RS55671B1 - Cikloalkanski derivat - Google Patents

Cikloalkanski derivat

Info

Publication number
RS55671B1
RS55671B1 RS20170101A RSP20170101A RS55671B1 RS 55671 B1 RS55671 B1 RS 55671B1 RS 20170101 A RS20170101 A RS 20170101A RS P20170101 A RSP20170101 A RS P20170101A RS 55671 B1 RS55671 B1 RS 55671B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
benzenesulfonamide
pyrazol
group
pyrimidin
oxy
Prior art date
Application number
RS20170101A
Other languages
English (en)
Inventor
Tsuyoshi Shinozuka
Hiroyuki Kobayashi
Sayaka Suzuki
Kyosuke Tanaka
Hiroko Kimoto
Yuki Domon
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of RS55671B1 publication Critical patent/RS55671B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

STANJE TEHNIKE PREDMETNOG PRONALASKA
OBLAST PREDMETNOG PRONALASKA
Predmetni pronalazak se odnosi na novi cikloalkanski derivat, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili hidrat, koji je koristan kao lek, naročito, sa analgetskim dejstvom. Predmetni pronalazak se dalje odnosi na metodu lečenja i/ili prevencije bola administracijom novog cikloalkanskog derivata predmetnog pronalaska. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili hidrat, za lečenje i/ili prevenciju krize bolesti asocirane sa natrijumovim kanalom. Dodatno, predmetni pronalazak se odnosi na metodu lečenja i/ili prevencije bolesti asocirane sa natrijumovim kanalom administracijom novog cikloalkanskog derivata predmetnog pronalaska.
OPIS RELEVANTNOG STANJA TEHNIKE
Raznolikost bola uključuje akutni bol kao što su inflamatorni bol i nociceptivni bol; intraktabilni hronični bol kao što su neurogeni bol, miogeni bol i fibromijalgija; i bol fantomskog uda koji verovatno potiče od psihogenih faktora poznatih kao patološki bol. S obzirom na to da bol značajno degradira kvalitet života pacijenata u mnogim slučajevima, socijalni gubitak prouzrokovan bolom se ne može izračunati.
Trenutno, nesteroidni analgetici, ne-narkotički analgetici, narkotički analgetici, anti-epileptički lekovi i anti-depresanti se koriste kao terapeutski agensi za bol. Tako su metode za lečenje većine slučajeva inflamatornog bola i nociceptivnog bola već uspostavljene, postoje samo ograničeno efikasni terapeutski agensi za hronični bol kao što je neurogeni bol za koji su nesteroidni anti-inflamatorni lekovi neefikasni i koji je rezistentan na narkotičke analgetike.
Pregabalin i slični se trenutno koriste kao terapeutski agensi za neurogeni bol, ali je prijavljeno da pregabalin pokazuje efikasan terapeutski odnos od oko 50% bazirano na samo-evaluaciji pacijenata sa bolnom dijabetičkom neuropatijom (Ne-patentna literatura 1), i stoga, ne može se reći daje zadovoljstvo pacijenata tretmanom uvek postignuto.
Voltažno-regulisani natrijumovi kanali (Navs) su jonski kanali od kojih svaki sadrži a subjedinicu sa četiri domena i pomoćne |3 subjedinice, kojih je za sada dokumentavano 9 podtipova, i ovi podtipovi imaju različitu distribuciju ekspresije i fiziološke aktivnosti čime regulišu biološke funkcije.
Natrijumovi kanali su suština neuralnih aktivnosti, i lekovi kao što su lokalni anestetik lidokain, antiaritmički meksiletin i antiepileptički karbamazepin su poznati inhibitori natrijumovih kanala. Takvi lekovi, ipak, imaju nisku selektivnost za Nav podtipove. S obzirom na to da su različiti podtipovi natrijumovih kanala eksprimirani u mišićima, kardijačnim mišićnim ćelijama i centralnom nervnom sistemu kao što je prikazano u Tabeli 1, pri sistemskoj adiministraciji takvih lekova javlja se problem neželjenih dejstava lekova.
Sa druge strane, poznato je da Nav 1.7 defekt prourokuje neosetljivost na bol kod čoveka (Ne-patentna literatura 2), i pošto je slična tendencija uočena kod KO miševa (Ne-patentna literatura 3), smatra se da je selektivni inhibitor Nav 1.7 obećavajuća meta kao terapeutski agens za različite vrste bola.
Patentna literatura 1 se odnosi na Nav 1.7 modulator i specifično opisuje, na primer, jedinjenje dole predstavljeno formulom (A) (u Primeru 811). Karakteristike jedinjenja opisanog u ovoj Patentnoj literaturi su takve da su dva aromatična prstena povezana pomoću atom kiseonika, i dalje, N-supstituisani sulfonamid je povezan sa jednim od aromatičnih prstenova (fenil grupa). Jedinjenje predmetnog pronalaska se od njega razlikuje u tome što je cikloalkan povezan sa aromatičnim prstenom pomoću atoma kiseonika. Patentna literatura 1 niti opisuje niti sugeriše strukturu jedinjenja predmetnog pronalaska.
Specifično, jedinjenje stavljeno na uvid javnosti u Patentnoj literaturi 1 je opisano u patentnim zahtevima tako da spada u strukturu dole predstavljenu formulom (B). Ostatak B u ovoj strukturi je definisan kao "fenil ili Het<2>, pri čemu je Het<2>definisan kao 5- ili 6-člana aromatična heterociklična grupa koja sadrži (a) jedan do četiri atoma azota, (b) jedan atom kiseonika ili jedan atom sumpora, ili (c) jedan atom kiseonika ili jedan atom sumpora ijedan ili dva atoma azota". Prema tome, ostatak Bje aromatični supstituent. Patentna referenca ne stavlja na uvid javnosti niti da je ovaj ostatak zasićeni supstituent niti da se formira cikloalkan.
Patentna literatura 2 se odnosi na inhibitor N-tipa kalcijumovih kanala i specifično opisuje, na primer, jedinjenje dole predstavljeno formulom (C) (u Primeru 5(11)). Jedinjenje opisano u ovoj patentnoj referenci ima strukturu u kojoj su aromatični prsten i zasićeni heterociklični prsten povezani pomoću polimetilen(oksi) lanca. N-supstituisani sulfonamid je vezan za aromatični prsten (fenil grupu), i dva supstituenta su dalje uvedena na atomu azota ovog sulfonamida. Specifično, karakteristika ovog jedinjenja je daje atom azota sulfonamida di-supstituisan. Jedinjenje predmetnog pronalaska se od njega razlikuje po tome što: zasićeni prsten nije heterociklični prsten; cikloalkan i aromatični prsten su povezani pomoću atoma kiseonika a ne pomoću polimetilenskog lanca; i sulfonamidni ostatak je monosupstituisan na atomu azota. Patentna literatura 2 niti opisuje niti sugeriše jedinjenje predmetnog pronalaska ni na koji način.
Niti jedinjenje predmetnog pronalaska spada u strukturu predstavljenu formulom (D) dole opisanu u patentnim zahtevima Patentne literature 2, niti je struktura jedinjenja predmetnog pronalaska predložena opisom koji se odnosi na ovu strukturu.
[Literatura stanja tehnike]
[Patentna literatura]
[Patentna literatura 1] WO2010/079443
[Patentna literatura 2] WO2006/038594
[Ne-patentna literatura]
[Ne-patentna literatura 1] Drugs 64 (24): 2813-2820, 2004
[Ne-patentna literatura 2] Cox, J. J. et al., Nature, 2006, 444 (7121), 894-898
[Ne-patentna literatura 3] Nassar, M. A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2004, 101(34), 12706-12711
REZIME PREDMETNOG PRONALASKA
[Problem koje predmetni pronalazak treba da reši]
Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi inhibitor natrijumovog kanala koji ima visoku selektivnost sa visokom aktivnošću inhibicije bola i dalje je posvećen smanjenju neželjenih dejstava leka prouzrokovanih sistemskom administracijom, kao odgovor na, na primer, nizak nivo zadovoljstva konvencionalnim terapeutskim agensima za neurogeni bol i niskom aktivnošću i selektivnošću konvencionalnih agenasa inhibitora natrijumovih kanala.
[Načini za rešavanje problema]
Pronalazači predmetnog pronalaska su pošteno izveli studije i posledično kompletirali predmetni pronalazak zaključkom da jedinjenje dole predstavljeno formulom (I) sa strukturom u kojoj je fenil grupa za koju je povezan N-aromatično supstituisani-supstituent sulfonamidna grupa, i za koju je ciklična alkil grupa sa aromatičnom grupom kao supstituentom povezana pomoću atoma kiseonika u para poziciji u odnosu na sulfonamidnu grupu, ili njegova so, ili hidrat, pokazuje odličnu kontrolu bola i inhibitorne aktivnosti prema natrijumovom kanalu sa visokom selektivnošću.
Specifično, predmetni pronalazak se odnosi na:
(1) Jedinjenje predstavljeno formulom (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
pri čemu Ar<1>i Ar<2>svaki nezavisno predstavlja heteroaril grupu ili aril grupu,
R<1>, R<2>i R<3>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, atom halogena, C1-C6 alkil grupu, halogenovanu C1-C6 alkil grupu, hidroksi C1-C6 alkil grupu, C1-C6 alkoksi C1-C6 alkil grupu, C3-C7 cikloalkil grupu ili cijano grupu,
R<4>i R<5>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, atom halogena, C1-C6 alkil grupu, halogenovanu C1-C6 alkil grupu, hidroksilnu grupu, hidroksi C1-C6 alkil grupu, Cl-C6 alkoksi C1-C6 alkil grupu, C3-C7 cikloalkil grupu ili C1-C6 alkoksi grupu, i n predstavlja intedžer od 1 do 3, i
pri čemu heteroaril grupa ili aril grupa opciono ima jedan ili dva supstituenta nezavisno odabrana od atoma halogena, C1-C6 alkil grupe, halogenovane C1-C6 alkil grupe, hidroksilne grupe, hidroksi C1-C6 alkil grupe, C1-C6 alkoksi C1-C6 alkil grupe, C3-C7 cikloalkil grupe, karboksilne grupe, cijano grupe, amino grupe, C1-C3 alkilamino grupe i di-C1-C3 alkilamino grupe, i kada heteroaril grupa ili aril grupa ima dva supstituenta, ta dva supstituenta mogu biti ista ili se mogu razlikovati jedan od drugog.
Predmetni pronalazak se dalje odnosi na sledeće:
(2) Jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema (1), pri čemu u formuli
(I),
Ar<1>i Ar<2>svaki nezavisno predstavlja heteroaril grupu,
R<1>, R<2>i R<3>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, atom halogena, C1-C6 alkil grupu, halogenovanu C1-C6 alkil grupu ili C3-C7 cikloalkil grupu,
R<4>i R<5>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, atom halogena, C1-C6 alkil grupu ili halogenovanu C1-C6 alkil grupu, i
supstituent na heteroaril grupi je jedan ili dva supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, C1-C6 alkil grupe, halogenovane C1-C6 alkil grupe, hidroksilne grupe, hidroksi C1-C6 alkil grupe, C3-C7 cikloalkil grupe, amino grupe, C1-C3 alkilamino grupe i di-Cl-C3 alkilamino grupe.
(3) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema (1) ili (2), pri čemu je heteroaril grupa 5- ili 6-člana aromatična heterociklična grupa koja sadrži azot. (4) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kojem od (1) do (3), pri čemu je Ar<1>piridil grupa, piridazinil grupa, pirimidinil grupa, pirazolil grupa ili imidazolil grupa, koja opciono ima supstituent. (5) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kojem od (1) do (4), pri čemu je Ar<1>piridil grupa, piridazinil grupa, pirimidinil grupa, pirazolil grupa ili imidazolil grupa, koja opciono ima jedan ili dva supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od atoma hlora, atoma fluora, metil grupe, etil grupe, trifluorometil grupe, amino grupe, metilamino grupe i dimetilamino grupe. (6) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kojem od (1) do (5), pri čemu je Ar<2>tiadiazolil grupa, tiazolil grupa, pirimidinil grupa, izoksazolil grupa, oksazolil grupa ili izotiazolil grupa, koja opciono ima supstituent. (7) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kojem od (1) do (6), pri čemu je Ar<2>tiadiazolil grupa, tiazolil grupa, pirimidinil grupa, izoksazolil grupa, oksazolil grupa ili izotiazolil grupa, koja opciono ima atom hlora, atom fluora ili metil grupu kao supstituent. (8) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kojem od (1) do (7), pri čemu R<1>, R<2>i R<3>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, atom hlora, atom fluora, metil grupu, etil grupu, trifluorometil grupu ili cijano grupu. (9) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kojem od (1) do (8), pri čemu R<4>i R<5>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, fluoro grupu ili metil grupu. (10) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema (1), pri čemu je jedinjenje predstavljeno formulom (I) 2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(l,3-tiazol-2-il)benzensulfonamid; 3 -hloro-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2,5-difluoro-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2-fluoro-4- {(1 S*,2R*)-2-(l -metil- lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2,5-difluoro-4-{[(1 S,2R)-2-( 1-metil-m il)benzensulfonamid; 2.5- difluoro-4-{[(lS*,2R*)-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2,3-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4- {(lS*,2R*)-5,5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 5- hloro-2-fluoro-4-{[(lS*,2R*)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2-fluoro-4- {[(1S *,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheptil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2-fluoro-3 -metil-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(3-amino-lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(3-amino-lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-5-hloro-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(3-amino-lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-3-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2.6- difluoro-4-{[(lS*,2R*)-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4-{[(lS,2R)-5,5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4- {[(1 S,2R)-2-( 1 -etil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} -2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 5- hloro-2-fluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2-fluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-difluoro-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4-{[(lS<*>,2R<*>)-4,4-dilfuoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4- {[(lS*,2R*)-5,5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2-fluoro-5-metil-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 5- hloro-2-lfuoro-4-{[(lS*,2R*)-2-(lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4- {[(lS,2R)-5,5-difluoro-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2-fluoro-5-metil-4-{[(lS,2R)-2-(lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 5- hloro-2-lfuoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 5-hloro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-difluoro-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; ili 2,6-difluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 H-pirazol-4-il)cikloheksil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid. (11) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema (1), pri čemu je jedinjenje predstavljeno formulom (I) 2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4- {[(lS*,2R*)-5,5-dlffuoro-2-(l-meti^^ N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 5- hloro-2-fluoro-4-{[(lS*,2R*)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2,6-difluoro-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 H-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4-{[(lS,2R)-5,5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4- {[(1 S,2R)-2-( 1 -etil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} -2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 5- hloro-2-fluoro-4-{[(lS,2R)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2-fluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4- {[(lS*,2R*)-5,5-dilfuoro-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2-fluoro-5-metil-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 5- hloro-2-lfuoro-4-{[(lS*,2R*)-2-(lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4-{[(lS,2R)-5,5-difluoro-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2-fluoro-5-metil-4-{[(lS,2R)-2-(lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; ili 2,6-difluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 H-pirazol-4-il)cikloheksil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid. (12) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema (1), pri čemu je jedinjenje predstavljeno formulom (I) 2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4- {[(1S *,2R*)-2-( 1-etil-1 H-pirazol-^ 4-il)benzensulfonamid; 5- hloro-2-fluoro-4-{[(lS*,2R*)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2,6-difluoro-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 H-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4- {[(1 S,2R)-2-( 1 -etil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} -2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 5- hloro-2-fluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2-fluoro-4-{[(lS,2R)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-difluoro-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4-{[(lS,2R)-5,5-difluoro-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; ili 2,6-difluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 H-pirazol-4-il)cikloheksil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid. (13) Farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kojem od (1) do (12), i farmaceutski prihvatljiv nosač. (14) Farmaceutski preparat definisan u (13), za primenu u lečenju i/ili prevenciji bola. (15) Farmaceutski preparat definisan u (13), za primenu u lečenju i/ili prevenciji bolesti ili simptoma odabranih iz grupe koja se sastoji od akutnog bola; hroničnog bola; bola prouzrokovanog povredom mekog tkiva ili perifernih tkiva; postherpetične neuralgije; centralnog bola; neuropatičnog bola; migrene; bola asociranog sa osteoartritisom ili reumatoidnim artritisom; kontuzije; bola asociranog sa uganućem ili traumom; spondilalgije; bola prouzrokovanog povredom kičmene moždine ili moždanog stabla; bola donjeg dela leđa; išijadične neuralgije; zubobolje; miofascijalnog bolnog sindroma; bola perinealne sekcije; bola od gihta; kardijačnog bola; mišićnog bola; očnog bola; inflamatornog bola; orofacijalnog bola; abdominalnog bola; dismenoreje; porođajnog bola ili bola asociranog sa endometriozom; somatskog bola; bola asociranog sa nervnom ili radikularnom povredom; amputacije; tic douloureux-a; bola asociranog sa neuromom ili vaskulitisom; bola prouzrokovanog dijabetičnom neuropatijom ili dijabetičnog perifernog neuropatskog bola; bola prouzrokovanog neuropatijom indukovanom hemioterapijom; atipične prozopalgije; neuropatskog bola donjeg dela leđa; trigeminalne neuralgije; ocipitalne neuralgije; mijelomerne ili interkostalne neuralgije; neuralgije asocirane sa HlV-om; neuralgije asocirane sa AIDS-om; hiperalgezije; bola od termičkih opekotina; idiopatskog bola; bola prouzrokovanog hemioterapijom; ocipitalne neuralgije; psihogenog bola; bola asociranog sa kamenom u žuči; neuropatskog ili ne-neuropatskog bola asociranog sa kancerom; bola fantomskog uda; funkcionalnog abdominalnog bola; glavobolje; akutne ili hronične tenzione glavobolje; sinusne glavobolje; klaster glavobolje; bola temporomandibularnog zgloba; bola maksilarnog sinusa; bola prouzrokovanog ankiloznim spondiloartritisom; post-operativnog bola; bola ožiljaka; hroničnog ne-neuropatskog bola; fibromijalgije; amiotrofne lateralne skleroze; epilepsije (naročito, parcijalne epilepsije, parcijalnog napada adultne epilepsije i parcijalnog napada epileptičkog pacijenta); i poremećaja generalizovane anksioznosti i sindroma nemirnih nogu. (16) Farmaceutski preparat definisan u (13), za primenu u lečenju i/ili prevenciji bola prouzrokovanog dijabetičkom neuropatijom. (17) Farmaceutski preparat definisan u (13), za primenu u lečenju i/ili prevenciji bolesti asocirane sa natrijumovim kanalom. (18) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u bilo kojem od (1) do (12), za primenu u lečenju i/ili prevenciji bola. (19) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u bilo kojem od (1) do (12), za primenu u lečenju i/ili prevenciji bola prouzrokovanog dijabetičkom neuropatijom. (20) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u bilo kojem od (1) do (12), za primenu u lečenju i/ili prevenciji bolesti asocirane sa natrijumovim kanalom. (21) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u bilo kojem od (1) do (12), za primenu u lečenju i/ili prevenciji bolesti ili simptoma odabranih iz sledeće grupe: akutni bol; hronični bol; bol prouzrokovan povredom mekog tkiva ili perifernih tkiva; postherpetična neuralgija; centralni bol; neuropatični bol; migrena; bol asociran sa osteoartritisom ili reumatoidnim artritisom; kontuzije; bol asociran sa uganućem ili traumom; spondilalgija; bol prouzrokovan povredom kičmene moždine ili moždanog stabla; bol donjeg dela leđa; išijadična neuralgija; zubobolja; miofascijalni bolni sindrom; bol perinealne sekcije; bol od gihta; kardijačni bol; mišićni bol; očni bol; inflamatorni bol; orofacijalni bol; abdominalni bol; dismenoreja; porođajni bol ili bol asociran sa endometriozom; somatski bol; bol asociran sa nervnom ili radikularnom povredom; amputacija; tic douloureux; bol asociran sa neuromom ili vaskulitisom; bol prouzrokovan dijabetičnom neuropatijom ili dijabetični periferni neuropatski bol; bol prouzrokovan neuropatijom indukovanom hemioterapijom; atipična prozopalgija; neuropatski bol donjeg dela leđa; trigeminalna neuralgija; ocipitalna neuralgija; mijelomerna ili interkostalna neuralgija; neuralgija asocirana sa HlV-om; neuralgija asocirana sa AIDS-om; hiperalgezija; bol od termičkih opekotina; idiopatski bol; bol prouzrokovan hemioterapijom; ocipitalna neuralgija; psihogeni bol; bol asociran sa kamenom u žuči; neuropatski ili ne-neuropatski bol asociran sa kancerom; bol fantomskog uda; funkcionalni abdominalni bol; glavobolja; akutna ili hronična tenziona glavobolja; sinusna glavobolja; klaster glavobolja; bol temporomandibularnog zgloba; bol maksilarnog sinusa; bol prouzrokovan ankiloznim spondiloartritisom; post-operativni bol; bol ožiljaka; hronični ne-neuropatski bol; fibromijalgija; amiotrofna lateralna skleroza; epilepsija (naročito, parcijalna epilepsija, parcijalni napad adultne epilepsije i parcijalni napad epileptičkog pacijenta); i poremećaj generalizovane anksioznosti i sindrom nemirnih nogu.
[Prednosni efekti predmetnog pronalaska]
Jedinjenje predmetnog pronalaska predstavljeno formulom (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ima odlične inhibitorne aktivnosti prema voltažno-regulisanom natrijumovom kanalu 1.7 (Nav 1.7) i ima odličnu podtipnu selektivnost, i stoga ima odličan efekat na smanjenje bola i pokazuje odlične inhibitorne aktivnosti prema natrijumovom kanalu u toplokrvnm životinjama (poželjno sisarima uključujući čoveka).
KRATAK OPIS CRTEŽA
SI. 1 je dijagram koji prikazuje difrakciju x-zraka na prahu 4-{[(lR,2S)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida u slobodnoj formi;
SI. 2 je dijagram koji prikazuje difrakciju x-zraka na prahu 4-{[(lS,2R)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida u slobodnoj formi;
SI. 3 je dijagram koji prikazuje difrakciju x-zraka na prahu bezbojnih kristala 1 5-hloro-2-fluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida u slobodnoj formi;
SI. 4 je dijagram koji prikazuje difrakciju x-zraka na prahu bezbojnih kristala 2 5-hloro-2-fluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida u slobodnoj formi; i
SI. 5 je dijagram koji prikazuje difrakciju x-zraka na prahu 2-fluoro-4-{[(lS,2R)-2-(l-metil- lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida u slobodnoj formi.
DETALJAN OPIS POŽELJNIH PRIKAZA
Predmetni pronalazak će sada biti detaljno opisan.
U predmetnoj specifikaciji, "atom halogena" se odnosi na atom fluora, atom hlora, atom broma ili atom joda.
U predmetnoj specifikaciji, "C1-C6 alkil grupa" se odnosi na linearnu ili razgranatu alkil grupu koja ima 1 do 6 atoma ugljenika, i uključuje metil grupu, etil grupu, propil grupu, izopropil grupu, butil grupu, izobutil grupu, sek-butil grupu, terc-butil grupu, pentil grupu, izopentil grupu, 2-metilbutil grupu, neopentil grupu, 1-etilpropil grupu, heksil grupu, izoheksil grupu, 4-metilpentil grupu, 3-metilpentil grupu, 2-metilpentil grupu, 1-metilpentil grupu, 3,3-dimetilbutil grupu, 2,2-dimetilbutil grupu, 1,1-dimetilbutil grupu, 1,2-dimetilbutil grupu, 1,3-dimetilbutil grupu, 2,3-dimetilbutil grupu i 2-etilbutil grupu.
U predmetnoj specifikaciji, "C1-C3 alkil grupa" se odnosi na linearnu ili razgranatu alkil grupu koja ima 1 do 3 atoma ugljenika, i uključuje, na primer, metil grupu, etil grupu, propil grupu i izopropil grupu.
U predmetnoj specifikaciji, "halogenovana C1-C6 alkil grupa" se odnosi na grupu dobijenu supstitucijom "C1-C6 alkil grupe" koja je gore definisana "atomom halogena" koje je gore definisan. Broj atoma halogena kao supstituenata nije posebno ograničen ali supstitucija može biti od mono-supstitucije do per-supstitucije. Pozicija supstitucije nije posebno ograničena ali mono-supstitucija je poželjna na terminalnom atomu ugljenika alkil grupe. Halogenovana C1-C6 alkil grupa uključuje, na primer, trifluorometil grupu, trihlorometil grupu, difluorometil grupu, dihlorometil grupu, dibromometil grupu, fluorometil grupu, 2,2,2-trifluoroetil grupu, 2,2,2-trihloroetil grupu, 2-bromoetil grupu, 2-hloroetil grupu, 2-fluoroetil grupu, 2-jodoetil grupu, 3-hloropropil grupu, 4-fluorobutil grupu i 6-jodoheksil grupu.
U predmetnoj specifikaciji, "hidroksi C1-C6 alkil grupa" se odnosi na grupu dobijenu supstitucijom "C1-C6 alkil grupe" definisane gore hidroksilnom grupom. Pozicija supstitucije hidroksilne grupe nije posebno ograničena ali je poželjno da se supstituiše terminalni atom ugljenika alkil grupe. Hidroksi C1-C6 alkil grupa uključuje, na primer, hidroksimetil grupu, 2-hidroksietil grupu, 3-hidroksipropil grupu, 4-hidroksibutil grupu, 5-hidroksipentil grupu, 6-hidroksiheksil grupu, 1-hidroksietil grupu, 1-hidroksipropil grupu i 2-hidroksipropil grupu.
U predmetnoj specifikaciji, "C1-C6 alkoksi grupa" se odnosi na grupu formiranu vezivanjem atoma kiseonika za kraj "C1-C6 alkil grupe" definisane gore. C1-C6 alkoksi grupa uključuje, na primer, metoksi grupu, etoksi grupu, propoksi grupu, izopropoksi grupu, butoksi grupu, izobutoksi grupu, sek-butoksi grupu, terc-butoksi grupu, pentoksi grupu, izopentoksi grupu, 2-metilbutoksi grupu, neopentoksi grupu, heksiloksi grupu, 4-metilpentoksi grupu, 3-metilpentoksi grupu i 2-metilpentoksi grupu.
U predmetnoj specifikaciji, "C1-C6 alkoksi C1-C6 alkil grupa" se odnosi na grupu dobijenu supstitucijom "C1-C6 alkil grupe" definisane gore "C1-C6 alkoksi grupom" definisanom gore. Pozicija supstitucije alkoksi grupe nije posebno ograničena ali je terminalni atom ugljenika alkil grupe poželjno supstituisan. C1-C6 alkoksi C1-C6 alkil grupa uključuje, na primer, metoksimetil grupu, etoksimetil grupu, propoksimetil grupu, butoksimetil grupu, 3-metoksipropil grupu, 3-etoksipropil grupu, 4-metoksibutil grupu, 5-metoksipentil grupu i 6-metoksiheksil grupu.
U predmetnoj specifikaciji, "C3-C7 cikloalkil grupa" se odnosi na zasićenu cikličnu ugljovodoničnu grupu koja ima 3 do 7 atoma ugljenika, i uključuje ciklopropil grupu, ciklobutil grupu, ciklopentil grupu, cikloheksil grupu i cikloheptil grupu.
U predmetnoj specifikaciji, "C1-C3 alkilamino grupa" se odnosi na amino grupu u kojoj je jedna "C1-C3 alkil grupa" definisana gore vezana za njen atom azota. C1-C3 alkilamino grupa uključuje, na primer, metilamino grupu, etilamino grupu, propilamino grupu i izopropilamino grupu.
U predmetnoj specifikaciji, "di-Cl-C3 alkilamino grupa" se odnosi na amino grupu u kojoj su dve "C1-C3 alkil grupe" definisane gore vezane za njene atome azota. Dve alkil grupe mogu biti iste ili različite jedna od druge. Di-Cl-C3 alkilamino grupa uključuje, na primer, dimetilamino grupu, etilmetilamino grupu, dietilamino grupu, metilpropilamino grupu, etilpropilamino grupu, dipropilamino grupu, izopropilmetilamino grupu, etilizopropilamino grupu i diizopropilamino grupu.
U predmetnoj specifikaciji, "aril grupa" se odnosi na aromatični ugljovodonični supstituent i uključuje, na primer, fenil grupu i naftil grupu, i aril grupa moze biti vezana na bilo kojoj<poz>iciji.
U predmetnoj specifikaciji, "heteroaril grupa" se odnosi na 5- ili 6-člani aromatični heterociklični supstituent koji ima 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora. Heteroaril grupa uključuje, na primer, piridil grupu, pirimidinil grupu, piridazinil grupu, pirazinil grupu, pirazolil grupu, imidazolil grupu, triazolil grupu, tetrazolil grupu, izoksazolil grupu, oksazolil grupu, izotiazolil grupu, tiazolil grupu, tiadiazolil grupu, oksadiazolil grupu, tiofenil grupu i furanil grupu. Takva aromatična heterociklična grupa može biti vezana na bilo kojoj poziciji (napominje se da su gore opisana imena grupa spomenuta samo kao generičke oznake supstituenata ali ne preciziraju poziciju vezivanja).
Jedinjenje predmetnog pronalaska ima strukturu predstavljenu formulom (I). Specifično, N-monoaromatični supstituent-supstituisana sulfonamidna grupa je vezana za fenil grupu (aromatična grupa na atomu azota ove sulfonamidne grupe se označava kao Ar<2>); cikloalkil grupa je povezana pomoću atoma kiseonika na para poziciji u odnosu na poziciju na kojoj je vezana sulfonamidna grupa; i aromatična grupa (označena kao Ar<1>) je vezana za atom ugljenika odmah pored atoma ugljenika koijm je cikloalkil grupa vezana za atom kiseonika.
U jedinjenju formule (I), dve aromatične grupe označene kao Ar<1>i Ar<2>mogu svaka nezavisno predstavljati aril grupu (aromatičnu ugljovodoničnu grupu) ili heteroaril grupu (aromatičnu heterocikličnu grupu). Svaka od ovih aromatičnih grupa može dalje imati supstituente. Takođe, fenil grupa za koju je sulfonamid vezan može imati od jedan do tri supstituenta. Cikloalkil grupa povezana pomoću atoma kiseonika za fenil grupu za koju je vezan sulfonamid može biti veličine 5- do 7-članog prstena. Ovaj prsten može imati 1 ili 2 supstituenta, i kada taj prsten ima dve takve grupe, te dve grupe mogu biti iste ili se razlikovati jedna od druge.
Aromatična grupa Ar<1>može biti aril grupa ali je poželjno heteroaril grupa. Heteroaril grupa može biti bilo koji monociklični 5- ili 6-člani prsten koji sadrži 1 do 4 heteroatoma. Heteroatom(i) su poželjno atom(i) azota.
5- člana heteroaril grupa može biti odabrana iz gore navedenih ali je poželjno grupa koja sadrži samo atom(e) azota kao heteroatom(e). Poželjni primeri mogu da uključuju pirazolil grupu i imidazolil grupu. Pirazolil grupa je najpoželjnija.
Povezujuća pozicija takve 5-člane heteroaril grupe za cikličnu alkil grupu nije posebno ograničena. U slučaju pirazolil grupe ili imidazolil grupe, primeri mogu da uključe pirazol-l-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, imidazol-l-il i imidazol-4-il. Među njima, poželjne su pirazol-3-il, pirazol-4-il, imidazol-4-il ili slične.
6- člana heteroaril grupa poželjno sadrži samo atom(e) azota kao heteroatom(se), kao i 5-člani prsten. Piridil grupa ili piridazinil grupa su poželjne. Mesto vezivanja nije ograničeno na ali je poželjno piridin-4-il, piridin-3-il ili piridazin-4-il.
Ar<1>može imati supstituent(e) i oni mogu biti 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, C1-C6 alkil grupe, halogenovane C1-C6 alkil grupe, hidroksilne grupe, hidroksi C1-C6 alkil grupe, C3-C7 cikloalkil grupe, amino grupe, C1-C3 alkilamino grupe i di-Cl-C3 alkilamino grupe. Među njima, atom halogena, C1-C6 alkil grupa, halogenovana C1-C6 alkil grupa, amino grupa, C1-C3 alkilamino grupa ili di-Cl-C3 alkilamino grupa su najpoželjnije. Primeri takvih supstituenata mogu da uključe atom hlora, atom fluora, metil grupu, etil grupu, trifluorometil grupu, amino grupu, metilamino grupu i dimetilamino grupu. Supstituent(i) Ar<1>su poželjno amino grupa ili alkil grupa. Alkil grupa je poželjnija nad metil grupom ili etil grupom. Alkil grupa može biti supstituent na atomu azota ili atomu ugljenika.
Primeri Ar<1>mogu da uključe fenil grupu, lH-pirazol-4-il grupu, l-metil-lH-pirazol-5-il grupu, l-etil-lH-pirazol-5-il grupu, 3-amino-lH-pirazol-4-il grupu, lH-imidazol-l-il grupu, 1 -metil-lH-imidazol-5-il grupu, piridin-3-il grupu, 2-aminopiridin-3-il grupu, 2-metilpiridin-3-il grupu i 2-piridazin-4-il grupu. Među njima, poželjnije su fenil grupa, 1-metil-lH-pirazol-5-il grupa, l-etil-lH-pirazol-5-il grupa, lH-pirazol-4-il grupa ili 3-amino-lH-pirazol-4-il grupa.
Slično, aromatična grupa Ar<2>je poželjno heteroaril grupa. Heteroaril grupa može biti bilo koji 5- ili 6-člani prsten koji sadrži dva ili više heteroatoma. Primeri 5-člane heteroaril grupe mogu da uključe imidazolil grupu, triazolil grupu, izoksazolil grupu, oksazolil grupu, izotiazolil grupu, tiazolil grupu, tiadiazolil grupu i oksadiazolil grupu. Primeri 6-člane heteroaril grupe mogu da uključe piridil grupu, pirimidinil grupu, piridazinil grupu i pirazinil grupu. Među njima, tiadiazolil grupa, tiazolil grupa ili pirimidinil grupa su najpoželjnije.
Ar<2>može imati supstituente i može da ima 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, C1-C6 alkil grupe, halogenovane C1-C6 alkil grupe, hidroksilne grupe, hidroksi C1-C6 alkil grupe, C3-C7 cikloalkil grupe, amino grupe, C1-C3 alkilamino grupe i di-Cl-C3 alkilamino grupe. Među njima, atom halogena ili C1-C6 alkil grupa su poželjniji. Takvi supstituenti su atom hlora, atom fluora ili metil grupa.
Primeri Ar<2>mogu da uključe l,2,4-tiadiazol-5-il grupu, l,3-tiazol-4-il grupu, pirimidin-4-il grupu, 6-fluoropirimidin-4-il grupu i 2-fluoropirimidin-4-il grupu. Među njima, pirimidin-4-il grupa je poželjnija.
Fenil grupa koja čini deo benzensulfonamida može imati od 1 do 3 supstituenta. Primeri takvih supstituenata mogu da uključe atom halogena, C1-C6 alkil grupu, halogenovanu C1-C6 alkil grupu, hidroksi C1-C6 alkil grupu, C1-C6 alkoksi C1-C6 alkil grupu, C3-C7 cikloalkil grupu i cijano grupu. Među njima, atom halogena, C1-C6 alkil grupa ili halogenovana C1-C6 alkil grupa su poželjnije. Jedna do tri grupe nezavisno odabrane od atoma hlora, atoma fluora, metil grupe, etil grupe, trifluorometil grupe i cijano grupe su poželjnije. Kada fenil grupa ima dve ili više takvih grupa, te dve ili više grupa mogu biti iste ili se razlikovati jedna od druge.
Primeri opciono supstituisane fenil grupe koja čini deo benzensulfonamida mogu da uključe 3-metilfenil grupu, 3-hlorofenil grupu, 3-fluorofenil grupu, 2,3-difluorofenil grupu, 2,5-difluorofenil grupu, 2,6-difluorofenil grupu, 2-hloro-5-fluorofenil grupu, 5-hloro-2-fluorofenil grupu, 3-trifluorometilfenil grupu, 2-fluoro-3-metilfenil grupu, 2-fluoro-5-metilfenil grupu, 5-etil-2-fluorofenil grupu, 3-cijanofenil grupu i 5-cijano-2-fluorofenil grupu. Među njima, 2-fluorofenil grupa, 2,5-difluorofenil grupa, 5-hloro-2-fluorofenil grupa ili 2-fluoro-3-metilfenil grupa su poželjnije (ovde, broj pozicije je indikovan u odnosu na poziciju vezanu za sulfonamidnu grupu označenu kao 1).
Cikloalkil ostatak može biti 5- do 7-član ciklični alkil ali je poželjno 5- ili 6-člani ciklični alkil.
Ova cikloalkil grupa može imati 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, C1-C6 alkil grupe, halogenovane C1-C6 alkil grupe, hidroksilne grupe, hidroksi C1-C6 alkil grupe, C1-C6 alkoksi C1-C6 alkil grupe, C3-C7 cikloalkil grupe i C1-C6 alkoksi grupe. Među njima, atom halogena, C1-C6 alkil grupa ili halogenovana C1-C6 alkil grupa su poželjnije. Atom fluora ili metil grupa su najpoželjnije.
U jedinjenju predmetnog pronalaska, aromatična grupa Ar<1>na cikloalkil grupi i feniloksi ostatak koji ima sulfonamidnu grupu supstituišu na susednim atomima ugljenika pri čemu se dobijaju sledeća četiri izomera koja imaju diastereomerni odnos, od kojih su svi uključeni u predmetni pronalazak. Među njima, najpoželjnija je konformacija (lb).
Predmetno jedinjenje predstavljeno formulom (I) može biti u formi farmaceutski prihvatljive soli po želji. Farmaceutski prihvatljiva so podrazumeva so koja nije značajno toksična već može biti korišćena kao lek. Predmetno jedinjenje predstavljeno formulom (I) može biti promenjeno u formu soli izazivanjem reakcije između jedinjenja i kiseline ukoliko ima baznu grupu.
Primeri soli baziranih na baznom supstituentu i baznoj heteroaril grupi uključuju halogenovane hidrokisele soli kao što su hidrofluorid, hidrohlorid, hidrobromid i hidrojodid; soli neorganskih kiselina kao što su hidrohlorid, nitrat, perhlorat, sulfat i fosfat; niže alkan sulfonate kao što su metansulfonat, trifluorometansulfonat i etansulfonat; aril sulfonate kao što su benzensulfonat i p-toluensulfonat; soli organskih kiselina kao što su acetat, malat, fumarat, sukcinat, citrat, askorbat, tartarat, oksalat i maleat; i soli aminokiselina kao što su so glicina, so lizina, so arginina, so ornitina, glutamat i aspartat. Među njima, poželjnije, koriste se soli neorganskih kiselina ili aril sulfonati, i najpoželjnije, koriste se, hidrohlorid, benzensulfonat ili p-toluensulfonat.
Primeri soli baziranih na kiselom supstituentu uključuju alkalne soli metala kao što su so natrijum, so kalijuma i so litijuma; soli alkalnih zemljanih kao što soli kalcijuma i soli magnezijuma; soli metala kao što su soli aluminijuma i soli gvožđa; neorganske soli kao što su amonijum soli; amino soli organskih soli kao što su soli t-oktil amina, soli dibenzilamina, soli morfolina, soli glukozamina, alkil estarske soli fenilglicina, soli etilendiamina, soli N-metilglukamina, soli guanidina, soli dietilamina, soli trietilamina, soli dicikloheksilamina, soli N,N'-dibenziletilendiamina, soli hloroprokaina, soli prokaina, soli dietanolamina, soli N-benzilfenetilamina, soli piperazina, tetrametilamonijum soli, soli tris(hidroksimetil)aminometana; i soli amino kiselina kao što su soli glicina, soli lizina, soli arginina, soli ornitina, glutamat i aspartat.
Kada se jedinjenju predstavljenom formulom (I) dozvoli da stoji na vazduhu ili se rekristališe, može da apsorbuje vlagu i time apsorbuje vodu, čime se pretvara u hidrat, i takvi hidrati su takođe uključeni u soli predmetnog pronalaska.
Jedinjenje predstavljeno formulom (I) ili njegova so ponekad apsorbuje neku vrstu rastvarača čime se pretvara u solvat, i takav solvat je takođe uključen u soli predmetnog pronalaska.
Jedinjenje predstavljeno formulom (I) ima asimetrične atome ugljenika u svom molekulu i stoga uključuje optičke izomere. Ovi izomeri i smeše ovih izomera su svi predstavljeni jednom formulom, tj. formulom (I). Shodno tome, pojedinačni optički izomeri jedinjenja predstavljenog formulom (I) i smeše ovih optičkih izomera u bilo kom odnosu su svi uključeni u domen predmetnog pronalaska.
Gore opisan optički izomer može se dobiti sintezom jedinjenja prema predmetnom pronalasku korišćenjem optički aktivnog početnog jedinjenja ili korišćenjem pristupa asimetrične sinteze ili asimetrične indukcije. Alternativno, optički izomer može biti dobijen izolovanjem iz sintetisanog jedinjenja prema predmetnom pronalasku korišćenjem metodae generalne optičke rezolucije ili, na primer, metodaom odvajanja korišćenjem optički aktivnog nosača.
Predmetno jedinjenje može takođe da sadrži, u ne-prirodnom odnosu, atomski(e) izotop(e) jednog ili više atoma koji sačinjavaju takvo jedinjenje. Primeri atomskog(ih) izotopa uključuju deuterijum (2H), tricijum (<3>H), jod-125(1<25>I) i ugljenik-14 (14C). Šta više, jedinjenje može biti radioobeleženo radioizotopima kao što su tricijum (<3>H), jod-125 (<125>I) ili ugljenik-14 (<14>C). Takvo radioobeleženo jedinjenje je korisno kao terapeutski ili preventivni agens, istraživački reagens, na primer, reagens za esej, i dijagnostički agens, na primer, dijagnostički agens zain vivoposmatranje. Sve izotopske varijante predmetnog jedinjenja su uključene u domen predmetnog pronalaska bez obzira na to da su radioaktivne ili ne.
Predmetno jedinjenje predstavljeno formulom (I) i njegova farmaceutski prihvatljiva so imaju odlične inhibitorne aktivnosti prema voltažno-regulisanom natrijumovom kanalu 1.7 (Nav 1.7) i imaju odličnu podtipnu selektivnost, i stoga imaju odličan efekat smanjenja bola kao što pokazuju i odličnu inhibitornu aktivnost natrij urnovog kanala u toplokrvnim životinjama (poželjno sisarima uključujući čoveka).
Shodno tome, predmetno jedinjenje i njegova farmaceutski prihvatljiva so imaju odličnu efikasnost u lečenju i/ili preventivnu efikasnost sledećih bolesti ili simptoma: bol prouzrokovan dijabetičkom neuropatijom; akutni bol; hronični bol; bol prouzrokovan povredom mekog tkiva ili perifernih tkiva; postherpetični nervni bol; centralni bol; neuropatski bol; megrim; bol asociran sa osteoartritisom ili reumatoidnim artritisom; kontuzija; bol asociran sa uganućem ili traumom; spondilalgija; bol prouzrokovan povredom kičmene moždine ili moždanog stabla; bol donjeg dela leđa; išijadična neuralgija; zubobolja; miofascijalni bolni sindrom; bol perinealne sekcije; bol od gihta; kardijačni bol; mišićni bol; očni bol; inflamatorni bol; orofacijalni bol; abdominalni bol; dismenoreja; porođajni bol ili bol asociran sa endometriozom; somatski bol; bol asociran sa nervnom ili radikularnom povredom; amputacija; tic douloureux; bol asociran sa neuromom ili vaskulitisom; bol prouzrokovan dijabetičnom neuropatijom ili dijabetični periferni neuropatski bol; bol prouzrokovan neuropatijom indukovanom hemioterapijom; atipična prozopalgija; neuropatski bol donjeg dela leđa; trigeminalna neuralgija; ocipitalna neuralgija; mijelomerna ili interkostalna neuralgija; neuralgija asocirana sa HlV-om; neuralgija asocirana sa AIDS-om; hiperalgezija; bol od termičkih opekotina; idiopatski bol; bol prouzrokovan hemioterapijom; ocipitalna neuralgija; psihogeni bol; bol asociran sa kamenom u žuči; neuropatski ili ne-neuropatski bol asociran sa kancerom; bol fantomskog uda; funkcionalni abdominalni bol; glavobolja; akutna ili hronična tenziona glavobolja; sinusna glavobolja; klaster glavobolja; bol temporomandibularnog zgloba; bol maksilarnog sinusa; bol prouzrokovan ankiloznim spondiloartritisom; post-operativni bol; bol ožiljaka; hronični ne-neuropatski bol; fibromijalgija i slični.
