 결장직장암, 요로상피 암종 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 암으로부터 유래된다. 특정 측면에서, 종양은 간세포성암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 특정 측면에서, 종양은 위식도암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 특정 측면에서, 종양은 흑색종으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 특정 측면에서, 종양은 방광암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 특정 측면에서, 종양은 폐암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 특정 측면에서, 종양은 신장암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 특정 측면에서, 종양은 두경부암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 특정 측면에서, 종양은 결장암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖는다.
특정 측면에서, 대상체는 1, 2, 3, 4, 5종 또는 그 초과의 선행 암 치료를 받았다. 다른 측면에서, 대상체는 치료-나이브이다. 일부 측면에서, 대상체는 다른 암 치료 중에 진행되었다. 특정 측면에서, 선행 암 치료는 면역요법을 포함하였다. 다른 측면에서, 선행 암 치료는 화학요법을 포함하였다. 일부 측면에서, 종양은 재발하였다. 일부 측면에서, 종양은 전이성이다. 다른 측면에서, 종양은 전이성이 아니다. 일부 측면에서, 종양은 국부 진행성이다.
일부 측면에서, 대상체는 종양을 치료하기 위한 선행 요법을 받았고, 종양은 재발성 또는 불응성이다. 특정 측면에서, 적어도 1종의 선행 요법은 표준 관리 요법을 포함한다. 일부 측면에서, 적어도 1종의 선행 요법은 수술, 방사선 요법, 화학요법, 면역요법 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 적어도 1종의 선행 요법은 화학요법을 포함한다. 일부 측면에서, 대상체는 종양을 치료하기 위한 선행 면역-종양학 (I-O) 요법을 받았고, 종양은 재발성 또는 불응성이다. 일부 측면에서, 대상체는 종양을 치료하기 위한 1종 초과의 선행 요법을 받았고, 대상체는 재발성 또는 불응성이다. 다른 측면에서, 대상체는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 요법을 받았다.
일부 측면에서, 이전 차수의 요법은 화학요법을 포함한다. 일부 측면에서, 화학요법은 백금-기반 요법을 포함한다. 일부 측면에서, 백금-기반 요법은 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 백금-기반 항신생물제를 포함한다. 특정 측면에서, 백금-기반 요법은 시스플라틴을 포함한다. 하나의 특정한 측면에서, 백금-기반 요법은 카르보플라틴을 포함한다.
일부 측면에서, 적어도 1종의 선행 요법은 백금 작용제 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴), 탁산 작용제 (예를 들어, 파클리탁셀, 알부민-결합된 파클리탁셀, 도세탁셀), 비노렐빈, 빈블라스틴, 에토포시드, 페메트렉세드, 겜시타빈, 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®), 에를로티닙 (타르세바(TARCEVA)®), 크리조티닙 (잘코리(XALKORI)®), 세툭시맙 (에르비툭스(ERBITUX)®) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항암제의 투여를 포함하는 요법으로부터 선택된다. 특정 측면에서, 적어도 1종의 선행 요법은 백금-기반 이중 화학요법을 포함한다.
일부 측면에서, 대상체는 적어도 1종의 선행 요법 후에 질환 진행을 경험하였다. 특정 측면에서, 대상체는 적어도 2종의 선행 요법, 적어도 3종의 선행 요법, 적어도 4종의 선행 요법 또는 적어도 5종의 선행 요법을 받았다. 특정 측면에서, 대상체는 적어도 2종의 선행 요법을 받았다. 한 측면에서, 대상체는 적어도 2종의 선행 요법 후에 질환 진행을 경험하였다. 특정 측면에서, 적어도 2종의 선행 요법은 제1 선행 요법 및 제2 선행 요법을 포함하며, 여기서 대상체는 제1 선행 요법 및/또는 제2 선행 요법 후에 질환 진행을 경험하였고, 여기서 제1 선행 요법은 수술, 방사선 요법, 화학요법, 면역요법 또는 그의 임의의 조합을 포함하고; 여기서 제2 선행 요법은 수술, 방사선 요법, 화학요법, 면역요법 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 제1 선행 요법은 백금-기반 이중 화학요법을 포함하고, 제2 선행 요법은 단일-작용제 화학요법을 포함한다. 특정 측면에서, 단일-작용제 화학요법은 도세탁셀을 포함한다.
II.F. 제약 조성물 및 투여량
본 개시내용의 치료제는 조성물, 예를 들어 항체 및/또는 시토카인 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물로 구성될 수 있다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 생리학상 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 바람직하게는, 항체를 함유하는 조성물에 대한 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 표피 투여 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의함)에 적합한 반면에, 항체 및/또는 시토카인을 함유하는 조성물에 대한 담체는 비-비경구, 예를 들어 경구 투여에 적합하다. 일부 측면에서, 피하 주사는 할로자임 테라퓨틱스(Halozyme Therapeutics)의 엔한즈(ENHANZE)® 약물-전달 기술 (미국 특허 번호 7,767,429 (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨) 참조)에 기초한다. 엔한즈®는 항체와 재조합 인간 히알루로니다제 효소 (rHuPH20)의 공동-제제를 사용하며, 이는 세포외 매트릭스로 인해 피하로 전달될 수 있는 생물제제 및 약물의 부피에 대한 전통적인 제한을 벗어나게 한다 (미국 특허 번호 7,767,429 참조). 본 개시내용의 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 염, 항산화제, 수성 및 비-수성 담체, 및/또는 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 포함할 수 있다. 따라서, 일부 측면에서, 본 개시내용에 대한 제약 조성물은 재조합 인간 히알루로니다제 효소, 예를 들어 rHuPH20을 추가로 포함할 수 있다.
2주마다 최대 10 mg/kg을 투여하는 보다 높은 니볼루맙 단독요법이 최대 허용 용량 (MTD)에 도달하지 않으면서 달성되기는 하였지만, 체크포인트 억제제 플러스 항혈관신생 요법의 다른 시험에서 보고된 유의한 독성 (예를 들어, 문헌 [Johnson et al., 2013; Rini et al., 2011] 참조)은 니볼루맙 용량을 10 mg/kg 미만으로 선택하는 것을 지지한다.
