KR20150126620A - 호흡기 질환용 약 - Google Patents

호흡기 질환용 약 Download PDF

Info

Publication number
KR20150126620A
KR20150126620A KR1020157025025A KR20157025025A KR20150126620A KR 20150126620 A KR20150126620 A KR 20150126620A KR 1020157025025 A KR1020157025025 A KR 1020157025025A KR 20157025025 A KR20157025025 A KR 20157025025A KR 20150126620 A KR20150126620 A KR 20150126620A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
mmol
methyl
pyrazol
benzenesulfonamide
Prior art date
Application number
KR1020157025025A
Other languages
English (en)
Inventor
사키코 다카하시
유키 도몬
유타카 기타노
츠요시 시노즈카
Original Assignee
다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 filed Critical 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Publication of KR20150126620A publication Critical patent/KR20150126620A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

호흡기 질환의 치료약 및/또는 예방약, 혹은 나트륨 채널이 개재하는 질병의 치료약 및/또는 예방약을 제공한다. 유효 성분으로서 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 의약 :
Figure pct00255

Ar1, Ar2 : 헤테로아릴기, 아릴기 ; R1, R2, R3 : 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기 또는 C3-C7 시클로알킬기, 시아노기 ; R4, R5 : 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기 ; n : 1 내지 3 의 정수 ; 헤테로아릴기 및 아릴기는, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 카르복실기, 시아노기, 아미노기, C1-C3 알킬아미노기, 디 C1-C3 알킬아미노기에서 독립적으로 선택되는 기 1 또는 2 를 갖고 있어도 되고, 2 의 경우에는 동일하거나 상이하여도 된다.

Description

호흡기 질환용 약{DRUG FOR RESPIRATORY DISEASES}
본 발명은 후기하는 식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 염, 또는 그들의 수화물을 함유하는 호흡기 질환, 특히 기침을 치료 및/또는 예방하는 의약에 관한 것이다. 나아가서는 상기 화합물 등을 투여하는 것을 특징으로 하는 호흡기 질환, 특히 기침을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이기도 하다.
기침은 정상인에게 있어 기도에 있어서의 통상의 방어적인 반사 과정이지만, 다양한 질환에 의한 지속적인 기침은, 환자의 생활의 질 (Quality of Life) 을 크게 저하시킨다.
진해약에는 기침 중추 차단에 의한 진해 작용을 나타내는 중추성 진해약과, 말초 기침 수용체에의 자극을 차단하는 말초성 진해약이 있다. 인산코데인이나 덱스트로메토르판과 같은 중추성 진해약은 호흡 억제나 졸음, 변비 등의 부작용이 있고, 또한 반복 사용에 의한 내성이나 의존성과 같은 문제도 있다. 한편, 메틸에페드린과 같은 말초성 진해약은 진해 작용이 불충분한 경우가 많다. 이와 같은 점에서, 안전하고 또한 보다 효과가 높은 진해제의 개발이 요구되고 있다.
전위 의존성 나트륨 채널 (voltage-gated sodium channels, Navs) 은, 4 개의 도메인을 갖는 α 서브유닛과 보조적으로 작용하는 β 서브유닛으로 구성되어 있는 이온 채널이고, 지금까지 적어도 9 개의 서브타입이 보고되어 있고, 각각 상이한 발현 분포나 생리적 작용을 가짐으로써 생체 기능을 조절하고 있다.
나트륨 채널은 신경 활동의 본체이고, 그 저해제로서 리도카인이나 멕실레틴 등의 약제가 알려져 있다. 기침에 있어서 기도는 여러 가지 신경 활동에 의해 제어되고 있다고 생각되고 있고, 이들 나트륨 채널 저해제가 기침 억제에 유효하다는 전임상 및 임상 데이터가 다수 존재한다 (특허문헌 1, 2 및 비특허문헌 1, 2). 그러나, 이들 약제의 Nav 서브타입 선택성은 낮고, 표 1 과 같이 서브타입이 상이한 나트륨 채널이 근육이나 심근 세포, 중추 신경계에 발현하고 있는 점에서 전신 투여 시에는 부작용의 발현이 문제가 되고 있다.
Figure pct00001
후기 특허문헌 1 은 Nav1.7 모듈레이터에 관한 것이고, Nav1.7 모듈레이터가 각종 호흡기 질환에 유용하다는 기재가 있다. 여기에는, 하기 (A) 식으로 나타내는 화합물의 구체적인 기재가 있고 (예를 들어 실시예 6), 특허청구범위에 있어서 하기 식 (B) 로 나타내는 구조에 포함되는 것으로서 기재되어 있다. 그 특허문헌에 포함되는 화합물은 2 위치가 피페리딘 고리 또는 피롤리딘 고리로 치환된 피리딘 유도체인 것이 특징이다. 이에 대해, 본 발명에 있어서 사용되는 화합물은 시클로알칸과 방향 고리가 산소 원자를 개재하여 결합하고 있는 등의 점에 있어서 크게 상위하다. 그 특허문헌 1 에는 본 발명에 있어서 사용되는 화합물의 구조를 시사하는 기재는 일절 없다.
[화학식 1]
Figure pct00002
[화학식 2]
Figure pct00003
후기 특허문헌 2 는 Nav1.7 모듈레이터에 관한 것이고, Nav1.7 모듈레이터가 각종 호흡기 질환에 유용하다는 기재가 있다. 여기에는, 하기 (C) 식으로 나타내는 화합물의 구체적인 기재가 있고 (예를 들어 실시예 474), 특허청구범위에 있어서 하기 식 (D) 로 나타내는 구조에 포함되는 것으로서 기재되어 있다. 그 특허문헌에 포함되는 화합물은 2 위치가 피페라진 고리로 치환된 피리딘 유도체인 것이 특징이다. 이에 대해, 본 발명에 있어서 사용되는 화합물은 시클로알칸과 방향 고리가 산소 원자를 개재하여 결합하고 있는 등의 점에 있어서 크게 상위하다. 그 특허문헌 2 에는 본 발명에 있어서 사용되는 화합물의 구조를 시사하는 기재는 일절 없다.
[화학식 3]
Figure pct00004
[화학식 4]
Figure pct00005
후기 특허문헌 3 은 Nav1.7 모듈레이터에 관한 것이고, 예를 들어 하기 (E) 식으로 나타내는 화합물의 구체적인 기재가 있다 (예를 들어 실시예 811). 그 특허문헌에 포함되는 화합물은 2 개의 방향 고리가 산소 원자를 개재하여 결합하고, 또한 일방의 방향 고리 (페닐기) 에 N-치환 술폰아미드가 결합하고 있는 것이 특징이다. 본 발명에 있어서 사용되는 화합물과는 시클로알칸과 방향 고리가 산소 원자를 개재하여 결합하고 있는 점에 있어서 상위하다. 그 특허문헌 3 에는 본 발명에 있어서 사용되는 화합물의 구조를 시사하는 기재는 일절 없다.
[화학식 5]
Figure pct00006
그 특허문헌 3 에 개시된 화합물은, 특허청구범위에 있어서 하기 식 (F) 로 나타내는 구조에 포함되는 것으로서 기재되어 있다. 이 구조 중의 B 부분은, 「페닐 또는 Het2 라고 정의되고, Het2 는, (a) 1 ∼ 4 의 질소 원자, (b) 1 의 산소 또는 1 의 황 원자, 또는 (c) 1 의 산소 원자 또는 1 의 황 원자와 1 또는 2 의 질소 원자 중 어느 것을 포함하여 이루어지는, 5 혹은 6 원자의 방향족 복소 고리형 기」라는 정의를 갖는다. 따라서, B 부분은 방향족 치환기이고, 이 부분이 포화의 치환기인 것의 기재는 일절 없다. 즉 본원에 있어서 사용되는 식 (I) 의 화합물과 같이, 대응하는 부분 구조로서 시클로알칸을 채용할 수 있는 취지의 기재는 일절 없다. 또, Nav1.7 모듈레이터가 호흡기 질환에 대해 유효하다는 기재도 일절 없다.
[화학식 6]
Figure pct00007
후기 특허문헌 4 는 N 형 칼슘 채널 저해약에 관한 것이고, 예를 들어 하기 (G) 식으로 나타내는 화합물의 구체적인 기재가 있다 (예를 들어 실시예 5(11)). 그 특허문헌에 포함되는 화합물은, 방향 고리와 포화 헤테로 고리가 폴리메틸렌(옥시) 사슬을 개재하여 결합하는 구조를 갖고 있다. 방향 고리 (페닐기) 에는 N-치환 술폰아미드가 결합하고, 또한 이 술폰아미드의 질소 원자에는 2 개의 치환기가 도입되어 있다. 즉, 술폰아미드의 질소 원자가 2 치환이 되어 있는 것이 특징이다. 본 발명 화합물과는, 포화 고리가 복소 고리가 아닌 점, 시클로알칸과 방향 고리가 산소 원자를 개재하여 결합하고, 폴리메틸렌 사슬의 개재가 없는 점, 및 술폰아미드 부위의 질소 원자가 모노 치환인 점에 있어서 상위하다. 그 특허문헌 2 에 있어서도 본 발명에 있어서 사용되는 화합물의 구조를 시사하는 기재는 일절 없다. 또, Nav1.7 모듈레이터가 호흡기 질환에 대해 유효하다는 기재도 일절 없다.
[화학식 7]
Figure pct00008
특허문헌 4 에 있어서의 특허청구범위에 있어서 기재된 하기 식 (H) 로 나타내는 구조에는 본 발명에 있어서 사용되는 화합물은 포함되는 경우가 없을 뿐만 아니라, 본 발명에서 사용되는 화합물의 구조가 이 구조에 관련된 기재로부터 시사되는 것도 없다.
[화학식 8]
Figure pct00009
국제공개 제2011/088201호 국제공개 제2013/006596호 국제공개 제2010/079443호 국제 공개 제2006/038594호
Kamei J. et. al., European Journal of Pharmacology, 652, 117-120, 2011. Mazzone S. B., Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, 34, 955-962, 2007.
본 발명은, 종래의 호흡기 질환에 대한 치료약의 만족도가 낮은 점, 또한 종래에 있어서 나트륨 채널 저해 활성은 그 활성 및 선택성이 낮은 점 등에 대해, 선택성이 우수한 나트륨 채널 저해 활성 작용을 갖는 후기 식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 염, 또는 그들의 수화물을 투여함으로써 호흡기 질환에 대한 높은 치료 효과를 갖고, 나아가서는 전신 투여 시의 부작용 발현의 개선을 지향한, 선택성이 높은 호흡기 질환용 약 나아가서는 나트륨 채널 저해약을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명자들은 예의 검토를 실시한 결과, 페닐기에 N-방향족기 치환 술폰아미드기가 결합하고, 그 술폰아미드기의 파라 위치에, 방향족기를 치환기로서 갖는 고리형 알킬기가, 산소 원자를 개재하여 결합한 구조인 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물, 또는 그 염, 혹은 그들의 수화물이, 우수한 진해 작용을 나타내고, 우수한 호흡기 질환기용 약이 되는 것을 찾아내 본 발명을 완성하였다.
즉 본 발명은,
(1) 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 호흡기 질환용 약 :
[화학식 9]
Figure pct00010
[식 중, Ar1 및 Ar2 는, 각각 독립적으로 헤테로아릴기 또는 아릴기를 나타내고,
R1, R2 및 R3 은, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 시아노기를 나타내고,
R4 및 R5 는, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기를 나타내고,
n 은, 1 내지 3 의 정수를 나타내지만,
여기서, 헤테로아릴기 및 아릴기는, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 카르복실기, 시아노기, 아미노기, C1-C3 알킬아미노기 및 디 C1-C3 알킬아미노기에서 독립적으로 선택되는 기 1 또는 2 를 갖고 있어도 되고, 2 의 경우에는 동일하거나 상이하여도 된다.]
에 관한 것이다. 또한 본원 발명은, 이하의 각각에도 관한 것이다.
(2) 식 (I) 에 있어서,
Ar1 및 Ar2 가, 각각 독립적으로 헤테로아릴기이고,
R1, R2 및 R3 이, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 또는 C3-C7 시클로알킬기이고,
R4 및 R5 가, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 또는 할로겐화 C1-C6 알킬기이고,
헤테로아릴기의 치환기가, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 아미노기, C1-C3 알킬 아미노기 및 디 C1-C3 알킬아미노기로 이루어지는 군의 기에서 선택되는 1 또는 2 의 기인 (1) 에 기재된 호흡기 질환용 약.
(3) 헤테로아릴기가, 5 원자 고리 또는 6 원자 고리의 함질소 방향족 복소 고리기인 (1) 또는 (2) 에 기재된 호흡기 질환용 약.
(4) Ar1 이, 치환기를 갖고 있어도 되는 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라졸릴기, 또는 이미다졸릴기인 (1) 내지 (3) 중 어느 한 항에 기재된 호흡기 질환용 약.
(5) Ar1 이, 염소 원자, 불소 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 아미노기, 메틸아미노기 및 디메틸아미노기로 이루어지는 군의 기에서 선택되는 1 또는 2 의 기를 치환기로서 갖고 있어도 되는 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라졸릴기, 또는 이미다졸릴기인 (1) 내지 (4) 중 어느 한 항에 기재된 호흡기 질환용 약.
(6) Ar2 가, 치환기를 갖고 있어도 되는 티아디아졸릴기, 티아졸릴기, 피리미디닐기, 이소옥사졸릴기, 옥사졸릴기, 또는 이소티아졸릴기인 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재된 호흡기 질환용 약.
(7) Ar2 가, 염소 원자, 불소 원자, 또는 메틸기를 치환기로서 갖고 있어도 되는 티아디아졸릴기, 티아졸릴기, 피리미디닐기, 이소옥사졸릴기, 옥사졸릴기, 또는 이소티아졸릴기인 (1) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재된 호흡기 질환용 약.
(8) R1, R2 및 R3 이, 각각 독립적으로 수소 원자, 염소 원자, 불소 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 또는 시아노기인 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 호흡기 질환용 약.
(9) R4 및 R5 가, 각각 독립적으로 수소 원자, 플루오로기, 또는 메틸기인 (1) 내지 (8) 중 어느 한 항에 기재된 호흡기 질환용 약.
(10) 식 (I) 로 나타내는 화합물이,
2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
4-{[(1S,2R)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ; 또는
2,6-디플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
인 (1) 에 기재된 호흡기 질환용 약.
(11) 식 (I) 로 나타내는 화합물이, 2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드인 (1) 에 기재된 호흡기 질환용 약.
(12) 식 (I) 로 나타내는 화합물이, 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드인 (1) 에 기재된 호흡기 질환용 약.
(13) 식 (I) 로 나타내는 화합물이, 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드인 (1) 에 기재된 호흡기 질환용 약.
(14) 식 (I) 로 나타내는 화합물이, 2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드인 (1) 에 기재된 호흡기 질환용 약.
(15) 식 (I) 로 나타내는 화합물이, 4-{[(1S,2R)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드인 (1) 에 기재된 호흡기 질환용 약.
(16) 식 (I) 로 나타내는 화합물이, 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드인 (1) 에 기재된 호흡기 질환용 약.
(17) 식 (I) 로 나타내는 화합물이, 2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드인 (1) 에 기재된 호흡기 질환용 약.
(18) 식 (I) 로 나타내는 화합물이, 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드인 (1) 에 기재된 호흡기 질환용 약.
(19) 식 (I) 로 나타내는 화합물이, 4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드인 (1) 에 기재된 호흡기 질환용 약.
(20) 식 (I) 로 나타내는 화합물이, 2,6-디플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드인 (1) 에 기재된 호흡기 질환용 약.
(21) 호흡기 질환이, 천식 ; 낭포성 섬유증 ; 기관지염 ; 만성 기관지염 ; 기관지 천식 ; 기관지 확장증 ; 만성 폐색성 폐질환 (COPD) ; 기침 ; 급성 호흡 궁박 증후군 (ARDS) ; 폐결핵 ; 사이질성 폐렴 ; 흉막염 ; 폐렴 ; 폐기종증 ; 진폐 ; 미만성 범세기관지염 ; 류머티즘 ; 규폐증 ; 자연 기흉 ; 감기 증후군 ; 폐색전 ; 폐경색 ; 건성 기침 ; 으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환 또는 증상을 나타내는 질환인 (1) 내지 (20) 에 기재된 호흡기 질환용 약.
(22) 진해용 약인 (1) 내지 (20) 에 기재된 호흡기 질환용 약.
(23) 포유 동물에 투여하기 위한 (22) 에 기재된 호흡기 질환용 약.
(24) 포유 동물이 인간인 (23) 에 기재된 호흡기 질환용 약.
(25) (1) 에 기재된 식 (1) 의 화합물, 그 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물의 유효량과 약학적으로 허용할 수 있는 담체로 이루어지는 호흡기 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약 조성물.
(26) 호흡기 질환이, 천식 ; 낭포성 섬유증 ; 기관지염 ; 만성 기관지염 ; 기관지 천식 ; 기관지 확장증 ; 만성 폐색성 폐질환 (COPD) ; 기침 ; 급성 호흡 궁박 증후군 (ARDS) ; 폐결핵 ; 사이질성 폐렴 ; 흉막염 ; 폐렴 ; 폐기종증 ; 진폐 ; 미만성 범세기관지염 ; 류머티즘 ; 규폐증 ; 자연 기흉 ; 감기 증후군 ; 폐색전 ; 폐경색 ; 건성 기침 ; 으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환 또는 증상을 나타내는 질환인 (25) 에 기재된 의약 조성물.
(27) 포유 동물에 투여하기 위한 (25) 또는 (26) 에 기재된 의약 조성물.
(28) 포유 동물이 인간인 (27) 에 기재된 의약 조성물.
(29) (1) 에 기재된 식 (1) 의 화합물, 그 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 투여하는 것을 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료 방법 및/또는 예방 방법.
(30) 하기 군에서 선택되는 질환 또는 증상을 나타내는 질환의 치료 방법 및/또는 예방 방법인 (29) 에 기재된 호흡기 질환의 치료 방법 및/또는 예방 방법 :
천식 ; 낭포성 섬유증 ; 기관지염 ; 만성 기관지염 ; 기관지 천식 ; 기관지 확장증 ; 만성 폐색성 폐질환 (COPD) ; 기침 ; 급성 호흡 궁박 증후군 (ARDS) ; 폐결핵 ; 사이질성 폐렴 ; 흉막염 ; 폐렴 ; 폐기종증 ; 진폐 ; 미만성 범세기관지염 ; 류머티즘 ; 규폐증 ; 자연 기흉 ; 감기 증후군 ; 폐색전 ; 폐경색 ; 건성 기침.
(31) 포유 동물의 치료 방법 및/또는 예방 방법인 (29) 또는 (30) 에 기재된 치료 방법 및/또는 예방 방법.
(32) 포유 동물이 인간인 (31) 에 기재된 치료 방법 및/또는 예방 방법.
(33) (1) 에 기재된 식 (1) 의 화합물, 그 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 투여하는 것을 특징으로 하는 각종 호흡기 질환에 있어서의 진해용 약.
(34) (1) 에 기재된 식 (1) 의 화합물, 그 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 기관지 천식, 천식성 기관지염, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 감모, 기관지 확장증, 폐렴, 폐결핵, 상기도염, 인후두염, 코카타르, 기관지염, 천식 유사 기관지염, 또는 기관지 천식에 수반하는 해수에 적용하기 위한 진해용 약
(35) (1) 에 기재된 식 (1) 의 화합물, 그 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 기관지 천식, 천식성 기관지염, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 감모, 기관지 확장증, 폐렴, 폐결핵, 상기도염, 인후두염, 코카타르, 기관지염, 천식 유사 기관지염, 또는 기관지 천식에 수반하는 해수의 치료 방법 및/또는 예방 방법.
또한, (25) 내지 (35) 에 있어서 사용되는 활성 성분인 식 (1) 의 화합물은, 상기 (2) 내지 (20) 에 기재되어 있는 동 화합물의 보다 구체적인 구조로 이루어진 화합물이 될 수 있다.
본 발명에 있어서 사용되는 식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물은, 우수한 전위 의존성 나트륨 채널 1.7 (Nav1.7) 저해 활성 및 우수한 서브타입 선택성을 갖고 있어, 온혈 동물 (바람직하게는 포유 동물이고, 인간을 포함한다) 에 있어서의 우수한 진해 작용을 갖고 있고, 따라서 동 화합물을 함유하는 본 발명의 의약은 우수한 호흡기 질환용 약이 된다. 이 외, 동 화합물은 우수한 나트륨 채널 저해 활성을 나타내므로, 나트륨 채널 저해약으로서 우수하다.
이하에 본원 발명에 대해 상세하게 설명한다. 먼저 본 발명에 있어서 사용되는 식 (I) 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (I) 로 칭한다) 에 대해 서술한다. 이 화합물 (I) 은 하기 :
[화학식 10]
Figure pct00011
로 나타내는 구조를 갖지만, 이 구조, 각 치환기에 대해 서술한다.
본 명세서에 있어서, 「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 말한다.
