CN102348697A - 磺酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下式所示的化合物：

Description

磺酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及磺酰胺衍生物。特别地，本发明涉及经杂芳基取代的磺酰胺衍生物，及该衍生物的制备方法、制备方法中所用的中间体、含该衍生物的组合物、及该衍生物的用途。
背景技术
本发明的磺酰胺衍生物是钠通道调控剂，具有多种治疗应用，特别是用于治疗疼痛。
电压闸控型钠通道可见于所有的可兴奋细胞，包含肌肉的肌细胞及中枢和末稍神经系统的神经元。于神经元细胞中，钠通道主要是负责动作电势快速上冲的产生。于此方式中，钠通道对神经系统中的电子信号的诱发和发展是必要的。钠通道的正确和适当作用因而对神经元的正常作用是必须的。所以，一般认为异常钠通道作用会突显多种医学疾病(遗传性离子通道疾病的一般综述请参见Hubner CA，JentschTJ，Hum.Mol.Genet.，11(20)：2435-45(2002))，包含癫痫(Yogeeswari etal.，Curr.Drug Targets，5(7)：589-602(2004))、心律不整(Noble D.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，99(9)：5755-6(2002))、肌强直病(Cannon，SC，Kidney Int.57(3)：772-9(2000))、和疼痛(Wood，JN et al.，J.Neurobiol.，61(1)：55-71(2004))。参见下表A。
表A
Figure BDA0000090651480000011
Figure BDA0000090651480000021
目前电压闸控型钠通道(VGSC)α亚单元家族已知有至少9个成员。此家族成员的名称包含SCNx、SCNAx、和Navx.x。VGSC家族在动植种类分类上分成二个亚族Nav1.x(除了SCN6A以外)和Nav2.x(SCN6A)。Nav1.x亚族在功能上可再分成二个群组，对河豚毒素的阻断敏感的群组(TTX敏感性或TTX-s)及对河豚毒素的阻断具有抗性的群组(TTX抗性或TTX-r)。
TTX抗性钠通道亚型有3个成员。SCN5A基因产物(Nav1.5，H1)几乎完全表达于心脏组织，被认为在产生心脏作用电势和电脉冲于心脏中的发展上扮演重要的角色，且亦已经显示会引发多种心律不整和传导疾病(Liu H，et al.，Am.J.Pharmacogenomics，3(3)：173-9(2003))。因此，Nav1.5的阻断剂已经发现具有治疗这些疾病的临床用途(Srivatsa U，et al.，Curr.Cardiol.Rep.，4(5)：401-10(2002))，但是药物与Nav1.5结合亦可能导致异常的心律不整。其他的TTX抗性钠通道，Nav1.8(SCN10A，PN3，SNS)和Nav1.9(SCN11A，NaN，SNS2)，表达于末稍神经系统且显示优先表达于主要痛觉神经元。这些通道的人类基因变异体仍未涉及任何遗传的临床疾病。然而，Nav1.8的异常表达已见于人类多发性硬化(MS)患者的CNS，以及MS啮齿目动物模式(Black，JA，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，97(21)：11598-602(2000))。涉及伤害感受的证据是相关的证据(优先表达于痛觉神经元)和直接的证据(基因敲除)。Nav1.8-裸鼠对急性有害刺激反应而表现出典型的伤害感受行为，但是对相关的疼痛和痛觉过敏则是显著的不足(Laird JM，et al.，J.Neurosci.，22(19)：8352-6(2002))。
电压闸控型钠通道的TTX敏感性亚群比TTX抗性通道表现于更广泛范围的组织中，且已被认为涉及多种人类疾病。Nav1.1通道充分例示此种一般形态，因为其同时表达于中枢和末稍神经系统，且与已经被认为涉及数种癫痫发作疾病，包含全身性癫痫合并热性痉挛症候群，第1和2型(GEFS+1，GEFS+2)、婴儿期重症肌跃型癫痫(SMEI)、和其他(Claes，L，et al.，Am.J.Hum.Genet.，68：1327-1332(2001)；Escayg，A.，Am.J.Hum.Genet.，68：866-873(2001)；Lossin，C，Neuron，34：877-884(2002))。Nav1.2通道大量(如果不是唯一的)表达于中枢神经系统，且定量研究显示其是CNS的最大量的VGSC。Nav1.2的突变体亦与癫痫发作疾病有关(Berkovic，S.F.，et al.，Ann.Neurol.，55：550-557(2004))，且Nav1.2-裸鼠(基因敲除老鼠)展现出生前后的致命性(Planells-Cases R et al.，Biophys.J.，78(6)：2878-91(2000))。Nav1.4基因的表现大幅局限于骨骼肌肉，且因而此基因的突变体涉及多种动作障碍(Ptacek，L.J.，Am.J.Hum.Genet.，49：851-854(1991)；Hudson AJ，Brain，118(2)：547-63(1995))。大部份此类疾病与过动症或“功能增加(gain-of-function)”有关，且已经发现对钠通道阻断剂的治疗产生反应(Desaphy JF，et al.，J.Physiol.，554(2)：321-34(2004))。
SCN3A和SCN8A的VGSC基因均未完全被认为涉及人类遗传疾病。SCN8A基因的功能丧失突变已见于老鼠，且根据其基因产物的剩余功能而导致大幅削弱显型基因(Meisler MH，Genetica，122(1)：37-45(2004))。同型裸鼠突变造成进行性运动神经元功能丧失导致瘫痪和死亡，然而异型裸鼠则是无症状的。同型medJ鼠的Nav1.6功能性电流减少几乎90％，表现出肌张力不全和肌肉无力但仍然存活。显示Nav1.6对伤害感受极重要的证据有极大的关联性，因为Nav1.6高度表达于背根神经节且可见于脊髓感觉路径(Tzoumaka E，J.Neurosci.Res.，60(1)：37-44(2000))。然而，需注意的是，Nav1.6的表达并不限于末稍的感觉神经元。如同Nav1.6通道，Nav1.3 VGSC的表达于中枢和末稍神经系统中亦均被检测出，虽然成人CNS中的含量比PNS中的含量通常高出许多。在发育和出生后早期，Nav1.3表达于末稍神经元中，但是此种表达随着动物渐渐成熟而衰退(Shah BS，J.Physiol.，534(3)：763-76(2001)；Schaller KL，Cerebellum，2(1)：2-9(2003))。在神经元损伤后，Nav1.3表达是向上调节的，更接近摹拟发育表达型态(Hains BC，J.Neurosci.，23(26)：8881-92(2003))。与Nav1.3表达的再现同时发生的是在受伤的神经细胞轴索中产生钠电流的快速再引发，且其生物物理变化类似于Nav1.3(Leffler A，et al.，J.Neurophysiol.，88(2)：650-8(2002))。于神经受损的老鼠模式中，以高剂量GDNF治疗受伤的神经细胞轴索已显现出减少钠电流的快速再引发的作用，且逆转与热和机械疼痛相关的行为，假设是由于向下调节Nav1.3的表达所致(Boucher TJ，Curr.Opin.Pharmacol.，1(1)：66-72(2001))。以反义寡核苷酸治疗Nav1.3的特定向下调节亦已显示出逆转脊髓损伤后的与疼痛相关的行为(Hains BC，J.Neurosci.，23(26)：8881-92(2003))。
Nav1.7(PN1，SCN9A)VGSC对河豚毒素的阻断敏感，主要表达于末稍交感神经元和感觉神经元。SCN9A基因已由多种物种复制，包含人类、鼠和兔，且显示人类和鼠基因之间的氨基酸有～90％的一致性(Toledo-Aral et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94(4)：1527-1532(1997))。
越来越多的证据暗示Nav1.7可能于多种疼痛状态中扮演重要的角色，包含急性、炎性和/或神经性疼痛。除去老鼠的痛觉神经元中的SCN9A基因导致机械和热疼痛阈降低以及炎性疼痛反应降低或消失(Nassar et al.，Proc Natl Acad Sci USA，101(34)：12706-11(2004))。人类中，Nav1.7蛋白质已经显示累积于神经瘤，特别是引起疼痛的神经瘤(Kretschmer et al.，Acta.Neurochir.(Wien)，144(8)：803-10(2002))。Nav1.7的功能增加的突变(不论是遗传性和偶发性)均已被认为涉及原发性红斑性肢痛(一种特征为四肢的灼痛和发炎的疾病)(Yang et al.，J.Med.Genet.，41(3)：171-4(2004))，和突发性极度疼痛症(Waxman，SGNeurology.7；69(6)：505-7(2007))。与此观察一致的报导是非选择性钠通道阻断剂lidocaine和mexiletine可缓和遗传性红斑性肢痛的症状(Legroux-Crepel et al.，Ann.Dermatol Venereol.，130：429-433)，及carbamazepine可有效地减低PEPD的侵袭的次数和严重度(Fertlemanet al，Neuron.；52(5)：767-74(2006))。Nav1.7于疼痛中扮演的角色的其他证据可见于SCN9A基因的功能丧失的突变的显型。Cox等人(Nature，444(7121)：894-8(2006))首先报导SNC9A的功能丧失的突变与先天性痛不敏感症(CIP)之间的关联性，先天性痛不敏感症为一种特征为对疼痛的刺激完全漠视或不敏感的罕见的体染色体隐性遗传疾病。后续的研究已显示会导致SCN9A基因的功能丧失与CIP显型的许多不同的突变(Goldberg et al，Clin Genet.；71(4)：311-9(2007)，Ahmadet al，Hum Mol Genet.1；16(17)：2114-21(2007))。
钠通道阻断剂已经被报导可有效治疗多种疾病状态，且已经发现于作为局部麻醉剂和用于治疗心律不整方面有特别用途。亦已经报导钠通道阻断剂可用于治疗疼痛，包含急性、慢性、炎性和/或神经性疼痛；参见，例如，Wood，JN et al.，J.Neurobiol.，61(1)：55-71(2004)。临床前证据已证明钠通道阻断剂可抑制末稍和中枢感觉神经元的神经元活化(firing)，且经由此机制，其可用于减轻疼痛。在某些例子中，异常或异位的活化可源自于受损的神经元或其他被敏化的神经元。例如，已经显示钠通道可累积于末稍神经的轴索受损的位置，且可用作为异位活化(firing)的产生剂(Devor et al.J.Neurosci.，132：1976(1993))。钠通道表达和应激性的改变亦已经于炎性疼痛的动物模式中得到证明，其中促炎性物质(CFA，Carrageenan)的治疗提升与疼痛相关的行为且与钠通道亚单元的表达增加有关(Gould et al.，Brain Res.，824(2)：296-9(1999)；Black et al.，Pains，108(3)：237-47(2004))。因而，钠通道的含量、表达、或分布的变化均可能对神经元应激性和疼痛相关的行为产生重要的影响。因此，希望可寻得新的钠通道调控剂。
WO-A-2005/054176讨论有关经过氧化酶体(peroxisome)增生剂活化的受体调控剂。
EP-A-1088819讨论有关作为甲状腺受体配体用的6-氮尿嘧啶衍生物。
国际专利申请案WO-A-2005/013914(公开日2005年2月17日)讨论可用作为电压控制型钠通道的抑制剂的化合物，特别是杂芳基氨基磺酰基苯基衍生物，其具有多种治疗用途，包含治疗疼痛。
国际专利申请案WO-A-2008/118758(公开日2008年10月2日)讨论作为钠通道调控剂的化合物，特别是芳基磺酰胺，其具有多种治疗用途，包含治疗疼痛。
国际专利申请案WO-A-2009/012242(公开日2009年1月22日)讨论作为钠通道调控剂的化合物，特别是N-噻唑基苯磺酰胺，其具有多种治疗用途，包含治疗疼痛。
然而，仍然需要有新的钠通道调控剂，包含可能可以阻断特定钠通道的活性的调控剂。本文所揭示的本发明化合物是选择性Nav1.7通道调控剂。特别地，其显示对Nav1.7信道具有亲和力，大于对Nav1.5通道的亲和力。本发明的优选化合物显示对Nav1.7信道的选择性优于对Nav1.5通道的选择性。有利的是，本发明化合物显示出对Nav1.5信道具有很小或没有亲和力。
本发明化合物，为Nav1.7调控剂，因而可能可用于治疗广泛范围的疾病，特别是疼痛。疼痛的治疗是优选的用途。所有形式的疼痛均可能可以本发明化合物治疗，包含急性疼痛；慢性疼痛；神经性疼痛；炎性疼痛；内脏疼痛；伤害感受的疼痛，包含手术后疼痛；及涉及内脏、消化道、头盖骨结构、肌肉骨骼系统、脊髓、泌尿生殖器系统、心血管系统和CNS的混合型疼痛，包含癌症疼痛、背疼痛、和口面的疼痛。
其他可以本发明化合物治疗的病状包含肛裂、神经元损伤、脊髓损伤和癫痫。
本发明的目的之一是提供新的Nav1.7通道调控剂，且优选的是，所述新的调控剂适合于进一步发展成为药物候选者。优选化合物应可有效地结合Nav1.7信道，显示出作为Nav1.7信道调控剂的功能活性，且优选地对其他钠通道，特别是Nav1.5，几乎不显示亲和力。此外，所述的优选化合物应具有一或多种下列改良的性质：可由消化道良好吸收；具代谢稳定性；具有改良的代谢形态，特别是对于任何所形成的代谢物的毒性或致过敏性；或具有有利的药动性质但仍保留其作为Nav1.7通道调控剂的活性形态。在优选的是，其应亦是无毒性的且证明为很少的副作用。此外，所述优选药物候选者应优选地以稳定、不吸湿及容易调配的物理形态存在。本发明的优选化合物对Nav1.7通道的选择性优于对Nav1.5通道的选择性，可能可以得到一或多种副作用形态的改良。不希望受限于理论，所述种选择性被认为可有利地减低一些可能与Nav1.5通道的亲和力有关的心血管副作用。本发明的优选化合物对Nav1.7通道的选择性经证明为10倍，更优选是30倍，最优选是100倍于对Nav1.5通道的选择性，且对Nav1.7通道仍保有良好效力。此外，本发明最优选化合物亦能任意地显示对Nav1.7信道的选择性优于对Nav1.3的选择性，且对Nav1.7通道仍保有良好效力。
发明内容
本发明因而提供作为实施方式1的式(I)所示化合物：
其中
Z是Het2，而其任意地经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-S-、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、和二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基；和/或Het2任意地经(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基和(C3-C8)环烷基取代在环氮原子上；其条件为Z不是四唑基；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为CH、CR1或N，其条件为Y1、Y2、Y3和Y4中不超过二个是N；
各个R1独立地选自卤基、氰基、氨基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)H、-C(O)(C1-C4)烷基、和-C(O)N(R2)2；
各个R2独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、或(C3-C6)环烷基；或，当一个氮经二个各自独立地选自(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、或羟基(C1-C4)烷基的R2基团所取代时，所述二个R2基团能与所相连接的氮原子一起形成4-至6-元环，当形成环时，所述环能任意地经氢、烷基、卤基、羟基、羟烷基或卤烷基所取代；
B是苯基或Het2，其中，当B是Het2时，其为通过环碳原子连接至氧连接基，及其中B任意地再经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、氰基(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-OC(O)R2、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-OC(O)R2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2、(C3-C8)环烷基、和(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基；和/或Het2是任意地经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上：(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、和S(O)2N(R2)2；
X不存在或者是-O-、亚甲基、亚乙基、亚甲基-O-、或-O-亚甲基；
C是(C3-C8)环烷基、Het1、苯基、或Het2，而其分别任意地经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、N(R2)2、(R2)2N(C1-C4)烷基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-OC(O)R2、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-OC(O)R2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷氧基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基氨基(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷氧基和D；和/或Het2是任意地经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上：羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、和S(O)2N(R2)2，及D；
其条件为C不是3，5-二酮基-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；
D是苯基、苄基、(C3-C8)环烷基、或Het1，而其分别任意地经一或多个独自选自下列的取代基取代在碳原子上：卤基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-OC(O)R2、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-OC(O)R2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、和S(O)2N(R2)2；
Het1是3-至8-元、饱和或部份未饱和的单环杂环基，其包含一或二或三个选自-NR3-、-O-、-C(O)-和-S(O)p-的环组员；
R3是连接至X或C的点而形成：
或R3是选自氢、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-CH2-C(O)O(C1-C4)烷基、-CH2-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2和(C3-C8)环烷基；
p是0、1或2；及
Het2是5-或6-元芳族杂环基，其包含(a)1至4个氮原子、(b)1个氧原子或1个硫原子、或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子；
或其互变异构物、或所述式(I)所示化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物、或其互变异构物；
其条件为式(I)所示化合物不是下列特定化合物：
Figure BDA0000090651480000092
文中，烷基意指式CnH2n+1所示的含有指定的碳原子数的脂环族饱和烃链，其可为直链或支链的。此类基团的范例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。除非特别指明，烷基含有1至6个碳原子。
文中，亚烷基意指式CnH2n所示的含有指定的碳原子数的二价非环状的饱和烃基团，其可为直链或支链的。亚烷基的范例包含亚甲基、1，1-亚乙基、1，2-亚乙基、1，1-亚丙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基和2，2-亚丙基。除非特别指明，亚烷基含有1至6个碳原子。
文中，芳基意指苯环或5-或6-元芳族杂环基团，二者均能任意地经一或多个选自卤基、CN、卤(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷氧基、和NO2的取代基所取代。
文中，卤基意指氟、氯、溴或碘。
文中，烷氧基意指式OCnH2n+1所示的含有指定的碳原子数的脂环族饱和烃链，其可为直链或支链的。烷氧基的范例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
卤烷基和卤基烷氧基意指经一或多个如上所定义的卤原子所取代的含有指定的碳原子数的烷基或烷氧基。
文中，“羟基”意指OH基团。
环烷基的明确范例包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，优选是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，而其分别能任意地如文中所述经取代。
Het1的明确范例包含环氧乙烷基、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢哌喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吖庚因、氧杂环庚三烯基(oxapinyl)、氧氮杂环庚三烯基(oxazepinyl)和二氮杂环庚三烯基(diazepinyl)(分别任意地如上所述经取代)。
Het2的明确范例包含吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基(任意地如上所述经取代)。所述基团的结构如下所示：
Figure BDA0000090651480000111
吡咯            呋喃            噻吩            吡唑          咪唑
(吡咯基)        (呋喃基)       (噻吩基)        (吡唑基)       (咪唑基)
Figure BDA0000090651480000112
异噁唑         噁唑            异噻唑           噻唑            1，2，3-三唑
(异噁唑基)    (噁唑基)         (异噻唑基)       (噻唑基)        (1，2，3-三唑基)
Figure BDA0000090651480000113
1，3，4-三唑      1-噁-2，3-二唑      1-噁-2，4-二唑      1-噁-2，5-二唑
(1，3，4-三唑基)  (1-噁-2，3-二唑基)  (1-噁-2，4-二唑基)  (1-噁-2，5-二唑基)
Figure BDA0000090651480000114
1-噁-3，4-二唑      1-噻-2，3-二唑     1-噻-2，4-二唑      1-噻-2，5-二唑
(1-噁-3，4-二唑基)  (1-噻-2，3-二唑基) (1-噻-2，4-二唑基)  (1-噻-2，5-二唑基)
1-噻-3，4-二唑      四唑      吡啶           哒嗪          嘧啶
(1-噻-3，4-二唑基)  (四唑基)  (吡啶基)       (哒嗪基)      (嘧啶基)
吡嗪
(吡嗪基)
于本发明的下列实施方式中，任何未特别定义的基团具有与上述式(I)中所述相同的定义。各情况中，均排除含有下列化合物的实施方式：
·Z是四唑基；
·C是3，5-二酮基-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；或
·下式所示的化合物
于实施方式(2)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据实施方式1，其中Z是Het2，如实施方式1所定义任意地经取代，其条件为Z不是四唑基。
于实施方式(2a)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据实施方式1，其中Z是Het2，如实施方式1所定义任意地经取代，其条件为Z不是四唑基或异噁唑基。
于实施方式(2.1)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据实施方式1，其中Z是5-元芳族杂环基，包含噻吩基，或包含(a)1至3个氮原子或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子，及Z如实施方式1所定义任意地经取代。
于实施方式(2.2)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据实施方式1，其中Z是噻吩基、咪唑基、异噻唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、1-噻-3，4-二唑基、1-噻-2，5-二唑基、1-噻-2，4-二唑基、1-噻-2，3-二唑基、1，3，4-三唑基、噁唑基、吡唑基、1-噁-2，5-二唑基、或异噁唑基，及Z如实施方式1所定义任意地经取代。
于实施方式(2.2a)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据实施方式1，其中Z是咪唑基、异噻唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、1-噻-3，4-二唑基、1-噻-2，5-二唑基、1-噻-2，4-二唑基、1-噻-2，3-二唑基、1，3，4-三唑基、噁唑基，及Z如实施方式1所定义任意地经取代。
于实施方式(2.2b)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据实施方式1，其中Z是2-噻唑基、4-噻唑基、1-噻-3，4-二唑基或1-噻-2，4-二唑基，及Z如实施方式1所定义任意地经取代。
于实施方式(2.2c)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据实施方式1，其中Z是噻吩基、咪唑基、异噻唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、1-噻-3，4-二唑基、1-噻-2，5-二唑基、1-噻-2，4-二唑基、1-噻-2，3-二唑基、1，3，4-三唑基、噁唑基、吡唑基、1-噁-2，5-二唑基、或异噁唑基，及Z是未经取代或任意地经选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基，例如溴、氯、氟或碘；(C1-C4)烷基，例如甲基、乙基或异丙基；(C1-C4)烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；(C1-C4)烷基-S-，例如CH3S-；或氰基；或是任意地经选自下列的取代基取代在环氮原子上：(C1-C4)烷基，例如甲基。
于实施方式(2.3)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据实施方式1，其中Z是2-噻唑基或4-噻唑基，而其分别是未经取代或经卤基(例如氯)单取代在环碳原子上；或Z是未经取代的1-噻-3，4-二唑基；或Z是未经取代的1-噻-2，4-二唑基。
于替代的实施方式(2.4)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据实施方式1，其中Z是含有1至4个氮原子的6-元芳族杂环基，及Z如实施方式1所定义任意地经取代。
于实施方式(2.5)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据实施方式1，其中Z是吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、或嘧啶基，更优选是吡啶基、哒嗪基、或嘧啶基，及Z如实施方式1所定义任意地经取代。
于实施方式(2.5a)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据实施方式1，其中Z是吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、或嘧啶基，及Z是任意地经选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基，例如氯、或氟；(C1-C4)烷基，例如甲基；卤(C1-C4)烷基，例如三氟甲基；(C1-C4)烷氧基，例如甲氧基；或氰基。
于实施方式(2.6)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据实施方式1，其中Z是未经取代的嘧啶基；或Z是吡啶基，而其经卤基(例如氟)取代在环碳原子上；或Z是未经取代的哒嗪基。
于另一个实施方式(2.7)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据实施方式1，其中Z是Het2，而其如实施方式1所定义经取代在环氮原子上。优选地Z是咪唑基，而其经取代在环氮原子上，更优选是经(C1-C4)烷基(例如甲基)取代在环氮原子上。
于实施方式(3)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中Y2和Y3不可均为N；更优选地，Y1、Y2、Y3和Y4是中不超过一个是N。
于实施方式(3.1)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中
Y1是N，Y2是CR1，及Y3和Y4分别是CH；或
Y1是N，Y4是CR1，及Y2和Y3分别是CH；或
Y1、Y2、Y3和Y4分别各自独立地为CH或CR1，其中优选地，Y1、Y2、Y3和Y4中不超过二个是CR1。
于实施方式(3.2)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中
Y1、Y2、Y3和Y4分别是CH；或
Y1是CR1，及Y2、Y3和Y4分别是CH；或
Y2是CR1，及Y1、Y3和Y4分别是CH；或
Y1和Y4是CR1，及Y2和Y3是CH；或
Y1和Y3是CR1，及Y2和Y4是CH；或
Y1和Y2是CR1，及Y3和Y4是CH。
于实施方式(3.3)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中
Y1是CR1，及Y2、Y3和Y4分别是CH；或
Y1和Y3是CR1，及Y2和Y4是CH。
于实施方式(4)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中各个R1独立地选自卤基、氰基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-C(O)H、NH2和-C(O)NH2；更优选地，各个R1独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、-C(O)H、NH2和-C(O)NH2。
于实施方式(4.1)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中Y1是N，Y4是CR1，及和Y2和Y3分别是CH，且R1独立地选自卤基，例如氯；或氰基。
于实施方式(4.2)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中Y1、Y2、Y3或Y4中之一者是CR1，且其余者分别是CH，及R1独立地选自卤基，例如氟、氯或碘；氰基；(C1-C4)烷基，例如甲基或乙基；卤(C1-C4)烷基，例如三氟甲基；(C1-C4)烷氧基，例如甲氧基；及-C(O)NH2。
于又另一替代的优选实施方式(4.3)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中Y1是CR1，及Y2、Y3和Y4分别是CH，及R1是氰基。
于又另一替代的优选实施方式(4.4)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中Y1、Y2、Y3和Y4中之二者是CR1，而另二者是CH，及各个R1独立地选自卤基，例如氟、氯或溴；氰基；及(C1-C4)烷基，例如甲基。
于实施方式(4.5)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中Y1和Y3是CR1，Y2和Y4是CH，及各个R1独立地选自卤基，例如氟或氯；或(C1-C4)烷基，例如甲基。例如，二个R1基均是氟。或者，一者是氟而另一者是氯。又或者，一个R1基是氟而另一个R1基是甲基。
于实施方式(5)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中B是选自下列基团：
(i)苯基；
(ii)5-元芳族杂环基，其包含(a)1至3个氮原子、或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子；
(iii)6-元芳族杂环基，其包含1或2个氮原子；
及其中B是如实施方式1所定义任意地经取代。
于实施方式(5a)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中B是苯基，而其任意地如实施方式1所定义经取代。
于实施方式(5b)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中B是5-元芳族杂环基，其包含(a)1至3个氮原子、或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子，更优选的是，其中B是5-元芳族杂环基，其包含(a)1至3个氮原子、或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子，但不是吡唑基，而其任意地如实施方式1所定义经取代。
于实施方式(5c)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中B是含有1或2个氮原子的6-元芳族杂环基，而其任意地如实施方式1所定义经取代。
于实施方式(5.1)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中B是苯基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基、和其中B是如实施方式1所定义任意地经取代。
于实施方式(5.1a)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中B是苯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基、和其中B是如实施方式1所定义任意地经取代。
于最优选实施方式(5.2)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中B是苯基，而其任意地如实施方式1所定义经取代。
于实施方式(5.3)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中B是未经取代；或
B是经一或二个各自独立地选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、氰基(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)OR2、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)-N(R2)2和(C3-C8)环烷基；和/或
B是经一或二个各自独立地选自下列的取代基取代在环氮原子上：(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、-CH2-C(O)R2、或-CH2C(O)OR2。
于实施方式(5.4)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中B是未经取代；或
B是经一或二个选自下列的取代基取代在环碳原子上：氰基、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、C(CH3)2CN、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、甲氧基甲基、溴、氯、氟、碘、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH2-C(O)-NH2、-C(O)-N(CH3)2、-C(O)OCH3和环丙基；和/或
B是经一或二个选自下列的取代基取代在环氮原子上：甲基、叔丁基、羟基乙基、-CH2C(O)H、-CH2-C(O)O-CH2CH3或2，2，2-三氟乙基。
于实施方式(5.5)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中B是苯基，而其是未经取代；或
B是经一个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基，例如氟、氯、溴、或碘；氰基；(C1-C4)烷基，例如甲基、乙基、异丙基、或异丁基；卤(C1-C4)烷基，例如三氟甲基；(C1-C4)烷氧基，例如甲氧基；氰基(C1-C4)烷基，例如C(CH3)2CN；卤(C1-C4)烷氧基，例如二氟甲氧基、或三氟甲氧基；羟基(C1-C4)烷基，例如羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、或羟基丁基；(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，例如甲氧基甲基；-C(O)OR2，例如当R2是(C1-C4)烷基(例如甲基)时，形成-C(O)OCH3；-C(O)-N(R2)2，例如当R2是(C1-C4)烷基(例如甲基)时，形成-C(O)-N(CH3)2；及(C3-C8)环烷基，例如环丙基；或
B是经二个各自独立地选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基，例如氟、氯或溴；及(C1-C4)烷基，例如甲基，以形成，例如二氟；二氯；二溴；氟、氯；或氯、甲基。
于实施方式(5.6)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中B是苯基，而其经一个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基，例如氟、或氯；卤(C1-C4)烷基，例如三氟甲基；或卤(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基；或
B是经二个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基，例如氟、或氯；卤(C1-C4)烷基，例如三氟甲基；或卤(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基。例如，一取代基是氟而另一者是氯。或者，一取代基是氟而另一者是三氟甲基。
于优选实施方式(6)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中C是(C3-C8)环烷基，例如环丙基或环己基，而其任意地如实施方式1所定义经取代。
于实施方式(6a)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中所述C环的与X连接(或当X不存在时与B环直接连接)的原子不再经取代，除非此原子在化学上可经氢取代。
于实施方式(6b)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中C是苯基，而其任意地如实施方式1所定义经取代。
于实施方式(6c)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中C是Het1，而其任意地如实施方式1所定义经取代。
于实施方式(6d)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中C是Het2，而其任意地如实施方式1所定义经取代。
于实施方式(6.1)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中C是Het2，而其以碳原子连接至X，或当X不存在时直接连接至B环，且任意地如实施方式1所定义经取代。
于实施方式(6.1a)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中C是Het1，而其以碳原子连接至X，或当X不存在时直接连接至B环，且任意地如实施方式1所定义经取代。
于实施方式(6.2)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中C是5-元芳族杂环基，其包含(a)1至4个氮原子，(b)1个氧原子或1个硫原子，或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子，例如呋喃基、吡唑基；咪唑基；1，2，3-三唑基；1，3，4-三唑基；四唑基；噻唑基；异噻唑基；噁唑基；异噁唑基；或1-噁-2，4-二唑基，而其分别任意地如实施方式1所定义经取代。
于另一更优选实施方式(6.2a)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中C是6-元芳族杂环基，其包含(a)1至4个氮原子，(b)1个氧原子或1个硫原子，或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子，例如吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、或嘧啶基，而其分别任意地如实施方式1所定义经取代。
于又另一更优选实施方式(6.2b)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中C是3-至8-元、饱和或部份未饱和单环杂环基，其包含一或二个选自-NR3-、-O-、-C(O)-的环组员，例如氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；氧杂环丁烷基；四氢哌喃基；吡咯烷酮基；咪唑烷酮基；或吗啉基，而其分别任意地如实施方式1所定义经取代。
于又一优选实施方式(6.3)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中C是苯基；环丙基；环己基；吡唑基；呋喃基、咪唑基；1，2，3-三唑基；1，2，4-三唑基；1，3，4-三唑基；四唑基；噻唑基；异噻唑基；噁唑基；异噁唑基；1-噁-2，4-二唑基；吡啶基；吡嗪基；哒嗪基；嘧啶基；氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；氧杂环丁烷基；四氢哌喃基；吡咯烷酮基；咪唑烷酮基；或吗啉基，而其分别任意地如实施方式1所定义经取代。
于实施方式(6.3a)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中C是吡唑基；吡啶基；哒嗪基；嘧啶基；氮杂环丁烷基；哌啶基；或四氢哌喃基；而其分别任意地如实施方式1所定义经取代。
于实施方式(6.4)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中C是未经取代；或
C是经一或二个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、(R2)2氨基、(R2)2氨基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-CH2-O-C(O)R2、-C(O)-NH2、-C(O)-N(R2)2、(C3-C8)环烷氧基、和D；和/或
当C是Het2时，其经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上：(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-CH2-C(O)O-R2、-CH2-C(O)-NR2；及D；和/或
当C是Het1时，R3是任意选自氢、(C1-C4)烷基、或-C(O)(C1-C4)烷基的取代基。
于实施方式(6.5)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中C是未经取代；或
C是经一或二个选自下列的取代基取代在环碳原子上：氯、氟、氰基、羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、NH2、-N(CH3)2、-CH2NH2、-NH(环丁基)、-CH2N-氮杂环丁烷基、-CH2N-3，3-二氟氮杂环丁烷基、-CH2N-3，3-二羟基甲基氮杂环丁烷基、-CH2N-3-羟基吡咯烷基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、-甲氧基乙基、-C(O)CH3、-C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2OC(O)CF3、-C(O)-NH2、-C(O)-N(CH3)2、-C(O)-NH(叔丁基)、C(O)-NH(环丙基)、-C(O)N-氮杂环丁烷基、-C(O)N-3-甲基氮杂环丁烷基、环丁氧基、和D，其中D是环丙基、环己基、氮杂环丁烷基、吗啉基和哌嗪基；和/或
当C是Het2时，其经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上：羟基、甲基、乙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、(CH2)2N(CH3)2、羟基乙基、甲氧基乙基、-C(O)CH3、-CH2-C(O)O-CH2CH3、-CH2-C(O)OH、-CH2-C(O)-N(CH3)2和D，其中D是苯基、苄基、环丙基、环丁基、二氧化四氢-3-噻吩基、氮杂环丁烷基、N-甲基氮杂环丁烷基、N-乙基氮杂环丁烷基、N-异丙基氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、N-甲基哌啶基；和/或
当C是Het1时，R3是连接至X的点；氢、甲基或C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)OC(CH3)3。
于另一更优选实施方式(6.6)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中C是吡唑基，而其优选地经由碳原子连接至X，或当X不存在时直接连接至B环，更优选是经由第3位置的碳原子或第4位置的碳原子，最优选地经由第3位置的碳原子。
于实施方式(6.6a)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中C是吡唑基，而其是未经取代，或是经一或二个各自独立地选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基，例如氟、氯；氰基；羟基；(C1-C4)烷基，例如甲基；卤(C1-C4)烷基，例如二氟甲基或三氟甲基；(C1-C4)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基甲基、或甲氧基乙基；氨基；二(C1-C4)烷基氨基，例如N(CH3)2；羟基(C1-C4)烷基，例如羟基甲基；-C(O)OR2，其中R2是(C1-C4)烷基，例如乙基；-CH2-O-C(O)R2，其中R2独立地选自卤(C1-C4)烷基，例如三氟甲基；-C(O)-N(R2)2，其中R2独立地选自氢、或(C1-C4)烷基，例如甲基或叔丁基；及D，其中D是(C3-C8)环烷基，例如环丙基，而其是未经取代；和/或
其是经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上：(C1-C4)烷基，例如甲基、乙基或叔丁基；卤(C1-C4)烷基，例如二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、或3，3，3-三氟丙基；(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，例如甲氧基乙基；二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基，例如(CH2)2N(CH3)2；-C(O)R2，其中R2是(C1-C4)烷基，例如叔丁基；-CH2-C(O)OR2，其中R2独立地选自氢、或(C1-C4)烷基，例如乙基；-CH2-C(O)-N(R2)2，其中二个R2均是选自氢、或(C1-C4)烷基，例如甲基；及D，例如未经取代的苯基；未经取代的苄基；(C3-C8)环烷基，例如环丙基或环丁基；Het1，例如氮杂环丁烷基，而其是经由碳原子而连接至C环，更优选是经由第3位置的碳原子，及其是未经取代的，或是经下列取代在N原子上：(C1-C4)烷基，例如甲基、乙基或异丙基、或C(O)(C1-C4)烷基，例如C(O)CH3；或哌啶基，而其是未经取代，或是经下列取代在N原子上：(C1-C4)烷基，例如甲基；或未经取代的二氧化四氢-3-噻吩基；或未经取代的四氢呋喃基。
于实施方式(6.7)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中C是吡唑基，而其是未经取代，或是经一个选自下列的取代基取代在环碳原子上：(C1-C4)烷基，例如甲基；或氨基；或其是经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上：(C1-C4)烷基，例如甲基；或D，例如氮杂环丁烷基，其中R3是氢或(C1-C4)烷基，例如甲基或乙基。优选地，该吡唑基是经由碳原子而连接至X，或当X不存在时直接连接至B环，更优选的是经由第3位置的碳原子。
于实施方式(6.8)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中C是吡啶基，而其是未经取代，或是经一个选自下列的取代基取代在环碳原子上：羟基；卤基，例如氟或氯；氰基；(C1-C4)烷基，例如甲基；卤(C1-C4)烷基，例如三氟甲基；(C1-C4)烷氧基，例如甲氧基；N(R2)2，其中R2是选自氢、或(C1-C4)烷基，例如甲基、或(C3-C6)环烷基，例如环丁基，以形例如氨基、N(CH3)2、NH(环丁基)；N(R2)2(C1-C4)烷基，例如N-氮杂环丁烷基甲基、3，3-二氟-N-氮杂环丁烷基甲基；羟基(C1-C4)烷基，例如羟基甲基；C(O)N(R2)2，例如C(O)N-氮杂环丁烷基；(C3-C8)环烷氧基，例如环丁氧基；及D，其中D是Het1，例如氮杂环丁烷基、吗啉基、或哌嗪基，而其均是未经取代；或D是吡啶基，而其经羟基取代在环氮原子上。
于实施方式(6.9)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中C是吡啶基，而其是经一个选自下列的取代基取代在环碳原子上：N(R2)2，其中R2是选自氢、或(C1-C4)烷基，例如甲基，而形成例如氨基、或N(CH3)2；N(R2)2(C1-C4)烷基，其中R2是选自氢，以形成例如氨基甲基，或二个R2基均是选自(C1-C4)烷基且与所相连接的N一起形成4元环而得，例如，N-氮杂环丁烷基甲基；(C3-C8)环烷氧基，例如环丁氧基；或D，其中D是Het1，例如哌嗪基。
于实施方式(6.10)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中C是哒嗪基，而其是未经取代；或经卤基(例如氯)取代在环碳原子上。
于实施方式(6.11)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中C是氮杂环丁烷基，而其优选是经由碳原子而连接至X，更优选的是经由第3位置的碳原子，及R3是选自H或C(O)(C1-C4)烷基，例如-C(O)-CH3、C(O)O(C1-C4)烷基，例如-C(O)O-CH3。
于实施方式(6.12)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中C是氮杂环丁烷基，而其是经由碳原子而连接至X，或当X不存在时直接连接至B环，更优选的是经由第3位置的碳原子，及其中R3是选自H。
于实施方式(6.13)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中C是哌啶基，而其是经由碳原子而连接至X，或当X不存在时直接连接至B环，更优选的是经由第4位置的碳原子，及该哌啶基是未经取代，或经二个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基，例如氟；或其中R3是选自H、(C1-C4)烷基，例如甲基、或C(O)O(C1-C4)烷基，例如-C(O)O-C(CH3)2。
于实施方式(6.14)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中C是哌啶基，而其是经由第4位置的碳原子而链接至X，或当X不存在时直接连接至B环，及其是未经取代。
于实施方式(6.15)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中C是四氢哌喃基，而其是经由碳原子而连接至X，或当X不存在时直接连接至B环，更优选的是经由第4位置的碳原子，及其中四氢哌喃基是未经取代。
于实施方式(6.16)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中C是嘧啶基，而其是经一个选自下列的取代基取代在环碳原子上：N(R2)2，例如氨基；或D，其中D是Het1，例如N-氮杂环丁烷基、N-吗啉基或N-哌嗪基，最优选的是哌嗪基，其中R3是氢。
于实施方式(7)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中X不存在、-O-、亚甲基、或-O-亚甲基。
于实施方式(7.1)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中X是不存在。
于实施方式(7.2)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中当B是苯基时，X不存在，且C是苯基；(C3-C8)环烷基，例如环丙基；Het1，例如，氮杂环丁烷基、哌啶基、氧杂环丁烷基、四氢哌喃基、吡咯烷酮基、咪唑烷酮基；苯基；或Het2，例如呋喃基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1-噁-2，4-二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、或嘧啶基。
于实施方式(7.3)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中当B是苯基时，X不存在，及C是氮杂环丁烷基、哌啶基、四氢哌喃基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基。
于实施方式(7.4)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中当B是苯基时，X是O，且C是苯基；或Het2，例如，吡啶基。
于实施方式(7.5)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中当B是苯基时，X是CH2，及C是(C3-C8)环烷基，例如环丙基；Het1，例如，氮杂环丁烷基、吗啉基、吡咯烷酮基、哌啶基；或Het2，例如，吡唑基、1，3，4-三唑基、咪唑基、异噁唑基、或吡啶基。
于实施方式(7.6)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中当B是苯基时，X是OCH2，且C是苯基。
于实施方式(7.7)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中当B是吡唑基时，X不存在，且C是苯基；(C3-C8)环烷基，例如环己基；或Het2，例如，吡啶基。
于实施方式(7.8)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中当B是吡唑基时，X是CH2，且C是苯基。
于实施方式(7.9)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中当B是噻唑基时，X是CH2，且C是苯基。
于实施方式(7.10)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中当B是吡啶基时，X不存在，且C是苯基或Het2，例如，吡唑基。
于实施方式(7.11)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中当B是吡啶基时，X是O，且C是苯基。
于实施方式(7.12)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中当B是嘧啶基时，X不存在，且C是苯基。
于实施方式(7.13)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中当B是哒嗪基时，X不存在，且C是苯基。
于实施方式(7.14)，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，根据任何上述实施方式，其中当B是吡嗪基时，X不存在，且C是苯基。
于实施方式(8)，本发明提供如式(Ia)所示化合物：
Figure BDA0000090651480000261
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，
其中Z、Y1、Y2、Y3、Y4、X和C如上述任一实施方式所定义；
各个Ra独立地选自卤基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、氰基(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-OC(O)R2、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-OC(O)R2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2、(C3-C8)环烷基、和(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基；
及
n是0、1或2。
需明白的是，式(Ia)所示化合物亦涵盖在式(I)的范围内，且式(Ia)为式(I)的一个优选的次群组。
于实施方式(8.1)，本发明提供根据实施方式8的式(Ia)所示化合物，且C是5-元芳族杂环基，其包含(a)1至4个氮原子，(b)1个氧原子或1个硫原子，或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子；任意地如所实施方式1所定义经取代。
于实施方式(8.2)，本发明提供根据实施方式8的式(Ia)所示化合物，且各个Ra独立地选自卤基、氰基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)OR2、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)-N(R2)2和(C3-C8)环烷基。
于实施方式(9)，本发明提供如式(Ib)所示化合物：
Figure BDA0000090651480000271
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，
其中Z、Y1、Y2、Y3、Y4、X和C如上述任一实施方式所定义；
各个Ra独立地选自卤基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、氰基(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-OC(O)R2、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-OC(O)R2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2、(C3-C8)环烷基、和(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基；
及
n是0、1或2。
需明白的是，式(Ib)所示化合物亦涵盖在式(I)的范围内，且式(Ib)为式(I)的一个优选的次群组。
于实施方式(9.1)，本发明提供根据实施方式9的式(Ib)所示化合物，且C是5-元芳族杂环基，其包含(a)1至4个氮原子，(b)1个氧原子或1个硫原子，或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子；如所实施方式1所定义任意地经取代。
于实施方式(9.2)，本发明提供根据实施方式9的式(Ib)所示化合物，且各个Ra独立地选自卤基、氰基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)OR2、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)-N(R2)2和(C3-C8)环烷基。
本发明具体的优选化合物是下文实施例所列示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
具体实施方式
文中，术语本发明的化合物，除非特别指明，意指式(I)、式(Ia)、式(Ib)所示化合物、及下列所述的化合物：实施方式1、实施方式2、实施方式2a、实施方式2.1、实施方式2.2、实施方式2.2a、实施方式2.2b、实施方式2.2c、实施方式2.3、实施方式2.4、实施方式2.5、实施方式2.5a、实施方式2.6、实施方式2.7、实施方式3、实施方式3.1、实施方式3.2、实施方式3.3、实施方式4、实施方式4.1、实施方式4.2、实施方式4.3、实施方式4.4、实施方式4.5、实施方式5、实施方式5a、实施方式5b、实施方式5c、实施方式5.1、实施方式5.1a、实施方式5.2、实施方式5.3、实施方式5.4、实施方式5.5、实施方式5.6、实施方式6、实施方式6a、实施方式6b、实施方式6c、实施方式6d、实施方式6.1、实施方式6.1a、实施方式6.2、实施方式6.2a、实施方式6.2b、实施方式6.3、实施方式6.3a、实施方式6.4、实施方式6.5、实施方式6.6、实施方式6.6a、实施方式6.7、实施方式6.8、实施方式6.9、实施方式6.10、实施方式6.11、实施方式6.12、实施方式6.13、实施方式6.14、实施方式6.15、实施方式6.16、实施方式7、实施方式7.1、实施方式7.2、实施方式7.3、实施方式7.4、实施方式7.5、实施方式7.6、实施方式7.7、实施方式7.8、实施方式7.9、实施方式7.10、实施方式7.11、实施方式7.12、实施方式7.13、实施方式7.14、实施方式8、实施方式8.1、实施方式8.2、实施方式9、实施方式9.1、和实施方式9.2。在各个情况中，均+排除涵盖下式所示化合物的实施方式：
Figure BDA0000090651480000291
根据任一上述实施方式的部份式(I)、(Ia)或(Ib)所示化合物可以数种不同的互变异构型存在。互变异构(tautomerism或tautomericisomerism)是发生在结构异构物可经由低能量屏障而相互转换的情况。在含有芳族基团的化合物中可以发生质子互变异构的形式，亦称为价键互变异构。在某些化合物中，可存在有相对于特定保护基或前体药物基团的位置的不同的互变异构物。此类互变异构型的详细范例详述于下文，但本领域技术人员应答明白，所述类化合物可能有许多不同的互变异构型，而下文所提供的详细范例并不涵盖全部。因而，根据任一上述实施方式的所有式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物应均包含其互变异构物，不论是否有特别提及。此外，下文所提供的详细范例显示一些原子被氢取代的情况。然而，本领域技术人员应亦明白当此原子被某些保护基或前体药物取代基取代时，所述互变异构型亦可能存在。因而本文所揭示者亦涵盖此类替代的互变异构型。此外，本领域技术人员将明白在制备可以互变异构化的化合物时，所用的一些中间体本身亦可以存在有不同的互变异构型。
根据任一上述实施方式的式(I)、(Ia)或(Ib)所示化合物的一详细范例是如式(Ic)所示化合物：
Figure BDA0000090651480000301
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Y1、Y2、Y3、Y4、B、X和C如上述任一实施方式所定义；
Y5是NR4、氧或硫原子；
Y6和Y7各自独立地选自CR4或氮原子；
条件为Y5、Y6和Y7不可均为氮；及
各个R4独立地选自氢、卤基、氰基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C8)环烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基；
而可能发生互变异构作用而得到，例如，式(Id)所示化合物。
详言之，当式(Ic)所示化合物的Y6为氮原子时，亦可存在有第三种互变异构物，如下式(Ie)所示：
Figure BDA0000090651480000311
此外，当根据任一上述实施方式的式(I)、(Ia)或(Ib)所示化合物是如下式(If)所示化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Y1、Y2、Y3、Y4、B、X和C如上述任一实施方式所定义；
Y8、Y9、Y10和Y11是选自CR4、或氮原子，根据上述实施方式1中Z的定义；及各个R4独立地选自氢、卤基、氰基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C8)环烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基；其可能发生互变异构作用而得到，例如，式(Ig)所示化合物。此外，如式(Ih)和(Ii)所示的另外二种互变异构物亦是可能的。如果Y10是氮原子，则式(Ih)所示化合物是可能的，如果Y8是氮原子，则式(Ii)所示化合物是可能的。
Figure BDA0000090651480000321
因而，所有有关本发明化合物或有关式(I)、(Ia)、和(Ib)所示化合物，适合的话，均应视为包含该化合物的互变异构物，如上文式(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、和(li)所例示。
式(I)所示化合物的药学上可接受的盐包含其酸加成盐和碱盐。
适合的酸加成盐由可形成无毒性盐的酸所形成。其范例包含乙酸盐、门冬胺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐(esylate)、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、氢氯酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、硫酸甲酯盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐(2-napsylate)、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、葡萄糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
