KR20200051024A - 췌장암에 대한 조합 항-csf1r 및 항-pd-1 항체 조합 요법 - Google Patents

췌장암에 대한 조합 항-csf1r 및 항-pd-1 항체 조합 요법 Download PDF

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줄리 햄블턴
로버트 시코르스키
엠마 마스텔러
케빈 헤스티르
데이비드 벨로빈
재닌 파워스
어니스틴 리
캐서린 이. 루이스
세레나 페르나
마이클 칼턴
케 수
페니 필립스
딤플 판디아
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파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크.
브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

본 발명은 프로그램화된 세포 사멸 1 (PD-1)에 결합하는 항체 (예를 들어 니볼루맙)와 조합된 콜로니 자극 인자 1 수용체 (CSF1R)에 결합하는 항체 (예를 들어 카비랄리주맙)의 특정한 투여 요법을 사용하여 췌장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

췌장암에 대한 조합 항-CSF1R 및 항-PD-1 항체 조합 요법
본 발명은 프로그램화된 세포 사멸 1 (PD-1)에 결합하는 항체 (예를 들어 니볼루맙)와 조합된 콜로니 자극 인자 1 수용체 (CSF1R)에 결합하는 항체 (예를 들어 카비랄리주맙)의 특정한 투여 요법을 사용하여 췌장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
콜로니 자극 인자 1 수용체 (이는 본원에서 CSF1R로 지칭됨; 이는 또한 관련 기술분야에서 FMS, FIM2, C-FMS, M-CSF 수용체, 및 CDl15로도 지칭됨)는 N-말단 세포외 도메인 (ECD) 및 티로신 키나제 활성을 갖는 C-말단 세포내 도메인을 포함하는 단일-통과 막횡단 수용체이다. CSF1 또는 인터류킨 34 리간드 (이는 본원에서 IL-34로 지칭됨; Lin et al., Science 320: 807-11 (2008))의 CSF1R에의 리간드 결합은 수용체 이량체화, CSF1R 단백질 티로신 키나제 활성의 상향조절, CSF1R 티로신 잔기의 인산화, 및 하류 신호전달 이벤트로 이어진다. CSF1 또는 IL-34에 의한 CSF1R 활성화는 단핵구 및 대식세포 뿐만 아니라, 다른 단핵구 세포 계통, 예컨대, 파골세포, 수지상 세포, 및 소교세포의 수송, 생존, 증식, 및 분화로 이어진다.
많은 종양 세포 또는 종양 기질 세포는 CSF1을 생산하는 것으로 밝혀졌고, 이는 CSF1R을 통해 단핵구/대식세포 세포를 활성화시킨다. 종양 내의 CSF1 수준은 종양 내의 종양 연관 대식세포 (TAM) 수준과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 대다수의 암에서 TAM의 수준이 높을수록 환자 예후는 더 불량한 것이 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, CSF1은 예를 들어, 마우스에서의 인간 유방암 이종이식편에서 종양 성장 및 전이로의 진행을 촉진시키는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 문헌 [Paulus et al., Cancer Res. 66: 4349-56 (2006)]을 참조한다. 추가로, CSF1R은 골 전이에서 골용해성 골 파괴에서 소정의 역할을 한다. 예를 들어, 문헌 [Ohno et al., Mol. Cancer Ther. 5: 2634-43 (2006)]을 참조한다. TAM은 부분적으로는, 면역억제 시토카인의 방출 및 T 세포 억제 표면 단백질의 발현을 통해 항종양 T 세포 이펙터 기능을 억제시킴으로써 종양 성장을 촉진시킨다.
암에서 유전자 변경은 항종양 면역을 매개할 수 있는 다양한 세트의 항원을 제공한다. T 세포 수용체 (TCR)를 통한 항원 인식은, 활성화 신호와 억제 신호 사이의 균형에 의해 조절되는 T 세포 반응을 개시시킨다. 억제 신호, 또는 "면역 체크포인트"는 정상 조직에서 자가면역을 방지함으로써 중요한 역할을 한다. 면역 체크포인트 단백질이 상향조절되면, 암은 항종양 면역을 회피할 수 있다. 2가지 면역 체크포인트 단백질, 세포독성 T-림프구-연관 항원 4 (CTLA-4) 및 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1)이 임상 암 면역요법제의 초점이 되어 왔다. 항-CTLA-4 항체 및 항-PD-1 항체의 조합은 전이성 흑색종 치료를 위해 승인받았고, 다른 암 치료를 위해 이러한 조합을 사용하는 것에 관하여 연구하는 여러 추가의 임상 시험이 또한 현재 진행되고 있다. 단독요법으로서 사용하기 위한 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체가 또한 많은 상이한 유형의 암 치료로서 임상 시험에서 현재 연구되고 있다. PD-1에 대한 리간드 중 하나인 PD-L1에 결합하는 항-PD-L1 항체가 또한 현재 임상 개발 중에 있다.
많은 종양은 종종 다중 체크포인트 분자를 동시에 발현한다. 따라서, 효능 개선을 목적으로 체크포인트 조정제의 조합이 현재 임상 시험 중에 있다. 항-CTLA-4 항체 (항-CTLA-4 Ab) 및 항-PD-1 항체 (항-PD-1 Ab)의 조합의 초기 임상 결과에 따르면, 항-CTLA-4 Ab 단독 또는 이전의 대조군과 비교하였을 때, 전이성 흑색종에서 전체 반응률은 개선되고, 완전 반응률은 증가되었을 뿐만 아니라, 전체 생존율도 증가된 것으로 입증되었다.
본원에 기재된 바와 같이, 항-CSF1R 항체와 조합된 항-PD-1 항체의 Ia/b상 연구가 진행 중이다. (예를 들어, 인터넷 사이트 clinicaltrials (dot) gov에서 이용가능한 임상 시험 NCT02526017, 요약서 참조.) 예비 안전성 및 약역학에 기초하여, 췌장암 환자에 대한 카비랄리주맙 (항-CSF1R 항체) 및 니볼루맙 (항-PD-1 항체)의 조합에 대한 특정한 투여 요법이 용량 확장 연구를 위해 선택되었다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 항-CSF1R 항체 4 mg/kg 및 항-PD-1 항체 3 mg/kg을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암, 예컨대 고형 종양, 예를 들어, 췌장관 선암종, 진행성 췌장암, 전이성 췌장암, 예컨대 간 및/또는 폐로 전이된 췌장암, 및 미소위성체 안정한 (MSS) 췌장암을 포함한 췌장암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 항체는 각각 2주마다 1회 투여되고, 여기서 항-CSF1R 항체는 서열식별번호(SEQ ID NO): 5의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 6의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 7의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 8의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 9의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 10의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하고; 여기서 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 28의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 30의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 32의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 35의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 37의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 39의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 및/또는 항-PD-1 항체는 전장 중쇄 및/또는 경쇄를 포함하거나, 또는 대안적으로, Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 중쇄는 서열식별번호: 23의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-PD-1 항체 경쇄는 서열식별번호: 25의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 23 및 24 각각의 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 25 및 26 각각의 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 또는 PDR001이다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 12의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 13의 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 14의 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 카비랄리주맙이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 항-CSF1R 항체 전에 대상체에게 투여된다. 일부 이러한 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 PD-1/PD-L1 억제제의 30분 내지 120분 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 30-60분의 기간에 걸쳐 주입되고, 항-CSF1R 항체는 30-60분의 기간에 걸쳐 주입된다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체의 주입은 항-PD-1 항체의 주입 종료의 30-120분 후에 개시된다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체의 주입은 항-PD-1 항체의 주입 종료의 30-60분 (예를 들어, 30분) 후에 개시된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 췌장암에 대한 표준 요법에 의한 치료에 실패했거나, 또는 표준 요법에 의한 치료가 권고되지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1/PD-L1 억제제 요법을 받았다. 일부 이러한 실시양태에서, 대상체는 PD-1/PD-L1 억제제 부적합 반응자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1/PD-L1 억제제에, 예를 들어, 적어도 2회의 용량 후에 불응성이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 췌장의 국부 선암종을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 췌장의 전이성 선암종을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 진행성 췌장암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 2 등급 이상의 활성 췌장염 또는 복수를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체의 췌장 종양(들)은 PD-L1 양성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체 각각의 적어도 1회의 용량 후에 감소된 순환 CD14+ CD16++ 비전형적 단핵구를 갖는다. 예를 들어, 일부 경우에 CD14+CD16++ 비전형적 단핵구는 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체 각각의 제1 용량 후 3일 내에 마이크로리터 말초 혈액당 10개 미만의 단핵구로 감소되고, 추가의 적어도 10일 동안 마이크로리터 말초 혈액당 10개 미만의 단핵구로 유지된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 진행성 췌장암 및/또는 예컨대 또 다른 기관 예컨대 간 및/또는 폐로의 전이를 갖는 전이성 췌장암을 갖고/거나, 미소위성체-안정한 (MSS) 대상체이고/거나, 미소위성체-안정한 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 미소위성체-안정한 (MSS) 것으로 결정되었고/거나, 파운데이션 원(Foundation One)® CDx™ 검정에 의해 20개 미만의 돌연변이/메가염기, 15개 미만의 돌연변이/메가염기, 또는 10개 미만의 돌연변이/메가염기 또는 WES에 의해 400개 미만, 300개 미만, 또는 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 종양 돌연변이 부담 (TMB)을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 대상체의 췌장암은 적어도 1회의 겜시타빈-기반 또는 5-플루오로우라실-기반 화학치료 요법 후에 진행되었다.
또한, 항-CSF1R 항체 2, 3, 또는 4 mg/kg을 2주마다 1회 및 항-PD-1 항체 400-600 mg을 4주마다 1회 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암, 예컨대 고형 종양, 예를 들어, 췌장관 선암종, 진행성 췌장암, 전이성 췌장암, 예컨대 간 및/또는 폐로 전이된 췌장암, 및 미소위성체 안정한 (MSS) 췌장암을 포함한 췌장암을 치료하는 방법이 본원에 포괄되며, 여기서 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 5의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 6의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 7의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 8의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 9의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 10의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하고; 여기서 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 28의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 30의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 32의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 35의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 37의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 39의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 항-CSF1R 항체 4 mg/kg을 2주마다 1회 및 항-PD-1 항체 450-500 mg을 4주마다 1회 투여한다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 항-CSF1R 항체 4 mg/kg을 2주마다 1회 및 항-PD-1 항체 480 mg을 4주마다 1회 투여한다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 전장 중쇄 및/또는 경쇄를 포함하거나, 또는 Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 전장 중쇄 및/또는 경쇄를 포함하거나, 또는 Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 중쇄는 서열식별번호: 23의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-PD-1 항체 경쇄는 서열식별번호: 25의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 23 및 24 각각의 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 25 및 26 각각의 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 또는 PDR001이다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 12의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 13의 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 14의 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 카비랄리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 30-60분의 기간에 걸쳐 주입되고, 항-CSF1R 항체는 30-60분의 기간에 걸쳐 주입된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 췌장암에 대한 표준 요법에 의한 치료에 실패했거나, 또는 표준 요법에 의한 치료가 권고되지 않는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1/PD-L1 억제제 요법을 받았다. 일부 이러한 경우에, 대상체는 PD-1/PD-L1 억제제 부적합 반응자이다. 일부 이러한 경우에, 대상체는 PD-1/PD-L1 억제제에, 예를 들어, 적어도 2회의 용량 후에 불응성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 췌장의 국부 선암종을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 췌장의 전이성 선암종을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 2 등급 이상의 활성 췌장염 또는 복수를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체의 췌장 종양(들)은 PD-L1 양성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체 각각의 적어도 1회의 용량 후에 감소된 순환 CD14+ CD16++ 비전형적 단핵구를 갖는다. 일부 실시양태에서, CD14+CD16++ 비전형적 단핵구는 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체 각각의 제1 용량 후 3일 내에 마이크로리터 말초 혈액당 10개 미만의 단핵구로 감소되고, 추가의 적어도 10일 동안 마이크로리터 말초 혈액당 10개 미만의 단핵구로 유지된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 진행성 췌장암 및/또는 예컨대 또 다른 기관 예컨대 간 및/또는 폐로의 전이를 갖는 전이성 췌장암을 갖고/거나, 미소위성체-안정한 (MSS) 대상체이다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 미소위성체-안정한 (MSS) 것으로 결정되었고/거나, 파운데이션 원® CDx™ 검정에 의해 20개 미만의 돌연변이/메가염기, 15개 미만의 돌연변이/메가염기, 또는 10개 미만의 돌연변이/메가염기 또는 WES에 의해 400개 미만, 300개 미만, 또는 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 종양 돌연변이 부담 (TMB)을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 대상체의 췌장암은 적어도 1회의 겜시타빈-기반 또는 5-플루오로우라실-기반 화학치료 요법 후에 진행되었다.
또한, 항-CSF1R 항체 2, 3, 또는 4 mg/kg을 2주마다 1회 및 항-PD-1 항체 400-600 mg을 4주마다 1회, 겜시타빈 또는 5-플루오로우라실 (5-FU)을 포함하는 화학요법과 조합하여 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암, 예컨대 고형 종양, 예를 들어, 췌장관 선암종, 진행성 췌장암, 전이성 췌장암, 예컨대 간 및/또는 폐로 전이된 췌장암, 및 미소위성체 안정한 (MSS) 췌장암을 포함한 췌장암을 치료하는 방법이 본원에 포괄되며, 여기서 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 5의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 6의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 7의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 8의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 9의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 10의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하고; 여기서 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 28의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 30의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 32의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 35의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 37의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 39의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 항-CSF1R 항체 4 mg/kg을 2주마다 1회 및 항-PD-1 항체 450-500 mg을 4주마다 1회 투여한다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 항-CSF1R 항체 4 mg/kg을 2주마다 1회 및 항-PD-1 항체 480 mg을 4주마다 1회 투여한다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 겜시타빈 및 nab-파클리탁셀을 포함하는 화학요법을 투여한다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 5-FU, 류코보린, 및 리포솜 이리노테칸을 포함하는 화학요법을 투여한다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 폴폭스를 포함하는 화학요법을 투여한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 전장 중쇄 및/또는 경쇄를 포함하거나, 또는 대안적으로, Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 전장 중쇄 및/또는 경쇄를 포함하거나, 또는 대안적으로, Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 중쇄는 서열식별번호: 23의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-PD-1 항체 경쇄는 서열식별번호: 25의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 23 및 24 각각의 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 25 및 26 각각의 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 또는 PDR001이다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 12의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 13의 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 14의 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 카비랄리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 30-60분의 기간에 걸쳐 주입되고, 항-CSF1R 항체는 30-60분의 기간에 걸쳐 주입된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 췌장암에 대한 표준 요법에 의한 치료에 실패했거나, 또는 표준 요법에 의한 치료가 권고되지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1/PD-L1 억제제 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1/PD-L1 억제제 부적합 반응자이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1/PD-L1 억제제에, 예를 들어, 적어도 2회의 용량 후에 불응성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 췌장의 국부 선암종을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 췌장의 전이성 선암종을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 2 등급 이상의 활성 췌장염 또는 복수를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체의 췌장 종양(들)은 PD-L1 양성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체 각각의 적어도 1회의 용량 후에 감소된 순환 CD14+ CD16++ 비전형적 단핵구를 갖는다. 일부 실시양태에서, CD14+CD16++ 비전형적 단핵구는 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체 각각의 제1 용량 후 3일 내에 마이크로리터 말초 혈액당 10개 미만의 단핵구로 감소되고, 추가의 적어도 10일 동안 마이크로리터 말초 혈액당 10개 미만의 단핵구로 유지된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 진행성 췌장암 및/또는 예컨대 또 다른 기관 예컨대 간 및/또는 폐로의 전이를 갖는 전이성 췌장암을 갖고/거나, 미소위성체-안정한 (MSS) 대상체이다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 미소위성체-안정한 (MSS) 것으로 결정되었고/거나, 파운데이션 원® CDx™ 검정에 의한 결정 시 20개 미만의 돌연변이/메가염기, 15개 미만의 돌연변이/메가염기, 또는 10개 미만의 돌연변이/메가염기, 및/또는 전체 엑솜 서열분석 (WES)에 의한 결정 시 400개 미만, 300개 미만, 또는 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 종양 돌연변이 부담 (TMB)을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 대상체의 췌장암은 적어도 1회의 겜시타빈-기반 또는 5-플루오로우라실-기반 화학치료 요법 후에 진행되었다.
개시내용은 본원에서 또한 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 포괄하며, 여기서 암은 미소위성체-안정한 (MSS) 것으로 결정되었고/거나, 파운데이션 원® CDx™ 검정에 의한 결정 시 20개 미만, 15개 미만 또는 10개 미만의 돌연변이/메가염기, 및/또는 WES에 의한 결정 시 400개 미만, 300개 미만 또는 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 암은 (i) MSS이고 (ii) 파운데이션 원® CDx™ 검정에 의한 결정 시 20개, 15개 또는 10개 미만의 돌연변이/메가염기, 및/또는 WES에 의한 결정 시 400개, 300개, 또는 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 암은 파운데이션 원® CDx™ 검정에 의한 결정 시 15개 미만의 돌연변이/메가염기, 및/또는 WES에 의한 결정 시 300개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 암은 파운데이션 원® CDx™ 검정에 의한 결정 시 10개 미만의 돌연변이/메가염기, 및/또는 WES에 의한 결정 시 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 이러한 방법에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 5의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 6의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 7의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 8의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 9의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 10의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하고; 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 28의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 30의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 32의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 35의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 37의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 39의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 방법에서, 항-CSF1R 항체는 Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편이고/거나, 항-PD-1 항체는 Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편이다. 일부 이러한 방법에서, 항-PD-1 항체 중쇄는 서열식별번호: 23의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-PD-1 항체 경쇄는 서열식별번호: 25의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 23 및 24 각각의 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 25 및 26 각각의 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙 또는 PDR001이다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 12의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 13의 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 14의 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 카비랄리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-CSF-1R 항체는 에막투주맙 (RG7155), AMG 820, 또는 SNDX 6352 (UCB 6352)이고, 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 대신 비-항체 항-CSF-1R 작용제, 예컨대 소분자, 예를 들어, JNJ-40346527 (현재 PRV-6527), 예를 들어, 항-CSF1R 티로신 키나제 억제제, 또는 다른 양식이 사용된다.
상기 방법 중 일부에서, 항-PD-1 항체는 항-CSF1R 항체 전에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 항-PD-1 항체의 30분 내지 120분 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 30-60분의 기간에 걸쳐 주입되고, 항-CSF1R 항체는 30-60분의 기간에 걸쳐 주입된다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체의 주입은 항-PD-1 항체의 주입 종료의 30-120분 후에 개시된다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체의 주입은 항-PD-1 항체의 주입 종료의 30-60분 (예를 들어, 30분) 후에 개시된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1/PD-L1 억제제 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1/PD-L1 억제제 부적합 반응자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1/PD-L1 억제제에, 예를 들어, 적어도 2회의 용량 후에 불응성이다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 카비랄리주맙이고, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이고, 여기서 카비랄리주맙은 4 mg/kg의 용량으로 2주마다 1회 투여되고, 니볼루맙은 3 mg/kg의 용량으로 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암, 난소암, 신암, 악성 신경교종, 흑색종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 또는 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN)이다.
개시내용은 본원에서 또한 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 적어도 1회의 용량, 예컨대 예를 들어, 항체의 단일 용량 또는 2회의 용량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 고려하며, 여기서 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준은 투여 전 및 후 둘 다에 결정되고, 적어도 1종의 마커 유전자는 하기: CCL19, CCL5, CCL8, CCR7, CD86, CXCL10, CXCL11, CXCL13, CXCL9, IFNG, IL23A, STAT1, TNF, CD72, CD79A, CD79B, MS4A1, TNFRSF17, CD3D, CD8A, CD8B, GZMM, APOL3, CTSW, GNLY, GZMA, GZMH, KLRB1, KLRD1, KLRK1, NKG7, PRF1, BTLA, CD244, CD96, CTLA4, LAG3, PDCD1, TIGIT, 및 FOXP3 중 1종 이상을 포함한다. 발현 수준 데이터가 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준이 투여 후에 증가하였음을 나타내는 경우에, 대상체에게 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 투여를 계속할 수 있다. 일부 실시양태는 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 적어도 1회의 용량을 대상체에게 투여하는 단계이며, 여기서 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준은 투여 후에 증가하는 것으로 결정되고, 적어도 1종의 마커 유전자는 하기: CCL19, CCL5, CCL8, CCR7, CD86, CXCL10, CXCL11, CXCL13, CXCL9, IFNG, IL23A, STAT1, TNF, CD72, CD79A, CD79B, MS4A1, TNFRSF17, CD3D, CD8A, CD8B, GZMM, APOL3, CTSW, GNLY, GZMA, GZMH, KLRB1, KLRD1, KLRK1, NKG7, PRF1, BTLA, CD244, CD96, CTLA4, LAG3, PDCD1, TIGIT, 및 FOXP3 중 1종 이상을 포함하는 것인 단계; 및 이어서 대상체에게 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 투여를 계속하는 단계를 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 포함한다. 추가 실시양태에서, 방법은 하기: CCL19, CCL5, CCL8, CCR7, CD86, CXCL10, CXCL11, CXCL13, CXCL9, IFNG, IL23A, STAT1, TNF, CD72, CD79A, CD79B, MS4A1, TNFRSF17, CD3D, CD8A, CD8B, GZMM, APOL3, CTSW, GNLY, GZMA, GZMH, KLRB1, KLRD1, KLRK1, NKG7, PRF1, BTLA, CD244, CD96, CTLA4, LAG3, PDCD1, TIGIT, 및 FOXP3 중 1종 이상을 포함하는 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준을 먼저 결정하거나 또는 결정해두는 단계, 이어서 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 적어도 1회의 용량, 예컨대 항체의 1 또는 2회의 용량을 투여하는 단계, 및 이어서 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준을 재-결정하거나 또는 결정해두는 단계를 포함한다. 발현 수준 데이터가 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준이 투여 후에 증가하였음을 나타내는 경우에, 대상체에게 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 투여를 계속할 수 있다. 추가 실시양태에서, 방법은 하기: CCL19, CCL5, CCL8, CCR7, CD86, CXCL10, CXCL11, CXCL13, CXCL9, IFNG, IL23A, STAT1, TNF, CD72, CD79A, CD79B, MS4A1, TNFRSF17, CD3D, CD8A, CD8B, GZMM, APOL3, CTSW, GNLY, GZMA, GZMH, KLRB1, KLRD1, KLRK1, NKG7, PRF1, BTLA, CD244, CD96, CTLA4, LAG3, PDCD1, TIGIT, 및 FOXP3 중 1종 이상을 포함하는 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준을 먼저 결정하거나 또는 결정해두는 단계, 이어서 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 적어도 1회의 용량, 예컨대 항체의 1 또는 2회의 용량을 투여하는 단계, 및 이어서 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준이 투여 후에 증가한 것으로 결정한 후 대상체에게 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체를 추가로 투여하는 단계를 포함한다. 본원의 실시양태는 또한 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 적어도 1회의 용량을 대상체에게 투여하는 단계이며, 여기서 CSF-1 및 IL-34 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준은 투여 전 및 후 둘 다에 결정되는 것인 단계; 및 CSF-1 및 IL-34 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준이 투여 전에 결정된 발현 수준과 비교하여 a)의 투여 후에 증가하는 경우 대상체에게 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 투여를 계속하는 단계를 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 포함한다. 본원의 실시양태는 또한 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 적어도 1회의 용량을 대상체에게 투여하는 단계이며, 여기서 CSF-1 및 IL-34 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준은 투여 후에 증가하는 것으로 결정되는 것인 단계, 및 대상체에게 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 투여를 계속하는 단계를 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 포함한다. 본원의 실시양태는 또한 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 적어도 1회의 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 투여 전 및 후 둘 다에 CSF-1 및 IL-34 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준을 결정하는 단계이며, 여기서 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준이 투여 후에 증가하는 것으로 결정되는 경우, 대상체에게 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 투여를 계속하는 단계를 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 포함한다. 본원의 실시양태는 또한 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 적어도 1회의 용량을 대상체에게 투여하는 단계, CSF-1 및 IL-34 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준이 투여 후에 증가하는 것으로 결정하는 단계, 이어서 대상체에게 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 투여를 계속하는 단계를 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 포함한다.
상기 방법 중 임의의 것에서, 적어도 1종의 마커 유전자는 (a) CCL19, CCL5, CCL8, CCR7, CD86, CXCL10, CXCL11, CXCL13, CXCL9, IFNG, IL23A, STAT1, 및 TNF를 포함하는 적어도 1종의 염증유발 마커 유전자, (b) CD72, CD79A, CD79B, MS4A1, 및 TNFRSF17을 포함하는 적어도 1종의 B 세포 마커, (c) CD3D, CD8A, 및 CD8B를 포함하는 적어도 1종의 CD8 T 세포 마커, (d) GZMM, APOL3, CTSW, GNLY, GZMA, GZMH, KLRB1, KLRD1, KLRK1, NKG7, 및 PRF1을 포함하는 적어도 1종의 이펙터 T 세포 세포용해 마커; 및/또는 (e) BTLA, CD244, CD96, CTLA4, LAG3, PDCD1, TIGIT, 및 FOXP3을 포함하는 적어도 1종의 이펙터 T 세포 수용체 마커를 포함한다. 상기 방법 중 임의의 것은 CSF1R, CSF-1 및 IL-34 중 1종 이상의 발현 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 투여 후 CSF-1 및 IL-34 발현 수준의 증가는 대상체가 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체에 의한 치료에 반응성임을 나타내고, 한편 CSF1R 발현 수준의 감소는 대상체가 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체에 의한 치료에 반응성이지 않음을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 방법은 ARG1, C5AR1, CD14, CD163, CXCR1, CXCR2, IL1A, IL1RN, IL8, MRC1, MSR1, PF4, PPBP, S100A12, S100A8, SAA1, S100A9, 및 TGFB1을 포함하는 1종 이상의 항염증 마커의 발현 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 이들 마커의 수준은 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체에 의한 치료에 반응성인 대상체에서 변하지 않거나 증가하지 않는다.
상기 방법 중 임의의 것에서, 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준은, 예를 들어 트랜스크립톰 분석 또는 역전사 PCR에 의해 측정된 RNA 발현 수준일 수 있다. 상기 방법 중 임의의 것에서, 발현 수준은 예를 들어 종양 세포에서, 즉 종양 샘플 예컨대 생검 샘플로부터의 세포에서 측정될 수 있다. 상기 암 치료 방법 중 임의의 것에서, 암은 MSS인 것으로 결정될 수 있고/거나, 파운데이션 원® CDx™ 검정에 의한 결정 시 20개 미만, 15개 미만 또는 10개 미만의 돌연변이/메가염기, 및/또는 전체 엑솜 서열분석 (WES)에 의한 결정 시 400개 미만, 300개 미만, 또는 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 암은 (i) MSS이고 (ii) 파운데이션 원® CDx™ 검정에 의한 결정 시 20개 미만, 15개 미만 또는 10개 미만의 돌연변이/메가염기, 및/또는 WES에 의한 결정 시 400개 미만, 300개 미만 또는 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 암은 파운데이션 원® CDx™ 검정에 의한 결정 시 15개 미만의 돌연변이/메가염기, 및/또는 WES에 의한 결정 시 300개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 암은 파운데이션 원® CDx™ 검정에 의한 결정 시 10개 미만의 돌연변이/메가염기, 및/또는 WES에 의한 결정 시 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정되었다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 5의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 6의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 7의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 8의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 9의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 10의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있고; 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 28의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 30의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 32의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 35의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 37의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 39의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 중쇄는 서열식별번호: 23의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-PD-1 항체 경쇄는 서열식별번호: 25의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 23 및 24 각각의 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 25 및 26 각각의 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙 또는 PDR001이다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 12의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 13의 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 14의 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 카비랄리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 항-CSF1R 항체 전에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 항-PD-1 항체의 30분 내지 120분 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 30-60분의 기간에 걸쳐 주입되고, 항-CSF1R 항체는 30-60분의 기간에 걸쳐 주입된다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체의 주입은 항-PD-1 항체의 주입 종료의 30-120분 후에 개시된다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체의 주입은 항-PD-1 항체의 주입 종료의 30-60분 (예를 들어, 30분) 후에 개시된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1/PD-L1 억제제 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1/PD-L1 억제제 부적합 반응자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1/PD-L1 억제제에, 예를 들어, 적어도 2회의 용량 후에 불응성이다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 카비랄리주맙이고, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이고, 여기서 카비랄리주맙은 4 mg/kg의 용량으로 2주마다 1회 투여되고, 니볼루맙은 3 mg/kg의 용량으로 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암, 난소암, 신암, 악성 신경교종, 흑색종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 또는 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN)이다. 일부 실시양태에서, 항-CSF-1R 항체는 에막투주맙 (RG7155), AMG 820, 또는 SNDX 6352 (UCB 6352)이다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 대신 비-항체 CSF-1R 억제제, 예컨대 소분자, 예를 들어, JNJ-40346527 (현재 PRV-6527), 예를 들어, 항-CSF1R 티로신 키나제 억제제, 또는 다른 양식이 사용된다.
또한 본 개시내용은 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 적어도 1회의 용량을 암을 갖는 대상체에게 투여하기 전 및 후에 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함하는, 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 조합에 의한 치료에 대해 암을 갖는 대상체의 반응성을 결정하는 방법을 포함하며, 적어도 1종의 마커 유전자는 하기: CCL19, CCL5, CCL8, CCR7, CD86, CXCL10, CXCL11, CXCL13, CXCL9, IFNG, IL23A, STAT1, TNF, CD72, CD79A, CD79B, MS4A1, TNFRSF17, CD3D, CD8A, CD8B, GZMM, APOL3, CTSW, GNLY, GZMA, GZMH, KLRB1, KLRD1, KLRK1, NKG7, PRF1, BTLA, CD244, CD96, CTLA4, LAG3, PDCD1, TIGIT, 및 FOXP3 중 1종 이상을 포함한다. 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준의 증가는 일부 실시양태에서 반응성을 나타낸다. 상기 방법 중 임의의 것에서, 적어도 1종의 마커 유전자는 (a) CCL19, CCL5, CCL8, CCR7, CD86, CXCL10, CXCL11, CXCL13, CXCL9, IFNG, IL23A, STAT1, 및 TNF를 포함하는 적어도 1종의 염증유발 마커 유전자, (b) CD72, CD79A, CD79B, MS4A1, 및 TNFRSF17을 포함하는 적어도 1종의 B 세포 마커, (c) CD3D, CD8A, 및 CD8B를 포함하는 적어도 1종의 CD8 T 세포 마커, (d) GZMM, APOL3, CTSW, GNLY, GZMA, GZMH, KLRB1, KLRD1, KLRK1, NKG7, 및 PRF1을 포함하는 적어도 1종의 이펙터 T 세포 세포용해 마커; 및/또는 (e) BTLA, CD244, CD96, CTLA4, LAG3, PDCD1, TIGIT, 및 FOXP3을 포함하는 적어도 1종의 이펙터 T 세포 수용체 마커를 포함한다. 상기 방법 중 임의의 것은 CSF1R, CSF-1 및 IL-34 중 1종 이상의 발현 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 투여 후 CSF-1 및 IL-34 발현 수준의 증가는 대상체가 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체에 의한 치료에 반응성임을 나타내고, 한편 CSF1R 발현 수준의 감소는 대상체가 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체에 의한 치료에 반응성이지 않음을 나타낸다. 또한, 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 적어도 1회의 용량을 대상체에게 투여하기 전 및 후에 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함하는, 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 조합에 의한 치료에 대해 암을 갖는 대상체의 반응성을 결정하는 방법이 본원에 포함되며, 적어도 1종의 마커 유전자는 CSF-1 및 IL-34 중 하나 또는 둘 다를 포함하고, 여기서 투여 후 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준의 증가는 대상체가 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 조합에 의한 치료에 반응성임을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 방법은 ARG1, C5AR1, CD14, CD163, CXCR1, CXCR2, IL1A, IL1RN, IL8, MRC1, MSR1, PF4, PPBP, S100A12, S100A8, SAA1, S100A9, 및 TGFB1을 포함하는 1종 이상의 항염증 마커의 발현 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 이들 마커의 수준은 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체에 의한 치료에 반응성인 대상체에서 변하지 않거나 증가하지 않는다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준의 결정 사이에 대상체에게 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 1 또는 2회의 용량을 투여한다. 일부 실시양태에서, 방법은 ARG1, C5AR1, CD14, CD163, CXCR1, CXCR2, IL1A, IL1RN, IL8, MRC1, MSR1, PF4, PPBP, S100A12, S100A8, SAA1, S100A9, 및 TGFB1을 포함하는 1종 이상의 항염증 마커의 발현 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 이들 마커의 수준은 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체에 의한 치료에 반응성인 대상체에서 변하지 않거나 증가하지 않는다. 상기 방법 중 임의의 것에서, 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준은, 예를 들어 트랜스크립톰 분석 또는 역전사 PCR에 의해 측정된 RNA 발현 수준일 수 있다. 상기 방법 중 임의의 것에서, 발현 수준은 예를 들어 종양 세포에서, 즉 종양 샘플 예컨대 생검 샘플로부터의 세포에서 측정될 수 있다. 상기 방법 중 임의의 것에서, 암은 MSS인 것으로 결정될 수 있고/거나, 파운데이션 원® CDx™ 검정에 의한 결정 시 20개 미만, 15개 미만 또는 10개 미만의 돌연변이/메가염기, 및/또는 WES에 의한 결정 시 400개 미만, 300개 미만, 또는 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 암은 (i) MSS이고 (ii) 파운데이션 원® CDx™ 검정에 의한 결정 시 20개 미만, 15개 미만 또는 10개 미만의 돌연변이/메가염기, 및/또는 WES에 의한 결정 시 400개 미만, 300개 미만 또는 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 암은 파운데이션 원® CDx™ 검정에 의한 결정 시 15개 미만의 돌연변이/메가염기, 및/또는 WES에 의한 결정 시 300개 미만의 돌연변이/메가염기의 TMB를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 암은 파운데이션 원® CDx™ 검정에 의한 결정 시 10개 미만의 돌연변이/메가염기, 및/또는 WES에 의한 결정 시 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정되었다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 5의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 6의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 7의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 8의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 9의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 10의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있고; 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 28의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 30의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 32의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 35의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 37의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 39의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 중쇄는 서열식별번호: 23의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-PD-1 항체 경쇄는 서열식별번호: 25의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 23 및 24 각각의 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 25 및 26 각각의 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙 또는 PDR001이다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 12의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 13의 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 14의 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 카비랄리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-CSF-1R 항체는 에막투주맙 (RG7155), AMG 820, 또는 SNDX 6352 (UCB 6352)이다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 대신 비-항체 CSF1R 억제제, 예컨대 소분자, 예를 들어, JNJ-40346527 (현재 PRV-6527), 예를 들어, 항-CSF1R 티로신 키나제 억제제, 또는 다른 양식이 사용된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1/PD-L1 억제제 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1/PD-L1 억제제 부적합 반응자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1/PD-L1 억제제에, 예를 들어, 적어도 2회의 용량 후에 불응성이다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 카비랄리주맙이고, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이고, 여기서 카비랄리주맙은 4 mg/kg의 용량으로 2주마다 1회 투여되고, 니볼루맙은 3 mg/kg의 용량으로 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암, 난소암, 신암, 악성 신경교종, 흑색종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 또는 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN)이다.
도 1은 카비랄리주맙 (이는 또한 본원에서 FPA008 또는 HuAb1로도 명명됨) 및 니볼루맙을 수반하는, 실시예 3 및 4에 기재된 임상 실험을 위한 치료 코호트에 관한 설명이다.
도 2는 실시예 3 및 4의 임상 실험을 위한 용량 증량 기준을 보여준다.
도 3a는 카비랄리주맙 ("cabira") 또는 조합물 카비랄리주맙 및 니볼루맙 ("cabira" 및 "NIVO")의 제1 용량 후 말초 혈액 내의 CD14+CD16++ 비전형적 단핵구의 수준을 보여준다. 값 "n"은 카비랄리주맙 또는 조합물의 각각의 투여량을 제공받은 환자의 수이다. 그래프에서 페이지 좌측의 가장 높은 파선은 Cabira 1 mg/kg + NIVO 데이터 세트로부터의 것이고, 제2 파선은 Cabira 2 mg/kg + NIVO 데이터 세트로부터의 것이고, 세번째로 가장 높은 실선은 Cabira 2 mg/kg 데이터 세트로부터의 것이다. 나머지 라인은 일반적으로 그래프에서 중첩된다. 도 3b는 "췌장암" 및 "다른 암"의 2개의 카테고리로 분리된, 2주마다 (Q2W) 4 mg/kg 카비랄리주맙의 제1 용량 후 173명의 암 환자의 용량 확장에서의 말초 혈액 CD14+CD16++ 단핵구의 수준을 보여준다. 2개의 환자 군에서 말초 CD14+CD16++ 단핵구의 수준은 일반적으로 중첩되고, "다른 암" 선은 제0일에 2개의 선 중에서 더 낮고 제14일에는 2개 중 더 높다.
도 4는 2주마다의 4 mg/kg 카비랄리주맙 및 3 mg/kg 니볼루맙의 조합물에 대한 췌장암 환자의 반응성의 스파이더플롯을 보여준다. 3개의 하부 선은 확인된 부분 반응을 갖는 환자에 상응한다. 나타낸 바와 같이, 그러한 3명의 환자에서 종양 부담은 치료 시작의 50-100일 내에 적어도 30%만큼 감소한다. 이들 3개의 위의 선은 진행성 질환 이후에 치료된 환자에 상응하고; 다음의 보다 높은 선은 안정 질환을 갖는 환자에 상응하고, 그래프의 0선 위의 선은 안정 질환을 갖는 1개를 제외하고 진행성 질환을 갖는 환자에 상응한다.
도 5는 췌장암이 간으로 전이된 환자로부터의 간 스캔을 보여주며, 영상은 4종의 상이한 화학치료 요법 후이지만 2주마다의 4 mg/kg 카비랄리주맙 및 3 mg/kg 니볼루맙의 조합물에 의한 치료 전 (기준선; 2016년 10월) 및 카비랄리주맙/니볼루맙 조합물에 의한 치료 후 (-75%; 2017년 6월)에 수득한 것이다. 스캔은 36 mm 직경의 간 전이의 크기의 감소로서 측정된, 종양 부담의 75% 강하를 보여준다.
도 6a 및 b는 진행성 고형 종양을 갖는 환자에서의 카비랄리주맙 단독요법 (도 6a) 및 니볼루맙과 조합된 카비랄리주맙 (도 6b)의 Ia/Ib상 연구에서의 환자 코호트의 다이어그램을 함께 보여준다. 조합 치료 연구는 상응하는 단독요법 용량이 허용되는 것으로 여겨진 후에 개시되었다. 약어: IV = 정맥내; NSCLC = 비소세포 폐암; Q2W = 2주마다; RCC = 신세포 암종; SCCHN = 두경부의 편평 세포 암종.
도 7은 종양 유형별로 분류된, 카비랄리주맙 플러스 니볼루맙을 제공받은 환자에서 RNA 서열분석에 의해 결정된 종양 돌연변이 부담 (TMB) (본원에 기재된 바와 같이, 파운데이션 메디신, 인크.(Foudation Medicine, Inc.)의 파운데이션 원® CDx 검정에 의해 수득된 TMB 값과 일치하는 것으로 제시됨)을 보여준다. 플롯은 개별 환자 (회색 점) 및 각각의 종양 군의 환자 둘 다에 대한 미스매치 돌연변이의 수를 보여준다. 좌측 화살표는 WES에 의해 결정된 바와 같은 200개의 총 미스센스 돌연변이의 컷-오프 선으로, 이는 CM026 임상 시험에 사용된 파운데이션 메디신의 파운데이션 원® CDx™ 검정에 의해 결정된 바와 같은 메가염기당 10개의 미스매치 돌연변이의 TMB에 상응한다 (문헌 [Szustakowski et al. Presented at the AACR 2018 Annual Meeting; April 14-18, 2018; Chicago. Abstract 5528] 참조). NSCLCn은 PD-1 나이브 NSCLC를 의미하고, NSCLCr은 신생 또는 획득 저항성 NSCLC를 의미한다.
도 8은 말초 CSF-1 및 비전형적 단핵구에서의 용량 의존적 변화가 ≥ 4 mg/kg의 카비랄리주맙 및 니볼루맙에 의해 관찰되었음을 예시한다. 도 8a는 1, 2, 4 또는 6 mg/kg 카비랄리주맙 플러스 3 mg/kg 니볼루맙 Q2W로 치료를 시작한 후 0-30일째의 말초 혈액 내의 CSF-1 농도 (ng/mL)를 보여주며, 이는 CSF-1이 ≥ 4 mg/kg의 카비랄리주맙 용량 + 니볼루맙 3 mg/kg Q2W로 치료된 환자에서 증가하였음을 나타낸다. 도 8b는 1, 2, 4, 또는 6 mg/kg 카비랄리주맙 플러스 3 mg/kg 니볼루맙 Q2W로 치료를 시작하고 0-30일 후의 비전형적 단핵구 (CD14+CD16++)의 말초 혈액 내의 농도를 보여주며, 이는 ≥ 4 mg/kg의 카비랄리주맙 용량 + 니볼루맙 3 mg/kg Q2W로 치료된 환자에서 비전형적 단핵구의 지속적인 고갈을 보여준다.
도 9는 말초 CSF-1 및 비전형적 단핵구의 스케줄 의존적 변화가 Q2W 요법에 의해 최적 동역학을 갖는다는 것을 예시한다. 도 9a는 카비랄리주맙 플러스 니볼루맙 조합물의 Q2W를 Q3W 투여 스케줄과 비교한 CSF-1 농도를 보여주고, 도 9b는 비전형적 단핵구 농도를 보여준다. 도 9a는 Q2W 및 3주마다의 (Q3W) 요법에 의한 CSF-1 결과가, CSF-1 수준이 증가하지 않은 Q3W 요법으로 치료받은 1명의 환자를 제외하고는, 유사하다는 것을 보여준다. 도 9b는 비전형적 단핵구가 Q2W 요법에 의하면 일관되게 감소하지만 Q3W 요법에 의해서는 다양하다는 것을 보여준다.
도 10은 CSF-1R 리간드 및 염증유발 유전자의 발현이 반응자의 종양에서는 증가하였지만, 비반응자에서는 그렇지 않았음을 보여준다. 도 10a 및 10b는 카비랄리주맙 플러스 니볼루맙 반응자 (도 10a) 및 비반응자 (도 10b)에서의 치료 전 기준선 (연한 음영) 및 치료 4주 후 (진한 음영)의 다양한 마커의 발현 수준의 플롯을 보여준다. 도 10a는 CSF-1R 리간드 및 염증유발 마커의 발현에서의 유의한 증가가 카비랄리주맙 + 니볼루맙에 의한 치료에 반응한 환자에서 관찰되었음을 보여준다. 도 10b는 CSF1R의 감소가 반응하지 않은 환자에서 관찰된 유일한 유의한 변화라는 것을 보여준다. FPKM = 백만개의 맵핑된 판독물당 전사체의 킬로염기당 단편. 치료 전 및 치료 중 분석은 133개의 치료 전 샘플 및 55개의 치료 중 샘플을 포함한다. 화살표는 R 기준 > 2-배 변화 및 <0.05 FDR의, DSEq2 패키지에 의해 결정된 통계적으로 유의한 변화를 나타낸다.
도 11은 B 세포, CD8+ T 세포, 및 CD8+ T-세포 활성화와 연관된 유전자의 발현이 반응자의 종양에서는 증가하였지만, 비반응자에서는 그렇지 않았음을 보여준다. 도 11a 및 11b는 카비랄리주맙 플러스 니볼루맙 반응자 (도 11a) 및 비반응자 (도 11b)에서의 치료 전 기준선 (연한 음영) 및 치료 4주 후 (진한 음영)의 다양한 추가의 마커의 발현 수준의 플롯을 보여준다. 도 11a는 CD8+ T 세포 및 CD8+ T-세포 세포용해 및 억제 수용체 서명과 연관된 유전자의 발현에서의 유의한 증가가 조합물에 반응한 환자에서 관찰되었음을 보여준다. 도 11b는 비반응자에서는 유의한 변화가 관찰되지 않았음을 보여준다. FPKM = 백만개의 맵핑된 판독물당 전사체의 킬로염기당 단편. 치료 전 및 치료 중 분석은 133개의 치료 전 샘플 및 55개의 치료 중 샘플을 포함한다. 화살표는 R 기준 > 2-배 변화 및 <0.05 FDR의, DSEq2 패키지에 의해 결정된 통계적으로 유의한 변화를 나타낸다.
도 12는 CSF1R 및 M2 대식세포가 카비랄리주맙 및 니볼루맙으로 치료받은 환자의 종양에서 감소하였음을 보여준다. 구체적으로, M2 대식세포의 마커인 CSF1R 및 CD163은, 그래프의 좌측 및 중심 패널에 제시된 바와 같이, 치료 제28일에 기준선으로부터 현저한 감소를 나타내었다. M1 및 M2 대식세포에 대한 마커인 CD68은 보다 적은 정도로 감소하였다. 그래프에서, "n"은 시험된 환자 샘플의 수와 동등하다. 그래프는 200% 초과의 마커 수준의 증가는 나타내지 않는다. CSF1R에서의 200% 초과의 증가는 5명의 환자에서 관찰되었고, CD163에서의 > 200% 증가는 7명의 환자에서 관찰되었고, CD68에서의 > 200% 증가는 6명의 환자에서 관찰되었다.
도 13은 CD8+ 이펙터 T 세포가 카비랄리주맙 및 니볼루맙으로 치료받은 환자의 종양에서 증가하였음을 보여준다. 그래프는 52명의 환자에 대한 기준선으로부터의 퍼센트 변화를 보여준다.
도 14는 치료 전 (2017년 2월; 병변은 영상에서 백색 화살표로 표시됨) 및 치료 수개월 후 (2017년 7월) 둘 다의, 카비랄리주맙 및 니볼루맙의 조합물로 치료된 MSS 췌장암을 갖는 고도로 사전치료받은 환자의 폐의 영상을 보여준다. 영상은 폐에서의 치료에 대한 지속적인 반응을 보여준다. 환자는 4종의 선행 화학치료 요법 (아주반트 폴피리녹스, 폴피리녹스, 카페시타빈, 겜시타빈 플러스 nab-파클리탁셀)을 받은 63세 남성이다. 환자는 부분 반응을 달성하였고, 종양 부담에서 -50%의 최상의 변화를 가졌다. CA19-9 수준은 96%만큼 저하되었다. 2017년 11월 현재, 환자의 반응은 진행 중이었다.
종양 연관 대식세포 (TAM)는 많은 암의 발병기전에 연루되어 있으며, 불량한 예후와 상관관계가 있다. CSF1R 억제는 마우스 모델 및 인간 종양에서 면역억제 TAM을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Ries et al., 2014, Cancer Cell, 25: 846-859; Pyontech et al., 2013, Nature Med., 19: 1264-1272; 및 Zhu et al., 2014, Cancer Res., 74: 5057-5069]을 참조한다. CSF1R의 소분자 억제는 췌장 종양 모델에서 면역 체크포인트 차단과 상승작용한다. 문헌 [Zhu et al., 2014, Cancer Res., 74: 5057-5069]을 참조한다. 임의의 특정한 이론에 얽매이는 것을 의도하지는 않지만, 본 발명은, CSF1R-발현 TAM 및 PD-1-발현 T 세포, 예를 들어 CD8+ T 세포 둘 다를 가질 수 있고, 항-CSF1R 항체 및 PD-1/PD-L1 억제제를 이용하는 조합 요법에 대하여 감수성일 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 경우에, CSF1R-발현 TAM 및 PD-1-발현 T 세포, 예를 들어 CD8+ T 세포, 둘 다를 갖는 종양은 PD-1/PD-L1 단독요법에 대해 저항성일 수 있지만, 조합 요법에 대해 감수성일 것이다. 예를 들어, 임의의 특정한 이론에 얽매이는 것을 의도하지는 않지만, PD-1-발현 T 세포, 예를 들어 CD8+ T 세포를 억제하는 높은 수준의 CSF1R-발현 TAM을 갖는 종양은, 예를 들어, 항-CSF1R 항체를 이용한 TAM 억제가 PD-1 발현 T 세포, 예를 들어 CD8+ T 세포를 부스팅할 수 있고, 이로써 종양은 PD-1/PD-L1 억제제에 대해 감수성을 띠게 되기 때문에, 조합 요법에 감수성일 수 있다. 따라서, 본 발명은 Ia/b상 임상 시험을 통해 확인된 특정한 투여 요법으로 항-CSF1R 항체 및 PD-1 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용된 과학 기술 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자들에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 추가로, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수형을 포함할 것이고, 복수 용어는 단수형을 포함할 것이다.
재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성, 조직 배양 및 형질전환 (예를 들어, 전기천공, 리포펙션)), 효소적 반응 및 정제 기술과 관련하여 사용되는 예시적인 기술은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 이러한 많은 기술 및 절차는 특히, 예를 들어, 문헌 [Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))]에 기재되어 있다. 또한, 화학적 합성, 화학적 분석, 제약적 제조, 제제화, 및 전달, 및 환자의 치료에 대한 예시적인 기술이 또한 관련 기술분야에 공지되어 있다.
본 출원에서, 달리 언급되지 않는 한, "또는"의 사용은 "및/또는"을 의미한다. 다중 종속항의 문맥에서, "또는"의 사용은 오직 대안으로만 1개 초과의 선행 독립항 또는 종속항을 다시 참조하는 것이다. 또한, "요소" 또는 "성분"과 같은 용어는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 하나의 단위를 포함하는 요소 및 성분, 및 하나 초과의 하위단위를 포함하는 요소 및 성분 둘 다를 포괄한다.
본원에 기재된 바와 같이, 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비 범위 또는 정수 범위는 언급된 범위 내의 임의의 정수 값, 및 적절할 경우, 달리 나타내지 않는 한, 그의 분수 값 (예컨대, 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
단위, 접두어, 및 기호는 그의 국제 단위계(Systeme International de Unites) (SI) 허용 형태로 표시된다. 수치 범위는 범위를 정의하는 수를 포함한다. 본원에 제공된 표제는 개시내용의 다양한 측면을 제한하는 것이 아니며, 명세서를 전체로서 참조할 수 있다. 대신에, 본원에 사용된 섹션 표제는 단지 조직화 목적을 위한 것이다.
따라서, 바로 다음에서 정의되는 용어는 명세서의 전문을 참조함으로써 보다 충분하게 정의된다.
특허 출원 및 공개를 포함한 본원에 인용된 모든 참고문헌은 임의의 목적상 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용에 따라 사용되는 바와 같이, 하기 용어는 달리 나타내지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다:
"투여하는"이란, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 치료제를 포함하는 조성물을 대상체에게 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 항-PD-1 Ab 및/또는 항-PD-L1 Ab 및 항-CSF-1R 항체에 대한 투여 경로로는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척추 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어, 주사 또는 주입에 의한 것을 포함한다. 본원에 사용된 "비경구 투여"라는 어구는 통상적으로 주사에 의해 이루어지는, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입 뿐만 아니라, 생체내 전기천공을 포함한다. 비-비경구 경로로는 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어, 경구로, 비강내로, 질로, 직장으로, 설하로 또는 국소로 이루어지는 경로를 포함한다. 투여는 또한 예를 들어, 1회, 복수회, 및/또는 하나 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
"콜로니 자극 인자 1 수용체" 및 "CSF1R" 또는 "CSF-1R"이라는 용어는, 달리 분명하게 표현되지 않는 한 (예를 들어 "뮤린 CSF1R," 또는 "CSF1R ECD" 등), 본원에서 N-말단 리더 서열을 포함하거나 또는 포함하지 않는, N-말단 ECD, 막횡단 도메인, 및 세포내 티로신 키나제 도메인을 포함하는 전장 인간 CSF1R을 지칭한다. 일부 실시양태에서, CSF1R은 서열식별번호: 1 (성숙, 신호 서열 부재) 또는 서열식별번호: 2 (전구체, 신호 서열 존재)의 아미노산 서열을 갖는다.
본원에 언급된 "CSF1R에 결합하는 항체" 또는 "항-CSF1R 항체"는 CSF1R에 결합하고 그의 리간드 CSF-1 및 IL-34 중 하나 또는 둘 다에 대한 CSF1R의 결합을 차단할 수 있는 항체이다.
"프로그램화된 세포 사멸 단백질 1" 및 "PD-1"이라는 용어는, 달리 분명하게 표현되지 않는 한 (예를 들어, "뮤린 PD-1" 등), 전장 인간 PD-1 단백질을 지칭한다. PD-1은 생체내에서 이전에 활성화된 T 세포에서 우세하게 발현되고, 2개의 리간드, PD-L1 및 PD-L2에 결합한다. 완전한 PD-1 서열은 진뱅크(GenBank) 수탁 번호 U64863 하에 확인할 수 있다. 일부 실시양태에서, PD-1은 서열식별번호: 19 (전구체, 신호 서열 존재) 또는 서열식별번호: 20 (성숙, 신호 서열 부재)의 아미노산 서열을 갖는다.
"프로그램화된 세포 사멸 1 리간드 1" 및 "PD-L1" (또한 B7 상동체-1; B7-H1; 또는 CD274로도 공지됨) 및 "프로그램화된 사멸 리간드-2" 및 "PD-L2" (또한 B7-DC; 또는 CD273으로도 공지됨)는 PD-1에의 결합시, T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향조절하는, PD-1에 대한 2종의 세포 표면 당단백질 리간드이다. 상기 용어는 달리 특별히 명시되지 않는 한 전장 인간 PD-L1 및 인간 PD-L2를 지칭한다. 완전한 PD-L1 서열은 진뱅크 수탁 번호 Q9NZQ7 하에 확인할 수 있다. 일부 실시양태에서, PD-L1은 서열식별번호: 21 (전구체, 신호 서열 존재) 또는 서열식별번호: 22 (성숙, 신호 서열 부재)의 아미노산 서열을 갖는다.
"세포독성 T-림프구 항원-4" 및 "CTLA-4"란, CD28 패밀리에 속하는 면역억제 수용체이다. 상기 용어는 달리 특별히 명시되지 않는 한 전장 인간 단백질을 지칭한다. CTLA-4는 전적으로 생체내 T 세포 상에서 발현되고, 2종의 리간드, CD80 및 CD86 (이는 각각 B7-1 및 B7-2로도 불림)에 결합한다. 완전한 CTLA-4 서열은 진뱅크 수탁 번호 AAB59385 하에 확인할 수 있다.
"PD-1/PD-L1 억제제"라는 용어는 PD-1/PD-L1 신호전달 경로를 파괴시키는 모이어티를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 억제제는 PD-1 및/또는 PD-L1에 결합함으로써 PD-1/PD-L1 신호전달 경로를 억제한다. 일부 실시양태에서, 억제제는 또한 PD-L2에 결합한다. 일부 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 PD-1의 PD-L1 및/또는 PD-L2에의 결합을 차단한다. 이러한 억제제는, 예를 들어, PD-1/PD-L1 신호전달 경로의 항체, 융합 단백질, 또는 소분자 억제제일 수 있다.
"PD-1을 억제하는 항체" 또는 "항-PD-1 항체"라는 용어는 본원에서 PD-1 및/또는 PD-L1 신호전달을 억제하는 항체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, PD-1을 억제하는 항체는 PD-1에 결합하고, PD-L1 및/또는 PD-L2가 PD-1에 결합하는 것을 차단한다. 일부 실시양태에서, PD-1을 억제하는 항체는 PD-L1에 결합하고, PD-1이 PD-L1에 결합하는 것을 차단한다.
본원에 사용된 "PD-L1 양성"은 "적어도 약 5%의 PD-L1 발현"과 상호교환가능하게 사용될 수 있다. PD-L1 발현은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, PD-L1 발현은 자동화된 IHC에 의해 측정된다. 따라서, PD-L1 양성 종양은 자동화된 IHC에 의해 측정된 바와 같이, PD-L1을 발현하는 종양 세포를 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 20% 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, "PD-L1 양성"이란, 세포 표면 상에서 PD-L1을 발현하는 세포가 적어도 100개 존재한다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "PD-L2 양성"은 "적어도 약 5%의 PD-L2 발현"과 상호교환가능하게 사용될 수 있다. PD-L2 발현은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, PD-L2 발현은 자동화된 IHC에 의해 측정된다. 따라서, PD-L2 양성 종양은 자동화된 IHC에 의해 측정된 바와 같이, PD-L2를 발현하는 종양 세포를 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 20% 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, "PD-L2 양성"이란, 세포 표면 상에서 PD-L2를 발현하는 세포가 적어도 100개 존재한다는 것을 의미한다.
항-CSF1R 항체와 관련하여, 리간드, 예컨대, CSF1 및/또는 IL-34"의 결합을 차단한다"라는 용어 및 그의 문법상의 변형은 CSF1R과 CSF1R 리간드, 예컨대, CSF1 및/또는 IL-34 사이의 상호작용을 억제할 수 있는 능력을 지칭하는 것으로 사용된다. 이러한 억제는 예를 들어, CSF1R 상의 중첩 결합 부위에 기인하는, 리간드 결합에 의한 직접적인 방해, 및/또는 리간드 친화도를 변경시키는 항체에 의해 유도된 CSF1R의 입체형태적 변화 등을 포함하는, 임의의 메카니즘을 통해 이루어질 수 있다. "기능성"인 것으로 지칭되는 항체 및 항체 단편은 이러한 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 본원에 사용된 용어 "CSF1" 및 "IL-34"는 달리 명백하게 나타내지 않는 한 인간, 전장 단백질을 지칭한다.
항-PD-1 항체와 관련하여, 리간드, 예컨대, PD-L1"의 결합을 차단한다"라는 용어 및 그의 문법상의 변형은 PD-1과 PD-1 리간드, 예컨대, PD-L1 사이의 상호작용을 억제할 수 있는 능력을 지칭하는 것으로 사용된다. 이러한 억제는 예를 들어, PD-1 상의 중첩 결합 부위에 기인하는, 리간드 결합에 의한 직접적인 방해, 및/또는 리간드 친화도를 변경시키는 항체에 의해 유도된 PD-1의 입체형태적 변화 등을 포함하는, 임의의 메카니즘을 통해 이루어질 수 있다. "기능성"인 것으로 지칭되는 항체 및 항체 단편은 이러한 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 본원에 사용된 용어 "PD-L1"은 달리 명백하게 나타내지 않는 한 인간, 전장 단백질을 지칭한다.
본원에 사용된 "항체"라는 용어는 ("Ab"로 약칭됨) 중쇄의 적어도 상보성 결정 영역 (CDR) 1, CDR2, 및 CDR3, 및 경쇄의 적어도 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 분자를 지칭하며, 여기서 분자는 항원에 결합할 수 있다. 항체라는 용어는 항원에 결합할 수 있는 단편, 예컨대 Fv, 단일 쇄 Fv (scFv), Fab, Fab', 및 (Fab')2를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 용어는 또한 전장 중쇄 및/또는 경쇄를 갖는 분자를 포괄한다. 항체라는 용어는 또한 키메라 항체, 인간화 항체, 및 다양한 종, 예컨대, 마우스, 인간, 시노몰구스 원숭이 등의 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역의 적어도 일부를 포함하는 적어도 하나의 중쇄, 및 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역의 적어도 일부를 포함하는 적어도 하나의 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 각 중쇄가 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역의 적어도 일부를 포함하는 것인 2개의 중쇄, 및 각 경쇄가 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역의 적어도 일부를 포함하는 것인 2개의 경쇄를 포함한다. 본원에 사용된 단일 쇄 Fv (scFv), 또는 예를 들어, 6개의 CDR 모두 (중쇄 CDR 3개 및 경쇄 CDR 3개)를 포함하는 단일 폴리펩티드 쇄를 포함하는 임의의 다른 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것으로 간주된다. 일부 이러한 실시양태에서, 중쇄는 3개의 중쇄 CDR을 포함하는 항체 영역이고, 경쇄는 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 항체 영역이다.
본원에 사용된 "중쇄 가변 영역"이라는 용어는 중쇄 CDR1, 프레임워크 (FR) 2, CDR2, FR3, 및 CDR3을 포함하는 영역을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 영역은 또한 FR1의 적어도 일부 및/또는 FR4의 적어도 일부를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 CDR1은 카바트(Kabat) 잔기 26 내지 35에 상응하고; 중쇄 CDR2는 카바트 잔기 50 내지 65에 상응하고; 중쇄 CDR3은 카바트 잔기 95 내지 102에 상응한다. 예를 들어, 문헌 [Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (1987 and 1991, NIH, Bethesda, Md.)]; 및 도 1을 참조한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 CDR1은 카바트 잔기 31 내지 35에 상응하고; 중쇄 CDR2는 카바트 잔기 50 내지 65에 상응하고; 중쇄 CDR3은 카바트 잔기 95 내지 102에 상응한다. 상기 문헌을 참조한다.
본원에 사용된 "중쇄 불변 영역"이라는 용어는 적어도 3개의 중쇄 불변 도메인, CH1, CH2, 및 CH3을 포함하는 영역을 지칭한다. 비제한적인 예시적인 중쇄 불변 영역은 γ, δ, 및 α를 포함한다. 비제한적인 예시적인 중쇄 불변 영역은 ε 및 μ를 또한 포함한다. 각각의 중쇄 불변 영역이 항체 이소형에 상응한다. 예를 들어, γ 불변 영역을 포함하는 항체는 IgG 항체이고, δ 불변 영역을 포함하는 항체는 IgD 항체이고, α 불변 영역을 포함하는 항체는 IgA 항체이다. 추가로, μ 불변 영역을 포함하는 항체는 IgM 항체이고, ε 불변 영역을 포함하는 항체는 IgE 항체이다. 특정 이소형은 하위부류로 추가로 세분될 수 있다. 예를 들어, IgG 항체는 IgG1 (γ1 불변 영역을 포함), IgG2 (γ2 불변 영역을 포함), IgG3 (γ3 불변 영역을 포함), 및 IgG4 (γ4 불변 영역을 포함) 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않고; IgA 항체는 IgA1 (α1 불변 영역을 포함) 및 IgA2 (α2 불변 영역을 포함) 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않고; IgM 항체는 IgM1 및 IgM2를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 중쇄 불변 영역은 항체에 원하는 특징을 부여하는 하나 이상의 돌연변이 (또는 치환), 부가, 또는 결실을 포함한다. 비제한적인 예시적인 돌연변이는 IgG4 모티프 CPSCP를, IgG1 내의 상응하는 모티프와 유사한 CPPCP로 변경시키는 (불변 도메인 CH1과 CH2 사이의) IgG4 힌지 영역 내의 S241P 돌연변이가 있다. 일부 실시양태에서, 그러한 돌연변이는 보다 안정한 IgG4 항체를 생성한다. 예를 들어, 문헌 [Angal et al., Mol. Immunol. 30: 105-108 (1993); Bloom et al., Prot. Sci. 6: 407-415 (1997); Schuurman et al., Mol. Immunol. 38: 1-8 (2001)]을 참조한다.
본원에 사용된 "중쇄" (HC로 약칭됨)라는 용어는 리더 서열을 포함하거나 또는 포함하지 않는, 적어도 중쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 중쇄는 중쇄 불변 영역의 적어도 일부를 포함한다. 본원에 사용된 "전장 중쇄"라는 용어는 리더 서열을 포함하거나 또는 포함하지 않는, 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다.
본원에 사용된 "경쇄 가변 영역"이라는 용어는 경쇄 CDR1, 프레임워크 (FR) 2, CDR2, FR3, 및 CDR3을 포함하는 영역을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 경쇄 가변 영역은 또한 FR1 및/또는 FR4를 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄 CDR1은 카바트 잔기 24 내지 34에 상응하고; 경쇄 CDR2는 카바트 잔기 50 내지 56에 상응하고; 경쇄 CDR3은 카바트 잔기 89 내지 97에 상응한다. 예를 들어, 문헌 [Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (1987 and 1991, NIH, Bethesda, Md.)]을 참조한다.
