WO2007123225A1 - オキサジアゾリジンジオン化合物 - Google Patents

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WO2007123225A1
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oxadiazolidine
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Kenji Negoro
Fumiyoshi Iwasaki
Kei Ohnuki
Toshio Kurosaki
Yasuhiro Yonetoku
Norio Asai
Shigeru Yoshida
Takatoshi Soga
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Astellas Pharma Inc
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Definitions

  • the present invention relates to a novel oxadiazolidinedione compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful as a pharmaceutical, particularly an insulin secretagogue, a prophylactic or therapeutic agent for diabetes.
  • Diabetes mellitus is a disease whose main feature is chronic hyperglycemia and develops due to an absolute or relative lack of insulin action.
  • insulin-dependent glycouria IDDM
  • non-insulin-dependent diabetes mellitus NIDDM
  • 8 cells is one of the main causes of the disease, especially postprandial hyperglycemia due to early insulin secretion disorder.
  • sulfonylurea is the mainstream insulin secretagogue. It is known to cause hypoglycemia and to cause secondary ineffectiveness due to exhaustion of the spleen in long-term administration. . Moreover, it is difficult to suppress hyperglycemia after a power meal, which is effective for controlling blood sugar between meals.
  • GPR40 is a G protein-coupled receptor that is highly expressed in ⁇ -cells of the spleen identified as a fatty acid receptor and reported to be involved in the insulin secretion of fatty acids.
  • GPR40 receptor agonists are expected to correct postprandial hyperglycemia based on the insulin secretion-promoting action, so insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM), insulin-independent Diabetes mellitus (NIDDM) and its boundary type (glucose tolerance / fasting blood glucose level abnormality) It is useful as an agent for the prevention / treatment of mild diabetes.
  • IDDM insulin-dependent diabetes mellitus
  • NIDDM insulin-independent Diabetes mellitus
  • boundary type glucose tolerance / fasting blood glucose level abnormality
  • Patent Document 1 it is reported that the compounds represented by the formula (A) including a wide range of compounds have GPR40 receptor modulatory activity and are useful as insulin secretagogues and preventive / therapeutic agents for diabetes. ing. However, there is no specific disclosure of a compound having an oxadiazolidinedione structure.
  • ring P represents an optionally substituted aromatic ring
  • ring Q represents
  • Patent Document 2 reports that the compound represented by the formula (B) has a GPR40 receptor-modulating action and is useful as an insulin secretion promoter or a prophylactic or therapeutic agent for diabetes. However, there is no specific disclosure of a compound having an oxadiazolidinedione structure! /.
  • Patent Document 3 it is reported that the compound represented by the formula (C) has a GPR40 receptor-modulating action and is useful as an insulin secretion promoter or a prophylactic or therapeutic agent for diabetes.
  • the compound represented by the formula (C) has a GPR40 receptor-modulating action and is useful as an insulin secretion promoter or a prophylactic or therapeutic agent for diabetes.
  • an oxadiazolidinedione compound represented by the formula (D) has a plasminogen activation inhibitor (PAI) -l inhibitory action, and is a thrombus and atrial fibrillation. It has been reported to be useful for the treatment of myocardial ischemia, diabetes and the like. However, the structure of part X is different from the compound of the present invention. Moreover, there is no description about the action on the GPR40 receptor.
  • PAI plasminogen activation inhibitor
  • Patent Document 5 reports that a compound having two oxadiazolidinedione structures represented by the formula (E) has an insulin sensitivity enhancing action and is useful for the treatment of diabetes. . However, there is no description about the action on the GPR40 receptor.
  • Patent Document 6 it is reported that the oxazolidinedione compound represented by the formula (F) has a blood glucose lowering action and a blood lipid lowering action and is useful for the treatment of diabetes. ing.
  • the ring corresponding to oxadiazolidinedione of the compound of the present invention is oxazolidindione.
  • Patent Document 7 it is reported that the oxadiazolidinedione compound represented by the formula (G) has a hypoglycemic action and is useful for the treatment of diabetes.
  • the ring corresponding to the A ring of the compound of the present invention is an oxadiazole ring. Also, the effect on GPR40 receptor is not described.
  • Patent Document 8 it is reported that the compound represented by the formula (H) has a blood glucose lowering effect and is useful for the treatment of diabetes. However, there is no description of effects on the GPR40 receptor.
  • Patent Document 9 reports that an oxadiazolidinedione compound represented by the formula CO has a hypoglycemic action and is useful for the treatment of diabetes.
  • the ring corresponding to the heel ring of the compound of the present invention is oxazole or thiazole.
  • GPR40 The description of the
  • Non-Patent Document 2 an oxadiazolidinedione compound represented by the formula (L) is used. It has been reported that the product has a hypoglycemic effect and is useful in the treatment of diabetes. However, the ring corresponding to the A ring of the compound of the present invention is a (di) azole ring. Moreover, there is no description about the action to GPR40 receptor.
  • Non-Patent Document 1 “Nature” (UK), 2003, 422 ⁇ , p.173-176
  • Non-Patent Document 2 "European Journal of Medicinal Chemistry", (France), 2001, 36 ⁇ , p.31-42
  • Patent Document 1 International Publication No. 2004/041266 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. 2005/063729 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 2005/063725 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 2005/030203 Pamphlet
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 94/25448
  • Patent Document 6 Japanese Patent Laid-Open No. 2000-212174
  • Patent Document 7 WO95 / 30664 pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. 97/41097 Pamphlet
  • Patent Document 9 US Pat. No. 5,480,896
  • Patent Document 10 Japanese Patent Laid-Open No. 7-2848
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having a GPR40 receptor agonist action useful as an insulin secretagogue and a preventive or therapeutic agent for diabetes. Means for solving the problem
  • the present inventors have intensively studied a compound having a GPR40 receptor agonist action, and found that a novel oxadiazolidinedione compound or a salt thereof is excellent in GPR40 receptor agonist- It was found to have a strike action. Furthermore, the present inventors have found that these oxadiazolidinedione compounds have an excellent insulin secretion promoting action and strongly suppress the increase in blood glucose after glucose loading, and completed the present invention.
  • the present invention relates to an oxadiazolidinedione compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 —H, halogen, —R °, halogeno lower alkyl, —OR—S—R. Or -0-halogeno lower amino quinole.
  • R ° lower alkyl.
  • R z the same or different from each other, —H or lower alkyl.
  • Ring A benzene, pyridine, thiophene, piperidine, dihydropyridine, pyrimidine or tetrahydroquinoline.
  • Ring B benzene or pyridine.
  • R 2 the same or different from each other, -norogen, -R °, halogeno lower alkyl, -OR -SR °, -O-halogeno lower alkyl, -0-lower alkylene-aryl or oxo; n: 0, 1 or 2.
  • R 3 -halogen, -R °, -halogeno lower alkyl, -0-R °, -S-R °, -0-halogeno lower alkyl, -X- (substituted, may be phenyl ) Or -X- (which may be substituted or heteroaryl).
  • R 4 -H or lower alkyl.
  • R 1 and R 4 may form a lower alkylene to form a lower alkylene!
  • the present application also relates to a pharmaceutical, particularly GPR40 agonist, comprising an oxadiazolidinedione compound represented by the general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present application relates to a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of GPR40 agonist, insulin secretagogue, or diabetes prevention and Z or therapeutic agent. And a method for preventing and / or treating diabetes, comprising administering to a patient an effective amount of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. To do.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • composition according to (1) which is a diabetes preventive and Z or therapeutic agent.
  • a method for preventing and / or treating diabetes comprising administering to a patient an effective amount of the compound according to formula (I) or a salt thereof.
  • Test method 1 GPR40 agonist activity measurement
  • the full-length sequence of GPR40 was obtained by the PCR method using human genomic DNA (Clontech) as a template.
  • the oligonucleotide consisting of the base sequence represented by SEQ ID NO: 1 was used as a forward primer
  • the oligonucleotide consisting of the base sequence represented by SEQ ID NO: 2 was used as a reverse primer.
  • a base sequence containing an Xbal recognition site is added to the 5 ′ end of each of the forward primer and the reverse primer.
  • PCR was performed using Taq DNA polymerase (Ex Taq DNA polymerase; Takara Bio Inc.) in the presence of 5% dimethyl sulfoxide (DMSO) at 94 ° C (15 seconds) / 55 ° C (30 seconds) / 12 .
  • C (1 minute) force cycle was repeated 30 times. As a result, a DNA fragment of about 0.9 kbp was amplified.
  • This DNA fragment was digested with Xbal and then inserted into the Xbal site of plasmid pEF-BOS-dhfr (Nucleic Acids Research, 18, 5322, 1990) to obtain plasmid pEF-BOS-dhfr-GPR40.
  • the nucleotide sequence of the GPR40 gene in the plasmid pEF-BOS-dhfr-GPR40 is the DNA seek It was determined by the dideoxy terminator method using an ensemble (ABI377 DNA Sequencer; Applied Biosystems).
  • the base sequence of GPR40 gene was as shown in the base sequence represented by SEQ ID NO: 3.
  • the base sequence represented by SEQ ID NO: 3 has an open reading frame (ORF) of 903 bases, and the amino acid sequence (300 amino acid) predicted from this ORF is represented by SEQ ID NO: 4. It was as the amino acid sequence.
  • CHO dhfr cells (CHO cells lacking the dihydrofolate reductase (dhfr) gene) were used as cells that express GPR40 protein. Further, the plasmid pEF-BOS-dhfr-GPR40 obtained in the above 0 was used as an expression plasmid for expressing the GPR40 protein. Seed CHO dhfr—cells in ⁇ -MEM medium containing 10% fetal calf serum (FCS) to 6-well plates (Asahi Techno Glass) to 80-90% confluence.
  • FCS fetal calf serum
  • plasmid pEF-BOS-dhfr-GPR40 per well was introduced using a transfection reagent (Lipof ectamine 2000; Invitrogen). After 24 hours of culturing after gene transfer, the cells were diluted and reseeded. At that time, the sputum medium containing 10% FCS was changed to the ⁇ -MEM medium containing no nucleic acid containing 10% FCS. After culturing for 20 days, the formed cell colonies were individually collected and cultured to obtain CHO cells stably expressing GPR40. From these cells, cells having high reactivity to the endogenous ligands oleic acid and linoleic acid were selected.
  • a CHO cell line expressing human GPR40 was seeded in a 384-well black plate (Betaton Decktonson) at 6 ⁇ 10 3 per well and cultured overnight in a CO incubator.
  • the luminescent dye was dissolved in 10 ml of HBSS-HEPES buffer (PH7.4, 1 X HBSS, 20 mM HEPES, Invitrogen) per bottle using Calcium-3 Atsey Kit (Molecular Device).
  • Probenecid (Sigma) 35.68 mg was dissolved in 1M NaOH 250 1 and adjusted by adding HBSS-HEPES buffer 250 1.
  • the fluorescent dye solution was prepared by mixing 16 ml of HB SS-HEPES buffer and fluorescent dyes 640 1 and 32 1 probenecid per plate. The plate medium was removed, and the fluorochrome solution was dispensed at 40 1 min per well and then incubated for 2 hours at room temperature.
  • test compound was dissolved in DMSO, diluted with HBSS-HEPES buffer, and 101 1 was dispensed onto the plate to start the reaction.
  • the change in intracellular calcium concentration was measured with FLIPR.
  • the EC value of the test compound was determined from the dose response curve of the change in fluorescence intensity after 1 min.
  • Test Method 2 Insulin secretion promoting action using MIN6 cells
  • MIN6 cells a mouse spleen j8 cell line
  • the test method is shown below.
  • MIN6 cells were seeded in a 96-well plate at 5xl0 4 / hole (200 1).
  • the medium used was DMEM (25 mM glucose) containing 10% FBS, 55 2-mercaptoethanol, lOOU / ml penicillin 100 ⁇ g / ml streptomycin. After 2 days, remove the medium with an aspirator, KRB-HEPES containing 2.8 mM glucose warmed to 37 ° C (116 mM NaCl, 4.7 mM KC1, 1.2 mM KH PO, 1.2 mM MgSO, 0.25 mM CaCl, 25 mM NaHCO, 0.005% FFA Free
  • Test Method 3 Normal Mouse Single Oral Glucose Tolerance Test
  • mice Male ICR mice (6 weeks old) preliminarily raised for 1 week were fasted overnight and used as test animals.
  • the test compound was a 0.5% methylcellulose suspension and was orally administered at 10 mg / kg 30 minutes before glucose (2 g / kg) loading. In the control group, 0.5% methylcellulose was administered. The blood glucose lowering rate (%) relative to the control group at 30 minutes of glucose load was calculated.
  • the compound of the present invention has an excellent GPR40 agonist action, so that it is an insulin secretagogue, diabetes (insulin-dependent diabetes (IDDM), non-insulin-dependent diabetes (NIDDM) It is clear that it is useful as a prophylactic / therapeutic agent for diseases in which GPR40 is involved such as glucose tolerance, fasting blood glucose level abnormality, and mild diabetes.
  • IDDM insulin-dependent diabetes
  • NIDDM non-insulin-dependent diabetes
  • alkyl and “alkylene” mean a linear or branched hydrocarbon chain.
  • “Lower alkyl” is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter abbreviated as C).
  • it is C alkyl, and still more preferably methyl and ethyl.
  • the "lower alkynyl” is preferably linear or branched, C alkynyl,
  • they are ethynyl, probyl, butynyl, pentyl, 1-methyl-2-probyl, 1,3-butadiyl, 1,3-pentadiyl group and the like. More preferably C alkyl.
  • ethynyl and propynyl are particularly preferred.
  • “Lower alkylene” means a divalent group (C alkylene) formed by removing any one hydrogen atom of the above “lower alkyl”, preferably C alkylene, more preferably me.
  • Tylene ethylene, trimethylene, propylene and dimethylmethylene, more preferably methylene and ethylene.
  • Halogen refers to F, Cl, Br and I.
  • Halogeno lower alkyl is preferably a C-alkyl substituted with one or more halogens.
  • 1-6 means alkyl, more preferably halogeno C alkyl, still more preferably fluoro
  • Cycloalkyl is a C 3 saturated hydrocarbon ring group, which may have a bridge.
  • C cycloalkyl Preferably C cycloalkyl
  • cyclopropyl More preferred are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  • Cycloalkenyl is C cycloalkenyl, a double chain that may have a bridge.
  • a ring group fused to a benzene ring at the binding site includes cyclopentane, cyclopentaenyl, cyclohexenyl, cyclohexadenyl, 1-tetrahydronaphthyl, 1-indul, 9-fluorenyl group and the like.
  • cyclopental More preferred are cyclopental, cyclohexyl, 1-indul, and 1-tetrahydronaphthyl.
  • Aryl is an aromatic hydrocarbon group of C, preferably phenyl, naphthyl and
  • tetrahydronaphthyl more preferably a phenol.
  • Heteroaryl is a monocyclic 5- to 6-membered aromatic heterocycle having 1 to 4 heteroatoms selected from 0, S and N, and ii) the heterocycle shown in 0 above A condensed bicyclic heterocycle, provided that the condensed rings may be the same or different from each other; and iii) the heterocyclic ring shown in 0 above and a benzene ring or a 5- to 7-membered cycloalkane is condensed 2 It means a group that also has a ring force selected from a cyclic heterocycle.
  • Examples of the ring constituting the group include: 0 pyridine, virazine, pyrimidine, pyridazine, imidazole, pyrrole, thiophene, furan, triazine, triazole, thiazole, thiadiazole, oxadiazole, pyrazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, ii) naphthyridine , Imidazopyridine, pyrrolopyrimidine, naphthyridine, chenoviridine, thienopyrroline, m) quinoline, benzimidazole Nore, benzofuran, benzothiphene, benzothiadiazonole, benzothiazonole, benzoisothiazole, benzoxazole, benzisoxazole, quinoline, isoquinoline, 5,6,7,8-tetrahydro Examples include quinoline, 5,6,7,8-tetrahydroiso
  • Heterocycle and “heterocyclic group” are 0 to 0, S and N forces monocyclic 4 to 8 members, preferably 5 to 7 members having 1 to 4 selected heteroatoms, A saturated, unsaturated or partially unsaturated heterocycle, i) a bicyclic heterocycle condensed with the heterocycle shown in 0 above, provided that the condensed rings may be the same or different from each other; and iii) A group consisting of a ring selected from the heterocycle shown in 0 above and a benzene ring or a bicyclic heterocycle condensed with a 5- to 7-membered cycloalkane.
  • Examples of the ring constituting the group include 0-azetidine, piperidine, pyrrolidine, piperazine, azepane, diazepan, morpholine, thiomorpholine, dioxane, dixolan, virazolidine, piperidine, piperazine, Xetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dihydropyridine, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, imidazole, pyrrole, thiophene, furan, triazine, triazole, thiazole, thiadiazol, oxadiazole, pyrazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, ii ) Quinutaridin, naphthyridine, imidazopyridine, pyropyrimidine, naphthyridine, chenoviridine, thienopyrroline, iii
  • Optionally substituted means “unsubstituted” or “1 to 5 substituents which are the same or different. It has ". “Substituted” means “having 1 to 5 identical or different substituents”.
  • Substituents allowed in “substituted or phenyl” and “substituted or heteroaryl” in R 3 are preferably groups shown in the following group G. .
  • Group G Nono androgenic, - CN, - R °, halogeno-lower alkyl, - OR z, -0- halogeno-lower alkyl, - N (R z) CO- R z, -CO R - CON (R z), - CO-heterocyclic group, -C0N (R z ) -lower alkyl
  • lower alkylene halogen or - 0R Z Yogu cycloalkyl optionally substituted with, Shikuroaruke - Le, heterocyclic group Ariru and to is substituted with a group selected the following Group G 1 power! Hey! /.
  • G 1 group neurogen, sheared -R °, halogeno lower alkyl, -0R -0-halogeno lower alkyl, -N (R Z ), -S-R °, -SO -R °, -SO N ( R Z), - CO- R z , - C0N (R z), - C0N (R z) - lower ⁇
  • Alkylene - 0R Z, - N (R z) C0- R z, Okiso, lower alkylene - CN, lower alkylene - 0R Z, - Ariru, - (- 0R Z may be substituted with lower alkylene) - Ariru, Lower alkylene-0-aryl, heterocyclic group, and lower alkylene-heterocyclic group.
  • the aryl and heterocyclic groups in the G 1 group may be substituted with a group selected from the following G 2 group.
  • G 2 group Nono androgenic, ShiaIri R °, halogeno-lower alkyl, -0R -0- halogeno-lower alkyl, and, Okiso.
  • G 3 groups: neurogen, -R °, halogeno lower alkyl, -0R -C0N (R Z ), -C0N (R z ) -heterocycle
  • the lower alkylene in the G 3 group may be substituted with halogen or —0R Z
  • the cycloalkyl and the heterocyclic group may be substituted with a group selected from the group G 1 force. Yes.
  • R 3 As an acceptable substituent in “substituted or phenyl” and “substituted or heteroaryl” in R 3 , still more preferably, —0-lower alkylene-OR 0-lower alkylene-CON (R Z ) or -0-lower alkylene- (substituted with -OR Z
  • R 1 is preferably —H, —halogen or —R. And more preferably -H.
  • R 2 is preferably -norogen, -0-R. Or -R. More preferably, it is halogen or R °.
  • n is preferably 0 or 1.
  • R 3 is preferably -X- (substituted or optional) or -X- (optionally substituted or heteroaryl), more preferably each substituted a le or pyridyl, more preferably, may Hue substituted - - which may also be Hue is Le, preferably Ri by further be substituted with a group selected from the group G 3 Good fibers, especially preferred are: -0-lower alkylene -OR Z , -0-lower alkylene -CON (R Z ) and -0-low
  • R 4 is preferably —H.
  • the A ring is preferably a benzene ring, a pyridine ring or a thiophene ring, and more preferably a benzene ring.
  • the B ring is preferably a benzene ring.
  • L is preferably * -lower alkylene-0- or * -lower alkylene-NH- More preferably, it is * —CH 2 —O— or * —CH 2 —NH— (* represents a bond to the A ring.)
  • the position of substitution in the B ring of L is preferably the 4-position with respect to —CH (R 4 ) — (3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidine-2-yl).
  • R 2 is halogen or R Q (6) compounds according.
  • R 3 is -0-lower alkylene-OR z , -0-lower alkylene-CON (R z ) and -0-lower alkylene
  • Lucylene- (substituted with —OR z !, may! /, Cycloalkyl) substituted with a group selected from the group consisting of 1 to 2 lower alkyls, halogens or —OR °
  • the compound of (7) which is a fail may be a fail.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) may form a salt and is included in the compound of the present invention as long as the salt to be obtained is a pharmaceutically acceptable salt.
  • inorganic salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid Acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citrate, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid and other acid addition salts with sodium, potassium, calcium
  • inorganic bases containing metals such as gnesium, addition salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine, and orthotin, and ammoni
  • the compound of the present invention may contain an asymmetric carbon atom depending on the type of the substituent, and optical isomers based on this may exist.
  • the present invention encompasses all of these optical isomer mixtures and isolated ones.
  • the compounds of the present invention exist in tautomers.
  • the present invention includes separated or mixed isomers.
  • a label that is, a compound obtained by substituting one or more atoms of the compound of the present invention with a radioactive isotope or a non-radioactive isotope is also included in the present invention.
  • the present invention includes various hydrates and solvates of the compound of the present invention and substances having crystal polymorphs. It should be understood that the compounds of the present invention include all compounds represented by formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, which are not limited to the compounds described in the Examples below. It is.
  • the compounds of the present invention include all compounds that are metabolized in vivo and converted into the compounds of the present invention, so-called prodrugs.
  • the group that forms a prodrug of the compound of the present invention is described in “Progress in Medicine”, Life Sciences, Medica, 1985, p. 2157-2161. And the groups described in Yodogawa Shoten 1999 “Pharmaceutical Development”, 7th Molecular Design, pages 163-198.
  • the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods using characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent.
  • a typical production method is illustrated below.
  • it is effective in terms of production technology to replace the functional group with a suitable protecting group at the raw material or intermediate stage, that is, a group that can be easily converted to the functional group. There are cases. Thereafter, the protecting group can be removed as necessary to obtain the desired compound.
  • functional groups include a hydroxyl group, a carboxyl group, and an amino group.
  • protective groups for these functional groups include “Protective”, “Groups”, “In” and “Organic” by Greene and Wuts.
  • This production method is a method for producing the compound (I) of the present invention by a cyclization reaction between the compound (1) and the compound (2).
  • the leaving group for Lv halogens such as black mouth and bromo, and alkoxy groups such as methoxy and ethoxy are preferred.
  • the reaction is carried out by using an equivalent amount of compound (1) and compound (2) or an excess of one of them, ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane or dimethoxyethane (DME), dichloromethane, 1,2-
  • ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane or dimethoxyethane (DME), dichloromethane, 1,2-
  • ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane or dimethoxyethane (DME), dichloromethane, 1,2-
  • THF tetrahydrofuran
  • DME dimethoxyethane
  • dichloromethane 1,2-
  • the reaction can be carried out in a solvent such as halogenated hydrocarbons such as dichloroethane or chloroform, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluen
  • the hydroxyl group may be rubbed.
  • the removal of the strong rubermoyl group can be carried out by a person skilled in the art by a method usually used for weak ruby moistle.
  • the reaction can be performed under cooling, at room temperature or under heating using a base such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydroxide in an alcohol such as methanol or ethanol or a solvent such as water.
  • Lv 1 and Lv are either halogen or trifluoromethylsulfo-oxy group, and the other is -B (OH), -B (OR °°) or -SnR Q , Ar Are each replaced
  • phenyl or heteroaryl may be optionally substituted, and R is lower alkyl, or two R ° degrees are lower alkylene. The same applies below.
  • This production method is a method for producing the compound (I-a) of the present invention by a coupling reaction of the compound (3) and the compound (4).
  • the reaction is carried out using a palladium complex such as tetrakistriphenylphosphine palladium or palladium acetate as a catalyst in a solvent such as ethers, alcohols, halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons or water, or a mixture thereof.
  • a solvent such as ethers, alcohols, halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons or water, or a mixture thereof.
  • the reaction can be carried out in an equivalent amount of compound (3) and compound (4) or in excess of one of them in a solvent, under cooling, at room temperature and under heating.
  • a base such as sodium carbonate, cesium carbonate, or sodium tert-butoxide, or a lithium salt such as lithium chloride or lithium bromide may be advantageous for the smooth progress of the reaction. is there.
  • R 1-5 1-5 means alkyl. However, R 1Q and R 11 have a total of 0 to 5 carbon atoms. The same applies below. )
  • This production method is a method for producing the compound (i-b) of the present invention by reductive amination of the compound (5) and the compound (6).
  • the compound (5) and the compound (6) are used in the same amount or in an excess amount, and in the presence of a reducing agent, in a solvent inert to the reaction, from ⁇ 45 ° C. to heating under reflux, preferably 0 ° C to room temperature Usually, stirring is performed for 0.1 hour to 5 days.
  • a reducing agent in a solvent inert to the reaction, from ⁇ 45 ° C. to heating under reflux, preferably 0 ° C to room temperature
  • stirring is performed for 0.1 hour to 5 days.
  • the solvent include alcohols, ethers, and mixtures thereof.
  • the reducing agent include sodium cyanide sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride and the like.
  • a dehydrating agent such as molecular sieves, or an acid such as acetic acid, hydrochloric acid, or titanium (IV) isopropoxide complex.
  • a reduction reaction may be separately performed after obtaining the imine.
  • This production method is a method for producing the compound (I c) of the present invention by amidating the compound (7) and the compound (6).
  • a reactive derivative thereof can also be used.
  • the reaction is carried out by using an equivalent amount of the carboxylic acid compound (7) or its reactive derivative and the amino compound (6), or an excess of one, and using aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, ⁇ , ⁇ -Cooling in a solvent such as dimethylformamide (DMF), ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide (DMA), 1-methylpyrrolidin-2-one (NMP), dimethylsulfoxide (DMSO), ethyl acetate, pyridine, or acetonitrile
  • DMF dimethylformamide
  • DMA 1-methylpyrrolidin-2-one
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • ethyl acetate pyridine
  • acetonitrile acetonitrile
  • Examples of reactive derivatives of the carboxylic acid compound (7) include acid halides (acid chloride, acid bromide, etc.), acid anhydrides (ethyl carbonate, carbonic acid benzyl, carbonic acid carbonate, P- Mixed acid anhydride obtained by reaction with toluenesulfonic acid, isovaleric acid, etc., or symmetrical acid anhydride), active ester (phenol, HOBt, which may be substituted with an electron-withdrawing group such as nitro group or fluorine atom) Esters prepared using HONSu, etc.), lower alkyl esters, acid azides and the like. These reactive derivatives can be produced by conventional methods.
  • reaction force in the presence of a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine (DMAP) It may be advantageous for progress.
  • a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine (DMAP) It may be advantageous for progress.
  • Manufacturing method 5 Other manufacturing methods
  • Amido can be carried out in the same manner as in production method 4.
  • a sulfoxide compound or a sulfone compound can be produced by oxidizing the S atom of the sulfide compound with various oxidizing agents.
  • the reaction can be carried out, for example, by using m-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, hydrogen peroxide solution, Dess-Martin reagent (1,1,1-triaceal). Toxic-1,1-dihydro-1,2-benzodoxol-3 (1H) -one) etc. as an oxidant and using an excess amount in excess of solvents such as halogenated hydrocarbons, acetic acid, water, etc. Medium, under cooling, under room temperature or under heating.
  • a compound having a carboxyl group By hydrolyzing the compound having an ester group, a compound having a carboxyl group can be produced.
  • an inert solvent such as aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, alcohols, DMF, DMA, NMP, DMSO, pyridine, water, sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.
  • an organic acid such as mineral acid, formic acid or acetic acid
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate or ammonia
  • the raw materials used for the production of the compound of the present invention can be produced, for example, by applying the following methods, the methods described in the production examples described later, known methods or methods obvious to those skilled in the art, or modifications thereof. Can do.
  • Lv 3 represents —OH or a leaving group such as halogen, methanesulfo-loxy, p-toluenesulfo-loxy, and so on.
  • compound (8) is 0-alkylated with compound (9) to obtain compound (10).
  • the compound (8) having Lv 3 of —OH can be carried out by using a conventional Mitsunobu reaction method commonly used by those skilled in the art.
  • a conventional Mitsunobu reaction method commonly used by those skilled in the art.
  • an activator or cyano compound prepared from a phosphorus compound such as tributylphosphine or triphenylphosphine and an azodicarbonyl compound such as jetyl azodicarboxylate or 1,1 ′-(azodicarbol) dipiperidine.
  • a reagent such as methylenetributylphosphorane
  • the reaction can be carried out in a solvent such as halogenated hydrocarbons, ethers, aromatic hydrocarbons, under cooling, at room temperature or under heating.
  • This step is a step of obtaining compound (12) by oximation of compound (11).
  • an oximation method commonly used by those skilled in the art can be applied.
  • compound (11) and hydroxylamine or a salt thereof in an equivalent amount or one of them in excess and in a solvent such as alcohols, acetic acid, pyridine, water, etc., under cooling, at room temperature to under heating. It can be carried out.
  • addition of sodium acetate, P-toluenesulfonic acid, etc. may be advantageous for the progress of the reaction.
  • Second step reduction
  • This step is a step of obtaining compound (1) by reducing compound (12).
  • the oxime reduction method commonly used by those skilled in the art can be applied.
  • a reducing agent such as compound (12) and borane-pyridine complex or sodium cyanoborohydride or an excess amount of one, and a solvent such as ethers, alcohols, aromatic hydrocarbons, acetic acid, etc.
  • a solvent such as ethers, alcohols, aromatic hydrocarbons, acetic acid, etc.
  • the compound of the present invention produced as described above is isolated or purified as a salt by leaving it as it is or subjecting it to a conventional salt formation treatment. Isolation 'Purification is performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various chromatography.
  • Various isomers can be isolated by conventional methods utilizing the difference in physicochemical properties between isomers. For example, a racemic mixture can be converted to an optically pure heteroisomer by a general racemic resolution method, such as a method of optical resolution by diastereomeric salt with a general optically active acid such as tartaric acid. The diastereomeric mixture can be separated by, for example, fractional crystallization or various types of chromatography.
  • An optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active raw material.
  • a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or one or more of pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient contains a carrier carrier, excipient, and other additives for commonly used formulations. It is prepared into tablets, powders, fine granules, granules, capsules, pills, solutions, injections, suppositories, ointments, patches, etc. and administered orally or parenterally.
  • the clinical dose of the compound of the present invention for humans is appropriately determined in consideration of the symptoms, body weight, age, sex, etc. of the patient to which it is applied.
  • the daily dose is usually about 0.0001 per body weight. ⁇ 50 mg / kg, preferably about 0.001 to 10 mg / kg, more preferably 0.01 to 1 mg / kg, which is administered once or divided into 2 to 4 times.
  • the daily dose is about 0.0001 to 1 mg / kg per body weight, preferably about 0.0001 to 0.1 mg / kg, and is administered once to several times a day. Dosage is seed Since it varies depending on various conditions, it may be less than the above-mentioned dose range!
  • Tablets, powders, granules and the like are used as the solid composition for oral administration according to the present invention.
  • one or more active substances are present in at least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, poly Mixed with bull pyrrolidone, magnesium metasilicate aluminate, etc.
  • the composition contains additives other than inert diluents, for example, lubricants such as magnesium stearate, disintegrating agents such as calcium calcium glycolate, stabilizers, solubilizing agents and the like according to conventional methods. It may be. If necessary, tablets or pills may be coated with sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, or a gastric or enteric film.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, commonly used inert diluents, For example, purified water and ethanol (EtOH) are included.
  • the composition may contain adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • aqueous solutions and suspensions include distilled water for injection and physiological saline.
  • non-aqueous solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as EtOH, and polysorbate 80.
  • Such a composition may further contain auxiliary agents such as preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents. These are sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide, or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like.
  • ointment bases include commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
  • ointment or lotion bases include polyethylene glycol, propylene glycol, white petrolatum, And wax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, stearyl alcohol, cetyl alcohol, lauromacrogol, sorbitan sesquioleate and the like.
  • Transmucosal agents such as inhalants and nasal agents are used in solid, liquid or semi-solid form and can be produced according to conventionally known methods.
  • known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer
  • the compound is administered alone or as a powder in a formulated mixture or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to.
  • the dry powder inhaler or the like can use a dry powder or a powder-containing capsule which can be used for single or multiple administrations.
  • a dry powder or a powder-containing capsule which can be used for single or multiple administrations.
  • it may be in the form of an appropriate propellant such as a pressurized aerosol spray using a suitable gas such as black mouth fluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the raw material mixture used in the examples includes a new substance, and a method for producing such a raw material compound will be described as a production example.
  • the following abbreviations are used.
  • REx Production example number
  • Ex Example number
  • No Compound number
  • Str Structural formula (when HC1 is in the structural formula, it means that the compound is hydrochloride)
  • Syn Production method (In the case of only numbers, the example numbers produced in the same manner are shown, and in the case where R precedes the numbers, the number of the production examples produced in the same manner is shown.)
  • trifluoromethanesulfonic acid 4-cyano-2,6-dimethylphenol, (3-formylphenol) boronic acid, palladium acetate, dicyclohexyl (2 ', 6 dimethoxybiphenyl-
  • 2-yl) phosphine tripotassium phosphate
  • toluene was stirred at room temperature for 6 hours to obtain 3′-formyl-2,6-dimethylbiphenyl-4-carbotolyl.
