KR102276644B1 - 면역조절제로서 유용한 화합물 - Google Patents

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    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물이 개시되어 있다. 면역조절제로서의 이러한 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물을 사용하는 방법이 또한 개시되어 있다. 이들 화합물은 바이러스 질환 또는 장애 및 암의 진행을 치료, 예방 또는 저속화시키는데 유용하다.
<화학식 I>

Description

면역조절제로서 유용한 화합물 {COMPOUNDS USEFUL AS IMMUNOMODULATORS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2013년 9월 4일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 61/873,398을 우선권 주장하며, 이는 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 일반적으로 PD-1/PD-L1 단백질/단백질 상호작용의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본 개시내용은 추가로 암 및 감염성 질환을 비롯한 다양한 질환의 치료에 유용한, 본 개시내용에 따른 적어도 1종의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
프로그램화된 사멸-1 (CD279)은 T 세포 상의 수용체이며, 그의 리간드인 프로그램화된 사멸-리간드 (PD-L1, CD274, B7-H1) 또는 PD-L2 (CD273, B7-DC) 중 어느 것에 결합하는 경우에 T 세포 수용체로부터의 활성화 신호를 저해하는 것으로 보여진다 (Sharpe et al., Nat. Imm. 2007). PD-1 발현 T 세포가 그의 리간드를 발현하는 세포와 접촉하는 경우에, 항원 자극에 대한 반응에서의 기능적 활성, 예컨대 증식, 시토카인 분비 및 세포독성은 감소된다. PD-1/PD-리간드 상호작용은 감염 또는 종양의 해결 동안 또는 자가 내성의 발생 동안 면역 반응을 하향 조절한다 (Keir Me, Butte MJ, Freeman GJ, et al. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu. Rev. Immunol. 2008; 26: Epub). 만성 항원 자극, 예컨대 종양 질환 또는 만성 감염 동안 발생하는 만성 항원 자극은, 증가된 수준의 PD-1을 발현하고 만성 항원을 향한 활성에 대해서는 기능장애성인 T 세포를 생성한다 (문헌 [Kim and Ahmed, Curr Opin Imm, 2010]에 검토됨). 이는 "T 세포 소진"으로 명명된다. B 세포가 또한 PD-1/PD-리간드 억제 및 "소진"을 나타낸다.
PD-L1에 대한 항체를 사용한 PD-1/PD-L1 라이게이션의 차단은 다수의 시스템에서 T 세포 활성화를 복원하고 증가시키는 것으로 나타났다. 진행성 암 환자는 PD-L1에 대한 모노클로날 항체를 사용하는 요법으로부터 이익을 얻는다 (Brahmer et al., New Engl J Med 2012). 종양 및 만성 감염의 전임상 동물 모델은 모노클로날 항체에 의한 PD-1/PD-L1 경로의 차단이 면역 반응을 증대시키고 결과로서 종양 거부 또는 감염의 제어를 할 수 있다는 것을 보여주었다. PD-1/PD-L1 차단을 통한 항종양 면역요법은 다수의 조직학적으로 특징적인 종양에 대한 치료 면역 반응을 증가시킬 수 있다 (Dong H, Chen L. B7-H1 pathway and its role in the Evasion of tumor immunity. J Mol Med. 2003; 81(5):281-287; Dong H, Strome SE, Salamoa DR, et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med. 2002; 8(8):793-800).
PD-1/PD-L1 상호작용 간섭은 또한 만성 감염 시스템에서 T 세포 활성의 증대를 보여주었다. 마우스의 만성 림프구성 맥락 수막염 바이러스 감염은 또한 PD-L1의 차단에 의한 개선된 바이러스 클리어런스 및 회복된 면역을 나타낸다 (Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, et al. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection. Nature. 2006; 439(7077):682-687). HIV-1로 감염된 인간화 마우스는 CD4+ T 세포의 바이러스혈증 및 바이러스 고갈에 대한 증대된 보호를 보여준다 (Palmer et al., J. Immunol 2013). PD-L1에 대한 모노클로날 항체를 통한 PD-1/PD-L1의 차단은 HIV 환자 (Day, Nature 2006; Petrovas, J. Exp. Med. 2006; Trautman, Nature Med. 2006; D'Souza, J. Immunol. 2007; Zhang, Blood 2007; Kaufmann, Nature Imm. 2007; Kasu, J. Immunol. 2010; Porichis, Blood 2011), HCV 환자 [Golden-Mason, J. Virol. 2007; Jeung, J. Leuk. Biol. 2007; Urbani, J. Hepatol. 2008; Nakamoto, PLoS Path. 2009; Nakamoto, Gastroenterology 2008] 또는 HBV 환자 (Boni, J. Virol. 2007; Fisicaro, Gastro. 2010; Fisicaro et al., Gastroenterology, 2012; Boni et al., Gastro., 2012; Penna et al., J. Hep., 2012; Raziorrough, Hepatology 2009; Liang, World J Gastro. 2010; Zhang, Gastro. 2008)로부터의 T 세포에 대한 시험관내 항원-특이적 기능성을 복구할 수 있다.
만성 항원에 대한 면역학적 반응을 증대시키는 것 이외에도, PD-1/PD-L1 경로의 차단은 또한 만성 감염과 관련된 치료적 백신접종을 비롯한 백신접종에 대한 반응을 증대시키는 것으로 나타났다 (S. J. Ha, S. N. Mueller, E. J. Wherry et al., "Enhancing therapeutic vaccination by blocking PD-1-mediated inhibitory signals during chronic infection," The Journal of Experimental Medicine, vol. 205, no. 3, pp. 543-555, 2008.; A. C. Finnefrock, A. Tang, F. Li et al., "PD-1 blockade in rhesus macaques: impact on chronic infection and prophylactic vaccination," The Journal of Immunology, vol. 182, no. 2, pp.980-987, 2009; M. -Y. Song, S. -H. Park, H. J. Nam, D. -H. Choi, and Y.-C. Sung, "Enhancement of vaccine-induced primary and memory CD8+ t-cell responses by soluble PD-1," The Journal of Immunotherapy, vol. 34, no. 3, pp. 297-306, 2011).
PD-1 경로는 만성 감염 및 종양 질환 동안 만성 항원 자극으로부터 발생하는 T 세포 소진에서 주요한 억제 분자이다. PD-L1 단백질의 표적화를 통한 PD-1/PD-L1 상호작용의 차단은 종양 또는 만성 감염의 상황에서 백신접종에 대한 증대된 반응을 비롯하여, 시험관내 및 생체내 항원-특이적 T 세포 면역 기능을 복원하는 것으로 나타났다.
따라서, PD-L1과 PD-1과의 상호작용을 차단하는 작용제가 바람직하다.
본 출원인은 PD-L1과 PD-1과의 상호작용의 억제제로서 활성을 갖는 강력한 화합물을 발견하였고, 따라서 치료 백신을 비롯하여, 암 또는 만성 감염에서 면역을 증대시키는 치료적 투여에 유용할 수 있다. 이들 화합물은 그의 약물성에 중요한 바람직한 안정성, 생체이용률, 치료 지수 및 독성 값을 갖는 제약으로서 유용하도록 제공된다.
본 개시내용은 PD-1/PD-L1 단백질/단백질 상호작용의 억제제, 예컨대 그의 염 및 전구약물로서 유용한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 개시내용은 또한 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 또한 포유동물 환자에게 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 다른 단백질, 예컨대 PD-1 및 B7-1(CD80)과의 상호작용을 비롯한 PD-L1의 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 개시내용은 또한 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 염을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 개시내용은 또한 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 개시내용은 또한 PD-L1 관련 상태, 예컨대 암 및 감염성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 다양한 감염성 질환 및 암을 치료, 예방 또는 치유하는데 사용될 수 있다. 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물은 다양한 치료 영역에서의 질환 또는 장애, 예컨대 암 및 감염성 질환의 진행을 치료, 예방 또는 지연시키는데 유용하다.
본 개시내용의 이들 및 다른 특징은 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 기재될 것이다.
본 개시내용의 제1 측면은 하기 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112016030440967-pct00001
상기 식에서,
고리 B는 페닐 또는 티에닐이고;
고리 A는
Figure 112016030440967-pct00002
이고;
여기서 A"은 CH 또는 N이고, 여기서 R1 및 R2 중 하나는 Q이고, R1 및 R2 중 다른 것은 Rb이고;
R3은 H 또는 -CH2C(O)OH이고;
R4는 -NHCH2CH2NHC(O)CH3이고;
Q는
(i)
Figure 112016030440967-pct00003
(여기서 Ry는 -OH, -CH3, -CH2OH, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, 또는 -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NH2, -NHC(O)CH3이고, Rz는 -OH, -CH3, -OCH3, -OC(O)CH3, 또는 -CH2CH=CH2이고, Rh는 -CH3 또는 -C(O)CH3임);
(ii) -CH2NH-Rx (여기서 Rx는 시클로부틸, 2개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 -(CH2)시클로부틸, 시클로프로필, 히드록시시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 히드록시시클로헥실, 히드록시테트라히드로푸라닐, N-메틸 피페리디닐, N-에틸 피페리디닐, 히드록시테트라히드로티에닐, 또는
Figure 112016030440967-pct00004
임);
(iii) -CH2NRa-CRaRa-(CH2)n-Rx (여기서 Rx는 수소, 아제티디노닐, 시클로헥실, 히드록시페닐, 피롤리디노닐, 피페리디노닐, 피페라지노닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴, N-메틸이미다졸릴, -C(O)(모르폴리닐), 메틸로 임의로 치환된 피페라지닐, 페닐, 알콕시페닐, 히드록시페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 -C(O)OC(CH3)3 기, 피롤리디닐, 피리디닐, 티오모르폴린 디옥시드, 또는 메틸 트리아졸릴임); 또는
(iv) -CHRa-NRa-CRaRa-(CHRa)n-Rx (여기서 Rx는 -OH, -OCH3, -C(O)OH, -OPh, -CH(CO2H)-NHC(O)CH3, -O(CH2)2O(CH2)2OH, -O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2OH, -O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2CO2H, -O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)NRaRa, -C(O)NRqRq, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NHC(O)Ph, --C(O)NH(CH2)2-이미다졸릴, NHC(O)OCH2Ph, -N(CH3)S(O)2CH3, -NHC(O)CH=CH2, -NHC(O)CH=CHC(O)CH2CH3, -NHS(O)2CH3, 또는
Figure 112016030440967-pct00005
임)
이고;
각각의 Ra는 독립적으로 H, -CH(OH)CH3, OH, -(CH2)2OH, -CH2OH, -(CH2)2NH2, -CH2CH3, 또는 -CH3이거나; 또는, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 Ra 기는 4-, 5- 또는 6-원 카르보시클릭 고리, N-메틸피페리디닐 고리, 또는 피라닐 고리를 형성할 수 있고;
각각의 Rb는 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CF3, -CN, CH3, 또는 -OCH3이고;
각각의 Rc는 독립적으로 -OCH3, -OH, -OCH2CH3, -O(CH2)OCH3, -OCH2CH=CH2, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)2-모르폴리닐, 또는 F이거나;
또는 인접한 탄소 원자 상에 부착되어 있는 2개의 Rc는 -O-(CH2)v-O-를 형성하고, 여기서 v는 1 또는 2이고;
각각의 Rq는 수소, -CH2C(O)NHCH2CO2H, -(CH2)C(O)NHCH(CO2H)CH2CH(CH3)2, -CH(Bn)-C(O)NHCH(CO2H)(CH2)3NHC(NH)NH2로부터 선택되고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 p는 독립적으로 0 또는 1이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
제1 측면의 제1 실시양태에서 고리 A는 다음과 같다:
Figure 112016030440967-pct00006
제2 실시양태에서 본 개시내용은 고리 A가
Figure 112016030440967-pct00007
이고, Q가
Figure 112016030440967-pct00008
인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
제3 실시양태에서 본 개시내용은 고리 A가
Figure 112016030440967-pct00009
이고, Q가 -CH2NH-Rx이고, 여기서 Rx가 시클로부틸, 2개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 -(CH2)시클로부틸, 시클로프로필, 히드록시시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 히드록시시클로헥실, 히드록시테트라히드로푸라닐, N-메틸 피페리디닐, N-에틸 피페리디닐, 히드록시테트라히드로티에닐, 또는
Figure 112016030440967-pct00010
인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
제1 측면의 제4 실시양태에서 본 개시내용은 고리 A가
Figure 112016030440967-pct00011
이고, Q가 -CH2NRa-CRaRa-(CH2)n-Rx이고, 여기서 Rx가 수소, 아제티디노닐, 시클로헥실, 히드록시페닐, 피롤리디노닐, 피페리디노닐, 피페라지노닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴, N-메틸이미다졸릴, -C(O)(모르폴리닐), 메틸로 임의로 치환된 피페라지닐, 페닐, 알콕시페닐, 히드록시페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 -C(O)OC(CH3)3 기, 피롤리디닐, 피리디닐, 티오모르폴린 디옥시드, 또는 메틸 트리아졸릴
인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
제1 측면의 제5 실시양태에서 본 개시내용은 고리 A가
Figure 112016030440967-pct00012
이고, Q가 -CHRa-NRa-CRaRa-(CHRa)n-Rx이고, 여기서 Rx가 -OH, -OCH3, -C(O)OH, -OPh,-CH(CO2H)-NHC(O)CH3, -O(CH2)2O(CH2)2OH, -O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2OH, -O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2CO2H -O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)NRaRa, -C(O)NRqRq, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3,-NHC(O)Ph, --C(O)NH(CH2)2-이미다졸릴, NHC(O)OCH2Ph, -N(CH3)S(O)2CH3, -NHC(O)CH=CH2, -NHC(O)CH=CHC(O)CH2CH3, -NHS(O)2CH3, 또는
Figure 112016030440967-pct00013
인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
제1 측면의 제6 실시양태에서 본 개시내용은 고리 A가
Figure 112016030440967-pct00014
인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
제2 측면에서 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제3 측면에서 본 개시내용은 포유동물 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, PD-1/PD-L1 상호작용의 억제와 연관된 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 제3 측면의 제1 실시양태에서 상기 질환 또는 장애는 바이러스 감염 또는 암이다.
또 다른 측면에서 본 개시내용은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
<화학식 II>
Figure 112016030440967-pct00015
상기 식에서,
고리 A는
Figure 112016030440967-pct00016
이고;
R1 및 R2 중 하나는 Q이고, R1 및 R2 중 다른 것은 Rb이고;
R3은 H 또는 -CH2C(O)OH이고;
R4는 -NHCH2CH2NHC(O)CH3이고;
Q는
(i)
Figure 112016030440967-pct00017
(여기서 Ry는 -CH2OH, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, 또는 -C(O)NHCH2CH2OH이고, Rz는 -OH, -CH3, -OCH3, -OC(O)CH3, 또는 -CH2CH=CH2임);
(ii) -CH2NH-Rx (여기서 Rx는 시클로부틸, 히드록시시클로헥실, N-메틸 피페리디닐, 또는 N-에틸 피페리디닐임);
(iii) -CH2NRa-CRaRa-(CH2)n-Rx (여기서 Rx는 피롤리디노닐, 피페리디노닐, 피페라지노닐, 모르폴리닐, -C(O)(모르폴리닐), N-메틸 피페라지닐, 또는 메틸 트리아졸릴임); 또는
(iv) -CHRa-NRa-CRaRa-(CH2)n-Rx (여기서 Rx는 -OH, -C(O)OH, -C(O)CH3, -C(O)NRaRa, -NHC(O)CH3, 또는 -NHS(O)2CH3임)
이고;
각각의 Ra는 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
각각의 Rb는 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CH3, 또는 -OCH3이고;
각각의 Rc는 독립적으로 -OCH3 또는 F이거나;
또는 인접한 탄소 원자에 부착되어 있는 2개의 Rc는 -O-CH2-O-를 형성하고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2 이고;
각각의 p는 독립적으로 0 또는 1이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
한 실시양태는 고리 A가
Figure 112016030440967-pct00018
인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
이러한 실시양태의 화합물은 하기 화학식 III의 구조를 갖는다:
<화학식 III>
Figure 112016030440967-pct00019
상기 식에서, R1, R2, Rb, Rc, 및 q는 제1 측면에 정의되어 있다. R1이 Q이고, R2가 Rb인 하기 화학식 IIIA의 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다:
<화학식 IIIA>
Figure 112016030440967-pct00020
R1이 Rb이고; R2가 Q인 하기 화학식 IIIB의 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다:
<화학식 IIIB>
Figure 112016030440967-pct00021
한 실시양태는 Q가
Figure 112016030440967-pct00022
이고; 여기서 R1, R2, Rb, Rc, Ry, Rz, m, 및 q가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 화학식 IIIA의 화합물 및 화학식 IIIB의 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. m이 0인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다. 추가로, m이 0이고, q가 0인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 Q가
Figure 112016030440967-pct00023
이고; Ry가 -C(O)OH 또는 -CH2C(O)OH이고; R1, R2, Rb, Rc, Rz, m, 및 q가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 III의 화합물을 제공한다. m이 0인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. m이 0이고, q가 0인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 m이 0이고; R1, R2, Rb, Rc, 및 q가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 III의 화합물을 제공한다. Q가
Figure 112016030440967-pct00024
인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 m이 1이고; R1, R2, Rb, Rc, 및 q가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 Q가
Figure 112016030440967-pct00025
이고; Ry가 -CH2OH 또는 -C(O)OH이고; Rz가 -OH, -CH3, -OCH3, -OC(O)CH3, 또는 -CH2CH=CH2이고; R1, R2, Rb, Rc, m, 및 q가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 III의 화합물을 제공한다. Q가
Figure 112016030440967-pct00026
이고, Rz가 -OH, -CH3, -OCH3, 또는 -OC(O)CH3인 화학식 II의 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. p가 0이고, Q가
Figure 112016030440967-pct00027
인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 Q가
Figure 112016030440967-pct00028
이고, Ry가 -C(O)OH, -CH2C(O)OH, 또는 -C(O)NHCH2CH2OH이고; R1, R2, Rb, Rc, Ry, 및 q가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 III의 화합물을 제공한다. Ry가 -C(O)OH인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 Q가
Figure 112016030440967-pct00029
이고; Ry가 -C(O)OH 또는 -CH2C(O)OH이고; R1, R2, Rb, Rc, Ry, 및 q가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 III의 화합물을 제공한다. Q가
Figure 112016030440967-pct00030
인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 Ry가 -C(O)OH이고, Q 가
Figure 112016030440967-pct00031
이고; R1, R2, Rb, Rc, Rz, m, 및 q가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 Q가
Figure 112016030440967-pct00032
이고; Ry가 -C(O)OH이고; R1, R2, Rb, Rc, 및 q가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 Q가 -CH2NH-Rx이고; Rx가 시클로부틸, 히드록시시클로헥실, N-메틸 피페리디닐, 또는 N-에틸 피페리디닐이고; R1, R2, Rb, Rc, m, 및 q가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 화학식 IIA의 화합물 및 화학식 IIB의 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 Q가 -CH2NRa-CRaRa-(CH2)n-Rx이고; Rx가 피롤리디노닐, 피페리디노닐, 피페라지노닐, 모르폴리닐, -C(O)(모르폴리닐), N-메틸 피페라지닐, 또는 메틸 트리아졸릴이고; R1, R2, Ra, Rb, Rc, n, p, 및 q가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 화학식 IIIA의 화합물 및 화학식 IIIB의 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 추가로, n이 1 또는 2인 화학식 III의 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 Q가 -CH2NHCH2(피롤리디노닐), -CH2NHCH2CH2(피롤리디노닐), -CH2NHCH2CH2CH2(피롤리디노닐), -CH2NHCH2CH2(피페리디노닐), -CH2NHCH2CH2(모르폴리닐), -CH2NHCH2C(O)(모르폴리닐), -CH2NHCH2CH2(N-메틸 피페라지닐), -CH2NHCH2CH2(피페라지노닐), 또는 -CH2NHCH(CH3)(메틸 트리아졸릴)이고; R1, R2, Ra, Rb, Rc, n, p, 및 q가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 Q가 -CH2NH-CH2-Rx이고; Rx가 피롤리디노닐이고; R1, R2, Rb, Rc, 및 q가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 III의 화합물을 제공한다. q가 0인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 Q가 -CH2NRa-CRaRa-(CH2)n-Rx이고; Rx가 피롤리디노닐 또는 피페리디노닐이고; n이 1 또는 2이고; 및 R1, R2, Ra, Rb, Rc, 및 p가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 III의 화합물을 제공한다. q가 0인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 Q가 -CH2NRa-CRaRa-(CH2)n-Rx이고; Rx가 피롤리디노닐, 피페리디노닐, 피페라지노닐, 모르폴리닐, -C(O)(모르폴리닐), N-메틸 피페라지닐, 또는 메틸 트리아졸릴이고; R1, R2, Ra, Rb, Rc, p, 및 q가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 IIIa의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 Q가 -CH2NRa-CRaRa-(CH2)n-Rx; Rx이고; Rx가 피롤리디노닐, 피페리디노닐, 피페라지노닐, 모르폴리닐, -C(O)(모르폴리닐), N-메틸 피페라지닐, 또는 메틸 트리아졸릴이고; R1, R2, Ra, Rb, Rc, 및 q가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 Q가 -CHRa-NRa-CRaRa-(CH2)n-Rx이고, Rx가 -OH, -C(O)OH, -C(O)CH3, -C(O)NRaRa, -NHC(O)CH3, 또는 -NHS(O)2CH3이고; R1, R2, Ra, Rb, Rc, n, 및 q가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 III의 화합물을 제공한다. Q가 -CH2-NH-CH2-(CH2)n-C(O)NRaRa이고, n이 0 또는 1인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. Q가 -CH2-NRa-CRaRa-(CH2)n-Rx이고; Rx가 -OH, -C(O)OH, -NHC(O)CH3, 또는 -NHS(O)2CH3인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 Q가 -CH2N(CH3)CH2C(O)OH, -CH2N(CH3)CH(CH3)C(O)OH, -CH2NHCH(CH3)C(O)OH, -CH2NHC(CH3)2C(O)OH, -CH2NHCH(CH3)CH2C(O)OH, -CH2NHCH2CH2C(O)CH3, -CH2NHCH2CH2C(O)NH2, -CH2NHCH2C(O)N(CH3)2, -CH2NHCH2CH2NHC(O)CH3, -CH2NHCH2CH2CH2NHC(O)CH3, -CH(CH3)NHCH2CH2NHC(O)CH3, 또는 -CH2NHCH2CH2N(CH3)S(O)2CH3이고; R1, R2, Ra, Rb, Rc, n, 및 q가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 Rb가 H인 화학식 IIIA의 화합물을 제공한다. 하기 구조를 갖는 화학식 IIIA-1의 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다:
<화학식 IIIA-1>
Figure 112016030440967-pct00033
상기 식에서, Q, Rc, 및 q는 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 R2가 H인 화학식 IIIA의 화합물을 제공한다. 하기 구조를 갖는 화학식 IIIA-2의 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다:
<화학식 IIIA-2>
Figure 112016030440967-pct00034
상기 식에서, Q, Rb, Rc, 및 q는 제1 측면에 정의되어 있다. 하기 구조를 갖는 화학식 IIIA-3의 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다:
<화학식 IIIA-3>
Figure 112016030440967-pct00035
이러한 실시양태의 예는 Rb가 F, Cl, Br, 또는 -CH3인 화합물을 포함한다.
한 실시양태는 R2가 Rb이고, 하기 화학식 IIIA-4의 구조를 갖는 화학식 IIIA의 화합물을 제공한다:
<화학식 IIIA-4>
Figure 112016030440967-pct00036
상기 식에서, Q, R2, Rc, 및 q는 제1 측면에 정의되어 있다. R2가 -OCH3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 하나의 Rb가 H인 화학식 IIIA의 화합물을 제공한다. 하기 화학식 IIIA-5의 구조를 갖는 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다:
<화학식 IIIA-5>
Figure 112016030440967-pct00037
상기 식에서, Q, R2, Rb, Rc, 및 q는 제1 측면에 정의되어 있다. 화학식 IIIA-5의 화합물의 예는 (i) R2가 -OCH3이고; (ii) R2가 -CH3 또는 -OCH3이고; (iii) Rb가 -CH3이고, R2가 -CH3이고; (iv) Rb가 -OCH3이고, R2가 -OCH3이고; (v) Rb가 -CH3 또는 -OCH3이고, R2 is -CH3 또는 -OCH3인 화합물을 포함한다.
