CN101426775B

CN101426775B - *二唑烷二酮化合物

Info

Publication number: CN101426775B
Application number: CN2007800146618A
Authority: CN
Inventors: 根来贤二; 岩崎史良; 大贯圭; 黑崎寿夫; 米德康博; 朝井范夫; 吉田茂; 曾我孝利
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Astellas Pharma Inc; Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-04-24
Filing date: 2007-04-23
Publication date: 2012-10-31
Anticipated expiration: 2027-04-23
Also published as: UA94455C2; EP2011788A1; EP2011788A4; BRPI0710531A2; AR060628A1; NZ572146A; ZA200808639B; WO2007123225A1; KR20090005208A; US20090186909A1; CN101426775A; NO20084919L; RU2008146088A; MX2008013660A; JP5309991B2; CA2650124A1; JPWO2007123225A1; TW200815377A; AU2007241759A1; US7968552B2

Abstract

本发明提供可以作为医药、特别是胰岛素分泌促进剂、糖尿病等GPR40参与的疾病的预防、治疗剂使用的化合物。发现具有如下特征的噁二唑烷二酮化合物或其制药学上容许的盐具有优良的GPR40激动剂活性：在噁二唑烷二酮环的2位上具有通过连接基与环状基结合的苄基等取代基。另外，本发明的噁二唑烷二酮化合物显示优良的胰岛素分泌促进作用和降血糖作用，因此作为胰岛素分泌促进剂、糖尿病的预防、治疗剂有用。

Description

*二唑烷二酮化合物

技术领域

本发明涉及作为医药、特别是胰岛素分泌促进剂、糖尿病的预防、治疗剂有用的新型噁二唑烷二酮化合物或其制药学上容许的盐。

背景技术

糖尿病是以慢性高血糖为主症的疾病，因胰岛素作用的绝对或相对不足而发病。临床上根据其特征分为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)中，胰β细胞的胰岛素分泌下降是主要的发病原因之一，特别是能够观察到由初期的胰岛素分泌障碍导致的餐后高血糖。

最近，通过大规模临床试验，确认了在抑制糖尿病并发症的发病以及进展方面，餐后高血糖的矫正是重要的。另外，报告了正是在餐后高血糖的时期内动脉硬化发病、以及餐后轻度高血糖的持续会提高心血病疾病等原因造成的死亡率。餐后高血糖即使是轻度的，也是心血管死亡的独立危险因素。根据以上发现，逐渐认识到对餐后高血糖进行药物治疗的必要性。

目前，作为胰岛素分泌促进剂，磺酰脲(SU)制剂是主流，但是已知其容易引起低血糖，并且长期给药时因胰脏疲劳而引起继发无效。另外，SU制剂在餐间的血糖控制方面是有效的，但是难以抑制餐后的高血糖。

GPR40是作为脂肪酸的受体被鉴定的高表达于胰脏β细胞的G蛋白偶联受体，据报道其参与脂肪酸的胰岛素分泌作用(非专利文献1)。

因此，GPR40受体激动剂基于胰岛素分泌促进作用，可望矫正餐后高血糖，所以，其作为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)及其临界型(糖耐量、空腹血糖异常)轻度糖尿病的预防、治疗剂有用。

专利文献1报告了包括广泛化合物的由式(A)表示的化合物具有GPR40受体调节作用，作为胰岛素分泌促进剂和糖尿病的预防、治疗剂有用。但是，没有具体公开具有噁二唑烷二酮结构的化合物。

(式中，环P表示可以具有取代基的芳环，环Q表示除

以外可以进一步具有取代基的芳环，X和Y表示间隔基，

表示能够释放阳离子的基团)

专利文献2报告了由式(B)表示的化合物具有GPR40受体调节作用，作为胰岛素分泌促进剂和糖尿病的预防、治疗剂有用。但是，没有具体公开具有噁二唑烷二酮结构的化合物。

(式中的符号参见该公报)

专利文献3报告了由式(C)表示的化合物具有GPR40受体调节作用，作为胰岛素分泌促进剂和糖尿病的预防、治疗剂有用。但是，没有具体公开具有噁二唑烷二酮结构的化合物。

(式中的符号参见该公报)

专利文献4报告了由式(D)表示的噁二唑烷二酮化合物具有抑制纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)-1的作用，对于血栓、心房纤颤、心肌缺血、糖尿病等的治疗有用。但是，X部分的结构与本发明化合物不同。另外，也没有记载对GPR40受体的作用。

(式中，X表示

或

其它符号参照该公报)

专利文献5报告了由式(E)表示的具有两个噁二唑烷二酮结构的化合物具有胰岛素敏感性增强作用，对糖尿病的治疗有用。但是，没有记载对GPR40受体的作用。

(式中的符号参照该公报)

专利文献6报告了由式(F)表示的噁唑烷二酮化合物具有降血糖作用和降血脂作用，对糖尿病的治疗有用。但是，与本发明化合物的噁二唑烷二酮相应的环为噁唑烷二酮。另外，没有记载对GPR40受体的作用。

(式中的符号参照该公报)

专利文献7报告了由式(G)表示的噁二唑烷二酮化合物具有降血糖作用，对糖尿病的治疗有用。但是，与本发明化合物的A环相应的环是噁二唑环。另外，也没有记载对GPR40受体的作用。

(式中的符号参照该公报)

专利文献8报告了由式(H)表示的化合物具有降血糖作用，对糖尿病的治疗有用。但是，没有记载对GPR40受体的作用。

(式中的符号参照该公报)

专利文献9报告了由式(J)表示的噁二唑烷二酮化合物具有降血糖作用，对糖尿病的治疗用。但是，与本发明化合物的A环相应的环是噁唑或噻唑。另外，没有记载对GPR40受体的作用。

等

(式中的X表示氧原子或硫原子，其它符号参照该公报)

专利文献10报告了由式(K)表示的化合物对高脂血症、高血糖症和肥胖等有用。但是，与本发明化合物的A环相应的环为吗啉或硫代吗啉。另外，没有记载对于GPR40受体的作用。

(式中的A表示氧原子或硫原子，其它符号参照该公报)

非专利文献2报告了由式(L)表示的噁二唑烷二酮化合物具有降血糖作用，对糖尿病的治疗有用。但是，与本发明化合物的A环相应的环为(二)唑环。另外，没有记载对GPR40受体的作用。

(式中、X表示O、S或N，Y表示C或N，n表示1或2，其它符号参照该公报)

非专利文献1：ネイチヤ—(Nature)、(英国)、2003年、422卷、p.173-176

非专利文献2：ヨ—ロピアン·ジヤ—ナル·オブ·メデイシナル·ケミストリ—(European Journal of Medicinal ChemiStry)、(法国)、2001年、36卷、p.31-42

专利文献1：国际公开第2004/041266号小册子

专利文献2：国际公开第2005/063729号小册子

专利文献3：国际公开第2005/063725号小册子

专利文献4：国际公开第2005/030203号小册子

专利文献5：国际公开第94/25448号小册子

专利文献6：日本特开平2000-212174号公报

专利文献7：国际公开第95/30664号小册子

专利文献8：国际公开第97/41097号小册子

专利文献9：美国专利第5480896号公报

专利文献10：日本特开平7-2848号公报

发明内容

本发明的目的在于提供作为胰岛素分泌促进剂、糖尿病的预防、治疗剂有用的具有GPR40受体激动剂作用的新型化合物。

本发明人等对具有GPR40受体激动剂作用的化合物进行了广泛深入的研究，结果发现，新型噁二唑烷二酮化合物或其盐具有优良的GPR40受体激动剂作用。另外，这些噁二唑烷二酮化合物具有优良的胰岛素分泌促进作用，强烈抑制糖负荷后的血糖上升，从而完成了本发明。

即，本发明涉及由下式(I)表示的噁二唑烷二酮化合物或其制药学上容许的盐。

(式中的符号表示如下含义。

R¹：-H、卤素、-R⁰、卤代低级烷基、-OR^z、-S-R⁰或-O-卤代低级烷基；

R⁰：低级烷基；

R^z：相同或相互不同，-H或低级烷基；

L：*-低级亚烷基-O、*-低级亚烷基-N(R^z)-或*-CON(R^z)-，其中L中的*表示连接A环的键；

A环：苯、吡啶、噻吩、哌啶、二氢吡啶、嘧啶或四氢喹啉；

B环：苯或吡啶；

R²：各自相同或相互不同，-卤素、-R⁰、卤代低级烷基、-OR^z、-S-R⁰、-O-卤代低级烷基、-O-低级亚烷基-芳基或氧代基；

n：0、1或2；

R³：-卤素、-R⁰、-卤代低级烷基、-O-R⁰、-S-R⁰、-O-卤代低级烷基、-X-(可被取代的苯基)或-X-(可被取代的杂芳基)；

X：单键、O、S或N(R^z)；

R⁴：-H或低级烷基；

或者R¹与R⁴可以成为一体而形成低级亚烷基；

其中，不包括

2-{4-[2-(4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)乙氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮和

2-{4-[2-(2-乙基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)乙氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮；下同)

另外，本申请还涉及含有由通式(I)表示的噁二唑烷二酮化合物或其盐作为有效成分的医药，特别是GPR40激动剂。

另外，本申请还涉及由式(I)表示的化合物或其制药学上容许的盐的应用，其目的在于制备GPR40激动剂、胰岛素分泌促进剂或者糖尿病的预防和/或治疗剂；以及糖尿病的预防和/或治疗方法，其中包括给予患者有效量的由式(I)表示的化合物或其制药学上容许的盐。

即，

(1)一种医药组合物，其含有由式(I)表示的化合物或其制药学上容许的盐和制药学上容许的载体。

(2)如(1)所述的医药组合物，其为GPR40激动剂。

(3)如(1)所述的医药组合物，其为胰岛素分泌促进剂。

(4)如(1)所述的医药组合物，其为糖尿病预防和/或治疗剂。

(5)由式(I)表示的化合物或其制药学上容许的盐的应用，其目的在于制造GPR40激动剂、胰岛素分泌促进剂或者糖尿病的预防和/或治疗剂。

(6)一种糖尿病的预防和/或治疗方法，其中，包括给予患者有效量的由式(I)表示的化合物或其制药学上容许的盐。

发明效果

本发明化合物的药理活性通过以下所示的试验方法确认。

试验方法1：GPR40激动剂活性测定

i)人GPR40的克隆

按照以下所述的步骤，以人基因组DNA(genomic DNA(Clontech公司)为模板，通过PCR法取得GPR40的全长序列。

使用由序列号1表示的碱基序列构成的寡核苷酸作为正向引物，由序列号2表示的碱基序列构成的寡核苷酸作为反向引物。另外，所述正向引物及反向引物各自的5’末端附加有包含XbaI识别位点的碱基序列。PCR中，使用Taq DNA聚合酶(Ex Taq DNA聚合酶；タカラバイオ公司)，在5％二甲基亚砜(DMSO)存在下，将由94℃(15秒)/55℃(30秒)/72℃(1分钟)构成的循环重复30次。其结果是，约0.9kbp的DNA片段被扩增。用XbaI消化该DNA片段后，将其插入质粒pEF-BOS-dhfr(Nucleic AcidS ReSearch，18，5322，1990)的XbaI部位，由此得到质粒pEF-BOS-dhfr-GRP40。