  • trifluoromethanesulfonic anhydride was added dropwise to a mixture of 4-[(4'-hydroxy-2,2'-dimethylbiphenyl-3-yl) methoxy] benzaldehyde, pyridine and dichloromethane. , 0.
  • trifluoromethanesulfonic acid 3 was obtained to give [(4-formylphenoxy) methyl] -2,2′-dimethylbiphenyl-4-yl.
  • Production Example compounds 39 to 299 were produced using the corresponding starting materials.
  • Tables 4 to 44 show the structures of the production example compounds, and Tables 45 to 52 show the production methods and physicochemical data.
  • the obtained foam was dissolved in ethanol (5 ml), 1M aqueous sodium hydroxide solution (1.06 ml) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was recrystallized from water-isopropanol to give sodium 2- ⁇ 4-[( 4′-Chloro-2′-methylbiphenyl-3-yl) methoxy] benzyl ⁇ -3,5-dioxo-1,2,4-oxodiazolidine-4-ide (347 mg) was obtained as colorless crystals.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (black mouth form-methanol) to obtain a colorless foam (777 mg).
  • Sodium methoxide (50 mg) was added to a methanol (10 ml) solution of the obtained foam (116 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Thereafter, sodium methoxide (200 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was heated to 60 ° C, stirred for 2 hours, and then allowed to cool to room temperature.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (black mouth form-methanol) to obtain a colorless foam (777 mg). Black mouth of the obtained foam (600mg) Under cooling in an ice-methanol bath, m-cloperbenzoic acid (630 mg) was added to the form (20 ml) solution and stirred for 30 minutes. Water (20 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with black mouth form. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (black mouth form-methanol) to obtain a colorless foam (510 mg).
  • the obtained foam 51 Omg was washed with diisopropyl ether-ethyl acetate and dried under reduced pressure to obtain a slightly yellow solid (432mg).
  • Sodium methoxide 800 mg was added to a solution of the obtained pale yellow solid (387 mg) in methanol (30 ml), stirred at 60 ° C. for 2 hours, and then allowed to cool to room temperature.
  • To the reaction mixture was added 1M hydrochloric acid (30 ml) and water (50 ml), and the mixture was extracted with black mouth form.
  • the obtained support was purified by silica gel column chromatography (black mouth form-methanol) to obtain a pale yellow foam (614 mg).
  • the resulting foam (614 mg)
  • the product was dissolved in THF (5 ml) -ethanol (5 ml), 1M aqueous sodium hydroxide solution (1.32 ml) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained was recrystallized from isopropanol-water to give sodium 2- ⁇ 4-[(2 ', 6difluor-4'-methoxybiphenyl-3-yl) methoxy] benzyl ⁇ - 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidine-4-id (366 mg) was obtained as a colorless solid.
  • the reaction mixture was diluted with chloroform / methanol (4/1), washed with saturated aqueous sodium chloride and saturated aqueous sodium chloride, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol), and the resulting solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane-ethyl ether to give 2- ( 4 - ⁇ [4,-( 2 -Hydroxyethoxy) -3 -biphenylyl] methoxy ⁇ benzyl) -1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione (171 mg) was obtained as white crystals.
  • the organic layer was washed with a saturated sodium chloride aqueous solution, the solvent was distilled off under reduced pressure, toluene was added to the residue, and the solvent was distilled off again under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to a pale yellow foam (620 mg), THF (5 ml), methanol (5 ml) and 1M aqueous sodium hydroxide (1.47 ml) The mixture was stirred and stirred at room temperature for 5 minutes.
  • the organic layer was washed with a saturated sodium chloride aqueous solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, toluene was added to the residue, the solvent was distilled off again under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain a pale yellow foam. (406mg) to methanol (1 0 ml) and sodium methoxide (52 mg) were added, and the mixture was heated with stirring at 60 ° C for 2 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and black residue was added to the residue, washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the pale yellow foam (373 mg) obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was charged with THF (5 ml), methanol (5 ml) and 1M aqueous sodium hydroxide solution (0.81 ml), and stirred at room temperature for 5 minutes. did.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by ODS column chromatography (water-acetonitrile) to obtain a solid by adding jetyl ether to the pale yellow foam obtained by filtration.
  • a mixture of 4-oxadiazolidine-3,5-dione (340 mg) and acetic acid (6 ml) was stirred at room temperature for 20 hours.
  • To the reaction solution was added sodium triacetoxyborohydride (573 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, water was added to the residue and extracted with black mouth form. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate), and the resulting pale yellow foam (719 mg), THF (5 ml), methanol (5 ml) and 1M sodium hydroxide A mixture of aqueous solution (4 ml) was stirred at 50 ° C. for 4 hours. 1M hydrochloric acid was added to the reaction mixture to adjust the pH to 4 to 5, and then extracted with black mouth form. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate), and a mixture of the obtained pale yellow oil (448 mg), THF (3 ml) and methanol (3 ml) was added with 1M aqueous sodium hydroxide solution ( 0.8 9 ml) was added and stirred for 10 minutes. After distilling off the solvent under reduced pressure, the resulting residue was washed with jetyl ether and sodium 2- [4-( ⁇ [4,-(3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2,2, -dimethyl]. Rubiphenyl-3-yl] methyl ⁇ amino) benzyl] -3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-4-ide (398 mg) was obtained as a white solid.
  • Acetic acid 3-( ⁇ 3,-[(4-formylphenoxy) methyl] -2,6-dimethylbiphenyl-4-yl ⁇ oxy ) A mixture of propyl (675 mg), hydroxylamine hydrochloride (217 mg), sodium acetate (307 mg), ethanol (15 ml) and water (4 ml) was stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with black mouth form. The organic layer was washed with a saturated sodium chloride aqueous solution and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and acetic acid (5 ml) and sodium cyanobium borohydride (196 mg) were added to the residue, followed by stirring at room temperature for 7 hours.
  • a saturated aqueous sodium carbonate solution was added to the reaction system to make it alkaline, and the mixture was extracted with black mouth form.
  • the organic layer was washed with a saturated sodium chloride aqueous solution, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel chromatography (black form-methanol), colorless oil (256 mg) obtained, THF (lOml) was added and ice-cooled, and black-colored carboxylic isocyanate ( 0.05 ml) was added dropwise and stirred at room temperature for 15.5 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and chloroform was added to the residue, followed by washing with 1M hydrochloric acid and saturated sodium chloride aqueous solution.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate) to a colorless oil (242 mg), methanol (10 ml) and sodium methoxide (92 mg).
  • the mixture was heated and stirred at 60 ° C for 2 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, extracted with chloroform, and washed with a saturated aqueous sodium chloride solution.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to a colorless oil (152 mg), THF (5 ml), methanol (5 ml) and 1M hydroxylation.
  • Aqueous sodium solution (0.33 ml) was added and stirred at room temperature for 5 minutes.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain a colorless oil (0.50 g). To the mixture of the obtained oil and THF (5 ml), black-mouthed carbonic acid (90 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes and allowed to stand overnight. Water (10 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain a colorless oil (33 lmg).
  • THF 10 ml
  • methanol l ml
  • 1M aqueous sodium hydroxide solution 0.7 ml
  • a solid obtained by filtering the jetyl ether in the residue was collected by filtration, dried under reduced pressure at 60 ° C, and sodium 2- (4- ⁇ [4 '-(2-hydroxyethoxy) -2'-methylbiphenol. -L-3-yl] methoxy ⁇ benzyl) -3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidine-4-id (243 mg) was obtained as a colorless solid.
  • the organic layer was washed with a saturated sodium chloride aqueous solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate and chloroform-form-methanol) .
  • the pale yellow oil (178 mg) obtained was purified by adding methanol (5 ml), THF (5 ml) and 1M aqueous sodium hydroxide solution (0.3 6 ml) was added and stirred at room temperature for 5 minutes.
  • Acetic acid 2,2,2-trifluoro-1-[( ⁇ 3,-[(4-formylphenoxy) methyl] -2,6-dimethylbiphenyl-4-yl ⁇ oxy) methyl] ethyl A mixture of (590 mg), hydroxylamine hydrochloride (253 mg), sodium acetate (378 mg), ethanol (15 ml) and water (4 ml) was stirred at room temperature for 21 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with black mouth form. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to a colorless oil (310 mg), acetic acid (8 ml) and sodium cyanoborohydride (127 mg). And stirred at room temperature for 4 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was made alkaline with 1M aqueous sodium hydroxide solution and extracted with black mouth form.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform formaldehyde-methanol).
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain a colorless foam (16 4 mg), methanol (4 ml), THF (4 ml), 1M An aqueous potassium hydroxide solution (0.31 ml) was added and stirred at room temperature for 10 minutes.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, the solvent was distilled off again under reduced pressure, and the residue was charged with jetyl ether and stirred at room temperature. The precipitated solid was collected by filtration and then dried by heating under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform form-methanol and hexane-ethyl acetate), and colorless foam (196 mg) was added to methanol (3 ml), THF (3 ml) and 1M hydroxide. Aqueous sodium solution (0.41 ml) was stirred at room temperature for 10 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by ODS column chromatography (water-acetonitrile), and the solid foam was obtained by adding jetyl ether to the colorless foam, and the solid was collected by filtration.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and acetic acid (10 ml) and sodium cyanoborohydride (167 mg) were added to the residue, followed by stirring at room temperature for 4 hours.
  • the reaction mixture was made alkaline by adding 1M sodium hydroxide aqueous solution and extracted with chloroform. The organic layer was washed with a saturated sodium chloride aqueous solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and THF (8 ml) was added to the resulting colorless foam (528 mg), ice-cooled, and black-mouthed carbonate isocyanate (0.094 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 14.5 hours. Stir.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (black mouth form-methanol), and the resulting colorless foam (1.17 g) in THF (15 ml) was added to a THF (15 ml) solution under ice cooling with a black mouth carboisocyanate ( 0.234 ml) was added and stirred at room temperature for 24 hours.
  • 1M Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Tables 136 to 138 show structures of other compounds of the present invention. These can be easily synthesized by using the above-described production methods, the methods described in the examples, methods obvious to those skilled in the art, or variations thereof. [0129] [Table 4]
  • Thigh 1 1.92 (6H, s), 3.69-3.75 (2H, m), 3.97-4.00 (2H, m), 4.32 (2 H, s), 4.84-4.87 (IH, m), 5.13 (2H, s ), 6.66 (2H, s), 6.94-6.96 (2

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Abstract

【課題】医薬、殊にインスリン分泌促進剤、糖尿病等のGPR40が関与する疾患の予防・治療剤として用いることができる化合物の提供。 【解決手段】オキサジアゾリジンジオン環の2位にリンカーを介して環状基と結合しているベンジル等の置換基を有することを特徴とするオキサジアゾリジンジオン化合物またはその製薬学的に許容される塩が、優れたGPR40アゴニスト活性を有することを見出した。また、本発明のオキサジアゾリジンジオン化合物は優れたインスリン分泌促進作用、血糖低下作用を示したことから、インスリン分泌促進剤、糖尿病の予防・治療剤として有用である。

Description

明 細 書
ォキサジァゾリジンジオン化合物
技術分野
[0001] 本発明は、医薬、殊にインスリン分泌促進剤、糖尿病の予防'治療剤として有用な 新規なォキサジァゾリジンジオンィ匕合物またはその製薬学的に許容される塩に関す る。
背景技術
[0002] 糖尿病は、慢性的な高血糖を主徴とする疾患であり、インスリン作用の絶対的また は相対的な不足により発症する。臨床においてはその特徴からインスリン依存性糖 尿病（IDDM)とインスリン非依存性糖尿病（NIDDM)〖こ大別される。インスリン非依存 性糖尿病（NIDDM)において、脾 |8細胞からのインスリン分泌低下は、主要な発症原 因の一つであり、特に初期のインスリン分泌障害による食後高血糖が認められる。
[0003] 最近、大規模臨床試験により、糖尿病性合併症の発症ならびに進展抑制には食後 高血糖の是正が重要であることが確認された。また、食後高血糖のみの時期に動脈 硬化が発症すること、食後軽度高血糖の持続が心血管疾患等の原因による死亡率 を高めることが報告されて 、る。食後高血糖はたとえ軽度であっても心血管死の独立 した危険因子であることを示している。以上のような知見により、食後高血糖に対する 薬物治療の必要性が認識されるようになって 、る。
[0004] 現在、インスリン分泌促進剤としてはスルフォニルゥレア尿素（SU)剤が主流である 力 低血糖を起こしやすぐ長期投与においては脾臓の疲弊により二次無効を引き 起こすことが知られている。また、 SU剤は食間の血糖コントロールには有効である力 食後の過血糖を抑制することは困難である。
[0005] GPR40は、脂肪酸の受容体として同定された脾臓の β細胞に高発現して!/、る G蛋 白質共役型受容体であり、脂肪酸のインスリン分泌作用に関与していることが報告さ れている (非特許文献 1)。
従って、 GPR40受容体ァゴニストはインスリン分泌促進作用に基づき、食後高血糖 の是正が期待されることから、インスリン依存性糖尿病（IDDM)、インスリン非依存性 糖尿病（NIDDM)及びその境界型 (耐糖能 ·空腹時血糖値異常)軽症糖尿病の予防 · 治療剤として有用である。
[0006] 特許文献 1では、広範な化合物を含む式 (A)で示される化合物が GPR40受容体調 節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防'治療薬として有用であること が報告されている。しかしながら、ォキサジァゾリジンジオン構造を有する化合物の具 体的開示はない。
[化 1]
Figure imgf000003_0001
(式中、環 Pは置換基を有していてもよい芳香環を、環 Qは
[化 2]
Figure imgf000003_0002
以外にさらに置換基を有して ヽてもよ ヽ芳香環を、 X及び Yはスぺーサーを、
[化 3]
Figure imgf000003_0003
はカチオンを放出しうる基を示す。 )
[0007] 特許文献 2では、式 (B)で示される化合物が GPR40受容体調節作用を有し、インス リン分泌促進薬や糖尿病の予防 '治療薬として有用であることが報告されている。し 力しながら、ォキサジァゾリジンジオン構造を有する化合物の具体的開示はな!/、。
[化 4]
Figure imgf000003_0004
(式中の記号は当該公報参照。 )
[0008] 特許文献 3では、式 (C)で示される化合物が GPR40受容体調節作用を有し、インス リン分泌促進薬や糖尿病の予防 '治療薬として有用であることが報告されている。し 力しながら、ォキサジァゾリジンジオン構造を有する化合物の具体的開示はな!/、。
[化 5]
Figure imgf000004_0001
(式中の記号は当該公報参照。 )
[0009] 特許文献 4では、式 (D)で示されるォキサジァゾリジンジオンィ匕合物がプラスミノー ゲン活性化阻害因子 (PAI)-l阻害作用を有し、血栓、心房細動、心筋虚血、糖尿病 等の治療に有用であることが報告されている。し力しながら、 X部の構造が本発明化 合物とは異なる。また、 GPR40受容体への作用についての記載はない。
[化 6]
Figure imgf000004_0002
を示す。他の記号は当該公報参照。 ) 特許文献 5では、式 (E)で示される 2つのォキサジァゾリジンジオン構造を有するィ匕 合物がインスリン感受性増強作用を有し、糖尿病の治療に有用であることが報告され ている。しかしながら、 GPR40受容体への作用についての記載はない。
[化 8]
Figure imgf000005_0001
(式中の記号は当該公報参照。 )
[0011] 特許文献 6では、式 (F)で示されるォキサゾリジンジオンィ匕合物が血糖低下作用お よび血中脂質低下作用を有し、糖尿病の治療に有用であることが報告されている。し 力しながら、本発明化合物のォキサジァゾリジンジオンに相当する環がォキサゾリジ ンジオンである。また、 GPR40受容体への作用についての記載はない。
[化 9]
Figure imgf000005_0002
(式中の記号は当該公報参照。 )
[0012] 特許文献 7では、式 (G)で示されるォキサジァゾリジンジオン化合物が血糖低下作 用を有し、糖尿病の治療に有用であることが報告されている。し力しながら、本発明 化合物の A環に相当する環がォキサジァゾール環である。また、 GPR40受容体への 作用 、ての記載はな 、。
[化 10]
Figure imgf000006_0001
(式中の記号は当該公報参照。 )
[0013] 特許文献 8では、式 (H)で示される化合物が血糖低下作用を有し、糖尿病の治療 に有用であることが報告されている。しかしながら、 GPR40受容体への作用について の記載はない。
[化 11]
(H)
Figure imgf000006_0002
(式中の記号は当該公報参照。 )
[0014] 特許文献 9では、式 COで示されるォキサジァゾリジンジオン化合物が血糖低下作 用を有し、糖尿病の治療に有用であることが報告されている。し力しながら、本発明 化合物の Α環に相当する環がォキサゾール又はチアゾールである。また、 GPR40受
Figure imgf000006_0003
、ての記載はな 、。
[化 12]
Figure imgf000006_0004
(式中の Xは酸素原子又は硫黄原子を意味する。他の記号は当該公報参照。 ) 特許文献 10では、式 (K)で示される化合物が、高脂血症、高血糖症、肥満等に有 用であることが報告されている。し力しながら、本発明化合物の A環に相当する環が モルホリン又はチオモルホリンである。また、 GPR40受容体への作用についての記載 はない。
[化 13]
Figure imgf000007_0001
(式中の Aは酸素原子又は硫黄原子を意味する。他の記号は当該公報参照。 ) [0016] 非特許文献 2では、式 (L)で示されるォキサジァゾリジンジオンィ匕合物が血糖低下 作用を有し、糖尿病の治療に有用であることが報告されている。し力しながら、本発 明化合物の A環に相当する環が（ジ)ァゾール環である。また、 GPR40受容体への作 用についての記載はない。
[化 14]
Figure imgf000007_0002
(式中、 Xは 0、 S又は Nを、 Yは C又は Nを、 nは 1又は 2を意味する。他の記号は当該 文献参照。 )
[0017] 非特許文献 1：「ネイチヤー (Nature)」、（英国）、 2003年、 422卷、 p.173-176
非特許文献 2 :「ョ一口ビアン 'ジャーナル'ォブ 'メデイシナル 'ケミストリー (European J ournal of Medicinal Chemistry)] , (仏国）、 2001年、 36卷、 p.31- 42
特許文献 1：国際公開第 2004/041266号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 2005/063729号パンフレット 特許文献 3：国際公開第 2005/063725号パンフレット
特許文献 4 :国際公開第 2005/030203号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 94/25448号パンフレット
特許文献 6：特開平 2000-212174号公報
特許文献 7 :国際公開第 95/30664号パンフレット
特許文献 8 :国際公開第 97/41097号パンフレット
特許文献 9：米国特許第 5480896号公報
特許文献 10：特開平 7-2848号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0018] 本発明は、インスリン分泌促進剤、糖尿病の予防 '治療剤として有用な GPR40受容 体ァゴニスト作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。 課題を解決するための手段
[0019] 本発明者らは、 GPR40受容体ァゴニスト作用を有する化合物について、鋭意研究し たところ、新規なォキサジァゾリジンジオンィ匕合物またはその塩が優れた GPR40受容 体ァゴ-スト作用を有することを見出した。さらに、これらのォキサジァゾリジンジオン 化合物が優れたインスリン分泌促進作用を有し、糖負荷後の血糖上昇を強力に抑制 することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、下記式 (I)で示されるォキサジァゾリジンジオンィ匕合物又はその 製薬学的に許容される塩に関する。
[化 15]
Figure imgf000008_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
R1 : - H、ハロゲン、 - R°、ハロゲノ低級アルキル、 -OR - S- R。又は- 0-ハロゲノ低級ァ ノレキノレ。 R° :低級アルキル。
Rz :同一又は互いに異なって、 -H又は低級アルキル。
L : *-低級アルキレン- 0-、 *-低級アルキレン- N(RZ)-又は *-CON(Rz) -。ただし、しに おける *は A環への結合を示す。
A環：ベンゼン、ピリジン、チォフェン、ピぺリジン、ジヒドロピリジン、ピリミジン又はテト ラヒドロキノリン。
B環：ベンゼン又はピリジン。
R2 :それぞれ同一若しくは互いに異なって、 -ノヽロゲン、 - R°、ハロゲノ低級アルキル、 - OR - S-R°、 -O-ハロゲノ低級アルキル、 -0-低級アルキレン-ァリール又はォキソ。 n : 0、 1又は 2。
R3 : -ハロゲン、 - R°、 -ハロゲノ低級アルキル、 - 0- R°、 - S- R°、 -0-ハロゲノ低級アルキ ル、 -X- (置換されて 、てもよ 、フエ-ル)又は- X- (置換されて 、てもよ 、ヘテロァリー ル)。
：単結合、0、3又は^： )。
R4 : - H又は低級アルキル。
あるいは、 R1と R4がー体となって低級アルキレンを形成して 、てもよ!/、。
ただし、
2- {4- [2- (4-メチル -6-ォキソ -2-プロピルピリミジン- 1(6H)-ィル)エトキシ]ベンジル }-1 , 2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン、及び、
2- {4- [2- (2-ェチル -4-メチル -6-ォキソピリミジン- 1(6H)-ィル)エトキシ]ベンジル }- 1 ,2, 4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン
を除く。以下同様。 )
また、本願は、一般式 (I)で示されるォキサジァゾリジンジオン化合物又はその塩を 有効成分とする医薬、殊に GPR40ァゴ-ストにも関する。
更に、本願は、 GPR40ァゴ-スト、インスリン分泌促進剤、又は、糖尿病の予防及び Z又は治療薬の製造のための、式 (I)で示される化合物又はその製薬学的に許容さ れる塩の使用、並びに、式 (I)で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩 の有効量を患者に投与することからなる、糖尿病の予防及び Z又は治療方法にも関 する。
即ち、
(1)式 (I)記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容さ れる担体とからなる医薬組成物。
(2) GPR40ァゴ-ストである（1)記載の医薬組成物。
(3)インスリン分泌促進剤である（1)記載の医薬組成物。
(4)糖尿病予防及び Z又は治療薬である（1)記載の医薬組成物。
(5) GPR40ァゴ-スト、インスリン分泌促進剤、又は、糖尿病の予防及び Z又は治療 薬の製造のための、式 (I)記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用
(6)式 (I)記載の化合物またはその塩の有効量を患者に投与することを含む、糖尿 病の予防及び Z又は治療方法。
発明の効果
本発明化合物の薬理活性は、以下に示す試験方法により確認された。
試験方法 1： GPR40ァゴニスト活性測定
i)ヒト GPR40のクローニング
以下に示す手順に従って、ヒト genomic DNA (Clontech社）をテンプレートとして、 PC R法により、 GPR40の全長配列を取得した。
配列番号 1で表される塩基配列からなるオリゴヌクレオチドをフォワードプライマーと して、配列番号 2で表される塩基配列からなるオリゴヌクレオチドをリバースプライマー として用いた。なお、前記フォワードプライマー及びリバースプライマーの各々の 5 '末 端には、 Xbal認識部位を含む塩基配列が付加されている。 PCRは、 Taq DNAポリメラ ーゼ（Ex Taq DNA polymerase ;タカラバイオ社）を用いて、 5%ジメチルスルホキシド（ DMSO)存在下で、 94°C (15秒間） /55°C (30秒間） /12。C (1分間）力もなるサイクル を 30回繰り返した。その結果、約 0.9kbpの DNA断片が増幅された。この DNA断片を X balで消化した後、プラスミド pEF-BOS- dhfr (Nucleic Acids Research, 18, 5322, 1990 )の Xbal部位に挿入することにより、プラスミド pEF- BOS- dhfr- GPR40を得た。
プラスミド pEF- BOS- dhfr- GPR40における GPR40遺伝子の塩基配列は、 DNAシーク ェンサ一（ABI377 DNA Sequencer; Applied Biosystems社）を用いてジデォキシター ミネーター法により決定した。 GPR40遺伝子の塩基配列は、配列番号 3で表される塩 基配列のとおりであった。配列番号 3で表される塩基配列は、 903塩基のオープンリー デイングフレーム（ORF)を有しており、この ORFから予測されるアミノ酸配列（300アミ ノ酸）は、配列番号 4で表されるアミノ酸配列のとおりであった。
ii) GPR4(^定発現,細胞の耐晷
GPR40タンパク質を発現させる細胞として CHO dhfr—細胞 (ジヒドロ葉酸レダクターゼ (dhfr)遺伝子欠失の CHO細胞)を使用した。また、 GPR40タンパク質を発現させるため の発現プラスミドとして、前記 0で得られたプラスミド pEF- BOS- dhfr- GPR40を用いた。 6ゥエルプレート（旭テクノグラス社）に、 CHO dhfr—細胞を、 80-90%コンフルェントとな るように、 10%牛胎児血清（FCS)を含む α MEM培地中で播種してー晚培養後、 1ゥ エル当たり 2 μ gのプラスミド pEF- BOS- dhfr- GPR40を、トランスフエクシヨン試薬（Lipof ectamine2000; Invitrogen社）を用いて遺伝子導入した。遺伝子導入から 24時間培養 した後、細胞を希釈して播種し直した。その際、 10% FCSを含む《ΜΕΜ培地から、 1 0% FCSを含む力 核酸を含まない α MEM培地に変更した。 20日間培養したのち、 形成された細胞のコロニーを個別に回収して培養して GPR40を安定に発現する CHO 細胞を取得した。この中から内在性リガンドであるォレイン酸、リノール酸に反応性の 高い細胞を選択した。
iii) GPR40ァゴニスト活件測定
本試験は細胞内カルシウム濃度の変動を指標とし、 FLIPR (登録商標、モレキユラ 一デバイス社)で測定した。以下、試験方法について示す。
ヒト GPR40を発現させた CHO細胞株を 384穴ブラックプレート（ベタトン ·デッキンソン 社）に 1穴あたり 6 X 103個で撒き、 COインキュベーターで一晩培養した。
2
発光色素は Calcium-3アツセィキット (モレキュラーデバイス社)を使用し、 1瓶に対し て HBSS- HEPESバッファー（PH7.4、 1 X HBSS、 20mM HEPES、インビトロジェン社） 10 mlに溶解した。プロべネシド（シグマ社） 35.68mgを 1M NaOH 250 1で溶解後、 HBSS -HEPESバッファー 250 1をカ卩えて調整した。蛍光色素溶液はプレート 1枚あたり、 HB SS-HEPESバッファー 16ml、蛍光色素 640 1、 32 1プロベネシドを混合し、調整した。 プレートの培地を除き、蛍光色素溶液を 1穴あたり 40 1分注後、室温で 2時間インキ ュペートした。被検化合物は DMSOで溶解後、 HBSS-HEPESバッファーで希釈し、 10 1をプレートに分注により、反応を開始し、細胞内カルシウム濃度の変動を FLIPRで 測定した。測定 1分後の蛍光強度変化の用量反応曲線により、被検化合物の EC 値
