RU2617512C1 - Средство с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью и композиция на его основе - Google Patents
Средство с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью и композиция на его основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2617512C1 RU2617512C1 RU2015145777A RU2015145777A RU2617512C1 RU 2617512 C1 RU2617512 C1 RU 2617512C1 RU 2015145777 A RU2015145777 A RU 2015145777A RU 2015145777 A RU2015145777 A RU 2015145777A RU 2617512 C1 RU2617512 C1 RU 2617512C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lithium
- animals
- ascorbate
- anxiolytic
- stress
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 35
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 title claims abstract description 29
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 title claims abstract description 27
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- IHAQDFLGBNNAEH-RXSVEWSESA-M lithium (2R)-2-[(1S)-1,2-dihydroxyethyl]-4-hydroxy-5-oxo-2H-furan-3-olate Chemical compound O=C1C(O)=C([O-])[C@H](O1)[C@@H](O)CO.[Li+] IHAQDFLGBNNAEH-RXSVEWSESA-M 0.000 claims abstract description 60
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 11
- UIERGBJEBXXIGO-UHFFFAOYSA-N thiamine mononitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N UIERGBJEBXXIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 235000019191 thiamine mononitrate Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000011748 thiamine mononitrate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229960004860 thiamine mononitrate Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 10
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 abstract description 15
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 4
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 69
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 7
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 6
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- UUUICOMMFFTCHS-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-4-oxopyran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)C(O)=CO1 UUUICOMMFFTCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 5
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 5
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N Vitamin B6 Natural products CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 5
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 5
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 5
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 5
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- -1 4-acetoxybenzoyl Chemical group 0.000 description 3
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 3
- HQXIDRLGWYBFQL-UHFFFAOYSA-M lithium;4-hydroxybutanoate Chemical compound [Li+].OCCCC([O-])=O HQXIDRLGWYBFQL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- MOMJYWJXUNIBGJ-UHFFFAOYSA-N 4-dimethoxyphosphoryl-4-methylpentan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)C(C)(C)CC(C)=O MOMJYWJXUNIBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 2
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L disodium selenite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Se]([O-])=O BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 2
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 2
- 235000015921 sodium selenite Nutrition 0.000 description 2
- 229960001471 sodium selenite Drugs 0.000 description 2
- 239000011781 sodium selenite Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010014940 Eosinopenia Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical group [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035967 Long Term Adverse Effects Diseases 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 208000000418 Premature Cardiac Complexes Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000007888 Sinus Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043458 Thirst Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 229940066963 gamma-linolenate Drugs 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001981 hematoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005977 kidney dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 229940006487 lithium cation Drugs 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008492 nontoxic goiter Diseases 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002853 ongoing effect Effects 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
- A61K31/51—Thiamines, e.g. vitamin B1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к химическим соединениям на основе солей лития, а именно к веществам с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью, и может быть использовано в медицине, ветеринарии, фармацевтической промышленности. Изобретение раскрывает применение аскорбата лития в качестве средства с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью.
Заявленная композиция с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью, включающая соль лития, содержит пиридоксина гидрохлорид, тиамина мононитрат, а в качестве соли лития содержит аскорбат лития. Использование аскорбата лития в качестве средства, обладающего антистрессовым, анксиолитическим и антидепрессивным действием, и композиции на его основе позволяет расширить ассортимент средств указанного назначения. При этом заявленные средства обладают низкой токсичностью и высокой эффективностью. 3 з.п. ф-лы, 9 табл., 5 пр.
Description
Изобретение относится к области фармацевтики, в частности, к химическим соединениям на основе солей лития, а именно к веществам с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью и может быть использовано в медицине, ветеринарии, фармацевтической промышленности.
Заявленное средство может быть использовано для создания на его основе комплексных препаратов, а также использоваться как составная часть в различных лекарственных и фармацевтических формах: бальзамах, растворах и таблетках.
Известно применение аскорбата лития в составе композиции, проявляющей антиоксидантную и иммуностимулирующую активность (RU №2444358 С1, 10.03.2012), в качестве средства для повышения эффективности нейтрофилов (RU №2226391 С2, 10.01.2004), в качестве гематопротекторного средства (RU №2351326 10.04.2009).
Общим недостатком вышеуказанных средств является отсутствие выявленной антидепрессивной, аксиолитической и антистрессовой активности у аскорбата лития.
Проведенные исследования показали, что из уровня техники неизвестны сведения о наличии у аскорбата лития антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активности.
Известны композиции на основе солей лития, обладающие ноотропной активностью.
Известна литиевая соль n-(4-ацетоксибензоил) глицина (RU 2505294, 27.01.2014) которая относится к новым водорастворимым литиевым солям производного глицина (аминоуксусная кислота) с 4-гидроксибензойной кислотой.
Указанное средство позволяет получить высокоэффективное водорастворимое производное глицина и 4-гидроксибензойной кислоты, сочетающее основные эффекты, присущие транквилизирующим и ноотропным средствам.
Из источника сведений (RU 2322240 С1, 20.04.2008) известна фармацевтическая композиция, обладающая ноотропной активностью и включающая активное вещество димефосфон. Лекарственное средство в форме водного раствора дополнительно содержит лимонную кислоту и карбонат лития при следующем соотношении компонентов, мас. %: димефосфон 15,0-30,0; карбонат лития 0,5-5,0; лимонная кислота 3,0-4,0; вода деионизированная - до 100.
Недостатком данного средства является значительная токсичность в силу использования соли лития (карбоната лития), обладающего высокой токсичностью.
Из патента (RU 2428992 С1, 20.09.2011) известен препарат для коррекции стрессовых состояний у сельскохозяйственных животных, включающий лития оксибат, натрия селенит, кислоту аскорбиновую и воду для инъекций при следующем соотношении компонентов в мас. %: лития оксибат - 4,0-7,0, натрия селенит - 0,2-0,5, кислота аскорбиновая - 3,0-12,0, вода для инъекций - остальное. Препарат обладает выраженной ноотропной активностью и иммуностимулирующим действием, а также удобен для введения.