치료는 임상 이익이 관찰되는 한 또는 허용되지 않는 독성 또는 질환 진행이 발생할 때까지 계속된다. 그럼에도 불구하고, 특정 측면에서, 본원에 개시된 항체는 작용제의 승인된 투여량보다 유의하게 더 낮은 용량, 즉 치료 투여량 미만으로 투여된다. 항체는 임상 시험에서 단독요법으로서 최고 효능을 가져오는 것으로 제시된 투여량으로 투여될 수 있으며, 예를 들어 약 3 mg/kg의 니볼루맙이 3주마다 1회 투여될 수 있거나 (Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2012), 또는 유의하게 더 낮은 용량, 즉 치료 용량 미만으로 투여될 수 있다.
투여량 및 빈도는 대상체에서의 항체의 반감기에 따라 달라진다. 일반적으로, 인간 항체가 가장 긴 반감기를 제시하고, 이어서 인간화 항체, 키메라 항체, 및 비인간 항체이다. 투여량 및 투여 빈도는 치료가 예방적인지 또는 치료적인지의 여부에 따라 달라질 수 있다. 예방 용도에서, 비교적 낮은 투여량이 전형적으로 장기간에 걸쳐 비교적 덜 빈번한 간격으로 투여된다. 일부 환자는 그의 여생 동안 계속 치료를 받는다. 치료 용도에서, 질환의 진행이 감소되거나 종결될 때까지, 바람직하게는 환자가 질환 증상의 부분적 또는 완전한 호전을 나타낼 때까지, 비교적 짧은 간격의 비교적 높은 투여량이 때때로 요구된다. 그 후, 환자에게 예방 요법을 투여할 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 과도하게 독성이지 않으면서, 특정한 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 달라질 수 있다. 선택된 투여량 수준은 사용되는 본 개시내용의 특정한 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정한 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 사용되는 특정한 조성물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료될 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 의학 기술분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함한 다양한 약동학적 인자에 좌우될 것이다. 본 개시내용의 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 방법 중 1종 이상을 사용하여 1종 이상의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 달라질 것이다.
III. 키트
치료 용도를 위한 (a) 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함하는 키트가 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다. 키트는 전형적으로 키트의 내용물의 의도된 용도를 나타내는 라벨 및 사용에 대한 지침서를 포함한다. 용어 라벨은 키트 상에 또는 키트와 함께 공급되거나, 또는 달리 키트에 동봉되는 임의의 문서 또는 기록물을 포함한다. 따라서, 본 개시내용은 (a) 0.1 내지 10 mg/kg 체중 범위의 투여량의 항-PD-1 항체 또는 0.1 내지 20 mg/kg 체중 범위의 투여량의 항-PD-L1 항체; 및 (b) 본원에 개시된 방법에서 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는, 종양을 앓는 대상체를 치료하기 위한 키트를 제공한다. 본 개시내용은 추가로 (a) 약 4 mg 내지 약 500 mg 범위의 투여량의 항-PD-1 항체 또는 약 4 mg 내지 약 2000 mg 범위의 투여량의 항-PD-L1 항체; 및 (b) 본원에 개시된 방법에서 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는, 종양을 앓는 대상체를 치료하기 위한 키트를 제공한다. 일부 측면에서, 본 개시내용은 (a) 200 mg 내지 800 mg 범위의 투여량의 항-PD-1 항체 또는 200 mg 내지 1800 mg 범위의 투여량의 항-PD-L1 항체; 및 (b) 본원에 개시된 방법에서 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는, 종양을 앓는 대상체를 치료하기 위한 키트를 제공한다.
인간 환자를 치료하기 위한 특정 측면에서, 키트는 본원에 개시된 항-인간 PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙을 포함한다. 인간 환자를 치료하기 위한 특정 측면에서, 키트는 본원에 개시된 항-인간 PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙, 두르발루맙 또는 아벨루맙을 포함한다.
일부 측면에서, 키트는 항-CTLA-4 항체를 추가로 포함한다. 인간 환자를 치료하기 위한 특정 측면에서, 키트는 본원에 개시된 항-인간 CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙, 트레멜리무맙, MK-1308 또는 AGEN-1884를 포함한다.
일부 측면에서, 키트는 본원에 개시된 유전자 패널 검정을 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 키트는 본원에 개시된 방법에 따라 적합한 대상체에게 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 투여하는 것에 대한 지침서를 추가로 포함한다.
상기 인용된 모든 참고문헌, 뿐만 아니라 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
하기 실시예는 예시로서 비제한적으로 제공된다.
실시예
실시예 1
종양 미세환경 (TME) 내의 염증 표현형은 다수의 종양 유형에 걸쳐 면역-종양학 (I-O) 요법으로 치료된 환자에서의 개선된 임상 결과와 연관되었다. CD8+ T 세포의 침윤은 염증에 대한 대용 마커 중 하나이고, 면역조직화학 (IHC) 검정을 사용함으로써 평가될 수 있다. 그러나, IHC 검정은 다수의 바이오마커를 동시에 조사하는 능력에 한계가 있다.
유전자 발현 프로파일링 (GEP)에 의한 트랜스크립톰의 분석을 사용하여 암을 갖는 환자에서 I-O 요법에 대한 반응을 예측하는 시그너쳐를 확인할 수 있다. GEP에 기초한 멀티파라미터 종양 염증 검정은 다수의 유전자를 동시에 조사함으로써 염증의 보다 강건한 특징화를 제공하여, TME를 특징화하는 단일-유전자 발현 분석 또는 단백질-기반 IHC 평가의 유용성을 확장시킬 수 있다.
목적
본 연구의 1차 목적은 TME 내의 염증을 조사하기 위한 GEP-기반 임상시험전용 (IUO) 검정을 개발하는 것이다. 추가의 목적은 병리학-보조 디지털 점수화를 통한 IHC에 의한 CD8 발현 (CD8 IHC)과 상관관계가 있는 염증에 대한 유전자 발현 시그너쳐를 평가하고 분석적으로 검증하는 것이다. 추가의 목적은 유도된 CD8 시그너쳐를 수반한 IHC 및 GEP를 사용하여 다수의 종양 유형에 걸쳐 TME 내의 CD8+ T 세포를 특징으로 하는 염증의 유병률을 평가하는 것이다.