50 を算出した。
試験結果を、表 1に示す。 Exは後記実施例化合物番号を示す。
[表 1]
Figure imgf000012_0001
試験方法 2： MIN6細胞を用いたインスリン分泌促進作用
本試験は、マウス脾 j8細胞株である MIN6細胞を用いて被検化合物のインスリン分 泌促進作用を検討した。以下、試験方法を示す。
96穴プレートに 5xl04個/穴 (200 1)になるように MIN6細胞を撒いた。培地は 10% F BS、 55 2-メルカプトエタノール、 lOOU/mlペニシリン 100 μ g/mlストレプトマイシ ンを含む DMEM (25mMグルコース）を用いた。 2日後に培地をァスピレーターで除き、 37°Cに暖めた 2.8 mMグルコースを含む KRB- HEPES (116 mM NaCl、 4.7 mM KC1、 1. 2mM KH PO、 1.2 mM MgSO、 0.25 mM CaCl、 25 mM NaHCO、 0.005% FFA Free
2 4 4 2 3
BSA、 24 mM HEPES (pH 7.4) ) 200 μ 1で一度洗!ヽ、再度、同緩衝液 200 μ 1を!、れて 1時間、 37°Cでインキュベートした。上記緩衝液をァスピレーターで除き、再度、緩衝 液で洗浄（200 μ 1)後、 2.8mMまたは 22.4 mMグルコースを含む KRB- HEPESに所定 の濃度の被検化合物を添カ卩したものを、各穴に 100 1ずつ加え、 2時間 37°Cでイン キュペートした。上記サンプルを分取し、 100倍希釈して、インスリン濃度をインスリン R IAキット（アマシャム RI社）を用いて定量した。活性値はコントロール (DMSO)100%に対 する化合物 1 μ Μ時の相対活性値 (%)で示した。
試験結果を、表 2に示す。その結果、本発明化合物は優れたインスリン分泌促進作 用を有することが確認された。
[表 2]
Figure imgf000013_0001
試験方法 3 :正常マウス単回経口糖負荷試験
本試験は正常マウスを用いて被検化合物の糖負荷後の血糖抑制作用について検 討した。以下、試験方法を示す。
1週間予備飼育した雄性 ICRマウス (6週齢)を一晩絶食し、被検動物として用いた。 被検化合物は 0.5%メチルセルロース懸濁液とし、グルコース（2g/kg)負荷 30分前に 10 mg/kg経口投与した。対照群は 0.5%メチルセルロース投与とした。グルコース負荷 30 分時の対照群に対する血糖低下率 (%)を算出した。
試験結果を、表 3に示す。その結果、本発明化合物は優れた血糖低下作用を有す ることが確認された。
[表 3] Ex 血糖低下率 （¾)
14 34
39 26
44 21
47 36
56 31
60 35
1 17 21
1 19 22
166 35
173 21
189 30
193 46
406 42
[0024] 以上の各試験の結果、本発明化合物は優れた GPR40ァゴ-スト作用を有すること から、インスリン分泌促進剤、糖尿病 (インスリン依存性糖尿病（IDDM)、インスリン非 依存性糖尿病（NIDDM)及びその境界型 (耐糖能 ·空腹時血糖値異常)軽症糖尿病） 等の GPR40が関与する疾患の予防 ·治療剤として有用であることは明らかである。 発明を実施するための最良の形態
[0025] 以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「アルキル」及び「アルキレン」とは、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖 を意味する。
[0026] 「低級アルキル」は、好ましくは炭素数 1〜6個（以下、 C と略す)のアルキル基であ
1-6
り、より好ましくは C アルキル、より更に好ましくはメチル及びェチルである。
1-4
[0027] 「低級アルキニル」として好ましくは直鎖または分枝状の、 C アルキニルであり、具
2-6
体的には、ェチニル、プロビュル、ブチニル、ペンチ-ル、 1-メチル -2-プロビュル、 1 ,3-ブタジィ -ル、 1,3-ペンタジィ -ル基等である。より好ましくは C アルキ-ルであり
2-4
、特に好ましくは、ェチニル、プロピニルである。
[0028] 「低級アルキレン」は、上記「低級アルキル」の任意の水素原子 1個を除去してなる 二価基 (C アルキレン)を意味し、好ましくは C アルキレンであり、より好ましくはメ
1-6 1-4
チレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン及びジメチルメチレンであり、より更に好ま しくはメチレン及びエチレンである。 [0029] 「ハロゲン」は、 F、 Cl、 Br及び Iを示す。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、好ましくは、 1個以上のハロゲンで置換された C ァ
1-6 ルキルを意味し、より好ましくはハロゲノ C アルキルであり、更に好ましくはフルォロ
1-3
メチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 1,1-ジフルォロェチル、 2,2,2-トリフル ォロェチル及び 3,3,3-トリフルォロプロピル、より更に好ましくは、トリフルォロメチル、 1,1-ジフルォロェチル及び 2,2,2-トリフルォロェチルである。
[0030] 「シクロアルキル」とは、 C の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。
3-10
具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロ ヘプチル、シクロォクチル、ァダマンチル基等である。好ましくは C シクロアルキル
3-6
であり、さらに好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシ ルである。
[0031] 「シクロアルケ-ル」は C シクロアルケ-ルであり、架橋を有していてもよぐ二重
3-15
結合部位でベンゼン環と縮合した環基を包含する。具体的には、シクロペンテ-ル、 シクロペンタジェニル、シクロへキセニル、シクロへキサジェニル、 1-テトラヒドロナフ チル、 1-インデュル、 9-フルォレニル基等である。好ましくは、 C シクロアルケ-ル
5-10
であり、より好ましくは、シクロペンテ-ル、シクロへキセ -ル、 1—インデュル、 1-テト ラヒドロナフチルである。
[0032] 「ァリール」とは、 C の芳香族炭化水素基であり、好ましくはフエニル、ナフチル及
6-14
びテトラヒドロナフチルであり、より好ましくはフエ-ルである。
[0033] 「ヘテロァリール」とは、 0 0、 S及び Nから選択されるへテロ原子を 1〜4個有する単 環 5〜6員の芳香族へテロ環、 ii)上記 0に示すヘテロ環が縮環した 2環式へテロ環、 但し、縮合する環は互いに同一でも異なっていてもよい、及び iii)上記 0に示すへテ 口環とベンゼン環又は 5〜7員シクロアルカンが縮合した 2環式へテロ環、から選択さ れる環力もなる基を意味する。当該基を構成する環としては例えば、 0ピリジン、ビラ ジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ピロール、チォフェン、フラン、トリアジン、 トリァゾール、チアゾール、チアジアゾール、ォキサジァゾール、ピラゾール、イソチア ゾール、ォキサゾール、イソォキサゾール、 ii)ナフチリジン、イミダゾピリジン、ピロロピ リミジン、ナフチリジン、チェノビリジン、チエノピロリン、 m)キノリン、ベンゾイミダゾー ノレ、ベンゾフラン、ベンゾチ才フェン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベ ンゾイソチアゾール、ベンゾォキサゾール、ベンゾイソォキサゾール、キノリン、イソキ ノリン、 5,6,7,8-テトラヒドロキノリン、 5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン、キノキ サリン、フタラジン、インドール、イソインドール、テトラヒドロべンゾイミダゾール、クロマ ン、インダゾールが挙げられる。また、環の S又は Nが酸ィ匕されて、ォキシドを形成して いてもよい。好ましくは、上記の 0単環芳香族へテロ環である。
[0034] 「ヘテロ環」及び「ヘテロ環基」とは、 0 0、 S及び N力 選択されるへテロ原子を 1〜4 個有する単環 4〜8員、好ましくは 5〜7員の、飽和、不飽和若しくは部分的に不飽和 のへテロ環、 ϋ)上記 0に示すヘテロ環が縮環した 2環式へテロ環、但し、縮合する環 は互いに同一でも異なっていてもよい、及び iii)上記 0に示すヘテロ環とベンゼン環 又は 5〜7員シクロアルカンが縮合した 2環式へテロ環、から選択される環からなる基 を意味する。当該基を構成する環としては例えば、 0ァゼチジン、ピぺリジン、ピロリ ジン、ピぺラジン、ァゼパン、ジァゼパン、モルホリン、チオモルホリン、ジォキサン、ジ 才キソラン、ビラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、才キセタン、テトラヒドロフラン、テト ラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾー ル、ピロール、チォフェン、フラン、トリアジン、トリァゾール、チアゾール、チアジアゾ ール、ォキサジァゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ォキサゾール、イソォキサゾ ール、 ii)キヌタリジン、ナフチリジン、イミダゾピリジン、ピロ口ピリミジン、ナフチリジン、 チェノビリジン、チエノピロリン、 iii)ジヒドロべンゾフラン、 1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロべンゾフラン、ベンゾジォキソラン、インドリン、 インダゾリン、キノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチォフェン、ベンゾ チアジアゾール、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイソチアゾール、ベンゾォキサゾーノレ、ベ ンゾイソォキサゾーノレ、キノリン、イソキノリン、 5,6,7,8-テトラヒドロキノリン、 5,6,7,8-テト ラヒドロイソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、インドール、イソインドール、 テトラヒドロべンゾイミダゾール、クロマン、インダゾールが挙げられる。また、環の S又 は Nが酸ィ匕されて、ォキシドゃジォキシドを形成していてもよい。好ましくは、上記の 0 単環へテロ環である。
[0035] 「置換されていてもよい」とは、「無置換」あるいは「同一又は異なる置換基を 1〜5個 有していること」を示す。「置換されている」とは、「同一又は異なる置換基を 1〜5個有 していること」を示す。
R3における「置換されて 、てもよ 、フエ-ル」及び「置換されて 、てもよ 、ヘテロァリ ール」において許容される置換基として、好ましくは、以下の G群に示す基である。 G群：ノヽロゲン、 - CN、 - R°、ハロゲノ低級アルキル、 - ORz、 -0-ハロゲノ低級アルキル 、 - N(Rz)CO- Rz、 -CO R - CON(Rz) 、 -CO-ヘテロ環基、 - C0N(Rz)-低級アルキ-ル
2 2
、 - C0N(Rz)-シクロアルキル、 - C0N(Rz)-シクロアルケ-ル、 -CON (シクロアルキル )（ ヘテロ環基)、 - C0N(Rz)-ヘテロ環基、 - S- R°、 -SO - R°、 -0-S(0) - R°、 - 0- S(0) -ノヽ
2 2 2 ロゲノ低級アルキル、低級アルキレン- 0RZ、低級アルキレン- 0- C0Rz、低級アルキレ ン -N(RZ)、低級アルキレン- N(Rz)C0- Rz、低級アルキレン- C0Rz、低級アルキレン- C
2
0 R 低級アルキレン- C0N(Rz) 、 - 0-低級アルキレン - 0RZ、 -0-低級アルキレン- 0
2 2
- C0Rz、 - 0-低級アルキレン- N(RZ) 、 - 0-低級アルキレン- N(Rz)C0- Rz、 - 0-低級ァ
2
ルキレン- N(Rz)C0 R°、 - 0-低級アルキレン- CO- Rz、 -0-低級アルキレン- CO R -
2 2
0-低級アルキレン- C0N(Rz) 、 - 0-低級アルキレン- C0N(Rz)- (- 0RZで置換されてい
2
る低級アルキル）、 - 0-低級アルキレン- SR°、 -0-低級アルキレン-シクロアルキル、 - 0-低級アルキレン- C0N(Rz)-シクロアルキル、 -0-ヘテロ環基、 -0-低級アルキレン -ヘテロ環基、 -0-低級アルキレン- C0-ヘテロ環基、 - 0-低級アルキレン- C0N(Rz)- ヘテロ環基、 - N(Rz)C0-低級アルキレン - 0RZ、 - C0N(Rz)-ノヽロゲノ低級アルキル、 - C 0N(Rz)- (- 0RZで置換されている低級アルキル)、 - C0N(Rz)-低級アルキレン- CN、 - C 0N(Rz)-低級アルキレン- 0-低級アルキレン - 0RZ、 -CON (低級アルキレン -0RZ) 、 - C
2
0N(Rz)-低級アルキレン- 0- C0Rz、 - C0N(Rz)-低級アルキレン- N(RZ) 、 - C0N(Rz)-低
2
級アルキレン- N(Rz)C0- Rz、 - C0N(Rz)-低級アルキレン- C0Rz、 - C0N(Rz)-低級アル キレン- CO R - C0N(Rz)-低級アルキレン- C0N(Rz) 、 - C0N(Rz)-低級アルキレン- S
2 2
0 R°、 - C0N(Rz)-低級アルキレン-シクロアルキル、 - C0N(Rz)-低級アルキレン- 0-シ
2
クロアルキル、 - C0N(Rz)-低級アルキレン-ァリール、 - C0N(Rz)- (- N(RZ)で置換され
2
ている低級アルキレン)-ァリール、 - C0N(Rz)-低級アルキレン- 0-ァリール、 - C0N(Rz ) -低級アルキレン- N(RZ)-ァリール、 - C0N(Rz)-低級アルキレン- C0-ァリール、 -C0N (低級アルキレン -0RZ)-低級アルキレン-ァリール、- C0N(Rz)-低級アルキレン-へテ 口環基、 - CON(Rz)-低級アルキレン- 0-ヘテロ環基、 - CON(Rz)-低級アルキレン- N(R -ヘテロ環基、 - C0N(Rz)-低級アルキレン- CO-ヘテロ環基、 -CON (低級アルキレン -0RZ)-低級アルキレン-ヘテロ環基、 -CON (低級アルキレン- CN)-低級アルキレン- ヘテロ環基、及び、 -CON (低級アルキレン-ヘテロ環基）。
ただし、 G群において、低級アルキレンはハロゲン又は- 0RZで置換されていてもよぐ シクロアルキル、シクロアルケ-ル、ァリール及びへテロ環基は下記 G1群力 選択さ れる基で置換されて!、てもよ！/、。
G1群：ノヽロゲン、シァ入 - R°、ハロゲノ低級アルキル、 -0R -0-ハロゲノ低級アルキ ル、 - N(RZ) 、 - S- R°、 -SO - R°、 -SO N(RZ) 、 - CO- Rz、 - C0N(Rz) 、 - C0N(Rz)-低級ァ
2 2 2 2 2
ルキレン - 0RZ、 - N(Rz)C0- Rz、ォキソ、低級アルキレン- CN、低級アルキレン - 0RZ、 - ァリール、 -(-0RZで置換されていてもよい低級アルキレン) -ァリール、低級アルキレン - 0-ァリール、ヘテロ環基、及び、低級アルキレン-ヘテロ環基。
ただし、 G1群におけるァリール及びへテロ環基は下記 G2群より選択される基で置換さ れていてもよい。
G2群：ノヽロゲン、シァ入 R°、ハロゲノ低級アルキル、 -0R -0-ハロゲノ低級アルキル 、及び、ォキソ。
R3における「置換されて 、てもよ 、フエ-ル」及び「置換されて 、てもよ 、ヘテロァリ ール」において許容される置換基として、より好ましくは、以下の G3群に示す基である
G3群：ノヽロゲン、 - R°、ハロゲノ低級アルキル、 -0R - C0N(RZ) 、 - C0N(Rz)-ヘテロ環
2
基、 - 0- S(0) - R°、 - 0-低級アルキレン- 0RZ、 - 0-低級アルキレン- 0- C0Rz、 - 0-低
2
級アルキレン- N(RZ) 、 - 0-低級アルキレン- N(Rz)C0- Rz、 -0-低級アルキレン- CO Rz
2 2
、 - 0-低級アルキレン- C0N(Rz) 、 - 0-低級アルキレン- C0N(Rz)- (- 0RZで置換されて
2
いる低級アルキル）、- 0-低級アルキレン- SR°、 -0-低級アルキレン-シクロアルキル 、 - 0-低級アルキレン- C0N(Rz)-シクロアルキル、 -0-低級アルキレン-ヘテロ環基及 び- 0-低級アルキレン- C0N(Rz)-ヘテロ環基。
ただし、 G3群における低級アルキレンはハロゲン又は- 0RZで置換されて 、てもよく、 シクロアルキル、及びへテロ環基は前記 G1群力 選択される基で置換されて 、てもよ い。
[0036] R3における「置換されて!、てもよ!/、フエ-ル」及び「置換されて!、てもよ!/、ヘテロァリ ール」において許容される置換基として、さらに好ましくは、ハロゲン、 - R°、 - ORZ、 - O -ハロゲノ低級アルキル、 - 0-低級アルキレン - ORZ、 - 0-低級アルキレン- CON(RZ)及
2 び- 0-低級アルキレン- (-ORZで置換されて!、てもよ!/、シクロアルキル)から選択される 基である。
R3における「置換されて 、てもよ 、フエ-ル」及び「置換されて 、てもよ 、ヘテロァリ ール」において許容される置換基として、さらにより好ましくは、 -0-低級アルキレン- OR 0-低級アルキレン- CON(RZ)又は- 0-低級アルキレン- (-ORZで置換されていて
2
もよ!/ヽシクロアルキル)である。
[0037] 本発明の好ましい態様を以下に示す。
(a) R1として、好ましくは- H、 -ハロゲン又は- R。であり、より好ましくは、 - Hである。
(b) R2として、好ましくは-ノヽロゲン、 - 0- R。又は- R。であり、より好ましくは、ハロゲン又 は R°である。
(c) nとして、好ましくは 0又は 1である。
(d) R3として、好ましくは- X- (置換されて 、てもよ 、フエ-ル)又は- X- (置換されて！、て もよいへテロァリール)であり、より好ましくは、それぞれ置換されていてもよいフエ-ル 又はピリジルであり、さらに好ましくは、置換されていてもよいフエ-ルであり、さらによ り好ましくは、前記 G3群より選択される基で置換されていてもよいフエ-ルであり、特 に好ましくは、 - 0-低級アルキレン - ORZ、 - 0-低級アルキレン- CON(RZ)及び- 0-低
2
級アルキレン- (-OR2で置換されて!、てもよ!/、シクロアルキル)からなる群より選択され る基で置換され、さらに R°、ハロゲン又は- OR°で置換されていてもよいフエ-ルである
(e) R4として、好ましくは- Hである。
(f) A環として、好ましくはベンゼン環、ピリジン環又はチォフェン環であり、より好まし くはベンゼン環である。
(g) B環として、好ましくはベンゼン環である。
(h) Lとして、好ましくは *-低級アルキレン- 0-又は *-低級アルキレン- NH-であり、よ り好ましくは、 *-CH - O-又は *- CH -NH-である（ただし、 *は A環への結合を示す。 )
2 2
。また、 Lの B環における置換位置としては- CH(R4)- (3,5-ジォキソ -1,2,4-ォキサジァ ゾリジン- 2-ィル)に対して 4位が好まし 、。
別の好ま 、態様としては、上記 (a)〜 (h)に記載の各好ま 、基の組合せ力ゝらな る化合物が好ましい。
また、一般式 (I)に示される本発明化合物の別の好ましい態様を以下に示す。
(1) Lの B環における置換位置が 4位である式 (I)記載の化合物。
(2) A環がベンゼン環である（1)記載の化合物。
(3) R3が、それぞれ置換されて!ヽてもよ ヽフエ-ル又はピリジルである（2)の化合物。
(4) Lが *- CH - 0-又は *- CH - NH- (*は A環への結合を示す。）である（3)記載の化
2 2
合物。
(5) R4が、 - Hである（4)の化合物。
(6) が、 - H、ハロゲン又は RQである（5)記載の化合物。
(7) 11が0、又は、 R2がハロゲン若しくは RQである（6)記載の化合物。
(8) R3が、 - 0-低級アルキレン- ORz、 - 0-低級アルキレン- CON(Rz)及び- 0-低級ァ
2
ルキレン- (-ORzで置換されて!、てもよ!/、シクロアルキル)力 なる群より選択される基 で置換され、さらに 1乃至 2個の低級アルキル、ハロゲン又は- OR°で置換されていて もよ 、フエ-ルである（7)の化合物。
(9) 2-{[3'-({4-[(3,5-ジォキソ -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 2-ィル)メチル]フエノキシ }メ チル) -2,6-ジメチルビフエ-ル -4-ィル]ォキシ }-N-メチルァセトアミド、
2-(4-{[4'-(2-ヒドロキシェトキシ)- 2'-メチルビフエ-ル- 3-ィル]メトキシ}ベンジル) -1,2, 4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン、
2-(4-{[4し (3-ヒドロキシ -3-メチルブトキシ) -2', 6'-ジメチルビフエ-ル- 3-ィル]メトキシ} ベンジル) -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン、
2-(4-{[4し (3-ヒドロキシ -3-メチルブトキシ) -2,2'-ジメチルビフエ-ル- 3-ィル]メトキシ} ベンジル) -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン、
2-(4-{[4し (3-ヒドロキシ -3-メチルブトキシ) -2,2',6'-トリメチルビフエ-ル -3-ィル]メトキ シ}ベンジル) -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン、 2- {4- [(4し {[(3R)- 3-ヒドロキシブチル]ォキシ }- 2,2'-ジメチルビフエ-ル- 3-ィル)メトキ シ]べンジル}-1,2,4-ォキサジァゾリジン-3,5-ジォン、
2-{4-[(4し {[(3S)-3-ヒドロキシブチル]ォキシ }-2,2'-ジメチルビフエ-ル -3-ィル)メトキ シ]べンジル}-1,2,4-ォキサジァゾリジン-3,5-ジォン、
2-[4-({[4'-(3-ヒドロキシ -3-メチルブトキシ) -2,2'-ジメチルビフエ-ル- 3-ィル]メチル } ァミノ)ベンジル] -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン、
2-(4-{[4'-(3-ヒドロキシ -3-メチルブトキシ) - 2'-メトキシ -2-メチルビフエ-ル- 3-ィル]メ トキシ}ベンジル) -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン、
2- {4- [(4し {[(3R)- 3-ヒドロキシブチル]ォキシ }- 2,2',6'-トリメチルビフエ-ル- 3-ィル)メト キシ]ベンジル }-1,2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン、
2- {4- [(4し {[(3S)- 3-ヒドロキシブチル]ォキシ }- 2,2',6'-トリメチルビフエ-ル- 3-ィル)メト キシ]ベンジル }-1,2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン、
2-[(6-{[4し (3-ヒドロキシ -3-メチルブトキシ) -2,2', 6'-トリメチルビフエ-ル -3-ィル]メト キシ }ピリジン -3-ィル)メトキシ] -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン、及び、
2- [4- ({4'- [2- (1-ヒドロキシシクロプロピル)エトキシ] - 2,2',6'-トリメチルビフエ-ル- 3-ィ ル}メトキシ)ベンジル] -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン
力 なる群より選択される式 (I)記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[0039] 式 (I)で示される本発明化合物は、塩を形成する場合もあり、カゝかる塩が製薬学的 に許容される塩である限りにおいて本発明化合物に包含される。具体的には、塩酸、 臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機塩や、ギ酸、酢酸、プロピ オン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石 酸、クェン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸、ァスパラ ギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マ グネシゥム等の金属を含む無機塩基、メチルァミン、ェチルァミン、エタノールァミン、 リジン、オル-チン等の有機塩基との付加塩、アンモ-ゥム塩等が挙げられる。
[0040] また、本発明化合物には、置換基の種類によっては、不斉炭素原子を含む場合が あり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物 や単離されたものをすベて包含する。また、本発明化合物は互変異性体が存在する 場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が含まれ る。また、ラベル体、即ち、本発明化合物の 1つ以上の原子を放射性同位元素若しく は非放射性同位元素で置換したィ匕合物も本発明に包含される。
[0041] さらに、本発明には本発明化合物の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形を有 する物質も包含される。なお、当然のことながら、本発明化合物は後記実施例に記載 された化合物に限定されるものではなぐ式 (I)で示される化合物及びその製薬学的 に許容される塩のすべてを包含するものである。
[0042] なお、本発明化合物には、生体内において代謝されて本発明化合物に変換される 化合物、いわゆるプロドラッグもすベて包含される。本発明化合物のプロドラッグを形 成する基としては、「プログレス'イン'メデイシン（Progress in Medicine)」、ライフサイ エンス'メデイカ社、 1985年、 5卷、 p.2157-2161に記載されている基や、廣川書店 199 0年刊「医薬品の開発」第 7卷分子設計 163-198ページに記載されている基が挙げら れる。
[0043] (製造法）
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換 基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することがで きる。以下に代表的な製造法を例示する。なお、官能基の種類によっては、当該官 能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基、即ち、容易に当該官能基に転化可 能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に 応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては 例えば水酸基やカルボキシル基、アミノ基等を挙げることができ、それらの保護基とし ては例えばグリーン（Greene)及びウッツ（Wuts)著、「プロテクティブ'グループス 'イン 'オーガニック 'シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis)」、（米国）、第 3 版、ジョン'ウイレイ 'アンド'サンズ (John Wiley & Sons)社、 1999年に記載の保護基を 挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
[0044] 製法 1 :環化反応
[化 16]
Figure imgf000023_0001
(式中、 Lvは脱離基を意味する。以下同様。 )
本製法は、化合物（1)と化合物（2)の環化反応により、本発明化合物 (I)を製造す る方法である。 Lvの脱離基としては、クロ口、ブロモ等のハロゲン、メトキシ、エトキシ等 のアルコキシ基が好まし 、。
反応は、化合物（1)と化合物（2)を等量若しくは一方を過剰量用いてジェチルエー テル、テトラヒドロフラン (THF)、ジォキサン若しくはジメトキシェタン（DME)等のエー テル類、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロェタン若しくはクロ口ホルム等のハロゲン化炭化 水素類、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類等の溶媒中、冷 却下、室温下乃至加熱下に行うことができる。
化合物（1)がヒドロキシァミノ基以外に水酸基を有する場合には、水酸基が力ルバ モイルイ匕されることがある。力ルバモイル基の除去は、当業者が脱力ルバモイルイ匕に 通常用いる方法により行うことができる。例えば、メタノール、エタノール等のアルコー ル類または水等の溶媒中、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム 等の塩基を用いて、冷却下、室温下乃至加熱下に行うことができる。
製法 2 :カップリング反応
[化 17]
Figure imgf000023_0002
(式中、 Lv1及び Lvは 、ずれか一方はハロゲンまたはトリフルォロメチルスルホ -ルォ キシ基を、他方は- B(OH) 、 -B(OR°°)または- SnRQを示し、 Arはそれぞれ置換されて いてもよいフエ-ルまたはへテロアリールを、 R は低級アルキル、あるいは、 2つの R°° がー体となって低級アルキレンを意味する。以下同様。 )
本製法は、化合物（3)と化合物 (4)のカップリング反応により、本発明化合物 (I-a) を製造する方法である。
反応は、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム等のパラジウム 錯体を触媒として用い、エーテル類、アルコール類、ハロゲンィ匕炭化水素類、芳香族 炭化水素類または水等の溶媒中、あるいはこれらの混合溶媒中、冷却下、室温下乃 至加熱下、化合物（3)と化合物 (4)を等量若しくは一方を過剰量用いて行うことがで きる。また、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウム tert-ブトキシド等の塩基や塩ィ匕 リチウム、臭化リチウム等のリチウム塩の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進 行させる上で有利な場合がある。
製法 3 :還元的ァミノ化
[化 18]
Figure imgf000024_0001
(式中、 Alkは低級アルキレンを、 R1Qは結合又は C アルキレンを、 R11は- H又は C
1-5 1-5 アルキルを意味する。ただし、 R1Qと R11の炭素数はあわせて 0乃至 5個である。以下同 様。）
本製法は、化合物（5)と化合物（6)を還元的ァミノ化することにより、本発明化合物 (i-b)を製造する方法である。
反応は、化合物（5)と化合物 (6)とを等量若しくは一方を過剰量用い、還元剤の存 在下、反応に不活性な溶媒中、 -45°Cから加熱還流下、好ましくは 0°C〜室温におい て、通常 0.1時間乃至 5日間撹拌することによって行なわれる。ここに、溶媒としては、 例えば、アルコール類、エーテル類、或いはこれらの混合物が挙げられる。還元剤と しては、シアンィ匕水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素 化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。モレキュラーシーブス等の脱水剤、又は酢酸、塩 酸、チタニウム (IV)イソプロポキシド錯体等の酸存在下に反応を行うことが好ましい場 合がある。反応によっては、中間体として反応系内に生成するイミン体を安定に単離 できる場合には、当該イミン体を得た後、別途還元反応を行ってもよい。
製法 4 :アミド化
[化 19]
Figure imgf000025_0001
(i-c) 本製法は、化合物（7)と化合物（6)をアミド化することにより、本発明化合物 (I c) を製造する方法である。
カルボン酸ィ匕合物（7)のかわりにその反応性誘導体を用いることもできる。反応は、 カルボン酸化合物（7)またはその反応性誘導体とァミノ化合物（6)を等量若しくは一 方を過剰量用いて、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、 Ν,Ν- ジメチルホルムアミド（DMF)、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド（DMA)、 1-メチルピロリジン- 2 -オン（NMP)、ジメチルスルホキシド（DMSO)、酢酸ェチル、ピリジンまたはァセトニト リル等の溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下で行うことができる。
カルボン酸ィ匕合物（7)を用いる場合には、縮合剤として Ν,Ν' -ジシクロへキシルカ ルボジイミド (DCC)、 PS -カルポジイミド（Argonaut社、米国）、 1- [3- (ジメチルァミノ)プ 口ピル]- 3-ェチルカルボジイミド (WSC)、 1,1， -カルボ-ルビスイミダゾール (CDI)、 Ν,Ν ，-ジスクシンィミジルカルボナート、 Bop試薬 (Aldrich社、米国)、 2- (1H-ベンゾトリアゾ ール- 1-ィル) - 1,1,3,3-テトラメチルゥ口-ゥムテトラフルォロボラート (TBTU)、 2- (1H- ベンゾトリアゾール -1-ィル) -1 , 1 ,3,3-テトラメチルゥ口-ゥムへキサフルオロフォスフエ ート (HBTU)、ジフエ-ルリン酸アジド (DPPA)、 4- (4,6-ジメトキシ- 1,3,5-トリァジン- 2- ィル) -4-メチルモルホリュウムクロリド（DMT- MM)等を、場合によっては、更に添カロ 剤として 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt)、 N-ヒドロキシスクシンイミド（HONSu) 、 1-ヒドロキシ- 7-ァザべンゾトリアゾール（HOAt)等を用いるのが好まし!/、。
カルボン酸化合物（7)の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物（酸クロリド、酸ブ ロミド等）、酸無水物（クロ口炭酸ェチル、クロ口炭酸ベンジル、クロ口炭酸フヱ -ル、 P- トルエンスルホン酸、イソ吉草酸等との反応で得られる混合酸無水物、或いは対称酸 無水物）、活性エステル (ニトロ基あるいはフッ素原子などの電子吸引基で置換して いてもよいフエノール、 HOBt、 HONSu等を用いて調製できるエステル）、低級アルキ ルエステル、酸アジド等が挙げられる。これらの反応性誘導体は常法により製造する ことができる。
反応の種類によっては、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N-メチルモ ルホリン、ピリジン、 4-(N,N-ジメチルァミノ)ピリジン (DMAP)等の塩基の存在下に反 応させるの力 反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
[0048] 製法 5 :その他の製法
さらに、式 (I)で示される 、くつかの化合物は以上のように得られた本発明化合物 力も公知のアミド化、酸化、加水分解等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み 合わせることにより製造することもできる。例えば以下の反応が適応できる。
[0049] 5— 1 :アミドィ匕
アミドィ匕は製法 4と同様にして行なうことが出来る。
[0050] 5— 2 :酸ィ匕
スルフイド化合物の S原子を、種々の酸化剤で酸化することにより、スルホキシドィ匕 合物若しくはスルホンィ匕合物を製造することができる。反応は、例えば、 m-クロ口過安 息香酸、過酢酸、過酸化水素水、デス マーチン（Dess-Martin)試薬（1,1,1-トリァセ トキシ -1,1-ジヒドロ- 1,2-ベンゾョードキソール -3(1H)-オン)等を酸化剤として等量乃 至過剰量用いて、ハロゲンィヒ炭化水素類、酢酸、水等の溶媒中、冷却下、室温下乃 至加熱下に行うことができる。
[0051] 5— 3 :加水分解
エステル基を有する化合物を加水分解することにより、カルボキシル基を有するィ匕 合物を製造することができる。例えば、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲンィ匕 炭化水素類、アルコール類、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、ピリジン、水等の反応に不 活性な溶媒中、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸等の有機酸等の酸 存在下;又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸 ナトリウム、炭酸セシウム若しくはアンモニア等の塩基存在下、冷却下乃至加熱下に 行うことができる。
[0052] (原料化合物の製法）
本発明化合物の製造に使用する原料は、例えば、下記の方法、後述の製造例に 記載の方法、公知の方法または当業者にとって自明な方法、あるいはそれらの変法 を適用することによって製造することができる。
[0053] 原料合成
原料合成 1： 0-アルキル化
[化 20]
Figure imgf000027_0001
(式中、 Lv3は- OHまたはハロゲン、メタンスルホ -ルォキシ、 p-トルエンスルホ -ルォ キシ等の脱離基を示す。以下同様。 ) 本製法は、化合物（8)を化合物（9)で 0-アルキルィ匕して、化合物（10)を得る製法 である。
Lv3が- OHの化合物 (8)を用いる場合、当業者が通常用いる光延反応の常法を用 いて行うことができる。例えば、トリブチルホスフィン、トリフエ-ルホスフィン等のリン化 合物とァゾジカルボン酸ジェチル、 1,1 ' - (ァゾジカルボ-ル)ジピペリジン等のァゾジ カルボ二ルイ匕合物より調整される活性化剤もしくはシァノメチレントリブチルホスホラン 等の試薬を用いて、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類等の 溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下で行うことが出来る。
Lv3がハロゲン、メタンスルホ -ルォキシ、 p-トルエンスルホ-ルォキシ等の脱離基 である化合物（8)の場合、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、 水素化ナトリウム等の塩基の存在下、化合物 (8)と化合物（9)を等量若しくは一方を 過剰量用いてハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類等、 DMF等 の溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下で行うことが出来る。
原料合成 2
[化 21]
Figure imgf000028_0001
第一工程:ォキシム化
本工程は、化合物（11)をォキシム化して、化合物（12)を得る工程である。
ォキシム化は、当業者が通常用いるォキシム化の方法を適用することができる。例 えば、化合物（11)とヒドロキシルァミンまたはその塩を等量若しくは一方を過剰量用 いて、アルコール類、酢酸、ピリジン、水等の溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下に 行うことができる。化合物の種類によっては酢酸ナトリウム、 P-トルエンスルホン酸等を 加えると反応の進行に有利な場合がある。
[0055] 第二工程:還元
本工程は、化合物（12)を還元して、化合物（1)を得る工程である。
ォキシムの還元反応は、当業者が通常用いるォキシムの還元の方法を適用するこ とができる。例えば、化合物（12)とボラン-ピリジン錯体、シアン化水素化ホウ素ナトリ ゥム等の還元剤を等量若しくは一方を過剰量用いて、エーテル類、アルコール類、 芳香族炭化水素類等、酢酸等の溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下に行うことがで きる。
[0056] このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま、または常法による造塩処 理を施し、その塩として単離 '精製される。単離 '精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化 、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。 各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用して常法により単離できる 。たとえばラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジァステレオ マー塩に導き光学分割する方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異 性体に導くことができる。また、ジァステレオ混合物は、例えば分別結晶化または各 種クロマトグラフィー等により分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性 な原料を用いることにより製造することもできる。
[0057] 本発明化合物や、それらの製薬学的に許容される塩の 1種以上を有効成分として 含有する医薬組成物は、通常用いられる製剤用の担体ゃ賦形剤、その他の添加剤 を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、 軟膏、貼付剤等に調製され、経口的または非経口的に投与される。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や 性別等を考慮して適宜決定されるが、通常経口投与の場合、 1日の投与量は、体重 あたり約 0.0001〜50 mg/kg、好ましくは約 0.001〜10 mg/kgが適当で、さらに好ましく は 0.01〜1 mg/kgが適当であり、これを 1回であるいは 2乃至 4回に分けて投与する。 静脈投与される場合は、 1日の投与量は体重あたり約 0.0001〜1 mg/kg、好ましくは 約 0.0001〜0.1 mg/kgが適当で、 1日 1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は種 々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少な!、量で十分な効果が得られる場 合もある。
[0058] 本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用 いられる。このような固体組成物においては、 1種以上の活性物質が、少なくとも 1種 の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル口 ース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネ シゥム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、繊維素グリコール酸カルシウム等の崩 壊剤、安定化剤、溶解補助剤等を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により ショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート等の糖衣または胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被覆してもよ 、。