Od predmetnog jedinjenja se dalje može očekivati da pokaže odličnu efikasnost u lečenju i/ili preventivnu efikasnost disurije, multiple skleroze, intersticijalnog cistitisa, cistalgičnog sindroma, sindroma iritabilnog kolona, iregularnog pulsa, miotonije, otupelosti, infarkta mozga i sličnih.
Predmetno jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti administrirani u raznim formama. Primeri načina administracije uključuju oralnu administraciju korišćenjem
tableta, kapsula, granula, emulizija, pilula, praškova, sirupa (rastvora) i sličnih, i parenteralnu administraciju korišćenjem injekcija (intravenozna, intramuskulama, subkutana ili intraperitonealna administracija), infuzija kapi, supozitorija (rektalna administracija) i sličnih. Ove razne formulacije mogu biti pripremljene kao lekoviti proizvodi prema često korišćenim metodama pravilnim odabirom i korišćenjem pomagala koja se generalno koriste u oblasti farmaceutskih formulacija, kao što su ekscipijensi, povezivači, dezintegransi, lubrikanti, flavoprstenski agensi, rastvarajuća pomagala, suspenzioni agensi i oblagajući agensi, koja se dodaju aktivnom sastojku.
Kada se koristi kao tableta, primeri korisnih nosača uključuju ekscipijense kao što su laktoza, saharoza, natrijum hlorid, glukoza, urea, škrob, kalcijum karbonat, kaolin, kristalnu celulozu i silicijumovu kiselinu; povezivače kao što su voda, etanol, propanol, običan sirup, rastvor glukoze, rastvor škroba, rastvor želatina, karboksimetilceluloza, šelak, metilceluloza, kalijum fosfat i polivinilpirolidon; dezintegranse kao što su suvi škrob, natrijum alginat, agar u prahu, laminaran u prahu, natrijum hidrokarbonat, kalcijum karbonat, estar polioksietilen sorbitne masne kiseline, natrijum lauril sulfat, stearat monoglicerid, škrob i laktoza; inhibitore dezintegracije kao što su saharoza, stearin, kokosov buter i hidrogenizovano ulje; pojačivače apsorpcije kao što su kvaternerna amonijum so i natrijum lauril sulfat; zadrživače vlage kao što su glicerin i škrob; adsorbense kao što su škrob, laktoza, kaolin, bentonit i koloidna silicijumova kiselina; i lubrikante kao što su prečišćeni talk, stearat, borna kiselina u prahu i poletilen glikol. Dalje, tableta koja ima generalnu oblogu, na primer, tablete obložene šećerom, tablete obložene želatinom, enterično-obložene tablete, film-obložene tablete, dvoslojne tablete i multislojne tablete mogu biti pripremljene po potrebi.
Kada se koristi kao pilula, primeri korisnih nosača uključuju ekscipijense kao što su glukoza, laktoza, kokosov buter, škrob, hidrogenizovano biljno ulje, kaolin i talk; povezivače kao što su gumi arabika u prahu, tragakant u prahu, želatin i etanol; i dezintegrante kao što su laminaran i agar.
Kada se koristi kao supozitorija, širok opseg nosača konvencionalno poznatih u ovoj oblasti se može koristiti, i primeri uključuju polietilen glikol, kokosov buter, više alkohole, estre viših alkohola, želatin i semisintetičke gliceride.
Kada se koristi kao injekcija, te formulacije mogu biti pripremljene kao rastvor, emulzija ili suspenzija. Ovaj rastvor, emulzija i suspenzija se poželjno sterilišu i izotonični su sa krvlju. Rastvarači koji se koriste za proizvodnju ovih rastvora, emulzija i suspenzija nisu posebno ograničeni dok god se mogu koristiti kao razblaživači u medicinske svrhe, i primeri ovih rastvarača uključuju vodu, etanol, propilen glikol, etoksi izostearil alkohol, polioksi izostearil alkohol i polioksi etilen sorbitan estre masnih kiselina. U ovom slučaju, dovoljna količina natrijum hlorida, glukoze ili glicerina može biti uključena u formulaciju da se pripremi izotoničan rastvor, i opšta pomagala za rastvaranje, puferi, agensi za umirenje i slični takođe mogu biti uključeni.
Dalje, agensi za bojenje, prezervativi, parfemi, agensi za ukus, zaslađivači i slični mogu biti dodati gore pomenutim formulacijama ukoliko je potrebno. Šta više, druga farmaceutska sredstva takođe mogu biti dodata.
Količina aktivnog sastojka jedinjenja sadržanog u tim formulacijama nije posebno ograničena ali je široko i adekvatno odabrana, i generalno je od 0.5 do 70% težine i poželjnije od 1 do 30% težine cele smeše.
Količina varira zavisno od simptoma, godina pacijenta i sličnog (toplokrvne životinje, naročito, čovek). U slučaju oralne administracije, dnevna doza za odrasle ima donju granicu od 0.1 mg (poželjnije 1 mg i najpoželjnije 10 mg) do gornje granice od 2000 mg (poželjnije 100 mg), koja se administrira podeljeno u 1 do 6 doza zavisno od simptoma.
Predmetno jedinjenje predstavljeno formulom (T) može se proizvesti u skladu sa dole opisanim metodama A do C. Jedinjenje predstavljeno formulom (V) može se proizvesti u skladu sa dole opisanim metodama D do H.
Rastvarači korišćeni u reakcijama odgovarajućih koraka metoda A do K ispod nisu posebno ograničeni dok god ne inhibiraju reakcije ali u nekom stepenu rastvaraju jedinjenja uključena u reakcije. Rastvarači su odabrani iz, na primer, grupe koja se sastoji od sledećih rastvarača. Alternativno, rastvarači mogu biti njihove smeše. Grupa korisnih rastvarača se sastoji od ugljovodonika kao što su pentan, heksan, oktan, petrolej etar, ligroin i cikloheksan; amida kao što su formamid, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-metil-2-pirolidon, N-metil-2-pirolidinon i heksametilfosforni triamid; etara kao što su dietil etar, diizopropil etar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan i dietilen glikol dimetil etar; alkohola kao što su metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, 2-butanol, 2-metil-l-propanol, t-butanol, izoamil alkohol, dietilen glikol, glicerin, oktanol, cikloheksanol i metil celosolv; sulfoksida kao što su dimetil sulfoksid; sulfona kao što su sulfolan; nitrila kao što su acetonitril, propionitril, butironitril i izobutironitril; estara kao što su etil format, etil acetat, propil acetat, butil acetat i dietil karbonat; ketona kao što su aceton, metil etil keton, 4-metil-2-pentanon, metil izobutil keton, izoforon i cikloheksanon; nitro jedinjenja kao što su nitro etan i nitro benzen; halogenovanih ugljovodonika kao što su dihlorometan, 1,2-dihloroetan, hlorobenzen, dihlorobenzen, hloroform i ugljenik tetrahlorid; aromatičnih ugljovodonika kao što su benzen, toluen i ksilen; karboksilnih kiselina kao što su sirćetna kiselina, mravlja kiselina, propionska kiselina, butirična kiselina i trifluorosirćetna kiselina; i vode.
Primeri baza korišćeni u dole opisanim reakcijama uključuju karbonate alkalnih metala kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, litijum karbonat i cezijum karbonat; hidrogenkarbonate alkalnih metala kao što su natrijum hidrogenkarbonat, kalijum hidrogenkarbonat i litijum hidrogenkarbonat; hidride alkalnih metala kao što su litijum hidrid, natrijum hidrid i kalijum hidrid; hidrokside alkalnih metala kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, barijum hidroksid i litijum hidroksid; neorganske baze fluorida alkalnih metala kao što su natrijum fluorid i kalijum fluorid; alkokside alkalnih metala kao što su natrijum metoksid, natrijum etoksid, natrijum-t-butoksid, kalijum metoksid, kalijum etoksid, kalijum-t-butoksid i litijum metoksid; trialkil silokside alkalnih metala kao što su natrijum trimetilsiloksid, kalijum trimetilsiloksid i litijum trimetilsiloksid; merkaptane alkalnih metala kao što su natrijum metil merkaptan i natrijum etil merkaptan; organske baze kao što su N-metil morfolin, trietilamin, tripropilamin, tributilamin, diizopropiletilamin, dicikloheksilamin, N-metilpiperidin, piridin, 4-pirolidinopiridin, pikolin, 4-(N,N-dimetilamino)piridin, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridin, hinolin, N,N-dimetilanilin, N,N-dietilanilin, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]nona-5-en (DBN), l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DABCO) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undeca-7-en (DBU); i organometalne baze kao što su butil litijum, litijum diizopropilamid i litijum bis(trimetilsilil)amid.
Primeri kiselina korišćenih u dole opisanim reakcijama uključuju: neorganske kiseline kao što su hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, perhlorna kiselina, hipohloridna kiselina, fosforna kiselina, borna kiselina, fluorovodonična kiselina, tetrafluoroborna kiselina i fluorosulfonska kiselina; organske kiseline kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, oksalna kiselina, limunska kiselina, glukonska kiselina, mlečna kiselina, vinska kiselina, benzoeva kiselina, metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i trifluorometansulfonska kiselina; i Lewis-ove kiseline kao što su bor trifluorid, bor trifluorid-dietil etar kompleks, bor trifluorid-dimetil sulfid kompleks, bor trifluorid-piridin kompleks, bor trifluorid-tetrahidrofuran kompleks, bor trihlorid, bor trijodid, trimetilaluminijum, trietilaluminijum i titanijum tetrahlorid.
Primeri paladijumovih katalizatora korišćenih u dole opisanim reakcijama uključuju divalentne ili nula-valentne paladijumske katalizatore kao što su tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0), paladijum-aktivirani ugljenik, paladijum hidroksid-aktivirani ugljenik, paladijum (II) acetat, paladijum (II) trifluoroacetat, crni paladijum, paladijum (II) bromid, paladijum (II) hlorid, paladijum (II) jodid, paladijum (II) cijanid, paladijum (II) nitrat, paladijum (II) oksid, paladijum (II) sulfat, dihlorobis(acetonitril) paladijum (II), dihlorobis(benzonitril) paladijum (II), dihloro(l,5-ciklooktadiene) paladijum (II), acetilaceton paladijum (II), paladijum (II) sulfid, [l,r-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorid, [l,2-bis(difenilfosfino)etane]paladijum (II), dihlorid tris(dibenziliden-aceton) dipaladijum (0), tetrakis(acetonitril) paladijum (II) tetrafluoroborat i aril hlorid-paladijum dimer.
Primeri bakarnih katalizatora korišćenih u dole opisanim reakcijama uključuju nula-valentne, monovalentne ili divalentne bakarne katalizatore i njihove komplekse, kao što su bakar, bakar (I) hlorid, bakar (I) bromid, bakar (I) jodid, bakar (I) trifluorometansulfonat, bakar (I) bromid-dimetil sulfid kompleks, bakar (II) bromid, bakar (II) acetat, bakar (II) sulfat i bakar (II) acetat.
Primeri liganada bakarnih katalizatora korišćenih u dole opisanim reakcijama uključuju diamin ligande, kao što su N,N'-dimetiletilendiamin, trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamin, 2-(difenilfosfino)-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil, 1,10-fenantrolin i N,N'-dimetil-l,2-cikloheksandiamin.
Primeri dehidrogenizacionih ili reagenasa za izmenu halogen metal korišćenih u dole opisanim reakcijama uključuju: alkil alkalne metale kao što su metil litijum, etil litijum, izopropil litijum, n-butil litijum, sek-butil litijum i terc-butil litijum; alkil magnezijum halide kao što su metil magnezijum hlorid, metil magnezijum bromid, etil magnezijum hlorid, etil magnezijum bromid, izopropil magnezijum hlorid i izopropil magnezijum bromid; i baze organskih metala kao što su litijum diizopropilamid, litijum tetrametilpiperidin i litijum bis(trimetilsilil)amid.
Primeri hidroboracionih reagenasa korišćenih u dole opisanim reakcijama uključuju: boran kompleksi kao što su boran-tetrahidrofuran kompleks, boran-dimetil sulfid kompleks, boran-dimetilamin kompleks i boran-morfolin kompleks; i dialkil borane kao što su izopinokamfeilboran, disiamilboran i 9-borabiciklo[3.3.1]nonan.
Primeri oksidacionih reagenasa korišćenih u dole opisanim reakcijama uključuju hidrogen peroksid vodu i natrijum perborat tetrahidrat.
Primeri epoksidacionih reagenasa korišćenih u dole opisanim reakcionim koracima Fl uključuju: perkiseline kao što su 3-hloroperbenzoeva kiselina, perbenzoeva kiselina i persirćetna kiselina; perokside kao što su t-butil hidroperoksid (TBHP) i hidrogen peroksid; i kalijum peroksimonosulfat.
Primeri redukcionih agenasa korišćenih u dole opisanim reakcijama uključuju: borohidride alkalnih metala kao što su natrijum borohidrid, litijum borohidrid, natrijum cijanoborohidrid i natrijum triacetoksiborohidrid; boran komplekse kao što su boran-tetrahidrofuran kompleks i boran-dimetil sulfid kompleks; aluminijum hidridna jedinjenja kao što su diizobutil aluminijum hidrid, litijum aluminijum hidrid i litijum etoksid aluminijum hidrid; i alkalne metale kao što su natrijum telurijum hidrid, diizobutil aluminijum hidrid i natrijum bis(metoksietoksi) aluminijum hidrid.
U izvedenim reakcijama u svakom koraku metoda A do I, reakciona temperatura varira zavisno od rastvarača, početnog materijala, reagenasa i slično, i reakciono vreme varira zavisno od rastvarača, početnog materijala, reagenasa, reakcione temperature i slično.
U izvedenim reakcijama u svakom koraku metoda A do I, nakon završenih reakcija, ciljno jedinjenje je izdvojeno iz reakcione smeše prema generalno korišćenim metodama u ovoj tehničkoj oblasti. Na primer, reakciona smeša se adekvatno neutrališe, i ukoliko postoji nerastvoran materijal, ukljanja se filtracijom. Nakon toga, voda i organski rastvarači nemešljivi sa vodom kao što su etil acetat se dodaju u rezultujuću smešu, da bi se odvojio organski sloj koji sadrži ciljno jedinjenje. Organski sloj se ispira vodom ili sličnim, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, anhidrovanog natrijum sulfata, anhidrovanog natrijum hidrogenkarbonata ili slično, i filtrira, i rastvarač se upari, kako bi se dobilo ciljno jedinjenje.
Tako dobij eno ciljno jedinjenje može, ukoliko je neophodno, biti odvojeno i prečišćeno generalno korišćenom metodom u ovoj tehničkoj oblasti, na primer, odgovarajućom kombinacijom metoda koje se obično koriste za odvajanje/prečišćavanje organskih jedinjenja, kao što su rekristalizacija i reprecitipacija, praćeno elucijom odgovarajućim eluentom pomoću hromatografije. Ukoliko je ciljno jedinjenje nerastvorno u rastvaraču, može biti prečišćeno ispiranjem sirovog produkta rastvaračem. Alternativno, ciljno jedinjenje u svakom koraku može se koristiti kao takvo, u narednoj reakciji bez prečišćavanja.
Dalje, biće opisane reakcije izvedene u respektivnim koracima metoda A do K. Metoda A je metoda za dobijanje jedinjenja predstavljenog formulom (I).
[Metoda A]
U predmetnoj specifikaciji, Ar<1>, Ar<2>,R<1>, R<2>, R<J>, R<4>, R<5>i n predstavljaju isto kao što je definisano gore, P, P<1>, P<2>, P<3>i P<4>svaki predstavlja zaštitnu grupu, X predstavlja atom halogena, Y predstavlja supstituent koji može da se ponaša kao nukleofil ili elektrofil u reakcijama ukrštenog kuplovanja prouzrokovanim prelazno-metalnim katalizatorom, kao što su atom halogena, supstituent koji uključuje atom bora, ili supstituent koji uključuje atom kalaj a.
P, P<1>ili P<2>nije posebno ograničena jer je zaštitna grupa generalno korišćena za amino grupu. Takvi primeri uključuju formil grupu, fenilkarbonil grupu, metoksikarbonil grupu, etoksikarbonil grupu, t-butoksikarbonil grupu, feniloksikarbonil grupu, 9-fluorenilmetiloksikarbonil grupu, adamantiloksikarbonil grupu, benziloksikarbonil grupu, benzilkarbonil grupu, benzil grupu, 2,4-dimetoksibenzil grupu, benzhidril grupu, tricil grupu i ftaloil grupu.
P<3>i P<4>nisu posebno ograničeni dok god mogu da formiraju acetal generalno korišćen kao zaštitna grupa za karbonil grupu, i to su, na primer, metil ili etil grupa, ili P<3>i P<4>mogu da formiraju cikličnu strukturu da bi dali 1,3-dioksan ili 1,3-dioksolan prsten.
Y nije posebno ograničen dok god se koristi kao supstituent koji može da se ponaša kao nukleofil ili elektrofil u reakcijama ukrštenog kuplovanja prouzrokovanim prelazno-metalnim katalizatorom. Takvi primeri uključuju jodo grupu, bromo grupu, hloro grupu, boronil grupu i tributilstanil grupu.
Korak Al
Ovaj korak je korak dobijanja jedinjenja predstavljenog formulom (IV).
Ovaj korak je izveden izazivanjem reakcije, u rastvaraču i u prisustvu baze, između jedinjenja predstavljenog formulom (II) i jedinjenja predstavljenog formulom (III).
Jedinjenje predstavljeno formulom (II) i jedinjenje predstavljeno formulom (III) korišćena u ovom koraku su poznata jedinjenja ili se mogu lako dobiti iz poznatih jedinjenja korišćenih kao početni materijal poznatim metodama ili metodama sličnim poznatim metodama.
Rastvarač korišćen u ovom koraku je poželjno bilo koji od etara, nitrila ili halogenovanih ugljovodonika, i poželjnije, tetrahidrofuran, acetonitril ili dihlorometan.
Baza korišćena u ovom koraku je poželjno bilo koja od karbonata alkalnih metala ili organskih baza, i poželjnije, kalijum karbonat, piridin, 4-(N,N-dimetilamino)piridin, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DABCO), LiHMDS ili l,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU).
Reakciona temperatura koja treba da se koristi u ovom koraku je generalno 0°C do 100°C i poželjno 0°C do sobne temperature.
Reakciono vreme ove reakcije je od 0.5 sati do 48 sati, i reakcija je generalno završena za približno 1 sat do približno 24 sata.
Korak A2
Ovaj korak je korak dobijanja jedinjenja predstavljenog formulom (VI).
Ovaj korak je izveden izazivanjem reakcije, u rastvaraču i u prisustvu baze, između jedinjenja predstavljenog formulom (IV) i jedinjenja predstavljenog formulom (V).
Rastvarač korišćen u ovom koraku je poželjno bilo koji od etara ili amids, i poželjnije, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid.
Baza korišćena u ovom koraku je poželjno bilo koja od alkoksida alkalnih metala, hidrida alkalnih metala ili hidroksida alkalnih metala, i poželjnije, natrijum t-butoksid, kalijum t-butoksid, natrijum metoksid, kalijum metoksid, natrijum hidrid, kalijum hidrid, natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid.
Reakciona temperatura koja treba da se koristi u ovom koraku je generalno 0°C do 200°C i poželjno 0°C do sobne temperature.
Reakciono vreme ove reakcije je od 0.5 sati do 48 sati, i reakcija je generalno završena za približno 1 sat do približno 24 sata.
Korak A3
Ovaj korak je korak dobij anj a jedinjenja predstavljenog formulom (I).
Ovaj korak je izveden izazivanjem reakcija, u rastvaraču i, po želji, u prisustvu hvatača, između kiseline i jedinjenja predstavljenog formulom (VI).
Rastvarač korišćen u ovom koraku je poželjno bilo koji od etara ili halogenovanih ugljovodonika, i poželjnije, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan ili dihlorometan.
Hvatač korišćen u ovom koraku je poželjno trialkilsilan ili aril etar, i poželjnije, trietilsilan ili anizol.
Kiselina korišćena u ovom koraku je poželjno organska kiselina ili neorganska kiselina, i poželjnije, trihlorosirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, sirćetna kiselina, sumporna kiselina ili hlorovodonična kiselina.
Reakciona temperatura koja treba da se koristi u ovom koraku je generalno 0°C do 200°C i poželjno od sobne temperature do 150°C.
Reakciono vreme ove reakcije je od 1 sat do 48 sati, i reakcija je generalno završena za približno 2 sata do približno 24 sata.
Takođe, ovaj korak je izveden deprotekcijom jedinjenja predstavljenog formulom (VI) u rastvaraču i u prisustvu paladijumskog katalizatora pod atmosferom vodonika.
Rastvarač korišćen u ovom slučaju je poželjno bilo koji od etara ili alkohola, i poželjnije, tetrahidrofuran, metanol ili etanol.
Katalizator je poželjno nula-valentni paladijumski katalizator, i poželjnije, paladijum-aktivirani ugljenik ili paladijum hidroksid-aktivirani ugljenik.
Reakciona temperatura je generalno -20°C do 120°C i poželjno 0°C do 80°C.
Reakciono vreme ove reakcije je od 1 sat do 48 sati, i reakcija je generalno završena za približno 2 sata do približno 24 sata.
Jedinjenje predstavljeno formulom (Ia) ili (lb) je optički izomer jedinjenja predstavljenog formulom (I) i dobij eno je kombinovanjem metode A sa metodom B dole opisanom.
Metoda B je metoda za dobijanje optičkih izomera (Via) i (VIb) jedinjenja (VI) optičkim razlaganjem nakon koraka A2 u metodi A. Jedinjenje predstavljeno formulom (Ia) ili (lb) je dobij eno korakom A3 iz optičkih izomera (Via) ili (VIb).
[Metoda B]
U gornjim formulama, Ar<1>, Ar<2>, R<1>, R<2>, R3,R4,R<5>, P i n predstavljaju isto kao što je definisano gore.
Korak BI
Ovaj korak je korak dobij anj a jedinjenja predstavljenih formulama (Via) i (VIb). Ovaj korak je izveden optičkim razlaganjem jedinjenja predstavljenog formulom (VI) ujedinjenja predstavljena sa (Via) i (VIb) korišćenjem hiralne kolone.
Rastvarač korišćen u ovom koraku je poželjno bilo koji od ugljovodonika, alkohola ili njihovih mešovitih rastvarača, i poželjnije, mešoviti rastvarač heksana i izopropanola ili mešoviti rastvarač heksana i etanola.
Kolona korišćena u optičkim razlaganju nije posebno ograničena dok god je hiralna kolona sposobna za optičko razlaganje. CHIRALPAK (registrovan zaštitni znak) AD-H ili CHIRALPAK (registrovan zaštitni znak) IC proizvedene od strane Daicel Corp. su poželjne.
Temperatura koja treba da se koristi u ovom koraku je generalno 0°C do 40°C i poželjno 0°C do sobne temperature.
Metoda C je još jedna metoda za dobij anj e jedinjenja predstavljenog formulom (I).
[Metoda C]
U gornjim formulama, Ar<1>, Ar<2>,R<1>,R<2>, R<3>, R<4>, R5,P1,P<2>, X i n predstavljaju isto kao što je definisano gore.
Korak Cl
Ovaj korak je korak dobij anj a jedinjenja predstavljenog formulom (VIII).
Ovaj korak je izveden izazivanjem reakcija, u rastvaraču i u prisustvu baze, između jedinjenja predstavljenog formulom (II) i jedinjenja predstavljenog formulom (VII).
Jedinjenje predstavljeno formulom (II) i jedinjenje predstavljeno formulom (VII) korišćena u ovom koraku su poznata jedinjenja ili se mogu lako dobiti iz poznatih jedinjenja korišćenih kao početni materijal poznatim metodama ili metodama sličnim poznatim metodama.
Rastvarač korišćen u ovom koraku je poželjno bilo koji od etara, nitrila ili halogenovanih ugljovodonika, i poželjnije, tetrahidrofuran, acetonitril ili dihlorometan.
Baza korišćena u ovom koraku je poželjno bilo koja od karbonata alkalnih metala ili organskih baza, i poželjnije, kalijum karbonat, piridin, 4-(N,N-dimetilamino)piridin, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DABCO), LiHMDS ili l,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU).
Reakciona temperatura koja treba da se koristi u ovom koraku je generalno 0°C do 100°C i poželjno 0°C do sobne temperature.
Reakciono vreme ove reakcije je od 0.5 sati do 48 sati, i reakcija je generalno završena za približno 1 sat do približno 24 sata.
Korak C2
Ovaj korak je korak dobij anj a jedinjenja predstavljenog formulom (IX).
Ovaj korak je izveden izazivanjem reakcija, u rastvaraču i u prisustvu baze, između jedinjenja predstavljenog formulom (V) i jedinjenja predstavljenog formulom (VIII).
Rastvarač korišćen u ovom koraku je poželjno bilo koji od etara ili amida, i poželjnije, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid.
Baza korišćena u ovom koraku je poželjno bilo koja od alkoksida alkalnih metala, hidrida alkalnih metala ili hidroksida alkalnih metala, i poželjnije, natrijum t-butoksid, kalijum t-butoksid, natrijum metoksid, kalijum metoksid, natrijum hidrid, kalijum hidrid, natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid.
Reakciona temperatura koja treba da se koristi u ovom koraku je generalno 0°C do 200°C i poželjno 0°C do sobne temperature.
Reakciono vreme ove reakcije je od 0.5 sati do 48 sati, i reakcija je generalno završena za približno 1 sat do približno 24 sata.
Korak C3
Ovaj korak je korak dobij anj a jedinjenja predstavljenog formulom (X).
Ovaj korak je izveden izazivanjem reakcija, u rastvaraču i, po želji, u prisustvu hvatača, između kiseline i jedinjenja predstavljenog formulom (IX).
Rastvarač korišćen u ovom koraku je poželjno bilo koji od etara ili halogenovanih ugljovodonika, i poželjnije, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan ili dihlorometan.
Hvatač korišćen u ovom koraku je poželjno trialkilsilan ili aril etar, i poželjnije, trietilsilan ili anizol.
Kiselina korišćena u ovom koraku je poželjno organska kiselina ili neorganska kiselina, i poželjnije, trihlorosirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, sirćetna kiselina, sumporna kiselina ili hlorovodonična kiselina.
Reakciona temperatura koja treba da se koristi u ovom koraku je generalno 0°C do 200°C i poželjno sobna temperatura do 150°C.
Reakciono vreme ove reakcije je od 1 sat do 48 sati, i reakcija je generalno završena za približno 2 sata do približno 24 sata.
Alternativno, ovaj korak je takođe izveden deprotekcijom jedinjenja predstavljenog formulom (IX) u rastvaraču i u prisustvu paladijumskog katalizatora pod atmosferom vodonika.
Rastvarač korišćen u ovom slučaju je poželjno bilo koji od etara ili alkohola, i poželjnije, tetrahidrofuran, metanol ili etanol.
Katalizator koji se koristi je poželjno nula-valentni paladijumski katalizator, i poželjnije, paladijum-aktivirani ugljenik ili paladijum hidroksid-aktivirani ugljenik.
Reakciona temperatura je generalno -20°C do 120°C i poželjno 0°C do 80°C. Reakciono vreme je generalno 1 sat do 48 sati i poželjno 2 sata do 24 sata.
Korak C4
Ovaj korak je korak dobij anj a jedinjenja predstavljenog formulom (I).
Ovaj korak je izveden izazivanjem reakcija, u rastvaraču i u prisustvu baze, između jedinjenja predstavljenog formulom (X) i jedinjenja predstavljenog formulom (XI). Ovaj korak može biti izveden u prisustvu bakarnog katalizatora i njegovog liganda.
Jedinjenje predstavljeno formulom (XI) korišćeno u ovom koraku je je poznato jedinjenje ili se može lako dobiti iz poznatih jedinjenja korišćenih kao početni materijal poznatim metodama ili metodama sličnim poznatim metodama.
Rastvarač korišćen u ovom koraku je poželjno bilo koji od etara, amida ili halogenovanih ugljovodonika, i poželjnije, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid ili dihlorometan.
Baza korišćena u ovom koraku je poželjno bilo koja od organskih baza ili karbonata alkalnih metala, i poželjnije, trietilamin, cezijum karbonat ili kalijum karbonat.
Bakarni katalizator korišćen u ovom koraku je poželjno bakar (I) hlorid, bakar (I) bromid, bakar (I) jodid ili bakar (I) trifluorometansulfonat.
Ligand korišćen u ovom koraku je poželjno N,N'-dimetiletilendiamin, trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamin ili N,N'-dimetil-1,2-cikloheksandiamin.
Reakciona temperatura koja treba da se koristi u ovom koraku je generalno 0°C do 200°C i poželjno sobna temperatura do 150°C.
Reakciono vreme ove reakcije je od 1 sat do 48 sati, i reakcija je generalno završena za približno 2 sata do približno 24 sata.
Jedinjenje predstavljeno formulom (V) može se dobiti u skladu sa metodama D do H. Metoda D je metoda za dobijanje jedinjenja predstavljenog formulom (V).
[Metoda D]
U gornjim formulama, Ar<1>, R<4>, R<5>i n predstavljaju isto kao što je definisano gore.
Korak Dl
Ovaj korak je korak dobij anj a jedinjenja predstavljenog formulom (V).
Ovaj korak je izveden konverzijom jedinjenja predstavljenog formulom (XIII) u metalnu so deprotonovanjem ili izmenom halogen metal u rastvaraču i reakcijom metalne soli sa jedinjenjem predstavljenim formulom (XII).
Jedinjenje predstavljeno formulom (XII) i jedinjenje predstavljeno formulom (XIII) korišćena u ovom koraku su poznata jedinjenja ili se mogu lako dobiti iz poznatih jedinjenja korišćenih kao početni materijal poznatim metodama ili metodama sličnim poznatim metodama.
Rastvarač korišćen u ovom koraku je poželjno bilo koji od etara, ugljovodonika ili halogenovanih ugljovodonika, i poželjnije, tetrahidrofuran, toluen ili dihlorometan.
Reagens za deprotonovanje ili izmenu halogen metal korišćen u ovom koraku je poželjno alkil magnezijum halid ili alkil alkalni metal, i poželjnije, n-butil litijum, sek-butil litijum ili izopropil magnezijum hlorid.
Reakciona temperatura koja treba da se koristi u ovom koraku je generalno -100°C do 100°C i poželjno -80°C do sobne temperature.
Reakciono vreme ove reakcije je od 0.5 sati do 48 sati, i reakcija je generalno završena za približno 1 sat do približno 24 sata.
Metoda E je još jedna metoda za dobij anje jedinjenja predstavljenog formulom (V).
[Metoda E]
U gornjim formulama,Ar1, R<4>, R<5>, Y i n predstavljaju isto kao što je definisano gore.
Korak El
Ovaj korak je korak dobij anj a jedinjenja predstavljenog formulom (XVI).
Ovaj korak je izveden izazivanjem reakcija, u rastvaraču i u prisustvu katalizatora, između jedinjenja predstavljenog formulom (XIV) i jedinjenja predstavljenog formulom
(XV).
Jedinjenja predstavljena formulama (XIV) i (XV) korišćena u ovom koraku su poznata jedinjenja ili se mogu lako dobiti iz poznatih jedinjenja korišćenih kao početni materijal poznatim metodama ili metodama sličnim poznatim metodama.
Rastvarač korišćen u ovom koraku je poželjno bilo koji od etara, amida, vode ili njihovih mešovitih rastvarača, i poželjnije, mešoviti rastvarač 1,4-dioksana ili vode, tetrahidrofurana ili N,N-dimetilformamida.
Katalizator korišćen u ovom koraku je poželjno nula-valentni paladijumski katalizator ili divalentni paladijumski katalizator, i poželjnije,
tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0), [l,r-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorid ili [l,2-bis(difenilfosfino)etane]paladijum (II) dihlorid.
Reakciona temperatura koja treba da se koristi u ovom koraku je generalno 0°C do 150°C i poželjno sobna temperatura do 120°C.
Reakciono vreme ove reakcije je od 0.5 sati do 60 sati, i reakcija je generalno završena za približno 1 sat do približno 48 sati.
Korak E2
Ovaj korak je korak dobij anj a jedinjenja predstavljenog formulom (V).
Ovaj korak je izveden hidroboracijom jedinjenja predstavljenog formulom (XVI) u rastvaraču, praćeno oksidacijom.
Rastvarač korišćen u ovom koraku je poželjno bilo koji od etara, i poželjnije, 1,4-dioksan ili tetrahidrofuran.
Hidroboracioni agens korišćen u ovom koraku je poželjno boran-tetrahidrofuran kompleks ili boran-dimetil sulfid kompleks.
Oksidacioni agens korišćen u ovom koraku je poželjno hidrogen peroksid ili natrijum perborat tetrahidrat.
Reakciona temperatura koja treba da se koristi u ovom koraku je generalno 0°C do 150°C i poželjno sobna temperatura do 120°C.
Reakciono vreme ove reakcije je od 0.5 sati do 60 sati, i reakcija je generalno završena za približno 1 sat do približno 48 sati.
Metoda F je još jedna metoda za dobij anj e jedinjenja predstavljenog formulom (V).
[Metoda F]
U gornjim formulama, Ar<1>, R<4>, R<5>i n predstavljaju isto kao što je definisano gore.
Korak Fl
Ovaj korak je korak dobij anj a jedinjenja predstavljenog formulom (XVII).
Ovaj korak je izveden epoksidacijom jedinjenja predstavljenog formulom (XVI) u rastvaraču.
Rastvarač korišćen u ovom koraku je poželjno bilo koji od ketona ili halogenovanih ugljovodonika, i poželjnije, hloroform ili dihlorometan.
Epoksidacioni reagens korišćen u ovom koraku je poželjno 3-hloroperbenzoeva kiselina ili kalijum peroksimonosulfat.
Reakciona temperatura koja treba da se koristi u ovom koraku je generalno -20°C do 120°C i poželjno 0°C do 80°C.
Reakciono vreme ovog koraka je od 1 sat do 48 sati, i reakcija je generalno završena za približno 2 sata do približno 24 sata.
Korak F2
Ovaj korak je korak dobij anj a jedinjenja predstavljenog formulom (V).
Ovaj korak je izveden redukcijom jedinjenja predstavljenog formulom (XVII) u rastvaraču.
Rastvarač korišćen u ovom koraku je poželjno bilo koji od etara ili alkohola, i poželjnije, tetrahidrofuran, metanol ili etanol.
Redukcioni agens korišćen u ovom koraku je poželjno bilo koji od borohidrida alkalnih metala ili aluminijum hidridnih jedinjenja, i poželjnije, natrijum borohidrid ili litijum aluminijum hidrid.
Reakciona temperatura koja treba da se koristi u ovom koraku je generalno -20°C do 120°C i poželjno 0°C do 80°C.
Reakciono vreme ove reakcije je od 1 sat do 48 sati, i reakcija je generalno završena za približno 2 sata do približno 24 sata.
Ovaj korak je takođe izveden redukcijom jedinjenja predstavljenog formulom (XVII) u rastvaraču i u prisustvu katalizatora pod atmosferom vodonika ili pod atmosferom azota u prisustvu katalizatora.
Rastvarač korišćen u ovom koraku je poželjno bilo koji od etara ili alkohola, i poželjnije, tetrahidrofuran, metanol ili etanol.
Katalizator korišćen u ovom koraku je poželjno paladijumski katalizator ili niklov katalizator, i poželjnije, paladijum-aktivirani ugljenik, paladijum hidroksid-aktivirani ugljenik ili Raney nikl.
Reakciona temperatura koja treba da se koristi u ovom koraku je generalno 0°C do 200°C i poželjno sobna temperatura do 120°C.
Reakciono vreme ove reakcije je od 1 sat do 48 sati, i reakcija je generalno završena za približno 2 sata do približno 24 sata.
Metoda G je još jedna metoda za dobij anj e jedinjenja predstavljenog formulom (V).
[Metoda G]
U gornjim formulama, Ar<1>, R<4>, R<5>, Y i n predstavljaju isto kao što je definisano gore.
Korak Gl
Ovaj korak je korak dobij anj a jedinjenja predstavljenog formulom (XIX).
Ovaj korak je izveden izazivanjem reakcija, u rastvaraču i u prisustvu katalizatora, između jedinjenja predstavljenog formulom (XVIII) i jedinjenja predstavljenog formulom
(XV).
Jedinjenja predstavljena formulama (XVTTT) i (XV) korišćena u ovom koraku su poznata jedinjenja ili se mogu lako dobiti iz poznatih jedinjenja korišćenih kao početni materijal poznatim metodama ili metodama sličnim poznatim metodama.
Rastvarač korišćen u ovom koraku je poželjno bilo koji od etara, amida, vode ili njihovih mešovitih rastvarača, i poželjnije, mešoviti rastvarač 1,4-dioksana i vode, tetrahidrofurana ili N,N-dimetilformamida.
Katalizator korišćen u ovom koraku je poželjno nula-valentni paladijumski katalizator ili divalentni paladijumski katalizator, i poželjnije, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorid ili [l,2-bis(difenilfosfino)etan]paladijum (II) dihlorid.
Reakciona temperatura koja treba da se koristi u ovom koraku je generalno 0°C do 150°C i poželjno sobna temperatura do 120°C.
Reakciono vreme ove reakcije je od 0.5 sati do 60 sati, i reakcija je generalno završena za približno 1 sat do približno 48 sati.
Korak G2
Ovaj korak je korak dobij anj a jedinjenja predstavljenog formulom (V).
Ovaj korak je izveden redukcijom jedinjenja predstavljenog formulom (XIX) u rastvaraču.
Rastvarač korišćen u ovom koraku je poželjno bilo koji od etara ili alkohola, i poželjnije, tetrahidrofuran, etanol ili metanol.
Redukcioni agens korišćen u ovom koraku je poželjno bilo koji od borohidrida alkalnih metala ili aluminijum hidridnih jedinjenja, i poželjnije, natrijum borohidrid ili litijum aluminijum hidrid.
Reakciona temperatura koja treba da se koristi u ovom koraku je generalno -20°C do 120°C i poželjno 0°C do 80°C.
Reakciono vreme ove reakcije je od 1 sat do 48 sati, i reakcija je generalno završena za približno 2 sata do približno 24 sata.
Ovaj korak je takođe izveden redukcijom jedinjenja predstavljenog formulom (XIX) u rastvaraču i u prisustvu katalizatora pod atmosferom vodonika ili pod atmosferom azota u prisustvu katalizatora.
Rastvarač korišćen u ovom koraku je poželjno bilo koji od etara ili alkohola, i poželjnije, tetrahidrofuran, metanol ili etanol.
Katalizator korišćen u ovom koraku je poželjno paladijumski katalizator ili niklov katalizator, i poželjnije, paladijum-aktivirani ugljenik, paladijum hidroksid-aktivirani ugljenik ili Raney nikl.
Reakciona temperatura koja treba da se koristi u ovom koraku je generalno 0°C do 200°C i poželjno sobna temperatura do 120°C.
Reakciono vreme ove reakcije je od 1 sat do 48 sati, i reakcija je generalno završena za približno 2 sata do približno 24 sata.
Jedinjenje predstavljeno formulom (Va) ili (Vb) je optički izomer jedinjenja predstavljenog formulom (V) i dobij a se kombinovanjem metoda D do G sa metodom H opisanom ispod.
Metoda H je metoda za dobij anj e optičkih izomera (Va) i (Vb) jedinjenja (V) optičkim razlaganjem. Jedinjenja predstavljena formulom (Ia) ili (lb) se dobijaju kroz korake A2 i A3 iz optičkih izomera (Va) ili (Vb).
[Metoda H]
U gornjim formulama, Ar<1>, R<4>, R<5>i n predstavljaju isto kao što je definisano gore.
Korak Hl
Ovaj korak je korak dobij anj a jedinjenja predstavljenih formulama (Va) i (Vb). Ovaj korak je izveden optičkim razlaganjem jedinjenja predstavljenog formulom (V) ujedinjenja predstavljena formulama (Va) i (Vb) korišćenjem hiralne kolone.
Rastvarač korišćen u ovom koraku je poželjno bilo koji od ugljovodonika, alkohola ili njihovih mešovitih rastvarača, i poželjnije, mešoviti rastvarač heksana i izopropanola ili mešoviti rastvarač heksana i etanola.
Kolona korišćena za optičko razlaganje može biti bilo koja od gore predloženih.
Temperatura koja treba da se koristi u ovom koraku je generalno 0°C do 40°C i poželjno 0°C do sobne temperature.
Metoda I je još jedna metoda za dobij anj e jedinjenja predstavljenog formulom (XVI).
U gornjim formulama, Ar<1>, R<4>, R<5>i n predstavljaju isto kao što je definisano gore.
Korak II
Ovaj korak je korak dobij anj a jedinjenja predstavljenog formulom (XXI).
Ovaj korak je izveden konverzijom jedinjenja predstavljenog formulom (XIII) u metalnu so deprotonovanjem ili izmenom halogen metal u rastvaraču i zatim reakcijom te metalne soli sa jedinjenjem predstavljenim formulom (XX).
Jedinjenja predstavljena formulama (XIII) i (XX) korišćena u ovom koraku su poznata jedinjenja ili se mogu lako dobiti iz poznatih jedinjenja korišćenih kao početni materijal poznatim metodama ili metodama sličnim poznatim metodama.
Rastvarač korišćen u ovom koraku je poželjno bilo koji od etara, ugljovodonika ili halogenovanih ugljovodonika, i poželjnije, tetrahidrofuran, toluen ili dihlorometan.
Reagens za deprotonovanje ili izmenu halogen metal korišćen u ovom koraku je poželjno alkil magnezijum halid ili alkilovani alkalni metal, i poželjnije, n-butil litijum, sek-butil litijum ili izopropil magnezijum hlorid.
Reakciona temperatura koja treba da se koristi u ovom koraku je generalno -100°C do 100°C i poželjno -80°C do sobne temperature.
Reakciono vreme ove reakcije je od 0.5 sati do 48 sati, i reakcija je generalno završena za približno jedan sat do približno 24 sata.
Korak 12
Ovaj korak je korak dobij anj a jedinjenja predstavljenog formulom (XVI).
Ovaj korak je izveden izazivanjem reakcija, u rastvaraču, između kiseline i jedinjenja predstavljenog formulom (XXI).
Rastvarač korišćen u ovom koraku je poželjno bilo koji od alkohola, aromatičnih ugljovodonika ili halogenovanih ugljovodonika, i poželjnije, etanol, toluen ili dihlorometan.
Kiselina korišćena u ovom koraku je poželjno organska kiselina ili neorganska kiselina, i poželjnije, hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina ili p-toluensulfonska kiselina.
Reakciona temperatura koja treba da se koristi u ovom koraku je generalno 0°C do 200°C i poželjno sobna temperatura do 150°C.
Reakciono vreme ove reakcije je od 1 sat do 48 sati, i reakcija je generalno završena za približno 2 sata do približno 24 sata.
[Metoda J]
U gornjim formulama,Ar1,R<4>, R<5>, p<3>, p<4>, Y i n predstavljaju isto kao što je definisano gore.
Korak JI
Ovaj korak je korak dobij anj a jedinjenja predstavljenog formulom (XXII).
Ovaj korak je izveden izazivanjem reakcija, u rastvaraču i u prisustvu dehidratacionog agensa ili pod dehidratacionim uslovima, između kiseline i jedinjenja predstavljenog formulom (XVIII).
Rastvarač korišćen u ovom koraku je poželjno bilo koji od aromatičnih ugljovodonika, i poželjnije, toluen ili benzen.
Kiselina korišćena u ovom koraku je poželjno organska kiselina ili neorganska kiselina, i poželjnije, hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina ili p-toluensulfonska kiselina.
Dehidratacioni agens korišćen u ovom koraku je poželjno ortoester, i poželjnije, hlorovodonična kiselina ili trimetoksimetan, trimetoksietan ili trietoksietan.
Reakciona temperatura koja treba da se koristi u ovom koraku je generalno 0°C do 200°C i poželjno sobna temperatura do 150°C.
Reakciono vreme ove reakcije je od 1 sat do 48 sati, i reakcija je generalno završena za približno 2 sata do približno 24 sata.
Korak J2
Ovaj korak je korak dobij anj a jedinjenja predstavljenog formulom (XXIII).
Ovaj korak je izveden izazivanjem reakcije, u rastvaraču i u prisustvu katalizatora, između jedinjenja predstavljenog formulom (XXII) i jedinjenja predstavljenog formulom
(XV).
Jedinjenje predstavljeno formulom (XV) korišćeno u ovom koraku je poznato jedinjenje ili se može lako dobiti iz poznatih jedinjenja korišćenih kao početni materijal poznatim metodama ili metodama sličnim poznatim metodama.