본원에 사용된 "경쇄 불변 영역"이라는 용어는 경쇄 불변 도메인, CL을 포함하는 영역을 지칭한다. 비제한적인 예시적인 경쇄 불변 영역은 λ 및 κ를 포함한다.
본원에 사용된 "경쇄" (LC로 약칭됨)라는 용어는 리더 서열을 포함하거나 또는 포함하지 않는, 적어도 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 경쇄 불변 영역의 적어도 일부를 포함한다. 본원에 사용된 "전장의 경쇄"라는 용어는 리더 서열을 포함하거나 또는 포함하지 않는, 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다.
본원에 사용된 "키메라 항체"라는 용어는 제1 종 (예컨대, 마우스, 래트, 시노몰구스 원숭이 등)으로부터의 적어도 하나의 가변 영역, 및 제2 종 (예컨대, 인간, 시노몰구스 원숭이 등)으로부터의 적어도 하나의 불변 영역을 포함하는 항체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 키메라 항체는 적어도 하나의 마우스 가변 영역 및 적어도 하나의 인간 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키메라 항체는 적어도 하나의 시노몰구스 가변 영역 및 적어도 하나의 인간 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키메라 항체는 적어도 하나의 래트 가변 영역 및 적어도 하나의 마우스 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키메라 항체의 가변 영역 모두 제1 종으로부터의 것이고, 키메라 항체의 불변 영역 모두 제2 종으로부터의 것이다.
본원에 사용된 "인간화 항체"란, 비-인간 가변 영역의 프레임워크 영역 내의 적어도 1개의 아미노산이 인간 가변 영역으로부터의 상응하는 아미노산으로 대체된 항체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 인간화 항체는 적어도 1개의 인간 불변 영역 또는 그의 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간화 항체는 Fab, scFv, (Fab')2 등이다.
본원에 사용된 "CDR-그라프트된 항체"란, 제1 (비-인간) 종의 상보성 결정 영역 (CDR)이 제2 (인간) 종의 프레임워크 영역 (FR) 상에 그라프트된 것인 인간화 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 "인간 항체"란, 인간에서 생산된 항체, 제노마우스(XenoMouse)®와 같은 인간 이뮤노글로불린 유전자를 포함하는 비-인간 동물에서 생산된 항체, 및 시험관내 방법, 예컨대, 항체 레퍼토리가 인간 이뮤노글로불린 서열에 기초하는 것인 파지 디스플레이를 이용하여 선택된 항체를 지칭한다.
"리더 서열"이라는 용어는 포유동물 세포로부터의 폴리펩티드의 분비를 촉진시키는, 폴리펩티드의 N 말단에 위치하는 아미노산 잔기의 서열을 지칭한다. 리더 서열은 포유동물 세포로부터의 폴리펩티드의 유출 시에 절단될 수 있고, 이로써 성숙한 단백질이 형성된다. 리더 서열은 천연 또는 합성일 수 있고, 그가 부착되는 단백질에 이종 또는 동종일 수 있다. 예시적인 리더 서열로는 항체 리더 서열, 예컨대, 예를 들어, 각각 인간 경쇄 및 중쇄 리더 서열에 상응하는 서열식별번호: 3 및 4의 아미노산 서열을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비제한적인 예시적인 리더 서열로는 또한 이종 단백질로부터의 리더 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체에 리더 서열이 결여되어 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 천연 항체 리더 서열 및 이종 리더 서열로부터 선택될 수 있는 적어도 1개의 리더 서열을 포함한다.
본원에 사용된 "단리된"이라는 용어는 분자가 전형적으로 자연에서 그와 함께 발견되는 성분들 중 적어도 일부로부터 분리되었다는 것을 지칭한다. 예를 들어, 폴리펩티드가 그것이 생산되는 세포의 성분들 중 적어도 일부로부터 분리되었을 때, "단리된" 것으로 지칭된다. 폴리펩티드가 발현 후 세포에 의해 분비되는 경우, 그를 생산한 세포로부터 폴리펩티드를 함유하는 상청액을 물리적으로 분리시키는 것은 폴리펩티드를 "단리시키는 것"으로 간주된다. 유사하게, 폴리뉴클레오티드가 전형적으로 자연에서 발견되는 더 큰 폴리뉴클레오티드 (예컨대, 예를 들어, DNA 폴리뉴클레오티드인 경우, 게놈 DNA 또는 미토콘드리아 DNA)의 일부가 아닐 때, 또는 예를 들어 RNA 폴리뉴클레오티드인 경우, 그것이 생산되는 세포의 성분들 중 적어도 일부로부터 분리되었을 때, "단리된" 것으로 지칭된다. 따라서, 숙주 세포 내의 벡터에 함유되어 있는 DNA 폴리뉴클레오티드는 상기 폴리뉴클레오티드가 자연에서는 그러한 벡터에서 발견되지 않는 한, "단리된" 것으로 지칭될 수 있다.
"상승된 수준"이라는 용어는 대조군, 예컨대, 암 또는 본원에 기재된 다른 상태를 앓지 않는 개체 또는 개체들의 동일한 조직과 비교하였을 때, 대상체의 특정한 조직에서 단백질 수준이 더 높은 것을 의미한다. 상승된 수준은 단백질의 임의의 메카니즘, 예컨대, 발현 증가, 안정성 증가, 분해 감소, 분비 증가, 클리어런스 감소 등의 결과일 수 있다.
"감소시키다" 또는 "감소시킨다"라는 용어는 대상체의 특정한 조직 내의 단백질 수준이 적어도 10%만큼 더 낮아진 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 작용제, 예컨대, CSF1R 또는 PD-1/PD-L1 억제제에 결합하는 항체는 대상체의 특정한 조직 내의 단백질 수준을 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 단백질 수준은 작용제, 예컨대, CSF1R 또는 PD-1/PD-L1 억제제에 결합하는 항체와의 접촉 전의 단백질 수준과 비교하였을 때 감소된다.
치료제에 대한 저항성과 관련하여 사용될 때, "저항성"이라는 용어는 과거 표준 용량의 치료제에 대한 대상체의 반응과 비교하였을 때, 또는 표준 용량의 치료제에 대한 유사 장애를 앓는 유사 대상체의 예상 반응과 비교하였을 때, 표준 용량의 치료제에 대한 감소된 반응 또는 반응의 결여를 의미한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 비록 대상체가 이전에 치료제를 제공받은 적이 없더라도 대상체는 상기 치료제에 대해 저항성일 수 있거나, 또는 대상체는 1회 이상의 이전 경우에서 치료제에 대해 반응한 후 상기 치료제에 대한 저항성이 발생할 수 있다.
"대상체" 및 "환자"라는 용어는 본원에서 인간을 지칭하는 것으로 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 "샘플"이라는 용어는 예를 들어, 물리적, 생화학적, 화학적 및/또는 생리학적 특징에 기초하여 특징화, 정량화, 및/또는 확인되는 세포 및/또는 다른 분자 엔티티를 함유하는, 대상체로부터 수득되거나 유래된 조성물을 지칭한다. 예시적인 샘플은 조직 샘플이다.
"조직 샘플"이라는 용어는 대상체의 조직으로부터 수득된 유사 세포들의 집합을 의미한다. 조직 샘플의 공급원은 신선한, 냉동된 및/또는 보존된 기관 또는 조직 샘플 또는 생검 또는 흡인물로부터의 것과 같은 고형 조직; 혈액 또는 임의의 혈액 구성성분; 체액, 예컨대, 뇌 척수액, 양수, 복막액, 활액, 또는 간질액; 대상체의 임신 또는 발생의 임의의 시점으로부터의 세포일 수 있다. 일부 실시양태에서, 조직 샘플은 활막 생검 조직 샘플 및/또는 활액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 조직 샘플은 활액 샘플이다. 조직 샘플은 또한 1차 또는 배양된 세포 또는 세포주일 수 있다. 임의로, 조직 샘플은 질환 조직/기관으로부터 수득된다. 조직 샘플은 자연에서는 천연적으로 조직과 상호혼합되지 않는 화합물, 예컨대, 보존제, 항응고제, 완충제, 고정제, 영양제, 항생제 등을 함유할 수 있다. 본원에 사용된 "대조군 샘플" 또는 "대조군 조직"이란, 치료 대상인 질환을 앓지 않는 것으로 공지되거나 여겨지는 공급원으로부터 수득된 샘플, 세포, 또는 조직을 지칭한다.
본원에서의 목적상, 조직 샘플의 "절편"이란, 조직 샘플의 일부 또는 그의 조각, 예컨대, 고형 조직 샘플로부터 컷팅된 조직 또는 샘플의 얇은 슬라이스를 의미한다.
본원에 사용된 "암"이라는 용어는 비정상적으로 높은 수준의 증식 및 성장을 나타내는 세포 군을 지칭한다. 암은 양성 (이는 또한 양성 종양으로도 지칭됨), 전-악성 또는 악성일 수 있다. 암 세포는 고형 암 세포 또는 백혈병성 암 세포일 수 있다. 본원에 사용된 "암 성장"이라는 용어는 암의 크기 또는 정도의 상응하는 증가로 이어지는, 암을 구성하는 세포 또는 세포들에 의한 증식 또는 성장을 지칭한다.
암의 예로는 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 암에 대한 보다 특정한 비제한적 예로는 편평 세포암, 소세포 폐암, 뇌하수체암, 식도암, 성상세포종, 연부 조직 육종, 비소세포 폐암 (편평 세포 비소세포 폐암 포함), 폐의 선암종, 폐의 편평세포 암종, 복막암, 간세포성암, 위장암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막 암종 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암, 신세포 암종, 간암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 뇌암, 자궁내막암, 고환암, 담관암종, 담낭 암종, 위암, 흑색종, 및 다양한 유형의 두경부암 (두경부의 편평 세포 암종 포함)을 포함한다.
"재발성 암"이란 용어는 이전 치료 요법 이후 암이 검출될 수 없는 기간이 존재하는, 상기 요법 후에 복귀한 암을 지칭한다.
"진행성 암"이란 용어는 치료 요법의 시작 이래로 크기 증가 또는 종양 확산이 일어난 암이다. 특정 실시양태에서, 진행성 암은 치료 요법의 시작 이래로 크기 증가 또는 종양 확산이 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50%만큼 일어난 암이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 췌장암을 갖는다. "췌장암"은, 예를 들어, 췌장관 선암종 (PDAC), 국부 진행성 췌장암을 포함한 진행성 췌장암, 예를 들어 다른 기관 예컨대 간 및/또는 폐로 전이된 췌장암과 같은 전이성 췌장암, 및 미소위성체 안정한 (MSS) 췌장암을 포함한다.
예로서, "항암제"는 대상체에서 암 퇴행을 촉진시킨다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 약물은 암을 제거하는 지점까지 암 퇴행을 촉진시킨다. "암 퇴행을 촉진시키는"은 단독으로 또는 항암제와 조합된 약물의 유효량의 투여가 종양 성장 또는 크기 감소, 종양 괴사, 적어도 1종의 질환 증상의 중증도 감소, 무-질환 증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통에 기인하는 손상 또는 장애의 방지를 발생시킨다는 것을 의미한다. 또한, 치료와 관련하여 "유효한" 및 "유효성"라는 용어는 약리학적 유효성 및 생리학적 안전성 둘 다를 포함한다. 약리학적 유효성이란, 환자에서 암 퇴행을 촉진시킬 수 있는 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성이란, 약물 투여로부터 발생되는 세포, 기관, 및/또는 유기체 수준에서의 독성, 또는 다른 유해한 생리학적 효과 (유해 효과)의 수준을 지칭한다.
종양 치료를 위한 예로서, 치료 유효량의 항암제는 치료받지 않은 대상체와 비교하여, 기준선과 비교하여, 또는 특정 실시양태에서, 표준 관리 요법으로 치료받은 환자와 비교하여 적어도 약 5%만큼, 적어도 약 10%만큼, 적어도 약 15%만큼, 적어도 약 20%만큼, 적어도 약 25%만큼, 적어도 약 30%만큼, 적어도 약 40%만큼, 적어도 약 50%만큼, 적어도 약 60%만큼, 적어도 약 70%만큼, 또는 적어도 약 80%만큼, 적어도 약 90%만큼, 적어도 약 95%만큼, 또는 적어도 약 100%만큼 세포 성장을 억제할 수 있거나, 종양 성장을 억제할 수 있거나, 또는 종양 크기 또는 종양 성장률을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 종양 퇴행은 적어도 약 20일, 적어도 약 40일, 또는 적어도 약 60일의 기간 동안 관찰되고, 계속될 수 있다. 이러한 궁극적인 치료 유효성의 측정에도 불구하고, 면역요법 약물의 평가는 "면역-관련" 반응 패턴을 또한 참작하여야 한다.
종양 치료에 대한 예로서, 치료 유효량의 항암제는 치료받지 않은 대상체와 비교하여 적어도 약 20%만큼, 적어도 약 30%만큼, 적어도 약 40%만큼, 적어도 약 50%만큼, 적어도 약 60%만큼, 적어도 약 70%만큼, 또는 적어도 약 80%만큼 세포 성장 또는 종양 성장을 억제할 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 종양 퇴행은 적어도 약 20일, 적어도 약 40일, 또는 적어도 약 60일의 기간 동안 관찰되고, 계속될 수 있다. 이러한 궁극적인 치료 유효성의 측정에도 불구하고, 면역요법 약물의 평가는 "면역-관련" 반응 패턴 또한 참작하여야 한다.
"면역-관련" 반응 패턴이란, 암 특이적 면역 반응을 유도함으로써 또는 천연 면역 프로세스를 변형시킴으로써 항종양 효과를 일으키는 면역요법제로 치료받은 암 환자에서 종종 관찰되는 임상 반응 패턴을 지칭한다. 이러한 반응 패턴은, 전통적인 화학요법제의 평가에서는 질환 진행으로 분류될 것이고 약물 실패와 동의어일, 종양 부담의 초기 증가 또는 새로운 병변 출현 이후에 나타나는 유익한 치료 효과를 특징으로 한다. 따라서, 면역요법제의 적절한 평가는 이들 작용제가 표적 질환에 미치는 효과를 장기간 모니터링하는 것을 필요로 할 수 있다.
"화학요법제"는 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 예로는 알킬화제, 예컨대, 티오테파 및 시톡산(Cytoxan)® 시클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대, 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대, 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민, 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민; 아세토게닌 (특히, 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대, 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴; 항생제 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 오메가I1 (예를 들어, 문헌 [Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)] 참조); 디네미신, 예컨대 디네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라, 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신(Adriamycin)® 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제 예컨대 프롤린산 산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산 산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체 (JHS 내츄럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 오레곤주 유진); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산 산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, 탁솔(Taxol)® 파클리탁셀 (브리스톨-마이어스 스큅 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 뉴저지주 프린스턴), 아브락산(Abraxane)® 파클리탁셀의 크레모포르-무함유, 알부민-조작된 나노입자 제제 (아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners), 일리노이주 샤움버그)), 및 탁소테레(Taxotere)® 도세탁셀 (롱-프랑 로러(Rhoene-Poulenc Rorer), 프랑스 안토니); 클로란부실; 겜자르(Gemzar)® 겜시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 나벨빈(Navelbine)® 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 이리노테칸 (캄프토사르, CPT-11) (5-FU 및 류코보린과 함께 이리노테칸으로 이루어진 치료 요법 포함); 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 콤브레타스타틴; 류코보린 (LV); 옥살리플라틴, 예컨대 옥살리플라틴 치료 요법 (폴폭스); 세포 증식을 감소시키는 PKC-알파, Raf, H-Ras, EGFR (예를 들어, 에를로티닙 (타르세바(Tarceva)®)) 및 VEGF-A의 억제제, 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산, 또는 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
추가의 비제한적인 예시적인 화학요법제로는 암에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항호르몬제, 예컨대, 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM), 예컨대 예를 들어, 타목시펜 (놀바덱스(Nolvadex)® 타목시펜 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 파레스톤(Fareston)® 토레미펜; 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예컨대 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가세(Megase)® 메게스트롤 아세테이트, 아로마신(Aromasin)® 엑세메스탄, 포르메스타니, 파드로졸, 리비소르(Rivisor)® 보로졸, 페마라(Femara)® 레트로졸, 및 아리미덱스(Arimidex)® 아나스트로졸; 및 항안드로겐, 예컨대, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세레린; 뿐만 아니라, 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오시드, 특히, 예를 들어, PKC-알파, Ralf 및 H-Ras와 같은 이상 세포 증식에 연루된 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것; 리보자임, 예컨대, VEGF 발현 억제제 (예를 들어, 안지오자임(Angiozyme)® 리보자임) 및 HER2 발현 억제제; 백신, 예컨대, 유전자 요법 백신, 예를 들어, 알로벡틴(Allovectin)® 백신, 류벡틴(Leuvectin)® 백신, 및 박시드(Vaxid)® 백신; 프로류킨(Proleukin)® rIL-2; 루르토테칸(Lurtotecan)® 토포이소머라제 1 억제제; 아바렐릭스(Abarelix)® rmRH; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산, 또는 유도체를 포함한다.
"항혈관신생제" 또는 "혈관신생 억제제"란, 직접 또는 간접적으로 혈관신생, 혈관생성, 또는 바람직하지 않은 혈관 투과성을 억제하는, 소분자량 물질, 폴리뉴클레오티드 (예를 들어 억제 RNA (RNAi 또는 siRNA) 포함), 폴리펩티드, 단리된 단백질, 재조합 단백질, 항체, 또는 그의 접합체 또는 융합 단백질을 지칭한다. 항혈관신생제는 혈관신생 인자 또는 그의 수용체에 결합하고, 그의 혈관신생 활성을 차단하는 작용제를 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 예를 들어, 항혈관신생제는 혈관신생 작용제에 대한 항체 또는 다른 길항제, 예를 들어, VEGF-A에 대한 항체 (예를 들어, 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)®)) 또는 VEGF-A 수용체 (예를 들어, KDR 수용체 또는 Flt-1 수용체)에 대한 항체, 항-PDGFR 억제제, 예컨대, 글리벡(Gleevec)® (이마티닙 메실레이트), VEGF 수용체 신호전달을 차단하는 소분자 (예를 들어, PTK787/ZK2284, SU6668, 수텐트(Sutent)®/SU11248 (수니티닙 말레이트), AMG706, 또는 예를 들어 국제 특허 출원 WO 2004/113304에 기재된 것)이다. 항혈관신생제는 또한 천연 혈관신생 억제제, 예를 들어, 안지오스타틴, 엔도스타틴 등을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Klagsbrun and D'Amore (1991) Annu. Rev. Physiol. 53:217-39; Streit and Detmar (2003) Oncogene 22:3172-3179 (예를 들어, 악성 흑색종에서의 항혈관신생 요법을 열거한 표 3); Ferrara & Alitalo (1999) Nature Medicine 5(12):1359-1364; Tonini et al. (2003) Oncogene 22:6549-6556 (예를 들어, 공지된 항혈관신생 인자를 열거한 표 2); 및, Sato (2003) Int. J. Clin. Oncol. 8:200-206 (예를 들어, 임상 시험에 사용된 항혈관신생제를 열거한 표 1)]을 참조한다.
본원에 사용된 "성장 억제제"란, 시험관내 또는 생체내에서 세포 (예컨대, VEGF를 발현하는 세포)의 성장을 억제하는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 따라서, 성장 억제제는 S 기의 세포 (예컨대, VEGF를 발현하는 세포)의 백분율을 유의하게 감소시키는 것일 수 있다. 성장 억제제의 예로는 (S 기 이외의 다른 위치에서) 세포 주기 진행을 차단하는 작용제, 예컨대, G1 정지 및 M 기 정지를 유도하는 작용제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 전형적 M 기 차단제로는 빈카 (빈크리스틴 및 빈블라스틴), 탁산, 및 토포이소머라제 II 억제제, 예컨대, 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 에토포시드, 및 블레오마이신을 포함한다. G1을 정지시키는 작용제, 예를 들어, DNA 알킬화제, 예컨대, 타목시펜, 프레드니손, 다카르바진, 메클로레타민, 시스플라틴, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 및 ara-C는 또한 S 기 정지까지 확산된다. 추가의 정보는 문헌 [Mendelsohn and Israel, eds., The Molecular Basis of Cancer, Chapter 1, entitled "Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs" by Murakami et al. (W.B. Saunders, Philadelphia, 1995), e.g., p. 13]에서 확인할 수 있다. 탁산 (파클리탁셀 및 도세탁셀)은 둘 다 주목으로부터 유래된 항암 약물이다. 유럽 주목으로부터 유래된 도세탁셀 (탁소테레®, 롱-프랑 로러)은 파클리탁셀의 반합성 유사체 (탁솔®, 브리스톨-마이어스 스큅)이다. 파클리탁셀 및 도세탁셀은 튜불린 이량체로부터의 미세관의 어셈블리를 촉진시키고, 탈중합을 방지하여 미세관을 안정시킴으로써 세포에서 유사분열을 억제한다.
"항신생물성 조성물"이라는 용어는 적어도 1종의 활성 치료제를 포함하는, 암 치료에서 유용한 조성물을 지칭한다. 치료제의 예로는 예컨대, 화학요법제, 성장 억제제, 세포독성제, 방사선 요법에서 사용되는 작용제, 항혈관신생제, 암 면역요법제, 아폽토시스제, 항튜불린제, 및 암을 치료하는 다른 작용제, 예컨대, 항-HER-2 항체, 항-CD20 항체, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 길항제 (예를 들어, 티로신 키나제 억제제), HER1/EGFR 억제제 (예를 들어, 에를로티닙 (타르세바®), 혈소판 유래 성장 인자 억제제 (예를 들어, 글리벡® (이마티닙 메실레이트)), COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브), 인터페론, CTLA-4 억제제 (예를 들어, 항-CTLA 항체 이필리무맙 (예르보이(YERVOY)®)), PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, BMS-936558), PD-L1 억제제 (예를 들어, 항-PD-L1 항체, MPDL3280A), PD-L2 억제제 (예를 들어, 항-PD-L2 항체), TIM3 억제제 (예를 들어, 항-TIM3 항체), 시토카인, 하기 표적 ErbB2, ErbB3, ErbB4, PDGFR-베타, BlyS, APRIL, BCMA, PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM3, 또는 VEGF 수용체(들) 중 하나 이상에 결합하는 길항제 (예를 들어, 중화 항체), TRAIL/Apo2, 및 다른 생물활성 및 유기 화학적 작용제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 그의 조합이 또한 본 발명에 포함된다.
본원에 사용된 "폴폭스"라는 용어는 5-플루오로우라실 (5-FU), 류코보린, 및 옥살리플라틴의 조합 화학요법 치료 요법을 지칭한다.
인자가 리간드일 경우 하나 이상의 수용체에의 그의 결합을 포함하여, 인자의 활성을 작용제가 중화, 차단, 억제, 폐기, 감소, 및/또는 방해할 때, 상기 작용제는 인자 활성을 "길항시킨다".
본원에 사용된 "치료"란 치유적 치료를 지칭하며, 예를 들어 여기서 그 목적은 표적화된 병리학적 상태 또는 장애를 느리게 하는 (경감시키는) 것일 뿐만 아니라, 예를 들어 여기서 그 목적은 상태 또는 장애의 재발을 억제하는 것이다. 특정 실시양태에서, "치료"라는 용어는 환자에서 질환에 대한 치료제의 임의의 투여 또는 적용을 포괄하고, 질환 또는 질환의 진행을 억제하거나 또는 느리게 하는 것; 예를 들어, 퇴행을 유발하거나, 또는 손실, 누락 또는 결함있는 기능을 복원 또는 수복시킴으로써 질환을 부분적으로 또는 완전히 완화시키는 것; 비효율적인 과정을 자극하는 것; 또는 질환 정체기의 중증도가 감소되도록 하는 것을 포함한다. "치료"라는 용어는 또한 모든 표현형 특징의 중증도를 감소시키고/거나, 상기 특징의 발생 빈도, 정도 또는 발생 가능성을 감소시키는 것을 포함한다. 치료를 필요로 하는 대상체는 이미 상기 장애를 갖는 대상체 뿐만 아니라, 상기 장애의 재발의 위험이 있는 대상체 또는 장애의 재발을 예방하거나 느리게 하고자 하는 대상체를 포함한다.
본원에 사용된 "치료 전" 또는 "기준선"이란, 특정한 요법의 투여 이전의, 예를 들어, 항암제, 예를 들어, 면역요법, 예를 들어, 항-PD-1 Ab 또는 그의 항원 결합 부분 또는 항-CSF1R Ab 또는 그의 항원 결합 부분의 투여 이전의 대상체의 상태를 지칭한다. "치료 전"은 치료 나이브 대상체의 상태 또는 1회 이상의 선행 요법을 받은 적이 있는 대상체의 상태를 지칭할 수 있다. 따라서, 비록 대상체가 본 치료 또는 요법 이전에 수회에 걸쳐 일부 형태의 치료 또는 요법을 받았을지라도, 대상체는 "치료 전"인 것으로 간주될 수 있는 것이 가능하다. 추가로, "치료 전"은 최대로는 치료가 투여되는 그 순간까지의 임의의 시기를 지칭할 수 있다. 예를 들어, "치료 전"은 치료 투여의 수주, 수일, 수시간, 수분, 또는 수초 전을 포함할 수 있다. 하나의 특정한 실시양태에서, "치료 전" 샘플은 제1 용량의 치료 또는 요법 투여 직전에 대상체로부터 수집될 수 있다. "치료 전" 및 "기준선"은 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 "치료 중"이란, 초기 용량의 특정한 요법, 예를 들어, 항암제, 예를 들어, 면역요법, 예를 들어, 항-PD-1 Ab 또는 그의 항원 결합 부분 또는 항-CSF1R Ab 또는 그의 항원 결합 부분을 1회 이상 받아 온 대상체의 상태를 지칭한다. "치료 중"이란, 대상체가 항-PD-1 Ab 또는 그의 항원 결합 부분 또는 항-CSF1R Ab 또는 그의 항원 결합 부분을 오직 단일 용량만 받은 경우, 또는 대상체가 그를 다회 용량을 받은 경우를 지칭할 수 있다. 일부 측면에서, "치료 중"은 대상체가 현재 진행 중인 특정한 요법의 요법을 받고 있는 중, 예를 들어, 대상체가 항-PD-1 Ab 또는 그의 항원 결합 부분 또는 항-CSF1R Ab 또는 그의 항원 결합 부분으로 치료받고 있는 중인 것을 지칭한다. 특정 실시양태에서, "치료 중" 샘플은 약 제1일, 약 제2일, 약 제3일, 약 제4일, 약 제5일, 약 제6일, 약 제7일, 약 제8일, 약 제9일, 약 제10일, 약 제11일, 약 제12일, 약 제13일, 약 제14일, 약 제15일, 약 제16일, 약 제17일, 약 제18일, 약 제19일, 약 제20일, 약 제21일, 또는 그의 임의의 조합일에 대상체로부터 수집될 수 있고, 여기서, 치료는 제1일에 투여된다. 특정 실시양태에서, 치료는 항-PD-1 Ab 또는 그의 항원 결합 부분 또는 항-PD-L1 Ab 또는 그의 항원 결합 부분의 투여이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 Ab 또는 그의 항원 결합 부분 또는 항-CSF1R Ab 또는 그의 항원 결합 부분은 21일 사이클의 제1일에 투여된다. 특정 실시양태에서, 치료 중 샘플은 21일 사이클의 약 제1일, 약 제2일, 약 제3일, 약 제4일, 약 제5일, 약 제6일, 약 제7일, 약 제8일, 약 제9일, 약 제10일, 약 제11일, 약 제12일, 약 제13일, 약 제14일, 약 제15일, 약 제16일, 약 제17일, 약 제18일, 약 제19일, 약 제20일, 또는 약 제21일, 또는 그의 임의의 조합일에 대상체로부터 수집된다. 하나의 특정한 실시양태에서, 치료 중 샘플은 사이클 1의 제1일, 사이클 2의 제1일, 사이클 2의 제8일, 사이클 4의 제1일, 또는 그의 임의의 조합일에 수집된다. 한 실시양태에서, 치료 중 샘플은 사이클 2의 제8일에 수집된다.
치료 전 및 치료 중 샘플은 종양 생검 (예컨대, 중심부 바늘 생검), 부분적인 또는 완전한 외과적 절제, 혈액 채취, 또는 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 방법 형태로 수집될 수 있다. 특정 실시양태에서, 생검을 위해 선택되는 종양 부위는 이전에 방사선 요법을 받은 적이 없는 부위이다.
"면역요법"이라는 용어는 면역 반응을 유도, 증진, 억제, 또는 다르게는 변형시키는 것을 포함하는 방법에 의해 질환을 앓거나, 질환에 걸릴 위험이 있거나, 또는 그것이 재발한 대상체를 치료하는 것을 지칭한다.
"유효량" 또는 "치료 유효량"이라는 용어는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 약물의 양을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 유효량이란, 필요한 기간 동안 및 필요한 투여량에서 원하는 치료 또는 예방 결과를 달성하는 데 효과적인 양을 지칭한다. 본 발명의 항-CSF1R 항체 및/또는 PD-1/PD-L1 억제제의 치료 유효량은 인자, 예컨대, 질환 상태, 개체의 연령, 성별, 및 체중, 및 개체에서 원하는 반응을 유도할 수 있는 항체 또는 항체들의 능력에 따라 달라질 수 있다. 치료 유효량은 치료상 유익한 효과가 항체 또는 항체들의 임의의 독성 또는 유해한 효과를 능가하는 것인 양을 포함한다. 일부 실시양태에서, "유효량"이라는 표현은 암을 치료하는 데 효과적인 항체의 양을 지칭한다. "치료량"이란, 규제 기관에 의해 사용에 대한 승인을 받은 약물의 투여량을 지칭한다. 본원에 사용된 "치료량 미만"이란, 승인받은 투여량보다 유의하게 더 낮은 약물 또는 치료제의 투여량을 지칭한다. 질환 퇴행을 촉진시킬 수 있는 치료제의 능력은 예컨대, 임상 시험 중 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관내 검정에서 상기 작용제의 활성을 검정함으로써 숙련된 진료의에게 공지된 다양한 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
"예방 유효량"이란, 필요한 기간 동안 및 필요한 투여량에서 원하는 예방 결과를 달성하는 데 효과적인 양을 지칭한다. 반드시 그러한 것은 아니지만, 전형적으로는 대상체에서 질환 이전에 또는 초기 단계에 예방 용량이 사용되기 때문에, 예방 유효량이 치료 유효량보다 더 적을 것이다.
대상체는 1회 이상의 "선행 요법"을 받은 것으로, 또는 "치료 나이브"인 것으로 특징화될 수 있다. 본원에 사용된 "선행 요법"이란, 달리 나타내지 않는 한, 암에 대한 임의의 사전 전신 요법을 지칭한다. "치료 나이브" 대상체는 전이성 또는 아주반트 세팅에서 어떠한 사전 전신 요법도 받은 적이 없는 대상체이다. 본원에 사용된 "표준 요법" 또는 "표준 치료"는 특정한 질환, 예를 들어 췌장암의 치료를 위한 현행의 최상의 실시 또는 표준 관리인 것으로 간주되는 요법을 의미한다. 치료 방법의 유효성은, 여기서 예를 들어 현행 "표준 요법"의 유효성과 비교될 수 있다.
본원에 사용된 "제1 용량"이라는 용어는 단일 용량을 포함하지만, 1회 초과의 용량, 즉, 항-PD-1 Ab 또는 항-CSF1R Ab 요법에 대한 환자의 감수성, 즉, 특정 단백질 (예컨대, PD-L1)의 차등 발현을 결정하기 위해 다중 용량을 투여한다면, "제2 용량"의 투여 이전에 투여된 다중 용량 (적어도 2회 용량, 적어도 3회 용량, 또는 그 초과)일 수 있다. "제1 용량"이라는 용어는 또한 치료 용량, 치료 용량보다 더 높은 용량, 또는 치료 용량 미만일 수 있다.
본원에 사용된 "제2 용량"이라는 용어는 또한 제1 용량 (단일 용량 또는 다중 용량) 이후에 투여되는 단일 용량 또는 다중 용량을 포함할 수 있다. 제2 용량은 치료 용량일 수 있다.
본원에 기재된 조성물 또는 방법과 관련하여 "고정 용량 비"이라는 용어의 사용은 단일 조성물 중에 2종 이상의 상이한 항체가 서로 특정한 (고정된) 비로 조성물 중에 존재한다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 고정 용량은 항체의 중량 (예를 들어, mg)에 기초한다. 특정 실시양태에서, 고정 용량은 항체의 농도 (예를 들어, mg/ml)에 기초한다. 일부 실시양태에서, 제1 항체 (mg) 대 제2 항체 (mg)의 비는 적어도 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180, 약 1:200, 약 200:1, 약 180:1, 약 160:1, 약 140:1, 약 120:1, 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 또는 약 2:1이다. 예를 들어, 제1 항체 대 제2 항체의 비가 3:1이라는 것은 바이알이 약 240 mg의 제1 항체 및 80 mg의 제2 항체 또는 약 3 mg/ml의 제1 항체 및 1 mg/ml의 제2 항체를 함유할 수 있다는 것을 의미할 수 있다.
본 발명의 조성물과 관련하여 "균일 용량"이라는 용어의 사용은 환자의 체중 또는 체표면적 (BSA)과 상관없이 환자에게 투여되는 용량을 의미한다. 따라서, 균일 용량은 mg/kg 용량으로 제공되는 것이 아니라, 작용제 (예를 들어, 항-CSF1R 항체 및/또는 PD-1/PD-L1 억제제)의 절대량으로 제공된다. 예를 들어, 60 kg인 사람 및 100 kg인 사람은 동일한 용량의 조성물 (예를 들어, 240 mg의 항-PD-1 항체 및 80 mg의 항-CSF1R 항체 둘 다를 함유하는 단일 고정 용량 투여 제제 바이알 중의 240 mg의 항-PD-1 항체 및 80 mg의 항-CSF1R 항체 (또는 120 mg의 항-PD-1 항체 및 40 mg의 항-CSF1R 항체를 함유하는 2개의 고정 투여 제제 바이알 등))을 제공받을 것이다.
본원에서 언급되는 "체중 기초 용량"이라는 용어는 환자에게 투여되는 용량이 환자의 체중에 기초하여 계산된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 60 kg 체중인 환자가 1 mg/kg의 항-CSF1R 항체와 조합하여 3 mg/kg의 항-PD-1 항체를 필요로 하는 경우, 항-PD1 항체 및 항-CSF1R 항체의 3:1 비의 고정 투여 제제로부터 즉시 항-PD-1 항체 (즉, 180 mg) 및 항-CSF1R 항체 (즉, 60 mg)의 적절한 양을 도출해 낼 수 있다.
하나 이상의 추가의 치료제"와 조합하여" 투여하는 것은 동시에 (공동으로), 및 임의의 순서로 연속하여 (순차적으로) 투여하는 것을 포함한다.
"제약상 허용되는 담체"란, 치료제와 사용되어 대상체에게 투여하기 위한 "제약 조성물"을 함께 구성하는 관련 기술분야에서 통상적인 비독성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질, 제제화 보조제, 또는 담체를 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 제제의 다른 성분과 상용가능하다. 제약상 허용되는 담체는 사용되는 제제에 적절한 것이다. 예를 들어, 치료제가 경구로 투여되어야 하는 경우, 담체는 겔 캡슐일 수 있다. 치료제가 피하로 투여되어야 하는 경우, 담체는 이상적으로는 피부에 대해 자극적이지 않고, 주사 부위 반응을 유발하지 않는다.
치료에 적용 시 "불응성"이라는 용어는 상기 치료에 대한 부분적인 또는 완전한 임상 반응의 결여를 의미한다. 예를 들어, 환자가 적어도 2회 용량의 억제제를 제공받은 후에도 적어도 부분적인 반응을 보이지 않는다면, 이는 PD-1 또는 PD-L1 억제제에 대해 불응성인 것으로 간주될 수 있다.
"발현 수준의 결정" 또는 "증가된 발현 수준의 검출" 등과 같은 표현은, 광범위하게, 타인에 의한 발현 수준의 결정 또는 검출을 요청하는 것, 및 예를 들어 타인에 의한 이러한 결정 또는 검출 결과를 검토하는 것, 뿐만 아니라 결정 또는 검출을 직접 수행하는 것을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "종양 돌연변이 부담" 또는 "TMB"란 종양 게놈의 코딩 구역당 돌연변이의 총수의 측정치이다. 본원에 사용된 바와 같이, TMB는 생검 샘플로부터 파운데이션 메디신의 분석적으로 검증된 검정인 파운데이션 원® CDx™을 사용하여 측정되고, "미스매치/메가염기" 또는 "돌연변이/메가염기"로서 보고되거나 (둘 다의 용어는 상호교환가능하게 사용됨), 또는 이는 전체 엑솜 서열분석 (WES)을 사용하여 측정되고, 미스센스 돌연변이의 총수로서 보고된다.
용어 "미소위성체 불안정한" 또는 "MSI"는 하나 이상의 미스매치 복구 유전자에서의 돌연변이를 특징으로 하는 종양을 지칭한다. 이들 유전자에서의 돌연변이는 미소위성체 DNA 서열 및 그러한 서열에 근접한 유전자에서 돌연변이를 유발할 수 있다. 용어 "미소위성체 안정한" 또는 "MSS"는 미세위성체 불안정한 (MSI) 것이 아니거나 DNA 미스매치 복구 유전자에서 돌연변이를 갖는 것을 특징으로 하지 않는 종양을 지칭한다. MSS 상태는 예를 들어 서열분석 또는 PCR 방법에 기초하여 확인될 수 있다.
항-CSF1R 항체
본원에 사용된 예시적인 항-CSF1R 항체는, 예를 들어 미국 특허 번호 8,206,715 및 PCT 공개 번호 WO2011/140249에 개시된 인간화 항-CSF1R 항체 카비랄리주맙 (또한 본원에서 FPA008 또는 huAb1로도 지칭됨)의 중쇄 및 경쇄 CDR, 또는 중쇄 및 경쇄 가변 도메인, 또는 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 5, 6 및 7의 일련의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열식별번호: 8, 9, 및 10의 일련의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 11의 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 가변 영역 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 12의 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 가변 영역 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 11의 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 가변 영역 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 12의 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 가변 영역 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 5, 6 및 7의 일련의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열식별번호: 8, 9, 및 10의 일련의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 추가로 서열식별번호: 11의 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 가변 영역 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 5, 6 및 7의 일련의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열식별번호: 8, 9, 및 10의 일련의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 추가로 서열식별번호: 12의 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 가변 영역 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 5, 6 및 7의 일련의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열식별번호: 8, 9, 및 10의 일련의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 추가로 서열식별번호: 11의 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 가변 영역 서열을 포함하는 중쇄; 및 또한 서열식별번호: 12의 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 가변 영역 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 카비랄리주맙의 완전 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 서열 (서열식별번호: 11 및 12)을 포함한다.
본원에 사용된 특정한 폴리펩티드가 아미노산 서열에 대해 예를 들어 적어도 95% 동일한지 여부는 예를 들어 컴퓨터 프로그램을 사용하여 결정될 수 있다. 특정한 서열이 참조 서열에 대해 예를 들어 95% 동일한지 여부를 결정하는 경우, 동일성 백분율은 참조 아미노산 서열 전장에 걸쳐 계산된다. 일부 실시양태에서, 아미노산 치환 중 하나 이상은 보존적 아미노산 치환이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정한 CDR 서열에 적합한 1개 이상의 보존적 아미노산 치환을 선택할 수 있고, 여기서 적합한 보존적 아미노산 치환은 돌연변이된 CDR을 포함하는 항체의 결합 특성을 유의하게 변경시키는 것으로 예측되지 않는다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 13의 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 14의 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 13의 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 14의 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 5, 6 및 7의 일련의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열식별번호: 8, 9, 및 10의 일련의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 추가로 서열식별번호: 13의 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 5, 6 및 7의 일련의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열식별번호: 8, 9, 및 10의 일련의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 추가로 서열식별번호: 14의 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 5, 6 및 7의 일련의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열식별번호: 8, 9, 및 10의 일련의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 추가로 서열식별번호: 13의 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 중쇄; 및 또한 서열식별번호: 14의 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 카비랄리주맙의 완전 중쇄 및 경쇄 서열 (서열식별번호: 13 및 14)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 카비랄리주맙의 완전 중쇄 및 경쇄 서열 (서열식별번호: 13 및 14)로 이루어진다.
개시된 본 발명의 방법에 사용가능한 항-CSF1R 항체는 또한 항원-결합 단편을 포함한다. Ab의 항원-결합 기능은 전장 Ab의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것이 충분히 입증되었다. 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 및 (iv) Ab의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 서열식별번호: 5, 6, 및 7의 일련의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열식별번호: 8, 9, 및 10의 일련의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 전장 항체이거나, 또는 대안적으로, Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편이다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 서열식별번호: 11의 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 중쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 서열식별번호: 12의 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 서열식별번호: 11의 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 중쇄 가변 영역 서열; 및 서열식별번호: 12의 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 서열식별번호: 5, 6, 및 7의 일련의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열식별번호: 8, 9, 및 10의 일련의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 추가로 서열식별번호: 11의 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 중쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 서열식별번호: 5, 6, 및 7의 일련의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열식별번호: 8, 9, 및 10의 일련의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 추가로 서열식별번호: 12의 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 서열식별번호: 5, 6, 및 7의 일련의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열식별번호: 8, 9, 및 10의 일련의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 추가로 서열식별번호: 11의 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 중쇄 가변 영역 서열; 및 또한 서열식별번호: 12의 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 카비랄리주맙의 완전 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 서열 (서열식별번호: 11 및 12)을 포함한다.
예시적인 항-CSF1R 항체 불변 영역
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 항-CSF1R 항체는 하나 이상의 인간 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 중쇄 불변 영역은 IgA, IgG, 및 IgD로부터 선택된 이소형을 갖는다. 일부 실시양태에서, 인간 경쇄 불변 영역은 κ 및 λ로부터 선택된 이소형을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간화 항체는 인간 IgG 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간화 항체는 인간 IgG4 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 본원에 기재된 인간화 항체는 인간 IgG4 불변 영역에 S241P 돌연변이 (카바트 넘버링; S241P는 EU 넘버링의 S228P 돌연변이에 상응함)를 포함한다. (서열식별번호: 17 참조.) 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간화 항체는 인간 IgG4 불변 영역 및 인간 κ 경쇄를 포함한다.
중쇄 불변 영역의 선택은 항체가 생체내에서 이펙터 기능을 갖게 될지 결정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 이펙터 기능은 항체 의존성 세포 매개 세포독성 (ADCC) 및/또는 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 포함하고, 이는 항체가 결합하는 세포의 사멸을 발생시킬 수 있다. 일부 암의 치료 방법을 포함한 일부 치료 방법에서, 예를 들어 항체가 종양의 유지 또는 성장을 지지하는 세포에 결합하는 경우, 세포 사멸이 바람직할 수 있다. 종양의 유지 또는 성장을 지지할 수 있는 예시적인 세포는 종양 세포 그 자체, 이들 종양으로의 혈관계를 동원하는 데 도움을 주는 세포 및, 종양 성장 또는 종양 생존을 지지 또는 촉진하는 리간드, 성장 인자 또는 카운터-수용체를 제공하는 세포를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 이펙터 기능이 바람직할 경우, 인간 IgG1 중쇄 또는 인간 IgG3 중쇄를 포함하는 항-CSF1R 항체가 선택된다.
항체는 임의의 방법에 의해 인간화될 수 있다. 비제한적인 예시적인 인간화 방법으로는 예를 들어 미국 특허 번호 5,530,101; 5,585,089; 5,693,761; 5,693,762; 6,180,370; 문헌 [Jones et al., Nature 321: 522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332: 323-27 (1988); Verhoeyen et al., Science 239: 1534-36 (1988)]; 및 미국 공개 번호 US 2009/0136500에 기재된 방법을 포함한다.
상기 언급된 바와 같이, 인간화 항체는 비-인간 가변 영역의 프레임워크 영역에서의 적어도 1개의 아미노산이 인간 프레임워크 영역에서의 상응하는 위치로부터의 아미노산으로 대체된 것인 항체이다. 일부 실시양태에서, 비-인간 가변 영역의 프레임워크 영역에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 15개, 또는 적어도 20개의 아미노산이 하나 이상의 인간 프레임워크 영역에서의 하나 이상의 상응하는 위치로부터의 아미노산으로 대체된다.
일부 실시양태에서, 치환에 사용되는 상응하는 인간 아미노산 중 일부는 상이한 인간 이뮤노글로불린 유전자의 프레임워크 영역으로부터의 것이다. 즉, 일부 이러한 실시양태에서, 비-인간 아미노산 중 1개 이상은 제1 인간 항체의 인간 프레임워크 영역으로부터의 상응하는 아미노산으로 대체될 수 있거나 또는 제1 인간 이뮤노글로불린 유전자에 의해 코딩될 수 있고, 비-인간 아미노산 중 1개 이상은 제2 인간 항체의 인간 프레임워크 영역으로부터의 상응하는 아미노산으로 대체될 수 있거나 또는 제2 인간 이뮤노글로불린 유전자에 의해 코딩될 수 있고, 비-인간 아미노산 중 1개 이상은 제3 인간 항체의 인간 프레임워크 영역으로부터의 상응하는 아미노산으로 대체될 수 있거나 또는 제3 인간 이뮤노글로불린 유전자에 의해 코딩될 수 있으며, 그 다음의 것도 그러할 수 있다. 추가로, 일부 실시양태에서, 단일 프레임워크 영역, 예를 들어, FR2에서의 치환에 사용되는 상응하는 인간 아미노산 모두가 동일한 인간 프레임워크로부터 유래될 필요는 없다. 그러나, 일부 실시양태에서, 치환에 사용되는 상응하는 인간 아미노산 모두가 동일한 인간 항체로부터의 것이거나 또는 동일한 인간 이뮤노글로불린 유전자에 의해 코딩된다.
일부 실시양태에서, 항체는 1개 이상의 전체 프레임워크 영역을 상응하는 인간 프레임워크 영역으로 대체함으로써 인간화된다. 일부 실시양태에서, 대체된 비-인간 프레임워크 영역과 최고 수준의 상동성을 갖는 인간 프레임워크 영역이 선택된다. 일부 실시양태에서, 이러한 인간화 항체는 CDR-그라프트된 항체이다.
일부 실시양태에서, CDR-그라프트된 후, 1개 이상의 프레임워크 아미노산은 마우스 프레임워크 영역에서의 상응하는 아미노산으로 복귀 변화된다. 일부 실시양태에서, 이러한 "복귀 돌연변이"는 CDR 중 1개 이상의 것의 구조에 기여하는 것으로 보이고/거나, 항원 접촉에 수반될 수 있고/거나, 항체의 전체 구조적 완전성에 수반되는 것으로 보이는 1개 이상의 마우스 프레임워크 아미노산을 유지시키기 위해 이루어진다. 일부 실시양태에서, 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 또는 1개 또는 0개의 복귀 돌연변이가 CDR 그라프팅 후 항체의 프레임워크 영역에 대해 이루어진다.
일부 실시양태에서, 인간화 항체는 또한 인간 중쇄 불변 영역 및/또는 인간 경쇄 불변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 인간 항체이다. 인간 항체는 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 비제한적인 예시적인 방법은 인간 이뮤노글로불린 유전자좌를 포함하는 트랜스제닉 마우스에서 인간 항체를 제조하는 것을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551-55 (1993); Jakobovits et al., Nature 362: 255-8 (1993); Lonberg et al., Nature 368: 856-9 (1994)]; 및 미국 특허 번호 5,545,807; 6,713,610; 6,673,986; 6,162,963; 5,545,807; 6,300,129; 6,255,458; 5,877,397; 5,874,299; 및 5,545,806을 참조한다.
비제한적인 예시적인 방법은 또한 파지 디스플레이 라이브러리를 사용하여 인간 항체를 제조하는 것을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Hoogenboom et al., J. Mol. Biol. 227: 381-8 (1992); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-97 (1991)]; 및 PCT 공개 번호 WO 99/10494를 참조한다.
일부 실시양태에서, 이펙터 기능이 바람직할 경우, 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 또는 인간 IgG3 중쇄 불변 영역을 포함하는 인간 항-CSF1R 항체가 선택된다. 일부 실시양태에서, 이펙터 기능이 바람직하지 않을 경우, 인간 IgG4 또는 IgG2 중쇄 불변 영역을 포함하는 인간 항-CSF1R 항체가 선택된다.
항-CSF1R 항체의 예시적인 특성
일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 항체는 1 nM 미만의 결합 친화도 (KD)로 CSF1R에 결합하고, CSF1 및/또는 IL-34의 CSF1R에의 결합을 차단하고, CSF1 및/또는 IL-34에 의해 유도되는 CSF1R 인산화를 억제한다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 CSF1R의 세포외 도메인 (CSF1R-ECD)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 CSF1R에 대하여 1 nM 미만, 0.5 nM 미만, 0.1 nM 미만, 또는 0.05 nM 미만인 결합 친화도 (KD)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 0.01 내지 1 nM, 0.01 내지 0.5 nM, 0.01 내지 0.1 nM, 0.01 내지 0.05 nM, 또는 0.02 내지 0.05 nM의 KD를 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 CSF1R에의 리간드 결합을 차단한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 CSF1의 CSF1R에의 결합을 차단한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 IL-34의 CSF1R에의 결합을 차단한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 CSF1 및 IL-34, 둘 다의 CSF1R에의 결합을 차단한다. 일부 실시양태에서, 리간드 결합을 차단하는 항체는 CSF1R의 세포외 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 미국 특허 번호 8,206,715 B2, 실시예 7 (이는 임의의 목적을 위해 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 검정을 사용하여 항체가 리간드의 CSF1R에의 검출가능한 결합의 양을 적어도 50%만큼 감소시킨 경우에 항체는 CSF1R에의 리간드 결합을 차단하는 것이다. 일부 실시양태에서, 항체는 리간드의 CSF1R에의 검출가능한 결합의 양을 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 이러한 실시양태에서, 항체는 리간드 결합을 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%만큼 등으로 차단하는 것으로 여겨진다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 리간드-유도된 CSF1R 인산화를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 CSF1-유도된 CSF1R 인산화를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 IL-34-유도된 CSF1R 인산화를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 CSF1-유도된 및 IL-34-유도된 CSF1R 인산화 둘 다를 억제한다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 미국 특허 번호 8,206,715 B2, 실시예 6 (이는 임의의 목적을 위해 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 검정을 사용하여 항체가 검출가능한 리간드-유도된 CSF1R 인산화의 양을 적어도 50%만큼 감소시킨 경우에 항체는 "리간드-유도된 CSF1R 인산화를 억제하는 것"으로 간주된다. 일부 실시양태에서, 항체는 검출가능한 리간드-유도된 CSF1R 인산화의 양을 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 이러한 실시양태에서, 항체는 리간드-유도된 CSF1R 인산화를 적어도 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%만큼 등으로 억제하는 것으로 여겨진다.
일부 실시양태에서, 항체는 CSF1 및/또는 IL-34의 존재 하에 단핵구 증식 및/또는 생존 반응을 억제한다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 미국 특허 번호 8,206,715 B2, 실시예 10 (이는 임의의 목적을 위해 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 검정을 사용하여 항체가 CSF1 및/또는 IL-34의 존재 하에 단핵구 증식 및/또는 생존 반응의 양을 적어도 50%만큼 감소시킨 경우에 항체는 "단핵구 증식 및/또는 생존 반응을 억제하는 것"으로 간주된다. 일부 실시양태에서, 항체는 CSF1 및/또는 IL-34의 존재 하에 단핵구 증식 및/또는 생존 반응의 양을 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 이러한 실시양태에서, 항체는 단핵구 증식 및/또는 생존 반응을 적어도 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%만큼 등으로 억제하는 것으로 여겨진다.
예시적인 항-PD-1 항체
PD-1은 활성화된 T 및 B 세포에 의해 발현되는 주요 면역 체크포인트 수용체이고, 면역억제를 매개한다. PD-1은 CD28, CTLA-4, ICOS, PD-1, 및 BTLA를 포함하는 CD28 수용체 패밀리의 구성원이다. 항원 제시 세포 뿐만 아니라 많은 인간 암에서 발현되는 PD-1에 대한 2가지 세포 표면 당단백질 리간드인 프로그램화된 사멸 리간드-1 (PD-L1) 및 프로그램화된 사멸 리간드-2 (PD-L2)가 확인되었고, 이는 PD-1에 결합 시 T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향 조절하는 것으로 밝혀졌다. PD-1/PD-L1 상호작용 억제는 전임상 모델에서 강력한 항종양 활성을 매개한다.
본원에 사용된 예시적인 항-PD-1 항체는 항-PD-1 항체 니볼루맙 (또한 "옵디보(Opdivo)®"로도 공지됨; 이전에는 5C4, BMS-936558, MDX-1106, 또는 ONO-4538로 지정됨)의 중쇄 및 경쇄 CDR, 또는 중쇄 및 경쇄 가변 도메인, 또는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 이는 PD-1과 리간드 PD-L1 및 PD-L2의 상호작용을 선택적으로 방지하여 항종양 T-세포 기능의 하향조절을 차단하는 완전 인간 IgG4 (S241P) 항-PD-1 항체이다. 니볼루맙은 미국 특허 번호 8,008,449 및 문헌 [Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56]에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원의 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 28, 30, 및 32를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 35, 37, 및 39를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 28, 30, 및 32를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열식별번호: 35, 37, 및 39를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 23을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 25를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 23을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 25를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 24를 포함하는 중쇄 불변 영역 및/또는 서열식별번호: 26을 포함하는 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 23 및 24를 포함하는 중쇄 및/또는 서열식별번호: 25 및 26을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 23과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 가변 영역 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 25와 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 가변 영역 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 23과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 가변 영역 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 25와 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 가변 영역 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 28, 30, 및 32를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열식별번호: 35, 37, 및 39를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 또한 서열식별번호: 23과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 가변 영역 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 28, 30, 및 32를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열식별번호: 35, 37, 및 39를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 또한 서열식별번호: 25와 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 가변 영역 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 28, 30, 및 32를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열식별번호: 35, 37, 및 39를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 또한 서열식별번호: 23과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 가변 영역 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 25와 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 가변 영역 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 23 및 24와 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 25 및 26과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 23 및 24와 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 25 및 26과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 28, 30, 및 32를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열식별번호: 35, 37, 및 39를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 또한 서열식별번호: 23 및 24와 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 28, 30, 및 32를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열식별번호: 35, 37, 및 39를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 또한 서열식별번호: 25 및 26과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 28, 30, 및 32를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열식별번호: 35, 37, 및 39를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 또한 서열식별번호: 23 및 24와 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 25 및 26과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 본원에 논의된 CDR 중 적어도 1개를 포함한다. 즉, 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 본원에 논의된 중쇄 CDR1, 본원에 논의된 중쇄 CDR2, 본원에 논의된 중쇄 CDR3, 본원에 논의된 경쇄 CDR1, 본원에 논의된 경쇄 CDR2, 및 본원에 논의된 경쇄 CDR3으로부터 선택된 적어도 1개의 CDR을 포함한다. 추가로, 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 본원에 논의된 CDR에 기초하여 적어도 1개의 돌연변이된 CDR을 포함하고, 여기서 돌연변이된 CDR은 본원에 논의된 CDR과 비교하여 1, 2, 3, 또는 4개의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아미노산 치환 중 1개 이상은 보존적 아미노산 치환이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정한 CDR 서열에 적합한 1개 이상의 보존적 아미노산 치환을 선택할 수 있고, 여기서 적합한 보존적 아미노산 치환은 돌연변이된 CDR을 포함하는 항체의 결합 특성을 유의하게 변경시키는 것으로 예측되지 않는다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 항원 결합 단편이다. Ab의 항원-결합 기능은 전장 Ab의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것이 충분히 입증되었다. 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 및 (iv) Ab의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 전장 항체이고, 또는 대안적으로, Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 하기 특징 중 1가지 이상을 나타낸다: (a) 비아코어(Biacore) 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라스몬 공명에 의해 결정 시, 1 x 10-7 M 이하의 KD로 인간 PD-1에 결합함; (b) 인간 CD28, CTLA-4 또는 ICOS에 실질적으로 결합하지 않음; (c) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T 세포 증식을 증가시킴; (d) MLR 검정에서 인터페론-γ 생산을 증가시킴; (e) MLR 검정에서 IL-2 분비를 증가시킴; (f) 인간 PD-1 및 시노몰구스 원숭이 PD-1에 결합함; (g) PD-L1 및/또는 PD-L2의 PD-1에 대한 결합을 억제시킴; (h) 항원 특이적 기억 반응을 자극시킴; (i) Ab 반응을 자극시킴; 및/또는 (j) 생체내 종양 세포 성장을 억제시킴. 본 발명에서 사용될 수 있는 항-PD-1 Ab로는, 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, 상기 특징 중 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 또는 적어도 5가지를 나타내는 mAb를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-PD-1 항체는 1개 이상의 인간 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 중쇄 불변 영역은 IgA, IgG, 및 IgD로부터 선택된 이소형을 갖는다. 일부 실시양태에서, 인간 경쇄 불변 영역은 κ 및 λ로부터 선택된 이소형을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간화 항체는 인간 IgG 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간화 항체는 인간 IgG4 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 본원에 기재된 인간화 항체는 인간 IgG4 불변 영역에서 S241P 돌연변이 (카바트 넘버링; S241P는 EU 넘버링의 S228P 돌연변이에 상응함)를 포함한다. (서열식별번호: 17 참조.) 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간화 항체는 인간 IgG4 불변 영역 및 인간 κ 경쇄를 포함한다.
치료 조성물 및 방법
암을 치료하는 방법
면역요법에 대한 저항성은 여러 면역억제 세포 유형의 활성과 관련될 수 있다. 종양 연관 대식세포 (TAM)의 고갈은 염증유발 상태를 촉진하여, 항종양 T 세포 반응을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, TAM은 종양 미세환경에서 항종양 T-세포 활성을 억제한다. (문헌 [Ries C.H. et al. Cancer Cell 25: 846-859 (2014) 및 Cannarile M. et al. J. Immuo. Ther. Cancer 5: 53 (2017)] 참조.) 췌장암 및 다른 암에서, 높은 수준의 TAM은 불량한 예후와 연관된다. (문헌 [Hu H. et al. Tumour Biol. 37: 8659-8664 (2016); Kurahara H. et al. J. Surg. Res. 167: e211-e219 (2011); Goswami K.K. et al. Cell Imunol. 316: 1-10 (2017)] 참조.) CSF1 수용체를 통한 신호전달은 TAM의 유지 및 기능을 촉진한다. (문헌 [Ries and Cannarile] 참조.)
카비랄리주맙은 CSF1R에 결합하고, TAM 활성화에 필요한 시토카인 신호전달을 차단한다. 카비랄리주맙은 TAM의 고갈 및 PD-L1 발현의 상향조절로 이어지는 방식으로 CSF1R을 차단할 수 있다. 따라서, 카비랄리주맙은 PD-1 차단과 상승작용할 수 있다. (Zhu Y. et al. Cancer Res. 74: 5057-5069 (2014).) 그 결과는 PD-1 체크포인트 경로를 동시에 억제하면서 면역억제 종양 환경을 변형시키는 것일 수 있고, 이는 심지어 항-PD-1 단독요법이 제한된 임상 이익을 갖는 환자에서도 (예를 들어, 췌장암에서) 항-PD-1 항체 요법의 이점을 증진시킨다. 카비랄리주맙 및 니볼루맙 치료의 조합에서 관찰되는 유해 사건은 크레아틴 키나제 및 간 효소의 상승을 포함한다. 이들은 카비랄리주맙의 쿠퍼 세포 (대식세포)의 고갈에 2차적인 것으로 가정된다.
일부 실시양태에서, 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암 (NSCLC), 흑색종, 두경부의 편평 세포 암종, 난소암, 췌장암, 신세포 암종, 간세포성 암종, 방광암, 및 자궁내막암으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 중추 신경계 신생물이다. 일부 실시양태에서, 중추 신경계 신생물은 악성 신경교종 또는 교모세포종이다. 일부 실시양태에서, 암은 수술, 화학요법, 방사선 요법 또는 그의 조합으로부터 선택된 요법 후에 재발성 또는 진행성이다. 일부 실시양태에서, 환자는, 특정한 암에 대한 하기 정의 섹션에 정의된 바와 같은, III기 또는 IV기 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자의 암은 전이성이다. 일부 이러한 실시양태에서, 암은 NSCLC이고, NSCLC 환자는 IIIB 또는 IV기 질환을 갖고/거나, 진행성 또는 전이성 질환에 대한 백금 이중-기반 또는 다른 화학치료 요법 동안 및/또는 그 후에 질환 진행 또는 재발을 입증하였다. 일부 이러한 실시양태에서, 환자는 III 또는 IV기 흑색종을 갖는다. 일부 실시양태에서, 흑색종 환자는 적어도 1종의 BRAF 억제제에 의한 치료 동안 또는 그 후에 질환 진행을 입증하였거나, 또는 BRAF 야생형이다. 일부 실시양태에서, 환자는 두경부의 편평 세포암 (SSCHN), 예컨대 III기 또는 IV기 SSCHN 또는 재발성 또는 전이성 SSCHN을 갖는다. 일부 실시양태에서, SSCHN 환자는 이전에 화학요법, 예컨대 백금 요법을 받았지만, 종양 진행 또는 재발을 입증하였다. 일부 실시양태에서, SSCHN 환자는 이전에 방사선 요법을, 임의로 백금 요법과 함께 받았지만, 종양 진행 또는 재발을 입증하였다. 일부 실시양태에서, 환자는 결장 또는 직장의 선암종을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 전이성 결장직장암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 플루오로피리미딘, 옥살리플라틴, 이리노테칸, 베바시주맙, 세툭시맙 또는 파니투무맙 중 1종 이상에 의한 선행 치료에도 불구하고 전이성 결장직장암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 악성 신경교종 (예를 들어 교모세포종 또는 신경교육종)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 악성 신경교종 환자는 이전에 수술, 방사선요법 및/또는 테모졸로미드로 치료받았다. 일부 실시양태에서, 악성 신경교종 환자는 등급 IV 악성 신경교종을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1/PD-L1 억제제 부적합 반응자이거나, 또는 PD-1/PD-L1 억제제에 의한 선행 치료에 불응성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1/PD-L1 억제제 요법을 받았고, 다른 실시양태에서 대상체는 이전에 PD-1/PD-L1 억제제 요법을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 화학요법, 방사선 요법 또는 수술 중 1종 이상을 받았고; 일부 이러한 실시양태에서 환자는 이러한 선행 치료에도 불구하고 종양 진행이 문서로 기록되었다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체의 유효량 및 항-PD-1 항체의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 췌장암을 치료하는 방법이 제공된다. 본원의 실시양태에서 췌장암은 췌장관 선암종 (PDAC), 진행성 췌장암, 국부 진행성 췌장암, 전이성 췌장암, 또는 미소위성체 안정한 (MSS) 췌장암일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1/PD-L1 억제제 부적합 반응자이거나, 또는 PD-1/PD-L1 억제제에 의한 선행 치료에 불응성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1/PD-L1 억제제 요법을 받았고, 다른 실시양태에서 대상체는 이전에 PD-1/PD-L1 억제제 요법을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 화학요법, 방사선 요법 또는 수술 중 1종 이상을 받았고; 일부 이러한 실시양태에서 환자는 이러한 선행 치료에도 불구하고 종양 진행이 문서로 기록되었다. 일부 실시양태에서, 암은 전이성 췌장암이다. 일부 이러한 경우에, 암은 다른 기관 예컨대에 간 및/또는 폐로 전이될 수 있다.