适合的碱盐由可形成无毒性盐的碱所形成。其范例包含铝盐、精胺酸盐、N，N’-二苄基乙二胺盐(benzathine)、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二醇胺盐、甘胺酸盐、酪胺酸盐、镁盐、葡甲胺盐、醇胺盐、钾盐、钠盐、三羟甲基甲胺盐和锌盐。
适合的盐的综述请参见Stahl and Wermuth，“Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
式(I)所示化合物的药学上可接受的盐可经由混合式(I)所示化合物的溶液与适当的所希望的酸或碱而轻易制得。盐可由溶液沉淀出及利用过滤而收集，或可藉由蒸发溶剂而收集。盐的离子化的程度可由完全离子化至几乎不离子化。
本发明化合物可以未溶剂化的形式和溶剂化的形式二者存在。本文中，‘溶剂合物’用以说明包括本发明化合物与一或多个药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。“水合物”用于溶剂为水的情况。
本发明的范围涵盖络合物，例如晶笼化合物(clathrate)，为一种药物-宿主内涵(inclusion)络合物，其中不同于上述的溶剂合物，药物和宿主系以化学计量或非化学计量的量存在。此外亦涵盖含有二或多个化学计量或非化学计量的有机和/或无机组份的药物的络合物。所形成的络合物可为离子化、部份离子化、或非离子化。此类络合物的评论请参见Haleblian，J.Pharm.Sci.，64(8)，1269-1288(August 1975)。
以下，式(I)所示化合物均包含其盐类、溶剂合物和络合物，以及其盐的溶剂合物和络合物。
本发明化合物包含如上所述的式(I)所示化合物、如下文所述的其多晶型、前体药物(包含此前体药物的互变异构型)、和异构物(包含光学异构物、几何异构物和互变异构物)、及同位素标记的式(I)所示化合物。
如上所述，本发明包含如上所述的式(I)所示化合物的所有多晶型。
本发明的范围亦涵盖式(I)所示化合物的所称的“前体药物”。因此式(I)所示化合物的一些具有很少或无药理活性的衍生物本身当投服至体内时会例如经由水解性裂解而转换成具有所希望活性的式(I)所示化合物。此类衍生物称之为“前体药物”。有关前体药物的用途的其他信息可见于“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACSSymposium Series(T Higuchi and W Stella)和‘Bioreversible Carriers inDrug Design”，Pergamon Press，1987(ed.E B Roche，AmericanPharmaceutical Association)。
本发明的前体药物例如可经由将式(I)所示化合物中适合的官能基换成一些本领域技术人员熟知的称为“前药基团”的基团而制得，例如，H Bundgaard，“Design of Prodrugs”(Elsevier，1985)所揭示。
本领域技术人员将明白本发明化合物可有许多不同的前体药物形式。然而，本发明的前体药物的一些说明范例包含：
(i)当式(I)所示化合物含有羧酸官能基(-COOH)时，可为其酯，例如，将氢换成(C1-C8)烷基；
(ii)当式(I)所示化合物含有醇官能基(-OH)时，可为其醚，例如，将氢换成(C1-C6)烷酰氧基甲基；及
(iii)当式(I)所示化合物含有一级或二级氨基官能基(-NH2或-NHR，其中R≠H)时，可为其酰胺，例如，将一或二个氢换成(C1-C10)烷酰基。
式(I)所示化合物的一种特别有用的前体药物，如通式(Ic)所示，系经由将所述化合物的磺酰氨基团的-NH-基团的氢或其1，3-噻唑基环的-NH-基团的氢置换成前体药物基团(前体药物)而制得，而该前体药物基团可为-CH2OP(＝O)(OR’)2或-CH2OC(＝O)R’，其中R’是选自氢或(C1-C6)烷基，例如-C(CH3)3。此类化合物系经由将式(Ic)所示化合物的磺酰氨基团的-NH-基团或其1，3-噻唑基环的-NH-基团与烷基连接的磷酸系基团(例如烷基连接的磷酸或烷基连接的磷酸酯)反应，或与烷基连接的羧酸系基团(例如烷基连接的羧酸或烷基连接的羧酸酯)反应而制得。此种前体药物化合物大体上可以下式(Ic’)或其互变异构型(Id’)表示：
Figure BDA0000090651480000351
其中C、X、B、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7如上述式(Ic)所示化合物所定义，prodrug(前体药物)是如上所定义的前体药物基团。磷酸前体药物已概略地披露于，例如，Rautio，J.；Kumpulainen，H.；Heimbach，T.；Oliyai，R.；Oh，D.；
Figure BDA0000090651480000352
T.；Savolainen，J.Nat.Rev.Drug Discovery 2008，7，255。羧酸和相关酯的前体药物已概略地披露于Calheiros，T.；Iley，J.；Lopes，F.；Moreira，R.Bioorg.Med.Chem.Lett.1995，5，937及Lopes，F.；Moreira，R.；Iley，J.Bioorg.Med.Chem.2000，8，707。
当形成前体药物，优选的是，所述化合物的磺酰氨基团的-NH-基团的氢或其1，3-噻唑基环的-NH-基团的氢置换成-CH2OP(＝O)(OR’)2，特别地，其中当R’是氢时，得-CH2OP(＝O)(OH)2，或当R’是-C(CH3)3时，得-CH2OP(＝O)(OC(CH3)3)2。
因此，于又另一实施方式，即实施方式10，本发明提供式(Ic’)所示化合物的前体药物，其中所述化合物的磺酰氨基团的-NH-基团的氢或其1，3-噻唑基环的-NH-基团的氢置换成-CH2OP(＝O)(OR’)2或-CH2OC(＝O)R’，其中R’是选自氢或(C1-C6)烷基，例如-C(CH3)3，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物。
上述的范例中置换基团的其他例子和其他前体药物类型的例子可见于上述参考文献。
本文中，除非特别指明，式(I)亦涵盖其前体药物、和盐类、溶剂合物或互变异构物，例如实施方式(10)中所提及者。
最后，部份式(I)所示化合物本身可用作为其他式(I)所示化合物的前体药物。
含有一或多个不对称碳原子的式(I)所示化合物可以存在有二或多种立体异构物。当式(I)所示化合物含有烯基或亚烯基时，顺式/反式(或Z/E)几何异构物是可能的。当该化合物含有，例如，酮基或肟基或芳族基团时，可能发生互变异构作用(tautomerism)。接着，单一化合物可存在有多于一种的异构类型。
本发明的范围涵盖式(I)所示化合物的所有立体异构物、几何异构物和互变异构型，包含展现多于一种异构型的化合物，及其一或多者的混合物。此外亦涵盖抗衡离子具光学活性的酸加成盐或碱盐，例如，D-乳酸盐或L-离胺酸盐，或外消旋物，例如，DL-酒石酸盐或DL-精胺酸盐。
顺式/反式异构物可利用本领域技术人员熟知的传统技术，例如，层析和分步结晶，而加以分离。
制备/单离个别镜像异构物的传统技术包含由适合的光学纯前体物进行手性合成，或使用，例如，手性高压液相层析(HPLC)解析外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。
或者，外消旋物(或外消旋前体)可与适合的光学活性化合物反应，该光学活性化合物是例如醇，或在式(I)所示化合物含有酸性或碱性基团的情况，该光学活性化合物为酸或碱例如酒石酸或1-苯基乙胺。所得的非镜像异构混合物可利用层析和/或分步结晶而分离，及利用本领域技术人员熟知的方法将该非镜像异构物之一或二者转换成对应的纯镜像异构物。
本发明的手性化合物(及其手性前体)可得到富含镜像异构物的形式，其方法是于不对称性树脂上进行层析法，通常是HPLC，利用由下列组成的流动相：烃，通常庚烷或己烷，且含有0至50％异丙醇，通常2至20％，及0至5％烷胺，通常是0.1％二乙胺。将洗提液浓缩后可得到提浓的混合物。
立体异构的晶团(conglomerate)可利用本领域技术人员熟知的技术而分离，参见，例如，E L Eliel，“Stereochemistry of OrganicCompounds”(Wiley，New York，1994)。
本发明包含其中之一或多个原子被具有相同原子数但原子质量或质量数不同于天然发现的原子质量或质量数的原子所取代的所有药学上可接受的经同位素标记的式(I)化合物。
适合于包含于本发明化合物中的同位素的范例包含下列原子的同位素：氢，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；及硫，例如35S。
一些经同位素标记的式(I)所示化合物，例如，带有放射性同位素者，可用于药物和/或受质的组织分布研究。由导入的容易性和检测装置的取得便利性的观点言之，放射性同位素氚(即3H)、和碳-14(即14C)、和125I是特别有利于此目的。
以较重同位素例如氘(即2H)的取代可以得到一些治疗的利益，因为其具有较高的代谢稳定性，例如，较长的活体内半生期或较低的剂量需求，因而可能在某些情况是较有利的。
以发射正电子的同位素(例如11C、18F、15O和13N)的取代可利用于正电子发射断层扫瞄术(PET)研究以供检验受质的受体占有率。
经同位素标记的式(I)所示化合物通常可藉由本领域技术人员熟知的传统技术或以与下文实施例和制备例中所述类似的方法使用适合的经同位素标记的试剂取代原先使用的未标记的试剂而制得。
本发明药学上可接受的溶剂合物包含其中结晶溶剂可能是经同位素取代的溶剂(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)的溶剂合物。
式(I)所示化合物，为Nav1.7通道调控剂，可能可用于治疗许多种疾病。优选用于治疗疼痛，特别是神经性疼痛、伤害感受疼痛和炎性疼痛。
生理性疼痛是一种重要的保护机制，设计用来警告来自外在环境之可能的伤害性刺激所导致的伤害。此系统经由一组特定的初级感觉神经元而操作，且由有害刺激经由末稍神经传递机制而活化(综述请参见Millan，1999，Prog.Neurobiol.，57，1-164)。这些感觉纤维称为伤害感受器(nociceptor)，特征在于小的直径轴索及缓慢的传导速度。伤害感受器编译有害的刺激的强度、持续时间和性质，且利用地形构造组织投射的方法将刺激位置传递至脊髓。伤害感受器可见于伤害感受神经纤维，分成二大类：A-δ纤维(有髓鞘的)和C纤维(无髓鞘的)。由伤害感受器输入所产生的活性，在背角(dorsal horn)的复杂作用后，直接或经由脑干接转神经元而转移至视丘腹基底，而后至皮层，并在此产生疼痛的感觉。
疼痛通常可分类成急性或慢性。急性疼痛突然开始且持续时间短(经常是12周或更短)。经常涉及特定的因素，例如特定的伤害，且常常是激烈和严重的。是一种在手术、牙齿医疗行为、扭伤(strain)或拉伤(sprain)所导致的特定的伤害之后可能产生的疼痛种类。急性疼痛通常不会导致任何持久性的心理反应。反之，慢性疼痛是长期性的疼痛，通常持续三个月以上，且导致显著的心理和情绪问题。慢性疼痛之常见范例是神经性疼痛(例如疼痛的糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛)、腕隧道症候群、背痛、头痛、癌性疼痛、关节炎疼痛和手术后慢性疼痛。
当由于疾病或外伤而使身体组织发生实质的伤害时，使伤害感受器活化的性质受到改变，在末稍神经、伤害的局部周围、和伤害感受器末端的中枢神经产生敏化作用。这些作用导致敏锐的疼痛感觉。急性疼痛时，这些机制可能有用于提升保护行为，可能较有利于产生修护作用。一般的预期是一旦伤害痊愈时，敏感性将回复到正常。然而，于许多慢性疼痛状态中，过度敏感在治疗过程后仍持续很久，且通常是由于神经系统伤害所导致。此种伤害经常导致与适应不良和异常活性相关的感觉神经纤维的异常(Woolf & Salter，2000，Science，288，1765-1768)。
临床疼痛是发生于患者的症状产生不适和异常敏感特征的情况。患者表达的差异性相当大且可能存在有不同的疼痛症状。所述症状包含：1)无意识疼痛，可能是闷痛、烧痛或刺痛；2)对有害刺激产生夸大性疼痛反应(痛觉过敏)；及3)由一般的无害刺激产生的疼痛(触摸痛-Meyer et al.，1994，Textbook of Pains，13-44)。虽然罹患不同型式的急性和慢性疼痛的患者可能有类似的症状，但是构成的机制可能不相同，且因而可能需要不同的治疗策略。因而疼痛亦可根据不同的病理生理学而分成数种不同的亚型，包含伤害感受性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛。
伤害感受的疼痛由组织受损或可能造成损伤的强烈刺激所诱发。疼痛的传入由在伤害位置的伤害感受器传递刺激所活化，且活化在伤害感受器末端的脊髓中的神经元。而后将此沿着脊髓向上接转至大脑，在此感觉到疼痛(Meyer et al.，1994，Textbook of Pains，13-44)。伤害感受器的活化可活化二种传入的神经纤维。有髓鞘的A-δ神经纤维传导快速且负责急剧和尖锐疼痛的感觉，而无髓鞘的C神经纤维传导较慢且传导闷痛或酸痛。中等至严重的急性伤害感受的疼痛是来自中枢神经系统的包括创伤、扭伤/拉伤、烧伤、心肌梗塞和急性胰脏炎、手术后疼痛(任何类型的手术后疼痛)、创伤后疼痛、肾绞痛、癌性疼痛和背痛的疼痛的重要特征。癌性疼痛可能是慢性疼痛，例如与肿瘤相关的疼痛(例如骨痛、头痛、脸痛或脏器痛)或癌症治疗引起的疼痛(例如化疗后症候群、术后慢性疼痛症候群或放射治疗后症候群)。癌性疼痛亦可能是因应化学治疗、免疫治疗、荷尔蒙治疗或放射治疗而发生。背痛可能是由于椎间盘突出或破裂或由于腰椎椎面关节、髂关节、侧脊肌或后纵韧带的异常所引起。背痛可能自然地消除，但是对于某些患者而言，背痛持续12周以上，变成慢性病状，而此特别会使人衰弱。
神经性疼痛目前是定义为由神经系统的原发性损害或功能障碍所引发或造成的疼痛。神经损伤可能由创伤和疾病所造成，因而“神经性疼痛”涵盖许多不同病因学的疾病。这些包含，但不限于，末稍神经病变、糖尿病末稍神经病变、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、背痛、癌症神经病变、HIV神经病变、幻肢痛、腕隧道症候群、中风后中枢神经痛、及与慢性酗酒、甲状腺机能减退、尿毒症、多发性硬化、脊髓受伤、巴金森氏症、癫痫和维他命缺乏相关的疼痛。当不扮演保护的角色时，神经性疼痛是为一种病态。经常在原始病因已经消失之后神经性疼痛仍存在，通常持续数年，显著地降低患者的生活质量(Woolf and Mannion，1999，Lancet，353，1959-1964)。神经性疼痛的症状难以治疗，因为即使是相同疾病的病患之间的症状通常仍然差异彼大(Woolf & Decosterd，1999，Pains Supp.，6，S141-S147；Woolf andMannion，1999，Lancet，353，1959-1964)。神经性疼痛包含无意识疼痛(可为持续性的)、和阵发性或异常诱发的疼痛(例如痛觉过敏(对有害刺激的敏感度增加)和触摸痛(对一般无害刺激敏感)。
发炎作用是复杂的生物化学和细胞作用结果，系针对组织受损或外来物质的存在产生反应而被活化，导致肿胀和疼痛(Levine andTaiwo，1994，Textbook of Pains，45-56)。关节炎疼痛是最常见的炎性疼痛。类风湿性疾病是发达国家中最常见的慢性炎性病状之一，而类风湿性关节炎是残障的常见病因。类风湿性关节炎的实际病因仍然未明，但是目前的推测暗示基因和微生物因素二者可能均是重要的(Grennan & Jayson，1994，Textbook of Pains，397-407)。估计已有几乎1600万美国人患有症状性骨关节炎(OA)或变性关节疾病，大部份人的年龄超过60岁，且随着年龄增长，预期增加至4000万人，使得其成为庞大的公共卫生问题(Houge & Mersfelder，2002，Ann Pharmacother.，36，679-686；McCarthy et al.，1994，Textbook of Pains，387-395)。大部份患有骨关节炎的患者因为衍生的疼痛而寻求医学治疗。关节炎对社会生理和身体功能造成重大的冲击，且已知成为后半生障碍的主要病因。僵直性脊椎炎亦是一种类风湿性疾病，造成脊椎和荐髂关节的关节炎。其变化从遍及一生的间歇性背痛至攻击脊椎、末稍关节和其他身体器官的严重慢性病。
另一种类型的炎性疼痛是脏器疼痛，其包含与炎性肠症(IBD)相关的疼痛。脏器疼痛是与内脏相关的疼痛，涵盖腹腔内的器官。这些器官包含性器官、脾脏和部份消化系统。与内脏相关的疼痛可分成消化脏器疼痛和非消化脏器疼痛。经常遇到的是胃肠(GI)失调症，造成包含功能性肠道失调(FBD)和炎性肠症(IBD)的疼痛。这些GI失调症包含宽广范围的疾病状态，且目前仅是中等程度地被控制，在FBD方面包含胃食道逆流、消化不良、肠躁症(IBS)和腹部功能性疼痛症候群(FAPS)，而在IBD方面包含Crohn氏肠炎、回肠炎和溃疡性大肠炎，所有这些经常产生脏器疼痛。其他类型的脏器疼痛包含与月经困难、膀胱炎和胰脏炎相关的疼痛以及骨盆腔疼痛。
需指明的是，某些类型的疼痛具有多重病因，因此可能被分类成一个以上的领域，例如背痛和癌性疼痛均具有伤害感受和神经性疼痛成份。
其他类型的疼痛包含：
·由肌肉骨骼疾病产生的疼痛，包含肌痛、纤维肌痛、脊椎炎、血清阴性(非类风湿性)关节病变、非关节性风湿症、抗肌萎缩蛋白病(dystrophinopathy)、糖原分解、多发性肌炎和脓性肌炎；
·心和血管痛，包含由心绞痛、心肌梗塞、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺氏征候群(Raynaud’s phenomenon)、硬化症和骨骼肌缺血引起的疼痛；
·头痛，例如偏头痛(包含有前兆的偏头痛和无前兆的偏头痛)、丛发性头痛、紧张型头痛、混合型头痛及与血管疾病有关的头痛；
·红斑性肢痛；及
·口腔颜面疼痛，包含牙痛、耳痛、灼口症和颞颚肌筋膜疼痛。
供药学用途的本发明化合物可以结晶状或不定形产物的形态提供。其可利用例如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷洒干燥、或蒸发干燥而得其例如固态柱状物、粉末、或薄膜等形式。微波或射频干燥可应用于此目的。
其可单单独投服或与一或多种本发明的其他化合物一起投服或与一或多种其他药物(或以其任何组合的形式)一起投服。通常，其为通过与一或多种药学上可接受的赋形剂形成的调合物形式投服。本文中，“赋形剂”指本发明化合物以外的任何成份。赋形剂的选择将大幅决定于多种因素，例如特定的投服模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响、和剂型的性质。
适合于输送本发明化合物的药学组合物及其制备方法将可为本领域技术人员立即明白。所述组合物及其制备方法可参见，例如，“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，19th Edition(Mack PublishingCompany，1995)。
经口投服
本发明化合物可经口投服。口服可包括吞服，使得该化合物进入消化道，或者可利用经颊或舌下投服，使得该化合物由口腔直接进入血液系统。
适合口服的调合物包含固态调合物(例如锭剂、含有颗粒、液体或粉末的胶囊、片剂(包含填充液体者)、咀嚼锭、多种和纳米颗粒)、凝胶、固体溶液、脂质体、薄膜(包含黏膜吸附性者)、卵形剂、喷剂和液态调合物。
液态调合物包含悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。此种调合物可以填充剂的形式应用于软质或硬质胶囊内，且通常含有载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素、或适合的油，及一或多种乳化剂和/或悬浮剂。液态调合物亦可经由由固体(例如药包)再构成的方式制备。
本发明化合物亦可以快速溶解、快速崩散的剂型应用，例如Liang and Chen，Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986(2001)中所揭示者。
对于锭剂剂型，决定于剂量，药物可为剂型的1wt％至80wt％，更通常为剂型的5wt％至60wt％。除了药物以外，锭剂通常含有崩散剂。崩散剂的范例包含淀粉羟基乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联纤维素钠(croscamellose sodium)、交联聚乙烯基吡咯烷酮(crospovidone)、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、经低级烷基取代的羟基丙基纤维素、淀粉、预凝胶化淀粉和藻酸钠。通常，崩散剂为该剂型的1wt％至25wt％，优选5wt％至20wt％。
黏合剂通常用于使锭剂调合物具有凝聚的性质。适合的黏合剂包含微晶纤维素、凝胶、糖类、聚乙二醇、天然和合成胶、聚乙烯基吡咯烷酮、预凝胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。锭剂亦可包含稀释剂，例如乳糖(单水合物、喷干的单水合物、无水物等)、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和二水合磷酸氢钙。
锭剂亦能任意地包括表面活性剂(例如硫酸月桂酯钠和聚山梨醇酯80)、和助滑剂(例如二氧化硅和滑石)。当存在时，表面活性剂可为锭剂的0.2wt％至5wt％，助滑剂可为锭剂的0.2wt％至1wt％。
锭剂亦通常包含润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、反丁烯二酸硬脂酯钠、及硬脂酸镁与硫酸月桂酯钠的混合物。润滑剂通常为锭剂的0.25wt％至10wt％，优选地为锭剂的0.5wt％至3wt％。
其他可能的成份包含抗氧化剂、色料、调味剂、防腐剂和掩味剂。
锭剂的范例包含至多约80％药物，约10wt％至约90wt％黏合剂，约0wt％至约85wt％稀释剂，约2wt％至约10wt％崩散剂，及约0.25wt％至约10wt％润滑剂。
锭剂掺合物可直接压锭而成锭剂或利用辊轧而形成锭剂。或者，锭剂掺合物或其一部份在制锭之前可经湿式-、干式-、或熔融粒化、熔融凝结或挤压。最终调合物可包括一或多层，且可经涂覆或未经涂覆；甚至其可填入胶囊内。
锭剂调配的综述可参见H.Lieberman and L.Lachman，“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1”，Marcel Dekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN 0-8247-6918-X)。
口服用固态调合物可调配成立即释出和/或改良释出型。改良释出型调合物包含缓释-、持释-、脉冲-、控释-、标靶-和编排(programmed)型释出。
适合于本发明目的的改良释出型调合物揭露于美国专利6,106,864。其他适合的释药技术的细节，例如高能分散液和渗透性和经涂覆的粒子可见于Verma et al，Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)。应用咀嚼胶以达到控释的目的揭示于WO00/35298。
胃肠外投服
本发明化合物亦可直接投服至血液、肌肉、或体内器官内。适合胃肠外投服的方法包含静脉内、动脉内、腹膜内、脊髓腔内、脑室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下投服。适合胃肠外投服的装置包含针(包含微针)注射器、无针注射器和灌流技术。
胃肠外调合物通常是水溶液，可包含赋形剂，例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选是pH 3至9)，但是对于某些应用，其可能更适合调配成无菌非水性溶液的形态或干燥的形式以使与适合的载剂(例如无菌无致热原水)一起使用。
在无菌状态下制备胃肠外调合物，例如利用冷冻干燥的方式，可使用本领域技术人员熟知的标准制药技术而达成。
制备胃肠外溶液时所用的式(I)所示化合物的溶解度可藉由使用适合的调配技术而增加，例如添加增溶剂。
胃肠外投服用调合物可调配成立即释出和/或改良释出型。改良释出型调合物包含缓释-、持释-、脉冲-、控释-、标靶-和编排型释出。因此，本发明化合物可调配成固体、半固体、或摇溶性液体，以植入型缓释剂型(depot)的形式投服，以改良活性化合物释出。此种调合物的范例包含涂药的支架和PGLA微球。
局部投服
本发明化合物亦可局部投服至皮肤或黏膜，换言之，经皮或穿皮投服。适合此目的的典型的调合物包含凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜、软膏、撒粉、药膏、泡沫、薄膜、皮肤贴布、米纸、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳液。亦可使用脂质体。典型的载体包含醇类、水、矿油、液体石蜡、白色凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可并入穿透增强剂-参见，例如，Finnin and Morgan，J Pharm Sci，88(10)，955-958(October 1999)。
局部投服的其他方法包含利用电穿孔法、离子渗透导入法、超声渗透导入法、超音波渗透导入法和微针或无针(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射的输送。
局部投服用的调合物可调配成立即释出和/或改良释出型。改良释出型调合物包含缓释-、持释-、脉冲-、控释-、标靶-和编排型释出。
吸入/鼻内投服
本发明化合物可亦经鼻内或利用吸入的方式投服，通常为干粉形态(单独，或为混合物形式，例如与乳糖形成的干燥掺合物，或为混合的组份粒子，例如与磷脂(例如磷脂酰胆碱)混合)由干粉吸入器投服，或为气溶胶喷雾形态由加压的容器、唧筒、喷洒器、雾化器(优选为使用电流体力学以产生微细雾的雾化器)、或喷雾器，在有或无使用适合的推进剂(例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)情况投服。对于鼻内应用，粉末可包含生物黏附剂，例如，甲壳素或环糊精。
加压的容器、唧筒、喷洒器、雾化器或喷雾器包含本发明化合物的溶液或悬浮液，包括，例如，乙醇、含水乙醇、或适合于分散、溶解、或延迟释出活性剂的替代剂、作为溶剂的推进剂和任意的表面活性剂(例如山梨糖醇酐三油酸酯、油酸、或低聚乳酸。
在应用于干粉或悬浮液调合物之前，将药物产物微粒化至适合于以吸入方式输送的尺寸(通常是低于5微米)。此可利用任何适合的粉碎方法达成，例如螺旋喷射研磨、流动床喷射研磨、超临界流体加工，以形成纳米粒子、高压均质、或喷洒干燥。
供吸入器或吹药器用的胶囊(例如，由凝胶或HPMC制成)、泡壳和筒匣可调配成包含本发明化合物、适合的粉基(例如乳糖或淀粉)和效能改良剂(例如l-白胺酸、甘露糖醇、或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可为无水物或为单水合物的形式，优选为后者。其他适合的赋形剂包含葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
适合于使用电流体力学以产生微细雾的雾化器的溶液调合物每次启动可包含1μg至20mg本发明化合物，启动体积可为1μl至100μl。典型的调合物可包括式(I)所示化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。丙二醇的替代溶剂可包含甘油和聚乙二醇。
适合的调味剂(例如薄荷脑和左旋薄荷脑(levomethanol))或甜味剂(例如糖精或糖精钠)可加至本发明的供吸入/鼻内投服用的调合物。
吸入/鼻内投服用的调合物可使用例如聚(DL-乳酸-共聚-羟基乙酸)(PGLA)而调配成立即释出和/或改良释出型。改良释出型调合物包含缓释-、持释-、脉冲-、控释-、标靶-和编排型释出。
在干粉吸入剂和气溶胶的情况，剂量单位是利用输送计量的阀来决定。本发明的单位通常设计成投服一计量或“喷量”的式(I)所示化合物。每日的总剂量可以单一剂型投服或更通常为以分割剂量于整日内投服。
直肠/阴道内投服
本发明化合物可以例如栓剂、子宫托、或灌肠剂的形式由直肠或阴道投服。可可油是惯用的栓剂基底，但适合的话仍可使用不同的替代品。
直肠/阴道投服用的调合物可调配成立即释出和/或改良释出型。改良释出型调合物包含缓释-、持释-、脉冲-、控释-、标靶-和编排型释出。
眼睛/耳朵投服
本发明化合物亦可直接投药于眼睛或耳朵，通常为于等渗且pH-调整过的无菌食盐水中的微粒化悬浮液或溶液的滴剂的形式。其他适合于眼睛和耳朵投服的调合物包含软膏、生物可分解的植入物(例如吸收性凝胶海绵、胶原)和生物无法分解的植入物(例如聚硅氧烷)、米纸、镜片和微粒或囊泡系统(例如泡囊或脂质体)。聚合物(例如交联的聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纤维素聚合物(例如羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、或甲基纤维素)、或杂多糖聚合物(例如结兰胶))可与防腐剂(例如氯化苄铵(benzalkonium chloride))并用。所述调合物亦可利用离子渗透导入法输送。
眼睛/耳朵投服用的调合物可调配成立即释出和/或改良释出型。改良释出型调合物包含缓释-、持释-、脉冲-、控释-、标靶-和编排型释出。
其他技术
为了应用于所有上述的投服模式，本发明化合物可与可溶性大型分子(例如环糊精和其适合的衍生物或含聚乙二醇的聚合物)混合以改良溶解度、溶解速率、掩味作用、生物吸收率和/或稳定性。
例如，药物-环糊精复合物，通常可用于大部份的剂型和投服途径。内含型(inclusion)和非内含型(non-inclusion)复合物均可使用。若不与药物直接复合，亦可使用环糊精作为辅助添加剂，即作为载剂、稀释剂、或助溶剂。最常用于此目的者为α-、β-、和γ-环糊精，其范例可见于国际专利申请案WO 91/11172、WO 94/02518和WO98/55148。
组件套装(KIT-OF-PARTS)
当希望投服活性化合物的组合时，例如，为了治疗特定疾病或病状的目的，本发明的范围涵盖二或多种药学组合物(其中至少一者包含本发明的化合物)可便利地组合成适合于共投服该组合物的套装形式。
因此，本发明的套装包括二或多种个别的药学组合物(其中至少一者包含本发明的式(I)所示化合物)，及用于分别盛装该组合物的装置，例如容器、分隔的瓶、或分隔的箔包装。所述的套装的范例是用于包装锭剂、胶囊等的常见的泡壳包装。
本发明的套装特别适合于投服不同的剂型，例如口服和胃肠外投服用的剂型，以在不同剂量间隔投服个别的组合物，或用于定量彼此相互对抗的不同的组合物。为了利于服药，套装通常包括投药的指示说明，且可能提供有所谓的记忆辅助器。
剂量
当投服于人患者时，本发明化合物的每日总剂量当然决定于投服模式，例如口服可能比静脉内投服需要较高的每日总剂量。每日总剂量可以单一剂量或分割剂量投服。
为了免除疑虑，本文中提及的“治疗”包含治病、缓和及预防性治疗。
组合物
Nav1.7通道调节剂通常可与另一种药理活性化合物并用，或与二或多种药理活性化合物并用，特别是用于治疗疼痛。例如，Nav1.7通道调节剂，特别是如上所定义的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，可与选自下列之一或多种药剂同时、先后或分别投服：
·其他的Nav1.7通道调节剂，例如一或多种其他的本发明化合物、或者是WO 2009/012242所揭示的化合物；
·其他的钠通道调节剂，例如Nav1.3调节剂，例如WO2008/118758所揭示者；或Nav1.8调节剂，例如WO2008/135826所揭示者，更特别是N-[6-氨基-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
·提高内源性大麻碱浓度的化合物，例如具有脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制活性的化合物，特别是WO 2008/047229所揭示者，更特别是N-哒嗪-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
·mPGEs-1抑制剂化合物；
·类鸦片止痛剂，例如吗啡、海洛因、氢吗啡酮(hydromorphone)、氧吗啡酮(oxymorphone)、左啡诺(levorphanol)、烯丙左吗喃(levallorphan)、美沙冬(methadone)、哌替啶(meperidine)、吩坦尼(fentanyl)、古柯碱、可待因、二氢可待因(dihydrocodeine)、羟基二氢可待因酮(oxycodone)、二氢可待因酮(hydrocodone)、丙氧酚(propoxyphene)、纳美芬(nalmefene)、纳洛芬(nalorphine)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、丁基原啡因(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、纳布啡(nalbuphine)或潘他唑新(pentazocine)；
·非类固醇消炎药(NSAID)，例如阿司匹林、待可芬(diclofenac)、二氟辛纳(diflusinal)、依托度酸(etodolac)、苯酮酸(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟苯沙酸(flufenisal)、氟吡洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、引朵美西辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、克妥洛(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamicacid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、纳布美通(nabumetone)、那普宁(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、奥色拉秦(olsalazine)、奥沙普秦(oxaprozin)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)或佐美酸(zomepirac)；
·巴比妥酸盐镇静剂，例如异戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、布塔巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butabital)、甲基苯巴比妥(mephobarbital)、甲基巴比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥(secobarbital)、他布比妥(talbutal)、西美乐(theamylal)或硫戊比妥(thiopental)；
·具有镇静作用的苯二氮平(benzodiazepine)，例如氯二氮平(chlordiazepoxide)、氯硝氮平(clorazepate)、二氮平(diazepam)、氟氮平(flurazepam)、乐耐平(lorazepam)、安乐平(oxazepam)、甲羟氮平(temazepam)或三唑安定(triazolam)；
·具有镇静作用的H1拮抗剂，例如苯海拉明(diphenhydramine)、吡拉明(pyrilamine)、普米噻辛(promethazine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)或氯晒克利净(chlorcyclizine)；
·镇静剂，例如格鲁米特(glutethimide)、甲丙氨酯(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)或氯醛比林(dichloralphenazone)；
·骨骼肌松弛剂，例如巴氯芬(baclofen)、卡立普多(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、环苯扎林(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)或欧芬纳定(orphrenadine)；
·NMDA受体拮抗剂，例如dextromethorphan((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)或其代谢物dextrorphan((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、氯胺酮(ketamine)、忆必佳(memantine)、吡咯并喹啉奎宁、顺-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶羧酸、布地品(budipine)、EN-3231(
Figure BDA0000090651480000501
一种吗啡和dextromethorphan的调合物)、妥泰(topiramate)、诺拉美(neramexane)或派辛福特(perzinfotel)，包含NR2B拮抗剂，例如艾芬地尔(ifenprodil)、特沙地尔(traxoprodil)或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-羟基乙基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮；
·α-肾上腺素剂，例如多沙苏辛(doxazosin)、坦索罗辛(tamsulosin)、可乐定(clonidine)、胍法辛(guanfacine)、地米他定(dexmetatomidine)、普卫醒(modafinil)、或4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
·三环抗抑郁剂，例如地昔帕明(desipramine)、米帕明(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)或去甲替林(nortriptyline)；
·抗痉挛药，例如卡巴氮平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、托吡酯(topiratmate)或丙戊酸盐(valproate)；
·速激肽(tachykinin)(NK)拮抗剂，特别是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(αR，9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮杂环辛四烯并(diazocino)[2，1-g][1，7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、止敏吐(aprepitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、达匹坦(dapitant)或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基哌啶(2S，3S)；
·毒蕈碱拮抗剂，例如奥昔布宁(oxybutynin)、托特罗定(tolterodine)、丙维林(propiverine)、曲司氯铵盐酸盐(tropsiumchloride)、达非那新(darifenacin)、索非那新(solifenacin)、替米维林(temiverine)和异丙托铵(ipratropium)；
·COX-2选择性抑制剂，例如希乐昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、伐地考昔布(valdecoxib)、地拉考昔布(deracoxib)、依他昔布(etoricoxib)、或氯美昔布(lumiracoxib)；
·煤焦油止痛剂，特别是普热息痛(paracetamol)；
·精神抑制剂，例如氟哌利多(droperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、易宁优(haloperidol)、羟胍氯丙嗪(perphenazine)、甲硫哒嗪(thioridazine)、美索哒嗪(mesoridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、氟非那嗪(fluphenazine)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、利螺环酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、喹硫平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)、阿立哌唑(aripiprazole)、索奈哌唑(sonepiprazole)、布南色林(blonanserin)、伊潘立酮(iloperidone)、哌罗匹隆(perospirone)、雷氯必利(raclopride)、佐替平(zotepine)、比芬诺司(bifeprunox)、阿莫沙平(asenapine)、罗拉西冬(lurasidone)、氨磺必利(amisulpride)、巴拉利冬(balaperidone)、帕林多尔(palindore)、依利色林(eplivanserin)、奥沙奈坦(osanetant)、利莫那班(rimonabant)、美克林坦(meclinertant)、米拉西或沙利索坦(sarizotan)；
·辣椒素(vanilloid)受体激动剂(例如树脂毒(resinferatoxin))或拮抗剂(例如辣椒氮平(capsazepine))；
·β-肾上腺素剂，例如普萘洛尔(propranolol)；
·局部麻醉剂，例如美西律(mexiletine)；
·皮质类固醇，例如地塞米松(dexamethasone)；
·5-HT受体激动剂或拮抗剂，特别是5-HT1B/1D激动剂，例如依来曲普坦(eletriptan)、舒马曲坦(sumatriptan)、纳拉曲坦(naratriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)或利扎曲坦(rizatriptan)；
·5-HT2A受体拮抗剂，例如R(+)-α-(2，3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；
·胆碱能(烟碱类)止痛剂，例如伊普尼可林(ispronicline)(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或烟碱；
·
Figure BDA0000090651480000512
(特拉吗窦)；
·PDEV抑制剂，例如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(sildenafil)、(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351或tadalafil)、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(vardenafil)、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、3-(1-甲基-7-酮基-3-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；
·α-2-δ配体，例如加巴潘汀(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、3-甲基加巴潘汀、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)脯胺酸、(2S，4S)-4-(3-氟苄基)-脯胺酸、[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸和(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸；
·大麻；
·代谢型谷胺酸亚群1受体(mGluR1)拮抗剂；
·血清素再摄取抑制剂，例如舍曲林(sertraline)、去甲基舍曲林(demethylsertraline)(sertraline的代谢物)、氟西汀(fluoxetine)、去甲氟西汀(norfluoxetine)(fluoxetine的去甲基代谢物)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、景普朗(citalopram)、去甲基景普朗(desmethylcitalopram)(citalopram的代谢物)、依他普仑(escitalopram)、芬氟拉明(d，l-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、伊福西汀(ifoxetine)、氰基二苯噻庚因(cyanodothiepin)、利托西汀(litoxetine)、达泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、西文氯胺(cericlamine)和查诺顿(trazodone)；
·去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如马普替林(maprotiline)、洛非帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazepine)、羟丙替林(oxaprotiline)、酚妥拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、安非他酮(buproprion)、羟安非他酮(hydroxylbuproprion)(buproprion代谢物)、诺米芬新(nomifensine)和维洛沙秦(viloxazine)
Figure BDA0000090651480000531
尤其是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如瑞波西汀(reboxetine)，特别是(S，S)-reboxetine；
·双重血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如文拉法辛(venlafaxine)、去甲基文拉法辛(O-desmethylvenlafaxine)(venlafaxine代谢物)、氯米帕明(clomipramine)、去甲基氯米帕明(desmethylclomipramine)(clomipramine代谢物)、度洛西汀(duloxetine)、米纳西普(milnacipran)和丙咪嗪(imipramine)；
·可诱发的一氧化氮合成酶(iNOS)抑制剂，例如S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱胺酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)-氨基]乙基]-4，4-二酮基-L-半胱胺酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱胺酸、(2S，5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫基]-5-氯-3-吡啶甲腈、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-4-氯苯甲腈、(2S，4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫基]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-6-(三氟甲基)-3-吡啶甲腈、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-5-氯苯甲腈、N-[4-[2-(3-氯苄基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒、或胍基乙基二硫化物；
·乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈派齐(donepezil)；
·前列腺素E2亚群4(EP4)拮抗剂，例如N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
·白三烯B4拮抗剂，例如1-(3-联苯-4-基甲基-4-羟基-色满-7-基)-环戊烷甲酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；
·5-脂肪氧合酶抑制剂，例如齐留通(zileuton)、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-哌喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹啉酮(ZD-2138)、或2，3，5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-1，4-苯醌(CV-6504)；
·钠通道阻断剂，例如利多卡因(lidocaine)；
·5-HT3拮抗剂，例如奥丹亚龙(ondansetron)；
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
上述的组合物在治疗上提供显著的利益，包含协同活性。
鉴于可能希望投服活性化合物的组合物，例如，为了治疗特殊疾病或病症的目的，本发明的范围涵盖二或多种药学组合物(其中至少一者包含本发明的化合物)可便利地组合成适合于共投服该组合物的套装的形式。
因此，本发明的套装包括二或多种个别的药学组合物(其中至少一者包含本发明的式(I)所示化合物)，及用于分别盛装该组合物的装置，例如容器、分隔的瓶、或分隔的箔包装。所述套装的范例是用于包装锭剂、胶囊等常见的泡壳包装。
本发明的套装特别适合于投服不同的剂型，例如口服和胃肠外投服的剂型，以在不同剂量间隔投服个别的组合物，或用于定量彼此相互对抗的不同的组合物。为了利于服药，套装通常包括投药的指示说明，且可能提供有所谓的记忆辅助器。
需明白的是，本发明涵盖有许多不同的实施方式，包含：
(i)式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物；
(ii)制造式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物的方法；
(iii)药学组合物，其包含式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，以及一或多种药学上可接受的赋形剂；
(iv)药学组合物，其包含式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，以及一或多种药学上可接受的赋形剂，其用于治疗Nav1.7通道调节剂为必要的疾病或病症，特别是用于治疗疼痛；
(v)用作为药物的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或组合物；
(vi)式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或组合物的用于制造供治疗Nav1.7信道调节剂为必要的疾病或病症的药剂的用途，特别是用于治疗疼痛；
(vii)式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或组合物，其是用于治疗Nav1.7通道调节剂为必要的疾病或病症，特别是用于治疗疼痛；
(viii)治疗哺乳动物的Nav1.7通道调节剂为必要的疾病或病症的方法，其包含予该哺乳动物投服以治疗有效量的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或组合物。
所有式(I)所示的化合物可利用下文所述的一般方法制造，或利用实施例和制备部份中所述的特定方法制造，或可利用由本领域技术人员熟知的知识所得的惯用改良方法制造(参见，例如，ComprehensiveOrganic Chemistry，Ed Barton and Ollis，Elsevier；Comprehensive OrganicTransformations：A guide to Functional Group preparations，Larock，JohnWiley & Sons)。本发明亦涵盖所述的制备式(I)所示化合物的方法中的任一或多者，所述外亦涵盖文中所用的任何的新颖中间体。
下列一般方法中，Z、Y1、Y2、Y3、Y4、B、X、C和D如上文式(I)所示化合物中所定义，除非另外特别指明。
本发明化合物可利用立即可获致的起始物或已知中间体来制备。下文所述的合成反应图提供制备本发明化合物的合成途径的范例。
当制备本发明的式(I)所示的衍生物时，本领域技术人员可以依惯例选择最优选的合成步骤顺序来合成中间体，及选择中间化合物的形态，以得到此合成目的的特性的最佳组合。所述特性包含中间体形态的熔点、溶解度、可加工性和产率，及产物于单离时可被纯化的容易度。
本领域技术人员可以任何适合的顺序进行下文所述合成步骤以得到式(I)所示化合物。
根据第一种方法，式(I)所示化合物可由式(VI)所示化合物利用反应图1所示的方法而制备。
反应图1
其中
Ra是适合的保护基，优选为二甲氧基苄基、叔丁氧羰基、叔丁基、甲氧甲基或乙氧乙基。
式(VI)所示化合物可由市面购得或可根据反应图8而制备。
式(III)所示化合物可由市面购得或可根据反应图11而制备。
式(VIII)和(IX)所示化合物可由市面购得。
式(IV)所示化合物可由式(VI)和(VII)所示化合物根据反应步骤(iii)经由磺酰氯与HNRaZ在碱性反应条件进行置换反应而制备。典型的条件包括六甲基二硅烷基胺化锂于THF中自-78℃至环境温度。
或者，式(IV)所示化合物可由式(V)所示化合物根据反应步骤(ii)经由在碱性反应条件或Mitsunobu条件导入适合的保护基(例如叔丁基或甲氧甲基或乙氧乙基、二甲氧基苄基)而制备。典型的条件包括二碳酸二叔丁酯和三乙胺于THF，或氯甲基甲基醚和二异丙基乙胺于二氯甲烷，或氯甲基乙基醚和二异丙基乙胺于二氯甲烷，或二甲氧基苯甲醇、偶氮二甲酸二异丙酯和三苯膦于THF。
式(V)所示化合物可由式(VI)所示化合物根据反应步骤(i)经由磺酰氯与在碱性反应条件(例如六甲基二硅烷基胺化锂、二氮杂双环(2.2.2)辛烷、三乙胺、NaOH或吡啶)进行置换反应而制备。优选条件包括在室温下，NaOH于1，4-二噁烷或吡啶于二氯甲烷。
式(II)所示化合物可由式(IV)所示化合物根据反应步骤(iv)经由与苯酚(III)在碱性反应条件(例如碳酸钾于DMF或DMSO，氢化钠于NMP或DMF，氢氧化钠或氢氧化钾于1，4-二噁烷和水或DMSO，或叔丁醇钾于THF)在室温至150℃进行亲核性芳族取代反应而制备。优选条件包括2当量碳酸钾于DMF中在90℃。
式(I)所示化合物可由式(II)所示化合物根据反应步骤(v)经由适合的去保护法在酸性条件(例如HCl、甲酸或三氟乙酸)而制备。优选方法包括三氟乙酸于二氯甲烷，或纯质三氟乙酸，在室温至55℃的温度。或者，如果保护基是二甲氧基苄基，则式(I)所示化合物可由式(II)所示化合物在碱性条件(例如碳酸氢钠于乙醇/水在80℃或于适合的溶剂(例如乙醇或甲苯)在高于70℃的温度加热)而制备。
式(VII)所示化合物可由式(VIII)所示化合物根据反应步骤(vi)经由使用二苯基磷酰迭氮进行Curtius重排反应产生酰基迭氮而制备。优选条件包括二苯基磷酰迭氮和三乙胺与叔丁醇于甲苯中在90℃。
或者，式(VII)所示化合物可由式(IX)所示化合物根据反应步骤(vii)经由反应步骤(ii)所列示的方法或利用与醛的还原性胺化反应而制备。典型的反应条件包括二甲氧基苯甲醛于甲苯中在110℃，继之以氢硼化钠还原。
根据第二种方法，式(I)所示化合物亦可由式(V)所示化合物利用反应图2所详述的方法而制备。
Figure BDA0000090651480000581
反应图2
式(I)所示化合物可由式(V)所示化合物如上文反应图1所述，根据方法步骤(iv)进行亲核性芳族取代反应而制备。
根据第三种方法，式(I)所示化合物亦可由式(XIII)所示化合物利用反应图3所详述的方法而制备。
Figure BDA0000090651480000582
反应图3
式(XIII)所示化合物可由市面购得。
式(XII)所示化合物可由式(XIII)所示化合物如上文反应图1所述，根据方法步骤(iv)进行亲核性芳族取代反应而制备。优选条件包括NaH于NMP中在0℃。
式(XI)所示化合物可由式(XII)所示化合物根据方法步骤(vii)经由还原反应(例如氢化反应、适合的金属还原反应或使用二硫亚磺酸钠)而制备。优选条件包括氯化钙或氯化铵在铁的存在下于乙醇/水中。
式(X)所示化合物可由式(XI)所示化合物根据方法步骤(viii)经由Sandmever反应而制备。典型的条件包括亚硝酸钠于HCl、乙酸和水中，继之二氧化硫于乙酸中与氯化铜在0℃。
式(I)所示化合物可由式(X)所示化合物如上文反应图1所述，根据方法步骤(i)经由磺酰氯与式(IX)所示化合物在碱性反应条件进行置换反应而制备。
或者，式(I)所示化合物可由式(X)所示化合物如上文反应图1所述，根据方法步骤(iii)和(v)经由磺酰氯与式(VII)所示化合物在碱性反应条件进行置换反应及继之进行适合的去保护步骤而制备。
根据第四种方法，式(I)所示化合物亦可由式(X)所示化合物利用反应图4所详述的方法而制备。
反应图4
其中LG是适合的离去基，例如Cl、Br、I、F。
式(XV)所示化合物可由市面购得。
式(XIV)所示化合物可由式(X)所示化合物根据方法步骤(ix)经由磺酰氯与氨或经保护的铵物质(例如二甲氧基苄胺)(其可在后续阶段在本领域技术人员熟知的适合条件下去保护)进行置换反应而制备。典型的条件包括7N NH3于甲醇和THF中在室温。
式(I)所示化合物可由式(XIV)所示化合物根据反应步骤(x)经由在碱性反应条件使杂环(以Z表示)进行置换反应得到适合的离去基而制备。典型的条件包括碳酸钾于DMF中。
根据第五种方法，式(I)所示化合物亦可由式(X)所示化合物利用反应图5所详述的方法而制备。
反应图5
式(XVI)所示化合物可由式(X)所示化合物根据方法步骤(xi)经由磺酰氯与五氟苯酚进行置换反应而制备。典型的条件包括五氟苯酚、或任意地三氯苯酚中间体、及三乙胺于二氯甲烷中，在室温下。
式(I)所示化合物可由式(XVI)所示化合物如上文反应图1所述，根据方法步骤(i)经由五氟苯酯与式(IX)所示化合物在碱性反应条件进行置换反应而制备。
或者，式(I)所示化合物可由式(XVI)所示化合物如上文反应图1所述，根据方法步骤(iii)和(v)经由五氟苯酯与式(VII)所示化合物在碱性反应条件进行置换反应继之进行适合的去保护步骤而制备。
根据第六种方法，式(I)所示化合物亦可由式(IV)所示化合物利用反应图6所详述的方法而制备。
Figure BDA0000090651480000611
反应图6
其中
LG是适合的离去基，如反应图4所述。
W可为适合于交互偶合反应的任意经取代/结合的金属或硼基(例如二烷基锡烷、二羟基硼烷、二烷氧基硼烷或卤基锌)，或适合于交互偶合反应的基团(通常是Br或I)。
式(XVIII)、(XXI)和(XX)所示化合物可由市面购得或可根据反应图11而制备。
式(XVII)所示化合物可由式(IV)所示化合物如反应图1所述，根据方法步骤(iv)经由与式(XVIII)所示化合物进行亲核性芳族取代反应而制备。
或者，式(XVII)所示化合物可由式(IV)所示化合物如反应图1所述，根据方法步骤(xiii)和(iv)经由与TMS-乙醇进行亲核性芳族取代反应(典型的条件包括氢化钠于DMF中在0℃)，继之与式(XX)所示化合物进行亲核性芳族取代反应而制备。
式(I)所示化合物可由式(XVII)所示化合物根据方法步骤(xii)和(v)经由与式(XXI)所示化合物，在适合的催化剂系统(例如钯或镍)和碱的存在下，进行交互偶合反应而制备。通常使用“Suzuki”条件，包括1.2-3当量硼酸、碱和0.01-0.25当量具有以膦为底的配位基的钯催化剂于有机溶剂中在50℃至100℃的温度。优选条件包括硼酸、Na2CO3和Pd(PPh3)4于DMF/水或DME/水中在80℃，继之根据反应图1所述进行适合的去保护步骤。
根据第七种方法，式(I)所示化合物亦可由式(V)所示化合物利用反应图7所详述的方法而制备。
Figure BDA0000090651480000621
反应图7
其中
W可为任意经取代/结合的金属或硼基或适合于交互偶合反应的基团，通常是Br或I，如反应图6所述。
式(XXII)所示化合物可由式(V)所示化合物如反应图1所述，根据方法步骤(iv)经由亲核性芳族置换反应而制备。
式(I)所示化合物可由式(XXII)所示化合物如反应图6所述，根据方法步骤(xii)经由与式(XXI)所示化合物在适合的催化剂系统的存在下进行交互偶合反应而制备。
根据第八种方法，式(VI)所示化合物亦可由式(XXIII)所示化合物利用反应图8所详述的方法而制备。
Figure BDA0000090651480000622
反应图8
式(XXIII)所示化合物可由市面购得。
式(XXIV)所示化合物可由式(XXIII)所示化合物根据方法步骤(xiv)经由与苄基硫醇进行亲核性芳族取代反应而制备。典型的条件包括苄基硫醇和碳酸铯于DMSO中在室温。
式(VI)所示化合物可由式(XXIV)所示化合物根据反应步骤(xv)在漂白水的存在下进行氧化反应而制备。优选条件包括漂白水和4MHCl(水溶液)于二氯甲烷中在0℃。
根据第九种方法，式(X)所示化合物亦可由式(XXVII)所示化合物利用反应图9所详述的方法而制备。
Figure BDA0000090651480000631
反应图9
其中
W可为任意经取代/结合的金属或硼基或适合于交互偶合反应的基团，通常是Br或I，如反应图6所述。
式(XXVII)所示化合物可由市面购得。
式(XXVI)所示化合物可由式(XXVII)所示化合物根据反应图1所述的方法步骤(iv)进行亲核性芳族取代反应而制备。
式(XXV)所示化合物可由式(XXVI)所示化合物根据方法步骤(xvi)利用与苄基硫醇的钯催化的交互偶合反应而制备。典型的条件包括苄基硫醇、二亚苄基丙酮钯和xantphos于1，4-二噁烷和二异丙基醚中在回流的情况下。
式(X)所示化合物可由式(XXV)所示化合物根据反应图8所述的方法步骤(xv)进行氧化反应而制备。
根据第十种方法，式(I)所示化合物亦可由式(X)所示化合物利用反应图10所详述的方法而制备。
反应图10
其中
U和V是任何适合的环前体，例如N、NH、S、O等。
式(XXIX)所示化合物可由市面购得。
式(XXVIII)所示化合物可根据反应步骤(i)经由磺酰氯与式(XXIX)所示化合物根据反应图1所述在碱性反应条件进行置换反应而制备。典型的条件包括氢氧化钠于丙酮和水中在室温。
式(I)所示化合物可由式(XXVIII)所示化合物根据方法步骤(xvii)进行环化反应而制备。典型的条件包括在适合的亲电子剂(例如DMFDMA、原甲酸三甲酯或乙醇醛)的存在下在120℃加热。
根据第十一种方法，式(III)所示化合物亦可由式(XXX)所示化合物利用反应图11所详述的方法而制备。
反应图11
式(XXX)所示化合物可由市面购得或可由本领域技术人员熟知的方法制备。
式(III)所示化合物可由式(XXX)所示化合物利用反应图11所详述的方法而制备。当C是芳族杂环基时，式(III)所示化合物可由式(XXX)所示化合物(其中R1是例如下列的基团：羧酸、酯、醛、一级甲酰胺、胺、联胺、肟、腈、羟基胺、乙酰基、呋喃、二烷基氨基丙-2-烯-1-酮、半卡腙、二亚胺、炔或酰氯)的基团)使用文献揭示方法而形成。所述文献已被揭示和引用于教科书：例如，HeterocyclicChemistry，J.A.Joule and K.Mills(Blackwell Science)；Handbook ofHeterocyclic Chemistry，A.R.Katritzky and A.F.Pozharskii(Pergamon)；The Chemistry of Heterocycles：Structure，Reactions，Syntheses andApplications，T.Eicher and S.Hauptmann(Wiley-VCH)；HeterocyclicChemistry，T.L.Gilchrist(Addison Wesley Longman)。
或者，R1可为适合于交互偶合反应的基团的任意经取代的金属或硼基(例如三烷基锡烷、二羟基硼烷、二烷氧基硼烷或卤锌)，或适合于交互偶合反应的基团，通常是Br、I或Cl。典型的“Suzuki”条件包括1.2-3当量硼酸、碱和0.01-0.25当量具有以膦为底的配位基的钯催化剂于有机溶剂中在50℃至100℃的温度下。典型的“Stille”条件是1-1.5当量锡烷、2-3当量氟化铯、0.01-0.25当量钯催化剂和0.1-0.25当量碘化铜(I)。
根据第十二种方法，式(II)所示化合物亦可由式(IV)所示化合物利用反应图12所详述的方法而制备。
Figure BDA0000090651480000651
反应图12
其中
LG是如反应图4所述的适合的离去基。
R1如反应图11所述。
式(XXXI)所示化合物可由式(IV)所示化合物如反应图1所述，根据根据方法步骤(iv)经由与式(XXX)所示化合物进行亲核性芳族取代反应而制备。
或者，式(XXXI)所示化合物可由式(IV)所示化合物如反应图1所述，根据方法步骤(xiii)和(iv)经由与TMS-乙醇进行亲核性芳族取代反应(典型的条件包括氢化钠于DMF中在0℃)，继之与式(XXXII)所示化合物进行亲核性芳族取代反应而制备。
式(II)所示化合物可由式(XXXI)所示化合物根据反应图11所述的标准方法而制备。
根据第十三种方法，式(I)所示化合物亦可由式(V)所示化合物利用反应图13所详述的方法而制备。
Figure BDA0000090651480000661
反应图13
式(XXXI)所示化合物可由式(V)所示化合物据反应图1所述，根据方法步骤(iv)经由亲核性芳族置换反应而制备。
式(I)所示化合物可由式(XXXI)所示化合物根据反应图11所述的方法而制备。
反应图12和13所述使用R1-X-B-OH于亲核性芳族取代反应的方法亦可以取代反应图3、4和5中所述使用C-X-B-OH的方法以合成(I)。
根据第十四种方法，当C是Het1、Het2或Ar时，式(I)和(II)所示化合物可经由C的进一步反应以改变C上的取代基而作变化。例如，当C包含一级或二级氨基官能基时，经由简单的烷基化或还原性烷基化步骤而进行进一步的取代。还原性烷基化反应的优选条件包含烷基醛、三乙酰氧基氢硼化钠和乙酸于四氢呋喃中在室温。另一范例是，当C是氯吡啶基时，可以经由氨基或烷氧基官能基的亲核性置换反应而作进一步的取代反应。
根据第十五种方法，当C是Het2时，式(III)所示化合物可作进一步的改变以将C转换成不同的Het2。例如，当C是呋喃时，与偶氮二甲酸叔丁酯在路易斯酸催化剂(例如三氟甲磺酸锌)的存在下进行DielsAlder反应以得到双环加合物。例如，利用酸(例如乙酸)或碱(例如氢氧化钠)的酯水解以进行脱羧基反应和脱水反应而得到哒嗪。
根据第十六种方法：
Figure BDA0000090651480000671
反应图16
式(XXXII)所示化合物，可由市面购得或已见于文献，通常经氯磺酸于氯仿中在0℃升温至环境温度的情况下处理以得到式(VI)所示化合物。
关于上文所述的一般方法，本领域技术人员将可立即明白当存在有保护基时，通常可与具有类似性质的其他保护基交互使用，例如当磺酰胺经叔丁基或二甲氧基苄基所保护时，其可与任何适合的磺酰胺保护基轻易互换。适合的保护基揭示于“Protective Groups in OrganicSynthesis”，T.Greene and P.Wuts(3rd edition，1999，John Wiley andSons)。
本发明亦有关如上所述的新颖的中间化合物、其所有的盐类、溶剂合物和复合物，及其盐类的所有溶剂合物和复合物，如上文所述式(I)所示化合物的定义。本发明包含上述物质的所有多晶型和其晶体性质。
实施例
实施例和制备例
下列实验细节详细说明如何制造一些式(I)所示化合物。所有实施例，除非指明作为参考例以外，均为式(I)所示化合物。制备例是可用于合成式(I)所示化合物的中间体。
1H核磁共振(NMR)光谱均与预期的构造相符。特征化学位移(δ)以相对于四甲基甲硅烷的低磁场方向的百万分份数(ppm)表示，并使用惯用的缩写表示主要的谱峰：例如，s，单一峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。
质谱(m/z)使用电喷雾电离质谱(ESI)或大气压化学电离质谱(APCI)记录。当相关时，除非另外指明，所提供的m/z数据是同位素19F、35Cl和79Br。