한 실시양태는 각각의 R2가 H인 화학식 IIIA의 화합물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 하기 화학식 IIIA-6의 구조를 갖는다:
<화학식 IIIA-6>
Figure 112016030440967-pct00038
상기 식에서, Q, Rb, Rc, 및 q는 제1 측면에 정의되어 있다. 각각의 Rb가 독립적으로 -CH3 또는 -OCH3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 각각의 R2가 H인 화학식 IIIA의 화합물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 하기 화학식 IIIA-7의 구조를 갖는다.
<화학식 IIIA-7>
Figure 112016030440967-pct00039
상기 식에서, Q, R2, Rb, Rc, 및 q는 제1 측면에 정의되어 있다. 각각의 Rb가 Br이고, R2가 -OCH3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 p가 1인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 하기 구조를 갖는 화학식 II-1의 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다:
<화학식 II-1>
Figure 112016030440967-pct00040
상기 식에서, R1, R2 및 Rb는 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 q가 2이고, 2개의 Rc가 인접한 탄소 원자에 부착되어 -O-CH2-O-를 형성하는 것인 화학식 IIIA의 화합물을 제공한다. 하기 구조를 갖는 화학식 IIIA-8의 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다:
<화학식 IIIA>
Figure 112016030440967-pct00041
상기 식에서, Q, R2, 및 Rb는 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 (S)-1-(2,6-디메톡시-4-((2-메틸비페닐-3-일)메톡시)벤질)피페리딘-2-카르복실산 (1); 1-(4-((2'-플루오로-2-메틸비페닐-3-일)메톡시)벤질)아제티딘 (3); N-{2-[({3-브로모-2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노] 에틸}아세트아미드 (4); ({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐} 메틸)[2-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일]아민 (5); N-{2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐} 메틸)아미노]에틸}-N-메틸메탄술폰아미드 (6); 1-({3-브로모-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}메틸)피페리딘-2-카르복실산 (7); 2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-1-(모르폴린-4-일)에탄-1-온 (8); ({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}메틸)[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아민 (9); 1-{2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐} 메틸)아미노]에틸}피페리딘-2-온 (10); 1-{3-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]프로필} 피롤리딘-2-온 (11); 4-{2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}메틸)아미노]에틸}피페라진-2-온 (12); ({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}메틸)[2-(모르폴린-4-일)에틸] 아민 (13); 1-({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피페리딘-2-카르복실산 (14); N-({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}메틸)-1-에틸피페리딘-3-아민 (16); 1-{2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]에틸} 피롤리딘-2-온 (17); (2S,4R)-4-(아세틸옥시)-1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸) 피롤리딘-2-카르복실산 (18); N-(2-히드록시에틸)-1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피페리딘-4-카르복스아미드 (19); ({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)[1-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]아민 (20); N-{2-[({3-브로모-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐} 메틸)아미노]에틸}아세트아미드 (21); (2S,4R)-1-({3-클로로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐) 메톡시]페닐}메틸)-4-메톡시피롤리딘-2-카르복실산 (22); N-{3-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]프로필} 아세트아미드 (23); (1R,2R)-2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}메틸)아미노]시클로헥산-1-올 (24); N-({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)-1-메틸피페리딘-3-아민 (25); (2S)-1-({2-메톡시-3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피페리딘-2-카르복실산 (26); (2S)-1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐} 메틸)-2-(프로프-2-엔-1-일)피롤리딘-2-카르복실산 (27); 3-[({3-브로모-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]프로판아미드 (28); 4-({3-클로로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)모르폴린-3-카르복실산 (30); 3-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노] 부탄산 (31); 1-({3-클로로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸) 피페리딘-4-카르복실산 (32); (2R)-1-({3-클로로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐) 메톡시]페닐}메틸)피페리딘-2-카르복실산 (33); (2S)-1-({3-클로로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피페리딘-2-카르복실산 (34); 2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 (35); N-{2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}메틸)아미노]에틸}아세트아미드 (36); 1-({2-메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피페리딘-2-카르복실산 (37); (2S,4R)-4-메톡시-1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸) 피롤리딘-2-카르복실산 (39); 1-({2,6-디메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐) 메톡시]페닐}메틸)피페리딘-2-카르복실산 (40); 1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아제판-2-카르복실산 (41); 2-[1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피페리딘-2-일]아세트산 (42); 1-{3-[({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]프로필} 피롤리딘-2-온 (43); N-{2-[(1-{3-클로로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}에틸)아미노]에틸}아세트아미드 (44); 2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)(메틸)아미노]아세트산 (45); 3-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]프로판아미드 (46); (2S)-2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸) 아미노]프로판산 (47); 1-({3-플루오로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐} 메틸)피페리딘-2-카르복실산 (49); (2R,4R)-4-히드록시-1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피롤리딘-2-카르복실산 (50); (2R,4S)-4-히드록시-1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸) 피롤리딘-2-카르복실산 (51); 1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}메틸)피페리딘-2-카르복실산 (52); 1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피페리딘-3-카르복실산 (53); (3R)-1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피페리딘-3-카르복실산 (54); (2R,4R)-4-메틸-1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}메틸)피롤리딘-2-카르복실산 (55); (2S)-1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피페리딘-2-카르복실산 (56); 1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피페리딘-4-카르복실산 (57); (2R)-1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피페리딘-2-카르복실산 (58); 1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐} 메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실산 (63); 2-[({3-클로로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-2-메틸프로판산 (64); N-{2-[({3-클로로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]에틸}아세트아미드 (65); 1-({3-브로모-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아제티딘 (66); N-{2-[({2-메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]에틸} 아세트아미드 (67); N-({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐} 메틸)시클로부탄아민 (68); N-{2-[({2,6-디메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐) 메톡시]페닐}메틸)아미노]에틸}아세트아미드 (69); N-{2-[(1-{3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}에틸)아미노]에틸}아세트아미드 (70); (2S)-1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피롤리딘-2-카르복실산 (71); 1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피롤리딘-2-카르복실산 (72); (1R,2R)-2-[({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}메틸)아미노]시클로헥산-1-올 (73); 1-({4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}메틸)피페리딘-2-카르복실산 (74); (2R)-1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피롤리딘-2-카르복실산 (75); 5-{[({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-2-온 (76); (2S)-2-[({3-클로로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸) 아미노]프로판산 (77); (2R)-2-[({3-클로로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}메틸)아미노]프로판산 (78); N-{2-[({3-플루오로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]에틸}아세트아미드 (79); (2S)-2-[({2-메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]프로판산 (80); 3-[({2-메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노] 프로판아미드 (82); 1-({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐} 메틸)아제티딘 (83); 3-[({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐} 메틸)아미노]부탄산 (84); (2R)-2-[메틸({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]프로판산 (85); 3-[({2,6-디메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]프로판아미드 (86); N-{2-[({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]에틸} 아세트아미드 (87); N-{2-[({4-메틸-3-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐} 메틸)아미노]에틸}아세트아미드 (88); (2S)-1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐) 메톡시]페닐}메틸)아제티딘-2-카르복실산 (90); 5-{[({4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-2-온 (91); 5-{[({4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-2-온 (92); (2S)-2-[({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노] 프로판산 (93); 2-[메틸({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}메틸)아미노]아세트산 (94); 3-[({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐) 메톡시]페닐}메틸)아미노]프로판아미드 (95); (2R)-2-[({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]프로판산 (96); 1-({3-클로로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아제티딘 (97); 1-({2-메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아제티딘 (98); 1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아제티딘 (99); 1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아제티딘 (100); 2-[({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]에탄-1-올 (102); 2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]에탄-1-올 (103); (2S)-2-[({3-브로모-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸) 아미노]프로판산 (104); (2R)-2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐) 메톡시]페닐}메틸)아미노]프로판산 (105); (2R)-2-{[(2,6-디메톡시-4-{[3-(3-메톡시페닐)-2-메틸페닐]메톡시}페닐)메틸]아미노} 프로판산 (106); (2R)-2-{[(4-{[3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸페닐] 메톡시}-2,6-디메톡시페닐)메틸]아미노}프로판산 (107); (2R)-2-{[(4-{[3-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸페닐]메톡시}-2,6-디메톡시페닐)메틸]아미노} 프로판산 (108)으로부터 선택된 화학식 IIIA의 화합물; 및 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 2-[메틸({3-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]아세트산 (15); 3-[({3-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]프로판아미드 (29); 1-({3-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아제티딘 (38); 1-({3-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피페리딘-2-카르복실산 (48); (2S)-1-({4-메틸-3-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피페리딘-2-카르복실산 (59); 1-{3-[({3-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸) 아미노]프로필}피롤리딘-2-온 (60); (2S)-2-[({3-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}메틸)아미노]프로판산 (81); [(2S)-1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피롤리딘-2-일]메탄올 (89)로부터 선택된 화학식 III-B의 화합물; 및 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 고리 A가
Figure 112016030440967-pct00042
이고, 여기서 R4, Rb, Rc, p, 및 q가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 II의 화합물을 제공한다. 고리 A가
Figure 112016030440967-pct00043
인 하기 화학식 IVA의 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다:
<화학식 IVA>
Figure 112016030440967-pct00044
고리 A가
Figure 112016030440967-pct00045
인 하기 화학식 IVB의 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다:
<화학식 IVB>
Figure 112016030440967-pct00046
한 실시양태는 q가 0인 화학식 IVA 및 화학식 IVB의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 p가 0인 화학식 IVA 및 화학식 IVB의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 p가 0이고 q가 0인 화학식 IVA 및 화학식 IVB의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 N-[2-({5-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}아미노)에틸] 아세트아미드 (61); N-[2-({6-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일} 아미노)에틸]아세트아미드 (62)로부터 선택된 화합물; 및 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 고리 A가
Figure 112016030440967-pct00047
이고, 여기서 R3, Rb, Rc, 및 p가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 II의 화합물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 하기 화학식 V의 구조를 갖는다:
<화학식 V>
Figure 112016030440967-pct00048
한 실시양태는 q가 0인 화학식 V의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 p가 0인 화학식 V의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 p가 0이고 q가 0인 화학식 V의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 2-(6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트산 (2); 6-[(2-메틸-3-페닐페닐) 메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (101)으로부터 선택된 화합물; 및 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 제1 측면의 범위 내에 예시된 실시예로부터 선택된 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 임의의 상기 실시양태의 범위 내의 화합물의 임의의 하위세트 목록으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 본 개시내용의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
한 실시양태는 제약상 허용되는 담체; 및 본 개시내용의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태는 제약상 허용되는 담체; 및 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태는 본 개시내용의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
한 실시양태는 본 개시내용의 화합물 또는 그의 염을 제조하기 위한 중간체를 제공한다.
본 개시내용은 본 발명의 취지 또는 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적인 형태로 구현될 수 있다. 본 개시내용은 본원에 언급된 본 개시내용의 측면 및/또는 실시양태의 모든 조합을 포괄한다. 본 개시내용의 임의의 및 모든 실시양태가 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 취합되어 추가 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 실시양태의 각 개별 요소가 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가 실시양태를 기재하는 것으로 의도되는 것으로 또한 이해된다.
본 개시내용의 특징 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽음으로써 통상의 기술자에 의해 보다 용이하게 이해될 수 있다. 명확성을 위해 별개의 실시양태와 관련하여 상기 및 하기에 기재된 본 개시내용의 특정 특징이 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있음이 인지되어야 한다. 반대로, 간결성을 위해 단일 실시양태와 관련하여 기재된 본 개시내용의 다양한 특징이 또한 조합되어 그의 하위-조합을 형성할 수 있다. 본원에서 예시적이거나 또는 바람직한 것으로서 확인되는 실시양태는 예시하려는 의도이며, 제한하려는 의도가 아니다.
본원에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수에 대한 언급은 또한 복수형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형은 하나 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 어구 "화합물(들) 또는 그의 염"은 적어도 1종의 화합물, 적어도 1종의 상기 화합물의 염, 또는 그의 조합물을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 화학식 I의 화합물; 화학식 I의 2종의 화합물; 화학식 I의 화합물의 염; 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 1종 이상의 화합물의 염; 및 화학식 I의 2종 이상의 화합물의 염을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 간주된다.
본 개시내용을 기재하는데 사용된 다양한 용어의 정의가 하기 목록화되어 있다. 이들 정의는 개별적으로 또는 보다 큰 군의 일부로서 (구체적인 경우에 달리 제한되지 않는 한) 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 경우의 용어에 적용된다. 본원에 기재된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개공보에 기재된 정의보다 우선한다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
화학식 I의 화합물은 또한 본 개시내용의 범위 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 개시내용의 화합물에 대한 언급은 그의 1종 이상의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기로 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 또한, 용어 "염(들)"은, 예를 들어 화학식 I의 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리, 및 산성 모이어티, 예컨대 카르복실산 둘 다를 함유하는 경우에 쯔비터이온 (내부 염)을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 (즉, 비-독성, 생리학상 허용되는) 염, 예컨대 예를 들어 양이온이 염의 독성 또는 생물학적 활성에 유의하게 기여하지 않는, 허용되는 금속 및 아민 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이, 예를 들어, 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있으며, 따라서 이는 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 매질, 예컨대 염이 침전되는 것 또는 수성 매질 중에서, 예컨대 등량의 산 또는 염기의 양과 반응시킨 후 동결건조함으로써 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트 (예컨대 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산으로 형성된 것), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 (염산으로 형성됨), 히드로브로마이드 (브로민화수소로 형성됨), 히드로아이오다이드, 말레에이트 (말레산으로 형성됨), 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 메탄술포네이트 (메탄술폰산으로 형성됨), 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대 황산으로 형성된 것), 술포네이트 (예컨대 본원에 언급된 것), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트, 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 바륨, 아연 및 알루미늄 염; 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 트리알킬아민, 예컨대 트리에틸아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 디시클로헥실아민 또는 유사한 제약상 허용되는 아민과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 작용제, 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 및 기타에 의해 4급화될 수 있다. 바람직한 염은 모노히드로클로라이드, 히드로겐술페이트, 메탄술포네이트, 포스페이트 또는 니트레이트 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 무정형 고체 또는 결정질 고체로서 제공될 수 있다. 동결건조는 화학식 I의 화합물을 고체로서 제공하기 위해 사용될 수 있다.
추가로, 화학식 I의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 개시내용의 범위 내인 것으로 이해되어야 한다. 용어 "용매화물"은 유기 또는 무기든지 1개 이상의 용매 분자와 화학식 I의 화합물과의 물리적 회합물을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물을 둘 다 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 이소프로판올레이트, 아세토니트릴 용매화물, 및 에틸 아세테이트 용매화물을 포함한다. 용매화의 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
다양한 형태의 전구약물이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 하기에 기재되어 있다:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); 및
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
또한, 화학식 I의 화합물은, 그의 제조에 후속적으로, 단리 및 정제하여 99 중량% 이상의 양의 화학식 I의 화합물 ("실질적으로 순수한")을 함유하는 조성물을 수득하고, 이어서 이를 본원에 기재된 바와 같이 사용하거나 또는 제제화한다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화학식 I의 화합물은 또한 본 개시내용의 일부로서 본원에 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디고 효과적인 치료제로 제제화되기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 개시내용은 안정한 화합물을 실시하는 것으로 의도된다.
"치료 유효량"은 본 개시내용의 화합물 단독의 양 또는 청구된 화합물의 조합물의 양, 또는 PD-1의 억제제로서 작용하기에 효과적이거나 또는 암 또는 만성 감염, 예컨대 B형 간염 및 C형 간염을 치료 또는 예방하는데 효과적인 다른 활성 성분과 조합된 본 개시내용의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 "치료하다" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포괄하며, (a) 특히 질환-상태에 걸리기 쉽지만 아직 이를 갖는 것으로 진단되지 않은 포유동물에서 질환 상태가 발생하는 것을 예방하는 것; (b) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 그의 발병을 저지하는 것; 및/또는 (c) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 (D) 및 삼중수소 (T)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 개시내용의 화합물은 일반적으로 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 메틸 (-CH3)은 또한 중수소화 메틸 기, 예컨대 -CD3을 포함한다.
화학식 I에 따른 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염은 치료할 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있으며, 이는 부위-특이적 치료에 대한 필요성 또는 전달할 화학식 I 화합물의 양에 따라 달라질 수 있다. 또한, 본 개시내용에는 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 1종 이상의 비-독성의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제 (본원에서 집합적으로 "담체" 물질로서 지칭됨), 및 원하는 경우에 다른 활성 성분을 포함하는 제약 조성물의 부류가 포괄된다. 화학식 I의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합한 제약 조성물의 형태로, 및 의도된 치료에 유효한 용량으로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물 및 조성물은, 예를 들어, 통상의 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로, 경구로, 점막으로, 또는 비경구로, 예컨대 혈관내로, 정맥내로, 복강내로, 피하로, 근육내로, 및 흉골내로 투여될 수 있다. 예를 들어, 제약 담체는 만니톨 또는 락토스 및 미세결정질 셀룰로스의 혼합물을 함유할 수 있다. 혼합물은 추가의 성분, 예컨대 윤활제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘 및 붕해제, 예컨대 크로스포비돈을 함유할 수 있다. 담체 혼합물은 젤라틴 캡슐 내로 충전되거나 또는 정제로서 압축될 수 있다. 제약 조성물은 예를 들어 경구 투여 형태 또는 주입으로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 액체 캡슐, 현탁액, 또는 액체의 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위의 형태로 제조된다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 0.25 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 100 mg 범위의 활성 성분의 양을 포함하는 정제 또는 캡슐로서 제공될 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물에게 적합한 1일 용량은 환자의 상태 및 다른 인자에 따라 매우 광범위하게 달라질 수 있으나, 통상의 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 고려되는 임의의 제약 조성물은, 예를 들어, 임의의 허용되는 및 적합한 경구 제제를 통해 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 경구 제제는, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 및 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 및 연질 캡슐, 액체 캡슐, 시럽, 및 엘릭시르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 경구 투여를 위해 의도되는 제약 조성물은 경구 투여를 위해 의도되는 제약 조성물을 제조하기 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 제약상 맛우수한 제제를 제공하기 위해, 본 개시내용에 따른 제약 조성물은 감미제, 향미제, 착색제, 완화제, 항산화제, 및 보존제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 함유할 수 있다.
정제는, 예를 들어, 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 정제의 제조에 적합한 적어도 1종의 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예시적인 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘, 및 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대, 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 옥수수 전분, 및 알긴산; 결합제, 예컨대, 예를 들어, 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈, 및 아카시아; 및 윤활제, 예컨대, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 정제는 비코팅되거나, 또는 불쾌한 맛의 약물의 나쁜 맛을 차폐하거나, 또는 위장관에서 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시켜 그에 의해 활성 성분의 효과를 더 장기간 동안 지속시키기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예시적인 수용성 맛 차폐 물질은 히드록시프로필-메틸셀룰로스 및 히드록시프로필-셀룰로스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 시간 지연 물질은 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
경질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어, 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 염을 적어도 1종의 불활성 고체 희석제, 예컨대, 예를 들어, 탄산칼슘; 인산칼슘; 및 카올린을 혼합함으로써 제조될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어, 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 수용성 담체, 예컨대, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜; 및 적어도 1종의 오일 매질, 예컨대, 예를 들어, 땅콩 오일, 액상 파라핀, 및 올리브 오일과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
수성 현탁액은, 예를 들어, 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 수성 현탁액의 제조에 적합한 적어도 1종의 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액의 제조에 적합한 예시적인 부형제는, 예를 들어, 현탁화제, 예컨대, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 알긴산, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검, 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 자연 발생 포스파티드, 예를 들어, 레시틴; 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세탄올; 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트; 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 수성 현탁액은 또한 적어도 1종의 보존제, 예컨대, 예를 들어, 에틸 및 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 적어도 1종의 착색제; 적어도 1종의 향미제; 및/또는 적어도 1종의 감미제, 예컨대, 예를 들어, 수크로스, 사카린 및 아스파르탐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
유성 현탁액은, 예를 들어, 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 식물성 오일, 예컨대, 예를 들어, 아라키스 오일; 올리브 오일; 참깨 오일; 및 코코넛 오일 중에; 또는 미네랄 오일, 예컨대, 예를 들어, 액상 파라핀 중에 현탁화시킴으로써 제조될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 적어도 1종의 증점제, 예컨대, 예를 들어, 밀랍; 경질 파라핀; 및 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 맛우수한 유성 현탁액을 제공하기 위해, 상기 본원에 이미 기재된 적어도 1종의 감미제, 및/또는 적어도 1종의 향미제가 유성 현탁액에 첨가될 수 있다. 유성 현탁액은, 예를 들어, 항산화제, 예컨대, 예를 들어, 부틸화 히드록시아니솔, 및 알파-토코페롤을 포함하나 이에 제한되지 않는 적어도 1종의 보존제를 추가로 함유할 수 있다.
분산성 분말 및 과립은, 예를 들어, 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 분산제 및/또는 습윤제; 적어도 1종의 현탁화제; 및/또는 적어도 1종의 보존제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 분산제, 습윤제, 및 현탁화제는 상기 이미 기재된 바와 같다. 예시적인 보존제는, 예를 들어, 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 분산성 분말 및 과립은 또한 적어도 1종의 부형제, 예컨대, 비제한적으로, 예를 들어, 감미제; 향미제; 및 착색제를 또한 함유할 수 있다.
화학식 I의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염의 에멀젼은, 예를 들어, 수중유 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 에멀젼의 유성 상은 공지된 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 유상은, 비제한적으로, 예를 들어, 식물성 오일, 예컨대, 예를 들어, 올리브 오일 및 아라키스 오일; 미네랄 오일, 예컨대, 예를 들어, 액상 파라핀; 및 그의 혼합물에 의해 제공될 수 있다. 상이 단지 유화제만을 포함할 수 있지만, 이는 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일과의 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어, 자연 발생 포스파티드, 예를 들어, 대두 레시틴; 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트; 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 또한 바람직하다. 동시에, 유화제(들)의 존재 또는 부재 하에 안정화제(들)는 소위 유화 왁스를 제조하고, 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 제조한다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제, 보존제, 및/또는 항산화제를 함유할 수 있다. 본 개시내용의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween) 60, 스팬(Span) 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로, 또는 왁스 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질과 함께 포함한다.
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 또한 정맥내로, 피하로, 및/또는 근육내로 임의의 제약상 허용되는 및 적합한 주사가능한 형태를 통해 전달될 수 있다. 예시적인 주사가능한 형태는, 예를 들어, 허용되는 비히클 및 용매, 예컨대, 예를 들어, 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하는 멸균 수용액; 멸균 수중유 마이크로에멀젼; 및 수성 또는 유질 현탁액을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여용 제제는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여용 제제에 사용하기 위해 언급된 담체 또는 희석제 중 1종 이상을 사용하거나, 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용함으로써 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알콜, 염화나트륨, 트라가칸트 검, 및/또는 다양한 완충제 중에 용해될 수 있다. 다른 보조제 및 투여 방식은 제약 기술분야에 널리 및 광범위하게 공지되어 있다. 활성 성분은 또한 식염수, 덱스트로스 또는 물을 비롯한 적합한 담체, 또는 시클로덱스트린 (즉, 캅티솔(Captisol)), 공용매 가용화제 (즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀 가용화제 (즉, 트윈 80)와의 조성물로서 주사 투여될 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.
멸균 주사가능한 수중유 마이크로에멀젼은, 예를 들어, 1) 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 유성 상, 예컨대, 예를 들어, 대두 오일 및 레시틴의 혼합물 중에 용해시키고; 2) 화학식 I을 함유하는 유상을 물 및 글리세롤 혼합물과 합하고; 3) 조합물을 가공하여 마이크로에멀젼을 형성함으로써 제조될 수 있다.
멸균 수성 또는 유질 현탁액은 관련 기술분야에 이미 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 멸균 수용액 또는 현탁액은 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대, 예를 들어, 1,3-부탄 디올과 함께 제조될 수 있고; 멸균 유질 현탁액은 멸균 비-독성 허용되는 용매 또는 현탁 매질, 예컨대, 예를 들어, 멸균 고정 오일, 예를 들어, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드; 및 지방산, 예컨대, 예를 들어, 올레산과 함께 제조될 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS), 예컨대 d-알파-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈, 폴리에톡실화 피마자 오일, 예컨대 크레모포르(CREMOPHOR) 계면활성제 (BASF(바스프)), 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로덱스트린, 예컨대 알파-, 베타-, 및 감마-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 개질된 유도체, 예컨대 히드록시알킬시클로덱스트린, 예컨대 2- 및 3-히드록시프로필-시클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체가 또한 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 증진시키는데 유리하게 사용될 수 있다.