본 명세서에 있어서, 「C1-C6 알킬기」란, 탄소수 1 내지 6 개의 직사슬형 또는 분지 사슬형의 알킬기를 말한다. 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 4-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기 및 2-에틸부틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「C1-C3 알킬기」는, 탄소수 1 내지 3 개의 직사슬형 또는 분지 사슬형 알킬기를 말하고, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기 및 이소프로필기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「할로겐화 C1-C6 알킬기」란, 상기 「C1-C6 알킬기」에 상기 「할로겐 원자」가 치환된 기를 말한다. 할로겐 원자의 치환수는 특별히 한정되지 않고 모노 치환부터 퍼 치환까지있어도 된다. 또, 치환의 위치도 특별히 한정은 없지만, 모노 치환의 경우에는 알킬기의 말단의 탄소 원자에 치환되는 것이 보다 바람직하다. 예를 들어, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 디플루오로메틸기, 디클로로메틸기, 디브로모메틸기, 플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 2-브로모에틸기, 2-클로로에틸기, 2-플루오로에틸기, 2-요오드에틸기, 3-클로로프로필기, 4-플루오로부틸기 및 6-요오드헥실기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「하이드록시 C1-C6 알킬기」란, 상기 「C1-C6 알킬기」에 하이드록시기가 치환된 기를 말한다. 하이드록시기의 치환 위치는 한정되지 않지만, 알킬기의 말단의 탄소 원자에 치환된 것이 보다 바람직하다. 예를 들어, 하이드록시메틸기, 2-하이드록시에틸기, 3-하이드록시프로필기, 4-하이드록시부틸기, 5-하이드록시펜틸기, 6-하이드록시헥실기, 1-하이드록시에틸기, 1-하이드록시프로필기 및 2-하이드록시프로필기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「C1-C6 알콕시기」란, 상기 「C1-C6 알킬기」의 말단에 산소 원자가 결합하여 형성되는 기를 말하고, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜톡시기, 이소펜톡시기, 2-메틸부톡시기, 네오펜톡시기, 헥실옥시기, 4-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기 및 2-메틸펜톡시기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기」란, 상기 「C1-C6 알킬기」에 상기 「C1-C6 알콕시기」가 치환된 기를 말한다. 알콕시기의 치환 위치는 한정되지 않지만, 알킬기의 말단의 탄소 원자에 치환된 것이 보다 바람직하다. 예를 들어, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 프로폭시메틸기, 부톡시메틸기, 3-메톡시프로필기, 3-에톡시프로필기, 4-메톡시부틸기, 5-메톡시펜틸기 및 6-메톡시헥실기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「C3-C7 시클로알킬기」란, 탄소수 3 내지 7 개의 포화 고리형 탄화수소기를 말하고, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 및 시클로헵틸기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「C1-C3 알킬아미노기」란, 상기 「C1-C3 알킬기」1 개가 질소 원자에 결합한 아미노기를 말한다. 예를 들어, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기 및 이소프로필아미노기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「디 C1-C3 알킬아미노기」란, 상기 「C1-C3 알킬기」 2 개가 질소 원자에 결합한 아미노기를 말한다. 2 개의 알킬기는 동일하거나 상이하여도 된다. 예를 들어, 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸프로필아미노기, 에틸프로필아미노기, 디프로필아미노기, 이소프로필메틸아미노기, 에틸이소프로필아미노기 및 디이소프로필아미노기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「아릴기」란, 방향족 탄화수소기를 말하고, 예를 들어 페닐기 및 나프틸기 등을 들 수 있고, 어느 위치에서 결합하고 있어도 된다.
본 명세서에 있어서, 「헤테로아릴기」란, 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 복소 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 원자 또는 6 원자 고리의 방향족 복소 고리기를 말한다. 예를 들어, 피리딜기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 피라지닐기, 트리아졸릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 테트라졸릴기, 이소옥사졸릴기, 옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티오페닐기 및 푸라닐기 등을 들 수 있고, 어느 위치에서 결합하고 있어도 된다 (또한 상기 각 기 명칭은, 치환기를 총괄적으로 나타내는 명칭으로서 사용한 것이고, 결합 부위가 특정되는 경우는 없다).
본원 발명에 있어서 사용되는 화합물은 식 (I) 에 의해 나타내는 구조를 갖고 있다. 즉, 페닐기에 N-모노 방향족기 치환 술폰아미드기가 결합하고 (이 술폰아미드기의 질소 원자 상의 방향족기를 Ar2 라고 칭한다), 그 술폰아미드기가 결합한 위치의 파라 위치에는 시클로알킬기가 산소 원자를 개재하여 결합하고, 또한 그 시클로알킬기가 산소 원자에 결합하는 부위의 탄소 원자에 인접한 탄소 원자에는 방향족기 (Ar1 이라고 칭한다) 가 결합하고 있다.
화합물 (I) 에 있어서, Ar1 과 Ar2 의 2 개의 방향족기는 아릴기 (방향족 탄화수소기) 여도 되고, 헤테로아릴기 (방향족 복소 고리기) 여도 되고 어느 것이라도 된다. 이들 방향족기는 추가로 치환기를 갖고 있어도 된다. 또, 술폰아미드가 결합한 페닐기도 1 내지 3 의 치환기를 갖고 있어도 된다. 또한, 술폰아미드가 결합한 페닐기에 산소 원자를 개재하여 결합하고 있는 시클로알킬기는, 5 원자 고리부터 7 원자 고리까지의 크기의 것이면 되고, 이 고리 상에는 1 또는 2 의 치환기를 갖고 있어도 되고, 2 개인 경우에는 동일하거나 상이하여도 된다.
방향족기의 Ar1 은, 아릴기여도 되지만, 헤테로아릴기인 것이 보다 바람직하다. 헤테로아릴기로는, 단고리성의 5 또는 6 원자 고리이고, 복소 원자 1 내지 4 를 포함하는 것이면 되고, 복소 원자로는 질소 원자가 좋다.
5 원자 고리의 헤테로아릴기로는 앞서 예시한 것에서 선택하면 되지만, 바람직하게는 질소 원자만을 복소 원자로서 포함하는 것이다. 바람직하게는 피라졸릴기 또는 이미다졸릴기를 들 수 있고, 더 바람직하게는 피라졸릴기이다.
이들 5 원자 고리 헤테로아릴기의 고리형 알킬기에의 결합 부위는 특별히 한정되지 않지만, 피라졸릴기 또는 이미다졸릴기의 경우, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-4-일 등을 들 수 있다. 이들 중에서는 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-4-일 등이 바람직하다.
6 원자 고리의 헤테로아릴기로는, 5 원자 고리와 동일하게 질소 원자만을 복소 원자로서 포함하는 것이 좋다. 피리딜기, 피리다지닐기가 좋고, 결합 부위는 한정되지 않지만, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리다진-4-일이 바람직하다.
Ar1 은 치환기를 갖고 있어도 되고, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 아미노기, C1-C3 알킬아미노기 및 디 C1-C3 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 의 기를 갖고 있어도 된다. 이들 중에서는, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 아미노기, C1-C3 알킬아미노기, 디 C1-C3 알킬아미노기가 보다 바람직하다. 이와 같은 치환기로는, 염소 원자, 불소 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 아미노기, 메틸아미노기 및 디메틸아미노기를 들 수 있다. Ar1 의 치환기로는 아미노기, 알킬기가 좋고, 알킬기로는, 메틸기, 에틸기가 바람직하다. 알킬기는 질소 원자, 탄소 원자 어느 것으로 치환되어 있어도 된다.
Ar1 로는, 페닐기, 1H-피라졸-4-일기, 1-메틸-1H-피라졸-5-일기, 1-에틸-1H-피라졸-5-일기, 3-아미노-1H-피라졸-4-일기, 1H-이미다졸-1-일기, 1-메틸-1H-이미다졸-5-일기, 피리딘-3-일기, 2-아미노피리딘-3-일기, 2-메틸피리딘-3-일기, 2-피리다진-4-일 등을 들 수 있다. 이들 중에서 바람직하게는, 페닐기, 1-메틸-1H-피라졸-5-일기, 1-에틸-1H-피라졸-5-일기, 1H-피라졸-4-일기, 3-아미노-1H-피라졸-4-일기이다.
방향족기의 Ar2 도 보다 바람직하게는 헤테로아릴기이다. 헤테로아릴기로는 복소 원자 2 이상을 포함하는 5 또는 6 원자 고리의 것이면 된다. 5 원자 고리의 헤테로아릴기로는, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 옥사디아졸릴기를 들 수 있다. 6 원자 고리의 헤테로아릴기로는, 피리딜기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 피라지닐기를 들 수 있다. 이들 중에서는, 티아디아졸릴기, 티아졸릴기, 피리미디닐기가 보다 바람직하다.
Ar2 는 치환기를 갖고 있어도 되고, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 아미노기, C1-C3 알킬아미노기 및 디 C1-C3 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 의 기를 갖고 있어도 된다. 이들 중에서는, 할로겐 원자 및 C1-C6 알킬기가 바람직하다. 이와 같은 기로는, 염소 원자, 불소 원자, 또는 메틸기이다.
Ar2 로는, 예를 들어 1,2,4-티아디아졸-5-일기, 1,3-티아졸-4-일기, 피리미딘-4-일기, 6-플루오로피리미딘-4-일기, 2-플루오로피리미딘-4-일을 들 수 있고, 이들 중에서는 피리미딘-4-일기가 보다 바람직하다.
벤젠술폰아미드를 구성하는 페닐기는 1 내지 3 의 치환기를 갖고 있어도 된다. 이와 같은 치환기로는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 시아노기를 들 수 있다. 이들 중에서는, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기가 바람직하다. 보다 바람직하게는 염소 원자, 불소 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기 및 시아노기에서 선택되는 1 내지 3 의 기이고, 복수개인 경우에는 동일해도 상이해도 어느 것이어도 된다.
벤젠술폰아미드를 구성하는 치환되어 있어도 되는 페닐기로는, 3-메틸페닐기, 3-클로로페닐기, 3-플루오로페닐기, 2,3-디플루오로페닐기, 2,5-디플루오로페닐기, 2,6-디플루오로페닐기, 2-클로로-5-플루오로페닐기, 5-클로로-2-플루오로페닐기, 3-트리플루오로메틸페닐기, 2-플루오로-3-메틸페닐기, 2-플루오로-5-메틸페닐기, 5-에틸-2-플루오로페닐기, 3-시아노페닐기, 5-시아노-2-플루오로페닐기 등을 들 수 있다. 이들 중에서 바람직하게는, 2-플루오로페닐기, 2,5-디플루오로페닐기, 5-클로로-2-플루오로페닐기, 2-플루오로-3-메틸페닐기이다 (여기서는, 술폰아미드기의 결합하는 위치를 1 로 할 때의 위치 번호로 나타냈다).
시클로알킬기 부분은, 5 원자 고리 내지 7 원자 고리의 고리형 알킬이면 되지만, 바람직하게는 5 원자 고리 또는 6 원자 고리의 것이다.
이 시클로알킬기에는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 의 기를 치환기로서 갖고 있어도 된다. 이들 중에서 바람직하게는, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 또는 할로겐화 C1-C6 알킬기이다. 더 바람직하게는, 불소 원자 또는 메틸기이다.
본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 에 있어서 시클로알킬기 상의 방향족기 Ar1 과 술폰아미드기를 갖는 페닐옥시기 부분은 인접한 탄소 원자 상에 치환되어 있고, 다음의 4 개의 디아스테레오머 관계의 이성체가 존재하지만, 어느 것도 본원 발명에 포함된다. 이들 중에서 보다 바람직한 배치의 것은 (1b) 이다.
[화학식 11]
Figure pct00012
본 발명에서 사용되는 식 (I) 로 나타내는 화합물은, 원하는 바에 따라 의약적으로 허용되는 염으로 할 수 있다. 의약적으로 허용되는 염이란, 현저한 독성을 갖지 않고, 의약으로서 사용될 수 있는 염을 말한다. 이 화합물 (I) 은, 염기성의 기를 갖는 경우에는 산과 반응시킴으로써 염으로 할 수 있다.
염기성 치환기 및 염기성 헤테로아릴기에 기초하는 염으로는, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염 및 요오드화수소산염 등의 할로겐화수소산염 ; 염산염, 질산염, 과염소산염, 황산염 및 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염 및 에탄술폰산염 등의 저급 알칸술폰산염 ; 벤젠술폰산염 및 p-톨루엔술폰산염 등의 아릴술폰산염 ; 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염 및 말레산염 등의 유기산염 ; 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염 및 아스파르트산염 등의 아미노산염 등이 있다. 이들 중에서 바람직하게는, 무기산염 또는 아릴술폰산염이고, 보다 바람직하게는 염산염, 벤젠술폰산염, 또는 p-톨루엔술폰산염이다.
산성 치환기에 기초하는 염으로는, 나트륨염, 칼륨염 및 리튬염 등의 알칼리 금속염 ; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 ; 알루미늄염, 철염 등의 금속염 ; 암모늄염 등의 무기염 ; t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염 등의 유기염 등의 아민염 ; 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염 및 아스파르트산염 등의 아미노산염 등이 있다.
화합물 (I) 은, 대기 중에 방치하거나, 또는 재정석을 실시하거나 함으로써, 수분을 흡수해 흡착수가 붙어, 수화물이 되는 경우가 있고, 그러한 수화물도 본 발명의 염에 포함된다.
화합물 (I) 또는 그 염은, 어느 종의 용매를 흡수해, 용매화물이 되는 경우가 있고, 그러한 용매화물도 본 발명의 염에 포함된다.
화합물 (I) 은, 그 분자 내에 부제 탄소 원자를 가지므로, 광학 이성체가 존재한다. 이들 이성체, 및 이들 이성체의 혼합물이 모두 단일의 식, 즉 식 (I) 로 나타내지고 있다. 따라서, 식 (I) 로 나타내는 화합물은 단일의 광학 이성체 및 광학 이성체의 임의의 비율의 혼합물도 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
상기와 같은 광학 이성체는, 광학 활성의 원료 화합물을 사용하거나, 또는 부제 합성 또는 부제 유도의 수법을 이용하여 본 발명에 관련된 화합물을 합성함으로써 얻을 수 있다. 이 외, 합성한 본 발명에 관련된 화합물을 통상적인 광학 분할법 또는 광학 활성 담체를 이용한 분리법 등을 이용하여 단리함으로써 얻을 수 있다.
화합물 (I) 은, 이 화합물을 구성하는 원자의 1 이상에, 원자 동위체의 비천연 비율도 함유할 수 있다. 원자 동위체로는, 예를 들어 중수소 (2H), 트리튬 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C) 등을 들 수 있다. 또, 상기 화합물은, 예를 들어 트리튬 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C) 와 같은 방사성 동위체로 방사성 표지될 수 있다. 방사성 표지된 화합물은, 치료 또는 예방제, 연구 시약, 예를 들어 어세이 시약, 및 진단제, 예를 들어 인비보 화상 진단제로서 유용하다. 본 발명의 화합물의 모든 동위체 변이종은, 방사성인지의 여부를 불문하고, 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 한다.
본 발명에서 사용되는 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 우수한 전위 의존성 나트륨 채널 1.7 (Nav1.7) 저해 활성 및 우수한 서브타입 선택성을 갖고 있어, 온혈 동물 (바람직하게는 포유 동물이고, 인간을 포함한다) 에 있어서의 우수한 호흡기 질환용 약이 된다.
따라서, 다음의 질환 또는 증상에 대해 우수한 치료 효과 및/또는 예방 효과를 갖는다 :
천식 ; 낭포성 섬유증 ; 기관지염 ; 만성 기관지염 ; 기관지 천식 ; 기관지 확장증 ; 만성 폐색성 폐질환 (COPD) ; 기침 ; 급성 호흡 궁박 증후군 (ARDS) ; 폐결핵 ; 사이질성 폐렴 ; 흉막염 ; 폐렴 ; 폐기종증 ; 진폐 ; 미만성 범세기관지염 ; 류머티즘 ; 규폐증 ; 자연 기흉 ; 감기 증후군 ; 폐색전 ; 폐경색 ; 건성 기침.
또, 본 발명에서 사용되는 식 (1) 의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 각종 호흡기 질환에 있어서의 우수한 진해용 약이 될 수 있고, 예를 들어 기관지 천식, 천식성 기관지염, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 감모, 기관지 확장증, 폐렴, 폐결핵, 상기도염, 인후두염, 코카타르, 기관지염, 천식 유사 기관지염, 또는 기관지 천식에 수반하는 해수에 적용함으로써 우수한 진해용 약이 된다. 또한 동 화합물은, 기관지 천식, 천식성 기관지염, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 감모, 기관지 확장증, 폐렴, 폐결핵, 상기도염, 인후두염, 코카타르, 기관지염, 천식 유사 기관지염, 또는 기관지 천식에 수반하는 해수에 대해 우수한 치료 방법 및 또는 예방 방법을 제공할 수 있다.
또한 본 발명 화합물은, 우수한 나트륨 채널 저해 활성을 나타내므로, 배뇨 장애, 다발성 경화증, 사이질성 방광염, 방광통 증후군, 과민성 대장 증후군, 배뇨 장애 다발성 경화증, 부정맥, 미오트니아, 마비, 뇌경색 등에 대해서도 우수한 치료 효과 및/또는 예방 효과를 기대할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 여러 가지 형태로 투여할 수 있다. 그 투여 형태로는, 예를 들어 정제, 캡슐제, 과립제, 유제, 환제, 산제, 시럽제 (액제) 등에 의한 경구 투여, 혹은 주사제 (정맥내, 근육내, 피하, 또는 복강내 투여), 점적제, 좌제 (직장 투여) 등에 의한 비경구 투여를 들 수 있다. 이들 각종 제제는, 주약에 대해 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 교미교취제, 용해 보조제, 현탁제, 코팅제 등의 의약의 제제 기술 분야에 있어서 통상 사용할 수 있는 보조제를 적절히 선택·첨가해 통상 실시되는 방법에 따라 제제화할 수 있다.
정제로서 사용하는 경우, 담체로서, 예를 들어 유당, 백당, 염화나트륨, 글루코오스, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스 및 규산 등의 부형제 ; 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 글루코오스액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셸락, 메틸셀룰로오스, 인산칼륨 및 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제 ; 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세리드, 전분 및 유당 등의 붕괴제 ; 백당, 스테아린, 카카오버터 및 수소 첨가유 등의 붕괴 억제제 ; 제 4 급 암모늄염류 및 라우릴황산나트륨 등의 흡수 촉진제 ; 글리세린 및 전분 등의 보습제 ; 전분, 유당, 카올린, 벤토나이트 및 콜로이드상 규산 등의 흡착제 ; 정제 탤크, 스테아르산염, 붕산 분말 및 폴리에틸렌글리콜 등의 윤택제 등을 사용할 수 있다. 또, 필요에 따라 통상적인 제피를 실시한 정제, 예를 들어 당의정, 젤라틴 피포정, 장용피정 및 필름 코팅정 혹은 이중정, 다층정으로 할 수 있다.
환제로서 사용하는 경우, 담체로서, 예를 들어 글루코오스, 유당, 카카오버터, 전분, 경화 식물유, 카올린 및 탤크 등의 부형제 ; 아라비아고무 분말, 트래거캔스 분말, 젤라틴 및 에탄올 등의 결합제 ; 라미나란, 한천 등의 붕괴제 등을 사용할 수 있다.
좌제로서 사용하는 경우, 담체로서 이 분야에서 종래 공지된 것을 폭넓게 사용할 수 있고, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 카카오버터, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르류, 젤라틴 및 반합성 글리세리드 등을 들 수 있다.
주사제로서 사용하는 경우, 액제, 유제, 또는 현탁제로서 사용할 수 있다. 이들 액제, 유제, 또는 현탁제는, 살균되어, 혈액과 등장인 것이 바람직하다. 이들 액제, 유제, 또는 현탁제의 제조에 사용하는 용매는, 의료용 희석제로서 사용할 수 있는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 에톡시화이소스테아릴알코올, 폴리옥시화이소스테아릴알코올 및 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류 등을 들 수 있다. 또한, 이 경우, 등장성의 용액을 조제하는 데 충분한 양의 식염, 글루코오스, 또는 글리세린을 제제 중에 포함하고 있어도 되고, 또 통상적인 용해 보조제, 완충제 및 무통화제 등을 포함하고 있어도 된다.
또, 상기 제제에는, 필요에 따라, 착색제, 보존제, 향료, 풍미제 및 감미제 등을 포함할 수도 있고, 또한 다른 의약품을 포함할 수도 있다.
상기 제제에 포함되는 유효 성분 화합물의 양은, 특별히 한정되지 않고 광범위하게 적절히 선택되지만, 통상 전체 조성물 중 0.5 내지 70 중량％, 바람직하게는 1 내지 30 중량％ 포함한다.
그 사용량은 환자 (온혈 동물, 특히 인간) 의 증상, 연령 등에 따라 상이하지만, 경구 투여의 경우에는, 1 일당, 상한으로서 2000 ㎎ (바람직하게는 100 ㎎) 이고, 하한으로서 0.1 ㎎ (바람직하게는 1 ㎎, 더 바람직하게는 10 ㎎) 을 성인에 대해, 1 일당 1 내지 6 회 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 식 (I) 로 나타내는 화합물은, 이하에 기재하는 A 법 내지 C 법에 따라 제조할 수 있고, 식 (V) 로 나타내는 화합물에 대해서는, D 법 내지 H 법에 따라 제조할 수 있다.
하기 A 법 내지 K 법의 각 공정의 반응에 있어서 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고, 반응에 관여하는 화합물을 어느 정도 이상 용해하는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 하기 용매군에서 선택된다. 또, 용매는 이것 등의 혼합물이어도 된다. 용매군은, 펜탄, 헥산, 옥탄, 석유 에테르, 리그로인 및 시클로헥산 등의 탄화수소류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리디논 및 헥사메틸인산트리아미드 등의 아미드류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올 및 메틸셀로솔브 등의 알코올류 ; 디메틸술폭사이드 등의 술폭사이드류 ; 술포란 등의 술폰류 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 및 이소부티로니트릴 등의 니트릴류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸 및 탄산디에틸 등의 에스테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 4-메틸-2-펜탄온, 메틸이소부틸케톤, 이소포론 및 시클로헥사논 등의 케톤류 ; 니트로에탄, 니트로벤젠 등의 니트로 화합물류 ; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 클로로포름 및 4 염화탄소 등의 할로겐화탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 및 자일렌 등의 방향족 탄화수소류 ; 아세트산, 포름산, 프로피온산, 부티릴산 및 트리플루오로아세트산 등의 카르복실산류 ; 물.