방법
염증 패널을 사용하여 차세대 서열분석 (NGS)에 의해 GEP를 수행하였다. 염증 패널은 종양 염증에 관련된 유전자 및 다른 관심 I-O 유전자, 하우스키핑 유전자 및 대조군 유전자를 포함한 95종의 유전자를 포함한다. 이 염증 패널은 패널 상의 모든 95종 유전자의 mRNA 발현 수준을 측정한다. NGS 데이터를 하기 순서로 검사되는 품질 관리 메트릭스에 기초하여 필터링하였다: 투입 RNA 양/품질, 서열분석 판독 정도(depth) 및 최소 발현 가변성을 갖는 샘플. 1778개의 상업적으로 입수된 포르말린-고정, 파라핀-포매 (FFPE) 샘플 중에서, 1633개 (91.84%)가 품질 관리를 통과하였으며, 이를 염증 분석에 사용하였다.
CD8 IHC 및 염증 패널을 사용하여 335개의 흑색종 (MEL) 및 392개의 두경부 편평 세포 암종 (SCCHN) FFPE 샘플을 평가하였다. 기계-학습 접근법을 사용하여, 먼저 독립적으로 MEL 및 SCCHN에 대해, 그 다음에는 풀링된 MEL 및 SCCHN 샘플을 사용하여 CD8 IHC와 최상의 상관관계를 제공하는 유전자의 조합을 개발하였다. 두 종양-특이적 시그너쳐 및 풀링된 샘플로부터 유도된 시그너쳐에 기초하여, 16종-유전자 CD8 시그너쳐를 선택하고, 후속적으로 10종의 추가의 종양 유형에 걸쳐 확인하였다 (도 1a-1c).
CD8 시그너쳐 내의 각각의 유전자를 염증 패널 상에 비가중치로 배정하였다. 출력값은 소정 범위의 염증 값을 나타내는 12종의 종양 유형에 걸쳐 시험된 각각의 샘플에 대한 유전자 시그너쳐 점수였다. CD8 IHC를 예측하기 위한 CD8 시그너쳐의 정확도를 12종의 종양 유형에 걸쳐 확인하였다. 모노클로날 CD8 (클론 C8/144B) 항체 (다코(Dako), 애질런트 테크놀로지스 캄파니(Agilent Technologies Co), 캘리포니아주 산타 클라라)를 사용하여 모자이크 래보러토리즈(Mosaic Laboratories) (캘리포니아주 레이크 포레스트)에 의해 CD8 IHC를 수행하였다. MEL 및 SCCHN 샘플을 사용하여 수득된 다중 선형 회귀 모델로부터 CD8 IHC의 예측을 위한 95% 신뢰 구간 (CI)을 컴퓨터 계산하였다. 샘플의 ~95%가 이 CI 내에 포함되는 경우에 모델을 정확한 것으로 간주하였다. CD8 IHC와 CD8 시그너쳐 점수 사이의 관계를 각각의 종양 유형에 대한 피어슨 상관관계에 의해 조사하였다.
결과
IHC 및 CD8 시그너쳐 점수를 통한 CD8 발현의 범위는 대부분의 종양 유형에 걸쳐 일관되었다 (도 2). IHC에 의해 CD8 발현이 더 낮은 종양 유형 (소세포 폐암 [SCLC], 난소암 [OVC] 및 전립선암 [PC])에서 더 낮은 염증 범위 및 점수가 관찰되었다. SCCHN, MEL, 비소세포 폐암 (NSCLC) 및 위암 (GC)에서 더 높은 염증 범위 및 점수가 관찰되었다.
CD8 시그너쳐 점수에 기초한 염증은 다수의 종양 유형에 걸쳐 CD8 IHC 점수와 상관관계가 있었다 (도 3a-3l). CD8 시그너쳐 점수와 연관된 CD8 IHC에서의 % 변동을 반영하는 R2 x 100 값은 모든 종양 유형에 대해 62.41% 내지 79.21% (P < 0.0001) 범위였다 (도 3a-3h 및 3j-3l, 예외로 PC (32.49%)) (도 3i). PC 샘플에서 관찰된 CD8 IHC와 CD8 시그너쳐 점수의 보통의 선형 상관관계는 CD8 IHC에 의한 염증의 낮은 유병률과 일치하였다. CD8 IHC와 CD8 시그너쳐 점수 사이의 추정된 선형 회귀 기울기는 SCLC에서 0.74 내지 GC에서 1.27 범위였다.
CD8 시그너쳐는 종양 유형에 걸쳐 CD8 IHC를 정확하게 예측하였다. SCLC를 제외하고는, CD8 IHC/CD8 시그너쳐 점수의 약 95%가 MEL/SCCHN 모델로부터 유도된 95% CI 내에 속하였다 (도 3a-3l). SCLC의 경우, CD8 IHC/CD8 시그너쳐 점수의 77%가 95% CI 내에 속하였다.
CD8 IHC 및 CD8 시그너쳐 점수에 의한 염증의 유병률은 PC 및 SCLC를 제외하고는 대부분의 종양 유형에서 유사하였다 (도 4a-4l). CD8 IHC 또는 CD8 시그너쳐 점수에 의해 규정된 CD8 점수의 유병률은 사용된 컷오프의 함수이다.
12종의 종양 유형 각각에서 동적 범위의 염증을 나타내는 8개 샘플의 15회 반복으로 CD8 시그너쳐 점수를 평가하였다. 상이한 종양 유형에 걸쳐 샘플들 사이에 높은 정확도 및 재현성이 관찰되었다 (도 5). 모든 종양 유형에 걸쳐 합한 정확도 값은 증가하는 CD8 시그너쳐 점수의 함수로서 제시된다 (도 5).