[0059] 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、 シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精 製水、エタノール (EtOH)を含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸 濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤 、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生 理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー ル、ポリエチレングリコール、ォリーブ油等の植物油、 EtOH等のアルコール類、ポリソ ルベート 80等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、 安定剤、溶解補助剤等の補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留 フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはま た無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解し て使用することもできる。
[0060] 外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローシ ヨン剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤 、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション 基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミ ッロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアル コール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキォレイン酸ソルビタン等が挙 げられる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従 来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、 pH調 整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよ い。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば 、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で 又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせ て溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多 数回の投与用のものであってもよぐ乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用すること ができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロ口フルォロアルカン、ヒドロフルォロ アルカン又は二酸ィ匕炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の 形態であってもよい。
実施例
[0061] 以下、実施例により本発明を具体的に説明する力 本発明はこれらの実施例により 何ら制限されるものではない。なお、実施例において使用される原料ィ匕合物には新 規な物質も含まれており、そのような原料化合物の製造法を製造例として説明する。 なお、実施例及び表中で以下の略号を用いる。 REx:製造例番号、 Ex:実施例番号 、 No :化合物番号、 Str:構造式 (構造式中に HC1がある場合は、その化合物が塩酸塩 であることを意味する。）、 Syn:製造法 (数字のみの場合は同様に製造した実施例番 号を、数字の前に Rがある場合は同様に製造した製造例番号をそれぞれ示す。）、 Da t :物理化学的データ（NMRl : DMSO- d中の 1H NMRにおける δ (ppm)、 NMR2 : CDC1
6
中の 1H NMRにおける δ (ppm)、 FAB : FAB-MS (陽イオン)、 FAB— N : FAB— MS (陰ィ
3
オン)、 ESI : ESI- MS (陽イオン)、 ESI-N: ESI-MS (陰イオン)、 EI : EI-MS (陽イオン)）、 C I : CI- MS (陽イオン)）、 Me:メチル、 Et :ェチル、 Ac:ァセチル、 TBS： tert-ブチルジメチ ノレシリノレ、 Boc : tert-ブトキシカルボニル、 Ts :p-トルエンスルホニル。
[0062] 製造例 1 l-(2,6-ジメチルフエ-ル)- 6-ォキソ -1,6-ジヒドロピリジン- 3-カルボン酸に塩化チォ -ル及び DMFをカ卩え、反応混合物を 60°Cにて 2時間撹拌することにより、 1-(2,6-ジメ チルフヱ-ル)- 6-ォキソ -1,6-ジヒドロピリジン- 3-カルボン酸クロリドを得た。
得られた 1-(2, 6-ジメチルフヱ-ル)- 6-ォキソ -1,6-ジヒドロピリジン- 3-カルボン酸クロ リドを DMFに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウムをカ卩え、 0.5時間撹拌することによ り、 1- (2,6-ジメチルフエ-ル)- 5- (ヒドロキシメチル)ピリジン- 2(1H)-オンを得た。
[0063] 製造例 2
窒素雰囲気下、 1-(2,6-ジメチルフエ-ル)- 6-ォキソ -1,6-ジヒドロピリジン- 3-カルボ ン酸メチルの THF溶液に- 78°Cにて 1.0M水素化ジイソブチルアルミニウムの THF溶 液を滴下にてカ卩えた。 - 78°Cで 2時間撹拌後、 0°Cまで昇温し、 0°Cで 1.5時間撹拌した 。反応混合物を室温まで昇温し、室温で 2時間撹拌した。反応混合物に 1.0M水素化 ジイソブチルアルミニウムの THF溶液を 0°Cで滴下にて加え、室温に昇温後、 1時間 撹拌することにより、 1-(2,6-ジメチルフエニル) -6-ォキソ -1,4,5,6-テトラヒドロピリジン- 3-カルボン酸メチルを得た。窒素雰囲気下、得られた 1-(2,6-ジメチルフエ-ル)- 6-ォ キソ -1,4,5,6-テトラヒドロピリジン- 3-カルボン酸メチルの THF溶液に、氷-メタノール 浴にて冷却して、水素化アルミニウムリチウムを加えた。その後反応混合物を加熱還 流下 2時間撹拌することにより、 [1- (2,6-ジメチルフエニル)ピぺリジン- 3-ィル]メタノー ルを得た。
[0064] 製造例 3
4， -ヒドロキシ -2，，6， -ジメチルビフエ-ル- 3-カルボアルデヒド及びイミダゾールの D MF溶液に tert-ブチル (ジメチル)シリルクロリドをカ卩え、室温で 10時間撹拌することに より、 4 ' -{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }-2 ' ,6 ' -ジメチルビフエ-ル- 3-カルボ アルデヒドを得た。
[0065] 製造例 4
窒素雰囲気下、（4-ブロモ -3-メトキシフエノキシ) (tert-ブチル)ジメチルシランの THF 溶液に- 75°Cで n-ブチルリチウム (へキサン溶液)を加え、 - 75°Cで 1時間撹拌した。反 応混合物にホウ酸トリイソプロピルを加え、室温で 30分間撹拌し、反応混合物を塩酸 で処理することにより (4-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }-2-メトキシフエ-ル)ボ ロン酸を得た。
[0066] 製造例 5
窒素雰囲気下、メチル 3-ブロモ -2-メチル安息香酸、ビス (ピナコラート)ジボロン、ビ ス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (II)ジクロリド、トリフエ-ルホスフィン、リン酸三カリ ゥム及びジォキサンの混合物を 100°Cで 3日間加熱撹拌することにより、 2_メチル _3-（ 4,4,5,5-テトラメチル -1,3,2-ジォキサボロラン- 2-ィル)安息香酸メチルを得た。
[0067] 製造例 6
窒素雰囲気下、（2,6-ジメチルフエ-ル)ボロン酸、 3-ブロモ安息香酸ェチル、テトラ キストリフエ-ルホスフィンパラジウム、 1M炭酸ナトリウム水溶液、トルエン及びエタノ ールの混合物を 80。Cで加熱撹拌することにより、 2',6しジメチルビフエ-ル- 3_カルボ ン酸ェチルを得た。 2', 6しジメチルビフエ-ル- 3-カルボン酸ェチル、 1M水酸化ナトリ ゥム水溶液及びエタノールの混合物を 60。Cで加熱撹拌することにより、 2',6'-ジメチ ルビフヱニル- 3-カルボン酸を得た。
[0068] 製造例 7
窒素雰囲気下、 2-ブロモ -1,3-ジメチルベンゼン、（5-ホルミル- 2-メトキシフエ-ル） ボロン酸、 1M炭酸ナトリウム水溶液、エタノール及びジメトキシェタンの混合物にテト ラキストリフエ-ルホスフィンパラジウムをカロえ、 80°Cにて 25時間撹拌することにより、 6 -メトキシ -2', 6しジメチルビフエ-ル- 3-カルボアルデヒドを得た。
[0069] 製造例 8
氷冷下 4-ヒドロキシ- 3,5-ジメチルベンゾ-トリル、ピリジン及びジクロロメタンの混合 物に、トリフルォロメタンスルホン酸無水物を滴下し、室温で 2時間撹拌することにより トリフルォロメタンスルホン酸 4-シァノ -2, 6-ジメチルフエ-ルを得た。窒素雰囲気下、 トリフルォロメタンスルホン酸 4-シァノ -2, 6-ジメチルフエ-ル、（3-ホルミルフエ-ル)ボ ロン酸、酢酸パラジウム、ジシクロへキシル (2',6しジメトキシビフエ-ル -2-ィル)ホスフ イン、リン酸三カリウム、トルエン及び水の混合物を室温で 6時間撹拌することにより、 3 ' -ホルミル- 2 , 6-ジメチルビフエ-ル- 4-カルボ-トリルを得た。
[0070] 製造例 9
窒素雰囲気下、 2_メチル -3- (4,4,5,5-テトラメチル -1,3,2-ジォキサボロラン- 2_ィル） 安息香酸メチル、 4-ブロモ -3, 5-ジメチルフエノール、酢酸パラジウム、ジシクロへキシ ル (2',6しジメトキシビフエ-ル -2-ィル)ホスフィン、リン酸三カリウム、トルエン及び水の 混合物を 60。Cで 14.5時間加熱撹拌することにより、 4'-ヒドロキシ -2,2',6'-トリメチルビ フエニル- 3-カルボン酸メチルを得た。
[0071] 製造例 10
窒素雰囲気下、（4-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }-2,6-ジメチルフエ-ル)ボ ロン酸、 6-ブロモピリジン- 2-カルボアルデヒド、酢酸パラジウム、 2'- (ジシクロへキシ ルホスフイノ) -Ν,Ν-ジメチルビフエ-ル- 2-ァミン、リン酸三カリウム、トルエン及び水の 混合物を 60°Cで 20時間加熱撹拌することにより、 6-(4-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル] ォキシ }-2,6-ジメチルフヱ-ル)ピリジン- 2-カルボアルデヒドを得た。
[0072] 製造例 11
窒素雰囲気下、 4， -クロ口- 2， -メチルビフエ-ル- 3-カルボアルデヒドのエタノール 溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウムをカ卩え、 1時間撹拌することにより、（4， -クロ口- 2， -メチルビフエ-ル- 3-ィル)メタノールを得た。
[0073] 製造例 12
窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウムの THF懸濁液に、氷冷下 4' - (メチルス ルホ -ル)ビフエ-ル -3-カルボン酸メチルをカ卩え、 20分間撹拌することにより、 [4，- (メ チルスルホ -ル)ビフエ-ル- 3-ィル]メタノールを得た。
[0074] 製造例 13
窒素雰囲気下、 3-ブロモ -4-クロ口安息香酸メチル、（2,6-ジメチルフエ-ル)ボロン 酸、塩化リチウム、炭酸ナトリウム、水、エタノール、ジメトキシェタン及びテトラキストリ フエ-ルホスフィンパラジウムの混合物を 90°Cにて 15時間撹拌することにより、 6_クロ 口- 2',6'-ジメチルビフエ-ル- 3-カルボン酸メチルを得た。得られた 6-クロ口- 2', 6'-ジ メチルビフエ-ル- 3-カルボン酸メチルの THF溶液に氷冷下水素化アルミニウムリチ ゥムを加え、その後室温まで昇温し、 2時間撹拌することにより、（6-クロ口- 2',6'-ジメ チルビフエ-ル- 3-ィル)メタノールを得た。
[0075] 製造例 14
窒素雰囲気下、 2-ブロモ -1,3-ジメチルベンゼン、 2-フルォロ- 5-ホルミルフエ-ル ボロン酸、 1M炭酸ナトリウム水溶液、エタノール及びトルエンの混合物にテトラキストリ フエニルホスフィンパラジウムを加え、 80°Cにて 8時間撹拌することにより、 6-フルォロ -2' ,6'-ジメチルビフ -ル- 3-カルボアルデヒドを得た。得られた 6-フルォロ- 2' ,6'-ジ メチルビフエ-ル- 3-カルボアルデヒドのエタノール溶液に氷-メタノール浴にて冷却 下、水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ加え、反応混合物を同温で 1時間撹拌すること により、（6-フルォロ -2', 6しジメチルビフエ-ル -3-ィル)メタノールを得た。
[0076] 製造例 15
(4， -クロ口- 2， -メチルビフエ-ル- 3-ィル)メタノールに、氷-メタノールにて冷却下塩 化チォニルをカ卩え、室温にて 1時間撹拌することにより、 4-クロ口- 3' - (クロロメチル) -2 -メチルビフヱ -ルを得た。
[0077] 製造例 16
4-クロ口- 3， - (クロロメチル) -2-メチルビフエ-ルと 4-ヒドロキシベンズアルデヒドの D MF溶液に炭酸カリウムをカ卩え、室温で 20時間撹拌することにより、 4- [(4，-クロ口- 2，- メチルビフエ-ル- 3-ィル)メトキシ]ベンズアルデヒドを得た。
[0078] 製造例 17
(4-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }-2 ' ,6 ' -ジメチルビフエ-ル- 3-ィル)メタノ ールと 4-ヒドロキシベンズアルデヒドの THF溶液にトリブチルホスフィン及び 1,1， - (ァ ゾジカルボ-ル)ジピペリジンをカ卩え、室温で 14時間撹拌することにより、 4-[(4_{[tert- ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }-2 ' ,6 ' -ジメチルビフエニル -3-ィル)メトキシ]ベンズァ ルデヒドを得た。
[0079] 製造例 18
窒素雰囲気下、（2',6'-ジメチルビフエ-ル- 3-ィル)メタノールの THF溶液に、氷冷 下水素化ナトリウムを加え、その温度で 15分間撹拌した。その後、氷冷下反応混合物 に 6-クロ口ニコチノ-トリルを加え、室温まで昇温し、 3時間撹拌することにより、 6-[(2', 6'-ジメチルビフエニル- 3-ィル)メトキシ]ニコチノ二トリルを得た。
[0080] 製造例 19
窒素雰囲気下、 6-[(2',6'-ジメチルビフエ-ル- 3-ィル)メトキシ]ニコチノ-トリルのト ルェン溶液に、- 78°Cにて 1.0M水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液を滴 下にてカ卩え、その後- 78。Cにて 1.5時間撹拌することにより、 6-[(2',6'-ジメチルビフエ -ル -3-ィル)メトキシ]ニコチンアルデヒドを得た。
[0081] 製造例 20
窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウムの THF懸濁液に、氷-メタノール浴にて 冷却下、 4-[(4， -クロ口- 2， -メチルビフエ-ル- 3-ィル)メトキシ]- 2-フルォロ安息香酸メ チルの THF溶液を滴下にてカ卩え、その後室温にて 1時間撹拌することにより、 4-[(4' - クロ口- 2， -メチルビフエ-ル- 3-ィル)メトキシ]- 2-フルォ口べンジルアルコールを得た 。得られた 4-[(4， -クロ口- 2， -メチルビフエ-ル- 3-ィル)メトキシ] -2-フルォ口べンジル アルコールの THF溶液に、二酸化マンガンを加え、 40°Cにて 17時間撹拌することに より、 4-[(4， -クロ口- 2， -メチルビフエ-ル -3-ィル)メトキシ]- 2-フルォロベンズアルデヒ ドを得た。
[0082] 製造例 21
窒素雰囲気下、氷冷下 4-{[2',6'-ジメチル -4'-(2-ォキソプロポキシ)ビフエ-ル -3-ィ ル]メトキシ}ベンズアルデヒドのメタノール溶液に、水素化ホウ素ナトリウムをカ卩え、室 温で 2時間撹拌し、 1-[(3'-{[4- (ヒドロキシメチル)フエノキシ]メチル }-2,6-ジメチルビフ ェ-ル -4-ィル)ォキシ]プロパン- 2-オールを得た。得られた化合物にクロ口ホルム及 び二酸ィ匕マンガンを加え、 60。Cで 5時間撹拌することにより、 4-{[4'-(2-ヒドロキシプロ ポキシ )-2', 6しジメチルビフエ-ル -3-ィル]メトキシ}ベンズアルデヒドを得た。
[0083] 製造例 22
氷冷下 4- [(4'-ヒドロキシ- 2',6'-ジメチルビフエ-ル- 3-ィル)メトキシ]ベンズアルデヒ ド、トリェチルァミン及び酢酸ェチルの混合物に、メタンスルホ-ルクロリドを滴下し、 0 °Cで 2時間撹拌することにより、メタンスルホン酸 3'-[(4-ホルミルフエノキシ)メチル ]-2 ,6-ジメチルビフヱ-ル -4-ィルを得た。
[0084] 製造例 23
4-[(4，-ヒドロキシ -2，， 6，-ジメチルビフエ-ル- 3-ィル)メトキシ]ベンズアルデヒド、酢 酸 2-ブロモェチル、炭酸セシウム及び DMFの混合物を 60°Cで 21時間撹拌することよ り、酢酸 2-({3， -[(4-ホルミルフエノキシ)メチル ]-2,6-ジメチルビフエ-ル- 4-ィル }ォキ シ)ェチルを得た。 [0085] 製造例 24
窒素雰囲気下、酢酸 2-ヒドロキシェチル、水素化ナトリウム及び DMFの混合物を室 温で 15分間撹拌した後、 1-ブロモ -4-フルォロ -2- (トリフルォロメチル)ベンゼンをカロえ 、室温で 1.5時間撹拌することにより、 2-[4-ブロモ -3- (トリフルォロメチル)フエノキシ] エタノールを得た。
[0086] 製造例 25
氷冷下、 1-(3-ヒドロキシプロピル)ピロリジン- 2-オン、トリェチルァミン及び酢酸ェチ ルの混合物にメタンスルホニルクロリドを滴下し、 0°Cで 2時間撹拌することにより無色 油状物を得た。得られた油状物に、 4- [(4'-ヒドロキシ- 2',6'-ジメチルビフエ-ル- 3-ィ ル)メトキシ]ベンズアルデヒド、炭酸セシウム及び DMFを加え 60°Cで 19時間加熱撹拌 することにより、 4- ({2', 6'-ジメチル- 4'- [3- (2-ォキソピロリジン- 1-ィル)プロポキシ]ビフ ェ-ル -3-ィル }メトキシ)ベンズアルデヒドを得た。
[0087] 製造例 26
窒素雰囲気下、氷冷下 1-[(3'-{[4- (ヒドロキシメチル)フエノキシ]メチル }-2,6-ジメチ ルビフエ-ル -4-ィル)ォキシ]アセトンの THF溶液に、ヨウ化メチルマグネシウムの TH F溶液を滴下し、室温で 30分間撹拌することにより、 1-[(3'-{[4- (ヒドロキシメチル)フエ ノキシ]メチル }-2,6-ジメチルビフエ-ル- 4-ィル)ォキシ ]-2-メチルプロパン- 2-オール を得た。
[0088] 製造例 27
1-[(3'-{[4- (ヒドロキシメチル)フエノキシ]メチル }-2,6-ジメチルビフエ-ル- 4-ィル)ォ キシ] -2-メチルプロパン- 2-オール、二酸化マンガン及びクロ口ホルムの混合物を 50 。Cで 20時間加熱撹拌することにより、 4- {[4'- (2-ヒドロキシ- 2-メチルプロポキシ )- 2',6' -ジメチルビフエ-ル- 3-ィル]メトキシ}ベンズアルデヒドを得た。
[0089] 製造例 28
4-{[4し (3-ヒドロキシプロポキシ )-2',6'-ジメチルビフエ-ル -3-ィル]メトキシ}ベンズァ ルデヒド、ァセチルクロリド、トリェチルァミン及びジクロロメタンの混合物を室温で 3.5 時間撹拌することにより、酢酸 3-({3'-[(4-ホルミルフエノキシ)メチル ]- 2,6-ジメチルビ フエ-ル -4-ィル }ォキシ)プロピルを得た。 [0090] 製造例 29
4-{[4し (3-ヒドロキシ -3-メチルブトキシ) -2',6'-ジメチルビフエ-ル- 3-ィル]メトキシ} ベンズアルデヒド、無水酢酸、ピリジン、 DMAP及びクロ口ホルムの混合物を室温で 2 日間撹拌することにより、酢酸 3-({3し[(4-ホルミルフエノキシ)メチル ]- 2,6-ジメチルビ フエ-ル- 4-ィル }ォキシ )-1 , 1-ジメチルプロピルを得た。
[0091] 製造例 30
氷冷下 tert-ブチル [2-({3し[(4-ホルミルフエノキシ)メチル ]- 2,6-ジメチルビフエ-ル -4-ィル }ォキシ)ェチル]力ルバマートの酢酸ェチル溶液に、 4M塩化水素酢酸ェチル 溶液を滴下し、 0°Cで 2時間撹拌して得られたィ匕合物にジクロロメタン、ァセチルクロリ ド及びトリェチルァミンをカ卩えて室温で 12時間撹拌することにより、 N-[2- ({3'-[(4-ホル ミルフエノキシ)メチル ]-2,6-ジメチルビフエニル -4-ィル }ォキシ)ェチル]ァセトアミドを 得た。
[0092] 製造例 31
氷冷下、 4- [(4'-ヒドロキシ- 2,2'-ジメチルビフエ-ル- 3-ィル)メトキシ]ベンズアルデヒ ド、ピリジン及びジクロロメタンの混合物に、トリフルォロメタンスルホン酸無水物を滴 下し、 0。Cで 1時間撹拌することにより、トリフルォロメタンスルホン酸 3し[(4-ホルミルフ エノキシ)メチル ]-2,2'-ジメチルビフエニル -4-ィルを得た。
[0093] 製造例 32
4-[(4， -クロ口- 2， -メチルビフエ-ル- 3-ィル)メトキシ]ベンズアルデヒドのエタノール 溶液にヒドロキシルァミン塩酸塩及び酢酸ナトリウム水溶液を加え、室温で 18時間撹 拌することにより、 4-[(4-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }-2 ' ,6 ' -ジメチルビフエ ニル -3-ィル)メトキシ]ベンズアルデヒドォキシムを得た。得られた 4-[(4-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }-2 ' ,6 ' -ジメチルビフエ-ル- 3-ィル)メトキシ]ベンズアルデヒ ドォキシムのメタノール- THF混合溶液にシアンィ匕水素化ホウ素ナトリウムを加え、次 いで 4M塩ィ匕水素ジォキサン溶液を滴下にてカ卩え、室温で 1時間撹拌することにより、 N-{4-[(4-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }-2 ' ,6 ' -ジメチルビフエ-ル -3-ィル)メ トキシ]ベンジル }ヒドロキシルァミンを得た。
[0094] 製造例 33 窒素雰囲気下、 4-(4-ブロモ -3-メチルフエノキシ )-2-メチルブタン- 2-オールのジク ロロメタン溶液に- 75°Cでサルファートリフルオリドジェチルァミン錯体を滴下し、室温 まで昇温することにより、 1-ブロモ _4-(3-フルォ口- 3-メチルブトキシ) -2-メチルベンゼ ンを得た。
[0095] 製造例 34
窒素雰囲気下、 1-ブロモ -4-(3-フルォ口- 3-メチルブトキシ) -2-メチルベンゼン、 2- メチル - 3-(4,4,5,5-テトラメチル -1,3,2-ジォキサボロラン- 2-ィル)安息香酸メチル、酢 酸パラジウム、ジシクロへキシル (2',6しジメトキシビフエ-ル -2-ィル)ホスフィン、リン酸 三カリウム、トルエン及び水の混合物を 80°Cで 12時間撹拌することにより、 4， -(3-フル ォ口- 3-メチルブトキシ) -2,2 ' -ジメチルビフエ-ル- 3-カルボン酸メチルを得た。得ら れた 4' -(3-フルオロ- 3-メチルブトキシ) -2,2 ' -ジメチルビフエ-ル- 3-カルボン酸メチ ルの THF溶液に氷冷下水素化アルミニウムリチウムをカ卩え、その後室温まで昇温し、 1時間撹拌することにより、 [4， -(3-フルォ口- 3-メチルブトキシ) -2,2，-ジメチルビフエ- ル -3-ィル]メタノールを得た。
製造例 35
窒素雰囲気下、 5-ブロモ -4-メチルピリジン- 2-オール及び DMFの混合物に氷冷下 、水素化ナトリウムをカ卩え、室温で 1時間撹拌した後、 4-メチルベンゼンスルホン酸 3- ヒドロキシ -3-メチルブチルを加え、 40°Cで 14時間撹拌することにより、 4-[(5-ブロモ -4 -メチルビリジン- 2-ィル)ォキシ ]-2-メチルブタン- 2-オール及び 5-ブロモ -1-(3-ヒドロ キシ -3-メチルブチル )-4-メチルピリジン- 2(1H)-オンを得た。
[0096] 製造例 36
窒素雰囲気下、（4-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }-2-メチルフエ-ル)ボロン 酸、 6-[(3-ブロモ -2-メチルベンジル)ォキシ]ニコチンアルデヒド、酢酸パラジウム、ジ シクロへキシル (2',6しジメトキシビフエ-ル -2-ィル)ホスフィン、リン酸三カリウム、トル ェン及び水の混合物を 60°Cで 2日間加熱撹拌することにより、 6-[(4'-{[tert-ブチル（ ジメチル)シリル]ォキシ }-2,2'-ジメチルビフエ-ル- 3-ィル)メトキシ]ニコチンアルデヒド を得た。
[0097] 製造例 37 窒素雰囲気下、 tert-ブチル [3,5-ジメチル- 4-(4,4,5,5-テトラメチル -1,3,2-ジォキサ ボロラン- 2-ィル)フエノキシ]ジメチルシラン、 6-[(3-ブロモ -2-メチルベンジル)ォキシ] ニコチンアルデヒド、酢酸パラジウム、ジシクロへキシル (2', 6'-ジメトキシビフエ-ル- 2 -ィル)ホスフィン、リン酸三カリウム、トルエン及び水の混合物を 60°Cで 3日間加熱撹 拌することにより、 6-[(4'-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }-2,2',6'-トリメチルビフ ェ-ル -3-ィル)メトキシ]ニコチンアルデヒドを得た。
[0098] 製造例 38
窒素雰囲気下、シクロブタノン、クロ口酢酸ェチル及び THFの混合物に氷冷下、カリ ゥム tert-ブトキシドを 40分間かけてカ卩え、 0°Cで 2時間撹拌後、室温まで昇温し、室温 で 1日間撹拌することにより 1-ォキサスピロ [2.3]へキサン- 2-カルボン酸ェチルを得た 。得られた 1-ォキサスピロ [2.3]へキサン- 2-カルボン酸ェチルのジェチルエーテル溶 液を窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウムの THF懸濁液に氷冷下にてカロえ、 室温で 7時間撹拌することにより 1-(2-ヒドロキシェチル)シクロブタノールを得た。得ら れた 1-(2-ヒドロキシェチル)シクロブタノール、 4-メチルベンゼンスルホ-ルクロリド、ト リエチルァミン及び THFの混合物を、室温で 16時間撹拌することにより、 4-メチルベ ンゼンスルホン酸 2-(1-ヒドロキシシクロブチル)ェチルを得た。
[0099] 上記製造例 1〜38の方法と同様にして、製造例化合物 39〜299をそれぞれ対応 する原料を使用して製造した。表 4〜44に製造例化合物の構造を、表 45〜52に製 法及び物理化学的データを示す。
[0100] 実施例 1
Ν-{4-[(4'-クロ口- 2しメチルビフエ-ル -3-ィル)メトキシ]ベンジル }ヒドロキシルアミン（ 430mg)の THF(lOml)溶液に氷-メタノール浴にて冷却下、クロ口カルボ-ルイソシアナ ート (0.10ml)を滴下にて加え、室温まで昇温し 1時間撹拌した。反応混合物に 1M塩酸 (30ml)をカ卩え、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥 後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ 口ホルム-メタノール)にて精製することにより、無色泡状物を得た。得られた泡状物を エタノール (5ml)に溶解し、 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (1.06ml)をカ卩え、減圧下濃縮し た。得られた残渣を水-イソプロパノールにて再結晶することにより、ナトリウム 2-{4-[( 4'-クロ口- 2'-メチルビフエニル -3-ィル)メトキシ]ベンジル }-3,5-ジォキソ -1,2,4-ォキ サジァゾリジン- 4-イド (347mg)を無色結晶として得た。
[0101] 実施例 2
4-({[3'-({4- [(ヒドロキシァミノ)メチル]フエノキシ }メチル )- 2,6-ジメチルビフエ-ル -4- ィル]ォキシ }メチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-オール (792mg)の THF(15ml)溶液 に氷-メタノール浴にて冷却下、クロ口カルボ-ルイソシアナ一 K0.14ml)を滴下にて 加え、室温まで昇温し 1時間撹拌した。反応混合物に 1M塩酸 (40ml)を加え、クロロホ ルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム-メタノール)に て精製することにより、無色泡状物 (777mg)を得た。得られた泡状物 (116mg)のメタノー ル (10ml)溶液にナトリウムメトキシド (50mg)を加え、室温で 30分間撹拌した。その後、 反応混合物にナトリウムメトキシド (200mg)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合 物を 60°Cまで昇温し、 2時間撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物に 1M塩酸 (10ml ),水 (20ml)を加え、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて 乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノール (5ml)-THF(10ml)に溶解 し、 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0.20ml)を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をイソ プロパノール-ジェチルエーテルにて洗浄することにより、ナトリウム 2-[4-({4'-[(4-ヒド 口キシテトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-ィル)メトキシ] -2',6'-ジメチルビフエニル -3-ィル } メトキシ)ベンジル] -3, 5-ジォキソ -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 4-イド (80mg)を薄黄色固 体として得た。
[0102] 実施例 3
4-({[3'-({4- [(ヒドロキシァミノ)メチル]フエノキシ }メチル )- 2,6-ジメチルビフエ-ル -4- ィル]ォキシ }メチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-オール (792mg)の THF(15ml)溶液 に氷-メタノール浴にて冷却下、クロ口カルボ-ルイソシアナ一 K0.14ml)を滴下にて 加え、室温まで昇温し 1時間撹拌した。反応混合物に 1M塩酸 (40ml)を加え、クロロホ ルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム-メタノール)に て精製することにより、無色泡状物 (777mg)を得た。得られた泡状物 (600mg)のクロ口 ホルム (20ml)溶液に氷-メタノール浴にて冷却下、 m-クロ口過安息香酸 (630mg)をカロえ 30分間撹拌した。反応混合物に水 (20ml)を加え、クロ口ホルムにて抽出した。有機 層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム-メタノール)にて精製することにより、無色 泡状物 (510mg)を得た。得られた泡状物 (51 Omg)をジイソプロピルエーテル-酢酸ェチ ル キサンにて洗净し、減圧下乾燥することにより、微黄色固体 (432mg)を得た。得 られた微黄色固体 (387mg)のメタノール (30ml)溶液にナトリウムメトキシド (800mg)をカロ え、 60°Cにて 2時間撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物に 1M塩酸 (30ml)及び水（ 50ml)をカ卩え、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後 、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノール (5ml)-THF(15ml)に溶解し、 1M 水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0.63ml)を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をイソプロパ ノール-ジェチルエーテルにて洗浄することにより、ナトリウム 2-[4-({4'-[(4-ヒドロキシ -1,1-ジォキソテトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-ィル)メトキシ] -2',6'-ジメチルビフエニル -3-ィル }メトキシ)ベンジル] -3, 5-ジォキソ -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 4-イド (252mg)を 無色固体として得た。
実施例 4
2-{4- [(3-ブロモベンジル)ォキシ]ベンジル }-1,2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン（ 500mg)、 2,6-ジフルォロ- 4-メトキシフエ-ルボロン酸 (325mg)、テトラキストリフエ-ル ホスフィンパラジウム (80mg)、塩化リチウム (6mg)、炭酸ナトリウム水溶液 (562mg/5ml)、 エタノール (5ml)及び 1,2-ジメトキシェタン (25ml)の混合物を窒素雰囲気下 90°Cにて 5 時間撹拌した。さらに 2,6-ジフルォロ- 4-メトキシフエ-ルボロン酸 (325mg)を加え、 90 °Cにて 13時間撹拌した。さらに 2,6-ジフルオロ- 4-メトキシフエ-ルボロン酸 (325mg)を 加え、 90°Cにて 2時間撹拌した。さらに 2,6-ジフルオロ- 4-メトキシフエ-ルボロン酸 (32 5mg)をカ卩え、 90°Cにて 5時間撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物に 1M塩酸 (50m 1)を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄後 、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過した。濾液にシリカゲル (3g)を加え、減圧下 濃縮した。得られた担持物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム-メタノー ル)にて精製することにより、薄黄色泡状物 (614mg)を得た。得られた泡状物 (614mg)を THF(5ml)-エタノール (5ml)に溶解し、 1M水酸化ナトリウム水溶液 (1.32ml)をカ卩え、減 圧下濃縮した。得られた残渣にイソプロパノール-水にて再結晶することにより、ナトリ ゥム 2-{4-[(2',6しジフルォロ- 4'-メトキシビフエ-ル -3-ィル)メトキシ]ベンジル }-3,5- ジォキソ -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 4-イド (366mg)を無色固体として得た。
[0104] 実施例 5
3 ' - ({4-[(3,5-ジォキソ -1 ,2,4-ォキサジァゾリジン- 2-ィル)メチル]フエノキシ }メチル) - 4-ビフエ-ルカルボン酸メチル (196mg)、メタノール (5ml)及び THF(5ml)の混合物に、 1 M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (5ml)を加え、 60°Cで 1時間加熱撹拌した。反応混合物に 1 M塩酸 (7ml)を加え、室温で撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧下加熱乾燥する ことにより、 3，-({4-[(3, 5-ジォキソ -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 2-ィル)メチル]フエノキ シ}メチル )-4-ビフエ-ルカルボン酸 (176mg)を白色固体として得た。
[0105] 実施例 6
3 ' - ({4-[(3,5-ジォキソ -1 ,2,4-ォキサジァゾリジン- 2-ィル)メチル]フエノキシ }メチル) - 4-ビフヱ-ルカルボン酸 (293mg)、（2-エトキシェチル)ァミン (0.11ml)、 HOBt(142mg)及 び DMF(lOml)の混合物に WSC塩酸塩 (163mg)をカ卩え、室温で 27時間撹拌した。減圧 下溶媒を留去し、残渣にクロ口ホルム/メタノール (4/1)をカ卩え、水および飽和塩化ァ ンモ -ゥム水溶液で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (クロ口ホルム-メタノール)により精製し、さらに得られた泡状物にジェチル エーテルを加えて結晶化させ、得られた結晶をメタノールにて再結晶することにより、 3 ' - ({4-[(3,5-ジォキソ -1 ,2,4-ォキサジァゾリジン- 2-ィル)メチル]フエノキシ }メチル) - N -(2-エトキシェチル) -4-ビフエ-ルカルボキサミド (135mg)を白色結晶として得た。
[0106] 実施例 7
氷冷した 3 ' - ({4-[(3,5-ジォキソ -1 ,2,4-ォキサジァゾリジン- 2-ィル)メチル]フエノキシ }メチル )- 4-ビフエ-ルカルボン酸 (329mg)、 2-アミノエタノール (0.14ml)、 THF(20ml)及 びメタノール (4ml)の混合物に、 DMT-MM(653mg)を加え、室温で 25時間撹拌した。減 圧下溶媒を留去し、残渣に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、クロ口ホルム/メタノ ール (4/1)で抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (クロ口ホルム-メタノール)により精製し、得られた淡黄色固体 (276mg)を THF(5ml)- メタノール (5ml)に溶解し、 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0.79ml)を加え、室温で 10分間 撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧下加熱乾燥することにより、ナトリウム 2-{4-[( 4，-{[(2-ヒドロキシェチル)ァミノ]カルボ-ル}ビフエ-ル -3-ィル)メトキシ]ベンジル }- 3, 5-ジォキソ -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 4-イド (188mg)を白色固体として得た。
[0107] 実施例 8
氷冷した 2- (4- {[4，-(2- {[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }エトキシ)ビフエ-ル- 3 -ィル]メトキシ}ベンジル) -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン (532mg)及び THF(10 ml)の混合物に、 1.0Mテトラプチルアンモ -ゥムフルオリド（TBAF) THF溶液 (1.94ml) を滴下し、徐々に室温へ昇温した後 13時間撹拌した。反応混合物をクロ口ホルム/メ タノール (4/1)により希釈し、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム 水溶液で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム-メタノール)により精製し、得られた固体を酢酸ェチル-へキサン-ジェ チルエーテルにて再結晶することにより、 2-(4-{[4， -(2-ヒドロキシエトキシ )— 3-ビフエ 二ルイル]メトキシ}ベンジル )-1,2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン (171mg)を白色結 晶として得た。
[0108] 実施例 9
4-[(3-ブロモベンジル)ォキシ]ベンズアルデヒド (17.94g)のエタノール (800ml)懸濁液 にヒドロキシルァミン塩酸塩 (12.85g)及び酢酸ナトリウム水溶液 (19.22g/l 10ml)をカロえ 、室温で 18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水 (100ml)を加え、ク ロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下 留去することにより、無色固体 (19.94g)を得た。得られた無色固体 (19.94g)のメタノー ル (350ml)- THF(350ml)溶液にシアン化水素化ホウ素ナトリウム (19.36g)をカ卩え、その 後氷冷下 4M塩ィ匕水素ジォキサン溶液 (160ml)を滴下にてゆっくり加え、反応混合物 を室温にて 2時間撹拌した。反応混合物に氷冷下 1M水酸化ナトリウム水溶液 (700ml) を加え、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無 水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより、薄黄色固体 (25.5 3g)を得た。得られた薄黄色固体 (25.53g)の THF(380ml)溶液に、氷-メタノール浴にて 冷却下、クロ口カルボ-ルイソシアナート (5.00ml)を滴下にて加え、その後室温にて 2 時間撹拌した。反応混合物に 1M塩酸 (400ml)を加え、クロ口ホルムにて抽出した。有 機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を 酢酸ェチルで洗浄後、減圧下 50°Cにて乾燥することにより、 2-{4-[(3-ブロモベンジル )ォキシ]ベンジル }-1,2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン (6.08g)を無色固体として得 た。
[0109] 実施例 10
2- (4-ァミノベンジル) -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン (500mg)、 4，-クロ口- 2，- メチルビフ -ル- 3-カルボアルデヒド (668mg)、酢酸 (0.33ml)及び THF(40ml)の混合 物を室温で 24時間撹拌した。反応混合物にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (767 mg)を加え、室温で 15分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、クロ口 ホルムで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下溶媒を留去 し、残渣にトルエンを加えて再び減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (へキサン-酢酸ェチル)により精製して得られた淡黄色泡状物 (620mg) に、 THF(5ml)、メタノール (5ml)及び 1M水酸化ナトリウム水溶液 (1.47ml)をカ卩え、室温 で 5分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を ODSカラムクロマトグラフィー (水-ァ セトニトリル)により精製し、ジェチルエーテルを加えて固体とし、固体を濾取した後減 圧下加熱乾燥し、ナトリウム 2- (4- {[(4，-クロ口- 2，-メチルビフエ-ル- 3-ィル)メチル] アミノ}ベンジル) -3,5-ジォキソ -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 4-イド (160mg)を白色固体 として得た。