하기 반응에 있어서 사용되는 염기는, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬 및 탄산세슘 등의 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산수소리튬 등의 알칼리 금속 탄산수소염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물류 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 및 수산화리튬 등의 알칼리 금속 수산화물류 ; 불화나트륨 및 불화칼륨 등의 알칼리 금속 불화물류 등의 무기 염기류 ; 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 나트륨-t-부톡사이드, 칼륨메톡사이드, 칼륨에톡사이드, 칼륨-t-부톡사이드 및 리튬메톡사이드 등의 알칼리 금속 알콕사이드류 ; 나트륨트리메틸실록사이드, 칼륨트리메틸실록사이드 및 리튬트리메틸실록사이드 등의 알칼리 금속 트리알킬실록사이드류 ; 메틸메르캅탄나트륨 및 에틸메르캅탄나트륨 등의 메르캅탄알칼리 금속류 ; N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 등의 유기 염기류 ; 또는, 부틸리튬 및 리튬디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등의 유기 금속 염기류이다.
하기 반응에 있어서 사용되는 산은, 예를 들어 염산, 황산, 질산, 과염소산, 차아염소산, 인산, 붕산, 불화수소산, 테트라플루오로붕산 및 플루오로술폰산 등의 무기산 ; 포름산, 아세트산, 옥살산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 타르타르산, 벤조산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 및 트리플루오로메탄술폰산 등의 유기산 ; 3 불화붕소, 3 불화붕소·디에틸에테르 착물, 3 불화붕소·디메틸술파이드 착물, 3 불화붕소·피리딘 착물, 3 불화붕소·테트라하이드로푸란 착물, 3 염화붕소, 3 요오드화붕소, 트리메틸알루미늄, 트리에틸알루미늄 및 4 염화티탄 등의 루이스산이다.
하기 반응에 있어서 사용되는 팔라듐 촉매는, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 팔라듐-활성 탄소, 수산화팔라듐-활성 탄소, 아세트산팔라듐(II), 트리플루오로아세트산팔라듐(II), 팔라듐블랙, 브롬화팔라듐(II), 염화팔라듐(II), 요오드화팔라듐(II), 시안화팔라듐(II), 질산팔라듐(II), 산화팔라듐(II), 황산팔라듐(II), 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(II), 디클로로비스(벤조니트릴)팔라듐(II), 디클로로(1,5-시클로옥타디엔)팔라듐(II), 아세틸아세톤팔라듐(II), 황화팔라듐(II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드, [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐(II), 디클로라이드트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 테트라키스(아세토니트릴)팔라듐(II)테트라플루오로보레이트 또는 염화아릴팔라듐 다이머 등의 2 가의 팔라듐 촉매 또는 0 가의 팔라듐 촉매이다.
하기 반응에 있어서 사용되는 구리 촉매는, 예를 들어 구리, 염화구리(I), 브롬화구리(I), 요오드화구리(I), 트리플루오로메탄술폰산구리(I), 브롬화구리(I)-황화디메틸 착물, 브롬화구리(II), 아세트산구리(II), 황산구리(II) 및 아세트산구리(II) 등의 0 가, 1 가, 2 가의 구리 촉매 또는 그 착물이다.
하기 반응에 있어서 사용되는 구리 촉매의 배위자는, 예를 들어 디아민 배위자이고, N,N'-디메틸에틸렌디아민, 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민, 2-(디페닐포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 1,10-페난트롤린, N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민이다.
하기 반응에 있어서 사용되는 탈수소화 또는 할로겐 금속 교환 시약은, 예를 들어 메틸리튬, 에틸리튬, 이소프로필리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬 및 tert-부틸리튬 등의 알킬알칼리 금속 ; 메틸마그네슘클로라이드, 메틸마그네슘브로마이드, 에틸마그네슘클로라이드, 에틸마그네슘브로마이드, 이소프로필마그네슘클로라이드 및 이소프로필마그네슘브로마이드 등의 알킬마그네슘할라이드 ; 리튬디이소프로필아미드, 리튬테트라메틸피페리딘 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등의 유기 금속염기류이다.
하기 반응에 있어서 사용되는 하이드로붕소화 시약은, 예를 들어 보란테트라하이드로푸란 착물, 보란디메틸술파이드 착물, 보란디메틸아민 착물 및 보란모르폴린 착물 등의 보란 착물 ; 이소피노캄페닐보란, 디시아밀보란 및 9-보라비시클로[3.3.1]노난 등의 디알킬보란이다.
하기 반응에 있어서 사용되는 산화 시약은, 예를 들어 과산화수소수 및 퍼옥소붕산나트륨 4 수화물이다.
하기 제 F1 공정의 반응에 있어서 사용되는 에폭시화 시약은, 예를 들어 3-클로로과벤조산, 과벤조산 및 과아세트산 등의 과산류 ; t-부틸하이드로퍼옥사이드 (TBHP) 및 과산화수소 등의 과산화물, 혹은 퍼옥시 1 황산칼륨이다.
하기 반응에 있어서 사용되는 환원제는, 예를 들어 수소화붕소나트륨, 수소 화붕소리튬, 수소화시아노붕소나트륨 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨 등의 수소 화붕소알칼리금속류 ; 보란테트라하이드로푸란 착물 및 보란디메틸술파이드 착물 등의 보란 착물류 ; 수소화디이소부틸알루미늄, 수소화알루미늄리튬 및 수소화리튬에톡사이드알루미늄 등의 수소화알루미늄 화합물 ; 수소화텔루륨나트륨, 디이소부틸알루미늄하이드리드 및 비스메톡시에톡시알루미늄나트륨하이드리드 등의 알칼리 금속류이다.
하기 A 법 내지 I 법의 각 공정의 반응에 있어서, 반응 온도는, 용매, 출발 원료 및 시약 등에 따라 상이하고, 반응 시간은, 용매, 출발 원료, 시약 및 반응 온도 등에 따라 상이하다.
하기 A 법 내지 I 법의 각 공정의 반응에 있어서, 반응 종료 후, 각 목적 화합물은 이 분야에 있어서 통상 실시되는 방법에 따라, 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 반응 혼합물을 적절히 중화하고, 또 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 물과 아세트산에틸 등의 혼화되지 않는 유기 용매를 첨가하여 목적 화합물을 포함하는 유기층을 분리하고, 물 등으로 세정 후, 무수 황산마그네슘, 무수 황산나트륨, 무수 탄산수소나트륨 등으로 건조, 여과 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 목적 화합물은 필요하다면, 이 분야에 있어서 통상 실시되는 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 등의 통상, 유기 화합물의 분리 정제에 관용되고 있는 방법을 적절히 조합하고, 크로마토그래피를 응용하고, 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다. 용매에 불용인 목적 화합물에서는, 얻어진 고체의 미정제 생성물을 용매로 세정하고, 정제할 수 있다. 또, 각 공정의 목적 화합물은 정제하지 않고 그대로 다음의 반응에 사용할 수도 있다.
이하에 A 법 내지 K 법의 각 공정의 반응을 설명한다.
A 법은, 식 (I) 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법이다.
[A 법]
[화학식 12]
Figure pct00013
본 명세서에 있어서, Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4, R5, n 은 전술한 것과 동일한 의의를 나타내고, P, P1, P2, P3, P4 는 보호기, X 는 할로겐 원자, Y 는 천이 금속 촉매에 의한 크로스 커플링 반응의 구핵제 또는 구전자제가 될 수 있는 치환기, 예를 들어 할로겐 원자, 붕소 원자를 포함하는 치환기 및 주석 원자를 포함하는 치환기를 나타낸다.
P, P1, P2 로는, 일반적으로 아미노기의 보호기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 포르밀기, 페닐카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 페닐옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 아다만틸옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 벤질카르보닐기, 벤질기, 2,4-디메톡시벤질기, 벤즈하이드릴기, 트리틸기 및 프탈로일기 등이 있다.
P3, P4 로는, 아세탈로서 일반적으로 카르보닐기의 보호기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 메틸기, 에틸기이고, P3, P4 가 고리 구조가 되어 1,3-디옥산, 1,3-디옥소란 고리를 형성할 수도 있다.
Y 로는, 천이 금속 촉매에 의한 크로스 커플링 반응의 구핵제 또는 구전자제가 될 수 있는 치환기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 요오드기, 브로모기, 클로로기, 보로닐기 및 트리부틸스타닐기 등이 있다.
제 A1 공정
본 공정은, 식 (IV) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 용매 중, 염기의 존재하, 식 (II) 로 나타내는 화합물을 식 (III) 으로 나타내는 화합물과 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 식 (II) 로 나타내는 화합물 및 식 (III) 으로 나타내는 화합물은, 공지 화합물이거나, 혹은 공지 화합물을 출발 원료로 공지된 방법 또는 그것에 유사한 방법에 따라 용이하게 제조된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류, 니트릴류, 또는 할로겐화탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 또는 디클로로메탄이다.
본 공정에 있어서 사용되는 염기는, 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염류 또는 유기 염기류이고, 보다 바람직하게는 탄산칼륨, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), LiHMDS, 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 0 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 0.5 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상 1 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
제 A2 공정
본 공정은, 식 (VI) 으로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 용매 중, 염기의 존재하, 식 (IV) 로 나타내는 화합물을 식 (V) 로 나타내는 화합물과 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류 또는 아미드류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
본 공정에 있어서 사용되는 염기는, 바람직하게는 알칼리 금속 알콕사이드류, 알칼리 금속 수소화물류, 또는 알칼리 금속 수산화물류이고, 보다 바람직하게는 나트륨-t-부톡사이드, 칼륨-t-부톡사이드, 나트륨메톡사이드, 칼륨메톡사이드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 0 ℃ 내지 200 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 0.5 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상 1 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
제 A3 공정
본 공정은, 식 (I) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 용매 중, 원하는 바에 따라 포착제의 존재하, 산과 식 (VI) 으로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류 또는 할로겐화탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 또는 디클로로메탄이다.
본 공정에 있어서 사용되는 포착제는, 바람직하게는 트리알킬실란 또는 아릴에테르이고, 보다 바람직하게는 트리에틸실란 또는 아니솔이다.
본 공정에 있어서 사용되는 산은, 바람직하게는 유기산 또는 무기산이고, 보다 바람직하게는 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 황산, 또는 염산이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 0 ℃ 내지 200 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 150 ℃ 이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상 2 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
또, 본 공정은 용매 중, 팔라듐 촉매의 존재하, 식 (VI) 으로 나타내는 화합물을 수소 분위기하, 탈보호시킴으로써도 실시된다.
이 경우 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류 또는 알코올류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 메탄올, 또는 에탄올이다.
또한 촉매는, 바람직하게는 0 가의 팔라듐 촉매이고, 보다 바람직하게는 팔라듐-활성 탄소 또는 수산화팔라듐-활성 탄소이다.
그리고 반응 온도는, 통상 -20 ℃ 내지 120 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃ 이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상 2 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
식 (Ia) 또는 (Ib) 로 나타내는 화합물은, 식 (I) 로 나타내는 화합물의 광학 이성체이고, 상기 A 법에 하기 B 법을 추가하여 제조된다.
B 법은, 상기 A 법에 있어서의 A2 공정 후에, 광학 분할을 실시하여 화합물 (VI) 의 광학 이성체 (VIa) 및 (VIb) 를 제조하는 방법이다. 광학 이성체 (VIa) 또는 (VIb) 로부터 A3 공정을 거쳐 식 (Ia) 또는 (Ib) 로 나타내는 화합물이 제조된다.
[B 법]
[화학식 13]
Figure pct00014
[식 중, Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4, R5, P, n 은, 전술한 바와 같다]
제 B1 공정
본 공정은, 식 (VIa) 및 (VIb) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다. 본 공정은, 키랄 칼럼에 의해, 식 (VI) 으로 나타내는 화합물을 식 (VIa) 및 (VIb) 로 나타내는 화합물로 광학 분할함으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 탄화수소류, 알코올류 또는 그 혼합 용매이고, 보다 바람직하게는 헥산과 이소프로판올의 혼합 용매 또는 헥산과 에탄올의 혼합 용매이다.
광학 분할에 사용되는 칼럼으로는, 광학 분할할 수 있는 키랄 칼럼이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 주식회사 다이셀 제조의 CHIRALPAK (등록상표) AD-H 또는 CHIRALPAK (등록상표) IC 이다.
본 공정에 있어서의 사용 온도는, 통상 0 ℃ 내지 40 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온이다.
C 법은, 식 (I) 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법의 다른 방법이다.
[C 법]
[화학식 14]
Figure pct00015
[식 중, Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4, R5, P1, P2, X, n 은, 전술한 바와 같다]
제 C1 공정
본 공정은, 식 (VIII) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 용매 중, 염기의 존재하, 식 (II) 로 나타내는 화합물을 식 (VII) 로 나타내는 화합물과 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 식 (II) 로 나타내는 화합물 및 식 (VII) 로 나타내는 화합물은, 공지 화합물이거나, 혹은 공지 화합물을 출발 원료로 공지된 방법 또는 그것에 유사한 방법에 따라 용이하게 제조된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류, 니트릴류 또는 할로겐화탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 또는 디클로로메탄이다.
본 공정에 있어서 사용되는 염기는, 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염류 또는 유기 염기류이고, 보다 바람직하게는 탄산칼륨, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), LiHMDS, 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 0 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 0.5 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상 1 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
제 C2 공정
본 공정은, 식 (IX) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 용매 중, 염기의 존재하, 식 (V) 로 나타내는 화합물을 식 (VIII) 로 나타내는 화합물과 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류 또는 아미드류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
본 공정에 있어서 사용되는 염기는, 바람직하게는 알칼리 금속 알콕사이드류, 알칼리 금속 수소화물류, 또는 알칼리 금속 수산화물류이고, 보다 바람직하게는 나트륨-t-부톡사이드, 칼륨-t-부톡사이드, 나트륨메톡사이드, 칼륨메톡사이드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 0 ℃ 내지 200 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 0.5 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상 1 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
제 C3 공정
본 공정은, 식 (X) 으로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 용매 중, 원하는 바에 따라 포착제의 존재하, 산과 식 (IX) 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류 또는 할로겐화탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 또는 디클로로메탄이다.
본 공정에 있어서 사용되는 포착제는, 바람직하게는 트리알킬실란 또는 아릴 에테르이고, 보다 바람직하게는 트리에틸실란 또는 아니솔이다.
본 공정에 있어서 사용되는 산은, 바람직하게는 유기산 또는 무기산이고, 보다 바람직하게는 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 황산 또는 염산이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 0 ℃ 내지 200 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 150 ℃ 이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상 2 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
또한 본 공정은 용매 중, 팔라듐 촉매의 존재하, 식 (IX) 로 나타내는 화합물을 수소 분위기하, 탈보호시킴으로써도 실시된다.
이 경우, 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류 또는 알코올류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 메탄올, 또는 에탄올이다.
사용되는 촉매는, 바람직하게는 0 가의 팔라듐 촉매이고, 보다 바람직하게는 팔라듐-활성 탄소 또는 수산화팔라듐-활성 탄소이다.
반응 온도는, 통상 -20 ℃ 내지 120 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃ 이다.
반응 시간은, 통상 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 2 시간 내지 24 시간이다.
제 C4 공정
본 공정은, 식 (I) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 용매 중, 염기의 존재하, 식 (X) 으로 나타내는 화합물을 식 (XI) 로 나타내는 화합물과 반응시킴으로써 실시된다. 본 공정은 구리 촉매 및 그 배위자를 존재시킬 수도 있다.
본 공정에 있어서 사용되는 식 (XI) 로 나타내는 화합물은, 공지 화합물이거나, 혹은 공지 화합물을 출발 원료로 공지된 방법 또는 그것에 유사한 방법에 따라 용이하게 제조된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류, 아미드류 또는 할로겐화탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 또는 디클로로메탄이다.
본 공정에 있어서 사용되는 염기는, 바람직하게는 유기 염기류 또는 알칼리 금속 탄산염이고, 보다 바람직하게는 트리에틸아민, 탄산세슘, 또는 탄산칼륨이다.
본 공정에 있어서 사용되는 구리 촉매는, 바람직하게는 염화구리(I), 브롬화구리(I), 요오드화구리(I), 트리플루오로메탄술폰산구리(I) 이다.
본 공정에 있어서 사용되는 배위자는, 바람직하게는 N,N'-디메틸에틸렌디아민, 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민, N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 0 ℃ 내지 200 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 150 ℃ 이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상 2 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
식 (V) 로 나타내는 화합물은, D 법 내지 H 법에 따라 제조할 수 있다.
D 법은, 식 (V) 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법이다.
[D 법]
[화학식 15]
Figure pct00016
[식 중, Ar1, R4, R5, n 은, 전술한 바와 같다]
제 D1 공정
본 공정은, 식 (V) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 용매 중, 탈프로톤화 또는 할로겐 금속 교환에 의해 식 (XIII) 으로 나타내는 화합물을 금속염으로 한 후, 식 (XII) 로 나타내는 화합물과 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 식 (XII) 로 나타내는 화합물 및 식 (XIII) 으로 나타내는 화합물은, 공지 화합물이거나, 혹은 공지 화합물을 출발 원료로 공지된 방법 또는 그것에 유사한 방법에 따라 용이하게 제조된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류, 탄화수소류, 또는 할로겐화탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 또는 디클로로메탄이다.
본 공정에 있어서 사용되는 탈프로톤화 또는 할로겐 금속 교환 시약은, 바람직하게는 알킬마그네슘할라이드 또는 알킬알칼리 금속이고, 보다 바람직하게는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, 이소프로필마그네슘클로라이드이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 -100 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 -80 ℃ 내지 실온이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 0.5 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상 1 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
E 법은, 식 (V) 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법의 다른 방법이다.
[E 법]
[화학식 16]
Figure pct00017
[식 중, Ar1, R4, R5, Y, n 은, 전술한 바와 같다]
제 E1 공정
본 공정은, 식 (XVI) 으로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 용매 중, 촉매의 존재하, 식 (XIV) 로 나타내는 화합물을 식 (XV) 로 나타내는 화합물과 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 식 (XIV) 및 식 (XV) 로 나타내는 화합물은, 공지 화합물이거나, 혹은 공지 화합물을 출발 원료로 공지된 방법 또는 그것에 유사한 방법에 따라 용이하게 제조된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류, 아미드류, 물 또는 그들의 혼합 용매이고, 보다 바람직하게는 1,4-디옥산과 물의 혼합 용매, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
본 공정에 있어서 사용되는 촉매는, 바람직하게는 0 가의 팔라듐 촉매 또는 2 가의 팔라듐 촉매이고, 보다 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드, [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐(II)디클로라이드이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 0 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 120 ℃ 이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 0.5 시간 내지 60 시간 정도이고, 통상 1 시간 내지 48 시간 정도에서 종료한다.
제 E2 공정
본 공정은, 식 (V) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 용매 중, 식 (XVI) 으로 나타내는 화합물을 하이드로붕소화 후에, 산화함으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류이고, 보다 바람직하게는 1,4-디옥산 또는 테트라하이드로푸란이다.
본 공정에 있어서 사용되는 하이드로붕소화제는, 바람직하게는 보란테트라하이드로푸란 착물, 보란디메틸술파이드 착물이다.
본 공정에 있어서 사용되는 산화제는, 바람직하게는 과산화수소, 퍼옥소붕산나트륨 4 수화물이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 0 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 120 ℃ 이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 0.5 시간 내지 60 시간 정도이고, 통상 1 시간 내지 48 시간 정도에서 종료한다.
F 법은, 식 (V) 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법의 다른 방법이다.
[F 법]
[화학식 17]
Figure pct00018
[식 중, Ar1, R4, R5, n 은, 전술한 바와 같다]
제 F1 공정
본 공정은, 식 (XVII) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 용매 중, 식 (XVI) 으로 나타내는 화합물을 에폭시화함으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 케톤류 또는 할로겐화탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 클로로포름, 디클로로메탄이다.
본 공정에 있어서 사용되는 에폭시화 시약은, 바람직하게는 3-클로로과벤조산 또는 퍼옥시 1 황산칼륨이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 -20 ℃ 내지 120 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃ 이다.
본 공정에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상 2 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
제 F2 공정
본 공정은, 식 (V) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 용매 중, 식 (XVII) 로 나타내는 화합물을 환원함으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류 또는 알코올류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 메탄올 또는 에탄올이다.
본 공정에 있어서 사용되는 환원제는, 바람직하게는 수소화붕소알칼리 금속류, 수소화알루미늄 화합물이고, 보다 바람직하게는 수소화붕소나트륨, 리튬알루미늄하이드리드이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 -20 ℃ 내지 120 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃ 이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상 2 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
본 공정은 용매 중, 촉매의 존재하, 식 (XVII) 로 나타내는 화합물을 수소 분위기하, 또는 질소 분위기하 촉매를 사용하여 환원시킴으로써도 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류 또는 알코올류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 메탄올 또는 에탄올이다.
본 공정에 있어서 사용되는 촉매는, 바람직하게는 팔라듐 촉매, 니켈 촉매이고, 보다 바람직하게는 팔라듐-활성 탄소, 수산화팔라듐-활성 탄소, 레이니니켈이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 0 ℃ 내지 200 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 120 ℃ 이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상 2 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
G 법은, 식 (V) 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법의 다른 방법이다.