下列缩写用于一般溶剂：CDCl3，氘化氯仿；d6-DMSO，氟化二甲亚砜；CD3OD，氘化甲醇；THF，四氢呋喃。“氨”意指比重0.88的浓氨水溶液。
当使用薄层层析法(TLC)时，表示使用60 F254硅胶板的硅胶TLC，Rf是指TLC板上化合物展开的距离除以溶剂前端展开的距离的比值。
当以HPLC纯化化合物时，使用下列方法：
制备型反相HPLC法：
a)Phenomenex 250×30mm 15μm C18管柱。40mL/分钟。梯度85％ A至100％ B，历时25分钟。溶剂A：7800水/200乙腈/8 三氟乙酸。溶剂B：7200 乙腈/800 水/8三氟乙酸，在254nm UV检测。
b)Phenomenex 100×21.2mm 10μm C18管柱。20mL/分钟。梯度85％ A至100％ B，历时25分钟。溶剂A：7800水/200乙腈/8三氟乙酸。溶剂 B：7200乙腈/800水/8三氟乙酸，在254nm UV检测。
部份实施例和制备例的化合物使用自动化的制备型高效能液相层析法(HPLC)纯化。在FractionLynx系统上使用反相HPLC条件。试样以溶于1mL DMSO的形式送入。决定于化合物的性质和前置分析的结果，纯化在酸性条件或碱性条件于环境温度下进行。酸性条件于Sunfire Prep C18 OBD管柱(19×50mm，5μm)上操作，碱性条件于Xterra Prep MS C18(19×50mm，5μm)操作，二者均购自Waters。流速为18mL/分钟，流动相A：水+0.1％改性剂(v/v)，和B：乙腈+0.1％改性剂(v/v)。对于酸性条件的操作，改性剂是甲酸，对于碱性条件的操作，改性剂是二乙胺。Waters 2525二元LC泵供应具有下列组成的流动相：5％ B历时1分钟，接着自5％升至98％ B历时6分钟，继之保持在98％ B历时2分钟。
使用下列进行检测：Waters 2487双波长吸收检测器(设定在225nm)，接着串联以并联得Polymer Labs PL-ELS 2100检测器及WatersZQ 2000 4 way MUX质谱仪。PL 2100 ELSD设定在30℃，且以1.6L/分钟供应氮气。调整Waters ZQ MS至以下列参数：
ES+锥口电压：30v     毛细管电压：3.20kv
ES-锥口电压：-30v    毛细管电压：-3.00kv
去溶剂气体：600L/小时
离子源温度：120℃
扫瞄范围：150-900Da
离子馏份的收集由MS和ELSD二者触发。
定性分析系使用LCMS法直交制备法而进行。酸性条件于Sunfire C18(4.6×50mm，5μm)上操作，碱性条件于Xterra C18(4.6×50mm，5μm)上操作，二者均购自Waters。流速为1.5mL/分钟，流动相A：水+0.1％改性剂(v/v)，和B：乙腈+0.1％改性剂(v/v)。对于酸性条件的操作，改性剂是甲酸，对于碱性条件的操作，改性剂是二乙胺。Waters 1525二元LC泵操作梯度洗提自5％至95％ B历时3分钟，继之保持在95％ B历时1分钟。使用下列进行检测：WatersMUX UV 2488检测器(设定在225nm)，接着串联以并联的PolymerLabs PL-ELS 2100检测器及Waters ZQ 2000 4 way MUX质谱仪。PL2100 ELSD设定在30℃，且以1.6L/分钟供应氮气。调整Waters ZQMS至以下列参数：
ES+锥口电压：25v     毛细管电压：3.30kv
ES-锥口电压：-30v    毛细管电压：-2.50kv
去溶剂气体：800L/小时
离子源温度：150℃
扫瞄范围：160-900Da
除非另外指明，LCMS条件根据下列条件而操作：
6分钟LC-MS梯度和仪器条件：
酸性条件操作：
A：0.1％甲酸/水
B：0.1％甲酸/乙腈
管柱：C18 phase Phenomenex Gemini 50×4.6mm，具5μm粒径梯度：95-5％ A历时3分钟，保持1分钟，1ml/分钟
UV：210nm-450nm DAD
温度：50℃
2分钟LC-MS梯度和仪器条件：
酸性条件操作：
A：0.1％甲酸/水
B：0.1％甲酸/乙腈
管柱：C18 phase Fortis Pace 20×2.1mm，具3μm粒径梯度：70-2％ A历时1.8分钟，保持0.2分钟，1.8ml/分钟
UV：210nm-450nm DAD
温度：75℃
C18管柱30分钟方法的LC-MS梯度和仪器条件：
A：0.1％甲酸/H2O
B：0.1％甲酸/MeCN
管柱：Phenomenex C18 phase Gemini 150×4.6mm，具5μm粒径梯度：98-2％ A历时18分钟，保持2分钟，1ml/分钟
UV：210nm-450nm DAD
温度：50℃
Phenyl Hexyl管柱30分钟方法的LC-MS梯度和仪器条件：
A：10mM乙酸铵/H2O
B：10mM乙酸铵/甲醇
管柱：Phenomenex Phenyl Hexyl 150×4.6mm，具5μm粒径梯度：98-2％ A历时18分钟，保持2分钟，1ml/分钟
UV：210nm-450nm DAD
温度：50℃
除非特别指明，定义如下：
AcOH意指乙酸；
Boc意指叔丁氧羰基；
WSCDI意指1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
CBz意指苄氧基羰基；
CDI意指N，N’-羰基二咪唑；
DABCO意指1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；
DCC意指N，N’-二环己基碳二亚胺；
DCM意指二氯甲烷；
DMAP意指4-二甲氨基吡啶；
DMB意指二甲氧基苄基；
DME意指二甲氧基乙烷；
DMF意指N，N-二甲基甲酰胺；
DMFDMA意指N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛；
DMSO意指二甲亚砜；
Et3N意指三乙胺；
EtOH意指乙醇；
HBTU意指六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓；
HCl意指盐酸；
HOAT意指1-羟基-7-氮杂苯并三唑；
HOBT意指一水合1-羟基苯并三唑；
Hünig氏碱意指N-乙基二异丙胺；
K2CO3意指碳酸钾；
KOH意指氢氧化钾；
LiHMDS意指二(三甲基甲硅烷基)胺化锂；
Me意指甲基；
NaH意指氢化钠；
Na2CO3意指碳酸钠；
NaOH意指氢氧化钠；
NH3意指氨；
NMP意指N-甲基吡咯烷酮；
Pd(PPh3)4意指四(三苯膦)钯；
Pd2(dba)3意指三(二亚苄基丙酮)二钯；
TBTU意指四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓；
TFA意指三氟乙酸；
THF意指四氢呋喃；及
TMS意指三甲基甲硅烷基。
实施例1
3-氰基-4-(4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480000721
方法A
在氢化钠(60％油分散液，0.062g)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)所形成的悬浮液中加入4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚(制备例88A，0.072g，0.00037mol)。此混合物在室温下搅拌10分钟。于此混合物中加入3-氰基-4-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(制备例65，0.103g，0.000362mol)，搅拌所得的混合物3小时。加入1N HCl(aq)以使反应骤停，以乙酸乙酯萃取二次。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤、及在真空下浓缩。所得的残余物经快速管柱层析纯化，使用梯度0-10％甲醇/CH2Cl2，得标题化合物，为白色固体。LCMS Rt＝1.50分钟。MS m/z 457.0[MH]+。
实施例2
2-氟-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)苯氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺)
Figure BDA0000090651480000731
方法B
在氢化钠(60％油分散液，0.0260g)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)所形成的悬浮液中加入2-(2-甲基噻唑-4-基)苯酚(0.0830g，0.000434mol)。此混合物在20℃下搅拌10分钟，接着于冰水浴中冷却至5℃。于此混合物中加入N-叔丁基-2，4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(制备例62，0.151g，0.000454mol)，使反应物缓缓升温至室温。搅拌16小时之后，加入水以使反应骤停，及以乙酸乙酯萃取二次。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤、及在真空下浓缩。所得的残余物经快速管柱层析纯化。纯化的产物溶于二氯甲烷(15mL)，并以三氟乙酸(5mL，0.06mol)处理。搅拌30分钟之后，反应物在真空下浓缩，残余物经快速管柱层析纯化，使用梯度0-5％甲醇/CH2Cl2洗提，得标题化合物，为白色固体。LCMS Rt＝1.54分钟。MS m/z 447.8[MH]+。
实施例3
3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
方法C
在氢化钠(60％油分散液，52mg，0.0013mol)于DMF(1mL)所形成的悬浮液中加入2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚(制备例92A，176mg，0.00101mol)的DMF(1mL)溶液，搅拌混合物15分钟。于混合物中加入N-叔丁基-3，4-二氟-N-噻唑-2-基-苯磺酰胺(制备例60，350mg，0.00105mol)的DMF(1mL)溶液。所得的橙色溶液在80℃下加热3天。冷却后，反应物经乙酸乙酯稀释，以饱和NaHCO3水溶液、水、和食盐水冲洗。有机层经MgSO4干燥、过滤、及在真空下浓缩。粗产物经快速管柱层析纯化，使用0-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗提，得透明油状物。将此溶于三氟乙酸(3mL，0.04mol)，并在50℃下加热24小时。冷却后，反应物在真空下浓缩，经快速管柱层析纯化，使用0-10％甲醇/CH2Cl2梯度洗提，得标题化合物，为白色固体。LCMS Rt＝1.49分钟。MS m/z 430.9[MH]+。
实施例4
3-氰基-4-[(4’-异丙氧基-2’-甲基联苯-2-基)氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480000741
方法D
在4’-异丙氧基-2’-甲基-联苯-2-醇(制备例37，51mg，0.212mmol)和KOH(17.8mg，0.318mmol)于DMSO(1mL)所形成的溶液中加入3-氰基-4-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(制备例65，30mg，0.11mmol)。混合物在室温下搅拌一夜，继之在60℃下搅拌24小时。2NHCl(aq)(5ml)加至反应混合物中，继之萃取至叔丁基甲基醚(10ml)。收集有机层，干燥(MgSO4)和在真空下浓缩，得粗质化合物，经硅胶管柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇95∶5)，得标题化合物。LCMS Rt＝3.38分钟。MS m/z 507[MH]+。
实施例5
3-氰基-4-[(5-氟-3’-异丙氧基联苯-2-基)氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480000751
方法E
在4-(2-溴-4-氟-苯氧基)-3-氰基-N-[1，2，4]噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例44，72.6mg，0.15mmol)于DMF(0.8mL)所形成的溶液中加入3-异丙氧基苯基硼酸(40mg，0.225mmol)、四(三苯膦)钯(8.10mg，0.007mmol)和2M碳酸钠水溶液(0.225mL，0.45mmol)。反应物在100℃下加热一夜。冷却至室温后，加入饱和氯化铵水溶液(3mL)和二氯甲烷(3mL)，将有机层萃取至二氯甲烷(3×3mL)。有机层在真空下浓缩，以制备型HPLC纯化标题化合物。LCMS Rt＝2.46分钟。MS m/z 511[MH]+。
实施例6
3-氰基-4-(2-环丙基-4-氟苯氧基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480000752
方法F
在2-环丙基-4-氟苯酚(US2005245519，60mg，0.4mmol)和碳酸钾(82.9mg，0.6mmol)于DMF(1ml)所形成的溶液中加入3-氰基-4-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(制备例65，57mg，0.2mmol)。反应物在80-100℃下加热一夜。于冷却的反应物中加入饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷，将有机层萃取至二氯甲烷(3×3ml)。有机层经干燥(MgSO4)和在真空下浓缩，得粗质残余物，使用制备型HPLC纯化。LCMS Rt＝2.29分钟。MS m/z 417[MH]+。
实施例95
4-(联苯-2-基氧基)-3-氰基-N-1，3-噁唑-2-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480000761
方法G
三乙胺(38μL，0.27mmol)加至噁唑-2-胺(14mg，0.169mmol)于THF(0.5ml)所形成的溶液中，搅拌5分钟。接着缓缓加入4-(联苯-2-基氧基)-3-氰基-苯磺酰氯(制备例55，50mg，0.14mmol)于THF(0.5ml)所形成的溶液，反应物在室温下搅拌一夜。加入2N HCl水溶液，反应物经乙酸乙酯萃取三次，收集有机层，干燥(MgSO4)，及在真空下浓缩，得粗质残余物，使用制备型HPLC纯化。LCMS Rt＝3.17分钟。MS m/z 418[MH]+。
实施例96
4-(联苯-2-基氧基)-3-氰基-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480000762
方法H
NaOH(8mg，0.203mmol)的水溶液(0.25ml)加至3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-胺(27mg，0.203mmol)于1，4-二噁烷(1.0ml)所形成的溶液中，并在环境温度下搅拌5分钟。缓缓加入4-(联苯-2-基氧基)-3-氰基-苯磺酰氯(制备例55，50mg，0.14mmol)于1，4-二噁烷(0.5ml)所形成的溶液，在环境温度下继续搅拌一夜。加入HCl水溶液(2M，0.2ml)，接着加入饱和食盐水(2ml)，混合物经乙酸乙酯(3×2ml)萃取。收集合并的有机层，干燥(MgSO4)，在真空下浓缩，得粗质残余物，使用制备型HPLC纯化。LCMS Rt＝2.49分钟。MS m/z 464.9[MH]+。
实施例97
4-(联苯-2-基氧基)-3-氰基-N-1，3-噻唑-4-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480000771
方法I
4-(联苯-2-基氧基)-3-氰基-苯磺酰氯(制备例55，50mg，0.14mmol)于MeCN(0.5ml)中逐滴加至由噻唑-4-胺(20mg，0.15mmol)和DABCO(34mg，0.297mmol)于MeCN(0.5ml)所形成的溶液中，不均相混合物一起在70℃下搅拌24小时。反应物在真空下浓缩，残余物置于甲醇(5ml)中，通过活性炭和CeliteTM垫，以甲醇冲洗。滤液在真空下浓缩至得粗质残余物，使用制备型HPLC纯化。LCMS Rt＝3.72分钟。MS m/z 433.9[MH]+。
实施例98
4-(联苯-2-基氧基)-3-氰基-N-(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480000781
方法J
LiHMDS(1M THF溶液，194μl，0.194mmol)加至搅拌中的由3-异丙基-[1，2，4]噻二唑-5-胺(28mg，0.194mmol)于THF(0.5ml)所形成的溶液中。加入4-(联苯-2-基氧基)-3-氰基-苯磺酸五氟苯酯(制备例58，50mg，0.097mmol)，反应物在50℃下加热一夜。反应物经冷却及在真空下浓缩，接着以制备型HPLC纯化。LCMS Rt＝3.88分钟。MS m/z 477[MH]+。
实施例99
4-(联苯-2-基氧基)-3-氰基-N-异噻唑-4-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480000782
方法K
在异噻唑-4-胺(40mg，0.293mmol)于吡啶(0.5ml)和二氯甲烷(0.5ml)所形成的溶液中加入4-(联苯-2-基氧基)-3-氰基-苯磺酰氯(制备例55，60mg，0.16mmol)，反应物在室温下搅拌一夜。加入2N HCl，将反应物萃取至二氯甲烷。收集有机层，干燥(MgSO4)和在真空下浓缩，得粗质残余物，使用制备型HPLC纯化。LCMS Rt＝3.75分钟。MS m/z 434[MH]+。
实施例134
N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基-4-(2-苯氧基苯氧基)苯磺酰胺
方法L
在N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-氰基-4-氟苯磺酰胺(制备例52，0.2mmol，63.5mg)和2-苯氧基苯酚(74mg，0.4mmol)於THF(1mL)所形成的溶液中加入t-BuOK的THF溶液(1M，0.6mL)。反应物在50℃下加热一夜。反应物冷却至室温，倒入饱和NH4Cl水溶液中。混合物经CH2Cl2萃取三次，合并的有机层经MgSO4干燥，继之在真空下蒸发，得粗质残余物，以制备型HPLC纯化之，得标题化合物。
LCMS Rt＝3.66分钟。MS m/z 484[M35ClH]+，486[M37ClH]+。
实施例170
4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-N-1，3-噻唑-2-基苯磺酰胺
3-氰基-4-氟-N-1，3-噻唑-2-基苯磺酰胺(制备例46，500mg，0.00176mol)、4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚(制备例89，370mg，0.00177mol)和碳酸钾(700mg，0.00287mol)于二甲基甲酰胺(5mL)中在80℃下搅拌24小时。冷却反应混合物，于乙酸乙酯(150mL)和盐酸水溶液(80mL，2M)间分配，有机层经无水硫酸钠干燥、过滤及在真空下除去溶剂，得橙色固体。此经固体经乙醚(20mL)碾制，得标题化合物，为橙色粉末(680mg)。
LCMS＝1.40分钟，MS m/z＝472[M35 ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ3.73(s，3H)，6.20(d，1H)，6.88(d，1H)，6.93(d，1H)，7.29(d，1H)，7.33(d，1H)，7.49(d，1H)，7.66-7.71(m，2H)，7.87-7.91(m，1H)，8.10(d，1H)。
实施例279
4-[4-(2-叔丁基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-3-氰基-N-噻唑-2-基-苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480000801
方法M
3-氰基-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(制备例46，89mg，0.31mmol)加至4-(2-叔丁基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯酚(制备例190，89mg，0.31mmol)和碳酸钾(130mg，0.94mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2mL，30mmol)的混合物中。反应混合物于微波炉中在150℃下加热2小时。反应混合物经乙酸乙酯稀释，经水和食盐水冲洗，以无水硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得粗产物，利用自动式快速层析纯化(硅胶，0％至80％乙酸乙酯/己烷)。得114mg(66％)产物，为白色固体。LCMS Rt＝1.80分钟；MS m/z 548[MH]+。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.46(s，9H)，6.73(s，1H)，6.92(d，J＝4.6Hz，1H)，7.14(d，J＝8.9Hz，1H)，7.34(d，J＝4.6Hz，1H)，7.38(m，2H)，7.61(m，2H)，8.10(dd，J＝8.9 & 2.2Hz，1H)，8.28(d，J＝2.2Hz，1H)，12.95(s，br，1H)。
库1
Figure BDA0000090651480000811
在苯酚(100μmol)于二甲亚砜(1ml)所形成的溶液中加入NaH(60％油分散液，8mg，200μmol)，反应物在30℃下振荡1小时。反应混合物冷却至5℃，加入由N-叔丁基-3，4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(制备例60，100μmol)于二甲亚砜(100μl)所形成的溶液，继之继续在70℃下振荡16小时。粗产物经制备型HPLC纯化以产生纯质中间体。于此中间体中加入1ml三氟乙酸/二氯甲烷溶液(1∶7)，反应物在30℃下振荡1小时。反应物在真空下浓缩，得所欲产物。
下列更多的实施例根据与上文所述的一般方法、实施例1-6、95-99、134、和279中所述的方法A-M、以及库1相类似的方法，必要时改用适合的起始物且对由一般常识得知的实验条件进行适合的改变而制造。纯化利用硅胶管柱层析、碾制或制备型HPLC来进行。
Figure BDA0000090651480000812
Figure BDA0000090651480000821
Figure BDA0000090651480000831
Figure BDA0000090651480000841
Figure BDA0000090651480000851
Figure BDA0000090651480000861
Figure BDA0000090651480000871
Figure BDA0000090651480000891
Figure BDA0000090651480000901
Figure BDA0000090651480000911
Figure BDA0000090651480000921
Figure BDA0000090651480000931
Figure BDA0000090651480000941
Figure BDA0000090651480000951
Figure BDA0000090651480000961
Figure BDA0000090651480000981
Figure BDA0000090651480000991
Figure BDA0000090651480001011
下列更多的实施例根据与上文所述的一般反应图、库1和2(如上文和下文所述)及实施例1-6、95-99、134、170和279中所述的方法A-M相类似的方法，或任何其他所提供的充分描述的实验条件，必要时改用适合的起始物且对由反应图和所提供的条件及一般常识得知的实验条件进行适合的改变而制造。纯化利用硅胶管柱层析、碾制或制备型HPLC来进行。
库2
在苯酚(60μmol)中加入600μL预备的3-氰基-4-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺(制备例301，40μmol/600μL)的二甲亚砜溶液。加入碳酸钾(16.6mg，120μmol)，混合物在90℃下搅拌60小时。反应混合物冷却至室温，及过滤。滤液经制备型HPLC纯化，得标题化合物。
Figure BDA0000090651480001021
Figure BDA0000090651480001031
Figure BDA0000090651480001041
Figure BDA0000090651480001061
Figure BDA0000090651480001071
Figure BDA0000090651480001081
Figure BDA0000090651480001091
Figure BDA0000090651480001101
Figure BDA0000090651480001111
Figure BDA0000090651480001121
Figure BDA0000090651480001131
Figure BDA0000090651480001141
Figure BDA0000090651480001151
Figure BDA0000090651480001171
Figure BDA0000090651480001181
Figure BDA0000090651480001191
Figure BDA0000090651480001201
Figure BDA0000090651480001231
Figure BDA0000090651480001241
Figure BDA0000090651480001251
Figure BDA0000090651480001261
Figure BDA0000090651480001271
Figure BDA0000090651480001281
Figure BDA0000090651480001291
实施例587
4-[2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-氟苯氧基]-N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001302
上述实施例587可由下列方法制备。
N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(4-氟-2-碘苯氧基)苯磺酰胺(制备例217，100mg，0.146mmol)、2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇(pinacol)酯(35.4mg，0.161mmol)、四(三苯膦)钯(0)(17.3mg，0.015mmol)和碳酸铯(143mg，0.438mmol)置于25ml圆底烧瓶内，并以氮气冲刷(x 3)。于其中加入新鲜脱气的1，4-二噁烷(4ml)和新鲜脱气的水(1ml)，容器在60℃下加热并搅拌16小时。在真空下除去溶剂，残余物溶于甲醇(2ml)，接着置于ISOLUTETM SCX-2匣(2g)。此匣经甲醇(50ml)冲洗，继之以氨(2M的甲醇溶液，50ml)冲洗。碱性洗出液在真空下浓缩，残余物溶于二氯甲烷(10ml)。于此溶液中加入三氟乙酸(1ml)，和溶液在室温下搅拌18小时，接着在真空下浓缩。残余物溶于甲醇(2ml)，负载于ISOLUTETM PE-AX匣(5g)。此匣经甲醇(3倍管柱体积)冲洗，继之以甲酸(2％甲醇溶液，3倍管柱体积)冲洗。酸性洗出液在真空下浓缩，得黏稠黄色固体，以二氯甲烷碾制，得标题化合物，为白色固体。产率28mg，38％。
LCMS Rt＝2.04分钟。MS m/z 502[M35ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ6.35(b s，2H)，6.45(m，1H)，6.75(m，1H)，7.32(m，1H)，7.48(m，3H)，7.55(m，1H)，7.9(m，1H)，8.0(m，1H)，8.1(m，1H)。
实施例655
5-氯-4-(4-氯-2-哌啶-4-基苯氧基)-2-氟-N-1，3-噻唑-4-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001311
上述实施例655可由下列方法制备。在4-(5-氯-2-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例231，38mg，0.122mmol)和碳酸钾(50.6mg，0.366mmol)于二甲亚砜(1mL)所形成的溶液中加入[(5-氯-2，4-二氟苯基)磺酰基]1，3-噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(制备例453，50mg，0.122mmol)。混合物在室温下搅拌16小时，接着以乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)稀释。水层经饱和柠檬酸水溶液酸化至pH 4，及以乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机层经饱和氯化钠水溶液(30mL)冲洗，以硫酸钠干燥，过滤及在真空下浓缩，得4-[2-(4-{[(叔丁氧羰基)(1，3-噻唑-4-基)氨基]磺酰基}-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色泡沫。将此溶于二氯甲烷(1mL)，加入三氟乙酸(200μL)，反应物在室温下搅拌16小时，接着在真空下浓缩。以制备型HPLC纯化，得标题化合物。
LCMS Rt＝1.05分钟。MS m/z 502[M35ClH]+。
实施例782
4-[4-氯-2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]-3-氰基-N-1，3-噻唑-2-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001321
4-(5-氯-2-羟基苯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(制备例205，624mg，2.12mmol)、3-氰基-4-氟-N-1，3-噻唑-2-基苯磺酰胺(制备例46，500mg，1.76mmol)和碳酸钾(732mg，5.30mmol)于二甲亚砜(10ml)中在50℃下搅拌2小时。反应物冷却至室温，将混合物逐滴加至盐酸(2M水溶液，100ml)中。混合物在室温下搅拌18小时。沉淀物经过滤及悬浮于甲醇(10ml)。混合物经盐酸(4M二噁烷溶液，2ml)处理。混合物接着在室温下搅拌超过60小时。混合物在真空下蒸发。残余物溶于甲醇(5ml)。将黑色溶液通过ISOLUTETM SCX匣。匣经甲醇(100ml)洗提，继之以氨(2M甲醇溶液)洗提。深色氨溶液在真空下蒸发。残余物溶于二氯甲烷/甲醇(95/5，5ml)，使之通过硅胶垫。溶液在真空下蒸发。残余物经硅胶管柱层析纯化，以二氯甲烷∶乙酸乙酯(梯度1∶0至1∶9，体积比)洗提。在真空下浓缩，得标题化合物，为白色固体。产率427mg，53％。
LCMS Rt＝2.26分钟，MS m/z 458[M35ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ6.87(m，2H)，7.28(d，1H)，7.32-7.41(m，3H)，7.87(m，3H)，8.12(br.s，1H)，8.23(d，1H)，12.83(br.s，1H)，13.08(br.s，1H)。
实施例783
3-氰基-4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001331
使用上述方法F，由2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯酚(制备例533，50.0mg，0.20mmol)和3-氰基-4-氟-N-(1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺(制备例46，57mg，0.20mmol)制备标题化合物。产物经快速管柱层析纯化(SiO2)，以二氯甲烷∶乙酸乙酯(梯度8∶2至2∶8，体积比)洗提，得标题化合物，98mg，产率97％。
LCMS Rt＝1.47分钟。MS m/z 522[MH]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.86(s，3H)，6.21(d，1H)，6.58(d，1H)，6.66(d，1H)，7.10(d，1H)，7.24(d，1H)，7.33(d，1H)，7.36-7.42(m，2H)，7.91(dd，1H)，8.09(d，1H)，11.64(br.s，1H)ppm。
19F NMR(376MHz，CDCl3)：δ-58.52(s)ppm。
实施例784
4-(2-氮杂环丁烷-3-基-4-氯苯氧基)-5-氯-N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-2-氟苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001332
使用上述方法F，惟以二甲亚砜取代N，N-二甲基甲酰胺，由5-氯-N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氟苯磺酰胺(制备例655)和3-(5-氯-2-羟基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备例237)于二氯甲烷(2ml)和三氟乙酸(1ml)中搅拌以制备标题化合物。粗产物在真空下浓缩，以制备型HPLC纯化，得标题化合物。
LCMS Rt＝2.47分钟。MS m/z 509[M35ClH]+。
实施例785
N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基-4-[4-氟-2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001341
N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基-4-(4-氟-2-碘苯氧基)苯磺酰胺(制备例240，50mg，0.09mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(27mg，0.14mmol)、四(三苯膦)钯(0)(10mg，0.009mmol)和碳酸钠(30mg，0.28mmol)溶于二甲基甲酰胺∶水(2∶1，1.5ml)和在90℃下加热18小时。反应物于乙酸乙酯与饱和氯化钠水溶液间分配。分离出有机层，以硫酸钠干燥，及在真空下蒸发，得棕色油状物。以制备型HPLC纯化，得标题化合物。产率12.5mg，30％。
LCMS＝Rt 2.50分钟。MS m/z 476[M35ClH]+。
实施例786
N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基-4-[4-氯-2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001351
标题化合物根据与上述实施例785相同的方法使用4-(4-氯-2-碘苯氧基)-N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基苯磺酰胺(制备例219)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑作为起始物而制备。以制备型HPLC纯化，得标题化合物。产率7.8mg，17％。
LCMS＝Rt 2.45分钟。MS m/z 492[M35ClH]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.63(d，1H)，6.8(s，1H)，7.05(d，1H)，7.22(m，1H)，7.60(s，1H)，7.80(m，3H)，8.15(s，1H)。
实施例787
4-[2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氯苯氧基]-2，5-二氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，4，5-三氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例647，10g，22.45mmol)、2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氯苯酚(制备例258，5g，22.67mmol)和碳酸钾(3.72g，26.94mmol)于二甲亚砜(150mL)所形成的悬浮液在室温下搅拌2小时。反应物于乙酸乙酯(150mL)与饱和氯化钠水溶液(150mL)间分配。收集有机层及在真空下浓缩，得橙色残余物。将此残余物溶于二氯甲烷(145mL)，及加入三氟乙酸(8.48mL)。反应物在室温下搅拌24小时，接着在真空下浓缩，得粉红色残余物。将此残余物置于乙酸乙酯(200mL)中以形成白色淤浆，经饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)冲洗。过滤所得的白色固体，在真空下干燥，于水和盐酸(1N水溶液，1.05当量)中形成淤浆，及以乙酸乙酯萃取。收集有机层及在真空下浓缩，得标题化合物。
LCMS Rt＝1.92分钟。MS m/z 496[M35ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ6.95(m，1H)，7.05(s，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.55(d，1H)，7.65(s，1H)，7.75(m，1H)，7.95-8.05(m，3H)，8.40(s，1H)。
实施例788
4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1，3-噻唑-4-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001361
在氢化钠(29mg，1.2mmol)于二甲基甲酰胺(1mL)所形成的悬浮液中加入N-(1-叔丁基-4-(5-氯-2-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(制备例209，239mg，0.661mmol)，并搅拌30分钟。于其中加入5-氯-2，4-二氟苯基磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备例453，206mg，0.501mmol)，并搅拌24小时。此时只观察到少量的产物，因此加入碳酸钾(40mg，0.3mmol)，反应物在55℃下加热3天。冷却反应物，以乙酸乙酯稀释，有机萃取液经水与饱和氯化钠水溶液冲洗，以硫酸镁干燥，过滤及在真空下浓缩。以自动式快速管柱层析纯化，以乙酸乙酯∶己烷(梯度0∶1至1∶0，体积比)洗提，得完全被保护的产物。此残余物溶于甲醇(1mL)，及加入碳酸钠溶液(2M水溶液，0.08mL，0.2mmol)和水(0.2mL)。反应物在室温下搅拌6小时，接着在55℃下加热16小时，接着在真空下浓缩，通过短硅胶柱，以甲醇∶二氯甲烷(梯度0∶1至1∶9，体积比)洗提。合并所有含产物的馏份，在真空下浓缩，溶于甲醇(经氯化氢气体饱和)，及在50℃下加热16小时。以制备型HPLC纯化，得标题化合物，为白色固体，31mg，产率12％。
LCMS Rt＝1.72分钟。MS m/z 500[M35ClH]+。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：
Figure BDA0000090651480001371
6.85(d，1H)，7.11(m，1H)，7.24(m，1H)，7.41(dd，1H)，7.71(m，2H)，7.93(d，1H)，8.93(m，1H)，11.45(br s，1H)。
实施例789
2，5-二氟-4-[2-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001372
N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，5-二氟-4-[2-碘-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例363，100mg，0.14mmol)、碳酸钾(48mg，1.12mmol)和1-(乙氧基甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(制备例337，70mg，0.28mmol)于1，4-二噁烷(5mL)和水(2mL)所形成的悬浮液经脱气及于其中加入四(三苯膦)钯(16mg，0.014mmol)，接着在80℃下加热16小时。加入二氯甲烷(20mL)和水(10mL)，分离出有机层，及在真空下蒸发，得粗产物。加入二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(5mL)，反应混合物在室温下搅拌16小时，接着在真空下浓缩。加入盐酸(4M的1，4-二噁烷溶液，10mL)，搅拌反应混合物16小时，接着在真空下浓缩。残余物经反相层析纯化，得所欲的产物，6mg，产率9％。
LCMS Rt＝4.23分钟。MS m/z 504[MH]+。
1H NMR(CD3OD)：δ8.05(m，1H)，8.30(m，1H)，8.70(m，1H)，8.95-9.10(m，3H)，9.70(m，2H)。
实施例790
2，5-二氟-4-[2-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001381
标题化合物根据与上述实施例789相同的方法使用N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，5-二氟-4-[2-碘-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例363)和硼酸酯4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯而制备。使用反相层析纯化，得标题化合物。
LCMS Rt＝3.98分钟。MS m/z 504[MH]+。
1H NMR(CD3OD)：δ8.30(m，1H)，8.60(m，1H)，8.85(m，1H)，9.05(m，1H)，9.35-9.45(m，3H)，10.65(s，1H)。
实施例791
4-(4-氯-2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基)-3-氰基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001382
标题化合物由4-(4-氯-2-碘苯氧基)-3-氰基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(制备例355)和(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑使用上述方法E且在85℃下微波辐射1小时而制备。
LCMS Rt＝3.24分钟，MS m/z 457[M35ClH]-。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ6.85(d，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.95(m，2H)，8.00(s，2H)，8.25(s，1H)，8.45(s，1H)。
实施例792
4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-3-氰基-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001391
在N-{1-叔丁基-4-[5-氯-2-(2-氰基-4-{[(2，4-二甲氧基苄基)(1，2，4-噻二唑-5-基)氨基]磺酰基}苯氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-2，2，2-三氟乙酰胺(制备例419，157mg，0.20mmol)于甲醇(15ml)所形成的溶液中加入盐酸(4M的1，4-二噁烷溶液，3ml)。所得的黄色溶液在60℃下搅拌及加热48小时。在真空下除去溶剂，得淡黄色残余物。此物质经管柱层析纯化(80g硅胶管柱)，以甲醇∶二氯甲烷(5∶95，体积比)洗提，得标题化合物，为黄色油状固体，56mg，产率59％。
LCMS Rt＝3.09分钟。MS m/z 474[M35ClH]+。
1H NMR(CD3OD)：δ6.64-6.70(m，1H)，7.19-7.22(m，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.50(br.s，1H)，7.64(br-s，1H)，7.86-7.90(m，2H)，8.10(s，1H)。
实施例793
3-氰基-4-[2-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001401
3-氰基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-4-[2-碘-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯磺酰胺(制备例760，500mg，0.88mmol)、1-(乙氧基甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(制备例337，600mg，1.4mmol)、四(三苯膦)钯(0)(78mg，0.067mmol)和碳酸钠(420mg，3.963mmol)溶于水(4mL)和1，4-噁烷(12mL)的混合物中，并在85℃和N2下加热7小时。另外加入1-(乙氧基甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(100mg，0.23mmol)和四(三苯膦)钯(0)(10mg，0.008mmol)，反应物在85℃和N2下搅拌18小时。于反应物中加入乙酸乙酯(20mL)与饱和食盐水溶液(20mL)以使反应骤停。收集有机层，以硫酸钠干燥及在真空下浓缩，接着使用硅胶管柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸v/v/v 100∶0∶0至95∶5∶0.5)，得白色固体。将其溶于4M HCl/1，4-噁烷(5mL)，及在室温下搅拌4小时，接着在真空下浓缩，使用硅胶管柱层析纯化(v/v/v二氯甲烷∶甲醇∶乙酸100∶0∶0至90∶10∶1)，得残余物，以二氯甲烷(5mL)碾制，得210mg标题化合物，为白色固体HCl盐。
LCMS Rt＝1.56分钟。MS m/z 509[MH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ6.55(s，1H)，6.85(d，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.75(s，1H)，7.90-8.00(m，2H)，8.25(s，1H)，8.45(s，1H)。
实施例794
4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001411
将二甲亚砜(5.0mL)加至含有N-[1-叔丁基-4-(5-氯-2-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(制备例209，0.100g，0.000276mol)、5-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例333，0.116g，0.000251mol)和碳酸钾(0.104g，0.000753mol)的烧瓶内，反应混合物在室温和氮气下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(50.0mL)中，水层经乙酸乙酯(4×30.0mL)萃取。合并的有机层经饱和氯化钠水溶液(30mL)冲洗，以硫酸镁干燥，过滤及在真空下浓缩。残余物溶于甲醇(5.0mL)和盐酸(4M的1，4-二噁烷溶液，5.0mL，0.020mol)，在100℃和氮气下搅拌16小时。混合物在真空下浓缩，残余物经反相层析纯化，以水∶乙腈∶三氟乙酸(梯度95∶5∶0.1至30∶70∶0.1，体积比)洗提，得无色胶状物。将此物质以庚烷碾制，得标题化合物，为白色粉末，0.030g，产率22％。
LCMS Rt＝3.40分钟。MS m/z 501[M35Cl35ClH]+。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ6.75(m，1H)，7.2(m，1H)，7.35(m，1H)，7.55(s，1H)，7.65(m，1H)，7.85(m，1H)，8.4(s，1H)。
实施例795
3-氰基-4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001412
标题化合物由3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-[2-碘-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例497)和1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇(pinacol)酯使用上述方法E而制备。纯化后得标题化合物。
LCMS Rt＝3.96分钟。MS m/z 523[MH]+。
1H NMR(CDCl3)：δ3.9(s，3H)，6.25(m，1H)，6.7(m，1H)，7.3-7.45(m，3H)，7.9(m，1H)，8.05(m，3H)。
实施例796
5-氯-4-(4-氯-2-哌啶-4-基苯氧基)-2-氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
在4-(5-氯-2-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例231，0.500g，0.0014mol)和碳酸钾(0.579g，0.00419mol)于二甲亚砜(5.0mL)所形成的溶液中加入5-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例333，0.644g，0.0014mol)。混合物在室温和氮气下搅拌1.5小时，接着以乙酸乙酯(10.0mL)和水(10.0mL)稀释。水层经乙酸乙酯(3×10.0mL)萃取。合并的有机萃取液经饱和氯化钠水溶液(30mL)冲洗，以硫酸钠干燥，过滤及在真空下浓缩。残余物经管柱层析纯化(40g硅胶管柱)，以乙酸乙酯∶庚烷(梯度0∶1至35∶65，体积比)洗提，得1.03g的4-[5-氯-2-(2-氯-4-{[(2，4-二甲氧基苄基)(1，2，4-噻二唑-5-基)氨基]磺酰基}-5-氟苯氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色固体。此物质溶于二氯甲烷(5.0mL)，加入三氟乙酸(1.0mL)，反应混合物在室温和氮气下搅拌16小时。加入甲醇(5.0mL)，得白色沉淀物。此悬浮混合物经CeliteTM垫过滤，并以甲醇冲洗。滤液在真空下浓缩，残余物经甲醇(2.0mL)、二氯甲烷(2.0mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(4.0mL)稀释，及在室温下搅拌1小时，得白色固体。过滤悬浮液，以水和乙醚冲洗固体。收集的固体以热乙腈和乙醇(1∶1v/v)再结晶，得标题化合物，为白色固体，0.1929mg，产率27％。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.83(m，2H)，1.95(m，2H)，3.02(m，3H)，3.33(d，2H)，6.90(d，1H)，7.00(dd，1H)，7.33(m，2H)，7.85(d，1H)，7.90(s，1H)，8.29(br.s，2H)。
元素分析C19H17Cl2FN4O3S2.0.12C4H10：理论值C，45.41；H，3.51；N，11.01。实验值：C，45.19；H，3.49；N，11.02。
实施例797
3-氰基-4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001431
3-氰基-4-[2-(5-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例428，345mg，0.46mmol)溶于4N HCl/1，4-二噁烷(5ml)，并在室温下搅拌3小时，接着在真空下浓缩。所得残余物经ISCOTM(12g SiO2)纯化，以甲醇∶二氯甲烷(梯度0∶1至1∶9，体积比)洗提。纯化的化合物经二氯甲烷(10mL)碾制，得标题化合物，为白色固体(148mg，34％-以盐酸盐形式单离出)。
LCMS Rt＝1.84分钟。MS m/z 507[MH]+。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ2.25(s，3H)，6.85(d，1H)，7.50(d，1H)，7.60(d，1H)，7.80(s，2H)，7.90(d，1H)，8.20(s，1H)，8.45(s，1H)。
实施例798
4-{2-[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]-4-氯苯氧基}-5-氯-2-氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
5-氯-4-[4-氯-2-(2-氰基吡啶-4-基)苯氧基]-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例340，0.04g，0.00006mol)部份溶于甲醇(5.0mL)和1，4-二噁烷(5.0mL)。此溶液在70℃下通过含Raney镍催化剂的H-CubeTM(30mm匣)三次并以甲醇洗提以得到完全转换。在真空下浓缩，得标题化合物，为无色固体，0.004g，产率10％。
LCMS Rt＝1.13分钟。MS m/z 527.0[M35ClH]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.11(s，2H)，6.52(m 1H)，6.97(m 1H)，7.24(m，1H)，7.55(m，4H)，7.85(s 1H)，8.59(m，1H)。
实施例799
3-氰基-4-[2-(四氢-2H-哌喃-4-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
氮气下，在锌粉(458mg，7.00mmol)和氯化锂(212mg，5.00mmol)于四氢呋喃所形成的悬浮液中加入二溴乙烷(0.043mL，0.50mmol)。混合物在70℃下加热10分钟，接着冷却及加入氯三甲基甲硅烷(0.013mL，0.10mmol)。搅拌反应混合物1小时，接着加入4-碘四氢-2H-哌喃(1060mg，5.00mmol)，继续搅拌18小时。将此混合物加至预搅拌(10分钟)的由3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-[2-碘-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例429，11mg，0.3mmol)、乙酸钯(II)(6.7mg，0.03mmol)和二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦(24.6mg，0.06mmol)于四氢呋喃(0.5mL)所形成的悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌2小时，接着倒至饱和氯化铵水溶液(10mL)中。水层经乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥及在真空下浓缩，得残余物，使用ISCOTM系统纯化，以庚烷∶乙酸乙酯(1∶0至4∶6，体积比)洗提。残余物溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(3mL)。在室温下搅拌1小时之后，加入甲醇(20mL)，过滤所得的沉淀物，滤液在真空下浓缩。粗产物经制备型HPLC纯化，得标题化合物。
LCMS Rt＝2.51分钟。MS m/z 509[MH]-。
实施例800
5-氯-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-4-[2-哌啶-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001451
4-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例317，51mg，0.15mmol)、5-氯-2，4-二氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺(制备例349，50mg，0.1mmol)和碳酸钾(28mg，0.20mmol)于无水二甲亚砜(2mL)的混合物在50℃下加热30分钟。反应混合物冷却至室温，以乙酸乙酯和水稀释。分层，水层经乙酸乙酯萃取。合并的萃取液经饱和氯化钠水溶液和水冲洗，以硫酸镁干燥及在真空下浓缩，得标题化合物，为淡黄色浓稠油状物，所述直接用于下一步骤无须进一步纯化。残余物经二氯甲烷(2mL)稀释，加入三氟乙酸(210μL，2.7mmol)，溶液在室温下搅拌18小时。反应溶液在真空下浓缩，及以制备型HPLC纯化，得标题化合物，为白色粉末，55.3mg(为三氟乙酸盐)。
LCMS Rt＝1.54分钟。MS m/z 548[M35ClH]+。
1H NMR(CD3OD)：δ1.94-2.32(m，5H)，3.09-3.28(m，2H)，3.47-3.63(m，2H)，6.97-7.31(m，3H)，7.72-7.55(m，2H)，7.74(s，1H)，8.12(m，1H)，8.21(m，1H)。
实施例801
4-[2-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-5-基)-4-氯苯氧基]-2，5-二氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001461
4-(4-氯-2-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡唑-5-基}苯氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，5-二氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例688，270mg，0.321mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，加入N，N，N’，N’-四甲基萘-1，8-二胺(85mg，0.40mmol)，继之加入氯甲酸1-氯乙酯(0.07ml，0.65mmol)，溶液在室温下搅拌4小时。溶液在真空下浓缩，残余物于乙酸乙酯(40ml)和1M柠檬酸水溶液(20ml)间分配，乙酸乙酯层经水冲洗，以无水硫酸钠干燥，蒸发及在真空下除去溶剂，得油状物。此油状物溶于甲醇(15ml)，并回流5小时。在真空下除去部份的甲醇，留下约5ml，过滤除去沉淀的固体，使滤液吸附于硅胶(5g)上并干燥，接着于硅胶上经管柱层析纯化，以10-25％v/v甲醇(含10％v/v 0.880氨水)/二氯甲烷洗提。如此得标题化合物，为淡粉红色固体，80mg。
LCMS Rt＝1.10分钟，m/z＝525[M35ClH]+；527[M37ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ3.20(brs，3H)，4.22-4.28(m，4H)，5.14-5.21(m，1H)，6.45(d，1H)，7.03-7.09(m，1H)，7.23(d，1H)，7.52-7.61(m，3H)，7.72(d，1H)，7.89(s，1H)，8.75(brs，1H)。
CHN分析：单水合物理论值：C 44.24，H 3.16，N 15.48。实验值：C 44.33/44.19，H 3.22/3.22，N 15.66/15.68。
实施例801-三氟乙酸盐
4-[2-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-5-基)-4-氯苯氧基]-2，5-二氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001471
实施例801的三氟乙酸盐的另一种制备方法如下：
3-{5-[5-氯-2-(4-{[(2，4-二甲氧基苄基)(1，2，4-噻二唑-5-基)氨基]磺酰基}-2，5-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备例850，145.47g，0.1455mol)溶于二氯甲烷(1450mL)，接着缓缓加入三氟乙酸(354.7mL，4.69mol)历时30分钟。粉红色混合物在室温下搅拌2小时，接着加入甲醇(1450mL)，得白色沉淀物。过滤出固体，滤液在真空下浓缩，得油状物。此油状物溶于小量甲醇中，在搅拌的情况下非常缓慢地加入叔丁基甲基醚，得不结晶的油状分散液。在真空下除去溶剂，残余物溶于甲醇及蒸发，再重复此步骤二次，得泡沫。此泡沫经叔丁基甲基醚碾制，过滤及干燥，得标题化合物的三氟乙酸盐，为淡黄色粉末(120g)。
HPLC Rt＝2.22分钟。
1H NMR(CD3OD)δ4.50-4.55(m，4H)，5.19-5.28(m，1H)，6.39(d，1H)，6.76-6.82(m，1H)，7.27(d，1H)，7.54(d，1H)，7.60-7.64(m，1H)，7.68-7.74(m，2H)，8.24(s，1H)。
实施例802
3-氰基-4-[2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
在3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-[2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例711，59.7mg，0.091mmol)于二氯甲烷(3mL)所形成的溶液中加入三氟乙酸(0.33mL)。混合物在室温和氮气下搅拌一夜。反应混合物在真空下浓缩。紫色残余物于二氯甲烷(10mL)和水(10mL)间分配。水层经二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并的有机层经饱和氯化钠水溶液(10mL)冲洗，以无水硫酸钠干燥，过滤及在真空下除去溶剂，得棕色固体(30.7mg，67％)。
LCMS Rt＝3.81分钟，MS m/z 505[MH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ7.28(m，1H)，7.56(m，1H)，7.91(m，1H)，7.98(m，1H)，8.02(m，1H)，8.18(m，1H)，8.27(m，1H)，8.44(s，1H)，9.31(m，1H)，9.45(m，1H)。
方法2
实施例802的钠盐可亦由下列方法制备。
在3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-[2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例711，18.2g，0.028mol)于二氯甲烷(182mL)所形成的溶液中逐滴加入三氟乙酸(91mL)历时3分钟。搅拌混合物45分钟，接着加入水(200mL)和甲醇(200mL)。所得的淤浆在室温下搅拌18小时，接着以短硅胶垫过滤(直径9cm×深2cm)。滤液在真空下浓缩以除去有机物，接着加入饱和碳酸氢钠水溶液(91mL)和二氯甲烷(150mL)且剧烈搅拌30分钟。水层经甲基乙基酮(3×100mL)萃取，加入碳酸氢钠固体(20g)以改良水层/有机层的分离。合并的有机萃取液经食盐水(150mL)冲洗，以硫酸钠干燥，接着加入甲苯(180mL)，及在真空和50℃下浓缩/干燥。所得的淡橙色固体(14.7g)在室温下于水(120mL)中形成淤浆历时100分钟，接着过滤及在真空下干燥，得标题化合物的钠盐，为乳色固体(9.6g)。
19FNMR(d6-DMSO)：δ-60.5ppm(s)。
1H NMR(d6-DMSO)：δ7.22(d，1H)，7.43(d，1H)，7.80-8.00(m，4H)，8.04(s，1H)，8.13(s，1H)，9.28(s，1H)，9.45(s，1H)。
实施例803
4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001491
标题化合物由N-[1-叔丁基-4-(5-氯-2-羟基苯基)-1H-吡唑-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(制备例209)和5-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氟-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯磺酰胺(制备例247)使用上述方法B而制备，惟藉由在55℃下于经HCl(气体)饱和的甲醇中加热16小时以除去保护基。以制备型HPLC纯化，得标题化合物。
LCMS Rt＝1.61分钟。
MS m/z 503[M37ClH]+，501[M35ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ4.50(br s，2H)，6.89(m，1H)，7.21(m，1H)，7.37(m，1H)，7.66(m，1H)，7.70(m，1H)，7.89(m，1H)，8.81(d，1H)。
实施例804
4-[4-氯-5-氟-2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]-3-氰基-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001501
在4-[5-氯-2-(2-氰基-4-{[(2，4-二甲氧基苄基)(1，2，4-噻二唑-5-基)氨基]磺酰基}苯氧基)-4-氟苯基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(制备例728，190mg，0.26mmol)于二氯甲烷(5mL)所形成的溶液中加入三氟乙酸(0.3mL，3.65mmol)，反应混合物在室温下搅拌16小时。于反应物中加入水(10mL)以使反应骤停，搅拌所得的混合物20分钟。接着分层，有机层经饱和氯化钠水溶液(5mL)冲洗，以无水硫酸镁干燥，过滤及在真空下浓缩。粗质油状物经ISCOTM(5g匣)纯化，以1-20％ v/v梯度的甲醇/二氯甲烷为洗提液洗提。得标题化合物，为白色固体(61mg。50％)。
LCMS Rt＝4.51分钟，MS m/z 477[M35ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ6.95(m，1H)，7.10(m，1H)，7.55(m，1H)，7.80-8.01(m，2H)，8.10(m，2H)，13.0(brs，1H)。
实施例805
2，5-二氟-4-[2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001511
