TWI630204B - 呼吸器官疾病用藥 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種呼吸器官疾病之治療藥及/或預防藥、或一種鈉通道介入之疾病的治療藥及/或預防藥。
一種含有以下述式(I)所示之化合物或其藥理上容許鹽作為有效成分之醫藥：
Ar1、Ar2：雜芳基、芳基；R1、R2、R3：氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或C3-C7環烷基、氰基；R4、R5：氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基； n：1至3之整數；雜芳基及芳基亦可具有獨立地選自鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7環烷基、羧基、氰基、胺基、C1-C3烷基胺基、二C1-C3烷基胺基之1或2個基，當為2個基的情況，可為相同或相異。

Description

呼吸器官疾病用藥
本發明係關於一種治療及/或預防呼吸器官疾病(尤其是咳嗽)之醫藥，其含有以後述式(I)所示之化合物、其鹽、或彼等之水合物。此外，其亦關於一種治療及/或預防呼吸器官疾病(尤其是咳嗽)之方法，其特徵在於投與前述化合物等。
咳嗽對正常人而言係呼吸道中之一般的防禦性反射過程，但源自於種種的疾病的持續性咳嗽大大降低患者的生活品質(Quality of Life)。
鎮咳藥有由於阻斷咳嗽中樞而顯示鎮咳作用的中樞性鎮咳藥、及阻斷對末梢咳嗽受體之刺激的末梢性鎮咳藥。如可待因磷酸鹽(Codeine phosphate)、右美沙芬(dextromethorphan)之類的中樞性鎮咳藥會有呼吸抑制、嗜眠、便秘等之副作用；此外，還會有所謂因反覆使用所致的抗藥性、依賴性的問題。另一方面，如甲基麻黃素之類的末梢性鎮咳藥，鎮咳作用大多不夠充分。由於這些原因，安全且更有效果的高鎮咳劑之開發是必需的。
電位閘控型鈉通道(voltage-gated sodium channels,Navs)係由具有4個結構域(domain)之α次單元(subunit)及輔助性作動之β次單元所構成之離子通道，迄今至少已有9個亞型(subtype)被報導，藉由具有各自相異之表現分布或生理作用，以調節身體功能。
鈉通道為神經活動之本體，就其之抑制劑而言，已知有利多卡因(lidocaine)、脈律循(mexiletine)等藥劑。在咳嗽時呼吸道被認為係藉由各種神經活動而被控制，此等鈉通道抑制劑在咳嗽抑制上係有多筆有效的前臨床及臨床數據存在(專利文獻1、2及非專利文獻1、2)。然而，此等藥劑之Nav亞型選擇性低，如表1，由於亞型相異之鈉通道係於肌肉、心肌細胞、中樞神經系統表現，所以全身投與時副作用的引起成為問題。
後述專利文獻1係關於Nav1.7調節劑(modulator)，其係有Nav1.7調節劑可用於各種呼吸器官疾病之記載。於此有以下述(A)式所示之化合物的具體記載(例如：實施例6)、被記載成專利申請範圍中之以下述式(B)所示之構造所包含者。該專利文獻中所含之化合物，其特徵在於其係於2位經哌啶環或吡咯啶環取代之吡啶 衍生物。相對於此，本發明中所使用之化合物就環烷與芳香環隔著氧原子而鍵結等之點來看係大不相同。該專利文獻1中，完全無暗示本發明中所使用之化合物之構造的記載。
後述專利文獻2係關於Nav1.7調節劑，其係有Nav1.7調節劑可用於各種呼吸器官疾病之記載。於此有以下述(C)式所示之化合物的具體記載(例如：實施例474)，其係被記載成專利申請範圍中之以下述式(D)所示之構造所包含者。該專利文獻中所含之化合物，其特徵在於其係於2位經哌環取代之吡啶衍生物。相對於此，本發明中所使用之化合物就環烷與芳香環隔著氧原子而鍵結等之點來看係大不相同。該專利文獻2中，完全無暗示本發明中所使用之化合物之構造的記載。
後述專利文獻3係關於Nav1.7調節劑，其係有例如：以下述(E)式所示之化合物的具體記載(例如：實施例811)。該專利文獻中所含之化合物，其特徵在於其中2個芳香環係隔著氧原子而鍵結，另外，於一個芳香環(苯基)上係鍵結有N-經取代之磺醯胺。與本發明中所使用之化合物就環烷與芳香環隔著氧原子而鍵結等之點來看係大不相同。該專利文獻3中，完全無暗示本發明中所使用之化合物之構造的記載。
該專利文獻3中所揭示之化合物，其係被記載為在專利申請範圍中以下述式(F)所示之構造所包含者。此構造中之B部分具有「被定義為苯基或Het2，Het2係含有(a)1~4個氮原子、(b)1個氧或1個硫原子、或(c)1個氧原子或1個硫原子與1或2個氮原子之任一者而成之5或6員芳香族雜環基」之定義。因此，B部分為芳香族取代基，而全然沒有此部分為飽和取代基之記載。亦即，全然沒有如本案中所使用之式(I)化合物般，可採用環烷作為對應的部分構造之要旨的記載。又，也完全沒有Nav1.7調節劑對於呼吸器官疾病有效之記載。
後述專利文獻4係關於N型鈣通道抑制藥，其係有例如：以下述(G)式所示之化合物之具體之記載(例如：實施例5(11))。該專利文獻中所含之化合物，具有芳香環與飽和雜環隔著多亞甲基(氧基)鏈而鍵結之構造。於芳香環(苯基)上係鍵結有N-取代磺醯胺，於此磺醯胺之氮原子上進一步導入2個取代基。即，其特徵為磺醯胺之氮原子係成為2取代者。與本發明之化合物在飽和環並非雜環之點、環烷與芳香環隔著氧原子鍵結而多亞甲基鏈未介入之點、及磺醯胺部位之氮原子為單取代之點上不同。該專利文獻4中亦完全無暗示本發明中所使用之化合物之構造的記載。又，亦全然沒有Nav1.7調節劑對呼吸器官疾病有效之記載。
於專利文獻4之專利申請範圍中，所記載之以下述式(H)所示之構造不僅未包含本發明中所使用之化合物，從關於此構造之記載來看，亦未有暗示本發明中所使用之化合物構造。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2011/088201號
[專利文獻2]國際公開第2013/006596號
[專利文獻3]國際公開第2010/079443號
[專利文獻4]國際公開第2006/038594號
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Kamei J. et. al., European Journal of Pharmacology, 652, 117-120, 2011.
[非專利文獻2]Mazzone S. B., Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, 34, 955-962, 2007.
本發明係對於以往對呼吸器官疾病的治療藥之滿意度低者，再者，以往鈉通道抑制活性其活性及選擇性低者等，藉由投與具有選擇性優異之鈉通道抑制活性作用之以後述式(I)所示之化合物、其鹽、或彼等之水合物，而具有對於呼吸器官疾病之高治療效果，此外以改善全身投與時之副作用表現作為志向，而欲提供選擇性高的呼吸器官疾病用藥甚至於鈉通道抑制藥。
本發明者們進行專心檢討之結果，發現於苯 基上鍵結N-芳香族基取代磺醯胺基，且於其磺醯胺基之對位上，隔著氧原子與具有芳香族基作為取代基之環狀烷基鍵結而成之構造的以下述式(I)所示之化合物、或其鹽、或彼等之水合物，其係顯示優異的鎮咳作用，而成為優異的呼吸器官疾病用藥，進而完成本發明。
即本發明係關於：(1)一種呼吸器官疾病用藥，其特徵在於含有以下述式(I)所示之化合物、其藥理上容許鹽、或彼等之水合物作為有效成分：
[式中，Ar1及Ar2各自獨立地表示雜芳基或芳基；R1、R2及R3各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7環烷基、或氰基；R4及R5各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7環烷基、或C1-C6烷氧基；n表示1至3之整數；惟其中，雜芳基及芳基亦可具有獨立地選自鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7環烷基、羧基、氰基 、胺基、C1-C3烷基胺基及二C1-C3烷基胺基之1或2個基，當為2個基的情況，可為相同或相異]。
再者，本案之發明亦關於以下各項。
(2)如(1)所記載之呼吸器官疾病用藥，其中式(I)中Ar1及Ar2各自獨立為雜芳基；R1、R2及R3各自獨立為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、或C3-C7環烷基；R4及R5各自獨立為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、或鹵化C1-C6烷基；雜芳基之取代基係自包含鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基、羥基C1-C6烷基、C3-C7環烷基、胺基、C1-C3烷基胺基及二C1-C3烷基胺基之群組之基中選出的1或2個基。
(3)如(1)或(2)中所記載之呼吸器官疾病用藥，其中雜芳基為5員環或6員環之含氮芳香族雜環基。
(4)如(1)至(3)中任一項所記載之呼吸器官疾病用藥，其中Ar1係可具有取代基之吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡唑基、或咪唑基。
(5)如(1)至(4)中任一項所記載之呼吸器官疾病用藥，其中Ar1係可具有自包含氯原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基、胺基、甲胺基及二甲胺基之群組之基中選出之1或2個基作為取代基之吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡唑基、或咪唑基。
(6)如(1)至(5)中任一項所記載之呼吸器官疾病用藥，其中Ar2係可具有取代基之噻二唑基、噻唑基、嘧啶基 、異唑基、唑基、或異噻唑基。
(7)如(1)至(6)中任一項所記載之呼吸器官疾病用藥，其中Ar2係可具有氯原子、氟原子、或甲基作為取代基之噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、異唑基、唑基、或異噻唑基。
(8)如(1)至(7)中任一項所記載之呼吸器官疾病用藥，其中R1、R2及R3各自獨立為氫原子、氯原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基、或氰基。
(9)如(1)至(8)中任一項所記載之呼吸器官疾病用藥，其中R4及R5各自獨立為氫原子、氟基、或甲基。
(10)如(1)所記載之呼吸器官疾病用藥，其中以式(I)所示之化合物係2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺、4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺、5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺、2，6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺、5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺、2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基] 氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺、4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺、4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺、或2，6-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺。
(11)如(1)所記載之呼吸器官疾病用藥，其中以式(I)所示之化合物為2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺。
(12)如(1)所記載之呼吸器官疾病用藥，其中以式(I)所示之化合物為4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺。
(13)如(1)所記載之呼吸器官疾病用藥，其中以式(I)所示之化合物為5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺。
(14)如(1)所記載之呼吸器官疾病用藥，其中以式(I)所示之化合物為2，6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺。
(15)如(1)所記載之呼吸器官疾病用藥，其中以式(I)所示之化合物為4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺。
(16)如(1)所記載之呼吸器官疾病用藥，其中以式(I)所示之化合物為5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺。
(17)如(1)所記載之呼吸器官疾病用藥，其中以式(I)所示之化合物為2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺。
(18)如(1)所記載之呼吸器官疾病用藥，其中以式(I)所示之化合物為4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺。
(19)如(1)所記載之呼吸器官疾病用藥，其中以式(I)所示之化合物為4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺。
(20)如(1)所記載之呼吸器官疾病用藥，其中以式(I)所示之化合物為2，6-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺。
(21)如(1)至(20)所記載之呼吸器官疾病用藥，其中呼吸器官疾病係呈現選自包含氣喘、囊性纖維變性、支氣管炎、慢性支氣管炎、支氣管性氣喘、支氣管擴張症、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、咳嗽、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺結核、間質性肺炎、胸膜炎、肺炎、肺氣腫、塵肺、瀰漫性泛細支氣管炎(diffuse panbronchiolitis)、風濕、矽肺症、自發性氣胸(spontaneous pneumothorax)、感冒(cold syndrome)、肺栓塞、肺梗塞、乾咳之群組的疾病或症狀之疾病。
(22)如(1)至(20)所記載之呼吸器官疾病用藥，其係鎮咳用藥。
(23)如(22)所記載之呼吸器官疾病用藥，其係用以投與至哺乳動物。
(24)如(23)所記載之呼吸器官疾病用藥，其中哺乳動物為人類。
(25)一種用以治療及/或預防呼吸器官疾病之醫藥組成物，其係包含有效量之如(1)所記載之式(1)之化合物、其藥理上容許鹽、或彼等之水合物，及藥學上容許之載劑。
(26)如(25)所記載之醫藥組成物，其中呼吸器官疾病係呈現選自包含氣喘、囊性纖維變性、支氣管炎、慢性支氣管炎、支氣管性氣喘、支氣管擴張症、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、咳嗽、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺結核、間質性肺炎、胸膜炎、肺炎、肺氣腫、塵肺、瀰漫性泛細支氣管炎、風濕、矽肺症、自發性氣胸、感冒、肺栓塞、肺梗塞、乾咳之群組的疾病或症狀之疾病。
(27)如(25)或(26)所記載之醫藥組成物，其係用以投與至哺乳動物。
(28)如(27)所記載之醫藥組成物，其中哺乳動物為人類。
(29)一種呼吸器官疾病之治療方法及/或預防方法，其特徵在於投與如(1)所記載之式(1)之化合物、其藥理上容許鹽、或彼等之水合物。
(30)如(29)所記載之呼吸器官疾病之治療方法及/或預防方法，其係呈現選自下述之群組之疾病或症狀的疾病之治療方法及/或預防方法：氣喘、囊性纖維變性、支氣管炎、慢性支氣管炎、 支氣管性氣喘、支氣管擴張症、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、咳嗽、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺結核、間質性肺炎、胸膜炎、肺炎、肺氣腫、塵肺、瀰漫性泛細支氣管炎、風濕、矽肺症、自發性氣胸、感冒、肺栓塞、肺梗塞、乾咳。
(31)如(29)或(30)所記載之治療方法及/或預防方法，其係哺乳動物之治療方法及/或預防方法。
(32)如(31)所記載之治療方法及/或預防方法，其中哺乳動物為人類。
(33)一種各種呼吸器官疾病中之鎮咳用藥，其特徵在於投與如(1)所記載之式(1)之化合物、其藥理上容許鹽、或彼等之水合物。
(34)一種用以應用於伴隨支氣管性氣喘、氣喘性支氣管炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、感冒、支氣管擴張症、肺炎、肺結核、上呼吸道炎、咽喉炎、鼻黏膜炎、支氣管炎、氣喘樣支氣管炎、或支氣管性氣喘的咳嗽之鎮咳用藥，其特徵在於投與如(1)所記載之式(1)之化合物、其藥理上容許鹽、或彼等之水合物。
(35)一種伴隨支氣管性氣喘、氣喘性支氣管炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、感冒、支氣管擴張症、肺炎、肺結核、上呼吸道炎、咽喉炎、鼻黏膜炎、支氣管炎、氣喘樣支氣管炎、或支氣管性氣喘的咳嗽之治療方法及/或預防方法，其特徵在於投與如(1)所記載之式(1)之化合物、其藥理上容許鹽、或彼等之水合物。
此外，(25)至(35)中所使用之活性成分的式(1)之化 合物，係可成為比上述(2)至(20)中所記載之該化合物更具體的構造之化合物。
本發明中所使用之以式(I)所示之化合物、其藥理上容許鹽、或彼等之水合物具有優異之電位閘控型鈉通道1.7(Nav1.7)抑制活性及優異之亞型選擇性，在溫血動物(較佳為哺乳動物，包含人類)中具有優異之鎮咳作用，因此，含有相同化合物之本發明醫藥係成為優異的呼吸器官疾病用藥。此外，相同化合物由於顯示優異的鈉通道抑制活性，故作為鈉通道抑制藥是優異的。
[實施發明之形態]
以下詳細說明本案之發明。首先，說明關於本發明中所使用之以式(I)所示之化合物(以下稱為化合物(I))。此化合物(I)係具有以下述：
所示之構造，惟關於此構造、各取代基係說明如下。
本說明書中，所謂的「鹵素原子」係指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
本說明書中，所謂的「C1-C6烷基」係指碳 數1至6個之直鏈狀或支鏈狀的烷基。可列舉例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基及2-乙基丁基等。
本說明書中，「C1-C3烷基」係指碳數1至3個之直鏈狀或支鏈狀烷基，可列舉例如：甲基、乙基、丙基及異丙基等。
本說明書中，所謂的「鹵化C1-C6烷基」係指於前述「C1-C6烷基」上經前述「鹵素原子」取代而成之基。鹵素原子之取代數並無特別限定，從單取代至全取代均可。又，取代之位置亦無特別限制，在單取代的情況，較佳係在烷基末端的碳原子上取代。可列舉例如：三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、4-氟丁基及6-碘己基等。
本說明書中，所謂的「羥基C1-C6烷基」係指於前述「C1-C6烷基」上經羥基取代而成之基。羥基之取代位置雖無限定，但於烷基之末端碳原子上取代者較佳。可列舉例如：羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基、4-羥丁基、5-羥戊基、6-羥己基、1-羥乙基、1-羥丙基及2-羥丙基等。
本說明書中，所謂的「C1-C6烷氧基」係指於前述「C1-C6烷基」之末端上與氧原子鍵結而形成之基，可列舉例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基及2-甲基戊氧基等。
本說明書中，所謂的「C1-C6烷氧基C1-C6烷基」係指於前述「C1-C6烷基」上經前述「C1-C6烷氧基」取代而成之基。烷氧基之取代位置雖無限定，但於烷基之末端碳原子上取代者較佳。可列舉例如：甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基及6-甲氧基己基等。
本說明書中，所謂的「C3-C7環烷基」係指碳數3至7個之飽和環狀烴基，可列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
本說明書中，所謂的「C1-C3烷基胺基」係指1個前述「C1-C3烷基」鍵結於氮原子上而成之之胺基。可列舉例如：甲胺基、乙胺基、丙胺基及異丙胺基等。
本說明書中，所謂的「二C1-C3烷基胺基」係指2個前述「C1-C3烷基」鍵結於氮原子上而成之胺基。2個烷基可以相同或相異。可列舉例如：二甲胺基、乙基甲基胺基、二乙胺基、甲基丙基胺基、乙基丙基胺基、二丙胺基、異丙基甲基胺基、乙基異丙基胺基及二異丙胺基等。
本說明書中，所謂的「芳基」係指芳香族烴基，可列舉例如：苯基及萘基等，可於任一位置鍵結。
本說明書中，所謂的「雜芳基」係指含有1至4個獨立地選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組中之雜原子之5員或6員環的芳香族雜環基。可列舉例如：吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、三唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、異唑基、唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基、二唑基、噻吩基及呋喃基等，可在任一位置鍵結(此外，上述之各基名稱，係作為總括性地表示取代基之名稱來使用者，鍵結部位無特別限定)。
本案之發明中所使用之化合物具有由式(I)所示之構造。亦即，於苯基上鍵結N-單芳香族基取代磺醯胺基(將該磺醯胺基之氮原子上的芳香族基稱為Ar2)，於該磺醯胺基鍵結之位置之對位，隔著氧原子與環烷基鍵結，此外，該環烷基與氧原子鍵結之部位之碳原子所鄰接之碳原子上鍵結有芳香族基(稱為Ar1)。
化合物(I)中，Ar1及Ar2之2個芳香族基可為芳基(芳香族烴基)，亦可為雜芳基(芳香族雜環基)，任一者均可。此等芳香族基亦可進一步具有取代基。又，經磺醯胺鍵結之苯基亦可具有1至3取代基。再者，於經與磺醯胺鍵結之苯基上，隔著氧原子鍵結之環烷基只要是5員環至7員環的大小者即可，該環上亦可具有1或2取代基，在2個之情況，可相同亦可相異。
芳香族基之Ar1，雖可為芳基，然而較佳為雜芳基。就雜芳基而言，可為單環性之5或6員環，可含有1 至4個雜原子者，就雜原子而言，以氮原子為佳。
就5員環之雜芳基而言，雖可選自先前所列舉者，然而較佳為僅含有氮原子作為雜原子者。較佳可列舉吡唑基或咪唑基，更佳為吡唑基。
此等5員環雜芳基與環狀烷基之鍵結部位無特別限定，但於吡唑基或咪唑基的情況，可列舉吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-1-基、咪唑-4-基等。此等當中較佳為吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-4-基等。
就6員環之雜芳基而言，與5員環相同，僅含有氮原子作為雜原子者較佳。較佳為吡啶基、嗒基，鍵結部位雖無限定，但較佳為吡啶-4-基、吡啶-3-基、嗒-4-基。
Ar1可具有取代基，可具有從包含鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基、羥基C1-C6烷基、C3-C7環烷基、胺基、C1-C3烷基胺基及二C1-C3烷基胺基之群組中獨立選出之1或2個基。此等當中，較佳為鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、胺基、C1-C3烷基胺基、二C1-C3烷基胺基。就此種取代基而言，可列舉氯原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基、胺基、甲胺基及二甲胺基。就Ar1之取代基而言，較佳為胺基、烷基，就烷基而言，較佳為甲基、乙基。烷基可於氮原子、碳原子之任一者上取代。
就Ar1而言，可列舉苯基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、3-胺基-1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-1-基、1-甲基-1H-咪唑-5-基、吡啶 -3-基、2-胺基吡啶-3-基、2-甲基吡啶-3-基、2-嗒-4-基等。此等當中較佳為苯基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、3-胺基-1H-吡唑-4-基。
芳香族基之Ar2，亦較佳為雜芳基。就雜芳基而言，可為含有2個以上之雜原子的5或6員環者。就5員環之雜芳基而言，可列舉咪唑基、三唑基、異唑基、唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基、二唑基。就6員環之雜芳基而言，可列舉吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基。此等當中較佳為噻二唑基、噻唑基、嘧啶基。
Ar2可具有取代基，可具有從包含鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基、羥基C1-C6烷基、C3-C7環烷基、胺基、C1-C3烷基胺基及二C1-C3烷基胺基之群組中獨立地選出之1或2個基。此等當中較佳為鹵素原子及C1-C6烷基。就此種基而言，其為氯原子、氟原子、或甲基。
就Ar2而言，可列舉例如：1,2,4-噻二唑-5-基、1,3-噻唑-4-基、嘧啶-4-基、6-氟嘧啶-4-基、2-氟嘧啶-4-基，此等當中，較佳為嘧啶-4-基。
構成苯磺醯胺的苯基可具有1至3個取代基。就此種取代基而言，可列舉鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7環烷基、或氰基。此等當中，較佳為鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基。更佳為從氯原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基及氰基中選出之1至3個基，在 複數個之情況，可相同亦可相異。
就構成苯磺醯胺之可經取代的苯基而言，可列舉3-甲基苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-5-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3-三氟甲基苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、5-乙基-2-氟苯基、3-氰基苯基、5-氰基-2-氟苯基等。此等當中，較佳為2-氟苯基、2,5-二氟苯基、5-氯-2-氟苯基、2-氟-3-甲基苯基(其中，以磺醯胺基之鍵結位置當作1時之位置編號來表示)。
環烷基部分雖以5員環至7員環之環狀烷基為佳，但較佳為5員環或6員環者。
該環烷基中可具有從包含鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7環烷基及C1-C6烷氧基之群組中選出之1或2個基作為取代基。此等當中，較佳為鹵素原子、C1-C6烷基、或鹵化C1-C6烷基。更加為氟原子或甲基。
在本發明所使用之化合物(I)中，環烷基上之芳香族基Ar1及具有磺醯胺基之苯基氧基部分係取代在鄰接的碳原子上，雖存在以下4個非鏡像異構物關係的異構物，不過任一者亦均包含於本案之發明。此等當中，較佳配置者為(1b)。
在本發明所使用之以式(I)所示之化合物，可視需要作成醫藥上容許之鹽。所謂醫藥上容許之鹽係指不具有明顯毒性，可作為醫藥使用之鹽。此化合物(I)在具有鹼性基之情況，可藉由與酸反應而形成鹽。
就基於鹼性取代基及鹼性雜芳基之鹽而言，其係氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽及氫碘酸鹽等之氫鹵酸鹽；鹽酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽及磷酸鹽等之無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽及乙磺酸鹽等之低級烷磺酸鹽；苯磺酸鹽及p-甲苯磺酸鹽等之芳基磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽及馬來酸鹽等之有機酸鹽；甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽及天冬胺酸鹽等之胺基酸鹽等。此等當中，較佳為無機酸鹽或芳基磺酸鹽，更佳為鹽酸鹽、苯磺酸鹽、或p-甲苯磺酸鹽。
就基於酸性取代基之鹽而言，鈉鹽、鉀鹽及鋰鹽等之鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等之鹼土類金屬鹽；鋁鹽、鐵鹽等之金屬鹽；銨鹽等之無機鹽；t-辛胺鹽、二 苯甲基胺鹽、啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘胺酸烷酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽、胍鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、二環己基胺鹽、N，N’-二苯甲基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苯甲基苯乙基胺鹽、哌鹽、四甲基銨鹽、參(羥甲基)胺基甲烷鹽等之有機鹽等之胺鹽；甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽及天冬胺酸鹽等之胺基酸鹽等。
化合物(I)，藉由放置於大氣中，或進行再結晶，有會吸收水分而使吸附水附著，形成水合物的情形，此種水合物亦包含於本發明之鹽中。
化合物(I)或其鹽，有會吸收某種溶劑，而形成溶劑合物的情形，此種溶劑合物亦包含於本發明之鹽中。
化合物(I)，由於其分子內具有不對稱碳原子，所以存在光學異構物。此等異構物、及此等異構物之混合物全部以單一之式，即以式(I)表示。因此，以式(I)所示之化合物，單一之光學異構物及光學異構物之任何比例之混合物亦全部包含於本發明之範圍中。
如上述之光學異構物，可藉由使用光學活性之原料化合物，或使用不對稱合成或不對稱誘導之手法，合成本發明相關之化合物而得。此外，可藉由將合成之本發明相關的化合物，使用一般之光學離析法或使用利用光學活性載劑之分離法等進行單離而得。
化合物(I)，於構成此化合物之原子的1個以上中，亦可含有非天然比例之原子同位素。就原子同位 素而言，可列舉例如：氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)等。又，前述化合物可使用如例如：氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)之放射性同位素進行放射性標幟。經放射性標幟之化合物可用於治療或預防劑、研究試藥、例如：檢定試藥、及診斷劑、例如：活體內影像診斷劑。本發明之化合物的所有同位素變異體，無論是否有放射性，均包含於本發明之範圍內。
本發明中所使用之以式(I)所示之化合物或其藥理上容許鹽，具有優異的電位閘控型鈉通道1.7(Nav1.7)抑制活性及優異的亞型選擇性，在溫血動物(較佳為哺乳動物，包含人類)中成為優異的呼吸器官疾病用藥。
因此，對於以下疾病或症狀，具有優異的治療效果及/或預防效果：氣喘；囊性纖維變性；支氣管炎；慢性支氣管炎；支氣管性氣喘；支氣管擴張症；慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)；咳嗽；急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；肺結核；間質性肺炎；胸膜炎；肺炎；肺氣腫；塵肺；瀰漫性泛細支氣管炎；風濕；矽肺症；自發性氣胸；感冒；肺栓塞；肺梗塞；乾咳。
又，本發明中所使用之以式(I)所示之化合物或其藥理上容許鹽，可成為各種呼吸器官疾病中優異的鎮咳用藥，藉由應用於伴隨例如：支氣管性氣喘、氣喘性支氣管炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、感冒、支氣管擴張症、肺炎、肺結核、上呼吸道炎、咽喉炎、鼻黏膜炎 、支氣管炎、氣喘樣支氣管炎、或支氣管性氣喘之咳嗽方面，而成為優異的鎮咳用藥。此外，對於伴隨支氣管性氣喘、氣喘性支氣管炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、感冒、支氣管擴張症、肺炎、肺結核、上呼吸道炎、咽喉炎、鼻黏膜炎、支氣管炎、氣喘樣支氣管炎、或支氣管性氣喘之咳嗽，相同之化合物亦可提供優異的治療方法及或預防方法。
此外，本發明之化合物由於顯示優異的鈉通道抑制活性，對於排尿困難、多發性硬化症、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群、過敏性大腸症候群、排尿困難多發性硬化症、心律不整、肌強直(myotonia)、麻痺、腦梗塞等，亦可期待優異的治療效果及/或預防效果。
於本發明所使用之化合物或其藥理上容許鹽，可以各種形式投與。就其投與形式而言，可列舉例如：藉由錠劑、膠囊劑、顆粒劑、乳劑、丸劑、散劑、糖漿劑(液劑)等之經口投與、或者注射劑(靜脈內、肌肉內、皮下、或腹腔內投與)、點滴劑、栓劑(直腸投與)等之非經口投與。此等各種製劑，可針對主藥，適宜選擇‧添加賦形劑、黏合劑、崩散劑、潤滑劑、矯味矯臭劑、溶解輔助劑、懸浮劑、被覆劑等於醫藥之製劑技術領域中通常可使用之輔助劑，並依照通常實施之方法進行製劑化。
作為錠劑使用之情況，就載劑而言，可使用例如：乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素及矽酸等之賦形劑；水、乙 醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、羧基甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀及聚乙烯基吡咯啶酮等之黏合劑；乾燥澱粉、海藻酸鈉、瓊脂粉末、昆布糖粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧伸乙基山梨醇酐脂肪酸酯、硫酸月桂酯鈉、硬脂酸單甘油酯、澱粉及乳糖等之崩散劑；白糖、硬脂(stearin)、可可脂及氫化油等之崩散抑制劑；第四級銨鹽類及硫酸月桂酯鈉等之吸收促進劑；甘油及澱粉等之保濕劑；澱粉、乳糖、高嶺土、膨土及膠體狀矽酸等之吸附劑；精製滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉末及聚乙二醇等之潤滑劑等。又，視需要可經施加一般之劑皮而作成錠劑，例如：糖衣錠、明膠包衣錠(gelatin-coated tablet)、腸溶錠(enteric-coated tablet)及膜衣錠或雙層錠、多層錠。
作為丸劑使用之情況，就載劑而言，可使用例如：葡萄糖、乳糖、可可脂、澱粉、硬化植物油、高嶺土及滑石等之賦形劑；阿拉伯膠粉末、黃蓍膠粉末、明膠及乙醇等之黏合劑；昆布糖、瓊脂等之崩散劑等。
作為栓劑使用之情況，就載劑而言，可廣泛地使用該領域中先前周知者，可列舉例如：聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇之酯類、明膠及半合成甘油酯等。
