KR20200111738A - 면역조정제로서 유용한 2,8-디아실-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸 화합물 - Google Patents

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KR20200111738A
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갑-순 융
주량 주
폴 마이클 스콜라
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 면역조정제로서 유용한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 개시내용은 추가로 암 및 감염성 질환을 포함한 다양한 질환의 치료에 유용한, 개시내용에 따른 적어도 1종의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

면역조정제로서 유용한 2,8-디아실-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸 화합물
본 개시내용은 일반적으로 PD-1/PD-L1 단백질/단백질 및 CD80/PD-L1 단백질/단백질 상호작용의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 개시내용은 추가로 암 및 감염성 질환을 포함한 다양한 질환의 치료에 유용한, 개시내용에 따른 적어도 1종의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
프로그램화된 사멸-1 (CD279)은 T 세포 상의 수용체인데, 이는 그의 리간드 중 어느 하나, 즉 프로그램화된 사멸-리간드 1 (PD-L1, CD274, B7-H1) 또는 PD-L2 (CD273, B7-DC)와 결합되는 경우에 T 세포 수용체로부터의 활성화 신호를 억제하는 것으로 밝혀졌다 (Sharpe et al., Nat. Imm. 2007). PD-1 발현 T 세포가 그의 리간드를 발현하는 세포와 접촉하면, 증식, 시토카인 분비 및 세포용해 활성을 포함한, 항원 자극에 반응하는 기능적 활성이 감소된다. PD-1/PD-리간드 상호작용은 감염 또는 종양의 해소 동안 또는 자기 관용의 발생 동안 면역 반응을 하향 조절한다 (Keir Me, Butte MJ, Freeman GJ, et al. Annu. Rev. Immunol. 2008; 26: Epub). 만성 항원 자극, 예컨대 종양 질환 또는 만성 감염 동안 발생하는 만성 항원 자극은, 상승된 수준의 PD-1을 발현하며 만성 항원에 대한 활성에 관련하여 기능이상성을 갖는 T 세포를 발생시킨다 (문헌 [Kim and Ahmed, Curr Opin Imm, 2010]에서 검토됨). 이는 "T 세포 소진"이라고 불린다. B 세포도 또한 PD-1/PD-리간드 억제 및 "소진"을 나타낸다.
PD-L1은 또한 CD80과 상호작용하는 것으로 밝혀졌다 (Butte MJ et al., Immunity 27:111-122 (2007)). 발현 면역 세포 상에서의 PD-L1/CD80 상호작용은 억제 상호작용인 것으로 밝혀졌다. 이러한 상호작용의 차단은 이러한 억제 상호작용을 제거하는 것으로 밝혀졌다 (Paterson AM, et al., J Immunol., 187:1097-1105 (2011); Yang J, et al. J Immunol. Aug 1;187(3):1113-9 (2011)).
PD-L1에 대한 항체를 사용한 PD-1/PD-L1 상호작용의 차단은 많은 시스템에서 T 세포 활성화를 회복 및 증진시키는 것으로 밝혀졌다. 진행성 암을 갖는 환자는 PD-L1에 대한 모노클로날 항체를 사용한 요법으로부터 이익을 얻는다 (Brahmer et al., New Engl J Med 2012). 종양의 전임상 동물 모델은 모노클로날 항체에 의한 PD-1/PD-L1 경로의 차단이 면역 반응을 증진시키고 다수의 조직학적으로 별개인 종양에 대해 면역 반응을 생성할 수 있다는 것을 밝혀냈다 (Dong H, Chen L. J Mol Med. 2003; 81(5):281-287; Dong H, Strome SE, Salamoa DR, et al. Nat Med. 2002; 8(8):793-800).
PD-1/PD-L1 상호작용에 대한 간섭은 또한 만성 감염 시스템에서 증진된 T 세포 활성을 보여주었다. 마우스의 만성 림프구성 맥락수막염 바이러스 감염은 또한 PD-L1의 차단에 의한 개선된 바이러스 클리어런스 및 회복된 면역을 나타낸다 (Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, et al. Nature 2006; 439(7077):682-687). HIV-1에 감염된 인간화 마우스는 바이러스혈증에 대한 증진된 보호 및 CD4+ T 세포의 감소된 바이러스성 고갈을 보여준다 (Palmer et al., J. Immunol 2013). PD-L1에 대한 모노클로날 항체를 통한 PD-1/PD-L1의 차단은 하기 환자로부터의 T 세포에 대하여 시험관내 항원-특이적 기능성을 회복시킬 수 있다: HIV 환자 (Day, Nature 2006; Petrovas, J. Exp. Med. 2006; Trautman, Nature Med. 2006; D'Souza, J.Immunol. 2007; Zhang, Blood 2007; Kaufmann, Nature Imm. 2007; Kasu, J. Immunol. 2010; Porichis, Blood 2011), HCV 환자 [Golden-Mason, J. Virol. 2007; Jeung, J. Leuk. Biol. 2007; Urbani, J. Hepatol. 2008; Nakamoto, PLoS Path. 2009; Nakamoto, Gastroenterology 2008] 또는 HBV 환자 (Boni, ,J. Virol. 2007; Fisicaro, Gastro. 2010; Fisicaro et al., Gastroenterology, 2012; Boni et al., Gastro., 2012; Penna et al., J Hep, 2012; Raziorrough, Hepatology 2009; Liang, World J Gastro. 2010; Zhang, Gastro. 2008).
PD-L1/CD80 상호작용의 차단은 또한 면역을 자극하는 것으로 밝혀졌다 (Yang J., et al., J Immunol. Aug 1;187(3):1113-9 (2011)). PD-L1/CD80 상호작용의 차단으로부터 유도된 면역 자극은 추가의 PD-1/PD-L1 또는 PD-1/PD-L2 상호작용의 차단과의 조합을 통해 증진되는 것으로 밝혀졌다.
면역 세포 표현형의 변경은 패혈성 쇼크에서 중요한 인자인 것으로 가정된다 (Hotchkiss, et al., Nat Rev Immunol (2013)). 이들은 증가된 수준의 PD-1 및 PD-L1 및 T 세포 아폽토시스를 포함한다 (Guignant, et al., Crit. Care (2011)). PD-L1에 대한 항체는 면역 세포 아폽토시스의 수준을 감소시킬 수 있다 (Zhang et al., Crit. Care (2011)). 게다가, PD-1 발현이 결여된 마우스는 야생형 마우스보다 패혈성 쇼크 증상에 대해 보다 내성이 있다 (Yang J., et al.. J Immunol. Aug 1;187(3):1113-9 (2011)). 연구는 항체를 사용한 PD-L1의 상호작용의 차단이 부적절한 면역 반응을 억제할 수 있고, 질환 증상을 호전시킬 수 있다는 것을 밝혀내었다.
PD-1/PD-L1 경로의 차단은 또한, 만성 항원에 대한 면역학적 반응을 증진시키는 것에 더하여, 만성 감염 관련 치료 백신접종을 포함한 백신접종에 대한 반응을 증진시키는 것으로 밝혀졌다 (S. J. Ha, S. N. Mueller, E. J. Wherry et al., The Journal of Experimental Medicine, vol. 205, no. 3, pp. 543-555, 2008.; A. C. Finnefrock, A. Tang, F. Li et al., The Journal of Immunology, vol. 182, no. 2, pp.980-987, 2009; M. -Y. Song, S. -H. Park, H. J. Nam, D. -H. Choi, and Y.-C. Sung, The Journal of Immunotherapy, vol. 34, no. 3, pp. 297-306, 2011).
PD-1 경로는 만성 감염 및 종양 질환 동안 만성 항원 자극으로부터 발생하는 T 세포 소진에서의 주요 억제 분자이다. PD-L1 단백질의 표적화를 통한 PD-1/PD-L1 상호작용의 차단은 종양 또는 만성 감염의 설정에서 백신접종에 대한 증진된 반응을 포함한, 시험관내 및 생체내 항원-특이적 T 세포 면역 기능을 회복시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, PD-L1과 PD-1 또는 CD80과의 상호작용을 차단하는 작용제가 바람직하다.
출원인은 PD-L1과 PD-1 및 CD80과의 상호작용의 억제제로서의 활성을 가지며, 이에 따라 치료 백신을 포함한, 암 또는 감염에서 면역을 증진시키기 위한 치료적 투여에 유용할 수 있는 강력한 화합물을 발견하였다. 이들 화합물은 그의 약물성에 중요한 바람직한 안정성, 생체이용률, 치료 지수 및 독성 값을 갖는 제약으로서 유용하도록 제공된다.
제1 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서,
n은 1 또는 2이고;
n'는 0 또는 1이고;
R1은 수소 및 벤질로부터 선택되고;
R2는
Figure pct00002
로부터 선택되고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
Z는 -O(CH2)Ar이고;
Ar은 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 고리는 C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬, 아미도, 카르복시, 시아노, 및 포르밀로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 할로이고;
R4는 -(CH2)NR5R6이고; 여기서
R5는 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, C1-C4알킬, 및
Figure pct00003
로부터 선택되고;
R9는 수소 및 C1알킬로부터 선택되고;
각각의 R9'는 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로부터 선택된다.