Rastvarač korišćen u ovom koraku je poželjno bilo koji od etara, amida, vode ili njihovih mešovitih rastvarača, i poželjnije, mešoviti rastvarač 1,4-dioksana i vode, tetrahidrofurana ili N,N-dimetilformamida.
Katalizator korišćen u ovom koraku je poželjno nula-valentni paladijumski katalizator ili divalentni paladijumski katalizator, i poželjnije, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorid ili [l,2-bis(difenilfosfino)etan]paladijum (II) dihlorid.
Reakciona temperatura koja treba da se koristi u ovom koraku je generalno 0°C do 150°C i poželjno sobna temperatura do 120°C.
Reakciono vreme ove reakcije je od 0.5 sati do 60 sati, i reakcija je generalno završena za približno 1 sat do približno 48 sati.
Korak J3
Ovaj korak je korak dobij anj a jedinjenja predstavljenog formulom (XIX).
Ovaj korak je izveden izazivanjem reakcije, u vodenom rastvaraču, između kiseline i jedinjenja predstavljenog formulom (XXIII).
Rastvarač korišćen u ovom koraku je poželjno bilo koji od alkohola ili etara, i poželjnije, etanol, 1,4-dioksan ili tetrahidrofuran.
Kiselina korišćena u ovom koraku je poželjno organska kiselina ili neorganska kiselina, i poželjnije, hlorovodonična kiselina ili sumporna kiselina.
Reakciona temperatura koja treba da se koristi u ovom koraku je generalno 0°C do 200°C i poželjno sobna temperatura do 150°C.
Reakciono vreme ove reakcije je od 1 sat do 48 sati, i reakcija je generalno završena za približno 2 sata do približno 24 sata.
Metoda K je još jedna metoda za dobijanje optički aktivnog jedinjenja predstavljenog formulom (XVIIb) jedinjenja predstavljenog formulom (XVII). Takođe, njegov enantiomer se može dobiti pravilnim odabirom reagensa u koraku Kl.
[Metoda K]
U gornjim formulama, Ar<1>, R<4>, R<5>i n predstavljaju isto kao što je definisano gore.
Korak Kl
Ovaj korak je korak dobij anj a jedinjenja predstavljeno formulom (XXIV).
Ovaj korak je izveden konverzijom jedinjenja predstavljenog formulom (XVT) u optički aktivni diol u rastvaraču.
Rastvarač korišćen u ovom koraku je poželjno bilo koji od alkohola, vode ili njihovih mešovitih rastvarača, i poželjnije, mešoviti rastvarač t-butanola i vode.
Reagens za asimetričnu konverziju u diol korišćen u ovom koraku je poželjno AD-miksa ili AD-miks|3 (Sigma-Aldrich Corp.).
Reakciona temperatura koja treba da se koristi u ovom koraku je generalno -20°C do 120°C i poželjno 0°C do 80°C.
Reakciono vreme ovog koraka je u opsegu od 1 sat do 48 sati, i reakcija je generalno završena za približno 2 sata do približno 24 sata.
Korak K2
Ovaj korak je korak dobij anj a jedinjenja predstavljenog formulom (XVIIb).
Ovaj korak je izveden podvrgavanjem jedinjenja predstavljenog formulom (XXIV) u (I) reakcijom sa ortoestrom u prisustvu kiseline, (II) reakcijom sa halidom kiseline u prisustvu baza, ili (III) tretmanom bazom, u rastvaraču.
Rastvarač korišćen u (I) je poželjno bilo koji od halogenovanih ugljovodonika, i poželjnije, dihlorometan.
Kiselina korišćena u (I) je poželjno neorganska kiselina ili organska kiselina, i poželjnije, hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina ili p-toluensulfonska kiselina.
Ortoestar korišćen u (I) je poželjno trimetoksimetan, trimetoksietan ili trietoksietan.
Reakciona temperatura koja treba da se koristi u (I) je generalno -20°C do 120°C i poželjno 0°C do 80°C.
Reakciono vreme (I) je od 1 sat do 96 sati, i reakcija je generalno završena za približno 2 sata do približno 48 sati.
Rastvarač korišćen u (II) je poželjno bilo koji od nitrila, i poželjnije, acetonitril.
Baza korišćena u (II) je poželjno bilo koja od soli alkalnih metala, i poželjnije, kalijum bromid, natrijum bromid ili litijum bromid.
Halid kiseline korišćen u (II) je poželjno halid sirćetne kiselina, halid mravlje kiselina ili halid propionske kiseline, i poželjnije, propionil bromid ili acetil bromid.
Reakciona temperatura koja treba da se koristi u (II) je generalno -20°C do 120°C i poželjno 0°C do sobne temperature.
Reakciono vreme (II) je od 1 sat do 48 sati, i reakcija je generalno završena za približno 2 sata do približno 24 sata.
Rastvarač korišćen u (III) je poželjno bilo koji od alkohola, i poželjnije, etanol ili metanol.
Baza korišćena u (III) je poželjno bilo koja od karbonata alkalnih metala, i poželjnije, kalijum karbonat, litijum karbonat ili natrijum karbonat.
Reakciona temperatura koja treba da se koristi u (III) je generalno -20°C do 120°C i poželjno 0°C do sobne temperature.
Reakciono vreme (III) je od 1 sat do 48 sati, i reakcija je generalno završena za približno 2 sata do približno 24 sata.
[Primeri]
Predmetni pronalazak će sada biti detaljnije opisan uz pozivanje na Primere i test Primere, ali opseg predmetnog pronalaska nije ograničen ovim Primerima.
U dole opisanim Primerima, elucija u kolonskoj hromatografiji je izvedena pod nadzorom TLC-om (tankoslojna hromatografija, eng.Thin Layer Chromatography).Za izvođenje TLC-a, silika gel 60F254 proizveden od strane Merck & Co. je upotrebljen kao TLC ploča; rastvarač korišćen kao elucioni rastvarač u kolonskoj hromatografiji je upotrebljen kao rastvarač za razvijanje; i UV detektor je upotrebljen kao detekciona metoda. Silika gel SK-85 (230-400 meša) takođe proizveden od strane Merck & Co. ili Chromatorex NH (200-350 meša) proizveden od strane Fuji Silvsia Chemical Ltd. je korišćen kao silika gel za kolone. Pored generalne kolonske hromatografije, aparatura za automatsku hromatografiju (Purif-a2 ili Purif-espoir2) proizvedena od strane Shoko Scientific Co., Ltd. je adekvatno korišćena. Rastvarač opisan u svakom Primeru je korišćen kao elucioni rastvarač u naznačenom odnosu (ili adekvatno izmenjenom odnosu ukoliko je potrebno). Skraćenice korišćene u primerima označavaju sledeće:
mg: miligram, g: gram, mL: mililitar, MHz: megaherc.
U dole opisanim primerima, spektri nuklearne magnetne rezonance (na dalje označene sa 'H-NMR) su predstavljeni u 8 vrednostima (ppm) u smislu vrednosti hemijskog pomeraja sa tetrametilsilanom korišćenim kao standardom. Paterni razdvajanja su predstavljeni sa s za singlet, d za dublet, t za triplet, q za kvartet, m za multiplet, i br za široki.
Podaci difrakcije x-zraka na prahu su dobijeni korišćenjem sledeće opreme pod navedenim uslovima merenja: Proizvođač opreme: Rigaku Corp.
Model: RINT TTR-III
Izvor: Cu-Ka zraci
Talasna dužina (angstrem): 1.54
Detektor: scintilacioni brojač
Optički sistem: metoda paralelnih zraka
Voltaža cevi (kV): 50
Struja cevi (mA): 300
Opseg skeniranja 20 (deg): 2 to 40
Korak uzorkovanja (deg): 0.02
Stopa skeniranja (deg/min): 2
Držač uzorka: ne-reflektujući držač uzorka
(Primer 1) 2,5-Difluoro-4-{[(lS<*>, 2R<*>) -2-fenilcikloheksiloksil-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
(la) N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS<*>, 2R<*>)-2-fenilcikloheksil]oksil-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
U rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-( 1,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamida (WO2010079443; 600 mg, 1.35 mmol) i (1S<*>, 2R<*>) -2-fenilcikloheksanola (240 mg, 1.36 mmol) u DMSO (6.0 mL), natrijum hidrid (63%; 100 mg, 2.63 mmol) je dodat uz hlađenje na ledu, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 sat. Voda (100 mL) je dodata u reakcioni rastvor, a zatim nastavljena ekstrakcija etil acetatom (50 mL). Tako dobijen organski sloj je ispran dva puta vodom (200 mL) i osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat = 4:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (270 mg, 33%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.40-1.68 (4H, m), 1.86-2.05 (3H, m), 2.17-2.21 (IH, m), 2.82-2.89 (IH, m), 3.65 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.25 (IH, dt, d=3.9, 10.6 Hz), 5.21 (2H, s), 6.18 (IH, d, J=2.4 Hz), 6.30-6.34 (2H, m) , 7.13-7.24 (6H, m), 7.34 (IH, dd, J=6.7, 10.2 Hz), 8.17 (IH, s).
(lb) 2,5-Difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-fenilcikloheksil]oksi}-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
U rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-fenilcikloheksil]oksi}-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamida (270 mg, 0.449 mmol) pripremljenog u Primeru la i trietilsilana (0.30 mL) u dihlorometanu (3.0 mL), dodata je trifluorosirćetna kiselina (3.0 mL) na sobnoj temperaturi, i reakcioni rastvor je mešan 1 sat. Reakcioni rastvor je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (dihlorometan/metanol = 95:5) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (186 mg, 92%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.39-1.70 (4H, m), 1.82-2.02 (3H, m), 2.20-2.23 (IH, m), 2.83-2.89 (IH, m), 4.27 (IH, dt, d=4.33, 10.6 Hz), 6.47 (IH, dd, .1=5.1, 11.4 Hz), 7.10-7.21 (5H, m), 7.49 (IH, dd, J=4.7, 9.8 Hz), 8.05 (IH, s).
MS (FAB)m/z: 452[M+H]+.
(Primer 2) 2,5-Difluoro-4-{[(lS,2R)-2-fenilcikloheksiloksil-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
(2a) N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS,2R)-2-fenilcikloheksil]oksi}-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamida (WO2010079443; 126 mg, 0.283 mmol), (lS,2R)-2-fenilcikloheksanola (50.0 mg, 0.284 mmol), natrijum hidrida (63%; 21.6 mg, 0.567 mol) i DMSO (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (55.7 mg, 33%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.40-1.68 (4H, m), 1.86-2.05 (3H, m), 2.17-2.21 (IH, m), 2.82-2.89 (IH, m), 3.65 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.25 (IH, dt, d=3.9, 10.6 Hz), 5.21 (2H, s), 6.18 (IH, d, J=2.4 Hz), 6.30-6.34 (2H, m), 7.13-7.24 (6H, m), 7.34 (IH, dd, J=6.7, 10.2 Hz), 8.17 (IH, s).
(2b) 2,5-Difluoro-4- {[(1 S,2R)-2-fenilcikloheksil]oksi} -N-( 1,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS,2R)-2-fenilcikloheksil]oksi}-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamida (55.7 mg, 0.0926 mmol) pripremljenog u Primeru 2a, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (31.0 mg, 74%) kao bezbojna čvrsta supstanca. 'H-NMR (400 MHz, CDCb) 6 ppm: 1.39-1.70 (4H, m), 1.82-2.02 (3H, m), 2.20-2.23 (IH, m), 2.83-2.89 (IH, m), 4.27 (IH, dt, d=4.33, 10.6 Hz), 6.47 (IH, dd, J=5.1, 11.4 Hz), 7.10-7.21 (5H, m), 7.49 (IH, dd, J=4.7, 9.8 Hz), 8.05 (IH, s) .
MS (ESl)m/z: 452 [M+H]+;
[a]D2<5>=-53.24 (c 0.216, DMSO).
(Primer 3) 2,5-Difluoro-4-{[(lR<*>, 2R<*>)-2-fenilcikloheksil]oksi}-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
(3a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(1R<*>, 2R<*>)-2-fenilcikloheksil]oksil-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamida (WO2010079443; 177 mg, 0.397 mmol), (1R<*>, 2R<*>)-2-fenilcikloheksanola (70.0 mg, 0.397 mmol), natrijum hidrida (63%; 30.3 mg, 0.794 mol) i DMSO(5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (53.0 mg, 22%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.47-1.70 (4H, m), 1.78-1.81 (IH, m), 1.95-1.99 (IH, m), 2.07-2.10 (IH, m), 2.28 (IH, dq, J=3.5, 12.9 Hz), 2.87 (IH, dt, J=3.5, 11.7 Hz), 3.65 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.55 (IH, s), 5.20 (IH, d, J=16.0 Hz), 5.25 (IH, d, J=16.0 Hz), 6.17 (IH, d, J=2.7 Hz), 6.24 (IH, dd, J=2.7, 11.7 Hz), 6.33 (IH, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.13-7.28 (6H, m), 7.43 (IH, dd, J=6.3, 10.2 Hz), 8.16 (IH, s).
(3b) 2,5-Difluoro-4-{[(lR<*>,2R<*>)-2-fenilcikloheksil]oksi}-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lR<*>,2R<!>|<!>)-2-fenilcikloheksil]oksi}-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamida (53.0 mg, 0.088 mmol) pripremljenog u Primeru 3a, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (44.6 mg, 99%) kao bezbojna čvrsta supstanca. 'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.50-1.80 (5H, m), 1.95-1.98 (IH, m), 2.10-2.13 (IH, m), 2.29 (IH, dq, J=3.5, 12.5 Hz), 2.86 (IH, d, J=12.1 Hz), 4.56 (IH, s), 6.39 (IH, dd, J=6.3, 11.3 Hz), 7.13-7.28 (5H, m), 7.58 (IH, dd, J=6.7, 9.8 Hz), 8.04 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 452 [M+H]+
(Primer 4) 2,5-Difluoro-4-{[(lS<*>, 2R<*>) -2- (l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksil-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
(4a) (1S<*>, 2R<*>) -2-(l-Metil-lH-pirazol-5-il) cikloheksanol
U rastvor 1-metilpirazola (9.34 g, 114 mmol) i N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (17.1 mL, 114 mmol) u TF (300 mL), butil litijum (1.63 M rastvor u heksanu; 81.7 mL, 133 mmol) je dodat na -78°C. Reakcioni rastvor je mešan na -78°C 30 minuta. Zatim, u to je dodat cikloheksen oksid (13.9 mL, 137 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 sati. U reakcioni rastvor, dodata je voda (1 L), a zatim nastavljena ekstrakcija etil acetatom (500 mL). Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.2 g, 55%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.30-1.48 (4H, m), 1.76-1.91 (4H, m), 2.09-2.15 (IH, m), 2.57-2.63 (IH, m), 3.59-3.65 (IH, m), 3.86 (3H, s), 6.08 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.44 (IH, d, J=2.0 Hz).
(4b) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi} -N-(l ,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamida (WO2010079443; 600 mg, 1.35 mmol), (1S<*>, 2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (240 mg, 1.33 mmol) pripremljenog u Primeru 4a, natrijum hidrida (63%; 100 mg, 2.63 mmol) i DMSO (6.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (340 mg, 42%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.39-1.70 (4H, m), 1.87-1.90 (IH, m), 1.94-1.98 (IH, m), 2.05-2.09 (IH, m), 2.17-2.21 (IH, m), 2.97-3.03 (IH, m), 3.65 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.08 (IH, dt, J=3.9, 10.2 Hz), 5.21 (IH, d, J=15.7 Hz), 5.28 (IH, d, J=15.7 Hz), 6.04 (IH, d, J=2.0 Hz), 6. 19 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.34 (IH, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 6.34-6.39 (IH, m), 7.15 (IH, d, J=8.2 Hz), 7.36 (IH, d, J=1.6 Hz), 7.41 (IH, dd, J=6.7, 10.2 Hz), 8.18 (IH, s).
(4c) 2,5-Difluoro-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksiloksil-N-( 1,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksil-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamida (340 mg, 0.561 mmol) pripremljenog u Primeru 4b, trietilsilana (0.4 mL), trifluorosirćetne kiseline (4.0 mL) i dihlorometana (4.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (259 mg, 43%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.37-1.60 (4H, m), 1.71-1.81 (2H, m), 1.90-1.94 (IH, m), 2.16-2.19 (IH, m), 3.07-3.13 (IH, m), 3.79 (3H, s), 4.57 (IH, dt, J=4.3, 9.8 Hz), 6.09 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.22 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.34 (IH, dd, J=6.7, 11.7 Hz), 7.54 (IH, dd, J=6.7, 10.6 Hz), 8.53 (IH, s).
MS (FAB)m/z: 456[M+H]+.
(Primer 5) 2,5-Difluoro-4-{[(lS<*>, 2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(l,3-tiazol-4-il)benzensulfonamid Na so
(5a) Terc-butil [(2, 5-difluoro-4-{(lS<*>, 2R<*>) -2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil] oksi} fenil)sulfonil] (1,3 -tiazol-4-il)karbamat
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem terc-butil (l,3-tiazol-4-il)[(2,4,5-trifluorofenil)sulfonil]karbamata (WO2010079443; 219 mg, 0.555 mmol) , (1S<*>, 2R<*>) -2- (l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (100 mg, 0.555 mmol) pripremljenog u Primeru 4a, natrijum hidrida (63%; 42.3 mg, 1.11 mol) i DMF (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (177 mg, 57%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.35 (9H, s), 1.44-1.70 (4H, m), 1.88-1.91 (IH, m), 1.96-1.99 (IH, m), 2.06-2.10 (IH, m), 2.26-2.30 (IH, m), 3.00-3.06 (IH, m), 3.92 (3H, s), 4.18 (IH, dt, J=3.9, 10.2 Hz), 6.04 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.57 (IH, dd, J=6.3, 11.0 Hz), 7.36 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.49 (IH, d, J=2.4 Hz), 7.76 (IH, dd, J=6.3, 10.2 Hz), 8.78 (IH, d, J=2.4 Hz).
(5b) 2,5-Difluoro-4-{[(lS<*>, 2R<*>) -2- (l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(1,3 -tiazol-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem terc-butil [(2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}fenil)sulfonil](l,3-tiazol-4-il)karbamata (177 mg, 0.319 mmol) pripremljenog u Primeru 5a, trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (260 mg, 87%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.40-1.69 (4H, m), 1.85-1.88 (IH, m), 1.92-1.95 (IH, m), 2.03-2.07 (IH, m), 2.21-2.25 (IH, m), 2.95-3.01 (IH, m), 3.89 (3H, s), 4.09 (IH, dt, J=3.9, 10.6 Hz), 6.01 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.48 (IH, dd, J=6.3, 11.0 Hz), 6.89 (IH, d, J=2.4 Hz), 7.33 (IH, d, J=1.6 Hz), 7.51 (IH, dd, J=7.0, 10.2 Hz), 8.72 (IH, d, J=2.4 Hz).
(5c) 2,5-Difluoro-4-{[(lS*, 2R*)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(l,3-tiazol-4-il)benzensulfonamid Na so
U rastvor 2,5-difluoro-4-{[(lS<*>, 2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(l,3-tiazol-4-il)benzensulfonamida (51.0 mg, 0.112 mmol) pripremljenog u Primeru 5b u metanolu (5.0 mL), dodat je 1 M rastvor natrijum hidroksida (0.112 mL, 0.112 mol). Reakcioni rastvor je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (47.0 mg, 88%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.24-2.01 (7H, m), 2.24-2.26 (IH, m), 3.04-3.09 (IH, m), 3.86 (3H, s), 4.28-4.32 (IH, m), 6.14 (IH, s), 6.27 (IH, s), 6.74-6.78 (IH, m), 7.27 (IH, s), 7.43-7.46 (IH, m), 8.53 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 455[M+H]+
(Primer 6) 2,5-Difluoro-4-{[(lS<*>, 2R<*>)-2-fenilciklopentil]oksi}-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
(6a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lSil!, 2R<*>)-2-fenilciklopentil]oksi}-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamida (WO2010079443; 500 mg, 1.12 mmol), (1S<*>2R<*>)-2-fenilciklopentanola (200 mg, 1.23 mmol), natrijum hidrida (63%; 100 mg, 2.63 mol) i DMSO (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (220 mg, 33%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.76-1.85 (IH, m), 1.92-1.98 (3H, m), 2.14-2.21 (IH, m), 2.27-2.35 (IH, m), 3.30-3.35 (IH, m), 3.70 (6H, s), 4.59-4.63 (IH, m), 5.27 (2H, s), 6.22 (IH, d, J=2.4 Hz), 6.32 (IH, dd, J=2.4, 8.2 Hz), 6.36-6.39 (IH, m), 7.15 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.21-7.24 (3H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 7.48 (IH, dd, J=6.7, 10.2 Hz), 8.17 (IH, s).
(6b) 2,5-Difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-fenilciklopentil]oksi}-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS<*>, 2R<*>)-2-fenilciklopentil]oksi}-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamida (220 mg, 374 mmol) pripremljenog u Primeru 6a, trietilsilana (0.3 mL), trifluorosirćetne kiseline (3.0 mL) i dihlorometana (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (155 mg, 95%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.75-1.83 (IH, m), 1.91-1.99 (3H, m), 2.13-2.22 (IH, m), 2.26-2.34 (IH, m), 3.31-3.37 (IH, m), 4.63-4.66 (IH, m), 6.53 (IH, dd, J=6.3, 11.3 Hz), 7.21-7.23 (3H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.63 (IH, dd, J=7.0, 10.2 Hz), 8.07 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 438 [M+H]+.
(Primer 7) 2,5-Difluoro-4-{[(lS<*>, 2R<*>) -2-fenilcikloheptil]oksi}-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
(7a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS<*>, 2R<*>) - 2-fenilcikloheptil}oksil-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamida (WO2010079443; 350 mg, 0.786 mmol), (1 S*,2R*)-2-fenilcikloheptanola (150 mg, 0.788 mmol), natrijum hidrida (63%; 60 mg, 1.58 mol) i DMSO (4.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (140 mg, 29%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.49-1.68 (4H, m), 1.80-2.00 (6H, m), 3.04 (IH, dt, J=2.4, 9.4 Hz), 3.62 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.37-4.41 (IH, m), 5.20 (IH, d, J=15.7 Hz), 5.25 (IH, d, J=15.7 Hz), 6.16 (IH, d, J=2.4 Hz), 6.22 (IH, dd, J=6.3, 11.4 Hz), 6.33 (IH, dd, J=2.4, 8.2 Hz), 7.13-7.25 (6H, m), 7.34 (IH, dd, J=6.7, 10.2 Hz), 8.16 (IH, s). (7b) 2,5-Difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-fenilcikloheptil]oksi}-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-fenilcikloheptil]oksi}-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamida (140 mg, 0.227 mmol) pripremljenog u Primeru 7a, trietilsilana (0.3 mL), trifluorosirćetne kiseline (3.0 mL) i dihlorometana (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (84.4 mg, 80%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.53-1.64 (4H, m), 1.81-2.01 (6H, m), 3.05 (IH, dt, J=1.6, 9.8 Hz), 4.38-4.43 (IH, m), 6.35 (IH, dd, J=6.3, 11.7 Hz), 7.10-7.24 (5H, m), 7.52 (IH, dd, J=6.7, 9.8 Hz), 8.04 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 466[M+H]+.
(Primer 8) 2,5-Difluoro-4-{[(lS<*>, 2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-( 1,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
(8a) (1S<*>, 2R<*>)-2-(l-Metil-lH-pirazol-5-il) ciklopentanol
U rastvor 1-metilpirazola (13.4 g, 163 mmol) u TF (1 L), n-butil litijum (1.63 M rastvor u heksanu; 100 mL, 163 mmol) je dodat u kapima na -78°C tokom 40 minuta. U reakcioni rastvor, ciklopenten oksid (15.1 g, 179 mmol) je dodat na -78°C, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 20 sati. U reakcioni rastvor, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata (100 mL), praćeno ekstrakcijom etil acetatom (500 mL). Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (dihlorometan/metanol = 97:3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.77 g, 21%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.63-1.91 (4H, m), 2.05-2.12 (IH, m), 2.17-2.24 (IH, m), 3.03 (IH, q, J=8.3 Hz), 3.86 (3H, s), 4.24 (IH, q, J=6.4 Hz), 6.03 (IH, s), 7.39 (IH, s).
(8b) N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} -N-( 1,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamida (WO2010079443; 500 mg, 1.12 mmol), (lS<*>,2R)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (200 mg, 1.20 mmol) pripremljenog u Primeru 8a, natrijum hidrida (63%; 100 mg, 2.63 mol) i DMSO (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (340 mg, 51%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.76-1.99 (4H, m), 2.17-2.24 (IH, m), 2.27-2.35 (IH, m), 3.44-3.50 (IH, m), 3.71 (6H, s), 3.87 (3H, s), 4.57-4.61 (IH, m), 5.29 (2H, s), 6.06 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.24 (IH, d, J=2.4 Hz), 6.34 (IH, dd, J=2.4, 8.2 Hz), 6.45 (IH, dd, J=6.3, 11.0 Hz), 7.16 (IH, d, J=8.3 Hz), 8.41 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.53 (IH, dd, J=6.7, 10.2 Hz), 8.18 (IH, s).
(8c) 2,5-Difluoro-4-{[(lS<*>, 2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentiloksil-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamida (340 mg, 0.574 mmol) pripremljenog u Primeru 8b, trietilsilana (0.4 mL), trifluorosirćetne kiseline (4.0 mL) i dihlorometana (4.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (211 mg, 83%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.76-2.00 (4H, m), 2.18-2.35 (2H, m), 3.34-3.50 (IH, m), 3.87 (3H, s), 4.60-4.64 (IH, m), 6.07 (IH, d, J=1.6 Hz), 6.59 (IH, dd, J=6.3, 11.0 Hz), 7.43 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.66 (IH, dd, J=6.7, 9.8 Hz), 8.07 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 442 [M+H]+.
(Primer 9) 2,5-Difiuoro-4-{[(lS<*>, 2R<*>) -2- (l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheptil]oksi}-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
(9a) (1 S*,2R*)-2-( 1 -Metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheptanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 4a korišćenjem 1-metilpirazola (3.66 g, 44.6 mmol), N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (6.68 mL, 44.6 mmol), n-butil litijuma (1.63 M rastvor u heksanu; 32 mL, 52.2 mmol), 1,2-epoksicikloheptana (5.0 g, 44.6 mmol) i TF (60 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.13 g, 13%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.56-1.89 (9H, m), 1.98-2.05 (IH, m), 2.76-2.82 (IH, m), 3.80-3.86 (IH, m), 3.84 (3H, s), 6.06 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.41 (IH, d, J=2.4 Hz).
(9b) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS<*>, 2R<*>) - 2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheptil] oksi} -N-( 1,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamida (WO2010079443; 450 mg, 1.01 mmol), (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheptanola (200 mg, 1.03 mmol) pripremljenog u Primeru 9a, natrijum hidrida (63%>; 100 mg, 2.63 mol) i DMSO (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (146 mg, 23%>) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.58-1.97 (10H, m), 3.22 (IH, dt, J=2.7, 9.4 Hz), 3.65 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.30-4.35 (IH, m), 5.23 (IH, d, J=16.0 Hz), 5.29 (IH, d, J=16.0 Hz), 6.01 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.19 (IH, d, J=2.4 Hz), 6.31-6.35 (2H, m), 7.16 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.35 (IH, d, J=1.6 Hz), 7.41 (IH, dd, J=6.7, 10.2 Hz), 8.18 (IH, s).
(9c) 2,5-Difiuoro-4-{(lS<*>',2R<*>) -2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheptil]oksi}-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS*,2R!|!)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheptilloksil-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamida (146 mg, 0.236 mmol) pripremljenog u Primeru 9b, trietilsilana (0.3 mL), trifluorosirćetne kiseline (3.0 mL) i dihlorometana (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (86.0 mg, 78%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm: 1.54-1.91 (10H, m), 3.26-3.29 (IH, m), 3.77 (3H, s), 4.78-4.82 (IH, m), 6.12 (IH, s), 7.20 (IH, s), 7.28 (IH, dd, J=6.3, 11.7 Hz), 7.54 (IH, dd, J=6.7, 10.2 Hz), 8.52 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 470 [M+H]+.
(Primer 10) 5-Hloro-2-fluoro-4-{[(lS<*>, 2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksil-N-(l,3-tiazol-4-il)benzensulfonamid Na so
1
(10a) Terc-butil [(5-hloro-2-fluoro-4-{[(lS<*>, 2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil] oksi} fenil)sulfonil] (1,3 -tiazol-4-il)karbamidna kiselina
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem terc-butil[(5-hloro-2,4-difluorofenil)sulfonil](l,3-tiazol-4-il)karbamidne kiseline (WO2010079443; 479 mg, 1.17 mmol), (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (200 mg, 1.11 mmol) pripremljenog u Primeru 4a, natrijum hidrida (63%>; 84.5 mg, 2.22 mol) i DMF (10 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (367 mg, 58%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.34 (9H, s), 1.40-1.67 (4H, m), 1.86-1.89 (IH, m), 1.94-1.96 (IH, m), 2.05-2.08 (IH, m), 2.21-2.25 (IH, m), 3.02-3.09 (IH, m), 3.93 (3H, s), 4.21 (IH, dt, J=3.9, 10.2 Hz), 6.03 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.55 (IH, d, J=11.7 Hz), 7.34 (IH, d, J=1.6 Hz), 7.48 (IH, d, J=2.0 Hz), 8.00 (IH, d, J=7.4 Hz), 8.77 (IH, d, J=2.4 Hz).
(10b) 5-Hloro-2-fluoro-4-{[(lS<*>, 2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-( 1,3-tiazol-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem terc-butil [(5-hloro-2-fiuoro-4- {[(1S*, 2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}fenil)sulfonil](l,3-tiazol-4-il)karbamidne kiseline (367 mg, 0.643 mmol) pripremljene u Primeru 10a, trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (304 mg, 99%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.38-1.69 (4H, m), 1.85-1.89 (IH, m), 1.92-1.95 (IH, m), 2.05-2.07 (IH, m), 2.18-2.21 (IH, m), 3.00-3.06 (IH, m), 3.92 (3H, s), 4.10-4.16 (IH, m), 6.02 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.48 (IH, d, J=l 1.7 Hz), 6.89 (IH, d, J=2.4 Hz), 7.34 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.80 (IH, d, J=2.4 Hz), 8.74 (IH, d, J=2.4 Hz), 11.36 (IH, brs).
(10c) 5-Hloro-2-fluoro-4-{ [(1S<*>, 2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(l ,3-tiazol-4-il)benzensulfonamid Na so
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 5c korišćenjem 5-hloro-2-fluoro-4- {[(1S *,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksiloksil-N-( 1,3-tiazol-4-il)benzensulfonamida (303 mg, 0.643 mmol) pripremljenog u Primeru 10b, i 1 M rastvora natrijum hidroksida (0.643 mL, 0.643 mol), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (300 mg, 95%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.44-1.60 (3H, m), 1.66-1.77 (IH, m), 1.85-1.90 (2H, m), 1.97-2.01 (IH, m), 2.21-2.24 (IH, m), 3.07-3.14 (IH, m), 3.89 (3H, s), 4.36-4.42 (IH, m), 6.15 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.28-6.30 (IH, m), 6.80 (IH, d, J=11.7 Hz), 7.28 (IH, s), 7.71 (IH, d, J=7.4 Hz), 8.54 (IH, d, J=2.4 Hz).
MS (ESI)m/z: 471[M+H]+
(Primer 11) 5-Hloro-2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentiloksil-N-(l,3-tiazol-4-il)benzensulfonamid Na so
(1 la) Terc-butil [(5-hloro-2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} fenil)sulfonil]( 1,3-tiazol-4-il)karbamat
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem terc-butil [(5-hloro-2,4-difluorofenil)sulfonil](l,3-tiazol-4-il)karbamata (WO2010079443; 600 mg, 1.46 mmol), (llS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (270 mg, 1.62 mmol) pripremljenog u Primeru 8a, natrijum hidrida (63%; 110 mg, 2.89 mmol) i DMF (6.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (520 mg, 64%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.38 (9H, s), 1.80-2.01 (4H, m), 2.24-2.36 (2H, m), 3.50-3.55 (IH, m), 3.91 (3H, s), 4.67-4.70 (IH, m), 6.08 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.60 (IH, d, J=11.2 Hz), 7.42 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.51 (IH, d, J=2.4 Hz), 8.11 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.79 (IH, d, J=2.4 Hz).
(1 lb) 5-Hloro-2-fluoro-4-{[(lS<*>, 2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-( 1,3 -ti azol -4-i l)benzen sul fon am i d
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem terc-butil [(5-hloro-2-fluoro-4-{[(lS<*>, 2R*)-2-(l-metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}fenil)sulfonil](l,3-tiazol-4-il)karbamata (520 mg, 0.934 mmol) pripremljenog u Primeru 11a, trifluorosirćetne kiseline (5.0 mL) i dihlorometana (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (427 mg, 99%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.78-1.95 (4H, m), 2.18-2.33 (2H, m), 3.46-3.50 (IH, m), 3.87 (3H, s), 4.58-4.61 (IH, m), 6.04 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.51 (IH, d, J=11.2 Hz), 6.92 (IH, s), 7.39 (IH, s), 7.87 (IH, d, J=7.3 Hz), 7.84 (IH, d, J=2.4 Hz), 11.2 (IH, brs).
(11c) 5-Hloro-2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(l,3-tiazol-4-il)benzensulfonamid Na so
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 5c korišćenjem 5-hloro-2-fluoro-4-{[(lS<!>|<!>,2R<!>|<!>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(l,3-tiazol-4-il)benzensulfonamida (427 g, 0.934 mmol) pripremljenog u Primeru 11b i 2 M vodenog rastvora natrijum hidroksida (0.467 mL, 0.934 mol), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (412 mg, 92%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1.59-1.71 (2H, m), 1.78-1.84 4 (2H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 3.42-3.46 (IH, m), 3.77 (3H, s), 4.84-4.87 (IH, m), 5.96-5.98 (IH, m), 6.16 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.97 (IH, d, J=11.2 Hz), 7.29 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.66 (IH, d, J=7.3 Hz), 7.55 (IH, d, J=2.0 Hz).
MS (ESI)m/z: 457 [M+H]+.
(Primer 12) 5-Hloro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksil-2-fluoro-N-(l,3-tiazol-4-il)benzensulfonamid
(12a) (1S<*>, 2R<*>)-2-(l-Etil-lH-pirazol-5-il) cikloheksanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 4a korišćenjem 1-etilpirazola (2.50 g, 26.0 mmol), butil litijuma (1.63 M rastvor u heksanu; 18.1 mL, 29.5 mmol), cikloheksen oksida (2.97 g, 30.3 mmol) i TF (60 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.86 g, 57%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.30-1.47 (4H, m), 1.43 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.66 (IH, brs), 1.76-1.79 (IH, m), 1.87-1.90 (2H, m), 2.10-2.13 (IH, m), 2.56-2.62 (IH, m), 3.61-3.66 (IH, m), 4.10-4.26 (2H, m), 6.07 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.47 (IH, d, J=1.6 Hz).
(12b) Terc-butil[(5-hloro-2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}fenil)sulfonil](l,3-tiazol-4-il)karbamidna kiselina
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem terc-butil[(5-hloro-2,4-difluorofenil)sulfonil](l,3-tiazol-4-il)karbamidne kiseline (WO2010079443; 222 mg, 0.540 mmol), (lS<*>,2R<*>)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (100 mg, 0.515 mmol) pripremljenog u Primeru 12a, natrijum hidrida (63%; 39.2 mg, 1.03 mmol) i DMF (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (125 mg, 41%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 6 ppm: 1.35 (9H, s), 1.44 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.44-1.70 (4H, m), 1.87-1.90 (IH, m), 1.96-1.98 (IH, m), 2.05-2.09 (IH, m), 2.24-2.27 (IH, m), 3.04-3.10 (IH, m), 4.12-4.34 (3H, m), 6.04 (IH, s), 6.59 (IH, d, J=11.7 Hz), 7.38 (IH, s), 7.50 (IH, s), 8.01 (IH, d, J=8.6 Hz), 8.79 (IH, s).
(12c) 5-Hloro-2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentiloksil-N-(1,3 -tiazol-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem terc-butil [(5-hloro-2-fiuoro-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -etil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}fenil)sulfonil](l,3-tiazol-4-il)karbamidne kiseline (125 mg, 0.213 mmol) pripremljene u Primeru 12b, trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (70.0 mg, 68%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.41 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.46-1.67 (4H, m), 1.84-I. 87 (IH, m), 1.91-1.94 (IH, m), 2.03-2.06 (IH, m), 2.19-2.22 (IH, m), 3.00-3.06 (IH, m), 4.10-4.21 (2H, m), 4.28-4.37 (IH, m), 6.00 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.49 (IH, d, J=11.7 Hz), 6.88 (IH, d, J=2.0 hz), 7.37 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.80 (IH, d, J=7.4 Hz), 8.75 (IH, d, J=2.0 Hz), II. 40 (IH, brs).
MS (EST)m/z: 485[M+H]+.
(Primer 13) 5-Hloro-2-fluoro-4-{[(lS*,2S*)-2-(lH-imidazol-l-il)cikloheksil]oksi}-N-(1,3 -tiazol-4-il)benzensulfonamid
(13a) Terc-butil[(5-hloro-2-fluoro-4-{[(lS<*>,2S<*>)-2-(lH-imidazol-l-il)cikloheksil]oksi}fenil)sulfonil](l,3-tiazol-4-il)karbamidna kiselina
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem terc-butil[(5-hloro-2,4-difluorofenil)sulfonil](l,3-tiazol-4-il)karbamidne kiseline (WO2010079443; 390 mg, 0.949 mmol), (lS<*>,2S<*>)-2-(lH-imidazol-l-il)cikloheksanola (Heterociklusi, 31(3), 537-48, 1990; 160 mg, 0.963 mmol), natrijum hidrida (63%; 75.0 mg, 1.97 mmol) i DMF (4.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (340 mg, 64%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.36 (9H, s), 1.50-1.65 (3H, m), 1.87-2.00 (3H, m), 2.30-2. 35 (2H, m), 4.21-4.28 (2H, m), 6.46 (IH, d, J=11.0 Hz), 7.01 (2H, d, J=1.2 Hz), 7.49 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.63 (IH, s), 8.03 (IH, d, J=7.4 Hz), 8.78 (IH, d, J=2.4 Hz).
(13b) 5-ffloro-2-fluoro-4-{[(lS*,2S*)-2<lH-imiđazol-l-il)cMoheksil]oksi}-N-(l,3-tiazol-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem terc-butil[(5-hloro-2-fluoro-4-{[(lS<*>,2S<*>)-2-(lH-imidazol-l-il)cikloheksil]oksi}fenil)sulfonil](l,3-tiazol-4-il)karbamidne kiseline (340 mg, 0.610 mmol) pripremljene u Primeru 13a, trifluorosirćetne kiseline (5.0 mL) i dihlorometana (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (292 mg, 67%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.48-1.60 (4H, m), 1.90-1.95 (IH, m), 2.03-2.05 (IH, m), 2.25-2.37 (2H, m), 4.30-4.37 (IH, m), 4.65-4.72 (IH, m), 6.70 (IH, d, J=11.0 Hz), 6. 93 (IH, d, J=2.4 Hz), 7.25-7.28 (2H, m), 7.84 (IH, d, J=7.4 Hz), 8.71 (IH, d, J=2.4 Hz), 9.25 (IH, brs).
MS (ESI)m/z: 457 [M+H]+.
(Primer 14) 2,5-Difluoro-4- {[(1S*,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} - N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(14a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)pirimidin-4-amin
Rastvor 4-aminopirimidina (20.0 g, 210 mmol), 2,4-dimetoksibenzaldehida (69.9 g, 421 mmol) i piperidina (2.08 mL, 21.0 mmol) u toluenu (1 L) je mešan 7 sati pod refluksom, i rastvarač je podvrgnut azeotropnoj destilaciji sa vodom. Nakon hlađenja, reakcioni rastvor je razblažen etanolom (500 mL). U to je dodat natrijum borohidrid (7.96 g, 210 mmol) uz hlađenje na ledu, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. U reakcioni rastvor, dodata je voda (500 mL), i organski sloj je ekstrahovan. Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat/metanol = 95:5) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27.0 g, 52%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 3.80 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.44 (2H, brs), 5.33 (IH, brs), 6.34 (IH, d, J=5.9 Hz), 6.44 (IH, dd, J=2.4, 8.3 Hz), 6.48 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.18 (IH, d, J=8.3 Hz), 8.15 (IH, d, J=5.4 Hz), 8.55 (IH, s).
(14b) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
U rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)pirimidin-4-amina (0.76 g, 3.10 mmol) pripremljenog u Primeru 14a i l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana (0.70 g, 6.20 mmol) u acetonitrilu (20 mL), 2,4,5-trifluorobenzensulfonil hlorid (1.43 g, 6.20 mmol) je dodat uz hlađenje na ledu, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakcioni rastvor je profiltriran, filtrat je koncentrovan pod vakuumom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat = 67:33) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.72 g, 53%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.42-6.43 (2H, m), 6.99-7.04 (IH, m), 7.13 (IH, d, J=5.9 Hz), 7.22 (IH, d, J=9.3 Hz), 7.91-7.96 (IH, m), 8.48 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.78 (IH, s).
(14c) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.76 g, 1.73 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (0.29 g, 1.73 mmol) pripremljenog u Primeru 8a, natrijum hidrida (63%; 100 mg, 2.59 mmol) i DMF (10 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.89 g, 88%>) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.78-1.97 (4H, m), 2.20-2.33 (2H, m), 3.45-3.49 (IH, m), 3.77 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.60-4.64 (IH, m), 5.23 (2H, s), 6.05 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.40-6.42 (2H, m), 6.52 (IH, dd, J=5.9, 10.7 Hz), 7.18-7.20 (2H, m), 7.40 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.76 (IH, dd, J=6.4, 10.3 Hz), 8.45 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, s).
(14d) 2,5-Difluoro-4-{[(lS<*>, 2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS*,2R!|!)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentiloksil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.54 g, 1.24 mmol) pripremljenog u Primeru 14c, trietilsilana (1.98 mL, 12.4 mmol), trifluorosirćetne kiseline (0.96 mL, 12.4 mmol) i dihlorometana (20 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.54 g, 99%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 1.66-1.83 (4H, m), 2.19-2.27 (2H, m), 3.47-3.51 (IH, m), 3.76 (3H, s), 4.92-4.95 (IH, m), 6.17 (IH, s), 6.97 (IH, brs), 7.20-7.24 (IH, m), 7.30 (IH, s), 7.68-7.71 (IH, m), 8.25 (IH, brs), 8.57 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 436[M+H]+.
(Primer 15) 2,5-Difluoro-4-{[(lS<*>, 2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-( 1,3-tiazol-2-il)benzensulfonamid
(15a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(l,3-tiazol-2-il)benzensulfonamid
U rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(l,3-tiazol)-2-amina (WO2010/035166; 1.00 g, 4.00 mmol) u TF (12 mL), LiHMDS (1.0 M u TF, 4.8 mL, 4.8 mmol) je dodat na -78°C. Reakcioni rastvor je mešan na -78°C 5 minuta. Zatim je u to dodat 2,4,5-trifluorobenzensulfonil hlorid (1.05 g, 4.42 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Voda (100 mL) je dodata u reakcioni rastvor, praćeno ekstrakcijom etil acetatom (50 mL). Tako dobijen organski sloj je ispran dva puta vodom (200 mL) i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat = 4:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (960 mg, 54%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm: 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.36-6.39 (2H, m), 7.01-7.07 (2H, m), 7.19 (IH, d, J=8.2 Hz), 7.42 (IH, d, J=3.5 Hz), 7.70-7.76 (IH, m).
(15b) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentiloksi} -N-( 1,3 -tiazol-2-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(l,3-tiazol-2-il)benzensulfonamida (184 mg, 0.414 mmol) pripremljenog u Primeru 15a, (1S<*>, 2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (68.7 mg, 0.414 mmol) pripremljenog u Primeru 8a, natrijum hidrida (63%; 31.6 mg, 0.830 mol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (180 mg, 73%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.76-1.83 (IH, m), 1.88-1.98 (3H, m), 2.19-2.25 (IH, m), 2.27-2.33 (IH, m), 3.44-3.49 (IH, m), 3.73 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.61-4.64 (IH, m), 5.18 (2H, s), 6.05 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.36-6.38 (2H, m), 6.56 (IH, dd, J=6.4, 11.2 Hz), 6.98 (IH, d, J=3.4 Hz), 7.19 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.38-7.41 (2H, m), 7.58 (IH, dd, J=6.4, 10.3 Hz).
