RU2617512C1 - Средство с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью и композиция на его основе - Google Patents

Средство с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью и композиция на его основе Download PDF

Info

Publication number
RU2617512C1
RU2617512C1 RU2015145777A RU2015145777A RU2617512C1 RU 2617512 C1 RU2617512 C1 RU 2617512C1 RU 2015145777 A RU2015145777 A RU 2015145777A RU 2015145777 A RU2015145777 A RU 2015145777A RU 2617512 C1 RU2617512 C1 RU 2617512C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
lithium
animals
ascorbate
anxiolytic
stress
Prior art date
Application number
RU2015145777A
Other languages
English (en)
Inventor
Вячеслав Валерьевич Расташанский
Константин Сергеевич Остренко
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "Нормофарм"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to RU2015145777A priority Critical patent/RU2617512C1/ru
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "Нормофарм" filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "Нормофарм"
Priority to CN201680061789.9A priority patent/CN108348500A/zh
Priority to CN202311187157.5A priority patent/CN117243957A/zh
Priority to RS20240367A priority patent/RS65481B1/sr
Priority to EP16857875.5A priority patent/EP3366288B1/en
Priority to MA045974A priority patent/MA45974A/fr
Priority to KR1020187014590A priority patent/KR102645209B1/ko
Priority to ES16857875T priority patent/ES2977108T3/es
Priority to PCT/RU2016/050049 priority patent/WO2017069662A1/ru
Priority to HUE16857875A priority patent/HUE067053T2/hu
Priority to UAA201805730A priority patent/UA123730C2/ru
Priority to PL16857875.5T priority patent/PL3366288T3/pl
Priority to JP2018521213A priority patent/JP6904589B2/ja
Priority to EA201800218A priority patent/EA201800218A1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2617512C1 publication Critical patent/RU2617512C1/ru
Priority to US15/950,194 priority patent/US10456373B2/en
Priority to ZA2018/03399A priority patent/ZA201803399B/en
Priority to US16/572,653 priority patent/US10849878B2/en

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365Lactones
    • A61K31/375Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4415Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A61K31/51Thiamines, e.g. vitamin B1
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00General protective or antinoxious agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к химическим соединениям на основе солей лития, а именно к веществам с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью, и может быть использовано в медицине, ветеринарии, фармацевтической промышленности. Изобретение раскрывает применение аскорбата лития в качестве средства с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью.
Заявленная композиция с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью, включающая соль лития, содержит пиридоксина гидрохлорид, тиамина мононитрат, а в качестве соли лития содержит аскорбат лития. Использование аскорбата лития в качестве средства, обладающего антистрессовым, анксиолитическим и антидепрессивным действием, и композиции на его основе позволяет расширить ассортимент средств указанного назначения. При этом заявленные средства обладают низкой токсичностью и высокой эффективностью. 3 з.п. ф-лы, 9 табл., 5 пр.