제1 측면의 제1 실시양태에서, 본 개시내용은 m이 1이고, R3이 할로인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제2 실시양태에서, 본 개시내용은 m이 1이고, R3이 할로이고, R2가
Figure pct00004
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제3 실시양태에서, 본 개시내용은 m이 1이고, R3이 할로이고, R2가
Figure pct00005
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제4 실시양태에서, 본 개시내용은 m이 1이고, R3이 할로이고, R2가
Figure pct00006
이고, 여기서 Z는 -O(CH2)Ar이고, 여기서 Ar은 C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬, 아미도, 카르복시, 시아노, 및 포르밀로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 피리디닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제2 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 개시내용은 면역 반응의 증진, 자극, 조정 및/또는 증가를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 면역 반응을 증진, 자극, 조정 및/또는 증가시키는 방법을 제공한다. 제3 측면의 제1 실시양태에서, 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 이전에, 이후에, 또는 그와 동시에 추가의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 제2 실시양태에서, 추가의 작용제는 항미생물제, 항바이러스제, 세포독성제, 유전자 발현 조정 작용제, 및/또는 면역 반응 조절제이다.
제4 측면에서, 본 개시내용은 암 세포의 성장, 증식 또는 전이의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암 세포의 성장, 증식 또는 전이를 억제하는 방법을 제공한다. 제1 실시양태에서, 암은 흑색종, 신세포 암종, 편평 비소세포 폐암 (NSCLC), 비-편평 NSCLC, 결장직장암, 거세-저항성 전립선암, 난소암, 위암, 간세포성 암종, 췌장 암종, 두경부의 편평 세포 암종, 식도, 위장관 및 유방의 암종, 및 혈액 악성종양으로부터 선택된다.
제5 측면에서, 본 개시내용은 감염성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 감염성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 제5 측면의 제1 실시양태에서, 감염성 질환은 바이러스에 의해 유발된다. 제2 실시양태에서, 바이러스는 HIV, A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염, 포진 바이러스, 유두종바이러스, 및 인플루엔자로부터 선택된다.
제6 측면에서, 본 개시내용은 패혈성 쇼크의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 패혈성 쇼크를 치료하는 방법을 제공한다.
제7 측면에서, 본 개시내용은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본원에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수에 대한 언급은 복수를 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형은 하나, 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 어구 "화합물(들) 또는 그의 제약상 허용되는 염"은 적어도 1종의 화합물, 화합물의 적어도 1종의 염, 또는 그의 조합을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (I)의 화합물; 화학식 (I)의 2종의 화합물; 화학식 (I)의 화합물의 염; 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 1종 이상의 염; 및 화학식 (I)의 화합물의 2종 이상의 염을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 선택될 수 있다.
본 개시내용을 기재하는데 사용된 다양한 용어의 정의가 하기 열거된다. 이들 정의는 개별적으로 또는 더 큰 군의 일부로서 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어에 적용된다 (특정 경우에 달리 제한되지 않는 한). 본원에 기재된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개공보에 기재된 정의보다 우선한다.
본원에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수 지시대상을 포함한다.
본 개시내용의 비시클릭 고리는 모노시클릭 또는 융합된, 스피로시클릭, 또는 가교된 비시클릭 구조일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "C1-C4알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-C4알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C4알콕시카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-C4알콕시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C4알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미도"는 -C(O)NH2를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르보닐"은 -C(O)-를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르복시"는 -CO2H를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "포르밀"은 -C(O)H를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 합리적인 이익/위험 비에 부합하는 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는 것으로 본원에 사용된다.
화학식 (I)의 화합물은 염을 형성할 수 있고, 이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 그의 1종 이상의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기를 사용하여 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 또한, 용어 "염(들)"은, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물이 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리와 같은 염기성 모이어티, 및 카르복실산과 같은 산성 모이어티 둘 다를 함유하는 경우에 쯔비터이온 (내부 염)을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 (즉, 비-독성인 생리학상 허용되는) 염, 예컨대, 예를 들어, 양이온이 염의 독성 또는 생물학적 활성에 유의하게 기여하지 않는, 허용되는 금속 및 아민 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이, 예를 들어 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있으며, 따라서 이는 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 화학식 (I)의 화합물의 염은, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물을 매질, 예컨대 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질 중에서 산 또는 염기의 일정 양, 예컨대 등가량과 반응시킨 다음 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트 (예컨대 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산에 의해 형성된 것), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 (염산에 의해 형성됨), 히드로브로마이드 (브로민화수소에 의해 형성됨), 히드로아이오다이드, 말레에이트 (말레산에 의해 형성됨), 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 메탄술포네이트 (메탄술폰산에 의해 형성됨), 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대 황산에 의해 형성됨), 술포네이트 (예컨대 본원에 언급된 것), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨, 리튬, 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 바륨, 아연, 및 알루미늄 염; 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민) 예컨대 트리알킬아민 예컨대 트리에틸아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 디시클로헥실아민 또는 유사한 제약상 허용되는 아민과의 염, 및 아미노산 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제에 의해 4급화될 수 있다. 바람직한 염은 모노히드로클로라이드, 히드로겐술페이트, 메탄술포네이트, 포스페이트 또는 니트레이트 염을 포함한다.
다양한 형태의 전구약물이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 하기 문헌에 기재되어 있다:
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또한, 화학식 (I)의 화합물을, 그의 제조에 후속하여 단리 및 정제하여 중량 기준으로 99% 이상의 양의 ("실질적으로 순수한") 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 조성물을 수득할 수 있고, 이어서 이는 본원에 기재된 바와 같이 사용되거나 제제화된다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화학식 (I)의 화합물은 또한 본원에서 본 개시내용의 일부로서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 개시내용은 안정한 화합물을 구현하는 것으로 의도된다.
"치료 유효량"은 PD-1/PD-L1 단백질/단백질 및/또는 CD80/PD-L1 단백질/단백질 상호작용을 억제하는데 효과적이거나, 또는 암 또는 감염성 질환, 예컨대 패혈성 쇼크, HIV 또는 B형 간염, C형 간염 및 D형 간염을 치료 또는 예방하는데 효과적인 본 개시내용의 화합물 단독의 양 또는 청구된 화합물의 조합물의 양 또는 다른 활성 성분과 조합된 본 개시내용의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물에서의, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포함하고, (a) 포유동물에서, 특히 이러한 포유동물이 질환-상태에 대해 소인이 있지만 아직 이를 가진 것으로 진단되지 않은 경우에, 질환-상태의 발병을 예방하는 것; (b) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 그의 진행을 저지하는 것; 및/또는 (c) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 PD-1/PD-L1 단백질/단백질 및/또는 CD80/PD-L1 단백질/단백질 상호작용을 억제하는 능력을 보유하는 모든 입체화학적 이성질체 형태, 또는 그의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 화합물의 개별 입체이성질체는 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 합성적으로 제조될 수 있거나, 또는 거울상이성질체 생성물의 혼합물의 제조에 이은 분리, 예컨대 부분입체이성질체의 혼합물로의 전환에 이은 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술, 또는 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서의 거울상이성질체의 직접 분리에 의해 제조될 수 있다. 특정한 입체화학의 출발 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야에 공지된 기술에 의해 제조 및 분리될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 본 발명의 화합물에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 (D) 및 삼중수소 (T)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 개시내용의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 과정에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 메틸 (-CH3)은 중수소화 메틸 기, 예컨대 -CD3을 또한 포함한다.
화학식 (I)에 따른 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염은 치료할 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있으며, 이는 부위-특이적 치료에 대한 필요성 또는 전달할 화학식 (I)의 화합물의 양에 의해 좌우될 수 있다. 또한, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 1종 이상의 비-독성, 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 아주반트 (본원에서 집합적으로 "담체" 물질로 지칭됨), 및 원하는 경우에 다른 활성 성분을 포함하는 제약 조성물의 부류가 본 개시내용에 포괄된다. 화학식 (I)의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물의 형태로, 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물 및 조성물은, 예를 들어 경구로, 점막으로, 직장으로, 또는 비경구로, 예컨대 혈관내로, 정맥내로, 복강내로, 피하로, 근육내로, 및 흉골내로, 통상적인 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다. 예를 들어, 제약 담체는 만니톨 또는 락토스 및 미세결정질 셀룰로스의 혼합물을 함유할 수 있다. 혼합물은 추가의 성분 예컨대 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 및 붕해제 예컨대 크로스포비돈을 함유할 수 있다. 담체 혼합물은 젤라틴 캡슐 내로 충전되거나 또는 정제로서 압축될 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어 경구 투여 형태 또는 주입으로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 액체 캡슐, 현탁액, 또는 액체 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위의 형태로 제조된다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 0.25 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 100 mg 범위의 양의 활성 성분을 포함하는 정제 또는 캡슐로서 제공될 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물에 적합한 1일 용량은 환자의 상태 및 다른 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있지만, 상용 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 고려되는 임의의 제약 조성물은, 예를 들어 임의의 허용되고 적합한 경구 제제를 통해 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 경구 제제는, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 및 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 및 연질 캡슐, 액체 캡슐, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 경구 투여를 위해 의도된 제약 조성물은 경구 투여를 위해 의도된 제약 조성물을 제조하기 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 제약상 맛우수한 제제를 제공하기 위해, 개시내용에 따른 제약 조성물은 감미제, 향미제, 착색제, 완화제, 항산화제 및 보존제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 함유할 수 있다.