췌장암은 높은 TAM 침윤 및 불량한 예후와 연관된다. (문헌 [Hu H. et al. Tumour Biol. 37: 8659-8664 (2016); Kurahara H. et al. J. Surg. Res. 167: e211-e219 (2011)] 참조.) 일부 실시양태에서, 카비랄리주맙 및 니볼루맙 플러스 또는 마이너스 화학요법의 조합은 TAM의 감소 및 PD-1 신호전달의 억제에 의해 췌장암 환자에게 유익할 수 있다. 췌장암은 종종 전이성 질환으로 제시되고, 1-년 생존율은 17-23%이고, 5-년 생존율은 단지 1-3%이다. (문헌 [Von Hoff D.D. et al. N. Engl. J. Med. 369: 1691-1703 (2013); Am. Cancer Society, Pancreatic cancer: https www (dot) cancer (dot) org (slash) cancer (slash) pancreatic-cancer (dot) html, (last accessed October 20, 2017); Foley K. et al. Cancer Lett. 381: 244-251 (2016)] 참조.) 췌장암 환자의 95% 초과는 MSS 췌장암 환자이고, 대다수는 PD-1/PD-L1 억제제 부적합 반응자이다. (문헌 [Goggins M. et al. Am. J. Pathol. 1501-1507 (1998); Luttges J. et al. Mod. Pathol. 16: 537-542 (2003); Laghi L. et al. PLOS One 7: e46002 (2012); Brahmer JR et al. N. Engl. J. Med. 366: 2455-2465 (2012)] 참조.)
일부 실시양태에서, 본원의 방법은 항-CSF1R 항체 4 mg/kg 및 항-PD-1 항체 3 mg/kg을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 췌장암을 치료하는 것을 포함하며, 여기서 항체는 각각 2주마다 1회 투여된다. 본원에서 4 mg/kg 및 3 mg/kg의 양은 하나의 유효 숫자로 반올림되고, 따라서 각각 4로 반올림되는 양 또는 3으로 반올림되는 양을 포함한다. 2주마다 1회 투여는 12-16일마다, 13-15일마다, 또는 12, 13, 14, 15, 또는 16일마다를 의미한다. 일부 실시양태에서, 항체는 14일마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 이들은 13-15일마다 투여된다. 항체는 동일한 세팅으로 또는 1회의 단일 진료 예약 동안 투여되어야 하는 것은 아니지만, 환자 및 의사의 편의에 기초하여 시차를 둔 방식으로 순차적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 항체는 서로 상이한 날에 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원의 방법은 항-CSF1R 항체 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 mg/kg을 2주마다 1회 및 항-PD-1 항체 200-600 mg을 4주마다 1회 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 췌장암을 치료하는 것을 포함한다. 상기 양은 하나의 유효 숫자로 반올림된다. 일부 실시양태에서, 2, 3, 또는 4 mg/kg의 항-CSF1R 항체가 투여된다. 일부 실시양태에서, 400-600 mg의 항-PD-1 항체가 투여된다. 일부 실시양태에서, 200, 300, 400, 450, 480, 500, 520, 550, 또는 600 mg의 항-PD-1 항체가 투여된다. 2주마다 1회 투여는 12-16일마다, 예컨대 13-15일마다, 또는 12, 13, 14, 15, 또는 16일마다를 포함한다. 4주마다 1회 투여는 28일 플러스 또는 마이너스 4일마다, 예컨대 24-32일마다, 또는 26-30일마다, 또는 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 또는 32일마다를 포함한다. 항체는 동일한 세팅으로 또는 1회의 단일 진료 예약 동안 투여되어야 하는 것은 아니지만, 환자 및 의사의 편의에 기초하여 시차를 둔 방식으로 순차적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 항체는 서로 상이한 날에 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 암 환자는 또한 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 조합에 더하여, 그러한 환자의 암에 대한 표준, 1차 또는 2차 화학치료 요법과 같은 화학요법을 제공받을 수 있다. 일부 이러한 실시양태에서, 환자는 그의 암에 대한 1차 화학요법 치료 과정을 받은 후에 진행될 수 있다. 예를 들어, 췌장암 환자에서, 환자는 또한 겜시타빈 및 nab-파클리탁셀의 조합물 (아브락산®)을 제공받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 500-1500 mg/m2, 800-1200 mg/m2, 또는 1000, 800, 또는 600 mg/m2 겜시타빈을 IV에 의해 2, 3, 또는 4주마다 및 75-150 mg/m2, 100 mg/m2, 또는 125 mg/m2 nab-파클리탁셀을 IV에 의해 2, 3, 또는 4주마다 제공받을 수 있다. 예를 들어, 일부 환자는 1000, 800, 또는 600 mg/m2 겜시타빈 및 125, 100, 또는 75 mg/m2 nab-파클리탁셀을 각각 2주마다 제공받을 수 있다. 예를 들어, 췌장암 환자에서, 환자는 또한 5-플루오로우라실 (5-FU), 류코보린 및 이리노테칸 리포솜 주사의 조합물 (오니비드(Onivyde)®)을 제공받을 수 있다. 췌장암 환자에서, 환자는 또한 5-FU, 류코보린, 및 옥살리플라틴의 조합물 (폴폭스)을 제공받을 수 있다. 폴폭스 치료는 옥살리플라틴 50-100 mg/m2, 예컨대 50, 60, 75, 85, 또는 100 mg/m2를 투여하는 것을 수반할 수 있고, 류코보린 200-500 mg/m2, 예컨대 200, 300, 400, 또는 500 mg/m2를 투여하는 것을 수반할 수 있고, 5-FU를 초기 볼루스로서 200, 300, 400, 또는 500 mg/m2, 이어서 24-48시간에 걸친 보다 긴 IV 주입으로서 1600-3000 mg/m2를 투여하는 것, 예컨대 IV에 의해 46-48시간에 걸쳐 1600, 2000, 2400, 또는 3000 mg/m2를 투여하는 것을 수반할 수 있다. 폴폭스가 투여되는 일부 실시양태에서, 옥살리플라틴은 85 mg/m2로 투여된다. 폴폭스가 투여되는 일부 실시양태에서, 류코보린은 400 mg/m2로 투여된다. 폴폭스가 투여되는 일부 실시양태에서, 5-FU는 400 mg/m2 볼루스로서, 이어서 46시간에 걸친 2400 mg/m2 IV 주입으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 폴폭스 요법은, 모두 2주마다의, 85 mg/m2 옥살리플라틴, 400 mg/m2 류코보린, 400 mg/m2 볼루스 5-FU에 이은 46시간에 걸친 주입에 의한 2400 mg/m2 5-FU이다.
치료를 위한 예시적인 분자
본원의 방법에서, 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체는 본원, 예컨대 본 개시내용의 이전 섹션에 기재된 항체 중 임의의 것일 수 있다. 예를 들어, 일부 이러한 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 5의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 6의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 7의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 8의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 9의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 10의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하고; 여기서 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 28의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 30의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 32의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 35의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 37의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 39의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 중쇄는 서열식별번호: 23의 중쇄 가변 영역 서열을 포함하고, 항-PD-1 항체 경쇄는 서열식별번호: 25의 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 중쇄는 서열식별번호: 23의 서열과 적어도 95%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-PD-1 항체 경쇄는 서열식별번호: 25의 서열과 적어도 95%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 경쇄 가변 영역을 포함한다. 예를 들어, 서열은 서열식별번호: 28, 30, 32, 35, 37, 및 39의 각각의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함할 수 있고, 또한 서열식별번호: 23의 서열과 적어도 95%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 25의 서열과 적어도 95%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 중쇄는 서열식별번호: 23 및 24 각각의 서열을 포함하고, 항-PD-1 항체 경쇄는 서열식별번호: 25 및 26 각각의 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 중쇄는 서열식별번호: 23 및 24 각각을 포함하는 서열과 적어도 95%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 서열을 포함하고, 항-PD-1 항체 경쇄는 서열식별번호: 25 및 26 각각의 서열과 적어도 95%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 서열을 포함한다. 예를 들어, 서열은 서열식별번호: 28, 30, 32, 35, 37, 및 39의 각각의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함할 수 있고, 또한 서열식별번호: 23 및 24 각각을 포함하는 서열과 적어도 95%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 중쇄 및 서열식별번호: 25 및 26 각각을 포함하는 서열과 적어도 95%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙 또는 PDR-001이다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 중쇄는 서열식별번호: 11의 중쇄 가변 영역 서열을 포함하고, 항-CSF1R 항체 경쇄는 서열식별번호: 12의 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 중쇄는 서열식별번호: 11의 서열과 적어도 95%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 12의 서열과 적어도 95%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 경쇄 가변 영역을 포함한다. 예를 들어, 서열은 서열식별번호: 5, 6, 7, 8, 9, 및 10의 각각의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함할 수 있고, 또한 서열식별번호: 11의 서열과 적어도 95%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 12의 서열과 적어도 95%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 중쇄는 서열식별번호: 13의 서열을 포함하고, 항-CSF1R 항체 경쇄는 서열식별번호: 14의 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 중쇄는 서열식별번호: 13의 서열과 적어도 95%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 14의 서열과 적어도 95%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 서열을 포함한다. 예를 들어, 서열은 서열식별번호: 5, 6, 7, 8, 9, 및 10의 각각의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함할 수 있고, 또한 서열식별번호: 13의 서열과 적어도 95%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 중쇄 및 서열식별번호: 14의 서열과 적어도 95%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 카비랄리주맙이다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 펨브롤리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 또는 PDR001을 포함하거나, 또는 비-항체 PD-1/PD-L1 억제제 예컨대 AMP-224로 대체된다. 특정 방법은 AMG820 및 펨브롤리주맙의 치료 유효량을 췌장암을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 방법은 PDR001 및 BLZ945 또는 MCS-110의 치료 유효량을 췌장암을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 이러한 실시양태에서, 암 환자 예컨대 췌장암 환자에게 항-CSF1R 항체 4 mg/kg, 및 펨브롤리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙을 포함하거나 또는 비-항체 PD-1/PD-L1 억제제 예컨대 AMP-224 또는 PDR001로 대체되는 항-PD-1 항체 3 mg/kg을 투여할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 암 환자 예컨대 췌장암 환자에게 항-CSF1R 항체 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 mg/kg을 2주마다, 및 펨브롤리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙을 포함하거나 또는 비-항체 PD-1/PD-L1 억제제 예컨대 AMP-224 또는 PDR001로 대체되는 항-PD-1 항체 300-600 mg/kg을 매월 투여할 수 있다. AMP-224 또는 PDR001은 각각 2주마다 1회 주어진다. 일부 이러한 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 카비랄리주맙 또는 본원의 상기 단락 및 섹션에 열거된 항체 중 임의의 것일 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 국제 공개 WO2013/132044, WO2009/026303, WO2011/140249, 또는 WO2009/112245 중 임의의 것에 개시된 항체 종, 예컨대 RG7155 (에막투주맙), AMG820, SNDX 6352 (UCB 6352), CXIIG6, IMC-CS4, JNJ-40346527, MCS110이거나, 또는 상기 방법의 항-CSF1R 항체는 항-CSF1R 억제제 또는 항-CSF1 억제제 예컨대 BLZ-945, 펙시다르티닙 (PLX3397, PLX108-01), AC-708, 펙시다르티닙, PLX-5622, PLX7486, ARRY-382, 또는 PLX-73086에 의해 대체된다. 본원에 기재된 특정 방법은, 따라서, 아테졸리주맙 및 RG7155 (에막투주맙); 펙시다르티닙 및 펨브롤리주맙 또는 두르발루맙; ARRY-382 및 펨브롤리주맙; BLZ945 및 PDR001; 에막투주맙 및 아테졸리주맙; AMG820 및 펨브롤리주맙, IMC-CS4 및 두르발루맙, MCS110 및 PDR001, 또는 PD-0360324 및 아벨루맙의 치료 유효량을 췌장암을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법의 항-CSF1R 항체는 항-CSF1R 억제제 또는 항-CSF1 억제제 예컨대 BLZ-945, 펙시다르티닙, 또는 PLX-73086 (또는 본원에 기재된 다른 것)에 의해 대체된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 항-CSF-1R 항체는 에막투주맙 (RG7155), AMG 820, 또는 SNDX 6352 (UCB 6352)이고, 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 대신 비-항체 CSF1R 억제제, 예컨대 소분자, 예를 들어, JNJ-40346527 (현재 PRV-6527), 예를 들어, 항-CSF1R 티로신 키나제 억제제, 또는 다른 양식이 사용된다.
일부 실시양태에서, 암 환자 예컨대 췌장암 환자에게 각각 2주마다 1회 주어지는 항-CSF1R 항체 (또는 다른 항-CSF1R 또는 항-CSF1 억제제) 4 mg/kg 및 항-PD-1 항체 3 mg/kg을 투여할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 암 환자 예컨대 췌장암 환자에게 항-CSF1R 항체 (또는 다른 항-CSF1R 또는 항-CSF1 억제제) 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 mg/kg을 2주마다 및 항-PD-1 항체 300-600 mg을 4주마다 투여할 수 있다. 일부 이러한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, AMP-224 및/또는 PDR001, 또는 본원의 상기 단락 및 섹션에 열거된 항체 중 임의의 것일 수 있다. 다른 이러한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 또는 PDR001을 포함할 수 있거나, 또는 비-항체 PD-1/PD-L1 억제제 예컨대 AMP-224에 의해 대체된다.
본원에 기재된 치료는 일반적으로 임의의 항-CSF-1R 억제제 및 임의의 항-PD-1 억제제, 예를 들어, 아테졸리주맙 및 RG7155 (에막투주맙); 펙시다르티닙 및 펨브롤리주맙 또는 두르발루맙; ARRY-382 및 펨브롤리주맙; BLZ945 및 PDR001; 에막투주맙 및 아테졸리주맙; AMG820 및 펨브롤리주맙, IMC-CS4 및 두르발루맙, MCS110 및 PDR001, 또는 PD-0360324 및 아벨루맙에 적용가능할 수 있다.
본원의 실시양태에서, 항-CSF1R 및 항-PD-1 항체는 항원에 결합할 수 있는 단편, 예컨대 Fv, 단일쇄 Fv (scFv), Fab, Fab' 및 (Fab')2일 수 있거나, 또는 이는 대안적으로 전장 중쇄 및/또는 경쇄를 포함할 수 있고, 이는 본 개시내용의 앞에서 추가로 기재된 바와 같은 인간화, 키메라 또는 인간 항체일 수 있다.
항-CSF1R 및 항-PD-1 항체의 투여
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체는 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체는 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 30-60분의 기간에 걸쳐 주입되고, 항-CSF1R 항체는 30-60분의 기간에 걸쳐 주입된다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체의 주입은 항-PD-1 항체의 주입 종료의 30-120분 후에 개시된다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체의 주입은 항-PD-1 항체의 주입 종료의 30-60분 후, 예를 들어 30분, 45분, 또는 60분 후에 개시된다. 일부 방법에서, 항-PD-1 항체가 먼저 주입되고, 30-120분의 휴식 기간 후, 항-CSF1R 항체가 주입될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1/PD-L1 억제제 요법, 예컨대 항-PD-1 항체 요법을 받았거나 받고 있고, 항-CSF1R 항체가 치료 요법에 부가된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 췌장암 대상체는 PD-1/PD-L1 억제제 부적합 반응자이다. PD-1/PD-L1 억제제 부적합 반응자인 대상체는 이전에 PD-1/PD-L1 억제제, 예컨대 항-PD-1 항체에 반응하였을 수 있지만, PD-1/PD-L1 억제제에 덜 반응성이게 되었을 수 있거나, 또는 대상체는 PD-1/PD-L1 억제제에 전혀 반응하지 않았을 수 있다. PD-1/PD-L1 억제제에 대한 부적합 반응이란, 표준 용량의 PD-1/PD-L1 억제제 이후에 개선될 것으로 예상된 상태의 측면이 개선되지 않고/거나, 개선이 단지 표준 용량 초과를 투여한 경우에만 발생한다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제 부적합 반응자는 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 6주, 또는 적어도 12주 동안 표준 용량을 제공받은 후 PD-1/PD-L1 억제제에 대해 부적합 반응을 경험하였거나, 또는 경험하고 있다. "표준" 용량은 의료 전문가에 의해 결정되고, 대상체의 연령, 체중, 건강상 이력, 질환의 중증도, 투여 빈도 등에 좌우될 수 있다. 일부 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제 부적합 반응자는 항-PD-1 항체 및/또는 항-PD-L1 항체에 대해 부적합 반응을 경험하였거나, 또는 경험하고 있다. 일부 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제 부적합 반응자는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, AMP-224 및/또는 PDR001로부터 선택된 PD-1/PD-L1 억제제에 대해 부적합 반응을 경험하였거나, 또는 경험하고 있다. 일부 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제에 대한 부적합 반응자인 췌장암 환자는 PD-1/PD-L1 억제제, 예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, AMP-224 및/또는 PDR001의 적어도 2회 용량 후, 예컨대 2, 3, 4, 5, 또는 6회 용량 후에 억제제에 의한 요법에 불응성이게 된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 췌장암에 대한 표준 치료(들)에 실패했거나, 또한 췌장암에 대한 표준 치료가 권고되지 않는다.
예시적인 암 치료 방법
일부 실시양태에서, 암 환자, 예컨대 고형 종양 환자 또는 진행성 암 환자는 4 mg/kg 카비랄리주맙 및 3 mg/kg 니볼루맙으로 2주마다, 화학요법의 존재 또는 부재 하에 치료받는다. 일부 실시양태에서, 췌장암 환자는 4 mg/kg 카비랄리주맙 및 3 mg/kg 니볼루맙으로 2주마다, 화학요법의 존재 또는 부재 하에 치료받는다. 일부 실시양태에서, 진행성 췌장암 환자는 4 mg/kg 카비랄리주맙 및 3 mg/kg 니볼루맙으로 2주마다, 화학요법의 존재 또는 부재 하에 치료받는다. 일부 실시양태에서, 전이성 췌장암 환자는 4 mg/kg 카비랄리주맙 및 3 mg/kg 니볼루맙으로 2주마다, 화학요법의 존재 또는 부재 하에 치료받는다. 일부 실시양태에서, 암은 다른 기관 예컨대 간 및/또는 폐로 전이되었다. 일부 실시양태에서, 암 환자는 또한 미소위성체 안정한 환자이다.
일부 실시양태에서, 췌장암 환자는 이미 적어도 1종의 화학치료 요법을 제공받았다. 일부 실시양태에서, 환자는 이미 겜시타빈 또는 5-FU를 포함하는 화학치료 요법을 제공받았고, 그러한 요법에도 불구하고 진행되었다.
일부 실시양태에서, 췌장암 환자는 카비랄리주맙, 니볼루맙, 및 겜시타빈 또는 5-FU를 포함하는 화학치료 요법의 조합에 의해 치료받는다. 일부 실시양태에서, 화학치료 요법은 겜시타빈/nab-파클리탁셀이고, 다른 실시양태에서, 화학치료 요법은 폴폭스 (5-FU, 류코보린, 옥살리플라틴)이다. 다른 실시양태에서, 화학치료 요법은 5-FU, 류코보린, 및 리포솜 이리노테칸의 조합이다.
일부 실시양태에서, 췌장암 환자는 2주마다 1회의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 mg/kg 카비랄리주맙 및 4주마다 1회의 300, 400, 450, 480, 500, 550, 또는 600 mg 니볼루맙의 조합에 의해 치료받는다. 일부 실시양태에서, 췌장암 환자는 2주마다 1회의 4 mg/kg 카비랄리주맙 및 4주마다 1회의 480 mg 니볼루맙의 조합에 의해 치료받는다. 일부 실시양태에서, 진행성 췌장암 환자는 2주마다 1회의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 mg/kg 카비랄리주맙 및 4주마다 1회의 300, 400, 450, 480, 500, 550, 또는 600 mg 니볼루맙의 조합에 의해 치료받는다. 일부 실시양태에서, 진행성 췌장암 환자는 2주마다 1회의 4 mg/kg 카비랄리주맙 및 4주마다 1회의 480 mg 니볼루맙의 조합에 의해 치료받는다. 일부 실시양태에서, 전이성 췌장암 환자는 2주마다 1회의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 mg/kg 카비랄리주맙 및 4주마다 1회의 300, 400, 450, 480, 500, 550, 또는 600 mg 니볼루맙의 조합에 의해 치료받는다. 일부 실시양태에서, 전이성 췌장암 환자는 2주마다 1회의 4 mg/kg 카비랄리주맙 및 4주마다 1회의 480 mg 니볼루맙의 조합에 의해 치료받는다. 일부 실시양태에서, 전이성 암은 다른 기관 예컨대 간 및/또는 폐로 확산되었다. 일부 실시양태에서, 암 환자는 또한 미소위성체 안정한 환자이다. 일부 실시양태에서, 환자는 선행 화학요법 치료에도 불구하고 진행되었다.
일부 실시양태에서, 췌장암 환자는 겜시타빈/nab-파클리탁셀 화학요법에 더하여 2주마다 1회의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 mg/kg 카비랄리주맙 및 4주마다 1회의 300, 400, 450, 480, 500, 550, 또는 600 mg 니볼루맙의 조합에 의해 치료받는다. 일부 실시양태에서, 췌장암 환자는 겜시타빈/nab-파클리탁셀 화학요법에 더하여 2주마다 1회의 4 mg/kg 카비랄리주맙 및 4주마다 1회의 480 mg 니볼루맙의 조합에 의해 치료받는다. 일부 실시양태에서, 진행성 췌장암 환자는 겜시타빈/nab-파클리탁셀 화학요법에 더하여 2주마다 1회의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 mg/kg 카비랄리주맙 및 4주마다 1회의 300, 400, 450, 480, 500, 550, 또는 600 mg 니볼루맙의 조합에 의해 치료받는다. 일부 실시양태에서, 진행성 췌장암 환자는 겜시타빈/nab-파클리탁셀 화학요법에 더하여 2주마다 1회의 4 mg/kg 카비랄리주맙 및 4주마다 1회의 480 mg 니볼루맙의 조합에 의해 치료받는다. 일부 실시양태에서, 전이성 췌장암 환자는 겜시타빈/nab-파클리탁셀 화학요법에 더하여 2주마다 1회의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 mg/kg 카비랄리주맙 및 4주마다 1회의 300, 400, 450, 480, 500, 550, 또는 600 mg 니볼루맙의 조합에 의해 치료받는다. 일부 실시양태에서, 전이성 췌장암 환자는 겜시타빈/nab-파클리탁셀 화학요법에 더하여 2주마다 1회의 4 mg/kg 카비랄리주맙 및 4주마다 1회의 480 mg 니볼루맙의 조합에 의해 치료받는다. 일부 실시양태에서, 전이성 암은 다른 기관 예컨대 간 및/또는 폐로 확산되었다. 일부 실시양태에서, 암 환자는 또한 미소위성체 안정한 환자이다. 일부 실시양태에서, 환자는 선행 화학요법 치료에도 불구하고 진행되었다. 일부 실시양태에서 겜시타빈/nab-파클리탁셀 화학요법은 600, 800, 또는 1000 mg/m2 겜시타빈 및 75, 100, 또는 125 mg/m2 nab-파클리탁셀을 2주마다 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서 겜시타빈/nab-파클리탁셀 화학요법은 600, 800, 또는 1000 mg/m2 겜시타빈 및 75, 100, 또는 125 mg/m2 nab-파클리탁셀을 각각의 28일 사이클의 제1일, 제8일, 및 제15일에 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 췌장암 환자는 폴폭스 화학요법에 더하여 2주마다 1회의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 mg/kg 카비랄리주맙 및 4주마다 1회의 300, 400, 450, 480, 500, 550, 또는 600 mg 니볼루맙의 조합에 의해 치료받는다. 일부 실시양태에서, 췌장암 환자는 폴폭스 화학요법에 더하여 2주마다 1회의 4 mg/kg 카비랄리주맙 및 4주마다 1회의 480 mg 니볼루맙의 조합에 의해 치료받는다. 일부 실시양태에서, 진행성 췌장암 환자는 폴폭스 화학요법에 더하여 2주마다 1회의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 mg/kg 카비랄리주맙 및 4주마다 1회의 300, 400, 450, 480, 500, 550, 또는 600 mg 니볼루맙의 조합에 의해 치료받는다. 일부 실시양태에서, 진행성 췌장암 환자는 폴폭스 화학요법에 더하여 2주마다 1회의 4 mg/kg 카비랄리주맙 및 4주마다 1회의 480 mg 니볼루맙의 조합에 의해 치료받는다. 일부 실시양태에서, 전이성 췌장암 환자는 폴폭스 화학요법에 더하여 2주마다 1회의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 mg/kg 카비랄리주맙 및 4주마다 1회의 300, 400, 450, 480, 500, 550, 또는 600 mg 니볼루맙의 조합에 의해 치료받는다. 일부 실시양태에서, 전이성 췌장암 환자는 폴폭스 화학요법에 더하여 2주마다 1회의 4 mg/kg 카비랄리주맙 및 4주마다 1회의 480 mg 니볼루맙의 조합에 의해 치료받는다. 일부 실시양태에서, 전이성 암은 다른 기관 예컨대 간 및/또는 폐로 확산되었다. 일부 실시양태에서, 암 환자는 또한 미소위성체 안정한 환자이다. 일부 실시양태에서, 환자는 선행 화학요법 치료에도 불구하고 진행되었다. 일부 실시양태에서 폴폭스 화학요법은 50, 70, 또는 85 mg/m2 옥살리플라틴 및 200, 300, 또는 400 mg/m2 류코보린, 및 200, 300, 또는 400 mg/m2 5-FU를 볼루스로서 투여한 후 1600, 2000, 또는 2400 mg/m2 5-FU를 46-48시간 IV 주입으로서 2주마다 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 췌장암 환자는 5-FU/류코보린/리포솜 이리노테칸 화학요법에 더하여 2주마다 1회의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 mg/kg 카비랄리주맙 및 4주마다 1회의 300, 400, 450, 480, 500, 550, 또는 600 mg 니볼루맙의 조합에 의해 치료받는다. 일부 실시양태에서, 췌장암 환자는 5-FU/류코보린/리포솜 이리노테칸 화학요법에 더하여 2주마다 1회의 4 mg/kg 카비랄리주맙 및 4주마다 1회의 480 mg 니볼루맙의 조합에 의해 치료받는다. 일부 실시양태에서, 진행성 췌장암 환자는 5-FU/류코보린/리포솜 이리노테칸 화학요법에 더하여 2주마다 1회의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 mg/kg 카비랄리주맙 및 4주마다 1회의 300, 400, 450, 480, 500, 550, 또는 600 mg 니볼루맙의 조합에 의해 치료받는다. 일부 실시양태에서, 진행성 췌장암 환자는 5-FU/류코보린/리포솜 이리노테칸 화학요법에 더하여 2주마다 1회의 4 mg/kg 카비랄리주맙 및 4주마다 1회의 480 mg 니볼루맙의 조합에 의해 치료받는다. 일부 실시양태에서, 전이성 췌장암 환자는 5-FU/류코보린/리포솜 이리노테칸 화학요법에 더하여 2주마다 1회의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 mg/kg 카비랄리주맙 및 4주마다 1회의 300, 400, 450, 480, 500, 550, 또는 600 mg 니볼루맙의 조합에 의해 치료받는다. 일부 실시양태에서, 전이성 췌장암 환자는 5-FU/류코보린/리포솜 이리노테칸 화학요법에 더하여 2주마다 1회의 4 mg/kg 카비랄리주맙 및 4주마다 1회의 480 mg 니볼루맙의 조합에 의해 치료받는다. 일부 실시양태에서, 전이성 암은 다른 기관 예컨대 간 및/또는 폐로 확산되었다. 일부 실시양태에서, 암 환자는 또한 미소위성체 안정한 환자이다. 일부 실시양태에서, 환자는 선행 화학요법 치료에도 불구하고 진행되었다.
상기 일부 실시양태에서, 카비랄리주맙은 또 다른 항-CSF1R 항체 또는 억제제 예컨대 RG7155 (에막투주맙) 또는 AMG820에 의해, 또는 CSF1R 억제제 또는 CSF1 억제제 예컨대 BLZ-945, 펙시다르티닙, 또는 PLX-73086 (또는 본원에 기재된 임의의 다른 것)에 의해 대체될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 에막투주맙 (RG7155), AMG 820, 또는 SNDX 6352 (UCB 6352), 또는 본원에 기재된 바와 같은 또 다른 항-CSF1R 항체, CSF1R 억제제, 또는 CSF1 억제제, 예컨대 소분자, 예를 들어, JNJ-40346527 (현재 PRV-6527), 예를 들어, 항-CSF1R 티로신 키나제 억제제, 또는 다른 양식이다. 상기 일부 실시양태에서, 니볼루맙은 펨브롤리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 또는 PDR001을 포함하는 항-PD-1 항체에 의해, 또는 비-항체 PD-1/PD-L1 억제제 예컨대 AMP-224에 의해 대체될 수 있다.
치료를 위한 환자를 선택하는 방법
일부 실시양태에서, 환자에서 TAM 및/또는 CD8+ T 세포의 수준을 결정하는 것을 포함하는, 화학요법의 존재 또는 부재 하에 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체를 사용하는 조합 요법을 위한 췌장암 환자를 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 환자의 TAM 수준이 높은 경우에, 환자는 조합 요법을 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 환자의 TAM 및 CD8+ T 세포 수준이 높은 경우에, 환자는 조합 요법을 위해 선택된다. TAM 또는 CD8+ T 세포의 수준은 암을 갖지 않는 개체에서의 수준보다 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 100% 더 높은 경우에 "높은" 것으로 간주된다. 일부 실시양태에서, TAM 또는 CD8+ T 세포의 수준은 암을 갖는 개체에서 발견되는 중앙값 수준 초과인 경우에 "높은" 것으로 간주된다. 일부 실시양태에서, 환자의 TAM 수준이 높고 CD8+ T 세포 수준이 낮은 경우에, 환자는 항-CSF1R 항체 및 PD-1/PD-L1 억제제를 사용하는 조합 요법을 위해 선택된다. CD8+ T 세포의 수준은 암을 갖는 개체에서 발견되는 중앙값 수준 이하인 경우에 "낮은" 것으로 간주된다. 일부 실시양태에서, CD8+ T 세포의 수준은 암을 갖지 않는 개체에서의 수준보다 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 100% 더 낮은 경우에 "낮은" 것으로 간주된다. 일부 실시양태에서, 환자의 TAM 상에서 CSF1R의 발현이 결정된다. 일부 실시양태에서, 환자의 TAM이 CSF1R을 발현하는 경우에, 환자는 조합 요법을 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 환자의 TAM이 상승된 수준의 CSF1R을 발현하는 경우에, 환자는 조합 요법을 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, CSF1R의 수준이 암을 갖는 개체의 TAM 상에서 발현된 CSF1R의 중앙값 수준 이상인 경우에, 환자의 TAM은 CSF1R의 "상승된" 수준을 발현하는 것으로 간주된다. 일부 실시양태에서, 환자의 CSF1R 발현이 CD8+ T 세포, T 세포 또는 PD-1/PD-L1 발현의 수준과 높은 상관관계를 나타내는 경우에, 환자는 조합 요법을 위해 선택된다. 발현의 상관관계는 암을 갖는 개체에서 발견되는 중앙값 수준 이상인 경우에 "높은" 것으로 간주된다.
TAM, CSF1R 발현, CD8+ T 세포, 조절 T 세포, 및/또는 PD-1 발현의 수준은 관련 기술분야의 방법에 의해 측정될 수 있다. 비예시적인 방법은 면역조직화학 (IHC), 형광-활성화 세포 분류 (FACS), 단백질 어레이, 및 유전자 발현 검정, 예컨대 RNA 서열분석, 유전자 어레이, 및 정량적 PCR을 포함한다. 일부 실시양태에서, CSF1R, CD68, CD163, CD8, FoxP3, PD-1, 및 PD-L1로부터 선택되는 1종 이상의 마커는 종양 절편, 또는 종양 절편으로부터 해리된 세포 상에서의 IHC, FACS, 또는 유전자 발현 검정에 의해 검출될 수 있다.
비전형적 단핵구 및 종양 부담의 감소
일부 실시양태에서, 암, 예를 들어, 고형 종양, 예를 들어, 진행성 암 (예를 들어, 전이성 암)을 갖는 대상체에게, CSF1R 억제제, 예컨대 항체, 및 PD-1/PD-L1 억제제, 예를 들어, 항체의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암, 예를 들어, 고형 종양, 예를 들어, 진행성 암 (예를 들어, 전이성 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 순환 CD14+CD16++ 비전형적 단핵구의 수를, 예를 들어, 건강한 (즉, 대조군) 대상체에서의 수로 감소시키기에, 예를 들어 고갈시키기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체는, CD16+ 단핵구 또는 CD14+/CD16++ 비전형적 단핵구의 말초 혈액 수준이 제1 항체 투여량의 3일 내에 마이크로리터 말초 혈액당 10개 미만의 단핵구로 감소되고, 추가의 적어도 10일 동안, 예컨대 항-CSF1R 항체의 다음 투여량까지 마이크로리터 말초 혈액당 10개 미만의 단핵구로 유지되도록 암 환자, 예컨대 고형 종양 환자 또는 진행성 암 환자 또는 췌장암 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원의 방법은 암 환자에서 종양 부담을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 췌장암 환자에서, 종양 부담은 일부 환자에서 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 조합물에 의한 치료의 시작으로부터 50-100일 내에 적어도 30%만큼 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학요법의 존재 또는 부재 하에 2주마다 4 mg/kg 카비랄리주맙 및 3 mg/kg 니볼루맙으로 치료받은 췌장암 환자는 CD14+CD16++ 단핵구 및/또는 종양 부담에서 이러한 감소를 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학요법의 존재 또는 부재 하에 2주마다 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 mg/kg 카비랄리주맙 및 4주마다 300-600 mg 니볼루맙으로 치료받은 췌장암 환자는 CD14+CD16++ 단핵구 및/또는 종양 부담에서 이러한 감소를 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학요법의 존재 또는 부재 하에 2주마다 4 mg/kg 카비랄리주맙 및 4주마다 450-500 mg 니볼루맙으로 치료받은 췌장암 환자는 CD14+CD16++ 단핵구 및/또는 종양 부담에서 이러한 감소를 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 다른 기관 예컨대 간 및/또는 폐로 확산된 전이성 췌장암이고, 치료는 예컨대 간 또는 폐 내의 1개 이상의 전이 부위에서 종양 부담의 감소 (즉 종양 크기의 축소)를 가능하게 할 수 있다.
추가의 암 치료 방법
개시내용은 본원에서 또한 본원에 기재된 바와 같은 CSF1R 또는 CSF1 억제제, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CSF1R 항체, CSF-1 억제제, 또는 CSF-1R 억제제를 본원에 기재된 바와 같은 PD-1/PD-L1 억제제, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체, PD-1 억제제, 또는 PD-L1 억제제와 조합하여 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 포괄하며, 여기서 암은 미소위성체-안정한 (MSS) 것으로 결정되었고/거나 파운데이션 원® CDx™ 검정에 의해 20개 미만, 15개 미만 또는 10개 미만의 돌연변이/메가염기 또는 WES에 의해 400개 미만, 300개 미만, 또는 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정되었다. 개시내용은 본원에서 또한 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 포괄하며, 여기서 암은 미소위성체-안정한 (MSS) 것으로 결정되었고/거나 파운데이션 원® CDx™ 검정에 의해 20개 미만, 15개 미만 또는 10개 미만의 돌연변이/메가염기 또는 WES에 의해 400개 미만, 300개 미만, 또는 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 암은 MSS이고, 파운데이션 원® CDx™ 검정에 의해 20개 미만, 15개 미만 또는 10개 미만의 돌연변이/메가염기 또는 WES에 의해 400개 미만, 300개 미만, 또는 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 암은 파운데이션 원® CDx™ 검정에 의해 15개 미만의 돌연변이/메가염기 또는 WES에 의해 300개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 암은 파운데이션 원® CDx™ 검정에 의해 10개 미만의 돌연변이/메가염기 또는 WES에 의해 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정되었다. 일반적으로, MSS이고, 예를 들어 파운데이션 원® CDx™ 검정에 의해 20개 미만, 15개 미만, 또는 10개 미만의 돌연변이/메가염기 또는 WES에 의해 400개 미만, 300개 미만, 또는 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 낮은 TMB를 갖는 것으로 결정된 암을 갖는 환자는 PD-1/PD-L1 억제제 단독요법에 반응하지 않는다.
일부 이러한 방법에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 5의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 6의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 7의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 8의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 9의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 10의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하고; 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 28의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 30의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 32의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 35의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 37의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 39의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 방법에서, 항-CSF1R 항체는 Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편이고/거나, 항-PD-1 항체는 Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편이다. 일부 이러한 방법에서, 항-PD-1 항체 중쇄는 서열식별번호: 23의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-PD-1 항체 경쇄는 서열식별번호: 25의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 23 및 24 각각의 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 25 및 26 각각의 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙 또는 PDR001이다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 12의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 13의 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 14의 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 카비랄리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 에막투주맙 (RG7155), AMG 820, 또는 SNDX 6352 (UCB 6352), 또는 또 다른 항-CSF1R 항체이거나, 또는 본원에 기재된 바와 같은 CSF1R 억제제 또는 CSF1 억제제, 예컨대 소분자, 예를 들어, JNJ-40346527 (현재 PRV-6527), 예를 들어, 항-CSF1R 티로신 키나제 억제제, 또는 다른 양식에 의해 대체된다.
상기 방법 중 일부에서, 항-PD-1 항체는 항-CSF1R 항체 전에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 항-PD-1 항체의 30분 내지 120분 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 30-60분의 기간에 걸쳐 주입되고, 항-CSF1R 항체는 30-60분의 기간에 걸쳐 주입된다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체의 주입은 항-PD-1 항체의 주입 종료의 30-120분 후에 개시된다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체의 주입은 항-PD-1 항체의 주입 종료의 30-60분 (예를 들어, 30분) 후에 개시된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1/PD-L1 억제제 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1/PD-L1 억제제 부적합 반응자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1/PD-L1 억제제에, 예를 들어, 적어도 2회의 용량 후에 불응성이다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 카비랄리주맙이고, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이고, 여기서 카비랄리주맙은 4 mg/kg의 용량으로 2주마다 1회 투여되고, 니볼루맙은 3 mg/kg의 용량으로 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암, 난소암, 신암, 악성 신경교종, 흑색종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 또는 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN)이다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암이다.
항-CSF1R 및 항-PD-1 항체 조합 요법에 대한 반응성을 결정하는 방법
개시내용은 본원에서 또한 본원에 기재된 바와 같은 CSF1R 또는 CSF1 억제제, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CSF1R 항체, CSF-1 억제제, 또는 CSF-1R 억제제의 적어도 1회의 용량을, 본원에 기재된 바와 같은 PD-1/PD-L1 억제제, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체, PD-1 억제제, 또는 PD-L1 억제제의 예컨대 예를 들어 단일 용량 또는 2회의 용량과 조합하여 대상체에게 투여하는 단계 (예를 들어 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체를 대상체에게 투여하는 단계)를 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 고려하며, 여기서 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준은 투여 전 및 후 둘 다에 결정되고, 적어도 1종의 마커 유전자는 하기: CCL19, CCL5, CCL8, CCR7, CD86, CXCL10, CXCL11, CXCL13, CXCL9, IFNG, IL23A, STAT1, TNF, CD72, CD79A, CD79B, MS4A1, TNFRSF17, CD3D, CD8A, CD8B, GZMM, APOL3, CTSW, GNLY, GZMA, GZMH, KLRB1, KLRD1, KLRK1, NKG7, PRF1, BTLA, CD244, CD96, CTLA4, LAG3, PDCD1, TIGIT, 및 FOXP3 중 1종 이상을 포함한다. 발현 수준 데이터가 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준이 투여 후에 증가하였음을 나타내는 경우에, 대상체에게 치료, 예를 들어, 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 투여를 계속할 수 있다. 일부 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 CSF1R 또는 CSF1 억제제, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CSF1R 항체, CSF-1 억제제, 또는 CSF-1R 억제제의 적어도 1회의 용량을, PD-1/PD-L1 억제제, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체, PD-1 억제제, 또는 PD-L1 억제제와 조합하여, 예컨대 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의, 예컨대 1 또는 2회 용량을 대상체에게 투여하는 단계이며, 여기서 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준은 투여 후에 증가하는 것으로 결정되고, 적어도 1종의 마커 유전자는 하기: CCL19, CCL5, CCL8, CCR7, CD86, CXCL10, CXCL11, CXCL13, CXCL9, IFNG, IL23A, STAT1, TNF, CD72, CD79A, CD79B, MS4A1, TNFRSF17, CD3D, CD8A, CD8B, GZMM, APOL3, CTSW, GNLY, GZMA, GZMH, KLRB1, KLRD1, KLRK1, NKG7, PRF1, BTLA, CD244, CD96, CTLA4, LAG3, PDCD1, TIGIT, 및 FOXP3 중 1종 이상을 포함하는 것인 단계; 및 이어서 대상체에게 치료, 예를 들어 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 투여를 계속하는 단계를 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 포함한다. 추가 실시양태에서, 방법은 하기: CCL19, CCL5, CCL8, CCR7, CD86, CXCL10, CXCL11, CXCL13, CXCL9, IFNG, IL23A, STAT1, TNF, CD72, CD79A, CD79B, MS4A1, TNFRSF17, CD3D, CD8A, CD8B, GZMM, APOL3, CTSW, GNLY, GZMA, GZMH, KLRB1, KLRD1, KLRK1, NKG7, PRF1, BTLA, CD244, CD96, CTLA4, LAG3, PDCD1, TIGIT, 및 FOXP3 중 1종 이상을 포함하는 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준을 먼저 결정하거나 또는 결정해두는 단계, 이어서 적어도 1회의 용량의 조합 치료, 예컨대 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의, 예컨대 1 또는 2회 용량을 투여하는 단계, 및 이어서 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준을 재-결정하거나 또는 결정해두는 단계를 포함한다. 발현 수준 데이터가 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준이 투여 후에 증가하였음을 나타내는 경우에, 대상체에게 치료, 예를 들어, 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 투여를 계속할 수 있다. 추가 실시양태에서, 방법은 하기: CCL19, CCL5, CCL8, CCR7, CD86, CXCL10, CXCL11, CXCL13, CXCL9, IFNG, IL23A, STAT1, TNF, CD72, CD79A, CD79B, MS4A1, TNFRSF17, CD3D, CD8A, CD8B, GZMM, APOL3, CTSW, GNLY, GZMA, GZMH, KLRB1, KLRD1, KLRK1, NKG7, PRF1, BTLA, CD244, CD96, CTLA4, LAG3, PDCD1, TIGIT, 및 FOXP3 중 1종 이상을 포함하는 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준을 먼저 결정하거나 또는 결정해두는 단계, 이어서 본원에 기재된 바와 같은 CSF1R 또는 CSF1 억제제, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CSF1R 항체, CSF-1 억제제, 또는 CSF-1R 억제제의 적어도 1회의 용량을, PD-1/PD-L1 억제제, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체, PD-1 억제제, 또는 PD-L1 억제제와 조합하여, 예컨대 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의, 예컨대 1 또는 2회 용량을 투여하는 단계, 및 이어서 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준이 투여 후에 증가한 것으로 결정한 후 대상체에게 치료, 예컨대 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체를 추가로 투여하는 단계를 포함한다.
상기 방법 중 임의의 것에서, 적어도 1종의 마커 유전자는 (a) CCL19, CCL5, CCL8, CCR7, CD86, CXCL10, CXCL11, CXCL13, CXCL9, IFNG, IL23A, STAT1, 및 TNF를 포함하는 적어도 1종의 염증유발 마커 유전자, (b) CD72, CD79A, CD79B, MS4A1, 및 TNFRSF17을 포함하는 적어도 1종의 B 세포 마커, (c) CD3D, CD8A, 및 CD8B를 포함하는 적어도 1종의 CD8 T 세포 마커, (d) GZMM, APOL3, CTSW, GNLY, GZMA, GZMH, KLRB1, KLRD1, KLRK1, NKG7, 및 PRF1을 포함하는 적어도 1종의 이펙터 T 세포 세포용해 마커; 및/또는 (e) BTLA, CD244, CD96, CTLA4, LAG3, PDCD1, TIGIT, 및 FOXP3을 포함하는 적어도 1종의 이펙터 T 세포 수용체 마커를 포함할 수 있다. 상기 방법에서, 적어도 1종의 마커 유전자는 CSF1R, CSF-1 및 IL-34 중 1종 이상의 발현 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 투여 후 CSF-1 및 IL-34 발현 수준의 증가는 대상체가 치료에 반응성임을 나타내고, 한편 CSF1R 발현 수준의 감소는 대상체가 치료에 반응성이지 않음을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 방법은 ARG1, C5AR1, CD14, CD163, CXCR1, CXCR2, IL1A, IL1RN, IL8, MRC1, MSR1, PF4, PPBP, S100A12, S100A8, SAA1, S100A9, 및 TGFB1을 포함하는 1종 이상의 항염증 마커의 발현 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 이들 마커의 수준은 치료에 반응성인 대상체에서 변하지 않거나 증가하지 않는다.
상기 방법 중 임의의 것에서, 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준은 종양 생검 샘플로부터 추출되거나 또는 그 안에 존재하는 RNA의 RNA 서열분석에 의해 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준은 종양 샘플에 대한 예컨대 면역조직화학 (IHC)에 의해 단백질 수준에서 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 종양 생검 샘플은 대상체로부터 치료의 시작 전 및 치료의 약 4주 (또는 2회 용량 Q2W) 후에 수득된다.
일부 실시양태에서, CSF1R 리간드 (CSF-1 및 IL34)의 말초 농도 및/또는 비전형적 단핵구 (CD14 DIMCD16BRIGHT; 즉, CD14+CD16++)의 수준은 대상체에서 상기 기재된 조합 요법의 투여 전 및 후에, 임의로 상기 마커 유전자 발현 수준의 측정과 함께 측정된다. CSF1R 리간드의 말초 농도에서의 변화는 효소-연결된 면역흡착 검정 (ELISA)에 의해 측정될 수 있고, 비전형적 단핵구에서의 변화는 예를 들어 유동 세포측정법에 의해 측정될 수 있다. 치료의 시작 전의 기준선 수준과 비교하여, 예를 들어 치료의 1 또는 2회 용량 후 또는 치료 중 4주째의 CSF1R 리간드의 말초 농도 및/또는 비전형적 단핵구의 수준의 보다 낮은 수준은 환자가 치료에 반응한다는 것을 나타낼 수 있다. 치료 방법은 CSF1R 리간드의 말초 농도 및/또는 비전형적 단핵구의 수준을 측정하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, CSF1R 및/또는 그의 리간드 CSF-1 및 IL34의 RNA 발현 수준은 대상체에서 상기 기재된 조합 요법의 투여 전 및 후에, 임의로 상기 마커 유전자 발현 수준의 측정과 함께 및/또는 임의로 이들 분자의 말초 농도 또는 비전형적 단핵구의 수준의 측정과 함께 측정된다. 이들 발현 수준에서의 변화는 예를 들어 종양 생검 샘플로부터 추출되거나 또는 그 안에서 발견되는 RNA의 RNA 서열분석에 의해 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 종양 생검 샘플은 대상체로부터 치료의 시작 전 및 치료의 약 4주 (또는 2회 용량 Q2W) 후에 수득된다. 치료의 시작 전의 기준선 수준과 비교하여, 예를 들어 치료의 1 또는 2회 용량 후 또는 치료 중 4주째의 CSF-1 및/또는 IL-34의 발현의 증가는 환자가 치료에 반응한다는 것을 나타낼 수 있다. 이러한 동일한 기간에 걸쳐 CSF1R의 발현의 증가는 환자가 반응하지 않는다는 것을 나타낼 수 있다.
상기 암 치료 방법 중 임의의 것에서, 암은 MSS인 것으로 결정될 수 있고/거나 파운데이션 원® CDx™ 검정에 의해 20개 미만, 15개 미만 또는 10개 미만의 돌연변이/메가염기 또는 WES에 의해 400개 미만, 300개 미만, 또는 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 암은 MSS이고, 파운데이션 원® CDx™ 검정에 의해 20개 미만, 15개 미만 또는 10개 미만의 돌연변이/메가염기 또는 WES에 의해 400개 미만, 300개 미만, 또는 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 암은 파운데이션 원® CDx™ 검정에 의해 15개 미만의 돌연변이/메가염기 또는 WES에 의해 300개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 암은 파운데이션 원® CDx™ 검정에 의해 10개 미만의 돌연변이/메가염기 또는 WES에 의해 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정되었다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 5의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 6의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 7의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 8의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 9의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 10의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있고; 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 28의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 30의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 32의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 35의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 37의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 39의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 중쇄는 서열식별번호: 23의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-PD-1 항체 경쇄는 서열식별번호: 25의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 23 및 24 각각의 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 25 및 26 각각의 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙 또는 PDR001이다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 12의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 13의 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 14의 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 카비랄리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 에막투주맙 (RG7155), AMG 820, 또는 SNDX 6352 (UCB 6352), 또는 또 다른 항-CSF1R 항체이거나, 또는 대신 본원에 기재된 바와 같은 CSF1R 억제제, 또는 CSF1 억제제, 예컨대 소분자, 예를 들어, JNJ-40346527 (현재 PRV-6527), 예를 들어, 항-CSF1R 티로신 키나제 억제제, 또는 다른 양식이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 항-CSF1R 항체 전에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 항-PD-1 항체의 30분 내지 120분 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 30-60분의 기간에 걸쳐 주입되고, 항-CSF1R 항체는 30-60분의 기간에 걸쳐 주입된다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체의 주입은 항-PD-1 항체의 주입 종료의 30-120분 후에 개시된다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체의 주입은 항-PD-1 항체의 주입 종료의 30-60분 (예를 들어, 30분) 후에 개시된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1/PD-L1 억제제 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1/PD-L1 억제제 부적합 반응자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1/PD-L1 억제제에, 예를 들어, 적어도 2회의 용량 후에 불응성이다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 카비랄리주맙이고, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이고, 여기서 카비랄리주맙은 4 mg/kg의 용량으로 2주마다 1회 투여되고, 니볼루맙은 3 mg/kg의 용량으로 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암, 난소암, 신암, 악성 신경교종, 흑색종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 또는 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN)이다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암이다.
또한 본 개시내용은 조합 치료의 적어도 1회의 용량을 암을 갖는 대상체에게 투여하기 전 및 후에 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 CSF1R 또는 CSF1 억제제, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CSF1R 항체, CSF-1 억제제, 또는 CSF-1R 억제제의 PD-1/PD-L1 억제제, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체, PD-1 억제제, 또는 PD-L1 억제제와 조합된 치료, 예컨대 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 조합에 의한 치료에 대해 암을 갖는 대상체의 반응성을 결정하거나 예측하는 방법을 포함하며, 적어도 1종의 마커 유전자는 하기: CCL19, CCL5, CCL8, CCR7, CD86, CXCL10, CXCL11, CXCL13, CXCL9, IFNG, IL23A, STAT1, TNF, CD72, CD79A, CD79B, MS4A1, TNFRSF17, CD3D, CD8A, CD8B, GZMM, APOL3, CTSW, GNLY, GZMA, GZMH, KLRB1, KLRD1, KLRK1, NKG7, PRF1, BTLA, CD244, CD96, CTLA4, LAG3, PDCD1, TIGIT, 및 FOXP3 중 1종 이상을 포함한다. 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준의 증가는 일부 실시양태에서 반응성을 나타낸다. 상기 방법 중 임의의 것에서, 적어도 1종의 마커 유전자는 (a) CCL19, CCL5, CCL8, CCR7, CD86, CXCL10, CXCL11, CXCL13, CXCL9, IFNG, IL23A, STAT1, 및 TNF를 포함하는 적어도 1종의 염증유발 마커 유전자, (b) CD72, CD79A, CD79B, MS4A1, 및 TNFRSF17을 포함하는 적어도 1종의 B 세포 마커, (c) CD3D, CD8A, 및 CD8B를 포함하는 적어도 1종의 CD8 T 세포 마커, (d) GZMM, APOL3, CTSW, GNLY, GZMA, GZMH, KLRB1, KLRD1, KLRK1, NKG7, 및 PRF1을 포함하는 적어도 1종의 이펙터 T 세포 세포용해 마커; 및/또는 (e) BTLA, CD244, CD96, CTLA4, LAG3, PDCD1, TIGIT, 및 FOXP3을 포함하는 적어도 1종의 이펙터 T 세포 수용체 마커를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 CSF1R, CSF-1 및 IL-34 중 1종 이상의 발현 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 투여 후 CSF-1 및 IL-34 발현 수준의 증가는 대상체가 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체에 의한 치료에 반응성임을 나타내고, 한편 CSF1R 발현 수준의 감소는 대상체가 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체에 의한 치료에 반응성이지 않음을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 방법은 ARG1, C5AR1, CD14, CD163, CXCR1, CXCR2, IL1A, IL1RN, IL8, MRC1, MSR1, PF4, PPBP, S100A12, S100A8, SAA1, S100A9, 및 TGFB1을 포함하는 1종 이상의 항염증 마커의 발현 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 이들 마커의 수준은 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체에 의한 치료에 반응성인 대상체에서 변하지 않거나 증가하지 않는다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준의 결정 사이에 대상체에게 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 1 또는 2회의 용량을 투여한다. 일부 실시양태에서, 방법은 ARG1, C5AR1, CD14, CD163, CXCR1, CXCR2, IL1A, IL1RN, IL8, MRC1, MSR1, PF4, PPBP, S100A12, S100A8, SAA1, S100A9, 및 TGFB1을 포함하는 1종 이상의 항염증 마커의 발현 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 이들 마커의 수준은 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체에 의한 치료에 반응성인 대상체에서 변하지 않거나 증가하지 않는다. 상기 방법 중 임의의 것에서, 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준은, 예를 들어 트랜스크립톰 분석 또는 역전사 PCR에 의해 측정된 RNA 발현 수준일 수 있다. 상기 방법 중 임의의 것에서, 암은 MSS인 것으로 결정될 수 있고/거나 파운데이션 원® CDx™ 검정에 의해 20개 미만, 15개 미만 또는 10개 미만의 돌연변이/메가염기 또는 WES에 의해 400개 미만, 300개 미만, 또는 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 암은 MSS이고, 파운데이션 원® CDx™ 검정에 의해 20개 미만, 15개 미만 또는 10개 미만의 돌연변이/메가염기 또는 WES에 의해 400개 미만, 300개 미만, 또는 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 암은 파운데이션 원® CDx™ 검정에 의해 15개 미만의 돌연변이/메가염기 또는 WES에 의해 300개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 암은 파운데이션 원® CDx™ 검정에 의해 10개 미만의 돌연변이/메가염기 또는 WES에 의해 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정되었다.
상기 방법 중 임의의 것에서, 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준은 종양 생검 샘플로부터 추출되거나 또는 그 안에 존재하는 RNA의 RNA 서열분석에 의해 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준은 종양 샘플에 대한 예컨대 면역조직화학 (IHC)에 의해 단백질 수준에서 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 종양 생검 샘플은 대상체로부터 치료의 시작 전 및 치료의 약 4주 (또는 2회 용량 Q2W) 후에 수득된다.
일부 실시양태에서, 반응성을 결정하거나 예측하는 것은 대상체에서 상기 기재된 조합 요법의 투여 전 및 후에, 임의로 상기 마커 유전자 발현 수준의 측정과 함께, CSF1R 리간드 (CSF-1 및 IL34)의 말초 농도 및/또는 비전형적 단핵구 (CD14 DIMCD16BRIGHT; 즉, CD14+CD16++)의 수준을 측정하는 것을 수반한다. CSF1R 리간드의 말초 농도에서의 변화는 효소-연결된 면역흡착 검정 (ELISA)에 의해 측정될 수 있고, 비전형적 단핵구에서의 변화는 예를 들어 유동 세포측정법에 의해 측정될 수 있다. 치료의 시작 전의 기준선 수준과 비교하여, 예를 들어 치료의 1 또는 2회 용량 후 또는 치료 중 4주째의 CSF1R 리간드의 말초 농도 및/또는 비전형적 단핵구의 수준의 보다 낮은 수준은 환자가 치료에 반응한다는 것을 나타낼 수 있다. 치료 방법은 CSF1R 리간드의 말초 농도 및/또는 비전형적 단핵구의 수준을 측정하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, CSF1R 및/또는 그의 리간드 CSF-1 및 IL34의 RNA 발현 수준은, 조합에 의한 치료에 대한 반응성을 결정하거나 예측하는 수단으로서, 대상체에서 상기 기재된 조합 요법의 투여 전 및 후에, 임의로 상기 마커 유전자 발현 수준의 측정과 함께 및/또는 임의로 이들 분자의 말초 농도 또는 비전형적 단핵구의 수준의 측정과 함께 측정된다. 이들 발현 수준에서의 변화는 예를 들어 종양 생검 샘플로부터 추출되거나 또는 그 안에서 발견되는 RNA의 RNA 서열분석에 의해 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 종양 생검 샘플은 대상체로부터 치료의 시작 전 및 치료의 약 4주 (또는 2회 용량 Q2W) 후에 수득된다. 치료의 시작 전의 기준선 수준과 비교하여, 예를 들어 치료의 1 또는 2회 용량 후 또는 치료 중 4주째의 CSF-1 및/또는 IL-34의 발현의 증가는 환자가 치료에 반응한다는 것을 나타낼 수 있다. 이러한 동일한 기간에 걸쳐 CSF1R의 발현의 증가는 환자가 반응하지 않는다는 것을 나타낼 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 5의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 6의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 7의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 8의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 9의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 10의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있고; 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 28의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 30의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 32의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 35의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 37의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 39의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 중쇄는 서열식별번호: 23의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-PD-1 항체 경쇄는 서열식별번호: 25의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 23 및 24 각각의 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 25 및 26 각각의 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙 또는 PDR001이다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 12의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 13의 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 14의 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 카비랄리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 에막투주맙 (RG7155), AMG 820, 또는 SNDX 6352 (UCB 6352), 또는 또 다른 항-CSF1R 항체이거나, 또는 대신 본원에 기재된 바와 같은 CSF1R 억제제, 또는 CSF1 억제제, 예컨대 소분자, 예를 들어, JNJ-40346527 (현재 PRV-6527), 예를 들어, 항-CSF1R 티로신 키나제 억제제, 또는 다른 양식이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1/PD-L1 억제제 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1/PD-L1 억제제 부적합 반응자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1/PD-L1 억제제에, 예를 들어, 적어도 2회의 용량 후에 불응성이다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 카비랄리주맙이고, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이고, 여기서 카비랄리주맙은 4 mg/kg의 용량으로 2주마다 1회 투여되고, 니볼루맙은 3 mg/kg의 용량으로 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암, 난소암, 신암, 악성 신경교종, 흑색종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 또는 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN)이다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암이다.
투여 경로 및 담체
다양한 실시양태에서, 항체는 생체내에서 경구, 동맥내, 비경구, 비강내, 정맥내, 근육내, 심장내, 뇌실내, 기관내, 협측, 직장, 복강내, 피내, 국소, 경피 및 척추강내, 또는 다르게는 이식 또는 흡입을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 다양한 경로로 투여될 수 있다. 대상 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 관장제, 주사, 흡입제 및 에어로졸을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 고체, 반고체, 액체 또는 기체상 형태의 제제로 제제화될 수 있다.
다양한 실시양태에서, 항체를 포함하는 조성물은 매우 다양한 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제제로 제공된다 (예를 들어, 문헌 [Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20th ed. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,　 7th ed.,　 Lippencott Williams and Wilkins (2004); Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed.,　Pharmaceutical Press (2000)] 참조). 비히클, 아주반트, 및 희석제를 포함한, 다양한 제약상 허용되는 담체가 이용가능하다. 또한, 다양한 제약상 허용되는 보조 물질, 예컨대, Ph 조정제 및 완충제, 장성 조정제, 안정화제, 습윤제 등이 또한 이용가능하다. 비제한적인 예시적인 담체는 염수, 완충 염수, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 에탄올, 및 그의 조합을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체를 포함하는 조성물은 이들을 수성 또는 비수성 용매, 예컨대, 식물성 또는 다른 오일, 합성 지방산 글리세리드, 고급 지방산의 에스테르, 또는 프로필렌 글리콜에 용해시키거나, 현탁시키거나 또는 유화시킴으로써; 및 원하는 경우, 통상적인 첨가제, 예컨대, 가용화제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 보존제를 사용함으로써 피하 투여를 포함한, 주사용으로 제제화될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 조성물은 예를 들어, 허용되는 가압식 추진제, 예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등을 사용하여 흡입용으로 제제화될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 조성물은 또한 예컨대, 생분해성 또는 비생분해성 중합체를 이용하여 지속 방출 마이크로캡슐로 제제화될 수 있다. 비제한적인 예시적인 생분해성 제제는 폴리 락트산-글리콜산 중합체를 포함한다. 비제한적인 예시적인 비생분해성 제제는 폴리글리세린 지방산 에스테르를 포함한다. 상기 제제를 제조하는 특정 방법은 예를 들어, EP 1 125 584 A1에 기재되어 있다.
각각이 하나 이상의 용량의 항체 또는 항체의 조합을 함유하는 것인 하나 이상의 용기를 포함하는 제약 팩 및 키트 또한 제공한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여량이 제공되며, 여기서 단위 투여량은 하나 이상의 추가의 작용제와 함께, 또는 그를 포함하지 않고, 항체 또는 항체의 조합을 포함하는 조성물의 미리 결정된 양을 함유한다. 일부 실시양태에서, 이러한 단위 투여량은 1회용으로 미리 충전된 주사용 시린지로, 예를 들어, 또는 키트로서 공급된다. 다양한 실시양태에서, 단위 투여량으로 함유된 조성물은 염수, 수크로스 등; 완충제, 예컨대, 포스페이트 등을 포함할 수 있고/거나; 안정하고 효과적인 Ph 범위 내에서 제제화될 수 있다. 대안적으로, 일부 실시양태에서, 조성물은 적절한 액체, 예를 들어, 멸균수의 첨가 시 재구성될 수 있는, 동결건조된 분말로서 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 수크로스 및 아르기닌을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 단백질 응집을 억제하는 하나 이상의 물질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 헤파린 및/또는 프로테오글리칸을 포함한다.
추가의 조합 요법
항체는 단독으로, 또는 다른 치료 방식과 함께 투여될 수 있다. 이는 다른 치료 방식, 예를 들어, 수술, 화학요법, 방사선 요법, 또는 생물제제, 예컨대, 또 다른 치료 항체의 투여 전에, 또는 실질적으로 그와 동시에, 또는 그 후에 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 수술, 화학요법, 및 방사선 요법, 또는 그의 조합으로부터 선택되는 요법 후에 재발되거나 진행되었다.
본원에 논의된 바와 같이, 췌장암의 치료를 위해, 항체는 하나 이상의 추가의 항암제, 예컨대, 화학요법제, 성장 억제제, 항혈관신생제 및/또는 항신생물성 조성물과 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 항체와 조합하여 사용될 수 있는 화학요법제, 성장 억제제, 항혈관신생제, 항암제 및 항신생물성 조성물의 비제한적 예는 본원에서 "정의" 하에 제공된다.
실시예
하기 논의되는 실시예는 순전히 본 발명의 예시인 것으로만 의도되며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다. 본 실시예는 하기 실험이 수행되는 모든 또는 유일한 실험임을 나타내는 것으로 의도되지 않는다. 사용된 수치 (예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확도를 보장하기 위해 노력하였지만, 일부 실험 오차 및 편차는 고려되어야 한다. 달리 나타내지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압 또는 그에 가까운 압력이다.