[G법]
[화학식 18]
Figure pct00019
[식 중, Ar1, R4, R5, P1, P2, Y, n 은, 전술한 바와 같다]
제 G1 공정
본 공정은, 식 (XIX) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 용매 중, 촉매의 존재하, 식 (XVIII) 로 나타내는 화합물을 식 (XV) 로 나타내는 화합물과 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 식 (XVIII) 및 식 (XV) 로 나타내는 화합물은, 공지 화합물이거나, 혹은 공지 화합물을 출발 원료로 공지된 방법 또는 그것에 유사한 방법에 따라 용이하게 제조된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류, 아미드류, 물 또는 그들의 혼합 용매이고, 보다 바람직하게는 1,4-디옥산과 물의 혼합 용매, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
본 공정에 있어서 사용되는 촉매는, 바람직하게는 0 가의 팔라듐 촉매 또는 2 가의 팔라듐 촉매이고, 보다 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드, [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐(II)디클로라이드이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 0 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 120 ℃ 이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 0.5 시간 내지 60 시간 정도이고, 통상 1 시간 내지 48 시간 정도에서 종료한다.
제 G2 공정
본 공정은, 일반식 (V) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 용매 중, 식 (XIX) 로 나타내는 화합물을 환원함으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류 또는 알코올류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 에탄올, 또는 메탄올이다.
본 공정에 있어서 사용되는 환원제는, 바람직하게는 수소화붕소알칼리 금속류, 수소화알루미늄 화합물이고, 보다 바람직하게는 수소화붕소나트륨, 리튬알루미늄하이드리드이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 -20 ℃ 내지 120 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃ 이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상 2 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
본 공정은 용매 중, 촉매의 존재하, 식 (XIX) 로 나타내는 화합물을 수소 분위기하, 또는 질소 분위기하 촉매를 사용하여 환원시킴으로써도 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류 또는 알코올류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 메탄올 또는 에탄올이다.
본 공정에 있어서 사용되는 촉매는, 바람직하게는 팔라듐 촉매, 니켈 촉매이고, 보다 바람직하게는 팔라듐-활성 탄소, 수산화팔라듐-활성 탄소, 레이니니켈이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 0 ℃ 내지 200 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 120 ℃ 이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상 2 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
식 (Va) 또는 (Vb) 로 나타내는 화합물은, 식 (V) 로 나타내는 화합물의 광학 이성체이고, 상기 D 내지 G 법에 하기 H 법을 추가하여 제조된다.
H 법은, 광학 분할을 실시하여 화합물 (V) 의 광학 이성체 (Va) 및 (Vb) 를 제조하는 방법이다. 광학 이성체 (Va) 또는 (Vb) 로부터 A2 공정 및 A3 공정을 거쳐 식 (Ia) 또는 (Ib) 로 나타내는 화합물이 제조된다.
[H 법]
[화학식 19]
Figure pct00020
[식 중, Ar1, R4, R5, n 은, 전술한 바와 같다]
제 H1 공정
본 공정은, 식 (Va) 및 (Vb) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다. 본 공정은, 키랄 칼럼에 의해, 식 (V) 로 나타내는 화합물을 식 (Va) 및 (Vb) 로 나타내는 화합물로 광학 분할함으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 탄화수소류, 알코올류 또는 그 혼합 용매이고, 보다 바람직하게는 헥산과 이소프로판올의 혼합 용매 또는 헥산과 에탄올의 혼합 용매이다.
광학 분할에 사용되는 칼럼으로는, 앞서 예시한 것을 바람직하게 사용할 수 있다.
본 공정에 있어서의 사용 온도는, 통상 0 ℃ 내지 40 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온이다.
I 법은, 식 (XVI) 으로 나타내는 화합물을 제조하는 방법의 다른 방법이다.
[화학식 20]
Figure pct00021
[식 중, Ar1, R4, R5, n 은, 전술한 바와 같다]
제 I1 공정
본 공정은, 식 (XXI) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 용매 중, 탈프로톤화 또는 할로겐 금속 교환에 의해 식 (XIII) 으로 나타내는 화합물을 금속염으로 한 후, 식 (XX) 으로 나타내는 화합물과 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 식 (XIII) 및 식 (XX) 으로 나타내는 화합물은, 공지 화합물이거나, 혹은 공지 화합물을 출발 원료로 공지된 방법 또는 그것에 유사한 방법에 따라 용이하게 제조된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류, 탄화수소류, 또는 할로겐화탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 또는 디클로로메탄이다.
본 공정에 있어서 사용되는 탈프로톤화 또는 할로겐 금속 교환 시약은, 바람직하게는 알킬마그네슘할라이드 또는 알킬알칼리 금속이고, 보다 바람직하게는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, 이소프로필마그네슘클로라이드이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 -100 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 -80 ℃ 내지 실온이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 0.5 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상 1 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
제 I2 공정
본 공정은, 식 (XVI) 으로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 용매 중, 산과 식 (XXI) 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 알코올류, 방향족 탄화수소류, 또는 할로겐화탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 에탄올, 톨루엔, 또는 디클로로메탄이다.
본 공정에 있어서 사용되는 산은, 바람직하게는 유기산 또는 무기산이고, 보다 바람직하게는 염산, 황산, 아세트산 또는 p-톨루엔술폰산이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 0 ℃ 내지 200 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 150 ℃ 이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상 2 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
[J 법]
[화학식 21]
Figure pct00022
[식 중, Ar1, R4, R5, P4, P5, Y, n 은, 전술한 바와 같다]
제 J1 공정
본 공정은, 식 (XXII) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 용매 중, 탈수제의 존재하 또는 탈수 조건하, 산과 식 (XVIII) 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 방향족 탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 톨루엔 또는 벤젠이다.
본 공정에 있어서 사용되는 산은, 바람직하게는 유기산 또는 무기산이고, 보다 바람직하게는 염산, 황산, 또는 p-톨루엔술폰산이다.
본 공정에 있어서 사용되는 탈수제는, 바람직하게는 오르토에스테르이고, 보다 바람직하게는 염산 또는 트리메톡시메탄, 트리메톡시에탄, 트리에톡시에탄이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 0 ℃ 내지 200 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 150 ℃ 이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상 2 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
제 J2 공정
본 공정은, 식 (XXIII) 으로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 용매 중, 촉매의 존재하, 식 (XXII) 로 나타내는 화합물을 식 (XV) 로 나타내는 화합물과 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 식 (XV) 로 나타내는 화합물은, 공지 화합물이거나, 혹은 공지 화합물을 출발 원료로 공지된 방법 또는 그것에 유사한 방법에 따라 용이하게 제조된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류, 아미드류, 물 또는 그들의 혼합 용매이고, 보다 바람직하게는 1,4-디옥산과 물의 혼합 용매, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
본 공정에 있어서 사용되는 촉매는, 바람직하게는 0 가의 팔라듐 촉매 또는 2 가의 팔라듐 촉매이고, 보다 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드, [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐(II)디클로라이드이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 0 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 120 ℃ 이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 0.5 시간 내지 60 시간 정도이고, 통상 1 시간 내지 48 시간 정도에서 종료한다.
제 J3 공정
본 공정은, 식 (XIX) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 함수 용매 중, 산과 식 (XXIII) 으로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 알코올류 또는 에테르류이고, 보다 바람직하게는 에탄올, 1,4-디옥산, 또는 테트라하이드로푸란이다.
본 공정에 있어서 사용되는 산은, 바람직하게는 유기산 또는 무기산이고, 보다 바람직하게는 염산 또는 황산이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 0 ℃ 내지 200 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 150 ℃ 이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상 2 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
K 법은, 식 (XVII) 로 나타내는 화합물의 광학 활성체 (XVIIb) 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법의 다른 방법이다. 또, 제 K1 공정에서의 시약을 적절히 선택함으로써 그 에난티오머를 제조할 수도 있다.
[K 법]
[화학식 22]
Figure pct00023
[식 중, Ar1, R4, R5, n 은, 전술한 바와 같다]
제 K1 공정
본 공정은, 식 (XXIV) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 용매 중, 식 (XVI) 으로 나타내는 화합물을 광학 활성 디올로 변환함으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 알코올류, 물 또는 그들의 혼합 용매이고, 보다 바람직하게는 t-부탄올과 물의 혼합 용매이다.
본 공정에 있어서 사용되는 부제 디올화 시약은, 바람직하게는 AD-mixα, AD-mixβ (Aldrich 사) 이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 -20 ℃ 내지 120 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃ 이다.
본 공정에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상 2 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
제 K2 공정
본 공정은, 식 (XVIIb) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 용매 중, 식 (XXIV) 로 나타내는 화합물을 (I) 산의 존재하, 오르토에스테르와의 반응, (II) 염기의 존재하 산 할로겐화물과의 반응, (III) 염기 처리함으로써 실시된다.
(I) 에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 할로겐화탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 디클로로메탄이다.
(I) 에 있어서 사용되는 산은, 바람직하게는 무기산 또는 유기산이고, 보다 바람직하게는 염산, 황산, p-톨루엔술폰산이다.
(I) 에 있어서 사용되는 오르토에스테르는, 바람직하게는 트리메톡시메탄, 트리메톡시에탄, 트리에톡시에탄이다.
(I) 에 있어서의 반응 온도는, 통상 -20 ℃ 내지 120 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃ 이다.
(I) 에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 96 시간 정도이고, 통상 2 시간 내지 48 시간 정도에서 종료한다.
(II) 에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 니트릴류이고, 보다 바람직하게는 아세토니트릴이다.
(II) 에 있어서 사용되는 염기는, 바람직하게는 알칼리 금속염류이고, 보다 바람직하게는 브롬화칼륨, 브롬화나트륨 또는 브롬화리튬이다.
(II) 에 있어서 사용되는 산 할로겐화물은, 바람직하게는 아세트산할로겐화물, 포름산할로겐화물, 프로피온산할로겐화물이고, 보다 바람직하게는 프로피오닐브로마이드, 아세틸브로마이드이다.
(II) 에 있어서의 반응 온도는, 통상 -20 ℃ 내지 120 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온이다.
(II) 에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상 2 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
(III) 에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 알코올류이고, 보다 바람직하게는 에탄올, 메탄올이다.
(III) 에 있어서 사용되는 염기는, 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염류이고, 보다 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨이다.
(III) 에 있어서의 반응 온도는, 통상 -20 ℃ 내지 120 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온이다.
(III) 에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상 2 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
실시예
이하, 실시예 및 시험예를 들어, 본 발명을 더 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예의 칼럼 크로마토그래피에 있어서의 용출은 TLC (박층 크로마토그래피) 에 의한 관찰하에 실시되었다. TLC 관찰에 있어서는, TLC 플레이트로서 머크사 제조의 실리카 겔 60F254 를, 전개 용매로는 칼럼 크로마토그래피에서 용출 용매로서 이용된 용매를, 검출법으로서 UV 검출기를 채용하였다. 칼럼용 실리카 겔은 동일하게 머크사 제조의 실리카 겔 SK-85 (230 - 400 메시), 또는 후지 실리시아 화학 Chromatorex NH (200 - 350 메시) 를 사용하였다. 통상적인 칼럼 크로마토그래피 외에, 쇼코 사이언티픽사의 자동 크로마토그래피 장치 (Purif-α2 또는 Purif-espoir2) 를 적절히 사용하였다. 용출 용매는 각 실시예에서 지정한 용매를 지정된 비율로 사용하였다 (혹은 적절히 필요에 따라 비율을 변화시켰다). 또한, 실시예에서 사용하는 약호는, 다음과 같은 의의를 갖는다.
㎎ : 밀리그램, g : 그램, ㎖ : 밀리리터, ㎒ : 메가헤르츠.
이하의 실시예에 있어서, 핵자기 공명 (이하, 1H-NMR) 스펙트럼은, 테트라메틸실란을 표준 물질로 하여, 케미컬 시프트값을 δ 값 (ppm) 으로 기재하였다. 분열 패턴은 일중선을 s, 이중선을 d, 삼중선을 t, 사중선을 q, 다중선을 m, 브로드를 br 로 나타냈다.
(실시예 1) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸l]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 23]
Figure pct00024
(1a) N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민
4-아미노피리미딘 (20.0 g, 210 m㏖), 2,4-디메톡시벤즈알데히드 (69.9 g, 421 m㏖) 및 피페리딘 (2.08 ㎖, 21.0 m㏖) 의 톨루엔 (1.0 ℓ) 용액을 환류하, 7 시간 교반하고 물을 공비 증류 제거하였다. 방랭 후, 반응 용액을 에탄올 (500 ㎖) 로 희석하고, 빙랭하, 수소화붕소나트륨 (7.96 g, 210 m㏖) 을 첨가하고, 16 시간 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물 (500 ㎖) 을 첨가하고 유기층을 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올 ; 95 : 5) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (27.0 g, 52 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00025
(1b) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 1a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민 (0.76 g, 3.10 m㏖) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (0.70 g, 6.20 m㏖) 의 아세토니트릴 (20 ㎖) 용액에 빙랭하, 2,4,5-트리플루오로벤젠술포닐클로라이드 (1.43 g, 6.20 m㏖) 를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 여과, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 67 : 33) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (0.72 g, 53 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00026
(1c) (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올
1-메틸피라졸 (13.4 g, 163 m㏖) 의 THF (테트라하이드로푸란 ; 1.0 ℓ) 용액에, -78 ℃ 에서 n-부틸리튬 (1.63M 헥산 용액 ; 100 ㎖, 163 m㏖) 을 40 분간 적하하였다. 반응 용액에 시클로펜텐옥사이드 (15.1 g, 179 m㏖) 를 -78 ℃ 에서 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (500 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 ; 97 : 3) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (5.77 g, 21 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00027
(1d) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 1b 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.76 g, 1.73 m㏖) 및 실시예 1c 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (0.29 g, 1.73 m㏖) 의 DMF (디메틸포름아미드 ; 10 ㎖) 용액에 수소화나트륨 (63 ％ ; 100 ㎎, 2.59 m㏖) 을 빙랭하 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 물 (50 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 물 (100 ㎖) 로 2 회 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 1 : 1) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (0.89 g, 88 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00028
(1e) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸l]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 1d 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-피리미딘-4-일벤젠술폰아미드 (0.54 g, 1.24 m㏖) 및 트리에틸실란 (1.98 ㎖, 12.4 m㏖) 의 디클로로메탄 (20 ㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (0.96 ㎖, 12.4 m㏖) 을 첨가하여, 반응 용액을 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 ; 95 : 5) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (0.54 g, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00029
(실시예 2) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 24]
Figure pct00030
(2a) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 1a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민 (150 ㎎, 0.611 m㏖), 5-클로로-2,4-디플루오로벤젠술포닐클로라이드 (302 ㎎, 1.22 m㏖), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (137 ㎎, 1.22 m㏖) 및 아세토니트릴 (5.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1b 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (71.7 ㎎, 26 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00031
(2b) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 2a 에서 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (71.7 ㎎, 0.157 m㏖), 실시예 1c 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (31.1 ㎎, 0.187 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 7.1 ㎎, 0.186 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (79.1 ㎎, 84 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00032
(2c) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 2b 에서 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (79.1 ㎎, 0.131 m㏖), 트리에틸실란 (0.05 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (30.0 ㎎, 51 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00033
(실시예 3) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 25]
Figure pct00034
(3a) (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
1-메틸피라졸 (9.34 g, 114 m㏖) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (17.1 ㎖, 114 m㏖) 의 THF (300 ㎖) 용액에 -78 ℃ 에서 부틸리튬 (1.63M 헥산 용액 ; 81.7 ㎖, 133 m㏖) 을 첨가하였다. 반응 용액을 -78 ℃ 에서 30 분 교반 후, 시클로헥센옥사이드 (13.9 ㎖, 137 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 용액에 물 (1 ℓ) 을 첨가하고 아세트산에틸 (500 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (11.2 g, 55 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00035
(3b) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 1b 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (244 ㎎, 0.555 m㏖), 실시예 3a 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (100 ㎎, 0.555 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 31.7 ㎎, 0.793 m㏖) 및 DMF (3 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (268 ㎎, 80 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00036
(3c) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 3b 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (268 ㎎, 0.447 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (130 ㎎, 65 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00037
(실시예 4) 2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 26]
Figure pct00038
(4a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 1a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민 (600 ㎎, 2.44 m㏖), 2,4,6-트리플루오로벤젠술포닐클로라이드 (1.50 g, 6.51 m㏖), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (549 ㎎, 4.89 m㏖) 및 아세토니트릴 (12 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1b 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (192 ㎎, 18 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00039
(4b) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 4a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (192 ㎎, 0.44 m㏖), 실시예 1c 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (76.3 ㎎, 0.46 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 25.0 ㎎, 0.66 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (192 ㎎, 75 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00040
(4c) 2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 4b 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (192 ㎎, 0.33 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (106 ㎎, 74 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00041
(실시예 5) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 27]
Figure pct00042
(5a) (1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
1-에틸피라졸 (2.50 g, 26.0 m㏖), 부틸리튬 (1.63M 헥산 용액 ; 18.1 ㎖, 29.5 m㏖), 시클로헥센옥사이드 (2.97 g, 30.3 m㏖) 및 THF (60 ㎖) 를 사용하고, 실시예 3a 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (2.86 g, 57 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00043
(5b) N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 1b 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (270 ㎎, 0.615 m㏖), 실시예 5a 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (120 ㎎, 0.618 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 50 ㎎, 1.31 m㏖) 및 DMF (3 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (220 ㎎, 58 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00044
(5c) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 5b 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (220 ㎎, 0.359 m㏖), 트리에틸실란 (0.30 ㎖), 트리플루오로아세트산 (3.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (160 ㎎, 96 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00045
(실시예 6) 2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 28]
Figure pct00046
(6a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 1a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민 (0.40 g, 1.63 m㏖), 2,4-디플루오로벤젠술포닐클로라이드 (0.69 g, 3.26 m㏖), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (0.37 g, 3.26 m㏖) 및 아세토니트릴 (11 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1b 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (403.8 ㎎, 59 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00047
(6b) N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 6a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.40 g, 0.95 m㏖), 실시예 1c 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (0.16 g, 0.95 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.040 g, 1.14 m㏖) 및 DMF (5.0 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (268.5 ㎎, 50 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00048
(6c) 2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 6b 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.27 g, 0.47 m㏖), 트리에틸실란 (0.38 ㎖, 2.36 m㏖), 트리플루오로아세트산 (0.47 g, 0.44 m㏖) 및 디클로로메탄 (5.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.21 g, 22 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00049
(실시예 7) 2,5-디플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 29]
Figure pct00050
(7a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 1d 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드를 CHIRALPAK AD (주식회사 다이셀 ; 헥산/이소프로판올 ; 4 : 1) 에 의해 광학 분할하여, 표기 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
(7b) 2,5-디플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸l]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 7a 에서 제조한 -(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (411 ㎎, 0.70 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (241 ㎎, 79 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
[α]D 25=58.9(c 1.02, DMSO).