정제는, 예를 들어, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 정제의 제조에 적합한 적어도 1종의 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예시적인 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 및 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 옥수수 전분 및 알긴산; 결합제, 예컨대 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 및 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 추가적으로, 정제는 비코팅되거나, 또는 불쾌한 맛이 나는 약물의 나쁜 맛을 차폐하거나 또는 위장관에서의 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시켜 활성 성분의 효과를 보다 긴 기간 동안 지속시키기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예시적인 수용성 맛 차폐 물질은 히드록시프로필-메틸셀룰로스 및 히드록시프로필-셀룰로스를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예시적인 시간 지연 물질은 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
경질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 염을 적어도 1종의 불활성 고체 희석제, 예컨대, 예를 들어, 탄산칼슘; 인산칼슘; 및 카올린과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 수용성 담체, 예컨대, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜; 및 적어도 1종의 오일 매질, 예컨대, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀 및 올리브 오일과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
수성 현탁액은, 예를 들어, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 수성 현탁액의 제조에 적합한 적어도 1종의 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액의 제조에 적합한 예시적인 부형제는 예를 들어 현탁화제, 예컨대 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 알긴산, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 예를 들어 자연-발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴; 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세탄올; 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트; 및 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 수성 현탁액은 또한 적어도 1종의 보존제, 예컨대, 예를 들어 에틸 및 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 적어도 1종의 착색제; 적어도 1종의 향미제; 및/또는 예를 들어 수크로스, 사카린, 및 아스파르탐을 포함하나 이에 제한되지 않는 적어도 1종의 감미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은, 예를 들어, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 식물성 오일, 예컨대, 예를 들어, 아라키스 오일; 올리브 오일; 참깨 오일; 및 코코넛 오일 중에; 또는 미네랄 오일, 예컨대, 예를 들어, 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 적어도 1종의 증점제, 예컨대, 예를 들어 밀랍; 경질 파라핀; 및 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 맛우수한 유성 현탁액을 제공하기 위해, 상기에 이미 기재된 적어도 1종의 감미제, 및/또는 적어도 1종의 향미제가 유성 현탁액에 첨가될 수 있다. 유성 현탁액은, 예를 들어 항산화제, 예컨대, 예를 들어 부틸화 히드록시아니솔 및 알파-토코페롤을 포함하나 이에 제한되지 않는, 적어도 1종의 보존제를 추가로 함유할 수 있다.
분산성 분말 및 과립은, 예를 들어, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 분산제 및/또는 습윤제; 적어도 1종의 현탁화제; 및/또는 적어도 1종의 보존제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 분산제, 습윤제, 및 현탁화제는 상기에 이미 기재된 바와 같다. 예시적인 보존제는, 예를 들어, 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 추가로, 분산성 분말 및 과립은 또한 예를 들어, 감미제; 향미제; 및 착색제를 포함하나 이에 제한되지 않는 적어도 1종의 부형제를 함유할 수 있다.
화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염의 에멀젼은, 예를 들어, 수중유 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 에멀젼의 유성 상은 공지된 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 오일 상은, 예를 들어 식물성 오일, 예컨대, 예를 들어 올리브 오일 및 아라키스 오일; 미네랄 오일, 예컨대, 예를 들어 액체 파라핀; 및 그의 혼합물에 의해 제공될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 상은 단지 유화제만을 포함할 수도 있지만, 이는 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두 레시틴; 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트; 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 또한 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 바람직하다. 이와 함께, 안정화제(들) 포함 또는 불포함 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하며, 왁스는 오일 및 지방과 함께, 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제, 보존제, 및/또는 항산화제를 함유할 수 있다. 본 개시내용의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween) 60, 스팬(Span) 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로, 또는 왁스 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질과 함께 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 또한 정맥내로, 피하로, 및/또는 근육내로, 임의의 제약상 허용되고 적합한 주사가능한 형태를 통해 전달될 수 있다. 예시적인 주사가능한 형태는, 예를 들어 허용되는 비히클 및 용매, 예컨대, 예를 들어 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하는 멸균 수용액; 멸균 수중유 마이크로에멀젼; 및 수성 또는 유질 현탁액을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
비경구 투여를 위한 제제는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여를 위한 제제에 사용하기 위한 것으로 언급된 담체 또는 희석제 중 1종 이상을 사용하거나, 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용함으로써 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알콜, 염화나트륨, 트라가칸트 검, 및/또는 다양한 완충제 중에 용해될 수 있다. 다른 아주반트 및 투여 방식이 제약 기술분야에 널리 및 광범위하게 공지되어 있다. 활성 성분은 또한 염수, 덱스트로스 또는 물을 포함한 적합한 담체, 또는 시클로덱스트린 (즉, 캅티솔(Captisol)), 공용매 가용화제 (즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀 가용화제 (즉, 트윈 80)와의 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액과 같이 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
멸균 주사가능한 수중유 마이크로에멀젼은, 예를 들어 1) 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 유성 상, 예컨대, 예를 들어 대두 오일 및 레시틴의 혼합물 중에 용해시키고; 2) 화학식 (I) 함유 오일 상을 물 및 글리세롤 혼합물과 배합하고; 3) 배합물을 가공하여 마이크로에멀젼을 형성함으로써 제조될 수 있다.
멸균 수성 또는 유질 현탁액은 관련 기술분야에 이미 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 멸균 수용액 또는 현탁액은 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대, 예를 들어 1,3-부탄 디올을 사용하여 제조될 수 있고; 멸균 유질 현탁액은 멸균 비-독성 허용되는 용매 또는 현탁 매질, 예컨대 예를 들어 멸균 고정 오일, 예를 들어 합성 모노- 또는 디글리세리드; 및 지방산, 예컨대, 예를 들어 올레산을 사용하여 제조될 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS), 예컨대 d-알파-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈, 폴리에톡실화 피마자 오일, 예컨대 크레모포르(CREMOPHOR) 계면활성제 (바스프(BASF)), 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로덱스트린, 예컨대 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 예컨대 2- 및 3-히드록시프로필-시클로덱스트린을 포함한 히드록시알킬시클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체가 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 증진시키는데 유리하게 사용될 수 있다.
본 개시내용의 제약 활성 화합물을 제약학의 통상적인 방법에 따라 가공하여 인간 및 다른 포유동물을 포함한 환자에게 투여하기 위한 의약 작용제를 제조할 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업, 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나, 통상적인 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 추가적으로 장용 코팅을 갖는 것으로 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 화합물 및/또는 조성물을 사용하여 질환 상태를 치료하기 위한, 투여되는 화합물의 양 및 투여 요법은 대상체의 연령, 체중, 성별, 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용되는 특정한 화합물을 포함한 다양한 인자에 좌우된다. 따라서, 투여 요법은 폭넓게 달라질 수 있지만, 표준 방법을 사용하여 상용적으로 결정될 수 있다. 약 0.001 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.0025 내지 약 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.005 내지 10 mg/kg 체중의 1일 용량이 적절할 수 있다. 1일 용량은 1일에 1 내지 4회 용량으로 투여될 수 있다. 다른 투여 스케줄은 1주에 1회 용량 및 2일 주기에 1회 용량 사이클을 포함한다.
치료 목적을 위해, 본 개시내용의 활성 화합물은 지시된 투여 경로에 적절한 1종 이상의 아주반트와 통상적으로 조합된다. 경구로 투여되는 경우에, 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합된 다음, 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물의 분산물로 제공될 수 있는 제어-방출 제제를 함유할 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물은 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 임의의 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 및 비히클로부터 선택된 추가의 작용제를 포함한다. 본 개시내용의 대안적 조성물은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 또는 비히클을 포함한다.
개시내용의 화합물은 PD-1/PD-L1 단백질/단백질을 억제하여 PD-L1 차단을 초래한다. PD-L1의 차단은 인간을 포함한 포유동물에서 암성 세포 및 감염성 질환에 대한 면역 반응을 증진시킬 수 있다.
한 측면에서, 본 개시내용은 암성 종양의 성장이 억제되도록 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 사용하여 대상체를 생체내 치료하는 것에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 암성 종양의 성장을 억제하기 위해 단독으로 사용될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 하기 기재된 바와 같이 다른 면역원성 작용제 또는 표준 암 치료와 함께 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 개시내용은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다. 암의 예는 개시내용의 화합물을 사용하여 성장이 억제될 수 있는 암들을 포함하고, 전형적으로 면역요법에 반응성인 암을 포함한다. 치료를 위해 바람직한 암의 비제한적인 예는 흑색종 (예를 들어, 전이성 악성 흑색종), 신암 (예를 들어, 투명 세포 암종), 전립선암 (예를 들어, 호르몬 불응성 전립선 선암종), 유방암, 결장암 및 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암)을 포함한다. 추가적으로, 개시내용은, 개시내용의 화합물을 사용하여 성장이 억제될 수 있는 불응성 또는 재발성 악성종양을 포함한다.