본 개시내용의 제약 활성 화합물을 제약학의 통상의 방법에 따라 가공하여 인간 및 다른 포유동물을 비롯한 환자에게 투여하기 위한 의약 작용제를 제조할 수 있다. 제약 조성물은 통상의 제약 작업, 예컨대 멸균화에 적용될 수 있고/거나 통상의 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 추가로 장용 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 화합물 및/또는 조성물을 사용하여 질환 상태를 치료하기 위한 투여되는 화합물의 양 및 투여 요법은 대상체의 연령, 체중, 성별, 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용되는 특정한 화합물을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라진다. 따라서, 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있으나, 표준 방법을 사용하여 통상적으로 결정될 수 있다. 약 0.001 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.0025 내지 약 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.005 내지 10 mg/kg 체중의 1일 용량이 적절할 수 있다. 1일 용량은 1일에 1 내지 4회 용량으로 투여될 수 있다. 다른 투여 스케줄은 1주에 1회 용량 및 2일에 1회 용량의 주기를 포함한다.
치료 목적을 위해, 본 개시내용의 활성 화합물은 지시된 투여 경로에 적절한 1종 이상의 아주반트와 통상적으로 조합된다. 경구로 투여되는 경우에, 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합한 다음, 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물의 분산액으로 제공될 수 있기 때문에 제어-방출 제제를 함유할 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물은 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 및/또는 적어도 1종의 그의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 임의의 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 및 비히클로부터 선택된 추가의 작용제를 포함한다. 본 개시내용의 대안적 조성물은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 또는 비히클을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 PD-1 차단을 생성하는, PD-1/PDL-1 단백질/단백질 상호작용을 억제한다. PD-1의 차단은 인간을 비롯한 포유동물에서 암성 세포 및 감염성 질환에 대한 면역 반응을 증대시킬 수 있다.
한 측면에서, 본 개시내용은 암성 종양의 성장이 억제되도록 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 사용하는 대상체의 생체내 치료에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 암성 종양의 성장을 억제하기 위해 단독으로 사용될 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 하기 기재된 바와 같이 다른 면역원성 작용제 또는 표준 암 치료와 함께 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 성장이 본 개시내용의 화합물의 사용하여 억제될 수 있는 암의 예는 전형적으로 면역요법에 반응성인 암을 포함한다. 치료를 위해 바람직한 암의 비제한적인 예는 흑색종 (예를 들어, 전이성 악성 흑색종), 신장암 (예를 들어, 투명 세포 암종), 전립선암 (예를 들어, 호르몬 불응성 전립선 선암종), 유방암, 결장암 및 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암)을 포함한다. 추가로, 본 개시내용은, 성장이 본 개시내용의 화합물을 사용하여 억제될 수 있는 불응성 또는 재발성 악성종양을 포함한다.
본 개시내용의 방법을 사용하여 치료될 수 있는 다른 암의 예는 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 만성 또는 급성 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소아 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유발된 것을 비롯한 환경적으로 유발된 암, 및 상기 암의 조합을 포함한다. 본 개시내용은 또한 전이성 암, 특히 PD-L1을 발현하는 전이성 암의 치료에 유용하다 (Iwai et al. (2005) Int. Immunol. 17:133-144).
임의로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 또 다른 면역원성 작용제, 예컨대 암성 세포, 정제된 종양 항원 (재조합 단백질, 펩티드 및 탄수화물 분자 포함), 세포, 및 면역 자극 시토카인을 코딩하는 유전자로 형질감염된 세포와 조합될 수 있다 (He et al. (2004) J. Immunol. 173:4919-28). 사용될 수 있는 종양 백신의 비제한적 예는 흑색종 항원의 펩티드, 예컨대 gp100, MAGE 항원, Trp-2, MART1 및/또는 티로시나제의 펩티드, 또는 시토카인 GM-CSF를 발현하도록 형질감염된 종양 세포를 포함한다.
인간에서, 일부 종양, 예컨대 흑색종이 면역원성인 것으로 밝혀졌다. PD-1 차단에 의해 T 세포 활성화의 역치를 상승시킴으로써, 종양 반응이 숙주에서 활성화될 것을 예상할 수 있는 것으로 기대된다.
PD-1 차단은 백신접종 프로토콜과 조합될 수 있다. 종양에 대한 백신접종을 위한 다수의 실험적 전략이 고안되었다 (문헌 [Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738] 참조; 또한 문헌 [Restifo, N. and Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 in DeVita, V. et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Edition] 참조). 이러한 전략 중 하나에서, 백신은 자가 또는 동종 종양 세포를 사용하여 제조된다. 이러한 세포 백신은 종양 세포가 GM-CSF를 발현하도록 형질도입된 경우에 가장 유효한 것으로 나타났다. GM-CSF는 종양 백신접종을 위한 항원 제시의 강력한 활성화제인 것으로 나타났다 (Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 3539-43).
다양한 종양에서 유전자 발현 및 대규모 유전자 발현 패턴의 연구는 소위 종양 특이적 항원에 대한 정의를 이끌어냈다 (Rosenberg, SA (1999) Immunity 10: 281-7). 다수의 경우에서, 이들 종양 특이적 항원은 종양 및 종양이 발생한 세포에서 발현되는 분화 항원, 예를 들어 멜라닌세포 항원 gp100, MAGE 항원, 및 Trp-2이다. 보다 중요하게는, 많은 이들 항원은 숙주에서 발견되는 종양 특이적 T 세포의 표적인 것으로 제시될 수 있다. PD-1 차단은 종양에서 발현되는 재조합 단백질 및/또는 펩티드의 콜렉션과 함께 사용되어 이들 단백질에 대한 면역 반응을 생성할 수 있다. 이들 단백질은 자기 항원으로서 면역계에 의해 정상적으로 인식되고, 따라서 이들에 대해 관용성이다. 종양 항원은 또한, 염색체의 텔로미어의 합성에 필요하고 인간 암의 85% 초과에서 및 단지 제한된 수의 체성 조직에서 발현되는 단백질 텔로머라제를 포함할 수 있다 (Kim N et al., Science, 266:2011-2013 (1994)). (이들 체성 조직은 다양한 수단에 의해 면역 공격으로부터 보호될 수 있음). 종양 항원은 또한 단백질 서열을 변경하거나 또는 2개의 관련되지 않은 서열 사이의 융합 단백질 (즉, 필라델피아(Philadelphia) 염색체 내의 bcr-abl)을 생성하는 체세포 돌연변이 때문에 암 세포에서 발현되는 "신생-항원", 또는 B 세포 종양으로부터의 이디오타입일 수 있다.
다른 종양 백신은 인간 암에 관련된 바이러스, 예컨대 인간 유두종 바이러스 (HPV), 간염 바이러스 (HBV 및 HCV) 및 카포시 포진 육종 바이러스 (KHSV)로부터의 단백질을 포함할 수 있다. PD-1 차단과 함께 사용될 수 있는 또 다른 형태의 종양 특이적 항원은 종양 조직 자체로부터 단리된 정제된 열 쇼크 단백질 (HSP)이다. 이들 열 쇼크 단백질은 종양 세포로부터의 단백질의 단편을 함유하고, 이들 HSP는 종양 면역성을 도출하기 위해 항원 제시 세포로의 전달 시에 고도로 효율적이다 (Suot, R & Srivastava, P (1995) Science 269:1585-1588; Tamura, Y et al. (1997) Science 278:117-120).
수지상 세포 (DC)는 항원-특이적 반응을 촉발하는데 사용될 수 있는 강력한 항원 제시 세포이다. DC는 생체외 생산되고, 다양한 단백질 및 펩티드 항원 뿐만 아니라 종양 세포 추출물로 로딩될 수 있다 (Nestle, F. et al. (1998) Nature Medicine, 4:328-332 (1998)). 또한, DC는 이들 종양 항원을 또한 발현시키기 위해 유전적 수단에 의해 형질도입될 수 있다. DC는 또한 면역화의 목적을 위해 종양 세포에 직접적으로 융합된 바 있다 (Kugler, A. et al. (2000) Nature Medicine 6:332-336). 백신접종 방법으로서, DC 면역화는 보다 강력한 항종양 반응을 활성화하기 위해 PD-1 차단과 효과적으로 조합될 수 있다.
PD-1 차단은 또한 표준 암 치료와 조합될 수 있다. PD-1 차단은 화학요법적 요법과 효과적으로 조합될 수 있다. 이러한 예에서, 투여된 화학요법 시약의 용량을 감소시키는 것이 가능할 수 있다 (Mokyr, M. et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304). 이러한 조합의 예는 흑색종의 치료를 위한 다카르바진과 조합하는 본 개시내용의 화합물이다. 이러한 조합의 또 다른 예는 흑색종의 치료를 위한 인터류킨-2 (IL-2)와 조합되는 본 개시내용의 화합물이다. PD-1 차단과 화학요법제와의 조합 사용을 지지하는 과학적인 근거는 세포 사멸, 즉 대부분의 화학요법 화합물의 세포독성 작용의 결과가 항원 제시 경로 내의 종양 항원의 수준을 증가시킬 것이라는 것이다. 세포 사멸을 통해 PD-1 차단과 상승작용을 유발할 수 있는 다른 조합 요법은 방사선요법, 수술 및 호르몬 박탈이다. 각각의 이들 프로토콜은 숙주에서 종양 항원의 공급원을 생성한다. 혈관신생 억제제도 또한 PD-1 차단과 조합될 수 있다. 혈관신생의 억제는 종양 항원을 숙주 항원 제시 경로 내로 공급할 수 있는 종양 세포 사멸로 이어진다.
본 개시내용의 화합물은 또한 종양 세포에 대한 Fc 알파 또는 Fc 감마 수용체-발현 이펙터 세포를 표적화하는 이중특이적 마크로시클릭 펩티드와 조합하여 사용될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,922,845 및 5,837,243 참조). 이중특이적 마크로시클릭 펩티드는 2개의 개별 항원을 표적화하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-Fc 수용체/항 종양 항원 (예를 들어, Her-2/neu) 이중특이적 마크로시클릭 펩티드가 대식세포를 종양 부위에 대해 표적화하기 위해 사용되어 왔다. 이러한 표적화는 종양 특이적 반응을 보다 효과적으로 활성화시킬 수 있다. 이들 반응의 T 세포 아암은 PD-1 차단의 사용에 의해 증강될 것이다. 대안적으로, 항원은 종양 항원 및 수지상 세포 특이적 세포 표면 마커에 결합하는 이중특이적 마크로시클릭 펩티드의 사용에 의해 DC에 직접 전달될 수 있다.
종양은 매우 다양한 메카니즘에 의해 숙주 면역 감시를 피한다. 많은 이들 메카니즘은 종양에 의해 발현되고 면역억제성인 단백질의 불활성화에 의해 극복될 수 있다. 이들은 특히 TGF-베타 (Kehrl, J. et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050), IL-10 (Howard, M. & O'Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200), 및 Fas 리간드 (Hahne, M. et al. (1996) Science 274: 1363-1365)를 포함한다. 각각의 이들 실체에 대한 마크로시클릭 펩티드는, 면역억제제의 효과를 상쇄하고 숙주에 의한 종양 면역 반응을 유리하게 하기 위해 본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
숙주 면역 반응성을 활성화하는 마크로시클릭 펩티드는 항-PD-1과 조합하여 사용될 수 있다. 이들은 DC 기능 및 항원 제시를 활성화하는 수지상 세포의 표면 상의 분자를 포함한다. 항-CD40 마크로시클릭 펩티드는 T 세포 헬퍼 활성을 효과적으로 대체할 수 있고 (Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478) , PD-1 마크로시클릭 펩티드와 함께 사용될 수 있다 (Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40). T 세포 공동자극 분자, 예컨대 CTLA-4 (예를 들면, 미국 특허 번호 5,811,097), OX-40 (Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164: 2160-2169), 4-1BB (Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997), 및 ICOS (Hutloff, A. et al. (1999) Nature 397: 262-266)에 대한 마크로시클릭 펩티드를 활성화시키는 것은 또한 T 세포 활성화의 증가된 수준을 제공할 수 있다.
골수 이식은 조혈계 기원의 다양한 종양의 치료를 위해 현재 사용되고 있다. 이식편 대 숙주 질환은 이러한 치료의 결과이지만, 이식편 대 종양 반응으로부터 치료 이익을 획득할 수 있다. PD-1 차단은 공여자 생착 종양 특이적 T 세포의 유효성을 증가시키는데 사용될 수 있다.
본 개시내용의 다른 방법은 특정한 독소 또는 병원체에 노출된 환자를 치료하는데 사용된다. 따라서, 본 개시내용의 또 다른 측면은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 감염성 질환의 치료 방법을 제공한다.
상기 논의된 바와 같은 종양에 대한 그의 적용과 유사하게, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 병원체, 독소 및 자기-항원에 대한 면역 반응을 자극하기 위해 단독으로, 또는 아주반트로서, 백신과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 치료 접근법이 특히 유용할 수 있는 병원체의 예는 현재 효과적인 백신이 없는 병원체, 또는 통상의 백신이 덜 완전하게 효과적인 병원체를 포함한다. 이들은 HIV, 간염 (A, B & C), 인플루엔자(Influenza), 헤르페스(Herpes), 지아르디아(Giardia), 말라리아(Malaria), 리슈마니아(Leishmania), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas Aeruginosa)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. PD-1 차단은 감염 과정에 걸쳐 변경된 항원을 제시하는 HIV와 같은 작용제에 의한 확립된 감염에 대해 특히 유용하다. 이들 신규한 에피토프는 투여 시 외래물질로서 인식되고, 따라서 PD-1을 통한 음성 신호에 의해 약화되지 않는 강한 T 세포 반응을 촉발한다.
본 개시내용의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 병원성 바이러스의 일부 예는 HIV, 간염 (A, B 또는 C), 포진 바이러스 (예를 들어, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II, 및 CMV, 엡스타인 바르(Epstein Barr) 바이러스), 아데노바이러스, 인플루엔자 바이러스, 플라비바이러스, 에코바이러스, 리노바이러스, 콕사키 바이러스, 코로나바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 멈프스 바이러스, 로타바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파르보바이러스, 백시니아 바이러스, HTLV 바이러스, 뎅기 바이러스, 유두종바이러스, 연속종 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, JC 바이러스 및 아르보바이러스 뇌염 바이러스를 포함한다.
본 개시내용의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 병원성 박테리아의 일부 예는 클라미디아(chlamydia), 리케치아 박테리아(rickettsial bacteria), 미코박테리아(mycobacteria), 스타필로코쿠스(staphylococci), 스트렙토코쿠스(streptococci), 뉴모노코쿠스(pneumonococci), 메닝고코쿠스(meningococci) 및 코노코쿠스(conococci), 클레브시엘라(klebsiella), 프로테우스(proteus), 세라티아(serratia), 슈도모나스(pseudomonas), 레지오넬라(legionella), 디프테리아(diphtheria), 살모넬라(salmonella), 바실리(bacilli), 콜레라(cholera), 파상풍, 보툴리눔독소증, 탄저병, 흑사병, 렙토스피라증 및 라임병 박테리아를 포함한다.
본 개시내용의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 병원성 진균의 일부 예는 칸디다(Candida) (알비칸스(albicans), 크루세이(krusei), 글라브라타(glabrata), 트로피칼리스(tropicalis) 등), 크립토코쿠스 네오프르만스(Cryptococcus neoformans), 아스페르길루스(Aspergillus) (푸미가투스(fumigatus), 니거(niger) 등), 뮤코랄레스(Mucorales) 속 (뮤코르(mucor), 압시디아(absidia), 리조푸스(rhizophus)), 스포로트릭스 쉔키이(Sporothrix schenkii), 블라스토미세스 더마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 파라콕시디오이데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis), 콕시디오이데스 임미티스(Coccidioides immitis) 및 히스토플라스마 캅술라툼(Histoplasma capsulatum)을 포함한다.
본 개시내용의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 병원성 기생충의 일부 예는 엔트아메바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 발란티디움 콜라이(Balantidium coli), 네글레리아포울레리(Naegleriafowleri), 아칸트아메바(Acanthamoeba) 종, 지아르디아 람비아(Giardia lambia), 크립토스포리디움(Cryptosporidium) 종, 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii), 플라스모디움 비박스(Plasmodium vivax), 바베시아 미크로티(Babesia microti), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani), 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondi), 및 니포스트롱길루스 브라실리엔시스(Nippostrongylus brasiliensis)를 포함한다.
상기 모든 방법에서, PD-1 차단은 다른 형태의 면역요법, 예컨대 시토카인 치료 (예를 들어, 인터페론, GM-CSF, G-CSF, IL-2), 또는 종양 항원의 증진된 제시를 제공하는 이중특이적 항체 요법과 조합될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak (1994) Structure 2:1121-1123] 참조).
본 개시내용의 화합물은 자가면역 반응을 촉발하고 증폭시킬 수 있다. 사실상, 종양 세포 및 펩티드 백신을 사용하는 항종양 반응의 유도는 다수의 항종양 반응이 항-자가 반응성 (상기 문헌 [van Elsas et al.]에서 항-CTLA-4+GM-CSF-변형된 B 16 흑색종에서의 탈색소; Trp-2 백신접종된 마우스에서의 탈색소 (Overwijk, W. et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96: 2982-2987); TRAMP 종양 세포 백신에 의해 유발된 자가면역 전립선염 (상기 문헌 [Hurwitz, A. (2000)]), 흑색종 펩티드 항원 백신접종 및 인간 임상 시험에서 관찰된 백반증 (Rosenberg, S A and White, D E (1996) J. Immunother Emphasis Tumor Immunol 19 (1): 81-4)을 수반한다는 것을 밝혀낸다.
따라서, 질환 치료를 위해 이들 자기 단백질에 대한 면역 반응을 효과적으로 생성하도록 백신접종 프로토콜을 고안하기 위해 항-PD-1 차단을 다양한 자기 단백질과 함께 사용하는 것을 고려하는 것이 가능하다. 예를 들어, 알츠하이머병은 뇌에서 아밀로이드 침착물 내에 A.베타. 펩티드의 부적절한 축적을 수반하고; 아밀로이드에 대한 항체 반응은 이들 아밀로이드 침착물을 제거할 수 있다 (Schenk et al. (1999) Nature 400: 173-177).
다른 자기 단백질은 또한 알레르기 및 천식의 치료를 위한 IgE, 및 류마티스 관절염을 위한 TNF.알파.와 같은 표적으로서 사용될 수 있다. 최종적으로, 다양한 호르몬에 대한 항체 반응은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 사용하여 유도될 수 있다. 생식 호르몬에 대한 중화 항체 반응은 피임을 위해 사용될 수 있다. 특정한 종양의 성장을 위해 요구되는 호르몬 및 다른 가용성 인자에 대한 중화 항체 반응이 또한 가능한 백신접종 표적으로서 고려될 수 있다.
항-PD-1 항체의 사용에 대한 상기 기재된 바와 유사한 방법은 알츠하이머병에서의 A.베타.를 비롯한 아밀로이드 침착물, 시토카인, 예컨대 TNF.알파, 및 IgE와 같은 다른 자기-항원의 부적절한 축적을 갖는 환자를 치료하기 위해 치료적 자가면역 반응의 유도를 위해 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염과 관심 항원 (예를 들면, 백신)과의 공투여에 의해 항원-특이적 면역 반응을 자극하는데 사용될 수 있다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체에게 (i) 항원; 및 (ii) 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 투여하여 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 증대시키는 것을 포함하는, 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 증대시키는 방법을 제공한다. 항원은, 예를 들어 종양 항원, 바이러스 항원, 박테리아 항원 또는 병원체로부터의 항원일 수 있다. 이러한 항원의 비제한적인 예는 상기 섹션에서 논의된 것, 예컨대 상기 논의된 종양 항원 (또는 종양 백신), 또는 바이러스, 박테리아 또는 상기 기재된 다른 병원체로부터의 항원을 포함한다.
이전에 기재된 바와 같이, 본 개시내용의 화합물은 1종 이상의 다른 치료제, 예를 들어 세포독성제, 방사성독성제 또는 면역억제제와 공-투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 다른 치료제 전에, 후에 또는 이와 동시에 투여될 수 있거나, 또는 다른 공지된 요법, 예를 들어 항암 요법, 예를 들어 방사선요법과 공-투여될 수 있다. 이러한 치료제는 특히, 그 자체로는 환자에게 독성 또는 준독성인 수준에서만 효과적인 항신생물제, 예컨대 독소루비신 (아드리아마이신), 시스플라틴 블레오마이신 술페이트, 카르무스틴, 클로람부실, 데카르바진, 및 시클로포스파미드 히드록시우레아를 포함한다. 시스플라틴은 100 mg/용량으로 4주마다 1회 정맥내로 투여되고, 아드리아마이신은 60-75 mg/ml 용량으로 21일마다 1회 정맥내로 투여되었다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염과 화학요법제와의 공-투여는 인간 종양 세포에 대한 세포독성 효과를 산출하는 다양한 메카니즘을 통해 작동하는 2종의 항암제를 제공한다. 이러한 공-투여는 항체에 비반응성이 되도록 할 약물에 대한 내성의 발달 또는 종양 세포의 항원성의 변화로 인한 문제를 해결할 수 있다.
본 개시내용의 범위 내에는 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 및 사용 지침서를 포함하는 키트가 있다. 키트는 추가로 적어도 1종의 추가의 시약을 함유할 수 있다. 키트는 전형적으로 키트의 내용물의 의도되는 용도를 지시하는 라벨을 포함한다. 용어 라벨은 키트 상에 또는 키트와 함께 제공되거나, 또는 달리 키트에 동반되는 임의의 문서 또는 기록물을 포함한다.
상기 다른 치료제는 본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용시, 예를 들어 [Physicians' Desk Reference (PDR)]에 지시된 양으로 또는 다르게는 통상의 기술자에 의해 결정된 양으로 사용될 수 있다. 본 개시내용의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)는 본 발명의 화합물의 투여 전, 그와 동시, 또는 그 후에 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 PD-1/PD-L1 상호작용을, PD-1/PD-L1 균질 시간-분해 형광 (HTRF) 결합 검정에 의해 측정된 바와 같이 10 μM 이하, 예를 들어 0.01 내지 10 μM의 IC50값으로 억제한다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 PD-1/PD-L1 상호작용을 1 μM 이하, 예를 들어 0.01 내지 1 μM의 IC50 값으로 억제한다.
실시예
본 개시내용은 하기 실시예에서 추가로 정의된다. 실시예가 단지 예시의 방식으로 주어지는 것임이 이해되어야 한다. 상기 논의 및 실시예로부터, 통상의 기술자는 본 개시내용의 필수적인 특징을 확인할 수 있으며, 본 개시내용의 취지 및 범주에서 벗어나지 않는 한, 본 개시내용을 다양한 용도 및 조건에 적합하도록 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다. 결과적으로, 본 개시내용은 하기 기재된 예시적인 예에 의해 제한되지 않으며, 본원에 첨부된 특허청구범위에 의해 규정된다.
약어
Ac 아세틸
anhyd. 무수
aq. 수성
Bn 벤질
Bu 부틸
CV 칼럼 부피
Et 에틸
h, hr 또는 hrs 시간
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LC 액체 크로마토그래피
M 몰
mM 밀리몰
Me 메틸
MHz 메가헤르츠
min. 분
mins 분
M+ 1 (M+H)+
MS 질량 분광측정법
n 또는 N 노르말
nM 나노몰
Ph 페닐
Ret Time 또는 RT 체류 시간
sat. 포화
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
실시예 1
(S)-1-(2,6-디메톡시-4-((2-메틸비페닐-3-일)메톡시)벤질)피페리딘-2-카르복실산
Figure 112016030440967-pct00049
중간체 1A: (2-메틸비페닐-3-일)메탄올
Figure 112016030440967-pct00050
톨루엔 (15.45 ml) 및 에탄올 (5.15 ml) 중 (3-브로모-2-메틸페닐)메탄올 (2.071 g, 10.3 mmol), 페닐보론산 (2.51 g, 20.60 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II) 디클로로메탄 착물 (0.084 g, 0.103 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 두었다. 이 용액에 중탄산나트륨, 2M (15.45 ml, 30.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 20 mL 에틸 아세테이트 및 5 mL 물로 희석하였다. 유기부를 회전 증발에 의해 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 크로마토그래피하여 회백색 고체 2 g을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.47-7.29 (m, 7H), 7.23 (s, 1H), 4.80 (d, J=5.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.63-1.59 (m, 1H).