使用DNA测序仪(ABI377DNA测序仪；Applied Biosystems公司)通过双脱氧链终止法确定质粒pEF-BOS-dhfr-GRP40中的GPR40基因的碱基序列。GPR40基因的碱基序列如序列号3所示的碱基序列。由序列号3表示的碱基序列具有903个碱基的开放读码框架(ORF)，由该ORF预测的氨基酸序列(300个氨基酸)如序列号4所示的氨基酸序列。

ii)GPR40稳定表达细胞的取得

使用CHO dhfr^-细胞(二氢叶酸还原酶(dhfr)基因缺失的CHO细胞)作为表达GPR40蛋白的细胞。另外，作为用于表达GPR40蛋白的表达质粒，使用所述i)中得到的质粒pEF-BOS-dhfr-GPR40。在6孔板(旭テクノグラス公司)中，在含有10％胎牛血清(FCS)的αMEM培养基中以80-90％融合的方式播种CHO dhfr^-细胞，并培养一夜，然后，使用转染试剂(Lipofectamine2000；Invitrogen公司)在每个孔中基因转导2μg的质粒pEF-BOS-dhfr-GPR40。基因转导后培养24小时，然后将细胞稀释并重新播种。此时，由含有10％FCS的αMEM培养基变更为含有10％FCS但是不含核酸的αMEM培养基。培养20天后，分别回收形成的细胞群落并培养，从而取得稳定表达GPR40的CHO细胞。从其中选择对于作为内源性配体的油酸、亚油酸反应性高的细胞。

iii)GPR40激动剂活性测定

本试验以细胞内钙浓度的变动为指标，用FLIPR(注册商标，Molecular Device公司)进行测定。以下，对试验方法进行说明。

将表达人GPR40的CHO细胞株按每孔6×103个播种在384孔黑色板(ベクトン·デツキンソン公司)中，并在CO₂培养箱中培养一夜。发光色素使用Calcium-3分析试剂盒(Molecular Device公司)，每瓶溶解于10ml的HBSS-HEPES缓冲液(pH7.4、1×HBSS、20mM HEPES、Invitrogen公司)中。将丙磺舒(Sigma公司)35.68mg用1M NaOH250μl溶解后，添加HBSS-HEPES缓冲液250μl进行制备。按照每块板混合HBSS-HEPES缓冲液16ml、荧光色素640μl、丙磺舒32μl来制备荧光色素溶液。除去板内的培养基，每孔加入荧光色素溶液40μl后，在室温下孵育2小时。用DMSO溶解受试化合物后，用HBSS-HEPES缓冲液稀释，加10μl到板中，由此开始反应，使用FLIPR测定细胞内钙浓度的变动。根据测定开始1分钟后的荧光强度变化的剂量反应曲线，计算受试化合物的EC₅₀值。

试验结果如表1所示。Ex表示后述实施例化合物编号。

表1

试验方法2：使用MIN6细胞的胰岛素分泌促进作用

本试验使用小鼠胰β细胞株MIN6细胞，研究受试化合物的胰岛素分泌促进作用。以下说明试验方法。

在96孔板中以5×10⁴个/孔(200μl)播种MIN6细胞。培养基使用含有10％FBS、55μM2-巯基乙醇、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的DMEM(25mM葡萄糖)。2天后用移液器除去培养基，用200μl温热至37℃的含有2.8mM葡萄糖的KRB-HEPES(116mM NaCl、4.7mMKCl、1.2mM KH₂PO₄、1.2mM MgSO₄、0.25mM CaCl₂、25mM NaHCO₃、0.005％无FFA的BSA、24mM HEPES(pH7.4))洗涤一次，并再次加入相同的缓冲液200μl，在37℃下孵育1小时。用移液器除去上述缓冲液，再次用缓冲液(200μl)洗涤后，向各孔中加入100μl的添加了规定浓度受试化合物的含有2.8mM或者22.4mM葡萄糖的KRB-HEPES，并在37℃下温育2小时。分取上述试样，稀释100倍，用胰岛素RIA试剂盒(アマシヤムRI公司)定量胰岛素浓度。以化合物为1μM时相对于100％对照(DMSO)的相对活性值(％)表示活性值。

试验结果如表2所示。其结果是，确认了本发明化合物具有优良的胰岛素分泌促进作用。

表2

试验方法3：正常小鼠单次经口糖负荷试验

本试验使用正常小鼠，对于受试化合物的糖负荷后的血糖抑制作用进行研究。以下说明试验方法。

预先饲养1周的雄性ICR小鼠(6周龄)断食一夜，作为受试动物使用。将受试化合物制成0.5％甲基纤维素悬浮液，并在葡萄糖(2g/kg)负荷30分钟前以10mg/kg经口给药。对照组给与0.5％甲基纤维素。计算葡萄糖负荷30分钟时的相对于对照组的血糖降低率(％)。

试验结果如表3所示。其结果是，确认本发明化合物具有优良的降血糖作用。

表3

以上各试验结果说明，本发明化合物由于具有优良的GPR40激动剂作用，因此作为胰岛素分泌促进剂、糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)及其临界型(糖耐量、空腹血糖异常)轻度糖尿病)等GPR40参与的疾病的预防、治疗剂有用。

具体实施方式

以下，具体说明本发明。

本说明书中，“烷基”和“亚烷基”表示直链或支链烃链。

“低级烷基”优选为碳原子数1～6个(以下，简记为C_1-6)的烷基，更优选为C_1-4烷基，进一步更优选为甲基和乙基。

“低级炔基”优选为直链或支链的C_2-6炔基，具体而言为乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、1-甲基-2-丙炔基、1，3-丁二炔基、1，3-戊二炔基等。更优选为C_2-4炔基，特别优选为乙炔基、丙炔基。

“低级亚烷基”表示除去上述“低级烷基”的任意一个氢原子而得到的二价基团(C_1-6亚烷基)，优选为C_1-4亚烷基，更优选为亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基及二甲基亚甲基，更进一步优选为亚甲基和亚乙基。

“卤素”表示F、Cl、Br及I。

“卤代低级烷基”表示优选由一个以上的卤素取代的C_1-6烷基，更优选为卤代C_1-3烷基，进一步优选为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基及3，3，3-三氟丙基，更进一步优选为三氟甲基、1，1-二氟乙基及2，2，2-三氟乙基。

“环烷基”是指C_3-10的饱和烃环基，可以具有交联。具体而言为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。优选为C_3-6环烷基，进一步优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

“环烯基”为C_3-15环烯基，可以具有交联，并且包括在双键部位与苯环缩合的环基。具体而言为环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、1-四氢萘基、1-茚基、9-芴基等。优选为C_5-10环烯基，更优选为环戊烯基、环己烯基、1-茚基、1-四氢萘基。

“芳基”是指C_6-14的芳烃基，优选为苯基、萘基及四氢萘基，更优选为苯基。

“杂芳基”是指由选自下述i)、ii)和iii)的环构成的基团：i)具有1～4个选自O、S和N的杂原子的单环5～6元芳香族杂环；ii)上述i)所示的杂环稠合而成的双环式杂环，其中，稠合的环可以相互相同或不同；iii)上述i)所示的杂环与苯环或5～7元环烷烃稠合而成的双环式杂环。作为构成该基团的环，可以列举例如：i)吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、咪唑、吡咯、噻吩、呋喃、三嗪、三唑、噻唑、噻二唑、噁二唑、吡唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、ii)萘啶、咪唑并吡啶、吡咯并嘧啶、噻吩并吡啶、噻吩并吡咯啉、iii)喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻二唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、异喹啉、5，6，7，8-四氢喹啉、5，6，7，8-四氢异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、吲哚、异吲哚、四氢苯并咪唑、色满、吲唑。另外，环的S或N可以被氧化而形成氧化物。优选为上述i)的单环芳香族杂环。

“杂环”及“杂环基”表示由选自下述i)、ii)和iii)的环构成的基团：i)具有1～4个选自O、S和N的杂原子的单环4～8元、优选5～7元的饱和、不饱和或部分不饱和的杂环；ii)上述i)所示的杂环稠合而成的双环式杂环，其中，稠合的环可以相互相同或不同；iii)上述i)所示的杂环与苯环或5～7元环烷烃稠合而成的双环式杂环。作为构成该基团的环，可以列举例如：i)氮杂环丁烷、哌啶、吡咯烷、哌嗪、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、吗啉、硫代吗啉、二噁烷、二氧戊环、吡唑烷、哌嗪、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、二氢吡啶、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、咪唑、吡咯、噻吩、呋喃、三嗪、三唑、噻唑、噻二唑、噁二唑、吡唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、ii)奎宁环、萘啶、咪唑并吡啶、吡咯并嘧啶、噻吩并吡啶、噻吩并吡咯啉、iii)二氢苯并呋喃、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、二氢苯并呋喃、苯并二氧戊环、吲哚啉、吲唑啉、喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻二唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、异喹啉、5，6，7，8-四氢喹啉、5，6，7，8-四氢异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、吲哚、异吲哚、四氢苯并咪唑、色满、吲唑。另外，环的S或N可以被氧化而形成氧化物或二氧化物。优选为上述i)的单环杂环。

“可以被取代”表示“无取代”或“具有1～5个相同或不同的取代基”。“被取代”表示“具有1～5个相同或不同的取代基”。

作为R³中的「可以被取代的苯基」及「可以被取代的杂芳基」中容许的取代基，优选为下述G组所示的基团。

G组：卤素、-CN、-R⁰、卤代低级烷基、-OR^z、-O-卤代低级烷基、-N(R^z)CO-R^z、-CO₂R^z、-CON(R^z)₂、-CO-杂环基、-CON(R^z)-低级炔基、-CON(R^z)-环烷基、-CON(R^z)-环烯基、-CON(环烷基)(杂环基)、-CON(R^z)-杂环基、-S-R⁰、-SO₂-R⁰、-O-S(O)₂-R⁰、-O-S(O)₂-卤代低级烷基、低级亚烷基-OR^z、低级亚烷基-O-COR^z、低级亚烷基-N(R^z)₂、低级亚烷基-N(R^z)CO-R^z、低级亚烷基-COR^z、低级亚烷基-CO₂R^z、低级亚烷基-CON(R^z)₂、-O-低级亚烷基-OR^z、-O-低级亚烷基-O-COR^z、-O-低级亚烷基-N(R^z)₂、-O-低级亚烷基-N(R^z)CO-R^z、-O-低级亚烷基-N(R^z)CO₂R⁰、-O-低级亚烷基-CO-R^z、-O-低级亚烷基-CO₂R^z、-O-低级亚烷基-CON(R^z)₂、-O-低级亚烷基-CON(R^z)-(可以被-OR^z取代的低级烷基)、-O-低级亚烷基-SR⁰、-O-低级亚烷基-环烷基、-O-低级亚烷基-CON(R^z)-环烷基、-O-杂环基、-O-低级亚烷基-杂环基、-O-低级亚烷基-CO-杂环基、-O-低级亚烷基-CON(R^z)-杂环基、-N(R^z)CO-低级亚烷基-OR^z、-CON(R^z)-卤代低级烷基、-CON(R^z)-(可以被-OR^z取代的低级烷基)、-CON(R^z)-低级亚烷基-CN、-CON(R^z)-低级亚烷基-O-低级亚烷基-OR^z、-CON(低级亚烷基-OR^z)₂、-CON(R^z)-低级亚烷基-O-COR^z、-CON(R^z)-低级亚烷基-N(R^z)₂、-CON(R^z)-低级亚烷基-N(R^z)CO-R^z、-CON(R^z)-低级亚烷基-COR^z、-CON(R^z)-低级亚烷基-CO₂R^z、-CON(R^z)-低级亚烷基-CON(R^z)₂、-CON(R^z)-低级亚烷基-SO₂R⁰、-CON(R^z)-低级亚烷基-环烷基、-CON(R^z)-低级亚烷基-O-环烷基、-CON(R^z)-低级亚烷基-芳基、-CON(R^z)-(可以被-N(R^z)₂取代的低级亚烷基)-芳基、-CON(R^z)-低级亚烷基-O-芳基、-CON(R^z)-低级亚烷基-N(R^z)-芳基、-CON(R^z)-低级亚烷基-CO-芳基、-CON(低级亚烷基-OR^z)-低级亚烷基-芳基、 -CON(R^z)-低级亚烷基-杂环基、-CON(R^z)-低级亚烷基-O-杂环基、-CON(R^z)-低级亚烷基-N(R^z)-杂环基、-CON(R^z)-低级亚烷基-CO-杂环基、-CON(低级亚烷基-OR^z)-低级亚烷基-杂环基、-CON(低级亚烷基-CN)-低级亚烷基-杂环基、及-CON(低级亚烷基-杂环基)₂。

其中，G组中，低级亚烷基可以由卤素或-OR^z取代，环烷基、环烯基、芳基及杂环基可以由选自下述G¹组的基团取代。

G¹组：卤素、氰基、-R⁰、卤代低级烷基、-OR^z、-O-卤代低级烷基、-N(R^z)₂、-S-R⁰、-SO₂-R⁰、-SO₂N(R^z)₂、-CO-R^z、-CON(R^z)₂、-CON(R^z)-低级亚烷基-OR^z、-N(R^z)CO-R^z、氧代基、低级亚烷基-CN、低级亚烷基-OR^z、-芳基、-(可以被-OR^z取代的低级亚烷基)-芳基、低级亚烷基-O-芳基、杂环基、及低级亚烷基-杂环基。