실시예 1: 진행성 췌장암 환자에서의 카비랄리주맙 및 니볼루맙의 조합
하기 실시예 3에 제공되고 실시예 2에 요약된 완전한 프로토콜인, 1a상 용량 증량 연구, NCT02526017의 일부로서, 진행성 고형 종양을 갖는 환자를 1, 2, 4, 및 6 mg/kg의 투여량의 카비랄리주맙 단독으로 치료한 다음, 니볼루맙 3 mg/kg과 조합하여 치료하였다. 둘 다의 항체는 3+3+3 설계로 2주마다 1회 정맥내로 (IV Q2W) 투여하였다. 용량 확장은 소정의 범위의 고형 종양 유형에 걸쳐 진행 중이다. 2017년 8월 현재, 205명의 환자가 카비랄리주맙 및 니볼루맙의 조합물로 치료받았다. 대부분은 4 mg/kg Q2W 카비랄리주맙 플러스 3 mg/kg Q2W 니볼루맙을 제공받았다. 단독의 또는 니볼루맙과 함께의 카비랄리주맙은, 감소된 순환 CD14+ CD16+ 비전형적 단핵구에 의해 입증된 바와 같이, 노출 및 약역학적 활성에서 표적-매개 클리어런스 및 용량 의존적 증가를 입증하였다. 카비랄리주맙으로 인한 3-5 등급 치료-관련 유해 사건 (TRAE)은 환자의 43%에서 발생하였고, 환자의 13%는 유해 사건 (AE)으로 인해 중단되었다. 크레아티닌 포스포키나제 (14%) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) (7%)의 상승이 가장 흔한 3 등급 TRAE였지만, 이는 카비랄리주맙의 대식세포 고갈에 대해 2차적인 것이었고, 유의한 임상 후유증 없이 가역적이었다.
선행 화학요법-치료받은 면역요법-나이브 췌장암 환자의 코호트 중에서, 31명은 효능이 평가가능하였다. 미소위성체-안정한 환자에서 3가지의 확인된 부분 반응 (연구 중 제293일, 제275일, 및 제168일) 및 1가지의 연장된 안정 질환 (제182일)이 존재하였고; 진행성 질환 이후에 치료된 1명의 환자는 기준선 표적 병변에서 >40% 감소를 경험하였다 (연구 중 제247일). 6-개월 질환 제어율은 13%였고, 객관적 반응률은 10%였다.
이들 데이터에 기초하면 지금까지 카비랄리주맙 플러스 니볼루맙은 췌장암에서 여러 코호트에 걸쳐 허용되는 안전성 프로파일 및 유망한 예비 항종양 활성을 입증하였다. 이들 결과는 항-PD-1 차단에 대해 저항성인 종양을 갖는 환자를 치료하기 위한 잠재적 면역요법 전략을 보여준다.
실시예 2: 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체에 의한 조합 요법
본 실시예는 카비랄리주맙 및 니볼루맙의 조합에 대한 1상 시험 프로토콜을 요약하며, 이는 이전에 국제 공개 번호 WO2016/069727에 실시예 6으로서 개시되었다.
항-CSF1R 항체 카비랄리주맙 (서열식별번호: 13 및 14의 중쇄 및 경쇄 서열을 포함함)을 항-PD-1 항체 니볼루맙 (서열식별번호: 23 및 24 및 25 및 26의 중쇄 및 경쇄 서열을 포함함)과 조합하여 NSCLC, 흑색종, SCCHN, 방광암, 및 췌장암을 포함한 다양한 종양 유형을 갖는 대상체에서 투여량을 증가시키면서 투여한다. 항-CSF1R 항체는 1 mg/kg 내지 10 mg/kg 범위의 용량으로 투여한다. 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체는 2주마다 공동으로 투여한다.
3가지 하위세트: 나이브 (어떠한 항체도 제공받은 바 없음), 후천성 저항성 (초기 항-PD-1 항체 반응 후에 진행됨), 및 신생 저항성 (PD-1/PD-L1 억제 요법에 대해 반응하지 않음)의 흑색종을 갖는 환자에게 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체를 투여한다.
치료 후 면역 세포, 기질, 및 종양 세포에서의 잠재적인 변화를 평가하기 위해 대상체 하위세트에서 치료 전 및 치료 후 중심부 바늘 생검을 수득한다. 종양의 전반적인 세포충실성을 평가하기 위한 헤마톡실린 및 에오신 염색에 더하여, 특정 검정을 사용하여 대식세포 개수 및 하위유형을 모니터링한다. 환자를 전체 반응, 면역 관련 반응, 및 전체 생존에 대하여 추가로 모니터링한다.
일부, 대부분, 또는 모든 환자의 경우, CD8+ T 세포 개수는 조합에 의한 치료 후에 증가하였고/거나, Treg 세포 개수는 조합에 의한 치료 후에 감소하였다. 추가로, 일부, 대부분, 또는 모든 환자의 경우, 조합에 의한 치료 후에 종양 증진 M2 대식세포의 개수는 감소하고, 종양 억제 M1 대식세포의 개수는 증가하였다. 마지막으로, 일부, 대부분, 또는 모든 환자의 경우, 조합에 의한 치료 후에 종양 괴사는 증가하였다.
실시예 3: 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체를 이용한 단독요법 및 조합 요법 임상 시험에 관한 요약
본 실시예는 카비랄리주맙 및 니볼루맙의 조합에 대한 보다 상세한 1상 시험 프로토콜을 제공하며, 이는 이전에 국제 공개 번호 WO2016/069727에 실시예 7로서 개시되었다.
개방 표지, 다기관, 용량 증량 및 용량 확장 연구에서는, 선택된 진행성 암을 갖고 이전에 CSF1R 경로 억제제를 제공받은 적이 없는 환자에게 항-CSF1R 항체 카비랄리주맙을 단독요법으로서, 및 항-PD-1 항체 니볼루맙과 조합하여 제공한다. 니볼루맙은 이전에 흑색종, 전이성 NSCLC에서의 사용을 위해 승인받았고, 항-CTLA-4 항체인 이필리무맙과 조합된 것은 전이성 흑색종의 치료를 위해 승인받았다. 연구의 조합 부문의 경우, 카비랄리주맙 및 니볼루맙은 각 14일 치료 사이클의 제1일에 제공될 것이며; 니볼루맙이 먼저 30분에 걸쳐 IV 주입으로 제공되고, 2개의 주입 사이에는 30분 휴식이 존재하고, 이어서 30분 카비랄리주맙 IV 주입이 이어질 것이다.
연구의 제1상 (1a 상)은 2개의 카비랄리주맙 단독요법 참조 코호트 (1aM1 및 1aM2) 및 니볼루맙과 조합된 카비랄리주맙의 3개의 용량 증량 코호트 (1aC1, 1aC2, 및 1aC3)를 포함한다. 연구의 제2상 (1b 상)은 6개의 암 유형에 걸쳐 8개의 코호트 (1b1 내지 1b8)를 포함한다. 제1상에서는 30명, 및 제2상에서는 제2상의 8개의 코호트 각각에 대해 30명씩으로 하여 240명인, 대략 총 270명의 환자가 본 연구에 참여하게 될 것이다. 개별 환자는 연구 부문 1aM, 1aC, 또는 1b 중 하나 이하의 부문에 등록하게 될 것이다. 도 1은 연구 설계의 개략도를 보여준다.
1a 상에서, 코호트 1aM1 및 1aM2의 단독요법 환자는 14일마다 1회로 (q2w) 2, 4, 또는 6 mg/Kg 카비랄리주맙을 제공받는다. 조합 요법 코호트 1aC1, 1aC2, 및 1aC3은 14일마다 1회로 (q2w) 1, 2, 또는 4 mg/Kg 카비랄리주맙 및 3 mg/Kg 니볼루맙을 제공받는다. 1aM1 및 1aC1 코호트의 환자는 28일 기간 내에 총 2회의 14일 사이클 동안 치료받고, 이어서 다른 코호트로 이어진다. 3 mg/Kg 카비랄리주맙 및 3 mg/Kg 니볼루맙 코호트가 또한 포함될 수 있다. 1a 상에서, 환자가 국부 재발성이거나 전이성이고 표준 치료 후에 진행되었거나 또는 표준 치료에 적절하지 않은 조직학상 또는 세포학상 확인된 고형 종양을 갖는 경우에 환자는 단독요법 또는 조합 요법 코호트에 포함될 수 있다. 이전에 임의의 PD-1 경로 표적화 약물에 노출된 환자는 배제된다.
1b 상에서, 8개의 환자 코호트는 하기와 같이 치료된다.
코호트 1b1: NSCLC (항-PD-1 요법 나이브, 2 또는 3차).
본 코호트는 (국제 폐암 연구 협회의 흉부 종양학 병기결정 매뉴얼 버전 7에 따른) IIIB 또는 IV 기 질환을 보이고, 국부 진행성 또는 전이성 질환에 대한 다중 모드 요법 (방사선 요법, 외과적 절제 또는 최종 화학방사선) 후 재발성 또는 진행성 질환을 보이는, 조직학상 또는 세포학상 문서로 기록된 편평 또는 비-편평 NSCLC를 앓는 환자를 포함할 수 있다. 진행성 또는 전이성 질환에 대한 백금 이중-기반 화학치료 요법 동안/그 후에 진행 또는 재발을 나타내는 환자를 포함할 수 있다. 이전에 임의의 PD-1 경로 표적화 약물에 노출된 환자는 배제된다.
코호트 1b2: NSCLC (항-PD-1 표적화 약물에 대해 불응성인 환자).
본 코호트는 국부 진행성 IIIB 기, 또는 IV 기 질환을 나타내는 조직학상 또는 세포학상 문서로 기록된 NSCLC를 앓는 환자, 및 임상 반응을 일으키지 않은 (즉, CR도 PR도 일으키지 않은) PD-1 경로 표적화 약물을 이용한 치료 동안 질환 진행의 방사선학적 증거를 보이고, 최상의 반응으로서 진행성 질환을 보인 환자를 포함할 수 있다. 본 코호트와 관련하여, 불응성 환자는 적어도 2회 용량의 임의의 PD-1 표적화 약물을 제공받은 후 어떠한 임상 반응도 보이지 않은 환자이다. 임의의 PD-1 경로 표적화 약물에도 불내성인 환자는 배제되며, 여기서 불내성은 임의의 치료 관련 4 등급 유해 사건, 또는 환자에 대해 허용되지 않고, 표준 대응 조치에도 불구하고 지속되는 임의의 치료 관련 2 또는 3 등급 유해 사건으로 정의된다.
코호트 1b3: 흑색종 (항-PD-1 요법 나이브)
본 코호트는 전이성 흑색종 치료를 위한 표준 요법에 대하여 불응성이거나, 불내성이거나, 또는 그를 거부하는, 미국 암 연합 위원회 (AJCC)의 병기결정 시스템에 따라 조직학상 또는 세포학상 문서로 기록된 III 기 또는 IV 기 흑색종을 앓는 환자를 포함할 수 있다. 포함된 환자는 BRAF 억제제를 이용한 치료에도 불구하고 질환 진행의 객관적인 증거를 보일 수 있거나, 또는 BRAF 야생형일 수 있다. 이전에 임의의 PD-1 경로 표적화 약물에 노출되었거나, BRAF 돌연변이체이거나, 또는 BRAF 돌연변이 상태가 공지되어 있지 않거나 결정될 수 없는 환자는 배제된다.
코호트 1b4: 흑색종 (항-PD-1 표적화 약물에 대해 불응성 또는 재발성)
본 코호트의 환자는 AJCC 병기결정 시스템에 따라 조직학상 또는 세포학상 문서로 기록된 절제불가능한 III 기 또는 IV 기 흑색종을 가질 수 있다. 포함된 환자는 임상 이익을 일으키지 않은 체크포인트 억제제 또는 PD-1 표적화 약물을 이용한 치료 동안 질환 진행의 방사선학적 증거를 보일 수 있거나, 또는 PD-1 표적화 약물을 이용한 치료를 받는 동안 최상의 반응으로서 진행성 질환, 또는 초기의 임상 이익 후 질환 진행을 보일 수 있다. 본 코호트와 관련하여, 불응성 환자는 적어도 2회 용량의 임의의 PD-1 표적화 약물을 제공받은 후 어떠한 임상 반응도 보이지 않은 환자이다. 포함된 환자는 BRAF 억제제를 이용한 치료에도 불구하고 질환 진행의 객관적인 증거를 보일 수 있거나, 또는 BRAF 야생형일 수 있다. 다카르바진, BRAF 억제제 (BRAF V600 돌연변이 양성인 경우) 및/또는 이필리무맙 및 완화적 방사선요법을 포함한, 임의의 선행 항암 요법은 연구 약물 투여의 적어도 3주 전에 완료되고, PD-1 표적화 약물을 이용한 치료는 연구 약물의 제1 용량의 적어도 6주 전에 중단된다. 상기 정의된 바와 같이 임의의 PD-1 경로 표적화 약물에 불내성인 환자는, BRAF 돌연변이체인 환자, 또는 그의 BRAF 돌연변이 상태가 공지되어 있지 않거나 결정될 수 없는 환자와 같이 배제된다.
코호트 1b5: 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN) (2차)
조직학상 또는 세포학상 문서로 기록된 재발성 또는 전이성 SCCHN (구강, 인두, 후두)을 앓고, III 기 또는 IV 기이고, 치유 의도의 국부 요법 (화학요법 존재 또는 부재 하의 수술 또는 방사선 요법)에 쉽게 영향을 받지 않는 환자가 본 코호트에 포함될 수 있다. 환자는 또한 아주반트 (즉, 수술 후 방사선과 함께), 원발성 (즉, 방사선과 함께), 재발성 또는 전이성 세팅에서 마지막 용량의 백금 요법 6개월 내에 진행 또는 재발을 가질 수 있다. 백금 요법 후의 임상 진행은 가입에 대해서는 허용되는 사건이며, 이는 캘리퍼로 용이하게 측정할 수 있는 적어도 10 mm 크기의 병변 (예를 들어, RECIST v1.1에 따른 표면적 피부 병변) 또는 육안으로 관찰되었고, 측정과 함께 사진으로 기록되었으며, 진행 상태로 제시된 병변의 진행으로 정의된다. 이전에 항-PD-1 약물에 노출된 환자는 배제된다.
코호트 1b6: 췌장암 (2차)
포함된 환자는 표준 요법에 실패한 (또는 상기 요법으로 지시되지 않은) 조직학상 또는 세포학상 문서로 기록된 국부 또는 전이성 췌장 선암종을 가질 수 있다. 환자는 또한 질환 진행이 문서로 기록된 상태일 경우, 국부 진행성 또는 전이성 췌장 선암종 관리를 위해 이전에 수술, 방사선 요법을 제공받았을 수 있다. 모든 독성은 해소되어야 하고, 방사선 치료 마지막 분할분은 제1 연구 약물 투여의 적어도 4주 전에 완료되었다. 이전에 항-PD-1 약물에 노출된 환자는 배제된다.
코호트 1b7: 결장직장암 (3차)
포함된 환자는 조직학상 또는 세포학상 문서로 기록된 결장 또는 직장 선암종을 가질 수 있거나, 또는 표준 요법의 마지막 투여 이후에 문서로 기록된 질환 진행을 나타내거나 표준 요법에 불내성인 전이성 결장직장암을 앓을 수 있다 (그리고 승인받은 요법은 플루오로피리미딘, 옥살리플라틴, 이리노테칸, 베바시주맙, 및 KRAS 야생형인 경우에는 세툭시맙 또는 파니투무맙을 포함하여야 함). 이전에 항-PD-1 약물에 노출된 환자는 배제된다.
코호트 1b8: 악성 신경교종 (최초 재발)
본 코호트의 환자는 조직학상 또는 세포학상 문서로 기록된, 세계 보건 기구 (WHO)에 따른 진행성 IV 등급 악성 신경교종 (교모세포종 또는 신경교육종)을 가질 수 있고, 이전에 수술, 방사선요법 및 테모졸로미드를 이용한 치료를 받았을 수 있다. 환자는 신경 종양학 반응 평가 (RANO) 기준에 따라 제1 연구 약물 투여 후 21일 내에 수행된 진단 생검 또는 조영 증강 MRI에 의하면 문서로 기록된 최초 재발을 가질 수 있다. 환자가 베바시주맙 또는 또 다른 VEGF 또는 VEGF 수용체 표적화제를 이용한 선행 치료를 받은 바 있거나, 교모세포종 또는 신경교육종 재발이 1회 초과로 일어났거나, 또는 이전에 임의의 PD-1 표적화 약물에 노출되었다면, 환자는 배제된다.
단독요법 환자는 30분 IV 주입으로서 카비랄리주맙을 투여받는다. 조합 요법 환자는 각 14일 치료 사이클의 제1일에 30분 IV 주입으로서 3 mg/kg 용량으로 니볼루맙 주입을 먼저 받는다. 환자는 각 14일 치료 사이클의 제1일의 니볼루맙 주입 후에 카비랄리주맙을 제공받고, 2개의 주입 사이에는 30분 휴식이 존재한다.
연구 제1 사이클의 제1일 전 및 제29일에 다시 종양 부위의 생검을 수집한다. 환자를 또한 RECIST v1.1 기준에 기초하여 연구 후 전체 생존, 무진행 생존, 및 반응이 확인된 상기 환자에 대한 반응 지속기간에 대해 평가한다. 제1일 전, 치료 동안, 및 연구 후에 CT/MRI (흉부, 복부, 골반, 및 뇌)를 수행하고, 종양 부담을 측정한다. 1차 반응 파라미터는 객관적 반응률로서, 이는 완전 또는 부분 반응을 보인 환자수를 기준선에서 측정가능한 질환을 앓는 치료받은 환자의 총수로 나눈 것이다. 종양 반응은 RECIST v1.1, 별첨 F를 사용하여 평가한다.
실시예 4: 완전 임상 시험 1a 상 및 1b 상 프로토콜 - 항-CSF1R 항체 (카비랄리주맙) 및 항-PD-1 항체 (니볼루맙)를 이용한 단독요법 및 조합 요법 임상 시험
본 실시예는 카비랄리주맙 및 니볼루맙의 조합에 대한 보다 1상 시험 프로토콜을 요약하며, 이는 이전에 국제 공개 번호 WO2016/069727에 실시예 8로서 개시되었다.
1 도입 및 연구 근거
콜로니 자극 인자 1 수용체 및 종양 연관 대식세포
대식세포는 인간 신체 내에서 다양한 기능을 수행하는 골수성 유래 세포이다. 이는 2개의 별개의 메카니즘: 순환 단핵구로부터의 혈행 시딩 또는 조직-상주 대식세포 형태로의 국부 자기 재생을 통해 조직 (및 종양)에 콜로니를 형성할 수 있다 (Lavin, 2013). 최근 연구는, 대식세포가 그가 활성인 조직 내에서 그의 생리학적 효과를 발휘하고, 그에 대해 독특한 역할을 한다는 것을 제시하였다 (Lavin, 2014). 대식세포는 그의 국부 환경 내에서 다중 시토카인 및 케모카인을 활발하게 분비하고 그의 구배에 반응하기 때문에, 대식세포 조절은 복잡하다.
종양 연관 대식세포 (TAM)는 종양 미세환경에서 가장 풍부한 면역 세포 유형 중 하나이다. 실질적 증거는 TAM이, 세포-세포 접촉 및 가용성 인자, 예컨대 면역억제 시토카인 둘 다를 통해 항종양 면역 반응을 억제하는 항염증 표현형 (M2) 쪽으로 분극화됨을 시사한다 (Noy, 2014). 이와 일관되게, 증가된 수준의 TAM은 대다수의 암에서 불량한 예후와 연관된다 (Komohara, 2014).
항-CSF1R 작용제를 이용한 치료 후, 고갈되지 않은 대식세포는 M2 면역억제 상태로부터 M1 항종양 상태로 재분극화될 수 있고, 이는 T 세포 반응을 지지하게 될 것이다. 항-PD-1 치료와 같은 공동 치료 양식과 연관된 이러한 전환은 종양 성장의 감소에 대하여 증가된 영향을 미칠 수 있다 (Ruffell, 2015).
진행 중인 PD-L1 연구에서의 반응률은 종양 기질 내의 PD-1/PD-L1의 농도와 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다 (Tumeh, 2014). 종양 기질로의 단핵구 동원이 그의 억제성 M2 대식세포로의 발생을 유도하는 바, 종양 기질 내에 유의한 양의 대식세포가 존재한다는 것이 또한 주목된다. 단핵구 및 대식세포와 PD-L1의 연관은 종양 특이적 T 세포 면역을 억제시키고, 환자의 불량한 생존율과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 예측대로, 생체내에서의 단핵구-연관 PD-L1 양성 세포 차단이 종양 특이적 T 세포 면역을 개선시키는 것으로 입증되었다. 시험관내 연구도 또한 PD-L1을 발현하는 활성화된 단핵구가 종양 특이적 T 세포 증식, 시토카인 생산, 및 세포독성 잠재력을 상당히 막는다는 것을 입증하였음을 제시하였다 (Kuang, 2009).
콜로니 자극 인자 1 수용체 (CSF1R) 신호전달은 대식세포, 및 단핵구를 포함한 다른 골수계 세포의 하위세트, 및 파골세포의 분화, 유지, 및 기능에서 근본적인 역할을 한다 (Hamilton, 2013). CSF1R에 대한 공지된 2종의 리간드는 CSF1 및 IL34이다. 이들 효능제는 둘 다, 비록 공통된 아미노산 상동성은 거의 없지만, 유사한 친화도로 CSF1R의 중첩 영역에 결합한다 (Masteller, 2014). CSF1R이 결여된 마우스는 대식세포가 결핍되어 있으며, 이는 이러한 세포 유형의 생물학에서의 CSF1R 경로의 필수적인 역할을 강조한다 (Dai, 2002). 암 세팅에서 CSF1R을 차단하는 약리학적 치료는 TAM을 감소시키거나, 또는 재프로그램화하고, 면역 억제를 감소시키는 것으로 예상된다. 전반적으로 이는 면역 기반 항암 요법에 보다 도움이 되는 종양 미세환경을 만들 수 있다.
카비랄리주맙은 인간 CSF1R에 결합하는 재조합, 인간화 이뮤노글로불린 G4 (IgG4) 모노클로날 항체이다. 카비랄리주맙과 CSF1R의 상호작용은 CSF1 및 IL34 둘 다의 CSF1R에의 결합과 길항작용하여 수용체 활성화를 막는다. 카비랄리주맙은 CSF1R을 과다발현하도록 조작된 세포주 (CHO-CSF1R)에서 CSF1 및 IL34-유도된 CSF1R 인산화 둘 다를 억제하며, 이는 카비랄리주맙이 리간드-유도된 CSF1R 신호전달 경로의 활성화를 차단한다는 것을 실험적으로 입증한다. 카비랄리주맙은 또한 시험관내에서의 말초 혈액 단핵구의 CSF1 및 IL34-유도된 증식 및 생존을 억제하며, 이는 카비랄리주맙이 CSF1 및 IL34 신호전달 경로의 개시뿐만 아니라, 1차 인간 단핵구의 이들 리간드에의 후속 생리학적 반응도 억제시킨다는 것을 입증한다.
종합해 볼 때, 이들 및 다른 신생 데이터는 카비랄리주맙으로 치료하여 CSF1R을 차단하는 것이 TAM에 의해 생성된 면역억제 종양 환경을 완화시킬 수 있고, 면역 기반 항암 요법의 효능을 개선시킬 수 있음을 시사한다.
PD-1
프로그램화된 세포 사멸-1 (PD-1; CD279)은 그의 리간드, PD-L1 (CD274; B7-H1) 및 PD-L2 (B7-DC/CD273)와의 상호작용에 의해서 T 세포 활성화 및 내성 사이의 균형을 조절하는 억제 신호를 전달하는 세포 표면 신호전달 수용체이다. 이는, 유도성 공동 자극인자 (ICOS), 세포독성 T 림프구 항원-4 (CTLA-4), 및 B- 및 T-림프구 감쇠인자 (BTLA)를 또한 포함하는 T 세포 공동자극 수용체의 CD28 패밀리의 구성원인 55 kD의 제I형 막횡단 단백질이다 (Freeman, 2000). PD-1은 세포내 막 근위 면역수용체 티로신 억제 모티프 (ITIM) 및 막 원위 면역수용체 티로신 기반 스위치 모티프 (ITSM)를 함유한다. PD-1은 주로 활성화된 T 세포, B 세포, 및 골수 세포 상에서 발현된다 (Nishimura, 2001a). 그의 리간드, PD-L1 및 PD-L2는 뮤린 및 인간 시스템 둘 다에서 PD-1에의 결합시 T 세포 활성화를 하향조절하는 것으로 밝혀졌다 (Carter, 2002; Latchman, 2001). PD-1은 그의 세포질 영역내 ITSM 내의 인산화된 티로신 잔기로 SHP-2를 동원함으로써 음성 신호를 전달한다 (Chemnitz, 2004; Sheppard, 2004).
PD-1의 음성 조절 역할에 대한 증거는 확장성 심근병증 및 관절염 및 신염을 동반한 루푸스-유사 증후군을 포함한, 다양한 자가면역 표현형이 발생한 PD-1-결핍 마우스 연구의 결과이다 (Nishimura, 1999; Nishimura, 2001b; Okazaki, 2003). 이들 자가면역 표현형의 출현은 마우스 계통의 유전적 배경에 의존하며; 이들 표현형 중 다수는 상이한 시점에 출현하고, 가변적 침투도를 보인다. 널 돌연변이 표현형에 더하여, 여러 뮤린 모델에서의 항체 매개된 차단에 의한 PD-1 억제가 자가면역 질환, 예컨대, 뇌척수염, 이식편 대 숙주 질환, 및 제I형 당뇨병 발생에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다 (Ansari, 2003; Blazar, 2003; Salama, 2003). 종합해 볼 때, 이들 결과는 PD-1 차단이 항-자기 T 세포 반응을 활성화시킬 수 있는 잠재력을 갖지만, 이들 반응은 가변적이고, 숙주의 다양한 유전 인자에 의존한다는 것을 시사한다. 따라서, PD-1 결핍 또는 억제가 자기-항원에 대한 전반적인 내성 손실을 동반하는 것은 아니다.
PD-1 표적화제인 니볼루맙은 NSCLC, 흑색종, 및 신세포 암종 (RCC)을 포함한 여러 종양 유형에서 단일 작용제로서 또는 다른 치료와 조합되어 임상적으로 시험되어 왔다. 니볼루맙 조사자 브로셔 (IB)로부터의 효능 데이터 중 일부가 하기 표 1에 제시되어 있다. 니볼루맙은 단일 작용제로서 환자 하위집단에서 놀랄 만한 지속가능한 효능을 갖는다. 니볼루맙 조합물의 증진된 효과는 다른 시험되지 않은 작용제와의 조합 요법으로서 환자에 대해 추가의 이익을 제공할 수 있는 기회의 잠재성을 시사한다.
니볼루맙은 절제불가능한 또는 전이성 흑색종, 및 이필리무맙, 및 BRAF V600 돌연변이 양성인 경우 BRAF 억제제 후의 질환 진행에 대해 현재 FDA 승인받았다. 이는 또한 백금-기반 화학요법 중 또는 그 후에 진행을 나타내는 전이성 편평 비소세포 폐암 (NSCLC)에 대해서도 승인받았다.
표 1 - 흑색종, NSCLC, 및 RCC에서의 니볼루맙 임상 효능 데이터의 요약
Figure pct00001
1.1 카비랄리주맙 및 니볼루맙 조합 요법에 대한 근거
카비랄리주맙은 CSF1R에 대한 인간화 모노클로날 항체이다. 항체 또는 소분자 억제제를 이용하여 CSF1R 경로를 표적화하는 것은 동계 마우스 종양 모델에서 효과적인 것으로 밝혀졌다. MC38 결장 선암종 마우스 모델에서, CSF1R 표적화 항체는 TAM을 유의하게 감소시켰으며, 이는 CD8+ 대 CD4+ 비의 세포독성 CD8+ T 세포 쪽으로의 양의 방향으로의 이동을 동반하였다. 최근 임상 연구에서, RG7155 (CSF1R 표적화 항체)를 고형 종양을 갖는 환자에서 시험하였고, 이는 종양 내 CSF1R+CD163+ 대식세포를 실질적으로 감소시키는 것으로 밝혀졌다 (Ries, 2014). 이러한 대식세포 감소는 FOXP3+ 조절 T 세포 감소와 연관이 있었다. 이들 데이터는 다른 면역 이펙터 세포가 CSF1R 차단에 의해 간접적으로 영향을 받았다는 것을 시사한다. 전신경 다형성 교모세포종 (GBM) 마우스 모델에서, CSF1R의 소분자 억제는 유의하게 생존을 증가시켰고, 확립된 종양을 퇴행시켰다 (Pyonteck, 2013). 이러한 모델에서, TAM은 고갈되지는 않았지만, 그 대신 CSF1R 억제의 존재 하에 더 많은 염증유발 표현형으로 전환되었다.
동소 췌장관 선암종 (PDAC) 모델에서, 소분자 또는 항-CSF1 항체를 이용한 CSF1R 경로 차단은 면역억제 TAM을 선택적으로 감소시켰고, 이어서 면역억제를 감소시켰다. 이러한 면역억제 TAM의 감소는 남아있는 염증유발 TAM이 항원 제시를 지지할 수 있게 하고, 항종양 T 세포 반응을 강화시키게 할 수 있었다 (Zhu, 2014). 결국 이는 종양 세포 상에서 PD-L1을 포함한 T 세포 체크포인트 억제제를 상향조절하는 인터페론 반응을 증가시켰다. 이러한 역-조절은 T 세포 억제제 PD-1의 결속을 통해 항종양 T 세포 반응을 제한하는 역할을 하였다. 중요하게는, 항-PD-1 치료는 PD-L1 매개된 억제를 극복할 수 있었다. 단일 작용제로서 PD-1을 표적화하는 것은 PDAC 종양 성장을 한정시키는 데 있어서 제한된 효능을 보이기는 하였지만, PD-1 차단과 CSF1R 억제와의 조합은 심지어 큰, 확립된 종양에서도 종양 퇴행을 강력하게 도출하였다.
종합해 보면, 이들 데이터는 카비랄리주맙 매개된 CSF1R 차단을 통해 종양내 TAM 구획을 재프로그램화하는 것이 종양 미세환경내 면역억제 TAM을 감소시킬 수 있고, 체크포인트 기반 면역요법, 예컨대 니볼루맙의 효능을 개선시킬 수 있다는 것을 시사한다.
1.2 선택된 종양 유형에서의 카비랄리주맙 / 니볼루맙 조합 요법에 대한 근거
TAM은 항종양 면역 반응을 강력하게 억제할 수 있다. CSF1R은 TAM 상에서 발현되고, 그의 생존 및 기능을 조절하는 세포 표면 수용체이다. CSF1R 차단 항체는 뮤린 및 인간 종양 둘 다에서 TAM을 감소시키는 것으로 밝혀졌다 (Ries, 2014). TAM은 많은 인간 암에 존재하며, 이는 CSF1R 차단 항체, 예컨대, 카비랄리주맙이 다중 종양 유형을 치료하는 데 사용될 수 있다는 것을 시사한다. 또한, TAM은 특히 폐암, 췌장암, 두경부암, 및 흑색종을 포함한, 다수의 암에서 불량한 예후와 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다 (Komohara, 2014). 추가로, 더 캔서 게놈 아틀라스의 분석은 두경부암, 폐암, 및 흑색종 암 뿐만 아니라 다른 암에서도 PD-1/PD-L1 공동 발현, 및 T 세포 서명과 CSF1R의 높은 상관관계를 제시한다. 전임상 모델에서, CSF1R 억제는 또한 대식세포 분극화를 변경시키고, 신경교종 진행을 차단하는 것으로 밝혀졌다 (Pyonteck, 2013). CSF1R 차단은 또한 췌장암 모델에서 TAM을 감소시키고, PD-1 및 CTLA4 체크포인트 차단과 함께 상승작용한다 (Zhu, 2014). 결장직장 종양 세포는 흑색종 또는 폐암과 비교하였을 때 PD-L1을 상대적으로 더 낮은 수준으로 발현하고, 관찰되는 PD-L1의 수준이 침윤 골수 세포 상에 존재하는 것으로 밝혀졌다 (Llosa, 2015).
니볼루맙은 본 연구의 1b 상 부분을 위해 제안된 모든 종양 유형을 포함한 다중 종양 유형에서 현재 시험되고 있다. 니볼루맙 데이터가 성숙되면서, 이는 선택된 종양 유형으로의 본 연구의 1b 상 확장에 대한 정보를 제공하는 데 도움이 될 것이다.
진행 중인 연구에 더하여, 니볼루맙은 흑색종 및 편평 NSCLC에서의 사용에 대해 승인받았다. 흑색종에 대한 승인은 CheckMate 037 연구의 결과에 기초하였다. 이러한 연구에서, 니볼루맙의 효능 및 안전성은 진행성 흑색종을 앓는 환자에서의 2차 또는 후속 치료로서 조사자가 선택한 화학요법 (ICC)과 비교되었다. 본 연구에서, 272명의 환자를 니볼루맙으로, 133명을 ICC로 무작위화하였다. ICC 군에서는 11%인 것에 대비하여, 니볼루맙 군에서는 처음 120명의 환자의 32%에서 확인된 객관적 반응이 보고되었다. 니볼루맙에 기인하는 3-4 등급의 유해 사건으로는 리파제 증가, ALT 증가, 빈혈, 및 피로 (각 1%)를 포함하였고; ICC의 경우, 이는 호중구감소증 (14%), 혈소판감소증 (6%), 및 빈혈 (5%)을 포함하였다. 니볼루맙으로 치료받은 환자 중 5%, 및 ICC 군의 환자 중 9%에서 3-4 등급의 약물 관련 SAE가 또한 존재하였다. 치료와 관련된 사망은 발생하지 않았다 (Weber, 2015).
NSCLC에서의 니볼루맙에 대한 승인은 CheckMate 017 및 CheckMate 063 연구의 결과에 기초하였다. CheckMate 017에는 1회의 선행 백금 이중-기반 화학치료 요법 동안 또는 그 후에 질환 진행을 경험한 전이성 편평 NSCLC를 앓는 환자가 등록되었다. 니볼루맙 치료의 경우 OS는, 도세탁셀의 경우 6.0개월인 것 대비, 9.2개월이었다 (Opdivo Package Insert, 2015). CheckMate 063은 진행성, 불응성, 편평 NSCLC를 앓는 환자에서 니볼루맙의 활성을 평가하였다. 본 연구에는 117명의 환자가 등록되어 치료받았다. 독립 방사선학 검토 위원회에 의해 평가된 바와 같이, 이들 중 14.5%의 환자는 객관적 반응을 보였고, 26%는 안정 질환을 보였다. 반응까지의 시간 중앙값은 3.3개월이었고, 반응 지속기간 중앙값은 도달하지 못했다. 17건의 반응 중 77%가 분석 시점에 진행 중이었다. 117명의 환자 중 17%가 피로 (4%), 폐장염 (3%), 및 설사 (3%)를 포함한, 3-4 등급 치료 관련 AE를 보고하였다. 진행성 질환의 세팅에서 다중 동반이환을 갖는 환자에서 폐렴 및 허혈성 졸중에 의해 유발된 치료 연관 사망이 2건 존재하였다 (Rizvi, 2015).
상기 보고된 데이터는 흑색종, NSCLC, 두경부암, 췌장암, 결장직장암, 및 신경교종 암에서의 니볼루맙과 조합된 카비랄리주맙의 조사를 지지한다.
1.3 카비랄리주맙 단독요법 및 조합 용량 증량에 위한 출발 용량에 대한 근거
스폰서는 건강한 지원자 및 류마티스 관절염 (RA) 환자에서의 단일 작용제 카비랄리주맙의 안전성, PK 및 바이오마커를 평가하기 위해 3부로 설계된 최초 인간 1상 임상 연구를 이미 시작하였다 (연구 FPA008-001). 본 연구의 1부 및 2부에서는 카비랄리주맙을 0.2, 1, 3, 및 10 mg/kg 체중의 용량으로 건강한 지원자에서 시험하였다. 건강한 지원자 군에서, 1 mg/kg으로 7명의 대상체에게 단일 용량을 제공하였고, 5명의 대상체에게 2회 용량을 제공하였고; 3 mg/kg으로 10명의 대상체에게 단일 용량을 제공하였고, 2명의 대상체에게 2회 용량을 제공하였고; 10 mg/kg으로 6명의 대상체에게 카비랄리주맙의 단일 용량을 제공하였다. 다중 용량 코호트는 14일 간격을 두고 용량을 제공받았으며, 모든 대상체는 28일 윈도우를 통해 용량 제한 독성 (DLT)에 대해 추적 검사를 받았다.
2014년 9월 23일 현재, 48명의 대상체가 본 연구의 1부 및 2부를 완료하였다. 1부 또는 2부에서는 어떠한 DLT도 보고되지 않았다. 모든 유해 사건 (AE)은 1 또는 2 등급이었고, 가장 흔한 카비랄리주맙 치료 관련 독성으로 자기 제한된 것은 소양증, 안면 종창 동반 안검 부종, 피로, 및 두통이었다. 혈청 효소, 예컨대 크레아티닌 키나제 (CK), 락테이트 데히드로게나제 (LDH), 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST)의 일시적인 상승이 관찰되었다.
진행 중인 1상 연구의 3부 부문에서, 질환 변형 항류마티스 약물 (DMARD)에 대하여 반응하지 않은 RA 환자가 1, 3, 및 6 mg/kg 체중의 상이한 용량 수준의 카비랄리주맙으로 개방 표지 연구에 참여 중이다. 이들 환자는 연구 전 및 연구 동안 안정한 매주 용량의 메토트렉세이트 상태일 것이 요구되고, 14일 간격을 두고 2회 용량의 카비랄리주맙을 제공받게 될 것이다. 다른 분석에 더하여, 환자는 2회 용량 요법 후에 안전성, 약동학 (PK), 및 약역학 (PD)에 대하여 추적 검사를 받게 될 것이다.
요약하면, 36명의 건강한 지원자 및 6명의 RA 환자가 지금까지 카비랄리주맙을 제공받고 있고, 1부 또는 2부에서 어떠한 DLT로 보고되지 않았으며, 1 mg/kg 또는 3 mg/kg 용량 수준에서 RA 환자로부터 어떠한 유의한 치료 관련 독성도 보고되지 않았다. 니볼루맙의 안전성 프로파일은 잘 확립되어 있고, 흑색종 및 편평 NSCLC 치료에 대해 최근의 미국 시판 허가에 의해 지지되고 있다. 투여된 대상체 수, 평가된 용량 수준, 및 카비랄리주맙 및 니볼루맙에 관한 현재의 전체 AE 프로파일은 본 연구에서의 2 mg/kg 카비랄리주맙 단독요법 및 3 mg/kg 니볼루맙과 1 mg/kg 카비랄리주맙의 조합 요법 코호트의 공동 개시를 지지한다.
본 연구의 1a 상 부분은 2 mg/kg의 카비랄리주맙에 이어 4 mg/kg 카비랄리주맙의, 2 단계 단독요법 용량 증량으로 이루어질 것이다. 1 mg/kg 카비랄리주맙에 이어 2 mg/kg 카비랄리주맙, 이어서 4 mg/kg 카비랄리주맙과 조합된 3 mg/kg 고정 용량의 니볼루맙의 3 단계 용량 증량 또한 존재할 것이다.
4 mg/kg 카비랄리주맙 단독요법 코호트는 2 mg/kg 카비랄리주맙 단독요법 코호트에서의 28일 DLT 기간을 마친 후에 시작될 것이다. 2 mg/kg 카비랄리주맙/니볼루맙 조합 코호트는 오직 1 mg/kg 카비랄리주맙/니볼루맙 조합 코호트 및 2 mg/kg 카비랄리주맙 단독요법 코호트에서 DLT 기간을 마친 후에만 시작될 것이다. 4 mg/kg 카비랄리주맙/니볼루맙 조합 코호트는 1 mg/kg 및 2 mg/kg 카비랄리주맙/니볼루맙 조합 코호트에서, 및 2 mg/kg 및 4 mg/kg 카비랄리주맙 단독요법 코호트에서 DLT 기간을 마친 후에 시작될 것이다. 용량 증량 개략도는 도 2에 제시된다.
모든 환자는 14일마다의 연속 투여 스케줄을 따를 것이며, 질환 진행, 허용되지 않는 독성 또는 동의 철회시까지 추적 검사를 받게 될 것이다.
1.4 각 연구 약물에 대한 30분 주입 투여 근거
긴 주입 시간, 특히, 다중 작용제를 개체에게 순차적으로 투여할 경우에는 환자 및 치료 기관에게 부담을 준다.
CSF1R 억제제인 카비랄리주맙은 본 연구에서 건강한 지원자 및 또한 RA 환자에서 30분에 걸쳐 투여되었다.
니볼루맙은 연장 치료 지속기간에 걸쳐 최대 10 mg/kg 범위의 용량으로 60분에 걸쳐 안전하게 투여되었다. 연구 CA209010 (진행성/전이성 투명 세포 RCC를 앓는 대상체에서의 니볼루맙에 관한 2상 무작위화, 이중 맹검, 용량 범위 연구)에서, 주입 부위 반응 및 과민 반응 (0.3 mg/kg의 경우 1.7%, 2 mg/kg의 경우 3.7%, 및 10 mg/kg의 경우 18.5%)에 대한 용량 연관성이 관찰되었다. 모든 사건은 1 또는 2 등급이었고, 관리가능하였다. 3 mg/kg 니볼루맙의 경우 (10 mg/kg으로 제공되는 용량의 30%), 30분의 주입 지속기간은 60분에 걸쳐 주입된 10 mg/kg 니볼루맙의 이전 경험과 비교하였을 때, 보다 심각한 안전성 우려를 제시할 것으로 예상되지 않는다.
전반적으로, 고등급의 과민 반응을 포함한 주입 반응은 니볼루맙 및 카비랄리주맙 임상 연구 동안 통상적이지 않았다. 추가로, 조합 코호트에서 니볼루맙 주입 후의 30분 휴지기는 카비랄리주맙 주입 시작 전 적절한 안전성 모니터링을 위한 시간을 보장할 것이다. 전반적으로, 니볼루맙 또는 카비랄리주맙을 단독으로 또는 조합하여 30분 주입하는 경우, 안전성 프로파일에서의 변경은 예상되지 않는다.
1.5 연구 목적
본 시험의 1a 상 부문의 목적은 진행성 암을 앓는 환자에서의 카비랄리주맙 단독요법 투여뿐만 아니라 니볼루맙과의 조합 투여 후의 안전성 및 내약성을 평가하고, 본 연구의 1b 상 조합 부문을 위한 카비랄리주맙의 권장 용량 (RD)을 확인하고자 하는 것이다.
본 시험의 1b 상 부문의 목적은 선택된, 진행성 암을 앓는 환자에서의 니볼루맙과 조합된 카비랄리주맙의 안전성 프로파일을 추가로 특징화하고, 카비랄리주맙/니볼루맙 조합 요법의 RD에서 임상 이익을 평가하고자 하는 것이다.
1.6 목적
1.6.1 1a 상 목적
1.6.1.1 1차
단독요법으로서의 카비랄리주맙의 안전성 및 내약성을 평가하고자 하는 것이다.
니볼루맙과 조합된 카비랄리주맙의 안전성 및 내약성을 평가하고자 하는 것이다.
고정 용량의 니볼루맙과 조합된 카비랄리주맙의 RD를 결정하고자 하는 것이다.
1.6.1.2 2차
카비랄리주맙의 PK 프로파일을 특징화하고자 하는 것이다.
카비랄리주맙과 조합하여 투여되었을 때의 니볼루맙의 PK 최고 및 최저 농도 프로파일을 특징화하고자 하는 것이다.
카비랄리주맙 및 니볼루맙의 PD 프로파일을 특징화하고자 하는 것이다.
카비랄리주맙 및 니볼루맙의 면역원성을 특징화하고자 하는 것이다.
치료 전 및 치료 중 종양 생검을 사용하여 선택된 바이오마커 측정치 및 임상 효능 측정치의 연관성을 평가하고자 하는 것이다.
1.6.1.3 탐색적
카비랄리주맙 및 니볼루맙의 PD 프로파일을 추가로 특징화하고자 하는 것이다.
1.6.2 1b 상 목적
1.6.2.1 1차
객관적 반응률 (ORR) 분석을 통해 선택된 진행성 암을 앓는 환자에서의 니볼루맙과 조합된 카비랄리주맙의 임상 이익을 평가하고자 하는 것이다.
RD로 치료받은 선택된 진행성 암을 앓는 환자에서의 니볼루맙과 조합된 카비랄리주맙의 안전성 및 내약성을 평가하고자 하는 것이다.
1.6.2.2 2차
전체 생존 (OS), 반응 지속기간 (DOR), 및 무진행 생존 (PFS) 분석을 통해 선택된 진행성 암을 앓는 환자에서의 니볼루맙과 조합된 카비랄리주맙의 임상 이익을 평가하고자 하는 것이다.
카비랄리주맙의 PK 프로파일을 특징화하고자 하는 것이다.
카비랄리주맙과 조합하여 투여되었을 때의 니볼루맙의 PK 최고 및 최저 농도 프로파일을 특징화하고자 하는 것이다.
카비랄리주맙 및 니볼루맙의 PD 프로파일을 특징화하고자 하는 것이다.
카비랄리주맙 및 니볼루맙의 면역원성을 특징화하고자 하는 것이다.
치료 전 및 치료 중 종양 생검을 사용하여 선택된 바이오마커 측정치 및 임상 효능 측정치의 연관성을 평가하고자 하는 것이다.
1.6.2.3 탐색적
카비랄리주맙 및 니볼루맙의 PD 프로파일을 추가로 특징화하고자 하는 것이다.
1.7 제품 개발 배경
1.7.1 작용 메카니즘
1.7.1.1 카비랄리주맙
카비랄리주맙은 인간 CSF1R에 결합하는 재조합, 인간화 IgG4 모노클로날 항체이다. 카비랄리주맙의 CSF1R에의 결합은 그의 천연 리간드인 CSF1 및 IL34와 길항작용하여 CSF1R의 활성화를 막는다. 카비랄리주맙은 반-이량체 교환을 막기 위해 힌지 영역에 단일 아미노산 치환을 함유한다.
카비랄리주맙은 CSF1R을 과다발현하도록 조작된 세포주 (CHO-CSF1R)에서 CSF1 및 IL34-유도된 CSF1R 인산화 둘 다를 억제하며, 이는 카비랄리주맙이 리간드-유도된 CSF1R 신호전달 경로의 활성화를 차단한다는 것을 입증한다. 카비랄리주맙은 또한 시험관내에서 말초 혈액 단핵구의 CSF1 및 IL34-유도된 증식 및 생존을 억제하며, 이는 카비랄리주맙이 CSF1 및 IL34 신호전달 경로의 개시 뿐만 아니라, 1차 인간 단핵구의 이들 리간드에 대한 후속 생리학적 반응도 억제한다는 것을 입증한다.
CSF1R은 단핵구/대식세포 계통의 세포 상에서 발현되고, 그의 리간드인 CSF1 및 IL34를 통한 CSF1R을 통한 신호전달은 단핵구, 대식세포 및 파골세포의 분화, 유지, 및 기능을 지지한다. TAM은 종양 미세환경에서 가장 풍부한 면역 세포 유형 중 하나이다. 실질적 증거는 TAM이 항염증 표현형으로 분극화되어 있고, 세포 표면 억제제 및 가용성 인자, 예컨대 면역억제 시토카인 둘 다를 통해 항종양 면역 반응을 억제하는 데 있어서 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다 (Noy, 2014). CSF1은 TAM의 주요 생존 인자이며, 카비랄리주맙을 통한 CSF1R의 표적화는 TAM 매개된 면역 억제를 감소시킴으로써, 면역요법에 대한 항종양 반응을 강화시킬 것이다. 따라서, CSF1R을 억제하는 약물은 종양 미세환경에 대한 TAM의 면역억제 영향을 제한할 것이고, 이는 현행 암 요법에 대해 보완적일 수 있고, 현행 암 요법을 증강시킬 수 있다.
카비랄리주맙은 마우스 CSF1R과 교차 반응하지 않기 때문에, 인간 CSF1R에 대한 카비랄리주맙에 대해 관찰된 것과 유사한 효능으로 마우스 CSF1R에 결합하고 그를 차단하는 대용 항체인 cm카비랄리주맙을 개발하였다. cm카비랄리주맙은 래트 가변 영역 및 마우스 IgG1 Fc 영역을 함유한다. cm카비랄리주맙의 마우스 CSF1R에의 결합은 직접 결합 효소-연결된 면역흡착 검정 (ELISA)에서 입증되었고, cm카비랄리주맙 억제 활성은 CSF1/IL34 의존적 세포주 (mNFS60)의 CSF1-유도된 및 IL34-유도된 증식을 억제할 수 있는 그의 능력에 의해 입증되었다. 마우스 CSF1R에의 cm카비랄리주맙 결합에 대한 EC50 값은 2.4 ng/mL이고, mNFS60 세포의 마우스 CSF1-유도된 및 마우스 IL34-유도된 증식/생존 억제에 대한 IC50 값은 각각 32.9 및 9.1 ng/mL였다.
1.7.1.2 니볼루맙
암 면역요법은 종양이 자기인 것으로 인식되기보다는 외래인 것으로 인식될 수 있고, 활성화된 면역계에 의해 효과적으로 공격받을 수 있다는 전제에 기초한다. 이러한 세팅에서 효과적인 면역 반응은 궁극적으로는 적응 면역 반응 및 암 세포 사멸을 일으키는, 암 세포 상에서 발현되는 종양 항원의 면역 감시에 의존하는 것으로 여겨진다. 한편, 종양 진행은 암 세포가 면역감시를 회피할 수 있도록 하고, 효과적인 선천성 및 적응성 면역 반응을 도피할 수 있도록 하는 특성 획득에 의존할 수 있다 (Dunn, 2002; Jemal, 2011; Pardoll, 2003; Zitvogel, 2006). 현행 면역요법 노력은 치료 백신접종에 의해 암 항원을 도입함으로써, 또는 면역계의 조절 체크포인트를 조정함으로써 종양 세포 및 항원에 대한 면역계의 겉보기 내성을 파괴시키고자 한다.
T 세포 자극은 T 세포 수용체 (TCR)에 의한 항원 인식에 더하여, 다수의 양성뿐만 아니라 음성 공동-자극 신호의 통합을 수반하는 복잡한 프로세스이다 (Greenwald, 2004). 집합적으로, 이들 신호는 T 세포 활성화와 내성 사이의 균형을 지배한다. PD-1 신호전달은 IL-2, IL-10, IL-13, 인터페론-감마 (IFN-γ) 및 Bcl-xL의 CD28 매개된 상향조절을 억제하는 것으로 밝혀졌다. PD-1 신호전달은 또한 T 세포 활성화, 및 이전에 활성화된 세포의 확장을 억제시키는 것으로 나타났다. PD-1의 음성 조절 역할에 대한 증거는 다양한 자가면역 표현형을 발생시킨 PD-1 결핍 마우스의 연구의 결과이다 (Sharpe, 2007). 이들 결과는 PD-1 차단이 항-자기 T 세포 반응을 촉진시킬 수 있는 잠재력을 갖지만, 이들 반응은 가변적이고, 숙주의 다양한 유전 인자에 의존한다는 것을 시사한다. 따라서, PD-1 결핍 또는 억제가 자기 항원에 대한 전반적인 내성 손실을 동반하는 것은 아니다.
시험관내에서, 니볼루맙은 높은 친화도로 (EC50 0.39-2.62 nM) PD-1에 결합하고, PD-1의 그의 리간드, PD-L1 및 PD-L2에의 결합을 억제시킨다 (IC50 ± 1 nM). 니볼루맙은 PD-1에는 특이적으로 결합하지만, CD28 패밀리의 관련 구성원, 예컨대 CD28, ICOS, CTLA-4 및 BTLA에는 결합하지 않는다. 니볼루맙에 의한 PD-1 경로 차단은 혼합 림프구 반응 (MLR)에서 증식 및 IFN-γ 방출 둘 다를 재현가능하게 증진시킨다. 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 이용하는 시토메갈로바이러스 (CMV) 재자극 검정을 이용하였을 때, 니볼루맙이 항원 특이적 회상 반응에 미치는 효과는 이소형 매칭된 대조군 대비, CMV 특이적 기억 T 세포로부터의 니볼루맙 증강된 IFN-γ 분비를 용량 의존적 방식으로 나타낸다. 니볼루맙의 뮤린 유사체에 의한 PD-1의 생체내 차단은 항종양 면역 반응을 증진시키고, 여러 면역적격 마우스 종양 모델 (MC38, SA1/N, 및 PAN02)에서 종양 거부를 일으킨다 (Wolchok, 2009).
1.7.2 전임상 요약
1.7.2.1 카비랄리주맙
면역적격 마우스의 MC38 결장암 모델에서 생체내에서 암 성장을 억제할 수 있는 cm카비랄리주맙의 능력을 연구하였다. 이들 마우스는 무손상 종양-면역 상호작용의 확립을 고려하여 선택되었다. 종양이 대략 100mm3에 도달하였을 때, cm카비랄리주맙으로 치료하기 시작하였다. 1주에 1회 cm카비랄리주맙을 30 mg/kg으로 복강내 주사하여 마우스를 치료하고, 알부민 단독으로 치료된 마우스와 종양 성장에 대해 비교하였다. 대조군으로 치료받은 마우스와 비교하였을 때 cm카비랄리주맙은 MC38 종양 성장을 유의하게 감소시켰다. 대조군 마우스에 대한 유동 세포측정법 분석은 MC38 종양에서 CD11b+ 골수 구획은 CD206+ 대식세포가 지배한다는 것을 보여주었다. CD206은 면역억제 M2 대식세포의 마커이다. 이들 CD206+ M2 면역억제 대식세포는 cm카비랄리주맙으로 치료하였을 때 유의하게 감소되었다. M2 대식세포의 감소는 전체 CD4+ T 세포 또는 CD4+CD25고 세포로 정의되는 조절 T 세포 대비, CD8+ 세포독성 T 세포의 증가를 동반하였다. 이들 데이터는 cm카비랄리주맙에 의한 면역억제 대식세포의 감소가 종양에서 보다 큰 세포독성 T 세포 반응으로의 이동을 초래한다는 것을 시사한다.
카비랄리주맙의 PK 프로파일은 복잡하고, 세포 상의 CSF1R에의 결합에 의해 매개될 가능성이 있는 비선형 클리어런스를 특징으로 한다. 단핵구 및 대식세포는 생존가능성을 위해 CSF1R에 의존하기 때문에, 카비랄리주맙 치료 후 이들 표적 보유 세포의 개수는 감소되고, 이로써 표적 매개 클리어런스는 감소된다. 표적 매개 클리어런스는 고용량 또는 반복 용량에서 포화되기 때문에, 카비랄리주맙 클리어런스는 다른 인간 IgG 항체와 유사하다.
3종의 PD 바이오마커: CSF1 혈청 수준, 순환 CD16-양성 말초 혈액 단핵구 (CD16+ 단핵구), 및 골 흡수의 혈청 마커 (Trap5b 및 CTX)는 비임상 연구에서 카비랄리주맙 노출과 상관관계가 있다. 카비랄리주맙 혈장 농도와 밀접한 상관관계를 나타내는 용량 의존적 방식으로 CSF1 혈청 수준은 빠르게 상승하고, CD16+ 단핵구 수준은 빠르게 하락한다. 시노몰구스 원숭이에서 PD 반응의 포화는 저용량의 카비랄리주맙 (매주 3 mg/kg)에서 달성된다. CD16+ 단핵구 감소를 위한 반수 최대 반응 (IC50)은 혈청 농도가 대략 3 μg/mL일 때 일어나고, 최대 반응은 대략 10 μg/mL일 때 일어난다. CD16-음성 (CD16-) 단핵구 수준은 카비랄리주맙에의 노출에 따라 변하지 않는다.
시노몰구스 원숭이에서의 생체내 독성학 연구에서, 카비랄리주맙은 일반적으로 우수한 내약성을 보였다. 시험 물품 관련 확인사항에는 임상 관찰, 혈액학 및 임상 화학 변화, 및 조직병리학적 변화가 포함되었다. 대부분의 이들 관찰은 유해하지 않은 것으로 간주되었다. 가장 두드러지는 임상 관찰은, 카비랄리주맙에의 장기간의 노출 이후에 관찰된, 가역적인 안와주위 부종이었다. 부종 발병이 노출 수준과의 뚜렷한 관계를 나타내는 것은 아니지만, 약물의 전신 클리어런스 이후에 부종은 해소되었다. 안와주위 부종은 CSF1 경로에 영향을 미치는 약물의 공지된 부작용이다 (Cassier, 2014; Ries, 2014). 주요 혈액학적 변화는 순환 CD16+ 단핵구의 가역적인 감소였으며, 이는 PD 효과인 것으로 간주되었다. 카비랄리주맙과 관련된 임상 화학 효과로는 가역적인 ALT, AST, CK, 및 LDH 혈청 수준 증가를 포함하였다. 이들 실험실 이상은 간, 심장, 또는 근육 조직 손상의 어떠한 조직병리학적 증거와도 연관성이 없었다. 추가적으로, 심장 트로포닌, 골격 트로포닌 (SkTnI), 미오글로빈, 및 알돌라제는 어떠한 변화도 보이지 않았고, 이는 추가로 어떠한 간 또는 근육 손상도 없다는 것을 확인시켜 주었다. 혈청 수준 증가는 간 쿠퍼 세포 개수 감소에 따른 혈청으로부터의 ALT, AST, CK, 및 LDH 분자의 클리어런스 감소에 기인하는 것이다 (Radi, 2011). 따라서, ALT, AST, CK, 및 LDH 상승은 비독성이며, 카비랄리주맙 노출의 간접적인 PD 효과인 것으로 간주된다.
주목할 만한 조직병리학적 확인사항은 다양한 조직에서의 다양한 양의 청색 과립 세포외 매트릭스 (ECM) 및 투명 공간에 의한 점막하 콜라겐 섬유의 가역적인 확장이었다. 이러한 변화는 염증 세포와도, 및 확장 구역 내의 콜라겐 섬유, 섬유모세포 또는 평활근 세포의 퇴행 또는 다른 변경의 어떠한 징후와도 연관되지 않았다. 기능성 CSF1이 결여된 op/op 마우스에서 또한 유사한 관찰이 확인되었다. 조직 대식세포 감소는, 결합 조직에서 두드러지고 통상적으로 대식세포에 의해 이화되는 글리코사미노글리칸, 특히 히알루론산의 클리어런스 감소에 기인한 관찰된 ECM 축적에 대한 가능성이 있는 원인이 된다 (Radi, 2009). 이러한 변화 또한 카비랄리주맙의 간접적인 PD 효과인 것으로 간주된다.
심장 트로포닌 I은 제28일 150 mg/kg 군의 암컷 원숭이 1마리를 제외한 모든 샘플에서 정량 한계 (LOQ) 미만이었다. 이 동물은 심장에서 상응하는 현미경 확인사항을 가졌다. 심장 트로포닌 I 상승은 심근 손상에 고도로 특이적이지만, 이러한 원숭이에서 검출된 수준 (0.26 ng/mL)은 검정 LOQ (0.20 ng/mL)보다 아주 조금 더 높고, 유해한 심장 사건에 대해 예상되는 것보다는 훨씬 더 낮았다.
시노몰구스 원숭이에게 13회 매주 용량으로 투여하였을 때, 카비랄리주맙에 대한 유해 효과를 관찰할 수 없는 수준 (NOAEL)은 100 mg/kg인 것으로 결정되었고, 이는 인간에서의 출발 용량 1 mg/kg에 대한 체표면적 계산 기준으로 32배의 안전성을 제공한다.
최초 인간 연구에서 건강한 지원자에서의 출발 용량 결정을 가이드하기 위해 최소 예상 생물학적 효과 수준 (MABEL)을 평가하였다. 생물학적 효과를 나타내는 것으로 확인된 PD 마커는 CD16+ 단핵구 수준 변화, 혈장 CSF1 상승, 및 혈청 ALT, AST, CK, 및 LDH 상승이었다. 각 마커에 대해 생물학적 효과가 발생한 최저 카비랄리주맙 혈장 농도 범위는 5 μg/mL 내지 105 μg/mL였고, 최대 혈청 농도 (Cmax)에서 5 μg/mL에 상응하는 카비랄리주맙 용량은 건강한 지원자에서 권장되는 출발 용량인 0.2 mg/kg인 것으로 추정되었다.
1.7.2.2 니볼루맙
니볼루맙은 인간 PD-1 수용체에는 특이적으로 결합하지만, CD28 패밀리의 관련 구성원, 예컨대 ICOS, CTLA-4, 및 BTLA에는 결합하지 않는 것으로 밝혀졌다 (Nivolumab IB, 2014). 니볼루맙은 PD-1과 그의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2의 상호작용을 억제시킴으로써 시험관내에서 T 세포 증식 및 IFN-γ 방출을 증진시킨다 (Velu, 2009; Nivolumab IB, 2014). 형광 활성화 세포 분류기 (FACS) 분석을 통해 니볼루맙이 세포 표면 PD-1을 발현하는 형질감염된 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 및 활성화된 인간 T 세포에 결합하고, 시노몰구스 원숭이 PD-1에는 결합하지만 래트 또는 토끼 PD-1 분자에는 결합하지 않는다는 것이 확인되었다. 니볼루맙은 또한 만성적으로 감염된 C형 간염 바이러스 환자로부터의 바이러스 특이적 CD8+ T 세포 상의 PD-1에 결합하는 것으로 밝혀졌다 (Kaufmann, 2008; Rutebemberwa, 2008).
MLR에서의 PD-1 억제 결과, 최대 50 μg/mL까지의 MLR에서 IFN-γ 방출이 재현가능하게 농도 의존적 방식으로 증진되었다. 인간 IgG4 이소형 대조군 또는 CD4+ T 세포 및 수지상 세포 (DC) 대조군에서는 어떠한 효과도 관찰되지 않았다 (Wang, 2014).
시노몰구스 원숭이에서의 정맥내 (IV) 반복 용량 독성학 연구에서, 니볼루맙은 5주 동안 매주 투여되는 최대 50 mg/kg까지의 용량 및 27회 용량 동안 매주 2회 투여되는 최대 50 mg/kg까지의 용량에서 우수한 내약성을 보였다. 니볼루맙 관련 확인사항은 27회 용량의 50 mg/kg 니볼루맙을 투여받은 암컷 사이에서 트리아이오도티로닌 (T3)의 28%의 가역적인 감소로 제한되었다. 티록신 (T4), 갑상선 자극 호르몬 (TSH) 수준의 상응하는 변화, 또는 갑상선의 조직학적 변화는 관찰되지 않았다. 시노몰구스 원숭이에서 니볼루맙 단독은 우수한 내약성을 보였지만, 조합 연구는 다른 면역자극제와 조합되었을 때의 독성 증진에 대한 잠재성을 강조하였다 (Nivolumab IB, 2014).
T 세포 활성화의 하향조절을 차단하는 항-CTLA-4 모노클로날 항체 (mAb)인 이필리무맙 (BMS-734016)을 니볼루맙과 조합하여 사용함으로써 비인간 영장류에서의 PD-1 및 CTLA-4 수용체의 공동 억제 효과를 조사하였다 (Nivolumab IB, 2014). 니볼루맙 단독으로 치료받은 시노몰구스 원숭이에서는 위장 (GI) 독성이 관찰되지 않았지만, 각각 10 및 3 mg/kg, 및 50 및 10 mg/kg의 조합으로 이루어진 니볼루맙 + 이필리무맙의 조합을 이용하여 4주 동안 매주 치료받은 시노몰구스 원숭이에서는 용량 의존적 GI 독성이 입증되었다. GI 효과는 이필리무맙 투여 후에도 낮은 발생률로 관찰되었다 (Nivolumab IB).