결론
임상 시험 세팅에서 전향적으로 이용될 잠재력이 있는 GEP-기반 IUO 염증 검정이 본원에 기재된다. 이 패널을 사용하여, TME 내의 염증을 정확하게 평가할 수 있고 12종의 종양 유형에 걸쳐 검증된 CD8 시그너쳐를 유도하였다. CD8 시그너쳐 점수에 의해 결정된 염증 상태는 PC를 제외한 시험된 모든 종양 유형에서 IHC에 의한 CD8 발현 분석으로부터 유도된 것과 상관관계가 있었다. 이는 PC 샘플에서는 CD8 IHC 및 CD8 시그너쳐 점수의 범위가 보다 작기 때문일 수 있다. 다수의 종양 유형에 걸쳐 TME 내의 CD8+ T 세포를 특징으로 하는 염증의 유병률은, IHC 및 GEP를 사용한 CD8 시그너쳐를 사용하였을 때, 대부분의 종양 유형에 대해 유사하였으며, 이는 이러한 유전자 시그너쳐가 CD8 발현을 정확하게 정량화하는데 이용될 수 있다는 것을 나타낸다.
CD8 발현의 동적 범위 및 각각의 종양 유형에서의 유병률에 대한 컷오프 선택에 기초하여, 염증 패널은 샘플을 "염증 양성" 또는 "염증 음성" 표현형으로 카테고리화하는데 사용될 수 있다.
실시예 2
다수의 종양 유형에 걸쳐, 종양 미세환경 (TME) 내의 염증 표현형은 면역-종양학 (I-O) 요법으로 치료된 환자에서 개선된 임상 효능과 연관되었다 (문헌 [Darvin P, et al. Exp Mol Med 2018;50:165] 참조). CD8+ T 세포의 침윤은 염증에 대한 대용 마커로서 사용될 수 있고, 종종 면역조직화학 (IHC)을 사용하여 평가된다 (예를 들어, 문헌 [Barnes et al., Br J Cancer 2017;117:451-460; 및 Stoll et al. Oncotarget 2015;6:11894-11909] 참조). IHC에 의한 다수 바이오마커의 조사는 한계가 있다. 유전자 발현 프로파일링 (GEP)을 사용한 TME 내의 다수 전사체의 동시 분석은 염증의 강건한 특징화를 제공할 수 있다.
선택된 유전자 또는 경로 세트를 표적화하는 GEP 패널 및 RNA 서열분석 (RNA-seq)을 포함한 다수의 GEP 플랫폼이 이용가능하다. 그러나, 크로스-플랫폼 일관성은 결정되어야 할 것으로 남아있다.
TME 내의 염증을 나타내는 유전자 발현 시그너쳐는 다수의 연구에서 종양 샘플로부터 GEP를 사용하여 유도되었다 (예를 들어, 문헌 [Szabo et al. J Clin Oncol 2019;37(suppl) Abstract 2593; Szabo et al. J Immunother Cancer 2019;7(suppl 1) Abstract P109; Danaher et al. J Immunother Cancer 2017;5(18); Danaher et al. J Immunother Cancer 2018;6(63); Cristescu et al. Science 2018;362:eaar3593] 참조).
다수의 종양 유형에 걸쳐 IHC에 의한 CD8 발현 (CD8 IHC)의 병리학-보조 디지털 점수화와 상관관계가 있는 16종-유전자 발현 시그너쳐 (CD8 시그너쳐)가 임상시험 전용 검정으로서 개발되었다 (Szabo et al. J Clin Oncol 2019;37(suppl) Abstract 2593). CD8 시그너쳐는 요로상피 암종의 치료를 위한 임상 시험에서 니볼루맙으로 치료된 요로상피 암종 환자로부터의 샘플의 사후 분석에서 임상 효능과 연관되었다 (Szabo et al. J Immunother Cancer 2019;7(suppl 1) Abstract P109).
다른 GEP 패널은 TME 내의 CD8+ T-세포 침윤의 척도로서 사용될 수 있는 2종-유전자 T-세포 존재비 (TCA) 시그너쳐 (문헌 [Danaher et al. J Immunother Cancer 2017;5(18)] 참조) 및 다수의 종양 유형에 걸친 사후 분석에서 염증 반응 및 I-O 요법의 임상 효능과 연관된 18종-유전자 종양 염증 시그너쳐 (TIS) (문헌 [Danaher et al. J Immunother Cancer 2018;6(63); Cristescu et al. Science 2018;362:eaar3593] 참조)를 포함한다.
본 실시예는 유전자 발현 시그너쳐와 면역 체크포인트 억제제에 대한 반응의 다른 예측 바이오마커 사이의 상관관계를 평가하도록 설계된 연구로부터의 데이터를 제시한다. 추가로, 본 연구는 CD8 IHC를 3종의 상이한 유전자 발현 시그너쳐와 비교하여 염증의 대용 바이오마커로서의 그의 적합성을 평가하고; IHC를 사용하여 평가된, 유전자 발현 시그너쳐와 종양 세포 상의 프로그램화된 사멸 리간드 1 (PD-L1) 발현 사이의 관계를 조사하고; RNA-seq 및 4종의 상이한 유전자 발현 패널을 사용하여 종양 샘플로부터 유도된 CD8 시그너쳐의 일관성을 평가하였다.
방법
포르말린-고정, 파라핀-포매 (FFPE) 종양 샘플 (흑색종 [n = 97] 및 두경부 편평 세포 암종 [n = 101])을 상업적으로 입수하였다. GEP 전 병리학자에 의해 조직 품질 및 종양 유형의 진단을 헤마톡실린 및 에오신-염색된 절편 상에서 확인하였다.
AllPrep RNA/DNA FFPE 키트 (퀴아젠(Qiagen), 메릴랜드주 저먼타운)를 사용하여 종양당 15개의 염색되지 않은 절편으로부터 RNA를 추출하였다. 21,415종의 유전자를 표적화하는 프로브를 포함하는 TRUSEQ™ RNA 엑솜 (일루미나(Illumina), 캘리포니아주 샌디에고)을 사용하여 RNA-seq (샘플당 ~ 5천만개 판독)를 수행하였다. 추출된 RNA에서 다음 2종의 패널: (i) 770종의 유전자를 표적화하는 판캔서(PANCANCER) IO 360™ 패널 (IO 360; 나노스트링(NanoString), 워싱턴주 시애틀); 및 (ii) 395종의 유전자를 표적화하는 온코민(ONCOMINE)™ 면역 반응 연구 검정 (온코민 IRRA; 써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific), 매사추세츠주 월섬)에 대해 GEP를 수행하였다.