作為注射劑使用之情況，可作為液劑、乳劑、或懸浮劑來使用。此等液劑、乳劑、或懸浮劑，較佳為經殺菌，與血液等張者。在此等液劑、乳劑、或懸浮劑之製造中所使用之溶劑，只要為可使用作為醫療用稀 釋劑者即可，無特別限定，可列例如：水、乙醇、丙二醇、乙氧化異硬脂醇、聚氧化異硬脂醇及聚氧伸乙基山梨醇酐脂肪酸酯類等。此外，此種情況，為調製等張性之溶液，可於製劑中含有充分量之食鹽、葡萄糖、或甘油，又亦可含有通常之溶解輔助劑、緩衝劑及止痛劑等。
又，在上述之製劑中，視需要可含有著色劑、保存劑、香料、風味劑及甘味劑等，進一步亦可含有其他之醫藥品。
上述製劑中所含之有效成分化合物之量，無特別限定，可廣範圍地適當選擇，然而通常含有全部組成物之0.5至70重量%，較佳為1至30重量%。
該使用量雖隨患者(溫血動物，尤其人類)之症狀、年齡等而異，然而在經口投與之情況，對成人而言，每1日上限為2000mg(較佳為100mg)，下限為0.1mg(較佳為1mg，更佳為10mg)，可視症狀每1日投與1至6次。
本發明中所使用之以式(I)所示之化合物，可依照以下所記載之A法至C法而製造，關於以式(V)所示之化合物，可依照D法至H法而製造。
在下述A法至K法之各步驟之反應中所使用之溶劑，只要不阻礙反應，且可溶解參與反應之化合物至某種程度以上，則無特別限定，例如：可從下述溶劑群組中選擇。又，溶劑可為此等之混合物。溶劑群組：戊烷、己烷、辛烷、石油醚、輕汽油及環己烷等之烴類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N- 甲基-2-吡咯啶酮(N-methyl-2-pyrrolidone)、N-甲基-2-氫吡咯酮(N-methyl-2-pyrrolidinone)及六甲基磷酸三醯胺等之醯胺類；二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷及二乙二醇二甲基醚等之醚類；甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇、n-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、t-丁醇、異戊醇、二乙二醇、甘油、辛醇、環己醇及甲基賽路蘇等之醇類；二甲亞碸等之亞碸類；環丁碸等之碸類；乙腈、丙腈、丁腈及異丁腈等之腈類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯及碳酸二乙酯等之酯類；丙酮、甲基乙基酮、4-甲基-2-戊酮、甲基異丁基酮、異佛酮及環己酮等之酮類；硝基乙烷、硝基苯等之硝基化合物類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯、氯仿及四氯化碳等之鹵化烴類；苯、甲苯及二甲苯等之芳香族烴類；乙酸、甲酸、丙酸、丁酸及三氟乙酸等之羧酸類；水。
下述之反應中所使用之鹼，例如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰及碳酸銫等之鹼金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及碳酸氫鋰等之鹼金屬碳酸氫鹽類；氫化鋰、氫化鈉及氫化鉀等之鹼金屬氫化物類；氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇及氫氧化鋰等之鹼金屬氫氧化物類；氟化鈉及氟化鉀等之鹼金屬氟化物類等之無機鹽基類；甲醇鈉、乙醇鈉、t-丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、t-丁醇鉀及甲醇鋰等之烷醇鹼金屬類；三甲基矽醇鈉、三甲基矽醇鉀及三甲基矽醇鋰等之三烷基矽醇鹼金屬類；甲基硫醇鈉及乙基硫醇鈉等之硫醇鹼金屬類；N-甲基啉、 三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、二環己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯啶基吡啶、甲吡啶、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、2,6-二(t-丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)及1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等之有機鹼類；或丁基鋰及二異丙基胺化鋰、雙(三甲基矽烷基)胺化鋰等之有機金屬鹼類。
下述之反應中所使用之酸，例如：鹽酸、硫酸、硝酸、過氯酸、次氯酸、磷酸、硼酸、氫氟酸、四氟硼酸及氟磺酸等之無機酸；甲酸、乙酸、草酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、酒石酸、安息香酸、甲磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸及三氟甲磺酸等之有機酸；三氟化硼、三氟化硼‧二乙基醚錯合物、三氟化硼‧二甲基硫醚錯合物、三氟化硼‧吡啶錯合物、三氟化硼‧四氫呋喃錯合物、三氯化硼、三碘化硼、三甲基鋁、三乙基鋁及四氯化鈦等之路易士酸。
下述之反應中所使用之鈀觸媒，例如：肆(三苯基膦)鈀(0)、鈀-活性碳、氫氧化鈀-活性碳、乙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、鈀黑、溴化鈀(II)、氯化鈀(II)、碘化鈀(II)、氰化鈀(II)、硝酸鈀(II)、氧化鈀(II)、硫酸鈀(II)、二氯雙(乙腈)鈀(II)、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、二氯(1,5-環辛二烯)鈀(II)、乙醯基丙酮鈀(II)、硫化鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物、[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]鈀(II)、二氯化參(二苯亞甲基丙酮)二 鈀(0)及肆(乙腈)鈀(II)四氟硼酸鹽或氯化芳基鈀二聚體等2價鈀觸媒或0價鈀觸媒。
下述之反應中所使用之銅觸媒，例如：銅、氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)、三氟甲磺酸銅(I)、溴化銅(I)-硫化二甲基錯合物、溴化銅(II)、乙酸銅(II)、硫酸銅(II)及乙酸銅(II)等0價、1價、2價銅觸媒或其錯合物。
在下述反應中所使用之銅觸媒之配位子，例如：二胺配位子，如N,N’-二甲基乙二胺、反-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺、2-(二苯基膦基)-2’-(N,N-二甲基胺基)聯苯、1,10-啡啉、N,N’-二甲基-1,2-環己烷二胺。
在下述之反應中所使用之脫氫化或鹵素金屬交換試藥，例如：甲基鋰、乙基鋰、異丙基鋰、n-丁基鋰、二級丁基鋰及三級丁基鋰等烷基鹼金屬；氯化甲基鎂、溴化甲基鎂、氯化乙基鎂、溴化乙基鎂、氯化異丙基鎂及溴化異丙基鎂等之鹵化烷基鎂；二異丙基胺化鋰、鋰四甲基哌啶及雙(三甲基矽烷基)胺化鋰等之有機金屬鹼類。
在下述反應中所使用之硼氫化試藥，例如：硼烷四氫呋喃錯合物、硼烷二甲基硫醚錯合物、硼烷二甲基胺錯合物及硼烷啉錯合物等之硼烷錯合物；異松蒎基硼烷(isopinocampheyl borane)、二異戊基硼烷(disiamylborane)及9-硼雙環(borabicyclo)[3.3.1]壬烷等之二烷基硼烷。
在下述之反應中所使用之氧化試藥，例如：過氧化氫水及過硼酸鈉四水合物。
在下述第F1步驟之反應中所使用之環氧化試藥，例如：3-氯過安息香酸、過安息香酸及過乙酸等之過酸類；氫過氧化t-丁基(TBHP)及過氧化氫等之過氧化物、或過氧單硫酸鉀。
在下述反應中所使用之還原劑，例如：硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫化氰硼鈉及氫化三乙醯氧硼鈉等之硼氫化鹼金屬類；硼烷四氫呋喃錯合物及硼烷二甲基硫醚錯合物等之硼烷錯合物類；氫化二異丁基鋁、氫化鋁鋰及氫化鋰乙氧基鋁等之氫化鋁化合物；氫化碲鈉、氫化二異丁基鋁及氫化雙甲氧基乙氧基鋁鈉等之鹼金屬類。
在下述A法至I法之各步驟之反應中，反應溫度隨溶劑、起始原料及試藥等而異，而反應時間隨溶劑、起始原料、試藥及反應溫度等而異。
在下述A法至I法之各步驟之反應中，反應終了後，各目的化合物可依照該領域中通常實施之方法，從反應混合物中取得。例如：將反應混合物適當中和，又，於不溶物存在之情況中，藉由過濾除去後，添加水與乙酸乙酯等不混合之有機溶劑，將含有目的化合物之有機層分離，用水等洗淨後，以無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸氫鈉等乾燥，過濾後，藉由將溶劑餾去而得到。
所得到之目的化合物，視需要可藉由其領域中通常實施之方法，例如：適當地組合再結晶、再沉澱等通常有機化合物之分離精製所慣用之方法、應用層析 ，以適當之溶離劑溶析而予以分離、精製。對於不溶於溶劑之目的化合物，可將所得到之固體粗生成物用溶劑洗淨、並進行精製。又，各步驟之目的化合物，亦可在未精製下直接用於下一反應。
以下說明A法至K法之各步驟之反應。
A法為製造以式(I)所示之化合物之方法。
[A法]
在本說明書中，Ar1、Ar2、R1、R2、R3、R4、R5、n表示與前述者相同之意義；P、P1、P2、P3、P4表示保護基；X表示鹵素原子；Y表示可形成過渡金屬觸媒所致之交叉偶合反應之親核劑或親電子劑的取代基，例如：含有鹵素原子、硼原子之取代基及含有錫原子之取代基。
就P、P1、P2而言，只要為可用作一般胺基保護基者即可，並無特別限定，但例如：甲醯基、苯基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、t-丁氧基羰基、苯氧基 羰基、9-茀基甲氧基羰基、金剛烷氧基羰基、苯甲氧基羰基、苯甲基羰基、苯甲基、2,4-二甲氧基苯甲基、二苯甲基、三苯甲基及酞醯基等。
就P3、P4而言，只要可形成縮醛而作為一般羰基之保護基來使用者即可，並無特別限定，但例如：甲基、乙基，P3、P4可成為環構造而形成1,3-二烷(dioxane)、1,3-二氧戊環(1,3-dioxolane)。
就Y而言，只要為可成為過渡金屬觸媒所致之交叉偶合反應之親核劑或親電子劑之取代基，則無特別限定，但例如：碘基、溴基、氯基、硼羰基(boronyl)及三丁基錫烷基等。
第A1步驟
本步驟為製造式(IV)所示之化合物之步驟。
本步驟係在溶劑中，鹼存在下，藉由使式(II)所示之化合物與式(III)所示之化合物反應而進行。
在本步驟中所使用之式(II)所示之化合物及式(III)所示之化合物為周知化合物，或者可將周知化合物作為起始原料，依照周知之方法或與其類似之方法而容易地製造。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳為醚類、腈類、或鹵化烴類，更佳為四氫呋喃、乙腈、或二氯甲烷。
在本步驟中所使用之鹼，較佳為鹼金屬碳酸鹽類或有機鹼類，更佳為碳酸鉀、吡啶、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、LiHMDS、或1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
本步驟之反應溫度通常為0℃至100℃，較佳為0℃至室溫。
本反應之反應時間約為0.5小時至48小時，通常約於1小時至24小時結束。
第A2步驟
本步驟為製造式(VI)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，鹼存在下，使式(IV)所示之化合物與式(V)所示之化合物反應而進行。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳為醚類或醯胺類，更佳為四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺。
在本步驟中所使用之鹼，較佳為烷醇鹼金屬類、鹼金屬氫化物類、或鹼金屬氫氧化物類，更佳為t-丁醇鈉、t-丁醇鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、或氫氧化鉀。
本步驟之反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為0℃至室溫。
本反應之反應時間約為0.5小時至48小時，通常約於1小時至24小時結束。
第A3步驟
本步驟為製造式(I)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，視需要於捕捉劑存在下，使酸與式(VI)所示之化合物反應而進行。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳為醚類或鹵化烴類，更佳為四氫呋喃、1,4-二烷、或二氯甲烷。
在本步驟中所使用之捕捉劑，較佳為三烷基矽烷或 芳基醚，更佳為三乙基矽烷或苯甲醚。
在本步驟中所使用之酸，較佳為有機酸或無機酸，更佳為三氯乙酸、三氟乙酸、乙酸、硫酸、或鹽酸。
本步驟之反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為室溫至150℃。
本反應之反應時間約為1小時至48小時，通常約於2小時至24小時結束。
又，本步驟亦可藉由在溶劑中，鈀觸媒存在下，使式(VI)所示之化合物在氫氣環境下脫保護而進行。
此種情況所使用之溶劑，較佳為醚類或醇類，更佳為四氫呋喃、甲醇、或乙醇。
再者觸媒，較佳為0價之鈀觸媒，更佳為鈀-活性碳或氫氧化鈀-活性碳。
接著，反應溫度通常為-20℃至120℃，較佳為0℃至80℃。
本反應之反應時間約為1小時至48小時，通常約於2小時至24小時結束。
式(Ia)或(Ib)所示之化合物為式(I)所示之化合物之光學異構物，可於上述A法中加入下述B法而製造。
B法為在上述A法之A2步驟之後，進行光學離析，製造化合物(VI)之光學異構物(VIa)及(VIb)之方法。由光學異構物(VIa)或(VIb)經由A3步驟，可製造式(Ia)或(Ib)所示之化合物。
[B法]
[式中，Ar1、Ar2、R1、R2、R3、R4、R5、P、n係如前述]
第B1步驟
本步驟為製造式(VIa)及(VIb)所示之化合物之步驟。本步驟係藉由使用手性管柱(chiral column)，將式(VI)所示之化合物光學離析成式(VIa)及(VIb)所示之化合物而進行。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳為烴類、醇類或其混合溶劑，更佳為己烷與異丙醇之混合溶劑或己烷與乙醇之混合溶劑。
就光學離析中所使用之管柱而言，只要為可光學離析之手性管柱，則無特別限定，但較佳為Daicel股份有限公司製之CHIRALPAK(註冊商標)AD-H或CHIRALPAK(註冊商標)IC。
在本步驟中所使用之溫度通常為0℃至40℃，較佳為0℃至室溫。
C法為製造式(I)所示之化合物之方法之另一方法。
[C法]
[式中，Ar1、Ar2、R1、R2、R3、R4、R5、P1、P2、X、n係如前述]
第C1步驟
本步驟為製造式(VIII)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，鹼存在下，使式(II)所示之化合物與式(VII)所示之化合物反應而進行。
在本步驟中所使用之式(II)所示之化合物及式(VII)所示之化合物，為周知化合物，或者可將周知化合物作 為起始原料，依照周知之方法或與其類似之方法而容易地製造。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳為醚類、腈類或鹵化烴類，更佳為四氫呋喃、乙腈、或二氯甲烷。
在本步驟中所使用之鹼，較佳為鹼金屬碳酸鹽類或有機鹼類，更佳為碳酸鉀、吡啶、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、LiHMDS、或1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
在本步驟中之反應溫度通常為0℃至100℃，較佳為0℃至室溫。
本反應之反應時間約為0.5小時至48小時，通常約於1小時至24小時結束。
第C2步驟
本步驟為製造式(IX)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，鹼存在下，使式(V)所示之化合物與式(VIII)所示之化合物反應而進行。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳為醚類或醯胺類，更佳為四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺。
在本步驟中所使用之鹼，較佳為烷醇鹼金屬類、鹼金屬氫化物類、或鹼金屬氫氧化物類，更佳為t-丁醇鈉、t-丁醇鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、或氫氧化鉀。
本步驟中之反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為0℃至室溫。
本反應之反應時間約為0.5小時至48小時，通常約於 1小時至24小時結束。
第C3步驟
本步驟為製造式(X)所示之化合物之步驟。
本步驟可藉由在溶劑中，視需要於捕捉劑存在下，使酸與式(IX)所示之化合物反應而進行。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳為醚類或鹵化烴類，更佳為四氫呋喃、1,4-二烷、或二氯甲烷。
在本步驟中所使用之捕捉劑，較佳為三烷基矽烷或芳基醚，更佳為三乙基矽烷或苯甲醚。
在本步驟中所使用之酸，較佳為有機酸或無機酸，更佳為三氯乙酸、三氟乙酸、乙酸、硫酸或鹽酸。
在本步驟中之反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為室溫至150℃。
本反應之反應時間約為1小時至48小時，通常約於2小時至24小時結束。
再者，本步驟亦可藉由在溶劑中，鈀觸媒存在下，使式(IX)所示之化合物在氫氣環境下脫保護而進行。
此種情況，所使用之溶劑，較佳為醚類或醇類，更佳為四氫呋喃、甲醇、或乙醇。
所使用之觸媒，較佳為0價之鈀觸媒，更佳為鈀-活性碳或氫氧化鈀-活性碳。
反應溫度通常為-20℃至120℃，較佳為0℃至80℃。
反應時間通常為1小時至48小時，較佳為2小時至24小時。
第C4步驟
本步驟為製造式(I)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，鹼存在下，使式(X)所示之化合物與式(XI)所示之化合物反應而進行。本步驟亦可存在有銅觸媒及其配位子。
在本步驟中所使用之式(XI)所示之化合物為周知化合物，或者可將周知化合物作為起始原料，依照周知之方法或與其類似之方法而容易地製造。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳為醚類、醯胺類或鹵化烴類，更佳為四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、或二氯甲烷。
在本步驟中所使用之鹼，較佳為有機鹼類或鹼金屬碳酸鹽，更佳為三乙基胺、碳酸銫、或碳酸鉀。
在本步驟中所使用之銅觸媒，較佳為氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)、三氟甲磺酸銅(I)。
在本步驟中所使用之配位子，較佳為N,N’-二甲基乙二胺、反-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺、N,N’-二甲基-1,2-環己烷二胺。
本步驟中之反應溫度，通常為0℃至200℃，較佳為室溫至150℃。
本反應之反應時間約為1小時至48小時，通常約於2小時至24小時結束。
式(V)所示之化合物，可依照D法至H法而製造。
D法為製造式(V)所示之化合物之方法。
[D法]
[式中，Ar1、R4、R5、n係如前述]
第D1步驟
本步驟為製造式(V)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，利用脫質子化或鹵素金屬交換，將式(XIII)所示之化合物作成金屬鹽後，與式(XII)所示之化合物反應而進行。
在本步驟中所使用之式(XII)所示之化合物及式(XIII)所示之化合物為周知化合物，或者可將周知化合物作為起始原料，依照周知之方法或與其類似之方法而容易地製造。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳為醚類、烴類、或鹵化烴類，更佳為四氫呋喃、甲苯、或二氯甲烷。
在本步驟中所使用之脫質子化或鹵素金屬交換試藥，較佳為鹵化烷基鎂或烷基鹼金屬，更佳為n-丁基鋰、二級丁基鋰、氯化異丙基鎂。
本步驟中之反應溫度通常為-100℃至100℃，較佳為-80℃至室溫。
本反應之反應時間約為0.5小時至48小時，通常約於1小時至24小時結束。
E法為製造式(V)所示之化合物之方法之另一方法。
[E法]
[式中，Ar1、R4、R5、Y、n係如前述]
第E1步驟
本步驟為製造式(XVI)所示之化合物的步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，觸媒存在下，使式(XIV)所示之化合物與式(XV)所示之化合物反應而進行。
在本步驟中所使用之式(XIV)及式(XV)所示之化合物為周知化合物，或者可將周知化合物作為起始原料，依照周知之方法或與其類似之方法而容易地製造。
本步驟中所使用之溶劑，較佳為醚類、醯胺類、水或此等之混合溶劑，更佳為1，4-二烷與水之混合溶劑、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺。
本步驟中所使用之觸媒，較佳為0價之鈀觸媒或2價之鈀觸媒，更佳為肆(三苯基膦)鈀(0)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物、[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]鈀(II)二氯化物。
本步驟中之反應溫度，通常為0℃至150℃，較佳為室溫至120℃。
本反應之反應時間約為0.5小時至60小時，通常約於1小時至48小時結束。
第E2步驟
本步驟為製造式(V)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，將式(XVI)所示之化合物硼氫化後氧化而進行。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳為醚類，更佳為1，4-二烷或四氫呋喃。
在本步驟中所使用之硼氫化劑，較佳為硼烷四氫呋喃錯合物、硼烷二甲基硫醚錯合物。
本步驟中所使用之氧化劑，較佳為過氧化氫、過硼酸鈉四水合物。
本步驟中之反應溫度，通常為0℃至150℃，較佳為室溫至120℃。
本反應之反應時間約為0.5小時至60小時，通常約於1小時至48小時結束。
F法為製造式(V)所示之化合物之方法之另一方法。
[F法]
[式中，Ar1、R4、R5、n係如前述]
第F1步驟
本步驟為製造式(XVII)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，將式(XVI)所示之化合物環氧化而進行。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳為酮類或鹵化烴類，更佳為氯仿、二氯甲烷。
在本步驟中所使用之環氧化試藥，較佳為3-氯過安息香酸或過氧單硫酸鉀。
本步驟中之反應溫度通常為-20℃至120℃，較佳為0℃至80℃。
本步驟中之反應時間約為1小時至48小時，通常約於2小時至24小時結束。
第F2步驟
本步驟為製造式(V)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，將式(XVII)所示之化合物還原而進行。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳為醚類或醇類，更佳為四氫呋喃、甲醇或乙醇。
在本步驟中所使用之還原劑，較佳為硼氫化鹼金屬類、氫化鋁化合物，更佳為硼氫化鈉、氫化鋰鋁。
本步驟中之反應溫度通常為-20℃至120℃，較佳為0℃至80℃。
本反應之反應時間約為1小時至48小時，通常約於2小時至24小時結束。
本步驟亦可藉由在溶劑中，觸媒存在下，將式(XVII)所示之化合物於氫氣環境下、或氮氣環境下使用觸媒還原而進行。
本步驟中所使用之溶劑，較佳為醚類或醇類，更佳為四氫呋喃、甲醇或乙醇。
本步驟中所使用之觸媒，較佳為鈀觸媒、鎳觸媒，更佳為鈀-活性碳、氫氧化鈀-活性碳、雷氏鎳(Raney nickel)。
本步驟中之反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為室溫至120℃。
本反應之反應時間約為1小時至48小時，通常約於2小時至24小時結束。
G法為製造式(V)所示之化合物之方法之另一方法。
[G法]
[式中，Ar1、R4、R5、P1、P2、Y、n係如前述]
第G1步驟
本步驟為製造式(XIX)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，觸媒存在下，使式(XVIII)所示之化合物與式(XV)所示之化合物反應而進行。
在本步驟中所使用之式(XVIII)及式(XV)所示之化合物為周知化合物，或者可將周知化合物作為起始原料，依照周知之方法或與其類似之方法而容易地製造。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳為醚類、醯胺類、水或此等之混合溶劑，更佳為1，4-二烷與水之混合溶劑、四氫呋喃或N，N-二甲基甲醯胺。
在本步驟中所使用之觸媒，較佳為0價之鈀觸媒或2價之鈀觸媒，更佳為肆(三苯基膦)鈀(0)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物、[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]鈀(II)二氯化物。
本步驟中之反應溫度通常為0℃至150℃，較佳為室溫至120℃。
本反應之反應時間約為0.5小時至60小時，通常約於1小時至48小時結束。
第G2步驟
本步驟為製造通式(V)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，將式(XIX)所示之化合物還原而進行。
本步驟中所使用之溶劑，較佳為醚類或醇類，更佳為四氫呋喃、乙醇、或甲醇。
在本步驟中所使用之還原劑，較佳為硼氫化鹼金屬類、氫化鋁化合物，更佳為硼氫化鈉、氫化鋰鋁。
本步驟中之反應溫度通常為-20℃至120℃，較佳為0℃至80℃。
本反應之反應時間約為1小時至48小時，通常約於2小時至24小時結束。
本步驟亦可藉由在溶劑中，觸媒存在下，將式(XIX)所示之化合物於氫氣環境下、或氮氣環境下使用觸媒還原而進行。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳為醚類或醇類，更佳為四氫呋喃、甲醇或乙醇。
在本步驟中所使用之觸媒，較佳為鈀觸媒、鎳觸媒，更佳為鈀-活性碳、氫氧化鈀-活性碳、雷氏鎳。
本步驟中之反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為室溫至120℃。
本反應之反應時間約為1小時至48小時，通常約於2小時至24小時結束。
式(Va)或(Vb)所示之化合物為式(V)所示之化合物之光學異構物，可在上述D至G法中加入下述H法而製造。
H法為進行光學離析，製造化合物(V)之光學異構物(Va)及(Vb)之方法。由光學異構物(Va)或(Vb)，經由A2步驟及A3步驟可製造式(Ia)或(Ib)所示之化合物。
[H法]
[式中，Ar1、R4、R5、n係如前述]
第H1步驟
本步驟為製造式(Va)及(Vb)所示之化合物之步驟。本步驟係藉由利用手性管柱，將式(V)所示之化合物光學離析成式(Va)及(Vb)所示之化合物來進行。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳為烴類、醇類或其之混合溶劑，更佳為己烷與異丙醇之混合溶劑或己烷與乙醇之混合溶劑。
就光學離析中所使用之管柱而言，可適合使用先前列舉者。
在本步驟中所使用之溫度通常為0℃至40℃，較佳為0℃至室溫。
I法為製造式(XVI)所示之化合物之方法之另一方法。
[式中，Ar1、R4、R5、n係如前述]
第I1步驟
本步驟為製造式(XXI)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，利用脫質子化或鹵素金屬交換，將式(XIII)所示之化合物作成金屬鹽後，與式(XX)所示之化合物反應而進行。
在本步驟中所使用之式(XIII)及式(XX)所示之化合物為周知化合物，或者可將周知化合物作為起始原料，依照周知之方法或與其類似之方法而容易地製造。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳為醚類、烴類、或鹵化烴類，更佳為四氫呋喃、甲苯、或二氯甲烷。
在本步驟中所使用之脫質子化或鹵素金屬交換試藥，較佳為鹵化烷基鎂或烷基鹼金屬，更佳為n-丁基鋰、二級丁基鋰、氯化異丙基鎂。
本步驟中之反應溫度通常為-100℃至100℃，較佳為 -80℃至室溫。
本反應之反應時間約為0.5小時至48小時，通常約於1小時至24小時結束。
第I2步驟
本步驟為製造式(XVI)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，使酸與式(XXI)所示之化合物反應而進行。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳為醇類、芳香族烴類、或鹵化烴類，更佳為乙醇、甲苯、或二氯甲烷。
在本步驟中所使用之酸，較佳為有機酸或無機酸，更佳為鹽酸、硫酸、乙酸或p-甲苯磺酸。
本步驟中之反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為室溫至150℃。
本反應之反應時間約為1小時至48小時，通常約於2小時至24小時結束。
[J法]
[式中，Ar1、R4、R5、P4、P5、Y、n係如前述]
第J1步驟
本步驟為製造式(XXII)所示之化合物的步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，於脫水劑存在下或脫水條件下，使酸與式(XVIII)所示之化合物反應而進行。
本步驟中所使用之溶劑，較佳為芳香族烴類，更佳為甲苯或苯。
在本步驟中所使用之酸，較佳為有機酸或無機酸，更佳為鹽酸、硫酸、或p-甲苯磺酸。
本步驟中所使用之脫水劑，較佳為原酸酯(ortho ester)，更佳為鹽酸或三甲氧基甲烷、三甲氧基乙烷、三乙氧基乙烷。
本步驟中之反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為室溫至150℃。
本反應之反應時間約為1小時至48小時，通常約於2小時至24小時結束。
第J2步驟
本步驟為製造式(XXIII)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，觸媒存在下，使式(XXII)所示之化合物與式(XV)所示之化合物反應而進行。
本步驟中所使用之式(XV)所示之化合物為周知化合物，或者可將周知化合物作為起始原料，依照周知之方法或與其類似之方法而容易地製造。
本步驟中所使用之溶劑，較佳為醚類、醯胺類、水或此等之混合溶劑，更佳為1,4-二烷與水之混合溶劑、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺。
在本步驟中所使用之觸媒，較佳為0價之鈀觸媒或2價之鈀觸媒，更佳為肆(三苯基膦)鈀(0)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物、[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]鈀(II)二氯化物。
本步驟中之反應溫度通常為0℃至150℃，較佳為室溫至120℃。
本反應之反應時間約為0.5小時至60小時，通常約於1小時至48小時結束。
第J3步驟
本步驟為製造式(XIX)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在含水溶劑中，使酸與式(XXIII)所示之化合物反應而進行。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳為醇類或醚類，更佳為乙醇、1,4-二烷、或四氫呋喃。
在本步驟中所使用之酸，較佳為有機酸或無機酸，更佳為鹽酸或硫酸。
本步驟中之反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為室溫至150℃。
本反應之反應時間約為1小時至48小時，通常約於2小時至24小時結束。
K法為製造式(XVII)所示之化合物之光學活性體(XVIIb)所示之化合物之方法之另一方法。又，藉由適當選擇第K1步驟中之試藥，亦可製造其鏡相異構物(enantiomer)。
[K法]
[式中，Ar1、R4、R5、n係如前述]
第K1步驟
本步驟為製造式(XXIV)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，將式(XVI)所示之化合物變換為光學活性二醇而進行。
本步驟中所使用之溶劑，較佳為醇類、水或此等之混合溶劑，更佳為t-丁醇與水之混合溶劑。
本步驟中所使用之不對稱二醇化試藥，較佳為AD-mixα、AD-mixβ(Aldrich公司)。
本步驟中之反應溫度通常為-20℃至120℃，較佳為0℃至80℃。
本步驟中之反應時間約為1小時至48小時，通常約於2小時至24小時結束。
第K2步驟
本步驟為製造式(XVIIb)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，將式(XXIV)所示之化合物，(I)於酸存在下與原酸酯反應、(II)於鹼存在下與酸鹵化物(acid halide)反應、(III)實施鹼處理而進行。
(I)中所使用之溶劑，較佳為鹵化烴類，更佳為二氯甲烷。
(I)中所使用之酸，較佳為無機酸或有機酸，更佳為鹽酸、硫酸、p-甲苯磺酸。
(I)中所使用之原酸酯，較佳為三甲氧基甲烷、三甲氧基乙烷、三乙氧基乙烷。
(I)中之反應溫度通常為-20℃至120℃，較佳為0℃至80℃。
(I)中之反應時間約為1小時至96小時，通常約於2小時至48小時結束。
(II)中所使用之溶劑，較佳為腈類，更佳為乙腈。
(II)中所使用之鹼，較佳為鹼金屬鹽類，更佳為溴化鉀、溴化鈉或溴化鋰。
(II)中所使用之酸鹵化物，較佳為乙酸鹵化物、甲酸鹵化物、丙酸鹵化物，更佳為丙醯溴、乙醯溴。
(II)中之反應溫度通常為-20℃至120℃，較佳為0℃至室溫。
(II)中之反應時間約為1小時至48小時，通常約於2小時至24小時結束。
(III)中所使用之溶劑，較佳為醇類，更佳為乙醇、甲醇。
(III)中所使用之鹼，較佳為鹼金屬碳酸鹽類，更佳為碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸鈉。
(III)中之反應溫度通常為-20℃至120℃，較佳為0℃至室溫。
(III)中之反應時間約為1小時至48小時，通常約於2小時至24小時結束。
[實施例]
以下，列舉實施例及試驗例，更詳細地說明本發明，然而本發明之範圍並不限於此等。