Недостатком данного препарата является использование в композиции оксибата лития, обладающего множеством побочных эффектов, таких как общее недомогание, головокружение, сонливость, мышечная слабость, тремор верхних конечностей, синусовая тахикардия, экстрасистолия, диспептические явления, диарея, тремор, тик, развитие диффузного нетоксического зоба, аллергические реакции.
Из патента (RU 2477722 С1, 20.03.2013) известна литиевая соль коменовой кислоты и применение ее в качестве антиоксидантного и стресс - и нейропротекторного средства.
Из указанного патента следует, что литиевая соль коменовой кислоты получена смешением раствора коменовой кислоты, подогретого до температуры не более 80±2°С, с раствором карбоната или гидроксида лития при объемах, взятых из расчета, произведенного стехиометрически, и окрашивания раствора в желтый цвет и значения pH раствора, равного 4,6 или 10,0 соответственно, и выделением литиевой соли коменовой кислоты из раствора отгонкой воды под вакуумом. Литиевая соль коменовой кислоты относится к средствам для профилактики и лечения нейродегенеративных заболеваний, вызываемых оксидативным повреждением мозга. Для этого предлагается литиевую соль коменовой кислоты лития применять в количестве 2 мг на 1 кг массы тела один раз ежедневно в течение 3-х суток.
Недостатком данного изобретения является узкая направленность только на профилактику и лечение нейродегенеративных заболеваний, вызываемых оксидативным повреждением мозга.
Известно литийсодержащее средство для профилактики и лечения цереброваскулярных заболеваний (RU 2367427 С1, 20.09.2009)
Указанное средство для лечения и профилактики цереброваскулярных заболеваний содержит соль лития, в котором катион лития связан с анионом органической кислоты, выбранным из группы: адипат, аспартат, бензоат, гаммалиноленат, глицинат, глюконат, никотинат, оротат, салицилат, цитрат. Литийсодержащее средство для профилактики и лечения цереброваскулярных заболеваний позволяет обеспечить эффективность лечения при малых дозах указанного средства.
Однако данное средство направлено лишь для профилактики и лечения инсульта.
Наиболее близким к заявленной композиции является средство с использованием карбоната лития, применяемого в качестве лекарственного средства в маниакальной фазе и для профилактики обострений биполярного аффективного расстройства, шизоаффективные расстройства, маниакальные состояния различного генеза, аффективные расстройства при хроническом алкоголизме, лекарственная зависимость, сексуальные отклонения, синдром Меньера, мигрень [Машковский, М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей. - Т. 1. - М.: Новая волна. - 2002. - С. 108]. Главным недостатком данного средства является низкая биодоступность и как следствие необходимость применения высоких дозировок, а также высокая токсичность (LD50=531 мг/кг), что приводит к многочисленным побочным эффектам: тремор, сонливость, адинамия, нарушение сердечного ритма, миастения, повышенная жажда, полиурия и дисфункция почек. Это значительно сужает терапевтический коридор, с высоким риском передозировки.
Задачей, на решение которой направлена заявляемая группа изобретений, является расширение арсенала средств, обладающих антистрессовым, анксиолитическим и антидепрессивным действием.
Технический результат - реализация назначения заявляемых средств с антистрессовым, анксиолитическим и антидепрессивным действием.
При этом заявленное средство и композиция на ее основе обладают повышенной эффективностью в малых дозах и низкой токсичностью по сравнению с известным средством.
Для решения указанной задачи предлагается использовать аскорбат лития в качестве средства с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью.
Кроме того, поставленная задача решается тем, что в известной композиции, использующей соль лития, в качестве соли лития используют аскорбат лития, причем в состав композиции входит также пиридоксина гидрохлорид, и тиамина мононитрат.
Предпочтительно использовать в композиции аскорбат лития, пиридоксина гидрохлорид, тиамина мононитрат при следующем соотношении, мас.%:
Аскорбат лития | 10-90 |
Пиридоксина гидрохлорид | 6-50 |
Тиамина мононитрат | 4-40 |
Заявляемое средство и композиция на его основе расширяют арсенал средств, применяемых для повышения стрессоустойчивости, снижения повышенной тревожности, беспокойства, нарушения эмоционального фона, а также в качестве антидепрессивного средства. При этом аскорбат лития проявляет противострессовую, противотревожную и антидепрессивную активность, а тиамина мононитрат и пиридоксина гидрохлорид также оказывая благоприятное воздействие на центральную и периферическую нервную системы. Тиамин оптимизирует познавательную активность и функции мозга. Пиридоксина гидрохлорид играет важную роль в обмене веществ и участвует в синтезе нейромедиаторов. При этом возникает синергетический эффект усиления противострессовой, анксиолитической и антидепрессивной активности в композиции, что позволяет использовать заявляемую композицию на основе аскорбата лития с высокой эффективностью даже в малых дозах.
Заявленные в одном из предпочтительных вариантов реализации композиции на основе аскорбата лития диапазоны веществ обеспечивают противострессовую, анксиолитическую и антидепрессивную активность при различных соотношениях компонентов в заявленных диапазонах. При этом в заявленной композиции указанные диапазоны компонентов не являются существенными, поскольку при фармацевтически приемлемых составах компонентов - аскорбата лития, пиридоксина гидрохлорида и тиамина мононитрата заявленное средство и композиция будет достаточно эффективными средствами, оказывающими противострессовую, анксиолитическую и антидепрессивную активность.
Определение антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активности заявляемого средства и композиции на его основе осуществлялось следующим образом.