개시내용의 방법을 사용하여 치료될 수 있는 다른 암의 예는 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 만성 또는 급성 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소아기 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요도암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유발된 것을 포함한 환경적으로 유발된 암, 및 상기 암의 조합을 포함한다. 본 개시내용은 또한 전이성 암, 특히 PD-L1을 발현하는 전이성 암의 치료에 유용하다 (Iwai et al. (2005) Int. Immunol. 17:133-144).
임의로, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 또 다른 면역원성 작용제, 예컨대 암성 세포, 정제된 종양 항원 (재조합 단백질, 펩티드 및 탄수화물 분자 포함), 세포, 및 면역 자극 시토카인을 코딩하는 유전자로 형질감염된 세포와 조합될 수 있다 (He et al. (2004) J. Immunol. 173:4919-28). 사용될 수 있는 종양 백신의 비-제한적 예는 흑색종 항원의 펩티드, 예컨대 gp100, MAGE 항원, Trp-2, MART1 및/또는 티로시나제의 펩티드, 또는 시토카인 GM-CSF를 발현하도록 형질감염된 종양 세포를 포함한다.
인간에서, 일부 종양 예컨대 흑색종은 면역원성인 것으로 밝혀졌다. PD-L1 차단에 의해 T 세포 활성화의 역치를 상승시킴으로써, 숙주에서 종양 반응이 활성화될 것으로 예상된다.
PD-L1 차단은 백신접종 프로토콜과 조합될 수 있다. 종양에 대한 백신 접종을 위한 많은 실험적 전략이 고안되어 있다 (문헌 [Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738] 참조; 또한 문헌 [Restifo, N. and Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 in DeVita, V. et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Edition] 참조). 이들 전략 중 하나에서, 백신은 자가 또는 동종 종양 세포를 사용하여 제조된다. 이들 세포성 백신은 종양 세포가 GM-CSF를 발현하도록 형질도입될 때 가장 유효한 것으로 밝혀졌다. GM-CSF는 종양 백신접종을 위한 항원 제시의 강력한 활성화제인 것으로 밝혀졌다 (Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 3539-43).
다양한 종양에서의 유전자 발현 및 대규모 유전자 발현 패턴에 관한 연구는 소위 종양 특이적 항원의 정의를 도출하였다 (Rosenberg, S A (1999) Immunity 10: 281-7). 다수의 경우에서, 이들 종양 특이적 항원은 종양 및 종양이 발생한 세포에서 발현되는 분화 항원, 예를 들어 멜라닌세포 항원 gp100, MAGE 항원, 및 Trp-2이다. 보다 중요하게는, 이들 항원 중 다수는 숙주에서 발견되는 종양 특이적 T 세포의 표적인 것으로 볼 수 있다. PD-L1 차단을 종양에서 발현되는 일군의 재조합 단백질 및/또는 펩티드와 함께 사용하여 이들 단백질에 대한 면역 반응을 발생시킬 수 있다. 이들 단백질은 면역계에 의해 보통 자기 항원으로 인식되고, 따라서 이들에 대해 관용성이다. 종양 항원은 또한, 염색체의 텔로미어의 합성에 필요하고 인간 암의 85% 초과에서 및 단지 제한된 수의 체성 조직에서 발현되는 단백질 텔로머라제를 포함할 수 있다 (Kim, N et al. (1994) Science 266: 2011-2013). (이들 체성 조직은 다양한 수단에 의해 면역 공격으로부터 보호될 수 있음). 또한, 종양 항원은 단백질 서열을 변경하거나 또는 2개의 관련되지 않은 서열 사이의 융합 단백질 (즉, 필라델피아 염색체 내의 bcr-abl), 또는 B 세포 종양으로부터의 이디오타입을 생성하는 체세포 돌연변이로 인해 암 세포에서 발현되는 "신생-항원"일 수 있다.
다른 종양 백신은 인간 암에 연루된 바이러스, 예컨대 인간 유두종 바이러스 (HPV), 간염 바이러스 (HBV, HDV 및 HCV) 및 카포시 포진 육종 바이러스 (KHSV)로부터의 단백질을 포함할 수 있다. PD-L1 차단과 함께 사용될 수 있는 또 다른 형태의 종양 특이적 항원은 종양 조직 자체로부터 단리된 정제된 열 쇼크 단백질 (HSP)이다. 이들 열 쇼크 단백질은 종양 세포로부터의 단백질의 단편을 함유하고, 이들 HSP는 종양 면역 도출을 위해 항원 제시 세포를 전달하는데 고도로 효율적이다 (Suot, R & Srivastava, P (1995) Science 269:1585-1588; Tamura, Y. et al. (1997) Science 278:117-120).
수지상 세포 (DC)는 항원-특이적 반응을 프라이밍하는데 사용될 수 있는 강력한 항원 제시 세포이다. DC는 생체외 생산될 수 있고, 다양한 단백질 및 펩티드 항원 뿐만 아니라 종양 세포 추출물로 로딩될 수 있다 (Nestle, F. et al. (1998) Nature Medicine 4: 328-332). DC는 또한, 이들 종양 항원을 또한 발현시키기 위해 유전적 수단에 의해 형질도입될 수 있다. DC는 또한 면역화 목적을 위해 종양 세포에 직접 융합된 바 있다 (Kugler, A. et al. (2000) Nature Medicine 6:332-336). 백신접종 방법으로서, 보다 강력한 항종양 반응을 활성화시키기 위해 DC 면역화가 PD-L1 차단과 효과적으로 조합될 수 있다.
PD-L1 차단은 또한 표준 암 치료와 조합될 수 있다. PD-L1 차단은 화학요법과 효과적으로 조합될 수 있다. 이러한 경우에, 투여되는 화학요법 시약의 용량을 감소시키는 것이 가능할 수 있다 (Mokyr, M. et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304). 이러한 조합의 예는 흑색종의 치료를 위해 다카르바진과 조합된 본 개시내용의 화합물이다. 이러한 조합의 또 다른 예는 흑색종의 치료를 위해 인터류킨-2 (IL-2)와 조합된 본 개시내용의 화합물이다. PD-L1 차단 및 화학요법의 조합 사용을 뒷받침하는 과학적 근거는 대부분의 화학요법 화합물의 세포독성 작용의 결과인 세포 사멸이 항원 제시 경로에서 종양 항원의 수준 증가를 유도할 것이라는 점이다. 세포 사멸을 통해 PD-L1 차단과 상승작용을 유도할 수 있는 다른 조합 요법은 방사선요법, 수술 및 호르몬 박탈이다. 각각의 이들 프로토콜은 숙주에서 종양 항원의 공급원을 생성한다. 또한, 혈관신생 억제제가 PD-L1 차단과 조합될 수 있다. 혈관신생의 억제는 숙주 항원 제시 경로 내로 종양 항원을 공급할 수 있는 종양 세포 사멸로 이어진다.
본 개시내용의 화합물은 또한 종양 세포에 대해 Fc 알파 또는 Fc 감마 수용체-발현 이펙터 세포를 표적화하는 이중특이적 화합물과 조합되어 사용될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,922,845 및 5,837,243 참조). 이중특이적 화합물을 사용하여 2개의 별개의 항원을 표적화할 수 있다. 예를 들어 항-Fc 수용체/항종양 항원 (예를 들어, Her-2/neu) 이중특이적 화합물이 대식세포를 종양 부위로 표적화하는데 사용되었다. 이 표적화는 종양 특이적 반응을 보다 효과적으로 활성화시킬 수 있다. 이들 반응의 T 세포 아암은 PD-L1 차단의 사용에 의해 증대될 것이다. 대안적으로, 종양 항원 및 수지상 세포 특이적 세포 표면 마커에 결합하는 이중특이적 화합물의 사용에 의해 항원이 DC에 직접 전달될 수 있다.
종양은 매우 다양한 메카니즘에 의해 숙주 면역 감시를 피한다. 이들 메카니즘 중 많은 것은, 종양에 의해 발현되고 면역억제성인 단백질의 불활성화에 의해 극복될 수 있다. 이들은 특히 TGF-베타 (Kehrl, J. et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050), IL-10 (Howard, M. & O'Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200), 및 Fas 리간드 (Hahne, M. et al. (1996) Science 274: 1363-1365)를 포함한다. 이들 엔티티 각각에 결합하고 차단하는 억제제는 면역억제제의 효과를 상쇄시키고 숙주에 의한 종양 면역 반응을 유리하게 하기 위해 본 개시내용의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다.