또한, 임신한 시노몰구스 원숭이에서의 니볼루맙을 이용한 증진된 출산 전 및 출산 후 발생 (ePPND) 연구를 수행하였다 (Nivolumab IB, 2014). 최대 50 mg/kg으로 2주마다 니볼루맙을 투여하였을 때, 임신한 원숭이는 우수한 내약성을 보였지만; 니볼루맙은 기관발생 기간부터 분만까지 ≥ 10 mg/kg으로 투여되었을 때 선택적인 발생 독성물질인 것으로 결정되었다 (0 시점에서부터 168시간까지의 농도-시간 곡선하 면적 [AUC] [AUC(0-168 h)] 117,000 μg·h/mL). 구체적으로, 명백한 모체 독성의 부재 하에 발생중 사망률 증가 (임신 후기 유산 및 연관된 신생아 사망률과 함께 초미숙아 포함)가 관찰되었다. 출생 후 6개월 내내 시험된 생존 유아에서는 니볼루맙 관련 변화가 존재하지 않았다. 이들 임신 실패의 원인은 결정되지 않았지만, 임신 유지에 대한 니볼루맙 관련 효과는 마우스에서의 태아모체 내성을 유지시키는 데 있어서의 PD-L1의 확립된 역할과 일치한다 (Habicht, 2007).
1.7.3 임상 요약
1.7.3.1 카비랄리주맙
1.7.3.1.1 카비랄리주맙의 진행 중인 연구 요약
카비랄리주맙은 현재 건강한 지원자 및 RA 환자에서 안전성, PK, 및 PD 연구를 위해 3개 부분으로 설계된 이중 맹검, 무작위화, 위약 대조군 최초 인간 시험에서 평가되고 있다. 연구의 처음 2개 부분은 건강한 지원자에서 수행되었고, 완료되었다. 1부에서는 8명의 건강한 지원자를 0.2, 1, 3, 또는 10 mg/kg의 용량 코호트에 따라 카비랄리주맙 또는 위약의 단일 IV 주입을 제공받는 것으로 무작위화하였다 (3:1). 2부에서는 8명의 건강한 지원자를 1 mg/kg 또는 3 mg/kg으로 14일 간격을 두고 투여되는, 2회 용량의 카비랄리주맙 또는 위약을 제공받는 것으로 무작위화하였다 (3:1). 연구의 3부는 RA 환자에서의 카비랄리주맙을 평가할 것이며, 현재 진행 중이다. 1부 및 2부의 데이터는 하기에 요약되어 있다.
1.7.3.1.2 카비랄리주맙의 임상 약리학 요약
1부 및 2부에 카비랄리주맙을 제공받은 모든 36명의 대상체에서 시간 경과에 따른 전신 약물 수준을 측정함으로써 카비랄리주맙의 PK를 평가하였다. 혈청 카비랄리주맙 농도의 결정을 위해 혈액 샘플을 투여 전 및 제1 투여 후 최대 112일까지 (1부의 경우) 또는 98일까지 (2부의 경우) 다양한 시점에 수집하였다. 또한, 항-카비랄리주맙 항체의 결정을 위해 혈액 샘플을 투여 전 및 제15일부터 제85일까지 (1부의 경우) 또는 제15일부터 제99일까지 (2부의 경우) 다양한 시점에 수집하였다.
0.2, 1, 3, 및 10 mg/kg의 카비랄리주맙 단일 투여 후, 전체 클리어런스는 용량이 증가함에 따라 감소하였고, 그 범위는 38.7 내지 2.55 mL/일/kg이었다. 10 mg/kg에서 2.55 mL/일/kg의 전체 클리어런스는 전형적인 인간 IgG 모노클로날 항체에 대한 범위 내의 것이다. Cmax는 용량에 따라 비례적으로 증가하였지만, AUC는 그렇지 않았다. 14일의 간격을 두고 제공된 2회 용량 후, 1 mg/kg에서는 축적이 일어나지 않았다. 그러나, 용량을 3 mg/kg으로 증가시켰을 때에는 제1일부터 제15일까지의 AUC에 대해 제1 및 제2 용량 사이에서 평균 1.60배의 약물 축적이 관찰된 반면, 동일한 용량 수준에서 Cmax에 대해서는 최소 축적이 관찰되었다. 관찰된 PK 데이터는 단핵구/대식세포 계통 및 다른 세포 유형 상에서 발현된 CSF1R이 카비랄리주맙의 표적 매개 클리어런스에 기여하였다는 것을 시사하였다. 단핵구 및 대식세포는 생존가능성에 대해 CSF1R에 의존하기 때문에, 이들 표적 보유 세포는 카비랄리주맙 치료 후 그 개수가 감소하게 되고, 표적 매개 클리어런스가 감소된다. 일단 고용량 또는 반복 용량에서 표적 매개 클리어런스가 포화되면, 카비랄리주맙 클리어런스는 다른 인간 IgG 항체와 유사하다.
혈청 중 전체 항-카비랄리주맙 항체를 측정하는 검증된 전기화학발광 검정 (ECLA)을 사용하여 카비랄리주맙의 면역원성을 평가하였다. 검정의 검출 한계 (감도)는 39.1 ng/mL였다. 코호트 2 (1 mg/kg 단일 용량)에서 3명의 대상체는 미량의 양성 항체 역가를 가졌고, 발생률은 8.3%였다 (카비랄리주맙을 제공받은 대상체 36명 중 3명). 미량의 양성 항체 역가는 2명의 대상체에서는 제15일에, 및 1명의 대상체에서는 제57일에 최초로 관찰되었다. 2명의 대상체는 제85일 (시험 마지막 시점)에도 여전히 ADA-양성 역가를 가졌다. ADA의 존재가 카비랄리주맙 노출에 대하여 미치는 영향은, 있다고 하더라도, 동일한 용량 코호트에서의 ADA 부재 하의 대상체와 비교하였을 때 무시할 만하고, 이용가능한 데이터에 기초하였을 때 연관된 임상 후유증은 없었다.
카비랄리주맙 치료는 카비랄리주맙 치료에 대한 PD 마커로서 비전형적 CD16+ 단핵구의 용량 의존적 감소를 유도하였다. 카비랄리주맙 혈청 농도와, 비전형적 CD16+ 단핵구의 감소 사이의 관계를 분석하였고, 치료 후 72시간째부터 연구 종료시까지 수집된 데이터에 기초하였을 때, 이는 농도 의존적인 것으로 확인되었다. 혈청 중 ≥ 5 μg/mL 카비랄리주맙에서 비전형적 CD16+ 단핵구가 최대로 감소된 것으로 관찰되었다. 따라서, 대다수의 환자에서 ≥ 5 μg/mL의 최저 혈청 농도를 달성하기 위한 용량은 비전형적 CD16+ 단핵구를 최대로 감소시키기 위한 표적 용량인 것으로 예상된다. 임상 효능을 달성하기 위해 필요한 최적의 노출은 환자에서 카비랄리주맙을 사용하는 임상 시험에서 계속 연구되고 있다.
요약하면, 카비랄리주맙은 시험된 용량 범위에서 비선형 클리어런스를 나타내었다. 건강한 지원자에서 관찰된 PK 특징은 원하는 약물 노출을 유지시키기 위해서는 2주마다 1회 또는 그보다 덜 빈번하게 카비랄리주맙을 투여해야 한다는 것을 뒷받침한다.
1.7.3.1.3 카비랄리주맙의 임상 안전성 요약
카비랄리주맙을 제공받은 대상체의 총수는 1부 및 2부 둘 다 36명이었고, 각 용량 코호트당 대상체 6명씩이었다. 용량 증량 결정은 DLT의 발생률 플러스 DLT 기간 이후의 그에 기인한 AE에 기초하였다.
카비랄리주맙은 건강한 지원자에서 최대 3 mg/kg의 다중 용량에서 우수한 내약성을 보였다. 가장 흔한 카비랄리주맙 치료 관련 독성은 소양증, 안면 종창 동반 안검 부종, 피로, 및 두통이었다. 상기 사건은 1 또는 2 등급이었고, 자기 제한적이었다. AE 프로파일은 CSF1R 경로를 표적화하는 다른 화합물에서 보고된 것과 유사하다 (Cassier, 2014). 10 mg/kg에서, 모든 6명의 활성 대상체는 중간 정도의 (2 등급) 안검 부종 또는 안면 종창을 경험하였고, 일부는 손발 부종, 흐린 시각 및 체중 증가를 동반하였다. 상기 사건은 이러한 용량 수준에서 최대 3개월 지속되었고, 이는 장기간의 카비랄리주맙 노출과 일치하였다.
카비랄리주맙은 간 효소의 상승을 나타내었고, 이는 약물 투여 후 2-8주째에 최고치에 달하였고, 약물 중단 12주 후에 복귀하여 정상화되었다. CK의 정상 상한치 (ULN)의 최대 6.8배 및 LDH의 ULN의 최대 3.2배까지의 용량 의존적 상승은 1 mg/kg 이상에서 관찰되었고; AST의 ULN의 최대 2.4배까지의 상승은 3 mg/kg 이상에서 발생하였고, 더 많은 백분율의 건강한 지원자에서 용량이 증가함에 따라 발생하였고; ULN의 최대 1.2배까지의 ALT의 경미한 상승은 1명의 대상체에서 10 mg/kg에서 발생하였다. 이들 상승은 임의의 기관 부전 또는 손상에 기인한다기 보다는 쿠퍼 세포의 카비랄리주맙 매개된 억제의 작용 메카니즘에 더 크게 기인하는 것으로 생각되었고, 임상적으로 유의한 것으로는 생각되지 않았다. 건강한 지원자에서 카비랄리주맙을 먼저 1 mg/kg 체중 및 3 mg/kg 체중의 용량으로 시험하였다. 1 mg/kg으로 7명의 대상체는 단일 용량을 제공받았고, 5명의 대상체는 14일의 간격을 두고 2회 용량을 제공받았으며, 28일 DLT 윈도우에 걸쳐 추적 검사를 받았다. 3 mg/kg의 건강한 지원자 군에서는 10명의 대상체가 단일 용량을 제공받았고, 2명의 대상체는 14일의 간격을 두고 2회 용량을 제공받았으며, DLT에 대해 추적 검사를 받았다. 3mg/kg 코호트에서 단지 1명의 대상체만이 1 등급의 알칼리성 포스파타제 및 AST의 공동 증가가 있었다.
1.7.3.2 니볼루맙
1.7.3.2.1 니볼루맙의 임상 약리학 요약
니볼루맙의 단일 용량 PK를 CA209001에서 다중 종양 유형을 앓는 환자에서 평가하였고, 한편 다중 용량 PK는 현재 CA209003에서 환자에서 평가되고 있다. 또한, CA209001, CA209002, 및 CA209003으로부터의 350명의 환자로부터의 데이터를 이용하여 예비 집단 약동학적 (PPK) 모델이 개발되었다.
니볼루맙의 PK를 0.1 내지 20 mg/kg의 용량 범위에 걸쳐 단일 용량으로서 또는 2 또는 3주마다의 다중 용량으로서 투여된 환자에서 연구하였다. 909명의 환자로부터의 데이터를 사용한 PPK 분석에 기초하면, 클리어런스 (CL) (CV%)는 9.5 mL/h (49.7%)이고, 정상 상태에서의 분포의 기하 평균 부피 (Vss)는 8.0 L (30.4%)이고, 기하 평균 제거 반감기 (t1/2)는 26.7일 (101%)이다. 니볼루맙의 정상 상태 농도는 2주마다 3 mg/kg으로 투여되었을 때 12주째에 도달하였고, 전신 축적은 대략 3배였다. 니볼루맙에의 노출은 2주마다 투여되었을 때, 0.1 내지 10 mg/kg의 용량 범위에 걸쳐 용량에 비례하여 증가되었다 (Opdivo Package Insert, 2015).
909명의 환자로부터의 데이터를 사용한 집단 PK 분석에 기초하면, 니볼루맙의 클리어런스는 체중이 증가함에 따라 증가하였고, 이는 체중 기반 용량을 뒷받침한다. 집단 PK 분석은 하기 인자: 연령 (29 내지 87세), 성별, 인종, 기준선 LDH, PD-L1 발현, 종양 유형, 종양 크기, 신장애, 및 경미한 간장애가 니볼루맙의 클리어런스에는 임상적으로 어떠한 중요한 영향도 미치지 않았다는 것을 시사하였다 (Opdivo Package Insert, 2015).
1.7.3.2.2 니볼루맙의 안전성 요약
전반적으로, 니볼루맙 단독요법 뿐만 아니라 조합 요법의 안전성 프로파일은 관리가능하고, 일반적으로 완료된 임상 시험 및 진행 중인 임상 시험 간에 서로 일치하며, 최대 10 mg/kg까지 시험된 어떠한 용량에서도 MTD에 도달하지 않았다. 니볼루맙 용량 수준과 관련하여 AE의 발생률, 중증도 또는 인과관계에서 어떠한 패턴도 존재하지 않았다. 대부분의 AE는 저등급이었고 (1 등급 내지 2 등급), 관련된 고등급 (3 등급 내지 4 등급) AE는 비교적 적었다. 대부분의 고등급 사건은 nivolumab IB (Nivolumab IB, 2014)에서 제공되는 관리 알고리즘에 지시된 바와 같이, 코르티코스테로이드 또는 호르몬 대체 요법 (내분비증)의 사용에 의해 관리가능하였다.
선택된 재발성 또는 치료-불응성 악성종양을 앓는 총 39명 및 306명의 환자는 각각 완료된 1상 단일 용량 연구 (CA209001) 및 진행 중인 1상 다중 용량 연구 (CA209003)에서 치료받았다. 지금까지 CA209003으로부터의 안전성 프로파일이 CA209001에 대해 관찰된 것과 일치하기 때문에, 보다 크고 보다 최근의 연구인 CA209003으로부터의 데이터만을 하기에 제시한다.
CA209003 (n=306, NSCLC 환자 129명 포함)에서, 2013년 3월 5일 현재 데이터베이스 잠금 하에, 임의의 등급의 약물 관련 AE는 75%의 환자에서 발생하였다. 적어도 5%의 환자에서 가장 빈번하게 발생한 약물 관련 AE로는 피로 (28%), 발진 (15%), 설사 (13%), 소양증 (11%), 오심 (9%), 식욕 감퇴 (9%), 헤모글로빈 감소 (6%), 및 발열 (6%)을 포함하였다. 대부분의 사건은 저등급이었고, 3/4 등급의 약물 관련 AE는 17%의 환자에서 관찰되었다. 적어도 1%의 환자에서 발생한, 가장 흔한 3/4 등급의 약물 관련 AE는 피로 (2%), 폐장염 (1%), 설사 (1%), 복통 (1%), 저인산혈증 (1%), 및 림프구감소증 (1%)이었다. 약물 관련 SAE는 14%의 환자에서 발생하였으며: 8%는 폐장염 (1%) 및 설사 (1%)를 포함한 3/4 등급이었다. 약물 관련 AE의 스펙트럼, 빈도, 및 중증도는 일반적으로 시험된 용량 수준에 걸쳐 유사하였다. 종양 유형 (RCC, NSCLC, 전이성 거세-저항성 전립선암 [mCRPC], 결장직장암 [CRC], 및 흑색종)에 의한 안전성 데이터의 검토는 또한, 종양 유형에 걸쳐 관찰된 AE를 갖는 환자 비율에 있어서 임상적으로 유의미한 어떠한 차이도 나타내지 않았다.
앞서 "면역-관련 유해 사건" 또는 "특별 관심 유해 사건"으로 명명된, 잠재적 면역-관련 인과관계를 갖는 선택된 AE를 또한 다중 사건을 고려하여 분석하였고, 그 비율을 치료 지속기간에 대해 조정하였다. 대부분의 사건은 요법의 처음 6개월 내에 발생하였고; 누적된 또는 신규 독성은 장기간 약물 노출에 의해 관찰되지 않았다. 306명의 환자 중 19명 (6%)이 3/4 등급의 치료 관련 선택된 AE를 경험하였다. 약물 관련 AE를 보인 230명의 환자 중 52명 (23%)은 전신 글루코코르티코이드 및/또는 다른 면역억제제를 이용한 관리를 필요로 하였다. 52명 중 21명 (40%)은 독성이 해소된 후에 니볼루맙 요법을 재개한 반면, 나머지는 요법을 중단하였다.
종양 진행이 가장 흔한 사망 원인이기는 하지만, 3/4 등급 폐장염과 연관된 약물 관련 사망도 3건 존재하였다. (임의의 등급의) 폐장염이 306명의 환자 중 12명 (4%)에서 발생하였고, 3/4 등급 폐장염은 4명의 환자 (1%)에서 발생하였으며, 임상 제시는 무증상의 방사선상 이상에서부터 기침, 열, 및/또는 호흡곤란과 연관된 진행성, 미만성 폐 침윤의 범위였다. 폐장염 발생과 종양 유형, 용량 수준 또는 치료 지속기간 사이에는 어떠한 뚜렷한 관계도 관찰되지 않았다. 12명의 환자 중 9명에서, 폐장염은 치료 중단 후 및/또는 면역억제 요법 (글루코코르티코이드, 인플릭시맙, 미코페놀레이트)에 의해 가역적이었다.
다른 임상 연구로부터의 결과를 포함한, 니볼루맙의 안전성 프로파일에 관한 추가의 상세한 설명은 또한 IB 및 패키지 삽입물 (Nivolumab IB, 2014; Opdivo Package Insert, 2015)에서 이용가능하다.
1.8 전체 위험/이익 평가
CSF1R 경로를 표적화하는 다수의 약물 후보가 클리닉에서 연구되고 있다. 이들은 CSF1R에의 효능제 리간드 결합을 차단하거나, CSF1R 이량체화를 억제하는 항체, 뿐만 아니라 CSF1R의 키나제 활성을 차단하는 소분자를 포함한다. 건강한 지원자에서의 CSF1에 대한 항체 PD-0360324의 안전성, PK, 및 PD가 보고되었다 (Sadis, 2009). PD-0360324 치료 시에 나타난, 가장 유의한 치료 출현 확인사항 (간 효소 수준 증가) 및 AE (즉, 안와주위 부종)는 지금까지 카비랄리주맙에 의해 수득된 데이터와 일치한다.
RG7155 (항-이량체화 CSF1R 항체)의 임상 연구는 미만성 유형의 거대 세포 종양 (Dt-GCT)을 앓는 환자를 포함하였다. 평가가능한 7명의 환자 모두 (유럽 암 연구 및 치료 기구에 따른) FDG-PET 영상화에서 부분적인 대사 반응을 보였고, 여기서 2명의 환자는 완전한 대사 반응에 접근하였다. 7명의 환자 중 5명은 1차 평가에서 부분 반응을 달성하기 시작하였다. CSF1R 경로를 표적화하는 다른 작용제에서와 같이, 안와주위 부종이 가장 흔한 AE였다 (Ries, 2014).
CSF1은 TAM의 주요 생존 인자이며, 카비랄리주맙을 통한 CSF1R의 표적화는 TAM 매개된 면역억제를 감소시킴으로써, 면역요법에 대한 항종양 반응을 강화시킬 것이다. 카비랄리주맙에 의한 CSF1R 억제는 종양 미세환경에 대한 TAM의 영향을 제한할 수 있고, 이는 현행 암 요법에 대해 보완적일 수 있고, 이를 증강시킬 수 있다.
니볼루맙은 여러 종양 유형, 특히 이미 FDA 승인이 허여된 흑색종 및 NSCLC에 걸쳐 임상 활성을 입증하였다. 니볼루맙은 또한 관리가능한 안전성 프로파일을 입증하였다. 가장 흔한 AE로는 피로, 발진, 소양증, 설사, 및 오심을 포함하였다.
특정 CSF1R 억제제에 대한 예비 보고는 카비랄리주맙이 악성 고형 종양을 앓는 환자에 대해 유익한 치료가 될 수 있다는 것을 시사한다. 진행성 흑색종, NSCLC 및 RCC를 앓는 환자에서 니볼루맙에 의해 입증된 강건한 임상 활성은, 관리가능한 안전성 프로파일과 조합되어, 진행성 암을 앓는 환자에서의 이러한 치료에 관한 추가의 개발을 뒷받침한다.
이용가능한 임상 안전성 데이터에 기초하면, 카비랄리주맙 및 니볼루맙에 대한 독성은 중첩되지 않고 (하기 논의되는 간 효소 상승의 주목되는 예외는 존재함), 따라서 이러한 조합의 결과로서 누적 독성은 예상되지 않는다. 카비랄리주맙은 안와주위 부종과 연관이 있고, 니볼루맙에 의해서는 오직 1건의 말초 부종 사례만이 존재하였다. 추가적으로, 니볼루맙은 면역-관련 AE와 연관이 있고, 지금까지 카비랄리주맙에 의해서는 어떠한 면역-관련 AE도 없었다.
쿠퍼 세포의 감소에 기인하여 카비랄리주맙을 취한 환자에서 간 효소 (CK, AST, ALT, 및 LDH)의 일시적인 증가가 일어났고, 이는 간, 심장, 또는 골격 조직 손상의 어떠한 조직병리학적 증거와도 연관되지 않았다. 니볼루맙은 낮은 빈도로 간 독성을 유발하는 것으로 공지되어 있다. 상이한 기저 메카니즘으로 간 효소를 상승시킬 수 있는 카비랄리주맙 및 니볼루맙 조합의 잠재성으로 인해, 본 연구 동안 간의 작은 변화에 대한 임의의 증거들을 빠르게 검출하고, 그에 대해 적절히 반응할 수 있도록 위험 경감 가이드라인이 설계되었다 (별첨 E).
암 환자에 대한 미충족 의료 필요가 여전히 존재한다. 이들 2종의 분자를 뒷받침하는 강건한 비임상 및 임상 데이터, 비-중복, 면역 기반 작용 메카니즘, 및 다중 임상 연구로부터의 안전성 데이터의 현재 실체를 고려할 때, 이들 2종의 약물의 필연적인 조합은 확장된 치료 옵션을 필요로 하는 암 환자에 유익할 수 있다.
2 임상시험용 계획
2.1 연구 설계 및 지속기간
본 연구는 선택된 진행성 암을 앓는 환자에서의 단독요법으로서의, 및 니볼루맙과 조합된 카비랄리주맙의 안전성, 내약성, PK, 및 PD를 평가하는 1a 상 및 1b 상, 개방 표지, 다기관, 용량 증량 및 용량 확장 연구이다. 카비랄리주맙은 CSF1R에 대해 지시된 인간화 모노클로날 항체이고, 니볼루맙은 PD-1에 대해 지시된 완전 인간 모노클로날 항체이다. 본 연구의 조합 부문의 경우, 카비랄리주맙 및 니볼루맙은 각 14일 치료 사이클의 제1일에 제공될 것이며; 니볼루맙이 먼저 30분에 걸쳐 IV 주입으로 제공되고, 2개의 주입 사이에는 30분 휴식이 존재하고, 이어서 30분 카비랄리주맙 IV 주입이 이어질 것이다.
본 연구는 1a 상 용량 증량 및 1b 상 용량 확장을 포함할 것이다. 1a 상은 2개의 카비랄리주맙 단독요법 참조 코호트 (1aM1 및 1aM2) 및 니볼루맙과 조합된 카비랄리주맙의 3개의 용량 증량 코호트 (1aC1, 1aC2, 및 1aC3)로 이루어진다. 1b 상은 6개의 암 유형에 걸쳐 8개의 코호트 (1b1 내지 1b8)로 이루어진다. 환자는 본 연구의 1aM 상, 1aC 상, 또는 1b 상에 등록될 것이고, 2개 또는 모든 3개에는 등록되지 않을 것이다. 연구 개략도는 도 6에 제시되어 있다.
본 연구는 스크리닝 (최대 28일), 치료, 및 추적 검사/생존 추적 검사를 포함한, 3개 기간으로 이루어질 것이다.
2.1.1 스크리닝 기간
모든 스크리닝 평가는 환자가 연구 약물의 제1 주입 전에 모든 적격성 기준을 충족시키는지 확인하기 위해 등록 과정을 위한 연구 참조 매뉴얼에 따라 조사자에 의해 완료되고 검토되어야 한다. 표준 관리로 간주되지 않는, 임의의 연구 특이적 스크리닝 검사 또는 절차를 수행하기 전에 연구 참가에 대한 사전 동의서를 받아야 한다. 스크리닝 평가는 달리 명시되지 않는 한, 연구 약물의 제1 용량 전 28일 내에 수행될 것이다.
ICF에 서명한 후 및 제1 연구 약물 용량을 투여하기 전에 발생한 연구 절차 관련 AE는 이러한 기간 동안 수집될 것이다.
2.1.2 치료 기간
2.1.2.1 1a 상 단독요법 코호트 (1aM1 및 1aM2) 및 조합 용량 증량 코호트 (1aC1, 1aC2, 및 1aC3)
1a 상은 2개의 카비랄리주맙 단독요법 참조 코호트 및 3개의 니볼루맙과 조합된 카비랄리주맙의 용량 증량 코호트로 이루어지며, 최소 3명의 환자가 각 코호트에 등록된다. 1a 상 코호트에 대한 계획된 용량 수준 및 스케줄은 하기와 같다:
코호트 1aM1: 2 mg/kg 카비랄리주맙, q2w
코호트 1aM2: 4 mg/kg 카비랄리주맙, q2w
코호트 1aC1: 1 mg/kg 카비랄리주맙 + 3 mg/kg 니볼루맙, q2w
코호트 1aC2: 2 mg/kg 카비랄리주맙 + 3 mg/kg 니볼루맙, q2w
코호트 1aC3: 4 mg/kg 카비랄리주맙 + 3 mg/kg 니볼루맙, q2w
2 mg/kg 카비랄리주맙 단독요법 코호트 (1aM1) 및 1 mg/kg 카비랄리주맙 + 니볼루맙 조합 코호트 (1aC1)는, 1aM1 단독요법 코호트를 시작으로 하여 3+3 설계에 따라 먼저 순차적인 등록 순서로 병행 개시될 것이다. 이들 코호트의 환자는 28일 DLT 기간 내에 총 2회의 14일 치료 사이클 동안 치료받게 될 것이다.
4 mg/kg 카비랄리주맙 단독요법 코호트 (1aM2)는 2 mg/kg 카비랄리주맙 단독요법 코호트 (1aM1)에서의 DLT 기간을 마친 후에 시작될 것이며; 2 mg/kg 카비랄리주맙/니볼루맙 조합 코호트는 오직 1aC1 카비랄리주맙/니볼루맙 조합 및 1aM1 카비랄리주맙 단독요법 코호트 둘 다에서 DLT 기간을 마친 후에만 시작될 것이다. 4 mg/kg 카비랄리주맙/니볼루맙 조합 코호트 (1aC3)는 오직 1aC2 카비랄리주맙/니볼루맙 조합 및 1aM2 카비랄리주맙 단독요법 코호트에서 DLT 기간을 마친 후에만 시작될 것이다. 4 mg/kg 카비랄리주맙 단독요법 코호트의 결과에 의존하여, 단독요법 및 조합 요법 (예를 들어, 3 mg/kg 카비랄리주맙 단독 또는 니볼루맙과 조합된 것) 둘 다에 대하여 더 높거나 더 낮은 중간 용량 코호트가 코호트 검토 위원회의 결정에 따라 시작될 수 있다. 모든 용량 증량 결정은 DLT, 전체 안전성, 및 내약성의 평가에 기초하여 이루어질 것이다. 용량 증량 결정은 조사자와 스폰서 사이에 의견이 일치할 것이다. 각각의 새로운 용량 수준을 개시하기 전 또는 현존 용량 수준을 확장하기 전, 안전성 화상회의가 개최될 것이며, 여기서 조사자(들) 및 스폰서는 인구통계, 약물 투여, 병용 의약, 혈액학 및 혈청 화학, 및 AE를 포함하나 이에 제한되지는 않는 환자 데이터를 검토할 것이고; 용량 증량 또는 현행 용량 수준을 확장하는 것이 적절한 것으로 간주되는 것에 합의하고 이를 문서로 기록할 것이다. 안전성, PK, 및 PD 데이터 검토에 따라, 개략된 것과 상이한 용량 증량 계획 (예를 들어, 3 mg/kg의 중간 카비랄리주맙 용량 단독 또는 니볼루맙과 조합된 것)을 사용하여야 한다고 조사자(들) 및 스폰서가 일괄 동의하였다면, 이는 허용될 것이다. 안전성, PK, 및 PD 파라미터 검토는 최적의 표적 노출에 도달하도록 하기 위해 코호트에 대안적 용량 수준 또는 용량 요법 (예를 들어, 덜 빈번한 투여)을 부가한다는 결정을 통지할 수 있다.
DLT 평가 및 등록 결정은 하기 표 2의 안내를 따를 것이다:
표 2 - 1a 상 용량 증량 결정을 위한 알고리즘
Figure pct00002
용량 증량은 카비랄리주맙의 MTD 또는 계획된 최대 용량에 도달할 때까지 단독요법에서 및 조합 치료 부문에서 계속될 것이며, 최소한 3명의 환자가 각 코호트에 등록하게 될 것이다.
MTD는 28일 DLT 기간 동안에 투여된 카비랄리주맙 또는 카비랄리주맙 + 니볼루맙 조합 요법을 제공받은 환자 중 33% 미만 (6명의 환자 중 2명 미만)에서의 DLT와 연관된 최고 용량으로서 정의된다. 이는 통상적으로 추가 연구를 위해 권장되는 용량일 것이지만; 안전성, PK, 및 PD 데이터의 검토에 기초하면, RD는 MTD보다 더 낮을 수 있다. MTD에 도달하지 않았고, 평가된 최고 카비랄리주맙 용량 단독 또는 니볼루맙과 조합된 경우 우수한 내약성을 보인다면, 최대 6 mg/kg 카비랄리주맙까지 추가로 용량을 증량시키는 것이 정당한지 여부를 평가하기 위해 데이터가 검토될 것이다.
MTD가 1a 상 조합 용량 증량 동안 도달되지 않는다면, 또는 제거된 1a 상 조합 코호트에서의 후속 치료 사이클이 안전성 프로파일에 관한 추가의 견해를 제공한다면, RD는 전체 내약성, 안전성, PK, 및 PD에 기초하여 선택될 수 있다.
환자가 1aC 상에서 2회 용량의 각 연구 약물을 제공받지 못하고, 약물 관련 AE 이외의 이유 (예를 들어, 질환 진행 또는 동의 철회)로 28일 DLT 기간에 안전성 평가 (예를 들어, 안전성 실험실 및/또는 AE 보고)를 완료하지 못하였다면, 코호트가 DLT 기간 동안 평가가능한 환자를 적어도 3명 포함하도록 하기 위해 추가의 환자를 코호트에 등록시킬 것이다. 모든 이러한 논의 및 결정은 용량 증량 결정 과정의 일부로서 문서로 기록될 것이다.
28일 DLT 기간 완료 후, 1a 상 환자는 섹션 4.1.2.2의 가이드라인에 따라 연장 치료 기간에 참여할 수 있다.
2.1.2.1.1 용량 제한 독성
DLT는 최초 28일 DLT 기간 동안 발생한 연구 약물 관련 ≥ 3 등급 AE로서 정의되며 (미국 국립 암 연구소 [NCI]의 유해 사건에 대한 통상 용어 기준 [CTCAE] v4.03 사용), 단 3 등급 종양 급성악화 (공지의 또는 의심되는 종양 부위로 국재화된 국부 통증, 자극, 또는 발진으로 정의됨), 3 등급 발진, 28일 내에 1 등급 이하로 해소된 3 등급 면역-관련 유해 사건 (irAE, 하기 정의됨), 또는 일시적인 (발병 6시간 내에 해소되는) 3 등급의 주입 관련 AE는 제외된다. irAE란, 연구 약물 노출과 연관이 있고, 병인은 비공지이며, 면역 매개된 메카니즘과 일치하는 것인 임상적으로 유의한 AE로서 정의된다.
2.1.2.2 1a 상 연장 치료 기간
DLT 기간 완료시, 1aM 상 및 1aC 상 코호트로부터의 환자는 사이클 3의 제1일 (연구 제29일)에 시작되는 연장 치료 기간에 참여할 수 있다.
질환 진행, 허용되지 않는 독성, 또는 다른 치료 중단 이유까지, 1aM 상 코호트로부터의 환자는 동일한 카비랄리주맙 용량 수준으로 카비랄리주맙 단독요법을 계속해서 받을 수 있도록 허용되고, 1aC 상 코호트로부터의 환자는 동일한 용량 수준으로 니볼루맙과 조합된 카비랄리주맙을 계속해서 받을 수 있도록 허용된다.
2.1.2.3 1b 상 확장 코호트
니볼루맙과 조합된 카비랄리주맙의 안전성 및 효능을 추가로 특징화하기 위해, 1b 상에는 6종의 진행성 암 유형으로 최대 8개의 확장 코호트가 등록될 것이다. 1b 상에의 등록은 전체 안전성, 내약성, PK, 및 PD 데이터에 기초하여 코호트 검토 위원회에 의해 RD가 확인되었을 때 시작될 것이다.
2.1.3 추적 검사 기간
임상 이익 (완전 반응 [CR], 부분 반응 [PR], 또는 안정 질환 [SD])을 보였지만, 질환 진행 이외의 다른 이유로 치료를 중단한 환자는 하기 명시된 바와 같이 종양 평가 및 임의의 연구 약물 관련 AE에 대해 추적 검사를 받아야 한다. 추적 검사 기간은 치료 완료/조기 종료 방문시에 시작된다.
추적 검사 방문은 하기를 포함한다 (전체 스케줄에 대해 섹션 6 참조):
종양 평가는 12주 (±2)마다 계속될 것이다.
연구 약물 관련 AE가 해소될 때까지, 기준선으로 복귀할 때까지, 또는 치료하는 조사자의 평가에 따라 안정화될 때까지, 이들 AE의 검토는 계속될 것이다. 모든 AE는 마지막 용량 후 최소 100일 동안 또는 상기 조건 중 어느 하나가 충족될 때까지 문서로 기록될 것이다.
추적 검사 기간 동안, 환자가 국부 요법 (예를 들어, 절제, 방사선)을 받거나, 또는 새로운 전신 요법이 개시된다면, 환자는 3개월마다 생존에 대해 추적 검사받아야 한다 (섹션 4.1.4).
2.1.4 생존 추적 검사
연구 치료 철회 후 생존 추적 검사에 동의하였거나, 질환 진행으로 인해 연구 약물 치료를 중단하였거나, 또는 섹션 4.1.3에 기재된 추적 검사 방문을 중단한 환자는 3개월마다, 또는 필요에 따라 더욱 빈번하게 생존에 대하여 추적 검사를 받게 될 것이다. 생존에 대한 추적 검사는 필요한 직접 방문보다 전화상으로 수행될 수 있다.
2.1.5 연구 지속기간
연구 약물(들)을 제공받는 환자는, 조사자 의견에 따라 상기 환자가 임상 이익을 경험하는 한, 또는 방사선촬영 데이터, 생검 결과 (이용가능한 경우), 및 임상 상태의 통합 평가 후 조사자에 의해 결정된 바와 같이 질환 진행으로 인해 허용되지 않는 독성 또는 증상 악화가 있거나 또는 동의 철회가 있을 때까지 계속될 수 있다.
2.1.6 종료 규칙
2.1.6.1 1a 상에 대한 종료 규칙
28일 DLT 평가 기간 내에 임의의 용량 수준의 2명 이상의 환자가 DLT를 경험하였다면, 조사자 및 스폰서는 데이터를 검토하고, 표 2의 가이드라인을 따를 것이다 (섹션 4.1.2.1). DLT로 인해 용량 증량이 종료된다면, 종료 규칙이 적용된 용량 미만의 평가되는 용량은 MTD인 것으로 선언될 것이다.
2.1.6.2 모든 코호트에 대한 종료 규칙
약물 관련 4 또는 5 등급 독성의 관리는 유해 사건 관리 표 (별첨 E 및 F)를 따를 것이다.
스폰서는 추가 등록을 결정하기 위해 적절할 경우 코호트 검토 위원회 및 연구 조사자와 이러한 사례에 대해 논의할 것이다. IRB는 모든 사례와, 등록 지속에 관한 결정에 대해 조사자로부터 통지받게 될 것이다.
2.1.6.3 임상 악화에 대한 종료 규칙
임상 증거가 축적된다는 것은 항종양 면역 반응을 활성화시키는 작용제에 대한 객관적 반응의 출현이 수주 또는 수개월의 지연 동역학을 따를 수 있고, 특정 인덱스 병변은 퇴행하면서, 새로운 병변이 출현하거나 병변이 일부 확대되는 것과 함께 ("혼합 반응") 초기의 겉보기 질환 진행이 선행될 수 있다는 것을 나타낸다. 따라서, 다음 영상화 평가에서 진행이 확인될 때까지는 겉보기 진행을 경험한 환자는 계속해서 치료를 받도록 하는 것이 합리적이다 (섹션 5.3.8). 이들 고려사항은, 환자가 임상적으로 악화되었는지, 및 계속된 치료로부터 어떠한 이익도 받을 가능성은 없는지에 관한 임상 판단과 균형을 이루어야 한다.
이러한 악화는 조사자의 의견에 따르면, 질환 진행에 기인하고, 계속된 연구 치료로는 역전될 가능성이 없으며, 따라서 환자는 연구 치료로부터 이익을 얻을 수 없고, 보조 치료의 부가에 의해 관리될 수 없다는 것을 나타내는 임상 사건 후에 발생한 것으로 평가될 것이다. 치료 종료 결정은 스폰서의 의료 모니터 또는 피지명자와 논의하여야 한다. 조사자의 의견에 따르면, 임상 이익의 결여를 나타낼 수 있는 사건의 예로는 하기의 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
미국 동부 종양학 협력 그룹 (ECOG) 점수의 기준선으로부터 적어도 2점 증가 (예를 들어 0에서 2).
습관 변화, 예컨대 식욕 및/또는 수면 감소, 의식 변경, 및 암에 기인한 통증 관련 증상의 증가를 포함한, 활동 및 증상의 변화.
치료하는 조사자에 의해 확인된 질환 진행.
심지어 임의의 이러한 문서로 기록된 임상 사건이 부재하는 경우에도 새로운 항신생물성 요법의 개시가 환자에게 유익한 것으로 여겨진 임의의 세팅.
2.2 연구 집단
2.2.1 계획된 환자수 및 연구 기관수
대략 1a부는 30명의 환자 및 1b부는 240명의 환자 (8개의 1b 상 코호트 각각에 대하여 대략 30명씩의 환자)로; 본 연구를 위해 계획된 총 환자수는 270명으로 추정된다. 본 연구에 참여하는 연구 기관은 65 내지 70개가 될 것이다. 임의의 확장 코호트의 등록 동안, 관찰된 반응수가 그러한 적응증에 대한 표적 반응률 (예를 들어, 10%)을 달성할 가능성이 없게 한다면, 그러한 코호트에의 추가 동원은 보류되거나 종료될 수 있다.
2.2.2 모든 코호트에 대한 포함 기준
연구 진입을 위해서는 하기의 기준을 모두 충족시켜야 한다.
1. 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) v1.1에 따라, 및 바람직하게는 제1 용량의 28일 내에 수행된 컴퓨터 단층촬영 (CT)/자기 공명 영상화 (MRI)에 의해 측정가능한 질환.
2. 환자는 생검이 실시될 수 있는 적어도 1개의 종양 부위를 가져야 하고, 권장되는 치료 전, 치료 중, 및 진행 후 생검을 받을 용의가 있으며 (교모세포종 코호트의 환자는 예외); 1b 상 코호트의 환자의 경우, 진행 후 생검은 임의적이다. 생검은 각 1b 상 코호트 중의 최소 10명의 환자로부터 치료하는 기관 자체의 가이드라인에 따라 수행될 것이다.
3. 이용가능할 경우, 아카이브의 포르말린 고정된 파라핀 포매 (FFPE) 종양 물질.
4. 임의의 연구 특이적 평가 전에 IRB/IEC 승인된 ICF를 이해하고 그에 서명하였다.
5. 연령 ≥ 18세
6. ECOG 수행 상태 0 또는 1
7. 모든 연구 절차를 따를 용의가 있고, 따를 수 있다.
8. 선행 초점 방사선요법은 제1 용량의 연구 약물 투여의 적어도 2주 전에 완료되어야 한다. 연구 약물 투여 전 8주 내에 방사성제약 (스트론튬, 사마륨)은 없어야 한다.
9. 전신 마취가 필요한 선행 수술은 연구 약물 투여의 적어도 2주 전에 완료되어야 한다. 국부/경막외 마취가 필요한 수술은 연구 약물 투여의 적어도 72시간 전에 완료되어야 하고, 환자는 회복 상태여야 한다.
10. 스크리닝 실험 값은 하기 기준을 충족시켜야 한다:
혈액
a. 백혈구 (WBC) ≥ 2000개의 세포/μL
b. 호중구 ≥ 1500개의 세포/μL
c. 혈소판 ≥ 100 x 103개/μL
d. 헤모글로빈 ≥ 9.0 g/dL
혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN 또는 ≥ 40 mL/분의 크레아티닌 클리어런스 (콕크로프트/가울트 식을 사용함)
Figure pct00003
e. PT/INR ≤ 1.5 x ULN 및 PTT (aPTT) ≤ 1.5 x ULN
간
a. 간 전이의 부재 하, AST 또는 ALT ≤ 3 x ULN, 및 간 전이의 존재 하, ≤ 5 x ULN
b. 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN (길버트 증후군을 앓는 환자 제외, 이는 총 빌리루빈 < 3 mg/dL를 가져야 함)
11. 가임 여성 (WOCBP)은 스크리닝시 음성 혈청 β-인간 융모성 고나도트로핀 (β-hCG)을 가져야 하고, 치료 기간 (및 연구 약물을 제공받은 경우 치료/추적 검사) 동안 임의의 연구 약물의 제1 용량 전 적어도 28일 동안, 및 임의의 연구 약물의 마지막 용량 후 적어도 23주 동안 신뢰할 수 있는 형태의 피임법 (예를 들어, 경구 피임제, 자궁내 장치 또는 콘돔 및 살정자제의 이중 차단 방법) 사용에 동의하여야 한다. 특정 국가의 요건을 따를 것이다 (예를 들어, 영국의 경우, 가임 여성 및 남성 환자 및 임신 가능한 그의 파트너는 연구 지속기간 동안 2가지 피임 방법을 사용하여야 하며, 그 중 하나는 차단 방법이어야 함).
12. WOCBP와 성적으로 활동적인 남성은 연구 약물을 이용하는 치료 지속기간 동안 플러스 치료 완료 후 31주 동안 피임 방법(들) 지침을 따르는 것에 동의하여야 한다.
2.2.3 모든 코호트에 대한 배제 기준
하기 기준 중 임의의 것을 충족시키는 환자는 연구 진입이 배제될 것이다.
1. 현재의 임상적으로 유의한 근육 장애 (예를 들어, 근염) 또는 그의 병력, 최근 해소되지 않은 근육 손상, 또는 혈청 CK 수준을 상승시키는 것으로 공지된 임의의 상태.
2. 면역억제 용량의 전신 의약, 예컨대 스테로이드 또는 흡수성 국소 스테로이드 (용량 > 10 mg/일 프레드니손 또는 1일 등가량)는 연구 약물 투여의 적어도 2주 전에 중단하여야 하되, 종양 관련 AE 치료인 경우는 예외로 한다. 치료 2주 내에 코르티코스테로이드 (흡입용 또는 국소 스테로이드 및 부신 대체 스테로이드 용량 > 10 mg/일 프레드니손 등가량) 또는 다른 면역억제 의약을 사용하는 만성 전신 치료가 필요한 상태를 앓는 환자는 활성 자가면역 질환의 부재 하에 허용된다.
3. NYHA에 따른 > 클래스 2로의 심장 기능 감소
4. 비제어되거나 유의한 심장 장애, 예컨대 불안정형 협심증
5. 스크리닝시 ECG의 유의한 이상. 스크리닝시, 남성의 경우 QTcF > 450 msec 또는 여성의 경우 > 470 msec
6. 이전 생물학적 작용제에 대한 항-약물 항체, 중증 알레르기, 아나필락시스성, 또는 다른 주입 관련 반응의 이력
7. 트윈 20 (폴리소르베이트 20) 및 폴리소르베이트 80 함유 주입에 대한 공지된 감수성 이력
8. 정기적인 미살균 우유의 소비, 또는 기회성 세포내 감염, 예컨대 리스테리아 또는 다른 이러한 병원균에 노출될 공지된 유의한 위험
9. 연구 약물 투여의 4주 내의 감염성 질환 예방을 위한 비-종양학 백신 요법 (예를 들어, HPV 백신). 불활성화된 계절성 인플루엔자 백신은 치료 전에 및 제한 없이 요법 중에도 대상체에게 제공될 수 있다. 생 바이러스 함유 인플루엔자 백신 또는 감염성 질환에 대한 다른 임상적으로 지시된 백신접종 (즉, 뉴모박스, 바리셀라 등)은 허용될 수 있지만; 스폰서의 의료 모니터와 논의하여야 하고, 백신 투여 전 및 후에는 연구 약물 휴약 기간이 필요할 수 있다.
10. 현재 해소되지 않은 감염, 또는 조사자의 의견에 따르면 환자를 생물학적 작용제에의 노출로부터 막거나 환자 안전성에 위험이 되는 만성, 활성, 임상적으로 유의한 감염 (바이러스, 박테리아, 진균 등)의 병력
11. 스크리닝 (퀀티페론 검사) 시 잠재성 결핵 (TB)에 대해 양성 검사 또는 활성 TB의 증거
12. 말초 정맥 접근의 결여, 또는 약물 투여 또는 연구 샘플 수집을 방해하는 임의의 상태
13. 조사자의 의견에 따르면, 환자 안전성에 위험이 되거나, 연구 참여 또는 개별 환자의 결과 해석을 방해할 임의의 비제어 의학적 상태 또는 정신 장애
14. 연구 중 스타틴의 병용 사용. 그러나, 연구 약물 투여 전 3개월 넘게 스타틴을 사용하여 CK 상승 없이 안정 상태에 있는 환자는 등록이 허용될 수 있다.
15. 임신 또는 모유수유
16. 활성이거나, 공지되거나, 또는 의심되는 자가면역 질환. 제I형 당뇨병, 오직 호르몬 대체만을 필요로 하는 갑상선기능저하증, 전신 치료를 필요로 하지 않는 피부 장애 (예컨대, 백반, 건선, 또는 탈모증), 또는 외부 촉발제의 부재 하에서는 재발이 예상되지 않는 상태를 앓는 환자는 등록이 허용된다.
17. 연구 약물 투여의 제1 용량 전 28일 내 또는 본 연구 중에 또 다른 임상시험용 약물 시험에의 참여
18. 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 1&2 또는 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)에 대해 양성으로 검사된 공지된 병력
19. 급성 또는 만성 감염을 나타내는 B형 간염 바이러스 표면 항원 (HBsAg) 또는 검출가능한 C형 간염 바이러스 리보핵산 (HCV RNA)에 대한 양성 검사
20. 증후성 간질성 폐 질환 또는 염증성 폐장염
21. 비치료되거나 활성인 중추 신경계 (CNS) 또는 연수막 전이. 전이가 치료를 받았고, 연구 약물 투여의 제1 용량 전 적어도 2주 동안 환자가 신경학상 기준선으로 복귀하였다면 (CNS 치료와 관련된 잔류 징후 또는 증상 제외), 환자는 적격이다.
22. 알칼리성 포스파타제 상승 및 공동으로 상승된 ALT/AST 비에 의해 확인되는 간 경변증 및 저알부민혈증 (< 3.0 g/dL)의 증거
23. 응고병증 또는 출혈 소질의 증거
24. 크론병 및 궤양성 결장염을 포함한, 임의의 비제어 염증성 GI 질환
25. 임의의 CSF1R 경로 억제제에 대한 이전 노출
26. 연구 약물 투여의 제1 용량 전 72시간 내에 완료된 수혈
2.2.4 선택된 코호트에 대한 추가의 포함 및 배제 기준
2.2.4.1 1a 상
2.2.4.1.1 카비랄리주맙 단독요법 코호트
포함:
1. 국부 재발성 또는 전이성이고, 표준 치료 후 진행되었거나, 표준 치료에 적절하지 않는, 조직학상 또는 세포학상 확인된 고형 종양.
2.2.4.1.2 카비랄리주맙 + 니볼루맙 조합 코호트
포함:
1. 국부 재발성 또는 전이성이고, 표준 치료 후 진행되었거나, 표준 치료에 적절하지 않는, 조직학상 또는 세포학상 확인된 고형 종양.
배제
1. 임의의 PD-1 경로 표적화 약물에 대한 이전 노출
2.2.4.2 1b 상
2.2.4.2.1 코호트 1b1: NSCLC, (항-PD-1 요법 나이브, 2 또는 3차)
포함:
1. (국제 폐암 연구 협회의 흉부 종양학 병기결정 매뉴얼 버전 7에 따른) IIIB 또는 IV 기 질환을 보이고, 국부 진행성 또는 전이성 질환에 대한 다중 모드 요법 (방사선 요법, 외과적 절제 또는 최종 화학방사선) 후 재발성 또는 진행성 질환을 보이는, 조직학상 또는 세포학상 문서로 기록된 편평 또는 비-편평 NSCLC를 앓는 환자
2. 진행성 또는 전이성 질환에 대한 백금 이중-기반 화학치료 요법 동안/그 후에 질환 진행 또는 재발.
Figure pct00004
백금 이중-기반 화학치료 요법 후의 유지 요법은 별개의 치료 요법으로 간주되지 않는다.
Figure pct00005
국부 진행성 질환에 대하여 제공된 백금 함유 아주반트, 네오아주반트 또는 최종 화학방사선 요법을 받고, 요법 완료 6개월 내에 재발성 (국부 또는 전이성) 질환이 발생한 대상체는 ?격이다.
Figure pct00006
국부 진행성 질환에 대하여 제공된 백금 함유 아주반트, 네오아주반트 또는 최종 화학 방사선 요법 후 > 6개월에 재발성 질환을 보이고, 또한 재발을 치료하기 위해 제공된 백금 이중 기반 요법 동안 또는 그 후에 후속해서 진행된 대상체는 적격이다.
배제:
1. 임의의 PD-1 경로 표적화 약물에 대한 이전 노출
2.2.4.2.2 코호트 1b2: NSCLC (항-PD-1 표적화 약물에 대해 불응성)
포함
1. 국부 진행성 IIIB 기 또는 IV 기 질환을 나타내는 조직학상 또는 세포학상 문서로 기록된 NSCLC를 앓는 환자.
2. 임상 반응을 일으키지 않은 (즉, CR도 PR도 일으키지 않은) PD-1 경로 표적화 약물을 이용한 치료 동안 질환 진행의 방사선학적 증거를 보이고, 최상의 반응으로서 진행성 질환을 보인 환자.
3. 불응성인 것으로 간주되기 위해서는, 환자는 적어도 2회 용량의 임의의 PD-1 표적화 약물을 제공받은 후 어떠한 임상 반응도 보이지 않아야 한다.
배제
1. 임의의 PD-1 경로 표적화 약물에 대해 불내성.
불내성은 임의의 치료 관련 4 등급 AE, 또는 환자에 대해 허용되지 않고, 표준 대응조치에도 불구하고 지속되는 임의의 치료 관련 2 또는 3 등급 AE로서 정의된다.
2.2.4.2.3 코호트 1b3 흑색종 (항-PD-1 요법 나이브)
포함
1. 전이성 흑색종 치료를 위한 표준 요법에 대하여 불응성이거나, 불내성이거나, 또는 그를 거부하는, 미국 암 연합 위원회 (AJCC)의 병기결정 시스템에 따라 조직학상 또는 세포학상 문서로 기록된 III 기 또는 IV 기 흑색종을 앓는 환자.
2. (BRAF V600 돌연변이 양성인 경우) 적어도 1개의 BRAF 억제제 동안 또는 그 후에 질환 진행 (임상적 또는 방사선학적)의 객관적 증거
3. 국지적으로 허용되는 V600 돌연변이 상태 검사에 따라 공지된 BRAF 야생형
배제
1. 임의의 PD-1 경로 표적화 약물을 이용한 선행 요법.
2. BRAF 돌연변이체 대상체, 및 BRAF 상태가 불명확하거나 미지인 대상체는 본 연구 참여가 허용되지 않는다.
2.2.4.2.4 코호트 1b4: 흑색종 (항-PD-1 표적화 약물에 대해 불응성 또는 재발성)
포함:
1. AJCC의 병기결정 시스템에 따라 조직학상 또는 세포학상 문서로 기록된 절제불가능한 III 기 또는 IV 기 흑색종을 앓는 환자.
2. 환자는 임상 이익을 일으키지 않은 (CR, PR, 또는 SD 어떠한 것도 일으키지 않은) 체크포인트 억제제 또는 PD-1 표적화 약물을 이용한 치료 동안 질환 진행, 및 PD-1 표적화 약물을 이용한 치료를 받는 동안 최상의 반응으로서 진행성 질환, 또는 초기의 CR, PR 또는 SD 중 어느 하나의 임상 이익 후에 질환 진행의 방사선학적 증거를 보였다.
3. 불응성인 것으로 간주되기 위해, 환자는 적어도 2회 용량의 임의의 PD-1 표적화 약물을 제공받은 후 어떠한 반응도 보이지 않아야 한다.
4. (BRAF V600 돌연변이 양성인 경우) 적어도 하나의 BRAF 억제제 동안 또는 그 후에 질환 진행 (임상적 또는 방사선학적)의 객관적 증거
5. 다카르바진, BRAF 억제제 (BRAF V600 돌연변이 양성인 경우) 및/또는 이필리무맙 및 완화적 방사선요법을 포함한 선행 항암 요법은 연구 약물 투여의 적어도 3주 전에 완료되어야 한다.
6. 연구 약물의 제1 용량 전 6주 내에는 PD-1 표적화 약물을 이용한 선행 치료가 없어야 한다.
배제:
1. BRAF 돌연변이체 대상체, 및 BRAF 상태가 불명확하거나 미지인 대상체는 본 연구 참여가 허용되지 않는다.
2. 안구 흑색종.
3. 임의의 PD-1 표적화 약물에 대한 이전의 불내성
불내성은 임의의 치료 관련 4 등급 AE, 또는 환자에 대해 허용되지 않고, 표준 대응조치에도 불구하고 지속되는 임의의 치료 관련 2 또는 3 등급 AE로서 정의된다. 불내성에 대한 이유는 충분하게 문서로 기록되어야 한다.
2.2.4.2.5 코호트 1b5: 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN) (2차)
포함:
1. 조직학상 또는 세포학상 문서로 기록된 재발성 또는 전이성 SCCHN (구강, 인두, 후두)을 앓고, III 기 또는 IV 기이고, 치유 의도의 국부 요법 (화학요법 존재 또는 부재 하의 수술 또는 방사선 요법)에 쉽게 영향을 받지 않는 환자.
2. 아주반트 (즉, 수술 후 방사선과 함께), 원발성 (즉, 방사선과 함께), 재발성 또는 전이성 세팅에서 마지막 용량의 백금 요법 6개월 내에 종양 진행, 또는 재발. 백금 요법 후의 임상 진행은 가입에 대해서는 허용되는 사건이며, 이는 캘리퍼로 용이하게 측정할 수 있는 적어도 10 mm 크기의 병변 (예컨대, RECIST v1.1에 따른 표면적 피부 병변) 또는 육안으로 관찰되었고, 측정과 함께 사진으로 기록되었으며, 진행 상태로 제시된 병변의 진행으로 정의된다.
배제:
1. 비인두 및 임의의 타액선 또는 비-편평 조직학의 조직학상 확인된 재발성 또는 전이성 암종
2. 임의의 PD-1 경로 표적화 약물에 대한 이전 노출
2.2.4.2.6 코호트 1b6: 췌장암 (2차)
포함:
1. 표준 요법에 실패한 (또는 상기 요법으로 지시되지 않은) 조직학상 또는 세포학상 문서로 기록된 국부 또는 전이성 췌장 선암종.
2. 질환 진행이 문서로 기록된 상태일 경우, 국부 진행성 또는 전이성 췌장 선암종 관리를 위해 이전에 수술, 방사선 요법을 제공받았을 수 있는 환자. 모든 독성은 해소되어야 하고, 방사선 치료 마지막 분할분은 제1 연구 약물 투여의 적어도 4주 전에 완료되었다.
배제:
1. 췌장에 도세포 신생물, 신경내분비 또는 다른 원발성 종양이 있는 환자.
2. 활성 췌장염을 앓는 환자.
3. 임의의 PD-1 경로 표적화 약물에 대한 이전 노출
4. 2 등급 이상의 복수
2.2.4.2.7 코호트 1b7: 결장직장암 (3차)
포함:
1. 조직학상 또는 세포학상 문서로 기록된 결장 또는 직장 선암종.
2. 표준 요법의 마지막 투여 후에 문서로 기록된 질환 진행을 나타내거나 표준 요법에 불내성인 전이성 CRC (그리고 승인받은 요법은 플루오로피리미딘, 옥살리플라틴, 이리노테칸, 베바시주맙, 및 KRAS 야생형인 경우에는 세툭시맙 또는 파니투무맙을 포함하여야 함).
배제:
1. 임의의 PD-1 경로 표적화 약물에 대한 이전 노출
2.2.4.2.8 코호트 1b8: 악성 신경교종 (최초 재발)
포함:
1. 조직학상 또는 세포학상 문서로 기록된, 세계 보건 기구 (WHO)에 따른 진행성 IV 등급 악성 신경교종 (교모세포종 또는 신경교육종).
2. 수술, 방사선요법 및 테모졸로미드를 이용한 이전 치료
3. 신경 종양학 반응 평가 (RANO) 기준에 따라 제1 연구 약물 투여 후 21일 내에 수행된 진단 생검 또는 조영 증강 MRI에 의한 문서로 기록된 GBM의 최초 재발
4. 스테로이드 사용 중이면, 용량은 기준선 MRI 전 최소 5일 동안은 안정적이거나 감소되어야 한다.
배제:
1. 베바시주맙 또는 또 다른 VEGF- 또는 VEGFR-표적화제를 이용한 선행 치료
2. 기준선 MRI 스캔시 1 등급 초과의 CNS 출혈에 대한 최근 증거
3. 의약에 의해 적합하게 제어되지 않거나, 잠재적으로 연구 치료를 방해하지 않는 한, 생리학적/신경학적 검사시 암과 비관련된 CNS 질환 (예를 들어, 발작)의 병력 또는 증거
4. 박동조율기 또는 이식가능한 심장율동전환 제세동기 (ICD) 장치를 포함하여, 기존의 의학적 상태로 인해 두부 조영 증강 MRI를 받을 수 없는 환자
5. 교모세포종 또는 신경교육종의 1회 초과의 재발
6. 임의의 PD-1 경로 표적화 약물에 대한 이전 노출
2.3 병용 의약
임의의 연구 약물의 제1 용량의 투여 전 28일 내에 취한 모든 의약 및 연구 동안 임의의 연구 약물의 마지막 용량 후 100일까지 투여된 모든 병용 요법은 기록될 것이다.
화학요법, 생화학요법, 면역요법, 방사선, 수술, 생물학적, 및 실험적 요법을 포함한, 진행성 암을 위한 것으로 지시된 모든 선행 치료에 관한 정보는 수집될 것이다.
환자가 연구를 중단한 후에는 병용 의약 정보는 수집되지 않을 것이며, 병용 의약 사용이 연구 약물 관련 AE 또는 본 연구 중단을 초래한 AE와 연관이 있는 경우는 예외로 한다.
2.3.1 금지 및/또는 제한된 치료
(약물 관련 AE를 치료하기 위해 사용되거나, 또는 적격성 섹션에서 명시된 것이 아니라면) 하기 의약은 연구 동안 금지된다:
면역억제제.
면역억제 용량의 전신 코르티코스테로이드. 흡입용 또는 국소 스테로이드, 및 부신 대체 스테로이드 용량 > 10 mg 1일 프레드니손 등가량은 활성 자가면역 질환 부재 하에 허용된다. 스테로이드는 또한 임상적으로 지시된 바와 같이, 종양 관련 AE를 치료하는 경우에는 허용된다.
섹션 4.3.2에서 언급된 것을 제외한 백신.
고콜레스테롤혈증 치료용 스타틴. 환자가 연구 전 3개월에 걸쳐 안정한 용량을 받고 있고, 어떠한 CK 상승 없이 안정 상태에 있는 경우에만 스타틴은 허용될 것이다.
생물학적, 면역요법, 대규모 비-완화적 방사선 요법, 표준 치료 또는 임상시험용 작용제 또는 장치를 포함한 다른 요법.
2.3.2 허용되는 요법
환자의 국소, 안구, 관절내, 비강내, 및 흡입용 코르티코스테로이드 (최소 전신 흡수에 의하는 것) 사용에 대해서는 허용된다. 부신 대체 스테로이드 용량 > 10 mg 1일 프레드니손은 허용된다. (예를 들어, 조영 염료 알레르기) 예방을 위한, 또는 비-자가면역 상태 (예를 들어, 접촉 알레르겐에 의해 유발되는 지연형 과민 반응) 치료를 위한, 및 또한 종양 관련 AE의 치료를 위한 단기간 (3주 미만) 코스의 코르티코스테로이드는 허용된다.
연구 약물 투여의 제1 용량 전에 개시되었다면, 질환 관련 증상의 병용 완화 및 보조 관리 (비스포스포네이트 및 RANK-L 억제제 포함)는 허용된다. 필요할 경우, 수혈은 허용된다.
불활성화된 계절성 인플루엔자 백신은 제한 없이 요법 중에도 대상체에게 제공될 수 있다. 생 바이러스 함유 인플루엔자 백신 또는 감염성 질환에 대한 다른 임상적으로 지시된 백신접종 (즉, 뉴모박스, 바리셀라 등)은 허용될 수 있지만; 스폰서의 의료 모니터와 논의하여야 하고, 백신 투여 전 및 후에는 연구 약물 휴약 기간이 필요할 수 있다.
환자가 연구 전 3개월에 걸쳐 안정한 용량을 받고 있고, 어떠한 CK 상승 없이 안정 상태에 있는 경우에만 스타틴의 병용 사용은 허용될 것이다.
최초의 카비랄리주맙 및 니볼루맙 용량을 위해 상용 예비투약은 투여되지 않을 것이다. 환자에서 오심, 구토, 또는 다른 주입 관련 AE가 발생한다면, 환자에게 조사자의 재량대로 연구 약물의 후속 주입 전에 항구토제, 스테로이드, 또는 항히스타민제를 예비투약할 수 있다. 치료는 기관의 표준 관례에 따라 투여될 것이며, 환자의 CRF 상에 입력되어야 한다.
2.4 연구 약물을 이용한 임의의 치료 이후의 환자 중단
환자는 하기 이유 중 임의의 것에 대해서는 연구 약물을 중단하여야 한다:
사전 동의 철회 (어떠한 이유에서건 철회하고자 하는 환자의 결정).
조사자의 의견에 따르면, 계속해서 연구에 참여하는 것이 환자에게 최고로 이익이 되는 것은 아님을 나타내는 임의의 임상적으로 유의한 AE, 비정상적 실험실 검사 결과 또는 병발 질병
금지된 병용 의약이 필요한 환자
임신
스폰서에 의한 연구 종료
투옥 상태에 있거나, 또는 정신병 또는 신체 장애 (예를 들어, 감염성 질환) 치료를 위해 비자발적으로 감금 상태에 있는, 자유롭게 승낙할 수 있는 능력의 상실.