중간체 1B: 2,6-디메톡시-4-((2-메틸비페닐-3-일)메톡시)벤즈알데히드
Figure 112016030440967-pct00051
THF (50 mL) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (2.158 mL, 11.10 mmol)를 건조 THF (50 mL) 중 4-히드록시-2,6-디메톡시벤즈알데히드 (1.838 g, 10.09 mmol), 트리페닐포스핀 (2.91 g, 11.10 mmol) 및 2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올 (2 g, 10.09 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 적가하였다. 생성된 황색 용액을 밤새 교반하면서 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 10.40 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.40 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 4H), 6.23 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.94-3.89 (m, 6H), 2.30 (s, 3H). Rf = 0.55 1:1 에틸 아세테이트:헥산.
실시예 1:
디클로로메탄 (4 mL) 중 2,6-디메톡시-4-((2-메틸비페닐-3-일)메톡시)벤즈알데히드 (20 mg, 0.055 mmol), (S)-피페리딘-2-카르복실산 및 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (35.1 mg, 0.166 mmol)의 용액을 85℃에서 45분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 20-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:20-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 구배: 20분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/min. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 20.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. LC/MS 방법 A: 2.8분, M+ 1: 476.3, M- 1: 474.4, 정확한 질량: 475.2. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.15 (m, 8H), 6.43 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.20-3.04 (m, 3H), 3.22-3.02 (m, 3H), 2.65 (br. s., 1H), 2.22 (s, 3H), 1.82 (br. s., 2H), 1.57 (br. s., 2H), 1.40 (d, J=6.7 Hz, 2H).
표에서 실시예 6, 7, 9-15, 17, 18, 21, 24-26, 32, 36, 37, 46-48, 69, 84, 103, 105, 111, 163-190, 195, 196, 233-244 및 246-284를 중간체 1B, 2,6-디메톡시-4-((2-메틸비페닐-3-일)메톡시)벤즈알데히드, 및 적절한 아민으로부터 실시예 1에 대해 기재된 일반적 합성 과정에 따라 제조하였다.
실시예 2
2-(6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트산
Figure 112016030440967-pct00052
중간체 2A: tert-부틸 6-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
Figure 112016030440967-pct00053
포화 수성 중탄산나트륨 용액 (10 mL) 및 클로로포름 (10 mL) 중 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-올 HCl (1 g, 5.39 mmol) 및 BOC2O (2.251 ml, 9.70 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성부를 진한 HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 0.1 N HCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일 1.6 g을 수득하였다. 오일을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 생성물 0.58 g을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.64 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.80 (t, J=5.9 Hz, 2H), 1.62-1.46 (m, 13H).
중간체 2B: tert-부틸 6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
Figure 112016030440967-pct00054
THF (11.800 mL) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.503 mL, 2.59 mmol)의 용액을 건조 THF (11.800 mL) 중 tert-부틸 6-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (586 mg, 2.351 mmol), 트리페닐포스핀 (678 mg, 2.59 mmol) 및 (2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올 (513 mg, 2.59 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 적가하였다. 생성된 황색 용액을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 과량의 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 헥산 중 0-35% 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.48-7.42 (m, 3H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.3, 2.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.66 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.69 (br. s., 2H), 2.27 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
중간체 2C: 6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 HCl
Figure 112016030440967-pct00055
화합물, tert-부틸 6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (580 mg, 1.350 mmol)를 실온에서 디에틸 에테르 중 과량의 2N HCl 3 mL 중에 용해시켰다. 용액을 밤새 정치되도록 하였다. 황색 침전물을 수집하고, 에테르로 1회 세척하고, 하우스 진공 하에 밤새 건조시켜 황색 고체 (425 mg)를 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.49-7.42 (m, 3H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.88-6.77 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.74 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.90 (s, 2H). 중간체 2C는 실시예 101이었다.
실시예 2:
혼합물을 아세토니트릴 (2.000 ml) 중 탄산칼륨 (0.055 g, 0.400 mmol) 및 6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.066 g, 0.2 mmol)을 합하여 제조하였다. 메틸 2-브로모아세테이트를 탄산칼륨의 작은 플러그를 통해 여과하여 임의의 브로민화수소를 제거하였다. 메틸 2-브로모아세테이트 (0.034 g, 0.220 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 범위는 약 20%인 것으로 결정되었다. 혼합물을 35℃로 1시간 동안 가열하였다. 나머지 출발 물질이 소모되었다. 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.
비정제된 물질의 절반을 2 mL 메탄올 및 1 mL 1N 수산화나트륨으로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 소비되고, 생성물이 존재함을 나타내었다. 용매를 회전증발기를 사용하여 제거하였다. 고체 물질을 DMF 중에 용해시켰다. 불용성 부분이 남아있었다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 20-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:20-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 구배: 20분에 걸쳐 15-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/min. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 10.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. LC/MS 방법 M: 2.8분, M+ 1: 388.2, M- 1: 386.1, 정확한 질량: 387.2. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.49-7.43 (m, 3H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.28 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.85 (dd, J=10.8, 4.4 Hz, 4H), 2.19 (s, 3H).
실시예 3
2-[({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]에탄-1-올
Figure 112016030440967-pct00056
중간체 3A: 3-클로로-4-((2-메틸비페닐-3-일)메톡시)벤즈알데히드
Figure 112016030440967-pct00057
THF (30 mL) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.01 g, 5 mmol)를 건조 THF (30 mL) 중 4-히드록시-3-클로로벤즈알데히드 (0.782 g, 5 mmol), 트리페닐포스핀 (1.3 g, 4.99 mmol) 및 중간체 1A, 2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올 (0.90 g, 4.54 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 적가하였다. 생성된 황색 용액을 밤새 교반하면서 천천히 실온으로 가온되도록 하였다. 용매를 회전 증발기에 의해 제거하였다. 잔류물을 40 g 실리카 겔 칼럼에 의해 10:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물 0.97 g을 백색 고체로서 단리하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.90 (s, 1H), 7.98 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 4H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
실시예 3:
디클로로메탄 (5 mL) 중 3-클로로-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시) 벤즈알데히드 (20 mg, 0.059 mmol) 및 2-아미노에탄올 (3.99 mg, 0.065 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 톨루엔 (3 mL)을 첨가하고, 회전 증발기로 제거하였다. 잔류물에 디클로로메탄 (5 mL) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (37.8 mg, 0.178 mmol)를 첨가하였다. 생성된 담황색 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 정제를 위해 메탄올 중에 용해시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 구배: 15분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/min. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 10.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. LC/MS 방법 A: 2.7분, M+ 1: 382.4 정확한 질량: 381.2. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.27 (s, 2H), 7.21 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.46 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.55 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.90 (s, 1H, 아세테이트).
실시예 23, 31, 33-35, 65, 66, 78, 79, 98, 115, 116, 117 및 197을 실시예 3에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였으며, 단 적절한 상업적으로 입수가능한 아민을 피페리딘-2-카르복실산 대신에 환원성 아미노화에 사용하였다.
실시예 162를 실시예 3에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였으며, 단 (S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,5-트리아자스피로[2.4]헵트-1-엔-6-카르복실산 (Van Der Meijden, B. Robinson, J.A. ARKIVOC, 2011, vi, 130-136)을 피페리딘-2-카르복실산 대신에 환원성 아미노화에 사용하였다.
실시예 102를 실시예 3에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하였으며, 단 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드를 4-히드록시-3-클로로벤즈알데히드 대신에 제1 단계에 사용하였다.
실시예 4
1-(4-((3'-메톡시-2-메틸비페닐-3-일)메톡시)벤질)아제티딘
Figure 112016030440967-pct00058
중간체 4A: 4-(3-브로모-2-메틸벤질옥시)벤즈알데히드
Figure 112016030440967-pct00059
THF (100 mL) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트(4.25 mL, 21.88 mmol)의 용액을 건조 THF (100 mL) 중 4-히드록시벤즈알데히드 (2.67 g, 21.88 mmol), 트리페닐포스핀 (5.74 g, 21.88 mmol) 및 (3-브로모-2-메틸페닐) 메탄올 (4.0 g, 19.89 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 4.9 g (81%)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 9.93 (s, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.61 (dd, J=8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 2.48 (s, 3H).
중간체 4B: 1-(4-(3-브로모-2-메틸벤질옥시)벤질)아제티딘
Figure 112016030440967-pct00060
디클로로메탄 (12 mL) 중 테트라메틸 암모늄 트리아세톡시보로히드라이드 (345 mg, 1.311 mmol) 및 아제티딘 히드로클로라이드 염 (123 mg, 1.311 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (12 mL) 중 4-((3-브로모-2-메틸벤질)옥시)벤즈알데히드 (200 mg, 0.655 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 층을 포화, 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 이어서, 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 메탄올-H2O-TFA 완충제 시스템을 사용하여 정제하였다. 분획을 수집하고, 스피드-백을 사용하여 밤새 농축시켜 백색 고체 102 mg을 수득하였다. 분석용 LC/MS를 통해 최종 순도를 결정하였다: 칼럼: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 2.0 x 30 mm, 이동상 A: 10:90 메탄올:0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 물; 이동상 B: 90:10 메탄올:10.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 물; 구배: 0%B, 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1.0 mL/min. 체류 시간:1.8분, M+ 1: 348.
실시예 4:
디옥산 (22 mL) 중 1-(4-((3-브로모-2-메틸벤질)옥시)벤질)아제티딘 (330 mg, 880 μmol)의 용액을 제조하였다. 다음에, 물 (4.4 mL) 중 탄산세슘 (568 mg, 1.8 mmol)의 용액을 제조하였다. 2 mL 마이크로웨이브 바이알 중 3-메톡시페닐보론산에 (S)-2-((4-((3-브로모-2-메틸벤질)옥시)벤질) 아미노)프로판산 용액 1 mL, 탄산세슘 용액 200 μL 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드, 디클로로메탄 (3.56 mg, 4.33 μmol)을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 20초 교반 및 고정된 유지 시간을 사용하여 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator) (400 W) 마이크로웨이브에서 10분 동안 140℃에서 가열하였다. 내용물을 6-mL PL-티올 SPE 카트리지 (메탄올로 조건화됨)로 옮겼다. 반응 바이알을 각각 500 μL 메탄올로 헹구고, 헹군 액을 SPE 카트리지로 옮겼다. 생성물을 4 mL 메탄올로 용리시키고, 각각 16x100 mm 수집관 내로 수집하였다. 샘플을 지마크(Zymark) 테이블탑 건조기에서 35℃에서 3시간 동안 건조시켰다. 다음에, 1 mL DMF를 각각의 바이알에 첨가하고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 20-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:20-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 구배: 20분에 걸쳐 15-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/min. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. LC/MS 방법 M: 3.9분, M+ 1: 374.4, 정확한 질량: 373.2. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J=5.5 Hz, 3H), 6.99 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.84 (br. s., 1H), 5.11 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.49 (br. s., 2H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 2H).
실시예 75, 92, 및 93을 실시예 4에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였으며, 단 적절한 아민을 아제티딘 대신에 환원성 아미노화 단계에 사용하고, 적절한 보론산을 팔라듐 촉매된 커플링 단계에 사용하였다.
실시예 5
N-{2-[({3-브로모-2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]에틸}아세트아미드
Figure 112016030440967-pct00061
실시예 5를 실시예 37의 브로민화에 의해 제조하였다: 물 중 브로민화칼륨 (26.5 mg, 0.223 mmol) 및 브로민 (14.25 mg, 0.089 mmol)의 용액에 0℃에서 N-(2-((2,6-디메톡시-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)벤질) 아미노)에틸)아세트아미드 (20 mg, 0.045 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 황색 침전물이 형성되었다. 물을 첨가하고, 황색 침전물을 수집하였다 (19 mg). 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 20-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:20-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 구배: 10분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/min. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 7.0 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (br. s., 1H), 7.58 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.40 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 3H), 7.23 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.14 (d, J=6.1 Hz, 2H), 2.58 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.79 (s, 3H).
실시예 8, 22, 29, 67 및 104를 실시예 1에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였으며, 단 3-브로모-4-히드록시벤즈알데히드를 4-히드록시-2,6-디메톡시벤즈알데히드 대신에 사용하였고, 적절한 아민을 피페리딘-2-카르복실산 대신에 환원성 아미노화에 사용하였다.
실시예 16, 30, 39, 49, 61 및 82를 실시예 1에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였으며, 단 3-히드록시벤즈알데히드를 4-히드록시-2,6-디메톡시벤즈알데히드 대신에 사용하였고, 적절한 아민을 피페리딘-2-카르복실산 대신에 환원성 아미노화에 사용하였다.
실시예 60 및 89를 실시예 1에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였으며, 단 3-히드록시-4-메틸벤즈알데히드를 4-히드록시-2,6-디메톡시벤즈알데히드 대신에 사용하였고, 적절한 아민을 피페리딘-2-카르복실산 대신에 환원성 아미노화에 사용하였다.
실시예 19, 20, 28, 40, 42-44, 51-59, 64, 72-74, 76, 77, 85, 86, 88, 90, 91, 94-97, 100 및 110을 실시예 1에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였으며, 단 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드를 4-히드록시-2,6-디메톡시벤즈알데히드 대신에 사용하였고, 적절한 아민을피페리딘-2-카르복실산 대신에 환원성 아미노화에 사용하였다.
실시예 27을 실시예 1에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였으며, 단 4-히드록시-2-메톡시-3-메틸벤즈알데히드를 4-히드록시-2,6-디메톡시벤즈알데히드 대신에 사용하였다.
실시예 38, 68,81, 83 및 99를 실시예 1에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였으며, 단 4-히드록시-2-메톡시벤즈알데히드를 4-히드록시-2,6-디메톡시벤즈알데히드 대신에 사용하였고, 적절한 아민을 피페리딘-2-카르복실산 대신에 환원성 아미노화에 사용하였다.
실시예 41, 70 및 87을 실시예 1에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였으며, 단 4-히드록시-2,6-디메틸벤즈알데히드를 4-히드록시-2,6-디메톡시벤즈알데히드 대신에 사용하였고, 적절한 아민을 피페리딘-2-카르복실산 대신에 환원성 아미노화에 사용하였다.
실시예 50 및 80을 실시예 1에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였으며, 단 3-플루오로-4-히드록시벤즈알데히드를 4-히드록시-2,6-디메톡시벤즈알데히드 대신에 사용하였고, 적절한 아민을 피페리딘-2-카르복실산 대신에 환원성 아미노화에 사용하였다.
실시예 106, 107, 및 108을 실시예 4에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였으며, 단 4-히드록시-2,6-디메톡시벤즈알데히드를 4-히드록시벤즈알데히드 대신에 사용하였고, 알라닌을 환원성 아미노화 단계에서 아제티딘 대신에 사용하였고, 적절한 보론산을 팔라듐 촉매된 커플링 단계에 사용하였다.
실시예 45
N-{2-[(1-{3-클로로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐) 메톡시]페닐}에틸)아미노]에틸}아세트아미드
Figure 112016030440967-pct00062
중간체 45A: 1-(3-클로로-4-((2-메틸비페닐-3-일)메톡시)페닐)에타논
Figure 112016030440967-pct00063
중간체 45A를 1-(3-클로로-4-히드록시페닐)에타논 및 중간체 1A로부터 중간체 1B를 제조하기 위해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
실시예 45:
THF (2 mL) 중 1-(3-클로로-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐) 에타논 (20 mg, 0.057 mmol)의 용액에 N-아세틸에틸렌디아민 (12.94 mg, 0.114 mmol) 및 테트라-tert-부틸 오르토티타네이트 (0.050 mL, 0.143 mmol)를 첨가하였다. 생성된 백색 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가의 테트라-tert-부틸 오르토티타네이트 (0.050 mL, 0.143 mmol)를 첨가하고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 수소화붕소나트륨 (6.47 mg, 0.171 mmol)을 첨가하고, 이어서 에탄올 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 20-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:20-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 구배: 20분에 걸쳐 10-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/min. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 12.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (br. s., 1H), 7.51 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.35-7.24 (m, 5H), 7.21 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.66 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.14-2.99 (m, 2H), 2.42-2.28 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.26-1.18 (m, 3H).
실시예 71을 실시예 45에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였으며, 단 1-(4-히드록시-3-메틸페닐)에타논을 1-(3-클로로-4-히드록시페닐)에타논 대신에 사용하였다.
실시예 62를 실시예 45에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였으며, 단 5-히드록시-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온을 1-(3-클로로-4-히드록시페닐)에타논 대신에 사용하였다.
실시예 63을 실시예 45에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였으며, 단 6-히드록시-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온을 1-(3-클로로-4-히드록시페닐)에타논 대신에 사용하였다.
실시예 109를 실시예 45에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였으며, 단 1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-올을 1-(3-클로로-4-히드록시페닐)에타논 대신에 사용하였다.
실시예 112
(2S)-1-[(4-{[3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-메틸페닐]메톡시}-3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸]피페리딘-2-카르복실산
Figure 112016030440967-pct00064
중간체 112A: (3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)메탄올
Figure 112016030440967-pct00065
(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)보론산 (0.537 g, 2.98 mmol), (3-브로모-2-메틸페닐)메탄올 (0.5 g, 2.487 mmol) 및 제2 세대 XPhos 전촉매 (0.059 g, 0.075 mmol)를 THF (24 ml)로 커버하고, 탈기시켰다. 삼염기성 인산칼륨 (12.43 ml, 6.22 mmol)을 0.5 M 수용액으로서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하고, 아르곤 하에 밤새 밀봉하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 24 g 실리카 겔 칼럼 상에서 3:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획은 표제 화합물 0.59g을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.39 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.33 (s, 4H), 2.28 (s, 3H).
중간체 112B: 4-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드
Figure 112016030440967-pct00066
건조 THF (1 ml) 중 4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (35.9 mg, 0.189 mmol), 트리페닐포스핀 (49.5 mg, 0.189 mmol) 및 (3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)메탄올 (44 mg, 0.172 mmol)을 합하였다. 0℃ 로 냉각시켰다. THF (1 ml) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.037 ml, 0.189 mmol)를 적가하였다. 생성된 황색 용액을 실온으로 천천히 가온되도록 하면서, 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발기에 의해 제거하였다. 조 잔류물을 24 g 실리카 겔 칼럼 상에서 5:1 헥산:에틸 아세테이트에 의해 정제하였다. 분획을 합하여 목적 생성물 0.046g을 담황색 고체로서 수득하였다.
실시예 112:
4-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (15 mg, 0.035 mmol)의 DMF (1.5 mL) 용액을 실온에서 1시간 동안 (S)-피페리딘-2-카르복실산 (13.57 mg, 0.105 mmol)과 함께 교반하였다. 소듐 시아노보로히드라이드 (6.60 mg, 0.105 mmol) 및 3 방울의 아세트산 (2.004 μl, 0.035 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 구배: 15분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/min. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 14.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.52 - 7.37 (m, 2H), 7.27 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.29 (s, 4H), 3.87 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.51 (d, J=13.6 Hz, 3H), 2.86 (br. s., 1H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.80 (br. s., 1H), 1.70 (d, J=9.2 Hz, 1H), 1.50 (d, J=18.7 Hz, 3H), 1.37 (br. s., 1H).
실시예 113을 실시예 112에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였으며, 단 N-(2-아미노에틸)아세트아미드를 피페리딘-2-카르복실산 대신에 환원성 아미노화에 사용하였다.
실시예 114를 실시예 112에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였으며, 단 (S)-4-아미노-3-히드록시부탄산을 피페리딘-2-카르복실산 대신에 환원성 아미노화에 사용하였다.
실시예 118
2-[({5-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]티오펜-2-일}메틸)아미노]에탄-1-올
Figure 112016030440967-pct00067
8 mL 깨끗한 바이알에서, (2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올 (50 mg, 0.252 mmol), 탄산세슘 (123 mg, 0.378 mmol), 2-(디-t-부틸포스피노)-3-메톡시-6-메틸-2'-4'-6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐 (7.09 mg, 0.015 mmol), 4A 분자체(50mg) 및 톨루엔 (0.4 mL)을 합하였다. 반응 혼합물을 아르곤 기체로 탈기하였다. 5-클로로티오펜-2-카르브알데히드 (55.5 mg, 0.378 mmol, Cole, Andrew G.; Letourneau, Jeffrey John; Ho, Koc-Kan WO 2010059922 A1) 및 알릴팔라듐(ii) 클로라이드 이량체 (2.77 mg, 7.57 μmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 4 gm 실리카 겔 칼럼 상에서 석유 에테르 중 0에서 15% 에틸아세테이트의 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 목적 알데히드 (0.039g)를 수득하였다. 실시예 118을 이 알데히드 및 2-아미노 에탄올로부터 실시예 1에 대해 기재된 환원성 아미노화 조건에 따라 제조하였다.
실시예 119
2-[({5-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]피리딘-2-일}메틸)아미노]에탄-1-올
Figure 112016030440967-pct00068
중간체 119A: 2-메틸-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리딘
Figure 112016030440967-pct00069
DMF (5 mL) 중 6-메틸피리딘-3-올 (0.209 g, 1.915 mmol) 및 탄산세슘 (1.248 g, 3.83 mmol)의 용액에 3-(브로모메틸)-2-메틸-1,1'-비페닐 (0.5 g, 1.915 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 석유 에테르 중 40% 에틸 아세테이트를 사용한 TLC 분석은 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 ml), 포화, 수성 염화나트륨 (50 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 잔류물 (500 mg)을 수득하였다. 조 잔류물을 12 그램 실리카 겔 칼럼 상에서 석유 에테르 중 25 - 30% 에틸 아세테이트의 구배로 정제하여 목적 화합물 (0.365 g, 65%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 8.25(s, 1H), 7.50 - 7.30 (m, 5H), 7.30 - 7.25 (m, 3H), 7.18 (d, J=7.6 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
중간체 119B: 2-메틸-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리딘 1-옥시드
Figure 112016030440967-pct00070
0℃에서 클로로포름 (8 mL) 중 2-메틸-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리딘 (365 mg, 1.261 mmol) 및 중탄산나트륨 (318 mg, 3.78 mmol)의 용액에 m--클로로퍼벤조산 (435 mg, 2.52 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였고, 그시간 동안 반응물은 농후한 유화액이 되었다. 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트를 사용한 TLC 분석은 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물에 물 (20 ml)을 첨가하고, 디클로로메탄 (3 x 30 ml)으로 추출하였다. 합한 유기부를 10% 중탄산나트륨 (40 ml), 물 (40 ml), 포화, 수성 염화나트륨 (30 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.23(s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.20 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.8,2.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
중간체 119C: (5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리딘-2-일)메탄올
Figure 112016030440967-pct00071
아세트산 무수물 (3 ml, 31.8 mmol) 중 2-메틸-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리딘 1-옥시드 (0.38 g, 1.244 mmol)의 용액을 100℃로 30분 동안 가열하였다. 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트를 사용한 TLC 분석은 출발 물질이 소모되어, 중간체 아세테이트와 일치하는 보다 높은 rf 화합물을 제공하는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (30 ml), 물 (30 ml), 포화, 수성 염화나트륨 (30 ml)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조 아세테이트 (380 mg)를 수득하였다. 조 아세테이트 (380 mg)를 메탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.602 g, 4.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트를 사용한 TLC 분석은 아세테이트가 소모되어, 보다 낮은 rf 화합물을 제공하는 것으로 나타났다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (30 ml) 중에 용해시키고, 물 (20 ml), 포화, 수성 염화나트륨 (20 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 4 그램 실리카 겔 칼럼 상에서 석유 에테르 중 30% EtOAc의 구배에 의해 정제하여 목적 생성물을 단리하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 8.30(s, 1H), 7.15-7.60 (m, 10H), 5.30 (t, J=7.6 Hz, 1H), 5.22(s,2H), 4.50(d, J=7.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H).