(15c) 2,5-Difluoro-4-{[(1S<*>, 2R*)-2-(l-metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentiloksil-N-(l ,3-tiazol-2-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentiloksil-N-(l,3-tiazol-2-il)benzensulfonamida (180 mg, 0.305 mmol) pripremljenog u Primeru 15b, trietilsilana (0.1 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (110 mg, 82%>) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.77-1.96 (4H, m), 2.19-2.23 (IH, m), 2.27-2.32 (IH, m), 3.44-3.48 (IH, m), 3.86 (3H, s), 4.59-4.62 (IH, m), 6.05 (IH, s), 6.54-6.57 (2H, m), 7.17 (IH, d, J=4.4 Hz), 7.40 (IH, s), 7.71 (IH, dd, J=6.4, 9.8 Hz).
MS (ESI)m/z: 441 [M+H]+.
(Primer 16) 3-Fluoro-4- {[(1S*,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksil-N-(1,3 -tiazol-2-il)benzensulfonamid
(16a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-3,4-difluorobenzensulfonamid
U rastvor 2,4-dimetoksibenzilamina (3.35 mL, 22.3 mmol) i piridina (9.02 mL, 111.5 mmol) u dihlorometanu (75 mL), 3,4-difluorobenzensulfonil hlorid (3.04 mL, 22.3 mmol) je dodat uz hlađenje na ledu, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 16 sati. U reakcioni rastvor, dodata je 2 M hlorovodonična kiselina (100 mL), i organski sloj je ekstrahovan. Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.66 g, 99%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm: 3.72 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.14 (2H, d, J=6.3 Hz), 5.13 (IH, t, J=5.9 Hz), 6.29 (IH, d, J=2.4 Hz), 6.33 (IH, dd, J=2.4, 8.2 Hz), 6.94 (IH, d, J=8.2 Hz), 7.13-7.19 (IH, m), 7.47-7.53 (2H, m).
(16b) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-3-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-3,4-difluorobenzensulfonamida (1.00 g, 2.91 mmol) pripremljenog u Primeru 16a, (1S<*>, 2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (0.73 g, 4.37 mmol) pripremljenog u Primeru 8a, natrijum hidrida (63%; 0.55 g, 14.6 mmol) i DMF (15 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (920 mg, 65%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.78-1.99 (4H, m), 2.16-2.34 (2H, m), 3.43-3.49 (IH, m), 3.69 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.08 (2H, d, J=6.3 Hz), 4.64-4.68 (IH, m), 5.24 (IH, t, J=6.3 Hz), 6.07 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.26 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.30 (IH, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 6.73 (IH, t, J=8.6 Hz), 6.95 (IH, d, J=8.2 Hz), 7.40-7.43 (3H, m).
MS (ESI)m/z: 490 [M+H]+.
(16c) 3-Fluoro-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-3 -fiuoro-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}benzensulfonamida (0.92 g, 1.88 mmol) pripremljenog u Primeru 16b, trietilsilana (1.5 mL), trifluorosirćetne kiseline (15 mL) i dihlorometana (15 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.60 g, 94%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.77-1.97 (4H, m), 2.18-2.36 (2H, m), 3.44-3.50 (IH, m), 3.86 (3H, s), 4.70-4.74 (IH, m), 6.07 (IH, d, J=1.6 Hz), 6.86 (IH, t, J=8.2 Hz), 7.41 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.60-7.64 (2H, m).
(16d) 3-Fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(l,3-tiazol-2-il)benzensulfonamid
Rastvor 3-fluoro-4-{[(lS<*>, 2R*)-2-(l -metil- lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksilbenzensulfonamida (0.07 g, 0.21 mmol) pripremljenog u Primeru 16c, 2-bromotiazola (0.07 g, 0.41 mmol), bakar jodida (0.01 g, 0.04 mmol), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-l,2-diamina (0.01 g, 0.09 mmol) i cezijum karbonata (0.20 g, 0.62 mmol) u DMF (2.0 mL) je mešan na 120°C 20 sati pod atmosferom azota. Nakon hlađenja, reakcioni rastvor je koncentrovan pod vakuumom, i ostatak je prečišćen HPLC-om da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (75 mg, 86%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.78-1.98 (4H, m), 2.20-2.36 (2H, m), 3.42-3.49 (IH, m), 3.90 (3H, s), 4.66-4.69 (IH, m), 6.11 (IH, s), 6.54 (IH, d, J=6.7 Hz), 6.83 (IH, t, J=8.2 Hz), 7.14 (IH, d, J=4.7 Hz), 7.48 (IH, s), 7.58-7.63 (2H, m).
MS (ESI)m/z: 423[M+H]+.
(Primer 17) 3-Fluoro-N-(6-fluoropirimidin-4-il)-4-{[(lS<*>, 2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 16d korišćenjem 3-fluoro-4-{[(1 S*,2R*)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}benzensulfonamida (0.07 g, 0.21 mmol) pripremljenog u Primeru 16c, 4,6-difluoropirimidina (0.07 g, 0.62 mmol), kalijum karbonata (0.11 g, 0.83 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (56 mg, 63%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.76-1.98 (4H, m), 2.23-2.36 (2H, m), 3.44-3.49 (IH, m), 3.85 (3H, s), 4.69-4.72 (IH, m), 6.06 (IH, d, J=l.Hz), 6.85 (IH, s), 6.88 (IH, t, J=8.2 Hz), 7.41 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.61-7.67 (2H, m), 8.63 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 436[M+H]+.
(Primer 18) 3-Fluoro-N-(2-fluoropirimidin-4-il)-4-{[(lS<*>, 2R<*>)-2-(l-metil-1H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 16d korišćenjem 3-fluoro-4-{[(1 S*,2R*)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}benzensulfonamida (0.10 g, 0.29 mmol) pripremljenog u Primeru 16c, 2,4-difluoropirimidina (0.10 g, 0.88 mmol), kalijum karbonata (0.16 g, 1.18 mmol) i DMF (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (56 mg, 63%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.77-1.96 (4H, m), 2.21-2.32 (2H, m), 3.42-3.47 (IH, m), 3.84 (3H, s), 4.68-4.71 (IH, m), 6.06 (IH, d, J=1.6 Hz), 6.84 (IH, t, J=8.6 Hz), 7.05 (IH, t, J=3.5 Hz), 7.41 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.64-7.68 (2H, m), 8.34 (IH, d, J=7.0Hz).
MS (ESI)m/z: 436[M+H]+.
(Primer 19) 2-Hloro-5-fluoro-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(19a) 2-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-4,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 14b korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)pirimidin-4-amina (150 mg, 0.611 mmol) pripremljenog u Primeru 14a, 2-hloro-4,5-difluorobenzensulfonil hlorida (302 mg, 1.22 mmol), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana (137 mg, 1.22 mmol) i acetonitrila (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (58.8 mg, 21%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 3.78 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.29 (2H, s), 6.43-6.46 (2H, m), 6.95 (IH, d, J=7.3 Hz), 7.26-7.31 (2H, m), 8.23 (IH, t, J=8.3 Hz), 8.43 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.69 (IH, s).
(19b) 2-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-fluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 2-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-4,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (58.8 mg, 0.129 mmol) pripremljenog u Primeru 19a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (25.7 mg, 0.155 mmol) pripremljenog u Primeru 8a, natrijum hidrida (63%>; 5.9 mg, 0.155 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50.6 mg, 64%>) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.64-1.99 (4H, m), 2.17-2.34 (2H, m), 3.44-3.49 (IH, m), 3.77 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.64-4.67 (IH, m), 5.27 (IH, d, J=17.1 Hz), 5.32 (IH, d, J=17.1 Hz), 6.05 (IH, s), 6.41-6.45 (2H, m), 6.79 (IH, d, J=6.8 Hz), 7.01 (IH, d, J=5.9 Hz), 7.25 (IH, d, J=8.3 Hz), 8.05 (IH, d, J=10.3 Hz), 8.39 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.70 (IH, s).
(19c) 2-Hloro-5-fluoro-4-{[(lS<*>, 2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 2-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (50.6 mg, 0.0840 mmol) pripremljenog u Primeru 19b, trietilsilana (0.05 mL), trifluorosirćetne kiselina (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15.0 mg, 39%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.78-1.99 (4H, m), 2.23-2.32 (2H, m), 3.42-3.48 (IH, m), 3.85 (3H, s), 4.64-4.67 (IH, m), 6.06 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.85 (IH, d, J=7.3 Hz), 7.05 (IH, d, J=7.3 Hz), 7.39 (IH, s), 7.98 (IH, d, J=10.7 Hz), 8.34 (IH, J=5.9 Hz), 8.65 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 452 [M+H]+.
(Primer 20) 5-Hloro-2-fluoro-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(20a) 5-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 14b korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)pirimidin-4-amina (150 mg, 0.611 mmol) pripremljenog u Primeru 14, 5-hloro-2,4-difluorobenzensulfonil hlorida (302 mg, 1.22 mmol), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana (137 mg, 1.22 mmol) i acetonitrila (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (71.7 mg, 26%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 6 ppm: 3.78 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.41-6.43 (2H, m), 6.98 (IH, d, J=9.3 Hz), 7.16 (IH, d, J=7.3 Hz), 7.22 (IH, d, J=8.8 Hz), 8.13 (IH, t, J=7.3 Hz), 8.49 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.79 (IH, s).
(20b) 5-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (71.7 mg, 0.157 mmol) pripremljenog u Primeru 20a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (31.1 mg, 0.187 mmol) pripremljenog u Primeru 8a, natrijum hidrida (63%; 7.1 mg, 0.186 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (79.1 mg, 84%>) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.73-1.98 (4H, m), 2.17-2.35 (2H, m), 3.48-3.52 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.60-4.63 (IH, m), 5.22 (IH, d, J=17.1 Hz), 5.26 (IH, d, J=17.1 Hz), 6.06 (IH, d, J=1.5 Hz), 6.39-6.41 (2H, m), 6.48 (IH, d, J=11.7 Hz), 7.18-7.21 (2H, m), 7.40 (IH, s), 8.02 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.46 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.79 (IH, s).
(20c) 5-Hloro-2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fiuoro-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (79.1 mg, 0.131 mmol) pripremljenog u Primeru 20b, trietilsilana (0.05 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30.0 mg, 51%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.79-1.96 (4H, m), 2.20-2.33 (2H, m), 3.48-3.52 (IH, m), 3.89 (3H, s), 4.60-4.63 (IH, m), 6.05 (IH, s), 6.54 (IH, d, J=11.7 Hz), 7.26-7.27 (IH, m), 7.39 (IH, s), 8.02 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.39 (IH, J=4.9 Hz), 8.81 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 452 [M+H]+.
(Primer 21) 4- {[(1S * ,2R* 1 )-2-( 1 -Metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)benzensulfonamid
(21 a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-4-fluoro-N-(pirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 14b korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)pirimidin-4-amina (150 mg, 0.611 mmol) pripremljenog u Primeru 14a, 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzensulfonil hlorida (321 mg, 1.22 mmol), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana (137 mg, 1.22 mmol) i acetonitrila (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (94.7 mg, 33%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 3.65 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.36 (IH, s), 6.40 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.12-7.14 (2H, m), 7.27-7.30 (IH, m), 8.14-8.16 (2H, m), 8.53 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.55 (IH, s).
(21b) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-4-fluoro-N-(pirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)benzensulfonamida
(94.7 mg, 0.201 mmol) pripremljenog u Primeru 21a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (40.1 mg, 0.241 mmol) pripremljenog u Primeru 8a, natrijum hidrida (63%; 9.2 mg, 0.241 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (123 mg, 99%>) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.62-1.94 (4H, m), 2.10-2.35 (2H, m), 3.44-3.47 (IH, m), 3.70 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.80-4.82 (IH, m), 5.17 (2H, s), 6.07 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.37-6.39 (2H, m), 6.84 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.10 (IH, d, J=9.3 Hz), 7.16 (IH, d, J=6.8 Hz), 7.38 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.99 (IH, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 8.08 (IH, d, J=2.0 Hz), 8.47 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.82 (IH, s).
(21c) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-Metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)benzensulfonamida (123 mg, 0.199 mmol) pripremljenog u Primeru 21b, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50.0 mg, 54%>) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.76-1.97 (4H, m), 2.15-2.36 (2H, m), 3.43-3.47 (IH, m), 3.80 (3H, s), 4.80-4.82 (IH, m), 6.07 (IH, s), 6.90 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.20 (IH, d, J=5.9 Hz), 7.42 (IH, s), 8.04 (IH, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 8.16 (IH, J=2.0 Hz), 8.44 (IH, d, J=5.4 Hz), 8.82 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 468 [M+H]+.
(Primer 22) 2,5-Difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(22a) (lS*,2R*)-2-[l-(Tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-5-il]cikloheksanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 8a korišćenjem 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazola (5.50 g, 36.1 mmol), n-butil litijuma (1.63 M rastvor u heksanu; 24 mL, 39.1 mmol), cikloheksen oksida (3.80 g, 38.7 mmol) i TF (100 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (270 mg, 3.0%) u formi diastereomerne smeše kao bezbojno ulje.
(22b) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)-4-({(lS<*>,2R<*>)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-5-il]cikloheksil}oksi)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (360 mg, 0.819 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (1S<*>, 2R<*>)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-5-il]cikloheksanola (202 mg, 0.807 mmol) pripremljenog u Primeru 22a, natrijum hidrida (63%; 50 mg, 1.32 mmol) i DMF (4.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (366 mg, 68%) u formi diastereomerne smeše kao bezbojno ulje.
(22c) 2,5-Difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
U rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)-4-({(1 S*,2R*)-2-[ 1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-5-il]cikloheksil}oksi)benzensulfonamida (366 mg, 0.547 mmol) pripremljenog u Primeru 22b i trietilsilana (0.40 mL) u dihlorometanu (4.0 mL), dodata je trifluorosirćetna kiselina (4.0 mL) na sobnoj temperaturi, i reakcioni rastvor je mešan 1 sat. U reakcioni rastvor, dodat je metanol (4.0 mL), i smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakcioni rastvor je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (dihlorometan/metanol = 95:5) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (182 mg, 61%>) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.32-1.77 (6H, m), 1.90-1.92 (IH, m), 2.10-2.23 (IH, m), 2.91-2.96 (IH, m), 4.64-4.68 (IH, m), 6.06 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.96 (IH, brs), 7.22-7.26 (IH, m), 7.38 (IH, s), 7.57-7.60 (IH, m), 8.25 (IH, brs), 8.58 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 436[M+H]+.
(Primer 23) 3-Hloro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(23a) 3-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-4-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 14b korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)pirimidin-4-amina (150 mg, 0.611 mmol) pripremljenog u Primeru 14a, 3-hloro-4-fluorobenzensulfonil hlorida (280 mg, 1.22 mmol), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana (137 mg, 1.22 mmol) i acetonitrila (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (127 mg, 47%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 3.68 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.39 (IH, s), 6.41 (IH, d, J=10.3 Hz), 7.13-7.27 (3H, m), 7.80-7.83 (IH, m), 7.87 (IH, d, J=8.8 Hz), 8.51 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.86 (IH, s).
(23b) 3-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-4-{[(lS<!l!>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 3-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-4-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (127 mg, 0.290 mmol) pripremljenog u Primeru 23a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (50.6 mg, 0.304 mmol) pripremljenog u Primeru 8a, natrijum hidrida (63%; 16.6 mg, 0.435 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (123 mg, 73%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.78-1.99 (4H, m), 2.20-2.34 (2H, m), 3.47-3.51 (IH, m), 3.72 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.68-4.71 (IH, m), 5.19 (2H, s), 6.07 (IH, d,
J=2.0 Hz), 6.38-6.40 (2H, m), 6.76 (IH, d, J=9.3 Hz), 7.13 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.23 (IH, dd, J=2.0, 5.9 Hz), 7.41 (IH, d, J=2.0Hz), 7.70 (IH, dd, J=2. 0, 8.8 Hz), 7.80 (IH, d, J=2.4 Hz), 8.47 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.83 (IH, s).
(23c) 3-Hloro-4-{[(lS<*>, 2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 3-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (123 mg, 0.211 mmol) pripremljenog u Primeru 23b, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (85.0 mg, 54%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.79-1.97 (4H, m), 2.20-2.32 (2H, m), 3.46-3.50 (IH, m), 3.86 (3H, s), 4.70-4.72 (IH, m), 6.07 (IH, s), 6.80 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.17 (IH, d, J=5.4 Hz), 7.40 (IH, s), 7.79 (IH, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.97 (IH, J=2.4 Hz), 8.41 (IH, brs), 8.77 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 434 [M+H]+.
(Primer 24) 2,5-Difluoro-N-(2-fluoropirimidin-4-il)-4-{[(lS*,2R*)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentiloksilbenzensulfonamid
(24a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-fluoropirimidin-4-amin
Rastvor 2,4-difluoropirimidina (600 mg, 5.17 mmol) i 2,4-dimetoksibenzilamina (860 mg, 5.17 mmol) u TF (17 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod vakuumom, i ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat = 1:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (594 mg, 43%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 3.74 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.36 (2H, d, J=5.5 Hz), 6.47-6.50 (2H, m), 6.58 (IH, d, J=2.4 Hz), 7.13 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.89-7.91 (IH, m), 8.19 (IH, brs).
(24b) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(2-fluoropirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 15a korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoropirimidin-4-amina (0.20 g, 0.76 mmol) pripremljenog u Primeru 24a, LiHMDS (1.0 M u TF, 0.91 mL, 0.91 mmol), 2,4,5-trifluorobenzensulfonil hlorida (0.19 g, 0.84 mmol) i TF (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.22 g, 63%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.43-6.45 (2H, m), 7.01-7.06 (2H, m), 7.23 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.97 (IH, q, J=8.3 Hz), 7.34 (IH, dd, J=2.0, 5.9 Hz).
(24c) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(2-fluoropirimidin-4-il)-4-{[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(2-fluoropirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.10 g, 0.23 mmol) pripremljenog u Primeru 24b, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (0.04 g, 0.23 mmol) pripremljenog u Primeru 8a, natrijum hidrida (63%>; 0.01 g, 0.28 mmol) i DMF (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (648 mg, 46%>) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.76-1.98 (4H, m), 2.21-2.36 (2H, m), 3.45-3.50 (IH, m), 3.77 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.61-4.65 (IH, m), 5.22 (2H, s), 6.06 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.42-6.44 (2H, m), 6.54 (IH, dd, J=6.3, 11.0 Hz), 7.09 (IH, dd, J=3.5, 5.9 Hz), 7.21 (IH, d, J=9.0 Hz), 7.41 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.78 (IH, dd, J=6.7, 10.2 Hz), 8.31 (IH, dd, J=2.0, 5.5 Hz).
(24d) 2,5-Difluoro-N-(2-fluoropirimidin-4-il)-4- {[(1S*,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentiloksilbenzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(2-fluoropirimidin-4-il)-4- {[(1S<*>, 2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}benzensulfonamida (648 mg, 0.13 mmol) pripremljenog u Primeru 24c, trietilsilana (0.11 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.13 g) i dihlorometana (1.3 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.06 g, 78%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.75-1.98 (4H, m), 2.26-2.35 (2H, m), 3.50-3.55 (IH, m), 3.80 (3H, s), 4.83-4.88 (IH, m), 6.19 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.87 (IH, dd, J=3.9, 5.9 Hz), 6.94 (IH, dd, J=6.7, 11.3 Hz), 7.35 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.78 (IH, dd, J=6.7, 10.6 Hz), 8.24 (IH, dd, J=2.4, 5.9 Hz).
MS (ESI)m/z: 454 [M+H]+.
(Primer 25) 2, 5-Difluoro-4-{ [(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(25a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(1S<*>, 2R*)-2-( 1 -metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (244 mg, 0.555 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (1S<*>, 2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (100 mg, 0.555 mmol) pripremljenog u Primeru 4a, natrijum hidrida (63%>; 31.7 mg, 0.793 mmol) i DMF (3 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (268 mg, 80%>) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.39-1.68 (4H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.04-2.07 (IH, m), 2.22-2.25 (IH, m), 2.98-3.03 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.08-4.14 (IH, m), 5.19 (IH, d, J=17.1 Hz), 5.23 (IH, d, J=16.6 Hz), 6.02 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.39-6.40 (2H, m), 6.47 (IH, dd, J=6.4, 11.2 Hz), 7.17-7.19 (2H, m), 7.33 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.67 (IH, dd, J=6.4, 9.8 Hz), 8.45 (IH, d, J=5. Hz), 8.78 (IH, s).
(25b) 2,5-Difluoro-4-{[(lS<*>, 2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (268 mg, 0.447 mmol) pripremljenog u Primeru 25a, trietilsilana (0.20 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL) i dihlorometana (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (130 mg, 65%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.38-1.68 (4H, m), 1.86-1.89 (IH, m), 1.93-1.95 (IH, m), 2.05-2.07 (IH, m), 2.22-2.25 (IH, m), 2.97-3.02 (IH, m), 3.90 (3H, s), 4.07-4.12 (IH, m), 6.02 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.50 (IH, dd, J=6.4, 11.2 Hz), 7.24 (IH, d, J=6.4 Hz), 7.33 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.66 (IH, dd, J=6.8,10.3 Hz), 8.38 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.80 (IH, s).
MS (EST)m/z: 450 [M+H]+.
(Primer 26) 3-Cijano-4- {[(1S*,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(26a) 3-Cijano-N-(2,4-dimetoksibenzil)-4-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 14b korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)pirimidin-4-amina (600 mg, 2.44 mmol) pripremljenog u Primeru 14a, 3-cijano-4-fluorobenzensulfonil hlorida (1.07 g, 4.87 mmol), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana (549 mg, 4.89 mmol) i acetonitrila (12 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200 mg, 19%>) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 3.60 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.36 (IH, d, J=2.4 Hz), 6.45 (IH, dd, J=2.4, 8.3 Hz), 7.11 (IH, dd, J=1.0, 5.9 Hz), 7.16 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.30 (IH, t, J=8.8 Hz), 8.01 (IH, dd, J=2.0, 5.4 Hz), 8.20-8.23 (IH, m), 8.55 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.87 (IH, s).
(26b) 3-Cijano-N-(2,4-dimetoksibenzil)-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 3-cijano-N-(2,4-dimetoksibenzil)-4-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (200 mg, 0.47 mmol) pripremljenog u Primeru 26a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (81.5 mg, 0.49 mmol) pripremljenog u Primeru 8a, natrijum hidrida (63%; 26.7 mg, 0.70 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (91.0 mg, 34%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.79-2.01 (4H, m), 2.24-2.36 (2H, m), 3.50-3.54 (IH, m), 3.67 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.75-4.78 (IH, m), 5.15 (2H, s), 6.07 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.38-6.42 (2H, m), 6.82 (IH, d, J=9.3 Hz), 7.11-7.13 (2H, m), 7.42 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.97 (IH, d, J=2.4 Hz), 8.03 (IH, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 8.50 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.84 (IH, s).
(26c) 3-Cijano-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 3-cijano-N-(2,4-dimetoksibenzil)-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (91.0 mg, 0.16 mmol) pripremljenog u Primeru 26b, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (53.3 mg, 79%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.80-1.99 (4H, m), 2.25-2.36 (2H, m), 3.50-3.54 (IH, m), 3.89 (3H, s), 4.76-4.79 (IH, m), 6.08 (IH, s), 6.89 (IH, d, J=9.3 Hz), 7.14 (IH, d, J=5.4 Hz), 7.42 (IH, s), 8.09 (IH, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 8.17 (IH, d, J=2.4 Hz), 8.39 (IH, s), 8.75 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 425[M+H]+.
(Primer 27) 2,6-Difluoro-4-{[(lS<*>, 2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(27a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,4,6-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 14b korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)pirimidin-4-amina (600 mg, 2.44 mmol) pripremljenog u Primeru 14a, 2,4,6-trifluorobenzensulfonil hlorida (1.50 g, 6.51 mmol), l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana (549 mg, 4.89 mmol) i acetonitrila (12 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (192 mg, 18%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 3.78 (3H, s), 3.73 (3H, s), 5.26 (2H, s), 6.42-6.46 (2H, m), 6.78 (2H, t, J=8.3 Hz), 7.07 (IH, dd, J=1.5, 5. 9 Hz), 7.24 (IH, d, J=8. Hz), 8.46 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.78 (IH, s).
(27b) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,6-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,6-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (192 mg, 0.44 mmol) pripremljenog u Primeru 27a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (76.3 mg, 0.46 mmol) pripremljenog u Primeru 8a, natrijum hidrida (63%>; 25.0 mg, 0.66 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (192 mg, 75%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.72-1.95 (4H, m), 2.17-2.32 (2H, m), 3.35-3.39 (IH, m), 3.77 (3H, s), 3.82 (6H, s), 4.62-4.65 (IH, m), 5.27 (2H, s), 6.04 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.39-6.44 (4H, m), 7.16 (IH, d, J=7.3 Hz), 7.22 (IH, d, J=7.3 Hz), 7.41 (IH, d, J=2.0 Hz), 8.44 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, s).
(27c) 2,6-Difluoro-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,6-difluoro-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)ciklopentiloksil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (192 mg, 0.33 mmol) pripremljenog u Primeru 27b, trietilsilana (0.20 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL) i dihlorometana (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (106 mg, 74%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.72-1.95 (4H, m), 2.17-2.31 (2H, m), 3.35-3.39 (IH, m), 3.82 (3H, s), 4.61-4.64 (IH, m), 6.04 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.41 (2H, d, J=10.7 Hz), 7.40-7.42 (2H, m), 8.42 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.87 (IH, s). MS (ESI)m/z: 436[M+H]+.
(Primer 28) 4-{[(lS*,2R*)-2-(l-Etil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(28a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-4- {[(1S*, 2R*)-2-(l -etil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (270 mg, 0.615 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (120 mg, 0.618 mmol) pripremljenog u Primeru 12a, natrijum hidrida (63%; 50 mg, 1.31 mmol) i DMF (3 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (220 mg, 58%>) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.39-1.66 (4H, m), 1.43 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.85-1.88 (IH, m), 1.94-1.96 (IH, m), 2.03-2.06 (IH, m), 2.22-2.25 (IH, m), 2.97-3.03 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.12-4.32 (3H, m), 5.19 (IH, d, J=16.6 Hz), 5.23 (IH, d, J=17.1 Hz), 6.00 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.38-6.40 (2H, m), 6.47 (IH, dd, J=6.4, 11.2 Hz), 7.17-7.19 (2H, m), 7.36 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.66 (IH, dd, J=6.8, 10.3 Hz), 8.45 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, s).
(28b) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-Etil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (220 mg, 0.359 mmol) pripremljenog u Primeru 28a, trietilsilana (0.30 mL), trifluorosirćetne kiseline (3.0 mL) i dihlorometana (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (160 mg, 96%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.37 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.43-1.73 (4H, m), 1.81-1.83 (IH, m), 1.89-1.91 (IH, m), 1.96-1.99 (IH, m), 2.23-2.25 (IH, m), 3.06-3.11 (IH, m), 4.11-4.18 (IH, m), 4.26-4.33 (IH, m), 4.46-4.50 (IH, m), 6.14 (IH, d, J=2.0 hz), 6.97 (IH, dd, J=6.8, 11.7 Hz), 7.01 (IH, d, J=7.3 Hz), 7.27 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.64 (IH, dd, J=6.4, 10.3 Hz), 8.26 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.54 (IH, s). MS (EST)m/z: 464 [M+H]+.
(Primer 29) 2-Fluoro-4- {[(1S*,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(29a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 14b korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)pirimidine-4-amina (0.40 g, 1.63 mmol) pripremljenog u Primeru 14a, 2,4-difluorobenzensulfonil hlorida (0.69 g, 3.26 mmol), l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana (0.37 g, 3.26 mmol) i acetonitrila (11 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (403.8 mg, 59%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm: 3.77 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.26 (2H, s), 6.41-6.44 (2H, m), 6.87-6.92 (IH, m), 7.01-7.06 (IH, m), 7.16 (IH, dd, J=1.6, 5.9 Hz), 7.22 (IH, d, J=8.2 Hz), 8.12 (IH, dt, J=5.9, 8.6 Hz), 8.45 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.75 (IH, d, J=1.2 Hz).
(29b) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.40 g, 0.95 mmol) pripremljenog u Primeru 29a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-ii)ciklopentanola (0.16 g, 0.95 mmol) pripremljenog u Primeru 8a, natrijum hidrida (63%; 0.040 g, 1.14 mmol) i DMF (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (268.5 mg, 50%>) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.59-1.99 (4H, m), 2.17-2.33 (2H, m), 3.35-3.40 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4. 65-4. 69 (IH, m), 5.26 (2H, s), 6.05 (IH,
d, J=2.0 Hz), 6.39-6. 43 (2H, m), 6. 53 (IH, dd, J=2.4, 12.1 Hz), 6.67 (IH, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 7.37-7.41 (IH, m), 7.94 (IH, t, J=8.6 Hz), 8.41 (IH, d, J=5.5 Hz), 8.75 (IH, d, J=0.8 Hz).
(29C) 2-Fluoro-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il) benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4- {[(1S *,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.27 g, 0.47 mmol) pripremljenog u Primeru 29b, trietilsilana (0.38 mL, 2.36 mmol), trifluorosirćetne kiseline (0.47 g, 0.44 mmol) i dihlorometana (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.21 g, 22%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.76-1.95 (4H, m), 2.26-2.33 (2H, m), 3.45-3.49 (IH, m), 3.80 (3H, s), 4.86-4.91 (IH, m), 6.24 (IH, d, J=2.4 Hz), 6.77-6.86 (2H, m), 7.15 (IH, d, J=7.4 Hz), 7.43 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.95 (IH, t, J=8.6 Hz), 8.40 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.68 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 418 [M+H]+.
(Primer 30) 2,3-Difluoro-4- {[(1S*,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} - N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(30a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,3,4-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 14b korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)pirimidin-4-amina (400 mg, 1.63 mmol) pripremljenog u Primeru 14a, 2,3,4-trifluorobenzensulfonil hlorida (752 mg, 3.26 mmol), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana (366 mg, 3.26 mmol) i acetonitrila (8.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (221 mg, 31%>) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.42-6.44 (2H, m), 7.11-7.16 (2H, m), 7.22 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.84-7.89 (IH, m), 8.48 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.76 (IH, s).
(30b) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,3-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,3,4-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (190 mg, 0.43 mmol) pripremljenog u Primeru 30a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (75.5 mg, 0.45 mmol) pripremljenog u Primeru 8a, natrijum hidrida (63%; 24.7 mg, 0.65 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (190 mg, 75%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.77-1.97 (4H, m), 2.22-2.34 (2H, m), 3.44-3.48 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.72-4.75 (IH, m), 5.24 (IH, d, J=17.1 Hz), 5.28 (IH, d, J=16.6 Hz), 6.07 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.39-6.42 (2H, m), 6.64 (IH, t, J=8.8 Hz), 7.19-7.21 (2H, m), 7.41 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.71 (IH, t, J=8.8 Hz), 8.45 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.76 (IH, s).
(30c) 2, 3-Difluoro-4-{[(lS<*>, 2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,3-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (190 mg, 0.32 mmol) pripremljenog u Primeru 30b, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (58.5 mg, 41%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.77-1.96 (4H, m), 2.20-2.34 (2H, m), 3.44-3.48 (IH, m), 3.84 (3H, s), 4.71-4.74 (IH, m), 6.06 (IH, d, J=1.5 Hz), 6.66 (IH, t, J=7.8 Hz), 7.24-7.25 (IH, m), 7.41 (IH, s), 7.70 (IH, t, J=9.3 Hz), 8.37 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.81 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 436[M+H]+.
Primer 31) 2,5-Difluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(31 a) N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid pripremljen u Primeru 14c je optički razložen pomoću CHIRALPAK AD (Daicel Corp.; heksan/izopropanol = 4:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje.
(3 lb) 2,5-Difluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS,2R)-2-(l-metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (411 mg, 0.70 mmol) pripremljenog u Primeru 31a, trietilsilana (0.20 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL) i dihlorometana (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (241 mg, 79%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[a]D2<5=>58.9 (c 1.02, DMSO).
(Primer 32) 2,5-Difluoro-4-{(lS<*>,2S<*>)-2-(lH-imidazol-l-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(32a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2S<*>)-2-(lH-imidazol-l-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (260 mg, 0.592 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (1S<*>, 2S<*>)-2-(lH-imidazol-l-il)cikloheksanola (Tetrahedron, 2007, 63, 469-473; 100 mg, 0.602 mmol), natrijum hidrida (63%; 50 mg, 1.31 mmol) i DMF (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (315 mg, 91%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.43-1.63 (3H, m), 1.82-1.97 (3H, m), 2.26-2.31 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.14-4.17 (2H, m), 5.19 (IH, d, J=16.6 Hz), 5.23 (IH, d, J=17.1 Hz), 6.35 (IH, dd, J=5.9, 10.7 Hz), 6.39-6.41 (2H, m), 6.96 (2H, s), 7.16-7.19 (2H, m), 7.58 (IH, s), 7.68 (IH, dd, J=6.4, 9.8 Hz), 8.46 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, s).
(32b) 2,5-Difluoro-4-{[(1S<*>,2S<*>)-2-(lH-imidazol-l-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4- {[(1S * ,2S *)-2-( 1 H-imidazol-1 -il)cikloheksil] oksi} - N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (315 mg, 0.538 mmol) pripremljenog u Primeru 32a, trietilsilana (0.40 mL), trifluorosirćetne kiseline (4.0 mL) i dihlorometana (4.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (220 mg, 94%>) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.55-1.62 (3H, m), 1.91-1.96 (2H, m), 2.05-2.13 (IH, m), 2.26-2.28 (IH, m), 2.36-2.38 (IH, m), 4.60-4.71 (2H, m), 6.99 (IH, d, J=6.4 Hz), 7.06 (IH, dd, J=6.4, 11.2 Hz), 7.48 (IH, s), 7.69 (IH, dd, J=6.4, 10.3 Hz), 7.76 (IH, s), 8.23 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.52 (IH, s), 9.03 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 436[M+H]+.
(Primer 33) 2,5-Difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(33a) 4-Cikloheks-1 -en-1 -il-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol
Rastvor 4-jodo-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazola (J. Org. Chem. 2007, 72, 3589-3591; 2.00 g, 7.19 mmol), 2-cikloheks-l-en-l-il-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolana (1.50 g, 7.21 mmol), [l,r-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma (II) (300 mg, 0.41 mmol) i kalijum karbonata (3.00 g, 21.7 mmol) u DMF (13 mL) je mešan na 90°C 3 sata uz mikrotalasno zračenje. Nakon hlađenja, voda (50 mL) je dodata u reakcioni rastvor, praćeno ekstrakcijom etil acetatom (50 mL). Tako dobijen organski sloj je ispran dva puta vodom (100 mL) i osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan/etil acetat = 9:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (637 mg, 38%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.58-1.76 (8H, m), 2.03-2.05 (2H, m), 2.08-2.16 (2H, m), 2.25-2.28 (2H, m), 3.69 (IH, dt, J=2.4, 11.2 Hz), 4.04-4.07 (IH, m), 5.34 (IH, dd, J=2.4, 9.8 Hz), 6.00-6.02 (IH, m), 6.96 (IH, brs), 7.52 (IH, s), 7.61 (IH, s).
(33b) (1S<*>, 2R<*>)-2-[l-(Tetrahidro-2H-piran-2-il) lH-pirazol-4-il]cikloheksanol
U rastvor 4-cikloheks-l-en-l-il-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazola (775 mg, 3.34 mmol) pripremljenog u Primeru 33a u TF (4 mL), boran-TF kompleksa (0.95 M; 3.4 mL, 3.23 mmol) je dodat uz hlađenje na ledu, i reakcioni rastvor je mešan 30 minuta uz hlađenje na ledu. U reakcioni rastvor, boran-TF kompleks (0.95 M; 3.4 mL, 3.23 mmol) je opet dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 90 minuta. U reakcioni rastvor, dodata je voda (5 mL) i zatim natrijum perborat tetrahidrat (1.00 g, 6.50 mmol), i smeša je mešana 5 sati. U reakcioni rastvor, dodat je natrijum tiosulfat (2.0 g), praćeno ekstrakcijom etil acetatom (50 mL). Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (dihlorometan/metanol = 97:3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (590 mg, 71%>) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.24-1.94 (10H, m), 2.05-2.14 (4H, m), 2.37-2.43 (IH, m), 3.38-3.44 (IH, m), 3.67-3.73 (IH, m), 4.07 (IH, dd, J=3.9, 11.7 Hz), 5.34 (IH, dd, J=2.7, 9.8 Hz), 7.49 (IH, s), 7.50 (IH, s).
(33c) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)-4-({(lS<*>,2R<*>)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (340 mg, 0.774 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (lS*,2R!H)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-iljcikloheksanola (198 mg, 0.791 mmol) pripremljenog u Primeru 33b, natrijum hidrida (63%; 50 mg, 1.31 mmol) i DMF (4.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (302 mg, 58%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.40-1.67 (8H, m), 1.82-2.17 (6H, m), 2.85-2.90 (IH, m), 3.63-3.67 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.97-4.01 (2H, m), 5.22 (2H, s), 5.25-5.29 (IH, m), 6.39-6.41 (2H, m), 6.46-6.50 (IH, m), 7.17-7.20 (2H, m), 7.43-7.46 (2H, m), 7.69 (IH, dd, J=6.4, 9.8 Hz), 8.45 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, s).
(33d) 2,5-Difluoro-4-{[(lS*,2R*)-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 22c korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-(N-pirimidin-4-il)-4-({lS<*>,2R<*>)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)benzensulfonamida (302 mg, 0.451 mmol) pripremljenog u Primeru 33c, trietilsilana (0.40 mL), trifluorosirćetne kiseline (4.0 mL), dihlorometana (4.0 mL) i metanola (4.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (246 mg, 55%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD2OD) 8 ppm: 1.37-1.57 (3H, m), 1.65-1.72 (IH, m), 1.78-1.81 (IH, m), 1.85-1.87 (IH, m), 2.03-2.05 (IH, m), 2.15-2.19 (IH, m), 2.82-2.88 (IH, m), 4.26-4.31 (IH, m), 6.94 (IH, dd, J=6.8, 12.2 Hz), 7.02 (IH, d, J=5.4 Hz), 7.45 (2H, s), 7.66 (IH, dd, J=6.8, 10.3 Hz), 8.26 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.54 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 436[M+H]+.
(Primer 34) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(3-Amino-lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(34a) 4-Cikloheks-1 -en-1 -il-3-nitro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 33a korišćenjem 4-bromo-3-nitro-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazola (WO2010/079443; 1.20 g, 4.35 mmol), 2-cikloheks-l-en-l-il-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolana (1.20 g, 5.77 mmol), [l,r-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma (II) (250 mg, 0.342 mmol), kalijum karbonata (2.00 g, 14.5 mmol) i DMF (13 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (950 mg, 79%) kao žuto ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.64-1.76 (8H, m), 1.99-2.06 (2H, m), 2.14-2.18 (2H, m), 2.21-2.24 (2H, m), 3.69-3.74 (IH, m), 4.05-4.08 (IH, m), 5.40 (IH, dd, J=2.9, 9.3 Hz), 5.84-5.86 (IH, m), 7.52 (IH, s).
(34b) (1 S*,2R*)-2-[3-Nitro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)- lH-pirazol-4-iljcikloheksanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 33b korišćenjem 4-cikloheks-l-en-l-il-3-nitro-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazola (950 mg, 3.43 mmol) pripremljenog u Primeru 34a, boran-TF kompleksa (0.95 M; 8.0 mL, 7.60 mmol), natrijum perborat tetrahidrata (1.10 g, 7.15 mmol), TF (5.0 mL) i vode (7.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (320 mg, 32%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.31-1.86 (8H, m), 2.01-2.17 (6H, m), 3.11-3.16 (IH, m), 3.50-3.55 (IH, m), 3.68-3.73 (IH, m), 4.04-4.09 (IH, m), 5.38-5.42 (IH, m), 7.62 (IH, s).
(34c) N- (2, 4-Dimetoksibenzil) -2,5-difluoro-4-({(lS<*>,2R<*>)-2-[3-nitro-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (240 mg, 0.546 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (lS<*>,2R<*>)-2-[3-nitro-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksanola (160 mg, 0.542 mmol) pripremljenog u Primeru 34b, natrijum hidrida (63%; 50 mg, 1.31 mmol) i DMF (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (310 mg, 80%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.45-1.69 (8H, m), 1.81-2.23 (6H, m), 3.54-3.59 (IH, m), 3.61-3.70 (IH, m), 3.77 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.95-4.01 (IH, m), 4.28-4.33 (IH, m),
5.22 (2H, s), 5.30-5.36 (IH, m), 6.40-6.41 (2H, m), 6.56-6.51 (IH, m), 7.18-7.20 (2H, m), 7.49 (IH, d, J=12.2 Hz), 7.64-7.69 (IH, m), 7.46 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, s).
(34d) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(3-Amino-lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonami
Rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-({(lS*, 2R<*>)-2-[3-nitro-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (310 mg, 0.434 mmol) pripremljenog u Primeru 34c, praha gvožđa (300 mg, 5.37 mol) i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (5.0 mL) u etanolu (10 mL) je grejan pod refluksom uz mešanje 1 sat. Nakon hlađenja, reakcioni rastvor je profiltriran kroz Celit, i filtrat podvrgnut ekstrakciji dihlorometanom (100 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi amin. U rastvor sirovog amina i trietilsilana (0.30 mL) u dihlorometanu (3.0 mL), trifluorosirćetna kiselina (3.0 mL) je dodata na sobnoj temperaturi, i reakcioni rastvor je mešan 1 sat. U reakcioni rastvor, dodat je metanol (3.0 mL), i smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakcioni rastvor je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (dihlorometan/metanol = 90:10) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (41.1 mg, 21%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.41-1.56 (3H, m), 1.64-1.73 (IH, m), 1.81-1.84 (IH, m), 1.87-1.89 (IH, m), 1.96-1.99 (IH, m), 2.21-2.23 (IH, m), 2.80-2.85 (IH, m), 4.34-4.39 (IH, m), 7.00-7.03 (2H, m), 7.58 (IH, brs), 7.69 (IH, dd, J=6.4, 10.3 Hz), 8.26 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.53 (IH, s). MS (ESI)m/z: 451[M+H]+.
(Primer 35) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(2-Aminopiridin-4-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(35a) 4-Cikloheks-1 -en-1 -ilpiridin-2-amin
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 33a korišćenjem 2-amino-4-hloropiridina (927 mg, 7.21 mmol), 2-cikloheks-l-en-l-il-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolana (1.50 g, 7.21 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (416 mg, 0.360 mmol), kalijum karbonata (3.98 g, 14.5 mmol) i DMF (13 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (180 mg, 14%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.63-1.68 (2H, m), 1.74-1.79 (2H, m), 2.17-2.22 (2H, m), 2.31-2.34 (2H, m), 4.39 (2H, brs), 6.27-6.29 (IH, m), 6.46 (IH, s), 6.68 (IH, dd, J=1.5, 5.4 Hz), 7.98 (IH, d, J=5.9 Hz).
(35b) (1S<*>, 2R<*>)-2-(2-Aminopiridin-4-il)cikloheksanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 33b korišćenjem 4-cikloheks-l-en-l-ilpiridin-2-amina (180 mg, 1.03 mmol) pripremljenog u Primeru 35a, boran-TF kompleksa (0.95 M; 5.17 mL, 4.91 mmol), natrijum perborat tetrahidrata (159 mg, 1.03 mmol), TF (5.0 mL) i vode (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27.0 mg, 14%) kao braon čvrsta supstanca. 'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.25-1.84 (4H, m), 1.95-2.21 (4H, m), 2.30-2.36 (IH, m), 3.62-3.69 (IH, m), 4.62 (2H, brs), 6.40 (IH, s), 6.56 (IH, d, J=4.4 Hz), 7.92 (IH, brs).
(35c) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(2-Aminopiridin-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (64.8 mg, 0.147 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (lS<*>,2R<*>)-2-(2-aminopiridin-4-il)cikloheksanola (27.0 mg, 0.140 mmol) pripremljenog u Primeru 35b, natrijum hidrida (63%; 8.0 mg, 0.210 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (42.7 mg, 50%>) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.37-1.69 (4H, m), 1.82-1.85 (IH, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.23 (IH, d, J=12.3 Hz), 2.73-2.79 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.25 (IH, dt, J=4.4, 10.7 Hz), 4.36 (2H, brs), 5.21 (2H, s), 6.36-6.40 (3H, m), 6.52-6.54 (2H, m), 7.17-7.20 (2H, m), 7.64 (IH, dd, J=6.4, 9.8 Hz), 7.93 (IH, d, J=4.9 Hz), 8.45 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, s).