(실시예 8) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 30]
Figure pct00051
(8a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,3,4-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 1a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민 (400 ㎎, 1.63 m㏖), 2,3,4-트리플루오로벤젠술포닐클로라이드 (752 ㎎, 3.26 m㏖), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (366 ㎎, 3.26 m㏖) 및 아세토니트릴 (8.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1b 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (221 ㎎, 31 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00052
(8b) (1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올
1-에틸피라졸 (97 ％, 2.53 g, 25.5 m㏖), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (3.83 ㎖, 25.5 m㏖), 부틸리튬 (1.63M 헥산 용액 ; 18.3 ㎖, 29.8 m㏖), 시클로펜텐옥사이드 (2.66 g, 31.6 m㏖) 및 THF (60 ㎖) 를 사용하고, 실시예 3a 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (750 ㎎, 16 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00053
(8c) N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 8a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,3,4-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (76.8 ㎎, 0.175 m㏖), 실시예 8b 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (30.0 ㎎, 0.166 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 9.5 ㎎, 0.249 m㏖) 및 DMF (1.0 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (80.0 ㎎, 80 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00054
(8d) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 8c 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (80.0 ㎎, 0.133 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (30.0 ㎎, 50 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00055
(실시예 9) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 31]
Figure pct00056
(9a) (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵탄올
1-메틸피라졸 (3.66 g, 44.6 m㏖), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (6.68 ㎖, 44.6 m㏖), n-부틸리튬 (1.63M 헥산 용액 ; 32 ㎖, 52.2 m㏖), 1,2-에폭시시클로헵탄 (5.0 g, 44.6 m㏖) 및 THF (60 ㎖) 를 사용하고, 실시예 3a 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (1.13 g, 13 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00057
(9b) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 1b 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (100 ㎎, 0.228 m㏖), 실시예 9a 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵탄올 (30 ㎎, 0.154 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 40 ㎎, 1.05 m㏖) 및 DMF (2 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (50 ㎎, 53 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00058
(9c) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 9b 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (50 ㎎, 0.0815 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (32 ㎎, 85 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00059
(실시예 10) 2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 32]
Figure pct00060
(10a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 1a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민 (1.0 g, 4.08 m㏖), 2,4-디플루오로-5-메틸벤젠술포닐클로라이드 (국제 공개 제2010/079443호 ; 1.85 g, 8.15 m㏖), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (0.91 g, 8.15 m㏖) 및 THF (20 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1b 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (1.41 g, 79 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00061
(10b) N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 10a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.30 g, 0.69 m㏖), 실시예 1c 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (0.12 g, 0.72 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.040 g, 1.05 m㏖) 및 DMF (10 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.20 g, 50 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00062
(10c) 2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 10b 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.20 g, 0.34 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.50 ㎖) 및 디클로로메탄 (4.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.16 g, 98 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00063
(실시예 11) 2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 33]
Figure pct00064
(11a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 4a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.19 g, 0.43 m㏖), 실시예 3a 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (0.080 g, 0.45 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.030 g, 0.79 m㏖) 및 DMF (5 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.12 g, 48 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00065
(11b) 2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 11a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.12 g, 0.21 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.50 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.030 g, 30 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00066
(실시예 12) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 34]
Figure pct00067
(12a) 5-(4,4-디플루오로시클로헥사-1-엔-1-일)-1-메틸-1H-피라졸
5-요오드-1-메틸-1H-피라졸 (1.90 g, 9.14 m㏖), 2-(4,4-디플루오로시클로헥사-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.00 g, 4.10 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (240 ㎎, 0.208 m㏖) 및 탄산세슘 (2.70 g, 8.29 m㏖) 의 1,4-디옥산 (10 ㎖) 및 물 (5.0 ㎖) 용액을 90 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응 용액을 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 감압 농축 후, 농축 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 9 : 1) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (767 ㎎, 94 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00068
(12b) (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
실시예 12a 에서 제조한 5-(4,4-디플루오로시클로헥사-1-엔-1-일)-1-메틸-1H-피라졸 (767 ㎎, 3.87 m㏖) 의 THF (4.0 ㎖) 용액에 빙랭하, 보란-THF 착물 (0.95M THF 용액, 12.2 ㎖, 11.6 m㏖) 을 첨가하고, 반응 용액을 빙랭하 90 분간 교반하였다. 반응 용액에 물 (8.0 ㎖), 계속해서 퍼옥소붕산나트륨 4 수화물 (1.20 g, 7.80 m㏖) 을 첨가하고, 5 시간 교반하였다. 반응 용액에 티오황산나트륨 (2.0 g) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 농축 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 ; 96 : 4) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (148 ㎎, 18 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00069
(12c) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 1b 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (160 ㎎, 0.364 m㏖), 실시예 12b 에서 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (76 ㎎, 0.351 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 40 ㎎, 1.05 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (212 ㎎, 92 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00070
(12d) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 12c 에서 제조한 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (212 ㎎, 0.334 m㏖), 트리에틸실란 (0.30 ㎖), 트리플루오로아세트산 (3.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (153 ㎎, 95 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00071
(실시예 13)
5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 35]
Figure pct00072
(13a) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 2a 에서 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.234 g, 0.513 m㏖), 실시예 3a 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (0.116 g, 0.644 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.023 g, 0.600 m㏖) 및 DMF (2 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.273 g, 86 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00073
(13b) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 13a 에서 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.27 g, 0.438 m㏖), 트리에틸실란 (0.168 ㎖, 1.05 m㏖), 트리플루오로아세트산 (3.4 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.4 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.148 g, 72 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00074
(실시예 14) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 36]
Figure pct00075
(14a) N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 4a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (311 ㎎, 0.703 m㏖), 실시예 8b 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (127 ㎎, 0.703 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 35.1 ㎎, 0.921 m㏖) 및 DMF (5.0 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (231 ㎎, 55 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00076
(14b) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (231 ㎎, 0.385 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (151 ㎎, 87 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00077
(실시예 15) 3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 37]
Figure pct00078
(15a) N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-3-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 1a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민 (590 ㎎, 2.40 m㏖), 4-플루오로-3-메틸벤젠술포닐클로라이드 (국제 공개 제2010/079443호 ; 1000 ㎎, 4.79 m㏖), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (537 ㎎, 4.79 m㏖) 및 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1b 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (598 ㎎, 50 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00079
(15b) N-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 15a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-3-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (500 ㎎, 1.20 m㏖), 실시예 1c 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (209 ㎎, 1.26 m㏖), 수소화나트륨 (60 ％ ; 71.9 ㎎, 1.80 m㏖) 및 DMF (15 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (356 ㎎, 53 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00080
(15c) 3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 15b 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (356 ㎎, 0.632 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (4.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (202 ㎎, 68 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00081
(실시예 16) 3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 38]
Figure pct00082
(16a) N-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 15a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-3-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.25 g, 0.60 m㏖), 실시예 3a 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (0.11 g, 0.63 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.040 g, 0.90 m㏖) 및 DMF (10 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (79 ㎎, 23 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
(16b) 3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 16a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (79 ㎎, 0.14 m㏖), 트리에틸실란 (0.1 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (4.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (49 ㎎, 84 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00083
(실시예 17) 3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 39]
Figure pct00084
(17a) N-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 15a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-3-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (258 ㎎, 0.62 m㏖), 실시예 9a 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵탄올 (120 ㎎, 0.62 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 35.3 ㎎, 2.33 m㏖) 및 DMF (10 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (182 ㎎, 50 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00085
(17b) 3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 17a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (182 ㎎, 0.31 m㏖), 트리에틸실란 (0.15 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (100 ㎎, 74 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00086
(실시예 18) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 40]
Figure pct00087
(18a) N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 4a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.20 g, 0.45 m㏖), 실시예 5a 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (0.088 g, 0.45 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.027 g, 0.67 m㏖) 및 DMF (3.0 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.085 g, 55 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00088
(18b) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 18a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.080 g, 0.13 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (25 ㎎, 42 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00089
(실시예 19) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 41]
Figure pct00090
(19a) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 2a 에서 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (300 ㎎, 0.66 m㏖), 실시예 9a 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵탄올 (134 ㎎, 0.69 m㏖), 수소화나트륨 (60 ％ ; 39.5 ㎎, 0.99 m㏖) 및 DMF (10 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (202 ㎎, 49 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00091
(19b) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 19a 에서 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (202 ㎎, 0.32 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.5 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (135 ㎎, 88 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00092
(실시예 20) 2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 42]
Figure pct00093
(20a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 4a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.20 g, 0.455 m㏖), 실시예 9a 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵탄올 (0.08 g, 0.409 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.027 g, 0.682 m㏖) 및 DMF (5 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.14 g, 52 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00094
(20b) 2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 20a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.14 g, 0.23 m㏖), 트리에틸실란 (0.15 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (60 ㎎, 40 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00095
(실시예 21) 2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 43]
Figure pct00096
(21a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 10a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.30 g, 0.69 m㏖), 실시예 3a 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (0.21 g, 1.15 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.070 g, 1.65 m㏖) 및 DMF (10 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.17 g, 42 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00097
(21b) 2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 21a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.17 g, 0.29 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (4.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (129 ㎎, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00098
(실시예 22) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 44]
Figure pct00099
(22a) 6-요오드-8,8-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔
2-요오드-4,4-디메틸시클로헥사-2-엔-1-온 (Synlett, 2005, 1263-1266 ; 5.46 g, 21.8 m㏖), 에틸렌글리콜 (3.00 g, 48.3 m㏖), p-톨루엔술폰산 수화물 (100 ㎎) 의 벤젠 (100 ㎖) 용액을 환류하, 7 시간 교반하고 물을 공비 증류 제거하였다. 방랭 후, 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 ㎖) 을 첨가하고 유기층을 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 95 : 5) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (5.78 g, 90 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00100
(22b) 5-(8,8-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-6-일)-1-메틸-1H-피라졸
실시예 22a 에서 제조한 6-요오드-8,8-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔 (1.5 g, 5.10 m㏖), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸 (1.00 g, 4.81 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (240 ㎎, 0.208 m㏖) 및 탄산세슘 (3.40 g, 10.4 m㏖) 의 1,4-디옥산 (7.0 ㎖) 및 물 (3.0 ㎖) 용액을 마이크로 웨이브 조사하, 90 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응 용액을 아세트산에틸 (100 ㎖) 로 추출, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 감압 농축 후, 농축 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 4 : 1) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (580 ㎎, 49 ％) 을 갈색 오일로서 얻었다.
Figure pct00101
(22c) 4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥사-2-엔-1-온
실시예 22b 에서 제조한 5-(8,8-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-6-일)-1-메틸-1H-피라졸 (580 ㎎, 2.34 m㏖), 2M 염산 (2.0 ㎖) 의 THF (5.0 ㎖) 용액을 환류하, 1 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응 용액에 1M 수산화나트륨 수용액 (5.0 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 1 : 1) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (432 ㎎, 91 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00102
(22d) 4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
실시예 22c 에서 제조한 4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥사-2-엔-1-온 (432 ㎎, 2.12 m㏖) 의 메탄올 (6.0 ㎖) 용액에 빙랭하, 수소화붕소나트륨 (200 ㎎, 5.29 m㏖) 을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 (20 ㎖) 을 첨가하고, 디클로로메탄 (50 ㎖) 으로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압 농축해 표기 화합물과 알릴알코올 유도체의 혼합물을 얻었다.
이 혼합물 및 수산화팔라듐탄소 (10 ％ ; 300 ㎎) 의 에탄올 (6.0 ㎖) 용액을 수소 분위기하, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액을 여과 (셀라이트) 하고, 농축 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 ; 97 : 3) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (347 ㎎, 79 ％) 을 trans/cis = 3 : 1 의 혼합물로서 얻었다.
(22e) N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 1b 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (337 ㎎, 0.767 m㏖), 실시예 22d 에서 제조한 4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (160 ㎎, 0.768 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 80 ㎎, 2.10 m㏖) 및 DMF (4.0 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (293 ㎎, 61 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00103
(22f) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 22e 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (293 ㎎, 0.467 m㏖), 트리에틸실란 (0.40 ㎖), 트리플루오로아세트산 (4.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (4.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (198 ㎎, 89 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00104
(실시예 23) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 45]
Figure pct00105
(23a) 6-요오드-9,9-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔
2-요오드-5,5-디메틸시클로헥사-2-엔-1-온 (J. Org. Chem., 1994, 59, 5393-5396 ; 6.10 g, 24.4 m㏖), 에틸렌글리콜 (3.00 g, 48.3 m㏖), p-톨루엔술폰산 수화물 (230 ㎎, 1.22 m㏖) 및 벤젠 (70 ㎖) 을 사용하고, 실시예 22a 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (3.33 g, 46 ％) 을 갈색 오일로서 얻었다.
Figure pct00106
(23b) 5-(9,9-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-6-일)-1-메틸-1H-피라졸
실시예 23a 에서 제조한 6-요오드-9,9-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔 (1.4 g, 4.76 m㏖), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸 (1.00 g, 4.81 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (240 ㎎, 0.208 m㏖), 탄산세슘 (3.40 g, 10.4 m㏖), 1,4-디옥산 (10 ㎖) 및 물 (5.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 12a 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (758 ㎎, 64 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00107
(23c) 5,5-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥사-2-엔-1-온
실시예 23b 에서 제조한 5-(9,9-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-6-일)-1-메틸-1H-피라졸 (758 ㎎, 3.05 m㏖), 2M 염산 (2.0 ㎖) 및 THF (5.0 ㎖) 를 사용하고, 실시예 22c 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (581 ㎎, 93 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00108
(23d) (1S*,2R*)-5,5-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
실시예 23c 에서 제조한 5,5-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥사-2-엔-1-온 (581 ㎎, 2.84 m㏖) 의 메탄올 (6.0 ㎖) 용액에 빙랭하에서 수소화붕소나트륨 (200 ㎎, 5.29 m㏖) 을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 (50 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (100 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 ; 98 : 2) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (40 ㎎, 6.8 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00109
(23e) N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-5,5-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 1b 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (85 ㎎, 0.193 m㏖), 실시예 23d 에서 제조한 (1S*,2R*) -5,5-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (40 ㎎, 0.192 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 30 ㎎, 0.788 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (100 ㎎, 83 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00110
(23f) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 23e 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-5,5-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (100 ㎎, 0.159 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (70 ㎎, 92 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00111
(실시예 24) 3-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 46]
Figure pct00112
(24a) 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 1a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민 (1.00 g, 4.07 m㏖), 3-클로로-2,4-디플루오로벤젠술포닐클로라이드 (1.51 g, 6.11 m㏖), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (0.69 g, 6.11 m㏖) 및 THF (20 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1b 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.983 g, 53 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00113
(24b) 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 24a 에서 제조한 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.30 g, 0.69 m㏖), 실시예 3a 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (0.12 g, 0.66 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.050 g, 1.31 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (314 ㎎, 77 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00114
(24c) 3-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 24b 에서 제조한 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (314 ㎎, 0.51 m㏖), 트리에틸실란 (0.50 ㎖), 트리플루오로아세트산 (5.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (5.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (183 ㎎, 77 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00115
(실시예 25) 3-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 47]
Figure pct00116
(25a) 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 24a 에서 제조한 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (463 ㎎, 1.02 m㏖), 실시예 1c 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (169 ㎎, 1.02 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 50 ㎎, 1.31 m㏖) 및 DMF (3.0 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (347 ㎎, 57 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00117
(25b) 3-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 25a 에서 제조한 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (344 ㎎, 0.31 m㏖), 트리에틸실란 (0.50 ㎖), 트리플루오로아세트산 (5.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (5.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (227 ㎎, 88 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00118
(실시예 26) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-3-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 48]
Figure pct00119
(26a) 2,4-디플루오로-3-메틸벤젠술포닐클로라이드
1,3-디플루오로-2-메틸벤젠 (5.00 g, 39.0 m㏖) 에 클로로황산 (10.5 ㎖, 158 m㏖) 을 빙랭하 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 용액에 물 (100 ㎖) 을 빙랭하 첨가하고 디클로로메탄 (100 ㎖) 으로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제해, 표기 화합물 (8.65 g, 98 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00120
(26b) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-3-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 1a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민 (1.00 g, 4.08 m㏖), 실시예 26a 에서 제조한 2,4-디플루오로-3-메틸벤젠술포닐클로라이드 (1.85 g, 8.15 m㏖), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (0.91 g, 8.15 m㏖) 및 THF (20 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1b 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (1.75 g, 99 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00121
(26c) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-3-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 26b 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-3-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (60 ㎎, 0.14 m㏖), 실시예 12b 에서 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (30 ㎎, 0.14 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 20 ㎎, 0.21 m㏖) 및 DMF (5.0 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (51 ㎎, 59 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00122
(26d) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-3-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 26c 에서 제조한 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-3-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (51 ㎎, 0.081 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.5 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (31 ㎎, 79 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00123
(실시예 27) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 49]
Figure pct00124
(27a) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 10a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (180 ㎎, 0.413 m㏖), 실시예 12b 에서 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (89 ㎎, 0.413 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 60 ㎎, 0.620 m㏖) 및 DMF (5.0 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (172 ㎎, 66 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00125
(27b) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 27a 에서 제조한 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (172 ㎎, 0.272 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.5 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (131 ㎎, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00126
(실시예 28) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 50]
Figure pct00127
(28a) 6-요오드-8,8-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-6-엔
2-요오드-4,4-디메틸시클로펜타-2-엔-1-온 (미국 특허 제6222048호 ; 3.77 g, 16.0 m㏖), 에틸렌글리콜 (2.0 ㎖, 32.2 m㏖), p-톨루엔술폰산 수화물 (100 ㎎, 0.526 m㏖) 및 벤젠 (60 ㎖) 을 사용하고, 실시예 22a 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (3.30 g, 74 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00128
(28b) 5-(8,8-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-6-엔-6-일)-1-메틸-1H-피라졸
실시예 28a 에서 제조한 6-요오드-8,8-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-6-엔 (1.30 g, 4.64 m㏖), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸 (1.30 g, 6.25 m㏖), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (200 ㎎, 0.245 m㏖), 탄산세슘 (3.30 g, 10.1 m㏖), 1,4-디옥산 (10 ㎖) 및 물 (5.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 12a 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (1.07 g, 98 ％) 을 오렌지 오일로서 얻었다.
Figure pct00129
(28c) 4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜타-2-엔-1-온
실시예 28b 에서 제조한 5-(8,8-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-6-엔-6-일)-1-메틸-1H-피라졸 (1.07 g, 4.56 m㏖), 2M 염산 (5.0 ㎖) 및 THF (5.0 ㎖) 를 사용하고, 실시예 22c 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (780 ㎎, 90 ％) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00130
(28d) 4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄온
실시예 28c 에서 제조한 4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜타-2-엔-1-온 (780 ㎎, 4.10 m㏖) 및 팔라듐탄소 (5 ％ ; 700 ㎎) 의 에탄올 (8.0 ㎖) 용액을 수소 분위기하, 6 시간 교반하였다. 반응 용액을 여과 (셀라이트) 해, 조제 (粗製) 의 표기 화합물 (750 ㎎, 95 ％) 을 황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00131
(28e) (1S*,2R*)-4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올
실시예 28d 에서 제조한 4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄온 (750 ㎎, 3.90 m㏖) 의 메탄올 (8.0 ㎖) 용액에 빙랭하, 수소화붕소나트륨 (150 ㎎, 3.97 m㏖) 을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 물 (50 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (100 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 ; 97 : 3) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (390 ㎎, 52 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00132
(28f) N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 1b 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (290 ㎎, 0.660 m㏖), 실시예 28e 에서 제조한 (1S*,2R*)-4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (130 ㎎, 0.669 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 60 ㎎, 1.58 m㏖) 및 DMF (3.0 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (309 ㎎, 76 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00133
(28g) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 28f 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (309 ㎎, 0.504 m㏖), 트리에틸실란 (0.30 ㎖), 트리플루오로아세트산 (3.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (212 ㎎, 91 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00134
(실시예 29) 2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 51]
Figure pct00135
(29a) 4-(시클로헥사-1-엔-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸
4-요오드-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (J. Org. Chem. 2007, 72, 3589-3591 ; 2.00 g, 7.19 m㏖), 2-(시클로헥사-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.50 g, 7.21 m㏖), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (300 ㎎, 0.41 m㏖), 탄산칼륨 (3.00 g, 21.7 m㏖) 및 DMF (13 ㎖) 를 사용하고, 실시예 22b 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (637 ㎎, 38 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00136
(29b) (1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올
실시예 29a 에서 제조한 4-(시클로헥사-1-엔-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (775 ㎎, 3.34 m㏖) 의 THF (4 ㎖) 용액에 빙랭하, 보란-THF 착물 (0.95M THF 용액 ; 3.4 ㎖, 3.23 m㏖) 을 첨가하고, 반응 용액을 빙랭하 30 분간 교반하였다. 반응 용액에 다시 보란-THF 착물 (0.95M THF 용액 ; 3.4 ㎖, 3.23 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 90 분간 교반하였다. 반응 용액에 물 (5 ㎖), 계속해서 퍼옥소붕산나트륨 4 수화물 (1.00 g, 6.50 m㏖) 을 첨가하고, 5 시간 교반하였다. 반응 용액에 티오황산나트륨 (2.0 g) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 농축 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 ; 97 : 3) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (590 ㎎, 71 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00137
(29c) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)벤젠술폰아미드
실시예 4a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.20 g, 0.45 m㏖), 실시예 29b 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (0.10 g, 0.40 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 27 ㎎, 0.68 m㏖), DMF (6.0 ㎖) 및 물 (0.008 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (100 ㎎, 33 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00138
(29d) 2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 29c 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)벤젠술폰아미드 (100 ㎎, 0.171 m㏖) 및 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 의 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 을 첨가하고, 반응 용액을 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 메탄올 (1.0 ㎖) 을 첨가하고 실온에서 추가로 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 ; 95 : 5) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (40 ㎎, 54 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00139
(실시예 30) 4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 52]
Figure pct00140
(30a) (1S,2R)-4,4-디플루오로-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산-1,2-디올
메탄술폰아미드 (480 ㎎, 5.05 m㏖) 의 t-부탄올 (10 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 혼합 용매에 AD-mixα (Aldrich 사 ; 7.10 g) 를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 10 분 교반하였다. 빙랭하, 반응 용액에 실시예 12a 에서 제조한 5-(4,4-디플루오로시클로헥사-1-엔-1-일)-1-메틸-1H-피라졸 (1.0 g, 5.05 m㏖) 의 t-부탄올 (5 ㎖) 용액을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 16 시간 격렬하게 교반하였다. 반응 용액에 아황산나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 조제의 표기 화합물을 얻었다.
(30b) 5-[(1S,6S)-4,4-디플루오로-7-옥사비시클로[4.1.0]헵토-1-일]-1-메틸-1H-피라졸
실시예 30a 에서 제조한 조제의 (1S,2R)-4,4-디플루오로-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산-1,2-디올, 오르토아세트산트리메틸 (1.60 ㎖, 12.6 m㏖) 및 p-톨루엔술폰산 (48 ㎎, 0.25 m㏖) 의 디클로로메탄 (25 ㎖) 용액을 45 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축, 아세토니트릴 (15 ㎖) 에 희석하고, 빙랭하, 브롬화리튬 (220 ㎎, 2.53 m㏖) 및 아세틸브로마이드 (0.93 ㎖, 12.6 m㏖) 를 첨가하고, 빙랭하, 반응 용액을 6 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축 후, 메탄올 (20 ㎖) 에 희석하고, 탄산칼륨 (1.75 g, 12.7 m㏖) 을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 물 (50 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (100 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제해, 표기 화합물 (752 ㎎, 70 ％, 2 steps) 을 무색 고체로서 얻었다.