또한, 무추출 뉴클레아제 보호 (EdgeSeq, HTG 몰레큘라(HTG Molecular), 아리조나주 투손) 및 차세대 서열분석 (NGS) 방법을 사용하여 다음 2종의 맞춤 패널: 종양 면역학 패널 (TIP; 본원에 개시된 95종-유전자 패널) 및 IOv2 패널 (2885종의 유전자를 표적화함) (이들 둘 다는 면역-관련 및 하우스키핑 유전자를 포함하였음)에 대해 GEP를 수행하였다.
RNA-seq 및 4종의 GEP 패널로부터의 데이터를 사용하여 CD8 시그너쳐 점수를 유도하였다. RNA-seq를 참조로서 사용하여 크로스-플랫폼 비교를 위한 피어슨 상관 계수 (r)를 유도하였다. IO 360 패널로부터의 데이터를 사용하여 TCA (Danaher P, et al. J Immunother Cancer 2017;5(18)) 및 TIS (Danaher P, et al. J Immunother Cancer 2018;6(63)) 점수를 유도하였다.
모노클로날 CD8 항체를 사용하여 CD8 IHC를 수행하였다. 20x 전체 슬라이드 영상에 대한 병리학자-감독 디지털 점수화-기반 분석을 사용하여 CD8+ T 세포를 정량화하였다. 종양 실질, 종양 기질 및 종양 변연부 내의 총 세포의 백분율로서 CD8+ T 세포로부터 점수를 계산하였다.
다코 PD-L1 IHC 28-8 pharmDx 검정 (애질런트 테크놀로지스, 캘리포니아주 산타 클라라)을 사용하여 종양 세포 상에서의 PD-L1 발현을 평가하였다. 종양 세포의 1% 상에서의 PD-L1 발현의 컷오프를 기준으로 PD-L1-양성 (PD-L1+) 및 PD-L1-음성 (PD-L1-) 상태를 결정하였다. 유전자 시그너쳐 점수와 CD8 IHC 또는 PD-L1 IHC 사이의 비교로부터 피어슨 상관 계수 (r)를 유도하였다.
결과
CD8, TCA 및 TIS 시그너쳐는 IHC를 사용하여 평가된 CD8 발현과 상관관계가 있었다 (각각 도 6a-6c). CD8 시그너쳐 점수와 CD8 IHC 점수 사이의 상관관계에 대해 피어슨 r 0.80이 보고되었다. TCA (r = 0.69) 및 TIS (r = 0.76) 시그너쳐 대 CD8 IHC 점수에 대해 유사한 상관관계가 발견되었다.
IHC를 사용하여 평가하였을 때, CD8, TCA 및 TIS 시그너쳐는 종양 세포 상에서의 PD-L1 발현과 상관관계가 없었다 (도 7a-7c). 높은 및 낮은 염증 시그너쳐 점수가 PD-L1-음성 및 PD-L1-양성 샘플 둘 다에서 관찰되었다 (도 7d-7f).
RNA-seq와 4종의 GEP 패널 사이의 상관관계는 CD8 시그너쳐에서 16종의 유전자 (도 8a-8o)에 대해 대등하였다: CCL4 (도 8a), CCL5 (도 8b), CD27 (도 8c), CD276 (도 8d), CD3D (도 8e), CD8A (도 8f), CXCL10 (도 8g), CXCL9 (도 8h), CXCR1 (도 8i), HLA-DMB (도 8j), HLA-DRA (도 8k), HLA-DRB1 (도 8l), LGALS9 (도 8m), NKG7 (도 8n), STING1 (도 8o) 및 TNFSF18 (도 8p). 중앙 피어슨 r (0.71-0.87 범위) 및 사분위간 범위 (IQR)는 시험된 4종의 패널에 걸쳐 대등하였다 (표 1). CD8 시그너쳐 점수의 경우, RNA-seq 데이터와의 상관관계는 4종의 GEP 패널에 걸쳐 대등하였다 (도 9a-9d; 피어슨 r은 0.86-0.95 범위였음).
표 1. GEP 시그너쳐의 분석
Figure pct00002
시험된 패널에 걸쳐, CD8 시그너쳐에서의 각각의 유전자의 발현 및 CD8 시그너쳐 점수에 대해 RNA-seq와 GEP 패널 사이에 강한 상관관계가 관찰되었다. 대안적 GEP-유도 종양 염증 시그너쳐를 평가하였을 때 플랫폼-비의존성 일관성이 관찰되었다. 본 연구에서, CD8 시그너쳐는 종양 세포 상의 PD-L1 발현과 상관관계가 없었다. 이들 바이오마커는 TME 내 염증의 뚜렷한 측면을 측정할 수 있다. 조합된 바이오마커 평가는 TME 내 염증의 보다 포괄적인 평가로 이어질 수 있다. 이들 결과는 TME 내 염증의 대용 바이오마커로서 유전자 발현 시그너쳐를 평가하기 위해 상이한 GEP 플랫폼을 이용하는 것의 실행가능성을 입증한다.

Claims (97)

  1. 면역-종양학 (I-O) 요법에 적합한 인간 대상체를 확인하는 방법에 사용하기 위한 I-O 요법을 포함하는 제약 조성물이며,
    여기서 방법은 I-O 요법을 필요로 하는 대상체로부터 수득된 종양 샘플에서 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 유전자의 발현을 측정하는 것을 포함하는 것인 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 종양 샘플이
    (i) 샘플 내 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현이 참조 샘플 내 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현과 비교하여 증가됨;
    (ii) 샘플 내 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현이 참조 샘플 내 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현과 비교하여 감소됨; 또는
    (iii) (i) 및 (ii) 둘 다
    를 나타내는 경우에 대상체가 적합한 것으로 확인되는 것인 제약 조성물.
  3. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 I-O 요법을 투여하는 것인 제약 조성물.