활성 연구 요법을 받는 동안 문서로 기록된 질환 진행 또는 임상 악화
환자의 비-준수
연구 치료를 중단한 모든 환자는 섹션 6에 요약된 바와 같은 프로토콜 명시된 추적 검사 절차를 준수하여야 한다. 환자가 모든 연구 절차에 대한 동의를 철회한 경우, 또는 자유롭게 동의할 수 있는 능력을 상실한 경우 (즉, 투옥 상태이거나, 또는 정신병 또는 신체 장애 치료를 위해 비자발적으로 감금 상태에 있는 경우), 본 요건에 대하여 유일하게 제외된다.
환자가 연구 완료 이전에 철회하였다면, 철회 이유를 적절한 CRF 상에 입력하여야 한다. 카비랄리주맙 및/또는 니볼루맙 중단일 및 그 이유는 문서로 기록될 것이며, 조사자는 치료 완료/조기 종료 방문 절차를 수행하도록 모든 노력을 기울여야 한다. 환자는 카비랄리주맙의 마지막 용량 후 100일 동안 안전성에 대해 추적 검사를 받게 될 것이며, 현재 SAE가 있는 환자는 해소되거나 안정화될 때까지 추적 검사를 받게 될 것이다.
2.5 치료 후 추적 검사
임상 이익 (즉, CR, PR 또는 SD)은 계속 받으면서도 치료를 중단한 환자는 동의를 철회하지 않았다면, 반응 지속기간을 결정하는 프로토콜에 따라 추적 검사 종양 스캔을 받아야 한다.
3 연구 약물
본 연구에서 둘 다의 연구 약물, 카비랄리주맙 및 니볼루맙은 임상시험용 [의료] 제품 (IP/IMP)으로 간주된다. 카비랄리주맙 및 니볼루맙에 대한 제품 설명은 하기 표 3 및 표 4에 기재되어 있다:
Figure pct00007
Figure pct00008
3.1 임상시험용 제품
일부 지역에서 임상시험용 의약품으로도 공지된 임상시험용 제품이란, 임상 연구에서 시험되거나 참조로 사용되는 제약 형태의 활성 물질 또는 위약으로 정의되며, 이미 시판 허가는 받았지만, 허가받은 형태와는 다르게 사용 또는 어셈블리되거나 (제제화 또는 패키지화), 또는 허가받지 않은 적응증에 대해 사용되거나, 또는 허가받은 형태에 관한 추가 정보를 얻기 위해 사용되는 경우의 제품을 포함한다. 본 프로토콜에서 임상시험용 제품은 카비랄리주맙 및 니볼루맙이다.
3.2 연구 약물 투여 및 용량 변형
3.2.1 투여
조합 요법을 위해, 니볼루맙이 항상 먼저 30분 IV 주입으로 투여되고, 2개의 주입 사이에는 30분 휴식이 존재하고, 이어서 카비랄리주맙 30분 주입이 이어져야 한다. 환자는 이전 용량으로부터 12일 이상 후에 투여받을 수 있다.
4 mg/kg 단독요법 코호트 (1aM2) 및 조합 용량 증량 코호트 1aC2 및 1aC3의 경우, 각 코호트에서 제1 환자와 제2 환자 사이의 용량 간격은 안전성 모니터링을 위해 적어도 24시간이어야 한다.
투여 계산은 제1 용량의 연구 약물 투여 전 사이클 1 제1일에 평가된 체중에 기초하여 이루어져야 한다. 환자 체중이 이전 용량을 계산하는 데 사용된 체중의 10% 이내라면 후속 용량을 다시 계산할 필요는 없다. 모든 용량은 가장 가까운 밀리그램 값으로 반올림하여야 한다.
환자는 연구 약물 투여 동안 주입 반응에 대하여 주의 깊게 모니터링되어야 한다. 급성 주입 반응이 관찰될 경우, 환자는 섹션 5.3.10 및 별첨 E 및 F의 가이드라인에 따라 관리되어야 한다.
연구 약물의 용량은 환자가 치료에 대하여 얼마나 우수한 내약성을 보이는지에 따라 정지되거나, 지연되거나, 중단될 수 있다.
모든 바이알은 오직 단일 사용을 위한 것이다. 추가로, 연구 약물 제조 및 투여에 관한 지침은 파마시 매뉴얼(Pharmacy Manual)에 제공될 것이다.
3.2.1.1 니볼루맙 투여
조합 요법 코호트의 환자는 각 14일 치료 사이클의 제1일에 먼저 30분 IV 주입으로서 3 mg/kg의 용량으로 니볼루맙 주입을 받게 될 것이다.
니볼루맙의 용량 증량 또는 감소는 허용되지 않을 것이다. 환자는 이전 용량으로부터 12일 이상 후에 투여받을 수 있다. 제1 사이클에서 니볼루맙에 대해 예비투약은 권장되지 않는다. 제조 및 취급 지침에 대해서는 [Nivolumab IB]를 참조한다.
3.2.1.2 카비랄리주맙 투여
조합 요법 코호트의 환자의 경우, 카비랄리주맙 주입은 각 14일 치료 사이클의 제1일에 30분 IV 주입으로서 니볼루맙 주입 종료의 30분 후에 투여될 것이다. 단독요법 코호트의 환자의 경우, 카비랄리주맙 주입은 각 14일 치료 사이클의 제1일에 30분 IV 주입으로서 임의의 시점에서 개시될 수 있다.
카비랄리주맙 투여는 치료 기간 동안 관찰된 독성에 기초하여 변형될 수 있다. 필요할 경우, 용량은 독성 변형 표 (별첨 E 및 F)에 기초하여 조정될 것이다.
연구 약사 (또는 다른 담당자)가 투여용 용액을 제조할 것이다. 환자 체중에 기초하여 바이알 개수를 계산한 후, 연구 약물 제품을 0.9% 염화나트륨 주사, USP로 희석시킬 것이다. 제조된 카비랄리주맙은 제조 후 6시간 내에 (주위 온도) 투여되어야 한다. 카비랄리주맙 주입을 위한 IV 투여 셋업은 0.22 μm 인라인 필터 또는 0.22 μm 시린지 필터를 함유하여야 한다. 카비랄리주맙은 말초 정맥 또는 중심 정맥 카테터를 통해 30분 (± 5분) IV 주입으로서 의료적 감독 하에 투여될 것이다. 카비랄리주맙 주입 및 폴리비닐 클로라이드 (PVC), 에틸렌/프로필렌 IV 성분, 또는 유리병 사이에는 어떠한 비상용성도 관찰되지 않았다.
3.2.2 카비랄리주맙 및 니볼루맙에 대한 용량 지연
단독요법에서 카비랄리주맙 또는 조합 요법에서 카비랄리주맙/니볼루맙의 투여는 하기 경우에 지연되어야 한다:
임의의 3 등급 피로가 다음 치료 방문 전에 1 등급 또는 기준선으로 해소되지 않은 경우.
프로토콜 또는 유해 사건 관리표에 임상적으로 지시되거나 명시되지 않은 한, 임의의 2 또는 3 등급의 약물 관련 실험실 이상은 용량 지연을 필요로 하지 않을 것이다. 필요할 경우, 스폰서의 의료 모니터 또는 피지명자와 논의한다.
모든 다른 AE에 대한 용량 지연 또는 변형의 경우, 별첨 E의 AE 관리표를 참조한다.
카비랄리주맙 또는 카비랄리주맙 + 니볼루맙의 용량 지연을 필요로 하는 환자는 임상적으로 지시된다면 매주 또는 그보다 더욱 빈번하게 재평가받아야 하고, 재-치료 기준을 충족시켰을 때, 연구 약물 투여를 재개한다.
환자가 카비랄리주맙, 또는 니볼루맙, 또는 둘 다의 연구 약물에 대해 주입 반응을 경험하였다면, 주입 반응은 섹션 5.3.10 및 별첨 E 및 F의 주입 반응 치료 가이드라인에 따라 치료되어야 한다.
3.2.3 카비랄리주맙 및 니볼루맙을 이용한 치료 재개 기준
별첨 E 및 F의 AE 관리표에 표시된 바와 같이 약물 관련 AE(들)가 ≤ 1 등급 또는 기준선으로 해소되었을 때, 환자는 카비랄리주맙 또는 카비랄리주맙 + 니볼루맙을 이용한 치료를 재개할 수 있다.
3.2.4 카비랄리주맙 용량 감소
1a 상에서 DLT 기간 이후에 장기간 치료 중인 환자의 경우, 또는 별첨 E 및 F의 적절한 AE 관리표의 가이드라인에 따라 1b 상의 임의의 환자의 경우, 카비랄리주맙에 대한 용량 감소가 허용될 수 있다. 이들 가이드라인에 포함되지 않는 용량 감소 또는 정지가 조사자에 의해 고려되고 있다면, 이는 스폰서, 또는 피지명자와의 논의 및 그에 의한 승인을 필요로 할 것이다.
3.2.5 카비랄리주맙 및 니볼루맙에 대한 용량 중단 기준
단독요법에서의 카비랄리주맙 또는 니볼루맙과 조합된 카비랄리주맙의 치료는 하기의 경우 영구적으로 중단되어야 한다:
국소 요법에 반응하지 않고, 2차 재치료 기간 이내에 1 등급으로 개선되지 않거나, 또는 전신 치료를 필요로 하는, 임의의 2 등급의 약물 관련 포도막염, 눈 통증 또는 흐린 시각.
요법 중단 및 재-개시를 필요로 하는 임의의 3 등급 이상의 주입 관련 반응 및 과민성은 스폰서의 의료 모니터 또는 피지명자와의 상담을 필요로 할 것이다.
약물 관련 포도막염, 폐장염, 저산소증, 기관지연축, 및 내분비증을 포함한, 임의의 3 등급 비-피부, 약물 관련 AE가 > 7일 지속되는 경우, 여기서 하기 경우는 예외로 한다:
오직 생리학적 호르몬 대체만으로도 적합하게 제어되는 3 등급의 약물 관련 내분비증은 중단을 필요로 하지 않는다.
3 등급의 약물 관련 실험실 이상은 치료 중단을 필요로 하지 않고, 예외적으로:
> 7일 또는 ≥ 2 등급 출혈과 연관된 3 등급 약물 관련 혈소판감소증은 중단이 필요하다.
하기 기준을 충족시키는 임의의 약물 관련 간 기능 검사 (LFT) 이상은 중단이 필요하다:
AST 또는 ALT 10 x ULN
총 빌리루빈 > 3 x ULN (> 5 x ULN, 공동 간 전이 발생)
알칼리성 포스파타제의 공동 증가 없이, AST 또는 ALT > 3 x ULN 및 총 빌리루빈 > 2 x ULN
임의의 4 등급의 약물 관련 AE 또는 실험실 이상, 예외적으로 하기 사건은 중단을 필요로 하지 않는다:
4 등급 호중구감소증 ≤ 7일
4 등급 림프구감소증 또는 백혈구감소증 ≤ 7일
췌장염 증상 또는 임상 징후와 연관이 없는 단리된 4 등급 아밀라제 또는 리파제 이상. 스폰서의 의료 모니터는 4 등급 아밀라제 또는 리파제 이상에 대해 상의하여야 한다.
임상 후유증과 연관이 없고, 그의 발생 72시간 내의 보충/적절한 관리와 상관관계가 있는 단리된 4 등급 전해질 불균형/이상
각각 생리학적 호르몬 대체 (코르티코스테로이드, 갑상선 호르몬) 또는 글루코스 제어제로 해소되거나 적합하게 제어되는 4 등급의 약물 관련 내분비병증 AE, 예컨대 부신 기능부전, 부신피질자극 호르몬 (ACTH) 결핍, 갑상선기능항진증 또는 갑상선기능저하증, 또는 글루코스 불내성은 스폰서의 의료 모니터와의 논의 및 그로부터의 승인 후 중단할 필요가 없을 수 있다.
이전 용량으로부터 > 6주 지속되는 투여 지연을 야기하는 임의의 사건은 중단을 필요로 하되, 하기 경우는 예외로 한다:
약물 관련 유해 사건 관리를 위해 연장된 스테로이드 점감을 허용하는 투여 지연은 허용된다. 투여 지연이 이전 용량으로부터 > 6주 지속된 환자에서 치료를 재-개시하기 전에, 스폰서의 의료 모니터 상담이 이루어져야 한다. 비록 투여가 지연된 경우라도, 프로토콜에 따라 종양 평가는 계속되어야 한다. 안전성 평가를 위한 주기적인 연구 방문 및 실험실 연구 또한 프로토콜에 따라, 또는 이러한 투여 지연 동안 임상적으로 지시된다면 더욱 빈번하게, 또는 조사자의 재량에 따라 계속되어야 한다.
스폰서의 의료 모니터의 승인이 있다면, 비-약물 관련 이유로 발생하는, 이전 용량으로부터 > 6주 지속되는 투여 지연은 허용될 수 있다. 투여 지연이 > 6주 지속된 환자에서 치료를 재-개시하기 전에, 스폰서의 의료 모니터 상담이 이루어져야 한다. 비록 투여가 지연된 경우라도, 8주마다 프로토콜에 따라 종양 평가는 계속되어야 한다. 안전성 평가를 위한 주기적인 연구 방문 및 실험실 연구 또한 프로토콜에 따라, 또는 이러한 투여 지연 동안 임상적으로 지시된다면 더욱 빈번하게, 또는 조사자의 재량에 따라 계속되어야 한다.
조사자 판단으로, 카비랄리주맙 및/또는 니볼루맙 투여를 계속한 환자에게 실질적인 임상 위험을 제시하는 임의의 AE, 실험실 이상, 또는 병발 질병
임의의 3 등급 이상의 신경학적 독성
스폰서의 의료 모니터의 승인이 없다면, 2회의 용량 누락을 필요로 하는 임의의 3 등급 이상의 안와주위 부종 및 지속적인 2 등급 안와주위 부종
일상 활동을 방해하는 임의의 3 등급 이상의 약물 관련 설사 또는 결장염.
임의의 3 등급 또는 4 등급 피부 독성
임의의 3 등급 이상의 포도막염
중단을 필요로 하는 유해 사건의 인과관계가 조합 요법의 연구 약물 중 하나로 인한 것으로 확인되는 경우, 다른 약물은 하기 시나리오 하에 프로토콜 스케줄에 따라 계속될 수 있다:
치료 변형표에 기초한 유해 사건의 적시 해소
임상 이익은 조사자의 평가에 기초하여 대상체에 의해 제시된다
3.2.6 카비랄리주맙 및 니볼루맙의 주입 지연 및 용량 누락
스케줄에 따른 방문 시에 주입을 투여할 수 없는 경우, 가능한 빨리 투여되어야 한다. 1 내지 3일 지연되는 경우, 원래의 스케줄에 따른 방문 시의 절차로 수행되어야 한다. 3일 초과로 지연되는 경우, 다음 방문 시의 절차로 수행되어야 하고, 후속 방문은 2주 투여 간격을 따르도록 재설정될 것이다 (원래의 스케줄에 따른 방문 시의 주입은 용량 누락으로 간주될 것임). 2회의 치료 사이클 사이의 시간은 12일 이상이어야 한다.
환자는 최대 2회 연속 용량을 누락할 수 있고 (용량 사이 최대 6주), 사건이 치료 정지 6주 내에 기준선 또는 ≤ 1 등급으로 복귀한다면, 연구 약물을 재개할 수 있다. 스폰서가 허용하지 않는다면, AE로 인해 6주 초과로 추가의 투여를 누락시키는 것은 연구로부터 환자의 중단을 필요로 할 것이다. 환자는 연구 참여 과정에서 용량을 누락할 수 있으며, 이는 스케줄에 따른 휴가 또는 필요할 경우 다른 개인적 이유 동안의 용량 누락을 포함하지만, 스폰서의 의료 모니터의 승인이 없다면 순차적으로 2회 이하의 용량의 용량 누락을 포함한다.
3.2.7 카비랄리주맙 및 니볼루맙에 의한 환자내 용량 증량
니볼루맙 또는 카비랄리주맙에 대한 환자내 용량 증량은 허용되지 않는다.
3.2.8 카비랄리주맙 및 니볼루맙에 의한 질환 진행 이후의 치료
축적된 증거는, 면역요법으로 치료받은 환자 중 소수는 진행성 질환의 초기 증거에도 불구하고 임상 이익을 얻을 수 있다는 것을 나타낸다 (Wolchok, 2009).
카비랄리주맙 및 니볼루맙으로 치료받은 환자는 하기 기준을 충족시키는 한, 조사자의 평가에 따라, 초기의 RECIST v1.1 정의된 진행성 질환 이후에 카비랄리주맙 및 니볼루맙 치료를 계속 진행하는 것이 허용될 것이다:
질환 진행 이후에 치료될 환자는 연구 약물을 계속 받기 전에 ICF를 검토하고 서명하여야 한다
조사자-평가된 임상 이익, 및 빠른 질환 진행을 갖지 않는 경우
연구 약물 내성
안정한 수행 상태
진행 이후의 치료는 질환 진행의 중증 합병증 (예를 들어, CNS 전이)을 예방하기 위해 임박한 개입을 지연시키지 않을 것이다
종양 크기 축소가 있는지 또는 진행성 질환이 계속되는지 여부를 결정하기 위해 초기의 조사자 평가 진행의 대략 8주 후에 방사선학적 평가/스캔을 수행하여야 한다. 임상 이익의 평가는 환자가 임상적으로 악화되고 있는지 및 카비랄리주맙 및 니볼루맙을 이용하는 계속된 치료로부터 어떠한 이익도 얻을 가능성은 없는지 여부에 관한 임상적 판단과 균형을 이루어야 한다.
카비랄리주맙 및 니볼루맙 환자가 계속되는 치료에 의해 임상 이익을 계속해서 달성하는 것으로 조사자가 감지하였다면, 환자는 시험에서 유지되어야 하고, 프로토콜에 따른 시간 및 사건 스케줄에 따라서 계속 모니터링을 받아야 한다.
진행 이후에 니볼루맙 연구 요법이 계속된 환자의 경우, 추가 진행은 초기 진행 시점으로부터 종양 부담이 추가로 10% 증가한 것으로 정의된다. 이는 초기 진행 시점과 비교하여, 새로운 측정가능한 병변의 직경 및/또는 모든 표적 병변의 직경의 총합의 증가를 포함한다. 추가 진행이 문서로 기록된 경우에는 카비랄리주맙 및 니볼루맙 치료는 영구적으로 중단되어야 한다.
새로운 병변에 대한 평가는 RECIST v1.1 (별첨 G)의 가이드라인에 따를 것이다.
3.2.9 면역-종양학 작용제에 대한 용량 변형 알고리즘
면역-종양학 작용제는 다른 치료제 부류에 의해 유발되는 AE와 비교하였을 때, 중증도 및 지속기간이 상이할 수 있는 AE와 연관된다. 카비랄리주맙 및 니볼루맙은 본 프로토콜에서 면역-종양학 작용제로 간주된다. 면역-종양학 작용제와 연관된 AE의 조기 인식 및 관리는 중증 독성을 경감시킬 수 있다. 관리 알고리즘은 조사자가 하기 AE 부류를 평가하고 관리하는 데 도움이 되도록 개발되었다:
위장
신장
폐
간
내분비병증
피부
신경학상
주입 반응
안와주위 부종
포도막염
3.2.10 카비랄리주맙 및 니볼루맙 관련 주입 반응의 치료
카비랄리주맙 및 니볼루맙은 주입 또는 과민 반응을 유도할 수 있다. 이러한 반응이 발생한다면, 이는 열, 오한, 경직, 두통, 발진, 소양증, 관절통, 저혈압 또는 고혈압, 기관지연축, 또는 다른 증상으로 나타날 수 있다.
주입 반응은 CTCAE v4.03 가이드라인에 따라 등급화되어야 한다. 임의의 3 등급 또는 4 등급 주입 반응은 연구 의료 모니터에게 24시간 내에 보고되어야 하고, 기준을 충족시킨다면 SAE로 보고되어야 한다.
니볼루맙 주입이 먼저 투여되고, 2개의 주입 사이에는 30분 휴식이 존재하고, 이어서 카비랄리주맙 30분 주입이 이어질 것이다. 주입 반응이 카비랄리주맙, 니볼루맙, 또는 둘 다의 연구 약물에 기인하는 것인지 여부는 불분명할 수 있다. 따라서, (어느 하나의 연구 약물에 기인하는 주입 반응에 대하여 가장 보존적인 치료에 기초한) 한 세트의 치료 권장사항이 하기 제공되고, 이는 적절하게는 임상 판단, 국부 치료 표준 및 가이드라인, 및/또는 특정 증상에 기초하여 변형될 수 있다:
1 등급 증상인 경우: (경도의 반응 [예를 들어, 경도의 소양증, 홍조, 발진을 포함한 국재화된 피부 반응]은 주입률 감소를 필요로 하고; 개입이 지시될 수 있다).
증상이 회복될 때까지, 연구 약물 주입률을 감소시킨다.
증상이 해소될 때까지 병상에서 유지시키고 환자의 활력 징후를 모니터링한다. 치료하는 의사의 재량에 따라 디펜히드라민 50 mg을 투여할 수 있다.
증상이 해소되었을 때, 원래의 주입률로 주입을 다시 시작한다.
니볼루맙에 의해 환자가 주입 반응을 보일 경우, 주입 반응이 3시간 내에 해소된다면 (예방적 의약 없이) 카비랄리주맙을 제공할 수 있다. 스케줄상의 목적으로, 카비랄리주맙 주입을 다음날 제공할 수 있다. 예방적 사전-주입 의약은 모든 후속 니볼루맙 주입 전에 제공되어야 한다.
카비랄리주맙에 의해 환자가 주입 반응을 보일 경우, 예방적 사전-주입 의약은 모든 후속 카비랄리주맙 및 니볼루맙 주입 전에 제공되어야 한다.
하기 예방적 사전-주입 의약은 추후의 카비랄리주맙 및 니볼루맙 주입 전에 이루어지도록 권장된다: 추가 연구 약물 투여의 적어도 30분 전 디펜히드라민 50 mg (또는 등가량) 및/또는 파라세타몰 (아세트아미노펜) 325 내지 1000 mg.
2 등급인 경우: (중간 정도의 반응 [즉, 상기 (경도의 증상) 또는 하기 (중증 증상) 열거된 것 이외의 임의의 증상, 예컨대 전신 소양증, 홍조, 발진, 호흡곤란, 수축기 혈압이 > 80 mmHg인 저혈압]은 주입 정지를 필요로 하지만, 대증적 치료 [예를 들어, 항히스타민제, 비스테로이드성 항염증 약물, 마약, 코르티코스테로이드, IV 주사액]에 대하여 즉각적으로 반응하고; ≤ 24시간 동안 예방적 사전-주입 의약이 지시됨).
연구 약물 주입을 정지한다.
생리 염수의 IV 주입을 시작하고, 환자를 디펜히드라민 50 mg IV (또는 등가량) 및/또는 파라세타몰 (아세트아미노펜) 325 내지 1000 mg으로 치료한다.
증상이 해소될 때까지 병상에서 유지시키고 환자의 활력 징후를 모니터링한다. 치료하는 의사의 재량에 따라 코르티코스테로이드 요법을 투여할 수 있다.
증상이 해소되었을 때, 원래 주입률의 50%로 주입을 다시 시작하고; 30분 후 추가의 합병증이 발생하지 않는다면, 주입률을 원래 주입률의 100%까지 증가시킬 수 있다.
환자를 면밀히 모니터링한다. 증상이 재발하면, 주입을 즉시 중단하고; 해당 방문시에는 추가 연구 약물은 투여하지 않을 것이다. 디펜히드라민 50 mg IV를 투여하고, 증상이 해소될 때까지 병상에서 유지시키고, 환자를 모니터링한다.
니볼루맙 주입으로 환자가 주입 반응을 보일 경우, 주입 반응이 3시간 내에 해소된다면 (예방적 의약 없이) 카비랄리주맙 주입을 제공할 수 있다. 스케줄상의 목적으로, 카비랄리주맙 주입을 다음날 제공할 수 있다. 예방적 사전-주입 의약은 모든 후속 니볼루맙 주입 전에 제공되어야 한다.
카비랄리주맙에 의해 환자가 주입 반응을 보일 경우, 예방적 사전-주입 의약은 모든 후속 카비랄리주맙 및 니볼루맙 주입 전에 제공되어야 한다.
하기 예방적 사전-주입 의약은 추후의 카비랄리주맙 및 니볼루맙 주입 전에 이루어지도록 권장된다: 추가 연구 약물 투여의 적어도 30분 전 디펜히드라민 50 mg (또는 등가량) 및/또는 파라세타몰 (아세트아미노펜) 325 내지 1000 mg이 투여되어야 한다. 필요한 경우, 코르티코스테로이드 (최대 25 mg의 솔루코르테프(SoluCortef) 또는 등가량)가 사용될 수 있다.
연구 약물 주입량은 기록하여야 한다.
3 등급 또는 4 등급 증상인 경우: (중증 반응, 예컨대, 기관지연축, 전신 두드러기, 수축기 혈압 < 80 mmHg, 또는 혈관부종; 대증적 의약에 반응하는 데 6시간 이상이 필요하고/거나 주입 중단이 필요한, 증상이 장기화된 것을 포함하는 3 등급 증상; 초기 개선 후 증상의 재발; 다른 임상 후유증, 예컨대, 신장애, 폐 침윤에 대해 지시된 입원; 4 등급: 생명 위협; 승압제 또는 환기 보조 지시).
연구 약물 주입을 즉시 중단한다. 추가 연구 약물은 투여하지 않을 것이다. 연구 약물 주입량은 CRF 상에 기록하여야 한다.
생리 염수의 IV 주입을 시작하고, 하기와 같이 환자를 치료한다: 기관지확장제, 피하 투여용인 경우, 에피네프린 0.2 내지 1.0 mg의 1:1,000 용액, 또는 IV 투여를 위해 천천히 주사되는 경우, 0.1 내지 0.25 mg의 1:10,000 용액, 및/또는 필요에 따라, 메틸프레드니솔론 100 mg IV (또는 등가량)와 함께 디펜히드라민 50 mg IV를 권장한다.
증상이 회복될 때까지 병상에서 유지시키고 환자의 활력 징후를 모니터링한다.
증상이 재발하지 않을 것이라고 조사자가 납득할 수 있을 때까지 환자를 모니터링하여야 한다.
조사자는 아나필락시스 치료를 위해 그의 기관의 가이드라인을 따라야 한다.
이후 발생 과민성 증상인 경우 (예를 들어, 치료 후 1주 내에 국재화된 또는 전신 소양증의 출현), 대증적 치료 (예를 들어, 경구 항히스타민제, 또는 코르티코스테로이드)가 제공될 수 있다.
3.3 환자 식별 부여 방법
환자는 사전 동의서를 제공할 수 있어야 하고, 모든 적격성 기준을 충족시켜야 한다. 포함 또는 배제 기준의 면제는 본 연구에 등록된 임의의 환자에 대한 스폰서 또는 그의 피지명자에 의해 승인되지 않을 것이다. 환자 등록 전에, 모든 적격성 기준을 만족시켜야 한다.
연구의 1a 상에 대해 자격이 있는 환자는 하기와 같이 등록하게 될 것이다:
1aM1 상 단독요법 코호트의 3명의 환자는 28일 DLT 기간 동안 14일마다 먼저 2 mg/kg 카비랄리주맙으로 치료를 받는 것으로 등록될 것이다.
일단 상기 단독요법 코호트가 완전히 등록되면, 28일 DLT 기간 동안 14일마다 3 mg/kg 니볼루맙과 조합하여 1mg/kg 카비랄리주맙으로 치료를 받을, 3명의 새로운 환자의 코호트 (1aC1)가 등록될 것이다.
4 mg/kg 카비랄리주맙 단독요법 코호트 (1aM2)로의 용량 증량은, 일단 2 mg/kg 카비랄리주맙 단독요법 코호트 (1aM1)에서의 DLT 기간을 마친 후에 진행될 것이다.
니볼루맙과 조합된 카비랄리주맙의 용량 수준을 증가시키는 용량 증량은 카비랄리주맙 단독요법 또는 니볼루맙과 조합된 카비랄리주맙 코호트에서 DLT가 관찰될 때까지, 참여한 조사자 및 스폰서의 의료 모니터 사이의 논의 및 동의 후에 진행될 것이다.
1b 상에서, 코호트당 대략 30명의 환자가 등록될 것이다. 등록은 모든 코호트에 대해 병행하여 시작될 것이며, 등록 목표에 도달할 때까지 계속될 것이다. 일단 코호트가 충원되면, 추가 등록은 충원되지 못한 코호트(들)로 한정될 것이다. 본 연구의 1b 상 부문에 대략적으로 총 240명의 환자가 등록될 것이다.
비-자격인정 확인사항이 오류인 것으로 간주되거나, 또는 중대한 확인사항이 반복 시험시 적격성 기준을 충족시킬 가능성이 있는 경우, 조사자는 등록 전에 자격인정 실험실 시험 및 활력/ECG를 반복할 수 있다.
3.4 맹검/비맹검
이는 개방 표지 연구이며, 본 연구 동안 환자의 맹검 또는 비맹검은 없을 것이다.
4 연구 평가 및 절차
4.1 평가 스케줄
평가 스케줄 표를 별첨 A, B, 및 C로서 프로토콜에 첨부한다.
4.2 방문에 의한 연구 절차
4.2.1 1a 상 단독요법
4.2.1.1 스크리닝 기간 (제-28일에서 제0일)
본 연구에 참여하는 것으로 완전하게 동의한 환자는 (달리 언급되지 않는 한) 제1 카비랄리주맙 주입의 투여 전 28일 (4주) 내에 스크리닝 평가를 받게 될 것이다. 환자가 모든 포함 기준을 충족시키고, 임의의 배제 기준을 위배하지 않는지 결정하기 위해, 하기 절차를 수행할 것이다 (별첨 A):
임의의 연구 특이적 절차 전에, 서명한 사전 동의서를 수집하여야 한다.
의학적 및 질환 병력 완료
인구통계 및 기준선 특징
신장 및 체중을 포함한 신체 검사 완료
활력 징후 (5분 휴식 후, 앙와위의 혈압, 맥박, 호흡률, 및 체온)
ECOG 수행 상태 평가
스크리닝 실험 (별첨 A, 각주 g에 기재된 바와 같음)
임상 안전성 실험 (별첨 A, 각주 h에 기재된 바와 같음)
12-리드 ECG (스크리닝시, 및 임상적으로 지시된다면, 연구 동안 필요)
방사선학적 영상화: CT/MRI는 카비랄리주맙의 제1 주입 전 28일 내에 수행되어야 한다. MRI가 제1 연구 주입 28일 내에 환자의 표준 관리의 일부로서 수행될 경우, 결과 문서를 제공하고, 이것이 평가에 적합하다면, 반복할 필요 없다.
가임 여성인 경우, 혈청 임신 검사 (β-hCG)
생검 수집 (별첨 D에 기재된 분석을 위함)
적용가능할 경우, SAE 보고
선행 및 공동 의약은 문서로 기록한다
4.2.1.2 사이클 1, 제1일
하기 절차를 수행할 것이다:
카비랄리주맙 주입 전 (달리 언급되지 않는 한, ≤ 72시간 내):
적격성 검증
의학적 및 질환 병력을 업데이트하여 스크리닝으로부터 임의의 변화를 포착한다
체중을 포함한, 신체 검사
활력 징후 (5분 휴식 후, 앙와위의 혈압, 맥박, 호흡률, 및 체온)
ECOG 수행 상태 평가
임상 안전성 실험 (별첨 A, 각주 h에 기재된 바와 같음; 결과는 투여 전에 검토되어야 한다)
(지역 실험실에 의해 평가되는) 혈청 β-hCG는 오직 가임 여성에서만 카비랄리주맙의 제1 용량 전에 수행될 것이다
하기를 위한 혈액 수집:
혈청 (별첨 D에 기재된 분석을 위함, 니볼루맙 분석 제외)
전혈 (별첨 D에 기재된 분석을 위함)
동결된 PBMC (T 세포 표현형 분석을 위함)
적용가능할 경우, AE 보고
병용 의약의 검토
연구 약물 투여: 30분에 걸친 IV 주입에 의한 카비랄리주맙
카비랄리주맙 투여 후:
IV 주입 완료 후 하기 시점에서의 투여-후 활력 징후 (5분 휴식 후, 앙와위의 심박수, 혈압, 및 체온):
5분, 15분, 30분, 및 1시간
투여-후 15분 (± 5분):
혈청을 위한 (카비랄리주맙 PK를 위한) 혈액 수집
투여-후 4시간 (± 60분):
혈청을 위한 (카비랄리주맙 PK를 위한) 혈액 수집
4.2.1.3 사이클 1, 제2일
연구 환자는 24시간 (± 6시간)의 투여-후 평가를 위해 제2일 연구 기관으로 복귀하게 될 것이다. 이 방문 동안 어떠한 치료도 투여되지 않겠지만, 하기 평가는 완료될 것이다:
하기를 위한 혈액 수집:
혈청 (카비랄리주맙 PK 및 시토카인 멀티플렉스 패널을 위함)
전혈 (유전자 발현 분석을 위함)
적용가능할 경우, AE 보고
병용 의약의 검토
4.2.1.4 사이클 1, 제4일
연구 환자는 72시간 (± 12시간)의 투여-후 평가를 위해 제4일 연구 기관으로 복귀하게 될 것이다. 이 방문 동안 어떠한 치료도 투여되지 않겠지만, 하기 평가는 완료될 것이다:
혈액 수집
혈청 (카비랄리주맙 PK를 위함)
전혈 (CD14+/CD16+ 단핵구 및 유전자 발현 분석을 위함)
적용가능할 경우, AE 보고
병용 의약의 검토
4.2.1.5 사이클 1, 제8일
연구 환자는 168시간 (± 24시간)의 투여-후 평가를 위해 제8일 연구 기관으로 복귀하게 될 것이다. 이 방문 동안 어떠한 치료도 투여되지 않겠지만, 하기 평가는 완료될 것이다:
신체 검사
활력 징후 (5분 휴식 후, 앙와위의 혈압, 맥박, 호흡률, 및 체온)
임상 안전성 실험 (별첨 A, 각주 h에 기재된 바와 같음)
하기를 위한 혈액 수집:
혈청 (카비랄리주맙 PK 및 시토카인 멀티플렉스 패널을 위함)
전혈 (CD14+/CD16+ 단핵구 및 유전자 발현 분석을 위함)
동결된 PBMC (T 세포 표현형 분석을 위함)
적용가능할 경우, AE 보고
병용 의약의 검토
4.2.1.6 사이클 2, 제1일
하기 절차를 수행할 것이다:
카비랄리주맙 주입 전 (달리 언급되지 않는 한, ≤ 72시간 내):
체중을 포함한, 신체 검사
활력 징후 (5분 휴식 후, 앙와위의 혈압, 맥박, 호흡률, 및 체온)
ECOG 수행 상태 평가
임상 안전성 실험 (별첨 A, 각주 h에 기재된 바와 같음; 결과는 투여 전에 검토되어야 한다):
하기를 위한 혈액 수집:
혈청 (별첨 D에 기재된 분석을 위함, 니볼루맙 분석 제외)
전혈 (별첨 D에 기재된 분석을 위함, MDSC 패널 제외)
동결된 PBMC (T 세포 표현형 분석을 위함)
적용가능할 경우, AE 보고
병용 의약의 검토
연구 약물 투여: 30분에 걸친 IV 주입에 의한 카비랄리주맙
카비랄리주맙 투여 후:
IV 주입 완료 후 하기 시점에서의 투여-후 활력 징후 (5분 휴식 후, 앙와위의 혈압, 맥박, 호흡률, 및 체온):
5분, 15분, 30분, 및 1시간
투여-후 15분 (± 5분):
혈청을 위한 (카비랄리주맙 PK를 위한) 혈액 수집
4.2.1.7 사이클 2 종료
단독요법 코호트의 1a 상 환자의 경우, 사이클 2 종료시, 환자가 카비랄리주맙 투여를 계속하는 것으로부터 이익을 얻을 수 있는 것으로 조사자가 결정하였다면, 연장 치료 기간으로의 진입을 제공받을 수 있다.
환자가 연장 치료 기간 (사이클 3 및 그 이후)을 계속 진행한다면, 섹션 6.2.1.8에 요약된 절차에 따라 진행한다.
환자가 카비랄리주맙의 추가 용량을 제공받을 자격이 없다면, 환자는 섹션 6.2.1.9에 요약된 치료 완료/조기 종료 방문을 위해 클리닉으로 복귀하게 될 것이다.
4.2.1.8 연장 치료 - 사이클 3 및 후속 사이클, 제1일
단독요법 코호트의 환자를 위한 1a 상 연장 치료는 사이클 3, 제1일 (연구 제29일)에 시작될 수 있다. 환자가 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성을 경험한다면 투여는 중단될 것이다.
각각의 주입 방문시, 환자는 안전성 모니터링을 위한 모든 투여-후 평가를 완료할 때까지 카비랄리주맙의 각각의 투여 후에 연구 장소에 남아 있도록 한다. 달리 나타내지 않는 한, 각각의 방문시 하기 평가를 수행하게 될 것이다 (별첨 A):
연구 약물의 각각의 주입 전 (달리 언급되지 않는 한, 72시간 내):
체중을 포함한, 신체 검사
활력 징후 (5분 휴식 후, 앙와위의 혈압, 맥박, 호흡률, 및 체온)
ECOG 수행 상태 평가
임상 안전성 실험 (별첨 A, 각주 h에 기재된 바와 같음; 결과는 투여 전에 검토되어야 한다)
방사선학적 영상화: CT/MRI 스캔은 계속 치료받는 환자의 경우, 처음 12개월 동안은 8주마다 (및 그 이후에는 12주마다), 및 연구 치료 마지막 용량의 28일 (± 7일) 후에 수행된다.
생검 수집 (오직 사이클 3 전에만; 별첨 D에 기재된 분석을 위함)
하기를 위한 혈액 수집:
혈청 (별첨 D에 기재된 분석을 위함), 하기 사항은 제외된다:
사이클 3, 5, 9, 13, 및 21의 경우, 카비랄리주맙 PK
사이클 3, 5, 13, 및 21의 경우, 카비랄리주맙 ADA
사이클 3, 5, 9, 13, 21의 경우, 이어서 치료 중 6 사이클마다, ANA
사이클 3 및 9의 경우, CSF1 및 IL34
사이클 3, 9, 및 21의 경우, 시토카인 멀티플렉스 패널
전혈 (별첨 D에 기재된 분석을 위함), 하기 사항은 제외된다:
사이클 3, 및 9의 경우, CD14+/CD16+ 단핵구
오직 사이클 3의 경우에만, MDSC 패널
사이클 3, 5, 9, 13, 및 21의 경우, 유전자 발현 분석
적용가능할 경우, AE 보고
병용 의약의 검토
연구 약물 투여: 30분에 걸친 IV 주입에 의한 카비랄리주맙
카비랄리주맙 투여 후:
IV 주입 완료 후 하기 시점에서의 투여-후 활력 징후 (5분 휴식 후, 앙와위의 혈압, 맥박, 호흡률, 및 체온):
5분, 15분, 30분, 및 1시간
투여-후 15분 (± 5분):
혈청을 위한 (별첨 D에 기재된 분석을 위한) 혈액 수집, 하기 사항은 제외된다:
오직 사이클 8의 경우에만, 카비랄리주맙 PK
4.2.1.9 치료 완료 또는 조기 종료 방문
환자는 그의 카비랄리주맙의 마지막 주입 후 대략 제28일 (± 7일)에 연구 기관으로 복귀하게 될 것이다.
하기 평가가 수행될 것이다:
체중을 포함한, 신체 검사
활력 징후 (5분 휴식 후, 앙와위의 혈압, 맥박, 호흡률, 및 체온)
ECOG 수행 상태 평가
임상 안전성 실험 (별첨 A, 각주 h에 기재된 바와 같음)
12-리드 ECG
방사선학적 영상화: 치료 완료/조기 종료 방문 전 8주 내에 수행되었다면, 또는 종양 진행이 이전에 결정되었다면, CT/MRI 스캔은 반복할 필요 없다.
적용가능할 경우, 혈청 임신 검사 (β-hCG)
진행된 환자의 경우 생검 (별첨 D에 기재된 분석을 위함)
혈액 수집
혈청 (별첨 D에 기재된 분석을 위함, 니볼루맙 분석 제외)
전혈 (오직 CD14+/CD16+ 단핵구 분석 및 유전자 발현 분석을 위함)
적용가능할 경우, AE 보고
병용 의약의 검토
4.2.2 1a 상 조합 용량 증량
4.2.2.1 스크리닝 기간 (제-28일에서 제0일)
본 연구에 참여하는 것으로 동의한 환자는 (달리 언급되지 않는 한) 제1 카비랄리주맙 및 니볼루맙 주입의 투여 전 28일 (4주) 내에 스크리닝 평가를 받게 될 것이다. 환자가 모든 포함 기준을 충족시키고, 임의의 배제 기준을 위배하지 않는지 결정하기 위해, 하기 절차를 수행할 것이다 (별첨 B):
임의의 연구 특이적 절차 전에, 서명한 사전 동의서를 수집하여야 한다.
의학적 및 질환 병력 완료
인구통계 및 기준선 특징
신장 및 체중을 포함한 신체 검사 완료
활력 징후 (5분 휴식 후, 앙와위의 혈압, 맥박, 호흡률, 및 체온; 휴식 시 및 운동 후 맥박 산소측정)
ECOG 수행 상태 평가
스크리닝 실험 (별첨 B, 각주 g에 기재된 바와 같음)
임상 안전성 실험 (별첨 B, 각주 h에 기재된 바와 같음)
12-리드 ECG (스크리닝시, 및 임상적으로 지시된다면, 연구 동안 필요)
방사선학적 영상화: CT/MRI는 사이클 1, 제1일 전 28일 내에 수행되어야 한다. CT/MRI가 사이클 1, 제1일의 28일 내에 환자의 표준 관리의 일부로서 수행될 경우, 결과 문서를 제공하고, 이것이 RECIST 1.1에 적합하다면, 반복할 필요 없다.
가임 여성인 경우, 사이클 1, 제1일의 ≤ 5일 전에 혈청 임신 검사 (β-hCG)
생검 수집 (별첨 D에 기재된 분석을 위함)
적용가능할 경우, SAE 보고
선행 및 공동 의약은 문서로 기록한다
4.2.2.2 사이클 1, 제1일
하기 절차를 수행할 것이다:
카비랄리주맙 및 니볼루맙 주입 전 (달리 언급되지 않는 한, ≤ 72시간 내):
적격성 검증
의료 병력 및 질환 병력을 업데이트하여 스크리닝으로부터 임의의 변화를 포착한다
체중을 포함한, 신체 검사
활력 징후 (5분 휴식 후, 앙와위의 혈압, 맥박, 호흡률, 및 체온; 휴식 시 및 운동 후 맥박 산소측정)
ECOG 수행 상태 평가
임상 안전성 실험 (별첨 B, 각주 h에 기재된 바와 같음; 결과는 투여 전에 검토되어야 한다)
(지역 실험실에 의해 평가되는) 혈청 β-hCG는 오직 가임 여성에서만 연구 약물의 제1 용량 전에 수행될 것이다
하기를 위한 혈액 수집:
혈청 (별첨 D에 기재된 분석을 위함)
전혈 (별첨 D에 기재된 분석을 위함)
동결된 PBMC (T 세포 표현형 분석을 위함)
적용가능할 경우, AE 보고
병용 의약의 검토
연구 약물 투여: 카비랄리주맙 및 니볼루맙은 각각 30분에 걸친 IV 주입에 의해 투여될 것이다. 니볼루맙이 먼저 제공되고, 2개의 주입 사이에는 30분 휴식이 존재하고, 이어서 카비랄리주맙 30이 이어질 것이다.
카비랄리주맙 및 니볼루맙 투여 후:
각각의 IV 주입 완료 후 하기 시점에서의 투여-후 활력 징후 (5분 휴식 후, 앙와위의 혈압, 맥박, 호흡률, 및 체온):
니볼루맙 용량 후 5분 및 15분
카비랄리주맙 용량 후 5분, 15분, 30분, 및 1시간
카비랄리주맙 투여-후 15분 (± 5분):
혈청을 위한 (카비랄리주맙 및 니볼루맙 PK 분석을 위한) 혈액 수집
카비랄리주맙 투여-후 4시간 (± 60분):
혈청을 위한 (오직 카비랄리주맙 PK만을 위한) 혈액 수집
4.2.2.3 사이클 1, 제2일
연구 환자는 24시간 (± 6시간)의 투여-후 평가를 위해 제2일 연구 기관으로 복귀하게 될 것이다. 이 방문 동안 어떠한 치료도 투여되지 않겠지만, 하기 평가는 완료될 것이다:
하기를 위한 혈액 수집:
혈청 (카비랄리주맙 PK 및 시토카인 멀티플렉스 패널을 위함)
전혈 (유전자 발현 분석을 위함)
적용가능할 경우, AE 보고
병용 의약의 검토
4.2.2.4 사이클 1, 제4일
연구 환자는 72시간 (± 12시간)의 투여-후 평가를 위해 제4일 연구 기관으로 복귀하게 될 것이다. 이 방문 동안 어떠한 치료도 투여되지 않겠지만, 하기 평가는 완료될 것이다:
하기를 위한 혈액 수집:
혈청 (오직 PK만을 위함)
전혈 (CD14+/CD16+ 단핵구 및 유전자 발현 분석을 위함)
적용가능할 경우, AE 보고
병용 의약의 검토
4.2.2.5 사이클 1, 제8일
연구 환자는 168시간 (± 24시간)의 투여-후 평가를 위해 제8일 연구 기관으로 복귀하게 될 것이다. 이 방문 동안 어떠한 치료도 투여되지 않겠지만, 하기 평가는 완료될 것이다:
신체 검사
활력 징후 (5분 휴식 후, 앙와위의 혈압, 맥박, 호흡률, 및 체온; 휴식 시 및 운동 후 맥박 산소측정)
임상 안전성 실험 (별첨 B, 각주 h에 기재된 바와 같음)
하기를 위한 혈액 수집:
혈청 (카비랄리주맙 PK 및 시토카인 멀티플렉스 패널을 위함)
전혈 (CD14+/CD16+ 단핵구 및 유전자 발현 분석을 위함)
동결된 PBMC (T 세포 표현형 분석을 위함)
적용가능할 경우, AE 보고
병용 의약의 검토
4.2.2.6 사이클 2, 제1일
하기 절차를 수행할 것이다:
카비랄리주맙 및 니볼루맙 주입 전 (달리 언급되지 않는 한, ≤ 72시간 내):
체중을 포함한, 신체 검사
활력 징후 (5분 휴식 후, 앙와위의 혈압, 맥박, 호흡률, 및 체온; 휴식 시 및 운동 후 맥박 산소측정)
ECOG 수행 상태 평가
임상 안전성 실험 (별첨 B, 각주 h에 기재된 바와 같음; 결과는 투여 전에 검토되어야 한다)
하기를 위한 혈액 수집:
혈청 (별첨 D에 기재된 분석을 위함)
전혈 (별첨 D에 기재된 분석을 위함, MDSC 패널 제외)
동결된 PBMC (T 세포 표현형 분석을 위함)
적용가능할 경우, AE 보고
병용 의약의 검토
연구 약물 투여: 카비랄리주맙 및 니볼루맙은 각각 30분에 걸친 IV 주입에 의해 투여될 것이다. 니볼루맙이 먼저 제공되고, 2개의 주입 사이에는 30분 휴식이 존재하고, 이어서 카비랄리주맙이 이어질 것이다.
카비랄리주맙 및 니볼루맙 투여 후:
IV 주입 완료 후 하기 시점에서의 투여-후 활력 징후 (5분 휴식 후, 앙와위의 혈압, 맥박, 호흡률, 및 체온):
니볼루맙 용량 후 5분 및 15분
카비랄리주맙 용량 후 5분, 15분, 30분, 및 1시간
카비랄리주맙 투여-후 15분 (± 5분):
혈청을 위한 (오직 카비랄리주맙 PK만을 위한) 혈액 수집
4.2.2.7 사이클 2 종료
조합 코호트의 1a 상 환자의 경우, 사이클 2 종료시, 환자가 카비랄리주맙 및 니볼루맙 투여를 계속하는 것으로부터 이익을 얻을 수 있는 것으로 조사자가 정하였다면, 연장 치료 기간으로의 진입을 제공받을 수 있다.
환자가 연장 치료 기간 (사이클 3 및 그 이후)을 계속 진행한다면, 섹션 6.2.2.8에 요약된 절차에 따라 진행한다.
환자가 추가 연구 약물을 제공받을 자격이 없다면, 환자는 섹션 6.2.2.9에 요약된 치료 완료/조기 종료 방문을 위해 클리닉으로 복귀하게 될 것이다.
4.2.2.8 연장 치료 - 사이클 3 및 후속 사이클, 제1일
조합 용량 증량 코호트의 환자를 위한 1a 상 연장 치료는 사이클 3, 제1일 (연구 제29일)에 시작될 수 있다.
각각의 주입 방문시, 환자는 안전성 모니터링을 위한 모든 투여-후 평가를 완료할 때까지 카비랄리주맙 및 니볼루맙의 각각의 투여 후에 연구 장소에 남아 있도록 한다. 달리 나타내지 않는 한, 각각의 방문시 하기 평가를 수행하게 될 것이다 (별첨 B):
연구 약물의 각각의 주입 전 (달리 언급되지 않는 한, ≤ 72시간 내):
체중을 포함한, 신체 검사
활력 징후 (5분 휴식 후, 앙와위의 혈압, 맥박, 호흡률, 및 체온; 휴식 시 및 운동 후 맥박 산소측정)
ECOG 수행 상태 평가
임상 안전성 실험 (별첨 B, 각주 h에 기재된 바와 같음; 결과는 투여 전에 검토되어야 한다)
방사선학적 영상화: CT/MRI 스캔은 계속 치료받는 환자의 경우, 처음 12개월 동안은 8주마다 (및 그 이후에는 12주마다), 및 연구 치료 마지막 용량의 28일 (± 7일) 후에 수행된다.
생검 수집 (별첨 D에 기재된 분석을 위함)
하기를 위한 혈액 수집:
혈청 (별첨 D에 기재된 분석을 위함), 하기 사항은 제외된다:
오직 사이클 3, 5, 9, 13, 및 21의 경우에만, 카비랄리주맙 PK
오직 사이클 3, 5, 9, 13, 및 21의 경우에만, 니볼루맙 PK
오직 사이클 3, 5, 13, 및 21의 경우에만, 카비랄리주맙 및 니볼루맙 ADA
사이클 3, 5, 9, 13, 21의 경우, 이어서 치료 중 6 사이클마다, ANA
오직 사이클 3 및 9의 경우에만, CSF1, IL34
오직 사이클 3, 9, 및 21의 경우에만, 시토카인 멀티플렉스 패널
전혈 (별첨 D에 기재된 분석을 위함), 하기 사항은 제외된다:
오직 사이클 3 및 11의 경우에만, CD14+/CD16+
오직 사이클 3의 경우에만, 골수성-유래 억제 세포 패널
오직 사이클 3, 5, 9, 13, 및 21의 경우에만, 유전자 발현 분석
적용가능할 경우, AE 보고
병용 의약의 검토
연구 약물 투여: 카비랄리주맙 및 니볼루맙은 각각 30분에 걸친 IV 주입에 의해 투여될 것이다. 니볼루맙이 먼저 제공되고, 2개의 주입 사이에는 30분 휴식이 존재하고, 이어서 카비랄리주맙이 이어질 것이다.
카비랄리주맙 및 니볼루맙 투여 후:
IV 주입 완료 후 하기 시점에서의 투여-후 활력 징후 (5분 휴식 후, 앙와위의 혈압, 맥박, 호흡률, 및 체온):
니볼루맙 용량 후 5분 및 15분
카비랄리주맙 용량 후 5분, 15분, 30분, 및 1시간
카비랄리주맙 투여-후 15분 (± 5분):
혈청을 위한 (별첨 D에 기재된 분석을 위한) 혈액 수집, 하기 사항은 제외된다:
오직 사이클 8의 경우에만, 카비랄리주맙 및 니볼루맙 PK
4.2.2.9 치료 완료 또는 조기 종료 방문
환자는 그의 카비랄리주맙 및 니볼루맙의 마지막 주입 후 대략 제28일 (± 7일)에, 또는 환자가 연구를 조기에 중단한 경우에 연구 기관으로 복귀하게 될 것이다.
하기 평가가 수행될 것이다:
체중을 포함한, 신체 검사
활력 징후 (5분 휴식 후, 앙와위의 혈압, 맥박, 호흡률, 및 체온; 휴식 시 및 운동 후 맥박 산소측정)
ECOG 수행 상태 평가
임상 안전성 실험 (별첨 B, 각주 h에 기재된 바와 같음)
12-리드 ECG
방사선학적 영상화: 치료 완료/조기 종료 방문 전 8주 내에 수행되었다면, 또는 종양 진행이 이전에 결정되었다면, CT/MRI 스캔은 반복할 필요 없다.
적용가능할 경우, 혈청 임신 검사 (β-hCG)
진행된 환자의 경우 생검 (별첨 D에 기재된 분석을 위함)
하기를 위한 혈액 수집:
혈청 (별첨 D에 기재된 분석을 위함)
전혈 (오직 CD14+/CD16+ 단핵구 분석 및 RNA 서열분석에 의한 유전자 발현을 위함)
적용가능할 경우, AE 보고
병용 의약의 검토
4.2.3 1b 상 조합 용량 확장
4.2.3.1 스크리닝 기간 (제-28일에서 제0일)
본 연구에 참여하는 것으로 완전하게 동의한 환자는 (달리 언급되지 않는 한) 제1 카비랄리주맙 및 니볼루맙 주입의 투여 전 28일 (4주) 내에 스크리닝 평가를 받게 될 것이다. 환자가 모든 포함 기준을 충족시키고, 임의의 배제 기준을 위배하지 않는지 결정하기 위해, 하기 절차를 수행할 것이다 (별첨 B):
임의의 연구 특이적 절차 전에, 서명한 사전 동의서를 수집하여야 한다.
의학적 및 질환 병력 완료
인구통계 및 기준선 특징
신장 및 체중을 포함한 신체 검사 완료
활력 징후 (5분 휴식 후, 앙와위의 혈압, 맥박, 호흡률, 및 체온; 휴식 시 및 운동 후 맥박 산소측정)
ECOG 수행 상태 평가
스크리닝 실험 (별첨 B, 각주 g에 기재된 바와 같음)
임상 안전성 실험 (별첨 B, 각주 h에 기재된 바와 같음)
12-리드 ECG (스크리닝시, 및 임상적으로 지시된다면, 연구 동안 필요)
방사선학적 영상화: CT/MRI는 연구 약물의 제1 주입 전 28일 내에 수행되어야 한다. MRI가 제1 연구 주입 28일 내에 환자의 표준 관리의 일부로서 수행될 경우, 결과 문서를 제공하고, 이것이 RECIST 1.1에 적합하다면, 반복할 필요 없다.
가임 여성인 경우, 사이클 1, 제1일의 ≤ 5일 전에 혈청 임신 검사 (β-HCG)
생검 수집 (별첨 D에 기재된 분석을 위함)
적용가능할 경우, SAE 보고
선행 및 공동 의약은 문서로 기록한다
4.2.3.2 사이클 1, 제1일
하기 절차를 수행할 것이다:
카비랄리주맙 및 니볼루맙 주입 전 (달리 언급되지 않는 한, ≤ 72시간 내):
적격성 검증
의료 병력 및 질환 병력을 업데이트하여 스크리닝으로부터 임의의 변화를 포착한다
체중을 포함한, 신체 검사
활력 징후 (5분 휴식 후, 앙와위의 혈압, 맥박, 호흡률, 및 체온; 휴식 시 및 운동 후 맥박 산소측정)
ECOG 수행 상태 평가
임상 안전성 실험 (별첨 B, 각주 h에 기재된 바와 같음; 결과는 투여 전에 검토되어야 한다)
(지역 실험실에 의해 평가되는) 혈청 β-hCG는 오직 가임 여성에서만 연구 약물의 제1 용량 전에 수행될 것이다
하기를 위한 혈액 수집:
혈청 (별첨 D에 기재된 분석을 위함)
전혈 (별첨 D에 기재된 분석을 위함)
동결된 PBMC (T 세포 표현형 분석을 위함)
적용가능할 경우, AE 보고
병용 의약의 검토
연구 약물 투여: 카비랄리주맙 및 니볼루맙은 각각 30분에 걸친 IV 주입에 의해 투여될 것이다. 니볼루맙이 먼저 제공되고, 2개의 주입 사이에는 30분 휴식이 존재하고, 이어서 카비랄리주맙이 이어질 것이다.
카비랄리주맙 및 니볼루맙 투여 후:
IV 주입 완료 후 하기 시점에서의 투여-후 활력 징후 (5분 휴식 후, 앙와위의 혈압, 맥박, 호흡률, 및 체온):
니볼루맙 용량 후 5분 및 15분
카비랄리주맙 용량 후 5분, 15분, 30분, 및 1시간
카비랄리주맙 투여-후 15분 (± 5분):
혈청을 위한 (카비랄리주맙 및 니볼루맙 PK 분석을 위한) 혈액 수집
카비랄리주맙 투여-후 4시간 (± 60분):
혈청을 위한 (오직 카비랄리주맙 PK만을 위한) 혈액 수집
4.2.3.3 사이클 1, 제2일
연구 환자는 24시간 (± 6시간)의 투여-후 평가를 위해 제2일 연구 기관으로 복귀하게 될 것이다. 이 방문 동안 어떠한 치료도 투여되지 않겠지만, 하기 평가는 완료될 것이다:
하기를 위한 혈액 수집:
혈청 (카비랄리주맙 PK 및 시토카인 멀티플렉스 패널을 위함)
전혈 (유전자 발현 분석을 위함)
적용가능할 경우, AE 보고
병용 의약의 검토
4.2.3.4 사이클 1, 제4일
연구 환자는 72시간 (± 12시간)의 투여-후 평가를 위해 제4일 연구 기관으로 복귀하게 될 것이다. 이 방문 동안 어떠한 치료도 투여되지 않겠지만, 하기 평가는 완료될 것이다:
하기를 위한 혈액 수집:
혈청 (오직 카비랄리주맙 PK만을 위함)
전혈 (CD14+/CD16+ 단핵구 및 유전자 발현 분석을 위함)
적용가능할 경우, AE 보고
병용 의약의 검토
4.2.3.5 사이클 1, 제8일
연구 환자는 168시간 (± 24시간)의 투여-후 평가를 위해 제8일 연구 기관으로 복귀하게 될 것이다. 이 방문 동안 어떠한 치료도 투여되지 않겠지만, 하기 평가는 완료될 것이다:
신체 검사
활력 징후 (5분 휴식 후, 앙와위의 혈압, 맥박, 호흡률, 및 체온; 휴식 시 및 운동 후 맥박 산소측정)
임상 안전성 실험 (별첨 B, 각주 h에 기재된 바와 같음)
하기를 위한 혈액 수집:
혈청 (카비랄리주맙 PK 및 시토카인 멀티플렉스 패널을 위함)
전혈 (CD14+/CD16+ 단핵구 및 유전자 발현 분석을 위함)
동결된 PBMC (T 세포 표현형 분석을 위함)
적용가능할 경우, AE 보고
병용 의약의 검토
4.2.3.6 사이클 2, 제1일
하기 절차를 수행할 것이다:
카비랄리주맙 및 니볼루맙 주입 전 (달리 언급되지 않는 한, ≤ 72시간 내):
체중을 포함한, 신체 검사
활력 징후 (5분 휴식 후, 앙와위의 혈압, 맥박, 호흡률, 및 체온; 휴식 시 및 운동 후 맥박 산소측정)
ECOG 수행 상태 평가
임상 안전성 실험 (별첨 B, 각주 h에 기재된 바와 같음; 결과는 투여 전에 검토되어야 한다)
하기를 위한 혈액 수집:
혈청 (별첨 D에 기재된 분석을 위함)
전혈 (별첨 D에 기재된 분석을 위함, MDSC 패널 제외)
동결된 PBMC (T 세포 표현형 분석을 위함)
적용가능할 경우, AE 보고
병용 의약의 검토
연구 약물 투여: 카비랄리주맙 및 니볼루맙은 각각 30분에 걸친 IV 주입에 의해 투여될 것이다. 니볼루맙이 먼저 제공되고, 2개의 주입 사이에는 30분 휴식이 존재하고, 이어서 카비랄리주맙이 이어질 것이다.
카비랄리주맙 및 니볼루맙 투여 후:
IV 주입 완료 후 하기 시점에서의 투여-후 활력 징후 (5분 휴식 후, 앙와위의 혈압, 맥박, 호흡률, 및 체온):
니볼루맙 용량 후 5분 및 15분
카비랄리주맙 용량 후 5분, 15분, 30분, 및 1시간
카비랄리주맙 투여-후 15분 (± 5분):
혈청을 위한 (오직 카비랄리주맙 PK만을 위한) 혈액 수집
4.2.3.7 사이클 3 및 후속 사이클, 제1일
각각의 주입 방문시, 환자는 안전성 모니터링을 위한 모든 투여-후 평가를 완료할 때까지 카비랄리주맙 및 니볼루맙의 각각의 투여 후에 연구 장소에 남아 있도록 한다. 달리 나타내지 않는 한, 각각의 방문시 하기 평가를 수행하게 될 것이다 (별첨 B):
연구 약물의 각각의 주입 전 (달리 언급되지 않는 한, ≤ 72시간 내):
체중을 포함한, 신체 검사
활력 징후 (5분 휴식 후, 앙와위의 혈압, 맥박, 호흡률, 및 체온; 휴식 시 및 운동 후 맥박 산소측정)
ECOG 수행 상태 평가
임상 안전성 실험 (별첨 B, 각주 h에 기재된 바와 같음; 결과는 투여 전에 검토되어야 한다)
방사선학적 영상화: CT/MRI 스캔은 계속 치료받는 환자의 경우, 처음 12개월 동안은 8주마다 (및 그 이후에는 12주마다), 및 연구 치료 마지막 용량의 28일 (± 7일) 후에 수행된다.
생검 수집 (별첨 D에 기재된 분석을 위함)
혈액 수집
혈청 (별첨 D에 기재된 분석을 위함), 하기 사항은 제외된다:
오직 사이클 3, 5, 9, 13, 및 21의 경우에만, 카비랄리주맙 PK
오직 사이클 3, 5, 9, 13, 및 21의 경우에만, 니볼루맙 PK
오직 사이클 3, 5, 13, 및 21의 경우에만, 카비랄리주맙 및 니볼루맙 ADA
사이클 3, 5, 9, 13, 21의 경우, 이어서 치료 중 6 사이클마다, ANA
오직 사이클 3 및 9의 경우에만, CSF1, IL34
오직 사이클 3, 9, 및 21의 경우에만, 시토카인 멀티플렉스 패널
전혈 (별첨 D에 기재된 분석을 위함), 하기 사항은 제외된다:
오직 사이클 3 및 9의 경우에만, CD14+/CD16+
오직 사이클 3의 경우에만, MDSC 패널
오직 사이클 3, 5, 9, 13, 및 21의 경우에만, 유전자 발현 분석
적용가능할 경우, AE 보고
병용 의약의 검토
연구 약물 투여: 카비랄리주맙 및 니볼루맙은 각각 30분에 걸친 IV 주입에 의해 투여될 것이다. 니볼루맙이 먼저 제공되고, 2개의 주입 사이에는 30분 휴식이 존재하고, 이어서 카비랄리주맙이 이어질 것이다.