Для подтверждения применения аскорбата лития в качестве средства, обладающего антистрессовым, анксиолитическим и антидепрессивным действием, и композиции на его основе проводились стандартные стресс-тесты на белых крысах линии Вистар - распро.страненной породе, применяемой для доклинического и клинического исследования новых лекарственных веществ:
1. Тест на подвешивание. Использовали 5 животных из каждой группы. Животное подвешивалось на 24 часа. После этого производился отбор цельной крови из подъязычных сосудов. Далее животное помещалось в эксикатор с диэтиловым эфиром. По прошествии 60 минут производили спинальную декапитацию животного. Производилось вскрытие брюшной полости и подсчитывалось количество язв на внутренней поверхности желудка. Полученную цельную кровь помещали в две пробирки. Для исследования количества эозинофилов по методу Дункера использовали цельную кровь. Для определения биохимического состава крови использовалась сыворотка. В качестве биохимических показателей определились адреналин, норадреналин. Данные показатели являются специфическими маркерами выявления воздействия стресс-факторов различной этиологии.
2. Тест на имитацию транспортного стресса. Производился отбор 5 животных из каждой группы. Животные помещаются в клетки, закрепленные на лабораторном шуттере. Продолжительность теста составляла 240 минут. По окончании теста на основании методик, описанных в пункте 1, происходит изучение состояния животных. Производился отбор цельной крови для исследования количества эозинофилов по методу Дункера. Определялись ферменты в сыворотке крови: аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT), креатинин.
В ходе исследования происходил отбор животных из сформированных групп по 10 голов для участия в стресс-тестах по 5 голов на каждый тест. Отбор производился на 7-е, 14-е, 21-е сутки введения препарата. Животные взвешивались еженедельно непосредственно перед участием в опыте. Полученные данные обработали статистическими методами математической статистики.
Тесты проводились на 2-х месячных крысах линии Вистар. Группы были подобраны по принципу парных аналогов. Для этого было сформировано 6 групп животных по 30 штук в каждой:
1 группа - контрольная (крысы получают воду);
2 группа - экспериментальная, дозировка аскорбата лития 120 мг/кг веса животного;
3 группа - экспериментальная, дозировка аскорбата лития 60 мг/кг веса животного;
4 группа - экспериментальная, дозировка аскорбата лития 30 мг/кг веса животного;
5 группа - интактные крысы (не участвуют в тестах, идет естественное развитие при одинаковых условиях содержания в виварии);
6 группа - экспериментальная, аскорбат лития вводился в виде пилюль, дозировка 60 мг/кг веса животного. (Пилюли общей массой 0,2-0,25 г. В качестве формообразователя использовалось какао-масло.
Препарат вводился животным со 2-й по 4-ю группы в виде раствора через желудочный зонд. В качестве растворителя использовалась вода для инъекций «Буфус Новосибхимфарм». Объем введения составлял 1,5 мл. Раствор вводился в одно время через 2 часа после утреннего кормления. Первой группе вводилась вода для инъекций. Объем введения 1,5 мл.
Эффективность аскорбата лития в качестве антистрессового, анксиолитического и антидепрессивного средства подтверждается следующими примерами:
Пример 1. Метод изучения антистрессовой и анксиолитической активности - тест на подвешивание.
В ходе теста наблюдали изменение реакции животных при продолжительном введении препарата. Были проведены три последовательности эксперимента с периодичностью 7 дней. Препарат вводили с первого дня исследования без перерыва. Таким образом, происходило накопления препарата в организме животных. В периодичности использовали 5 животных из каждой группы (животные подвешивались на 24 часа). После этого производился отбор проб крови из подъязычных сосудов. Дальше животное усыплялось диэтиловым эфиром. Производилась декапитация и вскрытие брюшной полости и для подсчета язв на внутренней поверхности желудка. Крысы как объекты для исследований психотропных препаратов являются удачной моделью. Они быстро реагируют на различные стресс-факторы. Оценивать активность препаратов очень удобно благодаря различным факторам. Начиная от физиологических, поведенческих, биохимических и других параметров. В тесте на подвешивание помимо физической выносливости можно определить общее психоэмоциональное состояние животного.
Тест на подвешивание позволяет определить способность организма быстро адаптироваться к длительному неблагоприятному воздействию, определить физическую выносливость, изучить поведенческое состояние и выявить способность приспосабливаться (проявлять психостимуляторную активность). В ходе исследования было установлено, что применение аскорбата лития повышает физическую выносливость. Опытные животные, по сравнению с контролем, при одинаково неблагоприятных условиях пытались быстрее и эффективнее приспособиться к ним. Животные, получавшие аскорбат лития, пытались передними конечностями добраться до места крепления (в районе холки) и передними лапами зафиксировать так свое положение тела. Некоторые животные пытались высвободиться совершая поступательные колебания. Таким образом у животных проявляется противострессовая и анксиолитическая активность аскорбата лития, уменьшающая воздействие стресс-фактора. Животные контрольной группы, наоборот, на первом этапе извиваются всем телом, бессистемно машут конечностями, а после наступления усталости висят не совершая никаких двигательных действий. Количество актов дефекации у контрольных животных по сравнению с контролем 3-4 раза больше.
Использовались физиологические, морфологические и биохимические показатели, такие как определения язв в желудке, эозинофилы в цельной крови, адреналин и норадреналин в сыворотке, которые являются основными и наиболее информативными индикаторами наступления стрессового состояния у живого организма и уровня воздействия на организм. Часть цельной крови использовалась для подсчета эозинофилов по Дункеру. Другую часть крови использовали для получения сыворотки для определения адреналина и норадреналина. Данные приведены в таблицах 1, 2, 3.
На основании совокупности данных, полученных в результате проверки антистрессовой эффективности аскорбата лития, можно сделать вывод, что при пероральном введении водных растворов достоверно происходит быстрая адаптация организма к стрессу. Первый тест, проведенный через 7 дней, дал результаты, незначительно превышающие показатели интактной группы (5), но начиная со второго теста (14 дней) были получены данные, близкие к интактной группе, практически на всех дозировках. Также следует отметить, что все показатели во всех тестах в 2,5-3,5 раза, а в случае контроля выявленных язв более чем в 10 раз были лучшими, чем показатели контрольной группы. Снижение уровня гормонов страха - адреналина и норадреналина в 3,5-4 раза свидетельствует о выраженном анксиолитическом действии аскорбата лития. Полученные данные позволяют сделать однозначный вывод о высокой антистрессовой и анксиолитической активности аскорбата лития.