實施例之管柱層析中之溶析，係在藉由TLC(薄層層析)觀察下進行。關於TLC觀察，就TLC板而言，採用Merck公司製之矽膠60F254，就展開溶劑而言，採用管柱層析中作為溶析溶劑使用之溶劑，就檢測法而言，採用UV檢測器。管柱用矽膠，使用同為Merck公司製之矽膠SK-85(230-400mesh)、或FUJI SILYSIA CHEMICAL之Chromatorex NH(200-350mesh)。除通常之管柱層析外，適當使用昭光SCIENTIFIC公司之自動層析裝置(Purif-α2或Purif-espoir2)。溶析溶劑係以所指定之比率使用各實施例中所指定之溶劑(或者視需要適當改變比率)。又，實施例中所使用之簡稱具有如以下之意義。mg：毫克、g：公克、mL：毫升、MHz：兆赫(megahertz)。
在以下之實施例中，核磁共振(以下，稱為1H-NMR)光譜，係以四甲基矽烷作為標準物質，將化學位移值(chemical shift value)以δ值(ppm)記載。分裂圖形，單峰(singlet)以s表示，雙峰(doublet)以d表示，三重峰(triplet)以t表示，四重峰以q表示，多重峰以m表示，寬峰以br表示。
(實施例1)2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基1]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(1a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺
將4-胺基嘧啶(20.0g，210mmol)、2,4-二甲氧基苯甲醛(69.9g，421mmol)及哌啶(2.08mL，21.0mmol)之甲苯(1.0L)溶液於回流下，攪拌7小時，將水共沸餾去。放冷後，將反應溶液以乙醇(500mL)稀釋，冰冷下添加硼氫化鈉(7.96g，210mmol)，於室溫下攪拌16小時。於反應溶液中添加水(500mL)，萃取有機層後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(乙酸乙酯/甲醇；95：5)精製，得到呈無色固體之標題化合物(27.0g，52%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：3.80(3H,s),3.84(3H,s),4.44(2H,brs),5.33(1H,brs),6.34(1H,d,J=5.9Hz),6.44(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.48(1H,d,J=2.0Hz),7.18(1H,d,J=8.3Hz),8.15(1H,d,J=5.4Hz),8.55(1H,s).
(1b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
在實施例1a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(0.76g，3.10mmol)及1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(0.70g，6.20mmol)之乙腈(20mL)溶液中，於冰冷下，添加2,4,5-三氟苯磺醯氯(1.43g，6.20mmol)，將反應溶液於室溫下攪拌1小時。過濾反應溶液，將濾液減壓濃縮，將 殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；67：33)精製，得到呈無色固體之標題化合物(0.72g，53%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：3.78(3H,s),3.80(3H,s),5.23(2H,s),6.42-6.43(2H,m),6.99-7.04(1H,m),7.13(1H,d,J=5.9Hz),7.22(1H,d,J=9.3Hz),7.91-7.96(1H,m),8.48(1H,d,J=6.4Hz),8.78(1H,s).
(1c)(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇
在1-甲基吡唑(13.4g，163mmol)之THF(四氫呋喃；1.0L)溶液中，於-78℃下經40分鐘滴入n-丁基鋰(1.63M己烷溶液；100mL，163mmol)。在反應溶液中，於-78℃下添加環氧環戊烷(15.1g，179mmol)，將反應溶液於室溫下攪拌20小時。在反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，以乙酸乙酯(500mL)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇；97：3)精製，得到呈無色油狀之標題化合物(5.77g，21%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.63-1.91(4H,m),2.05-2.12(1H,m),2.17-2.24(1H,m),3.03(1H,q,J=8.3Hz),3.86(3H,s),4.24(1H,q,J=6.4Hz),6.03(1H,s),7.39(1H,s).
(1d)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
在實施例1b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.76g，1.73mmol)及實施例1c中所製造之(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5- 基)環戊醇(0.29g，1.73mmol)的DMF(二甲基甲醯胺；10mL)溶液中，於冰冷下添加氫化鈉(63%；100mg，2.59mmol)，將反應溶液於室溫下攪拌1小時。在反應溶液中添加水(50mL)，以乙酸乙酯(50mL)萃取後，將有機層以水(100mL)洗淨2次，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；1：1)精製，得到呈無色油狀之標題化合物(0.89g，88%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.78-1.97(4H,m),2.20-2.33(2H,m),3.45-3.49(1H,m),3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.86(3H,s),4.60-4.64(1H,m),5.23(2H,s),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.40-6.42(2H,m),6.52(1H,dd,J=5.9,10.7Hz),7.18-7.20(2H,m),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.76(1H,dd,J=6.4,10.3Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(1e)2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基1]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
在實施例1d中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-嘧啶-4-基苯磺醯胺(0.54g，1.24mmol)及三乙基矽烷(1.98mL，12.4mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(0.96mL，12.4mmol)，將反應溶液攪拌1小時。濃縮反應溶液，將殘留物藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇；95：5)精製，得到呈無色固體之標題化合物(0.54g，99%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：1.66-1.83(4H,m),2.19-2.27(2H,m),3.47-3.51(1H,m),3.76(3H,s),4.92-4.95(1 H,m),6.17(1H,s),6.97(1H,brs),7.20-7.24(1H,m),7.30(1H,s),7.68-7.71(1H,m),8.25(1H,brs),8.57(1H,s).
MS(ESI)m/z：436[M+H]+.
(實施例2)5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(2a)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例1a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(150mg，0.611mmol)、5-氯-2,4-二氟苯磺醯氯(302mg，1.22mmol)、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(137mg，1.22mmol)及乙腈(5.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(71.7mg，26%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：3.78(3H,s),3.79(3H,s),5.23(2H,s),6.41-6.43(2H,m),6.98(1H,d,J=9.3Hz),7.16(1H,d,J=7.3Hz),7.22(1H,d,J=8.8Hz),8.13(1H,t,J=7.3Hz),8.49(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(2b)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例2a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(71.7mg，0.157mmol)、實施例1c中所製造之(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(31.1mg，0.187mmol)、氫化鈉(63%；7.1mg，0.186mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(79.1mg，84%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.73-1.98(4H,m),2.17-2.35(2H,m),3.48-3.52(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.88(3H,s),4.60-4.63(1H,m),5.22(1H,d,J=17.1Hz),5.26(1H,d,J=17.1Hz),6.06(1H,d,J=1.5Hz),6.39-6.41(2H,m),6.48(1H,d,J=11.7Hz),7.18-7.21(2H,m),7.40(1H,s),8.02(1H,d,J=7.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(2c)5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例2b中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(79.1mg，0.131mmol)、三乙基矽烷(0.05mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(30.0mg，51%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.79-1.96(4H,m),2.20-2.33(2H,m),3.48-3.52(1H,m),3.89(3H,s),4.60-4.63(1H,m),6.05(1H,s),6.54(1H,d,J=11.7Hz),7.26-7.27(1H,m),7.39(1H,s),8.02(1H,d,J=7.3Hz),8.39(1H,J=4.9Hz),8.81(1H,s).
MS(ESI)m/z：452[M+H]+.
(實施例3)2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(3a)(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
在1-甲基吡唑(9.34g，114mmol)及N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(17.1mL，114mmol)之THF(300mL)溶液中，於-78℃下添加丁基鋰(1.63M己烷溶液；81.7mL，133mmol)。將反應溶液於-78℃下攪拌30分鐘後，添加環氧環己烷(13.9mL，137mmol)，於室溫下攪拌15小時。在反應溶液中添加水(1L)，以乙酸乙酯(500mL)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(乙酸乙酯)精製，得到呈無色固體之標題化合物(11.2g，55%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：1.30-1.48(4H,m),1.76-1.91(4H,m),2.09-2.15(1H,m),2.57-2.63(1H,m),3.59-3.65(1H,m),3.86(3H,s),6.08(1H,d,J=2.0Hz),7.44(1H,d,J=2.0Hz).
(3b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例1b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(244mg，0.555mmol)、實施例3a中所製造之(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(100mg，0.555mmol)、氫化鈉(63%；31.7mg，0.793mmol)及DMF(3mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(268mg，80%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.39-1.68(4H,m),1.86-1.96(2H,m),2.04-2.07(1H,m),2.28(1H,m),2.98-3.03(1H,m),3.76(3H,s),3.77(3H,s),3.91(3H,s),4.08-4.14(1H,m),5.19(1H,d,J=17.1Hz),5.23(1H,d,J=16.6Hz),6.02(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.40(2H,m),6.47(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.17-7.19(2H,m),7.33(1H,d,J=1.5Hz),7.67(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(3c)2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例3b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(268mg，0.447mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(130mg，65%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.38-1.68(4H,m),1.86-1.89(1H,m),1.93-1.95(1H,m),2.05-2.07(1H,m),2.28(1H,m),2.97-3.02(1H,m),3.90(3H,s),4.07-4.12(1H,m),6.02(1H ,d,J=2.0Hz),6.50(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.24(1H,d,J=6.4Hz),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.66(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.38(1H,d,J=6.4Hz),8.80(1H,s).
MS(ESI)m/z：450[M+H]+.
(實施例4)2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(4a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例1a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(600mg，2.44mmol)、2,4,6-三氟苯磺醯氯(1.50g，6.51mmol)、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(549mg，4.89mmol)及乙腈(12mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色非晶質的標題化合物(192mg，18%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：3.73(3H,s),3.78(3H,s),5.26(2H,s),6.42-6.46(2H,m),6.78(2H,t,J=8.3Hz),7.07(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.24(1H,d,J=8.8Hz),8.46(1H,d,J=6.4Hz),8.78(1H,s).
(4b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例4a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(192mg，0.44mmol)、實施例1c中所製造之(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(76.3mg，0.46mmol)、氫化鈉(63%；25.0mg，0.66mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(192mg，75%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.72-1.95(4H,m),2.17-2.32(2H,m),3.35-3.39(1H,m),3.77(3H,s),3.82(6H,s),4.639(1H,m),5.27(2H,s),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.44(4H,m),7.16(1H,d,J=7.3Hz),7.22(1H,d,J=7.3Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(4c)2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例4b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(192mg，0.33mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(106mg，74%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.72-1.95(4H,m),2.17-2.31(2H,m),3.35-3.39(1H,m),3.82(3H,s),4.61-4.64(1H,m),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.41(2H,d,J=10.7Hz),7.40-7.42(2H,m),8.42(1H,d,J=5.9Hz),8.87(1H,s).
MS(ESI)m/z：436[M+H]+.
(實施例5)4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(5a)(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己醇
藉由使用1-乙基吡唑(2.50g，26.0mmol)、丁基鋰(1.63M己烷溶液；18.1mL，29.5mmol)、環氧環己烷(2.97g，30.3mmol)及THF(60mL)，依照實施例3a進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(2.86g，57%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：1.30-1.47(4H,m),1.43(3H,t,J=7.4Hz),1.66(1H,brs),1.76-1.79(1H,m),1.87-1.90(2H,m),2.10-2.13(1H,m),2.56-2.62(1H,m),3.61-3.66(1H,m),4.10-4.26(2H,m),6.07(1H,d,J=2.0Hz),7.47(1H,d,J=1.6Hz).
(5b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例1b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(270mg，0.615mmol)、實施例5a中所製造之(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己醇(120mg，0.618mmol)、氫化鈉(63% ；50mg，1.31mmol)及DMF(3mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(220mg，58%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.39-1.66(4H,m),1.43(3H,t,J=7.3Hz),1.85-1.88(1H,m),1.94-1.96(1H,m),2.03-2.06(1H,m),2.28(1H,m),2.97-3.03(1H,m),3.76(3H,s),3.77(3H,s),4.12-4.32(3H,m),5.19(1H,d,J=16.6Hz),5.23(1H,d,J=17.1Hz),6.00(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.40(2H,m),6.47(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.17-7.19(2H,m),7.36(1H,d,J=1.5Hz),7.66(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(5c)4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例5b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(220mg，0.359mmol)、三乙基矽烷(0.30mL)、三氟乙酸(3.0mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(160mg，96%)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm：1.37(3H,t,J=7.3Hz),1.43-1.73(4H,m),1.81-1.83(1H,m),1.89-1.91(1H,m),1.96-1.99(1H,m),2.23-2.25(1H,m),3.06-3.11(1H,m),4.11-4.18(1H,m),4.26-4.33(1H,m),4.46-4.50(1H,m),6.14(1H,d,J=2.0Hz),6.97(1H,dd,J=6.8,11.7Hz),7.01(1H,d,J=7.3Hz),7.27(1H,d,J=2.0Hz),7.64(1H,dd,J=6.4,10.3Hz),8.26(1H,d,J=6.4Hz),8.54(1H,s).
MS(ESI)m/z：464[M+H]+.
(實施例6)2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(6a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例1a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(0.40g，1.63mmol)、2,4-二氟苯磺醯氯(0.69g，3.26mmol)、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(0.37g，3.26mmol)及乙腈(11mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(403.8mg，59%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：3.77(3H,s),3.80(3H,s),5.26(2H,s),6.41-6.44(2H,m),6.87-6.92(1H,m),7.01-7.06(1H,m),7.16(1H,dd,J=1.6,5.9Hz),7.22(1H,d,J=8.2Hz),8.12(1H,dt,J=5.9,8.6Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.75(1H,d,J=1.2Hz).
(6b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例6a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.40g，0.95mmol) 、實施例1c中所製造之(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(0.16g，0.95mmol)、氫化鈉(63%；0.040g，1.14mmol)及DMF(5.0mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(268.5mg，50%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.72-1.95(4H,m),2.17-2.31(2H,m),3.35-3.39(1H,m),3.76(3H,s),3.80(3H,s),3.82(3H,s),4.66-4.69(1H,m),5.26(2H,s),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.40-6.43(2H,m),6.53(1H,dd,J=2.4,11.7Hz),6.67(1H,dd,J=2.4,9.3Hz),7.20(1H,d,J=8.3Hz),7.23(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.94(1H,t,J=8.8Hz),8.42(1H,d,J=5.9Hz),8.75(1H,d,J=1.0Hz).
(6c)2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例6b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.27g，0.47mmol)、三乙基矽烷(0.38mL，2.36mmol)、三氟乙酸(0.47g，0.44mmol)及二氯甲烷(5.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(0.21g，22%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm：1.76-1.95(4H,m),2.26-2.33(2H,m),3.45-3.49(1H,m),3.80(3H,s),4.86-4.91(1H,m),6.24(1H,d,J=2.4Hz),6.77-6.86(2H,m),7.15(1H,d,J=7.4Hz),7.43(1H,d,J=2.0Hz),7.95(1H,t,J=8.6Hz),8.40(1H,d,J=5.9Hz),8.68(1H,s).
MS(ESI)m/z：418[M+H]+.
(實施例7)2,5-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(7a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由CHIRALPAK AD(DAICEL股份有限公司；己烷/異丙醇；4：1)將實施例1d中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺光學離析，得到呈無色油狀之標題化合物。
(7b)2,5-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基1]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例7a中所製造之-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(411mg，0.70mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(241mg，79%)。
[α]D 25=58.9(c 1.02,DMSO).
(實施例8)4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(8a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,3,4-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例1a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(400mg，1.63mmol)、2,3,4-三氟苯磺醯氯(752mg，3.26mmol)、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(366mg，3.26mmol)及乙腈(8.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色非晶質的標題化合物(221mg，31%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：3.78(3H,s),3.80(3H,s),5.24(2H,s),6.42-6.44(2H,m),7.11-7.16(2H,m),7.22(1H,d,J=7.8Hz),7.84-7.89(1H,m),8.48(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(8b)(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊醇
藉由使用1-乙基吡唑(97%，2.53g，25.5mmol)、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(3.83mL，25.5mmol)、丁基鋰(1.63M己烷溶液；18.3mL，29.8mmol)、環氧環戊烷(2.66g，31.6mmol)及THF(60mL)，依照實施例3a進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(750mg，16%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.42(3H,t,J=7.3Hz),1.63-1.91(4H,m),2.04-2.23(2H,m),3.02(1H,q,J=8.3Hz),4.01-4.23(3H,m),6.01(1H,d,J=1.5Hz),7.41(1H,s).
(8c)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例8a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,3,4-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(76.8mg，0.175mmol)、實施例8b中所製造之(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(30.0mg，0.166mmol)、氫化鈉(63%；9.5mg，0.249mmol)及DMF(1.0mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(80.0mg，80%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.39(3H,t,J=7.3Hz),1.74-1.83(2H,m),1.92-1.98(2H,m),2.22-2.35(2H,m),3.46(1H,dt,J=4.9,8.8Hz),3.76(3H,s),3.79(3H,s),4.12-4.21(2H,m),4.74-4.76(1H,m),5.23(1H,d,J=16.6Hz),5.28(1H,d,J=16.6.Hz),6.05(1H,d,J=1.5Hz),6.39-6.42(2H,m),6.64(1H,t,J=8.3Hz),7.19-7.20(2H,m),7.45(1H,d,J=1.5Hz),7.70(1H,dt,J=1.5,7.3Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(8d)4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例8c中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(80.0mg，0.133mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(30.0mg，50%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.38(3H,t,J=7.3Hz),1.75-1.83(1H,m),1.93-1.96(3H,m),2.22-2.34(2H,m),3.46(1H,dt,J=4.6,8.3Hz),4.10-4.22(2H,m),4.73-4.76(1H,m),6.05(1H,d,J=1.5Hz),6.65(1H,t,J=8.8Hz),7.20(1H,d,J=6.4Hz),7.44(1H,d,J=1.5Hz),7.68-7.72(1H,m),8.35(1H,d,J=6.4Hz),8.73(1H,s).
MS(ESI)m/z：450[M+H]+.