카비랄리주맙 및 니볼루맙 투여 후:
IV 주입 완료 후 하기 시점에서의 투여-후 활력 징후 (5분 휴식 후, 앙와위의 혈압, 맥박, 호흡률, 및 체온):
니볼루맙 용량 후 5분 및 15분
카비랄리주맙 용량 후 5분, 15분, 30분, 및 1시간
카비랄리주맙 투여-후 15분 (± 5분):
혈청을 위한 (별첨 D에 기재된 분석을 위한) 혈액 수집, 하기 사항은 제외된다:
오직 사이클 8의 경우에만, 카비랄리주맙 및 니볼루맙 PK
4.2.3.8 치료 완료 또는 조기 종료 방문
환자는 그의 카비랄리주맙 및 니볼루맙의 마지막 주입 후 대략 제28일 (± 7일)에, 또는 환자가 연구를 조기에 중단한 경우에 연구 기관으로 복귀하게 될 것이다.
하기 평가가 수행될 것이다:
체중을 포함한, 신체 검사
활력 징후 (5분 휴식 후, 앙와위의 혈압, 맥박, 호흡률, 및 체온; 휴식 시 및 운동 후 맥박 산소측정)
ECOG 수행 상태 평가
임상 안전성 실험 (별첨 B, 각주 h에 기재된 바와 같음)
12-리드 ECG
방사선학적 영상화: 치료 완료/조기 종료 방문 전 8주 내에 수행되었다면, 또는 종양 진행이 이전에 결정되었다면, CT/MRI 스캔은 반복할 필요 없다.
혈청 임신 검사 (β-HCG)
진행이 이루어진 환자의 경우 임의적 생검 (별첨 D에 기재된 분석을 위함)
혈액 수집
혈청 (별첨 D에 기재된 분석을 위함)
전혈 (오직 CD14+/CD16+ 단핵구 분석을 위함)
적용가능할 경우, AE 보고
병용 의약의 검토
4.2.4 모든 환자에 대한 추적 검사 및 생존 추적 검사
연구 치료 중단 방문 후, 각각의 진행 중인 AE는 그 사건이 기준선 등급으로 해소될 때까지, 조사자에 의해 사건이 안정한 것으로 평가될 때까지, 환자가 추적 검사를 상실할 때까지, 환자가 동의를 철회할 때까지, 또는 연구 치료가 AE의 원인이 아닌 것으로 결정되었을 때, 추적 검사되어야 한다.
SAE 발생은 연구 치료 마지막 용량 후 100일까지, 또는 그것이 해소될 때까지 수집될 것이다. 이후, 조사자에 의해 연구 치료와 관련이 있는 것으로 결정된 SAE만이 수집될 것이다.
또한, 혈청도 카비랄리주맙 PK, 카비랄리주맙 ADA, 및 니볼루맙 ADA 분석을 위해 마지막 용량 후 100일까지 또한 수집될 것이다.
질환 진행 이외의 다른 이유로 연구 치료를 중단한 환자는 연구 치료 중단 방문부터 질환 진행까지 계속해서 대략 8주 (±2주)마다 종양 평가를 받게 될 것이다.
연구 치료 중단 방문 이후, (중단 이유와는 상관없이) 모든 환자는 항암 요법을 기록하게 될 것이고, 사망, 추적 검사 상실, 동의 철회, 또는 스폰서에 의한 연구 종료시까지 3개월마다 생존에 대해 추적 검사를 받게 될 것이다.
연구 동의를 철회하였지만, 생존 추적 검사 참여에는 동의한 환자의 경우, 오직 생존 정보만을 3개월마다 수집하게 될 것이다.
4.3 연구 평가
4.3.1 안전성 평가
기준선에서, 관련된 기본적인 상태를 포착하기 위해 의료 병력을 수득할 것이다. 기준선에서의 검사는 제1 용량 전 28일 내의 체중, 신장, ECOG 수행 상태 (별첨 G), ECG, 혈압 (BP), 심박수 (HR), 체온, 및 휴식 시 맥박 산소측정 (또한, 적용가능할 경우, 산소 보충량 모니터링)에 의한 산소 포화를 포함하여야 한다.
혈청 혈액학, 화학, ECOG, 체중 및 ECG를 포함한 다른 평가 (임상적으로 지시된다면)를 포함한 안전성 평가는 별첨 A, B, 및 C에 언급된 바와 같이, 투여 전에 각 방문 동안 표준 관리의 일부로서 수행될 것이다. 환자는 또한 프로토콜 가이드라인에 기초하여 그에 따라 투여 동안 임의의 주입 관련 AE에 대해 모니터링되고, 추적 검사될 것이다. 프로토콜 가이드라인에 따라, 환자에서 주입 반응이 발생하였다면, 스테로이드, 항히스타민제 또는 다른 치료를 포함하는 예비투약은 추후 투여 전에 제공될 것이다.
연구 약물을 제공받은 임의의 환자는 안전성에 대하여 평가될 것이다. 독성 평가는 치료 단계 및 대면 추적 검사 방문 동안 계속될 것이다. 일단 환자가 생존 추적 검사 단계에 도달하고 나면, 환자의 상태를 평가하기 위한 문서로 기록된 전화 통화/이메일 서신이 허용된다.
AE 및 실험실 값은 NCI CTCAE v4.03에 따라 등급화될 것이다.
휴식 시 맥박 산소측정 (또한, 적용가능할 경우, 산소 보충량 모니터링)에 의한 산소 포화는 투여 전에 각 연구 방문시 평가되어야 한다. 환자가 맥박 산소측정상 변화 또는 가능한 폐 AE와 일치하는 다른 폐 관련 징후 (저산소증, 열) 또는 증상 (예컨대 호흡곤란, 기침, 열)을 보일 경우, 별첨 E의 의심 폐 독성 관리표에 따라 환자를 즉시 폐 독성에서 제외시키는 것으로 평가하여야 한다.
신체 검사는 임상적으로 지시된 바와 같이 수행되어야 한다. 마지막 검사 이후 임의의 새로운 또는 악화된 임상적으로 유의한 변화가 존재할 경우, 적절한 비-중증 AE 또는 SAE 페이지 상에 변화를 보고한다.
비-연구 요구 실험실 시험을 포함한 추가의 측정은 임상적으로 지시된 바와 같이, 또는 지역 규제를 준수하여 수행되어야 한다. 실험실 독성 (예를 들어, 의심 약물 유도된 간 효소 평가)은 모든 연구 약물 관련 독성이 해소될 때까지, 기준선으로 복귀할 때까지, 또는 안정적인 것으로 간주될 때까지, 현장/지역 실험실을 통해 추적 검사 단계 동안에 모니터링될 것이다.
본 섹션에서 언급된 평가 중 일부는 CRF에 데이터로서 입력되지 않을 수 있다. 이는 치료하는 의사에 의해 안전성 모니터링으로서 사용되도록 의도되는 것이다. 추가 시험 또는 평가는 임상적으로 필요에 따라, 또는 기관 또는 지역 규제에 의한 요구에 따라 수행될 수 있다.
4.3.2 효능 평가
4.3.2.1 1차 효능 파라미터
1차 효능 파라미터는 객관적 반응률 (ORR; CR 또는 PR인 확인된 반응을 보인 환자수를 기준선에서 측정가능한 질환을 앓는 치료받은 환자의 총수로 나눈 것)이다. 종양 반응 상태는 RECIST v1.1 (별첨 F)을 사용하여 평가될 것이다. 종양 평가에 관한 독립 검토는 스폰서의 재량대로 요청될 수 있다.
4.3.2.2 추가 효능 파라미터
추가 효능 파라미터로는 RECIST v1.1에 기초한, 확인된 반응을 보인 환자에 대한 하기: 전체 생존 (OS, 1년 OS, 및 OS 중앙값), 무진행 생존 (PFS), 및 반응 지속기간 (DOR)을 포함할 수 있다.
CT/MRI (흉부, 복부, 골반, 및 뇌)는 스크리닝시, 치료 동안 및 연구 종료시/조기 종료시에 프로토콜에 따라 수행될 것이다. 종양 부담 변화 측정은 검토되어야 하고, 각각의 측정 후에는 문서로 기록되어야 한다.
4.3.2.3 종양 생검
원발성 종양 부위의 생검은 스크리닝시, 및 또한 치료 중 29일째 (사이클 3, 제1일 전) 1a 상 환자 모두에 대하여 및 1b 상의 코호트당 10명의 환자에 대하여 수집될 것이다. 연구의 1a 상 부분의 환자는 또한 문서로 기록된 종양 진행시 치료 후 생검을 받게 될 것이다. 이러한 진행 후 생검은 1b 상의 환자에 대해서는 임의적일 것이다. 생검은 종양 연관 백혈구, 종양 증식 및 세포 사멸 마커에 대해 평가될 것이다.
4.3.3 약동학 평가
카비랄리주맙 및 니볼루맙 둘 다에 대한 PK 평가를 위한 혈액 샘플은 모든 환자 (1a 상 및 1b)로부터 수집될 것이다.
혈액 샘플은 사이클 1 동안 제1일, 제2일, 제4일, 및 제8일에 혈청 카비랄리주맙 농도 측정을 위해 수집될 것이다. 혈액 샘플은 사이클 2 동안 주입 전 및 종료시 둘 다에서 수집될 것이다. 또한, 혈액 샘플은 사이클 8 동안 주입 종료시, 및 사이클 3, 5, 9, 13, 및 21에서는 주입 전에 수집될 것이다. 혈액 샘플은 또한 마지막 용량 후 100일째 및 치료 완료/조기 종료 방문시에 PK 분석을 위해 수집될 것이다.
1a 상 및 1b 상의 용량 증량에 등록한 환자에서는 사이클 1 동안 주입 전 및 종료시 둘 다에 혈청 니볼루맙 농도 측정을 위해 혈액 샘플링이 이루어질 것이다. 또한, 혈액 샘플은 사이클 2, 3, 5, 9, 13, 및 21의 주입 전에 수집될 것이다. 혈액 샘플은 또한 마지막 용량 후 100일째 및 치료 완료/조기 종료 방문시에 PK 분석을 위해 수집될 것이다.
표준 PK 파라미터는 적절하게는 혈청 카비랄리주맙 농도-시간 데이터에 기초하여 결정될 것이다. 카비랄리주맙 및 니볼루맙 사이의 잠재적인 약동학적 약물-약물 상호작용을 평가할 것이다.
4.3.3.1 약동학 수집 및 프로세싱
혈액 샘플을 수집하고, 별도의 실험실 매뉴얼에 제공된 지침에 따라 혈청에 대해 프로세싱할 것이다.
4.3.3.2 약동학 샘플 분석
혈청 중 카비랄리주맙 농도는 검증된 ELISA 방법을 사용하여 혈청 중에서 결정할 것이다. 혈청 중 니볼루맙 농도는 검증된 ECLA 방법을 사용하여 혈청 중에서 결정할 것이다.
4.3.4 면역원성 평가
혈액 샘플은 사이클 1, 2, 3, 5, 13, 및 21에서 주입 전에, 마지막 용량 후 100일째 및 치료 완료/조기 종료 방문시에 카비랄리주맙 및 니볼루맙에 대한 ADA 측정을 위해 수집될 것이다. 혈청 중 카비랄리주맙에 대한 ADA는 메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery) (MSD) 기술을 사용하는 검증된 브리징 ECLA에 의해 측정될 것이다. 혈청 중 니볼루맙에 대한 ADA는 검증된 ECLA 방법에 의해 측정될 것이다.
4.3.5 바이오마커 평가
치료 전 및 치료 동안 환자로부터 채취된 종양 시편에서 및 모든 말초 혈액에서 카비랄리주맙 및 니볼루맙의 조합에 대한 임상 반응을 잠재적으로 예측할 수 있는 다양한 인자를 조사할 것이다. 이들 조사로부터의 데이터를 반응 및/또는 안전성 (AE) 데이터와의 연관성에 대해 평가할 것이다. 또한, 치료 부문 사이의 마커 분석은 예측 값 대 예후 값을 이용하여 바이오마커를 확인 및 입증하는 데 필요한 데이터를 제공할 것이다. 본원에 기재된 모든 샘플의 수집, 프로세싱, 취급, 및 수송에 관한 완전한 지침은 바이오마커 매뉴얼에 제공될 것이다.
4.3.5.1 종양 조직 시편
파라핀 포매된 블록 또는 염색되지 않은 슬라이드 형태의 종양 조직 시편은 중앙 IHC 평가를 위해 제출될 것이다. 미세 바늘 흡인물 또는 다른 세포학 시편은 하류 바이오마커 분석에 불충분하기 때문에, 이들 생검 샘플은 절제, 절개 또는 코어 바늘 생검 샘플이어야 한다. 조직 샘플은 연구 약물이 종양 미세환경에 미치는 PD 효과 평가를 위해 수집된다. 이들 샘플은 또한 유전자 경로 뿐만 아니라, 반응에 대한 저항성과 연관이 있는 확인된 유전자 서명에 대하여 연구 약물이 미치는 효과를 결정하기 위해 유전자 서열분석을 거칠 수 있다. 이들 분석은 치료에 대한 추후 반응을 예측하는 데 도움을 줄 수 있다. 수행하고자 하는 분석에 대한 요약은 별첨 D에 기재되어 있다.
종양 생검 시편은 면역 침윤물 및 선택된 종양 마커의 발현을 조사하기 위해 치료 전 뿐만 아니라 치료 중에 수득될 것이다. 이들 샘플로부터 수득된 종양 조직은 유전자 발현 분석을 위해 사용되는 신선한 동결 샘플, 및 IHC를 위해 사용되는 포르말린 고정 샘플 사이로 적절하게 분류될 것이다.
염색된 조직 절편은 중앙 실험실에 제출될 것이며, 여기서 병리학자에 의해 평가되고, PD-L1 양성에 대하여 스코어링될 것이다.
샘플은 IHC, qRT-PCR, 유전자 돌연변이 검출 및 형광 계내 혼성화 (FISH)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 방법을 사용하여, 면역 또는 질환 관련 유전자, RNA 및/또는 단백질의 발현에 대해서뿐만 아니라, 면역 세포 집단의 존재에 대해서 평가될 수 있다. 다른 종양 바이오마커 발현 방법이 평가되고 있다.
4.3.5.2 혈청
탐색적 혈청 바이오마커 분석을 위해 혈액 샘플은 평가 스케줄 (별첨 A, B, 및 C)에 명시된 시점에 채취될 것이다. 혈액 샘플을 프로세싱하여 혈청을 수집한 후, 분석 전에 동결 저장될 것이다. 상기 언급된 PK 및 ADA 분석에 더하여, 혈청 샘플을 분석하여 연구 약물이 시토카인 및 CSF1R 리간드 농도에 미치는 PD 효과를 결정할 것이다. 샘플은 ELISA, 세로믹스 및/또는 다른 관련된 멀티플렉스-기반 단백질 검정 방법에 의해 평가될 수 있다. 혈청 마커 분석은 또한 이익을 예측할 수 있는, 또는 본 연구 및 추후 연구에 정보를 제공하는 데 사용될 수 있는 효능과 상관관계가 있을 수 있는 바이오마커 서명을 확립하는 데 도움을 줄 수 있다. 샘플 수집 시점은 별첨 C에 열거되어 있고, 수행하고자 하는 분석은 별첨 D에 기재되어 있다.
4.3.5.3 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP) 평가를 위한 전혈
탐색적 약물유전학 평가를 위한 전혈 샘플은 모든 환자로부터 수집되고, 분석 전에 동경 저장될 것이다. 게놈 DNA를 추출하고, 이어서 환자에게 이익이 되거나 또는 AE를 일으킬 수 있는, 후보 유전자 중의 단일 뉴클레오티드 다형성 및 다른 유전자 변이에 대해 평가할 수 있다. 이들 데이터의 추가 용도는 본 섹션에 기재된 다른 방법론에 의해 확인된 임상적으로 관련된 바이오마커와의 유전자형 연관성을 확인하는 것을 목표로 하는 상관 분석을 포함할 수 있다.
4.3.5.4 유동 세포측정법
치료 전 및 치료 중 샘플을 유동 세포측정법에 의해 분석하여 카비랄리주맙 및 니볼루맙이 다양한 말초 혈액 면역 세포 하위세트에 미치는 효과를 연구할 것이다. 전혈 샘플을 평가하여 카비랄리주맙이 CD16+ 단핵구 감소에 미치는 예측되는 PD 효과를 확인할 것이다. PBMC 샘플을 분석하여 CSF1R 표적화와 조합된 PD-1 차단이 말초 T 세포 활성화 및 기능에 영향을 주는지 여부를 결정할 것이다. 골수성-유래 억제 세포의 수준에 대해 및 단핵구 표현형에 대해 PBMC 샘플을 평가할 수 있다. 샘플 수집 시점은 별첨 C에 열거되어 있고, 수행하고자 하는 분석은 별첨 D에 기재되어 있다.
4.3.5.5 유전자 발현 프로파일링
특히 면역 기능 경로에 역점을 두고, RNA 서열분석 및 qPCR을 사용하여 종양 샘플에서의 유전자 발현 패턴 변경을 평가할 것이다. 수집된 샘플 모두를 저장할 것이며, 이는 종양 면역 반응과 관련된 후속 연구를 위해 사용될 수 있다.
5 통계적 고려사항
모든 분석이 설명될 것이고, 적절하게는 용량 군별로 및 전체적으로 제시될 것이다. 본 연구에서 수집된 데이터는 요약표 및 환자 데이터 목록을 사용하여 제시될 것이다. 연속 변수는 기술 통계학, 구체적으로, 평균, 중앙값, 표준 편차, 최소, 및 최대를 사용하여 요약될 것이다. 범주형 변수는 빈도 및 백분율로 요약될 것이다.
5.1 샘플 크기 결정
대략 30명의 환자가 1a 상 (용량 증량)에 등록될 것이고; 3 내지 6명의 환자가 도 6에 요약된 알고리즘에 따라 각 용량 증량 코호트에서 치료받게 될 것으로 예상된다. 표 5에는 다양한 실제 DLT 비율에 대한 다음 용량 코호트로의 증량 확률이 요약되어 있다.
표 5 - 용량 증량 확률 및 용량 제한 독성
Figure pct00009
객관적 반응률은 연구의 1b 상 부분에 대한 1차 효능 변수이다. 각 질환 유형에서 대략 30명의 환자의 경우, 상응하는 반응률에 대해 95% 신뢰구간 반치폭은 18% 내에 존재할 것이다.
5.2 분석을 위한 집단
모든 등록 집단: ICF에 서명하고, IXRS에 등록한 모든 환자.
안전성 집단: 적어도 1회의 용량의 카비랄리주맙 및/또는 니볼루맙을 제공받은 모든 환자.
PK 집단: 적어도 1회의 용량의 카비랄리주맙을 제공받고, PK 프로파일 결정에 평가될 수 있는 이용가능한 혈청 농도 데이터를 갖는 모든 환자. 적어도 1회의 용량의 니볼루맙을 제공받은 모든 환자는, 최고 및 최저 PK 프로파일이 결정될 것이다.
바이오마커 환자: 적어도 1회의 용량의 카비랄리주맙 및/또는 니볼루맙을 제공받고, 이용가능한 바이오마커 데이터를 갖는 모든 환자.
면역원성 환자: 적어도 1회의 용량의 카비랄리주맙 및/또는 니볼루맙을 제공받고, 이용가능한 ADA 데이터를 갖는 모든 환자.
5.3 종점
5.3.1 1a 상 종점
5.3.1.1 1차
안전성
3 등급 및 4 등급 AE 및 DLT로서 정의된 임상 실험실 이상의 발생률.
AE, 임상 실험실 이상, 및 ECG 이상 발생률
5.3.1.2 2차
약동학
하기 PK 파라미터는 적절하고 적용가능할 때 카비랄리주맙에 대한 농도-시간 데이터로부터 도출될 것이다. 다른 파라미터, 예컨대 용량 의존도 및 축적비가 또한 계산될 수 있다. 적절할 경우, 카비랄리주맙 및 니볼루맙 사이의 잠재적인 약동학적 약물-약물 상호작용이 평가될 것이다.
혈청 농도-시간 곡선하 면적 (AUC)
최대 혈청 농도 (Cmax)
최소 혈청 농도 (Cmin)
정상 상태에서의 분포 부피 (Vss)
최고 및 최저 농도 PK 프로파일은 적절하고 적용가능할 때 니볼루맙 혈청 농도 데이터로부터 도출될 것이다.
면역원성
카비랄리주맙 또는 니볼루맙에 대한 면역 반응으로서 정의된 면역원성은 모든 환자로부터의 전체 항-카비랄리주맙 항체 및 전체 항-니볼루맙 항체 측정에 의해 평가될 것이다. 면역원성 검사는 카비랄리주맙 및 니볼루맙 둘 다에 대한 스크리닝, 확인, 및 역가 측정으로 이루어질 것이다.
약역학적 바이오마커.
유동 세포측정법에 의한 전혈 단핵구 하위세트에서의 변화
시토카인 수준 멀티플렉스 분석에서의 변화
IHC에 의해 측정된 바와 같은 종양 생검 샘플에서의 바이오마커 발현 수준
5.3.1.3 탐색적
약역학적 바이오마커
선택된 마커의 혈청 수준에서의 변화
유동 세포측정법에 의한 말초 T 세포 및 다른 백혈구 표현형에서의 변화
유동 세포측정법에 의한 말초 MDSC의 수준
전혈 또는 PBMC의 유전자 발현에서의 변화
5.3.2 1b 상 종점
5.3.2.1 1차
효능
객관적 반응률 (ORR)은 CR 또는 PR인 확인된 반응을 보인 환자의 총수를 반응 평가가능한 환자의 총수로 나눈 것으로 정의될 것이다.
안전성
AE, SAE, 임상 실험실 이상, 및 ECG 이상의 발생률
유해 사건에 기인한 치료 중단, 변형, 정지의 발생률
3 등급 및 4 등급 AE 및 임상 실험실 이상
5.3.2.2 2차
약동학
하기 PK 파라미터는 적절하고 적용가능할 때 카비랄리주맙에 대한 농도-시간 데이터로부터 도출될 것이다. 다른 파라미터, 예컨대 용량 의존도 및 축적비가 또한 계산될 수 있다. 적절할 경우, 카비랄리주맙 및 니볼루맙 사이의 잠재적인 약동학적 약물-약물 상호작용이 평가될 것이다.
혈청 농도-시간 곡선하 면적 (AUC)
최대 혈청 농도 (Cmax)
최소 혈청 농도 (Cmin)
정상 상태에서의 분포 부피 (Vss)
최고 및 최저 농도 PK 프로파일은 적절하고 적용가능할 때 니볼루맙 혈청 농도 데이터로부터 도출될 것이다.
면역원성
카비랄리주맙 또는 니볼루맙에 대한 면역 반응으로서 정의된 면역원성은 모든 환자로부터의 전체 항-카비랄리주맙 항체 및 전체 항-니볼루맙 항체 측정에 의해 평가될 것이다. 면역원성 검사는 카비랄리주맙 및 니볼루맙 둘 다에 대한 스크리닝, 확인, 및 역가 측정으로 이루어질 것이다.
약역학적 바이오마커
유동 세포측정법에 의한 전혈 단핵구 하위세트에서의 변화
시토카인 수준 멀티플렉스 분석에서의 변화
IHC에 의해 측정된 바와 같은 종양 생검 샘플에서의 바이오마커 발현 수준
효능
전체 생존 (OS)은 연구 약물의 제1 용량 및 사망 사이의 기간으로 정의될 것이다.
1년 OS
OS 중앙값
반응 지속기간 (DOR)은 반응 (CR 또는 PR)으로부터 후속하여 확인되는 PD 개시까지의 기간으로 정의될 것이다.
무진행 생존 (PFS)은 각 환자에 대하여 제1 용량으로부터 질환 진행의 제1 관찰까지 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의될 것이다.
5.3.2.3 탐색적
약역학적 바이오마커
선택된 마커의 혈청 수준에서의 변화
유동 세포측정법에 의한 말초 T 세포 및 다른 백혈구 표현형에서의 변화
유동 세포측정법에 의한 말초 MDSC의 수준
전혈 또는 PBMC의 유전자 발현에서의 변화
5.4 분석
5.4.1 인구통계 및 기준선 특징
인구통계 데이터, 의료 병력, 다른 기준선 특징, 병행 질환, 및 병용 의약은 코호트별로 및 전체적으로 요약될 것이다. 연구 수행 기준을 충족시키는지 여부를 결정하기 위해, 상응하는 표 및 목록을 제공할 것이다. 이는 프로토콜 편차 평가, 연구 약물 계량관리 및 일반적인 연구 수행에 영향을 줄 수 있는 다른 데이터를 포함할 것이다.
5.4.2 효능 분석
각 질환 유형에 대하여, 치료에 대한 반응을, 객관적 반응을 달성한 환자수 대 등록한 환자수의 비로 정의되는 ORR로 요약할 것이다. 정확 신뢰 구간은 반응률에 대해 구축될 것이다. 전체 생존, 1년 생존, 및 중앙 생존기간은 카플란-마이어 방법에 의해 추정될 것이다. 상응하는 신뢰 구간 또한 제시될 것이다.
5.4.3 안전성 분석
안전성 분석은 안전성 집단에 포함된 환자에 대하여 수행될 것이다. AE, 임상 실험실 정보, 활력 징후, ECOG 수행 상태, 체중, 및 ECG를 표로 작성하고, 요약할 것이다.
AE는 전체적으로, 및 SAE, 중단으로 이어진 AE, 사망으로 이어진 AE, 및 NCI-CTCAE 버전 4.03 3 등급 이상의 AE에 대한 별도의 요약으로 요약될 것이다.
체중 및 활력 징후는 설명적 방식으로 (n, 평균, 표준 편차, 중앙값, 최소, 및 최대) 요약될 것이다. ECOG 수행 상태는 카테고리별로 및 설명적 방식으로 요약될 것이다.
기준선 등급 및 치료 중 최대 등급으로 분류된 환자 계수 및 백분율을 나타내는 시프트 표는 실험실 데이터에 대하여 코호트별로 및 전체적으로 제공될 것이다. 마킹된 실험실 변화는 기준선 0 등급에서부터 치료 중 3 등급 (비-혈액학적) 또는 4 등급 (혈액학적)으로의 이동, 또는 기준선 1 등급에서부터 치료 중 4 등급으로의 이동으로 정의된다. 마킹된 실험실 변화를 보인 환자의 수 및 백분율은 코호트별로 및 전체적으로 표로 작성될 것이다.
5.4.4 약동학적 분석
카비랄리주맙 및 니볼루맙의 개별 혈청 농도 및 평균 혈청 농도 대 시간 데이터는 용량 수준에 의해 플롯팅될 것이다. 적절할 경우, 요약 통계는 카비랄리주맙의 혈청 농도-시간 데이터 및 추정 PK 파라미터에 대하여 표로 작성될 것이다. 카비랄리주맙 및 니볼루맙 사이의 잠재적인 PK 약물-약물 상호작용이 평가될 것이다.
카비랄리주맙에 대한 Cmax, AUC, C최저, CL, 및 Vss를 포함한 PK 파라미터가 추정될 것이다. 데이터가 이용가능할 경우, 다른 PK 파라미터 뿐만 아니라 환자간 변동성, 카비랄리주맙 축적 및 용량 비례성이 평가될 것이다. 본 연구로부터 수집된 PK 데이터 (카비랄리주맙 및/또는 니볼루맙)는 노출-반응 또는 집단 PK 모델링을 위한 다른 연구와 조합되어 사용될 수 있고, 이는 별도의 보고서의 일부가 될 것이다.
5.4.5 면역원성
목록은 카비랄리주맙 및 니볼루맙 둘 다에 대하여 모든 이용가능한 면역원성 데이터를 제공할 것이다. 추가적으로, 어느 시점에서 적어도 1회의 양성 ADA를 보인 환자로부터의 면역원성 데이터 목록이 용량 수준별로 제공될 것이다. 적어도 1회의 양성 ADA 평가를 갖는 환자의 빈도, 및 음성 기준선 평가 후 ADA가 발생한 환자의 빈도를 용량별로 제공할 것이다. 면역원성 및 안전성 사이의 잠재적인 관계를 조사하기 위해, 전체 면역원성 상태에 의해 특별 관심 대상이 되는 AE의 빈도 및 유형을 조사할 수 있다. 카비랄리주맙 또는 니볼루맙의 투여-전 농도 및 상응하는 ADA 평가 사이의 연관성을 탐색할 수 있다.
5.4.6 바이오마커 분석
카비랄리주맙 및 니볼루맙이 다양한 탐색적 바이오마커 (예컨대, 가용성 인자, 말초 혈액 면역 세포 하위세트, 및 IHC에 의해 평가되는 다른 마커)에 미치는 PD 효과를 평가하기 위해, 이들 마커 및 그의 기준선으로부터의 변화 (또는 퍼센트 변화)에 대한 요약 통계를 방문 및 용량별로 표로 작성할 것이다. 또한, 시간에 따른 요약 플롯 또는 개별 환자 플롯에 의해 그래프 방식으로 시간 경과에 따른 탐색적 바이오마커 결과를 조사할 것이다. 적절한 모델링을 사용하여, 예를 들어, 선형 혼합 효과 모델에 의해 시간에 따른 이들 바이오마커 값의 변화 패턴 및 패턴이 용량 수준 사이에서 어떻게 상이한지 추가적으로 조사할 수 있다.
데이터 이용가능성에 기초하여 바이오마커 측정치 및 OS를 포함한 임상 효능 측정치의 가능한 연관성을 조사할 것이다. 비제한적으로 로지스틱 회귀와 같은 방법을 사용하여 이러한 연관성을 추가로 조사할 수 있다.
1차 및 2차 종점에 대한 데이터베이스 잠금 시점에 탐색적 객체와 관련된 바이오마커 데이터가 이용불가능할 경우, 이들 바이오마커 분석 결과는 CSR에 포함될 수는 없지만, 별도로 보고될 수 있다.
선택된 혈청 마커 발현:
발현 분석은 속성상 설명적이고, 발현 분포를 조사하고 발현과 효능 측정치 사이의 잠재적 연관성을 평가하기 위한 것으로 의도된다. 유의미한 연관성이 있는 것으로 나타났다면, 추후 연구에서는 환자를 양성 또는 음성으로 분류하는 최적의 발현 컷-오프 선택을 포함한, 예측 바이오마커로서 발현을 평가하게 될 것이다. 컷-오프 선택 및 검증은 연구에 걸쳐 수행될 것이며, 개별 CSR 외부로 보고될 것이다. 추가적으로, 하기 상세하게 설명되는 분석은 본 연구로부터의 데이터를 사용하여 임의의 잠재적인 검증 분석의 통합성을 보장하기 위해 CSR 외부로 보고될 수 있다.
하기 분석이 수행될 것이다:
선택된 바이오마커 데이터 목록화
종양 시편 획득 및 특징 요약
선택된 하위군별 및 전체적 발현에 관한 요약 통계
치료군별 및 전체적 발현에 관한 박스 플롯
각 치료군에 대한 OS 곡선은 각 사분위수 식 하위군에 대하여, 및 IHC 결과가 공지되어 있지 않거나 불명확한 환자의 하위군에 대하여 카플란-마이어 (KM) 누적 한계 방법을 사용하여 추정될 것이다. 사분위수 식은 전체 집단에 기초하여 정의될 것이다. OS 중앙값에 대한 양측 95% 신뢰 구간은 브룩마이어 및 크라울리 방법에 의해 계산될 것이다.
각 치료군에 대한 조사자에 의해 결정된 PFS 곡선은 각 사분위수 식 하위군에 대하여, 및 IHC 결과가 공지되어 있지 않거나 불명확한 환자의 하위군에 대하여 KM 누적 한계 방법을 사용하여 추정될 것이다. 사분위수 식은 전체 집단에 기초하여 정의될 것이다. PFS 중앙값에 대한 양측 95% 신뢰 구간은 브룩마이어 및 크라울리 방법에 의해 계산될 것이다.
조사자에 의해 결정된 ORR은 각 사분위수 식 하위군에 대하여, 및 발현 결과가 공지되어 있지 않거나 불명확한 환자의 하위군에 대하여 클로퍼-피어슨 방법을 사용하여 정확한 95% CI와 함께 치료군별로 계산될 것이다. 사분위수 식은 전체 집단에 기초하여 정의될 것이다. 연관된 오즈비 및 95% CI가 계산될 것이다.
치료군별 발현 대 반응 상태에 대한 박스 플롯
치료군별 및 전체적 발현 대 집단 백분위수의 누적 분포 플롯
치료군별 개별 발현에 대한 워터폴 플롯
각 사분위수 식 하위군에 대한, 및 IHC 결과가 공지되어 있지 않거나 불명확한 환자의 하위군에 대한, 95% CI와 함께 OS 및 PFS 위험 비에 대한 포레스트 플롯. 사분위수 식은 전체 집단에 기초하여 정의될 것이다.
5.5 중간 분석
어떠한 형식적 중간 분석은 계획되지 않았다.
스폰서 (및/또는 피지명자) 및 조사자(들)는 용량 증량 또는 감량 전에 각 용량 코호트로부터 안전성 데이터를 검토할 것이다. 또한, 중간 데이터 요약은 프로그램 결정을 용이하게 하기 위해, 및 발표 또는 공개를 뒷받침하기 위해 연구 완료 전 수회 수행될 수 있다.
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
6 참고 문헌
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
1a 상 평가 스케줄에 대한 주석
a. 달리 명시되지 않는 한, 절차는 스케줄에 따른 시점 ± 72시간 내에 완료되어야 하고, 카비랄리주맙 주입의 투여일과 맞춰져야 한다.
b. 임상적으로 지시된다면, 임의의 임상 평가, 실험실 연구, 또는 추가의 명시되지 않은 시험이 임의의 시점에서 수득될 수 있다.
c. 표준 신체 검사는 특히 해소하고자 하는 신체적 소견을 추적하기 위해 조사자에 의해 결정되는 바와 같이 수행될 것이다. 표적화된 신체 검사는 AE 보고시 추적 검사하기 위해 임의의 시점에 수행되어야 한다.
d. 신장은 오직 스크리닝 시에만 기록될 것이 요구된다 (BMI 계산을 위함). 체중은 각각의 사이클의 제1일에 기록될 것이 요구된다. 용량은 오직 체중 변화가 사이클 1, 제1일의 제1 용량으로부터 >10%인 경우에만 조정될 것이다.
e. 활력 징후는 앙와위의 맥박, 호흡률, 혈압, 및 체온을 포함한다. 용량 전, 및 각 IV 주입 완료 후 하기 시점: 투여-후 5분, 15분, 30분, 및 1시간째 (카비랄리주맙만은 30분 및 1시간 후)에 측정한다. 맥박 산소측정은 오직 투여 전에만 휴식 시 및 운동 후에 수행한다.
f. 환자 ECOG 상태 평가는 투여 전 72시간 내에 수행되어야 한다 (각각의 사이클의 제1일).
g. 스크리닝 실험은 B형 간염 (HBsAg 및 HBcAb), C형 간염 (HCV 항체), HIV 항체, 및 퀀티페론 검사 (잠재성 TB에 대함)를 위한 혈청학을 포함한다.
h. 임상 안전성 실험:
감별, 혈소판, 헤모글로빈, 적혈구용적률, RBC, 및 RBC 지수와 함께 CBC를 포함한 혈액학
화학은 CK (크레아티닌 키나제), AST (아스파르테이트 트랜스아미나제), ALT (알라닌 트랜스아미나제), 비카르보네이트, (직접 및 총) 빌리루빈, BUN (혈액 우레아 질소), 칼슘, 클로라이드, 크레아티닌, 글루코스, LDH (락테이트 데히드로게나제), 인, 칼륨, 나트륨, 및 적용가능할 경우, 임신 중 혈청을 포함한다. CK가 임의의 시점에서 상승하였다면, 트로포닌 (심장 및 골격), CK 동종효소, 알돌라제, 및 ECG를 수득하고; 해소되거나 안정화될 때까지, 임상적으로 지시되는 바와 같이 매일 또는 다른 간격으로 CK 및 이들 추가 시험을 반복한다. AST 또는 ALT가 상승하였다면, 총 혈청 빌리루빈, 알칼리성 포스파타제를 수득하고; 해소되거나 안정화될 때까지, 임상적으로 지시되는 바와 같이 매일 또는 다른 간격으로 반복한다. 임상적으로 지시된다면, 임의의 시점에서 추가 시험을 수득할 수 있다.
요분석은 오직 스크리닝시에, 및 임상적으로 지시된 때에만 수행할 것이다.
i. 스크리닝 및 치료 완료/조기 종료 방문시에 ECG 기록을 수득한다 (PK 혈액 채취 후, 정확한 시간을 기록한다). 혈청 CK 또는 심장 트로포닌이 상승하였다면, 임의의 시점에서 추가 ECG를 수득하여야 하고; 비정상적일 경우 (부비동 빈맥 제외), (임상적으로 지시된다면) 이상이 해소되거나 또는 임상적으로 안정화될 때까지, ECG를 수득하여야 한다. 임상적으로 지시된다면, 임의의 시점에 추가 ECG를 수득할 수 있다. 가능한 경우에는 언제나 동일한 기계로부터 각 환자에 대한 ECG를 수득하여야 한다. 변동성을 최소화하기 위해, 환자는 각 ECG 평가 전에는 적어도 5분 동안 휴식을 취하는 자세로 있은 것이 중요하다. 심박수 변화를 막기 위해서는 각 ECG 평가 동안 신체 자세를 일관되게 유지하여야 한다. ECG 전 휴식 기간 동안 및 ECG 기록 동안에는 환경적 산만함 (예를 들어, 텔레비전, 라디오, 대화)를 피해야 한다.
j. 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) v1.1에 따라 측정되는 종양 부위의 CT/MRI. 환자가 스케줄에 따른 CT/MRI 스캔 전에 종료하였다면, 대상체는 치료 완료/조기 종료 방문시에 스캔을 수행하여야 한다. 다양한 시점 간의 일관성을 유지하기 위해서는 부위별 동일한 측정 양식을 사용하여야 한다.
k. 계속 치료받는 환자의 경우, 처음 12개월 동안은 8주마다 (및 그 이후에는 12주마다), 및 연구 치료 마지막 용량의 28일 (± 7일) 후에 수행된다. 치료 완료/조기 종료 방문 전 8주 내에 수행되었다면, 또는 종양 진행이 이전에 결정되었다면, CT/MRI 스캔은 반복할 필요 없다.
l. 모든 가임 여성 (난관 결찰을 받은 여성 포함)은 스크리닝시, 사이클 1, 제1일, 및 치료 완료/조기 종료 방문시, 및 임상적으로 지시되는 때에 혈청 임신 검사를 받게 될 것이다.
m. 원발성 종양 또는 전이성 종양 부위의 생검은 스크리닝시, 및 사이클 3, 제1일 용량 전에 수집될 것이다. 진행이 문서로 기록된 환자는 치료 종료시에 또 다른 생검을 받도록 권장된다. 생검은 종양 연관 백혈구, 종양 증식 및 세포 사멸 마커에 대해 평가될 것이다.
n. 샘플은 PK, PD, 및 ADA 분석을 위해 수집될 것이다. 모든 방문 시 3가지 모두의 수집이 필요하지는 않을 것이다 - 수집 스케줄에 대해서는 별첨 C 참조.
o. 혈액은 사이클 1, 2, 3, 5, 8, 9, 13, 21에서 연구 약물의 제1일 및 치료 종료시 Cmax & Cmin 평가를 위해 수집될 것이다.
p. 간접 형광 항체 (IFA)에 의한 항핵 항체 (ANA) 검사. 역가가 양성일 때, 결과 확인을 위해 적혈구 침강 속도 (ESR) 및 C 반응성 단백질 (CRP)을 체크한다. 사이클 1, 2, 3, 5, 9, 13, 21에서 용량 전에 체크한 후, 치료 중 및 치료 완료/조기 종료 방문시 6 사이클마다 체크한다.
q. 카비랄리주맙 +/- 니볼루맙 연구 약물을 4주 동안 14일 사이클로 2주마다 투여할 것이다. 투여는 PD 또는 허용되지 않는 독성이 있을 때까지 계속될 수 있다.
r. 이들 평가는 진행성 질환 또는 독성의 징후 없이 치료가 계속되는 환자에 대해 각각의 후속 용량 전에 수행되어야 한다 (별첨 B에 언급된 사항은 예외로 함).
Figure pct00022
1b 상 평가 스케줄에 대한 주석
a. 달리 명시되지 않는 한, 절차는 스케줄에 따른 시점 ± 72시간 내에 완료되어야 하고, 카비랄리주맙 주입의 투여일과 맞춰져야 한다.
b. 임상적으로 지시된다면, 임의의 임상 평가, 실험실 연구, 또는 추가의 명시되지 않은 시험이 임의의 시점에서 수득될 수 있다.
c. 표준 신체 검사는 특히 해소하고자 하는 신체적 소견을 추적하기 위해 조사자에 의해 결정되는 바와 같이 수행될 것이다. 표적화된 신체 검사는 AE 보고시 추적 검사하기 위해 임의의 시점에 수행되어야 한다. 임상적으로 지시되는 바와 같이, 기준선에서 및 후속 추적 검사 방문시에 대상체의 안구 사진 촬영을 수행하게 될 것이다.
d. 신장은 오직 스크리닝 시에만 기록될 것이 요구된다 (BMI 계산을 위함). 체중은 각각의 사이클의 제1일에 기록될 것이 요구된다. 용량은 오직 체중 변화가 제1 용량으로부터 >10%인 경우에만 조정될 것이다.
e. 활력 징후는 앙와위의 맥박, 호흡률, 혈압, 및 체온을 포함한다. 용량 전, 및 IV 주입 완료 후 하기 시점: 투여-후 5분, 15분, 30분, 및 1시간째 (카비랄리주맙만은 30분 및 1시간 후) 측정한다. 맥박 산소측정은 오직 투여 전에만 휴식 시 및 운동 후에 수행한다.
f. 환자 ECOG 상태 평가는 투여 전 96시간 내에 수행되어야 한다 (각각의 사이클의 제1일).
g. 스크리닝 실험은 B형 간염 (HBsAg 및 HBcAb), C형 간염 (HCV 항체), HIV 항체, 및 퀀티페론 검사 (잠재성 TB에 대함)를 위한 혈청학을 포함한다.
h. 임상 안전성 실험:
감별, 혈소판, 헤모글로빈, 적혈구용적률, RBC, 및 RBC 지수와 함께 CBC를 포함한 혈액학
화학은 CK (크레아티닌 키나제), AST (아스파르테이트 트랜스아미나제), ALT (알라닌 트랜스아미나제), 비카르보네이트, (직접 및 총) 빌리루빈, BUN (혈액 우레아 질소), 칼슘, 클로라이드, 크레아티닌, 글루코스, LDH (락테이트 데히드로게나제), 인, 칼륨, 나트륨, 및 적용가능할 경우, 임신 중 혈청을 포함한다. CK가 임의의 시점에서 상승하였다면, 트로포닌 (심장 및 골격), CK 동종효소, 알돌라제, 및 ECG를 수득하고; 해소되거나 안정화될 때까지, 임상적으로 지시되는 바와 같이 매일 또는 다른 간격으로 CK 및 이들 추가 시험을 반복한다. AST 또는 ALT가 상승하였다면, 총 혈청 빌리루빈, 알칼리성 포스파타제를 수득하고; 해소되거나 안정화될 때까지, 임상적으로 지시되는 바와 같이 매일 또는 다른 간격으로 반복한다. 임상적으로 지시된다면, 임의의 시점에서 추가 시험을 수득할 수 있다.
요분석은 오직 스크리닝시에, 및 임상적으로 지시된 때에만 수행할 것이다.
i. 스크리닝 및 치료 완료/조기 종료 방문시에 ECG 기록을 수득한다 (PK/PD 혈액 채취 후, 정확한 시간을 기록한다). 혈청 CK 또는 심장 트로포닌이 상승하였다면, 임의의 시점에서 추가 ECG를 수득하여야 하고; 비정상적일 경우 (부비동 빈맥 제외), (임상적으로 지시된다면) 이상이 해소되거나 또는 임상적으로 안정화될 때까지, ECG를 수득하여야 한다. 임상적으로 지시된다면, 임의의 시점에 추가 ECG를 수득할 수 있다. 가능한 경우에는 언제나 동일한 기계로부터 각 환자에 대한 ECG를 수득하여야 한다. 변동성을 최소화하기 위해, 환자는 각 ECG 평가 전에는 적어도 5분 동안 휴식을 취하는 자세로 있은 것이 중요하다. 심박수 변화를 막기 위해서는 각 ECG 평가 동안 신체 자세를 일관되게 유지하여야 한다. ECG 전 휴식 기간 동안 및 ECG 기록 동안에는 환경적 산만함 (예를 들어, 텔레비전, 라디오, 대화)를 피해야 한다. 임상적으로 지시된다면, 임의의 시점에서 추가 시험을 수득할 수 있다.
j. 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) v1.1에 따라 측정되는 종양 부위의 CT/MRI. 대상체가 스케줄에 따른 CT/MRI 스캔 전에 종료하였다면, 대상체는 치료 완료/조기 종료 방문시에 스캔을 수행하여야 한다. CT/MRI에 따른 반응을 RECIST v1.1을 사용하여 평가할 것이다. PD-1 저항성 흑색종 및 편평 폐암인 경우, CT 스캔은 사이클 4 및 6 종료시에 행할 필요가 있다. 다양한 시점 간의 일관성을 유지하기 위해서는 바람직하게는 부위별 동일한 측정 양식을 사용하여야 한다. 임상적으로 지시되지 않는다면, 모든 다른 암 유형에 대한 종양 평가는 2개월 (4 사이클) 간격을 두고 수행될 것이다.
k. 계속 치료받는 대상체의 경우, 처음 12개월 동안은 8주마다 (및 그 이후에는 12주마다), 및 연구 치료 마지막 용량의 28일 (± 7일) 후에 수행된다. 치료 완료/조기 종료 방문 전 8주 내에 수행되었다면, 또는 종양 진행이 이전에 결정되었다면, CT/MRI 스캔은 반복할 필요 없다.
l. 모든 가임 여성 (난관 결찰을 받은 여성 포함)은 스크리닝시, 및 치료 완료/조기 종료 방문시, 및 임상적으로 지시되는 때에 혈청 임신 검사를 받게 될 것이다.
m. 원발성 종양 또는 전이성 종양 부위의 생검은 스크리닝시, 및 사이클 3, 제1일 용량 전에 수집될 것이다. 진행이 문서로 기록된 대상체는 치료 종료시에 또 다른 생검을 받도록 권장된다. 생검은 종양 연관 백혈구, 종양 증식 및 세포 사멸 마커에 대해 평가될 것이다.
n. 샘플은 PK, PD, 및 ADA 분석을 위해 수집될 것이다. 모든 방문 시 3가지 모두의 수집이 필요하지는 않을 것이다 - 수집 스케줄에 대해서는 별첨 C 참조.
o. 혈액은 사이클 1, 2, 3, 5, 8, 9, 13, 21에서 연구 약물의 제1일 및 치료 종료시 Cmax & Cmin 평가를 위해 수집될 것이다.
p. 간접 형광 항체 (IFA)에 의한 항핵 항체 (ANA) 검사. 역가가 양성일 때, 결과 확인을 위해 적혈구 침강 속도 (ESR) 및 C 반응성 단백질 (CRP)을 체크한다. 사이클 1, 2, 3, 5, 9, 13, 21에서 용량 전에 체크한 후, 치료 중 및 치료 완료/조기 종료 방문시 6 사이클마다 체크한다.
q. 카비랄리주맙 및 니볼루맙 둘 다는 30분에 걸쳐 IV 주입에 의해 투여될 것이다. 니볼루맙이 먼저 제공되고, 2개의 주입 사이에는 30분 휴식이 존재하고, 이어서 카비랄리주맙 30분 주입이 이어질 것이다.
r. 카비랄리주맙 + 니볼루맙 연구 약물을 14일 사이클로 2주마다 투여할 것이며, PD 또는 허용되지 않는 독성이 있을 때까지 계속될 것이다.
s. 이들 평가는 진행성 질환 또는 독성의 징후 없이 치료가 계속되는 환자에 대해 각각의 후속 용량 전에 수행되어야 한다 (별첨 B에 언급된 사항은 예외로 함).
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
별첨 D - PD 분석을 위한 샘플 수집
Figure pct00026
혈액 샘플
Figure pct00027
전혈 분석
Figure pct00028
CD14+/CD16+ 단핵구
Figure pct00029
유전자 발현
Figure pct00030
SNP 분석을 위한 DNA
Figure pct00031
혈청 분석
Figure pct00032
카비랄리주맙의 PK
Figure pct00033
니볼루맙의 PK
Figure pct00034
카비랄리주맙의 ADA
Figure pct00035
니볼루맙의 ADA
Figure pct00036
ANA (결과가 양성이면, 확인을 위해 ESR 및 CRP를 체크한다)
Figure pct00037
혈청 시토카인 멀티플렉스
Figure pct00038
선택된 혈청 마커
Figure pct00039
유동 세포측정법에 의한 T 세포, 단핵구 및 골수성-유래 억제 세포의 특징화를 위한 동결된 PBMC 분석
Figure pct00040
종양 생검 샘플
Figure pct00041
선택된 바이오마커의 IHC 분석
Figure pct00042
유전자 발현 분석
Figure pct00043
T 세포 수용체 클론성
Figure pct00044
신생 항원 분석
실시예 5: Ia/Ib 상 단독요법 및 조합된 카비랄리주맙 및 니볼루맙 조합 요법 시험으로부터의 결과
상기 연구에서, 카비랄리주맙을 제공받은 24명의 고형 종양 환자를 평가하고, 카비랄리주맙 및 니볼루맙 조합 요법을 제공받은 205명의 고형 종양 환자를 평가하였다. 환자의 기준선 특징은 하기 제시된 바와 같다:
표 6
Figure pct00045
조합물의 안전성 프로파일은 일반적으로 니볼루맙 (Brahmer J. et al. N. Engl. J. Med. 373: 123-135 (2015); Ferris RL et al. N. Engl. J. Med. 375: 1856-67 (2016)) 및 카비랄리주맙 단독요법의 안전성 프로파일과 일치하였다. 가장 흔한 치료 관련 유해 사건은 크레아틴 키나제 및 혈청 간 효소에서의 상승이었다 (빌리루빈에서의 상승은 부재함). 이들은 카비랄리주맙의 쿠퍼 세포 (대식세포) 고갈에 대해 2차적일 수 있다. 안전성 프로파일의 요약을 하기 표에 제공한다.
표 7
Figure pct00046
a상승된 CPK, AST, ALT, 및 LDH를 나타내는 AE 용어를 포함한다. b상승된 아밀라제 및 리파제를 나타내는 AE 용어를 포함한다. c폐장염 (n = 1, 카비랄리주맙 1 mg/kg + 니볼루맙), 호흡 곤란 (n = 1, 카비랄리주맙 4 mg/kg + 니볼루맙), 및 급성 호흡 곤란 (n = 1, 카비랄리주맙 4 mg/kg + 니볼루맙)을 포함한다.
AE = 유해 사건; ALT = 알라닌 아미노트랜스퍼라제; AST = 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제; CPK = 크레아틴 포스포키나제; LDH = 락테이트 데히드로게나제
카비랄리주맙의 클리어런스는 단독요법으로서 또는 니볼루맙과 조합되어 투여된 경우에 유사하다. 4 mg/kg Q2W 이상의 용량에서의 카비랄리주맙의 PK는 선형 용량 범위에 근접하고, 이는 표적-매개 클리어런스의 포화를 시사한다. 니볼루맙의 존재 하에 카비랄리주맙 4 mg/kg 용량과의 노출은 시험된 종양 유형에 걸쳐 유사하였다. 니볼루맙의 존재 또는 부재 하의 카비랄리주맙은 또한 낮은 면역원성을 나타내었다. (PK 및 면역원성 데이터는 제시되지 않음).
카비랄리주맙 또는 카비랄리주맙 플러스 니볼루맙의 제1 용량 후 말초 혈액 마이크로리터당 CD14+CD16++ 비전형적 단핵구의 농도를 진행성 고형 종양을 갖는 34명의 환자에서 수득하였다. (도 3a 및 3b 참조.) 도 3a에 제시된 바와 같이, 적어도 2 mg/kg 카비랄리주맙의 단독요법 또는 적어도 4 mg/kg 카비랄리주맙 플러스 3 mg/kg 니볼루맙 Q2W의 조합 요법은 CD14+CD16++ 단핵구의 수준을 초기 투여의 3일 내에 마이크로리터당 10개 미만의 단핵구로 떨어뜨리고, 또한 적어도 10일의 기간 동안, 또는 제14일의 다음 스케줄 용량까지 그러한 역치 미만으로 유지시키는데 충분하였다. 순환 CD14+CD16++ 비전형적 단핵구의 수준의 용량 의존적 감소는 4 mg/kg 카비랄리주맙 Q2W의 투여량에서 최대에 도달하였다. 도 3b는 이들 수준이 췌장암 환자 코호트 및 나머지 다른 암 환자에서 말초 혈액 마이크로리터당 10개 미만의 단핵구로 유지되었음을 보여준다.
본 시험으로부터 췌장암 코호트 내에서, 환자 인구통계 및 안전성 프로파일은 하기 표에 제시된 바와 같았다. 열거된 33명의 환자 중 31명의 반응이 평가가능하였다.
표 8
Figure pct00047
*환자는 부적격하거나, 표준 요법을 거부하였다.
표 9
Figure pct00048
a상승된 CPK, AST, ALT, 및 LDH를 나타내는 AE 용어를 포함한다. b상승된 아밀라제 및 리파제를 나타내는 AE 용어를 포함한다.
시험에서 관찰된 췌장암 환자에 대한 반응을 도 4에서 산포도로 제시한다. 31명의 평가가능한 환자 중에서, 5명은 지속적인 임상 이익 (16%)을 보였고, 확인된 객관적 반응률 (ORR)은 10%였다 (3개의 확인된 반응). 모든 3개의 확인된 반응은 병력상 항-PD-1/PD-L1 억제제 치료에 의한 이익을 나타내지 않은 미소위성체 안정한 (MSS) 질환 환자에서 관찰되었다. 반응은 기준선에 비해 종양 부담의 급격한 감소, 예를 들어, 치료 시작의 50 내지 100일 내에 적어도 30%의 퍼센트 감소를 동반하였다. (도 4 참조)
또한, 간으로 전이된 MSS 췌장암을 갖는 1명의 고도의 사전치료를 받은 환자는 전이된 종양으로부터 종양 부담의 75% 감소를 나타내었다. (도 5 참조.) 구체적으로, 폴피리녹스, 겜시타빈/nab-파클리탁셀, 5-FU/류코보린/리포솜 이리노테칸, 및 리포솜 이리노테칸 요법을 포함하는 4종 화학치료 요법을 받은 58세의 남성 환자는 부분 반응을 달성하였고, 종양 부담에서의 최상의 변화는 -52%였고, CA19-9 수준이 99% 감소하였다. 또한, 4종의 선행 화학치료 요법 (아주반트 폴피리녹스, 폴피리녹스, 카페시타빈, 및 겜시타빈 플러스 nab-파클리탁셀)을 제공받은 63세 남성 환자도 또한 장기간의 부분 반응을 나타내었다. (도 14 참조.) 도 14에 제시된 바와 같이, 카비랄리주맙 및 니볼루맙을 사용한 치료 전에 관찰된 폐에서의 병변은 치료 수개월 후에 유의하게 감소되었다 (2017년 2월 vs. 2017년 7월 스캔; 2017년 2월 스캔에서 백색 화살표 참조). 이 환자는 최상의 변화가 종양 부담 -50%인 부분 반응을 달성하였다. CA19-9 수준은 기준선으로부터 96% 감소하였다. 2017년 11월 현재, 이러한 환자의 반응은 진행 중이었다.
실시예 6: 화학요법의 존재 및 부재 하의, 췌장암 환자에서의 카비랄리주맙 및 니볼루맙의 조합물의 II상 임상 시험
진행성 췌장암 환자에서 화학요법의 존재 및 부재 하에 카비랄리주맙 및 니볼루맙의 조합물의 효능, 안전성, 내약성, 약동학 및 약역학을 평가하기 위해 개방 표지, 무작위, II상 임상 시험을 수행하였다. 예를 들어, 미국에서 진행성 췌장암 환자에 대한 치료 옵션은 현재 제한되어 있다. 예를 들어, nab-파클리탁셀 (아브락산®)과 조합된 겜시타빈은 진행성 췌장암의 1차 치료를 위해 승인되었다. 5-FU, 류코보린, 및 이리노테칸 리포솜 (오니비드®) 화학요법의 조합은 또한 겜시타빈-기반 화학요법에 의한 치료에도 불구하고 진행된 환자에 대해 승인되었다. 본 연구에서는, 이전에 겜시타빈 또는 5-플루오로우라실 (5-FU)에 기초한 표준, 1차 치료 옵션으로 치료받았지만 그러한 치료 후에 진행된 진행성 전이성 암 환자에게 겜시타빈/아브락산® 또는 폴폭스 (조합 옥살리플라틴, 5-FU, 류코보린) 화학요법의 존재 또는 부재 하에 니볼루맙과 조합된 카비랄리주맙을 제공할 것이다.
연구는 6, 9, 및 12개월의 중앙값 무진행 생존 (PFS), 6개월, 1년 및 2년의 전체 생존율 (OSR), 객관적 반응률 (ORR), 및 중앙값 반응 지속기간 (mDOR), 및 유해 사건 및 심각한 유해 사건 (AE 및 SAE)의 발생률을 평가할 것이다. PFS는 제1 투여일로부터 임의의 원인으로 인한 제1 기록된 질환 진행 또는 사망 중 먼저 일어난 것까지의 시간으로서 정의된다. ORR 및 mDOR은 RECIST v1.1 기준에 따라 평가될 것이다.
전체적으로 연구의 각각의 치료 부문에 40명의 환자 및 총 4개의 치료 부문이 존재할 것이다. 부문 A에서, 조사자가 선택한 화학치료 요법은 동의 철회, 사망, 또는 또 다른 항암 요법의 개시까지 투여될 것이다: 겜시타빈/nab-파클리탁셀 (아브락산®) 또는 5-FU/류코보린/이리노테칸 리포솜 (오니비드®) 화학요법. 부문 B에서, 환자는 동의 철회, 사망, 또는 또 다른 항암 요법의 개시까지 4 mg/kg 카비랄리주맙을 2주마다 및 480 mg 니볼루맙을 4주마다 제공받을 것이다. 부문 C에서, 환자는 동의 철회, 사망, 또는 또 다른 항암 요법의 개시까지 4 mg/kg 카비랄리주맙을 2주마다 및 480 mg 니볼루맙을 4주마다, 겜시타빈/아브락산® 화학요법과 함께 제공받을 것이다. 부문 D에서, 환자는 동의 철회, 사망, 또는 또 다른 항암 요법의 개시까지 4 mg/kg 카비랄리주맙을 2주마다 및 480 mg 니볼루맙을 4주마다, 옥살리플라틴/5-FU/류코보린 (폴폭스) 화학요법과 함께 제공받을 것이다. 구체적으로, 각각의 부문에 대한 치료 프로토콜은 다음과 같다:
표 10
Figure pct00049
카비랄리주맙 및 니볼루맙 조합 요법의 경우 (부문 B, C, D), 니볼루맙이 먼저 30분 IV로 투여된 다음, 카비랄리주맙의 30분 IV가 이어진다. 2회의 IV 주입 사이의 시간은 일반적으로 30분이지만, 상황에 따라 더 길거나 더 짧을 수 있다. 질환의 진행 또는 독성, 동의 철회, 또는 연구 폐쇄로 인한 중단까지 카비랄리주맙은 2주마다 1회 (Q2W; 즉 14 플러스 또는 마이너스 2일) 투여될 것이고, 니볼루맙은 4주마다 1회 (Q4W; 즉 28 플러스 또는 마이너스 2일) 투여될 것이다. 대상체에게 카비랄리주맙의 이전 용량으로부터 12일 이상 카비랄리주맙을 투여할 수 있고, 니볼루맙의 이전 용량으로부터 24일 이상 니볼루맙을 투여할 수 있다. 투여량은 카비랄리주맙의 제1 용량의 투여 전 사이클 1 제1일의 체중에 기초한다. 부문 C 및 D에서, 화학치료 요법은 니볼루맙 및 카비랄리주맙 치료 후 추가의 30분 사전 휴식 기간을 가지고 투여될 것이다. 부문 A에서, 5-플루오로우라실 및 류코보린과의 이리노테칸 리포솜 주사 (오니비드®)에 대한 투여 요법은, 90분에 걸친 이리노테칸 리포솜 주사 70 mg/m2, 이어서 30분에 걸친 류코보린 400 mg/m2, 및 46시간에 걸친 5-플루오로우라실 2400 mg/m2 Q2W이다. Nab-파클리탁셀 (아브락산®)은 각각의 28일 사이클의 제1일, 제8일, 및 제15일에 30 내지 40분에 걸친 IV 주입으로서 125 mg/m2이 투여된다. 겜시타빈은 부문 A 및 C에서, 각각의 28일 사이클의 제1일, 제8일, 및 제15일에 nab-파클리탁셀 직후에 30 내지 40분에 걸쳐 1000 mg/m2이 투여된다. 부문 D에서는, 폴폭스가 하기와 같이 제공된다: 28일 사이클의 제1일 및 제15일에 각각 (제1일 2시간에 걸쳐 옥살리플라틴 85 mg/m2; 제1일 2시간에 걸쳐 류코보린 400 mg/m2 [류코보린은 옥살리플라틴과 공동으로 제공될 수 있음]; 제1일에 5-FU 400 mg/m2 볼루스, 이어서 46시간에 걸쳐 2400 mg/m2 연속 주입).
부문 C 및 D의 처음 6명의 환자는 그러한 부문이 계속되어 더 많은 환자가 등록되기 전에 안전성에 대해 평가될 것이다. 치료 30일째, 60일째 및 100일째에 환자에 대해 혈액, 소변, 종양 샘플 및 심장초음파사진을 수집할 것이다. 종양 진행 또는 반응 종점은 고형 종양에 대한 RECIST v1.1을 사용하여 평가될 것이다.
시험에 대한 포함 기준은 하기를 포함한다:
Figure pct00050
적어도 18세이고, 조직학적 또는 세포학적으로 확인되었다
Figure pct00051
적어도 1차의 전신 화학요법 (겜시타빈 또는 5-플루오로우라실-기반 요법) 동안 또는 그 후에 진행된 췌장의 국부 진행성 또는 전이성 선암종의 진단
Figure pct00052
췌장의 재발성/전이성 선암종에 대한 제1 전신 요법으로부터의 진행까지의 최소 시간은 적어도 3개월이어야 한다
Figure pct00053
RECIST v1.1에 의한 측정가능한 질환 및 표적 병변에 더하여 생검에 이용가능한 적어도 1개의 병변
Figure pct00054
선행 완화적 방사선요법은 연구 치료의 제1 용량의 적어도 2주 전에 완료되었다. 연구 치료의 제1 용량의 4주 내에 완화적 방사선요법을 필요로 할 수 있는 기준선에서 증후성 종양 병변을 갖는 참여자는 등록 전에 완화적 방사선요법을 받을 것이 강력하게 장려된다.