Пример 2. Метод изучения антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активности - имитация транспортного средства.
В качестве модели для имитации транспортного стресса использовали Шейкер вращающий универсальный Unimax 1010. Скорость вращения была выбрана 120 оборотов в минуту в течение 240 минут. На площадке закреплялась клетка, в которую помещались 5 голов животных. Крысы находились в клетке в свободном состоянии. Наблюдали изменение реакции животных при продолжительном введении препарата. Процесс отбора проб и декапитации описан в Примере 1.
В качестве маркеров воздействия стресса на животных определялись физиологические, морфологические и биохимические показатели крови, такие как: индивидуальное и групповое поведение животных, количество актов энуреза, количество актов дефекации, и велся подсчет болюсов экскрементов; эозинофилы в цельной крови по Дункеру; в сыворотке крови определяли ферменты АЛТ, ACT, Креатинина.
Транспортный стресс является ярко выраженным примером технологического воздействия на организм животных и человека. За короткий период его воздействия животные не успели выработать адаптивные свойства для компенсации данного воздействия. Таким образом, в качестве показателя для наблюдения классического примера развития адаптивного синдрома по Селье, он подходит как нельзя лучше. В эксперименте создавали имитацию транспортного воздействия на крыс при помощи лабораторного шуттера. Поступательные круговые колебания на протяжении 4 часов негативно влияли на животных. Крысы в контрольной группе все время находились в движении, сталкивались между собой пытаясь сосредоточиться по углам, где амплитуда колебания самая высокая. При этом актов дефекации было значительно больше. Животные вели себя агрессивно. Более сильное пыталось вытолкнуть из угла более слабое животное. Данные приведены в таблице 4.
Поведение животных опытных групп было иным. Было ярко выраженное социальное взаимодействие и способность животных быстрее адекватно реагировать на изменяющееся воздействие. Животные пытались найти точку с наименьшим воздействием колебания. При этом собирались в группы, вставали на задние лапы и пытались колебаться вместе с платформой. Данное поведение говорит о том, что у животных отсутствовал страх и тревожность. Пытаясь приспособиться к данным условиям, животные меньше перемещались по площадке, а группировались для уменьшения негативного воздействия. Количество энурезов и актов дефекации было значительно меньше. Данное поведение животных, а также морфологические показатели цельной крови, такие как эозинофилы, говорит о ярко выраженном анксиолитическом эффекте аскорбата лития. Эозинопения характерна при воздействии стрессфакторов различной этиологии, что подтверждается информацией из источника сведений «Стресс-индуцированные нарушения в системе крови и их коррекция медиаторами и метаболитами стресс-лимитирующих систем», тема диссертации и автореферат по ВАК 14.00.16, кандидат биологических наук О.А. Макарова, 2003 г. Гематологические исследования после стрессорного воздействия показали, что у контрольной группы количество эозинофилов уменьшилось более чем в 2 раза по сравнению с интактными животными. У экспериментальных групп снижение было менее выражено и зависело от доз применения аскорбата лития. Данные исследования приведены ниже в таблицах 4; 5; 6.
Антидепрессивный эффект аскорбата лития ярко наблюдался по состоянию и поведению опытных и контрольных животных. При длительном шутулировании у крыс контрольной группы наблюдались полное безразличие и апатия к каким либо происходящим действием. После остановки эксперимента животное безучастно лежало и не выказывало никаких действий, направленных на свою защиту. Акты дефекации становились беспорядочными, а каловые массы не ярко выраженнными. Животное ходило под себя и не пыталось найти наиболее удобное место. Крысы, получавшие аскорбат лития, проявляли после окончания эксперимента двигательную активность, несмотря на нестабильное положение их тела. Пытались в клетке припасть к поильнику, при этом, не проявляя агрессии, но сохраняя доминирование. При попытке взять животное, оно сопротивлялось и пыталось укрыться. Таким образом, у животных не были подавлены инстинкты голода и самосохранения.
На основании проведенных исследований можно утверждать, что аскорбат лития является препаратом антистрессового ряда. Результаты, полученные в данном тесте, подтверждают выводы, сделанные ранее в Примере 1, о высокой антистрессовой и анксиолитической активности аскорбата лития, а также дополнены данными, позволяющими установить антидепрессивное действие аскорбата лития.
Пример 3. Эффективность аскорбата в малых дозах.
В период накопления аскорбата лития в организме опытных животных ответ организма на стресс мало зависел от дозы введения. Доза 30 мг/кг веса незначительно превосходит по эффективности дозу 60 мг/кг. Доза 120 мг/кг действовала менее эффективно. Но на 2 и 3 тестах (14-й и 21-й день) была заметна существенная разница между результатами, полученными на дозировках 30 мг/кг и 120 мг/кг, в среднем от 3% до 10%. Таким образом, можно утверждать, что аскорбат лития более эффективен в малых дозировках.
Пример 4. Эффективность пролонгированных форм аскорбата лития.
При проведении исследований одной из групп препарат вводился в виде пилюль (какао-масло в виде формообразователя) в дозировке 60 мг/кг. Данный вариант предполагал менее стрессогенный вид введения и пролонгированный вид усвоения лития. Полученные результаты (таб. 1-5) говорят о том, что скорость накопления лития была ниже, чем при пероральном введении водного раствора той же дозировки. Активность данной формы введения на 7-е сутки была мала. Но на 14 и 21 сутки введения состояние животных, получавших аскорбат лития в виде болюсов с какао масло было сравнимо с интактными животными и в ряде случаев превосходило результаты, полученные при пероральном введении раствора аскорбата лития. Таким образом, можно считать, что действие пролонгированных форм эффективно при длительном воздействии, характеризуется эффектом накопления аскорбата лития, продолжительным благотворным влиянием на обмен веществ. Повышения веса у животных 6 группы и увеличение креатинина в крови свидетельствует об увеличении мышечной массы. Не происходило истощения организма, приводящего к дистрофии. Адекватная реакция организма на стрессы различной этиологии, накопление энергетического запаса организма приводило к повышенному увеличению мышечной ткани, без резкого увеличения подкожной клетчатки (жировой ткани). Таким образом, животное росло и развивалось, несмотря на воздействие стресса.