Description

Изобретение относится к области фармацевтики, в частности, к химическим соединениям на основе солей лития, а именно к веществам с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью и может быть использовано в медицине, ветеринарии, фармацевтической промышленности.
Заявленное средство может быть использовано для создания на его основе комплексных препаратов, а также использоваться как составная часть в различных лекарственных и фармацевтических формах: бальзамах, растворах и таблетках.
Известно применение аскорбата лития в составе композиции, проявляющей антиоксидантную и иммуностимулирующую активность (RU №2444358 С1, 10.03.2012), в качестве средства для повышения эффективности нейтрофилов (RU №2226391 С2, 10.01.2004), в качестве гематопротекторного средства (RU №2351326 10.04.2009).
Общим недостатком вышеуказанных средств является отсутствие выявленной антидепрессивной, аксиолитической и антистрессовой активности у аскорбата лития.
Проведенные исследования показали, что из уровня техники неизвестны сведения о наличии у аскорбата лития антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активности.
Известны композиции на основе солей лития, обладающие ноотропной активностью.
Известна литиевая соль n-(4-ацетоксибензоил) глицина (RU 2505294, 27.01.2014) которая относится к новым водорастворимым литиевым солям производного глицина (аминоуксусная кислота) с 4-гидроксибензойной кислотой.
Указанное средство позволяет получить высокоэффективное водорастворимое производное глицина и 4-гидроксибензойной кислоты, сочетающее основные эффекты, присущие транквилизирующим и ноотропным средствам.
Из источника сведений (RU 2322240 С1, 20.04.2008) известна фармацевтическая композиция, обладающая ноотропной активностью и включающая активное вещество димефосфон. Лекарственное средство в форме водного раствора дополнительно содержит лимонную кислоту и карбонат лития при следующем соотношении компонентов, мас. %: димефосфон 15,0-30,0; карбонат лития 0,5-5,0; лимонная кислота 3,0-4,0; вода деионизированная - до 100.
Недостатком данного средства является значительная токсичность в силу использования соли лития (карбоната лития), обладающего высокой токсичностью.
Из патента (RU 2428992 С1, 20.09.2011) известен препарат для коррекции стрессовых состояний у сельскохозяйственных животных, включающий лития оксибат, натрия селенит, кислоту аскорбиновую и воду для инъекций при следующем соотношении компонентов в мас. %: лития оксибат - 4,0-7,0, натрия селенит - 0,2-0,5, кислота аскорбиновая - 3,0-12,0, вода для инъекций - остальное. Препарат обладает выраженной ноотропной активностью и иммуностимулирующим действием, а также удобен для введения.
Недостатком данного препарата является использование в композиции оксибата лития, обладающего множеством побочных эффектов, таких как общее недомогание, головокружение, сонливость, мышечная слабость, тремор верхних конечностей, синусовая тахикардия, экстрасистолия, диспептические явления, диарея, тремор, тик, развитие диффузного нетоксического зоба, аллергические реакции.
Из патента (RU 2477722 С1, 20.03.2013) известна литиевая соль коменовой кислоты и применение ее в качестве антиоксидантного и стресс - и нейропротекторного средства.
Из указанного патента следует, что литиевая соль коменовой кислоты получена смешением раствора коменовой кислоты, подогретого до температуры не более 80±2°С, с раствором карбоната или гидроксида лития при объемах, взятых из расчета, произведенного стехиометрически, и окрашивания раствора в желтый цвет и значения pH раствора, равного 4,6 или 10,0 соответственно, и выделением литиевой соли коменовой кислоты из раствора отгонкой воды под вакуумом. Литиевая соль коменовой кислоты относится к средствам для профилактики и лечения нейродегенеративных заболеваний, вызываемых оксидативным повреждением мозга. Для этого предлагается литиевую соль коменовой кислоты лития применять в количестве 2 мг на 1 кг массы тела один раз ежедневно в течение 3-х суток.
Недостатком данного изобретения является узкая направленность только на профилактику и лечение нейродегенеративных заболеваний, вызываемых оксидативным повреждением мозга.
Известно литийсодержащее средство для профилактики и лечения цереброваскулярных заболеваний (RU 2367427 С1, 20.09.2009)
Указанное средство для лечения и профилактики цереброваскулярных заболеваний содержит соль лития, в котором катион лития связан с анионом органической кислоты, выбранным из группы: адипат, аспартат, бензоат, гаммалиноленат, глицинат, глюконат, никотинат, оротат, салицилат, цитрат. Литийсодержащее средство для профилактики и лечения цереброваскулярных заболеваний позволяет обеспечить эффективность лечения при малых дозах указанного средства.
Однако данное средство направлено лишь для профилактики и лечения инсульта.
Наиболее близким к заявленной композиции является средство с использованием карбоната лития, применяемого в качестве лекарственного средства в маниакальной фазе и для профилактики обострений биполярного аффективного расстройства, шизоаффективные расстройства, маниакальные состояния различного генеза, аффективные расстройства при хроническом алкоголизме, лекарственная зависимость, сексуальные отклонения, синдром Меньера, мигрень [Машковский, М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей. - Т. 1. - М.: Новая волна. - 2002. - С. 108]. Главным недостатком данного средства является низкая биодоступность и как следствие необходимость применения высоких дозировок, а также высокая токсичность (LD50=531 мг/кг), что приводит к многочисленным побочным эффектам: тремор, сонливость, адинамия, нарушение сердечного ритма, миастения, повышенная жажда, полиурия и дисфункция почек. Это значительно сужает терапевтический коридор, с высоким риском передозировки.
Задачей, на решение которой направлена заявляемая группа изобретений, является расширение арсенала средств, обладающих антистрессовым, анксиолитическим и антидепрессивным действием.
Технический результат - реализация назначения заявляемых средств с антистрессовым, анксиолитическим и антидепрессивным действием.
При этом заявленное средство и композиция на ее основе обладают повышенной эффективностью в малых дозах и низкой токсичностью по сравнению с известным средством.
Для решения указанной задачи предлагается использовать аскорбат лития в качестве средства с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью.
Кроме того, поставленная задача решается тем, что в известной композиции, использующей соль лития, в качестве соли лития используют аскорбат лития, причем в состав композиции входит также пиридоксина гидрохлорид, и тиамина мононитрат.
Предпочтительно использовать в композиции аскорбат лития, пиридоксина гидрохлорид, тиамина мононитрат при следующем соотношении, мас.%:
Аскорбат лития 10-90
Пиридоксина гидрохлорид 6-50
Тиамина мононитрат 4-40