[0110] 実施例 11
2-(4-ァミノベンジル) -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン (365mg)、酢酸 2-[(3，- ホルミル- 2,6-ジメチルビフエ-ル -4-ィル)ォキシ]ェチル (660mg)、酢酸 (0.3ml)、 THF( 20ml)及びモレキュラーシーブス 4A(lg)の混合物を室温で 22時間撹拌した。反応混 合物にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (560mg)をカ卩え、室温で 22時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶 液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣にトルェ ンを加え、再び減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン-酢酸ェチル)により精製して得られた淡黄色泡状物 (406mg)に、メタノール (1 0ml)及びナトリウムメトキシド (52mg)を加え、 60°Cで 2時間加熱撹拌した。減圧下溶媒 を留去し、残渣にクロ口ホルムをカ卩え、水および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた淡黄色泡状物 (3 73mg)に、 THF(5ml)、メタノール (5ml)及び 1M水酸化ナトリウム水溶液 (0.81ml)をカロえ、 室温で 5分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を ODSカラムクロマトグラフィー (水 -ァセトニトリル)により精製して得られた淡黄色泡状物に、ジェチルエーテルを加えて 固体とし、固体を濾取した後減圧下加熱乾燥することにより、ナトリウム 2-[4-({[4，-(2 -ヒドロキシエトキシ) -2， ,6' -ジメチルビフエ-ル -3-ィル]メチル }ァミノ)ベンジル] -3,5- ジォキソ -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 4-イド (226mg)を淡黄色固体として得た。
[0111] 実施例 12
酢酸 3-[(3， -ホルミル- 2,2， -ジメチルビフエ-ル -4-ィル)ォキシ ]-1 , 1-ジメチルプロ ピル (479mg)、 2- (4-ァミノベンジル) -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン (340mg)及 び酢酸 (6ml)の混合物を室温にて 20時間撹拌した。反応溶液にトリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム (573mg)を加え、室温にて 2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後 、残渣に水をカ卩え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾 燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へ キサン-酢酸ェチル)により精製し、得られた淡黄色泡状物 (719mg)、 THF(5ml)、メタノ ール (5ml)及び 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (4ml)の混合物を 50°Cにて 4時間撹拌した。 反応混合物に 1M塩酸を加え、 pH4〜5とした後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (へキサン-酢酸ェチル)により精製し、得られた淡黄色油状 物 (448mg)、THF(3ml)及びメタノール (3ml)の混合物に 1M水酸化ナトリウム水溶液 (0.8 9ml)を加え、 10分間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をジェチルェ 一テルで洗浄し、ナトリウム 2- [4- ({[4，- (3-ヒドロキシ- 3-メチルブトキシ) -2,2，-ジメチ ルビフエニル -3-ィル]メチル }ァミノ)ベンジル] -3,5-ジォキソ -1,2,4-ォキサジァゾリジ ン -4-イド (398mg)を白色固体として得た。
[0112] 実施例 13
酢酸 3-({3， -[(4-ホルミルフヱノキシ)メチル ]-2, 6-ジメチルビフエ-ル -4-ィル }ォキシ )プロピル (675mg)、ヒドロキシルァミン塩酸塩 (217mg)、酢酸ナトリウム (307mg)、ェタノ ール (15ml)及び水 (4ml)の混合物を室温で 18時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、 残渣に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸 (5ml)及 びシアンィ匕水素化ホウ素ナトリウム (196mg)をカ卩え、室温で 7時間撹拌した。反応系に 飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロ口ホルムで抽出した。有機層 を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム-メタノール)により精製して得られた無色油状物 (2 56mg)に、 THF(lOml)をカ卩えて氷冷し、クロ口カルボ-ルイソシアナート (0.05ml)を滴下 し、室温で 15.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にクロ口ホルムを加え、 1M 塩酸および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン-酢酸ェチル)により精製して得られた無色油 状物 (242mg)に、メタノール (10ml)及びナトリウムメトキシド (92mg)をカ卩え、 60°Cで 2時間 加熱撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、クロ口ホルムで抽出し、飽和 塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (へキサン-酢酸ェチル)により精製して得られた無色油状物 (152mg)に 、 THF(5ml)、メタノール (5ml)及び 1M水酸化ナトリウム水溶液 (0.33ml)をカ卩え、室温で 5 分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を ODSカラムクロマトグラフィー (水-ァセト 二トリル)により精製し、得られた無色油状物にジェチルエーテルをカ卩えて固体とし、 固体を濾取した後減圧下加熱乾燥し、ナトリウム 2-(4-{[4，-(3-ヒドロキシプロボキシ） -2 ' ,6 ' -ジメチルビフエニル -3-ィル]メトキシ}ベンジル) -3,5-ジォキソ -1 ,2,4-ォキサジ ァゾリジン- 4-イド (126mg)を白色固体として得た。
実施例 14
酢酸 2-({3 '-[(4-ホルミルフエノキシ)メチル ]-2-メチルビフエ-ル- 4-ィル }ォキシ)ェ チル (935mg)、ヒドロキシルァミン塩酸塩 (480mg)、酢酸ナトリウム水溶液 (760mg/3ml) 及びエタノール (15ml)の混合物を、室温で 1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去したの ち残渣に水 (20ml)を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶 液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去して、無色油状物 (1.07g) を得た。得られた油状物とメタノール (10ml)及び THF(lOml)の混合物に、氷冷下でシ アンィ匕水素化ホウ素ナトリウム (430mg)及び酢酸 (lml)を順に加え 5分間撹拌した。反 応液を徐々に室温まで昇温しながら 4M塩ィ匕水素ジォキサン溶液を適宜 (計 lml)加 え 5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20ml)を加えクロ口ホルム で抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン-酢酸ェチル)で精製して、無 色油状物 (0.50g)を得た。得られた油状物と THF(5ml)の混合物にクロ口カルボ二ルイ ソシアナ一 Kl90mg)を加え、室温で 15分間撹拌後終夜静置した。反応液に水 (10ml) を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、無色泡状物 (413mg)を得た。こ のものと 1M水酸化ナトリウム水溶液 (3ml)、メタノール (3ml)及び THF(6ml)の混合物を、 60°Cで 3時間撹拌した。反応液に 1M塩酸 (3.5ml)を加え酢酸ェチルで抽出した。有機 層を飽和塩ィ匕ナトリゥム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を 減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン-酢酸ェ チル)で精製して、無色油状物 (33 lmg)を得た。得られた油状物に THF(10ml)、メタノ ール (lml)及び 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0.7ml)をカ卩ぇ溶媒を減圧留去した。得られ た残渣にジェチルエーテルをカ卩ぇ固体を濾取し、 60°Cで減圧乾燥して、ナトリウム 2- (4-{[4'-(2-ヒドロキシェトキシ)- 2'-メチルビフエ-ル -3-ィル]メトキシ}ベンジル) -3,5- ジォキソ -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 4-イド (243mg)を無色固体として得た。
実施例 15
{[3 ' - ({4-[(3,5-ジォキソ -1 ,2,4-ォキサジァゾリジン- 2-ィル)メチル]フエノキシ }メチル) - 2,6-ジメチルビフエ-ル -4-ィル]ォキシ }酢酸 (482mg)、ジメチルァミン塩酸塩 (165mg ), WSC塩酸塩 (388mg)、トリェチルァミン (0.56ml)及び DMF(lOml)の混合物を室温で 22.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に 1M塩酸を加え、クロ口ホルム/メタノ ール (4/1)で抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (へキサン-酢酸ェチルおよびクロ口ホルム-メタノール)により精製して得られた淡黄 色油状物 (178mg)に、メタノール (5ml)、 THF(5ml)及び 1M水酸化ナトリウム水溶液 (0.3 6ml)を加え、室温で 5分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を ODSカラムクロマト グラフィー (水-ァセトニトリル)により精製して得られた無色泡状物に、ジェチルエーテ ルを加えて固体とし、固体を濾取した後減圧下加熱乾燥し、ナトリウム 2-[4-({4，-[2-( ジメチルァミノ) -2-ォキソエトキシ] -2 ' ,6 ' -ジメチルビフエ-ル- 3-ィル }メトキシ)ベンジ ル]- 3,5-ジォキソ -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 4-イド (52mg)を白色固体として得た。
[0115] 実施例 16
2',6'-ジメチルビフエ-ル- 3-カルボン酸 (277mg)の THF(lOml)溶液に二塩化ォキザ リル (0.15ml)をカ卩ぇ室温で 5分間撹拌した後、 DMF(1滴)を力卩ぇ同温で 1時間撹拌した 。溶媒を減圧留去て得られた残渣の THF(1 Oml)溶液を、 2-(4-ァミノべンジル -1,2,4- ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン (380mg)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10ml)の 混合物に滴下し、室温で 2時間撹拌した。反応液に 1M塩酸 (20ml)を加え酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた残渣にメタノール (5ml)、 THF(5ml)及び 1M 水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (1.2ml)を加え溶媒を減圧留去した。得られた残渣に THF-へ キサンを加え溶媒を減圧留去し 50。Cで減圧乾燥して、ナトリウム 2-(4-{[(2',6'-ジメチ ルビフエニル -3-ィル)カルボニル]アミノ}ベンジル) -3,5-ジォキソ -1,2,4-ォキサジァゾ リジン- 4-イド (530mg)を黄色固体として得た。
[0116] 実施例 17
{[3 ' - ({4-[(3,5-ジォキソ -1 ,2,4-ォキサジァゾリジン- 2-ィル)メチル]フエノキシ }メチル) - 2,6-ジメチルビフェニル-4-ィル]ォキシ}酢酸(50(^§)、 12Mェチルァミン水溶液 (0.17 5ml), WSC塩酸塩 (302mg)、 1 0 1:(21½^)及び0\^(101^)の混合物を室温で21.5時 間撹拌した。反応混合物に 1M塩酸、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒 を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム-メタノールおよびへ キサン-酢酸ェチル)により精製して得られた無色泡状物 (308mg)に、メタノール (3ml)、 THF(3ml)及び 1M水酸ィ匕カリウム水溶液 (0.611ml)をカ卩えて室温で 10分間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸ェチルを加えて再び減圧下溶媒を留去し、析出し た固体を濾取した後減圧下加熱乾燥し、カリウム 2-[4-({4，-[2- (ェチルァミノ) -2-ォ キソエトキシ] -2，，6 ' -ジメチルビフエニル -3-ィル }メトキシ)ベンジル] -3,5-ジォキソ- 1 , 2,4-ォキサジァゾリジン- 4-イド (300mg)を白色固体として得た。
実施例 18
酢酸 2,2,2-トリフルオロ- 1-[({3， -[(4-ホルミルフヱノキシ)メチル ]-2,6-ジメチルビフ ェ-ル -4-ィル }ォキシ)メチル]ェチル (590mg)、ヒドロキシルァミン塩酸塩 (253mg)、酢 酸ナトリウム (378mg)、エタノール (15ml)及び水 (4ml)の混合物を室温で 21時間撹拌し た。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和 塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン-酢酸ェチル)により精製 して得られた無色油状物 (310mg)に、酢酸 (8ml)及びシアンィ匕水素化ホウ素ナトリウム（ 127mg)を加え室温で 4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に 1M水酸ィ匕ナトリ ゥム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナト リウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム-メタノール)により精製して得 られた無色泡状物 (266mg)に、 THF(lOml)をカ卩えて氷冷し、エトキシカルボ-ルイソシ アナート (0.065ml)を滴下し、しばらく 0°Cで撹拌した後、室温で 4日間撹拌した。反応 混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で 洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン -酢酸ェチル)により精製して得られた無色泡状物に、 THF(5ml)及び 1M水酸ィ匕ナトリ ゥム水溶液 (0.36ml)を加えて室温で 6時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に 1 M塩酸を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄 後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (へキサン-酢酸ェチル)により精製して得られた無色泡状物 (16 4mg)に、メタノール (4ml)、 THF(4ml)、 1M水酸化カリウム水溶液 (0.31ml)をカ卩え、室温 で 10分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸ェチルを加え、再び減圧下溶 媒を留去し、残渣にジェチルエーテルをカ卩えて室温で撹拌した。析出した固体を濾 取した後減圧下加熱乾燥し、カリウム 2- (4- {[2，, 6，-ジメチル- 4，- (3,3,3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシプロボキシ)ビフエニル -3-ィル]メトキシ}ベンジル) -3,5-ジォキソ -1,2,4-ォ キサジァゾリジン- 4-イド (163mg)を白色固体として得た。
[0118] 実施例 19
2-(4-{[4し (2-ヒドロキシプロポキシ )-2',6'-ジメチルビフエ-ル -3-ィル]メトキシ}ベン ジル) -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン（240mg)、 1,1,1-トリァセトキシ- 1,1-ジヒド 口- 1,2-ベンゾョードキソール -3(1H)-オン (320mg)及びジクロロメタン (10ml)の混合物 を室温で 1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機 層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下 溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム-メタノール およびへキサン-酢酸ェチル)により精製して得られた無色泡状物 (196mg)に、メタノー ル (3ml)、 THF(3ml)及び 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0.41ml)をカ卩ぇ室温で 10分間撹拌 した。減圧下溶媒を留去し、残渣を ODSカラムクロマトグラフィー (水-ァセトニトリル)に より精製して得られた無色泡状物に、ジェチルエーテルをカ卩えて固体とし、固体を濾 取した後減圧下加熱乾燥し、ナトリウム 2- (4- {[2',6'-ジメチル- 4'- (2-ォキソプロポキ シ)ビフエニル -3-ィル]メトキシ}ベンジル) -3,5-ジォキソ -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 4- イド (70mg)を白色固体として得た。
[0119] 実施例 20
tert-ブチル [2-({3'-[(4-ホルミルフヱノキシ)メチル ]- 2,6-ジメチルビフエ-ル- 4-ィ ル}ォキシ)ェチル]力ルバマート（505mg)、ヒドロキシルァミン塩酸塩 (221mg)、酢酸ナ トリウム (331mg)、エタノール (15ml)及び水 (4ml)の混合物を室温で 24時間撹拌した。減 圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナ トリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 残渣に酢酸 (10ml)及びシアンィ匕水素化ホウ素ナトリウム (167mg)を加え、室温で 4時間 撹拌した。反応混合物に 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホ ルムで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた無色泡状物 (528mg)に THF(8ml)をカロ えて氷冷し、クロ口カルボ-ルイソシアナート (0.094ml)を滴下し、室温で 14.5時間撹 拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、クロロホ ルムで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシゥ ムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へ キサン-酢酸ェチル)により精製し、得られた無色泡状物に、酢酸ェチル (3ml)を加え て氷冷し、 4M塩ィ匕水素酢酸ェチル溶液 (12ml)を滴下して 0°Cで 2時間撹拌した。減圧 下溶媒を留去して得られた淡黄色泡状物に、ジェチルエーテル-へキサンをカ卩えて 室温で撹拌し、固体を濾取した後減圧下加熱乾燥し、 2-(4-{[4'-(2-アミノエトキシ) -2 ', 6'-ジメチルビフエニル -3-ィル]メトキシ}ベンジル) -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 3, 5-ジ オン塩酸塩 (200mg)を淡黄色固体として得た。
実施例 21
2-({3， -[(4-ホルミルフエノキシ)メチル ]-2,2， -ジメチルビフエ-ル- 4-ィル }ォキシ )-2- メチルプロパン酸ェチル (1.87g)、ヒドロキシルァミン塩酸塩 (378mg)、酢酸ナトリウム (5 15mg)、エタノール (36ml)及び水 (9ml)の混合物を室温で 3時間撹拌した。減圧下溶媒 を留去後、残渣に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた淡黄色泡状物 (1.95g)の酢酸 (20ml)溶 液にシアンィ匕水素化ホウ素ナトリウム (790mg)を加え、室温で 3時間撹拌した。反応溶 液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び炭酸ナトリウムを加えアルカリ性とした後、ク ロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留 去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム-メタノール） により精製し、得られた無色泡状物 (1.17g)の THF(15ml)溶液に氷冷下、クロ口カルボ 二ルイソシアナート (0.234ml)をカ卩え、室温で 24時間撹拌した。反応混合物に 1M塩酸 を加えた後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧下溶媒を留去した。得られた無色泡状物 (1.43g)、 THF(15ml)、メタノール (15ml)及 び 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (15ml)の混合物を 60°Cで 1時間撹拌した。減圧下溶媒 を留去し、得られた残渣に 1M塩酸を加えた後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、 2-{[3' -({4-[(3,5-ジォキソ -1, 2,4-ォキサジァゾリジン- 2-ィル)メチル]フエノキシ }メチル )-2,2， -ジメチルビフエ二ル- 4-ィル]ォキシ }-2-メチルプロパン酸 (1.29g)を無色泡状物として得た。得られた 2-{[3， -({4-[(3,5-ジォキソ -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 2-ィル)メチル]フエノキシ }メチル )-2,2 ，-ジメチルビフエ-ル- 4-ィル]ォキシ }- 2-メチルプロパン酸 (291mg)、 THF(3ml)及びメ タノール (3ml)の混合物に 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (1.15ml)をカ卩え、 10分間撹拌し た後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール-水にて再結晶することに より、 2-{[3，-({4-[(3,5-ジォキソ -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 2-ィル)メチル]フエノキシ } メチル )-2,2， -ジメチルビフエ-ル- 4-ィル]ォキシ }-2-メチルプロパン酸ジナトリウム (1 49mg)を白色結晶として得た。
[0121] 実施例 22
氷冷下、 tert-ブチル（3-{[3'-({4-[(3,5-ジォキソ -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 2-ィル） メチル]フエノキシ }メチル )-2 , 2 '-ジメチルビフエニル -4-ィル]ォキシ }プロピル)力ルバマ 一 Kl.95g)及び酢酸ェチル (5ml)の混合物に、 4M塩化水素ジォキサン溶液 (15ml)を 滴下し，暫く 0°Cで撹拌した後室温で 1.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、析出し た固体を濾取した後減圧下加熱乾燥し、 2- (4- {[4'- (3-ァミノプロポキシ )- 2,2'-ジメチ ルビフエ-ル -3-ィル]メトキシ}ベンジル )-1 ,2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン塩酸 塩 (1.53g)を白色固体として得た。
[0122] 実施例 23
ナトリウム 2-{4- [(4' -{[(4R)- 2,2-ジメチル- 1,3-ジォキソラン- 4-ィル]メトキシ}-2,2' - ジメチルビフエニル -3-ィル)メトキシ]ベンジル }-3,5-ジォキソ -1,2,4-ォキサジァゾリジ ン -4-イド (467mg)、 1M塩酸 (5ml)及び THF(5ml)の混合物を 50°Cで 2時間撹拌した。室 温まで冷却後、反応混合物に水 (10ml)を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無 水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣の THF(5ml) 溶液に 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0.977ml)を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣 をジェチルエーテルにて洗浄することにより、ナトリウム 2-{[(4，-{[(2S)-2,3-ジヒドロキ シプロピル]ォキシ }-2,2， -ジメチルビフエニル -3-ィル)メトキシ]ベンジル }-3,5-ジォキ ソ -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 4-イド (392mg)を白色固体として得た。
[0123] 実施例 24
2,2-ジフルォロ- 2-({3， -[(4-ホルミルフエノキシ)メチル ]-2,2， -ジメチルビフエ-ル- 4 -ィル }ォキシ) -N-メチルァセトアミド、ヒドロキシルァミン塩酸塩 (122mg)、酢酸ナトリウ ム (167mg)、エタノール (12ml)及び水 (3ml)の混合物を室温で 16時間撹拌した。反応混 合物に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、減圧下溶媒を留去し、得られた無色泡状物 (594mg)のメタノール (5ml)-THF(5ml)溶 液にシアンィ匕水素化ホウ素ナトリウム (257mg)をカ卩え、その後氷冷下 4M塩化水素ジォ キサン溶液 (2ml)を滴下にてゆっくり加え、反応混合物を室温にて 2時間撹拌した。反 応混合物に氷冷下 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (7ml)をカ卩え、クロ口ホルムにて抽出し た。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム-メタノール)により精製し、得ら れた無色油状物 (559mg)に THF(6ml)を加えて、氷冷し、エトキシカルボ-ルイソシァ ナート (0.152ml)を滴下し、 30分間 0°Cで撹拌した後、室温で 1時間撹拌した。反応混 合物に 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (3ml)を加え、室温で 12時間撹拌した。反応混合物 に 1M塩酸 (4ml)を加えた後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (クロ口ホルム-メタノール)により精製し、 2- {[3，-({4- [(3,5-ジォキソ- 1,2,3-ォキサ ジァゾリジン- 2_ィル)メチル]フエノキシ }メチル )_2,2， _ジメチルビフエニル _4_ィル]ォ キシ }-2,2-ジフルォロ- N-メチルァセトアミド (76mg)を無色泡状物として、また {[3， - ({4- [(3 , 5-ジォキソ -1 ,2 ,4-ォキサジァゾリジン- 2-ィル)メチル]フエノキシ }メチル )-2 , 2， -ジ メチルビフエ-ル- 4-ィル]ォキシ }(ジフルォロ)酢酸 (217mg)を無色泡状物として得た。 得られた {[3， - ({4-[(3,5-ジォキソ -1 ,2,4-ォキサジァゾリジン- 2-ィル)メチル]フエノキシ }メチル )-2,2， -ジメチルビフエ-ル -4-ィル]ォキシ }(ジフルォロ)酢酸の THF(5ml)溶液 に 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0.847ml)を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をジ ェチルエーテルで洗浄することにより、ジナトリウム {[3，-({4-[(3,5-ジォキソ -1,2,4-ォ キサジァゾリジン- 4-イド- 2-ィル)メチル]フエノキシ }メチル )-2,2， -ジメチルビフエ二ル- 4-ィル]ォキシ Kジフルォロ)酢酸 (203mg)を白色固体として得た。
実施例 25
3 ' - ({4-[(3,5-ジォキソ -1 ,2,4-ォキサジァゾリジン- 2-ィル)メチル]フエノキシ }メチル) - 2-メチルビフエ-ル- 4-カルボン酸 (10.8mg)を THF-メタノール [lml、 4:l(v/v)]混合溶 液に溶解し、その溶液をピロリジン (3.2mg)に加え、さらに DMT- MM(12mg)をカ卩ぇ室温 にて終夜撹拌した。その後、反応液にクロ口ホルムを加え、 1M塩酸で有機層を洗浄 した。有機層を濃縮し、残渣を分取 HPLC (ウォーターズ (Waters)社、商品名： Waters SunFire™ Prep C OBD™ (19 x 100 mm、 5 μ m))にて精製し、 2- (4- {[2，-メチル -4， -
18
(ピロリジン- 1-ィルカルボニル)ビフエニル -3-ィル]メトキシ}ベンジル) -1 ,2,4-ォキサジ ァゾリジン- 3,5-ジオン (8.2mg)を得た。
[0125] 実施例 26
3 ' - ({4-[(3,5-ジォキソ -1 ,2,4-ォキサジァゾリジン- 2-ィル)メチル]フエノキシ }メチル) - 2-メチルビフエ-ル- 4-カルボン酸 (10.8mg)を THF-メタノール [lml、 4: l(v/v)]混合溶 液に溶解し、その溶液を 4- (メトキシメチル)ピぺリジン塩酸塩 (7.5mg)に加え、さらに D MT- MM(12mg)とトリエチルァミン (20 1)をカ卩ぇ室温にて終夜撹拌した。その後、反応 液にクロ口ホルムを加え、 1M塩酸で有機層を洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を分 取 HPLC (ウォーターズ (Waters)社、商品名： SunFire™ Prep C OBD™ (19 x 100 m
18
m、 5 m))にて精製し、 2- {4- [(4，-{[4- (メトキシメチル)ピぺリジン- 1-ィル]カルボ-ル} -2 ' -メチルビフエニル -3-ィル)メトキシ]ベンジル }-1 ,2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジ オン (9.0mg)を得た。
[0126] 実施例 27
3 ' - ({4-[(3,5-ジォキソ -1 ,2,4-ォキサジァゾリジン- 2-ィル)メチル]フエノキシ }メチル) - 2-メチルビフエ-ル- 4-カルボン酸 (10.8mg)を THF-メタノール [lml、 4: l(v/v)]混合溶 液に溶解し、その溶液を 1-ェチルビペリジン- 3-ァミン (5.8mg)に加え、さらに DMT-M M(12mg)をカ卩ぇ室温にて終夜撹拌した。その後、反応液にクロ口ホルムをカ卩え、水で 有機層を洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を分取 HPLC (ウォーターズ (Waters)社、 商品名： SunFire™ Prep C OBD™ (19 x 100 mm、 5 μ m))にて精製し、 3，- ({4- [(3,5
18
-ジォキソ -1 ,2,4-ォキサジァゾリジン- 2-ィル)メチル]フエノキシ }メチル) -N-(l-ェチル ピぺリジン- 3-ィル) -2-メチルビフエ-ル- 4-カルボキサミド (3.4mg)を得た。
[0127] 実施例 1〜27の方法と同様にして、後記表に示す実施例 28〜407の化合物を、そ れぞれ対応する原料を使用して製造した。各実施例化合物の構造を表 53〜113〖こ
、製法及び物理化学的データを表 114〜 135に示す。
[0128] また、表 136〜138に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造 法や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を 用いることにより、容易に合成することができる。 [0129] [表 4]
Figure imgf000056_0001
[0130] [表 5] sffi0131
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
〇HO
Figure imgf000059_0001
〔〕0134
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000062_0001
[0136] [表 11]
Figure imgf000063_0001
[0137] [表 12]
Figure imgf000064_0001
13]
Figure imgf000065_0001
14] m [owo]
Figure imgf000066_0001
l7698S0/.00Zdf/X3d 99 動 OAV [τ^το]
Figure imgf000067_0001
^698S0/.00Zdf/X3d 99 動 ΟΖ ΟΛ\
Figure imgf000068_0001
17]
Figure imgf000069_0001
[0143] [表 18]
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
21]
Figure imgf000073_0001
[0147] [表 22]
Figure imgf000074_0001
l7698S0/.00Zdf/X3d εζ 動 OA n o 00
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
[0150] [表 25]
Figure imgf000077_0001
26]
Figure imgf000078_0001
27]
Figure imgf000079_0001
sfi〔〕^εΐο3
Figure imgf000080_0001
[0154] [表 29] [eeioj
Figure imgf000081_0001
1^698S0/.00Zdf/X3d 08 s^0156w
Figure imgf000082_0001
^30153
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000086_0002
Figure imgf000087_0001
[0161] [表 36]
Figure imgf000088_0001
[0162] [表 37]
Figure imgf000089_0001
[0163] [表 38] [6S挲] 9ΐ0]
Figure imgf000090_0001
l7698S0/.00Zdf/X3d 68
Figure imgf000091_0001
[0165] [表 40] [ 挲] [9910]
Figure imgf000092_0001
^698C0/Z.00idf/X3J ^6
Figure imgf000093_0001
42]
Figure imgf000094_0001
[0168] [表 43]
Figure imgf000095_0001
[0169] [表 44]
Figure imgf000096_0001
[0170] [表 45]
REx Syn Dat
1 Rl RSI :230
2 R2 EST:220
3 R3 ESI:341
39 R3 EI :301， 03
40 R3 ES -.385
41 R3 EI：300
NMR2： 0.23 (6H, s) , 0.99 (9H, s)， 3.87 (3H， s) , 5.69 (2H, s), 6.40(1
4 R4
H, d, J=2.1Hz), 6.50 (IH, dd, J=2.1, 8. OHz), 7.68 (IH, d， J=8. OHz)
NMR2 :0.21 (6H， s) , 1.01 (9H, s)， 2.75 (3H, s) .6.93 (1H， dd, J=2.7, 8
42 R4
.1Hz)， 7.13 (1H， d, J=8.1Hz) , 7.68(1H, d， J=2.7Hz)
5 R5 ESI:277
43 4 EST :291
44 4 EI :288
45 4 El：272
46 4 Ε 211
47 4 FAB: 317
48 4 FAB :269
49 4 EI :258
50 4 ESI :225
51 4 ESI:371
52 4 ET:390
53 4 FAB： 462 (M)
54 4 ESI- N:317
55 4 FAB：217
56 4 EI:216
57 4 ESI :331
58 4 ESI:331
59 ： 4 FAB： 345
60 4 ESI-N:433(-TBS)
6 R6 ESI- N: 225
7 R7 ETI240
61 R7 EI:238
62 R7 ESI- N: 211
63 R7 ESI：255
64 R7 ESI:251, 253, 255
65 R7 FAB :353
66 R7 ESI- N: 231
67 R7 EI:268 6] NMRl： 2.05 (3H, s)， 7.27-7.45 (4H， m) , 7.56-7.61 (111, m)， 7.69-7.
R7
78 (2H, m)， 7.94-7.98 (1H， m)， 10.07 (IH, s)
R7 EI :298
R7 ESI :327
R7 EI:316
R8 ESI :236
R8 ESI :268
R9 ESI:271
R9 FAB :342 (M)
R9 FAB：344
R9 CI： 344
R9 CI：344
RIO ESI :342
R36 EI :447
R36 ESI :447
R37 ESI-N:460
Rll EI :232
Rll ESI :343
Rll El:212
Rll EI :242
Rll FAB: 318
Rll EI：270
Rll FAB :260
Rll FAB：214
Rll EI：240
Rll EI :268, 270
Rll EI：230
Rll EI :268
Rll FAB :257
Rll EI :226
Rll ESI:214
Rll EI :253， 255, 257
Rll ESI :238
Rll ESI:315
Rll ESI :303
Rll ESI:355
Rll EI :320, 322
Rll EI :270
Rll ESI- N: 333
Rll EST :293
Rll ESI :344 102 Rll ESI- N:232
103 Rll ESI-N:270
NMRl： 2.06 (3H, s), 2.21 (3H, s)， 4.18—4.23 (211, m) , 4.31-4.37 (2H
104 Rll , m) , 4.51-4.56 (2H, m)， 5.17—5.24 (IH, m) , 6.78—6.94 (2H, m), 7.0
7-7.18 (211, m) , 7.22-7.30 (2H, m)， 7.33-7.39 (IH, m)
105 Rll ESI-N:217
106 Rll ESI :219
107 Rll EI :300
108 Rll ESI- N: 328
109 Rll FAB: 318 (M)
画 2:1.28 (3H, t, J=7.1, 7.2Hz), 1.55—1.57 (IH, m) , 2.04 (3H, s), 2.07 (3H, s) , 2.10-2.18 (2H, m)， 2.53-2.57 (2H, m) , 4.03 4.05 (2H
110 Rll , m),4.17 (2H, q, J=7.1, 7.2Hz) , 4.64-4.65 (2H, m)， 5.09 (2H, s) , 6
.75-6.78 (1H， m)， 6.81—6.82 (IH, m) , 7.00-7.04 (3H, m)， 7.10—7.1 2 (1H， m) , 7.22-7.26 (IH, m) , 7.31-7.34 (2H, m) , 7.41—7.43 (1H， m)
12 R12 FAB： 263
111 R12 FAB： 246
112 R12 FAB：230
113 12 EI :342
114 R12 EI :362
115 R12 EI :356
116 R12 FAB: 314 (M)
117 R12 CI :316
118 R12 Cl:316
119 R12 Cl:316
120 R12 FAB: 406 (M)
121 R12 FAB :414 (M)
13 R13 EI: 246
122 R13 EI: 226
123 R13 EI: 226
丄 4 R14 EI: 230
124 R14 El: 230
125 R14 EI: 230
34 R34 EI: 316
15 R15 ESI :250, 252
16 R16 ESI :337
126 R16 ET:290, 292
127 R16 ESI :349
128 R16 ESi :299
129 R16 ESI :360
130 R16 ESI :248 8] R17 EST 447
R17 FAB 462
R17 ESI 405
R17 ESI 367
R17 FAB 351
R17 FAB 385
K17 FAB 305
R17 ESI 326
R17 ESI 347
R17 ESI 347
R17 FAB 335
R17 FAB 365
R17 FAB 317
R17 FAB 331
R17 FAB 335
R17 EI :334
R17 FAB :335
R17 FAB：335
K17 ESI- N: 329
R17 FAB：331
R17 FAB 351
R17 FAB :351
R17 ESI- N: 345
R17 ESI - N:373
R17 EST- N: 421
R17 ESI- N: 363
R17 FAB 345
R17 FAB 318
R17 FAB 348
R17 ESI 334
R17 EI :323
R17 ESI- N: 342
R17 EI 332
R17 EI 372, 374
R17 EI 334
R17 EI 372
R17 FAB :323 .