Пример 5. Определение острой токсичности аскорбата лития.
Проведено изучение параметров острой токсичности препарата аскорбата лития в виде раствора. Опыты были поставлены на 4-х месячных крысах-самцах линии Вистар массой 180,0-200,0 г. Животные были подобраны и распределены по группам по принципу парных аналогов, содержались в идентичных условиях кормления и содержания.
Перед началом исследований животных выдерживали на карантине в течение 12 дней, до введения препарата они подвергались суточной депривации. В каждой серии опытов было сформировано 8 групп животных по 6 особей в группе.
В первой серии опытов острая токсичность аскорбата лития определялась при пероральном способе введения. LD50 (среднелетальная доза, т.е. доза, при которой 50% крыс погибло) рассчитывался по методу Кербера. Субстанцию вводили однократно внутрь в дозах 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000 мг/кг массы тела. Объем введения составлял 2,0 мл на крысу (дозы являются предельно допустимыми по объему для перорального введения) внутрижелудочно специальным металлическим зондом. Объем, вводимого животным аскорбата лития доводили водой для инъекций. Критериями оценки токсичности служил летальный исход и характер клинической картины. Данные полученные в ходе опыта на лабораторных животных представлены в таблицах 7, 8.
Сравнивая результаты двух методов определения ЛД50, можно подтвердить возможность использования любого из них, т.к. различия не превышают 0,1% в зависимости от метода, взятого за эталон.
Полученные данные позволили определить параметры острой токсичности лития аскорбата. Так для белых крыс линии Вистар они составляли: LD50 - 6334 мг/кг, LD100 - 8000 мг/кг. Таким образом, по таблице распределения лекарственных средств аскорбат лития относится к 5 классу «практически нетоксичных» LD50≥5000 мг/кг.
Из сравнения доз от 30 мг/кг до 120 мг/кг, в которых аскорбат лития проявлял антистрессовый и анксиолитический эффект, и учитывая высокий уровень параметра ЛД50 в 6334 мг/кг - (ЛД50 карбоната лития - 531 мг/кг (Бадман А.Л., Гудзовский Г.А., Дубейковская Л.С. и др. Вредные химические вещества. Неорг. соед. элементов I-IV групп. Спр. изд. под ред. В.А. Филова и др. - Л.: Химия, 1988. 512 с.) можно утверждать, что аскорбат лития имеет широкий диапазон терапевтической активности и низкую токсичность.
Ниже, в таблицах приведены статистические данные, полученные в вышеприведенных примерах реализации.
LD50=LD100 - Σ(zd)/n, где LD100 - доза препарата, которая вызвала эффект у всех тест-объектов в группе; D - интервал между двумя смежными дозами; Z - среднее арифметическое из двух значений числа тест-объектов, у которых проявился положительный эффект при воздействии каждой из двух смежных доз; n - число тест-объектов в группе.
Ниже приведены примеры реализации композиции на основе аскорбата лития.
Приведенные примеры не ограничивают применимость данного изобретения, а только иллюстрируют варианты его реализации.
Пример 1.
Была использована композиция, содержащая аскорбат лития и витамины: пиридоксина гидрохлорид - В6 и тиамина мононитрат - В1 в виде водного раствора в разных процентных соотношениях.
В ходе исследования было установлено влияние композиций с различными соотношениями аскорбата лития и витаминов группы В1 и В6 на противострессовую, анксиолитическую и антидепрессивную эффективность композиции.
Было сформировано 4 группы животных. Композицию вводили перорально в виде водного раствора. Концентрация соотношений была следующая:
1. Группа - 10% аскорбата лития, 55% витамина В6 и 35% витамина В1.
2. Группа 50% аскорбата лития, 30% витамина В6 и 20% витамина В1.
3. Группа 65% аскорбата лития, 20% витамина В6 и 15% витамина В1.
4. Группа 90% аскорбата лития, 6% витамина В6 и 4% витамина В1.
5. Группа контрольная, получала только воду для иньекций.
Под нервно-психическим возбуждением подразумевается характер и интенсивность передвижения животного в манеже. Она зависит от действия различных факторов стресса (например, непривычная для животного обстановка) в сочетании с естественной исследовательской активностью и используется для диагностики функционального состояния нервной системы при воздействии естественных и экспериментальных факторов внешней среды. Индикаторами повышенной тревожности, стресса служат количество болюсов и актов грумминга, уровень исследовательской активности, подвижности, а уровень любознательности или общей апатии коррелирует с уровнем депрессии. Проведенные испытания показали, что исследуемые показатели коррелируют с результатами других поведенческих тестов.
В качестве модельного объекта были использованы самцы белых крыс линии Вистар массой 130-170 г. Животные содержались в одинаковых комнатах в клетках по 10 крыс в каждой, при температуре 19-21°С. Животных ежедневно кормили комбикормом из расчета 30-40 г на особь. Вода была доступна без ограничения. В опыте участвовало 40 животных. Животные разбивались на четыре группы по 10 голов в каждой. Композиция вводилась на протяжении 5 дней. Поведение животных исследовалось в тесте «Открытое поле». Животные помещались в открытое поле (экспериментальная площадка) через 5 дней после введения. Животное помещали в один и тоже квадрат, расположенный возле стенки. Время экспозиции каждого животного в модели составляло 5 минут.