숙주 면역 반응성을 활성화하는 화합물이 PD-L1 차단과 조합되어 사용될 수 있다. 이들은 DC 기능 및 항원 제시를 활성화시키는 수지상 세포의 표면 상의 분자를 포함한다. 항-CD40 화합물은 T 세포 헬퍼 활성을 효과적으로 대체할 수 있고 (Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478), PD-L1 차단과 함께 사용될 수 있다 (Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40). T 세포 공동자극 분자, 예컨대 CTLA-4 (미국 특허 번호 5,811,097), OX-40 (Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164: 2160-2169), 4-1BB (Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997), 및 ICOS (Hutloff, A. et al. (1999) Nature 397: 262-266)에 대한 활성화 화합물은 또한 증가된 수준의 T 세포 활성화를 제공할 수 있다.
골수 이식은 현재 조혈계 기원의 다양한 종양을 치료하는데 사용되고 있다. 이식편 대 숙주 질환은 이러한 치료의 결과이지만, 이식편 대 종양 반응으로부터 치료 이익을 획득할 수 있다. 공여자 생착 종양 특이적 T 세포의 유효성을 증가시키는데 PD-L1 차단이 사용될 수 있다.
개시내용의 다른 방법은 특정한 독소 또는 병원체에 노출된 적이 있는 환자를 치료하는데 사용된다. 따라서, 개시내용의 또 다른 측면은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 감염성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은, 상기 논의된 바와 같은 종양에 대한 그의 적용과 유사하게, 병원체, 독소 및 자기-항원에 대한 면역 반응을 자극하기 위해 단독으로, 또는 아주반트로서, 백신과 조합되어 사용될 수 있다. 이 치료 접근법이 특히 유용할 수 있는 병원체의 예는 현재 효과적인 백신이 없는 병원체, 또는 통상적인 백신이 완전하게 효과적이지는 않은 병원체를 포함한다. 이들은 HIV, 간염 (A, B, C 또는 D), 인플루엔자(Influenza), 포진(Herpes), 지아르디아(Giardia), 말라리아(Malaria), 리슈마니아(Leishmania), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas Aeruginosa)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. PD-L1 차단은 감염 과정에 걸쳐 변경되는 항원을 제시하는 HIV와 같은 감염체에 의해 확립된 감염에 대해 특히 유용하다. 이들 신규 에피토프는 투여시 이물질로서 인식되고, 따라서 PD-1을 통한 음성 신호에 의해 약화되지 않는 강한 T 세포 반응을 유발한다.
개시내용의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 병원성 바이러스의 일부 예는 HIV, 간염 (A, B, C, 또는 D), 포진 바이러스 (예를 들어, VZV, HSV-1, HAV-6, HHv-7, HHV-8, HSV-2, CMV, 및 엡스타인 바르 바이러스), 아데노바이러스, 인플루엔자 바이러스, 플라비바이러스, 에코바이러스, 리노바이러스, 콕사키 바이러스, 코로나바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 볼거리 바이러스, 로타바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파르보바이러스, 백시니아 바이러스, HTLV 바이러스, 뎅기 바이러스, 유두종바이러스, 연속종 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, JC 바이러스 및 아르보바이러스 뇌염 바이러스를 포함한다.
개시내용의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 병원성 박테리아의 일부 예는 클라미디아, 리케치아 박테리아, 미코박테리움, 스타필로코쿠스, 스트렙토코쿠스, 뉴모코쿠스, 메닝고코쿠스 및 고노코쿠스, 클레브시엘라, 프로테우스, 세라티아, 슈도모나스, 레지오넬라, 디프테리아, 살모넬라, 바실루스, 콜레라, 파상풍, 보툴리눔독소증, 탄저병, 흑사병, 렙토스피라증 및 라임 질환 박테리아를 포함한다.
개시내용의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 병원성 진균의 일부 예는 칸디다(Candida) (알비칸스(albicans), 크루세이(krusei), 글라브라타(glabrata), 트로피칼리스(tropicalis) 등), 크립토코쿠스 네오프르만스(Cryptococcus neoformans), 아스페르길루스(Aspergillus) (푸미가투스(fumigatus), 니거(niger) 등), 뮤코랄레스(Mucorales) 속 (뮤코르(mucor), 압시디아(absidia), 리조푸스(rhizophus)), 스포로트릭스 쉔크키이(Sporothrix schenckii), 블라스토미세스 더마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 파라콕시디오이데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis), 콕시디오이데스 임미티스(Coccidioides immitis) 및 히스토플라스마 캅술라툼(Histoplasma capsulatum)을 포함한다.
개시내용의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 병원성 기생충의 일부 예는 엔트아메바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 발란티디움 콜라이(Balantidium coli), 네글레리아포울레리(Naegleriafowleri), 아칸트아메바(Acanthamoeba) 종, 지아르디아 람비아(Giardia lambia), 크립토스포리디움(Cryptosporidium) 종, 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii), 플라스모디움 비박스(Plasmodium vivax), 바베시아 미크로티(Babesia microti), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani), 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondi) 및 니포스트롱길루스 브라실리엔시스(Nippostrongylus brasiliensis)를 포함한다.
상기 모든 방법에서, PD-L1 차단은 다른 형태의 면역요법, 예컨대 시토카인 치료 (예를 들어, 인터페론, GM-CSF, G-CSF, IL-2), 또는 종양 항원의 증진된 제시를 제공하는 이중특이적 항체 요법 (예를 들어, 문헌 [Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak (1994) Structure 2:1121-1123] 참조), 백신, 또는 유전자 발현을 변형시키는 작용제와 조합될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 자가면역 반응을 유발하고 증폭시킬 수 있다. 실제로, 종양 세포 및 펩티드 백신을 사용한 항-종양 반응의 유도는 많은 항종양 반응이 항-자가 반응성을 수반함을 보여주었다 (반 엘사스(van Elsas) 등의 상기 문헌에서의 항-CTLA-4+GM-CSF-변형 B 16 흑색종에서 관찰되는 탈색소; Trp-2 백신접종 마우스에서의 탈색소 (Overwijk, W. et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96: 2982-2987); TRAMP 종양 세포 백신에 의해 유발된 자가면역 전립염 (Hurwitz, A. (2000) supra), 인간 임상 실험에서 관찰된 흑색종 펩티드 항원 백신접종 및 백반증 (Rosenberg, S A and White, D E (1996) J. Immunother Emphasis Tumor Immunol 19 (1): 81-4)).
따라서, 질환 치료를 위한 이들 자기 단백질에 대한 면역 반응을 효과적으로 생성하는 백신접종 프로토콜을 고안하기 위해 항-PD-L1 차단을 다양한 자기 단백질과 함께 사용하는 것을 고려할 수 있다. 예를 들어, 알츠하이머병은 뇌의 아밀로이드 침착물에 A.베타.펩티드가 부적절하게 축적되는 것을 수반하는데; 아밀로이드에 대한 항체 반응은 이들 아밀로이드 침착물을 제거할 수 있다 (Schenk et al., (1999) Nature 400: 173-177).
다른 자기 단백질이 또한 표적으로 사용될 수 있으며, 예컨대 알레르기 및 천식의 치료에 대하여 IgE, 및 류마티스 관절염에 대하여 TNF.알파.가 사용될 수 있다. 마지막으로, 다양한 호르몬에 대한 항체 반응을 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 사용하여 유도할 수 있다. 생식 호르몬에 대한 중화 항체 반응은 피임을 위해 사용될 수 있다. 특정한 종양의 성장에 요구되는 호르몬 및 다른 가용성 인자에 대한 중화 항체 반응이 또한 가능한 백신접종 표적으로서 고려될 수 있다.
항-PD-L1 항체의 사용에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방법이, 다른 자기-항원, 예컨대 알츠하이머병에서의 A.베타.를 포함한 아밀로이드 침착물, 시토카인 예컨대 TNF 알파, 및 IgE의 부적절한 축적을 갖는 환자를 치료하기 위한 치료적 자가면역 반응의 유도를 위해 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염과 관심 항원 (예를 들어, 백신)의 공-투여에 의해 항원-특이적 면역 반응을 자극하는데 사용될 수 있다. 따라서, 또 다른 측면에서, 개시내용은 대상체에게 (i) 항원; 및 (ii) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 투여하여 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 향상시키는 것을 포함하는, 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 향상시키는 방법을 제공한다. 항원은, 예를 들어 종양 항원, 바이러스 항원, 박테리아 항원 또는 병원체로부터의 항원일 수 있다. 이러한 항원의 비제한적 예는 상기 섹션에서 논의된 것, 예컨대 상기 논의된 종양 항원 (또는 종양 백신), 또는 바이러스, 박테리아 또는 상기 기재된 다른 병원체로부터의 항원을 포함한다.
앞서 기재된 바와 같이, 개시내용의 화합물은 1종 이상의 다른 치료제, 예를 들어 세포독성제, 방사성독성제 또는 면역억제제와 공-투여될 수 있다. 개시내용의 화합물은 다른 치료제 이전에, 이후에 또는 그와 공동으로 투여될 수 있거나, 또는 다른 공지된 요법, 예를 들어 항암 요법, 예를 들어 방사선과 공-투여될 수 있다. 이러한 치료제는 특히 그 자체로는 환자에게 독성 또는 준독성인 수준에서만 효과적인 항신생물제, 예컨대 독소루비신 (아드리아마이신), 시스플라틴 블레오마이신 술페이트, 카르무스틴, 클로람부실, 데카르바진 및 시클로포스파미드 히드록시우레아를 포함한다. 시스플라틴은 4주마다 1회 100 mg/용량으로 정맥내로 투여되고, 아드리아마이신은 21일마다 1회 60-75 mg/mL 용량으로 정맥내로 투여된다. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염과 화학요법제와의 공-투여는, 인간 종양 세포에 대해 세포독성 효과를 산출하는 다양한 메카니즘을 통해 작용하는 2종의 항암 작용제를 제공한다. 이러한 공-투여는 항체에 비반응성이 되게 하는 종양 세포의 항원성의 변화, 또는 약물에 대한 내성의 발생으로 인한 문제를 해결할 수 있다.