N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，4，5-三氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例647，44mg，0.10mmol)、2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯酚(制备例712，34mg，0.10mmol)、和碳酸钾(55mg，0.40mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)中的混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物倒至2M盐酸水溶液(5.0ml)中及过滤，得固体。此固体溶于二氯甲烷(1.0ml)，将三氟乙酸(1.0ml)加至溶液中。搅拌所得的溶液16小时。甲醇(5.0ml)加至反应混合物中，过滤出聚合的固体。滤液在真空下浓缩，得残余物。使残余物通过5g SCXTM管柱，以1∶1二氯甲烷∶甲醇溶液洗提，接着以1∶0.75∶0.25的二氯甲烷∶甲醇∶7N氨的甲醇洗提。滤液在真空下浓缩，以HPLC纯化。产率7.3mg，14％。
LCMS Rt＝2.44分钟，MS m/z 516[MH]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.25(m，1H)，7.30(d-d，1H)，7.80-7.85(m，2H)，8.00(d，1H)，8.05(d-d，1H)，8.25(s，1H)，9.30(d，1H)，9.50(s，1H)。
实施例806
5-氯-2-氟-4-{4-氟-2-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001521
标题化合物以与下述实施例807类似的方法使用4-[2-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-5-基)-4-氟苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(实施例810，45mg，0.08mmol)而制备。产率14.5mg，34％。
LCMS Rt＝2.49分钟，m/z 539[M35ClH]+。
TLC Rf＝0.5(甲基异丁基酮∶乙酸∶水2∶1∶1)。
1H NMR(d6-DMSO)：δ2.94(s，3H)，4.13-4.58(m，4H)，5.20(m，1H)，6.43(s，1H)，6.81(d，1H)，7.26-7.34(m，1H)，7.39-7.48(m，2H)，7.67-7.74(m，2H)，7.91(s，1H)。
实施例807
5-氯-2-氟-4-{4-氟-2-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}-N-1，3-噻唑-4-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001522
4-[2-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-5-基)-4-氟苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1，3-噻唑-4-基苯磺酰胺(实施例808，29mg，0.052mmol)于二氯甲烷(2ml)中搅拌，加入甲醇(0.2ml)、甲醛水溶液(0.015ml，37％ wt/vol)，反应物在室温下继续搅拌30分钟。加入三乙酰氧基氢硼化钠(37mg，0.172mmol)，搅拌溶液3小时。在真空下除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，以饱和碳酸氢钠水溶液(2×10ml)和食盐水(2×10ml)萃取。分离出有机层，以硫酸钠干燥，过滤及蒸发，得固体。化合物经制备型HPLC纯化，得标题化合物。产率15.9mg，57％。
LCMS Rt＝2.38分钟，m/z 538[M35ClH]+。
1H NMR(CD3OD)：δ4.25(m，4H)，5.25(m，1H)，6.34(s，1H)，6.92(d，1H)7.08(s，1H)，7.45(m，3H)，7.66(s，1H)，7.79(d，1H)，8.92(s，1H)，9.17(brs，1H)，11.32(brs，1H)。
实施例808
4-[2-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-5-基)-4-氟苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1，3-噻唑-4-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001531
标题化合物以与下述实施例809类似的方法由{[5-氯-4-(2-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡唑-5-基}-4-氟苯氧基)-2-氟苯基]磺酰基}1，3-噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(制备例683，140mg，0.177mmol)而制备。产率42mg，42％。
LCMS Rt＝1.04分钟，m/z 524[M35ClH]+。
1H NMR(CD3OD)：δ4.25(m，4H)，5.25(m，1H)，6.34(s，1H)，6.92(d，1H)7.08(s，1H)，7.45(m，3H)，7.66(s，1H)，7.79(d，1H)，8.92(s，1H)，9.17(brs，1H)，11.32(brs，1H)。
实施例809
4-[2-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-5-基)-4-氯苯氧基]-3-氰基-N-1，3-噻唑-4-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001541
({4-[2-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-5-基)-4-氯苯氧基]-3-氰基苯基}磺酰基)1，3-噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(制备例679，200mg，0.326mmol)于4M盐酸溶液/1，4-二噁烷(10ml)中在室温下搅拌2小时。反应混合物在真空下浓缩，残余物于甲基-叔丁基醚(80ml)和水(40ml)间分配。在水层中加入碳酸氢钠以使中和至pH＝7，接着在真空下浓缩。粗产物于硅胶上经管柱层析纯化，以二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水，90∶10∶1至70∶30∶3洗提。得暗黄色粉末(65mg)，以甲基叔丁基醚碾制，得标题化合物，为暗黄色粉末，55mg。
LCMS Rt＝1.26分钟，m/z 513[M35ClH]+；515[M37ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)δ3.31(bs，2H)4.04-4.14(m，4H)，5.05-5.14(m，1H)，6.30(s，1H)，6.38(bs，1H)，6.86(d，1H)，7.43(d，1H)，7.61(m，2H)，7.68(m，1H)，7.84(m，1H)，8.01(s，1H)，8.67(s，1H)。
实施例810
4-[2-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-5-基)-4-氟苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001542
标题化合物以与上述实施例809类似的方法由5-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(2-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡唑-5-基}-4-氟苯氧基)-2-氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例681，500mg，0.594mmol)而制备。最后的纯化系经由将固体悬浮于甲醇中及使混合物经CeliteTM过滤(丢弃不溶的紫色固体)而达成。蒸发无色的滤液，残余物经乙醚制，过滤出灰白色固体，在60℃真空下干燥，得标题化合物。产率113mg，34％。
LCMS Rt＝1.10分钟，m/z 525[M35ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ4.27(m，4H)，5.23(m，1H)，6.40(s，1H)，6.92(d，1H)7.34(m，1H)，7.45(m，2H)，7.69(s，1H)，7.79(d，1H)，8.35(s，1H)，8.72(brs，1H)，9.10(brs，1H)。
19FNMR(d6-DMSO)δ74.39(s，3F)106.9(s，1F)116.7(s，1F)。
TLC Rf＝0.5(甲基异丁基酮∶乙酸∶水2∶1∶1)。
实施例811
4-{4-氯-2-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}-2，5-二氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001551
4-[2-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-5-基)-4-氯苯氧基]-2，5-二氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(实施例801，54mg，0.1mmol)与二氯甲烷(2mL)、甲醇(0.2mL)和37％ w/v甲醛水溶液(0.025mL，0.34mmol)在室温下搅拌15分钟。加入三乙酰氧基氢硼化钠(68mg，0.32mmol)，反应物在室温下搅拌18小时。加入37％ wt/vol甲醛水溶液(0.025mL，0.34mmol)，搅拌反应物15分钟，接着加入三乙酰氧基氢硼化钠(68mg，0.32mmol)，反应物在室温下搅拌3小时。蒸发混合物，残余物溶于乙酸乙酯(20mL)，以饱和碳酸氢钠水溶液(2×10ml)与饱和氯化钠水溶液(2×10ml)冲洗。分离出有机层，以硫酸钠干燥，过滤及蒸发，得固体。此固体悬浮于甲基异丁基酮∶乙酸∶水2∶1∶1，及以甲基异丁基酮∶乙酸∶水2∶1∶1洗提经过硅胶管柱(5g)。合并适合的馏份，及在真空下浓缩，得薄膜。此薄膜先经乙酸乙酯接着以乙醚刮碾纯化，在真空下干燥，得标题化合物，为白色固体。产率30mg，54％。
LCMS Rt＝1.11分钟，m/z 539[M35ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ2.80(s，3H)，4.10(m，2H)，4.24(m，2H)，5.05(m，1H)，6.43(d，1H)，7.07(m，1H)，7.22(d，1H)，7.57(m，3H)，7.69(s，1H)，7.89(s，1H)。
TLC Rf＝0.5(甲基异丁基酮∶乙酸∶水2∶1∶1)。
实施例811的钠盐
4-{4-氯-2-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}-2，5-二氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺钠盐
实施例811的钠盐可由下列方法制备：
4-{4-氯-2-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}-2，5-二氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(实施例811，35.0g，0.06494mol)悬浮于水(210mL)，逐滴加入氢氧化钠(2.47g，0.06169mol)于水(210mL)所形成的溶液历时10分钟。过滤所得的混浊溶液，及在真空下除去水，得白色泡沫。此泡沫经叔丁基甲基醚碾制，过滤出白色固体及干燥，得标题化合物，为白色粉末(28.85g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.27(s，3H)，3.29-3.35(m，2H)，3.54-3.59(m，2H)，4.70-4.79(m，1H)，6.34(d，1H)，7.04-7.10(m，1H)，7.18-7.21(d，1H)，7.49(d，1H)，7.53-7.60(m，3H)，7.90(s，1H)。
实施例811
4-{4-氯-2-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}-2，5-二氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001571
另一种制备实施例811的方法如下所述：
4-[2-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-5-基)-4-氯苯氧基]-2，5-二氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺三氟乙酸盐(实施例801，110.45g，0.1558mol)溶于二氯甲烷(1050mL)和甲醇(110.45mL)。加入乙酸(17.86mL，2.73mol)，继之加入甲醛水溶液(58.54mL，37wt％水溶液，0.779mol)，在室温下搅拌30分钟。接着溶液于冰浴中冷却，加入三乙酰氧基氢硼化钠(82.56g，0.3895mol)，搅拌且同时升温至室温历时1.5小时。加入甲醛水溶液(29.27mL，37wt％水溶液，0.3895mol)，搅拌30分钟，接着加入三乙酰氧基氢硼化钠(82.56g，0.3895mol)，在室温下搅拌1.5小时。于反应物中加入水(552.25mL)以使反应骤停，搅拌30分钟，接着分成二等份加入0.880氨水(100mL)，继续搅拌30分钟。所得的固体经过滤及干燥，得粗质标题化合物，为白色固体(135g)。粗产物悬浮于乙醇(405mL)，和回流加热1小时，接着加入水(405mL)，所得的淤浆在90℃下搅拌30分钟，接着使之冷却至35℃。过滤出固体及干燥，得标题化合物，为白色固体(67.5g)。
HPLC Rt＝2.43分钟。
LCMS Rt＝2.11分钟，m/z＝539[M35ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.96(s，3H)，4.28-4.35(m，2H)，4.42-4.51(m，2H)，5.11-5.21(m，1H)，6.47(d，1H)，7.04-7.10(m，1H)，7.24-7.26(m，1H)，7.55-7.62(m，3H)，7.73(d，1H)，7.92(s，1H)。
实施例812
4-[2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-嘧啶-4-基苯磺酰胺
标题化合物根据与下文实施例813所用类似的方法使用下列而制备：5-氯-N-(乙氧基甲基)-2，4-二氟-N-嘧啶-4-基苯磺酰胺、5-氯-N-[(4E)-3-(乙氧基甲基)嘧啶-4(3H)-亚基]-2，4-二氟苯磺酰胺和5-氯-N-[(4E)-1-(乙氧基甲基)嘧啶-4(1H)-亚基]-2，4-二氟苯磺酰胺(制备例719)(为三种位向异构体的混合物)与2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氯苯酚(制备例721)。
LCMS Rt＝1.39分钟，MS m/z 506[MH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ6.90-7.02(m，2H)，7.05(s，1H)，7.21-7.29(m，2H)，7.66(dd，1H)，7.77(d，1H)，7.90-8.30(m，4H)，8.62(s，1H)。
实施例813
5-氯-4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-2-氟-N-嘧啶-4-基苯磺酰胺
5-氯-N-(乙氧基甲基)-2，4-二氟-N-嘧啶-4-基苯磺酰胺和5-氯-N-[(4E)-3-(乙氧基甲基)嘧啶-4(3H)-亚基]-2，4-二氟苯磺酰胺和5-氯-N-[(4E)-1-(乙氧基甲基)嘧啶-4(1H)-亚基]-2，4-二氟苯磺酰胺(制备例719)(为三种位向异构体的混合物)(64mg，0.18mmol)、4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚(制备例89)(37mg，0.18mmol)和碳酸钾(37mg，0.26mmol)于二甲亚砜(1mL)所形成的悬浮液在室温下搅拌19小时，接着以乙酸乙酯(30mL)稀释，以1M氢氧化钠水溶液、水、饱和氯化钠水溶液冲洗，以无水硫酸钠干燥，及在真空下浓缩。残余物置于三氟乙酸(1mL)并搅拌3小时，接着在真空下浓缩。残余物经反相HPLC纯化，得29mg(27％)所欲的产物，为白色固体。
LCMS Rt＝1.67分钟。MS m/z 494[MH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：
Figure BDA0000090651480001591
3.77(s，3H)，6.33(d，1H)，6.96-7.02(m，2H)，7.32(d，1H)，7.41(d，1H)，7.55-7.65(m，2H)，7.96(d，1H)，8.25(d，1H)，8.60(s，1H)。
实施例814
4-[2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001592
标题化合物根据与制备例669所用类似的方法由2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氯苯酚(制备例721)和5-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氟-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯磺酰胺(制备例247)而制备。利用半制备型HPLC纯化，以15-100％ MeOH/H2O洗提，得标题化合物。
LCMS Rt＝1.47分钟，MS m/z 512[MH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ6.96(m，1H)，7.04(m，1H)，7.23(m，2H)，7.60(m，1H)，7.73(d，1H)，7.91(m，2H)，8.83(m，1H)。
下列又更多本发明的实施例同样地系根据与上文所述的一般反应图、上文所述的数据库1和2、及实施例1-6、95-99、134、170和279中所述的方法A-M相类似的方法，或任何其他所提供的充分描述的实验条件，必要时改用适合的起始物且对由反应图和提供的条件及一般常识得知的实验条件进行适合的改变而制造。纯化系利用硅胶管柱层析、碾制或制备型HPLC来进行。
Figure BDA0000090651480001601
Figure BDA0000090651480001611
Figure BDA0000090651480001621
Figure BDA0000090651480001641
Figure BDA0000090651480001651
Figure BDA0000090651480001661
Figure BDA0000090651480001671
Figure BDA0000090651480001681
Figure BDA0000090651480001691
Figure BDA0000090651480001701
Figure BDA0000090651480001711
Figure BDA0000090651480001721
实施例878
3-氰基-4-[2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001722
上述实施例878可由下列方法制备。
2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲氧基)苯酚(制备例888，1.03g，4.02mmol)置于二甲亚砜(50mL，600mmol)中，加入碳酸钾(1.03g，7.45mmol)，继之加入3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(制备例68，1.74g，4.00mmol)。反应混合物在23℃下搅拌18小时。反应混合物经水稀释，以乙醚萃取二次。合并的有机层依序以水和食盐水冲洗。有机层经硫酸镁干燥，接着以活性碳处理及以硅藻土垫过滤。在真空下除去溶剂。残余物溶于二氯甲烷(100mL，2000mmol)，加入三氟乙酸(2.0mL，26mmol)。搅拌溶液2小时，接着在真空下浓缩。残余物经管柱层析纯化(40g硅胶管柱，0至10％甲醇/二氯甲烷梯度洗提)。合并产物馏份，在真空下浓缩得残余物。残余物经乙醚碾制，过滤收集固体。真空干燥后得1.35g产物，为白色固体。
LCMS Rt＝1.67分钟，MS m/z 521[MH]+。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ7.14(d，1H)，7.57(d，1H)，7.68(m，1H)，7.85(dd，1H)，7.89(d，1H)，7.98(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.49(s，1H)，9.29(dd，1H)，9.40(dd，1H)。
实施例1022
4-{4-氯-2-[2-(二甲氨基)吡啶-4-基]苯氧基}-3-氰基-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001731
将六甲基二硅烷基胺化锂溶液(1.0M四氢呋喃溶液，272μL，0.272mmol)加至由4-(4-(5-氯-2-羟基苯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(制备例853，100.0mg，0.2180mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(3mL，40mmol)所形成的溶液中。搅拌5分钟之后，加入[(2，4，5-三氟苯基)磺酰基]1，3-噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(制备例854，72mg，0.18mmol)固体。反应混合物在环境温度下搅拌。2小时后，反应混合物经水稀释，以饱和氯化铵水溶液中和，及以乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层经食盐水冲洗，以硫酸钠干燥，过滤，与硅藻土一起浓缩。残余物经自动式快速层析纯化(24g SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得中间体。
LC/MS Rt＝1.96分钟，MS m/z 764[M35ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ9.11(d，1H)，8.10(d，1H)，7.98(m，1H)，7.91(d，1H)，7.72(d，1H)，7.62(m，1H)，7.40(d，1H)，7.12(m，1H)，6.93(br s，1H)，6.76(m，1H)，3.48(m，4H)，3.40(m，4H)，1.41(s，9H)，1.22(s，9H)。
将三氟乙酸(500μL，7mmol)加至由4-{4-[2-(4-{[(叔丁氧羰基)(1，3-噻唑-4-基)氨基]磺酰基}-2，5-二氟苯氧基)-5-氯苯基]吡啶-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯于5mL二氯甲烷所形成的溶液中。在环境温度下搅拌3小时之后，反应混合物在真空下浓缩。残余物置于2mL二甲亚砜，以棉花垫过滤，及以反相HPLC纯化。含产物的馏份在真空下浓缩，残余物的溶液经水稀释及冷冻干燥，得灰白色粉末(85.0mg，83％)。
LC/MS Rt＝1.43分钟，MS m/z 564[M35ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.42(s，1H)，8.91(d，1H)，8.13(d，1H)，7.75(m，1H)，7.68(d，1H)，7.57(m，1H)，7.31(d，1H)，7.13(m，1H)，7.06(d，1H)，7.01(br s，1H)，6.82(m，1H)，3.72(m，4H)，3.18(m，4H)。
实施例1023
2，5-二氟-4-{2-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基]-4-(三氟甲基)苯氧基}-N-1，3-噻唑-4-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001751
2-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基]-4-(三氟甲基)苯酚(制备例855，137mg，0.00046mol)溶于乙腈(10mL)，以叔丁醇钾(57mg，0.0005mol)处理，及在氮气下搅拌30分钟。加入1，3-噻唑-4-基[(2，4，5-三氟苯基)磺酰基]氨基甲酸叔丁酯(制备例297，182mg，0.00046mol)，及搅拌溶液2小时。加入水(0.2mL)，蒸发溶液。残余物悬浮于水中，以乙酸乙酯萃取(1×20mL)。分离出有机层，以食盐水冲洗(2×20mL)。分离出有机层，以无水硫酸钠干燥，过滤及蒸发，得泡沫。此泡沫经ISCOTM Companion(4g硅胶，以二氯甲烷∶乙酸99.5∶0.5至二氯甲烷∶甲醇∶乙酸95∶5∶0.5洗提)纯化。蒸发所欲的馏份而得薄膜。此薄膜经乙醚碾制，得标题化合物，为白色固体(11mg)。
LCMS Rt＝1.19分钟，MS m/z＝572[MH]+。
TLC二氯甲烷∶甲醇∶乙酸95∶5∶0.5，Rf＝0.5。
1H NMR(CDCl3)δ3.15(s，3H)，4.24-4.34(m，2H)，4.83-4.87(m，2H)，5.41-5.49(m，1H)，6.42(s，1H)，6.47(s，1H)，6.82(d，1H)，7.27(s，1H)，7.61(d，1H)，7.67(s，1H)，7.77(s，1H)，7.91-7.95(m，1H)，8.21(s，1H)。
实施例1024
4-{4-氯-2-[1-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}-3-氰基-N-1，3-噻唑-4-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001761
在4-[2-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-5-基)-4-氯苯氧基]-3-氰基-N-1，3-噻唑-4-基苯磺酰胺(实施例809，500mg，0.000797mol)于甲醇(4mL)和二氯甲烷(4mL)所形成的悬浮液中加入三乙胺(161mg，0.00159mol)，反应物于冰/水浴中冷却至0℃。于悬浮液中加入三乙酰氧基氢硼化钠(422mg，0.00199mol)，接着反应物在0℃下搅拌10分钟。逐滴加入乙醛(105mg，0.00239mol)，反应物在0℃下搅拌1.5小时。在真空下除去溶剂，得橙色油状物，于二氯甲烷(25mL)和水(25mL)间分配。分离出有机层，水层经二氯甲烷(2×20mL)萃取。合并的有机层经饱和氯化钠水溶液(20mL)冲洗，及以相分离器过滤。在真空下除去溶剂，得粉红色固体，以热乙酸乙酯(10.0mL)碾制，使之冷却至室温接着过滤，得标题化合物，为白色固体(431mg)。
LCMS Rt＝1.95分钟，MS m/z＝541[MH]+。
1H NMR(d6-DMSO)δ1.11(t，3H)，3.26(q，2H)，4.16(brs，2H)，4.42(brs.，2H)，5.14(brs.，1H)，6.30(d，1H)，6.99(d，1H)，7.11(d，1H)，7.53(d，1H)，7.63(d，1H)，7.72-7.77(m，2H)，7.89(dd，1H)，8.14(d，1H)，8.92(d，1H)。
实施例1025
4-{4-氯-2-[2-(环丁氧基)吡啶-4-基]苯氧基}-3-氰基-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001771
4-{4-氯-2-[2-(环丁氧基)吡啶-4-基]苯氧基}-3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例861，40mg，0.000058mol)溶于二氯甲烷(1mL)并冷却至0℃。加入三氟乙酸(0.2mL，0.00261mol)，搅拌反应物1小时，缓缓升温至室温。在真空下除去溶剂，残余物再溶解于二氯甲烷(1mL)。再次在真空下除去溶剂，得紫色残余物(154mg)。此物质悬浮于甲醇(3mL)，及以CeliteTM过滤。在真空下除去溶剂，得标题化合物，为灰白色固体(15.5mg)。
LCMS Rt＝1.83分钟，MS m/z＝540[M35ClH]+。
1H NMR(CD3OD)δ1.62-1.74(m，1H)，1.79-1.88(m，1H)，2.04-2.14(m，2H)，2.38-2.45(m，2H)，5.03-5.11(m，1H)，6.87-6.90(m，2H)，7.08-7.09(m，1H)，7.33(d，1H)，7.57-7.60(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.93(dd，1H)，8.07-8.09(m，1H)，8.12(d，1H)，8.20(s，1H)。
实施例1026
4-{4-氯-2-[2-(二甲氨基)吡啶-4-基]苯氧基}-3-氰基-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001772
3-氰基-4-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(制备例65，40mg，0.14mmol)、4-氯-2-[2-(二甲氨基)吡啶-4-基]苯酚(制备例865，35.0mg，0.141mmol)和碳酸钾(58mg，0.42mmol)于二甲亚砜(1mL，20mmol)在150℃下搅拌16小时。反应混合物冷却至环境温度，倒入饱和氯化铵水溶液中。水层经乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机层经食盐水冲洗，以硫酸钠干燥、过滤、及在真空下浓缩。残余物置于二氯甲烷，与硅藻土一起浓缩，以自动式快速层析纯化(12g SiO2，己烷至20％甲醇/乙酸乙酯)。含产物的馏份在真空下浓缩，接着加入水和最小量的乙腈及冷冻干燥得产物，为淡黄色粉末(40mg，60％)。
LC/MS Rt＝1.40分钟，MS m/z 513[M35ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ8.03(m，2H)，7.94(s，1H)，7.86(m，1H)，7.68(d，1H)，7.60(m，1H)，7.41(d，1H)，6.89(d，1H)，6.60(m，2H)，2.95(s，6H)。
实施例1027
5-氯-2-氟-4-[2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001781
在搅拌和室温下，在5-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-[2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯磺酰胺(制备例900，30.3g，44.4mmol)于1，4-二噁烷(250mL)所形成的溶液中逐滴加入4M的HCl/1，4-二噁烷溶液(300mL)历时30分钟。所得的悬浮液在室温下搅拌3小时，接着在真空下浓缩。残余物与乙醚(3×300mL)共沸蒸馏，继之以乙醚(200mL)碾制，得粗质物质，为淡黄褐色固体。将此物质悬浮于甲醇(200mL)，及以Celite过滤，以甲醇(400mL)冲洗，所得的滤液在真空下浓缩，得浅棕色固体。将此物质悬浮于水(100mL)，分批以880氨水(60mL)处理直到达pH 9-10。所得的溶液乙醚(3×75mL)冲洗，以柠檬酸酸化水层至pH＝5。混合物接着经乙酸乙酯(3×200mL)萃取，加入食盐水(100mL)以帮助分层。合并的有机层经水(200mL)冲洗，以MgSO4干燥，及在真空下浓缩至约100mL，所述时可观察到沉淀物。使此混合物冷却18小时，过滤所得的固体并以冷的乙酸乙酯(10mL)冲洗，及在真空和60℃下干燥，得标题化合物，为浅棕色结晶状固体(17.5g)，含8.2重量％乙酸乙酯溶剂合物。
LCMS Rt＝1.58分钟。MS m/z 532[M35ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ7.30(d，1H)，7.50(d，1H)，7.83-7.85(m，1H)，7.92-7.98(m，2H)，8.08-8.13(m，1H)，8.81(s，1H)，9.32(d，1H)，9.51(s，1H)。
微量分析：C19H10ClF4N5O3S2.0.55EtOAc，理论值C，43.91，H，2.48，N，12.08，Cl，6.13％；实验值C，43.90，H，2.42，N，12.04，Cl，6.14％。
实施例1028
4-[2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001791
在5-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{2-[3-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-(三氟甲基)苯氧基}-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯磺酰胺(制备例867，3.20g，4.00mmol)于乙醇(200mL)所形成的溶液中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)和铁(5.66g，101mmol)。反应溶液在80℃下加热15分钟。冷却溶液，过滤，及以饱和碳酸氢钠水溶液调整至pH＝9。过滤混合物，接着浓缩以除去大部份的乙醇。所得的淤浆经二氯甲烷(3X)萃取。合并有机萃取液，以无水硫酸镁干燥，过滤，及浓缩。如此得到氨基吡唑的黄色泡沫。于其中加入经HCl(g)饱和的甲醇溶液(200mL)，混合物在60℃下加热2小时。冷却反应溶液，浓缩，及以自动式管柱层析纯化，使用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗提。再以制备型HPLC纯化得TFA盐。所得的白色固体再溶于经HCl(g)饱和的甲醇溶液，浓缩(3X)，以单离出标题化合物的HCl盐(1.20g，53％)，为白色固体。
LC/MS Rt＝1.67分钟。
MS m/z 535[M35ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ7.25(d，1H)，7.32(d，1H)，7.73(m，1H)，7.96(d，1H)，7.99(m，1H)，8.09(s，1H)，8.86(s，1H)。
实施例1029
4-[2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1，3-噻唑-4-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001801
在[(5-氯-2-氟-4-{2-[3-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-(三氟甲基)苯氧基}苯基)磺酰基]1，3-噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(制备例872，55g，74mmol)于乙醇(800mL)所形成的溶液中加入饱和氯化铵水溶液(200mL，3000mmol)和铁(65g，1200mmol)。反应溶液在80℃下加热2小时，所述时再加入铁(10g，185mmol)，继续加热混合物1小时。冷却溶液，过滤，及以饱和碳酸氢钠水溶液调整至pH＝9。过滤混合物，接着浓缩以除去大部份的乙醇。所得的淤浆经二氯甲烷(4X)萃取。合并有机萃取液，以无水硫酸镁干燥，过滤，及浓缩，得自由胺的橙色油状物。以手动式快速管柱层析纯化，使用5×31cm管柱及使用40％接着75％乙酸乙酯/己烷洗提，得到经Boc保护的磺酰胺和无Boc保护的磺酰胺自由胺的混合物，为橙色油状物。于此混合物中加入经HCl(g)饱和的甲醇溶液(400mL)，混合物在60℃下加热7小时。反应溶液经冷却及浓缩，得白色固体。固体再溶于甲醇中，经回流加热，加入乙酸乙酯直到恰好有沉淀物形成。接着冷却，以乙酸乙酯和二氯甲烷冲洗，得标题化合物，为白色固体。重复此步骤直到不再有透明产物形成。不纯的滤液经制备型HPLC纯化，浓缩含产物的馏份，TFA盐被交换成HCl盐。合并所有的产物，溶于甲醇，过滤，浓缩，及以二氯甲烷碾制而单离出含有1.5当量HCl的白色固体(30.3g，70％)。
LC/MS Rt＝1.73分钟，MS m/z 534[M35ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ7.00(d，1H)，7.10(d，1H)，7.30(m，1H)，7.53(m，1H)，7.61(m，1H)，7.93(d，1H)，7.97(s，1H)，8.91(d，1H)。
实施例1030
4-[4-氯-2-(2-哌嗪-1-基嘧啶-4-基)苯氧基]-3-氰基-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001811
3-氰基-4-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(制备例65，43.6mg，0.154mmol)、4-[4-(5-氯-2-羟基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(制备例873，50.0mg，0.128mmol)和碳酸钾(53mg，0.38mmol)于二甲亚砜(1mL，10mmol)中在100℃下搅拌16小时。反应混合物冷却至环境温度，将之倒入饱和氯化铵水溶液中。水层经乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机层经食盐水冲洗，以硫酸钠干燥、过滤、及在真空下浓缩，得粗质中间体，4-[4-(5-氯-2-{2-氰基-4-[(1，2，4-噻二唑-5-基氨基)磺酰基]苯氧基}苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体。三氟乙酸(300μL，4mmol)加至由4-[4-(5-氯-2-{2-氰基-4-[(1，2，4-噻二唑-5-基氨基)磺酰基]苯氧基}苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(83mg，0.154mmol)于二氯甲烷(2.9mL，46mmol)所形成的溶液中。1小时后，反应混合物在真空下浓缩。残余物经反相HPLC纯化，得产物，为白色固体(三氟乙酸盐，36mg，51％)。
LC/MS Rt＝1.52分钟，MS m/z 555[M35ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ8.49(d，1H)，8.38(s，1H)，8.23(d，1H)，7.97(m，2H)，7.72(m，1H)，7.49(d，1H)，7.04(d，1H)，6.99(d，1H)，3.73(m，4H)，3.08(m，4H)。
实施例1031
4-[2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-哒嗪-3-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001821
4-[2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(甲氧基甲基)-N-哒嗪-3-基苯磺酰胺和4-[2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-[(3E)-2-(甲氧基甲基)哒嗪-3(2H)-亚基]苯磺酰胺(制备例875，93mg，0.17mmol)于三氟乙酸(1mL，10mmol)中搅拌24小时。浓缩反应混合物，残余物置于甲醇(1mL，20mmol)和2M盐酸水溶液(1mL，2mmol)。搅拌2天之后，浓缩反应混合物，残余物于乙腈-水中经冷冻干燥，得76mg产物，为盐酸盐。
LCMS Rt＝1.36分钟，MS m/z 506[MH]+。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：
Figure BDA0000090651480001822
6.99(dd，1H)，7.12(d，1H)，7.21(d，1H)，7.24(s，1H)，7.62(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.96-8.02(m，3H)，8.17(bs，2H)，8.40(dd，1H)，13.8(bs，1H)。
实施例1032
4-{2-[2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)吡啶-4-基]-4-氯苯氧基}-2，5-二氟-N-1，3-噻唑-4-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001831
[(4-{2-[2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)吡啶-4-基]-4-氯苯氧基}-2，5-二氟苯基)磺酰基]1，3-噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(制备例878，0.325g，0.0005mol)溶于二氯甲烷(3mL)，接着加入4M盐酸/1，4-二噁烷(3mL)。反应物在室温下搅拌18小时。反应物在真空下浓缩，粗产物经制备型HPLC纯化，得标题化合物。
LCMS Rt＝1.07分钟，MS m/z＝549[M35ClH]+。
实施例1033
3-氰基-4-{2-[1-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基]-4-(三氟甲基)苯氧基}-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001832
4-[2-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-3-氰基-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例881，2.90g，0.00529mol)溶于乙酸(6mL)且同时升温，接着加入二氯甲烷(50ml)。溶液在氮气下搅拌且于冰/丙酮浴中冷却。加入三乙酰氧基氢硼化钠(5.0g，0.0236mol)，在冷却的情况下搅拌15分钟，接着逐滴加入乙醛(1.2mL，0.021mol)于二氯甲烷(10mL)所形成的溶液历时45分钟。反应混合物在冷却的情况下搅拌1小时，接着升温至室温，并继续搅拌45分钟。LCMS显示仍残留有少量起始物，因此混合物再次于冰中冷却，加入另一份三乙酰氧基氢硼化钠(0.50g，0.00236mol)，继之加入乙醛(0.10mL，0.00178mol)。反应混合物在升温至室温的情况下搅拌1小时。加入水(5.0mL)以使反应骤停，混合物在室温下搅拌15分钟，接着在真空下除去溶剂。残余物于乙酸乙酯(150mL)与水(50mL)以及0.880氨水(20mL)间分配。有机层经水(2×50mL)冲洗，以无水硫酸钠干燥，过滤及在真空下除去溶剂，得粗产物，为淡黄色泡沫(2.30g)。以乙酸乙酯(80mL)反萃取合并的水层得到另一批产物，为淡黄色泡沫(700mg)。二批次产物合并及以乙酸乙酯(25mL)再结晶，得标题化合物，为白色粉末(1.84g)。300mg的此物质以水/乙醇再结晶，得纯质标题化合物(215mg)。
LCMS Rt＝11.40分钟，MS m/z＝576[MH]+。
1H NMR(d6-DMSO)δ1.09(t，3H)，3.32(brm，2H)，4.23-4.49(brm，4H)，5.13(m，1H)，6.47(s，1H)，7.05(d，1H)，7.53(d，1H)，7.73(s，1H)，7.88-8.00(m，4H)，8.04(d，1H)。
将剩余的物质(1.53g，0.00266mol)加至氢氧化钠(97mg，0.00243mol)水溶液(15mL)并升温，得略混浊的溶液，进行热过滤，接着在真空下除去水，得胶状物。此胶状物经叔丁基甲基醚(50mL)处理3天，接着在真空下除去溶剂，得标题化合物的钠盐，为泡沫(1.20g)。
LCMS Rt＝1.28分钟，MS m/z＝576[MH]+。
1H NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，3H)，2.41(q，2H)，3.24(m，2H)，3.52(m，2H)，4.74(m，1H)，6.33(s，1H)，7.07(d，1H)，7.48-7.56(m，2H)，7.81-8.03(m，5H)。
实施例1034
5-氯-2-氟-4-[5-氟-2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001851
5-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氟-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯磺酰胺(制备例247，63mg，0.14mmol)加至5-氟-2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯酚(制备例884，35mg，0.14mmol)和碳酸钾(22mg，0.16mmol)于二甲亚砜(2mL，30mmol)的混合物中。反应混合物在环境温度下搅拌。3小时后，反应混合物经水与饱和氯化铵水溶液稀释，及以乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机层经水冲洗接着以食盐水冲洗，以硫酸钠干燥、过滤、及在真空下浓缩。残余物置于二氯甲烷，与硅藻土一起浓缩，经自动式快速层析纯化(12g SiO2，己烷至乙酸乙酯)，得中间体5-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-[5-氟-2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯磺酰胺，为玻璃状(22mg，23％)。
LC/MS Rt＝1.88分钟，MS m/z 700[M35ClH]+。
三氟乙酸(500μL，6mmol)加至由5-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-[5-氟-2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯磺酰胺(22mg)于二氯甲烷(5mL，70mmol)所形成的溶液中。搅拌20分钟之后，反应混合物与硅藻土一起浓缩，以自动式快速层析纯化(4gSiO2，二氯甲烷至9∶1二氯甲烷-甲醇)，得产物，为褐色固体(6mg，9％)。
LC/MS Rt＝1.72分钟，MS m/z 550[M35ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ9.50(m，1H)，9.33(m，1H)，8.83(s，1H)，8.16(d，1H)，7.95(m，2H)，7.62(d，1H)，7.52(d，1H)。
实施例1035
3-氰基-4-[5-氟-2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(制备例68，59mg，0.14mmol)加至5-氟-2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯酚(制备例884，35mg，0.14mmol)和碳酸钾(22mg，0.16mmol)于二甲亚砜(2mL，30mmol)的混合物中。反应混合物在环境温度下搅拌。3小时后，反应混合物经水与饱和氯化铵水溶液稀释，及以乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机层经水冲洗接着以食盐水冲洗，以硫酸钠干燥、过滤、及在真空下浓缩。残余物置于二氯甲烷，与硅藻土一起浓缩，经自动式快速层析纯化(12g SiO2，己烷至乙酸乙酯)，得中间体，为玻璃状(63mg，69％)。
LC/MS Rt＝1.88分钟，MS m/z 673[MH]+。
三氟乙酸(500μL，6mmol)加至由3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-[5-氟-2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(63mg)于二氯甲烷(5mL，70mmol)所形成的溶液中。搅拌20分钟之后，反应混合物与硅藻土一起浓缩，经自动式快速层析纯化(12gSiO2，二氯甲烷至9∶1二氯甲烷-甲醇)，得产物，为淡黄色固体(38mg，54％)。
LC/MS Rt＝1.66分钟，MS m/z 523[MH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ9.45(m，1H)，9.31(m，1H)，8.48(s，1H)，8.30(d，1H)，8.23(d，1H)，8.04(m，1H)，7.90(m，1H)，7.75(d，1H)，7.44(d，1H)。
实施例1036
4-[2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-嘧啶-4-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001871
4-{2-[3-氨基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-氯苯氧基}-5-氯-2-氟-N-(甲氧基甲基)-N-嘧啶-4-基苯磺酰胺(制备例887，58mg，0.093mmol)于甲醇(1mL，20mmol)和2M盐酸水溶液(1mL，2mmol)中在60℃下加热2小时，接着浓缩。残余物于乙腈-水中经冷冻干燥，得50mg白色固体。
LCMS Rt＝1.64分钟，MS m/z 495[MH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ6.93(m，2H)，7.18(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.97(m，2H)，8.21(d，1H)，8.58(s，1H)。
实施例1037
2-氟-5-甲基-4-[2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001872
2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲氧基)苯酚(制备例888，30mg，0.12mmol)置于二甲亚砜(1mL，20mmol)中，加入碳酸钾(30mg，0.22mmol)，继之加入N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氟-5-甲基-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯磺酰胺(制备例889，51.7mg，0.117mmol)。反应物在60℃下加热72小时。反应物经冷却及以1N HCl稀释。过滤收集所得的沉淀物。固体溶于二氯甲烷(1.0mL，16mmol)，和以硫酸镁干燥。溶液接着经三氟乙酸(45μL，0.58mmol)处理且搅拌2小时。反应混合物在真空下浓缩。残余物经反相HPLC纯化。合并产物馏份，及在真空下除去溶剂，得残余物。产物进一步经管柱层析纯化(4g硅胶管柱，0至10％甲醇/二氯甲烷梯度洗提)。合并产物馏份及在真空下浓缩，得11.2mg无色玻璃状。
LCMS Rt＝1.67分钟，MS m/z 528[MH]+。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.20(s，3H)，6.94(d，1H)，7.23(d，1H)，7.54(m，1H)，7.75(d，1H)，7.81(d，1H)，7.90(dd，1H)，8.78(s，1H)，9.29(dd，1H)，9.45(dd，1H)。
实施例1038
4-[2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-哒嗪-3-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001881
标题化合物根据实施例1036的步骤使用4-{2-[3-氨基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-氯苯氧基}-5-氯-2-氟-N-(甲氧基甲基)-N-哒嗪-3-基苯磺酰胺和4-{2-[3-氨基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-氯苯氧基}-5-氯-2-氟-N-[(3E)-2-(甲氧基甲基)哒嗪-3(2H)-亚基]苯磺酰胺(制备例891)而制备。
LCMS Rt＝1.62分钟，MS m/z 495[MH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ6.94(d，1H)，7.17(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.97(m，3H)，8.38(dd，1H)。
实施例1039
磷酸二氢[(2Z)-2-[({4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基苯基}磺酰基)亚氨基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]甲酯
磷酸二叔丁酯[(2Z)-2-[({4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基苯基}磺酰基)亚氨基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]甲酯(实施例1040，250mg，0.00036mol)溶于乙酸乙酯(10mL)，接着加入三氟乙酸(1mL)。溶液在室温下搅拌3小时，接着再加入一份三氟乙酸(2mL)，在室温下搅拌18小时。在真空下除去溶剂，残余物于叔丁基甲基醚(30mL)和水(40mL)及数滴氢氧化钠水溶液(2M)间分配。水层接着以盐酸水溶液(2M)酸化至pH 1-2，得黏稠乳状沉淀物，使之溶于二氯甲烷、乙醇和甲醇的混合物中。此有机层经无水硫酸钠干燥，过滤及在真空下除去溶剂，得粗产物，以乙酸乙酯碾制，得标题化合物，为暗黄色粉末(85mg)。
MS m/z＝582[M35ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)δ3.73(s，3H)，5.60(d，2H)，6.22(d，1H)，6.90-6.96(m，2H)，7.34(s，1H)，7.41(d，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.66-7.71(m，2H)，7.92-7.97(m，1H)，8.18(d，1H)。
实施例1040
磷酸二叔丁酯[(2Z)-2-[({4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基苯基}磺酰基)亚氨基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]甲酯
Figure BDA0000090651480001892
4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-N-1，3-噻唑-2-基苯磺酰胺(实施例170，200mg，0.000424mol)、磷酸二叔丁酯氯甲酯(J.Med.Chem.51(2008)p1111-1114，补充资料)(160mg，0.000619mol)和碳酸铯(420mg，0.00129mol)于二甲基甲酰胺(2mL)中在60℃下搅拌18小时。冷却混合物，接着于叔丁基甲基醚(80mL)和水(40mL)间分配，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤及在真空下除去溶剂，得标题化合物，为淡黄色胶状物(250mg)。
LCMS＝1.63分钟，MS m/z＝694[M35ClH]+。
1H NMR(CDCl3)δ1.42(s，9H)，1.51(s，9H)，3.87(s，3H)，5.68(d，2H)，6.21(s，1H)，6.50(d，1H)，6.66(d，1H)，7.13(d，1H)，7.23(d，1H)，7.39(s，1H)，7.46(s，1H)，7.48-7.53(m，1H)，7.94-7.99(m，1H)，8.15(s，1H)。
制备例
下列制备例说明一些用于制造上述实施例化合物的中间体的制备方法。
制备例14
(2，4-二甲氧基-苄基)-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺/N-(2，4-二甲氧基苄基)-1，2，4-噻二唑-5-胺
Figure BDA0000090651480001901
5-氨基-1，2，4-噻二唑(1g；9.89mmol)和2，4-二甲氧基苯甲醛(1.81g；10.9mmol)于甲苯(30ml)中的混合物在Dean-Stark条件下加热回流2小时。蒸发反应混合物，残余物置于甲醇(25ml)中，小心地小量分批加入NaBH4(600mg；15.9mmol)(每次加入后会产生剧烈沸腾)，使反应物在环境温度下搅拌一夜。加入HCl水溶液(2M，1ml)，继之加入NaOH水溶液(2M，10ml)。蒸发大部份的甲醇，加入水(20ml)，及以乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并的有机层经食盐水(20ml)冲洗，干燥，及蒸发。残余物经硅胶管柱层析纯化(ISCOTM管柱120g；乙酸乙酯∶庚烷25∶75至60∶40)，得半固体残余物，加入庚烷并再次蒸发。加入2-3ml tBuOMe，接着加入2-3ml庚烷，过滤出固体，以庚烷冲洗及干燥，得1.22g标题化合物。
1H NMR(d6-DMSO)：δ3.73(s，3H)，3.78(s，3H)，4.36(d，J＝5.46Hz，2H)，6.47(dd，J＝8.58，2.34Hz，1H)，6.56(d，J＝2.34Hz，1H)，7.15(d，J＝8.19Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.65(br.s.，1H)。
制备例37
4’-异丙氧基-2’-甲基联苯-2-醇
Figure BDA0000090651480001911
2-碘苯酚(1.54g，7.00mmol)与2-(4-异丙氧基-2-甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷(制备例38，2.00g，7.24mmol)、碳酸铯(4.56g，13.99mmol)和四(三苯膦)钯(0.24g，0.21mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(40mL)中混合。反应混合物经回流加热18小时。反应混合物冷却至室温，接着以1N HCl水溶液酸化。有机层经乙醚萃取三次。合并有机层，以食盐水冲洗，以硫酸镁干燥及在真空下浓缩。残余物经管柱层析纯化，以庚烷/乙酸乙酯混合物为洗提液，得543mg(产率31％)4’-异丙氧基-2’-甲基联苯-2-醇，为淡黄色油状物。MS m/z 243[MH]+。
1H NMR(CDCl3)：δ1.37(d，6H)，2.12(s，3H)，4.56-4.62(m，1H)，6.80(dd，1H)，6.85(d，1H)，6.93-7.01(m，2H)，7.10-7.14(m，2H)，7.23-7.28(m，1H)。
制备例38
2-(4-异丙氧基-2-甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷
Figure BDA0000090651480001921
于经火焰干燥的烧瓶内，在氮气下，3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯酚(参见WO2007092751A，2.30g，9.82mmol)溶于二甲基甲酰胺(40mL)。于混合物中加入60％的氢化钠于矿油中的分散液(0.48g，12mmol)。反应混合物在室温和氮气下搅拌30分钟。加入2-碘丙烷(2.55g，15.00mmol)，反应混合物在70℃下搅拌18小时。于反应混合物加入水以使反应骤停。有机层经乙醚萃取三次。合并有机层，以硫酸镁干燥，及在真空下浓缩。残余物经管柱层析纯化，以庚烷/乙酸乙酯的混合物洗提，得2.02g(产率73％)2-(4-异丙氧基-2-甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷，为黄色油状物。MS m/z 277[MH]+。
1H NMR(CDCl3)：δ1-1.32(m，18H)，2.50(s，3H)，4.50-4.60(m，1H)，6.67-6.69(m，2H)，7.69(d，1H)。
制备例42
4-(4-氟苯基)-2-(甲基氨基)嘧啶-5-醇
Figure BDA0000090651480001922
(2-氨基-1，3-噁唑-5-基)(4-氟苯基)甲酮(US2005032859，1g，4.85mmol)和过量的40％甲胺水溶液(50mL)于叔丁醇(50mL)中混合。混合物在50℃和氮气下搅拌2小时。混合物在真空下浓缩。以硅胶垫使用纯乙酸乙酯为洗提液过滤残余物。溶液在真空下浓缩，得0.73g(66％)4-(4-氟苯基)-2-(甲基氨基)嘧啶-5-醇，为结晶状棕色固体。MSm/z 220[M]+。
1H NMR CDCl3/CD3OD：δ2.94(s，3H)，6.90-7.20(m，2H)，7.95(s，1H)，8.00-8.30(m，2H)。
制备例44
4-(2-溴-4-氟-苯氧基)-3-氰基-N-[1，2，4]噻二唑-5-基苯磺酰胺
根据制备例51的方法使用2-溴-4-氟苯酚和3-氰基-4-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(制备例65)而制备。LCMS Rt＝3.01分钟。MSm/z 284[MH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ6.8(m，1H)，7.4(m，1H)，7.6(m，1H)，7.8(m，1H)，8.0(m，1H)，8.3(m，1H)，8.5(s，1H)。
制备例46
3-氰基-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001932
在2-氨基噻唑(12.55g，125.3mmol)中加入吡啶(46ml)和二氯甲烷(75mL)，搅拌混合物，得一溶液。在室温下加入由3-氰基-4-氟苯磺酰氯(25g，114mmol)于二氯甲烷(50ml)所形成的溶液历时约20分钟。反应物在此温度下搅拌2天，接着倾析出上层清液并在真空下浓缩，得深色油状物。加入2M HCl(200ml)，碾制混合物直到固化为止。过滤出砖红色固体，以水冲洗及干燥，得21.5g标题产物。
1H NMR(d6-DMSO)：δ6.9(d，1H)，7.3(m，1H)，7.6(m，1H)，8.15(m，1H)，8.3(d，1H)，12.9(br s，1H)。LCMS Rt＝2.34分鐘。MS m/z 284[MH]+。
制备例50
3-氰基-4-(2-碘-苯氧基)-N-[1，2，4]噻二唑-5-基-苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001941
在2-碘苯酚(6.0mmol，1320mg)和K2CO3(10.5mmol，1450mg)于DMF(15.0mL)所形成的溶液中加入3-氰基-4-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(制备例65，4.5mmol，1280mg)。反应混合物在80℃下加热24小时。反应物冷却至室温，在混合物中倒入1N HCl水溶液(100mL)，得白色固体。所得固体经庚烷冲洗，固体在真空下干燥，得1.932g标题化合物。LCMS Rt＝1.67分钟。MS m/z 485[MH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ6.78(d，1H)，7.14-7.22(m，1H)，7.39-7.44(m，1H)，7.52-7.58(m，1H)，7.99-8.05(m，2H)，8.33(d，1H)，8.52(s，1H)。
制备例51
3-氰基-4-(2-溴-6-甲基-苯氧基)-N-[1，2，4]噻二唑-5-基-苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001951
在2-溴-6-甲基苯酚(6.0mmol，1120mg)和K2CO3(10.5mmol，1450mg)于DMF(15.0mL)所形成的溶液中加入3-氰基-4-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(制备例65，4.5mmol，1280mg)。反应混合物在80℃下加热。在80℃下搅拌一夜之后，反应物冷却至室温，倒至1N HCl水溶液(100mL)中以使沉淀，过滤后得固体。固体经水(100mL)和庚烷(100mL)冲洗，在真空下干燥固体，得标题化合物。LCMS Rt＝3.05分钟。MS m/z 451[M(79Br)H]+，453[M(81Br)H]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ2.17(s，3H)，6.70(d，1H)，7.25-7.31(m，1H)，7.44-7.48(m，1H)，7.64-7.69(m，1H)，8.01(dd，1H)，8.34(d，1H)，8.52(s，1H)。
制备例52
N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-氰基-4-氟苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001952
在搅拌情况下，在2-氨基-5-氯噻唑-盐酸盐(3.76g，22.0mmol)于二氯甲烷(20ml)的混合物中加入吡啶(8.09ml，100mmol)。3-氰基-4-氟苯磺酰氯(4.39g，20mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，在室温下逐滴添加至该反应混合物中。在室温下搅拌48小时之后，将1N HCl(100mL)倒入反应物中，以二氯甲烷/甲醇(v/v＝95/5，100ml)萃取混合物三次。收集的有机层在真空下蒸发，以MgSO4干燥，得粗质残余物。此粗质残余物经二氯甲烷(10mL)冲洗和过滤，得淡黄色固体的标题化合物。LCMS Rt＝1.39分钟。MS m/z 318[M35ClH]+，320[M37ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ7.59(s，1H)，7.66-7.73(m，1H)，8.15-8.21(m，1H)，8.33-8.37(m，1H)。
制备例55
4-(联苯-2-基氧基)-3-氰基苯磺酰氯
Figure BDA0000090651480001961
5-苄基硫基-2-(联苯-2-基氧基)-苯甲腈(制备例56，6.06g，15.4mmol)、二氯甲烷和HCl水溶液的混合物在冷却(冰浴)的情况下剧烈搅拌。逐滴添加次氯酸钠历时30分钟，在冷却的情况下继续搅拌1小时。分层，以二氯甲烷(2×100ml)萃取水层，收集有机层，干燥(MgSO4)和在真空下浓缩。残余物经硅胶管柱层析纯化(乙酸乙酯∶庚烷10/90至20/80)，得4.58g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ6.7(m，1H)，7.2-7.6(m，9H)，7.85(m，1H)，8.15(m，1H)。