중간체 119D: 5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피콜린알데히드
Figure 112016030440967-pct00072
실온에서 메탄올 (5 mL) 중 (5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리딘-2-일)메탄올 (190 mg, 0.622 mmol)의 용액에 이산화망가니즈 (541 mg, 6.22 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트를 사용한 TLC 분석은 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 층을 디클로로메탄 (50 ml)으로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물 (0.13g, 67%)을 석유 에테르 중 10-12% 에틸 아세테이트를 사용하여 4 그램 실리카 겔 칼럼 상의 크로마토그래피로 단리하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.90(s, 1H, CHO), 8.6(s, 1H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.39(m, 1H), 7.36(m, 3H), 7.23 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.38 (s,2H), 2.21 (s, 3H).
실시예 119를 중간체 119D, 5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시) 피콜린알데히드, 및 2-아미노 에탄올로부터 실시예 1에 대해 기재된 환원성 아미노화 조건에 따라 제조하였다.
실시예 120을 중간체 119D, 5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시) 피콜린알데히드, 및 (1-아미노시클로펜틸)메탄올로부터 실시예 1에 대해 기재된 환원성 아미노화 조건에 따라 제조하였다.
실시예 121을 중간체 119D, 5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시) 피콜린알데히드, 및 메틸 아민으로부터 실시예 1에 대해 기재된 환원성 아미노화 조건에 따라 제조하였다.
실시예 122를 중간체 119D, 5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시) 피콜린알데히드, 및 5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온으로부터 실시예 1에 대해 기재된 환원성 아미노화 조건에 따라 제조하였다.
실시예 123-161 및 295
Figure 112016030440967-pct00073
중간체 123A: 2-클로로-6-(히드록시메틸)벤조니트릴
Figure 112016030440967-pct00074
1000 ml 단일구 둥근 바닥 플라스크에 에틸 3-클로로-2-시아노벤조에이트 (8.0 g, 38.2 mmol, Dean, David Kenneth; Munoz-Muriedas, Jorge; Sime, Mairi; Steadman, Jon Graham Anthony; Thewlis, Rachel Elizabeth Anne; Trani, Giancarlo; Walter, Daryl Simon WO 2010125102 A1) 및 테트라히드로푸란 (390 mL)을 채웠다. 혼합물을 투명한 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 용액을 - 40℃로 냉각시키고, 수소화붕소리튬 (1.663 g, 76 mmol)을 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 모든 수소화붕소리튬을 첨가한 후, 반응물을 천천히 실온이 되도록 하고, 밤새 교반하였다. 4:6 에틸 아세테이트:석유 에테르를 사용한 TLC 분석은 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 포화 수성 염화암모늄을 2000 ml 다중구 둥근 바닥 플라스크에 충전시키고, - 5℃ (내부 온도)로 냉각시켰다. 조 반응물을 15분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 온도를 - 5℃에서 20분 동안 유지하였다. 반응물을 디클로로메탄 ( 500 ml )로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 ( 1 X 300 ml)으로 추출하고, 합한 유기부를 1.5 N 수성 염산 (1 x 50 ml ), 포화, 수성 염화나트륨 ( 1 x 50 ml )으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 황색 고체 (7.0 g)을 수득하였다. 조 물질을 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 석유 에테르를 백색 고체가 형성될 때까지 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 석유 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (3.5 g)을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.55(m, J=2.6 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 2.14 (bs, 1H, OH).
중간체 123B: 3-(히드록시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112016030440967-pct00075
THF (80 mL) 중 2-클로로-6-(히드록시메틸)벤조니트릴, 123A, (2g, 11.93 mmol)의 용액에 페닐보론산 (2.183 g, 17.90 mmol) 및 2 세대 Xphos 전촉매 (0.263 g, 0.334 mmol, CAS 번호 1310584-14-5)를 첨가하였다. 질소를 반응물 내로 5분 동안 버블링하여 산소를 퍼징하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 중 차가운 0.5M 삼염기성 인산칼륨 (47.9 mL, 23.94 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 질소 퍼징을 5분 동안 계속하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1:1 에틸 아세테이트:석유 에테르를 사용한 TLC 분석은 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응물을 75mL 디클로로메탄으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 15 mL 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기부를 20 mL 포화, 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 40℃에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 120 그램 실리카 겔 칼럼 상에서 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 생성물을 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 수집된 분획을 증발시켜 생성물 (1.82 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.60-7.70(m, 2H), 7.40-7.55(m, 6H), 4.99 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.13 (t, J=6.0, 1H, OH).
중간체 123C: 3-((4-포르밀-3,5-디메톡시페녹시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112016030440967-pct00076
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 3-(히드록시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴, 123B, (300mg, 1.434 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 4-히드록시-2,6-디메톡시벤즈알데히드 (261 mg, 1.434 mmol) 및 트리페닐포스핀 (489 mg, 1.864 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 갈색이 나타나고 탁해졌다. 0℃로 냉각시키고, 이어서 1 ml THF 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.367 mL, 1.864 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 분석은 생성물 형성을 나타내지 않았다. 테트라히드로푸란 (10 mL), 트리페닐포스핀 (489 mg, 1.864 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.367 mL, 1.864 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 투명한 용액이 되었다. 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 40 그램 실리카 겔 칼럼에 의해 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 생성물을 40% -45% 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 생성물을 극성 트리페닐 포스핀 옥시드 불순물과 함께 혼합물로서 용리하였다. 수집된 분획을 증발시켜 화합물을 회백색 고체 (500mg)로서 수득하였다. 500mg 화합물을 5ml 이소프로필 알콜 중에 슬러리로 만들고, 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 2.5ml 이소프로필 알콜로 세척하고, 진공 하에 2시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (180mg)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.23(s, 1H, CHO), 7.80(m, 2H), 7.65 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.60(m, 5H), 6.44(s, 2H), 5.45(s, 2H), 3.84(s, 6H).
실시예 123-161 및 295를 중간체 123C 3-((4-포르밀-3,5-디메톡시페녹시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴로부터 실시예 1에 대해 기재된 환원성 아미노화 조건에 따라 적절한 아민을 사용하여 제조하여 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 190
N1-(2,6-디메톡시-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)벤질)-N1-메틸에탄-1,2-디아민
Figure 112016030440967-pct00077
중간체 190A: tert-부틸 (2-((2,6-디메톡시-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)벤질)(메틸)아미노)에틸)카르바메이트
Figure 112016030440967-pct00078
DMF (5 ml) 중 tert-부틸 (2-(메틸아미노)에틸)카르바메이트 (0.348 g, 2.000 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.636 g, 3.00 mmol) 및 2,6-디메톡시-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)벤즈알데히드 (0.362 g, 1 mmol)를 합하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 구배: 15분에 걸쳐 50-90% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/min. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 600 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. LC/MS 방법 A: 2.2분, M+1= 521.6, EM = 520.3. LC/MS 방법 M: 3.1분, M+1= 521.6, EM = 520.3. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 7.21 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.45 - 6.25 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 6H), 3.41 (br. s., 2H), 3.06 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.38 (br. s., 2H), 2.28 - 2.18 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.43 - 1.34 (m, 9H).
실시예 191:
중간체 191A tert-부틸 (2-((2,6-디메톡시-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)벤질)(메틸)아미노)에틸)카르바메이트 (0.6 g, 1.15 mmol)를 디에틸 에테르 중 0.5N 염산 5 mL 중에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에테르로 희석하고, 반응물을 통해 질소로 10분 동안 버블링하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 진공 하에 밤새 두었다.
하기 조건을 사용하여 역상 HPLC에 의해 크로마토그래피하였다. 출발 %B = 5에서 최종 %B= 100, 구배 시간 = 10분, 유량 = 40 mL/min, 파장 = 220 nm, 용매 A = 10% 메탄올, 90% 물, 0.1% TFA 함유, 용매 B = 90% 메탄올, 10% 물, 0.1% TFA 함유, 칼럼 = 페노메넥스-루나 30 X 50 mm S10.
8.6분에서의 주 피크는 목적 생성물과 일치하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (0.61g, 82%)을 비스 트리플루오로 아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.47 - 7.41 (m, 3H), 7.38 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 5.48 (br. s., 4H), 5.12 (s, 2H), 4.29 (q, J=13.0 Hz, 2H), 3.92 - 3.77 (m, 6H), 3.70 - 3.39 (m, 5H), 2.86 - 2.73 (m, 3H), 2.29 (s, 3H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.22 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.40 (s, 2H), 2.74 (br. s., 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 2.25 - 2.19 (m, 3H), 2.07 (s, 3H).
실시예 191
1-(2-((2,6-디메톡시-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시) 벤질) (메틸) 아미노)에틸)-3-페닐우레아
Figure 112016030440967-pct00079
디클로로메탄 (0.5 mL) 중 이소시아네이토벤젠 (0.012 g, 0.100 mmol)을 5 mL 반응 바이알에 충전시켰다. 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 실시예 190, N1-(2,6-디메톡시-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)벤질)-N1-메틸에탄-1,2-디아민, 2 TFA (0.032 g, 0.05 mmol) 및 휘니그 염기 (0.027 mL, 0.155 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 구배: 25분에 걸쳐 35-75% B, 이어서 100% B에서 7-분 유지; 유량: 20 mL/min. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 5.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (br. s., 1H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 7.39 (d, J=7.3 Hz, 3H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 6.88 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 2H), 6.05 (br. s., 1H), 5.18 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.47 (br. s., 2H), 3.23 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 192
N-{2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)(메틸)아미노]에틸}-2-옥소-2H-크로멘-6-술폰아미드
Figure 112016030440967-pct00080
2-옥소-2H-크로멘-6-술포닐 클로라이드 (0.024 g, 0.100 mmol)를 5 mL 반응 바이알에 충전시켰다. 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 실시예 190, N1-(2,6-디메톡시-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)벤질)-N1-메틸에탄-1,2-디아민, 2 TFA (0.032 g, 0.05 mmol) 및 휘니그 염기 (0.027 mL, 0.155 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 체크하였고, 대부분 목적 생성물을 나타내었다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/min. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 19.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 3H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 7.22 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.36 (s, 2H), 2.91 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.35 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
실시예 193
N-{2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)(메틸)아미노]에틸}프로프-2-엔아미드
Figure 112016030440967-pct00081
실시예 190, N1-(2,6-디메톡시-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)벤질)-N1-메틸에탄-1,2-디아민 (0.021 g, 0.05 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL) 중 휘니그 염기 (0.026 mL, 0.150 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 (0.014 g, 0.150 mmol)와 합하였다. 1시간 후, LC/MS는 목적 생성물을 나타내었다. 메탄올을 첨가하고, 용매를 공기 스트림 하에 제거하였다. 메탄올 중에 재용해시키고, 여과하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/min. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 19.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.47 (s, 3H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.33 (d, J=7.9 Hz, 3H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.37 (s, 2H), 6.27 - 6.16 (m, 1H), 6.13 - 5.97 (m, 1H), 5.61 - 5.52 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
실시예 194
에틸 (2E)-3-({2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)(메틸)아미노]에틸}카르바모일)프로프-2-에노에이트
Figure 112016030440967-pct00082
디클로로메탄 (1 mL) 중 실시예 190 N1-(2,6-디메톡시-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)벤질)-N1-메틸에탄-1,2-디아민 (0.021 g, 0.05 mmol), 휘니그 염기 (0.026 mL, 0.150 mmol) 및 (E)-에틸 4-클로로-4-옥소부트-2-에노에이트 (0.024 g, 0.150 mmol)를 합하였다. 30분 후, 반응을 LC/MS에 의해 체크하였고, 목적 생성물을 나타내었다. 메탄올을 첨가하고, 용매를 공기 스트림 하에 제거하였다. 메탄올 중에 재용해시키고, 여과하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 구배: 20분에 걸쳐 40-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/min. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 17.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (br. s., 1H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.21 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=15.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J=15.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.30 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.43 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 198
N-{2-[({3-시아노-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]에틸}아세트아미드
Figure 112016030440967-pct00083
중간체 198A: 3-브로모-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)벤즈알데히드
Figure 112016030440967-pct00084
건조 THF (3 mL) 중 3-브로모-4-히드록시벤즈알데히드 (101 mg, 0.5 mmol), 트리페닐포스핀 (146 mg, 0.555 mmol) 및 (2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올 (100 mg, 0.504 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 THF (3 mL) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.108 mL, 0.555 mmol)를 적가하였다. 생성된 황색 용액을 밤새 교반하면서 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 과량의 용매를 회전 증발에 의해 증발시켰다. 조 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 20-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:20-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 구배: 20분에 걸쳐 30-100% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/min. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 106.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. LC/MS 방법 A: 3.1분, M+1= 381.0, EM = 380.0.
실시예 198:
DMF (1311 μl) 중 시안화구리 (i) (18 mg, 0.201 mmol) 및 3-브로모-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)벤즈알데히드 (50 mg, 0.131 mmol)를 아르곤 하에 합하였다. 밀봉하고, 120℃에서 72시간 동안 가열하였다. 여과하고, DMF (657 μl) 중 소듐 트리아세톡시히드로보레이트 (84 mg, 0.394 mmol) 및 N-(2-아미노에틸)아세트아미드 (26.8 mg, 0.263 mmol)의 용액과 직접 합하였다. 실온에서 밤새 교반하고, 0.45 μm PVDF 와트만(Whatman) 시린지 필터를 통해 여과하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 구배: 20분에 걸쳐 35-75% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/min. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 16.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 91%였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (br. s., 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.38 (d, J=11.7 Hz, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.79 (s, 3H).
실시예 199
N-(2-((4-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-2,5-디플루오로벤질)아미노)에틸)아세트아미드
Figure 112016030440967-pct00085
중간체 199A 4-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-2,5-디플루오로벤즈알데히드
Figure 112016030440967-pct00086
건조 THF (5853 μl) 중 2,5-디플루오로-4-히드록시벤즈알데히드 (204 mg, 1.288 mmol), 트리페닐포스핀 (338 mg, 1.288 mmol) 및 (3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)메탄올 (300 mg, 1.171 mmol)을 합하고, 빙수조에서 냉각시켰다. THF (5853 μl) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (250 μl, 1.288 mmol)를 적가하였다. 생성된 황색 용액을 주말 동안 교반하면서 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 주 피크는 LCMS에 의해 생성물 질량을 갖지 않았다. 과량의 용매를 회전 증발기에 의해 증발시켰다. 20 칼럼 부피에 걸쳐 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 40g 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체 340 mg을 수득하였다. CDCl3 중에서 일부 방향족 피크가 손실되고, 잔류 클로로포름에 의해 대부분 가려질 가능성이 있다. DMSO 중 NMR은 구조를 확인하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=10.9, 6.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=12.2, 6.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.78 - 6.74 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.29 (s, 4H), 2.22 (s, 3H).
실시예 199:
N-(2-아미노에틸)아세트아미드 (12.37 mg, 0.121 mmol) 및 4-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-2,5-디플루오로벤즈알데히드 (40 mg, 0.101 mmol)의 혼합물을 디클로로에탄 (505 μl) 중에서 합하였다. 고체는 용해되지 않았다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (42.8 mg, 0.202 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 대부분의 고체는 용해되었다. LCMS는 생성물:이민:출발 물질:디알킬화의 1:1:5:2 혼합물을 제안하였다. 10 당량의 N-(2-아미노에틸)아세트아미드 (100 mg, 1 mmol) 및 소듐 시아노 보로히드라이드를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 단지 목적 생성물을 나타내었다: 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 구배: 15분에 걸쳐 30-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/min. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 29.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (br. s., 1H), 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 3H), 7.19 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.76 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.29 (s, 4H), 3.12 (q, J=6.1 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.92 (br. s., 2H), 1.82 - 1.74 (m, 3H). 2개의 손실 수소는 DMSO 또는 물 피크 하에 있는 것으로 추측되었다.
실시예 200을 중간체 199A, 4-((3-(2,3-디히드로벤조[b] [1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-2,5-디플루오로벤즈알데히드, 및 (S)-4-아미노-3-히드록시부탄산으로부터 실시예 1에 대해 기재된 환원성 아미노화 조건에 따라 제조하였다.
실시예 201을 중간체 199A, 4-((3-(2,3-디히드로벤조[b] [1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-2,5-디플루오로벤즈알데히드, 및 (S)-피페리딘-2-카르복실산으로부터 실시예 1에 대해 기재된 환원성 아미노화 조건에 따라 제조하였다.
실시예 202
N-{2-[({2-메톡시-6-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]피리딘-3-일}메틸)아미노]에틸}아세트아미드
Figure 112016030440967-pct00087
중간체 202A: 2-메톡시-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시) 니코틴알데히드
Figure 112016030440967-pct00088
탄산세슘 (223 mg, 0.683 mmol), 아세트산팔라듐(ii) (7.67 mg, 0.034 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(t-부틸 Xphos) (29 mg, 0.068 mmol), 6-클로로-2-메톡시니코틴알데히드 (58.6 mg, 0.341 mmol), 및 (2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올 (88 mg, 0.444 mmol)을 교반용 막대가 장착된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에서 합하였다. 톨루엔 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤의 스트림으로 5분 동안 퍼징하였다. 반응물을 밀봉하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. LC/MS는 유사한 강도의 11개의 피크를 나타내었다. 4분에서의 피크는 목적 생성물과 일치하는 334의 M+1을 가졌다. 조 반응물의 가용성 부분을 디클로로메탄과 함께 25g 실리카 겔 칼럼에 충전시켰다. 헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하였다. 적어도 2종의 화합물을 함유하는 분획은 2,4 디니트로페닐 히드라진 염색을 사용하여 알데히드에 대해 양성인 것으로 판단되었다. 이 알데히드-양성 분획을 단리시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 202:
1:00 pm에서 DMF (2 mL) 및 아세트산 (0.100 mL) 중 소듐 시아노보로히드라이드 (20 mg, 0.318 mmol), N-(2-아미노에틸)아세트아미드 (25 mg, 0.245 mmol), 및 조 2-메톡시-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)니코틴알데히드 (20 mg, 0.060 mmol)를 합하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS는 생성물을 나타내었다: 3.5분, M+1= 420.3,EM = 419.2. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 구배: 15분에 걸쳐 35-75% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/min. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 11.0 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (br. s., 1H), 7.62 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 3H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.31 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.26 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.82 - 1.72 (m, 3H). 디아미노 아세트아미드의 메틸렌은 2.5 ppm에서 DMSO 피크 하에 있는 것으로 추측되었다.
실시예 203 내지 226
Figure 112016030440967-pct00089
중간체 203A: 5-브로모-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리딘
Figure 112016030440967-pct00090
2,5-디브로모피리딘 (5 g, 21.11 mmol), (2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올 (5.44 g, 27.4 mmol), 디벤조-18-크라운-6 (0.380 g, 1.055 mmol), 수산화칼륨 (2.84 g, 50.7 mmol) 및 톨루엔 (50 mL)의 혼합물을 환류 하에 딘-스타크 트랩 (톨루엔으로 미리 채워짐)으로 교반하였다. 1.5시간 후, 열을 제거하였다. TLC 분석은 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. LC/MS는 조 목적 생성물과 일치하였다. 용매를 감압 하에 회전 증발에 의해 제거하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 생성물을 디클로로에탄 (3x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 회전 증발에 의해 제거하여 황색 오일 9.7 g을 수득하였다. LC/MS는 조 목적 생성물과 일치하였다. 황색 오일은 정치시에 회백색 고체가 되었다. 330g 실리카 겔 칼럼 상에서 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 생성물 (6.3g, 84%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (dd, J=2.8, 0.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.28 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.95 (dd, J=8.8, 0.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.20 (s, 3H).
중간체 203B: 6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)니코틴알데히드
Figure 112016030440967-pct00091
N-부틸리튬 (1.140 mL, 2.96 mmol) (톨루엔 중 2.6M)을 -78℃에서 5-브로모-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리딘 (1.0 g, 2.82 mmol)의 THF (10 mL) 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후, DMF (0.437 mL, 5.65 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 실온으로 가온하였다. LC/MS는 목적 생성물의 존재와 일치하였다. 반응물을 5% 수성 중탄산나트륨 20 mL에 붓고, 디에틸 에테르 (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 회전 증발에 의해 제거하여 황색 고체 840 mg을 수득하였다. 이 화합물을 추가로 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 9.99 (s, 1H), 8.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.16 (m, 8H), 7.09 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.24 - 2.16 (m, 3H).
실시예 203-226을 중간체 203B 6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)니코틴알데히드로부터 실시예 1에 대해 기재된 환원성 아미노화 조건에 따라 적절한 아민을 사용하여 제조하여 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 227
(2R)-2-{[(4-{[3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸페닐]메톡시}-2,6-디메톡시페닐)메틸]아미노}프로판산
Figure 112016030440967-pct00092
중간체 227A: (R)-메틸 2-((4-((3-브로모-2-메틸벤질)옥시)-2,6-디메톡시벤질)아미노)프로파노에이트
Figure 112016030440967-pct00093
디클로로에탄 (50 mL) 중 4-((3-브로모-2-메틸벤질)옥시)-2,6-디메톡시벤즈알데히드 (1.15 g, 3.15 mmol)의 용액을 D-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.319 g, 9.45 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (2.002 g, 9.45 mmol)와 합하였다. 반응물을 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 조 물질을 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
중간체 227B: 5-브로모-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리딘
Figure 112016030440967-pct00094
수성 수산화나트륨 (1N) (3.15 mL, 3.15 mmol)을 중간체 227A (R)-메틸 2-((4-((3-브로모-2-메틸벤질)옥시)-2,6-디메톡시벤질)아미노)프로파노에이트 (1.425 g, 3.15 mmol)의 THF (20 mL) 및 메탄올 (20 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 담황색 고체를 수득하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 적색빛, 밝은 갈색 고체 (1.2 g)를 수득하였다.
실시예 227:
중간체 227B, (S)-2-(((3'-브로모-3,5-디메톡시-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)아미노)프로판산 (714 mg, 1.8 mmol)을 디옥산 (35 mL) 중에 용해시켰다. 탄산세슘 (1.7 gm, 5.3 mmol)을 물 (3.5 mL) 중에 용해시켰다. (3-플루오로-5-메톡시페닐)보론산 (18 mg, 0.1 mmol)을 0.5-2 mL 마이크로웨이브 바이알에 칭량하였다. (S)-2-(((3'-브로모-3,5-디메톡시-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)아미노)프로판산 용액(1 mL, 0.052 mmol), 100 μL의 탄산세슘 용액 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (4.25 mg, 0.0052 mmol). 반응물을 20초 사전 교반 및 고정된 유지 시간을 사용하여 바이오타지 이니시에이터™ (400 W) 마이크로웨이브에서 15분 동안 150℃에서 가열하였다. 내용물을 6 mL MP-티올 SPE 카트리지 (메탄올로 조건화됨)에 옮겼다. 반응 바이알을 2x500 μL 메탄올로 헹구고, 헹군 액을 SPE 카트리지에 옮겼다. 생성물을4 mL 메탄올로 용리하였다. 샘플을 지마크 테이블탑 건조기에서 40℃에서 1시간 동안 배출시켰다. 1 mL DMF를 각 바이알에 첨가하였다. 내용물을 16x48 mm 나사식 바이알에 옮겼다. 수집관을 500 μL DMF 각각으로 헹구었다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 메탄올:10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 메탄올:10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 구배: 18분에 걸쳐 10-100% B, 이어서 100% B에서 7-분 유지; 유량: 20 mL/min. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 8.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d 7.52 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J=11.3 Hz, 1H), 6.76 - 6.68 (m, 2H), 6.44 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.97 (br. s., 2H), 3.82 (d, J=3.7 Hz, 9H), 3.05 (d, J=6.7 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.27 (d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 228, (2R)-2-{[(4-{[3-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸페닐]메톡시}-2,6-디메톡시페닐)메틸]아미노}프로판산을 중간체 227B, (S)-2-(((3'-브로모-3,5-디메톡시-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)아미노)프로판산, 및 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일보론산으로부터 실시예 227의 합성에 사용된 동일한 반응 조건을 사용하여 제조하였다.
