JP2023093514A - 膵臓がんの抗ｃｓｆ１ｒおよび抗ｐｄ－１抗体組合せ併用療法 - Google Patents

膵臓がんの抗ｃｓｆ１ｒおよび抗ｐｄ－１抗体組合せ併用療法 Download PDF

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Abstract

【課題】プログラム細胞死１（ＰＤ－１）に結合する抗体（例えばニボルマブ）と組み合わせた、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）に結合する抗体（例えばカビラリズマブ）の特定の投薬レジメンにより、膵臓がんを処置する方法を提供する。【解決手段】対象の膵臓がんを処置する方法であって、対象に、４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体を投与することを含み、抗体は各々、２週間毎に１回投与される、方法である。【選択図】図１

Description

本発明は、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）に結合する抗体（例えばニボルマブ）と組み合わせた、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）に結合する抗体（例えばカビラリズマブ（cabiralizumab））の特定の投薬レジメンにより、膵臓がんを処置する方法に関する。
コロニー刺激因子１受容体（本明細書では、ＣＳＦ１Ｒと呼ばれ、当該技術分野では、ＦＭＳ受容体、ＦＩＭ２受容体、Ｃ－ＦＭＳ受容体、Ｍ－ＣＳＦ受容体、およびＣＤｌ１５とも呼ばれる）は、Ｎ末端細胞外ドメイン（ＥＣＤ）およびチロシンキナーゼ活性を有するＣ末端細胞内ドメインを有する１回膜貫通型受容体である。ＣＳＦ１Ｒに対するＣＳＦ１またはインターロイキン３４リガンド（本明細書では、ＩＬ－３４と呼ばれる；Ｌｉｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２０巻：８０７～１１頁（２００８年））のリガンド結合は、受容体二量体化、ＣＳＦ１Ｒタンパク質チロシンキナーゼ活性の上方制御、ＣＳＦ１Ｒチロシン残基のリン酸化、および下流シグナル伝達事象に結び付く。ＣＳＦ１またはＩＬ－３４によるＣＳＦ１Ｒ活性化は、単球およびマクロファージならびに破骨細胞、樹状細胞、およびミクログリアなどの他の単球細胞系統の輸送、生存、増殖、および分化に結び付く。
多くの腫瘍細胞または腫瘍間質細胞は、ＣＳＦ１を産生することが見出されており、ＣＳＦ１は、ＣＳＦ１Ｒを介して単球／マクロファージ細胞を活性化する。腫瘍中のＣＳＦ１レベルは、腫瘍中の腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）レベルと相関することが示されている。高レベルのＴＡＭは、大多数のがんにおいてより不良な患者予後と相関することが見出されている。加えて、ＣＳＦ１は、例えば、マウスにおけるヒト乳がん異種移植片では、腫瘍増殖および転移への進行を促進することが見出されている。例えば、Ｐａｕｌｕｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６巻：４３４９～５６頁（２００６年）を参照されたい。さらに、ＣＳＦ１Ｒは、骨転移における骨溶解性骨破壊に役割を果たす。例えば、Ｏｈｎｏら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．５巻：２６３４～４３頁（２００６年）を参照されたい。ＴＡＭは、部分的には、免疫抑制性サイトカインの放出およびＴ細胞阻害性表面タンパク質の発現を介して抗腫瘍Ｔ細胞エフェクター機能を抑制することにより腫瘍増殖を促進する。
がんの遺伝子変化は、抗腫瘍免疫を媒介することができる多様なセットの抗原を提供する。Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）による抗原認識は、活性化シグナルと阻害性シグナルとの間のバランスにより制御されるＴ細胞応答を開始させる。阻害性シグナルまたは「免疫チェックポイント」は、正常組織では、自己免疫を防止することにより重要な役割を果たす。免疫チェックポイントタンパク質の上方制御は、がんが抗腫瘍免疫を回避することを可能にする。２つの免疫チェックポイントタンパク質：細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）およびプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）が、臨床がん免疫療法剤の中心的関心である。抗ＣＴＬＡ－４抗体および抗ＰＤ－１抗体の組合せは、転移性メラノーマの処置に認可されており、また他のがん処置でのこの組合せの使用を研究するためのいくつかの追加の臨床治験が進行中である。また、単剤療法として使用される抗ＰＤ－１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体は、現在、様々なタイプのがんの処置剤として臨床治験で研究されている。また、ＰＤ－１のリガンドの１つであるＰＤ－Ｌ１に結合する抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、現在、臨床開発中である。
多くの腫瘍は、複数のチェックポイント分子を同時に発現することが多く、したがって、有効性を向上させる目的でチェックポイントモジュレーターの組合せに関する臨床試験が進行中である。抗ＣＴＬＡ－４抗体（抗ＣＴＬＡ－４ Ａｂ）および抗ＰＤ－１抗体（抗ＰＤ－１ Ａｂ）の組合せの初期臨床結果は、転移性メラノーマにおいて、抗ＣＴＬＡ－４ Ａｂのみまたはヒストリカルコントロールと比較して、全奏功率の向上、完全寛解率ならびに全生存率の増加を示した。
本明細書に記載される通り、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体に関する第Ｉ相ａ／ｂ研究が進行中である。（例えば、臨床治験ＮＣＴ０２５２６０１７を参照。要約はインターネットサイトｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ（ｄｏｔ）ｇｏｖにて入手可能）。予備的安全性および薬力学に基づき、膵臓がん患者に対するカビラリズマブ（抗ＣＳＦ１Ｒ抗体）およびニボルマブ（抗ＰＤ－１抗体）の組合せの特定の投薬レジメンが、用量拡大研究に選択されている。
一部の実施形態では、本開示は、固形腫瘍、例えば膵管腺癌、進行性膵臓がん、肝臓および／または肺に転移した膵臓がんなどの転移性（metatatic）膵臓がん、ならびにマイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）膵臓がんを含む膵臓がんなどの、対象のがんを処置する方法であって、対象に、４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体を投与することを含み、抗体は各々、２週間毎に１回投与され、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号７の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号８の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号１０の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含み、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２８の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号３０の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号３２の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号３５の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号３７の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号３９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含む方法を提供する。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および／または抗ＰＤ－１抗体は、完全長重鎖および／または軽鎖を含むか、またはその代わりにＦａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、または（Ｆａｂ’）２断片である。
一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体重鎖は、配列番号２３の配列を含む重鎖可変領域を含み、抗ＰＤ－１抗体軽鎖は、配列番号２５の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２３および２４の各々の配列を含む重鎖を含み、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２５および２６の各々の配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはＰＤＲ００１である。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１１の配列を含む重鎖可変領域を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１３の配列を含む重鎖を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１４の配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はカビラリズマブである。
一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体前に、対象に投与される。一部のそのような実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の３０分～１２０分後に投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は３０～６０分の期間にわたって点滴され、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は３０～６０分の期間にわたって点滴される。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の点滴は、抗ＰＤ－１抗体の点滴終了の３０～１２０分後に開始される。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の点滴は、抗ＰＤ－１抗体の点滴終了の３０～１２０分（例えば３０分）後に開始される。
一部の実施形態では、対象は、膵臓がんの標準治療による処置が以前に失敗しているか、または標準治療による処置の適応ではない。一部の実施形態では、対象は、以前にＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けている。一部のそのような実施形態では、対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の不十分なレスポンダーである。一部の実施形態では、対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に対して、例えば少なくとも２用量後に不応性である。
一部の実施形態では、対象は、膵臓の限局性腺癌を有する。一部の実施形態では、対象は、膵臓の転移性腺癌を有する。一部の実施形態では、対象は、進行性膵臓がんを有する。一部の実施形態では、対象は、活動性膵炎またはグレード２以上の腹水を有しない。一部の実施形態では、対象の膵臓腫瘍は、ＰＤ－Ｌ１陽性である。一部の実施形態では、対象は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の各々の少なくとも１用量後に、循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋非古典的単球の低減を示す。例えば、一部の場合では、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋非古典的単球は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の各々の第１の用量後の３日以内に、末梢血１マイクロリットル当たり単球１０個未満に低減され、少なくともさらに１０日間にわたって末梢血１マイクロリットル当たり単球１０個未満のままである。一部の実施形態では、対象は、進行性膵臓がん、ならびに／または肝臓および／もしくは肺などの別の器官への転移などを有する転移性膵臓がんを有し、ならびに／またはマイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）対象であり、および／もしくはマイクロサテライト安定性腫瘍を有する。一部の実施形態では、膵臓がんは、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）であると決定されており、および／あるいはＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイにより２０突然変異／メガベース未満、１５突然変異／メガベース未満、もしくは１０突然変異／メガベース未満の、またはＷＥＳにより４００ミスセンス突然変異未満、３００ミスセンス突然変異未満、もしくは２００ミスセンス突然変異未満の腫瘍突然変異量（ＴＭＢ）を有すると決定されている。一部の実施形態では、対象の膵臓がんは、少なくとも１つのゲムシタビンに基づくまたは５－フルオロウラシルに基づく化学療法レジメン後に進行している。
また、本明細書には、固形腫瘍、例えば膵管腺癌、進行性膵臓がん、肝臓および／または肺に転移した膵臓がんなどの転移性（metatatic）膵臓がん、ならびにマイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）膵臓がんを含む膵臓がんなどの、対象のがんを処置する方法であって、対象に、２、３、または４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を２週間毎に１回、４００～６００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を４週間毎に１回投与することを含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号７の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号８の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号１０の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含み、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２８の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号３０の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号３２の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号３５の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号３７の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号３９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含む方法が包含される。
一部の実施形態では、対象は、４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を２週間毎に１回、４５０～５００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を４週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、対象には、４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が２週間毎に１回、４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体が４週間毎に１回投与される。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、完全長重鎖および／または軽鎖を含むか、またはＦａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、もしくは（Ｆａｂ’）２断片である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、完全長重鎖および／または軽鎖を含むか、またはＦａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、もしくは（Ｆａｂ’）２断片である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体重鎖は、配列番号２３の配列を含む重鎖可変領域を含み、抗ＰＤ－１抗体軽鎖は、配列番号２５の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２３および２４の各々の配列を含む重鎖を含み、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２５および２６の各々の配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはＰＤＲ００１である。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１１の配列を含む重鎖可変領域を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１３の配列を含む重鎖を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１４の配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はカビラリズマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は３０～６０分の期間にわたって点滴され、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は３０～６０分の期間にわたって点滴される。一部の実施形態では、対象は、膵臓がんの標準治療による処置が以前に失敗しているか、または標準治療による処置の適応ではない。
一部の実施形態では、対象は、以前にＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けている。一部のそのような場合では、対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の不十分なレスポンダーである。一部のそのような場合では、対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に対して、例えば少なくとも２用量後に不応性である。一部の実施形態では、対象は、膵臓の限局性腺癌を有する。一部の実施形態では、対象は、膵臓の転移性腺癌を有する。一部の実施形態では、対象は、活動性膵炎またはグレード２以上の高い腹水を有しない。一部の実施形態では、対象の膵臓腫瘍は、ＰＤ－Ｌ１陽性である。一部の実施形態では、対象は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の各々の少なくとも１用量後に、循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋非古典的単球の低減を示す。一部の実施形態では、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋非古典的単球は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の各々の第１の用量後の３日以内に、末梢血１マイクロリットル当たり単球１０個未満に低減され、少なくともさらに１０日間にわたって末梢血１マイクロリットル当たり単球１０個未満のままである。一部の実施形態では、対象は、進行性膵臓がん、ならびに／または肝臓および／もしくは肺などの別の器官への転移などを有する転移性膵臓がんを有し、ならびに／またはマイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）対象である。一部の実施形態では、膵臓がんは、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）であると決定されており、および／あるいはＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイにより２０突然変異／メガベース未満、１５突然変異／メガベース未満、もしくは１０突然変異／メガベース未満の、またはＷＥＳにより４００ミスセンス突然変異未満、３００ミスセンス突然変異未満、もしくは２００ミスセンス突然変異未満の腫瘍突然変異量（ＴＭＢ）を有すると決定されている。一部の実施形態では、対象の膵臓がんは、少なくとも１つのゲムシタビンに基づくまたは５－フルオロウラシルに基づく化学療法レジメン後に進行している。
また、本明細書には、固形腫瘍、例えば膵管腺癌、進行性膵臓がん、肝臓および／または肺に転移した膵臓がんなどの転移性（metatatic）膵臓がん、ならびにマイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）膵臓がんを含む膵臓がんなどの、対象のがんを処置する方法であって、対象に、ゲムシタビンまたは５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）を含む化学療法と組み合わせて、２、３、または４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を２週間毎に１回、４００～６００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を４週間毎に１回投与することを含み、
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号７の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号８の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号１０の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含み、
抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２８の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号３０の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号３２の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号３５の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号３７の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号３９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含む方法が包含される。
一部の実施形態では、対象は、４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を２週間毎に１回、４５０～５００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を４週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、対象には、４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が２週間毎に１回、４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体が４週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、対象は、ゲムシタビンおよびｎａｂ－パクリタキセルを含む化学療法を投与される。一部の実施形態では、対象は、５－ＦＵ、ロイコボリン、およびリポソームイリノテカンを含む化学療法を投与される。一部の実施形態では、対象は、ＦＯＬＦＯＸを含む化学療法を投与される。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、完全長重鎖および／または軽鎖を含むか、またはその代わりにＦａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、もしくは（Ｆａｂ’）２断片である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、完全長重鎖および／または軽鎖を含むか、またはその代わりにＦａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、もしくは（Ｆａｂ’）２断片である。
一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体重鎖は、配列番号２３の配列を含む重鎖可変領域を含み、抗ＰＤ－１抗体軽鎖は、配列番号２５の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２３および２４の各々の配列を含む重鎖を含み、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２５および２６の各々の配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはＰＤＲ００１である。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１１の配列を含む重鎖可変領域を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１３の配列を含む重鎖を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１４の配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はカビラリズマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は３０～６０分の期間にわたって点滴され、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は３０～６０分の期間にわたって点滴される。
一部の実施形態では、対象は、膵臓がんの標準治療による処置が以前に失敗しているか、または標準治療による処置の適応ではない。一部の実施形態では、対象は、以前にＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けている。一部のそのような実施形態では、対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の不十分なレスポンダーである。
一部の実施形態では、対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に対して、例えば少なくとも２用量後に不応性である。一部の実施形態では、対象は、膵臓の限局性腺癌を有する。一部の実施形態では、対象は、膵臓の転移性腺癌を有する。一部の実施形態では、対象は、活動性膵炎またはグレード２以上の腹水を有しない。一部の実施形態では、対象の膵臓腫瘍は、ＰＤ－Ｌ１陽性である。一部の実施形態では、対象は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の各々の少なくとも１用量後に、循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋非古典的単球の低減を示す。一部の実施形態では、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋非古典的単球は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の各々の第１の用量後の３日以内に、末梢血１マイクロリットル当たり単球１０個未満に低減され、少なくともさらに１０日間にわたって末梢血１マイクロリットル当たり単球１０個未満のままである。一部の実施形態では、対象は、進行性膵臓がん、ならびに／または肝臓および／もしくは肺などの別の器官への転移などを有する転移性膵臓がんを有し、ならびに／またはマイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）対象である。一部の実施形態では、膵臓がんは、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）であると決定されており、および／あるいはＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイにより２０突然変異／メガベース未満、１５突然変異／メガベース未満、もしくは１０突然変異／メガベース未満の、または全エクソーム配列決定（ＷＥＳ）により４００ミスセンス突然変異未満、３００ミスセンス突然変異未満、もしくは２００ミスセンス突然変異未満の腫瘍突然変異量（ＴＭＢ）を有すると決定されている。一部の実施形態では、対象の膵臓がんは、少なくとも１つのゲムシタビンに基づくまたは５－フルオロウラシルに基づく化学療法レジメン後に進行している。
また、本開示は、対象のがんを処置する方法であって、対象に、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体を投与することを含み、がんは、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）であると決定されており、ならびに／あるいはＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイにより決定して２０、１５、もしくは１０突然変異／メガベース未満の、および／またはＷＥＳにより決定して４００ミスセンス突然変異未満、３００ミスセンス突然変異未満、もしくは２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有すると決定されている方法を包含する。一部の実施形態では、がんは、（ｉ）ＭＳＳであること、ならびに（ｉｉ）Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイにより決定して２０、１５、もしくは１０突然変異／メガベース未満の、および／またはＷＥＳにより決定して４００、３００、もしくは２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有することが決定されている。一部の実施形態では、がんは、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイにより決定して１５突然変異／メガベース未満の、および／またはＷＥＳにより決定して３００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有すると決定されている。一部の実施形態では、がんは、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイにより決定して１０突然変異／メガベース未満の、および／またはＷＥＳにより決定して２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有すると決定されている。一部のそのような方法では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号７の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号８の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号１０の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含み、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２８の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号３０の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号３２の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号３５の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号３７の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号３９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含む。一部の方法では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、もしくは（Ｆａｂ’）２断片であり、および／または抗ＰＤ－１抗体は、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、もしくは（Ｆａｂ’）２断片である。一部のそのような方法では、抗ＰＤ－１抗体重鎖は、配列番号２３の配列を含む重鎖可変領域を含み、抗ＰＤ－１抗体軽鎖は、配列番号２５の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２３および２４の各々の配列を含む重鎖を含み、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２５および２６の各々の配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、またはペムブロリズマブ、またはＰＤＲ００１である。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１１の配列を含む重鎖可変領域を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１３の配列を含む重鎖を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１４の配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はカビラリズマブである。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体は、エマクツズマブ（emactuzumab）（ＲＧ７１５５）、ＡＭＧ８２０、またはＳＮＤＸ６３５２（ＵＣＢ６３５２）である。一部の実施形態では、低分子、例えばＪＮＪ－４０３４６５２７（今ではＰＲＶ－６５２７）、例えば抗ＣＳＦ１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤、または他のモダリティなどの非抗体抗ＣＳＦ－１Ｒ剤が、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の代わりに使用される。
上記方法の一部では、抗ＰＤ－１抗体は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の前に対象に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、抗ＰＤ－１抗体の３０分～１２０分後に投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は３０～６０分の期間にわたって点滴され、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は３０～６０分の期間にわたって点滴される。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の点滴は、抗ＰＤ－１抗体の点滴終了の３０～１２０分後に開始される。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の点滴は、抗ＰＤ－１抗体の点滴終了の３０～６０分（例えば３０分）後に開始される。一部の実施形態では、対象は、以前にＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けている。一部の実施形態では、対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の不十分なレスポンダーである。一部の実施形態（embodimets）では、対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に対して、例えば少なくとも２用量後に不応性である。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はカビラリズマブであり、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、カビラリズマブは、４ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回投与され、ニボルマブは、３ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、がんは、膵臓がん、卵巣がん、腎がん、悪性神経膠腫、メラノーマ、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、または頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）である。
また、本明細書の開示は、対象のがんを処置する方法であって、対象に、例えば単一用量または２用量の抗体などの、少なくとも１用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体を投与することを含み、少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルが、投与の前および投与の後の両方で決定され、少なくとも１つのマーカー遺伝子は、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＩＬ２３Ａ、ＳＴＡＴ１、ＴＮＦ、ＣＤ７２、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＭＳ４Ａ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ８Ａ、ＣＤ８Ｂ、ＧＺＭＭ、ＡＰＯＬ３、ＣＴＳＷ、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＨ、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＤ１、ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１、ＢＴＬＡ、ＣＤ２４４、ＣＤ９６、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＴＩＧＩＴ、およびＦＯＸＰ３の１つまたは複数を含む方法を企図する。少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルが投与後に増加することを発現レベルデータが示す場合、対象に対して抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の投与を継続してもよい。一部の実施形態は、対象のがんを処置する方法であって、対象に、少なくとも１用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体を投与することであって、少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルが投与の後で増加することが決定され、少なくとも１つのマーカー遺伝子は、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＩＬ２３Ａ、ＳＴＡＴ１、ＴＮＦ、ＣＤ７２、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＭＳ４Ａ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ８Ａ、ＣＤ８Ｂ、ＧＺＭＭ、ＡＰＯＬ３、ＣＴＳＷ、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＨ、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＤ１、ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１、ＢＴＬＡ、ＣＤ２４４、ＣＤ９６、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＴＩＧＩＴ、およびＦＯＸＰ３の１つまたは複数を含む、投与すること；ならびに対象に対して抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の投与を継続することを含む方法を含む。さらなる実施形態では、本方法は、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＩＬ２３Ａ、ＳＴＡＴ１、ＴＮＦ、ＣＤ７２、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＭＳ４Ａ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ８Ａ、ＣＤ８Ｂ、ＧＺＭＭ、ＡＰＯＬ３、ＣＴＳＷ、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＨ、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＤ１、ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１、ＢＴＬＡ、ＣＤ２４４、ＣＤ９６、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＴＩＧＩＴ、およびＦＯＸＰ３の１つまたは複数を含む少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルを最初に決定するかまたは決定しておくこと；その後、１または２用量の抗体などの少なくとも１用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体を投与すること、およびその後少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルを再決定することまたは決定しておくことを含む。少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルが投与後に増加することを発現レベルデータが示す場合、対象に対して抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の投与を継続してもよい。またさらなる実施形態では、本方法は、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＩＬ２３Ａ、ＳＴＡＴ１、ＴＮＦ、ＣＤ７２、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＭＳ４Ａ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ８Ａ、ＣＤ８Ｂ、ＧＺＭＭ、ＡＰＯＬ３、ＣＴＳＷ、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＨ、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＤ１、ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１、ＢＴＬＡ、ＣＤ２４４、ＣＤ９６、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＴＩＧＩＴ、およびＦＯＸＰ３の１つまたは複数を含む少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルを最初に決定するかまたは決定しておくこと；その後、１または２用量の抗体などの少なくとも１用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体を投与すること、および少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルが投与後に増加したことを決定し、続いて対象に対して抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体をさらに投与することを含む。また、本明細書の実施形態は、対象のがんを処置する方法であって、対象に、少なくとも１用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体を投与することであって、ＣＳＦ－１およびＩＬ－３４の一方または両方を含む少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルが、投与の前または投与の後の両方で決定される、投与すること；ならびにＣＳＦ－１およびＩＬ－３４の一方または両方を含む少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルが、投与前に決定された発現レベルと比較して、ａ）の投与後に増加する場合、対象に対して抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の投与を継続することを含む方法を含む。また、本明細書の実施形態は、対象のがんを処置する方法であって、対象に、少なくとも１用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体を投与することであって、ＣＳＦ－１およびＩＬ－３４の一方または両方を含む少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルが、投与後に増加することが決定される、投与すること、ならびに対象に対して抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の投与を継続することを含む方法を含む。また、本明細書の実施形態は、対象のがんを処置する方法であって、対象に、少なくとも１用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体を投与すること、投与前および投与後の両方でＣＳＦ－１およびＩＬ－３４の一方または両方を含む少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルを決定すること、ならびに少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルが、投与の後で増加することが決定される場合、対象に対して抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の投与を継続することを含む方法を含む。また、本明細書の実施形態は、対象のがんを処置する方法であって、対象に、少なくとも１用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体を投与すること、ＣＳＦ－１およびＩＬ－３４の一方または両方を含む少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルが、投与の後で増加することを決定すること、その後対象に対して抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の投与を継続することを含む方法を含む。
上記方法のいずれかでは、少なくとも１つのマーカー遺伝子は、（ａ）ＣＣＬ１９、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＩＬ２３Ａ、ＳＴＡＴ１、およびＴＮＦを含む、少なくとも１つの炎症促進性マーカー遺伝子；（ｂ）ＣＤ７２、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＭＳ４Ａ１、およびＴＮＦＲＳＦ１７を含む、少なくとも１つのＢ細胞マーカー；（ｃ）ＣＤ３Ｄ、ＣＤ８Ａ、およびＣＤ８Ｂを含む、少なくとも１つのＣＤ８ Ｔ細胞マーカー；（ｄ）ＧＺＭＭ、ＡＰＯＬ３、ＣＴＳＷ、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＨ、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＤ１、ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ７、およびＰＲＦ１を含む、少なくとも１つのエフェクターＴ細胞細胞溶解性マーカー；および／または（ｅ）ＢＴＬＡ、ＣＤ２４４、ＣＤ９６、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＴＩＧＩＴ、およびＦＯＸＰ３を含む、少なくとも１つのエフェクターＴ細胞受容体マーカーを含む。上記方法のいずれかは、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ－１、およびＩＬ－３４の１つまたは複数の発現レベルを測定することをさらに含んでいてもよく、投与後のＣＳＦ－１およびＩＬ－３４発現レベルの増加は、対象が、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体による処置に応答性であり、ＣＳＦ１Ｒ発現レベルの減少は、対象が、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体による処置に非応答性であることを示す。一部の実施形態では、本方法は、ＡＲＧ１、Ｃ５ＡＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ１６３、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ８、ＭＲＣ１、ＭＳＲ１、ＰＦ４、ＰＰＢＰ、Ｓ１００Ａ１２、Ｓ１００Ａ８、ＳＡＡ１、Ｓ１００Ａ９、およびＴＧＦＢ１を含む１つまたは複数の抗炎症性マーカーの発現レベルを決定することをさらに含む。一部の実施形態では、こうしたマーカーのレベルは、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体による処置に応答性の対象（subjecs）では変化しないかまたは増加しない。
上記方法のいずれかでは、少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルは、例えば、トランスクリプトーム解析または逆転写ＰＣＲにより測定されるＲＮＡ発現レベルであってもよい。上記方法のいずれかでは、例えば、腫瘍細胞での、つまり生検試料などの腫瘍試料に由来する細胞での発現レベルを測定してもよい。上記がん処置方法のいずれかでは、がんは、ＭＳＳであると決定されていてもよく、ならびに／あるいはＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイにより決定して２０突然変異／メガベース未満、１５突然変異／メガベース未満、もしくは１０突然変異／メガベース未満の、および／または全エクソーム配列決定（ＷＥＳ）により決定して４００ミスセンス突然変異未満、３００ミスセンス突然変異未満、もしくは２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有すると決定されている。一部の実施形態では、がんは、（ｉ）ＭＳＳであること、ならびに（ｉｉ）Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイにより決定して２０突然変異／メガベース未満、１５突然変異／メガベース未満、もしくは１０突然変異／メガベース未満の、および／またはＷＥＳにより決定して４００ミスセンス突然変異未満、３００ミスセンス突然変異未満、もしくは２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有することが決定されている。一部の実施形態では、がんは、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイにより決定して１５突然変異／メガベース未満の、および／またはＷＥＳにより決定して３００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有すると決定されている。一部の実施形態では、がんは、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイにより決定して１０突然変異／メガベース未満の、および／またはＷＥＳにより決定して２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有すると決定されている。
一部の実施形態（embodimets）では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号７の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号８の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号１０の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含んでいてもよく、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２８の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号３０の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号３２の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号３５の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号３７の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号３９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含んでいてもよい。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、または（Ｆａｂ’）２断片である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、または（Ｆａｂ’）２断片である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体重鎖は、配列番号２３の配列を含む重鎖可変領域を含み、抗ＰＤ－１抗体軽鎖は、配列番号２５の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２３および２４の各々の配列を含む重鎖を含み、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２５および２６の各々の配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、またはペムブロリズマブ、またはＰＤＲ００１である。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１１の配列を含む重鎖可変領域を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１３の配列を含む重鎖を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１４の配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はカビラリズマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の前に、対象に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、抗ＰＤ－１抗体の３０分～１２０分後に投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は３０～６０分の期間にわたって点滴され、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は３０～６０分の期間にわたって点滴される。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の点滴は、抗ＰＤ－１抗体の点滴終了の３０～１２０分後に開始される。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の点滴は、抗ＰＤ－１抗体の点滴終了の３０～６０分（例えば３０分）後に開始される。一部の実施形態では、対象は、以前にＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けている。一部の実施形態では、対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の不十分なレスポンダーである。一部の実施形態では、対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に対して、例えば少なくとも２用量後に不応性である。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はカビラリズマブであり、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、カビラリズマブは、４ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回投与され、ニボルマブは、３ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、がんは、膵臓がん、卵巣がん、腎がん、悪性神経膠腫、メラノーマ、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、または頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）である。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体は、エマクツズマブ（ＲＧ７１５５）、ＡＭＧ８２０、またはＳＮＤＸ６３５２（ＵＣＢ６３５２）である。一部の実施形態では、低分子、例えばＪＮＪ－４０３４６５２７（今ではＰＲＶ－６５２７）、例えば抗ＣＳＦ１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤、または他のモダリティなどの非抗体ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤が、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の代わりに使用される。
また、本開示は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の組合せによる処置に対する、がんを有する対象の応答性を決定する方法であって、対象に少なくとも１用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体を投与する前および投与した後に、少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルを決定することを含み、少なくとも１つのマーカー遺伝子は、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＩＬ２３Ａ、ＳＴＡＴ１、ＴＮＦ、ＣＤ７２、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＭＳ４Ａ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ８Ａ、ＣＤ８Ｂ、ＧＺＭＭ、ＡＰＯＬ３、ＣＴＳＷ、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＨ、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＤ１、ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１、ＢＴＬＡ、ＣＤ２４４、ＣＤ９６、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＴＩＧＩＴ、およびＦＯＸＰ３の１つまたは複数を含む方法を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルの増加は、応答性であることを示す。上記方法のいずれかでは、少なくとも１つのマーカー遺伝子は、（ａ）ＣＣＬ１９、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＩＬ２３Ａ、ＳＴＡＴ１、およびＴＮＦを含む、少なくとも１つの炎症促進性マーカー遺伝子；（ｂ）ＣＤ７２、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＭＳ４Ａ１、およびＴＮＦＲＳＦ１７を含む、少なくとも１つのＢ細胞マーカー；（ｃ）ＣＤ３Ｄ、ＣＤ８Ａ、およびＣＤ８Ｂを含む、少なくとも１つのＣＤ８ Ｔ細胞マーカー；（ｄ）ＧＺＭＭ、ＡＰＯＬ３、ＣＴＳＷ、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＨ、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＤ１、ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ７、およびＰＲＦ１を含む、少なくとも１つのエフェクターＴ細胞細胞溶解性マーカー；および／または（ｅ）ＢＴＬＡ、ＣＤ２４４、ＣＤ９６、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＴＩＧＩＴ、およびＦＯＸＰ３を含む、少なくとも１つのエフェクターＴ細胞受容体マーカーを含む。上記方法のいずれかは、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ－１、およびＩＬ－３４の１つまたは複数の発現レベルを測定することをさらに含んでいてもよく、投与後のＣＳＦ－１およびＩＬ－３４発現レベルの増加は、対象が、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体による処置に応答性であり、ＣＳＦ１Ｒ発現レベルの減少は、対象が、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体による処置に非応答性であることを示す。また、本明細書には、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の組合せによる処置に対する、がんを有する対象の応答性を決定する方法であって、対象に少なくとも１用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体を投与する前および投与した後に、少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルを決定することを含み、少なくとも１つのマーカー遺伝子は、ＣＳＦ－１およびＩＬ－３４の一方または両方を含み、投与後に少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルが増加することは、対象が、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の組合せによる処置に対して応答性であることを示す方法が含まれる。
一部の実施形態では、本方法は、ＡＲＧ１、Ｃ５ＡＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ１６３、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ８、ＭＲＣ１、ＭＳＲ１、ＰＦ４、ＰＰＢＰ、Ｓ１００Ａ１２、Ｓ１００Ａ８、ＳＡＡ１、Ｓ１００Ａ９、およびＴＧＦＢ１を含む１つまたは複数の抗炎症性マーカーの発現レベルを決定することをさらに含む。一部の実施形態では、こうしたマーカーのレベルは、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体による処置に応答性の対象（subjecs）では変化しないかまたは増加しない。一部の実施形態では、対象は、少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルの決定の間に、少なくとも１または２用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体を投与される。一部の実施形態では、本方法は、ＡＲＧ１、Ｃ５ＡＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ１６３、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ８、ＭＲＣ１、ＭＳＲ１、ＰＦ４、ＰＰＢＰ、Ｓ１００Ａ１２、Ｓ１００Ａ８、ＳＡＡ１、Ｓ１００Ａ９、およびＴＧＦＢ１を含む１つまたは複数の抗炎症性マーカーの発現レベルを決定することをさらに含む。一部の実施形態では、こうしたマーカーのレベルは、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体による処置に応答性の対象（subjecs）では変化しないかまたは増加しない。上記方法のいずれかでは、少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルは、例えば、トランスクリプトーム解析または逆転写ＰＣＲにより測定されるＲＮＡ発現レベルであってもよい。上記方法のいずれかでは、例えば、腫瘍細胞での、つまり生検試料などの腫瘍試料に由来する細胞での発現レベルを測定してもよい。上記方法のいずれかでは、がんは、ＭＳＳであると決定されていてもよく、ならびに／あるいはＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイにより決定して２０突然変異／メガベース未満、１５突然変異／メガベース未満、もしくは１０突然変異／メガベース未満の、および／またはＷＥＳにより決定して４００ミスセンス突然変異未満、３００ミスセンス突然変異未満、もしくは２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有すると決定されていてもよい。一部の実施形態では、がんは、（ｉ）ＭＳＳであること、ならびに（ｉｉ）Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイにより決定して２０突然変異／メガベース未満、１５突然変異／メガベース未満、もしくは１０突然変異／メガベース未満の、および／またはＷＥＳにより決定して４００ミスセンス突然変異未満、３００ミスセンス突然変異未満、もしくは２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有することが決定されている。一部の実施形態では、がんは、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイにより決定して１５突然変異／メガベース未満の、および／またはＷＥＳにより決定して３００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有すると決定されている。一部の実施形態では、がんは、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイにより決定して１０突然変異／メガベース未満の、および／またはＷＥＳにより決定して２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有すると決定されている。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号７の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号８の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号１０の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含んでいてもよく、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２８の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号３０の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号３２の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号３５の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号３７の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号３９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含んでいてもよい。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、または（Ｆａｂ’）２断片である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、または（Ｆａｂ’）２断片である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体重鎖は、配列番号２３の配列を含む重鎖可変領域を含み、抗ＰＤ－１抗体軽鎖は、配列番号２５の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２３および２４の各々の配列を含む重鎖を含み、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２５および２６の各々の配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、またはペムブロリズマブ、またはＰＤＲ００１である。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１１の配列を含む重鎖可変領域を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１３の配列を含む重鎖を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１４の配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はカビラリズマブである。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体は、エマクツズマブ（ＲＧ７１５５）、ＡＭＧ８２０、またはＳＮＤＸ６３５２（ＵＣＢ６３５２）である。一部の実施形態では、低分子、例えばＪＮＪ－４０３４６５２７（今ではＰＲＶ－６５２７）、例えば抗ＣＳＦ１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤、または他のモダリティなどの非抗体ＣＳＦ１Ｒ阻害剤が、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の代わりに使用される。
一部の実施形態では、対象は、以前にＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けている。一部の実施形態では、対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の不十分なレスポンダーである。一部の実施形態では、対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に対して、例えば少なくとも２用量後に不応性である。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はカビラリズマブであり、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、カビラリズマブは、４ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回投与され、ニボルマブは、３ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、がんは、膵臓がん、卵巣がん、腎がん、悪性神経膠腫、メラノーマ、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、または頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）である。