Полученные результаты показывают, что:
- композиция проявляет указанную активность при сопоставлении результатов экспериментальных и контрольной групп;
- эффективный диапазон соотношений действующих веществ в композиции достаточно широк, но максимальная эффективность композиции достигается при соотношении 65% аскорбата лития, 20% витамина В6 и 15% витамина В1;
- эффективность композиции снижается при увеличении доли аскорбата лития и снижении доли витаминов, а также при увеличении доли витаминов и снижении доли аскорбата лития, что говорит о существовании синергетического эффекта веществ, примененных в композиции.
Таким образом, использование аскорбата лития как литийсодержащего вещества в качестве средства, обладающего антистрессовым, анксиолитическим и антидепрессивным действием и композиция на его основе, позволяет расширить ассортимент средств указанного назначения. При этом заявленные средства обладают низкой токсичностью и высокой эффективностью.
Claims (5)
1. Применение аскорбата лития в качестве средства с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью для перорального введения.
2. Композиция с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью для перорального введения, характеризующаяся тем, что она содержит пиридоксина гидрохлорид, тиамина мононитрат и аскорбат лития по п. 1.
3. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что она содержит аскорбат лития, пиридоксина гидрохлорид, тиамина мононитрат при следующем соотношении, мас.%:
4. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что выполнена в форме, обеспечивающей замедленное высвобождение аскорбата лития в течение 8-24 часов.
Priority Applications (17)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015145777A RU2617512C1 (ru) | 2015-10-23 | 2015-10-23 | Средство с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью и композиция на его основе |
UAA201805730A UA123730C2 (ru) | 2015-10-23 | 2016-10-10 | Средство с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью и композиция на его основе |
RS20240367A RS65481B1 (sr) | 2015-10-23 | 2016-10-10 | Litijum askorbat koji ispoljava antistres, anksiolitik i antidepresivnu aktivnost |
EP16857875.5A EP3366288B1 (en) | 2015-10-23 | 2016-10-10 | Lithium ascorbate exhibiting anti-stress, anxiolytic and anti-depression activity |
MA045974A MA45974A (fr) | 2015-10-23 | 2016-10-10 | Produit à activité anti-stress, anxiolytique et antidépressante et composition à base de ce produit |
KR1020187014590A KR102645209B1 (ko) | 2015-10-23 | 2016-10-10 | 항스트레스, 항불안, 및 항우울 활성을 갖는 작용제 및 이를 기반으로 하는 조성물 |
ES16857875T ES2977108T3 (es) | 2015-10-23 | 2016-10-10 | Ascorbato de litio que exhibe actividad antiestrés, ansiolítica y antidepresiva |
PCT/RU2016/050049 WO2017069662A1 (ru) | 2015-10-23 | 2016-10-10 | Средство с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью и композиция на его основе |
CN201680061789.9A CN108348500A (zh) | 2015-10-23 | 2016-10-10 | 具有抗应激、抗焦虑和抗抑郁活性的药物及其基础上的组合物 |
CN202311187157.5A CN117243957A (zh) | 2015-10-23 | 2016-10-10 | 具有抗应激、抗焦虑和抗抑郁活性的药物及其基础上的组合物 |
PL16857875.5T PL3366288T3 (pl) | 2015-10-23 | 2016-10-10 | Askorbinian litu wykazujący działanie antystresowe, przeciwlękowe i przeciwdepresyjne |
JP2018521213A JP6904589B2 (ja) | 2015-10-23 | 2016-10-10 | 抗ストレス、抗不安及び抗うつ活性を有する薬剤、並びにそれに基づく組成物 |
EA201800218A EA201800218A1 (ru) | 2015-10-23 | 2016-10-10 | Средство с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью и композиция на его основе |
HUE16857875A HUE067053T2 (hu) | 2015-10-23 | 2016-10-10 | Lítium-aszkorbát: a stresszoldó, szorongáscsökkentõ és antidepresszáns hatást mutató anyag |
US15/950,194 US10456373B2 (en) | 2015-10-23 | 2018-04-11 | Agent exhibiting anti-stress, anxiolytic and anti-depression activity, and composition based thereon |
ZA2018/03399A ZA201803399B (en) | 2015-10-23 | 2018-05-22 | Agent exhibiting anti-stress, anxiolytic and anti-depression activity, and composition based thereon |
US16/572,653 US10849878B2 (en) | 2015-10-23 | 2019-09-17 | Agent exhibiting anti-stress, anxiolytic and anti-depression activity, and composition based thereon |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015145777A RU2617512C1 (ru) | 2015-10-23 | 2015-10-23 | Средство с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью и композиция на его основе |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2617512C1 true RU2617512C1 (ru) | 2017-04-25 |
Family
ID=58558173
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015145777A RU2617512C1 (ru) | 2015-10-23 | 2015-10-23 | Средство с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью и композиция на его основе |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10456373B2 (ru) |
EP (1) | EP3366288B1 (ru) |
JP (1) | JP6904589B2 (ru) |
KR (1) | KR102645209B1 (ru) |
CN (2) | CN108348500A (ru) |
EA (1) | EA201800218A1 (ru) |
ES (1) | ES2977108T3 (ru) |
HU (1) | HUE067053T2 (ru) |
MA (1) | MA45974A (ru) |
PL (1) | PL3366288T3 (ru) |
RS (1) | RS65481B1 (ru) |
RU (1) | RU2617512C1 (ru) |
UA (1) | UA123730C2 (ru) |