其中，G¹组中的芳基及杂环基可以被选自下述G²组的基团取代。

G²组：卤素、氰基、R⁰、卤代低级烷基、-OR^z、-O-卤代低级烷基、及氧代基。

作为R³中的「可以被取代的苯基」及「可以被取代的杂芳基」中容许的取代基，更优选以下G³组所示的基团。

G³组：卤素、-R⁰、卤代低级烷基、-OR^z、-CON(R^z)₂、-CON(R^z)-杂环基、-O-S(O)₂-R⁰、-O-低级亚烷基-OR^z、-O-低级亚烷基-O-COR^z、-O-低级亚烷基-N(R^z)₂、-O-低级亚烷基-N(R^z)CO-R^z、-O-低级亚烷基-CO₂R^z、-O-低级亚烷基-CON(R^z)₂、-O-低级亚烷基-CON(R^z)-(可以被-OR^z取代的低级烷基)、-O-低级亚烷基-SR⁰、-O-低级亚烷基-环烷基、-O-低级亚烷基-CON(R^z)-环烷基、-O-低级亚烷基-杂环基及-O-低级亚烷基-CON(R^z)-杂环基。

其中，G³组中的低级亚烷基可以被卤素或-OR^z取代，环烷基及杂环基可以被选自前述G¹组的基团取代。

作为R³中的「可以被取代的苯基」及「可以被取代的杂芳基」中容许的取代基，进一步优选选自卤素、-R⁰、-OR^z、-O-卤代低级烷基、-O-低级亚烷基-OR^z、-O-低级亚烷基-CON(R^z)₂及-O-低级亚烷基-(可以被-OR^z取代的环烷基)的基团。

作为R³中的「可以被取代的苯基」及「可以被取代的杂芳基」中容许的取代基，更进一步优选为-O-低级亚烷基-OR^z、O-低级亚烷基-CON(R^z)₂或-O-低级亚烷基-(可以被-OR^z取代的环烷基)。

本发明的优选方式如下所示。

(a)作为R¹，优选为-H、-卤素或-R⁰，更优选为-H。

(b)作为R²，优选为-卤素、-O-R⁰或-R⁰，更优选为卤素或R⁰。

(c)作为n，优选为0或1。

(d)作为R³，优选为-X-(可以被取代的苯基)或-X-(可以被取代的杂芳基)，更优选为各自可以被取代的苯基或吡啶基，进一步优选为可以被取代的苯基，更进一步优选为可以被选自前述G³组的基团取代的苯基，特别优选为被选自-O-低级亚烷基-OR^z、-O-低级亚烷基-CON(R^z)₂及-O-低级亚烷基-(可以被-OR^z取代的环烷基)组成的组中的基团取代、并且可以进一步被R⁰、卤素或-OR⁰取代的苯基。

(e)作为R⁴，优选为-H。

(f)作为A环，优选为苯环、吡啶环或噻吩环，更优选为苯环。

(g)作为B环，优选为苯环。

(h)作为L，优选为*-低级亚烷基-O-或*-低级亚烷基-NH-，更优选为*-CH₂-O-或*-CH₂-NH-(其中，*表示连接A环的键)。另外，作为L在B环上的取代位置，对于-CH(R⁴)-(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)而言优选为4位。

作为其它优选方式，优选由上述(a)～(h)所述的各优选基团的组合构成的化合物。

另外，通式(I)表示的本发明化合物的其它优选方式如下所示。

(1)L在B环上的取代位置为4位的式(I)所述的化合物。

(2)A环为苯环的(1)所述的化合物。

(3)R³为各自可以被取代的苯基或吡啶基的(2)的化合物。

(4)L为*-CH₂-O-或*-CH₂-NH-(*表示连接A环的键)的(3)所述的化合物。

(5)R⁴为-H的(4)的化合物。

(6)R¹为-H、卤素或R⁰的(5)所述的化合物。

(7)n为0、或者、R²为卤素或R⁰的(6)所述的化合物。

(8)R³为被选自由-O-低级亚烷基-OR^z、-O-低级亚烷基-CON(R^z)₂及-O-低级亚烷基-(可以被-OR^z取代的环烷基)组成的组中的基团取代、并且可以进一步被1～2个低级烷基、卤素或-OR⁰取代的苯基的(7)的化合物。

(9)选自由2-{[3＇-({4-[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑-2-基)甲基]苯氧基}甲基)-2，6-二甲基联苯-4-基]氧}-N-甲基乙酰胺、

2-(4-{[4＇-(2-羟基乙氧基)-2＇-甲基联苯-3-基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑-3，5-二酮、

2-(4-{[4＇-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2＇，6＇-二甲基联苯-3-基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑-3，5-二酮、

2-(4-{[4＇-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2，2＇-二甲基联苯-3-基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑-3，5-二酮、

2-(4-{[4＇-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2，2＇，6＇-三甲基联苯-3-基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑-3，5-二酮、

2-{4-[(4＇-{[(3R)-3-羟基丁基]氧}-2，2＇-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑-3，5-二酮、

2-{4-[(4＇-{[(3S)-3-羟基丁基]氧}-2，2＇-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑-3，5-二酮、

2-[4-({[4＇-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2，2＇-二甲基联苯-3-基]甲基}氨基)苄基]-1，2，4-噁二唑-3，5-二酮、

2-(4-{[4＇-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2＇-甲氧基-2-甲基联苯-3-基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑-3，5-二酮、

2-{4-[(4＇-{[(3R)-3-羟基丁基]氧}-2，2＇，6＇-三甲基联苯-3-基)甲氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑-3，5-二酮、

2-{4-[(4＇-{[(3S)-3-羟基丁基]氧}-2，2＇，6＇-三甲基联苯-3-基)甲氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑-3，5-二酮、

2-[(6-{[4＇-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2，2＇，6＇-三甲基联苯-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)甲氧基]-1，2，4-噁二唑-3，5-二酮、及、

2-[4-({4＇-[2-(1-羟基环丙基)乙氧基]-2，2＇，6＇-三甲基联苯-3-基}甲氧基)苄基]-1，2，4-噁二唑-3，5-二酮

组成的组中的式(I)所述的化合物或其制药学上容许的盐。

由式(I)所示的本发明化合物，有时也形成盐，只要所述盐是制药学上容许的盐，则包含在本发明化合物中。具体而言，可以列举：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机盐；甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐；含有钠、钾、钙、镁等金属的无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的加成盐、铵盐等。

另外，本发明的化合物中，根据取代基的种类不同，有时含有手性碳原子，因而可能存在基于该手性碳原子的光学异构体。本发明包括所有这些光学异性体的混合物或进行分离得到的物质。另外，本发明的化合物有时存在互变异构体，本发明包括这些异构体分离得到的物质、或者混合物。另外，标记体，即用放射性同位素或非放射性同位素取代本发明化合物的一个以上的原子而得到的化合物也包含在本发明中。

另外，本发明中也包括本发明化合物的各种水合物、溶剂化物以及具有多晶型的物质。另外，本发明化合物当然不限于后述实施例所述的化合物，而是包括所有由式(I)表示的化合物及其制药学上容许的盐。

另外，本发明化合物中，也包括全部在生物体内代谢而转变为本发明化合物的化合物、即所谓的前药。作为形成本发明化合物的前药的基团，可以列举“プログレス·イン·メデイシン(Progress inMedicine)”、ライフサイエンス·メデイカ公司、1985年、5卷、p.2157-2161所述的基团、及广川书店1990年刊「医薬品の開発」第7卷分子设计163-198页所述的基团。

(制造法)

本发明化合物及其制药学上容许的盐，利用基于其基本骨架或者取代基的种类的特征，应用各种公知的合成法能够进行制造。以下例示代表性的制造法。另外，根据官能团的种类，在原料至中间体的阶段，用适当的保护基、即能够容易地转变为该官能团的基团取代该官能团，有时在制造技术上有效。然后，根据需要除去保护基，能够得到所希望的化合物。作为这样的官能团，可以列举例如羟基、羧基、氨基等。作为它们的保护基，可以列举グリ—ン(Greene)及ウツツ(Wuts)著、“プロテクテイブ·グル—プス·イン·オ—ガニツク·シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)”、(美国)、第3版、ジヨン·ウイレイ·アンド·サンズ(John Wiley&Sons)公司、1999年所述的保护基，它们可以根据反应条件适当应用。

制法1：环化反应

(式中，Lv表示离去基团；下同)

本制法是通过化合物(1)和化合物(2)的环化反应，制造本发明化合物(I)的方法。作为Lv的离去基团，优选氯、溴等卤素、甲氧基、乙氧基等烷氧基。

反应可以使用等量或其中一者过量的化合物(1)和化合物(2)，在乙醚、四氢呋喃(THF)、二噁烷或二甲氧基乙烷(DME)等醚类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类、苯、甲基或二甲苯等芳烃类等溶剂中，在冷却下、室温下或加热下进行。

化合物(1)除羟氨基以外具有羟基的情况下，羟基有时被氨甲酰化。氨甲酰基的除去可以利用本领域技术人员在脱氨甲酰化中通常使用的方法进行。例如，可以在甲醇、乙醇等醇类或水等溶剂中，使用甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠等碱，在冷却下、室温下或加热下进行。

制法2：偶联反应

(式中，Lv¹及Lv²中任意一个表示卤素或三氟甲磺酰氧基，另一个表示-B(OH)₂、-B(OR⁰⁰)₂或-SnR⁰ ₃，Ar表示各自可以被取代的苯基或杂芳基，R⁰⁰表示低级烷基、或者两个R⁰⁰成为一体而形成低级亚烷基；下同)

本制法是通过化合物(3)与化合物(4)的偶联反应，制造本发明化合物(I-a)的方法。

反应可以使用四(三苯膦)钯、醋酸钯等钯络合物作为催化剂，在醚类、醇类、卤代烃类、芳烃类或水等溶剂中，或者在它们的混合溶剂中，在冷却下、室温下或加热下，使用等量或者其中一者过量的化合物(3)和化合物(4)进行。另外，在碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钠等碱或氯化锂、溴化锂等锂盐的存在下进行反应，在使反应顺利进行方面有时是有利的。

制法3：还原氨基化

(式中，Alk表示低级亚烷基，R¹⁰表示键或C_1-5亚烷基，R11表示-H或C_1-5烷基；其中，R¹⁰与R¹¹的碳原子数总计为0～5；下同)

本制法是通过化合物(5)与化合物(6)的还原氨基化，制造本发明化合物(I-b)的方法。

反应可以通过使用等量或者其中一者过量的化合物(5)和化合物(6)，在还原剂存在下，在反应惰性溶剂中，从-45℃开始加热回流，优选在0℃～室温范围内，通常搅拌0.1小时～5天来进行。在此，作为溶剂，可以列举例如：醇类、醚类、或者它们的混合物。作为还原剂，可以列举氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等。有时优选在分子筛等脱水剂、或者醋酸、盐酸、钛(IV)异丙氧基络合物等酸存在下进行反应。根据反应，在能够稳定地分离作为中间体在反应体系内生成的亚胺体的情况下，在得到该亚胺体后，可以另外进行还原反应。

制法4：酰胺化

本制法是通过将化合物(7)与化合物(6)酰胺化，制造本发明化合物(I-c)的方法。

也可以使用羧酸化合物(7)的反应性衍生物代替羧酸化合物(7)。反应可以使用等量或者其中一者过量的羧酸化合物(7)或其反应性衍生物和氨基化合物(6)，在芳烃类、卤代烃类、醚类、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、1-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、醋酸乙酯、吡啶或乙腈等溶剂中，在冷却下、室温下或加热下进行。

使用羧酸化合物(7)时，作为缩合剂使用N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、PS-碳化二亚胺(Argonaut公司，美国)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(WSC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、Bop试剂(Aldrich公司、美国)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMT-MM)等，根据情况优选进一步使用1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HONSu)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)等作为添加剂。

作为羧酸化合物(7)的反应性衍生物，可以列举酸卤化物(酸氯化物、酸溴化物等)、酸酐(与氯碳酸乙酯、氯碳酸苄酯、氯碳酸苯酯、对甲苯磺酸、异戊酸等反应得到的混合酸酐、或者对称酸酐)、活性酯(能够使用可以被硝基或氟原子等吸电子基团取代的苯酚、HOBt、HONSu等制备的酯)、低级烷基酯、酰基叠氮等。这些反应性衍生物通过常规方法能够制造。

