KR20140127238A - 시클로알칸 유도체 - Google Patents

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KR20140127238A
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츠요시 시노즈카
히로유키 고바야시
사야카 스즈키
교스케 다나카
히로코 기모토
유키 도몬
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

아픔의 치료약 및/또는 예방약, 혹은 나트륨 채널이 개재하는 질병의 치료약 및/또는 예방약을 제공한다. 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 : Ar1, Ar2 : 헤테로아릴기, 아릴기 ; R1, R2, R3 : 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기 또는 C3-C7 시클로알킬기, 시아노기 ; R4, R5 : 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기 ; n : 1 내지 3 의 정수 ; 헤테로아릴기 및 아릴기는, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 카르복실기, 시아노기, 아미노기, C1-C3 알킬아미노기, 디 C1-C3 알킬아미노기에서 독립적으로 선택되는 기 1 또는 2 를 가지고 있어도 되고, 2 의 경우에는 동일해도 되고 상이해도 된다.

Description

시클로알칸 유도체{CYCLOALKANE DERIVATIVE}
본 발명은, 의약으로서 유용한, 특히 진통 작용을 갖는 신규 시클로알칸 유도체, 그 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물에 관한 것이다. 또한 본 발명은, 본 발명의 신규 시클로알칸 유도체를 투여함으로써, 아픔을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이기도 하다. 또 본 발명은, 나트륨 채널이 개재하는 질병의 치료 및/또는 발증을 예방하는 그 화합물, 그 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물에 관한 것이다. 그리고 본 발명은, 본 발명의 신규 시클로알칸 유도체를 투여함으로써, 나트륨 채널이 개재하는 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이기도 하다.
병적인 동통으로는, 염증성 동통 및 침해 수용성 동통 등의 급성통, 난치성의 만성통인 신경인성 동통, 근원성 동통이나 섬유근 통증, 또한 심인성 요인이 생각되는 환지통 등, 다종 다양한 동통이 알려져 있다. 동통은 많은 경우, 환자의 생활의 질 (Quality of Life) 을 현저하게 저해하는 점에서 동통에 의한 사회적 손실은 헤아릴 수 없다.
현재, 동통의 치료약으로서 비스테로이드성 진통약, 비마약성 진통약, 마약성 진통약, 항간질약 및 항울약 등이 사용되고 있다. 염증성 동통이나 침해 수용성 동통은 많은 경우, 치료법이 확립되어 있지만, 비스테로이드성 항염증약이 무효이고, 또한 마약성 진통약에 저항성을 나타내는 신경인성 동통 등의 만성통에 있어서는 유효한 치료약은 한정되어 있다.
현재, 신경인성 동통의 치료약으로서 프레가발린 등이 있지만, 프레가발린은, 유통성의 당뇨병성 신경장애에 있어서의 환자의 자기 평가에 의한 치료 유효율은 약 50 ％ (비특허문헌 1) 로 보고되고 있고, 치료 만족도가 반드시 만족된다고는 할 수 없다.
전위 의존성 나트륨 채널 (voltage-gated sodium channels, Navs) 은, 4 개의 도메인을 갖는 α 서브 유닛과 보조적으로 작용하는 β 서브 유닛으로 구성되어 있는 이온 채널로, 지금까지 적어도 9 개의 서브 타입이 보고되고 있고, 각각 상이한 발현 분포나 생리적 작용을 가짐으로써 생체 기능을 조절하고 있다.
나트륨 채널은 신경 활동의 본체이고, 그 저해제로서 국소 마취약의 리도카인이나 부정맥약의 멕실레틴, 간질약의 카르마제핀 등의 약제가 알려져 있다. 그러나, 이들 약제에서는 Nav 서브 타입 선택성이 낮고, 표 1 에 나타낸 바와 같이 서브 타입이 상이한 나트륨 채널이 근육이나 심근 세포, 중추 신경계에 발현하고 있는 점에서 전신 투여에 의한 부작용이 문제가 되고 있다.
[표 1]
Figure pct00001
한편, Nav1.7 결손은 인간에 있어서 무통증을 일으키는 것으로 알려져 있고 (비특허문헌 2), 동일한 경향이 KO 마우스에서도 관찰되는 점에서 (비특허문헌 3), Nav1.7 선택적 저해제는 각종 동통 치료약의 유망한 표적이라고 생각된다.
후기 특허문헌 1 은 Nav1.7 모듈레이터에 관한 것이고, 예를 들어 하기 (A) 식으로 나타내는 화합물의 구체적인 기재가 있다 (실시예 811). 그 특허문헌에 함유되는 화합물은 2 개의 방향 고리가 산소 원자를 개재하여 결합되고, 또한 일방의 방향 고리 (페닐기) 에 N-치환 술폰아미드가 결합되어 있는 것이 특징이다. 본 발명 화합물과는 시클로알칸과 방향 고리가 산소 원자를 개재하여 결합되어 있는 점에 있어서 상이하다. 그 특허문헌 1 에는 본 발명 화합물의 구조를 시사하는 기재는 전혀 없다.
[화학식 1]
Figure pct00002
즉, 그 특허문헌 1 에 개시된 화합물은, 특허청구의 범위에 있어서 하기 식 (B) 로 나타내는 구조에 포함되는 것으로서 기재되어 있다. 이 구조 중의 B 부분은, 「페닐 또는 Het2 로 정의되고, Het2 는 (a) 1 ∼ 4 의 질소 원자, (b) 1 의 산소 또는 1 의 황 원자, 또는 (c) 1 의 산소 원자 또는 1 의 황 원자와 1 또는 2 의 질소 원자 중 어느 것을 함유하여 이루어지는 5 혹은 6 원자의 방향족 복소 고리형기」 라는 정의를 갖는다. 따라서, B 부분은 방향족 치환기이고, 이 부분이 포화의 치환기인 것의 기재는 전혀 없고, 따라서 시클로알칸이 되는 취지의 기재는 전혀 없다.
[화학식 2]
Figure pct00003
후기 특허문헌 2 는 N 형 칼슘 채널 저해약에 관한 것이고, 예를 들어 하기 (C) 식으로 나타내는 화합물의 구체적인 기재가 있다 (실시예 5 (11)). 그 특허문헌에 함유되는 화합물은, 방향 고리와 포화 헤테로 고리가 폴리메틸렌(옥시) 사슬을 개재하여 결합되는 구조를 가지고 있다. 방향 고리 (페닐기) 에는 N-치환 술폰아미드가 결합되고, 또한 이 술폰아미드의 질소 원자에는 2 개의 치환기가 도입되어 있다. 즉, 술폰아미드의 질소 원자가 2 치환으로 되어 있는 것이 특징이다. 본 발명 화합물과는, 포화 고리가 복소 고리가 아닌 점, 시클로알칸과 방향 고리가 산소 원자를 개재하여 결합되고, 폴리메틸렌 사슬의 개재가 없는 점, 및 술폰아미드 부위의 질소 원자가 모노 치환인 점에 있어서 상이하다. 그 특허문헌 2 에 있어서도 본 발명 화합물을 시사하는 기재는 전혀 없다.
[화학식 3]
Figure pct00004
특허문헌 2 에 있어서의 특허청구의 범위에 있어서 기재된 하기 식 (D) 로 나타내는 구조에는 본 발명 화합물은 포함되지 않을 뿐만 아니라, 본 발명 화합물의 구조가 이 구조에 관련된 기재로부터 시사되는 경우도 없다.
[화학식 4]
Figure pct00005
WO2010/079443호 팜플렛 WO2006/038594호 팜플렛
Drugs 64(24) : 2813-2820, 2004. Cox, J. J. et al. Nature, 2006, 444(7121), 894-898. Nassar, M. A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 2004, 101(34), 12706-12711.
본 발명은, 종래의 신경인성 동통의 치료약의 만족도가 낮은 것, 또한 종래에 있어서 나트륨 채널 저해 활성은 그 활성 및 선택성이 낮은 것 등에 대해 높은 동통 억제 활성을 갖고, 나아가서는 전신 투여시에 있어서의 부작용의 발현의 개선을 지향한 선택성이 높은 나트륨 채널 저해약을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명자들은 예의 검토를 실시한 결과, 페닐기에 N-방향족기 치환 술폰아미드기가 결합되고, 그 술폰아미드기의 파라 위치에 방향족기를 치환기로서 갖는 고리형 알킬기가 산소 원자를 개재하여 결합된 구조인 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물, 또는 그 염, 혹은 그들의 수화물이 우수한 동통 억제 작용 및 선택성이 높은 나트륨 채널 저해 작용을 나타내는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
즉 본 발명은,
(1) 식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물 :
[화학식 5]
Figure pct00006
[식 중,
Ar1 및 Ar2 는 각각 독립적으로 헤테로아릴기 또는 아릴기를 나타내고,
R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 시아노기를 나타내고,
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기를 나타내고,
n 은 1 내지 3 의 정수를 나타내지만,
여기서, 헤테로아릴기 및 아릴기는, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 카르복시기, 시아노기, 아미노기, C1-C3 알킬아미노기 및 디 C1-C3 알킬아미노기에서 독립적으로 선택되는 기 1 또는 2 를 가지고 있어도 되고, 2 의 경우에는 동일해도 되고 상이해도 된다]
에 관한 것이다. 또한 본원 발명은 이하의 각각에도 관한 것이다.
(2) 식 (I) 에 있어서,
Ar1 및 Ar2 가 각각 독립적으로 헤테로아릴기이고,
R1, R2 및 R3 이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 또는 C3-C7 시클로알킬기이고,
R4 및 R5 가 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 또는 할로겐화 C1-C6 알킬기이고,
헤테로아릴기의 치환기가, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 아미노기, C1-C3 알킬아미노기 및 디 C1-C3 알킬아미노기로 이루어지는 군의 기에서 선택되는 1 또는 2 의 기인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(3) 헤테로아릴기가 5 원자 고리 또는 6 원자 고리의 함질소 방향족 복소 고리기인 (1) 또는 (2) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(4) Ar1 이 치환기를 가지고 있어도 되는 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라졸릴기, 또는 이미다졸릴기인 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(5) Ar1 이 염소 원자, 불소 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 아미노기, 메틸아미노기 및 디메틸아미노기로 이루어지는 군의 기에서 선택되는 1 또는 2 의 기를 치환기로서 가지고 있어도 되는 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라졸릴기, 또는 이미다졸릴기인 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(6) Ar2 가 치환기를 가지고 있어도 되는 티아디아졸릴기, 티아졸릴기, 피리미디닐기, 이소옥사졸릴기, 옥사졸릴기, 또는 이소티아졸릴기인 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(7) Ar2 가 염소 원자, 불소 원자, 또는 메틸기를 치환기로서 가지고 있어도 되는 티아디아졸릴기, 티아졸릴기, 피리미디닐기, 이소옥사졸릴기, 옥사졸릴기, 또는 이소티아졸릴기인 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(8) R1, R2 및 R3 이 각각 독립적으로 수소 원자, 염소 원자, 불소 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 또는 시아노기인 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(9) R4 및 R5 가 각각 독립적으로 수소 원자, 플루오로기, 또는 메틸기인 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(10) 식 (I) 로 나타내는 화합물이,
2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 ;
3-클로로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
2,5-디플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
2,3-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
2-플루오로-3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
4-{[(1S*,2R*)-2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
4-{[(1S*,2R*)-2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-5-클로로-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
4-{[(1S*,2R*)-2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-3-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
4-{[(1S,2R)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ; 또는
2,6-디플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
인 (1) 에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
(11) 식 (I) 로 나타내는 화합물이,
2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
4-{[(1S,2R)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ; 또는
2,6-디플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
인 (1) 에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
(12) 식 (I) 로 나타내는 화합물이,
2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
4-{[(1S,2R)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ; 또는
2,6-디플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(13) (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물과, 약학적으로 허용할 수 있는 담체를 함유하는 의약 조성물.
(14) 아픔을 치료 및/또는 예방하기 위한 (13) 에 기재된 의약 조성물.
(15) 급성통 ; 만성통 ; 연조직 또는 말초 손상으로부터 발생하는 아픔 ; 대상포진 후 신경통 ; 중추 신경성 동통 ; 신경장애성 동통 ; 편두통 ; 변형성 관절증 또는 관절 류머티즘에 관련하는 아픔 ; 좌상 ; 염좌 또는 외상에 관련하는 아픔 ; 척추통 ; 척수 또는 뇌간 손상에 의한 아픔 ; 요부통 ; 좌골 신경통 ; 치통 ; 근·근막성 동통 증후군 ; 회음 절개통 ; 통풍통 ; 심장통 ; 근육통 ; 안통 ; 염증성 동통 ; 구안통 ; 복통 ; 월경 곤란증 ; 진통 또는 자궁내막증에 관련하는 아픔 ; 체인성통 ; 신경 또는 근성 손상에 관련하는 아픔 ; 절단 ; 동통성 틱 ; 신경종 또는 혈관염에 관련하는 아픔 ; 당뇨병성 신경장애로부터 발생하는 아픔 또는 당뇨병성 말초 신경장애성 동통 ; 화학 요법 유도 신경장애로부터 발생하는 아픔 ; 비정형 안면통 ; 신경장애성 요부통 ; 삼차 신경통 ; 후두 신경통 ; 수절 (髓節) 또는 늑간 신경통 ; HIV 관련 신경통 ; AIDS 관련 신경통 ; 통각 과민 ; 화상통 ; 특발성통 ; 화학 요법에 의한 아픔 ; 후두 신경통 ; 심인성 동통 ; 담석에 관련하는 아픔 ; 암에 관련하는 신경인성 또는 비신경인성 동통 ; 환지통 ; 기능성 복통 ; 두통 ; 급성 또는 만성 긴장성 두통 ; 동두통 ; 군발두통 ; 측두 하악골통 ; 상악동통 ; 강직성 척추 관절염으로부터 발생하는 아픔 ; 수술후통 ; 반흔통 ; 만성 비신경인성 동통 ; 섬유근 통증 ; 근위축성 측색 경화증 ; 간질 (특히, 부분 간질, 성인 간질 부분 발작, 간질 환자에 있어서의 부분 발작) ; 및 전반성 불안 장애 및 하지 정지 불능 증후군 ; 으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환 또는 증상을 치료 및/또는 예방하기 위한 (13) 에 기재된 의약 조성물.
(16) 당뇨병성 신경장애로부터 발생하는 아픔을 치료 및/또는 예방하기 위한 (13) 에 기재된 의약 조성물.
(17) 나트륨 채널이 개재하는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 (13) 에 기재된 의약 조성물.
(18) 의약 조성물을 제조하기 위한 상기 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 사용.
(19) 아픔을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약 조성물인 (18) 에 기재된 사용.
(20) 당뇨병성 신경장애로부터 발생하는 아픔을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약 조성물인 (18) 에 기재된 사용.
(21) 나트륨 채널이 개재하는 질병의 치료 및/또는 예방하기 위한 의약 조성물인 (18) 에 기재된 사용.
(22) (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 함유하는 아픔을 치료 및/또는 예방하기 위한 포유 동물 투여용의 제제.
(23) 아픔이 당뇨병성 신경장애로부터 발생하는 아픔인 (22) 에 기재된 제제.
(24) 포유 동물이 인간인 (23) 에 기재된 제제.
(25) (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 함유하는 나트륨 채널 저해제.
(26) 포유 동물 투여용인 (25) 에 기재된 나트륨 채널 저해제.
(27) 포유 동물이 인간인 (26) 에 기재된 나트륨 채널 저해제.
(28) (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 아픔의 치료 및/또는 예방하는 방법.
(29) (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 하기의 군에서 선택되는 질환 또는 증상의 치료 및/또는 예방하는 방법 ;
급성통 ; 만성통 ; 연조직 또는 말초 손상으로부터 발생하는 아픔 ; 대상포진 후 신경통 ; 중추 신경성 동통 ; 신경장애성 동통 ; 편두통 ; 변형성 관절증 또는 관절 류머티즘에 관련하는 아픔 ; 좌상 ; 염좌 또는 외상에 관련하는 아픔 ; 척추통 ; 척수 또는 뇌간 손상에 의한 아픔 ; 요부통 ; 좌골 신경통 ; 치통 ; 근·근막성 동통 증후군 ; 회음 절개통 ; 통풍통 ; 심장통 ; 근육통 ; 안통 ; 염증성 동통 ; 구안통 ; 복통 ; 월경 곤란증 ; 진통 또는 자궁내막증에 관련하는 아픔 ; 체인성통 ; 신경 또는 근성 손상에 관련하는 아픔 ; 절단 ; 동통성 틱 ; 신경종 또는 혈관염에 관련하는 아픔 ; 당뇨병성 신경장애로부터 발생하는 아픔 또는 당뇨병성 말초 신경장애성 동통 ; 화학 요법 유도 신경장애로부터 발생하는 아픔 ; 비정형 안면통 ; 신경장애성 요부통 ; 삼차 신경통 ; 후두 신경통 ; 수절 또는 늑간 신경통 ; HIV 관련 신경통 ; AIDS 관련 신경통 ; 통각 과민 ; 화상통 ; 특발성통 ; 화학 요법에 의한 아픔 ; 후두 신경통 ; 심인성 동통 ; 담석에 관련하는 아픔 ; 암에 관련하는 신경인성 또는 비신경인성 동통 ; 환지통 ; 기능성 복통 ; 두통 ; 급성 또는 만성 긴장성 두통 ; 동두통 ; 군발두통 ; 측두 하악골통 ; 상악동통 ; 강직성 척추 관절염으로부터 발생하는 아픔 ; 수술후통 ; 반흔통 ; 만성 비신경인성 동통 ; 섬유근 통증 ; 근위축성 측색 경화증 ; 간질 (특히, 부분 간질, 성인 간질 부분 발작, 간질 환자에 있어서의 부분 발작) ; 및 전반성 불안 장애 및 하지 정지 불능 증후군 ;
(30) (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 신경장애로부터 발생하는 아픔을 치료 및/또는 예방하는 방법.
(31) (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 나트륨 채널이 개재하는 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법.
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물은, 우수한 전위 의존성 나트륨 채널 1.7 (Nav1.7) 저해 활성 및 우수한 서브 타입 선택성을 가지고 있으며, 온혈 동물 (바람직하게는 포유 동물이고, 인간을 포함한다) 에 있어서의 우수한 동통 완화 작용을 갖는 외에, 우수한 나트륨 채널 저해 활성을 나타낸다.
도 1 은 4-{[(1R,2S)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드의 유리체의 분말 X 선 회절을 나타내는 도면이다.
도 2 는 4-{[(1S,2R)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드의 유리체의 분말 X 선 회절을 나타내는 도면이다.
도 3 은 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드의 유리체의 무색 결정 1 의 분말 X 선 회절을 나타내는 도면이다.
도 4 는 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드의 유리체의 무색 결정 2 의 분말 X 선 회절을 나타내는 도면이다.
도 5 는 2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드의 유리체의 분말 X 선 회절을 나타내는 도면이다.
이하에 본원 발명에 대해 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서, 「할로겐 원자」 란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 말한다.
본 명세서에 있어서, 「C1-C6 알킬기」 란, 탄소수 1 내지 6 개의 직사슬형 또는 분지 사슬형의 알킬기를 말하고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 4-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기 및 2-에틸부틸기 등이 있다.
본 명세서에 있어서, 「C1-C3 알킬기」 는, 탄소수 1 내지 3 개의 직사슬형 또는 분지 사슬형 알킬기를 말하고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기 및 이소프로필기 등이 있다.
본 명세서에 있어서, 「할로겐화 C1-C6 알킬기」 란, 상기 「C1-C6 알킬기」 에 상기 「할로겐 원자」 가 치환된 기를 말한다. 할로겐 원자의 치환수는 특별히 한정되지 않고, 모노 치환 내지 퍼 치환까지 있어도 된다. 또, 치환의 위치도 특별히 한정은 없지만, 모노 치환의 경우에는 알킬기의 말단의 탄소 원자로 치환하는 것이 보다 바람직하다. 예를 들어, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 디플루오로메틸기, 디클로로메틸기, 디브로모메틸기, 플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 2-브로모에틸기, 2-클로로에틸기, 2-플루오로에틸기, 2-요오드에틸기, 3-클로로프로필기, 4-플루오로부틸기 및 6-요오드헥실기 등이 있다.
본 명세서에 있어서, 「하이드록시 C1-C6 알킬기」 란, 상기 「C1-C6 알킬기」 에 하이드록시기가 치환된 기를 말한다. 하이드록시기의 치환 위치는 한정되지 않지만, 알킬기의 말단의 탄소 원자에 치환된 것이 보다 바람직하다. 예를 들어, 하이드록시메틸기, 2-하이드록시에틸기, 3-하이드록시프로필기, 4-하이드록시부틸기, 5-하이드록시펜틸기, 6-하이드록시헥실기, 1-하이드록시에틸기, 1-하이드록시프로필기 및 2-하이드록시프로필기 등이 있다.
본 명세서에 있어서, 「C1-C6 알콕시기」 란, 상기 「C1-C6 알킬기」 의 말단에 산소 원자가 결합하여 형성되는 기를 말하고, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜톡시기, 이소펜톡시기, 2-메틸부톡시기, 네오펜톡시기, 헥실옥시기, 4-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기 및 2-메틸펜톡시기 등이 있다.
본 명세서에 있어서, 「C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기」 란, 상기 「C1-C6 알킬기」 에 상기 「C1-C6 알콕시기」 가 치환된 기를 말한다. 알콕시기의 치환 위치는 한정되지 않지만, 알킬기의 말단의 탄소 원자에 치환된 것이 보다 바람직하다. 예를 들어, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 프로폭시메틸기, 부톡시메틸기, 3-메톡시프로필기, 3-에톡시프로필기, 4-메톡시부틸기, 5-메톡시펜틸기 및 6-메톡시헥실기 등이 있다.
본 명세서에 있어서, 「C3-C7 시클로알킬기」 란, 탄소수 3 내지 7 개의 포화 고리형 탄화수소기를 말하고, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 및 시클로헵틸기가 있다.
본 명세서에 있어서, 「C1-C3 알킬아미노기」 란, 상기 「C1-C3 알킬기」 1 개가 질소 원자에 결합된 아미노기를 말한다. 예를 들어, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기 및 이소프로필아미노기 등이 있다.
본 명세서에 있어서, 「디 C1-C3 알킬아미노기」 란, 상기 「C1-C3 알킬기」 2 개가 질소 원자에 결합된 아미노기를 말한다. 2 개의 알킬기는 동일해도 되고 상이해도 된다. 예를 들어, 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸프로필아미노기, 에틸프로필아미노기, 디프로필아미노기, 이소프로필메틸아미노기, 에틸이소프로필아미노기 및 디이소프로필아미노기 등이 있다.
본 명세서에 있어서, 「아릴기」 란, 방향족 탄화수소기를 말하고, 예를 들어, 페닐기 및 나프틸기 등이 있고, 어느 위치에서 결합되어 있어도 된다.
본 명세서에 있어서, 「헤테로아릴기」 란, 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 복소 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 원자 혹은 6 원자 고리의 방향족 복소 고리기를 말한다. 예를 들어, 피리딜기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 피라지닐기, 트리아졸릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 이소옥사졸릴기, 옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티오페닐기 및 푸라닐기 등이 있고, 어느 위치에서 결합되어 있어도 된다 (또한 상기의 각 기명은, 치환기를 총괄적으로 나타내는 명칭으로서 사용한 것이며, 결합 부위가 특정되는 경우는 없다).
본원 발명 화합물은 식 (I) 에 의해 나타내는 구조를 갖는다. 즉, 페닐기에 N-모노 방향족기 치환 술폰아미드기가 결합되고 (이 술폰아미드기의 질소 원자 상의 방향족기를 Ar2 라고 칭한다), 그 술폰아미드기가 결합된 위치의 파라 위치에는 시클로알킬기가 산소 원자를 개재하여 결합되고, 또한 그 시클로알킬기가 산소 원자에 결합하는 부위의 탄소 원자에 인접한 탄소 원자에는 방향족기 (Ar1 이라고 칭한다) 가 결합되어 있다.
[화학식 6]
Figure pct00007
식 (I) 의 화합물에 있어서, Ar1 과 Ar2 의 2 개의 방향족기는 아릴기 (방향족 탄화수소기) 여도 되고, 헤테로아릴기 (방향족 복소 고리기) 여도 되고 어느 것이어도 된다. 이들 방향족기는 추가로 치환기를 가지고 있어도 된다. 또, 술폰아미드가 결합된 페닐기도 1 내지 3 의 치환기를 가지고 있어도 된다. 또한, 술폰아미드가 결합된 페닐기에 산소 원자를 개재하여 결합되어 있는 시클로알킬기는, 5 원자 고리 내지 7 원자 고리까지의 크기의 것이면 되고, 이 고리 상에는 1 또는 2 의 치환기를 가지고 있어도 되고, 2 개의 경우에는 동일해도 되고 상이해도 된다.
방향족기의 Ar1 은 아릴기여도 되지만, 헤테로아릴기인 것이 보다 바람직하다. 헤테로아릴기로는, 단고리성의 5 또는 6 원자 고리이고, 복소 원자 1 내지 4 를 함유하는 것이면 되고, 복소 원자로는 질소 원자가 좋다.
5 원자 고리의 헤테로아릴기로는 앞에 예시한 것에서 선택하면 되지만, 바람직하게는 질소 원자만을 복소 원자로서 함유하는 것이다. 바람직하게는 피라졸릴기 또는 이미다졸릴기를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 피라졸릴기이다.
이들 5 원자 고리 헤테로아릴기의 고리형 알킬기에 대한 결합 부위는 특별히 한정되지 않지만, 피라졸릴기 또는 이미다졸릴기의 경우, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-4-일 등을 들 수 있다. 이들 중에서는 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-4-일 등이 바람직하다.
6 원자 고리의 헤테로아릴기로는, 5 원자 고리와 동일하게 질소 원자만을 복소 원자로서 함유하는 것이 좋다. 피리딜기, 피리다지닐기가 좋고, 결합 부위는 한정되지 않지만, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리다진-4-일이 바람직하다.
Ar1 은 치환기를 가지고 있어도 되고, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 아미노기, C1-C3 알킬아미노기 및 디 C1-C3 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 의 기를 가지고 있어도 된다. 이들 중에서는, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 아미노기, C1-C3 알킬아미노기, 디 C1-C3 알킬아미노기가 보다 바람직하다. 이와 같은 치환기로는, 염소 원자, 불소 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 아미노기, 메틸아미노기 및 디메틸아미노기를 들 수 있다. Ar1 의 치환기로는 아미노기, 알킬기가 좋고, 알킬기로는 메틸기, 에틸기가 바람직하다. 알킬기는 질소 원자, 탄소 원자 중 어느 것으로 치환되어 있어도 된다.
Ar1 로는, 페닐기, 1H-피라졸-4-일기, 1-메틸-1H-피라졸-5-일기, 1-에틸-1H-피라졸-5-일기, 3-아미노-1H-피라졸-4-일기, 1H-이미다졸-1-일기, 1-메틸-1H-이미다졸-5-일기, 피리딘-3-일기, 2-아미노피리딘-3-일기, 2-메틸피리딘-3-일기, 2-피리다진-4-일 등을 들 수 있다. 이들 중에서 바람직하게는 페닐기, 1-메틸-1H-피라졸-5-일기, 1-에틸-1H-피라졸-5-일기, 1H-피라졸-4-일기, 3-아미노-1H-피라졸-4-일기이다.
방향족기의 Ar2 도 보다 바람직하게는 헤테로아릴기이다. 헤테로아릴기로는 복소 원자 2 이상을 함유하는 5 또는 6 원자 고리의 것이면 된다. 5 원자 고리의 헤테로아릴기로는, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 옥사디아졸릴기를 들 수 있다. 6 원자 고리의 헤테로아릴기로는, 피리딜기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 피라지닐기를 들 수 있다. 이들 중에서는, 티아디아졸릴기, 티아졸릴기, 피리미디닐기가 보다 바람직하다.
Ar2 는 치환기를 가지고 있어도 되고, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 아미노기, C1-C3 알킬아미노기 및 디 C1-C3 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 의 기를 가지고 있어도 된다. 이들 중에서는, 할로겐 원자 및 C1-C6 알킬기가 바람직하다. 이와 같은 기로는, 염소 원자, 불소 원자, 또는 메틸기이다.
Ar2 로는, 예를 들어, 1,2,4-티아디아졸-5-일기, 1,3-티아졸-4-일기, 피리미딘-4-일기, 6-플루오로피리미딘-4-일기, 2-플루오로피리미딘-4-일을 들 수 있고, 이들 중에서는 피리미딘-4-일기가 보다 바람직하다.
벤젠술폰아미드를 구성하는 페닐기는 1 내지 3 의 치환기를 가지고 있어도 된다. 이와 같은 치환기로는, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 시아노기를 들 수 있다. 이들 중에서는, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기가 바람직하다. 보다 바람직하게는 염소 원자, 불소 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기 및 시아노기에서 선택되는 1 내지 3 의 기이고, 복수개의 경우에는 동일해도 되고 상이해도 되고 어느 것이어도 된다.
벤젠술폰아미드를 구성하는 치환되어 있어도 되는 페닐기로는, 3-메틸페닐기, 3-클로로페닐기, 3-플루오로페닐기, 2,3-디플루오로페닐기, 2,5-디플루오로페닐기, 2,6-디플루오로페닐기, 2-클로로-5-플루오로페닐기, 5-클로로-2-플루오로페닐기, 3-트리플루오로메틸페닐기, 2-플루오로-3-메틸페닐기, 2-플루오로-5-메틸페닐기, 5-에틸-2-플루오로페닐기, 3-시아노페닐기, 5-시아노-2-플루오로페닐기 등을 들 수 있다. 이들 중에서 바람직하게는 2-플루오로페닐기, 2,5-디플루오로페닐기, 5-클로로-2-플루오로페닐기, 2-플루오로-3-메틸페닐기이다 (여기서는, 술폰아미드기의 결합하는 위치를 1 로 할 때의 위치 번호로 나타냈다).
시클로알킬기 부분은 5 원자 고리 내지 7 원자 고리의 고리형 알킬이면 되지만, 바람직하게는 5 원자 고리 또는 6 원자 고리의 것이다.
이 시클로알킬기에는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 의 기를 치환기로서 가지고 있어도 된다. 이들 중에서 바람직하게는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 또는 할로겐화 C1-C6 알킬기이다. 더욱 바람직하게는 불소 원자 또는 메틸기이다.
본원 발명의 화합물에 있어서 시클로알킬기 상의 방향족기 Ar1 과 술폰아미드기를 갖는 페닐옥시기 부분은 인접한 탄소 원자 상에 치환되어 있고, 다음의 4 개의 디아스테레오머 관계의 이성체가 존재하지만, 어느 것도 본원 발명에 포함된다. 이들 중에서 보다 바람직한 배치의 것은 (1b) 이다.
[화학식 7]
Figure pct00008
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물은, 원하는 바에 따라 의약적으로 허용되는 염으로 할 수 있다. 의약적으로 허용되는 염이란, 현저한 독성을 갖지 않고, 의약으로서 사용될 수 있는 염을 말한다. 본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물은, 염기성의 기를 갖는 경우에는 산과 반응시킴으로써 염으로 할 수 있다.
염기성 치환기 및 염기성 헤테로아릴기에 기초하는 염으로는, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염 및 요오드화수소산염 등의 할로겐화수소산염 ; 염산염, 질산염, 과염소산염, 황산염 및 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염 및 에탄술폰산염 등의 저급 알칸술폰산염 ; 벤젠술폰산염 및 p-톨루엔술폰산염 등의 아릴술폰산염 ; 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염 및 말레산염 등의 유기산염 ; 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염 및 아스파라긴산염 등의 아미노산염 등이 있다. 이들 중에서 바람직하게는 무기산염 또는 아릴술폰산염이고, 보다 바람직하게는 염산염, 벤젠술폰산염, 또는 p-톨루엔술폰산염이다.
산성 치환기에 기초하는 염으로는, 나트륨염, 칼륨염 및 리튬염 등의 알칼리 금속염 ; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 ; 알루미늄염, 철염 등의 금속염 ; 암모늄염 등의 무기염 ; t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염 등의 유기염 등의 아민염 ; 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염 및 아스파라긴산염 등의 아미노산염 등이 있다.
식 (I) 로 나타내는 화합물은, 대기 중에 방치하거나, 또는 재정석을 실시함으로써, 수분을 흡수하여 흡착수가 형성되어 수화물이 되는 경우가 있고, 그러한 수화물도 본 발명의 염에 포함된다.
식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염은, 어느 종의 용매를 흡수하여 용매화물이 되는 경우가 있고, 그러한 용매화물도 본 발명의 염에 포함된다.
식 (I) 로 나타내는 화합물은, 그 분자 내에 부제 탄소 원자를 가지므로, 광학 이성체가 존재한다. 이들 이성체, 및 이들 이성체의 혼합물이 모두 단일한 식, 즉 식 (I) 로 나타내고 있다. 따라서, 식 (I) 로 나타내는 화합물은 단일한 광학 이성체 및 광학 이성체의 임의의 비율의 혼합물도 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
상기와 같은 광학 이성체는, 광학 활성인 원료 화합물을 사용하거나, 또는 부제 합성 혹은 부제 유도의 수법을 사용하여 본 발명에 관련된 화합물을 합성함으로써 얻을 수 있다. 이 밖에, 합성한 본 발명에 관련된 화합물을 통상적인 광학 분할법 또는 광학 활성 담체를 이용한 분리법 등을 사용하여 단리함으로써 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은, 이와 같은 화합물을 구성하는 원자의 1 이상에 원자 동위체의 비천연 비율도 함유할 수 있다. 원자 동위체로는, 예를 들어, 중수소 (2H), 트리튬 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C) 등을 들 수 있다. 또, 상기 화합물은, 예를 들어, 트리튬 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C) 와 같은 방사성 동위체로 방사성 표지될 수 있다. 방사성 표지된 화합물은, 치료 또는 예방제, 연구 시약, 예를 들어, 어세이 시약, 및 진단제, 예를 들어, 인비보 화상 진단제로서 유용하다. 본 발명의 화합물의 모든 동위체 변이종은, 방사성인지 여부에 상관없이, 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 한다.
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 우수한 전위 의존성 나트륨 채널 1.7 (Nav1.7) 저해 활성 및 우수한 서브 타입 선택성 (을 가지고 있고, 온혈 동물 (바람직하게는 포유 동물이고, 인간을 포함한다) 에 있어서의 우수한 동통 완화 작용을 갖는 외에, 우수한 나트륨 채널 저해 활성을 나타낸다.
따라서, 다음의 질환 또는 증상에 대해 우수한 치료 효과 및/또는 예방 효과를 갖는다 : 당뇨병성 신경장애로부터 발생하는 아픔 ; 급성통 ; 만성통 ; 연조직 또는 말초 손상으로부터 발생하는 아픔 ; 대상포진 후 신경통 ; 중추 신경성 동통 ; 신경장애성 동통 ; 편두통 ; 변형성 관절증 또는 관절 류머티즘에 관련하는 아픔 ; 좌상 ; 염좌 또는 외상에 관련하는 아픔 ; 척추통 ; 척수 또는 뇌간 손상에 의한 아픔 ; 요부통 ; 좌골 신경통 ; 치통 ; 근·근막성 동통 증후군 ; 회음 절개통 ; 통풍통 ; 심장통 ; 근육통 ; 안통 ; 염증성 동통 ; 구안통 ; 복통 ; 월경 곤란증 ; 진통 또는 자궁내막증에 관련하는 아픔 ; 체인성통 ; 신경 또는 근성 손상에 관련하는 아픔 ; 절단 ; 동통성 틱 ; 신경종 또는 혈관염에 관련하는 아픔 ; 당뇨병성 신경장애로부터 발생하는 아픔 또는 당뇨병성 말초 신경장애성 동통 ; 화학 요법 유도 신경장애로부터 발생하는 아픔 ; 비정형 안면통 ; 신경장애성 요부통 ; 삼차 신경통 ; 후두 신경통 ; 수절 또는 늑간 신경통 ; HIV 관련 신경통 ; AIDS 관련 신경통 ; 통각 과민 ; 화상통 ; 특발성통 ; 화학 요법에 의한 아픔 ; 후두 신경통 ; 심인성 동통 ; 담석에 관련하는 아픔 ; 암에 관련하는 신경인성 또는 비신경인성 동통 ; 환지통 ; 기능성 복통 ; 두통 ; 급성 또는 만성 긴장성 두통 ; 동두통 ; 군발두통 ; 측두 하악골통 ; 상악동통 ; 강직성 척추 관절염으로부터 발생하는 아픔 ; 수술후통 ; 반흔통 ; 만성 비신경인성 동통 및 섬유근 통증 등.