制备例56
5-苄基硫基-2-(联苯-2-基氧基)-苯甲腈
Figure BDA0000090651480001962
在搅拌的情况下，在2-(联苯-2-基氧基)-5-溴-苯甲腈(制备例57，10.1g，28.8mmol)、Pd2dba3(1.32g，1.44mmol)、和xantphos(1.67g，2.88mmol)于二异丙醚(10ml)和1，4-二噁烷(100ml)的混合物中加入苄基硫醇(3.58g，28.8mmol)，反应物经温和回流加热4至5小时，接着在环境温度下搅拌30小时。蒸发反应混合物，残余物经硅胶管柱层析纯化，以二氯甲烷/庚烷洗提(30/70，接着50/50，接着60/40)，得6.08g淡黄色固体的标题化合物。LCMS Rt＝1.88分钟。MS m/z 394[MH]+。
1H NMR(CDCl3)：δ3.93(s，2H)，6.46(d，J＝8.58Hz，1H)，7.06-7.18(m，4H)，7.21-7.30(m，4H)，7.31-7.43(m，5H)，7.45-7.55(m，3H)。
制备例57
2-(联苯-2-基氧基)-5-溴-苯甲腈
5-溴-2-氟苯甲腈(6.48g，32.4mmol)、2-苯基苯酚(5.79g，34mmol)和碳酸钾(4.92g，35.6mmol)于DMF(50ml)所形成的悬浮液在70℃下加热3小時。冷却反应物，添加水(200ml)以使反应骤停，继之以tBuOMe萃取。有机层经干燥(MgSO4)和在真空下浓缩。残余物经硅胶管柱层析纯化(乙酸乙酯∶庚烷5∶95至15∶85)，得10.1g所欲化合物。LCMS Rt＝1.78分钟。MS m/z 349[M]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ6.6(m，1H)，7.2-7.6(m，9H)，7.65(m，1H)，8.0(m，1H)。
制备例58
4-(联苯-2-基氧基)-3-氰基-苯磺酸五氟苯酯
Figure BDA0000090651480001981
4-(联苯-2-基氧基)-3-氰基-苯磺酰氯(制备例55，500mg，1.35mmol)于二氯甲烷(5ml)所形成的溶液缓缓加至由五氟苯酚(249mg，1.35mmol)和Et3N(137mg，1.35mmol)于二氯甲烷(5ml)所形成的溶液中，在环境温度下继续搅拌一夜。反应物在真空下浓缩，经硅胶管柱层析纯化(二氯甲烷/庚烷40/60，接着60/40，接着80/20，接着二氯甲烷)，得标题化合物。LCMS Rt＝1.92分钟。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ(ppm)：6.69(d，J＝8.98Hz，1H)，7.21-7.30(m，2H)，7.31-7.38(m，2H)，7.43-7.53(m，4H)，7.53-7.58(m，1H)，7.79(dd，J＝8.98，2.34Hz，1H)，8.06(d，J＝2.34Hz，1H)。
19F NMR(376MHz，CDCl3)δ(ppm)：160.82(t，J＝19.50Hz)，-154.87(t，J＝21.80Hz)，-151.09(d，J＝17.21Hz)。
制备例60
N-叔丁基-3，4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和N-[3-叔丁基-3H-噻唑-(2Z)-亚基]-3，4-二氟苯磺酰胺或(Z)-N-(3-叔丁基噻唑-2(3H)-亚基)-3，4-二氟苯磺酰胺
在3，4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(制备例61，50g，0.2mol)于四氢呋喃(500mL)所形成的溶液中加入4-二甲氨基吡啶(22g，0.18mol)和二碳酸二叔丁酯(200g，0.9mol)，混合物在50℃下加热4天。每隔数小时分批加入二碳酸二叔丁酯，通常伴随有沉淀物生成，接着在添加后回到溶液状态。冷却至室温后，浓缩反应物，并使吸附于硅胶上，以快速管柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷0-100％乙酸乙酯)。如此得到二种产物，A∶B比率为4∶1。
A＝N-叔丁基-3，4-二氟-N-噻二唑-2-基-苯磺酰胺：
LCMS Rt＝1.66分钟。MS m/z 333[MH]+。
1H NMR(CDCl3)δ8.02(m，1H)，7.89(m，1H)，7.73(d，1H)，7.45(d，1H)，7.33(m，1H)，1.43(s，9H)。
B＝N-[3-叔丁基-3H-噻唑-(2Z)-亚基]-3，4-二氟苯磺酰胺：
LCMS Rt＝1.51分钟。MS m/z 333[MH]+。
1H NMR(CDCl3)δ7.69(m，2H)，7.20(m，1H)，7.07(d，1H)，6.42(d，1H)，1.57(s，9H)。
制备例61
3，4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480001991
在2-氨基噻唑(23.88g，0.2384mol)于二氯甲烷(150mL)和吡啶(38.0mL，0.470mol)所形成的淤浆中逐滴添加由3，4-二氟苯磺酰氯(25.0g，0.118mol)于10mL二氯甲烷所形成的溶液。搅拌48小时之后，以更多二氯甲烷稀释反应物，及以1N HCl萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，及浓缩。残余物经快速管柱层析纯化，得3，4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，为白色固体。LCMS Rt＝1.24分钟。MS m/z277[MH]+。
制备例62
N-叔丁基-2，4-二氟-(N-噻唑-2-基)苯磺酰胺和N-[3-叔丁基-3H-噻唑-(2Z)-亚基]-2，4-二氟苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002001
在2，4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(制备例63，11.3g，0.0409mol)于四氢呋喃(200mL)所形成的溶液中加入4-二甲氨基吡啶(5.0g，0.041mol)和二碳酸二叔丁酯(26.8g，0.123mol)，及在40℃下加热3天。每隔数小时分批加入二碳酸二叔丁酯，通常伴随有沉淀物生成，接着在添加后回到溶液状态。冷却至室温后，浓缩反应物，并使吸附于硅胶上，以快速管柱层析纯化。如此得到二种产物，A∶B比率为5.5∶1。
A＝N-叔丁基-2，4-二氟-N-噻二唑-2-基-苯磺酰胺：
LCMS Rt＝1.92分钟。MS m/z 333[MH]+。
1H NMR(CDCl3)δ8.03(m，1H)，7.67(d，1H)，7.42(d，1H)，6.96(m，2H)，1.49(s，9H)。
B＝N-[3-叔丁基-3H-噻唑-(2Z)-亚基]-2，4-二氟苯磺酰胺：
LCMS Rt＝1.54分钟。MS m/z 333[MH]+。
1H NMR(CDCl3)δ8.07(m，1H)，7.12(d，1H)，6.95(m，2H)，6.47(d，1H)，1.70(s，9H)。
制备例63
2，4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002002
在2-氨基噻唑(15.08g，0.1506mol)于二氯甲烷(100mL)和吡啶(24mL，0.30mol)所形成的淤浆中逐滴添加由2，4-二氟苯磺酰氯(10mL，0.07mol)于10mL二氯甲烷所形成的溶液历时20分钟。在室温下搅拌48小时之后，浓缩反应物，及以快速管柱层析纯化，以己烷/乙酸乙酯洗提。LCMS Rt＝1.21分钟。MS m/z 277[MH]+。
制备例65
3-氰基-4-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002011
氢氧化钠(5.08g，0.127mol)溶于水(60mL)和1，4-二噁烷(300mL)。加入1，2，4-噻二唑-5-胺(10g，0.1mol)，搅拌反应物5分钟。加入3-氰基-4-氟苯-1-磺酰氯(8.25g，0.0376mol)，反应物在20℃下搅拌3小时。之后，将反应物倒入150mL的1N HCl中。此溶液经乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得标题化合物，为棕色固体。LCMS Rt＝1.22分钟。MS m/z 283[MH]+。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.54(s，1H)，8.39(dd，1H)，8.19(m，1H)，7.71(m，1H)。
制备例68
3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002012
(2，4-二甲氧基-苄基)-(1，2，4)噻二唑-5-基-胺(制备例14，8.010g，0.03200mol)溶于四氢呋喃(100mL，1.3mol)，及冷却至-78℃。将1.0M六甲基二硅烷基胺化锂的四氢呋喃溶液(35.2mL)逐滴添加至该反应混合物中。除去冷却浴，搅拌反应物30分钟。反应物冷却回到-78℃，将3-氰基-4-氟苯磺酰氯(7.028g，0.03200mol)于四氢呋喃(80mL，0.99mol)所形成的溶液逐滴添加至反应物中。反应物在-78℃下搅拌30分钟。将反应物倒入饱和氯化铵水溶液中。水层经乙酸乙酯萃取(三次)。合并的有机层经10％柠檬酸溶液(二次)、水和食盐水冲洗。有机层经硫酸镁干燥及蒸发至得残余物。残余物经管柱层析纯化(120g硅胶管柱，己烷至乙酸乙酯梯度洗提)。合并产物馏份及蒸发至得残余物。残余物经10％叔丁基甲基醚/己烷碾制，过滤收集所得的灰白色固体并以己烷冲洗。真空干燥，得3.58g标题化合物。LCMS Rt＝1.66分钟。MS m/z 457[MNa]+。MS m/z 151[MH]+2，4-二甲氧基苄基。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.44(s，1H)8.33(dd，1H)，8.25(m，1H)，7.72(t，1H)，7.03(d，1H)，6.43(m，2H)，5.23(s，2H)，3.73(s，3H)，3.64(s，3H)。
制备例72
噻唑-4-基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000090651480002021
噻唑-4-甲酸(6.46g，50.0mmol)于叔丁醇(280mL，2900mmol)中形成淤浆。加入三乙胺(7.68mL，55.1mmol)和二苯基磷酰迭氮(11.9mL，55.1mmol)，反应物在回流情况下加热18小时。蒸发反应物至得残余物。残余物溶于乙酸乙酯，及以水、5％柠檬酸(水溶液)、水、饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水冲洗。有机层经硫酸镁干燥及蒸发至得残余物。残余物经硅胶层析纯化(80g ISCOTM管柱，己烷至乙酸乙酯梯度洗提)。合并产物馏份，蒸发至得残余物。残余物经20％甲基叔丁基醚/己烷碾制。过滤收集固体。真空干燥，得6.48g产物，为白色固体。LCMS Rt＝1.46分钟。MS m/z 201[MH]+。
制备例88
4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚和4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯酚
Figure BDA0000090651480002031
在6-氟色酮(2.01g，0.0122mol)于乙醇(40mL)所形成的悬浮液中加入甲基联胺硫酸盐(1.91g，0.0132mol)和三乙胺(2.2mL，0.016mol)。反应物经回流加热18小时。冷却后，反应物在真空下浓缩，残余物经快速管柱层析纯化，以己烷/乙酸乙酯洗提。得到二种位向异构的产物，A∶B比率为1∶2，主要产物的极性较低，次要产物的极性较高。
A＝4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚：
LCMS Rt＝1.28分钟，MS m/z 193[MH]+。
1H NMR(CDCl3)δ7.54(d，1H)，7.07-6.91(m，4H)，6.33(d，1H)，3.78(s，3H)。
B＝4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯酚：
LCMS Rt＝1.43分钟，MS m/z 193[MH]+。
1H NMR(CDCl3)δ10.64(s，1H)，7.44(d，1H)，7.27(dd，1H)，6.97(m，2H)，6.59(d，1H)，3.99(s，3H)。
制备例89
4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚和4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯酚
Figure BDA0000090651480002041
在6-氯色酮(2.00g，0.0111mol)于乙醇(35mL)所形成的悬浮液中加入甲基联胺硫酸盐(1.85g，0.0128mol)和三乙胺(2.0mL，0.014mol)。反应物经回流加热18小时。冷却后，反应物在真空下浓缩，残余物经快速管柱层析纯化，以0-100％己烷/乙酸乙酯梯度洗提。得到二种位向异构的产物，A∶B比率为1∶4，主要产物的极性较低，次要产物的极性较高。
A＝4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚：
LCMS Rt＝1.43分钟，MS m/z 209[MH]+。
1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.22(d，1H)，6.99(d，1H)，6.40(d，1H)，5.52(m，1H)，2.96(s，3H)。
B＝4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯酚：
LCMS Rt＝1.58分钟，MS m/z 209[MH]+。
1H NMR(CDCl3)δ10.85(s，1H)，7.54(d，1H)，7.44(d，1H)，7.17(dd，1H)，7.00(d，1H)，6.61(d，1H)，3.98(s，3H)。
制备例92
2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚和2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯酚
Figure BDA0000090651480002042
根据J.Catalan et.al.，JACS，1992，114，5039所述的步骤而制备。得到二种位向异构的产物，A∶B比率为1∶1。
A＝2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚：
LCMS Rt＝1.31分钟，MS m/z 175[MH]+。
1H NMR(CDCl3)δ7.62(d，1H)，7.39(m，1H)，7.26(dd，1H)，7.06(m，2H)，6.39(d，1H)，6.34(m，1H)，3.83(s，3H)。
B＝2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯酚：
LCMS Rt＝1.45分钟，MS m/z 175[MH]+。
1H NMR(CDCl3)δ10.94(s，1H)，7.62(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.25(m，1H)，7.08(dd，1H)，6.95(m，1H)，6.64(d，1H)，3.98(s，3H)。
制备例190
4-(2-叔丁基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯酚
Figure BDA0000090651480002051
4，4，4-三氟-1-(4-羟基苯基)丁烷-1，3-二酮(500mg，0.002mol)和叔丁基联胺盐酸盐(270mg，0.0022mol)于乙醇(12mL，0.21mol)的混合物于微波炉中在150℃下加热1小时。除去溶剂，残余物经自动式快速层析纯化(硅胶，0％至30％乙酸乙酯/己烷)，得产物，为灰白色固体(0.36g，60％)。LCMS Rt＝1.75分钟。MS m/z 285[MH]+。
制备例205
4-(5-氯-2-羟基苯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000090651480002061
4-氯-2-碘苯酚(200mg，0.78mmol)和碳酸钾(434mg，3.14mmol)于1，4-二噁烷(3mL)和水(1mL)所形成的悬浮液经脱气及在50℃下加热1小时。加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(347mg，1.18mmol)和四(三苯膦)钯(0)(91mg，0.08mmol)，混合物在50℃下加热5小时。加入二氯甲烷(20ml)和水(10ml)，分离出有机层，及在真空下蒸发。残余物经管柱层析纯化(硅胶)，以乙酸乙酯∶庚烷(2∶8至1∶0，体积比)洗提，得标题产物，为白色固体，155mg，产率66％。
LCMS Rt＝3.03分钟。MS m/z 195[M35Cl(-BOC)H]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ1.60(s，9H)，6.90(m，1H)，7.15(m，1H)，7.80(m，1H)，8.40(m，1H)，8.65(m，1H)，10.40(s，1H)。
制备例207
N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-氟苯磺酰胺
在氮气氛围下，5-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-1，3-噻唑-2-胺(制备例208，3.0g 10.5mmol)溶于四氢呋喃(20ml)且冷却至-70℃。逐滴添加六甲基二硅烷基胺化锂(1M四氢呋喃溶液，12.6ml，12.6mmol)，保持温度低于-60℃。5分钟后，除去冷却浴，将反应物升温至室温，继续搅拌5分钟，接着冷却回到-70℃。逐滴添加3-氰基-4-氟苯磺酰氯(2.54g，11.6mmol)于四氢呋喃(10ml)所形成的溶液，且同时保持温度低于-60℃，将反应混合物升温至室温。加入饱和氯化铵水溶液(50ml)，继之加入水以溶解沉淀的固体。水层经乙酸乙酯(50ml)萃取，有机萃取液经硫酸镁干燥，加入脱色活性炭，以CeliteTM过滤，滤液在真空下蒸发。所得的胶状物经短柱层析纯化(硅胶，150g)，以乙酸乙酯∶庚烷(1∶1，体积比)洗提，得胶状物，以叔丁基醚碾制，过滤，以庚烷冲洗，及在真空下干燥，得标题化合物，为暗黄色固体，2.84g，产率57％。
LCMS Rt＝4.65分钟。MS m/z 468。
1H NMR(CDCl3)：δ3.68(s，3H)，3.80(s，3H)，4.99(s，2H)，6.34(d，1H)，6.39(dd，1H)，7.12(d，1H)，7.28(s，1H)，7.31(t，1H)，7.98(dd，1H)，8.05(m，1H)。19FNMR(CDCl3)：δ-98.51(m，1F)。
制备例208
5-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-1，3-噻唑-2-胺
Figure BDA0000090651480002071
将氮气通入2-氨基-5-氯噻唑盐酸盐(25.0g，146mmol)于二氯甲烷(1000ml)所形成的悬浮液中历时10分钟，接着利用针筒添加哌啶(13.0g，15.0ml，150mmol)。加入2，4-二甲氧基苯甲醛(22.1g，133mmol)，继之加入新鲜干燥的3
Figure BDA0000090651480002072
分子筛(约40g)。混合物在45℃和氮气下搅拌下16小时。冷却至室温，混合物经CeliteTM垫过滤，以二氯甲烷(2000ml)冲洗，接着在真空下浓缩，得黄色固体，58.2g。将此残余物溶于甲醇(1250ml)，分批加入氢硼化钠(13.0g，340mmol)。加完后，混合物在50℃下加热30分钟，接着冷却至室温，及在氮气下搅拌16小时。溶剂在真空下浓缩，残余物于乙酸乙酯(300ml)和水(500ml)间分配。分层，水层经乙酸乙酯(3×300ml)萃取。合并的有机层经水(300ml)与饱和氯化钠水溶液(300ml)冲洗，以硫酸镁干燥，过滤及在真空下浓缩，得红棕色固体，41.6g。此残余物溶于乙酸乙酯，通过硅胶垫。在真空下浓缩，得红棕色固体，39.3g，接着以乙醚(约500ml)碾制并搅拌60小时。过滤出固体并风干，得标题化合物，为白色固体，12.1g，产率32％。母液在真空下浓缩，得棕色固体，25g，于乙醚∶庚烷(2∶3，500ml)中搅拌。过滤出固体并风干，得标题化合物，为灰白色固体，13.2g，产率35％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ3.65(s，3H)，3.75(s，3H)，4.2(m，2H)，6.4(m，1H)，6.5(s，1H)，6.9(s，1H)，7.1(m，1H)，7.9(m，1H)。
制备例209
N-[1-叔丁基-4-(5-氯-2-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure BDA0000090651480002081
在(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙腈(制备例210，2.154g，11.86mmol)于甲酸乙酯(20ml)所形成的溶液中加入钠(605mg，26.3mmol)。反应物经温和回流加热16小时。冷却至室温后，加入水和二氯甲烷，以盐酸(6M水溶液)将溶液调整至pH 3。分层，水层经二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并的有机层经饱和氯化钠水溶液冲洗，以硫酸镁干燥，过滤及在真空下蒸发。快速管柱层析纯化，以乙酸乙酯∶己烷(梯度0∶1至1∶1，体积比)洗提，得白色固体，将之溶于乙醇(50ml)，加入叔丁基联胺盐酸盐(1.77g，14.2mmol)，溶液经回流加热24小时。冷却反应物及在真空下蒸发，得棕色油状物。此油状物溶于二氯甲烷(50ml)，加入三乙胺(4.2ml，30mmol)和三氟乙酸酐(4.2ml，30mmol)。搅拌16小时之后，反应物经硫酸氢钾(1N水溶液)、碳酸氢钠(1N水溶液)与饱和氯化钠水溶液冲洗。分离出有机层，以硫酸镁干燥，过滤及在真空下浓缩，得棕色油状物。此油状物溶于二氯甲烷(20ml)，且以冰水浴冷却，接着添加三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，22ml，22mmol)。搅拌45分钟之后，将反应物加至冰水中。分层，水层经二氯甲烷(2×20ml)冲洗。合并的有机层以硫酸镁干燥，过滤及在真空下浓缩，得棕色油状物。快速管柱层析纯化，以乙酸乙酯∶己烷(梯度0∶1至1∶0，体积比)洗提，得标题化合物，为棕色油状物，静置后固化成为褐色固体，2.82g，产率66％。
LCMS Rt＝1.61分钟。MS m/z 362[MH]+。
1H NMR(CDCl3)：δ1.69(s，9H)，6.87(m，1H)，7.16(m，2H)，7.64(s，1H)，8.74(s，1H)。
制备例210
(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙腈
Figure BDA0000090651480002091
5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(25.4g，127mmol)于醚(200ml)所形成的溶液，于冰水浴中冷却，于其中逐滴添入氢铝化锂(1M乙醚溶液，110ml，110mmol)。2小时后，于反应中加入水以使反应骤停，接着以盐酸(6M水溶液)酸化至pH 3。分层，有机层经硫酸镁干燥，过滤及在真空下浓缩，得白色固体。固体溶于二氯甲烷(200ml)，以亚硫酰氯(25ml，340mmol)处理。回流加热2小时后，反应物冷却至室温，加入水。分层，水层经二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并的有机层以硫酸镁干燥，过滤及在真空下浓缩，得橙色固体。此固体溶于二甲亚砜(175ml)，加入氰化钠(12.75g，260.2mmol)，溶液在80℃下加热3小时。冷却至室温后，加入水以形成固体，过滤此固体及以水冲洗，得标题化合物，为灰白色固体，20.8g，产率91％。
LCMS Rt＝1.55分钟。
1H NMR(CDCl3)：δ3.70(s，2H)，3.90(s，3H)，6.84(d，1H)，7.30(m，1H)，7.39(m，1H)。
制备例211
[4-(5-氟-2-羟基苯基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000090651480002101
4-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备例212，0.082g，0.000386mol)、(4-氯吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.0588g，0.000257mol)、无水碳酸钠(0.070g，0.000660mol)和四(三苯膦)钯(0)(0.029mg，0.000025mol)悬浮于1，4-二噁烷(3.0ml)和水(1.0ml)中。悬浮液在85℃下搅拌16小时，接着冷却至室温。反应物经乙酸乙酯(10ml)稀释，有机层经饱和碳酸氢钠水溶液(2×10.0ml)冲洗，以硫酸钠干燥，过滤及在真空下浓缩。以ISCOTM(12g SiO2)纯化，以乙酸乙酯∶庚烷(梯度0∶1至3∶7，体积比)洗提，得标题化合物，为固体，41mg，54％。
LCMS Rt＝1.40分钟，MS m/z 303[MH]+。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.45(s，9H)，6.95(m，1H)，7.05(m，1H)，7.15(m，1H)，7.20(d，1H)，8.00(s，1H)，8.25(d，1H)，9.65(s，1H)，9.75(s，1H)。
制备例212
4-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯酚
Figure BDA0000090651480002111
在(5-氟-2-羟基苯基)硼酸(1.000g，0.00641mol)于甲苯(3.0ml)所形成的悬浮液中加入频哪醇(0.875g，0.007404mol)。使用Dean-Stark装置回流加热24小时，接着在真空下浓缩。残余物悬浮于叔丁基-甲基醚(10.0ml)，有机层经饱和氯化钠水溶液(2×10.0ml)冲洗，以硫酸钠干燥，过滤及在真空下浓缩，得标题化合物，为半透明油状物，1.4g，产率92％。
1H NMR(CDCl3)：δ1.35(s，12H)，6.80(dd，1H)，7.05(dt，1H)，7.35(dd，1H)，7.60(s，1H)。
制备例217
N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(4-氟-2-碘苯氧基)苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002112
N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-氟苯磺酰胺(制备例207，410mg，0.876mmol)、2-碘-4-氟苯酚(制备例218，229mg，0.964mmol)和碳酸钾(363mg，2.63mmol)于二甲亚砜(20ml)中在室温和氮气下搅拌18小时。将反应混合物倒入水(50ml)中，以乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的有机层经饱和氯化钠水溶液(30ml)冲洗，以硫酸镁干燥，过滤及在真空下浓缩，得标题化合物，为灰白色固体，670mg，定量产率。
LCMS Rt＝3.50分钟。
1H NMR(d6-DMSO)：δ3.6(s，3H)，3.7(s，3H)，4.9(s，2H)，6.4(m，2H)，6.8(m，1H)，7.0(m，1H)，-7.4(m，2H)，7.55(s，1H)，7.9(m，1H)，8.0(m，1H)，8.35(m，1H)。
制备例218
4-氟-2-碘苯酚
Figure BDA0000090651480002121
N-碘琥珀酰亚胺(10g，45.0mmol)和4-氟-苯酚(5.00g，40.0mmol)悬浮于乙酸(39ml，649.0mmol)中并搅拌5分钟，接着加入浓硫酸(0.79ml，13.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌18小时，接着以水(100ml)稀释。水层经二氯甲烷(2×30ml)萃取。合并的有机萃取液经硫代硫酸钠溶液(20％水溶液，wt：v)和水冲洗，以硫酸钠干燥，过滤及在真空下浓缩。粗质残余物经管柱层析纯化(硅胶)，以甲苯洗提，得标题化合物，为灰白色固体，4.5g，产率40％。
LCMS Rt＝1.33分钟。MS m/z 237[MH]-。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.22(s，1H)，6.99(m，2H)，7.42(dd，1H)ppm。
制备例219
4-(4-氯-2-碘苯氧基)-N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002131
在搅拌的情况下，在4-氯-2-碘苯酚(305mg，1.20mmol)和碳酸钾(207mg，1.5mmol)于二甲亚砜(5.0ml)所形成的悬浮液中加入N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-氟苯磺酰胺(制备例207，468mg，1.00mmol)。悬浮液在室温下搅拌18小时。反应混合物倒入乙酸乙酯(20ml)与饱和氯化铵水溶液(20ml)中，水层经乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥及在真空下浓缩。粗质残余物溶于二氯甲烷(5ml)，加入三氟乙酸(5ml)，反应混合物在室温下搅拌2小时。溶剂在真空下浓缩，以ISCOTM制备型系统纯化，以二氯甲烷∶乙酸乙酯(梯度1∶0至6∶4，体积比)洗提，得标题化合物，为固体，396mg，产率72％。
LCMS Rt＝3.43分钟。MS m/z 552[M35ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ6.86(d，1H)，7.43(d，1H)，7.55(s，1H)，7.62(dd，1H)，7.99(dd，1H)，8.09(d，1H)，8.29(d，1H)。
制备例221
(2E)-3-(二甲氨基)-1-(5-氟-2-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0000090651480002132
在4-氟-2-羟基乙酰苯(13.0g，84.4mmol)于异丙醇(150ml)所形成的溶液中加入二甲基甲酰胺缩二甲醇(20.1g，169mmol)。所得的黄色溶液在不搅拌的情况下在45℃加热18小时，接着冷却至室温。过滤单离出所得的结晶状黄色固体，以最少量的冷异丙醇冲洗。滤液在真空下浓缩至30ml，所得的黄色溶液冷却至5℃，再沉淀出一批黄色固体。过滤单离出固体，以最少量的冷异丙醇冲洗，与早先一批的产物合并，得标题化合物，17.0g，产率96％。
LCMS Rt＝2.02分钟。
1H NMR(CDCl3)：δ2.97(s，3H)，3.20(s，3H)，5.64(m，1H)，6.86(m，1H)，7.07(m，1H)，7.36(m，1H)，7.91(m，1H)。
制备例224
2-碘-4-(三氟甲基)苯酚
Figure BDA0000090651480002141
在N-碘琥珀酰亚胺(11.10g，49.5mmol)于冰醋酸(40ml)所形成的悬浮液中加入4-三氟甲基苯酚(8.02g，49.5mmol)，5分钟后，加入浓硫酸(0.87ml，14.8mmol)。淡棕色/红色悬浮液在室温和氮气下搅拌48小时，接着以水稀释，及以二氯甲烷萃取。有机萃取液经水、饱和硫代硫酸钠水溶液和水冲洗，以硫酸镁干燥，接着加入脱色活性炭。使悬浮液静置10分钟，接着以短硅胶柱过滤，以二氯甲烷洗提。溶剂在真空下蒸发，得油状物，于硅胶上快速管柱层析纯化，以二氯甲烷洗提，得标题化合物，为淡黄色油状物，9.017g，产率63％。
LCMS Rt＝1.53分钟。MS m/z 287[MH]-。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.79(br s，1H)，7.05(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.93(d，1H)ppm。
方法2
制备例224亦可由下列方法制备。
N-碘琥珀酰亚胺(69.5g，0.309moles)悬浮于乙酸(257mL)，并冷却至0℃。加入4-三氟甲基苯酚(50.0g，0.310moles)，继之逐滴添加硫酸(5.44mL)历时5分钟。搅拌橙色-棕色悬浮液，且同时缓缓升温至室温历时18小时。另外加入一份N-碘琥珀酰亚胺(2.5g，0.011moles)，混合物在室温下搅拌24小时。于反应物中加入水(150mL)以使反应骤停，以二氯甲烷(2×100mL)萃取。合并的有机层经饱和偏二亚硫酸钠水溶液(2×50mL)冲洗，接着以饱和氯化钠水溶液(50mL)冲洗。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤及在真空下除去溶剂，得粗质标题产物，为淡黄色油状物。此批次产物与另二批次相同反应的产物混合及在真空下蒸馏纯化。收集在约45℃和2mBar沸腾的产物，得标题化合物，为粉红色-橙色的半固体(216g)。
LCMS Rt＝2.89分钟。MS m/z＝287[M-H]-。
1H NMR(CDCl3)：δ5.62(br s，1H)，7.03(d，1H)，7.51(d，1H)，7.92(s，1H)。
制备例226
2-碘-4-(三氟甲氧基)苯酚
Figure BDA0000090651480002151
在N-碘琥珀酰亚胺(6.95g，31mmol)于冰醋酸(2ml)所形成的悬浮液中加入4-三氟甲氧基苯酚(4.0ml，31mmol)，5分钟后，加入浓硫酸(0.5ml，9mmol)。淡棕色悬浮液在室温和氮气下搅拌48小时，接着以水稀释及以二氯甲烷萃取。有机萃取液经水、饱和硫代硫酸钠水溶液和水冲洗，以硫酸镁干燥，及加入脱色活性炭。所得的悬浮液静置30分钟，接着以短硅胶柱纯化，以二氯甲烷洗提。溶剂在真空下蒸发，得标题化合物，为油状物，8.78g，产率94％。
LCMS Rt＝1.51分钟。MS m/z 303[MH]-。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.49(br s，1H)，6.99(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.55(d，1H)ppm。
制备例231
4-(5-氯-2-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000090651480002161
在0℃下，在4-氯-2-哌啶-4-基苯酚氢溴酸盐(制备例232，100mg，0.342mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(65.5μl，0.376mmol)于二氯甲烷(5ml)所形成的悬浮液中逐滴添加由二碳酸二叔丁酯(82.9mg，0.376mmol)于二氯甲烷(1ml)所形成的溶液。所得的混合物升温至室温并搅拌16小时。加入水(1ml)及搅拌5分钟，接着以相分离匣过滤。有机层在真空下蒸发，得标题化合物，为淡乳色固体，110mg，产率100％。
LCMS Rt＝1.64分钟。MS m/z 310[MH]-。
1H NMR(CDCl3)：δ1.51(m，9H)，1.61(m，2H)，1.82(d，2H)，2.83(t，2H)，3.0(m，1H)，4.25(d，2H)，6.69(d，1H)，7.04(dd，1H)，7.10(d，1H)。
制备例232
4-氯-2-哌啶-4-基苯酚氢溴酸盐
Figure BDA0000090651480002171
在4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶(制备例233，40g，0.177mol)加入氢溴酸(48％水溶液，100ml)，回流加热24小时，接着在真空下浓缩。加入1，4-二噁烷，溶液在真空下浓缩。所得的晶体经乙醚冲洗及在真空下干燥，得标题化合物，为白色晶体，53g，产率97％。
LCMS(7.5分钟酸流程)ESI m/z 212[M35ClH]+，Rt＝2.25分钟。
1H NMR(d6-DMSO)：δ1.80(m，4H)，3.10(m，3H)，3.35(m，2H)，6.84(d，1H)，7.02(m，1H)，7.11(m，1H)，8.30(brs，1H)，8.62(brs，1H)，9.80(s，1H)。
制备例233
4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶
4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(制备例234，73g，0.2mol)于浓盐酸(200ml)所形成的溶液经回流加热及搅拌2小时，接着在真空下浓缩。于残余物中加入水(100ml)、氢氧化钠(10M水溶液，20ml)和氯仿(200ml)。水层经氯仿(2×200ml)萃取。合并的有机层经水(200ml)及饱和氯化钠水溶液(200ml)冲洗，以硫酸钠干燥，以硅胶(100g，40/63μm)过滤及在真空下蒸发，得标题化合物，为白色晶体，40g，产率89％。
制备例234
4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0000090651480002181
在氩气下，在4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例235，90g，0.263mol)于1，4-二噁烷(200ml)所形成的溶液中加入盐酸(4M二噁烷溶液，150ml，0.6mol)。搅拌混合物24小时及在真空下蒸发。加入乙醚，接着在真空下浓缩。于此残余物中中加入水(300ml)和乙醚(500ml)，接着在剧烈搅拌的情况下添加碳酸钠(32g，0.3mol)。混合物于冰浴中冷却，接着逐滴添加氯碳酸苄酯(43ml，0.3mol)。除去冷却浴，及搅拌混合物1小时。水层经醚(2×200ml)萃取。合并的有机层经水(200ml)及饱和氯化钠水溶液(200ml)冲洗，以硫酸钠干燥，以硅胶(100g，40/63μm)过滤，及在真空下蒸发。加入1，4-二噁烷，及在真空下浓缩，接着以二氯甲烷(300ml)稀释。在氩气下加入三乙基甲硅烷(132ml，0.828mol)和三氟乙酸(96ml，1.24mol)，搅拌混合物20小时，接着在真空下浓缩。于此残余物中加入饱和碳酸钾水溶液以碱化溶液至pH 10。加入水(200ml)，水层经乙醚萃取。合并的有机馏份经水(2×200ml)及饱和氯化钠水溶液(200ml)冲洗，以硫酸钠干燥，以硅胶(100g，40/63μm)过滤，及在真空下蒸发。于残余物中中加入1，4-二噁烷，接着在真空下浓缩。残余物的四氢呋喃(300ml)溶液于冰浴中在氩气下冷却，于其中加入溴烷(1M四氢呋喃溶液，260ml)。混合物在室温下搅拌2小时，接着于冰浴中在氩气下冷却，添加乙酸(260ml)。搅拌混合物24小时，接着在真空下蒸发。于此残余物中加入饱和碳酸钾水溶液以碱化溶液至pH10。加入水(200ml)，水层经乙醚萃取。有机馏份经水(2×200ml)及饱和氯化钠水溶液(200ml)冲洗，以硫酸钠干燥及在真空下蒸发。残余物于硅胶(500g，60/100μm)上纯化，以四氯化碳∶乙酸乙酯(梯度1∶0至10∶1，体积比)洗提，得标题化合物，为黄色油状物，73g，产率77％。
制备例235
4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000090651480002191
2-溴-4-氯苯甲醚(164g，0.74mol)于四氢呋喃(1L)所形成的溶液在搅拌、冷却至-70℃和氩气氛的情况下，于其中加入丁基锂(2.7M庚烷溶液，280ml)历时1小时。搅拌混合物30分钟，温度维持在-70℃，之后添加由N-boc-4-哌啶酮(145g，0.73mol)于四氢呋喃(250ml)所形成的溶液历时1小时。将反应物的温度升温至-40℃历时2小时，接着添加硫酸氢钠(5M水溶液，160ml)、硫酸钠(300g)和己烷(500ml)。搅拌混合物10小时。倾倒出有机层，以硅胶(300g，63/100μm)过滤且以乙酸乙酯∶己烷(4∶6，体积比，2×400ml)冲洗。滤液在真空下蒸发，残余物以乙酸乙酯∶己烷再结晶，得标题化合物，为白色晶体，100g，产率39％。
制备例237
3-(5-氯-2-羟基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000090651480002201
在3-(2-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-5-氯苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备例238，3.1g，7.79mmol)于四氢呋喃(80ml)所形成的溶液中加入氟化四甲铵(1.0g，10.74mmol)。混合物在室温下搅拌18小时，接着在真空下浓缩。残余物于叔丁基甲基醚(100ml)和氢氧化钠水溶液间分配。有机层经硫酸钠干燥，过滤及在真空下蒸发，得红棕色油状物，2.33g。此油状物经管柱层析纯化(100g硅胶)，以庚烷∶乙酸乙酯(6∶4，体积比)洗提，得标题化合物，为红棕色胶状物，850mg，产率38％。
LCMS Rt＝1.52分钟。MS m/z 282[M35ClH]+。
1H NMR(CDCl3)：δ1.44(s，9H)，3.93(m，1H)，4.04(m，2H)，4.28(m，2H)，6.72(d，1H)，7.05(m，2H)。
制备例238
3-(2-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-5-氯苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
锌粉(700mg，10.7mmol)在氮气下悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)。加入1，2-二溴乙烷(120μL)，悬浮液在60℃下加热10分钟，接着冷却至室温。加入氯三甲基甲硅烷(180μL)，混合物在60℃下加热10分钟，接着冷却至室温。加入3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.0g，10.6mmol)同时观察到些微放热现象。混合物在室温下搅拌1小时，接着添加叔丁基(4-氯-2-碘苯氧基)二甲基甲硅烷(制备例239，2.2g，5.97mmol)，继之立即加入三(2-呋喃基)膦(250mg，1.08mmol)和(1E，4E)-1，5-二苯基戊-1，4-二烯-3-酮-钯(2∶1)(300mg，0.52mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟，接着在70℃下加热5小时，之后在真空下浓缩。残余物于乙酸乙酯(100ml)和碳酸钠水溶液(50ml)间分配。有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤及在真空下蒸发，得标题化合物，为棕色油状物，3.2g。
LCMS Rt＝1.68分钟。MS m/z 795[M35ClH]+。
制备例239
叔丁基(4-氯-2-碘苯氧基)二甲基甲硅烷
Figure BDA0000090651480002211
在4-氯-2-碘苯酚(1.587g，6.238mmol)于二氯甲烷(10ml)所形成的溶液中加入1H-咪唑(1.01g，14.3mmol)，继之逐滴添加由叔丁基(氯)二甲基甲硅烷(2.63ml，13.7mmol)于二氯甲烷(10ml)所形成的溶液。所得的白色悬浮液在室温下搅拌16小时，接着在真空下浓缩。残余物经乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)稀释。水层经盐酸(2M水溶液)酸化及以乙酸乙酯萃取。合并的有机层经盐酸(2M水溶液)与饱和氯化钠水溶液冲洗，以硫酸钠干燥，过滤及在真空下浓缩。残余物经管柱层析纯化(40g硅胶管柱)，以乙酸乙酯∶庚烷(梯度0∶1至3∶7，体积比)洗提，得标题化合物，为淡黄色油状物，2.2g，产率95％。
1H NMR(CDCl3)：δ0.28(s，6H)，1.07(s，9H)，6.74(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.74(dd)。
制备例240
N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基-4-(4-氟-2-碘苯氧基)苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002221
在N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基-4-氟苯磺酰胺(制备例52，100mg，0.32mmol)和碳酸钾(109mg，0.8mmol)于二甲基甲酰胺(3ml)所形成的溶液中加入4-氟-2-碘苯酚(制备例218，0.32mmol)，反应物在80℃下加热24小时。将溶液逐滴添加至快速搅拌的盐酸(2M水溶液)中。过滤出微细深色沉淀物，在真空下干燥，得标题产物，为棕色固体，100mg，产率59％。
LCMS Rt＝1.59分钟。(ESI)m/z 536[M35ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ6.81(d，1H)，7.46(m，2H)，7.57(s，1H)，7.92(m，1H)，8.00(m，1H)，8.29(s，1H)，13.03(brs，1H)。
制备例247
5-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氟-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002222
N-(2，4-二甲氧基苄基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(制备例248，899mg，3.58mmol)于四氢呋喃(6.0mL)所形成的溶液，冷却至-78℃，于其中逐滴添加六甲基二硅烷基胺化锂(1.0M四氢呋喃溶液，4.3mL)。反应物在室温下搅拌35分钟，冷却至-78℃，接着逐滴添加5-氯-2，4-二氟苯磺酰氯(850mg，0.0034mol)。反应混合物在-78℃下搅拌1小时，接着在室温下搅拌4小时。反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，及以二氯甲烷萃取。合并的有机层经饱和氯化钠水溶液冲洗，以硫酸镁干燥，过滤及在真空下浓缩。残余物经自动式快速层析纯化，以乙酸乙酯∶己烷(梯度0∶1至1∶0，体积比)洗提，得标题化合物，为白色固体，1.16g，产率73％。
LCMS Rt＝1.76分钟。MS m/z 484[M35ClNa]+。
1H NMR(CDCl3)：δ3.71(s，3H)，3.78(s，3H)，5.35(m，2H)，6.26(m，1H)，6.38(m，1H)，6.99(m，1H)，7.27(m，1H)，7.83(m，1H)，8.87(m，1H)。
方法2
制备例247亦可以下列方式制备。
N-(2，4-二甲氧基苄基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(制备例248，203.4g，0.809moles)溶于2-甲基四氢呋喃(1.63L)，黄色悬浮液冷却至-38℃至-45℃。缓缓加入二(三甲基甲硅烷基)胺化锂(890mL，1M四氢呋喃溶液，0.890moles)历时15分钟，同时保持温度在-38℃至-45℃之间，得橙色悬浮液。此橙色悬浮液在-38℃至-45℃下搅拌45分钟，接着缓缓加入5-氯-2，4-二氟苯磺酰氯(200g，0.809moles)于2-甲基四氢呋喃(407mL)所形成的溶液历时20分钟，同时保持温度在-38℃至-45℃之间，得橙色悬浮液。搅拌混合物且同时升温至15℃历时1小时。于反应物中加入氯化铵(203.4g，3.80moles)水溶液(1.02L)以使反应骤停且剧烈搅拌5分钟。停止搅拌，使相分离。移除下层，有机层经水(813.6mL)冲洗。有机层在真空下浓缩，得橙色固体，以乙酸异丙酯(1.22L)碾制，得标题化合物，为黄色-橙色固体(218.6g)。
LC Rt＝1.76分钟。MS m/z 484[M35ClNa]+。
1H NMR(CDCl3)：δ3.71(s，3H)，3.78(s，3H)，5.35(m，2H)，6.26(m，1H)，6.38(m，1H)，6.99(m，1H)，7.27(m，1H)，7.83(m，1H)，8.87(m，1H)。
制备例248
N-(2，4-二甲氧基苄基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0000090651480002241
在2-氨基-1，3，4-噻二唑(3.05g，0.0302mol)和2，4-二甲氧基-苯甲醛(4.55g，0.0274mol)于二氯甲烷(125mL)所形成的溶液中分批加入氯三异丙氧基钛(16mL，0.067mol)历时5分钟。搅拌1小时之后，分批加入三乙酰氧基氢硼化钠(11.72g，0.05530mol)，并搅拌24小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液以使反应骤停，以氢氧化钠(6N水溶液)调整至pH 9，及以二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤及在真空下浓缩。残余物经快速管柱层析纯化，以甲醇∶二氯甲烷(梯度0∶1至1∶9，体积比)洗提，得标题化合物，为白色固体，590mg，产率45％。
LCMS Rt＝1.36分钟。MS m/z 252[MNa]+。
1H NMR(CDCl3)：δ3.86(s，3H)，3.90(s，3H)，4.49(m，2H)，6.08(br s，1H)，6.47(m，2H)，7.27(m，1H)，8.39(s，1H)。
方法2
制备例248亦可以下列方式制备。
2，4-二甲氧基苯甲醛(771.37g，4.64moles)加入由2-氨基-1，3，4-噻二唑(391.2g，3.87moles)于二甲苯(5.87L)所形成的悬浮液中，加热至回流。使用Dean-Stark装置以除去水，搅拌反应物一夜。冷却至室温后，反应物再冷却至5℃，及以2-甲基四氢呋喃(2.93L)稀释。一次加入氢硼化钠(73.17g，1.93moles)。接着缓缓添加甲醇(782.8mL)历时30分钟，维持温度低于15℃。继续30分钟后，加入水(1L)，继之加入饱和碳酸氢钠水溶液(1L)，混合物在室温下搅拌一夜。二相的混合物经2-甲基四氢呋喃稀释，及在43℃下加热以助溶解。分层，有机层经水(3L)冲洗，接着在真空下浓缩。所得的固体于庚烷(2.5L)中形成淤浆，均质化，过滤，以叔丁基甲基醚冲洗及干燥，得715g标题化合物。
LC Rt＝1.36分钟。MS m/z 252[MNa]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ3.75(s，3H)，3.80(s，3H)，4.37(d，2H)，6.49(m，1H)，6.58(s，1H)，7.19(d，1H)，7.97(m，1H)，8.59(s，1H)。
制备例250
[(3-氰基-4-氟苯基)磺酰基]1，3-噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000090651480002251
在0℃和氮气及搅拌的情况下，在1，3-噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(制备例72，0.500g，0.002497mol)于四氢呋喃(10.0mL)所形成的溶液中加入1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷-2-锂盐(1.0M四氢呋喃溶液，2.50mL，0.0025mol)。在0℃下搅拌1小时后，反应混合物冷却至-78℃，加入3-氰基-4-氟苯磺酰氯(0.453g，0.002063mol)于四氢呋喃(5.0mL)所形成的溶液。混合物升温至室温历时16小时。加入饱和氯化铵水溶液(20.0mL)，水层经乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥及在真空下浓缩。此粗质残余物经ISCOTM(12gSiO2)纯化，以乙酸乙酯∶二氯甲烷(梯度0∶1至3∶7，体积比)洗提，得标题化合物，为白色固体，426mg，产率54％。
LCMS Rt＝1.53分钟。MS m/z 284[MH(-Boc)]+。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.25(s，9H)，7.90(t，1H)，8.15(s，1H)，8.40(m，1H)，8.55(d，1H)，9.15(s，1H)。
制备例255
{[4-(4-氯-2-碘苯氧基)-3-氰基苯基]磺酰基}1，3-噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000090651480002261
在碳酸钾(0.0549g，0.000397mol)于N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)所形成的悬浮液中加入[(3-氰基-4-氟苯基)磺酰基]1，3-噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(制备例250，0.1004g，0.000167mol)，在室温和氮气下搅拌10分钟。加入4-氯-2-碘苯酚(0.067g，0.000263mol)，在室温下搅拌16小时。反应物经乙酸乙酯(10.0mL)稀释。有机层经饱和氯化钠水溶液(2×10.0mL)冲洗，以硫酸钠干燥，过滤及在真空下浓缩，得标题化合物，为黄色油状物，162mg，产率100％。
LCMS Rt＝1.78分钟。MS m/z 618[M35ClH]+。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.25(s，9H)，7.00(d，1H)，7.50(d，1H)，7.65(d，1H)，7.90(s，1H)，8.10(s，1H)，8.20(d，1H)，8.55(s，1H)，9.15(s，1H)。
制备例258
2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氯苯酚
Figure BDA0000090651480002262
2-氨基-4-氯吡啶(13g，101.12mmol)、(5-氯-2-羟基)苯硼酸(20.9g，121mmol)、四(三苯膦)钯(11.7g，10.1mmol)和碳酸钠(42.9g，404mmol)于水(120mL)和1，4-二噁烷(360mL)所形成的悬浮液在90℃和氮气下加热24小时。冷却反应物，在真空下浓缩，将残余物萃取至乙酸乙酯(500mL)中，接着过滤。滤液经2N HCl(水溶液，500mL)和水(700mL)冲洗。合并的水层经饱和碳酸氢钠水溶液(1500mL)碱化，接着以乙酸乙酯萃取二次(2×800mL)。有机层经硫酸钠干燥及在真空下浓缩。残余物经硅胶管柱层析纯化(2-12％甲醇/二氯甲烷)，得标题化合物，为黄色固体，11.13g，50％。
LCMS Rt＝1.58分钟。MS m/z 221[M35ClH]+。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ5.80(br s，2H)，6.60(m，2H)，6.95(m，1H)，7.20(m，1H)，7.90(m，1H)，9.95(m，1H)。
制备例297
1，3-噻唑-4-基[(2，4，5-三氟苯基)磺酰基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000090651480002271
1，3-噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(制备例72，28.94g，144.55mmol)于无水四氢呋喃(600ml)所形成的溶液，冷却至-70℃，在氮气下于其中逐滴添加1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷-2-锂盐(1M四氢呋喃溶液，144.55ml，144.55mmol)。反应混合物升温至室温并搅拌1小时，接着冷却-70℃。逐滴添加2，4，5-三氟苯磺酰氯(40g，173.46mmol)于四氢呋喃(80ml)所形成的溶液，接着反应混合物缓缓升温至室温并搅拌2小时。于反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液以使反应骤停，及以乙酸乙酯萃取。有机层经水与饱和氯化钠水溶液冲洗，接着在真空下浓缩。粗质残余物经管柱层析纯化，以乙酸乙酯∶己烷(梯度1∶19至3∶17，体积比)洗提，得标题化合物，为白色固体，37g，产率64％。
LCMS Rt＝3.46分钟。MS m/z 395[MH]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.35(s，9H)，7.07-7.13(m，1H)，7.52(s，1H)，8.00-8.06(m，1H)，8.78(s，1H)。
制备例301
3-氰基-4-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002281
3-氰基-4-氟苯磺酰氯(5g，20mmol)、5-氟吡啶-2-胺(3.37g，30mmol)和吡啶(4.87mL，60mmol)于二氯甲烷(100mL)中在室温下搅拌2小时，接着在真空下浓缩。残余物经盐酸(2N水溶液，100mL)碾制16小时。过滤出沉淀物，得标题化合物，为淡粉红色固体，6.1g。
LCMS Rt＝2.61分钟，MS m/z 296[MH]+。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δppm 7.12(dd，1H)，7.62-7.79(m，2H)，8.19(d，1H)，8.24-8.32(m，1H)，8.45(dd，1H)，11.42(br.s.，1H)。
制备例317
4-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000090651480002282
将三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，2.8mL)在0℃下加至由4-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例318，503mg，1.40mmol)于二氯甲烷(2mL)所形成的溶液中，并在0℃下搅拌1小时，接着在室温下搅拌1小时。于反应混合物中加入冰水以使反应骤停，及以饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH 9。水层经乙酸乙酯萃取，有机层经硫酸钠干燥，过滤及在真空下浓缩，得中间体，为淡黄色固体。
LCMS Rt＝1.23分钟。MS m/z 246[MH]+。
在上述粗质中间体(270mg，1.1mmol)于乙腈(2.8mL)所形成的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(240mg，1.1mmol)，并在室温下搅拌18小时，接着在真空下浓缩。残余物经自动式快速层析纯化，以乙酸乙酯∶己烷(梯度2∶8至1∶0，体积比)洗提，得标题化合物，为白色固体，127mg。
LCMS Rt＝1.90分钟。MS m/z 246[MH]+。
制备例318
4-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000090651480002291
4-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(制备例319，512mg，1.43mmol)以钯(10wt％于活性碳上，10mg，0.009mmol)在40psi压力进行氢化16小时。反应混合物经CeliteTM过滤，及在真空下浓缩，得标题化合物，为白色固体，503mg。
LCMS Rt＝2.03分钟。MS m/z 260[MH]+。
制备例319
4-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000090651480002301
2-溴-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(825mg，3.23mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.00g，3.23mmol)、碳酸钾(1.34g，9.697mmol)、和[1，1’-二(二苯膦基)二茂铁]二氯-钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(158mg，0.193mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(19mL)所形成的悬浮液经氩气冲刷。30分钟后，反应混合物在90℃下加热并搅拌22小时，接着冷却至室温及以CeliteTM过滤，以乙酸乙酯冲洗。滤液在真空下浓缩至约1/4量，于水(100mL)和乙酸乙酯(75mL)间分配。水层经乙酸乙酯(2×75mL)萃取。合并的有机层经水、氯化锂水溶液与饱和氯化钠水溶液冲洗，以硫酸钠干燥，过滤及在真空下浓缩。残余物经自动式快速层析纯化(24g硅胶)，以己烷∶乙酸乙酯(梯度1∶0至3∶1，体积比)洗提，得标题化合物，为透明油状物，1.1g。
LCMS Rt＝1.71分钟。MS m/z 258[MH]+。
制备例322
N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-4-(4-氰基-2-碘苯氧基)-2，5-二氟苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002302
在碳酸钾(0.068g，0.000492mol)和N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，4，5-三氟苯磺酰胺(制备例334，0.200g，0.000418mol)于二甲亚砜(3.0mL)所形成的悬浮液中加入4-羟基-3-碘苯甲腈(制备例342，0.108g，0.000441mol)，并在65℃和氮气下搅拌16小时。反应物经乙酸乙酯(10.0mL)稀释。有机层经饱和氯化钠水溶液(2×10.0mL)冲洗，以硫酸钠干燥，过滤及在真空下浓缩。粗质物溶于二氯甲烷(1.5mL)，以三氟乙酸(1.5mL)处理，及在室温和氮气下搅拌16小时。反应物在真空下浓缩，残余物溶于乙酸乙酯(10.0mL)。有机萃取液经饱和碳酸氢钠水溶液(2×10.0mL)冲洗，以硫酸钠干燥，过滤及在真空下浓缩。所得的残余物经ISCOTM(12g SiO2)纯化，以甲醇∶二氯甲烷(梯度0∶1至1∶39，体积比)洗提，得标题化合物，为橙色固体，165mg，产率35％。
LCMS Rt＝1.60分钟。MS m/z 552[M35ClH]+。
制备例333
5-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002311
在(N-(2，4-二甲氧基苄基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(制备例14，40.6g，0.1619mol)于无水四氢呋喃(600mL)所形成的溶液，冷却至-70℃，在氮气下，于其中逐滴加入1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷-2-锂盐(1M四氢呋喃溶液，161.9mL，0.161.9mol)。反应混合物升温至室温并搅拌1小时，接着冷却至-70℃。逐滴添加5-氯-2，4-二氟苯磺酰氯(40g，0.1619mol)于四氢呋喃(200.0mL)所形成的溶液。加完后，反应混合物缓缓升温至室温，并搅拌1小时。于反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液以使反应骤停，及以乙酸乙酯萃取。有机层经水与饱和氯化钠水溶液冲洗。粗质残余物经管柱层析纯化，以乙酸乙酯∶己烷(梯度1∶19至3∶17，体积比)洗提，得标题化合物，为白色固体，46g。
LCMS Rt＝3.88分钟。MS m/z 462[M35ClH]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.66(s，3H)，3.74(s，3H)，5.34(s，2H)，6.14-6.15(m，2H)，6.34(dd，1H)，6.86(t，1H)，7.19(d，1H)，7.73(t，1H)，8.21(s，1H)。
制备例334
N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，4，5-三氟苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002321
根据制备例333的方法，使用5-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-1，3-噻唑-2-胺(制备例208)和2，4，5-三氟苯磺酰氯而制造。以ISCOTM(12gSiO2)纯化，以乙酸乙酯∶庚烷(梯度0∶1至3∶7，体积比)洗提，得标题化合物，为橙色固体。
LCMS Rt＝1.80分钟。MS m/z 479[M35ClH]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.70(s，3H)，3.75(s，3H)，5.15(s，2H)，6.18(d，1H)，6.35(m，1H)，6.87(m，1H)，7.20(d，1H)，7.77(m，1H)，8.22(s，1H)。
制备例337
1-(乙氧基甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
利用针筒，在0℃下，将丁基锂(2.5M己烷溶液，32.4mL，0.0811mol)缓缓加至由1-(乙氧基甲基)-1H-吡唑(制备例338，9.3g，0.074mol)于无水四氢呋喃(100.0mL)所形成的溶液中，并在氮气下搅拌15分钟，接着在室温下搅拌30分钟。混合物冷却至-78℃，利用针筒加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(16.5mL，0.0811mol)。混合物升温至室温，并在氮气下搅拌60小时。加入饱和氯化铵水溶液(50.0mL)，继之加入水(150.0mL)。将混合物倒至叔丁基甲基醚(200.0mL)中，剧烈搅拌二相混合物30分钟。水层经盐酸(6.0M水溶液)酸化至pH 6，及以叔丁基甲基醚(3×200.0mL)萃取。合并的有机层经饱和氯化钠水溶液(100.0mL)冲洗，接着与活性炭(1g)一起搅拌30分钟。加入硫酸镁，以CeliteTM垫过滤混合物，以叔丁基甲基醚(1L)冲洗。在真空下浓缩，得标题化合物，为棕色油状物，14.5g，产率78％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.14(t，3H)，1.34(s，12H)，3.52(q，2H)，5.71(s，2H)，6.78(d，1H)，7.58(d，1H)。