根据反应的种类，在三乙胺、二异丙乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶(DMAP)等碱的存在下进行反应，在使反应顺利进行方面有时是有利的。

制法5：其它制法

另外，由式(I)所示的几种化合物，可以由以上得到的本发明化合物，通过将公知的酰胺化、氧化、水解等本领域技术人员通常可以采用的步骤进行任意组合来制造。例如，可以应用以下反应。

5-1：酰胺化

酰胺化可以与制法4同样操作来进行。

5-2：氧化

通过用各种氧化剂将硫醚化合物的S原子氧化，能够制造亚砜化合物或者砜化合物。反应可以使用例如等量或过量间氯过苯甲酸、过乙酸、过氧化氢水溶液、戴斯-马丁(Dess-Martin)试剂(1，1，1-8-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮)等作为氧化剂，在卤代烃类、醋酸、水等溶剂中，在冷却下、室温下或加热下进行。

5-3：水解

通过将具有酯基的化合物水解，能够制造具有羧基的化合物。例如，可以在芳烃类、醚类、卤代烃类、醇类、DMF、DMA、NMP、DMSO、吡啶、水等反应惰性溶剂中，在硫酸、盐酸、氢溴酸等无机酸、甲酸、乙酸等有机酸等酸存在下，或者在氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氨等碱存在下，在冷却下或者加热下进行。

(原料化合物的制法)

用于制造本发明化合物的原料，可以通过应用例如下述的方法、后述的制造例所述的方法、公知的方法或者对本领域技术人员而言显而易见的方法、或者它们的变形方法来制造。

原料合成

原料合成1：O-烷基化

(式中，Lv³表示-OH或卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等离去基团；下同)

本制法是用化合物(9)将化合物(8)O-烷基化，而得到化合物(10)的制造方法。

使用Lv³为-OH的化合物(8)时，可以使用本领域技术人员通常使用的光延反应进行。例如，可以使用由三丁基膦、三苯基膦等磷化合物与偶氮二羧酸二乙酯、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶等偶氮二羰基化合物制备的活化剂或者氰基亚甲基三丁基正膦等试剂，在卤代烃类、醚类、芳烃类等溶剂中，在冷却下、室温下或加热下进行。

使用Lv3为卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等离去基团的化合物(8)的情况下，例如，可以在碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、氢化钠等碱存在下，使用等量或者其中一者过量的化合物(8)和化合物(9)，在卤代烃类、醚类、芳烃类等、DMF等溶剂中，在冷却下、室温下或加热下进行。

原料合成2

第一步骤：肟化

本步骤是将化合物(11)肟化，而得到化合物(12)的步骤。

肟化可以应用本领域技术人员通常使用的肟化方法。例如，使用等量或者其中一者过量的化合物(11)与羟胺或其盐，在醇类、醋酸、吡啶、水等溶剂中，在冷却下、室温下或加热下进行。根据化合物的种类，如果加入醋酸钠、对甲苯磺酸等，有时对反应的进行有利。

第二步骤：还原

本步骤是将化合物(12)还原而得到化合物(1)的步骤。

肟的还原反应可以应用本领域技术人员通常使用的肟还原方法。例如，可以使用等量或者其中一者过量的化合物(12)和硼烷-吡啶络合物、氰基硼氢化钠等还原剂，在醚类、醇类、芳烃类等、醋酸等溶剂中，在冷却下、室温下或加热下进行。

这样制造的本发明化合物，直接以游离形式进行分离、纯化，或者通过常规方法进行成盐处理，作为其盐的形式进行分离和纯化。分离和纯化应用萃取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种层析法等通常的化学操作进行。

各种异构体可以利用异构体间的物理化学性质的差异通过常规方法进行分离。例如，外消旋混合物，通过例如与酒石酸等一般的光学活性酸生成非对映体盐而进行光学拆分的方法等一般的外消旋拆分法，能够成为光学纯的异构体。另外，非对映混合物通过例如分别结晶或各种色谱法等能够进行分离。另外，光学活性化合物也可以通过使用适当的光学活性原料来制造。

含有本发明化合物、或一种以上它们的制药学上容许的盐作为有效成分的医药组合物，使用通常使用的制剂用载体或赋形剂、以及其它添加剂，制成片剂、散剂、微粒剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、贴剂等，经口或非经口给药。

本发明化合物的对人的临床给药量，考虑应用的患者的症状、体重、年龄和性别等适当确定，通常在经口给药的情况下，每天的给药量按体重计，以约0.0001mg/kg～约50mg/kg、优选约0.001mg/kg～约10mg/kg为适当，更优选0.01mg/kg～1mg/kg为适当，将其一次或分二～四次给药。静脉给药的情况下，每天的给药量按体重计，以约0.0001mg/kg～约1mg/kg、优选约0.0001mg/kg～约0.1mg/kg为适当，一天一次或分数次给药。给药量在各种条件下变动，但小于上述给药量范围的量有时不能得到充分的效果。

作为本发明的用于经口给药的固体组合物，使用片剂、散剂、颗粒剂等。这种固体组合物中，一种以上的活性物质与至少一种的惰性稀释剂，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、偏硅酸铝酸镁等混合。根据常规方法，组合物可以含有惰性稀释剂以外的添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂、纤维素羟基乙酸钙等崩解剂、稳定剂、助溶剂等。片剂或丸剂根据需要可以由蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等糖衣或者胃溶性或肠溶性膜包覆。

用于经口给药的液体组合物，包括药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，含有通常使用的惰性稀释剂，例如纯化水、乙醇(EtOH)。该组合物除惰性稀释剂以外也可以含有润湿剂、悬浮剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。

作为用于非经口给药的注射剂，包括无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浊剂、乳浊剂。作为水性的溶液剂、悬浊剂，包括例如注射用蒸馏水及生理盐水。作为非水性的溶液剂、悬浊剂，有例如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、EtOH等醇类、聚山梨醇酯80等。这样的组合物，还可以含有防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、助溶剂等助剂。利用例如通过除菌过滤器过滤、混合杀菌剂或照射使这些物质无菌化。或者制造无菌的固体组合物，并在使用前将其溶解在无菌水或无菌的注射用溶剂中来使用。

作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、凝胶剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼用软膏等。含有一般使用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性液剂、悬浊剂、乳剂等。例如，作为软膏或洗剂基剂，可以列举聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、精制蜂蜡、聚氧乙烯硬化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、鲸蜡醇、聚桂醇、山梨糖醇酐倍半油酸酯等。

吸入剂和鼻用制剂等粘膜给药剂使用固体、液体或半固体状的制剂，按照以往公知的方法能够制造。例如，可以适当添加公知的赋形剂、以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂和增稠剂等。给药可以使用适当的用以吸入或吹送的装置。例如，使用定量吸入给药装置等公知的装置或喷雾器，能够将化合物单独、或以处方混合物粉末的形式给药，或者与医药上可以容许的载体组合、以溶液或悬浊液的形式给药。干燥粉末吸入器等可以用于单次或多次给药，能够利用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可以采用加压气雾剂喷射等形式给药，其使用例如氯氟烷烃、氢氟烷烃或二氧化碳等适当气体作为适当的推动剂。

实施例

以下，通过实施例具体说明本发明，但是本发明不限于这些实施例。另外，实施例中使用的原料化合物也包括新型物质，将这样的原料化合物的制造法作为制造例进行说明。

另外，实施例及表中使用以下的略称。REx：制造例编号、Ex：实施例编号、No：化合物编号、Str：结构式(结构式中有HCl时，表示该化合物为盐酸盐)、Syn：制造法(仅有数字时表示进行同样制造的实施例编号，数字前有R时表示进行同样制造的制造例编号)、Dat：物理化学数据(NMR1：DMSO-d₆中的1H NMR中的δ(ppm)、NMR2：CDCl₃中的1H NMR中的δ(ppm)、FAB：FAB-MS(阳离子)、FAB-N：FAB-MS(阴离子)、ESI：ESI-MS(阳离子)、ESI-N：ESI-MS(阴离子)、EI：EI-MS(阳离子)、CI：CI-MS(阳离子)、Me：甲基、Et：乙基、Ac:乙酰基、TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基、Boc：叔丁氧羰基、Ts：对甲苯磺酰基。

制造例1

向1-(2，6-二甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸中添加亚硫酰氯及DMF，将反应混合物在60℃搅拌2小时，由此得到1-(2，6-二甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸盐酸盐。将得到的1-(2，6-二甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸盐酸盐溶解于DMF中，在冰浴中添加硼氢化钠并搅拌0.5小时，由此得到1-(2，6-二甲基苯基)-5-(羟甲基)吡啶-2(1H)-酮。

制造例2

在氮气氛下，在-78℃下向1-(2，6-二甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的THF溶液中滴加1.0M氢化二异丁基铝的THF溶液。在-78℃搅拌2小时后，升温至0℃，并在0℃搅拌1.5小时。将反应混合物升温至室温，并在室温下搅拌2小时。在0℃下向反应混合物中滴加1.0M氢化二异丁基铝的THF溶液，升温至室温后，搅拌1小时，由此得到1-(2，6-二甲基苯基)-6-氧代-1，4，5，6-四氢吡啶-3-羧酸甲酯。在氮气氛下，在冰-甲醇浴冷却下向得到的1-(2，6-二甲基苯基)-6-氧代-1，4，5，6-四氢吡啶-3-羧酸甲酯的THF溶液中添加氢化铝锂。之后，将反应混合物在加热回流下搅拌2小时，由此得到[1-(2，6-二甲基苯基)哌啶-3-基]甲醇。

制造例3

向4’-羟基-2’，6’-二甲基联苯-3-甲醛和咪唑的DMF溶液中添加叔丁基(二甲基)氯硅烷，并在室温下搅拌10小时，由此得到4’-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-2’，6’-二甲基联苯-3-甲醛。

制造例4

在氮气氛下，在-75℃下向(4-溴-3-甲氧基苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的THF溶液中添加正丁基锂(己烷溶液)，并在-75℃搅拌1小时。向反应混合物中加入硼酸三异丙酯，在室温下搅拌30分钟，并用盐酸处理反应混合物，由此得到(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-2-甲氧基苯基)硼酸。

制造例5

在氮气氛下，将3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯、联硼酸频哪醇酯、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、三苯基膦、磷酸三钾和二噁烷的混合物在100℃加热搅拌3天，由此得到2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯。

制造例6

在氮气氛下，将(2，6-二甲基苯基)硼酸、3-溴苯甲酸乙酯、四(三苯基膦)钯、1M碳酸钠水溶液、甲苯和乙醇的混合物在80℃下加热搅拌，由此得到2’，6’-二甲基联苯-3-羧酸乙酯。将2’，6’-二甲基联苯-3-羧酸乙酯、1M氢氧化钠水溶液和乙醇的混合物在60℃下加热搅拌，由此得到2’，6’-二甲基联苯-3-羧酸。

制造例7

在氮气氛下，向2-溴-1，3-二甲基苯、(5-甲酰基-2-甲氧基苯基)硼酸、1M碳酸钠水溶液、乙醇和二甲氧基乙烷的混合物中加入四(三苯基膦)钯，并在80℃下搅拌25小时，由此得到6-甲氧基-2’，6’-二甲基联苯-3-甲醛。

制造例8

在冰浴中向4-羟基-3，5-二甲基苯甲腈、吡啶和二氯甲烷的混合物中滴加三氟甲磺酸酐，并在室温下搅拌2小时，由此得到三氟甲磺酸-4-氰基-2，6-二甲基苯酯。在氮气氛下，将三氟甲磺酸-4-氰基-2，6-二甲基苯酯、(3-甲酰基苯基)硼酸、醋酸钯、二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦、磷酸三钾、甲苯和水的混合物在室温下搅拌6小时，由此得到3’-甲酰基-2，6-二甲基联苯-4-甲腈。

制造例9

在氮气氛下，将2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯、4-溴-3，5-二甲基苯酚、醋酸钯、二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦、磷酸三钾、甲苯和水的混合物在60℃下加热搅拌14.5小时，由此得到4’-羟基-2，2’，6’-三甲基联苯-3-羧酸甲酯。

制造例10

在氮气氛下，将(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-2，6-二甲基苯基)硼酸、6-溴吡啶-2-甲醛、醋酸钯、2’-(二环己基膦基)-N，N-二甲基联苯-2-胺、磷酸三钾、甲苯和水的混合物在60℃下加热搅拌20小时，由此得到6-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-2，6-二甲基苯基)吡啶-2-甲醛。