또한, 본 발명 화합물은, 배뇨 장애, 다발성 경화증, 간질성 방광염, 방광통 증후군, 과민성 대장 증후군, 배뇨 장애 다발성 경화증, 부정맥, 미오토니아, 마비, 뇌경색 등에 대해서도 우수한 치료 효과 및/또는 예방 효과를 기대할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 여러 가지 형태로 투여할 수 있다. 그 투여 형태로는, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 과립제, 유제, 환제, 산제, 시럽제 (액제) 등에 의한 경구 투여, 혹은 주사제 (정맥 내, 근육 내, 피하, 또는 복강 내 투여), 점적제 (点滴劑), 좌제 (직장 투여) 등에 의한 비경구 투여를 들 수 있다. 이들 각종 제제는, 주약에 대해 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 교미교취제, 용해 보조제, 현탁제, 코팅제 등의 의약의 제제 기술 분야에 있어서 통상적으로 사용할 수 있는 보조제를 적절히 선택·첨가하여 통상적으로 실시되는 방법에 따라 제제화할 수 있다.
정제로서 사용하는 경우, 담체로서, 예를 들어, 락토오스, 백당, 염화나트륨, 글루코오스, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스 및 규산 등의 부형제 ; 물, 에탄올, 프로판올, 단 (單) 시럽, 글루코오스액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셸락, 메틸셀룰로오스, 인산칼륨 및 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제 ; 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천말, 라미나란말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세라이드, 전분 및 락토오스 등의 붕괴제 ; 백당, 스테아린, 카카오 버터 및 수소 첨가유 등의 붕괴 억제제 ; 제 4 급 암모늄염류 및 라우릴황산나트륨 등의 흡수 촉진제 ; 글리세린 및 전분 등의 보습제 ; 전분, 락토오스, 카올린, 벤토나이트 및 콜로이드상 규산 등의 흡착제 ; 정제 탤크, 스테아르산염, 붕산말 및 폴리에틸렌글리콜 등의 윤택제 등을 사용할 수 있다. 또, 필요에 따라 통상적인 제피 (劑皮) 를 실시한 정제, 예를 들어 당의정, 젤라틴 피포정, 장용피정 및 필름 코팅정 혹은 이중정, 다층정으로 할 수 있다.
환제로서 사용하는 경우, 담체로서 예를 들어, 글루코오스, 락토오스, 카카오 버터, 전분, 경화 식물유, 카올린 및 탤크 등의 부형제 ; 아라비아 고무말, 트래거캔스말, 젤라틴 및 에탄올 등의 결합제 ; 라미나란, 한천 등의 붕괴제 등을 사용할 수 있다.
좌제로서 사용하는 경우, 담체로서 이 분야에서 종래 공지된 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 카카오 버터, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르류, 젤라틴 및 반합성 글리세라이드 등을 들 수 있다.
주사제로서 사용하는 경우, 액제, 유제, 또는 현탁제로서 사용할 수 있다. 이들 액제, 유제, 또는 현탁제는, 살균되어 혈액과 등장 (等張) 인 것이 바람직하다. 이들 액제, 유제, 또는 현탁제의 제조에 사용하는 용매는, 의료용의 희석제로서 사용할 수 있는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어, 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 에톡시화이소스테아릴알코올, 폴리옥시화이소스테아릴알코올 및 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류 등을 들 수 있다. 또한, 이 경우, 등장성의 용액을 조제하는 데에 충분한 양의 식염, 글루코오스, 또는 글리세린을 제제 중에 함유하고 있어도 되고, 또 통상적인 용해 보조제, 완충제 및 무통화제 등을 함유하고 있어도 된다.
또, 상기의 제제에는, 필요에 따라, 착색제, 보존제, 향료, 풍미제 및 감미제 등을 함유할 수도 있고, 또한 다른 의약품을 함유할 수도 있다.
상기 제제에 함유되는 유효 성분 화합물의 양은 특별히 한정되지 않고, 광범위하게 적절히 선택되지만, 통상적으로 전체 조성물 중 0.5 내지 70 중량％, 바람직하게는 1 내지 30 중량％ 함유한다.
그 사용량은 환자 (온혈 동물, 특히 인간) 의 증상, 연령 등에 따라 상이하지만, 경구 투여의 경우에는, 1 일당, 상한으로서 2000 ㎎ (바람직하게는 100 ㎎) 이고, 하한으로서 0.1 ㎎ (바람직하게는 1 ㎎, 더욱 바람직하게는 10 ㎎) 을 성인에 대해, 1 일당 1 내지 6 회 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물은, 이하에 기재하는 A 법 내지 C 법에 따라 제조할 수 있고, 식 (V) 로 나타내는 화합물에 대해서는, D 법 내지 H 법에 따라 제조할 수 있다.
하기 A 법 내지 K 법의 각 공정의 반응에 있어서 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고, 반응에 관여하는 화합물을 어느 정도 이상 용해하는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어, 하기 용매군에서 선택된다. 또, 용매는 이것 등의 혼합물이어도 된다. 용매군은, 펜탄, 헥산, 옥탄, 석유 에테르, 리그로인 및 시클로헥산 등의 탄화수소류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리디논 및 헥사메틸인산트리아미드 등의 아미드류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올 및 메틸셀로솔브 등의 알코올류 ; 디메틸술폭사이드 등의 술폭사이드류 ; 술포란 등의 술폰류 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 및 이소부티로니트릴 등의 니트릴류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸 및 탄산디에틸 등의 에스테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 4-메틸-2-펜타논, 메틸이소부틸케톤, 이소포론 및 시클로헥사논 등의 케톤류 ; 니트로에탄, 니트로벤젠 등의 니트로 화합물류 ; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 클로로포름 및 사염화탄소 등의 할로겐화탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 및 자일렌 등의 방향족 탄화수소류 ; 아세트산, 포름산, 프로피온산, 부티릴산 및 트리플루오로아세트산 등의 카르복실산류 ; 물.
하기의 반응에 있어서 사용되는 염기는, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬 및 탄산세슘 등의 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산수소리튬 등의 알칼리 금속 탄산수소염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물류 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 및 수산화리튬 등의 알칼리 금속 수산화물류 ; 불화나트륨 및 불화칼륨 등의 알칼리 금속 불화물류 등의 무기 염기류 ; 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 나트륨-t-부톡사이드, 칼륨메톡사이드, 칼륨에톡사이드, 칼륨-t-부톡사이드 및 리튬메톡사이드 등의 알칼리 금속 알콕사이드류 ; 나트륨트리메틸실록사이드, 칼륨트리메틸실록사이드 및 리튬트리메틸실록사이드 등의 알칼리 금속 트리알킬실록사이드류 ; 메틸메르캅탄나트륨 및 에틸메르캅탄나트륨 등의 메르캅탄알칼리 금속류 ; N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 등의 유기 염기류 ; 또는 부틸리튬 및 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 등의 유기 금속 염기류이다.
하기의 반응에 있어서 사용되는 산은, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 과염소산, 차아염소산, 인산, 붕산, 불화수소산, 테트라플루오로붕산 및 플루오로술폰산 등의 무기산 ; 포름산, 아세트산, 옥살산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 타르타르산, 벤조산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 및 트리플루오로메탄술폰산 등의 유기산 ; 3 불화붕소, 3 불화붕소·디에틸에테르 착물, 3 불화붕소·디메틸술파이드 착물, 3 불화붕소·피리딘 착물, 3 불화붕소·테트라하이드로푸란 착물, 3 염화붕소, 3 요오드화붕소, 트리메틸알루미늄, 트리에틸알루미늄 및 4 염화티탄 등의 루이스산이다.
하기의 반응에 있어서 사용되는 팔라듐 촉매는, 예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 팔라듐-활성 탄소, 수산화팔라듐-활성 탄소, 아세트산팔라듐 (II), 트리플루오로아세트산팔라듐 (II), 팔라듐 블랙, 브롬화팔라듐 (II), 염화팔라듐 (II), 요오드화팔라듐 (II), 시안화팔라듐 (II), 질산팔라듐 (II), 산화팔라듐 (II), 황산팔라듐 (II), 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐 (II), 디클로로비스(벤조니트릴)팔라듐 (II), 디클로로(1,5-시클로옥타디엔)팔라듐 (II), 아세틸아세톤팔라듐 (II), 황화팔라듐 (II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드, [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐 (II), 디클로라이드트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 및 테트라키스(아세토니트릴)팔라듐 (II) 테트라플루오로보레이트 또는 염화아릴팔라듐 다이머 등의 2 가의 팔라듐 촉매 또는 0 가의 팔라듐 촉매이다.
하기의 반응에 있어서 사용되는 동 촉매는, 예를 들어, 동, 염화동 (I), 브롬화동 (I), 요오드화동 (I), 트리플루오로메탄술폰산동 (I), 브롬화동 (I)-황화디메틸 착물, 브롬화동 (II), 아세트산동 (II), 황산동 (II) 및 아세트산동 (II) 등의 0 가, 1 가, 2 가의 동 촉매 혹은 그 착물이다.
하기의 반응에 있어서 사용되는 동 촉매의 배위자는, 예를 들어, 디아민 배위자이고, N,N'-디메틸에틸렌디아민, 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민, 2-(디페닐포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 1,10-페난트롤린, N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민이다.
하기의 반응에 있어서 사용되는 탈수소화 또는 할로겐 금속 교환 시약은, 예를 들어, 메틸리튬, 에틸리튬, 이소프로필리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬 및 tert-부틸리튬 등의 알킬알칼리 금속 ; 메틸마그네슘클로라이드, 메틸마그네슘브로마이드, 에틸마그네슘클로라이드, 에틸마그네슘브로마이드, 이소프로필마그네슘클로라이드 및 이소프로필마그네슘브로마이드 등의 알킬마그네슘할라이드 ; 리튬디이소프로필아미드, 리튬테트라메틸피페리딘 및 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 등의 유기 금속 염기류이다.
하기의 반응에 있어서 사용되는 하이드로붕소화 시약은, 예를 들어, 보란테트라하이드로푸란 착물, 보란디메틸술파이드 착물, 보란디메틸아민 착물 및 보란모르폴린 착물 등의 보란 착물 ; 이소피노캄페닐보란, 디시아밀보란 및 9-보라비시클로[3,3,1]노난 등의 디알킬보란이다.
하기의 반응에 있어서 사용되는 산화 시약은, 예를 들어, 과산화수소수 및 퍼옥소붕산나트륨 4 수화물이다.
하기 제 F1 공정의 반응에 있어서 사용되는 에폭시화 시약은, 예를 들어, 3-클로로과벤조산, 과벤조산 및 과아세트산 등의 과산류 ; t-부틸하이드로퍼옥사이드 (TBHP) 및 과산화수소 등의 과산화물, 혹은 퍼옥시 1 황산칼륨이다.
하기의 반응에 있어서 사용되는 환원제는, 예를 들어, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화시아노붕소나트륨 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨 등의 수소화붕소알칼리 금속류 ; 보란테트라하이드로푸란 착물 및 보란디메틸술파이드 착물 등의 보란 착물류 ; 수소화디이소부틸알루미늄, 수소화알루미늄리튬 및 수소화리튬에톡사이드알루미늄 등의 수소화알루미늄 화합물 ; 수소화텔루르나트륨, 디이소부틸알루미늄하이드리드 및 비스메톡시에톡시알루미늄나트륨하이드리드 등의 알칼리 금속류이다.
하기 A 법 내지 I 법의 각 공정의 반응에 있어서, 반응 온도는, 용매, 출발 원료 및 시약 등에 따라 상이하고, 반응 시간은, 용매, 출발 원료, 시약 및 반응 온도 등에 따라 상이하다.
하기 A 법 내지 I 법의 각 공정의 반응에 있어서, 반응 종료 후, 각 목적 화합물은 이 분야에 있어서 통상적으로 실시되는 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 반응 혼합물을 적절히 중화하고, 또, 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 물과 아세트산에틸 등의 혼화하지 않는 유기 용매를 첨가하여 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 물 등으로 세정 후, 무수 황산마그네슘, 무수 황산나트륨, 무수 탄산수소나트륨 등으로 건조, 여과 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 목적 화합물은 필요하다면, 이 분야에 있어서 통상적으로 실시되는 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 등의 통상적으로 유기 화합물의 분리 정제에 관용되고 있는 방법을 적절히 조합하고, 크로마토그래피를 응용하여, 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다. 용매에 불용의 목적 화합물에서는, 얻어진 고체의 조 (粗) 생성물을 용매로 세정하여 정제할 수 있다. 또, 각 공정의 목적 화합물은 정제하지 않고 그대로 다음의 반응에 사용할 수도 있다.
이하에 A 법 내지 K 법의 각 공정의 반응을 설명한다.
A 법은 식 (I) 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법이다.
[A 법]
[화학식 8]
Figure pct00009

본 명세서에 있어서, Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4, R5, n 은 전술한 것과 동일한 의의를 나타내고, P, P1, P2, P3, P4 는 보호기, X 는 할로겐 원자, Y 는 천이 금속 촉매에 의한 크로스 커플링 반응의 구핵제 혹은 구전자제가 될 수 있는 치환기, 예를 들어, 할로겐 원자, 붕소 원자를 함유하는 치환기 및 주석 원자를 함유하는 치환기를 나타낸다.
P, P1, P2 로는, 일반적으로 아미노기의 보호기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 포르밀기, 페닐카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 페닐옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 아다만틸옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 벤질카르보닐기, 벤질기, 2,4-디메톡시벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기 및 프탈로일기 등이 있다.
P3, P4 로는, 아세탈로서 일반적으로 카르보닐기의 보호기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 메틸기, 에틸기이고, P3, P4 가 고리 구조가 되어 1,3-디옥산, 1,3-디옥소란 고리를 형성할 수도 있다.
Y 로는, 천이 금속 촉매에 의한 크로스 커플링 반응의 구핵제 혹은 구전자제가 될 수 있는 치환기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 요오드기, 브로모기, 클로로기, 보로닐기 및 트리부틸스타닐기 등이 있다.
제 A1 공정
본 공정은 식 (IV) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은 용매 중, 염기의 존재하, 식 (II) 로 나타내는 화합물을 식 (III) 으로 나타내는 화합물과 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 식 (II) 로 나타내는 화합물 및 식 (III) 으로 나타내는 화합물은, 공지 화합물이거나, 혹은 공지 화합물을 출발 원료로 공지된 방법 또는 그에 유사한 방법에 따라 용이하게 제조된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류, 니트릴류, 또는 할로겐화탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 또는 디클로로메탄이다.
본 공정에 있어서 사용되는 염기는, 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염류 또는 유기 염기류이고, 보다 바람직하게는 탄산칼륨, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), LiHMDS, 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상적으로 0 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 0.5 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상적으로 1 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
제 A2 공정
본 공정은 식 (VI) 으로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은 용매 중, 염기의 존재하, 식 (IV) 로 나타내는 화합물을 식 (V) 로 나타내는 화합물과 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류 또는 아미드류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
본 공정에 있어서 사용되는 염기는, 바람직하게는 알칼리 금속 알콕사이드류, 알칼리 금속 수소화물류, 또는 알칼리 금속 수산화물류이고, 보다 바람직하게는 나트륨-t-부톡사이드, 칼륨-t-부톡사이드, 나트륨메톡사이드, 칼륨메톡사이드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상적으로 0 ℃ 내지 200 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 0.5 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상적으로 1 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
제 A3 공정
본 공정은 식 (I) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은 용매 중, 원하는 바에 따라 포착제의 존재하, 산과 식 (VI) 으로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류 또는 할로겐화탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 또는 디클로로메탄이다.
본 공정에 있어서 사용되는 포착제는, 바람직하게는 트리알킬실란 또는 아릴에테르이고, 보다 바람직하게는 트리에틸실란 또는 아니솔이다.
본 공정에 있어서 사용되는 산은, 바람직하게는 유기산 또는 무기산이고, 보다 바람직하게는 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 황산, 또는 염산이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상적으로 0 ℃ 내지 200 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 150 ℃ 이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상적으로 2 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
또, 본 공정은 용매 중, 팔라듐 촉매의 존재하, 식 (VI) 으로 나타내는 화합물을 수소 분위기하, 탈보호시킴으로써도 실시된다.
이 경우 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류 또는 알코올류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 메탄올, 또는 에탄올이다.
또한, 촉매는, 바람직하게는 0 가의 팔라듐 촉매이고, 보다 바람직하게는 팔라듐-활성 탄소 또는 수산화팔라듐-활성 탄소이다.
그리고 반응 온도는, 통상적으로 -20 ℃ 내지 120 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃ 이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상적으로 2 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
식 (Ia) 또는 (Ib) 로 나타내는 화합물은, 식 (I) 로 나타내는 화합물의 광학 이성체이고, 상기 A 법에 하기 B 법을 추가하여 제조된다.
B 법은, 상기 A 법에 있어서의 A2 공정 후에, 광학 분할을 실시하여 화합물 (VI) 의 광학 이성체 (VIa) 및 (VIb) 를 제조하는 방법이다. 광학 이성체 (VIa) 또는 (VIb) 로부터 A3 공정을 거쳐 식 (Ia) 또는 (Ib) 로 나타내는 화합물이 제조된다.
[B 법]
[화학식 9]
Figure pct00010
[식 중, Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4, R5, P, n 은 전술한 바와 같다]
제 B1 공정
본 공정은 식 (VIa) 및 (VIb) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다. 본 공정은 키랄 칼럼에 의해, 식 (VI) 으로 나타내는 화합물을 식 (VIa) 및 (VIb) 로 나타내는 화합물로 광학 분할함으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 탄화수소류, 알코올류 또는 그 혼합 용매이고, 보다 바람직하게는 헥산과 이소프로판올의 혼합 용매 또는 헥산과 에탄올의 혼합 용매이다.
광학 분할에 사용되는 칼럼으로는, 광학 분할할 수 있는 키랄 칼럼이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 주식회사 다이셀 제조의 CHIRALPAK (등록상표) AD-H 또는 CHIRALPAK (등록상표) IC 이다.
본 공정에 있어서의 사용 온도는, 통상적으로 0 ℃ 내지 40 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온이다.
C 법은 식 (I) 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법의 다른 방법이다.
[C 법]
[화학식 10]
Figure pct00011
[식 중, Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4, R5, P1, P2, X, n 은 전술한 바와 같다]
제 C1 공정
본 공정은 식 (VIII) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은 용매 중, 염기의 존재하, 식 (II) 로 나타내는 화합물을 식 (VII) 로 나타내는 화합물과 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 식 (II) 로 나타내는 화합물 및 식 (VII) 로 나타내는 화합물은, 공지 화합물이거나, 혹은 공지 화합물을 출발 원료로 공지된 방법 또는 그에 유사한 방법에 따라 용이하게 제조된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류, 니트릴류 또는 할로겐화탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 또는 디클로로메탄이다.
본 공정에 있어서 사용되는 염기는, 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염류 또는 유기 염기류이고, 보다 바람직하게는 탄산칼륨, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), LiHMDS, 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상적으로 0 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 0.5 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상적으로 1 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
제 C2 공정
본 공정은 식 (IX) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은 용매 중, 염기의 존재하, 식 (V) 로 나타내는 화합물을 식 (VIII) 로 나타내는 화합물과 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류 또는 아미드류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
본 공정에 있어서 사용되는 염기는, 바람직하게는 알칼리 금속 알콕사이드류, 알칼리 금속 수소화물류, 또는 알칼리 금속 수산화물류이고, 보다 바람직하게는 나트륨-t-부톡사이드, 칼륨-t-부톡사이드, 나트륨메톡사이드, 칼륨메톡사이드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상적으로 0 ℃ 내지 200 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 0.5 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상적으로 1 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
제 C3 공정
본 공정은 식 (X) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은 용매 중, 원하는 바에 따라 포착제의 존재하, 산과 식 (IX) 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류 또는 할로겐화탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 또는 디클로로메탄이다.
본 공정에 있어서 사용되는 포착제는, 바람직하게는 트리알킬실란 또는 아릴에테르이고, 보다 바람직하게는 트리에틸실란 또는 아니솔이다.
본 공정에 있어서 사용되는 산은, 바람직하게는 유기산 또는 무기산이고, 보다 바람직하게는 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 황산 또는 염산이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상적으로 0 ℃ 내지 200 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 150 ℃ 이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상적으로 2 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
또한 본 공정은 용매 중, 팔라듐 촉매의 존재하, 식 (IX) 로 나타내는 화합물을 수소 분위기하, 탈보호시킴으로써도 실시된다.
이 경우, 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류 또는 알코올류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 메탄올, 또는 에탄올이다.
사용되는 촉매는, 바람직하게는 0 가의 팔라듐 촉매이고, 보다 바람직하게는 팔라듐-활성 탄소 또는 수산화팔라듐-활성 탄소이다.
반응 온도는, 통상적으로 -20 ℃ 내지 120 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃ 이다.
반응 시간은, 통상적으로 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 2 시간 내지 24 시간이다.
제 C4 공정
본 공정은 식 (I) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은 용매 중, 염기의 존재하, 식 (X) 으로 나타내는 화합물을 식 (XI) 로 나타내는 화합물과 반응시킴으로써 실시된다. 본 공정은 동 촉매 및 그 배위자를 존재시킬 수도 있다.
본 공정에 있어서 사용되는 식 (XI) 로 나타내는 화합물은, 공지 화합물이거나, 혹은 공지 화합물을 출발 원료로 공지된 방법 또는 그에 유사한 방법에 따라 용이하게 제조된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류, 아미드류 또는 할로겐화탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 또는 디클로로메탄이다.
본 공정에 있어서 사용되는 염기는, 바람직하게는 유기 염기류 또는 알칼리 금속 탄산염이고, 보다 바람직하게는 트리에틸아민, 탄산세슘, 또는 탄산칼륨이다.
본 공정에 있어서 사용되는 동 촉매는, 바람직하게는 염화동 (I), 브롬화동 (I), 요오드화동 (I), 트리플루오로메탄술폰산동 (I) 이다.
본 공정에 있어서 사용되는 배위자는, 바람직하게는 N,N'-디메틸에틸렌디아민, 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민, N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상적으로 0 ℃ 내지 200 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 150 ℃ 이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상적으로 2 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
식 (V) 에 대해서는 D 법 내지 H 법에 따라 제조할 수 있다.
D 법은 식 (V) 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법이다.
[D 법]
[화학식 11]
Figure pct00012
[식 중, Ar1, R4, R5, n 은 전술한 바와 같다]
제 D1 공정
본 공정은 식 (V) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은 용매 중, 탈프로톤화 또는 할로겐 금속 교환에 의해 식 (XIII) 으로 나타내는 화합물을 금속염으로 한 후, 식 (XII) 로 나타내는 화합물과 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 식 (XII) 로 나타내는 화합물 및 식 (XIII) 으로 나타내는 화합물은, 공지 화합물이거나, 혹은 공지 화합물을 출발 원료로 공지된 방법 또는 그에 유사한 방법에 따라 용이하게 제조된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류, 탄화수소류, 또는 할로겐화탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 또는 디클로로메탄이다.
본 공정에 있어서 사용되는 탈프로톤화 또는 할로겐 금속 교환 시약은, 바람직하게는 알킬마그네슘할라이드 또는 알킬알칼리 금속이고, 보다 바람직하게는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, 이소프로필마그네슘클로라이드이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상적으로 -100 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 -80 ℃ 내지 실온이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 0.5 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상적으로 1 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
E 법은 식 (V) 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법의 다른 방법이다.
[E 법]
[화학식 12]
Figure pct00013
[식 중, Ar1, R4, R5, Y, n 은 전술한 바와 같다]
제 E1 공정
본 공정은 식 (XVI) 으로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은 용매 중, 촉매의 존재하, 식 (XIV) 로 나타내는 화합물을 식 (XV) 로 나타내는 화합물과 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 식 (XIV) 및 식 (XV) 로 나타내는 화합물은, 공지 화합물이거나, 혹은 공지 화합물을 출발 원료로 공지된 방법 또는 그에 유사한 방법에 따라 용이하게 제조된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류, 아미드류, 물 혹은 그들의 혼합 용매이고, 보다 바람직하게는 1,4-디옥산과 물의 혼합 용매, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
본 공정에 있어서 사용되는 촉매는, 바람직하게는 0 가의 팔라듐 촉매 또는 2 가의 팔라듐 촉매이고, 보다 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드, [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐 (II) 디클로라이드이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상적으로 0 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 120 ℃ 이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 0.5 시간 내지 60 시간 정도이고, 통상적으로 1 시간 내지 48 시간 정도에서 종료한다.
제 E2 공정
본 공정은 식 (V) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은 용매 중, 식 (XVI) 으로 나타내는 화합물을 하이드로붕소화 후, 산화함으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류이고, 보다 바람직하게는 1,4-디옥산 또는 테트라하이드로푸란이다.
본 공정에 있어서 사용되는 하이드로붕소화제는, 바람직하게는 보란테트라하이드로푸란 착물, 보란디메틸술파이드 착물이다.
본 공정에 있어서 사용되는 산화제는, 바람직하게는 과산화수소, 퍼옥소붕산나트륨 4 수화물이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상적으로 0 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 120 ℃ 이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 0.5 시간 내지 60 시간 정도이고, 통상적으로 1 시간 내지 48 시간 정도에서 종료한다.
F 법은 식 (V) 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법의 다른 방법이다.
[F 법]
[화학식 13]
Figure pct00014
[식 중, Ar1, R4, R5, n 은 전술한 바와 같다]
제 F1 공정
본 공정은 식 (XVII) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은 용매 중, 식 (XVI) 으로 나타내는 화합물을 에폭시화함으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 케톤류 또는 할로겐화탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 클로로포름, 디클로로메탄이다.
본 공정에 있어서 사용되는 에폭시화 시약은, 바람직하게는 3-클로로과벤조산 또는 퍼옥시 1 황산칼륨이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상적으로 -20 ℃ 내지 120 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃ 이다.
본 공정에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상적으로 2 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
제 F2 공정
본 공정은 식 (V) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은 용매 중, 식 (XVII) 로 나타내는 화합물을 환원함으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류 또는 알코올류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 메탄올 또는 에탄올이다.
본 공정에 있어서 사용되는 환원제는, 바람직하게는 수소화붕소알칼리 금속류, 수소화알루미늄 화합물이고, 보다 바람직하게는 수소화붕소나트륨, 리튬알루미늄하이드리드이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상적으로 -20 ℃ 내지 120 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃ 이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상적으로 2 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
본 공정은 용매 중, 촉매의 존재하, 식 (XVII) 로 나타내는 화합물을 수소 분위기하, 또는 질소 분위기하 촉매를 사용하여 환원시킴으로써도 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류 또는 알코올류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 메탄올 또는 에탄올이다.
본 공정에 있어서 사용되는 촉매는, 바람직하게는 팔라듐 촉매, 니켈 촉매이고, 보다 바람직하게는 팔라듐-활성 탄소, 수산화팔라듐-활성 탄소, 라니니켈이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상적으로 0 ℃ 내지 200 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 120 ℃ 이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상적으로 2 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
G 법은 식 (V) 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법의 다른 방법이다.
[G 법]
[화학식 14]
Figure pct00015
[식 중, Ar1, R4, R5, P1, P2, Y, n 은 전술한 바와 같다]
제 G1 공정
본 공정은 식 (XIX) 로 나타내는 화합물로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은 용매 중, 촉매의 존재하, 식 (XVIII) 로 나타내는 화합물을 식 (XV) 로 나타내는 화합물과 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 식 (XVIII) 및 식 (XV) 로 나타내는 화합물은, 공지 화합물이거나, 혹은 공지 화합물을 출발 원료로 공지된 방법 또는 그에 유사한 방법에 따라 용이하게 제조된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류, 아미드류, 물 혹은 그들의 혼합 용매이고, 보다 바람직하게는 1,4-디옥산과 물의 혼합 용매, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
본 공정에 있어서 사용되는 촉매는, 바람직하게는 0 가의 팔라듐 촉매 또는 2 가의 팔라듐 촉매이고, 보다 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드, [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐 (II) 디클로라이드이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상적으로 0 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 120 ℃ 이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 0.5 시간 내지 60 시간 정도이고, 통상적으로 1 시간 내지 48 시간 정도에서 종료한다.
제 G2 공정
본 공정은 일반식 (V) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은 용매 중, 식 (XIX) 로 나타내는 화합물을 환원함으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류 또는 알코올류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 에탄올, 또는 메탄올이다.
본 공정에 있어서 사용되는 환원제는, 바람직하게는 수소화붕소알칼리 금속류, 수소화알루미늄 화합물이고, 보다 바람직하게는 수소화붕소나트륨, 리튬알루미늄하이드리드이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상적으로 -20 ℃ 내지 120 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃ 이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상적으로 2 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
본 공정은 용매 중, 촉매의 존재하, 식 (XIX) 로 나타내는 화합물을 수소 분위기하, 또는 질소 분위기하 촉매를 사용하여 환원시킴으로써도 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류 또는 알코올류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 메탄올 또는 에탄올이다.
본 공정에 있어서 사용되는 촉매는, 바람직하게는 팔라듐 촉매, 니켈 촉매이고, 보다 바람직하게는 팔라듐-활성 탄소, 수산화팔라듐-활성 탄소, 라니니켈이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상적으로 0 ℃ 내지 200 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 120 ℃ 이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상적으로 2 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
식 (Va) 또는 (Vb) 로 나타내는 화합물은, 식 (V) 로 나타내는 화합물의 광학 이성체이고, 상기 D 내지 G 법에 하기 H 법을 추가하여 제조된다.
H 법은 광학 분할을 실시하여 화합물 (V) 의 광학 이성체 (Va) 및 (Vb) 를 제조하는 방법이다. 광학 이성체 (Va) 또는 (Vb) 로부터 A2 공정 및 A3 공정을 거쳐 식 (Ia) 또는 (Ib) 로 나타내는 화합물이 제조된다.
[H 법]
[화학식 15]
Figure pct00016
[식 중, Ar1, R4, R5, n 은 전술한 바와 같다]
제 H1 공정
본 공정은 식 (Va) 및 (Vb) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다. 본 공정은 키랄 칼럼에 의해, 식 (V) 로 나타내는 화합물을 식 (Va) 및 (Vb) 로 나타내는 화합물로 광학 분할함으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 탄화수소류, 알코올류 또는 그 혼합 용매이고, 보다 바람직하게는 헥산과 이소프로판올의 혼합 용매 또는 헥산과 에탄올의 혼합 용매이다.
광학 분할에 사용되는 칼럼으로는, 앞에 예시한 것을 바람직하게 사용할 수 있다.
본 공정에 있어서의 사용 온도는, 통상적으로 0 ℃ 내지 40 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온이다.
I 법은 식 (XVI) 으로 나타내는 화합물을 제조하는 방법의 다른 방법이다.
[화학식 16]
Figure pct00017
[식 중, Ar1, R4, R5, n 은 전술한 바와 같다]
제 I1 공정
본 공정은 식 (XXI) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은 용매 중, 탈프로톤화 또는 할로겐 금속 교환에 의해 식 (XIII) 으로 나타내는 화합물을 금속염으로 한 후, 식 (XX) 으로 나타내는 화합물과 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 식 (XIII) 및 식 (XX) 으로 나타내는 화합물은, 공지 화합물이거나, 혹은 공지 화합물을 출발 원료로 공지된 방법 또는 그에 유사한 방법에 따라 용이하게 제조된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류, 탄화수소류, 또는 할로겐화탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 또는 디클로로메탄이다.
본 공정에 있어서 사용되는 탈프로톤화 또는 할로겐 금속 교환 시약은, 바람직하게는 알킬마그네슘할라이드 또는 알킬알칼리 금속이고, 보다 바람직하게는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, 이소프로필마그네슘클로라이드이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상적으로 -100 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 -80 ℃ 내지 실온이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 0.5 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상적으로 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
제 I2 공정
본 공정은 식 (XVI) 으로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은 용매 중, 산과 식 (XXI) 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 알코올류, 방향족 탄화수소류, 또는 할로겐화탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 에탄올, 톨루엔, 또는 디클로로메탄이다.
본 공정에 있어서 사용되는 산은, 바람직하게는 유기산 또는 무기산이고, 보다 바람직하게는 염산, 황산, 아세트산 또는 p-톨루엔술폰산이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상적으로 0 ℃ 내지 200 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 150 ℃ 이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상적으로 2 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
[J 법]
[화학식 17]
Figure pct00018
[식 중, Ar1, R4, R5, P4, P5, Y, n 은 전술한 바와 같다]
제 J1 공정
본 공정은 식 (XXII) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은 용매 중, 탈수제의 존재하 또는 탈수 조건하, 산과 식 (XVIII) 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 방향족 탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 톨루엔 또는 벤젠이다.
본 공정에 있어서 사용되는 산은, 바람직하게는 유기산 또는 무기산이고, 보다 바람직하게는 염산, 황산, 또는 p-톨루엔술폰산이다.
본 공정에 있어서 사용되는 탈수제는, 바람직하게는 오르토에스테르이고, 보다 바람직하게는 염산 또는 트리메톡시메탄, 트리메톡시에탄, 트리에톡시에탄이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상적으로 0 ℃ 내지 200 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 150 ℃ 이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상적으로 2 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
제 J2 공정
본 공정은 식 (XXIII) 으로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은 용매 중, 촉매의 존재하, 식 (XXII) 로 나타내는 화합물을 식 (XV) 로 나타내는 화합물과 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 식 (XV) 로 나타내는 화합물은, 공지 화합물이거나, 혹은 공지 화합물을 출발 원료로 공지된 방법 또는 그에 유사한 방법에 따라 용이하게 제조된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류, 아미드류, 물 혹은 그들의 혼합 용매이고, 보다 바람직하게는 1,4-디옥산과 물의 혼합 용매, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
본 공정에 있어서 사용되는 촉매는, 바람직하게는 0 가의 팔라듐 촉매 또는 2 가의 팔라듐 촉매이고, 보다 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드, [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐 (II) 디클로라이드이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상적으로 0 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 120 ℃ 이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 0.5 시간 내지 60 시간 정도이고, 통상적으로 1 시간 내지 48 시간 정도에서 종료한다.
제 J3 공정
본 공정은 식 (XIX) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은 함수 용매 중, 산과 식 (XXIII) 으로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 알코올류 또는 에테르류이고, 보다 바람직하게는 에탄올, 1,4-디옥산, 또는 테트라하이드로푸란이다.
본 공정에 있어서 사용되는 산은, 바람직하게는 유기산 또는 무기산이고, 보다 바람직하게는 염산 또는 황산이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상적으로 0 ℃ 내지 200 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 150 ℃ 이다.
본 반응에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상적으로 2 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
K 법은 식 (XVII) 로 나타내는 화합물의 광학 활성체 (XVIIb) 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법의 다른 방법이다. 또, 제 K1 공정에서의 시약을 적절히 선택함으로써 그 에난티오머를 제조할 수도 있다.
[K 법]
[화학식 18]
Figure pct00019
[식 중, Ar1, R4, R5, n 은 전술한 바와 같다]
제 K1 공정
본 공정은 식 (XXIV) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은 용매 중, 식 (XVI) 으로 나타내는 화합물을 광학 활성 디올로 변환함으로써 실시된다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 알코올류, 물 혹은 그들의 혼합 용매이고, 보다 바람직하게는 t-부탄올과 물의 혼합 용매이다.
본 공정에 있어서 사용되는 부제 디올화 시약은, 바람직하게는 AD-mixα, AD-mixβ (Aldrich 사) 이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상적으로 -20 ℃ 내지 120 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃ 이다.
본 공정에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상적으로 2 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
제 K2 공정
본 공정은 식 (XVIIb) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은 용매 중, 식 (XXIV) 로 나타내는 화합물을 (I) 산의 존재하, 오르토에스테르와의 반응, (II) 염기의 존재하 산 할로겐화물과의 반응, (III) 염기 처리함으로써 실시된다.
(I) 에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 할로겐화탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 디클로로메탄이다.
(I) 에 있어서 사용되는 산은, 바람직하게는 무기산 또는 유기산이고, 보다 바람직하게는 염산, 황산, p-톨루엔술폰산이다.
(I) 에 있어서 사용되는 오르토에스테르는, 바람직하게는 트리메톡시메탄, 트리메톡시에탄, 트리에톡시에탄이다.
(I) 에 있어서의 반응 온도는, 통상적으로 -20 ℃ 내지 120 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃ 이다.
(I) 에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 96 시간 정도이고, 통상적으로 2 시간 내지 48 시간 정도에서 종료한다.
(II) 에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 니트릴류이고, 보다 바람직하게는 아세토니트릴이다.
(II) 에 있어서 사용되는 염기는, 바람직하게는 알칼리 금속염류이고, 보다 바람직하게는 브롬화칼륨, 브롬화나트륨 또는 브롬화리튬이다.
(II) 에 있어서 사용되는 산 할로겐화물은, 바람직하게는 아세트산할로겐화물, 포름산할로겐화물, 프로피온산할로겐화물이고, 보다 바람직하게는 프로피오닐브로마이드, 아세틸브로미이다.
(II) 에 있어서의 반응 온도는, 통상적으로 -20 ℃ 내지 120 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온이다.
(II) 에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상적으로 2 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
(III) 에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 알코올류이고, 보다 바람직하게는 에탄올, 메탄올이다.
(III) 에 있어서 사용되는 염기는, 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염류이고, 보다 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨이다.
(III) 에 있어서의 반응 온도는, 통상적으로 -20 ℃ 내지 120 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온이다.
(III) 에 있어서의 반응 시간은, 1 시간 내지 48 시간 정도이고, 통상적으로 2 시간 내지 24 시간 정도에서 종료한다.