Заявляемое средство и композиция на его основе расширяют арсенал средств, применяемых для повышения стрессоустойчивости, снижения повышенной тревожности, беспокойства, нарушения эмоционального фона, а также в качестве антидепрессивного средства. При этом аскорбат лития проявляет противострессовую, противотревожную и антидепрессивную активность, а тиамина мононитрат и пиридоксина гидрохлорид также оказывая благоприятное воздействие на центральную и периферическую нервную системы. Тиамин оптимизирует познавательную активность и функции мозга. Пиридоксина гидрохлорид играет важную роль в обмене веществ и участвует в синтезе нейромедиаторов. При этом возникает синергетический эффект усиления противострессовой, анксиолитической и антидепрессивной активности в композиции, что позволяет использовать заявляемую композицию на основе аскорбата лития с высокой эффективностью даже в малых дозах.
Заявленные в одном из предпочтительных вариантов реализации композиции на основе аскорбата лития диапазоны веществ обеспечивают противострессовую, анксиолитическую и антидепрессивную активность при различных соотношениях компонентов в заявленных диапазонах. При этом в заявленной композиции указанные диапазоны компонентов не являются существенными, поскольку при фармацевтически приемлемых составах компонентов - аскорбата лития, пиридоксина гидрохлорида и тиамина мононитрата заявленное средство и композиция будет достаточно эффективными средствами, оказывающими противострессовую, анксиолитическую и антидепрессивную активность.
Определение антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активности заявляемого средства и композиции на его основе осуществлялось следующим образом.
Для подтверждения применения аскорбата лития в качестве средства, обладающего антистрессовым, анксиолитическим и антидепрессивным действием, и композиции на его основе проводились стандартные стресс-тесты на белых крысах линии Вистар - распро.страненной породе, применяемой для доклинического и клинического исследования новых лекарственных веществ:
1. Тест на подвешивание. Использовали 5 животных из каждой группы. Животное подвешивалось на 24 часа. После этого производился отбор цельной крови из подъязычных сосудов. Далее животное помещалось в эксикатор с диэтиловым эфиром. По прошествии 60 минут производили спинальную декапитацию животного. Производилось вскрытие брюшной полости и подсчитывалось количество язв на внутренней поверхности желудка. Полученную цельную кровь помещали в две пробирки. Для исследования количества эозинофилов по методу Дункера использовали цельную кровь. Для определения биохимического состава крови использовалась сыворотка. В качестве биохимических показателей определились адреналин, норадреналин. Данные показатели являются специфическими маркерами выявления воздействия стресс-факторов различной этиологии.
2. Тест на имитацию транспортного стресса. Производился отбор 5 животных из каждой группы. Животные помещаются в клетки, закрепленные на лабораторном шуттере. Продолжительность теста составляла 240 минут. По окончании теста на основании методик, описанных в пункте 1, происходит изучение состояния животных. Производился отбор цельной крови для исследования количества эозинофилов по методу Дункера. Определялись ферменты в сыворотке крови: аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT), креатинин.
В ходе исследования происходил отбор животных из сформированных групп по 10 голов для участия в стресс-тестах по 5 голов на каждый тест. Отбор производился на 7-е, 14-е, 21-е сутки введения препарата. Животные взвешивались еженедельно непосредственно перед участием в опыте. Полученные данные обработали статистическими методами математической статистики.
Тесты проводились на 2-х месячных крысах линии Вистар. Группы были подобраны по принципу парных аналогов. Для этого было сформировано 6 групп животных по 30 штук в каждой:
1 группа - контрольная (крысы получают воду);
2 группа - экспериментальная, дозировка аскорбата лития 120 мг/кг веса животного;
3 группа - экспериментальная, дозировка аскорбата лития 60 мг/кг веса животного;
4 группа - экспериментальная, дозировка аскорбата лития 30 мг/кг веса животного;
5 группа - интактные крысы (не участвуют в тестах, идет естественное развитие при одинаковых условиях содержания в виварии);
6 группа - экспериментальная, аскорбат лития вводился в виде пилюль, дозировка 60 мг/кг веса животного. (Пилюли общей массой 0,2-0,25 г. В качестве формообразователя использовалось какао-масло.
Препарат вводился животным со 2-й по 4-ю группы в виде раствора через желудочный зонд. В качестве растворителя использовалась вода для инъекций «Буфус Новосибхимфарм». Объем введения составлял 1,5 мл. Раствор вводился в одно время через 2 часа после утреннего кормления. Первой группе вводилась вода для инъекций. Объем введения 1,5 мл.
Эффективность аскорбата лития в качестве антистрессового, анксиолитического и антидепрессивного средства подтверждается следующими примерами:
Пример 1. Метод изучения антистрессовой и анксиолитической активности - тест на подвешивание.
В ходе теста наблюдали изменение реакции животных при продолжительном введении препарата. Были проведены три последовательности эксперимента с периодичностью 7 дней. Препарат вводили с первого дня исследования без перерыва. Таким образом, происходило накопления препарата в организме животных. В периодичности использовали 5 животных из каждой группы (животные подвешивались на 24 часа). После этого производился отбор проб крови из подъязычных сосудов. Дальше животное усыплялось диэтиловым эфиром. Производилась декапитация и вскрытие брюшной полости и для подсчета язв на внутренней поверхности желудка. Крысы как объекты для исследований психотропных препаратов являются удачной моделью. Они быстро реагируют на различные стресс-факторы. Оценивать активность препаратов очень удобно благодаря различным факторам. Начиная от физиологических, поведенческих, биохимических и других параметров. В тесте на подвешивание помимо физической выносливости можно определить общее психоэмоциональное состояние животного.
Тест на подвешивание позволяет определить способность организма быстро адаптироваться к длительному неблагоприятному воздействию, определить физическую выносливость, изучить поведенческое состояние и выявить способность приспосабливаться (проявлять психостимуляторную активность). В ходе исследования было установлено, что применение аскорбата лития повышает физическую выносливость. Опытные животные, по сравнению с контролем, при одинаково неблагоприятных условиях пытались быстрее и эффективнее приспособиться к ним. Животные, получавшие аскорбат лития, пытались передними конечностями добраться до места крепления (в районе холки) и передними лапами зафиксировать так свое положение тела. Некоторые животные пытались высвободиться совершая поступательные колебания. Таким образом у животных проявляется противострессовая и анксиолитическая активность аскорбата лития, уменьшающая воздействие стресс-фактора. Животные контрольной группы, наоборот, на первом этапе извиваются всем телом, бессистемно машут конечностями, а после наступления усталости висят не совершая никаких двигательных действий. Количество актов дефекации у контрольных животных по сравнению с контролем 3-4 раза больше.