制造例11

在氮气氛下，在冰浴中向4’-氯-2’-甲基联苯-3-甲醛的乙醇溶液中加入硼氢化钠，并搅拌1小时，由此得到(4’-氯-2’-甲基联苯-3-基)甲醇。

制造例12

在氮气氛下，在冰浴中向氢化铝锂的THF悬浊液中加入4’-(甲基磺酰基)联苯-3-羧酸甲酯，并搅拌20分钟，由此得到[4’-(甲基磺酰基)联苯-3-基]甲醇。

制造例13

在氮气氛下，将3-溴-4-氯苯甲酸甲酯、(2，6-二甲基苯基)硼酸、氯化锂、碳酸钠、水、乙醇、二甲氧基乙烷和四(三苯基膦)钯的混合物在90℃下搅拌15小时，由此得到6-氯-2’，6’-二甲基联苯-3-羧酸甲酯。在冰浴中向得到的6-氯-2’，6’-二甲基联苯-3-羧酸甲酯的THF溶液中加入氢化铝锂，之后升温至室温并搅拌2小时，由此得到(6-氯-2’，6’-二甲基联苯-3-基)甲醇。

制造例14

在氮气氛下，向2-溴-1，3-二甲基苯、2-氟-5-甲酰基苯基硼酸、1M碳酸钠水溶液、乙醇及甲苯的混合物中加入四(三苯基膦)钯，并在80℃下搅拌8小时，由此得到6-氟-2’，6’-二甲基联苯-3-甲醛。在冰-甲醛浴冷却下向得到的6-氟-2’，6’-二甲基联苯-3-甲醛的乙醇溶液中一点一点地加入硼氢化钠，并将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，由此得到(6-氟-2’，6’-二甲基联苯-3-基)甲醇。

制造例15

在冰-甲醇冷却下向(4’-氯-2’-甲基联苯-3-基)甲醇中加入氯化亚砜，并在室温下搅拌1小时，由此得到4-氯-3’-(氯甲基)-2-甲基联苯。

制造例16

向4-氯-3’-(氯甲基)-2-甲基联苯和4-羟基苯甲醛的DMF溶液中加入碳酸钾，并在室温下搅拌20小时，由此得到4-[(4’-氯-2’-甲基联苯-3-基)甲氧基]苯甲醛。

制造例17

向(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-2’，6’-二甲基联苯-3-基)甲醇和4-羟基苯甲醛的THF溶液中加入三丁基膦和1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶，并在室温下搅拌14小时，由此得到4-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-2’，6’-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯甲醛。

制造例18

在氮气氛下，在冰浴中向(2’，6’-二甲基联苯-3-基)甲醇的THF溶液中加入氢化钠，并在该温度下搅拌15分钟。之后，在冰浴中向反应混合物中加入6-氯烟腈，升温至室温并搅拌3小时，由此得到6-[(2’，6’-二甲基联苯-3-基)甲氧基]烟腈。

制造例19

在氮气氛下，在-78℃下向6-[(2’，6’-二甲基联苯-3-基)甲氧基]烟腈的甲苯溶液中滴加1.0M氢化二异丁基铝的甲苯溶液，之后在-78℃下搅拌1.5小时，由此得到6-[(2’，6’-二甲基联苯-3-基)甲氧基]烟醛。

制造例20

在氮气氛下，在冰-甲醇浴冷却下向氢化铝锂的THF悬浊液中滴加 4-[(4’-氯-2’-甲基联苯-3-基)甲氧基]-2-氟苯甲酸甲酯的THF溶液，之后在室温下搅拌1小时，由此得到4-[(4’-氯-2’-甲基联苯-3-基)甲氧基]-2-氟苄醇。向得到的4-[(4’-氯-2’-甲基联苯-3-基)甲氧基]-2-氟苄醇的THF溶液中加入二氧化锰，并在40℃下搅拌17小时，由此得到4-[(4’-氯-2’-甲基联苯-3-基)甲氧基]-2-氟苯甲醛。

制造例21

在氮气氛下，在冰浴中向4-{[2’，6’-二甲基-4’-(2-氧代丙氧基)联苯-3-基]甲氧基}苯甲醛的甲醇溶液中加入硼氢化钠，并在室温下搅拌2小时，得到1-[(3’-{[4-(羟甲基)苯氧基]甲基}-2，6-二甲基联苯-4-基)氧]丙烷-2-醇。向得到的化合物中加入氯仿及二氧化锰，并在60℃下搅拌5小时，由此得到4-{[4’-(2-羟基丙氧基)-2’，6’-二甲基联苯-3-基]甲氧基}苯甲醛。

制造例22

在冰浴中向4-[(4’-羟基-2’，6’-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯甲醛、三乙胺和醋酸乙酯的混合物中滴加甲磺酰氯，并在0℃下搅拌2小时，由此得到甲磺酸3’-[(4-甲酰基苯氧基)甲基]-2，6-二甲基联苯-4-基酯。

制造例23

将4-[(4’-羟基-2’，6’-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯甲醛、醋酸2-溴乙酯、碳酸铯和DMF的混合物在60℃下搅拌21小时，由此得到醋酸2-({3’-[(4-甲酰基苯氧基)甲基]-2，6-二甲基联苯-4-基}氧)乙基酯。

制造例24

在氮气氛下，将醋酸2-羟基乙酯、氢化钠和DMF的混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入1-溴-4-氟-2-(三氟甲基)苯，并在室温下搅拌1.5小时，由此得到2-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]乙醇。

制造例25

在冰浴中，向1-(3-羟丙基)吡咯烷-2-酮、三乙胺和醋酸乙酯的混合物中滴加甲磺酰氯，并在0℃下搅拌2小时，由此得到无色油状物。向得到的油状物中加入4-[(4’-羟基-2’，6’-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯甲醛、碳酸铯和DMF，并在60℃下加热搅拌19小时，由此得到4-({2’，6’-二甲基-4’-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)苯甲醛。

制造例26

在氮气氛下，在冰浴中向1-[(3’-{[4-(羟甲基)苯氧基]甲基}-2，6-二甲基联苯-4-基)氧]丙酮的THF溶液中滴加甲基碘化镁的THF溶液，并在室温下搅拌30分钟，由此得到1-[(3’-{[4-(羟甲基)苯氧基]甲基}-2，6-二甲基联苯-4-基)氧]-2-甲基丙烷-2-醇。

制造例27

将1-[(3’-{[4-(羟甲基)苯氧基]甲基}-2，6-二甲基联苯-4-基)氧]-2-甲基丙烷-2-醇、二氧化锰和氯仿的混合物在50℃下加热搅拌20小时，由此得到4-{[4’-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2’，6’-二甲基联苯-3-基]甲氧基}苯甲醛。

制造例28

将4-{[4’-(3-羟基丙氧基)-2’，6’-二甲基联苯-3-基]甲氧基}苯甲醛、乙酰氯、三乙胺和二氯甲烷的混合物在室温下搅拌3.5小时，由此得到醋酸3-({3’-[(4-甲酰基苯氧基)甲基]-2，6-二甲基联苯-4-基}氧)丙基酯。

制造例29

将4-{[4’-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2’，6’-二甲基联苯-3-基]甲氧基}苯甲醛、醋酸酐、吡啶、DMAP和氯仿的混合物在室温下搅拌2天，由此得到醋酸3-({3’-[(4-甲酰基苯氧基)甲基]-2，6-二甲基联苯-4-基}氧)-1，1-二甲基丙基酯。

制造例30

在冰浴中向[2-({3’-[(4-甲酰基苯氧基)甲基]-2，6-二甲基联苯-4-基}氧)乙基]氨基甲酸叔丁酯的醋酸乙酯溶液中滴加4M氯化氢醋酸乙酯溶液，并在0℃下搅拌2小时，向得到的化合物中加入二氯甲烷、乙酰氯和三乙胺并在室温下搅拌12小时，由此得到N-[2-({3’-[(4-甲酰基苯氧基)甲基]-2，6-二甲基联苯-4-基}氧)乙基]乙酰胺。

制造例31

在冰浴中，向4-[(4’-羟基-2，2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯甲醛、吡啶及二氯甲烷的混合物中滴加三氟甲磺酸酐，并在0℃下搅拌1小时，由此得到三氟甲磺酸3’-[(4-甲酰基苯氧基)甲基]-2，2’-二甲基联苯-4-基酯。

制造例32

向4-[(4’-氯-2’-甲基联苯-3-基)甲氧基]苯甲醛的乙醇溶液中加入羟胺盐酸盐及醋酸钠水溶液，并在室温下搅拌18小时，由此得到4-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-2’，6’-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯甲醛肟。向得到的4-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-2’，6’-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯甲醛肟的甲醇-THF混合溶液中加入氰基硼氢化钠，然后滴加4M氯化氢二噁烷溶液，并在室温下搅拌1小时，由此得到N-{4-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-2’，6’-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苄基}羟胺。

制造例33

在氮气氛下，在-75℃下向4-(4-溴-3-甲基苯氧基)-2-甲基丁烷-2-醇的二氯甲烷溶液中滴加三氟化硫二乙胺络合物，并升温至室温，由此得到1-溴-4-(3-氟-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯。

制造例34

在氮气氛下，将1-溴-4-(3-氟-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯、2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯、醋酸钯、二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦、磷酸三钾、甲苯和水的混合物在80℃下搅拌12小时，由此得到4’-(3-氟-3-甲基丁氧基)-2，2’-二甲基联苯-3-羧酸甲酯。在冰浴中向得到的4’-(3-氟-3-甲基丁氧基)-2，2’-二甲基联苯-3-羧酸甲酯的THF溶液中加入氢化铝锂，之后升温至室温，并搅拌1小时，由此得到[4’-(3-氟-3-甲基丁氧基)-2，2’-二甲基联苯-3-基]甲醇。

制造例35

在氮气氛下，在冰浴中向5-溴-4-甲基吡啶-2-醇及DMF的混合物中加入氢化钠，并在室温下搅拌1小时，然后，加入4-甲基苯磺酸3-羟基-3-甲基丁酯，并在40℃下搅拌14小时，由此得到4-[(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)氧]-2-甲基丁烷-2-醇及5-溴-1-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮。

制造例36

在氮气氛下，将(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-2-甲基苯基)硼酸、6-[(3-溴-2-甲基苄基)氧]烟醛、醋酸钯、二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦、磷酸三钾、甲苯及水的混合物在60℃下加热搅拌2天，由此得到6-[(4’-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-2，2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基]烟醛。

制造例37

在氮气氛下，将叔丁基[3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯氧基]二甲基硅烷、6-[(3-溴-2-甲基苄基)氧]烟醛、醋酸钯、二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦、磷酸三钾、甲苯和水的混合物在60℃下加热搅拌3天，由此得到6-[(4’-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]烟醛。

制造例38

在氮气氛下，在冰浴中用40分钟向环丁酮、氯乙酸乙酯及THF的混合物中加入叔丁醇钾，并在0℃下搅拌2小时，然后升温至室温，并在室温下搅拌1天，由此得到1-氧杂螺[2.3]己烷-2-羧酸乙酯。在氮气氛下，将得到的1-氧杂螺[2.3]己烷-2-羧酸乙酯的乙醚溶液在冰浴中加入氢化铝锂的THF悬浊液中，并在室温下搅拌7小时，由此得到1-(2-羟乙基)环丁醇。将得到的1-(2-羟乙基)环丁醇、4-甲基苯磺酰氯、三乙胺及THF的混合物在室温下搅拌16小时，由此得到4-甲基苯磺酸2-(1-羟基环丁基)乙酯。

与上述制造例1～38的方法同样地操作，使用各自对应的原料制造制造例化合物39～299。制造例化合物的结构如表4～44所示，制法及物理化学参数如表45～52所示。

实施例1

在冰-甲醇浴冷却下向N-{4-[(4’-氯-2’-甲基联苯-3-基)甲氧基]苄基}羟胺(430mg)的THF(10ml)溶液中滴加氯羰基异氰酸酯(0.10ml)，并升温至室温搅拌1小时。向反应混合物中加入1M盐酸(30ml)，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)进行纯化，由此得到无色泡状物。将得到的泡状物溶解于乙醇(5ml)中，加入1M氢氧化钠水溶液(1.06ml)，并减压浓缩。得到的残渣利用水-异丙醇重结晶，由此得到2-{4-[(4’-氯-2’-甲基联苯-3-基)甲氧基]苄基}-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-化钠(347mg)，为无色结晶。