(30c) (1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
실시예 30b 에서 제조한 5-[(1S,6S)-4,4-디플루오로-7-옥사비시클로[4.1.0]헵토-1-일]-1-메틸-1H-피라졸 (50 ㎎, 0.233 m㏖) 및 레이니니켈 (500 ㎎) 의 이소프로판올 (20 ㎖) 용액을 수소 분위기하, 3 시간 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 농축 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제해, 표기 화합물 (21.2 ㎎, 42 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(30d) 4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 1b 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (145 ㎎, 0.33 m㏖), 실시예 30c 에서 제조한 (1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (50 ㎎, 0.23 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 12 ㎎, 0.33 m㏖), DMF (1.6 ㎖) 및 물 (0.006 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (130 ㎎, 62 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(30e) 4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 30d 에서 제조한 4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (130 ㎎, 0.20 m㏖), 트리에틸실란 (0.30 ㎖), 트리플루오로아세트산 (3.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (70 ㎎, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
[α]D 25=-7.62(c 1.03, DMSO).
(실시예 31) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 53]
Figure pct00141
(31a) (1S*,2R*,4S*)-4-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올
1-메틸피라졸 (3.40 g, 41.4 m㏖), n-부틸리튬 (2.69M 헥산 용액 ; 15.4 ㎖, 41.4 m㏖), (1R*,3R*,5S*)-3-벤질옥시-6-옥사비시클로[3.1.0]헥산 (Tetrahedron, 2002, 58, 4675-4689 ; 7.77 g, 40.8 m㏖) 및 THF (120 ㎖) 를 사용하고, 실시예 3a 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (2.58 g, 23 ％) 을 갈색 오일로서 얻었다.
Figure pct00142
(31b) (1S*,2R*,4S*)-4-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸벤조에이트
실시예 31a 에서 제조한 (1S*,2R*,4S*)-4-(벤질옥시)-2-(1메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (234 ㎎, 0.859 m㏖) 및 트리에틸아민 (0.40 ㎖, 2.87 m㏖) 의 디클로로메탄 (4.0 ㎖) 용액에 벤조일클로라이드 (0.260 ㎖, 2.24 m㏖) 를 첨가하고, 반응 용액을 5 시간 교반하였다. 반응 용액에 물 (50 ㎖) 을 첨가하고 유기층을 추출 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 농축 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 3 : 2) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (297 ㎎, 92 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00143
(31c) (1S*,2R*,4S*)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸벤조에이트
실시예 31b 에서 제조한 (1S*,2R*,4S*)-4-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸벤조에이트 (297 ㎎, 0.789 m㏖) 및 팔라듐탄소 (5 ％ ; 300 ㎎) 의 에탄올 (3.0 ㎖) 용액을 수소 분위기하, 8 시간 교반하였다. 반응 용액을 여과 (셀라이트), 농축해, 표기 화합물 (205 ㎎, 91 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00144
(31d) (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-옥소시클로펜틸벤조에이트
실시예 31c 에서 제조한 (1S*,2R*,4S*)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸벤조에이트 (205 ㎎, 0.716 m㏖) 의 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 용액에 데스마틴 시약 (610 ㎎, 1.44 m㏖) 을 첨가하고, 반응 용액을 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고 디클로로메탄 (10 ㎖) 으로 유기층을 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 2 : 3) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (140 ㎎, 69 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00145
(31e) (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸벤조에이트
실시예 31d 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-옥소시클로펜틸벤조에이트 (140 ㎎, 0.716 m㏖) 의 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼트리플루오라이드 (0.80 ㎖, 4.10 m㏖) 를 빙랭하 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고 유기층을 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 1 : 1) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (90 ㎎, 60 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00146
(31f) (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올
실시예 31e 에서 제조한 (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸벤조에이트 (90 ㎎, 0.294 m㏖) 의 메탄올 (3.0 ㎖) 용액에 탄산칼륨 (60 ㎎, 0.434 m㏖) 을 첨가하고, 반응 용액을 30 분 교반하였다. 반응 용액에 물 (10 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 유기층 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 ; 96 : 4) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (48 ㎎, 81 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00147
(31g) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 1b 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (105 ㎎, 0.239 m㏖), 실시예 31f 에서 제조한 (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (48 ㎎, 0.237 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 30 ㎎, 0.788 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (118 ㎎, 79 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00148
(31h) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 31g 에서 제조한 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (118 ㎎, 0.190 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (50 ㎎, 56 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00149
(실시예 32) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 54]
Figure pct00150
(32a) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 4a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (243 ㎎, 0.55 m㏖), 실시예 12b 에서 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (100 ㎎, 0.46 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 27 ㎎, 0.69 m㏖), DMF (4.0 ㎖) 및 물 (0.008 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (140 ㎎, 48 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00151
(32b) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 32a 에서 제조한 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (120 ㎎, 0.188 m㏖), 트리에틸실란 (0.15 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.5 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.5 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (45 ㎎, 49 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00152
(실시예 33) 4-{[(1S,2R)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 55]
Figure pct00153
(33a) (1S,2R)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올
실시예 8b 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올을 CHIRALPAK AD-H (주식회사 다이셀 ; 헥산/에탄올 ; 8 : 2) 에 의해 광학 분할해, 표기 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
[α]D 25=56.1(c 1.00, MeOH).
(33b) N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S,2R)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 8a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,3,4-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (99.1 g, 226 m㏖), 실시예 33a 에서 제조한 (1S,2R)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (40.7 g, 226 ㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 12.9 g, 339 m㏖) 및 DMF (1.2 ℓ) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (100.3 g, 74 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(33c) 4-{[(1S,2R)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 33b 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S,2R)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (100.3 g, 167 m㏖) 및 트리에틸실란 (30 ㎖) 의 디클로로메탄 (300 ㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (300 ㎖) 을 첨가하고, 반응 용액을 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 농축 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올 ; 9 : 1) 에 의해 정제, 추가로 정제한 화합물을 아세트산에틸로 세정함으로써 표기 화합물 (44.5 g, 59 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00154
(실시예 34) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 56]
Figure pct00155
(34a) (1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
실시예 3a 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올을 CHIRALPAK IB (주식회사 다이셀 ; 헥산/에탄올 ; 9 : 1) 에 의해 광학 분할해, 표기 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
[α]D 25=33.3(c 0.916, MeOH).
(34b) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 2a 에서 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.60 g, 1.32 m㏖), 실시예 34a 에서 제조한 (1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (0.19 g, 1.05 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.050 g, 1.32 m㏖), DMF (6.6 ㎖) 및 물 (0.020 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1a 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.371 g, 50 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
(34c) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 34b 에서 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.371 g, 0.602 m㏖) 및 트리에틸실란 (0.48 ㎖, 3.01 m㏖) 의 디클로로메탄 (6.0 ㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (0.60 ㎖) 을 첨가하고, 반응 용액을 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 농축 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올 ; 6 : 1) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 (0.28 g, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
[α]D 25=2.28(c 1.05, DMSO).
(실시예 35) (1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 합성의 다른 방법
[화학식 57]
Figure pct00156
(35a) 1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
1-메틸피라졸 (6.0 g, 73.1 m㏖) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (10.96 ㎖, 73.1 m㏖) 의 THF (125 ㎖) 용액에 -78 ℃ 에서 부틸리튬 (2.69M 헥산 용액 ; 31.8 ㎖, 85.5 m㏖) 을 첨가하였다. 반응 용액을 -78 ℃ 에서 30 분 교반 후, 시클로헥사논 (9.06 ㎖, 87.7 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 용액에 물 (500 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (250 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 3 : 2) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (11.32 g, 86 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(35b) 5-(시클로헥사-1-엔-1-일)-1-메틸-1H-피라졸
실시예 35a 에서 제조한 1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (11.32 g, 62.8 m㏖) 및 p-톨루엔술폰산 1 수화물 (17.9 g, 94.1 m㏖) 의 톨루엔 (100 ㎖) 용액을 환류하, 8 시간 교반하고 물을 공비 증류 제거하였다. 방랭 후, 반응 용액에 물 (100 ㎖) 을 첨가하고 유기층을 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 3 : 1) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (8.89 g, 87 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00158
(35 c) (1S,2S)-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산-1,2-디올
실시예 35b 에서 제조한 5-(시클로헥사-1-엔-1-일)-1-메틸-1H-피라졸 (2.66 g, 16.4 m㏖), 메탄술폰아미드 (1.56 g, 16.4 m㏖), t-부탄올 (20 ㎖), 물 (20 ㎖) 및 AD-mixα (Aldrich 사 ; 23.0 g) 를 사용하고, 실시예 30a 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (3.22 g, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00159
(35d) 1-메틸-5-[(1S,6S)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵토-1-일]-1H-피라졸
실시예 35c 에서 제조한 (1S,2S)-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산-1,2-디올 (423 ㎎, 2.15 m㏖), 오르토아세트산트리메틸 (0.688 ㎖, 5.38 m㏖), p-톨루엔술폰산 (20.5 ㎎, 0.11 m㏖), 디클로로메탄 (6.0 ㎖), 아세토니트릴 (6.0 ㎖), 브롬화리튬 (466 ㎎, 5.38 m㏖), 아세틸브로마이드 (0.398 ㎖, 5.38 m㏖), 메탄올 (6.0 ㎖) 및 탄산칼륨 (743 ㎎, 5.38 m㏖) 을 사용하고, 실시예 30b 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (180 ㎎, 47 ％) 을 얻었다.
Figure pct00160
(35 e) (1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
실시예 35d 에서 제조한 1-메틸-5-[(1S,6S)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵토-1-일]-1H-피라졸 (0.21 g, 1.17 m㏖), 레이니니켈 (2.0 g) 및 이소프로판올 (5.9 ㎖) 을 사용하고, 실시예 30c 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.060 g, 28 ％) 을 얻었다.
(실시예 36) 2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 58]
Figure pct00161
(36a) (1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올
실시예 1c 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올을 CHIRALPAK IC (주식회사 다이셀 ; 헥산/에탄올 ; 8 : 2) 에 의해 광학 분할해, 표기 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
[α]D 25=59.0(c 0.30, MeOH).
(36b) N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 6a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (191 ㎎, 0.45 m㏖), 실시예 36a 에서 제조한 (1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (68 ㎎, 0.38 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 28.7 ㎎, 0.75 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (198 ㎎, 93 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(36c) 2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 36b 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (8.35 g, 14.7 m㏖), 트리에틸실란 (11.75 ㎖, 73.6 m㏖), 트리플루오로아세트산 (14.7 ㎖) 및 디클로로메탄 (147 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (5.95 g, 97 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
[α]D 25=59.7(c 1.01, DMSO).
(실시예 37) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 59]
Figure pct00162
(37a) [(4,4-디플루오로시클로헥사-1-엔-1-일)옥시](트리메틸)실란
N,N-디이소프로필아민 (3.30 g, 32.6 m㏖) 의 THF (50 ㎖) 용액에 빙랭하, n-부틸리튬 (1.65M 헥산 용액 ; 18.0 ㎖, 29.7 m㏖) 을 적하하였다. 반응 용액을 0 ℃ 에서 30 분간 교반 후, 4,4-디플루오로시클로헥사논 (3.60 g, 26.8 m㏖) 을 -78 ℃ 에서 첨가하고, 반응 용액을 -78 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 클로로트리메틸실란 (4.4 ㎖, 34.8 m㏖), 트리에틸아민 (8.0 ㎖, 57.4 m㏖) 을 첨가하고, -78 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 98 : 2) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (2.10 g, 56 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00163
(37b) 4,4-디플루오로시클로헥사-2-엔-1-온
실시예 37a 에서 제조한 [(4,4-디플루오로시클로헥사-1-엔-1-일)옥시](트리메틸)실란 (3.1 g, 15.0 m㏖) 의 아세토니트릴 (25 ㎖) 용액에 아세트산팔라듐 (4.0 g, 17.8 m㏖) 을 첨가하고 실온에서 45 분간 교반하였다. 반응 용액을 여과, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 9 : 1) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (1.0 g, 50 ％) 을 황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00164
(37c) 4,4-디플루오로-2-요오드시클로헥사-2-엔-1-온
실시예 37b 에서 제조한 4,4-디플루오로시클로헥사-2-엔-1-온 (1.0 g, 7.57 m㏖) 의 THF 및 물 혼합 용매 (1 : 1 ; 20 ㎖) 에 탄산칼륨 (1.30 g, 9.41 m㏖), 요오드 (2.9 g, 11.4 m㏖) 및 DMAP (디메틸아미노피리딘 ; 0.56 g, 4.58 m㏖) 를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 티오황산나트륨 수용액 (20 ㎖) 으로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 9 : 1) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (1.46 g, 75 ％) 을 담갈색 오일로서 얻었다.
Figure pct00165
(37d) 8,8-디플루오로-6-요오드-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔
실시예 37c 에서 제조한 4,4-디플루오로-2-요오드시클로헥사-2-엔-1-온 (1.46 g, 5.66 m㏖), 에틸렌글리콜 (750 ㎎, 12.1 m㏖), p-톨루엔술폰산 수화물 (60 ㎎, 0.31 m㏖) 및 벤젠 (30 ㎖) 을 사용하고, 실시예 22a 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물을 부생물과의 혼합물로서 얻었다.
(37e) 5-(8,8-디플루오로-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-6-일)-1-메틸-1H-피라졸
실시예 37d 에서 제조한 8,8-디플루오로-6-요오드-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔 (1.34 g, 4.44 m㏖), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸 (1.40 g, 6.73 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (250 ㎎, 0.216 m㏖), 탄산세슘 (3.40 g, 10.4 m㏖), 1,4-디옥산 (10 ㎖) 및 물 (5.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 12a 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물을 부생물과의 혼합물로서 얻었다.
(37f) 4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥사-2-엔-1-온
실시예 37e 에서 제조한 5-(8,8-디플루오로-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-6-일)-1-메틸-1H-피라졸 (758 ㎎, 2.96 m㏖), 5M 염산 (10 ㎖) 및 THF (10 ㎖) 를 사용하고, 실시예 22c 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (170 ㎎, 14 ％, 3 steps) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00166
(37g) (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
실시예 37f 에서 제조한 4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥사-2-엔-1-온 (170 ㎎, 0.80 m㏖), 수소화붕소나트륨 (60 ㎎, 1.59 m㏖), 메탄올 (3.0 ㎖), 수산화팔라듐탄소 (10 ％ ; 150 ㎎), 에탄올 (4.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 22d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (50 ㎎, 29 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00167
(37h) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 10a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (193 ㎎, 0.44 m㏖), 실시예 37g 에서 제조한 (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (80.0 ㎎, 0.37 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 28.2 ㎎, 0.74 m㏖) 및 DMF (1.0 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (80.0 ㎎, 34 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00168
(37i) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 37h 에서 제조한 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (80.0 ㎎, 0.13 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (61.0 ㎎, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00169
(실시예 38) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 60]
Figure pct00170
(38a) 4,4-디플루오로-1-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올
4-요오드-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (J. Org. Chem., 2007, 72(9), 3589-3591 ; 10.0 g, 35.9 m㏖), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (5.38 ㎖, 35.9 m㏖), t-부틸리튬 (1.60M 펜탄 용액 ; 26.2 ㎖, 43.2 m㏖), 4,4-디플루오로시클로헥사논 (4.82 g, 35.9 m㏖) 및 THF (100 ㎖) 를 사용하고, 실시예 3a 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (1.10 g, 11 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00171
(38b) 4-(4,4-디플루오로시클로헥사-1-엔-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸
실시예 38a 에서 제조한 4,4-디플루오로-1-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (1.10 g, 3.84 m㏖) 및 p-톨루엔술폰산 (0.33 g, 1.92 m㏖) 의 톨루엔 (20 ㎖) 용액을 환류하, 8 시간 교반하고 물을 공비 증류 제거하였다. 방랭 후, 반응 용액에 물 (50 ㎖) 을 첨가하고 유기층을 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제해, 표기 화합물 (0.55 g, 70 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00172
(38c) (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올
실시예 38b 에서 제조한 4-(4,4-디플루오로시클로헥사-1-엔-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (0.54 g, 2.01 m㏖), 보란-THF 착물 (0.95M THF 용액 ; 4.70 ㎖, 4.42 m㏖), 퍼옥소붕산나트륨 4 수화물 (0.61 g, 4.02 m㏖), THF (20 ㎖) 및 물 (20 ㎖) 을 사용하고, 실시예 29b 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.40 g, 70 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00173
(38d) 4-({(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 10a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.22 g, 0.50 m㏖), 실시예 38c 에서 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (0.12 g, 0.42 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 25 ㎎, 0.63 m㏖), DMF (6.0 ㎖) 및 물 (0.0075 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.22 g, 76 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00174
(38e) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 38d 에서 제조한 4-({(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.20 g, 0.28 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖), 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 및 메탄올 (2.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 29d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.11 g, 85 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00175
(실시예 39) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 61]
Figure pct00176
(39a) [(4,4-디플루오로시클로헥사-1-엔-1-일)옥시](트리메틸)실란
N,N-디이소프로필아민 (3.30 g, 32.6 m㏖) 의 THF (50 ㎖) 용액에 빙랭하, n-부틸리튬 (1.65M 헥산 용액 ; 18.0 ㎖, 29.7 m㏖) 을 적하하였다. 반응 용액을 0 ℃ 에서 30 분간 교반 후, 4,4-디플루오로시클로헥사논 (3.60 g, 26.8 m㏖) 을 -78 ℃ 에서 첨가하고, 반응 용액을 -78 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 클로로트리메틸실란 (4.4 ㎖, 34.8 m㏖), 트리에틸아민 (8.0 ㎖, 57.4 m㏖) 을 첨가하고, -78 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 98 : 2) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (2.10 g, 56 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00177
(39b) 4,4-디플루오로시클로헥사-2-엔-1-온
실시예 39a 에서 제조한 [(4,4-디플루오로시클로헥사-1-엔-1-일)옥시](트리메틸)실란 (3.1 g, 15.0 m㏖) 의 아세토니트릴 (25 ㎖) 용액에 아세트산팔라듐 (4.0 g, 17.8 m㏖) 을 첨가하고 실온에서 45 분간 교반하였다. 반응 용액을 여과, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 9 : 1) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (1.0 g, 50 ％) 을 황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00178
(39c) 4,4-디플루오로-2-요오드시클로헥사-2-엔-1-온
실시예 39b 에서 제조한 4,4-디플루오로시클로헥사-2-엔-1-온 (1.0 g, 7.57 m㏖) 의 THF 및 물 혼합 용매 (1 : 1 ; 20 ㎖) 에 탄산칼륨 (1.30 g, 9.41 m㏖), 요오드 (2.9 g, 11.4 m㏖) 및 DMAP (0.56 g, 4.58 m㏖) 를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 티오황산나트륨 수용액 (20 ㎖) 으로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 9 : 1) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (1.46 g, 75 ％) 을 담갈색 오일로서 얻었다.
Figure pct00179
(39d) 8,8-디플루오로-6-요오드-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔
실시예 39c 에서 제조한 4,4-디플루오로-2-요오드시클로헥사-2-엔-1-온 (1.46 g, 5.66 m㏖), 에틸렌글리콜 (750 ㎎, 12.1 m㏖), p-톨루엔술폰산 수화물 (60 ㎎, 0.31 m㏖) 및 벤젠 (30 ㎖) 을 사용하고, 실시예 22a 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물을 부생물과의 혼합물로서 얻었다.
(39e) 5-(8,8-디플루오로-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-6-일)-1-메틸-1H-피라졸
실시예 39d 에서 제조한 8,8-디플루오로-6-요오드-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔 (1.34 g, 4.44 m㏖), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸 (1.40 g, 6.73 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (250 ㎎, 0.216 m㏖), 탄산세슘 (3.40 g, 10.4 m㏖), 1,4-디옥산 (10 ㎖) 및 물 (5.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 12a 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물을 부생물과의 혼합물로서 얻었다.
(39f) 4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥사-2-엔-1-온
실시예 39e 에서 제조한 5-(8,8-디플루오로-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-6-일)-1-메틸-1H-피라졸 (758 ㎎, 2.96 m㏖), 5M 염산 (10 ㎖) 및 THF (10 ㎖) 를 사용하고, 실시예 22c 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (170 ㎎, 14 ％, 3 steps) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00180
(39g) (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
실시예 39f 에서 제조한 4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥사-2-엔-1-온 (170 ㎎, 0.80 m㏖), 수소화붕소나트륨 (60 ㎎, 1.59 m㏖), 메탄올 (3.0 ㎖), 수산화팔라듐탄소 (10 ％ ; 150 ㎎), 에탄올 (4.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 22d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (50 ㎎, 29 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00181
(39h) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 4a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (150 ㎎, 0.34 m㏖), 실시예 39g 에서 제조한 (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (61.6 ㎎, 0.28 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 21.7 ㎎, 0.57 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (85.9 ㎎, 47 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00182
(39i) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 39h 에서 제조한 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (85.9 ㎎, 0.14 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (58.0 ㎎, 88 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00183
(실시예 40) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 62]
Figure pct00184
(40a) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 2a 에서 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (167 ㎎, 0.37 m㏖), 실시예 39g 에서 제조한 (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (65.9 ㎎, 0.30 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 23.2 ㎎, 0.61 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (104 ㎎, 52 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00185
(40b) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 40a 에서 제조한 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (104 ㎎, 0.16 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (72.2 ㎎, 90 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00186
(실시예 41) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 63]
Figure pct00187
(41a) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 10a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (231 ㎎, 0.530 m㏖), 실시예 31f 에서 제조한 (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (101 ㎎, 0.500 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 29 ㎎, 0.750 m㏖), DMF (2.0 ㎖) 및 물 (0.780 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (175 ㎎, 57 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00188
(41b) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 41a 에서 제조한 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (171 ㎎, 0.277 m㏖), 트리에틸실란 (0.30 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (106 ㎎, 82 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00189
(실시예 42) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 64]
Figure pct00190
(42a) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 4a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (233 ㎎, 0.530 m㏖), 실시예 31f 에서 제조한 (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (101 ㎎, 0.500 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 29 ㎎, 0.750 m㏖), DMF (2.0 ㎖) 및 물 (0.780 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (98 ㎎, 32 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00191
(42b) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 42a 에서 제조한 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (98 ㎎, 0.158 m㏖), 트리에틸실란 (0.30 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (54 ㎎, 73 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00192
(실시예 43) 4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 65]
Figure pct00193
(43a) 4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 10a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (175 ㎎, 0.401 m㏖), 실시예 30c 에서 제조한 (1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (72.3 ㎎, 0.334 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 25.5 ㎎, 0.668 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (198 ㎎, 94 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(43b) 4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 43a 에서 제조한 4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (198 ㎎, 0.313 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (80 ㎎, 53 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
[α]D 25=-12.4(c 1.01, DMSO).