R17 ESI：361
R17 ESI:331
R17 ESI:318
R17 ESI :357
Figure imgf000101_0001
50] 208 8 ESI- - N : 331
209 8 ESI- - N : 345
210 8 ESI 334
211 8 FAB 359
212 8 Cl : 353
213 8 EI : 348
214 8 ESI- - N : 332
215 8 ESI- - N : 346
216 8 El : 332
22 R22 ESI 411
217 R22 ESI 291
23 R23 ESI 419
218 R23 ESI 347
219 R23 FAB 285
220 R23 ESI 299
221 R23 ESI 313
222 R23 ESI 391
223 R23 ESI 391
224 R23 ESI- -N 389
225 R23 ESI 476
226 R23 ESI- -N 488
227 R23 ESI 313
228 R23 EI : 300
229 R23 ESI 444
230 R23 ESI 458
231 R23 EST 426
232 R23 ESI- -N 417
233 R23 ESI 445
234 R23 ESI- -N 387
235 R23 El : 318, 320
236 R23 ESI- - 431
237 R23 ESI- -N 417
238 R23 ESI- -N 443
239 R23 ESI- -N 389
240 R23 ESI- -N 403 41 R23 ESI- -N 403 42 R23 ESI 392 43 R23 ESI- -N 417 44 R23 ESI- -N 389 45 K23 ESI- -N 431 46 R23 ESI- -N 431 1] 247 R23 ESI-N:418
248 R23 ESI-N:403
249 R23 ESI-N:403
250 R23 ESI-N:403
251 R23 EST-N:403
252 R23 FAB 445
253 R23 FAB 447
254 R23 FAB 438 ( )
255 R23 FAB 434 (M)
256 R23 ESI 417
257 R23 FAB 18 (M)
258 R23 FAB 244
259 R23 EI：272
35 R35 CI：274
260 R35 EI：273
261 R35 El:273
24 R24 ESI :285
33 R33 EI :274
25 R25 EST :458
262 R23 ESI-N:-117
263 R23 ESI-N:417
264 23 ESI-N:403
265 R23 ESI-N:432
266 R23 FAB：420
267 R23 ESI-N:457
268 R23 ESI- N:415
269 R23 ESI: 430 ( )
270 R23 ESI:431
271 R23 FAB： 444 (M)
272 R23 CI：432
273 R23 FAB: 458 (M)
274 R23 FAB: 472 (M)
275 R23 ESI-N:433
276 R23 ESI-N:447
277 R23 FAB :447
278 R23 FAB :447
279 R23 ESI- N:454
280 R23 ESI :447
281 R23 ESI- N:417
282 5 FAB :427
283 17 FAB :440 2]
[SS挲] [8ΖΪ0]
Figure imgf000104_0001
0/.00Zdf/X3d εοΐ· SZZfil/.OOZ OM
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
[0180] [表 55]
Figure imgf000107_0001
[0181] [表 56]
Figure imgf000108_0001
[0182] [表 57]
Figure imgf000109_0001
[0183] [表 58] [6 m [ 0]
Figure imgf000110_0001
601 SZZCZl/IOOZ OAV [09挲] [38 TO]
Figure imgf000111_0001
l7698S0/.00Zdf/X3d 0 動 0Z OAV
Figure imgf000112_0001
[0186] [表 61]
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
[0188] [表 63] ¾S018
Figure imgf000115_0001
sS019
Figure imgf000116_0001
SS01916
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
[0193] [表 68]
Figure imgf000120_0001
[0194] [表 69] 〔1950
Figure imgf000121_0001
^su01971
Figure imgf000122_0001
ZLW\ [Ζ6Ϊ0]
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
698^0/L00Zdr/LDd iZZ£,lllLQQZ OAV [e ¾ [ooso]
Figure imgf000126_0001
698S0/Z.00idf/X3d 931- 'iZZtZllLmi OAV
Figure imgf000127_0001
[0201] [表 76]
Figure imgf000128_0001
l7698S0/.00Zdf/XDd LZY S §§78
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
s02c
Figure imgf000133_0001
¾020
Figure imgf000134_0001
〔002
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
[98挲] [Π20]
Figure imgf000137_0001
l7698S0/.00Zdf/X3d 9ε ΐ· 動 OA ίζιζο]
Figure imgf000138_0001
l7698S0/.00Zdf/X3d 動 OAV
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
[0214] [表 89] [06挲] [SI SO]
Figure imgf000141_0001
l7698S0/.00Zdf/X3d OH 動 OAV
Figure imgf000142_0001
3021
Figure imgf000143_0001
[S6¾] [8 ISO]
Figure imgf000144_0001
698S0/L00Zdt/ LDd ξΖΙΐΖΙ/ίΟΟΖ OAV 
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
[0220] [表 95]
Figure imgf000147_0001
[0221] [表 96] İ222
Figure imgf000148_0001
¾¾90223
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
[0225] [表 100]
Figure imgf000152_0001
[0226] [表 101]
Figure imgf000153_0001
[0227] [表 102] s¾¾022lo
Figure imgf000154_0001
S¾022
Figure imgf000155_0001
sa0230s
Figure imgf000156_0001
[90ΐ挲] [τεεο]
Figure imgf000157_0001
l7698S0/.00Zdf/X3d 991- 動 OAV
Figure imgf000158_0001
107] sffl0233s
Figure imgf000159_0001
ss0234s
Figure imgf000160_0001
^s0235ll
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
[0236] [表 111] S33023I 1
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000164_0001
[0238] [表 113] S¾U023114
Figure imgf000165_0001
Ex Syn Dat
丽 1： 2.21 (3H, s) , 4.33 (2H, s) , 5.14 (2H, s)， 6.96 (2H, d)， 7.15-7
1 1 .25 (311, m)， 7.25-7.35 (2H, m)， 7.36-7.43 (2H, m)， 7.43-7.51 (2H, m)； FAB- N: 421
2 2 FAB- M: 547
NMRl： 1.92 (6H, s), 1.96-2.09 (2H, m)， 2.09-2.24 (2H， m)， 2.93-3.
10 (2H, m)， 3. 18-3.40 (2H， m) , 3.85 (2H, s)， 1.31 (2H, s) , 5.13 (2H，
3 3
s)， 5. 15-5.40 (IH, br) , 6.72 (2H, s)， 6.94 (2H, d)， 7.05 (IH, d) , 7. 11-7.25 (3H, m), 7.35-7.52 (2H, m)； FAB :581
NMRl：4.71 (2H, s), 5.12 (2H, s), 7.03 (2H, d) , 7.28 (2H, d)， 7.36(1
9 9 H, dd) , 7.46 (1H， d)， 7.53 (IH, d) , 7.66 (IH, s)， 12.00-12.80 (IH, b r)； FAB- I :375， 377
NMRl： 3.83 (3H, s) , 4.32 (211, s)， 5.13 (2H, s) , 6.87 (2H, d) , 6.96 (2
4 4 H, d)， 7.20 (2H, d) , 7.29-7.41 (1H， m)， 7.41-7.58 (3H， ra)；
FAB- N: 439
28 4 ESI-N:391
29 4
30 4 ESI-N:431
NMRl :4.71 (2H, s) , 5.20 (2H， s)， 7.05-7.07 (2H， m)， 7.23 7.28 (2
5 5 H, m)， 7.49-7.55 (2H, m)， 7.69-7.72 (]H, m) , 7.80 7.81 (3H, m) , 8
.03-8.04 (2H, m), 12.42 (IH, bs), 12.99 (IH, s)； ド AB- N:417
31 6 FAB :476
MR1:1. 10-1.14 (3H, m) , 3.41—3.53 (6H, m) , 4.44 (2H, s)， 5.18(2
H, s) , 7.00 (2H, d, J=8.4Hz)， 7.23 (2H， d, J=8.8Hz) , 7.47-7.53 (2
6 6
H, m)， 7.69-7.70(1H, m)， 7.78 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.81 (IH, s) , 7.9 5 (2H, d, J=8.4Hz) , 8.58 8.61 (IH, m)； FAB: 490
NMRl： 2.36 (311, s)， 4.34 (2H, s) , 5. 14 (2H, s) , 6.96-6.98 (2H, m) ,
32 4
7. 11-7.48 (8H, m) , 7.59 (III, s)； ESI- N:405
33 4 ESI：376； ESI- N: 374
NMRl： .73 ( H, t, J=4.8Hz, 5.2Hz)， 4.03 (2H, t, J=4.8Hz) , 4.72 (
2H, s)， 4.89 (1H， bs)， 5.17 (2ti, s)， 7.01—7.07 (4H, m)， 7.26-7.28
8 8
(2H, m)， 7.37-7.47 (2H, m) , 7.57-7.62 (3H, m)， 7.69 (IH, s) , 12.4 KlH.bs)； ESI— N:433
34 4 ESI- N: 398
NMRl :4.32 (2H, s) , 5.14 (2H, s), 6.97 (2H, d) , 7.12-7.29 (4H, m) , 7
35 4
.36-7.59 (5H, m)； FAB- N: 409
NMRl： 2.21 (3H， s) , 4.36 (2H, s)， 5.17 (2H, s)， 6.78-6, 94 (2H, m)， 7
36 9 . 18-7.36 (4H, m)， 7.37—7.43 (2Π, m) , 7.43-7.53 (2H, m)；
ESト N:439
37 9 ESI- N:435 15] NMRl： 4.31 (2H, s) , 5.08 (2H, s)， 6.86-6.97 (3H, m) , 7.02 (2H, d) , 7
9 .06—7.11 (IH, m), 7. 11.-7.27 (4H, m), 7.34—7.46 (3H, m)；
ESI- N: 389
NMRl： 1.95 (611, s) , 4.31 (2H， s)， 5.14 (2H, s) , 6.94-6.96 (2H， ra) , 7
4
.08-7.20 (7H, m) , 7.42-7.49 (2H, m)； ESI- N: 401
1
NMRl： 3.30-3.41 (2H， m) , 3.51—3.55 (2H, m)， 4.33 (2H, s)， 4.74-4 .77 (IH, m) , 5.17 (2H, s) , 6.98 (2H, d， J=8.8Hz) , 7.21 (2H, d, J=8H
7
z)， 7.47-7.53 (2H， m) , 7.68-7.70 (IH, m)， 7.78 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.81 (1H， s) , 7.95 (2H, d， J=8.4Hz) , 8.49-8.51 (IH, m)； ESI: 462
9 ESI- : 433
NMRl： 4.73 (2H, s) , 5.23 (2H, s)， 7.08 (2H, d, J=8.8IIz) , 7.29 (2H, d
9 , J=8.4Hz) , 7.50-7.55 (IH, m)， 7.84-7.85 (ill, m) , 7.98 -7.99 (IH, m), 12.42(1H, bs)； ESI— N:383
1 ESI- N: 444
NMRl :1.14 (3H, t, J=6.8Hz, 7.6Hz) , 1.92 (6H, s) , 3.51 (2H, Q, J=6 .8Hz, 7.2Hz) , 3.69 (2H， t, J=4.4Hz, 4.8Hz)， 4.08 (2H, t, J=4.4Hz
1 ， 4.8Hz) , 4.33 (2H, s) , 5.13 (2H， s) , 6.70 (2H, s) , 6.93—6.96 (2H, m), 7.05-7.07(1H, m)， 7.17-7.20 (3H, m), 7.40-7, 47 (2H, m)； ESI :491
腿 1： 1.92 (6H, s) , 3.69-3.75 (2H， m)， 3.97-4.00 (2H， m)， 4.32 (2 H, s)， 4.84-4.87 (IH, m), 5.13 (2H, s)， 6.66 (2H, s), 6.94-6.96 (2
2
H， m) , 7.05-7.07 (IH, m), 7.17-7.20 (3H, m)， 7.40-7.47 (2H, m)； FAB：463
NMRl： 3.26 (3H, s)， 4.33 (2H, s)， 5.18 (2H, s) , 6.98 (2H， d, J=8.8H
1 z)， 7.21 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.53-7.57 (2H, m)， 7.71-7.73 (1H， m) , 7.84 (IH, s)， 7.95-8.02 (4H, m)； ESI— N: 451
NMRl： 1.93 (6H, s)， 3.75 (3H, s)， 4.32 (2H, s) , 5.13 (2H, s) , 6.69 (
9 2H, s) , 6.94-6.96 (2H， m)， 7.05-7.07 (IH, m) , 7.17-7.20 (3H, m) , 7.40-7.47 (2H, m)； FAB - N: 431
4 FAB- N: 403
薩1： 1.88 (6H, s)， 2.24 (3H, s), 4.31 (2H, s), 5, 11 (2H, s)， 6.87-
4 6.95 (4H, m)， 7.01-7.05 (1H， m)， 7.12 7, 19 (3H, m) , 7.37-7.46 (2 H, m)； ESI- N:415
丽 1:4.30 (2H, s), 5. 10 (2H, s) , 6.96 (2H, d) , 7.21 (2H, d), 7.44-
9
7.46(1H, m), 7.56-7.60 (IH, m) , 7.77—7.78 (IH, m)； FAB— N: 411
1 ESI- N: 445
5 FAB- N: 431
NMRl：2.17(311, s) , 4. L9 (211, s) , 4.29—4.31 (211, m) , 6.20-6.23 (1 H， m)， 6.50-6.52 (2H， m) , 6.94-6.96 (2H, m) , 7.16 7.20 (2H, m)， 7
10
.28- 7.31 (2H, m)， 7.35-7.41 (3H, m)
ESI :422, 24 NMRl： 1. 76 (611, s)， 4. 33 (2H， s)， 5. 09 (2H, s)， 6. 00 (2H, s)， 6. 95 ( 2H, d, J=8. 7IIz) , 7. 00 7. 02 (IH, m) , 7. 13 (1H， s)， 7. 19 (2H, d， J=8 叫 5'3 2
. 7IIz) , 7. 26-7. 28 (IH, m) , 7. 32—7. 36 ( 1H， m)
FAB- N : 417
NMRl : 1. 97 (6H, s)， 4. 32 (2H， s) , 5. 20 (2H, s)， 6. 95-6. 97 (2H, m) , 7. 1 1-7. 13 (2H, m)， 7. 19—7. 21 (2H, m) , 7. 22—7. 26 (2H, m)， 7. 48-7
54 1
. 50 ( I H, m) , 7. 89-7. 9 (IH, m)
FAB : 404
55 7 FAB : 490
NMRl： 3. 64 (6H, s)， 4, 34 (2H, s) , 5. 08 (2H, s) , 6. 72—6. 74 (2H, m) ,
6. 96 (211， d, J=8. 5Hz)， 7. 14-7. 16 (IH, m)， 7. 20 (2H, d, J=8. 5Hz) ,
56 4
7. 26-7. 39 (4H, m)
FAB- N : 433
NMRl : 2. 21 (3H, s) , 4. 33 (2H, s) , 5. 15 (2H, s)， 6. 96 (2H, d， J=8. 6H
57 4 z) , 7. 20 (2H, d， J=8. 6Hz) , 7. 26-7. 30 (5H, m)， 7. 40-7. 48 (3H, m)
FAB- N : 387
NMRl：1. 89 (6H, s)， 3. 68—3. 72 (2H, m) , 3. 95—3. 98 (2H, m)， 4. 20 (2 H, s) ' 4. 28-4. 30 (2H, m)， 4. 84 (1H， bs) , 6. 18—6. 21 (IH, m)， 6. 50 (
11 11 2H, d， J=8. 5Hz)， 6. 66 (2H， s) , 6. 94 (2H, d, J=8. 5Hz) , 6. 93-6. 95 (
1H， m)， 7. 06 (IH, s) , 7. 29—7. 31 (IH, m) , 7. 34—7. 38 (ill, m) ESI：462
58 7 FAB- N : 430
NMRl： 1. 92 (6H, s)， 3. 32 (3H， s)， 3. 65 (2H, t， J=4. 5, 4. 7Hz)， 4. 09 (2H， t， J=4. 5, 4. 7Hz)， 4. 32 (2H， s)， 5. 13 (2H, s) , 6. 70 (2H, s)， 6.
59 1 93-6. 95 (2H, m) , 7. 05 -7. 07 (IH, m)， 7. 17—7. 20 (3H， m)， 7. 40—7. 4
7 (2H, m)
ESI- N : 475
NMRl： 4. 33 (2H, s)， δ. 14 (2H, s)， 6. 97 (2H, d, J=8. 6Hz)， 7. 20 (2H, d， J=8. 6Hz) , 7. 22-7. 24 (1H， m)， 7. 35 (IH, s) , 7. 42-7. 46 (IH, m) ,
60 1
7. 51-7. 52 (2H， m) , 7. 58-7. 60 (2H, m)
FAB- N : 441
4 FAB- N : 437
1 FAB- N : 475 (- COMe)
匿 1 : 1. 82-1. 89 (2H, m) , 1. 92 (6H, s) , 3. 53—3. 58 (2H, m)， 4. 01-4 • 04 (2H, m)， 4. 32 (2H, s) , 4. 53-4. 55 ( 1H， m) , 5. 13 (2H， s) , 6. 68 (2
13 13 H, s) , 6. 94 (2H, d， J=8. 8Hz)， 7. 05-7. 07 (IH, m) , 7. 16—7. 19 (IH, m
)， 7. 17 (2H, d， J=8. 8Hz)， 7. 39—7. 46 (2H, m)
FAB- N : 475
NMRl : l. 95 (6H, s) , 4. 35 (2H， s) , 5. 17 (2H, s) , 6. 75—6. 93 (2H, m)，
63 1 7. 04-7. 32 (6H, m)， 7. 38-7. 54 (2H, m)
FAB - N : 419
64 1 FAB- N : 431 17] NMRl : 1.94 (6H， s) , 4.33 (2H, s) ,5.22 (2H, s)， 6.94-7.30 (8H， m)，
1 7.38—7.58(2H, m)
FAB-K:419
1 FAB-N:401
1 FAB- N: 415
1 FAB- N: 431
1 FAB - N: 419
1 FAB-N:419
1 FAB- N: 419
I FAB- N: 419
NMRl： 1.86 (6H， s), 1.90 (3H, s) , 4.32 (2H, s) , 5.08 (2H， s) , 6.93 (
2H, d， J=8.5Hz)， 7.04 (1H， s)， 7.09-7.24 (5H, m)， 7.32-7.36 (2H,
1
m)
FAB- N: 415
NMRl： 1.88 (6H， s)， 1.92 (3H, s) , 4.34 (2H, s)， 5.12 (2H, s) , 6.90-
7.05 (3H， m)， 7.08-7.20 (3H, m) , 7.22 (2H, d, J=8.6Hz)， 7.29 (IH,
1
t, J=7.3Hz) , 7.45 (1H， d， J=7.3Hz)
FAB- N: 415
1 FAB-N:435
1 FAB- N: 435
1 FAB- N: 431
1 FAB- N: 459
1 FAB- N: 507
1 FAB- N: 449
1 FAB- N: 429
1 FAB：404
NMRl： 2.16 (3H, s) , 3.69—3.73 (2H， m)， 3.98—4.00 (2H, m) , 4.20 (2
H, s) , 4.28-4.30 (2H, ra) , 4.85—4.88 (IH, m)， 6.18—6.21 (IH, m)， 6
11 .52 (2H, d, J=8.4Hz) , 6.80-6.85 (2H, m)， 6.95 (2H, d, J=8.4Hz)， 7 .07-7.10 (IH, m)， 7.13-7.15 (1H， m) , 7.27 7.37 (3H, m)
ESI- N: 446
NMRl： 2.26 (3H, s)， 2.79-2.80 (3H， m)， 4.33 (2H, s)， 5.15 (2H， s) ,
6.96 (2H， d， J=8.6Hz) , 7.20 (2H, d， J=8.6Hz) , 7.28-7.32 (2H, m) ,
7 7.43-7.48 (3H, m) , 7.70—7.72 (1H， m)， 7.77 (1H， s)， 8.44-8.45 (1 H, m)
ESI- N: 444
7 ESI :488
7 ESI：503
NMRl： 2.2 (3H, s), 2.98 (6H, s) , 4.32 (2H， s)■' 5.15 (2H, s)， 6.95-
6.97 (2H, m) , 7.19-7.21 (2H, m) , 7.24-7.33 (4H， m)， 7.43-7.50 (3
7
H, ra)
FAB :460 88 1 FAB-N : 415
89 11 ESI： 434
90 10 ESI-N : 414
91 10 ESI : 403
92 1 ESI N : 426
20 20 FAB：462
93 5 ESI- N : 475
NMRl： 2. 01 (3H, s)， 4. 33 (2H， s)， 5. 14 (2H, s) , 6. 92—7. 00 (2H, m) ,
94 1 7. 10-7. 34 (6H, m)， 7. 35—7. 42 (IH, m) , 7. 44-7. 54 (2H, m)
FAB- N : 421
NMRl： 4. 32 (2H, s)， 5. 14 (211, s) ' 6. 92—7. 00 (2H, m)， 7. 16—7. 26 (4
95 1 H， m) , 7. 32-7. 36 (111, s) , 7. 48-7. 57 (3H， m)
FAB- N : 459
NMRl : 1. 84 (3H， s) , 1. 92 (6H， s)， 3. 38-3. 42 (2H, m)， 3. 96-3. 99 (2
H, m)， 4. 32 (2H， s)， 5. 13 (2H， s)， 6. 70 (2H, s) , 6. 94 (211, d, J=8. 511
96 1 z) , 7. 05-7. 06 (IH, m) , 7. 16—7. 20 (IH, m)， 7. 19 (2H， d, J=8. 5Hz)，
7. 40-7. 47 (2H， m) , 8. 08-8. 10 (IH, m)
FAB：504
NMRl： 1. 91 (6H, s) , 2. 86 (3H， s)， 3. 01 (3H, s) , 4. 31 (2H， s)， 4. 77 (
2H， s)， 5. 13 (2H， s) ' 6. 68 (2H, s)， 6. 93—6. 95 (2H, m)， 7. 05—7. 07 (
15 15
IH, m)， 7. 17-7. 20 (3H, m)， 7. 40-7. 47 (2H, m)
FAB：504
97 1 FAB-N : 415
98 1 FAB N : 415
99 1 ESI- N : 402
00 1 FAB : 420 (M+NH3)
NMRl : 1. 96 (611, s) , 4. 33 (2H, s)， 4. 86 (2H， s)， 6. 57 (1H， d, J=9. 3H01 1 z)， 6. 94 (2H, d, J=8. 5Hz)， 7. 13—7. 35 (5H, m) , 7. 55-7. 73 (2H， m)
FAB：420
NMRl： 1, 85-2. 02 (2H， m)， 2. 77 (2H, t, J=6. 4Hz) , 3. 50-3. 62 (2H, m
) , 4. 31 (2H, s) , 4. 85 (2H, s) , 6. 64-6. 75 (2H, m)， 6. 81 (2H, d， J=8.02 1 5Hz) , 7. 01 (IH, d， J=7. 6Hz) ,
7. 08 (1H， t, J=7. 3Hz)， 7. 12—7. 23 (4H， m) , 7. 28—7. 40 (2H， m) ESI : 430
03 1 ESI：410
NMRl： 2. 00 (6H, s) , 4. 36 (2H， s) , 7. 12-7. 23 (3H, m) , 7. 25 (2H， d， J
=8. 4Hz)， 7. 34-7. 44 ( LH, m) , 7. 58—7. 66 (IH, m)， 7. 71 (2H， d, J=8.
16 16
4Hz) , 7. 78-7. 84 (1H， m) , 7. 89-8. 06 (IH, m) , 10. 20 (1H， s) ESI : 416 19] 匿 1：1.92 (6H, s)， 2.17 (3H, s)， 2.84 (2H, t, J=6.5， 6.6Hz)， 4. 15
(2H， t, J=6.5, 6.6Hz) , 4.32 (2H, s) , 5.13 (2H, s) , 6.71 (2H, s) , 6.
104 1 94 (2H, d, J=8.6Hz) ' 7.05-7.07 (1H， m)， 7.17—7.20 (IH, m)， 7.19 (
2H, d， J=8.6Hz) , 7.40-7.47 (2H, m)
FAB- N: 491
NMRl： 1.94 (6H, s) , 2.66—2.67 (3H, m) , 4.32 (2H, s) , 4.45 (2H， s)，
5.13 (2H, s)， 6.73 (2H， s) , 6.93—6.95 (2H, m) ' 7.05—7.07 (IH, m)，
105 7
7.17-7.20 (3H, m) , 7.40-7.47 (2H, m)， 7.99一 8.07 (1H， m) ESI N: 488
NMRl： 2.20 (3H， s)， 3.73 (2H, q, J=5.2Hz) , 4.01 (2H, t, J=5. OHz) ,
4.34 (2H， s)， 4.89 (1H， t, J=5.6Hz)， 5.13 (2H, s) , 6.81—6.89 (211,
14 14 m)， 6.96 (2H, d， J=8.8Hz)， 7.12(1H, d， J=8.4Hz) , 7.21 (2H, d, J=8
.7Hz)， 7.24-7.28 (IH, m)， 7.35-7.46 (3H, m)
FAB- N: 447
NMRl： 2.04 (6H, s)， 4.34 (2H, s) , 5.04 (2H， s)， 6.65 (IH, dd， J=2.2
， 8.2Hz) , 6.82 (IH, s) , 6.89 (2H, d， J=8.7Hz)， 7.02-7.13 (2H, m) ,
106 1
7.13-7.24 (4H, m), 7.30 (IH, t, J=7.9Hz)
FAB- N: 417
107 1 FAB- N: 457， 459
108 1 FAB- N: 419
109 1 FAB- N: 457
110 1 FAB- N: 407
NMRl： 1.87-1.97 (4H, m) , 1.92 (6H， s) , 2.19-2.24 (2H, m) , 3.32-3
.39 (4H, m) , 3.94—3.97 (2H, m)， 4.33 (2H， s)， 5.13 (211, s) , 6.68 (2
111 1 H， s), 6.95 (2H, d, J=8.7Hz), 7.05—7.07(1H, m) , 7.17—7.20(111, m
), 7.19 (2H, d， J=8.7Hz)， 7.40-7.47 (2H, m)
FAB：544
112 1 ESI：544
113 1 FAB- N: 429
NMRl：2. 10 (6H, s) , 4.33 (2H, s), 5.27 (2H, s) , 6.80(1H, d, J=3.4H
114 1 z), 6.96-7.01 (2H, m), 7.11—7.15 (2H, m), 7.17-7.25 (4H, m)
FAB - N: 407
115 1 FAB- N: 407
116 7 ESI：566
NMKl:l.53-1.66 (2H, m)， 1.73—1.81 (2H， m)， 2.26 (3H， m) , 3.32 3
.45 (2H, m)， 3.85—3.92 (2H, m)， 3.96-4.06 (1H， m)， 4.32 (2H, s)， 5
.16 (2H， s)， 6.96 (2H, d, J=8.6Hz)， 7.20 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.26-7
117 7
.34 (2H, m) , 7.40-7.43 (IH, m) , 7.45-7.50 (2H， m)， 7.70-7.75(1H , m) , 7.76-7.80 (IH, m) , 8.28—8.34 (1H， m)
FAB :516
118 1 ESI- N: 528 20] 腿 1:1.98 (6H, s), 3.41 (3H， s), 4.32 (2H, s) , 5.15(2H, s)， 6.94
6.96 (2H, m) , 7.10-7.13 (3H， m)， 7.18-7.22 (3H, m)， 7.45-7.51 (2
119 1
H, m)
ESI- N: 495
120 1 ESI:512
121 1 ESI- N: 545
NMRl： 1.17 (6H, s)， 1.84 (2H， t, J=7.0, 7.2Hz) , 1.92 (6H, s) , 4.07
(2H, t, J=7.0, 7.2Hz) , 4.32 (2H, s) , 4.37 (1H， s) ' 5.13 (2H, s) , 6.
122 13 68 (2H, s) , 6.93-6.96 (2H, m) , 7.05-7.07 (IH, m), 7.17 7.20 (3H, m), 7.40-7.46 (2H, m)
FAB— N: 503
NMRl： 2.18 (3H, s)， 4.69 (2H, s) , 4.72 (2H, s) , 5.16 (2H, s) ,6.80(
IH, dd, J=2.5, 8.4Hz) , 6.86 (IH, d， .1=2.5Hz) , 7.04 (2H, d, J=8.6H
123 5 z)， 7.12 (IH, d， J-8.4Hz)， 7.20-7.32 (3H, m) , 7.34-7.49 (3H， m) ,
11.80-13.50(2H, m)
ESI-N:461
124 2丄 ESI- N: 475
NMRl： 1.04-1.07 (3H, m), 1.93 (6H, s) , 3.14—3.21 (2H， m)， 4.32 (2
H, s) , 4.44 (2H, s) , 5.13 (2H, s)， 6.73 (2H, s)， 6.94 (2H， d, J=8.7H
17 17 z) , 7.05-7.07 (IH, m) , 7.17—7.20 (IH, m) , 7.19 (211， d, J=8.7Hz) ,
7.40-7.47 (2H, m) , 8.09-8.11 (IH, m)
ESI- N: 502
125 17 FAB- N: 514
126 13 HS1-N:475
腿 1:1.86-2.00 (IH, m)， 1.95 (6H, s) , 2.13—2.24 (IH, m), 2.64-2
.77 (IH, m), 2.81—2.93 (IH, m), 5.13 (2H, s) , 5.17—5.25 (IH, m) , 6
127 1 .77-6.82 (IH, m), 6.84—6.88 (IH, m), 7.03-7.21 (6H, m) , 7.39—7.
50 (2H, m)
FAB- N: 427
128 17 ESI:530
NMRl： 1.92 (6H, s)， 3, 42-3.54 (4H， m)， 3.54-3.67 (4H, m) , 4.32 (2
H, s)， 4.79 (2H, s) , δ.13 (2H， s)， 6.70 (2H, bs)， 6.91—6.97 (2H, m)
129 17
, 7.03-7.09 (IH, m)， 7.15 7.21 (3H， m) , 7.38-7.48 (2H, m) FAB： 546
130 7 FAB：546
131 17 KSL:520
132 17 ESI :534
NMRl： 1.93 (6H, s)， 4.05-4.09 (1H， m)， 4.16-4.19 (1H， m) , 4.31 (2
H, s)， 4.36-4.40(lH,m), 5.13 (2H, s)， 6.71 (IH, bs), 6.74 (2H, s)
18 18 , 6.94 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.05—7.07 (IH, m) , 7.17—7.20 (IH, m) , 7.
18 (2H, d， J=8.6Hz)， 7.40-7.47 (2H， m)
ESI- 529 21] 133 17 ESI- N 516
134 17 ESI-N 532
135 1 ESI-N 517
NMRl： 2.20 (3H, s) , 2.66-2.67 (3H, s)， 4.32 (211， s) , 4.48 (2H, s) , 5.13 (2H, s)， 6.84-6.86 (IH, m) , 6.90-6.91 (1H， m)， 6.96 (2H, d, J
136 17 =8.7Hz), 7.13-7.15(1H, m), 7.20 (2H, d， J=8.7Hz), 7.24-7.26(1
H, m) , 7.36 (1H， s) , 7.40-7.45 (2H, m) , 8.02—8.04 (1H， m) ESI :476
NMRl： 1.04-1.07 (3H, m) , 2.20 (3H， s) , 3.14 3.20 (2H, m)， 4.32 (2 H, s)， 4.46 (2H, s) , 5.13 (2H， s) , 6.84—6.86 (IH, m)， 6.91-6.92 (1
137 17 H， m)， 6.96 (2H, d， J=8.7Hz)， 7.13 7.15 (IH, m) , 7.20 (2H, d, J=8.
7Hz)， 7.25-7.26(1H, m)， 7.36—7.45 (3H， m) , 8.09-8.11 (IH, m) ESI :490
138 17 FAB-N:518
139 17 ESI-N：474
140 17 ESI-N：544
141 17 FAB - N: 516
NMRl : 1.05 (6H, s) , 2.19 (3H, s)， 3.12 (2H， d, J=6. OHz)， 4.33 (2H, s)， 4.55-4.56 (3H, m) , 5.13 (2H, s) , 6.84—6.87 (IH, m)， 6.90-6.9 1(1H, m), 6.96 (2H, d, J=8.6Hz), 7.13-7.15(1H, m), 7.20 (2H, d， J
142 17
=8.6Hz) , 7.24-7.26(1H, m) , 7.36 (IH, m)， 7.40-7.45 (2H, m), 7.7 7(1H, t， J=6. OHz)
FAB- N: 532
NMRl：3.73-3.77 (2H, m) , 4.11-4.13 (2H, m) , 4.32 (2H, s)，4.91-4 .94 (IH, m) , 5.12 (2H， s) , 6.95 (2H， , d, J=8.5Hz)， 7.20 (2H, d, J 8
143 13
.5Hz) , 7.23-7.25 (IH, m) , 7.28-7.36 (4H, m)， 7.42-7.49 (2H, m) FAB - N: 501
144 1 FAB- N: 509
NMRl： 3.71-3.73 (2H, m) , 4.05-4.07 (2H, m) , 4, 32 (2H, s)， 4.90-4 .92 (III, m)， 5.14 (2H, s) , 6.95—6.97 (2H, m)， 7.00-7.01 (IH, m) , 7
145 13 .13-7.14 (1H， m)， 7.19-7.21 (2H, m)， 7.32-7.35 (2H, m)， 7.45-7.