실시예
이하, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예의 칼럼 크로마토그래피에 있어서의 용출은 TLC (박층 크로마토그래피) 에 의한 관찰하에 실시되었다. TLC 관찰에 있어서는, TLC 플레이트로서 머크사 제조의 실리카 겔 60F254 를, 전개 용매로는 칼럼 크로마토그래피에서 용출 용매로서 사용된 용매를, 검출법으로서 UV 검출기를 채용하였다. 칼럼용 실리카 겔은 동일하게 머크사 제조의 실리카 겔 SK-85 (230-400 메시), 혹은 후지 실리시아 화학 ChromatorexNH (200-350 메시) 를 사용하였다. 통상적인 칼럼 크로마토그래피 외에, 쇼코 사이언티픽사의 자동 크로마토그래피 장치 (Purif-α2 혹은 Purif-espoir2) 를 적절히 사용하였다. 용출 용매는 각 실시예에서 지정한 용매를 지정된 비율로 사용하였다 (혹은 적절히 필요에 따라 비율을 변화시켰다). 또한, 실시예에서 사용하는 약호는 다음과 같은 의의를 갖는다.
㎎ : 밀리 그램, g : 그램, ㎖ : 밀리리터, ㎒ : 메가헤르츠.
이하의 실시예에 있어서, 핵자기 공명 (이하, 1H-NMR) 스펙트럼은, 테트라메틸실란을 표준 물질로 하여, 케미컬 시프트값을 δ 값 (ppm) 으로 기재하였다. 분열 패턴은 일중선을 s, 이중선을 d, 삼중선을 t, 사중선을 q, 다중선을 m, 브로드를 br 로 나타냈다.
또, 분말 X 선 회절 데이터는 하기의 기기 및 측정 조건으로 측정하였다.
기기 메이커 : (주) Rigaku
기종 : RINT TTR-Ⅲ
선원 : Cu-Kα 선
파장 (옹스트롬) : 1.54
검출기 : 신틸레이션 카운터
광학계 : 평행 빔법
관 전압 (㎸) : 50
관 전류 (㎃) : 300
주사 범위 2θ (deg) : 2 ∼ 40
샘플링 스텝 (deg) : 0.02
주사 속도 (deg/min) : 2
시료 홀더 : 무반사 시료 홀더
(실시예 1) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-페닐시클로헥실]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
[화학식 19]
Figure pct00020
(1a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-페닐시클로헥실]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (WO2010079443 ; 600 ㎎, 1.35 m㏖) 및 (1S*,2R*)-2-페닐시클로헥산올 (240 ㎎, 1.36 m㏖) 의 DMSO (6.0 ㎖) 용액에 수소화나트륨 (63 ％ ; 100 ㎎, 2.63 m㏖) 을 빙랭하 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 물 (100 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 물 (200 ㎖) 로 2 회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 4 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (270 ㎎, 33 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00021
(1b) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-페닐시클로헥실]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
실시예 1a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-페닐시클로헥실]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (270 ㎎, 0.449 m㏖) 및 트리에틸실란 (0.30 ㎖) 의 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (3.0 ㎖) 을 첨가하고, 반응 용액을 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 ; 95 : 5) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (186 ㎎, 92 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00022
(실시예 2) 2,5-디플루오로-4-{[(1S,2R)-2-페닐시클로헥실]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
[화학식 20]
Figure pct00023
(2a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S,2R)-2-페닐시클로헥실]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (WO2010079443 ; 126 ㎎, 0.283 m㏖), (1S,2R)-2-페닐시클로헥산올 (50.0 ㎎, 0.284 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 21.6 ㎎, 0.567 ㏖) 및 DMSO (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (55.7 ㎎, 33 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00024
(2b) 2,5-디플루오로-4-{[(1S,2R)-2-페닐시클로헥실]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
실시예 2a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S,2R)-2-페닐시클로헥실]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (55.7 ㎎, 0.0926 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (31.0 ㎎, 74 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00025
Figure pct00026
(실시예 3) 2,5-디플루오로-4-{[(1R*,2R*)-2-페닐시클로헥실]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
[화학식 21]
Figure pct00027
(3a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1R*,2R*)-2-페닐시클로헥실]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (WO2010079443 ; 177 ㎎, 0.397 m㏖), (1R*,2R*)-2-페닐시클로헥산올 (70.0 ㎎, 0.397 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 30.3 ㎎, 0.794 ㏖) 및 DMSO (5.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (53.0 ㎎, 22 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00028
(3b) 2,5-디플루오로-4-{[(1R*,2R*)-2-페닐시클로헥실]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
실시예 3a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1R*,2R*)-2-페닐시클로헥실]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (53.0 ㎎, 0.088 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (44.6 ㎎, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00029
(실시예 4) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
[화학식 22]
Figure pct00030
(4a) (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
1-메틸피라졸 (9.34 g, 114 m㏖) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (17.1 ㎖, 114 m㏖) 의 THF (300 ㎖) 용액에 -78 ℃ 에서 부틸리튬 (1.63 M 헥산 용액 ; 81.7 ㎖, 133 m㏖) 을 첨가하였다. 반응 용액을 -78 ℃ 에서 30 분 교반 후, 시클로헥센옥사이드 (13.9 ㎖, 137 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 용액에 물 (1 ℓ) 을 첨가하고 아세트산에틸 (500 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (11.2 g, 55 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00031
(4b) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (WO2010079443 ; 600 ㎎, 1.35 m㏖), 실시예 4a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (240 ㎎, 1.33 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 100 ㎎, 2.63 m㏖) 및 DMSO (6.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (340 ㎎, 42 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00032
(4c) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
실시예 4b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (340 ㎎, 0.561 m㏖), 트리에틸실란 (0.4 ㎖), 트리플루오로아세트산 (4.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (4.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (259 ㎎, 43 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00033
Figure pct00034
(실시예 5) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(1,3-티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 Na 염
[화학식 23]
Figure pct00035
(5a) tert-부틸[(2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}페닐)술포닐](1,3-티아졸-4-일)카르바민산
tert-부틸(1,3-티아졸-4-일)[(2,4,5-트리플루오로페닐)술포닐]카르바민산 (WO2010079443 ; 219 ㎎, 0.555 m㏖), 실시예 4a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (100 ㎎, 0.555 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 42.3 ㎎, 1.11 ㏖) 및 DMF (3.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (177 ㎎, 57 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00036
(5b) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(1,3-티아졸-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 5a 로 제조한 tert-부틸[(2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}페닐)술포닐](1,3-티아졸-4-일)카르바민산 (177 ㎎, 0.319 m㏖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (260 ㎎, 87 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00037
(5c) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(1,3-티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 Na 염
실시예 5b 로 제조한 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(1,3-티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (51.0 ㎎, 0.112 m㏖) 의 메탄올 (5.0 ㎖) 용액에 1 M 수산화나트륨 용액 (0.112 ㎖, 0.112 ㏖) 을 첨가하였다. 반응 용액을 농축하여, 표기 화합물 (47.0 ㎎, 88 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00038
(실시예 6) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-페닐시클로펜틸]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
[화학식 24]
Figure pct00039
(6a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-페닐시클로펜틸]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (WO2010079443 ; 500 ㎎, 1.12 m㏖), (1S*,2R*)-2-페닐시클로펜탄올 (200 ㎎, 1.23 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 100 ㎎, 2.63 ㏖) 및 DMSO (5.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (220 ㎎, 33 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00040
(6b) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-페닐시클로펜틸]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
실시예 6a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-페닐시클로펜틸]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (220 ㎎, 374 m㏖), 트리에틸실란 (0.3 ㎖), 트리플루오로아세트산 (3.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (155 ㎎, 95 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00041
(실시예 7) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-페닐시클로헵틸]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
[화학식 25]
Figure pct00042
(7a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-페닐시클로헵틸]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (WO2010079443 ; 350 ㎎, 0.786 m㏖), (1S*,2R*)-2-페닐시클로헵탄올 (150 ㎎, 0.788 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 60 ㎎, 1.58 ㏖) 및 DMSO (4.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (140 ㎎, 29 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00043
(7b) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-페닐시클로헵틸]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
실시예 7a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-페닐시클로헵틸]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (140 ㎎, 0.227 m㏖), 트리에틸실란 (0.3 ㎖), 트리플루오로아세트산 (3.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (84.4 ㎎, 80 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00044
Figure pct00045
(실시예 8) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
[화학식 26]
Figure pct00046
(8a) (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올
1-메틸피라졸 (13.4 g, 163 m㏖) 의 THF (1 ℓ) 용액에 -78 ℃ 에서 n-부틸리튬 (1.63 M 헥산 용액 ; 100 ㎖, 163 m㏖) 을 40 분간 적하하였다. 반응 용액에 시클로펜텐옥사이드 (15.1 g, 179 m㏖) 를 -78 ℃ 에서 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (500 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 ; 97 : 3) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (5.77 g, 21 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00047
(8b) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (WO2010079443 ; 500 ㎎, 1.12 m㏖), 실시예 8a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (200 ㎎, 1.20 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 100 ㎎, 2.63 ㏖) 및 DMSO (5.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (340 ㎎, 51 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00048
(8c) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
실시예 8b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (340 ㎎, 0.574 m㏖), 트리에틸실란 (0.4 ㎖), 트리플루오로아세트산 (4.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (4.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (211 ㎎, 83 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00049
(실시예 9) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
[화학식 27]
Figure pct00050
(9a) (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵탄올
1-메틸피라졸 (3.66 g, 44.6 m㏖), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (6.68 ㎖, 44.6 m㏖), n-부틸리튬 (1.63 M 헥산 용액 ; 32 ㎖, 52.2 m㏖), 1,2-에폭시시클로헵탄 (5.0 g, 44.6 m㏖) 및 THF (60 ㎖) 를 사용하여, 실시예 4a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (1.13 g, 13 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00051
(9b) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (WO2010079443 ; 450 ㎎, 1.01 m㏖), 실시예 9a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵탄올 (200 ㎎, 1.03 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 100 ㎎, 2.63 ㏖) 및 DMSO (5.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (146 ㎎, 23 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00052
(9c) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
실시예 9b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (146 ㎎, 0.236 m㏖), 트리에틸실란 (0.3 ㎖), 트리플루오로아세트산 (3.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (86.0 ㎎, 78 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00053
(실시예 10) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(1,3-티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 Na 염
[화학식 28]
Figure pct00054
(10a) tert-부틸[(5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}페닐)술포닐](1,3-티아졸-4-일)카르바민산
tert-부틸[(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐](1,3-티아졸-4-일)카르바민산 (WO2010079443 ; 479 ㎎, 1.17 m㏖), 실시예 4a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (200 ㎎, 1.11 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 84.5 ㎎, 2.22 ㏖) 및 DMF (10 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (367 ㎎, 58 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00055
(10b) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(1,3-티아졸-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 10a 로 제조한 tert-부틸[(5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}페닐)술포닐](1,3-티아졸-4-일)카르바민산 (367 ㎎, 0.643 m㏖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (304 ㎎, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00056
(10c) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(1,3-티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 Na 염
실시예 10b 로 제조한 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(1,3-티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (303 ㎎, 0.643 m㏖), 1 M 수산화나트륨 용액 (0.643 ㎖, 0.643 ㏖) 을 사용하여, 실시예 5c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (300 ㎎, 95 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00057
(실시예 11) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(1,3-티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 Na 염
[화학식 29]
Figure pct00058
(11a) tert-부틸[(5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}페닐)술포닐](1,3-티아졸-4-일)카르바민산
tert-부틸[(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐](1,3-티아졸-4-일)카르바민산 (WO2010079443 ; 600 ㎎, 1.46 m㏖), 실시예 8a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (270 ㎎, 1.62 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 110 ㎎, 2.89 m㏖) 및 DMF (6.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (520 ㎎, 64 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00059
(11b) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(1,3-티아졸-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 11a 로 제조한 tert-부틸[(5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}페닐)술포닐](1,3-티아졸-4-일)카르바민산 (520 ㎎, 0.934 m㏖), 트리플루오로아세트산 (5.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (5.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (427 ㎎, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00060
Figure pct00061
(11c) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(1,3-티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 Na 염
실시예 11b 로 제조한 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(1,3-티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (427 g, 0.934 m㏖), 2 M 수산화나트륨 수용액 (0.467 ㎖, 0.934 ㏖) 을 사용하여, 실시예 5c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (412 ㎎, 92 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00062
(실시예 12) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(1,3-티아졸-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 30]
Figure pct00063
(12a) (1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
1-에틸피라졸 (2.50 g, 26.0 m㏖), 부틸리튬 (1.63 M 헥산 용액 ; 18.1 ㎖, 29.5 m㏖), 시클로헥센옥사이드 (2.97 g, 30.3 m㏖) 및 THF (60 ㎖) 를 사용하여, 실시예 4a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (2.86 g, 57 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00064
Figure pct00065
(12b) tert-부틸[(5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}페닐)술포닐](1,3-티아졸-4-일)카르바민산
tert-부틸[(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐](1,3-티아졸-4-일)카르바민산 (WO2010079443 ; 222 ㎎, 0.540 m㏖), 실시예 12a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (100 ㎎, 0.515 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 39.2 ㎎, 1.03 m㏖) 및 DMF (5.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (125 ㎎, 41 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00066
(12c) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(1,3-티아졸-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 12b 로 제조한 tert-부틸[(5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}페닐)술포닐](1,3-티아졸-4-일)카르바민산 (125 ㎎, 0.213 m㏖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (70.0 ㎎, 68 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00067
Figure pct00068
(실시예 13) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2S*)-2-(1H-이미다졸-1-일)시클로헥실]옥시}-N-(1,3-티아졸-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 31]
Figure pct00069
(13a) tert-부틸[(5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-이미다졸-1-일)시클로헥실]옥시}페닐)술포닐](1,3-티아졸-4-일)카르바민산
tert-부틸[(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐](1,3-티아졸-4-일)카르바민산 (WO2010079443 ; 390 ㎎, 0.949 m㏖), (1S*,2R*)-2-(1H-이미다졸-1-일)시클로헥산올 (Heterocycles, 31(3), 537-48, 1990 ; 160 ㎎, 0.963 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 75.0 ㎎, 1.97 m㏖) 및 DMF (4.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (340 ㎎, 64 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00070
(13b) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2S*)-2-(1H-이미다졸-1-일)시클로헥실]옥시}-N-(1,3-티아졸-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 13a 로 제조한 tert-부틸[(5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-이미다졸-1-일)시클로헥실]옥시}페닐)술포닐](1,3-티아졸-4-일)카르바민산 (340 ㎎, 0.610 m㏖), 트리플루오로아세트산 (5.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (5.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (292 ㎎, 67 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00071
Figure pct00072
(실시예 14) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸l]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 32]
Figure pct00073
(14a) N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민
4-아미노피리미딘 (20.0 g, 210 m㏖), 2,4-디메톡시벤즈알데히드 (69.9 g, 421 m㏖) 및 피페리딘 (2.08 ㎖, 21.0 m㏖) 의 톨루엔 (1 ℓ) 용액을 환류하, 7 시간 교반하여 물을 공비 (共沸) 증류 제거하였다. 방랭 후, 반응 용액을 에탄올 (500 ㎖) 로 희석시키고, 빙랭하, 수소화붕소나트륨 (7.96 g, 210 m㏖) 을 첨가하고, 16 시간 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물 (500 ㎖) 을 첨가하고 유기층을 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올 ; 95 : 5) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (27.0 g, 52 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00074
(14b) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민 (0.76 g, 3.10 m㏖) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (0.70 g, 6.20 m㏖) 의 아세토니트릴 (20 ㎖) 용액에 빙랭하, 2,4,5-트리플루오로벤젠술포닐클로라이드 (1.43 g, 6.20 m㏖) 를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 67 : 33) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (0.72 g, 53 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00075
(14c) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.76 g, 1.73 m㏖), 실시예 8a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (0.29 g, 1.73 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 100 ㎎, 2.59 m㏖) 및 DMF (10 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.89 g, 88 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00076
(14d) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸l]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14c 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.54 g, 1.24 m㏖), 트리에틸실란 (1.98 ㎖, 12.4 m㏖), 트리플루오로아세트산 (0.96 ㎖, 12.4 m㏖) 및 디클로로메탄 (20 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.54 g, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00077
(실시예 15) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드
[화학식 33]
Figure pct00078
(15a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드
N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,3-티아졸)-2-아민 (WO2010035166 ; 1.00 g, 4.00 m㏖) 의 THF (12 ㎖) 용액에 -78 ℃ 에서 LiHMDS (1.0 MinTHF, 4.8 ㎖, 4.8 m㏖) 를 첨가하였다. 반응 용액을 -78 ℃ 에서 5 분간 교반 후, 2,4,5-트리플루오로벤젠술포닐클로라이드 (1.05 g, 4.42 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 물 (100 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 물 (200 ㎖) 로 2 회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 4 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (960 ㎎, 54 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00079
(15b) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드
실시예 15a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (184 ㎎, 0.414 m㏖), 실시예 8a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (68.7 ㎎, 0.414 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 31.6 ㎎, 0.830 ㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (180 ㎎, 73 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00080
(15c) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드
실시예 15b 로 제조한 2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (180 ㎎, 0.305 m㏖), 트리에틸실란 (0.1 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (110 ㎎, 82 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00081
(실시예 16) 3-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드
[화학식 34]
Figure pct00082
(16a) N-(2,4-디메톡시벤질)-3,4-디플루오로벤젠술폰아미드
2,4-디메톡시벤질아민 (3.35 ㎖, 22.3 m㏖) 및 피리딘 (9.02 ㎖, 111.5 m㏖) 의 디클로로메탄 (75 ㎖) 용액에 빙랭하, 3,4-디플루오로벤젠술포닐클로라이드 (3.04 ㎖, 22.3 m㏖) 를 첨가하고, 반응 용액을 16 시간 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 2 M 염산 (100 ㎖) 을 첨가하여 유기층을 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압 농축하여, 표기 화합물 (7.66 g, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00083
(16b) N-(2,4-디메톡시벤질)-3-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}벤젠술폰아미드
실시예 16a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-3,4-디플루오로벤젠술폰아미드 (1.00 g, 2.91 m㏖), 실시예 8a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (0.73 g, 4.37 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.55 g, 14.6 m㏖) 및 DMF (15 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (920 ㎎, 65 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00084
(16c) 3-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}벤젠술폰아미드
실시예 16b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-3-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}벤젠술폰아미드 (0.92 g, 1.88 m㏖), 트리에틸실란 (1.5 ㎖), 트리플루오로아세트산 (15 ㎖) 및 디클로로메탄 (15 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.60 g, 94 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00085
(16d) 3-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드
실시예 16c 로 제조한 3-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}벤젠술폰아미드 (0.07 g, 0.21 m㏖), 2-브로모티아졸 (0.07 g, 0.41 m㏖), 요오드화동 (0.01 g, 0.04 m㏖), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.01 g, 0.09 m㏖) 및 탄산세슘 (0.20 g, 0.62 m㏖) 의 DMF (2.0 ㎖) 용액을 질소 분위기하 120 ℃ 에서 20 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 잔류물을 HPLC 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (75 ㎎, 86 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00086
(실시예 17) 3-플루오로-N-(6-플루오로피리미딘-4-일)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}벤젠술폰아미드
[화학식 35]
Figure pct00087
실시예 16c 로 제조한 3-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}벤젠술폰아미드 (0.07 g, 0.21 m㏖), 4,6-디플루오로피리미딘 (0.07 g, 0.62 m㏖), 탄산칼륨 (0.11 g, 0.83 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 16d 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (56 ㎎, 63 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00088
(실시예 18) 3-플루오로-N-(2-플루오로피리미딘-4-일)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}벤젠술폰아미드
[화학식 36]
Figure pct00089
실시예 16c 로 제조한 3-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}벤젠술폰아미드 (0.10 g, 0.29 m㏖), 2,4-디플루오로피리미딘 (0.10 g, 0.88 m㏖), 탄산칼륨 (0.16 g, 1.18 m㏖) 및 DMF (3.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 16d 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (56 ㎎, 63 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00090
Figure pct00091
(실시예 19) 2-클로로-5-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 37]
Figure pct00092
(19a) 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민 (150 ㎎, 0.611 m㏖), 2-클로로-4,5-디플루오로벤젠스르닐클로라이드 (302 ㎎, 1.22 m㏖), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (137 ㎎, 1.22 m㏖) 및 아세토니트릴 (5.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 14b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (58.8 ㎎, 21 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00093
(19b) 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 19a 로 제조한 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (58.8 ㎎, 0.129 m㏖), 실시예 8a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (25.7 ㎎, 0.155 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 5.9 ㎎, 0.155 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (50.6 ㎎, 64 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00094
(19c) 2-클로로-5-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 19b 로 제조한 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (50.6 ㎎, 0.0840 m㏖), 트리에틸실란 (0.05 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (15.0 ㎎, 39 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00095
(실시예 20) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 38]
Figure pct00096
(20a) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민 (150 ㎎, 0.611 m㏖), 5-클로로-2,4-디플루오로벤젠술포닐클로라이드 (302 ㎎, 1.22 m㏖), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (137 ㎎, 1.22 m㏖) 및 아세토니트릴 (5.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 14b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (71.7 ㎎, 26 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00097
(20b) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 20a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (71.7 ㎎, 0.157 m㏖), 실시예 8a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (31.1 ㎎, 0.187 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 7.1 ㎎, 0.186 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (79.1 ㎎, 84 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00098
(20c) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 20b 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (79.1 ㎎, 0.131 m㏖), 트리에틸실란 (0.05 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (30.0 ㎎, 51 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00099
(실시예 21) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드
[화학식 39]
Figure pct00100
(21a) N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드
실시예 14a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민 (150 ㎎, 0.611 m㏖), 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐클로라이드 (321 ㎎, 1.22 m㏖), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (137 ㎎, 1.22 m㏖) 및 아세토니트릴 (5.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 14b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (94.7 ㎎, 33 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00101
Figure pct00102
(21b) N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드
실시예 21a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드 (94.7 ㎎, 0.201 m㏖), 실시예 8a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (40.1 ㎎, 0.241 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 9.2 ㎎, 0.241 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (123 ㎎, 99 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00103
(21c) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드
실시예 21b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드 (123 ㎎, 0.199 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (50.0 ㎎, 54 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00104
Figure pct00105
(실시예 22) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 40]
Figure pct00106
(22a) (1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]시클로헥산올
1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (5.50 g, 36.1 m㏖), n-부틸리튬 (1.63 M 헥산 용액 ; 24 ㎖, 39.1 m㏖), 시클로헥센옥사이드 (3.80 g, 38.7 m㏖) 및 THF (100 ㎖) 를 사용하여, 실시예 8a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 디아스테레오머 혼합물의 표기 화합물 (270 ㎎, 3.0 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(22b) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]시클로헥실}옥시)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (360 ㎎, 0.819 m㏖), 실시예 22a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]시클로헥산올 (202 ㎎, 0.807 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 50 ㎎, 1.32 m㏖) 및 DMF (4.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 디아스테레오머 혼합물의 표기 화합물 (366 ㎎, 68 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(22c) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 22b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]시클로헥실}옥시)벤젠술폰아미드 (366 ㎎, 0.547 m㏖) 및 트리에틸실란 (0.40 ㎖) 의 디클로로메탄 (4.0 ㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (4.0 ㎖) 을 첨가하고, 반응 용액을 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 메탄올 (4.0 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 추가로 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 ; 95 : 5) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (182 ㎎, 61 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00107
(실시예 23) 3-클로로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 41]
Figure pct00108
(23a) 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민 (150 ㎎, 0.611 m㏖), 3-클로로-4-플루오로벤젠술포닐클로라이드 (280 ㎎, 1.22 m㏖), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (137 ㎎, 1.22 m㏖) 및 아세토니트릴 (5.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 14b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (127 ㎎, 47 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00109
(23b) 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 23a 로 제조한 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (127 ㎎, 0.290 m㏖), 실시예 8a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (50.6 ㎎, 0.304 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 16.6 ㎎, 0.435 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (123 ㎎, 73 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00110
(23c) 3-클로로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 23b 로 제조한 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (123 ㎎, 0.211 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (85.0 ㎎, 54 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00111
(실시예 24) 2,5-디플루오로-N-(2-플루오로피리미딘-4-일)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}벤젠술폰아미드
[화학식 42]
Figure pct00112
(24a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로피리미딘-4-아민
2,4-디플루오로피리미딘 (600 ㎎, 5.17 m㏖) 및 2,4-디메톡시벤질아민 (860 ㎎, 5.17 m㏖) 의 THF (17 ㎖) 용액을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 1 : 2) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (594 ㎎, 43 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00113
(24b) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(2-플루오로피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 24a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로피리미딘-4-아민 (0.20 g, 0.76 m㏖), LiHMDS (1.0 MinTHF, 0.91 ㎖, 0.91 m㏖), 2,4,5-트리플루오로벤젠술포닐클로라이드 (0.19 g, 0.84 m㏖) 및 THF (3.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 15a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.22 g, 63 ％) 을 무색 개체로서 얻었다.
Figure pct00114
(24c) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(2-플루오로피리미딘4-일)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}벤젠술폰아미드
실시예 24b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(2-플루오로피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.10 g, 0.23 m㏖), 실시예 8a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (0.04 g, 0.23 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.01 g, 0.28 m㏖) 및 DMF (1.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (648 ㎎, 46 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00115
(24d) 2,5-디플루오로-N-(2-플루오로피리미딘-4-일)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}벤젠술폰아미드
실시예 24c 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(2-플루오로피리미딘4-일)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}벤젠술폰아미드 (648 ㎎, 0.13 m㏖), 트리에틸실란 (0.11 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.13 g) 및 디클로로메탄 (1.3 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.06 g, 78 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00116
(실시예 25) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 43]
Figure pct00117
(25a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (244 ㎎, 0.555 m㏖), 실시예 4a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (100 ㎎, 0.555 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 31.7 ㎎, 0.793 m㏖) 및 DMF (3 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (268 ㎎, 80 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00118
(25b) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 25a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (268 ㎎, 0.447 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (130 ㎎, 65 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00119
Figure pct00120
(실시예 26) 3-시아노-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 44]
Figure pct00121
(26a) 3-시아노-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민 (600 ㎎, 2.44 m㏖), 3-시아노-4-플루오로벤젠술포닐클로라이드 (1.07 g, 4.87 m㏖), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (549 ㎎, 4.89 m㏖) 및 아세토니트릴 (12 ㎖) 을 사용하여, 실시예 14b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (200 ㎎, 19 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00122
(26b) 3-시아노-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 26a 로 제조한 3-시아노-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (200 ㎎, 0.47 m㏖), 실시예 8a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (81.5 ㎎, 0.49 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 26.7 ㎎, 0.70 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (91.0 ㎎, 34 ％) 을 무색 개체로서 얻었다.
Figure pct00123
(26c) 3-시아노-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 26b 로 제조한 3-시아노-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (91.0 ㎎, 0.16 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (53.3 ㎎, 79 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00124
(실시예 27) 2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 45]
Figure pct00125
(27a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민 (600 ㎎, 2.44 m㏖), 2,4,6-트리플루오로벤젠술포닐클로라이드 (1.50 g, 6.51 m㏖), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (549 ㎎, 4.89 m㏖) 및 아세토니트릴 (12 ㎖) 을 사용하여, 실시예 14b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (192 ㎎, 18 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00126
(27b) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 27a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (192 ㎎, 0.44 m㏖), 실시예 8a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (76.3 ㎎, 0.46 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 25.0 ㎎, 0.66 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (192 ㎎, 75 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00127
(27c) 2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 27b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (192 ㎎, 0.33 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (106 ㎎, 74 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00128
(실시예 28) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 46]
Figure pct00129
(28a) N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (270 ㎎, 0.615 m㏖), 실시예 12a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (120 ㎎, 0.618 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 50 ㎎, 1.31 m㏖) 및 DMF (3 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (220 ㎎, 58 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00130
Figure pct00131
(28b) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 28a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (220 ㎎, 0.359 m㏖), 트리에틸실란 (0.30 ㎖), 트리플루오로아세트산 (3.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (160 ㎎, 96 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00132
(실시예 29) 2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 47]
Figure pct00133
(29a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민 (0.40 g, 1.63 m㏖), 2,4-디플루오로벤젠술포닐클로라이드 (0.69 g, 3.26 m㏖), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (0.37 g, 3.26 m㏖) 및 아세토니트릴 (11 ㎖) 을 사용하여, 실시예 14b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (403.8 ㎎, 59 ％) 을 무색 개체로서 얻었다.
Figure pct00134
(29b) N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 29a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.40 g, 0.95 m㏖), 실시예 8a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (0.16 g, 0.95 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.040 g, 1.14 m㏖) 및 DMF (5.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (268.5 ㎎, 50 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00135
(29c) 2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 29b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.27 g, 0.47 m㏖), 트리에틸실란 (0.38 ㎖, 2.36 m㏖), 트리플루오로아세트산 (0.47 g, 0.44 m㏖) 및 디클로로메탄 (5.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.21 g, 22 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00136
(실시예 30) 2,3-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 48]
Figure pct00137
(30a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,3,4-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민 (400 ㎎, 1.63 m㏖), 2,3,4-트리플루오로벤젠술포닐클로라이드 (752 ㎎, 3.26 m㏖), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (366 ㎎, 3.26 m㏖) 및 아세토니트릴 (8.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 14b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (221 ㎎, 31 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00138
(30b) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,3-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 30a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,3,4-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (190 ㎎, 0.43 m㏖), 실시예 8a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (75.5 ㎎, 0.45 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 24.7 ㎎, 0.65 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (190 ㎎, 75 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00139
(30c) 2,3-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 30b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,3-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (190 ㎎, 0.32 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (58.5 ㎎, 41 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00140
(실시예 31) 2,5-디플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 49]
Figure pct00141
(31a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14c 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드를 CHIRALPAK AD (주식회사 다이셀 ; 헥산/이소프로판올 ; 4 : 1) 에 의해 광학 분할하여, 표기 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
(31b) 2,5-디플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸l]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 31a 로 제조한 -(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (411 ㎎, 0.70 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (241 ㎎, 79 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
[α]D 25 = 58.9 (c 1.02, DMSO).
(실시예 32) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-이미다졸-1-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 50]
Figure pct00142
(32a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2S*)-2-(1H-이미다졸-1-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (260 ㎎, 0.592 m㏖), (1S*,2S*)-2-(1H-이미다졸-1-일)시클로헥산올 (Tetrahedron, 2007, 63, 469-473 ; 100 ㎎, 0.602 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 50 ㎎, 1.31 m㏖) 및 DMF (3.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (315 ㎎, 91 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00143
(32b) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-이미다졸-1-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 32a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2S*)-2-(1H-이미다졸-1-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (315 ㎎, 0.538 m㏖), 트리에틸실란 (0.40 ㎖), 트리플루오로아세트산 (4.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (4.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (220 ㎎, 94 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00144
(실시예 33) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 51]
Figure pct00145
(33a) 4-시클로헥사-1-엔-1-일-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸
4-요오드-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (J. Org. Chem. 2007, 72, 3589-3591 ; 2.00 g, 7.19 m㏖), 2-시클로헥사-1-엔-1-일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.50 g, 7.21 m㏖), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (300 ㎎, 0.41 m㏖), 탄산칼륨 (3.00 g, 21.7 m㏖) 의 DMF (13 ㎖) 용액을 마이크로 웨이브 조사하, 90 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응 용액에 물 (50 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 물 (100 ㎖) 로 2 회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 농축 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 9 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (637 ㎎, 38 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00146
(33b) (1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올
실시예 33a 로 제조한 4-시클로헥사-1-엔-1-일-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (775 ㎎, 3.34 m㏖) 의 THF (4 ㎖) 용액에 빙랭하, 보란-THF 착물 (0.95 M ; 3.4 ㎖, 3.23 m㏖) 을 첨가하고, 반응 용액을 빙랭하 30 분간 교반하였다. 반응 용액에 다시 보란-THF 착물 (0.95 M ; 3.4 ㎖, 3.23 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 90 분간 교반하였다. 반응 용액에 물 (5 ㎖), 계속해서 퍼옥소붕산나트륨 4 수화물 (1.00 g, 6.50 m㏖) 을 첨가하고, 5 시간 교반하였다. 반응 용액에 티오황산나트륨 (2.0 g) 을 첨가하고 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 농축 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 ; 97 : 3) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (590 ㎎, 71 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00147
(33c) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (340 ㎎, 0.774 m㏖), 실시예 33b 로 제조한 (1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (198 ㎎, 0.791 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 50 ㎎, 1.31 m㏖) 및 DMF (4.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (302 ㎎, 58 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00148
(33d) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 33c 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-(N-피리미딘-4-일)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)벤젠술폰아미드 (302 ㎎, 0.451 m㏖), 트리에틸실란 (0.40 ㎖), 트리플루오로아세트산 (4.0 ㎖), 디클로로메탄 (4.0 ㎖) 및 메탄올 (4.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 22c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (246 ㎎, 55 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00149
(실시예 34) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 52]
Figure pct00150
(34a) 4-시클로헥사-1-엔-1-일-3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸
4-브로모-3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (WO2010079443 ; 1.20 g, 4.35 m㏖), 2-시클로헥사-1-엔-1-일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.20 g, 5.77 m㏖), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (250 ㎎, 0.342 m㏖), 탄산칼륨 (2.00 g, 14.5 m㏖) 및 DMF (13 ㎖) 를 사용하여, 실시예 33a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (950 ㎎, 79 ％) 을 황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00151
(34b) (1S*,2R*)-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올
실시예 34a 로 제조한 4-시클로헥사-1-엔-1-일-3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (950 ㎎, 3.43 m㏖), 보란-THF 착물 (0.95 M ; 8.0 ㎖, 7.60 m㏖), 퍼옥소붕산나트륨 4 수화물 (1.10 g, 7.15 m㏖), THF (5.0 ㎖) 및 물 (7.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 33b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (320 ㎎, 32 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00152
(34c) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-({(1S*,2R*)-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (240 ㎎, 0.546 m㏖), 실시예 34b 로 제조한 (1S*,2R*)-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (160 ㎎, 0.542 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 50 ㎎, 1.31 m㏖) 및 DMF (3.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (310 ㎎, 80 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00153
(34d) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 34c 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-({(1S*,2R*)-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (310 ㎎, 0.434 m㏖), 철분 (300 ㎎, 5.37 ㏖) 및 포화 염화암모늄 수용액 (5.0 ㎖) 의 에탄올 (10 ㎖) 용액을 가열 환류하 1 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응 용액을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 디클로로메탄 (100 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압 농축하여, 조제 (粗製) 의 아민을 얻었다. 조제의 아민 및 트리에틸실란 (0.30 ㎖) 의 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (3.0 ㎖) 을 첨가하고, 반응 용액을 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 메탄올 (3.0 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 추가로 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 ; 90 : 10) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (41.1 ㎎, 21 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00154
(실시예 35) 4-{[(1S*,2R*)-2-(2-아미노피리딘-4-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 53]
(35a) 4-시클로헥사-1-엔-1-일피리딘-2-아민
2-아미노-4-클로로피리딘 (927 ㎎, 7.21 m㏖), 2-시클로헥사-1-엔-1-일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.50 g, 7.21 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (416 ㎎, 0.360 m㏖), 탄산칼륨 (3.98 g, 14.5 m㏖) 및 DMF (13 ㎖) 를 사용하여, 실시예 33a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (180 ㎎, 14 ％) 을 무색 개체로서 얻었다.
Figure pct00156
Figure pct00157
(35b) (1S*,2R*)-2-(2-아미노피리딘-4-일)시클로헥산올
실시예 35a 로 제조한 4-시클로헥사-1-엔-1-일피리딘-2-아민 (180 ㎎, 1.03 m㏖), 보란-THF 착물 (0.95 M ; 5.17 ㎖, 4.91 m㏖), 퍼옥소붕산나트륨 4 수화물 (159 ㎎, 1.03 m㏖), THF (5.0 ㎖) 및 물 (5.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 33b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (27.0 ㎎, 14 ％) 을 갈색 개체로서 얻었다.
Figure pct00158
(35c) 4-{[(1S*,2R*)-2-(2-아미노피리딘-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (64.8 ㎎, 0.147 m㏖), 실시예 35b 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(2-아미노피리딘-4-일)시클로헥산올 (27.0 ㎎, 0.140 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 8.0 ㎎, 0.210 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (42.7 ㎎, 50 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00159
(35d) 4-{[(1S*,2R*)-2-(2-아미노피리딘-4-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 35c 로 제조한 4-{[(1S*,2R*)-2-(2-아미노피리딘-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (42.7 ㎎, 0.0698 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (18.6 ㎎, 58 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00160
(실시예 36) 4-{[(1S*,2R*)-2-(2-아미노피리딘-4-일)시클로펜틸]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 54]
Figure pct00161
(36a) 4-시클로펜타-1-엔-1-일피리딘-2-아민
2-아미노-4-클로로피리딘 (1.07 g, 8.32 m㏖), 2-시클로펜타-1-엔-1-일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.61 g, 8.29 m㏖), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (303 ㎎, 0.414 m㏖), 탄산칼륨 (4.59 g, 33.2 m㏖) 및 DMF (15 ㎖) 를 사용하여, 실시예 33a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (552 ㎎, 41 ％) 을 무색 개체로서 얻었다.