カビラリズマブ（本明細書ではＦＰＡ００８またはＨｕＡｂ１とも呼ばれる）およびニボルマブを含む、実施例３および４に記載する臨床実験のための処置コホートの説明を示す図である。 実施例３および４の臨床実験のための用量漸増基準を示す図である。 カビラリズマブ（「ｃａｂｉｒａ」）、またはカビラリズマブおよびニボルマブ併用（「ｃａｂｉｒａ」および「ＮＩＶＯ」）を初回投薬した後の末梢血中ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋非古典的単球のレベルを示す図である。数値「ｎ」は、カビラリズマブまたは併用の各投与を受ける患者の数である。そのページの左側のグラフ内の最も高い破線は、Ｃａｂｉｒａ（１ｍｇ／ｋｇ）＋ＮＩＶＯデータセットに、一方２番目の破線はＣａｂｉｒａ（２ｍｇ／ｋｇ）＋ＮＩＶＯデータセットに、一方３番目に最も高い実線はＣａｂｉｒａ（２ｍｇ／ｋｇ）データセットに由来する。残りのラインは、おしなべてグラフ上で重なっている。 ２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与される４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブを初回投薬した後の、がん患者１７３例からなる用量拡大における末梢血ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋単球レベルを、「膵臓がん」および「その他のがん」の２分類に分離して示す図である。２群の患者内の末梢ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋単球レベルは、一般的に重なっており、「その他のがん」のラインは、０日目の２本のラインのうちより低い方であり、また１４日目の２本のうちより高い方である。 ２週間毎に行われる４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブおよび３ｍｇ／ｋｇのニボルマブからなる併用療法に対する、膵臓がん患者の応答性のスプライダープロット（spliderplot）を示す図である。下側の３本のラインは確認された部分寛解を有する患者に対応する。示す通り、これら３例の患者の腫瘍負荷は、処置の開始から５０～１００日以内に少なくとも３０％低下する。これら３本よりも上のラインは、疾患が進行した以降も処置された患者に対応する；次に高いラインは安定した疾患を有する患者に対応し、グラフのゼロのラインより上のラインは、安定した疾患を有する１例を除き、進行性疾患を有する患者に対応する。 膵臓がんが肝臓に転移した患者に由来する肝臓スキャンを示す図であり、画像は、４つの異なる化学療法レジメンの実施後、ただし４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブおよび３ｍｇ／ｋｇのニボルマブからなる併用療法を用いた２週間毎の処置の前（ベースライン；２０１６年１０月）、およびカビラリズマブ／ニボルマブ併用療法を用いた処置の後（－７５％；２０１７年６月）に取得された。スキャンは、直径３６ｍｍの肝臓転移におけるサイズ低下として測定された腫瘍負荷が７５％低下したことを示す。 進行した固形腫瘍を有する患者を対象とした、カビラリズマブ単剤療法（図６Ａ）およびニボルマブと併用されるカビラリズマブ（図６Ｂ）の第１ａ／１ｂ相試験内の患者コホートのダイアグラムを示す図である。併用治療試験は、対応する単剤療法の投薬が忍容されるとみなされた後に開始した。略号：ＩＶ＝静脈内；ＮＳＣＬＣ＝非小細胞肺がん；Ｑ２Ｗ＝２週間毎；ＲＣＣ＝腎細胞癌；ＳＣＣＨＮ＝頭頸部扁平上皮癌。 カビラリズマブ＋ニボルマブの投与を受けた患者において、ＲＮＡ配列決定法（Ｆｏｕｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｉｎｃ．社のＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘアッセイにより取得されたＴＭＢ値との対応は、本明細書の記載の通り示される）により決定された腫瘍突然変異量（ＴＭＢ）を、腫瘍の種類毎に分けて示す図である。プロットは、個々の患者（灰色の点）および各腫瘍群内の患者の両方について、ミスマッチ突然変異の数を示す。左側の矢印は、ＷＥＳにより決定された２００個の総ミスセンス突然変異に該当するカットオフラインであり、ＣＭ０２６臨床治験で使用されたＦｏｕｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイにより決定された、１メガベース当たり１０個のミスマッチ突然変異のＴＭＢに対応する（Szustakowski et al. Presented at the AACR 2018 Annual Meeting; April 14-18, 2018; Chicago. Abstract 5528を参照）。ＮＳＣＬＣｎは、ＰＤ－１未経験ＮＳＣＬＣを表す一方、ＮＳＣＬＣｒは、新規または獲得耐性ＮＳＣＬＣを表す。 ≧４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブおよびニボルマブを用いたときに、末梢ＣＳＦ－１および非古典的単球に用量依存性の変化が認められたことを例証する図である。図８Ａは、Ｑ２Ｗで、１、２、４、または６ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ＋３ｍｇ／ｋｇのニボルマブを用いた処置の開始後、０～３０日間における末梢血中のＣＳＦ－１濃度（ｎｇ／ｍＬ）を表し、用量≧４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ＋３ｍｇ／ｋｇのニボルマブを用いてＱ２Ｗで処置した患者では、ＣＳＦ－１が増加することを示唆している。図８Ｂは、Ｑ２Ｗで、１、２、４、または６ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ＋３ｍｇ／ｋｇのニボルマブを用いた処置を開始した後、０～３０日間の非古典的単球（ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋）の末梢血中の濃度を表し、用量≧４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ＋３ｍｇ／ｋｇのニボルマブを用いてＱ２Ｗで処置した患者では、非古典的単球が長期にわたり枯渇することを示している。 末梢ＣＳＦ－１および非古典的単球のスケジュール依存性の変化が、Ｑ２Ｗレジメンを用いることにより最適な動力学を有したことを例証する図である。図９ＡはＣＳＦ－１濃度を示す一方、図９Ｂは非古典的単球の濃度を示し、カビラリズマブ＋ニボルマブ併用療法のＱ２Ｗ投与スケジュールをＱ３Ｗ投与スケジュールと比較する。図９Ａは、ＣＳＦ－１の結果は、Ｑ３Ｗレジメンで処置されたが、そのＣＳＦ－１レベルが増加しなかった１例の患者を例外として、Ｑ２Ｗレジメンと３週間毎（Ｑ３Ｗ）のレジメンで類似したことを示している。図９Ｂは、非古典的単球は、Ｑ２Ｗレジメンでは一貫して減少したが、しかしＱ３Ｗレジメンではばらついたことを示している。 ＣＳＦ－１Ｒリガンドおよび炎症促進遺伝子の発現が、レスポンダーの腫瘍において増加したが、しかし非レスポンダーには当てはまらないことを示す図である。図１０Ａおよび図１０Ｂは、カビラリズマブ＋ニボルマブに対するレスポンダー（図１０Ａ）および非レスポンダー（図１０Ｂ）について、処置前のベースライン（薄い網掛け）および処置から４週間後（濃い網掛け）における様々なマーカーの発現レベルのプロットを示す。図１０Ａは、ＣＳＦ－１Ｒリガンドおよび炎症促進マーカーの有意な発現増加が、カビラリズマブ＋ニボルマブを用いた処置に応答した患者に認められたことを示している。図１０Ｂは、ＣＳＦ１Ｒの減少が、応答しなかった患者に認められた唯一の有意な変化であったことを示している。ＦＰＫＭ＝マッピングされたリード１００万個当たりの転写物１キロベース当たりの断片数。処置前および処置中の解析には、１３３例の処置前および５５例の処置中試料が含まれる。矢印は、ＤＳＥｑ２パッケージにより決定された、Ｒ基準＞２倍変化および＜０．０５ＦＤＲの統計的に有意な変化を示す。 Ｂ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、およびＣＤ８＋Ｔ細胞活性化と関連する遺伝子の発現が、レスポンダーの腫瘍では増加したが、しかし非レスポンダーには当てはまらないことを示す図である。図１１Ａおよび図１１Ｂは、カビラリズマブ＋ニボルマブに対するレスポンダー（図１１Ａ）および非レスポンダー（図１１Ｂ）について、処置前ベースライン（薄い網掛け）および処置から４週間後（濃い網掛け）における様々な追加のマーカーの発現レベルのプロットを示す。図１１Ａは、ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の細胞溶解および阻害受容体シグネチャーと関連する遺伝子の発現における有意な増加が、併用療法に応答した患者に認められたことを示している。図１１Ｂは、非レスポンダーでは有意な変化が認められなかったことを示している。ＦＰＫＭ＝マッピングされたリード１００万個当たりの転写物１キロベース当たりの断片数。処置前および処置中の解析には、１３３例の処置前および５５例の処置中試料が含まれる。矢印は、ＤＳＥｑ２パッケージにより決定された、Ｒ基準＞２倍変化および＜０．０５ＦＤＲの統計的に有意な変化を示す。 ＣＳＦ１ＲおよびＭ２マクロファージが、カビラリズマブおよびニボルマブを用いて処置された患者の腫瘍内で減少したことを示す図である。特に、グラフの左パネルおよび中央パネルに示すように、Ｍ２マクロファージのマーカーであるＣＳＦ１ＲおよびＣＤ１６３が、処置から２８日目にベースラインからの顕著な減少を示した。Ｍ１およびＭ２マクロファージに対するマーカーであるＣＤ６８の減少程度はより小さかった。グラフ中、「ｎ」はテストされた患者試料数に等しい。グラフは、２００％を超えるマーカーレベルの増加を示さない。ＣＳＦ１Ｒの２００％を超える増加が５例の患者で、ＣＤ１６３の＞２００％の増加は７例の患者で、およびＣＤ６８の＞２００％の増加は６例の患者で認められた。 ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞がカビラリズマブおよびニボルマブを用いて処置された患者の腫瘍で増加したことを示す図である。グラフは、患者５２例のベースラインからの変化率（％）を示す。 カビラリズマブおよびニボルマブの併用療法を用いて処置された、入念な事前処置を受けたＭＳＳ膵臓がん患者の肺の画像を、処置の前（２０１７年２月；病変を画像内白矢印で示す）、および処置から数カ月後（２０１７年７月）の両方について示す図である。画像は、肺の処置に対する長期応答を示す。患者は、過去に４つの化学療法レジメン（アジュバントＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、カペシタビン、ゲムシタビン＋ｎａｂ－パクリタキセル）を受けた６３歳男性である。患者は部分寛解を実現し、腫瘍負荷が最大－５０％変化した。ＣＡ１９－９レベルが９６％減退した。２０１７年１１月現在、患者の応答は継続していた。
腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）は、多くのがんの病因に関与し、不良な予後と相関する。ＣＳＦ１Ｒの阻害は、マウスモデルおよびヒト腫瘍において、免疫抑制性ＴＡＭを低減することができる。例えば、Ｒｉｅｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ、２５巻：８４６～８５９頁；Ｐｙｏｎｔｅｃｈら、２０１３年、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．、１９巻：１２６４～１２７２頁；およびＺｈｕら、２０１４年、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、７４巻：５０５７～５０６９頁を参照されたい。ＣＳＦ１Ｒの低分子阻害は、膵臓腫瘍モデルにおいて、免疫チェックポイント遮断と相乗的に作用する。Ｚｈｕら、２０１４年、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、７４巻：５０５７～５０６９頁を参照されたい。任意の特定の理論により束縛されることは意図しないが、本発明は、ＣＳＦ１Ｒ発現ＴＡＭおよびＰＤ－１発現Ｔ細胞、例えばＣＤ８＋ Ｔ細胞を両方とも有してもよく、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤による併用療法に感受性があるであろう腫瘍を処置する方法に関する。一部の例では、ＣＳＦ１Ｒ発現ＴＡＭおよびＰＤ－１発現Ｔ細胞、例えばＣＤ８＋ Ｔ細胞を両方とも有する腫瘍は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１単剤療法に耐性であってもよいが、併用療法には感受性があるべきである。例えば、任意の特定の理論により束縛されることは意図しないが、ＰＤ１－発現Ｔ細胞、例えばＣＤ８＋ Ｔ細胞を抑制している高レベルのＣＳＦ１Ｒ発現ＴＡＭを有する腫瘍は、併用療法に感受性があり得る。それは、例えば、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体によるＴＡＭの阻害が、ＰＤ－１発現Ｔ細胞、例えばＣＤ８＋ Ｔ細胞をブーストして、腫瘍をＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に対して感受性があるようにするためである。したがって、本発明は、がんを処置する方法であって、第Ｉ相ａ／ｂ臨床試験により特定された特定の投薬レジメンで抗ＣＳＦ１Ｒ抗体およびＰＤ－１抗体を投与することを含む方法を提供する。
定義
別様に定義されていない限り、本発明との関連で使用される科学および技術用語は、当業者により一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈により別様に求められない限り、単数の用語は複数を含むものとし、複数の用語は単数を含むものとする。
組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、組織培養、および形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）、酵素反応、および精製技法との関連で使用される例示的な技法は、当該技術分野で公知である。多くのそのような技法および手順は、他の文献の中でも、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（第２版、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｎ．Ｙ．（１９８９年））に記載されている。加えて、化学合成、化学分析、薬学的調製、製剤化、および送達の例示的な技法、ならびに患者の処置も、当該技術分野で公知である。
本出願では、「または」の使用は、別途指定のない限り、「および／または」を意味する。多項従属クレームの文脈では、「または」の使用は、１つよりも多くの先行する独立クレームまたは従属クレームのいずれか一項のみをさかのぼって参照する。また、「要素」または「成分」などの用語は、別途具体的な指定のない限り、１つのユニットを含む要素および成分ならびに１つよりも多くのサブユニットを含む要素および成分を両方とも包含する。
本明細書に記載されているように、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲、または整数範囲は、別途指示がない限り、記述されている範囲内の任意の整数の値、適切な場合はその端数を含むと理解されるべきである。
単位、接頭辞、および記号は、それらの国際単位系（ＳＩ）公認形式で表記される。数値範囲は、範囲を画定する数を含む。本明細書で提供される見出しは、本開示の種々の態様を限定するものではなく、本開示の種々の態様は、明細書全体を参照することにより理解することができる。むしろ、本明細書で使用されるセクションの見出しは、組織化の目的に過ぎない。
したがって、直下で定義される用語は、明細書を全体的に参照にすることにより、より完全に定義される。
特許出願および公開を含む、本明細書で引用されている参考文献はすべて、あらゆる目的のためにそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本開示により使用される場合、以下の用語は、別途指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
「投与」は、当業者に公知の種々の方法および送達系のいずれかを使用して、治療剤を含む組成物を対象へと物理的に導入することを指す。抗ＰＤ－Ｌ１ Ａｂおよび／または抗ＰＤ－Ｌ１ Ａｂならびに抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体の投与経路としては、例えば、注射または点滴による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄性、または他の非経口投与経路が含まれる。語句「非経口投与」は、本明細書で使用される場合、経腸および局所投与以外の、通常は注射による投与様式を意味し、限定ではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、病巣内、嚢内、眼窩内、心内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、および胸骨内注射および点滴、ならびにインビボエレクトロポレーションが挙げられる。非非経口経路としては、局所、表皮、または粘膜投与経路、例えば、経口、鼻腔内、経膣的、直腸的、舌下的、または局所的が挙げられる。また、投与は、例えば、１回、複数回、および／または１回もしくは複数回の長期間にわたって実施してもよい。
用語「コロニー刺激因子１受容体」および「ＣＳＦ１Ｒ」または「ＣＳＦ－１Ｒ」は、本明細書では、別途明確な表記（例えば「マウスＣＳＦ１Ｒ」または「ＣＳＦ１Ｒ ＥＣＤ」など）のない限り、Ｎ末端ＥＣＤ、膜貫通ドメイン、および細胞内のチロシンキナーゼドメインを含み、Ｎ末端リーダー配列を有するかまたは有しないかのいずれかである全長ヒトＣＳＦ１Ｒを指す。一部の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒは、配列番号１（成熟、シグナル配列を有しない）または配列番号２（前駆体、シグナル配列を有する）のアミノ酸配列を有する。
「ＣＳＦ１Ｒに結合する抗体」または「抗ＣＳＦ１Ｒ抗体」は、本明細書で参照される場合、ＣＳＦ１Ｒに結合し、そのリガンドＣＳＦ－１およびＩＬ－３４の一方または両方に対するＣＳＦ１Ｒの結合をブロックすることができる抗体である。
用語「プログラム細胞死１タンパク質」および「ＰＤ－１」は、別途明確な表記（例えば「マウスＰＤ－１」など）のない限り、全長ヒトＰＤ－１タンパク質を指す。ＰＤ－１は、インビボではすでに活性化されたＴ細胞上に主に発現され、２つのリガンドＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２に結合する。完全ＰＤ－１配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｕ６４８６３として見出すことができる。一部の実施形態では、ＰＤ－１は、配列番号１９（前駆体、シグナル配列を有する）または配列番号２０（成熟、シグナル配列を有しない）のアミノ酸配列を有する。
「プログラム細胞死１リガンド１」および「ＰＤ－Ｌ１」（Ｂ７ホモログ－１；Ｂ７－Ｈ１；またはＣＤ２７４としても知られている）ならびに「プログラム死リガンド－２」および「ＰＤ－Ｌ２」（Ｂ７－ＤＣ；またはＣＤ２７３としても知られている）は、ＰＤ－１に結合するとＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御する、ＰＤ－１に対する２つの細胞表面糖タンパク質リガンドである。上記用語は、別途特に指定のない限り、全長ヒトＰＤ－Ｌ１およびヒトＰＤ－Ｌ２を指す。完全ＰＤ－Ｌ１配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７として見出すことができる。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１は、配列番号２１（前駆体、シグナル配列を有する）または配列番号２２（成熟、シグナル配列を有しない）のアミノ酸配列を有する。
「細胞傷害性Ｔ－リンパ球抗原－４」および「ＣＴＬＡ－４」は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体である。上記用語は、別途特に指定のない限り、完全長ヒトタンパク質を指す。ＣＴＬＡ－４は、インビボではもっぱらＴ細胞上で発現され、２つのリガンドＣＤ８０およびＣＤ８６（それぞれＢ７－１およびＢ７－２とも呼ばれる）に結合する。完全ＣＴＬＡ－４配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＢ５９３８５として見出すことができる。
用語「ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤」は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路を妨害する部分を指す。一部の実施形態では、阻害剤は、ＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１に結合することにより、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路を阻害する。一部の実施形態では、阻害剤は、ＰＤ－Ｌ２にも結合する。一部の実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤＬ１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２に対するＰＤ－１の結合をブロックする。そのような阻害剤は、例えば、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路の抗体阻害剤、融合タンパク質阻害剤、または低分子阻害剤であってもよい。
用語「ＰＤ－１を阻害する抗体」または「抗ＰＤ－１抗体」は、本明細書では、ＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１シグナル伝達を阻害する抗体を指す。一部の実施形態では、抗体は、ＰＤ－１を阻害し、ＰＤ－１に結合し、ＰＤ－１に対するＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２の結合をブロックする。一部の実施形態では、抗体は、ＰＤ－１を阻害し、ＰＤ－１に結合し、ＰＤ－Ｌ１に対するＰＤ－１の結合をブロックする。
「ＰＤ－Ｌ１陽性」は、本明細書で使用される場合、「少なくとも約５％のＰＤ－Ｌ１発現」と同義的に使用することができる。ＰＤ－Ｌ１発現は、当該技術分野で公知の任意の方法により測定することができる。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１発現は、自動化ＩＨＣにより測定される。したがって、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍は、自動化ＩＨＣにより測定して、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、または少なくとも約２０％の、ＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞を有してもよい。ある特定の実施形態では、「ＰＤ－Ｌ１陽性」は、細胞表面にＰＤ－Ｌ１を発現する細胞が少なくとも１００個存在することを意味する。
「ＰＤ－Ｌ２陽性」は、本明細書で使用される場合、「少なくとも約５％のＰＤ－Ｌ２発現」と同義的に使用することができる。ＰＤ－Ｌ２発現は、当該技術分野で公知の任意の方法により測定することができる。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ２発現は、自動化ＩＨＣにより測定される。したがって、ＰＤ－Ｌ２陽性腫瘍は、自動化ＩＨＣにより測定して、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、または少なくとも約２０％の、ＰＤ－Ｌ２を発現する腫瘍細胞を有してもよい。ある特定の実施形態では、「ＰＤ－Ｌ２陽性」は、細胞表面にＰＤ－Ｌ２を発現する細胞が少なくとも１００個存在することを意味する。
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体に関して、ＣＳＦ１および／またはＩＬ－３４などのリガンドの「結合をブロックする」という用語およびその文法上の変化形は、ＣＳＦ１Ｒと、ＣＳＦ１および／またはＩＬ－３４などのＣＳＦ１Ｒリガンドとの間の相互作用を阻害する能力を指すために使用される。そのような阻害は、例えば、ＣＳＦ１Ｒの結合部位とのオーバーラップ、および／またはリガンド親和性などを変更する抗体誘導性ＣＳＦ１Ｒ立体構造変化によるリガンド結合の直接妨害を含む任意の機序により生じてもよい。「機能的」であると呼ばれる抗体および抗体断片は、そのような特性を有することを特徴とする。本明細書で使用される場合、用語「ＣＳＦ１」および「ＩＬ－３４」は、別途明示的な記述のない限り、ヒト全長タンパク質を指す。
抗ＰＤ－１抗体に関して、ＰＤ－Ｌ１などのリガンドの「結合をブロックする」という用語およびその文法上の変化形は、ＰＤ－１と、ＰＤ－Ｌ１などのＰＤ－１リガンドとの間の相互作用を阻害する能力を指すために使用される。そのような阻害は、例えば、ＰＤ－１の結合部位とのオーバーラップ、および／またはリガンド親和性などを変更する抗体誘導性ＰＤ－１立体構造変化によるリガンド結合の直接妨害を含む任意の機序により生じてもよい。「機能的」であると呼ばれる抗体および抗体断片は、そのような特性を有することを特徴とする。本明細書で使用される場合、用語「ＰＤ－Ｌ１」は、別途明示的な記述のない限り、ヒト全長タンパク質を指す。
用語「抗体」（「Ａｂ」と略される）は、本明細書で使用される場合、重鎖の少なくとも相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびに軽鎖の少なくともＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含み、抗原に結合することが可能な分子を指す。用語「抗体」は、これらに限定されないが、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、および（Ｆａｂ’）２などの、抗原に結合することが可能な断片を含む。また、この用語は、完全長重鎖および／または軽鎖を有する分子を包含する。また、用語「抗体」は、これらに限定されないが、キメラ抗体、ヒト化抗体、およびマウス、ヒト、カニクイザルなどの種々の種の抗体を含む。
一部の実施形態では、抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、重鎖可変領域と重鎖定常領域の少なくとも一部分とを含む少なくとも１つの重鎖、および軽鎖可変領域と軽鎖定常領域の少なくとも一部分とを含む少なくとも１つの軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗体は、各重鎖が重鎖可変領域と重鎖定常領域の少なくとも一部分とを含む２つの重鎖、および各軽鎖が軽鎖可変領域と軽鎖定常領域の少なくとも一部分とを含む２つの軽鎖を含む。本明細書で使用される場合、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、または例えば６つのＣＤＲ（３つの重鎖ＣＤＲおよび３つの軽鎖ＣＤＲ）すべてを含む単一ポリペプチド鎖を含む任意の他の抗体は、重鎖および軽鎖を有するとみなされる。一部のそのような実施形態では、重鎖は、３つの重鎖ＣＤＲを含む抗体の領域であり、軽鎖は、３つの軽鎖ＣＤＲを含む抗体の領域である。
用語「重鎖可変領域」は、本明細書で使用される場合、重鎖ＣＤＲ１、フレームワーク（ＦＲ）２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、およびＣＤＲ３を含む領域を指す。また、一部の実施形態では、重鎖可変領域は、ＦＲ１の少なくとも一部分および／またはＦＲ４の少なくとも一部分を含む。一部の実施形態では、重鎖ＣＤＲ１は、カバット残基２６～３５に対応し、重鎖ＣＤＲ２は、カバット残基５０～６５に対応し、重鎖ＣＤＲ３は、カバット残基９５～１０２に対応する。例えば、Ｋａｂａｔ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（１９８７年および１９９１年、ＮＩＨ、ベテスダ、メリーランド州）および図１を参照されたい。一部の実施形態では、重鎖ＣＤＲ１は、カバット残基３１～３５に対応し、重鎖ＣＤＲ２は、カバット残基５０～６５に対応し、重鎖ＣＤＲ３は、カバット残基９５～１０２に対応する。同書を参照されたい。
用語「重鎖定常領域」は、本明細書で使用される場合、少なくとも３つの重鎖定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む領域を指す。非限定的な例示的重鎖定常領域としては、γ、δ、およびαが挙げられる。非限定的な例示的重鎖定常領域としては、εおよびμも挙げられる。各重鎖定常領域は、抗体アイソタイプに対応する。例えば、γ定常領域を含む抗体はＩｇＧ抗体であり、δ定常領域を含む抗体はＩｇＤ抗体であり、α定常領域を含む抗体はＩｇＡ抗体である。さらに、μ定常領域を含む抗体はＩｇＭ抗体であり、ε定常領域を含む抗体はＩｇＥ抗体である。ある特定のアイソタイプは、さらにサブクラスへと細分化することができる。例えば、ＩｇＧ抗体としては、これらに限定されないが、ＩｇＧ１（γ１定常領域を含む）抗体、ＩｇＧ２（γ２定常領域を含む）抗体、ＩｇＧ３（γ３定常領域を含む）抗体、およびＩｇＧ４（γ４定常領域を含む）抗体が挙げられ、ＩｇＡ抗体としては、これらに限定されないが、ＩｇＡ１（α１定常領域を含む）抗体およびＩｇＡ２（α２定常領域を含む）抗体が挙げられ、ＩｇＭ抗体としては、これらに限定されないが、ＩｇＭ１およびＩｇＭ２が挙げられる。
一部の実施形態では、重鎖定常領域は、所望の特性を抗体に付与する１つまたは複数の突然変異（または置換）、付加、または欠失を含む。非限定的な例示的突然変異は、ＩｇＧ４ヒンジ領域（定常ドメインＣＨ１とＣＨ２との間）のＳ２４１Ｐ突然変異であり、Ｓ２４１Ｐ突然変異は、ＩｇＧ４モチーフＣＰＳＣＰを、ＩｇＧ１の対応するモチーフに類似するＣＰＰＣＰへと変更する。この突然変異は、一部の実施形態では、より安定なＩｇＧ４抗体をもたらす。例えば、Ａｎｇａｌら、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０巻：１０５～１０８頁（１９９３年）；Ｂｌｏｏｍら、Ｐｒｏｔ．Ｓｃｉ．６巻：４０７～４１５頁（１９９７年）；Ｓｃｈｕｕｒｍａｎら、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３８巻：１～８頁（２００１年）を参照されたい。
用語「重鎖」（ＨＣと略される）は、本明細書で使用される場合、リーダー配列を有するかまたは有しない、少なくとも重鎖可変領域を含むポリペプチドを指す。一部の実施形態では、重鎖は、重鎖定常領域の少なくとも一部分を含む。用語「全長重鎖」は、本明細書で使用される場合、リーダー配列を有するかまたは有しない、重鎖可変領域および重鎖定常領域を含むポリペプチドを指す。
用語「軽鎖可変領域」は、本明細書で使用される場合、軽鎖ＣＤＲ１、フレームワーク（ＦＲ）２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、およびＣＤＲ３を含む領域を指す。また、一部の実施形態では、軽鎖可変領域は、ＦＲ１および／またはＦＲ４を含む。一部の実施形態では、軽鎖ＣＤＲ１は、カバット残基２４～３４に対応し、軽鎖ＣＤＲ２は、カバット残基５０～６５に対応し、軽鎖ＣＤＲ３は、カバット残基８９～９７に対応する。例えば、Ｋａｂａｔ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（１９８７年および１９９１年、ＮＩＨ、ベテスダ、メリーランド州）を参照されたい。
用語「軽鎖定常領域」は、本明細書で使用される場合、軽鎖定常ドメインＣＬを含む領域を指す。非限定的な例示的軽鎖定常領域としては、λおよびκが挙げられる。
用語「軽鎖」（ＬＣと略される）は、本明細書で使用される場合、リーダー配列を有するかまたは有しない、少なくとも軽鎖可変領域を含むポリペプチドを指す。一部の実施形態では、軽鎖は、軽鎖定常領域の少なくとも一部分を含む。用語「全長軽鎖」は、本明細書で使用される場合、リーダー配列を有するかまたは有しない、軽鎖可変領域および軽鎖定常領域を含むポリペプチドを指す。
「キメラ抗体」は、本明細書で使用される場合、第１の種（マウス、ラット、カニクイザルなど）に由来する少なくとも１つの可変領域、および第２の種（ヒト、カニクイザルなど）に由来する少なくとも１つの定常領域を含む抗体を指す。一部の実施形態では、キメラ抗体は、少なくとも１つのマウス可変領域および少なくとも１つのヒト定常領域を含む。一部の実施形態では、キメラ抗体は、少なくとも１つのカニクイザル可変領域および少なくとも１つのヒト定常領域を含む。一部の実施形態では、キメラ抗体は、少なくとも１つのラット可変領域および少なくとも１つのマウス定常領域を含む。一部の実施形態では、キメラ抗体の可変領域はすべてが第１の種に由来し、キメラ抗体の定常領域はすべてが第２の種に由来する。
「ヒト化抗体」は、本明細書で使用される場合、非ヒト可変領域のフレームワーク領域の少なくとも１つのアミノ酸が、ヒト可変領域に由来する対応するアミノ酸に置換されている抗体を指す。一部の実施形態では、ヒト化抗体は、少なくとも１つのヒト定常領域またはその断片を含む。一部の実施形態では、ヒト化抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、（Ｆａｂ’）２などである。
「ＣＤＲ移植抗体」は、本明細書で使用される場合、第１の（非ヒト）種の相補性決定領域（ＣＤＲ）が、第２の（ヒト）種のフレームワーク領域（ＦＲ）に移植されているヒト化抗体を指す。
「ヒト抗体」は、本明細書で使用される場合、ヒトで産生される抗体、ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（登録商標）などのヒト免疫グロブリン遺伝子を含む非ヒト動物で産生される抗体、およびファージディスプレイなどのインビトロ法を使用して選択される抗体であり、抗体レパートリーがヒト免疫グロブリン配列に基づく抗体を指す。
用語「リーダー配列」は、哺乳動物細胞からのポリペプチドの分泌を促進する、ポリペプチドのＮ末端に位置するアミノ酸残基の配列を指す。リーダー配列は、ポリペプチドが哺乳動物細胞から搬出される際に切断されて、成熟タンパク質を形成する。リーダー配列は天然であってもよくまたは合成であってよく、それらが付随するタンパク質に対して異種であってもよくまたは同種であってもよい。例示的リーダー配列としては、これらに限定されないが、例えば、それぞれヒト軽鎖および重鎖リーダー配列に対応する配列番号３および４のアミノ酸配列などの抗体リーダー配列が挙げられる。また、非限定的な例示的リーダー配列としては、異種タンパク質に由来するリーダー配列が挙げられる。一部の実施形態では、抗体は、リーダー配列を欠如する。一部の実施形態では、抗体は、天然抗体リーダー配列および異種リーダー配列から選択してもよい少なくとも１つのリーダー配列を含む。
用語「単離された」は、本明細書で使用される場合、自然界において典型的にそれと共に見出される成分の少なくとも一部から分離されている分子を指す。例えば、ポリペプチドは、それが産生された細胞の成分の少なくとも一部から分離されている場合、「単離された」と呼ばれる。ポリペプチドが発現後に細胞により分泌される場合、ポリペプチドを含有する上清を、それを産生した細胞から物理的に分離することは、ポリペプチドを「単離する」ことであるとみなされる。同様に、ポリヌクレオチドは、それが自然界において典型的に見出されるより大きなポリヌクレオチド（ＤＮＡポリヌクレオチドの場合、例えば、ゲノムＤＮＡまたはミトコンドリアＤＮＡなど）の一部でない場合、または例えばＲＮＡポリヌクレオチドの場合、それが産生された細胞の成分の少なくとも一部から分離されている場合、「単離された」と呼ばれる。したがって、宿主細胞内部のベクターに含まれるＤＮＡポリヌクレオチドは、そのポリヌクレオチドが自然界においてそのベクターに見出されない限り、「単離された」と呼ぶことができる。
用語「上昇レベル」は、がんまたは本明細書に記載の他の状態に罹患していない１つまたは複数の個体などのコントロール中の同じ組織と比べて、対象の特定の組織中のタンパク質のレベルがより高いことを意味する。上昇レベルは、タンパク質の発現の増加、安定性の増加、分解の減少、分泌の増加、クリアランスの減少などの任意の機序の結果であってもよい。
用語「低減する（ｒｅｄｕｃｅ）」または「低減する（ｒｅｄｕｃｅｓ）」は、対象の特定の組織中のタンパク質のレベルが少なくとも１０％低下することを意味する。一部の実施形態では、ＣＳＦ１ＲまたはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に結合する抗体などの薬剤は、対象の特定の組織中のタンパク質のレベルを、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、または少なくとも９０％低減させる。一部の実施形態では、タンパク質のレベルは、ＣＳＦ１ＲまたはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に結合する抗体などの薬剤と接触する前のタンパク質のレベルと比べて、低減される。
用語「抵抗性」は、治療剤に対する耐性の文脈で使用される場合、過去の治療剤の標準用量に対する対象の応答に比べて、または類似の障害を有する類似の対象の、治療剤の標準用量に対する予想応答に比べて、治療剤の標準用量に対する応答が減少することまたは応答が欠如することを意味する。したがって、一部の実施形態では、対象は、以前に治療剤が与えられていないが治療剤に抵抗性であってもよく、または対象は、１回または複数回の以前の機会にて薬剤に応答した後で治療剤に対する耐性を発生させてもよい。
用語「対象」および「患者」は、本明細書では同義的に使用され、ヒトを指す。
用語「試料」は、本明細書で使用される場合、例えば、物理的、生化学的、化学的、および／または生理的特性に基づいて、特徴を明らかにしようとする、定量化しようとする、および／または特定しようとする細胞実体および／または他の分子実体を含む対象から得られるかまたは由来する組成物を指す。例示的試料は組織試料である。
用語「組織試料」は、対象の組織から得られる類似の細胞の収集物を指す。組織試料の供給源は、新鮮、凍結、および／または保存器官または組織試料または生検または吸引物に由来する固形組織；血液または任意の血液成分；大脳脊髄液、羊水、腹水、滑液、または間質液などの体液；対象の妊娠または発生の任意の時点の細胞であってもよい。一部の実施形態では、組織試料は、滑膜生検組織試料および／または滑液試料である。一部の実施形態では、組織試料は、滑液試料である。また、組織試料は、一次または培養細胞または細胞株であってもよい。任意選択で、組織試料は、疾患組織／器官から得られる。組織試料は、防腐剤、抗凝血剤、バッファー、固定液、栄養素、または抗生物質など、自然界において組織と天然では混合されない化合物を含んでいてもよい。「コントロール試料」または「コントロール組織」は、本明細書で使用される場合、対象が処置されている疾患を患っていないことが知られているかまたは考えられている供給源から得られる試料、細胞、または組織を指す。
本明細書の目的では、組織試料の「切片」は、固形組織試料から切断された薄切りの組織または細胞など、組織試料の一部または小片を意味する。
用語「がん」は、本明細書では、異常に高いレベルの増殖および成長を示す一群の細胞を指すために使用される。がんは、良性（良性腫瘍とも呼ばれる）、前悪性、または悪性であってもよい。がん細胞は、固形がん細胞または白血病がん細胞であってもよい。用語「がん成長」は、本明細書では、がんのサイズまたは範囲の対応する増加に結び付く、がんを含む１つまたは複数の細胞による増殖または成長を指すために使用される。
がんの例としては、これらに限定されないが、カルシノーマ、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病が挙げられる。そのようながんのより多くの具体的で非限定的な例としては、扁平上皮がん、小細胞肺がん、下垂体がん、食道がん、星状細胞腫、軟組織肉腫、非小細胞肺がん（扁平上皮細胞非小細胞肺がんを含む）、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌、腹膜のがん、肝細胞がん、胃腸がん、膵臓がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝がん、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓がん、腎細胞癌、肝臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞癌、脳がん、子宮内膜がん、精巣がん、胆管細胞癌、胆嚢癌、胃がん、メラノーマ、および種々のタイプの頭頸部がん（頭頸部扁平上皮癌を含む）が挙げられる。
用語「再発がん」は、以前の治療レジメン後、がんを検出することができなかった期間が存在した後で戻ってきたがんを指す。
用語「進行性がん」は、治療レジメンの開始以降、サイズが増加したかまたは腫瘍が広がったがんである。ある特定の実施形態では、進行性がんは、治療レジメンの開始以降、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％サイズが増加したかまたは腫瘍が広がったがんである。
一部の実施形態では、対象は、膵臓がんを有する。「膵臓がん」としては、例えば、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）、局所進行性膵臓（pandreatic）がんを含む進行性膵臓がん、例えば肝臓および／または肺などの他の器官に転移した膵臓がんなどの転移性（metatatic）膵臓がん、ならびにマイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）膵臓がんが挙げられる。
例として、「抗がん剤」は、対象のがん縮小を促進する。一部の実施形態では、治療的有効量の薬物は、がんを消失させるところまでがん縮小を促進する。「がん縮小を促進する」は、有効量の薬物を単独でまたは抗がん剤と組み合わせて投与することにより、腫瘍増殖もしくはサイズの低減、腫瘍の壊死、少なくとも１つの病徴の重症度の減少、無病徴期間の頻度および継続期間の増加、または疾患罹患による機能障害もしくは身体障害の防止がもたらされることを意味する。加えて、処置に関する「有効な」および「効率」という用語は、薬理的効率および生理的安全性を両方とも含む。薬理的効率は、患者のがん縮小を促進する薬物の能力を指す。生理的安全性は、薬物の投与に起因する、細胞、器官、および／または生物体レベルでの毒性のレベルまたは他の有害生理的効果（有害作用）を指す。
例として、腫瘍を処置する場合、治療的有効量の抗がん剤は、未処置対象と比べて、ベースラインと比べて、またはある特定の実施形態では標準ケア治療で処置した患者と比べて、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％、細胞増殖を阻害することができるか、または腫瘍増殖を阻害するか、または腫瘍サイズもしくは腫瘍増殖速度を低減することができる。本発明の他の実施形態では、腫瘍縮小を観察することができ、腫瘍縮小は、少なくとも約２０日間、少なくとも約４０日間、または少なくとも約６０日間の期間にわたって継続し得る。治療効率のこうした最終的な測定値にもかかわらず、免疫療法薬の評価は、「免疫関連」応答パターンも考慮しなければならない。
例として、腫瘍を処置する場合、治療的有効量の抗がん剤は、細胞増殖または腫瘍増殖を、未処置対象と比べて、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％阻害することができる。
本発明の他の実施形態では、腫瘍縮小を観察することができ、腫瘍縮小は、少なくとも約２０日間、少なくとも約４０日間、または少なくとも約６０日間の期間にわたって継続し得る。療法効率のこうした最終的な測定値にもかかわらず、免疫療法薬の評価は、「免疫関連」応答パターンも考慮しなければならない。
「免疫関連」応答パターンは、がん特異的免疫応答を誘導することによりまたは天然免疫プロセスを修飾することにより抗腫瘍効果をもたらす免疫療法剤で処置したがん患者にて観察されることが多い臨床応答パターンを指す。この応答パターンは、伝統的な化学療法剤の評価では疾患進行として分類され、薬物失敗と同義とされることになる腫瘍負荷の初期増加または新しい病変の出現の後に有益な治療効果が現れることにより特徴付けられる。したがって、免疫療法剤の適切な評価には、標的疾患に対するこうした薬剤の効果を長期的にモニターすることが必要とされる場合がある。
「化学療法剤」は、がんの処置に有用な化学化合物である。化学療法剤の例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：チオテパおよびシトキサン（登録商標）シクロスホスファミド（cyclosphosphamide）などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ（benzodopa）、カルボコン、メツレドーパ（meturedopa）、およびウレドーパ（uredopa）などのアジリジン類；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド（trietylenephosphoramide）、トリチイレンチオホスホルアミド（triethiylenethiophosphoramide）、およびトリメチロールオメラミン（trimethylolomelamine）を含むエチレンイミン類およびメチルアメラミン類（methylamelamines）；アセトゲニン類（特にブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナログトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビセレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン類（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログＫＷ－２１８９およびＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード類；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムヌスチン（ranimnustine）などのニトロスウレア類（nitrosureas）；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ１ＩおよびカリケアマイシンオメガＩ１（例えば、Ａｇｎｅｗ、Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、３３巻：１８３～１８６頁（１９９４年）を参照）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート類；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジインアンチオビオティック（antiobiotic）発色団）、アクラシノミシン類（aclacinomysins）、アクチノマイシン、アウトラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス（chromomycinis）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）ドキソルビシン（モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（potfiromycin）、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸アナログ；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジンアナログ；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン類；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸（frolinic acid）などの葉酸補充剤（folic acid replenisher）；アセグラトン；アルドホスファミドグルコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート（edatraxate）；デフォファミン（defofamine）；デメコルチン；ジアジクオン；エルホルニチン（elfornithine）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシンおよびアンサマイトシンなどのメイタンシノイド類；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（mopidanmol）；ニトラエリン（nitraerine）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ユージーン、オレゴン州）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（特に、Ｔ－２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド類、例えばタキソール（登録商標）パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、プリンストン、ニュージャージー州）、アブラキサン（登録商標）クレモフォールフリー、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子（albumin-engineered nanoparticle）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、シャウムベルク、イリノイ州）、およびタキソテール（登録商標）ドキセタキセル（doxetaxel）（Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、アントニー、フランス）；クロランブシル（chloranbucil）；ジェムザール（登録商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチンなどの白金アナログ；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、ＣＰＴ－１１）（５－ＦＵおよびロイコボリンを伴うイリノテカンの治療レジメンを含む）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメトルヒルオルニチン（difluorometlhylornithine）（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド類；カペシタビン；コンブレタスタチン；ロイコボリン（ＬＶ）；オキサリプラチン治療レジメン（ＦＯＬＦＯＸ）を含むオキサリプラチン；細胞増殖を低減する、ＰＫＣ－アルファ、Ｒａｆ、Ｈ－Ｒａｓ、ＥＧＦＲ（例えば、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、およびＶＥＧＦ－Ａの阻害剤、ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体。
さらなる非限定的な例示的化学療法剤としては、以下のものが挙げられる：例えば、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標）タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびフェアストン（登録商標）トレミフェンを含む、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）などの、がんに対してホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤；例えば、４（５）－イミダゾール類、アミノグルテチミド、Ｍｅｇａｓｅ（登録商標）酢酸メゲストロール、Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）エキセメスタン、ホルメスタニエ（formestanie）、ファドロゾール、Ｒｉｖｉｓｏｒ（登録商標）ボロゾール、Ｆｅｍａｒａ（登録商標）レトロゾール、およびＡｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）アナストロゾールなどの、副腎でのエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤；ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンなどの抗アンドロゲン剤；ならびにトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えばＰＫＣ－アルファ、Ｒａｌｆ、およびＨ－Ｒａｓなど、異常な（abherant）細胞増殖に関与するシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害するものもの；ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（登録商標）リボザイム）およびＨＥＲ２発現阻害剤などのリボザイム；遺伝子療法ワクチン、例えばＡｌｌｏｖｅｃｔｉｎ（登録商標）ワクチン、Ｌｅｕｖｅｃｔｉｎ（登録商標）ワクチン、Ｖａｘｉｄ（登録商標）ワクチン）などのワクチン；Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）ｒＩＬ－２；Ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害剤；Ａｂａｒｅｌｉｘ（登録商標）ｒｍＲＨ；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体。
「抗血管新生剤」または「血管新生阻害剤」は、血管新生、脈管形成、または望ましくない血管透過性を、直接的または間接的のいずれかで阻害する、低分子量物質、ポリヌクレオチド（例えば、阻害性ＲＮＡ（ＲＮＡｉまたはｓｉＲＮＡ））、ポリペプチド、単離されたタンパク質、組換えタンパク質、抗体、またはそれらのコンジュゲートもしくは融合タンパク質を指す。抗血管新生剤としては、血管新生因子またはその受容体に結合し、それらの血管新生活性をブロックする薬剤が挙げられることが理解されるべきである。例えば、抗血管新生剤は、血管新生剤に対する抗体または他のアンタゴニスト、例えば、ＶＥＧＦ－Ａに対する（例えば、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）））またはＶＥＧＦ－Ａ受容体（例えば、ＫＤＲ受容体またはＦｌｔ－１受容体）に対する抗体、グリベック（登録商標）（イマチニブメシレート）などの抗ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達をブロックする低分子（例えば、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２８４、ＳＵ６６６８、スーテント（登録商標）／ＳＵ１１２４８（スニチニブリンゴ酸塩）、ＡＭＧ７０６、または例えば国際公開第２００４／１１３３０４号に記載のもの）である。また、抗血管新生剤としは、天然血管新生阻害剤、例えば、アンギオスタチン、エンドスタチンなどが挙げられる。例えば、ＫｌａｇｓｂｒｕｎおよびＤ’Ａｍｏｒｅ（１９９１年）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５３巻：２１７～３９頁；ＳｔｒｅｉｔおよびＤｅｔｍａｒ（２００３年）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２２巻：３１７２～３１７９頁（例えば、表３には悪性メラノーマの抗血管新生治療剤が列挙されている）；Ｆｅｒｒａｒａ＆Ａｌｉｔａｌｏ（１９９９年）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５巻（１２号）：１３５９～１３６４頁；Ｔｏｎｉｎｉら（２００３年）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２２巻：６５４９～６５５６頁（例えば、表２には既知の抗血管新生因子が列挙されている）；およびＳａｔｏ（２００３年）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．８巻：２００～２０６頁（例えば、表１には、臨床治験で使用された抗血管新生剤が列挙されている）を参照されたい。
「増殖阻害剤」は、本明細書で使用される場合、インビトロまたはインビボのいずれかで細胞（ＶＥＧＦを発現する細胞など）の増殖を阻害する化合物または組成物を指す。したがって、増殖阻害剤は、Ｓ期の細胞（ＶＥＧＦを発現する細胞など）のパーセンテージを著しく低減するものであってもよい。増殖阻害剤の例としては、これらに限定されないが、Ｇ１停止およびＭ期停止を誘導する薬剤など、細胞周期進行をブロックする（Ｓ期以外のところで）薬剤が挙げられる。古典的なＭ期ブロッカーとしては、ビンカ類（vincas）（ビンクリスチンおよびビンブラスチン）、タキサン類、ならびにドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、およびブレオマイシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤が挙げられる。また、Ｇ１を停止させるそうした薬剤、例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、およびａｒａ－ＣなどのＤＮＡアルキル化剤は、Ｓ期停止へと溢流する。さらに詳しい情報は、ＭｅｎｄｅｌｓｏｈｎおよびＩｓｒａｅｌ編、Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、第１章、表題「Ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ，ａｎｄ ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｄｒｕｇｓ」、Ｍｕｒａｋａｍｉらによる（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ、フィラデルフィア、１９９５年）、例えば１３頁に見出すことができる。タキサン類（パクリタキセルおよびドセタキセル）は、両方ともイチイ（yew tree）に由来する抗がん薬である。ドセタキセル（タキソテール（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ）は、セイヨウイチイに由来し、パクリタキセル（タキソール（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）の半合成アナログである。パクリタキセルおよびドセタキセルは、チューブリンダイマーからの微小管のアッセンブリを促進し、細胞での有糸分裂の阻害をもたらす解重合を防止することにより微小管を安定させる。
用語「抗腫瘍性組成物」は、少なくとも１つの活性治療剤を含む、がんの処置に有用な組成物を指す。治療剤の例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：例えば、化学療法剤、増殖阻害剤、細胞傷害剤、放射線療法で使用される薬剤、抗血管新生剤、がん免疫療法剤、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、および抗ＨＥＲ２抗体、抗ＣＤ２０抗体、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）アンタゴニスト（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）、ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、血小板由来増殖因子阻害剤（例えば、グリベック（登録商標）（イマチニブメシレート））、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、インターフェロン、ＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ抗体イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）））、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体、ＢＭＳ－９３６５５８）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＰＤ－Ｌ２阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ２抗体）、ＴＩＭ３阻害剤（例えば、抗ＴＩＭ３抗体）、サイトカイン、以下の標的：ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＰＤＧＦＲ－ベータ、ＢｌｙＳ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ３、またはＶＥＧＦ受容体、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２の１つまたは複数に結合するアンタゴニスト（例えば、中和抗体）、ならびに他の生物活性剤および有機化学剤などのがんを処置する他の薬剤。それらの組合せも本発明に含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「ＦＯＬＦＯＸ」は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ロイコボリン、およびオキサリプラチンの併用化学療法治療レジメンを指す。
因子がリガンドである場合、薬剤は、１つまたは複数の受容体に対するその結合を含む、因子の活性を中和、ブロック、阻害、抑止、低減、および／または妨害する場合、因子活性を「アンタゴナイズする」。
「処置」は、本明細書で使用される場合、治療的処置を指し、例えば、目的は、標的とされる病理学的な状態または障害を遅延（軽減）することであり、ならびに目的は、状態または障害の再発を阻害することである。ある特定の実施形態では、用語「処置」は、患者の疾患に対する治療剤のあらゆる投与または塗布を網羅し、疾患もしくは疾患進行を阻害もしくは遅延させること；例えば、後退を引き起こすことにより、または喪失した、消失した、もしくは欠損した機能を回復もしくは修復させることにより疾患を部分的にもしくは完全に緩和すること；非効率的なプロセスを刺激すること；あるいは疾患の頭打ちを引き起こして重症度を低下させることが挙げられる。また、用語「処置」は、任意の表現型特性の重症度を低減すること、および／またはその特性の発生、程度、もしくは可能性を低減することを含む。処置を必要性とするものとしては、障害をすでに有しているもの、ならびに障害を再発するリスクがあるもの、または障害の再発を予防もしくは遅延させようとするものが挙げられる。
「処置前」または「ベースライン」は、本明細書で使用される場合、特定の治療を投与する前の、例えば、抗がん剤、例えば免疫療法、例えば抗ＰＤ－１ Ａｂもしくはその抗原結合性部分、または抗ＣＳＦ１Ｒ Ａｂもしくはその抗原結合性部分を投与する前の対象の状態を指す。「処置前」は、処置未感作対象の状態、または１つもしくは複数の以前の治療を受けたことがある対象を指すことができる。したがって、対象は、本処置または治療の前のある時点において何らかの形態の処置または治療を受けたとしても、「処置前」であるとみなされ得ることがあり得る。さらに、「処置前」は、処置が投与される瞬間までの任意の瞬間を指すことができる。例えば、「処置前」は、処置を投与する数週間前、数日前、数時間前、数分前、または数秒前を含むことができる。１つの特定の実施形態では、「処置前」試料は、第１の用量の処置または治療を投与する直前に、対象から収集してもよい。「処置前」および「ベースライン」は、本明細書では同義的に使用される。
「処置中」は、本明細書で使用される場合、特定の治療、例えば抗がん剤、例えば免疫療法、例えば抗ＰＤ－１ Ａｂもしくはその抗原結合性部分、または抗ＣＳＦ１Ｒ Ａｂもしくはその抗原結合性部分の１つまたは複数の初回用量を受け取った対象の状態を指す。「処置中」は、単一用量のみを受け取った対象、あるいは複数用量の抗ＰＤ－１ Ａｂもしくはその抗原結合性部分または抗ＣＳＦ１Ｒ Ａｂもしくはその抗原結合性部分を受け取った対象を指すことができる。一部の態様では、「処置中」は、特定の治療の進行中レジメンを受けている対象を指し、例えば、対象は、抗ＰＤ－１ Ａｂもしくはその抗原結合性部分または抗ＣＳＦ１Ｒ Ａｂもしくはその抗原結合性部で処置されている。ある特定の実施形態では、「処置中」試料は、処置が１日目に投与される場合、約１日目、約２日目、約３日目、約４日目、約５日目、約６日目、約７日目、約８日目、約９日目、約１０日目、約１１日目、約１２日目、約１３日目、約１４日目、約１５日目、約１６日目、約１７日目、約１８日目、約１９日目、約２０日目、約２１日目、またはそれらの任意の組合せにおいて、対象から収集することができる。ある特定の実施形態では、処置は、抗ＰＤ－１ Ａｂもしくはその抗原結合性部分または抗ＰＤ－Ｌ１ Ａｂもしくはその抗原結合性部分の投与である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１ Ａｂもしくはその抗原結合性部分または抗ＣＳＦ１Ｒ Ａｂもしくはその抗原結合性部分は、２１日サイクル毎の１日目に投与される。ある特定の実施形態では、「処置中」試料は、２１日サイクルの約１日目、約２日目、約３日目、約４日目、約５日目、約６日目、約７日目、約８日目、約９日目、約１０日目、約１１日目、約１２日目、約１３日目、約１４日目、約１５日目、約１６日目、約１７日目、約１８日目、約１９日目、約２０日目、または約２１日目、またはそれらの任意の組合せにおいて、対象から収集される。１つの特定の実施形態では、処置中試料は、サイクル１の１日目、サイクル２の１日目、サイクル２の８日目、サイクル４の１日目、またはそれらの任意の組合せにおいて収集される。一実施形態では、処置中試料は、サイクル２の８日目に収集される。
処置前および処置中試料は、腫瘍生検（例えば、コア針生検）、部分的もしくは完全な外科切除、血液採取の形態で収集してもよく、または当該技術分野で公知の任意の他の方法で収集してもよい。ある特定の実施形態では、生検のために選択される腫瘍部位は、以前に放射線療法を受けていない。
用語「免疫療法」は、免疫応答を誘導、増強、抑制、またはそうでなければ修飾することを含む方法により、疾患を患っているか、または罹患するかもしくは疾患の再発を被るリスクがある対象を処置することを指す。
用語「有効量」または「治療的有効量」は、対象の疾患または障害を処置するのに有効な薬物の量を指す。ある特定の実施形態では、有効量は、必要な投薬量でおよび期間にわたって、所望の治療的または予防的結果を達成するのに有効な量を指す。本発明の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および／またはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の治療的有効量は、個体の病状、年齢、性別、および体重、ならびに個体に所望の応答を誘発する１つまたは複数の抗体の能力などの要因に応じて様々であってもよい。治療的有効量は、治療的有益効果が、１つまたは複数の抗体の任意の毒性または有害効果を上回る量を包含する。一部の実施形態では、「有効量」という表現は、がんの処置に有効な抗体の量を指す。「治療量」は、規制当局により使用が認可されている薬物の投薬量を指す。「治療量未満の量」は、本明細書で使用される場合、認可投薬量よりも著しく低い薬物または治療剤の投薬量を指す。治療剤が疾患後退を促進する能力は、熟練の施術者に知られている様々な方法を使用して、臨床治験中のヒト対象、ヒトでの有効性が予測される動物系などにおいて、またはインビトロアッセイでの薬剤の活性をアッセイすることにより評価することができる。
予防的有効量は、必要な投薬量でおよび期間にわたって、所望の予防的結果を達成するのに有効な量を指す。典型的には、しかしながら必ずというわけではないが、予防的用量は疾患の前にまたは初期段階で対象に使用されるため、予防的有効量は、治療的有効量未満であるだろう。
対象は、１つまたは複数の「以前の治療」を有するかまたは「処置未感作」であると特徴付けることができる。本明細書で使用される場合、別途指示がない限り、「以前の治療」は、がんに対する任意の以前の全身療法を指す。「処置未感作」対象は、転移またはアジュバント設定において、いかなる以前の全身療法もまったく受けていないものである。本明細書で使用される場合、「標準治療」または「標準処置」は、特定の疾患、例えば膵臓がんを処置するための現行の最善慣行または標準ケアとみなされる治療を意味する。本明細書の処置方法の効率は、例えば、現行の「標準治療」の効率に対して比較することができる。
本明細書で使用される場合、用語「第１の用量」は、単一用量を含むが、複数の用量を投与して、抗ＰＤ－１ Ａｂまたは抗ＣＳＦ１Ｒ Ａｂ治療に対する患者の感受性、つまりある特定のタンパク質（例えば、ＰＤ－Ｌ１）の発現差異を決定する場合、「第２の用量」の投与前に投与される１つよりも多くの用量、つまり複数の用量（少なくとも２用量、少なくとも３用量、またはそれよりも多くの）であってもよい。また、用語「第１の用量」は、治療用量、治療用量より高い用量、または治療用量未満の用量であってもよい。
また、用語「第２の用量」は、本明細書で使用される場合、第１の用量（単一用量または複数用量）の後に投与される単一用量または複数用量を含むことができる。第２の用量は、治療用量であってもよい。
本明細書に記載の組成物または方法に関する用語「固定用量比」の使用は、単一組成物中の２つ以上の異なる抗体が、互いに対して特定の（固定）比で組成物中に存在することを意味する。一部の実施形態では、固定用量は、抗体の重量（例えば、ｍｇ）に基づく。ある特定の実施形態では、固定用量は、抗体の濃度（例えば、ｍｇ／ｍｌ）に基づく。一部の実施形態では、比は、少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、または約２：１のｍｇ第１の抗体対ｍｇ第２の抗体である。例えば、第１の抗体および第２の抗体の３：１比は、バイアルが、約２４０ｍｇの第１の抗体および８０ｍｇの第２の抗体を含有してもよく、または約３ｍｇ／ｍｌの第１の抗体および１ｍｇ／ｍｌの第２の抗体を含有してもよいことを意味することができる。
本発明の組成物に関する用語「フラット用量」の使用は、患者の体重または体表面積（ＢＳＡ）に関わりなく患者に投与される用量を意味する。したがって、フラット用量は、ｍｇ／ｋｇ用量としてではなく、むしろ薬剤（例えば、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および／またはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤）の絶対量として提供される。例えば、６０ｋｇの個人および１００ｋｇの個人は、同じ用量の組成物（例えば、２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および８０ｍｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を両方とも含有する単一の固定投薬製剤バイアル（または１２０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および４０ｍｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を含有する２つの固定投薬製剤バイアルなど）中の２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および８０ｍｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体）を受け取ることになる。
用語「体重に基づく用量」は、本明細書で参照される場合、患者に投与される用量が、患者の体重に基づいて算出されることを意味する。例えば、６０ｋｇの体重を有する患者が、１ｍｇ／ｋｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体と組み合わせて３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体を必要とする場合、抗ＰＤ１抗体および抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の３：１比の固定投薬製剤から直ちに、抗ＰＤ－１抗体（つまり、１８０ｍｇ）および抗ＣＳＦ１Ｒ抗体（つまり、６０ｍｇ）の適正量を導き出すことができる。
１つまたは複数のさらなる治療剤「と組み合わせて」投与することは、同時（同時並行）および任意の順序での連続（順次）投与を含む。
「薬学的に許容される担体」は、対象に投与するための「薬学的組成物」を一緒に含む治療剤と共に使用するための当該技術分野において従来性である、無毒性の個体、半個体、または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料、処方助剤、または担体を指す。薬学的に許容される担体は、使用される投薬量および濃度ではレシピエントに対して無毒性であり、製剤の他の成分と適合性である。薬学的に許容される担体は、使用される製剤に適切である。例えば、治療剤が経口投与される場合、担体は、ゲルカプセルであってもよい。治療剤が皮下投与される場合、担体は、理想的には皮膚に対して刺激性ではなく、注射部位反応を引き起こさない。
用語「不応性」は、処置に適用される場合、その処置に対する部分的なまたは完全な臨床応答の欠如を意味する。例えば、患者は、少なくとも２用量の阻害剤を受け取った後で少なくとも部分寛解を示さない場合、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤に不応性であるとみなすことができる。
「発現レベルの決定」または「発現レベル増加の検出」などの表現は、他者による発現レベル決定または検出の要求、および例えば他者によるそのような決定または検出の結果の検討、ならびに決定または検出の直接的実施を含むことを大まかに意図する。
用語「腫瘍突然変異量」または「ＴＭＢ」は、腫瘍ゲノムの１コード区域当たりの突然変異の総数の尺度である。本明細書で使用される場合、ＴＭＢは、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅの分析的に検証されているアッセイであるＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）を使用して生検試料から測定され、「ミスマッチ／メガベース」または「突然変異／メガベース」（両用語は同義的に使用される）として報告されるか、または全エクソーム配列決定（ＷＥＳ）を使用して測定され、ミスセンス突然変異の総数として報告される。
用語「マイクロサテライト不安定性」または「ＭＳＩ」は、１つまたは複数のミスマッチ修復遺伝子に突然変異があることを特徴とする腫瘍を指す。そうした遺伝子における突然変異は、マイクロサテライトＤＮＡ配列およびそうした配列付近の遺伝子に突然変異を引き起こす場合がある。用語「マイクロサテライト安定性」または「ＭＳＳ」は、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）でないか、またはＤＮＡミスマッチ修復遺伝子に突然変異を有することを特徴とする腫瘍を指す。ＭＳＳ状態は、例えば配列決定またはＰＣＲ法に基づいて確認することができる。
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体
本明細書で使用される例示的抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、例えば、米国特許第８，２０６，７１５号および国際公開第２０１１／１４０２４９号パンフレットに開示されているヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体カビラリズマブ（本明細書では、ＦＰＡ００８またはｈｕＡｂ１とも呼ばれる）の重鎖ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲ、または重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメイン、または重鎖および軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号５、６、および７の１セットの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびに配列番号８、９、および１０の１セットの軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１１の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１２の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１１の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖；および配列番号１２の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖を含む。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号５、６、および７の１セットの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびに配列番号８、９、および１０の１セットの軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含み、配列番号１１の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖をさらに含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号５、６、および７の１セットの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびに配列番号８、９、および１０の１セットの軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含み、配列番号１２の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖をさらに含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号５、６、および７の１セットの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびに配列番号８、９、および１０の１セットの軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含み、配列番号１１の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖；ならびに配列番号１２の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖もさらに含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、カビラリズマブの完全な重鎖および軽鎖可変ドメイン配列（配列番号１１および１２）を含む。