또한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트가 본 개시내용의 범주 내에 있다. 키트는 추가로 적어도 1종의 추가의 시약을 함유할 수 있다. 키트는 전형적으로 키트의 내용물의 의도되는 용도를 지시하는 라벨을 포함한다. 용어 라벨은 키트 상에 또는 키트와 함께 공급되거나, 또는 달리 키트에 동봉되는 임의의 문서 또는 기록물을 포함한다.
상기 다른 치료제는, 본 개시내용의 화합물과 조합되어 사용되는 경우에, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR)]에 지시된 양으로 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 달리 결정된 양으로 사용될 수 있다. 본 개시내용의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)는 본 발명의 화합물의 투여 이전에, 그와 동시에, 또는 이후에 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 PD-1/PD-L1 상호작용을, PD-1/PD-L1 균질 시간-분해 형광 (HTRF) 결합 검정에 의해 측정된 바와 같이 20 μM 이하, 예를 들어 0.48 내지 20 μM의 IC50 값으로 억제한다.
실시예:
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 정의된다. 실시예는 단지 예시로서 주어진 것으로 이해되어야 한다. 상기 논의 및 실시예로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 필수적인 특징을 확인할 수 있으며, 본 개시내용의 취지 및 범주에서 벗어나지 않으면서, 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적합하도록 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다. 그 결과, 본 발명은 하기 본원에 제시된 예시적인 예에 의해 제한되지 않고, 오히려 본원에 첨부된 청구범위에 의해 규정된다.
본 명세서에서 사용된 하기 용어는 하기 명시된 의미를 갖는다: DMF: N,N-디메틸포름아미드, MeOH: 메탄올, HATU: (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트), TFA: 트리플루오로아세트산, DCM: 디클로로메탄, DMSO: 디메틸술폭시드, THF: 테트라히드로푸란, rt 또는 RT 또는 Rt: 실온 또는 체류 시간 (문맥이 지시할 것임), 및 h 또는 hr 또는 hrs: 시간
중간체: (R)-에틸 4-(3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일)부타노에이트
Figure pct00008
DMF 중 에틸 4-클로로부타노에이트 (176 mg, 1.170 mmol), (R)-3-(벤질옥시)피롤리딘, HCl (250 mg, 1.170 mmol), 및 K2CO3 (647 mg, 4.68 mmol)의 혼합물 (4 mL)을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (바이오타지(biotage) 25s, MeOH 중 5% NH3/CH2Cl2 = 0 → 10%), 목적 화합물 118 mg (55%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.39 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 2H), 4.19 - 4.10 (m, 3H), 2.82 (dd, J=10.0, 6.2 Hz, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.62 (dd, J=10.0, 3.7 Hz, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 3H), 2.36 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 3H), 1.27 (t, J=6.8 Hz, 3H).
중간체: (R)-4-(3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일)부탄산, 리튬 염
Figure pct00009
수산화리튬의 용액 (1M, 2.58 mL, 2.58 mmol)을 메탄올 (4 mL) 및 THF (4 mL) 중 (R)-에틸 4-(3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일)부타노에이트 (188 mg, 0.645 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물 (240 mg)을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 1001
1,1'-(2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2,8-디일)비스(4-((R)-3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일)부탄-1-온)
Figure pct00010
스크류 마개 바이알에 DMF (2 mL) 중 2,8-디아자스피로[5.5]운데칸, 2 TFA (60 mg, 0.157 mmol, 조 물질), (R)-4-(3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일)부탄산, 리튬 염 (127 mg, 0.471 mmol, 조 물질)을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.164 mL, 0.942 mmol) 및 HATU (2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트) (185 mg, 0.487 mmol)와 함께 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 조 물질을 하기 조건을 사용한 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 칼럼: 선파이어(Sunfire) C18 19X150mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% TFA 포함; 구배: 25분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 25 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 목적 화합물 (43 mg, 43%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 - 7.29 (m, 10H), 4.64 - 4.46 (m, 4H), 4.43 - 4.28 (m, 2H), 4.02 - 3.72 (m, 4H), 3.47 - 2.77 (m, 12H), 2.73 - 2.14 (m, 14H), 2.11 - 1.90 (m, 2H), 1.64 (d, J=12.9 Hz, 6H), 1.48 - 1.26 (m, 2H).
실시예 1002
1,1'-(2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2,8-디일)비스(4-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)부탄-1-온)
Figure pct00011
MeOH (5 mL) 중 Pd/C (28.4 mg, 1.334 μmol) 및 1,1'-(2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2,8-디일)비스(4-((R)-3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일)부탄-1-온) (43 mg, 0.067 mmol)의 혼합물을 수소 풍선 하에 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 제거하였다. 조 물질을 하기 조건을 사용한 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지(XBridge) C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 5-40% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율을 4.8 mg (15%)이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%이었다.
두 번의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스(Waters) BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 0% B, 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 0% B, 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
LCMS (주입 1 조건) Rt (체류 시간)=0.527 min, ESI m/z 465 (M+1).
LCMS (주입 2 조건) Rt=0.689 min, ESI m/z 465 (M+1).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 4.18 (br. s., 2H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.48-2.15 (m, 16H), 1.97 (dd, J=13.0, 7.5 Hz, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 4H), 1.58-1.32 (m, 12H), 1.24 (br. s., 2H).
중간체: tert-부틸 8-(4-((R)-3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일)부타노일)-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2-카르복실레이트
Figure pct00012
스크류 마개 바이알에 DMF (4 mL) 중 tert-부틸 2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2-카르복실레이트 (218 mg, 0.858 mmol), (R)-4-(3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일)부탄산, 리튬 염 (255 mg, 0.944 mmol) (조 물질)을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.448 mL, 2.57 mmol) 및 HATU (652 mg, 1.716 mmol)와 함께 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 조 물질을 하기 조건을 사용한 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 칼럼: 선파이어 C18 19X150mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% TFA 포함; 구배: 25분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 25 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 목적 화합물 91 mg (20%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.44 - 7.29 (m, 5H), 4.62 - 4.30 (m, 4H), 4.04 - 3.69 (m, 3H), 3.61 - 2.92 (m, 11H), 2.82 - 2.40 (m, 3H), 2.36 - 1.97 (m, 5H), 1.90-1.30 (m, 5H), 1.46 (s, 9H).
중간체: 4-((R)-3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일)-1-(2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2-일)부탄-1-온
Figure pct00013
트리플루오로아세트산 (0.084 mL, 1.093 mmol)을 DCM (3 mL) 중 tert-부틸 8-(4-((R)-3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일)부타노일)-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2-카르복실레이트 (91 mg, 0.182 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체: tert-부틸 3-(2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-포르밀페닐)프로파노에이트
Figure pct00014
톨루엔 (12.5 mL) 및 물 (3.75 mL) 중 5-((5-브로모-4-클로로-2-포르밀페녹시)메틸)니코티노니트릴 (564 mg, 1.605 mmol) (조 물질, 3-브로모-4-클로로페놀로부터 포르밀화에 이은 5-(클로로메틸)니코티노니트릴에 의한 알킬화를 통해 2 단계로 제조됨), 포타슘 (3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)트리플루오로보레이트 (568 mg, 2.408 mmol), 탄산세슘 (2353 mg, 7.22 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (176 mg, 0.241 mmol)의 혼합물을 N2로 플러싱한 다음, 85℃로 5시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하였다. 조 물질을 하기 조건을 사용한 정제용 LC/MS에 의해 정제하여 (칼럼: 워터스-선파이어, 30 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 90% 물-10% 아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 90% 아세토니트릴-10% 물-0.1% 트리플루오로아세트산; 구배: 20분에 걸쳐 20-100% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분), 목적 화합물 57 mg (8.9%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 10.39 (s, 1H), 8.98 (br. s., 2H), 8.21 (br. s., 1H), 7.87 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.08 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
중간체: 3-(2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-포르밀페닐)프로판산
Figure pct00015
수산화리튬 용액 (1M, 0.569 mL, 0.569 mmol)을 MeOH (1 mL) 및 THF (1 mL) 중 tert-부틸 3-(2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-포르밀페닐)프로파노에이트 (57 mg, 0.142 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 직접 후속 단계 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS는 3-(2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-포르밀페닐)프로판산 생성물 및 3-(2-클로로-4-포르밀-5-((5-(이미노(메톡시)메틸)피리딘-3-일)메톡시)페닐)프로판산의 존재를 나타냈다.