实施例2

在冰-甲醇浴冷却下向4-({[3’-({4-[(羟氨基)甲基]苯氧基}甲基)-2，6-二甲基联苯-4-基]氧}甲基)四氢-2H-噻喃-4-醇(792mg)的THF(15ml)溶液中滴加氯羰基异氰酸酯(0.14ml)，升温至室温并搅拌1小时。向反应混合物中加入1M盐酸(40ml)，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)进行纯化，由此得到无色泡状物(777mg)。在得到的泡状物(116mg)的甲醇(10ml)溶液中加入甲醇钠(50mg)，并在室温下搅拌30分钟。之后，向反应混合物中加入甲醇钠(200mg)，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物升温至60℃，并搅拌2小时，然后自然冷却至室温。向反应混合物中加入1M盐酸(10ml)和水(20ml)，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解于甲醇(5ml)-THF(10ml)中，加入1M氢氧化钠水溶液(0.20ml)，并减压浓缩。得到的残渣用异丙醇-乙醚洗涤，由此得到2-[4-({4’-[(4-羟基四氢-2H-噻喃-4-基)甲氧基]-2’，6’-二甲基联苯-3-基}甲氧基)苄基]-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-化钠(80mg)，为浅黄色固体。

实施例3

在冰-甲醇浴冷却下向4-({[3’-({4-[(羟氨基)甲基]苯氧基}甲基)-2，6-二甲基联苯-4-基]氧}甲基)四氢-2H-噻喃-4-醇(792mg)的THF(15ml)溶液中滴加氯羰基异氰酸酯(0.14ml)，升温至室温并搅拌1小时。向反应混合物中加入1M盐酸(40ml)，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)进行纯化，由此得到无色泡状物(777mg)。在冰-甲醇冷却下向得到的泡状物(600mg)的氯仿(20ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(630mg)，并搅拌30分钟。向反应混合物中加入水(20ml)，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化，由此得到无色泡状物(510mg)。将得到的泡状物(510mg)用二异丙醚-醋酸乙酯-己烷洗涤，并进行减压干燥，由此得到微黄色固体(432mg)。向得到的微黄色固体(387mg)的甲醇(30ml)溶液中加入甲醇钠(800mg)，在60℃下搅拌2小时后，自然冷却至室温。向反应混合物中加入1M盐酸(30ml)和水(50ml)，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解于甲醇(5ml)-THF(15ml)中，加入1M氢氧化钠水溶液(0.63ml)，并减压浓缩。得到的残渣用异丙醇-乙醚洗涤，由此得到2-[4-({4’-[(4-羟基-1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲氧基]-2’，6’-二甲基联苯-3-基}甲氧基)苄基]-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-化钠(252mg)，为无色固体。

实施例4

在氮气氛下，将2-{4-[(3-溴苄基)氧]苄基}-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮(500mg)、2，6-二氟-4-甲氧基苯基硼酸(325mg)、四(三苯基膦)钯(80mg)、氯化锂(6mg)、碳酸钠水溶液(562mg/5ml)、乙醇(5ml)和1，2-二甲氧基乙烷(25ml)的混合物在90℃下搅拌5小时。再加入2，6-二氟-4-甲氧基苯基硼酸(325mg)，并在90℃下搅拌13小时。再次加入2，6-二氟-4-甲氧基苯基硼酸(325mg)，并在90℃下搅拌2小时。进一步加入2，6-二氟-4-甲氧基苯基硼酸(325mg)，并在90℃下搅拌5小时后，自然冷却至室温。向反应混合物中加入1M盐酸(50ml)并用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并过滤。在滤液中加入硅胶(3g)，并减压浓缩。得到的负载物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化，由此得到浅黄色泡状物(614mg)。将得到的泡状物(614mg)溶解于THF(5ml)-乙醇(5ml)中，加入1M氢氧化钠水溶液(1.32ml)并减压浓缩。得到的残渣利用异丙醇-水重结晶，由此得到2-{4-[(2’，6’-二氟-4’-甲氧基联苯-3-基)甲氧基]苄基}-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-化钠(366mg)，为无色固体。

实施例5

向3’-({4-[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基}甲基)-4-联苯羧酸甲酯(196mg)、甲醇(5ml)及THF(5ml)的混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(5ml)，并在60℃下加热搅拌1小时。向反应混合物中加入1M盐酸(7ml)，并在室温下搅拌。过滤析出的固体，并在减压下加热干燥，由此得到3’-({4-[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基}甲基)-4-联苯羧酸(176mg)，为白色固体。

实施例6

向3’-({4-[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基}甲基)-4-联苯羧酸(293mg)、(2-乙氧基乙基)胺(0.11ml)、HOBt(142mg)及DMF(10ml)的混合物中加入WSC盐酸盐(163mg)，并在室温下搅拌27小时。减压蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入氯仿/甲醇(4/1)，并用水和饱和氯化铵水溶液洗涤。减压蒸馏除去溶剂，残渣利用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化，并进一步在得到的泡状物中加入乙醚使其结晶，将得到的结晶利用甲醇重结晶，由此得到3’-({4-[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基}甲基)-N-(2-乙氧基乙基)-4-联苯羧酰胺(135mg)，为白色结晶。

实施例7

向冰浴的3’-({4-[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基}甲基)-4-联苯羧酸(329mg)、2-氨基乙醇(0.14ml)、THF(20ml)和甲醇(4ml)的混合物中加入DMT-MM(653mg)，并在室温下搅拌25小时。减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中加入饱和氯化铵水溶液，并用氯仿/甲醇(4/1)萃取。减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化，将得到的淡黄色固体(276mg)溶解于THF(5ml)-甲醇(5ml)中，加入1M氢氧化钠水溶液(0.79ml)，并在室温下搅拌10分钟。过滤析出的固体，并在减压下加热干燥，由此得到2-{4-[(4’-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}联苯-3-基)甲氧基]苄基}-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-化钠(188mg)，为白色固体。

实施例8

向冰浴的2-(4-{[4’-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙氧基)联苯-3-基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮(532mg)和THF(10ml)的混合物中滴加1.0M四丁基氟化铵(TBAF)THF溶液(1.94ml)，缓慢地升温至室温候，搅拌13小时。将反应混合物用氯仿/甲醇(4/1)稀释，并用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤后，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化，并将得到的固体用醋酸乙酯-己烷-乙醚重结晶，由此得到2-(4-{[4’-(2-羟基乙氧基)-3-联苯基基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮(171mg)，为白色结晶。

实施例9

向4-[(3-溴苄基)氧]苯甲醛(17.94g)的乙醇(800ml)悬浊液中加入羟胺盐酸盐(12.85g)和醋酸钠水溶液(19.22g/110ml)，并在室温下搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩，在残渣中加水(100ml)，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂，由此得到无色固体(19.94g)。向得到的无色固体(19.94g)的甲醇(350ml)-THF(350ml)溶液中加入氰基硼氢化钠(19.36g)，之后在冰浴中缓慢地滴加4M氯化氢二噁烷溶液(160ml)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。在冰浴中向反应混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(700ml)，并用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂，由此得到浅黄色固体(25.53g)。在冰-甲醇浴冷却下向得到的浅黄色固体(25.53g)的THF(380ml)溶液中滴加氯羰基异氰酸酯(5.00ml)，之后在室温下搅拌2小时。向反应混合物加入1M盐酸(400ml)，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣用醋酸乙酯洗涤后，减压下在50℃进行干燥，由此得到2-{4-[(3-溴苄基)氧]苄基}-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮(6.08g)，为无色固体。

实施例10

将2-(4-氨基苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮(500mg)、4’-氯-2’-甲基联苯-3-甲醛(668mg)、醋酸(0.33ml)和THF(40ml)的混合物在室温下搅拌24小时。向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(767mg)，并在室温下搅拌15分钟。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加水，并用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，减压蒸馏除去溶剂，在残渣中加入甲苯，并再次减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己烷-醋酸乙酯)纯化，向得到的淡黄色泡状物(620mg)中加入THF(5ml)、甲醇(5ml)和1M氢氧化钠水溶液(1.47ml)，并在室温下搅拌5分钟。减压蒸馏除去溶剂，残渣用ODS柱层析法(水-乙腈)纯化，并加入乙醚形成固体，过滤取得固体后减压加热干燥，得到2-(4-{[(4’-氯-2’-甲基联苯-3-基)甲基]氨基}苄基)-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-化钠(160mg)，为白色固体。

实施例11

将2-(4-氨基苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮(365mg)、醋酸2-[(3’- 甲酰基-2，6-二甲基联苯-4-基)氧]乙酯(660mg)、醋酸(0.3ml)、THF(20ml)及分子筛4A(1g)的混合物在室温下搅拌22小时。向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(560mg)，并在室温下搅拌22小时。向反应混合物中加水，并用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，在残渣中加入甲苯，再次减压蒸馏除去溶剂后，残渣用硅胶柱层析法(己烷-醋酸乙酯)纯化，向得到的淡黄色泡状物(406mg)中加入甲醇(10ml)和甲醇钠(52mg)，并在60℃下加热搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，在残渣中加入氯仿，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，向得到的淡黄色泡状物(373mg)中加入THF(5ml)、甲醇(5ml)和1M氢氧化钠水溶液(0.81ml)，并在室温下搅拌5分钟。减压蒸馏除去溶剂，残渣用ODS柱层析法(水-乙腈)纯化，向得到的淡黄色泡状物中加入乙醚形成固体，过滤取得固体后减压下加热干燥，由此得到2-[4-({[4’-(2-羟基乙氧基)-2’，6’-二甲基联苯-3-基]甲基}氨基)苄基]-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-化钠(226mg)，为淡黄色固体。

实施例12

将醋酸3-[(3’-甲酰基-2，2’-二甲基联苯-4-基)氧]-1，1-二甲基丙酯(479mg)、2-(4-氨基苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮(340mg)和醋酸(6ml)的混合物在室温下搅拌20小时。向反应溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(573mg)，并在室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂后向残渣中加水，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱层析法(己烷-醋酸乙酯)纯化，将得到的淡黄色泡状物(719mg)、THF(5ml)、甲醇(5ml)和1M氢氧化钠水溶液(4ml)的混合物在50℃下搅拌4小时。向反应混合物中加入1M盐酸调节至pH4～5后，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱层析法(己烷-醋酸乙酯)纯化，向得到的淡黄色油状物(448mg)、THF(3ml)和甲醇(3ml)的混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(0.89ml)并搅拌10分钟。减压蒸馏除去溶剂后，得到的残渣用乙醚洗涤，得到2-[4-({[4’-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2，2’-二甲基联苯-3-基]甲基}氨基)苄基]-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-化钠(398mg)，为白色固体。

实施例13

将醋酸3-({3’-[(4-甲酰基苯氧基)甲基]-2，6-二甲基联苯-4-基}氧)丙酯(675mg)、羟胺盐酸盐(217mg)、醋酸钠(307mg)、乙醇(15ml)及水(4ml)的混合物在室温下搅拌18小时。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加水并用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入醋酸(5ml)和氰基硼氢化钠(196mg)并在室温下搅拌7小时。向反应体系中加入饱和碳酸钠水溶液使其呈碱性，并用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化，向得到的无色油状物(256mg)中加入THF(10ml)后，在冰浴中滴加氯羰基异氰酸酯(0.05ml)，并在室温下搅拌15.5小时。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入氯仿，并用1M盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤。减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(己烷-醋酸乙酯)纯化，向得到的无色油状物(242mg)中加入甲醇(10ml)和甲醇钠(92mg)，并在60℃下加热搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加水，用氯仿萃取，并用饱和氯化钠水溶液洗涤。减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(己烷-醋酸乙酯)纯化，向得到的无色油状物(152mg)中加入THF(5ml)、甲醇(5ml)和1M氢氧化钠水溶液(0.33ml)，并在室温下搅拌5分钟。减压蒸馏除去溶剂，残渣用ODS柱层析法(水-乙腈)纯化，向得到的无色油状物中加入乙醚形成固体，过滤取得固体后在减压下加热干燥，得到2-(4-{[4’-(3-羟基丙氧基)-2’，6’-二甲基联苯-3-基]甲氧基}苄基)-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-化钠(126mg)，为白色固体。