本明細書で使用される場合、特定のポリペプチドが、例えばアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるか否かは、例えばコンピュータプログラムを使用して決定することができる。例えば、特定の配列が参照配列と９５％同一であるか否かを決定する場合、同一性のパーセンテージは、参照アミノ酸配列の完全長にわたって算出される。一部の実施形態では、アミノ酸置換の１つまたは複数は、保存的アミノ酸置換である。当業者であれば、特定のＣＤＲ配列について１つまたは複数の好適な保存的アミノ酸置換を選択することができ、好適な保存的アミノ酸置換は、突然変異ＣＤＲを含む抗体の結合特性を著しくは変更しないことが予測される。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１３の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１４の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１３の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である配列を含む重鎖；および配列番号１４の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である配列を含む軽鎖を含む。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号５、６、および７の１セットの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびに配列番号８、９、および１０の１セットの軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含み、配列番号１３の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である配列を含む重鎖をさらに含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号５、６、および７の１セットの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびに配列番号８、９、および１０の１セットの軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含み、配列番号１４の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である配列を含む軽鎖をさらに含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号５、６、および７の１セットの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびに配列番号８、９、および１０の１セットの軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含み、配列番号１３の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である配列を含む重鎖；ならびに配列番号１４の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である配列を含む軽鎖もさらに含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、カビラリズマブの完全な重鎖配列および軽鎖配列（配列番号１３および１４）を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、カビラリズマブの完全な重鎖配列および軽鎖配列（配列番号１３および１４）からなる。
本開示の発明の方法で使用可能な抗ＣＳＦ１Ｒ抗体としては、抗原結合性断片も挙げられる。Ａｂの抗原結合機能が、全長Ａｂの断片により実施され得ることは広く実証されている。結合性断片の例としては、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、およびＣＨ１ドメインからなる一価の断片であるＦａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域のジスルフィド架橋により連結されている２つのＦａｂ断片を含む二価の断片であるＦ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；ならびに（ｉｖ）Ａｂの単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片が挙げられる。一部の実施形態では、抗原結合性断片は、配列番号５、６、および７の１セットの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびに配列番号８、９、および１０の１セットの軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。したがって、一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、完全長抗体であるか、またはその代わりにＦａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、もしくは（Ｆａｂ’）２断片である。
一部の実施形態では、抗原結合性断片は、配列番号１１の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である重鎖可変領域配列を含む。一部の実施形態では、抗原結合性断片は、配列番号１２の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である軽鎖可変領域配列を含む。一部の実施形態では、抗原結合性断片は、配列番号１１の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である重鎖可変領域配列；および配列番号１２の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である軽鎖可変領域配列を含む。
一部の実施形態では、抗原結合性断片は、配列番号５、６、および７の１セットの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびに配列番号８、９、および１０の１セットの軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含み、配列番号１１の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である重鎖可変領域配列をさらに含む。一部の実施形態では、抗原結合性断片は、配列番号５、６、および７の１セットの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびに配列番号８、９、および１０の１セットの軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含み、配列番号１２の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である軽鎖可変領域配列をさらに含む。一部の実施形態では、抗原結合性断片は、配列番号５、６、および７の１セットの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびに配列番号８、９、および１０の１セットの軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含み、配列番号１１の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である重鎖可変領域配列；ならびに配列番号１２の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である軽鎖可変領域配列もさらに含む。一部の実施形態では、抗原結合性断片は、カビラリズマブの完全な重鎖および軽鎖可変ドメイン配列（配列番号１１および１２）を含む。
例示的抗ＣＳＦ１Ｒ抗体定常領域
一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、１つまたは複数のヒト定常領域を含む。一部の実施形態では、ヒト重鎖定常領域は、ＩｇＡ、ＩｇＧ、およびＩｇＤから選択されるアイソタイプである。一部の実施形態では、ヒト軽鎖定常領域は、κおよびλから選択されるアイソタイプである。一部の実施形態では、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトＩｇＧ定常領域を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。一部のそのような実施形態では、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域にＳ２４１Ｐ突然変異（カバット番号付け；Ｓ２４１Ｐは、ＥＵ番号付けではＳ２２８Ｐ突然変異に対応する）を含む。（配列番号１７を参照。）一部の実施形態では、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域およびヒトκ軽鎖を含む。
重鎖定常領域の選択は、抗体がインビボでエフェクター機能を有することになるか否かを決定することができる。そのようなエフェクター機能としては、一部の実施形態では、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および／または補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）が挙げられ、抗体が結合している細胞の死滅をもたらすことができる。一部のがんを処置する方法を含む一部の処置方法では、例えば抗体が、腫瘍の維持または増殖を支持する細胞に結合する場合、細胞死滅が望ましい場合がある。腫瘍の維持または増殖を支持することができる例示的細胞としては、これらに限定されないが、腫瘍細胞自体、腫瘍への脈管構造の動員を支援する細胞、および腫瘍増殖または腫瘍生存を支持または促進するリガンド、増殖因子、または対抗受容体を提供する細胞が挙げられる。一部の実施形態では、エフェクター機能が望ましい場合、ヒトＩｇＧ１重鎖またはヒトＩｇＧ３重鎖を含む抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。
抗体は、任意の方法によりヒト化することができる。ヒト化の非限定的な例示的方法としては、例えば、米国特許第５，５３０，１０１号；第５，５８５，０８９号；第５，６９３，７６１号；第５，６９３，７６２号；第６，１８０，３７０号；Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ ３２１巻：５２２～５２５頁（１９８６年）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３３２巻：３２３～２７頁（１９８８年）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９巻：１５３４～３６頁（１９８８年）；および米国特許出願公開第２００９／０１３６５００号に記載されている方法が挙げられる。
上述の通り、ヒト化抗体は、非ヒト可変領域のフレームワーク領域の少なくとも１つのアミノ酸が、ヒトフレームワーク領域の対応する位置に由来するアミノ酸に置換されている抗体を指す。一部の実施形態では、非ヒト可変領域のフレームワーク領域の少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１５個、または少なくとも２０個のアミノ酸が、１つまたは複数のヒトフレームワーク領域の１つまたは複数の対応する位置に由来するアミノ酸と置換されている。
一部の実施形態では、置換に使用される対応するヒトアミノ酸の一部は、異なるヒト免疫グロブリン遺伝子のフレームワーク領域に由来する。すなわち、一部のそのような実施形態では、非ヒトアミノ酸の１つまたは複数は、第１のヒト抗体のヒトフレームワーク領域に由来する対応するアミノ酸と置換されてもよく、または第１のヒト免疫グロブリン遺伝子によりコードされてもよく、非ヒトアミノ酸の１つまたは複数は、第２のヒト抗体のヒトフレームワーク領域に由来する対応するアミノ酸と置換されてもよく、または第２のヒト免疫グロブリン遺伝子によりコードされてもよく、非ヒトアミノ酸の１つまたは複数は、第３のヒト抗体のヒトフレームワーク領域に由来する対応するアミノ酸と置換されてもよく、または第３のヒト免疫グロブリン遺伝子によりコードされてもよいなどである。さらに、一部の実施形態では、単一のフレームワーク領域、例えばＦＲ２における置換に使用されている対応するヒトアミノ酸はすべてが、同じヒトフレームワークに由来する必要はない。しかしながら、一部の実施形態では、置換に使用されている対応するヒトアミノ酸はすべてが、同じヒト抗体に由来するか、または同じヒト免疫グロブリン遺伝子によりコードされる。
一部の実施形態では、抗体は、１つまたは複数のフレームワーク領域全体を、対応するヒトフレームワーク領域と置換することによりヒト化されている。一部の実施形態では、置換される非ヒトフレームワーク領域と最も高いレベルの相同性を有するヒトフレームワーク領域が選択される。一部の実施形態では、そのようなヒト化抗体はＣＤＲ移植抗体である。
一部の実施形態では、ＣＤＲ移植後、１つまたは複数のフレームワークアミノ酸を変化させて、マウスフレームワーク領域の対応するアミノ酸へと戻す。そのような「復帰突然変異」は、一部の実施形態では、ＣＤＲの１つまたは複数の構造に寄与すると考えられる、および／または抗原接触に関与し得る、および／または抗体の全体的な構造完全性に関与すると考えられる１つまたは複数のマウスフレームワークアミノ酸を保持するために行われる。一部の実施形態では、ＣＤＲ移植後、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、２以下、１の、または０の復帰突然変異が、抗体のフレームワーク領域になされる。
また、一部の実施形態では、ヒト化抗体は、ヒト重鎖定常領域および／またはヒト軽鎖定常領域を含む。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はヒト抗体である。ヒト抗体は、任意の好適な方法により作製することができる。非限定的な例示的方法としては、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を含むトランスジェニックマウスでヒト抗体を作製することが挙げられる。例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０巻：２５５１～５５頁（１９９３年）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら、Ｎａｔｕｒｅ ３６２巻：２５５～８頁（１９９３年）；Ｌｏｎｂｅｒｇら、Ｎａｔｕｒｅ ３６８巻：８５６～９頁（１９９４年）；および米国特許第５，５４５，８０７号；第６，７１３，６１０号；第６，６７３，９８６号；第６，１６２，９６３号；第５，５４５，８０７号；第６，３００，１２９号；第６，２５５，４５８号；第５，８７７，３９７号；第５，８７４，２９９号；および第５，５４５，８０６号を参照されたい。
また、非限定的な例示的方法として、ファージディスプレイライブラリーを使用してヒト抗体を作製することが挙げられる。例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７巻：３８１～８頁（１９９２年）；Ｍａｒｋｓら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２巻：５８１～９７頁（１９９１年）；および国際公開第９９／１０４９４号パンフレットを参照されたい。
一部の実施形態では、エフェクター機能が望ましい場合、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域またはヒトＩｇＧ３重鎖定常領域を含むヒト抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。一部の実施形態では、エフェクター機能が望ましくない場合、ヒトＩｇＧ４またはＩｇＧ２重鎖定常領域を含むヒト抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の例示的特性
一部の実施形態では、上記に記載されているような抗体は、１ｎＭ未満の結合親和性（ＫＤ）でＣＳＦ１Ｒに結合し、ＣＳＦ１Ｒに対するＣＳＦ１および／またはＩＬ－３４の結合をブロックし、ＣＳＦ１および／またはＩＬ－３４により誘導されるＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害する。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１Ｒ（ＣＳＦ１Ｒ－ＥＣＤ）の細胞外ドメインに結合する。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、または０．０５ｎＭ未満のＣＳＦ１Ｒに対する結合親和性（ＫＤ）を有する。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、０．０１～１ｎＭの、０．０１～０．５ｎＭの、０．０１～０．１ｎＭの、０．０１～０．０５ｎＭの、または０．０２～０．０５ｎＭのＫＤを有する。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１Ｒに対するリガンド結合をブロックする。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１Ｒに対するＣＳＦ１の結合をブロックする。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１Ｒに対するＩＬ－３４の結合をブロックする。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１Ｒに対するＣＳＦ１およびＩＬ－３４の両方の結合をブロックする。一部の実施形態では、リガンド結合をブロックする抗体は、ＣＳＦ１Ｒの細胞外ドメインに結合する。一部の実施形態では、抗体が、ＣＳＦ１Ｒに対するリガンドの検出可能な結合の量を、例えば米国特許第８，２０６，７１５号Ｂ２明細書、実施例７（この文献は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる）に記載のアッセイを使用して少なくとも５０％低減させる場合、その抗体は、ＣＳＦ１Ｒに対するリガンド結合をブロックする。一部の実施形態では、抗体は、ＣＳＦ１Ｒに対するリガンドの検出可能な結合の量を、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％低減させる。一部のそのような実施形態では、抗体は、リガンド結合を、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％ブロックするなどと言われる。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、リガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害する。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害する。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＩＬ－３４誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害する。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１誘導性およびＩＬ－３４誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を両方とも阻害する。一部の実施形態では、抗体が、検出可能なリガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化の量を、例えば米国特許第８，２０６，７１５号Ｂ２明細書、実施例６（この文献は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる）に記載のアッセイを使用して少なくとも５０％低減する場合、その抗体は、「リガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害する」とみなされる。一部の実施形態では、抗体は、検出可能なリガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化の量を、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％低減させる。一部のそのような実施形態では、抗体は、リガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％阻止するなどと言われる。
一部の実施形態では、抗体は、ＣＳＦ１および／またはＩＬ－３４の存在下での単球増殖および／または生存応答を阻害する。一部の実施形態では、抗体が、ＣＳＦ１および／またはＩＬ－３４の存在下での単球増殖および／または生存応答の量を、例えば米国特許第８，２０６，７１５号Ｂ２明細書、実施例１０（この文献は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる）に記載のアッセイを使用して少なくとも５０％低減させる場合、その抗体は、「単球増殖および／または生存応答を阻害する」とみなされる。一部の実施形態では、抗体は、ＣＳＦ１および／またはＩＬ－３４の存在下での単球増殖および／または生存応答の量を、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％低減する。一部のそのような実施形態では、抗体は、単球増殖および／または生存応答を、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％阻止するなどと言われる。
例示的抗ＰＤ－１抗体
ＰＤ－１は、活性化ＴおよびＢ細胞により発現される重要な免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制を媒介する。ＰＤ－１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＰＤ－１、およびＢＴＬＡを含むＣＤ２８ファミリーの受容体のメンバーである。ＰＤ－１に対する２つの細胞表面糖タンパク質リガンド：プログラム死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）およびプログラム死リガンド－２（ＰＤ－Ｌ２）が特定されており、それらは、抗原提示細胞ならびに多くのヒトがんで発現され、ＰＤ－１に結合するとＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御することが示されている。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害は、前臨床モデルにおいて強力な抗腫瘍活性を媒介する。
本明細書で使用される例示的抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ－１とリガンドＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２との間の相互作用を選択的に防止し、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御をブロックする完全ヒトＩｇＧ４（Ｓ２４１Ｐ）抗ＰＤ－１抗体である抗ＰＤ－１抗体ニボルマブ（「Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）」としても知られている；以前は５Ｃ４、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６、またはＯＮＯ－４５３８と称されていた）の重鎖ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲ、または重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメイン、または重鎖および軽鎖を含む。ニボルマブは、米国特許第８，００８，４４９号、およびＷａｎｇら、２０１４年、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ．２巻（９号）：８４６～５６頁に記載されている。一部の実施形態では、本明細書の抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２８、３０、および３２を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号３５、３７、および３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２８、３０、および３２を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびに配列番号３５、３７、および３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２３を含む重鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２５を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２３を含む重鎖可変領域、および配列番号２５を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２４を含む重鎖定常領域、および／または配列番号２６を含む軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２３および２４を含む重鎖、ならびに／または配列番号２５および２６を含む軽鎖を含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２３と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２５の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２３の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖；および配列番号２５の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖を含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２８、３０、および３２を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、ならびに配列番号３５、３７、および３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含み、配列番号２３と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖も含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２８、３０、および３２を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、ならびに配列番号３５、３７、および３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含み、配列番号２５と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖も含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２８、３０、および３２を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、ならびに配列番号３５、３７、および３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含み、配列番号２３の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖；および配列番号２５の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖も含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２３および２４と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２５および２６と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２３および２４の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である配列を含む重鎖；ならびに配列番号２５および２６の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である配列を含む軽鎖を含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２８、３０、および３２を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、ならびに配列番号３５、３７、および３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含み、配列番号２３および２４と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である配列を含む重鎖も含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２８、３０、および３２を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、ならびに配列番号３５、３７、および３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含み、配列番号２５および２６と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である配列を含む軽鎖も含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２８、３０、および３２を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、ならびに配列番号３５、３７、および３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含み、配列番号２３および２４の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である配列を含む重鎖；ならびに配列番号２５および２６の配列と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である配列を含む軽鎖も含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書で考察されるＣＤＲの少なくとも１つを含む。すなわち、一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ１、本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ２、本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ３、本明細書で考察される軽鎖ＣＤＲ１、本明細書で考察される軽鎖ＣＤＲ２、および本明細書で考察される軽鎖ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む。さらに、一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書で考察されるＣＤＲに基づく少なくとも１つの突然変異ＣＤＲを含み、突然変異ＣＤＲは、本明細書で考察されるＣＤＲに対して１つ、２つ、３つ、または４つのアミノ酸置換を含む。一部の実施形態では、アミノ酸置換の１つまたは複数は、保存的アミノ酸置換である。当業者であれば、特定のＣＤＲ配列について１つまたは複数の好適な保存的アミノ酸置換を選択することができ、好適な保存的アミノ酸置換は、突然変異ＣＤＲを含む抗体の結合特性を著しくは変更しないことが予測される。
一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、抗原結合性断片である。Ａｂの抗原結合機能が、全長Ａｂの断片により実施され得ることは広く実証されている。結合性断片の例としては、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、およびＣＨ１ドメインからなる一価の断片であるＦａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域のジスルフィド架橋により連結されている２つのＦａｂ断片を含む二価の断片であるＦ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；ならびに（ｉｖ）Ａｂの単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片が挙げられる。したがって、一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、完全長抗体であるか、またはその代わりにＦａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、もしくは（Ｆａｂ’）２断片である。
一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、下記特性の１つまたは複数を示す：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを使用した表面プラズモン共鳴法により決定して、ヒトＰＤ－１に対して１×１０－７Ｍ以下のＫＤで結合すること；（ｂ）ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４、またはＩＣＯＳと実質的に結合しないこと；（ｃ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにてＴ細胞増殖を増加させること；（ｄ）ＭＬＲアッセイにてインターフェロン－γ産生を増加させること；（ｅ）ＭＬＲアッセイにてＩＬ－２分泌を増加させること；（ｆ）ヒトＰＤ－１およびカニクイザルＰＤ－１に結合すること；（ｇ）ＰＤ－１に対するＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２の結合を阻害すること；（ｈ）抗原特異的記憶応答を刺激すること；（ｉ）Ａｂ応答を刺激すること；および／または（ｊ）インビボで腫瘍細胞増殖を阻害すること。本発明にて使用可能な抗ＰＤ－１ Ａｂとしては、ヒトＰＤ－１と特異的に結合し、先述の特性の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または少なくとも５つを示すｍＡｂが挙げられる。
一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体は、１つまたは複数のヒト定常領域を含む。一部の実施形態では、ヒト重鎖定常領域は、ＩｇＡ、ＩｇＧ、およびＩｇＤから選択されるアイソタイプである。一部の実施形態では、ヒト軽鎖定常領域は、κおよびλから選択されるアイソタイプである。一部の実施形態では、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトＩｇＧ定常領域を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。一部のそのような実施形態では、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域にＳ２４１Ｐ突然変異（カバット番号付け；Ｓ２４１Ｐは、ＥＵ番号付けではＳ２２８Ｐ突然変異に対応する）を含む。（配列番号１７を参照。）一部の実施形態では、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域およびヒトκ軽鎖を含む。
治療組成物および方法
がんを処置する方法
免疫療法に対する耐性は、いくつかの免疫抑制性細胞タイプの活性と関連する場合がある。腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）の枯渇は、炎症促進状態を促進し、抗腫瘍Ｔ細胞応答を増加させることができる。例えば、ＴＡＭは、腫瘍微小環境において抗腫瘍Ｔ細胞活性を阻害する。（Ｒｉｅｓ Ｃ．Ｈ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２５巻：８４６～８５９頁（２０１４年）およびＣａｎｎａｒｉｌｅ Ｍ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｏ．Ｔｈｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ ５巻：５３頁（２０１７年）を参照。）膵臓がんおよび他のがんでは、高レベルのＴＡＭは、不良な予後に関連付けられる。（Ｈｕ Ｈ．ら、Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ．３７巻：８６５９～８６６４頁（２０１６年）；Ｋｕｒａｈａｒａ Ｈ．ら、Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．１６７巻：ｅ２１１～ｅ２１９頁（２０１１年）；Ｇｏｓｗａｍｉ Ｋ．Ｋ．ら、Ｃｅｌｌ Ｉｍｕｎｏｌ．３１６巻：１～１０頁（２０１７年）を参照。）ＣＳＦ１受容体を介するシグナル伝達は、ＴＡＭの維持および機能を促進する。（ＲｉｅｓおよびＣａｎｎａｒｉｌｅを参照。）
カビラリズマブは、ＣＳＦ１Ｒに結合し、ＴＡＭ活性化に必要なサイトカインシグナル伝達をブロックする。カビラリズマブは、ＴＡＭの枯渇およびＰＤ－Ｌ１発現の上方制御に結び付くようにＣＳＦ１Ｒをブロックする。したがって、カビラリズマブは、ＰＤ－１遮断と相乗効果を示す。（Ｚｈｕ Ｙ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７４巻：５０５７～５０６９頁（２０１４年）。）結果は、免疫抑制性腫瘍環境を修飾すると共に、ＰＤ－１チェックポイント経路を同時に抑制し、抗ＰＤ－１単剤療法が限定的な臨床利益しか示さない患者（例えば、膵臓がんの）でさえ、抗ＰＤ－１抗体治療の利益を増強することであってもよい。カビラリズマブおよびニボルマブ処置の組合せで観察される有害事象としては、クレアチンキナーゼおよび肝臓酵素の上昇が挙げられる。これらは、カビラリズマブによるクッパー細胞（マクロファージ）枯渇の二次作用であると仮定される。
一部の実施形態では、がんを処置するための方法が提供される。一部の実施形態では、がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、メラノーマ、頭頸部扁平上皮癌、卵巣がん、膵臓がん、腎細胞癌、肝細胞癌、膀胱がん、および子宮内膜がんから選択される。一部の実施形態では、がんは、中枢神経系新生物である。一部の実施形態（embodiements）では、中枢神経系新生物は、悪性神経膠腫または膠芽細胞腫である。一部の実施形態では、がんは、手術、化学療法、放射線療法、またはそれらの組合せから選択される治療後に再発性または進行性である。一部の実施形態では、患者は、特定のがんに関して下記の定義セクションで定義される通りステージＩＩＩまたはステージＩＶがんを有する。一部の実施形態では、患者のがんは転移性である。一部のそのような実施形態では、がんはＮＳＣＬＣであり、ＮＳＣＬＣ患者は、ステージＩＩＩＢまたはＩＶ疾患を有し、ならびに／あるいは進行性もしくは転移性疾患のための白金ダブレットに基づくレジメンもしくは他の化学療法レジメン中におよび／またはその後に疾患進行または再発を示している。一部のそのような実施形態では、患者は、ステージＩＩＩまたはＩＶメラノーマを有する。一部の実施形態では、メラノーマ患者は、少なくとも１つのＢＲＡＦ阻害剤による処置中にまたは処置後に疾患進行を示しているか、またはＢＲＡＦ野生型である。一部の実施形態では、患者は、ステージＩＩＩもしくはＩＶのＳＳＣＨＮまたは再発性もしくは転移性のＳＳＣＨＮなど、頭頸部扁平上皮がん（ＳＳＣＨＮ）を有する。一部の実施形態では、ＳＳＣＨＮ患者は、白金療法などの化学療法を以前に受けたことがあるが、腫瘍進行または再発を示している。一部の実施形態では、ＳＳＣＨＮ患者は、放射線療法を以前に任意選択で白金療法と共に受けたことがあるが、腫瘍進行または再発を示している。一部の実施形態では、患者は、結腸または直腸の腺癌を有する。一部の実施形態では、患者は、転移性結腸直腸がんである。一部の実施形態では、患者は、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、ベバシズマブ、セツキシマブ、またはパニツムマブの１つまたは複数による以前の処置にも関わらず、転移性結腸直腸がんを有する。一部の実施形態では、患者は、悪性神経膠腫（例えば、膠芽細胞腫または神経膠肉腫）を有する。一部の実施形態では、悪性神経膠腫患者は、手術、放射線療法、および／またはテモゾロミドにより以前に処置されている。一部の実施形態では、悪性神経膠腫患者は、グレードＩＶ悪性神経膠腫を有する。一部の実施形態では、対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の不十分なレスポンダーであるか、またはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤による以前の処置に不応性である。一部の実施形態では、対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を以前に受けており、他の実施形態では、対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を以前に受けていない。一部の実施形態では、患者は、化学療法、放射線療法、または手術の１つまたは複数を以前に受けており、一部のそのような実施形態では、患者は、そのような以前の処置にも関わらず腫瘍進行が記録されている。
一部の実施形態では、膵臓がんを処置するための方法であって、有効量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および有効量の抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む方法が提供される。本明細書の実施形態における膵臓がんは、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）、進行性膵臓がん、局所進行性膵臓がん、転移性膵臓がん、またはマイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）膵臓がんであってもよい。一部の実施形態では、対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の不十分なレスポンダーであるか、またはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤による以前の処置に不応性である。一部の実施形態では、対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を以前に受けており、他の実施形態では、対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を以前に受けていない。一部の実施形態では、患者は、化学療法、放射線療法、または手術の１つまたは複数を以前に受けており、一部のそのような実施形態では、患者は、そのような以前の処置にも関わらず腫瘍進行が記録されている。一部の実施形態では、患者のがんは転移性膵臓がんである。一部のそのような場合では、がんは、肝臓および／または肺などの他の器官に転移（metastacize）していてもよい。
膵臓がんは、高ＴＡＭ浸潤および不良な予後に関連付けられる。（Ｈｕ Ｈ．ら、Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ．３７巻：８６５９～８６６４頁（２０１６年）；Ｋｕｒａｈａｒａ Ｈ．ら、Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．１６７巻：ｅ２１１～ｅ２１９頁（２０１１年）。）一部の実施形態では、カビラリズマブおよびニボルマブプラスまたはマイナス化学療法の組合せは、ＴＡＭの低減およびＰＤ－１シグナル伝達の阻害により、膵臓がんを有する患者に有益であり得る。膵臓がんは、１年生存率が１７～２３％であり、５年生存率がわずか１～３％である転移性疾患であることが多い。（Ｖｏｎ Ｈｏｆｆ Ｄ．Ｄ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６９巻：１６９１～１７０３頁（２０１３年）；Ａｍ．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ：ｈｔｔｐｓ ｗｗｗ（ｄｏｔ）ｃａｎｃｅｒ（ｄｏｔ）ｏｒｇ（ｓｌａｓｈ）ｃａｎｃｅｒ（ｓｌａｓｈ）ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ－ｃａｎｃｅｒ（ｄｏｔ）ｈｔｍｌ、（最終アクセス：２０１７年１０月２０日）；Ｆｏｌｅｙ Ｋ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．３８１巻：２４４～２５１頁（２０１６年）を参照。）９５％よりも多くの膵臓がん患者はＭＳＳ膵臓がん患者であり、大多数は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の不十分なレスポンダーである。（Ｇｏｇｇｉｎｓ Ｍ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５０１～１５０７頁（１９９８年）；Ｌｕｔｔｇｅｓ Ｊ．ら、Ｍｏｄ．Ｐａｔｈｏｌ．１６巻：５３７～５４２頁（２００３年）；Ｌａｇｈｉ Ｌ．ら、ＰＬＯＳ Ｏｎｅ ７巻：ｅ４６００２頁（２０１２年）；Ｂｒａｈｍｅｒ ＪＲら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６６巻：２４５５～２４６５頁（２０１２年）を参照。）
一部の実施形態では、本明細書の方法は対象の膵臓がんを処置することを含み、対象に、４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体を投与することを含み、抗体は各々、２週間毎に１回投与される。本明細書における４ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇの量は、１桁の有効数字に丸められており、したがって、それぞれ４に丸められる量または３に丸められる量を含む。２週間毎に１回の投与は、１２～１６日毎、１３～１５日毎、または１２、１３、１４、１５、または１６日毎を意味する。一部の実施形態では、抗体は、１４日毎に投与される。一部の実施形態では、抗体は、１３～１５日毎に投与される。抗体は、同じ設定でまたは単一の診察中に投与される必要はなく、時間をずらして順次的に、ならびに患者および医師の便宜に基づいて投与することができる。例えば、抗体は、互いに異なる日に投与してもよい。
一部の実施形態では、本明細書の方法は対象の膵臓がんを治療することを含み、対象に、１、２、３、４、５、または６ｍｇ／ｋｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を２週間毎に１回、２００～６００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を４週間毎に１回投与することを含む。上記の量は、１桁の有効数字に丸められている。一部の実施形態では、２、３、または４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が投与される。一部の実施形態では、４００～６００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体が投与される。一部の実施形態では、２００、３００、４００、４５０、４８０、５００、５２０、５５０、または６００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体が投与される。２週間毎に１回の投与は、１３～１５日毎、または１２、１３、１４、１５、もしくは１６日毎など、１２～１６日毎を含む。４週間毎に１回の投与は、２４～３２日毎、または２６～３０日毎、または２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、もしくは３２日毎など、２８日プラスマイナス４日毎を含む。抗体は、同じ設定でまたは単一の診察中に投与される必要はなく、時間をずらして順次的に、ならびに患者および医師の便宜に基づいて投与することができる。例えば、抗体は、互いに異なる日に投与してもよい。
また、一部の実施形態では、がん患者は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体（antibodiy）の組合せに加えて、その患者のがんのための標準、第一次、または第二次化学療法レジメンなどの化学療法を受けてもよい。一部のそのような実施形態では、患者は、それらのがんの第一次化学療法による処置行為を受けた後に進行する場合がある。
また、例えば、膵臓がん患者では、患者は、ゲムシタビンおよびｎａｂ－パクリタキセル（アブラキサン（登録商標））の組合せを受け取ってもよい。一部の実施形態では、患者は、５００～１５００ｍｇ／ｍ２、８００～１２００ｍｇ／ｍ２、または１０００、８００、もしくは６００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンをＩＶにより２、３、または４週間毎に、７５～１５０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、または１２５ｍｇ／ｍ２のｎａｂ－パクリタキセルをＩＶにより２、３、または４週間毎に受け取ってもよい。例えば、一部の患者は、１０００、８００、または６００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビン、および１２５、１００、または７５ｍｇ／ｍ２のｎａｂ－パクリタキセルを各々２週間毎に受け取ってもよい。また、例えば、膵臓がん患者では、患者は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ロイコボリン、およびイリノテカンリポソーム注射（Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標））の組合せを受け取ってもよい。また、膵臓がん患者では、患者は、５－ＦＵ、ロイコボリン、およびオキサリプラチンの組合せ（ＦＯＬＦＯＸ）を受け取ってもよい。ＦＯＬＦＯＸ処置は、５０、６０、７５、８５、または１００ｍｇ／ｍ２など、５０～１００ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンの投与を含んでいてもよく、２００、３００、４００、または５００ｍｇ／ｍ２など、２００～５００ｍｇ／ｍ２のロイコボリンの投与を含んでいてもよく、２００、３００、４００、または５００ｍｇ／ｍ２の初期ボーラスとして５－ＦＵを投与し、続いて４６～４８時間にわたってＩＶにより投与される１６００、２０００、２４００、または３０００ｍｇ／ｍ２など、１６００～３０００ｍｇ／ｍ２の２４～４８時間にわたってより長期にＩＶ点滴することを含んでいてもよい。ＦＯＬＦＯＸが投与される一部の実施形態では、オキサリプラチンは、８５ｍｇ／ｍ２で投与される。ＦＯＬＦＯＸが投与される一部の実施形態では、ロイコボリンは、４００ｍｇ／ｍ２で投与される。ＦＯＬＦＯＸが投与される一部の実施形態では、５－ＦＵは、４００ｍｇ／ｍ２のボーラスとして、続いて４６時間にわたる２４００ｍｇ／ｍ２ＩＶ点滴として投与される。一部の実施形態では、ＦＯＬＦＯＸレジメンは、８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、４００ｍｇ／ｍ２のロイコボリン、４００ｍｇ／ｍ２のボーラス５－ＦＵ、続いて４６時間にわたる点滴による２４００ｍｇ／ｍ２の５－ＦＵであり、すべて２週間毎である。
処置用の例示的分子
本明細書方法では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体（antibodiy）は、本開示の以前のセクションにおけるものなど、本明細書に記載の抗体のいずれであってもよい。例えば、一部のそのような実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号７の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号８の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号１０の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含み、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２８の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号３０の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号３２の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号３５の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号３７の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号３９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体重鎖は、配列番号２３の重鎖可変領域配列を含み、抗ＰＤ－１抗体軽鎖は、配列番号２５の軽鎖可変領域配列を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体重鎖は、配列番号２３の配列と少なくとも９５％、９７％、９８％、または９９％同一である重鎖可変領域を含み、抗ＰＤ－１抗体軽鎖は、配列番号２５の配列と少なくとも９５％、９７％、９８％、または９９％同一である軽鎖可変領域を含む。例えば、配列は、配列番号２８、３０、３２、３５、３７、および３９の重鎖ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲの各々を含んでいてもよく、また、配列番号２３の配列と少なくとも９５％、９７％、９８％、または９９％同一である重鎖可変領域、および配列番号２５の配列と少なくとも９５％、９７％、９８％、または９９％同一である軽鎖可変領域を含んでいてもよい。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体重鎖は、配列番号２３および２４の各々の配列を含み、抗ＰＤ－１抗体軽鎖は、配列番号２５および２６の各々の配列を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体重鎖は、配列番号２３および２４の各々を含む配列と少なくとも９５％、９７％、９８％、または９９％同一である配列を含み、抗ＰＤ－１抗体軽鎖は、配列番号２５および２６の各々の配列と少なくとも９５％、９７％、９８％、または９９％同一である配列を含む。例えば、配列は、配列番号２８、３０、３２、３５、３７、および３９の重鎖ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲの各々を含んでいてもよく、また、配列番号２３および２４の各々を含む配列と少なくとも９５％、９７％、９８％、または９９％同一である重鎖、ならびに配列番号２５および２６の各々を含む配列と少なくとも９５％、９７％、９８％、または９９％同一である軽鎖を含んでいてもよい。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。他の実施形態（embodimetns）では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブまたはＰＤＲ－００１である。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖は、配列番号１１の重鎖可変領域配列を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖は、配列番号１２の軽鎖可変領域配列を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖は、配列番号１１の配列と少なくとも９５％、９７％、９８％、または９９％同一である重鎖可変領域、および配列番号１２の配列と少なくとも９５％、９７％、９８％、または９９％同一である軽鎖可変領域を含む。例えば、配列は、配列番号５、６、７、８、９、および１０の重鎖ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲの各々を含んでいてもよく、また、配列番号１１の配列と少なくとも９５％、９７％、９８％、または９９％同一である重鎖可変領域、および配列番号１２の配列と少なくとも９５％、９７％、９８％、または９９％同一である軽鎖可変領域を含んでいてもよい。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖は、配列番号１３の配列を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖は、配列番号１４の配列を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖は、配列番号１３の配列と少なくとも９５％、９７％、９８％、または９９％同一である配列を含み、軽鎖は、配列番号１４の配列と少なくとも９５％、９７％、９８％、または９９％同一である配列を含む。例えば、配列は、配列番号５、６、７、８、９、および１０の重鎖ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲの各々を含んでいてもよく、また、配列番号１３の配列と少なくとも９５％、９７％、９８％、または９９％同一である重鎖、および配列番号１４の配列と少なくとも９５％、９７％、９８％、または９９％同一である軽鎖を含んでいてもよい。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はカビラリズマブである。
ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ペムブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、またはＰＤＲ００１を含む抗体であるか、またはＡＭＰ－２２４などの非抗体ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に置き換えられる。ある特定の方法は、膵臓がんを有する対象に、治療的有効量のＡＭＧ８２０およびペムブロリズマブを投与することを含む。ある特定の方法は、膵臓がんを有する対象に、治療的有効量のＰＤＲ００１およびＢＬＺ９４５またはＭＣＳ－１１０を投与することを含む。そのような実施形態では、膵臓がん患者などのがん患者には、４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、およびペムブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブを含む３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体を投与してもよく、またはＡＭＰ－２２４もしくはＰＤＲ００１などの非抗体ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に置き換えられる。そのような実施形態では、膵臓がん患者などのがん患者には、１、２、３、４、５、または６ｍｇ／ｋｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を２週間毎に、ペムブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブを含む３００～６００ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体を毎月投与してもよく、またはＡＭＰ－２２４もしくはＰＤＲ００１などの非抗体ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に置き換えられる。ＡＭＰ－２２４またはＰＤＲ００１は各々、２週間毎に１回与えられる。一部のそのような実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、カビラリズマブであってもよく、または本明細書の先述の段落およびセクションに列挙されている抗体のいずれかであってもよい。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＲＧ７１５５（エマクツズマブ）、ＡＭＧ８２０、ＳＮＤＸ６３５２（ＵＣＢ６３５２）、ＣＸＩＩＧ６、ＩＭＣ－ＣＳ４、ＪＮＪ－４０３４６５２７、ＭＣＳ１１０などの、国際公開第２０１３／１３２０４４号パンフレット、第２００９／０２６３０３号パンフレット、第２０１１／１４０２４９号パンフレット、または第２００９／１１２２４５号パンフレットのいずれかに開示されている抗体種であるか、または本方法の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＢＬＺ－９４５、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ１０８－０１）、ＡＣ－７０８、ペキシダルチニブ、ＰＬＸ－５６２２、ＰＬＸ７４８６、ＡＲＲＹ－３８２、またはＰＬＸ－７３０８６などの抗ＣＳＦ１Ｒ阻害剤もしくは抗ＣＳＦ１阻害剤に置き換えられる。したがって、本明細書に記載のある特定の方法は、膵臓がんを有する対象に、治療的有効量のアテゾリズマブおよびＲＧ７１５５（エマクツズマブ）；ペリダルチニブ（peridartinib）およびペムブロリズマブまたはデュルバルマブ；ＡＲＲＹ－３８２およびペムブロリズマブ；ＢＬＺ９４５およびＰＤＲ００１；エマクツズマブおよびアテゾリズマブ；ＡＭＧ８２０およびペムブロリズマブ、ＩＭＣ－ＣＳ４およびデュルバルマブ、ＭＣＳ１１０およびＰＤＲ００１、またはＰＤ－０３６０３２４およびアベルマブを投与することを含む。一部の実施形態では、本方法の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＢＬＺ－９４５、ペキシダルチニブ、またはＰＬＸ－７３０８６（または、本明細書に記載の他のもの）などの、抗ＣＳＦ１Ｒ阻害剤または抗ＣＳＦ１阻害剤に置き換えられる。したがって、一部の実施形態では、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体は、エマクツズマブ（ＲＧ７１５５）、ＡＭＧ８２０、またはＳＮＤＸ６３５２（ＵＣＢ６３５２）である。一部の実施形態では、低分子、例えばＪＮＪ－４０３４６５２７（今ではＰＲＶ－６５２７）、例えば抗ＣＳＦ１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤、または他のモダリティなどの非抗体ＣＳＦ－Ｒ阻害剤が、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の代わりに使用される。
一部の実施形態では、膵臓がん患者などのがん患者には、４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体（または他の抗ＣＳＦ１Ｒもしくは抗ＣＳＦ１阻害剤）および３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体が、各々２週間毎に１回与えられてもよい。そのような実施形態では、膵臓がん患者などのがん患者には、１、２、３、４、５、または６ｍｇ／ｋｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体（または他の抗ＣＳＦ１Ｒもしくは抗ＣＳＦ１阻害剤）を２週間毎に、３００～６００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を４週間毎に投与してもよい。一部のそのような実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ＡＭＰ－２２４、および／またはＰＤＲ００１、または本明細書の先述の段落およびセクションに列挙されている抗体のいずれかであってもよい。他のそのような実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、またはＰＤＲ００１を含んでいてもよく、またはＡＭＰ－２２４などの非抗体ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤と置き換えられる。
本明細書に記載の処置は、概して、任意の抗ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤および任意の抗ＰＤ－１阻害剤、例えば、アテゾリズマブおよびＲＧ７１５５（エマクツズマブ）；ペリダルチニブおよびペムブロリズマブまたはデュルバルマブ；ＡＲＲＹ－３８２およびペムブロリズマブ；ＢＬＺ９４５およびＰＤＲ００１；エマクツズマブおよびアテゾリズマブ；ＡＭＧ８２０およびペムブロリズマブ、ＩＭＣ－ＣＳ４およびデュルバルマブ、ＭＣＳ１１０およびＰＤＲ００１、またはＰＤ－０３６０３２４およびアベルマブに適用可能であってもよい。
本明細書の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒおよび抗ＰＤ－１抗体は、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、および（Ｆａｂ’）２など、抗原に結合可能な断片であってもよく、またはその代わりに完全長重鎖および／または軽鎖を含んでいてもよく、本開示にさらに上述されているようなヒト化抗体、キメラ抗体、またはヒト抗体であってもよい。
抗ＣＳＦ１Ｒおよび抗ＰＤ－１抗体の投与
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体は、同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体は、順次的に投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は３０～６０分の期間にわたって点滴され、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は３０～６０分の期間にわたって点滴される。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の点滴は、抗ＰＤ－１抗体の点滴終了の３０～１２０分後に開始される。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の点滴は、抗ＰＤ－１抗体の点滴終了の３０～６０分後、例えば３０分、４５分、または６０分後に開始される。一部の方法では、抗ＰＤ－１抗体が最初に点滴され、続いて３０～１２０分間の残りの期間に抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が点滴されてもよい。
一部の実施形態では、対象は、抗ＰＤ－１抗体治療などのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがあるかまたは受けている最中であり、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が治療レジメンに加えられる。本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、膵臓がん対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の不十分なレスポンダーである。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の不十分なレスポンダーである対象は、抗ＰＤ－１抗体などのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に以前に応答したことがあってもよいが、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に対して応答性がより低くなっていてもよく、または対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に応答したことがまったくない。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に対する不十分な応答とは、標準用量のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤後に改善することが予想される状態の側面が改善されないこと、および／または標準用量よりも多くが投与される場合にのみ改善が生じることを意味する。一部の実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の不十分なレスポンダーは、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、または少なくとも１２週間にわたって標準用量を受け取った後、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に対する不十分な応答を経験したことがあるかまたは経験中である。「標準」用量は、医療専門家により決定され、対象の年齢、体重、健康履歴、疾患の重症度、投薬の頻度などに依存する場合がある。一部の実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の不十分なレスポンダーは、抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体に対して不十分な応答を経験したことがあるかまたは経験中である。一部の実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の不十分なレスポンダーは、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ＡＭＰ－２２４、および／またはＰＤＲ００１から選択されるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に対して不十分な応答を経験したことがあるかまたは経験中である。一部の実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に対して不十分なレスポンダーである膵臓（pancreactic）患者は、２、３、４、５、または６用量などの少なくとも２用量のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ＡＭＰ－２２４、および／またはＰＤＲ００１後に、阻害剤による治療に不応性になる。一部の実施形態では、対象は、膵臓がんの標準処置が失敗しているか、または膵臓がんの標準処置の適応ではない。
例示的がん処置方法
一部の実施形態では、固形腫瘍患者または進行がん患者などのがん患者は、化学療法有りまたは無しのいずれかで、４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブおよび３ｍｇ／ｋｇのニボルマブにより２週間毎に処置される。一部の実施形態では、膵臓がん患者は、化学療法有りまたは無しのいずれかで、４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブおよび３ｍｇ／ｋｇのニボルマブにより２週間毎に処置される。一部の実施形態では、進行性膵臓がん患者は、化学療法有りまたは無しのいずれかで、４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブおよび３ｍｇ／ｋｇのニボルマブにより２週間毎に処置される。一部の実施形態では、転移性膵臓がん患者は、化学療法有りまたは無しのいずれかで、４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブおよび３ｍｇ／ｋｇのニボルマブにより２週間毎に処置される。一部の実施形態では、がんは、肝臓および／または肺などの他の器官に転移（metasticized）している。また、一部の実施形態では、がん患者はマイクロサテライト安定性である。
一部の実施形態では、膵臓がん患者は、少なくとも１つの化学療法レジメンをすでに受けている。一部の実施形態では、患者は、ゲムシタビンまたは５－ＦＵを含む化学療法レジメンをすでに受けており、そのレジメンにも関わらず進行している。
一部の実施形態では、膵臓がん患者は、カビラリズマブ、ニボルマブ、およびゲムシタビンまたは５－ＦＵのいずれかを含む化学療法レジメンの組合せで処置される。一部の実施形態では、化学療法レジメンは、ゲムシタビン／ｎａｂ－パクリタキセルであり、他の実施形態では、化学療法レジメンは、ＦＯＬＦＯＸ（５－ＦＵ、ロイコボリン、オキサリプラチン）である。他の実施形態では、化学療法レジメンは、５－ＦＵ、ロイコボリン、およびリポソームイリノテカンの組合せである。