중간체: 5-((5-(3-(8-(4-((R)-3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일)부타노일)-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2-일)-3-옥소프로필)-4-클로로-2-포르밀페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00016
스크류 마개 바이알에 DMF (2 mL) 중 3-(2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-(히드록시(메톡시)메틸)페닐)프로판산 (53.5 mg, 0.142 mmol), 4-((R)-3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일)-1-(2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2-일)부탄-1-온 (56.7 mg, 0.142 mmol)을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.074 mL, 0.426 mmol) 및 HATU (108 mg, 0.284 mmol)와 함께 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 조 물질을 하기 조건을 사용한 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 칼럼: 선파이어 C18 19X150mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% TFA 포함; 구배: 25분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 25 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다 (27 mg). LCMS는 생성물 5-((5-(3-(8-(4-((R)-3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일)부타노일)-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2-일)-3-옥소프로필)-4-클로로-2-포르밀페녹시)메틸)니코티노니트릴 및 메틸 5-((5-(3-(8-(4-((R)-3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일)부타노일)-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2-일)-3-옥소프로필)-4-클로로-2-포르밀페녹시)메틸)니코틴이미데이트의 존재를 나타냈다.
중간체: 5-((5-(3-(8-(4-((R)-3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일)부타노일)-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2-일)-3-옥소프로필)-4-클로로-2-포르밀페녹시)메틸)니코틴아미드
Figure pct00017
5-((5-(3-(8-(4-((R)-3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일)부타노일)-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2-일)-3-옥소프로필)-4-클로로-2-포르밀페녹시)메틸)니코틴아미드 (18 mg)를 또한 상기 아미드 커플링 반응 혼합물로부터 단리시켰다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 10.41 - 10.29 (m, 1H), 9.28 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.94 - 8.80 (m, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 1H), 7.42 - 7.20 (m, 6H), 5.49 - 5.34 (m, 2H), 4.62 - 4.43 (m, 2H), 4.34 (br. s., 1H), 4.02 - 3.79 (m, 2H), 3.76 - 3.39 (m, 2H), 3.38 - 2.40 (m, 12H), 2.38 - 1.91 (m, 4H), 1.76 - 1.12 (m, 12H).
실시예 1003
(2S)-2-((4-(3-(8-(4-((R)-3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일)부타노일)-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2-일)-3-옥소프로필)-2-((5-카르바모일피리딘-3-일)메톡시)-5-클로로벤질)아미노)-3-히드록시-2-메틸프로판산
Figure pct00018
DMF (1 mL) 중 5-((5-(3-(8-(4-((R)-3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일)부타노일)-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2-일)-3-옥소프로필)-4-클로로-2-포르밀페녹시)메틸)니코틴아미드 (18 mg, 0.024 mmol) 및 (S)-2-아미노-3-히드록시-2-메틸프로판산 (8.64 mg, 0.073 mmol), 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (15.89 mg, 0.075 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하였다. 조 물질을 하기 조건을 사용한 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 5.6 mg (27%)이었다.
두 번의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
LCMS (주입 1 조건) Rt=1.215 min, ESI m/z 847 (M+1), m/z 845 (M-1).
LCMS (주입 2 조건) Rt=1.308 min, ESI m/z 847 (M+1), m/z 845 (M-1).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (br. s., 1H), 8.97 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.64 (br. s., 1H), 7.56 - 7.45 (m, 1H), 7.41 - 7.17 (m, 7H), 5.26 (br. s., 2H), 4.40 (d, J=12.1 Hz, 2H), 4.20 - 3.96 (m, 3H), 3.62 - 3.50 (m, 4H), 3.48 - 3.11 (m, 4H), 2.93 (br. s., 3H), 2.65 (br. s., 5H), 2.44 - 2.20 (m, 6H), 2.09 - 1.93 (m, 1H), 1.77 - 1.31 (m, 10H), 1.29 - 1.19 (m, 1H), 1.26 (s, 3H).
실시예 1004
(2S)-2-((4-(3-(8-(4-((R)-3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일)부타노일)-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2-일)-3-옥소프로필)-5-클로로-2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)벤질)아미노)-3-히드록시-2-메틸프로판산
Figure pct00019
DMF (1 mL) 중 5-((5-(3-(8-(4-((R)-3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일)부타노일)-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2-일)-3-옥소프로필)-4-클로로-2-포르밀페녹시)메틸)니코티노니트릴 (27 mg, 상기와 같이 제조됨) 및 (S)-2-아미노-3-히드록시-2-메틸프로판산 (12.72 mg, 0.107 mmol), 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (23.39 mg, 0.110 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하였다. 조 물질을 하기 조건을 사용한 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 메탄올: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 메탄올: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 40-100% B, 이어서 100% B에서 8-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
두 번의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
LCMS (주입 1 조건) Rt=1.326 min, m/z 829 (M+1), m/z 827 (M-1).
LCMS (주입 2 조건) Rt=1.332 min, m/z 829 (M+1).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 2H), 8.46 (br. s., 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.22 (m, 5H), 7.14 (d, J=16.5 Hz, 1H), 5.26 (br. s., 2H), 4.41 (d, J=10.6 Hz, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 3.91 (br. s., 2H), 3.63 - 3.47 (m, 1H), 3.4-3.1(m, 5H), 2.90 (br. s., 3H), 2.61 (br. s., 5H), 2.45 - 2.16 (m, 6H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.81 - 1.29 (m, 12H), 1.29 - 1.17 (m, 1H), 1.22 (s, 3H).
실시예 1005
(2S)-2-((4-(3-(8-(4-((R)-3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일)부타노일)-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2-일)-3-옥소프로필)-5-클로로-2-((5-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일)메톡시)벤질)아미노)-3-히드록시-2-메틸프로판산
Figure pct00020
실시예 1005를 또한 실시예 1004에 대한 반응 혼합물로부터 단리시켰다. 두 번의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
LCMS (주입 1 조건) Rt=1.344 min, ESI m/z 862 (M+1), m/z 860 (M-1).
LCMS (주입 2 조건) Rt=1.314 min, ESI m/z 862 (M+1).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.41 (br. s., 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 5.29 (br. s., 2H), 4.41 (d, J=12.1 Hz, 2H), 4.13 - 4.00 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.53 (d, J=18.7 Hz, 1H), 3.4-3.1 (m, 5H), 2.90 (m, 3H), 2.75-2.48 (br. s., 5H), 2.46 - 2.15 (m, 6H), 2.09 - 1.93 (m, 1H), 1.79 - 1.29 (m, 12H), 1.28 - 1.17 (m, 1H), 1.20 (s, 3H).
생물학적 검정
PD-L1에 결합하는 화학식 (I)의 화합물의 능력을 PD-1/PD-L1 균질 시간-분해 형광 (HTRF) 결합 검정을 사용하여 조사하였다.
균질 시간-분해 형광 (HTRF) 결합 검정.
PD-1과 PD-L1의 상호작용은 2개의 단백질의 세포외 도메인의 가용성 정제 제제를 사용하여 평가될 수 있다. PD-1 및 PD-L1 단백질 세포외 도메인을 검출 태그와의 융합 단백질로서 발현시켰고, PD-1의 경우에 태그는 이뮤노글로불린의 Fc 부분 (PD-1-Ig)이었고, PD-L1의 경우에는 6개의 히스티딘 모티프 (PD-L1-His)였다. 모든 결합 연구는 0.1% (w/) 소 혈청 알부민 및 0.05% (v/v) 트윈-20으로 보충된 dPBS로 이루어진 HTRF 검정 완충제 중에서 수행하였다. h/PD-L1-His 결합 검정을 위해, 억제제를 검정 완충제 4 μl 중에서 PD-L1-His (10 nM 최종)와 함께 15분 동안 사전-인큐베이션하고, 이어서 검정 완충제 1 μl 중 PD-1-Ig (20 nM 최종)을 첨가하고, 추가로 15분 동안 인큐베이션하였다. HTRF 검출은 유로퓸 크립테이트-표지된 항-Ig (1 nM 최종) 및 알로피코시아닌 (APC) 표지된 항-His (20 nM 최종)를 사용하여 달성하였다. 항체를 HTRF 검출 완충제 중에 희석하고, 5 μl을 결합 반응물의 상단에 분배하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 평형화되도록 하고, 엔비전(EnVision) 형광계를 사용하여 결과 신호 (665 nm/620 nm 비)를 얻었다. 인간 단백질 PD-1-Ig/PD-L2-His (각각 20 & 5 nM) 및 CD80-His/PD-L1-Ig (각각 100 & 10 nM) 간의 추가의 결합 검정을 확립하였다.
재조합 단백질: 이뮤노글로불린 G (Ig) 에피토프 태그의 C-말단 인간 Fc 도메인을 갖는 인간 PD-1 (25-167) [hPD-1 (25-167)-3S-IG] 및 C-말단 His 에피토프 태그를 갖는 인간 PD-L1 (18-239) [hPD-L1(18-239)-TVMV-His]을 HEK293T 세포에서 발현시키고, 단백질A 친화성 크로마토그래피 및 크기 배제 크로마토그래피에 의해 순차적으로 정제하였다. 인간 PD-L2-His 및 CD80-His는 상업적 공급원을 통해 입수하였다.