Использовались физиологические, морфологические и биохимические показатели, такие как определения язв в желудке, эозинофилы в цельной крови, адреналин и норадреналин в сыворотке, которые являются основными и наиболее информативными индикаторами наступления стрессового состояния у живого организма и уровня воздействия на организм. Часть цельной крови использовалась для подсчета эозинофилов по Дункеру. Другую часть крови использовали для получения сыворотки для определения адреналина и норадреналина. Данные приведены в таблицах 1, 2, 3.
На основании совокупности данных, полученных в результате проверки антистрессовой эффективности аскорбата лития, можно сделать вывод, что при пероральном введении водных растворов достоверно происходит быстрая адаптация организма к стрессу. Первый тест, проведенный через 7 дней, дал результаты, незначительно превышающие показатели интактной группы (5), но начиная со второго теста (14 дней) были получены данные, близкие к интактной группе, практически на всех дозировках. Также следует отметить, что все показатели во всех тестах в 2,5-3,5 раза, а в случае контроля выявленных язв более чем в 10 раз были лучшими, чем показатели контрольной группы. Снижение уровня гормонов страха - адреналина и норадреналина в 3,5-4 раза свидетельствует о выраженном анксиолитическом действии аскорбата лития. Полученные данные позволяют сделать однозначный вывод о высокой антистрессовой и анксиолитической активности аскорбата лития.
Пример 2. Метод изучения антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активности - имитация транспортного средства.
В качестве модели для имитации транспортного стресса использовали Шейкер вращающий универсальный Unimax 1010. Скорость вращения была выбрана 120 оборотов в минуту в течение 240 минут. На площадке закреплялась клетка, в которую помещались 5 голов животных. Крысы находились в клетке в свободном состоянии. Наблюдали изменение реакции животных при продолжительном введении препарата. Процесс отбора проб и декапитации описан в Примере 1.
В качестве маркеров воздействия стресса на животных определялись физиологические, морфологические и биохимические показатели крови, такие как: индивидуальное и групповое поведение животных, количество актов энуреза, количество актов дефекации, и велся подсчет болюсов экскрементов; эозинофилы в цельной крови по Дункеру; в сыворотке крови определяли ферменты АЛТ, ACT, Креатинина.
Транспортный стресс является ярко выраженным примером технологического воздействия на организм животных и человека. За короткий период его воздействия животные не успели выработать адаптивные свойства для компенсации данного воздействия. Таким образом, в качестве показателя для наблюдения классического примера развития адаптивного синдрома по Селье, он подходит как нельзя лучше. В эксперименте создавали имитацию транспортного воздействия на крыс при помощи лабораторного шуттера. Поступательные круговые колебания на протяжении 4 часов негативно влияли на животных. Крысы в контрольной группе все время находились в движении, сталкивались между собой пытаясь сосредоточиться по углам, где амплитуда колебания самая высокая. При этом актов дефекации было значительно больше. Животные вели себя агрессивно. Более сильное пыталось вытолкнуть из угла более слабое животное. Данные приведены в таблице 4.
Поведение животных опытных групп было иным. Было ярко выраженное социальное взаимодействие и способность животных быстрее адекватно реагировать на изменяющееся воздействие. Животные пытались найти точку с наименьшим воздействием колебания. При этом собирались в группы, вставали на задние лапы и пытались колебаться вместе с платформой. Данное поведение говорит о том, что у животных отсутствовал страх и тревожность. Пытаясь приспособиться к данным условиям, животные меньше перемещались по площадке, а группировались для уменьшения негативного воздействия. Количество энурезов и актов дефекации было значительно меньше. Данное поведение животных, а также морфологические показатели цельной крови, такие как эозинофилы, говорит о ярко выраженном анксиолитическом эффекте аскорбата лития. Эозинопения характерна при воздействии стрессфакторов различной этиологии, что подтверждается информацией из источника сведений «Стресс-индуцированные нарушения в системе крови и их коррекция медиаторами и метаболитами стресс-лимитирующих систем», тема диссертации и автореферат по ВАК 14.00.16, кандидат биологических наук О.А. Макарова, 2003 г. Гематологические исследования после стрессорного воздействия показали, что у контрольной группы количество эозинофилов уменьшилось более чем в 2 раза по сравнению с интактными животными. У экспериментальных групп снижение было менее выражено и зависело от доз применения аскорбата лития. Данные исследования приведены ниже в таблицах 4; 5; 6.
Антидепрессивный эффект аскорбата лития ярко наблюдался по состоянию и поведению опытных и контрольных животных. При длительном шутулировании у крыс контрольной группы наблюдались полное безразличие и апатия к каким либо происходящим действием. После остановки эксперимента животное безучастно лежало и не выказывало никаких действий, направленных на свою защиту. Акты дефекации становились беспорядочными, а каловые массы не ярко выраженнными. Животное ходило под себя и не пыталось найти наиболее удобное место. Крысы, получавшие аскорбат лития, проявляли после окончания эксперимента двигательную активность, несмотря на нестабильное положение их тела. Пытались в клетке припасть к поильнику, при этом, не проявляя агрессии, но сохраняя доминирование. При попытке взять животное, оно сопротивлялось и пыталось укрыться. Таким образом, у животных не были подавлены инстинкты голода и самосохранения.
На основании проведенных исследований можно утверждать, что аскорбат лития является препаратом антистрессового ряда. Результаты, полученные в данном тесте, подтверждают выводы, сделанные ранее в Примере 1, о высокой антистрессовой и анксиолитической активности аскорбата лития, а также дополнены данными, позволяющими установить антидепрессивное действие аскорбата лития.
Пример 3. Эффективность аскорбата в малых дозах.
В период накопления аскорбата лития в организме опытных животных ответ организма на стресс мало зависел от дозы введения. Доза 30 мг/кг веса незначительно превосходит по эффективности дозу 60 мг/кг. Доза 120 мг/кг действовала менее эффективно. Но на 2 и 3 тестах (14-й и 21-й день) была заметна существенная разница между результатами, полученными на дозировках 30 мг/кг и 120 мг/кг, в среднем от 3% до 10%. Таким образом, можно утверждать, что аскорбат лития более эффективен в малых дозировках.
Пример 4. Эффективность пролонгированных форм аскорбата лития.