(實施例9)2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(9a)(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚醇
藉由使用1-甲基吡唑(3.66g，44.6mmol)、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(6.68mL，44.6mmol)、n-丁基鋰(1.63M己烷溶液；32mL，52.2mmol)、1,2-環氧環庚烷(5.0g，44.6mmol)及THF(60mL)，依照實施例3a進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(1.13g，13%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.56-1.89(9H,m),1.98-2.05(1H,m),2.76-2.82(1H,m),3.80-3.86(1H,m),3.84(3H,s),6.06(1H,d,J=2.0Hz),7.41(1H,d,J=2.4Hz).
(9b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2 R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例1b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(100mg，0.228mmol)、實施例9a中所製造之(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚醇(30mg，0.154mmol)、氫化鈉(63%；40mg，1.05mmol)及DMF(2mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(50mg，53%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.57-1.99(10H,m),3.23(1H,dt,J=3.4,9.8Hz),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.89(3H,s),4.34-4.38(1H,m),5.19(1H,d,J=16.6Hz),5.23(1H,d,J=17.1Hz),6.00(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.42(3H,m),7.17-7.19(2H,m),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.67(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(9c)2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例9b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(50mg，0.0815mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(32mg，85%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.61-1.98(10H,m),3.22(1H,dt,J=2.9,9.3Hz),3.89(3H,s),4.32-4.36(1H,m),6.00( 1H,d,J=2.0Hz),6.45(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.21(1H,brs),7.32(1H,d,J=2.0Hz),7.66(1H,dd,J=6.8,9.8Hz),8.40(1H,d,J=6.4Hz),8.78(1H,s).
MS(ESI)m/z：464[M+H]+.
(實施例10)2-氟-5-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(10a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例1a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(1.0g，4.08mmol)、2,4-二氟-5-甲基苯磺醯氯(國際公開第2010/079443號；1.85g，8.15mmol)、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(0.91g，8.15mmol)及THF(20mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色非晶質的標題化合物(1.41g，79%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：2.31(3H,s),3.77(3H,s),3.79(3H,s),5.25(2H,s),6.40-6.42(2H,m),6.83(1H,t,J=9.3Hz),7.20-7.23(2H,m),7.89(1H,t,J=7.8Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,s).
(10b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-4-{[(1 S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例10a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.30g，0.69mmol)、實施例1c中所製造之(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(0.12g，0.72mmol)、氫化鈉(63%；0.040g，1.05mmol)及DMF(10mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(0.20g，50%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.74-1.95(4H,m),2.16-2.34(2H,m),2.20(3H,s),3.41(1H,dt,J=4.9,8.3Hz),3.76(3H,s),3.80(3H,s),3.84(3H,s),4.639(1H,m),5.26(2H,s),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.37-6.42(3H,m),7.20(1H,d,J=8.3Hz),7.26-7.28(1H,m),7.40(1H,d,J=1.5Hz),7.76(1H,d,J=7.8Hz),8.42(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(10c)2-氟-5-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例10b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.20g，0.34mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(0.50mL)及二氯甲烷(4.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色非晶質的標題化合物(0.16g，98%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.73-1.93(4H,m),2.18-2.34(2H,m),2.21(3H,s),3.41(1H,dt,J=4.4,7.8Hz),3.84(3 H,s),4.639(1H,m),6.04(1H,d,J=1.5Hz),6.44(1H,d,J=11.7Hz),7.24-7.25(1H,m),7.39(1H,d,J=2.0Hz),7.75(1H,d,J=7.8Hz),8.41(1H,d,J=5.9Hz),8.86(1H,brs).
MS(ESI)m/z：432[M+H]+.
(實施例11)2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(11a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例4a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.19g，0.43mmol)、實施例3a中所製造之(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(0.080g，0.45mmol)、氫化鈉(63%；0.030g，0.79mmol)及DMF(5mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色非晶質的標題化合物(0.12g，48%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.38-1.67(4H,m),1.86-1.88(1H,m),1.94-1.95(1H,m),2.03-2.06(1H,m),2.22-2.24(1H,m),2.90-2.95(1H,m),3.77(3H,s),3.81(3H,s),3.86(3H,s),4.10-4.15(1H,m),5.24(2H,s),5.99(1H,d,J=2.0Hz),6.29 (2H,d,J=10.7Hz),6.40-6.44(2H,m),7.14(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.34(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(11b)2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例11a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.12g，0.21mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(0.50mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(0.030g，30%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：1.38-1.65(4H,m),1.85-1.88(1H,m),1.93-1.95(1H,m),2.03-2.08(1H,m),2.22-2.24(1H,m),2.89-2.96(1H,m),3.86(3H,s),4.09-4.15(1H,m),6.00(1H,d,J=2.0Hz),6.32(2H,d,J=10.6Hz),7.34(1H,d,J=2.0Hz),7.41(1H,d,J=6.7Hz),8.41(1H,d,J=6.3Hz),8.80(1H,s).
MS(ESI)m/z：450[M+H]+.
(實施例12)4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(12a)5-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑
將5-碘-1-甲基-1H-吡唑(1.90g，9.14mmol)、2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(dioxaborolane)(1.00g，4.10mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(240mg，0.208mmol)及碳酸銫(2.70g，8.29mmol)之1,4-二烷(10mL)及水(5.0mL)溶液，於90℃下攪拌4小時。放冷後，將反應溶液以乙酸乙酯(50mL)萃取，並以無水硫酸鈉乾燥有機層。將有機層減壓濃縮後，將濃縮殘留物藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯；9：1)精製，得到呈無色油狀之標題化合物(767mg，94%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：2.13-2.22(2H,m),2.56-2.60(2H,m),2.73(2H,t,J=14.2Hz),3.86(3H,s),5.73(1H,brs),6.14(1H,d,J=2.0Hz),7.42(1H,d,J=2.0Hz).
(12b)(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
在實施例12a中所製造之5-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(767mg，3.87mmol)之THF(4.0mL)溶液中，於冰冷下，添加硼烷-THF錯合物(0.95M THF溶液，12.2mL，11.6mmol)，將反應溶液於冰冷下攪拌90分鐘。在反應溶液中添加水(8.0mL)，繼而添加過硼酸鈉四水合物(1.20g，7.80mmol)，攪拌5小時。在反應溶液中添加硫代硫酸鈉(2.0g)，以乙酸乙酯(50mL)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將濃縮殘留物藉由管柱層析(二氯甲烷/甲醇；96：4)精製，得到呈無色油狀之標 題化合物(148mg，18%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.68-1.95(4H,m),2.16-2.21(1H,m),2.51-2.57(1H,m),2.61-2.66(1H,m),3.76-3.83(1H,m),3.80(3H,s),3.89(1H,brs),6.02(1H,d,J=2.0Hz),7.26(1H,d,J=1.5Hz).
(12c)4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例1b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(160mg，0.364mmol)、實施例12b中所製造之(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(76mg，0.351mmol)、氫化鈉(63%；40mg，1.05mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(212mg，92%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.92-2.12(4H,m),2.29-2.33(1H,m),2.71-2.77(1H,m),3.07-3.12(1H,m),3.77(3H,s),3.78(3H,s),3.92(3H,s),4.32(1H,dt,J=4.9,10.7Hz),5.19(1H,d,J=17.1Hz),5.23(1H,d,J=17.1Hz),6.07(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.44(3H,m),7.15-7.19(2H,m),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.71(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(12d)4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例12c中所製造之4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二 甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(212mg，0.334mmol)、三乙基矽烷(0.30mL)、三氟乙酸(3.0mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(153mg，95%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：1.36-1.77(1H,m),1.96-2.28(4H,m),2.64-2.71(1H,m),3.35-3.40(1H,m),3.79(3H,s),4.71(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),6.19(1H,d,J=1.5Hz),6.94(1H,brs),7.12-7.16(1H,m),7.18(1H,d,J=2.0Hz),7.61-7.64(1H,m),8.24(1H,brs),8.56(1H,s).
MS(ESI)m/z：486[M+H]+.
(實施例13)
5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(13a)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例2a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.234g，0.513mmol)、實施例3a中所製造之(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(0.116g，0.644mmol)、氫化鈉(63% ；0.023g，0.600mmol)及DMF(2mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(0.273g，86%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：1.40-1.68(4H,m),1.85-1.97(2H,m),2.04-2.10(1H,m),2.18-2.23(1H,m),3.02-3.09(1H,m),3.76(3H,s),3.76(3H,s),3.93(3H,s),4.09-4.17(1H,m),5.21(2H,s),6.03(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.45(3H,m),7.17-7.22(2H,m),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.92(1H,d,J=7.4Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=1.2Hz).
(13b)5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例13a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.27g，0.438mmol)、三乙基矽烷(0.168mL，1.05mmol)、三氟乙酸(3.4mL)及二氯甲烷(3.4mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(0.148g，72%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：1.36-1.70(4H,m),1.85-1.96(2H,m),2.03-2.11(1H,m),2.18-2.23(1H,m),3.01-3.09(1H,m),3.93(3H,s),4.09-4.17(1H,m),6.03(1H,d,J=2.0Hz),6.47(1H,d,J=11.7Hz),7.23-7.27(1H,m),7.34(1H,d,J=2.0Hz),7.94(1H,d,J=7.8Hz),8.39(1H,d,J=6.3Hz),8.81(1H,s).
MS(ESI)m/z：466[M+H]+.
(實施例14)4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(14a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例4a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(311mg，0.703mmol)、實施例8b中所製造之(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(127mg，0.703mmol)、氫化鈉(63%；35.1mg，0.921mmol)及DMF(5.0mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(231mg，55%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.38(3H,t,J=7.3Hz),1.73-1.95(4H,m),2.18-2.31(2H,m),3.36(1H,dt,J=4.9,8.3Hz),3.77(3H,s),3.82(3H,s),4.09-4.15(2H,m),4.639(1H,m),5.26(2H,s),6.03(1H,d,J=2.0Hz),6.37-6.44(4H,m),7.16(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.22(1H,d,J=8.3Hz),7.44(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(14b)4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例14a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧 基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(231mg，0.385mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色非晶質的標題化合物(151mg，87%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.38(3H,t,J=7.3Hz),1.71-1.77(1H,m),1.84-1.95(3H,m),2.17-2.32(2H,m),3.37(1H,dt,J=4.9,8.3Hz),4.09-4.18(2H,m),4.61-4.64(1H,m),6.02(1H,d,J=2.0Hz),6.41(2H,d,J=10.7Hz),7.40(1H,d,J=5.9Hz),7.43(1H,d,J=2.0Hz),8.42(1H,d,J=6.4Hz),8.86(1H,s).
MS(ESI)m/z：450[M+H]+.
(實施例15)3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(15a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例1a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(590mg，2.40mmol)、4-氟-3-甲基苯磺醯氯(國際公開第2010/079443號；1000mg，4.79mmol)、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(537mg，4.79mmol)及四氫呋喃(20mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(598mg，50%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：2.28(3H,s),3.73(3H,s),3.78(3H,s),5.22(2H,s),6.39-6.41(2H,m),7.08(1H,t,J=8.8Hz),7.14(1H,d,J=7.8Hz),7.26-7.29(1H,m),7.64(1H,dd,J=2.0,6.8Hz),7.70-7.73(1H,m),8.48(1H,d,J=5.9Hz),8.83(1H,s).
(15b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例15a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(500mg，1.20mmol)、實施例1c中所製造之(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(209mg，1.26mmol)、氫化鈉(60%；71.9mg，1.80mmol)及DMF(15mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(356mg，53%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.62-1.96(4H,m),2.18-2.32(2H,m),2.18(3H,s),3.40(1H,dt,J=4.9,8.3Hz),3.75(3H,s),3.76(3H,s),3.82(3H,s),4.71-4.74(1H,m),5.23(2H,s),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.39(1H,dd,J=2.4,10.7Hz),6.42(1H,d,J=2.0Hz),6.66(1H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,d,J=8.8Hz),7.33(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.37-7.39(1H,m),7.53(1H,dd,J=1.0,2.4Hz),7.65(1H,dd,J=43Hz),8.42(1H,d,J=6.4Hz),8.78(1H,s).
(15c)3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例15b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(356mg，0.632mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(4.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(202mg，68%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.75-1.93(4H,m),2.17-2.32(2H,m),2.22(3H,s),3.40(1H,dt,J=4.0,7.8Hz),3.81(3H,s),4.71-4.74(1H,m),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.69(1H,d,J=8.8Hz),7.23(1H,d,J=4.4Hz),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.69-7.73(2H,m),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.81(1H,s).
MS(ESI)m/z：413[M+H]+.
(實施例16)3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(16a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例15a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.25g，0.60mmol)、實施例3a中所製造之(1S*,2R*)-2-(1-甲基 -1H-吡唑-5-基)環己醇(0.11g，0.63mmol)、氫化鈉(63%；0.040g，0.90mmol)及DMF(10mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色非晶質的標題化合物(79mg，23%)。
(16b)3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例16a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(79mg，0.14mmol)、三乙基矽烷(0.1mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(4.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(49mg，84%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.38-1.65(4H,m),1.85-1.93(2H,m),2.05(3H,s),2.05-2.07(1H,m),12.29(1H,m),3.00(1H,dt,J=3.4,9.8Hz),3.88(3H,s),4.21-4.26(1H,m),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.71(1H,d,J=8.8Hz),7.21(1H,brs),7.33(1H,s),7.62(1H,brs),7.67(1H,d,J=8.3Hz),8.47(1H,d,J=5.9Hz),8.84(1H,s).
MS(ESI)m/z：427[M+H]+.
(實施例17)3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(17a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例15a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(258mg，0.62mmol)、實施例9a中所製造之(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚醇(120mg，0.62mmol)、氫化鈉(63%；35.3mg，2.33mmol)及DMF(10mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(182mg，50%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：1.61-1.99(10H,m),2.01(3H,s),3.21(1H,dt,J=3.5,9.0Hz),3.73(3H,s),3.77(3H,s),3.86(3H,s),4.47-4.51(1H,m),5.22(2H,s),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.37-6.40(2H,m),6.61(1H,d,J=9.0Hz),7.13(1H,d,J=8.2Hz),7.32-7.34(2H,m),7.45(1H,s),7.63(1H,dd,J=2.0,9.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.80(1H,s).
(17b)3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例17a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(182mg，0.31mmol)、三乙基矽烷(0.15mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(100mg，74%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.58-2.04(10H,m),2. 04(3H,s),3.19-3.23(1H,m),3.87(3H,s),4.47-4.51(1H,m),5.98(1H,s),6.64(1H,d,J=8.8Hz),7.26-7.33(2H,m),7.61(1H,s),7.68(1H,dd,J=43Hz),8.49(1H,brs),8.97(1H,brs).
MS(ESI)m/z：442[M+H]+.
(實施例18)4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(18a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例4a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.20g，0.45mmol)、實施例5a中所製造之(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己醇(0.088g，0.45mmol)、氫化鈉(63%；0.027g，0.67mmol)及DMF(3.0mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(0.085g，55%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.39-1.64(4H,m),1.44(3H,t,J=7.3Hz),1.86-1.88(1H,m),1.94-1.95(1H,m),2.02-2.05(1H,m),2.23-2.26(1H,m),2.90-2.95(1H,m),3.77(3H,s),3.81(3H,s),4.01-4.25(3H,m),5.24(2H,s),5.98(1H,d,J=2.0 Hz),6.29(2H,d,J=10.7Hz),6.41(1H,dd,J=2.4,10.7Hz),6.43-6.44(1H,m),7.16(1H,d,J=7.3Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),8.38(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(18b)4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例18a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.080g，0.13mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(25mg，42%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.24-1.56(4H,m),1.29(3H,t,J=7.0Hz),1.69-1.79(2H,m),1.86-1.89(1H,m),2.10-2.13(1H,m),2.97-3.04(1H,m),4.03-4.16(2H,m),4.57(1H,dt,J=3.5,9.8Hz),6.06(1H,s),6.73(2H,d,J=11.7Hz),6.92(1H,brs),7.22(1H,s),8.29(1H,brs),8.58(1H,s).
MS(ESI)m/z：464[M+H]+.
(實施例19)5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(19a)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4- {[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例2a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(300mg，0.66mmol)、實施例9a中所製造之(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚醇(134mg，0.69mmol)、氫化鈉(60%；39.5mg，0.99mmol)及DMF(10mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(202mg，49%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.55-1.71(1H,m),1.61(3H,dd,J=4.4,8.8Hz),1.77-1.86(2H,m),1.87-1.98(4H,m),3.27(1H,t,J=9.3Hz),3.76(6H,s),3.91(3H,s),4.40(1H,dd,J=6.1,12.9Hz),5.19(1H,d,J=16.6Hz),5.23(1H,d,J=16.6Hz),6.01(1H,s),6.37-6.42(3H,m),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.22(1H,d,J=5.9Hz),7.34(1H,s),7.94(1H,d,J=7.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.80(1H,s).
(19b)5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例19a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(202mg，0.32mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(0.5mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(135mg，88%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.56-2.00(10H,m),3. 26(1H,dt,J=2.9,9.0Hz),3.90(3H,s),4.34-4.45(1H,m),6.00(1H,d,J=2.0Hz),6.43(1H,d,J=11.7Hz),7.18(1H,brs),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.94(1H,d,J=7.3Hz),8.40(1H,d,J=6.4Hz),8.74(1H,brs).
MS(ESI)m/z：479[M+H]+.
(實施例20)2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(20a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例4a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.20g，0.455mmol)、實施例9a中所製造之(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚醇(0.08g，0.409mmol)、氫化鈉(63%；0.027g，0.682mmol)及DMF(5mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色非晶質的標題化合物(0.14g，52%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.60-1.98(10H,m),3.15(1H,dt,J=2.9,9.3Hz),3.77(3H,s),3.81(3H,s),3.85(3H,s),4.36-4.40(1H,m),5.25(2H,s),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.27(2H ,d,J=10.7Hz),6.41(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.44(1H,d,J=2.0Hz),7.16(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.33(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(20b)2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例20a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.14g，0.23mmol)、三乙基矽烷(0.15mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(60mg，40%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：1.52-1.92(10H,m),3.18-3.21(1H,m),3.76(3H,s),4.73-4.77(1H,m),6.10(1H,d,J=2.0Hz),6.72(2H,d,J=11.2Hz),6.94(1H,brs),7.19(1H,d,J=1.5Hz),8.29(1H,brs),8.58(1H,s).
MS(ESI)m/z：464[M+H]+.
(實施例21)2-氟-5-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(21a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基 -4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例10a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.30g，0.69mmol)、實施例3a中所製造之(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(0.21g，1.15mmol)、氫化鈉(63%；0.070g，1.65mmol)及DMF(10mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(0.17g，42%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.40-1.64(4H,m),1.86-1.88(1H,m),1.92-1.93(1H,m),2.03(1H,m),2.02(3H,s),2.23-2.26(1H,m),2.97-3.02(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.89(3H,s),4.01-4.14(1H,m),5.24(2H,s),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.36-6.40(3H,m),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.28(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.66(1H,d,J=7.8Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,d,J=1.0Hz).
(21b)2-氟-5-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例21a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.17g，0.29mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(4.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(129mg，99%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.40-1.60(4H,m),1.8 5-1.87(1H,m),1.91-1.92(1H,m),2.04-2.06(1H,m),2.05(3H,s),2.23-2.25(1H,m),2.96-3.02(1H,m),3.88(3H,s),4.10-4.14(1H,m),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.42(1H,d,J=12.2Hz),7.23(1H,d,J=5.4Hz),7.34(1H,d,J=1.5Hz),7.67(1H,d,J=8.3Hz),8.40(1H,d,J=6.4Hz),8.86(1H,brs).
MS(ESI)m/z：446[M+H]+.
(實施例22)4-{[(1S*,2R*)-4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(22a)6-碘-8,8-二甲基-1,4-二氧螺環(dioxaspiro)[4.5]癸-6-烯
將2-碘-4,4-二甲基環己-2-烯-1-酮(Synlett,2005,1263-1266；5.46g，21.8mmol)、乙二醇(3.00g，48.3mmol)、p-甲苯磺酸水合物(100mg)之苯(100mL)溶液，於回流下攪拌7小時，將水共沸餾去。放冷後，在反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，萃取有機層後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；95：5)精製，得到呈無色油狀之標題化合物(5.78g，90%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.03(6H,s),1.65-1.68 (2H,m),1.95-1.98(2H,m),3.96-3.99(2H,m),4.19-4.22(2H,m),6.39(1H,s).
(22b)5-(8,8-二甲基-1,4-二氧螺環[4.5]癸-6-烯-6-基)-1-甲基-1H-吡唑
將實施例22a中所製造之6-碘-8,8-二甲基-1,4-二氧螺環[4.5]癸-6-烯(1.5g，5.10mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼己環(dioxaborane)-2-基)-1H-吡唑(1.00g，4.81mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(240mg，0.208mmol)及碳酸銫(3.40g，10.4mmol)之1,4-二烷(7.0mL)及水(3.0mL)溶液於微波照射下，於90℃下攪拌1小時。放冷後，以乙酸乙酯(100mL)萃取反應溶液，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮有機層後，將濃縮殘留物藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯；4：1)精製，得到呈褐色油狀之標題化合物(580mg，49%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.11(6H,s),1.71-1.74(2H,m),1.91-1.93(2H,m),3.51-3.54(2H,m),3.78(3H,s),3.79-3.82(2H,m),5.65(1H,s),6.16(1H,d,J=2.0Hz),7.40(1H,d,J=2.0Hz).
(22c)4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己-2-烯-1-酮
將實施例22b中所製造之5-(8,8-二甲基-1,4-二氧螺環[4.5]癸-6-烯-6-基)-1-甲基-1H-吡唑(580mg，2.34mmol)、2M鹽酸(2.0mL)之THF(5.0mL)溶液，於回流下，攪拌1小時。放冷後，在反應溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(5.0mL)，以乙酸乙酯(50mL)萃取後，將有機層以無水硫 酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；1：1)精製，得到呈無色油狀之標題化合物(432mg，91%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：1.27(6H,s),1.99(2H,t,J=6.7Hz),2.63(2H,t,J=7.0Hz),3.68(3H,s),6.13(1H,d,J=2.0Hz),6.78(1H,s),7.44(1H,d,J=2.0Hz).
(22d)4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
在實施例22c中所製造之4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己-2-烯-1-酮(432mg，2.12mmol)之甲醇(6.0mL)溶液中，於冰冷下，添加硼氫化鈉(200mg，5.29mmol)，將反應溶液於室溫攪拌1小時。在反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液(20mL)，以二氯甲烷(50mL)萃取後，以無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓濃縮，得到標題化合物及烯丙醇衍生物之混合物。
將此混合物及氫氧化鈀碳(10%；300mg)之乙醇(6.0mL)溶液，於氫氣環境下，於室溫下攪拌3小時。將反應溶液過濾(矽藻土(Celite))，將濃縮殘留物藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇；97：3)精製，得到反式/順式=3：1之混合物的標題化合物(347mg，79%)。
(22e)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S*,2R*)-4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例1b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(337mg，0.767mmol)、實施例22d中所製造之4,4-二甲基-2-(1-甲基 -1H-吡唑-5-基)環己醇(160mg，0.768mmol)、氫化鈉(63%；80mg，2.10mmol)及DMF(4.0mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(293mg，61%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.04(3H,s),1.12(3H,s),1.41-1.47(1H,m),1.57-1.62(2H,m),1.68-1.81(2H,m),2.04-2.08(1H,m),3.21-3.26(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.91(3H,s),4.08(1H,dt,J=4.4,11.2Hz),5.19(1H,d,J=17.1Hz),5.23(1H,d,J=17.1Hz),6.01(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.41(2H,m),6.45(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.17-7.18(2H,m),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.67(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(22f)4-{[(1S*,2R*)-4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例22e中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S*,2R*)-4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(293mg，0.467mmol)、三乙基矽烷(0.40mL)、三氟乙酸(4.0mL)及二氯甲烷(4.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(198mg，89%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：0.97(3H,s),1.08(3H,s),1.44-1.69(5H,m),1.98-2.02(1H,m),3.26(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),3.79(3H,s),4.52(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.94(1H,brs),7.18(1H,d,J=2.0Hz),7.26(1H,brs),7.61(1H,brs),8.24(1H,brs),8.56(1H,s).
MS(ESI)m/z：478[M+H]+.
(實施例23)4-{[(1S*,2R*)-5,5-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(23a)6-碘-9,9-二甲基-1,4-二氧螺環[4.5]癸-6-烯
藉由使用2-碘-5,5-二甲基環己-2-烯-1-酮(J.Org.Chem.,1994,59,5393-5396；6.10g，24.4mmol)、乙二醇(3.00g，48.3mmol)、p-甲苯磺酸水合物(230mg，1.22mmol)及苯(70mL)，依照實施例22a進行反應及後處理，得到呈褐色油狀之標題化合物(3.33g，46%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.01(6H,s),1.84(2H,s),1.96(2H,d,J=3.9Hz),3.95-3.98(2H,m),4.18-4.21(2H,m),6.59(1H,t,J=4.4Hz).
(23b)5-(9,9-二甲基-1,4-二氧螺環[4.5]癸-6-烯-6-基)-1-甲基-1H-吡唑
藉由使用實施例23a中所製造之6-碘-9,9-二甲基-1,4-二氧螺環[4.5]癸-6-烯(1.4g，4.76mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼己環-2-基)-1H-吡唑(1.00g，4.81mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(240mg， 0.208mmol)、碳酸銫(3.40g，10.4mmol)、1,4-二烷(10mL)及水(5.0mL)，依照實施例12a進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(758mg，64%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.09(6H,s),1.80(2H,s),2.07(2H,d,J=3.9Hz),3.44-3.47(2H,m),3.77-3.79(2H,m),3.80(3H,s),5.88(1H,t,J=3.9Hz),6.17(1H,d,J=1.5Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz).
(23c)5,5-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己-2-烯-1-酮
藉由使用實施例23b中所製造之5-(9,9-二甲基-1,4-二氧螺環[4.5]癸-6-烯-6-基)-1-甲基-1H-吡唑(758mg，3.05mmol)、2M鹽酸(2.0mL)及THF(5.0mL)，依照實施例22c進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(581mg，93%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.14(6H,s),1.58(2H,s),2.46(2H,d,J=2.9Hz),3.70(3H,s),6.14(1H,d,J=1.5Hz),6.98(1H,t,J=3.9Hz),7.44(1H,d,J=1.5Hz).