재조합 인간 PD-1-Ig의 서열
Figure pct00021
(서열식별번호: 1)
재조합 인간 PD-L1-His의 서열
Figure pct00022
(서열식별번호: 2)
하기 표는 PD-1/PD-L1 균질 시간-분해 형광 (HTRF) 결합 검정에서 측정된 본 개시내용의 대표적인 실시예에 대한 IC50 값을 열거한다.
Figure pct00023
화학식 (I)의 화합물은 PD-1/PD-L1 상호작용의 억제제로서의 활성을 보유하고, 따라서 PD-1/PD-L1 상호작용과 연관된 질환 또는 결핍의 치료에 사용될 수 있다. PD-1/PD-L1 상호작용의 억제를 통해, 본 개시내용의 화합물은 감염성 질환 예컨대 HIV, 패혈성 쇼크, A형 간염, B형 간염, C형 간염 또는 D형 간염 및 암을 치료하는데 사용될 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY <120> COMPOUNDS USEFUL AS IMMUNOMODULATORS <130> 3338.171PC01 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 384 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> hPD1(25-167)-3S-IG <400> 1 Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala 1 5 10 15 Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe 20 25 30 Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro 35 40 45 Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln 50 55 60 Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg 65 70 75 80 Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr 85 90 95 Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu 100 105 110 Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro 115 120 125 Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Gly 130 135 140 Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Arg Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr 145 150 155 160 His Thr Ser Pro Pro Ser Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Ser Ser 165 170 175 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 180 185 190 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 195 200 205 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 210 215 220 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 225 230 235 240 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 245 250 255 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 260 265 270 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 275 280 285 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 290 295 300 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 305 310 315 320 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 325 330 335 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 340 345 350 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 355 360 365 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 370 375 380 <210> 2 <211> 238 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> hPDL1(18-239)-TVMV-His <400> 2 Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr Gly 1 5 10 15 Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asp 20 25 30 Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile Ile 35 40 45 Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser Tyr 50 55 60 Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn Ala 65 70 75 80 Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Arg 85 90 95 Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val Lys 100 105 110 Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp 115 120 125 Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro 130 135 140 Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly 145 150 155 160 Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val 165 170 175 Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys 180 185 190 Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val 195 200 205 Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr Gly Ser 210 215 220 Ser Glu Thr Val Arg Phe Gln Gly His His His His His His 225 230 235

Claims (13)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00024

    여기서,
    n은 1 또는 2이고;
    n'는 0 또는 1이고;
    R1은 수소 및 벤질로부터 선택되고;
    R2는
    Figure pct00025
    로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    Z는 -O(CH2)Ar이고;
    Ar은 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 고리는 C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬, 아미도, 카르복시, 시아노, 및 포르밀로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 할로이고;
    R4는 -(CH2)NR5R6이고; 여기서
    R5는 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고;
    R6은 수소, C1-C4알킬, 및
    Figure pct00026
    로부터 선택되고;
    R9는 수소 및 C1알킬로부터 선택되고;
    각각의 R9'는 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, m이 1이고, R3이 할로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R2가
    Figure pct00027
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제2항에 있어서,
    R2가
    Figure pct00028
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, Z가 -O(CH2)Ar이고, 여기서 Ar이 C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬, 아미도, 카르복시, 시아노, 및 포르밀로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 피리디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 1,1'-(2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2,8-디일)비스(4-((R)-3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일)부탄-1-온);
    1,1'-(2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2,8-디일)비스(4-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)부탄-1-온);
    (2S)-2-((4-(3-(8-(4-((R)-3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일)부타노일)-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2-일)-3-옥소프로필)-2-((5-카르바모일피리딘-3-일)메톡시)-5-클로로벤질)아미노)-3-히드록시-2-메틸프로판산;
    (2S)-2-((4-(3-(8-(4-((R)-3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일)부타노일)-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2-일)-3-옥소프로필)-5-클로로-2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)벤질)아미노)-3-히드록시-2-메틸프로판산; 및
    (2S)-2-((4-(3-(8-(4-((R)-3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일)부타노일)-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2-일)-3-옥소프로필)-5-클로로-2-((5-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일)메톡시)벤질)아미노)-3-히드록시-2-메틸프로판산
    으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  8. 면역 반응의 증진, 자극 및/또는 증가를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 치료상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 면역 반응을 증진, 자극 및/또는 증가시키는 방법.
  9. 암 세포의 성장, 증식 또는 전이의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 치료상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암 세포의 성장, 증식 또는 전이를 억제하는 방법.
  10. 감염성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 치료상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 감염성 질환을 치료하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 감염성 질환이 바이러스에 의해 유발된 것인 방법.
  12. 패혈성 쇼크의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 치료상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 패혈성 쇼크를 치료하는 방법.
  13. 대상체에게 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 치료상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 PD-L1과 PD-1 및/또는 CD80과의 상호작용을 차단하는 방법.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10639284B2 (en) 2016-06-27 2020-05-05 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
EP3601258B1 (en) 2017-03-27 2023-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted isoquionline derivatives as immunomudulators
AU2018306619B2 (en) 2017-07-28 2022-06-02 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
ES2926540T3 (es) 2017-08-08 2022-10-26 Chemocentryx Inc Inmunomoduladores macrocíclicos
MA51232A (fr) 2018-02-22 2020-10-07 Chemocentryx Inc Indane-amines utiles en tant qu'antagonistes de pd-l1
CN112041312A (zh) 2018-03-01 2020-12-04 百时美施贵宝公司 用作免疫调节剂的化合物
CN113891748A (zh) 2019-03-28 2022-01-04 百时美施贵宝公司 治疗肿瘤的方法
EP3946625A1 (en) 2019-03-28 2022-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
BR112021022659A2 (pt) 2019-05-15 2022-03-29 Chemocentryx Inc Compostos triarílicos para o tratamento de doenças pd-l1
EP3977132A1 (en) 2019-05-30 2022-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and combination therapy
CN114127315A (zh) 2019-05-30 2022-03-01 百时美施贵宝公司 鉴定适合于免疫肿瘤学(i-o)疗法的受试者的方法
KR20220016156A (ko) 2019-05-30 2022-02-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역-종양학 요법에의 적합성을 위한 다종양 유전자 시그너쳐
US11485708B2 (en) 2019-06-20 2022-11-01 Chemocentryx, Inc. Compounds for treatment of PD-L1 diseases
WO2021007386A1 (en) 2019-07-10 2021-01-14 Chemocentryx, Inc. Indanes as pd-l1 inhibitors
MX2022003197A (es) 2019-09-22 2022-04-11 Bristol Myers Squibb Co Perfilado espacial cuantitativo para terapia con antagonistas de la proteina del gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3).
US11713307B2 (en) 2019-10-16 2023-08-01 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of PD-L1 diseases
AU2020368392A1 (en) 2019-10-16 2022-04-21 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amines for the treatment of PD-L1 diseases
AU2020380384A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 Bristol-Myers Squibb Company LAG-3 antagonist therapy for melanoma
AU2021331476A1 (en) 2020-08-28 2023-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hepatocellular carcinoma
CN116438199A (zh) 2020-08-31 2023-07-14 百时美施贵宝公司 细胞定位特征和免疫疗法
AU2021364837A1 (en) 2020-10-23 2023-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for lung cancer
WO2022120179A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures and uses thereof
AU2022246593A1 (en) 2021-03-29 2023-10-12 Juno Therapeutics, Inc. Methods for dosing and treatment with a combination of a checkpoint inhibitor therapy and a car t cell therapy
CA3224890A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hematological cancer
WO2023147371A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for hepatocellular carcinoma
US20230326022A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Machine Learning Identification, Classification, and Quantification of Tertiary Lymphoid Structures

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410690B1 (en) 1995-06-07 2002-06-25 Medarex, Inc. Therapeutic compounds comprised of anti-Fc receptor antibodies
US5811097A (en) 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5922845A (en) 1996-07-11 1999-07-13 Medarex, Inc. Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies
TW200815377A (en) 2006-04-24 2008-04-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
WO2010141817A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2013186159A1 (en) * 2012-06-13 2013-12-19 F. Hoffmann-La Roche Ag New diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane
JP6417419B2 (ja) 2013-09-04 2018-11-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 免疫調節剤として有用な化合物
US9850225B2 (en) 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
US10745382B2 (en) * 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
SG11201900077QA (en) 2016-07-08 2019-02-27 Bristol Myers Squibb Co 1,3-dihydroxy-phenyl derivatives useful as immunomodulators
US10144706B2 (en) 2016-09-01 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
ES2891528T3 (es) 2016-12-20 2022-01-28 Bristol Myers Squibb Co Compuestos útiles como inmunomoduladores
EP3601258B1 (en) 2017-03-27 2023-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted isoquionline derivatives as immunomudulators
CN112041312A (zh) 2018-03-01 2020-12-04 百时美施贵宝公司 用作免疫调节剂的化合物

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