一部の実施形態では、膵臓がん患者は、１、２、３、４、５、または６ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブを２週間毎に１回、３００、４００、４５０、４８０、５００、５５０、または６００ｍｇのニボルマブを４週間毎に１回の組合せで処置される。一部の実施形態では、膵臓がん患者は、４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブを２週間毎に１回、４８０ｍｇのニボルマブを４週間毎に１回の組合せで処置される。一部の実施形態では、進行性膵臓がん患者は、１、２、３、４、５、または６ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブを２週間毎に１回、３００、４００、４５０、４８０、５００、５５０、または６００ｍｇのニボルマブを４週間毎に１回の組合せで処置される。一部の実施形態では、進行性膵臓がん患者は、４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブを２週間毎に１回、４８０ｍｇのニボルマブを４週間毎に１回の組合せで処置される。一部の実施形態では、転移性膵臓がん患者は、１、２、３、４、５、または６ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブを２週間毎に１回、３００、４００、４５０、４８０、５００、５５０、または６００ｍｇのニボルマブを４週間毎に１回の組合せで処置される。一部の実施形態では、転移性膵臓がん患者は、４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブを２週間毎に１回、４８０ｍｇのニボルマブを４週間毎に１回の組合せで処置される。一部の実施形態では、転移性がんは、肝臓および／または肺などの他の器官に広がっている。また、一部の実施形態では、がん患者はマイクロサテライト安定性である。一部の実施形態では、患者は、以前の化学療法処置にも関わらず進行している。
一部の実施形態では、膵臓がん患者は、ゲムシタビン／ｎａｂ－パクリタキセル化学療法に加えて、１、２、３、４、５、または６ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブを２週間毎に１回、３００、４００、４５０、４８０、５００、５５０、または６００ｍｇのニボルマブを４週間毎に１回の組合せで処置される。一部の実施形態では、膵臓がん患者は、ゲムシタビン／ｎａｂ－パクリタキセル化学療法に加えて、４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブを２週間毎に１回、４８０ｍｇのニボルマブを４週間毎に１回の組合せで処置される。一部の実施形態では、進行性膵臓がん患者は、ゲムシタビン／ｎａｂ－パクリタキセル化学療法に加えて、１、２、３、４、５、または６ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブを２週間毎に１回、３００、４００、４５０、４８０、５００、５５０、または６００ｍｇのニボルマブを４週間毎に１回の組合せで処置される。一部の実施形態では、進行性膵臓がん患者は、ゲムシタビン／ｎａｂ－パクリタキセル化学療法に加えて、４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブを２週間毎に１回、４８０ｍｇのニボルマブを４週間毎に１回の組合せで処置される。一部の実施形態では、転移性膵臓がん患者は、ゲムシタビン／ｎａｂ－パクリタキセル化学療法に加えて、１、２、３、４、５、または６ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブを２週間毎に１回、３００、４００、４５０、４８０、５００、５５０、または６００ｍｇのニボルマブを４週間毎に１回の組合せで処置される。一部の実施形態では、転移性膵臓がん患者は、ゲムシタビン／ｎａｂ－パクリタキセル化学療法に加えて、４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブを２週間毎に１回、４８０ｍｇのニボルマブを４週間毎に１回の組合せで処置される。一部の実施形態では、転移性がんは、肝臓および／または肺などの他の器官に広がっている。また、一部の実施形態では、がん患者はマイクロサテライト安定性である。一部の実施形態では、患者は、以前の化学療法処置にも関わらず進行している。一部の実施形態では、ゲムシタビン／ｎａｂ－パクリタキセル化学療法は、６００、８００、または１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビン、および７５、１００、または１２５ｍｇ／ｍ２のｎａｂ－パクリタキセルを２週毎に投与することを含む。一部の実施形態では、ゲムシタビン／ｎａｂ－パクリタキセル化学療法は、６００、８００、または１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビン、および７５、１００、または１２５ｍｇ／ｍ２のｎａｂ－パクリタキセルを、各２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与することを含む。
一部の実施形態では、膵臓がん患者は、ＦＯＬＦＯＸ化学療法に加えて、１、２、３、４、５、または６ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブを２週間毎に１回、３００、４００、４５０、４８０、５００、５５０、または６００ｍｇのニボルマブを４週間毎に１回の組合せで処置される。一部の実施形態では、膵臓がん患者は、ＦＯＬＦＯＸ化学療法に加えて、４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブを２週間毎に１回、４８０ｍｇのニボルマブを４週間毎に１回の組合せで処置される。一部の実施形態では、進行性膵臓がん患者は、ＦＯＬＦＯＸ化学療法に加えて、１、２、３、４、５、または６ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブを２週間毎に１回、３００、４００、４５０、４８０、５００、５５０、または６００ｍｇのニボルマブを４週間毎に１回の組合せで処置される。一部の実施形態では、進行性膵臓がん患者は、ＦＯＬＦＯＸ化学療法に加えて、４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブを２週間毎に１回、４８０ｍｇのニボルマブを４週間毎に１回の組合せで処置される。一部の実施形態では、転移性膵臓がん患者は、ＦＯＬＦＯＸ化学療法に加えて、１、２、３、４、５、または６ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブを２週間毎に１回、３００、４００、４５０、４８０、５００、５５０、または６００ｍｇのニボルマブを４週間毎に１回の組合せで処置される。一部の実施形態では、転移性膵臓がん患者は、ＦＯＬＦＯＸ化学療法に加えて、４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブを２週間毎に１回、４８０ｍｇのニボルマブを４週間毎に１回の組合せで処置される。一部の実施形態では、転移性がんは、肝臓および／または肺などの他の器官に広がっている。また、一部の実施形態では、がん患者はマイクロサテライト安定性である。一部の実施形態では、患者は、以前の化学療法処置にも関わらず進行している。一部の実施形態では、ＦＯＬＦＯＸ化学療法は、５０、７０、または８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、および２００、３００、または４００ｍｇ／ｍ２のロイコボリン、および２００、３００、または４００ｍｇ／ｍ２の５－ＦＵボーラス、続いて４６～４８時間のＩＶ点滴として１６００、２０００、または２４００ｍｇ／ｍ２の５－ＦＵを２週間毎に投与することを含む。
一部の実施形態では、膵臓がん患者は、５－ＦＵ／ロイコボリン／リポソームイリノテカン化学療法に加えて、１、２、３、４、５、または６ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブを２週間毎に１回、３００、４００、４５０、４８０、５００、５５０、または６００ｍｇのニボルマブを４週間毎に１回の組合せで処置される。一部の実施形態では、膵臓がん患者は、５－ＦＵ／ロイコボリン／リポソームイリノテカン化学療法に加えて、４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブを２週間毎に１回、４８０ｍｇのニボルマブを４週間毎に１回の組合せで処置される。一部の実施形態では、進行性膵臓がん患者は、５－ＦＵ／ロイコボリン／リポソームイリノテカン化学療法に加えて、１、２、３、４、５、または６ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブを２週間毎に１回、３００、４００、４５０、４８０、５００、５５０、または６００ｍｇのニボルマブを４週間毎に１回の組合せで処置される。一部の実施形態では、進行性膵臓がん患者は、５－ＦＵ／ロイコボリン／リポソームイリノテカン化学療法に加えて、４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブを２週間毎に１回、４８０ｍｇのニボルマブを４週間毎に１回の組合せで処置される。一部の実施形態では、転移性膵臓がん患者は、５－ＦＵ／ロイコボリン／リポソームイリノテカン化学療法に加えて、１、２、３、４、５、または６ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブを２週間毎に１回、３００、４００、４５０、４８０、５００、５５０、または６００ｍｇのニボルマブを４週間毎に１回の組合せで処置される。一部の実施形態では、転移性膵臓がん患者は、５－ＦＵ／ロイコボリン／リポソームイリノテカン化学療法に加えて、４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブを２週間毎に１回、４８０ｍｇのニボルマブを４週間毎に１回の組合せで処置される。一部の実施形態では、転移性がんは、肝臓および／または肺などの他の器官に広がっている。また、一部の実施形態では、がん患者はマイクロサテライト安定性である。一部の実施形態では、患者は、以前の化学療法処置にも関わらず進行している。
上記の一部の実施形態では、カビラリズマブは、ＲＧ７１５５（エマクツズマブ）もしくはＡＭＧ８２０などの別の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体もしくは阻害剤、またはＢＬＺ－９４５、ペキシダルチニブ、もしくはＰＬＸ－７３０８６（もしくは本明細書に記載の任意の他のもの）などのＣＳＦ１Ｒ阻害剤もしくはＣＳＦ１阻害剤に置き換えてもよい。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、エマクツズマブ（ＲＧ７１５５）、ＡＭＧ８２０、もしくはＳＮＤＸ６３５２（ＵＣＢ６３５２）、もしくは別の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、または低分子、例えばＪＮＪ－４０３４６５２７（今ではＰＲＶ－６５２７）、例えば抗ＣＳＦ１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤、もしくは他のモダリティなどの、本明細書に記載のようなＣＳＦ１Ｒ阻害剤もしくはＣＳＦ１阻害剤である。上記の一部の実施形態では、ニボルマブは、ペムブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、またはＰＤＲ００１を含む抗ＰＤ－１抗体に、またはＡＭＰ－２２４などの非抗体ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に置き換えてもよい。
処置のための患者を選択する方法
一部の実施形態では、化学療法有りかまたは無しの、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体による併用療法のための膵臓患者を選択する方法であって、患者のＴＡＭおよび／またはＣＤ８＋ Ｔ細胞のレベルを決定することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、患者のＴＡＭレベルが高い場合、その患者を併用療法のために選択する。一部の実施形態では、患者のＴＡＭおよびＣＤ８＋ Ｔ細胞レベルが高い場合、その患者を併用療法のために選択する。ＴＡＭまたはＣＤ８＋ Ｔ細胞のレベルは、がんを有してない個体でのレベルよりも少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、または少なくとも１００％高い場合、「高い」とみなされる。一部の実施形態では、ＴＡＭまたはＣＤ８＋ Ｔ細胞のレベルは、がんを有する個体に見出される中央値レベルよりも上にある場合、「高い」とみなされる。一部の実施形態では、患者のＴＡＭレベルが高く、ＣＤ８＋ Ｔ細胞レベルが低い場合、その患者を、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤による併用療法のために選択する。ＣＤ８＋ Ｔ細胞のレベルは、がんを有する個体に見出される中央値レベルであるかまたはそれ未満である場合、「低い」とみなされる。一部の実施形態では、ＣＤ８＋ Ｔ細胞のレベルは、がんを有してない個体でのレベルよりも少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、または少なくとも１００％低い場合、「低い」とみなされる。一部の実施形態では、患者のＴＡＭでのＣＳＦ１Ｒの発現が決定される。一部の実施形態では、患者のＴＡＭがＣＳＦ１Ｒを発現する場合、その患者を併用療法のために選択する。一部の実施形態では、患者のＴＡＭが上昇レベルのＣＳＦ１Ｒを発現する場合、その患者を併用療法のために選択する。一部の実施形態では、患者のＴＡＭは、ＣＳＦ１Ｒのレベルが、がんを有する個体のＴＡＭＳで発現されることが見出されるＣＳＦ１Ｒの中央値レベルであるかまたはそれよりも上にある場合、「上昇」レベルのＣＳＦ１Ｒを発現するとみなされる。一部の実施形態では、患者のＣＳＦ１Ｒ発現が、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、Ｔ細胞、またはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１発現のレベルと高い相関性を示す場合、その患者を併用療法のために選択する。発現の相関性は、がんを有する個体に見出される中央値レベルであるかまたはそれよりも上にある場合、「高い」とみなされる。
ＴＡＭ、ＣＳＦ１Ｒ発現、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、制御性Ｔ細胞、および／またはＰＤ－１発現のレベルは、当該技術分野の方法により測定することができる。非例示的方法としては、免疫組織化学（ＩＨＣ）、蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）、プロテインアレイ、ならびにＲＮＡ配列決定、遺伝子アレイ、および定量ＰＣＲなど遺伝子発現アッセイが挙げられる。一部の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＣＤ１６３、ＣＤ８、ＦｏｘＰ３、ＰＤ－１、およびＰＤ－Ｌ１から選択される１つまたは複数のマーカーは、腫瘍切片または腫瘍切片に由来する解離細胞に対するＩＨＣ、ＦＡＣＳ、または遺伝子発現アッセイにより検出することができる。
非古典的単球および腫瘍負荷の低減
一部の実施形態では、がん、例えば固形腫瘍、例えば進行性がん（例えば、転移性（metatatic）がん）を処置する方法であって、がん、例えば固形腫瘍、例えば進行性がん（例えば、転移性（metatatic）がん）を有する対象に、抗体などのＣＳＦ１Ｒ阻害剤およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えば抗体の治療的有効量を投与することを含む方法が提供される。ある特定の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋非古典的単球の数を、例えば健常（つまりコントロール）対象での数と比べて低減、例えば枯渇させるのに十分な量で投与される。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体は、固形腫瘍患者または進行性がん患者または膵臓がん患者などのがん患者に、ＣＤ１６＋単球またはＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋＋非古典的単球の末梢血レベルが、第１の抗体投薬の３日以内に末梢血１マイクロリットル当たり単球１０個未満に低下し、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の次の投薬までなど、少なくともさらに１０日間にわたって、末梢血１マイクロリットル当たり単球１０個未満のままであるように投与される。一部の実施形態では、本明細書の方法は、がん患者の腫瘍負荷を低減することができる。例えば、膵臓がん患者では、腫瘍負荷を、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の組合せによる処置の開始から５０～１００日以内に、一部の患者で少なくとも３０％低減させることができる。一部の実施形態では、化学療法有りまたは無しのいずれかで、４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブおよび３ｍｇ／ｋｇのニボルマブで２週間毎に処置された膵臓がん患者は、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋単球および／または腫瘍負荷のそのような低減を示すことができる。一部の実施形態では、化学療法有りまたは無しのいずれかで、１、２、３、４、５、または６ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブで２週間毎に、３００～６００ｍｇのニボルマブで４週間毎に処置された膵臓がん患者は、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋単球および／または腫瘍負荷のそのような低減を示すことができる。一部の実施形態では、化学療法有りまたは無しのいずれかで、４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブで２週間毎に、４５０～５００ｍｇのニボルマブで４週間毎に処置された膵臓がん患者は、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋単球および／または腫瘍負荷のそのような低減を示すことができる。一部の実施形態では、膵臓がんは、肝臓および／または肺などの他の器官に広がった転移性膵臓がんであり、処置は、肝臓または肺などにおける転移の１つまたは複数の部位での腫瘍負荷の低減（つまり、腫瘍サイズの減少）を可能にすることができる。
追加のがん処置方法
また、本明細書の開示は、対象のがんを処置する方法であって、対象に、本明細書に記載のような抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、ＣＳＦ－１阻害剤、またはＣＳＦ－１Ｒ阻害剤などの、本明細書に記載のようなＣＳＦ１ＲもしくはＣＳＦ１阻害剤を、本明細書に記載のような抗ＰＤ－１抗体、ＰＤ－１阻害剤、またはＰＤ－Ｌ１阻害剤などの、本明細書に記載のようなＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与することを含み、がんは、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）であると決定されており、および／あるいはＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイにより２０突然変異／メガベース未満、１５突然変異／メガベース未満、もしくは１０突然変異／メガベース未満の、またはＷＥＳにより４００ミスセンス突然変異未満、３００ミスセンス突然変異未満、もしくは２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有すると決定されている方法を包含する。また、本明細書の開示は、対象のがんを処置する方法であって、対象に、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体を投与することを含み、がんは、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）であると決定されており、および／あるいはＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイにより２０突然変異／メガベース未満、１５突然変異／メガベース未満、もしくは１０突然変異／メガベース未満の、またはＷＥＳにより４００ミスセンス突然変異未満、３００ミスセンス突然変異未満、もしくは２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有すると決定されている方法を包含する。一部の実施形態では、がんは、ＭＳＳであること、およびＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイにより２０突然変異／メガベース未満、１５突然変異／メガベース未満、もしくは１０突然変異／メガベース未満の、またはＷＥＳにより４００ミスセンス突然変異未満、３００ミスセンス突然変異未満、もしくは２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有することが決定されている。一部の実施形態では、がんは、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイにより１５突然変異／メガベース未満の、またはＷＥＳにより３００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有すると決定されている。一部の実施形態では、がんは、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイにより１０突然変異／メガベース未満の、またはＷＥＳにより２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有すると決定されている。一般に、ＭＳＳであること、およびＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイにより、例えば２０突然変異／メガベース未満、１５突然変異／メガベース未満、もしくは１０突然変異／メガベース未満の、またはＷＥＳにより４００ミスセンス突然変異未満、３００ミスセンス突然変異未満、もしくは２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有することが決定されたがんを有する患者は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤単剤療法に応答しない。
一部のそのような方法では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号７の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号８の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号１０の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含み、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２８の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号３０の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号３２の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号３５の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号３７の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号３９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含む。一部の方法では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、もしくは（Ｆａｂ’）２断片であり、および／または抗ＰＤ－１抗体は、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、もしくは（Ｆａｂ’）２断片である。一部のそのような方法では、抗ＰＤ－１抗体重鎖は、配列番号２３の配列を含む重鎖可変領域を含み、抗ＰＤ－１抗体軽鎖は、配列番号２５の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２３および２４の各々の配列を含む重鎖を含み、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２５および２６の各々の配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、またはペムブロリズマブ、またはＰＤＲ００１である。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１１の配列を含む重鎖可変領域を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１３の配列を含む重鎖を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１４の配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はカビラリズマブである。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、エマクツズマブ（ＲＧ７１５５）、ＡＭＧ８２０、もしくはＳＮＤＸ６３５２（ＵＣＢ６３５２）、もしくは別の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体であるか、または低分子、例えばＪＮＪ－４０３４６５２７（今ではＰＲＶ－６５２７）、例えば抗ＣＳＦ１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤、もしくは他のモダリティなどの、本明細書に記載のようなＣＳＦ１Ｒ阻害剤もしくはＣＳＦ１阻害剤に置き換えられる。
上記方法の一部では、抗ＰＤ－１抗体は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の前に対象に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、抗ＰＤ－１抗体の３０分～１２０分後に投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は３０～６０分の期間にわたって点滴され、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は３０～６０分の期間にわたって点滴される。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の点滴は、抗ＰＤ－１抗体の点滴終了の３０～１２０分後に開始される。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の点滴は、抗ＰＤ－１抗体の点滴終了の３０～６０分（例えば３０分）後に開始される。一部の実施形態では、対象は、以前にＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けている。一部の実施形態では、対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の不十分なレスポンダーである。一部の実施形態では、対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に対して、例えば少なくとも２用量後に不応性である。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はカビラリズマブであり、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、カビラリズマブは、４ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回投与され、ニボルマブは、３ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、がんは、膵臓がん、卵巣がん、腎がん、悪性神経膠腫、メラノーマ、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、または頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）である。一部の実施形態では、がんは膵臓がんである。
抗ＣＳＦ１Ｒおよび抗ＰＤ－１抗体併用療法に対する応答性を決定する（Determning）方法
また、本明細書の開示は、対象のがんを処置する方法であって、対象に、本明細書に記載のような抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、ＣＳＦ－１阻害剤、またはＣＳＦ－１Ｒ阻害剤などの、本明細書に記載のようなＣＳＦ１ＲまたはＣＳＦ１阻害剤の少なくとも１用量を、本明細書に記載のような抗ＰＤ－１抗体、ＰＤ－１阻害剤、またはＰＤ－Ｌ１阻害剤など、例えば単一用量または２用量などの本明細書に記載のようなＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与すること（例えば、対象に抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体を投与すること）を含み、少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルが、投与の前および投与の後の両方で決定され、少なくとも１つのマーカー遺伝子は、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＩＬ２３Ａ、ＳＴＡＴ１、ＴＮＦ、ＣＤ７２、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＭＳ４Ａ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ８Ａ、ＣＤ８Ｂ、ＧＺＭＭ、ＡＰＯＬ３、ＣＴＳＷ、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＨ、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＤ１、ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１、ＢＴＬＡ、ＣＤ２４４、ＣＤ９６、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＴＩＧＩＴ、およびＦＯＸＰ３の１つまたは複数を含む方法を企図する。少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルが投与後に増加することを発現レベルデータが示す場合、例えば、対象に対して抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の投与を継続してもよい。一部の実施形態は、対象のがんを処置する方法であって、対象に、本明細書に記載のような抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、ＣＳＦ－１阻害剤、またはＣＳＦ－１Ｒ阻害剤などの、本明細書に記載のようなＣＳＦ１ＲまたはＣＳＦ１阻害剤の少なくとも１用量を、本明細書に記載のような抗ＰＤ－１抗体、ＰＤ－１阻害剤、またはＰＤ－Ｌ１阻害剤など、１用量または２用量などのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わせて、例えば抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体などを投与することを含み、少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルが、投与後に増加することが決定され、少なくとも１つのマーカー遺伝子は、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＩＬ２３Ａ、ＳＴＡＴ１、ＴＮＦ、ＣＤ７２、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＭＳ４Ａ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ８Ａ、ＣＤ８Ｂ、ＧＺＭＭ、ＡＰＯＬ３、ＣＴＳＷ、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＨ、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＤ１、ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１、ＢＴＬＡ、ＣＤ２４４、ＣＤ９６、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＴＩＧＩＴ、およびＦＯＸＰ３の１つまたは複数を含むこと；およびその後対象に対して、処置、例えば抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の投与を継続することを含む方法を含む。さらなる実施形態では、本方法は、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＩＬ２３Ａ、ＳＴＡＴ１、ＴＮＦ、ＣＤ７２、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＭＳ４Ａ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ８Ａ、ＣＤ８Ｂ、ＧＺＭＭ、ＡＰＯＬ３、ＣＴＳＷ、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＨ、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＤ１、ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１、ＢＴＬＡ、ＣＤ２４４、ＣＤ９６、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＴＩＧＩＴ、およびＦＯＸＰ３の１つまたは複数を含む少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルを最初に決定するかまたは決定しておくこと；その後１用量または２用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体などの、少なくとも１用量の併用治療を投与すること、およびその後少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルを再決定するかまたは決定しておくことを含む。少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルが投与後に増加することを発現レベルデータが示す場合、対象に対して、処置、例えば抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の投与を継続してもよい。またさらなる実施形態では、本方法は、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＩＬ２３Ａ、ＳＴＡＴ１、ＴＮＦ、ＣＤ７２、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＭＳ４Ａ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ８Ａ、ＣＤ８Ｂ、ＧＺＭＭ、ＡＰＯＬ３、ＣＴＳＷ、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＨ、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＤ１、ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１、ＢＴＬＡ、ＣＤ２４４、ＣＤ９６、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＴＩＧＩＴ、およびＦＯＸＰ３の１つまたは複数を含む少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルを最初に決定するかまたは決定しておくこと；その後、本明細書に記載のような抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、ＣＳＦ－１阻害剤、またはＣＳＦ－１Ｒ阻害剤などの本明細書に記載のようなＣＳＦ１ＲまたはＣＳＦ１阻害剤の少なくとも１用量を、本明細書に記載のような抗ＰＤ－１抗体、ＰＤ－１阻害剤（inhibior）、またはＰＤ－Ｌ１阻害剤など、１用量または２用量などのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わせて、例えば抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体を投与すること、およびその後少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルが投与後に増加することを決定し、続いて対象に対して抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体など処置をさらに投与することを含む。
上記方法のいずれかでは、少なくとも１つの遺伝子マーカーは、（ａ）ＣＣＬ１９、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＩＬ２３Ａ、ＳＴＡＴ１、およびＴＮＦを含む、少なくとも１つの炎症促進性マーカー遺伝子、（ｂ）ＣＤ７２、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＭＳ４Ａ１、およびＴＮＦＲＳＦ１７を含む、少なくとも１つのＢ細胞マーカー、（ｃ）ＣＤ３Ｄ、ＣＤ８Ａ、およびＣＤ８Ｂを含む、少なくとも１つのＣＤ８ Ｔ細胞マーカー、（ｄ）ＧＺＭＭ、ＡＰＯＬ３、ＣＴＳＷ、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＨ、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＤ１、ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ７、およびＰＲＦ１を含む、少なくとも１つのエフェクターＴ細胞細胞溶解性マーカー、および／または（ｅ）ＢＴＬＡ、ＣＤ２４４、ＣＤ９６、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＴＩＧＩＴ、およびＦＯＸＰ３を含む、少なくとも１つのエフェクターＴ細胞受容体マーカーを含む。上記方法では、少なくとも１つの遺伝子マーカーは、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ－１、およびＩＬ－３４の１つまたは複数の発現レベルを測定することをさらに含んでいてもよく、投与後のＣＳＦ－１およびＩＬ－３４発現レベルの増加は、対象が処置に対して応答性であることを示し、ＣＳＦ１Ｒ発現レベルの減少は、対象が処置に対して非応答性であることを示す。一部の実施形態では、本方法は、ＡＲＧ１、Ｃ５ＡＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ１６３、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ８、ＭＲＣ１、ＭＳＲ１、ＰＦ４、ＰＰＢＰ、Ｓ１００Ａ１２、Ｓ１００Ａ８、ＳＡＡ１、Ｓ１００Ａ９、およびＴＧＦＢ１を含む１つまたは複数の抗炎症性マーカーの発現レベルを決定することをさらに含む。一部の実施形態では、こうしたマーカーのレベルは、処置に対して応答性の対象（subjecs）では変化しないかまたは増加しない。
上記の方法のいずれかでは、少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルは、腫瘍生検試料から抽出されるかまたは腫瘍生検試料に存在するＲＮＡのＲＮＡ配列決定より測定してもよい。一部の実施形態では、少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルは、腫瘍試料に対する免疫組織化学（ＩＨＣ）などにより、タンパク質レベルで測定してもよい。一部の実施形態では、腫瘍生検試料は、処置の開始前に、および約４週間の処置（または２用量Ｑ２Ｗ）後に対象から得られる。
一部の実施形態では、対象のＣＳＦ１Ｒリガンド（ＣＳＦ－１およびＩＬ３４）の末梢濃度および／または非古典的単球（ＣＤ１４ＤＩＭＣＤ１６ＢＲＩＧＨＴ；つまりＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋）のレベルは、上記に記載の併用療法の投与前および投与後に、任意選択で上記のマーカー遺伝子発現レベルの測定と共に測定される。ＣＳＦ１Ｒリガンドの末梢濃度の変化は、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）により測定してもよく、非古典的単球の変化は、例えばフローサイトメトリーにより測定してもよい。ＣＳＦ１Ｒリガンドの末梢濃度のレベルおよび／または非古典的単球のレベルが、例えば１用量もしくは２用量の処置後または処置の４週間後、処置開始前のベースラインレベルと比べてより低いことは、患者が処置に応答することを示すことができる。処置方法は、ＣＳＦ１Ｒリガンドの末梢濃度および／または非古典的単球のレベルを測定することを含んでいてもよい。
一部の実施形態では、対象のＣＳＦ１Ｒおよび／またはそのリガンドＣＳＦ－１およびＩＬ３４のＲＮＡ発現レベルが、上記に記載の併用療法の投与前および投与後に、任意選択で上記のマーカー遺伝子発現レベルの測定と共に、および／または任意選択でこうした分子の末梢濃度もしくは非古典的単球のレベルの測定と共に測定される。こうした発現レベルの変化は、例えば腫瘍生検試料から抽出されるかまたは腫瘍生検試料に見出されるＲＮＡのＲＮＡ配列決定より測定してもよい。一部の実施形態では、腫瘍生検試料は、処置の開始前に、および約４週間の処置（または２用量Ｑ２Ｗ）後に対象から得られる。ＣＳＦ－１および／またはＩＬ－３４の発現が、例えば１用量もしくは２用量の処置後または処置の４週間後、処置の開始前のベースラインレベルと比べて増加することは、患者が処置に応答することを示すことができる。この同じ期間にわたってＣＳＦ１Ｒの発現が増加することは、患者が応答しないことを示すことができる。
上記のがん処置方法のいずれかでは、がんは、ＭＳＳであると決定されていてもよく、ならびに／あるいはＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイにより２０突然変異／メガベース未満、１５突然変異／メガベース未満、もしくは１０突然変異／メガベース未満の、および／またはＷＥＳにより４００ミスセンス突然変異未満、３００ミスセンス突然変異未満、もしくは２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有すると決定されている。一部の実施形態では、がんは、ＭＳＳであること、およびＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイによる２０突然変異／メガベース未満、１５突然変異／メガベース未満、もしくは１０突然変異／メガベース未満の、またはＷＥＳによる４００ミスセンス突然変異未満、３００ミスセンス突然変異未満、もしくは２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有することが決定されている。一部の実施形態では、がんは、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイにより１５突然変異／メガベース未満の、またはＷＥＳにより３００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有すると決定されている。一部の実施形態では、がんは、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイにより１０突然変異／メガベース未満の、またはＷＥＳにより２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有すると決定されている。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号７の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号８の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号１０の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含んでいてもよく、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２８の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号３０の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号３２の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号３５の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号３７の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号３９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含んでいてもよい。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、または（Ｆａｂ’）２断片である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、または（Ｆａｂ’）２断片である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体重鎖は、配列番号２３の配列を含む重鎖可変領域を含み、抗ＰＤ－１抗体軽鎖は、配列番号２５の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２３および２４の各々の配列を含む重鎖を含み、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２５および２６の各々の配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、またはペムブロリズマブ、またはＰＤＲ００１である。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１１の配列を含む重鎖可変領域を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１３の配列を含む重鎖を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１４の配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はカビラリズマブである。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、エマクツズマブ（ＲＧ７１５５）、ＡＭＧ８２０、もしくはＳＮＤＸ６３５２（ＵＣＢ６３５２）、もしくは別の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体であるか、または代わりに低分子、例えばＪＮＪ－４０３４６５２７（今ではＰＲＶ－６５２７）、例えば抗ＣＳＦ１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤、もしくは他のモダリティなどの、本明細書に記載のようなＣＳＦ１Ｒ阻害剤もしくはＣＳＦ１阻害剤である。
一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の前に、対象に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、抗ＰＤ－１抗体の３０分～１２０分後に投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は３０～６０分の期間にわたって点滴され、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は３０～６０分の期間にわたって点滴される。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の点滴は、抗ＰＤ－１抗体の点滴終了の３０～１２０分後に開始される。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の点滴は、抗ＰＤ－１抗体の点滴終了の３０～６０分（例えば３０分）後に開始される。一部の実施形態では、対象は、以前にＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けている。一部の実施形態では、対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の不十分なレスポンダーである。一部の実施形態では、対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に対して、例えば少なくとも２用量後に不応性である。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はカビラリズマブであり、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、カビラリズマブは、４ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回投与され、ニボルマブは、３ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、がんは、膵臓がん、卵巣がん、腎がん、悪性神経膠腫、メラノーマ、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、または頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）である。一部の実施形態では、がんは膵臓がんである。
また、本開示は、本明細書に記載のような抗ＰＤ－１抗体、ＰＤ－１阻害剤（inhibior）、またはＰＤ－Ｌ１阻害剤などのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わせた、本明細書に記載のような抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、ＣＳＦ－１阻害剤、またはＣＳＦ－１Ｒ阻害剤などの本明細書に記載のようなＣＳＦ１ＲまたはＣＳＦ１阻害剤による処置、例えば、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の組合せによる処置に対する、がんを有する対象の応答性を決定または予測する方法であって、対象に少なくとも１用量の併用療法を投与する前および投与した後に、少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルを決定することを含み、少なくとも１つのマーカー遺伝子は、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＩＬ２３Ａ、ＳＴＡＴ１、ＴＮＦ、ＣＤ７２、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＭＳ４Ａ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ８Ａ、ＣＤ８Ｂ、ＧＺＭＭ、ＡＰＯＬ３、ＣＴＳＷ、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＨ、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＤ１、ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１、ＢＴＬＡ、ＣＤ２４４、ＣＤ９６、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＴＩＧＩＴ、およびＦＯＸＰ３の１つまたは複数を含む方法を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルの増加は、応答性であることを示す。上記方法のいずれかでは、少なくとも１つの遺伝子マーカーは、（ａ）ＣＣＬ１９、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＩＬ２３Ａ、ＳＴＡＴ１、およびＴＮＦを含む、少なくとも１つの炎症促進性マーカー遺伝子、（ｂ）ＣＤ７２、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＭＳ４Ａ１、およびＴＮＦＲＳＦ１７を含む、少なくとも１つのＢ細胞マーカー、（ｃ）ＣＤ３Ｄ、ＣＤ８Ａ、およびＣＤ８Ｂを含む、少なくとも１つのＣＤ８ Ｔ細胞マーカー、（ｄ）ＧＺＭＭ、ＡＰＯＬ３、ＣＴＳＷ、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＨ、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＤ１、ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ７、およびＰＲＦ１を含む、少なくとも１つのエフェクターＴ細胞細胞溶解性マーカー、および／または（ｅ）ＢＴＬＡ、ＣＤ２４４、ＣＤ９６、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＴＩＧＩＴ、およびＦＯＸＰ３を含む、少なくとも１つのエフェクターＴ細胞受容体マーカーを含む。一部の実施形態では、方法は、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ－１、およびＩＬ－３４の１つまたは複数の発現レベルを測定することをさらに含んでいてもよく、投与後のＣＳＦ－１およびＩＬ－３４発現レベルの増加は、対象が、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体による処置に応答性であることを示し、ＣＳＦ１Ｒ発現レベルの減少は、対象が、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体による処置に非応答性であることを示す。一部の実施形態では、本方法は、ＡＲＧ１、Ｃ５ＡＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ１６３、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ８、ＭＲＣ１、ＭＳＲ１、ＰＦ４、ＰＰＢＰ、Ｓ１００Ａ１２、Ｓ１００Ａ８、ＳＡＡ１、Ｓ１００Ａ９、およびＴＧＦＢ１を含む１つまたは複数の抗炎症性マーカーの発現レベルを決定することをさらに含む。一部の実施形態では、こうしたマーカーのレベルは、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体による処置に応答性の対象（subjecs）では変化しないかまたは増加しない。一部の実施形態では、対象には、少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルの決定の間に、少なくとも１用量または２用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体が投与される。一部の実施形態では、本方法は、ＡＲＧ１、Ｃ５ＡＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ１６３、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ８、ＭＲＣ１、ＭＳＲ１、ＰＦ４、ＰＰＢＰ、Ｓ１００Ａ１２、Ｓ１００Ａ８、ＳＡＡ１、Ｓ１００Ａ９、およびＴＧＦＢ１を含む１つまたは複数の抗炎症性マーカーの発現レベルを決定することをさらに含む。一部の実施形態では、こうしたマーカーのレベルは、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体による処置に応答性の対象（subjecs）では変化しないかまたは増加しない。上記方法のいずれかでは、少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルは、例えば、トランスクリプトーム解析または逆転写ＰＣＲにより測定されるＲＮＡ発現レベルであってもよい。上記方法のいずれかでは、がんは、ＭＳＳであると決定されていてもよく、ならびに／あるいはＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイにより２０突然変異／メガベース未満、１５突然変異／メガベース未満、もしくは１０突然変異／メガベース未満の、および／またはＷＥＳにより４００ミスセンス突然変異未満、３００ミスセンス突然変異未満、もしくは２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有すると決定されている。一部の実施形態では、がんは、ＭＳＳであること、およびＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイにより２０突然変異／メガベース未満、１５突然変異／メガベース未満、もしくは１０突然変異／メガベース未満の、またはＷＥＳにより４００ミスセンス突然変異未満、３００ミスセンス突然変異未満、もしくは２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有することが決定されている。一部の実施形態では、がんは、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイにより１５突然変異／メガベース未満の、またはＷＥＳにより３００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有すると決定されている。一部の実施形態では、がんは、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイにより１０突然変異／メガベース未満の、またはＷＥＳにより２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有すると決定されている。
上記方法のいずれかでは、少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルは、腫瘍生検試料から抽出されるかまたは腫瘍生検試料に存在するＲＮＡのＲＮＡ配列決定より測定してもよい。一部の実施形態では、少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルは、腫瘍試料に対する免疫組織化学（ＩＨＣ）などにより、タンパク質レベルで測定してもよい。一部の実施形態では、腫瘍生検試料は、処置の開始前に、および約４週間の処置（または２用量Ｑ２Ｗ）後に対象から得られる。
一部の実施形態では、応答性の決定または予測は、対象のＣＳＦ１Ｒリガンド（ＣＳＦ－１およびＩＬ３４）の末梢濃度および／または非古典的単球（ＣＤ１４ＤＩＭＣＤ１６ＢＲＩＧＨＴ；つまりＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋）のレベルを、上記に記載の併用療法の投与前および投与後に、任意選択で上記のマーカー遺伝子発現レベルの測定と共に測定することを含む。ＣＳＦ１Ｒリガンドの末梢濃度の変化は、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）により測定してもよく、非古典的単球の変化は、例えばフローサイトメトリーにより測定してもよい。ＣＳＦ１Ｒリガンドの抹消濃度のレベルおよび／または非古典的単球のレベルが、例えば１用量もしくは２用量の処置後または処置の４週間後に、治療の開始前のベースラインレベルと比べてより低いことは、患者が処置に応答することを示すことができる。処置方法は、ＣＳＦ１Ｒリガンドの末梢濃度および／または非古典的単球のレベルを測定することを含んでいてもよい。
一部の実施形態では、対象のＣＳＦ１Ｒおよび／またはそのリガンドＣＳＦ－１およびＩＬ３４のＲＮＡ発現レベルが、上記に記載の併用療法の投与前および投与後に、任意選択で上記のマーカー遺伝子発現レベルの測定と共に、および／または任意選択でこうした分子の末梢濃度もしくは非古典的単球のレベルの測定と共に、組合せによる処置に対する応答性を決定または予測するための手段として測定される。こうした発現レベルの変化は、例えば腫瘍生検試料から抽出されるかまたは腫瘍生検試料に見出されるＲＮＡのＲＮＡ配列決定より測定してもよい。一部の実施形態では、腫瘍生検試料は、処置の開始前に、および約４週間の処置（または２用量Ｑ２Ｗ）後に対象から得られる。ＣＳＦ－１および／またはＩＬ－３４の発現が、例えば１用量もしくは２用量の処置後または処置の４週間後、処置の開始前のベースラインレベルと比べて増加することは、患者が処置に応答することを示すことができる。この同じ期間にわたってＣＳＦ１Ｒの発現が増加することは、患者が応答性ではないことを示すことができる。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号７の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号８の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号１０の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含んでいてもよく、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２８の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号３０の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号３２の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号３５の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号３７の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号３９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含んでいてもよい。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、または（Ｆａｂ’）２断片である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、または（Ｆａｂ’）２断片である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体重鎖は、配列番号２３の配列を含む重鎖可変領域を含み、抗ＰＤ－１抗体軽鎖は、配列番号２５の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２３および２４の各々の配列を含む重鎖を含み、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２５および２６の各々の配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、またはペムブロリズマブ、またはＰＤＲ００１である。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１１の配列を含む重鎖可変領域を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１３の配列を含む重鎖を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１４の配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はカビラリズマブである。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、エマクツズマブ（ＲＧ７１５５）、ＡＭＧ８２０、もしくはＳＮＤＸ６３５２（ＵＣＢ６３５２）、もしくは別の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体であるか、または代わりに低分子、例えばＪＮＪ－４０３４６５２７（今ではＰＲＶ－６５２７）、例えば抗ＣＳＦ１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤、もしくは他のモダリティなどの、本明細書に記載のようなＣＳＦ１Ｒ阻害剤もしくはＣＳＦ１阻害剤である。
一部の実施形態では、対象は、以前にＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けている。一部の実施形態では、対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の不十分なレスポンダーである。一部の実施形態では、対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に対して、例えば少なくとも２用量後に不応性である。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はカビラリズマブであり、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、カビラリズマブは、４ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回投与され、ニボルマブは、３ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、がんは、膵臓がん、卵巣がん、腎がん、悪性神経膠腫、メラノーマ、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、または頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）である。一部の実施形態では、がんは膵臓がんである。
投与経路および担体
種々の実施形態では、抗体は、これらに限定されないが、経口、動脈内、非経口、鼻腔内、静脈内、筋肉内、心内、脳室内、気管内、頬側、直腸、腹腔内、皮内、局所、経皮、および髄腔内を含む種々の経路により、またはそうでなければ移植もしくは吸入により、インビボで投与することができる。本主題の組成物は、これらに限定されないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏、溶液剤、坐剤、浣腸剤、注射剤、吸入剤、およびエアゾール剤を含む、固体、半固体、液体、またはガスの形態の調製物に製剤化することができる。
種々の実施形態では、抗体を含む組成物は、幅広く様々な薬学的に許容される担体を有する製剤で提供される（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ｗｉｔｈ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ：Ｄｒｕｇｆａｃｔｓ Ｐｌｕｓ、第２０版（２００３年）；Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００４年）；Ｋｉｂｂｅら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第３版、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０００年）を参照）。ビヒクル、アジュバント、および希釈剤を含む種々の薬学的に許容される担体が利用可能である。さらに、Ｐｈ調整およびバッファー剤、等張性調整剤、安定剤、ならびに湿潤剤などの種々の薬学的に許容される補助物質も利用可能である。非限定的な例示的担体としては、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、およびそれらの組合せが挙げられる。
種々の実施形態では、抗体を含む組成物は、植物油もしくは他の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪族酸のエステル、またはプロピレングリコールなどの水性または非水性溶媒に、所望の場合は、可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤、および防腐剤などの従来の添加剤と共に、それらを溶解、懸濁、または乳化することにより、皮下投与を含む注射用に製剤化してもよい。種々の実施形態では、組成物は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、および窒素などの、加圧された許容可能な噴射剤を使用して、吸入用に製剤化してもよい。また、種々の実施形態では、組成物は、生分解性または非生分解性ポリマーなどを有する持続放出マイクロカプセルへと製剤化してもよい。非限定的な例示的生分解性製剤は、ポリ乳酸－グリコール酸ポリマーを含む。非限定的な例示的非生分解性製剤は、ポリグリセリン脂肪酸エステルを含む。そのような製剤を作製するためのある特定の方法は、例えば、欧州特許公開第１１２５５８４号Ａ１明細書に記載されている。
各々が１用量または複数用量の抗体または抗体の組合せを含有する１つまたは複数の容器を含む医薬品パックおよびキットも提供される。一部の実施形態では、１つまたは複数の追加薬剤を有するかまたは有さない、抗体または抗体の組合せを含む所定量の組成物を含む単位用量が提供される。一部の実施形態では、そのような単位用量は、注射用の単回使用充填済み注射器中に、または例えばキットとして供給される。種々の実施形態では、単位用量で含まれている組成物は、生理食塩水もしくはショ糖など；リン酸塩などのバッファーを含んでいてもよく、および／または安定もしくは有効Ｐｈ範囲内に製剤化してもよい。あるいは、一部の実施形態では、組成物は、適切な液体、例えば滅菌水を添加して再構成することができる凍結乾燥粉末として提供してもよい。一部の実施形態では、組成物は、これらに限定されないがショ糖およびアルギニンを含む、タンパク質凝集を阻害する１つまたは複数の物質を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物は、ヘパリンおよび／またはプロテオグリカンを含む。
さらなる併用療法
抗体は、単独でまたは他の処置様式と共に投与してもよい。それらは、他の治療様式、例えば、手術、さらなる化学療法、放射線療法、または別の治療抗体などの生物製剤の投与の前に、投与と実質的に同時に、または投与の後で提供することができる。一部の実施形態では、がんは、手術、化学療法、および放射線療法、またはそれらの組合せから選択される治療後に、再発または進行している。
膵臓がんの治療の場合、本明細書で考察されているように、抗体は、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、および／または抗腫瘍性組成物などの１つまたは複数の追加の抗がん剤と共に投与してもよい。本発明の抗体と組み合わせて使用することができる化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、抗がん剤、および抗腫瘍性組成物の非限定的な例は、本明細書の「定義」に提供されている。
以下で議論される実施例は、本発明では純粋に例示目的であり、いかなる場合においても本発明に制限を設けるものとみなすべきでない。実施例には、下記の実験が実施されたすべての実験または唯一の実験であるという表明意図は含まれない。使用される数（例えば、量、温度等）に関して正確を期すための努力が払われているが、しかし若干の実験誤差およびばらつきを考慮すべきである。別途明記しない限り、部分は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は℃であり、および圧力は大気圧またはその近傍である。
実施例１：進行した膵臓がんの患者におけるカビラリズマブとニボルマブの併用療法
第１ａ相用量漸増試験、ＮＣＴ０２５２６０１７（その完全版プロトコールは、下記の実施例３に提示され、実施例２で要約されている）の一環として、進行性の固形腫瘍を有する患者を、投薬量が１、２、４、および６ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ単独を用いて、次にニボルマブ３ｍｇ／ｋｇと併用して処置した。両抗体を、静脈内に２週間毎に１回（ＩＶ Ｑ２Ｗ）、３＋３＋３デザインで投与した。用量拡大は、一連の固形腫瘍型において継続中である。２０１７年８月現在、患者２０５例を、カビラリズマブおよびニボルマブの併用療法で処置した。大部分が、Ｑ２Ｗカビラリズマブ（４ｍｇ／ｋｇ）＋Ｑ２Ｗニボルマブ（３ｍｇ／ｋｇ）の投与を受けた。カビラリズマブ単独またはニボルマブ併用により、標的媒介クリアランス、および用量依存性の曝露増加、ならびに循環性ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋非古典的単球の低下により証明されるような薬力学的活性が実証された。カビラリズマブに帰属されるグレード３～５の処置関連の有害事象（ＴＲＡＥ）が４３％の患者で生じ、１３％の患者が有害事象（ＡＥ）に起因して離脱した。最も一般的なグレード３ＴＲＡＥとして、とりわけクレアチニンホスホキナーゼ（１４％）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）（７％）の上昇が挙げられるが、しかしカビラリズマブのマクロファージ枯渇に次ぐものであり、有意な臨床的後遺症を有さず可逆的であった。
過去に化学療法で処置されたが免疫療法未経験の膵臓がんを有する患者のコホートにおいて、３１例が有効性評価可能であった。マイクロサテライト安定性患者において３例の確認された部分寛解（試験の２９３、２７５、および１６８日目）、および１例の遷延性の安定疾患（１８２日目）が認められた；疾患進行以降でも処置された１例の患者は、ベースライン標的病変において＞４０％の低下を経験した（試験の２４７日目）。６カ月疾患制御率は１３％であり、また客観的奏功率は１０％であった。
これまでのこのようなデータに基づけば、カビラリズマブ＋ニボルマブは、複数のコホートを通じて忍容可能な安全性プロファイル、および膵臓がんにおいて有望な予備的抗腫瘍活性を実証した。これらの結果は、抗ＰＤ－１遮断薬に対して抵抗性の腫瘍を有する患者を処置するための免疫療法戦略の可能性を示している。
実施例２：抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体を用いた併用療法
この実施例は、カビラリズマブとニボルマブとの併用に関する第１相治験プロトコールについて要約するが、またそれは国際公開第２０１６／０６９７２７号の実施例６としてこれまでに開示された。
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体のカビラリズマブ（配列番号１３および１４の重鎖および軽鎖配列を含む）は、ＮＳＣＬＣ、メラノーマ、ＳＣＣＨＮ、膀胱がん、および膵臓がんを含む様々な腫瘍型を有する対象において漸増投与する際に、抗ＰＤ－１抗体のニボルマブ（配列番号２３および２４および２５および２６の重鎖および軽鎖配列を含む）と併用して投与される。抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体は、２週間毎に同時に投薬される。
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体は、メラノーマを有する患者の３つのサブセット、すなわち処置未経験（いずれの抗体についてもその投与を受けていない）、獲得耐性（最初に抗ＰＤ－１抗体に応答したが、その後進行した）、および新規耐性（ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害療法に応答しなかった）に対して投与される。