46(311, m)
ESI N: 467
NMRl : 1. OH.20 (3H, m)， 2.16—2.32 (3H, m) , 3.32-3.46 (2H, m) , 3 .75-4.08 (2H， m)， 4.32 (2H, s)， 5.15 (2H， s) , 6.96 (2H, d， J=8.7Hz
146 7
), 7.04-7.51 (9H, m)
FAB：517
NMRl： 2.16 (3H， s) , 2.86 (3H, s)，3.01 (3H, s) , 4.32 (2H, s),4.8l( 2H, s) , 5.13 (2H, s) , 6.80 (IH, dd, J=8.4, 2.6Hz) , 6.86 (IH, d， J=2
147 17 .6Hz) , 6.93-6.98 (2H， m)， 7.11 (1H， d， J=8.4Hz) , 7.17-7.22 (2H, m)， 7.23—7.27(1H, m) , 7.36 (IH, bs), 7.38-7.46 (2H, m)
ESI：490 22] 148 17 ESI：520
149 17 ESI:516
150 17 ESI :532
151 17 ESI：545
152 17 ESI :520
153 17 ESI- N: 534
154 17 ESI:518
155 17 ESI- N: 537
NMRl :1.21 (6H， s)， 2.20 (3H， s)， 3.73 (2H, s) , 4.32 (2H, s) , 4.62 ( 2ti, s) , 5, 13 (2H， s)， 6.82 (1H， dd， J=8.4, 2.6Hz) , 6.87 (1H， d， J=2
156 14 .5Hz) , 6.93-6.98 (2H, m)， 7.12 (1H， d， J二 8, 4Hz)， 7.17-7.22 (2H, m) , 7.23-7.27 (IH, m) , 7.36(1H, bs) , 7.38-7.46 (2H, m)
FAB- N: 475
NMRl : 1.12 (6H， s) , 2.27 (3H, s)， 3.27 (2H， d, J=6.1Hz)， 4.33 (2H, s) , 4.61 (1H， bs) , 5.16 (2H， s)， 6.96—6.98 (2H, m) , 7.19-7.21 (2ti
157 17 , m)， 7.29-7.33 (2H， m)， 7.43 (IH, s) , 7.47—7.51 (2H, m) , 7.74—7.
76 (IH, m)， 7.81 (IH, s) , 8.27(1H, t, J=6.1Hz)
ESI :504
19 19 FAB- N: 473
NMRl :1.37 (3H, s) , 1.93 (6H， s)， 4.05 (2H， s) , 4.30-4.32 (4H, m)， 4.49-4.50 (2H, m)， 5.13 (2H， s)， 6.75 (2H， s)， 6.93-6.96 (2H, m)，
158 18
7.05-7.07 (IH, m)， 7.17-7.20 (3H， m)， 7.40-7.47 (2H, m) FAB- N: 501
159 1 ESI-N:459
NMR1:1.18 (6H, s)， 1.90-1.93 (2H, m) , 1.92 (6H, s)， 3.12 (3H, s)， 4.00 4.04 (2H, m) , 4.32 (211, s)， 5.13 (2H, s)， 6.68 (2H， s) , 6.94 (
160 1 2H, d, J=8.6Hz) , 7.05-7.07 (IH, m) , 7.17-7.20 (1H， m)， 7.19 (2H，
d， J=8.6Hz), 7.39-7.46 (2H, m)
FAB- N: 517
161 1 ESト N:531
NMRi:i.18 (6H, s), 1.85 (2H， t， J=7.1, 7.2Hz), 2.20 (3H, s), 4.10 (2H, t, J=7.1, 7.2Hz) , i.33 (2H, s)， 4.40 (1H， s)， 5.13 (2H, s)， 6.
162 13 81-6.86 (2H, m), 6.96 (2H, d， J=8.6Hz), 7.11—7.13 (IH, m) , 7.20(
2W, d, J 8.6Hz), 7.24-7.26(1H, m)， 7.36-7.45 (3H, m)
FAB- N: 489
NMRl： 1.18 (6H, s) , 1.86 (2H, t, J=7.1， 7.2Hz)， 1.97 (3H, s) , 2.00 (3H, s) , 4.10 (2H, t, J=7.1, 7.2Hz)， 4.35 (2H， s)， 4.39(1H， s)， 5.
163 18 11 (2H， s)， 6.79-6.81 (IH, m) , 6.86—6.87 (1H， m) , 6.96—7.06 (4H, m)， 7.21-7.25 (3H, m) , 7.41-7.43 (IH, m)
ESI- N: 503 23] NMRl： 1.97 (3H, s)， 2.00 (3H, s) , 3.71-3.75 (2H, m) , 4.00-4.03 (2 H, m) , 4.34 (2H, s)， 4.85-4.88 (IH, m), 5.11 (2H, s)， 6.80-6.82(1
164 14 H， m)， 6.87-6.88 (IH, m)， 6.97—7.05 (4H， m)， 7.21—7.26 (3H, m) , 7
.42-7.43 (IH, m)
ESI- N:461
NMRl： 1.21 (6H, s) , 1.92 (6H， s)， 3.70 (2H, s) , 4.32 (211, s) , 4.60( 1H， bs) , 5.13 (2H, s) , 6.69 (2H， s)， 6.94 (2H, d， J=8.5IIz)， 7.05-7
165 18 .06 (IH, m) , 7.16-7.20 (IH, m) , 7.19 (2H， d, J=8.5Hz)， 7.39-7.47
(2H， m)
KSI-N:489
NMRl:l.18 (6H, s) , 1.83—1.87 (2H, m) , 1.85 (6H, s), 1.92(3H, s)， 4.06-4.10 (2H, m) , 4.34 (2H, s) , 4.37 (IH, s) , 5.11 (2H, s) , 6.7l(
166 18
2H, s) , 6.95-7.00 (3H, m) , 7.21—7.28 (3H, m) , 7.41 7.43 (1H， m) FAB- N: 517
NMRl： 1.85 (6H， s) , 1.92 (3H， s)， 3.71-3.73 (2H, m)， 3.98-4.00 (2 H, m)， 4.34 (2H， s) , 4.85 (1H， bs) , 5.11 (2H, s), 6.72 (2H， s) , 6.95
167 14
-7.00 (3H, m) , 7.21—7.28 (3H, m) , 7.41一 7.43 (1H， m) FAB- N: 475
NMRl： 2.24 (3H， s) , 3.42 (3H， s)， 4.33 (2H， s)， 5.15 (2H， s)， 6.96 ( 2H, d， J=8.7Hz) , 7.20 (2H， d， J=8.7Hz)， 7.24-7.33 (4H， m)， 7.42—
168 18
7.50 (3H, m)
ESI-N:481
NMRl： 1.18(611, s) , 1.83—1.87 (2H, m) , 1.96 (6H, s), 4.07—4.11(2 II, m)， 4.32 (2H， s) , 4.38 (1H， s)， 5.19 (2H, s) , 6.69 (2H, s)， 6.95-
169 18 6.97 (2H, m)， 7.18-7.22 (3H， m)， 7.44-7.46(1H, m)， 7.86-7.90 (1
H, m)
FAB :506
NMRl:l.18 (6H, s)， 1, 85—1.89 (2H, m), 2.20(311, s), 4.11-4.15(2 H, m) , 4.34 (2H, s)， 4.39 (IH, s)， 5.11 (2H, s) , 6.98—7.00 (4H, m)，
170 18
7.16-7.26 (6H， m) , 7.41—7.42 (IH, m)
FAB- N: 489
NMRl： 2.20 (3H, s)， 3.72-3.76 (2H, m)， 4.02-4.05 (2H， m) ' 4.34 (2 H, s)， 4.88-4.91 (IH, m), 5.11 (2H, s)， 6.98—7.02 (4H， m)， 7.15-7
171 14
.26 (6H, m), 7.41-7.42 (IH, m)
FAB- N: 447
N Rl:l.13—1.14 (3H, m)， 1.72-1.83 (2H, m), 1.96 (3H， s) , 2.00(3 H, s)， 3.80-3.85 (IH, m)， 4.01—4.10 (2H, m) , 4.34 (2H， s) , 4.57-4
172 18 .58 (IH, m) , 5.10 (2H, s)， 6.79—6.81 (IH, m) , 6.86—6.87(1H, m) , 6
.96-7.05 (4H， m)， 7.21-7.25 (3H, m)， 7.42-7.43 (IH, m)
FAB- N: 489 24] NMR1:1.13-1.14(3H, m), 1.71—1.82 (2H, m) , 1.96 (3H, s)， 2.00(3 H, s) , 3.80-3.86 (1H， m)， 4.01—4.10 (2H, m)， 4.34 (2H, s) , 4.56-4
173 18 .57 (IH, m)， 5.10 (2H, s) , 6.78—6.81 (1H， m) , 6.86—6.87 (IH, m) , 6
.96-7.05 (4H, m) , 7.21—7.25 (3H, m) , 7.41-7.43 (1H， m)
ESI-N:489
NMR1:1.18 (6H, s)， 1.86 (2H, t, J=7. lHz)，2.11 (3H, s),4.11 (2H, t, J=7.1Hz)， 4.33 (2H, s) , 4.39 (1H， s)， 5.16 (2H, s)， 6.83 (IH, dd ， J=2.5, 8.4Hz)， 6.89 (1H， d, J=2.5Hz)， 6, 98 (2H, d， J=8.7Hz) , 7.
174 18
12 (IH, d， J=8.4Hz)， 7.21 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.24—7.31 (2H， m)， 7. 50-7.59 (IH, m)
ESI-N:507
NMRl : 1.18 (6H， s) , 1.86 (2H, t， J=7.2Hz) , 1.97 (3H, s), 1.99 (3H， s)， 4.10 (2H, t, J=7.2Hz)， 4.17—4· 26 (4H， m)， 4.39 (IH, s) ,6. Ol( IH, t, J=5.6Hz)， 6.54 (2H， d， J=8.4Hz) , 6.79(1H, dd, J=2.6, 8.3H
12 12
z)， 6.86 (IH, d, J=2.6Hz) , 6.91-7.01 (4H, m)， 7.16 (IH, t, J=7.5H z) , 7.28(1H, d， J=7.5Hz)
ESト 502
NMRl :1.18(6H, s)， 1.86 (2H, t, J=7. IHz), 1.96 (3H, s), 2.00 (3H, s)， 4.10 (2H, t, J=7.1Hz)， 4.33-4.41 (3H， m) , 5.13 (2H， s) , 6.80( IH, dd, J=2.4, 8.3Hz)， 6.84—6, 89 (2H, m)， 6.93 (1H， dd, J=2.4, 12
175 18
.1Hz) , 6.97 (IH, d, J=8.3Hz) , 7.06(lH, d， J=7.8Hz)， 7.24 (IH, t， J=7.6Hz) , 7.29 (IH, t， J=8.7Hz) , 7.42 (IH, d, J=7.6Hz)
ES丄 - N:521
NMRl :1.18 (6H, s), 1.86 (2H, t， J=7.1Hz) , 2.03 (3H, s), 4.11 (2H, t, J=7.1 Hz)， 4.34 (2H， s) , 4.40 (IH, s) , 5.19 (2H， s)， 6.82 (IH, dd ， J=2.5， 8.4Hz), 6.88 (IH, d, J-Z.5Hz) , 6.99 (2H, d, J=8.7Hz), 7.
176 18
03 (IH, d, J=8.4Hz) , 7.20-7.28 (3H, m)， 7, 42 (IH, t， J二 7.6Hz)， 7. 60 (IH, dd, J=l.4， 7.8Hz)
ESI-K:523
NMRl： 1.19 (6H, s) , 1.87 (2H, t, J-7.2Hz)， 2.03 (3H, s) , 3.70 (3H, s) , 4.13 (2H, t, J-7.2Hz) , 4, 33 (2H， s) , 4.38 (IH, s)， 5.08 (2H, s) ， 6.58 (IH, dd, J=2.2, 8.2Hz) , 6.62 (IH, d, J=2.2Hz) , 6.95—7.01 (
177 18
3H, m) , 7.06 (1H， dd, J=l.2, 7.6Hz)， 7.19(1H, t， J=7.4Hz) , 7.22 ( 2H, d， J=8.7Hz)， 7.38 (IH, dd, J=l.2, 7.8Hz)
ESI-N:519
NMRl : 1.24 (6H， s)， 1.96 (3H, s)， 2.00 (3H, s)， 3.41 (2H, d, J=5.7H z), 4.34 (2H, s), 4.89 (IH, t, J=5.7Hz)， 5.11 (2H, s)， 6.89 (IH, dd
178 18 ， J=2.3， 8.1Hz)， 6.92-7.02 (4H, m) , 7.07 (IH, d, J=7.5Hz)， 7.18—
7.28 (3H, m), 7.43 (IH, d, .1=7.5Hz)
ESI-N:489 25] NMRl： 1. 44 (6H， s)， 1. 95 (3H, s)， 1. 99 (3H, s)， 2. 65 (3H, d, J=4. 611 z)， 4. 34 (2H, s)， 5. 10 (2H, s) , 6. 73 (IH, d， J=2. 4, 8. 3Hz)， 6. 84 (1
179 17 H, d, J=2. 4Hz) , 6. 93-7. 02 (3H, m) , 7. 05 (IH, d, J=7. 6Hz)， 7. 18—7
. 27 (3H, m)， 7. 43 (IH, d, J=7. 4Hz)， 8, 05 (IH, q, J=4, 6Hz) ESI- N : 516
NMRl： 1. 41 (6H， s) , 1. 90 (3H, s)， 2. 00 (3H, s) , 4. 33 (2H， s) ' 5. 10 ( 2H， s)， 6. 70 (1H， dd, J=2. 4, 8. 3Hz) , 6. 74 (IH, d, J=2. 4Hz) , 6. 82 (
21 21 1H， d, J=8. 3Hz) , 6. 99 (2H, d, J=8. 5Hz) , 7. 03 ( IH, d， J=7. 5Hz)， 7.
18-7. 25 (3H, m) , 7. 40 (1H， d， J=7. 6Hz)
ESI-N : 503
NMRl : 1. 84- 1. 91 (2H, m)， 1. 96 (3H, s)， 2. 00 (3H, s)， 3. 55-3. 60 (2 H, m) , 4. 04—4. 07 (2H, ra) , 4. 34 (2H, s) , 4. 55—4. 57 (1H， m) , 5. 10 (2
180 18 H, s)， 6. 79—6. 81 (1H， m)， 6. 87-6. 88 (III, m) , 6. 96-7. 00 (3H, m) , 7
. 03—7. 05 (IH, m) , 7. 21—7. 23 (3H, m)， 7. 41—7. 43 ( 1H, m)
ESI-N : 475
NMRl： 1. 97 (3H, s)， 2. 00 (3H, s) , 2. 06-2. 19 (2H, m)， 4. 10 (2H, t, J =6. 3Hz) , 4. 33 (2H, s)， 4. 57—4. 71 (2H, m) , 5. 11 (2H, s)， 6. 80-6, 8
181 9 4 (IH, m) , 6. 89-6. 91 (1H， m) , 6. 96—7. 01 (3H, m)， 7. 02—7. 06 (IH, m
)， 7. 19-7. 27 (3H, m) , 7. 41-7, 45 (IH, m)
ESI - N : 477
NMRl： 1. 96 (3H, s)， 2. 00 (3H, s) , 3. 33 (3H, s) , 3. 67 (2H, t, J=4. 4H z) , 4. 12 (2H， t， J=4. 4Hz)， 4. 34 (2H, s) , 5. 11 (2H, s)， 6. 76—6. 84 (
182 9 IH, m) , 6. 87-6. 91 (IH, m)， 6. 95-7. 07 (4H, m)， 7. 16 7. 29 (3H， m) ,
7. 38-7. 46 (IH, m)；
FAB- N : 475
NMRl： 1. 14 (3H, t, J=7. 2Hz) , 1. 96 (3H, s)， 2. 00 (3H, s)， 3. 52 (2H, q, J=7. 2Hz)，3. 71 (2H, t, J=4. 8Hz)， 4. 11 (2H, t, J= . 8Hz) , 4. 33 (
183 9 2H, s) , 5. 27 (2H, s) , 6. 76—6. 84 (IH, m) , 6. 86—6. 92 (1H， m) , 6. 95—
7. 08 (4H, m) , 7. 15-7. 29 (3H, m)， 7. 38—7. 47 (1H， m)； FAB- 489
NMRl： 1. 91-2. 03 (8H, m) , 3. 26 (3H, s)， 3. 49 (2H, t, J=6. 4Hz)， 4. 0 4 (2H, t, J=6. 4Hz) , 4. 24 (2H, s) , 5. 1 1 (2H， s) , 6. 78—6. 83 ( 1H， m) ,
184 9 6. 86-6. 89 (1H， m)， 6. 94-7. 07 (4H， m) , 7. 19-7. 28 (3H, m)， 7. 40-7 • 46 (IH, m)；
FAB- N : 489 26] NMRl：1.18 (6H, s)， 1.86 (2H, t， J=7.1Hz), 1.90-2. KlH, m), 1.97 (3H, s), 1.99 (3H, s) , 2.16-2.28 (1H， m)， 2.69—2.80 (IH, m)， 2.85 -2.97(lH,m),4.10 (2H, t, J=7.1Hz), 4.38 (IH, s) , 5.09 (2H, s)， 5 .23(1H, dd, J=5.8， 8.3Hz) , 6.80(1H, dd, J-2.5， 8.4Hz) , 6.84 (IH
185 18
， dd, J=2.2, 8.4Hz) , 6.87 (IH, d, J-2.5Hz) , 6.92(1H, d, J=2.2Hz) ， 6.97 (IH, d, J=8.4Hz), 7.04 (IH, d, J=7.6Hz), 7.09 (IH, d， J=8.4 Hz)， 7.24 (IH, t， J=7.6Hz) , 7.42 (IH, d， J=7.6Hz) ESI-N:529
NMRl：1.99 (311, s) , 2.05 (3H, s)， 4.34 (2H, s) , 5.13 (2H， s)， 6.98- 7.01 (2H, m) , 7.08-7, 11 (III, m) , 7.21—7.23 (2H， m)， 7.27—7.31 (2
186 9
H, m)， 7.35-7.38 (IH, m) , 7.48—7.50 (2H, m)
ESI- N: 549
187 9 ESI- N: 574
NMRl： 1.97 (3H, s) ' 2.00 (3H, s)， 2.02-2.10 (2H, m) , 2.95—3.00 (2 H， m)， 4.08-4.11 (2H, m) , 4.73 (2H, s)， 5.13 (2H, s) , 6.81-6.84 (1 H, m) , 6.89-6.90 (IH, m)， 6.98—7.00 (IH, m) , 7.03-7.06 (IH, m)， 7
22 22
.07 (2H, d, J=8.6Hz)， 7.22-7.26 (IH, m)， 7.29 (2H, d， J=8.6Hz)， 7 .42-7.44 (IH, m)， 8.00—8.10 (3H， m)， 12.48 (IH, bs) ESI :476
NMR1:1.48—1.77 (8H, m) , 1.92—1.95 (5H, m), 2.00 (3H, s) , 4.14(2 H， t, J=6.8Hz) , 4.23 (IH, s) , 4.34 (2H, s) , 5.11 (2H, s)， 6.77—6.8
188 18 2 (IH, m) , 6.85-6.88 ( IH, m) , 6.95—7.02 (3H， m) , 7.03—7.07 (IH, m
) , 7.19-7.27 (3H, m)， 7.40-7.45 (IH, m)
FAB- N: 529
匿 1:1.81(311, s), 1.82-1.89 (2H, m) , 1, 97(3H， s),2.00 (3H, s) , 3.17-3.23 (2H, m)， 3.99—4.02 (2H， m)， 4.34 (2H, s) ' 5.10 (2H, s) , 6.78-6.8 (IH, m) , 6.87-6.88 (IH, m) , 6.97—7.00 (3H, m) , 7.03-7
189 17
.05 (IH, m) , 7.20-7.26 (3H， m) , 7.41-7.43(1H, m) , 7.92-7.95 (IH ，m)
ESI- N:516
190 18 FAB- N: 543
191 17 FAB- N: 544
匿 1:1.12-1.14 (3H, m), 1.71—1.80 (2H, m) , 1.85 (6H, s)， 1.92(3 H, s) , 3.79-3.87 (1H， m) , 3.99-4.09 (2H， m) , 4.33 (2H, s) , 4.54—4 .56 (IH, m)， 5.11 (2H, s) , 6.70 (2H, s) , 6.94—6.96 (1H， m) , 6.99 (2
192 18
H， d， J=8.6Hz)， 7.21 (2H, d， J=8.6Hz)， 7.24-7.28 (1H， m)， 7.41-7 .43 (IH, m)
FAB- N: 503 27] 腿 1:1.12-1.14 (3H, m), 1.71-1.80 (2H, m)， 1.85 (6H， s)， 1.92(3 H， s)， 3.79-3.87 (IH, m) , 3.98-4.09 (2H， m)， 4.33 (2H, s)， 4.54-4 .56 (IH, m)， 5.11 (2H， s)， 6.71 (2H, s) , 6.94—6.96 (IH, m) , 6.99 (2
193 18
H， d, J=8.5Hz) , 7.21 (2H, d, J=8.5Hz)， 7.24-7.28 (IH, m) , 7.41 7 .43 (IH, m)
FAB - N: 503
NMRl： 1.85 (6H， s) , 1.83—1.90 (2H, m) , 1.92 (3H, s)， 3.55—3.59 (2 H， m)， 4.02-4.05 (2H, m) , 4.33 (2H, s)， 4.5404.56 (1H， m), 5.11(2
194 18 H, s)， 6.71 (2H, s) , 6.94—6.96 (IH, m)， 6.99 (2H， d, J二 8.5Hz) , 7.2
1 (2H, d， J=8.5Hz) , 7.24—7.28 (1H， m)， 7.41-7.43 (IH, m) FAB- :489
195 18 FAB- N: 505
NMRl： 1.32 (3H, s) , 1.38 (3H, s) , 1.97 (3H， s) , 2.00 (3H， s)， 3.78 ( IH, dd, J-6.3, 8.3Hz) , 3.98-4.07 (2H, m) , 4. 11 (IH, dd, J:6.8, 8. 3Hz) , 4.34 (2H, s) , 4.38-4.47 (IH, m) , 5.11 (2H, s)， 6.83 (IH, dd,
196 18
J=2.5, 8.3Hz)， 6.91 (IH, d, J=2.5Hz) , 6.95-7.07 (4H, m)， 7.18-7 .27 (3H, m), 7.40-7.46 (IH, m)
FAB- N: 531
NMRl： 1.97 (3H, s)， 2.00 (3H, s) , 3.41-3.51 (2H， m)， 3.76-3.84 (1 11， m) , 3.89(111, dd, J=6.0, 9.8IIz) , 4.02 (ill, dd, 4.3， 9.8Hz)， 4.3 4 (2H， s)， 4.62-4.76 (IH, m) , 4.89-5.03 (1H， m), 5.11 (2H, s)， 6.8
23 23 1 (1H， dd, J=2.5, 8.2Hz), 6.88 (IH, d， J=2.5Hz), 6.98(1H, d， J=8.
2Hz)， 6.99 (2H, d， J=8.6Hz)， 7.05 (IH, d， J=7.5Hz) , 7.22 (2H, d， J =8.6Hz) , 7.24(1H, t, .7=7.5Hz) , 7.42 (IH, d， .7=7.5Hz)
ESI- N: 491
NMRl： 1.32 (3H, s)， 1.38 (3H, s) , 1.97 (3H, s) , 2.00 (3H, s) , 3.78( 1H， dd, J=6.3， 8.4Hz)， 3.98-4.07 (2H, m),4.11 (1H， dd, J=6.8, 8. 3Hz)， 4.34 (2H, s)， 4.38—4.46 (1H， m), 5.11 (211， s)， 6.83 (1H， dd,
197 18 J=2.5， 8.3Hz)， 6.91 (IH, d, J=2.5Hz)， 6.95—7.02 (3H， m)， 7.04 (1
H, dd, J=l.0， 7.5Hz)， 7.22 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.24 (IH, t, J=7.5Hz ), 7.43(1H， d， J=7.5Hz)
FAB- N: 531 28] NMRl : 1.97 (3H, s)， 2.00 (3H, s)， 3.42-3.50 (2H， m) , 3.76-3.85 (1
H， m) , 3.89 (IH, dd, J=6.0, 9.8Hz) , 4.02 (IH, dd, 4.2, 9.8Hz) , 4.3
3(2H， s) , 4.66 (IH, t， J=5.7Hz), 4.94 (lH, d, J=5. lllz), 5.11 (2H,
198 23 s) , 6.81 (1H， dd, J=2.5， 8.2Hz)， 6.88 (IH, d， J=2.5Hz)， 6, 98 (1H， d, J=8.2Hz) , 6.99 (2H, d， J-8.4Hz)， 7.05 (1H， d， J=7.6Hz) , 7.22( 2H, d, J=8.4Hz)， 7.24 (IH, t, J=7.6Hz)， 7.43 (1H， d, J=7.6Hz) ESI-N:491
NMRl： 2.00 (3H, s) , 2.01 (3H, s) , 'λ.86 (2H， L, J=10.1Hz) , 4.33 (2H
, s), 5.1 (2H, s), 5.91(lH，bs)， 7.00 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.05—7.1
199 18 7 (4H, m)， 7.22 (2H, d， J=8.7IIz) , 7.27 (IH, t, J=7.6Hz)， 7.46 (1H， d， J=7.6Hz)
ESI-N:497
NMRl： 1.99 (3H, s) , 2.01 (3H, s) , 2.74 (3H, d, J =4.7Hz) , 4.72 (2H, s) , 5.15 (2H， s)， 7.04-7.18 (5H, m) , 7.20-7.32 (4H, m)， 7.47 (1H，
200 24
d, J=7.3Hz)， 9.06(111, q， J=4.7Hz), 12.42 (1H， bs) ESI- N: 524
24 24 ESI- N:511
NMRl : 1.17 (6H， s)， 1.85 (2H, t, J=7.3Hz) , 1.97 (3H, s) , 2.02 (3H, s) , 4.33 (2H， s) , 4.37 (1H， s) , 4.37 (2H， t, J二 7.3Hz) , 5.12 (2H， s)
， 6.75(111, s)， 7.00 (2H, d， J=8.7Hz)， 7.10 (IH, dd, J=l.1， 7.6Hz)
201 18
， 7.22 (2H, d， J=8.7Hz) , 7.28 (IH, t, J=7.6Hz) , 7.48 (1H， dd, J=l. 1， 7.6Hz.), 7.84 (IH, s)
ESI：506
202 18 ESI：506
NMRl： 0.44 0.49 (2H, m)， 0.55-0.62 (2H， m) , 1.93 (2H, t, J=7. OHz
), 1.97 (3H, s), 2.00 (3H, s), 3. 17(1H, s),4. 18 (2H, t, J=7. OHz),
203 18 4.33 (2H, s)， 5.10 (2H， s) , 6.77-6.83 (IH, m) , 6.85—6.89 (1H， m) ,
6.95—7.08 (4H， m)， 7.18—7· 28 (3H， m)， 7.40-7.45 (IH, m) .
ESI- N: 501
MR1:1.46-1.71 (2H, m)， 1.92—2.11(12H, m) , 4.10 (2H, t, J=7.2H z) , 4.33 (2H， s)， 5.02 (IH, s), 5.11 (2H, s)， 6.76-6.82 (IH, m) , 6.
204 18 85-6.88 (IH, m) , 6.94-7.07 (4H, m) , 7.18-7.27 (3H, m) , 7.40-7.4
5(1H, m)
FAB- N: 515 29] 丽 1:1.45-1.58 (IH, m)， 1.59 1.71 (IH, m)， 1.85 (6H, s)， 1.92(3
H, s)， 1.94-2.11 (6H, m) , 4.08 (2H, t, J=7. OHz)， 4.34 (2H, s)， 5.0
205 18 2(111, s), 5.11 (211, s)， 6.70 (211, s)， 6.92-7.02 (3H, m), 7.18-7.3
1(3H, m),7.39-7.49 (IH, m)
FAB- N: 529
NMRl:l.18 (6H, s), 1.82-1.87 (2H, m)， 1.85(6H, s)， 1.92 (3H, s)，
4.06-4.10 (2H, m)， 4.36 (211, s)， 4.37 (IH, s)， 5.37 (2H, s)， 6.70 (
206 18 2H， s) , 6.84-6.87 (IH, m)， 6.94 6.96 (IH, m) , 7.23-7.27 (IH, m) '
7.40-7.42 (IH, m) , 7.62 7.64 (IH, m)， 8.07-8.08 (1H， m)
ESI：520
NMRl： 1.97 (3H， s)， 2.00 (3H, s) ' 3.70-3.75 (2H, m)， 3.99-4.04 (2
H， m) , 4.36 (2H, s) ' 4.84—4.87 (1H， m) , 5.37 (2H, s)， 6.79—6.88 (3
207 14 H， m) , 6.96-6.99 (1H， m) , 7.02-7.04 (IH, m) , 7.20 7.24 (IH, m) , 7
.40-7.42 (Hi, m)， 7.61-7.64 (1H， m) , 8.07-8.08 (1H， m)
ESI :464
208 9 EST :504 (-Boc)
209 22 ESI :504
210 17 ESI：546
NMR1:0.44-0.49 (2H, m) , 0.56-0.60 (2H, m) , 1.85 (6H, s)， 1.90-1
.96 (5H， m)， 4.16 (2H, t， J=6.4IIz)， 4.33 (2H, s), 5.11 (2H， s), 5.2
211 18 1 (IH, s)， 6.71 (2H, s)， 6.93—7.02 (3H, m)， 7.19—7.29 (3H， m), 7.3
9-7.45 (IH, m)
FAB- N: 515
NMRl： 1.12 (6H， s) , 1.46-1.54 (2H， m) , 1.72-1.83 (2H， m)， 1.96 (3
II, s)， 2.00 (3H， s) , 3.96-3.99 (2H, m) , 4.21 (1H， s) , 4.33 (2H, s) ,
212 18 5.11 (2H, s), 6.77-6.82 (IH, m) , 6.85-6.88 (IH, m), 6.95—7.07(4
H， m)， 7.19-7.27 (3H, m) , 7.40-7.44 (IH, m)
FAB-N:517
NMRl： 1.97 (3H， s)， 2.00 (3H, s)， 2.67—2.68 (3H, m) , 4.33 (2H, s)，
4.48 (2H, s) , 5.11 (2H, s)， 6.81—6.86 (IH, m)， 6.91—6, 94 (1H， m) ,
213 17 6.97-7.06 (4H, m)， 7.19—7.27 (3H, m) , 7.41—7· 45 (IH, m) , 8.03-8
.09 (IH, m)
ESI- N: 488 30] NMRl : 1.18 (6H, s) , 1.86 (2H, t, J=7.3Hz) , 2.02 (3H, s) , 2. 12 (3H, s) , 4.33 (211, s)， 4.37 (1H， s)， 4.38 (2H, t, J=7.3Hz)， 5.12 (2H, s) , 6.66 (IH, d, J=8.3Hz) , 6.99 (2H， d, J=8.6Hz) , 7.10 (1H， d, J-7.6
214 18
Hz)， 7.22 (2H， d， J=8.6Hz) , 7.27 (IH, t, J=7.6Hz)， 7.40 (IH, d， J= 8.3Hz), 7.46 (IH, d， J=7.6Hz)
FAB- N: 504
NMRl： 1.15 (6H, s), 1.82 (2H, t， J=7.2Hz)， 1.90 (3H, s)， 2.01 (3H， s)， 4.04 (2H， t， J=7.2Hz)， 4.34 (2H, s) , 4.35 (IH, s)， 5.11 (2H, s) ， 6.62 (1H， d， J=2.7Hz)， 6.84 (IH, dd, J=2.7, 8.4Hz)， 7.00 (2H, d，
215 18 J=8.7Hz) , 7.07(1H, dd, J-l.1， 7.5Hz) , 7.19 (IH, d， J=8.4Hz) , 7.