制备例338
1-(乙氧基甲基)-1H-吡唑
Figure BDA0000090651480002331
吡唑(10g，0.150mol)和碳酸钾(22.3g，0.162mol)于丙酮(200.0mL)的混合物，在氮气下冷却至0℃，于其中利用针筒加入氯甲基乙基醚(15.0mL，0.162mol)历时20分钟。反应物在0℃下搅拌30分钟，接着在室温下搅拌2小时。过滤混合物，以丙酮(200.0mL)冲洗固体。滤液小心地在真空下浓缩(在400mbar)。粗质材料经快速管柱层析纯化，以戊烷∶二乙醚(1∶1，体积比)洗提，得标题化合物，为无色油状物，9.3g，产率50％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.18(t，3H)，3.54(q，2H)，5.47(s，2H)，6.35(t，1H)，7.57(d，1H)，7.59(d，1H)。
制备例339
4-(5-氯-2-羟基苯基)吡啶-2-甲腈
Figure BDA0000090651480002341
(5-氯-2-羟基苯基)硼酸(2.0g，0.012mol)、4-氯吡啶-2-甲腈(1.61g，0.012mol)、(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(0.424g，0.00058mol)和碳酸钠(3.7g，0.035mol)于1，4-二噁烷(20.0mL)和去离子水(1.0mL)中利用氮气使之脱气(x 3)，接着在100℃和氮气下加热18小时。冷却反应物，及加入盐酸(2.0M水溶液，30.0mL)。过滤反应物，以乙酸乙酯(50.0mL)冲洗。有机层在真空下浓缩，于ISCOTM(40g SiO2)上快速管柱层析纯化，以乙酸乙酯∶庚烷(梯度0∶1至7∶3，体积比)洗提，得标题化合物，为黄色固体，0.23g，产率8.6％。
LCMS Rt＝1.42分钟。MS m/z 231.0[M35ClH]+。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.01(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.97(dd，1H)，8.23(m，1H)，8.74(m，1H)。
制备例340
5-氯-4-[4-氯-2-(2-氰基吡啶-4-基)苯氧基]-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
根据制备例255的方法，使用4-(5-氯-2-羟基苯基)吡啶-2-甲腈(制备例339，0.23g，0.001mol)和5-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例333，461mg，0.998mmol)而制造。于反应物中加入饱和氯化钠水溶液(20.0mL)以形成白色沉淀物。过滤出沉淀物，以水(20.0mL)和庚烷(20.0mL)冲洗，接着在真空下干燥2小时，得标题化合物，为白色固体，0.67g，产率100％。
LCMS Rt＝3.87分钟。MS m/z 694.0[M35ClH]+。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ3.58(s，3H)，3.66(s，3H)，5.20(s，2H)，6.20(m，1H)，6.40(m，1H)，7.05(m，2H)，7.22(m，1H)，7.65(m，2H)，7.82(d，1H)，7.85(dd，1H)，8.20(dd，1H)，8.42(d，1H)，8.77(dd，1H)。
制备例341
4-(二氟甲氧基)-2-碘苯酚
Figure BDA0000090651480002351
在氮气下，在N-碘琥珀酰亚胺(1.12g，0.005mol)于乙酸(15.0mL)所形成的悬浮液中加入4-(二氟甲氧基)苯酚(0.8g，0.005mol)。加入硫酸(0.147g，0.0015mol)，所得的深棕色悬浮液在室温下搅拌4小时，接着添加N-碘琥珀酰亚胺(0.6g，0.0025mol)。搅拌混合物16小时，接着以柠檬酸(1.0M水溶液，20.0mL)和水(20.0mL)稀释。水层经二氯甲烷(2×30.0mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤及在真空下浓缩，得深紫色油状物。加入甲苯并在真空下浓缩(3×20.0mL)，得棕色油状物。水层在真空下浓缩。有机层和水层粗质残余物均于ISCOTM(40g SiO2)上快速管柱层析纯化，以乙酸乙酯∶庚烷(梯度0∶1至1∶1，体积比)洗提，得标题化合物，为黄色油状物，0.604g，产率42％。
LCMS Rt＝1.44分钟。MS m/z 285.0[MH]-。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.40(t，1H)，6.97(d，1H)，7.07(dd，1H)，7.46(d，1H)。
制备例342
4-羟基-3-碘苯甲腈
Figure BDA0000090651480002361
4-羟基-3-碘苯甲腈系由与上述制备例341类似的方法使用N-碘琥珀酰亚胺、乙酸、硫酸和4-羟基苯甲腈而制造。以ISCOTM(80g SiO2)纯化，以乙酸乙酯∶庚烷(梯度0∶1至3∶7，体积比)洗提，得标题化合物。
LCMS Rt＝1.28分钟。MS m/z 244[MH]-。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ6.95(d，1H)，7.65(d，1H)，8.15(s，1H)，11.50(s，1H)。
制备例349
5-氯-2，4-二氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002362
5-氯-2，4-二氟苯磺酰氯(1g，4mmol)于二氯甲烷(7.6mL)中逐滴加至冷却至0℃的由2-氨基-5-氟吡啶(498mg，4.44mmol)于吡啶(7.6mL，94mmol)所形成的溶液中。加完后，反应混合物升温至室温。16小时后，反应混合物经二氯甲烷和盐酸(1N水溶液)稀释。水层经二氯甲烷萃取。合并的有机层经水冲洗，以乙酸乙酯稀释，以硫酸钠干燥，过滤及在真空下浓缩。残余物溶于二氯甲烷(8.0mL)，加入N，N-二异丙基乙胺(0.776mL，4.45mmol)。混合物冷却至0℃，利用针筒逐滴添加氯甲基甲基醚(0.338mL，4.45mmol)。反应混合物升温至室温并搅拌6小时之后，反应混合物经二氯甲烷稀释，并以饱和碳酸氢钠水溶液冲洗。有机层经硫酸钠干燥，过滤及在真空下与CeliteTM一起浓缩。残余物经自动式快速层析纯化(24g硅胶管柱)，以乙酸乙酯∶己烷(梯度0∶1至1∶0，体积比)洗提，得标题化合物，363mg。
LCMS Rt＝1.78分钟。MS m/z 367[MH]+。
制备例355
4-(4-氯-2-碘苯氧基)-3-氰基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002371
根据制备例50的方法，使用4-氯-2-碘苯酚而制造。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ6.86(d，1H)，7.42(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.99(dd，1H)，8.08(d，1H)，8.31(d，1H)，8.48(s，1H)ppm。
制备例363
N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，5-二氟-4-[2-碘-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
根据制备例255的方法，使用N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，4，5-三氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例647，1000mg，2.26mmol)和2-碘-4-(三氟甲基)苯酚(制备例224，975mg，3.38mmol)而制造，得标题化合物，1080mg，产率67％。
LCMS Rt＝4.14分钟。
1H NMR(d6-DMSO)：δ3.60(s，3H)，3.70(s，3H)，5.20(s，2H)，6.40(m，2H)，7.05(m，1H)，7.30(m，2H)，7.80(m，2H)，8.30(s，1H)，8.45(s，1H)。
制备例369
3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑
3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(7.4g，0.0356mol)、1，1’，1”-三苯基甲基氯(9.9g，0.0356mol)和三乙胺(7.2g，0.0712mol)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(70.0mL)，并在室温下搅拌16小时。于反应混合物中加入水(30.0mL)以使反应骤停，及以乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。合并的有机层经饱和氯化钠水溶液(40.0mL)冲洗，以硫酸钠干燥及在真空下浓缩。此粗质残余物先以管柱层析纯化，以石油醚∶乙酸乙酯(10∶1，体积比)洗提，接着以制备型HPLC纯化，得标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.25(s，12H)，2.32(s，3H)，7.06(m，6H)，7.20(m，9H)，7.52(s，1H)。
制备例403
(甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸
Figure BDA0000090651480002391
在搅拌的情况下，在-78℃，于1-甲基-1H-吡唑(2.49mL，30mmol)于四氢呋喃(100mL)所形成的溶液中逐滴添加丁基锂(2.5M己烷溶液，15.6mL，39mmol)。搅拌1小时之后，加入硼酸三异丙酯(27.6mL，120mmol)，反应混合物缓缓升温至室温历时16小时。将盐酸(1N水溶液)加至反应混合物中直到pH 7。混合物经二氯甲烷∶甲醇(9∶1，5×200mL)萃取。合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，在真空下浓缩，得粗质残余物。以快速管柱层析纯化(ISCOTM)，以二氯甲烷∶甲醇(7∶3，体积比)洗提，得标题化合物，为白色固体，1258mg，产率33％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.99(s，3H)，6.66(d，1H)，7.42-7.51(m，1H)ppm。
制备例408
3-氰基-4-[2-碘-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002401
在碳酸钾(0.850g，0.006150mol)和3-氰基-4-氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例65，0.500g，0.001759mol)于二甲亚砜(5.0mL)所形成的悬浮液中加入2-碘-4-(三氟甲基)苯酚(制备例224，0.595g，0.002066mol)，及在80℃和氮气下搅拌16小时。反应混合物经乙酸乙酯(10.0mL)稀释，有机层经饱和氯化钠水溶液(2×10.0mL)冲洗，以硫酸钠干燥，过滤及在真空下浓缩。残余物经乙酸乙酯(5.0mL)碾制，得标题化合物，为白色固体，560mg，产率58％。
LCMS Rt＝1.75分钟。MS m/z 553[MH]+。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ6.90(d，1H)，7.45(d，1H)，7.85(m，2H)，7.95(d，1H)，8.10(s，1H)，8.30(s，1H)。
制备例419
N-{1-叔丁基-4-[5-氯-2-(2-氰基-4-{[(2，4-二甲氧基苄基)(1，2，4-噻二唑-5-基)氨基]磺酰基}苯氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure BDA0000090651480002402
在3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例68，150mg，0.35mmol)于二甲亚砜(10ml)所形成的溶液中加入N-[1-叔丁基-4-(5-氯-2-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(制备例209，131mg，0.36mmol)和碳酸钾(135mg，0.86mmol)，以氮气冲刷烧瓶(x 3)。所得的悬浮液在室温下搅拌18小时，接着倒入氢氧化钠(1M水溶液)中，及以二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤及在真空下浓缩，得淡黄色油状物。此物质经管柱层析纯化(80g硅胶管柱)，以乙酸乙酯∶庚烷(1∶1，体积比)洗提，得标题化合物，为淡黄色油状物，157mg，产率59％。
LCMS Rt＝4.88分钟。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.63(s，9H)，3.52(s，3H)，3.80(s，3H)，5.26(s，2H)，6.12(s，1H)，6.33-6.38(m，1H)，6.54-6.59(m，1H)，7.04-7.10(m，2H)，7.37-7.42(m，1H)，7.45(s，1H)，7.49(s，1H)，7.66-7.72(m，2H)，8.18(s，1H)，8.30(s，1H)。
制备例424
3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-{2-[1-(乙氧基甲基)-1H-吡唑-5-基]-4-(三氟甲氧基)苯氧基}-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002411
根据方法U(见下文)，使用1-(乙氧基甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(制备例337，197mg，0.714mmol)、和3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-[2-碘-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例497，210mg，0.42mmol)而制造。产物经管柱层析纯化，以乙酸乙酯∶庚烷(1∶1，体积比)洗提，得标题化合物，为白色固体，70mg，产率29％。
LCMS Rt＝3.71分钟。
1H NMR(d6-DMSO)：δ1.00(m，3H)，3.40(m，2H)，3.80(m，6H)，5.05(s，2H)，5.40(s，2H)，6.40(m，2H)，6.50(m，1H)，6.80(m，1H)，7.20(m，1H)，7.40(m，2H)，7.60(m，1H)，7.70(m，1H)，7.80(m，1H)，8.00(m，1H)，8.35(m，1H)。
方法U
实施例771系使用下列方法U而制造。
在N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-4-(4-氰基-2-碘苯氧基)-2，5-二氟苯磺酰胺(制备例322，0.160g，0.000200mol)于1，4-二噁烷(3.0mL)和水(1.0mL)所形成的溶液中加入碳酸铯(0.165g，0.000506mol)、四(三苯膦)钯(0.0023g，0.000020mol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.0784g，0.000404mol)，及在85℃和氮气下搅拌16小时。反应物经乙酸乙酯(10.0mL)稀释，有机层经饱和氯化钠水溶液(2×10.0mL)冲洗，以硫酸钠干燥，过滤及在真空下浓缩。以制备型HPLC纯化，得标题化合物。
LCMS Rt＝3.18分钟，MS m/z 494[M35ClH]+。
制备例426
3-氯-4-氟-N-嘧啶-4-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002421
4-氨基嘧啶(1.0g，10.5mmol)和DABCOTM(1.18g，10.5mmol)同时加至由3-氯-4-氟苯磺酰氯(1.25mL，10.0mmol)于无水乙腈(49mL)所形成的溶液中。反应混合物立即变成黄色且形成沉淀物。搅拌16小时之后，混合物在真空下浓缩。粗质产物悬浮于乙酸乙酯(75mL)和水(75mL)中，及搅拌15分钟。过滤出所得的固体，及在真空下干燥，得标题化合物，0.83g，产率27％。
LCMS Rt＝1.31分钟，MS m/z 288[MH]+。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ6.90-7.00(1H，m)，7.63(1H，t)，7.91-7.96(1H m)，8.28(1H，s)，8.07-88.10(1H，m)，8.64(1H，s)，13.05(1H，br s)。
制备例428
3-氰基-4-[2-(5-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
根据制备例211的方法，使用3-氰基-4-[2-碘-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例408)和3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑(制备例369)而制造。硅胶层析纯化(ISCOTM，12g SiO2)，以二氯甲烷∶(甲醇∶乙酸10∶1，体积比)(梯度1∶0至95∶5，体积比)洗提，得标题化合物。
LCMS Rt＝4.91分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ2.20(s，3H)，6.75(d，1H)，6.90(m，6H)，7.20(d，1H)，7.25-7.30(m，9H)，7.55(d，1H)，7.80-7.90(m，3H)，8.20(d，1H)，8.45(s，1H)。
制备例429
3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-[2-碘-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002432
根据方法O(见下文)，在室温下，使用3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例68)和2-碘-4-(三氟甲基)苯酚(制备例224)而制造。单离出标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ3.60(s，3H)，3.75(s，3H)，5.20(s，2H)，6.45(m，2H)，6.90(d，1H)，7.05(d，1H)，7.55(d，1H)，7.90(d，1H)，8.05(d，1H)，8.25(s，1H)，8.35(s，1H)，8.40(s，1H)。
方法O
例765依下列方法制造。
在4-(5-氯-2-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例231，37.1mg，0.119mmol)于二甲亚砜(2mL)所形成的溶液中加入碳酸钾(22.4mg，0.162mmol)和5-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氟-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺(制备例247，50.0mg，0.108mmol)。所得的混合物在50℃下加热30分钟。冷却后，反应物经乙酸乙酯和水稀释。分层，水层经乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液经饱和氯化钠水溶液和水冲洗，以硫酸镁干燥，及在真空下浓缩。残余物使用ISCOTM(12g管柱)以自动式管柱层析纯化，以乙酸乙酯∶己烷(梯度0∶1至1∶1，体积比)洗提。将完全经保护的中间体置于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(83.4μL，1.08mmol)。所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，反应物在真空下浓缩，以制备型HPLC纯化，以乙腈∶水(梯度15∶85至1∶0，体积比)洗提，得标题化合物的三氟乙酸盐，为白色固体，26mg，产率39％。
LCMS Rt＝1.47分钟。MS m/z 503[M35ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ1.80(m，4H)，2.94(m，3H)，3.31(m，2H)，7.03(m，2H)，7.35(m，2H)，7.96(d，1H)，8.83(s，1H)。
方法2
制备例429亦可以下列方式制备。
在3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例68，25g，57.5mmol)于DMSO(125mL)所形成的溶液中加入碳酸钾(20.4g，148mmol)，继之逐滴添加2-碘-4-(三氟甲基)苯酚(制备例224，17.4g，60.6mmol)。反应物在室温下搅拌2小时。将反应物倒入水(1L)中，及以乙酸乙酯(3x300mL)萃取。合并有机层，以水(2x250mL)冲洗，以硫酸钠干燥及在真空下浓缩。残余物于甲醇(150mL)中形成淤浆历时1小时，接着过滤及在真空下干燥，得33.92g标题化合物，为白色固体(83％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ3.60(s，3H)，3.75(s，3H)，5.20(s，2H)，6.45(m，2H)，6.90(d，1H)，7.05(d，1H)，7.55(d，1H)，7.90(d，1H)，8.05(d，1H)，8.25(s，1H)，8.35(s，1H)，8.40(s，1H)。
制备例453
[(5-氯-2，4-二氟苯基)磺酰基]1，3-噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000090651480002451
噻唑-4-基-氨基甲酸叔丁酯(制备例72，503mg，0.00251mol)于四氢呋喃(5.0mL)所形成的溶液，冷却至-78℃，于其中加入六甲基二硅烷基胺化锂(1.0M四氢呋喃，2.76mL，0.00276mol)。反应物在室温下搅拌30分钟，接着冷却至-78℃。利用针筒缓缓加入5-氯-2，4-二氟苯磺酰氯(620.5mg，0.002512mol)于四氢呋喃(5.0mL)所形成的溶液。加完后，反应混合物仍然浸在冷却浴中；不维持干冰浴的温度，使反应混合物缓缓升温至室温。24小时后，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，及以乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤，及在真空下与CeliteTM一起浓缩。残余物经自动式快速层析纯化(40g SiO2)，以乙酸乙酯∶二氯甲烷(梯度0∶1至5∶95，体积比)洗提，得标题化合物，为白色固体，733mg，产率71％。
LCMS Rt＝1.70分钟。MS m/z 311[M35Cl(-Boc)H]+。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.40(s，9H)，7.10(m，1H)，7.52(m，1H)，8.25(t，1H)，8.80(m，1H)ppm。
制备例497
3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-[2-碘-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002461
标题化合物根据制备例255的方法，使用2-碘-4-(三氟甲氧基)苯酚(制备例226)和3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例68)而制造。
1H NMR(CDCl3)：δ3.65(s，1H)，3.80(s，3H)，5.38(s，2H)，6.25(m，1H)，6.37(m，1H)，6.50(m，1H)，7.10(m，2H)，7.35(m，1H)，7.8(m，3H)，8.2(s，1H)。
制备例533
2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯酚
Figure BDA0000090651480002462
5-[2-(苄氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑(制备例534，2.3g，6.6mmol)于甲醇(25mL)所形成的溶液经氩气脱气，接着于其中添加披钯碳(10％，230mg)。反应混合物在室温和氢气(使用气球)下搅拌16小时。以CeliteTM过滤后，滤液在真空下浓缩，得标题化合物，为白色固体，1.6g，产率94％。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ3.68(s，3H)，6.28(d，1H)，7.04(d，1H)，7.18(s，1H)，7.28-7.30(m，1H)，7.44(d，1H)，10.36(br s，1H)ppm。
制备例534
5-[2-(苄氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑
Figure BDA0000090651480002471
1-(苄氧基)-2-溴-4-(三氟甲氧基)苯(制备例535，3.3g，9.5mmol)和(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(制备例403，1.2g，9.5mmol)于1，4-二噁烷(25mL)所形成的溶液在氩气下脱气30分钟。在氩气下，加入(1E，4E)-1，5-二苯基戊-1，4-二烯-3-酮-钯(3∶2)(348mg，0.38mmol)和三环己基膦(213mg，0.76mmol)，继之逐滴添加经脱气的磷酸三钾(4g，19mmol)的水溶液(12.6mL)。反应混合物回流加热16小时，接着冷却至室温，及以CeliteTM过滤。滤液在真空下浓缩，残余物经乙酸乙酯(100mL)稀释。有机萃取液经水与饱和氯化钠水溶液冲洗，以硫酸钠干燥及在真空下浓缩。以硅胶管柱层析纯化，以乙酸乙酯∶己烷(1∶9，体积比)洗提，得标题化合物，2.3g，产率70％。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ3.64(s，3H)，5.18(s，2H)，6.33(s，1H)，7.32-7.51(m，9H)ppm。
制备例535
1-(苄氧基)-2-溴-4-(三氟甲氧基)苯
Figure BDA0000090651480002481
在2-溴-4-(三氟甲氧基)苯酚(3g，11.7mmol)和碳酸钾(3.23g，23.4mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(35mL)所形成的悬浮液中逐滴加入苄基溴(2.1mL，17.5mmol)，在室温下搅拌16小时。反应混合物经乙酸乙酯稀释，及以水与饱和氯化钠水溶液冲洗，以硫酸钠干燥，过滤及在真空下浓缩。以硅胶管柱层析纯化，以乙酸乙酯∶己烷(2∶98，体积比)洗提，得标题化合物，3.3g，产率81％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.14(s，2H)，6.90(d，1H)，7.10(d，1H)，7.31-7.46(m，6H)ppm。
制备例647
N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，4，5-三氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
在-70℃和氩气下，在N-(2，4-二甲氧基苄基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(制备例14，13g，51.73mmol)于干四氢呋喃(150ml)所形成的溶液中逐滴加入1M的1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷-2-锂盐的四氢呋喃溶液(56.9ml，56.9mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。再次冷却至-70℃，在此温度逐滴添加2，4，5-三氟苯磺酰氯(11.9g，51.73mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液。加完后，反应混合物缓缓升温至室温，并搅拌1小时。于反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液以使反应骤停，及以乙酸乙酯萃取。有机层经水与饱和氯化钠水溶液冲洗。粗质产物于100-200硅胶上使用5-15％ v/v乙酸乙酯/己烷洗提而纯化，得17g(75％)标题化合物，为白色固体。
LCMS Rt＝3.85分钟。MS m/z 446[MH]+。
1H NMR(CDCl3)：δ3.68(s，3H)，3.74(s，3H)，5.32(s，2H)，6.20(m，1H)，6.34(m 1H)，6.90(m，1H)，7.17(d，1H)，7.56-7.62(m，1H)，8.19(s，1H)。
制备例653
3-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002491
根据制备例207的方法，使用(2，4-二甲氧基苄基)-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺(制备例14)和3-氯-4-氟苯磺酰氯而制备。
1H NMR(d6-DMSO)：δ3.63(s，3H)，3.71(s，3H)，5.21(s，2H)，6.38-6.44(m，2H)，7.00(m，1H)，7.61(m，1H)7.85-7.93(m，2H)，8.41(s，1H)。
制备例655
5-氯-N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氟苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002492
根据制备例207的方法，使用5-氯-N-(2，4-甲氧基苄基)-1，3-噻唑-2-胺(制备例208)和5-氯-2，4-氟苯磺酰氯而制造。
LCMS Rt＝1.84分钟，MS m/z 495[M35ClH]+。
制备例669
4-[5-氯-2-(2-氯-4-{[(2，4-甲氧基苄基)(1，2，4-噻二唑-5-基)氨基]磺酰基}苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000090651480002501
4-(5-氯-2-羟基苯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(制备例205，99.6mg，0.338mmol)、3-氯-N-(2，4-甲氧基苄基)-4-氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例653，153mg，0.345mmol)和碳酸钾(59.8mg，0.433mmol)于二甲亚砜(5ml)中在室温下搅拌16小时。混合物经饱和氯化钠水溶液(40ml)稀释，及以乙酸乙酯(3×40ml)萃取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤及在真空下除去溶剂，得粗产物，使用
Figure BDA0000090651480002502
以管柱层析纯化(使用梯度0-40％ v/v乙酸乙酯/庚烷，12gSiO2)，得标题化合物，为白色固体(121mg)。
LCMS Rt＝1.94分钟，MS m/z 616[35ClM-BocH]-和618[37ClMH-Boc]-。
1H NMR(CDCl3)：δ1.65(s，9H)，3.67(s，3H)，3.76(s，3H)，5.27(s，2H)，6.28(s，1H)，6.35(d，1H)，6.60(d，1H)，6.94(d，1H)，7.08(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.64(s，1H)，7.75(s，1H)，8.03(s，1H)，8.18(s，1H)，8.44(s，1H)。
制备例679
({4-[2-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-5-基)-4-氯苯氧基]-3-氰基苯基}磺酰基)1，3-噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000090651480002511
{[4-(4-氯-2-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡唑-5-基}苯氧基)-3-氰基苯基]磺酰基}1，3-噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(制备例680，224mg，0.287mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入N，N，N’，N’-四甲基萘-1，8-二胺(150mg，0.70mmol)，继之加入氯甲酸1-氯乙酯(0.07ml，0.65mmol)，溶液在室温下搅拌3.5小时。在真空下浓缩，残余物溶于甲醇(10ml)及回流加热4小时。在真空下浓缩，得粗质标题化合物，为棕色胶状物，200mg。此物质无须纯化直接用于实施例815。
制备例680
{[4-(4-氯-2-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡唑-5-基}苯氧基)-3-氰基苯基]磺酰基}1，3-噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000090651480002512
4-氯-2-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡唑-5-基}苯酚(制备例689，75mg，0.18mmol)、[(3-氰基-4-氟苯基)磺酰基]1，3-噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(制备例250，69mg，0.18mmol)、碳酸钾(62mg，0.45mmol)和二甲亚砜(4ml)在室温和氮气下混合及搅拌4小时。加入饱和氯化铵水溶液(20ml)，混合物经乙酸乙酯(1×20ml)萃取。分离出有机层，以饱和氯化钠水溶液(2×20ml)反冲洗。分离出有机层，以硫酸钠干燥，过滤及蒸发，得油状物。油状物经
Figure BDA0000090651480002521
Companion纯化(4g硅胶，梯度自二氯甲烷至二氯甲烷∶甲醇98∶2)。合并适合的馏份及在真空下除去溶剂，得标题化合物，为玻璃状。产率33mg，24％。
LCMS Rt＝1.48分钟，m/z 779[M35ClH]+。
1H NMR(CDCl3)：δ1.32(s，9H)，3.59(m，2H)，3.67(m，2H)，4.57(s，1H)4.90(m，1H)，6.21(s，1H)6.87(d，1H)7.35(m，15H)，8.10(d，1H)，8.31(s，1H)，8.59(s，1H)。
TLC Rf＝0.5(二氯甲烷∶甲醇98∶2)。
制备例681
5-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(2-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡唑-5-基}-4-氟苯氧基)-2-氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002522
根据与制备例680类似的方法，由2-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡唑-5-基}-4-氟苯酚(制备例682，249mg，0.623mmol)和5-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例333，288mg，0.623mmol)而制造，且直接使用无须纯化。产率500mg，95％。
LCMS Rt＝1.58分钟，m/z 841[M35ClH]+。
TLC Rf＝0.6(乙酸乙酯∶庚烷1∶1)。
制备例682
2-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡唑-5-基}-4-氟苯酚
Figure BDA0000090651480002531
1-(二苯基甲基)-3-肼基氮杂环丁烷二盐酸盐(制备例690，1.25g，4.30mmol)于乙醇(20ml)和乙酸(8ml)中在冰冷却的情况下搅拌30分钟，得悬浮液。于此冰冷的悬浮液中加入(2E)-3-(二甲氨基)-1-(5-氟-2-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮(制备例221，900mg，4.3mmol)，在0℃下搅拌1小时，接着使升温至室温历时18小时。蒸发反应混合物，接着于乙酸乙酯(100ml)、水(50ml)与饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)间分配。分离出有机层，以饱和氯化钠水溶液(2×20ml)反冲洗，以硫酸钠干燥，过滤及蒸发。固体经乙醚碾制，及过滤出灰白色固体。此固体以乙酸乙酯∶己烷(1∶4)结晶，得标题化合物，为无色晶体。产率490mg，29％。
LCMS Rt＝1.36分钟。m/z 400[MH]+。
1H NMR(CDCl3)：δ3.61(m，4H)，4.60(s，1H)，4.88(m，1H)，5.2(brs，1H)，6.80(m，1H)6.89(m，1H)，7.03(m，1H)，7.16(m，2H)，7.26(m，4H)，7.42(m，4H)，7.71(s，1H)。
TLC Rf＝0.6(乙酸乙酯∶庚烷1∶1)。
制备例683
{[5-氯-4-(2-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡唑-5-基}-4-氟苯氧基)-2-氟苯基]磺酰基}1，3-噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯
根据与制备例680类似的方法，由2-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡唑-5-基}-4-氟苯酚(制备例682，97.1mg，0.243mmol)和[(5-氯-2，4-二氟苯基)磺酰基]1，3-噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(制备例453，100mg，0.243mmol)制造。产率145mg，76％。
LCMS Rt＝1.58分钟，m/z 790[M35ClH]+。
1H NMR(CD3OD)：δ1.31(s，9H)，3.55(m，4H)，4.60(s，1H)，4.97(m，1H)，6.31(s，1H)，6.58(d，1H)，7.17(m，2H)，7.26(m，5H)，7.39(m，6H)，7.51(d，1H)，7.55(d，1H)，8.00(d，1H)，8.87(d，1H)。
TLC Rf＝0.7(乙酸乙酯∶庚烷1∶1)。
制备例688
4-(4-氯-2-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡唑-5-基}苯氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，5-二氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，4，5-三氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例647，157mg，0.353mmol)、4-氯-2-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡唑-5-基}苯酚(制备例689，147mg，0.353mmol)和碳酸钾(147mg，1.06mmol)于二甲亚砜(1.0ml)中搅拌18小时。混合物于甲基-叔丁基醚(40ml)和水(20ml)间分配，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤及蒸发，得标题化合物，为玻璃状，270mg。
LCMS Rt＝1.60分钟，m/z＝841[M35ClH]+。
1H NMR(CDCl3)：δ3.56-3.66(m，7H)，3.70(s，3H)，4.61(s，1H)，4.79-4.88(m 1H)，5.27(s，2H)，6.14-6.19(m，1H)，6.25-6.35(m，2H)，7.00(d，1H)，7.13-7.21(m，3H)，7.24-7.35(m，6H)，7.40-7.50(m，6H)，7.54(s，1H)，8.18(s，1H)。
制备例689
4-氯-2-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡唑-5-基}苯酚
Figure BDA0000090651480002551
1-(二苯基甲基)-3-肼基氮杂环丁烷二盐酸盐(制备例690，1.00g，3.06mmol)加至冰冷且搅拌中的由(2E)-1-(5-氯-2-羟基苯基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮(制备例759，700mg，3.1mmol)于乙醇(5ml)和乙酸(5ml)所形成的悬浮液中，在0℃下搅拌2小时，接着使升温至室温历时2小时。在真空下除去溶剂，残余物于乙酸乙酯(80ml)与饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)间分配。分离出有机层，以硫酸钠干燥，过滤及在真空下除去溶剂，得黄色胶状物。将此物质溶于温的甲基-叔丁基醚(20ml)中并使之结晶，得标题化合物，为淡黄色粉末，541mg，产率42％。
LCMS Rt＝1.30分钟，m/z 416[M35ClH]+。
1H NMR(CDCl3)：δ3.59-3.67(m，4H)，4.61(s，1H)，4.81-4.91(m，1H)，6.33(s，1H)，6.90(d，1H)7.08(d，1H)，7.16-7.22(m，2H)，7.23-7.31(m，5H)，7.40-7.45(m，4H)，7.70(m，1H)。
标题化合物亦可使用下列方法制造：
甲磺酸1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-酯(0.1g，0.000315mol)悬浮于水合联胺(0.61mL，0.0126mol)，反应物在70℃和氮气下加热6小时。冷却反应物，在真空下除去溶剂，接着于真空下干燥18小时。所得的固体悬浮于乙醇(10mL)和乙酸(3mL)中，加入(2E)-1-(5-氯-2-羟基苯基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮(制备例759，0.09g，0.0004mol)，反应物在室温下搅拌2小时。在真空下除去溶剂，粗质产物经
Figure BDA0000090651480002561
纯化(使用0-30％乙酸乙酯/庚烷，12g SiO2)，得标题化合物，为淡黄色固体，43mg，产率33％。
LCMS Rt＝1.29分钟，MS m/z 416[M35ClH]+。
1H NMR(CDCl3)：δ3.64(m，4H)，4.66(s，1H)，4.89(m，1H)，6.33(s，1H)，6.90(d，1H)7.08(d，1H)，7.19(m，2H)，7.28(m，5H)，7.42(m，4H)，7.70(m，1H)。
制备例690
1-(二苯基甲基)-3-肼基氮杂环丁烷二盐酸盐
Figure BDA0000090651480002562
在0℃且搅拌的由2-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]联胺甲酸叔丁酯(制备例691，19.3g，54.6mmol)于1，4-二噁烷(64ml)所形成的悬浮液中加入4M盐酸的1，4-二噁烷溶液(290ml)，在室温下搅拌4小时。接着反应混合物在真空下浓缩，残余物经乙醚碾制，得15g(85％)标题化合物，为白色固体。
TLC Rf＝0.2(二氯甲烷∶甲醇，95∶5)。
1H NMR(d6-DMSO)：δ3.90-4.20(m，5H)，5.90-6.06(m，1H)，7.36-7.45(m 6H)，7.60-7.76(m 4H)，9.55(br，3H)，12.70(br，1H)。
制备例691
2-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]联胺甲酸叔丁酯
Figure BDA0000090651480002571
在室温且搅拌的由2-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-亚基]联胺甲酸叔丁酯(制备例692，15.8g，45mmol)于乙酸(126ml)所形成的溶液中分批加入氰基氢硼化钠(2.82g，45mmol)，并在室温下搅拌4小时。接着反应混合物在真空下浓缩。以1M氢氧化钠水溶液调整至pH8-10，以二氯甲烷(3×200ml)萃取。合并的有机层经水(3×150ml)与饱和氯化钠水溶液(150ml)冲洗，以无水硫酸钠干燥及在真空下浓缩。粗产物经乙醚碾制，得15g(94％)标题化合物，为白色固体。
TLC Rf＝0.3(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.43(s，9H)，3.27(brs，2H)，3.68(brs，2H)，3.90(brs，1H)，4.67(brs，1H)，6.21(brs，1H)，7.21-7.25(m，2H)，7.28-7.32(m，4H)，7.43-745(m，4H)。
制备例692
2-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-亚基]联胺甲酸叔丁酯
Figure BDA0000090651480002581
在0℃且搅拌的由1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-酮(制备例693，11.4g，48mmol)和联胺甲酸叔丁酯(6.3g，48mmol)于甲醇(110ml)所形成的溶液中逐滴加入乙酸(5.56ml，96mmol)，及在室温下搅拌18小时。接着反应混合物在真空下浓缩，残余物溶于二氯甲烷(500ml)。有机层经1M氢氧化钠水溶液(2×150ml)、水(3×150ml)与饱和氯化钠水溶液(150ml)冲洗，以无水硫酸钠干燥及在真空下浓缩。粗产物经乙醚碾制，得15.8g(94％)标题化合物，为白色固体。
TLC Rf＝0.25(乙酸乙酯∶己烷，1∶4)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.45(s，9H)，3.85(s，2H)，3.97(s，2H)，4.51(s，1H)，7.12-7.21(m，2H)，7.25-7.29(m，4H)，7.40-7.42(m，4H)。
制备例693
1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-酮
Figure BDA0000090651480002582
在0℃且搅拌的由1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐盐(20g，72.5mmol)于四氢呋喃(69ml)和DMSO(173ml)所形成的溶液中加入三乙胺(50.5ml，362.6mmol)。接着将三氧化硫-吡啶复合物(69g，433mmol)分批加入反应混合物中历时10分钟。所得的黄色溶液在室温下搅拌2小时。接着将反应混合物倒入冰水(173ml)中，及以(1∶1)乙酸乙酯∶己烷(5×200ml)萃取。合并的有机层经水(200ml)与饱和氯化钠水溶液(200ml)冲洗，以无水硫酸钠干燥及在真空下浓缩。粗质产物于100-200硅胶上纯化，使用5％v/v乙酸乙酯/己烷洗提，得11.4g(67％)标题化合物，为白色固体。
TLC Rf＝0.8(乙酸乙酯∶己烷，3∶7)。
1H NMR(CDCl3)：δ3.99(s，4H)，4.58(s，1H)，7.19-7.22(m，2H)，7.27-7.31(m，4H)，7.46-7.48(m，4H)。
制备例696
3-肼基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000090651480002591
3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2g，0.007mol)和水合联胺(3.44mL，0.07mol)混合，反应物在80℃和氮气下加热18小时。冷却反应物，及反应物于乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)间分配。水层再以二氯甲烷萃取三次(3×30mL)。合并有机萃取液，在真空下除去溶剂，得透明油状物(0.87g)，为标题产物与3，3’-联胺-1，2-二基二氮杂环丁烷-1-甲酸二叔丁酯的2∶1混合物。
LCMS Rt＝0.28分钟。MS m/z未检测到分子离子。
1H NMR(CDCl3)δ1.42(s，9H)，2.36(m，3H)，4.01(m，2H)。
制备例711
3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-[2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002601
在2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯酚(制备例712，60.6mg，0.25mmol)于二甲亚砜(2.5mL)所形成的溶液中加入3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例68，109.2mg，0.25mmol)，继之加入碳酸钾(101.7mg，0.74mmol)。所得的混合物在室温和氮气下搅拌一夜。反应混合物倒入水(125mL)中，以乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机萃取液依序以氢氧化钠水溶液(1M，15mL)与饱和氯化钠水溶液(4×25mL)冲洗，以无水硫酸钠干燥，过滤及在真空下除去溶剂。所得的残余物经管柱层析纯化，使用梯度25-40％v/v乙酸乙酯/庚烷洗提，得标题化合物，为白色泡沫(59.7mg，36％)。
LCMS Rt＝3.47分钟，MS m/z 655[MH]+。
1H NMR(CDCl3)：δ3.56(s，3H)，3.80(s，3H)，5.33(s，2H)，6.17(m，1H)，6.34-6.37(m，1H)，6.73-6.76(m，1H)，7.10(m，1H)，7.20(m，1H)，7.76(m，2H)，7.81-7.86(m，3H)，8.22(s，1H)，9.34(m，1H)，9.38(m，1H)。
方法2
以下是另一种制造制备例711的方法。
3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-[2-碘-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例429，33.07g，47.08mmol)于二甲基甲酰胺(140mL)的混合物经碘化铜(I)(1830mg，9.60mmol)和氟化铯(14.4g，94.2mmol)处理。于混合物中通入氮气历时15分钟。接着加入溶于二甲基甲酰胺(10mL)的4-(三丁基锡基)哒嗪(19.1g，51.8mmol)，反应物在30℃下加热。冷却反应物，将之倒入水(1L)中，以乙醚(4×450mL)萃取。合并的萃取液经水(6x500mL)冲洗，以硫酸镁干燥及蒸发，得橙色泡沫。此残余物经管柱层析纯化(使用梯度100％庚烷(含2％三乙胺)至40∶60乙酸乙酯∶庚烷(含2％三乙胺))，得标题化合物，为灰白色固体。
制备例712
2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯酚
Figure BDA0000090651480002611
方法1
在2-碘-4-三氟甲基苯酚(360mg，1.25mmol)、4-(三丁基锡基)哒嗪(485.2mg，1.31mmol)和氟化铯(376.5mg，2.47mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2.90mL)所形成的溶液中加入四(三苯膦)钯(0)(70.9mg，0.061mmol)和碘化铜(I)(25.2mg，0.13mmol)。使所得的混合物抽真空再填充以氮气，重复五次，在45℃和氮气下搅拌21小时。反应物在真空下浓缩，残余物于乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)间分配。水层经乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机萃取液经水(3×20mL)与饱和氯化钠水溶液(20mL)冲洗。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤及在真空下浓缩。所得的残余物经管柱层析纯化，使用梯度25-60％v/v乙酸乙酯/二氯甲烷洗提，得标题化合物，为黄色-橙色固体(150.3mg，50％)。
LCMS Rt＝2.42分钟，MS m/z 241[MH]+。
1H NMR(CDCl3)：δ7.33(m，1H)，7.64(m，1H)，7.68(m，1H)，7.79(m，1H)，9.31(m，1H)，9.74(m，1H)。
方法2
以下是另一种制造制备例712的方法。
在0℃和氮气下，在4-(5-三氟-2-甲氧基苯基)哒嗪(制备例896，0.045g，0.00177mol)于二氯甲烷(5.0mL)所形成的悬浮液中加入三溴硼烷的二氯甲烷溶液(1.0M溶液，0.53mL，0.00053mol)。反应物在室温和氮气下搅拌18小时。反应物于水(10.0mL)中稀释，在室温下搅拌10分钟，接着加入饱和氯化铵水溶液(10.0mL)和2M HCl水溶液(10.0mL)。加入二氯甲烷(10.0mL)，倒出有机层。于水层中加入饱和碳酸氢钠水溶液以使达到中性pH，继之以二氯甲烷(15mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤、及在真空下浓缩。残余物经二氯甲烷(5.0mL)碾制，单离出标题化合物，为淡黄色固体。
LCMS Rt＝1.44分钟，MS m/z 241[MH]+。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.20(d，1H)，7.65(d-d，1H)，7.80(s，1H)，7.90(m，1H)，9.25(d，1H)，9.50(s，1H)，11.10(s，1H)。
方法3
以下是又另一种制造制备例712的方法。
于5L加护套的容器中加入乙腈(9L)，将氮气通入此溶剂历时2小时。在20℃下于此溶剂中加入氟化铯(335.8g，2.21moles)、4-(三丁基锡基)哒嗪(408g，1.11moles)、4-三氟甲基-6-碘苯酚(318.33g，1.11moles)、四(三苯膦)钯(61.31g，53.05mmole)和碘化铜(I)(40g，210mmol)。所得的橙色悬浮液在45-50℃下加热2小时。冷却反应物，于叔丁基甲基醚(2×5L)和2N HCl水溶液(2×5L)间分配。所得的二相溶液经过滤及分层。合并水层并以4M氢氧化钠水溶液(6L)碱化至pH＝4-5。将所得的悬浮液萃取至乙酸乙酯(10L)，浓缩有机层至干燥，得橙色固体的标题化合物(60％)。
方法4
以下是再另一种制造制备例712的方法。
乙酸2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)苯酯(制备例899，0.44g，0.0018mol)溶于二氯甲烷(10mL)，接着加入三氟甲磺酸锌(0.03g，0.00008mol)。反应物在40℃下加热，分批加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.45g，0.002mol)历时2小时。反应物接着在45℃下搅拌72小时。接着加入乙酸(0.5mL)，反应物在45℃下搅拌48小时。反应物冷却至室温，加入2M氢氧化钠水溶液(30mL)。剧烈搅拌所得的溶液30分钟。接着分离出水层，以浓盐酸水溶液酸化至pH＝1，以二氯甲烷(10mL)冲洗。以碳酸氢钠使反应物达pH＝6，以乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并有机层及在真空下浓缩，得标题化合物，为棕色固体(0.29g，产率64％)。LCMS Rt＝1.46分钟；MS m/z 241[MH]+。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.17(d 1H)7.66(dd 1H)7.81(d1H)，7.92(dd 1H)，9.25(dd，1H)，9.49(m 1H)11.09(s 1H)。
制备例716
3-氯-4-氟-N-(甲氧基甲基)-N-嘧啶-4-基苯磺酰胺和
3-氯-4-氟-N-[(4E)-3-(甲氧基甲基)嘧啶-4(3H)-亚基]苯磺酰胺和
3-氯-4-氟-N-[(4E)-1-(甲氧基甲基)嘧啶-4(1H)-亚基]苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002631
3-氯-4-氟-N-嘧啶-4-基苯磺酰胺(制备例426，73mg，0.25mmol)于二氯甲烷(2mL)中冷却至0℃，于其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.066mL，0.38mmol)和氯甲基甲基醚(0.025mL，0.28mmol)。在室温下搅拌18小时之后，反应混合物经乙酸乙酯稀释，依序以1N氢氧化钠水溶液、水、饱和氯化钠水溶液冲洗，以无水硫酸钠干燥及浓缩，得76mg(90％)标题化合物，为橙色油状物，为无法分离的三种位向异构体的混合物。
LCMS Rt＝1.64(主要产物)、1.33和1.46分钟，MS m/z 332[MH]+。
制备例719
5-氯-N-(乙氧基甲基)-2，4-二氟-N-嘧啶-4-基苯磺酰胺和
5-氯-N-[(4E)-3-(乙氧基甲基)嘧啶-4(3H)-亚基]-2，4-二氟苯磺酰胺和
5-氯-N-[(4E)-1-(乙氧基甲基)嘧啶-4(1H)-亚基]-2，4-二氟苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002641
根据制备例716的方法，使用5-氯-2，4-二氟-N-嘧啶-4-基苯磺酰胺(制备例723)和氯甲基乙基醚而制造。产物为无法分离的三种位向异构体的混合物，以混合物形式用于后续的反应。
LCMS Rt＝1.71(主要产物)、1.41和1.55(次要产物)分钟，MSm/z 364[MH]+。
制备例721
2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氯苯酚
Figure BDA0000090651480002651
5-氯-2-羟基苯基硼酸(200mg，1mmol)、2-氨基-4-溴吡啶(220mg，1.3mmol)、碳酸钠(490mg，4.6mmol)、和四(三苯膦)钯(0)(130mg，0.12mmol)置于圆底烧瓶内，加入1，4-二噁烷(3mL)和水(1mL)。混合物在85℃下加热2小时。混合物冷却至室温，以乙酸乙酯和水稀释。分层，水层经乙酸乙酯(1x)萃取。合并的萃取液经无水硫酸镁干燥及在真空下浓缩。残余物经管柱层析纯化(12g硅胶管柱，0-100％v/v乙酸乙酯/己烷梯度洗提)，得标题化合物(242mg)。
LCMS Rt＝1.05分钟，MS m/z 221[MH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ5.87(m，2H)，6.63(m，2H)，6.93(m，1H)，7.22(m，2H)，7.90(d，1H)，9.98(bs，1H)。
制备例723
5-氯-2，4-氟-N-嘧啶-4-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002652
4-氨基嘧啶(1.30g，13.7mmol)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(1.54g，13.7mmol)的混合物同时加至由5-氯-2，4-氟苯磺酰氯(3.4g，14mmol)于无水乙腈(63mL)所形成的溶液中。反应混合物立即变成黄色并形成沉淀物。反应混合物在氩气下搅拌。72小时后，过滤反应混合物，滤液在真空下浓缩，得残余物。残余物于1M盐酸和乙酸乙酯间分配。分离出有机层，以无水硫酸镁干燥及在真空下浓缩。残余物使用80g硅胶ISCOTM管柱的自动式管柱层析进行部份纯化，以己烷至1％v/v乙酸/乙酸乙酯梯度洗提。产物以反相HPLC进行第二次纯化，得标题化合物(193mg，5％)，为白色固体。
LCMS Rt＝1.22分钟，MS m/z 307[M37ClH]+，305[M35ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ6.93(m，1H)，7.72(m，1H)，8.04(m，1H)，8.20(m，1H)，8.56(s，1H)，13.53(br s，1H)。
制备例728
4-[5-氯-2-(2-氰基-4-{[(2，4-二甲氧基苄基)(1，2，4-噻二唑-5-基)氨基]磺酰基}苯氧基)-4-氟苯基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000090651480002661
标题化合物根据与下文制备例733类似的方法，使用3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例68)和4-(5-氯-4-氟-2-羟基苯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(制备例743)而制造。管柱层析纯化(硅胶，庚烷-乙酸乙酯10-60％v/v)。
LCMS Rt＝4.39分钟，MS m/z＝728[M35ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ1.55(s，9H)，3.6(s，3H)，3.75(s，3H)，5.20(s，2H)，6.4(m，2H)，6.95-7.10(m，2H)，7.70(m，2H)，7.95(m，1H)，8.2(s，1H)，8.30(d，1H)，8.40(m，1H)，8.55(s，1H)。
制备例733
4-(5-氯-4-氟-2-碘苯氧基)-3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002671
在3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例68，335mg，0.77mmol)于二甲亚砜(10ml)所形成的溶液中加入5-氯-4-氟-2-碘苯酚(制备例734，200mg，0.73mmol)和碳酸钾(229mg，1.47mmol)。以氮气冲刷烧瓶(3x)。所得的悬浮液在室温下搅拌18小时。将反应物倒入1M氢氧化钠水溶液中，以二氯甲烷(3x)萃取。接着合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤及在真空下除去溶剂，得所欲的产物，为灰白色固体(504mg，100％)。
LCMS Rt＝4.70分钟，未观察到分子离子。
1H NMR(CDCl3)：δ3.62(s，3H)，3.80(s，3H)，5.35(s，2H)，6.26(s，1H)，6.34-6.38(m，1H)，6.49-6.55(m，1H)，7.04-7.09(m，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.67-7.71(m，1H)，7.77-7.83(m，2H)，8.22(s，1H)。
制备例734
5-氯-4-氟-2-碘苯酚
N-碘琥珀酰亚胺(4.61g，20.5mmol)悬浮于冰醋酸(20ml)。于此悬浮液中加入3-氯-4-氟苯酚(3.0g，20.0mmol)，接着逐滴加入浓硫酸(0.36ml，6.14mmol)历时5分钟。所得的棕色/橙色悬浮液在室温下搅拌18小时。混合物在真空下浓缩，残余物于水和二氯甲烷间分配，二氯甲烷经无水硫酸镁干燥，过滤及在真空下浓缩，得橙色/红色油状物。粗产物于硅胶上经管柱层析纯化，使用1∶1乙酸乙酯∶庚烷洗提，得标题化合物，为淡橙色/棕色固体(3.50g，产率60％)。
LCMS Rt＝2.83分钟，m/z＝271[M35ClH]-；273[M37ClH]-。
1H NMR(CDCl3)：δ5.33(s，1H)，7.02(d，1H)，7.43(d，1H)。
制备例743
4-(5-氯-4-氟-2-羟基苯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000090651480002681
根据实施例587的方法，使用4-氯-5-氟-2-碘苯酚(制备例744，386mg，1.42mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.70mmol)而得标题化合物，为白色固体(200mg，38％)。
LCMS Rt＝3.43分钟，MS m/z 312[M35ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ1.60(s，9H)，6.90(m，1H)，7.90(m，1H)，8.40(s，1H)，8.60(s，1H)。
制备例744
4-氯-5-氟-2-碘苯酚
Figure BDA0000090651480002691
在N-碘琥珀酰胺(6.1g，27.3mmol)于冰醋酸(23mL)所形成的悬浮液中加入4-氯-3-氟苯酚(4.0g，27.3mmol)，5分钟后加入硫酸(0.5mL，8.2mmol)，反应混合物在室温下搅拌16小时。于反应物中加入水(30mL)以使反应骤停，将化合物萃取至二氯甲烷(3×30mL)。合并的有机层经10％偏二亚硫酸钠水溶液(2×20mL)冲洗，接着以饱和氯化钠水溶液冲洗，以无水硫酸镁干燥，过滤及在真空下蒸发。粗物质经快速管柱层析纯化(硅胶，甲苯)，得所欲的产物，为油状物(4.0g，54％)。
LCMS＝3.10分钟，MS m/z＝270[M35ClH]-。
1H NMR(d6-DMSO)：δ6.80(m，1H)，7.85(d，1H)，11.1(s，1H)。
制备例759
(2E)-1-(5-氯-2-羟基苯基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮
在1-(5-氯-2-羟基苯基)乙酮(17.2g，100.8mmol)于丙-2-醇(100ml)所形成的溶液中逐滴加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(27ml，200mmol)，反应混合物升温至45℃并搅拌24小时。所得的悬浮液于冰上冷却，过滤及以丙-2-醇冲洗，接着以叔丁基甲基醚冲洗。固体在真空下干燥，得标题化合物，为亮黄色固体，16.39g，产率72％。
LCMS Rt＝1.48分钟，MS m/z 226[M35ClH]+；228[M37ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ3.00(s，3H)，3.19(s，3H)，6.00(d，1H)，6.79(d，1H)，7.35(m，1H)，7.92(d，1H)，8.00(s，1H)。
制备例760