  4. 종양을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 I-O 요법을 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 대상체로부터 수득된 종양 샘플은
    (i) 대상체로부터 수득된 종양 샘플 내 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현이 참조 샘플 내 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현과 비교하여 증가됨;
    (ii) 대상체로부터 수득된 종양 샘플 내 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현이 참조 샘플 내 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현과 비교하여 감소됨; 또는
    (iii) (i) 및 (ii) 둘 다
    를 나타내는 것인 제약 조성물.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 참조 샘플이 대상체의 비-종양 조직, 대상체의 상응하는 비-종양 조직, 또는 종양이 없는 대상체의 상응하는 조직을 포함하는 것인 제약 조성물.
  6. I-O 요법을 필요로 하는 대상체로부터 수득된 종양 샘플에서 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 유전자의 발현을 시험관내 측정하는 것을 포함하는, I-O 요법에 적합한 인간 대상체를 확인하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 종양 샘플이
    (i) 대상체로부터 수득된 종양 샘플 내 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현이 참조 샘플 내 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현과 비교하여 증가됨;
    (ii) 대상체로부터 수득된 종양 샘플 내 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현이 참조 샘플 내 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현과 비교하여 감소됨; 또는
    (iii) (i) 및 (ii) 둘 다
    를 나타내는 경우에 대상체가 적합한 것으로 확인되는 것인 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, I-O 요법을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  9. 종양을 앓는 인간 대상체에게 I-O 요법을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체로부터 수득된 종양 샘플은
    (i) 대상체로부터 수득된 종양 샘플 내 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현이 참조 샘플 내 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현과 비교하여 증가됨;
    (ii) 대상체로부터 수득된 종양 샘플 내 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현이 참조 샘플 내 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현과 비교하여 감소됨; 또는
    (iii) (i) 및 (ii) 둘 다
    를 나타내는 것인, 종양을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 참조 샘플이 대상체의 비-종양 조직, 또는 종양이 없는 대상체의 상응하는 조직을 포함하는 것인 방법.
  11. 제2항 내지 제5항 및 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 I-O 요법 이전에 I-O 요법에 적합한 것으로 확인되는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  12. 제2항 내지 제5항 및 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현이 참조 샘플 내 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현보다 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175%, 적어도 약 200%, 적어도 약 225%, 적어도 약 250%, 적어도 약 275% 또는 적어도 약 300% 더 높게 증가되는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  13. 제2항 내지 제5항 및 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현이 참조 샘플 내 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현보다 적어도 약 50% 더 높게 증가되는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  14. 제2항 내지 제5항 및 제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현이 참조 샘플 내 1종 이상의 상향조절되는 유전자의 발현보다 적어도 약 75% 더 높게 증가되는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  15. 제2항 내지 제5항 및 제7항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현이 참조 샘플 내 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현보다 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175%, 적어도 약 200%, 적어도 약 225%, 적어도 약 250%, 적어도 약 275% 또는 적어도 약 300% 더 낮게 감소되는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  16. 제2항 내지 제5항 및 제7항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현이 참조 샘플 내 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현보다 적어도 약 50% 더 낮게 감소되는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  17. 제2항 내지 제5항 및 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현이 참조 샘플 내 1종 이상의 하향조절되는 유전자의 발현보다 적어도 약 75% 더 낮게 감소되는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 샘플이 종양 조직 생검인 제약 조성물 또는 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 샘플이 포르말린-고정, 파라핀-포매 종양 조직 또는 신선-동결 종양 조직인 제약 조성물 또는 방법.
  20. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 샘플이 종양의 실질로부터 수득된 것인 제약 조성물 또는 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 유전자 발현이 유전자 mRNA의 존재, 유전자에 의해 코딩된 단백질의 존재 또는 둘 다를 검출함으로써 결정되는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 유전자 mRNA의 존재가 리버스 트랜스크립타제 PCR을 사용하여 결정되는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 유전자에 의해 코딩된 단백질의 존재가 IHC 검정을 사용하여 결정되는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  24. 제23항에 있어서, IHC 검정이 자동화 IHC 검정인 제약 조성물 또는 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, I-O 요법이 유도성 T 세포 공동-자극제 (ICOS), CD137 (4-1BB), CD134 (OX40), NKG2A, CD27, CD96, 글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질 (GITR), 및 포진 바이러스 진입 매개체 (HVEM), 프로그램화된 사멸-1 (PD-1), 프로그램화된 사멸 리간드-1 (PD-L1), CTLA-4, B 및 T 림프구 감쇠자 (BTLA), T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 도메인-3 (TIM-3), 림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3), 아데노신 A2a 수용체 (A2aR), 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 G1 (KLRG-1), 자연 킬러 세포 수용체 2B4 (CD244), CD160, Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체 (TIGIT), 및 T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제자 (VISTA)에 대한 수용체, KIR, TGFβ, IL-10, IL-8, B7-H4, Fas 리간드, CSF1R, CXCR4, 메소텔린, CEACAM-1, CD52, HER2, MICA, MICB, 또는 그의 임의의 조합에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 포함하는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  26. 제25항에 있어서, I-O 요법이 항-PD-1/PD-L1 효능제를 포함하는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 항-PD-1/PD-L1 길항제가 PD-1 ("항-PD-1 항체") 또는 PD-L1 ("항-PD-L1 항체")로부터 선택된 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙을 포함하는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  29. 제27항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 아벨루맙, 아테졸리주맙 또는 두르발루맙을 포함하는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, I-O 요법이 단독요법으로서 투여되는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, I-O 요법이 추가의 항암제와 함께 투여되는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 추가의 항암제가 PD-1, PD-L1, LAG-3, TIGIT, TIM3, NKG2a, CSF1R, OX40, ICOS, MICA, MICB, CD137, KIR, TGFβ, IL-10, IL-8, B7-H4, Fas 리간드, CXCR4, 메소텔린, CD27, GITR 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 종양이 간세포성암, 위식도암, 위암, 흑색종, 방광암, 폐암, 신장암, 두경부암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 난소암, 요로상피암, 결장직장암 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 암으로부터 유래된 것인 제약 조성물 또는 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 종양이 재발성인 제약 조성물 또는 방법.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 종양이 불응성인 제약 조성물 또는 방법.