処置後の免疫細胞、角膜実質、および腫瘍細胞の潜在的変化を評価するために、処置前および処置後のコア針生検を、対象のサブセットにおいて取得する。腫瘍の全体的な細胞充実性を評価するヘマトキシリン－エオシン染色に付加して、特異的アッセイ法を、マクロファージ数およびサブタイプを監視するのに使用する。全体的な応答、免疫関連応答、および全生存について、患者をさらに監視する。
一部分、大部分、または全部の患者について、併用による処置を行った後にＣＤ８＋Ｔ細胞の数が増加し、および／またはＴｒｅｇ細胞の数が併用による処置を行った後に減少する。さらに、一部分、大部分、または全部の患者において、併用による処置を行った後に、腫瘍を増強するＭ２マクロファージの数が減少し、および腫瘍を抑制するＭ１マクロファージの数が増加する。最終的に、一部分、大部分、または全部の患者について、併用による処置を行った後に、腫瘍壊死が増加する。
実施例３
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体を用いた単剤療法および併用療法臨床治験の概要
この実施例は、カビラリズマブとニボルマブの併用についてより詳細な第１相治験プロトコールを提供するが、またそれは国際公開第２０１６／０６９７２７号の実施例７としてこれまでに開示された。
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体のカビラリズマブは、選択された進行性のがんを有する患者であって、非盲検、多施設、用量漸増、および用量拡大試験においてＣＳＦ１Ｒ経路阻害剤の投与をこれまでに受けなかった患者を対象に、単剤療法としておよび抗ＰＤ－１抗体のニボルマブと併用して投与される。ニボルマブは、メラノーマ、転移性ＮＳＣＬＣにおいて、および転移性メラノーマを処置する場合、抗ＣＴＬＡ－４抗体であるイピリムマブ（ipilmumab）と併用して使用するためにこれまでに承認されている。該試験の併用治療群の場合、各１４日処置サイクルの第１日目にカビラリズマブとニボルマブが投与される；最初にニボルマブが３０分間のＩＶ点滴として投与され、２回の点滴の間に３０分間の休憩を設け、その後に３０分間のカビラリズマブＩＶ点滴が続く。
試験の第１相（第１ａ相）は、２つのカビラリズマブ単剤療法参照コホート（１ａＭ１および１ａＭ２）、およびニボルマブ併用カビラリズマブの３つの用量漸増コホート（１ａＣ１、１ａＣ２、および１ａＣ３）を含む。試験の第２相（第１ｂ相）は、６つのがん型にまたがる８つのコホート（１ｂ１～１ｂ８）を含む。第１相に３０例、および第２相には、第２相の８つのコホートそれぞれに３０例が割り振られた２４０例が含まれる、患者合計およそ２７０例が本試験に参加する。個々の患者は、試験治療群１ａＭ、１ａＣ、または１ｂのうちの１つに登録され、それを超えることはない。図１は、試験デザインの概略図を示す。
第１ａ相では、コホート１ａＭ１および１ａＭ２内の単剤療法患者は、２、４、または６ｍｇ／Ｋｇのカビラリズマブを、１４日毎に１回（ｑ２ｗ）投与される。併用療法コホート１ａＣ１、１ａＣ２、および１ａＣ３は、１、２、または４ｍｇ／Ｋｇのカビラリズマブおよび３ｍｇ／Ｋｇのニボルマブを１４日毎に１回（ｑ２ｗ）投与される。１ａＭ１および１ａＣ１コホート内の患者は、２８日の期間内に合計２回の１４日サイクルにおいて処置され、その後に他方のコホートが続く。３ｍｇ／Ｋｇのカビラリズマブおよび３ｍｇ／Ｋｇのニボルマブコホートも含まれる場合がある。第１ａ相では、患者が組織学的もしくは細胞学的に確認された固形腫瘍を有し、その固形腫瘍が局所的に再発性もしくは転移性であり、そして標準処置後に進行した場合、または標準処置に適さない場合、患者は単剤療法または併用療法コホートのいずれかに含まれ得る。いずれかのＰＤ－１経路標的薬に対してこれまでに何らかの曝露経験を有する患者は除外される。
第１ｂ相では、８つの患者コホートが以下のように処置される。
コホート１ｂ１：ＮＳＣＬＣ（抗ＰＤ－１療法未経験、セカンドまたはサードライン）。
このコホートは、組織学的または細胞学的に文書化された扁平上皮または非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する患者であって、ステージＩＩＩＢまたはＩＶ疾患を呈し（胸部腫瘍学における肺がん病期分類マニュアル研究に関する国際交流協会（international association for the Study of Lung Cancer Staging manual in Thoracic oncology）の第７版に基づく）、および局所進行性または転移性の疾患に対する集学的療法（放射線療法、外科切除、または最終的な化学放射線療法）後に再発性または進行性疾患を呈する患者を含み得る。該コホートは、進行性または転移性の疾患に対する白金ダブレットに基づく化学療法レジメン期間中／その後に進行または再発した患者を含み得る。いずれかのＰＤ－１経路標的薬に対してこれまでに何らかの曝露経験を有する患者は除外される。
コホート１ｂ２：ＮＳＣＬＣ（抗ＰＤ－１標的薬に対して不応性の患者）。
このコホートは、組織学的または細胞学的に文書化されたＮＳＣＬＣを有する患者であって、局所進行性のステージＩＩＩＢ疾患またはステージＩＶ疾患を呈する患者、および臨床応答を生み出さなかった（すなわち、ＣＲにもまたＰＲにも該当ない）ＰＤ－１経路標的薬を用いた処置期間中に疾患進行の放射線学的証拠を有する患者であって、最良の応答として進行性疾患を有する患者を含み得る。このコホートの文脈において、不応性の患者とは、いずれかのＰＤ－１標的薬について少なくとも２回の投薬を受けた後に臨床応答を有さなかった患者である。いずれかのＰＤ－１経路標的薬に対して不耐性である患者は除外されるが、その場合、不耐性とは、任意の処置関連のグレード４有害事象、または患者にとって受け入れがたく、また標準的な対抗措置にもかかわらず存続する任意の処置関連のグレード２または３有害事象として定義される。
コホート１ｂ３：メラノーマ（抗ＰＤ－１療法未経験）
このコホートは、米国がん合同委員会（American Joint Committee on Cancer）（ＡＪＣＣ）ステージングシステムに従い、組織学的または細胞学的に文書化されたステージＩＩＩまたはＩＶメラノーマを有する患者であって、転移性メラノーマの処置に関する標準治療に対して不応性、不耐性である、またはその処置を拒絶した患者を含み得る。含まれる患者は、ＢＲＡＦ阻害剤を用いた処置にもかかわらず疾患進行の客観的証拠を示す可能性がある、またはＢＲＡＦ野生型であり得る。いずれかのＰＤ－１経路標的薬に対してこれまでに何らかの曝露経験を有する患者であって、ＢＲＡＦ突然変異体である、またはそのＢＲＡＦ突然変異状態が未知であるもしくは確認できない患者は除外される。
コホート１ｂ４：メラノーマ（抗ＰＤ－１標的薬に対して不応性または再発性）
このコホートの患者は、ＡＪＣＣステージングシステムに従い、組織学的または細胞学的に文書化された切除不能なステージＩＩＩまたはＩＶメラノーマを有し得る。含まれる患者（patents）は、臨床的利益を生み出さなかったチェックポイント阻害剤もしくはＰＤ－１標的薬物を用いた処置期間中に疾患進行の放射線学的証拠を示し得る、またはＰＤ－１標的薬物を用いた処置を受けている間、最良の応答として進行性疾患、もしくは初期の臨床的利益を認めた後に疾患進行を示し得る。このコホートの文脈において、不応性の患者とは、いずれかのＰＤ－１標的薬について少なくとも２回の投薬を受けた後に、臨床応答を有さなかった患者である。含まれる患者は、ＢＲＡＦ阻害剤を用いた処置にもかかわらず疾患進行の客観的証拠を示し得る、またはＢＲＡＦ野生型であり得る。ダカルバジン、ＢＲＡＦ阻害剤（ＢＲＡＦ Ｖ６００突然変異（mutantion）陽性の場合）、および／またはイピリムマブを含むいずれかの過去の抗がん療法、ならびに姑息的放射線療法は、試験薬投与から少なくとも３週間前に完了しており、またＰＤ－１標的薬を用いた処置は、試験薬の初回投薬から少なくとも６週間前に中止される。上記で定義したように、ＰＤ－１経路標的薬のいずれかに対して不耐性である患者は、ＢＲＡＦ突然変異体である、またはそのＢＲＡＦ突然変異状態が未知である、もしくは確認できない患者（pateints）と同様に除外される。
コホート１ｂ５：頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）（セカンドライン）
組織学的または細胞学的に文書化された再発性または転移性のＳＣＣＨＮ（口腔、咽頭、喉頭）、ステージＩＩＩまたはＩＶを有する患者であって、治癒目的の局所的療法（化学療法を伴うもしくは伴わない手術または放射線療法）になじまない患者が、このコホートに含まれ得る。患者は、アジュバント（すなわち、手術後の放射線の使用）、一次（すなわち、放射線の使用）、再発性または転移性の状況において、白金療法の最終投薬から６カ月以内に進行または再発することもあり得る。白金療法後の臨床的進行は、登録にとって許容可能な事象であり、またノギス測定になじむ少なくとも１０ｍｍのサイズの病変（例えば、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に基づく表在性の皮膚病変）、またはいくつかの測定により可視化され、写真に記録され、そして進行が明らにされた病変の進行として定義される。抗ＰＤ－１薬に対してこれまでに曝露経験を有する患者は除外される。
コホート１ｂ６：膵臓がん（セカンドライン）
含まれる患者は、標準治療不奏功（または不適応）であった、組織学的または細胞学的に文書化された局在性または転移性の膵臓の腺癌を有し得る。疾患進行が文書化されているのであれば、患者は、局所進行性または転移性の膵臓の腺癌を管理するために、これまでに手術、放射線療法を受けていてもよい。すべての毒性は消散しているべきであり、また放射線処置の最終フラクションは、試験薬の初回投与の前、少なくとも４週間に完了した。抗ＰＤ－１薬に対してこれまでに曝露経験を有する患者は除外される。
コホート１ｂ７：結腸直腸がん（サードライン）
含まれる患者は、組織学的または細胞学的に文書化された結腸または直腸の腺癌を有し得るが、また標準的療法の最終投与後の疾患進行について文書化さている、または標準治療に対して不耐性である転移性の結腸直腸がんを有し得る（そして承認された療法は、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、ベバシズマブ、およびＫＲＡＳ野生型の場合には、セツキシマブまたはパニツムマブを含まなければならなかった）。抗ＰＤ－１薬に対してこれまでに曝露経験を有する患者は除外される。
コホート１ｂ８：悪性神経膠腫（初回再発）
このコホートの患者は、組織学的または細胞学的に文書化された進行性の世界保健機構（ＷＨＯ）グレードＩＶ悪性神経膠腫（膠芽細胞腫または神経膠肉腫）を有し得るが、また手術、放射線療法、およびテモゾロミドを用いた事前処置を受けていてもよい。患者は、神経腫瘍学における応答評価（ＲＡＮＯ）基準に従い、初回試験薬投与から２１日以内に実施される診断的生検または造影強化型ＭＲＩにより、文書化された初回再発を有し得る。患者がベバシズマブ、または別のＶＥＧＦもしくはＶＥＧＦ受容体標的薬を用いてこれまでに処置を受けたが、膠芽細胞腫もしくは神経膠肉腫の再発が１回を超える場合、またはいずれかのＰＤ－１標的薬に対してこれまでに曝露経験を有する場合には、該患者は除外される（exluded）。
単剤療法患者には、カビラリズマブが３０分間のＩＶ点滴として投与される。併用療法の患者は、各１４日間の処置サイクルの１日目に、３０分間のＩＶ点滴として、最初に３ｍｇ／ｋｇの用量でニボルマブ点滴を受ける。患者は、各１４日処置サイクルの第１日目に行われるニボルマブ点滴の後に、カビラリズマブの投与を受け、２回の点滴の間に３０分の休憩が設けられる。
腫瘍部位における生検を、試験の第１サイクルの第１日目の前、および２９日目に再度収集する。患者は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１の基準に基づき、試験後全生存、無増悪生存、および応答が確認された患者の奏功期間についても評価される。ＣＴ／ＭＲＩ（胸部、腹部、骨盤、および脳）を、第１日目の前、処置期間中、および試験後に実施し、そして腫瘍負荷の測定を行う。一次応答パラメーターは、完全寛解または部分寛解を経験した患者の数をベースライン時において測定可能な疾患を有した処置患者の合計数で割り算した客観的奏功率である。腫瘍応答はＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１、付録Ｆを使用して評価する。
実施例４
臨床治験第１ａおよび１ｂ相プロトコール（完成版）－抗ＣＳＦ１Ｒ抗体（カビラリズマブ）および抗ＰＤ－１抗体（ニボルマブ）を用いた単剤療法および併用療法の臨床治験
この実施例は、カビラリズマブとニボルマブの併用に関する第１相治験プロトコールを要約するが、それは国際公開第２０１６／０６９７２７号の実施例８としてこれまでに開示された。
１ 導入および試験の原理
コロニー刺激因子１受容体および腫瘍関連マクロファージ
マクロファージは、人体内の様々な機能を司る骨髄由来細胞である。マクロファージは、２つの異なる機構：循環性単球からの血行性の播種または組織定住マクロファージの形態での局所的自己再生を通じて組織（および腫瘍）をコロニー化させることができる（Lavin, 2013）。最近の試験では、マクロファージは、それが活性な組織内でその生理学的効果を発揮し、その組織に対して特有の役割を演ずることが明らかにされた（Lavin, 2014）。この細胞は、その局所環境内でサイトカインを活発に分泌し、複数のサイトカインおよびケモカイン勾配に応答するので、マクロファージ制御は複雑である
腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）は、腫瘍微小環境内でとりわけ豊富な免疫細胞型である。実質的証拠から、ＴＡＭは、細胞間接触および免疫抑制性サイトカイン等の可溶性因子の両方を通じて、抗腫瘍免疫応答を阻害する抗炎症表現型（Ｍ２）側に分極化していることが示唆される（Noy, 2014）。これと整合して、ＴＡＭのレベル増加は、大部分のがんにおける予後不良と関連する（Komohara, 2014）。
抗ＣＳＦ１Ｒ薬を用いた処置の後、枯渇しなかったマクロファージは、Ｍ２免疫抑制状態からＴ細胞応答を支援するＭ１抗腫瘍状態に再分極化し得る。抗ＰＤ－１処置等の併用処置法と関連付けられるこの変換は、腫瘍増殖の低下に対する効果を高めることができた（Ruffell, 2015）。
現在継続中のＰＤ－Ｌ１試験の奏功率は、腫瘍間質内のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の濃度と相関関係を有することが明らかにされている（Tumeh, 2014）。とりわけ、単球が腫瘍間質内に導入されることから、腫瘍間質内にはかなりの量のマクロファージが存在し、それから抑制性Ｍ２マクロファージへの発達を引き起こす。単球およびマクロファージとＰＤ－Ｌ１とが関連することで、腫瘍特異的Ｔ細胞の免疫性が抑制されること、および患者の生存不良と相関関係を有することが明らかとなった。予想されるように、単球関連のＰＤ－Ｌ１陽性細胞をインビボで遮断すると、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫性が改善することが実証された。インビトロ試験では、ＰＤ－Ｌ１を発現する単球が活性化すると、腫瘍特異的Ｔ細胞の増殖、サイトカイン産生、および細胞傷害能力が顕著に阻害されることも明らかにされた（Kuang, 2009）。
コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）シグナル伝達は、マクロファージ、ならびに単球および破骨細胞を含むその他の骨髄系列細胞のサブセットの分化、維持、および機能において基本的な役割を演じている（Hamilton, 2013）。ＣＳＦ１Ｒに対する２つの公知リガンドは、ＣＳＦ１およびＩＬ３４である。これらアゴニストのいずれも、共通するアミノ酸相同性をほとんど有さないにもかかわらず、類似したアフィニティーでＣＳＦ１Ｒの重複領域に結合する（Masteller, 2014）。ＣＳＦ１Ｒ欠損マウスは、マクロファージが欠乏しており、この細胞型の生物学におけるＣＳＦ１Ｒ経路の必要不可欠な役割は明らかである（Dai, 2002）。がんの状況においてＣＳＦ１Ｒをブロックする薬理学的処置を行えば、ＴＡＭを低下させまたはリプログラムし、そして免疫抑制を低下させるものと期待される。全体として、これは、免疫に基づく抗がん療法により役立つ腫瘍微小環境を生成し得る。
カビラリズマブは、ヒトＣＳＦ１Ｒと結合する、組換えヒト化免疫グロブリンＧ４（ＩｇＧ４）モノクロナール抗体である。カビラリズマブとＣＳＦ１Ｒとの相互作用は、ＣＳＦ１およびＩＬ３４の両者とＣＳＦ１Ｒとの結合と拮抗し、これにより受容体の活性化を妨害する。カビラリズマブは、ＣＳＦ１Ｒを過剰発現するように操作された細胞株（ＣＨＯ－ＣＳＦ１Ｒ）において、ＣＳＦ１およびＩＬ３４誘発性のＣＳＦ１Ｒリン酸化についてその両方を阻害し、カビラリズマブはリガンド誘発性のＣＳＦ１Ｒシグナル伝達経路の活性化をブロックすることが実験的に実証されている。カビラリズマブは、インビトロで末梢血単球のＣＳＦ１およびＩＬ３４誘発性の増殖ならびに生存も阻害し、カビラリズマブは、ＣＳＦ１およびＩＬ３４シグナル伝達経路の開始だけでなく、後続する一次ヒト単球のこれらのリガンドに対する生理的応答も阻害することが実証されている。
まとめると、これらのデータおよびその他の新たに生成されたデータから、カビラリズマブ処置によりＣＳＦ１Ｒをブロックすれば、ＴＡＭにより生み出される免疫抑制的腫瘍環境を抑制することができ、そして免疫に基づく抗がん療法の有効性を改善し得ることが示唆される。
ＰＤ－１
プログラム細胞死－１（ＰＤ－１；ＣＤ２７９）は、そのリガンドであるＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４；Ｂ７－Ｈ１）およびＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ／ＣＤ２７３）と相互作用することにより、Ｔ細胞の活性化と忍容性の間のバランスを制御する阻害シグナルを送達する細胞表面シグナル伝達受容体である。それは、Ｔ細胞共刺激受容体のＣＤ２８ファミリーに属するメンバーである５５ｋＤのＩ型膜貫通タンパク質であるが、該受容体には、誘導可能な共刺激分子（ＩＣＯＳ）、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）、ならびにＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）も含まれる（Freeman, 2000）。ＰＤ－１は、細胞内膜近位免疫受容体チロシン阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）、および膜遠位免疫受容体チロシン依存性スイッチモチーフ（ＩＴＳＭ）を含有する。ＰＤ－１は、活性化したＴ細胞、Ｂ細胞、および骨髄細胞上で主に発現している（Nishimura, 2001a）。そのリガンドのＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２は、マウスおよびヒトの系の両方において、ＰＤ－１に結合した際に、Ｔ細胞の活性化を下方制御することが明らかにされている（Carter, 2002; Latchman, 2001）。ＰＤ－１は、ＳＨＰ－２の導入によるネガティブシグナルを、その細胞質領域内に存在するＩＴＳＭ内リン酸化チロシン残基に送達する（Chemnitz, 2004; Sheppard, 2004）。
ＰＤ－１のネガティブな制御的役割に関する証拠は、拡張型心筋症ならびに関節炎および腎炎を伴う狼瘡様症候群を含む様々な自己免疫表現型を発現するＰＤ－１欠損マウスの試験に由来する（Nishimura, 1999; Nishimura, 2001b; Okazaki, 2003）。このような自己免疫表現型の出現は、マウス系統の遺伝的背景に依存する；これらの表現型の多くは異なる時期に出現し、変動性の表現率を示す。無発現変異の表現型に付加して、いくつかのマウスモデルにおいて抗体媒介型の遮断によりＰＤ－１を阻害すると、そのような阻害は、自己免疫疾患（脳脊髄炎、移植片対宿主病、およびＩ型糖尿病等）の発症において役割を演じていることが判明した（Ansari, 2003; Blazar, 2003; Salama, 2003）。まとめると、これらの結果は、ＰＤ－１の遮断は、抗自己Ｔ細胞応答を活性化させる可能性を有することを示唆するが、しかしこの応答は変動的であり、また様々な宿主遺伝因子に依存する。したがって、ＰＤ－１の欠損または阻害には、自己抗原に対する忍容性の普遍的喪失は付随しない。
ＰＤ－１標的薬のニボルマブは、ＮＳＣＬＣ、メラノーマ、および腎細胞癌（ＲＣＣ）を含むいくつかの腫瘍型において、単一薬剤としてまたはその他の処置と併用して臨床的にテストされている。ニボルマブ試験薬概要書（ＩＢ）に掲載の有効性データの一部を下記の表１に示す。単一薬剤としてのニボルマブは、患者の部分母集団において顕著な持続的有効性を有する。ニボルマブ併用による効果の増強は、その他の未テストの薬剤との併用レジメンとして、患者に対してさらなる利益をもたらす機会の可能性を示唆する。
ニボルマブは、切除不能または転移性のメラノーマ、ならびにイピリムマブ、およびＢＲＡＦ Ｖ６００突然変異陽性の場合には、ＢＲＡＦ阻害剤投与後の疾患進行について、現在ＦＤＡ承認されている。ニボルマブは、白金に基づく化学療法期間中またはその後に進行した転移性扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）についても承認されている。
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１．１ カビラリズマブおよびニボルマブ併用療法の原理
カビラリズマブは、ＣＳＦ１Ｒに対するヒト化モノクロナール抗体である。抗体または小分子阻害剤を用いてＣＳＦ１Ｒ経路を標的とすることは、同系マウス腫瘍モデルにおいて有効であることが明らかにされている。マウスのＭＣ３８結腸腺癌モデルにおいて、ＣＳＦ１Ｒ標的抗体はＴＡＭの有意な低下を引き起こし、ＣＤ４＋に対するＣＤ８＋の比が細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞側に偏るポジティブシフトを伴った。最近の臨床試験では、ＲＧ７１５５（ＣＳＦ１Ｒ標的抗体）が、固形腫瘍を有する患者を対象にテストされ、腫瘍内のＣＳＦ１Ｒ＋ＣＤ１６３＋マクロファージを実質的に減少させることが明らかとなった（Ries, 2014）。このマクロファージの減少は、ＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞の減少とも関連した。これらのデータは、その他の免疫エフェクター細胞は、ＣＳＦ１Ｒ遮断により間接的に影響を受けたことを示唆する。マウス前神経性多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）モデルにおいて、ＣＳＦ１Ｒを小分子阻害すると、生存率が有意に高まり、また確立した腫瘍が消失した（Pyonteck, 2013）。このモデルでは、ＴＡＭは枯渇せず、むしろＣＳＦ１Ｒ阻害の存在下でより炎症促進性の表現型に変換された。
同所性膵管腺癌（ＰＤＡＣ）モデルでは、小分子または抗ＣＳＦ１抗体を用いてＣＳＦ１Ｒ経路を遮断すると、免疫抑制的ＴＡＭが選択的に減少し、その後免疫抑制も低下した。この免疫抑制的ＴＡＭが減少することで、残存する炎症促進性ＴＡＭによる抗原提示の支援、および抗腫瘍Ｔ細胞応答の増強が可能となった（Zhu, 2014）。これは、次に、腫瘍細胞上で、ＰＤ－Ｌ１を含むＴ細胞チェックポイント阻害剤を上方制御するインターフェロン応答の増加を引き起こした。この逆行的制御は、Ｔ細胞阻害剤であるＰＤ－１の関与を通じて抗腫瘍Ｔ細胞応答を制限するように働いた。重要なこととして、抗ＰＤ－１処置により、ＰＤ－Ｌ１媒介阻害を克服することができた。単一薬剤としてＰＤ－１を標的としても、ＰＤＡＣ腫瘍増殖を抑制する際の有効性は限定的であるが、しかしＰＤ－１遮断をＣＳＦ１Ｒ阻害と併用することで、大型の確立した腫瘍においてさえも腫瘍縮小を強力に誘発することが明らかとなった。
総じて、これらのデータは、カビラリズマブ媒介ＣＳＦ１Ｒ遮断により腫瘍内のＴＡＭコンパートメントをリプログラミングすれば、腫瘍微小環境内の免疫抑制的ＴＡＭが低下し、そしてニボルマブ等のチェックポイントに基づく免疫療法の有効性が改善し得ることを示唆する。
１．２ 選択された腫瘍型におけるカビラリズマブ／ニボルマブ併用療法の原理
ＴＡＭは、抗腫瘍免疫応答を強力に抑制することができる。ＣＳＦ１Ｒは、ＴＡＭ上で発現し、その生存および機能を制御する細胞表面受容体である。ＣＳＦ１Ｒブロッキング抗体は、マウスおよびヒトの腫瘍の両方において、ＴＡＭを低下させることが明らかにされている（Ries, 2014）。ＴＡＭは、多くのヒトがん中に存在し、カビラリズマブ等のＣＳＦ１Ｒブロッキング抗体は複数の腫瘍型を処置するのに使用され得ることが示唆される。さらに、ＴＡＭは、とりわけ肺、膵臓、頭頸部がん、およびメラノーマを含むいくつかのがんにおける予後不良と相関関係を有することが明らかにされている（Komohara, 2014）。さらに、がんゲノムアトラス（The Cancer Genome Atlas）の分析から、他と同様に、頭頸部、肺のがん、およびメラノーマ等において、ＣＳＦ１ＲとＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１共発現、およびＴ細胞シグネチャーとの高い相関関係が明らかである。前臨床モデルでは、ＣＳＦ１Ｒ阻害は、マクロファージの分極化に変化をもたらし、神経膠腫の進行をブロックすることも明らかにされている（Pyonteck, 2013）。ＣＳＦ１Ｒ遮断は、膵臓がんモデルにおいてＴＡＭも低下させ、ＰＤ－１およびＣＴＬＡ４チェックポイント遮断と協働的に作用する（Zhu, 2014）。結腸直腸腫瘍細胞は、メラノーマまたは肺がんと比較して比較的低レベルのＰＤ－Ｌ１を発現すること、および観測されたＰＤ－Ｌ１についていくつかのレベルが、浸潤性の骨髄細胞上に存在することも明らかにされた（Llosa, 2015）。
ニボルマブが、この試験の第１ｂ相部分に対して提案された腫瘍型すべてを含む複数の腫瘍型について現在テストされている。ニボルマブデータが蓄積するに従い、この試験の第１ｂ相拡大試験で得られた情報が選択された腫瘍型において役立つ。
現在継続中の試験に付加して、ニボルマブは、メラノーマおよび扁平上皮ＮＳＣＬＣで使用するために承認された。メラノーマの承認は、ＣｈｅｃｋＭａｔｅ０３７試験の結果に基づいた。この試験では、進行性のメラノーマを有する患者を対象に、ニボルマブの有効性および安全性が、セカンドラインまたは後期ラインの処置として治験責任医師が選択した化学療法（ＩＣＣ）と比較された。この試験では、患者２７２例をニボルマブに、そして１３３例をＩＣＣにランダム化した。確認された客観的奏功が、ＩＣＣ群に含まれる患者の１１％に対して、ニボルマブ群に含まれる最初の患者１２０例の３２％で報告された。ニボルマブに帰属されるグレード３～４有害事象として、リパーゼの増加、ＡＬＴの増加、貧血、および疲労（各１％）が含まれた；ＩＣＣについては、好中球減少症（１４％）、血小板減少症（６％）、および貧血（５％）が含まれた。ニボルマブで処置した患者の５％、およびＩＣＣ群に含まれる患者の９％において、グレード３～４の薬物関連のＳＡＥも認められた。処置関連の死亡は生じなかった（Weber, 2015）。
ＮＳＣＬＣを対象とするニボルマブの承認は、ＣｈｅｃｋＭａｔｅ０１７およびＣｈｅｃｋＭａｔｅ０６３試験の結果に基づいた。ＣｈｅｃｋＭａｔｅ０１７には、転移性扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する患者であって、白金ダブレットに基づく化学療法レジメン期間中に、またはこれまでに１回実施後に疾患進行を経験した転移性扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する患者が参加した。ニボルマブ処置のＯＳは、ドセタキセルの６．０カ月に対して９．２カ月であった（オプジーボ添付文書、２０１５）。ＣｈｅｃｋＭａｔｅ０６３は、進行した不応性の扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する患者におけるニボルマブの活性について評価した。該試験には患者１１７例が参加し、処置を受けた。そのうち、１４．５％の患者が、独立した放射線医学レビュー委員会の評価に従い、客観的奏功を有し、また２６％が安定した疾患を有した。奏功までの時間の中央値は３．３カ月であり、また奏功期間の中央値には到達しなかった。１７例の応答うち、７７％が分析時においても継続していた。患者１１７例のうち１７％で、疲労（４％）、肺臓炎（３％）、および下痢（３％）を含むグレード３～４の処置関連のＡＥが報告された。進行性疾患の状況において、多発性併存症を有する患者で肺炎および虚血性脳卒中が生じ、それにより引き起こされた２例の処置関連の死亡が認められた（Rizvi, 2015）。
上記で報告されたデータは、メラノーマ、ＮＳＣＬＣ、頭頸部、膵臓、結腸直腸のがん、および神経膠腫における、ニボルマブ併用カビラリズマブの調査を裏付ける。
１．３ カビラリズマブ単剤療法および併用療法の用量漸増における開始用量の根拠
治験依頼者は、健常志願者および関節リウマチ（ＲＡ）患者を対象として、単一薬剤カビラリズマブの安全性、ＰＫ、およびバイオマーカーを評価するために、３パートでデザインされた初回ヒト対象第１相臨床試験をすでに開始した（試験ＦＰＡ００８－００１）。この試験のパート１および２では、健常志願者を対象に、体重１ｋｇ当たり０．２、１、３、および１０ｍｇの用量でカビラリズマブをテストした。健常志願者群において、１ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブでは、対象７例が単回投与を受け、対象５例が２回の投薬を受けた；３ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブでは、対象１０が単回投与を受け、対象２例が２回の投薬を受けた；１０ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブでは、対象６例が単回投与を受けた。複数回投薬コホートには、１４日間の間隔を置いて投薬を実施し、そしてすべての対象を、２８日間ウィンドウを通じて、用量制限毒性（ＤＬＴ）についてフォローアップした。
２０１４年９月２３日現在、対象４８例が試験のパート１および２を完了した。パート１または２では、ＤＬＴは報告されなかった。すべての有害事象（ＡＥ）は、グレード１または２および自然治癒性であり、最も一般的なカビラリズマブ処置関連の毒性は、顔面腫脹、疲労、および頭痛を伴う掻痒、眼瞼浮腫であった。血清酵素、例えばクレアチニンキナーゼ（ＣＫ）、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）等の一時的な上昇が認められた。
現在継続中の第１相試験のパート３治療群では、疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）に応答しなかったＲＡ患者が、カビラリズマブについて、体重１ｋｇ当たり１、３、および６ｍｇの異なる用量レベルで実施される非盲検試験に参加している。この患者は、試験前およびその期間中に、メトトレキサートについて安定した毎週の投薬を受ける必要があり、またカビラリズマブについて、１４日間の間隔を置いて２回の投薬を受ける。その他の分析に付加して、患者は２回投薬レジメン後に、安全性、薬物動態（ＰＫ）、および薬力学（ＰＤ）について追跡されている。
まとめとして、健常志願者３６例、およびＲＡ患者６例が、今日までカビラリズマブの投与を受け、ＤＬＴはパート１または２において報告されず、また１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇの用量レベルにおいて、有意な処置関連の毒性もＲＡ患者から報告されなかった。ニボルマブの安全性プロファイルは、メラノーマおよび扁平上皮ＮＳＣＬＣの処置について、最近米国で市販承認されたことから十分に立証され、および裏付けられる。カビラリズマブおよびニボルマブについて、投薬された対象の数、評価された用量レベル、および現在の全体的なＡＥプロファイルから、この試験における、２ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ単剤療法、および１ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブと３ｍｇ／ｋｇのニボルマブとの併用療法コホートの同時開始が支持される。
この試験の第１ａ相部分は、２ｍｇ／ｋｇでのカビラリズマブと、後続する４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブからなる、２ステップ単剤療法用量漸増から構成される。１ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ、その後に２ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ、次に４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブと併用される用量固定式の３ｍｇ／ｋｇニボルマブの３ステップ用量漸増も設定される。
２ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ単剤療法コホートにおいて２８日ＤＬＴ期間満了後、４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ単剤療法コホートが始まる。２ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ／ニボルマブ併用コホートは、１ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ／ニボルマブ併用コホートおよび２ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ単剤療法コホートにおいてＤＬＴ期間満了後に限りスタートする。４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ／ニボルマブ併用コホートは、１ｍｇ／ｋｇおよび２ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ／ニボルマブ併用コホートならびに２ｍｇ／ｋｇおよび４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ単剤療法コホートにおいてＤＬＴ期間満了後に始まる。用量漸増の概略図を図２に示す。
すべての患者は、１４日毎の継続的投与スケジュールに基づき、そして疾患進行、許容されない毒性、または同意の撤回までフォローアップされる。
１．４ 各試験薬に対する３０分間点滴投与の原理
特に複数の薬剤が個人に対して連続して投与されるとき、長い点滴時間が、患者および処置センターに負荷をかける。
ＣＳＦ１Ｒ阻害剤のカビラリズマブを、健常志願者について、およびＲＡを有する患者に対しても、試験において３０分かけて投薬した。
ニボルマブは、延長された処置期間において、最高１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲で６０分かけて安全に投与された。試験ＣＡ２０９０１０（進行性／転移性の明細胞ＲＣＣを有する対象における、ニボルマブの第２相、ランダム化、二重盲検化、用量範囲探索試験）では、点滴部位反応および過敏反応について用量との関連性が認められた（０．３ｍｇ／ｋｇにおいて１．７％、２ｍｇ／ｋｇにおいて３．７％、および１０ｍｇ／ｋｇにおいて１８．５％）。すべての事象はグレード１または２であり、また管理可能であった。３ｍｇ／ｋｇのニボルマブ（１０ｍｇ／ｋｇで提供される用量の３０％）に対する３０分という点滴時間は、６０分かけて点滴された１０ｍｇ／ｋｇのニボルマブのこれまでの経験と比較して、より重篤な安全性への懸念が提起されるとは予想されない。
全体として、高グレードの過敏反応を含む点滴反応は、ニボルマブおよびカビラリズマブ臨床試験全体を通じて稀であった。さらに、併用コホートにおいて、ニボルマブ点滴後に３０分間の中断を設けることで、カビラリズマブ点滴を開始する前に、適切な安全性監視を行うための時間が確保される。全体として、安全性プロファイルにおける変動は、単独または併用して行われるニボルマブまたはカビラリズマブの３０分間点滴について予想されない。
１．５ 研究の目的
この治験の第１ａ相治療群の目的は、進行性のがんを有する患者を対象に、カビラリズマブを単剤療法として、ならびにニボルマブと併用して投与した後の安全性および忍容性を評価し、そしてこの試験の第１ｂ相併用治療群に対するカビラリズマブの推奨用量（ＲＤ）を明確にすることである。
この治験の第１ｂ相治療群の目的は、ニボルマブと併用したカビラリズマブの安全性プロファイルの特徴をさらに明らかにし、そして選択された進行性のがんを有する患者を対象に、カビラリズマブ／ニボルマブ併用療法のＲＤにおける臨床的利益を評価することである。
１．６ 目的
１．６．１ 第１a相目標
１．６．１．１ 一次
単剤療法としてのカビラリズマブの安全性および忍容性を評価すること
ニボルマブ併用カビラリズマブの安全性および忍容性を評価すること
用量固定式ニボルマブ併用カビラリズマブのＲＤを決定すること
１．６．１．２ 二次
カビラリズマブのＰＫプロファイルについて特徴を明らかにすること
カビラリズマブと併用して投与したときのニボルマブのＰＫピークおよびトラフ濃度プロファイルについて特徴を明らかにすること
カビラリズマブおよびニボルマブのＰＤプロファイルについて特徴を明らかにすること
カビラリズマブおよびニボルマブの免疫原性について特徴を明らかにすること
処置前および処置中の腫瘍生検を使用して、選択されたバイオマーカー指標と臨床的有効性指標の関連性を評価すること
１．６．１．３ 探索的
カビラリズマブおよびニボルマブのＰＤプロファイルについてさらに特徴を明らかにすること
１．６．２ 第１ｂ相の目的
１．６．２．１ 一次
選択された進行性のがんを有する患者を対象に、客観的奏功率（ＯＲＲ）の分析を通じてニボルマブ併用カビラリズマブの臨床的利益を評価すること。
選択された進行性のがんを有する患者であってＲＤで処置された患者を対象に、ニボルマブ併用カビラリズマブの安全性および忍容性を評価すること
１．６.２．２ 二次
全生存（ＯＳ）、奏功期間（ＤＯＲ）、および無増悪生存（ＰＦＳ）の分析を通じて、選択された進行性のがんを有する患者を対象に、ニボルマブ併用カビラリズマブの臨床的利益を評価すること
カビラリズマブのＰＫプロファイルについて特徴を明らかにすること
カビラリズマブと併用して投与したときのニボルマブのＰＫピークおよびトラフ濃度プロファイルについて特徴を明らかにすること
カビラリズマブおよびニボルマブのＰＤプロファイルについて特徴を明らかにすること
カビラリズマブおよびニボルマブの免疫原性について特徴を明らかにすること
処置前および処置中の腫瘍生検を使用して、選択されたバイオマーカー指標と臨床的有効性指標の関連性を評価すること
１．６．２．３ 探索的
カビラリズマブおよびニボルマブのＰＤプロファイルについてさらに特徴を明らかにすること
１．７ 医薬品開発の背景
１．７．１ 作用機序
１．７．１．１ カビラリズマブ
カビラリズマブは、ヒトＣＳＦ１Ｒと結合する、組換えヒト化ＩｇＧ４モノクロナール抗体である。カビラリズマブとＣＳＦ１Ｒとの結合は、その天然のリガンドであるＣＳＦ１およびＩＬ３４と拮抗し、これによりＣＳＦ１Ｒの活性化を妨害する。カビラリズマブは、ヒンジ領域内に単一のアミノ酸置換を含有し、ヘミダイマー交換を妨害する。
カビラリズマブは、ＣＳＦ１Ｒを過剰発現するように操作された細胞株（ＣＨＯ－ＣＳＦ１Ｒ）において、ＣＳＦ１およびＩＬ３４誘発性のＣＳＦ１Ｒリン酸化についてその両方を阻害し、カビラリズマブはリガンド誘発性ＣＳＦ１Ｒシグナル伝達経路の活性化をブロックすることが実証されている。またカビラリズマブは、ＣＳＦ１およびＩＬ３４誘発性の増殖、ならびに末梢血単球の生存もインビトロで阻害し、カビラリズマブは、ＣＳＦ１およびＩＬ３４シグナル伝達経路の開始だけでなく、後続するこれらのリガンドに対する一次ヒト単球の生理的応答も阻害することが実証されている。
ＣＳＦ１Ｒは、単球／マクロファージ系統の細胞上で発現しており、そのリガンドであるＣＳＦ１およびＩＬ３４を介するＣＳＦ１Ｒ経由のシグナル伝達が、単球、マクロファージ、および破骨細胞の分化、維持、および機能を支援する。ＴＡＭは、腫瘍微小環境内の免疫細胞型のなかでも最も豊富な細胞型である。実質的証拠から、ＴＡＭは、抗炎症性の表現型の側に分極しており、また細胞表面阻害剤および免疫抑制性サイトカイン等の可溶性因子の両方を通じて、抗腫瘍免疫応答の阻害において主要な役割を演じていることが示唆される（Noy, 2014）。ＣＳＦ１は、ＴＡＭにとって重要な生存因子であり、カビラリズマブを通じてＣＳＦ１Ｒを標的とすれば、ＴＡＭ媒介性の免疫抑制が低下し、その結果、免疫療法に対する抗腫瘍応答が増強するはずである。したがって、ＣＳＦ１Ｒを阻害する薬物は、腫瘍微小環境に対するＴＡＭの免疫抑制的効果を制限するはずであり、また現在のがん療法を補完および増強し得る。
カビラリズマブは、マウスＣＳＦ１Ｒと交差反応しないので、マウスＣＳＦ１Ｒと結合し、それをブロックする代用抗体であるｃｍカビラリズマブ（ヒトＣＳＦ１Ｒに対してカビラリズマブで観測された力価と類似した力価を有する）を開発した。ｃｍカビラリズマブは、ラット可変領域およびマウスＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含有する。ｃｍカビラリズマブがマウスＣＳＦ１Ｒに結合することは、直接結合式の酵素結合免疫吸着アッセイ法（ＥＬＩＳＡ）において実証され、またｃｍカビラリズマブ阻害活性は、ＣＳＦ１／ＩＬ３４依存性細胞株（ｍＮＦＳ６０）のＣＳＦ１誘発性およびＩＬ３４誘発性の増殖を阻害するその能力により実証された。マウスＣＳＦ１Ｒに対するｃｍカビラリズマブの結合に関するＥＣ５０値は２．４ｎｇ／ｍＬであり、またマウスＣＳＦ１により誘発され、およびマウスＩＬ３４により誘発されたｍＮＦＳ６０細胞の増殖／生存の阻害に関するＩＣ５０値は、それぞれ３２．９および９．１ｎｇ／ｍＬである。
１．７．１．２ ニボルマブ
がん免疫療法は、腫瘍は自己よりはむしろ外来として認識され得ること、および活性化した免疫系により効果的に攻撃され得るという前提に依拠する。この状況下で生ずる有効な免疫応答は、がん細胞上で発現する腫瘍抗原の免疫監視機構（適応性免疫応答およびがん細胞死を最終的に引き起こす）に立脚すると考えられる。一方、腫瘍進行は、がん細胞が免疫監視を回避し、そして有効な先天性および適応性免疫応答から逃れることを可能にする特性の獲得に依存し得る（Dunn、2002; Jemal、2011; Pardoll、2003; Zitvogel、2006）。現在の免疫療法の努力は、治療ワクチン接種によるがん抗原の導入、または免疫系の制御性チェックポイントの調節により、腫瘍細胞および抗原に対する免疫系の見かけの忍容性を破綻させる試みに向けられている。
Ｔ細胞刺激は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）による抗原認識に付加して、非常に多くのポジティブならびにネガティブな共刺激シグナルの組込みを伴う複雑なプロセスである（Greenwald, 2004）。全体として、このシグナルは、Ｔ細胞の活性化と忍容性の間のバランスを左右している。ＰＤ－１シグナル伝達は、ＩＬ－２、ＩＬ－１０、ＩＬ－１３、インターフェロン－ガンマ（ amma）（ＩＦＮ－γ）、およびＢｃｌ－ｘＬについて、それらのＣＤ２８媒介上方制御を阻害することが明らかにされている。ＰＤ－１シグナル伝達は、Ｔ細胞の活性化、およびこれまでに活性化された細胞の増殖を阻害することも指摘されている。ＰＤ－１のネガティブ制御の役割に関する証拠は、様々な自己免疫表現型を発現するＰＤ－１欠損マウスの研究に由来する（Sharpe, 2007）。その結果から、ＰＤ－１の遮断は、抗自己Ｔ細胞応答を促進する可能性を有するが、その応答は可変的であり、また宿主の様々な遺伝因子に依存することが示唆される。したがって、ＰＤ－１の欠損または阻害には、自己抗原に対する忍容性の普遍的な喪失は付随しない。
インビトロで、ニボルマブはＰＤ－１に高い親和性（ＥＣ５０ ０．３９～２．６２ｎＭ）を有して結合し、そのリガンドであるＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２に対するＰＤ－１の結合を阻害する（ＩＣ５０ １ｎＭ）。ニボルマブは、ＰＤ－１に特異的に結合し、ＣＤ２８ファミリーの関連メンバー、例えばＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＴＬＡ－４、およびＢＴＬＡ等には結合しない。ニボルマブによりＰＤ－１経路を遮断すると、その結果、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）における増殖およびＩＦＮ－γ放出の両方が再現的に増強する。ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）と共にサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）再刺激アッセイ法を使用すると、抗原特異的リコール応答に及ぼすニボルマブの効果から、アイソタイプ一致性のコントロールと比較して、ＣＭＶ特異的メモリーＴ細胞からの用量依存的なニボルマブ増強性ＩＦＮ－γ分泌が示唆される。ニボルマブのマウスのアナログによりＰＤ－１をインビボで遮断すると、いくつかの免疫適格マウス腫瘍モデル（ＭＣ３８、ＳＡ１／Ｎ、およびＰＡＮ０２）において、抗腫瘍免疫応答が増強され、その結果、腫瘍拒絶が実現する（Wolchok, 2009）。
１．７．２ 前臨床の要約
１．７．２．１ カビラリズマブ
ｃｍカビラリズマブのインビボでがん増殖を阻害する能力を、免疫適格マウスのＭＣ３８結腸がんモデルにおいて試験した。このマウスは、本来の腫瘍－免疫相互作用を立証可能にするために選択された。腫瘍がおよそ１００ｍｍ３に達したときに、ｃｍカビラリズマブを用いた処置を開始した。ｃｍカビラリズマブを３０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射することにより、マウスを１週間に１回処置し、腫瘍増殖をアルブミン単独で処置したマウスと比較した。ｃｍカビラリズマブは、コントロール処置マウスと比較して、ＭＣ３８腫瘍の増殖を有意に低下させた。コントロールマウスのフローサイトメトリー分析から、ＭＣ３８腫瘍内のＣＤ１１ｂ＋骨髄コンパートメントが、ＣＤ２０６＋マクロファージによって占められていることが明らかとなった。ＣＤ２０６は、免疫抑制性Ｍ２マクロファージのマーカーである。このＣＤ２０６＋Ｍ２免疫抑制性マクロファージは、ｃｍカビラリズマブを用いて処置すると有意に低下した。Ｍ２マクロファージの低下には、ＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉｇｈ細胞として定義される総ＣＤ４＋Ｔ細胞または調節Ｔ細胞に対して、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞の増加が付随した。このデータから、ｃｍカビラリズマブにより免疫抑制性マクロファージが低下すると、その結果、腫瘍内でより強い細胞傷害性Ｔ細胞応答にシフトすることが示唆される。
カビラリズマブのＰＫプロファイルは複雑であり、また細胞上のＣＳＦ１Ｒとの結合により媒介される可能性がある非線形クリアランスによって特徴付けられる。単球およびマクロファージ細胞は、生存能力についてＣＳＦ１Ｒに依存性であるので、カビラリズマブ処置後、これらの標的担持細胞の数は減少し、その結果標的媒介性のクリアランスが減少する。標的媒介性のクリアランスは高用量または反復用量において飽和するので、カビラリズマブのクリアランスはその他のヒトＩｇＧ抗体に類似する。
３つのＰＤバイオマーカーは、非臨床試験において、カビラリズマブ曝露と相関関係を有する：ＣＳＦ１血清レベル、循環ＣＤ１６陽性末梢血単球（ＣＤ１６＋単球）、および骨吸収の血清マーカー（Ｔｒａｐ５ｂおよびＣＴＸ）。用量に依存して、ＣＳＦ１血清レベルは急速に上昇し、ＣＤ１６＋単球レベルは急速に低下するが、それはカビラリズマブ血漿濃度と密接な相関関係を有する。カニクイザルにおいて、低用量のカビラリズマブ（３ｍｇ／ｋｇ、１週間に１回）でＰＤ応答の飽和が実現する。ＣＤ１６＋単球の低下に関する半最大応答（ＩＣ５０）は、およそ３μｇ／ｍＬの血清濃度で生じ、最大応答はおよそ１０μｇ／ｍＬで生ずる。ＣＤ１６陰性（ＣＤ１６－）単球のレベルは、カビラリズマブに曝露しても変化しない。
カニクイザルを対象とするインビボでの毒物学試験において、カビラリズマブは一般的に良好な耐容性を示した。試験物質に関連する知見には、臨床所見、血液学および臨床化学変化、ならびに組織病理学的変化が含まれた。これらの所見の大部分は非有害であるとみなされた。最も顕著な臨床所見は、カビラリズマブへの長期曝露後に認められた可逆的な眼窩周囲浮腫であった。浮腫の発症は、曝露レベルとの明確な関係を示さなかったが、薬物の全身性クリアランスの後に浮腫は消散した。眼窩周囲浮腫は、ＣＳＦ１経路に影響を及ぼす薬物の公知副作用である（Cassier, 2014; Ries, 2014）。主要な血液学的変化は、循環性ＣＤ１６＋単球の可逆的減少であり、これはＰＤ効果とみなされた。カビラリズマブ関連の臨床化学効果には、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＣＫ、およびＬＤＨ血清レベルの可逆的増加が含まれた。これらの検査異常は、肝臓、心臓、または筋組織の傷害について、組織病理学的証拠のいずれとも関連しなかった。さらに、心臓トロポニン、骨格筋トロポニン（ＳｋＴｎＩ）、ミオグロビン、およびアルドラーゼには何らの変化も認められず、肝臓または筋肉に傷害がないことがさらに確認された。血清レベルの増加は、肝臓クッパー細胞数の減少に起因する、血清からのＡＬＴ、ＡＳＴ、ＣＫ、およびＬＤＨ分子のクリアランスの減弱に帰属される（Radi, 2011）。したがって、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＣＫ、およびＬＤＨが上昇しても、それは無毒性であり、カビラリズマブ曝露の間接的なＰＤ効果であると考えられる。
注目すべき組織病理学的知見は、透明帯（clear space）による粘膜下コラーゲン線維の可逆的増殖、および様々な組織内に認められる可変量の青色粒状細胞外マトリックス（ＥＣＭ）であった。この変化は、増殖領域内の炎症性細胞とも、またコラーゲン線維、線維芽細胞、または平滑筋細胞の変性もしくはその他の変化の症候のいずれとも関連しなかった。類似した所見が、機能的ＣＳＦ１を欠いているｏｐ／ｏｐマウスにおいても認められた。結合組織において顕著であり、マクロファージによって通常分解されるグリコサミノグリカン、特にヒアルロン酸のクリアランスの減少に起因して、ＥＣＭの蓄積が観察されるが、組織マクロファージの低下は、そのような蓄積が原因と考えられる（Radi, 2009）。この変化もまた、カビラリズマブの間接的なＰＤ効果であると考えられる。
心臓トロポニンＩは、２８日目の１５０ｍｇ／ｋｇ群内のメスザル１頭を除いて、すべての試料において定量限界（ＬＯＱ）を下回った。この動物は、心臓内に対応する顕微鏡的知見を確かに有した。心臓トロポニンＩの上昇は心筋の傷害に対してきわめて特異的であるが、このサルで検出されたレベル（０．２６ｎｇ／ｍＬ）は、アッセイのＬＯＱ（０．２０ｎｇ／ｍＬ）をわずかに上回るものの、有害な心事象において予想されるレベルよりもかなり低かった。
カビラリズマブの無有害作用量（ＮＯＡＥＬ；no-observable-adverse-effect level）は、カニクイザルに対して１週間に１回、１３回投与したとき、１００ｍｇ／ｋｇであると決定されたが、これは、ヒトを対象に１ｍｇ／ｋｇの開始用量とした場合、体表面積計算に基づき３２倍の安全係数をもたらす。
初回ヒト対象試験において、推定最小薬理作用量（ＭＡＢＥＬ）を評価し、健常志願者を対象に開始用量を決定する指針とした。生物学的作用を代表するものとして同定されたＰＤマーカーは、ＣＤ１６単球＋レベルの変化、血漿ＣＳＦ１の上昇、ならびに血清ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＣＫ、およびＬＤＨの上昇であった。マーカーそれぞれについて、生物学的作用が生じた最低カビラリズマブ血漿濃度は、５μｇ／ｍＬ～１０５μｇ／ｍＬの範囲であり、また最高血清濃度（Ｃｍａｘ）の５μｇ／ｍＬに相当するカビラリズマブ用量は０．２ｍｇ／ｋｇと推定され、これを健常志願者における推奨開始用量とした。
１．７．２．２ ニボルマブ
ニボルマブは、ヒトＰＤ－１受容体に特異的に結合し、ＣＤ２８ファミリーの関連メンバー、例えばＩＣＯＳ、ＣＴＬＡ－４、およびＢＴＬＡには結合しないことが明らかにされている（Nivolumab IB, 2014）。ニボルマブは、ＰＤ－１とそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２との相互作用を阻害し、その結果、Ｔ細胞増殖およびＩＦＮ－γ放出がインビトロで増強する（Velu, 2009; Nivolumab IB, 2014）。蛍光活性化セルソーター（ＦＡＣＳ）分析により、ニボルマブは、トランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）および細胞表面ＰＤ－１を発現する活性化ヒトＴ細胞、ならびにカニクイザルサルＰＤ－１に結合するが、ラットまたはウサギのＰＤ－１分子には結合しないことが確認された。ニボルマブはまた、慢性的に感染しているＣ型肝炎ウイルス患者に由来するウイルス特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞上のＰＤ－１に結合することも明らかにされている（Kaufmann, 2008; Rutebemberwa, 2008）。
ＭＬＲにおいてＰＤ－１を阻害すると、その結果、ＭＬＲ内ＩＦＮ－γ放出が、最高５０μｇ／ｍＬまで濃度に依存して再現的に増強した。ヒトＩｇＧ４アイソタイプコントロール、またはＣＤ４＋Ｔ細胞および樹枝状細胞（ＤＣ）コントロールについて効果は観察されなかった（Wang, 2014）。
カニクイザルを対象とした静脈内（ＩＶ）反復投与毒物学試験において、ニボルマブは、１週間に１回、５週間投与したとき最高５０ｍｇ／ｋｇの用量まで、および１週間に２回、２７回投与したとき最高５０ｍｇ／ｋｇの用量まで良好な耐容性を示した。ニボルマブ関連の知見は、５０ｍｇ／ｋｇのニボルマブを２７回投与された女性において、トリヨードサイロニン（Ｔ３）の可逆的減少（２８％）に限られた。チロキシン（Ｔ４）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）のレベルにおける対応する変化、または甲状腺における組織学的変化は観察されなかった。ニボルマブ単独はカニクイザルにおいて良好な耐容性を示したが、併用試験において、その他の免疫賦活剤と混合した場合、毒性が増強する可能性が指摘された（Nivolumab IB, 2014）。
ヒト以外の霊長類を対象に、ＰＤ－１受容体およびＣＴＬＡ－４受容体の同時阻害効果を調査するために、Ｔ細胞活性化の下方制御をブロックする抗ＣＴＬＡ－４モノクロナール抗体（ｍＡｂ）であるイピリムマブ（ＢＭＳ－７３４０１６）を、ニボルマブと併用して使用した（Nivolumab IB, 2014）。ニボルマブ単独で処置したカニクイザルにおいて、消化管（ＧＩ）毒性は観察されなかったが、１０ｍｇ／ｋｇと３ｍｇ／ｋｇ、および５０ｍｇ／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇでそれぞれ組み合わせたニボルマブ＋イピリムマブの併用を用いて、１週間に１回、４週間処置したカニクイザルにおいて、用量依存性のＧＩ毒性が明らかであった。ＧＩ効果はまた、イピリムマブの投与後、低い発生率で観察された（Nivolumab IB）。
さらに、妊娠中のカニクイザルを対象とする、ニボルマブを用いた拡充型出生前および出生後発生（ｅＰＰＮＤ）試験を実施した（Nivolumab IB, 2014）。２週間に１回、最高５０ｍｇ／ｋｇでニボルマブを投与しても、妊娠中のサルは良好な耐容性を示した；しかし、器官形成期間から出産まで、≧１０ｍｇ／ｋｇで投与すると（時間ゼロから１６８時間までの濃度－時間曲線下面積［ＡＵＣ］［ＡＵＣ（０～１６８ｈ）］は１１７，０００μｇ・ｈ／ｍＬであった）、ニボルマブは選択的発生毒性物質であることが確認された。特に、母体毒性が存在しなくても、発生死亡率（妊娠後期の胎児喪失、および関連する新生児死亡を伴う超未熟児を含む）の増加が指摘された。出生後の６カ月間全体を通じて、テストした生存乳児において、ニボルマブ関連の変化は認められなかった。これらの妊娠不奏功の原因は未確認であったが、妊娠維持に及ぼすニボルマブ関連の効果は、マウスにおいて母子間免疫寛容を維持する際のＰＤ－Ｌ１の立証された役割と一致する（Habicht, 2007）。
１．７．３ 臨床的要約
１．７．３．１ カビラリズマブ
１．７．３．１.１ カビラリズマブについて現在継続中の試験の要約
カビラリズマブは、健常志願者およびＲＡ患者を対象として、安全性、ＰＫ、およびＰＤを試験するために、３パートでデザインされた、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、初回ヒト対象治験において現在評価されている。試験の最初の２パートを、健常志願者を対象に実施し、完了した。パート１において、０．２、１、３、または１０ｍｇ／ｋｇの用量コホート毎に、カビラリズマブまたはプラセボの単回ＩＶ点滴を受けるように、健常志願者８例をランダム化した（３：１）。パート２では、カビラリズマブまたはプラセボについて２回の投薬を受けるように健常志願者８例をランダム化し（３：１）、１４日間の間隔を置いて１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇで投与した。試験のパート３は、ＲＡ患者を対象にカビラリズマブを評価することとし、現在継続中である。パート１およびパート２に関するデータを以下に要約する。
１．７．３．１.２ カビラリズマブの臨床薬理学の要約
パート１およびパート２では、カビラリズマブの投与を受けた全対象３６例において、経時的に全身薬物レベルを測定することによって、カビラリズマブのＰＫを評価した。血清カビラリズマブ濃度を決定するための血液試料を、投与前、および初回投与後、最長１１２日（パート１について）または９８日（パート２について）の様々な時点において収集した。さらに、抗カビラリズマブ抗体を決定するための血液試料を、投与前、および１５日目～８５日目（パート１について）、または１５日目～９９日目（パート２について）の様々な時点において収集した。
０．２、１、３、および１０ｍｇ／ｋｇでカビラリズマブを単回投与した後、総クリアランスは、３８．７～２．５５ｍＬ／日／ｋｇの範囲であり、用量が増加するに従い減少した。１０ｍｇ／ｋｇにおける総クリアランスは２．５５ｍＬ／日／ｋｇであり、典型的なヒトＩｇＧモノクロナール抗体の範囲内にある。Ｃｍａｘは用量に比例して増加したが、ＡＵＣには当てはまらなかった。１４日間の間隔を置いて２回投与した後、１ｍｇ／ｋｇでは蓄積は認められなかった。しかし、用量が３ｍｇ／ｋｇまで増加すると、１日目～１５日目までのＡＵＣについて、第１回投薬と第２回投薬の間で、平均１．６０倍の薬物蓄積が観察された一方、最低限度の蓄積が、同一の用量レベルのＣｍａｘについて観察された。観察されたＰＫデータから、単球／マクロファージ系統およびその他の細胞型上で発現されたＣＳＦ１Ｒが、カビラリズマブの標的媒介クリアランスに寄与していることが示唆された。単球およびマクロファージ細胞は、生存能力についてＣＳＦ１Ｒに依存性であることから、カビラリズマブ処置後、このような標的担持細胞数は低下し、その結果、標的媒介クリアランスも減少する。標的媒介クリアランスが高用量または反復用量において飽和すると、カビラリズマブのクリアランスはその他のヒトＩｇＧ抗体に類似する。
血清中の総抗カビラリズマブ抗体を測定する、バリデートされた電気化学発光アッセイ法（ＥＣＬＡ）を使用して、カビラリズマブの免疫原性を評価した。該アッセイ法の検出限界（感度）は、３９．１ｎｇ／ｍＬであった。コホート２（１ｍｇ／ｋｇの単回投与）内の対象３例が、痕跡量の陽性抗体価を示し、その結果、発生率は８．３％となった（カビラリズマブの投与を受けた対象３６例のうちの３例）。痕跡量の陽性抗体価は、１５日目に２例の対象について、また５７日目に１例の対象について最初に観察された。２例の対象は、８５日目（テストされた最後の時点）において、なおもＡＤＡ陽性力価を有した。ＡＤＡが存在しても、カビラリズマブ曝露に対するその影響は、同一用量コホート内のＡＤＡを有さない対象と比較したとき、もしあったとしても無視し得るほどであり、また入手可能なデータに基づけば、関連する臨床的後遺症は認められなかった。
カビラリズマブ処置は、カビラリズマブ処置に対するＰＤマーカーとみなされる非古典的ＣＤ１６＋単球において、用量依存性の低下を誘発した。カビラリズマブ血清濃度と非古典的ＣＤ１６＋単球の低下との間の関係を分析し、処置後７２時間から試験終了まで収集したデータに基づき、濃度依存性であることが判明した。血清中カビラリズマブが≧５μｇ／ｍＬのとき、非古典的ＣＤ１６＋単球の最大低下が特筆された。したがって、大多数の患者において、≧５μｇ／ｍＬのトラフ血清濃度を達成する用量が、非古典的ＣＤ１６＋単球を最大限低下させるための標的用量であると予想される。臨床的有効性を実現するのに必要とされる最適な曝露について、患者を対象にカビラリズマブを使用する臨床治験においてなおも探索すべきである。
要約すると、カビラリズマブは、テストした用量範囲において非線形クリアランスを示した。健常志願者において観察されたＰＫ特性から、所望の薬物曝露を維持するために、２週間に１回またはそれ以下の頻度でカビラリズマブを投薬することが裏付けられる。
１．７．３．１.３ カビラリズマブの臨床的安全性の要約
カビラリズマブの投与を受けた対象の総数は、パート１およびパート２の両方について、各用量コホート内に対象６例を含む３６例であった。用量漸増の決定は、ＤＬＴ＋ＤＬＴ期間以降の帰属されたＡＥの発生率に基づいた。
カビラリズマブは、健常志願者において、３ｍｇ／ｋｇ、複数回投与まで良好な耐容性を示した。最も一般的なカビラリズマブ処置関連の毒性は、掻痒、顔面の腫脹を伴う眼瞼浮腫、疲労、および頭痛であった。事象はグレード１または２であり、自然治癒性であった。ＡＥプロファイルは、ＣＳＦ１Ｒ経路を標的とするその他の化合物において報告されたプロファイルと類似している（Cassier, 2014）。１０ｍｇ／ｋｇでは、活動性の対象６例のいずれもが、中程度（グレード２）の眼瞼浮腫または顔面の腫脹を経験し、一部は手足の腫脹、霧視、および体重増加を伴った。該事象は最長３カ月継続し、この用量レベルにおけるカビラリズマブの長期曝露と一致した。
カビラリズマブは、肝酵素の上昇を示し、薬物投与後の２～８週目にピークに達し、休薬後１２週間で正常に戻った。ＣＫについて正常値上限（ＵＬＮ）の最高６．８倍に達し、またＬＤＨについてＵＬＮの最高３．２倍に達する用量依存性の上昇が、１ｍｇ／ｋｇ以上において特筆された；ＵＬＮの最高２．４倍に達するＡＳＴの上昇が、３ｍｇ／ｋｇ以上において生じ、そして用量が増加するに従い、健常志願者のより大きな割合（％）において生じた；またＵＬＮの最高１．２倍に達する軽度のＡＬＴの上昇が、対象１例において１０ｍｇ／ｋｇのときに生じた。これらの上昇は、何らかの臓器の不具合または傷害に起因するというよりも、むしろクッパー細胞のカビラリズマブ媒介阻害の作用機序によるものと考えられ、臨床的に重大であるとはみなされなかった。カビラリズマブは、体重１ｋｇ当たり１ｍｇおよび３ｍｇの用量において、健常志願者を対象に最初にテストされた。１ｍｇ／ｋｇでは、対象７例が単回投与を受け、対象５例が１４日間の間隔を置いて２回の投薬を受け、それらの対象を２８日間のＤＬＴウィンドウを通じて追跡した。３ｍｇ／ｋｇの健常志願者群では、対象１０例が単回投与を受け、対象２例が１４日間の間隔を置いて２回の投薬を受け、それらの対象をＤＬＴの期間追跡した。３ｍｇ／ｋｇのコホート内の１例の対象に限り、グレード１のアルカリホスファターゼおよびＡＳＴの同時増加を示した。
１．７．３．２ ニボルマブ
１．７．３．２.１ ニボルマブの臨床薬理学の要約
ＣＡ２０９００１内の複数の腫瘍型を有する患者を対象に、ニボルマブの単回投与ＰＫが評価された一方、ＣＡ２０９００３内の患者を対象に、複数回投与ＰＫが評価されている。さらに、予備的な集団薬物動態（ＰＰＫ）モデルが、ＣＡ２０９００１、ＣＡ２０９００２、およびＣＡ２０９００３から得られた患者３５０例に由来するデータを用いて開発された。
０．１～２０ｍｇ／ｋｇの用量範囲において、単回投与として、または２週もしくは３週間毎の複数回投与として投与された患者を対象に、ニボルマブのＰＫを試験した。患者９０９例に由来するデータを使用したＰＰＫ分析に基づくと、クリアランス（ＣＬ）（ＣＶ％）は９．５ｍＬ／ｈ（４９．７％）であり、定常状態（Ｖｓｓ）における幾何平均分布容積は８．０Ｌ（３０．４％）であり、幾何平均排泄半減期（ｔ１／２）は２６．７日（１０１％）である。ニボルマブの定常状態濃度は、２週間毎に３ｍｇ／ｋｇで投与したとき、１２週間までに到達し、全身的な蓄積はおよそ３倍であった。ニボルマブへの曝露は、０．１～１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲において２週間毎に投与したとき、用量に比例して増加した（オプジーボ添付文書、２０１５）。
患者９０９例に由来するデータを使用した集団ＰＫ分析に基づけば、ニボルマブのクリアランスは、体重が増加するに従い増加し、体重ベースの用量を裏付ける。集団ＰＫ分析から、以下の因子：年齢（２９～８７歳）、性別、人種、ベースラインＬＤＨ、ＰＤ－Ｌ１発現、腫瘍型、腫瘍サイズ、腎臓障害、および軽度の肝障害は、ニボルマブのクリアランスに対して臨床的に重要な影響を有さないことが示唆された（オプジーボ添付文書、２０１５）。
１．７．３．２．２ ニボルマブの安全性の要約
全体として、ニボルマブ単剤療法ならびに併用療法の安全性プロファイルは、完了した臨床治験および現在継続中の臨床治験の全体を通じて管理可能であり、また一般的に一貫しており、テストしたいずれの用量においても、最高１０ｍｇ／ｋｇまで、ＭＴＤに達することはなかった。ニボルマブ用量レベルに対するＡＥの発生率、重症度、または因果関係において、パターンは認められなかった。ほとんどのＡＥは低グレード（グレード１～２）であり、関連する高グレード（グレード３～４）のＡＥは比較的少なかった。最も高グレードの事象は、ニボルマブＩＢに提供される管理アルゴリズムの指示に従い、コルチコステロイドまたはホルモン補充療法（内分泌疾患）の使用により管理可能であった（Nivolumab IB, 2014）。
選択された再発性または処置不応性の悪性腫瘍を有する患者、合計３９例および３０６例が、完了した第１相単回投与試験（ＣＡ２０９００１）、および現在継続中の第１相複数回投与試験（ＣＡ２０９００３）においてそれぞれ処置された。今日までにＣＡ２０９００３から得られた安全性プロファイルは、ＣＡ２０９００１について観察されたプロファイルと一致しているので、より大規模でより最近の試験ＣＡ２０９００３に由来するデータのみを以下に示す。
ＣＡ２０９００３（ｎ＝３０６、ＮＳＣＬＣを有する患者１２９例を含む）において、２０１３年３月５日のデータベースロック時点で、グレードを問わない薬物関連ＡＥが、患者の７５％で生じた。少なくとも患者の５％に生じている最も高頻度の薬物関連ＡＥには、疲労（２８％）、発疹（１５％）、下痢（１３％）、掻痒（１１％）、悪心（９％）、食欲減退（９％）、ヘモグロビン減少（６％）、および発熱（６％）が含まれた。大部分の事象は低グレードであり、グレード３／４の薬物関連ＡＥは、患者の１７％で観察された。少なくとも患者の１％において生じている最も一般的なグレード３／４薬物関連ＡＥは、疲労（２％）、肺臓炎（１％）、下痢（１％）、腹痛（１％）、低リン酸血症（１％）、およびリンパ球減少症（１％）であった。薬物関連ＳＡＥが患者の１４％で生じた；８％がグレード３／４であり、肺臓炎（１％）および下痢（１％）が含まれた。薬物関連ＡＥのスペクトル、頻度、および重症度は、テストした用量レベルの全体を通じて、一般的に類似した。腫瘍型（ＲＣＣ、ＮＳＣＬＣ、転移性去勢抵抗性前立腺がん［ｍＣＲＰＣ］、結腸直腸がん［ＣＲＣ］、およびメラノーマ）毎に安全性データをレビューし、腫瘍型全体を通じて特筆されるようなＡＥを有する患者の割合において、臨床的に意味のある何らかの差異もやはり認められなかった。
また、これまでに「免疫関連の有害事象」または「特に興味深い有害事象」と呼ばれた潜在的免疫関連因果関係を有するＡＥ（セレクト）についても、複数の事象を考慮しながら、処置期間に合わせて調整された割合を用いて分析した。ほとんどの事象が、療法の最初の６カ月以内に生じた；薬物に長期間曝露しても、累積毒性または新規毒性は観察されなかった。患者３０６例のうちの１９例（６％）が、グレード３／４の処置関連のＡＥ（セレクト）を経験した。薬物関連のＡＥを有する患者２３０例のうちの５２例（２３％）が、全身性グルココルチコイドおよび／またはその他の免疫抑制剤を用いた管理を必要とした。５２例のうちの２１例（４０％）が、毒性消散後にニボルマブ療法を再開した一方、その他は療法を中止した。
腫瘍進行が、死亡の最も一般的な原因であったが、グレード３／４の肺臓炎と関連する薬物関連の死亡が３件認められた。肺臓炎（グレードを問わない）が患者３０６例のうちの１２例（４％）で生じ、またグレード３／４の肺臓炎が患者４例（１％）で生じ、臨床症状は、無症候性のＸ線写真異常から、咳嗽、発熱、および／または呼吸困難と関連する進行性びまん性の肺浸潤に及んだ。肺臓炎の発生と腫瘍型、用量レベル、または処置期間との間に明確な関係がないことが特筆された。患者１２例のうちの９例において、肺臓炎は、処置中止後に、および／または免疫抑制療法（グルココルチコイド、インフリキシマブ、ミコフェノール酸）により逆転した。
その他の臨床試験から得られた結果を含む、ニボルマブの安全性プロファイルに関するさらなる詳細事項も、ＩＢおよび添付文書（ニボルマブＩＢ、２０１４；オプジーボ添付文書、２０１５）において入手可能である。
１．８ 全体的なリスク／ベネフィット評価
ＣＳＦ１Ｒ経路を標的とするいくつかの薬物候補が、クリニックで試験されている。これには、ＣＳＦ１Ｒに結合するアゴニストリガンドをブロックする、またはＣＳＦ１Ｒの二量体化を阻害する抗体、ならびにＣＳＦ１Ｒのキナーゼ活性をブロックする小分子が含まれる。ＣＳＦ１に対する抗体であるＰＤ－０３６０３２４の、健常志願者における安全性、ＰＫ、およびＰＤが報告されている（Sadis, 2009）。ＰＤ－０３６０３２４処置により惹起される最も重要な処置下発現所見（肝酵素レベルの増加）およびＡＥ（すなわち、眼窩周囲浮腫）は、カビラリズマブを用いて現在までに得られたデータと一致している。
ＲＧ７１５５（抗二量体化ＣＳＦ１Ｒ抗体）の臨床試験には、びまん型巨細胞腫（Ｄｔ－ＧＣＴ）を有する患者が含まれた。評価可能な患者７例は、いずれもＦＤＧ－ＰＥＴ画像化法（欧州がん研究治療機関に基づく）において部分的な代謝応答を示し、患者２例が完全な代謝応答に近づいた。患者７例のうちの５例は、初回評価において部分寛解を実現する過程にあった。ＣＳＦ１Ｒ経路を標的とするその他の薬剤と同様に、眼窩周囲浮腫が最も一般的なＡＥであった（Ries, 2014）。
ＣＳＦ１は、ＴＡＭにとっての重要な生存因子であり、カビラリズマブを通じてＣＳＦ１Ｒを標的とすれば、ＴＡＭ媒介性の免疫抑制が低下し、その結果、免疫療法に対する抗腫瘍応答が増強するはずである。カビラリズマブによりＣＳＦ１Ｒを阻害すれば、腫瘍微小環境に対するＴＡＭの影響を制限し、そして現在のがん療法を補完し、それを増強し得る。
ニボルマブは、いくつかの腫瘍型、特にメラノーマおよびＮＳＣＬＣにおいて、臨床活性を示したが、それにはＦＤＡ承認がすでに付与されている。またニボルマブは、管理可能な安全性プロファイルも示した。最も一般的なＡＥとして、疲労、発疹、掻痒、下痢、および悪心が含まれた。
特異的ＣＳＦ１Ｒ阻害剤の予備的報告から、カビラリズマブは、悪性固形腫瘍を有する患者のための有益な処置であり得ることが示唆される。進行性のメラノーマ、ＮＳＣＬＣ、およびＲＣＣを有する患者において、ニボルマブにより実証された強固な臨床活性は、管理可能な安全性プロファイルと相まって、進行性のがんを有する患者を対象とした本処置のさらなる開発を支援する。
入手可能な臨床安全性データに基づけば、カビラリズマブおよびニボルマブの毒性は、重複せず（ただし、以下で考察する、肝酵素の上昇のような特筆される例外を含む）、したがって累積毒性は、この併用の結果として予想されない。カビラリズマブは、眼窩周囲浮腫と関連付けられたが、ニボルマブについて末梢性浮腫は一症例しか認められなかった。さらに、ニボルマブは免疫関連のＡＥに関連付けられたが、カビラリズマブについて免疫関連のＡＥは今日まで認められなかった。
クッパー細胞の減少に起因して、カビラリズマブを投与した患者において、肝酵素（ＣＫ、ＡＳＴ、ＡＬＴ、およびＬＤＨ）の一時的増加が認められるが、これは、肝臓、心臓、または骨格組織の障害に関する組織病理学的証拠のいずれとも関連しなかった。ニボルマブは、低頻度で肝毒性を引き起こすことが知られている。カビラリズマブとニボルマブを併用することで、異なる潜在的機構により肝酵素上昇を引き起こす可能性があるので、本試験期間中に生ずる肝臓の乱れの証拠についてそのいずれも迅速に検出し、それに適切に対応するために、リスク緩和ガイドラインを設計した（付録Ｅ）。
がん患者にとっていまだ満たされていない医学的必要性がなおも存在する。これら２つの分子を支持する強固な非臨床および臨床データ、非冗長性の免疫に基づく作用機序、ならびに複数の臨床試験から得られた安全性データの現在の体系を前提とすれば、これら２つの薬物の論理的併用は、拡張された治療オプションを必要とするがん患者にとって有益となり得る。
２ 治験の計画
２．１ 試験デザインおよび期間
本試験は、選択された進行性のがんを有する患者を対象として、カビラリズマブを単剤療法として、およびニボルマブと併用して用いたときに、その安全性、忍容性、ＰＫ、およびＰＤを評価するための、第１ａ相および第１ｂ相、非盲検、多施設、用量漸増および用量拡大試験である。カビラリズマブは、ＣＳＦ１Ｒに対するヒト化モノクロナール抗体であり、ニボルマブは、ＰＤ－１に対する完全にヒトモノクロナール抗体である。本試験の併用治療群では、各１４日間処置サイクルの第１日目に、カビラリズマブおよびニボルマブを投与する；最初にニボルマブを３０分間のＩＶ点滴として投与し、２回の点滴間に３０分間の休憩を設け、３０分間のカビラリズマブＩＶ点滴が後続する。
本試験は、第１ａ用量漸増相および第１ｂ用量拡大相を含む。第１ａ相は、２つのカビラリズマブ単剤療法参照コホート（１ａＭ１および１ａＭ２）、およびニボルマブ併用カビラリズマブの３つの用量漸増コホート（１ａＣ１、１ａＣ２、および１ａＣ３）からなる。第１ｂ相は、６つのがん型にまたがる８つのコホート（１ｂ１～１ｂ８）からなる。患者は、試験の第１ａＭ相、第１ａＣ相、または第１ｂ相のいずれかに登録され、２つまたは３つすべてには登録されない。試験の概略を図６に示す。
本試験は、スクリーニング（最長２８日間）、処置、および追跡／生存追跡を含む３つの期間からなる。
２．１．１ スクリーニング期間
試験薬の初回点滴前に、患者がすべての適格性基準を満たしていることを確認するために、すべてのスクリーニング評価が、登録プロセスに関する試験参照マニュアル（Study Reference Manual）に従って、治験責任医師により完了しており、レビュー済みでなければならない。標準的な医療とはみなされない試験固有のスクリーニングテストまたは手順のいずれについても、その実施前に、試験への参加に対する書面によるインフォームドコンセントを取得しなければならない。スクリーニング評価は、別途明記しない限り、試験薬の初回投与前の２８日以内に実施する。
ＩＣＦへの署名後、および初回試験薬投与前に生ずる試験手順関連のＡＥは、この期間中に収集する。
２．１．２ 処置期間
２．１．２．１ 第１ａ相単剤療法コホート（１ａＭ１および１ａＭ２）、および併用療法の用量漸増コホート（１ａＣ１、１ａＣ２、および１ａＣ３）
第１ａ相は、２つのカビラリズマブ単剤療法参照コホート、および３つのニボルマブ併用カビラリズマブの用量漸増コホートからなり、各コホートには最低患者３例が登録される。第１ａ相コホートに対する計画された用量レベルおよびスケジュールは以下の通り：
コホート１ａＭ１：２ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ、ｑ２ｗ
コホート１ａＭ２：４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ、ｑ２ｗ
コホート１ａＣ１：１ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ＋３ｍｇ／ｋｇのニボルマブ、ｑ２ｗ