WO (1) | WO2017069662A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201803399B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2814946C1 (ru) * | 2023-04-28 | 2024-03-06 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" | Способ терапии колоректального рака в эксперименте in vivo |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102319379B1 (ko) | 2020-02-20 | 2021-10-29 | 동의대학교 산학협력단 | 바나나 잎 추출물을 포함하는 항산화, 항우울 및 항스트레스용 조성물 |
KR102537835B1 (ko) | 2020-10-06 | 2023-05-30 | 동의대학교 산학협력단 | 물푸레나무 잎 추출물을 포함하는 항우울 개선 효과가 우수한 동시에, 항스트레스 효과를 나타내는 항우울 및 항스트레스용 조성물 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2444358C1 (ru) * | 2010-08-30 | 2012-03-10 | Российская Федерация, От Имени Которой Выступает Министерство Образования И Науки Российской Федерации | Антиоксидантная и иммуностимулирующая композиция |
CN103896891A (zh) * | 2014-03-25 | 2014-07-02 | 李玉成 | 抗坏血酸锂及其制备方法 |
RU2535140C1 (ru) * | 2013-12-30 | 2014-12-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" | Композиция с антиоксидантной и антибактериальной активностью |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2193585B1 (ru) * | 1972-07-28 | 1975-08-08 | Bohuon Claude | |
GB2133285A (en) * | 1983-01-12 | 1984-07-25 | Alec James Coppen | Pharmaceutical compositions |
JPH06192087A (ja) * | 1992-10-02 | 1994-07-12 | Takeda Chem Ind Ltd | 感情障害改善・治療剤 |
JP3942207B2 (ja) * | 1995-02-17 | 2007-07-11 | 武田薬品工業株式会社 | うつ性症状改善剤 |
WO2000003701A1 (en) | 1998-07-16 | 2000-01-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Composition for treatment of stress |
EP1319663A1 (fr) * | 2001-12-17 | 2003-06-18 | Dospharma S.A. | Sels de lithium d'acides folique, folinique et glutamique, antidépresseurs |
WO2005102366A2 (en) * | 2004-04-19 | 2005-11-03 | Philip Maxwell Satow | Lithium combinations, and uses related thereto |
RU2351326C2 (ru) | 2006-03-09 | 2009-04-10 | Петр Прокопьевич Балашов | Средство, обладающее гематопротекторным действием |
RU2322240C1 (ru) | 2006-07-05 | 2008-04-20 | Лев Давидович Раснецов | Лекарственное средство, обладающее ноотропной активностью (варианты) |
JP2008150326A (ja) * | 2006-12-18 | 2008-07-03 | Globe Company Inc | ドリンク剤 |
JP2009034017A (ja) * | 2007-07-31 | 2009-02-19 | Nihon Biofoods Co Ltd | ダイエット食品 |
RU2367427C1 (ru) | 2008-06-20 | 2009-09-20 | Ольга Алексеевна Громова | Литийсодержащее средство для профилактики и лечения цереброваскулярных заболеваний и способ применения данного средства |
TWI472525B (zh) * | 2008-12-05 | 2015-02-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | 喹啉酮化合物及藥學組成物 |
RU2428992C1 (ru) | 2010-09-22 | 2011-09-20 | Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ставропольский государственный аграрный университет" | Препарат для коррекции стрессовых состояний у сельскохозяйственных животных |
RU2477722C1 (ru) * | 2011-07-27 | 2013-03-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный университет" (ГОУ ВПО КубГУ) | Способ получения литиевой соли коменовой кислоты и применение ее как антиоксидантного стресс- и нейропротекторного средства |
RU2011134662A (ru) * | 2011-08-18 | 2013-02-27 | Владимир Анатольевич Галочкин | Способ предотвращения развития стрессовых реакций в организме животных |
RU2505294C1 (ru) | 2012-06-15 | 2014-01-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Литиевая соль n-(4-ацетоксибензоил)глицина, обладающая транквилизирующим и ноотропным действием |
EP2974730B1 (en) * | 2013-03-14 | 2018-01-31 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Drug for respiratory diseases |
-
2015
- 2015-10-23 RU RU2015145777A patent/RU2617512C1/ru active
-
2016
- 2016-10-10 EP EP16857875.5A patent/EP3366288B1/en active Active
- 2016-10-10 KR KR1020187014590A patent/KR102645209B1/ko active IP Right Grant
- 2016-10-10 ES ES16857875T patent/ES2977108T3/es active Active
- 2016-10-10 UA UAA201805730A patent/UA123730C2/ru unknown
- 2016-10-10 RS RS20240367A patent/RS65481B1/sr unknown
- 2016-10-10 CN CN201680061789.9A patent/CN108348500A/zh active Pending
- 2016-10-10 PL PL16857875.5T patent/PL3366288T3/pl unknown
- 2016-10-10 WO PCT/RU2016/050049 patent/WO2017069662A1/ru active Application Filing
- 2016-10-10 EA EA201800218A patent/EA201800218A1/ru unknown
- 2016-10-10 HU HUE16857875A patent/HUE067053T2/hu unknown
- 2016-10-10 CN CN202311187157.5A patent/CN117243957A/zh active Pending
- 2016-10-10 MA MA045974A patent/MA45974A/fr unknown
- 2016-10-10 JP JP2018521213A patent/JP6904589B2/ja active Active
-
2018
- 2018-04-11 US US15/950,194 patent/US10456373B2/en active Active
- 2018-05-22 ZA ZA2018/03399A patent/ZA201803399B/en unknown
-
2019
- 2019-09-17 US US16/572,653 patent/US10849878B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2444358C1 (ru) * | 2010-08-30 | 2012-03-10 | Российская Федерация, От Имени Которой Выступает Министерство Образования И Науки Российской Федерации | Антиоксидантная и иммуностимулирующая композиция |
RU2535140C1 (ru) * | 2013-12-30 | 2014-12-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" | Композиция с антиоксидантной и антибактериальной активностью |
CN103896891A (zh) * | 2014-03-25 | 2014-07-02 | 李玉成 | 抗坏血酸锂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