  36. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 종양이 국부 진행성인 제약 조성물 또는 방법.
  37. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 종양이 전이성인 제약 조성물 또는 방법.
  38. 제3항 및 제8항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 종양을 치료하는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  39. 제3항 및 제8항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 종양의 크기를 감소시키는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 종양의 크기가 투여 전의 종양 크기와 비교하여 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40% 또는 약 50%만큼 감소되는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  41. 제3항 및 제8항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 초기 투여 후에 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타내는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  42. 제3항 및 제8항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 투여 후에 안정 질환을 나타내는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  43. 제3항 및 제8항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 투여 후에 부분 반응을 나타내는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  44. 제3항, 제8항 내지 제41항 및 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 투여 후에 완전 반응을 나타내는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  45. (a) I-O 요법; 및
    (b) 제1항 내지 제5항 및 제11항 내지 제44항 중 어느 한 항의 제약 조성물에서 또는 제6항 내지 제44항 중 어느 한 항의 방법에서 I-O 요법을 사용하는 것에 대한 지침서
    를 포함하는, 종양을 앓는 대상체를 치료하기 위한 키트.
  46. 제45항에 있어서, I-O 요법이 항-PD1/PD-L2 길항제를 포함하는 것인 키트.
  47. 제45항에 있어서, I-O 요법이 PD-1, PD-L1, LAG-3, TIGIT, TIM3, NKG2a, CSF1R, OX40, ICOS, MICA, MICB, CD137, KIR, TGFβ, IL-10, IL-8, B7-H4, Fas 리간드, CXCR4, 메소텔린, CD27, GITR 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 것인 키트.
  48. 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, I-O가 항-PD-1 항체를 포함하는 것인 키트.
  49. 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, I-O 요법이 항-PD-L1 항체를 포함하는 것인 키트.
  50. I-O 요법에 적합한 대상체를 확인하는데 사용하기 위한 범종양 염증 유전자 패널.
  51. 제50항에 있어서, 적어도 1종의 상향조절되는 유전자를 포함하는 유전자 패널.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 적어도 1종의 하향조절되는 유전자를 포함하는 유전자 패널.
  53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, I-O 요법이 항-PD1/PD-L2 길항제를 포함하는 것인 유전자 패널.
  54. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, I-O 요법이 PD-1, PD-L1, LAG-3, TIGIT, TIM3, NKG2a, CSF1R, OX40, ICOS, MICA, MICB, CD137, KIR, TGFβ, IL-10, IL-8, B7-H4, Fas 리간드, CXCR4, 메소텔린, CD27, GITR 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 것인 유전자 패널.
  55. 제50항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, I-O가 항-PD-1 항체를 포함하는 것인 유전자 패널.
  56. 제50항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, I-O 요법이 항-PD-L1 항체를 포함하는 것인 유전자 패널.
  57. 제1항 내지 제3항, 제6항 내지 제8항 및 제10항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 유전자가 CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1, TNFSF18 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  58. 제1항 내지 제3항, 제6항 내지 제8항 및 제10항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 유전자가 CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1 및 TNFSF18을 포함하는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  59. 제2항 내지 제5항 및 제7항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 상향조절 또는 하향조절되는 유전자가 CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1, TNFSF18 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  60. 제2항 내지 제5항 및 제7항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 범종양 염증 유전자 패널 중 1종 이상의 상향조절 또는 하향조절되는 유전자가 CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1, TNFSF18 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 것인 제약 조성물 또는 방법.
  61. 제1항 내지 제44항 및 제57항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 범종양 염증 유전자 패널이 적어도 16종의 유전자를 포함하는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  62. 제1항 내지 제44항 및 제57항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 범종양 염증 유전자 패널이 95종 미만의 유전자를 포함하는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  63. 제57항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 범종양 염증 유전자 패널이 CCL2, CCL3, CCR2, CCR5, CD274, CD28, CD3, CD73, CD80, CD86, CMKLR1, CSF1R, CTLA-4, CXCL11, CXCR2, CXCR6, EP4, GITR, GZMA, GZMK, HLA-DMA, HLA-DOA, HLA-DOB, HLA-DQA1, HLA-E, ICOS, ICOS-L, IDO1, IFNG, IL8, IRF1, KIR-Liri, LAG3, Nectin-2, NKG2D, OX40, OX40L, Pan-KIR-L, Pan-KIR-S, PD1, PDCD1LG2, PRF1, PSMB10, PVR, STAT1, STING, TDO2, TIGIT, TIM3 또는 그의 임의의 조합을 추가로 포함하는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  64. 제57항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 범종양 염증 유전자 패널이 1종 이상의 하우스키핑 유전자를 추가로 포함하는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  65. 제57항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 범종양 염증 유전자 패널이 ACTB, ATP5F1, DDX5, EEF1G, GAPDH, NCL, OAZ1, PPIA, RPL38, RPL6, RPS7, SLC25A3, SOD1, YWHAZ 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 하우스키핑 유전자를 추가로 포함하는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  66. 제57항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 범종양 염증 유전자 패널이 1종 이상의 대조군 유전자를 추가로 포함하는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  67. 제57항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 범종양 염증 유전자 패널이 ANT1, ANT2, ANT3, ANT4, PCL-1, PCL-10, PCL-2, PCL-3, PCL-4, PCL-5, PCL-6, PCL-7, PCL-8, PCL-9, POS1, POS2, POS3, POS4 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 대조군 유전자를 추가로 포함하는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  68. (a) I-O 요법; 및
    (b) 제57항 내지 제67항 중 어느 한 항의 제약 조성물에서 또는 제57항 내지 제67항 중 어느 한 항의 방법에서 I-O 요법을 사용하는 것에 대한 지침서
    를 포함하는, 종양을 앓는 대상체를 치료하기 위한 키트.
  69. 제68항에 있어서, I-O 요법이 항-PD1/PD-L2 길항제를 포함하는 것인 키트.