(35d) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(2-Aminopiridin-4-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(2-aminopiridin-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (42.7 mg, 0.0698 mmol) pripremljenog u Primeru 35c, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18.6 mg, 58%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.42-1.70 (4H, m), 1.82-1.94 (3H, m), 2.27-2.29 (IH, m), 2.90-2.96 (IH, m), 4.64 (IH, dt, J=4.4, 10.3 Hz), 6.84-6.86 (2H, m), 6.96 (IH, d, J=6.4 Hz), 7.09 (IH, dd, J=6.8, 11.2 Hz), 7.64 (IH, dd, J=6.4, 10.3 Hz), 7.72 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.18 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.49 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 462 [M+H]+.
(Primer 36) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(2-Aminopiridin-4-il)ciklopentil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(36a) 4-Ciklopent-1 -en-1 -ilpiridin-2-amin
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 33a korišćenjem 2-amino-4-hloropiridina (1.07 g, 8.32 mmol), 2-ciklopent-l-en-l-il-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolana (1.61 g, 8.29 mmol), [l,r-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma (II)
(303 mg, 0.414 mmol), kalijum karbonata (4.59 g, 33.2 mmol) i DMF (15 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (552 mg, 41%>) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 2.00-2.04 (2H, m), 2.51-2.55 (2H, m), 2.62-2.66 (2H, m), 4.39 (2H, brs), 6.34 (IH, t, J=2.0 Hz), 6.46 (IH, s), 6.74 (IH, d, J=5.4 Hz), 7.99 (IH, d, J=5.4 Hz).
(36b) (1S<*>, 2R<*>)-2-(2-Aminopiridin-4-il)ciklopentanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 33b korišćenjem 4-ciklopent-l-en-l-ilpiridin-2-amina (552 mg, 3.44 mmol) pripremljenog u Primeru 36a, boran-TF kompleksa (0.95 M; 18.1 mL, 17.2 mmol), natrijum perborat tetrahidrata (531 mg, 3.44 mmol), TF (18 mL) i vode (18 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (110 mg, 18% ) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.50-1.59 (2H, m), 1.75-1.82 (2H, m), 2.00-2.05 (2H, m), 2.83-2.90 (IH, m), 3.66-3.68 (IH, m), 4.47 (2H, brs), 6.37 (IH, s), 6.54 (IH, d, J=6.4 Hz), 7.90 (IH, d, J=5.4 Hz).
(36c) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(2-Aminopiridin-4-il)ciklopentil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (285 mg, 0.649 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (lS<*>,2R<*>)-2-(2-aminopiridin-4-il)ciklopentanola (110 mg, 0.617 mmol) pripremljenog u Primeru 36b, natrijum hidrida (63%; 35.3 mg, 0.927 mmol) i DMF (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (185 mg, 50%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.70-1.79 (2H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.11-2.19 (IH, m), 2.24-2.30 (IH, m), 3.23 (IH, dt, J=4.9, 8.8 Hz), 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.45 (2H, brs), 4.61-4.64 (IH, m), 5.23 (2H, s), 6.35 (IH, s), 6.40-6.41 (2H, m), 6.49-6.52 (2H, m), 7.18-7.20 (2H, m), 7.74 (IH, dd, J=6.4, 9.8 Hz), 8.00 (IH, d, J=5.4 Hz), 8.45 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, s).
(36d) 4-{[(lS<*>, 2R<*>)-2-(2-Aminopiridin-4-il)ciklopentil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(2-aminopiridin-4-il)ciklopentil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (185 mg, 0.310 mmol) pripremljenog u Primeru 36c, trietilsilana (0.20 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL) i dihlorometana (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (122 mg, 88%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.77-1.97 (4H, m), 2.25-2.37 (2H, m), 3.35-3.40 (IH, m), 4.89-4.92 (IH, m), 6.84-6.86 (2H, m), 6.96-7.00 (2H, m), 7.74 (IH, dd, J=6.8, 10.3 Hz), 7.77 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.23 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.52 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 448 [M+H]+.
(Primer 37) 4-{[(lS*,2R*)-2-(l-Etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(37a)(lS<*>,2R<*>)-2-(l-Etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 4a korišćenjem 1-etilpirazola (97%, 2.53 g, 25.5 mmol), N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (3.83 mL, 25.5 mmol), butil litijuma (1.63 M rastvor u heksanu; 18.3 mL, 29.8 mmol), ciklopenten oksida (2.66 g, 31.6 mmol) i TF (60 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (750 mg, 16%>) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 6 ppm: 1.42 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.63-1.91 (4H, m), 2.04-2.23 (2H, m), 3.02 (IH, q, J=8.3 Hz), 4.01-4.23 (3H, m), 6.01 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.41 (IH, s).
(37b) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-4- {[(1S*, 2R<*>)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (200 mg, 0.455 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (lS<*>,2R)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (78.0 mg, 0.432 mmol) pripremljenog u Primeru 37a, natrijum hidrida (63%; 24.7 mg, 0.648 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (210 mg, 81%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.38 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.75-1.97 (4H, m), 2.19-2.34 (2H, m), 3.47 (IH, dt, J=4.9, 8.3 Hz), 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.11-4.23 (2H, m), 4.63-4.66 (IH, m), 5.23 (2H, s), 6.04 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.39-6.42 (2H, m), 6.52 (IH, dd, J=6.4, 10.7 Hz), 7.17-7.20 (2H, m), 7.43 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.76 (IH, dd, J=6.4, 9.8 Hz), 8.45 (IH, d, J=5.9Hz), 8.77 (IH, s).
(37c) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-Etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -etil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} -2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (210 mg, 0.350 mmol) pripremljenog u Primeru 37b, trietilsilana (0.20 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL) i dihlorometana (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (113 mg, 72%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.38 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.75-1.83 (IH, m), 1.88-1.98 (3H, m), 2.19-2.34 (2H, m), 3.44-3.48 (IH, m), 4.10-4.24 (2H, m), 4.63-4.66 (IH, m), 6.04 (IH, s), 6.58 (IH, dd, J=6.4, 10.7 Hz), 7.25-7.27 (IH, m), 7.43 (IH, m), 7.74 (IH, dd, J=6.8, 10.3 Hz), 8.39 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.82 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 450 [M+H]+.
(Primer 38) 4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -Etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(38a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,3,4-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (76.8 mg, 0.175 mmol) pripremljenog u Primeru 30a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-ii)ciklopentanola (30.0 mg, 0.166 mmol) pripremljenog u Primeru 37a, natrijum hidrida (63%>; 9.5 mg, 0.249 mmol) i DMF (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (80.0 mg, 80%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.39 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.74-1.83 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.22-2.35 (2H, m), 3.46 (IH, dt, J=4.9, 8.8 Hz), 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.12-4.21 (2H, m), 4.74-4.76 (IH, m), 5.23 (IH, d, J=16.6 Hz), 5.28 (IH, d, J=16.6. Hz), 6.05 (IH, d, J=1.5 Hz), 6.39-6.42 (2H, m), 6.64 (IH, t, J=8.3 Hz), 7.19-7.20 (2H, m), 7.45 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.70 (IH, dt, J=1.5, 7.3 Hz), 8.44 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.76 (IH, s).
(38b) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-Etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -etil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} -2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (80.0 mg, 0.133 mmol) pripremljenog u Primeru 38a, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30.0 mg, 50%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.38 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.75-1.83 (IH, m), 1.93-1.96 (3H, m), 2.22-2.34 (2H, m), 3.46 (IH, dt, J=4.6, 8.3 Hz), 4.10-4.22 (2H, m), 4.73-4.76 (IH, m), 6.05 (IH, d, J=1.5 Hz), 6.65 (IH, t, J=8.8 Hz), 7.20 (IH, d, J=6.4 Hz), 7.44 (IH, d,
.1=1.5 Hz), 7.68-7.72 (IH, m), 8.35 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.73 (IH, s). MS (EST)m/z: 450
[M+H]+.
(Primer 39) 2,5-Difluoro-4- {[(1 S*,2R*)-2-(piridin-3-il)cikloheksil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(39a) 3-Cikloheks-1 -en-1 -ilpiridin
Rastvor 3-bromopiridina (0.38 g, 2.40 mmol), 2-cikloheks-l-en-l-il-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolana (0.50 g, 2.40 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0)
(0.14 g, 0.12 mmol) i cezijum karbonata (1.72 g, 5.29 mmol) u 1,4-dioksanu (8.0 mL) i vode (4.0 mL) je mešan na 90°C 4 sata. Nakon hlađenja, reakcioni rastvor je podvrgnut ekstrakciji etil acetatom (50 mL), i organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan/etil acetat = 2:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (347.3 mg, 99%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.65-1.83 (4H, m), 2.20-2.25 (2H, m), 2.37-2.42 (2H, m), 6.16-6.18 (IH, m), 7.22 (IH, dd, J=4.7, 7.8 Hz), 7.64 (IH, dt, J=2.0, 9.8 Hz), 8.45 (IH, dd, J=1.2, 6.3 Hz), 8.64 (IH, d, J=2.4 Hz).
(39b) (1 S*,2R*)-2-(Piridin-3-il)cikloheksanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 33b korišćenjem 3-cikloheks-l-en-l-ilpiridina (0.34 g, 2.14 mmol) pripremljenog u Primeru 39a, boran-TF kompleksa (0.95 M; 5.62 mL, 5.34 mmol), natrijum perborat tetrahidrata (0.85 g, 5.55 mmol), TF (2.1 mL) i vode (3.2 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.12 g, 32%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.32-1.56 (4H, m), 1.75-1.88 (3H, m), 2.12-2.16 (IH, m), 2.43-2.49 (IH, m), 3.64-3.71 (IH, m), 7.22 (IH, dd, J=4.7, 7.8 Hz), 7.56 (IH, dt, J=2.0, 5.9 Hz), 8.37 (IH, dd, 3=1. 6, 4.7 Hz), 8.44 (IH, d, J=2.4 Hz).
(39c) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4- {[(1S*, 2R<*>)-2-(piridin-3-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.12 g, 0.27 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (lS<*>,2R<*>)-2-piridin-3-ilcikloheksanola (0.05 g, 0.27 mmol) pripremljenog u Primeru 39b, natrijum hidrida (63%; 0.02 g, 0.41 mmol) i DMF (1.4 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (112.8 mg, 69%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.42-1.74 (4H, m), 1.86-1.87 (IH, m), 1.96-2.01 (2H, m), 2.25-2.28 (IH, m), 2.89-2.95 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.26 (IH, dt, J=4.3, 10.6 Hz), 5.18 (IH, d, J=17.6 Hz), 5.22 (IH, d, J=17.6 Hz), 6.38-6.40 (2H, m), 6.49 (IH, dd, J=6.3, 11.3 Hz), 7.15-7.18 (3H, m), 7.53 (IH, dt, J=2.0, 9.4 Hz), 7.62 (IH, dd, J=6.7, 9.8 Hz), 8.41 (IH, dd, J=1.2, 4.7 Hz), 8.44 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.53 (IH, d, J=2.4 Hz), 8.77 (IH, s).
(39d) 2,5-Difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(piridin-3-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-piridin-3-ilcikloheksiloksil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.11 g, 0.19 mmol) pripremljenog u Primeru 39c, trietilsilana (0.15 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.19 g) i dihlorometana (1.9 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (77 mg, 92%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.47-1.65 (3H, m), 1.77-1.94 (3H, m), 2.00-2.04 (IH, m), 2.29-2.33 (IH, m), 3.10-3.16 (IH, m), 4.64 (IH, dt, J=3.9, 10.2 Hz), 6.99 (IH, dd, J=0.8, 6.3 Hz), 7.05 (IH, dd, J=6.7, 11.7 Hz), 7.62 (IH, dd, J=6.7, 10.6 Hz), 7.73 (IH, dd, J=5.5, 8.2 Hz), 8.24 (IH, dd, J=0.8, 6.7 Hz), 8.33 (IH, dt, J=1.6, 8.2 Hz), 6.53-8.54 (2H, m), 8.77 (IH, d, J=1.6Hz).
MS (ESI)m/z: 447 [M+H]+.
(Primer 40) 2,3-Difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(40a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,3-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,3,4-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.40 g, 0.91 mmol) pripremljenog u Primeru 30a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (0.16 g, 0.91 mmol) pripremljenog u Primeru 4a, natrijum hidrida (63%; 0.050 g, 1.37 mmol) i DMF (4.6 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (373 mg, 68%>) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.34-1.71 (4H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 2.04-2.08 (IH, m), 2.25-2.28 (IH, m), 2.98-3.04 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.19-4.25 (IH, m), 5.20 (IH, d, J=16.8 Hz), 5.25 (IH, d, J=17.2 Hz), 6.04 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.38-6.41 (2H, m), 6.59 (IH, t, J=8.6 Hz), 7.17-7.20 (2H, m), 7.34 (IH, d, J=1.6 Hz), 7.62-7.66 (IH, m), 8.44 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.76 (IH, s).
(40b) 2,3-Difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,3-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.050 g, 0.09 mmol) pripremljenog u Primeru 40a, trietilsilana (0.07 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.09 mL) i dihlorometana (0.9 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.040 g, 86%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.45-1.61 (3H, m), 1.67-1.78 (IH, m), 1.83-1.86 (IH, m), 1.91-1.93 (IH, m), 1.99-2.03 (IH, m), 2.27-2.30 (IH, m), 3.09-3.15 (IH, m), 3.86 (3H, s), 4.44-4.50 (IH, m), 6.14 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.91-6.96 (IH, m), 7.02 (IH, d, J=6.3 Hz), 7.25 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.62-7.67 (IH, m), 8.25 (IH, d, J=6.3 Hz), 8.52 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 450 [M+H]+.
(Primer 41) 4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -Etil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(41 a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -etil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,3,4-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.050 g, 0.11 mmol) pripremljenog u Primeru 30a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (0.020 g, 0.11 mmol) pripremljenog u Primeru 12a, natrijum hidrida (63%>; 0.010 g, 0.17 mmol) i DMF (0.6 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (55.4 mg, 81%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.35-1.68 (4H, m), 1.42 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.86-1.89 (IH, m), 1.94-1.96 (IH, m), 2.03-2.07 (IH, m), 2.25-2.28 (IH, m), 2.98-3.04 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.09-4.31 (3H, m), 5.19 (IH, d, J=16.8 Hz), 5.25 (IH, d, J=16.8 Hz), 6.02 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.39-6.41 (2H, m), 6.58-6.62 (IH, m), 7.17-7.20 (2H, m), 7.37 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.62-7.66 (IH, m), 8.44 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.76 (IH, d, J=1.2 Hz).
(41b) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-Etil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -etil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi} -2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.060 g, 0.09 mmol) pripremljenog u Primeru 41a, trietilsilana (0.07 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.09 mL) i dihlorometana (0.9 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (34.9 mg, 82%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.36 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45-1.75 (4H, m), 1.82-1.85 (IH, m), 1.90-1.93 (IH, m), 1.97-2.02 (IH, m), 2.25-2.32 (IH, m), 3.07-3.14 (IH, m), 4.11-4.19 (IH, m), 4.25-4.34 (IH, m), 4.49-4.55 (IH, m), 6.14 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.94-6.98 (IH, m), 7.02 (IH, d, J=6.3 Hz), 7.29 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.63-7.68 (IH, m), 8.26 (IH, d, J=6.3 Hz), 8.53 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 462[M-H]-.
(Primer 42) 2,5-Difluoro-4- {[(1S*,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheptil]oksi} - N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(42a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{ [(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheptil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (100 mg, 0.228 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheptanola (30 mg, 0.154 mmol) pripremljenog u Primeru 9a, natrijum hidrida (63%; 40 mg, 1.05 mmol) i DMF (2 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 mg, 53%>) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.57-1.99 (10H, m), 3.23 (IH, dt, J=3.4, 9.8 Hz), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.34-4.38 (IH, m), 5.19 (IH, d, J=16.6 Hz), 5.23 (IH,
d, J=17.1 Hz), 6.00 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.39-6.42 (3H, m), 7.17-7.19 (2H, m), 7.33 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.67 (IH, dd, J=6.4, 9.8 Hz), 8.45 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, s).
(42b) 2,5-Difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheptil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheptil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (50 mg, 0.0815 mmol) pripremljenog u Primeru 42a, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (32 mg, 85%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCL) 5 ppm: 1.61-1.98 (10H, m), 3.22 (IH, dt, J=2.9, 9.3 Hz), 3.89 (3H, s), 4.32-4.36 (IH, m), 6.00 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.45 (IH, dd, J=6.4, 11.2 Hz), 7.21 (IH, brs), 7.32 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.66 (IH, dd, J=6.8, 9.8 Hz), 8.40 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.78 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 464 [M+H]+.
(Primer 43) 2-Fluoro-5-metil-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(43a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 14b korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)pirimidin-4-amina (1.0 g, 4.08 mmol) pripremljenog u Primeru 14a, 2,4-difluoro-5-metilbenzensulfonil hlorida (WO2010079443; 1.85 g, 8.15 mmol), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana (0.91 g, 8.15 mmol) i TF (20 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.41 g, 79%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 2.31 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.25 (2H, s), 6.40-6.42 (2H, m), 6.83 (IH, t, J=9.3 Hz), 7.20-7.23 (2H, m), 7.89 (IH, t, J=7.8 Hz), 8.45 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.77 (IH, s).
(43b) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.30 g, 0.69 mmol) pripremljenog u Primeru 43a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (0.12 g, 0.72 mmol) pripremljenog u Primeru 8a, natrijum hidrida (63%; 0.040 g, 1.05 mmol) i DMF (10 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.20 g, 50%>) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.74-1.95 (4H, m), 2.16-2.34 (2H, m), 2.20 (3H, s), 3.41 (IH, dt, J=4.9, 8.3 Hz), 3.76 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.62-4.65 (IH, m), 5.26 (2H, s), 6.04 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.37-6.42 (3H, m), 7.20 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.26-7.28 (IH, m), 7.40 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.76 (IH, d, J=7.8 Hz), 8.42 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.76 (IH, s).
(43c) 2-Fluoro-5-metil-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-4- {[(1 S<*>,2R<*>)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.20 g, 0.34 mmol) pripremljenog u Primeru 43b, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.50 mL) i dihlorometana (4.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.16 g, 98%o) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.73-1.93 (4H, m), 2.18-2.34 (2H, m), 2.21 (3H, s), 3.41 (IH, dt, J=4.4, 7.8 Hz), 3.84 (3H, s), 4.62-4.65 (IH, m), 6.04 (IH, d, J=1.5 Hz), 6.44 (IH, d, J=11.7 Hz), 7.24-7.25 (IH, m), 7.39 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.75 (IH, d, J=7.8 Hz), 8.41 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.86 (IH, brs).
MS (ESI)m/z: 432 [M+H]+.
(Primer 44) 2-Fluoro-4- {[(1 S*,2R)-2-( 1 -metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(44a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-lfuoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonarnid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difiuoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.40 g, 0.95 mmol) pripremljenog u Primeru 29a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (0.17 g, 0.95 mmol) pripremljenog u Primeru 4a, natrijum hidrida (63%; 0.040 g, 1.14 mmol) i DMF (4.8 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (489 mg, 89%>) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.25-1.63 (4H, m), 1.86-1.88 (IH, m), 1.93-1.95 (IH, m), 2.03-2.06 (IH, m), 2.24-2.26 (IH, m), 2.91-2.96 (IH, m), 3.77 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.13-4.18 (IH, m), 5.23 (2H, s), 5.99 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.39-6.44 (3H, m), 6.58 (IH, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.20 (2H, dd, J=8.3, 11.2 Hz), 7.34 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.86 (IH, t, J=8.3 Hz), 8.42 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.75 (IH, s).
(44b) 2-Fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-l-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.49 g, 0.84 mmol) pripremljenog u Primeru 44a, trietilsilana (0.67 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.84 mL) i dihlorometana (8.4 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (318 mg, 88%>) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.25-1.74 (4H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 1.97-2.02 (IH, m), 2.21-2.24 (IH, m), 3.02-3.08 (IH, m), 3.84 (3H, s), 4.42 (IH, dt, J=3.9, 10.2 Hz), 6.12 (IH, d, J=2.4 Hz), 6.69 (IH, dd, J=2.4, 12.5 Hz), 6.74 (IH, dd, J=2.7, 9.0 Hz), 7.03 (IH, dd, J=1.2, 6.3 Hz), 7.24 (IH, d, J=1.6 Hz), 7.84 (IH, t, J=8.6 Hz), 8.30 (IH, d, J=6.3 Hz), 8.85 (IH, d, J=2.0 Hz).
MS (ESI)m/z: 432 [M+H]+.
(Primer 45) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-Etil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(45a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-4- {[(1S*, 2R*)-2-(l -etil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.40 g, 0.95 mmol) pripremljenog u Primeru 29a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-ii)cikloheksanola (0.18 g, 0.95 mmol) pripremljenog u Primeru 12a, natrijum hidrida (63%; 0.040 g, 1.14 mmol) i DMF (4.8 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (506.4 mg, 90%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.36-1.50 (3H, m), 1.44 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.57-1.62 (IH, m), 1.85-1.88 (IH, m), 1.93-1.94 (IH, m), 2.02-2.05 (IH, m), 2.22-2.28 (IH, m), 2.91-2.96 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.10-4.28 (3H, m), 5.23 (2H, s), 5.98 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.39-6.44 (3H, m), 6.58 (IH, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.21 (2H, dd, J=8.3, 13.2 Hz), 7.36 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.86 (IH, t, J=8.3 Hz), 8.42 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.75 (IH, s).
(45b) 4- {[(1S *,2R*)-2-( 1 -Etil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil] oksi} -2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -etil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil] oksi} -2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.51 g, 0.85 mmol) pripremljenog u Primeru 45a, trietilsilana (0.68 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.85 mL) i dihlorometana (8.5 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (333.4 mg, 88%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.29-1.73 (4H, m), 1.37 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.81-1.90 (2H, m), 1.97-2.01 (IH, m), 2.22-2.26 (IH, m), 3.00-3.07 (IH, m), 4.07-4.18 (IH, m),
4.23-4.31 (IH, m), 4.46 (IH, dt, J=3.9, 10.2 Hz), 6.12 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.67 (IH, dd, J=2.4, 12.5 Hz), 6.73 (IH, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.04 (IH, dd, J=1.2, 6.3 Hz), 7.28 (IH, d, J=2.4 Hz), 7.84 (IH, t, J=8.6 Hz), 8.30 (IH, d, J=6.3 Hz), 8.55 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 446[M+H]+.
(Primer 46) 2,6-Difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(46a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,6-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,6-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.19 g, 0.43 mmol) pripremljenog u Primeru 27a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (0.080 g, 0.45 mmol) pripremljenog u Primeru 4a, natrijum hidrida (63%; 0.030 g, 0.79 mmol) i DMF (5 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.12 g, 48%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.38-1.67 (4H, m), 1.86-1.88 (IH, m), 1.94-1.95 (IH, m), 2.03-2.06 (IH, m), 2.22-2.24 (IH, m), 2.90-2.95 (IH, m), 3.77 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.10-4.15 (IH, m), 5.24 (2H, s), 5.99 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.29 (2H, d, J=10.7 Hz), 6.40-6.44 (2H, m), 7.14 (IH, dd, J=1.0, 5.9 Hz), 7.21 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.34 (IH, d, J=2.0 Hz), 8.44 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, s).
(46b) 2,6-Difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,6-difluoro-4-{[(lS*,2R!|!)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.12 g, 0.21 mmol) pripremljenog u Primeru 46a, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.50 mL) i dihlorometana (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.030 g, 30%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.38-1.65 (4H, m), 1.85-1.88 (IH, m), 1.93-1.95 (IH, m), 2.03-2.08 (IH, m), 2.22-2.24 (IH, m), 2.89-2.96 (IH, m), 3.86 (3H, s), 4.09-4.15 (IH, m), 6.00 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.32 (2H, d, J=10.6 Hz), 7.34 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.41 (IH, d, J=6.7 Hz), 8.41 (IH, d, J=6.3 Hz), 8.80 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 450 [M+H]+.
(Primer 47) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5, 5-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(47a) 5-(4,4-Difluorocikloheks-1 -en-1 -il)-1 -metil-1 H-pirazol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 39a korišćenjem 5-jodo-l-metil-lH-pirazola (1.90 g, 9.14 mmol), 2-(4,4-difluorocikloheks-l-en-l-il)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolana (1.00 g, 4.10 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0)
(240 mg, 0.208 mmol), cezijum karbonata (2.70 g, 8.29 mmol), 1,4-dioksana (10 mL) i vode (5 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (767 mg, 94%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 2.13-2.22 (2H, m), 2.56-2.60 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=14.2 Hz), 3.86 (3H, s), 5.73 (IH, brs), 6.14 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.42 (IH, d, J=2.0 Hz).
(47b)(lS<*>,2R<*>)-5,5-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 33b korišćenjem 5-(4,4-difluorocikloheks-l-en-l-il)-l-metil-lH-pirazola (767 mg, 3.87 mmol) pripremljenog u Primeru 47a, boran-TF kompleksa (0.95 M; 12.2 mL, 11.6 mmol), natrijum perborat tetrahidrata (1.20 g, 7.80 mmol), TF (4.0 mL) i vode (8.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (148 mg, 18%>) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.68-1.95 (4H, m), 2.16-2.21 (IH, m), 2.51-2.57 (IH, m), 2.61-2.66 (IH, m), 3.76-3.83 (IH, m), 3.80 (3H, s), 3.89 (IH, brs), 6.02 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.26 (IH, d, J=1.5 Hz).
(47c) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (160 mg, 0.364 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (lS<*>,2R<*>)-5,5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (76 mg, 0.351 mmol) pripremljenog u Primeru 47b, natrijum hidrida (63%; 40 mg, 1.05 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (212 mg, 92%>) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.92-2.12 (4H, m), 2.29-2.33 (IH, m), 2.71-2.77 (IH, m), 3.07-3.12 (IH, m), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.32 (IH, dt, J=4.9, 10.7 Hz), 5.19 (IH, d, J=17.1 Hz), 5.23 (IH, d, J=17.1 Hz), 6.07 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.39-6.44 (3H, m), 7.15-7.19 (2H, m), 7.36 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.71 (IH, dd, J=6.4, 9.8 Hz), 8.46 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, s).
(47d) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5, 5-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (212 mg, 0.334 mmol) pripremljenog u Primeru 47c, trietilsilana (0.30 mL), trifluorosirćetne kiseline (3.0 mL) i dihlorometana (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (153 mg, 95%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.36-1.77 (IH, m), 1.96-2.28 (4H, m), 2.64-2.71 (IH, m), 3.35-3.40 (IH, m), 3.79 (3H, s), 4.71 (IH, dt, J=4.4, 10.7 Hz), 6.19 (IH, d, J=1.5 Hz), 6.94 (IH, brs), 7.12-7.16 (IH, m), 7.18 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.61-7.64 (IH, m), 8.24 (IH, brs), 8.56 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 486[M+H]+.
(Primer 48) 5-Hloro-2-fluoro-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(48a) 5-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.234 g, 0.513 mmol) pripremljenog u Primeru 20a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (0.116 g, 0.644 mmol) pripremljenog u Primeru 4a, natrijum hidrida (63%; 0.023 g, 0.600 mmol) i DMF (2 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.273 g, 86%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.40-1.68 (4H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 2.04-2.10 (IH, m), 2.18-2.23 (IH, m), 3.02-3.09 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.09-4.17 (IH, m), 5.21 (2H, s), 6.03 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.38-6.45 (3H, m), 7.17-7.22 (2H, m), 7.35 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.92 (IH, d, J=7.4 Hz), 8.46 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.79 (IH, d, J=1.2 Hz).
(48b) 5-Hloro-2-fluoro-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil] oksi} - N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.27 g, 0.438 mmol) pripremljenog u Primeru 48a, trietilsilana (0.168 mL, 1.05 mmol), trifluorosirćetne kiseline (3.4 mL) i dihlorometana (3.4 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.148 g, 72%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.36-1.70 (4H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 2.03-2.11 (IH, m), 2.18-2.23 (IH, m), 3.01-3.09 (IH, m), 3.93 (3H, s), 4.09-4.17 (IH, m), 6.03 (IH, d,
J=2.0 Hz), 6.47 (IH, d, J=11.7 Hz), 7.23-7.27 (IH, m), 7.34 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.94 (IH, d, J=7.8 Hz), 8.39 (IH, d, J=6.3 Hz), 8.81 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 466[M+H]+.
(Primer 49) 2,5-Difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-imidazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(49a) 2-( 1 -Metil-1 H-imidazol-5-il)cikloheks-2-en-1 -on
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 39a korišćenjem (6-oksocikloheks-l-en-l-il)borne kiseline (J. Org. Chem. 2011, 76, 3946-3959; 790 mg, 5.65 mmol), 5-bromo-l-metil-lH-imidazola (910 mg, 5.65 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (326 mg, 0.282 mmol), cezijum karbonata (4.00 g, 12.3 mmol), 1,4-dioksana (10 mL) i vode (5 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (80 mg, 8%) kao braon ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 2.10-2.17 (2H, m), 2.54-2.60 (4H, m), 3.46 (3H, s), 6.92 (IH, d, J=1.0 Hz), 7.10 (IH, t, J=4.4 Hz), 7.44 (IH, s).
(49b) 2-( 1 -Metil-1 H-imidazol-5-il)cikloheksanol
U rastvor 2-(l-metil-lH-imidazol-5-il)cikloheks-2-en-l-ona (80 mg, 0.454 mmol) pripremljenog u Primeru 49a u metanolu (2.0 mL), natrijum borohidrid (50 mg, 1.32 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 30 minuta. U reakcioni rastvor, dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (20 mL), praćeno ekstrakcijom dihlorometanom (50 mL). Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 mg, 61%) u formi trans/cis (2:1) smeše kao bezbojno ulje.
(49c) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-imidazol-5-il)cikloheksil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (120 mg, 0.273 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, 2-(l-metil-lH-imidazol-5-il)cikloheksanola (50 mg, 0.277 mmol) pripremljenog u Primeru 49b, natrijum hidrida (63%; 40 mg, 1.05 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (46 mg, 28%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.38-1.53 (3H, m), 1.68-1.77 (IH, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.06-2.24 (2H, m), 2.85-2.90 (IH, m), 3.66 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.03-4.08 (IH, m), 5.19 (IH, d, J=16.6 Hz), 5.24 (IH, d, J=16.6 Hz), 6.39-6.41 (2H, m), 6.47 (IH, dd, J=6.4, 11.2 Hz), 6.85 (IH, s), 7.16-7.20 (2H, m), 7.29 (IH, s), 7.68 (IH, dd, J=6.4, 9.8 Hz), 8.45 (IH, d, J=5. Hz), 8.78 (IH, s).
(49d) 2,5-Difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-l-imidazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-imidazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (46 mg, 0.0767 mmol) pripremljenog u Primeru 49c, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL), dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (33 mg, 96%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.34-1.83 (6H, m), 1.95-1.99 (IH, m), 2.19-2.22 (IH, m), 3.11-3.16 (IH, m), 3.84 (3H, s), 4.49 (IH, dt, J=3.5, 10.2 Hz), 6.94 (IH, d, J=6.3 Hz), 7.32 (IH, dd, J=3.1, 11.7 Hz), 7.45 (IH, s), 7.65 (IH, dd, J=6.7, 10.6 Hz), 8.23 (IH, d, J=6.6 Hz), 8.56 (IH, s), 8.71 (IH, brs).
MS (ESI)m/z: 448[M-H]-.
(Primer 50) 4-{[(lS*,2R*)-2-(l-Etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,6-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(50a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-4-[( 1 S*,2R*)-2-(l -etil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -2,6-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,6-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (311 mg, 0.703 mmol) pripremljenog u Primeru 27a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (127 mg, 0.703 mmol) pripremljenog u Primeru 37a, natrijum hidrida (63%; 35.1 mg, 0.921 mmol) i DMF (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (231 mg, 55%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.38 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.73-1.95 (4H, m), 2.18-2.31 (2H, m), 3.36 (IH, dt, J=4.9, 8.3 Hz), 3.77 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.09-4.15 (2H, m), 4.62-4.65 (IH, m), 5.26 (2H, s), 6.03 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.37-6.44 (4H, m), 7.16 (IH, dd, J=1.0, 5.9 Hz), 7.22 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.44 (IH, d, J=2.0 Hz), 8.44 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, s).
(50b) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-Etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,6-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -etil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} -2,6-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (231 mg, 0.385 mmol) pripremljenog u Primeru 50a, trietilsilana (0.20 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL) i dihlorometana (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (151 mg, 87%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.38 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.71-1.77 (IH, m), 1.84-1.95 (3H, m), 2.17-2.32 (2H, m), 3.37 (IH, dt, J=4.9, 8.3 Hz), 4.09-4.18 (2H, m), 4.61-4.64 (IH, m), 6.02 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.41 (2H, d, J=10.7 Hz), 7.40 (IH, d, J=5.9 Hz), 7.43 (IH, d, J=2.0 Hz), 8.42 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.86 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 450 [M+H]+.
(Primer 51) 2,3-Difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheptil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(51 a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,3-difluoro-4- {[(1S*, 2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheptil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,3,4-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (201 mg, 0.457 mmol) pripremljenog u Primeru 30a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheptanola (84.5 mg, 0.585 mmol) pripremljenog u Primeru 9a, natrijum hidrida (63%; 24.9 mg, 0.654 mmol) i DMF (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (190 mg, 72%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.60-2.00 (10H, m), 3.23 (IH, dt, J=2.9, 9.3 Hz), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.45-4.49 (IH, m), 5.20 (IH, d, J=17.1 Hz), 5.25 (IH, d, J=16.6 Hz), 6.02 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.40-6.41 (2H, m), 6.53 (IH, t, J=8.3 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.33 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.66 (IH, t, J=9.3 Hz), 8.44 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.76 (IH, s).
(51b) 2,3-Difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheptil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,3-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheptil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (190 mg, 0.310 mmol) pripremljenog u Primeru 51a, trietilsilana (0.20 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL) i dihlorometana (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (102 mg, 71%) kao bezbojna čvrsta supstanca. 1 H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.59-2.00 (10H, m), 3.23 (IH, dt, J=2.9, 9.3 Hz), 3.88 (3H, s), 4.44-4.48 (IH, m), 6.03 (IH, s), 6.55 (IH, t, J=7.3 Hz), 7.27 (IH, d, J=6.4 Hz), 7.34 (IH, brs), 7.65 (IH, t, J=7.3 Hz), 8.35 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.83 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 464 [M+H]+.
(Primer 52) 3-Metil-4-{[(lS<*>,2R)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(52a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-4-fluoro-3-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 14b korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)pirimidin-4-amina (590 mg, 2.40 mmol) pripremljenog u Primeru 14a, 4-fluoro-3-metilbenzensulfonil hlorida (WO2010079443; 1000 mg, 4.79 mmol), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana (537 mg, 4.79 mmol) i TF (20 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (598 mg, 50%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 2.28 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.39-6.41 (2H, m), 7.08 (IH, t, J=8.8 Hz), 7.14 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.26-7.29 (IH, m), 7.64 (IH, dd, J=2.0, 6.8 Hz), 7.70-7.73 (IH, m), 8.48 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.83 (IH, s).
(52b) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-3-metil-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-4-fluoro-3-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (500 mg, 1.20 mmol) pripremljenog u Primeru 52a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (209 mg, 1.26 mmol) pripremljenog u Primeru 8a, natrijum hidrida (60%>; 71.9 mg, 1.80 mmol) i DMF (15 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (356 mg, 53%>) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.62-1.96 (4H, m), 2.18-2.32 (2H, m), 2.18 (3H, s), 3.40 (IH, dt, J=4.9, 8.3 Hz), 3.75 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.71-4.74 (IH, m), 5.23 (2H, s), 6.05 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.39 (IH, dd, J=2.4, 10.7 Hz), 6.42 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.66 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.13 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.33 (IH, dd, J=1.0, 5.9 Hz), 7.37-7.39 (IH, m), 7.53 (IH, dd, J=1.0, 2.4 Hz), 7.65 (IH, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 8.42 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.78 (IH, s).
(52c) 3-Metil-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-3-metil-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (356 mg, 0.632 mmol) pripremljenog u Primeru 52b, trietilsilana (0.20 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (4.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (202 mg, 68%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.75-1.93 (4H, m), 2.17-2.32 (2H, m), 2.22 (3H, s), 3.40 (IH, dt, J=4.0, 7.8 Hz), 3.81 (3H, s), 4.71-4.74 (IH, m), 6.05 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.69 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.23 (IH, d, J=4.4 Hz), 7.40 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.69-7.73 (2H, m), 8.46 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.81 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 413[M+H]+.
(Primer 53) 2,5-Difluoro-4- {[(1 S*,2R*)-2-(piridazin-4-il)cikloheksil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(53a) 4-Cikloheks-1 -en-1 -ilpiridazin
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 39a korišćenjem 4-bromopiridazin hidrobromida (0.50 g, 2.09 mmol), 2-cik1oheks-1-en-1-i1-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (0.43 g, 2.09 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (0.12 g, 0.10 mmol), cezijum karbonata (1.50 g, 4.59 mmol), 1,4-dioksana (7.0 mL) i vode (3.5 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (301 mg, 99%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.67-1.85 (4H, m), 2.27-2.30 (2H, m), 2.36-2.40 (2H, m), 6.54-6.56 (IH, m), 7.35 (IH, dd, J=2.4, 5.5 Hz), 9.07 (IH, dd, J=1.2, 5.5 Hz), 9.25 (lH,dd, J=1.2, 2.7 Hz).
(53b) (1 S*,2R*)-2-Piridazin-4-ilcikloheksanol
U rastvor 4-(cikloheks-l-en-l-il)piridazina (0.15 g, 0.94 mmol) pripremljenog u Primeru 53a u dihlorometanu (9.4 mL), dodata je 3-hloroperbenzoeva kiselina (0.76 g, 3.09 mmol) uz hlađenje na ledu, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 4 sata. Veoma polarno jedinjenje je udaljeno pomoću uloška od silika gela (dihlorometan) da bi se dobio sirovi epoksid. Rastvor sirovog epoksida i Raney nikla u etanolu (3.0 mL) je mešan na 70°C 3 sata pod atmosferom vodonika. Reakcioni rastvor je profiltriran, i ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35 mg, 31%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.31-1.55 (4H, m), 1.80-1.90 (3H, m), 2.15-2.17 (IH, m), 2.46-2.52 (IH, m), 3.71 (IH, dt, J=4.4, 10.3 Hz), 7.35 (IH, dd, J=2.4, 5.4 Hz), 8.96 (IH, d, J=5.4Hz), 9.01 (IH, s).
(53c) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(piridazin-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.04 g, 0.08 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (lS<*>,2R<*>)-2-piridazin-4-ilcikloheksanola (0.01 g, 0.08 mmol) pripremljenog u Primeru 53b, natrijum hidrida (63%>; 5 mg, 0.12 mmol) i DMF (0.40 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (44 mg, 93%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.46-1.70 (4H, m), 1.90-1.92 (IH, m), 1.96-2.05 (2H, m), 2.28-2.31 (IH, m), 2.91-2.97 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.28 (IH, dt, J=4.4, 10.3 Hz), 5.18 (IH, d, J=17.1 Hz), 5.22 (IH, d, J=17.1 Hz), 6.38-6.42 (2H, m), 6.57 (IH, dd, J=6.4, 11.2 Hz), 7.17-7.18 (2H, m), 7.35 (IH, dd, J=2.0, 5.4 Hz), 7.66 (IH, dd, J=6.8, 10.3 Hz), 8.45 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.77 (IH, s), 9.08 (IH, d, J=5.4 Hz), 9.15 (IH, s).
(53d) 2,5-Difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(piridazin-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS,2R)-2-(piridazin-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.04 g, 0.07 mmol) pripremljenog u Primeru 53c, trietilsilana (0.06 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.07 mL) i dihlorometana (0.74 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg, 94%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1.36-1.63 (4H, m), 1.74-1.88 (3H, m), 2.20-2.23 (IH, m), 2.94-2.98 (IH, m), 4.86 (IH, dt, J=3.9, 10.7 Hz), 6.84-7.03 (IH, m), 7.33 (IH, brs), 7.56 (IH, brs), 7.61 (IH, dd, J=2.4, 5.4 Hz), 8.23 (IH, brs), 8.55 (IH, s), 9.06 (IH, d, J=5.4 Hz), 9.21 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 448 [M+H]+.
(Primer 54) 3-Metil-4-{[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(54a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-3-metil-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-4-fluoro-3-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.25 g, 0.60 mmol) pripremljenog u Primeru 52a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (0.11 g, 0.63 mmol) pripremljenog u Primeru 4a, natrijum hidrida (63%; 0.040 g, 0.90 mmol) i DMF (10 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (79 mg, 23%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
(54b) 3-Metil-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-3-metil-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil] oksi} - N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (79 mg, 0.14 mmol) pripremljenog u Primeru 54a, trietilsilana (0.1 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (4.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (49 mg, 84%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.38-1.65 (4H, m), 1.85-1.93 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.05-2.07 (IH, m), 2.24-2.29 (IH, m), 3.00 (IH, dt, J=3.4, 9.8 Hz), 3.88 (3H, s), 4.21-4.26
(IH, m), 5.98 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.71 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.21 (IH, brs), 7.33 (IH, s), 7.62 (IH, brs), 7.67 (IH, d, J=8.3 Hz), 8.47 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.84 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 427[M+H]<+>.
(Primer 55) 3-Cijano-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheptil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(55a) 3-Cijano-N-(2,4-dimetoksibenzil)-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheptilloksil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 3-cijano-N-(2,4-dimetoksibenzil)-4-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (198 mg, 0.46 mmol) pripremljenog u Primeru 26a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheptanola (94.1 mg, 0.48 mmol) pripremljenog u Primeru 9a, natrijum hidrida (60%; 27.7 mg, 0.69 mmol) i DMF (10 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (195 mg, 70%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.58-1.72 (3H, m), 1.75-1.95 (5H, m), 1.97-2.02 (IH, m), 1.99 (IH, d, J=4.7 Hz), 3.30 (IH, dt, J=2.4, 9.0 Hz), 3.62 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.58 (IH, dd, J=5.5, 9.4 Hz), 5.11 (IH, d, J=16.8 Hz), 5.16 (IH, d, J=16.8 Hz), 6.02 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.41 (IH, dd, J=2.4, 8.2 Hz), 6.35 (IH, d, J=2.4 Hz), 6.74 (IH, d, J=9.4 Hz), 7.12 (IH, d, J=6.3 Hz), 7.11 (IH, d, J=4.3 Hz), 7.32 (IH, s), 7.87 (IH, d, J=2.4 Hz), 8.00 (IH, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 8.50 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.85 (IH, s).
(55b) 3-Cijano-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheptil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 3-cijano-N-(2,4-dimetoksibenzil)-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheptil]oksi} - N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (195 mg, 0.32 mmol) pripremljenog u Primeru 55a, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (4.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (102 mg, 70%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.55-1.74 (3H, m), 1.76-1.95 (5H, m), 1.96-2.14 (2H, m), 3.30 (IH, dt, J=2.7, 9.2 Hz), 3.94 (3H, s), 4.58 (IH, dd, J=6.4, 13.2 Hz), 6.02 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.81 (IH, d, J=9.3 Hz), 7.16 (IH, d, J=5.9 Hz), 7.32 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.98 (IH, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 8.07 (IH, s), 8.41 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.78 (IH, brs).
MS (ESI)m/z: 452 [M+H]+.
(Primer 56) 3-Cijano-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(56a) 3-Cijano-N-(2,4-dimetoksibenzil)-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksiloksil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 3-cijano-N-(2,4-dimetoksibenzil)-4-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.20 g, 0.466 mmol) pripremljenog u Primeru 26a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (0.084 g, 0.466 mmol) pripremljenog u Primeru 4a, natrijum hidrida (63%>; 0.027 g, 0.699 mmol) i DMF (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.090 g, 34%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.36-1.68 (4H, m), 1.87-1.90 (IH, m), 1.97-1.99 (IH, m), 2.05-2.10 (IH, m), 2.20-2.24 (IH, m), 3.04-3.11 (IH, m), 3.63 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.34 (IH, dt, J=3.9, 10.2 Hz), 5.10 (IH, d, J=16.8 Hz), 5.15 (IH, d, J=16.0 Hz), 6.04 (IH, d, J=1.6 Hz), 6.36 (IH, d, J=2.4 Hz), 6.41 (IH, dd, J=2.4, 8.2 Hz), 6.79 (IH, d, J=9.0 Hz), 7.09-7.13 (2H, m), 7.34 (IH, d, J=1.6 Hz), 7.85 (IH, d, J=2.4 Hz), 7.98 (IH, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 8.50 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.84 (IH, d, J=0.8 Hz).