CN 103896891 A (LI YUCHENG), 02.07.2014, реф. Нормотим - устойчивость к стрессам // газета "На здоровье", N10, октябрь, 2015, Опубликовано 05.10.2015 [найдено 18.01.2017] [он-лайн] http://medgazeta-tomsk.ru/151-nasha-farmateka/640-normotim-ustojchivost-k-stressam. Свидетельство о регистрации RU.77.99.11.003.E.005286.02.11 Биологически активная добавка к пище "Нормотим" (таблетки для рассасывания 0,48г со вкусом или апельсина или мяты). Выдано 18.02.2011 [Найдено 24.01.2017] [он-лайн] www.e-ecolog.ru/reestr/evrazes/RU.77.99.11.003.%DO%95.005286.02.11. ВОРОБЬЕВА О.В. Стресс и расстройства адаптации // РМЖ. 2009. N11. С. 789 [найдено: 24.01.2017] [он-лайн] http://www.rmj.ru/articles/nevrologiya/Stress_i_rasstroystva_adaptacii/?print_page=Y#ixzz4WrZq4t9f). * |
реф. Нормотим - устойчивость к стрессам // газета "На здоровье", N10, октябрь, 2015, Опубликовано 05.10.2015 [найдено 18.01.2017] [он-лайн] http://medgazeta-tomsk.ru/151-nasha-farmateka/640-normotim-ustojchivost-k-stressam. Свидетельство о регистрации RU.77.99.11.003.E.005286.02.11 Биологически активная добавка к пище "Нормотим" (таблетки для рассасывания 0,48г со вкусом или апельсина или мяты). Выдано 18.02.2011 [Найдено 24.01.2017] [он-лайн] www.e-ecolog.ru/reestr/evrazes/RU.77.99.11.003.%DO%95.005286.02.11. ВОРОБЬЕВА О.В. Стресс и расстройства адаптации // РМЖ. 2009. N11. С. 789 [найдено: 24.01.2017] [он-лайн] http://www.rmj.ru/articles/nevrologiya/Stress_i_rasstroystva_adaptacii/?print_page=Y#ixzz4WrZq4t9f). * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2814946C1 (ru) * | 2023-04-28 | 2024-03-06 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" | Способ терапии колоректального рака в эксперименте in vivo |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUE067053T2 (hu) | 2024-09-28 |
PL3366288T3 (pl) | 2024-05-06 |
EP3366288C0 (en) | 2023-12-27 |
US10456373B2 (en) | 2019-10-29 |
CN117243957A (zh) | 2023-12-19 |
ZA201803399B (en) | 2021-07-28 |
MA45974A (fr) | 2021-05-26 |
KR102645209B1 (ko) | 2024-03-06 |
UA123730C2 (ru) | 2021-05-26 |
US20200009111A1 (en) | 2020-01-09 |
US20180228766A1 (en) | 2018-08-16 |
EP3366288A4 (en) | 2019-06-26 |
JP6904589B2 (ja) | 2021-07-21 |
RS65481B1 (sr) | 2024-05-31 |
EP3366288B1 (en) | 2023-12-27 |
KR20180067685A (ko) | 2018-06-20 |
WO2017069662A1 (ru) | 2017-04-27 |
US10849878B2 (en) | 2020-12-01 |
EA201800218A1 (ru) | 2019-03-29 |
JP2018535957A (ja) | 2018-12-06 |
ES2977108T3 (es) | 2024-08-19 |
CN108348500A (zh) | 2018-07-31 |
EP3366288A1 (en) | 2018-08-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2711748C1 (ru) | Способ оптимизации гистогенеза органов желудочно-кишечного тракта у эмбрионов кур мясного направления продуктивности при использовании биологически активных веществ перед инкубацией | |
RU2617512C1 (ru) | Средство с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью и композиция на его основе | |
RU2571269C1 (ru) | Способ профилактики и лечения цыплят бройлеров при кокцидиозах | |
Troshin et al. | Long-term use of iron-mineral and iron-organic drugs | |
RU2473334C2 (ru) | Антиэймериозная фармацевтическая композиция на основе соли четвертичного фосфония и замещенного динитробензофуроксана | |
RU2601894C1 (ru) | Средство хронобиологической коррекции | |
RU2620554C2 (ru) | Состав для стимуляции метаболических процессов, системы иммунитета, профилактики заболеваний диареей | |
RU2351151C1 (ru) | Способ повышения резистентности организма бройлеров | |
RU2702658C1 (ru) | Инъекционное средство для лечения и профилактики заболеваний печени у животных | |
RU2549496C1 (ru) | Гомеопатическое лекарственное средство, оказывающее стресспротективное и ростостимулирующее действие, регулирующее обмен веществ у молодняка сельскохозяйственных животных и птицы | |
RU2540070C1 (ru) | Дихлорацетат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, его стабильная кристаллическая форма и способ ее получения | |
RU2697156C2 (ru) | Способ стимуляции эмбриогенеза куриных эмбрионов | |
RU2511304C2 (ru) | Способ повышения адаптивного статуса пчелиной семьи | |
RU2601812C1 (ru) | Способ эффективного повышения продуктивности цыплят-бройлеров при совместном применении внутримышечной инъекции наноформ железа и аргинина в составе рациона | |
RU2564949C1 (ru) | Фармакологическая композиция для повышения адаптационных возможностей организма в условиях физических нагрузок | |
RU2322235C1 (ru) | Способ профилактики и лечения эймериоза животных и птиц | |
RU2701503C1 (ru) | Лекарственное средство для нормализации метаболических процессов у животных | |
RU2299562C1 (ru) | Способ коррекции естественной резистентности и повышения продуктивности при стрессе у птицы | |
RU2731271C2 (ru) | Способ профилактики жирового гепатоза печени у лактирующих коров | |
RU2308188C2 (ru) | Применение корма, обработанного полиферментным препаратом "гимизим", при отравлении животных и кур тяжелыми металлами | |
RU2282973C2 (ru) | Препарат для стимуляции роста и развития животных и способ его применения | |
RU2735863C1 (ru) | Состав для профилактики и лечения стресса у собак и кошек экзогенной этиологии | |
RU2466553C2 (ru) | Способ повышения продуктивности цыплят-бройлеров | |
RU2309604C2 (ru) | Способ коррекции естественной резистентности экологически безопасной солью лития глицината при стрессе у птицы | |
Alabi et al. | HISTOLOGICAL ANALYSIS OF THE HEART AND LUNGS OF KUROILER BIRDS FED GRADED LEVELS OF L-ARGININE SUPPLEMENT GOAT BREEDS |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20180704 Effective date: 20180704 |