コホート１ａＣ２：２ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ＋３ｍｇ／ｋｇのニボルマブ、ｑ２ｗ
コホート１ａＣ３：４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ＋３ｍｇ／ｋｇのニボルマブ、ｑ２ｗ
３＋３デザインに従い、２ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ単剤療法コホート（１ａＭ１）、および１ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ＋ニボルマブ併用コホート（１ａＣ１）が、連続した登録順で並行して最初に開始し、１ａＭ１単剤療法コホートからスタートする。これらコホート内の患者を、２８日のＤＬＴ期間内に合計２回の１４日処置サイクルにおいて処置する。
２ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ単剤療法コホート（１ａＭ１）においてＤＬＴ期間満了後、４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ単剤療法コホート（１ａＭ２）が始まる；１ａＣ１カビラリズマブ／ニボルマブ併用療法コホートおよび１ａＭ１カビラリズマブ単剤療法コホートの両方においてＤＬＴ期間満了後に限り、２ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ／ニボルマブ併用療法コホートがスタートする。１ａＣ２カビラリズマブ／ニボルマブ併用療法コホートおよび１ａＭ２カビラリズマブ単剤療法コホートにおいてＤＬＴ期間満了後に限り、４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ／ニボルマブ併用療法コホート（１ａＣ３）が始まる。４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ単剤療法コホートの転帰に応じて、単剤療法および併用療法（例えば、３ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ単独、またはニボルマブ併用）の両方について、より高い、またはより低い中間用量のコホートを、コホートレビュー委員会（Cohort Review Committee）の決定に従い始めることができる。用量漸増の決定は、いずれもＤＬＴ、全体的な安全性、および忍容性の評価に基づく。用量漸増の決定は、治験責任医師と治験依頼者の間で合意される。新規の用量レベルそれぞれを開始する前、または既存の用量レベルを拡大する前に、安全性のテレビ会議が開催され、そこで治験責任医師（複数可）と治験依頼者は、人口統計学、薬物投薬法、併用薬物治療、血液学および血清化学、ならびにＡＥを含む、ただしこれらに限定されない患者データをレビューし、そして用量漸増または既存の用量レベルの拡大が適切であると考えられることの合意を付与および文書化する。安全性、ＰＫ、およびＰＤデータのレビュー後、異なる用量漸増スキーム（例えば、単独またはニボルマブ併用での３ｍｇ／ｋｇの中間カビラリズマブ用量）を、概説されたスキームに代えて使用するべきであると、治験責任医師（複数可）および治験依頼者が共同合意すれば、それが容認される。安全性、ＰＫ、およびＰＤパラメーターについてレビューすることで、最適目標曝露量に到達するための代替用量レベルまたは投与レジメン（例えば、より低頻度の投薬法）をコホートに付与する決定について情報提供することができる。
ＤＬＴ評価および登録の決定は、下記表２のガイダンスに従う：
Figure 2023093514000003
用量漸増は、カビラリズマブのＭＴＤまたは最高計画用量のいずれか一方に到達するまで、単剤療法群および併用治療群に継続し、各コホートには患者最低３例が登録される。
ＭＴＤは、２８日ＤＬＴ期間中に投与されるカビラリズマブ療法、またはカビラリズマブ＋ニボルマブ併用療法を受ける患者の３３％未満（患者６例のうち２例未満）における、ＤＬＴと関連する最高用量として定義される。これは通常、さらなる試験に対する推奨用量である；しかし、安全性、ＰＫ、およびＰＤデータのレビューに基づけば、ＲＤはＭＴＤよりも低くなり得る。ＭＴＤに到達せず、かつカビラリズマブ単独またはニボルマブ併用カビラリズマブの最高評価用量が良好な耐容性を示す場合には、データをレビューして、最高６ｍｇ／ｋｇまでさらに用量漸増したカビラリズマブが正当化されるか評価する。
第１ａ相併用療法用量漸増期間中にＭＴＤに到達しない場合、または満了した第１ａ相併用療法コホートで実施された後続する処置サイクルが、安全性プロファイルについて追加の知見を提供するならば、ＲＤは、全体的な忍容性、安全性、ＰＫ、およびＰＤに基づき選択され得る。
第１ａＣ相の患者が、薬物関連ＡＥ以外の理由（例えば、疾患進行または同意の撤回）で、２８日ＤＬＴ期間において、各試験薬について２回の投薬を受けず、また安全性評価（例えば、安全性検査および／またはＡＥ報告）を完了しなければ、ＤＬＴ期間において評価可能な患者少なくとも３例がコホートに含まれるように、追加の患者をコホートに登録する。そのような協議および決定は、いずれも用量漸増意思決定プロセスの一環として文書化する。
２８日ＤＬＴ期間が満了したら、第１ａ相の患者は、セクション４．１．２．２のガイドラインに従い、延長処置期間（Extended Treatment Period）に参加することができる。
２．１．２．１．１ 用量制限毒性
ＤＬＴは、最初の２８日ＤＬＴ期間中に生ずる、試験薬関連のグレード３以上のＡＥとして定義されるが（全米がん研究所［ＮＣＩ］有害事象共通用語基準［ＣＴＣＡＥ］ｖ４．０３を使用する）、ただしグレード３の腫瘍フレア（腫瘍が既知であるまたは疑われる部位に局在する局所疼痛、炎症、または発疹として定義される）、グレード３の発疹、２８日以内にグレード１またはそれ未満にまで消散する、グレード３の免疫関連の有害事象（ｉｒＡＥ、以下で定義される）、または一過性の（発症から６時間以内に消散する）グレード３の点滴関連ＡＥは除外される。ｉｒＡＥは、試験薬曝露に関連する臨床的に重大なＡＥであって、原因不明の、免疫媒介性の機構と一致するＡＥとして定義される。
２．１．２．２ 第１a相延長処置期間
ＤＬＴ期間が満了したら、第１ａＭ相コホートおよび第１ａＣ相コホートの患者は、サイクル３の第１日目（試験２９日目）に開始する延長処置期間に参加することができる。
疾患進行、許容できない毒性、または処置を中止するその他の理由が認められるまで、第１ａＭ相コホートの患者は、カビラリズマブ単剤療法を同一のカビラリズマブ用量レベルで継続して受けることができ、第１ａＣ相コホートの患者は、ニボルマブ併用カビラリズマブを同一用量レベルで継続して受けることができる。
２．１．２．３ 第１ｂ相拡大コホート
ニボルマブ併用カビラリズマブの安全性および有効性について、その特徴をさらに明らかにするために、第１ｂ相は、６つの進行性のがん型において最大８つの拡大コホートを登録する。全体的な安全性、忍容性、ＰＫ、およびＰＤデータに基づき、コホートレビュー委員会（Cohort Review Committee）によりＲＤが確定された場合、第１ｂ相への登録が開始する。
２．１．３ フォローアップ期間
患者が、臨床的利益（完全寛解［ＣＲ］、部分寛解［ＰＲ］、または安定な疾患［ＳＤ］）を示しているが、疾患進行以外の理由で処置を中止する場合、その患者を以下に規定する腫瘍評価およびあらゆる試験薬関連のＡＥについてフォローアップすべきである。フォローアップ期間は、処置の終了／早期中止の来院時に開始する。
フォローアップ来院は、下記事項を含む（スケジュール（完全版）については、セクション６を参照）：
腫瘍評価は、１２（±２）週毎に継続する。
処置担当治験責任医師の評価に基づき、これらのＡＥが消散し、ベースラインに戻る、または安定化するまで、試験薬関連のＡＥをレビューする。最終投与の後の最低１００日間、または上記条件のいずれか１つが満たされるまで、すべてのＡＥは文書化される。
フォローアップ期間中に、患者が局所療法（例えば、切除、放射線照射）を受ける、または新たな全身療法を開始した場合、患者を３カ月毎に生存について追跡すべきである（セクション４．１．４）。
２．１．４ 生存フォローアップ
試験処置から離脱後の生存フォローアップについて同意しており、疾患の進行により試験薬処置を中止する、またはセクション４．１．３に記載するフォローアップ来院を中止する患者は、生存について３カ月毎に、または必要に応じてより高頻度で追跡される。生存に関するフォローアップは、必要とされる本人来院ではなく電話によって実施され得る。
２．１．５ 試験期間
試験薬（複数可）の投与を受けている患者は、治験責任医師の意見として臨床的利益を経験している限り、あるいはＸ線写真データ、生検結果（入手可能の場合）、および臨床状態の統合評価を行った後、治験責任医師の判定に従い、疾患の進行に帰属される容認できない毒性もしくは症候悪化まで、または同意の撤回まで継続することができる。
２．１．６ 中止規則
２．１．６．１ 第１a相の中止規則
用量レベルを問わず、患者２例またはそれ超が、２８日ＤＬＴ評価期間内にＤＬＴを経験する場合、治験責任医師および治験依頼者は、データをレビューして表２のガイドラインに従う（セクション４．１．２．１）。ＤＬＴに起因して用量漸増が終了する場合、中止ルールが発動された用量よりも低い評価用量が、ＭＴＤとして申告される。
２．１．６．２ 全コホートに対する中止規則
薬物関連のグレード４または５毒性の管理は、有害事象管理表（付録Ｅおよび付録Ｆ）に従う。
治験依頼者は、そのようなケースについて、コホートレビュー委員会および試験担当の治験責任医師と適宜協議してさらなる登録を決定する。ＩＲＢは、すべてのケースおよび登録の継続に関する決定について治験責任医師から通知を受ける。
２．１．６．３ 臨床的増悪に対する中止規則
臨床的証拠の蓄積から、抗腫瘍免疫応答を活性化する薬剤に対する客観的奏功は、数週間または数カ月遅延した薬物動態の後に現れる可能性があり、特定の指標病変が退行する一方で、新規病変または病変の若干の拡大が認められる初期の明らかな疾患進行が先行し得る（「混合型の応答」）ことが示唆される。このように、次の画像評価（セクション５．３．８）において進行が確認されるまで、明らかな進行を経験する患者が処置を継続して受けることを容認することは妥当である。患者が臨床的に悪化しており、処置を継続してもそれから何らの利益も受けそうにないか、臨床的に判断することによって、このような検討はバランスがとられるべきである。
治験責任医師の意見において、疾患進行に帰属可能であり、試験処置を継続しても回復する見込みは低く、したがって患者は試験処置から利益を得ることはなく、支持療法を追加しても管理できないことを示唆する臨床事象の後に、そのような増悪が発生したものと評価される。処置を中止する決定は、治験依頼者のメディカルモニターまたはその被指名者と協議されるべきである。治験責任医師の意見において、臨床的利益の欠如を示し得る事象の例として、下記事項が挙げられるが、ただしこれらに限定されない：
米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）スコアが、ベースラインから少なくとも２ポイント増加する（例えば０→２）。
習慣の変化、例えば食欲および／または睡眠の低下を含む活動および症候の変化、意識変化、ならびにがんに起因する疼痛関連の症候の増加。
処置担当の治験責任医師によって確認された疾患の進行。
そのような文書化された臨床事象が認められない場合であっても、新たな抗腫瘍療法を開始すれば、患者に有益をもたらすとみなされたあらゆる状況。
２．２ 試験集団
２．２．１ 患者および治験実施医療機関の計画された数
本試験のために計画された総患者数は２７０例と推定される；パート１ａにつき患者およそ３０例、およびパート１ｂにつき患者２４０例（８つの第１ｂ相コホートのそれぞれについて、患者およそ３０例）。６５～７０箇所の治験実施医療機関が本試験に参加する。拡大コホートのいずれかについてその登録期間中に、観察された応答数から、その適応に対する目標奏功率（例えば１０％）を達成する可能性がほとんどなければ、そのコホートへのさらなる募集を保留または終了してもよい。
２．２．２ 全コホートに対する組入れ基準
試験登録するためには、下記基準をすべて満たさなければならない。
１．固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）ｖｌ．１に従い、好ましくは初回投薬から２８日以内に実施される、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）／磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって測定可能な疾患。
２．患者は、生検実施可能な少なくとも１つの腫瘍部位を有さなければならず、そして推奨される処置前、処置中、および進行後の生検（膠芽細胞腫コホートの患者を除く）を行う意志を有する；進行後生検は、第１ｂ相コホートの患者では任意選択的である。第１ｂ相コホートそれぞれにおいて、最低患者１０例から、処置を担当する医療機関独自のガイドラインに従って生検を実施する。
３．入手可能であるならば、保管用のホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍材料
４．試験固有の評価についてそのいずれかを実施する前に、ＩＲＢ／ＩＥＣ承認済みＩＣＦを理解し、署名する
５．年齢≧１８歳
６．ＥＣＯＧのパフォーマンスステータスが０または１
７．全試験手順を順守する意思および能力
８．事前の焦点放射線療法を、試験薬投与の初回投与前の少なくとも２週間において完了していなければならない。試験薬投与前の８週間以内は放射性医薬品（ストロンチウム、サマリウム）を使用しない。
９．全身麻酔を必要とする事前の手術を、試験薬投与前の少なくとも２週間において完了していなければならない。局所麻酔／硬膜外麻酔を必要とする手術を、試験薬投与前の少なくとも７２時間において完了していなければならず、また患者は回復しているべきである。
１０．スクリーニング検査値は、以下の基準を満たさなければならない：
血液学
ａ．白血球（ＷＢＣ）≧細胞２０００個／μＬ
ｂ．好中球≧細胞１５００個／μＬ
ｃ．血小板≧１００×１０３個／μＬ
ｄ．ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬ
血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ、またはクレアチニンクリアランス≧４０ｍｌ／分（コッククロフト・ゴールト式を使用する）
Figure 2023093514000004
ｅ．ＰＴ／ＩＮＲ≦１．５×ＵＬＮおよびＰＴＴ（ａＰＴＴ）≦１．５×ＵＬＮ
肝臓
ａ．肝臓転移なしの場合、ＡＳＴまたはＡＬＴ≦３×ＵＬＮ、肝臓転移ありの場合、ＡＳＴまたはＡＬＴ≦５×ＵＬＮ
ｂ．ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ（総ビリルビンが＜３ｍｇ／ｄＬでなければならないジルベール症候群を有する患者を除く）
１１.妊娠可能な女性（ＷＯＣＢＰ、Women of Childbearing Potential）は、スクリーニング時に血清β－ヒト絨毛性ゴナドトロピン（β－ｈＣＧ）が陰性でなければならず、ならびに処置期間中（および試験薬の投与を受ける場合、処置／フォローアップ期間中）、あらゆる試験薬の初回投与前の少なくとも２８日間において、およびあらゆる試験薬の最終投与後の少なくとも２３週間において、信頼性が高い形態の避妊（例えば、経口避妊薬、子宮内避妊器具、またはコンドームおよび殺精子剤からなる二重バリア法）を使用することに同意しなければならない。固有の国家要件に従う（例えば、英国において、妊娠可能な女性、ならびに男性患者およびその妊娠可能なパートナーは、２つの避妊法を使用しなければならず、そのうちの１つは、試験期間中、バリア法でなければならない）。
１２．ＷＯＣＢＰと性的に活発な男性は、試験薬による処置期間＋処置完了後３１週間、避妊の方法（複数可）に関する指示に従うことに同意しなければならない。
２．２．３ 全コホートの除外基準
下記の基準のいずれかを満たす患者は、試験登録から除外される。
１．臨床的に重大な筋肉障害（例えば、筋炎）、近々の未消散筋肉傷害、または血清ＣＫレベルを高めることが既知のあらゆる状態の現存または病歴
２．全身性の治療薬物、例えばステロイドまたは吸収式局所ステロイドの免疫抑制用量（用量＞１０ｍｇ／日のプレドニゾンまたは等価日用量）は、腫瘍関連のＡＥ処置の場合を除き、試験薬投与前の少なくとも２週間中止しなければならない。患者が、処置から２週以内に、コルチコステロイド（吸入式または局所ステロイド、および副腎補充ステロイドの用量＞１０ｍｇ／日プレドニゾン等価用量）、またはその他の免疫抑制治療薬物を用いた長期全身処置を必要とする状態を有する場合、そのような患者は、活動性の自己免疫疾患が存在しなければ容認される。
３．ＮＹＨＡ＞クラス２の心機能低下
４．未制御または重大な心臓疾患、例えば不安定狭心症等
５．スクリーニング時のＥＣＧの重大な異常。スクリーニング時、男性についてＱＴｃＦ＞４５０ミリ秒、または女性について＞４７０ミリ秒
６．抗薬剤抗体、過去に使用された生物学的薬剤に対する重度のアレルギー反応、アナフィラキシー反応、またはその他の点滴関連の反応の履歴
７．ツイーン２０（ポリソルベート２０）およびポリソルベート８０を含有する点滴に対する感受性について既知の履歴
８．定期的な非低温殺菌乳の消費、または日和見細胞内感染、例えばリステリア菌もしくはその他のそのような病原体への曝露について重大なリスクが既知
９．試験薬投与から４週以内の感染症を予防するための非腫瘍学ワクチン療法（例えばＨＰＶワクチン）。不活化季節性インフルエンザワクチンを、処置前および療法中、制限を設けずに対象に与えることができる。生ウイルスを含有するインフルエンザワクチン、または感染症のための臨床的に適応されるその他のワクチン接種（すなわち、ニューモバックス、水痘等）は容認され得る；しかし、治験依頼者のメディカルモニターと協議しなければならず、またワクチンの投与前後において、試験薬の休薬期間を必要とする場合がある。
１０．現在消散していない感染症、または治験責任医師の意見において、生物学的薬剤への曝露から患者を排除し、もしくは患者の安全性に対してリスクを惹起するような慢性活動性の臨床的に重大な感染症（ウイルス、細菌、菌類等）の病歴
１１．スクリーニング時の潜在性結核（ＴＢ）について陽性のテスト結果（Ｑｕａｎｔｉｆｅｒｏｎテスト）または活動性ＴＢの証拠
１２．末梢静脈へのアクセス不能、または薬物投与もしくは試験試料の収集に干渉するあらゆる状態
１３．治験責任医師の意見において、患者の安全性にリスクを惹起し、または試験参加もしくは患者それぞれの結果の解釈に干渉するあらゆる未制御の医学的状態または精神障害
１４．試験中のスタチンの同時使用。ただし、試験薬投与前に３カ月にわたりスタチンを使用している患者であって、ＣＫ上昇を認めない安定した状態にある患者は登録を容認することができる
１５．妊娠中または授乳中
１６．自己免疫疾患が活動性、既知である、またはその疑い。Ｉ型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下、全身処置を必要としない皮膚疾患（例えば白斑、乾癬、もしくは脱毛症）、または外部トリガーが存在しなければ再発するとは予想されない状態を有する患者は、登録することが容認される。
１７．試験薬投与の初回投薬前２８日以内または本試験中に、別の治験薬治験に参加すること
１８．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）１および２についてテスト結果陽性の履歴が既知、または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）が既知
１９．Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）に対する陽性のテスト結果、または急性もしくは慢性感染症を示唆するＣ型肝炎ウイルスリボ核酸（ＨＣＶＲＮＡ）が検出可能
２０．症候性の間質性肺疾患または炎症性肺臓炎
２１．未処置または活動性の中枢神経系（ＣＮＳ）または軟膜髄膜転移。転移がすでに処置されており、試験薬投与の初回投薬前の少なくとも２週間、患者がベースラインまで神経学的に復帰している（中枢神経系処置に関係する残存する兆候または症候を除く）場合、患者は適格性を有する
２２．アルカリホスファターゼの上昇およびＡＬＴ／ＡＳＴ比の同時上昇、ならびに低アルブミン血症（＜３．０ｇ／ｄＬ）によって確認される肝硬変の証拠
２３．凝固障害または出血性素因の証拠
２４．クローン病および潰瘍性大腸炎を含む、あらゆる未制御の炎症性ＧＩ疾患。
２５．何らかのＣＳＦ１Ｒ経路阻害剤に対する事前の曝露
２６．試験薬投与の初回投薬前７２時間以内に完了した輸血
２．２．４ 選択されたコホートに対する追加の組入れ除外基準
２．２．４．１ 第１a相
２．２．４．１．１ カビラリズマブ単剤療法コホート
組入れ：
１．局所的に再発性または転移性であり、かつ標準処置後に進行した、または標準処置に適していない、組織学的または細胞学的に確認された固形腫瘍
２．２．４．１．２ カビラリズマブ＋ニボルマブ併用療法コホート
組入れ:
１．局所的に再発性または転移性であり、かつ標準処置後に進行した、または標準処置に適していない、組織学的または細胞学的に確認された固形腫瘍
除外
１．いずれかのＰＤ－１経路標的薬に対する事前の曝露
２．２．４．２ 第１ｂ相
２．２．４．２．１ コホート１ｂ１：ＮＳＣＬＣ、（抗ＰＤ－１療法未経験、セカンドまたはサードライン）
組入れ:
１．組織学的または細胞学的に文書化された扁平上皮または非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する患者であって、ステージＩＩＩＢまたはＩＶの疾患（胸部腫瘍学における肺がん病期分類マニュアル研究に関する国際交流協会（International association for the Study of Lung Cancer Staging manual in Thoracic oncology）のバージョン７に基づく）、および局所進行性の疾患または転移性疾患について集学的療法（放射線療法、外科的切除、または最終的な化学放射線療法）を行った後に、再発性疾患または進行性疾患を呈する患者
２．進行性または転移性疾患のための白金ダブレットに基づく化学療法レジメン期間中／後の疾患進行または再発。
●白金ダブレットに基づく化学療法後の維持療法は、別の療法レジメンとはみなされない。
●局所進行性の疾患について実施された白金含有アジュバント療法、ネオアジュバント療法、または最終的な化学放射線療法を受けたが、療法完了から６カ月以内に再発性（局所的または転移性）の疾患を発症した対象は、適格性を有する。
●局所進行性の疾患について実施された白金含有アジュバント療法、ネオアジュバント療法、または最終的な化学放射線療法の後、＞６カ月経過して再発性の疾患を有する対象であって、その後、該再発を処置するために実施された白金ダブレットに基づくレジメン期間中またはその後にやはり進行した対象は、適格性を有する。
除外:
１．いずれかのＰＤ－１経路標的薬に対する事前の曝露
２．２．４．２．２ コホート１ｂ２：ＮＳＣＬＣ（抗ＰＤ－１標的薬に対して不応性）
組入れ
１．ステージＩＩＩＢの局所進行性の疾患、またはステージＩＶの疾患を呈する、組織学的または細胞学的に文書化されたＮＳＣＬＣを有する患者。
２．臨床応答を生み出さなかった（すなわち、ＣＲでもなくＰＲでもない）、最良の応答として進行性の疾患しか認められないＰＤ－１経路標的薬を用いた処置期間において、患者は疾患進行の放射線学的証拠を有する
３．いずれかのＰＤ－１標的薬について少なくとも２回の投薬を受けた後に、患者が臨床応答を有さなかった場合、不応性とみなされる。
除外
１．いずれかのＰＤ－１経路標的薬に対する不耐性。
不耐性は、あらゆる処置関連のグレード４のＡＥ、または患者にとって受け入れがたく、標準的な対抗処置にもかかわらず存続するあらゆる処置関連のグレード２または３のＡＥとして定義される。
２．２．４．２．３ コホート１ｂ３メラノーマ（抗ＰＤ－１療法未経験）
組入れ
１．米国がん合同委員会（ＡＪＣＣ、American Joint Committee on Cancer）ステージングシステムに基づき、組織学的または細胞学的に文書化されたステージＩＩＩまたはＩＶメラノーマを有する患者であって、転移性メラノーマを処置するための標準治療に対して不応性、不耐性である、またはそれを拒絶した患者。
２．少なくとも１つのＢＲＡＦ阻害剤の使用期間中またはその後の疾患進行の客観的証拠（臨床的または放射線学的）（ＢＲＡＦ Ｖ６００突然変異陽性の場合）
３．局所的に許容されるＶ６００突然変異状態テストに従ってＢＲＡＦ野生型であることが公知。
除外
１．いずれかのＰＤ－１経路標的薬を用いた事前の療法。
２．ＢＲＡＦ突然変異の対象、および不確定または不明なＢＲＡＦ状態を有する対象が本試験に参加することは容認されない
２．２．４．２．４ コホート１ｂ４：メラノーマ（抗ＰＤ－１標的薬に対して不応性または再発性）
組入れ:
１．ＡＪＣＣステージングシステムに基づき、組織学的または細胞学的に文書化された切除不能なステージＩＩＩまたはＩＶメラノーマを有する患者
２．チェックポイント阻害剤またはＰＤ－１標的薬を用いた処置では臨床的利益が生み出されず（ＣＲ、ＰＲ、またはＳＤが生じない）、その処置期間中に疾患が進行したことの放射線学的証拠を有し、その最良の応答として進行性の疾患しか有さない患者、またはＰＤ－１標的薬を用いた処置を受けている間、ＣＲ、ＰＲ、もしくはＳＤのいずれかについて初期の臨床的利益が認められたが、その後は疾患が進行した患者
３．患者が、いずれかのＰＤ－１標的薬について少なくとも２回の投与を受けた後に応答を有さなかった場合、不応性とみなされる。
４．少なくとも１つのＢＲＡＦ阻害剤の使用期間中またはその後に、疾患が進行したことの客観的証拠（臨床的または放射線学的）（ＢＲＡＦ Ｖ６００突然変異陽性の場合）
５．ダカルバジン、ＢＲＡＦ阻害剤（ＢＲＡＦ Ｖ６００突然変異陽性の場合）、および／またはイピリムマブを含む事前の抗がん療法、ならびに姑息的放射線療法は、試験薬投与前の少なくとも３週間に完了していなければならない。
６．試験薬の初回投与前、６週間以内にＰＤ－１標的薬を用いた事前処置は認められない
除外:
１．ＢＲＡＦ突然変異の対象、および不確定または不明なＢＲＡＦ状態を有する対象は、本試験に参加することは容認されない。
２．眼内黒色腫。
３．いずれかのＰＤ－１標的薬に対する過去の不耐性
不耐性は、あらゆる処置関連のグレード４のＡＥ、または患者にとって受け入れがたく、標準的な対抗処置にもかかわらず存続するあらゆる処置関連のグレード２または３のＡＥとして定義される。不耐性の理由を漏れなく文書化すること。
２．２．４．２．５ コホート１ｂ５：頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）（セカンドライン）
組入れ：
１．組織学的または細胞学的に文書化された再発性または転移性のＳＣＣＨＮ（口腔、咽頭、喉頭）、ステージＩＩＩまたはＩＶを有する患者であって、治癒目的（化学療法を伴うもしくは伴わない手術または放射線療法）の局所療法になじまない患者
２．アジュバント（すなわち、手術後の放射線の使用）、一次（すなわち、放射線の使用）、再発性または転移性の状況において、白金療法の最終投与から６カ月以内の腫瘍の進行または再発。白金療法後の臨床的進行は、登録において許容される事象であり、またノギス測定になじむ少なくとも１０ｍｍのサイズの病変（例えば、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に基づく表在性の皮膚病変）、またはいくつかの測定により可視化され、写真に記録され、そして進行したことが明白な病変の進行として定義される。
除外:
１．鼻咽頭および任意の唾液腺の組織学的に確認された再発性または転移性の癌、または非扁平上皮組織学
２．いずれかのＰＤ－１経路標的薬に対する事前の曝露
２．２．４．２．６ コホート１ｂ６：膵臓がん（セカンドライン）
組入れ:
１．標準治療不奏功（または不適応）であった、組織学的または細胞学的に文書化された局在性または転移性の膵臓の腺癌。
２．疾患進行が文書化されていることを前提として、局所進行性または転移性の膵臓の腺癌を管理するために、これまでに手術、放射線療法を受けた可能性のある患者。すべての毒性は消散していることとし、また放射線処置の最終フラクションは、初回試験薬投与の前、少なくとも４週間において完了した。
除外:
１．膵臓内の小島細胞腫瘍、神経内分泌またはその他の原発性の腫瘍を有する患者
２．活動性膵炎を有する患者
３．いずれかのＰＤ－１経路標的薬に対する事前の曝露。
４．グレード２またはそれ以上の腹水
２．２．４．２．７ コホート１ｂ７：結腸直腸がん（サードライン）
組入れ：
１．組織学的または細胞学的に文書化された結腸または直腸の腺癌
２．標準治療の最終投与後に、文書化された疾患進行を有する、または標準治療に対して不耐性の転移性のＣＲＣ（承認済みの療法には、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、ベバシズマブ、およびＫＲＡＳ野生型の場合には、セツキシマブ、またはパニツムマブが含まれなければならない）．
除外:
１．いずれかのＰＤ－１経路標的薬に対する事前の曝露
２．２．４．２．８ コホート１ｂ８：悪性神経膠腫（初回再発）
組入れ:
１．組織学的または細胞学的に文書化された、進行性の世界保健機構（ＷＨＯ）グレードＩＶ悪性神経膠腫（膠芽細胞腫または神経膠肉腫）
２．手術、放射線療法、およびテモゾロミドによる事前処置
３．神経腫瘍学における応答評価（ＲＡＮＯ）基準に基づく、初回試験薬投与から２１日以内に実施された診断的生検または造影強化型ＭＲＩによるＧＢＭの文書化された初回再発
４．ステロイド投与中の場合には、ベースラインＭＲＩ実施前に最低５日間、用量を安定化または減少させなければならない。
除外:
１．ベバシズマブまたは別のＶＥＧＦもしくはＶＥＧＦＲ標的薬を用いた事前処置
２．ベースラインＭＲＩスキャン時に認められたグレード１を超える中枢神経系出血の近々の証拠
３．薬物治療により適切に制御されなかった場合、または試験処置を妨げた可能性のある場合を除き、生理学的／神経学的検査時に判明したがんとは無関係の中枢神経系疾患（例えば、発作）の履歴または証拠
４．ペースメーカーまたは植込型心臓除細動（ＩＣＤ）デバイスを含む、既存の医学的状態に起因して、頭部造影強化型ＭＲＩを実施できない患者
５．膠芽細胞腫または神経膠肉腫の１回を超える再発
６．いずれかのＰＤ－１経路標的薬に対する事前の曝露
２．３ 併用薬物治療
いずれかの試験薬の初回投与前の２８日以内に実施されたすべての薬物治療、および試験期間中に投与されたすべての併用療法を、いずれかの試験薬の最終投与後１００日まで記録する。
化学療法、生化学療法、免疫療法、放射線療法、手術療法、生物学療法、および実験的療法を含む、進行性のがんに対して適応されたすべての事前処置に関する情報を収集する。
併用薬物治療以外の情報は、患者が試験から離脱した後に収集されるが、ただし併用薬物治療の使用が試験薬関連のＡＥまたは試験からの離脱を引き起こすＡＥと関連する場合を除く。
２．３．１ 禁止および／または制限される処置
下記の薬物治療は、試験期間中禁止される（薬物関連のＡＥを処置するのに利用される場合、または適格性セクションにおいて規定される場合を除く）：
免疫抑制剤
全身性コルチコステロイドの免疫抑制的な投薬。吸入式または局所的ステロイド、および副腎補充ステロイド用量＞１０ｍｇのプレドニゾン等価日用量は、活動性の自己免疫疾患が存在しなければ容認される。またステロイドは、臨床的示唆に従い腫瘍関連のＡＥを処置するために容認される。
セクション４．３．２で特記するワクチンを除くワクチン。
高コレステロール血症を処置するためのスタチン。患者が試験前の３カ月にわたり安定した用量を服用しており、そしてＣＫ上昇を一切伴わない安定した状態にある場合には、スタチンは許容される。
生物製剤、免疫療法、広範囲にわたる非姑息的放射線療法、標準処置、または治験薬もしくは治験デバイスを含むその他の療法
２．３．２ 容認される療法
患者は、局所的、点眼用、関節内、鼻腔内コルチコステロイド、および吸入式のコルチコステロイドを使用することが容認される（全身性の吸収が最小限）。副腎補充ステロイド用量＞１０ｍｇのプレドニゾン日用量は許容される。予防（例えば、造影色素アレルギー）のため、または非自己免疫状態（例えば、接触アレルゲンにより引き起こされた遅延型過敏反応）を処置するための、また腫瘍関連のＡＥを処置する場合も、コルチコステロイドの短期（３週間未満）コースは容認される。
試験薬投与の初回投薬の前に開始すれば、疾患関連の症候に対する姑息的および支持的併用療法（ビスホスホネートおよびＲＡＮＫ－Ｌ阻害剤を含む）は許容される。輸血は、必要に応じて許容される。
不活性化された季節性インフルエンザワクチンは、療法中制限を設けずに対象に投与することができる。生ウイルスを含有するインフルエンザワクチン、または感染症のための臨床的に適応されたその他のワクチン接種（すなわち、ニューモバックス、水痘等）は許容される；しかし、治験依頼者のメディカルモニターと協議しなければならず、またワクチンの投与前後に、試験薬の休薬期間を必要とする場合がある。
患者が試験前の３カ月にわたり安定した用量を服用しており、そしてＣＫ上昇を一切伴わない安定した状態にある場合には、スタチンの併用は許容される。
常套的事前薬物治療は、カビラリズマブおよびニボルマブを初回投与する際には実施されない。患者が、悪心、嘔吐、またはその他の点滴関連のＡＥを発現する場合、患者は、治験責任医師の裁量により、試験薬の後続する点滴の前に、鎮吐薬、ステロイド、または抗ヒスタミン剤を用いて事前に薬物治療され得る。処置は、医療機関の標準的実践法に従って実施し、患者のＣＲＦに記録すること。
２．４ 試験薬を用いて何らかの処置を行った後の患者の中止
患者は、下記理由のいずれかにより、試験薬物を中止しなければならない：
インフォームドコンセントの撤回（理由を問わない患者が下した撤回の決定）
治験責任医師の意見において、試験への継続参加が、患者の最良の利益にならないことを示す、臨床的に重大なあらゆるＡＥ、異常な検査テスト結果、または併発性の疾患
禁止されている併用薬物治療を受ける必要がある患者
妊娠
治験依頼者による試験の終了
投獄、または精神疾患もしくは身体的疾患（例えば、感染病）を処置するための非自発的隔離により、同意を自由に提供する能力の喪失
積極的な試験療法を受けているものの、文書化された疾患進行または臨床的増悪
患者による服薬不履行
セクション６において概説するように、試験処置を中止する患者は、いずれもプロトコールに規定するフォローアップ手順を順守すべきである。この要件に対する唯一の例外は、患者がすべての試験手順について同意を撤回するとき、または自由に同意する能力を失ったとき（すなわち、投獄される、または精神疾患もしくは身体的疾患を処置するために、非自発的に隔離されるとき）である。
試験完了前に患者が離脱した場合、離脱の理由を該当するＣＲＦに記入しなければならない。カビラリズマブおよび／またはニボルマブを中止する日付および理由を文書化し、治験責任医師は、処置の終了／早期中止来院の手順を実行するためのあらゆる努力を払わなければならない。カビラリズマブの最終投薬後１００日間、患者を安全性について追跡し、ＳＡＥが現存する患者について消散または安定化するまで追跡する。
２．５ 処置後のフォローアップ
臨床的利益（すなわち、ＣＲ、ＰＲ、またはＳＤ）をなおも享受しながら、治療を中止する患者は、同意が撤回されない限り、奏功期間を決定するためにプロトコールに基づくフォローアップ腫瘍スキャンを受けるべきである。
３ 試験薬
本試験において、試験薬であるカビラリズマブおよびニボルマブのいずれも、治験薬［被検薬］（ＩＰ／ＩＭＰ）とみなされる。カビラリズマブおよびニボルマブの製品説明書を、表３および表４に記載する：
Figure 2023093514000005
Figure 2023093514000006
３．１ 治験薬
一部の地域において被検薬（investigational medicinal product）としても知られる治験薬（investigational product）は、臨床試験においてテストされる、または参照として使用される、有効成分またはプラセボの剤形として定義され、すでに市販承認されているが承認された形態とは異なって使用もしくは組み立てられる（製剤化または包装される）製品、未承認の適応で使用される製品、または承認された形態についてさらなる情報を得るために使用される際の製品が含まれる。このプロトコールにおいて、治験薬はカビラリズマブおよびニボルマブである。
３．２ 試験薬の投与法および用量の変更
３．２．１ 投与法
併用療法では、ニボルマブを３０分間ＩＶ点滴として常に最初に投与するべきであり、２回の点滴の間に３０分間の休憩を設け、カビラリズマブの３０分間点滴が続く。患者は、前回投薬から１２日より短くならずに投薬され得る。
４ｍｇ／ｋｇの単剤療法コホート（１ａＭ２）ならびに併用療法の用量漸増コホート１ａＣ２および１ａＣ３では、各コホートにおける第１の患者と第２の患者との間の投薬間隔は、安全性監視のために、少なくとも２４時間置くべきである。
用量の計算は、試験薬投与の初回投薬前のサイクル１、第１日目において評価した体重に基づくべきである。患者の体重が、以前の用量を算出するのに使用した体重の１０％以内にあれば、以降の用量について再計算する必要はない。すべての用量は、直近のミリグラムに四捨五入するべきである。
試験薬投与期間中の点滴反応について患者を慎重に監視すべきである。急性の点滴反応が指摘されたら、セクション５．３．１０、ならびに付録Ｅおよび付録Ｆのガイドラインに従って患者を管理すべきである。
試験薬の投薬は、患者が処置にどれほど良好な耐容性を示すか、その程度に応じて中断、延期、中止することができる。
すべてのバイアルは単回使用に限定される。試験薬の調製および投与についてのさらなる説明は、薬学マニュアルに提示する。
３．２．１．１ ニボルマブの投与法
併用療法コホート内の患者は、各１４日処置サイクルの第１日目に、最初にニボルマブの点滴を３０分間ＩＶ点滴として３ｍｇ／ｋｇの用量で受ける。
ニボルマブについて、用量漸増または用量漸減のいずれも許可されない。患者は、前回投薬から１２日より短くならずに投薬され得る。第１サイクルでは、ニボルマブについて事前薬物治療は推奨されない。調製および取扱いの説明については、ニボルマブＩＢを参照。
３．２．１．２ カビラリズマブの投与法
併用療法コホート内の患者では、各１４日処置サイクルの１日目に、カビラリズマブ点滴を、３０分間ＩＶ点滴としてニボルマブ点滴が終了した後に、３０分置いて投与する。単剤療法コホート内の患者では、各１４日処置サイクルの１日目に、カビラリズマブ点滴を３０分間ＩＶ点滴として任意の時刻に開始することができる。
カビラリズマブの投与法は、処置期間中に指摘された毒性に基づいて修正され得る。必要ならば、毒性修正表（付録Ｅおよび付録Ｆ）に基づいて用量を調製する。
研究薬剤師（またはその他の責任者）が、投与用の溶液を調製する。患者の体重に基づいて、バイアル数を計算した後、試験医薬品を、０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰを用いて希釈する。調製後のカビラリズマブを、調製後（常温）６時間以内に投与すべきである。カビラリズマブ点滴用のＩＶ投与装置は、０．２２μｍのインライン式フィルター、または０．２２μｍのシリンジフィルターを備えなければならない。カビラリズマブを、３０分（±５分）間ＩＶ点滴として、医師の管理下、末梢静脈または中心静脈のカテーテル経由で投与する。カビラリズマブ点滴と、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、エチレン／プロピレンＩＶ成分、またはガラスボトルとの間に不適合は観察されなかった。
３．２．２ カビラリズマブおよびニボルマブの投薬延期
単剤療法におけるカビラリズマブの投与、または併用療法におけるカビラリズマブ／ニボルマブの投与を、下記事項を理由として延期すべきである：
次回処置来院前にグレード１またはベースラインまで消散しないあらゆるグレード３の疲労
あらゆるグレード２または３の薬物関連の検査異常は、臨床的に示唆される、またはプロトコールもしくは有害事象管理表に規定される場合を除き、投薬の延期を必要としない。必要に応じて、治験依頼者のメディカルモニターまたはその被指名者と協議されたい。
その他あらゆるＡＥを理由とする投薬の延期または修正については、付録Ｅ中のＡＥ管理表を参照されたい。
カビラリズマブまたはカビラリズマブ＋ニボルマブの投薬延期を必要とする患者は、臨床的に示唆されるならば、毎週またはそれより高頻度で再評価されるべきであり、そして再処置基準が満たされたら、試験薬の投薬を再開すべきである。
患者が、カビラリズマブもしくはニボルマブ、または両試験薬に対して点滴反応を経験する場合、該点滴反応を、セクション５．３．１０ならびに付録Ｅおよび付録Ｆの点滴反応処置ガイドラインに従って処置すべきである。
３．２．３ カビラリズマブおよびニボルマブを用いた処置の再開基準
付録Ｅおよび付録ＦのＡＥ管理表において指摘されるように、薬物関連ＡＥ（複数可）がグレード≦１またはベースラインまで消散した場合、患者は、カビラリズマブまたはカビラリズマブ＋ニボルマブによる処置を再開することができる。
３．２．４ カビラリズマブの減量
カビラリズマブの減量は、付録Ｅおよび付録Ｆの該当するＡＥ管理表内のガイドラインに従い、第１ａ相においてＤＬＴ期間を超えて延長された処置を受ける患者、または第１ｂ相のあらゆる患者について容認され得る。そのガイドラインには当てはまらない減量または中断が治験責任医師によって検討される場合、治験依頼者またはその被指名者と協議し、その承認を得る必要がある。
３．２．５ カビラリズマブおよびニボルマブに対する投薬中止基準
単剤療法におけるカビラリズマブの処置、ニボルマブ併用カビラリズマブの処置は、下記事項を理由に恒久的に中止すべきである：
局所療法に応答せず、そして第２の再処置期間内にグレード１まで改善しない、または全身処置を必要とする、あらゆるグレード２薬物関連のブドウ膜炎、眼痛、または霧視
療法の中止および再開を必要とする、あらゆるグレード３またはそれより高い点滴関連の反応および過敏症は、治験依頼者のメディカルモニターまたはその被指名者との協議を必要とする。
薬物関連のブドウ膜炎、肺臓炎、低酸素症、気管支痙攣、および内分泌疾患を含む、７日間を超えて継続するあらゆるグレード３非皮膚薬物関連のＡＥ、ただし下記を例外とする：
生理ホルモン補充のみにより適切に制御される、グレード３薬物関連の内分泌疾患は、中止する必要はない
グレード３薬物関連の検査異常は処置を中止する必要はないが、ただし下記を例外とする：
７日間を超える、またはグレード≧２の出血と関連するグレード３薬物関連の血小板減少症は中止する必要がある
下記の基準を満たすあらゆる薬物関連の肝機能テスト（ＬＦＴ）異常は中止する必要がある：
ＡＳＴまたはＡＬＴが１０×ＵＬＮ
総ビリルビン＞３×ＵＬＮ（同時肝転移を有する場合＞５×ＵＬＮ）
ＡＳＴまたはＡＬＴ＞３×ＵＬＮ、および総ビリルビン＞２×ＵＬＮ（アルカリホスファターゼの同時増加が存在しない場合）
あらゆるグレード４薬物関連のＡＥまたは検査異常、ただし中止を必要としない下記事象を除く：
グレード４の好中球減少症 ７日間
グレード４のリンパ球減少症または白血球減少症 ７日間
膵炎の症候または臨床症状とは関連しない、孤立性のグレード４アミラーゼまたはリパーゼ異常。治験依頼者のメディカルモニターは、グレード４アミラーゼまたはリパーゼ異常について相談を受けるべきである。
臨床的後遺症に関連せず、その発症から７２時間以内に実施される補充／適切な管理と相関関係を有する、孤立性のグレード４の電解質失調／異常
グレード４薬物関連の内分泌疾患ＡＥ、例えば副腎機能不全、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）欠損症、甲状腺機能亢進もしくは機能低下、またはグルコース不耐性（生理ホルモン補充（コルチコステロイド、甲状腺ホルモン）またはグルコース制御剤を用いてそれぞれ消散する、または適切に制御される）等は、治験依頼者のメディカルモニターと協議し、その承認を得た後、中止する必要がない場合がある。
前回の投薬から６週間を超えて継続する投薬遅延を引き起こすあらゆる事象は中止を必要とするが、ただし下記を例外とする：
薬物関連の有害事象を管理するための長期ステロイド減量を可能にする投薬遅延は許容される。投薬遅延が前回投薬から６週を超えて継続する患者において処置を再開する前に、治験依頼者のメディカルモニターは相談を受けなければならない。投薬が遅延する場合であっても、腫瘍評価はプロトコール通りに継続すべきである。安全性および検査室試験を評価するための定期的な試験来院も、プロトコールに従い継続すべきであり、またはそのような投薬遅延期間中に臨床的に示唆される場合、もしくは治験責任医師の裁量に従う場合、より高頻度で継続すべきである。
非薬物関連の理由により生ずる、前回投薬から６週間を超えて継続する投薬遅延は、
治験依頼者のメディカルモニターによって承認される場合、許容される。投薬遅延が６週間を超えて継続する患者において処置を再開する前に、治験依頼者のメディカルモニターは相談を受けなければならない。投薬が遅延する場合であっても、腫瘍評価は、プロトコールに従い、８週毎に継続すべきである。安全性および検査室試験を評価するための定期的な試験来院も、プロトコールに従い継続すべきであり、またはそのような投薬遅延期間中に臨床的に示唆される場合、もしくは治験責任医師の裁量に従う場合、より高頻度で継続すべきである。
治験責任医師の判断において、カビラリズマブおよび／またはニボルマブの投薬を継続する患者に対して実質的な臨床的リスクを惹起する、あらゆるＡＥ、検査異常、または併発性疾患
あらゆるグレード３またはそれより高い神経学的毒性
あらゆるグレード３またはそれより高い眼窩周囲浮腫、および２回の投薬回避を必要とする遷延性のグレード２眼窩周囲浮腫。ただし治験依頼者のメディカルモニターにより承認される場合を除く。
日常生活の活動を妨げるあらゆるグレード３またはそれより高い薬物関連の下痢または大腸炎。
あらゆるグレード３または４皮膚毒性
あらゆるグレード３またはそれより高いブドウ膜炎
中止を必要とする有害事象の因果関係が、併用療法内の試験薬の一方に起因することが確認された場合、他方の薬物を、プロトコールスケジュールに従い、以下のシナリオに基づき継続することができる：
処置修正表に基づき、有害事象が遅滞なく消散する
治験責任医師の評価に基づき、臨床的利益が対象により明らかにされる。
３．２．６ カビラリズマブおよびニボルマブを用いた点滴の遅延および投薬回避
予定された来院時に点滴が投与できない場合には、できる限り速やかに投与しなければならない。遅延が１～３日であれば、当初スケジュール化された来院時の手順を実施すべきである。遅延が３日を超えるならば、次回来院時の手順を実施するべきであり、２週間の投薬間隔に従うように、後続する来院を再設定することとなる（当初スケジュール化された来院時の点滴は、投薬回避とみなされる）。２回の処置サイクル間の時間は、１２日より短くなってはならない。
患者は、最大２回の連続した投薬を回避することができ（投薬間は最長６週間）、処置の中断から６週間以内に事象がベースラインまたは≦グレード１まで戻る場合には、試験薬を再開することができる。ＡＥを理由とする６週間よりも長期にわたる追加投薬の回避は、治験依頼者が許可する場合を除き、患者の試験からの離脱を要する。患者は、試験に参加する過程で、必要に応じて、スケジュール化された休暇またはその他の個人的な理由による投薬回避を含め、投薬を回避することができるが、ただし治験依頼者のメディカルモニターが承認する場合を除き、連続２回を超えて投薬回避してはならない。
３．２．７ カビラリズマブおよびニボルマブを用いた患者内用量漸増
患者内用量漸増は、ニボルマブまたはカビラリズマブについて許容されない。
３．２．８ カビラリズマブおよびニボルマブを用いた疾患進行後の処置
蓄積した証拠から、免疫療法を用いて処置された患者の小数において、進行性疾患の初期の証拠が存在するにもかかわらず、臨床的利益が誘発される可能性があることが示唆される（Wolchok, 2009）
カビラリズマブおよびニボルマブを用いて処置された患者は、下記の基準が満たされる限り、当初のＲＥＣＩＳＴ ｖｌ．１で定義された進行性疾患の後も、カビラリズマブおよびニボルマブ処置を続けることが容認され、治験責任医師により評価される：
疾患進行後も処置される患者は、試験薬投与を継続する前に、ＩＣＦをレビューし、それに署名しなければならない。
治験責任医師により評価された臨床的利益であり、疾患進行が急速でない
治験薬の忍容性
安定したパフォーマンスステータス
進行後の処置は、疾患進行の重大な合併症（例えば、中枢神経系転移）を予防するための緊急介入を遅延させない。
腫瘍サイズに減少が認められるかまたは疾患の進行が継続しているか判断するために、治験責任医師が最初に進行を評価した後、およそ８週間を置いてＸ線写真評価／スキャンを実施すべきである。臨床的利益の評価は、患者が臨床的に悪化しており、カビラリズマブおよびニボルマブを用いて処置を継続しても何らかの利益を受ける見込みがないか、そのような臨床的判断によってバランスがとられるべきである。
カビラリズマブおよびニボルマブの患者が、治療を続けることによって臨床的利益を継続的に実現すると治験責任医師が感じた場合、患者は、治験に留まり、プロトコールに基づく時間および事象スケジュールに従って継続的に監視を受けるべきである。
進行後なおもニボルマブ試験療法を継続する患者の場合、さらなる進行は、最初に進行した時から腫瘍負荷がさらに１０％増加することとして定義される。この増加には、最初に進行した時と比較して、全標的病変の直径、および／または新規の測定可能な病変の直径の合計における増加が含まれる。カビラリズマブおよびニボルマブ処置は、さらなる進行が文書化された際に、恒久的に中止すべきである。
新規病変の評価は、ＲＥＣＩＳＴ ｖｌ．１のガイドラインに従う（付録Ｇ）。
３．２．９ がん免疫療法薬に対する用量修正アルゴリズム
がん免疫療法薬は、その他の治療クラスにより引き起こされるＡＥと比較して、重症度および期間において異なる可能性があるＡＥと関連する。カビラリズマブおよびニボルマブは、このプロトコールにおいて、がん免疫療法薬とみなされる。がん免疫療法薬と関連したＡＥを早期に認識および管理すれば、重度の毒性を軽減し得る。以下のＡＥクラスを評価および管理する際に、治験責任医師を補助するために、管理アルゴリズムを開発した：
胃腸
腎臓
肺
肝臓
内分泌疾患
皮膚
神経学
点滴反応
眼窩周囲浮腫
ブドウ膜炎
３．２．１０ カビラリズマブおよびニボルマブに関連する点滴反応の処置
カビラリズマブおよびニボルマブは、点滴反応または過敏反応を誘発し得る。そのような反応が生じた場合、発熱、悪寒、硬直、頭痛、発疹、掻痒、関節痛、低血圧症もしくは高血圧症、気管支痙攣、またはその他の症候を呈し得る。
点滴反応は、ＣＴＣＡＥ ｖ４．０３ガイドラインに基づきグレード化すべきである。グレード３または４のあらゆる点滴反応を、治験メディカルモニターに２４時間以内に報告すべきであり、基準を満たす場合にはＳＡＥとして報告すべきである。
ニボルマブ点滴を最初に投与し、２回の点滴の間に３０分間の休憩を設け、３０分間のカビラリズマブ点滴が続く。点滴反応がカビラリズマブ、ニボルマブ、または両試験薬のいずれに起因するか、不明な場合もある。したがって、１連の処置推奨案（いずれかの試験薬に起因する点滴反応に対する最も保存的処置に基づく）を以下に提示するが、ただし、必要に応じて、臨床的判断、地方の処置基準およびガイドライン、ならびに／または具体的症候に基づき修正され得る。
グレード１の症候について：（軽度の反応［例えば、軽度の掻痒、フラッシング、発疹を含む、局所的な皮膚反応］は、点滴速度を下げる必要がある；介入が適応され得る）
症候から回復するまで、試験薬の点滴速度を下げる。
ベッドサイドに留まり、症候が消散するまで患者のバイタルサインを監視する。処置担当医師の裁量により、ジフェンヒドラミン５０ｍｇを投与することができる。
症候が消散したら、最初の点滴速度で点滴を再開する。
患者がニボルマブによる点滴反応を有する場合、点滴反応が３時間以内に消散するならば、カビラリズマブを（予防的薬物治療を伴わずに）投与可能である。都合により、カビラリズマブ点滴を翌日に投与してもよい。予防的な点滴前薬物治療を、後続するすべてのニボルマブ点滴の前に実施すべきである。
患者がカビラリズマブによる点滴反応を有する場合、予防的な点滴前薬物治療を、後続するすべてのカビラリズマブおよびニボルマブ点滴前に実施すべきである。
下記の予防的な点滴前薬物治療：追加の試験薬投与の前少なくとも３０分を置いて投与されるジフェンヒドラミン５０ｍｇ（もしくは等価物）および／またはパラセタモール（アセトアミノフェン）３２５～１０００ｍｇを、カビラリズマブおよびニボルマブのその後の点滴前に推奨する。
グレード２の症候の場合：（中程度の反応［すなわち、上記（軽度の症候）に該当しないあらゆる症候、または下記（重度の症候）、例えば全身の掻痒、フラッシング、発疹、呼吸困難、収縮期血圧が＞８０ｍｍＨｇの低血圧症等にも該当しないあらゆる症候］は、点滴の中断を必要とするが、対症処置［例えば、抗ヒスタミン剤、非ステロイド系抗炎症薬、麻酔薬、コルチコステロイド、静脈内輸液］に直ちに応答する；予防的な点滴前薬物治療が≦２４時間適応される）。
試験薬点滴の中断
通常生理食塩溶液のＩＶ点滴を開始し、ジフェンヒドラミン５０ｍｇＩＶ（もしくは等価物）、および／またはパラセタモール（アセトアミノフェン）３２５～１０００ｍｇを用いて患者を処置する。
ベッドサイドに留まり、症候が消散するまで、患者のバイタルサインを監視する。処置担当医師の裁量により、コルチコステロイド療法を投与することができる。
症候が消散すれば、最初の点滴速度の５０％で点滴を再開する；３０分後にさらなる合併症が起こらないことが確実ならば、速度を最初の点滴速度の１００％まで上げることができる。
患者を入念に監視する。症候が再発する場合には、点滴を直ちに中止する；さらなる試験薬が当該来院時において投与されることはない。ジフェンヒドラミン５０ｍｇをＩＶ投与し、ベッドサイドに留まり、症候の消散まで患者を監視する。
患者がニボルマブ点滴による点滴反応を有する場合、点滴反応が３時間以内に消散するならば、カビラリズマブ点滴を（予防的薬物治療を伴わずに）実施することができる。都合により、カビラリズマブ点滴を翌日に実施することができる。予防的な点滴前薬物治療を、後続するすべてのニボルマブ点滴の前に実施すべきである。
患者がカビラリズマブによる点滴反応を有するならば、予防的な点滴前薬物治療を、後続するすべてのカビラリズマブおよびニボルマブ点滴前に実施すべきである。
下記の予防的な点滴前薬物治療を、カビラリズマブおよびニボルマブのその後の点滴前に推奨する：追加の試験薬投与前少なくとも３０分を置いて、ジフェンヒドラミン５０ｍｇ（もしくは等価物）および／またはパラセタモール（アセトアミノフェン）３２５～１０００ｍｇを投与すべきである。必要ならば、コルチコステロイド（最高２５ｍｇまでＳｏｌｕＣｏｒｔｅｆまたは等価物）を使用することができる。
輸液された試験薬の量を記録しなければならない。
グレード３またはグレード４の症候の場合：（重度の反応、例えば気管支痙攣、全身性じん麻疹、収縮期血圧＜８０ｍｍＨｇ、または血管浮腫等；対症的薬物治療および／または点滴の中止に応答するのに６時間またはそれ超を必要とする遷延性の症候を含むグレード３の症候；初期に改善した後の症候の再発；その他の臨床的後遺症、例えば腎臓障害、肺浸潤について適応された入院；グレード４：致命的；昇圧薬または人工呼吸の支援が適応される）
試験薬点滴を直ちに中止する。さらなる試験薬は投与されない。輸液された試験薬の量をＣＲＦに記録しなければならない。
通常生理食塩溶液のＩＶ点滴を開始し、下記の通りに患者を処置する：皮下投与用として推奨気管支拡張剤であるエピネフリン０．２～１．０ｍｇの１：１，０００溶液、またはＩＶ投与用として低速注射される０．１～０．２５ｍｇの１：１０，０００溶液、および／または必要に応じてメチルプレドニゾロン１００ｍｇＩＶ（または等価物）と共にジフェンヒドラミン５０ｍｇＩＶ。
ベッドサイドに留まり、症候から回復するまで患者のバイタルサインを監視する。
症候が再発することはないと治験責任医師が安心するまで、患者を監視するべきである。
治験責任医師は、アナフィラキシーを処置するための施設ガイドラインに従うべきである。
遅発性過敏症の症候（例えば、治療後１週間以内の局所的または全身的掻痒の出現）の場合、対症処置を実施することができる（例えば、経口抗ヒスタミン剤、またはコルチコステロイド）。
３．３ 患者識別情報の割り振り方法
患者は、書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を有し、そしてすべての適格性基準を満たさなければならない。組入れまたは除外基準は、本試験に登録されたすべての患者について、治験依頼者またはその被指名者によって免除されない。患者を登録する前に、すべての適格性基準を満たさなければならない。
本試験の第１ａ相について適格性を有する患者は、下記の通り登録される：
２８日間ＤＬＴ期間中、１４日毎に２ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブで処置するために、第１ａＭ１相単剤療法コホート内の患者３例を最初に登録する。
上記単剤療法コホートが完全に登録されたら、新規患者３例からなるコホート（１ａＣ１）を登録して、２８日間ＤＬＴ期間中、１４日毎に、３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと併用される１ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブで処置する。
２ｍｇ／ｋｇカビラリズマブ単剤療法コホート（１ａＭ１）において、ＤＬＴ期間が満了したら、４ｍｇ／ｋｇカビラリズマブ単剤療法コホート（１ａＭ２）における用量漸増に進む。
参加している治験責任医師と治験依頼者のメディカルモニターの間で協議および合意した後、カビラリズマブ単剤療法またはニボルマブ併用カビラリズマブコホートにおいてＤＬＴが観察されるまで、ニボルマブ併用カビラリズマブについてその用量レベルを増加させる用量漸増が進行する。
第１ｂ相において、１コホートあたり患者およそ３０例を登録する。登録は、すべてのコホートについて並行して開始され、そして登録目標に達するまで継続する。コホートが充足されると、さらなる登録はまだ充足されないコホート（複数可）に限定される。患者合計およそ２４０例を、試験の第１ｂ相治療群に登録する。
不適格所見が過誤によるものとみなされる場合、または急性所見がテストを繰り返すことで適格性基準を満たす可能性がある場合、治験責任医師は、登録前に検査室テストおよびバイタル／ＥＣＧについて適格性確認を繰り返すことができる。
３．４ 盲検化／非盲検化
本試験は、非盲検試験であり、本試験期間中に患者の盲検化または非盲検化は実施されない。
４． 試験の評価および手順
４．１ 評価スケジュール
評価スケジュール表は、付録Ａ、Ｂ、およびＣとしてプロトコールに添付されている。
４．２ 来院毎の試験手順
４．２．１ 第１ａ相単剤療法
４．２．１．１ スクリーニング期間（－２８日目～０日目）
本試験への参加について完全に同意した患者は、カビラリズマブの初回点滴投与前の２８日（４週間）以内にスクリーニング評価を受ける（別途指定のない限り）。下記の手順を実施して、患者がすべての組入れ基準を満たし、そして除外基準のいずれにも違反しないか判断する（付録Ａ）：
試験固有のいずれかの手順を実施する前に、文書による、署名されたインフォームドコンセントを収集しなければならない。
医学的履歴および疾患履歴（完成版）
人口統計学およびベースライン特性
身長および体重を含む漏れのない身体検査
バイタルサイン（５分間安静にした後、仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、および体温）
ＥＣＯＧパフォーマンスステータス評価
スクリーニング検査（付録A、脚注ｇに記載の通り）
臨床的安全性検査（付録A、脚注ｈに記載の通り）
１２リードＥＣＧ（スクリーニング時、および試験期間中に臨床的に示唆される場合に必要とされる）
放射線画像化法：ＣＴ／ＭＲＩは、カビラリズマブの初回点滴前の２８日以内に実施する。初回試験点滴から２８日以内に、患者の標準的な医療の一環としてＭＲＩが実施される場合、結果を文書化したものが提供され、そして評価にとってふさわしい場合には繰り返す必要はない。
妊娠可能な女性の場合、血清妊娠テスト（β－ｈＣＧ）
生検の収集（付録Ｄに記載されている分析用）
該当する場合、ＳＡＥ報告
事前および併用薬物治療の文書化
４．２．１．２ サイクル１、第１日目
下記の手順を実施する：
カビラリズマブの点滴前（別途指定のない限り、７２時間以内）：
適格性の検証
スクリーニングからの変化を漏れなく把握するための医学的履歴および疾患履歴の更新
体重を含む身体検査
バイタルサイン（５分間安静にした後、仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、および体温）
ＥＣＯＧパフォーマンスステータス評価
臨床的安全性検査（付録Ａ、脚注ｈに記載の通り；結果は投薬前にレビューしなければならない）
妊娠可能な女性についてのみ、カビラリズマブの初回投与前に、血清β－ｈＣＧ（現地検査室により評価される）を実施する。
血液の収集：
血清（付録Ｄに記載されている分析用、ニボルマブ分析を除く）
全血（付録Ｄに記載されている分析用）
凍結ＰＢＭＣ（Ｔ細胞表現型の分析用）
ＡＥ報告（該当する場合）
併用薬物治療のレビュー
試験薬の投与：３０分間のＩＶ点滴によるカビラリズマブ
カビラリズマブ投与後：
ＩＶ点滴終了後、下記時点における投与後バイタルサイン（５分間安静にした後、仰臥位での心拍数、血圧、および体温）：
５分、１５分、３０分、および１時間
投与後１５分（±５分）：
血清用として血液の収集（カビラリズマブＰＫ用）
投与後４時間（±６０分）：
血清用として血液の収集（カビラリズマブＰＫ用）
４．２．1．３ サイクル１、２日目
試験患者は、投与後２４時間（±６時間）評価のために、２日目に治験実施医療機関に戻る。この来院期間中、処置は実施されないが、しかし下記の評価を完了する：
血液の収集：
血清（カビラリズマブＰＫおよびサイトカインマルチプレックスパネル用）
全血（遺伝子発現分析用）
該当する場合、ＡＥ報告
併用薬物治療のレビュー
４．２．１．４ サイクル１、４日目
試験患者は、投与後７２時間（±１２時間）評価のために、４日目に治験実施医療機関に戻る。この来院期間中、処置は実施されないが、しかし下記の評価を完了する：
血液の収集
血清（カビラリズマブＰＫ用）
全血（ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球および遺伝子発現分析用）
該当する場合、ＡＥ報告
併用薬物治療のレビュー
４．２．１．５ サイクル１、８日目
試験患者は、投与後１６８時間（±２４時間）評価のために、８日目に治験実施医療機関に戻る。この来院期間中、処置は実施されないが、しかし下記の評価を完了する：
身体検査
バイタルサイン（５分間安静にした後、仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、および体温）
臨床的安全性検査（付録A、脚注ｈに記載の通り）
血液の収集：
血清（カビラリズマブＰＫおよびサイトカインマルチプレックスパネル用）
全血（ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球および遺伝子発現分析用）
凍結ＰＢＭＣ（Ｔ細胞表現型分析用）
該当する場合、ＡＥ報告
併用薬物治療のレビュー
４．２．１．６ サイクル２、第１日目
下記の手順を実施する：
カビラリズマブ点滴前（別途指定のない限り、７２時間以内）：
体重を含む身体検査
バイタルサイン（５分間安静にした後、仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、および体温）
ＥＣＯＧパフォーマンスステータス評価
臨床的安全性検査（付録Ａ、脚注ｈに記載の通り；結果は投薬前にレビューしなければならない）
血液の収集：
血清（付録Ｄに記載されている分析用、ニボルマブ分析を除く）
全血（付録Ｄに記載されている分析用、ＭＤＳＣパネルを除く）
凍結ＰＢＭＣ（Ｔ細胞表現型の分析用）
該当する場合、ＡＥ報告
併用薬物治療のレビュー
試験薬の投与：３０分間のＩＶ点滴によるカビラリズマブ投与
カビラリズマブ投与後：
ＩＶ点滴終了後、下記の時点における投与後バイタルサイン（５分間安静にした後、仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、および体温）：
５分、１５分、３０分、および１時間
投与後１５分（±５分）：
血清用として血液の収集（カビラリズマブＰＫ用）
４．２．１．７ サイクル２の終了
単剤療法コホート内の第１a相の患者では、サイクル２の終了時に、患者はカビラリズマブを用いて継続的に投与することから利益を享受し得ると治験責任医師が判断する場合には、延長処置期間への参加が申し出られ得る。
患者が、延長処置期間（サイクル３およびそれ以降）に継続する場合には、セクション６．２．１．８に概説する手順に進む。
患者が、カビラリズマブのさらなる投与を受けることに対して適格性を有さない場合には、患者は、セクション６．２．１．９に概説する、処置の終了／早期中止の来院を目的としてクリニックに戻る。
４．２．１．８ 延長処置－サイクル３および後続サイクル、第１日目
単剤療法コホート内の患者に対する第１ａ相の延長処置は、サイクル３、第１日目（試験２９日目）に開始し得る。患者が疾患進行または許容できない毒性を経験する場合、投与を中止する。
各点滴来院時に、患者は、カビラリズマブの各投与後、安全性モニタリングのための投与後評価がすべて終了するまで治験実施施設に留まることとする。別途明記しない限り、下記の評価を各来院時に実施する（付録Ａ）：
試験薬の各点滴前（別途指定のない限り、７２時間以内）：
体重を含む身体検査
バイタルサイン（５分間安静にした後、仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、および体温）
ＥＣＯＧパフォーマンスステータス評価
臨床的安全性検査（付録Ａ、脚注ｈに記載の通り；結果は投薬前にレビューしなければならない）
放射線画像化法：処置になおも留まる患者に対して、ＣＴ／ＭＲＩスキャンを、最初の１２カ月間は８週間毎（およびその後１２週間毎）、および試験処置の最終投与後２８日（±７日）に実施する。
生検の収集（サイクル３の前のみ；付録Ｄに記載されている分析用）
血液の収集:
血清（付録Ｄに記載されている分析用）、ただし下記を例外とする：
サイクル３、５、９、１３、および２１におけるカビラリズマブＰＫ
サイクル３、５、１３、および２１におけるカビラリズマブＡＤＡ
サイクル３、５、９、１３、２１における、次に治療を受けながら６サイクル毎のＡＮＡ
サイクル３および９におけるＣＳＦ１およびＩＬ３４
サイクル３、９、および２１におけるサイトカインマルチプレックスパネル
全血（付録Ｄに記載されている分析用）、ただし下記を例外とする：
サイクル３および９におけるＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球
サイクル３に限り、ＭＤＳＣパネル
サイクル３、５、９、１３、および２１における遺伝子発現分析
該当する場合、ＡＥ報告
併用薬物治療のレビュー
試験薬投与：３０分間のＩＶ点滴によるカビラリズマブ投与
カビラリズマブ投与後：
ＩＶ点滴終了後、下記の時点における投与後バイタルサイン（５分間安静にした後、仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、および体温）：
５分、１５分、３０分、および１時間
投与後１５分（±５分）：
血清用として血液の収集（付録Ｄに記載されている分析用）、ただし下記を例外とする：
サイクル８に限りカビラリズマブＰＫ
４．２．１．９ 処置の終了または早期中止の来院
患者がカビラリズマブの最終点滴を受けた後、およそ２８日（±７日）経過したら、患者は治験実施医療機関に戻る。
下記の評価を実施する：
体重を含む身体検査
バイタルサイン（５分間安静にした後、仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、および体温）
ＥＣＯＧパフォーマンスステータス評価
臨床的安全性検査（付録Ａ、脚注ｈの記載の通り）
１２リードＥＣＧ
放射線画像化法：処置の終了／早期中止の来院前８週間以内に実施された場合、または腫瘍進行がこれまでに確認された場合には、ＣＴ／ＭＲＩスキャンを繰り返す必要はない。
該当する場合、血清妊娠テスト（β－ｈＣＧ）
進行した患者における生検（付録Ｄに記載されている分析用）
血液の収集
血清（付録Ｄに記載されている分析用、ニボルマブ分析を除く）
全血（ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球分析用および遺伝子発現分析用に限る）
該当する場合、ＡＥ報告
併用薬物治療のレビュー
４．２．２ 第１a相併用療法の用量漸増
４．２．２．１ スクリーニング期間（－２８日目～０日目）
試験参加に同意した患者は、カビラリズマブおよびニボルマブの初回点滴投与前に、２８日（４週間）以内にスクリーニング評価を受ける（別途指定のない限り）。下記の手順を実施して、患者がすべての組入れ基準を満たし、そしていずれの除外基準にも違反しないか判断する（付録Ｂ）：
試験固有のいずれかの手順を実施する前に、文書による、署名されたインフォームドコンセントを収集しなければならない。
医学的履歴および疾患履歴（完成版）
人口統計学およびベースライン特性
身長および体重を含む漏れのない身体検査
バイタルサイン（５分間安静にした後、仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、および体温；安静時および運動後のパルスオキシメトリー）
ＥＣＯＧパフォーマンスステータス評価
スクリーニング検査（付録Ｂ、脚注ｇに記載の通り）
臨床的安全性検査（付録Ｂ、脚注ｈに記載の通り）
１２リードＥＣＧ（スクリーニング時、および試験期間中に臨床的に示唆される場合に必要とされる）
放射線画像化法：ＣＴ／ＭＲＩは、サイクル１の第１日目の前、２８日以内に実施する。ＣＴ／ＭＲＩが、サイクル１の第１日目から２８日以内に、患者の標準的な医療の一環として実施される場合、結果の文書化されたものが提供され、またＲＥＣＩＳＴ １．１にふさわしければ繰り返す必要はない。
妊娠可能な女性の場合、血清妊娠テスト（β－ｈＣＧ）、サイクル１、第１日目から５日以内
生検の収集（付録Ｄに記載されている分析用）
該当する場合、ＳＡＥ報告
事前および併用薬物治療の文書化
４．２．２．２ サイクル１、第１日目
下記の手順を実施する：
カビラリズマブおよびニボルマブの点滴前（別途指定のない限り、７２時間以内）：
適格性の検証
スクリーニングからの変化を漏れなく把握するための医学的履歴および疾患履歴の更新
体重を含む身体検査
バイタルサイン（５分間安静にした後、仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、および体温；安静時および運動後のパルスオキシメトリー）
ＥＣＯＧパフォーマンスステータス評価
臨床的安全性検査（付録Ｂ、脚注ｈに記載の通り；結果は投薬前にレビューしなければならない）
妊娠可能な女性の場合に限り、血清β－ｈＣＧ（現地検査室により評価される）を試験薬の初回投与前に実施する
血液の収集：
血清（付録Ｄに記載されている分析用）
全血（付録Ｄに記載されている分析用）
凍結ＰＢＭＣ（Ｔ細胞表現型の分析用）
該当する場合、ＡＥ報告
併用薬物治療のレビュー
試験薬投与：カビラリズマブおよびニボルマブを、３０分間のＩＶ点滴によりそれぞれ投与する。ニボルマブを最初に投与し、２回の点滴の間に３０分間の休憩を設け、その後にカビラリズマブ３０分が続く。
カビラリズマブおよびニボルマブ投与後：
各ＩＶ点滴終了後の下記の時点における、投与後バイタルサイン（５分間安静にした後、仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、および体温）：
ニボルマブ投与後の５分および１５分
カビラリズマブ投与後の５分、１５分、３０分、および１時間
カビラリズマブ投与後の１５分（±５分）：
血清用として血液の収集（カビラリズマブおよびニボルマブＰＫ分析用）
カビラリズマブ投与後の４時間（±６０分）：
血清用として血液の収集（カビラリズマブＰＫ用に限る）
４．２．２．３ サイクル１、２日目
試験患者は、投与後２４時間（±６時間）評価のために、２日目に治験実施医療機関に戻る。この来院期間中、処置は実施されないが、しかし下記の評価を完了する：
血液の収集：
血清（カビラリズマブＰＫおよびサイトカインマルチプレックスパネル用）
全血（遺伝子発現分析用）
該当する場合、ＡＥ報告
併用薬物治療のレビュー
４．２．２．４ サイクル１、４日目
試験患者は、投与後７２時間（±１２時間）評価のために、４日目に治験実施医療機関に戻る。この来院期間中、処置は実施されないが、しかし下記の評価を完了する：
血液の収集：
血清（ＰＫ用に限る）
全血（ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球および遺伝子発現分析用）
該当する場合、ＡＥ報告
併用薬物治療のレビュー
４．２．２．５ サイクル１、８日目
試験患者は、投与後１６８時間（±２４時間）評価のために、８日目に治験実施医療機関に戻る。この来院期間中、処置は実施されないが、しかし下記の評価を完了する：
身体検査
バイタルサイン（５分間安静にした後、仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、および体温；安静時および運動後のパルスオキシメトリー）
臨床的安全性検査（付録Ｂ、脚注ｈに記載の通り）
血液の収集：
血清（カビラリズマブＰＫおよびサイトカインマルチプレックスパネル用）
全血（ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球および遺伝子発現分析用）
凍結ＰＢＭＣ（Ｔ細胞表現型分析用）
該当する場合、ＡＥ報告
併用薬物治療のレビュー
４．２．２．６ サイクル２、第１日目
下記の手順を実施する：
カビラリズマブおよびニボルマブ点滴前（別途指定のない限り、７２時間以内）：
体重を含む身体検査
バイタルサイン（５分間安静にした後、仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、および体温；安静時および運動後のパルスオキシメトリー）
ＥＣＯＧパフォーマンスステータス評価
臨床的安全性検査（付録Ｂ、脚注ｈに記載の通り；結果は投薬前にレビューしなければならない）
血液の収集：
血清（付録Ｄに記載されている分析用）
全血（付録Ｄに記載されている分析用、ＭＤＳＣパネルを除く）
凍結ＰＢＭＣ（Ｔ細胞表現型の分析用）
該当する場合、ＡＥ報告
併用薬物治療のレビュー
試験薬投与：カビラリズマブおよびニボルマブを、３０分間のＩＶ点滴によりそれぞれ投与する。ニボルマブを最初に投与し、２回の点滴の間に３０分間の休憩を設け、その後にカビラリズマブが続く。
カビラリズマブおよびニボルマブ投与後：
ＩＶ点滴終了後、下記の時点における投与後バイタルサイン（５分間安静にした後、仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、および体温）：
ニボルマブ投与後の５分および１５分
カビラリズマブ投与後の５分、１５分、３０分、および１時間
カビラリズマブ投与後の１５分（±５分）：
血清用として血液の収集（カビラリズマブＰＫ用に限る）
４．２．２．７ サイクル２の終了
併用療法コホート内の第１ａ相の患者では、サイクル２の終了時に、患者はカビラリズマブおよびニボルマブを用いて継続的に投与することから利益を享受し得ると、治験責任医師が判断する場合には、延長処置期間への参加が申し出られ得る。
患者が、延長処置期間（サイクル３およびそれ以降）に継続する場合には、セクション６．２．２．８に概説する手順に進む。
患者が、さらなる試験薬の投与を受けることに対して適格性を有さない場合には、患者は、セクション６．２．２．９に概説する処置の終了／早期中止の来院を目的としてクリニックに戻る。
４．２．２．８ 延長処置－サイクル３および後続サイクル、第１日目
併用療法の用量漸増コホート内の患者に対する第１ａ相延長処置は、サイクル３、第１日目（試験２９日目）に開始し得る。
各点滴来院時に、患者は、カビラリズマブおよびニボルマブの各投与後、安全性モニタリングのための投与後評価がすべて終了するまで治験実施施設に留まることとする。別途明記しない限り、下記の評価を各来院時に実施する（付録Ｂ）：
試験薬の各点滴前（別途指定のない限り、７２時間以内）：
体重を含む身体検査
バイタルサイン（５分間安静にした後、仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、および体温；安静時および運動後のパルスオキシメトリー）
ＥＣＯＧパフォーマンスステータス評価
臨床的安全性検査（付録Ｂ、脚注ｈに記載の通り；結果は投薬前にレビューしなければならない）
放射線画像化法：ＣＴ／ＭＲＩスキャンを、治療になおも留まる患者について、最初の１２カ月において８週間毎（その後は１２週間毎）、および試験処置の最終投与後２８日（±７日）において実施する。