При проведении исследований одной из групп препарат вводился в виде пилюль (какао-масло в виде формообразователя) в дозировке 60 мг/кг. Данный вариант предполагал менее стрессогенный вид введения и пролонгированный вид усвоения лития. Полученные результаты (таб. 1-5) говорят о том, что скорость накопления лития была ниже, чем при пероральном введении водного раствора той же дозировки. Активность данной формы введения на 7-е сутки была мала. Но на 14 и 21 сутки введения состояние животных, получавших аскорбат лития в виде болюсов с какао масло было сравнимо с интактными животными и в ряде случаев превосходило результаты, полученные при пероральном введении раствора аскорбата лития. Таким образом, можно считать, что действие пролонгированных форм эффективно при длительном воздействии, характеризуется эффектом накопления аскорбата лития, продолжительным благотворным влиянием на обмен веществ. Повышения веса у животных 6 группы и увеличение креатинина в крови свидетельствует об увеличении мышечной массы. Не происходило истощения организма, приводящего к дистрофии. Адекватная реакция организма на стрессы различной этиологии, накопление энергетического запаса организма приводило к повышенному увеличению мышечной ткани, без резкого увеличения подкожной клетчатки (жировой ткани). Таким образом, животное росло и развивалось, несмотря на воздействие стресса.
Пример 5. Определение острой токсичности аскорбата лития.
Проведено изучение параметров острой токсичности препарата аскорбата лития в виде раствора. Опыты были поставлены на 4-х месячных крысах-самцах линии Вистар массой 180,0-200,0 г. Животные были подобраны и распределены по группам по принципу парных аналогов, содержались в идентичных условиях кормления и содержания.
Перед началом исследований животных выдерживали на карантине в течение 12 дней, до введения препарата они подвергались суточной депривации. В каждой серии опытов было сформировано 8 групп животных по 6 особей в группе.
В первой серии опытов острая токсичность аскорбата лития определялась при пероральном способе введения. LD50 (среднелетальная доза, т.е. доза, при которой 50% крыс погибло) рассчитывался по методу Кербера. Субстанцию вводили однократно внутрь в дозах 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000 мг/кг массы тела. Объем введения составлял 2,0 мл на крысу (дозы являются предельно допустимыми по объему для перорального введения) внутрижелудочно специальным металлическим зондом. Объем, вводимого животным аскорбата лития доводили водой для инъекций. Критериями оценки токсичности служил летальный исход и характер клинической картины. Данные полученные в ходе опыта на лабораторных животных представлены в таблицах 7, 8.
Сравнивая результаты двух методов определения ЛД50, можно подтвердить возможность использования любого из них, т.к. различия не превышают 0,1% в зависимости от метода, взятого за эталон.
Полученные данные позволили определить параметры острой токсичности лития аскорбата. Так для белых крыс линии Вистар они составляли: LD50 - 6334 мг/кг, LD100 - 8000 мг/кг. Таким образом, по таблице распределения лекарственных средств аскорбат лития относится к 5 классу «практически нетоксичных» LD50≥5000 мг/кг.
Из сравнения доз от 30 мг/кг до 120 мг/кг, в которых аскорбат лития проявлял антистрессовый и анксиолитический эффект, и учитывая высокий уровень параметра ЛД50 в 6334 мг/кг - (ЛД50 карбоната лития - 531 мг/кг (Бадман А.Л., Гудзовский Г.А., Дубейковская Л.С. и др. Вредные химические вещества. Неорг. соед. элементов I-IV групп. Спр. изд. под ред. В.А. Филова и др. - Л.: Химия, 1988. 512 с.) можно утверждать, что аскорбат лития имеет широкий диапазон терапевтической активности и низкую токсичность.
Ниже, в таблицах приведены статистические данные, полученные в вышеприведенных примерах реализации.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
LD50=LD100 - Σ(zd)/n, где LD100 - доза препарата, которая вызвала эффект у всех тест-объектов в группе; D - интервал между двумя смежными дозами; Z - среднее арифметическое из двух значений числа тест-объектов, у которых проявился положительный эффект при воздействии каждой из двух смежных доз; n - число тест-объектов в группе.
Figure 00000012
Ниже приведены примеры реализации композиции на основе аскорбата лития.
Приведенные примеры не ограничивают применимость данного изобретения, а только иллюстрируют варианты его реализации.
Пример 1.
Была использована композиция, содержащая аскорбат лития и витамины: пиридоксина гидрохлорид - В6 и тиамина мононитрат - В1 в виде водного раствора в разных процентных соотношениях.
В ходе исследования было установлено влияние композиций с различными соотношениями аскорбата лития и витаминов группы В1 и В6 на противострессовую, анксиолитическую и антидепрессивную эффективность композиции.
Было сформировано 4 группы животных. Композицию вводили перорально в виде водного раствора. Концентрация соотношений была следующая:
1. Группа - 10% аскорбата лития, 55% витамина В6 и 35% витамина В1.
2. Группа 50% аскорбата лития, 30% витамина В6 и 20% витамина В1.
3. Группа 65% аскорбата лития, 20% витамина В6 и 15% витамина В1.
4. Группа 90% аскорбата лития, 6% витамина В6 и 4% витамина В1.
5. Группа контрольная, получала только воду для иньекций.
Под нервно-психическим возбуждением подразумевается характер и интенсивность передвижения животного в манеже. Она зависит от действия различных факторов стресса (например, непривычная для животного обстановка) в сочетании с естественной исследовательской активностью и используется для диагностики функционального состояния нервной системы при воздействии естественных и экспериментальных факторов внешней среды. Индикаторами повышенной тревожности, стресса служат количество болюсов и актов грумминга, уровень исследовательской активности, подвижности, а уровень любознательности или общей апатии коррелирует с уровнем депрессии. Проведенные испытания показали, что исследуемые показатели коррелируют с результатами других поведенческих тестов.
В качестве модельного объекта были использованы самцы белых крыс линии Вистар массой 130-170 г. Животные содержались в одинаковых комнатах в клетках по 10 крыс в каждой, при температуре 19-21°С. Животных ежедневно кормили комбикормом из расчета 30-40 г на особь. Вода была доступна без ограничения. В опыте участвовало 40 животных. Животные разбивались на четыре группы по 10 голов в каждой. Композиция вводилась на протяжении 5 дней. Поведение животных исследовалось в тесте «Открытое поле». Животные помещались в открытое поле (экспериментальная площадка) через 5 дней после введения. Животное помещали в один и тоже квадрат, расположенный возле стенки. Время экспозиции каждого животного в модели составляло 5 минут.
Figure 00000013
Figure 00000014
Полученные результаты показывают, что:
- композиция проявляет указанную активность при сопоставлении результатов экспериментальных и контрольной групп;
- эффективный диапазон соотношений действующих веществ в композиции достаточно широк, но максимальная эффективность композиции достигается при соотношении 65% аскорбата лития, 20% витамина В6 и 15% витамина В1;
- эффективность композиции снижается при увеличении доли аскорбата лития и снижении доли витаминов, а также при увеличении доли витаминов и снижении доли аскорбата лития, что говорит о существовании синергетического эффекта веществ, примененных в композиции.
Таким образом, использование аскорбата лития как литийсодержащего вещества в качестве средства, обладающего антистрессовым, анксиолитическим и антидепрессивным действием и композиция на его основе, позволяет расширить ассортимент средств указанного назначения. При этом заявленные средства обладают низкой токсичностью и высокой эффективностью.