(56b) 3-Cijano-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 3-cijano-N-(2,4-dimetoksibenzil)-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.090 g, 0.15 mmol) pripremljenog u Primeru 56a, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (43 mg, 64%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.38-1.63 (4H, m), 1.72-1.74 (IH, m), 1.80-1.82 (IH, m), 1.90-1.93 (IH, m), 2.16-2.18 (IH, m), 3.11-3.16 (IH, m), 3.84 (3H, s), 4.67 (IH, t, J=3.9, 9.8 Hz), 6.07 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.93 (IH, brs), 7.17 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.38 (IH, d, J=9.3 Hz), 8.00 (IH, dd, J=2.0, 9.3 Hz), 8.10 (IH, s), 8.25 (IH, brs), 8.60 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 439[M+H]+.
(Primer 57) 3-Metil-4-{[(lS<*>, ,2R)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheptil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(57a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-3-metil-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheptil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-4-fluoro-3-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (258 mg, 0.62 mmol) pripremljenog u Primeru 52a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheptanola (120 mg, 0.62 mmol) pripremljenog u Primeru 9a, natrijum hidrida (63%>; 35.3 mg, 2.33 mmol) i DMF (10 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (182 mg, 50%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.61-1.99 (10H, m), 2.01 (3H, s), 3.21 (IH, dt, J=3.5, 9.0 Hz), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.47-4.51 (IH, m), 5.22 (2H, s), 5.98 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.37-6.40 (2H, m), 6.61 (IH, d, J=9.0 Hz), 7.13 (IH, d, J=8.2 Hz), 7.32-7.34 (2H, m), 7.45 (IH, s), 7.63 (IH, dd, J=2.0, 9.0 Hz), 8.44 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.80 (IH, s).
(57b) 3-Metil-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheptil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-3-metil-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheptil] oksi} - N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (182 mg, 0.31 mmol) pripremljenog u Primeru 57a, trietilsilana (0.15 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg, 74%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.58-2.04 (10H, m), 2.04 (3H, s), 3.19-3.23 (IH, m), 3.87 (3H, s), 4.47-4.51 (IH, m), 5.98 (IH, s), 6.64 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.33 (2H, m), 7.61 (IH, s), 7.68 (IH, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 8.49 (IH, brs), 8.97 (IH, brs).
MS (ESI)m/z: 442 [M+H]+.
(Primer 58) 2-Fluoro-4- {[(1S*,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheptil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(58a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheptil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.30 g, 0.71 mmol) pripremljenog u Primeru 29a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazo1-5-i1)cikloheptanola (0.14 g, 0.71 mmol) pripremljenog u Primeru 9a, natrijum hidrida (63%; 0.040 g, 1.07 mmol) i DMF (3.6 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (260.2 mg, 61%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.25-1.38 (4H, m), 1.60-1.98 (6H, m), 3.16 (IH, dt, J=2.9, 8.8 Hz), 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.39-4.43 (IH, m), 5.24 (2H, s), 5.98 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.39-6.41 (3H, m), 6.55 (IH, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.19 (IH, d, J=8.3
Hz), 7.23 (IH, dd, J=1.0, 5.9 Hz), 7.33 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.88 (IH, t, J=8.3 Hz), 8.42 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.76 (IH, s).
(58b) 2-Fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheptil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-lfuoro-4- {[(1S* 2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheptil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.26 g, 0.44 mmol) pripremljenog u Primeru 58a, trietilsilana (0.35 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.44 mL) i dihlorometana (4.4 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.15 g, 77%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1.51-1.92 (10H, m), 3.20-3.23 (IH, m), 3.77 (3H, s), 4.69-4.73 (IH, m), 6.08 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.77 (IH, d, J=9.3 Hz), 6.87 (IH, d, J=11.7 Hz), 6.99 (IH, brs), 7.17 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.76 (IH, t, J=5.9 Hz), 8.31 (IH, brs), 8.56 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 446[M+H]+.
(Primer 59) 4-{[(1 S*,2R)-2-( 1-Etil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,6-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(59a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -etil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,6-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,6-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.20 g, 0.45 mmol) pripremljenog u Primeru 27a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (0.088 g, 0.45 mmol) pripremljenog u Primeru 12a, natrijum hidrida (63%>; 0.027 g, 0.67 mmol) i DMF (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.085 g, 55%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.39-1.64 (4H, m), 1.44 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.86-1.88 (IH, m), 1.94-1.95 (IH, m), 2.02-2.05 (IH, m), 2.23-2.26 (IH, m), 2.90-2.95 (IH, m), 3.77 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.01-4.25 (3H, m), 5.24 (2H, s), 5.98 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.29 (2H, d, J=10.7 Hz), 6.41 (IH, dd, J=2.4, 10.7 Hz), 6.43-6.44 (IH, m), 7.16 (IH, d, J=7.3 Hz), 7.21 (IH, d, J=8.3 Hz), 8.38 (IH, d, J=2.0 Hz), 8.44 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, s).
(59b) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-Etil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,6-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -etil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi} -2,6-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.080 g, 0.13 mmol) pripremljenog u Primeru 59a, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25 mg, 42%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.24-1.56 (4H, m), 1.29 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.69-1.79 (2H, m), 1.86-1.89 (IH, m), 2.10-2.13 (IH, m), 2.97-3.04 (IH, m), 4.03-4.16 (2H, m), 4.57 (IH, dt, J=3.5, 9.8 Hz), 6.06 (IH, s), 6.73 (2H, d, J=11.7 Hz), 6.92 (IH, brs), 7.22 (IH, s), 8.29 (IH, brs), 8.58 (IH, s).
MS (EST)m/z: 464 [M+H]+.
(Primer 60) 5-Hloro-2-fluoro-4-(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheptil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(60a) 5-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil-1H-pirazol-5-il)cikloheptil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (300 mg, 0.66 mmol) pripremljenog u Primeru 20a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheptanola (134 mg, 0.69 mmol) pripremljenog u Primeru 9a, natrijum hidrida (60%;
39.5 mg, 0.99 mmol) i DMF (10 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (202 mg, 49%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.55-1.71 (IH, m), 1.61 (3H, dd, J=4.4, 8.8 Hz), 1.77-1.86 (2H, m), 1.87-1.98 (4H, m), 3.27 (IH, t, J=9.3 Hz), 3.76 (6H, s), 3.91 (3H, s), 4.40 (IH, dd, J=6.1, 12.9 Hz), 5.19 (IH, d, J=16.6 Hz), 5.23 (IH, d, J=16.6 Hz), 6.01 (IH, s), 6.37-6.42 (3H, m), 7.19 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.22 (IH, d, J=5.9 Hz), 7.34 (IH, s), 7.94 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.46 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.80 (IH, s).
(60b) 5-Hloro-2-fluoro-4-{[(lS*,2R*)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheptil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheptil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (202 mg, 0.32 mmol) pripremljenog u Primeru 60a, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.5 mL) i dihlorometana (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (135 mg, 88%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.56-2.00 (10H, m), 3.26 (IH, dt, J=2.9, 9.0 Hz), 3.90 (3H, s), 4.34-4.45 (IH, m), 6.00 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.43 (IH, d, J=l 1.7 Hz), 7.18 (IH, brs), 7.33 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.94 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.40 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.74 (IH, brs).
MS (ESI)m/z: 479[M+H]+.
(Primer 61) 5-Etil-2-fluoro-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(61 a) 5-Bromo-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 14b korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)pirimidin-4-amina (0.50 g, 2.06 mmol) pripremljenog u Primeru 14a, 5-bromo-2,4-difluorobenzensulfonil hlorida (0.90 g, 3.08 mmol), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana (0.46 g, 4.11 mmol) i TF (10 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.60 g, 58%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 3.78 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.41-6.43 (2H, m), 6.95 (IH, dd, J=7.8, 9.3 Hz), 7.16 (IH, dd, J=1.5, 5.9 Hz), 7.22 (IH, d, J=8.3 Hz), 8.27 (IH, t, J=7.3 Hz), 8.49 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.80 (IH, s).
(61b) 5-Bromo-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -metil-1H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 5-bromo-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (1.0 g, 2.00 mmol) pripremljenog u Primeru 61a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (0.35 g, 2.10 mmol) pripremljenog u Primeru 8a, natrijum hidrida (63%; 0.12 g, 3.00 mmol) i DMF (10 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (771 mg, 60%>) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.77-1.98 (4H, m), 2.18-2.38 (2H, m), 3.51 (IH, dt, J=5.1, 8.6 Hz), 3.77 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.60-4.64 (IH, m), 5.23 (2H, s), 6.06 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.39-6.41 (2H, m), 6.46 (IH, d, J=l 1.3 Hz), 7.19-7.21 (2H, m), 7.41 (IH, d, J=1.6 Hz), 8.19 (IH, d, J=7.4 Hz), 8.46 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.79 (IH, s).
(61 c) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-fluoro-4- {[(1 S<*>,2R<*>)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)-5-vinilbenzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 39a korišćenjem 5-bromo-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.20 g, 0.31 mmol) pripremljenog u Primeru 61b, 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-l,3,2-dioksaborolana (0.11 mL, 0.62 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (Il)-dihlorometan smeše (0.04 g, 0.03 mmol), natrijum karbonata (0.07 g, 0.62 mmol), DMF (8.0 mL) i vode (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (113 mg, 63%>) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.74-1.82 (IH, m), 1.91-1.96 (3H, m), 2.16-2.36 (2H, m), 3.42 (IH, dt, J=4.4, 8.3 Hz), 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.65-4.68 (IH, m), 5.25 (2H, s), 5.38 (IH, d, J=11.2 Hz), 5.80 (IH, d, J=17.6 Hz), 6.04 (IH, d, J=1.5 Hz),
6.39-6.43 (3H, m), 6.88 (IH, d, J=11.2, 18.1 Hz), 7.20 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.25-7.26 (IH, m), 7.40 (IH, d, J=2.0 Hz), 8.08 (IH, d, J=8.3 Hz), 8.44 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.77 (IH, s).
(61 d) 5-Etil-2-fluoro-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
U rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)-5-vinilbenzensulfonamida (29 mg, 0.05 mmol) pripremljenog u Primeru 61c i trietilsilana (0.10 mL) u dihlorometanu (4.0 mL), dodata je trifluorosirćetna kiselina (0.5 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobila smeša jedinjenja iz naslova i vinilni derivat.
U rastvor ove smeše u metanolu (0.5 mL) i etil acetata (0.5 mL), dodat je paladijum ugljenik (10%; 5 mg), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata pod atmosferom vodonika. Reakcioni rastvor je profiltriran kroz Celit, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.5 mg, 38%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.19 (3H, t, J=7.8 Hz), 1.72-1.81 (IH, m), 1.86-1.95 (3H, m), 2.15-2.34 (2H, m), 2.58-2.66 (2H, m), 3.38-3.42 (IH, m), 3.83 (3H, s), 4.64-4.67 (IH, m), 6.03 (IH, d, J=1.5 Hz), 6.45 (IH, d, J=12.2 Hz), 7.22 (IH, brs), 7.39 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.75 (IH, d, J=8.3 Hz), 8.40 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.84 (IH, brs).
MS (ESI)m/z: 446[M+H]+.
(Primer 62) 5-Cijano-2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(62a) Metil 5-{[(2,4-dimetoksibenzil)(pirimidin-4-il)amino]sulfonil}-2,4-difluorobenzoat
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 14b korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)pirimidin-4-amina (378 mg, 1.54 mmol) pripremljenog u Primeru 14a, metil 5-(hlorosulfonil)-2,4-difluorobenzoata (500 mg, 1.85 mmol), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana (208 mg, 1.85 mmol) i TF (15.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (332 mg, 45%) kao bledo žuto ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 3.77 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.40-6.44 (2H, m), 6.96 (IH, t, J=9.4 Hz), 7.17 (IH, d, J=6.8 Hz), 7.22 (IH, d, J=8.8 Hz), 8.48 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.70 (IH, t, J=7.8 Hz), 8.78 (IH, s).
(62b) Metil 5- {[(2,4-dimetoksibenzil)(pirimidin-4-il)amino]sulfonil}-4-lfuoro-2-{[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}benzoat
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem metil 5-{[(2,4-dimetoksibenzil)(pirimidin-4-il)amino]sulfonil}-2,4-difluorobenzoata (332 mg, 0.692 mmol) pripremljenog u Primeru 62a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (115 mg, 0.692 mmol) pripremljenog u Primeru 8a, natrijum hidrida (63%; 32.1 mg, 0.830 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (83.3 mg, 19%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.63-1.99 (4H, m), 2.15-2.39 (2H, m), 3.48-3.54 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.63-4.68 (IH, m), 5.23 (2H, s), 6.05 (IH, s), 6.37-6.43 (2H, m), 6.50 (IH, d, J=12.2 Hz), 7.17-7.22 (2H, m), 7.40 (IH, s), 8.44 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.55 (IH, d, J=8.3 Hz), 8.77 (IH, s).
(62c) 5-{[(2,4-Dimetoksibenzil)(pirimidin-4-il)amino]sulfonil}-4-fluoro-2-{[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}benzamid
U rastvor metil 5-{[(2,4-dimetoksibenzil)(pirimidin-4-il)amino]sulfonil}-4-fluoro-2-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}benzoata (83.3 mg, 0.133 mmol) pripremljenog u Primeru 62b u TF (2.0 mL), dodat je 5 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (2.0 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 15 sati. U reakcioni rastvor, dodata je 1 M hlorovodonična kiselina (10 mL) uz hlađenje na ledu, praćeno ekstrakcijom etil acetatom. Tako dobijen organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom, i TF (2.0 mL) je dodat u dobijeni ostatak. U reakcioni rastvor, dodati su 4-metilmorfolin (20.0 |uL, 0.183 mmol) i izobutil hloroform (23.0 uL, 0.183 mmol) u ovom redosledu uz hlađenje na ledu, i smeša je mešana 1 sat uz hlađenje na ledu. Zatim, u to je dodata 28%> amonijačna voda (2.0 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati. U reakcioni rastvor, dodat je zasićeni fiziološki rastvor, praćeno ekstrakcijom etil acetatom. Tako dobijen organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom, i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (dihlorometan/metanol = 85:15) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (64.2 mg, 86%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.62-2.08 (4H, m), 2.16-2.42 (2H, m), 3.37-3.44 (IH, m), 3.77 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.87-4.91 (IH, m), 5.30 (2H, s), 6.06 (IH, s), 6.38-6.43 (2H, m), 6.54 (IH, d, J=11.7 Hz), 7.17-7.23 (3H, m), 7.29 (IH, d, J=6.8 Hz), 7.43 (IH, s), 8.44 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, s), 8.87 (IH, d, J=8.8 Hz).
(62d) 5-Cijano-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
U rastvor 5- {[(2,4-dimetoksibenzil)(pirimidin-4-il)amino]sulfonil}-4-fluoro-2-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}benzamida (64.3 mg, 0.107 mmol) pripremljenog u Primeru 62c u dihlorometanu (2.0 mL), dodati su trietilamin (41.0 uL, 0.300 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (21.0 uL, 0.150 mmol) uz hlađenje na ledu, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata. U reakcioni rastvor, dodati su trietilamin (41.0 uL, 0.300 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (21.0 uL, 0.150 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakcioni rastvor je prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (32.3 mg, 53%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.76-2.04 (4H, m), 2.21-2.41 (2H, m), 3.50-3.58 (IH, m), 3.77 (6H, s), 3.90 (3H, s), 4.64-4.72 (IH, m), 5.21 (2H, s), 6.06 (IH, s), 6.38-6.44 (2H, m), 6.52 (IH, d, J=11.2 Hz), 7.12 (IH, d, J=5.9 Hz), 7.19 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.41 (IH, s), 8.26 (IH, d, J=7.8 Hz), 8.48 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.79 (IH, s).
(62e) 5-Cijano-2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-(N-pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 5-cijano-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (32.3 mg, 0.0545 mmol) pripremljenog u Primeru 62d, trietilsilana (0.20 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL) i dihlorometana (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21.5 mg, 89%) kao bezbojna čvrsta supstanca. 'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.65-1.77 (2H, m), 1.79-1.89 (2H, m), 2.19-2.34 (2H, m), 3.48-3.57 (IH, m), 3.80 (3H, s), 4.96-5.07 (IH, m), 6.17 (IH, s), 6.90-7.05 (IH, m), 7.25-7.36 (2H, m), 8.07-7.31 (2H, m), 8.56 (IH, s). MS (ESI)m/z: 443[M+H]+.
(Primer 63) 2,6-Difluoro-4-{[(1S*,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheptil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(63a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,6-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheptil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,6-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.20 g, 0.455 mmol) pripremljenog u Primeru 27a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheptanola (0.08 g, 0.409 mmol) pripremljenog u Primeru 9a, natrijum hidrida (63%; 0.027 g, 0.682 mmol) i DMF (5 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.14 g, 52%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCL) 5 ppm: 1.60-1.98 (10H, m), 3.15 (IH, dt, J=2.9, 9.3 Hz), 3.77 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.36-4.40 (IH, m), 5.25 (2H, s), 5.98 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.27 (2H, d, J=10.7 Hz), 6.41 (IH, dd, J=2.4, 8.3 Hz), 6.44 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.16 (IH, dd, J=1.5, 5.9 Hz), 7.21 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.33 (IH, d, J=2.0 Hz), 8.44 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, s).
(63b) 2,6-Difluoro-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheptil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,6-difluoro-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)cikloheptil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.14 g, 0.23 mmol) pripremljenog u Primeru 63a, trietilsilana (0.15 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL) i dihlorometana (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (60 mg, 40%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 1.52-1.92 (10H, m), 3.18-3.21 (IH, m), 3.76 (3H, s), 4.73-4.77 (IH, m), 6.10 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.72 (2H, d, J=11.2 Hz), 6.94 (IH, brs), 7.19 (IH, d, J=1.5 Hz), 8.29 (IH, brs), 8.58 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 464 [M+H]+.
(Primer 64) 2-Fluoro-5-metil-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(64a)N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.30 g, 0.69 mmol) pripremljenog u Primeru 43a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (0.21 g, 1.15 mmol) pripremljenog u Primeru 4a, natrijum hidrida (63%; 0.070 g, 1.65 mmol) i DMF (10 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.17 g, 42%>) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.40-1.64 (4H, m), 1.86-1.88 (IH, m), 1.92-1.93 (IH, m), 2.02-2.06 (IH, m), 2.02 (3H, s), 2.23-2.26 (IH, m), 2.97-3.02 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.01-4.14 (IH, m), 5.24 (2H, s), 5.98 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.36-6.40 (3H, m), 7.19 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.28 (IH, dd, J=1.5, 5.9 Hz), 7.35 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.66 (IH, d, J=7.8 Hz), 8.43 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.77 (IH, d, J=1.0 Hz).
(64b) 2-Fluoro-5-metil-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi} - N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.17 g, 0.29 mmol) pripremljenog u Primeru 64a, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (4.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (129 mg, 99%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.40-1.60 (4H, m), 1.85-1.87 (IH, m), 1.91-1.92 (IH, m), 2.04-2.06 (IH, m), 2.05 (3H, s), 2.23-2.25 (IH, m), 2.96-3.02 (IH, m), 3.88 (3H, s), 4.10-4.14 (IH, m), 5.98 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.42 (IH, d, J=12.2 Hz), 7.23 (IH, d, J=5.4 Hz), 7.34 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.67 (IH, d, J=8.3 Hz), 8.40 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.86 (IH, brs).
MS (ESI)m/z: 446[M+H]+.
(Primer 65) 2-Fluoro-3-metil-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(65a) 2,4-Difluoro-3-metilbenzensulfonil hlorid
U l,3-difluoro-2-metilbenzen (5.00 g, 39.0 mmol), dodata je hlorosumporna kiselina (10.5 mL, 158 mmol) uz hlađenje na ledu, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 sati. U reakcioni rastvor, dodata je voda (100 mL) uz hlađenje na ledu, praćeno ekstrakcijom dihlorometanom (100 mL). Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.65 g, 98%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 2.32 (3H, s), 7.05 (IH, dt, d=1.5, 8.8 Hz), 7.82-7.87 (IH, m).
(65b) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-3-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 14b korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)pirimidin-4-amina (1.00 g, 4.08 mmol) pripremljenog u Primeru 14a, te 2,4-difluoro-3-metilbenzensulfonil hlorida (1.85 g, 8.15 mmol) pripremljenog u Primeru 65a, l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana (0.91 g, 8.15 mmol) i TF (20 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.75 g, 99%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca. 'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 2.05 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.41-6.44 (2H, m), 6.99 (IH, dt, J=1.5, 9.3 Hz), 7.20 (IH, dd, J=1.5, 5.9 Hz), 7.22 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.92-7.96 (IH, m), 8.44 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.75 (IH, d, J=1.0 Hz).
(65c) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-fluoro-3-metil-4-{[(lS*,2R*)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-3-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.30 g, 0.69 mmol) pripremljenog u Primeru 65b, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (0.12 g, 0.72 mmol) pripremljenog u Primeru 8a, natrijum hidrida (63%>; 0.040 g, 1.05 mmol) i DMF (10 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (181 mg, 45%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
(65d) 2-Fluoro-3-metil-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-3-metil-4-{[(lS<*>,2R<!>|<!>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.18 g, 0.31 mmol) pripremljenog u Primeru 65c, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.50 mL) i dihlorometana (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (134 mg, 99%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.74-1.95 (4H, m), 2.18 (3H, s), 2.21-2.33 (2H, m), 3.40 (IH, dt, J=4.4, 8.3 Hz), 3.82 (3H, s), 4.74-4.77 (IH, m), 6.06 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.54 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.24-7.25 (IH, m), 7.42 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.79 (IH, t, J=8.8 Hz), 8.40 (IH, d, J=6.0 Hz), 8.88 (IH, brs).
MS (ESI)m/z: 432 [M+H]+.
(Primer 66) 2-Fluoro-3-metil-4-{[(lS<!>,<!>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(66a)N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-fluoro-3-metil-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirirnidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-3-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.30 g, 0.70 mmol) pripremljenog u Primeru 65b, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (0.10 g, 0.70 mmol) pripremljenog u Primeru 4a, natrijum hidrida (63%; 0.070 g, 1.65 mmol) i DMF (10 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (175.6 mg, 40%>) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.43-1.64 (4H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 1.89 (3H, s), 2.03-2.07 (IH, m), 2.27-2.29 (IH, m), 2.97-3.02 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.27 (IH, dt, J=3.9, 9.8 Hz), 5.26 (2H, s), 5.98 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.39-6.42 (2H, m), 6.55 (IH, d, J=9.3 Hz), 7.19 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.25 (IH, dd, J=1.5, 6.4 Hz), 7.35 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.77 (IH, t, J=8.3 Hz), 8.41 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.75 (IH, s).
(66b) 2-Fluoro-3-metil-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-3-metil-4- {[(1S* 2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (175.6 mg, 0.29 mmol) pripremljenog u Primeru 66a, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.5 mL) i dihlorometana (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (122 mg, 93%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.40-1.65 (4H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 2.05-2.10 (IH, m), 2.18 (3H, s), 2.26-2.28 (IH, m), 2.97-3.02 (IH, m), 3.86 (3H, s), 4.26 (IH, dt, J=4.4, 10.3 Hz), 5.99 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.54 (IH, d, J=9.3 Hz), 7.20 (IH, brs), 7.34 (IH, d, J=1.5
Hz), 7.74 (IH, t, J=8.3 Hz), 8.39 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.86 (IH, brs). MS (ESI)m/z: 446[M+H]+.
(Primer 67) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-4,4-Dimetil-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(67a) 6-Jodo-8,8-dimetil-1,4-dioksazpiro[4.5]dec-6-en
Rastvor 2-jodo-4,4-dimetilcikloheks-2-en-l-ona (Svnlett, 2005, 1263-1266; 5.46 g, 21.8 mmol), etilen glikola (3.00 g, 48.3 mmol), hidrata p-toluensulfonske kiseline (100 mg) u benzenu (100 mL) je mešan je 7 sati pod refluksom, i rastvarač je podvrgnut azeotropnoj destilaciji sa vodom. Nakon hlađenja, zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata (100 mL) je dodat u reakcioni rastvor, i organski sloj je ekstrahovan. Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat = 95:5) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.78 g, 90%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.03 (6H, s), 1.65-1.68 (2H, m), 1.95-1.98 (2H, m), 3.96-3.99 (2H, m), 4.19-4.22 (2H, m), 6.39 (IH, s).
(67b) 5-(8,8-Dimetil-l,4-dioksazpiro[4.5]dec-6-en-6-il)-l-metil-lH-pirazol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 33a korišćenjem 6-jodo-8,8-dimetil-l,4-dioksazpiro[4.5]dec-6-ena (1.5 g, 5.10 mmol) pripremljenog u Primeru 67a, l-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaboran-2-il)-lH-pirazola (1.00 g, 4.81 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (240 mg, 0.208 mmol), cezijum karbonata (3.40 g, 10.4 mmol), dioksana (7.0 mL) i vode (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (580 mg, 49%) kao braon ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.11 (6H, s), 1.71-1.74 (2H, m), 1.91-1.93 (2H, m), 3.51-3.54 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.79-3.82 (2H, m), 5.65 (IH, s), 6.16 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.40 (IH, d, J=2.0 Hz).
(67c) 4,4-Dimetil-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheks-2-en-1 -on
Rastvor 5-(8,8-dimetil-l,4-dioksazpiro[4.5]dec-6-en-6-il)-l-metil-lH-pirazola (580 mg, 2.34 mmol) pripremljenog u Primeru 67b i 2 M hlorovodonične kiseline (2.0 mL) u TF (5.0 mL) je mešan 1 sat pod refluksom. Nakon hlađenja, 1 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (5.0 mL) je dodat u reakcioni rastvor, praćeno ekstrakcijom etil acetatom (50 mL). Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat = 1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (432 mg, 91%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.27 (6H, s), 1.99 (2H, t, J=6.7 Hz), 2.63 (2H, t, .1=7.0 Hz), 3.68 (3H, s), 6.13 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.78 (IH, s), 7.44 (IH, d, J=2.0 Hz).
(67d) 4,4-Dimetil-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanol
U rastvor 4,4-dimetil-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheks-2-en-l-ona (432 mg, 2.12 mmol) pripremljenog u Primeru 67c u metanolu (6.0 mL), dodat je natrijum borohidrid (200 mg, 5.29 mmol) uz hlađenje na ledu, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 sat. U reakcioni rastvor, dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (20 mL), praćeno ekstrakcijom dihlorometanom (50 mL). Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobila smeša jedinjenja iz naslova i alil alkoholni derivat.
Rastvor ove smeše i paladijum hidroksid ugljenika (10%>; 300 mg) u etanolu (6.0 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 3 sata pod atmosferom vodonika. Reakcioni rastvor je profiltriran kroz Celit, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (dihlorometan/metanol = 97:3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (347 mg, 79%) u formi trans/cis (3:1) smeše.
(67e) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-4- {[(1 S*,2R*)-4,4-dimetil-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (337 mg, 0.767 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, 4,4-dimetil-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (160 mg, 0.768 mmol) pripremljenog u Primeru 67d, natrijum hidrida (63%; 80 mg, 2.10 mmol) i DMF (4.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (293 mg, 61%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.04 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.41-1.47 (IH, m), 1.57-1.62 (2H, m), 1.68-1.81 (2H, m), 2.04-2.08 (IH, m), 3.21-3.26 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.08 (IH, dt, J=4.4, 11.2 Hz), 5.19 (IH, d, J=17.1 Hz), 5.23 (IH, d, J=17.1 Hz), 6.01 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.39-6.41 (2H, m), 6.45 (IH, dd, J=6.4, 11.2 Hz), 7.17-7.18 (2H, m), 7.33 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.67 (IH, dd, J=6.8, 10.3 Hz), 8.45 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, d, J=1.0Hz).
(67f) 4- {[(1 S*,2R*)-4,4-Dimetil-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi} -2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-4- {[(1S * ,2R*)-4,4-dimetil-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (293 mg, 0.467 mmol) pripremljenog u Primeru 67e, trietilsilana (0.40 mL), trifluorosirćetne kiseline (4.0 mL) i dihlorometana (4.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (198 mg, 89%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 0.97 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.44-1.69 (5H, m), 1.98-2.02 (IH, m), 3.26 (IH, dt, J=4.4, 10.3 Hz), 3.79 (3H, s), 4.52 (IH, dt, J=4.4, 10.3 Hz), 6.05 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.94 (IH, brs), 7.18 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.26 (IH, brs), 7.61 (IH, brs), 8.24 (IH, brs), 8.56 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 478 [M+H]+.
(Primer 68) 4- {[(1S*,2R*)-2-(3-Amino-1 H-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2-lfuoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(68a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-4-({(lS<*>,2R<*>)-2-[3-nitro-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (243 mg, 0.559 mmol) pripremljenog u Primeru 43a, (lS<*>,2R<*>)-2-[3-nitro-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksanola (165 mg, 0.559 mmol) pripremljenog u Primeru 34b, natrijum hidrida (63%; 64.4 mg, 0.671 mmol) i DMF (8.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (291 mg, 73%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.45-1.68 (8H, m), 1.79-2.26 (6H, m), 2.05 (3H, s), 3.62-3.69 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.89-4.01 (IH, m), 4.10-4.18 (IH, m), 5.25 (2H, s), 5.30-5.34 (IH, m), 6.38-6.47 (3H, m), 7.19 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.29 (IH, dt, J=1.5, 6.4 Hz), 7.43 (IH, d, J=22.9 Hz), 7.65 (IH, dd, J=3.4, 8.3 Hz), 8.44 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.77 (IH, s).
(68b) 2-Fluoro-5-metil-4-{(lS<*>, 2R<*>)-2-(3-nitro-lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 22c korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-4-({(lS*, 2R*)-2-[3-nitro-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (291 mg, 0.409 mmol) pripremljenog u Primeru 68a, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL), dihlorometana (2.0 mL) i metanola (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (172 mg, 88%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.43-1.52 (3H, m), 1.70-1.72 (IH, m), 1.84-1.97 (2H, m), 1.97 (3H, s), 2.09-2.21 (2H, m), 3.64-3.69 (IH, m), 4.15-4.17 (IH, m), 6.37 (IH, d, J=12.2 Hz), 7.49 (IH, brs), 7.59 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.74 (IH, s), 8.49 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.98 (IH, s).
(68c) 4- {[(1S*, 2R*)-2-(3-Amino-1 H-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi} -2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Rastvor 2-fluoro-5-metil-4-{(lS<*>, 2R<*>)-2-(3-nitro-lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (40 mg, 0.0840 mmol) pripremljenog u Primeru 68b i paladijum ugljenika (10%; 30 mg) u metanolu (1.0 mL) i etil acetata (1.0 mL) je mešan na 60°C 5 sati pod atmosferom vodonika. Reakcioni rastvor je profiltriran kroz Celit, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (dihlorometan/metanol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.8 mg, 29%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.25-1.61 (4H, m), 1.79-1.91 (2H, m), 2.05-2.17 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.67-2.72 (IH, m), 4.00 (IH, dt, J=3.9, 9.8 Hz), 6.40 (IH, d, J=12.2 Hz), 7.16 (IH, s), 7.29 (IH, brs), 7.66 (IH, d, J=8.8 Hz), 8.41 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.77 (IH, brs).
MS (ESI)m/z: 447[M+H]+.
(Primer 69) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(2-Aminopiridin-3-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(69a) 3-Cikloheks-l -en-1 -ilpiridin-2-amin
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 39a korišćenjem 3-bromopiridin-2-amina (0.42 g, 2.40 mmol), 2-cikloheks-l-en-1-il-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (0.50 g, 2.40 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (0.14 g, 0.12 mmol), cezijum karbonata (1.72 g, 5.29 mmol), 1,4-dioksana (8.0 mL) i vode (4.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (403.3 mg, 96%>) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.67-1.71 (2H, m), 1.74-1.79 (2H, m), 2.15-2.19 (2H, m), 2.20-2.24 (2H, m), 4.55 (2H, brs), 5.82-5.84 (IH, m), 6.64 (IH, dd, J=4.9, 6.8 Hz), 7.21 (IH, dd, J=2.0, 7.3 Hz), 7.95 (IH, dd, J=1.0, 6.4 Hz).
(69b) (1 S*,2R*)-2-(2-Aminopiridin-3-il)cikloheksanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 33b korišćenjem 3-cikloheks-l-en-l-ilpiridin-2-amina (0.40 g, 2.31 mmol) pripremljenog u Primeru 69a, boran-TF kompleksa (0.95 M; 7.30 mL, 6.94 mmol), natrijum perborat tetrahidrata (0.93 g, 6.01 mmol), TF (2.3 mL) i vode (3.5 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45.4 mg, 10%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.27-1.51 (4H, m), 1.77-1.86 (3H, m), 2.08-2.10 (IH, m), 2.47 (IH, t, J=10.3 Hz), 3.55-3.59 (IH, m), 6.62-6.65 (IH, m), 7.37 (IH, d, J=7.3 Hz), 7.73 (IH, d, J=3.9 Hz).
(69c) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(2-Aminopiridin-3-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.11 g, 0.25 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (lSH',2R*)-2-(2-aminopiridin-3-il)cikloheksanola (0.05 g, 0.25 mmol) pripremljenog u Primeru 69b, natrijum hidrida (63%; 0.01 g, 0.38 mmol) i DMF (1.3 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (34 mg, 22%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.41-1.76 (4H, m), 1.88-1.97 (3H, m), 2.27-2.29 (IH, m), 2.91-2.96 (IH, m), 3.76 (6H, s), 4.19 (IH, dt, J=4.4, 10.7 Hz), 4.72 (2H, brs), 5.19 (2H, s), 6.38-6.41 (2H, m), 6.51 (IH, dd, J=6.4, 11.2 Hz), 6.66 (IH, dd, J=4.9, 7.8 Hz), 7.17-7.19 (2H, m), 7.37 (IH, dd, J=1.5, 7.3 Hz), 7.66 (IH, dd, .1=6.8, 10.3 Hz), 7.92 (IH, dd, J=2.0, 4.9 Hz), 8.45 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.77 (IH, d, J=1.5 Hz).
(69d) 4-{[(lS<*>,2R<*>) -2- (2-Aminopiridin-3-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(2-aminopiridin-3-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.06 g, 0.09 mmol) pripremljenog u Primeru 69c, trietilsilana (0.07 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.09 mL) i dihlorometana (0.90 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (34.2 mg, 82%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.47-1.69 (4H, m), 1.82-1.92 (3H, m), 2.27-2.30 (IH, m), 3.04-3.09 (IH, m), 4.58 (IH, dt, J=4.4, 9.8 Hz), 6.66 (IH, dd, J=6.8, 7.8 Hz), 6.88 (IH, dd, J=1.0, 6.4 Hz), 6.99 (IH, dd, J=6.4, 11.2 Hz), 7.60 (IH, dd, J=6.8, 10.7 Hz), 7.69-7.73 (2H, m), 8.14 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.44 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 462[M+H]+.
(Primer 70) 2,5-Difiuoro-4- {[(1S*,2R*)-2-(2-metilpiridin-3-il)cikloheksil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(70a) 3-(Cikloheks-1 -en-1 -il)-2-metilpiridin
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 39a korišćenjem 3-bromo-2-metilpiridina (0.41 g, 2.40 mmol), 2-(cikloheks-l-en-l-il)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolana (0.50 g, 2.40 mmol), tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma (0)(0.14 g, 0.12 mmol), cezijum karbonata (1.72 g, 5.29 mmol), 1,4-dioksana (8.0 mL) i vode (4.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (353.2 mg, 85%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.67-1.78 (4H, m), 2.17-2.19 (4H, m), 2.51 (3H, s), 5.59-5.61 (IH, m), 7.06 (IH, dd, J=4.9, 7.8 Hz), 7.34 (IH, dd, J=2.0, 7.8 Hz), 8.37 (IH, dd, J=2.0, 4.9 Hz).
(70b) (1 S<*>,2R<*>)-2-(2-Meti1piridin-3-i1)cik1oheksanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 33b korišćenjem 3-(cikloheks-l-en-l-il)-2-metilpiridina (0.35 g, 2.03 mmol) pripremljenog u Primeru 70a, boran-TF kompleksa (0.95 M; 6.40 mL, 6.08 mmol), natrijum perborat tetrahidrata (0.81 g, 5.27 mmol), TF (2.0 mL) i vode (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (106.3 mg, 27%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.24-1.47 (4H, m), 1.76-1.87 (3H, m), 2.13-2.15 (IH, m), 2.56 (3H, s), 2.71-2.76 (IH, m), 3.72-3.77 (IH, m), 7.10 (IH, dd, J=4.9, 7.8 Hz), 7.55 (IH, dd, J=1.5, 7.8 Hz), 8.24 (IH, dd, J=1.5, 4.9 Hz).
(70c) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(2-metilpiridin-3-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.25 g, 0.57 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (lS<*>,2R<*>)-2-(2-metilpiridin-3-il)cikloheksanola (0.11 g, 0.57 mmol) pripremljenog u Primeru 70b, natrijum hidrida (63%; 0.03 g, 0.85 mmol) i DMF (2.8 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45.7 mg, 13%>) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.43-1.60 (4H, m), 1.88-1.98 (3H, m), 2.27-2.30 (IH, m), 2.67 (3H, s), 3.15-3.20 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.29 (IH, dt, J=4.4, 10.3 Hz), 5.20 (2H, s), 6.38-6.43 (2H, m), 6.50 (IH, dd, J=5.9, 10.7 Hz), 7.03 (IH, dd, J=4.9, 7.8 Hz), 7.16-7.22 (2H, m), 7.44 (IH, dd, J=2.0, 8.3 Hz), 7.61 (IH, dd, J=6.8, 10.3 Hz), 8.29 (IH, dd, J=1.5, 3.4 Hz), 8.44 (IH, d, J=5.4 Hz), 8.77 (IH, s).
(70d) 2,5-Difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(2-metilpiridin-3-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(2-metilpiridin-3-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.05 g, 0.08 mmol) pripremljenog u Primeru 70c, trietilsilana (0.06 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.08 mL) i dihlorometana (0.75 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (34 mg, 98%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.45-1.75 (4H, m), 1.84-1.94 (3H, m), 2.29-2.31 (IH, m), 2.65 (3H, s), 3.18-3.24 (IH, m), 4.61 (IH, dt, J=3.9, 9.8 Hz), 6.95 (IH, dd, J=1.0, 6.4 Hz), 6.99 (IH, dd, J=6.8, 11.7 Hz), 7.16 (IH, dd, J=4.9, 7.8 Hz), 7.57 (IH, dd, J=6.8, 10.7 Hz), 7.82 (IH, dd, J=2.0, 7.8 Hz), 8.14 (IH, dd, J=1.5, 4.9 Hz), 8.21 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.49 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 461 [M+H]+.
(Primer 71) 4- {[(1S*,2R*)-2-(3-Amino-1 H-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-5-hloro-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(71a) 5-Hloro-N-(2,4-dimetoksta (tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-N-(pirirnidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (196 mg, 0.430 mmol) pripremljenog u Primeru 20a, (lS<*>,2R<*>)-2-[3-nitro-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksanola (127 mg, 0.430 mmol) pripremljenog u Primeru 34b, natrijum hidrida (63%; 49.5 mg, 0.516 mmol) i DMF (6.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (264 mg, 84%) kao bledo žuto amorfno.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.45-1.69 (8H, m), 1.81-2.24 (6H, m), 3.61-3.70 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.92-4.00 (IH, m), 4.27-4.32 (IH, m), 5.22 (2H, s), 5.32-5.36 (IH, m), 6.38-6.41 (2H, m), 6.56 (IH, t, J=12.2 Hz), 7.18 (IH, d, J=9.3 Hz), 7.20-7.23 (IH, m), 7.47 (IH, d, J=29.8 Hz), 7.91 (IH, dd, J=5.4, 7.3 Hz), 7.47 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.79 (IH, s).
(71b) 5-Hloro-2-fluoro-4-{(lS<*>,2R<*>)-2-(3-nitro-lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 22c korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4-({(lS<!>|<!>,2R<*>)-2-[3-nitro-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (264 mg, 0.362 mmol) pripremljenog u Primeru 71a, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.5 mL), dihlorometana (2.0 mL) i metanola (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (162 mg, 90%) kao bela čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.31-1.57 (4H, m), 1.71-1.80 (2H, m), 1.96-1.99 (IH, m), 2.17-2.19 (IH, m), 3.48-3.53 (IH, m), 4.56-4.61 (IH, m), 7.24-7.31 (2H, m), 7.73-7.76 (2H, m), 7.90-7.91 (IH, m), 8.56 (IH, s).
(71c) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(3-Amino-lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-5-hloro-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Rastvor 5-hloro-2-fluoro-4-{(lS<*>, 2R<*>) -2-(3-nitro-lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.05 g, 0.101 mmol) pripremljenog u Primeru 71b, praha gvožđa (56 mg, 1.01 mol) i zasićenog vodenog rastvor amonijum hlorida (2.0 mL) u etanolu (2.0 mL) je mešan 15 sati pod zagrejanim refluksom. Nakon hlađenja, reakcioni rastvor je profiltriran kroz Celit, i filtrat je podvrgnut ekstrakciji etil acetatom (100 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (dihlorometan/metanol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (29.9 mg, 64%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.38-1.54 (3H, m), 1.66-1.75 (IH, m), 1.80-1.88 (2H, m), 1.97-2.01 (2H, m), 2.72-2.77 (IH, m), 4.38 (IH, dt, J=3.9, 5.9 Hz), 6.95-6.99 (3H, m), 7.92 (IH, d, J=7.8 Hz), 8.24 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.52 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 467[M+H]+.
(Primer 72) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-Dimetil-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(72a) 6-Jodo-9,9-dimetil-l,4-dioksazpiro[4.5]dec-6-en
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 67a korišćenjem 2-jodo-5,5-dimetilcikloheks-2-en-l-ona (J. Org. Chem., 1994, 59, 5393-5396; 6.10 g, 24.4 mmol), etilen glokola (3.00 g, 48.3 mmol), hidrata p-toluensulfonske kiseline (230 mg, 1.22 mmol) i benzena (70 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.33 g, 46%>) kao braon ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1.01 (6H, s), 1.84 (2H, s), 1.96 (2H, d, J=3.9 Hz), 3.95-3.98 (2H, m), 4.18-4.21 (2H, m), 6.59 (IH, t, J=4.4 Hz).
(72b) 5-(9,9-Dimetil-1,4-dioksazpiro[4.5]dec-6-en-6-il)-1 -metil- lH-pirazol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 39a korišćenjem 6-jodo-9,9-dimetil-l,4-dioksazpiro[4.5]dec-6-ena (1.4 g, 4.76 mmol) pripremljenog u Primeru 72a, l-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaboran-2-il)-lH-pirazola (1.00 g, 4.81 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (240 mg, 0.208 mmol), cezijum karbonata (3.40 g, 10.4 mmol), 1,4-dioksana (10 mL) i vode (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (758 mg, 64%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.09 (6H, s), 1.80 (2H, s), 2.07 (2H, d, J=3.9 Hz), 3.44-3.47 (2H, m), 3.77-3.79 (2H, m), 3.80 (3H, s), 5.88 (IH, t, J=3.9 Hz), 6.17 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.41 (IH, d, J=2.0 Hz).
(72c) 5,5-Dimetil-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheks-2-en-1 -on
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 67c korišćenjem 5-(9,9-dimetil-l,4-dioksazpiro[4.5]dec-6-en-6-il)-l-metil-lH-pirazola (758 mg, 3.05 mmol) pripremljenog u Primeru 72b, 2 M hlorovodonične kiseline (2.0 mL) i TF (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (581 mg, 93%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1.14 (6H, s), 1.58 (2H, s), 2.46 (2H, d, J=2.9 Hz), 3.70 (3H, s), 6.14 (IH, d, J=1.5 Hz), 6.98 (IH, t, J=3.9 Hz), 7.44 (IH, d, J=1.5 Hz).