3-氰基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-4-[2-碘-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002701
在2-碘-4-(三氟甲氧基)苯酚(制备例226，600mg，1.97mmol)和碳酸钾(1125mg，8.14mmol)于二甲亚砜(10mL)所形成的悬浮液中加入3-氰基-4-氟-N-[1，2，4]噻二唑-5-基-苯磺酰胺(制备例65)。反应物在80℃和N2下加热7小时，接着添加乙酸乙酯(20mL)和3M HCl水溶液(30mL)。收集有机层，以食盐水(20mL)冲洗，以硫酸钠干燥及在真空下浓缩。残余物经二氯甲烷碾制及过滤，得965mg标题化合物。
LCMS Rt＝1.90分钟。MS m/z 569[MH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ6.90(d，1H)，7.55-7.760(m，2H)，8.00(m，2H)，8.35(s，1H)，8.45(s，1H)。
制备例850
3-{5-[5-氯-2-(4-{[(2，4-二甲氧基苄基)(1，2，4-噻二唑-5-基)氨基]磺酰基}-2，5-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000090651480002711
3-[5-(5-氯-2-羟基苯基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备例851，80.0g，0.2287mol)和碳酸钾(94.82g，0.686mol)于二甲亚砜(600mL)中混合。于此淤浆中加入N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，4，5-三氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例647，101.87g，0.2287mol)，并在室温下搅拌4.5小时。加入乙酸乙酯(1600mL)和水(1000mL)及分层。乙酸乙酯层经水(2×800mL)冲洗，接着以饱和氯化钠水溶液(200mL)冲洗，接着以无水硫酸镁干燥。于此悬浮液中加入叔丁基甲基醚(250mL)，混合物经稀氯化钠水溶液(1000mL)冲洗，有机层经硫酸镁干燥，过滤，在真空下除去溶剂，得淡黄色固体。此固体溶于二氯甲烷(500mL)，缓缓加入叔丁基甲基醚，并在真空下蒸发二氯甲烷，得白色沉淀物，过滤出沉淀物，以少量叔丁基甲基醚冲洗，得标题化合物，为白色固体(145.47g)。
HPLC Rt＝4.04分钟。
1H NMR(CDCl3)δ1.47(s，9H)，3.65(s，3H)，3.78(s，3H)，4.30(m，2H)，4.42(m，2H)，4.84-4.91(m，1H)，5.31(s，2H)，6.17(d，1H)，6.22(d，1H)，6.26-6.31(m，1H)，6.35-6.37(m，1H)，7.02(d，1H)，7.19(d，1H)，7.41(d，1H)，7.45-7.50(m，1H)，7.51-7.53(m，1H)，7.62(d，1H)，8.21(s，1H)。
制备例851
3-[5-(5-氯-2-羟基苯基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000090651480002721
3-肼基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备例696，88.37g，0.4247mol)溶于乙醇(883.7mL)，溶液于冰浴中冷却至0℃。加入乙酸(97.36mL，1.70mol)，继之加入(2E)-1-(5-氯-2-羟基苯基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮(制备例852，95.86g，0.4247mol)，使所得的淤浆升温至室温，接着在室温下搅拌2天。所得的悬浮液冷却至0℃，过滤出固体，以冰乙醇(2×40mL)冲洗冰及干燥，得标题化合物，为白色粗粒状固体(83.23g)。
HPLC Rt＝3.12分钟。
1H NMR(d6-DMSO)：δ1.39(s，9H)，4.10-4.24(m，4H)，4.80-4.89(m，1H)，6.29(s，1H)，6.97(d，1H)，7.20(s，1H)，7.33(dd，1H)，7.63(s，1H)。
制备例852
(2E)-1-(5-氯-2-羟基苯基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0000090651480002722
1-(5-氯-2-羟基苯基)乙酮(165g，0.967mol)于2-丙醇(1000mL)中形成淤浆，接着加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(258.28mL，1.93mol)，所得的黄色溶液在45℃下搅拌18小时。所得的悬浮液冷却至室温并继续搅拌48小时。过滤出固体，经2-丙醇(2×200mL)冲洗，接着以叔丁基甲基醚(200mL)冲洗，接着干燥，得标题化合物，为亮黄色固体(204.59g)。
HPLC Rt＝5.25分钟。
1H NMR(CDCl3)δ2.99(s，3H)，3.21(s，3H)，5.67(d，1H)，6.88(d，1H)，7.29(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.89(d，1H)，13.97(s，1H)。
制备例853
4-(4-(5-氯-2-羟基苯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000090651480002731
4-氯-2-碘苯酚(367mg，1.44mmol)、4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(707.5mg，1.817mmol)、和碳酸钠(615.0mg，5.802mmol)于1，4-二噁烷(6.0mL，77mmol)和水(2.0mL，110mmol)中的混合物经氩气冲刷5分钟。加入四(三苯膦)钯(0)(100.0mg，0.08654mmol)，密封反应瓶，反应混合物在90℃下加热。4小时后，反应混合物冷却至环境温度，倒入水中。加入饱和氯化铵水溶液，混合物经乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机层经食盐水冲洗，以硫酸钠干燥，过滤，及与硅藻土一起浓缩。残余物经自动式快速层析纯化(24g SiO2，己烷至乙酸乙酯)，得产物，为琥珀色油状物，静置后固化(491mg，74％)。
LC/MS Rt＝1.66分钟，MS m/z 390[M35ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ10.01(s，1H)，8.12(d，1H)，7.35(d，1H)，7.25(m，1H)，6.94(m，2H)，6.88(m，1H)，3.51(m，4H)，3.43(m，4H)，1.42(s，9H)。
制备例854
[(2，4，5-三氟苯基)磺酰基]1，3-噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000090651480002741
上述标题化合物由2，4，5-三氟苯磺酰氯(5.0g，0.022mol)和噻唑-4-基-氨基甲酸叔丁酯(制备例72，4.3g，0.022mol)使用制备例453的方法而制造，得产物，为白色固体(6.84g，80％)。
LC/MS Rt＝1.65分钟，MS m/z 395[MH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ9.14(d，1H)，8.19(m，1H)，8.03(m，2H)，1.28(s，9H)。
制备例855
2-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基]-4-(三氟甲基)苯酚
2-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯酚(制备例856，190mg，0.00067mol)于二氯甲烷(5mL)、甲醇(0.5mL)和乙酸(0.1mL)中搅拌。加入甲醛水溶液(0.25mL，37％wt/vol，0.00336mol)，反应物在室温下搅拌15分钟。加入三乙酰氧基氢硼化钠(711mg，0.00336mol)，反应物在室温下搅拌4小时。在真空下除去溶剂，残余物溶于水中。加入氢氧化铵水溶液(7.5molar)至pH 10，得白色沉淀物。混合物经乙酸乙酯(1×20mL)萃取。分离出有机层，以饱和氯化钠水溶液(2×10mL)冲洗。分离出有机层，以无水硫酸钠干燥，过滤及在真空下除去溶剂，得标题化合物，为泡沫(140mg)。
LCMS Rt＝0.97分钟，MS m/z＝298[MH]+。
TLC二氯甲烷∶甲醇∶乙酸95∶5∶0.5，Rf＝0.4。
1H NMR(CDCl3)δ2.64(s，3H)3.92-4.04(m，4H)5.05-5.12(m，1H)6.28(s，1H)6.76(d，1H)7.49-7.52(m，2H)7.68(s，1H)。
制备例856
2-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯酚
Figure BDA0000090651480002751
在氮气且搅拌的情况下，将三氟乙酸(4mL)加至由3-{5-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备例857，375mg，0.001mol)于二氯甲烷(10mL)所形成的溶液中，搅拌溶液3小时。蒸发粉红色溶液，残余物溶于甲醇，接着在真空下除去溶剂。再重复此步骤二次。残余物接着悬浮于乙醚中，在真空下除去溶剂，得灰白色泡沫。此泡沫溶于水中，并以氨水(7.5molar)处理直到pH 10，得白色沉淀物。混合物经乙酸乙酯(6×30mL)萃取。合并的有机层经饱和氯化钠水溶液(2×20mL)冲洗，以无水硫酸钠干燥，过滤及在真空下除去溶剂，得固体。此固体经乙醚碾制，得标题化合物，为白色固体(200mg)。
LCMS Rt＝0.97分钟，MS m/z＝284[MH]+。
TLC二氯甲烷∶甲醇∶甲酸100∶10∶0.1，Rf＝0.3。
1H NMR(d6-DMSO)δ3.62-3.66(m，2H)4.01-4.05(m，2H)4.87-4.94(m，1H)6.29(s，1H)7.05(d，1H)7.40(s，1H)7.57-7.60(m，2H)。
制备例857
3-{5-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000090651480002761
在0℃和搅拌的情况下，在由粗质3-肼基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备例858，5.7g，0.030mol)于乙醇(66mL)所形成的溶液中逐滴加入乙酸(6.6mL)。接着分批加入(2E)-3-(二甲氨基)-1-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-酮(制备例859，6.4g，24.68m mol)，使之在室温下搅拌20小时。反应混合物在真空下浓缩，以碳酸氢钠水溶液中和。混合物经乙酸乙酯(150mL)萃取。合并的有机层经水(100mL)与饱和氯化钠水溶液(50mL)冲洗，及以无水硫酸钠干燥。有机层在真空下浓缩后，粗产物经20％v/v乙酸乙酯/己烷冲洗，得标题化合物，为白色固体(7.4g)。
LCMS Rt＝3.52分钟，MS m/z＝384[MH]+。
1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，4.27-4.37(m，3H)，4.70(brs，1H)，4.79-4.83(m，1H)，6.25(s，1H)，7.16(d，1H)，7.46(s，1H)，7.55(d，1H)，7.66(s，1H)，9.64(s，1H)。
HPLC纯度：99.84％。
制备例858
3-肼基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000090651480002771
3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(142g，0.5016mol)和水合联胺(245.21mL，5.02mol)于乙醇(284mL)中混合，反应物在85℃和氮气下加热48小时。冷却反应物，及在真空下除去乙醇。残余物于水(200mL)和二氯甲烷(300mL)间分配，水层经二氯甲烷(2×200mL)反萃取，合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤及在真空下浓缩，得标题化合物，为无色油状物(88.37g)。此化合物立即用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，3.05(br s，3H)3.65-3.76(m，3H)，4.00-4.07(m，2H)。
制备例859
(2E)-3-(二甲氨基)-1-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0000090651480002772
1-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(制备例860，7.0g，0.0343mol)在室温下置于二甲基甲酰胺缩二甲醇(18.2mL，0.137mol)中，接着在110℃下加热30分钟。反应混合物在真空下浓缩，粗产物以2-丙醇结晶，得标题化合物，为亮黄色固体(6.4g)。
LCMS Rt＝1.61分钟，MS m/z＝260[MH]+。
1H NMR(CDCl3)δ3.02(s，3H)3.22(s，3H)，5.72(d，1H)，6.99(d，1H)，7.55(d 1H)，7.89-7.94(m，2H)，14.45(s，1H)。
制备例860
1-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮
Figure BDA0000090651480002781
在0℃和搅拌的情况下，在由1-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(35g，0.160mol)于干二氯甲烷(400mL)所形成的溶液中加入碘化四丁铵固体(2.96g，0.008mol)，继之逐滴加入三溴化硼(33.96mL，0.353mol)。加完后，反应混合物在室温下搅拌90分钟。反应混合物冷却至0℃，加入冰以使反应骤停。混合物经乙醚(1000mL)萃取。有机层经水(2000mL)冲洗，接着以饱和氯化钠水溶液(1000mL)冲洗。有机层在室温和真空下浓缩后，粗产物经管柱层析纯化(100-200硅胶，2％ v/v乙醚/己烷)，得11.5g(35％)标题化合物，为无色油状物。
GCMS Rt＝5.59分钟，MS m/z＝204[MH]+。
1H NMR(CDCl3)δ2.68(s，3H)7.07(d，1H)，7.69(d，1H)，7.98(s，1H)，12.53(s，1H)。
制备例861
4-{4-氯-2-[2-(环丁氧基)吡啶-4-基]苯氧基}-3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002782
4-氯-2-[2-(环丁氧基)吡啶-4-基]苯酚(制备例862，20.5mg，0.000074mol)溶于二甲亚砜(1mL)。加入碳酸钾(24.6mg，0.00018mol)，反应物在室温下搅拌10分钟。加入3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例68，32.2mg，0.000074mol)，反应物在室温和氮气下搅拌15小时。反应物于饱和氯化钠水溶液(10mL)和乙酸乙酯(10mL)间分配，有机层经水(30mL)冲洗。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤及在真空下除去溶剂，得无色泡沫(56mg)。此物质经ISCOTM companion纯化(4g管柱，以100％庚烷至7∶3庚烷/乙酸乙酯洗提)。合并含产物的馏份，及在真空下浓缩，得标题化合物，为无色油状物(45mg)。
LCMS Rt＝1.98分钟。MS m/z＝690[M35ClH]+。
1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.73(m，1H)，1.79-1.88(m，1H)，2,06-2.18(m，2H)，2.40-2.49(m，2H)，3.45(s，3H)，3.82(s，3H)，5.14-5.21(m，1H)，5.29(s，2H)，6.11(d，1H)，6.35(dd，1H)，6.49(d，1H)，6.73(m，1H)，7.00-7.02(m，1H)，7.07-7.10(m，2H)，7.47(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.61(d，1H)，7.68(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.20(s，1H)。
制备例862
4-氯-2-[2-(环丁氧基)吡啶-4-基]苯酚
Figure BDA0000090651480002791
4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(环丁氧基)吡啶(制备例863，88mg，0.00030mol)溶于无水二氯甲烷(1mL)并冷却至0℃。加入三溴化硼(152mg，0.00061mol)，搅拌溶液90分钟，缓缓升温至室温。反应物冷却至0℃，加入水(2mL)。反应物于乙酸乙酯(300mL)和水(50mL)间分配。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤及在真空下除去溶剂，得灰白色残余物(54mg)。此物质经ISCOTM companion纯化(4g管柱，以100％二氯甲烷至95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/0.880氨水洗提)。合并含产物的馏份，在真空下浓缩，得标题化合物，为黄色残余物(20mg)。
LCMS Rt＝1.72分钟，MS m/z＝276[M35ClH]+。
1H NMR(CDCl3)δ1.64-1.76(m，1H)，1.82-1.91(m，1H)，2.13-2.23(m，2H)，2.45-2.54(m，2H)，5.18-5.25(m，1H)，5.64(s，1H)，6.83(m，1H)，6.90-6.94(m，1H)，6.98(dd，1H)，7.23-7.26(m，2H)，8.22(dd，1H)。
制备例863
4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(环丁氧基)吡啶
Figure BDA0000090651480002801
2-氯-4-(5-氯-2-甲氧基苯基)吡啶(制备例864，150mg，0.00059mol)和环丁醇(76.6mg，0.00106mol)溶于1，4-二噁烷(2mL)。加入叔丁醇钾(132mg，0.00118mol)，溶液在101℃下搅拌15小时。反应物于乙酸乙酯(15mL)和10％柠檬酸水溶液(10mL)间分配。有机层经水(10mL)冲洗，继之以饱和氯化钠水溶液(10mL)冲洗。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤及在真空下除去溶剂，得黄色油状物(195mg)。此物质经ISCOTM companion纯化(12g管柱，以100％庚烷至7∶3庚烷/乙酸乙酯洗提)。合并含产物的馏份，及在真空下浓缩，得标题化合物，为无色油状物(84mg)。
LCMS Rt＝1.92分钟，MS m/z＝290[M35ClH]+。
1H NMR(CDCl3)δ1.64-1.76(m，1H)，1.81-1.90(m，1H)，2.12-2.23(m，2H)，2.45-2.53(m，2H)，3.82(s，3H)，5.19-5.26(m，1H)，6.84-6.85(m，1H)，6.90-6.94(m，1H)，7.00(dd，1H)，7.30-7.33(m，2H)，8.15(dd，1H)。
制备例864
2-氯-4-(5-氯-2-甲氧基苯基)吡啶
Figure BDA0000090651480002811
在经氮气冲刷的碳酸钠水溶液(2M，14mL)和乙二醇二甲醚(25mL)中加入4-氯-2-碘苯甲醚(2.50g，0.00931mol)、2-氯吡啶-4-硼酸(1.61g，0.0102mol)和二氯二(三苯膦)钯(II)(327mg，0.00047mol)。反应混合物升温至50℃并搅拌5小时。进行LCMS分析，接着使反应物升温至75℃并搅拌5小时，接着冷却至室温。反应物于乙酸乙酯(100mL)和10％w/v柠檬酸水溶液(50mL)间分配。有机层经水(50mL)冲洗，以无水硫酸镁干燥，过滤及在真空下除去溶剂，得粗产物，为橙色油状物(2.95g)。此物质经ISCOTM companion纯化(120g管柱，以100％庚烷至7∶3庚烷/乙酸乙酯洗提)。合并含产物的馏份，及在真空下浓缩，得标题化合物，为灰白色固体(1.10g)。
LCMS Rt＝1.74分钟，MS m/z＝254[M35ClH]+。
1H NMR(CDCl3)δ3.84(s，3H)，6.95(d，1H)，7.31(d，1H)，7.35-7.38(m，2H)，7.49-7.50(m，1H)，8.41(d，1H)。
制备例865
4-氯-2-[2-(二甲氨基)吡啶-4-基]苯酚
Figure BDA0000090651480002812
2-氯-4-(5-氯-2-甲氧基苯基)吡啶(制备例866，157mg，0.618mmol)、氮杂环丁烷盐酸盐(120mg，1.2mmol)、和N，N-二异丙基乙胺(220μL，1.2mmol)于N，N-二甲基乙酰胺(4.1mL，44mmol)中的混合物在170℃下微波辐射加热20分钟。反应混合物倒入水与饱和氯化铵水溶液中，以乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机层先以水接着以食盐水冲洗，以硫酸钠干燥，过滤及在真空下浓缩。残余物置于二氯甲烷中，与硅藻土一起浓缩，经自动式快速层析纯化(12g SiO2，己烷至9∶1乙酸乙酯-甲醇)。含主要产物的单一谱峰自管柱洗提出。适合的馏份在真空下浓缩。残余物溶于1mL二甲亚砜，以棉垫过滤，以反相HPLC纯化，得4-氯-2-[2-(二甲氨基)吡啶-4-基]苯酚的褐色固体(50mg，33％)，继之得4-氯-2-(2-氯吡啶-4-基)苯酚的淡粉红色固体(24mg，16％)。出乎意料之外地，4-氯-2-[2-(二甲氨基)吡啶-4-基]苯酚以主要产物单离出，而无预期的产物被单离出。此种结果假设是由于二甲基乙酰胺分解成二甲基胺，而其优先反应而得4-氯-2-[2-(二甲氨基)吡啶-4-基]苯酚。
4-氯-2-[2-(二甲氨基)吡啶-4-基]苯酚：
LC/MS Rt＝1.16分钟，MS m/z 249[M35ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ10.49(s，1H)，7.98(d，1H)，7.55(d，1H)，7.38(m，1H)，7.26(br s，1H)，7.14(d，1H)，7.02(d，1H)，3.23(s，6H)。
4-氯-2-(2-氯吡啶-4-基)苯酚：
LC/MS Rt＝1.46分钟，MS m/z 240[M35ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ10.36(s，1H)，8.43(m，1H)，7.72(m，1H)，7.64(m，1H)，7.48(d，1H)，7.33(m，1H)，7.01(d，1H)。
制备例866
2-氯-4-(5-氯-2-甲氧基苯基)吡啶
Figure BDA0000090651480002831
4-氯-2-碘-1-甲氧基苯(542mg，2.02mmol)、(2-氯吡啶-4-基)硼酸(400mg，2mmol)、和碳酸钠(860.2mg，8.116mmol)于1，4-二噁烷(8.4mL，110mmol)和水(2.8mL，160mmol)的混合物经氩气冲刷5分钟。加入四(三苯膦)钯(0)(139.9mg，0.1210mmol)，密封反应瓶。反应混合物在90℃下加热。3小时后，反应混合物冷却至环境温度并倒入水中。混合物经乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机层经食盐水冲洗，以硫酸钠干燥，过滤及在真空下浓缩。残余物置于二氯甲烷中，与硅藻土一起浓缩，经自动式快速层析纯化(24g SiO2，己烷至3∶1己烷-乙酸乙酯)，得产物，为淡黄色粉末。
LC/MS Rt＝1.78分钟，MS m/z 254[M35ClH]+。
制备例867
5-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{2-[3-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-(三氟甲基)苯氧基}-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002832
在2-[3-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-(三氟甲基)苯酚(制备例868，2.069g，5.791mmol)于二甲亚砜(34mL)所形成的溶液中加入碳酸钾(1.66g，12.0mmol)。搅拌10分钟之后，加入5-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氟-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯磺酰胺(制备例247，2.67g，5.78mmol)。在室温下搅拌16小时之后，反应溶液经乙酸乙酯稀释，以水和食盐水冲洗。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，及浓缩。以自动式管柱层析纯化，使用0-100％乙酸乙酯/己烷梯度和40g管柱洗提，得标题化合物(3.20g，69％)，为透明油状物。
LC/MS Rt＝1.98分钟。
MS m/z 647[M35Cl-DMB]-。
制备例868
2-[3-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-(三氟甲基)苯酚
在4-溴-3-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(制备例869，18.95g，0.06864mol)于1，2-二甲氧基乙烷(175mL)所形成的溶液中加入碳酸钾水溶液(2M水溶液，68.0mL，0.123mol)和四(三苯膦)钯(0)(6.34g，0.00549mol)。反应物经氩气冲刷3次，及加热至75℃。于其中分4次加入[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]硼酸(制备例871，21.22g，0.103mol)历时6小时。反应溶液再加热12小时，接着使之冷却。混合物经乙酸乙酯稀释，以水和食盐水冲洗，以无水硫酸镁干燥，过滤，及浓缩。以自动式管柱层析纯化，使用0-50％乙酸乙酯/己烷梯度和80g管柱洗提，得标题化合物(13.2g，54％)，为黄色油状物。
LC/MS Rt＝1.71分钟，MS m/z 356[M]-。
1H NMR(CDCl3)：δ1.70(m，3H)，2.03(m，2H)，2.20(m，1H)，3.70(m，1H)，4.11(m，1H)，5.44(m，1H)，6.80(br s，1H)，6.97(m，1H)，7.49(m，2H)，7.79(s，1H)。
制备例869
4-溴-3-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑或4-溴-5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
Figure BDA0000090651480002851
在5L的3-颈烧瓶内置入4-溴-3-硝基-1H-吡唑(制备例870，136g，708mmol)、甲苯(1100mL)、和三氟乙酸(2.63mL，34.1mmol)，于烧瓶上装设机械搅拌器、温度探针、和加液漏斗。反应混合物加热至80℃。利用加液漏斗添加二氢哌喃(71.4mL，783mmol)历时30分钟。在加入二氢哌喃期间，反应混合物变成更均匀。加完后30分钟内，反应混合物是均匀的。将加液漏斗换成冷凝管，提升温度至110℃。21小时后，冷却反应混合物，及在真空下浓缩至棕色固体。残余物置于1.5L乙酸乙酯中，依序以水(200mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)、和食盐水(2×200mL)冲洗。有机层经硫酸镁干燥及在真空下浓缩至原先体积的一半。溶液经活性炭处理，以硅藻土过滤，及于温度设定约40℃的浴中在真空下浓缩至约一半体积。将溶液移至1L锥形瓶内，植入来自前一批次的晶体，于冰箱中冷却。45小时后，过滤收集晶体，以冰乙酸乙酯略微冲洗，在真空下干燥，得淡褐色粉末(73.03g，37％)。滤液浓缩至约100mL，移至500mL锥形瓶内，植入来自前一批次的晶体，于冰箱中冷却。3天后，过滤收集晶体，先以乙酸乙酯接着以己烷略微冲洗，在真空下干燥，得第二批产物，为淡褐色粉末(67.41g，35％)。1H NMR分析显示只得到一种位向异构的产物，但未鉴别出是何种位向异构体。
LC/MS Rt＝1.51分钟，MS m/z未观察到分子离子。
1H NMR(d6-DMSO)：δ8.55(s，1H)，5.56(m，1H)，3.92(m，1H)，3.67(m，1H)，1.99(m，3H)，1.68(m，1H)，1.56(m，2H)。
制备例870
4-溴-3-硝基-1H-吡唑
Figure BDA0000090651480002861
在配备有搅拌子的1L的3-颈烧瓶内置入3-硝基-1H-吡唑(41.3g，365mmol)、乙酸钠(36.0g，438mmol)、和乙酸(260mL)。在烧瓶上装设塑料塞、加液漏斗、和温度探针。利用加液漏斗将溴(23mL，450mmol)加至反应混合物中历时30分钟；加溴期间温度上升至40℃。当反应进行时，不均匀的反应混合物变成均匀，除了少数固体块以外。当反应混合物的温度下降，形成沉淀物。将反应混合物倒入1.2L冰和水中并剧烈搅拌。15分钟后，过滤收集固体，以水冲洗数次(总共500mL)。固体在真空下干燥，得产物，为褐色粉末(49.67g，71％)。
LC/MS Rt＝1.10分钟，MS m/z 190[M-H]-。
1H NMR(d6-DMSO)：δ8.35(s，1H)。
3-硝基-1H-吡唑的合成参考：Klebe，K.J.；Habraken，C.L.Synthesis，1973，294。
制备例871
[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]硼酸
Figure BDA0000090651480002862
2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基硼酸(24.93g，0.1133mol)于二氯甲烷(150mL)所形成的悬浮液冷却至0℃，于其中逐滴添加三溴化硼(11.0mL，0.116mol)历时30分钟。搅拌5小时之后，加入更多三溴化硼(2.0mL，0.021mol)。继续搅拌2小时之后，将反应混合物加至冰水中并搅拌20分钟。过滤所得的白色沉淀物，以水冲洗，得含有产物的白色固体。使滤液分层，以二氯甲烷(2X)萃取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，及浓缩，得亦含有产物的白色固体。以NMR检测残留有一些甲醚，将所有收集的物质悬浮于二氯甲烷(100mL)并冷却至0℃。于其中逐滴添加三溴化硼(7.0mL，0.074mol)历时10分钟，接着逐滴添加三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，11.0mL，0.0110mol)历时10分钟。搅拌5小时之后，TLC显示反应完全。将反应混合物加至冰水中，过滤，及以水冲洗，得产物(15.24g，65％)，为白色固体。使滤液分层，以二氯甲烷(2X)和4∶1二氯甲烷∶异丙醇萃取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，及浓缩，再得产物(5.7g，24％)，为白色固体。
LCMS Rt＝1.55分钟，MS m/z 205[M]-。
1H NMR(d6-DMSO)：δ6.61(d，1H)，7.41(m，1H)，7.72(m，1H)。
制备例872
[(5-氯-2-氟-4-{2-[3-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-(三氟甲基)苯氧基}苯基)磺酰基]1，3-噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯
在2-[3-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-(三氟甲基)苯酚(制备例868，28.73g，80.41mmol)于二甲亚砜(175mL)所形成的溶液中加入碳酸钾(22.3g，161mmol)。搅拌10分钟之后，加入[(5-氯-2，4-二氟苯基)磺酰基]1，3-噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(制备例453，33.02g，80.37mmol)。在室温下搅拌14小时之后，加入额外的碳酸钾(4.7g，34mmol)和[(5-氯-2，4-二氟苯基)磺酰基]1，3-噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.25g，3.0mmol)，反应混合物在45℃下加热7小时。使混合物冷却，以乙酸乙酯稀释，以水和食盐水冲洗。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，及浓缩。以手动式快速管柱层析纯化，使用25％乙酸乙酯/己烷和8x46cm管柱洗提以得产物，为黄色油状物(40g，70％)。
LC/MS Rt＝1.90分钟，MS m/z 770[M35Cl+Na]+。
制备例873
4-[4-(5-氯-2-羟基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(24.0mg，0.125mmol)加至4-氯-2-(2-氯嘧啶-4-基)苯酚(制备例874，30.1mg，0.125mmol)和三乙胺(61.2μL，0.437mmol)于异丙醇(0.2mL，3mmol)的混合物中。反应混合物在环境温度下搅拌。18小时后，LC/MS分析显示反应未完全。反应混合物在70℃下加热30分钟，接着冷却至环境温度。反应混合物经乙酸乙酯稀释，先以水接着以食盐水冲洗，以硫酸钠干燥，过滤，及浓缩，得产物，为淡棕色糊状物(50mg，100％)。
LC/MS Rt＝2.02分钟，MS m/z 391[M35ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ8.52(d，1H)，8.03(d，1H)，7.46(d，1H)，7.40(m，1H)，6.98(d，1H)，3.73(m，4H)，3.47(m，4H)，1.43(s，9H)。
制备例874
4-氯-2-(2-氯嘧啶-4-基)苯酚
Figure BDA0000090651480002891
2，4-二氯嘧啶(0.765g，5.03mmol)、(5-氯-2-羟基苯基)硼酸(0.568g，3.30mmol)、2.0M碳酸钠水溶液(2.82mL，5.64mmol)、和1，2-二甲氧基乙烷(8mL，80mmol)的混合物经氩气冲刷10分钟。加入四(三苯膦)钯(0)(0.217g，0.188mmol)，所得混合物在85℃下加热4小时。反应混合物冷却至0℃，加入饱和氯化铵水溶液以使反应骤停，以二氯甲烷(3x)萃取。合并的有机层经食盐水冲洗，以硫酸钠干燥、过滤、及在真空下浓缩。残余物经自动式快速层析纯化(12g硅胶，己烷至乙酸乙酯)，得产物，为黄色固体(61.5mg，7％)。另外，以所欲的产物和未反应的2，4-二氯嘧啶的混合物的形式单离出4-氯-2-(2-氯嘧啶-4-基)苯酚(62mg，LC/MS测得纯度为50％)。
LC/MS Rt＝1.74分钟，MS m/z 241[M35ClH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.21(s，1H)，8.81(d，1H)，8.28(d，1H)，8.00(d，1H)，7.45(m，1H)，7.06(d，1H)。
制备例875
4-[2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(甲氧基甲基)-N-哒嗪-3-基苯磺酰胺和
4-[2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-[(3E)-2-(甲氧基甲基)哒嗪-3(2H)-亚基]苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002892
标题化合物根据与实施例815类似的方法，使用5-氯-2，4-二氟-N-(甲氧基甲基)-N-哒嗪-3-基苯磺酰胺和5-氯-2，4-二氟-N-[(3E)-2-(甲氧基甲基)哒嗪-3(2H)-亚基]苯磺酰胺(制备例876)(为二种位向异构体的混合物)与2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氯苯酚(制备例721)而制造。产物于硅胶上纯化(氯仿至100％的10％甲醇/氯仿)，得所欲的产物，为无法分离的异构物的混合物(比率3∶1)。
产物LCMS Rt＝1.39(次要谱峰)和1.43分钟，MS m/z 550[MH]+。
制备例876
5-氯-2，4-二氟-N-(甲氧基甲基)-N-哒嗪-3-基苯磺酰胺和
5-氯-2，4-二氟-N-[(3E)-2-(甲氧基甲基)哒嗪-3(2H)-亚基]苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002901
根据制备例716的方法，使用5-氯-2，4-二氟-N-哒嗪-3-基苯磺酰胺(制备例877)而制造。反应物于硅胶上纯化(己烷至50％己烷-乙酸乙酯)，得所欲的产物，为异构物的混合物(比率3∶2)，以混合物的形式应用于后续的反应。
LCMS Rt＝1.49和1.55分钟，MS m/z 350[MH]+。
制备例877
5-氯-2，4-二氟-N-哒嗪-3-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002902
将哒嗪-3-胺(1.00g，10.5mmol)和三乙二胺(1.18g，10.5mmol)同时加至由5-氯-2，4-二氟苯磺酰氯(2.60g，10.5mmol)于乙腈(50mL，1000mmol)所形成的溶液中。搅拌反应混合物18小时，接着浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(30mL)，经水和食盐水冲洗，以硫酸钠干燥及浓缩。残余物经自动式硅胶层析纯化(氯仿至50％的10％甲醇/氯仿)，得800mg所欲的产物，为黄色固体。
LCMS Rt＝1.46分钟，MS m/z 306[MH]+。
制备例878
[(4-{2-[2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)吡啶-4-基]-4-氯苯氧基}-2，5-二氟苯基)磺酰基]1，3-噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯
({4-[4-氯-2-(2-甲酰基吡啶-4-基)苯氧基]-2，5-二氟苯基}磺酰基)1，3-噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(制备例879，0.36g，0.00059mol)溶于二氯甲烷(3mL)，接着加入氮杂环丁烷盐酸盐(0.083g，0.00089mol)，反应物在室温下搅拌30分钟。加入三乙酰氧基氢硼化钠(0.144g，0.00068mol)，反应物在室温下搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，搅拌反应物30分钟。接着使反应物通过相分离匣，单离出的二氯甲烷层在真空下浓缩，得所欲的产物，为橙色泡沫(0.325g)。
LCMS Rt＝1.16分钟，MS m/z＝649[M35ClH]+。
1H NMR(CDCl3)δ1.32(s，9H)，2.12(m，2H)，3.30(m，4H)，3.75(s，2H)，6.51(m，1H)，7.09(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.46(m，3H)，7.53(d，1H)，7.88(m，1H)，8.55(d，1H)，8.76(d，1H)。
制备例879
({4-[4-氯-2-(2-甲酰基吡啶-4-基)苯氧基]-2，5-二氟苯基}磺酰基)1，3-噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯
4-(5-氯-2-羟基苯基)吡啶-2-甲醛(制备例880，0.3g，0.0013mol)和1，3-噻唑-4-基[(2，4，5-三氟苯基)磺酰基]氨基甲酸叔丁酯(制备例297，0.456g，0.0012mol)溶于二甲亚砜(5mL)，加入碳酸钾(0.355g，0.0026mol)，反应物在室温下搅拌2小时。于反应物中加入水(10mL)，过滤出所得的白色沉淀物，在真空下干燥，得标题化合物，为白色固体(0.658g)。
LCMS Rt＝1.73分钟，MS m/z＝608[M35ClH]+。
1H NMR(CD3OD)δ1.30(s，9H)，6.70(m，1H)，7.22(d，1H)，7.52(m，2H)，7.60(d，1H)，7.61(d，1H)，7.76(d，1H)，7.85(m，1H)，8.51(d，1H)，8.89(d，1H)，10.02(s，1H)。
制备例880
4-(5-氯-2-羟基苯基)吡啶-2-甲醛
Figure BDA0000090651480002922
(5-氯-2-羟基苯基)硼酸(1.58g，0.00914mol)与4-溴吡啶-2-甲醛(1.70g，0.0091mol)、氯化二(三苯膦)钯(II)(0.321g，0.00046mol)和碳酸钾(3.16g，0.0228mol)于5mL微波瓶内混合。加入1，4-二噁烷(3mL)和水(0.2mL)，及于微波炉中在100℃下加热50分钟。反应物经乙酸乙酯(30mL)和水(20mL)稀释，过滤，分离出有机层，接着以无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，以ISCOTM进行快速管柱层析纯化(80g管柱，以100％庚烷至50％v/v乙酸乙酯/庚烷洗提)，得标题化合物，为米黄色固体(0.47g)。
LCMS Rt＝1.39分钟，MS m/z＝234[M35ClH]+。
1H NMR(CD3OD)δ6.92(d，1H)，7.23(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.88(dd，1H)，8.22(d，1H)，8.75(d，1H)，10.05(s 1H)。
制备例881
4-[2-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-3-氰基-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002931
3-{5-[2-(2-氰基-4-{[(2，4-二甲氧基苄基)(1，2，4-噻二唑-5-基)氨基]磺酰基}苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备例882，4.76g，0.00597mol)溶于二氯甲烷(80mL)并于冰中冷却。加入三氟乙酸(10mL)，搅拌溶液同时并升温至室温历时18小时。在真空下除去溶剂，残余物于甲醇(80mL)中形成淤浆，接着在真空下除去甲醇。再重复此步骤二次。最后残余物再次于甲醇(80mL)中形成淤浆，过滤除去固体。滤液在真空下蒸发，得淡黄色泡沫。加入水(50mL)，接着加入0.880氨水(5mL)，得白色固体，过滤出固体，以少量叔丁基甲基醚冲洗，及在真空下干燥，得标题化合物，为白色固体(3.02g)。
LCMS Rt＝1.28分钟，MS m/z＝548[MH]+。
1H NMR(d6-DMSO)δ4.17-4.31(m，4H)，5.13(m，1H)，6.44(s，1H)，7.05(d，1H)，7.54(d，1H)，7.72(s，1H)，7.86-8.05(m，5H)。
制备例882
3-{5-[2-(2-氰基-4-{[(2，4-二甲氧基苄基)(1，2，4-噻二唑-5-基)氨基]磺酰基}苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000090651480002941
3-{5-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备例883，2.20g，0.00574mol)、碳酸钾(1.60g，0.0116mol)和3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(制备例68，2.50g，0.00575mol)于50mL圆底烧瓶内混合，烧瓶于冰中冷却。加入二甲亚砜(15mL)，数分钟后，移除冰浴，反应物在室温和氮气下搅拌3小时。反应物经水(50mL)稀释，以叔丁基甲基醚(100mL)萃取，有机层经水(30mL)冲洗。有机萃取液经无水硫酸钠干燥，过滤及在真空下除去溶剂，得标题化合物，为白色泡沫(4.76g)。
LCMS Rt＝1.90分钟，MS m/z＝698[M-BocH]+。
1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，3.52(s，3H)，3.82(s，3H)，4.28-4.48(m，4H)，4.92(m，1H)，5.32(s，2H)，6.13(m，1H)，6.27(m，1H)，6.35(m，1H)，6.52(d，1H)，7.08(d，1H)，7.19(d，1H)，7.63(m，2H)，7.69(m，1H)，7.77(d，1H)，7.83(m，1H)，8.21(s，1H)。
制备例883
3-{5-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000090651480002951
在0℃且搅拌下，在由粗质3-肼基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备例696，5.7g，0.030mol)于乙醇(66mL)所形成的溶液中逐滴加入乙酸(6.6mL)。接着分批加入(2E)-3-(二甲氨基)-1-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-酮(制备例859，6.4g，24.68mmol)，及在室温下搅拌20小时。反应混合物在真空下浓缩，以碳酸氢钠水溶液使之中和。混合物经乙酸乙酯(150mL)萃取。合并的有机层经水(100mL)与饱和氯化钠水溶液(50mL)冲洗，及以无水硫酸钠干燥。有机层在真空下浓缩后，粗产物经20％v/v乙酸乙酯/己烷冲洗，得标题化合物，为白色固体(7.4g)。
LCMS Rt＝3.52分钟，MS m/z＝384[MH]+。
1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，4.27-4.37(m，3H)，4.70(brs，1H)，4.79-4.83(m，1H)，6.25(s，1H)，7.16(d，1H)，7.46(s，1H)，7.55(d，1H)，7.66(s，1H)，9.64(s，1H)。
HPLC纯度：99.84％。
制备例884
5-氟-2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯酚
Figure BDA0000090651480002952
氟化铯(570mg，3.8mmol)、四(三苯膦)钯(0)(220mg，0.19mmol)、和碘化铜(I)(72mg，0.38mmol)加至由5-氟-2-碘-4-(三氟甲基)苯酚(制备例885，579mg，1.89mmol)和4-(三丁基锡基)哒嗪(770mg，2.1mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(4mL，50mmol)所形成的溶液中。以N，N-二甲基甲酰胺(3mL，40mmol)洗下烧瓶壁的物质。以橡皮软塞密封烧瓶，接着抽真空并反填入氩气(重复5次)。反应混合物在45℃下加热。90分钟后，反应混合物冷却至环境温度，以乙酸乙酯和水稀释，及以硅藻土过滤。固体经额外的乙酸乙酯冲洗。分层，有机层依序经水、氯化锂水溶液、和食盐水冲洗。接着有机层经硫酸钠干燥、过滤、及在真空下浓缩。残余物置于二氯甲烷中，与硅藻土一起浓缩，以自动式快速层析纯化(24g SiO2，二氯甲烷至9∶1二氯甲烷-甲醇)，得产物，为褐色固体(305mg，62％)。
LC/MS Rt＝1.57分钟，MS m/z 259[MH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.74(s，1H)，9.49(m，1H)，9.26(m，1H)，7.93(m，1H)，7.87(d，1H)，6.99(d，1H)。
制备例885
5-氟-2-碘-4-(三氟甲基)苯酚
Figure BDA0000090651480002961
将碘(0.874g，3.44mmol)于氯仿(17.1mL，214mmol)所形成的溶液经由加液漏斗逐滴添加至3-氟-4-(三氟甲基)苯酚(制备例886，620mg，3.4mmol)和三氟乙酸银(0.760g，3.44mmol)于氯仿(3.4mL，43mmol)的混合物中历时1.5小时。加完后，反应混合物继续搅拌1小时。反应混合物经硅藻土过滤，滤液依序以10％硫代硫酸钠水溶液(w/v)、半饱和碳酸氢钠水溶液、水和食盐水冲洗。有机层经硫酸钠干燥，过滤，及与硅藻土一起浓缩。残余物经自动式快速层析纯化(24gSiO2，以己烷至1∶1二氯甲烷-己烷梯度洗提)。含产物的初始馏份主要含有二碘化的物质(以质谱测得)再加上一些单碘化物质。其余的馏份在真空下浓缩，得产物，为淡黄色油状物(579mg，54％)。产物因具挥发性而不在真空下干燥。
LC/MS Rt＝1.79分钟，MS m/z 305[MH]-。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.81(s，1H)，7.97(d，1H)，6.85(d，1H)。
制备例886
3-氟-4-(三氟甲基)苯酚
Figure BDA0000090651480002971
将(1.50g，2.45mmol)的水溶液(7.8mL，430mmol)逐滴添加至由2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(710mg，2.4mmol)于丙酮(7.8mL，110mmol)所形成的溶液中历时约4分钟。添加
Figure BDA0000090651480002973
期间形成沉淀物。加完后，剧烈搅拌反应混合物15分钟，接着加入20mL的10％重亚硫酸钠水溶液(w/v)以使反应骤停。水层经二氯甲烷(3x)萃取，以硫酸钠干燥、过滤、及在真空下浓缩，得淡黄色油状物。产物无须纯化直接进行碘化反应；假设100％转换成苯酚。
LC/MS Rt＝1.65分钟，MS m/z 179[MH]-。
制备例887
4-{2-[3-氨基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-氯苯氧基}-5-氯-2-氟-N-(甲氧基甲基)-N-嘧啶-4-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480002981
在5-氯-4-(4-氯-2-(3-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯氧基)-2-氟-N-(甲氧基甲基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺(80mg，0.1mmol)于乙醇(4mL，70mmol)所形成的溶液中加入饱和氯化铵水溶液(0.4mL，6mmol)和铁(328mg，5.87mmol)。反应溶液在80℃下加热20分钟，接着过滤。加入饱和碳酸氢钠水溶液直到pH 9。混合物在真空下浓缩以除去乙醇。加入水，混合物经二氯甲烷萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、及在真空下浓缩。残余物于硅胶上纯化(己烷至100％乙酸乙酯梯度)，得61mg无色油状物。
LCMS Rt＝1.97分钟，MS m/z 623[MH]+。
制备例888
2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲氧基)苯酚
Figure BDA0000090651480002982
标题化合物根据制备例712的方法使用2-碘-4-(三氟甲氧基)苯酚(制备例226)而制造。
LCMS Rt＝1.62分钟，MS m/z 257[MH]+。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ7.09(d，1H)，7.34(m，1H)，7.56(d，1H)，7.92(dd，1H)，9.26(dd，1H)，9.49(dd，1H)，10.64(s，1H)。
制备例889
N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氟-5-甲基-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯磺酰胺
标题化合物根据制备例247的方法，使用2，4-二氟-5-甲基苯磺酰氯(制备例890)而制造。
LCMS Rt＝1.76分钟，MS m/z 464[MNa]+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.23(s，3H)，3.71(s，3H)，3.75(s，3H)，5.30(s，2H)，6.28(d，1H)，6.35(dd，1H)，6.83(t，1H)，7.23(d，1H)，7.62(t，1H)，8.80(s，1H)。
制备例890
2，4-二氟-5-甲基苯磺酰氯
将氯磺酸(5.2mL，0.078mol)逐滴添加至由2，4-二氟甲苯(4.00g，0.0312mol)于氯仿(75mL，0.94mol)所形成的溶液中。搅拌反应物2小时。加入额外的氯磺酸(3.1mL，0.047mol)，继续搅拌18小时。蒸发反应物至得油状物，将之倒在冰上。混合物经乙醚萃取二次。合并的有机层经硫酸镁干燥，及以活性炭处理。混合物经硅藻土过滤，蒸发滤液，得5.31g淡棕色油状物。
LCMS Rt＝1.67分钟，MS m/z未观察到。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.34(s，3H)，7.02(t，1H)，7.23(m，2H)，7.84(t，1H)。
制备例891
4-{2-[3-氨基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-氯苯氧基}-5-氯-2-氟-N-(甲氧基甲基)-N-哒嗪-3-基苯磺酰胺和
4-{2-[3-氨基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-氯苯氧基}-5-氯-2-氟-N-[(3E)-2-(甲氧基甲基)哒嗪-3(2H)-亚基]苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480003001
标题化合物根据制备例887的方法，使用5-氯-4-{4-氯-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]苯氧基}-2-氟-N-(甲氧基甲基)-N-哒嗪-3-基苯磺酰胺和5-氯-4-{4-氯-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]苯氧基}-2-氟-N-[(3E)-2-(甲氧基甲基)哒嗪-3(2H)-亚基]苯磺酰胺(制备例892)而制造。产物为异构物的混合物。
LCMS Rt＝1.84分钟，MS m/z 623[MH]+。
制备例892
5-氯-4-{4-氯-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]苯氧基}-2-氟-N-(甲氧基甲基)-N-哒嗪-3-基苯磺酰胺和
5-氯-4-{4-氯-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]苯氧基}-2-氟-N-[(3E)-2-(甲氧基甲基)哒嗪-3(2H)-亚基]苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480003011
标题化合物根据制备例893的方法，使用5-氯-2，4-二氟-N-(甲氧基甲基)-N-哒嗪-3-基苯磺酰胺和5-氯-2，4-二氟-N-[(3E)-2-(甲氧基甲基)哒嗪-3(2H)-亚基]苯磺酰胺(制备例876)和4-氯-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]苯酚(制备例894)而制造。得异构物的混合物。
LCMS Rt＝1.85分钟，MS m/z 653[MH]+。
制备例893
5-氯-4-{4-氯-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]苯氧基}-2-氟-N-(甲氧基甲基)-N-嘧啶-4-基苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480003012
标题化合物根据制备例872的方法，使用5-氯-2，4-二氟-N-(甲氧基甲基)-N-嘧啶-4-基苯磺酰胺(制备例895)和4-氯-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]苯酚(制备例894)而制造。产物于硅胶上纯化(己烷至50％的60％乙酸乙酯梯度)，得82mg无色油状物。
LCMS Rt＝1.92分钟，MS m/z 653[MH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ1.45-1.73(m，3H)，1.76-2.06(m，3H)，3.35(3H，s)，3.63(m，1H)，3.81(m，1H)，5.42(s，2H)，5.52(dd，1H)，6.83(d，1H)，7.37(m，2H)，7.59(dd，1H)，7.71(d，1H)，8.07(d，1H)，8.28(s，1H)，8.69(d，1H)，8.80(s，1H)。
制备例894
4-氯-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]苯酚
Figure BDA0000090651480003021
(5-氯-2-羟基苯基)硼酸(16.10g，93.38mmol)和4-溴-3-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑或4-溴-5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(制备例869，22.95g，83.12mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(300mL，3000mmol)和2M碳酸钾水溶液(116mL，2.10E2mmol)中，于其中加入四(三苯膦)钯(0)(5.0g，4.3mmol)。以氩气冲刷溶液3次，并在80℃下加热4小时。于反应物中再加入(5-氯-2-羟基苯基)硼酸(2.866g，16.62mmol)。反应物在80℃下再加热18小时。将冷却的反应物倒入分液漏斗中及分层。水层经二氯甲烷(250mL)冲洗二次。合并的有机层经食盐水冲洗，接着以无水硫酸镁干燥，及以活性炭处理。以硅藻土过滤混合物，蒸发滤液至得残余物。粗产物分成二部份，分别以管柱层析纯化(80g硅胶管柱，以己烷至20％乙酸乙酯梯度洗提)。合并产物馏份及蒸发，得浓稠油状物，静置后形成蜡状固体。此固体经己烷碾制及过滤，真空干燥后，得17.71g褐色粉末。
LCMS Rt＝1.46分钟，MS m/z 322[MH]-。
1H NMR(d6-DMSO)：δ1.58-1.75(m，3H)，1.91-2.16(m，3H)，3.69(m，1H)，3.95(m，1H)，5.55(dd，2H)，6.87(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.34(d，1H)，8.32(s，1H)，10.06(s，1H)。
制备例895
5-氯-2，4-二氟-N-(甲氧基甲基)-N-嘧啶-4-基苯磺酰胺和
5-氯-2，4-二氟-N-[(4E)-3-(甲氧基甲基)嘧啶-4(3H)-亚基]苯磺酰胺和
5-氯-2，4-二氟-N-[(4E)-1-(甲氧基甲基)嘧啶-4(1H)-亚基]苯磺酰胺
Figure BDA0000090651480003031
5-氯-2，4-二氟-N-嘧啶-4-基苯磺酰胺(制备例723，0.80g，2.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.68mL，3.9mmol)于二氯甲烷(20mL，300mmol)中，在-78℃下，于其中加入氯甲基甲基醚(0.26mL，2.9mmol)。自-78℃搅拌至室温历时20小时后，反应混合物经乙酸乙酯稀释，以1N NaOH、水和食盐水冲洗，以无水硫酸钠干燥，过滤及浓缩。残余物于硅胶上纯化(己烷至100％乙酸乙酯)，得三种异构物。
异构体A：467mg
LCMS Rt＝1.66分钟，MS m/z 350[MH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ3.38(s，3H)，5.47(s，2H)，7.41(dd，1H)，7.88(t，1H)，8.27(t，1H)，8.71(d，1H)，8.81(s，1H)。
异构体B：187mg
LCMS Rt＝1.50分钟，MS m/z 350[MH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ3.33(s，3H)，5.43(s，2H)，7.47(d，1H)，7.79(t，1H)，8.09(t，1H)，8.30(d，1H)，8.89(s，1H)。
异构体C：132mg
LCMS Rt＝1.12分钟，MS m/z 350[MH]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ3.28(s，3H)，5.26(s，2H)，6.77(d，1H)，7.69(t，1H)，8.01(t，1H)，8.15(dd，1H)，8.69(d，1H)。
制备例896
4-(5-三氟-2-甲氧基苯基)哒嗪
Figure BDA0000090651480003041
方法1
4-(5-三氟-2-甲氧基苯基)哒嗪系根据与下文制备例897类似的方法，使用4-溴哒嗪氢溴酸盐(制备例898)和适合的硼酸(即(5-三氟-2-甲氧基苯基)硼酸)而制造。使用ISCOTM进行纯化(使用梯度0-80％乙酸乙酯/庚烷洗提，12g SiO2)，得标题化合物。
LCMS Rt＝1.46分钟。MS m/z 255[MH]+。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ3.90(s，3H)，7.70(m，1H)，7.85(m，3H)，9.30(m，1H)，9.45(s，1H)。
方法2
4-(5-三氟-2-甲氧基苯基)哒嗪亦可根据下列步骤制备：
在乙酸酐(1mL)和乙酸(2mL)的溶液中加入乙酸钾(517mg，5.28mmol)并搅拌混合物直到溶解。接着使用冰浴冷却溶液至0℃，加入溴(68μL，1.32mmol)，继之加入溴呋喃(194mg，1.32mmol)。反应物转变成淡黄色，使之在0℃下搅拌30分钟，接着升温至室温。反应物在真空下浓缩，与甲苯共沸蒸馏(2×5mL)。所得的固体于1，4-二噁烷(5mL)中形成淤浆，加入水合联胺(320μL，6.60mmol)。反应物在室温下搅拌1小时，接着添加碳酸铯(860mg，2.64mmol)、(5-三氟-2-甲氧基苯基)硼酸(290mg，1.32mmol)和四(三苯膦)钯(152mg，0.132mmol)。反应物在70℃和氮气下加热3小时。冷却反应物并在真空下浓缩，得粗质标题化合物。
LCMS Rt＝1.46分钟，MS m/z 255[MH]+。
制备例897
4-[2-(苄氧基)-5-(三氟甲基)苯基]哒嗪
Figure BDA0000090651480003051
[2-(苄氧基)-5-(三氟甲基)苯基]硼酸(3.72g，0.0126mol)和碳酸铯(8.9g，0.0273mol)悬浮于1，4二噁烷(40.0mL)和水(20.0mL)。使反应物脱气二次，接着在氮气下使升温至80℃。接着于反应物中加入4-溴哒嗪氢溴酸盐(制备方法见上文，2.52g，0.0105mol)和四(三苯膦)钯(0.62g，0.000537mol)，及搅拌3小时。反应物在真空下浓缩至20.0mL，于乙酸乙酯(70.0mL)与饱和食盐水溶液(50.0mL)间分配。以arbocelTM过滤二相以除去黑色微细固体。接着有机层经更多饱和食盐水溶液(2×50.0mL)冲洗，并以硫酸钠干燥。在真空下浓缩溶剂，粗产物经ISCOTM纯化(使用梯度0-50％乙酸乙酯/庚烷，80g SiO2)，得标题化合物，为淡橙色固体。
LCMS Rt＝1.67分钟。MS m/z 331[MH]+。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ5.25(s，2H)，7.35-7.45(m，5H)，7.50(d，1H)，7.85(m，1H)，7.90(t，1H)，9.25(d，1H)，9.45(s，1H)。
制备例898
4-溴哒嗪氢溴酸盐
Figure BDA0000090651480003052
3-溴呋喃(5.0g，0.034mol)和乙酸钾(9.2g，0.0937mol)悬浮于乙酸(30.0mL)。接着逐滴加入溴(1.75mL，0.0342mol)的乙酸溶液(10.0mL)，搅拌反应物1小时。过滤反应物，滤液在真空下浓缩。残余物溶于乙醇(50.0mL)，于溶液中逐滴添加水合联胺(5.0mL，0.103mol)，在室温下搅拌2小时。反应物经乙酸乙酯(100.0mL)稀释，以饱和食盐水溶液(100.0mL)冲洗。收集有机层，及再以饱和食盐水溶液(100.0mL)冲洗一次。水层经乙酸乙酯(50.0mL)萃取，合并有机层，接着以硫酸钠干燥、过滤、及在真空下浓缩。所得的残余物溶于1，4-二噁烷(25mL)，逐滴加入氢溴酸的乙酸溶液(5mL)。过滤所得的棕色固体，接着悬浮于丙酮(25mL)中，使之于超音波浴中振荡，最后再次过滤。单离出标题化合物，为棕色固体(5.95g，产率73％)。
LCMS Rt＝0.75分钟，MS m/z 159[M79BrH]+。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.10(m，1H)，7.80-8.80(brs，1H)，9.10(d，1H)，9.45(s，1H)。
制备例899
乙酸2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)苯酯
Figure BDA0000090651480003061
2-碘-4-(三氟甲基)苯酚(9.9g，0.0344mol)溶于2-甲基四氢呋喃(100mL)，接着加入乙酸钾(11.8g，0.12mol)和3-呋喃基硼酸(5.0g，0.0447mol)，使反应物脱气三次，接着加入二(三-叔丁基膦)钯(0)(1.0g，0.00196mol)，再使反应物脱气三次。接着反应物在90℃和氮气下搅拌18小时。接着冷却反应物，于EtOAc(50mL)和水(50mL)间分配，分离出有机层，及在真空下干燥，得棕色油状物。将其溶于叔丁基甲基醚(50mL)，加入三乙胺(7.2mL，0.051mol)，接着加入乙酸酐(4.7mL，0.051mol)，在室温下搅拌2小时。反应物接着于EtOAc(30ml)和水(30ml)间分配，接着有机层在真空下干燥，得棕色油状物，静置后结晶。以庚烷碾制，得标题产物，为淡棕色固体(8.04g，86.6％)。