22 (2H， d, J=8.7Hz)， 7.26(1H, t, J=7.5Hz)， 7.44(111, dd, J=l.1, 7 .5Hz)
ESI~N:503
丽 Rl:l.14(3H, s), 1. 16 (3H, s) , 1.28 (3H, d, J=6. OHz), 1.63 (IH, dd, J=3.6, 14.3Hz) , 1.87 (IH, dd, J=7.2, 14.3Hz) , 1.96 (3H, s) , 2 .00 (3H, s)， 4.32 (IH, s)， 4.34 (2H, s) , 4, 68 (IH, ddd, J=3.6, 6.0,
216 18
7.2Hz)， 5.10 (2H, s)， 6.76-6.87 (2H, m) , 6.94-7.02 (3H， m) , 7.03 -7.08 (1H， m)， 7.18—7.27 (3H， m) , 7.39—7.45 (IH, m) KSJ-N:517
NMRl： 1.48-1.76 (8H, m) , 1.85 (6H, s) , 1.90-2.00 (5H, m)， 3.30-3 .34(1H， s), 4. 12 (2H, L, J=6.9Hz), 4.34 (2H, s), 5.11 (2H, s)， 6.7
217 18 0 (2H, s)， 6.93-7.02 (3H， m)， 7.18—7, 31 (3H， m) , 7.40-7.46 (1H， m
)
FSI-N:543
醒 Rl:l.19-1.66(10H, m) , 1.83 (2H, L, J=7.1Hz) , 1.85 (6H, s), 1. 92 (3H, s)， 4.10 (2H, t， J=7.1Hz), 4.15 (IH, s), 4.33 (2H, s)， 5.11
218 18 (2H, s) , 6.70 (2H, s) , 6.93-7.02 (3H， m) , 7.19-7.29 (3H, m)， 7.40
-7.44(1H, m)
ESI- N: 557
靈 1:1.10 (3H, s)， 1. 16 (3H, s), 1.9 (¾ s), 2.00 (3H, s), 3.53-
3.59 (IH, m) , 3.79-3.86 (IH, m) , 4.22—4.28(1H, m)， 4.33 (2H， s) ,
4.42 (1H， s)， 4.97-5.04 (IH, m), 5.11 (2H, s) , 6.79—6.85 (1H， m) ,
219 18
6.87-6.91 (IH, m) , 6.95-7.02 (3H, m) , 7.03-7.08 (IH, m) , 7.19-7 .27 (3H, m)， 7.40-7.46(1H, m)
ESI- N:519
丽 1:1.09 (3H, s), 1. 15 (3H, s)， 1.85 (6H, s) , 1.92 (3H, s), 3.52—
3.58 (1H， m) , 3.77-3.83 (IH, m)， 4.20-4.26 (1H， m) , 4.33 (2H, s)，
220 18 4.39-4.43(1H, m) , 4.94-5.01 (IH, m) , 5. 11 (2H, s)， 6.72 (2H, s) ,
6.93-7.02 (3H, m) , 7. 19—7.31 (3H, m) , 7.40-7.47 (IH, m) ESI-N:533 31] 221 25 ESI 526 (M+Na)
222 25 ESI 520
223 25 ESI 548
224 25 ESI 476
225 25 ESI 512 (M+Na)
226 25 ESI 512 (M+Na)
227 25 ESI 532
228 26 ESI 566 (M+Na)
229 25 ESI 532
230 26 ESI 493 (M+Na)
231 26 ESI 500 (M+Na)
232 25 ESI 508 (M+Na)
233 25 ESI 522
234 27 ESI 537
235 25 ESI 574 (M+Na)
236 25 ESI 564
237 25 ESI 552
238 25 ESI 500
239 25 ESI 500
240 25 ESI 516
241 25 ESI 502
242 26 ESI 508
243 25 ESI 504
25 25 ESI 486
244 25 ESI 529
245 25 ESI 516
246 25 ESI 500
247 27 ESI 563
248 25 ESI 543
249 25 ESI 571
250 27 ESI 529
251 27 ESI 563
252 25 ESI 576
253 27 ESI 563
254 25 ESI 564
255 25 ESI 51 1
256 27 ESI 577
257 25 ESI 530
258 25 ESI 574
259 27 ESI 569
260 26 ESI 504 32]
Figure imgf000184_0001
829 isa 96 οοε
6SS IS3 LZ 66δ
6Z I S3 97, 86^
ZSS IS3 Z L6Z f\ IS3 Z 962
909 ISH Z 962
6i9 ISH Z nz
¾ is:^ Z C6S
ISH Z Z6Z
isa LZ 16Z
ε½ IS3 Z 06Z
6ZS ISH LZ 686
909 TSH Z 882
isa Z
Z69 ISH Z
OSS ISH
ISH Z nz
1S3 Z C8G
Z0 I S3 97, 7 7,
6Z IS3 Z I8S f isa 9Z 9Z ff9 IS3 9Z 082
8TS isa Z 6LZ
OSS IS3 9Z 8Zo
£09 IS3 LZ 117,
609 IS3 LZ 9LZ
£L IS3 LZ ^IZ fS isa LZ fLZ
809 IS3 9Z ZLZ ε½ IS3 LZ ZLZ
S09 IS3 Z ILZ
ISH LZ QLZ
ISH Z 692 ggg I S3 LZ 89S
Z69 IS3 LZ L9Z
IS3 Z 99Z
isa S92
809 IS3 Z f9Z
Z8S IS3 9Z ？
S6c I S3 LZ Z9Z
0Ϊ9 I S3 Z 196
t7698S0/.00Zdf/X3d 881- SZZCiT/.OOZ OAV 301 26 ESI 546
302 27 ESI 565
303 27 ESI 573
304 27 ESI 537
305 27 ESI 559
306 27 ESI 563
307 27 ESI 571
308 25 ESI 470
309 25 ESI 506
310 25 ESI 520
311 25 ESI 504
312 27 ESI 571
313 25 ESI 560
314 27 ESI 553
315 27 ESI 567
316 27 ESI 538
27 27 ESI 543
317 27 ESI 579
318 25 ESI 557
319 25 EST 512
320 25 ESI 552
321 25 ESI 488
322 25 ESI 517
323 25 ESI 566
324 25 ESI 532
325 25 ESI 490
326 27 ESI 523
327 27 ESI 537
328 26 ESI 506
329 27 ESI 537
330 25 ES I 582
331 25 ESI 548
332 27 ESI 526
333 27 ESI 540
334 26 ESI 520
335 25 ESI 502
336 25 ESI 538
337 25 ESI 496
338 25 ESI 566
339 25 ESI 544
340 27 ESI 579 34]
Figure imgf000186_0001
135] 382 26 ESI 525 (M+Na)
383 26 FS 1 539 (M+Na)
384 25 ESI 539 (M+Na)
385 25 ESI 548 (M+Na)
386 25 ESI 548 (M+Na)
387 25 ES I 548 (M+Na)
388 25 ESI 548 (M+Na)
389 25 ESI 632 (M+Na)
390 25 ESI 556 (M+Na)
391 25 ESI 602 (M+Na)
392 26 ESI 582
393 25 ESI 596
394 25 ESI 606 (M+Na)
395 26 ESI 600 (M+Na)
396 25 ESI . 645 (M+Na)
397 2δ ESI 586 (M+Na)
398 25 ESI 566 (M+Na)
399 26 ESI 552 (M+Na)
400 25 ESI 566 (M+Na)
401 25 ESI 552 (M+Na)
402 25 ESI 538 (M+Na)
403 25 ESI 540 (M+Na)
404 25 ESI 594 (M+Na)
405 25 ESI 592 (M-Ka)
NMRl : 1. 91 (6H, s)， 4. 20 (2H， s) , 4. 29-4. 35 (2H, m)， 6. 19-6. 22 (1
H, m)， 6. 50 (211, d, J=8. 4Hz) , 6. 94 (2H, d, J=8. 4Hz) , 6. 96—6. 98 (1
406 10
H, m)， 7. 06—7. 15 (4H， m)， 7. 32—7. 40 (2H, m)
ESI- N : 400
NMR1 : 1. 14 (3H， t， J=7. OHz)， 1. 89 (6H, s)， 3. 50 (2H， q, J=7. OHz)，
3. 67-3. 69 (2H， m)， 4. 05-4. 08 (2H, m) , 4. 19 (2H, s)， 4. 28-4. 30 (2
H, m)， 6. 18-6. 21 (1H， m) , 6. 50 (2H, d, J=8. 5Hz)， 6. 67 (2H, s)， 6. 9
407 10
4 (2H, d, J=8. 5IIz) , 6. 93-6. 95 (IH, m) , 7. 06 (IH, s) , 7. 29—7. 38 (2
H, m)
ESI : 490 36]
Figure imgf000188_0001
[0262] [表 137]
Figure imgf000189_0001
Figure imgf000190_0001
産業上の利用可能性
[0264] 本発明化合物は、優れた GPR40ァゴニスト作用を有することから、インスリン分泌促進 剤、糖尿病 (インスリン依存性糖尿病（IDDM)、インスリン非依存性糖尿病（NIDDM) 及びその境界型 (耐糖能 ·空腹時血糖値異常)軽症糖尿病)等の GPR40が関与する 疾患の予防'治療剤として有用である。
配列表フリーテキスト
[0265] 以下の配列表の数字見出し < 223 >には、「Artificial Sequence」の説明を記載す る。具体的には、配列表の配列番号 1の配列で表される塩基配列は、人工的に合成 したプライマーの塩基配列である。また、配列表の配列番号 2の配列で表される塩基 配列は、人工的に合成したプライマーの塩基配列である。

Claims

請求の範囲
下記式 (I)で示されるォキサジァゾリジンジオン化合物又はその製薬学的に許容され る塩。
[化 22]
Figure imgf000191_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
R1:- H、ハロゲン、 - R°、ハロゲノ低級アルキル、 -OR - S- R。又は- 0-ハロゲノ低級ァ ノレキノレ。
R°:低級アルキル。
Rz:同一又は互いに異なって、 -H又は低級アルキル。
L:*-低級アルキレン- 0-、 *-低級アルキレン- N(RZ)-又は *-CON(Rz) -。ただし、しに おける *は A環への結合を示す。
A環：ベンゼン、ピリジン、チォフェン、ピぺリジン、ジヒドロピリジン、ピリミジン又はテト ラヒドロキノリン。
B環：ベンゼン又はピリジン。
R2:それぞれ同一若しくは互いに異なって、 -ノヽロゲン、 - R°、ハロゲノ低級アルキル、 - OR - S-R°、 -O-ハロゲノ低級アルキル、 -0-低級アルキレン-ァリール又はォキソ。 n:0、 1又は 2。
R3:-ハロゲン、 - R°、 -ハロゲノ低級アルキル、 - 0- R°、 - S- R°、 -0-ハロゲノ低級アルキ ル、 -X- (置換されて 、てもよ 、フエ-ル)又は- X- (置換されて 、てもよ 、ヘテロァリー ル)。
：単結合、0、3又は^： )。
R4:- H又は低級アルキル。
あるいは、 R1と R4がー体となって低級アルキレンを形成して 、てもよ!/、。
ただし、 2- {4- [2- (4-メチル -6-ォキソ -2-プロピルピリミジン- 1(6H)-ィル)エトキシ]ベンジル }-l, 2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン、及び、
2- {4- [2- (2-ェチル -4-メチル -6-ォキソピリミジン- 1(6H)-ィル)エトキシ]ベンジル }- 1,2, 4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン
を除く。）
[2] Lの B環における置換位置が 4位である請求の範囲 1記載の化合物。
[3] A環がベンゼン環である請求の範囲 2記載の化合物。
[4] R3が、それぞれ置換されていてもよいフエ-ル又はピリジルである請求の範囲 3の化 合物。
[5] Lが *-CH - 0-又は *-CH - NH- (*は A環への結合を示す。）である請求の範囲 4記載
2 2
の化合物。
[6] R4が、 -Hである請求の範囲 5の化合物。
[7] R1が、 - H、ハロゲン又は R°である請求の範囲 6記載の化合物。
[8] nが 0、又は、 R2がハロゲン若しくは R°である請求の範囲 7記載の化合物。
[9] R3が、 - 0-低級アルキレン- ORz、 - 0-低級アルキレン- CON(Rz)及び- 0-低級アルキ
2
レン- (-ORzで置換されて!、て!/、てもよ!/、シクロアルキル)からなる群より選択される基 で置換され、さらに 1乃至 2個の低級アルキル、ハロゲン又は- OR°で置換されていて もよ 、フエ-ルである請求の範囲 8の化合物。
[10] 2-{[3'-({4-[(3,5-ジォキソ -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 2-ィル)メチル]フエノキシ }メチル )-2,6-ジメチルビフエ-ル -4-ィル]ォキシ }-N-メチルァセトアミド、
2-(4-{[4'-(2-ヒドロキシェトキシ)- 2'-メチルビフエ-ル- 3-ィル]メトキシ}ベンジル) -1,2, 4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン、
2-(4-{[4し (3-ヒドロキシ -3-メチルブトキシ) -2', 6'-ジメチルビフエ-ル- 3-ィル]メトキシ} ベンジル) -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン、
2-(4-{[4し (3-ヒドロキシ -3-メチルブトキシ) -2,2'-ジメチルビフエ-ル- 3-ィル]メトキシ} ベンジル) -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン、
2-(4-{[4し (3-ヒドロキシ -3-メチルブトキシ) -2,2',6'-トリメチルビフエ-ル -3-ィル]メトキ シ}ベンジル) -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン、 2- {4- [(4し {[(3R)- 3-ヒドロキシブチル]ォキシ }- 2,2'-ジメチルビフエ-ル- 3-ィル)メトキ シ]べンジル}-1,2,4-ォキサジァゾリジン-3,5-ジォン、
2-{4-[(4し {[(3S)-3-ヒドロキシブチル]ォキシ }-2,2'-ジメチルビフエ-ル -3-ィル)メトキ シ]べンジル}-1,2,4-ォキサジァゾリジン-3,5-ジォン、
2-[4-({[4'-(3-ヒドロキシ -3-メチルブトキシ) -2,2'-ジメチルビフエ-ル- 3-ィル]メチル } ァミノ)ベンジル] -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン、
2-(4-{[4'-(3-ヒドロキシ -3-メチルブトキシ) - 2'-メトキシ -2-メチルビフエ-ル- 3-ィル]メ トキシ}ベンジル) -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン、
2- {4- [(4し {[(3R)- 3-ヒドロキシブチル]ォキシ }- 2,2',6'-トリメチルビフエ-ル- 3-ィル)メト キシ]ベンジル }-1,2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン、
2- {4- [(4し {[(3S)- 3-ヒドロキシブチル]ォキシ }- 2,2',6'-トリメチルビフエ-ル- 3-ィル)メト キシ]ベンジル }-1,2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン、
2-[(6-{[4し (3-ヒドロキシ -3-メチルブトキシ) -2,2', 6'-トリメチルビフエ-ル -3-ィル]メト キシ }ピリジン -3-ィル)メトキシ] -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン、及び、 2- [4- ({4'- [2- (1-ヒドロキシシクロプロピル)エトキシ] - 2,2',6'-トリメチルビフエ-ル- 3-ィ ル}メトキシ)ベンジル] -1,2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン
力 なる群より選択される請求の範囲 1記載の化合物又はその製薬学的に許容され る塩。
[11] 請求の範囲 1記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容 される担体とからなる医薬組成物。
[12] GPR40ァゴニストである請求の範囲 11記載の医薬組成物。
[13] インスリン分泌促進剤である請求の範囲 11記載の医薬組成物。
[14] 糖尿病予防及び Z又は治療薬である請求の範囲 11記載の医薬組成物。
[15] GPR40ァゴニスト、インスリン分泌促進剤、又は、糖尿病の予防及び Zまたは治療薬 の製造のための、請求の範囲 1記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の 使用。
[16] 請求の範囲 1記載の化合物またはその塩の有効量を患者に投与することを含む、糖 尿病の予防及び Z又は治療方法。
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Cited By (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
WO2009021740A2 (de) 2007-08-15 2009-02-19 Sanofis-Aventis Substituierte tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2009054423A1 (ja) 2007-10-24 2009-04-30 Astellas Pharma Inc. オキサジアゾリジンジオン化合物
US7572934B2 (en) 2007-04-16 2009-08-11 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
US7582803B2 (en) 2005-09-14 2009-09-01 Amgen Inc. Conformationally constrained 3-(4-hydroxy-phenyl)-substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
US7687526B2 (en) 2006-09-07 2010-03-30 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
US7714008B2 (en) 2006-09-07 2010-05-11 Amgen Inc. Heterocyclic GPR40 modulators
US7834037B2 (en) 2005-11-04 2010-11-16 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
WO2011052756A1 (ja) 2009-10-30 2011-05-05 持田製薬株式会社 新規３－ヒドロキシ－５－アリールイソキサゾール誘導体
WO2011078371A1 (ja) 2009-12-25 2011-06-30 持田製薬株式会社 新規３－ヒドロキシ－５－アリールイソチアゾール誘導体
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8030354B2 (en) 2007-10-10 2011-10-04 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2011161030A1 (de) 2010-06-21 2011-12-29 Sanofi Heterocyclisch substituierte methoxyphenylderivate mit oxogruppe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als gpr40 rezeptor modulatoren
WO2012004270A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi Spirocyclisch substituierte 1,3-propandioxidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012004269A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi ( 2 -aryloxy -acetylamino) - phenyl - propionsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012010413A1 (de) 2010-07-05 2012-01-26 Sanofi Aryloxy-alkylen-substituierte hydroxy-phenyl-hexinsäuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012046869A1 (ja) 2010-10-08 2012-04-12 持田製薬株式会社 環状アミド誘導体
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012147516A1 (ja) 2011-04-28 2012-11-01 持田製薬株式会社 環状アミド誘導体
WO2012147518A1 (ja) 2011-04-27 2012-11-01 持田製薬株式会社 新規３－ヒドロキシイソチアゾール １－オキシド誘導体
WO2012150208A1 (de) 2011-05-04 2012-11-08 Bayer Cropscience Ag Verwendung von substituierten benzylalkoholestern der cyclopropancarbonsäure zur bekämpfung von insektizid-resistenten insekten
WO2012150221A2 (de) 2011-05-04 2012-11-08 Bayer Cropscience Ag Neue halogenierte benzylalkoholester der cyclopropancarbonsäure als schädlingsbekämpfungsmittel
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US8450522B2 (en) 2008-03-06 2013-05-28 Amgen Inc. Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
WO2014011926A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP2674417A3 (en) * 2007-11-21 2014-04-09 Decode Genetics EHF Biaryl PDE4 inhibitors for treating inflammation
US8697730B2 (en) 2007-10-26 2014-04-15 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitor
JP2014509600A (ja) * 2011-03-14 2014-04-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｇｐｒ１１９モジュレーターとしてのｎ−シクロプロピル−ｎ−ピペリジニルベンズアミド
WO2014064215A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING β-CELL SURVIVAL
US8748462B2 (en) 2008-10-15 2014-06-10 Amgen Inc. Spirocyclic GPR40 modulators
US8772495B2 (en) 2008-05-23 2014-07-08 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
WO2014130608A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2015020184A1 (ja) * 2013-08-09 2015-02-12 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2015051725A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015095256A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
WO2015097713A1 (en) 2013-11-14 2015-07-02 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds
JP2015524808A (ja) * 2012-07-25 2015-08-27 ユニバーシティ・オブ・シンシナティ アポリポタンパク質ａｉｖを用いたｉ型糖尿病の治療法
WO2015176640A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2016022742A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2016022448A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2016019863A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [7,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
WO2016022446A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
KR20160048946A (ko) * 2013-09-04 2016-05-04 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역조절제로서 유용한 화합물
WO2016151018A1 (en) 2015-03-24 2016-09-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
US9957219B2 (en) 2013-12-04 2018-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
US10059667B2 (en) 2014-02-06 2018-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic compounds
US10519115B2 (en) 2013-11-15 2019-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US10676458B2 (en) 2016-03-29 2020-06-09 Merch Sharp & Dohne Corp. Rahway Antidiabetic bicyclic compounds
US10710986B2 (en) 2018-02-13 2020-07-14 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US10774071B2 (en) 2018-07-13 2020-09-15 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US10899735B2 (en) 2018-04-19 2021-01-26 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US11225471B2 (en) 2017-11-16 2022-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US11279702B2 (en) 2020-05-19 2022-03-22 Kallyope, Inc. AMPK activators
US11407768B2 (en) 2020-06-26 2022-08-09 Kallyope, Inc. AMPK activators
US11512065B2 (en) 2019-10-07 2022-11-29 Kallyope, Inc. GPR119 agonists
US12264171B2 (en) 2020-02-28 2025-04-01 Kallyope, Inc. GPR40 agonists

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103864754B (zh) * 2012-12-10 2016-12-21 中国科学院上海药物研究所 五元唑类杂环化合物及其制备方法、药物组合物和用途
KR101735787B1 (ko) 2013-02-28 2017-05-16 주식회사 티움바이오 삼환식 화합물 및 이의 용도
US9850225B2 (en) 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
US10745382B2 (en) * 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
MX2019000123A (es) * 2016-07-08 2019-04-01 Squibb Bristol Myers Co Derivados de 1,3-dihidroxi-fenilo utiles como inmunomoduladores.
US10144706B2 (en) 2016-09-01 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
ES2891528T3 (es) 2016-12-20 2022-01-28 Bristol Myers Squibb Co Compuestos útiles como inmunomoduladores
CN110461829B (zh) 2017-03-27 2023-02-28 百时美施贵宝公司 作为免疫调节剂的取代的异喹啉衍生物
KR102738303B1 (ko) 2018-01-23 2024-12-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역조정제로서 유용한 2,8-디아실-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸 화합물
KR102758923B1 (ko) 2018-03-01 2025-01-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역조정제로서 유용한 화합물

Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0625448A (ja) 1991-08-15 1994-02-01 Oji Kako Kk 紫外線遮蔽フィルムの製造方法
WO1994025448A1 (en) * 1993-04-30 1994-11-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel bisoxadiazolidine derivative
JPH072848A (ja) 1993-04-23 1995-01-06 Sankyo Co Ltd モルホリンおよびチオモルホリン誘導体
JPH0730664A (ja) 1993-07-08 1995-01-31 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> 音声ダイヤル方式
US5480896A (en) 1994-01-27 1996-01-02 American Home Products Corporation Aralkyl-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-diones as antihyperglycemic agents
JPH0859638A (ja) * 1994-08-26 1996-03-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なヘテロ環誘導体又はその塩
JPH0941097A (ja) 1995-07-28 1997-02-10 Nisshin Steel Co Ltd 吸収式冷暖房機機用オーステナイト系ステンレス鋼
JPH10502907A (ja) * 1994-05-10 1998-03-17 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション 抗高血糖症薬としての新規なジ−オキサジアゾール誘導体
JP2000212174A (ja) 1993-08-09 2000-08-02 Takeda Chem Ind Ltd ２，４−オキサゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物
JP2002503255A (ja) * 1997-06-17 2002-01-29 アストラ・アクチエボラーグ 新しいチアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオンおよびオキサジアゾリジンジオン誘導体
JP2002515874A (ja) * 1996-12-31 2002-05-28 ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション 新規なヘテロ環化合物、これらの製造方法及びこれらを含有する薬学的組成物、並びに糖尿病及び関連疾患の治療におけるこれらの使用
JP2005015461A (ja) * 2002-11-08 2005-01-20 Takeda Chem Ind Ltd 受容体機能調節剤
JP2005030203A (ja) 2003-07-10 2005-02-03 Doris Engineering 例えばメタンタンカーのような荷積み降ろし船のためのフローティングターミナル
JP2005063729A (ja) 2003-08-08 2005-03-10 Takao Makabe 静電気被災防止マット
JP2005063725A (ja) 2003-08-08 2005-03-10 Fujitsu Hitachi Plasma Display Ltd フラットパネルディスプレイの製造方法
WO2005030203A1 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones als pai-1 inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
CN1735408A (zh) * 2002-11-08 2006-02-15 武田药品工业株式会社 受体机能调节剂
AU2003277576A1 (en) * 2002-11-08 2004-06-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function controlling agent
AU2004309271A1 (en) 2003-12-25 2005-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-(4-benzyloxyphenyl)propanoic acid derivatives
JP4855777B2 (ja) 2003-12-26 2012-01-18 武田薬品工業株式会社 フェニルプロパン酸誘導体
JP5299810B2 (ja) 2004-02-27 2013-09-25 アムジエン・インコーポレーテツド 代謝疾患の治療に使用するための、化合物、薬学的組成物及び方法
EP1726580A4 (en) 2004-03-15 2008-02-13 Takeda Pharmaceutical AMINOPHNYLPROPANO ACID DERIVATIVE

Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0625448A (ja) 1991-08-15 1994-02-01 Oji Kako Kk 紫外線遮蔽フィルムの製造方法
JPH072848A (ja) 1993-04-23 1995-01-06 Sankyo Co Ltd モルホリンおよびチオモルホリン誘導体
WO1994025448A1 (en) * 1993-04-30 1994-11-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel bisoxadiazolidine derivative
JPH0730664A (ja) 1993-07-08 1995-01-31 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> 音声ダイヤル方式
JP2000212174A (ja) 1993-08-09 2000-08-02 Takeda Chem Ind Ltd ２，４−オキサゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物
US5480896A (en) 1994-01-27 1996-01-02 American Home Products Corporation Aralkyl-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-diones as antihyperglycemic agents
JPH10502907A (ja) * 1994-05-10 1998-03-17 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション 抗高血糖症薬としての新規なジ−オキサジアゾール誘導体
JPH0859638A (ja) * 1994-08-26 1996-03-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なヘテロ環誘導体又はその塩
JPH0941097A (ja) 1995-07-28 1997-02-10 Nisshin Steel Co Ltd 吸収式冷暖房機機用オーステナイト系ステンレス鋼
JP2002515874A (ja) * 1996-12-31 2002-05-28 ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション 新規なヘテロ環化合物、これらの製造方法及びこれらを含有する薬学的組成物、並びに糖尿病及び関連疾患の治療におけるこれらの使用
JP2002503255A (ja) * 1997-06-17 2002-01-29 アストラ・アクチエボラーグ 新しいチアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオンおよびオキサジアゾリジンジオン誘導体
JP2005015461A (ja) * 2002-11-08 2005-01-20 Takeda Chem Ind Ltd 受容体機能調節剤
JP2005030203A (ja) 2003-07-10 2005-02-03 Doris Engineering 例えばメタンタンカーのような荷積み降ろし船のためのフローティングターミナル
JP2005063729A (ja) 2003-08-08 2005-03-10 Takao Makabe 静電気被災防止マット
JP2005063725A (ja) 2003-08-08 2005-03-10 Fujitsu Hitachi Plasma Display Ltd フラットパネルディスプレイの製造方法
WO2005030203A1 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones als pai-1 inhibitors

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Bunshi Sekkei", vol. 7, 1990, HIROKAWA SHOTEN, article "Iyakuhin no Kaihatsu", pages: 163 - 198
"Progress in Medicine", LIFESCIENCE MEDICA, vol. 5, 1985, pages 2157 - 2161
"Protective Groups in Organic Synthesis" (USA", 1999, JOHN WILEY & SONS
BRIGHT S.W. ET AL.: "Monoclonal Antibodies as Surragate Receptors in A High Throughput Screen for Compounds That Enhance Insulin Sensitivity", LIFE SCIENCES, vol. 61, no. 23, 1997, pages 2305 - 2315, XP002192657 *
EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, (FRANCE, vol. 36, 2001, pages 31 - 42
MADHAVAN G.R. ET AL.: "Synthesis and Biological Activity of Novel Pyrimidione Containing Thiazolidinedione Derivatives", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 10, no. 8, 2002, pages 2671 - 2680, XP003012941 *
MALAMAS M.S. ET AL.: "Antihyperglycemic activity of new 1,2,4-oxadiazolidine-3,5-diones", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 36, no. 1, January 2001 (2001-01-01), pages 31 - 42, XP002211978 *
NATURE, (ENGLAND, vol. 422, 2003, pages 173 - 176
NUCLEIC ACIDS RESEARCH, vol. 18, 1990, pages 5322
See also references of EP2011788A4 *

Cited By (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
US7582803B2 (en) 2005-09-14 2009-09-01 Amgen Inc. Conformationally constrained 3-(4-hydroxy-phenyl)-substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
US7834037B2 (en) 2005-11-04 2010-11-16 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8710081B2 (en) 2005-11-04 2014-04-29 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8841295B2 (en) 2005-11-04 2014-09-23 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7714008B2 (en) 2006-09-07 2010-05-11 Amgen Inc. Heterocyclic GPR40 modulators
US7687526B2 (en) 2006-09-07 2010-03-30 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
US8003648B2 (en) 2006-09-07 2011-08-23 Amgen Inc. Heterocyclic GPR40 modulators
US7572934B2 (en) 2007-04-16 2009-08-11 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
WO2009021740A2 (de) 2007-08-15 2009-02-19 Sanofis-Aventis Substituierte tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US8030354B2 (en) 2007-10-10 2011-10-04 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
US20100267775A1 (en) * 2007-10-24 2010-10-21 Kenji Negoro Oxadiazolidinedione compound
WO2009054423A1 (ja) 2007-10-24 2009-04-30 Astellas Pharma Inc. オキサジアゾリジンジオン化合物
EP2216330A4 (en) * 2007-10-24 2011-09-14 Astellas Pharma Inc OXADIAZOLIDINEDIONE COMPOUND
US8697730B2 (en) 2007-10-26 2014-04-15 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitor
EP2674417A3 (en) * 2007-11-21 2014-04-09 Decode Genetics EHF Biaryl PDE4 inhibitors for treating inflammation
US8791267B2 (en) 2007-11-21 2014-07-29 Decode Genetics Ehf Biaryl PDE4 inhibitors for treating inflammatory, cardiovascular and CNS disorders
AU2008326309C1 (en) * 2007-11-21 2015-03-12 Decode Genetics Ehf Biaryl PDE4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders
AU2008326309B2 (en) * 2007-11-21 2014-10-02 Decode Genetics Ehf Biaryl PDE4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders
US8450522B2 (en) 2008-03-06 2013-05-28 Amgen Inc. Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
US8772495B2 (en) 2008-05-23 2014-07-08 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8748462B2 (en) 2008-10-15 2014-06-10 Amgen Inc. Spirocyclic GPR40 modulators
WO2011052756A1 (ja) 2009-10-30 2011-05-05 持田製薬株式会社 新規３－ヒドロキシ－５－アリールイソキサゾール誘導体
US8455500B2 (en) 2009-10-30 2013-06-04 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 3-hydroxy-5-arylisoxazole derivative
WO2011078371A1 (ja) 2009-12-25 2011-06-30 持田製薬株式会社 新規３－ヒドロキシ－５－アリールイソチアゾール誘導体
US8476287B2 (en) 2009-12-25 2013-07-02 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 3-hydroxy-5-arylisothiazole derivative
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2011161030A1 (de) 2010-06-21 2011-12-29 Sanofi Heterocyclisch substituierte methoxyphenylderivate mit oxogruppe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als gpr40 rezeptor modulatoren
WO2012010413A1 (de) 2010-07-05 2012-01-26 Sanofi Aryloxy-alkylen-substituierte hydroxy-phenyl-hexinsäuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012004269A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi ( 2 -aryloxy -acetylamino) - phenyl - propionsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012004270A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi Spirocyclisch substituierte 1,3-propandioxidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US9040525B2 (en) 2010-10-08 2015-05-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amide derivative
WO2012046869A1 (ja) 2010-10-08 2012-04-12 持田製薬株式会社 環状アミド誘導体
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
JP2014509600A (ja) * 2011-03-14 2014-04-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｇｐｒ１１９モジュレーターとしてのｎ−シクロプロピル−ｎ−ピペリジニルベンズアミド
US8765752B2 (en) 2011-04-27 2014-07-01 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 3-hydroxyisothiazole 1-oxide derivatives
WO2012147518A1 (ja) 2011-04-27 2012-11-01 持田製薬株式会社 新規３－ヒドロキシイソチアゾール １－オキシド誘導体
US8629102B2 (en) 2011-04-27 2014-01-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 3-hydroxyisothiazole 1-oxide derivatives
US8557766B2 (en) 2011-04-27 2013-10-15 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 3-hydroxyisothiazole 1-oxide derivatives
US9072758B2 (en) 2011-04-28 2015-07-07 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amide derivative
WO2012147516A1 (ja) 2011-04-28 2012-11-01 持田製薬株式会社 環状アミド誘導体
WO2012150208A1 (de) 2011-05-04 2012-11-08 Bayer Cropscience Ag Verwendung von substituierten benzylalkoholestern der cyclopropancarbonsäure zur bekämpfung von insektizid-resistenten insekten
WO2012150221A2 (de) 2011-05-04 2012-11-08 Bayer Cropscience Ag Neue halogenierte benzylalkoholester der cyclopropancarbonsäure als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2014011926A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
JP2015524808A (ja) * 2012-07-25 2015-08-27 ユニバーシティ・オブ・シンシナティ アポリポタンパク質ａｉｖを用いたｉ型糖尿病の治療法
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9527875B2 (en) 2012-08-02 2016-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014064215A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING β-CELL SURVIVAL
WO2014130608A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US9840512B2 (en) 2013-02-22 2017-12-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US9776962B2 (en) * 2013-08-09 2017-10-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic compounds with GPR40 agonistic activity
US20160115128A1 (en) * 2013-08-09 2016-04-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic compound
WO2015020184A1 (ja) * 2013-08-09 2015-02-12 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
JPWO2015020184A1 (ja) * 2013-08-09 2017-03-02 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
KR102276644B1 (ko) 2013-09-04 2021-07-13 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역조절제로서 유용한 화합물
US9872852B2 (en) 2013-09-04 2018-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
KR20160048946A (ko) * 2013-09-04 2016-05-04 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역조절제로서 유용한 화합물
WO2015051725A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9932311B2 (en) 2013-10-08 2018-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US10246470B2 (en) 2013-11-14 2019-04-02 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds
US10011609B2 (en) 2013-11-14 2018-07-03 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds
WO2015097713A1 (en) 2013-11-14 2015-07-02 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds
US10519115B2 (en) 2013-11-15 2019-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9957219B2 (en) 2013-12-04 2018-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
EP3974413A1 (en) 2013-12-19 2022-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
US9834563B2 (en) 2013-12-19 2017-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
WO2015095256A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
US10059667B2 (en) 2014-02-06 2018-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic compounds
WO2015176640A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US10000454B2 (en) 2014-05-22 2018-06-19 Merck Sharp & Dohme Antidiabetic tricyclic compounds
US10968193B2 (en) 2014-08-08 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2016019863A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [7,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
WO2016022448A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US10100042B2 (en) 2014-08-08 2018-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]—fused bicyclic antidiabetic compounds
US10131651B2 (en) 2014-08-08 2018-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. [7,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
WO2016022446A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
WO2016022742A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US10662171B2 (en) 2014-08-08 2020-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2016151018A1 (en) 2015-03-24 2016-09-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
US10676458B2 (en) 2016-03-29 2020-06-09 Merch Sharp & Dohne Corp. Rahway Antidiabetic bicyclic compounds
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
US11225471B2 (en) 2017-11-16 2022-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US10710986B2 (en) 2018-02-13 2020-07-14 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US12338233B2 (en) 2018-02-13 2025-06-24 Gilead Sciences, Inc. PD-1/Pd-L1 inhibitors
US11555029B2 (en) 2018-02-13 2023-01-17 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US10899735B2 (en) 2018-04-19 2021-01-26 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US10774071B2 (en) 2018-07-13 2020-09-15 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US12269812B2 (en) 2018-07-13 2025-04-08 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US11512065B2 (en) 2019-10-07 2022-11-29 Kallyope, Inc. GPR119 agonists
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US11279702B2 (en) 2020-05-19 2022-03-22 Kallyope, Inc. AMPK activators
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