(72d) (lS*,2R*)-5,5-Dimetil-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanol
U rastvor 5,5-dimetil-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheks-2-en-l-ona (581 mg, 2.84 mmol) pripremljenog u Primeru 72c u metanolu (6.0 mL), natrijum borohidrid (200 mg, 5.29 mmol) je dodat uz hlađenje na ledu, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 30 minuta. U reakcioni rastvor, dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (50 mL) praćeno ekstrakcijom etil acetatom (100 mL). Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (dihlorometan/metanol = 98:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg, 6.8%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.01 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.29-1.34 (2H, m), 1.44-1.48 (IH, m), 1.55-1.64 (IH, m), 1.72-1.83 (2H, m), 2.47-2.52 (IH, m), 3.81 (IH, dt, J=4.4, 11.2 Hz), 3.84 (3H, s), 6.08 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.42 (IH, d, J=1.5 Hz).
(72e) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-4- {[(1S*, 2R*)-5,5-dimetil-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (85 mg, 0.193 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (1S<*>, 2R<*>) -5, 5-dimetil-2- (1-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (40 mg, 0.192 mmol) pripremljenog u Primeru 72d, natrijum hidrida (63%>;
30 mg, 0.788 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg, 83%>) kao bezbojno ulje. 'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.06 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.39-1.48 (2H, m), 1.55-1.62 (IH, m), 1.81-1.96 (3H, m), 2.91-2.96 (IH, m), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.30 (IH, dt, J=3.9, 11.2 Hz), 5.19 (IH, d, J=16.6 Hz), 5.24 (IH, d, J=17.1 Hz), 6.05 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.38-6.42 (3H, m), 7.18-7.20 (2H, m), 7.36 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.67 (IH, dd, .1=6.4, 9.8 Hz), 8.46 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.79 (IH, d, J=1.0 Hz).
(72f) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-Dimetil-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-dimetil-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (100 mg, 0.159 mmol) pripremljenog u Primeru 72e, trietilsilana (0.20 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL) i dihlorometana (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (70 mg, 92%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 0.98 (3H, s), 1.09 (3H, s), 1.36-1.43 (3H, m), 1.68-1.90 (3H, m), 3.01 (IH, dt, J=4.4, 11.7 Hz), 3.77 (3H, s), 4.68 (IH, dt, J=3.9, 10.7 Hz), 6.21 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.98 (IH, brs), 7.08 (IH, dd, J=6.4, 11.2 Hz), 7.19 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.60-7.63 (IH, m), 8.24 (IH, brs), 8.57 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 478 [M+H]+.
(Primer 73) 4- {[(1S*,2R*)-2-(3-Amino-1 H-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-3-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(73a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-fluoro-3-metil-4-({(lS<*>,2R<*>)-2-[3-nitro-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-3-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (155 mg, 0.356 mmol) pripremljenog u Primeru 65b, (lS<*>,2R<*>)-2-[3-nitro-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksanola (105 mg, 0.356 mmol) pripremljenog u Primeru 34b, natrijum hidrida (63%; 41.0 mg, 0.427 mmol) i DMF (6.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (209 mg, 83%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.48-1.65 (8H, m), 1.82-2.28 (6H, m), 2.05 (3H, s), 3.58-3.68 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.87-4.00 (IH, m), 4.29-4.35 (IH, m), 5.27 (2H, s), 5.30-5.33 (IH, m), 6.39-6.43 (2H, m), 6.65 (IH, dd, J=8.8, 15.1 Hz), 7.19 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.22-7.24 (IH, m), 7.43 (IH, d, J=24.4 Hz), 7.81 (IH, dd, J=8.8, 17.6 Hz), 7.41 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.74 (IH, s).
(73b) 2-Fluoro-3-metil-4-{(lS<*>,2R<*>)-2-(3-nitro-lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 22c korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-3-metil-4-( {(1 S*,2R*)-2-[3-nitro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (209 mg, 0.294 mmol) pripremljenog u Primeru 73a, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.5 mL), dihlorometana (2.0 mL) i metanola (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (139 mg, 99%) kao bela čvrsta supstanca. 1 H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.46-1.71 (4H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 1.83 (3H, s), 2.06-2.09 (IH, m), 2.26-2.29 (IH, m), 3.57-3.63 (IH, m), 4.55 (IH, dt, J=4.4, 10.7 Hz), 6.85 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.08 (IH, d, J=6.4 Hz), 7.69 (IH, s), 7.77 (IH, t, J=8.8 Hz), 8.35 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.62 (IH, s).
(73c) 4- {[(1S *,2R*)-2-(3- Amino-1 H-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi} -2-fluoro-3-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 68c korišćenjem 2-fluoro-3-metil-4-{(lS<*>,2R<*>)-2-(3-nitro-lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (139 mg, 0.292 mmol) pripremljenog u Primeru 73b, paladijum ugljenika (10%>; 18 mg), metanola (1.0 mL) i etil acetata (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (34 mg, 26%>) kao bela čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.42-1.66 (3H, m), 1.78-1.82 (IH, m), 1.85-1.89 (IH, m), 1.98-2.02 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.19-2.23 (IH, m), 2.73-2.78 (IH, m), 4.40 (IH, dt, J=3.9, 9.8 Hz), 6.83 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.04 (IH, d, J=6.4 Hz), 7.17 (IH, s), 7.74 (IH, t, J=8.3 Hz), 8.30 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.55 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 447 [M+H]+.
(Primer 74) 2,5-Difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-fenilcikloheksil]oksil-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid Na so
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 5c korišćenjem 2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-fenilcikloheksil]oksi}-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamida (114 mg, 0.252 mmol) pripremljenog u Primeru lb, 1 M rastvora natrijum hidroksida (0.252 mL, 0.252 mol) i metanola (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (119 mg, 99%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 1.31-1.61 (4H, m), 1.70-1.83 (3H, m), 2.14-2.17 (IH, m), 2.76-2.83 (IH, m), 4.74 (IH, dt, J=3.9, 10.1 Hz), 7.07-7.34 (7H, m), 7.87 (IH, s).
(Primer 75) 2,5-Difluoro-4-{[(lR,2S)-2-fenilcikloheksil]oksi}-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
(75a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lR,2S)-2-fenilcikloheksil]oksi}-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamida (WO2010079443; 126 mg, 0.283 mmol), (lR,2S)-2-fenilcikloheksanola (50.0 mg, 0.284 mmol), natrijum hidrida (63%; 21.6 mg, 0.567 mol) i DMSO (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (53.6 mg, 31 %) kao bezbojno ulje.
(75b) 2,5-Difluoro-4-{[(lR,2S)-2-fenilcikloheksil]oksi}-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4- {[(1 R,2S)-2-fenilcikloheksil]oksi} -N-( 1,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamida (53.6 mg, 0.0891 mmol) pripremljenog u Primeru 75a, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40.2 mg, 99%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[a]D2<5>=56.9 (c 0.232, DMSO).
(Primer 76) 2,5-Difluoro-4- {[(1 S,2R)-2-fenilcikloheksil]oksi}-N-( 1,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid Na so
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 5c korišćenjem 2,5-difluoro-4-{[(lS,2R)-2-fenilcikloheksil]oksi}-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamida (386 mg, 0.855 mmol) pripremljenog u Primeru 2b, 1 M rastvora natrijum hidroksida (0.855 mL, 0.855 mol), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (386 mg, 99%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[a]D<25>=~44.1 (c 1.06, DMSO).
(Primer 77) 2,5-Difluoro-4- {[(1S *,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} - N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid Na so
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 5c korišćenjem 2,5-difiuoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (15.3 mg, 0.035 mmol) pripremljenog u Primeru 14d, 1 M rastvor natrijum hidroksida (0.035 mL, 0.035 mol), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.0 mg, 68%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.75-1.99 (4H, m), 2.24-2.32 (2H, m), 3.48-3.52 (IH, m), 3.81 (3H, s), 4.78-4.82 (IH, m), 6.19 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.71 (IH, d, J=7.3 Hz), 6.81 (IH, dd, J=6.4, 10.7 Hz), 7.35 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.65 (IH, dd, J=6.4, 10.7 Hz), 8.00 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.31 (IH, s).
(Primer 78) 2,5-Difluoro-4-{[(lR,2S)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(78a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lR,2S)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid pripremljen u Primeru 14c je optički razložen pomoću CHIRALPAK AD (Daicel Corp.; heksan/izopropanol = 4:1), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje.
(78b) 2,5-Difluoro-4- {[(lR,2S)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4- {[(1 R,2S)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (436 mg, 0.74 mmol) pripremljenog u Primeru 78a, trietilsilana (0.20 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL) i dihlorometana (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (239 mg, 74%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[a]D2<5>=-72.7 (c 1.04, DMSO).
(Primer 79) 3-Hloro-2-fluoro-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(79a) 3-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 14b korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)pirimidin-4-amina (1.00 g, 4.07 mmol) pripremljenog u Primeru 14a, 3-hloro-2,4-difluorobenzensulfonil hlorida (1.51 g, 6.11 mmol), l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana (0.69 g, 6.11 mmol) i TF (20 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.983 g, 53%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 3.78 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.25 (2H, s), 6.41-6.43 (2H, m), 7.11-7.15 (2H, m), 7.22 (IH, d, J=8.8 Hz), 8.01-8.05 (IH, m), 8.47 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.75 (IH, d,J=1.0Hz).
(79b) 3-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -metil-1H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 3-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.30 g, 0.69 mmol) pripremljenog u Primeru 79a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (0.12 g, 0.66 mmol) pripremljenog u Primeru 4a, natrijum hidrida (63%>;
0.050 g, 1.31 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (314 mg, 77%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.41-1.63 (4H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.07-2.09 (IH, m), 2.23-2.26 (IH, m), 3.03-3.08 (IH, m), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.29 (IH, dt, J=3.9, 10.3 Hz), 5.21 (IH, d, J=17.1 Hz), 5.26 (IH, d, J=17.1 Hz), 6.05 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.39-6.41 (2H, m), 6.60 (IH, d, J=9.3 Hz), 7.16 (IH, dd, J=1.5, 5.9 Hz), 7.19 (IH, d, J=9.3 Hz), 7.36 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.81 (IH, dd, J=7.8, 8.8 Hz), 8.44 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.76 (IH, s).
(79c) 3-Hloro-2-fluoro-4-{[[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 3-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (314 mg, 0.51 mmol) pripremljenog u Primeru 79b, trietilsilana (0.50 mL), trifluorosirćetne kiseline (5.0 mL) i dihlorometana (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (183 mg, 77%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.38-1.70 (4H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 2.06-2.10 (IH, m), 2.22-2.25 (IH, m), 3.03-3.08 (IH, m), 3.92 (3H, s), 4.28 (IH, dt, J=4.4, 10.7 Hz), 6.04 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.61 (IH, dd, J=1.0, 9.3 Hz), 7.20-7.21 (IH, m), 7.36 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.78 (IH, t, J=7.8 Hz), 8.35 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.81 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 466[M+H]+.
(Primer 80) 3-Hloro-2-fluoro-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(80a) 3-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 3-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (463 mg, 1.02 mmol) pripremljenog u Primeru 79a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (169 mg, 1.02 mmol) pripremljenog u Primeru 8a, natrijum hidrida (63%; 50 mg, 1.31 mmol) i DMF (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (347 mg, 57%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.80-1.98 (4H, m), 2.22-2.35 (2H, m), 3.50 (IH, dt, J=4.9, 8.8 Hz), 3.76 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.73-4.76 (IH, m), 5.24 (IH, d, J=17.1 Hz), 5.29 (IH, d, J=17.1 Hz), 6.08 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.40-6.42 (2H, m), 6.63 (IH, dd, J=1.0, 8.8 8 Hz), 7.18 (IH, dd, J=1.5, 5.9 Hz), 7.20 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.42 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.88 (IH, dd, J=7.8, 8.8 Hz), 8.44 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.76 (IH, d, J=1.0 Hz).
(80b) 3-Hloro-2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 3-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fiuoro-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (344 mg, 0.31 mmol) pripremljenog u Primeru 80a, trietilsilana (0.50 mL), trifluorosirćetne kiseline (5.0 mL) i dihlorometana (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (227 mg, 88%) kao bezbojna čvrsta supstanca. 1 H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.78-1.98 (4H, m), 2.22-2.35 (2H, m), 3.49 (IH, dt, J=4.9, 8.3 Hz), 3.86 (3H, s), 4.72-4.75 (IH, m), 6.07 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.64 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.24-7.25 (IH, m), 7.42 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.86 (IH, dd, J=7.8, 8.8 Hz), 8.37 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.84 (IH, brs).
MS (ESI)m/z: 452 [M+H]+.
(Primer 81) 2-Fluoro-5-metil-4-{[(lS<*>, 2R<*>)-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(81a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2^
[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)benzensulfom
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (200 mg, 0.459 mmol) pripremljenog u Primeru 43a, (lS<*>,2R<*>)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksanola (114 mg, 0.459 mmol) pripremljenog u Primeru 33b, natrijum hidrida (63%; 27 mg, 0.680 mmol) i DMF (7.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (170 mg, 56%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.41-1.69 (8H, m), 1.80-2.18 (6H, m), 2.15 (3H, s), 2.85-2.90 (IH, m), 3.62-3.67 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.98-4.02 (2H, m), 5.25 (2H, s), 5.26-5.28 (IH, m), 6.37-6.42 (3H, m), 7.19 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.30 (IH, dt, J=1.5, 5.9 Hz), 7.38 (IH, d, J=6.4 Hz), 7.41 (IH, s), 7.68 (IH, d, J=8.3 Hz), 8.43 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.77 (IH, s).
(81b) 2-Fluoro-5-metil-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 22c korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)-4-({(lS<*>,2R<*>)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)benzensulfonamida (150 mg, 0.22 mmol) pripremljenog u Primeru 81a, trietilsilana (0.15 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.5 mL), dihlorometana (1.5 mL) i metanola (1.5 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (70 mg, 72%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1.30-1.37 (2H, m), 1.45-1.75 (4H, m), 1.92-1.94 (IH, m), 2.06 (3H, s), 2.06-2.10 (IH, m), 2.75-2.80 (IH, m), 4.35 (IH, dt, J=3.9, 9.8 Hz), 6.97 (IH, d, J=12.7 Hz), 6.99 (IH, brs), 7.41 (2H, s), 7.62 (IH, d, J=8.3 Hz), 8.31 (IH, brs), 8.58 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 432 [M+H]+.
(Primer 82) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(3-Aminopiridazin-4-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(82a) 6-(4,4,5,5-Tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-l,4-dioksazpiro[4.5]dec-6-en
U rastvor 6-jodo-l,4-dioksazpiro[4.5]dec-6-ena (Svnlett, 2008, 1086-1090; 2.70 g, 10.2 mmol) u TF (30 mL), butil litijum (1.65 M rastvor u heksanu; 6.7 mL, 11.1 mmol) je dodat na -78°C. Reakcioni rastvor je mešan na -78°C 1 sat. Zatim, u to je dodat 4,4,5,5-tetrametil-2-(propan-2-iloksi)-l,3,2-dioksaborolan (4.0 mL, 19.8 mmol), i smeša je mešana na-78°C 2 sata. U reakcioni rastvor, dodata je voda (50 mL), praćeno ekstrakcijom etil acetatom (50 mL). Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat = 9:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.52 g, 56%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.26 (12H, s), 1.72-1.80 (4H, m), 2.07-2.10 (2H, m), 3.93-3.95 (2H, m), 4.16-4.18 (2H, m), 6.71 (IH, t, J=3.4 Hz).
(82b) 6-Hloro-4-(l,4-dioksazpiro[4.5]dec-6-en-6-il)piridazin-3-amin
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 39a korišćenjem 6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-l,4-dioksazpiro[4.5]dec-6-ena (0.64 g, 2.40 mmol) pripremljenog u Primeru 82a, 4-bromo-6-hloropiridazin-3-amina (0.50 g, 2.40 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (0.14 g, 0.12 mmol), cezijum karbonata (1.72 g, 5.29 mmol), dioksana (8.0 mL) i vode (4.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (275.7 mg, 43%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.85-1.89 (4H, m), 2.20-2.23 (2H, m), 3.70-3.73 (2H, m), 3.89-3.92 (2H, m), 5.72 (2H, brs), 6.03 (IH, t, J=3. Hz), 7.05 (IH, s).
(82c) 4-(l,4-Dioksazpiro[4.5]dec-6-en-6-il)piridazin-3-amin
Rastvor 6-hloro-4-(l,4-dioksazpiro[4.5]dec-6-en-6-il)piridazin-3-amina (0.10 g, 0.37 mmol) pripremljenog u Primeru 82b, amonijak formata (0.14 g, 2.24 mmol) i paladijum ugljenika (10%; 0.10 g) u etanolu (3.7 mL) je mešan na 80°C 4 sata. Nakon hlađenja, reakcioni rastvor je profiltriran kroz Celit i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u sirovoj formi.
(82d) 2-(3 -Aminopiridazin-4-il)cikloheks-2-en-1 -on
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 67c korišćenjem sirovog 4-(l,4-dioksazpiro[4.5]dec-6-en-6-il)piridazin-3-amina pripremljenog u Primeru 82c, 2M hlorovodonične kiseline (0.37 mL) i TF (0.92 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (69 mg, 99%, 2 koraka) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 2.13-2.18 (2H, m), 2.58-2.64 (4H, m), 4.97 (2H, brs), 6.99 (IH, d, J=4.9 Hz), 7.19 (IH, t, J=4.4 Hz), 8.61 (IH, d, J=4.4 Hz).
(82e) (1S<*>, 2R<*>)-2-(3-Aminopiridazin-4-il)cikloheksanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 72d korišćenjem 2-(3-aminopiridazin-4-il)cikloheks-2-en-l-ona (40 mg, 0.20 mmol) pripremljenog u Primeru 82d, natrijum borohidrida (20 mg, 0.59 mmol) i metanola (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (39 mg, 99%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.23-1.95 (7H, m), 2.10-2.14 (IH, m), 2.52-2.57 (IH, m), 3.58-3.63 (IH, m), 5.43 (2H, brs), 7.07 (IH, d, J=4.9 Hz), 8.33 (IH, d, J=4.9 Hz).
(82f) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(3-Aminopiridazin-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (90 mg, 0.20 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (lS<*>,2R<*>)-2-(3-aminopiridazin-4-il)cikloheksanola (40 mg, 0.20 mmol) pripremljenog u Primeru 82e, natrijum hidrida (63%; 10 mg, 0.31 mmol) i DMF (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45.6 mg, 36%>) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.39-1.59 (3H, m), 1.68-1.76 (IH, m), 1.91-1.98 (3H, m), 2.30-2.33 (IH, m), 2.91-2.97 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.16-4.23 (IH, m),
5.03 (2H, brs), 5.18 (IH, d, J=17.1 Hz), 5.22 (IH, d, J=16.6 Hz), 6.38-6.43 (2H, m), 6.57 (IH, dd, J=6.4, 11.2 Hz), 7.10 (IH, d, J=4.9 Hz), 7.15-7.20 (2H, m), 7.71 (IH, dd, J=6.4, 10.3 Hz), 8.45 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.59 (IH, d, J=4.9 Hz), 8.77 (IH, s).
(82g) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(3-Aminopiridazin-4-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(3-aminopiridazin-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (45 mg, 0.073 mmol) pripremljenog u Primeru 82f, trietilsilana (0.06 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.08 mL) i dihlorometana (0.76 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25 mg, 74%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.48-1.60 (4H, m), 1.82-1.98 (3H, m), 2.29-2.31 (IH, m), 3.06-3.11 (IH, m), 4.66-4.71 (IH, m), 6.96 (IH, dd, J=1.0, 6.4 Hz), 7.10 (IH, dd, J=6.4, 11.2 Hz), 7.36 (IH, d, J=4.9 Hz), 7.65 (IH, dd, J=6.8, 10.3 Hz), 8.21 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.28 8 (IH, d, J=4.9 Hz), 8.49 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 463[M+H]+.
(Primer 83) 2,3-Difluoro-4-{[(l S*,2R*)-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(83a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)-4-({(lS<*>,2R<*>)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,3,4-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (200 mg, 0.45 mmol) pripremljenog u Primeru 30a, (lS<*>,2R<*>)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-irjcikloheksanola (110 mg, 0.45 mmol) pripremljenog u Primeru 33b, natrijum hidrida (63%>; 27 mg, 0.680 mmol) i DMF (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (80 mg, 26%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.36-1.66 (8H, m), 1.81-2.24 (6H, m), 2.85-2.90 (IH, m), 3.62-3.67 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.98-4.01 (IH, m), 4.06-4.11 (IH, m), 5.24 (2H, s), 5.24-5.28 (IH, m), 6.39-6.41 (2H, m), 6.60-6.64 (IH, m), 7.17-7.21 (2H, m), 7.43-7.46 (2H, m), 7.63 (IH, t, J=8.8 Hz), 8.44 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.77 (IH, s).
(83b) 2,3-Difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 22c korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)-4-({(lS<*>,2R<*>)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)benzensulfonamida (70 mg, 0.10 mmol) pripremljenog u Primeru 83a, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL), dihlorometana (1.0 mL) i metanola (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15 mg, 33%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.33-1.79 (6H, m), 1.94-1.96 (IH, m), 2.11-2.13 (IH, m), 2.77-2.82 (IH, m), 4.42 (IH, dt, J=3.9, 10.3 Hz), 6.96 (IH, d, J=6.9 Hz), 7.10 (IH, t, J=8.3 Hz), 7.42 (2H, s), 7.56 (IH, t, J=8.8 Hz), 8.24 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.55 (IH, s), 12.8 (IH, brs).
MS (ESI)m/z: 436[M+H]+.
(Primer 84) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-3-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(84a) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-3-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-3-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (60 mg, 0.14 mmol) pripremljenog u Primeru 65b, (lS<*>,2R<*>)-5,5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (30 mg, 0.14 mmol) pripremljenog u Primeru 47b, natrijum hidrida (63%; 20 mg, 0.21 mmol) i DMF (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (51 mg, 59%>) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.90-2.17 (4H, m), 1.90 (3H, s), 2.30-2.31 (IH, m), 2.73-2.80 (IH, m), 3.07-3.12 (IH, m), 3.77 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.51 (IH, dt, J=4.4, 10.7 Hz), 5.26 (2H, s), 6.04 (IH, d, J=2.0 0 Hz), 6.39-6.42 (2H, m), 6.54 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.20 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.25 (IH, dd, J=1.5, 5.9 Hz), 7.38 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.80 (IH, t, J=8.3 Hz), 8.42 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.76 (IH, d, J=1.0 Hz).
(84b) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-3-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-3-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (51 mg, 0.081 mmol) pripremljenog u Primeru 84a, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.5 mL) i dihlorometana (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (31 mg, 79%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.90-2.12 (4H, m), 1.93 (3H, s), 2.31-2.35 (IH, m), 2.73-2.78 (IH, m), 3.07-3.12 (IH, m), 3.89 (3H, s), 4.50 (IH, dt, J=3.9, 10.7 Hz), 6.05 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.55 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.20 (IH, brs), 7.40 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.76 (IH, t, J=8.8 Hz), 8.42 (IH, brs), 8.78 (IH, brs).
MS (ESI)m/z: 482 [M+H]+.
(Primer 85) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(3-Amino-lH-pirazol-4-il)ciklopentil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(85a) 4-(Ciklopent-1 -en-1 -il)-3-nitro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 33a korišćenjem 4-bromo-3-nitro-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazola (WO2010079443; 1.20 g, 4.35 mmol), 2-ciklopent-l-en-l-il-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolana (1.20 g, 6.18 mmol), [l,r-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma (II) (250 mg, 0.342 mmol), kalijum karbonata (2.00 g, 14.5 mmol) i DMF (13 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.02 g, 89%) kao žuto ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.63-1.73 (3H, m), 1.96-2.05 (4H, m), 2.13-2.18 (IH, m), 2.51-2.55 (2H, m), 2.60-2.65 (2H, m), 3.69-3.74 (IH, m), 4.05-4.08 (IH, m), 5.41 (IH, dd, J=2.9, 8.8 Hz), 6.31-6.33 (IH, m), 7.60 (IH, s).
(85b) (1S*,2R*)-2- [3 -Nitro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-4-il]ciklopentanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 33b korišćenjem 4-(ciklopent-l-en-l-il)-3-nitro-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazola (1.02 g, 3.87 mmol) pripremljenog u Primeru 85a, boran-TF kompleksa (0.95 M rastvor u TF; 10 mL, 9.50 mmol), natrijum perborat tetrahidrata (1.20 g, 7.80 mmol), TF (4.0 mL) i vode (4.0 mL), da bi se dobila smeša jedinjenja iz naslova i nusprodukt.
(85c) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-4-({(lS<*>, 2R<*>)-2-[3-nitro-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]ciklopentil}oksi)-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.19 g, 0.43 mmol) pripremljenog u Primeru 43a, (lS<*>,2R<*>)-2-[3-nitro-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]ciklopentanola (0.12 g, 0.43 mmol) pripremljenog u Primeru 85b, natrijum hidrida (63%; 61 mg, 0.64 mmol) i DMF (8.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (129 mg, 43%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.66-2.05 (10H, m), 2.16 (3H, s), 2.16-2.23 (IH, m), 2.34-2.35 (IH, m), 3.68-3.71 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.85-3.86 (IH, m), 4.04-4.06 (IH, m), 4.66-4.67 (IH, m), 5.26 (2H, s), 5.38-5.40 (IH, m), 6.39-6.47 (3H, m), 7.20 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.30 (IH, d, J=5.9 Hz), 7.55 (IH, s), 7.72 (IH, d, J=7.8 Hz), 8.43 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.77 (IH, s).
(85d) 2-Fluoro-5-metil-4-{(lS<*>, 2R<*>)-2-(3-nitro-lH-pirazol-4-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 22c korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fiuoro-5-metil-4-( {(1 S*,2R*)-2-[3-nitro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]ciklopentil}oksi)-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (101 mg, 0.185 mmol) pripremljenog u Primeru 85c, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.5 mL), dihlorometana (2.0 mL) i metanola (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (65 mg, 76%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.70-1.99 (4H, m), 2.18 (3H, s), 2.23-2.35 (3H, m), 3.83-3.86 (IH, m), 6.75 (IH, d, J=12.2 Hz), 7.10 (IH, d, J=6.4 Hz), 7.76 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.80 (IH, s), 8.35 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.62 (IH, s).
(85e) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(3-Amino-lH-pirazol-4-il)ciklopentil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 71c korišćenjem 2-fluoro-5-metil-4-{(lS<*>,2R<*>)-2-(3-nitro-lH-pirazol-4-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (65 mg, 0.141 mmol) pripremljenog u Primeru 85d, praha gvožđa (78.5 mg, 1.41 mol), zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (1.0 mL) i etanola (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30.6 mg, 50%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.44-1.88 (5H, m), 1.98 (3H, s), 2.20-2.22 (IH, m), 2.74-2.78 (IH, m), 4.38-4.42 (IH, m), 6.83 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.06 (IH, d, J=7.3 Hz), 7.19 (IH, d, J=2.9 Hz), 7.75 (IH, t, J=8.8 Hz), 8.31 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.56 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 432 [M+H]+.
(Primer 86) 5-Hloro-2-fluoro-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)cikloheksil] oksil-N-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid
(86a) 5-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid
U rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-l,3,4-tiadiazol-2-amina (WO2010079443; 5.00 g, 19.9 mmol) u TF (60 mL), dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (1.0 M rastvor u TF; 24.0 mL, 24.0 mmol) na -78°C. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 10 minuta, i u to je onda dodat rastvor 5-hloro-2,4-difluorobenzensulfonil hlorida (5.41 g, 21.9 mmol) u TF (15 mL) na -78°C. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata, i zatim je dodata voda (100 mL) u reakcioni rastvor, praćeno ekstrakcijom etil acetatom (100 mL). Tako dobijen organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom (100 mL) i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat = 9:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.31 g, 58%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 3.70 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.26 (IH, d, J=2.4 Hz), 6.35 (IH, dd, J=2.4, 8.3 Hz), 6.96 (IH, t, J=8.3 Hz), 7.25-7.26 (IH, m), 7.81 (IH, t, J=8.3 Hz), 8.84 (IH, s).
(86b) 5-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -metil-1H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(l,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamida (0.80 g, 1.73 mmol) pripremljenog u Primeru 86a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (0.311 g, 1.73 mmol) pripremljenog u Primeru 4a, natrijum hidrida (63%>; 0.078 g, 2.05 mmol) i DMF (6.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.466 g, 43%>) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.40-1.67 (4H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 2.05-2.08 (IH, m), 2.17-2.20 (IH, m), 3.02-3.07 (IH, m), 3.67 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.10-4.15 (IH, m), 5.25 (IH, d, J=15.1 Hz), 5.31 (IH, d, J=15.1 Hz), 6.04 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.24 (IH, d, J=2.4 Hz), 6.33 (IH, dd, J=2.4, 5.9 Hz), 6.41 (IH, d, J=11.7 Hz), 7.23 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.36 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.68 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.79 (IH, s).
(86c) 5-Hloro-2-fluoro-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil] oksi} - N-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksil-N-(l,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamida (0.466 g, 0.749 mmol) pripremljenog u Primeru 86b, trietilsilana (0.50 mL), trifluorosirćetne kiseline (5.0 mL) i dihlorometana (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.191 g, 54%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.43-1.64 (3H, m), 1.68-1.76 (IH, m), 1.82-1.85 (IH, m), 1.90-1.92 (IH, m), 1.99-2.02 (IH, m), 2.22-2.24 (IH, m), 3.11-3.16 (IH, m), 3.88 (3H, s), 4.49 (IH, dt, J=3.9, 10.3 Hz), 6.16 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.95 (IH, d, J=11.7 Hz), 7.28 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.75 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.54 (IH, s).
MS (EST)m/z: 472[M+H]+.
(Primer 87) 5-Hloro-2-fluoro-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} -N-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid
(87a) 5-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(l,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(l,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamida (0.870 g, 1.88 mmol) pripremljenog u Primeru 86a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (0.313 mg, 1.88 mmol) pripremljenog u Primeru 8a, natrijum hidrida (63%>; 0.085 g, 2.23 mmol) i DMF (8.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.377 g, 33%>) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.80-1.98 (4H, m), 2.17-2.34 (2H, m), 3.51 (IH, dt, J=4.9, 8.3 Hz), 3.72 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.59-4.62 (IH, m), 5.30 (2H, s), 6.06 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.27 (IH, d, J=2.4 Hz), 6.34 (IH, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 6.47 (IH, d,
J=11.7 Hz), 7.25 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.41 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.78 5 (IH, d, J=6.8 Hz), 8.80 (IH, s).
(87b) 5-Hloro-2-fluoro-4- {[(1S*, 2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(l,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamida (0.377 g, 0.620 mmol) pripremljenog u Primeru 87a, trietilsilana (0.50 mL), trifluorosirćetne kiseline (5.0 mL) i dihlorometana (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.212 g, 75%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm: 1.79-1.98 (4H, m), 2.29-2.36 (2H, m), 3.54 (IH, dt, J=5.9, 7.8 Hz), 3.84 (3H, s), 4.85-4.90 (IH, m), 6.21 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.94 (IH, d, J=l 1.7 Hz), 7.37 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.85 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.55 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 458 [M+H]+.
(Primer 88) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-4,4-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(88a) [(4,4-Difluorocikloheks-1 -en-1 -il)oksi](trimetil)silan
U rastvor N,N-diizopropilamina (3.30 g, 32.6 mmol) u TF (50 mL), dodat je n-butil litijum (1.65 M rastvor u heksanu; 18.0 mL, 29.7 mmol) u kapima uz hlađenje na ledu. Reakcioni rastvor je mešan na 0°C 30 minuta. Zatim, u to je dodat 4,4-difluorocikloheksanon (3.60 g, 26.8 mmol) na -78°C, i reakcioni rastvor je mešan na -78°C 1 sat. U reakcioni rastvor, dodati su hlorotrimetilsilan (4.4 mL, 34.8 mmol) i trietilamin (8.0 mL, 57.4 mmol), i smeša je mešana na -78°C 2 sata. U reakcioni rastvor, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata (20 mL), praćeno ekstrakcijom etil acetatom (20 mL). Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat = 98:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.10 g, 56%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 0.20 (9H, s), 2.04-2.12 (2H, m), 2.25-2.28 (2H, m), 2.50-2.56 (2H, m), 4.68-4.71 (IH, m).
(88b) 4,4-Difluorocikloheks-2-en-l-on
U rastvor [(4,4-difluorocikloheks-l-en-l-il)oksi](trimetil)silana (3.1 g, 15.0 mmol) pripremljenog u Primeru 88a u acetonitrilu (25 mL), dodat je paladijum acetat (4.0 g, 17.8 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 45 minuta. Reakcioni rastvor je profiltriran, filtrat je koncentrovan pod vakuumom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat = 9:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.0 g, 50%) kao žuto ulje.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm: 2.47-2.56 (2H, m), 2.68 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.19 (IH, d, 'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm: 2.47-2.56 (2H, m), 2.68 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.19 (IH, d, J=10.6 Hz), 6.76-6.82 (IH, m).
(88c) 4,4-Difluoro-2-jodocikloheks-2-en-1 -on
U rastvor 4,4-difluorocikloheks-2-en-l-ona (1.0 g, 7.57 mmol) pripremljenog u Primeru 88b u TF-voda mešovitom rastvaraču (1:1; 20 mL), dodati su kalijum karbonat (1.30 g, 9.41 mmol), jod (2.9 g, 11.4 mmol) i DMAP (0.56 g, 4.58 mmol), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakcioni rastvor je podvrgnut ekstrakciji etil acetatom (20 mL). Tako dobijen organski sloj je ispran vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (20 mL) i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat = 9:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.46 g, 75%>) kao svetio braon ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 2.51-2.59 (2H, m), 2.87 (2H, t, J=6.8 Hz), 7.56-7.58 (IH, m).
(88d) 8,8-Difluoro-6-j odo-1,4-dioksazpiro[4.5] dec-6-en
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 67a korišćenjem 4,4-difluoro-2-jodocikloheks-2-en-l-ona (1.46 g, 5.66 mmol) pripremljenog u Primeru 88c, etilen glikola (750 mg, 12.1 mmol), hidrata p-toluensulfonske kiseline (60 mg, 0.31 mmol) i benzena (30 mL), da bi se dobila smeša jedinjenja iz naslova i nusprodukt.
(88e) 5-(8,8-Difluoro-l,4-dioksazpiro[4.5]dec-6-en-6-il)-l-metil-lH-pirazol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 39a korišćenjem 8,8-difluoro-6-jodo-l,4-dioksazpiro[4.5]dec-6-ena (1.34 g, 4.44 mmol) pripremljenog u Primeru 88d, l-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaboran-2-il)-lH-pirazola (1.40 g, 6.73 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (250 mg, 0.216 mmol), cezijum karbonata (3.40 g, 10.4 mmol), dioksana (10 mL) i vode (5.0 mL), da bi se dobila smeša jedinjenja iz naslova i nusprodukt.
(88f) 4,4-Difluoro-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheks-2-en-1 -on
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 67c korišćenjem 5-(8,8-difluoro-l,4-dioksazpiro[4.5]dec-6-en-6-il)-l-metil-lH-pirazola (758 mg, 2.96 mmol) pripremljenog u Primeru 88e, 5 M hlorovodonične kiseline (10 mL) i TF (10 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (170 mg, 14%, 3 koraka) kao bezbojno ulje. 'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 2.59-2.57 (2H, m), 2.85 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.74 (3H, s), 6.29 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.84 (IH, t, J=5.9 Hz), 7.48 (IH, d, J=2.0 Hz).
(88g)(lS<*>,2R<*>)-4,4-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 67d korišćenjem 4,4-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheks-2-en-l-ona (170 mg, 0.80 mmol) pripremljenog u Primeru 88f, natrijum borohidrida (60 mg, 1.59 mmol), metanola (3.0 mL), paladijum hidroksi ugljenika (10%; 150 mg) i etanola (4.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 mg, 29%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.80-2.00 (3H, m), 2.10-2.13 (IH, m), 2.24-2.31 (2H, m), 2.98-3.03 (IH, m), 3.73 (IH, dt, J=4.4, 10.3 Hz), 3.86 (3H, s), 6.08 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.41 (IH, d, J=2.0 Hz).
(88h) 4- {[(1 S*,2R*)-4,4-Difluoro-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi} -N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (110 mg, 0.250 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (lS<*>,2R<*>)-4,4-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (50 mg, 0.231 mmol) pripremljenog u Primeru 88 g, natrijum hidrida (63%>; 20 mg, 0.525 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u sirovoj formi kao bezbojna čvrsta supstanca.
(88i) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-4,4-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem sirovog 4-{[(lS<*>,2R<*>)-4,4-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (150 mg, 0.236 mmol) pripremljenog u Primeru 88h, trietilsilana (0.20 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL) i dihlorometana (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (98 mg, 80%, 2 koraka) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.83-1.90 (IH, m), 2.19-2.38 (5H, m), 3.43-3.48 (IH, m), 3.88 (3H, s), 4.62 (IH, dt, J=3.9, 6.4 Hz), 6.22 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.97-7.01 (2H, m), 7.27 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.69 (IH, dd, J=6.8, 10.7 Hz), 8.25 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.54 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 486[M+H]+.
(Primer 89) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(3-Amino-lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-3-etil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(89a) 3-Etil-4-fluorobenzensulfonil hlorid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 65a korišćenjem 1-etil-2-fluorobenzena (2.30 g, 19.0 mmol) i hlorosumporne kiseline (4.9 mL, 74.0 mmol), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u sirovoj formi.
(89b) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-3-etil-4-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 14b korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)pirimidin-4-amina (0.80 g, 3.30 mmol) pripremljenog u Primeru 14a, sirovog 3-etil-4-fluorobenzensulfonil hlorida (1.50 g, 6.50 mmol) pripremljenog u Primeru 89a, l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana (0.73 g, 6.50 mmol) i TF (20 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.35 g, 96%) kao bezbojno ulje.
(89c) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-3-etil-4-({{(lS<*>,2R<*>)-2-[3-nitro-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-3-etil-4-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (1.50 g, 3.50 mmol) pripremljenog u Primeru 89b, (lS<*>,2R<*>)-2-[3-nitro-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksanola (1.00 g, 3.50 mmol) pripremljenog u Primeru 34b, natrijum hidrida (63%; 0.50 g, 5.20 mmol) i DMF (30 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.45 g, 59%>) u formi diastereomerne smeše kao bledo žuta čvrsta supstanca.
(89d) 3-Etil-4-{(lS<*>,2R<*>)-2-(3-nitro-lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 22c korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-3-etil-4-((lS*,2R!|!)-2-[3-nitro-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (70 mg, 0.0990 mmol) pripremljenog u Primeru 89c, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.5 mL), dihlorometana (2.0 mL) i metanola (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (47 mg, 99%) kao bela čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 5 ppm: 0.92 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.43-1.67 (4H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.05-2.09 (IH, m), 2.27-2.30 (IH, m), 2.39 (2H, q, J=7.3 Hz), 3.58-3.63 (IH, m), 4.53-4.58 (IH, m), 7.03 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.19 (IH, d, J=6.4 Hz), 7.68-7.69 (2H, m), 7.78 (IH, dd, J=2.9, 8.8 Hz), 8.42 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.74 (IH, s).
(89e) 4- {[(1 S*,2R*)-2-(3-Amino-1 H-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi} -3-etil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 71c korišćenjem 3-etil-4-{(lS<*>,2R<*>)-2-(3-nitro-lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (67 mg, 0.142 mmol) pripremljenog u Primeru 89d, praha gvožđa (79 mg, 1.42 mol), zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (1.0 mL) i etanola (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.1 mg, 15%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.03 (3H, t, J=7.8 Hz), 1.41-1.63 (4H, m), 1.77-1.86 (2H, m), 1.99-2.01 (IH, m), 2.20-2.23 (IH, m), 2.52-2.56 (2H, m), 2.74-2.77 (IH, m), 4.37-4.41 (IH, m), 6.98 (IH, dd, J=2.4, 8.3 Hz), 7.07-7.09 (IH, m), 7.16 (IH, d, J=2.4 Hz), 7.69 (IH, s), 7.73-7.75 (IH, m), 8.32 (IH, dd, J=2.9, 6.4 Hz), 8.60 (IH, s). MS (ESI)m/z: 443[M+H]+.
(Primer 90) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(90a) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (180 mg, 0.413 mmol) pripremljenog u Primeru 43a, (lS<*>,2R<*>)-5,5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (89 mg, 0.413 mmol) pripremljenog u Primeru 47b, natrijum hidrida (63%; 60 mg, 0.620 mmol) i DMF (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (172 mg, 66%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.89-2.30 (5H, m), 2.05 (3H, s), 2.67-2.74 (IH, m), 3.07-3.12 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.36 (IH, dt, J=4.9, 10.7 Hz), 5.23 (2H, s), 6.04 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.35-6.41 (3H, m), 7.19 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.25 (IH, dd, J=1.0, 6.8 Hz), 7.38 (IH, d, J=1.0 Hz), 7.70 (IH, d, J=7.8 Hz), 8.43 (IH, d, J=5.9 9 Hz), 8.77 (IH, s).
(90b) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (172 mg, 0.272 mmol) pripremljenog u Primeru 90a, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.5 mL) i dihlorometana (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (131 mg, 99%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.91-2.33 (5H, m), 2.05 (3H, s), 2.70-2.74 (IH, m), 3.07-3.12 (IH, m), 3.88 (3H, s), 4.38 (IH, dt, J=4.4, 10.7 Hz), 6.05 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.42 (IH, d, J=11.7 Hz), 6.15 (IH, d, J=5.9 Hz), 7.36 (IH, s), 7.71 (IH, d, J=8.3 Hz), 8.36 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.70 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 482 [M+H]+.
(Primer 91) 4- {[(1S*,2R*)-2-(3-Amino-1 H-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-3-hloro-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(91a) 3-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4-({(lS!|!,2R*)-2-[3-nitro-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 3-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (239 mg, 0.525 mmol) pripremljenog u Primeru 79a, (lS<*>,2R<*>)-2-[3-nitro-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksanola (155 mg, 0.525 mmol) pripremljenog u Primeru 34b, natrijum hidrida (63%; 60.5 mg, 0.630 mmol) i DMF (6.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (249 mg, 65%) u formi diastereomerne smeše kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
(91b) 3-Hloro-2-fluoro-4-{(lS<*>,2R<*>)-2-(3-nitro-lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 22c korišćenjem 3-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4-((lS<*>,2R<*>)-2-[3-nitro-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (198 mg, 0.341 mmol) pripremljenog u Primeru 91a, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.5 mL), dihlorometana (2.0 mL) i metanola (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16 mg, 9.4%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.46-1.63 (4H, m), 1.79-2.09 (3H, m), 2.31-2.35 (IH, m), 3.72-3.76 (IH, m), 4.23-4.30 (IH, m), 6.69 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.48-7.52 (IH, m), 7.73-7.76 (2H, m), 8.43 (IH, d, J=6.9 Hz), 8.92 (IH, s).
(91c) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(3-Amino-lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-3-hloro-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 71c korišćenjem 3-hloro-2-fluoro-4-{(lS<*>,2R<*>)-2-(3-nitro-lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (16 mg, 0.0322 mmol) pripremljenog u Primeru 91b, praha gvožđa (18.0 mg, 0.322 mol), zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (1.0 mL) i etanola (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.7 mg, 65%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.42-1.56 (3H, m), 1.68-1.89 (3H, m), 1.98-2.01 (IH, m), 2.15-2.20 (IH, m), 2.75-2.79 (IH, m), 4.44-4.49 (IH, m), 6.97-6.99 (2H, m), 7.30 (IH, brs), 7.82 (IH, t, J=8.3 Hz), 8.23 (IH, brs), 8.52 (IH, brs).
MS (ESI)m/z: 467 [M+H]+.
(Primer 92) 2,5-Difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-l,2,3-triazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(92a)(lS<*>,2R<*>)-2-(l-Metil-lH-l,2,3-triazol-5-il)cikloheksanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 8a korišćenjem 1-metil-lH-l,2,3-triazola (2.00 g, 24.1 mmol), n-butil litijuma (2.69 M rastvor u heksanu; 9.0 mL, 24.2 mmol), cikloheksen oksida (2.40 g, 24.5 mmol) i TF (70 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (197 mg, 4.5%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.25-1.53 (4H, m), 1.78-1.89 (3H, m), 2.11-2.12 (IH, m), 2.55-2.60 (IH, m), 3.55-3.60 (2H, m), 4.01 (3H, s), 7.29 (IH, s).