  70. 제68항에 있어서, I-O 요법이 PD-1, PD-L1, LAG-3, TIGIT, TIM3, NKG2a, CSF1R, OX40, ICOS, MICA, MICB, CD137, KIR, TGFβ, IL-10, IL-8, B7-H4, Fas 리간드, CXCR4, 메소텔린, CD27, GITR 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 것인 키트.
  71. 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, I-O가 항-PD-1 항체를 포함하는 것인 키트.
  72. 제68항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, I-O 요법이 항-PD-L1 항체를 포함하는 것인 키트.
  73. 적어도 16종의 유전자 및 95종 미만의 유전자를 포함하며, 여기서 적어도 16종의 유전자는 CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1 및 TNFSF18을 포함하는 것인, I-O 요법에 적합한 대상체를 확인하는데 사용하기 위한 범종양 염증 유전자 패널.
  74. 제73항에 있어서, CCL2, CCL3, CCR2, CCR5, CD274, CD28, CD3, CD73, CD80, CD86, CMKLR1, CSF1R, CTLA-4, CXCL11, CXCR2, CXCR6, EP4, GITR, GZMA, GZMK, HLA-DMA, HLA-DOA, HLA-DOB, HLA-DQA1, HLA-E, ICOS, ICOS-L, IDO1, IFNG, IL8, IRF1, KIR-Liri, LAG3, Nectin-2, NKG2D, OX40, OX40L, Pan-KIR-L, Pan-KIR-S, PD1, PDCD1LG2, PRF1, PSMB10, PVR, STAT1, STING, TDO2, TIGIT, TIM3 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 유전자를 추가로 포함하는 유전자 패널.
  75. 제73항 또는 제74항에 있어서, 1종 이상의 하우스키핑 유전자를 추가로 포함하는 유전자 패널.
  76. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, ACTB, ATP5F1, DDX5, EEF1G, GAPDH, NCL, OAZ1, PPIA, RPL38, RPL6, RPS7, SLC25A3, SOD1, YWHAZ 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 하우스키핑 유전자를 추가로 포함하는 유전자 패널.
  77. 제73항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 대조군 유전자를 추가로 포함하는 유전자 패널.
  78. 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, ANT1, ANT2, ANT3, ANT4, PCL-1, PCL-10, PCL-2, PCL-3, PCL-4, PCL-5, PCL-6, PCL-7, PCL-8, PCL-9, POS1, POS2, POS3, POS4 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 대조군 유전자를 추가로 포함하는 유전자 패널.
  79. 제73항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 상향조절되는 유전자를 포함하는 유전자 패널.
  80. 제73항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 하향조절되는 유전자를 포함하는 유전자 패널.
  81. 제73항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, I-O 요법이 항-PD1/PD-L2 길항제를 포함하는 것인 유전자 패널.
  82. 제73항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, I-O 요법이 PD-1, PD-L1, LAG-3, TIGIT, TIM3, NKG2a, CSF1R, OX40, ICOS, MICA, MICB, CD137, KIR, TGFβ, IL-10, IL-8, B7-H4, Fas 리간드, CXCR4, 메소텔린, CD27, GITR 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 것인 유전자 패널.
  83. 제73항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, I-O가 항-PD-1 항체를 포함하는 것인 유전자 패널.
  84. 제73항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, I-O 요법이 항-PD-L1 항체를 포함하는 것인 유전자 패널.
  85. 제1항 내지 제44항 및 제57항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 샘플이 CD8 면역조직화학에 적용되지 않는 것인 제약 조성물 또는 방법.
  86. (a) I-O 요법을 필요로 하는 환자로부터 종양 샘플을 수득하는 단계;
    (b) CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1, TNFSF18 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된 유전자 패널 중 1종 이상의 유전자의 발현 수준을 분석하는 단계
    를 포함하는, I-O 요법을 필요로 하는 환자를 확인하는 방법.
  87. 제86항에 있어서, 1종 이상의 유전자의 발현 수준을 분석하기 전에 종양 샘플로부터 mRNA를 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  88. 제86항 또는 제87항에 있어서, 유전자 패널 중 1종 이상의 유전자의 발현 수준이 종양 샘플에서 유전자 패널 중 1종 이상의 유전자의 mRNA 수준을 측정함으로써 분석되는 것인 방법.
  89. 제86항 또는 제87항에 있어서, 발현 수준이 뉴클레아제 보호 검정을 사용하여 측정되는 것인 방법.
  90. 제86항 또는 제87항에 있어서, 발현 수준이 차세대 서열분석을 사용하여 측정되는 것인 방법.
  91. 제86항 또는 제87항에 있어서, 발현 수준이 리버스 트랜스크립타제 폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR)을 사용하여 측정되는 것인 방법.
  92. (a) I/O 요법을 필요로 하는 대상체로부터 종양 생검을 추출하는 단계;
    (b) (a)에서 추출된 핵산을 단리함으로써 핵산의 분획을 생산하는 단계; 및
    (c) CCL4, CCL5, CD27, CD276, CD3D, CD8A, CXCL10, CXCL9, CXCR1, HLA-DMB, HLA-DRA, HLA-DRB1, LGALS9, NKG7, STING1, TNFSF18 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된 유전자 패널 중 1종 이상의 유전자의 발현 수준을 분석하는 단계
    를 포함하는, I/O 요법을 필요로 하는 대상체의 종양으로부터 핵산 분획을 제조하는 방법.
  93. 제92항에 있어서, 핵산이 mRNA인 방법.
  94. 제92항 또는 제93항에 있어서, 유전자 패널 중 1종 이상의 유전자의 발현 수준이 종양 샘플에서 유전자 패널 중 1종 이상의 유전자의 mRNA 수준을 측정함으로써 분석되는 것인 방법.
  95. 제92항 또는 제93항에 있어서, 발현 수준이 뉴클레아제 보호 검정을 사용하여 측정되는 것인 방법.
  96. 제92항 또는 제93항에 있어서, 발현 수준이 차세대 서열분석을 사용하여 측정되는 것인 방법.
  97. 제92항 또는 제93항에 있어서, 발현 수준이 리버스 트랜스크립타제 폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR)을 사용하여 측정되는 것인 방법.
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