生検の収集（付録Ｄに記載されている分析用）
血液の収集：
血清（付録Ｄに記載されている分析用）、ただし下記を例外とする：
サイクル３、５、９、１３、および２１に限り、カビラリズマブＰＫ
サイクル３、５、９、１３、および２１に限り、ニボルマブＰＫ
サイクル３、５、１３、および２１に限り、カビラリズマブおよびニボルマブＡＤＡ
サイクル３、５、９、１３、２１における、次に治療を受けながら６サイクル毎のＡＮＡ
サイクル３および９に限り、ＣＳＦ１、ＩＬ３４
サイクル３、９、および２１に限り、サイトカインマルチプレックスパネル
全血（付録Ｄに記載されている分析用）、ただし下記を例外とする：
サイクル３および１１に限り、ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋
サイクル３に限り、骨髄由来サプレッサー細胞パネル
サイクル３、５、９、１３、および２１に限り、遺伝子発現分析
該当する場合、ＡＥ報告
併用薬物治療のレビュー
試験薬投与：カビラリズマブおよびニボルマブを、３０分間のＩＶ点滴によりそれぞれ投与する。ニボルマブを最初に投与し、２回の点滴の間に３０分間の休憩を設け、その後にカビラリズマブが続く。
カビラリズマブおよびニボルマブ投与後：
ＩＶ点滴終了後、下記の時点における投与後バイタルサイン（５分間安静にした後、仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、および体温）：
ニボルマブ投与後の５分および１５分
カビラリズマブ投与後の５分、１５分、３０分、および１時間
カビラリズマブ投与後の１５分（±５分）：
血清用として血液の収集（付録Ｄに記載されている分析用）、ただし下記を例外とする：
サイクル８に限り、カビラリズマブおよびニボルマブＰＫ
４．２．２．９ 処置の終了または早期中止の来院
患者がカビラリズマブおよびニボルマブの最終点滴を受けた後およそ２８日（±７日）に、または患者が試験から早期に離脱する場合には、患者は治験実施医療機関に戻る。
下記の評価が実施される：
体重を含む身体検査
バイタルサイン（５分間安静にした後、仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、および体温；安静時および運動後のパルスオキシメトリー）
ＥＣＯＧパフォーマンスステータス評価
臨床的安全性検査（付録Ｂ、脚注ｈに記載の通り）
１２リードＥＣＧ
放射線画像化法：処置の終了／早期中止の来院前８週間以内に実施された場合、または腫瘍進行がこれまでに確認された場合には、ＣＴ／ＭＲＩスキャンを繰り返す必要はない。
該当する場合、血清妊娠テスト（β－ｈＣＧ）
進行した患者について実施される生検（付録Ｄに記載されている分析用）
血液の収集：
血清（付録Ｄに記載されている分析用）
全血（ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球分析用、およびＲＮＡ配列決定による遺伝子発現用に限る）
該当する場合、ＡＥ報告
併用薬物治療のレビュー
４．２．３ 第１ｂ相併用療法用量拡大
４．２．３．１ スクリーニング期間（－２８日目～０日目）
試験参加に完全に同意した患者は、カビラリズマブおよびニボルマブの初回点滴投与前に、２８日（４週間）以内にスクリーニング評価を受ける（別途指定のない限り）。下記の手順を実施して、患者がすべての組入れ基準を満たし、そしていずれの除外基準にも違反しないか判断する（付録Ｂ）：
試験固有のいずれかの手順を実施する前に、文書による、署名されたインフォームドコンセントを収集しなければならない。
医学的履歴および疾患履歴（完成版）
人口統計学およびベースライン特性
身長および体重を含む漏れのない身体検査
バイタルサイン（５分間安静にした後、仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、および体温；安静時および運動後のパルスオキシメトリー）
ＥＣＯＧパフォーマンスステータス評価
スクリーニング検査（付録Ｂ、脚注ｇに記載の通り）
臨床的安全性検査（付録Ｂ、脚注ｈに記載の通り）
１２リードＥＣＧ（スクリーニング時、および試験期間中に臨床的に示唆される場合に必要とされる）
放射線画像化法：ＣＴ／ＭＲＩを、試験薬の初回投与前２８日以内に実施する。ＭＲＩを、初回試験点滴から２８日以内に、患者の標準的な医療の一環として実施する場合、結果の文書化されたものが提供され、またＲＥＣＩＳＴ １．１にふさわしければ繰り返す必要はない。
妊娠可能な女性の場合、血清妊娠テスト（β－HＣＧ）、サイクル１、第１日目から５日以内
生検の収集（付録Ｄに記載されている分析用）
該当する場合、ＳＡＥ報告
事前および併用薬物治療の文書化
４．２．３．２ サイクル１、第１日目
下記の手順を実施する：
カビラリズマブおよびニボルマブの点滴前（別途指定のない限り、７２時間以内）：
適格性の検証
スクリーニングからの変化を漏れなく把握するための医学的履歴および疾患履歴の更新
体重を含む身体検査
バイタルサイン（５分間安静にした後、仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、および体温；安静時および運動後のパルスオキシメトリー）
ＥＣＯＧパフォーマンスステータス評価
臨床的安全性検査（付録Ｂ、脚注ｈに記載の通り；結果は投薬前にレビューしなければならない）
妊娠可能な女性の場合に限り、血清β－ｈＣＧ（現地検査室により評価される）を試験薬の初回投与前に実施する
血液の収集：
血清（付録Ｄに記載されている分析用）
全血（付録Ｄに記載されている分析用）
凍結ＰＢＭＣ（Ｔ細胞表現型の分析用）
該当する場合、ＡＥ報告
併用薬物治療のレビュー
試験薬投与：カビラリズマブおよびニボルマブを、３０分間のＩＶ点滴によりそれぞれ投与する。ニボルマブを最初に投与し、２回の点滴の間に３０分間の休憩を設け、その後にカビラリズマブが続く。
カビラリズマブおよびニボルマブ投与後：
ＩＶ点滴終了後の下記の時点における、投与後バイタルサイン（５分間安静にした後、仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、および体温）：
ニボルマブ投与後の５分および１５分
カビラリズマブ投与後の５分、１５分、３０分、および１時間
カビラリズマブ投与後の１５分（±５分）：
血清用として血液の収集（カビラリズマブおよびニボルマブＰＫ分析用）
カビラリズマブ投与後の４時間（±６０分）：
血清用として血液の収集（カビラリズマブＰＫ用に限る）
４．２．３．３ サイクル１、２日目
試験患者は、投与後２４時間（±６時間）評価のために、２日目に治験実施医療機関に戻る。この来院期間中、処置は実施されないが、しかし下記の評価を完了する：
血液の収集：
血清（カビラリズマブＰＫおよびサイトカインマルチプレックスパネル用）
全血（遺伝子発現分析用）
該当する場合、ＡＥ報告
併用薬物治療のレビュー
４．２．３．４ サイクル１、４日目
試験患者は、投与後７２時間（±１２時間）評価のために、４日目に治験実施医療機関に戻る。この来院期間中、処置は実施されないが、しかし下記の評価を完了する：
血液の収集：
血清（カビラリズマブＰＫ用に限る）
全血（ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球および遺伝子発現分析用）
該当する場合、ＡＥ報告
併用薬物治療のレビュー
４．２．３．５ サイクル１、８日目
試験患者は、投与後１６８時間（±２４時間）評価のために、８日目に治験実施医療機関に戻る。この来院期間中、処置は実施されないが、しかし下記の評価を完了する：
身体検査
バイタルサイン（５分間安静にした後、仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、および体温；安静時および運動後のパルスオキシメトリー）
臨床的安全性検査（付録Ｂ、脚注ｈに記載の通り）
血液の収集：
血清（カビラリズマブＰＫおよびサイトカインマルチプレックスパネル用）
全血（ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球および遺伝子発現分析用）
凍結ＰＢＭＣ（Ｔ細胞表現型分析用）
該当する場合、ＡＥ報告
併用薬物治療のレビュー
４．２．３．６ サイクル２、第１日目
下記の手順を実施する：
カビラリズマブおよびニボルマブ点滴前（別途指定のない限り、７２時間以内）：
体重を含む身体検査
バイタルサイン（５分間安静にした後、仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、および体温；安静時および運動後のパルスオキシメトリー）
ＥＣＯＧパフォーマンスステータス評価
臨床的安全性検査（付録Ｂ、脚注ｈに記載の通り；結果は投薬前にレビューしなければならない）
血液の収集：
血清（付録Ｄに記載されている分析用）
全血（付録Ｄに記載されている分析用、ＭＤＳＣパネルを除く）
凍結ＰＢＭＣ（Ｔ細胞表現型の分析用）
該当する場合、ＡＥ報告
併用薬物治療のレビュー
試験薬投与：カビラリズマブおよびニボルマブを、３０分間のＩＶ点滴によりそれぞれ投与する。ニボルマブを最初に投与し、２回の点滴の間に３０分間の休憩を設け、その後にカビラリズマブが続く。
カビラリズマブおよびニボルマブ投与後：
ＩＶ点滴終了後、下記の時点における投与後バイタルサイン（５分間安静にした後、仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、および体温）：
ニボルマブ投与後の５分および１５分
カビラリズマブ投与後の５分、１５分、３０分、および１時間
カビラリズマブ投与後の１５分（±５分）：
血清用として血液の収集（カビラリズマブＰＫ用に限る）
４．２．３．７ サイクル３および後続サイクル、第１日目
各点滴来院時に、患者は、カビラリズマブおよびニボルマブの各投与後、安全性モニタリングのための投与後評価がすべて終了するまで治験実施施設に留まることとする。別途明記しない限り、下記の評価を各来院時に実施する（付録Ｂ）：
試験薬の各点滴前（別途指定のない限り、７２時間以内）：
体重を含む身体検査
バイタルサイン（５分間安静にした後、仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、および体温；安静時および運動後のパルスオキシメトリー）
ＥＣＯＧパフォーマンスステータス評価
臨床的安全性検査（付録Ｂ、脚注ｈに記載の通り；結果は投薬前にレビューしなければならない）
放射線画像化法：ＣＴ／ＭＲＩスキャンを、治療になおも留まる患者について、最初の１２カ月において８週間毎（その後は１２週間毎）、および試験処置の最終投与後２８日（±７日）において実施する。
生検の収集（付録Ｄに記載されている分析用）
血液の収集
血清（付録Ｄに記載されている分析用）、ただし下記を例外とする：
サイクル３、５、９、１３、および２１に限り、カビラリズマブＰＫ
サイクル３、５、９、１３、および２１に限り、ニボルマブＰＫ
サイクル３、５、１３、および２１に限り、カビラリズマブおよびニボルマブＡＤＡ
サイクル３、５、９、１３、２１における、次に治療を受けながら６サイクル毎のＡＮＡ
サイクル３および９に限り、ＣＳＦ１、ＩＬ３４
サイクル３、９、および２１に限り、サイトカインマルチプレックスパネル
全血（付録Ｄに記載されている分析用）、ただし下記を例外とする：
サイクル３および９に限り、ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋
サイクル３に限り、ＭＤＳＣパネル
サイクル３、５、９、１３、および２１に限り、遺伝子発現分析
該当する場合、ＡＥ報告
併用薬物治療のレビュー
試験薬投与：カビラリズマブおよびニボルマブを、３０分間のＩＶ点滴によりそれぞれ投与する。ニボルマブを最初に投与し、２回の点滴の間に３０分間の休憩を設け、その後にカビラリズマブが続く。
カビラリズマブおよびニボルマブ投与後：
ＩＶ点滴終了後、下記の時点における投与後バイタルサイン（５分間安静にした後、仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、および体温）：
ニボルマブ投与後の５分および１５分
カビラリズマブ投与後の５分、１５分、３０分、および１時間
カビラリズマブ投与後の１５分（±５分）：
血清用として血液の収集（付録Ｄに記載されている分析用）、ただし下記を例外とする：
サイクル８に限り、カビラリズマブおよびニボルマブＰＫ
４．２．３．８ 処置の終了または早期中止の来院
患者がカビラリズマブおよびニボルマブの最終点滴を受けた後およそ２８日（±７日）に、または患者が試験から早期に離脱する場合には、患者は治験実施医療機関に戻る。
下記の評価が実施される：
体重を含む身体検査
バイタルサイン（５分間安静にした後、仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、および体温；安静時および運動後のパルスオキシメトリー）
ＥＣＯＧパフォーマンスステータス評価
臨床的安全性検査（付録Ｂ、脚注ｈに記載の通り）
１２リードＥＣＧ
放射線画像化法：処置の終了／早期中止の来院前８週間以内に実施された場合、または腫瘍進行がこれまでに確認された場合には、ＣＴ／ＭＲＩスキャンを繰り返す必要はない。
血清妊娠テスト（β－ＨＣＧ）
進行した患者について実施される任意選択的な生検（付録Ｄに記載されている分析用）
血液の収集
血清（付録Ｄに記載されている分析用）
全血（ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球分析用に限る）
該当する場合、ＡＥ報告
併用薬物治療のレビュー
４．２．４ 全患者に対するフォローアップおよび生存フォローアップ
試験処置の中止により来院した後でも、事象がベースライングレードまで消散し、該事象が安定であるとして治験責任医師が評価するまで、患者がフォローアップ不能となるまで、患者が同意を撤回するまで、または試験処置がＡＥの原因ではないことが判明したときまで、現存するＡＥそれぞれについて追跡すべきである。
ＳＡＥの発生を、試験処置の最終投与後１００日まで、または消散するまで収集する。その後は、試験処置と関連すると治験責任医師が判断したＳＡＥのみを収集する。
さらに、カビラリズマブＰＫ、カビラリズマブＡＤＡ、およびニボルマブＡＤＡを分析するために、血清も最終投与後１００日間収集する。
疾患進行以外の理由により試験処置を中止した患者は、試験処置の中止来院から疾患進行まで、およそ８週間（±２週間）毎に腫瘍評価を継続して受ける。
試験処置の中止により来院した後、すべての患者（中止理由を問わない）は、抗がん療法について記録され、そして死亡、フォローアップ不能、同意の撤回、または治験依頼者による試験終了まで、３カ月毎に生存について追跡される。
試験からその同意を撤回するが、しかし生存フォローアップへの参加に合意する患者では、生存情報のみが３カ月毎に収集される。
４．３ 試験評価
４．３．１ 安全性評価
ベースライン時において、関連する基礎疾患を把握するために、既往歴を取得する。ベースライン検査には、初回投与前２８日以内の体重、身長、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス（付録Ｇ）、ＥＣＧ、血圧（ＢＰ）、心拍数（ＨＲ）、体温、およびパルスオキシメトリーによる安静時酸素飽和度（該当する場合には、補助酸素量も監視する）が含まれるべきである。
付録Ａ、Ｂ、およびＣの記載に従い、各来院期間中、投与前に標準的医療の一環として、血清血液学検査、化学検査、ＥＣＯＧ、体重、およびＥＣＧ（臨床的に示唆される場合）等のその他の評価を含む安全性評価を実施する。患者は、投与期間中のあらゆる点滴関連のＡＥについても監視され、またプロトコールガイドラインに基づき、しかるべくフォローアップされる。患者が点滴反応を発現する場合には、プロトコールガイドラインに従って、その後の投与の前に、ステロイド、抗ヒスタミン薬、またはその他の処置を含む事前薬物治療を実施する。
試験薬の投与を受けた患者は、いずれも安全性について評価される。処置相およびフォローアップ本人来院期間中、毒性評価は継続する。患者が生存フォローアップ相に到達した際には、患者の状態を評価するための文書化されたテレホンコール／Ｅメール通信が許容される。
ＡＥおよび検査数値を、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０３に基づき等級化する。
パルスオキシメトリーによる安静時酸素飽和度（該当する場合には、補助酸素量も監視する）を、各試験期間中の来院において投与前に評価すべきである。患者が、肺ＡＥの可能性と符合するパルスオキシメトリーもしくはその他の肺関連の兆候（低酸素症、発熱）、または症候（例えば、呼吸困難、咳嗽、発熱）について変化を示す場合には、肺毒性を除外するために、付録Ｅの肺毒性の疑いに関する管理表に基づき、患者を速やかに評価すべきである。
臨床的示唆に従い、身体検査を実施する。最後の検査以降に何らかの新規または増悪性の臨床的に重要な変化が認められる場合には、該当する非重篤ＡＥまたはＳＡＥのページに変化を報告すること。
試験以外で必要とされる臨床検査を含む追加の指標は、臨床的に示唆されるとき、または現地規則を順守するために実施すべきである。検査毒性（例えば、薬物による誘発が疑われる肝酵素の評価）を、すべての試験薬関連の毒性が消散し、ベースラインに戻るまで、または安定とみなされるまで、オンサイト／現地検査室においてフォローアップ相期間中に監視する。
本セクションで取り上げた評価のいくつかは、ＣＲＦ内のデータとして捕捉されない場合もある。それらは、処置担当医師による安全性監視目的で使用される。臨床的に必要な場合、または施設もしくは現地の規則により必要とされる場合には、追加のテストまたは評価を実施することができる。
４．３．２ 有効性評価
４．３．２．１ 一次有効性パラメーター
一次有効性パラメーターは、客観的奏功率（ＯＲＲ；ＣＲまたはＰＲの確認された応答を有する患者の数を、ベースライン時において測定可能な疾患を有する処置対象患者の合計数で割り算した値）である。腫瘍応答状態を、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１（付録Ｆ）を使用して評価する。腫瘍評価の独立したレビューが、治験依頼者の裁量により依頼され得る。
４．３．２．２ 追加の有効性パラメーター
追加の有効性パラメーターとして、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に基づき、確認された応答を有する患者について、全生存（ＯＳ、１年ＯＳ、および中央値ＯＳ）、無増悪生存（ＰＦＳ）、および奏功期間（ＤＯＲ）を挙げることができる。
プロトコールに基づき、ＣＴ／ＭＲＩ（胸部、腹部、骨盤、および脳）を、スクリーニング時、治療期間中、および試験の終了／早期中止時に実施する。腫瘍負荷の変化の測定値は、各測定後にレビューおよび文書化しなければならない。
４．３．２．３ 腫瘍の生検
第１ａ相の全患者および第１ｂ相内の１コホート当たり患者１０例について、原発腫瘍部位における生検を、スクリーニング時、および治療期間中の２９日目（サイクル３、第１日目の前）においても収集する。試験の第１ａ相部分に含まれる患者では、腫瘍進行が文書化された際に、処置後生検も行われる。この進行後生検は、第１ｂ相内の患者については任意選択的である。腫瘍関連白血球、腫瘍増殖、および細胞死マーカーについて、生検を評価する。
４．３．３ 薬物動態評価
カビラリズマブおよびニボルマブの両方について、そのＰＫを評価するための血液試料を、全患者から収集する（第１ａ相および第１ｂ相）。
サイクル１の１、２、４、および８日目の期間中に、血清カビラリズマブ濃度を測定するために血液試料を収集する。サイクル２の点滴では、その前および終了時の両方において血液試料を収集する。さらに、サイクル８の点滴終了時、およびサイクル３、５、９、１３、および２１の点滴前に、血液試料を収集する。血液試料は、最終投与後１００日および処置の終了／早期中止の来院時に、ＰＫ分析用としても収集する。
第１ａ相および第１ｂ相の用量漸増に登録した患者では、サイクル１の点滴前および終了時の両方において、血清ニボルマブ濃度を測定するために、その血液がサンプリングされる。さらに、サイクル２、３、５、９、１３、および２１の点滴前に、血液試料を収集する。また、最終投与後１００日目、および処置の終了／早期中止の来院時に、ＰＫ分析用としても血液試料を収集する。
適宜、血清カビラリズマブ濃度－時間データに基づき、標準ＰＫパラメーターを決定する。カビラリズマブおよびニボルマブ間の薬物動態学的薬物－薬物相互作用の可能性を評価する。
４．３．３．１ 薬物動態学的収集および処理
別冊検査室マニュアルに提供される説明に基づき、血液試料を収集し、血清に処理する。
４．３．３．２ 薬物動態学的試料分析
妥当性確認されたＥＬＩＳＡ法を使用して、血清中カビラリズマブ濃度を血清において決定する。妥当性確認されたＥＣＬＡ法を使用して、血清中ニボルマブ濃度を血清において決定する。
４．３．４ 免疫原性の評価
サイクル１、２、３、５、１３、および２１の点滴前、最終投与後の１００日目、および処置の終了／早期中止の来院時において、カビラリズマブおよびニボルマブについてＡＤＡを測定するために、血液試料を収集する。血清中カビラリズマブについて、そのＡＤＡを、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）技術を利用する妥当性確認されたブリッジングＥＣＬＡにより測定する。血清中ニボルマブについて、そのＡＤＡを妥当性確認されたＥＣＬＡ方法により測定する。
４．３．５ バイオマーカー評価
カビラリズマブおよびニボルマブの併用療法に対する臨床応答を潜在的に予測し得る様々な因子を、治療前および治療期間中に患者から採取した全末梢血および腫瘍標本において調査する。この調査から得られたデータを、応答データおよび／または安全性（ＡＥ）データとの関連性について評価する。さらに、治療群間でマーカーを分析することで、予測した値と予後の値を用いてバイオマーカーを識別し、妥当性確認するための必要データが提供される。本明細書に記載するあらゆる試料の収集、処理、取扱い、および出荷に関する説明（完全版）を、バイオマーカーマニュアル中に提供する。
４．３．５．１ 腫瘍組織標本
パラフィン包埋ブロックまたは非染色スライドの形態の腫瘍組織標本を、中央ＩＨＣ評価部門に提出する。微細針吸引物またはその他の細胞学的標本は、下流のバイオマーカー分析には不十分であるので、この生検試料は、摘出針、切開針、またはコア針であるべきである。腫瘍微小環境に対する試験薬のＰＤ効果を評価するために、組織試料を収集する。また、この試料では、遺伝子経路に対する試験薬の効果、ならびに応答に対する抵抗性と関連する同定済みの遺伝子シグネチャーを決定するために、遺伝子配列決定が実施される場合もある。この分析は、処置に対する将来の応答を予測するのに役立つ可能性がある。実行される分析の要約を、付録Ｄに記載する。
免疫浸潤、および選択した腫瘍マーカーの発現を検査するために、治療前ならびに治療中に腫瘍生検標本を取得する。この試料から得られる腫瘍組織を、遺伝子発現分析に使用される新鮮凍結試料と、ＩＨＣに使用されるホルマリン固定試料とに適宜分配する。
染色した組織切片を中央検査室に提出し、そこで病理学者により評価し、そしてＰＤ－Ｌ１陽性についてスコア化する。
ＩＨＣ、ｑＲＴ－ＰＣＲ、遺伝子突然変異検出、および蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を含む、ただしこれらに限定されない様々な方法を使用して、免疫もしくは疾患関連の遺伝子、ＲＮＡ、および／またはタンパク質の発現について、ならびに免疫細胞集団の有無について試料を評価することができる。腫瘍バイオマーカー発現のその他の方法が評価されている。
４．３．５．２ 血清
探索的血清バイオマーカー分析用の血液試料を、評価のスケジュール（付録Ａ、Ｂ、およびＣ）に示す時点において採取する。分析する前に、血液試料を処理して血清を収集し、それを凍結保存する。上記ＰＫおよびＡＤＡ分析に加えて、血清試料を分析して、サイトカインおよびＣＳＦ１Ｒリガンド濃度に対する試験薬のＰＤ効果を確認する。ＥＬＩＳＡ、セロミクス（seromics）、および／またはその他の関連するマルチプレックスベースのタンパク質アッセイ法によって、試料を評価することができる。また、血清マーカー分析は、利益を予測し得る、またはこの試験および将来的な試験に情報を提供するのに使用可能な有効性と相関関係を有し得るバイオマーカーシグネチャーを規定するのにも役立つ可能性がある。試料収集時期を付録Ｃに掲載し、実施すべき分析を付録Ｄに記載する。
４．３．５．３ 一塩基多型（ＳＮＰ）評価用の全血
分析する前に、探索的遺伝薬理学的評価用の全血試料を全患者から収集し、凍結保存する。ゲノムＤＮＡを抽出し、その後、患者に対して利益またはＡＥを惹起し得る候補遺伝子中の一塩基多型およびその他の遺伝的変異について評価する。これらのデータの追加の使用には、このセクションに記載するその他の方法によって識別される臨床的に関連するバイオマーカーとの遺伝子型上の関連性を同定することを目的とした相関分析が含まれ得る。
４．３．５．４ フローサイトメトリー
治療前および治療中の試料をフローサイトメトリーによって分析して、様々な末梢血免疫細胞サブセットに対するカビラリズマブおよびニボルマブの効果を試験する。全血試料を評価して、ＣＤ１６＋単球の低下に対するカビラリズマブの予測されるＰＤ効果を確認する。ＰＢＭＣ試料を分析して、ＣＳＦ１Ｒの標的化と組み合わせてＰＤ－１を遮断すれば、末梢Ｔ細胞の活性化および機能に影響を及ぼすか確認する。骨髄に由来するサプレッサー細胞のレベルおよび単球表現型について、ＰＢＭＣ試料を評価することができる。試料収集時期を付録Ｃに掲載し、実施すべき分析を付録Ｄに記載する。
４．３．５．５ 遺伝子発現プロファイリング
腫瘍試料中の遺伝子発現パターン変化を、免疫機能の経路に特に重点を置きながら、ＲＮＡ配列決定法およびｑＰＣＲ法を使用して評価する。収集した全試料を保管し、腫瘍免疫応答に関連する後続研究で使用することができる。
５． 統計的考察
全分析は記述的であり、投与群別に、および全体として適宜提示する。この試験で収集したデータは、要約表および患者データリストを使用して提示する。連続変数を、記述統計学、特に平均値、中央値、標準偏差、最小値、および最大値を使用して要約する。分類変数を、頻度、および割合（％）によって要約する。
５．１ 試料サイズの決定
患者およそ３０例を、第１ａ相（用量漸増）に登録する；患者３～６例が、図６に概説するアルゴリズムに従って、各用量漸増コホートにおいて治療されるものと予想される。表５は、様々な真のＤＬＴ率について、次の用量コホートへの漸増の確率を要約する。
Figure 2023093514000007
客観的奏功率は、試験の第１ｂ相部分について可変性の一次有効性である。各疾患型に含まれる患者をおよそ３０例とすれば、対応する奏功率に対する９５％信頼区間の半値幅は１８％以内である。
５．２ 分析用の集団
登録された全集団：ＩＣＦに署名して、ＩＸＲＳに登録された全患者。
安全性集団：カビラリズマブおよび／またはニボルマブについて少なくとも１回の投薬を受ける全患者。
ＰＫ集団：カビラリズマブについて少なくとも１回の投薬を受け、ＰＫプロファイルを決定するのに評価可能な血清濃度データが入手可能である全患者。ニボルマブについて少なくとも１回の投薬を受け、ピークおよびトラフＰＫプロファイルが決定される全患者。
バイオマーカー患者：カビラリズマブおよび／またはニボルマブについて少なくとも１回の投薬を受け、バイオマーカーデータが入手可能である全患者。
免疫原性患者：カビラリズマブおよび／またはニボルマブについて少なくとも１回の投薬を受け、ＡＤＡデータが入手可能である全患者。
５．３ エンドポイント
５．３．１ 第１ａ相エンドポイント
５．３．１．１ 一次
安全性
グレード３およびグレード４のＡＥ、ならびにＤＬＴとして定義される臨床検査異常の発生率。
ＡＥ、臨床検査異常、およびＥＣＧ異常の発生率
５．３．１．２ 二次
薬物動態
適切かつ該当する場合には、下記のＰＫパラメーターは、カビラリズマブに対する濃度－時間データに由来する。その他のパラメーター、例えば用量依存性および蓄積比も計算され得る。カビラリズマブおよびニボルマブ間の薬物動態学的薬物－薬物相互作用の可能性を適宜評価する。
血清濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）
最高血清濃度（Ｃｍａｘ）
最低血清濃度（Ｃｍｉｎ）
定常状態での分布容積（Ｖｓｓ）
適切かつ該当する場合には、ピークおよびトラフ濃度ＰＫプロファイルは、ニボルマブ血清濃度データに由来する。
免疫原性
カビラリズマブまたはニボルマブに対する免疫応答と定義される免疫原性を、患者全員から得られた総抗カビラリズマブ抗体および総抗ニボルマブ抗体の測定値によって評価する。免疫原性テストは、カビラリズマブおよびニボルマブの両方に対するスクリーニング、確認、および力価測定から構成される。
薬力学的バイオマーカー
フローサイトメトリーによる全血単球サブセットの変化
サイトカインレベル変化のマルチプレックス分析
ＩＨＣにより測定される腫瘍生検試料中のバイオマーカー発現レベル
５．３．１．３ 探索的
薬力学的バイオマーカー
選択されたマーカーの血清レベル変化
フローサイトメトリーによる末梢Ｔ細胞およびその他の白血球表現型の変化
フローサイトメトリーによる末梢ＭＤＳＣのレベル
全血またはＰＢＭＣにおける遺伝子発現変化
５．３．２ 第１ｂ相エンドポイント
５．３．２．１ 一次
有効性
客観的奏功率（ＯＲＲ）は、応答について評価可能な患者の総数によって割り算した、ＣＲまたはＰＲの応答が確認されている患者の総数として定義される。
安全性
ＡＥ、ＳＡＥ、臨床検査異常、およびＥＣＧ異常の発生率
有害事象に起因する処置の中止、修正、中断の発生率
グレード３およびグレード４のＡＥおよび臨床検査異常
５．３．２．２ 二次
薬物動態
適切かつ該当する場合には、下記のＰＫパラメーターは、カビラリズマブに対する濃度－時間データに由来する。その他のパラメーター、例えば用量依存性および蓄積比も計算され得る。カビラリズマブおよびニボルマブ間の薬物動態学的薬物－薬物相互作用の可能性を適宜評価する。
血清濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）
最高血清濃度（Ｃｍａｘ）
最低血清濃度（Ｃｍｉｎ）
定常状態での分布容積（Ｖｓｓ）
適切かつ該当する場合には、ピークおよびトラフ濃度ＰＫプロファイルは、ニボルマブ血清濃度データに由来する。
免疫原性
カビラリズマブまたはニボルマブに対する免疫応答と定義される免疫原性を、患者全員から得られた総抗カビラリズマブ抗体および総抗ニボルマブ抗体の測定値によって評価する。免疫原性テストは、カビラリズマブおよびニボルマブの両方に対するスクリーニング、確認、および力価測定から構成される。
薬力学的バイオマーカー
フローサイトメトリーによる全血単球サブセットの変化
サイトカインレベル変化のマルチプレックス分析
ＩＨＣにより測定される腫瘍生検試料中のバイオマーカー発現レベル
有効性
全生存（ＯＳ）は、試験薬の初回投与から死亡までの時間として定義される。
１年ＯＳ
中央値ＯＳ
奏功期間（ＤＯＲ）は、応答（ＣＲまたはＰＲ）からその後確認されるＰＤの発現までの時間として定義される。
無増悪生存（ＰＦＳ）は、初回投薬から原因を問わない疾患進行または死亡の初回観察所見までの時間として、患者毎に定義される。
５．３．２．３ 探索的
薬力学的バイオマーカー
選択されたマーカーの血清レベル変化
フローサイトメトリーによる末梢Ｔ細胞およびその他の白血球表現型の変化
フローサイトメトリーによる末梢ＭＤＳＣのレベル
全血またはＰＢＭＣにおける遺伝子発現変化
５．４ 分析
５．４．１ 人口統計学およびベースライン特性
人口統計学データ、病歴、その他のベースライン特性、合併症、および併用薬物治療を、コホート別、および全体として要約する。試験を実施するための基準が満たされているか確認するために、対応する表およびリストを提示する。これらは、プロトコールからの逸脱の評価、試験薬の数量管理、および試験の全般的な実施に影響を与え得るその他のデータを含む。
５．４．２ 有効性分析
各疾患型について、登録した患者の数に対する客観的奏功を実現する患者の数の比として定義されるＯＲＲ別に、処置に対する応答を要約する。正確信頼区間を奏功率について構築する。全生存、１年生存、および生存期間中央値を、カプラン－マイヤー法によって推定する。また、対応する信頼区間も提示する。
５．４．３ 安全性分析
安全性分析を、安全性集団に含まれる患者について実施する。ＡＥ、臨床検査情報、バイタルサイン、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、体重、およびＥＣＧが作表および要約される。
ＳＡＥ、中止を引き起こすＡＥ、死亡を引き起こすＡＥ、およびＮＣＩ－ＣＴＣＡＥバージョン４．０３のグレード３またはそれより高いＡＥについて個別に要約すると共に、ＡＥを全体的に要約する。
体重およびバイタルサインを記述的に要約する（ｎ、平均値、標準偏差、中央値、最小値、および最大値）。ＥＣＯＧパフォーマンスステータスを、カテゴリー毎および記述的に要約する。
ベースライングレードおよび処置期間中の最大グレードによって分類された患者数および割合（％）を示すシフト表を、検査データに対してコホート別におよび全体として提供する。顕著な検査の変化は、ベースライングレード０から処置期間中のグレード３（非血液学）またはグレード４（血液学）へのシフトとして、あるいはベースライングレード１から処置期間中のグレード４へのシフトとして定義される。顕著な検査の変化を有する患者の数および割合（％）を、コホート別におよび全体として作表する。
５．４．４ 薬物動態分析
カビラリズマブおよびニボルマブの個別および平均血清濃度対時間データを、用量レベル別にプロットする。要約統計量を、カビラリズマブの血清濃度－時間データ、および推定ＰＫパラメーターについて、適宜作表する。カビラリズマブおよびニボルマブ間のＰＫ薬物－薬物相互作用の可能性を評価する。
カビラリズマブでは、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、Ｃｔｒｏｕｇｈ、ＣＬ、およびＶｓｓを含むＰＫパラメーターを推定する。データが入手可能な場合、その他のＰＫパラメーターならびに患者間変動、カビラリズマブの蓄積、および用量比例性を評価する。この試験から収集されたＰＫデータ（カビラリズマブおよび／またはニボルマブ）は、曝露応答または集団ＰＫモデリングに関するその他の試験（これは別の報告の一部となる）と組み合わせて使用することができる。
５．４．５ 免疫原性
カビラリズマブおよびニボルマブの両方について入手可能なすべての免疫原性データのリストを提供する。さらに、時期を問わず少なくとも１つの陽性ＡＤＡを有する患者に由来する免疫原性データのリストを、用量レベル別に提供する。少なくとも１つの陽性ＡＤＡ評価を有する患者の頻度、および陰性ベースライン評価後にＡＤＡを発現する患者の頻度を、用量別に提供する。免疫原性と安全性の間の潜在的関係を調べるために、特に注目されるＡＥの頻度およびタイプが、全体的な免疫原性状態として調査され得る。カビラリズマブまたはニボルマブの投薬前濃度と対応するＡＤＡ評価との間の関連性が探索され得る。
５．４．６ バイオマーカー分析
様々な探索的バイオマーカー（例えば、可溶性因子、末梢血免疫細胞サブセット、およびＩＨＣによって評価されるその他のマーカー等）に対するカビラリズマブおよびニボルマブのＰＤ効果を評価するために、これらのマーカーおよびそれらのベースラインからの変化（または変化率（％））に対する要約統計量を、来院および用量別に作表する。さらに、探索的バイオマーカーの結果について、その経時変化を、経時的な要約プロットまたは個別の患者プロットによって、グラフ化して調査する。このバイオマーカー値の経時的な変化パターン、およびパターンが用量レベル間でどのように異なるかが、該当するモデルリングを使用して、例えば線形混合効果モデルにより、さらに調査され得る。
バイオマーカー指標とＯＳを含む臨床的有効性指標とが関連する可能性を、データの入手可能性に基づき調査する。ロジスティック回帰等、ただしこれに限定されない方法を使用して、そのような関連性をさらに調査することができる。
一次および二次エンドポイントについてデータベースロックされた時に、探索の目的に関係するバイオマーカーデータが入手不能の場合には、このバイオマーカー分析結果はＣＳＲに含めることはできず、別途報告する。
選択された血清マーカーの発現：
発現の分析は、本来記述的であり、発現の分布を調べ、そして発現と有効性指標との間の潜在的関連性を評価することを目的とする。意味のある関連性が示唆される場合、患者を陽性または陰性として分類するための最適な発現カットオフの選択を含め、予測的バイオマーカーとして発現しているか、将来の研究により評価される。カットオフの選択およびバリデーションは、試験全体にわたり実施され、個々のＣＳＲとは別に報告される。さらに、この試験から得られたデータを使用して、あらゆる潜在的バリデーション分析の完全性を確実にするために、以下に詳記する分析がＣＳＲとは別に報告され得る。
下記の分析が実施される：
選択されたバイオマーカーデータのリスト化
腫瘍試料の取得および特徴の要約
サブグループ（セレクト）別および全体としての発現の要約統計量
処置群別および全体としての発現の箱ひげ図
発現四分位サブグループそれぞれについて、および未知または不確定のＩＨＣ結果を有する患者のサブグループについて、カプラン－マイヤー（ＫＭ）の積－極限法を使用して、処置群毎のＯＳ曲線を推定する。発現四分位を集団全体に基づいて定義する。中央値ＯＳに対する両側９５％信頼区間を、ＢｒｏｏｋｍｅｙｅｒおよびＣｒｏｗｌｅｙ法によって算出する。
発現四分位サブグループそれぞれについて、および未知または不確定のＩＨＣ結果を有する患者のサブグループについて、ＫＭの積－極限法を使用して、処置群毎の治験責任医師により決定されるＰＦＳ曲線を推定する。発現四分位を集団全体に基づいて定義する。中央値ＰＦＳに対する両側９５％信頼区間を、ＢｒｏｏｋｍｅｙｅｒおよびＣｒｏｗｌｅｙ法によって算出する。
発現四分位サブグループそれぞれについて、および未知または不確定の発現結果を有する患者のサブグループについて、Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法を使用して、正確な９５％ＣＩと共に、治験責任医師により決定されるＯＯＲを、処置群別に計算する。発現四分位を集団全体に基づいて定義する。関連するオッズ比および９５％ＣＩを計算する。
処置群別の応答状態に対する発現の箱ひげ図
処置群別および全体としての集団百分位に対する発現の累積分布プロット
個々の発現の処置群別ウォーターフォールプロット
発現四分位サブグループそれぞれに対する、および未知または不確定のＩＨＣ結果を有する患者のサブグループに対するＯＳのフォレストプロットおよび９５％ＣＩにおけるＰＦＳハザード比。発現四分位を集団全体に基づいて定義する。
５．５ 中間分析
正式な中間分析は計画されない。
治験依頼者（および／または被指名者）および治験責任医師（複数可）は、用量漸増または用量漸減前に、各用量コホートから得られた安全性データをレビューする。さらに、プログラムの決定を促進し、プレゼンテーションまたは公表を支援するために、試験完了前に数回にわたり、中間データの要約を実施することができる。
Figure 2023093514000008
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Figure 2023093514000013
第1a相評価スケジュールに関する注記
a. 別途規定しない限り、手順はスケジュール化された時点から±72時間以内に完了し、カビラリズマブ点滴の投与日と同期すること。
b. 臨床的に示唆される場合、任意の臨床評価、検査室試験、または追加の規定されないテストを任意の時点で取得し得る。
c. 標準的な身体検査を、特に消散するまで身体所見を追跡するために、治験責任医師の決定に従い実施する。AE報告に基づいてフォローアップするために、該当する身体検査を時期によらず実施すべきである。
d. スクリーニングでは身長に限り記録を必要とする(BMIの計算用)。体重は各サイクルの第1日目に記録する必要がある。体重変化がサイクル1、第1日目の初回投薬から10%を超える場合に限り、用量を調整する。
e. バイタルサインには、仰臥位での脈拍、呼吸速度、血圧、および体温が含まれる。投薬前ならびに下記の時点:投薬後5分、15分、30分、および1時間(カビラリズマブに限り30分および1時間後)において、各IV点滴完了後に測定する。パルスオキシメトリーを、投薬前に限り、安静時および運動後に実施する。
f. 患者のECOGステータスの評価を、投薬前72時間以内に実施する(各サイクルの第1日目)。
g. スクリーニング検査には、B型肝炎(HBsAgおよびHBcAb)、C型肝炎(HCV抗体)、HIV抗体に関する血清学検査、およびクォンティフェロンテスト(潜伏期TBに対する)が含まれる。
h. 臨床安全性検査:
血液学検査には、鑑別を伴うCBC、血小板、ヘモグロビン、ヘマトクリット、RBC、およびRBC指数が含まれる。
化学検査には、CK(クレアチニンキナーゼ)、AST(アスパラギン酸トランスアミナーゼ)、ALT(アラニントランスアミナーゼ)、重炭酸塩、ビリルビン(直接および総)、BUN(血中尿素窒素)、カルシウム、塩化物、クレアチニン、グルコース、LDH(乳酸デヒドロゲナーゼ)、リン、カリウム、ナトリウム、および該当する場合には血清妊娠検査が含まれる。CKが時期を問わず上昇した場合、トロポニン(心筋および骨格筋)、CKアイソエンザイム、アルドラーゼ、およびECGを取得する;消散または安定するまで、臨床的示唆に従い、毎日またはその他の間隔でCKおよびこれらの追加テストを繰り返す。ASTまたはALTが上昇した場合、血清総ビリルビン、アルカリホスファターゼを取得する;消散または安定するまで、臨床的示唆に従い、毎日またはその他の間隔で繰り返す。臨床的に示唆される場合には、追加のテストを任意の時点で取得することができる。
尿検査は、スクリーニング時、および臨床的に示唆されるときにのみ行う。
i. スクリーニングおよび処置の終了/早期中止の来院時にECG記録を取得する(PK採血後、正確な時間を記録する)。血清CKまたは心臓トロポニンが上昇した場合、追加のECGを時期を問わず取得すべきである;異常の場合(洞頻脈を除く)、異常が消散するかまたは臨床的に安定するまで、ECGを取得すべきである(臨床的に示唆される場合)。臨床的に示唆される場合、追加のECGを時期を問わず取得することができる。可能な場合は常に、患者毎のECGを同一機器から取得すべきである。変動を最小限にとどめるために、患者は各ECG評価前、少なくとも5分間、安静位にあることが重要である。心拍数の変化を防ぐために、ECG評価毎に体位を一定に保つべきである。ECG前の安静期間およびECG記録期間中、環境的娯楽(例えば、テレビ、ラジオ、会話)を避けるべきである。
j. 固形腫瘍における応答評価基準(RECIST、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)v1.1に従って、腫瘍部位のCT/MRIを測定する。患者がスケジュール化されたCT/MRIスキャン前に中止する場合、対象は処置の終了/早期中止の来院時にスキャンを行っておくべきである。様々な時点にわたり一貫性を維持するために、治験実施施設は同一の測定方式を使用するべきである。
k. 処置に留まる患者について、最初の12カ月間は8週間毎に(およびその後は12週間毎に)、ならびに試験処置の最終投与後28日(±7日)において実施する。処置の終了/早期中止の来院前、8週間以内に実施した場合、または腫瘍進行がこれまでに確認された場合、CT/MRIスキャンを繰り返す必要はない。
l. 妊娠の可能性があるすべての女性(卵管結紮を行ったことがある女性を含む)は、スクリーニング時、サイクル1の第1日目に、および処置の終了/早期中止の来院時、および臨床的に示唆される場合に、血清妊娠テストを受ける。
m. スクリーニング時およびサイクル3、第1日目の投薬前に、原発腫瘍または転移性腫瘍部位における生検を収集する。文書化された進行を有する患者は、処置の終了時に別の生検を受けることが推奨される。生検を、腫瘍関連白血球、腫瘍増殖、および細胞死マーカーについて評価する。
n. PK、PD、およびADA分析用として試料を収集する。すべての来院において、3項目すべての収集を必要とするわけではない。収集スケジュールについては付録Cを参照。
o. サイクル1、2、3、5、8、9、13、21における試験薬の第1日目、および処置の終了時に、CmaxおよびCminを評価するために血液を収集する。
p. 間接蛍光抗体(IFA)による抗核抗体(ANA)テスト。力価が陽性である場合、赤血球沈降速度(ESR)およびC反応性タンパク質(CRP)をチェックして結果を確認する。サイクル1、2、3、5、9、13、21において投薬前、次に処置期間中は6サイクル毎、および処置の終了/早期中止の来院時にチェックする。
q. カビラリズマブ±ニボルマブ試験薬を、14日サイクルで2週間毎に、4週間にわたり投与する。PDまたは許容されない毒性まで投薬を継続することができる。
r. 進行性疾患または毒性の兆候を有さずに処置を継続する患者について、後続する各投薬の前にこれらの評価を実施する(ただし、付録Bに注記するものを除く)。
Figure 2023093514000014
第1b相評価スケジュールに関する注記
a. 別途規定しない限り、手順はスケジュール化された時点から±72時間以内に完了し、カビラリズマブ点滴の投与日と同期すること。
b. 臨床的に示唆される場合、任意の臨床評価、検査室試験、または追加の規定されないテストを任意の時点で取得し得る。
c. 標準的な身体検査を、特に消散するまで身体所見を追跡するために、治験責任医師の決定に従い実施する。AE報告に基づいてフォローアップするために、該当する身体検査を時期によらず実施すべきである。対象の眼部の写真を、ベースライン時、その後は臨床的示唆に従い、フォローアップ来院時に撮影する。
d. スクリーニングでは身長に限り記録を必要とする(BMIの計算用)。体重は各サイクルの第1日目に記録する必要がある。体重変化が初回投薬から10%を超える場合に限り、用量を調整する。
e. バイタルサインには、仰臥位での脈拍、呼吸速度、血圧、および体温が含まれる。投薬前ならびに下記の時点:投薬後5分、15分、30分、および1時間(カビラリズマブに限り30分および1時間後)において、IV点滴完了後に測定する。パルスオキシメトリーを、投薬前に限り、安静時および運動後に実施する。
f. 患者のECOGステータスの評価を、投薬前96時間以内に実施する(各サイクルの第1日目)。
g. スクリーニング検査には、B型肝炎(HBsAgおよびHBcAb)、C型肝炎(HCV抗体)、HIV抗体に関する血清学検査、およびクォンティフェロンテスト(潜伏期TBに対する)が含まれる。
h. 臨床安全性検査:
血液学検査には、鑑別を伴うCBC、血小板、ヘモグロビン、ヘマトクリット、RBC、およびRBC指数が含まれる。
化学検査には、CK(クレアチニンキナーゼ)、AST(アスパラギン酸トランスアミナーゼ)、ALT(アラニントランスアミナーゼ)、重炭酸塩、ビリルビン(直接および総)、BUN(血中尿素窒素)、カルシウム、塩化物、クレアチニン、グルコース、LDH(乳酸デヒドロゲナーゼ)、リン、カリウム、ナトリウム、および該当する場合には血清妊娠検査が含まれる。CKが時期を問わず上昇した場合、トロポニン(心筋および骨格筋)、CKアイソエンザイム、アルドラーゼ、およびECGを取得する;消散または安定するまで、臨床的示唆に従い、毎日またはその他の間隔でCKおよびこれらの追加テストを繰り返す。ASTまたはALTが上昇した場合、血清総ビリルビン、アルカリホスファターゼを取得する;消散または安定するまで、臨床的示唆に従い、毎日またはその他の間隔で繰り返す。臨床的に示唆される場合には、追加のテストを任意の時点で取得することができる。
尿検査は、スクリーニング時、および臨床的に示唆されるときにのみ行う。
i. スクリーニングおよび処置の終了/早期中止の来院時にECG記録を取得する(PK/PD採血後、正確な時間を記録する)。血清CKまたは心臓トロポニンが上昇した場合、追加のECGを時期を問わず取得すべきである;異常の場合(洞頻脈を除く)、異常が消散するかまたは臨床的に安定するまで、ECGを取得すべきである(臨床的に示唆される場合)。臨床的に示唆される場合、追加のECGを時期を問わず取得することができる。可能な場合は常に、患者毎のECGを同一機器から取得すべきである。変動を最小限にとどめるために、患者は各ECG評価前、少なくとも5分間、安静位にあることが重要である。心拍数の変化を防ぐために、ECG評価毎に体位を一定に保つべきである。ECG前の安静期間およびECG記録期間中、環境的娯楽(例えば、テレビ、ラジオ、会話)を避けるべきである。臨床的に示唆される場合には、追加のテストを任意の時点で取得することができる。
j. 固形腫瘍における応答評価基準(RECIST、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)v1.1に従って、腫瘍部位のCT/MRIを測定する。対象がスケジュール化されたCT/MRIスキャン前に中止する場合、対象は処置の終了/早期中止の来院時にスキャンを行っておくべきである。CT/MRIに基づく応答を、RECIST v1.1を使用して評価する。PD-1耐性メラノーマおよび扁平上皮肺がんの場合、サイクル4および6の終わりにCTスキャンを行う必要がある。様々な時点にわたり一貫性を維持するために、治験実施施設は好ましくは同一の測定方式を使用するべきである。その他の全がん型に対する腫瘍の評価は、臨床的に示唆される場合を除き、2カ月(4サイクル)毎に実施する。
k. 処置に留まる対象について、最初の12カ月間は8週間毎に(およびその後は12週間毎に)、ならびに試験処置の最終投与後28日(±7日)において実施する。処置の終了/早期中止の来院前、8週間以内に実施した場合、または腫瘍進行がこれまでに確認された場合、CT/MRIスキャンを繰り返す必要はない。
l. 妊娠の可能性があるすべての女性(卵管結紮を行ったことがある女性を含む)は、スクリーニング時、および処置の終了/早期中止の来院時、および臨床的に示唆される場合に、血清妊娠テストを受ける。
m. スクリーニング時およびサイクル3、第1日目の投薬前に、原発腫瘍または転移性腫瘍部位における生検を収集する。文書化された進行を有する対象は、処置の終了時に別の生検を受けることが推奨される。生検を、腫瘍関連白血球、腫瘍増殖、および細胞死マーカーについて評価する。
n. PK、PD、およびADA分析用として試料を収集する。すべての来院において、3項目すべての収集を必要とするわけではない。収集スケジュールについては付録Cを参照。
o. サイクル1、2、3、5、8、9、13、21における試験薬の第1日目、および処置の終了時に、CmaxおよびCminを評価するために血液を収集する。
p. 間接蛍光抗体(IFA)による抗核抗体(ANA)テスト。力価が陽性である場合、赤血球沈降速度(ESR)およびC反応性タンパク質(CRP)をチェックして結果を確認する。サイクル1、2、3、5、9、13、21において投薬前、次に処置期間中は6サイクル毎、および処置の終了/早期中止の来院時にチェックする。
q. カビラリズマブおよびニボルマブは、いずれも30分間のIV点滴により投与する。ニボルマブを最初に投与し、2回の点滴の間に30分間の休憩を設け、カビラリズマブの30分間点滴が続く。
r. カビラリズマブ+ニボルマブ試験薬を、14日サイクルで2週間毎に投与し、PDまたは許容されない毒性まで継続する。
s. 進行性疾患または毒性の兆候を有さずに処置を継続する患者について、後続する各投薬の前にこれらの評価を実施する(ただし、付録Bに注記するものを除く)。
Figure 2023093514000015
Figure 2023093514000016
付録Ｄ ＰＤ分析用の試料収集
●血液試料
●全血分析
●ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球
●遺伝子発現
●ＳＮＰ分析用のＤＮＡ
●血清分析
●カビラリズマブのＰＫ
●ニボルマブのＰＫ
●カビラリズマブのＡＤＡ
●ニボルマブのＡＤＡ
●ＡＮＡ（結果が陽性の場合には、ＥＳＲおよびＣＲＰをチェックして確認する）
●血清サイトカインマルチプレックス
●選択した血清マーカー
●フローサイトメトリーによりＴ細胞、単球、および骨髄由来サプレッサー細胞を特徴付けするための凍結ＰＢＭＣ分析
●腫瘍生検試料
●選択したバイオマーカーのＩＨＣ分析
●遺伝子発現分析
●Ｔ細胞受容体のクローン性
●新生抗原分析
実施例５：第１ａ／１ｂ相単剤療法およびカビラリズマブとニボルマブを組み合わせた併用療法治験から得られる結果
上記試験では、カビラリズマブを投与された固形腫瘍の患者２４例を評価し、またカビラリズマブおよびニボルマブ併用療法を投与された固形腫瘍の患者２０５例を評価した。患者のベースライン特性は以下に示す通り：
Figure 2023093514000017
併用したときの安全性プロファイルは、ニボルマブ単剤療法（Brahmer J. et al. N. Engl. J. Med. 373: 123-135 (2015); Ferris RL et al. N. Engl. J. Med. 375: 1856-67 (2016)）およびカビラリズマブ単剤療法のプロファイルと一般的に一致した。最も一般的な処置関連の有害事象は、クレアチンキナーゼおよび血清肝酵素の上昇であった（ビリルビンの上昇は認めない）。これは、カビラリズマブのクッパー細胞（マクロファージ）の枯渇に後続し得る。安全性プロファイルの要約を下記の表に提示する。
Figure 2023093514000018
カビラリズマブのクリアランスは、単剤療法としてまたはニボルマブと併用して投与したとき類似している。４ｍｇ／ｋｇまたはそれより高い用量でのＱ２ＷにおけるカビラリズマブのＰＫは直線用量範囲に近づき、標的媒介クリアランスが飽和したことを示唆する。ニボルマブの存在下、用量４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブを用いた曝露は、テストした腫瘍型全体を通じて類似した。カビラリズマブは、ニボルマブと併用するしないに関わらず低免疫原性を示した。（ＰＫおよび免疫原性のデータは示さない）
カビラリズマブまたはカビラリズマブ＋ニボルマブの初回投与の後の末梢血液１マイクロリットル当たりのＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋非古典的単球の濃度（Concentrataions）を、進行性の固形腫瘍を有する患者３４例において取得した。（図３Ａおよび図３Ｂを参照）図３Ａに示すように、少なくとも２ｍｇ／ｋｇカビラリズマブの単剤療法、または少なくとも４ｍｇ／ｋｇカビラリズマブ＋３ｍｇ／ｋｇニボルマブＱ２Ｗの併用療法は、初回投与から３日以内にＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋単球のレベルを１マイクロリットル当たり単球１０個未満まで低下させ、そして少なくとも１０日間、または１４日目のスケジュール化された次回投与まで、その閾値を下回ったまま保つのにも十分である。循環性ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋非古典的単球レベルの用量依存的な低下は、４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブＱ２Ｗの投薬量において最大に達した。図３Ｂは、これらのレベルが、膵臓がんコホートの患者および残りのその他のがん患者において、末梢血１マイクロリットル当たり単球１０個未満に留まったことを示している。
この治験に由来する膵臓がんコホートにおいて、患者の人口統計学および安全性プロファイルは、下記の表に示す通りである。掲載する患者３３例のうち、３１例が応答について評価可能であった。
Figure 2023093514000019
Figure 2023093514000020
治験で認められた膵臓がん患者における応答を、図４の散布図に示す。評価可能な患者３１例のうち５例が長期にわたる臨床的利益（１６％）を示し、また確認された客観的奏功率（ＯＲＲ）は１０％（３例の確認された応答）であった。確認された応答の３例は、いずれもマイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）疾患を有する患者（これまで、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤で処置しても利益を示さなかった）において認められた。応答は、ベースラインに対して腫瘍負荷の急激な減退、例えば処置開始から５０～１００日以内に少なくとも３０％の低下を伴った。（図４を参照）
さらに、肝臓に転移したＭＳＳ膵臓がんを有し、入念に事前処置された患者１例は、転移した腫瘍に由来する腫瘍負荷において７５％の低下を示した。（図５を参照）特に、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、ゲムシタビン／ｎａｂ－パクリタキセル、５－ＦＵ／ロイコボリン／リポソームイリノテカン、およびリポソームイリノテカンレジメンを含む４つの化学療法レジメンが施された５８歳男性患者は、部分寛解を実現し、腫瘍負荷が最大－５２％変化し、ＣＡ１９－９レベルが９９％減退した。さらに、４つの事前化学療法レジメン（アジュバントＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、カペシタビン、およびゲムシタビン＋ｎａｂ－パクリタキセル）が施された６３歳男性患者もまた長期にわたる部分寛解を示した。（図１４を参照）図１４に示すように、カビラリズマブおよびニボルマブを用いて処置する前に観測された肺内の病変は、数カ月の処置後に有意に低下した。（２０１７年２月と２０１７年７月のスキャン；２０１７年２月のスキャン内の白色矢印を参照）。この患者は、部分寛解を実現し、腫瘍負荷が最大－５０％変化し、ＣＡ１９－９レベルがベースラインから９６％減退した。２０１７年１１月現在、この患者の応答は継続していた。
実施例６：膵臓がん患者を対象として、化学療法をカビラリズマブおよびニボルマブと組み合わせたおよび組み合わせない第ＩＩ相臨床治験
非盲検、ランダム化、第ＩＩ相臨床治験を実施して、進行性の膵臓がんの患者を対象として、化学療法を含めた、および含めないカビラリズマブとニボルマブとの併用療法の有効性、安全性、忍容性、薬物動態、および薬力学を評価する。例えば、米国内では、進行性膵臓がん患者に対する処置のオプションは、今のところ限定されている。例えば、ｎａｂ－パクリタキセル（アブラキサン（登録商標））と混合されるゲムシタビンが、進行性の膵臓がんに対するファーストライン処置として承認されている。５－ＦＵ、ロイコボリン、およびイリノテカンリポソーム（Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標））化学療法の併用が、ゲムシタビンに基づく化学療法を用いた処置にもかかわらず進行した患者について承認されている。本試験では、ゲムシタビンまたは５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）に基づく標準的なファーストライン処置オプションを用いた処置をこれまでに受けたが、しかしその処置後に進行した進行性転移がん患者は、ゲムシタビン／アブラキサン（登録商標）またはＦＯＬＦＯＸ（オキサリプラチン、５－ＦＵ、ロイコボリンの併用）化学療法を含めた、または含めない、ニボルマブ併用カビラリズマブの投与を受ける。
試験は、６、９、および１２カ月における無増悪生存（ＰＦＳ）中央値、６カ月、１年、および２年における全生存率（ＯＳＲ）、客観的奏功率（ＯＲＲ）、および奏功期間中央値（ｍＤＯＲ）、および有害事象および重篤な有害事象（ＡＥおよびＳＡＥ）の発生率について評価する。ＰＦＳは、初回投与日から、最初に記録された疾患進行または原因を問わない死亡までの時間のうち最初に投与した時間として定義される。ＯＲＲおよびｍＤＯＲは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準に基づき評価する。
全体として、試験の各治療群に患者４０例、そして合計４つの治療群が存在する。治療群Ａでは、治験責任医師が選択した化学療法レジメンが、同意の撤回、死亡、または別の抗がん療法：ゲムシタビン／ｎａｂ－パクリタキセル（アブラキサン（登録商標））または５－ＦＵ／ロイコボリン／イリノテカンリポソーム（Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標））化学療法の開始まで投与される。治療群Ｂでは、患者は、２週間毎に４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ（cabrializumab）、および４週間毎に４８０ｍｇのニボルマブの投与を、同意の撤回、死亡、または別の抗がん療法の開始まで受ける。治療群Ｃでは、患者は、２週間毎に４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ（cabrializumab）および４週間毎に４８０ｍｇのニボルマブ＋ゲムシタビン／アブラキサン（登録商標）化学療法の投与を、同意の撤回、死亡、または別の抗がん療法の開始まで受ける。治療群Ｄでは、患者は、２週間毎に４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ（cabrializumab）および４週間毎に４８０ｍｇのニボルマブ＋オキサリプラチン／５－ＦＵ／ロイコボリン（ＦＯＬＦＯＸ）化学療法の投与を、同意の撤回、死亡、または別の抗がん療法の開始まで受ける。特に、各治療群に対する処置プロトコールは以下の通りである：
Figure 2023093514000021
カビラリズマブおよびニボルマブ併用療法（治療群Ｂ、Ｃ、Ｄ）では、ニボルマブが３０分間ＩＶとして最初に投与され、その後にカビラリズマブの３０分間ＩＶが続く。２つのＩＶ点滴の間の時間は、一般的に３０分であるが、状況に応じてそれより長くても短くてもよい。疾患の進行、または毒性に起因する中止、同意の撤回、または試験終了まで、カビラリズマブは２週間に１回（Ｑ２Ｗ；すなわち、１４±２日）投与され、およびニボルマブは４週間に１回（Ｑ４Ｗ；すなわち２８±２日）投与される。対象には、カビラリズマブを、カビラリズマブの前回投与から１２日間より短くならずに投与することができ、またニボルマブを、ニボルマブの前回投与から２４日より短くならずに投与することができる。投薬量は、サイクル１の第１日目におけるカビラリズマブの初回投与前の体重に基づく。治療群ＣおよびＤでは、ニボルマブおよびカビラリズマブ処置後に、化学療法レジメンが、さらに３０分間の休憩期間を予め設けて投与される。治療群Ａでは、５－フルオロウラシルおよびロイコボリンが併用されるイリノテカンリポソーム注射（Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標））に対する投与レジメンは、Ｑ２Ｗ、９０分間の７０ｍｇ／ｍ２のイリノテカンリポソーム注射、それに後続する３０分間の４００ｍｇ／ｍ２のロイコボリン、および４６時間にわたる２４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシルである。Ｎａｂ－パクリタキセル（アブラキサン（登録商標））の用量は１２５ｍｇ／ｍ２であり、各２８日サイクルの１、８、および１５日目において、３０～４０分間のＩＶ点滴として投与される。ゲムシタビンは、治療群ＡおよびＣを対象に、各２８日サイクルの１、８、および１５日目において、ｎａｂ－パクリタキセルの投与直後に、３０～４０分間の１０００ｍｇ／ｍ２で投与される。治療群Ｄでは、ＦＯＬＦＯＸが以下のように投与される：２８日サイクルの１および１５日目に、それぞれ（オキサリプラチンを１日目に８５ｍｇ／ｍ２で２時間にわたり投与；ロイコボリンを１日目に４００ｍｇ／ｍ２で２時間にわたり投与［ロイコボリンはオキサリプラチンと同時に投与され得る］；５－ＦＵを１日目に４００ｍｇ／ｍ２でボーラス投与、その後２４００ｍｇ／ｍ２で４６時間にわたり連続的注入）。
治療群ＣおよびＤ内の最初の患者６例を、それらの治療群が継続し、そしてより多くの患者が登録される前に、安全性について評価する。血液、尿、腫瘍試料、および心エコー図を、処置から３０、６０および１００日の時点で患者において収集する。腫瘍進行または応答エンドポイントを、固形腫瘍についてＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して評価する。
治験に対する組入れ基準には下記事項が含まれる：
●少なくとも１８歳および組織学的または細胞学的に確認されている
●少なくとも１ラインの全身化学療法（ゲムシタビンまたは５－フルオロウラシル（fluoruracil）に基づくレジメン）の期間中またはその後に進行した、局所進行性または転移性の膵臓の腺癌の診断
●再発性／転移性の膵臓の腺癌に対する初回全身療法から進行までの最低時間は、少なくとも３カ月とすべきである
●ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１により測定可能な疾患、および標的病変に付加して生検目的で入手可能な少なくとも１つの病変
●事前の姑息的放射線療法は、試験処置の初回投与前少なくとも２週間において完了していなければならない。ベースライン時に症候性の腫瘍病変を有する参加者で、その病変が試験処置の初回投与から４週間以内に姑息的放射線療法を必要とし得る参加者は、登録前に姑息的放射線療法を受けることが強く推奨される
●米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが≦１
●必須とされる処置前および処置中の生検を受ける能力
●下記により定義されるように、骨髄機能が適切である：
ｉ）白血球（ＷＢＣ）≧２０００μＬ（初回試験処置投与から４週間以内のあらゆる増殖因子の安定的な休止）；
ｉｉ）好中球≧１５００μＬ（初回試験処置投与から４週間以内にあらゆる増殖因子の安定的な休止）；
ｉｉｉ）血小板≧１００×１０３μＬ（このレベルを実現するための輸血は、初回試験処置投与から２週間以内は容認されない）；
ｉｖ）ヘモグロビン≧８．５ｇ／ｄＬ（このレベルを実現するための輸血は、初回試験処置投与から２週間以内は容認されない）。
●下記により定義されるように、その他の臓器機能が適切である：
ｉ）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≦３×治験実施医療機関のＵＬＮ
ｉｉ）総ビリルビン≦１．５×治験実施医療機関のＵＬＮ（直接ビリルビンが正常でなければならないジルベール症候群の参加者を除く）
ｉｉｉ）血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ、またはクレアチニンクリアランス（ＣＬｃｒ）≧４０ｍＬ／分（下記のコッククロフト・ゴールト式を使用して測定される）：
●女性のＣＬｃｒ＝
（（１４０－年齢（歳））×体重（ｋｇ）×０．８５）／（７２×血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ））
●男性のＣＬｃｒ＝
（（１４０－年齢（歳））×体重（ｋｇ）×１．００）／（７２×血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ））
●試験来院、処置、手順、ＰＫおよびＰＤ試料収集、ならびに必要とされる試験フォローアップを順守する能力。
●妊娠可能な女性は、初回処置から２４時間以内に血清または尿妊娠テストが陰性でなければならず、授乳中であってはならず、そして試験の期間中および処置の終了後の全５カ月間、避妊法に関する指示を順守しなければならない
●性的に活発な男性は、試験の期間中および処置の終了後の７カ月間、避妊に関する指示に合意し、ならびにこの期間中に精子提供を差し控えなければならない。
除外基準には下記の事項が含まれる：
●中枢神経系への転移が疑われる、既知である、または進行している（参加者が症候性である場合に限り、画像検査が必要とされる）。
●自己免疫疾患が活動性、既知である、または疑われる参加者。ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態に起因する白斑、Ｉ型糖尿病、残留性甲状腺機能低下症を有する参加者、グレーブス病の履歴（自己免疫性甲状腺障害が疑われる参加者は、試験処置の初回投与前に、サイログロブリンおよび甲状腺ペルオキシダーゼ抗体および甲状腺刺激性の免疫グロブリンについて陰性でなければならない）、全身処置を必要としない乾癬、または外部トリガーが存在しない場合には再発するとは予想されない状態を有する甲状腺機能が正常の参加者は、メディカルモニターと治験について協議した後、登録が容認される。
●試験処置投与から１４日以内に、コルチコステロイド（プレドニゾン等価物を＞１０ｍｇで毎日投与）またはその他の免疫抑制的な薬物治療（ただし活動性の自己免疫疾患が存在せず、プレドニゾン等価物を＞１０ｍｇの用量で毎日投与する副腎補充ステロイドを除く）を用いて、全身処置を必要とする状態を有する参加者
●症候性である、または処置関連の肺毒性が疑われる場合、その検出または管理に干渉し得る間質性肺疾患
●現存する臨床的に重要な筋障害（例えば、筋炎）またはその履歴、消散していない近々の筋損傷、または血清ＣＫレベルを上昇させることが公知の任意の状態
●下記のいずれかを含む、ただしこれらに限定されない、未制御または重大な心血管系疾患：
ｉ）過去６カ月以内の心筋梗塞または脳卒中／一過性虚血発作
ｉｉ）過去３カ月以内の未制御の狭心症
ｉｉｉ）臨床的に重大な不整脈のあらゆる履歴（例えば、心室性頻脈、心室細動、または多形性心室頻拍（torsades de pointes）等）
ｉｖ）その他の臨床的に重大な心疾患の履歴（例えば、心筋症、ニューヨーク心臓協会心機能分類ＩＩＩ～ＩＶのうっ血性心不全、心膜炎、顕著な心膜液貯留、または心筋炎）
ｖ）補助酸素療法を毎日実施することを求める心血管系疾患関連の要件。
●下記により証明されるあらゆる慢性肝炎の履歴：
ｉ）Ｂ型肝炎表面抗原に対するテスト結果が陽性
ｉｉ）定性的Ｃ型肝炎ウイルス負荷に対するテスト結果が陽性（ポリメラーゼ連鎖反応［ＰＣＲ］による）。
●過去の悪性腫瘍（非メラノーマ皮膚がん、およびｉｎ ｓｉｔｕ膀胱、胃、結腸直腸、子宮内膜のがん、頚管／異形成、メラノーマ、または乳がんを除く）、ただし試験登録前の少なくとも２年間完全寛解を実現し、および試験期間中に追加療法を必要としない場合を除く。
●過去の臓器同種移植または同種異系骨髄移植。
●試験処置から４週間以内のあらゆる大手術。参加者は、試験処置の初回投与前の少なくとも１４日間において、大手術または顕著な外傷性傷害の影響から回復していなければならない。
●脱毛症および疲労以外の過去の抗がん療法に起因するすべての毒性は、試験処置の投与前に、グレード１（全米がん研究所有害事象共通用語基準［ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ］ｖ４．０３）、またはベースラインまで消散していなければならない。
●消散するとは期待されず、また長期持続性の後遺症、例えば白金に基づく療法の後の神経障害等を引き起こす、過去の抗がん療法に帰属される毒性が認められる参加者は、登録が容認される。
●試験薬物治療の投与前≦７日間、非経口抗菌療法、抗ウイルス療法、または抗真菌療法を必要とする未制御で活動性の感染症の証拠。
●クローン病および潰瘍性大腸炎を含むあらゆる未制御の炎症性ＧＩ疾患。
●ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）について、テスト結果陽性の履歴が既知、または後天性免疫不全症候群が既知（ＨＩＶに対するテストは、現地要求事項により義務付けられた治験実施施設において実施されなければならない）
●治験責任医師の意見として、患者の安全性に対するリスクを惹起する、または試験への参加もしくは患者それぞれの結果の解釈に干渉するあらゆる未制御の医学的状態または精神障害。
●試験薬の吸収に影響を及ぼすおそれのある現存するまたは近々の（試験薬投与から３カ月以内）胃腸の疾患。
●試験薬投与の初回投薬前７２時間以内に完了した輸血
●試験薬の吸収に影響を及ぼすおそれのあるあらゆるＧＩ手術。
●経口投薬を忍容する能力を有さない。
●静脈穿刺を受ける、および／または静脈へのアクセスを忍容する能力を有さない。
●スクリーニング時に潜在性結核（ＴＢ）について陽性のテスト結果（例えば、Ｔ－ＳＰＯＴまたはＱｕａｎｔｉｆｅｒｏｎ（登録商標）テスト）、または活動性ＴＢの証拠。
●抗ＣＳＦ１Ｒ、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＰＤ－Ｌ２、抗ＣＴＬＡ－４抗体等の、ただしこれらに限定されない免疫細胞調節抗体レジメンを用いたこれまでの療法への過去の曝露。
●非細胞傷害性療法を除く、試験処置投与の初回投与前４週間以内の被験薬を含む、任意の抗がん療法（例えば、化学療法、生物学的製剤、ワクチン、またはホルモン処置）。その場合、少なくとも４週間または５×半減期（いずれかより短い期間）が、最終投与と任意の試験処置を用いた初回処置の間で経過していなければならない、；５×半減期が４週間よりも短い場合、メディカルモニターとの合意を得なければならない。
●ランダム化／処置前の２週間以内の、全身的な健康サポートまたは試験対象疾患の処置を目的とするボタニカル調製物を用いた処置（例えば、依存性のおそれがある薬物、または従来の漢方薬を含むハーブサプリメント）。
●試験参加中のスタチンの併用。ただし、試験薬投与の前３カ月にわたりスタチンを使用しており、またＣＫ上昇を伴わない安定状態にある患者は、登録が容認され得る。
●試験薬投与から４週間以内に行われる、感染性疾患予防のための非腫瘍学ワクチン療法（例えば、ヒトパピローマウイルスワクチン）。不活性化された季節性インフルエンザワクチンは、制限を設けずに処置前および療法中に患者に投与することができる。生ウイルスを含有するインフルエンザワクチンまたは感染性疾患のためのその他の臨床的に適応されるワクチン接種（すなわち、ニューモバックス、水痘等）は容認され得るが、しかしメディカルモニターと協議しなければならず、またワクチンの投与前および後に試験薬の休薬期間を必要とし得る。
●治験責任医師の意見において臨床的に重大と考えられる異常な血清化学検査値を有する患者は、本試験から除外される。これには、その異常な血清化学検査値と関連する臨床的兆候および症候を示す患者、ならびにその血清化学検査値が無症候性であるが、しかし臨床的に重大（例えば、低カリウム血症または低ナトリウム血症）である患者が含まれる。
●凝固障害または出血性素因の証拠
●穿刺術または内科的管理を必要とする腹水
●グレード１を上回る末梢神経障害（ｎａｂ－パクリタキセルの投与を受ける治療群Ｂの場合）
●アルブミンが３ｇ／ｄＬ未満
●臓器機能障害、もしくは身体検査、バイタルサイン、ＥＣＧにおいて認められた、あらゆる臨床的に重大な正常からの逸脱の証拠、または標的集団と整合するものから外れた臨床検査室の判定。
●ツイーン２０（ポリソルベート２０）およびツイーン８０（ポリソルベート８０）を含有する点滴に対する感受性の履歴が既知
●参加者が登録する試験治療群の試験処置またはその成分のいずれかに対するアレルギーの履歴
●試験薬投与中および試験薬中止後３０日間における非低温殺菌されたミルクの消費
●妊娠または授乳
●精神的疾病または身体的疾病（例えば、感染性疾患）を処置するために強制的に拘束されている参加者。
実施例７：カビラリズマブおよびニボルマブを用いて処置された応答性および非応答性の患者のプロファイリング
実施例３および４に記載するように、カビラリズマブおよびニボルマブの用量漸増および用量拡大第１ａ／Ｉｂ相試験に関する患者コホートを図６ａおよび図６ｂに示す。初期の結果は、併用療法は忍容性を有し、進行性のＭＳＳ膵臓がんを有し、入念に事前処置された患者において長期にわたる臨床的利益の予備的証拠が得られたことを示した。（Wainberg, Z.A., et al. J. Immunother. Cancer 5(suppl 3): Abstract O42 (2017).を参照）この実施例は、臨床試験において処置された患者のさらなる特徴付けについて要約する。
腫瘍突然変異量（ＴＭＢ）を、保管生検試料または新鮮な生検試料の全エクソーム配列解析により、用量拡大相の期間中に処置した患者を対象に測定した。図７は、拡大相の期間中に処置した患者におけるＴＭＢを、腫瘍型：神経膠腫、ＳＣＣＨＮ、ＮＳＣＬＣｎ（ＮＳＣＬＣ ＰＤ－１未経験）、ＮＳＣＬＣｒ（ＮＳＣＬＣ新規または獲得耐性）、卵巣、膵臓、および腎臓の腫瘍毎に分けて示す。腫瘍突然変異量のゲノム解析を患者９４例において実施した。図７に示すように、グラフのｙ軸の左側に示す矢印（全エクソーム配列決定（ＷＥＳ）により決定された２００個の総ミスセンス突然変異のＴＭＢレベルを表し、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイ（Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｉｎｃ．社）により決定された１０突然変異／メガベースのＴＭＢと同等である）により表されるように、ほぼすべての患者は低ＴＭＢを有した。同等性を、いくつかの同一試料において両法を使用して突然変異の数を測定することにより測定した。ほとんどの患者は、ｙ軸の左側に示す矢印により表されるように、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）アッセイによれば、１メガベース当たり１０個未満の突然変異のＴＭＢをやはり有した。患者９４例のうち９１例が、当該アッセイにより、１メガベース当たり１０個未満の突然変異という低ＴＭＢを有した。１例を除き、これらの患者のすべてがマイクロサテライト安定性腫瘍を有した。分析に含まれた膵臓がん患者４例は併用療法に応答したが、それぞれ低ＴＭＢを有し、また抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１療法を用いても、これまでに利益を示さなかった表現型であるＭＳＳにも該当した。