Figure pct00162
(36b) (1S*,2R*)-2-(2-아미노피리딘-4-일)시클로펜탄올
실시예 36a 로 제조한 4-시클로펜타-1-엔-1-일피리딘-2-아민 (552 ㎎, 3.44 m㏖), 보란-THF 착물 (0.95 M ; 18.1 ㎖, 17.2 m㏖), 퍼옥소붕산나트륨 4 수화물 (531 ㎎, 3.44 m㏖), THF (18 ㎖) 및 물 (18 ㎖) 을 사용하여, 실시예 33b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (110 ㎎, 18 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00163
(36c) 4-{[(1S*,2R*)-2-(2-아미노피리딘-4-일)시클로펜틸]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (285 ㎎, 0.649 m㏖), 실시예 36b 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(2-아미노피리딘-4-일)시클로펜탄올 (110 ㎎, 0.617 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 35.3 ㎎, 0.927 m㏖) 및 DMF (3.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (185 ㎎, 50 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00164
(36d) 4-{[(1S*,2R*)-2-(2-아미노피리딘-4-일)시클로펜틸]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 36c 로 제조한 4-{[(1S*,2R*)-2-(2-아미노피리딘-4-일)시클로펜틸]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (185 ㎎, 0.310 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (122 ㎎, 88 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00165
(실시예 37) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 55]
Figure pct00166
(37a) (1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올
1-에틸피라졸 (97 ％, 2.53 g, 25.5 m㏖), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (3.83 ㎖, 25.5 m㏖), 부틸리튬 (1.63 M 헥산 용액 ; 18.3 ㎖, 29.8 m㏖), 시클로펜텐옥사이드 (2.66 g, 31.6 m㏖) 및 THF (60 ㎖) 를 사용하여, 실시예 4a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (750 ㎎, 16 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00167
(37b) N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (200 ㎎, 0.455 m㏖), 실시예 37a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (78.0 ㎎, 0.432 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 24.7 ㎎, 0.648 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (210 ㎎, 81 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00168
(37c) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 37b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (210 ㎎, 0.350 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (113 ㎎, 72 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00169
(실시예 38) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 56]
Figure pct00170
(38a) N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 30a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,3,4-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (76.8 ㎎, 0.175 m㏖), 실시예 37a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (30.0 ㎎, 0.166 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 9.5 ㎎, 0.249 m㏖) 및 DMF (1.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (80.0 ㎎, 80 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00171
(38b) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 38a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (80.0 ㎎, 0.133 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (30.0 ㎎, 50 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00172
(실시예 39) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(피리딘-3-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 57]
Figure pct00173
(39a) 3-시클로헥사-1-엔-1-일피리딘
3-브로모피리딘 (0.38 g, 2.40 m㏖), 2-시클로헥사-1-엔-1-일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.50 g, 2.40 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.14 g, 0.12 m㏖) 및 탄산세슘 (1.72 g, 5.29 m㏖) 의 1,4-디옥산 (8.0 ㎖) 및 물 (4.0 ㎖) 용액을 90 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응 용액을 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 농축 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 2 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (347.3 ㎎, 99 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00174
(39b) (1S*,2R*)-2-(피리딘-3-일)시클로헥산올
실시예 39a 로 제조한 3-시클로헥사-1-엔-1-일피리딘 (0.34 g, 2.14 m㏖), 보란-THF 착물 (0.95 M ; 5.62 ㎖, 5.34 m㏖), 퍼옥소붕산나트륨 4 수화물 (0.85 g, 5.55 m㏖), THF (2.1 ㎖) 및 물 (3.2 ㎖) 을 사용하여, 실시예 33b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.12 g, 32 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00175
(39c) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(피리딘-3-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.12 g, 0.27 m㏖), 실시예 39b 로 제조한 (1S*,2R*)-2-피리딘-3-일시클로헥산올 (0.05 g, 0.27 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.02 g, 0.41 m㏖) 및 DMF (1.4 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (112.8 ㎎, 69 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00176
(39d) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(피리딘-3-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 39c 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-피리딘-3-일시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.11 g, 0.19 m㏖), 트리에틸실란 (0.15 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.19 g) 및 디클로로메탄 (1.9 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (77 ㎎, 92 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00177
Figure pct00178
(실시예 40) 2,3-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 58]
Figure pct00179
(40a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,3-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 30a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,3,4-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.40 g, 0.91 m㏖), 실시예 4a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (0.16 g, 0.91 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.050 g, 1.37 m㏖) 및 DMF (4.6 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (373 ㎎, 68 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00180
(40b) 2,3-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 40a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,3-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.050 g, 0.09 m㏖), 트리에틸실란 (0.07 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.09 ㎖) 및 디클로로메탄 (0.9 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.040 g, 86 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00181
(실시예 41) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 59]
Figure pct00182
(41a) N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 30a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,3,4-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.050 g, 0.11 m㏖), 실시예 12a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (0.020 g, 0.11 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.010 g, 0.17 m㏖) 및 DMF (0.6 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (55.4 ㎎, 81 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00183
Figure pct00184
(41b) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 41a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.060 g, 0.09 m㏖), 트리에틸실란 (0.07 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.09 ㎖) 및 디클로로메탄 (0.9 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (34.9 ㎎, 82 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00185
(실시예 42) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 60]
Figure pct00186
(42a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (100 ㎎, 0.228 m㏖), 실시예 9a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵탄올 (30 ㎎, 0.154 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 40 ㎎, 1.05 m㏖) 및 DMF (2 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (50 ㎎, 53 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00187
(42b) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 42a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (50 ㎎, 0.0815 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (32 ㎎, 85 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00188
(실시예 43) 2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 61]
Figure pct00189
(43a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민 (1.0 g, 4.08 m㏖), 2,4-디플루오로-5-메틸벤젠술포닐클로라이드 (WO2010079443 ; 1.85 g, 8.15 m㏖), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (0.91 g, 8.15 m㏖) 및 THF (20 ㎖) 를 사용하여, 실시예 14b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (1.41 g, 79 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00190
(43b) N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 43a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.30 g, 0.69 m㏖), 실시예 8a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (0.12 g, 0.72 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.040 g, 1.05 m㏖) 및 DMF (10 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.20 g, 50 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00191
(43c) 2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 43b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.20 g, 0.34 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.50 ㎖) 및 디클로로메탄 (4.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.16 g, 98 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00192
(실시예 44) 2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 62]
Figure pct00193
(44a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 29a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.40 g, 0.95 m㏖), 실시예 4a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (0.17 g, 0.95 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.040 g, 1.14 m㏖) 및 DMF (4.8 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (489 ㎎, 89 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00194
(44b) 2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 44a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.49 g, 0.84 m㏖), 트리에틸실란 (0.67 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.84 ㎖) 및 디클로로메탄 (8.4 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (318 ㎎, 88 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00195
(실시예 45) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 63]
Figure pct00196
(45a) N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 29a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.40 g, 0.95 m㏖), 실시예 12a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (0.18 g, 0.95 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.040 g, 1.14 m㏖) 및 DMF (4.8 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (506.4 ㎎, 90 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00197
(45b) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 45a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.51 g, 0.85 m㏖), 트리에틸실란 (0.68 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.85 ㎖) 및 디클로로메탄 (8.5 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (333.4 ㎎, 88 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00198
(실시예 46) 2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 64]
Figure pct00199
(46a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 27a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.19 g, 0.43 m㏖), 실시예 4a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (0.080 g, 0.45 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.030 g, 0.79 m㏖) 및 DMF (5 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.12 g, 48 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00200
(46b) 2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 46a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.12 g, 0.21 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.50 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.030 g, 30 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00201
(실시예 47) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 65]
Figure pct00202
(47a) 5-(4,4-디플루오로시클로헥사-1-엔-1-일)-1-메틸-1H-피라졸
5-요오드-1-메틸-1H-피라졸 (1.90 g, 9.14 m㏖), 2-(4,4-디플루오로시클로헥사-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.00 g, 4.10 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (240 ㎎, 0.208 m㏖), 탄산세슘 (2.70 g, 8.29 m㏖), 1,4-디옥산 (10 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 을 사용하여, 실시예 39a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (767 ㎎, 94 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00203
(47b) (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
실시예 47a 로 제조한 5-(4,4-디플루오로시클로헥사-1-엔-1-일)-1-메틸-1H-피라졸 (767 ㎎, 3.87 m㏖), 보란-THF 착물 (0.95 M ; 12.2 ㎖, 11.6 m㏖), 퍼옥소붕산나트륨 4 수화물 (1.20 g, 7.80 m㏖), THF (4.0 ㎖) 및 물 (8.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 33b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (148 ㎎, 18 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00204
(47c) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (160 ㎎, 0.364 m㏖), 실시예 47b 로 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (76 ㎎, 0.351 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 40 ㎎, 1.05 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (212 ㎎, 92 ％) 을 무색 개체로서 얻었다.
Figure pct00205
(47d) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 47c 로 제조한 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (212 ㎎, 0.334 m㏖), 트리에틸실란 (0.30 ㎖), 트리플루오로아세트산 (3.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (153 ㎎, 95 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00206
(실시예 48) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 66]
Figure pct00207
(48a) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 20a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.234 g, 0.513 m㏖), 4a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (0.116 g, 0.644 m㏖) 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.023 g, 0.600 m㏖) 및 DMF (2 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.273 g, 86 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00208
(48b) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 48a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.27 g, 0.438 m㏖), 트리에틸실란 (0.168 ㎖, 1.05 m㏖), 트리플루오로아세트산 (3.4 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.4 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.148 g, 72 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00209
(실시예 49) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 67]
Figure pct00210
(49a) 2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)시클로헥사-2-엔-1-온
(6-옥소시클로헥사-1-엔-1-일)붕산 (J. Org. Chem. 2011, 76, 3946-3959 ; 790 ㎎, 5.65 m㏖), 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (910 ㎎, 5.65 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (326 ㎎, 0.282 m㏖), 탄산세슘 (4.00 g, 12.3 m㏖), 1,4-디옥산 (10 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 을 사용하여, 실시예 39a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (80 ㎎, 8 ％) 을 갈색 오일로서 얻었다.
Figure pct00211
(49b) 2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)시클로헥산올
실시예 49a 로 제조한 2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)시클로헥사-2-엔-1-온 (80 ㎎, 0.454 m㏖) 의 메탄올 (2.0 ㎖) 용액에 실온에서 수소화붕소나트륨 (50 ㎎, 1.32 m㏖) 을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 (20 ㎖) 을 첨가하고 디클로로메탄 (50 ㎖) 으로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압 농축하여, 무색 오일의 표기 화합물 (50 ㎎, 61 ％) 을 trans/cis = 2 : 1 의 혼합물로서 얻었다.
(49c) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (120 ㎎, 0.273 m㏖), 실시예 49b 로 제조한 2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)시클로헥산올 (50 ㎎, 0.277 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 40 ㎎, 1.05 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (46 ㎎, 28 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00212
Figure pct00213
(49d) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 49c 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (46 ㎎, 0.0767 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖), 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (33 ㎎, 96 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00214
(실시예 50) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 68]
Figure pct00215
(50a) N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 27a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (311 ㎎, 0.703 m㏖), 실시예 37a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (127 ㎎, 0.703 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 35.1 ㎎, 0.921 m㏖) 및 DMF (5.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (231 ㎎, 55 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00216
(50b) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 50a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (231 ㎎, 0.385 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (151 ㎎, 87 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00217
(실시예 51) 2,3-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 69]
Figure pct00218
(51a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,3-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 30a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,3,4-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (201 ㎎, 0.457 m㏖), 실시예 9a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵탄올 (84.5 ㎎, 0.585 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 24.9 ㎎, 0.654 m㏖) 및 DMF (3.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (190 ㎎, 72 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00219
(51b) 2,3-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 51a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,3-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (190 ㎎, 0.310 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (102 ㎎, 71 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00220
Figure pct00221
(실시예 52) 3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 70]
Figure pct00222
(52a) N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-3-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민 (590 ㎎, 2.40 m㏖), 4-플루오로-3-메틸벤젠술포닐클로라이드 (WO2010079443 ; 1000 ㎎, 4.79 m㏖), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (537 ㎎, 4.79 m㏖) 및 THF (20 ㎖) 를 사용하여, 실시예 14b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (598 ㎎, 50 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00223
(52b) N-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 52a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-3-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (500 ㎎, 1.20 m㏖), 실시예 8a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (209 ㎎, 1.26 m㏖), 수소화나트륨 (60 ％ ; 71.9 ㎎, 1.80 m㏖) 및 DMF (15 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (356 ㎎, 53 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00224
(52c) 3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 52b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (356 ㎎, 0.632 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (4.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (202 ㎎, 68 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00225
(실시예 53) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(피리다진-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 71]
Figure pct00226
(53a) 4-시클로헥사-1-엔-1-일피리다진
4-브로모피리다진브롬화수소산염 (0.50 g, 2.09 m㏖), 2-시클로헥사-1-엔-1-일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.43 g, 2.09 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.12 g, 0.10 m㏖), 탄산세슘 (1.50 g, 4.59 m㏖), 1,4-디옥산 (7.0 ㎖) 및 물 (3.5 ㎖) 을 사용하여, 실시예 39a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (301 ㎎, 99 ％) 을 무색 개체로서 얻었다.
Figure pct00227
(53b) (1S*,2R*)-2-피리다진-4-일시클로헥산올
실시예 53a 로 제조한 4-(시클로헥사-1-엔-1-일)피리다진 (0.15 g, 0.94 m㏖) 의 디클로로메탄 (9.4 ㎖) 용액에 3-클로로과벤조산 (0.76 g, 3.09 m㏖) 을 빙랭하 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 4 시간 교반하였다. 실리카 겔 패드 (디클로로메탄) 로 고극성 화합물을 제거하고, 조제의 에폭시드를 얻었다. 조제의 에폭시드 및 라니니켈의 에탄올 (3.0 ㎖) 용액을 수소 분위기하, 70 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액을 여과 후, 농축 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표기 화합물 (35 ㎎, 31 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00228
(53c) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(피리다진-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.04 g, 0.08 m㏖), 실시예 53b 로 제조한 (1S*,2R*)-2-피리다진-4-일시클로헥산올 (0.01 g, 0.08 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 5 ㎎, 0.12 m㏖) 및 DMF (0.40 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (44 ㎎, 93 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00229
(53d) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(피리다진-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 53c 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(피리다진-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.04 g, 0.07 m㏖), 트리에틸실란 (0.06 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.07 ㎖) 및 디클로로메탄 (0.74 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (30 ㎎, 94 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00230
(실시예 54) 3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 72]
Figure pct00231
(54a) N-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 52a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-3-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.25 g, 0.60 m㏖), 실시예 4a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (0.11 g, 0.63 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.040 g, 0.90 m㏖) 및 DMF (10 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (79 ㎎, 23 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
(54b) 3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 54a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (79 ㎎, 0.14 m㏖), 트리에틸실란 (0.1 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (4.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (49 ㎎, 84 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00232
(실시예 55) 3-시아노-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 73]
Figure pct00233
(55a) 3-시아노-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 26a 로 제조한 3-시아노-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (198 ㎎, 0.46 m㏖), 실시예 9a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵탄올 (94.1 ㎎, 0.48 m㏖), 수소화나트륨 (60 ％ ; 27.7 ㎎, 0.69 m㏖) 및 DMF (10 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (195 ㎎, 70 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00234
(55b) 3-시아노-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 55a 로 제조한 3-시아노-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (195 ㎎, 0.32 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (4.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (102 ㎎, 70 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00235
Figure pct00236
(실시예 56) 3-시아노-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 74]
Figure pct00237
(56a) 3-시아노-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 26a 로 제조한 3-시아노-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.20 g, 0.466 m㏖), 실시예 4a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (0.084 g, 0.466 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.027 g, 0.699 m㏖) 및 DMF (3.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.090 g, 34 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00238
(56b) 3-시아노-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 56a 로 제조한 3-시아노-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.090 g, 0.15 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (43 ㎎, 64 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00239
(실시예 57) 3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 75]
Figure pct00240
(57a) N-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 52a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-3-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (258 ㎎, 0.62 m㏖), 실시예 9a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵탄올 (120 ㎎, 0.62 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 35.3 ㎎, 2.33 m㏖) 및 DMF (10 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (182 ㎎, 50 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00241
Figure pct00242
(57b) 3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 57a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (182 ㎎, 0.31 m㏖), 트리에틸실란 (0.15 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (100 ㎎, 74 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00243
(실시예 58) 2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 76]
(58a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 29a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.30 g, 0.71 m㏖), 실시예 9a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵탄올 (0.14 g, 0.71 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.040 g, 1.07 m㏖) 및 DMF (3.6 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (260.2 ㎎, 61 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00245
(58b) 2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 58a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.26 g, 0.44 m㏖), 트리에틸실란 (0.35 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.44 ㎖) 및 디클로로메탄 (4.4 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.15 g, 77 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00246
(실시예 59) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 77]
Figure pct00247
(59a) N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 27a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.20 g, 0.45 m㏖), 실시예 12a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (0.088 g, 0.45 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.027 g, 0.67 m㏖) 및 DMF (3.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.085 g, 55 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00248
(59b) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 59a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.080 g, 0.13 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (25 ㎎, 42 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00249
(실시예 60) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 78]
Figure pct00250
(60a) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 20a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (300 ㎎, 0.66 m㏖), 실시예 9a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵탄올 (134 ㎎, 0.69 m㏖), 수소화나트륨 (60 ％ ; 39.5 ㎎, 0.99 m㏖) 및 DMF (10 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (202 ㎎, 49 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00251
(60b) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 60a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (202 ㎎, 0.32 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.5 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (135 ㎎, 88 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00252
(실시예 61) 5-에틸-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 79]
Figure pct00253
(61a) 5-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민 (0.50 g, 2.06 m㏖), 5-브로모-2,4-디플루오로벤젠술포닐클로라이드 (0.90 g, 3.08 m㏖), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (0.46 g, 4.11 m㏖) 및 THF (10 ㎖) 를 사용하여, 실시예 14b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.60 g, 58 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00254
Figure pct00255
(61b) 5-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 61a 로 제조한 5-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (1.0 g, 2.00 m㏖), 실시예 8a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (0.35 g, 2.10 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.12 g, 3.00 m㏖) 및 DMF (10 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (771 ㎎, 60 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00256
(61c) N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)-5-비닐벤젠술폰아미드
실시예 61b 로 제조한 5-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.20 g, 0.31 m㏖), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (0.11 ㎖, 0.62 m㏖), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 디클로로메탄 혼합물 (0.04 g, 0.03 m㏖), 탄산나트륨 (0.07 g, 0.62 m㏖), DMF (8.0 ㎖) 및 물 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 39a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (113 ㎎, 63 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00257
Figure pct00258
(61d) 5-에틸-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 61c 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)-5-비닐벤젠술폰아미드 (29 ㎎, 0.05 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖) 의 디클로로메탄 (4.0 ㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하여, 표기 화합물과 비닐 유도체의 혼합물을 얻었다.
이 혼합물의 메탄올 (0.5 ㎖) 및 아세트산에틸 (0.5 ㎖) 용액에 팔라듐탄소 (10 ％ ; 5 ㎎) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액을 여과 (셀라이트) 하고, 농축 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표기 화합물 (8.5 ㎎, 38 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00259
(실시예 62) 5-시아노-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 80]
Figure pct00260
(62a) 5-{[(2,4-디메톡시벤질)(피리미딘-4-일)아미노]술포닐}-2,4-디플루오로벤조산메틸
실시예 14a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민 (378 ㎎, 1.54 m㏖), 5-(클로로술포닐)-2,4-디플루오로벤조산메틸 (500 ㎎, 1.85 m㏖), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (208 ㎎, 1.85 m㏖) 및 THF (15.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 14b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (332 ㎎, 45 ％) 을 담황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00261
(62b) 5-{[(2,4-디메톡시벤질)(피리미딘-4-일)아미노]술포닐}-4-플루오로-2-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}벤조산메틸
실시예 62a 로 제조한 메틸5-{[(2,4-디메톡시벤질)(피리미딘-4-일)아미노]술포닐}-2,4-디플루오로벤조산메틸 (332 ㎎, 0.692 m㏖), 실시예 8a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (115 ㎎, 0.692 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 32.1 ㎎, 0.830 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (83.3 ㎎, 19 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00262
(62c) 5-{[(2,4-디메톡시벤질)(피리미딘-4-일)아미노]술포닐}-4-플루오로-2-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}벤즈아미드
실시예 62b 로 제조한 5-{[(2,4-디메톡시벤질)(피리미딘-4-일)아미노]술포닐}-4-플루오로-2-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}벤조산메틸 (83.3 ㎎, 0.133 m㏖) 의 THF (2.0 ㎖) 용액에 5 M 수산화나트륨 수용액 (2.0 ㎖) 을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 15 시간 교반하였다. 빙랭하, 반응 용액에 1 M 염산 (10 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 얻어진 잔류물에 THF (2.0 ㎖) 를 첨가하였다. 빙랭하, 반응 용액에 4-메틸모르폴린 (20.0 ㎕, 0.183 m㏖) 및 클로로포름산이소부틸 (23.0 ㎕, 0.183 m㏖) 을 순차 첨가하고, 빙랭하에서 1 시간 교반한 후, 28 ％ 암모니아수 (2.0 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 식염수를 첨가하고 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 ; 85 : 15) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (64.2 ㎎, 86 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00263
(62d) 5-시아노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 62c 로 제조한 메틸5-{[(2,4-디메톡시벤질)(피리미딘-4-일)아미노]술포닐}-4-플루오로-2-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}벤즈아미드 (64.3 ㎎, 0.107 m㏖) 의 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 용액에, 빙랭하, 트리에틸아민 (41.0 ㎕, 0.300 m㏖) 및 트리플루오로아세트산 (21.0 ㎕, 0.150 m㏖) 을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 트리에틸아민 (41.0 ㎕, 0.300 m㏖) 및 트리플루오로아세트산 (21.0 ㎕, 0.150 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (32.3 ㎎, 53 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00264
(62e) 5-시아노-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-(N-피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 62d 로 제조한 5-시아노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (32.3 ㎎, 0.0545 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (21.5 ㎎, 89 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00265
(실시예 63) 2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 81]
Figure pct00266
(63a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 27a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.20 g, 0.455 m㏖), 실시예 9a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵탄올 (0.08 g, 0.409 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.027 g, 0.682 m㏖) 및 DMF (5 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.14 g, 52 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00267
(63b) 2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 63a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.14 g, 0.23 m㏖), 트리에틸실란 (0.15 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (60 ㎎, 40 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00268
(실시예 64) 2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 82]
Figure pct00269
(64a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 43a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.30 g, 0.69 m㏖), 실시예 4a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (0.21 g, 1.15 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.070 g, 1.65 m㏖) 및 DMF (10 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.17 g, 42 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00270
(64b) 2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 64a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.17 g, 0.29 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (4.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (129 ㎎, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00271
(실시예 65) 2-플루오로-3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 83]
Figure pct00272
(65a) 2,4-디플루오로-3-메틸벤젠술포닐클로라이드
1,3-디플루오로-2-메틸벤젠 (5.00 g, 39.0 m㏖) 에 클로로황산 (10.5 ㎖, 158 m㏖) 을 빙랭하 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 빙랭하, 반응 용액에 물 (100 ㎖) 을 첨가하고 디클로로메탄 (100 ㎖) 으로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표기 화합물 (8.65 g, 98 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00273
(65b) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-3-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민 (1.00 g, 4.08 m㏖), 실시예 65a 로 제조한 2,4-디플루오로-3-메틸벤젠술포닐클로라이드 (1.85 g, 8.15 m㏖), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (0.91 g, 8.15 m㏖) 및 THF (20 ㎖) 를 사용하여, 실시예 14b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (1.75 g, 99 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00274
(65c) N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 65b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-3-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.30 g, 0.69 m㏖), 실시예 8a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (0.12 g, 0.72 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.040 g, 1.05 m㏖) 및 DMF (10 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (181 ㎎, 45 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
(65d) 2-플루오로-3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 65c 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.18 g, 0.31 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.50 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (134 ㎎, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00275
(실시예 66) 2-플루오로-3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 84]
Figure pct00276
(66a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 65b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-3-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.30 g, 0.70 m㏖), 실시예 4a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (0.10 g, 0.70 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.070 g, 1.65 m㏖) 및 DMF (10 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (175.6 ㎎, 40 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00277
(66b) 2-플루오로-3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 66a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (175.6 m 0.29 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.5 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (122 ㎎, 93 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00278
(실시예 67) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 85]
Figure pct00279
(67a) 6-요오드-8,8-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔
2-요오드-4,4-디메틸시클로헥사-2-엔-1-온 (Synlett, 2005, 1263-1266 ; 5.46 g, 21.8 m㏖), 에틸렌글리콜 (3.00 g, 48.3 m㏖), p-톨루엔술폰산 수화물 (100 ㎎) 의 벤젠 (100 ㎖) 용액을 환류하, 7 시간 교반하여 물을 공비 증류 제거하였다. 방랭 후, 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 ㎖) 을 첨가하여 유기층을 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 95 : 5) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (5.78 g, 90 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00280
(67b) 5-(8,8-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-6-일)-1-메틸-1H-피라졸
실시예 67a 로 제조한 6-요오드-8,8-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔 (1.5 g, 5.10 m㏖), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸 (1.00 g, 4.81 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (240 ㎎, 0.208 m㏖), 탄산세슘 (3.40 g, 10.4 m㏖), 디옥산 (7.0 ㎖) 및 물 (3.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 33a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (580 ㎎, 49 ％) 을 갈색 오일로서 얻었다.
Figure pct00281
(67c) 4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥사-2-엔-1-온
실시예 67b 로 제조한 5-(8,8-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-6-일)-1-메틸-1H-피라졸 (580 ㎎, 2.34 m㏖), 2 M 염산 (2.0 ㎖) 의 THF (5.0 ㎖) 용액을 환류하, 1 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액 (5.0 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 1 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (432 ㎎, 91 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00282
(67d) 4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
실시예 67c 로 제조한 4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥사-2-엔-1-온 (432 ㎎, 2.12 m㏖) 의 메탄올 (6.0 ㎖) 용액에 빙랭하, 수소화붕소나트륨 (200 ㎎, 5.29 m㏖) 을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 (20 ㎖) 을 첨가하고 디클로로메탄 (50 ㎖) 으로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압 농축 후 하여 표기 화합물과 알릴 알코올 유도체의 혼합물을 얻었다.
이 혼합물 및 수산화팔라듐탄소 (10 ％ ; 300 ㎎) 의 에탄올 (6.0 ㎖) 용액을 수소 분위기하, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액을 여과 (셀라이트) 하고, 농축 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 ; 97 : 3) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (347 ㎎, 79 ％) 을 trans/cis = 3 : 1 의 혼합물로서 얻었다.
(67e) N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (337 ㎎, 0.767 m㏖), 실시예 67d 로 제조한 4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (160 ㎎, 0.768 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 80 ㎎, 2.10 m㏖) 및 DMF (4.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (293 ㎎, 61 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00283
(67f) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 67e 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (293 ㎎, 0.467 m㏖), 트리에틸실란 (0.40 ㎖), 트리플루오로아세트산 (4.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (4.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (198 ㎎, 89 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00284
(실시예 68) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 86]
Figure pct00285
(68a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-4-({(1S*,2R*)-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 43a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (243 ㎎, 0.559 m㏖), 실시예 34b 로 제조한 (1S*,2R*)-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (165 ㎎, 0.559 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 64.4 ㎎, 0.671 m㏖) 및 DMF (8.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (291 ㎎, 73 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00286
Figure pct00287
(68b) 2-플루오로-5-메틸-4-{(1S*,2R*)-2-(3-니트로-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 68a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-4-({(1S*,2R*)-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (291 ㎎, 0.409 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖), 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 및 메탄올 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 22c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (172 ㎎, 88 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00288
(68c) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 68b 로 제조한 2-플루오로-5-메틸-4-{(1S*,2R*)-2-(3-니트로-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (40 ㎎, 0.0840 m㏖) 및 팔라듐탄소 (10 ％ ; 30 ㎎) 의 메탄올 (1.0 ㎖) 및 아세트산에틸 (1.0 ㎖) 용액을 수소 분위기하, 60 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응 용액을 여과 (셀라이트) 하고, 농축 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (10.8 ㎎, 29 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00289
Figure pct00290
(실시예 69) 4-{[(1S*,2R*)-2-(2-아미노피리딘-3-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 87]
Figure pct00291
(69a) 3-시클로헥사-1-엔-1-일피리딘-2-아민
3-브로모피리딘-2-아민 (0.42 g, 2.40 m㏖), 2-시클로헥사-1-엔-1-일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.50 g, 2.40 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.14 g, 0.12 m㏖), 탄산세슘 (1.72 g, 5.29 m㏖), 1,4-디옥산 (8.0 ㎖) 및 물 (4.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 39a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (403.3 ㎎, 96 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00292
(69b) (1S*,2R*)-2-(2-아미노피리딘-3-일)시클로헥산올
실시예 69a 로 제조한 3-시클로헥사-1-엔-1-일피리딘-2-아민 (0.40 g, 2.31 m㏖), 보란-THF 착물 (0.95 M ; 7.30 ㎖, 6.94 m㏖), 퍼옥소붕산나트륨 4 수화물 (0.93 g, 6.01 m㏖), THF (2.3 ㎖) 및 물 (3.5 ㎖) 을 사용하여, 실시예 33b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (45.4 ㎎, 10 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00293
Figure pct00294
(69c) 4-{[(1S*,2R*)-2-(2-아미노피리딘-3-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.11 g, 0.25 m㏖), 실시예 69b 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(2-아미노피리딘-3-일)시클로헥산올 (0.05 g, 0.25 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.01 g, 0.38 m㏖) 및 DMF (1.3 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (34 ㎎, 22 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00295
(69d) 4-{[(1S*,2R*)-2-(2-아미노피리딘-3-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 69c 로 제조한 4-{[(1S*,2R*)-2-(2-아미노피리딘-3-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.06 g, 0.09 m㏖), 트리에틸실란 (0.07 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.09 ㎖) 및 디클로로메탄 (0.90 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (34.2 ㎎, 82 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00296
(실시예 70) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(2-메틸피리딘-3-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 88]
Figure pct00297
(70a) 3-(시클로헥사-1-엔-1-일)-2-메틸피리딘
3-브로모-2-메틸피리딘 (0.41 g, 2.40 m㏖), 2-(시클로헥사-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.50 g, 2.40 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.14 g, 0.12 m㏖), 탄산세슘 (1.72 g, 5.29 m㏖), 1,4-디옥산 (8.0 ㎖) 및 물 (4.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 39a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (353.2 ㎎, 85 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00298
(70b) (1S*,2R*)-2-(2-메틸피리딘-3-일)시클로헥산올
실시예 70a 로 제조한 3-(시클로헥사-1-엔-1-일)-2-메틸피리딘 (0.35 g, 2.03 m㏖), 보란-THF 착물 (0.95 M ; 6.40 ㎖, 6.08 m㏖), 퍼옥소붕산나트륨 4 수화물 (0.81 g, 5.27 m㏖), THF (2.0 ㎖) 및 물 (3.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 33b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (106.3 ㎎, 27 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00299
(70c) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(2-메틸피리딘-3-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.25 g, 0.57 m㏖), 실시예 70b 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(2-메틸피리딘-3-일)시클로헥산올 (0.11 g, 0.57 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.03 g, 0.85 m㏖) 및 DMF (2.8 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (45.7 ㎎, 13 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00300
(70d) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(2-메틸피리딘-3-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 70c 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(2-메틸피리딘-3-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.05 g, 0.08 m㏖), 트리에틸실란 (0.06 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.08 ㎖) 및 디클로로메탄 (0.75 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (34 ㎎, 98 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00301
(실시예 71) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-5-클로로-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 89]
Figure pct00302
(71a) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-({(1S*,2R*)-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 20a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (196 ㎎, 0.430 m㏖), 실시예 34b 로 제조한 (1S*,2R*)-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (127 ㎎, 0.430 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 49.5 ㎎, 0.516 m㏖) 및 DMF (6.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (264 ㎎, 84 ％) 을 담황색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00303
(71b) 5-클로로-2-플루오로-4-{(1S*,2R*)-2-(3-니트로-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 71a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-({(1S*,2R*)-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (264 ㎎, 0.362 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.5 ㎖), 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 및 메탄올 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 22c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (162 ㎎, 90 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00304
(71c) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-5-클로로-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 71b 로 제조한 5-클로로-2-플루오로-4-{(1S*,2R*)-2-(3-니트로-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.05 g, 0.101 m㏖), 철분 (56 ㎎, 1.01 ㏖) 및 포화 염화암모늄 수용액 (2.0 ㎖) 의 에탄올 (2.0 ㎖) 용액을 가열 환류하 15 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응 용액을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 아세트산에틸 (100 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압 농축하고, 농축 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (29.9 ㎎, 64 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00305
(실시예 72) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 90]
Figure pct00306
(72a) 6-요오드-9,9-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔
2-요오드-5,5-디메틸시클로헥사-2-엔-1-온 (J. Org. Chem., 1994, 59, 5393-5396 ; 6.10 g, 24.4 m㏖), 에틸렌글리콜 (3.00 g, 48.3 m㏖), p-톨루엔술폰산 수화물 (230 ㎎, 1.22 m㏖) 및 벤젠 (70 ㎖) 을 사용하여, 실시예 67a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (3.33 g, 46 ％) 을 갈색 오일로서 얻었다.
Figure pct00307
(72b) 5-(9,9-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-6-일)-1-메틸-1H-피라졸
실시예 72a 로 제조한 6-요오드-9,9-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔 (1.4 g, 4.76 m㏖), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸 (1.00 g, 4.81 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (240 ㎎, 0.208 m㏖), 탄산세슘 (3.40 g, 10.4 m㏖), 1,4-디옥산 (10 ㎖) 및 물 (5.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 39a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (758 ㎎, 64 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00308
(72c) 5,5-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥사-2-엔-1-온
실시예 72b 로 제조한 5-(9,9-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-6-일)-1-메틸-1H-피라졸 (758 ㎎, 3.05 m㏖), 2 M 염산 (2.0 ㎖) 및 THF (5.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 67c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (581 ㎎, 93 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00309
(72d) (1S*,2R*)-5,5-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
실시예 72c 로 제조한 5,5-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥사-2-엔-1-온 (581 ㎎, 2.84 m㏖) 의 메탄올 (6.0 ㎖) 용액에 빙랭하, 수소화붕소나트륨 (200 ㎎, 5.29 m㏖) 을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 (50 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (100 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 ; 98 : 2) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (40 ㎎, 6.8 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00310
(72e) N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-5,5-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (85 ㎎, 0.193 m㏖), 실시예 72d 로 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (40 ㎎, 0.192 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 30 ㎎, 0.788 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (100 ㎎, 83 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00311
(72f) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 72e 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-5,5-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (100 ㎎, 0.159 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (70 ㎎, 92 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00312
(실시예 73) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-3-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 91]
Figure pct00313
(73a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-3-메틸-4-({(1S*,2R*)-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 65b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-3-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (155 ㎎, 0.356 m㏖), 실시예 34b 로 제조한 (1S*,2R*)-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (105 ㎎, 0.356 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 41.0 ㎎, 0.427 m㏖) 및 DMF (6.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (209 ㎎, 83 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00314
(73b) 2-플루오로-3-메틸-4-{(1S*,2R*)-2-(3-니트로-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 73a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-3-메틸-4-({(1S*,2R*)-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (209 ㎎, 0.294 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.5 ㎖), 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 및 메탄올 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 22c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (139 ㎎, 99 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00315
(73c) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-3-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 73b 로 제조한 2-플루오로-3-메틸-4-{(1S*,2R*)-2-(3-니트로-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (139 ㎎, 0.292 m㏖), 팔라듐탄소 (10 ％ ; 18 ㎎), 메탄올 (1.0 ㎖) 및 아세트산에틸 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 68c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (34 ㎎, 26 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00316
(실시예 74) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-페닐시클로헥실]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 Na 염
[화학식 92]
Figure pct00317
실시예 1b 로 제조한 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-페닐시클로헥실]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (114 ㎎, 0.252 m㏖), 1 M 수산화나트륨 용액 (0.252 ㎖, 0.252 ㏖) 및 메탄올 (3.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 5c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (119 ㎎, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00318
(실시예 75) 2,5-디플루오로-4-{[(1R,2S)-2-페닐시클로헥실]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
[화학식 93]
Figure pct00319
(75a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1R,2S)-2-페닐시클로헥실]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (WO2010079443 ; 126 ㎎, 0.283 m㏖), (1R,2S)-2-페닐시클로헥산올 (50.0 ㎎, 0.284 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 21.6 ㎎, 0.567 ㏖) 및 DMSO (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (53.6 ㎎, 31 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(75b) 2,5-디플루오로-4-{[(1R,2S)-2-페닐시클로헥실]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
실시예 75a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1R,2S)-2-페닐시클로헥실]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (53.6 ㎎, 0.0891 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (40.2 ㎎, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
[α]D 25 = 56.9 (c 0.232, DMSO).