실시예 229
3-[3-(4-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-3,5-디메톡시페녹시메틸)-2-메틸페닐]페놀
Figure 112016030440967-pct00095
중간체 229A: 4-((3-브로모-2-메틸벤질)옥시)-2,6-디메톡시벤즈알데히드
Figure 112016030440967-pct00096
건조 THF (50 mL) 중 4-히드록시-2,6-디메톡시벤즈알데히드 (3.99 g, 21.88 mmol), 트리페닐포스핀 (6 g, 22.88 mmol) 및 (3-브로모-2-메틸페닐)메탄올 (4 g, 19.89 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시켰다. THF (50 mL) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (4.25 mL, 21.88 mmol)를 적가하였다. 생성된 황색 용액을 밤새 교반하면서 천천히 실온으로 가온되도록 하였다. 과량의 용매를 회전 증발기에 의해 제거하였다. 조 생성물을 360 g 실리카 겔 카트리지 상에서 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (4.0 g, 55%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 10.39 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.91 (s, 6H), 2.49 (s, 3H).
실시예 229:
DCE (8.5 mL) 중 4-((3-브로모-2-메틸벤질)옥시)-2,6-디메톡시벤즈알데히드 (310 mg, 850 μmol)의 용액을 제조하였다. 개별적으로, DCE (7.5 mL) 중 2-아미노에탄올 (77 uL, 1.3 mmol)의 용액을 제조하였다. 각 용액의 0.5 mL 분취물을 반응 바이알에 충전시켰다. 아세트산 (2.86 μl, 50.0 μmol)을 바이알에 첨가하고, 마개를 막고, 40℃에서 1시간 동안 진탕되도록 하였다. 용매를 지마크 테이블탑 건조기에서 40℃에서 1시간 동안 제거하였다. 톨루엔 (0.5 mL)을 첨가하고, 용매를 지마크 테이블탑 건조기에서 40℃에서 1시간 동안 제거하였다. DCE (17 mL) 중 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로히드라이드 (672 mg, 2.6 mmol)의 용액을 제조하고, 1 mL를 반응물에 첨가하였다. 반응물을 마개를 막고, 실온에서 밤새 진탕되도록 하였다. 내용물을 6-mL PL-SO3H SPE 카트리지 (메탄올로 조건화됨)로 옮겼다. 반응 바이알을 500 μL 메탄올로 헹구고, 헹군 액을 SPE 카트리지로 옮겼다. 카트리지를 4 mL 메탄올로 세척하였다. 생성물을 메탄올 중 1N 암모니아 4 mL로 용리하고, 용매를 지마크 테이블탑 건조기에서 35℃에서 1시간 동안 제거하였다. 잔류물을 디옥산 (1 mL) 중에 용해시키고, (3-히드록시페닐)보론산 (13.8 mg, 0.1 mmol)을 함유하는 바이알에 옮겼다. 물 (1.7 mL) 중 탄산세슘 (831 mg, 2.6 mmol) 및 고체 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (4.08 mg, 0.005 mmol)의 용액 (0.1 mL)을 첨가하였다. 반응물을 교반하면서 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 내용물을 6-mL PL-티올 SPE 카트리지 (메탄올로 조건화됨)로 옮겼다. 반응 바이알을 메탄올 (0.5 mL)로 헹구고, 헹군 액을 SPE 카트리지에 첨가하였다. 생성물을 4 mL 메탄올로 용리시켰다. 용매를 지마크 테이블탑 건조기에서 35℃에서 2시간 동안 제거하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 메탄올:10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 메탄올:10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 구배: 15분에 걸쳐 50-90% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/min. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 2.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.68 (br. s., 1H), 6.38 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.67 (br. s., 2H), 3.47 - 3.43 (m, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.22 (s, 3H).
실시예 230, 231, 232 및 245를 4-((3-브로모-2-메틸벤질)옥시)-2,6-디메톡시벤즈알데히드 및 2-아미노에탄올로부터 실시예 229에 설명된 동일한 절차를 사용하여 제조하였으며, 단 적절한 보론산을 (3-히드록시페닐)보론산 대신에 사용하여 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 285, 286, 287 및 289를 4-((3-브로모-2-메틸벤질)옥시)-2,6-디메톡시벤즈알데히드 및 N-(2-아미노에틸)아세트아미드로부터 실시예 229에 설명된 동일한 절차를 사용하여 제조하였으며, 단 적절한 보론산을 (3-히드록시페닐)보론산 보론산 대신에 사용하여 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 288, 290, 291, 292, 293 및 294를 4-((3-브로모-2-메틸벤질)옥시)-2,6-디메톡시벤즈알데히드 및 2-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-아민으로부터 실시예 229에 설명된 동일한 절차를 사용하여 제조하였으며, 단 적절한 보론산을 (3-히드록시페닐)보론산 보론산 대신에 사용하여 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 296
(3S)-3-히드록시-4-[({5-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]피리딘-2-일}메틸)아미노]부탄산
Figure 112016030440967-pct00097
(S)-4-아미노-3-히드록시부탄산 (35.7 mg, 300 μmol) 및 5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피콜린알데히드 (30.3 mg, 100 μmol)를 DMF (0.5 mL) 및 아세트산 (5.72 μl, 100 μmol)의 혼합물 중에 용해시켰다. 반응물을 40℃에서 1시간 동안 교반하고, DMF (0.5 mL) 중 소듐 시아노보로히드라이드 (18.85 mg, 300 μmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 500 μL MeOH로 희석하였다. 용매를 지마크 테이블탑 건조기에서 35℃에서 1시간 동안 제거하였다. 잔류물을 1 mL DMF 중에 재용해시키고, 시린지 필터를 사용하여 여과하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 구배: 15분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/min. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 9.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 94%였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d 8.33 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.5 Hz, 3H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.29 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.78 (br. s., 2H), 3.45 (br. s., 3H), 2.28 (dd, J=15.0, 5.1 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 1H).
실시예 297
N-(2-{[(3-클로로-4-{[2-메틸-3-(티오펜-3-일)페닐]메톡시}페닐)메틸]아미노}에틸)아세트아미드
Figure 112016030440967-pct00098
중간체 297A: (2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올
Figure 112016030440967-pct00099
디옥산 (200 mL)을 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 충전시키고, 질소를 10분 동안 내내 버블링하였다. (3-브로모-2-메틸페닐)메탄올 (9.0 g, 44.8 mmol)을 첨가하고, 질소를 10분 동안 내내 버블링하였다. 아세트산칼륨 (13.18 g, 134 mmol)을 첨가하고, 질소를 10분 동안 내내 버블링하였다. 비스(피나콜레이토)디보론 (18.19 g, 71.6 mmol)을 첨가하고, 질소를 10분 동안 내내 버블링하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (4.75 g, 5.82 mmol)를 첨가하고, 질소를 10분 동안 내내 버블링하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다.
반응물을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기부를 진공 하에 농축시켜 흑색 페이스트상 잔류물을 수득하였다. 이 조 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 120 g 실리카 겔 칼럼 상에서 석유 에테르 중 아세톤을 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 5.0% 아세톤에서 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 회백색 고체를 수득하였다. 고체를 석유 에테르와 함께 교반하고, 진공 하에 여과하여 붕소 불순물을 제거하였다. 표제 화합물 (8.7g, 77%)은 NMR 분석에 따라 순수하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (dd, J=0.9, 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J=3.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.58 (br. s., 1H, OH), 1.37 (s, 12H).
중간체 297B: 3-클로로-4-((2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)옥시)벤즈알데히드
Figure 112016030440967-pct00100
건조 THF (5 mL) 중 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드 (126 mg, 0.806 mmol), 트리페닐포스핀 (233 mg, 0.887 mmol) 및 (2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올 (200 mg, 0.806 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시켰다. THF (5 mL) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.172 mL, 0.887 mmol)를 적가하였다. 생성된 황색 용액을 밤새 교반하면서 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 24 g 실리카 칼럼 상에서 2:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 분획을 수집하여 목적 생성물 (0.305g, 98%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) d 9.86 (s, 1H), 7.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.39 (s, 12H).
실시예 297:
디옥산 (16 mL) 중 (3-((2-클로로-4-포르밀페녹시)메틸)-2-메틸페닐)보론산 (352 mg, 1.2 mmol)의 용액을 질소로 탈기하였다. 제3 인산칼륨 (613 mg, 2.9 mmol)을 물 (4 mL) 중에 용해시키고, 질소로 탈기시켰다. 반응 바이알에 2-브로모티오펜 (23.6 mg, 0.144 mmol), (3-((2-클로로-4-포르밀페녹시)메틸)-2-메틸페닐)보론산 용액 1 mL, 제3 인산칼륨 용액 250μL 및 고체 2 세대 Xphos 전촉매 (2.84 mg, 3.61 μmol, CAS 번호 1310584-14-5)를 충전시켰다. 바이알을 밀봉하고, 밤새 실온에서 진탕되도록 하였다. 반응 혼합물을 6 mL PL-티올 SPE 카트리지 (메탄올로 조건화됨)로 옮겼다. 반응 바이알을 500 μL 메탄올로 헹구고, 헹군 액을 SPE 카트리지로 옮겼다. 중간체 생성물을 4 mL 메탄올로 용리시키고, 용매를 지마크 테이블탑 건조기에서 40℃에서 3시간 동안 제거하였다. 중간체를 추가로 정제 없이 사용하였다.
DCE (8.0 mL) 중 N-(2-아미노에틸)아세트아미드 (336 μL, 3.5 mmol)의 용액을 제조하고, N-(2-아미노에틸)아세트아미드 용액 500 μL를 건조된 알데히드 중간체에 첨가하였다. 아세트산 (4.14 μl, 0.072 mmol)을 첨가하고, 밀봉된 반응을 40℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 용매를 지마크 테이블탑 건조기에서 40℃에서 2시간 동안 제거하였다. 톨루엔 (500 μL)을 첨가하고, 용매를 지마크 테이블탑 건조기에서 40℃에서 1시간 동안 제거하였다. 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로히드라이드 (1.4 gm, 5.2 mmol)를 DCE (16 mL) 중에 용해시키고, 이 용액 1.0 mL를 반응물에 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 밤새 실온에서 진탕되도록 하였다. LCMS는 이민 중간체와 대부분 일치하였다. 용매를 지마크 테이블탑 건조기에서 40℃에서 3시간 동안 제거하였다. DMF (8.0 mL) 중 N-(2-아미노에틸)아세트아미드 (336 μL, 3.5 mmol)의 용액을 제조하고, 500 μL를 반응물에 첨가하였다. 아세트산 (4.14 μl, 0.072 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕되도록 하였다. 소듐 시아노보로히드라이드 (327 mg, 5.2 mmol)를 DMF (8.0 mL) 중에 용해시키고, 500 μL를 반응물에 첨가하였다. 밀봉된 반응물을 실온에서 밤새 진탕되도록 하였다. 반응 내용물을 메탄올로 조건화된 6-mL PL-SO3H SPE 카트리지에 옮겼다. 반응 바이알을 500 μL 메탄올로 헹구고, 헹군 액을 SPE 카트리지로 옮겼다. 카트리지를 4 mL 메탄올로 헹구었다. 생성물을 메탄올 중 1N 암모니아 4 mL로 용리시켰다. 용매를 지마크 테이블탑 건조기 40℃에서 2시간 동안 제거하고, 잔류물을 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 구배: 15분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/min. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 6.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.14 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.92 (br. s., 2H), 3.25 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.77 (br. s., 2H), 2.36 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
HPLC 방법
방법 A: 칼럼: 워터스 BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 온도: 40℃; 구배: 0%B에서 0.5분 유지, 4분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.5-분 유지; 유량: 1 mL/min.
방법 M: 칼럼: 워터스 BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 메탄올:10 mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 메탄올:10 mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 온도: 40℃; 구배: 0%B에서 0.5분 유지, 4분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.5-분 유지; 유량: 0.5 mL/min.
방법 AA: 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18, 4.6X50mm,2.7μm 칼럼; 4ml/min 유량; 0%B에서 100%B로 4분 구배; A=5%ACN-95% H2O 10mM NH4OAc,B=95%ACN-5% H2O 10mM NH4OAc, 220nm에서 UV 검출; 및 45℃에서 설정된 칼럼 가열기.
방법 AT: 아센티스 익스프레스 C18 ,2.1X50mm,2.7μm 칼럼;1.1ml/min 유량; 0%B에서 100%B로 3분 구배; A=5%ACN-95% H2O 0.1% TFA,B=95%ACN-5% H2O 0.1% TFA, 220nm에서 UV 검출; 및 50℃에서 설정된 칼럼 가열기.
방법 A50: 칼럼: 워터스 BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 0%B, 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.5-분 유지; 유량: 1 mL/min; 검출: 220 nm에서의 UV.
방법 M50: 칼럼: 워터스 BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 메탄올:10 mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 메탄올:10 mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 0%B, 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.5-분 유지; 유량: 0.5 mL/min; 검출: 220 nm에서의 UV.
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생물학적 검정
PD-L1에 결합하는 화학식 I의 화합물의 능력은 PD-1/PD-L1 균질 시간-분해 형광 (HTRF) 결합 검정을 사용하여 조사하였다.
균질 시간-분해 형광 (HTRF) 결합 검정.
모든 결합 연구는 0.1% (withv) 소 혈청 알부민 및 0.05% (v/v) 트윈-20으로 보충된 dPBS로 이루어진 HTRF 검정 완충제 중에서 수행하였다. PD-1-Ig/PD-L1-His 결합 검정을 위해, 억제제를 4 μl의 검정 완충제 중에서 PD-L1-His (10 nM 최종)와 15분 동안 예비인큐베이션한 다음, 1 μl의 검정 완충제 중의 PD-1-Ig (20 nM 최종)를 첨가하고, 15분 동안 추가로 인큐베이션하였다. 인간, 시노 또는 마우스로부터의 PD-L1을 사용하였다. HTRF 검출은 유로퓸 크립테이트-표지된 항-Ig 모노클로날 항체 (1 nM 최종) 및 알로피코시아닌 (APC) 표지된 항-His 모노클로날 항체 (20 nM 최종)를 사용하여 달성하였다. 항체를 HTRF 검출 완충제 중에 희석시키고, 5 μl를 결합 반응물의 상단에 분배하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 평형이 되도록 하고, 엔비전(EnVision) 형광계를 사용하여 신호 (665nm/620nm 비)를 수득하였다. PD-1-Ig/PD-L2-His (각각 20 및 5 nM), CD80-His/PD-L1-Ig (각각 100 및 10 nM) 및 CD80-His/CTLA4-Ig (각각 10 및 5 nM) 사이에 추가의 결합 검정을 확립하였다. 비오티닐화 서열 71 및 인간 PD-L1-His 사이의 경쟁 연구를 다음과 같이 수행하였다. 억제제를 4 μl의 검정 완충제 중에서 PD-L1-His (10 nM 최종)와 60분 동안 예비인큐베이션한 다음, 1 μl의 검정 완충제 중의 비오티닐화 서열 71 (0.5 nM 최종)을 첨가하였다. 결합이 30분 동안 평형이 되도록 한 다음, 5 μl의 HTRF 완충제 중 유로퓸 크립테이트 표지된 스트렙타비딘 (2.5 pM 최종) 및 APC-표지된 항-His (20 nM 최종)를 첨가하였다. 반응이 30분 동안 평형이 되도록 하고, 엔비전 형광계를 사용하여 신호 (665nm/620nm 비)를 수득하였다.
하기 표는 PD-1/PD-L1 균질 시간-분해 형광 (HTRF) 결합 검정으로 측정된 본 개시내용의 실시예 1-108에 대한 IC50 값을 열거한다. 실시예 1-297에 의해 예시된 본 개시내용의 화합물은 하기 범위의 IC50 값을 나타내었다: A = 0.006-0.10 μM; B = 0.11 - 1.00 μM; C = 1.01 - 10 μM.
Figure 112016030440967-pct00187
Figure 112016030440967-pct00188
Figure 112016030440967-pct00189
Figure 112016030440967-pct00190
Figure 112016030440967-pct00191
Figure 112016030440967-pct00192
화학식 I의 화합물은 PD-1/PD-L1 상호작용의 억제제로서 활성 을 보유하고, 따라서 PD-1/PD-L1 상호작용과 연관된 질환의 치료에 사용될 수 있다. PD-1/PD-L1 상호작용의 억제를 통해, 본 개시내용의 화합물은 감염성 질환, 예컨대 C형 간염 및 암을 치료하는데 사용될 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112016030440967-pct00193

    상기 식에서,
    고리 B는 페닐 또는 티에닐이고;
    고리 A는
    Figure 112016030440967-pct00194

    이고;
    여기서 A"은 CH 또는 N이고, 여기서 R1 및 R2 중 하나는 Q이고, R1 및 R2 중 다른 것은 Rb이고;
    R3은 H 또는 -CH2C(O)OH이고;
    R4는 -NHCH2CH2NHC(O)CH3이고;
    Q는
    (i)
    Figure 112016030440967-pct00195

    (여기서 Ry는 -OH, -CH3, -CH2OH, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, 또는 -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NH2, -NHC(O)CH3이고, Rz는 -OH, -CH3, -OCH3, -OC(O)CH3 또는 -CH2CH=CH2이고, Rh는 -CH3 또는 -C(O)CH3임);
    (ii) -CH2NH-Rx (여기서 Rx는 시클로부틸, 2개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 -(CH2)시클로부틸, 시클로프로필, 히드록시시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 히드록시시클로헥실, 히드록시테트라히드로푸라닐, N-메틸 피페리디닐, N-에틸 피페리디닐, 히드록시테트라히드로티에닐, 또는
    Figure 112016030440967-pct00196
    임);
    (iii) -CH2NRa-CRaRa-(CH2)n-Rx (여기서 Rx는 수소, 아제티디노닐, 시클로헥실, 히드록시페닐, 피롤리디노닐, 피페리디노닐, 피페라지노닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴, N-메틸이미다졸릴, -C(O)(모르폴리닐), 메틸로 임의로 치환된 피페라지닐, 페닐, 알콕시페닐, 히드록시페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 -C(O)OC(CH3)3 기, 피롤리디닐, 피리디닐, 티오모르폴린 디옥시드, 또는 메틸 트리아졸릴임); 또는
    (iv) -CHRa-NRa-CRaRa-(CHRa)n-Rx (여기서 Rx는 -OH, -OCH3, -C(O)OH, -OPh, -CH(CO2H)-NHC(O)CH3, -O(CH2)2O(CH2)2OH, -O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2OH, -O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2CO2H, -O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)NRaRa, -C(O)NRqRq, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NHC(O)Ph, --C(O)NH(CH2)2-이미다졸릴, NHC(O)OCH2Ph, -N(CH3)S(O)2CH3, -NHC(O)CH=CH2, -NHC(O)CH=CHC(O)CH2CH3, -NHS(O)2CH3, 또는
    Figure 112016030440967-pct00197
    임)
    이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 H, -CH(OH)CH3, OH, -(CH2)2OH, -CH2OH, -(CH2)2NH2, -CH2CH3, 또는 -CH3이거나; 또는, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 Ra 기는 4-, 5- 또는 6-원 카르보시클릭 고리, N-메틸피페리디닐 고리, 또는 피라닐 고리를 형성할 수 있고;
    각각의 Rb는 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CF3, -CN, CH3, 또는 -OCH3이고;
    각각의 Rc는 독립적으로 -OCH3, -OH, -OCH2CH3, -O(CH2)OCH3, -OCH2CH=CH2, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)2-모르폴리닐, 또는 F이거나;
    또는 인접한 탄소 원자 상에 부착되어 있는 2개의 Rc는 -O-(CH2)v-O-를 형성하고, 여기서 v는 1 또는 2이고;
    각각의 Rq는 수소, -CH2C(O)NHCH2CO2H, -(CH2)C(O)NHCH(CO2H)CH2CH(CH3)2, -CH(Bn)-C(O)NHCH(CO2H)(CH2)3NHC(NH)NH2로부터 선택되고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 p는 독립적으로 0 또는 1이고;
    q는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 고리 A가
    Figure 112016030440967-pct00198

    인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서, Q가
    Figure 112016030440967-pct00199

    인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제2항에 있어서, Q가 -CH2NH-Rx이고, 여기서 Rx가 시클로부틸, 2개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 -(CH2)시클로부틸, 시클로프로필, 히드록시시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 히드록시시클로헥실, 히드록시테트라히드로푸라닐, N-메틸 피페리디닐, N-에틸 피페리디닐, 히드록시테트라히드로티에닐, 또는
    Figure 112016030440967-pct00200

    인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제2항에 있어서, Q가 -CH2NRa-CRaRa-(CH2)n-Rx이고, 여기서 Rx가 수소, 아제티디노닐, 시클로헥실, 히드록시페닐, 피롤리디노닐, 피페리디노닐, 피페라지노닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴, N-메틸이미다졸릴, -C(O)(모르폴리닐), 메틸로 임의로 치환된 피페라지닐, 페닐, 알콕시페닐, 히드록시페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 -C(O)OC(CH3)3 기, 피롤리디닐, 피리디닐, 티오모르폴린 디옥시드, 또는 메틸 트리아졸릴인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제2항에 있어서, Q가 -CHRa-NRa-CRaRa-(CHRa)n-Rx이고, 여기서 Rx가 -OH, -OCH3, -C(O)OH, -OPh, -CH(CO2H)-NHC(O)CH3, -O(CH2)2O(CH2)2OH, -O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2OH, -O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2CO2H, -O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)NRaRa, -C(O)NRqRq, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NHC(O)Ph, --C(O)NH(CH2)2-이미다졸릴, NHC(O)OCH2Ph, -N(CH3)S(O)2CH3, -NHC(O)CH=CH2, -NHC(O)CH=CHC(O)CH2CH3, -NHS(O)2CH3, 또는
    Figure 112019087481754-pct00201

    인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서, (S)-1-(2,6-디메톡시-4-((2-메틸비페닐-3-일)메톡시)벤질)피페리딘-2-카르복실산 (1); 1-(4-((2'-플루오로-2-메틸비페닐-3-일)메톡시)벤질)아제티딘 (3); N-{2-[({3-브로모-2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]에틸} 아세트아미드 (4); ({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸) [2-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일]아민 (5); N-{2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]에틸}-N-메틸메탄술폰아미드 (6); 1-({3-브로모-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}메틸)피페리딘-2-카르복실산 (7); 2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-1-(모르폴린-4-일)에탄-1-온 (8); ({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아민 (9); 1-{2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}메틸)아미노]에틸}피페리딘-2-온 (10); 1-{3-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]프로필}피롤리딘-2-온 (11); 4-{2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노] 에틸}피페라진-2-온 (12); ({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}메틸)[2-(모르폴린-4-일)에틸]아민 (13); 1-({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피페리딘-2-카르복실산 (14); 2-[메틸({3-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]아세트산 (15); N-({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)-1-에틸피페리딘-3-아민 (16); 1-{2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐} 메틸)아미노]에틸}피롤리딘-2-온 (17); (2S,4R)-4-(아세틸옥시)-1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피롤리딘-2-카르복실산 (18); N-(2-히드록시에틸)-1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸) 피페리딘-4-카르복스아미드 (19); ({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}메틸)[1-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]아민 (20); N-{2-[({3-브로모-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]에틸}아세트아미드 (21); (2S,4R)-1-({3-클로로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)-4-메톡시피롤리딘-2-카르복실산 (22); N-{3-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]프로필}아세트아미드 (23); (1R,2R)-2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]시클로헥산-1-올 (24); N-({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)-1-메틸피페리딘-3-아민 (25); (2S)-1-({2-메톡시-3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피페리딘-2-카르복실산 (26); (2S)-1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)-2-(프로프-2-엔-1-일)피롤리딘-2-카르복실산 (27); 3-[({3-브로모-4-[(2-메틸-3-페닐페닐) 메톡시]페닐}메틸)아미노]프로판아미드 (28); 3-[({3-[(2-메틸-3-페닐페닐) 메톡시]페닐}메틸)아미노]프로판아미드 (29); 4-({3-클로로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)모르폴린-3-카르복실산 (30); 3-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]부탄산 (31); 1-({3-클로로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피페리딘-4-카르복실산 (32); (2R)-1-({3-클로로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐} 메틸)피페리딘-2-카르복실산 (33); (2S)-1-({3-클로로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피페리딘-2-카르복실산 (34); 2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 (35); N-{2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}메틸)아미노]에틸}아세트아미드 (36); 1-({2-메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피페리딘-2-카르복실산 (37); 1-({3-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아제티딘 (38); (2S,4R)-4-메톡시-1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸) 피롤리딘-2-카르복실산 (39); 1-({2,6-디메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}메틸)피페리딘-2-카르복실산 (40); 1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아제판-2-카르복실산 (41); 2-[1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피페리딘-2-일]아세트산 (42); 1-{3-[({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]프로필} 피롤리딘-2-온 (43); N-{2-[(1-{3-클로로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}에틸)아미노]에틸}아세트아미드 (44); 2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)(메틸)아미노]아세트산 (45); 3-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]프로판아미드 (46); (2S)-2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸) 아미노]프로판산 (47); 1-({3-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸) 피페리딘-2-카르복실산 (48); 1-({3-플루오로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}메틸)피페리딘-2-카르복실산 (49); (2R,4R)-4-히드록시-1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피롤리딘-2-카르복실산 (50); (2R,4S)-4-히드록시-1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸) 피롤리딘-2-카르복실산 (51); 1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}메틸)피페리딘-2-카르복실산 (52); 1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피페리딘-3-카르복실산 (53); (3R)-1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피페리딘-3-카르복실산 (54); (2R,4R)-4-메틸-1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}메틸)피롤리딘-2-카르복실산 (55); (2S)-1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피페리딘-2-카르복실산 (56); 1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피페리딘-4-카르복실산 (57); (2R)-1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피페리딘-2-카르복실산 (58); (2S)-1-({4-메틸-3-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}메틸)피페리딘-2-카르복실산 (59); 1-{3-[({3-[(2-메틸-3-페닐페닐) 메톡시]페닐}메틸)아미노]프로필}피롤리딘-2-온 (60); 1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실산 (63); 2-[({3-클로로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐} 메틸)아미노]-2-메틸프로판산 (64); N-{2-[({3-클로로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]에틸}아세트아미드 (65); 1-({3-브로모-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아제티딘 (66); N-{2-[({2-메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]에틸}아세트아미드 (67); N-({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸) 시클로부탄아민 (68); N-{2-[({2,6-디메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}메틸)아미노]에틸}아세트아미드 (69); N-{2-[(1-{3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}에틸)아미노]에틸}아세트아미드 (70); (2S)-1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피롤리딘-2-카르복실산 (71); 1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피롤리딘-2-카르복실산 (72); (1R,2R)-2-[({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}메틸)아미노]시클로헥산-1-올 (73); 1-({4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}메틸)피페리딘-2-카르복실산 (74); (2R)-1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)피롤리딘-2-카르복실산 (75); 5-{[({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-2-온 (76); (2S)-2-[({3-클로로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸) 아미노]프로판산 (77); (2R)-2-[({3-클로로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}메틸)아미노]프로판산 (78); N-{2-[({3-플루오로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]에틸}아세트아미드 (79); (2S)-2-[({2-메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]프로판산 (80); (2S)-2-[({3-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]프로판산 (81); 3-[({2-메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노] 프로판아미드 (82); 1-({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐} 메틸)아제티딘 (83); 3-[({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐} 메틸)아미노]부탄산 (84); (2R)-2-[메틸({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]프로판산 (85); 3-[({2,6-디메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]프로판아미드 (86); N-{2-[({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]에틸} 아세트아미드 (87); N-{2-[({4-메틸-3-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐} 메틸)아미노]에틸}아세트아미드 (88); [(2S)-1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐) 메톡시]페닐}메틸)피롤리딘-2-일]메탄올 (89); (2S)-1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아제티딘-2-카르복실산 (90); 5-{[({4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-2-온 (91); 5-{[({4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-2-온 (92); (2S)-2-[({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸) 아미노]프로판산 (93); 2-[메틸({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시] 페닐}메틸)아미노]아세트산 (94); 3-[({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐) 메톡시]페닐}메틸)아미노]프로판아미드 (95); (2R)-2-[({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]프로판산 (96); 1-({3-클로로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아제티딘 (97); 1-({2-메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아제티딘 (98); 1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아제티딘 (99); 1-({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아제티딘 (100); 2-[({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]에탄-1-올 (102); 2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐) 메톡시]페닐}메틸)아미노]에탄-1-올 (103); (2S)-2-[({3-브로모-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐} 메틸)아미노]프로판산 (104); (2R)-2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]프로판산 (105); (2R)-2-{[(2,6-디메톡시-4-{[3-(3-메톡시페닐)-2-메틸페닐]메톡시}페닐)메틸]아미노} 프로판산 (106); (2R)-2-{[(4-{[3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸페닐] 메톡시}-2,6-디메톡시페닐)메틸]아미노}프로판산 (107); (2R)-2-{[(4-{[3-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸페닐]메톡시}-2,6-디메톡시페닐)메틸] 아미노}프로판산 (108); 2-(6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트산 (2); N-[2-({5-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일} 아미노)에틸] 아세트아미드 (61); N-[2-({6-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}아미노)에틸] 아세트아미드 (62); 또는 6-[(2-메틸-3-페닐페닐) 메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (101)으로부터 선택된 화합물; 또는 그의 염.