(실시예 44) 2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 66]
Figure pct00194
(44a) (1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]시클로펜탄올
1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (3.04 g, 20.0 m㏖) 의 THF (30 ㎖) 용액에 -78 ℃ 에서 n-부틸리튬 (1.63M 헥산 용액 ; 12.7 ㎖, 20.7 m㏖) 을 7 분간 적하하였다. 반응 용액을 30 분 교반 후, 3 불화붕소에틸에테르 (3.14 ㎖, 25.0 m㏖) 를 첨가하였다. 반응 용액을 추가로 10 분 교반 후 시클로펜텐옥사이드 (2.08 ㎖, 24.0 m㏖) 를 첨가하고, -78 ℃ 에서 반응 용액을 3 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (15 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 4 회 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 1 : 4) 에 의해 정제해, 디아스테레오머 혼합물의 표기 화합물 (1.54 g, 33 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(44b) N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]시클로펜틸}옥시)벤젠술폰아미드
실시예 10a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (218 ㎎, 0.50 m㏖), 실시예 44a 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]시클로펜탄올 (154 ㎎, 0.65 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 38 ㎎, 1.0 m㏖), DMF (3.0 ㎖) 및 물 (1.1 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 디아스테레오머 혼합물의 표기 화합물 (165 ㎎, 51 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
(44c) 2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 44b 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]시클로펜틸}옥시)벤젠술폰아미드 (155 ㎎, 0.238 m㏖), 트리에틸실란 (0.30 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (108 ㎎, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00195
(실시예 45) 2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 67]
Figure pct00196
(45a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]시클로펜틸}옥시)벤젠술폰아미드
실시예 4a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (220 ㎎, 0.50 m㏖), 실시예 44a 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]시클로펜탄올 (154 ㎎, 0.65 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 38 ㎎, 1.0 m㏖), DMF (3.0 ㎖) 및 물 (1.1 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 디아스테레오머 혼합물의 표기 화합물 (122 ㎎, 37 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
(45b) 2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 45a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]시클로펜틸}옥시)벤젠술폰아미드 (121 ㎎, 0.185 m㏖), 트리에틸실란 (0.30 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (67 ㎎, 86 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00197
(실시예 46) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 68]
Figure pct00198
(46a) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]시클로펜틸}옥시)벤젠술폰아미드
실시예 2a 에서 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (228 ㎎, 0.50 m㏖), 실시예 44a 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]시클로펜탄올 (154 ㎎, 0.65 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 38 ㎎, 1.0 m㏖), DMF (3.0 ㎖) 및 물 (1.1 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 디아스테레오머 혼합물의 표기 화합물 (128 ㎎, 38 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
(46b) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 46a 에서 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]시클로펜틸}옥시)벤젠술폰아미드 (126 ㎎, 0.187 m㏖), 트리에틸실란 (0.30 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (63 ㎎, 77 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00199
(실시예 47) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 69]
Figure pct00200
(47a) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 2a 에서 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (202 ㎎, 0.444 m㏖), 실시예 12b 에서 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (80.0 ㎎, 0.370 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 21.1 ㎎, 0.555 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (212 ㎎, 88 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00201
(47b) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 47a 에서 제조한 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (212 ㎎, 0.325 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (135 ㎎, 83 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00202
(실시예 48) 4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 70]
Figure pct00203
(48a) 4,4-디플루오로-1-(1H-피라졸-4-일)시클로헥산올
4-요오드-1H-피라졸 (5.82 g, 30.0 m㏖), 부틸리튬 (2.69M 헥산 용액 ; 22.3 ㎖, 60.0 m㏖), 4,4-디플루오로시클로헥사논 (4.43 g, 33.0 m㏖) 및 THF (120 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1c 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (2.32 g, 55 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00204
(48b) 4-(4,4-디플루오로시클로헥사-1-엔-1-일)-1H-피라졸
실시예 48a 에서 제조한 4,4-디플루오로-1-(1H-피라졸-4-일)시클로헥산올 (0.25 g, 1.24 m㏖), p-톨루엔술폰산 1 수화물 (120 ㎎, 0.62 m㏖) 및 톨루엔 (3.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 38b 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (189 ㎎, 83 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00205
(48c) (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥산올
실시예 48b 에서 제조한 4-(4,4-디플루오로시클로헥사-1-엔-1-일)-1H-피라졸 (0.30 g, 1.63 m㏖), 보란-THF 착물 (0.95M THF 용액 ; 3.77 ㎖, 3.59 m㏖), 퍼옥소붕산나트륨 4 수화물 (0.55 g, 3.59 m㏖), THF (1.6 ㎖) 및 물 (2.4 ㎖) 을 사용하고, 실시예 29b 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.31 g, 94 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00206
(48d) (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올
실시예 48c 에서 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥산올 (0.24 g, 1.17 m㏖), 탄산칼륨 (0.32 g, 2.34 m㏖) 및 4-메톡시벤질클로라이드 (0.16 ㎖, 1.17 m㏖) 의 아세토니트릴 (5.9 ㎖) 용액을 80 도에서 12 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응 용액에 물 (20 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 유기층을 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제해, 표기 화합물 (92.9 ㎎, 25 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00207
(48e) (1S,2R)-5,5-디플루오로-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올
실시예 48d 에서 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올을 CHIRALPAK IA (주식회사 다이셀 ; 헥산/이소프로판올 ; 8 : 2) 에 의해 광학 분할해, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
(48f) 4-({(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 10a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.16 g, 0.37 m㏖), 실시예 48e 에서 제조한 (1S,2R)-5,5-디플루오로-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (0.09 g, 0.29 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 10 ㎎, 0.37 m㏖), DMF (1.8 ㎖) 및 물 (0.010 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (177.7 ㎎, 66 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00208
(48g) 4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 48f 에서 제조한 4-({(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-[1-(4-메톡시벤질) -1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.15 g, 0.20 m㏖), 트리에틸실란 (0.16 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 (0.20 ㎖) 의 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 용액을 마이크로 웨이브 조사하 140 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (90 ㎎, 94 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
(실시예 49) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 71]
Figure pct00209
(49a) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 2a 에서 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (274 ㎎, 0.600 m㏖), 실시예 31f 에서 제조한 (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (101 ㎎, 0.500 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 29 ㎎, 0.750 m㏖), DMF (2.0 ㎖) 및 물 (0.016 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (316 ㎎, 99 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00210
(49b) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 49a 에서 제조한 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (316 ㎎, 0.495 m㏖), 트리에틸실란 (0.30 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (237 ㎎, 98 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00211
(실시예 50) 2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 72]
Figure pct00212
(50a) 5-[(1R*,2S*)-2-(벤질옥시)시클로펜틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸
실시예 44a 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]시클로펜탄올 (975 ㎎, 4.13 m㏖) 의 DMF (20 ㎖) 용액에 수소화나트륨 (63 ％ ; 236 ㎎, 6.19 m㏖) 및 벤질브로마이드 (0.735 ㎖, 6.19 m㏖) 를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 7 시간 교반하였다. 반응 용액에 물 (50 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 물 (50 ㎖) 로 2 회 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 7 : 3) 에 의해 정제해, 디아스테레오머 혼합물의 표기 화합물 (1.15 g, 57 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(50b) 5-[(1R*,2S*)-2-(벤질옥시)시클로펜틸]-1H-피라졸
실시예 50a 에서 제조한 5-[(1R*,2S*)-2-(벤질옥시)시클로펜틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (1.15 g, 3.52 m㏖) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (5.0 ㎖) 을 첨가하고, 반응 용액을 12 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (50 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 포화 식염수 (50 ㎖) 로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 1 : 1) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (840 ㎎, 98 ％) 을 담황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00213
(50c) 5-[(1R,2S)-2-(벤질옥시)시클로펜틸]-1H-피라졸
실시예 50b 에서 제조한 5-[(1R*,2S*)-2-(벤질옥시)시클로펜틸]-1H-피라졸을 CHIRALPAK AD-H (주식회사 다이셀 ; 헥산/이소프로판올 ; 9 : 1) 에 의해 광학 분할해, 표기 화합물을 담황색 오일로서 얻었다.
(50d) 3-[(1R,2S)-2-(벤질옥시)시클로펜틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸
실시예 50c 에서 제조한 5-[(1R,2S)-2-(벤질옥시)시클로펜틸]-1H-피라졸 (322 ㎎, 1.33 m㏖), 3,4-디하이드로-2H-피란 (0.728 ㎖, 7.98 m㏖), p-톨루엔술폰산 수화물 (50 ㎎, 0.266 m㏖) 의 디클로로메탄 (5.0 ㎖) 용액을 환류하, 3 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 7 : 3) 에 의해 정제해, 디아스테레오머 혼합물의 표기 화합물 (402 ㎎, 93 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(50e) (1S,2R)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일]시클로펜탄올
실시예 50d 에서 제조한 3-[(1R,2S)-2-(벤질옥시)시클로펜틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (403 ㎎, 1.23 m㏖), 팔라듐탄소 (5 ％ ; 400 ㎎) 및 에탄올 (20 ㎖) 을 사용하고, 실시예 28d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 디아스테레오머 혼합물의 표기 화합물 (265 ㎎, 91 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(50f) N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S,2R)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일]시클로펜틸}옥시) 벤젠술폰아미드
실시예 10a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (239 ㎎, 0.55 m㏖), 실시예 50e 에서 제조한 (1S,2R)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일]시클로펜탄올 (118 ㎎, 0.50 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 29 ㎎, 0.75 m㏖), DMF (3.0 ㎖) 및 물 (0.016 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 디아스테레오머 혼합물의 표기 화합물 (267 ㎎, 82 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
(50g) 2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 50f 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S,2R)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]시클로펜틸}옥시)벤젠술폰아미드 (265 ㎎, 0.407 m㏖), 트리에틸실란 (0.60 ㎖), 트리플루오로아세트산 (4.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (6.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (168 ㎎, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
[α]D 25=60.5(c 1.02, DMSO).
(실시예 51) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 73]
Figure pct00214
(51a) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S,2R)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일]시클로펜틸}옥시) 벤젠술폰아미드
실시예 2a 에서 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (251 ㎎, 0.55 m㏖), 실시예 50e 에서 제조한 (1S,2R)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일]시클로펜탄올 (118 ㎎, 0.50 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 29 ㎎, 0.75 m㏖), DMF (3.0 ㎖) 및 물 (0.016 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 디아스테레오머 혼합물의 표기 화합물 (281 ㎎, 84 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
(51b) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 51a 에서 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S,2R)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일]시클로펜틸}옥시)벤젠술폰아미드 (281 ㎎, 0.418 m㏖), 트리에틸실란 (0.60 ㎖), 트리플루오로아세트산 (4.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (6.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (182 ㎎, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
[α]D 25=65.0(c 1.05, DMSO).
(실시예 52) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 74]
Figure pct00215
(52a) 5-클로로-4-({(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 2a 에서 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.22 g, 0.48 m㏖), 실시예 48d 에서 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (0.10 g, 0.40 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 24 ㎎, 0.60 m㏖) 및 DMF (5.0 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.24 g, 87 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00216
(52b) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 52a 에서 제조한 5-클로로-4-({(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.20 g, 0.29 m㏖) 및 트리에틸실란 (0.20 ㎖) 의 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 을 첨가하고, 반응 용액을 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축 후, 농축 잔류물에 에탄올 (1.0 ㎖) 및 2M 염산 (5.0 ㎖) 을 첨가하고 100 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응 용액을 탄산수소나트륨으로 중화하고, 생성된 고체를 여과 채취하였다. 여과 채취한 고체를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제해, 표기 화합물 (0.060 g, 42 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00217
(실시예 53) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 75]
Figure pct00218
(53a) (1S*,2R*,4R*)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
1-메틸피라졸 (500 ㎎, 6.09 m㏖), n-부틸리튬 (2.69M 헥산 용액 ; 2.37 ㎖, 6.37 m㏖), tert-부틸(디메틸)[(1R*,3R*,6S*)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵타-3-일옥시]실란 (J. Pharm. Pharmacol., 49, 835-842, 1997 ; 1.32 g, 5.78 m㏖) 및 THF (30 ㎖) 를 사용하고, 실시예 3a 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (1.23 g, 69 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00219
(53b) 4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 2a 에서 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (91.6 ㎎, 0.201 m㏖), 실시예 53a 에서 제조한 (1S*,2R*,4R*)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (52.0 ㎎, 0.167 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 9.6 ㎎, 0.252 m㏖) 및 DMF (1.0 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (90.0 ㎎, 72 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00220
(53c) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 53b 에서 제조한 4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (90.0 ㎎, 0.120 m㏖) 및 테트라부틸암모늄플루오라이드 (1.0M THF 용액 ; 0.241 ㎖, 0.241 m㏖) 의 THF (5.0 ㎖) 용액을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액에 1M 염산 (10 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (100 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제해, 표기 화합물 (65.3 ㎎, 86 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00221
(53d) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 53c 에서 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (65.3 ㎎, 0.103 m㏖), 트리에틸실란 (0.050 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.50 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (32.6 ㎎, 71 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00222
(실시예 54) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 76]
Figure pct00223
(54a) 1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸
1H-피라졸 (13.6 g, 200 m㏖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (68 ㎖, 400 m㏖) 의 디클로로메탄 (150 ㎖) 용액에 빙랭하 2-메톡시에톡시메틸클로라이드 (24.9 ㎖, 220 m㏖) 를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 교반 후, 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액 (500 ㎖) 을 첨가하고 디클로로메탄 (500 ㎖) 으로 3 회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 1 : 1) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (29.9 g, 96 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00224
(54b) (1S*,2R*,5R*)-5-(벤질옥시)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥산올
실시예 54a 에서 제조한 1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸 (3.13 g, 20.1 m㏖) 의 THF (30 ㎖) 용액에 -78 ℃ 에서 부틸리튬 (2.69M 헥산 용액 ; 7.46 ㎖, 20.1 m㏖), 3 불화붕소디에틸에테르 착물 (6.30 ㎖, 50.1 m㏖) 을 순차 첨가하였다. 반응 용액을 -78 ℃ 에서 10 분 교반 후, (1S*,3R*,6R*)-3-(벤질옥시)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄 (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1997, 657 ; 3.41 g, 16.7 m㏖) 을 첨가하고, -78 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액 (100 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (100 ㎖) 로 3 회 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (3.00 g, 55 ％) 을 (1S*,2R*,4S*)-4-(벤질옥시)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥산올과의 혼합물 (3.00 g, 55 ％) 로서 얻었다.
(54c) (1S*,2R*,5R*)-5-(벤질옥시)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실벤조에이트
실시예 54b 에서 제조한 (1S*,2R*,5R*)-5-(벤질옥시)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥산올과 (1S*,2R*,4S*)-4-(벤질옥시)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥산올의 혼합물 (2.99 g, 8.30 m㏖), 트리에틸아민 (4.62 ㎖, 33.2 m㏖) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (203 ㎎, 1.66 m㏖) 의 디클로로에탄 (30 ㎖) 용액에 벤조일클로라이드 (1.93 ㎖, 16.6 m㏖) 를 첨가하고, 반응 용액을 가열 환류하 5 시간 교반하였다. 반응 용액에 물 (100 ㎖) 을 첨가하고 유기층을 추출 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 농축 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 1 : 9) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (2.72 g, 71 ％) 을 (1R*,2R*,4S*)-4-(벤질옥시)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실벤조에이트와의 혼합물 (2.72 g, 71 ％) 로서 얻었다.
(54d) (1S*,2R*,5R*)-5-하이드록시-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실벤조에이트
실시예 54c 에서 제조한 (1S*,2R*,5R*)-5-(벤질옥시)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실벤조에이트와 (1R*,2R*,4S*)-4-(벤질옥시)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실벤조에이트의 혼합물 (2.72 g, 5.84 m㏖) 및 팔라듐탄소 (5 ％ ; 3.00 g) 의 에탄올 (20 ㎖) 용액을 수소 분위기하, 50 ℃ 에서 11 시간 교반하였다. 반응 용액을 여과 (셀라이트 사용) 하고, 농축 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (1.06 g, 48 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00225
또, 부생한 (1S*,2R*,4S*)-4-하이드록시-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실벤조에이트 (825 ㎎, 38 ％) 를 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00226
(54e) (1S*,2R*)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}-5-옥소시클로헥실벤조에이트
실시예 54d 에서 제조한 (1S*,2R*,5R*)-5-하이드록시-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실벤조에이트 (1.06 g, 2.83 m㏖), 데스마틴 시약 (1.80 g, 4.25 m㏖) 및 디클로로메탄 (40 ㎖) 을 사용하고, 실시예 31d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (945 ㎎, 90 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00227
(54f) (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실벤조에이트
실시예 54e 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}-5-옥소시클로헥실벤조에이트 (940 ㎎, 2.52 m㏖), 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼트리플루오라이드 (2.66 ㎖, 15.1 m㏖) 및 디클로로메탄 (10 ㎖) 을 사용하고, 실시예 31e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (465 ㎎, 43 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00228
(54g) (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥산올
실시예 54f 에서 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실벤조에이트 (463 ㎎, 1.17 m㏖), 탄산칼륨 (16 ㎎, 0.117 m㏖) 및 메탄올 (10 ㎖) 을 사용하고, 실시예 31f 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (307 ㎎, 90 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00229
(54h) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 10a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (261 ㎎, 0.60 m㏖), 실시예 54g 에서 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥산올 (145 ㎎, 0.50 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 29.0 ㎎, 0.75 m㏖), DMF (8.0 ㎖) 및 물 (0.016 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (280 ㎎, 79 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00230
(54i) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 54h 에서 제조한 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (265 ㎎, 0.376 m㏖) 및 트리에틸실란 (0.50 ㎖) 의 디클로로에탄 (5.0 ㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (5.0 ㎖) 을 첨가하고, 반응 용액을 4 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축 후, 농축 잔류물에 메탄올 (15 ㎖) 및 6M 염산 (5.0 ㎖) 을 첨가하고, 반응 용액을 가열 환류하 5 시간 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액 (50 ㎖) 을 첨가하고 디클로로메탄/메탄올 ; 10 : 1 혼합 용매 (50 ㎖) 로 5 회 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 ; 10 : 1) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (125 ㎎, 71 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00231
(실시예 55) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 77]
Figure pct00232
(55a) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 2a 에서 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (129 ㎎, 0.283 m㏖), 실시예 54g 에서 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥산올 (68 ㎎, 0.236 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 13.0 ㎎, 0.354 m㏖), DMF (5.0 ㎖) 및 물 (0.008 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (105 ㎎, 61 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00233
(55b) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 55a 에서 제조한 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (105 ㎎, 0.145 m㏖), 트리에틸실란 (0.30 ㎖), 트리플루오로아세트산 (3.0 ㎖), 디클로로메탄 (3.0 ㎖), 6M 염산 (5.0 ㎖) 및 메탄올 (15 ㎖) 을 사용하고, 실시예 54i 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (29 ㎎, 41 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00234
(실시예 56) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 78]
Figure pct00235
(56a) (1S*,2R*)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}-4-옥소시클로헥실벤조에이트
실시예 54d 에서 부생한 (1S*,2R*,4S*)-4-하이드록시-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실벤조에이트 (825 ㎎, 2.20 m㏖), 데스마틴 시약 (1.40 g, 3.31 m㏖) 및 디클로로메탄 (10 ㎖) 을 사용하고, 실시예 31d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (688 ㎎, 83 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00236
(56b) (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실벤조에이트
실시예 56a 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}-4-옥소시클로헥실벤조에이트 (686 ㎎, 1.84 m㏖), 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼트리플루오라이드 (1.94 ㎖, 11.1 m㏖) 및 디클로로메탄 (10 ㎖) 을 사용하고, 실시예 31e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (547 ㎎, 75 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00237
(56c) (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥산올
실시예 56b 에서 제조한 (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실벤조에이트 (547 ㎎, 1.39 m㏖), 탄산칼륨 (19 ㎎, 0.139 m㏖) 및 메탄올 (10 ㎖) 을 사용하고, 실시예 31f 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (404 ㎎, 99 ％) 을 황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00238
(56d) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 10a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (785 ㎎, 1.81 m㏖), 실시예 56c 에서 제조한 (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥산올 (404 ㎎, 1.39 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 79.0 ㎎, 2.08 m㏖), DMF (6.0 ㎖) 및 물 (0.045 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (358 ㎎, 36 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00239
(56e) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 56d 에서 제조한 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (356 ㎎, 0.504 m㏖), 트리에틸실란 (0.50 ㎖), 트리플루오로아세트산 (5.0 ㎖), 디클로로메탄 (5.0 ㎖), 6M 염산 (5.0 ㎖) 및 메탄올 (15 ㎖) 을 사용하고, 실시예 54i 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (155 ㎎, 66 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00240
(실시예 57) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R,4R)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 79]
Figure pct00241
(57a) (1S,2R,4R)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
실시예 53a 에서 제조한 (1S*,2R*,4R*)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올을 CHIRALFLASH IC (주식회사 다이셀 ; 헥산/이소프로판올 ; 6 : 4) 에 의해 광학 분할해, 표기 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
(57b) 4-{[(1S,2R,4R)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 2a 에서 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (238 ㎎, 0.522 m㏖), 실시예 57a 에서 제조한 (1S,2R,4R)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (135 ㎎, 0.434 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 24.8 ㎎, 0.651 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (262 ㎎, 81 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(57c) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S,2R,4R)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 57b 에서 제조한 4-{[(1S,2R,4R)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (262 ㎎, 0.351 m㏖), 테트라부틸암모늄플루오라이드 (1.0M THF 용액 ; 0.702 ㎖, 0.702 m㏖) 및 THF (5.0 ㎖) 를 사용하고, 실시예 53c 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (153 ㎎, 69 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
(57d) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R,4R)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 57c 에서 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S,2R,4R)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (153 ㎎, 0.242 m㏖), 트리에틸실란 (0.050 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.50 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (92.0 ㎎, 79 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
[α]D 25=9.62(c 0.915, DMSO).