(23d)(1S*,2R*)-5,5-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
在實施例23c中所製造之5,5-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己-2-烯-1-酮(581mg，2.84mmol)之甲醇(6.0mL)溶液中，於冰冷下，添加硼氫化鈉(200mg，5.29mmol)，將反應溶液於室溫下攪拌30分鐘。在反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液(50mL)，以乙酸乙酯(100mL)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將 殘留物藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇；98：2)精製，得到呈無色油狀之標題化合物(40mg，6.8%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.01(3H,s),1.02(3H,s),1.29-1.34(2H,m),1.44-1.48(1H,m),1.55-1.64(1H,m),1.72-1.83(2H,m),2.47-2.52(1H,m),3.81(1H,dt,J=4.4,11.2Hz),3.84(3H,s),6.08(1H,d,J=1.5Hz),7.42(1H,d,J=1.5Hz).
(23e)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例1b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(85mg，0.193mmol)、實施例23d中所製造之(1S*,2R*)-5,5-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(40mg，0.192mmol)、氫化鈉(63%；30mg，0.788mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(100mg，83%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.06(3H,s),1.10(3H,s),1.39-1.48(2H,m),1.55-1.62(1H,m),1.81-1.96(3H,m),2.91-2.96(1H,m),3.77(3H,s),3.78(3H,s),3.90(3H,s),4.30(1H,dt,J=3.9,11.2Hz),5.19(1H,d,J=16.6Hz),5.24(1H,d,J=17.1Hz),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.42(3H,m),7.18-7.20(2H,m),7.36(1H,d,J=1.5Hz),7.67(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=1.0Hz).
(23f)4-{[(1S*,2R*)-5,5-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例23e中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(100mg，0.159mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(70mg，92%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：0.98(3H,s),1.09(3H,s),1.36-1.43(3H,m),1.68-1.90(3H,m),3.01(1H,dt,J=4.4,11.7Hz),3.77(3H,s),4.68(1H,dt,J=3.9,10.7Hz),6.21(1H,d,J=2.0Hz),6.98(1H,brs),7.08(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.19(1H,d,J=2.0Hz),7.60-7.63(1H,m),8.24(1H,brs),8.57(1H,s).
MS(ESI)m/z：478[M+H]+.
(實施例24)3-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(24a)3-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例1a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(1.00g，4.07mmol)、3-氯-2,4-二氟苯磺醯氯(1.51g，6.11mmol)、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(0.69g，6.11mmol)及THF(20mL)，依照實施例1b進行反應及後處 理，得到呈無色非晶質的標題化合物(0.983g，53%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：3.78(3H,s),3.81(3H,s),5.25(2H,s),6.41-6.43(2H,m),7.11-7.15(2H,m),7.22(1H,d,J=8.8Hz),8.01-8.05(1H,m),8.47(1H,d,J=5.9Hz),8.75(1H,d,J=1.0Hz).
(24b)3-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例24a中所製造之3-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.30g，0.69mmol)、實施例3a中所製造之(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(0.12g，0.66mmol)、氫化鈉(63%；0.050g，1.31mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色非晶質的標題化合物(314mg，77%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.41-1.63(4H,m),1.88-1.97(2H,m),2.07-2.09(1H,m),2.23-2.26(1H,m),3.03-3.08(1H,m),3.77(3H,s),3.78(3H,s),3.92(3H,s),4.29(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),5.21(1H,d,J=17.1Hz),5.26(1H,d,J=17.1Hz),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.41(2H,m),6.60(1H,d,J=9.3Hz),7.16(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.19(1H,d,J=9.3Hz),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.81(1H,dd,J=7.8,8.8Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(24c)3-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例24b中所製造之3-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(314mg，0.51mmol)、三乙基矽烷(0.50mL)、三氟乙酸(5.0mL)及二氯甲烷(5.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(183mg，77%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.38-1.70(4H,m),1.87-1.95(2H,m),2.06-2.10(1H,m),2.28(1H,m),3.03-3.08(1H,m),3.92(3H,s),4.28(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.61(1H,dd,J=1.0,9.3Hz),7.20-7.21(1H,m),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.78(1H,t,J=7.8Hz),8.35(1H,d,J=6.4Hz),8.81(1H,s).
MS(ESI)m/z：466[M+H]+.
(實施例25)3-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(25a)3-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例24a中所製造之3-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(463mg， 1.02mmol)、實施例1c中所製造之(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(169mg，1.02mmol)、氫化鈉(63%；50mg，1.31mmol)及DMF(3.0mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色非晶質的標題化合物(347mg，57%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.80-1.98(4H,m),2.22-2.35(2H,m),3.50(1H,dt,J=4.9,8.8Hz),3.76(3H,s),3.80(3H,s),3.87(3H,s),4.73-4.76(1H,m),5.24(1H,d,J=17.1Hz),5.29(1H,d,J=17.1Hz),6.08(1H,d,J=2.0Hz),6.40-6.42(2H,m),6.63(1H,dd,J=1.0,8.8Hz),7.18(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.20(1H,d,J=7.8Hz),7.42(1H,d,J=1.5Hz),7.88(1H,dd,J=7.8,8.8Hz),8.44(1H,d,J=6.4Hz),8.76(1H,d,J=1.0Hz).
(25b)3-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例25a中所製造之3-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(344mg，0.31mmol)、三乙基矽烷(0.50mL)、三氟乙酸(5.0mL)及二氯甲烷(5.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(227mg，88%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.78-1.98(4H,m),2.22-2.35(2H,m),3.49(1H,dt,J=4.9,8.3Hz),3.86(3H,s),4.72-4.75(1H,m),6.07(1H,d,J=2.0Hz),6.64(1H,d,J=7.8Hz),7.24-7.25(1H,m),7.42(1H,d,J=2.0Hz),7.86(1H,dd,J=7.8,8.8Hz),8.37(1H,d,J=6.4Hz),8.84(1H,brs).
MS(ESI)m/z：452[M+H]+.
(實施例26)4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(26a)2,4-二氟-3-甲基苯磺醯氯
在1,3-二氟-2-甲基苯(5.00g，39.0mmol)中，於冰冷下添加氯硫酸(10.5mL，158mmol)，將反應溶液於室溫下攪拌5小時。於冰冷下，在反應溶液中添加水(100mL)，以二氯甲烷(100mL)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析精製，得到呈無色非晶質的標題化合物(8.65g，98%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：2.32(3H,s),7.05(1H,dt,J=1.5,8.8Hz),7.82-7.87(1H,m).
(26b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例1a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(1.00g，4.08mmol)、實施例26a中所製造之2,4-二氟-3-甲基苯磺醯氯(1.85g，8.15mmol)、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(0.91g，8.15mmol)及THF(20mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色非晶質的標題 化合物(1.75g，99%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：2.05(3H,s),3.78(3H,s),3.81(3H,s),5.28(2H,s),6.41-6.44(2H,m),6.99(1H,dt,J=1.5,9.3Hz),7.20(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.22(1H,d,J=8.3Hz),7.92-7.96(1H,m),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.75(1H,d,J=1.0Hz).
(26c)4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例26b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(60mg，0.14mmol)、實施例12b中所製造之(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(30mg，0.14mmol)、氫化鈉(63%；20mg，0.21mmol)及DMF(5.0mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(51mg，59%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.90-2.17(4H,m),1.90(3H,s),2.30-2.31(1H,m),2.73-2.80(1H,m),3.07-3.12(1H,m),3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.88(3H,s),4.51(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),5.26(2H,s),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.42(2H,m),6.54(1H,d,J=8.8Hz),7.20(1H,d,J=7.8Hz),7.25(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.38(1H,d,J=2.0Hz),7.80(1H,t,J=8.3Hz),8.42(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,d,J=1.0Hz).
(26d)4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例26c中所製造之4-{[(1S*,2R*)-5,5- 二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(51mg，0.081mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(0.5mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(31mg，79%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.90-2.12(4H,m),1.93(3H,s),2.31-2.35(1H,m),2.73-2.78(1H,m),3.07-3.12(1H,m),3.89(3H,s),4.50(1H,dt,J=3.9,10.7Hz),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.55(1H,d,J=8.8Hz),7.20(1H,brs),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.76(1H,t,J=8.8Hz),8.42(1H,brs),8.78(1H,brs).
MS(ESI)m/z：482[M+H]+.
(實施例27)4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(27a)4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例10a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(180mg，0.413mmol)、實施例12b中所製造之(1S*,2R*)-5,5-二氟 -2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(89mg，0.413mmol)、氫化鈉(63%；60mg，0.620mmol)及DMF(5.0mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(172mg，66%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.89-2.30(5H,m),2.05(3H,s),2.67-2.74(1H,m),3.07-3.12(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.89(3H,s),4.36(1H,dt,J=4.9,10.7Hz),5.23(2H,s),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.35-6.41(3H,m),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.25(1H,dd,J=1.0,6.8Hz),7.38(1H,d,J=1.0Hz),7.70(1H,d,J=7.8Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,s).
(27b)4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例27a中所製造之4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(172mg，0.272mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(0.5mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(131mg，99%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.91-2.33(5H,m),2.05(3H,s),2.70-2.74(1H,m),3.07-3.12(1H,m),3.88(3H,s),4.38(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.42(1H,d,J=11.7Hz),6.15(1H,d,J=5.9Hz),7.36(1H,s),7.71(1H,d,J=8.3Hz),8.36(1H,d,J=6.4Hz),8.70(1H,s).
MS(ESI)m/z：482[M+H]+.
(實施例28)4-{[(1S*,2R*)-4,4-二甲基-2-(1- 甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(28a)6-碘-8,8-二甲基-1,4-二氧螺環[4.4]壬-6-烯
藉由使用2-碘-4,4-二甲基環戊-2-烯-1-酮(美國專利第6222048號；3.77g，16.0mmol)、乙二醇(2.0mL，32.2mmol)、p-甲苯磺酸水合物(100mg，0.526mmol)及苯(60mL)，依照實施例22a進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(3.30g，74%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.13(6H,s),1.95(2H,s),3.95-3.98(2H,m),4.18-4.20(2H,m),6.23(1H,s).
(28b)5-(8,8-二甲基-1,4-二氧螺環[4.4]壬-6-烯-6-基)-1-甲基-1H-吡唑
藉由使用實施例28a中所製造之6-碘-8,8-二甲基-1,4-二氧螺環[4.4]壬-6-烯(1.30g，4.64mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼己環-2-基)-1H-吡唑(1.30g，6.25mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(200mg，0.245mmol)、碳酸銫(3.30g，10.1mmol)、1,4-二烷(10mL)及水(5.0mL)，依照實施例12a進行反應及後處理，得到呈橘色油狀之標題化合物(1.07g，98%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.23(6H,s),2.03(2H,s),3.77-3.79(2H,m),3.85-3.90(2H,m),3.86(3H,s),5.95(1H,s),6.27(1H,d,J=2.0Hz),7.43(1H,d,J=2.0Hz).
(28c)4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊-2-烯-1-酮
藉由使用實施例28b中所製造之5-(8,8-二甲基-1,4-二氧螺環[4.4]壬-6-烯-6-基)-1-甲基-1H-吡唑(1.07g，4.56mmol)、2M鹽酸(5.0mL)及THF(5.0mL)，依照實施例22c進行反應及後處理，得到呈淡褐色固體之標題化合物(780mg，90%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.33(6H,s),2.46(2H,s),3.90(3H,s),6.55(1H,d,J=2.0Hz),7.47(1H,d,J=2.0Hz),7.50(1H,s).
(28d)4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊酮
將實施例28c中所製造之4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊-2-烯-1-酮(780mg，4.10mmol)及鈀碳(5%；700mg)之乙醇(8.0mL)溶液，於氫氣環境下，攪拌6小時。將反應溶液過濾(矽藻土)，得到呈黃色油狀之粗製標題化合物(750mg，95%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.19(3H,s),1.28(3H,s),2.02(1H,t,J=12.2Hz),2.20-2.32(3H,m),3.68(1H,dd,J=9.3,12.2Hz),6.01(1H,d,J=2.0Hz),7.40(1H,d,J=2.0Hz).
(28e)(1S*,2R*)-4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇
在實施例28d中所製造之4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H- 吡唑-5-基)環戊酮(750mg，3.90mmol)之甲醇(8.0mL)溶液中，於冰冷下，添加硼氫化鈉(150mg，3.97mmol)，將反應溶液於室溫攪拌1小時。在反應溶液中添加水(50mL)，以乙酸乙酯(100mL)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇；97：3)精製，得到呈無色油狀之標題化合物(390mg，52%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.10(3H,s),1.18(3H,s),1.54(1H,dd,J=11.2,13.2Hz),1.59(1H,dd,J=7.8,12.7Hz),1.93(1H,dd,J=7.8,12.7Hz),1.99(1H,dd,J=7.8,13.2Hz),3.11-3.16(2H,m),3.78(3H,s),4.21-4.27(1H,m),6.04(1H,d,J=2.0Hz),7.32(1H,d,J=2.0Hz).
(28f)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S*,2R*)-4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例1b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(290mg，0.660mmol)、實施例28e中所製造之(1S*,2R*)-4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(130mg，0.669mmol)、氫化鈉(63%；60mg，1.58mmol)及DMF(3.0mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(309mg，76%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.19(3H,s),1.24(3H,s),1.71-1.77(2H,m),2.07(1H,ddd,J=1.5,7.8,13.2Hz),2.14(1H,dd,J=7.8,13.7Hz),3.69-3.75(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H ,s),3.88(3H,s),4.58-4.62(1H,m),5.21(1H,d,J=17.1Hz),5.25(1H,d,J=17.1Hz),6.08(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.42(2H,m),6.47(1H,dd,J=6.4,10.7Hz),7.17-7.20(2H,m),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.75(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=1.0Hz).
(28g)4-{[(1S*,2R*)-4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例28f中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S*,2R*)-4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(309mg，0.504mmol)、三乙基矽烷(0.30mL)、三氟乙酸(3.0mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(212mg，91%)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm：1.18(3H,s),1.23(3H,s),1.69(1H,dd,J=4.9,13.7Hz),1.74(1H,t,J=12.2Hz),2.07(1H,dd,J=8.3,13.2Hz),2.24(1H,dd,J=7.8,13.7Hz),3.73-3.78(1H,m),3.81(3H,s),4.83-4.91(1H,m),6.23(1H,d,J=2.0Hz),6.88(1H,dd,J=6.8,11.7Hz),7.03(1H,d,J=6.4Hz),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.75(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.27(1H,d,J=6.4Hz),8.56(1H,s).
MS(ESI)m/z：464[M+H]+.
(實施例29)2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(29a)4-(環己-1-烯-1-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
藉由使用4-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(J.Org.Chem.2007,72,3589-3591；2.00g，7.19mmol)、2-(環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(1.50g，7.21mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(300mg，0.41mmol)、碳酸鉀(3.00g，21.7mmol)及DMF(13mL)，依照實施例22b進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(637mg，38%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.58-1.76(8H,m),2.03-2.05(2H,m),2.08-2.16(2H,m),16.28(2H,m),3.69(1H,dt,J=2.4,11.2Hz),4.04-4.07(1H,m),5.34(1H,dd,J=2.4,9.8Hz),6.00-6.02(1H,m),6.96(1H,brs),7.52(1H,s),7.61(1H,s).
(29b)(1S*,2R*)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己醇
在實施例29a中所製造之4-(環己-1-烯-1-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(775mg，3.34mmol)之THF(4mL)溶液中，於冰冷下，添加硼烷-THF錯合物(0.95M THF溶液；3.4mL，3.23mmol)，將反應溶液於冰冷下攪拌30分鐘。在反應溶液中再次添加硼烷-THF錯合物(0.95M THF溶液；3.4mL，3.23mmol)，於室溫下攪拌90 分鐘。在反應溶液中添加水(5mL)，繼而添加過硼酸鈉四水合物(1.00g，6.50mmol)，攪拌5小時。在反應溶液中添加硫代硫酸鈉(2.0g)，以乙酸乙酯(50mL)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將濃縮殘留物藉由管柱層析(二氯甲烷/甲醇；97：3)精製，得到呈無色油狀之標題化合物(590mg，71%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：1.24-1.94(10H,m),2.05-2.14(4H,m),2.37-2.43(1H,m),3.38-3.44(1H,m),3.67-3.73(1H,m),4.07(1H,dd,J=3.9,11.7Hz),5.34(1H,dd,J=2.7,9.8Hz),7.49(1H,s),7.50(1H,s).
(29c)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)苯磺醯胺
藉由使用實施例4a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.20g，0.45mmol)、實施例29b中所製造之(1S*,2R*)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(0.10g，0.40mmol)、氫化鈉(63%；27mg，0.68mmol)、DMF(6.0mL)及水(0.008mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(100mg，33%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.36-1.67(8H,m),1.80-2.17(6H,m),2.77-2.82(1H,m),3.62-3.67(1H,m),3.77(3H,s),3.82(3H,s),3.97-4.02(2H,m),5.26(2H,s),5.25-5.28(1H,m),6.37(2H,dd,J=2.0,11.2Hz),6.41(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.44(1H,d,J=2.4Hz),7.18(1H,dt,J=1.5,6.4Hz),7.21(1H,d,J=8.3 Hz),7.39(2H,d,J=11.7Hz),8.44(1H,d,J=6.4Hz),8.78(1H,s).
(29d)2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
在實施例29c中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)苯磺醯胺(100mg，0.171mmol)及三乙基矽烷(0.10mL)之二氯甲烷(1.0mL)溶液中，於室溫下添加三氟乙酸(1.0mL)，將反應溶液攪拌1小時。在反應溶液中添加甲醇(1.0mL)，於室溫下進一步攪拌1小時。濃縮反應溶液，將殘留物藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇；95：5)精製，得到呈無色固體之標題化合物(40mg，54%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：1.24-1.36(2H,m),1.44-1.59(2H,m),1.68-1.75(2H,m),1.92-1.95(1H,m),2.07-2.09(1H,m),2.68-2.74(1H,m),4.36(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.78(2H,d,J=11.7Hz),6.95(1H,brs),7.42(2H,s),8.29(1H,brs),8.58(1H,s).
MS(ESI)m/z：436[M+H]+
(實施例30)4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(30a)(1S,2R)-4,4-二氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己烷-1,2-二醇
在甲磺醯胺(480mg，5.05mmol)之t-丁醇(10mL)及水(10mL)混合溶劑中，添加AD-mixα(Aldrich公司；7.10g)，將反應溶液於室溫下攪拌10分鐘。於冰冷下，在反應溶液中添加實施例12a中所製造之5-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(1.0g，5.05mmol)之t-丁醇(5mL)溶液，將反應溶液於室溫下激烈攪拌16小時。在反應溶液中添加亞硫酸鈉水溶液(10mL)，以乙酸乙酯(50mL)萃取後，以無水硫酸鈉乾燥，得到粗製之標題化合物。
(30b)5-[(1S,6S)-4,4-二氟-7-雙環(oxabicyclo)[4.1.0]庚-1-基]-1-甲基-1H-吡唑
將實施例30a中所製造之粗製之(1S,2R)-4,4-二氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己烷-1,2-二醇、原乙酸三甲酯(1.60mL，12.6mmol)及p-甲苯磺酸(48mg，0.25mmol)之二氯甲烷(25mL)溶液攪拌45小時。將反應溶液濃縮，以乙腈(15mL)稀釋，於冰冷下，添加溴化鋰(220mg，2.53mmol)及乙醯溴(0.93mL，12.6mmol)，於冰冷下將反應溶液攪拌6小時。將反應溶液濃縮後，以甲醇(20mL)稀釋，添加碳酸鉀(1.75g，12.7mmol)，將反應溶液於室溫下攪拌2小時。在反應溶液中添加水(50mL)，以乙酸乙酯(100mL)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析精製，得到呈無色固體之標題化合物(752mg，70%，2步驟)。
(30c)(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環 己醇
將實施例30b中所製造之5-[(1S,6S)-4,4-二氟-7-雙環[4.1.0]庚-1-基]-1-甲基-1H-吡唑(50mg，0.233mmol)及雷氏鎳(500mg)之異丙醇(20mL)溶液，在氫氣環境下，攪拌3小時。將反應溶液過濾，將濃縮殘留物以矽膠層析精製，得到呈無色油狀之標題化合物(21.2mg，42%)。
(30d)4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例1b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(145mg，0.33mmol)、實施例30c中所製造之(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(50mg，0.23mmol)、氫化鈉(63%；12mg，0.33mmol)、DMF(1.6mL)及水(0.006mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(130mg，62%)。
(30e)4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例30d中所製造之4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(130mg，0.20mmol)、三乙基矽烷(0.30mL)、三氟乙酸(3.0mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(70mg，99%)。
[α]D 25=-7.62(c 1.03,DMSO).
(實施例31)4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(31a)(1S*,2R*,4S*)-4-(苯甲氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇
藉由使用1-甲基吡唑(3.40g，41.4mmol)、n-丁基鋰(2.69M己烷溶液；15.4mL，41.4mmol)、(1R*,3R*,5S*)-3-苯甲氧基-6-雙環[3.1.0]己烷(Tetrahedron,2002,58,4675-4689；7.77g，40.8mmol)及THF(120mL)，依照實施例3a進行反應及後處理，得到呈褐色油狀之標題化合物(2.58g，23%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.83-1.89(1H,m),2.01-2.05(1H,m),2.14-2.19(1H,m),2.46-2.50(1H,m),2.73(1H,d,J=8.3Hz),3.38-3.42(1H,m),3.89(3H,s),4.11-4.15(1H,m),4.19-4.21(1H,m),4.54(2H,s),5.94(1H,d,J=2.0Hz),7.29-7.41(6H,m).
(31b)(1S*,2R*,4S*)-4-(苯甲氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基苯甲酸酯
在實施例31a中所製造之(1S*,2R*,4S*)-4-(苯甲氧基)-2-(1甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(234mg，0.859mmol)及 三乙基胺(0.40mL，2.87mmol)之二氯甲烷(4.0mL)溶液中，添加苯甲醯氯(0.260mL，2.24mmol)，將反應溶液攪拌5小時。在反應溶液中添加水(50mL)，萃取有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將濃縮殘留物藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯；3：2)精製，得到呈無色油狀之標題化合物(297mg，92%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.97-2.08(2H,m),2.41-2.46(1H,m),2.619(1H,m),3.72-3.77(1H,m),3.89(3H,s),4.125(1H,m),4.51(1H,d,J=11.7Hz),4.56(1H,d,J=11.7Hz),5.33(1H,dt,J=4.9,7.3Hz),6.06(1H,d,J=1.5Hz),7.28-7.44(8H,m),7.54-7.58(1H,m),8.02(2H,d,J=8.3Hz).
(31c)(1S*,2R*,4S*)-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基苯甲酸酯
將實施例31b中所製造之(1S*,2R*,4S*)-4-(苯甲氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基苯甲酸酯(297mg，0.789mmol)及鈀碳(5%；300mg)之乙醇(3.0mL)溶液，於氫氣環境下攪拌8小時。將反應溶液過濾(矽藻土)、濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(205mg，91%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.88-1.92(1H,m),2.03-2.09(1H,m),2.28-2.33(1H,m),2.66-2.71(1H,m),3.79-3.84(1H,m),3.91(3H,s),4.58-4.60(1H,m),5.31-5.35(1H,m),6.06(1H,d,J=2.0Hz),7.39(1H,d,J=2.0Hz),7.43-7.46(2H,m),7.56-7.59(1H,m),8.01-8.03(2H,m).
(31d)(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-側氧基環戊基苯甲酸酯
在實施例31c中所製造之(1S*,2R*,4S*)-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基苯甲酸酯(205mg，0.716mmol)之二氯甲烷(3.0mL)溶液中，添加戴斯馬丁(Dess Martin)試藥(610mg，1.44mmol)，將反應溶液攪拌2小時。在反應溶液中添加碳酸氫鈉水溶液(10mL)，以二氯甲烷(10mL)萃取有機層後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；2：3)精製，得到呈無色油狀之標題化合物(140mg，69%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：2.47-2.59(2H,m),2.81-2.98(2H,m),3.88-3.89(1H,m),4.09(3H,s),5.57-5.59(1H,m),6.03(1H,d,J=2.0Hz),7.43-7.49(3H,m),7.60-7.63(1H,m),8.02-8.04(2H,m).
(31e)(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基苯甲酸酯
在實施例31d中所製造之(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-側氧基環戊基苯甲酸酯(140mg，0.716mmol)之二氯甲烷(3.0mL)溶液中，於冰冷下添加雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(0.80mL，4.10mmol)，將反應溶液於室溫下攪拌4小時。在反應溶液中添加碳酸氫鈉水溶液(10mL)，萃取有機層後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；1：1)精製，得到呈無色油狀之標題化合物(90mg，60%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：2.35-2.47(2H,m),2.76-2.93(2H,m),3.68-3.72(1H,m),3.97(3H,s),5.38-5.41(1H, m),6.19(1H,d,J=2.0Hz),7.43-7.48(3H,m),7.58-7.62(1H,m),8.01-8.03(2H,m).
(31f)(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇
在實施例31e中所製造之(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基苯甲酸酯(90mg，0.294mmol)之甲醇(3.0mL)溶液中，添加碳酸鉀(60mg，0.434mmol)，將反應溶液攪拌30分鐘。在反應溶液中添加水(10mL)，以乙酸乙酯(20mL)萃取有機層後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇；96：4)精製，得到呈無色油狀之標題化合物(48mg，81%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：2.14-2.38(2H,m),2.60-2.71(2H,m),3.24-3.30(1H,m),3.68(1H,brs),3.79(3H,s),4.26-4.31(1H,m),6.08(1H,d,J=1.5Hz),7.33(1H,d,J=1.5Hz).
(31g)4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例1b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(105mg，0.239mmol)、實施例31f中所製造之(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(48mg，0.237mmol)、氫化鈉(63%；30mg，0.788mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(118mg，79%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：2.33-2.45(2H,m),2.74-2.92(2H,m),3.75-3.80(1H,m),3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.90(3H,s),4.67(1H,q,J=6.8Hz),5.20(1H,d,J=16.6Hz),5.24(1H,d,J=16.6Hz),6.14(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.47(3H,m),7.15(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.43(1H,d,J=2.0Hz),7.79(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(31h)4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例31g中所製造之4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(118mg，0.190mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(50mg，56%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：2.29-2.43(2H,m),2.73-2.80(1H,m),2.99-3.01(1H,m),3.79-3.84(1H,m),3.79(3H,s),5.04-5.08(1H,m),6.29(1H,s),6.98(1H,brs),7.20-7.23(1H,m),7.33(1H,s),7.71(1H,brs),8.21(1H,brs),8.57(1H,s).