  8. 제1항에 있어서,
    N-[2-({4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일}아미노)에틸]아세트아미드;
    4-{[({3-메틸-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]메틸}아제티딘-2-온;
    (3S)-4-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-3-히드록시부탄산;
    (2S)-1-[(4-{[3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-메틸페닐]메톡시}-3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸]피페리딘-2-카르복실산;
    N-(2-{[(4-{[3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-메틸페닐]메톡시}-3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸]아미노}에틸)아세트아미드;
    (3S)-4-{[(4-{[3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-메틸페닐]메톡시}-3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸]아미노}-3-히드록시부탄산;
    (2R,3S)-2-[({3-클로로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-3-히드록시부탄산;
    (2R,3R)-2-[({3-클로로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-3-히드록시부탄산;
    (2S,3S)-2-[({3-클로로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-3-히드록시부탄산;
    2-[({5-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]티오펜-2-일}메틸)아미노]에탄-1-올;
    2-[({5-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]피리딘-2-일}메틸)아미노]에탄-1-올;
    {1-[({5-[(2-메틸-3-페닐 페닐)메톡시]피리딘-2-일} 메틸)아미노]시클로펜틸}메탄올;
    메틸({5-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]피리딘-2-일}메틸)아민;
    5-{[({5-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]피리딘-2-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-2-온;
    2-(3,5-디메톡시-4-{[(피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}페녹시메틸)-6-페닐벤조니트릴;
    2-{4-[(시클로프로필아미노)메틸]-3,5-디메톡시페녹시메틸}-6-페닐벤조니트릴;
    2-{3,5-디메톡시-4-[(3-메틸피페리딘-1-일)메틸]페녹시메틸}-6-페닐벤조니트릴;
    2-[3,5-디메톡시-4-({[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노}메틸)페녹시메틸]-6-페닐벤조니트릴;
    2-{4-[(4-히드록시피페리딘-1-일)메틸]-3,5-디메톡시페녹시메틸}-6-페닐벤조니트릴;
    2-[3,5-디메톡시-4-(모르폴린-4-일메틸)페녹시메틸]-6-페닐벤조니트릴;
    2-(3,5-디메톡시-4-{[(피리딘-3-일메틸)아미노]메틸}페녹시메틸)-6-페닐벤조니트릴;
    2-(3,5-디메톡시-4-{[(피리딘-4-일메틸)아미노]메틸}페녹시메틸)-6-페닐벤조니트릴;
    2-[4-({[(3-히드록시페닐)메틸]아미노}메틸)-3,5-디메톡시페녹시메틸]-6-페닐벤조니트릴;
    2-[4-({[(2-히드록시페닐)메틸]아미노}메틸)-3,5-디메톡시페녹시메틸]-6-페닐벤조니트릴;
    2-[4-({[(4-히드록시페닐)메틸]아미노}메틸)-3,5-디메톡시페녹시메틸]-6-페닐벤조니트릴;
    2-{4-[(시클로부틸아미노)메틸]-3,5-디메톡시페녹시메틸}-6-페닐벤조니트릴;
    2-{4-[(시클로펜틸아미노)메틸]-3,5-디메톡시페녹시메틸}-6-페닐벤조니트릴;
    2-{4-[(시클로헥실아미노)메틸]-3,5-디메톡시페녹시메틸}-6-페닐벤조니트릴;
    2-[3,5-디메톡시-4-({[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]아미노}메틸)페녹시메틸]-6-페닐벤조니트릴;
    2-(3,5-디메톡시-4-{[(프로판-2-일)아미노]메틸}페녹시메틸)-6-페닐벤조니트릴;
    N-{2-[({4-[(2-시아노-3-페닐페닐)메톡시]-2,6-디메톡시페닐}메틸)아미노]에틸}아세트아미드;
    2-[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}메틸)-3,5-디메톡시페녹시메틸]-6-페닐벤조니트릴;
    2-(3,5-디메톡시-4-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}페녹시메틸)-6-페닐벤조니트릴;
    2-(4-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-3,5-디메톡시페녹시메틸)-6-페닐벤조니트릴;
    2-[4-({[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]아미노}메틸)-3,5-디메톡시페녹시메틸]-6-페닐벤조니트릴;
    2-(4-{[(4-히드록시시클로헥실)아미노]메틸}-3,5-디메톡시페녹시메틸)-6-페닐벤조니트릴;
    3-[({4-[(2-시아노-3-페닐페닐)메톡시]-2,6-디메톡시페닐}메틸)아미노]프로판아미드;
    2-{3,5-디메톡시-4-[(메틸아미노)메틸]페녹시메틸}-6-페닐벤조니트릴;
    2-[3,5-디메톡시-4-({[2-(피리딘-2-일)에틸]아미노}메틸)페녹시메틸]-6-페닐벤조니트릴;
    2-{3,5-디메톡시-4-[(2-메틸피롤리딘-1-일)메틸]페녹시메틸}-6-페닐벤조니트릴;
    2-{4-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]-3,5-디메톡시페녹시메틸}-6-페닐벤조니트릴;
    2-[3,5-디메톡시-4-(피롤리딘-1-일메틸)페녹시메틸]-6-페닐벤조니트릴;
    2-(4-{[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸}-3,5-디메톡시페녹시메틸)-6-페닐벤조니트릴;
    N-[(3S)-1-({4-[(2-시아노-3-페닐페닐)메톡시]-2,6-디메톡시페닐}메틸)피롤리딘-3-일]아세트아미드;
    2-[4-(아제티딘-1-일메틸)-3,5-디메톡시페녹시메틸]-6-페닐벤조니트릴;
    2-{4-[(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)메틸]-3,5-디메톡시페녹시메틸}-6-페닐벤조니트릴;
    2-(4-{[에틸(피리딘-4-일메틸)아미노]메틸}-3,5-디메톡시페녹시메틸)-6-페닐벤조니트릴;
    2-(4-{[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-3,5-디메톡시페녹시메틸)-6-페닐벤조니트릴;
    2-{4-[(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)메틸]-3,5-디메톡시페녹시메틸}-6-페닐벤조니트릴;
    2-{4-[(3-히드록시피페리딘-1-일)메틸]-3,5-디메톡시페녹시메틸}-6-페닐벤조니트릴;
    1-({4-[(2-시아노-3-페닐페닐)메톡시]-2,6-디메톡시페닐}메틸)피페리딘-3-카르복실산;
    (2S)-1-({4-[(2-시아노-3-페닐페닐)메톡시]-2,6-디메톡시페닐}메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S)-1-({4-[(2-시아노-3-페닐페닐)메톡시]-2,6-디메톡시페닐}메틸)피페리딘-2-카르복실산;
    (6S)-5-({3-클로로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)-1,2,5-트리아자스피로[2.4]헵트-1-엔-6-카르복실산;
    {2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸}({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아민;
    2-(2-{2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]에톡시}에톡시)에탄-1-올;
    ({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)({2-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸})아민;
    ({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)({2-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]에틸})아민;
    ({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)({2-[4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일]에틸})아민;
    tert-부틸 4-{2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]에틸}피페라진-1-카르복실레이트;
    4-{2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]에틸}-1λ6,4-티오모르폴린-1,1-디온;
    벤질 N-{2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]에틸}카르바메이트;
    ({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아민;
    ({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)[3-(모르폴린-4-일)프로필]아민;
    ({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아민;
    4-{[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]메틸}아제티딘-2-온;
    3-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]프로판아미드;
    2-({3-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]프로필}(2-히드록시에틸)아미노)에탄-1-올;
    ({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)(3-페녹시프로필)아민;
    4-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-2-히드록시부탄산;
    3-(4-{3-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]프로필}피페라진-1-일)페놀;
    [2-(벤질옥시)에틸]({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아민;
    1-{2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}-5,8,11-트리옥사-2-아자트리데칸-13-올;
    1-{2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}-5,8,11,14,17,20-헥사옥사-2-아자트리코산-23-산;
    1-{2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}-5,8,11,14-테트라옥사-2-아자헵타데칸-17-산;
    (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-[(2R)-2-{2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]아세트아미도}-3-페닐프로판아미도]펜탄산;
    2-(2-{2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]아세트아미도}아세트아미도)아세트산;
    (2S)-5-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-2-아세트아미도펜탄산;
    [(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아민;
    (시클로부틸메틸)({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아민;
    (2S)-2-(2-{2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]아세트아미도}아세트아미도)-4-메틸펜탄산;
    (2-아미노에틸)({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)메틸아민;
    3-{2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)(메틸)아미노]에틸}-1-페닐우레아;
    N-{2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)(메틸)아미노]에틸}-2-옥소-2H-크로멘-6-술폰아미드;
    N-{2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)(메틸)아미노]에틸}프로프-2-엔아미드;
    에틸 (2E)-3-({2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)(메틸)아미노]에틸}카르바모일)프로프-2-에노에이트;
    (6S)-5-({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)-1,2,5-트리아자스피로[2.4]헵트-1-엔-6-카르복실산;
    2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올;
    (3S)-4-[({3-클로로-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-3-히드록시부탄산;
    N-{2-[({3-시아노-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]에틸}아세트아미드;
    N-(2-{[(4-{[3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-메틸페닐]메톡시}-2,5-디플루오로페닐)메틸]아미노}에틸)아세트아미드;
    (3S)-4-{[(4-{[3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-메틸페닐]메톡시}-2,5-디플루오로페닐)메틸]아미노}-3-히드록시부탄산;
    (2S)-1-[(4-{[3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-메틸페닐]메톡시}-2,5-디플루오로페닐)메틸]피페리딘-2-카르복실산;
    N-{2-[({2-메톡시-6-[(2-메틸-3-페닐페닐) 메톡시]피리딘-3-일} 메틸)아미노]에틸}아세트아미드;
    5-(아제티딘-1-일메틸)-2-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]피리딘;
    N-({6-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]피리딘-3-일}메틸)시클로부탄아민;
    N-({6-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]피리딘-3-일}메틸)시클로펜탄아민;
    1-{3-[({6-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]피리딘-3-일}메틸)아미노]프로필}피롤리딘-2-온;
    ({6-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]피리딘-3-일}메틸)[2-(피리딘-2-일)에틸]아민;
    2-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]-5-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘;
    [(2S)-1-({6-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]피리딘-3-일}메틸)피롤리딘-2-일]메탄올;
    (2S)-1-({6-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]피리딘-3-일}메틸)피페리딘-2-카르복실산;
    1-({6-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]피리딘-3-일}메틸)피페리딘-3-카르복실산;
    [1-({6-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]피리딘-3-일}메틸)피페리딘-3-일]메탄올;
    1-({6-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]피리딘-3-일}메틸)피페리딘-4-올;
    2-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]-5-[(2-메틸피롤리딘-1-일)메틸]피리딘;
    ({6-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]피리딘-3-일}메틸)(프로판-2-일)아민;
    메틸({6-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]피리딘-3-일}메틸)아민;
    N-{2-[({6-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]피리딘-3-일}메틸)아미노]에틸}아세트아미드;
    [2-(디메틸아미노)에틸]({6-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]피리딘-3-일}메틸)아민;
    (2-메톡시에틸)({6-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]피리딘-3-일}메틸)아민;
    2-[({6-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]피리딘-3-일}메틸)아미노]에탄-1-올;
    {1-[({6-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]피리딘-3-일}메틸)아미노]시클로펜틸}메탄올;
    4-[({6-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]피리딘-3-일}메틸)아미노]시클로헥산-1-올;
    3-[({6-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]피리딘-3-일}메틸)아미노]프로판아미드;
    (2S)-2-[({6-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]피리딘-3-일}메틸)아미노]프로판산;
    5-{[({6-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]피리딘-3-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-2-온;
    N-[(3S)-1-({6-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]피리딘-3-일}메틸)피롤리딘-3-일]아세트아미드;
    (2R)-2-{[(4-{[3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸페닐]메톡시}-2,6-디메톡시페닐)메틸]아미노}프로판산;
    (2R)-2-{[(4-{[3-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸페닐]메톡시}-2,6-디메톡시페닐)메틸]아미노}프로판산;
    3-[3-(4-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-3,5-디메톡시페녹시메틸)-2-메틸페닐]페놀;
    2-{[(4-{[3-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸페닐]메톡시}-2,6-디메톡시페닐)메틸]아미노}에탄-1-올;
    2-{[(4-{[3-(3-에톡시페닐)-2-메틸페닐]메톡시}-2,6-디메톡시페닐)메틸]아미노}에탄-1-올;
    2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-{3-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐}페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]에탄-1-올;
    2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-2-메틸프로판-1,3-디올;
    (2S,3S)-2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-3-메틸펜탄-1-올;
    (2R)-2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-4-메틸펜탄-1-올;
    1-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]프로판-2-올;
    {1-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]시클로펜틸}메탄올;
    2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]프로판-1,3-디올;
    1-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]부탄-2-올;
    (2S)-2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-4-메틸펜탄-1-올;
    (2R)-2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-3-메틸부탄-1-올;
    (2S)-2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-3-메틸부탄-1-올;
    (2R)-2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]프로판-1-올;
    (2S)-2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]부탄-1-올;
    2-{[(2,6-디메톡시-4-{[2-메틸-3-(3-프로폭시페닐)페닐]메톡시}페닐)메틸]아미노}에탄-1-올;
    (2S)-3-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]프로판-1,2-디올;
    (2R)-2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-2-메틸부탄산;
    1-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-2-메틸프로판-2-올;
    (2S)-2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]펜탄-1-올;
    3-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]부탄-2-올;
    (2R)-3-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]프로판-1,2-디올;
    (2R)-2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]부탄-1-올;
    (2S)-1-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]프로판-2-올;
    2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]시클로헥산-1-올;
    (1S,2R)-2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]시클로헥산-1-올;
    (3R,4S)-4-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]옥솔란-3-올;
    1-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-3-메틸부탄-2-올;
    ({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)[3-(디메틸아미노)-2-히드록시프로필]아민;
    (2R)-2-시클로프로필-2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]에탄-1-올;
    3-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-2-메틸부탄-2-올;
    (2R)-2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-2-페닐에탄-1-올;
    1-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올;
    (1S)-2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-1-페닐에탄-1-올;
    (3S)-4-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-3-히드록시부탄산;
    4-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]티올란-3-올;
    (1R)-2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-1-페닐에탄-1-올;
    2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-1-(피리딘-3-일)에탄-1-올;
    2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-1-(피리딘-4-일)에탄-1-올;
    (2S)-2-시클로헥실-2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]에탄-1-올;
    {4-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]옥산-4-일}메탄올;
    2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에탄-1-올;
    1-{[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]메틸}시클로헥산-1-올;
    (1R,2S)-2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]시클로펜탄-1-올;
    4-{[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]메틸}-1-메틸피페리딘-4-올;
    (1R,2R)-2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]시클로헥산-1-올;
    (1S,2S)-2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]시클로펜탄-1-올;
    (1R,2R)-2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]시클로펜탄-1-올;
    (2R,3S)-2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]부탄-1,3-디올;
    (2S,3R)-2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]부탄-1,3-디올;
    1-{[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]메틸}시클로부탄-1-올;
    (3R)-4-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-3-히드록시부탄산;
    2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-2-에틸프로판-1,3-디올;
    (2S)-2-[({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]-2-페닐에탄-1-올;
    1-({2,6-디메톡시-4-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]페닐}메틸)-4-히드록시피페리딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-{[(2,6-디메톡시-4-{[3-(3-메톡시페닐)-2-메틸페닐]메톡시}페닐)메틸]아미노}에틸)아세트아미드;
    N-(2-{[(4-{[3-(3-에톡시페닐)-2-메틸페닐]메톡시}-2,6-디메톡시페닐)메틸]아미노}에틸)아세트아미드;
    N-(2-{[(4-{[3-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸페닐]메톡시}-2,6-디메톡시페닐)메틸]아미노}에틸)아세트아미드;
    [(4-{[3-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸페닐]메톡시}-2,6-디메톡시페닐)메틸][2-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일]아민;
    N-(2-{[(4-{[3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-메틸페닐]메톡시}-2,6-디메톡시페닐)메틸]아미노}에틸)아세트아미드;
    [(4-{[3-(3-에톡시페닐)-2-메틸페닐]메톡시}-2,6-디메톡시페닐)메틸][2-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일]아민;
    [(4-{[3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-메틸페닐]메톡시}-2,6-디메톡시페닐)메틸][2-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일]아민;
    {[2,6-디메톡시-4-({3-[3-(메톡시메톡시)페닐]-2-메틸페닐}메톡시)페닐]메틸}[2-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일]아민;
    {[2,6-디메톡시-4-({2-메틸-3-[3-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]페닐}메톡시)페닐]메틸}[2-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일]아민;
    {[4-({3-[2-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-메틸페닐}메톡시)-2,6-디메톡시페닐]메틸}[2-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일]아민;
    (3S)-4-[({4-[(2-시아노-3-페닐페닐)메톡시]-2,6-디메톡시페닐}메틸)아미노]-3-히드록시부탄산;
    (3S)-3-히드록시-4-[({5-[(2-메틸-3-페닐페닐)메톡시]피리딘-2-일}메틸)아미노]부탄산; 및
    N-(2-{[(3-클로로-4-{[2-메틸-3-(티오펜-3-일)페닐]메톡시}페닐)메틸]아미노}에틸)아세트아미드
    로부터 선택된 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항에 있어서, 고리 A가
    Figure 112016030440967-pct00202

    인 화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 바이러스 감염 또는 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
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Families Citing this family (215)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9328116B2 (en) 2012-12-07 2016-05-03 Chemocentryx, Inc. Diazole lactams
US9850225B2 (en) * 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
CA2986083A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Basilea Pharmaceutica International AG Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
US10745382B2 (en) * 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
US20170107216A1 (en) 2015-10-19 2017-04-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
SG10202004618TA (en) * 2015-11-19 2020-06-29 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
US20170174671A1 (en) * 2015-12-17 2017-06-22 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
SG11201805300QA (en) * 2015-12-22 2018-07-30 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3190103A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-12 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
CA3019391A1 (en) 2016-04-07 2017-10-12 Chemocentryx, Inc. Reducing tumor burden by administering ccr1 antagonists in combination with pd-1 inhibitors or pd-l1 inhibitors
EP3452476B1 (en) 2016-05-06 2021-12-15 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3459925B1 (en) * 2016-05-23 2021-08-11 Tianjin Chase Sun Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing 2-hydroxyl-4-(2, 3-disubstituted benzyloxy)-5-substituted benzaldehyde derivative
US20170342060A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
PT3472167T (pt) 2016-06-20 2022-11-11 Incyte Corp Compostos heterocíclicos como imunomoduladores
JP7090037B2 (ja) * 2016-06-23 2022-06-23 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 新規な［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン誘導体
JP7185532B2 (ja) * 2016-06-27 2022-12-07 ケモセントリックス，インコーポレイティド 免疫調節化合物
AU2017294231B2 (en) 2016-07-05 2021-09-09 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
WO2018009505A1 (en) * 2016-07-08 2018-01-11 Bristol-Myers Squibb Company 1,3-dihydroxy-phenyl derivatives useful as immunomodulators
EP3484866B1 (en) 2016-07-14 2022-09-07 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2905755T3 (es) 2016-07-28 2022-04-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de piperidina
CA3030773A1 (en) * 2016-08-03 2018-02-08 Arising International, Inc. Symmetric or semi-symmetric compounds useful as immunomodulators
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10144706B2 (en) * 2016-09-01 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
JP2019535001A (ja) * 2016-09-06 2019-12-05 インセルディーエックス・インコーポレーテッド 細胞あたりのｐｄ−ｌ１発現量を検出する方法及びその使用
US11726089B2 (en) 2016-09-06 2023-08-15 Incelldx, Inc. Methods of assaying neoplastic and neoplasia-related cells and uses thereof
EP3526323B1 (en) 2016-10-14 2023-03-29 Precision Biosciences, Inc. Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis b virus genome
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
WO2018118848A1 (en) * 2016-12-20 2018-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
HUE060233T2 (hu) * 2016-12-22 2023-02-28 Incyte Corp Tetrahidro imidazo[4,5-c]piridin-származékok mint a PD-L1 internalizációját indukáló szerek
MA47120A (fr) 2016-12-22 2021-04-28 Incyte Corp Dérivés pyridine utilisés en tant qu'immunomodulateurs
MY197635A (en) 2016-12-22 2023-06-29 Incyte Corp Benzooxazole derivatives as immunomodulators
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
US20180177784A1 (en) * 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10654815B2 (en) 2016-12-29 2020-05-19 Shenzhen Chipscreen Biosciences Co., Ltd. Urea compound and preparation method and application thereof
WO2018127710A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Crescendo Biologics Limited Single domain antibodies to programmed cell death (pd-1)
KR20190133714A (ko) * 2017-03-27 2019-12-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역조정제로서 유용한 치환된 이소퀴놀린 유도체
JOP20180040A1 (ar) * 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
US11130740B2 (en) 2017-04-25 2021-09-28 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1H-indene analogs and methods using same
DK3625222T3 (da) 2017-05-18 2021-10-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Phenylderivater som pge2-receptormodulatorer
HUE056382T2 (hu) 2017-05-18 2022-02-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pirimidin-származékok mint PGE2 receptor modulátorok
TW201900179A (zh) 2017-05-18 2019-01-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 作為pge2受體調節劑之苯并呋喃及苯并噻吩衍生物
CA3063788A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives
MX2019013639A (es) 2017-05-18 2020-01-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituidos.