(실시예 76) 2,5-디플루오로-4-{[(1S,2R)-2-페닐시클로헥실]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 Na 염
[화학식 94]
Figure pct00320
실시예 2b 로 제조한 2,5-디플루오로-4-{[(1S,2R)-2-페닐시클로헥실]옥시}-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (386 ㎎, 0.855 m㏖), 1 M 수산화나트륨 용액 (0.855 ㎖, 0.855 ㏖) 을 사용하여, 실시예 5c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (386 ㎎, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
[α]D 25 = -44.1 (c 1.06, DMSO).
(실시예 77) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸l]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 Na 염
[화학식 95]
Figure pct00321
실시예 14d 로 제조한 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸l]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (15.3 ㎎, 0.035 m㏖), 1 M 수산화나트륨 용액 (0.035 ㎖, 0.035 ㏖) 을 사용하여, 실시예 5c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (11.0 ㎎, 68 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00322
(실시예 78) 2,5-디플루오로-4-{[(1R,2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 96]
Figure pct00323
(78a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1R,2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14c 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드를 CHIRALPAK AD (주식회사 다이셀 ; 헥산/이소프로판올 ; 4 : 1) 에 의해 광학 분할하여, 표기 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
(78b) 2,5-디플루오로-4-{[(1R,2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸l]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 78a 로 제조한 -(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1R,2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (436 ㎎, 0.74 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (239 ㎎, 74 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
[α]D 25 = -72.7 (c 1.04, DMSO).
(실시예 79) 3-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 97]
Figure pct00324
(79a) 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민 (1.00 g, 4.07 m㏖), 3-클로로-2,4-디플루오로벤젠술포닐클로라이드 (1.51 g, 6.11 m㏖), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (0.69 g, 6.11 m㏖) 및 THF (20 ㎖) 를 사용하여, 실시예 14b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.983 g, 53 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00325
(79b) 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 79a 로 제조한 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.30 g, 0.69 m㏖), 실시예 4a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (0.12 g, 0.66 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.050 g, 1.31 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (314 ㎎, 77 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00326
(79c) 3-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 79b 로 제조한 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (314 ㎎, 0.51 m㏖), 트리에틸실란 (0.50 ㎖), 트리플루오로아세트산 (5.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (5.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (183 ㎎, 77 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00327
(실시예 80) 3-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 98]
Figure pct00328
(80a) 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 79a 로 제조한 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (463 ㎎, 1.02 m㏖), 실시예 8a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (169 ㎎, 1.02 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 50 ㎎, 1.31 m㏖) 및 DMF (3.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (347 ㎎, 57 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00329
(80b) 3-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 80a 로 제조한 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (344 ㎎, 0.31 m㏖), 트리에틸실란 (0.50 ㎖), 트리플루오로아세트산 (5.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (5.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (227 ㎎, 88 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00330
(실시예 81) 2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 99]
Figure pct00331
(81a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)벤젠술폰아미드
실시예 43a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (200 ㎎, 0.459 m㏖), 실시예 33b 로 제조한 (1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (114 ㎎, 0.459 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 27 ㎎, 0.680 m㏖) 및 DMF (7.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (170 ㎎, 56 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00332
(81b) 2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 81a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)벤젠술폰아미드 (150 ㎎, 0.22 m㏖), 트리에틸실란 (0.15 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.5 ㎖), 디클로로메탄 (1.5 ㎖) 및 메탄올 (1.5 ㎖) 을 사용하여, 실시예 22c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (70 ㎎, 72 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00333
(실시예 82) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-아미노피리다진-4-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 100]
Figure pct00334
(82a) 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔
6-요오드-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔 (Synlett, 2008, 1086-1090 ; 2.70 g, 10.2 m㏖) 의 THF (30 ㎖) 용액에 -78 ℃ 에서 부틸리튬 (1.65 M 헥산 용액 ; 6.7 ㎖, 11.1 m㏖) 을 첨가하였다. 반응 용액을 -78 ℃ 에서 1 시간 교반 후, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로판-2-일옥시)-1,3,2-디옥사보롤란 (4.0 ㎖, 19.8 m㏖) 을 첨가하고, -78 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 물 (50 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 9 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (1.52 g, 56 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00335
(82b) 6-클로로-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-6-일)피리다진-3-아민
실시예 82a 로 제조한 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔 (0.64 g, 2.40 m㏖), 4-브로모-6-클로로피리다진-3-아민 (0.50 g, 2.40 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.14 g, 0.12 m㏖), 탄산세슘 (1.72 g, 5.29 m㏖), 디옥산 (8.0 ㎖) 및 물 (4.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 39a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (275.7 ㎎, 43 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00336
(82c) 4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-6-일)피리다진-3-아민
실시예 82b 로 제조한 6-클로로-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-6-일)피리다진-3-아민 (0.10 g, 0.37 m㏖), 포름산암모늄 (0.14 g, 2.24 m㏖) 및 팔라듐탄소 (10 ％ ; 0.10 g) 의 에탄올 (3.7 ㎖) 용액을 80 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응 용액을 여과 (셀라이트), 농축하여, 조제의 표기 화합물을 얻었다.
(82d) 2-(3-아미노피리다진-4-일)시클로헥사-2-엔-1-온
실시예 82c 로 제조한 조제의 4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-6-일)피리다진-3-아민, 2 M 염산 (0.37 ㎖) 및 THF (0.92 ㎖) 를 사용하여, 실시예 67c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (69 ㎎, 99 ％, 2 steps) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00337
(82e) (1S*,2R*)-2-(3-아미노피리다진-4-일)시클로헥산올
실시예 82d 로 제조한 2-(3-아미노피리다진-4-일)시클로헥사-2-엔-1-온 (40 ㎎, 0.20 m㏖), 수소화붕소나트륨 (20 ㎎, 0.59 m㏖) 및 메탄올 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 72d 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (39 ㎎, 99 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00338
(82f) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-아미노피리다진-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (90 ㎎, 0.20 m㏖), 실시예 82e 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(3-아미노피리다진-4-일)시클로헥산올 (40 ㎎, 0.20 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 10 ㎎, 0.31 m㏖) 및 DMF (1.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (45.6 ㎎, 36 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00339
Figure pct00340
(82g) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-아미노피리다진-4-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 82f 로 제조한 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-아미노피리다진-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (45 ㎎, 0.073 m㏖), 트리에틸실란 (0.06 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.08 ㎖), 디클로로메탄 (0.76 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (25 ㎎, 74 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00341
(실시예 83) 2,3-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 101]
Figure pct00342
(83a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)벤젠술폰아미드
실시예 30a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,3,4-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (200 ㎎, 0.45 m㏖), 실시예 33b 로 제조한 (1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (110 ㎎, 0.45 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 27 ㎎, 0.680 m㏖) 및 DMF (5.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (80 ㎎, 26 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00343
(83b) 2,3-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 83a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)벤젠술폰아미드 (70 ㎎, 0.10 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖), 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 및 메탄올 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 22c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (15 ㎎, 33 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00344
(실시예 84) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-3-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 102]
Figure pct00345
(84a) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-3-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 65b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-3-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (60 ㎎, 0.14 m㏖), 실시예 47b 로 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (30 ㎎, 0.14 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 20 ㎎, 0.21 m㏖) 및 DMF (5.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (51 ㎎, 59 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00346
(84b) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-3-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 84a 로 제조한 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-3-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (51 ㎎, 0.081 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.5 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (31 ㎎, 79 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00347
(실시예 85) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)시클로펜틸]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 103]
Figure pct00348
(85a) 4-(시클로펜타-1-엔-1-일)-3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸
4-브로모-3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (WO2010079443 ; 1.20 g, 4.35 m㏖), 2-시클로펜타-1-엔-1-일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.20 g, 6.18 m㏖), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (250 ㎎, 0.342 m㏖), 탄산칼륨 (2.00 g, 14.5 m㏖) 및 DMF (13 ㎖) 를 사용하여, 실시예 33a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (1.02 g, 89 ％) 을 황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00349
(85b) (1S*,2R*)-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로펜탄올
실시예 85a 로 제조한 4-(시클로펜타-1-엔-1-일)-3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (1.02 g, 3.87 m㏖), 보란-THF 착물 (0.95 MTHF 용액 ; 10 ㎖, 9.50 m㏖), 퍼옥소붕산나트륨 4 수화물 (1.20 g, 7.80 m㏖), THF (4.0 ㎖) 및 물 (4.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 33b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물을 부생물과의 혼합물로서 얻었다.
(85c) N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-4-({(1S*,2R*)-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로펜틸}옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 43a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.19 g, 0.43 m㏖), 실시예 85b 로 제조한 (1S*,2R*)-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로펜탄올 (0.12 g, 0.43 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 61 ㎎, 0.64 m㏖) 및 DMF (8.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (129 ㎎, 43 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00350
(85d) 2-플루오로-5-메틸-4-{(1S*,2R*)-2-(3-니트로-1H-피라졸-4-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 85c 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-4-({(1S*,2R*)-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로펜틸}옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (101 ㎎, 0.185 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.5 ㎖), 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 및 메탄올 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 22c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (65 ㎎, 76 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00351
(85e) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)시클로펜틸]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 85d 로 제조한 2-플루오로-5-메틸-4-{(1S*,2R*)-2-(3-니트로-1H-피라졸-4-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (65 ㎎, 0.141 m㏖), 철분 (78.5 ㎎, 1.41 ㏖), 포화 염화암모늄 수용액 (1.0 ㎖) 및 에탄올 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 71c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (30.6 ㎎, 50 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00352
(실시예 86) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠술폰아미드
[화학식 104]
Figure pct00353
(86a) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠술폰아미드
N-(2,4-디메톡시벤질)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (WO2010079443 ; 5.00 g, 19.9 m㏖) 의 THF (60 ㎖) 용액에 -78 ℃ 에서 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 (1.0 M THF 용액 ; 24.0 ㎖, 24.0 m㏖) 를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 10 분 교반 후, -78 ℃ 에서 5-클로로-2,4-디플루오로벤젠술포닐클로라이드 (5.41 g, 21.9 m㏖) 의 THF (15 ㎖) 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 교반 후, 반응 용액에 물 (100 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (100 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 9 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (5.31 g, 58 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00354
(86b) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠술폰아미드
실시예 86a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (0.80 g, 1.73 m㏖), 실시예 4a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (0.311 g, 1.73 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.078 g, 2.05 m㏖) 및 DMF (6.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.466 g, 43 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00355
(86c) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠술폰아미드
실시예 86b 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (0.466 g, 0.749 m㏖), 트리에틸실란 (0.50 ㎖), 트리플루오로아세트산 (5.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (5.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.191 g, 54 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00356
(실시예 87) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠술폰아미드
[화학식 105]
Figure pct00357
(87a) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠술폰아미드
실시예 86a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (0.870 g, 1.88 m㏖), 실시예 8a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (0.313 ㎎, 1.88 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.085 g, 2.23 m㏖) 및 DMF (8.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.377 g, 33 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00358
Figure pct00359
(87b) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠술폰아미드
실시예 87a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (0.377 g, 0.620 m㏖), 트리에틸실란 (0.50 ㎖), 트리플루오로아세트산 (5.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (5.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.212 g, 75 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00360
(실시예 88) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 106]
Figure pct00361
(88a) [(4,4-디플루오로시클로헥사-1-엔-1-일)옥시](트리메틸)실란
N,N-디이소프로피아민 (3.30 g, 32.6 m㏖) 의 THF (50 ㎖) 용액에 빙랭하, n-부틸리튬 (1.65 M 헥산 용액 ; 18.0 ㎖, 29.7 m㏖) 을 적하하였다. 반응 용액을 0 ℃ 에서 30 분간 교반 후, 4,4-디플루오로시클로헥사논 (3.60 g, 26.8 m㏖) 을 -78 ℃ 에서 첨가하고, 반응 용액을 -78 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 클로로트리메틸실란 (4.4 ㎖, 34.8 m㏖), 트리에틸아민 (8.0 ㎖, 57.4 m㏖) 을 첨가하고, -78 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 98 : 2) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (2.10 g, 56 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00362
(88b) 4,4-디플루오로시클로헥사-2-엔-1-온
실시예 88a 로 제조한 [(4,4-디플루오로시클로헥사-1-엔-1-일)옥시](트리메틸)실란 (3.1 g, 15.0 m㏖) 의 아세토니트릴 (25 ㎖) 용액에 아세트산팔라듐 (4.0 g, 17.8 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 45 분간 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 9 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (1.0 g, 50 ％) 을 황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00363
(88c) 4,4-디플루오로-2-요오드시클로헥사-2-엔-1-온
실시예 88b 로 제조한 4,4-디플루오로시클로헥사-2-엔-1-온 (1.0 g, 7.57 m㏖) 의 THF 및 물 혼합 용매 (1 : 1 ; 20 ㎖) 에 탄산칼륨 (1.30 g, 9.41 m㏖), 요오드 (2.9 g, 11.4 m㏖) 및 DMAP (0.56 g, 4.58 m㏖) 를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 티오황산나트륨 수용액 (20 ㎖) 으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 9 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (1.46 g, 75 ％) 을 담갈색 오일로서 얻었다.
Figure pct00364
(88d) 8,8-디플루오로-6-요오드-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔
실시예 88c 로 제조한 4,4-디플루오로-2-요오드시클로헥사-2-엔-1-온 (1.46 g, 5.66 m㏖), 에틸렌글리콜 (750 ㎎, 12.1 m㏖), p-톨루엔술폰산 수화물 (60 ㎎, 0.31 m㏖) 및 벤젠 (30 ㎖) 을 사용하여, 실시예 67a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물을 부생물과의 혼합물로서 얻었다.
(88e) 5-(8,8-디플루오로-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-6-일)-1-메틸-1H-피라졸
실시예 88d 로 제조한 8,8-디플루오로-6-요오드-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔 (1.34 g, 4.44 m㏖), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸 (1.40 g, 6.73 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (250 ㎎, 0.216 m㏖), 탄산세슘 (3.40 g, 10.4 m㏖), 디옥산 (10 ㎖) 및 물 (5.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 39a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물을 부생물과의 혼합물로서 얻었다.
(88f) 4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥사-2-엔-1-온
실시예 88e 로 제조한 5-(8,8-디플루오로-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-6-일)-1-메틸-1H-피라졸 (758 ㎎, 2.96 m㏖), 5 M 염산 (10 ㎖) 및 THF (10 ㎖) 를 사용하여, 실시예 67c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (170 ㎎, 14 ％, 3 steps) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00365
(88g) (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
실시예 88f 로 제조한 4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥사-2-엔-1-온 (170 ㎎, 0.80 m㏖), 수소화붕소나트륨 (60 ㎎, 1.59 m㏖), 메탄올 (3.0 ㎖), 수산화팔라듐탄소 (10 ％ ; 150 ㎎), 에탄올 (4.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 67d 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (50 ㎎, 29 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00366
(88h) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (110 ㎎, 0.250 m㏖), 실시예 88 g 로 제조한 (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (50 ㎎, 0.231 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 20 ㎎, 0.525 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 조제의 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
(88i) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 88h 로 제조한 조제의 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (150 ㎎, 0.236 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (98 ㎎, 80 ％, 2 steps) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00367
Figure pct00368
(실시예 89) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-3-에틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 107]
Figure pct00369
(89a) 3-에틸-4-플루오로벤젠술포닐클로라이드
1-에틸-2-플루오로벤젠 (2.30 g, 19.0 m㏖) 및 클로로황산 (4.9 ㎖, 74.0 m㏖) 을 사용하여, 실시예 65a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 조제의 표기 화합물을 얻었다.
(89b) N-(2,4-디메톡시벤질)-3-에틸-4-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민 (0.80 g, 3.30 m㏖), 실시예 89a 로 제조한 조제의 3-에틸-4-플루오로벤젠술포닐클로라이드 (1.50 g, 6.50 m㏖), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (0.73 g, 6.50 m㏖) 및 THF (20 ㎖) 를 사용하여, 실시예 14b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (1.35 g, 96 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(89c) N-(2,4-디메톡시벤질)-3-에틸-4-({(1S*,2R*)-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 89b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-3-에틸-4-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (1.50 g, 3.50 m㏖), 실시예 34b 로 제조한 (1S*,2R*)-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (1.00 g, 3.50 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.50 g, 5.20 m㏖) 및 DMF (30 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 디아스테레오머 혼합물의 표기 화합물 (1.45 g, 59 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
(89d) 3-에틸-4-{(1S*,2R*)-2-(3-니트로-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 89c 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-3-에틸-4-({(1S*,2R*)-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (70 ㎎, 0.0990 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.5 ㎖), 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 및 메탄올 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 22c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (47 ㎎, 99 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00370
(89e) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-3-에틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 89d 로 제조한 3-에틸-4-{(1S*,2R*)-2-(3-니트로-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (67 ㎎, 0.142 m㏖), 철분 (79 ㎎, 1.42 ㏖), 포화 염화암모늄 수용액 (1.0 ㎖) 및 에탄올 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 71c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (9.1 ㎎, 15 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00371
(실시예 90) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 108]
Figure pct00372
(90a) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 43a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (180 ㎎, 0.413 m㏖), 실시예 47b 로 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (89 ㎎, 0.413 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 60 ㎎, 0.620 m㏖) 및 DMF (5.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (172 ㎎, 66 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00373
(90b) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 90a 로 제조한 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (172 ㎎, 0.272 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.5 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (131 ㎎, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00374
(실시예 91) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-3-클로로-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 109]
Figure pct00375
(91a) 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-({(1S*,2R*)-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 79a 로 제조한 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (239 ㎎, 0.525 m㏖), 실시예 34b 로 제조한 (1S*,2R*)-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (155 ㎎, 0.525 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 60.5 ㎎, 0.630 m㏖) 및 DMF (6.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 디아스테레오머 혼합물의 표기 화합물 (249 ㎎, 65 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
(91b) 3-클로로-2-플루오로-4-{(1S*,2R*)-2-(3-니트로-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 91a 로 제조한 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-({(1S*,2R*)-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (198 ㎎, 0.341 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.5 ㎖), 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 및 메탄올 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 22c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (16 ㎎, 9.4 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00376
(91c) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-3-클로로-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 91b 로 제조한 3-클로로-2-플루오로-4-{(1S*,2R*)-2-(3-니트로-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (16 ㎎, 0.0322 m㏖), 철분 (18.0 ㎎, 0.322 ㏖), 포화 염화암모늄 수용액 (1.0 ㎖) 및 에탄올 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 71c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (9.7 ㎎, 65 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00377
(실시예 92) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 110]
Figure pct00378
(92a) (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로헥산올
1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (2.00 g, 24.1 m㏖), n-부틸리튬 (2.69 M 헥산 용액 ; 9.0 ㎖, 24.2 m㏖), 시클로헥센옥사이드 (2.40 g, 24.5 m㏖) 및 THF (70 ㎖) 를 사용하여, 실시예 8a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (197 ㎎, 4.5 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00379
(92b) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (240 ㎎, 0.546 m㏖), 실시예 92a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로헥산올 (100 ㎎, 0.552 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 50 ㎎, 1.31 m㏖) 및 DMF (3.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (270 ㎎, 82 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00380
(92c) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 92b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (270 ㎎, 0.450 m㏖), 트리에틸실란 (0.30 ㎖), 트리플루오로아세트산 (3.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (168 ㎎, 83 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00381
(실시예 93) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 111]
Figure pct00382
(93a) 6-요오드-8,8-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-6-엔
2-요오드-4,4-디메틸시클로펜타-2-엔-1-온 (US6222048 ; 3.77 g, 16.0 m㏖), 에틸렌글리콜 (2.0 ㎖, 32.2 m㏖), p-톨루엔술폰산 수화물 (100 ㎎, 0.526 m㏖) 및 벤젠 (60 ㎖) 을 사용하여, 실시예 67a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (3.30 g, 74 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00383
(93b) 5-(8,8-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-6-엔-6-일)-1-메틸-1H-피라졸
실시예 93a 로 제조한 6-요오드-8,8-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-6-엔 (1.30 g, 4.64 m㏖), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸 (1.30 g, 6.25 m㏖), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (200 ㎎, 0.245 m㏖), 탄산세슘 (3.30 g, 10.1 m㏖), 디옥산 (10 ㎖) 및 물 (5.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 39a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (1.07 g, 98 ％) 을 오렌지 오일로서 얻었다.
Figure pct00384
(93c) 4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜타-2-엔-1-온
실시예 93b 로 제조한 5-(8,8-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-6-엔-6-일)-1-메틸-1H-피라졸 (1.07 g, 4.56 m㏖), 2 M 염산 (5.0 ㎖) 및 THF (5.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 67c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (780 ㎎, 90 ％) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00385
(93d) 4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜타논
실시예 93c 로 제조한 4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜타-2-엔-1-온 (780 ㎎, 4.10 m㏖) 및 팔라듐탄소 (5 ％ ; 700 ㎎) 의 에탄올 (8.0 ㎖) 용액을 수소 분위기하, 6 시간 교반하였다. 반응 용액을 여과 (셀라이트) 하여, 조제의 표기 화합물 (750 ㎎, 95 ％) 을 황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00386
Figure pct00387
(93e) (1S*,2R*)-4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올
실시예 93d 로 제조한 4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜타논 (750 ㎎, 3.90 m㏖) 의 메탄올 (8.0 ㎖) 용액에 빙랭하, 수소화붕소나트륨 (150 ㎎, 3.97 m㏖) 을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 물 (50 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (100 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 ; 97 : 3) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (390 ㎎, 52 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00388
(93f) N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (290 ㎎, 0.660 m㏖), 실시예 93e 로 제조한 (1S*,2R*)-4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (130 ㎎, 0.669 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 60 ㎎, 1.58 m㏖) 및 DMF (3.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (309 ㎎, 76 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00389
Figure pct00390
(93g) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 93f 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (309 ㎎, 0.504 m㏖), 트리에틸실란 (0.30 ㎖), 트리플루오로아세트산 (3.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (212 ㎎, 91 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00391
(실시예 94) 2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 112]
Figure pct00392
(94a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)벤젠술폰아미드
실시예 27a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.20 g, 0.45 m㏖), 실시예 33b 로 제조한 (1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (0.10 g, 0.40 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 27 ㎎, 0.68 m㏖), DMF (6.0 ㎖) 및 물 (0.008 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (100 ㎎, 33 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00393
(94b) 2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 94a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)벤젠술폰아미드 (100 ㎎, 0.171 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖), 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 및 메탄올 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 22c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (40 ㎎, 54 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00394
(실시예 95) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(2-2H)(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 113]
Figure pct00395
(95a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로피리미딘-4-아민
2,4-디플루오로피리미딘 (1.00 g, 8.62 m㏖) 및 2,4-디메톡시벤질아민 (1.44 g, 8.62 m㏖) 의 THF (28 ㎖) 용액을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표기 화합물 (2.27 g, 62 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00396
(95b) N-(2,4-디메톡시벤질)(2-2H)피리미딘-4-아민
실시예 95a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로피리미딘-4-아민 (0.700 g, 2.68 m㏖) 의 THF (9.0 ㎖) 용액에 중수소화 리튬알루미늄하이드리드 (0.220 g, 5.35 m㏖) 를 첨가하고, 반응 용액을 1 시간 40 ℃ 에서 교반하였다. 반응 용액에 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 여과하며, 여과액을 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표기 화합물 (75 ㎎, 11 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00397
(95c) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,3,4-트리플루오로-N-(2-2H)(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 95b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)(2-2H)피리미딘-4-아민 (100 ㎎, 0.39 m㏖), 2,3,4-트리플루오로벤젠술포닐클로라이드 (180 ㎎, 0.77 m㏖), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (50 ㎎, 0.46 m㏖) 및 THF (0.77 ㎖) 를 사용하여, 실시예 14b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (68 ㎎, 40 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00398
(95d) N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(2-2H)(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 95c 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,3,4-트리플루오로-N-(2-2H)(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (68 ㎎, 0.15 m㏖), 실시예 37a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (30 ㎎, 0.17 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 10 ㎎, 0.25 m㏖), DMF (0.77 ㎖) 및 물 (0.003 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (59.2 ㎎, 64 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00399
(95e) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(2-2H)(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 95d 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(2-2H)(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (59.2 ㎎, 0.098 m㏖), 트리에틸실란 (0.080 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.10 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (34.0 ㎎, 77 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00400
(실시예 96) N-(4-{(1R*,2S*)-2-[5-플루오로-2-메틸-4-((피리미딘-4-일)술파모일)페녹시]시클로헥실}-1H-피라졸-3-일)아세트아미드
[화학식 114]
Figure pct00401
(96a) 4-({(1S*,2R*)-2-[3-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 68a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-4-({(1S*,2R*)-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (193 ㎎, 0.272 m㏖) 및 비스(아세틸아세토나토)동 (II) (21.3 ㎎, 0.0815 m㏖) 의 THF (4.0 ㎖) 및 에탄올 (4.0 ㎖) 혼합 용액에 수소화붕소나트륨 (101 ㎎, 2.66 m㏖) 을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 20 분간 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 ㎖) 및 아세트산에틸 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 여과하며, 여과액을 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표기 화합물 (78 ㎎, 42 ％) 을 담갈색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00402
Figure pct00403
(96b) N-{4-[(1R*,2S*)-2-{4-[(2,4-디메톡시벤질)(피리미딘-4-일)술파모일]-5-플루오로-2-메틸페녹시}시클로헥실]-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일}아세트아미드
실시예 96a 로 제조한 4-({(1S*,2R*)-2-[3-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (78 ㎎, 0.115 m㏖) 의 피리딘 (0.50 ㎖) 용액에 무수 아세트산 (0.021 ㎖, 0.229 m㏖) 을 첨가하고, 반응 용액을 12 시간 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물 (10 ㎖) 및 아세트산에틸 (10 ㎖) 을 첨가하고, 유기층을 물 (10 ㎖) 다음으로 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표기 화합물 (37.2 ㎎, 45 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00404
(96c) N-(4-{(1R*,2S*)-2-[5-플루오로-2-메틸-4-(피리미딘-4-일술파모일)페녹시]시클로헥실}-1H-피라졸-3-일)아세트아미드
실시예 96b 로 제조한 N-{4-[(1R*,2S*)-2-{4-[(2,4-디메톡시벤질)(피리미딘-4-일)술파모일]-5-플루오로-2-메틸페녹시}시클로헥실]-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일}아세트아미드 (78 ㎎, 0.108 m㏖),, 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.50 ㎖), 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 및 메탄올 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 22c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (33.1 ㎎, 63 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00405
(실시예 97) 4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 115]
Figure pct00406
(97a) (1S*,2R*,4R*)-4-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올
1-메틸피라졸 (2.40 g, 29.2 m㏖), n-부틸리튬 (2.69 M 헥산 용액 ; 10.9 ㎖, 29.3 m㏖), (1R*,3s*,5S*)-3-벤질옥시-6-옥사비시클로[3.1.0]헥산 (Tetrahedron, 2002, 58, 4675-4689 ; 5.38 g, 28.3 m㏖) 및 THF (90 ㎖) 를 사용하여, 실시예 4a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (1.71 g, 22 ％) 을 갈색 오일로서 얻었다.
Figure pct00407
(97b) 4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (100 ㎎, 0.228 m㏖), 실시예 97a 로 제조한 (1S*,2R*,4R*)-4-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (60 ㎎, 0.220 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 40 ㎎, 1.05 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (88 ㎎, 58 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00408
(97c) 4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 97b 로 제조한 4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (88 ㎎, 0.127 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (60 ㎎, 87 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00409
(실시예 98) 4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 116]
Figure pct00410
(98a) (1S*,2R*,4S*)-4-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올
1-메틸피라졸 (3.40 g, 41.4 m㏖), n-부틸리튬 (2.69 M 헥산 용액 ; 15.4 ㎖, 41.4 m㏖), (1R*,3r*,5S*)-3-벤질옥시-6-옥사비시클로[3.1.0]헥산 (Tetrahedron, 2002, 58, 4675-4689 ; 7.77 g, 40.8 m㏖) 및 THF (120 ㎖) 를 사용하여, 실시예 4a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (2.58 g, 23 ％) 을 갈색 오일로서 얻었다.
Figure pct00411
(98b) 4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (100 ㎎, 0.228 m㏖), 실시예 98a 로 제조한 (1S*,2R*,4S*)-4-벤질옥시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (60 ㎎, 0.220 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 40 ㎎, 1.05 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (143 ㎎, 94 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00412
Figure pct00413
(98c) 4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 98b 로 제조한 4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (143 ㎎, 0.207 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (91 ㎎, 81 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00414
(실시예 99) 4-{[(1S*,2R*)-3,3-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 117]
Figure pct00415
(99a) 2,2-디메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올
피라졸 (3.70 g, 45.1 m㏖), n-부틸리튬 (2.69 M 헥산 용액 ; 17 ㎖, 45.7 m㏖), 2,2-디메틸시클로펜타논 (5.00 g, 44.6 m㏖) 및 THF (100 ㎖) 를 사용하여, 실시예 8a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (630 ㎎, 7.3 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00416
(99b) 5-(5,5-디메틸시클로펜타-1-엔-1-일)-1-메틸-1H-피라졸
실시예 99a 로 제조한 2,2-디메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (630 ㎎, 3.24 m㏖) 및 p-톨루엔술폰산 수화물 (2.00 g, 10.5 m㏖) 의 톨루엔 (20 ㎖) 용액을 환류하, 8 시간 교반하여 물을 공비 증류 제거하였다. 방랭 후, 반응 용액에 물 (50 ㎖) 을 첨가하여 유기층을 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 3 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (512 ㎎, 90 ％) 을 갈색 오일로서 얻었다.
Figure pct00417
(99c) (1S*,2R*)-3,3-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올
실시예 99b 로 제조한 5-(5,5-디메틸시클로펜타-1-엔-1-일)-1-메틸-1H-피라졸 (500 ㎎, 2.84 m㏖), 보란-THF 착물 (0.95 M THF 용액 ; 12.0 ㎖, 11.4 m㏖), 퍼옥소붕산나트륨 4 수화물 (2.00 g, 13.0 m㏖), THF (2.0 ㎖) 및 물 (6.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 33b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (120 ㎎, 22 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00418
(99d) N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-3,3-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (270 ㎎, 0.615 m㏖), 실시예 99c 로 제조한 (1S*,2R*)-3,3-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (120 ㎎, 0.618 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 40 ㎎, 1.05 m㏖) 및 DMF (3.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (263 ㎎, 70 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00419
(99e) 4-{[(1S*,2R*)-3,3-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 99d 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-3,3-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (263 ㎎, 0.429 m㏖), 트리에틸실란 (0.30 ㎖), 트리플루오로아세트산 (3.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (178 ㎎, 90 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00420
Figure pct00421
(실시예 100) 4-{[(1S*,2S*,3R*)-3-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 118]
Figure pct00422
(100a) (1R*,2R*,6S*)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-2-올
시클로헥사-2-엔-1-올 (14.9 g, 152 m㏖) 의 디클로로메탄 (200 ㎖) 용액에 3-클로로과벤조산 (70 ％ ; 42.0 g, 170 m㏖) 을 빙랭하 첨가하고, 빙랭하 반응 용액을 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 티오황산나트륨 (100 ㎖) 및 포화 탄산수소나트륨 (100 ㎖) 을 첨가하여 유기층을 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 2 : 3) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (3.10 g, 18 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00423
(100b) (1R*,2R*,6S*)-2-(벤질옥시)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-2-올
수소화나트륨 (63 ％ ; 1.20 g, 31.5 m㏖) 의 THF (20 ㎖) 용액에 실시예 100a 로 제조한 (1R*,2R*,6S*)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-2-올 (3.10 g, 27.2 m㏖) 의 THF (20 ㎖) 용액을 빙랭하 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 벤질브로마이드 (4.0 ㎖, 33.4 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 용액에 물 (50 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 4 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (2.85 g, 51 ％) 을 담갈색 오일로서 얻었다.
Figure pct00424
(100c) (1S*,2R*,3R*)-3-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
1-메틸피라졸 (2.30 g, 28.0 m㏖), n-부틸리튬 (2.69 M 헥산 용액 ; 10.0 ㎖, 26.9 m㏖), 실시예 100b 로 제조한 (1R*,2R*,6S*)-2-(벤질옥시)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-2-올 (5.60 g, 27.4 m㏖) 및 THF (80 ㎖) 를 사용하여, 실시예 4a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (1.71 g, 22 ％) 을 갈색 오일로서 얻었다.
Figure pct00425
또, 부생한 (1R*,2S*,6R*)-2-(벤질옥시)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (3.93 g, 50 ％) 을 갈색 오일로서 얻었다.
Figure pct00426
(100d) 4-{[(1S*,2S*,3R*)-3-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (200 ㎎, 0.455 m㏖), 실시예 100c 로 제조한 (1S*,2R*,3R*)-3-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (130 ㎎, 0.454 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 50 ㎎, 1.31 m㏖) 및 DMF (3.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (185 ㎎, 58 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00427
(100e) 4-{[(1S*,2S*,3R*)-3-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 100d 로 제조한 4-{[(1S*,2S*,3R*)-3-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (185 ㎎, 0.262 m㏖), 트리에틸실란 (0.30 ㎖), 트리플루오로아세트산 (3.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (141 ㎎, 97 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00428
(실시예 101) 2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 119]
Figure pct00429
(101a) 4-(시클로펜타-1-엔-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸
4-요오드-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (J. Org. Chem., 2007, 72(9), 3589-3591 ; 1.51 g, 5.42 m㏖), 2-시클로펜타-1-엔-1-일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.37 g, 7.05 m㏖), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (317 ㎎, 0.434 m㏖), 탄산세슘 (6.01 g, 18.4 m㏖) 의 디옥산 (27 ㎖) 및 물 (5.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 39a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (1.00 g, 85 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(101b) (1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로펜탄올
실시예 101a 로 제조한 4-(시클로펜타-1-엔-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (1.00 g, 4.60 m㏖), 보란-THF 착물 (0.95 M THF 용액 ; 10.6 ㎖, 10.1 m㏖), 퍼옥소붕산나트륨 4 수화물 (1.49 g, 9.67 m㏖), THF (5.0 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 을 사용하여, 실시예 33b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (421 ㎎, 38 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00430
(101c) N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로펜틸}옥시)벤젠술폰아미드
실시예 43a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.28 g, 0.63 m㏖), 실시예 101b 로 제조한 (1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로펜탄올 (0.15 g, 0.63 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 91 ㎎, 0.95 m㏖) 및 DMF (6.4 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (403 ㎎, 97 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00431
(101d) 2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 101c 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로펜틸}옥시)벤젠술폰아미드 (0.12 g, 0.184 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.50 ㎖), 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 및 메탄올 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 22c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (45 ㎎, 59 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00432
(실시예 102) 4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 120]
Figure pct00433
(102a) (1S,2R)-4,4-디플루오로-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산-1,2-디올
메탄술폰아미드 (480 ㎎, 5.05 m㏖) 의 t-부탄올 (10 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 혼합 용매에 AD-mixα (Aldrich 사 ; 7.10 g) 를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 10 분 교반하였다. 빙랭하, 반응 용액에 실시예 47a 로 제조한 5-(4,4-디플루오로시클로헥사-1-엔-1-일)-1-메틸-1H-피라졸 (1.0 g, 5.05 m㏖) 의 t-부탄올 (5 ㎖) 용액을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 16 시간 격렬하게 교반하였다. 반응 용액에 아황산나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 조제의 표기 화합물을 얻었다.
(102b) 5-[(1S,6S)-4,4-디플루오로-7-옥사비시클로[4.1.0]헵토-1-일]-1-메틸-1H-피라졸
실시예 102a 로 제조한 조제의 (1S,2R)-4,4-디플루오로-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산-1,2-디올, 오르토아세트산트리메틸 (1.60 ㎖, 12.6 m㏖) 및 p-톨루엔술폰산 (48 ㎎, 0.25 m㏖) 의 디클로로메탄 (25 ㎖) 용액을 45 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 아세토니트릴 (15 ㎖) 에 희석시키며, 빙랭하, 브롬화리튬 (220 ㎎, 2.53 m㏖) 및 아세틸브로마이드 (0.93 ㎖, 12.6 m㏖) 를 첨가하고, 빙랭하, 반응 용액을 6 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축 후, 메탄올 (20 ㎖) 에 희석시키고, 탄산칼륨 (1.75 g, 12.7 m㏖) 을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 물 (50 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (100 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표기 화합물 (752 ㎎, 70 ％, 2 steps) 을 무색 고체로서 얻었다.
(102c) (1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
실시예 102b 로 제조한 5-[(1S,6S)-4,4-디플루오로-7-옥사비시클로[4.1.0]헵토-1-일]-1-메틸-1H-피라졸 (50 ㎎, 0.233 m㏖) 및 라니니켈 (500 ㎎) 의 이소프로판올 (20 ㎖) 용액을 수소 분위기하, 3 시간 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표기 화합물 (21.2 ㎎, 42 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(102d) 4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (145 ㎎, 0.33 m㏖), 실시예 102c 로 제조한 (1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (50 ㎎, 0.23 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 12 ㎎, 0.33 m㏖), DMF (1.6 ㎖) 및 물 (0.006 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (130 ㎎, 62 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(102e) 4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 102d 로 제조한 4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (130 ㎎, 0.20 m㏖), 트리에틸실란 (0.30 ㎖), 트리플루오로아세트산 (3.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (70 ㎎, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
[α]D 25 = -7.62 (c 1.03, DMSO).