实施例14

将醋酸2-({3’-[(4-甲酰基苯氧基)甲基]-2-甲基联苯-4-基}氧)乙酯(935mg)、羟胺盐酸盐(480mg)、醋酸钠水溶液(760mg/3ml)及乙醇(15ml)的混合物在室温下搅拌1.5小时。减压蒸馏除去溶剂后，向残渣中加水 (20ml)并用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状物(1.07g)。在冰浴中向得到的油状物与甲醇(10ml)及THF(10ml)的混合物中依次加入氰基硼氢化钠(430mg)及醋酸(1ml)，并搅拌5分钟。一边将反应液缓慢升温至室温，一边适当加入4M氯化氢二噁烷溶液(总计1ml)，并搅拌5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)并用氯仿萃取后，有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱层析法(己烷-醋酸乙酯)纯化，得到无色油状物(0.50g)。向得到的油状物与THF(5ml)的混合物中加入氯羰基异氰酸酯(190mg)，并在室温下搅拌15分钟，然后放置过夜。向反应液中加水(10ml)并用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到无色泡状物(413mg)。将其与1M氢氧化钠水溶液(3ml)、甲醇(3ml)和THF(6ml)的混合物在60℃下搅拌3小时。向反应液中加入1M盐酸(3.5ml)并用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱层析法(己烷-醋酸乙酯)纯化，得到无色油状物(331mg)。向得到的油状物中加入THF(10ml)、甲醇(1ml)和1M氢氧化钠水溶液(0.7ml)并减压蒸馏除去溶剂。向得到的残渣中加入乙醚并过滤取得固体，在60℃下减压干燥，得到2-(4-{[4’-(2-羟基乙氧基)-2’-甲基联苯-3-基]甲氧基}苄基)-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-化钠(243mg)，为无色固体。

实施例15

将{[3’-({4-[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基}甲基)-2，6-二甲基联苯-4-基]氧}醋酸(482mg)、二甲胺盐酸盐(165mg)、WSC盐酸盐(388mg)、三乙胺(0.56ml)及DMF(10ml)的混合物在室温下搅拌22.5小时。减压蒸馏除去溶剂，在残渣中加入1M盐酸，并用氯仿/甲醇(4/1)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(己烷-醋酸乙酯和氯仿-甲醇)纯化，向得到的淡黄色油状物(178mg)中加入甲醇(5ml)、THF(5ml)和1M氢氧化钠水溶液(0.36ml)，并在室温下搅拌5分钟。减压蒸馏除去溶剂，残渣用ODS柱层析法(水-乙腈)纯化，向得到的无色泡状物中加入乙醚形成固体，过滤取得固体后在减压下加热干燥，得到2-[4-({4’-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙氧基]-2’，6’-二甲基联苯-3-基}甲氧基)苄基]-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-化钠(52mg)，为白色固体。

实施例16

向2’，6’-二甲基联苯-3-羧酸(277mg)的THF(10ml)溶液中加入草酰氯(0.15ml)并在室温下搅拌5分钟，然后加入DMF(1滴)并在相同温度下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣的THF(10ml)溶液滴加到2-(4-氨基苄基-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮(380mg)及饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)的混合物中，并在室温下搅拌2小时。向反应液中加入1M盐酸(20ml)并用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。向得到的残渣中加入甲醇(5ml)、THF(5ml)和1M氢氧化钠水溶液(1.2ml)并减压蒸馏除去溶剂。向得到的残渣中加入THF-己烷，减压蒸馏除去溶剂，并在50℃下减压干燥，得到2-(4-{[(2’，6’-二甲基联苯-3-基)羰基]氨基}苄基)-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-化钠(530mg)，为黄色固体。

实施例17

将{[3-({4-[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基}甲基)-2，6-二甲基联苯-4-基]氧}醋酸(500mg)、12M乙胺水溶液(0.175ml)、WSC盐酸盐(302mg)、HOAt(214mg)及DMF(10ml)的混合物在室温下搅拌21.5小时。向反应混合物中加入1M盐酸、水，并用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇及己烷-醋酸乙酯)纯化，向得到的无色泡状物(308mg)中加入甲醇(3ml)、THF(3ml)及1M氢氧化钾水溶液(0.611ml)并在室温下搅拌10分钟。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入醋酸乙酯，再次减压蒸馏除去溶剂，过滤取得析出的固体后减压加热干燥，得到2-[4-({4’-[2-(乙氨基)-2-氧代乙氧基]-2’，6’-二甲基联苯-3-基}甲氧基)苄基]-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-化钾(300mg)，为白色固体。

实施例18

将醋酸2，2，2-三氟-1-[({3’-[(4-甲酰基苯氧基)甲基]-2，6-二甲基联苯-4-基}氧)甲基]乙酯(590mg)、羟胺盐酸盐(253mg)、醋酸钠(378mg)、乙醇(15ml)和水(4ml)的混合物在室温下搅拌21小时。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加水，并用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(己烷-醋酸乙酯)纯化，向得到的无色油状物(310mg)中加入醋酸(8ml)和氰基硼氢化钠(127mg)并在室温下搅拌4小时。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入1M氢氧化钠水溶液使其呈碱性，并用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化，向得到的无色泡状物(266mg)中加入THF(10ml)后，在冰浴中滴加乙氧基羰基异氰酸酯(0.065ml)，在0℃短时间搅拌后，在室温下搅拌4天。向反应混合物中加水，并用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己烷-醋酸乙酯)纯化，向得到的无色泡状物中加入THF(5ml)和1M氢氧化钠水溶液(0.36ml)，并在室温下搅拌6小时。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入1M盐酸，并用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(己烷-醋酸乙酯)纯化，向得到的无色泡状物(164mg)中加入甲醇(4ml)、THF(4ml)、1M氢氧化钾水溶液(0.31ml)，并在室温下搅拌10分钟。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入醋酸乙酯，再次减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入乙醚并在室温下搅拌。过滤取得析出的固体后在减压下加热干燥，得到2-(4-{[2’，6’-二甲基-4’-(3，3，3-三氟-2-羟基丙氧基)联苯-3-基]甲氧基}苄基)-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-化钾(163mg)，为白色固体。

实施例19

将2-(4-{[4’-(2-羟基丙氧基)-2’，6’-二甲基联苯-3-基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮(240mg)、1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮(320mg)及二氯甲烷(10ml)的混合物在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加水，并用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇和己烷-醋酸乙酯)纯化，向得到的无色泡状物(196mg)中加入甲醇(3ml)、THF(3ml)和1M氢氧化钠水溶液(0.41ml)并在室温下搅拌10分钟。减压蒸馏除去溶剂，残渣用ODS柱层析法(水-乙腈)纯化，向得到的无色泡状物中加入乙醚形成固体，过滤取得固体后在减压下加热干燥，得到2-(4-{[2’，6’-二甲基-4’-(2-氧代丙氧基)联苯-3-基]甲氧基}苄基)-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-化钠(70mg)，为白色固体。

实施例20

将[2-({3’-[(4-甲酰基苯氧基)甲基]-2，6-二甲基联苯-4-基}氧)乙基]氨基甲酸叔丁酯(505mg)、羟胺盐酸盐(221mg)、醋酸钠(331mg)、乙醇(15ml)和水(4ml)的混合物在室温下搅拌24小时。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加水，并用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入醋酸(10ml)及氰基硼氢化钠(167mg)并在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入1M氢氧化钠水溶液使其呈碱性，并用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，向得到的无色泡状物(528mg)中加入THF(8ml)后，在冰浴中滴加氯羰基异氰酸酯(0.094ml)，并在室温下搅拌14.5小时。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入饱和氯化铵水溶液，并用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(己烷-醋酸乙酯)纯化，向得到的无色泡状物中加入醋酸乙酯(3ml)后，在冰浴中滴加4M氯化氢醋酸乙酯溶液(12ml)并在0℃搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，向得到的淡黄色泡状物中加入乙醚-己烷并在室温下搅拌，过滤取得固体后在减压下加热干燥，得到2-(4-{[4’-(2-氨基乙氧基)-2’，6’-二甲基联苯-3-基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮盐酸盐(200mg)，为淡黄色固体。

实施例21

将2-({3’-[(4-甲酰基苯氧基)甲基]-2，2’-二甲基联苯-4-基}氧)-2-甲基丙酸乙酯(1.87g)、羟胺盐酸盐(378mg)、醋酸钠(515mg)、乙醇(36ml)及水(9ml)的混合物在室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂后，向残渣中加水，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向得到的淡黄色泡状物(1.95g)的醋酸(20ml)溶液中加入氰基硼氢化钠(790mg)，并在室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和碳酸钠使其呈碱性后，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化，在冰浴中向得到的无色泡状物(1.17g)的THF(15ml)溶液中加入氯羰基异氰酸酯(0.234ml)，并在室温下搅拌24小时。向反应化合物中加入1M盐酸后，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的无色泡状物(1.43g)、THF(15ml)、甲醇(15ml)和1M氢氧化钠水溶液(15ml)的混合物在60℃下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，向得到的残渣中加入1M盐酸后，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到2-{[3’-({4-[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基}甲基)-2，2’-二甲基联苯-4-基]氧}-2-甲基丙酸(1.29g)，为无色泡状物。向得到的2-{[3’-({4-[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基}甲基)-2，2’-二甲基联苯-4-基]氧}-2-甲基丙酸(291mg)、THF(3ml)及甲醇(3ml)的混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(1.15ml)，并搅拌10分钟。然后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用乙醇-水重结晶，由此得到2-{[3’-({4-[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基}甲基)-2，2’-二甲基联苯-4-基]氧}-2-甲基丙酸二钠(149mg)，为白色结晶。

实施例22

在冰浴中，向(3-{[3’-({4-[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基}甲基)-2，2’-二甲基联苯-4-基]氧}丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.95g)和醋酸乙酯(5ml)的混合物中滴加4M氯化氢二噁烷溶液(15ml)，在0℃短时间搅拌后在室温下搅拌1.5小时。减压蒸馏除去溶剂，过滤取得析出的固体后在减压下加热干燥，得到2-(4-{[4’-(3-氨基丙氧基)-2，2’-二甲基联苯-3-基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮盐酸盐(1.53g)，为白色固体。

实施例23

将2-{4-[(4’-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-2，2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苄基}-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-化钠(467mg)、1M盐酸(5ml)及THF(5ml)的混合物在50℃下搅拌2小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入水(10ml)并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向得到的残渣的THF(5ml)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(0.977ml)并减压浓缩。得到的残渣用乙醚洗涤，由此得到2-{[(4’-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧}-2，2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苄基}-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-化钠(392mg)，为白色固体。

实施例24

将2，2-二氟-2-({3’-[(4-甲酰基苯氧基)甲基]-2，2’-二甲基联苯-4-基}氧)-N-甲基乙酰胺、羟胺盐酸盐(122mg)、醋酸钠(167mg)、乙醇(12ml)和水(3ml)的混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加水并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，向得到的无色泡状物(594mg)的甲醇(5ml)-THF(5ml)溶液中加入氰基硼氢化钠(257mg)，之后在冰浴中缓慢地滴加4M氯化氢二噁烷溶液(2ml)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。在冰浴中向反应混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(7ml)，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化，向得到的无色油状物(559mg)中加入THF(6ml)后，在冰浴中滴加乙氧基羰基异氰酸酯(0.152ml)，并在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1M盐酸(4ml)后，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化，得到2-{[3’-({4-[(3，5-二氧代-1，2，3-噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基}甲基)-2，2’-二甲基联苯-4-基]氧}-2，2-二氟-N-甲基乙酰胺(76mg)和{[3’-({4-[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基}甲基)-2，2’-二甲基联苯-4-基]氧}(二氟)醋酸(217mg)，二者均为无色泡状物。向得到的{[3’-({4-[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基}甲基)-2，2’-二甲基联苯-4-基]氧}(二氟)醋酸的THF(5ml)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(0.847ml)，并减压浓缩。得到的残渣用乙醚洗涤，由此得到{[3’-({4-[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-化钠-2-基)甲基]苯氧基}甲基)-2，2’-二甲基联苯-4-基]氧}(二氟)醋酸钠(203mg)，为白色固体。