CA3065929A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Michael Wayne SAVILLE Bispecific antibodies that bind cd123 and cd3
WO2018223004A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Xencor, Inc. Bispecific antibodies that bind cd20 and cd3
WO2019008152A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Rijksuniversiteit Groningen 3-CYANOTHIOPHENE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PROTEIN / PROTEIN INTERACTION PD-1 / PD-L1
WO2019008156A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Rijksuniversiteit Groningen INHIBITORS OF PROTEIN / PROTEIN INTERACTION PD-1 / PD-L1
WO2019008154A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Rijksuniversiteit Groningen 3- (AZOLYLMETHOXY) BIPHENYL DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PROTEIN / PROTEIN INTERACTION PD-1 / PD-L1
US10919852B2 (en) 2017-07-28 2021-02-16 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
JP7198269B2 (ja) 2017-08-08 2022-12-28 ケモセントリックス，インコーポレイティド 大員環免疫調節剤
US11267824B2 (en) 2017-08-17 2022-03-08 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
EP3669872A4 (en) * 2017-08-18 2021-05-05 Shanghai Ennovabio Pharmaceuticals Co., Ltd. FORMYL PYRIDINE DERIVATIVE WITH PD-L1 INHIBITORING EFFECT, MANUFACTURING METHOD FOR IT AND USE THEREOF
KR20200094734A (ko) 2017-09-22 2020-08-07 주빌런트 에피파드 엘엘씨 Pad 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
KR20200110300A (ko) 2017-09-25 2020-09-23 케모센트릭스, 인크. 케모카인 수용체 2(ccr2) 길항제 및 pd-1/pd-l1 억제제를 사용하는 병용 요법
CN109665968B (zh) * 2017-10-16 2022-02-22 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 并环化合物及其制备方法和用途
MX2020003341A (es) 2017-10-18 2020-09-17 Jubilant Epipad LLC Compuestos de imidazo-piridina como inhibidores de pad.
CN109721527B (zh) * 2017-10-27 2024-03-12 广州丹康医药生物有限公司 一种新型抗pd-l1化合物、其应用及含其的组合物
JP7279057B6 (ja) * 2017-11-06 2024-02-15 ジュビラント プローデル エルエルシー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１活性化の阻害剤としてのピリミジン誘導体
CA3079844A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Armo Biosciences, Inc. Compositions and methods of use of interleukin-10 in combination with immune checkpoint pathway inhibitors
EP3704120B1 (en) 2017-11-24 2024-03-06 Jubilant Episcribe LLC Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
EP3728283B1 (en) 2017-12-20 2023-11-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CA3084582A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019120297A1 (zh) * 2017-12-22 2019-06-27 上海海雁医药科技有限公司 免疫调节剂及其制法与医药上的用途
EP3733659B1 (en) * 2017-12-29 2023-12-20 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Aromatic vinyl or aromatic ethyl derivative, preparation method therefor, intermediate, pharmaceutical composition, and application
US20190269664A1 (en) 2018-01-08 2019-09-05 Chemocentryx, Inc. Methods of treating solid tumors with ccr2 antagonists
WO2019136368A2 (en) 2018-01-08 2019-07-11 Chemocentryx, Inc. Methods of treating solid tumors with ccr2 antagonists
EP3737376B1 (en) * 2018-01-09 2024-04-17 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human diseases
EA202091641A1 (ru) 2018-01-10 2020-11-17 Идорсия Фармасьютиклз Лтд 2,4,6,7-ТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО[4,3-d]ПИРИМИДИН-5-ОНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА C5a ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВАСКУЛИТА И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
CN111601810A (zh) 2018-01-15 2020-08-28 爱杜西亚药品有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶和/或色氨酸2,3-双加氧酶的抑制剂
WO2019141808A1 (en) 2018-01-19 2019-07-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd C5a receptor modulators
US11739070B2 (en) 2018-01-19 2023-08-29 Idorsia Pharmaceuticals Ltd. C5A receptor modulators
CN111868061A (zh) 2018-01-23 2020-10-30 百时美施贵宝公司 用作免疫调节剂的2,8-二酰基-2,8-二氮杂螺[5.5]十一烷化合物
KR102502046B1 (ko) 2018-01-26 2023-02-20 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Cxcr7 수용체 작동제 (3s,4s)-1-시클로프로필메틸-4-｛[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노｝-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드의 결정질 형태
CN110092779B (zh) * 2018-01-29 2022-07-12 广州丹康医药生物有限公司 一种取代的苯基化合物及其应用
CN110092740B (zh) * 2018-01-29 2022-10-14 广州丹康医药生物有限公司 一种稠环化合物及其应用
WO2019149183A1 (zh) 2018-02-05 2019-08-08 上海和誉生物医药科技有限公司 一种联芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用
MX2020008404A (es) * 2018-02-13 2020-09-25 Gilead Sciences Inc Inhibidores de molecula de muerte programada 1 (pd-1)/ligando de molecula de muerte programada 1 (pd-l1).
GB201802573D0 (en) 2018-02-16 2018-04-04 Crescendo Biologics Ltd Therapeutic molecules that bind to LAG3
US10568874B2 (en) 2018-02-22 2020-02-25 Chemocentryx, Inc. Indane-amines as PD-L1 antagonists
CN111788204B (zh) 2018-02-26 2023-05-05 吉利德科学公司 作为hbv复制抑制剂的取代吡咯嗪化合物
CN112041312A (zh) 2018-03-01 2020-12-04 百时美施贵宝公司 用作免疫调节剂的化合物
CN110240587B (zh) * 2018-03-08 2022-01-04 中国科学院上海药物研究所 一类芳基二氟苄基醚类化合物、制备方法及用途
CN111788193B (zh) * 2018-03-13 2023-04-04 广东东阳光药业有限公司 Pd-1/pd-l1类小分子抑制剂及其在药物中的应用
MX2020009517A (es) * 2018-03-13 2021-01-20 Jubilant Prodel LLC Compuestos biciclicos como inhibidores de la interaccion/activacio n de pdl/pd-l1.
DK3774791T3 (da) 2018-03-30 2023-01-23 Incyte Corp Heterocykliske forbindelser som immunmodulatorer
EP3774883A1 (en) 2018-04-05 2021-02-17 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
KR20200140867A (ko) 2018-04-06 2020-12-16 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
CA3093130C (en) 2018-04-19 2023-10-17 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
PT3790877T (pt) 2018-05-11 2023-05-10 Incyte Corp Derivados de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina como imunomoduladores pd-l1
BR112020024404A2 (pt) 2018-05-31 2021-03-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. biomarcadores para determinar a eficácia de inibidores de checkpoint imunológico
AU2019276656A1 (en) 2018-06-01 2021-01-07 Novartis Ag Dosing of a bispecific antibody that bind CD123 and CD3
EP3810189A1 (en) 2018-06-19 2021-04-28 Armo Biosciences, Inc. Compositions and methods of use of il-10 agents in conjunction with chimeric antigen receptor cell therapy
AU2019301811B2 (en) 2018-07-13 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
CN109305934A (zh) * 2018-08-07 2019-02-05 成都海博锐药业有限公司 苯醚类衍生物及可药用盐、医药上的用途
CN111892516A (zh) * 2018-08-08 2020-11-06 中国人民解放军总医院 抗肿瘤化合物
CN110872275A (zh) * 2018-08-31 2020-03-10 深圳微芯生物科技股份有限公司 作为免疫调节剂的联苯化合物及其用途
TW202028212A (zh) 2018-10-11 2020-08-01 日商小野藥品工業股份有限公司 Ｓｔｉｎｇ促效化合物
JP7158577B2 (ja) * 2018-10-24 2022-10-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
KR102650496B1 (ko) 2018-10-31 2024-03-26 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hpk1 억제제로서의 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물
CN117105933A (zh) 2018-10-31 2023-11-24 吉利德科学公司 具有hpk1抑制活性的取代的6-氮杂苯并咪唑化合物
SG11202105850YA (en) 2018-11-02 2021-07-29 Shanghai Maxinovel Pharmaceuticals Co Ltd Diphenyl-like compound, intermediate thereof, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof and uses thereof
CN109456284A (zh) * 2018-11-13 2019-03-12 南方医科大学 一种含取代联苯的查尔酮及其应用
CN109438263A (zh) * 2018-11-28 2019-03-08 南方医科大学 一种含取代联苯的萘及其应用
CN109503546A (zh) * 2019-01-10 2019-03-22 南方医科大学 一种间苯二酚二苯甲醚及其应用
JP7411667B2 (ja) 2019-02-05 2024-01-11 ヴェンタナ メディカル システムズ， インク． ステージｉｖの結腸直腸がんにおける免疫細胞浸潤の評価のための方法及びシステム
WO2020169058A1 (zh) * 2019-02-21 2020-08-27 杭州阿诺生物医药科技有限公司 Pd-l1拮抗剂化合物
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
JP7350871B2 (ja) 2019-03-07 2023-09-26 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． ２’３’－環状ジヌクレオチドおよびそのプロドラッグ
EP3935066A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
CN111714628B (zh) 2019-03-22 2024-03-22 上海再极医药科技有限公司 小分子pd-1/pd-l1抑制剂、其与pd-l1抗体的药物组合物及其应用
KR20210146349A (ko) 2019-03-28 2021-12-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 종양을 치료하는 방법
KR20210146348A (ko) 2019-03-28 2021-12-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 종양을 치료하는 방법
CN111747927B (zh) * 2019-03-29 2023-08-18 广州丹康医药生物有限公司 作为免疫调节剂的化合物及其应用
EP3946434A1 (en) 2019-04-02 2022-02-09 Immunetune B.V. Immune-stimulatory compositions and use thereof
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
WO2020225077A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimido[4,5-b]indol derivatives as pdhk1 inhibitors
EP3967687A4 (en) * 2019-05-10 2023-01-18 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd SUBSTITUTED PHENYLPROPENYLPYRIDE DERIVATIVE AND METHOD OF MANUFACTURE THEREOF AND MEDICAL USE THEREOF
CN114340633A (zh) 2019-05-15 2022-04-12 凯莫森特里克斯股份有限公司 用于治疗pd-l1疾病的三芳基化合物
WO2020237025A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
US20220363760A1 (en) 2019-05-30 2022-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signature for suitability to immuno-oncology therapy
KR20220016155A (ko) 2019-05-30 2022-02-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역-종양학 (i-o) 요법에 적합한 대상체를 확인하는 방법
CN114174537A (zh) 2019-05-30 2022-03-11 百时美施贵宝公司 细胞定位特征和组合疗法
WO2020244518A1 (zh) * 2019-06-04 2020-12-10 中国科学院上海药物研究所 一种具有苄氧基芳环结构的化合物，其制备方法和用途
CA3138494A1 (en) * 2019-06-07 2020-12-10 David Craig Mc Gowan Heterocyclic immunomodulators as pdl1 checkpoint inhibitor
CN113557236B (zh) * 2019-06-10 2022-05-10 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种双功能免疫调节剂及其在药学上可接受的盐、药物组合物
US20220339285A1 (en) 2019-06-12 2022-10-27 Technical University Of Denmark Dissacharide formulations for controlled drug release
MX2021015708A (es) 2019-06-20 2022-02-03 Chemocentryx Inc Compuestos para el tratamiento de enfermedades de pd-l1.
CN112121169B (zh) * 2019-06-24 2023-10-24 广州再极医药科技有限公司 用于治疗具有高间质压力的肿瘤受试者的癌症的小分子抑制剂
CN114096252A (zh) 2019-07-09 2022-02-25 爱杜西亚药品有限公司 包含四氢异喹啉化合物的药物组合物
CA3145303A1 (en) 2019-07-10 2021-01-14 Chemocentryx, Inc. Indanes as pd-l1 inhibitors
US20220259212A1 (en) 2019-07-11 2022-08-18 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
WO2021025554A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Combination comprising an activator of the glucocorticoid receptor and an inhibitor of ifg-1 signaling for carcinoma treatment
EP4011391A4 (en) 2019-08-05 2023-08-16 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. BIOMARKER FOR ASSESSING THE EFFECTIVENESS OF AN IMMUNE CHECKPOINT INHIBITOR
WO2021030162A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CN111909108B (zh) * 2019-09-02 2023-05-02 中国药科大学 联苯类化合物及其制备方法和医药用途
KR20220066334A (ko) 2019-09-22 2022-05-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Lag-3 길항제 요법에 대한 정량적 공간 프로파일링
CN112574183B (zh) * 2019-09-29 2022-07-08 南京华威医药科技集团有限公司 一种pd-1抑制剂及其制备方法和用途
KR20220075382A (ko) 2019-09-30 2022-06-08 인사이트 코포레이션 면역조절제로서의 피리도[3,2-d]피리미딘 화합물
BR112022005687A2 (pt) 2019-09-30 2022-06-21 Gilead Sciences Inc Vacinas contra o hbv e métodos para tratar o hbv
WO2021063404A1 (zh) 2019-09-30 2021-04-08 南京明德新药研发有限公司 作为pd-1/pd-l1小分子抑制剂的化合物及其应用
BR112022006018A2 (pt) 2019-10-16 2022-07-12 Chemocentryx Inc Heteroaril-bifenil amidas para o tratamento de doenças relacionadas à pd-l1
EP4045037A4 (en) 2019-10-16 2023-11-15 ChemoCentryx, Inc. HETEROARYL-BIPHENYLAMINES FOR THE TREATMENT OF PD-L1 DISEASES
CN114728000A (zh) 2019-10-21 2022-07-08 荷兰癌症研究所-安东尼·范·雷文虎克医院基金会 治疗癌症的新型药物组合
JP2022553851A (ja) 2019-11-08 2022-12-26 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 黒色腫の処置のためのｌａｇ－３アンタゴニスト
AU2020385113A1 (en) 2019-11-11 2022-05-19 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a PD-1/PD-L1 inhibitor
US20230031465A1 (en) 2019-12-06 2023-02-02 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
IL294209A (en) * 2019-12-26 2022-08-01 Adlai Nortye Biopharma Co Ltd pd-1 antagonist
JP2023509155A (ja) 2020-01-03 2023-03-07 上▲海▼翰森生物医▲薬▼科技有限公司 ビフェニル系誘導体阻害剤、その調製方法及び使用
CN111187172B (zh) * 2020-01-20 2021-10-29 中国药科大学 硝基苯醚类化合物、其制备方法和药物组合物与用途
WO2021171264A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Novartis Ag Dosing of a bispecific antibody that binds cd123 and cd3
JP2023516494A (ja) * 2020-03-11 2023-04-19 パーデュー・リサーチ・ファウンデーション 免疫調節活性を持つ化合物およびその治療的使用
KR20220156884A (ko) 2020-03-20 2022-11-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 4'-c-치환된-2-할로-2'-데옥시아데노신 뉴클레오시드의 프로드러그 및 이의 제조 및 사용 방법
CN111303122A (zh) * 2020-04-07 2020-06-19 南方医科大学 一种泊马度胺衍生物及其用途
CN111333629B (zh) * 2020-04-10 2021-03-05 颜建发 苯基-1h-吡唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
US20230151024A1 (en) 2020-04-10 2023-05-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sting agonistic compound
JPWO2021206158A1 (ko) 2020-04-10 2021-10-14
CN111559981B (zh) * 2020-04-15 2023-08-01 杭州庆正鸿科技有限公司 一种联苯-嘧啶偶联物及其制备方法和应用
US20230330223A1 (en) 2020-04-27 2023-10-19 Agendia N.V. Treatment of her2 negative, mammaprint high risk 2 breast cancer
CN113563260A (zh) * 2020-04-28 2021-10-29 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 苯甲酰胺类化合物、制备方法及用途
CN113582971B (zh) * 2020-04-30 2023-10-20 北京康辰药业股份有限公司 一种小分子免疫抑制剂、其制备方法及其应用
CN113943330A (zh) * 2020-07-17 2022-01-18 中国科学院上海药物研究所 一类含糖结构化合物、其制备方法、药物组合物和用途
WO2022047189A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hepatocellular carcinoma
AU2021334361A1 (en) 2020-08-31 2023-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and immunotherapy
JP2023540612A (ja) 2020-09-09 2023-09-25 グアンジョウ マキシノベル ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 芳香族エチレン系化合物、その製造方法、中間体、医薬組成物及びその使用
AU2021340521A1 (en) 2020-09-10 2023-05-25 Nammi Therapeutics, Inc. Formulated and/or co-formulated liposome compositions containing pd-1 antagonist prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof
CA3196496A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Laurence David TOMS Lag-3 antagonist therapy for lung cancer
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
CR20230230A (es) 2020-11-06 2023-07-27 Incyte Corp Proceso para hacer un inhibidor de pd-1/pdl1 y sales y formas cristalinas del mismo
CN114507227A (zh) * 2020-11-17 2022-05-17 中国医学科学院药物研究所 苯并异噻唑类化合物、及其制法和药物组合物与用途
WO2022114957A1 (en) 2020-11-26 2022-06-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Personalized tumor markers
WO2022120179A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures and uses thereof
CA3204162A1 (en) 2021-01-11 2022-07-14 Robert Kastelein Compositions and methods related to receptor pairing
WO2022184937A1 (en) 2021-03-05 2022-09-09 Leadartis, S.L. Trimeric polypeptides and uses thereof in the treatment of cancer
WO2022199578A1 (zh) * 2021-03-22 2022-09-29 南京明德新药研发有限公司 氟代乙烯基联苯衍生物及其应用
CN113105431B (zh) * 2021-03-24 2022-10-28 河北康泰药业有限公司 一种蛋白水解靶向嵌合体及其应用
WO2022212400A1 (en) 2021-03-29 2022-10-06 Juno Therapeutics, Inc. Methods for dosing and treatment with a combination of a checkpoint inhibitor therapy and a car t cell therapy
WO2022224278A1 (en) * 2021-04-22 2022-10-27 Jubilant Prodel LLC Compounds as pd1/pd-l1 inhibitors and methods thereof
CN113135895A (zh) 2021-04-30 2021-07-20 中国药科大学 一种新型联苯类衍生物及其制备方法与医药用途
WO2022235754A1 (en) * 2021-05-05 2022-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Lactone and lactam containing compounds useful as immunomodulators
JP2024518558A (ja) 2021-05-13 2024-05-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ＴＬＲ８調節化合物と抗ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ治療薬との組合せ
CA3222752A1 (en) 2021-06-11 2022-12-15 Gilead Sciences, Inc. Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates
CA3222269A1 (en) 2021-06-11 2022-12-15 Gilead Sciences, Inc. Combination mcl-1 inhibitors with anti-cancer agents
IL309175A (en) * 2021-06-18 2024-02-01 Aligos Therapeutics Inc Methods and preparations for targeting PD-L1
EP4359389A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
EP4359411A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117355531A (zh) 2021-06-23 2024-01-05 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
CN117396478A (zh) 2021-06-23 2024-01-12 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
IT202100016775A1 (it) * 2021-06-25 2022-12-25 Univ Degli Studi Milano Derivati triazinici per il trattamento dei tumori e di disturbi neurodegenerativi
CN114437051A (zh) * 2021-09-18 2022-05-06 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 一类联苯类化合物、其制备方法和用途
WO2023057548A1 (en) 2021-10-07 2023-04-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Ccr6 receptor modulators
AR127450A1 (es) 2021-10-26 2024-01-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Moduladores del receptor ccr6
CA3236396A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Oliver Allemann Ccr6 receptor modulators
WO2023077090A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hematological cancer
WO2023080788A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Tryptophan depletion induces production and presentation of tryptophan to phenylalanine substitutions
WO2023104744A1 (en) 2021-12-06 2023-06-15 Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf E.V. 3-((3-([1,1'-biphenyl]-3-ylmethoxy)phenoxy)methyl)benzonitrile derivatives and the use thereof
WO2023147371A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for hepatocellular carcinoma
CN116768870A (zh) * 2022-03-08 2023-09-19 中国科学院上海药物研究所 具有苄氧基芳基醚结构的化合物及其制备方法和用途
WO2023192946A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Ventana Medical Systems, Inc. Methods and systems for predicting response to pd-1 axis directed therapeutics in colorectal tumors with deficient mismatch repair
US20230326022A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Machine Learning Identification, Classification, and Quantification of Tertiary Lymphoid Structures
WO2023224487A1 (en) 2022-05-19 2023-11-23 Agendia N.V. Prediction of response to immune therapy in breast cancer patients
EP4282448A1 (en) 2022-05-23 2023-11-29 Danmarks Tekniske Universitet Porous expanding biocompatible scaffolds
EP4282435A1 (en) 2022-05-23 2023-11-29 Danmarks Tekniske Universitet Formulations of active pharmaceutical ingredients and excipients in icells via hydrophobic ion pairing
CN115417870B (zh) * 2022-09-20 2024-02-27 中国药科大学 Pd-l1＆nampt双靶点抑制剂和用途
CN115477609B (zh) * 2022-09-26 2024-03-12 浙江师范大学 基于疏水标签技术的pd-l1蛋白降解剂及其应用
WO2024088036A1 (zh) * 2022-10-26 2024-05-02 西安新通药物研究股份有限公司 一种非对称性联苯衍生物及其制备方法与医药用途
CN117986158A (zh) * 2024-04-03 2024-05-07 云南大学 取代联苯类化合物、制备方法及应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999017777A1 (en) 1997-10-08 1999-04-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2004041266A1 (ja) 2002-11-08 2004-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体機能調節剤
WO2007123225A1 (ja) 2006-04-24 2007-11-01 Astellas Pharma Inc オキサジアゾリジンジオン化合物
KR100948278B1 (ko) 2002-02-07 2010-03-18 히토시 엔도 방향족 아미노산 유도체 및 의약 조성물

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994018167A1 (en) * 1993-02-01 1994-08-18 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted dibenzylamine derivative
AU2003281040A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Biaryl derivatives
US9321730B2 (en) * 2007-08-21 2016-04-26 The Hong Kong Polytechnic University Method of making and administering quinoline derivatives as anti-cancer agents
TW200932219A (en) 2007-10-24 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
WO2010059838A2 (en) * 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Pde4 inhibitors selective for the long form of pde4 for treating inflammation and avoiding side effects
US20130022629A1 (en) * 2010-01-04 2013-01-24 Sharpe Arlene H Modulators of Immunoinhibitory Receptor PD-1, and Methods of Use Thereof
US9850225B2 (en) 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999017777A1 (en) 1997-10-08 1999-04-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
KR100948278B1 (ko) 2002-02-07 2010-03-18 히토시 엔도 방향족 아미노산 유도체 및 의약 조성물
WO2004041266A1 (ja) 2002-11-08 2004-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体機能調節剤
WO2007123225A1 (ja) 2006-04-24 2007-11-01 Astellas Pharma Inc オキサジアゾリジンジオン化合物

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