(실시예 103) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 121]
Figure pct00434
(103a) 4,4-디플루오로-1-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올
4-요오드-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (J. Org. Chem., 2007, 72(9), 3589-3591 ; 10.0 g, 35.9 m㏖), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (5.38 ㎖, 35.9 m㏖), t-부틸리튬 (1.60 M 펜탄 용액 ; 26.2 ㎖, 43.2 m㏖), 4,4-디플루오로시클로헥사논 (4.82 g, 35.9 m㏖) 및 THF (100 ㎖) 를 사용하여, 실시예 4a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (1.10 g, 11 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00435
(103b) 4-(4,4-디플루오로시클로헥사-1-엔-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸
실시예 103a 로 제조한 4,4-디플루오로-1-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (1.10 g, 3.84 m㏖), p-톨루엔술폰산 (0.33 g, 1.92 m㏖) 및 톨루엔 (20 ㎖) 을 사용하여, 실시예 99b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.55 g, 70 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00436
(103c) (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올
실시예 103b 로 제조한 4-(4,4-디플루오로시클로헥사-1-엔-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (0.54 g, 2.01 m㏖), 보란-THF 착물 (0.95 M THF 용액 ; 4.70 ㎖, 4.42 m㏖), 퍼옥소붕산나트륨 4 수화물 (0.61 g, 4.02 m㏖), THF (20 ㎖) 및 물 (20 ㎖) 을 사용하여, 실시예 33b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.40 g, 70 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00437
(103d) 4-({(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (184 ㎎, 0.42 m㏖), 실시예 103c 로 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (100 ㎎, 0.35 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 21 ㎎, 0.52 m㏖), DMF (5.0 ㎖) 및 물 (0.0063 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (180 ㎎, 75 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00438
(103e) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 103d 로 제조한 4-({(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (170 ㎎, 0.24 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖), 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 및 메탄올 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 22c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (80 ㎎, 72 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00439
(실시예 104) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 122]
Figure pct00440
(104a) 4-({(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 27a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (184 ㎎, 0.42 m㏖), 실시예 103c 로 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (100 ㎎, 0.35 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 20 ㎎, 0.52 m㏖), DMF (6.0 ㎖) 및 물 (0.0060 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (120 ㎎, 49 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00441
(104b) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 104a 로 제조한 4-({(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (120 ㎎, 0.24 m㏖), 트리에틸실란 (0.15 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.5 ㎖), 디클로로메탄 (1.5 ㎖) 및 메탄올 (1.5 ㎖) 을 사용하여, 실시예 22c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (45 ㎎, 56 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00442
(실시예 105) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 123]
Figure pct00443
(105a) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 30a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,3,4-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (145 ㎎, 0.33 m㏖), 실시예 47b 로 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (50 ㎎, 0.23 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 12.6 ㎎, 0.33 m㏖), DMF (1.6 ㎖) 및 물 (0.0059 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (113 ㎎, 62 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00444
(105b) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 105a 로 제조한 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (130 ㎎, 0.20 m㏖), 트리에틸실란 (0.30 ㎖), 트리플루오로아세트산 (3.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (80 ㎎, 81 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00445
(실시예 106) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸l]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 124]
Figure pct00446
(106a) 5-[(1R*,2S*,4S*)-4-(벤질옥시)-2-(메톡시메톡시)시클로펜틸]-1-메틸-1H-피라졸
실시예 98a 로 제조한 (1S*,2R*,4S*)-4-벤질옥시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (350 ㎎, 1.29 m㏖), 디이소프로필에틸아민 (1.3 ㎖, 7.64 m㏖) 의 디클로로메탄 (5.0 ㎖) 용액에 클로로메틸메틸에테르 (0.48 ㎖, 6.32 m㏖) 를 첨가하고, 반응 용액을 40 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응 용액에 물 (10 ㎖) 을 첨가하여 유기층을 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 1 : 2) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (250 ㎎, 62 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00447
(106b) (1S*,3R*,4S*)-3-(메톡시메톡시)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올
실시예 106a 로 제조한 5-[(1R*,2S*,4S*)-4-(벤질옥시)-2-(메톡시메톡시)시클로펜틸]-1-메틸-1H-피라졸 (250 ㎎, 0.790 m㏖) 및 팔라듐탄소 (5 ％ ; 200 ㎎) 의 에탄올 (3.0 ㎖) 용액을 수소 분위기하, 5 시간 교반하였다. 반응 용액을 여과 (셀라이트) 하고, 여과액을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 ; 96 : 4) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (150 ㎎, 84 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00448
(106c) 5-[(1R*,2S*,4S*)-4-플루오로-2-(메톡시메톡시)시클로펜틸]-1-메틸-1H-피라졸
실시예 106b 로 제조한 (1S*,3R*,4S*)-3-(메톡시메톡시)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (150 ㎎, 0.663 m㏖) 의 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼트리플루오라이드 (0.26 ㎖, 1.33 m㏖) 를 빙랭하 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하여 유기층을 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 2 : 3) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (132 ㎎, 87 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00449
(106d) 5-[(1S*,2R*,4R*)-4-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올
실시예 106c 로 제조한 5-[(1R*,2S*,4S*)-4-플루오로-2-(메톡시메톡시)시클로펜틸]-1-메틸-1H-피라졸 (132 ㎎, 0.579 m㏖) 의 2 M 염산메탄올 (3.0 ㎖) 용액을 실온에서 1 간 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고 유기층을 아세트산에틸 (10 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (30 ％ 메탄올/물) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (90 ㎎, 85 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00450
(106e) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (215 ㎎, 0.489 m㏖), 실시예 106d 로 제조한 5-[(1S*,2R*,4R*)-4-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (90 ㎎, 0.489 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 50 ㎎, 1.31 m㏖) 및 DMF (3.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (235 ㎎, 80 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00451
(106f) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸l]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 106e 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (235 ㎎, 0.389 m㏖), 트리에틸실란 (0.30 ㎖), 트리플루오로아세트산 (3.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (162 ㎎, 92 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00452
Figure pct00453
(실시예 107) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 125]
Figure pct00454
(107a) (1S*,2R*,4S*)-4-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸벤조에이트
실시예 98a 로 제조한 (1S*,2R*,4S*)-4-(벤질옥시)-2-(1메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (234 ㎎, 0.859 m㏖) 및 트리에틸아민 (0.40 ㎖, 2.87 m㏖) 의 디클로로메탄 (4.0 ㎖) 용액에 벤조일클로라이드 (0.260 ㎖, 2.24 m㏖) 를 첨가하고, 반응 용액을 5 시간 교반하였다. 반응 용액에 물 (50 ㎖) 을 첨가하여 유기층을 추출 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 3 : 2) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (297 ㎎, 92 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00455
(107b) (1S*,2R*,4S*)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸벤조에이트
실시예 107a 로 제조한 (1S*,2R*,4S*)-4-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸벤조에이트 (297 ㎎, 0.789 m㏖), 팔라듐탄소 (5 ％ ; 300 ㎎) 및 에탄올 (3.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 106b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (205 ㎎, 91 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00456
(107c) (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-옥소시클로펜틸벤조에이트
실시예 107b 로 제조한 (1S*,2R*,4S*)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸벤조에이트 (205 ㎎, 0.716 m㏖) 의 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 용액에 데스마틴 시약 (610 ㎎, 1.44 m㏖) 을 첨가하고, 반응 용액을 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하여 디클로로메탄 (10 ㎖) 으로 유기층을 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 2 : 3) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (140 ㎎, 69 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00457
(107d) (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸벤조에이트
실시예 107c 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-옥소시클로펜틸벤조에이트 (140 ㎎, 0.716 m㏖), 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼트리플루오라이드 (0.80 ㎖, 4.10 m㏖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 106c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (90 ㎎, 60 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00458
Figure pct00459
(107e) (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올
실시예 107d 로 제조한 (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸벤조에이트 (90 ㎎, 0.294 m㏖) 의 메탄올 (3.0 ㎖) 용액에 탄산칼륨 (60 ㎎, 0.434 m㏖) 을 첨가하고, 반응 용액을 30 분 교반하였다. 반응 용액에 물 (10 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 유기층을 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 ; 96 : 4) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (48 ㎎, 81 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00460
(107f) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (105 ㎎, 0.239 m㏖), 실시예 107e 로 제조한 (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (48 ㎎, 0.237 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 30 ㎎, 0.788 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (118 ㎎, 79 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00461
(107g) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 107f 로 제조한 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (118 ㎎, 0.190 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (50 ㎎, 56 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00462
(실시예 108) 2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 126]
Figure pct00463
(108a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)벤젠술폰아미드
실시예 29a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.303 g, 0.719 m㏖), 실시예 33b 로 제조한 (1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (0.15 g, 0.599 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 35 ㎎, 0.898 m㏖), DMF (5.0 ㎖) 및 물 (0.010 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.14 g, 35 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00464
(108b) 2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 108a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)벤젠술폰아미드 (0.12 g, 0.171 m㏖), 트리에틸실란 (0.15 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.5 ㎖), 디클로로메탄 (1.5 ㎖) 및 메탄올 (1.5 ㎖) 을 사용하여, 실시예 22c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (60 ㎎, 76 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00465
(실시예 109) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 127]
Figure pct00466
(109a) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 27a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (243 ㎎, 0.55 m㏖), 실시예 47b 로 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (100 ㎎, 0.46 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 27 ㎎, 0.69 m㏖), DMF (4.0 ㎖) 및 물 (0.008 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (140 ㎎, 48 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00467
(109b) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 109a 로 제조한 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (120 ㎎, 0.188 m㏖), 트리에틸실란 (0.15 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.5 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.5 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (45 ㎎, 49 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00468
(실시예 110) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 128]
Figure pct00469
(110a) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 29a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.23 g, 0.55 m㏖), 실시예 47b 로 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (0.10 g, 0.46 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 27 ㎎, 0.69 m㏖), DMF (4.0 ㎖) 및 물 (0.008 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.18 g, 64 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00470
(110b) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 110a 로 제조한 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.18 g, 0.29 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (100 ㎎, 73 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00471
(실시예 111) 2,6-디플루오로-N-(2-플루오로피리미딘-4-일)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}벤젠술폰아미드
[화학식 129]
Figure pct00472
(111a) t-부틸(2,4-디메톡시벤질)[(2,4,6-트리플루오로페닐)술포닐]카르바메이트
2,4-디메톡시벤질아민 (0.45 ㎖, 2.99 m㏖) 및 피리딘 (1.21 ㎖, 15.0 m㏖) 의 디클로로메탄 (15 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 2,4,6-트리플루오로벤젠술포닐클로라이드 (0.69 g, 2.99 m㏖) 를 첨가하고, 1 시간 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 2 탄산디-tert-부틸 (2.94 g, 13.5 m㏖) 및 디메틸아미노피리딘 (0.15 g, 1.20 m㏖) 을 첨가하고, 6 시간 실온에서 교반하였다. 물 (50 ㎖) 을 첨가하여 유기층을 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압 농축하여, 표기 화합물 (0.783 g, 57 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00473
(111b) t-부틸[(2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}페닐)술포닐](2,4-디메톡시벤질)카르바메이트
실시예 111a 로 제조한 t-부틸(2,4-디메톡시벤질)[(2,4,6-트리플루오로페닐)술포닐]카르바메이트 (0.78 g, 1.70 m㏖), 실시예 8a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (0.31 g, 1.70 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.08 g, 2.04 m㏖), DMF (8.5 ㎖) 및 물 (0.05 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (740.3 ㎎, 70 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00474
(111c) 2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}벤젠술폰아미드
실시예 111b 로 제조한 t-부틸[(2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}페닐)술포닐](2,4-디메톡시벤질)카르바메이트 (0.74 g, 1.22 m㏖), 트리에틸실란 (0.97 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.2 ㎖) 및 디클로로메탄 (12 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (232.9 ㎎, 54 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00475
(111d) 2,6-디플루오로-N-(2-플루오로피리미딘-4-일)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}벤젠술폰아미드
실시예 111c 로 제조한 2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}벤젠술폰아미드 (0.23 g, 0.65 m㏖), 2,4-디플루오로피리미딘 (0.23 g, 1.96 m㏖) 및 탄산칼륨 (0.36 g, 2.61 m㏖) 의 DMF (6.5 ㎖) 용액을 120 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응 용액에 물 (50 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 물 (50 ㎖) 로 2 회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올 ; 6 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (150 ㎎, 51 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00476
(실시예 112) 4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 130]
Figure pct00477
(112a) (1S*,2R*,4R*)-4-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
1-메틸피라졸 (650 ㎎, 7.92 m㏖), n-부틸리튬 (2.69 M 헥산 용액 ; 3.08 ㎖, 8.28 m㏖), (1R*,3R*,6S*)-3-(벤질옥시)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄 (Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 1459 ; 1.54 g, 7.54 m㏖) 및 THF (45 ㎖) 를 사용하여, 실시예 4a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (790 ㎎, 37 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00478
또, 부생한 (1S*,2R*,5S*)-5-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (106 ㎎, 4.9 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00479
(112b) 4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (135 ㎎, 0.307 m㏖), 실시예 112a 로 제조한 (1S*,2R*,4R*)-4-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (80 ㎎, 0.279 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 16.0 ㎎, 0.420 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (137 ㎎, 70 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00480
(112c) 4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 112b 로 제조한 4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (137 ㎎, 0.194 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (108 ㎎, 70 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00481
(실시예 113) 4-{[(1S*,2R*,5S*)-5-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 131]
Figure pct00482
(113a) 4-{[(1S*,2R*,5S*)-5-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (81.5 ㎎, 0.185 m㏖), 실시예 112a 로 부생한 (1S*,2R*,5S*)-5-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (48.3 ㎎, 0.169 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 9.6 ㎎, 0.252 m㏖) 및 DMF (1.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (94.3 ㎎, 79 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00483
Figure pct00484
(113b) 4-{[(1S*,2R*,5S*)-5-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 113a 로 제조한 4-{[(1S*,2R*,5S*)-5-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (94.3 ㎎, 0.134 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (56.0 ㎎, 75 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00485
(실시예 114) 2-플루오로-N-(2-플루오로피리미딘-4-일)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}벤젠술폰아미드
[화학식 132]
Figure pct00486
(114a) t-부틸[(2,4-디플루오로페닐)술포닐](2,4-디메톡시벤질)카르바메이트
2,4-디메톡시벤질아민 (0.45 ㎖, 2.99 m㏖), 피리딘 (1.21 ㎖, 15.0 m㏖), 디클로로메탄 (15 ㎖), 2,4-디플루오로벤젠술포닐클로라이드 (0.41 ㎖, 2.99 m㏖), 2 탄산디-tert-부틸 (2.94 g, 13.5 m㏖) 및 디메틸아미노피리딘 (0.15 g, 1.20 m㏖) 을 사용하여, 실시예 111a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.40 g, 39 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00487
(114b) t-부틸(2,4-디메톡시벤질)[(2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}페닐)술포닐]카르바메이트
실시예 114a 로 제조한 t-부틸[(2,4-디플루오로페닐)술포닐](2,4-디메톡시벤질)카르바메이트 (0.40 g, 0.90 m㏖), 실시예 8a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (0.15 g, 0.90 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.04 g, 1.08 m㏖), DMF (4.5 ㎖) 및 물 (0.02 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (277.9 ㎎, 52 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00488
(114c) 2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}벤젠술폰아미드
실시예 114b 로 제조한 t-부틸(2,4-디메톡시벤질)[(2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}페닐)술포닐]카르바메이트 (0.28 g, 0.47 m㏖), 트리에틸실란 (0.38 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.47 ㎖) 및 디클로로메탄 (4.7 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (159.4 ㎎, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00489
(114d) 2-플루오로-N-(2-플루오로피리미딘-4-일)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}벤젠술폰아미드
실시예 114c 로 제조한 2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}벤젠술폰아미드 (0.16 g, 0.47 m㏖), 2,4-디플루오로피리미딘 (0.16 g, 1.41 m㏖), 탄산칼륨 (0.26 g, 1.88 m㏖) 및 DMF (4.7 ㎖) 를 사용하여, 실시예 111d 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (143.6 ㎎, 70 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00490
(실시예 115) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 133]
Figure pct00491
(115a) N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 29a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.40 g, 0.95 m㏖), 실시예 37a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (0.17 g, 0.95 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 4 ㎎, 1.14 m㏖), DMF (4.8 ㎖) 및 물 (0.03 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (453 ㎎, 82 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00492
(115b) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 115a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.45 g, 0.78 m㏖), 트리에틸실란 (0.62 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.78 ㎖) 및 디클로로메탄 (7.8 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (173 ㎎, 52 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00493
(실시예 116) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2,6-디플루오로-N-(1,3-티아졸-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 134]
Figure pct00494
(116a) tert-부틸1,3-티아졸-4-일[(2,4,6-트리플루오로페닐)술포닐]카르바민산
tert-부틸1,3-티아졸-4-일카르바민산 (Synthesis, 2010, 3152-3162 ; 1.00 g, 4.99 m㏖), 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 (1.0 M THF 용액 ; 5.99 ㎖, 5.99 m㏖), 2,4,6-트리플루오로벤젠술포닐클로라이드 (1.38 g, 5.99 m㏖) 및 THF (15 ㎖) 를 사용하여, 실시예 86a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (1.53 g, 78 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00495
(116b) tert-부틸{[2,6-디플루오로-4-({(1S*,2R*)-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실오}옥시)페닐]술포닐}1,3-티아졸-4-일카르바민산
실시예 116a 로 제조한 tert-부틸1,3-티아졸-4-일[(2,4,6-트리플루오로페닐)술포닐]카르바민산 (491 ㎎, 1.24 m㏖), 실시예 34b 로 제조한 (1S*,2R*)-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (350 ㎎, 1.19 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 67.7 ㎎, 1.78 m㏖) 및 DMF (3.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (426 ㎎, 54 ％) 을 황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00496
(116c) 2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(3-니트로-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(1,3-티아졸-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 116b 로 제조한 tert-부틸{[2,6-디플루오로-4-({(1S*,2R*)-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실오}옥시)페닐]술포닐}1,3-티아졸-4-일카르바민산 (426 ㎎, 0.636 m㏖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖), 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 및 메탄올 (0.1 ㎖) 을 사용하여, 실시예 22c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (167 ㎎, 54 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00497
(116d) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2,6-디플루오로-N-(1,3-티아졸-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 116c 로 제조한 2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(3-니트로-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(1,3-티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (167 ㎎, 0.343 m㏖) 의 에탄올 (4.0 ㎖) 및 물 (2.0 ㎖) 용액에 염화암모늄 (92.0 ㎎, 1.72 m㏖) 및 철분 (57.6 ㎎, 1.03 ㏖) 을 첨가하고, 반응 용액을 가열 환류하 2 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응 용액을 셀라이트로 여과 후, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 ; 93 : 7) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (145 ㎎, 92 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00498
(실시예 117) 4-{[(1S*,2R*)-3,3-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 135]
Figure pct00499
(117a) (1S*,2S*,3R*)-3-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실벤조에이트
실시예 (100c) 로 제조한 (1S*,2R*,3R*)-3-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (1.56 g, 5.45 m㏖), 트리에틸아민 (2.00 ㎖, 14.4 m㏖), 벤조일클로라이드 (1.50 ㎖, 12.9 m㏖) 및 디클로로메탄 (15 ㎖) 용액을 사용하여, 실시예 107a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (1.81 g, 85 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00500
(117b) (1S*,2S*,3R*)-3-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실벤조에이트
실시예 117a 로 제조한 (1S*,2S*,3R*)-3-(벤질옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실벤조에이트 (1.81 g, 4.64 m㏖), 팔라듐탄소 (5 ％ ; 1.80 g) 및 에탄올 (20 ㎖) 을 사용하여, 실시예 106b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (600 ㎎, 43 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00501
Figure pct00502
(117c) (1S*,2R*)-3,3-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실벤조에이트
실시예 117b 로 제조한 (1S*,2S*,3R*)-3-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실벤조에이트 (550 ㎎, 1.83 m㏖) 의 디클로로메탄 (6.0 ㎖) 용액에 데스마틴 시약 (2.30 g, 5.42 m㏖) 을 첨가하고, 반응 용액을 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼트리플루오라이드 (3.50 ㎖, 17.9 m㏖) 를 첨가하고, 반응 용액을 3 시간 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고 디클로로메탄 (10 ㎖) 으로 유기층을 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 1 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (206 ㎎, 35 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00503
(117d) (1S*,2R*)-3,3-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
실시예 117c 로 제조한 (1S*,2R*)-3,3-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실벤조에이트 (206 ㎎, 0.643 m㏖), 탄산칼륨 (270 ㎎, 1.95 m㏖) 및 메탄올 (4.0 ㎖) 용액을 사용하여, 실시예 107e 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (600 ㎎, 43 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00504
(117e) 4-{[(1S*,2R*)-3,3-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (219 ㎎, 0.498 m㏖), 실시예 117d 로 제조한 (1S*,2R*)-3,3-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (98.0 ㎎, 0.453 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 25.9 ㎎, 0.680 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (260 ㎎, 90 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00505
(117f) 4-{[(1S*,2R*)-3,3-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 117e 로 제조한 4-{[(1S*,2R*)-3,3-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (260 ㎎, 0.398 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (221 ㎎, 90 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00506
(실시예 118) 4-{[(1R,2S)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 136]
Figure pct00507
(118a) (1R,2S)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올
실시예 37a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올을 CHIRALPAK AD-H (주식회사 다이셀 ; 헥산/에탄올 ; 8 : 2) 에 의해 광학 분할하여, 표기 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
[α]D 25 = -54.3 (c 1.03, MeOH).
(118b) N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1R,2S)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 30a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,3,4-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (73.0 g, 166 m㏖), 실시예 118a 로 제조한 (1S,2R)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (29.9 g, 166 ㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 7.64 g, 200 m㏖) 및 DMF (600 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (77.2 g, 78 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(118c) 4-{[(1R,2S)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 118b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S,2R)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (77.2 g, 129 m㏖) 및 트리에틸실란 (23 ㎖) 의 디클로로메탄 (230 ㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (230 ㎖) 을 첨가하고, 반응 용액을 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올 ; 9 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다. 또한 이 표기 화합물의 아세트산에틸 (200 ㎖) 현탁액을 20 분간 초음파 조사하였다. 현탁액을 여과하고, 여과한 결정을 아세트산에틸로 세정하며, 40 ℃ 에서 24 시간 건조시킴으로써 표기 화합물 (44.4 g, 77 ％) 을 무색 결정으로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 450[M+H]+;
[α]D 25 = -51.6 (c 1.00, DMSO).
분말 X 선 회절 패턴을 도 1 에, 도 1 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 했을 경우의 상대 강도 11 이상의 피크를 표 2 에 나타낸다.
[표 2]
Figure pct00508
(실시예 119) 4-{[(1S,2R)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 137]
Figure pct00509
(119a) (1S,2R)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올
실시예 37a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올을 CHIRALPAK AD-H (주식회사 다이셀 ; 헥산/에탄올 ; 8 : 2) 에 의해 광학 분할하여, 표기 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
[α]D 25 = 56.1 (c 1.00, MeOH).
(119b) N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S,2R)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 30a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,3,4-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (99.1 g, 226 m㏖), 실시예 119a 로 제조한 (1S,2R)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (40.7 g, 226 ㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 12.9 g, 339 m㏖) 및 DMF (1.2 ℓ) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (100.3 g, 74 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(119c) 4-{[(1S,2R)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 119b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-{[(1S,2R)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (100.3 g, 167 m㏖) 및 트리에틸실란 (30 ㎖) 의 디클로로메탄 (300 ㎖) 용액에 빙랭하, 트리플루오로아세트산 (300 ㎖) 을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올 ; 9 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다. 또한, 이 표기 화합물의 아세트산에틸 (200 ㎖) 현탁액을 20 분간 초음파 조사하였다. 현탁액을 여과하고, 여과한 결정을 아세트산에틸로 세정하며, 40 ℃ 에서 24 시간 건조시킴으로써 표기 화합물 (32.9 g, 44 ％) 을 무색 결정으로서 얻었다.
Figure pct00510
분말 X 선 회절 패턴을 도 2 에, 도 2 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 했을 경우의 상대 강도 11 이상의 피크를 표 3 에 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00511
(실시예 120) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 138]
Figure pct00512
(120a) (1S*,2R*,4S*)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올
1-메틸피라졸 (2.13 g, 25.9 m㏖), n-부틸리튬 (2.69 M 헥산 용액 ; 10.3 ㎖, 27.7 m㏖), tert-부틸(디메틸)[(1R*,3r*,5S*)-6-옥사비시클로[3.1.0]헥사-3-일옥시]실란 (WO2012/21591 ; 5.56 g, 25.9 m㏖) 및 THF (150 ㎖) 를 사용하여, 실시예 4a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (1.42 g, 18 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00513
(120b) 4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (1.16 g, 2.64 m㏖), 실시예 120a 로 제조한 (1S*,2R*,4S*)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (710 ㎎, 2.39 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 137 ㎎, 3.60 m㏖) 및 DMF (5.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (1.37 g, 80 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00514
(120c) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 120b 로 제조한 4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (1.25 g, 1.75 m㏖) 및 테트라부틸암모늄플루오라이드 (1.0 M THF 용액 ; 5.24 ㎖, 5.25 m㏖) 의 THF (8.0 ㎖) 용액을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액에 1 M 염산 (10 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (100 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메틸렌클로라이드/메탄올) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (1.16 g, 99 ％) 을 황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00515
(120d) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 120c 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (114 ㎎, 0.185 m㏖), 황산디메틸 (17.9 ㎕, 0.189 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 10.5 ㎎, 0.276 m㏖) 및 THF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (60.0 ㎎, 51 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00516
(120e) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 120d 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (60.0 ㎎, 0.0975 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (40.0 ㎎, 88 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00517
(실시예 121) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 139]
Figure pct00518
(121a) (1S*,2R*,4R*)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올
1-메틸피라졸 (1.13 g, 13.8 m㏖), n-부틸리튬 (2.69 M 헥산 용액 ; 5.47 ㎖, 14.7 m㏖), tert-부틸(디메틸)[(1R*,3s*,5S*)-6-옥사비시클로[3.1.0]헥사-3-일옥시]실란 (WO2012/21591 ; 2.95 g, 13.8 m㏖) 및 THF (90 ㎖) 를 사용하여, 실시예 4a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (710 ㎎, 17 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00519
(121b) 4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 14b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (1.16 g, 2.64 m㏖), 실시예 121a 로 제조한 (1S*,2R*,4R*)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (710 ㎎, 2.39 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 137 ㎎, 3.60 m㏖) 및 DMF (5.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (1.52 g, 89 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00520
Figure pct00521
(121c) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 121b 로 제조한 4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (1.39 g, 1.94 m㏖), 테트라부틸암모늄플루오라이드 (1.0 M THF 용액 ; 5.82 ㎖, 5.82 m㏖) 및 THF (8.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 120c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (1.72 g, 99 ％) 을 황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00522
(121d) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 121c 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (120 ㎎, 0.199 m㏖), 황산디메틸 (18.8 ㎕, 0.199 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 11.1 ㎎, 0.291 m㏖) 및 THF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (65.0 ㎎, 53 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00523
(121e) 2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 121d 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (65.0 ㎎, 0.106 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (40.0 ㎎, 81 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00524
(실시예 122) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 140]
Figure pct00525
(122a) (1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
실시예 4a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올을 CHIRALPAK IB (주식회사 다이셀 ; 헥산/에탄올 ; 9 : 1) 에 의해 광학 분할하여, 표기 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
[α]D 25 = 33.3 (c 0.916, MeOH).
(122b) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 20a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.60 g, 1.32 m㏖), 실시예 122a 로 제조한 (1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (0.19 g, 1.05 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.050 g, 1.32 m㏖), DMF (6.6 ㎖) 및 물 (0.020 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.371 g, 50 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
(122c) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 122b 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.371 g, 0.602 m㏖) 및 트리에틸실란 (0.48 ㎖, 3.01 m㏖) 의 디클로로메탄 (6.0 ㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (0.60 ㎖) 을 첨가하고, 반응 용액을 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 농축 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올 ; 6 : 1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (0.28 g, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
[α]D 25 = 2.28 (c 1.05, DMSO).
표기 화합물 (300 ㎎, 0.644 m㏖) 의 아세트산에틸 (3.0 ㎖) 현탁액을 2 시간 가열 환류하에 교반하였다. 반응 용액을 냉각 후, 반응 용액에 헥산 (5.0 ㎖) 을 첨가하여 현탁액을 여과하고, 여과한 결정을 헥산으로 세정함으로써 표기 화합물 (290 ㎎, 97 ％) 을 무색 결정 1 로서 얻었다.
이 무색 결정 1 의 분말 X 선 회절의 회절 패턴을 도 3 에, 도 3 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 했을 경우의 상대 강도 12 이상의 피크를 표 4 에 나타낸다.
[표 4]
Figure pct00526
또한, 표기 화합물 (300 ㎎, 0.644 m㏖) 을 디클로로메탄/메탄올 혼합 용액 (10 : 1, 4.0 ㎖) 에 용해시키고, 이 용액을 농축하였다. 농축 잔사에 헥산 (5.0 ㎖) 을 첨가하고, 이 현탁액을 30 분간 초음파 조사하였다. 현탁액을 여과하고, 여과한 결정을 헥산으로 세정함으로써 표기 화합물 (295 ㎎, 98 ％) 을 무색 결정 2 로서 얻었다.
이 무색 결정 2 의 분말 X 선 회절의 회절 패턴을 도 4 에, 도 4 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 했을 경우의 상대 강도 30 이상의 피크를 표 5 에 나타낸다.
[표 5]
Figure pct00527
(실시예 123) (1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
[화학식 141]
Figure pct00528
(123a) 1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
1-메틸피라졸 (6.0 g, 73.1 m㏖) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (10.96 ㎖, 73.1 m㏖) 의 THF (125 ㎖) 용액에 -78 ℃ 에서 부틸리튬 (2.69 M 헥산 용액 ; 31.8 ㎖, 85.5 m㏖) 을 첨가하였다. 반응 용액을 -78 ℃ 에서 30 분 교반 후, 시클로헥사논 (9.06 ㎖, 87.7 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 용액에 물 (500 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (250 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 3 : 2) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (11.32 g, 86 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00529
(123b) 5-(시클로헥사-1-엔-1-일)-1-메틸-1H-피라졸
실시예 123a 로 제조한 1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (11.32 g, 62.8 m㏖), p-톨루엔술폰산 1 수화물 (17.9 g, 94.1 m㏖) 및 톨루엔 (100 ㎖) 을 사용하여, 실시예 99b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (8.89 g, 87 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00530
(123c) (1S,2S)-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산-1,2-디올
실시예 123b 로 제조한 5-(시클로헥사-1-엔-1-일)-1-메틸-1H-피라졸 (2.66 g, 16.4 m㏖), 메탄술폰아미드 (1.56 g, 16.4 m㏖), t-부탄올 (20 ㎖), 물 (20 ㎖) 및 AD-mixα (Aldrich 사 ; 23.0 g) 를 사용하여, 실시예 102a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (3.22 g, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00531
(123d) 1-메틸-5-[(1S,6S)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵토-1-일]-1H-피라졸
실시예 123c 로 제조한 (1S,2S)-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산-1,2-디올 (423 ㎎, 2.15 m㏖), 오르토아세트산트리메틸 (0.688 ㎖, 5.38 m㏖), p-톨루엔술폰산 (20.5 ㎎, 0.11 m㏖), 디클로로메탄 (6.0 ㎖), 아세토니트릴 (6.0 ㎖), 브롬화리튬 (466 ㎎, 5.38 m㏖), 아세틸브로마이드 (0.398 ㎖, 5.38 m㏖), 메탄올 (6.0 ㎖) 및 탄산칼륨 (743 ㎎, 5.38 m㏖) 을 사용하여, 실시예 102b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (180 ㎎, 47 ％) 을 얻었다.
Figure pct00532
(123e) (1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
실시예 123d 로 제조한 1-메틸-5-[(1S,6S)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵토-1-일]-1H-피라졸 (0.21 g, 1.17 m㏖), 라니니켈 (2.0 g) 및 이소프로판올 (5.9 ㎖) 을 사용하여, 실시예 102c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.060 g, 28 ％) 을 얻었다.
(실시예 124) 2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 142]
Figure pct00533
(124a) (1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올
실시예 8a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올을 CHIRALPAK IC (주식회사 다이셀 ; 헥산/에탄올 ; 8 : 2) 에 의해 광학 분할하여, 표기 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
[α]D 25 = 59.0 (c 0.30, MeOH).
(124b) N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 29a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (191 ㎎, 0.45 m㏖), 실시예 124a 로 제조한 (1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (68 ㎎, 0.38 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 28.7 ㎎, 0.75 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (198 ㎎, 93 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(124c) 2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 124b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (8.35 g, 14.7 m㏖) 및 트리에틸실란 (11.75 ㎖, 73.6 m㏖) 의 디클로로메탄 (147 ㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (14.7 ㎖) 을 첨가하고, 반응 용액을 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다. 또한, 이 표기 화합물의 헥산/디클로로메탄 혼합 용매 현탁액을 1 시간 초음파 조사하였다. 현탁액을 여과하고, 여과한 결정을 헥산으로 세정하며, 40 ℃ 에서 24 시간 건조시킴으로써 표기 화합물 (5.95 g, 97 ％) 을 무색 결정으로서 얻었다.
[α]D 25 = 59.7 (c 1.01, DMSO).
분말 X 선 회절 패턴을 도 5 에, 도 5 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 했을 경우의 상대 강도 24 이상의 피크를 표 6 에 나타낸다.
[표 6]
Figure pct00534
(실시예 125) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠술폰아미드
[화학식 143]
Figure pct00535
(125a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠술폰아미드
N-(2,4-디메톡시벤질)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (WO2010079443 ; 1.00 g, 3.98 m㏖), 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 (1.0 M THF 용액 ; 4.78 ㎖, 4.78 m㏖), 2,4-디플루오로-5-메틸벤젠술포닐클로라이드 (WO2010079443 ; 0.989 g, 4.36 m㏖) 및 THF (20 ㎖) 를 사용하여, 실시예 86a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (1.16 g, 66 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00536
Figure pct00537
(125b) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠술폰아미드
실시예 125a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (205 ㎎, 0.464 m㏖), 실시예 47b 로 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (100 ㎎, 0.462 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 26.1 ㎎, 0.696 m㏖), DMF (2.0 ㎖) 및 물 (0.013 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (78.8 ㎎, 27 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00538
(125c) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠술폰아미드
실시예 125b 로 제조한 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (78.8 ㎎, 0.124 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (48.6 ㎎, 81 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00539
Figure pct00540
(실시예 126) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 144]
Figure pct00541
(126a) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 43a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (193 ㎎, 0.44 m㏖), 실시예 88g 로 제조한 (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (80.0 ㎎, 0.37 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 28.2 ㎎, 0.74 m㏖) 및 DMF (1.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (80.0 ㎎, 34 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00542
(126b) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 126a 로 제조한 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (80.0 ㎎, 0.13 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (61.0 ㎎, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00543
(실시예 127) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 145]
Figure pct00544
(127a) 4-({(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 43a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.22 g, 0.50 m㏖), 실시예 103c 로 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (0.12 g, 0.42 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 25 ㎎, 0.63 m㏖), DMF (6.0 ㎖) 및 물 (0.0075 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.22 g, 76 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00545
(127b) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 127a 로 제조한 4-({(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.20 g, 0.28 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖), 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 및 메탄올 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 22c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.11 g, 85 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00546
(실시예 128) 2-플루오로-4-{[(1R,2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 146]
Figure pct00547
(128a) (1R,2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올
실시예 8a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올을 CHIRALPAK IC (주식회사 다이셀 ; 헥산/에탄올 ; 8 : 2) 에 의해 광학 분할하여, 표기 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
[α]D 25 = -53.3 (c 0.35, MeOH).
(128b) N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1R,2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 29a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (421 ㎎, 1.00 m㏖), 실시예 128a 로 제조한 (1R,2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (150 ㎎, 0.83 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 63.4 ㎎, 1.66 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (150 ㎎, 32 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(128c) 2-플루오로-4-{[(1R,2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 128b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1R,2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (150 ㎎, 0.26 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (98.0 ㎎, 89 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
[α]D 25 = -53.0 (c 1.02, DMSO).