Claims (5)

1. Применение аскорбата лития в качестве средства с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью для перорального введения.
2. Композиция с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью для перорального введения, характеризующаяся тем, что она содержит пиридоксина гидрохлорид, тиамина мононитрат и аскорбат лития по п. 1.
3. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что она содержит аскорбат лития, пиридоксина гидрохлорид, тиамина мононитрат при следующем соотношении, мас.%:
Аскорбат лития 10-90 Пиридоксина гидрохлорид 6-50 Тиамина мононитрат 4-40
4. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что выполнена в форме, обеспечивающей замедленное высвобождение аскорбата лития в течение 8-24 часов.
RU2015145777A 2015-10-23 2015-10-23 Средство с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью и композиция на его основе RU2617512C1 (ru)

Priority Applications (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015145777A RU2617512C1 (ru) 2015-10-23 2015-10-23 Средство с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью и композиция на его основе
UAA201805730A UA123730C2 (ru) 2015-10-23 2016-10-10 Средство с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью и композиция на его основе
RS20240367A RS65481B1 (sr) 2015-10-23 2016-10-10 Litijum askorbat koji ispoljava antistres, anksiolitik i antidepresivnu aktivnost
EP16857875.5A EP3366288B1 (en) 2015-10-23 2016-10-10 Lithium ascorbate exhibiting anti-stress, anxiolytic and anti-depression activity
MA045974A MA45974A (fr) 2015-10-23 2016-10-10 Produit à activité anti-stress, anxiolytique et antidépressante et composition à base de ce produit
KR1020187014590A KR102645209B1 (ko) 2015-10-23 2016-10-10 항스트레스, 항불안, 및 항우울 활성을 갖는 작용제 및 이를 기반으로 하는 조성물
ES16857875T ES2977108T3 (es) 2015-10-23 2016-10-10 Ascorbato de litio que exhibe actividad antiestrés, ansiolítica y antidepresiva
PCT/RU2016/050049 WO2017069662A1 (ru) 2015-10-23 2016-10-10 Средство с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью и композиция на его основе
CN201680061789.9A CN108348500A (zh) 2015-10-23 2016-10-10 具有抗应激、抗焦虑和抗抑郁活性的药物及其基础上的组合物
CN202311187157.5A CN117243957A (zh) 2015-10-23 2016-10-10 具有抗应激、抗焦虑和抗抑郁活性的药物及其基础上的组合物
PL16857875.5T PL3366288T3 (pl) 2015-10-23 2016-10-10 Askorbinian litu wykazujący działanie antystresowe, przeciwlękowe i przeciwdepresyjne
JP2018521213A JP6904589B2 (ja) 2015-10-23 2016-10-10 抗ストレス、抗不安及び抗うつ活性を有する薬剤、並びにそれに基づく組成物
EA201800218A EA201800218A1 (ru) 2015-10-23 2016-10-10 Средство с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью и композиция на его основе
HUE16857875A HUE067053T2 (hu) 2015-10-23 2016-10-10 Lítium-aszkorbát: a stresszoldó, szorongáscsökkentõ és antidepresszáns hatást mutató anyag
US15/950,194 US10456373B2 (en) 2015-10-23 2018-04-11 Agent exhibiting anti-stress, anxiolytic and anti-depression activity, and composition based thereon
ZA2018/03399A ZA201803399B (en) 2015-10-23 2018-05-22 Agent exhibiting anti-stress, anxiolytic and anti-depression activity, and composition based thereon
US16/572,653 US10849878B2 (en) 2015-10-23 2019-09-17 Agent exhibiting anti-stress, anxiolytic and anti-depression activity, and composition based thereon

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015145777A RU2617512C1 (ru) 2015-10-23 2015-10-23 Средство с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью и композиция на его основе

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2617512C1 true RU2617512C1 (ru) 2017-04-25

Family

ID=58558173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015145777A RU2617512C1 (ru) 2015-10-23 2015-10-23 Средство с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью и композиция на его основе