MS(ESI)m/z：472[M+H]+.
(實施例32)4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(32a)4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例4a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(243mg，0.55mmol)、實施例12b中所製造之(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(100mg，0.46mmol)、氫化鈉(63%；27mg，0.69mmol)、DMF(4.0mL)及水(0.008mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色非晶質的標題化合物(140mg，48%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.90-2.11(4H,m),2.29-2.33(1H,m),55.74(1H,m),3.00-3.05(1H,m),3.77(3H,s),3.81(3H,s),3.87(3H,s),4.36(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),5.24(2H,s),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.30(2H,d,J=10.7Hz),6.40-6.44(2H,m),7.13(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.37(1H,d,J=2.0Hz),8.45(1H,d,J=5.8Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(32b)4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例32a中所製造之4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(120mg ，0.188mmol)、三乙基矽烷(0.15mL)、三氟乙酸(1.5mL)及二氯甲烷(1.5mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(45mg，49%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：1.24-1.29(1H,m),1.67-1.76(1H,m),1.91-2.22(3H,m),2.64-2.66(1H,m),3.27-3.33(1H,m),3.77(3H,s),4.70(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),6.19(1H,d,J=2.0Hz),6.70-6.73(2H,m),6.91(1H,brs),7.20(1H,d,J=2.0Hz),8.27(1H,brs),8.57(1H,s).
MS(ESI)m/z：486[M+H]+.
(實施例33)4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(33a)(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊醇
將實施例8b中所製造之(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊醇藉由CHIRALPAK AD-H(DAICEL股份有限公司；己烷/乙醇；8：2)而光學離析，得到呈無色油狀之標題化合物。
[α]D 25=56.1(c 1.00,MeOH).
(33b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例8a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,3,4-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(99.1g，226mmol)、實施例33a中所製造之(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(40.7g，226mol)、氫化鈉(63%；12.9g，339mmol)及DMF(1.2L)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(100.3g，74%)。
(33c)4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
在實施例33b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(100.3g，167mmol)及三乙基矽烷(30mL)之二氯甲烷(300mL)溶液中，於室溫下添加三氟乙酸(300mL)，將反應溶液攪拌1小時。濃縮反應溶液，將濃縮殘留物藉由矽膠層析(乙酸乙酯/甲醇；9：1)精製，進一步將精製之化合物以乙酸乙酯洗淨，藉此得到呈無色固體之標題化合物(44.5g，59%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：1.25(3H,t,J=7.0Hz),1.64-1.91(4H,m),2.19-2.32(2H,m),3.47-3.50(1H,m),4.09(2H,q,J=7.0Hz),4.92-4.96(1H,m),6.17(1H,d,J=1.5Hz),6.97(1H,brs),7.07(1H,t,J=7.7Hz),7.34(1H,d,J=1.5Hz),7.60-7.64(1H,m),8.23(1H,brs),8.55(1H,s),13.2(1H,brs).
MS(ESI)m/z：450[M+H]+.
[α]D 25=50.4(c 1.05,DMSO).
(實施例34)5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(34a)(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
將實施例3a中所製造之(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇藉由CHIRALPAK IB(DAICEL股份有限公司；己烷/乙醇；9：1)而光學離析，得到呈無色油狀之標題化合物。
[α]D 25=33.3(c 0.916,MeOH).
(34b)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例2a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.60g，1.32mmol)、實施例34a中所製造之(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(0.19g，1.05mmol)、氫化鈉(63%；0.050g，1.32mmol)、DMF(6.6mL)及水(0.020mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(0.371g，50%)。
(34c)5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
在實施例34b中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲 基)-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.371g，0.602mmol)及三乙基矽烷(0.48mL，3.01mmol)之二氯甲烷(6.0mL)溶液中，於室溫下添加三氟乙酸(0.60mL)，將反應溶液攪拌1小時。濃縮反應溶液，將濃縮殘留物藉由矽膠層析(乙酸乙酯/甲醇；6：1)精製，藉此得到呈無色固體之標題化合物(0.28g，99%)。
[α]D 25=2.28(c 1.05,DMSO).
(實施例35)(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇合成之另一方法
(35a)1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
在1-甲基吡唑(6.0g，73.1mmol)及N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(10.96mL，73.1mmol)之THF(125mL)溶液中，於-78℃下添加丁基鋰(2.69M己烷溶液；31.8mL，85.5mmol)。將反應溶液於-78℃下攪拌30分鐘後，添加環己酮(9.06mL，87.7mmol)，於室溫下攪拌15小時。在反應溶液中添加水(500mL)，以乙酸乙酯(250mL)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；3：2)精製，得到呈無色油狀之標題化合物(11.32g，86%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.60-1.84(8H,m),1.9 9-2.01(2H,m),4.05(3H,s),6.08(1H,d,J=2.0Hz),7.32(1H,d,J=1.5Hz).
(35b)5-(環己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑
將實施例35a中所製造之1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(11.32g，62.8mmol)及p-甲苯磺酸一水合物(17.9g，94.1mmol)之甲苯(100mL)溶液，於回流下攪拌8小時，將水共沸餾去。放冷後，在反應溶液中添加水(100mL)，萃取有機層後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；3：1)精製，得到呈無色油狀之標題化合物(8.89g，87%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.66-1.78(4H,m),2.19-2.28(4H,m),3.85(3H,s),5.86-5.88(1H,m),6.08(1H,d,J=1.5Hz),7.40(1H,d,J=2.0Hz).
(35c)(1S,2S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己烷-1,2-二醇
藉由使用實施例35b中所製造之5-(環己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(2.66g，16.4mmol)、甲磺醯胺(1.56g，16.4mmol)、t-丁醇(20mL)、水(20mL)及AD-mixα(Aldrich公司；23.0g)，依照實施例30a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(3.22g，99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：1.29-1.89(6H,m),2.09-2.09(1H,m),2.16-2.22(1H,m),4.05-4.10(1H,m),4.07(3H,s),4.80(1H,brs),6.08(1H,d,J=2.0Hz),7.39(1H,d,J=2.0Hz).
(35d)1-甲基-5-[(1S,6S)-7-雙環[4.1.0]庚-1-基]-1H-吡唑
藉由使用實施例35c中所製造之(1S,2S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己烷-1,2-二醇(423mg，2.15mmol)、原乙酸三甲酯(0.688mL，5.38mmol)、p-甲苯磺酸(20.5mg，0.11mmol)、二氯甲烷(6.0mL)、乙腈(6.0mL)、溴化鋰(466mg，5.38mmol)、乙醯溴(0.398mL，5.38mmol)、甲醇(6.0mL)及碳酸鉀(743mg，5.38mmol)，依照實施例30b進行反應及後處理，得到標題化合物(180mg，47%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：1.29-1.61(4H,m),1.96-2.24(1H,m),3.27-3.29(1H,m),3.92(3H,s),4.80(1H,brs),6.13(1H,d,J=1.6Hz),7.36(1H,d,J=1.6Hz).
(35e)(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
藉由使用實施例35d中所製造之1-甲基-5-[(1S,6S)-7-雙環[4.1.0]庚-1-基]-1H-吡唑(0.21g，1.17mmol)、雷氏鎳(2.0g)及異丙醇(5.9mL)，依照實施例30c進行反應及後處理，得到標題化合物(0.060g，28%)。
(實施例36)2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(36a)(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇
將實施例1c中所製造之(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇藉由CHIRALPAK IC(DAICEL股份有限公司；己烷/乙醇；8：2)而光學離析，得到呈無色油狀之標題化合物。
[α]D 25=59.0(c 0.30,MeOH).
(36b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例6a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(191mg，0.45mmol)、實施例36a中所製造之(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(68mg，0.38mmol)、氫化鈉(63%；28.7mg，0.75mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(198mg，93%)。
(36c)2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例36b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(8.35g，14.7mmol)、三乙基矽烷(11.75mL，73.6mmol)、三氟乙酸(14.7mL)及二氯甲烷(147mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(5.95g，97%)。
[α]D 25=59.7(c 1.01,DMSO).
(實施例37)4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4- 基)苯磺醯胺
(37a)[(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)氧基](三甲基)矽烷
在N,N-二異丙基胺(3.30g，32.6mmol)之THF(50mL)溶液中，於冰冷下滴入n-丁基鋰(1.65M己烷溶液；18.0mL，29.7mmol)。將反應溶液於0℃下攪拌30分鐘後，於-78℃下添加4,4-二氟環己酮(3.60g，26.8mmol)，將反應溶液於-78℃下攪拌1小時。在反應溶液中添加氯三甲基矽烷(4.4mL，34.8mmol)、三乙基胺(8.0mL，57.4mmol)，並於-78℃下攪拌2小時。在反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，以乙酸乙酯(20mL)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；98：2)精製，得到呈無色油狀之標題化合物(2.10g，56%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：0.20(9H,s),2.04-2.12(2H,m),16.28(2H,m),2.50-2.56(2H,m),4.68-4.71(1H,m).
(37b)4,4-二氟環己-2-烯-1-酮
在實施例37a中所製造之[(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)氧基](三甲基)矽烷(3.1g，15.0mmol)之乙腈(25mL)溶液中添加乙酸鈀(4.0g，17.8mmol)，於室溫下攪拌45分鐘。 過濾反應溶液，將濾液減壓濃縮，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；9：1)精製，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.0g，50%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：2.47-2.56(2H,m),2.68(2H,t,J=6.7Hz),6.19(1H,d,J=10.6Hz),6.76-6.82(1H,m).
(37c)4,4-二氟-2-碘環己-2-烯-1-酮
在實施例37b中所製造之4,4-二氟環己-2-烯-1-酮(1.0g，7.57mmol)之THF及水混合溶劑(1：1；20mL)中，添加碳酸鉀(1.30g，9.41mmol)、碘(2.9g，11.4mmol)及DMAP(二甲基胺基吡啶；0.56g，4.58mmol)，將反應溶液於室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液以乙酸乙酯(20mL)萃取後，將有機層以硫代硫酸鈉水溶液(20mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；9：1)精製，得到呈淡褐色油狀之標題化合物(1.46g，75%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：2.51-2.59(2H,m),2.87(2H,t,J=6.8Hz),7.56-7.58(1H,m).
(37d)8,8-二氟-6-碘-1,4-二氧螺環[4.5]癸-6-烯
藉由使用實施例37c中所製造之4,4-二氟-2-碘環己-2-烯-1-酮(1.46g，5.66mmol)、乙二醇(750mg，12.1mmol)、p-甲苯磺酸水合物(60mg，0.31mmol)及苯(30mL)，依照實施例22a進行反應及後處理，得到呈與副產物之混合物的標題化合物。
(37e)5-(8,8-二氟-1,4-二氧螺環[4.5]癸-6-烯-6-基)-1-甲基-1H-吡唑
藉由使用實施例37d中所製造之8,8-二氟-6-碘-1,4-二氧螺環[4.5]癸-6-烯(1.34g，4.44mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼己環-2-基)-1H-吡唑(1.40g，6.73mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(250mg，0.216mmol)、碳酸銫(3.40g，10.4mmol)、1,4-二烷(10mL)及水(5.0mL)，依照實施例12a進行反應及後處理，得到呈與副產物之混合物的標題化合物。
(37f)4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己-2-烯-1-酮
藉由使用實施例37e中所製造之5-(8,8-二氟-1,4-二氧螺環[4.5]癸-6-烯-6-基)-1-甲基-1H-吡唑(758mg，2.96mmol)、5M鹽酸(10mL)及THF(10mL)，依照實施例22c進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(170mg，14%，3步驟)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：2.59-2.57(2H,m),2.85(2H,t,J=6.8Hz),3.74(3H,s),6.29(1H,d,J=2.0Hz),6.84(1H,t,J=5.9Hz),7.48(1H,d,J=2.0Hz).
(37g)(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
藉由使用實施例37f中所製造之4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己-2-烯-1-酮(170mg，0.80mmol)、硼氫化鈉(60mg，1.59mmol)、甲醇(3.0mL)、氫氧化鈀碳(10%；150mg)、乙醇(4.0mL)，依照實施例22d進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(50mg，29%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.80-2.00(3H,m),2.1 0-2.13(1H,m),12.31(2H,m),2.98-3.03(1H,m),3.73(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),3.86(3H,s),6.08(1H,d,J=2.0Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz).
(37h)4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例10a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(193mg，0.44mmol)、實施例37g中所製造之(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(80.0mg，0.37mmol)、氫化鈉(63%；28.2mg，0.74mmol)及DMF(1.0mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(80.0mg，34%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：1.87-2.48(6H,m),2.04(3H,s),3.38-3.45(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.90(3H,s),4.23(1H,dt,J=3.1,10.6Hz),5.23(2H,s),6.03(1H,d,J=2.0Hz),6.34(1H,d,J=11.7Hz),6.38-6.41(2H,m),7.19(1H,d,J=8.6Hz),7.24-7.26(1H,m),7.38(1H,d,J=2.0Hz),7.69(1H,d,J=8.2Hz),8.43(1H,d,J=6.3Hz),8.76(1H,d,J=0.8Hz).
(37i)4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例37h中所製造之4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(80.0mg，0.13mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸 (1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(61.0mg，99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：1.83-2.45(6H,m),2.06(3H,s),3.38-3.45(1H,m),3.89(3H,s),4.24(1H,dt,J=3.5,9.4Hz),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.39(1H,d,J=12.1Hz),7.19-7.21(1H,m),7.38(1H,d,J=2.0Hz),7.70(1H,d,J=8.2Hz),8.41(1H,d,J=5.9Hz),8.80(1H,s).
MS(ESI)m/z：482[M+H]+.
(實施例38)4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(38a)4,4-二氟-1-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己醇
藉由使用4-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(J.Org.Chem.,2007,72(9),3589-3591；10.0g，35.9mmol)、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(5.38mL，35.9mmol)、t-丁基鋰(1.60M戊烷溶液；26.2mL，43.2mmol)、4,4-二氟環己酮(4.82g，35.9mmol)及THF(100mL)，依照實施例3a進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(1.10g，11%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.61-1.75(4H,m),1.95-2.29(10H,m),3.70(1H,dt,J=2.9,11.2Hz),4.06-4.09(1H,m),5.35(1H,dd,J=3.4,8.8Hz),7.54(1H,s),7.59(1H,s).
(38b)4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
將實施例38a中所製造之4,4-二氟-1-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(1.10g，3.84mmol)及p-甲苯磺酸(0.33g，1.92mmol)之甲苯(20mL)溶液，於回流下攪拌8小時，將水共沸餾去。放冷後，在反應溶液中添加水(50mL)，萃取有機層後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析精製，得到呈無色油狀之標題化合物(0.55g，70%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.61-1.72(2H,m),2.02-2.18(6H,m),2.56-2.57(2H,m),2.65(2H,t,J=14.7Hz),3.70(1H,dt,J=2.4,11.2Hz),4.04-4.07(1H,m),5.35(1H,dd,J=2.9,9.3Hz),5.80-5.83(1H,m),7.57(1H,s),7.61(1H,s).
(38c)(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己醇
藉由使用實施例38b中所製造之4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(0.54g，2.01mmol)、硼烷-THF錯合物(0.95M THF溶液；4.70mL，4.42mmol)、過硼酸鈉四水合物(0.61g，4.02mmol)、THF(20mL)及水(20mL)，依照實施例29b進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(0.40g，70%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.57-2.20(11H,m),2. 46-2.58(2H,m),3.64-3.73(2H,m),4.06-4.09(1H,m),5.35(1H,dd,J=2.9,9.3Hz),7.49(1H,s),7.53(1H,s).
(38d)4-({(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例10a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.22g，0.50mmol)、實施例38c中所製造之(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(0.12g，0.42mmol)、氫化鈉(63%；25mg，0.63mmol)、DMF(6.0mL)及水(0.0075mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(0.22g，76%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.58-1.67(3H,m),1.88-2.03(6H,m),2.15(3H,s),2.15-2.17(1H,m),2.23-2.27(1H,m),2.63-2.68(1H,m),2.93-2.98(1H,m),3.62-3.67(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.97-4.00(1H,m),4.21-4.26(1H,m),5.25(2H,s),5.25-5.29(1H,m),6.38-6.41(3H,m),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.26-7.27(1H,m),7.41-7.42(2H,m),7.71(1H,d,J=8.3Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,s).
(38e)4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例38d中所製造之4-({(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.20g，0.28mmol)、三乙基矽烷(0.20mL) 、三氟乙酸(2.0mL)、二氯甲烷(2.0mL)及甲醇(2.0mL)，依照實施例29d進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(0.11g，85%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：1.74-1.83(1H,m),1.99-2.18(4H,m),2.07(3H,s),2.50-2.55(1H,m),2.98-3.03(1H,m),4.60(1H,dt,J=4.4,9.8Hz),6.90(1H,d,J=12.7Hz),7.00(1H,brs),7.51(2H,s),7.64(1H,d,J=8.8Hz),8.31(1H,brs),8.58(1H,s).
MS(ESI)m/z：468[M+H]+.
(實施例39)4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(39a)[(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)氧基](三甲基)矽烷
在N,N-二異丙基胺(3.30g，32.6mmol)之THF(50mL)溶液中，於冰冷下滴入n-丁基鋰(1.65M己烷溶液；18.0mL，29.7mmol)。將反應溶液於0℃下攪拌30分鐘後，於-78℃下添加4,4-二氟環己酮(3.60g，26.8mmol)，將反應溶液於-78℃下攪拌1小時。在反應溶液中添加氯三甲基矽烷(4.4mL，34.8mmol)、三乙基胺(8.0mL，57.4mmol)，於 -78℃下攪拌2小時。在反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，以乙酸乙酯(20mL)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；98：2)精製，得到呈無色油狀之標題化合物(2.10g，56%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：0.20(9H,s),2.04-2.12(2H,m),16.28(2H,m),2.50-2.56(2H,m),4.68-4.71(1H,m).
(39b)4,4-二氟環己-2-烯-1-酮
在實施例39a中所製造之[(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)氧基](三甲基)矽烷(3.1g，15.0mmol)之乙腈(25mL)溶液中，添加乙酸鈀(4.0g，17.8mmol)，於室溫下攪拌45分鐘。過濾反應溶液，將濾液減壓濃縮，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；9：1)精製，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.0g，50%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：2.47-2.56(2H,m),2.68(2H,t,J=6.7Hz),6.19(1H,d,J=10.6Hz),6.76-6.82(1H,m).
(39c)4,4-二氟-2-碘環己-2-烯-1-酮
在實施例39b中所製造之4,4-二氟環己-2-烯-1-酮(1.0g，7.57mmol)之THF及水混合溶劑(1：1；20mL)中，添加碳酸鉀(1.30g，9.41mmol)、碘(2.9g，11.4mmol)及DMAP(0.56g，4.58mmol)，將反應溶液於室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液以乙酸乙酯(20mL)萃取後，將有機層以硫代硫酸鈉水溶液(20mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；9：1)精製，得到呈淡褐色油狀之標題化合物(1.46g，75%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：2.51-2.59(2H,m),2.87(2H,t,J=6.8Hz),7.56-7.58(1H,m).
(39d)8,8-二氟-6-碘-1,4-二氧螺環[4.5]癸-6-烯
藉由使用實施例39c中所製造之4,4-二氟-2-碘環己-2-烯-1-酮(1.46g，5.66mmol)、乙二醇(750mg，12.1mmol)、p-甲苯磺酸水合物(60mg，0.31mmol)及苯(30mL)，依照實施例22a進行反應及後處理，得到呈與副產物之混合物的標題化合物。
(39e)5-(8,8-二氟-1,4-二氧螺環[4.5]癸-6-烯-6-基)-1-甲基-1H-吡唑
藉由使用實施例39d中所製造之8,8-二氟-6-碘-1,4-二氧螺環[4.5]癸-6-烯(1.34g，4.44mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼己環-2-基)-1H-吡唑(1.40g，6.73mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(250mg，0.216mmol)、碳酸銫(3.40g，10.4mmol)、1,4-二烷(10mL)及水(5.0mL)，依照實施例12a進行反應及後處理，得到呈與副產物之混合物的標題化合物。
(39f)4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己-2-烯-1-酮
藉由使用實施例39e中所製造之5-(8,8-二氟-1,4-二氧螺環[4.5]癸-6-烯-6-基)-1-甲基-1H-吡唑(758mg，2.96mmol)、5M鹽酸(10mL)及THF(10mL)，依照實施例22c進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(170mg，14%，3步驟)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：2.59-2.57(2H,m),2.8 5(2H,t,J=6.8Hz),3.74(3H,s),6.29(1H,d,J=2.0Hz),6.84(1H,t,J=5.9Hz),7.48(1H,d,J=2.0Hz).
(39g)(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
藉由使用實施例39f中所製造之4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己-2-烯-1-酮(170mg，0.80mmol)、硼氫化鈉(60mg，1.59mmol)、甲醇(3.0mL)、氫氧化鈀碳(10%；150mg)、乙醇(4.0mL)，依照實施例22d進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(50mg，29%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.80-2.00(3H,m),2.10-2.13(1H,m),12.31(2H,m),2.98-3.03(1H,m),3.73(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),3.86(3H,s),6.08(1H,d,J=2.0Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz).
(39h)4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例4a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(150mg，0.34mmol)、實施例39g中所製造之(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(61.6mg，0.28mmol)、氫化鈉(63%；21.7mg，0.57mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(85.9mg，47%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.86-2.47(6H,m),3.33-3.38(1H,m),3.77(3H,s),3.81(3H,s),3.87(3H,s),4.24(1H, dt,J=3.9,10.3Hz),5.23(2H,s),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.30(2H,d,J=10.3Hz),6.40-6.44(2H,m),7.12(1H,dd,J=1.5,6.4Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.38(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(39i)4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例39h中所製造之4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(85.9mg，0.14mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(58.0mg，88%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.88-2.45(6H,m),3.33-3.38(1H,m),3.88(3H,s),4.25(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.06(1H,d,J=2.0Hz),6.33(2H,d,J=10.7Hz),7.38-7.40(2H,m),8.41(1H,d,J=6.4Hz),8.85(1H,s).
MS(ESI)m/z：486[M+H]+.
(實施例40)5-氯-4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(40a)5-氯-4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例2a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(167mg，0.37mmol)、實施例39g中所製造之(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(65.9mg，0.30mmol)、氫化鈉(63%；23.2mg，0.61mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(104mg，52%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.94-2.47(6H,m),3.44-3.50(1H,m),3.76(6H,s),3.94(3H,s),4.25(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),5.19(1H,d,J=17.6Hz),5.23(1H,d,J=17.1Hz),6.07(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.42(3H,m),7.17-7.20(2H,m),7.38(1H,d,J=1.5Hz),7.96(1H,d,J=7.3Hz),8.47(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(40b)5-氯-4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例40a中所製造之5-氯-4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(104mg，0.16mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(72.2mg，90%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.94-2.49(6H,m),3.44-3.49(1H,m),3.94(3H,s),4.26(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),6.09(1H,d,J=2.4Hz),6.46(1H,d,J=11.2Hz),7.26-7.27(1H,m),7.38(1H,d,J=1.5Hz),7.97(1H,d,J=7.3Hz),8.39(1H,d,J=6.4Hz),8.79(1H,s).
MS(ESI)m/z：502[M+H]+.
(實施例41)4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(41a)4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例10a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(231mg，0.530mmol)、實施例31f中所製造之(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(101mg，0.500mmol)、氫化鈉(63%；29mg，0.750mmol)、DMF(2.0mL)及水(0.780mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色非晶質的標題化合物(175mg，57%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：2.21(3H,s),2.29-2.43 (2H,m),2.76-2.89(2H,m),3.69-3.81(1H,m),3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.87(3H,s),4.70(1H,q,J=6.8Hz),5.24(2H,s),6.14(1H,d,J=2.0Hz),6.30(1H,d,J=11.2Hz),6.39-6.42(2H,m),7.16-7.26(2H,m),7.44(1H,d,J=2.0Hz),7.79(1H,d,J=8.8Hz),8.43(1H,d,J=6.4Hz),8.76(1H,s).
(41b)4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例41a中所製造之4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(171mg，0.277mmol)、三乙基矽烷(0.30mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(106mg，82%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：2.22(3H,s),2.27-2.43(2H,m),2.75-2.89(2H,m),3.70-3.75(1H,m),3.87(3H,s),4.70(1H,q,J=6.4Hz),6.13(1H,d,J=2.0Hz),6.36(1H,d,J=11.7Hz),7.22(1H,brs),7.43(1H,d,J=2.0Hz),7.78(1H,d,J=8.3Hz),8.40(1H,d,J=6.4Hz),8.81(1H,brs).
MS(ESI)m/z：468[M+H]+.
(實施例42)4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(42a)4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例4a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(233mg，0.530mmol)、實施例31f中所製造之(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(101mg，0.500mmol)、氫化鈉(63%；29mg，0.750mmol)、DMF(2.0mL)及水(0.780mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(98mg，32%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：2.29-2.40(2H,m),2.71-2.91(2H,m),3.65-3.70(1H,m),3.76(3H,s),3.81(3H,s),3.83(3H,s),4.71(1H,q,J=6.8Hz),5.25(2H,s),6.14(1H,d,J=2.0Hz),6.36-6.44(4H,m),7.12(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.42(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(42b)4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例42a中所製造之4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(98mg ，0.158mmol)、三乙基矽烷(0.30mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(54mg，73%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：2.29-2.41(2H,m),2.73-2.89(2H,m),3.65-3.70(1H,m),3.84(3H,s),4.68(1H,q,J=6.8Hz),6.13(1H,d,J=2.0Hz),6.39(2H,d,J=10.7Hz),7.30(1H,brs),7.43(1H,d,J=2.0Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,brs).
MS(ESI)m/z：472[M+H]+.
(實施例43)4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(43a)4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例10a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(175mg，0.401mmol)、實施例30c中所製造之(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(72.3mg，0.334mmol)、氫化鈉(63%；25.5mg，0.668mmol)及DMF(2.0mL)，依 照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(198mg，94%)。
(43b)4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例43a中所製造之4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(198mg，0.313mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(80mg，53%)。
[α]D 25=-12.4(c 1.01,DMSO).