(실시예 129) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 147]
Figure pct00548
(129a) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 27a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (150 ㎎, 0.34 m㏖), 실시예 88g 로 제조한 (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (61.6 ㎎, 0.28 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 21.7 ㎎, 0.57 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (85.9 ㎎, 47 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00549
(129b) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 129a 로 제조한 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (85.9 ㎎, 0.14 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (58.0 ㎎, 88 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00550
(실시예 130) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 148]
Figure pct00551
(130a) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 29a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (167 ㎎, 0.40 m㏖), 실시예 88g 로 제조한 (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (71.5 ㎎, 0.33 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 25.2 ㎎, 0.66 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (79.7 ㎎, 39 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00552
(130b) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 130a 로 제조한 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (79.7 ㎎, 0.13 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (60 ㎎, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00553
(실시예 131) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 149]
Figure pct00554
(131a) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 20a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (167 ㎎, 0.37 m㏖), 실시예 88g 로 제조한 (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (65.9 ㎎, 0.30 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 23.2 ㎎, 0.61 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (104 ㎎, 52 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00555
(131b) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 131a 로 제조한 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (104 ㎎, 0.16 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (72.2 ㎎, 90 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00556
(실시예 132) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 150]
Figure pct00557
(132a) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 30a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,3,4-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (233 ㎎, 0.530 m㏖), 실시예 107e 로 제조한 (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (101 ㎎, 0.500 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 29 ㎎, 0.750 m㏖), DMF (2.0 ㎖) 및 물 (0.780 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (164 ㎎, 53 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00558
(132b) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 132a 로 제조한 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (161 ㎎, 0.259 m㏖), 트리에틸실란 (0.30 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (118 ㎎, 97 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00559
(실시예 133) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 151]
Figure pct00560
(133a) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 43a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (231 ㎎, 0.530 m㏖), 실시예 107e 로 제조한 (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (101 ㎎, 0.500 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 29 ㎎, 0.750 m㏖), DMF (2.0 ㎖) 및 물 (0.780 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (175 ㎎, 57 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00561
(133b) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 133a 로 제조한 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (171 ㎎, 0.277 m㏖), 트리에틸실란 (0.30 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (106 ㎎, 82 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00562
(실시예 134) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠술폰아미드
[화학식 152]
Figure pct00563
(134a) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠술폰아미드
실시예 86a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (280 ㎎, 0.606 m㏖), 실시예 47b 로 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (120 ㎎, 0.555 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 22.1 ㎎, 0.589 m㏖), DMF (2.0 ㎖) 및 물 (0.011 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (291 ㎎, 80 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00564
Figure pct00565
(134b) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠술폰아미드
실시예 134a 로 제조한 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (291 ㎎, 0.442 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (183 ㎎, 81 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00566
(실시예 135) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 153]
Figure pct00567
(135a) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 27a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (233 ㎎, 0.530 m㏖), 실시예 107e 로 제조한 (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (101 ㎎, 0.500 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 29 ㎎, 0.750 m㏖), DMF (2.0 ㎖) 및 물 (0.780 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (98 ㎎, 32 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00568
(135b) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 135a 로 제조한 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (98 ㎎, 0.158 m㏖), 트리에틸실란 (0.30 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (54 ㎎, 73 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00569
(실시예 136) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 154]
Figure pct00570
(136a) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 29a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (223 ㎎, 0.530 m㏖), 실시예 107e 로 제조한 (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (101 ㎎, 0.500 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 29 ㎎, 0.750 m㏖), DMF (2.0 ㎖) 및 물 (0.780 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (105 ㎎, 35 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00571
(136b) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 136a 로 제조한 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (105 ㎎, 0.174 m㏖), 트리에틸실란 (0.30 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (76 ㎎, 96 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00572
Figure pct00573
(실시예 137) 4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 155]
Figure pct00574
(137a) 4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 43a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (175 ㎎, 0.401 m㏖), 실시예 102c 로 제조한 (1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (72.3 ㎎, 0.334 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 25.5 ㎎, 0.668 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (198 ㎎, 94 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(137b) 4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 137a 로 제조한 4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (198 ㎎, 0.313 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (80 ㎎, 53 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
[α]D 25 = -12.4 (c 1.01, DMSO).
(실시예 138) 2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 156]
Figure pct00575
(138a) (1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]시클로펜탄올
1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (3.04 g, 20.0 m㏖) 의 THF (30 ㎖) 용액에 -78 ℃ 에서 n-부틸리튬 (1.63 M 헥산 용액 ; 12.7 ㎖, 20.7 m㏖) 을 7 분간 적하하였다. 반응 용액을 30 분 교반 후, 3 불화붕소에틸에테르 (3.14 ㎖, 25.om㏖) 를 첨가하였다. 반응 용액을 추가로 10 분 교반 후 시클로펜텐옥사이드 (2.08 ㎖, 24.0 m㏖) 를 첨가하고, -78 ℃ 에서 반응 용액을 3 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (15 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 4 회 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 1 : 4) 에 의해 정제하여, 디아스테레오머 혼합물의 표기 화합물 (1.54 g, 33 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(138b) N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]시클로펜틸}옥시)벤젠술폰아미드
실시예 43a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (218 ㎎, 0.50 m㏖), 실시예 138a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]시클로펜탄올 (154 ㎎, 0.65 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 38 ㎎, 1.0 m㏖), DMF (3.0 ㎖) 및 물 (1.1 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 디아스테레오머 혼합물의 표기 화합물 (165 ㎎, 51 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
(138c) 2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 138b 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]시클로펜틸}옥시)벤젠술폰아미드 (155 ㎎, 0.238 m㏖), 트리에틸실란 (0.30 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (108 ㎎, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00576
(실시예 139) 2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 157]
Figure pct00577
(139a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]시클로펜틸}옥시)벤젠술폰아미드
실시예 27a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (220 ㎎, 0.50 m㏖), 실시예 138a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]시클로펜탄올 (154 ㎎, 0.65 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 38 ㎎, 1.0 m㏖), DMF (3.0 ㎖) 및 물 (1.1 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 디아스테레오머 혼합물의 표기 화합물 (122 ㎎, 37 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
(139b) 2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 139a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]시클로펜틸}옥시)벤젠술폰아미드 (121 ㎎, 0.185 m㏖), 트리에틸실란 (0.30 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (67 ㎎, 86 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00578
(실시예 140) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 158]
Figure pct00579
(140a) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]시클로펜틸}옥시)벤젠술폰아미드
실시예 20a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (228 ㎎, 0.50 m㏖), 실시예 138a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]시클로펜탄올 (154 ㎎, 0.65 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 38 ㎎, 1.0 m㏖), DMF (3.0 ㎖) 및 물 (1.1 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 디아스테레오머 혼합물의 표기 화합물 (128 ㎎, 38 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
(140b) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 140a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]시클로펜틸}옥시)벤젠술폰아미드 (126 ㎎, 0.187 m㏖), 트리에틸실란 (0.30 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (63 ㎎, 77 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00580
(실시예 141) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 159]
Figure pct00581
(141a) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 20a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (202 ㎎, 0.444 m㏖), 실시예 47b 로 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (80.0 ㎎, 0.370 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 21.1 ㎎, 0.555 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (212 ㎎, 88 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00582
(141b) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 141a 로 제조한 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (212 ㎎, 0.325 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (135 ㎎, 83 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00583
(실시예 142) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1R,2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 160]
Figure pct00584
(142a) (1R,2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
실시예 4a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올을 CHIRALPAK IB (주식회사 다이셀 ; 헥산/에탄올 ; 9 : 1) 에 의해 광학 분할하여, 표기 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
[α]D 25 = -33.1 (c 1.09, MeOH).
(142b) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1R,2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 20a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (23.1 g, 50.7 m㏖), 실시예 142a 로 제조한 (1R,2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (9.13 g, 50.7 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 2.21 g, 50.6 m㏖), DMF (500 ㎖) 및 물 (0.91 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (23.3 g, 75 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
(142c) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1R,2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 142b 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1R,2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (23.3 g, 37.8 m㏖), 트리에틸실란 (28.3 ㎖, 177 m㏖), 트리플루오로아세트산 (50 ㎖) 및 디클로로메탄 (500 ㎖) 을 사용하여, 실시예 122c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (15.4 g, 88 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
[α]D 25 = -3.21 (c 1.02, DMSO).
(실시예 143) 4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 161]
Figure pct00585
(143a) 4,4-디플루오로-1-(1H-피라졸-4-일)시클로헥산올
4-요오드-1H-피라졸 (5.82 g, 30.0 m㏖), 부틸리튬 (2.69 M 헥산 용액 ; 22.3 ㎖, 60.0 m㏖), 4,4-디플루오로시클로헥사논 (4.43 g, 33.0 m㏖) 및 THF (120 ㎖) 를 사용하여, 실시예 8a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (2.32 g, 55 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00586
(143b) 4-(4,4-디플루오로시클로헥사-1-엔-1-일)-1H-피라졸
실시예 143a 로 제조한 4,4-디플루오로-1-(1H-피라졸-4-일)시클로헥산올 (0.25 g, 1.24 m㏖), p-톨루엔술폰산 1 수화물 (120 ㎎, 0.62 m㏖) 및 톨루엔 (3.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 99b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (189 ㎎, 83 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00587
(143c) (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥산올
실시예 143b 로 제조한 4-(4,4-디플루오로시클로헥사-1-엔-1-일)-1H-피라졸 (0.30 g, 1.63 m㏖), 보란-THF 착물 (0.95 M THF 용액 ; 3.77 ㎖, 3.59 m㏖), 퍼옥소붕산나트륨 4 수화물 (0.55 g, 3.59 m㏖), THF (1.6 ㎖) 및 물 (2.4 ㎖) 을 사용하여, 실시예 33b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.31 g, 94 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00588
(143d) (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올
실시예 143c 로 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥산올 (0.24 g, 1.17 m㏖), 탄산칼륨 (0.32 g, 2.34 m㏖) 및 4-메톡시벤질클로라이드 (0.16 ㎖, 1.17 m㏖) 의 아세토니트릴 (5.9 ㎖) 용액을 80 도에서 12 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응 용액에 물 (20 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 유기층을 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표기 화합물 (92.9 ㎎, 25 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00589
(143e) (1S,2R)-5,5-디플루오로-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올
실시예 143d 로 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올을 CHIRALPAK IA (주식회사 다이셀 ; 헥산/이소프로판올 ; 8 : 2) 에 의해 광학 분할하여, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
(143f) 4-({(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 43a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.16 g, 0.37 m㏖), 실시예 143e 로 제조한 (1S,2R)-5,5-디플루오로-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (0.09 g, 0.29 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 10 ㎎, 0.37 m㏖), DMF (1.8 ㎖) 및 물 (0.010 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (177.7 ㎎, 66 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00590
(143g) 4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 143f 로 제조한 4-({(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.15 g, 0.20 m㏖), 트리에틸실란 (0.16 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 (0.20 ㎖) 의 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 용액을 마이크로 웨이브 조사하 140 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (90 ㎎, 94 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
(실시예 144) 4-{[(1R,2S)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 162]
Figure pct00591
(144a) (1R,2S)-5,5-디플루오로-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올
실시예 143d 로 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올을 CHIRALPAK IA (주식회사 다이셀 ; 헥산/이소프로판올 ; 8 : 2) 에 의해 광학 분할하여, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
(144b) 4-({(1R,2S)-5,5-디플루오로-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 43a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.15 g, 0.34 m㏖), 실시예 144a 로 제조한 (1R,2S)-5,5-디플루오로-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (0.09 g, 0.28 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 10 ㎎, 0.34 m㏖), DMF (1.8 ㎖) 및 물 (0.010 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (158.3 ㎎, 62 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
(144c) 4-{[(1R,2S)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 144b 로 제조한 4-({(1R,2S)-5,5-디플루오로-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.15 g, 0.20 m㏖), 트리에틸실란 (0.16 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.20 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 143g 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (60 ㎎, 63 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
[α]D 25 = -23.1 (c 1.01, DMSO).
(실시예 145) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 Na 염
[화학식 163]
Figure pct00592
실시예 122c 로 제조한 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.12 g, 0.26 m㏖) 의 메탄올 (5.0 ㎖) 용액에 2 M 수산화나트륨 용액 (0.13 ㎖, 0.262 ㏖) 을 첨가하였다. 반응 용액을 농축하고, 또한 동결 건조시킴으로써 표기 화합물 (123 ㎎, 98 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00593
(실시예 146) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 164]
Figure pct00594
(146a) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 20a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (274 ㎎, 0.600 m㏖), 실시예 107e 로 제조한 (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜탄올 (101 ㎎, 0.500 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 29 ㎎, 0.750 m㏖), DMF (2.0 ㎖) 및 물 (0.016 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (316 ㎎, 99 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00595
(146b) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 146a 로 제조한 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (316 ㎎, 0.495 m㏖), 트리에틸실란 (0.30 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (237 ㎎, 98 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00596
(실시예 147) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 165]
Figure pct00597
(147a) 4,4-디플루오로-1-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올
4-요오드-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸 (Organic Letters, 2007, 9, 4947-4950 ; 1.40 g, 5.88 m㏖) 의 THF (15 ㎖) 용액에 빙랭하, 이소프로필마그네슘클로라이드 (2.0 M THF 용액 ; 3.8 ㎖, 7.64 m㏖) 를 첨가하였다. 빙랭하, 반응 용액을 30 분 교반 후, 4,4-디플루오로시클로헥사논 (2.30 g, 17.6 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 염화암모늄 수용액 (50 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 7 : 3) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (0.95 g, 66 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00598
(147b) 4-(4,4-디플루오로시클로헥사-1-엔-1-일)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸
실시예 147a 로 제조한 4,4-디플루오로-1-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (0.20 g, 0.81 m㏖), p-톨루엔술폰산 (14 ㎎, 0.081 m㏖) 및 톨루엔 (5.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 99b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.18 g, 97 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00599
(147c) (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올
실시예 147b 로 제조한 4-(4,4-디플루오로시클로헥사-1-엔-1-일)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸 (0.25 g, 1.09 m㏖), 보란-THF 착물 (0.95 M ; 2.50 ㎖, 2.41 m㏖), 퍼옥소붕산나트륨 4 수화물 (0.33 g, 2.18 m㏖), THF (10 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 을 사용하여, 실시예 33b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.13 g, 48 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00600
(147d) 4-({(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 29a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (205 ㎎, 0.48 m㏖), 실시예 147c 로 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (0.10 g, 0.40 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 24 ㎎, 0.60 m㏖) 및 DMF (5.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.18 g, 69 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00601
(147e) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 147d 로 제조한 4-({(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.12 g, 0.19 m㏖) 및 트리에틸실란 (0.15 ㎖) 의 디클로로메탄 (4.0 ㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (3.0 ㎖) 을 첨가하고, 반응 용액을 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축 후, 잔류물에 에탄올 (1.0 ㎖) 및 2 M 염산 (4.0 ㎖) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응 용액을 탄산수소나트륨으로 중화하고, 생성된 고체를 여과 채취하였다. 여과 채취한 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 ; 95 : 5) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (40 ㎎, 48 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00602
(실시예 148) 2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 166]
Figure pct00603
(148a) 5-[(1R*,2S*)-2-(벤질옥시)시클로펜틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸
실시예 138a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]시클로펜탄올 (975 ㎎, 4.13 m㏖) 의 DMF (20 m) 용액에 수소화나트륨 (63 ％ ; 236 ㎎, 6.19 m㏖) 및 벤질브로마이드 (0.735 ㎖, 6.19 m㏖) 를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 7 시간 교반하였다. 반응 용액에 물 (50 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 물 (50 ㎖) 로 2 회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 7 : 3) 에 의해 정제하여, 디아스테레오머 혼합물의 표기 화합물 (1.15 g, 57 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(148b) 5-[(1R*,2S*)-2-(벤질옥시)시클로펜틸]-1H-피라졸
실시예 148a 로 제조한 5-[(1R*,2S*)-2-(벤질옥시)시클로펜틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (1.15 g, 3.52 m㏖) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (5.0 ㎖) 을 첨가하고, 반응 용액을 12 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (50 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 포화 식염수 (50 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 1 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (840 ㎎, 98 ％) 을 담황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00604
(148c) 5-[(1R,2S)-2-(벤질옥시)시클로펜틸]-1H-피라졸
실시예 148b 로 제조한 5-[(1R*,2S*)-2-(벤질옥시)시클로펜틸]-1H-피라졸을 CHIRALPAK AD-H (주식회사 다이셀 ; 헥산/이소프로판올 ; 9 : 1) 에 의해 광학 분할하여, 표기 화합물을 담황색 오일로서 얻었다.
(148d) 3-[(1R,2S)-2-(벤질옥시)시클로펜틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸
실시예 148c 로 제조한 5-[(1R,2S)-2-(벤질옥시)시클로펜틸]-1H-피라졸 (322 ㎎, 1.33 m㏖), 3,4-디하이드로-2H-피란 (0.728 ㎖, 7.98 m㏖), p-톨루엔술폰산 수화물 (50 ㎎, 0.266 m㏖) 의 디클로로메탄 (5.0 ㎖) 용액을 환류하, 3 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 7 : 3) 에 의해 정제하여, 디아스테레오머 혼합물의 표기 화합물 (402 ㎎, 93 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(148e) (1S,2R)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일]시클로펜탄올
실시예 148d 로 제조한 3-[(1R,2S)-2-(벤질옥시)시클로펜틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (403 ㎎, 1.23 m㏖), 팔라듐탄소 (5 ％ ; 400 ㎎) 및 에탄올 (20 ㎖) 을 사용하여, 실시예 106b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 디아스테레오머 혼합물의 표기 화합물 (265 ㎎, 91 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(148f) N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S,2R)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일]시클로펜틸}옥시)벤젠술폰아미드
실시예 43a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (239 ㎎, 0.55 m㏖), 실시예 148e 로 제조한 (1S,2R)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일]시클로펜탄올 (118 ㎎, 0.50 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 29 ㎎, 0.75 m㏖), DMF (3.0 ㎖) 및 물 (0.016 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 디아스테레오머 혼합물의 표기 화합물 (267 ㎎, 82 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
(148g) 2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 148f 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S,2R)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]시클로펜틸}옥시)벤젠술폰아미드 (265 ㎎, 0.407 m㏖), 트리에틸실란 (0.60 ㎖), 트리플루오로아세트산 (4.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (6.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (168 ㎎, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
[α]D 25 = 60.5 (c 1.02, DMSO).
(실시예 149) 2-플루오로-5-메틸-4-{[(1R,2S)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 167]
Figure pct00605
(149a) 5-[(1S,2R)-2-(벤질옥시)시클로펜틸]-1H-피라졸
실시예 148b 로 제조한 5-[(1R*,2S*)-2-(벤질옥시)시클로펜틸]-1H-피라졸을 CHIRALPAK AD-H (주식회사 다이셀 ; 헥산/이소프로판올 ; 9 : 1) 에 의해 광학 분할하여, 표기 화합물을 담황색 오일로서 얻었다.
(149b) 3-[(1S,2R)-2-(벤질옥시)시클로펜틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸
실시예 149a 로 제조한 5-[(1S,2R)-2-(벤질옥시)시클로펜틸]-1H-피라졸 (320 ㎎, 1.32 m㏖), 3,4-디하이드로-2H-피란 (0.723 ㎖, 7.92 m㏖), p-톨루엔술폰산 수화물 (50 ㎎, 0.266 m㏖) 및 디클로로메탄 (5.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 148d 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 디아스테레오머 혼합물의 표기 화합물 (421 ㎎, 98 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(149c) (1R,2S)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일]시클로펜탄올
실시예 149b 로 제조한 3-[(1S,2R)-2-(벤질옥시)시클로펜틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (419 ㎎, 1.28 m㏖), 팔라듐탄소 (5 ％ ; 400 ㎎) 및 에탄올 (20 ㎖) 을 사용하여, 실시예 106b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 디아스테레오머 혼합물의 표기 화합물 (269 ㎎, 89 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(149d) N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1R,2S)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일]시클로펜틸}옥시)벤젠술폰아미드
실시예 43a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (239 ㎎, 0.55 m㏖), 실시예 149c 로 제조한 (1R,2S)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일]시클로펜탄올 (118 ㎎, 0.50 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 29 ㎎, 0.75 m㏖), DMF (3.0 ㎖) 및 물 (0.016 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 디아스테레오머 혼합물의 표기 화합물 (227 ㎎, 70 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
(149e) 2-플루오로-5-메틸-4-{[(1R,2S)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 149d 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1R,2S)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]시클로펜틸}옥시)벤젠술폰아미드 (227 ㎎, 0.348 m㏖), 트리에틸실란 (0.60 ㎖), 트리플루오로아세트산 (4.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (6.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (143 ㎎, 98 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
[α]D 25 = -57.8 (c 1.02, DMSO).
(실시예 150) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 168]
Figure pct00606
(150a) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S,2R)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일]시클로펜틸}옥시)벤젠술폰아미드
실시예 20a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (251 ㎎, 0.55 m㏖), 실시예 148e 로 제조한 (1S,2R)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일]시클로펜탄올 (118 ㎎, 0.50 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 29 ㎎, 0.75 m㏖), DMF (3.0 ㎖) 및 물 (0.016 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 디아스테레오머 혼합물의 표기 화합물 (281 ㎎, 84 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
(150b) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 150a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1S,2R)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일]시클로펜틸}옥시)벤젠술폰아미드 (281 ㎎, 0.418 m㏖), 트리에틸실란 (0.60 ㎖), 트리플루오로아세트산 (4.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (6.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (182 ㎎, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
[α]D 25 = 65.0 (c 1.05, DMSO).
(실시예 151) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1R,2S)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 169]
Figure pct00607
(151a) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1R,2S)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일]시클로펜틸}옥시)벤젠술폰아미드
실시예 20a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (251 ㎎, 0.55 m㏖), 실시예 149c 로 제조한 (1R,2S)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일]시클로펜탄올 (118 ㎎, 0.50 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 29 ㎎, 0.75 m㏖), DMF (3.0 ㎖) 및 물 (0.016 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 디아스테레오머 혼합물의 표기 화합물 (287 ㎎, 85 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
(151b) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1R,2S)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 151a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)-4-({(1R,2S)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일]시클로펜틸}옥시)벤젠술폰아미드 (287 ㎎, 0.427 m㏖), 트리에틸실란 (0.60 ㎖), 트리플루오로아세트산 (4.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (6.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (185 ㎎, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
[α]D 25 = -52.1 (c 1.04, DMSO).
(실시예 152) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 170]
Figure pct00608
(152a) 5-클로로-4-({(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 20a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.22 g, 0.48 m㏖), 실시예 147c 로 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (0.10 g, 0.40 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 24 ㎎, 0.60 m㏖) 및 DMF (5.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.24 g, 87 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00609
(152b) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 152a 로 제조한 5-클로로-4-({(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.20 g, 0.29 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 디클로로메탄 (2.0 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖), 에탄올 (1.0 ㎖) 및 2 M 염산 (5.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 147e 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.060 g, 42 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00610
(실시예 153) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2-옥소-2,3-디하이드로피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 171]
Figure pct00611
(153a) 2-(벤질옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민
실시예 95a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로피리미딘-4-아민 (2.50 g, 9.50 m㏖) 및 벤질알코올 (1.97 ㎖, 19.0 m㏖) 의 DMF (48 ㎖) 용액에 수소화나트륨 (0.90 g, 23.7 m㏖) 을 첨가하고, 반응 용액을 6 시간 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 염화암모늄 수용액 (200 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (100 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 물 (200 ㎖) 로 2 회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 1 : 2) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (3.29 g, 99 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00612
(153b) N-[2-(벤질옥시)피리미딘-4-일]-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드
실시예 153a 로 제조한 2-(벤질옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민 (0.50 g, 1.42 m㏖), 5-클로로-2,4-디플루오로벤젠술포닐클로라이드 (0.36 g, 1.57 m㏖), 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 (1.0 M THF 용액 ; 1.71 ㎖, 1.71 m㏖) 및 THF (5.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 86a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (487.8 ㎎, 61 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00613
(153c) N-[2-(벤질옥시)피리미딘-4-일]-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}벤젠술폰아미드
실시예 153b 로 제조한 N-[2-(벤질옥시)피리미딘-4-일]-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드 (0.49 g, 0.87 m㏖), 실시예 122a 로 제조한 (1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (0.13 g, 0.69 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.030 g, 0.87 m㏖), DMF (4.3 ㎖) 및 물 (0.030 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (479.7 ㎎, 77 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00614
(153d) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(2-옥소-2,3-디하이드로피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 153c 로 제조한 N-[2-(벤질옥시)피리미딘-4-일]-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}벤젠술폰아미드 (0.48 g, 0.66 m㏖), 트리에틸실란 (1.6 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (6.6 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (285 ㎎, 89 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00615
(실시예 154) 5-클로로-2-플루오로-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(13C,2H3)메틸-1H-피라졸-5-일]시클로헥실}옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 172]
Figure pct00616
(154a) 1-(13C,2H3)메틸-1H-피라졸
요오드(13C,2H3)메탄 (5.00 g, 34.2 m㏖) 및 1H-피라졸 (2.16 g, 31.7 m㏖) 의 THF (20 ㎖) 용액에 수소화나트륨 (63 ％ ; 1.32 g, 34.5 m㏖) 을 빙랭하 첨가하고, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 용액에 메틸렌클로라이드 (200 ㎖) 를 첨가하고, 생성한 불용물을 여과, 감압 농축하여, 조제의 표기 화합물 (1.27 g, 47 ％) 을 황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00617
(154b) (1S*,2R*)-2-[1-(13C,2H3)메틸-1H-피라졸-5-일]시클로헥산올
실시예 154a 로 제조한 1-(13C,2H3)메틸-1H-피라졸 (1.27 g, 14.8 m㏖), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (2.21 ㎖, 14.8 m㏖), 부틸리튬 (2.69 M 헥산 용액 ; 6.41 ㎖, 17.2 m㏖), 시클로헥센옥사이드 (1.79 ㎖, 17.7 m㏖) 및 THF (30 ㎖) 를 사용하여, 실시예 4a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (1.29 g, 48 ％) 을 황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00618
(154c) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(13C,2H3)메틸-1H-피라졸-5-일]시클로헥실}옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 20a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (3.19 g, 7.00 m㏖), 실시예 154b 로 제조한 (1S*,2R*)-2-[1-(13C,2H3)메틸-1H-피라졸-5-일]시클로헥산올 (1.29 g, 7.0 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 0.32 g, 8.40 m㏖), DMF (20 ㎖) 및 물 (0.13 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (2.70 g, 62 ％) 을 황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00619
(154d) 5-클로로-2-플루오로-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(13C,2H3)메틸-1H-피라졸-5-일]시클로헥실}옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 154c 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(13C,2H3)메틸-1H-피라졸-5-일]시클로헥실}옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (2.70 g, 4.35 m㏖), 트리에틸실란 (2.00 ㎖), 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (20 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.904 g, 44 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00620
(실시예 155) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 173]
Figure pct00621
(155a) 1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸
1H-피라졸 (13.6 g, 200 m㏖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (68 ㎖, 400 m㏖) 의 디클로로메탄 (150 ㎖) 용액에 빙랭하 2-메톡시에톡시메틸클로라이드 (24.9 ㎖, 220 m㏖) 를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 교반 후, 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액 (500 ㎖) 을 첨가하고 디클로로메탄 (500 ㎖) 으로 3 회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 1 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (29.9 g, 96 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00622
(155b) (1S*,2R*,5R*)-5-(벤질옥시)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥산올
실시예 155a 로 제조한 1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸 (3.13 g, 20.1 m㏖) 의 THF (30 ㎖) 용액에 -78 ℃ 에서 부틸리튬 (2.69 M 헥산 용액 ; 7.46 ㎖, 20.1 m㏖), 3 불화붕소디에틸에테르 착물 (6.30 ㎖, 50.1 m㏖) 을 순차 첨가하였다. 반응 용액을 -78 ℃ 에서 10 분 교반 후, (1S*,3R*,6R*)-3-(벤질옥시)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄 (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997, 657 ; 3.41 g, 16.7 m㏖) 을 첨가하고, -78 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액 (100 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (100 ㎖) 로 3 회 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (3.00 g, 55 ％) 을 (1S*,2R*,4S*)-4-(벤질옥시)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥산올과의 혼합물 (3.00 g, 55 ％) 로서 얻었다.
(155c) (1S*,2R*,5R*)-5-(벤질옥시)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실벤조에이트
실시예 155b 로 제조한 (1S*,2R*,5R*)-5-(벤질옥시)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥산올과 (1S*,2R*,4S*)-4-(벤질옥시)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥산올의 혼합물 (2.99 g, 8.30 m㏖), 트리에틸아민 (4.62 ㎖, 33.2 m㏖) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (203 ㎎, 1.66 m㏖) 의 디클로로에탄 (30 ㎖) 용액에 벤조일클로라이드 (1.93 ㎖, 16.6 m㏖) 를 첨가하고, 반응 용액을 가열 환류하 5 시간 교반하였다. 반응 용액에 물 (100 ㎖) 을 첨가하여 유기층을 추출 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 1 : 9) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (2.72 g, 71 ％) 을 (1R*,2R*,4S*)-4-(벤질옥시)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실벤조에이트와의 혼합물 (2.72 g, 71 ％) 로서 얻었다.
(155d) (1S*,2R*,5R*)-5-하이드록시-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실벤조에이트
실시예 155c 로 제조한 (1S*,2R*,5R*)-5-(벤질옥시)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실벤조에이트와 (1R*,2R*,4S*)-4-(벤질옥시)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실벤조에이트의 혼합물 (2.72 g, 5.84 m㏖) 및 팔라듐탄소 (5 ％ ; 3.00 g) 의 에탄올 (20 ㎖) 용액을 수소 분위기하, 50 ℃ 에서 11 시간 교반하였다. 반응 용액을 여과 (셀라이트) 하고, 여과액을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (1.06 g, 48 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00623
Figure pct00624
또, 부생한 (1S*,2R*,4S*)-4-하이드록시-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실벤조에이트 (825 ㎎, 38 ％) 를 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00625
(155e) (1S*,2R*)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}-5-옥소시클로헥실벤조에이트
실시예 155d 로 제조한 (1S*,2R*,5R*)-5-하이드록시-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실벤조에이트 (1.06 g, 2.83 m㏖), 데스마틴 시약 (1.80 g, 4.25 m㏖) 및 디클로로메탄 (40 ㎖) 을 사용하여, 실시예 107c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (945 ㎎, 90 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00626
(155f) (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실벤조에이트
실시예 155e 로 제조한 (1S*,2R*)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}-5-옥소시클로헥실벤조에이트 (940 ㎎, 2.52 m㏖), 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼트리플루오라이드 (2.66 ㎖, 15.1 m㏖) 및 디클로로메탄 (10 ㎖) 을 사용하여, 실시예 106c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (465 ㎎, 43 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00627
Figure pct00628
(155g) (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥산올
실시예 155f 로 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실벤조에이트 (463 ㎎, 1.17 m㏖), 탄산칼륨 (16 ㎎, 0.117 m㏖) 및 메탄올 (10 ㎖) 을 사용하여, 실시예 107e 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (307 ㎎, 90 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00629
(155h) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 43a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (261 ㎎, 0.60 m㏖), 실시예 155g 로 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥산올 (145 ㎎, 0.50 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 29.0 ㎎, 0.75 m㏖), DMF (8.0 ㎖) 및 물 (0.016 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (280 ㎎, 79 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00630
Figure pct00631
(155i) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 155h 로 제조한 4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (265 ㎎, 0.376 m㏖) 및 트리에틸실란 (0.50 ㎖) 의 디클로로에탄 (5.0 ㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (5.0 ㎖) 을 첨가하고, 반응 용액을 4 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축 후, 잔류물에 메탄올 (15 ㎖) 및 6 M 염산 (5.0 ㎖) 을 첨가하고, 반응 용액을 과열 환류하 5 시간 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액 (50 ㎖) 을 첨가하고 디클로로메탄/메탄올 (10 : 1) 혼합 용매 (50 ㎖) 로 5 회 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 ; 10 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (125 ㎎, 71 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00632
(실시예 156) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 174]
Figure pct00633
(156a) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 20a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (129 ㎎, 0.283 m㏖), 실시예 155g 로 제조한 (1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥산올 (68 ㎎, 0.236 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 13.0 ㎎, 0.354 m㏖), DMF (5.0 ㎖) 및 물 (0.008 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (105 ㎎, 61 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00634
(156b) 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 156a 로 제조한 5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (105 ㎎, 0.145 m㏖), 트리에틸실란 (0.30 ㎖), 트리플루오로아세트산 (3.0 ㎖), 디클로로메탄 (3.0 ㎖), 6 M 염산 (5.0 ㎖) 및 메탄올 (15 ㎖) 을 사용하여, 실시예 155i 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (29 ㎎, 41 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00635
Figure pct00636
(실시예 157) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 175]
Figure pct00637
(157a) (1S*,2R*)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}-4-옥소시클로헥실벤조에이트
실시예 155d 로 부생한 (1S*,2R*,4S*)-4-하이드록시-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실벤조에이트 (825 ㎎, 2.20 m㏖), 데스마틴 시약 (1.40 g, 3.31 m㏖) 및 디클로로메탄 (10 ㎖) 을 사용하여, 실시예 107c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (688 ㎎, 83 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00638
(157b) (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실벤조에이트
실시예 157a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}-4-옥소시클로헥실벤조에이트 (686 ㎎, 1.84 m㏖), 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼트리플루오라이드 (1.94 ㎖, 11.1 m㏖) 및 디클로로메탄 (10 ㎖) 을 사용하여, 실시예 106c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (547 ㎎, 75 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00639
(157c) (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥산올
실시예 157b 로 제조한 (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실벤조에이트 (547 ㎎, 1.39 m㏖), 탄산칼륨 (19 ㎎, 0.139 m㏖) 및 메탄올 (10 ㎖) 을 사용하여, 실시예 107e 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (404 ㎎, 99 ％) 을 황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00640
(157d) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 43a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (785 ㎎, 1.81 m㏖), 실시예 157c 로 제조한 (1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥산올 (404 ㎎, 1.39 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 79.0 ㎎, 2.08 m㏖), DMF (6.0 ㎖) 및 물 (0.045 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (358 ㎎, 36 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00641
Figure pct00642
(157e) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 157d 로 제조한 4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실]옥시}-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (356 ㎎, 0.504 m㏖), 트리에틸실란 (0.50 ㎖), 트리플루오로아세트산 (5.0 ㎖), 디클로로메탄 (5.0 ㎖), 6 M 염산 (5.0 ㎖) 및 메탄올 (15 ㎖) 을 사용하여, 실시예 155i 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (155 ㎎, 66 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00643
(실시예 158) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 176]
Figure pct00644
(158a) (1S*,2R*)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥산올
실시예 155a 로 제조한 1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸 (2.00 g, 12.8 m㏖), 부틸리튬 (2.69 M 헥산 용액 ; 4.76 ㎖, 12.8 m㏖), 3 불화붕소디에틸에테르 착물 (2.68 ㎖, 21.3 m㏖), 시클로헥센옥사이드 (1.05 g, 10.7 m㏖) 및 THF (100 ㎖) 를 사용하여, 실시예 155b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (1.64 g, 60 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00645
(158b) (1S,2R)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥산올
실시예 158a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥산올을 CHIRALFLASH IC (주식회사 다이셀 ; 헥산/이소프로판올 ; 1 : 1) 에 의해 광학 분할하여, 표기 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
(158c) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 20a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (280 ㎎, 0.614 m㏖), 실시예 158b 로 제조한 (1S,2R)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥산올 (104 ㎎, 0.409 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 18.7 ㎎, 0.491 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (242 ㎎, 86 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00646
Figure pct00647
(158d) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 158c 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (154 ㎎, 0.223 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (120 ㎎, 99 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00648
(158e) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 158d 로 제조한 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (120 ㎎, 0.222 m㏖) 의 6 M HCl (5.0 ㎖) 및 메탄올 (4.0 ㎖) 용액을 과열 환류하 5 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 ; 85 : 15) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (80.0 ㎎, 80 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00649
Figure pct00650
(실시예 159) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1R,2S)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 177]
Figure pct00651
(159a) (1R,2S)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥산올
실시예 158a 로 제조한 (1S*,2R*)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥산올을 CHIRALFLASH IC (주식회사 다이셀 ; 헥산/이소프로판올 ; 1 : 1) 에 의해 광학 분할하여, 표기 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
(159b) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1R,2S)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 20a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (296 ㎎, 0.649 m㏖), 실시예 159a 로 제조한 (1R,2S)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥산올 (110 ㎎, 0.432 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 19.8 ㎎, 0.520 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (188 ㎎, 63 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
(159c) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1R,2S)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 159b 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1R,2S)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (188 ㎎, 0.272 m㏖), 트리에틸실란 (0.20 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (139 ㎎, 95 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(159d) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1R,2S)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 159c 로 제조한 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1R,2S)-2-{1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1H-피라졸-5-일}시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (139 ㎎, 0.257 m㏖), 6 M HCl (5.0 ㎖) 및 메탄올 (4.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 158e 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (101 ㎎, 73 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
[α]D 25 = -2.52 (c 1.05, DMSO).