Figure pct00055
≤ 1의 동부 종양학 협력 그룹 (ECOG) 수행 상태
Figure pct00056
의무적인 치료 전 및 치료 중 생검을 받을 능력
Figure pct00057
하기에 의해 정의되는 바와 같은 적합한 골수 기능:
i) 백혈구 (WBC) ≥ 2000 μL (제1 연구 치료 투여의 4주 내에 임의의 성장 인자에서 떨어져 안정함)
ii) 호중구 ≥ 1500 μL (제1 연구 치료 투여의 4주 내에 임의의 성장 인자에서 떨어져 안정함)
iii) 혈소판 ≥ 100 x 103 μL (이 수준을 달성하기 위한 수혈은 제1 연구 치료 투여의 2주 내에는 허용되지 않음);
iv) 헤모글로빈 ≥ 8.5 g/dL (이 수준을 달성하기 위한 수혈은 제1 연구 치료 투여의 2주 내에는 허용되지 않음);
Figure pct00058
하기에 의해 정의된 바와 같은 적합한 다른 기관 기능:
i) 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) ≤ 3 x 기관 ULN
ii) 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN (정상 직접 빌리루빈을 가져야 하는 길버트 증후군을 갖는 참여자 제외)
iii) 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN 또는 크레아티닌 클리어런스 (CLcr) ≥ 40 mL/분 (하기 콕크로프트-가울트 식을 이용하여 측정됨):
Figure pct00059
여성 CLcr =
((140 - 연령 (세)) x 체중 (kg) x 0.85) / (72 x 혈청 크레아티닌 (mg/dL))
Figure pct00060
남성 CLcr =
((140 - 연령 (세)) x 체중 (kg) x 1.00) / (72 x 혈청 크레아티닌 (mg/dL))
Figure pct00061
연구 방문, 치료, 절차, PK 및 PD 샘플 수집, 및 요구되는 연구 추적 검사를 따를 능력.
Figure pct00062
가임 여성은 제1 치료의 24시간 내의 혈청 또는 소변 임신 검사가 음성이어야 하고, 모유수유하지 않아야 하고, 연구 기간 동안 및 치료 완료 후 총 5개월 동안 피임 방법에 대한 지침을 따라야 한다.
Figure pct00063
성적으로 활동적인 남성은 연구 지속기간 동안 및 치료 완료 후 7개월 동안 피임에 대한 지침을 따르고, 이 시간 동안 정자 공여를 삼가할 것에 동의하여야 한다.
배제 기준은 하기를 포함한다:
Figure pct00064
의심되거나, 공지되거나, 또는 진행성인 CNS 전이 (영상화는 참여자가 증상이 있는 경우에만 요구됨).
Figure pct00065
활성이거나, 공지되거나, 또는 의심되는 자가면역 질환을 갖는 참여자. 백반증, 제I형 당뇨병, 오직 호르몬 대체만을 필요로 하는 자가면역 상태로 인한 잔류 갑상선기능저하증, 그레이브스병의 병력을 갖는 정상갑상선 참여자 (의심되는 자가면역 갑상선 장애가 있는 참여자는 연구 치료의 제1 용량 전에 티로글로불린 및 갑상선 퍼옥시다제 항체 및 갑상선 자극 이뮤노글로불린에 대해 음성이어야 함), 전신 치료를 필요로 하지 않는 건선, 또는 외부 촉발제의 부재 하에서는 재발이 예상되지 않는 상태를 앓는 참여자는 시험에 대한 의료 모니터와의 논의 후에 등록이 허용된다.
Figure pct00066
연구 치료 투여의 14일 내에 코르티코스테로이드 (> 10 mg 1일 프레드니손 등가량) 또는 다른 면역억제 의약에 의한 전신 치료를 필요로 하는 상태를 갖는 참여자, 단 활성 자가면역 질환의 부재 하에서의 >10 mg 1일 프레드니손 등가량의 부신 대체 스테로이드 용량은 예외로 한다.
Figure pct00067
증후성이거나 또는 의심되는 치료-관련 폐 독성의 검출 또는 관리를 방해할 수 있는 간질성 폐 질환.
Figure pct00068
현재의 임상적으로 유의한 근육 장애 (예를 들어, 근염) 또는 그의 병력, 최근의 해소되지 않은 근육 손상, 또는 혈청 CK 수준을 상승시키는 것으로 공지된 임의의 상태.
Figure pct00069
하기 중 임의의 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비제어 또는 유의한 심혈관 질환:
i) 지난 6개월 내의 심근경색 또는 졸중/일과성 허혈 발작
ii) 지난 3개월 내의 비제어 협심증
iii) 임상적으로 유의한 부정맥의 임의의 병력 (예컨대 심실성 빈맥, 심실 세동 또는 토르사드 드 포인트)
iv) 다른 임상적으로 유의한 심장 질환의 병력 (예를 들어, 심근병증, 뉴욕 심장 학회 기능적 분류 III 내지 IV를 갖는 울혈성 심부전, 심막염, 유의한 심막 삼출, 또는 심근염)
v) 매일 보충 산소 요법을 위한 심혈관 질환-관련 요건.
Figure pct00070
하기에 의해 입증된 바와 같은 임의의 만성 간염의 병력:
i) B형 간염 표면 항원에 대한 양성 시험
ii) 정성적 C형 간염 바이러스 로드에 대한 양성 시험 (폴리머라제 연쇄 반응 [PCR]에 의함).
Figure pct00071
연구 진입의 적어도 2년 전에 완전 완화가 달성되지 않았고 연구 기간 동안 추가의 요법을 필요로 하지 않는 한 이전의 악성종양 (비-흑색종 피부암, 및 계내 방광암, 위암, 결장직장암, 자궁내막암, 자궁경부암/이형성증, 흑색종, 또는 유방암 제외)
Figure pct00072
선행 기관 동종이식편 또는 동종 골수 이식.
Figure pct00073
연구 치료 4주 내의 임의의 대수술. 참여자는 연구 치료의 제1 용량의 적어도 14일 전에 대수술 또는 유의한 외상성 손상의 영향으로부터 회복되어야 한다.
Figure pct00074
탈모증 및 피로 이외의 선행 항암 요법에 기인한 모든 독성은 연구 치료의 투여 전에 1 등급 (국립 암 연구소의 유해 사건에 대한 통상 용어 기준 [NCI CTCAE] v4.03) 또는 기준선으로 해소되어야 한다.
Figure pct00075
백금-기반 요법 후 신경병증과 같이 해소될 것으로 예상되지 않고 장기간 지속되는 후유증을 초래하는 선행 항암 요법에 기인한 독성을 갖는 참여자는 등록이 허용된다.
Figure pct00076
연구 의약의 투여의 ≤ 7일 전에 비경구 항박테리아, 항바이러스 또는 항진균 요법을 필요로 하는, 비제어 활성 감염의 증거.
Figure pct00077
크론병 및 궤양성 결장염을 포함한, 임의의 비제어 염증성 GI 질환.
Figure pct00078
인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 공지된 후천성 면역결핍 증후군에 대해 양성으로 시험된 공지된 병력 (HIV에 대한 시험은 현지 요건이 지정한 장소에서 수행되어야 함).
Figure pct00079
조사자의 의견에 따르면, 환자 안전성에 위험이 되거나, 연구 참여 또는 개별 환자의 결과 해석을 방해할 임의의 비제어 의학적 상태 또는 정신 장애.
Figure pct00080
연구 약물의 흡수에 영향을 미칠 수 있는 현재 또는 최근 (연구 약물 투여의 3개월 내)의 위장 질환.
Figure pct00081
연구 약물 투여의 제1 용량 전 72시간 내에 완료된 수혈.
Figure pct00082
연구 약물의 흡수에 영향을 미칠 수 있는 임의의 GI 수술.
Figure pct00083
경구 의약을 허용할 수 없음.
Figure pct00084
정맥천자 불능 및/또는 정맥 접근을 허용할 수 없음.
Figure pct00085
스크리닝 (예를 들어, T-SPOT 또는 퀀티페론® 검사) 시 잠재성 결핵 (TB)에 대해 양성 검사 또는 활성 TB의 증거.
Figure pct00086
비제한적으로 항-CSF1R, 항-PD-1, 항-PD-L1, 항-PD-L2, 항-CTLA-4 항체와 같은 면역 세포-조정 항체 요법에 의한 선행 요법에 대한 이전 노출.
Figure pct00087
연구 치료 투여의 제1 용량 전 4주 내에 임상시험용 약물을 포함한 임의의 항암 요법 (예를 들어, 화학요법, 생물제제, 백신, 또는 호르몬 치료), 단 비-세포독성 요법의 경우에, 마지막 용량 및 임의의 연구 치료에 의한 제1 치료 사이에 적어도 4주 또는 5 반감기 (어느 것이든 더 짧은 것)가 경과해야 하고; 5 반감기가 4주보다 짧다면, 의료 모니터와의 합의를 수득해야만 예외로 된다.
Figure pct00088
무작위화/치료 전 2주 내에 전반적 건강 지원을 위해 의도되거나 연구 하의 질환의 치료를 위한 식물성 제제 (예를 들어, 잠재적 오용 약물, 또는 전통적 중국 의약을 포함한 허브 보충제)에 의한 치료.
Figure pct00089
연구 중 스타틴의 병용 사용. 그러나, 연구 약물 투여 전 3개월 넘게 스타틴을 사용하여 CK 상승 없이 안정 상태에 있는 환자는 등록이 허용될 수 있다.
Figure pct00090
연구 약물 투여의 4주 내의 감염성 질환 예방을 위한 비-종양학 백신 요법 (예를 들어, 인간 유두종 바이러스 백신). 불활성화된 계절성 인플루엔자 백신은 치료 전에 및 제한 없이 요법 중에도 환자에게 제공될 수 있다. 생 바이러스 함유 인플루엔자 백신 또는 감염성 질환에 대한 다른 임상적으로 지시된 백신접종 (즉, 뉴모박스, 바리셀라 등)이 허용될 수 있지만, 의료 모니터와 논의하여야 하고, 백신 투여 전 및 후에는 연구 약물 휴약 기간이 필요할 수 있다.
Figure pct00091
조사자의 의견에 따라 임상적으로 유의한 것으로 간주되는 비정상적 혈청 화학을 갖는 환자는 연구로부터 배제될 것이다. 이는 그의 비정상적 혈청 화학 값과 관련된 임상 징후 및 증상을 나타내는 환자 뿐만 아니라 혈청 화학 값이 무증상이지만 임상적으로 유의한 환자 (예를 들어, 저칼륨혈증 또는 저나트륨혈증)를 포함할 것이다.
Figure pct00092
응고병증 또는 출혈 소질의 증거
Figure pct00093
천자술 또는 의학적 관리를 필요로 하는 복수
Figure pct00094
1 등급 초과의 말초 신경병증 (nab-파클리탁셀을 제공받은 부문 B의 경우)
Figure pct00095
3 g/dL 미만의 알부민
Figure pct00096
기관 기능장애의 증거, 또는 표적 집단과 일치하는 것을 넘어서는 신체 검사, 활력 징후, ECG, 또는 임상 실험실 결정값에서 정상으로부터의 임의의 임상적으로 유의한 편차
Figure pct00097
트윈 20 (폴리소르베이트 20) 및 트윈 80 (폴리소르베이트 80)을 함유하는 주입에 대한 공지된 감수성 이력
Figure pct00098
참여자가 등록되어 있는 연구 치료 또는 연구 부문의 그의 구성요소 중 임의의 것에 대한 알레르기 이력
Figure pct00099
연구 약물 동안 및 연구 약물 중단 후 30일 동안 미살균 우유의 소비
Figure pct00100
임신 또는 모유수유
Figure pct00101
정신과적 또는 신체적 (예를 들어, 감염성 질환) 질병의 치료를 위해 강제 구금된 참여자
실시예 7: 카비랄리주맙 및 니볼루맙으로 치료된 반응성 및 비반응성 환자의 프로파일링
실시예 3 및 4에 기재된 바와 같은 카비랄리주맙 및 니볼루맙의 용량 증량 및 용량 확장 Ia/Ib 상 연구를 위한 환자 코호트를 도 6a 및 도 6b에 제시한다. 초기 결과는 조합물이 진행성 MSS 췌장암을 갖는 고도로 사전치료받은 환자에서 지속적인 임상 이익의 예비 증거를 가지며 허용된다는 것을 보여주었다. (문헌 [Wainberg, Z.A., et al. J. Immunother. Cancer 5(suppl 3): Abstract O42 (2017)] 참조.) 본 실시예는 임상 연구에서 치료받은 환자의 추가의 특징화를 요약한다.
보관소의 또는 신선한 생검 샘플의 전체 엑솜 서열 분석에 의해 용량 확장 단계 동안 치료받은 환자에서 종양 돌연변이 부담 (TMB)을 측정하였다. 도 7은 종양 유형: 신경교종, SCCHN, NSCLCn (NSCLC PD-1 나이브), NSCLCr (NSCLC 신생 또는 후천성 저항성), 난소, 췌장, 및 신장 별로 분류한, 확장 단계 동안 치료받은 환자에서의 TMB를 보여준다. 종양 돌연변이 부담의 게놈 분석을 94명의 환자에 대해 수행하였다. 도 7에 제시된 바와 같이, 거의 모든 환자는 파운데이션 원® CDx™ 검정 (파운데이션 메디신, 인크.)에 의해 결정된 10개 돌연변이/메가염기의 TMB와 등가인, 전체 엑솜 서열분석 (WES)에 의해 결정된 바와 같은 200개의 총 미스센스 돌연변이의 TMB 수준을 표시한 그래프의 y-축의 좌측에 제시된 화살표로 지정된 바와 같이, 낮은 TMB를 가졌다. 동일한 샘플의 일부에 대해 둘 다의 방법을 사용하여 돌연변이의 수를 측정함으로써 등가를 결정하였다. 대부분의 환자는 또한 y-축의 좌측에 제시된 화살표로 지정된 바와 같이, 파운데이션 원® 검정에 의해 메가염기당 10개 미만의 돌연변이의 TMB를 가졌다. 94명의 환자 중 91명이 그러한 검정에 의해 메가염기당 10개 미만의 돌연변이의 낮은 TMB를 가졌다. 이들 환자 중 1명을 제외한 모두는 미소위성체 안정한 종양을 가졌다. 조합 치료에 반응한 분석에 포함된 췌장암 환자 4명은 각각 낮은 TMB를 가졌고, 또한 이력상 항-PD-1/PD-L1 요법에 의한 이익을 나타내지 않는 표현형인 MSS였다.
CSF-1 및 IL-34의 말초 농도에서의 변화를 ELISA에 의해 측정하였고, 이를 도 8a에 제시한다. 말초 CD14+CD16++ (또는 CD14DIMCD16BRIGHT) 비전형적 단핵구 수준에서의 변화를 유동 세포측정법에 의해 측정하였고, 이를 도 8b에 제시한다. 둘 다는 1, 2, 4, 또는 6 mg/kg 카비랄리주맙 플러스 3 mg/kg 니볼루맙 Q2W로 치료된 환자에서 분석하였다. Q2W 스케줄의 환자에서 IL-34의 유사한 용량 의존적 증가가 관찰되었다 (데이터는 제시되지 않음). 도 8b에 제시된 바와 같이, 적어도 4 mg/kg 카비랄리주맙 및 3 mg/kg 니볼루맙으로 치료된 환자에서 비전형적 CD14+CD16++ 단핵구의 지속적인 고갈이 관찰되었다.
도 9a 및 9b는 CSF-1 및 비전형적 CD14+CD16++ 단핵구 수준에 대한 Q2W 및 Q3W 투여 요법별 환자의 비교를 보여준다. 도 9a에 제시된 바와 같이, CSF-1 증가는 둘 다의 투여량 스케줄에서 유사하였다. 그러나, 도 9b에 제시된 바와 같이, CD14+CD16++ 비전형적 단핵구는 Q2W 요법에서 일관되게 감소하였지만, Q3W 요법에서는 다양하였다.
용량 확장 동안 4 mg/kg 카비랄리주맙 플러스 3 mg/kg 니볼루맙 Q2W를 제공받은 환자에서, 말초 및 종양 바이오마커 발현을 면역조직화학 (IHC)에 의해 단백질 수준에서 또는 트랜스크립톰 분석에 의해 RNA 수준에서 측정하였다. IHC 및 트랜스크립톰 분석은 치료 전 (기준선) 및 치료 후 (대략 4주 치료; 또는 2회 용량 후) 생검을 사용하여 수행하였다.
CSF1R 및 CD163 수준을 IHC에 의해 측정하였고, 둘 다 카비랄리주맙 플러스 니볼루맙 치료에 의해 기준선으로부터 현저한 감소를 나타내었다. 예를 들어, 치료 4주 후, IHC에 의해 결정된 CSF1R 단백질 수준은 샘플링된 51명의 환자 중 76%에서 기준선으로부터 감소되었고, 중앙값 변화는 기준선으로부터 -60% (P = 0.0089)였고, IHC에 의해 결정된 CD163 단백질 수준은 샘플링된 51명의 환자 중 59%에서 기준선으로부터 감소하였고, 중앙값 감소는 -43% (P = 0.207)였고, IHC에 의해 결정된 CD68 단백질 수준은 샘플링된 52명의 환자 중 60%에서 기준선으로부터 감소하였고, 중앙값 감소는 -16% (P = 0.263)였다. 다른 한편으로, CSF1R, CD163, 및/또는 CD68의 최대 200%의 발현 증가가 각각 5, 7, 및 6명의 환자에서 관찰되었다. (이들 데이터의 그래프에 대해 도 12 참조.) 기준선 및 치료 중인 생검 샘플의 IHC 염색은 또한 난소암 및 췌장암 대상체에서 종양 상피 내의 CSF1R+ 대식세포의 감소를 보여주었다 (제시되지 않음). 이펙터 T 세포 수준은 또한 치료받은 환자의 종양에서 기준선과 비교하여 중앙값 38%만큼 증가하였고 (52명의 환자 중; P = 0.029), 환자의 58%는 CD8의 IHC 측정에 기초하여 이펙터 T 세포 수준에서 증가를 나타내었다. (이들 데이터의 그래프에 대해 도 13 참조.)
도 10a-b에 제시된 바와 같이, CSF1R-관련 마커 (CSF-1, CSF1R, 및 IL-34), 염증유발 마커 (CCL19, CCL5, CCL8, CCR7, CD86, CXCL10, CXCL11, CXCL13, CXCL9, IFNG, IL23A, STAT1, 및 TNF) 및 항염증 마커 (ARG1, C5AR1, CD14, CD163, CXCR1, CXCR2, IL1A, IL1RN, IL8, MRC1, MSR1, PF4, PPBP, S100A12, S100A8, SAA1, S100A9, 및 TGFB1)를 포함한 다양한 바이오마커의 RNA 발현 수준을 트랜스크립톰 분석에 의해 평가하였다. 반응자 (도 10a) 및 비-반응자 (도 10b)에 대한 마커의 RNA 발현 수준에서의 변화를 제시한다. 일반적으로, 비-반응자에서는 마커 발현 수준에서 유의한 변화가 발견되지 않았지만, 카비랄리주맙 플러스 니볼루맙 반응자에서는 CSF-1 및 IL-34 및 염증유발 마커의 발현에서 유의한 증가가 관찰되었다. 도 11a (반응자) 및 11b (비반응자)에 제시된 바와 같이, B 세포 마커 (CD72, CD79A, CD79B, MS4A1, TNFRSF17), CD8 T 세포 마커 (CD3D, CD8A, CD8B), 이펙터 T 세포 (Teff) 세포용해 마커 (GZMM, APOL3, CTSW, GNLY, GZMA, GZMH, KLRB1, KLRD1, KLRK1, NKG7, PRF1), 및 Teff 억제 수용체 마커 (BTLA, CD244, CD96, CTLA4, LAG3, PDCD1, TIGIT, FOXP3)의 수준을 또한 RNA 수준에서 트랜스크립톰 분석에 의해 평가하였다. 유사하게, 카비랄리주맙 플러스 니볼루맙에 반응한 환자 (도 11a)에서는 CD8 T 세포 및 T이펙터 세포용해 및 억제 수용체 마커의 발현에서 유의한 증가가 관찰되었지만, 비반응자 (도 11b)에서는 유의한 변화가 관찰되지 않았다.
이들 분석은 적어도 4 mg/kg 카비랄리주맙 및 3 mg/kg 니볼루맙 Q2W로 치료받은 진행성 암을 갖는 환자에서, 순환 CSF-1 수준이 증가하였고 비전형적 단핵구 수준은 감소한 한편, 종양에서 CSF1R, CD163, 및 CD68 수준은 감소하였고, 이펙터 T 세포 수준 (CD8에 의해 측정됨)은 증가함에 따라, 말초 및 종양 미세환경에서의 카비랄리주맙-매개 CSF1R 차단을 입증하였다. 조합물에 의한 종양-기반 약역학적 반응은 카비랄리주맙의 작용 메카니즘과 일치했고, 염증유발 종양 미세환경을 촉진하는 유전자의 증가된 발현과 상호관련되었다. 또한, 분석된 대부분의 환자는 니볼루맙 단독요법에 의한 치료에 전형적으로 반응하지 않는 낮은 TMB 종양을 가졌다.
본 실시예의 요약으로서, 1a/b 상 시험 (NCT02526017)에서 치료받은 진행성 종양을 갖는 환자에서의 카비랄리주맙 플러스 니볼루맙의 약역학적 활성을 말초 및 종양 바이오마커를 사용하여 평가하였다. 혈청 CSF-1의 카비랄리주맙 플러스 니볼루맙-연관 증가 및 말초 비전형적 단핵구의 감소는 2주 용량 간격 동안 지속되었다. 종양 유형에 걸친 치료 전 및 치료 중 생검의 IHC 분석은 CD8 T-세포 침윤의 증가 및 대식세포 마커 CSF1R 및 CD163의 감소를 나타내었다. 쌍을 이룬 생검의 트랜스크립톰은 증가된 CD8 및 세포용해 유전자 서명을 나타내었고, M1 대식세포-연관 유전자의 발현이 공동으로 증가하여, 이는 CSF1R-구동된 M2 반응의 차단을 지지하였다. 게놈 분석은 오직 1명의 환자만이 미소위성체 불안정성을 갖고, 94명의 환자 중 91명은 파운데이션 원® CDx™ 검정에 의해 결정된 바와 같이 10개 미만의 돌연변이/메가염기 (또는 WES에 의해 결정된 바와 같이 200개 미만의 총 미스센스 돌연변이)의 낮은 종양 돌연변이 부담 (TMB)을 갖는다는 것을 입증하였다. 치료 반응은 종양 유형에 걸쳐 관찰되었다. 췌장암 환자에서 관찰된 4종의 부분 반응에서, 모두 미소위성체 안정하였고 (MSS) TMB는 낮았다. 직교 IHC 및 전체-트랜스크립톰 분석은 진행성 암을 갖는 환자의 말초 및 종양 미세환경에서 카비랄리주맙-매개 CSF1R 차단을 입증하였다. 이들 데이터는 MSS 췌장암을 포함한 다수의 적응증에서의 카비랄리주맙 플러스 니볼루맙의 추가의 임상 개발을 뒷받침한다 (NCT03336216 참조).
서열 표
표 11은 본원에 논의된 특정 서열을 제공한다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 폴리펩티드 및 항체 서열은 리더 서열 없이 제시된다.
표 11: 서열 및 설명
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
SEQUENCE LISTING <110> FIVE PRIME THERAPEUTICS, INC. BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY LEWIS, Katherine E. PERNA, Serena CARLETON, Michael XU, Ke PHILLIPS, Penny PANDYA, Dimple <120> COMBINATION ANTI-CSF1R AND ANTI-PD-1 ANTIBODY COMBINATION THERAPY FOR PANCREATIC CANCER <130> 01134-0056-00PCT <140> PCT/US2018/050711 <141> 2018-09-12 <150> US 62/558,161 <151> 2017-09-13 <150> US 62/580,154 <151> 2017-11-01 <150> US 62/581,962 <151> 2017-11-06 <150> US 62/671,887 <151> 2018-05-15 <150> US 62/679,612 <151> 2018-06-01 <160> 40 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 953 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Ile Pro Val Ile Glu Pro Ser Val Pro Glu Leu Val Val Lys Pro Gly 1 5 10 15 Ala Thr Val Thr Leu Arg Cys Val Gly Asn Gly Ser Val Glu Trp Asp 20 25 30 Gly Pro Pro Ser Pro His Trp Thr Leu Tyr Ser Asp Gly Ser Ser Ser 35 40 45 Ile Leu Ser Thr Asn Asn Ala Thr Phe Gln Asn Thr Gly Thr Tyr Arg 50 55 60 Cys Thr Glu Pro Gly Asp Pro Leu Gly Gly Ser Ala Ala Ile His Leu 65 70 75 80 Tyr Val Lys Asp Pro Ala Arg Pro Trp Asn Val Leu Ala Gln Glu Val 85 90 95 Val Val Phe Glu Asp Gln Asp Ala Leu Leu Pro Cys Leu Leu Thr Asp 100 105 110 Pro Val Leu Glu Ala Gly Val Ser Leu Val Arg Val Arg Gly Arg Pro 115 120 125 Leu Met Arg His Thr Asn Tyr Ser Phe Ser Pro Trp His Gly Phe Thr 130 135 140 Ile His Arg Ala Lys Phe Ile Gln Ser Gln Asp Tyr Gln Cys Ser Ala 145 150 155 160 Leu Met Gly Gly Arg Lys Val Met Ser Ile Ser Ile Arg Leu Lys Val 165 170 175 Gln Lys Val Ile Pro Gly Pro Pro Ala Leu Thr Leu Val Pro Ala Glu 180 185 190 Leu Val Arg Ile Arg Gly Glu Ala Ala Gln Ile Val Cys Ser Ala Ser 195 200 205 Ser Val Asp Val Asn Phe Asp Val Phe Leu Gln His Asn Asn Thr Lys 210 215 220 Leu Ala Ile Pro Gln Gln Ser Asp Phe His Asn Asn Arg Tyr Gln Lys 225 230 235 240 Val Leu Thr Leu Asn Leu Asp Gln Val Asp Phe Gln His Ala Gly Asn 245 250 255 Tyr Ser Cys Val Ala Ser Asn Val Gln Gly Lys His Ser Thr Ser Met 260 265 270 Phe Phe Arg Val Val Glu Ser Ala Tyr Leu Asn Leu Ser Ser Glu Gln 275 280 285 Asn Leu Ile Gln Glu Val Thr Val Gly Glu Gly Leu Asn Leu Lys Val 290 295 300 Met Val Glu Ala Tyr Pro Gly Leu Gln Gly Phe Asn Trp Thr Tyr Leu 305 310 315 320 Gly Pro Phe Ser Asp His Gln Pro Glu Pro Lys Leu Ala Asn Ala Thr 325 330 335 Thr Lys Asp Thr Tyr Arg His Thr Phe Thr Leu Ser Leu Pro Arg Leu 340 345 350 Lys Pro Ser Glu Ala Gly Arg Tyr Ser Phe Leu Ala Arg Asn Pro Gly 355 360 365 Gly Trp Arg Ala Leu Thr Phe Glu Leu Thr Leu Arg Tyr Pro Pro Glu 370 375 380 Val Ser Val Ile Trp Thr Phe Ile Asn Gly Ser Gly Thr Leu Leu Cys 385 390 395 400 Ala Ala Ser Gly Tyr Pro Gln Pro Asn Val Thr Trp Leu Gln Cys Ser 405 410 415 Gly His Thr Asp Arg Cys Asp Glu Ala Gln Val Leu Gln Val Trp Asp 420 425 430 Asp Pro Tyr Pro Glu Val Leu Ser Gln Glu Pro Phe His Lys Val Thr 435 440 445 Val Gln Ser Leu Leu Thr Val Glu Thr Leu Glu His Asn Gln Thr Tyr 450 455 460 Glu Cys Arg Ala His Asn Ser Val Gly Ser Gly Ser Trp Ala Phe Ile 465 470 475 480 Pro Ile Ser Ala Gly Ala His Thr His Pro Pro Asp Glu Phe Leu Phe 485 490 495 Thr Pro Val Val Val Ala Cys Met Ser Ile Met Ala Leu Leu Leu Leu 500 505 510 Leu Leu Leu Leu Leu Leu Tyr Lys Tyr Lys Gln Lys Pro Lys Tyr Gln 515 520 525 Val Arg Trp Lys Ile Ile Glu Ser Tyr Glu Gly Asn Ser Tyr Thr Phe 530 535 540 Ile Asp Pro Thr Gln Leu Pro Tyr Asn Glu Lys Trp Glu Phe Pro Arg 545 550 555 560 Asn Asn Leu Gln Phe Gly Lys Thr Leu Gly Ala Gly Ala Phe Gly Lys 565 570 575 Val Val Glu Ala Thr Ala Phe Gly Leu Gly Lys Glu Asp Ala Val Leu 580 585 590 Lys Val Ala Val Lys Met Leu Lys Ser Thr Ala His Ala Asp Glu Lys 595 600 605 Glu Ala Leu Met Ser Glu Leu Lys Ile Met Ser His Leu Gly Gln His 610 615 620 Glu Asn Ile Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr His Gly Gly Pro Val 625 630 635 640 Leu Val Ile Thr Glu Tyr Cys Cys Tyr Gly Asp Leu Leu Asn Phe Leu 645 650 655 Arg Arg Lys Ala Glu Ala Met Leu Gly Pro Ser Leu Ser Pro Gly Gln 660 665 670 Asp Pro Glu Gly Gly Val Asp Tyr Lys Asn Ile His Leu Glu Lys Lys 675 680 685 Tyr Val Arg Arg Asp Ser Gly Phe Ser Ser Gln Gly Val Asp Thr Tyr 690 695 700 Val Glu Met Arg Pro Val Ser Thr Ser Ser Asn Asp Ser Phe Ser Glu 705 710 715 720 Gln Asp Leu Asp Lys Glu Asp Gly Arg Pro Leu Glu Leu Arg Asp Leu 725 730 735 Leu His Phe Ser Ser Gln Val Ala Gln Gly Met Ala Phe Leu Ala Ser 740 745 750 Lys Asn Cys Ile His Arg Asp Val Ala Ala Arg Asn Val Leu Leu Thr 755 760 765 Asn Gly His Val Ala Lys Ile Gly Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Ile 770 775 780 Met Asn Asp Ser Asn Tyr Ile Val Lys Gly Asn Ala Arg Leu Pro Val 785 790 795 800 Lys Trp Met Ala Pro Glu Ser Ile Phe Asp Cys Val Tyr Thr Val Gln 805 810 815 Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Ile Leu Leu Trp Glu Ile Phe Ser Leu 820 825 830 Gly Leu Asn Pro Tyr Pro Gly Ile Leu Val Asn Ser Lys Phe Tyr Lys 835 840 845 Leu Val Lys Asp Gly Tyr Gln Met Ala Gln Pro Ala Phe Ala Pro Lys 850 855 860 Asn Ile Tyr Ser Ile Met Gln Ala Cys Trp Ala Leu Glu Pro Thr His 865 870 875 880 Arg Pro Thr Phe Gln Gln Ile Cys Ser Phe Leu Gln Glu Gln Ala Gln 885 890 895 Glu Asp Arg Arg Glu Arg Asp Tyr Thr Asn Leu Pro Ser Ser Ser Arg 900 905 910 Ser Gly Gly Ser Gly Ser Ser Ser Ser Glu Leu Glu Glu Glu Ser Ser 915 920 925 Ser Glu His Leu Thr Cys Cys Glu Gln Gly Asp Ile Ala Gln Pro 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Arg 180 185 190 Leu Lys Val Gln Lys Val Ile Pro Gly Pro Pro Ala Leu Thr Leu Val 195 200 205 Pro Ala Glu Leu Val Arg Ile Arg Gly Glu Ala Ala Gln Ile Val Cys 210 215 220 Ser Ala Ser Ser Val Asp Val Asn Phe Asp Val Phe Leu Gln His Asn 225 230 235 240 Asn Thr Lys Leu Ala Ile Pro Gln Gln Ser Asp Phe His Asn Asn Arg 245 250 255 Tyr Gln Lys Val Leu Thr Leu Asn Leu Asp Gln Val Asp Phe Gln His 260 265 270 Ala Gly Asn Tyr Ser Cys Val Ala Ser Asn Val Gln Gly Lys His Ser 275 280 285 Thr Ser Met Phe Phe Arg Val Val Glu Ser Ala Tyr Leu Asn Leu Ser 290 295 300 Ser Glu Gln Asn Leu Ile Gln Glu Val Thr Val Gly Glu Gly Leu Asn 305 310 315 320 Leu Lys Val Met Val Glu Ala Tyr Pro Gly Leu Gln Gly Phe Asn Trp 325 330 335 Thr Tyr Leu Gly Pro Phe Ser Asp His Gln Pro Glu Pro Lys Leu Ala 340 345 350 Asn Ala Thr Thr Lys Asp Thr Tyr Arg His Thr Phe Thr Leu Ser Leu 355 360 365 Pro Arg Leu Lys Pro Ser Glu Ala Gly Arg Tyr Ser Phe Leu Ala Arg 370 375 380 Asn Pro Gly Gly Trp Arg Ala Leu Thr Phe Glu Leu Thr Leu Arg Tyr 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<210> 24 <211> 327 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nivolumab heavy chain constant region <400> 24 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140 Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 165 170 175 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 180 185 190 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205 Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 210 215 220 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285 Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 305 310 315 320 Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 325 <210> 25 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nivolumab light chain variable region <400> 25 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 26 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nivolumab light chain constant region <400> 26 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 1 5 10 15 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 20 25 30 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 35 40 45 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 50 55 60 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 65 70 75 80 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 85 90 95 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 100 105 <210> 27 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nivolumab heavy chain variable region FR1 <400> 27 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser 20 25 30 <210> 28 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nivolumab heavy chain CDR1 <400> 28 Asn Ser Gly Met His 1 5 <210> 29 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nivolumab heavy chain FR2 <400> 29 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala 1 5 10 <210> 30 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nivolumab heavy chain CDR2 <400> 30 Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 31 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nivolumab heavy chain FR3 <400> 31 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Thr 20 25 30 <210> 32 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nivolumab heavy chain CDR3 <400> 32 Asn Asp Asp Tyr 1 <210> 33 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nivolumab heavy chain FR4 <400> 33 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 34 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nivolumab light chain FR1 <400> 34 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 20 <210> 35 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nivolumab light chain CDR1 <400> 35 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 36 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nivolumab light chain FR2 <400> 36 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 37 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nivolumab light chain CDR2 <400> 37 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 38 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nivolumab light chain FR3 <400> 38 Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 39 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nivolumab light chain CDR3 <400> 39 Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg Thr 1 5 <210> 40 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nivolumab light chain FR4 <400> 40 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10

Claims (159)

  1. 항-CSF1R 항체 4 mg/kg 및 항-PD-1 항체 3 mg/kg을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 췌장암을 치료하는 방법이며, 여기서 항체는 각각 2주마다 1회 투여되고,
    여기서 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 5의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 6의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 7의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 8의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 9의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 10의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하고;
    여기서 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 28의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 30의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 32의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 35의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 37의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 39의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인
    대상체에서 췌장암을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항-PD-1 항체가 Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항-PD-1 항체 중쇄가 서열식별번호: 23의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-PD-1 항체 경쇄가 서열식별번호: 25의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 서열식별번호: 23 및 24 각각의 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 항-PD-1 항체가 서열식별번호: 25 및 26 각각의 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  6. 제1항, 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙 또는 PDR001인 방법.
  7. 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-CSF1R 항체가 서열식별번호: 12의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  8. 제1항 및 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 서열식별번호: 13의 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 항-CSF1R 항체가 서열식별번호: 14의 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  9. 제1항 및 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 카비랄리주맙인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 항-CSF1R 항체 전에 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 항-PD-1 항체의 30분 내지 120분 후에 투여되는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 항-PD-1 항체가 30-60분의 기간에 걸쳐 주입되고, 항-CSF1R 항체가 30-60분의 기간에 걸쳐 주입되는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 항-CSF1R 항체의 주입이 항-PD-1 항체의 주입 종료의 30-120분 후에 개시되는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 항-CSF1R 항체의 주입이 항-PD-1 항체의 주입 종료의 30-60분 (예를 들어, 30분) 후에 개시되는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이전에 췌장암에 대한 표준 요법에 의한 치료에 실패했거나, 또는 표준 요법에 의한 치료가 권고되지 않는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이전에 PD-1/PD-L1 억제제 요법을 받은 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 대상체가 PD-1/PD-L1 억제제 부적합 반응자인 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 대상체가 PD-1/PD-L1 억제제에, 예를 들어, 적어도 2회의 용량 후에 불응성인 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 췌장의 국부 선암종을 갖는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 췌장의 전이성 선암종을 갖는 것인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 2 등급 이상의 활성 췌장염 또는 복수를 갖지 않는 것인 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 췌장 종양(들)이 PD-L1 양성인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체 각각의 적어도 1회의 용량 후에 감소된 순환 CD14+ CD16++ 비전형적 단핵구를 갖는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, CD14+CD16++ 비전형적 단핵구가 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체 각각의 제1 용량 후 3일 내에 마이크로리터 말초 혈액당 10개 미만의 단핵구로 감소되고, 추가의 적어도 10일 동안 마이크로리터 말초 혈액당 10개 미만의 단핵구로 유지되는 것인 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 진행성 췌장암을 갖는 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 미소위성체-안정한 (MSS) 것으로 결정되었고/거나, 암이 파운데이션원® CDx™ (F1CDx) 검정에 의한 결정 시 20개 미만의 돌연변이/메가염기, 15개 미만의 돌연변이/메가염기, 또는 10개 미만의 돌연변이/메가염기의 종양 돌연변이 부담 (TMB)을 갖는 것으로 결정되었고/거나, 암이 전체 엑솜 서열분석 (WES)에 의한 결정 시 400, 300 또는 200개 미만의 미스센스돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정된 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 췌장암이 적어도 1회의 겜시타빈-기반 또는 5-플루오로우라실-기반 화학치료 요법 후에 진행된 것인 방법.
  28. 항-CSF1R 항체 2, 3, 또는 4 mg/kg을 2주마다 1회 및 항-PD-1 항체 400-600 mg을 4주마다 1회 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 췌장암을 치료하는 방법이며,
    여기서 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 5의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 6의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 7의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 8의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 9의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 10의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하고;
    여기서 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 28의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 30의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 32의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 35의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 37의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 39의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인
    대상체에서 췌장암을 치료하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 대상체에게 항-CSF1R 항체 4 mg/kg을 2주마다 1회 및 항-PD-1 항체 450-500 mg을 4주마다 1회 투여하는 것인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 대상체에게 항-CSF1R 항체 4 mg/kg을 2주마다 1회 및 항-PD-1 항체 480 mg을 4주마다 1회 투여하는 것인 방법.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편인 방법.
  32. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편인 방법.
  33. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 중쇄가 서열식별번호: 23의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-PD-1 항체 경쇄가 서열식별번호: 25의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  34. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 서열식별번호: 23 및 24 각각의 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 항-PD-1 항체가 서열식별번호: 25 및 26 각각의 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  35. 제28항 내지 제31항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙인 방법.
  36. 제28항 내지 제30항 및 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-CSF1R 항체가 서열식별번호: 12의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  37. 제28항 내지 제30항 및 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 서열식별번호: 13의 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 항-CSF1R 항체가 서열식별번호: 14의 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  38. 제28항 내지 제30항 및 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 카비랄리주맙인 방법.
  39. 제28항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 30-60분의 기간에 걸쳐 주입되고, 항-CSF1R 항체가 30-60분의 기간에 걸쳐 주입되는 것인 방법.
  40. 제28항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이전에 췌장암에 대한 표준 요법에 의한 치료에 실패했거나, 또는 표준 요법에 의한 치료가 권고되지 않는 것인 방법.
  41. 제28항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이전에 PD-1/PD-L1 억제제 요법을 받은 것인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 대상체가 PD-1/PD-L1 억제제 부적합 반응자인 방법.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 대상체가 PD-1/PD-L1 억제제에, 예를 들어, 적어도 2회의 용량 후에 불응성인 것인 방법.
  44. 제28항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 췌장의 국부 선암종을 갖는 것인 방법.
  45. 제28항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 췌장의 전이성 선암종을 갖는 것인 방법.
  46. 제28항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 2 등급 이상의 활성 췌장염 또는 복수를 갖지 않는 것인 방법.
  47. 제28항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 췌장 종양(들)이 PD-L1 양성인 방법.
  48. 제28항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체 각각의 적어도 1회의 용량 후에 감소된 순환 CD14+ CD16++ 비전형적 단핵구를 갖는 것인 방법.
  49. 제48항에 있어서, CD14+CD16++ 비전형적 단핵구가 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체 각각의 제1 용량 후 3일 내에 마이크로리터 말초 혈액당 10개 미만의 단핵구로 감소되고, 추가의 적어도 10일 동안 마이크로리터 말초 혈액당 10개 미만의 단핵구로 유지되는 것인 방법.
  50. 제28항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 진행성 췌장암을 갖는 것인 방법.
  51. 제28항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 미소위성체-안정한 (MSS) 것으로 결정되었고/거나, 암이 F1CDx™ 검정에 의한 결정 시 20개 미만의 돌연변이/메가염기, 15개 미만의 돌연변이/메가염기, 또는 10개 미만의 돌연변이/메가염기의 종양 돌연변이 부담 (TMB)을 갖는 것으로 결정되었고/거나, 암이 WES에 의한 결정 시 400개 미만, 300개 미만 또는 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정된 것인 방법.
  52. 제28항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 췌장암이 적어도 1회의 겜시타빈-기반 또는 5-플루오로우라실-기반 화학치료 요법 후에 진행된 것인 방법.
  53. 항-CSF1R 항체 2, 3, 또는 4 mg/kg을 2주마다 1회 및 항-PD-1 항체 400-600 mg을 4주마다 1회, 겜시타빈 또는 5-플루오로우라실 (5-FU)을 포함하는 화학요법과 조합하여 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 췌장암을 치료하는 방법이며,
    여기서 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 5의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 6의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 7의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 8의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 9의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 10의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하고;
    여기서 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 28의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 30의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 32의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 35의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 37의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 39의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인
    대상체에서 췌장암을 치료하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 대상체에게 항-CSF1R 항체 4 mg/kg을 2주마다 1회 및 항-PD-1 항체 450-500 mg을 4주마다 1회 투여하는 것인 방법.
  55. 제54항에 있어서, 대상체에게 항-CSF1R 항체 4 mg/kg을 2주마다 1회 및 항-PD-1 항체 480 mg을 4주마다 1회 투여하는 것인 방법.
  56. 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 겜시타빈 및 nab-파클리탁셀을 포함하는 화학요법을 투여하는 것인 방법.
  57. 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 5-FU, 류코보린, 및 리포솜 이리노테칸을 포함하는 화학요법을 투여하는 것인 방법.
  58. 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 폴폭스를 포함하는 화학요법을 투여하는 것인 방법.
  59. 제53항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편인 방법.
  60. 제53항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편인 방법.
  61. 제53항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 중쇄가 서열식별번호: 23의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-PD-1 항체 경쇄가 서열식별번호: 25의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  62. 제53항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 서열식별번호: 23 및 24 각각의 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 항-PD-1 항체가 서열식별번호: 25 및 26 각각의 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  63. 제53항 내지 제59항, 제61항, 및 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙 또는 PDR001인 방법.
  64. 제53항 내지 제58항 및 제60항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-CSF1R 항체가 서열식별번호: 12의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  65. 제53항 내지 제58항 및 제60항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 서열식별번호: 13의 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 항-CSF1R 항체가 서열식별번호: 14의 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  66. 제53항 내지 제58항 및 제60항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 카비랄리주맙인 방법.
  67. 제53항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 30-60분의 기간에 걸쳐 주입되고, 항-CSF1R 항체가 30-60분의 기간에 걸쳐 주입되는 것인 방법.
  68. 제53항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이전에 췌장암에 대한 표준 요법에 의한 치료에 실패했거나, 또는 표준 요법에 의한 치료가 권고되지 않는 것인 방법.
  69. 제53항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이전에 PD-1/PD-L1 억제제 요법을 받은 것인 방법.
  70. 제69항에 있어서, 대상체가 PD-1/PD-L1 억제제 부적합 반응자인 방법.
  71. 제69항 또는 제70항에 있어서, 대상체가 PD-1/PD-L1 억제제에, 예를 들어, 적어도 2회의 용량 후에 불응성인 것인 방법.
  72. 제53항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 췌장의 국부 선암종을 갖는 것인 방법.
  73. 제53항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 췌장의 전이성 선암종을 갖는 것인 방법.
  74. 제53항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 2 등급 이상의 활성 췌장염 또는 복수를 갖지 않는 것인 방법.
  75. 제53항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 췌장 종양(들)이 PD-L1 양성인 방법.
  76. 제53항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체 각각의 적어도 1회의 용량 후에 감소된 순환 CD14+ CD16++ 비전형적 단핵구를 갖는 것인 방법.
  77. 제76항에 있어서, CD14+CD16++ 비전형적 단핵구가 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체 각각의 제1 용량 후 3일 내에 마이크로리터 말초 혈액당 10개 미만의 단핵구로 감소되고, 추가의 적어도 10일 동안 마이크로리터 말초 혈액당 10개 미만의 단핵구로 유지되는 것인 방법.
  78. 제53항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 진행성 췌장암을 갖는 것인 방법.
  79. 제53항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 미소위성체-안정한 (MSS) 것으로 결정되었고/거나, 암이 F1CDx 검정에 의한 결정 시 20개 미만의 돌연변이/메가염기, 15개 미만의 돌연변이/메가염기, 또는 10개 미만의 돌연변이/메가염기의 종양 돌연변이 부담 (TMB)을 갖는 것으로 결정되었고/거나, 암이 WES에 의한 결정 시 400개 미만, 300개 미만 또는 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정된 것인 방법.
  80. 제53항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 췌장암이 적어도 1회의 겜시타빈-기반 또는 5-플루오로우라실-기반 화학치료 요법 후에 진행된 것인 방법.
  81. 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이며, 여기서 암은 미소위성체-안정한 (MSS) 것으로 결정되었고/거나, F1CDx 검정에 의한 결정 시 20개 미만, 15개 미만 또는 10개 미만의 돌연변이/메가염기의 TMB를 갖는 것으로 결정되었고/거나, 암이 WES에 의한 결정 시 400개 미만, 300개 미만 또는 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정된 것인 암을 치료하는 방법.
  82. 제81항에 있어서, 암이 (i) MSS이고 (ii) F1CDx 검정에 의한 결정 시 20개 미만, 15개 미만 또는 10개 미만의 돌연변이/메가염기의 TMB를 갖는 것으로 결정되었고/거나, 암이 WES에 의한 결정 시 400개 미만, 300개 미만 또는 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정된 것인 방법.
  83. 제81항 또는 제82항에 있어서, 암이 F1CDx 검정에 의한 결정 시 15개 미만의 돌연변이/메가염기의 TMB를 갖는 것으로 결정되었고/거나, 암이 WES에 의한 결정 시 300개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정된 것인 방법.
  84. 제81항 또는 제82항에 있어서, 암이 F1CDx 검정에 의한 결정 시 10개 미만의 돌연변이/메가염기의 TMB를 갖는 것으로 결정되었고/거나, 암이 WES에 의한 결정 시 200개 미만의 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정된 것인 방법.
  85. 제81항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 서열식별번호: 5의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 6의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 7의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 8의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 9의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 10의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하고;
    항-PD-1 항체가 서열식별번호: 28의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 30의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 32의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 35의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 37의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 39의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인
    방법.
  86. 제81항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편인 방법.
  87. 제81항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편인 방법.
  88. 제81항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 중쇄가 서열식별번호: 23의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-PD-1 항체 경쇄가 서열식별번호: 25의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  89. 제81항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 서열식별번호: 23 및 24 각각의 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 항-PD-1 항체가 서열식별번호: 25 및 26 각각의 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  90. 제81항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙 또는 PDR001인 방법.
  91. 제81항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-CSF1R 항체가 서열식별번호: 12의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  92. 제81항 내지 제85항 및 제87항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 서열식별번호: 13의 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 항-CSF1R 항체가 서열식별번호: 14의 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  93. 제81항 내지 제85항 및 제87항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 카비랄리주맙인 방법.
  94. 제81항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 항-CSF1R 항체 전에 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  95. 제94항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 항-PD-1 항체의 30분 내지 120분 후에 투여되는 것인 방법.
  96. 제95항에 있어서, 항-PD-1 항체가 30-60분의 기간에 걸쳐 주입되고, 항-CSF1R 항체가 30-60분의 기간에 걸쳐 주입되는 것인 방법.
  97. 제96항에 있어서, 항-CSF1R 항체의 주입이 항-PD-1 항체의 주입 종료의 30-120분 후에 개시되는 것인 방법.
  98. 제97항에 있어서, 항-CSF1R 항체의 주입이 항-PD-1 항체의 주입 종료의 30-60분 (예를 들어, 30분) 후에 개시되는 것인 방법.
  99. 제81항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이전에 PD-1/PD-L1 억제제 요법을 받은 것인 방법.
  100. 제99항에 있어서, 대상체가 PD-1/PD-L1 억제제 부적합 반응자인 방법.
  101. 제99항 또는 제100항에 있어서, 대상체가 PD-1/PD-L1 억제제에, 예를 들어, 적어도 2회의 용량 후에 불응성인 것인 방법.
  102. 제81항 내지 제85항 및 제88항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 카비랄리주맙이고, 항-PD-1 항체가 니볼루맙이고, 여기서 카비랄리주맙은 4 mg/kg의 용량으로 2주마다 1회 투여되고, 니볼루맙은 3 mg/kg의 용량으로 2주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  103. 제81항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 췌장암, 난소암, 신암, 악성 신경교종, 흑색종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 또는 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN)인 방법.
  104. a) 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 적어도 1회의 용량을 대상체에게 투여하는 단계이며, 여기서 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준은 투여 전 및 후 둘 다에 결정되고, 적어도 1종의 마커 유전자는 하기: CCL19, CCL5, CCL8, CCR7, CD86, CXCL10, CXCL11, CXCL13, CXCL9, IFNG, IL23A, STAT1, TNF, CD72, CD79A, CD79B, MS4A1, TNFRSF17, CD3D, CD8A, CD8B, GZMM, APOL3, CTSW, GNLY, GZMA, GZMH, KLRB1, KLRD1, KLRK1, NKG7, PRF1, BTLA, CD244, CD96, CTLA4, LAG3, PDCD1, TIGIT, 및 FOXP3 중 1종 이상을 포함하는 것인 단계; 및
    b) 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준이 투여 전에 결정된 발현 수준과 비교하여 a)의 투여 후에 증가하는 경우 대상체에게 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 투여를 계속하는 단계
    를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  105. a) 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 적어도 1회의 용량을 대상체에게 투여하는 단계이며, 여기서 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준은 투여 후에 증가하는 것으로 결정되고, 적어도 1종의 마커 유전자는 하기: CCL19, CCL5, CCL8, CCR7, CD86, CXCL10, CXCL11, CXCL13, CXCL9, IFNG, IL23A, STAT1, TNF, CD72, CD79A, CD79B, MS4A1, TNFRSF17, CD3D, CD8A, CD8B, GZMM, APOL3, CTSW, GNLY, GZMA, GZMH, KLRB1, KLRD1, KLRK1, NKG7, PRF1, BTLA, CD244, CD96, CTLA4, LAG3, PDCD1, TIGIT, 및 FOXP3 중 1종 이상을 포함하는 것인 단계; 및
    b) 대상체에게 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 투여를 계속하는 단계
    를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  106. a) 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 적어도 1회의 용량을 대상체에게 투여하는 단계이며, 여기서 CSF-1 및 IL-34 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준은 투여 전 및 후 둘 다에 결정되는 것인 단계; 및
    b) CSF-1 및 IL-34 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준이 투여 전에 결정된 발현 수준과 비교하여 a)의 투여 후에 증가하는 경우 대상체에게 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 투여를 계속하는 단계
    를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  107. a) 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 적어도 1회의 용량을 대상체에게 투여하는 단계이며, 여기서 CSF-1 및 IL-34 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준은 투여 후에 증가하는 것으로 결정되는 것인 단계, 및 b) 대상체에게 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 투여를 계속하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  108. 제104항 또는 제105항에 있어서, CSF1R, CSF-1 및 IL-34 중 1종 이상의 발현 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 투여 후 CSF-1 및 IL-34 발현 수준의 증가는 대상체가 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체에 의한 치료에 반응성임을 나타내고, 한편 CSF1R 발현 수준의 감소는 대상체가 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체에 의한 치료에 반응성이지 않음을 나타내는 것인 방법.
  109. 제104항, 제105항 및 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 마커 유전자가
    a. CCL19, CCL5, CCL8, CCR7, CD86, CXCL10, CXCL11, CXCL13, CXCL9, IFNG, IL23A, STAT1, 및 TNF를 포함하는 적어도 1종의 염증유발 마커 유전자;
    b. CD72, CD79A, CD79B, MS4A1, 및 TNFRSF17을 포함하는 적어도 1종의 B 세포 마커;
    c. CD3D, CD8A, 및 CD8B를 포함하는 적어도 1종의 CD8 T 세포 마커;
    d. GZMM, APOL3, CTSW, GNLY, GZMA, GZMH, KLRB1, KLRD1, KLRK1, NKG7, 및 PRF1을 포함하는 적어도 1종의 이펙터 T 세포 세포용해 마커; 및/또는
    e. BTLA, CD244, CD96, CTLA4, LAG3, PDCD1, TIGIT, 및 FOXP3을 포함하는 적어도 1종의 이펙터 T 세포 수용체 마커
    를 포함하는 것인 방법.
  110. 제104항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 1 또는 2회의 용량이 파트 a)에 투여되는 것인 방법.
  111. 제104항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준이, 예를 들어, 트랜스크립톰 분석, RNA 서열분석, 또는 역전사 PCR에 의해 측정된 RNA 발현 수준인 방법.
  112. 제104항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 (i) MSS인 것으로 결정되었고/거나, (ii) F1CDx 검정에 의한 결정 시 20개 미만, 15개 미만 또는 10개 미만의 돌연변이/메가염기의 TMB를 갖는 것으로 결정되었고/거나, 암이 WES에 의한 결정 시 400개 미만, 300개 미만 또는 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정된 것인 방법.
  113. 제104항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 (i) MSS이고 (ii) F1CDx 검정에 의한 결정 시 20개 미만, 15개 미만 또는 10개 미만의 돌연변이/메가염기의 TMB를 갖는 것으로 결정되었고/거나, 암이 WES에 의한 결정 시 400개 미만, 300개 미만 또는 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정된 것인 방법.
  114. 제112항 또는 제113항에 있어서, 암이 F1CDx 검정에 의한 결정 시 15개 미만의 돌연변이/메가염기의 TMB를 갖는 것으로 결정되었고/거나, 암이 WES에 의한 결정 시 300개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정된 것인 방법.
  115. 제112항 또는 제113항에 있어서, 암이 F1CDx 검정에 의한 결정 시 10개 미만의 돌연변이/메가염기의 TMB를 갖는 것으로 결정되었고/거나, 암이 WES에 의한 결정 시 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정된 것인 방법.
  116. 제104항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 서열식별번호: 5의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 6의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 7의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 8의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 9의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 10의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하고;
    항-PD-1 항체가 서열식별번호: 28의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 30의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 32의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 35의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 37의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 39의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  117. 제104항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편인 방법.
  118. 제104항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편인 방법.
  119. 제104항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 중쇄가 서열식별번호: 23의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-PD-1 항체 경쇄가 서열식별번호: 25의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  120. 제104항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 서열식별번호: 23 및 24 각각의 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 항-PD-1 항체가 서열식별번호: 25 및 26 각각의 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  121. 제104항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙 또는 PDR001인 방법.
  122. 제104항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-CSF1R 항체가 서열식별번호: 12의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  123. 제104항 내지 제116항 및 제118항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 서열식별번호: 13의 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 항-CSF1R 항체가 서열식별번호: 14의 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  124. 제104항 내지 제116항 및 제118항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 카비랄리주맙인 방법.
  125. 제104항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 항-CSF1R 항체 전에 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  126. 제125항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 항-PD-1 항체의 30분 내지 120분 후에 투여되는 것인 방법.
  127. 제126항에 있어서, 항-PD-1 항체가 30-60분의 기간에 걸쳐 주입되고, 항-CSF1R 항체가 30-60분의 기간에 걸쳐 주입되는 것인 방법.
  128. 제127항에 있어서, 항-CSF1R 항체의 주입이 항-PD-1 항체의 주입 종료의 30-120분 후에 개시되는 것인 방법.
  129. 제128항에 있어서, 항-CSF1R 항체의 주입이 항-PD-1 항체의 주입 종료의 30-60분 (예를 들어, 30분) 후에 개시되는 것인 방법.
  130. 제104항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이전에 PD-1/PD-L1 억제제 요법을 받은 것인 방법.
  131. 제130항에 있어서, 대상체가 PD-1/PD-L1 억제제 부적합 반응자인 방법.
  132. 제130항 또는 제131항에 있어서, 대상체가 PD-1/PD-L1 억제제에, 예를 들어, 적어도 2회의 용량 후에 불응성인 것인 방법.
  133. 제104항 내지 제116항 및 제119항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 카비랄리주맙이고, 항-PD-1 항체가 니볼루맙이고, 여기서 카비랄리주맙은 4 mg/kg의 용량으로 2주마다 1회 투여되고, 니볼루맙은 3 mg/kg의 용량으로 2주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  134. 제104항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 췌장암, 난소암, 신암, 악성 신경교종, 흑색종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 또는 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN)인 방법.
  135. 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 적어도 1회의 용량을 대상체에게 투여하기 전 및 후에 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함하는, 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 조합에 의한 치료에 대해 암을 갖는 대상체의 반응성을 결정하는 방법이며, 적어도 1종의 마커 유전자는 하기: CCL19, CCL5, CCL8, CCR7, CD86, CXCL10, CXCL11, CXCL13, CXCL9, IFNG, IL23A, STAT1, TNF, CD72, CD79A, CD79B, MS4A1, TNFRSF17, CD3D, CD8A, CD8B, GZMM, APOL3, CTSW, GNLY, GZMA, GZMH, KLRB1, KLRD1, KLRK1, NKG7, PRF1, BTLA, CD244, CD96, CTLA4, LAG3, PDCD1, TIGIT, 및 FOXP3 중 1종 이상을 포함하고, 여기서 투여 후 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준의 증가는 대상체가 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 조합에 의한 치료에 반응성임을 나타내는 것인 방법.
  136. 제135항에 있어서, 적어도 1종의 마커 유전자가
    a. CCL19, CCL5, CCL8, CCR7, CD86, CXCL10, CXCL11, CXCL13, CXCL9, IFNG, IL23A, STAT1, 및 TNF를 포함하는 적어도 1종의 염증유발 마커 유전자;
    b. CD72, CD79A, CD79B, MS4A1, 및 TNFRSF17을 포함하는 적어도 1종의 B 세포 마커;
    c. CD3D, CD8A, 및 CD8B를 포함하는 적어도 1종의 CD8 T 세포 마커;
    d. GZMM, APOL3, CTSW, GNLY, GZMA, GZMH, KLRB1, KLRD1, KLRK1, NKG7, 및 PRF1을 포함하는 적어도 1종의 이펙터 T 세포 세포용해 마커; 및/또는
    e. BTLA, CD244, CD96, CTLA4, LAG3, PDCD1, TIGIT, 및 FOXP3을 포함하는 적어도 1종의 이펙터 T 세포 수용체 마커
    를 포함하는 것인 방법.
  137. 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 적어도 1회의 용량을 대상체에게 투여하기 전 및 후에 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함하는, 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 조합에 의한 치료에 대해 암을 갖는 대상체의 반응성을 결정하는 방법이며, 적어도 1종의 마커 유전자는 CSF-1 및 IL-34 중 하나 또는 둘 다를 포함하고, 여기서 투여 후 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준의 증가는 대상체가 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 조합에 의한 치료에 반응성임을 나타내는 것인 방법.
  138. 제135항 또는 제136항에 있어서, CSF1R, CSF-1 및 IL-34 중 1종 이상의 발현 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 투여 후 CSF-1 및 IL-34 발현 수준의 증가는 대상체가 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체에 의한 치료에 반응성임을 나타내고, 한편 CSF1R 발현 수준의 감소는 대상체가 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체에 의한 치료에 반응성이지 않음을 나타내는 것인 방법.
  139. 제135항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준의 결정 사이에 대상체에게 항-CSF1R 항체 및 항-PD-1 항체의 1 또는 2회의 용량을 투여하는 것인 방법.
  140. 제135항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 마커 유전자의 발현 수준이, 예를 들어, 트랜스크립톰 분석 또는 역전사 PCR에 의해 측정된 RNA 발현 수준인 방법.
  141. 제135항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 MSS인 것으로 결정되었고/거나, F1CDx 검정에 의한 결정 시 20개 미만, 15개 미만 또는 10개 미만의 돌연변이/메가염기의 TMB를 갖는 것으로 결정되었고/거나, 암이 WES에 의한 결정 시 400개 미만, 300개 미만 또는 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정된 것인 방법.
  142. 제135항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 (i) MSS이고 (ii) F1CDx 검정에 의한 결정 시 20개 미만, 15개 미만 또는 10개 미만의 돌연변이/메가염기의 TMB를 갖는 것으로 결정되었고/거나, 암이 WES에 의한 결정 시 400개 미만, 300개 미만 또는 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정된 것인 방법.
  143. 제141항 또는 제142항에 있어서, 암이 F1CDx 검정에 의한 결정 시 15개 미만의 돌연변이/메가염기의 TMB를 갖는 것으로 결정되었고/거나, 암이 WES에 의한 결정 시 300개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정된 것인 방법.
  144. 제141항 또는 제142항에 있어서, 암이 F1CDx 검정에 의한 결정 시 10개 미만의 돌연변이/메가염기의 TMB를 갖는 것으로 결정되었고/거나, 암이 WES에 의한 결정 시 200개 미만의 미스센스 돌연변이의 TMB를 갖는 것으로 결정된 것인 방법.
  145. 제135항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 서열식별번호: 5의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 6의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 7의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 8의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 9의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 10의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하고;
    항-PD-1 항체가 서열식별번호: 28의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 30의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 32의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 35의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 37의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 39의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  146. 제135항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편인 방법.
  147. 제135항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 Fab, Fv, scFv, Fab', 또는 (Fab')2 단편인 방법.
  148. 제135항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 중쇄가 서열식별번호: 23의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-PD-1 항체 경쇄가 서열식별번호: 25의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  149. 제135항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 서열식별번호: 23 및 24 각각의 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 항-PD-1 항체가 서열식별번호: 25 및 26 각각의 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  150. 제135항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙 또는 PDR001인 방법.
  151. 제135항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항-CSF1R 항체가 서열식별번호: 12의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  152. 제135항 내지 제145항 및 제147항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 서열식별번호: 13의 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 항-CSF1R 항체가 서열식별번호: 14의 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  153. 제135항 내지 제145항 및 제147항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 카비랄리주맙인 방법.
  154. 제135항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이전에 PD-1/PD-L1 억제제 요법을 받은 것인 방법.
  155. 제154항에 있어서, 대상체가 PD-1/PD-L1 억제제 부적합 반응자인 방법.
  156. 제154항 또는 제155항에 있어서, 대상체가 PD-1/PD-L1 억제제에, 예를 들어, 적어도 2회의 용량 후에 불응성인 것인 방법.
  157. 제133항 내지 제142항 및 제145항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 카비랄리주맙이고, 항-PD-1 항체가 니볼루맙이고, 여기서 카비랄리주맙은 4 mg/kg의 용량으로 2주마다 1회 투여되고, 니볼루맙은 3 mg/kg의 용량으로 2주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  158. 제135항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 췌장암, 난소암, 신암, 악성 신경교종, 흑색종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 또는 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN)인 방법.
  159. 제1항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 중 1종 이상이 결정되는 것인 방법:
    (i) 종양 내 CD8+ 이펙터 T 세포의 수준이 치료 후 기준선으로부터, 예를 들어, 적어도 10%, 20%, 30% 또는 35%만큼 증가함;
    (ii) 종양 내 CSF-1R+ 대식세포의 수가 치료 후 감소함;
    (iii) M2 대식세포 또는 그의 마커 (예를 들어, CSF-1R 및 CD163)가, 예를 들어, 치료 제28일에 종양에서 기준선으로부터 현저한 감소를 나타냄; 및/또는
    (iv) CD68이, 예를 들어, 치료 제28일에 종양에서 기준선으로부터 감소함.
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