(實施例44)2-氟-5-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(44a)(1S*,2R*)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]環戊醇
在1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(3.04g，20.0mmol)之THF(30mL)溶液中，於-78℃下，經7分鐘滴入n-丁基鋰(1.63M己烷溶液；12.7mL，20.7mmol)。將反應溶液攪拌30分鐘後，添加三氟化硼乙基醚(3.14mL，25.0mmol)。將反應溶液進一步攪拌10分鐘後，添加環氧 環戊烷(2.08mL，24.0mmol)，於-78℃下攪拌反應溶液3小時。在反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)，以乙酸乙酯(20mL)萃取4次後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；1：4)精製，得到呈無色油狀之非鏡像異構物混合物之標題化合物(1.54g，33%)。
(44b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]環戊基}氧基)苯磺醯胺
藉由使用實施例10a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(218mg，0.50mmol)、實施例44a中所製造之(1S*,2R*)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]環戊醇(154mg，0.65mmol)、氫化鈉(63%；38mg，1.0mmol)、DMF(3.0mL)及水(1.1mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色非晶質的非鏡像異構物之混合物的標題化合物(165mg，51%)。
(44c)2-氟-5-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例44b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]環戊基}氧基)苯磺醯胺(155mg，0.238mmol)、三乙基矽烷(0.30mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(108mg，99%)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm：1.80-1.94(4H,m),2.20(3H,s),2.22-2.28(2H,m),3.38-3.42(1H,m),4.84-4.92(1H,m),6.19(1H,d,J=2.4Hz),6.71(1H,d,J=12.7Hz),7.97(1H,d,J=5.9Hz),7.52(1H,d,J=2.0Hz),7.75(1H,d,J=8.3Hz),8.32(1H,d,J=6.4Hz),8.57(1H,s).
MS(ESI)m/z：418[M+H]+.
(實施例45)2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(45a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]環戊基}氧基)苯磺醯胺
藉由使用實施例4a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(220mg，0.50mmol)、實施例44a中所製造之(1S*,2R*)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]環戊醇(154mg，0.65mmol)、氫化鈉(63%；38mg，1.0mmol)、DMF(3.0mL)及水(1.1mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到無色非晶質的非鏡像異構物混合物之標題化合物(122mg，37%)。
(45b)2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例45a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]環戊基}氧基)苯磺醯胺(121mg，0.185mmol)、三乙基矽烷(0.30mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(67mg，86%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.83-1.94(4H,m),2.17-2.29(2H,m),3.42-3.46(1H,m),4.842(1H,m),6.20(1H,d,J=2.4Hz),6.47(2H,d,J=13.2Hz),7.45(1H,d,J=7.3Hz),7.57(1H,d,J=2.0Hz),8.41(1H,d,J=6.4Hz),8.87(1H,d,J=1.0Hz),10.06(2H,brs).
MS(ESI)m/z：422[M+H]+.
(實施例46)5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(46a)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]環戊基}氧基)苯磺醯胺
藉由使用實施例2a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(228mg，0.50mmol)、實施例44a中所製造之(1S*,2R*)-2-[1-(四氫 -2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]環戊醇(154mg，0.65mmol)、氫化鈉(63%；38mg，1.0mmol)、DMF(3.0mL)及水(1.1mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色非晶質的非鏡像異構物混合物之標題化合物(128mg，38%)。
(46b)5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例46a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]環戊基}氧基)苯磺醯胺(126mg，0.187mmol)、三乙基矽烷(0.30mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(63mg，77%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.89-2.01(4H,m),2.18-2.34(2H,m),3.49-3.52(1H,m),5.03-5.04(1H,m),6.23(1H,d,J=2.4Hz),6.72(1H,d,J=11.7Hz),7.32(1H,d,J=5.4Hz),7.56(1H,d,J=2.0Hz),7.99(1H,d,J=7.3Hz),8.40(1H,d,J=6.4Hz),8.81(1H,d,J=1.0Hz).
MS(ESI)m/z：438[M+H]+.
(實施例47)5-氯-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(47a)5-氯-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例2a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(202mg，0.444mmol)、實施例12b中所製造之(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(80.0mg，0.370mmol)、氫化鈉(63%；21.1mg，0.555mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(212mg，88%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.84-2.14(4H,m),2.29-2.33(1H,m),2.66-2.71(1H,m),3.12-3.17(1H,m),3.78(3H,s),3.78(3H,s),3.93(3H,s),4.35(1H,dt,J=5.9,10.7Hz),5.20(2H,s),6.08(1H,d,J=2.4Hz),6.39-6.43(3H,m),7.17-7.19(2H,m),7.37(1H,d,J=2.0Hz),7.96(1H,d,J=7.3Hz),8.47(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(47b)5-氯-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例47a中所製造之5-氯-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(212mg，0.325mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(135mg，83%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.91-2.14(4H,m),2.29-2.34(1H,m),2.66-2.71(1H,m),3.12-3.17(1H,m),3.92(3H,s),4.37(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),6.09(1H,d,J=2.0Hz),6.48(1H,d,J=11.2Hz),7.19(1H,d,J=6.4Hz),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.97(1H,d,J=7.3Hz),8.37(1H,d,J=6.4Hz),8.70(1H,s).
MS(ESI)m/z：502[M+H]+.
(實施例48)4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(48a)4,4-二氟-1-(1H-吡唑-4-基)環己醇
藉由使用4-碘-1H-吡唑(5.82g，30.0mmol)、丁基鋰(2.69M己烷溶液；22.3mL，60.0mmol)、4,4-二氟環己酮(4.43g，33.0mmol)及THF(120mL)，依照實施例1c進行反應及後處理，得到呈淡黃色固體之標題化合物(2.32g，55%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.95-2.05(6H,m),2.18-2.35(2H,m),2.55(1H,t,J=7.3Hz),7.55(2H,s).
(48b)4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-1H-吡唑
藉由使用實施例48a中所製造之4,4-二氟-1-(1H-吡唑-4-基)環己醇(0.25g，1.24mmol)、p-甲苯磺酸一水合物 (120mg，0.62mmol)及甲苯(3.0mL)，依照實施例38b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(189mg，83%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：2.11-2.19(2H,m),2.57-2.69(4H,m),5.82-5.84(1H,m),7.61(2H,s).
(48c)(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己醇
藉由使用實施例48b中所製造之4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-1H-吡唑(0.30g，1.63mmol)、硼烷-THF錯合物(0.95M THF溶液；3.77mL，3.59mmol)、過硼酸鈉四水合物(0.55g，3.59mmol)、THF(1.6mL)及水(2.4mL)，依照實施例29b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(0.31g，94%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.74-1.99(4H,m),2.15-2.22(1H,m),2.52-2.59(2H,m),3.69(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),7.52(2H,s).
(48d)(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-[1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]環己醇
將實施例48c中所製造之(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己醇(0.24g，1.17mmol)、碳酸鉀(0.32g，2.34mmol)及4-甲氧基苯甲基氯(0.16mL，1.17mmol)之乙腈(5.9mL)溶液，於80度下攪拌12小時。放冷後，在反應溶液中添加水(20mL)，以乙酸乙酯(20mL)萃取有機層後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析精製，得到呈無色固體之標題化合物(92.9mg，25%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.63-1.98(4H,m),2.11-2.18(1H,m),2.41-2.54(2H,m),3.61(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),3.80(3H,s),5.15(2H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.19(2H,d,J=8.3Hz),7.24(1H,s),7.39(1H,s).
(48e)(1S,2R)-5,5-二氟-2-[1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]環己醇
將實施例48d中所製造之(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-[1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]環己醇藉由CHIRALPAK IA(DAICEL股份有限公司；己烷/異丙醇；8：2)而光學離析，得到呈無色固體之標題化合物。
(48f)4-({(1S,2R)-5,5-二氟-2-[1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例10a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.16g，0.37mmol)、實施例48e中所製造之(1S,2R)-5,5-二氟-2-[1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(0.09g，0.29mmol)、氫化鈉(63%；10mg，0.37mmol)、DMF(1.8mL)及水(0.010mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色非晶質的之標題化合物(177.7mg，66%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.86-2.00(3H,m),2.07(3H,s),2.18(2H,m),2.64-2.66(1H,m),2.90-2.94(1H,m),3.78(3H,s),3.80(3H,s),3.81(3H,s),4.22(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),5.13(2H,s),5.26(1H,d,J=16.6Hz),5.30(1H,d,J=17.1Hz),6.38-6.43(3H,m),6.85(2H,d,J=6.4Hz),7.07(2H,d,J=8.8Hz), 7.12(1H,s),7.19-7.22(2H,m),7.40(1H,s),7.72(1H,d,J=7.8Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(48g)4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
將實施例48f中所製造之4-({(1S,2R)-5,5-二氟-2-[1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.15g，0.20mmol)、三乙基矽烷(0.16mL)及三氟乙酸(0.20mL)之二氯甲烷(2.0mL)溶液，於微波照射下於140℃下攪拌1小時。濃縮反應溶液，將殘留物藉由矽膠層析(乙酸乙酯)精製，得到呈無色固體之標題化合物(90mg，94%)。
(實施例49)5-氯-4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(49a)5-氯-4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例2a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(274mg， 0.600mmol)、實施例31f中所製造之(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(101mg，0.500mmol)、氫化鈉(63%；29mg，0.750mmol)、DMF(2.0mL)及水(0.016mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色非晶質的標題化合物(316mg，99%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：2.29-2.46(2H,m),2.72-2.93(2H,m),3.75(3H,s),3.78(3H,s),3.79-3.87(1H,m),3.93(3H,s),4.71(1H,q,J=6.8Hz),5.20(1H,d,J=16.6Hz),5.24(1H,d,J=16.6Hz),6.15(1H,d,J=2.0Hz),6.37-6.40(2H,m),6.47(1H,d,J=10.7Hz),7.17-7.18(2H,m),7.42(1H,d,J=2.0Hz),8.03(1H,d,J=7.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(49b)5-氯-4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例49a中所製造之5-氯-4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(316mg，0.495mmol)、三乙基矽烷(0.30mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(237mg，98%)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm：2.28-2.51(2H,m),2.72-2.79(1H,m),2.95-3.06(1H,m),3.81-3.90(1H,m),3.87(3H,s),5.00(1H,q,J=6.8Hz),6.31(1H,d,J=2.0Hz),6.93(1H,d,J=11.2Hz),7.00(1H,brs),7.39(1H,d,J=2.0Hz),8.01(1H,d,J=7. 3Hz),8.24(1H,brs),8.52(1H,s).
MS(ESI)m/z：488[M+H]+.
(實施例50)2-氟-5-甲基-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(50a)5-[(1R*,2S*)-2-(苯甲氧基)環戊基]-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
在實施例44a中所製造之(1S*,2R*)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]環戊醇(975mg，4.13mmol)之DMF(20mL)溶液中，添加氫化鈉(63%；236mg，6.19mmol)及溴甲苯(0.735mL，6.19mmol)，將反應溶液於室溫下攪拌7小時。在反應溶液中添加水(50mL)，以乙酸乙酯(50mL)萃取後，將有機層以水(50mL)洗淨2次，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；7：3)精製，得到呈無色油狀之非鏡像異構物混合物的標題化合物(1.15g，57%)。
(50b)5-[(1R*,2S*)-2-(苯甲氧基)環戊基]-1H-吡唑
在實施例50a中所製造之5-[(1R*,2S*)-2-(苯甲氧基)環戊基]-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(1.15g，3.52mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中，於室溫下添加三氟乙酸(5.0mL)，將反應溶液攪拌12小時。濃縮反應溶液， 於殘留物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，以乙酸乙酯(50mL)萃取後，將有機層以飽和食鹽水(50mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；1：1)精製，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(840mg，98%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.73-1.92(4H,m),2.02-2.10(1H,m),2.16-2.23(1H,m),3.16-3.21(1H,m),3.95(1H,q,J=6.4Hz),4.47(1H,d,J=11.2Hz),4.57(1H,d,J=11.7Hz),6.08(1H,d,J=2.9Hz),7.26-7.34(5H,m),7.48(1H,d,J=2.0Hz).
(50c)5-[(1R,2S)-2-(苯甲氧基)環戊基]-1H-吡唑
將實施例50b中所製造之5-[(1R*,2S*)-2-(苯甲氧基)環戊基]-1H-吡唑藉由CHIRALPAK AD-H(DAICEL股份有限公司；己烷/異丙醇；9：1)而光學離析，得到呈淡黃色油狀之標題化合物。
(50d)3-[(1R,2S)-2-(苯甲氧基)環戊基]-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
將實施例50c中所製造之5-[(1R,2S)-2-(苯甲氧基)環戊基]-1H-吡唑(322mg，1.33mmol)、3,4-二氫-2H-哌喃(0.728mL，7.98mmol)、p-甲苯磺酸水合物(50mg，0.266mmol)之二氯甲烷(5.0mL)溶液，於回流下，攪拌3小時。放冷後，將反應溶液減壓濃縮，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；7：3)精製，得到呈無色油狀之非鏡像異構物混合物的標題化合物(402mg，93%)。
(50e)(1S,2R)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]環戊醇
藉由使用實施例50d中所製造之3-[(1R,2S)-2-(苯甲氧基)環戊基]-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(403mg，1.23mmol)、鈀碳(5%；400mg)及乙醇(20mL)，依照實施例28d進行反應及後處理，得到呈無色油狀之非鏡像異構物混合物的標題化合物(265mg，91%)。
(50f)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S,2R)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]環戊基}氧基)苯磺醯胺
藉由使用實施例10a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(239mg，0.55mmol)、實施例50e中所製造之(1S,2R)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]環戊醇(118mg，0.50mmol)、氫化鈉(63%；29mg，0.75mmol)、DMF(3.0mL)及水(0.016mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色非晶質的非鏡像異構物混合物之標題化合物(267mg，82%)。
(50g)2-氟-5-甲基-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例50f中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S,2R)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]環戊基}氧基)苯磺醯胺(265mg，0.407mmol)、三乙基矽烷(0.60mL)、三氟乙酸(4.0mL)及二氯甲烷(6.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(168mg，99%)。
[α]D 25=60.5(c 1.02,DMSO).
(實施例51)5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(51a)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S,2R)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]環戊基}氧基)苯磺醯胺
藉由使用實施例2a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(251mg，0.55mmol)、實施例50e中所製造之(1S,2R)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]環戊醇(118mg，0.50mmol)、氫化鈉(63%；29mg，0.75mmol)、DMF(3.0mL)及水(0.016mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色非晶質的非鏡像異構物混合物之標題化合物(281mg，84%)。
(51b)5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例51a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S,2R)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]環戊基}氧基)苯磺醯胺(281mg，0.418mmol)、三乙基矽烷(0.60mL)、三氟乙酸(4.0mL)及二氯甲烷(6.0mL)，依照實施例1e進行反應及 後處理，得到呈無色固體之標題化合物(182mg，99%)。
[α]D 25=65.0(c 1.05,DMSO).
(實施例52)5-氯-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(52a)5-氯-4-({(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例2a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.22g，0.48mmol)、實施例48d中所製造之(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(0.10g，0.40mmol)、氫化鈉(63%；24mg，0.60mmol)及DMF(5.0mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(0.24g，87%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.88-2.10(3H,m),2.17-2.31(2H,m),2.65-2.69(1H,m),3.01-3.06(1H,m),3.22(3H,s),3.77(3H,s),3.78(3H,s),4.21(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),5.21(2H,s),5.27(1H,d,J=10.7Hz),5.29(1H,d,J=10.7Hz),6.39-6.41(2H,m),6.47(1H,d,J=11.7Hz),7.18-7.20(2H,m),7.47(1H ,s),7.50(1H,s),7.99(1H,d,J=7.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=1.0Hz).
(52b)5-氯-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
在實施例52a中所製造之5-氯-4-({(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.20g，0.29mmol)及三乙基矽烷(0.20mL)之二氯甲烷(2.0mL)溶液中，於室溫下添加三氟乙酸(2.0mL)，將反應溶液攪拌2小時。將反應溶液濃縮後，於濃縮殘留物中添加乙醇(1.0mL)及2M鹽酸(5.0mL)，於100℃下攪拌3小時。放冷後，將反應溶液以碳酸氫鈉中和，濾取生成之固體。將所濾取之固體以矽膠層析精製，得到呈無色固體之標題化合物(0.060g，42%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：1.76-1.84(1H,m),2.00-2.19(4H,m),2.55-2.59(1H,m),3.01-3.05(1H,m),4.67(1H,dt,J=3.9,9.3Hz),6.94(1H,brs),7.15(1H,d,J=12.2Hz),7.51(2H,s),7.81(1H,d,J=7.8Hz),8.23(1H,brs),8.56(1H,s),12.88(1H,brs),MS(ESI)m/z：488[M+H]+.
(實施例53)5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(53a)(1S*,2R*,4R*)-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
藉由使用1-甲基吡唑(500mg，6.09mmol)、n-丁基鋰(2.69M己烷溶液；2.37mL，6.37mmol)、三級丁基(二甲基)[(1R*,3R*,6S*)-7-雙環[4.1.0]庚-3-基氧基]矽烷(J.Pharm.Pharmacol.,49,835-842,1997；1.32g，5.78mmol)及THF(30mL)，依照實施例3a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(1.23g，69%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：0.06(3H,s),0.07(3H,s),0.93(9H,s),1.49-1.61(3H,m),1.78-1.97(3H,m),3.18-3.23(1H,m),3.64-3.68(1H,m),3.85(3H,s),4.05-4.07(1H,m),6.07(1H,d,J=2.0Hz),7.44(1H,d,J=1.5Hz).
(53b)4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例2a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(91.6mg，0.201mmol)、實施例53a中所製造之(1S*,2R*,4R*)-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(52.0mg，0.167mmol)、氫化鈉(63%；9.6mg，0.252mmol)及DMF(1.0mL)，依照實施例1d進行反應及後 處理，得到呈無色油狀之標題化合物(90.0mg，72%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：0.08(3H,s),0.09(3H,s),0.94(9H,s),1.60-2.09(6H,m),3.58-3.63(1H,m),3.76(6H,s),3.93(3H,s),4.13-4.17(2H,m),5.21(2H,s),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.41(2H,m),6.45(1H,d,J=11.7Hz),7.21(1H,d,J=9.3Hz),7.23(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.34(1H,d,J=1.5Hz),7.92(1H,d,J=7.8Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=1.0Hz).
(53c)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
將實施例53b中所製造之4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(90.0mg，0.120mmol)及四丁基氟化銨(1.0M THF溶液；0.241mL，0.241mmol)之THF(5.0mL)溶液，於室溫下攪拌3小時。在反應溶液中添加1M鹽酸(10mL)，以乙酸乙酯(100mL)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析精製，得到呈無色固體之標題化合物(65.3mg，86%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.83-2.17(6H,m),3.59-3.65(1H,m),3.76(6H,s),3.95(3H,s),4.14-4.19(1H,m),4.23-4.26(1H,m),5.21(2H,s),6.02(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.40(2H,m),6.43(1H,d,J=11.7Hz),7.18(1H,d,J=9.3Hz),7.22(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.93(1H,d,J=7.8Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(53d)5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例53c中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(65.3mg，0.103mmol)、三乙基矽烷(0.050mL)、三氟乙酸(0.50mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(32.6mg，71%)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm：1.77-2.04(6H,m),3.56-3.61(1H,m),3.90(3H,s),4.10-4.13(1H,m),4.51-4.56(1H,m),6.15(1H,d,J=2.0Hz),6.97(1H,d,J=12.2Hz),7.00(1H,d,J=6.4Hz),7.26(1H,d,J=2.0Hz),7.90(1H,d,J=7.3Hz),8.25(1H,d,J=6.4Hz),8.53(1H,s).
MS(ESI)m/z：482[M+H]+.
(實施例54)4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(54a)1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑
在1H-吡唑(13.6g，200mmol)及N,N-二異丙基乙基胺 (68mL，400mmol)之二氯甲烷(150mL)溶液中，於冰冷下添加2-甲氧基乙氧基甲基氯(24.9mL，220mmol)。將反應溶液於室溫下攪拌2小時後，在反應溶液中添加碳酸氫鈉水溶液(500mL)，以二氯甲烷(500mL)萃取3次。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；1：1)精製，得到呈無色油狀之標題化合物(29.9g，96%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：3.36(3H,s),3.48-3.50(2H,m),3.63-3.64(2H,m),5.52(2H,s),6.35(1H,t,J=2.0Hz),7.56(1H,d,J=1.0Hz),7.60(1H,d,J=2.4Hz).
(54b)(1S*,2R*,5R*)-5-(苯甲氧基)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己醇
在實施例54a中所製造之1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑(3.13g，20.1mmol)之THF(30mL)溶液中，於-78℃下依序添加丁基鋰(2.69M己烷溶液；7.46mL，20.1mmol)、三氟化硼二乙基醚錯合物(6.30mL，50.1mmol)。將反應溶液於-78℃下攪拌10分鐘後，添加(1S*,3R*,6R*)-3-(苯甲氧基)-7-雙環[4.1.0]庚烷(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1997,657；3.41g，16.7mmol)，於-78℃下攪拌5小時。在反應溶液中添加碳酸氫鈉水溶液(100mL)，以乙酸乙酯(100mL)萃取3次後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(乙酸乙酯)精製，得到呈與(1S*,2R*,4S*)-4-(苯甲氧基)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己醇之混合物(3.00g，55%)的標題化合物(3.00g，55%)。
(54c)(1S*,2R*,5R*)-5-(苯甲氧基)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基苯甲酸酯
在實施例54b中所製造之(1S*,2R*,5R*)-5-(苯甲氧基)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己醇及(1S*,2R*,4S*)-4-(苯甲氧基)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己醇之混合物(2.99g，8.30mmol)、三乙基胺(4.62mL，33.2mmol)及4-(N,N-二甲基胺基)吡啶(203mg，1.66mmol)的二氯乙烷(30mL)溶液中，添加苯甲醯氯(1.93mL，16.6mmol)，將反應溶液於加熱回流下攪拌5小時。在反應溶液中添加水(100mL)，將有機層萃取後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將濃縮殘留物藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯；1：9)精製，得到呈與(1R*,2R*,4S*)-4-(苯甲氧基)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基苯甲酸酯之混合物(2.72g，71%)的標題化合物(2.72g，71%)。
(54d)(1S*,2R*,5R*)-5-羥基-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基苯甲酸酯
將實施例54c中所製造之(1S*,2R*,5R*)-5-(苯甲氧基)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基苯甲酸酯及(1R*,2R*,4S*)-4-(苯甲氧基)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基苯甲酸酯之混合物(2.72g，5.84mmol)及鈀碳(5%；3.00g)之乙醇(20mL)溶液，於氫氣環境下、50℃下攪拌11小時。將反應溶液過濾(使用矽藻土)，將濃縮殘留物藉由矽膠層析(乙酸乙酯)精製，得到呈無色油狀之標題化合物(1.06g，48%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.69-1.80(2H,m),1.90-1.97(2H,m),2.06-2.13(1H,m),2.34-2.39(1H,m),3.26-3.31(1H,m),3.37(3H,s),3.42-3.51(2H,m),3.55-3.65(2H,m),4.36(1H,s),5.45(1H,d,J=11.7Hz),5.59(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),5.77(1H,d,J=11.2Hz),6.24(1H,d,J=2.0Hz),7.35-7.38(3H,m),7.51(1H,t,J=7.3Hz),7.82-7.84(2H,m).
此外，得到呈無色油狀之副產的(1S*,2R*,4S*)-4-羥基-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基苯甲酸酯(825mg，38%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.56-1.68(3H,m),2.12-2.35(3H,m),3.34-3.38(1H,m),3.38(3H,s),3.42-3.51(2H,m),3.53-3.64(2H,m),3.86-3.92(1H,m),5.16(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),5.42(1H,d,J=11.2Hz),5.76(1H,d,J=11.2Hz),6.20(1H,d,J=2.0Hz),7.35-7.38(3H,m),7.51(1H,t,J=7.3Hz),7.81-7.82(2H,m).
(54e)(1S*,2R*)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}-5-側氧基環己基苯甲酸酯
藉由使用實施例54d中所製造之(1S*,2R*,5R*)-5-羥基-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基苯甲酸酯(1.06g，2.83mmol)、戴斯馬丁試藥(1.80g，4.25mmol)及二氯甲烷(40mL)，依照實施例31d進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(945mg，90%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.89-1.98(1H,m),2.36-2.67(4H,m),3.04(1H,ddd,J=1.5,4.9,14.6Hz),3.36(3H,s), 3.43-3.53(2H,m),3.57-3.71(3H,m),5.48-5.53(1H,m),5.52(1H,d,J=11.2Hz),5.82(1H,d,J=11.2Hz),6.24(1H,d,J=1.5Hz),7.38-7.43(3H,m),7.54(1H,t,J=7.3Hz),7.85-7.87(2H,m).
(54f)(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基苯甲酸酯
藉由使用實施例54e中所製造之(1S*,2R*)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}-5-側氧基環己基苯甲酸酯(940mg，2.52mmol)、雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(2.66mL，15.1mmol)及二氯甲烷(10mL)，依照實施例31e進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(465mg，43%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.80-2.29(5H,m),2.74-2.81(1H,m),3.31-3.34(1H,m),3.36(3H,s),3.40-3.51(2H,m),3.53-3.65(2H,m),5.41(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),5.44(1H,d,J=11.7Hz),5.76(1H,d,J=11.2Hz),6.21(1H,d,J=2.0Hz),7.36-7.39(3H,m),7.53(1H,t,J=7.8Hz),7.81-7.83(2H,m).
(54g)(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己醇
藉由使用實施例54f中所製造之(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基苯甲酸酯(463mg，1.17mmol)、碳酸鉀(16mg，0.117mmol)及甲醇(10mL)，依照實施例31f進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(307mg，90%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.71-1.99(4H,m),2.15-2.21(1H,m),2.56-2.63(1H,m),2.73-2.79(1H,m),2.87-2.9 2(1H,m),3.30(3H,s),3.44-3.46(2H,m),3.59-3.68(2H,m),3.85-3.91(1H,m),5.53(1H,d,J=11.2Hz),5.65(1H,d,J=11.2Hz),6.22(1H,d,J=2.0Hz),7.50(1H,d,J=1.5Hz).