ＣＳＦ－１およびＩＬ－３４の末梢濃度変化を、ＥＬＩＳＡにより測定し、図８Ａに示す。末梢ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋（またはＣＤ１４ＤＩＭＣＤ１６ＢＲＩＧＨＴ）非古典的単球レベルの変化をフローサイトメトリーにより測定し、図８Ｂに示す。いずれも、１、２、４、または６ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ＋３ｍｇ／ｋｇのニボルマブ（novolumab）Ｑ２Ｗで処置した患者を対象に分析した。ＩＬ－３４において、類似した用量依存性の増加が、Ｑ２Ｗスケジュールで処置した患者に認められた（データ図示せず）。図８Ｂに示すように、非古典的ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋単球の長期にわたる枯渇が、少なくとも４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブおよび３ｍｇ／ｋｇのニボルマブを用いて処置した患者に認められた。
図９Ａおよび図９Ｂは、ＣＳＦ－１および非古典的ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋単球レベルに関して、Ｑ２ＷおよびＱ３Ｗ投与レジメンに基づく患者の比較を示す。図９Ａに示すように、ＣＳＦ－１の増加は、両方の投与スケジュールにおいて類似した。しかし、図９Ｂに示すように、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋非古典的単球は、Ｑ２Ｗレジメンにおいて一貫して減少したが、しかしＱ３Ｗレジメンではばらついた。
用量拡大期間中に、Ｑ２Ｗで４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブ＋３ｍｇ／ｋｇのニボルマブの投与を受けた患者を対象に、免疫組織化学（ＩＨＣ）によるタンパク質レベルにおいて、またはＲＮＡレベルトランスクリプトーム解析において、末梢および腫瘍バイオマーカーの発現を測定した。ＩＨＣおよびトランスクリプトーム解析を、処置前生検（ベースライン）および処置後生検（およそ４週間の処置後；または２回の投与後）を使用して実施した。
ＣＳＦ１ＲおよびＣＤ１６３レベルをＩＨＣにより測定し、いずれもカビラリズマブ＋ニボルマブ処置によりベースラインからの顕著な減少を示した。例えば、処置から４週間後、ＩＨＣにより決定されたＣＳＦ１Ｒタンパク質レベルは、試料収集された患者５１例の７６％においてベースラインから減少し（ベースラインからの変化の中央値は－６０％であった（Ｐ＝０．００８９））、ＩＨＣにより決定されたＣＤ１６３タンパク質レベルは、試料収集された患者５１例の５９％においてベースラインから減少し（減少の中央値は－４３％であった（Ｐ＝０．２０７））、およびＩＨＣにより決定されたＣＤ６８タンパク質レベルは、試料収集された患者５２例の６０％においてベースラインから減少した（減少の中央値は－１６％であった（Ｐ＝０．２６３））。一方、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ１６３、および／またはＣＤ６８の発現において、最大２００％の増加が、それぞれ患者５例、７例、および６例において認められた。（このデータのグラフについては図１２を参照）ベースライン生検試料および処置期間中の生検試料のＩＨＣ染色についても、卵巣がんの対象および膵臓がん（pancreateic cancer）の対象において、腫瘍上皮内のＣＳＦ１Ｒ＋マクロファージの減少が明らかとなった（図示せず）。ＣＤ８のＩＨＣ測定に基づき、ベースラインと比較して、処置患者の腫瘍内でエフェクターＴ細胞レベルも中央値３８％増加し（患者５２例のうち；Ｐ＝０．０２９）、患者の５８％がエフェクターＴ細胞レベルの増加を示した。（このデータのグラフについては図１３を参照）
図１０Ａ～図１０Ｂに示すように、ＣＳＦ１Ｒ関連マーカー（ＣＳＦ－１、ＣＳＦ１Ｒ、およびＩＬ－３４）、炎症促進マーカー（ＣＣＬ１９、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＩＬ２３Ａ、ＳＴＡＴ１、およびＴＮＦ）、および抗炎症マーカー（ＡＲＧ１、Ｃ５ＡＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ１６３、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ８、ＭＲＣ１、ＭＳＲ１、ＰＦ４、ＰＰＢＰ、Ｓ１００Ａ１２、Ｓ１００Ａ８、ＳＡＡ１、Ｓ１００Ａ９、およびＴＧＦＢ１）を含む、様々なバイオマーカーのＲＮＡ発現レベルをトランスクリプトーム解析により評価した。レスポンダー（図１０Ａ）および非レスポンダー（図１０Ｂ）についてマーカーのＲＮＡ発現レベルの変化を示す。一般的に、非レスポンダーでは、マーカー発現レベルにおいて有意な変化は見出されなかった一方、ＣＳＦ－１およびＩＬ－３４および炎症促進マーカーの発現において有意な増加が、カビラリズマブ＋ニボルマブのレスポンダーに認められた。Ｂ細胞マーカー（ＣＤ７２、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＭＳ４Ａ１、ＴＮＦＲＳＦ１７）、ＣＤ８Ｔ細胞マーカー（ＣＤ３Ｄ、ＣＤ８Ａ、ＣＤ８Ｂ）、エフェクターＴ細胞（Ｔｅｆｆ）細胞溶解マーカー（ＧＺＭＭ、ＡＰＯＬ３、ＣＴＳＷ、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＨ、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＤ１、ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１）、およびＴｅｆｆ阻害受容体マーカー（ＢＴＬＡ、ＣＤ２４４、ＣＤ９６、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＴＩＧＩＴ、ＦＯＸＰ３）のレベルについても、図１１Ａ（レスポンダー）および図１１Ｂ（非レスポンダー）に示すように、トランスクリプトーム解析によりＲＮＡレベルにおいて評価した。同様に、ＣＤ８Ｔ細胞、ならびにＴエフェクター細胞溶解マーカーおよび阻害受容体マーカーの発現の有意な増加が、カビラリズマブ＋ニボルマブに応答した患者に認められた一方（図１１Ａ）、非レスポンダーでは有意な変化は認められなかった（図１１Ｂ）。
これらの解析から、循環性のＣＳＦ－１レベルが増加し、また非古典的単球レベルが減少した一方、腫瘍内では、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ１６３、およびＣＤ６８レベルが減少し、またエフェクターＴ細胞レベル（ＣＤ８により測定される）が増加したように、進行性のがんを有する患者を少なくとも４ｍｇ／ｋｇのカビラリズマブおよび３ｍｇ／ｋｇのニボルマブを用いてＱ２Ｗで処置すれば、その患者内の末梢部および腫瘍微小環境内でカビラリズマブ（cabrializumab）媒介ＣＳＦ１Ｒの遮断が生ずることが実証された。併用したときの腫瘍に基づく薬力学的応答は、カビラリズマブの作用機序と一致し、また炎症促進性の腫瘍微小環境を促進する遺伝子の発現増加と相関関係を有した。さらに、解析に含まれたほとんどの患者は、ニボルマブ単剤療法を用いた処置に対して一般的に応答性ではない低ＴＭＢ腫瘍を有した。
本実施例の要約として、進行性の腫瘍を有する患者であって、第１ａ／ｂ相治験（ＮＣＴ０２５２６０１７）で処置された患者におけるカビラリズマブ＋ニボルマブの薬力学的活性を、末梢および腫瘍バイオマーカーを使用して評価した。血清ＣＳＦ－１におけるカビラリズマブ＋ニボルマブ関連の増加、および末梢非古典的単球における減少は、２週間の投薬間隔においても持続した。いくつかの腫瘍型にまたがり、処置前生検および処置期間中の生検についてＩＨＣ分析を行い、ＣＤ８Ｔ細胞浸潤の増加、およびマクロファージマーカーＣＳＦ１ＲおよびＣＤ１６３の減少が明らかとなった。ペア生検のトランスクリプトームから、Ｍ１マクロファージ関連遺伝子の同時発現増加を伴うＣＤ８および細胞溶解遺伝子シグネチャーの増加が明らかとなり、ＣＳＦ１Ｒ駆動式のＭ２応答の遮断を裏付ける。ゲノム解析から、患者９４例中９１例が、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）アッセイを用いて決定されたように、１０の突然変異／メガベース未満の低い腫瘍突然変異量（ＴＭＢ）（またはＷＥＳにより決定される２００個未満の総ミスセンス突然変異）を有したが、患者１例のみがマイクロサテライト不安定性を有することが実証された。処置への応答が、いくつかの腫瘍型を通じて認められた。膵臓がんを有する患者に認められた４例の部分寛解では、すべてマイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）および低ＴＭＢであった。直交式のＩＨＣおよびトランスクリプトームワイド解析から、進行性のがんを有する患者内の末梢部および腫瘍微小環境におけるカビラリズマブ媒介ＣＳＦ１Ｒ遮断が実証された。これらのデータは、ＭＳＳ膵臓がんを含む複数の適応におけるカビラリズマブ＋ニボルマブのさらなる臨床開発を支持する（ＮＣＴ０３３３６２１６を参照）。
配列表
表１１は、本明細書で議論される特定の配列を提供する。別途明示されない限り、すべてのポリペプチドおよび抗体の配列はリーダー配列を含めずに示される。
Figure 2023093514000022
Figure 2023093514000023
Figure 2023093514000024
Figure 2023093514000025

Claims (159)

  1. 対象の膵臓がんを処置する方法であって、対象に、４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体を投与することを含み、抗体は各々、２週間毎に１回投与され、
    抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号７の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号８の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号１０の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含み、
    抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２８の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号３０の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号３２の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号３５の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号３７の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号３９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含む方法。
  2. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、または（Ｆａｂ’）２断片である、請求項１に記載の方法。
  3. 抗ＰＤ－１抗体は、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、または（Ｆａｂ’）２断片である、請求項１または２に記載の方法。
  4. 抗ＰＤ－１抗体重鎖は、配列番号２３の配列を含む重鎖可変領域を含み、抗ＰＤ－１抗体軽鎖は、配列番号２５の配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１または２に記載の方法。
  5. 抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２３および２４の各々の配列を含む重鎖を含み、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２５および２６の各々の配列を含む軽鎖を含む、請求項１、２、または４に記載の方法。
  6. 抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブまたはＰＤＲ００１である、請求項１、２、４、または５に記載の方法。
  7. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１１の配列を含む重鎖可変領域を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１２の配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１または請求項３から６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１３の配列を含む重鎖を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１４の配列を含む軽鎖を含む、請求項１または請求項３から７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はカビラリズマブである、請求項１または請求項３から８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 抗ＰＤ－１抗体は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の前に対象に投与される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、抗ＰＤ－１抗体の３０分～１２０分後に投与される、請求項１０に記載の方法。
  12. 抗ＰＤ－１抗体は、３０～６０分間の期間にわたって点滴され、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、３０～６０分間の期間にわたって点滴される、請求項１１に記載の方法。
  13. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の点滴は、抗ＰＤ－１抗体の点滴終了の３０～１２０分後に開始される、請求項１２に記載の方法。
  14. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の点滴は、抗ＰＤ－１抗体の点滴終了の３０～６０分（例えば、３０分）後に開始される、請求項１３に記載の方法。
  15. 対象は、膵臓がんの標準治療による処置が以前に失敗しているか、または標準治療による処置の適応ではない、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を以前に受けたことがある、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の不十分なレスポンダーである、請求項１６に記載の方法。
  18. 対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に対して、例えば少なくとも２用量後に不応性である、請求項１６または１７に記載の方法。
  19. 対象は、膵臓の限局性腺癌を有する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 対象は、膵臓の転移性腺癌を有する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  21. 対象は、活動性膵炎またはグレード２以上の腹水を有しない、請求項１から２０のいずれか一項の方法。
  22. 対象の膵臓腫瘍は、ＰＤ－Ｌ１陽性である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 対象は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の各々の少なくとも１用量後に、循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋非古典的単球が低減している、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋非古典的単球は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の各々の第１の用量後の３日以内に、末梢血１マイクロリットル当たり単球１０個未満に低減され、少なくともさらに１０日間にわたって末梢血１マイクロリットル当たり単球１０個未満のままである、請求項２３に記載の方法。
  25. 対象は、進行性膵臓がんを有する、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. がんは、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）であることが決定されており、および／またはがんは、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（商標）（Ｆ１ＣＤｘ）アッセイで決定して、２０突然変異／メガベース未満、１５突然変異／メガベース未満、もしくは１０突然変異／メガベース未満の腫瘍突然変異量（ＴＭＢ）を有することが決定されており、および／またはがんは、全エクソーム配列決定（ＷＥＳ）により決定して、４００、３００、もしくは２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有することが決定されている、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 対象の膵臓がんは、少なくとも１つのゲムシタビンに基づくまたは５－フルオロウラシルに基づく化学療法レジメン後に進行している、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 対象の膵臓がんを処置する方法であって、対象に、２、３、または４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を２週間毎に１回、４００～６００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を４週間毎に１回投与することを含み、
    抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号７の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号８の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号１０の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含み、
    抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２８の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号３０の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号３２の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号３５の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号３７の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号３９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含む方法。
  29. 対象は、４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を２週間毎に１回、４５０～５００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を４週間毎に１回投与される、請求項２８に記載の方法。
  30. 対象は、４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を２週間毎に１回、４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を４週間毎に１回投与される、請求項２８に記載の方法。
  31. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、または（Ｆａｂ’）２断片である、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 抗ＰＤ－１抗体は、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、または（Ｆａｂ’）２断片である、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の方法。
  33. 抗ＰＤ－１抗体重鎖は、配列番号２３の配列を含む重鎖可変領域を含み、抗ＰＤ－１抗体軽鎖は、配列番号２５の配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項２８から３１のいずれか一項に記載の方法。
  34. 抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２３および２４の各々の配列を含む重鎖を含み、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２５および２６の各々の配列を含む軽鎖を含む、請求項２８から３１のいずれか一項に記載の方法。
  35. 抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである、請求項２８から３１、３３、または３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１１の配列を含む重鎖可変領域を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１２の配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項２８から３０または３２から３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１３の配列を含む重鎖を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１４の配列を含む軽鎖を含む、請求項２８から３０または３２から３５のいずれか一項に記載の方法。
  38. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はカビラリズマブである、請求項２８から３０または３２から３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 抗ＰＤ－１抗体は、３０～６０分間の期間にわたって点滴され、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、３０～６０分間の期間にわたって点滴される、請求項２８から３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 対象は、膵臓がんの標準治療による処置が以前に失敗しているか、または標準治療による処置の適応ではない、請求項２８から３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を以前に受けたことがある、請求項２８から４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の不十分なレスポンダーである、請求項４１に記載の方法。
  43. 対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に対して、例えば少なくとも２用量後に不応性である、請求項４１または４２に記載の方法。
  44. 対象は、膵臓の限局性腺癌を有する、請求項２８から４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 対象は、膵臓の転移性腺癌を有する、請求項２８から４３のいずれか一項に記載の方法。
  46. 対象は、活動性膵炎またはグレード２以上の腹水を有していない、請求項２８から４５のいずれか一項の方法。
  47. 対象の膵臓腫瘍は、ＰＤ－Ｌ１陽性である、請求項２８から４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 対象は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の各々の少なくとも１用量後に、循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋非古典的単球が低減している、請求項２８から４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋非古典的単球は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の各々の第１の用量後の３日以内に、末梢血１マイクロリットル当たり単球１０個未満に低減され、少なくともさらに１０日間にわたって末梢血１マイクロリットル当たり単球１０個未満のままである、請求項４８に記載の方法。
  50. 対象は、進行性膵臓がんを有する、請求項２８から４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. がんは、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）であることが決定されており、および／またはがんは、Ｆ１ＣＤｘ（商標）アッセイで決定して、２０突然変異／メガベース未満、１５突然変異／メガベース未満、もしくは１０突然変異／メガベース未満の腫瘍突然変異量（ＴＭＢ）を有することが決定されており、および／またはがんは、ＷＥＳにより決定して、４００ミスセンス突然変異未満、３００ミスセンス突然変異未満、もしくは２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有することが決定されている、請求項２８から５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 対象の膵臓がんは、少なくとも１つのゲムシタビンに基づくまたは５－フルオロウラシルに基づく化学療法レジメン後に進行している、請求項２８から５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 対象の膵臓がんを処置する方法であって、対象に、ゲムシタビンまたは５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）を含む化学療法と組み合わせて、２、３、または４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を２週間毎に１回、４００～６００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を４週間毎に１回投与することを含み、
    抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号７の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号８の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号１０の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含み、
    抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２８の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号３０の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号３２の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号３５の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号３７の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号３９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含む方法。
  54. 対象は、４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を２週間毎に１回、４５０～５００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を４週間毎に１回投与される、請求項５３に記載の方法。
  55. 対象は、４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を２週間毎に１回、４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を４週間毎に１回投与される、請求項５４に記載の方法。
  56. 対象は、ゲムシタビンおよびｎａｂ－パクリタキセルを含む化学療法を投与される、請求項５３から５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 対象は、５－ＦＵ、ロイコボリン、およびリポソームイリノテカンを含む化学療法を投与される、請求項５３から５５のいずれか一項に記載の方法。
  58. 対象は、ＦＯＬＦＯＸを含む化学療法を投与される、請求項５３から５５のいずれか一項に記載の方法。
  59. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、または（Ｆａｂ’）２断片である、請求項５３から５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 抗ＰＤ－１抗体は、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、または（Ｆａｂ’）２断片である、請求項５３から５８のいずれか一項に記載の方法。
  61. 抗ＰＤ－１抗体重鎖は、配列番号２３の配列を含む重鎖可変領域を含み、抗ＰＤ－１抗体軽鎖は、配列番号２５の配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項５３から５９のいずれか一項に記載の方法。
  62. 抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２３および２４の各々の配列を含む重鎖を含み、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２５および２６の各々の配列を含む軽鎖を含む、請求項５３から５９のいずれか一項に記載の方法。
  63. 抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブまたはＰＤＲ００１である、請求項５３から５９、６１、または６２のいずれか一項に記載の方法。
  64. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１１の配列を含む重鎖可変領域を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１２の配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項５３から５８または６０から６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１３の配列を含む重鎖を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１４の配列を含む軽鎖を含む、請求項５３から５８または６０から６３のいずれか一項に記載の方法。
  66. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はカビラリズマブである、請求項５３から５８または６０から６５のいずれか一項に記載の方法。
  67. 抗ＰＤ－１抗体は、３０～６０分間の期間にわたって点滴され、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、３０～６０分間の期間にわたって点滴される、請求項５３から６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. 対象は、膵臓がんの標準治療による処置が以前に失敗しているか、または標準治療による処置の適応ではない、請求項５３から６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. 対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を以前に受けたことがある、請求項５３から６８のいずれか一項に記載の方法。
  70. 対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の不十分なレスポンダーである、請求項６９に記載の方法。
  71. 対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に対して、例えば少なくとも２用量後に不応性である、請求項６９または７０に記載の方法。
  72. 対象は、膵臓の限局性腺癌を有する、請求項５３から７１のいずれか一項に記載の方法。
  73. 対象は、膵臓の転移性腺癌を有する、請求項５３から７１のいずれか一項に記載の方法。
  74. 対象は、活動性膵炎またはグレード２以上の腹水を有していない、請求項５３から７３のいずれか一項の方法。
  75. 対象の膵臓腫瘍は、ＰＤ－Ｌ１陽性である、請求項５３から７４のいずれか一項に記載の方法。
  76. 対象は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の各々の少なくとも１用量後に、循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋非古典的単球が低減している、請求項５３から７５のいずれか一項に記載の方法。
  77. ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋非古典的単球は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の各々の第１の用量後の３日以内に、末梢血１マイクロリットル当たり単球１０個未満に低減され、少なくともさらに１０日間にわたって末梢血１マイクロリットル当たり単球１０個未満のままである、請求項７６に記載の方法。
  78. 対象は、進行性膵臓がんを有する、請求項５３から７７のいずれか一項に記載の方法。
  79. がんは、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）であることが決定されており、および／またはがんは、Ｆ１ＣＤｘアッセイで決定して、２０突然変異／メガベース未満、１５突然変異／メガベース未満、もしくは１０突然変異／メガベース未満の腫瘍突然変異量（ＴＭＢ）を有することが決定されており、および／またはがんは、ＷＥＳにより決定して、４００ミスセンス突然変異未満、３００ミスセンス突然変異未満、もしくは２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有することが決定されている、請求項５３から７８のいずれか一項に記載の方法。
  80. 対象の膵臓がんは、少なくとも１つのゲムシタビンに基づくまたは５－フルオロウラシルに基づく化学療法レジメン後に進行している、請求項５３から７９のいずれか一項に記載の方法。
  81. 対象のがんを処置する方法であって、対象に抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体を投与することを含み、がんは、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）であることが決定されており、および／またはＦ１ＣＤｘアッセイで決定して、２０突然変異／メガベース未満、１５突然変異／メガベース未満、もしくは１０突然変異／メガベース未満のＴＭＢを有することが決定されており、および／またはがんは、ＷＥＳにより決定して、４００ミスセンス突然変異未満、３００ミスセンス突然変異未満、もしくは２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有することが決定されている方法。
  82. がんは、（ｉ）ＭＳＳであること、および（ｉｉ）Ｆ１ＣＤｘアッセイにより決定して、２０突然変異／メガベース未満、１５突然変異／メガベース未満、もしくは１０突然変異／メガベース未満のＴＭＢを有することが決定されており、ならびに／またはがんは、ＷＥＳにより決定して、４００ミスセンス突然変異未満、３００ミスセンス突然変異未満、もしくは２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有することが決定されている、請求項８１に記載の方法。
  83. がんは、Ｆ１ＣＤｘアッセイで決定して１５突然変異／メガベース未満のＴＭＢを有することが決定されており、および／またはがんは、ＷＥＳにより決定して３００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有することが決定されている、請求項８１または８２に記載の方法。
  84. がんは、Ｆ１ＣＤｘアッセイで決定して１０突然変異／メガベース未満のＴＭＢを有することが決定されており、および／またはがんは、ＷＥＳにより決定して２００突然変異未満のＴＭＢを有することが決定されている、請求項８１または８２に記載の方法。
  85. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号７の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号８の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号１０の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含み、
    抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２８の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号３０の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号３２の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号３５の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号３７の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号３９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含む、請求項８１から８４のいずれか一項に記載の方法。
  86. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、または（Ｆａｂ’）２断片である、請求項８１から８５のいずれか一項に記載の方法。
  87. 抗ＰＤ－１抗体は、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、または（Ｆａｂ’）２断片である、請求項８１から８６のいずれか一項に記載の方法。
  88. 抗ＰＤ－１抗体重鎖は、配列番号２３の配列を含む重鎖可変領域を含み、抗ＰＤ－１抗体軽鎖は、配列番号２５の配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項８１から８６のいずれか一項に記載の方法。
  89. 抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２３および２４の各々の配列を含む重鎖を含み、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２５および２６の各々の配列を含む軽鎖を含む、請求項８１から８６のいずれか一項に記載の方法。
  90. 抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブまたはＰＤＲ００１である、請求項８１から８６のいずれか一項に記載の方法。
  91. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１１の配列を含む重鎖可変領域を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１２の配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項８１から９０のいずれか一項に記載の方法。
  92. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１３の配列を含む重鎖を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１４の配列を含む軽鎖を含む、請求項８１から８５または８７から９１のいずれか一項に記載の方法。
  93. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はカビラリズマブである、請求項８１から８５または８７から９２のいずれか一項に記載の方法。
  94. 抗ＰＤ－１抗体は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の前に対象に投与される、請求項８１から９３のいずれか一項に記載の方法。
  95. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、抗ＰＤ－１抗体の３０分～１２０分後に投与される、請求項９４に記載の方法。
  96. 抗ＰＤ－１抗体は、３０～６０分間の期間にわたって点滴され、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、３０～６０分間の期間にわたって点滴される、請求項９５に記載の方法。
  97. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の点滴は、抗ＰＤ－１抗体の点滴終了の３０～１２０分後に開始される、請求項９６に記載の方法。
  98. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の点滴は、抗ＰＤ－１抗体の点滴終了の３０～６０分（例えば、３０分）後に開始される、請求項９７に記載の方法。
  99. 対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を以前に受けたことがある、請求項８１から９８のいずれか一項に記載の方法。
  100. 対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の不十分なレスポンダーである、請求項９９に記載の方法。
  101. 対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に対して、例えば少なくとも２用量後に不応性である、請求項９９または１００に記載の方法。
  102. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はカビラリズマブであり、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、カビラリズマブは、４ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回投与され、ニボルマブは、３ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回投与される、請求項８１から８５または請求項８８から１０のいずれか一項に記載の方法。
  103. がんは、膵臓がん、卵巣がん、腎がん、悪性神経膠腫、メラノーマ、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、または頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）である、請求項８１から１０２のいずれか一項に記載の方法。
  104. 対象のがんを処置する方法であって、
    ａ）対象に、少なくとも１用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体を投与することであって、少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルが投与の前および投与の後の両方で決定され、少なくとも１つのマーカー遺伝子は、
    ＣＣＬ１９、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＩＬ２３Ａ、ＳＴＡＴ１、ＴＮＦ、ＣＤ７２、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＭＳ４Ａ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ８Ａ、ＣＤ８Ｂ、ＧＺＭＭ、ＡＰＯＬ３、ＣＴＳＷ、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＨ、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＤ１、ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１、ＢＴＬＡ、ＣＤ２４４、ＣＤ９６、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＴＩＧＩＴ、およびＦＯＸＰ３
    の１つまたは複数を含む、投与すること、ならびに
    ｂ）少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルが、ａ）の投与後に、投与前に決定された発現レベルと比較して増加する場合、対象に対して抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の投与を継続すること
    を含む方法。
  105. 対象のがんを処置する方法であって、
    ａ）対象に、少なくとも１用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体を投与することであって、少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルが投与の後で増加することが決定され、少なくとも１つのマーカー遺伝子は、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＩＬ２３Ａ、ＳＴＡＴ１、ＴＮＦ、ＣＤ７２、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＭＳ４Ａ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ８Ａ、ＣＤ８Ｂ、ＧＺＭＭ、ＡＰＯＬ３、ＣＴＳＷ、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＨ、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＤ１、ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１、ＢＴＬＡ、ＣＤ２４４、ＣＤ９６、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＴＩＧＩＴ、およびＦＯＸＰ３の１つまたは複数を含む、投与すること、ならびに
    ｂ）対象に対して抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の投与を継続すること
    を含む方法。
  106. 対象のがんを処置する方法であって、
    ａ）対象に、少なくとも１用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体を投与することであって、ＣＳＦ－１およびＩＬ－３４の一方または両方を含む少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルが、投与の前および投与の後の両方で決定される、投与すること、ならびに
    ｂ）ＣＳＦ－１およびＩＬ－３４の一方または両方を含む少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルが、ａ）の投与後に、投与前に決定された発現レベルと比較して増加する場合、対象に対して抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の投与を継続すること
    を含む方法。
  107. 対象のがんを処置する方法であって、ａ）対象に、少なくとも１用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体を投与することであって、ＣＳＦ－１およびＩＬ－３４の一方または両方を含む少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルが、投与の後で増加することが決定される、投与すること、ならびにｂ）対象に対して抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の投与を継続することを含む方法。
  108. ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ－１、およびＩＬ－３４の１つまたは複数の発現レベルを測定することをさらに含み、投与後のＣＳＦ－１およびＩＬ－３４発現レベルの増加は、対象が抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体による処置に応答性であり、ＣＳＦ１Ｒ発現レベルの減少は、対象が抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体による処置に応答性でないことを示す、請求項１０４または１０５に記載の方法。
  109. 少なくとも１つのマーカー遺伝子は、
    ａ．ＣＣＬ１９、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＩＬ２３Ａ、ＳＴＡＴ１、およびＴＮＦを含む少なくとも１つの炎症促進性マーカー遺伝子；
    ｂ．ＣＤ７２、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＭＳ４Ａ１、およびＴＮＦＲＳＦ１７を含む少なくとも１つのＢ細胞マーカー；
    ｃ．ＣＤ３Ｄ、ＣＤ８Ａ、およびＣＤ８Ｂを含む少なくとも１つのＣＤ８ Ｔ細胞マーカー；
    ｄ．ＧＺＭＭ、ＡＰＯＬ３、ＣＴＳＷ、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＨ、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＤ１、ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ７、およびＰＲＦ１を含む少なくとも１つのエフェクターＴ細胞細胞溶解性マーカー；および／または
    ｅ．ＢＴＬＡ、ＣＤ２４４、ＣＤ９６、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＴＩＧＩＴ、およびＦＯＸＰ３を含む少なくとも１つのエフェクターＴ細胞受容体マーカー
    を含む、請求項１０４または１０５または１０８に記載の方法
  110. １または２用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体が、パートａ）にて投与される、請求項１０４から１０９のいずれか一項に記載の方法。
  111. 少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルは、例えば、トランスクリプトーム解析、ＲＮＡ配列決定、または逆転写ＰＣＲにより測定されるＲＮＡ発現レベルである、請求項１０４から１１０のいずれか一項に記載の方法。
  112. がんは、（ｉ）ＭＳＳであることが決定されており、および／または（ｉｉ）Ｆ１ＣＤｘアッセイで決定して、２０突然変異／メガベース未満、１５突然変異／メガベース未満、もしくは１０突然変異／メガベース未満のＴＭＢを有することが決定されており、ならびに／またはがんは、ＷＥＳにより決定して、４００ミスセンス突然変異未満、３００ミスセンス突然変異未満、もしくは２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有することが決定されている、請求項１０４から１１１のいずれか一項に記載の方法。
  113. がんは、（ｉ）ＭＳＳであること、および（ｉｉ）Ｆ１ＣＤｘアッセイで決定して、２０突然変異／メガベース未満、１５突然変異／メガベース未満、もしくは１０突然変異／メガベース未満のＴＭＢを有することが決定されており、ならびに／またはがんは、ＷＥＳにより決定して、４００ミスセンス突然変異未満、３００ミスセンス突然変異未満、もしくは２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有することが決定されている、請求項１０４から１１１のいずれか一項に記載の方法。
  114. がんは、Ｆ１ＣＤｘアッセイで決定して１５突然変異／メガベース未満のＴＭＢを有することが決定されており、および／またはがんは、ＷＥＳにより決定して３００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有することが決定されている、請求項１１２または１１３に記載の方法。
  115. がんは、Ｆ１ＣＤｘアッセイで決定して１０突然変異／メガベース未満のＴＭＢを有することが決定されており、および／またはがんは、ＷＥＳにより決定して２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有することが決定されている、請求項１１２または１１３に記載の方法。
  116. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号７の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号８の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号１０の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含み、
    抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２８の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号３０の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号３２の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号３５の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号３７の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号３９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含む、請求項１０４から１１５のいずれか一項に記載の方法。
  117. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、または（Ｆａｂ’）２断片である、請求項１０４から１１６のいずれか一項に記載の方法。
  118. 抗ＰＤ－１抗体は、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、または（Ｆａｂ’）２断片である、請求項１０４から１１７のいずれか一項に記載の方法。
  119. 抗ＰＤ－１抗体重鎖は、配列番号２３の配列を含む重鎖可変領域を含み、抗ＰＤ－１抗体軽鎖は、配列番号２５の配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１０４から１１８のいずれか一項に記載の方法。
  120. 抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２３および２４の各々の配列を含む重鎖を含み、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２５および２６の各々の配列を含む軽鎖を含む、請求項１０４から１１７のいずれか一項に記載の方法。
  121. 抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブまたはＰＤＲ００１である、請求項１０４から１１７のいずれか一項に記載の方法。
  122. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１１の配列を含む重鎖可変領域を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１２の配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１０４から１２１のいずれか一項に記載の方法。
  123. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１３の配列を含む重鎖を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１４の配列を含む軽鎖を含む、請求項１０４から１１６または１１８から１２２のいずれか一項に記載の方法。
  124. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はカビラリズマブである、請求項１０４から１１６または１１８から１２３のいずれか一項に記載の方法。
  125. 抗ＰＤ－１抗体は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の前に対象に投与される、請求項１０４から１２４のいずれか一項に記載の方法。
  126. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、抗ＰＤ－１抗体の３０分～１２０分後に投与される、請求項１２５に記載の方法。
  127. 抗ＰＤ－１抗体は、３０～６０分間の期間にわたって点滴され、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、３０～６０分間の期間にわたって点滴される、請求項１２６に記載の方法。
  128. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の点滴は、抗ＰＤ－１抗体の点滴終了の３０～１２０分後に開始される、請求項１２７に記載の方法。
  129. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の点滴は、抗ＰＤ－１抗体の点滴終了の３０～６０分（例えば、３０分）後に開始される、請求項１２８に記載の方法。
  130. 対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を以前に受けたことがある、請求項１０４から１２９のいずれか一項に記載の方法。
  131. 対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の不十分なレスポンダーである、請求項１３０に記載の方法。
  132. 対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に対して、例えば少なくとも２用量後に不応性である、請求項１３０または１３１に記載の方法。
  133. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はカビラリズマブであり、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、カビラリズマブは、４ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回投与され、ニボルマブは、３ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回投与される、請求項１０４から１１６または１１９から１３２のいずれか一項に記載の方法。
  134. がんは、膵臓がん、卵巣がん、腎がん、悪性神経膠腫、メラノーマ、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、または頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）である、請求項１０４から１３３のいずれか一項に記載の方法。
  135. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の組合せによる処置に対する、がんを有する対象の応答性を決定する方法であって、対象が少なくとも１用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体を投与される前および投与された後に、少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルを決定することを含み、少なくとも１つのマーカー遺伝子は、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＩＬ２３Ａ、ＳＴＡＴ１、ＴＮＦ、ＣＤ７２、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＭＳ４Ａ１、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ８Ａ、ＣＤ８Ｂ、ＧＺＭＭ、ＡＰＯＬ３、ＣＴＳＷ、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＨ、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＤ１、ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１、ＢＴＬＡ、ＣＤ２４４、ＣＤ９６、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＴＩＧＩＴ、およびＦＯＸＰ３の１つまたは複数を含み、
    投与後の少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルの増加は、対象が抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の組合せによる処置に対して応答性であることを示す方法。
  136. 少なくとも１つのマーカー遺伝子は、
    ａ．ＣＣＬ１９、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＩＬ２３Ａ、ＳＴＡＴ１、およびＴＮＦを含む少なくとも１つの炎症促進性マーカー遺伝子；
    ｂ．ＣＤ７２、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＭＳ４Ａ１、およびＴＮＦＲＳＦ１７を含む少なくとも１つのＢ細胞マーカー；
    ｃ．ＣＤ３Ｄ、ＣＤ８Ａ、およびＣＤ８Ｂを含む少なくとも１つのＣＤ８ Ｔ細胞マーカー；
    ｄ．ＧＺＭＭ、ＡＰＯＬ３、ＣＴＳＷ、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＨ、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＤ１、ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ７、およびＰＲＦ１を含む少なくとも１つのエフェクターＴ細胞細胞溶解性マーカー；および／または
    ｅ．ＢＴＬＡ、ＣＤ２４４、ＣＤ９６、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＴＩＧＩＴ、およびＦＯＸＰ３を含む少なくとも１つのエフェクターＴ細胞受容体マーカー
    を含む、請求項１３５に記載の方法。
  137. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の組合せによる処置に対する、がんを有する対象の応答性を決定する方法であって、対象が少なくとも１用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体を投与される前および投与された後に、少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルを決定することを含み、少なくとも１つのマーカー遺伝子は、ＣＳＦ－１およびＩＬ－３４の一方または両方を含み、投与後の少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルの増加は、対象が抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体の組合せによる処置に対して応答性であることを示す方法。
  138. ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ－１、およびＩＬ－３４の１つまたは複数の発現レベルを測定することをさらに含み、投与後のＣＳＦ－１およびＩＬ－３４発現レベルの増加は、対象が抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体による処置に応答性であり、ＣＳＦ１Ｒ発現レベルの減少は、対象が抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体による処置に応答性でないことを示す、請求項１３５または１３６に記載の方法。
  139. 少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルの決定の間に、対象は１または２用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および抗ＰＤ－１抗体を投与される、請求項１３５から１３８のいずれか一項に記載の方法。
  140. 少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルは、例えば、トランスクリプトーム解析または逆転写ＰＣＲにより測定されるＲＮＡ発現レベルである、請求項１３５から１３９のいずれか一項に記載の方法。
  141. がんは、ＭＳＳであることが決定されており、および／またはＦ１ＣＤｘアッセイで決定して、２０突然変異／メガベース未満、１５突然変異／メガベース未満、もしくは１０突然変異／メガベース未満のＴＭＢを有することが決定されており、ならびに／またはがんは、ＷＥＳにより決定して、４００ミスセンス突然変異未満、３００ミスセンス突然変異未満、もしくは２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有することが決定されている、請求項１３５から１４０のいずれか一項に記載の方法。
  142. がんは、（ｉ）ＭＳＳであること、および（ｉｉ）Ｆ１ＣＤｘアッセイで決定して、２０突然変異／メガベース未満、１５突然変異／メガベース未満、もしくは１０突然変異／メガベース未満のＴＭＢを有することが決定されており、ならびに／またはがんは、ＷＥＳにより決定して、４００ミスセンス突然変異未満、３００ミスセンス突然変異未満、もしくは２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有することが決定されている、請求項１３５から１４１のいずれか一項に記載の方法。
  143. がんは、Ｆ１ＣＤｘアッセイで決定して１５突然変異／メガベース未満のＴＭＢを有することが決定されており、および／またはがんは、ＷＥＳにより決定して３００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有することが決定されている、請求項１４１または１４２に記載の方法。
  144. がんは、Ｆ１ＣＤｘアッセイで決定して１０突然変異／メガベース未満のＴＭＢを有することが決定されており、および／またはがんは、ＷＥＳにより決定して２００ミスセンス突然変異未満のＴＭＢを有することが決定されている、請求項１４１または１４２に記載の方法。
  145. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号７の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号８の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号１０の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含み、
    抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２８の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号３０の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号３２の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、ならびに配列番号３５の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号３７の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号３９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含む、請求項１３５から１４４のいずれか一項に記載の方法。
  146. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、または（Ｆａｂ’）２断片である、請求項１３５から１４５のいずれか一項に記載の方法。
  147. 抗ＰＤ－１抗体は、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、または（Ｆａｂ’）２断片である、請求項１３５から１４６のいずれか一項に記載の方法。
  148. 抗ＰＤ－１抗体重鎖は、配列番号２３の配列を含む重鎖可変領域を含み、抗ＰＤ－１抗体軽鎖は、配列番号２５の配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１３５から１４７のいずれか一項に記載の方法。
  149. 抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２３および２４の各々の配列を含む重鎖を含み、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２５および２６の各々の配列を含む軽鎖を含む、請求項１３５から１４６のいずれか一項に記載の方法。
  150. 抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブまたはＰＤＲ００１である、請求項１３５から１４６のいずれか一項に記載の方法。
  151. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１１の配列を含む重鎖可変領域を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１２の配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１３５から１５０のいずれか一項に記載の方法。
  152. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１３の配列を含む重鎖を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１４の配列を含む軽鎖を含む、請求項１３５から１４５または１４７から１５１のいずれか一項に記載の方法。
  153. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はカビラリズマブである、請求項１３５から１４５または１４７から１５２のいずれか一項に記載の方法。
  154. 対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を以前に受けたことがある、請求項１３５から１５３のいずれか一項に記載の方法。
  155. 対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の不十分なレスポンダーである、請求項１５４に記載の方法。
  156. 対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に対して、例えば少なくとも２用量後に不応性である、請求項１５４または１５５に記載の方法。
  157. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はカビラリズマブであり、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、カビラリズマブは、４ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回投与され、ニボルマブは、３ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回投与される、請求項１３３から１４２または１４５から１５３のいずれか一項に記載の方法。
  158. がんは、膵臓がん、卵巣がん、腎がん、悪性神経膠腫、メラノーマ、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、または頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）である、請求項１３５から１５７のいずれか一項に記載の方法。
  159. （ｉ）腫瘍中のＣＤ８＋エフェクターＴ細胞のレベルが、処置後に、例えばベースラインから少なくとも１０％、２０％、３０％、または３５％増加すること；
    （ｉｉ）腫瘍中のＣＳＦ－１Ｒ＋マクロファージの数が、処置後に減少すること；
    （ｉｉｉ）Ｍ２マクロファージまたはそのマーカー（例えば、ＣＳＦ－１ＲおよびＣＤ１６３）が、例えば処置の２８日目に、腫瘍中でベースラインから顕著な減少を示したこと；および／または
    （ｉｖ）ＣＤ６８が、例えば処置の２８日目に、腫瘍中でベースラインから減少すること
    の１つまたは複数が決定される、請求項１から１５８のいずれか一項に記載の方法。
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