Country Status (15)

Country Link
US (2) US10456373B2 (ru)
EP (1) EP3366288B1 (ru)
JP (1) JP6904589B2 (ru)
KR (1) KR102645209B1 (ru)
CN (2) CN108348500A (ru)
EA (1) EA201800218A1 (ru)
ES (1) ES2977108T3 (ru)
HU (1) HUE067053T2 (ru)
MA (1) MA45974A (ru)
PL (1) PL3366288T3 (ru)
RS (1) RS65481B1 (ru)
RU (1) RU2617512C1 (ru)
UA (1) UA123730C2 (ru)
WO (1) WO2017069662A1 (ru)
ZA (1) ZA201803399B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2814946C1 (ru) * 2023-04-28 2024-03-06 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" Способ терапии колоректального рака в эксперименте in vivo

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102319379B1 (ko) 2020-02-20 2021-10-29 동의대학교 산학협력단 바나나 잎 추출물을 포함하는 항산화, 항우울 및 항스트레스용 조성물
KR102537835B1 (ko) 2020-10-06 2023-05-30 동의대학교 산학협력단 물푸레나무 잎 추출물을 포함하는 항우울 개선 효과가 우수한 동시에, 항스트레스 효과를 나타내는 항우울 및 항스트레스용 조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2444358C1 (ru) * 2010-08-30 2012-03-10 Российская Федерация, От Имени Которой Выступает Министерство Образования И Науки Российской Федерации Антиоксидантная и иммуностимулирующая композиция
CN103896891A (zh) * 2014-03-25 2014-07-02 李玉成 抗坏血酸锂及其制备方法
RU2535140C1 (ru) * 2013-12-30 2014-12-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" Композиция с антиоксидантной и антибактериальной активностью

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2193585B1 (ru) * 1972-07-28 1975-08-08 Bohuon Claude
GB2133285A (en) * 1983-01-12 1984-07-25 Alec James Coppen Pharmaceutical compositions
JPH06192087A (ja) * 1992-10-02 1994-07-12 Takeda Chem Ind Ltd 感情障害改善・治療剤
JP3942207B2 (ja) * 1995-02-17 2007-07-11 武田薬品工業株式会社 うつ性症状改善剤
WO2000003701A1 (en) 1998-07-16 2000-01-27 Massachusetts Institute Of Technology Composition for treatment of stress
EP1319663A1 (fr) * 2001-12-17 2003-06-18 Dospharma S.A. Sels de lithium d'acides folique, folinique et glutamique, antidépresseurs
WO2005102366A2 (en) * 2004-04-19 2005-11-03 Philip Maxwell Satow Lithium combinations, and uses related thereto
RU2351326C2 (ru) 2006-03-09 2009-04-10 Петр Прокопьевич Балашов Средство, обладающее гематопротекторным действием
RU2322240C1 (ru) 2006-07-05 2008-04-20 Лев Давидович Раснецов Лекарственное средство, обладающее ноотропной активностью (варианты)
JP2008150326A (ja) * 2006-12-18 2008-07-03 Globe Company Inc ドリンク剤
JP2009034017A (ja) * 2007-07-31 2009-02-19 Nihon Biofoods Co Ltd ダイエット食品
RU2367427C1 (ru) 2008-06-20 2009-09-20 Ольга Алексеевна Громова Литийсодержащее средство для профилактики и лечения цереброваскулярных заболеваний и способ применения данного средства
TWI472525B (zh) * 2008-12-05 2015-02-11 Otsuka Pharma Co Ltd 喹啉酮化合物及藥學組成物
RU2428992C1 (ru) 2010-09-22 2011-09-20 Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ставропольский государственный аграрный университет" Препарат для коррекции стрессовых состояний у сельскохозяйственных животных
RU2477722C1 (ru) * 2011-07-27 2013-03-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный университет" (ГОУ ВПО КубГУ) Способ получения литиевой соли коменовой кислоты и применение ее как антиоксидантного стресс- и нейропротекторного средства
RU2011134662A (ru) * 2011-08-18 2013-02-27 Владимир Анатольевич Галочкин Способ предотвращения развития стрессовых реакций в организме животных
RU2505294C1 (ru) 2012-06-15 2014-01-27 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Литиевая соль n-(4-ацетоксибензоил)глицина, обладающая транквилизирующим и ноотропным действием
EP2974730B1 (en) * 2013-03-14 2018-01-31 Daiichi Sankyo Company, Limited Drug for respiratory diseases