(실시예 160) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*,5R*)-5-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 178]
Figure pct00652
(160a) (1S*,2R*,5R*)-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
1-메틸피라졸 (500 ㎎, 6.09 m㏖), n-부틸리튬 (2.69 M 헥산 용액 ; 2.37 ㎖, 6.37 m㏖), tert-부틸(디메틸)[(1S*,3R*,6R*)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵타-3-일옥시]실란 (J. Pharm. Pharmacol., 49, 835-842, 1997 ; 1.32 g, 5.78 m㏖) 및 THF (30 ㎖) 를 사용하여, 실시예 4a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (932 ㎎, 52 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00653
(160b) 4-{[(1S*,2R*,5R*)-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 20a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (91.6 ㎎, 0.201 m㏖), 실시예 160a 로 제조한 (1S*,2R*,5R*)-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (52.0 ㎎, 0.167 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 9.6 ㎎, 0.252 m㏖) 및 DMF (1.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (59.0 ㎎, 47 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00654
(160c) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*,5R*)-5-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 160b 로 제조한 4-{[(1S*,2R*,5R*)-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (59.0 ㎎, 0.0791 m㏖), 트리에틸실란 (0.050 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.50 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (9.5 ㎎, 25 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00655
(실시예 161) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 179]
Figure pct00656
(161a) (1S*,2R*,4R*)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
1-메틸피라졸 (500 ㎎, 6.09 m㏖), n-부틸리튬 (2.69 M 헥산 용액, 2.37 ㎖, 6.37 m㏖), tert-부틸(디메틸)[(1R*,3R*,6S*)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵타-3-일옥시]실란 (J. Pharm. Pharmacol., 49, 835-842, 1997 ; 1.32 g, 5.78 m㏖) 및 THF (30 ㎖) 를 사용하여, 실시예 4a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (1.23 g, 69 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00657
(161b) 4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 20a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (91.6 ㎎, 0.201 m㏖), 실시예 161a 로 제조한 (1S*,2R*,4R*)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (52.0 ㎎, 0.167 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 9.6 ㎎, 0.252 m㏖) 및 DMF (1.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (90.0 ㎎, 72 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00658
(161c) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 161b 로 제조한 4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (90.0 ㎎, 0.120 m㏖), 테트라부틸암모늄플루오라이드 (1.0 M THF 용액 ; 0.241 ㎖, 0.241 m㏖) 및 THF (5.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 120c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (65.3 ㎎, 86 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00659
Figure pct00660
(161d) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 161c 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (65.3 ㎎, 0.103 m㏖), 트리에틸실란 (0.050 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.50 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (32.6 ㎎, 71 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00661
(실시예 162) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 180]
Figure pct00662
(162a) (1S*,2R*,4R*)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실벤조에이트
실시예 161a 로 제조한 (1S*,2R*,4R*)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (1.07 g, 3.45 m㏖), 트리에틸아민 (2.88 ㎖, 20.7 m㏖), 벤조일클로라이드 (2.00 ㎖, 17.2 m㏖) 및 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액을 사용하여, 실시예 107a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (1.30 g, 91 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00663
(162b) (1S*,2R*,4R*)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실벤조에이트
실시예 162a 로 제조한 (1S*,2R*,4R*)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실벤조에이트 (1.30 g, 3.14 m㏖), 테트라부틸암모늄플루오라이드 (1.0 M THF 용액 ; 9.42 ㎖, 9.42 m㏖) 및 THF (5.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 120c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (867 ㎎, 92 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00664
(162c) (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-옥소시클로헥실벤조에이트
실시예 162b 로 제조한 (1S*,2R*,4R*)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실벤조에이트 (439 ㎎, 1.46 m㏖), 데스마틴 시약 (1.24 g, 2.92 m㏖) 및 디클로로메탄 (10 ㎖) 을 사용하여, 실시예 107c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (430 ㎎, 99 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00665
Figure pct00666
(162d) (1S*,2R*,4S*)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실벤조에이트
실시예 162c 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-옥소시클로헥실벤조에이트 (430 ㎎, 1.44 m㏖) 의 에탄올 (7.0 ㎖) 용액에 수소화붕소나트륨 (164 ㎎, 4.34 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 용액에 물 (10 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 물 (50 ㎖) 로 2 회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔사를 역상 크로마토그래피 (YMC HPLC COLUMN, YMC-Pack ODS-A ; 메탄올/물 ; 6 : 4) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (293 ㎎, 69 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00667
(162e) (1S*,2R*,4S*)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실벤조에이트
실시예 162d 로 제조한 (1S*,2R*,4S*)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실벤조에이트 (293 ㎎, 0.976 m㏖) 및 2,6-루티딘 (0.136 ㎖, 1.17 m㏖) 의 디클로로메탄 (5.0 ㎖) 용액에 tert-부틸(디메틸)실릴트리플루오로메탄술포네이트 (0.269 ㎖, 1.17 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 물 (10 ㎖) 을 첨가하고 디클로로메탄 (50 ㎖) 으로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔사를 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 4 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (367 ㎎, 91 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00668
Figure pct00669
(162f) (1S*,2R*,4S*)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
실시예 162e 로 제조한 (1S*,2R*,4S*)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실벤조에이트 (367 ㎎, 0.885 m㏖) 및 탄산칼륨 (245 ㎎, 1.77 m㏖) 의 메탄올 (5.0 ㎖) 용액을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액에 물 (50 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 물 (100 ㎖) 로 2 회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 3 : 2) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (187 ㎎, 68 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00670
(162g) 4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 20a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (152 ㎎, 0.333 m㏖), 실시예 162f 로 제조한 (1S*,2R*,4S*)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (94.0 ㎎, 0.303 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 17.3 ㎎, 0.454 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (81.5 ㎎, 36 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00671
Figure pct00672
(162h) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 162g 로 제조한 4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (81.5 ㎎, 0.109 m㏖), 테트라부틸암모늄플루오라이드 (1.0 M THF 용액 ; 0.218 ㎖, 0.218 m㏖) 및 THF (5.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 120c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (66.5 ㎎, 89 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00673
(162i) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 162h 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (66.5 ㎎, 0.0975 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (39.2 ㎎, 83 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00674
Figure pct00675
(실시예 163) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*,5S*)-5-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 181]
Figure pct00676
(163a) (1S*,2R*,5R*)-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실벤조에이트
실시예 160a 로 제조한 (1S*,2R*,5R*)-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (774 ㎎, 2.49 m㏖), 트리에틸아민 (2.08 ㎖, 14.9 m㏖), 벤조일클로라이드 (1.45 ㎖, 12.6 m㏖) 및 디클로로메탄 (8.0 ㎖) 용액을 사용하여, 실시예 107a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (739 ㎎, 72 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00677
(163b) (1S*,2R*,5R*)-5-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실벤조에이트
실시예 163a 로 제조한 (1S*,2R*,5R*)-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실벤조에이트 (739 ㎎, 1.78 m㏖), 테트라부틸암모늄플루오라이드 (1.0 M THF 용액 ; 5.34 ㎖, 5.34 m㏖) 및 THF (5.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 120c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (517 ㎎, 97 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00678
(163c) (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-옥소시클로헥실벤조에이트
실시예 163b 로 제조한 (1S*,2R*,5R*)-5-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실벤조에이트 (517 ㎎, 1.72 m㏖), 데스마틴 시약 (1.46 g, 3.44 m㏖) 및 디클로로메탄 (10 ㎖) 을 사용하여, 실시예 107c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (441 ㎎, 86 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00679
(163d) (1S*,2R*,5S*)-5-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실벤조에이트
실시예 163c 로 제조한 (1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-옥소시클로헥실벤조에이트 (441 ㎎, 1.48 m㏖), 수소화붕소나트륨 (168 ㎎, 4.44 m㏖) 및 에탄올 (7.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 162d 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (290 ㎎, 65 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00680
(163e) (1S*,2R*,5S*)-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실벤조에이트
실시예 163d 로 제조한 (1S*,2R*,5S*)-5-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실벤조에이트 (290 ㎎, 0.966 m㏖), 2,6-루티딘 (0.136 ㎖, 1.17 m㏖), tert-부틸(디메틸)실릴트리플루오로메탄술포네이트 (0.269 ㎖, 1.17 m㏖) 및 디클로로메탄 (5.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 162e 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (327 ㎎, 82 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00681
(163f) (1S*,2R*,5S*)-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
실시예 163e 로 제조한 (1S*,2R*,5S*)-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실벤조에이트 (327 ㎎, 1.09 m㏖), 탄산칼륨 (301 ㎎, 2.18 m㏖) 및 메탄올 (5.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 162f 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (207 ㎎, 87 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00682
(163g) 4-{[(1S*,2R*,5S*)-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 20a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (152 ㎎, 0.333 m㏖), 실시예 163f 로 제조한 (1S*,2R*,5S*)-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (94.0 ㎎, 0.303 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 17.3 ㎎, 0.454 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (174 ㎎, 77 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00683
(163h) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*,5S*)-5-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 163g 로 제조한 4-{[(1S*,2R*,5S*)-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (174 ㎎, 0.233 m㏖), 테트라부틸암모늄플루오라이드 (1.0 M THF 용액 ; 0.466 ㎖, 0.466 m㏖) 및 THF (5.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 120c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (148 ㎎, 93 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00684
(163i) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*,5S*)-5-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 163h 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*,5S*)-5-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (148 ㎎, 0.217 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (80.5 ㎎, 77 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00685
(실시예 164) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1R,2S,4S)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 182]
Figure pct00686
(164a) (1R,2S,4S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
실시예 161a 로 제조한 (1S*,2R*,4R*)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올을 CHIRALFLASH IC (주식회사 다이셀 ; 헥산/이소프로판올 ; 6 : 4) 에 의해 광학 분할하여, 표기 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
(164b) 4-{[(1R,2S,4S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 20a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (243 ㎎, 0.533 m㏖), 실시예 164a 로 제조한 (1R,2S,4S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (138 ㎎, 0.444 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 25.4 ㎎, 0.667 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (272 ㎎, 82 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(164c) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1R,2S,4S)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 164b 로 제조한 4-{[(1R,2S,4S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (272 ㎎, 0.364 m㏖), 테트라부틸암모늄플루오라이드 (1.0 M THF 용액 ; 0.729 ㎖, 0.729 m㏖) 및 THF (5.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 120c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (189 ㎎, 82 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
(164d) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1R,2S,4S)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 164c 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1R,2S,4S)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (189 ㎎, 0.299 m㏖), 트리에틸실란 (0.050 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.50 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (86.0 ㎎, 60 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
[α]D 25 = -10.0 (c 1.04, DMSO).
(실시예 165) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R,4R)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 183]
Figure pct00687
(165a) (1S,2R,4R)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
실시예 161a 로 제조한 (1S*,2R*,4R*)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올을 CHIRALFLASH IC (주식회사 다이셀 ; 헥산/이소프로판올 ; 6 : 4) 에 의해 광학 분할하여, 표기 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
(165b) 4-{[(1S,2R,4R)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 20a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (238 ㎎, 0.522 m㏖), 실시예 165a 로 제조한 (1S,2R,4R)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (135 ㎎, 0.434 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 24.8 ㎎, 0.651 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (262 ㎎, 81 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(165c) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S,2R,4R)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 165b 로 제조한 4-{[(1S,2R,4R)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (262 ㎎, 0.351 m㏖), 테트라부틸암모늄플루오라이드 (1.0 M THF 용액 ; 0.702 ㎖, 0.702 m㏖) 및 THF (5.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 120c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (153 ㎎, 69 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
(165d) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R,4R)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 165c 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S,2R,4R)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (153 ㎎, 0.242 m㏖), 트리에틸실란 (0.050 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.50 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (92.0 ㎎, 79 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
[α]D 25 = 9.62 (c 0.915, DMSO).
(실시예 166) (1R,3R,4S)-4-[2-클로로-5-플루오로-4-(피리미딘-4-일술파모일)페녹시]-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실아세테이트
[화학식 184]
Figure pct00688
실시예 165d 로 제조한 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R,4R)-4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (22.0 ㎎, 0.046 m㏖), 무수 아세트산 (0.50 ㎖) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (0.6 ㎎, 0.0046 m㏖) 의 피리딘 (1.0 ㎖) 용액을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축 후, 농축 잔사에 1 M HCl (10 ㎖) 을 첨가하고 디클로로메탄 (50 ㎖) 으로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 ; 10 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (22.0 ㎎, 91 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00689
(실시예 167) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 185]
Figure pct00690
(167a) (3aS,7aS)-3a-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)헥사하이드로-1,3-벤조디옥솔-2-온
실시예 123c 로 제조한 (1S,2S)-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산-1,2-디올 (1.21 g, 6.17 m㏖), 디메틸아미노피리딘 (75.3 ㎎, 0.62 m㏖) 및 카르보닐디이미다졸 (2.0 g, 12.3 m㏖) 의 톨루엔 (20 ㎖) 용액을 과열 환류하, 3 시간 교반하였다. 반응 용액에 카르보닐디이미다졸 (1.0 g, 6.17 m㏖) 을 첨가하고, 추가로 반응 용액을 과열 환류하, 3 시간 교반하였다. 반응 용액에 카르보닐디이미다졸 (0.50 g, 3.08 m㏖) 을 추가로 첨가하고, 반응 용액을 과열 환류하, 3 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 7 : 3) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (1.18 g, 86 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00691
(167b) (1S,2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
실시예 167a 로 제조한 (3aS,7aS)-3a-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)헥사하이드로-1,3-벤조디옥솔-2-온 (500 ㎎, 2.25 m㏖) 및 팔라듐탄소 (10 ％ ; 500 ㎎) 의 THF (10 ㎖) 용액을 수소 분위기하, 60 ℃ 에서 12 시간 교반하였다. 반응 용액을 여과 (셀라이트) 하고, 농축 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 2 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (85 ㎎, 21 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00692
(167c) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S,2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 20a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (98.0 ㎎, 0.215 m㏖), 실시예 167b 로 제조한 (1S,2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (38.7 ㎎, 0.215 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 12.0 ㎎, 0.315 m㏖) 및 DMF (1.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (98.0 ㎎, 74 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00693
Figure pct00694
(167d) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 167c 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1S,2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (98.0 ㎎, 0.159 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (67.0 ㎎, 90 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00695
(실시예 168) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1R,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 186]
Figure pct00696
(168a) (1R,2R)-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산-1,2-디올
실시예 123b 로 제조한 5-(시클로헥사-1-엔-1-일)-1-메틸-1H-피라졸 (1.00 g, 6.16 m㏖), 메탄술폰아미드 (586 ㎎, 6.16 m㏖), t-부탄올 (10 ㎖), 물 (10 ㎖) 및 AD-mixβ (Aldrich 사 ; 8.67 g) 를 사용하여, 실시예 102a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (1.21 g, 99 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(168b) (3aR,7aR)-3a-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)헥사하이드로-1,3-벤조디옥솔-2-온
실시예 168a 로 제조한 (1R,2R)-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산-1,2-디올 (1.21 g, 6.17 m㏖), 디메틸아미노피리딘 (75.3 ㎎, 0.62 m㏖), 카르보닐디이미다졸 (3.50 g, 21.6 m㏖) 및 톨루엔 (20 ㎖) 을 사용하여, 실시예 167a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (1.26 g, 92 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(168c) (1R,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올
실시예 168b 로 제조한 (3aR,7aR)-3a-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)헥사하이드로-1,3-벤조디옥솔-2-온 (760 ㎎, 3.42 m㏖), 팔라듐탄소 (10 ％ ; 760 ㎎) 및 THF (10 ㎖) 용액을 사용하여, 실시예 167b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (133 ㎎, 22 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(168d) 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1R,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 20a 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (80.0 ㎎, 0.175 m㏖), 실시예 168c 로 제조한 (1R,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥산올 (31.6 ㎎, 0.175 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 8.0 ㎎, 0.210 m㏖) 및 DMF (1.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (55.0 ㎎, 51 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(168e) 5-클로로-2-플루오로-4-{[(1R,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 168d 로 제조한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-{[(1R,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (55.0 ㎎, 0.0893 m㏖), 트리에틸실란 (0.10 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (41.6 ㎎, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 466[M+H]+;
[α]D 25 = -116.1 (c 1.01, DMSO).
(실시예 169) 2,6-디플루오로-4-{[(1R,2S)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 187]
Figure pct00697
(169a) (1R*,2S*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥산올
4-요오드-1H-피라졸 (5.82 g, 30.0 m㏖), 부틸리튬 (2.69 M 헥산 용액 ; 22.3 ㎖, 60.0 m㏖), 3 불화붕소디에틸에테르 착물 (7.54 ㎖, 60.0 m㏖), 시클로헥센옥사이드 (3.24 g, 33.0 m㏖) 및 THF (120 ㎖) 를 사용하여, 실시예 155b 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (0.48 g, 10 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00698
(169b) (1R,2S)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥산올
실시예 169a 로 제조한 (1R*,2S*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥산올을 CHIRALPAK AD-H (주식회사 다이셀 ; 헥산/에탄올 ; 8 : 2) 에 의해 광학 분할하여, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
(169c) (1R,2S)-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올
실시예 169b 로 제조한 (1R,2S)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥산올 (170 ㎎, 1.02 m㏖) 의 DMF (5.0 ㎖) 용액에 클로로메틸메틸에테르 (0.078 ㎖, 1.02 m㏖) 를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ; 7 : 3) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (132 ㎎, 61 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00699
(169d) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-4-({(1R,2S)-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 27a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (178 ㎎, 0.405 m㏖), 실시예 169c 로 제조한 (1R,2S)-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (71.0 ㎎, 0.338 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 19.3 ㎎, 0.507 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (62.2 ㎎, 29 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00700
(169e) 2,6-디플루오로-4-{[(1R,2S)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 169d 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-4-({(1R,2S)-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (62.2 ㎎, 0.0988 m㏖), 트리에틸실란 (0.080 ㎖), 디클로로메탄 (1.0 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖), 메탄올 (6.0 ㎖) 및 6 M 염산 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 147e 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (37.0 ㎎, 85 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
[α]D 25 = -23.0 (c 1.04, DMSO).
(실시예 170) 2-플루오로-5-메틸-4-{[(1R,2S)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 188]
Figure pct00701
(170a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-({(1R,2S)-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 43a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (154 ㎎, 0.354 m㏖), 실시예 169c 로 제조한 (1R,2S)-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (61.8 ㎎, 0.294 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 16.8 ㎎, 0.441 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (144 ㎎, 78 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00702
(170b) 2-플루오로-5-메틸-4-{[(1R,2S)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 170a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-({(1R,2S)-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (144 ㎎, 0.230 m㏖), 트리에틸실란 (0.184 ㎖), 디클로로메탄 (1.0 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖), 메탄올 (15 ㎖) 및 6 M 염산 (5.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 147e 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (51.7 ㎎, 52 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
[α]D 25 = -20.3 (c 0.979, DMSO).
(실시예 171) 2,6-디플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 189]
Figure pct00703
(171a) (1S,2R)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥산올
실시예 169a 로 제조한 (1R*,2S*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥산올을 CHIRALPAK AD-H (주식회사 다이셀 ; 헥산/에탄올 ; 8 : 2) 에 의해 광학 분할하여, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
(171b) (1S,2R)-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올
실시예 171a 로 제조한 (1S,2R)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥산올 (144 ㎎, 0.866 m㏖), 클로로메틸메틸에테르 (0.069 ㎖, 0.908 m㏖) 및 DMF (4.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 169c 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (132.2 ㎎, 73 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(171c) N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-4-({(1S,2R)-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 27a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (156 ㎎, 0.355 m㏖), 실시예 171b 로 제조한 (1S,2R)-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (62.2 ㎎, 0.296 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 16.9 ㎎, 0.444 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (40.5 ㎎, 22 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(171d) 2,6-디플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 171c 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-4-({(1S,2R)-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (40.5 ㎎, 0.0643 m㏖), 트리에틸실란 (0.055 ㎖), 디클로로메탄 (1.0 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖), 메탄올 (6.0 ㎖) 및 6 M 염산 (2.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 147e 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (28.0 ㎎, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
(실시예 172) 2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
[화학식 190]
Figure pct00704
(172a) N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-({(1S,2R)-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 43a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (174 ㎎, 0.400 m㏖), 실시예 171a 로 제조한 (1S,2R)-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산올 (70.0 ㎎, 0.333 m㏖), 수소화나트륨 (63 ％ ; 19.0 ㎎, 0.499 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖) 를 사용하여, 실시예 1a 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (61.5 ㎎, 30 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
(172b) 2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
실시예 172a 로 제조한 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-({(1S,2R)-2-[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]시클로헥실}옥시)-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (61.5 ㎎, 0.0983 m㏖), 트리에틸실란 (0.079 ㎖), 디클로로메탄 (1.0 ㎖), 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖), 메탄올 (15 ㎖) 및 6 M 염산 (5.0 ㎖) 을 사용하여, 실시예 147e 에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (42.0 ㎎, 99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
[α]D 25 = 16.1 (c 0.943, DMSO).
(제제예 1)
실시예 119 의 화합물 5 g, 락토오스 90 g, 옥수수 전분 34 g, 결정 셀룰로오스 20 g 및 스테아르산마그네슘 1 g 을 블렌더로 혼합한 후, 정제기로 타정함으로써 정제가 얻어진다.
(제제예 2)
실시예 122 의 화합물 5 g, 락토오스 90 g, 옥수수 전분 34 g, 결정 셀룰로오스 20 g 및 스테아르산마그네슘 1 g 을 블렌더로 혼합한 후, 정제기로 타정함으로써 정제가 얻어진다.
(제제예 3)
실시예 124 의 화합물 5 g, 락토오스 90 g, 옥수수 전분 34 g, 결정 셀룰로오스 20 g 및 스테아르산마그네슘 1 g 을 블렌더로 혼합한 후, 정제기로 타정함으로써 정제가 얻어진다.
(제제예 4)
실시예 143 의 화합물 5 g, 락토오스 90 g, 옥수수 전분 34 g, 결정 셀룰로오스 20 g 및 스테아르산마그네슘 1 g 을 블렌더로 혼합한 후, 정제기로 타정함으로써 정제가 얻어진다.
(제제예 5)
실시예 171 의 화합물 5 g, 락토오스 90 g, 옥수수 전분 34 g, 결정 셀룰로오스 20 g 및 스테아르산마그네슘 1 g 을 블렌더로 혼합한 후, 정제기로 타정함으로써 정제가 얻어진다.
(시험예 1) 세포주의 구축과 배양
인간 뇌로부터 클로닝한 hNav1.7 및 hNavβ1, β2 서브 유닛을 리포펙타민 (Invitrogen) 을 사용하여 HEK293A 세포에 안정적으로 발현시키고, 발현량을 지표로 하여 hNav1.7/β1/β2 의 안정 발현 세포주를 선택하였다. 배양용 배지는, 20 ％ 소 태아 혈청 (Hyclone), 100 U/㎖ 페니실린 (Invitrogen), 100 μg/㎖ 스트렙토마이신 (Invitrogen), 200 μg/㎖ 하이그로마이신 B (Invitrogen), 200 μg/㎖ 제오신 (Invitrogen), 1 μg/㎖ 퓨로마이신 (Clontech) 을 첨가한 DMEM (Invitrogen) 을 사용하였다.
(시험예 2) 전기 생리학적 평가 (J. Biomol. Screen., 2006 Aug ; 11(5) : 488-96.)
전류 기록은, 오토 패치 클램프 시스템 IonWorks Quattro (Molecular Devices) 의 Population Patch Clamp 모드로 취득하였다. 조작 방법은 기기의 순서서에 따랐다. 세포외액에는 칼슘과 마그네슘 함유의 둘베코 인산 버퍼 (Sigma) 를, 세포내액에는 저 Cl-버퍼 (100 mMK-gluconate, 40 mMKCl, 3.2 mMMgCl2, 5 mMEGTA, 5 mMHepes, pH7.3) 를 사용하였다. 피검화합물은 디메틸술폭사이드 (DMSO) 로 용해시켜, 30 mM 의 스톡 용액을 조제하고, 측정시의 DMSO 농도가 0.3 ％ 가 되도록 세포외액으로 4 배 희석 계열을 제조하였다.
T150 플라스크 (Sumilon) 에서 70 - 80 ％ 컨플루언트의 상태로 배양한 hNav1.7/β1/β2 세포를, PBS, 계속해서 베르센 (Invitrogen) 으로 씻은 후, 0.05 ％ 트립신 (Invitrogen) 을 37 ℃ 에서 3 분간 반응시켜 회수하였다. 배양용 배지로 씻은 후, 세포외액으로 2 × 106 세포/㎖ 로 현탁하여, 측정에 사용하였다. 세포막의 천공은 100 μg/㎖ 암포테리신 B (Sigma) 를 함유하는 세포내액에 의해 실시하였다.
전류 응답은 10 ㎑ 의 샘플링 주파수로 취득하였다. 리크 전류 보정은, 시험 펄스의 전에 -110 ㎷ 의 스텝 펄스를 부여함으로써 실시하였다. 시험 펄스의 직전에는 -100 ㎷ 로 5 초간 막전위 고정을 하였다.
피검화합물에 의한 저해 작용의 막전위 의존성을 조사하기 위해, 다음과 같은 시험 펄스를 부여하였다. 즉, -10 ㎷ 의 탈분극 펄스를 50 밀리초간 부여한 후, -100 ㎷ 로 200 밀리초간 고정시키고, 약 50 ％ 의 채널이 불활성화되는 전위 (V1/2) 로 2 초간 유지하며, -10 ㎷ 의 탈분극 펄스를 50 밀리초간 부여하였다. 시험 펄스는, 피검화합물 첨가 전과, 피검화합물 용액을 3.5 ㎕ 씩 첨가하여 5 분 30 초간 배양한 후에, 다시 부여하였다. IonWorks Quattro 는 측정 전극 헤드 (E-head) 와 약액 첨가 헤드 (F-head) 가 분리되어 있기 때문에, 피검화합물의 첨가 및 배양시에는 막전위는 고정되어 있지 않았다.
피검화합물의 저해 작용의 해석은, 2 회의 탈분극 펄스에 의한 응답 각각에 대해 실시하였다. 피검화합물 첨가 후의 저항값에 대한 첨가 전의 저항값의 비율이 0.5 - 1.6 의 범위에 들어가는 것, 시일 저항값이 30 MΩ 이상인 것, 및 피검화합물 첨가 전의 전류 응답이 전체 웰의 평균값의 3 분의 1 이상인 것을 조건으로 하여 해석을 실시하는 데이터를 선택하였다. 저해 활성값은, 피검화합물 첨가 전 및 첨가 후의 탈분극 펄스에 의해 생긴 전류에 기초하여 결정하고, 6 점으로 이루어지는 농도 응답 곡선을 시그모이드 용량 반응 함수 :
y = Bottom + (Top - Bottom)(1 + 10^[(LogEC50-x) × Hill slope])
로 회귀 분석하여 50 ％ 저해 농도 (IC50) 를 산출하였다.
2 회째의 탈분극 펄스에 의해 생기는 응답 (프리펄스 전위가 V1/2) 에 대한 피검화합물의 저해 작용의 IC50 값을 표 7-1 및 7-2 에 나타낸다.
[표 7-1]
Figure pct00705
[표 7-2]
Figure pct00706
(시험예 3) 열통각 과민 어세이
본 발명에서는 열통각 과민을 발병하고 있는 마우스 및 래트를 평가에 사용한다.
동물에게 시험 화합물을 경구 투여하고, 시험 책임자가 정하는 측정 시간에 열통각 과민의 평가를 실시한다. 즉, 동물의 뒷다리 족저에 열자극을 가하여, 다리를 핥거나, 다리를 휘두르는 등의 도피 행동을 취할 때까지의 잠시 (潛時) 를 측정한다.
시험 화합물의 평가는, 일정 용량으로 vehicle 투여군의 동통 스코어를 개선하는 비율 (％) 을 산출함으로써 실시하였다. 일정 용량에서의 동통 스코어를 개선하는 비율 (％) 에 있어서 0 - 30 ％ 를 C, 31 - 60 ％ 를 B, 61 ％ - 100 ％ 를 A 로 했을 경우의 개선율을 표 8-1 및 8-2 에 나타낸다.
[표 8-1]
Figure pct00707
[표 8-2]
Figure pct00708
산업상 이용가능성
본 발명의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은, 아픔 또는 나트륨 채널이 개재하는 질병, 중추 신경계 장애 등의 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있어 유용하다.

Claims (31)

  1. 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 :
    [화학식 1]
    Figure pct00709

    [식 중,
    Ar1 및 Ar2 는 각각 독립적으로 헤테로아릴기 또는 아릴기를 나타내고,
    R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 시아노기를 나타내고,
    R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기를 나타내고,
    n 은 1 내지 3 의 정수를 나타내지만,
    여기서, 헤테로아릴기 및 아릴기는, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 카르복시기, 시아노기, 아미노기, C1-C3 알킬아미노기 및 디 C1-C3 알킬아미노기에서 독립적으로 선택되는 기 1 또는 2 를 가지고 있어도 되고, 2 의 경우에는 동일해도 되고 상이해도 된다]
    에 관한 것이다. 또한 본원 발명은 이하의 각각에도 관한 것이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Ar1 및 Ar2 가 각각 독립적으로 헤테로아릴기이고,
    R1, R2 및 R3 이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 또는 C3-C7 시클로알킬기이고,
    R4 및 R5 가 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 또는 할로겐화 C1-C6 알킬기이고,
    헤테로아릴기의 치환기가, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 아미노기, C1-C3 알킬아미노기 및 디 C1-C3 알킬아미노기로 이루어지는 군의 기에서 선택되는 1 또는 2 의 기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    헤테로아릴기가 5 원자 고리 또는 6 원자 고리의 함질소 방향족 복소 고리기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar1 이 치환기를 가지고 있어도 되는 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라졸릴기, 또는 이미다졸릴기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar1 이 염소 원자, 불소 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 아미노기, 메틸아미노기 및 디메틸아미노기로 이루어지는 군의 기에서 선택되는 1 또는 2 의 기를 치환기로서 가지고 있어도 되는 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라졸릴기, 또는 이미다졸릴기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar2 가 치환기를 가지고 있어도 되는 티아디아졸릴기, 티아졸릴기, 피리미디닐기, 이소옥사졸릴기, 옥사졸릴기, 또는 이소티아졸릴기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar2 가 염소 원자, 불소 원자, 또는 메틸기를 치환기로서 가지고 있어도 되는 티아디아졸릴기, 티아졸릴기, 피리미디닐기, 이소옥사졸릴기, 옥사졸릴기, 또는 이소티아졸릴기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2 및 R3 이 각각 독립적으로 수소 원자, 염소 원자, 불소 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 또는 시아노기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5 가 각각 독립적으로 수소 원자, 플루오로기, 또는 메틸기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  10. 제 1 항에 있어서,
    식 (I) 로 나타내는 화합물이,
    2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 ;
    3-클로로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    2,5-디플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    2,3-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헵틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    2-플루오로-3-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    4-{[(1S*,2R*)-2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    4-{[(1S*,2R*)-2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-5-클로로-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    4-{[(1S*,2R*)-2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-3-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    4-{[(1S,2R)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    4-{[(1S*,2R*)-4,4-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    5-클로로-4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ; 또는
    2,6-디플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  11. 제 1 항에 있어서,
    식 (I) 로 나타내는 화합물이,
    2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    2,5-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    4-{[(1S,2R)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    2-플루오로-5-메틸-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ; 또는
    2,6-디플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  12. 제 1 항에 있어서,
    식 (I) 로 나타내는 화합물이,
    2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    4-{[(1S*,2R*)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    2,6-디플루오로-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    4-{[(1S,2R)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-2,3-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    5-클로로-2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    2-플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    4-{[(1S*,2R*)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    4-{[(1S,2R)-5,5-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-2-플루오로-5-메틸-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ; 또는
    2,6-디플루오로-4-{[(1S,2R)-2-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]옥시}-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 ;
    인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염과, 약학적으로 허용할 수 있는 담체를 함유하는 의약 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    아픔을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약 조성물.
  15. 제 13 항에 있어서,
    급성통 ; 만성통 ; 연조직 또는 말초 손상으로부터 발생하는 아픔 ; 대상포진 후 신경통 ; 중추 신경성 동통 ; 신경장애성 동통 ; 편두통 ; 변형성 관절증 또는 관절 류머티즘에 관련하는 아픔 ; 좌상 ; 염좌 또는 외상에 관련하는 아픔 ; 척추통 ; 척수 또는 뇌간 손상에 의한 아픔 ; 요부통 ; 좌골 신경통 ; 치통 ; 근·근막성 동통 증후군 ; 회음 절개통 ; 통풍통 ; 심장통 ; 근육통 ; 안통 ; 염증성 동통 ; 구안통 ; 복통 ; 월경 곤란증 ; 진통 또는 자궁내막증에 관련하는 아픔 ; 체인성통 ; 신경 또는 근성 손상에 관련하는 아픔 ; 절단 ; 동통성 틱 ; 신경종 또는 혈관염에 관련하는 아픔 ; 당뇨병성 신경장애로부터 발생하는 아픔 또는 당뇨병성 말초 신경장애성 동통 ; 화학 요법 유도 신경장애로부터 발생하는 아픔 ; 비정형 안면통 ; 신경장애성 요부통 ; 삼차 신경통 ; 후두 신경통 ; 수절 또는 늑간신경통 ; HIV 관련 신경통 ; AIDS 관련 신경통 ; 통각 과민 ; 화상통 ; 특발성통 ; 화학 요법에 의한 아픔 ; 후두 신경통 ; 심인성 동통 ; 담석에 관련하는 아픔 ; 암에 관련하는 신경인성 또는 비신경인성 동통 ; 환지통 ; 기능성 복통 ; 두통 ; 급성 또는 만성 긴장성 두통 ; 동두통 ; 군발두통 ; 측두 하악골통 ; 상악동통 ; 강직성 척추 관절염으로부터 발생하는 아픔 ; 수술후통 ; 반흔통 ; 만성 비신경인성 동통 ; 섬유근 통증 ; 근위축성 측색 경화증 ; 간질 (특히, 부분 간질 , 성인 간질 부분 발작, 간질 환자에 있어서의 부분 발작) ; 및 전반성 불안 장애 및 하지 정지 불능 증후군 ; 으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환 또는 증상을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약 조성물.
  16. 제 13 항에 있어서,
    당뇨병성 신경장애로부터 발생하는 아픔을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약 조성물.
  17. 제 13 항에 있어서,
    나트륨 채널이 개재하는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물.
  18. 의약 조성물을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 사용.
  19. 제 18 항에 있어서,
    아픔을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약 조성물인 사용.
  20. 제 18 항에 있어서,
    당뇨병성 신경장애로부터 발생하는 아픔을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약 조성물인 사용.
  21. 제 18 항에 있어서,
    나트륨 채널이 개재하는 질병의 치료 및/또는 예방하기 위한 의약 조성물인 사용.
  22. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 함유하는 아픔을 치료 및/또는 예방하기 위한 포유 동물 투여용의 제제.
  23. 제 22 항에 있어서,
    아픔이 당뇨병성 신경장애로부터 발생하는 아픔인 제제.
  24. 제 23 항에 있어서,
    포유 동물이 인간인 제제.
  25. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 함유하는 나트륨 채널 저해제.
  26. 제 25 항에 있어서,
    포유 동물 투여용인 나트륨 채널 저해제.
  27. 제 26 항에 있어서,
    포유 동물이 인간인 나트륨 채널 저해제.
  28. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 아픔의 치료 및/또는 예방하는 방법.
  29. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 하기의 군에서 선택되는 질환 또는 증상의 치료 및/또는 예방하는 방법 ;
    급성통 ; 만성통 ; 연조직 또는 말초 손상으로부터 발생하는 아픔 ; 대상포진 후 신경통 ; 중추 신경성 동통 ; 신경장애성 동통 ; 편두통 ; 변형성 관절증 또는 관절 류머티즘에 관련하는 아픔 ; 좌상 ; 염좌 또는 외상에 관련하는 아픔 ; 척추통 ; 척수 또는 뇌간 손상에 의한 아픔 ; 요부통 ; 좌골 신경통 ; 치통 ; 근·근막성 동통 증후군 ; 회음 절개통 ; 통풍통 ; 심장통 ; 근육통 ; 안통 ; 염증성 동통 ; 구안통 ; 복통 ; 월경 곤란증 ; 진통 또는 자궁내막증에 관련하는 아픔 ; 체인성통 ; 신경 또는 근성 손상에 관련하는 아픔 ; 절단 ; 동통성 틱 ; 신경종 또는 혈관염에 관련하는 아픔 ; 당뇨병성 신경장애로부터 발생하는 아픔 또는 당뇨병성 말초 신경장애성 동통 ; 화학 요법 유도 신경장애로부터 발생하는 아픔 ; 비정형 안면통 ; 신경장애성 요부통 ; 삼차 신경통 ; 후두 신경통 ; 수절 또는 늑간신경통 ; HIV 관련 신경통 ; AIDS 관련 신경통 ; 통각 과민 ; 화상통 ; 특발성통 ; 화학 요법에 의한 아픔 ; 후두 신경통 ; 심인성 동통 ; 담석에 관련하는 아픔 ; 암에 관련하는 신경인성 또는 비신경인성 동통 ; 환지통 ; 기능성 복통 ; 두통 ; 급성 또는 만성 긴장성 두통 ; 동두통 ; 군발두통 ; 측두 하악골통 ; 상악동통 ; 강직성 척추 관절염으로부터 발생하는 아픔 ; 수술후통 ; 반흔통 ; 만성 비신경인성 동통 ; 섬유근 통증 ; 근위축성 측색 경화증 ; 간질 (특히, 부분 간질 , 성인 간질 부분 발작, 간질 환자에 있어서의 부분 발작) ; 및 전반성 불안 장애 및 하지 정지 불능 증후군 ;
  30. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 신경장애로부터 발생하는 아픔을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  31. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 나트륨 채널이 개재하는 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법.
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