实施例25

将3’-({4-[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基}甲基)-2-甲基联苯-4-羧酸(10.8mg)溶解于THF-甲醇[1ml、4:1(v/v)]混合溶液中，将该溶液加入吡咯烷(3.2mg)中，再加入DMT-MM(12mg)，在室温下搅拌过夜。之后，向反应液中加入氯仿，并用1M盐酸洗涤有机层。将有机层浓缩，残渣用制备型HPLC(Waters公司，商品名：Waters SunFire^TMPrep C₁₈OBD^TM(19×100mm、5μm))纯化，得到2-(4-{[2’-甲基-4’-(吡咯烷-1-基羰基)联苯-3-基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮(8.2mg)。

实施例26

将3’-({4-[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基}甲基)-2-甲基联苯-4-羧酸(10.8mg)溶解于THF-甲醇[1ml、4:1(v/v)]混合溶液中，将该溶液加入4-(甲氧基甲基)哌啶盐酸盐(7.5mg)中，再加入DMT-MM(12mg)和三乙胺(20μl)，在室温下搅拌过夜。之后，向反应液中加入氯仿，并用1M盐酸洗涤有机层。将有机层浓缩，残渣用制备型HPLC(Waters公司，商品名：Waters SunFire^TM Prep C₁₈OBD^TM(19×100mm、5μm))纯化，得到2-{4-[(4’-{[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]羰基}-2’-甲基联苯-3-基)甲氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮(9.0mg)。

实施例27

将3’-({4-[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基}甲基)-2-甲基联苯-4-羧酸(10.8mg)溶解于THF-甲醇[1ml、4:1(v/v)]混合溶液中，将该溶液加入1-乙基哌啶-3-胺(5.8mg)中，再加入DMT-MM(12mg)，在室温下搅拌过夜。之后，向反应液中加入氯仿，并用水洗涤有机层。将有机层浓缩，残渣用制备型HPLC(Waters公司，商品名：WatersSunFire^TM Prep C₁₈OBD^TM(19×100mm、5μm))纯化，得到3’-({4-[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基}甲基)-N-(1-乙基哌啶-3-基)-2-甲基联苯-4-羧酰胺(3.4mg)。

与实施例1～27的方法同样地操作，使用各自对应的原料制造后述表中所示的实施例28～407的化合物。各实施例化合物的结构如表53～113所示，制法及物理化学参数如表114～135所示。

另外，表136～138显示本发明的其它化合物的结构。这些化合物可以通过使用上述制造法、实施例记载的方法以及对于本领域技术人员而言显而易见的方法、或者它们的变形方法容易地进行合成。

[表4]

[表5]

[表6]

[表7]

[表8]

[表9]

[表10]

[表11]

[表12]

[表13]

[表14]

[表15]

[表16]

[表17]

[表18]

[表19]

[表20]

[表21]

[表22]

[表23]

[表24]

[表25]

[表26]

[表27]

[表28]

[表29]

[表30]

[表31]

[表32]

[表33]

[表34]

[表35]

[表36]

[表37]

[表38]

[表39]

[表40]

[表41]

[表42]

[表43]

[表44]

[表45]

[0457] [表46]

[0459] [表47]

[0461] [表48]

[0463] [表49]

[0465] [表50]

[0467] [表51]

[0469] [表52]

[0471] [表53]

[表54]

[表55]

[表56]

[表57]

[表58]

[表59]

[表60]

[表61]

[表62]

[表63]

[表64]

[表65]

[表66]

[表67]

[表68]

[表69]

[表70]

[表71]

[表72]

[表73]

[表74]

[表75]

[表76]

[表77]

[表78]

[表79]

[表80]

[表81]

[表82]

[表83]

[表84]

[表85]

[表86]

[表87]

[表88]

[表89]

[表90]

[表91]

[表92]

[表93]

[表94]

[表95]

[表96]

[表97]

[表98]

[表99]

[表100]

[表101]

[表102]

[表103]

[表104]

[表105]

[表106]

[表107]

[表108]

[表109]

[表110]

[表111]

[表112]

[表113]

[表114]

[0595] [表115]

[0597] [表116]

[0599] [表117]

[0601] [表118]

[0603] [表119]

[0605] [表120]

[0607] [表121]

[0609] [表122]

[0611] [表123]

[0613] [表124]

[0615] [表125]

[0617] [表126]

[0619] [表127]

[0621] [表128]

[0623] [表129]

[0625] [表130]

[0627] [表131]

[0629] [表132]

[0631] [表133]

[0633] [表134]

[0635] [表135]

[0637] [表136]

[表137]

[表138]

产业上的利用可能性

本发明化合物具有优良的GPR40激动剂作用，因此作为胰岛素分泌促进剂、糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)及其临界型(糖耐量、空腹血糖异常)轻度糖尿病)等GPR40参与的疾病的预防、治疗剂有用。

序列表纯文本

以下的序列表的数字标题<223>中，记载了“人工序列”的说明。具体而言，由序列表的序列编号1的序列表示的碱基序列是人工合成的引物的碱基序列。另外，由序列表的序列编号2的序列表示的碱基序列是人工合成的引物的碱基序列。

序列表

<110>安斯泰来制药株式会社(Astellas Pharma Inc.)

<120>噁二唑烷二酮化合物(oxadiazolidinedione compounds)

<130>SCT083333-00

<150>JP2006/118630

<151>2006-04-24

<160>4

<170>PatentIn version 3.1

<210>1

<211>25

<212>DNA

<213>Artificial

<220>

<223>Description of Artifical Sequence：an artificailly synthesized pri

mer seqence

<220>

<223>Inventor：Negoro，Kenji；Iwasaki，Fumiyoshi；Ohnuki，Kei；

Inventor：Kurosaki，Toshio；Yonetoku，Yasuhiro；

Inventor：Asai，Norio；Yoshida，Shigeru；Soga，Takatoshi

<400>1

ggtctagaat ggacctgccc ccgca 25

<210>2

<211>27

<212>DNA

<213>Artificial

<220>

<223>Description of Artifical Sequence：an artificailly synthesized pri

mer seqence

<400>2

ggtctagatt acttctggga cttgccc 27

<210>3

<211>903

<212>DNA

<213>Homo sapiens

<400>3

atggacctgc ccccgcagct ctccttcggc ctctatgtgg ccgcctttgc gctgggcttc 60

ccgctcaacg tcctggccat ccgaggcgcg acggcccacg cccggctccg tctcacccct 120

agcctggtct acgccctgaa cctgggctgc tccgacctgc tgctgacagt ctctctgccc 180

ctgaaggcgg tggaggcgct agcctccggg gcctggcctc tgccggcctc gctgtgcccc 240

gtcttcgcgg tggcccactt cttcccactc tatgccggcg ggggcttcct ggccgccctg 300

agtgcaggcc gctacctggg agcagccttc cccttgggct accaagcctt ccggaggccg 360

tgctattcct ggggggtgtg cgcggccatc tgggccctcg tcctgtgtca cctgggtctg 420

gtctttgggt tggaggctcc aggaggctgg ctggaccaca gcaacacctc cctgggcatc 480

aacacaccgg tcaacggctc tccggtctgc ctggaggcct gggacccggc ctctgccggc 540

ccggcccgct tcagcctctc tctcctgctc ttttttctgc ccttggccat cacagccttc 600

tgctacgtgg gctgcctccg ggcactggcc cactccggcc tgacgcacag gcggaagctg 660

cgggccgcct gggtggccgg cggggccctc ctcacgctgc tgctctgcgt aggaccctac 720

aacgcctcca acgtggccag cttcctgtac cccaatctag gaggctcctg gcggaagctg 780

gggctcatca cgggtgcctg gagtgtggtg cttaatccgc tggtgaccgg ttacttggga 840

aggggtcctg gcctgaagac agtgtgtgcg gcaagaacgc aagggggcaa gtcccagaag 900

taa 903

<210>4

<211>300

<212>PRT

<213>Homo sapiens

<400>4

Met Asp Leu Pro Pro Gln Leu Ser Phe Gly Leu Tyr Val Ala Ala Phe

1 5 10 15

Ala Leu Gly Phe Pro Leu Asn Val Leu Ala Ile Arg Gly Ala Thr Ala

20 25 30

His Ala Arg Leu Arg Leu Thr Pro Ser Leu Val Tyr Ala Leu Asn Leu

35 40 45

Gly Cys Ser Asp Leu Leu Leu Thr Val Ser Leu Pro Leu Lys Ala Val

50 55 60

Glu Ala Leu Ala Ser Gly Ala Trp Pro Leu Pro Ala Ser Leu Cys Pro

65 70 75 80

Val Phe Ala Val Ala His Phe Phe Pro Leu Tyr Ala Gly Gly Gly Phe

85 90 95

Leu Ala Ala Leu Ser Ala Gly Arg Tyr Leu Gly Ala Ala Phe Pro Leu

100 105 110

Gly Tyr Gln Ala Phe Arg Arg Pro Cys Tyr Ser Trp Gly Val Cys Ala

115 120 125

Ala Ile Trp Ala Leu Val Leu Cys His Leu Gly Leu Val Phe Gly Leu

130 135 140

Glu Ala Pro Gly Gly Trp Leu Asp His Ser Asn Thr Ser Leu Gly Ile

145 150 155 160

Asn Thr Pro Val Asn Gly Ser Pro Val Cys Leu Glu Ala Trp Asp Pro

165 170 175

Ala Ser Ala Gly Pro Ala Arg Phe Ser Leu Ser Leu Leu Leu Phe Phe

180 185 190

Leu Pro Leu Ala Ile Thr Ala Phe Cys Tyr Val Gly Cys Leu Arg Ala

195 200 205

Leu Ala His Ser Gly Leu Thr His Arg Arg Lys Leu Arg Ala Ala Trp

210 215 220

Val Ala Gly Gly Ala Leu Leu Thr Leu Leu Leu Cys Val Gly Pro Tyr

225 230 235 240

Asn Ala Ser Asn Val Ala Ser Phe Leu Tyr Pro Asn Leu Gly Gly Ser

245 250 255

Trp Arg Lys Leu Gly Leu Ile Thr Gly Ala Trp Ser Val Val Leu Asn

260 265 270

Pro Leu Val Thr Gly Tyr Leu Gly Arg Gly Pro Gly Leu Lys Thr Val

275 280 285

Cys Ala Ala Arg Thr Gln Gly Gly Lys Ser Gln Lys

290 295 300

Claims

1.由下式(I)表示的

二唑烷二酮化合物或其制药学上容许的盐，

式中的符号表示如下含义，

R¹：-H；

R⁰：低级烷基；

R^z：相同或相互不同，-H或低级烷基；

L：*-CH₂-O-或*-CH₂-NH-，*表示与A环之间的键，并且L在B环上的取代位置为4位；

A环：苯；

B环：苯或吡啶；

R²：各自相同或相互不同，-R⁰；

n：0或1；

R³：被选自由-OCH₂CH(OH)CH₂OH、-O-低级亚烷基-OR^z、-O-低级亚烷基-CON(R^z)₂及-O-低级亚烷基-(可以被-OR^z取代的环烷基)组成的组中的基团取代、并且可以进一步被1～2个低级烷基、卤素或-OR⁰取代的苯基；

R⁴：-H。

2.如权利要求1所述的化合物，其中，n为0、或者R²为甲基。

3.如权利要求2所述的化合物，其中，R³为被选自由-O-低级亚烷基-OR^z、-O-低级亚烷基-CON(R^z)₂及-O-低级亚烷基-(可以被-OR^z取代的环烷基)组成的组中的基团取代、并且可以进一步被1～2个低级烷基、卤素或-OR⁰取代的苯基。

4.如权利要求2所述的化合物，其中，R³为被选自由-OCH₂CH(OH)CH₂OH、-O-(CH₂)₂-OH、-O-(CH₂)₂-C(CH₃)₂-OH、-O-(CH₂)₂-CH(CH₃)-OH、-O-CH₂-CONH(CH₃)、-O-(CH₂)₂-(1-羟基环丙基)组成的组中的基团取代、并且可以进一步被1～2个甲基或-O-甲基取代的苯基。

5.如权利要求4所述的化合物，其中，R³为被选自由-O-(CH₂)₂-OH、-O-(CH₂)₂-C(CH₃)₂-OH、-O-(CH₂)₂-CH(CH₃)-OH、-O-CH₂-CONH(CH₃)、-O-(CH₂)₂-(1-羟基环丙基)组成的组中的基团取代、并且可以进一步被1～2个甲基或-O-甲基取代的苯基。

6.如权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐，其选自由：2-{[3′-({4-[(3，5-二氧代-1，2，4-