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2444358C1 (ru) * 2010-08-30 2012-03-10 Российская Федерация, От Имени Которой Выступает Министерство Образования И Науки Российской Федерации Антиоксидантная и иммуностимулирующая композиция
RU2535140C1 (ru) * 2013-12-30 2014-12-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" Композиция с антиоксидантной и антибактериальной активностью
CN103896891A (zh) * 2014-03-25 2014-07-02 李玉成 抗坏血酸锂及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CN 103896891 A (LI YUCHENG), 02.07.2014, реф. Нормотим - устойчивость к стрессам // газета "На здоровье", N10, октябрь, 2015, Опубликовано 05.10.2015 [найдено 18.01.2017] [он-лайн] http://medgazeta-tomsk.ru/151-nasha-farmateka/640-normotim-ustojchivost-k-stressam. Свидетельство о регистрации RU.77.99.11.003.E.005286.02.11 Биологически активная добавка к пище "Нормотим" (таблетки для рассасывания 0,48г со вкусом или апельсина или мяты). Выдано 18.02.2011 [Найдено 24.01.2017] [он-лайн] www.e-ecolog.ru/reestr/evrazes/RU.77.99.11.003.%DO%95.005286.02.11. ВОРОБЬЕВА О.В. Стресс и расстройства адаптации // РМЖ. 2009. N11. С. 789 [найдено: 24.01.2017] [он-лайн] http://www.rmj.ru/articles/nevrologiya/Stress_i_rasstroystva_adaptacii/?print_page=Y#ixzz4WrZq4t9f). *
реф. Нормотим - устойчивость к стрессам // газета "На здоровье", N10, октябрь, 2015, Опубликовано 05.10.2015 [найдено 18.01.2017] [он-лайн] http://medgazeta-tomsk.ru/151-nasha-farmateka/640-normotim-ustojchivost-k-stressam. Свидетельство о регистрации RU.77.99.11.003.E.005286.02.11 Биологически активная добавка к пище "Нормотим" (таблетки для рассасывания 0,48г со вкусом или апельсина или мяты). Выдано 18.02.2011 [Найдено 24.01.2017] [он-лайн] www.e-ecolog.ru/reestr/evrazes/RU.77.99.11.003.%DO%95.005286.02.11. ВОРОБЬЕВА О.В. Стресс и расстройства адаптации // РМЖ. 2009. N11. С. 789 [найдено: 24.01.2017] [он-лайн] http://www.rmj.ru/articles/nevrologiya/Stress_i_rasstroystva_adaptacii/?print_page=Y#ixzz4WrZq4t9f). *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2814946C1 (ru) * 2023-04-28 2024-03-06 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" Способ терапии колоректального рака в эксперименте in vivo

Also Published As

Publication number Publication date
HUE067053T2 (hu) 2024-09-28
PL3366288T3 (pl) 2024-05-06
EP3366288C0 (en) 2023-12-27
US10456373B2 (en) 2019-10-29
CN117243957A (zh) 2023-12-19
ZA201803399B (en) 2021-07-28
MA45974A (fr) 2021-05-26
KR102645209B1 (ko) 2024-03-06
UA123730C2 (ru) 2021-05-26
US20200009111A1 (en) 2020-01-09
US20180228766A1 (en) 2018-08-16
EP3366288A4 (en) 2019-06-26
JP6904589B2 (ja) 2021-07-21
RS65481B1 (sr) 2024-05-31
EP3366288B1 (en) 2023-12-27
KR20180067685A (ko) 2018-06-20
WO2017069662A1 (ru) 2017-04-27
US10849878B2 (en) 2020-12-01
EA201800218A1 (ru) 2019-03-29
JP2018535957A (ja) 2018-12-06
ES2977108T3 (es) 2024-08-19
CN108348500A (zh) 2018-07-31
EP3366288A1 (en) 2018-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2711748C1 (ru) Способ оптимизации гистогенеза органов желудочно-кишечного тракта у эмбрионов кур мясного направления продуктивности при использовании биологически активных веществ перед инкубацией
RU2617512C1 (ru) Средство с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью и композиция на его основе
RU2571269C1 (ru) Способ профилактики и лечения цыплят бройлеров при кокцидиозах
Troshin et al. Long-term use of iron-mineral and iron-organic drugs
RU2473334C2 (ru) Антиэймериозная фармацевтическая композиция на основе соли четвертичного фосфония и замещенного динитробензофуроксана
RU2601894C1 (ru) Средство хронобиологической коррекции
RU2620554C2 (ru) Состав для стимуляции метаболических процессов, системы иммунитета, профилактики заболеваний диареей
RU2351151C1 (ru) Способ повышения резистентности организма бройлеров
RU2702658C1 (ru) Инъекционное средство для лечения и профилактики заболеваний печени у животных
RU2549496C1 (ru) Гомеопатическое лекарственное средство, оказывающее стресспротективное и ростостимулирующее действие, регулирующее обмен веществ у молодняка сельскохозяйственных животных и птицы
RU2540070C1 (ru) Дихлорацетат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, его стабильная кристаллическая форма и способ ее получения
RU2697156C2 (ru) Способ стимуляции эмбриогенеза куриных эмбрионов
RU2511304C2 (ru) Способ повышения адаптивного статуса пчелиной семьи
RU2601812C1 (ru) Способ эффективного повышения продуктивности цыплят-бройлеров при совместном применении внутримышечной инъекции наноформ железа и аргинина в составе рациона
RU2564949C1 (ru) Фармакологическая композиция для повышения адаптационных возможностей организма в условиях физических нагрузок
RU2322235C1 (ru) Способ профилактики и лечения эймериоза животных и птиц
RU2701503C1 (ru) Лекарственное средство для нормализации метаболических процессов у животных
RU2299562C1 (ru) Способ коррекции естественной резистентности и повышения продуктивности при стрессе у птицы
RU2731271C2 (ru) Способ профилактики жирового гепатоза печени у лактирующих коров
RU2308188C2 (ru) Применение корма, обработанного полиферментным препаратом "гимизим", при отравлении животных и кур тяжелыми металлами
RU2282973C2 (ru) Препарат для стимуляции роста и развития животных и способ его применения
RU2735863C1 (ru) Состав для профилактики и лечения стресса у собак и кошек экзогенной этиологии
RU2466553C2 (ru) Способ повышения продуктивности цыплят-бройлеров
RU2309604C2 (ru) Способ коррекции естественной резистентности экологически безопасной солью лития глицината при стрессе у птицы
Alabi et al. HISTOLOGICAL ANALYSIS OF THE HEART AND LUNGS OF KUROILER BIRDS FED GRADED LEVELS OF L-ARGININE SUPPLEMENT GOAT BREEDS

Legal Events

Date Code Title Description
QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20180704

Effective date: 20180704