LCMS Rt＝1.70分钟。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.34(s，3H)，6.67(s，1H)7.26(m，1H)7.51(s，1H)，7.57(d，1H)，7.76(m2H)。
制备例900
5-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-[2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯磺酰胺
5-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氟-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯磺酰胺(制备例247，378.0g，0.761moles)溶于二甲亚砜(1.9L)。加入碳酸钾(117.8g，0.8524moles)并搅拌，得悬浮液，于其中一次加入2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯酚(制备例712，182.8g，0.761moles)。反应混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物于乙酸乙酯(2.7L)和氢氧化钠水溶液(2.5L，1M)间分配。有机层经水(2×2L)冲洗，接着以饱和氯化钠水溶液(250mL)冲洗。溶液在真空下浓缩，得粗质标题产物。粗产物于硅胶(2Kg)上经管柱层析纯化，以乙酸乙酯/庚烷(3∶1)洗提。合并最干净的馏份并在真空下除去溶剂，得标题化合物，为深红色泡沫(440g)。此物质在真空和45℃下干燥48小时，得标题化合物，为红色固体(400g)。
LCMS Rt＝1.81分钟。MS m/z 682[MH]+和704[M+Na]+。
1H NMR(d6-DMSO)：δ3.65(s，3H)，3.70(s，3H)，5.14(s，2H)，6.41-6.45(m，2H)，7.10(d，1H)，7.37(d，1H)，7.54(d，1H)，7.88-7.99(m，3H)，8.17(s，1H)，9.83(s，1H)，9.86(d，1H)，9.51(m，1H)。
式(I)所示化合物阻断Nav1.7(或SCN9A)通道的能力系利用下文所述的分析方法加以测量。
细胞系的建构和维护
利用标准技术，使用lipofectamine试剂(Invitrogen)，以hSCN9A建构体转染至人类胚胎肾脏(HEK)细胞。利用其对G-418(400μg/ml)的抗性来鉴定稳定表达hSCN9A建构体的细胞。使用全细胞电压箝制技术筛选出表达的无性繁殖系。
细胞培养物
经hSCN9A稳定转染的HEK细胞在补充有10％热失活的牛胎血清和400μg/ml G-418的DMEM培养基内于培育箱内保存在37℃和10％ CO2的湿气下。为了HTS，利用胰蛋白酶处理而收集烧瓶内的细胞，并再接种于适合的多井盘(通常是96或384井/盘)，使得在24小时内达到接种汇合率。为了电生理研究，利用简单的胰蛋白酶处理移出培养瓶内的细胞，且低密度地再接种于玻璃盖玻片上。细胞通常是在接种后24至72小时内用于进行电生理实验。
电生理记录
在倒立型显微镜的台上，将含有表达hSCN9A的HEK细胞的盖玻片置于浴中，并再灌注(约1ml/分钟)以含有下列组成的细胞外溶液：138mM NaCl、2mM CaCl2、5.4mM KCl、1mM MgCl2、10mM葡萄糖、和10mM HEPES(以NaOH调至pH 7.4)。微量移液管内填满含有下列组成的细胞内溶液：135mM CsF、5mM CsCl、2mMMgCl2、10mM EGTA、10mM HEPES(以NaOH调至pH 7.3)，且电阻为1至2MΩ。细胞外溶液和细胞内溶液的容积渗透浓度分别是300mOsm/kg和295mOsm/kg。所有的记录是在室温(22-24℃)使用AXOPATCH 200B放大器和PCLAMP软件(Axon Instruments，Burlingame，CA)进行。
HEK细胞中的hSCN9A电流使用全细胞构型的膜片箝制技术加以测量(Hamill et al.，1981)。未补偿串联电阻通常是2至5MΩ，且一般达到＞85％的串联电阻补偿。因而，电压误差可以忽略，且不必进行校正。收集20至50KHz的电流纪录且过滤5至10KHz的电流纪录。
利用Hoffman对比光学仪器观察经hSCN9A稳定转染的HEK细胞，且置于可放出对照组或含化合物的细胞外溶液的流体管路数组之前。所有化合物溶于二甲亚砜以形成10mM母液，接着以细胞外溶液稀释以得所欲的最终浓度。发现二甲亚砜的最终浓度(＜0.3％二甲亚砜)对hSCN9A钠电流没有显著影响。
失活的电压依赖性系藉由自负保持电压施加一系列去极化前置脉冲(8秒长，增额10mV)而测量。接着该电压立即步进至0mV以评估钠电流的大小。在0mV引出的电流以前置脉冲的函数作图，以得以估计50％的信道失活时的电压(失活中点或V1/2)。化合物的抑制hSCN9A钠通道的能力藉由下列方式试验：利用20msec电压步进至0mV继之8秒调节用前置脉冲来活化信道，以经验方式测量V1/2。化合物的功效(抑制％)由施加受测化合物前和后的电流大小的差异而测量。为了容易作比较，“估计的IC50”值系由单点电生理数据根据下列程序而计算：(受测浓度，μM)×((100-抑制％)/抑制％)。并不计算＜20％和＞80％的抑制值。
在某些情况，电生理分析系利用PatchXpress 7000硬件和相关的软件进行(Molecular Devices Corp)。所有的分析缓冲液和溶液与上文所述的传统的全细胞电压箝制实验中所用者相同。依上文所述，hSCN9A细胞生长至50％-80％汇合率并藉由胰蛋白酶处理收集细胞。经胰蛋白酶处理的细胞经清洗及再悬浮于细胞外缓冲液，浓度为1x106细胞/ml。使用PatchXpress附带的液体处理设备分散细胞及施加受测化合物。失活的电压中点系根据上文传统的全细胞记录中所述而测量。接着以电压箝制细胞使得以经验方式测量V1/2，及利用20msec电压步进至0mV来活化电流。
亦可使用Ionworks Quattro自动化电生理平台(Molecular DevicesCorp)进行电生理分析。细胞内和细胞外溶液如上所述，但有下列变化：100μg/ml两性霉素加至细胞内溶液以使细胞膜穿孔且使电到达细胞。如PatchXpress所述生长及收集hSCN9A细胞，将细胞再悬浮于细胞外溶液，浓度为3-4×106细胞/ml。使用Ionworks Quattro附带的液体处理设备分散细胞及施加受测化合物。接着施加电压变化曲线，其包括电压步进至使钠通道完全失活，继之简单的过极化回复期以使未被阻断的钠通道自失活状态部份回复，继之使试验的去极化电压步进至达到被受测化合物抑制的大小。化合物的功效系基于化合物添加前和化合物添加后的扫瞄之间的电流大小差异而测量。
(I)所示化合物阻断Nav1.5(或SCN5A)通道的能力可亦利用与上文所述类似的分析法惟使用SCN5A基因取代SCN9A基因而测量。所有其他条件仍维持相同，包含相同细胞系和细胞生长的条件。Nav1.5的估计的IC50值系在半失活时测量。这些结果与Nav1.7通道的EIC50值作比较，以测量指定化合物的Nav1.7相对于Nav1.5的选择性。
实施例化合物于上文所述的分析法中使用PatchXpress平台进行测试，结果得到下表所示的EIC50值。
Figure BDA0000090651480003101
Figure BDA0000090651480003121
其他实施例化合物亦如上文所述进行试验，结果得到下表所示的EIC50值。
Figure BDA0000090651480003122
Figure BDA0000090651480003131
Figure BDA0000090651480003141
Figure BDA0000090651480003151
另外其他实施例化合物亦如上文所述进行试验，结果得到下表所示的EIC50值。
Figure BDA0000090651480003161

Claims (24)

1.一种如下式(I)所示化合物：
Figure FDA0000090651470000011
其中
Z是Het2，而其任意地经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-S-、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、和二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基；和/或Het2任意地经(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基和(C3-C8)环烷基取代在环氮原子上；其条件为Z不是四唑基；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为CH、CR1或N，其条件为Y1、Y2、Y3和Y4中不超过二个是N；
各个R1各自独立地选自卤基、氰基、氨基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)H、-C(O)(C1-C4)烷基、和-C(O)N(R2)2；
各个R2各自独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、或(C3-C6)环烷基；或，当一个氮经二个各自独立地选自(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、或羟基(C1-C4)烷基的R2基团所取代时，所述二个R2基团能与所相连接的氮原子一起形成4-至6-元环，当形成环时，所述环能任意地经氢、烷基、卤基、羟基、羟烷基或卤烷基所取代；
B是苯基或Het2，其中，当B是Het2时，其为通过环碳原子连接至氧连接基，及其中B任意地再经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、氰基(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-OC(O)R2、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-OC(O)R2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2、(C3-C8)环烷基、和(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基；和/或Het2是任意地经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上：(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、和S(O)2N(R2)2；
X不存在或者是-O-、亚甲基、亚乙基、亚甲基-O-、或-O-亚甲基；
C是(C3-C8)环烷基、Het1、苯基、或Het2，而其分别任意地经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、N(R2)2、(R2)2N(C1-C4)烷基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-OC(O)R2、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-OC(O)R2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷氧基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基氨基(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷氧基和D；和/或Het2是任意地经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上：羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、和S(O)2N(R2)2和D；
其条件为C不是3，5-二酮基-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；
D是苯基、苄基、(C3-C8)环烷基、或Het1，而其分别任意地经一或多个各自独立地选自下列的取代基取代在碳原子上：卤基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-OC(O)R2、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-OC(O)R2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、和S(O)2N(R2)2；
Het1是3-至8-元、饱和或部份未饱和的单环杂环基，其包含一或二或三个选自-NR3-、-O-、-C(O)-和-S(O)p-的环组员；
R3是连接至X或C的点而形成：
Figure FDA0000090651470000031
或R3是选自氢、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-CH2-C(O)O(C1-C4)烷基、-CH2-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2和(C3-C8)环烷基；
p是0、1或2；及
Het2是5-或6-元芳族杂环基，其包含(a)1至4个氮原子、(b)1个氧原子或1个硫原子、或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子；
或其互变异构物、或所述式(I)所示化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物、或其互变异构物；
其条件为式(I)所示化合物不是下列特定化合物：
Figure FDA0000090651470000032
2.如权利要求1所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，其中Z不是异噁唑基。
3.如权利要求1或2所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，其中Z是选自2-噻唑基、4-噻唑基、1-噻-3，4-二唑基或1-噻-2，4-二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、或嘧啶基。
4.如上述权利要求中任一项所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，其中Y1是CR1，且Y2、Y3和Y4分别是CH；或Y1和Y3是CR1且Y2和Y4是CH。
5.如上述权利要求中任一项所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，其中各个R1各自独立地选自卤基；氰基；(C1-C4)烷基；卤(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；及-C(O)NH2。
6.如上述权利要求中任一项所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，其中B是苯基。
7.如上述权利要求中任一项所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，其中B是未经取代，或是经一或二个各自独立地选自卤基；卤(C1-C4)烷基；或卤(C1-C4)烷氧基的取代基取代在环碳原子上。
8.如上述权利要求中任一项所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，其中所述C环中与X连接(或当X不存在时与B环直接连接)的原子不再经取代，除非所述原子在化学上能经氢取代。
9.如上述权利要求中任一项所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，其中C是选自吡唑基；吡啶基；哒嗪基；嘧啶基；氮杂环丁烷基；哌啶基；或四氢哌喃基。
10.如上述权利要求中任一项所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，其中X是不存在。
11.如上述权利要求中任一项所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，其如下式(Ib)所示：
Figure FDA0000090651470000051
12.如上述权利要求中任一项所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，其选自下列：
4-[2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-氟苯氧基]-N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基苯磺酰胺；
5-氯-4-(4-氯-2-哌啶-4-基苯氧基)-2-氟-N-1，3-噻唑-4-基苯磺酰胺；
4-[4-氯-2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]-3-氰基-N-1，3-噻唑-2-基苯磺酰胺；
3-氰基-4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯磺酰胺；
4-(2-氮杂环丁烷-3-基-4-氯苯氧基)-5-氯-N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基-4-[4-氟-2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]苯磺酰胺；
N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基-4-[4-氯-2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]苯磺酰胺；
4-[2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氯苯氧基]-2，5-二氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；
4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1，3-噻唑-4-基苯磺酰胺；
2，5-氟-4-[2-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；
2，5-氟-4-[2-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基)-3-氰基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-3-氰基-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；
3-氰基-4-[2-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；
4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；
3-氰基-4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；
5-氯-4-(4-氯-2-哌啶-4-基苯氧基)-2-氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；
3-氰基-4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；
4-{2-[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]-4-氯苯氧基}-5-氯-2-氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；
3-氰基-4-[2-(四氢-2H-哌喃-4-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-4-[2-哌啶-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯磺酰胺；
4-[2-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-5-基)-4-氯苯氧基]-2，5-二氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；
3-氰基-4-[2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；
4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯磺酰胺；
4-[4-氯-5-氟-2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]-3-氰基-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；
2，5-二氟-4-[2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-4-{4-氟-2-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-4-{4-氟-2-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}-N-1，3-噻唑-4-基苯磺酰胺；
4-[2-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-5-基)-4-氟苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1，3-噻唑-4-基苯磺酰胺；
4-[2-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-5-基)-4-氯苯氧基]-3-氰基-N-1，3-噻唑-4-基苯磺酰胺；
4-[2-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-5-基)-4-氟苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；
4-{4-氯-2-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}-2，5-二氟-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；
4-[2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-嘧啶-4-基苯磺酰胺；
5-氯-4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-2-氟-N-嘧啶-4-基苯磺酰胺；
4-[2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯磺酰胺；
3-氰基-4-[2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；
4-{4-氯-2-[2-(二甲氨基)吡啶-4-基]苯氧基}-3-氰基-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；
2，5-二氟-4-{2-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基]-4-(三氟甲基)苯氧基}-N-1，3-噻唑-4-基苯磺酰胺；
4-{4-氯-2-[1-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}-3-氰基-N-1，3-噻唑-4-基苯磺酰胺；
4-{4-氯-2-[2-(环丁氧基)吡啶-4-基]苯氧基}-3-氰基-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；
4-{4-氯-2-[2-(二甲氨基)吡啶-4-基]苯氧基}-3-氰基-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-4-[2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯磺酰胺；
4-[2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯磺酰胺；
4-[2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1，3-噻唑-4-基苯磺酰胺；
4-[4-氯-2-(2-哌嗪-1-基嘧啶-4-基)苯氧基]-3-氰基-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；
4-[2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-哒嗪-3-基苯磺酰胺；
4-{2-[2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)吡啶-4-基]-4-氯苯氧基}-2，5-二氟-N-1，3-噻唑-4-基苯磺酰胺；
3-氰基-4-{2-[1-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基]-4-(三氟甲基)苯氧基}-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-4-[5-氟-2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯磺酰胺；
3-氰基-4-[5-氟-2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；
4-[2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-嘧啶-4-基苯磺酰胺；
2-氟-5-甲基-4-[2-哒嗪-4-基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯磺酰胺；及
4-[2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-哒嗪-3-基苯磺酰胺。
13.一种药学组合物，其包括如权利要求1至12中任一项所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，以及一或多种药学上可接受的赋形剂。
14.如权利要求13所述的药学组合物，其包括一或多种其他的治疗剂。
15.一种作为药物用的如下式(I)所示化合物：
Figure FDA0000090651470000081
其中
Z是Het2，其任意地经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-S-、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、和二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基；和/或Het2任意地经(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基和(C3-C8)环烷基取代在环氮原子上；其条件为Z不是四唑基；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为CH、CR1或N，其条件为Y1、Y2、Y3和Y4中不超过二个是N；
各个R1各自独立地选自卤基、氰基、氨基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)H、-C(O)(C1-C4)烷基、和-C(O)N(R2)2；
各个R2各自独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、或(C3-C6)环烷基；或，当一个氮经二个各自独立地选自(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、或羟基(C1-C4)烷基的R2基团所取代时，所述二个R2基团能与所相连接的氮原子一起形成4-至6-元环，当形成环时，所述环能任意地经氢、烷基、卤基、羟基、羟烷基或卤烷基所取代；
B是苯基或Het2，其中，当B是Het2时，其为通过环碳原子连接至氧连接基，及其中B任意地再经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、氰基(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-OC(O)R2、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-OC(O)R2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2、(C3-C8)环烷基、和(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基；和/或Het2是任意地经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上：(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、和S(O)2N(R2)2；
X不存在或者是-O-、亚甲基、亚乙基、亚甲基-O-、或-O-亚甲基；
C是(C3-C8)环烷基、Het1、苯基、或Het2，而其分别任意地经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、N(R2)2、(R2)2N(C1-C4)烷基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-OC(O)R2、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-OC(O)R2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷氧基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基氨基(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷氧基和D；和/或Het2是任意地经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上：羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、和S(O)2N(R2)2和D；
其条件为C不是3，5-二酮基-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；
D是苯基、苄基、(C3-C8)环烷基、或Het1，而其分别任意地经一或多个各自独立地选自下列的取代基取代在碳原子上：卤基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-OC(O)R2、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-OC(O)R2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、和S(O)2N(R2)2；
Het1是3-至8-元、饱和或部份未饱和的单环杂环基，其包含一或二或三个选自-NR3-、-O-、-C(O)-和-S(O)p-的环组员；
R3是连接至X或C的点而形成：
Figure FDA0000090651470000101
或R3是选自氢、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-CH2-C(O)O(C1-C4)烷基、-CH2-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2和(C3-C8)环烷基；
p是0、1或2；及
Het2是5-或6-元芳族杂环基，其包含(a)1至4个氮原子、(b)1个氧原子或1个硫原子、或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子；
或其互变异构物、或所述式(I)所示化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物、或其互变异构物；
或如权利要求1至10中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物。
16.一种用于治疗疼痛的如下式(I)所示化合物：
Figure FDA0000090651470000111
其中
Z是Het2，而其任意地经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-S-、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、和二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基；和/或Het2任意地经(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基和(C3-C8)环烷基取代在环氮原子上；其条件为Z不是四唑基；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为CH、CR1或N，其条件为Y1、Y2、Y3和Y4中不超过二个是N；
各个R1各自独立地选自卤基、氰基、氨基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)H、-C(O)(C1-C4)烷基、和-C(O)N(R2)2；
各个R2各自独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、或(C3-C6)环烷基；或，当一个氮经二个各自独立地选自(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、或羟基(C1-C4)烷基的R2基团所取代时，所述二个R2基团能与所相连接的氮原子一起形成4-至6-元环，当形成环时，所述环能任意地经氢、烷基、卤基、羟基、羟烷基或卤烷基所取代；
B是苯基或Het2，其中当B是Het2时，其为通过环碳原子连接至氧连接基，及B任意地再经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、氰基(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-OC(O)R2、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-OC(O)R2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2、(C3-C8)环烷基、和(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基；和/或Het2是任意地经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上：(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、和S(O)2N(R2)2；
X不存在或者是-O-、亚甲基、亚乙基、亚甲基-O-、或-O-亚甲基；
C是(C3-C8)环烷基、Het1、苯基、或Het2，而其分别任意地经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、N(R2)2、(R2)2N(C1-C4)烷基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-OC(O)R2、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-OC(O)R2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷氧基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基氨基(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷氧基和D；和/或Het2是任意地经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上：羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、和S(O)2N(R2)2和D；
D是苯基、苄基、(C3-C8)环烷基、或Het1，而其分别任意地经一或多个各自独立地选自下列的取代基取代在碳原子上：卤基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-OC(O)R2、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-OC(O)R2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、和S(O)2N(R2)2；
Het1是3-至8-元、饱和或部份未饱和的单环杂环基，其包含一或二或三个选自-NR3-、-O-、-C(O)-和-S(O)p-的环组员；
R3是连接至X或C的点而形成：
Figure FDA0000090651470000131
或R3是选自氢、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-CH2-C(O)O(C1-C4)烷基、-CH2-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2和(C3-C8)环烷基；
p是0、1或2；及
Het2是5-或6-元芳族杂环基，其包含(a)1至4个氮原子、(b)1个氧原子或1个硫原子、或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子；
或其互变异构物、或所述式(I)所示化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物、或其互变异构物；
或权利要求1至10中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物。
17.如权利要求1至12或16中任一项所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
18.一种治疗哺乳动物(包含人类)的疼痛的方法，其包括向需要此治疗的哺乳动物投服以有效量的如权利要求1至12和16中任一项所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物。
19.一种如下式所示化合物：
Figure FDA0000090651470000141
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，其中
Z是Het2，而其任意地经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基；和/或Het2任意地经(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基和(C3-C8)环烷基取代在环氮原子上；其条件为Z不是四唑基；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为CH、CR1或N，其条件为Y1、Y2、Y3和Y4中不超过二个是N及Y1、Y2、Y3和Y4中不超过二个是CR1；
各个R1各自独立地选自卤基、氰基、氨基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、和-C(O)N(R2)2；
各个R2各自独立地为氢或(C1-C4)烷基；或二个R2基团能与所相连接的氮原子一起形成4-至6-元环；
B是苯基或Het2，且B任意地经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)OR2、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)-N(R2)2、(C3-C8)环烷基、和(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基；和/或Het2是任意地经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上：(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基和二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基；
X不存在或者是-O-、亚甲基、亚乙基、亚甲基-O-、或-O-亚甲基；
C是(C3-C8)环烷基、Het1、苯基、或Het2，而其分别任意地经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)-N(R2)2、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基、和D；和/或Het2是任意地经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上：(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-CH2-C(O)OR2、-CH2-C(O)-N(R2)2和D；其条件为C不是3，5-二酮基-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；
D是苯基或苄基，而其各自任意地经一或多个选自下列的取代基所取代：卤基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、烷氧基(C1-C4)烷基和-CH2-C(O)-N(R2)2；
Het1是3-至8-元、饱和或部份未饱和的单环杂环基，其包含一或二个选自-NR3-、-O-、-C(O)-和-S(O)p-的环组员；
R3是氢、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-CH2-C(O)OR2、-CH2-C(O)-N(R2)2或D；
p是0、1或2；及
Het2是5-或6-元芳族杂环基，其包含(a)1至4个氮原子、(b)1个氧原子或1个硫原子、或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子；
其条件为式(I)所示化合物不是下列特定化合物：
Figure FDA0000090651470000161
20.一种作为药物用的如下式所示化合物：
Figure FDA0000090651470000162
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，其中
Z是Het2，而其任意地经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基；和/或Het2任意地经(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基和(C3-C8)环烷基取代在环氮原子上；其条件为Z不是四唑基；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为CH、CR1或N，其条件为Y1、Y2、Y3和Y4中不超过二个是N及Y1、Y2、Y3和Y4中不超过二个是CR1；
各个R1各自独立地选自卤基、氰基、氨基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、和-C(O)N(R2)2；
各个R2各自独立地为氢或(C1-C4)烷基；或二个R2基团能与所相连接的氮原子一起形成4-至6-元环；
B是苯基或Het2，且B任意地经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)OR2、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)-N(R2)2、(C3-C8)环烷基、和(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基；和/或Het2是任意地经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上：(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基和二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基；
X不存在或者是-O-、亚甲基、亚乙基、亚甲基-O-、或-O-亚甲基；
C是(C3-C8)环烷基、Het1、苯基、或Het2，而其分别任意地经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)-N(R2)2、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基、和D；和/或Het2是任意地经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上：(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-CH2-C(O)OR2、-CH2-C(O)-N(R2)2和D；其条件为C不是3，5-二酮基-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；
D是苯基或苄基，而其各自任意地经一或多个选自下列的取代基所取代：卤基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、烷氧基(C1-C4)烷基和-CH2-C(O)-N(R2)2；
Het1是3-至8-元、饱和或部份未饱和的单环杂环基，其包含一或二个选自-NR3-、-O-、-C(O)-和-S(O)p-的环组员；
R3是氢、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-CH2-C(O)OR2、-CH2-C(O)-N(R2)2或D；
p是0、1或2；及
Het2是5-或6-元芳族杂环基，其包含(a)1至4个氮原子、(b)1个氧原子或1个硫原子、或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子；
或权利要求1至7中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物。
21.一种用于治疗疼痛的如下式所示化合物：
Figure FDA0000090651470000181
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，其中
Z是Het2，而其任意地经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基；和/或Het2任意地经(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基和(C3-C8)环烷基取代在环氮原子上；其条件为Z不是四唑基；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为CH、CR1或N，其条件为Y1、Y2、Y3和Y4中不超过二个是N及Y1、Y2、Y3和Y4中不超过二个是CR1；
各个R1各自独立地选自卤基、氰基、氨基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、和-C(O)N(R2)2；
各个R2各自独立地为氢或(C1-C4)烷基；或二个R2基团能与所相连接的氮原子一起形成4-至6-元环；
B是苯基或Het2，且B任意地经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)OR2、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)-N(R2)2、(C3-C8)环烷基、和(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基；和/或Het2是任意地经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上：(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基和二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基；
X不存在或者是-O-、亚甲基、亚乙基、亚甲基-O-、或-O-亚甲基；
C是(C3-C8)环烷基、Het1、苯基、或Het2，而其分别任意地经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)-N(R2)2、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基、和D；和/或Het2是任意地经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上：(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-CH2-C(O)OR2、-CH2-C(O)-N(R2)2和D；
D是苯基或苄基，而其各自任意地经一或多个选自下列的取代基所取代：卤基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、烷氧基(C1-C4)烷基和-CH2-C(O)-N(R2)2；
Het1是3-至8-元、饱和或部份未饱和的单环杂环基，其包含一或二个选自-NR3-、-O-、-C(O)-和-S(O)p-的环组员；
R3是氢、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-CH2-C(O)OR2、-CH2-C(O)-N(R2)2或D；
p是0、1或2；及
Het2是5-或6-元芳族杂环基，其包含(a)1至4个氮原子、(b)1个氧原子或1个硫原子、或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物。
22.一种如下式(I)所示化合物：
Figure FDA0000090651470000191
其中
Z是Het2，而其任意地经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-S-、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、和二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基；和/或Het2任意地经(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基和(C3-C8)环烷基取代在环氮原子上；其条件为Z不是四唑基；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为CH、CR1或N，其条件为Y1、Y2、Y3和Y4中不超过二个是N；
各个R1各自独立地选自卤基、氰基、氨基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、和-C(O)N(R2)2；
各个R2各自独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、或(C3-C6)环烷基；或，当一个氮经二个各自独立地选自(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、或羟基(C1-C4)烷基的R2基团所取代时，所述二个R2基团能与所相连接的氮原子一起形成4-至6-元环；
B是苯基或Het2，其中当B是Het2时，其为通过碳原子连接至烷氧基连接基，及其中B任意地再经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、氰基(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-OC(O)R2、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-OC(O)R2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2、(C3-C8)环烷基、和(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基；和/或Het2是任意地经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上：(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、S(O)2R2、和S(O)2N(R2)2；
X不存在或者是-O-、亚甲基、亚乙基、亚甲基-O-、或-O-亚甲基；
C是(C3-C8)环烷基、Het1、苯基、或Het2，而其分别任意地经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、(R2)2氨基、(R2)2氨基(C1-C4)烷基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-OC(O)R2、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-OC(O)R2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷氧基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基氨基(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷氧基和D；和/或Het2是任意地经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上：羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、和S(O)2N(R2)2和D；
其条件为C不是3，5-二酮基4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；
D是苯基、苄基、(C3-C8)环烷基、或Het1，而其分别任意地经一或多个各自独立地选自下列的取代基取代在碳原子上：卤基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-OC(O)R2、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-OC(O)R2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、和S(O)2N(R2)2；
Het1是3-至8-元、饱和或部份未饱和的单环杂环基，其包含一或二或三个选自-NR3-、-O-、-C(O)-和-S(O)p-的环组员；
R3是连接至X或C的点；或是选自氢、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-CH2-C(O)O(C1-C4)烷基、-CH2-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2和(C3-C8)环烷基；
p是0、1或2；及
Het2是5-或6-元芳族杂环基，其包含(a)1至4个氮原子、(b)1个氧原子或1个硫原子、或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子；
或其互变异构物、或所述式(I)所示化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物、或其互变异构物；
其条件为式(I)所示化合物不是下列特定化合物：
Figure FDA0000090651470000221
23.一种作为药物用的式(I)所示化合物：
Figure FDA0000090651470000222
其中
Z是Het2，而其任意地经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-S-、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、和二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基；和/或Het2任意地经(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基和(C3-C8)环烷基取代在环氮原子上；其条件为Z不是四唑基；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为CH、CR1或N，其条件为Y1、Y2、Y3和Y4中不超过二个是N；
各个R1各自独立地选自卤基、氰基、氨基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、和-C(O)N(R2)2；
各个R2各自独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、或(C3-C6)环烷基；或，当一个氮经二个各自独立地选自(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、或羟基(C1-C4)烷基的R2基团所取代时，所述二个R2基团能与所相连接的氮原子一起形成4-至6-元环；
B是苯基或Het2，其中当B是Het2时，其为通过碳原子连接至烷氧基连接基，及B任意地再经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、氰基(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-OC(O)R2、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-OC(O)R2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2、(C3-C8)环烷基、和(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基；和/或Het2是任意地经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上：(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、S(O)2R2、和S(O)2N(R2)2；
X不存在或者是-O-、亚甲基、亚乙基、亚甲基-O-、或-O-亚甲基；
C是(C3-C8)环烷基、Het1、苯基、或Het2，而其分别任意地经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、(R2)2氨基、(R2)2氨基(C1-C4)烷基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-OC(O)R2、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-OC(O)R2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷氧基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基氨基(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷氧基和D；和/或Het2是任意地经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上：羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、和S(O)2N(R2)2和D；
其条件为C不是3，5-二酮基-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；
D是苯基、苄基、(C3-C8)环烷基、或Het1，而其分别任意地经一或多个各自独立地选自下列的取代基取代在碳原子上：卤基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-OC(O)R2、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-OC(O)R2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、和S(O)2N(R2)2；
Het1是3-至8-元、饱和或部份未饱和的单环杂环基，其包含一或二或三个选自-NR3-、-O-、-C(O)-和-S(O)p-的环组员；
R3是连接至X或C的点；或是选自氢、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-CH2-C(O)O(C1-C4)烷基、-CH2-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2和(C3-C8)环烷基；
p是0、1或2；及
Het2是5-或6-元芳族杂环基，其包含(a)1至4个氮原子、(b)1个氧原子或1个硫原子、或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子；
或其互变异构物、或所述式(I)所示化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物、或其互变异构物。
24.一种用于治疗疼痛的式(I)所示化合物：
其中
Z是Het2，而其任意地经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-S-、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、和二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基；和/或Het2任意地经(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基和(C3-C8)环烷基取代在环氮原子上；其条件为Z不是四唑基；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为CH、CR1或N，其条件为Y1、Y2、Y3和Y4中不超过二个是N；
各个R1各自独立地选自卤基、氰基、氨基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、和-C(O)N(R2)2；
各个R2各自独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、或(C3-C6)环烷基；或，当一个氮经二个各自独立地选自(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、或羟基(C1-C4)烷基的R2基团所取代时，所述二个R2基团能与所相连接的氮原子一起形成4-至6-元环；
B是苯基或Het2，其中当B是Het2时，其为通过碳原子连接至烷氧基连接基，及B任意地再经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、氰基(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-OC(O)R2、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-OC(O)R2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2、(C3-C8)环烷基、和(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基；和/或Het2是任意地经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上：(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、S(O)2R2、和S(O)2N(R2)2；
X不存在或者是-O-、亚甲基、亚乙基、亚甲基-O-、或-O-亚甲基；
C是(C3-C8)环烷基、Het1、苯基、或Het2，而其分别任意地经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、(R2)2氨基、(R2)2氨基(C1-C4)烷基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-OC(O)R2、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-OC(O)R2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷氧基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基氨基(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷氧基和D；和/或Het2是任意地经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上：羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、和S(O)2N(R2)2和D；
其条件为C不是3，5-二酮基-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；
D是苯基、苄基、(C3-C8)环烷基、或Het1，而其分别任意地经一或多个各自独立地选自下列的取代基取代在碳原子上：卤基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、三氟甲硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-OC(O)R2、-C(O)-N(R2)2、-CH2-C(O)R2、-CH2-C(O)OR2、-CH2-OC(O)R2、-CH2-C(O)-N(R2)2、S(O)2R2、和S(O)2N(R2)2；
Het1是3-至8-元、饱和或部份未饱和的单环杂环基，其包含一或二或三个选自-NR3-、-O-、-C(O)-和-S(O)p-的环组员；
R3是连接至X或C的点；或是选自氢、(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-CH2-C(O)O(C1-C4)烷基、-CH2-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2和(C3-C8)环烷基；
p是0、1或2；及
Het2是5-或6-元芳族杂环基，其包含(a)1至4个氮原子、(b)1个氧原子或1个硫原子、或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子；
或其互变异构物、或所述式(I)所示化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物、或其互变异构物。
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