(실시예 58) (1R,3R,4S)-4-[2-클로로-5-플루오로-4-(피리미딘-4-일술파모일) 페녹시]-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실아세테이트
[화학식 80]
Figure pct00242
실시예 57d 에서 제조한 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R,4R)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (22.0 ㎎, 0.046 m㏖), 무수 아세트산 (0.50 ㎖) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (0.6 ㎎, 0.0046 m㏖) 의 피리딘 (1.0 ㎖) 용액을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축 후, 농축 잔류물에 1M HCl (10 ㎖) 을 첨가하고 디클로로메탄 (50 ㎖) 으로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 ; 10 : 1) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (22.0 ㎎, 91 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00243
(실시예 59) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 81]
Figure pct00244
(59a) (1S*,2R*)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥산올
실시예 54a 에서 제조한 1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸 (2.00 g, 12.8 m㏖), 부틸리튬 (2.69M 헥산 용액 ; 4.76 ㎖, 12.8 m㏖), 3 불화붕소디에틸에테르 착물 (2.68 ㎖, 21.3 m㏖), 시클로헥센옥사이드 (1.05 g, 10.7 m㏖) 및 THF (100 ㎖) 를 사용하고, 실시예 54b 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (1.64 g, 60 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00245
(59b) (1S,2R)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥산올
실시예 59a 에서 제조한 (1S*,2R*)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥산올을 CHIRALFLASH IC (주식회사 다이셀 ; 헥산/이소프로판올 ; 1 : 1) 에 의해 광학 분할해, 표기 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
(59c) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 2a 에서 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (280 ㎎, 0.614 m㏖), 실시예 59b 에서 제조한 (1S,2R)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥산올 (104 ㎎, 0.409 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 18.7 ㎎, 0.491 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (242 ㎎, 86 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00246
(59d) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 59c 에서 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (154 ㎎, 0.223 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 1e 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (120 ㎎, 99 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00247
(59e) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 59d 에서 제조한 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (120 ㎎, 0.222 m㏖) 의 6M HCl (5.0 ㎖) 및 메탄올 (4.0 ㎖) 용액을 가열 환류하 5 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 ; 85 : 15) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (80.0 ㎎, 80 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00248
(실시예 60) 2,6-디플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 82]
Figure pct00249
(60a) (1R*,2S*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥산올
4-요오드-1H-피라졸 (5.82 g, 30.0 m㏖), 부틸리튬 (2.69M 헥산 용액 ; 22.3 ㎖, 60.0 m㏖), 3 불화붕소디에틸에테르 착물 (7.54 ㎖, 60.0 m㏖), 시클로헥센옥사이드 (3.24 g, 33.0 m㏖) 및 THF (120 ㎖) 를 사용하고, 실시예 54b 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.48 g, 10 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00250
(60b) (1S,2R)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥산올
실시예 60a 에서 제조한 (1R*,2S*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥산올을 CHIRALPAK AD-H (주식회사 다이셀 ; 헥산/에탄올 ; 8 : 2) 에 의해 광학 분할해, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
(60c) (1S,2R)-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올
실시예 60b 에서 제조한 (1S,2R)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥산올 (144 ㎎, 0.866 m㏖) 의 DMF (4.0 ㎖) 용액에 클로로메틸메틸에테르 (0.069 ㎖, 0.908 m㏖) 를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 7 : 3) 에 의해 정제해, 표기 화합물 (132.2 ㎎, 73 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(60d) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-4-({(1S,2R)-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 4a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (156 ㎎, 0.355 m㏖), 실시예 60c 에서 제조한 (1S,2R)-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (62.2 ㎎, 0.296 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 16.9 ㎎, 0.444 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (40.5 ㎎, 22 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(60e) 2,6-디플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 60d 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-4-({(1S,2R)-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (40.5 ㎎, 0.0643 m㏖), 트리에틸실란 (0.055 ㎖), 디클로로메탄 (1.0 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖), 메탄올 (6.0 ㎖) 및 6M 염산 (2.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 52b 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (28.0 ㎎, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
(실시예 61) 2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 83]
Figure pct00251
(61a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-({(1S,2R)-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 10a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (174 ㎎, 0.400 m㏖), 실시예 60b 에서 제조한 (1S,2R)-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (70.0 ㎎, 0.333 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 19.0 ㎎, 0.499 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하고, 실시예 1d 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (61.5 ㎎, 30 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(61b) 2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 61a 에서 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-({(1S,2R)-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (61.5 ㎎, 0.0983 m㏖), 트리에틸실란 (0.079 ㎖), 디클로로메탄 (1.0 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖), 메탄올 (15 ㎖) 및 6M 염산 (5.0 ㎖) 을 사용하고, 실시예 52b 에 준해 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (42.0 ㎎, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
[α]D 25=16.1(c 0.943, DMSO).
(제제예 1)
실시예 33 의 화합물 5 g, 유당 90 g, 옥수수 전분 34 g, 결정 셀룰로오스 20 g 및 스테아르산마그네슘 1 g 을 블렌더로 혼합한 후, 타정기로 타정함으로써, 정제가 얻어진다.
(제제예 2)
실시예 34 의 화합물 5 g, 유당 90 g, 옥수수 전분 34 g, 결정 셀룰로오스 20 g 및 스테아르산마그네슘 1 g 을 블렌더로 혼합한 후, 타정기로 타정함으로써, 정제가 얻어진다.
(제제예 3)
실시예 36 의 화합물 5 g, 유당 90 g, 옥수수 전분 34 g, 결정 셀룰로오스 20 g 및 스테아르산마그네슘 1 g 을 블렌더로 혼합한 후, 타정기로 타정함으로써, 정제가 얻어진다.
(제제예 4)
실시예 48 의 화합물 5 g, 유당 90 g, 옥수수 전분 34 g, 결정 셀룰로오스 20 g 및 스테아르산마그네슘 1 g 을 블렌더로 혼합한 후, 정제기로 타정함으로써, 정제가 얻어진다.
(제제예 5)
실시예 60 의 화합물 5 g, 유당 90 g, 옥수수 전분 34 g, 결정 셀룰로오스 20 g 및 스테아르산마그네슘 1 g 을 블렌더로 혼합한 후, 정제기로 타정함으로써, 정제가 얻어진다.
(시험예 1) 세포주의 구축과 배양
인간 뇌로부터 클로닝한 hNav1.7 및 hNavβ1, β2 서브유닛을 리포펙타민 (Invitrogen) 을 사용하여 HEK293A 세포에 안정적으로 발현시키고, 발현량을 지표로 하여 hNav1.7/β1/β2 의 안정 발현 세포주를 선택하였다. 배양용 배지는, 20 ％ 소 태아 혈청 (Hyclone), 100 U/㎖ 페니실린 (Invitrogen), 100 μg/㎖ 스트렙토마이신 (Invitrogen), 200 μg/㎖ 하이그로마이신 B (Invitrogen), 200 μg/㎖ 제오신 (Invitrogen), 1 μg/㎖ 퓨로마이신 (Clontech) 을 첨가한 DMEM (Invitrogen) 을 사용하였다.
(시험예 2) 전기 생리학적 평가 (J. Biomol. Screen., 2006 Aug, 11(5), 488-96.)
전류 기록은, 오토 패치 클램프 시스템 Ion Works Quattro (Molecular Devices) 의 Population Patch Clamp 모드로 취득하였다. 조작 방법은 기기의 순서서에 따랐다. 세포외액에는 칼슘과 마그네슘 함유의 둘베코 인산 버퍼 (Sigma) 를, 세포내액에는 저 Cl-버퍼 (100 mM K-gluconate, 40 mM KCl, 3.2 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 5 mM Hepes, pH7.3) 를 사용하였다. 피검화합물은 디메틸술폭사이드 (DMSO) 로 용해시켜, 30 mM 의 스톡 용액을 조제하고, 측정 시의 DMSO 농도가 0.3 ％ 가 되도록 세포외액으로 4 배 희석 계열을 제조하였다.
T150 플라스크 (Sumilon) 에서 70 - 80 ％ 컨플루언트의 상태로 배양한 hNav1.7/β1/β2 세포를, PBS, 계속해서 베르센 (Invitrogen) 으로 씻은 후, 0.05 ％ 트립신 (Invitrogen) 을 37 ℃ 에서 3 분간 반응시켜 회수하였다. 배양용 배지로 씻은 후, 세포외액으로 2 × 106 세포/㎖ 로 현탁하여, 측정에 사용하였다. 세포막의 천공은 100 μg/㎖ 암포테리신 B (Sigma) 를 함유하는 세포내액에 의해 실시하였다.
전류 응답은 10 ㎑ 의 샘플링 주파수로 취득하였다. 리크 전류 보정은, 시험 펄스 전에 -110 ㎷ 의 스텝 펄스를 부여함으로써 실시하였다. 시험 펄스 직전에는 -100 ㎷ 로 5 초간 막전위 고정을 하였다.
피검화합물에 의한 저해 작용의 막전위 의존성을 조사하기 위해, 다음과 같은 시험 펄스를 부여하였다. 즉, -10 ㎷ 의 탈분극 펄스를 50 밀리초간 부여한 후, -100 ㎷ 로 200 밀리초간 고정시키고, 약 50 ％ 의 채널이 불활성화되는 전위 (V1/2) 로 2 초간 유지하고, -10 ㎷ 의 탈분극 펄스를 50 밀리초간 부여하였다. 시험 펄스는, 피검화합물 첨가 전과, 피검화합물 용액을 3.5 ㎕ 씩 첨가하여 5 분 30 초간 배양한 후에, 다시 부여하였다. Ion Works Quattro 는 측정 전극 헤드 (E-head) 와 약액 첨가 헤드 (F-head) 가 분리되어 있기 때문에, 피검화합물의 첨가 및 배양 시에는 막전위는 고정되어 있지 않았다.
피검화합물의 저해 작용의 해석은, 2 회의 탈분극 펄스에 의한 응답 각각에 대해 실시하였다. 피검화합물 첨가 후의 저항값에 대한 첨가 전의 저항값의 비율이 0.5 - 1.6 의 범위에 들어가는 것, 시일 저항값이 30 MΩ 이상인 것, 및 피검화합물 첨가 전의 전류 응답이 전체 웰의 평균값의 3 분의 1 이상인 것을 조건으로 하여 해석을 실시하는 데이터를 선택하였다. 저해 활성값은, 피검화합물 첨가 전 및 첨가 후의 탈분극 펄스에 의해 생긴 전류에 기초하여 결정하고, 6 점으로 이루어지는 농도 응답 곡선을 시그모이드 용량 반응 함수 :
y = Bottom + (Top - Bottom)(1 + 10^[(LogEC50-x) × Hill slope])
로 회귀 분석하여 50 ％ 저해 농도 (IC50) 를 산출하였다.
2 회째의 탈분극 펄스에 의해 생기는 응답 (프리펄스 전위가 V1/2) 에 대한 피검화합물의 저해 작용의 IC50 값을 표 2 에 나타낸다.
Figure pct00252
(시험예 3) 진해 에세이
본 발명에서는, 정상 마우스를 평가에 사용하였다.
동물에 시험 화합물을 100 ㎎/㎏ 의 용량으로 경구 투여하고, 시험 책임자가 정하는 측정 시간에 기침의 평가를 실시한다. 즉, 네브라이저로 안개화시킨 시트르산을 동물에 흡입시켜, 발생하는 기침 횟수를 계측한다.
시험 화합물의 평가는, 일정 용량으로 vehicle 투여군의 기침 횟수를 억제하는 비율 (％) 을 산출하는 것으로 실시하였다. 일정 용량으로 기침 횟수를 억제하는 비율 (％) 에 있어서, 0 - 30 ％ 를 C, 31 - 60 ％ 를 B, 61 ％ - 100 ％ 를 A 로 한 경우의 개선율을 표 3 에 나타낸다.
Figure pct00253
산업상 이용가능성
식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은, 호흡기 질환 또는 나트륨 채널이 개재하는 질병, 중추 신경계 장애 등의 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있어 유용하다.

Claims (12)

  1. 하기의 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 호흡기 질환용 약 :
    [화학식 1]
    Figure pct00254

    [식 중, Ar1 및 Ar2 는, 각각 독립적으로 헤테로아릴기 또는 아릴기를 나타내고,
    R1, R2 및 R3 은, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 시아노기를 나타내고,
    R4 및 R5 는, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기를 나타내고,
    n 은 1 내지 3 의 정수를 나타내지만,
    여기서, 헤테로아릴기 및 아릴기는, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 카르복실기, 시아노기, 아미노기, C1-C3 알킬아미노기 및 디 C1-C3 알킬아미노기에서 독립적으로 선택되는 기 1 또는 2 를 갖고 있어도 되고, 2 의 경우에는 동일하거나 상이하여도 된다.]
  2. 제 1 항에 있어서,
    식 (I) 에 있어서,
    Ar1 및 Ar2 가, 각각 독립적으로 헤테로아릴기이고,
    R1, R2 및 R3 이, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 또는 C3-C7 시클로알킬기이고,
    R4 및 R5 가, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 또는 할로겐화 C1-C6 알킬기이고,
    헤테로아릴기의 치환기가, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 아미노기, C1-C3 알킬아미노기 및 디 C1-C3 알킬아미노기로 이루어지는 군의 기에서 선택되는 1 또는 2 의 기인 호흡기 질환용 약.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    헤테로아릴기가 5 원자 고리 또는 6 원자 고리의 함질소 방향족 복소 고리기인 호흡기 질환용 약.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar1 이 치환기를 갖고 있어도 되는 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라졸릴기, 또는 이미다졸릴기인 호흡기 질환용 약.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar1 이 염소 원자, 불소 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 아미노기, 메틸아미노기 및 디메틸아미노기로 이루어지는 군의 기에서 선택되는 1 또는 2 의 기를 치환기로서 갖고 있어도 되는 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라졸릴기, 또는 이미다졸릴기인 호흡기 질환용 약.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar2 가 치환기를 갖고 있어도 되는 티아디아졸릴기, 티아졸릴기, 피리미디닐기, 이소옥사졸릴기, 옥사졸릴기, 또는 이소티아졸릴기인 호흡기 질환용 약.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar2 가 염소 원자, 불소 원자, 또는 메틸기를 치환기로서 갖고 있어도 되는 티아디아졸릴기, 티아졸릴기, 피리미디닐기, 이소옥사졸릴기, 옥사졸릴기, 또는 이소티아졸릴기인 호흡기 질환용 약.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2 및 R3 이, 각각 독립적으로 수소 원자, 염소 원자, 불소 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 또는 시아노기인 호흡기 질환용 약.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5 가, 각각 독립적으로 수소 원자, 플루오로기, 또는 메틸기인 호흡기 질환용 약.
  10. 제 1 항에 있어서,
    식 (I) 로 나타내는 화합물이,
    2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    4-{[(1S,2R)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ; 또는 2,6-디플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    인 호흡기 질환용 약.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    호흡기 질환이 천식 ; 낭포성 섬유증 ; 기관지염 ; 만성 기관지염 ; 기관지 천식 ; 기관지 확장증 ; 만성 폐색성 폐질환 (COPD) ; 기침 ; 급성 호흡 궁박 증후군 (ARDS) ; 폐결핵 ; 사이질성 폐렴 ; 흉막염 ; 폐렴 ; 폐기종증 ; 진폐 ; 미만성 범세기관지염 ; 류머티즘 ; 규폐증 ; 자연 기흉 ; 감기 증후군 ; 폐색전 ; 폐경색 ; 건성 기침 ; 으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환 또는 증상을 나타내는 질환인 호흡기 질환용 약.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    진해용 약인 호흡기 질환용 약.
KR1020157025025A 2013-03-14 2014-03-13 호흡기 질환용 약 KR20150126620A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2013-052278 2013-03-14
JP2013052278 2013-03-14
PCT/JP2014/056606 WO2014142221A1 (ja) 2013-03-14 2014-03-13 呼吸器疾患用薬

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150126620A true KR20150126620A (ko) 2015-11-12

Family

ID=51536872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157025025A KR20150126620A (ko) 2013-03-14 2014-03-13 호흡기 질환용 약

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9597330B2 (ko)
EP (1) EP2974730B1 (ko)
JP (1) JP6208212B2 (ko)
KR (1) KR20150126620A (ko)
CN (1) CN105073114B (ko)
BR (1) BR112015022385A2 (ko)
CA (1) CA2905613C (ko)
ES (1) ES2663798T3 (ko)
TW (1) TWI630204B (ko)
WO (1) WO2014142221A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2617512C1 (ru) * 2015-10-23 2017-04-25 Общество с ограниченной ответственностью "Нормофарм" Средство с антистрессовой, анксиолитической и антидепрессивной активностью и композиция на его основе
CN108349894A (zh) * 2015-11-06 2018-07-31 第三共株式会社 除去二甲氧基苄基的方法
CA3039853A1 (en) * 2016-10-17 2018-04-26 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
JP2020511511A (ja) 2017-03-24 2020-04-16 ジェネンテック， インコーポレイテッド ナトリウムチャネル阻害剤としての４−ピペリジン−ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド誘導体
TW202000651A (zh) 2018-02-26 2020-01-01 美商建南德克公司 治療性組成物及其使用方法
CN111936494A (zh) 2018-03-30 2020-11-13 豪夫迈·罗氏有限公司 作为钠通道抑制剂的取代的氢-吡啶并-吖嗪
CN112979719B (zh) * 2021-02-24 2022-11-01 厦门稀土材料研究所 二茂铁甲酸肟酯类衍生物、制备方法及其用途
CN114805019B (zh) * 2022-04-25 2024-03-12 华东师范大学 一种基于连续流反应技术合成2-芳基-1-环己醇的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6222048B1 (en) 1995-12-18 2001-04-24 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-2-(5H)-furanones as Cox-2 inhibitors
WO2006038594A1 (ja) 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
EP2173743A2 (en) 2007-07-13 2010-04-14 Icagen, Inc. Sodium channel inhibitors
GEP20135992B (en) 2009-01-12 2013-12-25 Icagen Inc Sulfonamide derivatives
TW201139406A (en) 2010-01-14 2011-11-16 Glaxo Group Ltd Voltage-gated sodium channel blockers
JP5860045B2 (ja) 2010-07-09 2016-02-16 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
BR112014000259A2 (pt) * 2011-07-06 2017-02-14 Glaxo Group Ltd bloqueadores de canais de sódio dependentes de voltagem
US9630929B2 (en) 2011-10-31 2017-04-25 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
US8889741B2 (en) * 2012-02-09 2014-11-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Cycloalkane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
TW201514168A (zh) 2015-04-16
US20160038486A1 (en) 2016-02-11
BR112015022385A2 (pt) 2017-07-18
EP2974730B1 (en) 2018-01-31
JPWO2014142221A1 (ja) 2017-02-16
CN105073114A (zh) 2015-11-18
CN105073114B (zh) 2017-07-28
WO2014142221A1 (ja) 2014-09-18
ES2663798T3 (es) 2018-04-17
EP2974730A1 (en) 2016-01-20
CA2905613A1 (en) 2014-09-18
US9597330B2 (en) 2017-03-21
TWI630204B (zh) 2018-07-21
CA2905613C (en) 2017-11-28
EP2974730A4 (en) 2016-08-24
JP6208212B2 (ja) 2017-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20150126620A (ko) 호흡기 질환용 약
US9394282B2 (en) Pyrazole carboxamides as Janus kinase inhibitors
US8592629B2 (en) Sulfonamide derivatives as Nav 1.7 inhibitors
KR20140127238A (ko) 시클로알칸 유도체
EP2683710B1 (en) Soluble guanylate cyclase activators
CN106715440B (zh) 咪唑并异吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP1299361B1 (en) Pyrazole derivatives
US9682938B2 (en) Pyrazolone derivatives as nitroxyl donors
US20170001990A1 (en) Piperidine-dione derivatives
US9139567B2 (en) Arylpyrazole ethers as inhibitors of leukotriene A4 hydrolase
JP2007514690A (ja) ヒスタミンｈ３アンタゴニストとしてのベンズアゼピン誘導体
JP2014122161A (ja) ピラゾール化合物
EP3250036A1 (en) Small molecule inhibitors of fibrosis
US20200163946A1 (en) Therapeutic compounds
US10723704B2 (en) Pyrazolone derivatives as nitroxyl donors
US20230373972A1 (en) Piperazine derivative, preparation method therefor and use thereof
SG172108A1 (en) Sulfonamide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Withdrawal due to no request for examination