(54h)4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例10a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(261mg，0.60mmol)、實施例54g中所製造之(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己醇(145mg，0.50mmol)、氫化鈉(63%；29.0mg，0.75mmol)、DMF(8.0mL)及水(0.016mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色非晶質的標題化合物(280mg，79%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.84-2.04(3H,m),1.98(3H,s),2.12-2.18(1H,m),16.31(1H,m),2.68-2.74(1H,m),3.35(3H,s),3.39-3.45(2H,m),3.47-3.55(2H,m),3.65-3.69(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),4.41(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),5.23(2H,s),5.44(1H,d,J=11.2Hz),5.83(1H,d,J=11.7Hz),6.10(1H,d,J=1.5Hz),6.38-6.44(3H,m),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.25(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz),7.68(1H,d,J=7.3Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(54i)4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
在實施例54h中所製造之4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟 -2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(265mg，0.376mmol)及三乙基矽烷(0.50mL)之二氯乙烷(5.0mL)溶液中，於室溫下添加三氟乙酸(5.0mL)，將反應溶液攪拌4小時。將反應溶液濃縮後，在濃縮殘留物中添加甲醇(15mL)及6M鹽酸(5.0mL)，將反應溶液於加熱回流下攪拌5小時。在反應溶液中添加碳酸氫鈉水溶液(50mL)，以二氯甲烷/甲醇；10：1混合溶劑(50mL)萃取5次後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇；10：1)精製，得到呈無色固體之標題化合物(125mg，71%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：1.78-1.86(1H,m),2.00-2.23(4H,m),2.00(3H,s),2.55-2.63(1H,m),3.15-3.20(1H,m),3.74-3.78(1H,m),6.15(1H,d,J=2.0Hz),6.88(1H,d,J=12.2Hz),7.00(1H,brs),7.47(1H,brs),7.62(1H,d,J=8.3Hz),8.31(1H,brs),8.57(1H,brs),12.60(1H,brs).
MS(ESI)m/z：468[M+H]+.
(實施例55)5-氯-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(55a)5-氯-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例2a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(129mg，0.283mmol)、實施例54g中所製造之(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己醇(68mg，0.236mmol)、氫化鈉(63%；13.0mg，0.354mmol)、DMF(5.0mL)及水(0.008mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色非晶質的標題化合物(105mg，61%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.87-2.16(4H,m),2.26-2.32(1H,m),2.66-2.70(1H,m),3.35(3H,s),3.40-3.53(4H,m),3.65-3.69(1H,m),3.76(6H,s),4.39(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),5.20(2H,s),5.41(1H,d,J=11.2Hz),6.02(1H,d,J=11.2Hz),6.14(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.40(2H,m),6.49(1H,d,J=11.2Hz),7.19(2H,d,J=8.3Hz),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.94(1H,d,J=7.3Hz),8.47(1H,d,J=5.4Hz),8.79(1H,s).
(55b)5-氯-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例55a中所製造之5-氯-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(105mg，0.145mmol)、三乙基矽烷(0.30mL)、三氟乙酸(3.0mL)、二氯甲烷(3.0mL) 、6M鹽酸(5.0mL)及甲醇(15mL)，依照實施例54i進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(29mg，41%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：1.80-1.87(1H,m),1.99-2.28(4H,m),2.55-2.64(1H,m),3.18-3.22(1H,m),4.86-4.91(1H,m),6.18(1H,d,J=2.0Hz),6.95(1H,brs),7.13(1H,d,J=11.7Hz),7.47(1H,brs),7.79(1H,d,J=7.3Hz),8.24(1H,brs),8.56(1H,brs),12.51(1H,brs).
MS(ESI)m/z：488[M+H]+.
(實施例56)4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(56a)(1S*,2R*)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}-4-側氧基環己基苯甲酸酯
藉由使用實施例54d所副產之(1S*,2R*,4S*)-4-羥基-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基苯甲酸酯(825mg，2.20mmol)、戴斯馬丁試藥(1.40g，3.31mmol)及二氯甲烷(10mL)，依照實施例31d進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(688mg，83%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：2.09-2.17(1H,m),16. 32(1H,m),2.54-2.66(2H,m),2.71-2.77(1H,m),2.94(1H,dd,J=5.9,15.1Hz),3.33(3H,s),3.43-3.50(2H,m),3.58-3.69(2H,m),3.95(1H,q,J=6.4Hz),5.54(1H,d,J=11.2Hz),5.55-5.58(1H,m),5.79(1H,d,J=11.2Hz),6.20(1H,d,J=1.5Hz),7.44-7.47(3H,m),7.59(1H,t,J=7.3Hz),7.97-7.99(2H,m).
(56b)(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基苯甲酸酯
藉由使用實施例56a中所製造之(1S*,2R*)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}-4-側氧基環己基苯甲酸酯(686mg，1.84mmol)、雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(1.94mL，11.1mmol)及二氯甲烷(10mL)，依照實施例31e進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(547mg，75%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.87-2.13(3H,m),16.32(2H,m),2.51-2.57(1H,m),3.37(3H,s),3.47-3.56(3H,m),3.60-3.68(2H,m),5.26(1H,dt,J=3.4,10.7Hz),5.44(1H,d,J=11.2Hz),5.75(1H,d,J=11.2Hz),6.21(1H,d,J=2.0Hz),7.36-7.39(3H,m),7.53(1H,t,J=7.3Hz),7.82-7.84(2H,m).
(56c)(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己醇
藉由使用實施例56b中所製造之(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基苯甲酸酯(547mg，1.39mmol)、碳酸鉀(19mg，0.139mmol)及甲醇(10mL)，依照實施例31f進行反應及後處理，得到呈黃色油狀之標題化合物(404mg，99%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.75-1.81(1H,m),1.85-2.03(2H,m),2.12-2.26(2H,m),2.31-2.38(1H,m),3.18-3.24(1H,m),3.31(3H,s),3.43-3.51(2H,m),3.60-3.73(3H,m),5.53(1H,d,J=10.7Hz),5.61(1H,d,J=11.2Hz),6.22(1H,s),7.51(1H,s).
(56d)4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例10a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(785mg，1.81mmol)、實施例56c中所製造之(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己醇(404mg，1.39mmol)、氫化鈉(63%；79.0mg，2.08mmol)、DMF(6.0mL)及水(0.045mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色非晶質的標題化合物(358mg，36%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.82-2.14(3H,m),2.00(3H,s),2.29(2H,m),2.47-2.56(1H,m),3.36(3H,s),3.44-3.54(2H,m),3.64-3.73(3H,m),3.75(3H,s),3.78(3H,s),4.32(1H,dt,J=3.4,10.3Hz),5.24(2H,s),5.44(1H,d,J=11.2Hz),5.81(1H,d,J=11.2Hz),6.13(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.44(3H,m),7.18(1H,d,J=7.8Hz),7.27(1H,d,J=6.4Hz),7.42(1H,d,J=2.0Hz),7.68(1H,d,J=7.8Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(56e)4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例56d中所製造之4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(356mg，0.504mmol)、三乙基矽烷(0.50mL)、三氟乙酸(5.0mL)、二氯甲烷(5.0mL)、6M鹽酸(5.0mL)及甲醇(15mL)，依照實施例54i進行反應及後處理，得到無色固體呈之標題化合物(155mg，66%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：1.60-1.67(1H,m),1.98(3H,s),2.10-2.36(5H,m),3.20-3.26(1H,m),4.69-4.74(1H,m),6.11(1H,d,J=2.0Hz),7.00-7.02(2H,m),7.45(1H,brs),7.59(1H,d,J=7.8Hz),8.35(1H,brs),8.58(1H,brs),12.59(1H,brs).
MS(ESI)m/z：468[M+H]+.
(實施例57)5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R,4R)-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(57a)(1S,2R,4R)-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
將實施例53a中所製造之(1S*,2R*,4R*)-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己 醇藉由CHIRALFLASH IC(DAICEL股份有限公司；己烷/異丙醇；6：4)而光學離析，得到呈無色油狀之標題化合物。
(57b)4-{[(1S,2R,4R)-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例2a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(238mg，0.522mmol)、實施例57a中所製造之(1S,2R,4R)-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(135mg，0.434mmol)、氫化鈉(63%；24.8mg，0.651mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(262mg，81%)。
(57c)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S,2R,4R)-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例57b中所製造之4-{[(1S,2R,4R)-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(262mg，0.351mmol)、四丁基氟化銨(1.0M THF溶液；0.702mL，0.702mmol)及THF(5.0mL)，依照實施例53c進行反應及後處理，得到呈無色非晶質的標題化合物(153mg，69%)。
(57d)5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R,4R)-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例57c中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S,2R,4R)-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(153mg，0.242mmol)、三乙基矽烷(0.050mL)、三氟乙酸(0.50mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(92.0mg，79%)。
[α]D 25=9.62(c 0.915,DMSO).
(實施例58)(1R,3R,4S)-4-[2-氯-5-氟-4-(嘧啶-4-基胺磺醯基)苯氧基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基乙酸酯
將實施例57d中所製造之5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R,4R)-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(22.0mg，0.046mmol)、無水乙酸(0.50mL)及4-(N,N-二甲基胺基)吡啶(0.6mg，0.0046mmol)之吡啶(1.0mL)溶液，於室溫下攪拌3小時。將反應溶液濃縮後，在濃縮殘留物中添加1M HCl(10mL)，以二氯甲烷(50mL)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇；10：1)精製，得到呈無色固體之標題化合物(22.0mg，91%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.68-1.75(1H,m),1.88-1.97(2H,m),2.05-2.15(2H,m),2.15(3H,s),2.22-2.27(1H,m),3.40-3.45(1H,m),3.94(3H,s),4.19(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),5.18-5.19(1H,m),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.45(1H,d,J=11.2Hz),7.26-7.27(1H,m),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.96(1H,d,J=7.3Hz),8.39(1H,d,J=6.4Hz),8.82(1H,s).
MS(ESI)m/z：524[M+H]+.
(實施例59)5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(59a)(1S*,2R*)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己醇
藉由使用實施例54a中所製造之1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑(2.00g，12.8mmol)、丁基鋰(2.69M己烷溶液；4.76mL，12.8mmol)、三氟化硼二乙基醚錯合物(2.68mL，21.3mmol)、環氧環己烷(1.05g，10.7mmol)及THF(100mL)，依照實施例54b進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(1.64g，60%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.30-1.48(4H,m),1.73-2.13(3H,m),2.11-2.13(1H,m),2.77-2.82(1H,m),3.32(3H,s),3.45-3.47(2H,m),3.57-3.68(4H,m),5.52(1H,d,J=12.2Hz ),5.64(1H,d,J=11.2Hz),6.18(1H,d,J=2.0Hz),7.48(1H,d,J=1.0Hz).
(59b)(1S,2R)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己醇
將實施例59a中所製造之(1S*,2R*)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己醇藉由CHIRALFLASH IC(DAICEL股份有限公司；己烷/異丙醇；1：1)而光學離析，得到呈無色油狀之標題化合物。
(59c)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例2a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(280mg，0.614mmol)、實施例59b中所製造之(1S,2R)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己醇(104mg，0.409mmol)、氫化鈉(63%；18.7mg，0.491mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色非晶質的標題化合物(242mg，86%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：1.43-1.69(4H,m),1.84-1.95(2H,m),2.08-2.21(2H,m),3.36(3H,s),3.43-3.55(4H,m),3.65-3.70(1H,m),3.76(6H,s),4.17(1H,dt,J=3.9,10.2Hz),5.21(2H,s),5.40(1H,d,J=11.3Hz),6.05(1H,d,J=11.3Hz),6.10(1H,d,J=2.0Hz),6.37-6.40(2H,m),6.49(1H,d,J=11.7Hz),7.16-7.19(1H,m),7.22(1H,dd,J=1.6,6.3Hz),7.38(1H,d,J=1.6Hz),7.91(1H,d,J=7.4Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H, d,J=0.8Hz).
(59d)5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例59c中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(154mg，0.223mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1e進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(120mg，99%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.43-1.67(4H,m),1.85-1.94(2H,m),2.08-2.21(2H,m),3.36(3H,s),3.42-3.45(4H,m),3.64-3.69(1H,m),4.17(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),5.38(1H,d,J=11.2Hz),6.04(1H,d,J=11.7Hz),6.11(1H,s),6.54(1H,d,J=11.2Hz),7.25(1H,d,J=6.4Hz),7.37(1H,s),7.93(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),8.37-8.39(1H,m),8.80(1H,s).
(59e)5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
將實施例59d中所製造之5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(120mg，0.222mmol)之6M HCl(5.0mL)及甲醇(4.0mL)溶液，於加熱回流下攪拌5小時。濃縮反應溶液，將殘留物藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇；85：15)精製，得到呈淡黃色固體 之標題化合物(80.0mg，80%)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm：1.43-1.65(3H,m),1.74-1.93(3H,m),2.07-2.09(1H,m),2.27-2.29(1H,m),3.14-3.19(1H,m),4.61(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.52(1H,d,J=2.4Hz),7.06(1H,d,J=12.2Hz),7.13(1H,d,J=6.4Hz),7.85(1H,d,J=2.4Hz),7.94(1H,d,J=7.3Hz),8.38(1H,d,J=6.8Hz),8.68(1H,s).
MS(ESI)m/z：452[M+H]+.
[α]D 25=2.61(c 0.998,DMSO).
(實施例60)2,6-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(60a)(1R*,2S*)-2-(1H-吡唑-4-基)環己醇
藉由使用4-碘-1H-吡唑(5.82g，30.0mmol)、丁基鋰(2.69M己烷溶液；22.3mL，60.0mmol)、三氟化硼二乙基醚錯合物(7.54mL，60.0mmol)、環氧環己烷(3.24g，33.0mmol)及THF(120mL)，依照實施例54b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(0.48g，10%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.26-1.51(4H,m),1.73-2.11(4H,m),2.43-2.48(1H,m),3.41-3.46(1H,m),7.51(2H,s).
(60b)(1S,2R)-2-(1H-吡唑-4-基)環己醇
將實施例60a中所製造之(1R*,2S*)-2-(1H-吡唑-4-基)環己醇藉由CHIRALPAK AD-H(DAICEL股份有限公司；己烷/乙醇；8：2)而光學離析，得到呈無色固體之標題化合物。
(60c)(1S,2R)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己醇
在實施例60b中所製造之(1S,2R)-2-(1H-吡唑-4-基)環己醇(144mg，0.866mmol)之DMF(4.0mL)溶液中添加氯甲基甲基醚(0.069mL，0.908mmol)，將反應溶液於室溫下攪拌2小時。將反應溶液減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；7：3)精製，得到呈無色油狀之標題化合物(132.2mg，73%)。
(60d)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-4-({(1S,2R)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例4a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(156mg，0.355mmol)、實施例60c中所製造之(1S,2R)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(62.2mg，0.296mmol)、氫化鈉(63%；16.9mg，0.444mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(40.5mg，22%)。
(60e)2,6-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例60d中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯 甲基)-2,6-二氟-4-({(1S,2R)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(40.5mg，0.0643mmol)、三乙基矽烷(0.055mL)、二氯甲烷(1.0mL)、三氟乙酸(1.0mL)、甲醇(6.0mL)及6M鹽酸(2.0mL)，依照實施例52b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(28.0mg，99%)。
(實施例61)2-氟-5-甲基-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
(61a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-({(1S,2R)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例10a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(174mg，0.400mmol)、實施例60b中所製造之(1S,2R)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(70.0mg，0.333mmol)、氫化鈉(63%；19.0mg，0.499mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1d進行反應及後處理，得到呈無色油狀之標題化合物(61.5mg，30%)。
(61b)2-氟-5-甲基-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用實施例61a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-({(1S,2R)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(61.5mg，0.0983mmol)、三乙基矽烷(0.079mL)、二氯甲烷(1.0mL)、三氟乙酸(1.0mL)、甲醇(15mL)及6M鹽酸(5.0mL)，依照實施例52b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(42.0mg，99%)。
[α]D 25=16.1(c 0.943,DMSO).
(製劑例1)
藉由將5g實施例33之化合物、90g乳糖、34g玉米澱粉、20g結晶纖維素及1g硬脂酸鎂以摻合機混合後，以打錠機打錠，而得到錠劑。
(製劑例2)
藉由將5g實施例34之化合物、90g乳糖、34g玉米澱粉、20g結晶纖維素及1g硬脂酸鎂以摻合機混合後，以打錠機打錠，而得到錠劑。
(製劑例3)
藉由將5g實施例36之化合物、90g乳糖、34g玉米澱粉、20g結晶纖維素及1g硬脂酸鎂以摻合機混合後，以打錠機打錠，而得到錠劑。
(製劑例4)
藉由將5g實施例48之化合物、90g乳糖、34g玉米澱粉、20g結晶纖維素及1g硬脂酸鎂以摻合機混合後，以打錠機打錠，而得到錠劑。
(製劑例5)
藉由將5g實施例60之化合物、90g乳糖、34g玉米澱粉、20g結晶纖維素及1g硬脂酸鎂以摻合機混合後，以打錠機打錠，而得到錠劑。
(試驗例1)細胞株之構築及培養
使用Lipofectamine(Invitrogen)，使從人腦選殖之hNav1.7及hNavβ1、β2次單元於HEK293A細胞中安定地表現，以表現量為指標，選擇hNav1.7/β1/β2的安定表現細胞株。培養用培養基係使用添加有20%胎牛血清(Hyclone)、100U/ml青黴素(Invitrogen)、100μg/ml鏈黴素(Invitrogen)、200μg/ml潮黴素B(Invitrogen)、200μg/ml博萊黴素(zeocin)(Invitrogen)、1μg/ml嘌呤黴素(puromycin)(Clontech)之DMEM(Invitrogen)。
(試驗例2)電氣生理學的評價(J.Biomol.Screen.,2006 Aug,11(5),488-96.)
電流記錄係用自動膜片鉗系統(auto patch-clamp system)IonWorks Quattro(Molecular Devices)之Population Patch Clamp模式取得。操作方法係依照機器之操作手冊。細胞外液係使用含有鈣及鎂之杜氏磷酸(鹽)緩衝液(Dulbecco’s Phosphate-Buffered Saline)(Sigma)，細胞內液係使用低Cl-緩衝液(100mM葡萄糖酸鉀，40mM KCl，3.2mM MgCl2，5mM EGTA，5mM Hepes，pH7.3)。使受檢化合物溶解於二甲亞碸(DMSO)中，調製30mM之儲備溶液(stock solution)，以細胞外液製作4倍稀釋系列使測定時之DMSO濃度成為0.3%。
將在T150燒瓶(Sumilon)中培養至70-80%融合狀態 之hNav1.7/β1/β2細胞，用PBS，繼而用維耳新(Versene ，Invitrogen)清洗後，以0.05%胰蛋白酶(Invitrogen)於37℃下反應3分鐘，並回收。藉由培養用培養基清洗後，以細胞外液懸浮成2×106細胞/ml，用於測定。細胞膜之穿孔係藉由含有100μg/ml兩性黴素B(amphotericin)(Sigma)之細胞內液來進行。
電流響應(current response)係以10kHz之取樣頻率取得。洩漏電流(leakage current)校正，係藉由在試驗脈衝之前，提供-110mV之階躍脈衝(step pulse)而進行。在即將提供試驗脈衝之前，以-100mV進行5秒膜電位固定。
為了調查受檢化合物所產生之抑制作用之膜電位依存性，提供如以下之試驗脈衝。亦即，賦與-10mV去極化脈衝(depolarizing impulse)50毫秒後，以-100mV進行200毫秒固定，於約50%之使通道不活性化之電位(V1/2)下保持2秒，並賦與50毫秒之-10mV之去極化脈衝。試驗脈衝，則係於添加受檢化合物前提供，各添加3.5μl之受檢化合物溶液，進行5分30秒培養後，再度提供。IonWorks Quattro，由於測定電極頭(E-head)與藥液添加頭(F-head)分離，在受檢化合物之添加及培養時，膜電位並未固定。
受檢化合物之抑制作用之解析係分別針對2次去極化脈衝所產生之響應來進行。以受檢化合物添加前之電阻值對添加後之電阻值的比例落入0.5-1.6之範圍、密封電阻值為30MΩ以上、及受檢化合物添加前之電流響應為所有孔平均值之3分之1以上為條件，選擇進行解析之數據。抑制活性值係依據受檢化合物添加前及添加後之去 極化脈衝所產生之電流來決定，以S形(sigmoid)用量反應函數：y=底部+(頂部-底部)(1+10^[(LogEC50-x)×斜率(Hill slope)])
回歸分析包含6點之濃度響應曲線，算出50%抑制濃度(IC50)。
將受檢化合物對於第2次去極化脈衝所產生之響應(預脈衝電位為V1/2)之抑制作用之IC50值示於表2。
(試驗例3)鎮咳檢定
在本發明中，係使用正常小鼠進行評價。
將試驗化合物以100mg/kg之用量經口投與至動物，於試驗責任者設定之測定時間進行咳嗽之評價。亦即，使動物吸入經噴霧器霧化之檸檬酸，計算產生咳嗽之次數。
試驗化合物之評價，係以算出在一定用量下抑制載劑投與群之咳嗽次數的比例(%)而進行。將在以一定用量下抑制咳嗽次數之比例(%)示於表3，其中0-30%之改善率定義為C、31-60%之改善率定義為B、61%-100%之改善率定義為A。
[產業上之可利用性]
以式(I)所示之化合物或其藥理學上容許鹽，係可使用且有用於治療及/或預防呼吸器官疾病或鈉通道介入之疾病、中樞神經系統障礙等之障礙的醫藥組成物之有效成分。

Claims (10)

  1. 一種式(I)所示之化合物或其藥理上容許鹽之用途，其係用於製造鎮咳用藥：
    Figure TWI630204B_C0001
    式中，Ar1及Ar2各自獨立地表示雜芳基或芳基；R1、R2及R3各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7環烷基、或氰基；R4及R5各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7環烷基、或C1-C6烷氧基；n表示1至3之整數；惟其中，雜芳基及芳基可具有獨立地選自鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7環烷基、羧基、氰基、胺基、C1-C3烷基胺基及二C1-C3烷基胺基之1或2個基，當為2個基的情況，可為相同或相異。
  2. 如請求項1之用途，其中式(I)中Ar1及Ar2各自獨立為雜芳基；R1、R2及R3各自獨立為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、或C3-C7環烷基；R4及R5各自獨立為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、或鹵化C1-C6烷基；雜芳基之取代基係自包含鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基、羥基C1-C6烷基、C3-C7環烷基、胺基、C1-C3烷基胺基及二C1-C3烷基胺基之群組之基中選出的1或2個基。
  3. 如請求項1或2之用途，其中雜芳基為5員環或6員環之含氮芳香族雜環基。
  4. 如請求項2之用途，其中Ar1係可具有取代基之吡啶基、嗒
    Figure TWI630204B_C0002
    基、嘧啶基、吡唑基、或咪唑基。
  5. 如請求項2之用途，其中Ar1係可具有自包含氯原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基、胺基、甲胺基及二甲胺基之群組之基中選出之1或2個基作為取代基之吡啶基、嗒
    Figure TWI630204B_C0003
    基、嘧啶基、吡唑基、或咪唑基。
  6. 如請求項2之用途，其中Ar2係可具有取代基之噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、異
    Figure TWI630204B_C0004
    唑基、
    Figure TWI630204B_C0005
    唑基、或異噻唑基。
  7. 如請求項2之用途，其中Ar2係可具有氯原子、氟原子、或甲基作為取代基之噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、異
    Figure TWI630204B_C0006
    唑基、
    Figure TWI630204B_C0007
    唑基、或異噻唑基。
  8. 如請求項2之用途，其中R1、R2及R3各自獨立為氫原子、氯原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基、或氰基。
  9. 如請求項2之用途，其中R4及R5各自獨立為氫原子、氟基、或甲基。
  10. 如請求項1之用途，其中式(I)所示之化合物係2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺、4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺、5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺、2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺、4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺、5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺、2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺、4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺、4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺、或2,6-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2617512C1 (ru) * 2015-10-23 2017-04-25 Общество с ограниченной ответственностью "Нормофарм" Средство с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью и композиция на его основе
CA3002920A1 (en) * 2015-11-06 2017-05-11 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for removing dimethoxybenzyl group
AU2017347549A1 (en) 2016-10-17 2019-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
CN110546148A (zh) 2017-03-24 2019-12-06 基因泰克公司 作为钠通道抑制剂的4-哌啶-n-(嘧啶-4-基)色满-7-磺酰胺衍生物
TW202000651A (zh) 2018-02-26 2020-01-01 美商建南德克公司 治療性組成物及其使用方法
US10947251B2 (en) 2018-03-30 2021-03-16 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
CN112979719B (zh) * 2021-02-24 2022-11-01 厦门稀土材料研究所 二茂铁甲酸肟酯类衍生物、制备方法及其用途
CN114805019B (zh) * 2022-04-25 2024-03-12 华东师范大学 一种基于连续流反应技术合成2-芳基-1-环己醇的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006038594A1 (ja) * 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
WO2011088201A1 (en) * 2010-01-14 2011-07-21 Glaxo Group Limited Voltage-gated sodium channel blockers
CN102348697A (zh) * 2009-01-12 2012-02-08 辉瑞股份有限公司 磺酰胺衍生物
WO2013006596A1 (en) * 2011-07-06 2013-01-10 Glaxo Group Limited Voltage-gated sodium channel blockers
TWI612042B (zh) * 2012-02-09 2018-01-21 第一三共股份有限公司 環烷衍生物及其使用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6222048B1 (en) 1995-12-18 2001-04-24 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-2-(5H)-furanones as Cox-2 inhibitors
JP5460589B2 (ja) 2007-07-13 2014-04-02 アイカジェン， インコーポレイテッド ナトリウムチャネル阻害物質
US9096558B2 (en) * 2010-07-09 2015-08-04 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide compounds
CA2853439A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006038594A1 (ja) * 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
CN102348697A (zh) * 2009-01-12 2012-02-08 辉瑞股份有限公司 磺酰胺衍生物
WO2011088201A1 (en) * 2010-01-14 2011-07-21 Glaxo Group Limited Voltage-gated sodium channel blockers
WO2013006596A1 (en) * 2011-07-06 2013-01-10 Glaxo Group Limited Voltage-gated sodium channel blockers
TWI612042B (zh) * 2012-02-09 2018-01-21 第一三共股份有限公司 環烷衍生物及其使用

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