(92b) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS<!>,<!>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-l,2,3-triazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (240 mg, 0.546 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-l,2,3-triazol-5-il)cikloheksanola (100 mg, 0.552 mmol) pripremljenog u Primeru 92a, natrijum hidrida (63%; 50 mg, 1.31 mmol) i DMF (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (270 mg, 82%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.41-1.54 (3H, m), 1.69-1.77 (IH, m), 1.91-1.99 (2H, m), 2.09-2.12 (IH, m), 2.28-2.30 (IH, m), 3.01-3.06 (IH, m), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.06-4.12 (IH, m), 4.12 (3H, s), 5.18 (IH, d, J=17.1 Hz), 5.24 (IH, d, J=17.1 Hz), 6.39-6.41 (2H, m), 6.50 (IH, dd, J=6.4, 10.7 Hz), 7.16 (IH, dd, J=1.5, 5.9 Hz), 7.18 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.50 (IH, s), 7.71 (IH, dd, J=6.8, 10.3 Hz), 8.46 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.79 (IH, s).
(92c) 2,5-Difluoro-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)cikloheksil]oksi} - N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-l,2,3-triazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (270 mg, 0.450 mmol) pripremljenog u Primeru 92b, trietilsilana (0.30 mL), trifluorosirćetne kiseline (3.0 mL) i dihlorometana (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (168 mg, 83%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.46-1.64 (3H, m), 1.73-1.92 (3H, m), 2.02-2.05 (IH, m), 2.26-2.28 (IH, m), 3.16-3.21 (IH, m), 4.09 (3H, s), 4.44 (IH, dt, J=3.9, 10.3 Hz), 6.98-7.02 (2H, m), 7.57 (IH, s), 7.68 (IH, dd, J=6.4, 10.3 Hz), 8.25 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.53 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 451 [M+H]+.
(Primer 93) 4-{[(1 S*,2R*)-4,4-Dimetil-2-( 1 -metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(93a) 6-Jodo-8,8-dimetil-1,4-dioksazpiro[4.4]non-6-en
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 67a korišćenjem 2-jodo-4,4-dimetilciklopent-2-en-l-ona (US6222048; 3.77 g, 16.0 mmol), etilen glikola (2.0 mL, 32.2 mmol), hidrata p-toluensulfonske kiseline (100 mg, 0.526 mmol) i benzena (60 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.30 g, 74%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.13 (6H, s), 1.95 (2H, s), 3.95-3.98 (2H, m), 4.18-4.20 (2H, m), 6.23 (IH, s).
(93b) 5-(8,8-Dimetil-l,4-dioksazpiro[4.4]non-6-en-6-il)-l-metil-lH-pirazol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 39a korišćenjem 6-jodo-8,8-dimetil-l,4-dioksazpiro[4.4]non-6-ena (1.30 g, 4.64 mmol) pripremljenog u Primeru 93a, l-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaboran-2-il)-lH-pirazola (1.30 g, 6.25 mmol), [l,l'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma (II) (200 mg, 0.245 mmol), cezijum karbonata (3.30 g, 10.1 mmol), dioksana (10 mL) i vode (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.07 g, 98%) kao narandžasto ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.23 (6H, s), 2.03 (2H, s), 3.77-3.79 (2H, m), 3.85-3.90 (2H, m), 3.86 (3H, s), 5.95 (IH, s), 6.27 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.43 (IH, d, J=2.0 Hz).
(93c) 4,4-Dimetil-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopent-2-en-1 -on
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 67c korišćenjem 5-(8,8-dimetil-l,4-dioksazpiro[4.4]non-6-en-6-il)-l-metil-lH-pirazola (1.07 g, 4.56 mmol) pripremljenog u Primeru 93b, 2 M hlorovodonične kiseline (5.0 mL) i TF (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (780 mg, 90%) kao svetio braon čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.33 (6H, s), 2.46 (2H, s), 3.90 (3H, s), 6.55 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.47 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.50 (IH, s).
(93d) 4,4-Dimetil-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanon
Rastvor 4,4-dimetil-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopent-2-en-l-ona (780 mg, 4.10 mmol) pripremljenog u Primeru 93c i paladijum ugljenika (5%; 700 mg) u etanolu (8.0 mL) je mešan 6 sati pod atmosferom vodonika. Reakcioni rastvor je profiltriran kroz Celit da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (750 mg, 95%) u sirovoj formi kao žuto ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.19 (3H, s), 1.28 (3H, s), 2.02 (IH, t, J=12.2 Hz), 2.20-2.32 (3H, m), 3.68 (IH, dd, J=9.3, 12.2 Hz), 6.01 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.40 (IH, d, J=2.0 Hz).
(93e) (lS*,2R*)-4,4-Dimetil-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanol
U rastvor 4,4-dimetil-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanona (750 mg, 3.90 mmol) pripremljenog u Primeru 93d u metanolu (8.0 mL), natrijum borohidrid (150 mg, 3.97 mmol) je dodat uz hlađenje na ledu, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 sat. U reakcioni rastvor, dodata je voda (50 mL), praćeno ekstrakcijom etil acetatom (100 mL). Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (dihlorometan/metanol = 97:3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (390 mg, 52%>) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.10 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.54 (IH, dd, J=l 1.2, 13.2 Hz), 1.59 (IH, dd, J=7.8, 12.7 Hz), 1.93 (IH, dd,3=7. S,12.7 Hz), 1.99 (IH, dd, J=7.8, 13.2 Hz), 3.11-3.16 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.21-4.27 (IH, m), 6.04 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.32 (IH, d, J=2.0 Hz).
(93f) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-4- {[(1 S*,2R*)-4,4-dimetil-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (290 mg, 0.660 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (lS<*>,2R<*>)-4,4-dimetil-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (130 mg, 0.669 mmol) pripremljenog u Primeru 93e, natrijum hidrida (63%>; 60 mg, 1.58 mmol) i DMF (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (309 mg, 76%>) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.19 (3H, s), 1.24 (3H, s), 1.71-1.77 (2H, m), 2.07 (IH, ddd, J=1.5, 7.8, 13.2 Hz), 2.14 (IH, dd, J=7.8, 13.7 Hz), 3.69-3.75 (IH, m), 3.76
(3H, s), 3.79 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.58-4.62 (IH, m), 5.21 (IH, d, J=17.1 Hz), 5.25 (IH, d, J=17.1 Hz), 6.08 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.39-6.42 (2H, m), 6.47 (IH, dd, J=6.4, 10.7 Hz), 7.17-7.20 (2H, m), 7.40 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.75 (IH, dd, J=6.8, 10.3 Hz), 8.46 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.79 (IH, d, J=1.0Hz).
(93g) 4- {[(1 S*,2R*)-4,4-Dimetil-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} -2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-4- {[(1S * ,2R*)-4,4-dimetil-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (309 mg, 0.504 mmol) pripremljenog u Primeru 93f, trietilsilana (0.30 mL), trifluorosirćetne kiseline (3.0 mL) i dihlorometana (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (212 mg, 91%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.18 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.69 (IH, dd, J=4.9, 13.7 Hz), 1.74 (IH, t, J=12.2 Hz), 2.07 (IH, dd, J=8.3, 13.2 Hz), 2.24 (IH, dd, J=7.8, 13.7 Hz), 3.73-3.78 (IH, m), 3.81 (3H, s), 4.83-4.91 (IH, m), 6.23 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.88 (IH, dd, J=6.8, 11.7 Hz), 7.03 (IH, d, J=6.4 Hz), 7.36 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.75 (IH, dd, J=6.8, 10.3 Hz), 8.27 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.56 (IH, s). MS (ESI)m/z: 464 [M+H]+.
(Primer 94) 2,6-Difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(94a) N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,6-difluoro-N-(pirimidin-4-il)-4-({(lS<*>,2R<*>)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,6-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.20 g, 0.45 mmol) pripremljenog u Primeru 27a, (1S<*>, 2R<*>)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksanola (0.10 g, 0.40 mmol) pripremljenog u Primeru 33b, natrijum hidrida (63%; 27 mg, 0.68 mmol), DMF (6.0 mL) i vode (0.008 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg, 33%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.36-1.67 (8H, m), 1.80-2.17 (6H, m), 2.77-2.82 (IH, m), 3.62-3.67 (IH, m), 3.77 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.97-4.02 (2H, m), 5.26 (2H, s), 5.25-5.28 (IH, m), 6.37 (2H, dd, J=2.0, 11.2 Hz), 6.41 (IH, dd, J=2.4, 8.3 Hz), 6.44 (IH, d, J=2.4 Hz), 7.18 (IH, dt, J=1.5, 6.4 Hz), 7.21 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.39 (2H, d, J=11.7 Hz), 8.44 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.78 (IH, s).
(94b) 2, 6-Difluoro-4-{[(lS<*>, 2R<*>)-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 22c korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,6-difluoro-N-(pirimidin-4-il)-4-({(lS<*>, 2R<*>)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)benzensulfonamida (100 mg, 0.171 mmol) pripremljenog u Primeru 94a, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL), dihlorometana (1.0 mL) i metanola (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg, 54%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.24-1.36 (2H, m), 1.44-1.59 (2H, m), 1.68-1.75 (2H, m), 1.92-1.95 (IH, m), 2.07-2.09 (IH, m), 2.68-2.74 (IH, m), 4.36 (IH, dt, J=3.9, 10.3 Hz), 6.78 (2H, d, J=11.7 Hz), 6.95 (IH, brs), 7.42 (2H, s), 8.29 (IH, brs), 8.58 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 436[M+H]+
(Primer 95) 4-{[(lS*,2R*)-2-(l-Etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,3-difluoro-N-(2-2H)(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(95a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-fluoropirimidin-4-amin
Rastvor 2,4-difluoropirimidina (1.00 g, 8.62 mmol) i 2,4-dimetoksibenzilamina (1.44 g, 8.62 mmol) u TF (28 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod vakuumom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.27 g, 62%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 3.81 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.55 (2H, brs), 5.74 (IH, brs), 6.28 (IH, brs), 6.44 (IH, dd, J=2.4, 8.3 Hz), 6.48 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.23 (IH, brs), 7.92 (IH, brs).
(95b) N-(2,4-Dimetoksibenzil)(2-2H)pirimidin-4-amin
U rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoropirimidin-4-amina (0.700 g, 2.68 mmol) pripremljenog u Primeru 95a u TF (9.0 mL), dodat je deuterisani litijum aluminijum hidrid (0.220 g, 5.35 mmol), i reakcioni rastvor je mešan na 40°C 1 sat. U reakcioni rastvor, dodata je voda (10 mL), smeša je profiltrirana kroz Celit, i filtrat je podvrgnut ekstrakciji etil acetatom (20 mL). Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (75 mg, 11%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 3.82 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.45 (2H, brs), 5.56 (IH, brs), 6.36 (IH, d, J=5.9 Hz), 6.46 (IH, dd, J=2.4, 8.3 Hz), 6.50 (IH, d, J=2.4 Hz), 7.20 (IH, d, J=7.8 Hz), 8.15 (IH, d, J=5.4 Hz).
(95c) N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,3,4-trifluoro-N-(2-<2>H)(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 14b korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)(2-2<H>)pirimidin-4-amina (100 mg, 0.39 mmol) pripremljenog u Primeru 95b, 2,3,4-trifluorobenzensulfonil hlorida (180 mg, 0.77 mmol), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana (50 mg, 0.46 mmol) i TF (0.77 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (68 mg, 40%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.44-6.46 (2H, m), 7.13-7.17 (2H, m), 7.24 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.87-7.91 (IH, m), 8.50 (IH, d, J=5.9 Hz).
(95d) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -etil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,3-difluoro-N-(2-<2>H)(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,3,4-trifluoro-N-(2-<2>H)(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (68 mg, 0.15 mmol) pripremljenog u Primeru 95c, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (30 mg, 0.17 mmol) pripremljenog u Primeru 37a, natrijum hidrida (63%; 10 mg, 0.25 mmol), DMF (0.77 mL) i vode (0.003 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (59.2 mg, 64%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.41 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.77-1.84 (2H, m), 1.94-2.00 (2H, m), 2.20-2.37 (2H, m), 3.48 (IH, dt, J=4.9, 8.38 Hz), 3.78 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.12-4.25 (2H, m), 4.75-4.78 (IH, m), 5.25 (IH, d, J=17.1 Hz), 5.30 (IH, d, J=17.1 Hz), 6.07 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.41-6.44 (2H, m), 6.66 (IH, t, J=8.8 Hz), 7.20-7.23 (2H, m), 7.46 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.73 (IH, dt, J=2.0, 7.3 Hz), 8.46 (IH, d, J=5.9 Hz).
(95e) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-Etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,3-difluoro-N-(2-<2>H)(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -etil-1 H-pirazol-5-il) ciklopentil] oksi} -2,3-difluoro-N-(2-<2>H)(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (59.2 mg, 0.098 mmol) pripremljenog u Primeru 95d, trietilsilana (0.080 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.10 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (34.0 mg, 77%>) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.31 (3H, t, .1=6.8 Hz), 1.78-1.97 (4H, m), 2.27-2.37 (2H, m), 3.52 (IH, dt, J=5.9, 8.3 Hz), 4.12-4.21 (2H, m), 4.90-4.93 (IH, m), 6.20 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.92 (IH, t, J=7.3 Hz), 7.20 (IH, d, J=6.4 Hz), 7.41 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.68-7.72 (IH, m), 8.24 (IH, d, J=6.8 Hz).
MS (ESI)m/z: 451 [M+H]+.
(Primer 96) N-(4- {(lR*,2S*)-2-[5-Fluoro-2-metil-4-((pirimidin-4-il)sulfamoil)fenoksi] cikloheksil} -1 H-pirazol-3 -il)acetamid
(96a) 4-( {(1 S*,2R*)-2-[3-Amino-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)- lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-lfuoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
U rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-4-((lS<*>,2R<*>)-2-[3-nitro-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (193 mg, 0.272 mmol) pripremljenog u Primeru 68a i bis(acetilacetonato)bakra (II) (21.3 mg, 0.0815 mmol) u mešovitom rastvaraču TF (4.0 mL) i etanola (4.0 mL), natrijum borohidrid (101 mg, 2.66 mmol) je dodat, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 20 minuta. U reakcioni rastvor, dodati su zasićen vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata (10 mL) i etil acetat (10 mL), smeša je profiltrirana kroz Celit, i filtrat je podvrgnut ekstrakciji. Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (78 mg, 42%) kao svetio braon amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.38-2.15 (14H, m), 2.15 (3H, s), 2.66-2.71 (IH, m), 3.59-3.62 (IH, m), 3.73 (2H, brs), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.00-4.03 (2H, m), 5.04 (IH, dt, J=2.0, 9.82 Hz), 5.25 (2H, s), 6.39-6.44 (3H, m), 7.16 (IH, d, J=2.4 Hz), 7.20 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.29 (IH, dt, J=1.5, 5.9 Hz), 7.68 (IH, d, J=7.8 Hz), 8.43 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.77 (IH, s).
(96b) N-{4-[(lR<*>,2S<*>)-2-{4-[(2,4-Dimetoksibenzil)(pirimidin-4-il)sulfamoil]-5-fluoro-2-metilfenoksilcikloheksil] -1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-3-il} acetamid
U rastvor 4-( {(1 S*,2R*)-2-[3-amino-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (78 mg, 0.115 mmol) pripremljenog u Primeru 96a u piridinu (0.50 mL), dodat je sirćetni anhidrid (0.021 mL, 0.229 mmol), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 12 sati. U reakcioni rastvor, dodati su voda (10 mL) i etil acetat (10 mL), i organski sloj je ispran vodom (10 mL) i onda zasićenim fiziološkim rastvorom (10 mL) i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (37.2 mg, 45%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.38-2.16 (14H, m), 2.10 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.73-2.93 (IH, m), 3.62 (2H, brs), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.93-4.01 (2H, m), 4.10-4.13 (IH, m), 5.17-5.20 (IH, m), 5.24 (2H, s), 6.35-6.48 (3H, m), 7.18-7.20 (IH, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.67 (IH, d, J=6.8 Hz), 8.43 (IH, d, J=5.8 Hz), 8.77 (IH, s).
(96c) N-(4-{(lR<*>, 2S<*>)-2-[5-Fluoro-2-metil-4-(pirimidin-4-ilsulfamoil)fenoksilcikloheksil}-lH-pirazol-3-il)acetamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 22c korišćenjem N-{4-[(lR<*>,2S<*>)-2-{4-[(2,4-dimetoksibenzil) (pirimidin-4-il)sulfamoil]-5-fluoro-2-metilfenoksilcikloheksil]-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)- lH-pirazol-3-il} acetamida (78 mg, 0.108 mmol) pripremljenog u Primeru 96b, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.50 mL), dihlorometana (2.0 mL) i metanola (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (33.1 mg, 63%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 5 ppm: 1.38-1.62 (4H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.11-2.24 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.87-2.91 (IH, m), 4.38 (IH, dt, J=3.9, 10.3 Hz), 6.78 (IH, d, J=12.7 Hz), 7.06 (IH, dd, J=1.0, 6.8 Hz), 7.42 (IH, s), 7.67 (IH, d, J=8.3 Hz), 8.32 (IH, d, J=5.9 Hz),8.57 (IH, s).
MS (EST)m/z: 489[M+H]+.
(Primer 97) 4- {[(1S *,2R* ,4R*)-4-(Benziloksi)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(97a) (lS*,2R*,4R*)-4-(Benziloksi)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 4a korišćenjem 1-metilpirazola (2.40 g, 29.2 mmol), n-butil litijuma (2.69 M rastvor u heksanu; 10.9 mL, 29.3 mmol), (lR<*>,3S<*>,5S<*>)-3-benziloksi-6-oksabiciklo[3.1.0]heksana (Tetrahedron, 2002, 58, 4675-4689; 5.38 g, 28.3 mmol) i TF (90 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.71 g, 22%) kao braon ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.81-1.87 (IH, m), 1.92-1.98 (IH, m), 2.23-2.28 (IH, m), 2.55-2.60 (IH, m), 2.99-3.04 (IH, m), 3.88 (3H, s), 4.17-4.22 (IH, m), 4.38-4.43 (IH, m), 4.50 (2H, s), 6.14 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.26-7.41 (6H, m).
(97b) 4- {[(1S*,2R*,4R*)-4-(Benziloksi)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} - N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (100 mg, 0.228 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (lS<*>,2R<*>,4R<*>)-4-(benziloksi)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (60 mg, 0.220 mmol) pripremljenog u Primeru 97a, natrijum hidrida (63%; 40 mg, 1.05 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (88 mg, 58%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.97-2.03 (IH, m), 2.06-2.14 (IH, m), 2.38-2.43 (IH, m), 2.62-2.68 (IH, m), 3.46-3.51 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.26-4.31 (IH, m), 4.52 (IH, d, J=11.7 Hz), 4.57 (IH, d, J=11.7 Hz), 4.69-4.73 (IH, m), 5.20 (IH, d, J=17.1 Hz), 5.24 (IH, d, J=17.1 Hz), 6.16 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.40-6.42 (2H, m), 6.47 (IH, dd, J=6.4, 11.2 Hz), 7.16 (IH, d, J=6.8 Hz), 7.20 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.30-7.42 (6H, m), 7.75 (IH, dd, J=6.4, 10.3 Hz), 8.45 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, s).
(97c) 4- {[(1S*,2R*,4R*)-4-(Benziloksi)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} - 2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 4-{[(1S * ,2R*,4R*)-4-(benziloksi)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (88 mg, 0.127 mmol) pripremljenog u Primeru 97b, trietilsilana (0.20 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL) i dihlorometana (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (60 mg, 87%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.90-1.96 (IH, m), 2.08-2.15 (IH, m), 2.41-2.46 (IH, m), 2.64-2.70 (IH, m), 3.55-3.60 (IH, m), 3.79 (3H, s), 4.29-4.33 (IH, m), 4.52 (IH, d, J=11.7 Hz), 4.55 (IH, d, J=11.7 Hz), 4. 93 (IH, q, J=6.8 Hz), 6.27 (IH, d, J=2.0 Hz),
6.88 (IH, dd, J=6.8, 11.2 Hz), 7.03 (IH, dd, J=1.0, 6.4 Hz), 7.25-7.36 (6H, m), 7.74 (IH, dd, J=6.8, 10.3 Hz), 8.26 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.55 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 542 [M+H]+.
(Primer 98) 4-{[(lS<*>,2R<*>,4S<*>)-4-(Benziloksi)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(98a) (1S<*>, 2R<*>, 4S*)-4-(Benziloksi)-2-(l -metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 4a korišćenjem 1-metilpirazola (3.40 g, 41.4 mmol), n-butil litijuma (2.69 M rastvor u heksanu; 15.4 mL, 41.4 mmol), (1R<*>, 3R<*>, 5S<*>)-3-benziloksi-6-oksabiciklo[3.1.0]heksana (Tetrahedron, 2002, 58, 4675-4689; 7.77 g, 40.8 mmol) i TF (120 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.58 g, 23%) kao braon ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.83-1.89 (IH, m), 2.01-2.05 (IH, m), 2.14-2.19 (IH, m), 2.46-2.50 (IH, m), 2.73 (IH, d, J=8.3 Hz), 3.38-3.42 (IH, m), 3.89 (3H, s), 4.11-4.15 (IH, m), 4.19-4.21 (IH, m), 4.54 (2H, s), 5.94 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.29-7.41 (6H, m).
(98b) 4-{[(lS<*>,2R<*>,4S<*>)-4-(Benziloksi)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (100 mg, 0.228 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (1S<*>, 2R<*>, 4S<*>)-4-benziloksi-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (60 mg, 0.220 mmol) pripremljenog u Primeru 98a, natrijum hidrida (63%; 40 mg, 1.05 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (143 mg, 94%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.92-1.99 (IH, m), 2.03-2.07 (IH, m), 2.41-2.46 (IH, m), 2.57-2.63 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.86-3.90 (IH, m), 3.89 (3H, s), 4.18-
4.20 (IH, m), 4.52 (2H, s), 4.53-4.57 (IH, m), 5.21 (IH, d, J=17.1 Hz), 5.25 (IH, d, J=17.1 Hz), 6.04 (IH, d, J=1.5 Hz), 6.39-6.42 (2H, m), 6.46 (IH, dd, J=6.4, 10.7 Hz), 7.17-7.20 (2H, m), 7.28-7.38 (5H, m), 7.40 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.76 (IH, dd, J=6.4, 9.8 Hz), 8.46 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, s).
(98c) 4- {[(1S*,2R*,4S*)-4-(Benziloksi)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} - 2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 4-{[(1 S*,2R*,4S*)-4-(benziloksi)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} -N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (143 mg, 0.207 mmol) pripremljenog u Primeru 98b, trietilsilana (0.20 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL) i dihlorometana (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (91 mg, 81%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.94-2.03 (2H, m), 2.37-2.41 (IH, m), 2.66-2.72 (IH, m), 3.81 (3H, s), 3.81-3.86 (IH, m), 4.20-4.22 (IH, m), 4.51 (2H, s), 4.79-4.83 (IH, m), 6.20 (IH, d, J=1.5 Hz), 6.90 (IH, dd, J=6.4, 11.2 Hz), 7.03 (IH, d, J=6.4 Hz), 7.23-7.36 (6H, m), 7.76 (IH, dd, J=6.4, 10.3 Hz), 8.26 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.55 (IH, s).
MS (EST)m/z: 542 [M+H]+.
(Primer 99) 4-{[(1 S*,2R*)-3,3-Dimetil-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(99a) 2,2-Dimetil-1 -(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 8a korišćenjem pirazola (3.70 g, 45.1 mmol), n-butil litijuma (2.69 M rastvor u heksanu; 17 mL, 45.7 mmol), 2,2-dimetilciklopentanona (5.00 g, 44.6 mmol) i TF (100 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (630 mg, 7.3%>) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 0.77 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.57-1.61 (2H, m), 1.75-1.96 (4H, m), 2.53-2.59 (IH, m), 4.11 (3H, s), 6.07 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.36 (IH, d, J=2.0 Hz).
(99b) 5-(5,5-Dimetilciklopent-1 -en-1 -il)-1 -metil-1 H-pirazol
Rastvor 2,2-dimetil-l-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (630 mg, 3.24 mmol) pripremljenog u Primeru 99a i hidrata p-toluensulfonske kiseline (2.00 g, 10.5 mmol) u toluenu (20 mL) je mešan 8 sati pod refluksom, i rastvarač je podvrgnut azeotropnoj destilaciji sa vodom. Nakon hlađenja, voda (50 mL) je dodata u reakcioni rastvor, i organski sloj je ekstrahovan. Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat = 3:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (512 mg, 90%) kao braon ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.11 (6H, s), 1.86 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.47 (2H, dt, J=2.4, 7.3 Hz), 3.81 (3H, s), 5.73 (IH, t, J=2.4 Hz), 6.13 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.45 (IH, d, J=2.0 Hz).
(99c) (1 S*,2R*)-3,3-Dimetil-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 33b korišćenjem 5-(5,5-dimetilciklopent-l-en-l-il)-l-metil-lH-pirazola (500 mg, 2.84 mmol) pripremljenog u Primeru 99b, boran-TF kompleksa (0.95 M rastvor u TF; 12.0 mL, 11.4 mmol), natrijum perborat tetrahidrata (2.00 g, 13.0 mmol), TF (2.0 mL) i vode (6.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (120 mg, 22%>) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 0.76 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.60-1.86 (3H, m), 2.18-2.25 (IH, m), 2.78 (IH, d, J=8.8 Hz), 2.81 (IH, brs), 3.78 (3H, s), 4.44 (IH, dt, J=6.4, 8.8 Hz), 6.06 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.39 (IH, d, J=2.0 Hz).
(99d) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-4-{ [(1S<*>, 2R<*>)-3,3-dimetil-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (270 mg, 0.615 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (lS<*>,2R<*>)-3,3-dimetil-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (120 mg, 0.618 mmol) pripremljenog u Primeru 99c, natrijum hidrida (63%; 40 mg, 1.05 mmol) i DMF (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (263 mg, 70%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 0.89 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.76-1.94 (3H, m), 2.38-2.45 (IH, m), 3.24 (IH, d, J=6.8 Hz), 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.79-4.83 (IH, m), 5.20 (IH, d, J=17.1 Hz), 5.24 (IH, d, J=17.1 Hz), 6.06 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.39-6.41 (2H, m), 6.48 (IH, dd, J=6.4, 11.2 Hz), 7.17-7.20 (2H, m), 7.43 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.71 (IH, dd, J=6.4, 9. 8 Hz), 8.45 (IH, d, J=5.9Hz), 8.77 (IH, d, J=1.0 Hz).
(99e) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-3,3-Dimetil-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-4- {[(1S * ,2R*)-3,3 -dimetil-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (263 mg, 0.429 mmol) pripremljenog u Primeru 99d, trietilsilana (0.30 mL), trifluorosirćetne kiseline (3.0 mL) i dihlorometana (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (178 mg, 90%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 0.88 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.73-1.82 (2H, m), 1.91-1.98 (IH, m), 2.48-2, 56 (IH, m), 3.30-3.33 (IH, m), 3.82 (3H, s), 5.10 (IH, dt, J=4.4, 7.8 Hz), 6.24 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.94 (IH, dd, J=6.8, 11.7 Hz), 7.02 (IH, d, J=6.4 Hz), 7.39 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.70 (IH, dd, J=6.4, 10.3 Hz), 8.27 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.54 (IH, s).
MS (FAB)m/z: 464[M+H]+.
(Primer 100) 4-{[(lS<*>,2S<*>,3R<*>)-3-(Benziloksi)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(100a)(lR<*>,2R<*>,6S<*>)-7-Oksabiciklo[4.1.0]heptan-2-ol
U rastvor cikloheks-2-en-l-ola (14.9 g, 152 mmol) u dihlorometanu (200 mL), 3-hloroperbenzoeva kiselina (70%; 42.0 g, 170 mmol) je dodata uz hlađenje na ledu, i reakcioni rastvor je mešan 1 sat uz hlađenje na ledu. U reakcioni rastvor, dodati su zasićeni natrijum tiosulfat (100 mL) i zasićeni natrijum hidrogenkarbonat (100 mL), i organski sloj je ekstrahovan. Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat = 2:3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.10 g, 18%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.23-1.32 (IH, m), 1.43-1.59 (3H, m), 1.76-1.91 (3H, m), 3.32 (IH, t, J=3.9 Hz), 3.35 (IH, t, J=3.9 Hz), 3.99-4.04 (IH, m).
(100b)(lS<*>,2R<*>,6S<*>)-2-(Benziloksi)-7-oksabiciklo[4.1.0]heptan
U rastvor natrijum hidrida (63%; 1.20 g, 31.5 mmol) u TF (20 mL), rastvor (lR<*>,2R<*>,6S<*>)-7-oksabiciklo[4.1.0]heptan-2-ola (3.10 g, 27.2 mmol) pripremljenog u Primeru 100a u TF (20 mL) je dodat uz hlađenje na ledu, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. U reakcioni rastvor, benzil bromid (4.0 mL, 33.4 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati. U reakcioni rastvor, dodata je voda (50 mL), praćeno ekstrakcijom etil acetatom (50 mL). Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat = 4:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.85 g, 51%) kao svetio braon ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.18-1.25 (IH, m), 1.52-1.67 (3H, m), 1.80-1.84 (2H, m), 3.26-3.27 (IH, m), 3.31-3.32 (IH, m), 3.79-3.81 (IH, m), 4.68 (IH, d, J=12.2 Hz), 4.71 (IH, d, J=12.2 Hz), 7.26-7.41 (5H, m).
(100c)(lS<*>,2R<*>,3R<*>)-3-(Benziloksi)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 4a korišćenjem 1-metilpirazola (2.30 g, 28.0 mmol), n-butil litijuma (2.69 M rastvor u heksanu; 10.0 mL, 26.9 mmol), (lS<*>,2R<*>,6S<*>)-2-(benziloksi)-7-oksabiciklo[4.1.0]heptana (5.60 g, 27.4 mmol) pripremljenog u Primeru 100b i TF (80 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.71 g, 22%) kao braon ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.32-1 .45 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.08-2.21 (2H, m), 2.75 (IH, t, J=10.3 Hz), 3.25-3.29 (IH, m), 3.73-3.78 (IH, m), 3.85 (3H, s), 4.12
(IH, d, J=11.7 Hz), 4.37 (IH, d, J=11.7 Hz), 6.10 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.95 (IH, dd, J=1.5, 7.3 Hz), 7.22-7.26 (4H, m), 7.51 (IH, d, J=2.0 Hz).
Takođe, nusprodukt (lR<*>,2S<*>,6R<*>)-2-(benziloksi)-6-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanol (3.93 g, 50%) je dobijen kao braon ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 6 ppm: 1.35-1.47 (2H, m), 1.53-1.58 (IH, m), 1.64-1.72 (IH, m), 1.86-1.90 (IH, m), 2.15-2.20 (IH, m), 2.38 (IH, d, J=8.8 Hz), 3.04-3.09 (IH, m), 3.58-3.62 (IH, m), 3.82 (3H, s), 3.89-3.91 (IH, m), 4.53 (IH, d, J=11.7 Hz), 4.73 (IH, d, J=l 1.7 Hz), 6.07 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.30-7.41 (6H, m).
(lOOd) 4-{[(lS<*>,2S<*>,3R<*>)-3-(Benziloksi)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (200 mg, 0.455 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (lS<*>,2R<*>,3R<*>)-3-(benziloksi)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (130 mg, 0.454 mmol) pripremljenog u Primeru 100c, natrijum hidrida (63%; 50 mg, 1.31 mmol) i DMF (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (185 mg, 58%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.36-1.57 (3H, m), 1.95-1.98 (IH, m), 2.20-2.29 (2H, m), 3.11 (IH, t, J=10.3 Hz), 3.43-3.48 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.20 (IH, d, J=11.2 Hz), 4.21-4.26 (IH, m), 4.42 (IH, d, J=11.7 Hz), 5.21 (2H, s), 5.95 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.39-6.41 (2H, m), 6.48 (IH, dd, J=6.4, 11.2 Hz), 6.96-6.97 (2H, m), 7.16-7.19 (2H, m), 7.23-7.26 (3H, m), 7.35 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.66 (IH, dd, J=6.4, 9.8 Hz), 8.45 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.78 (IH, d, J=1.0 Hz).
(lOOe) 4-{[(lS<*>,2S<*>,3R<*>)-3-(Benziloksi)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 4-{[(lS<*>,2S<*>,3R<*>)-3-(benziloksi)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (185 mg, 0.262 mmol) pripremljenog u Primeru lOOd, trietilsilana (0.30 mL), trifluorosirćetne kiseline (3.0 mL) i dihlorometana (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (141 mg, 97%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.37-1.56 (3H, m), 1.91-1.94 (IH, m), 2.23-2.33 (2H, m), 3.15 (IH, t, J=10.7 Hz), 3.57-3.62 (IH, m), 3.83 (3H, s), 4.18 (IH, d, J=11.2 Hz), 4.49 (IH, d, J=11.7 Hz), 4.58-4.63 (IH, m), 6.15 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.94-6.96 (2H, m), 7.01-7.05 (2H, m), 7.19-7.22 (3H, m), 7.28 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.64 (IH, dd, J=6.8, 10.3 Hz), 7.27 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.55 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 556[M+H]+.
(Primer 101) 2-Fluoro-5-metil-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 H-pirazol-4-il)ciklopentil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(101a) 4-(Ciklopent-1 -en-1 -il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 39a korišćenjem 4-jodo-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazola (J. Org. Chem., 2007, 72 (9), 3589-3591; 1.51 g, 5.42 mmol), 2-ciklopent-l-en-l-il-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolana (1.37 g, 7.05 mmol), [l,l'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma (II) (317 mg, 0.434 mmol), cezijum karbonata (6.01 g, 18.4 mmol), dioksana (27 mL) i vode (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.00 g, 85%>) kao bezbojno ulje.
(10lb) (1S*,2R*)-2-[ 1 -(Tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-4-il]ciklopentanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 33b korišćenjem 4-(ciklopent-l-en-l-il)-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazola (1.00 g, 4.60 mmol) pripremljenog u Primeru 101a, boran-TF kompleksa (0.95 M rastvor u TF; 10.6 mL, 10.1 mmol), natrijum perborat tetrahidrata (1.49 g, 9.67 mmol), TF (5.0 mL) i vode (10 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (421 mg, 38%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.57-1.87 (6H, m), 2.03-2.15 (6H, m), 2.81 (IH, q, J=7.3 Hz), 3.66-3.71 (IH, m), 4.01-4.07 (2H, m), 5.32 (IH, dd, J=2.0, 8.3 Hz), 7.44 (IH, s), 7.47 (IH, d, J=2.9 Hz).
(101c) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)-4-({(lS<!>|<!>, 2R<*>)-2-[ 1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-4-il] ciklopentil} oksi)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.28 g, 0.63 mmol) pripremljenog u Primeru 43a, (lS<*>,2R<*>)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]ciklopentanola (0.15 g, 0.63 mmol) pripremljenog u Primeru 101b, natrijum hidrida (63%; 91 mg, 0.95 mmol) i DMF (6.4 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (403 mg, 97%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.57-1.92 (8H, m), 2.03-2.26 (4H, m), 2.20 (3H, s), 3.25-3.30 (IH, m), 3.66-3.71 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.04-4.06 (IH, m), 4.46-4.50 (IH, m), 5.27 (2H, s), 5.30-5.34 (IH, m), 6.39-6.45 (3H, m), 7.20 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.31 (IH, dd, J=1.5, 6.4 Hz), 7.43 (2H, d, J=2.9 Hz), 7.73 (IH, d, J=8.3 Hz), 8.43 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.77 (IH, s).
(lOld) 2-Fluoro-5-metil-4-{[(lS<*>, 2R<*>)-2-(lH-pirazol-4-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 22c korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)-4-((lS<*>,2R<*>)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]ciklopentil} oksi)benzensulfonamida (0.12 g, 0.184 mmol) pripremljenog u Primeru 101c, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.50 mL), dihlorometana (1.0 mL) i metanola (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45 mg, 59%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.70-1.91 (4H, m), 2.19-2.27 (2H, m), 2.20 (3H, s), 3.26-3.30 (IH, m), 4.64-4.68 (IH, m), 6.72 (IH, d, J=12.5 Hz), 7.09 (IH, d, J=6.3 Hz), 7.51 (2H, s), 7.76 (IH, d, J=8.2 Hz), 8.32 (IH, d, J=6.3 Hz), 8.59 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 418 [M+H]+
(Primer 102) 4-{[(lS,2R)-5,5-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(102a) (1 S,2R)-4,4-Difluoro-1 -(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksan-1,2-diol
U rastvor metansulfonamida (480 mg, 5.05 mmol) u mešovitom rastvaraču t-butanola (10 mL) i vode (10 mL), AD-miksa (Sigma-Aldrich Corp.; 7.10 g) je dodat, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 10 minuta. U reakcioni rastvor, rastvor 5-(4,4-difluorocikloheks-l-en-l-il)-l-metil-lH-pirazola (1.0 g, 5.05 mmol) pripremljenog u Primeru 47a u t-butanolu (5 mL) je dodat uz hlađenje na ledu, i reakcioni rastvor je energično mešan na sobnoj temperaturi 16 sati. U reakcioni rastvor, rastvor vodenog natrijum sulfita (10 mL) je dodat, praćeno ekstrakcijom etil acetatom (50 mL). Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u sirovoj formi.
(102b) 5-[( 1 S,6S)-4,4-Difluoro-7-oksabiciklo[4.1.0]hept-1 -il]-l-metil-1 H-pirazol
Rastvor sirovog (1 S,2R)-4,4-difluoro-1 -(1 -metil- lH-pirazol-5-il)cikloheksan-1,2-diola pripremljenog u Primeru 102a, trimetil ortoacetata (1.60 mL, 12.6 mmol) i p-toluensulfonske kiseline (48 mg, 0.25 mmol) u dihlorometanu (25 mL) je mešan 45 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan i razblažen acetonitrilom (15 mL). Litijum bromid (220 mg, 2.53 mmol) i acetil bromid (0.93 mL, 12.6 mmol) su dodati u to uz hlađenje na ledu, i reakcioni rastvor je mešan 6 sati uz hlađenje na ledu. Reakcioni rastvor je koncentrovan i onda razblažen metanolom (20 mL). Kalijum karbonat (1.75 g, 12.7 mmol) je dodat u to, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata. U reakcioni rastvor, dodata je voda (50 mL), praćeno ekstrakcijom etil acetatom (100 mL). Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (752 mg, 70%, 2 koraka) kao bezbojna čvrsta supstanca. (102c) (lS,2R)-5,5-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanol
Rastvor 5-[(lS,6S)-4,4-difluoro-7-oksabiciklo[4.1.0]hept-l-il]-l-metil-lH-pirazola (50 mg, 0.233 mmol) pripremljenog u Primeru 102b i Raney nikla (500 mg) u izopropanolu
(20 mL) je mešan 3 sata pod atmosferom vodonika. Reakcioni rastvor je profiltriran, filtrat je koncentrovan, i ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21.2 mg, 42%) kao bezbojno ulje.
(102d) 4-{[(lS,2R)-5,5-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (145 mg, 0.33 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (lS,2R)-5,5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (50 mg, 0.23 mmol) pripremljenog u Primeru 102c, natrijum hidrida (63%>; 12 mg, 0.33 mmol), DMF (1.6 mL) i vode (0.006 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (130 mg, 62%) kao bezbojno ulje.
(102e) 4-{[(lS,2R)-5,5-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 4-{[(lS,2R)-5,5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (130 mg, 0.20 mmol) pripremljenog u Primeru 102d, trietilsilana (0.30 mL), trifluorosirćetne kiseline (3.0 mL) i dihlorometana (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (70 mg, 99%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[a]D2<5>=-7.62(c 1.03, DMSO).
(Primer 103) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5, 5-Difluoro-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(103a)4,4-Difluoro-l-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 4a korišćenjem 4-jodo-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazola (J. Org. Chem., 2007, 72 (9), 3589-3591; 10.0 g, 35.9 mmol), N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (5.38 mL, 35.9 mmol), t-butil litijuma (1.60 M rastvor u pentanu; 26.2 mL, 43.2 mmol), 4,4-difluorocikloheksanona (4.82 g, 35.9 mmol) i TF (100 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.10 g, 11%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.61-1 .75 (4H, m), 1.95-2.29 (10H, m), 3.70 (IH, dt, J=2.9, 11.2 Hz), 4.06-4.09 (IH, m), 5.35 (IH, dd, J=3.4, 8.8 Hz), 7.54 (IH, s), 7.59 (IH, s).
(103b) 4-(4,4-Difiuorocikloheks-1 -en-1 -il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 99b korišćenjem 4,4-difluoro-l-[l-(tetraliidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksanola (1.10 g, 3.84 mmol) pripremljenog u Primeru 103a, p-toluensulfonske kiseline (0.33 g, 1.92 mmol) i toluena (20 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.55 g, 70%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.61-1.72 (2H, m), 2.02-2.18 (6H, m), 2.56-2.57 (2H, m), 2.65 (2H, t, J=14.7 Hz), 3.70 (IH, dt, J=2.4, 11.2 Hz), 4.04-4.07 (IH, m), 5.35 (IH, dd, J=2.9, 9.3 Hz), 5.80-5.83 (IH, m), 7.57 (IH, s), 7.61 (IH, s).
(103c) (lS<*>,2R<*>)-5, 5-Difluoro-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-iljcikloheksanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 33b korišćenjem 4-(4,4-difluorocikloheks-l-en-l-il)-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazola (0.54 g, 2.01 mmol) pripremljenog u Primeru 103b, boran-TF kompleksa (0.95 M rastvor u TF; 4.70 mL, 4.42 mmol), natrijum perborat tetrahidrata (0.61 g, 4.02 mmol), TF (20 mL) i vode (20 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.40 g, 70%>) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.57-2.20 (11H, m), 2.46-2.58 (2H, m), 3.64-3.73 (2H, m), 4.06-4.09 (IH, m), 5.35 (IH, dd, J=2.9, 9.3 Hz), 7.49 (IH, s), 7.53 (IH, s).
(103d) 4-( {(1 S*,2R*)-5, 5-Difiuoro-2-[ 1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)- lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (184 mg, 0.42 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (lS<*>,2R<*>)-5,5-difluoro-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksanola (100 mg, 0.35 mmol) pripremljenog u Primeru 103c, natrijum hidrida (63%; 21 mg, 0.52 mmol), DMF (5.0 mL) i vode (0.0063 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (180 mg, 75%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.57-1.67 (3H, m), 1.89-2.08 (6H, m), 2.15-2.17 (IH, m), 2.24-2.28 (IH, m), 2.63-2.68 (IH, m), 2.93-2.98 (IH, m), 3.62-3.68 (IH, m), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.00 (IH, d, J=10.7 Hz), 4.16-4.22 (IH, m), 5.21 (2H, s), 5.25-5.30 (IH, m), 6.39-6.41 (2H, m), 6.48 (IH, dd, J=5.9, 10.7 Hz), 7.16-7.19 (2H, m), 7.46-7.48 (2H, m), 7.73 (IH, dd, J=6.4, 9.8 Hz), 8.46 (IH, d, J=5. 9 Hz), 8.78 8 (IH, d, J=2.4 Hz).
(103e) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-Difluoro-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 22c korišćenjem 4-({(lS<*>,2R<*>)-5,5-difluoro-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (170 mg, 0.24 mmol) pripremljenog u Primeru 103d, trietilsilana (0.20 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL), dihlorometana (2.0 mL) i metanola (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (80 mg, 72%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1.72-1.81 (IH, m), 1.97-2.20 (4H, m), 2.59-2.63 (IH, m), 2.98-3.02 (IH, m), 4.63 (IH, dt, J=4.4, 10.7 Hz), 6.96 (IH, brs), 7.14-7.18 (IH, m), 7.50 (2H, s), 7.62-7.65 (IH, m), 8.24 (IH, brs), 8.57 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 472 [M+H]+.
(Primer 104) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-Difluoro-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2,6-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(104a) 4-({(lS<*>,2R<*>)-5,5-Difluoro-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,6-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,6-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (184 mg, 0.42 mmol) pripremljenog u Primeru 27a, (lS<*>,2R<*>)-5,5-difluoro-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksanola (100 mg, 0.35 mmol) pripremljenog u Primeru 103c, natrijum hidrida (63%; 20 mg, 0.52 mmol), DMF (6.0 mL) i vode (0.0060 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (120 mg, 49%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.59-1.67 (3H, m), 1.86-2.04 (6H, m), 2.14-2.17 (IH, m), 2.22-2.27 (IH, m), 2.64-2.65 (IH, m), 2.86-2.91 (IH, m), 3.63-3.68 (IH, m), 3.77 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.98-4.02 (IH, m), 4.20-4.25 (IH, m), 5.25 (2H, s), 5.25-5.29 (IH, m), 6.36-6.44 (4H, m), 7.14-7.16 (IH, m), 7.21 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.41-7.42 (2H, m), 8.44 (IH, d, J=5. 9Hz), 8.78 (IH, s).
(104b) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-Difluoro-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2,6-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 22c korišćenjem 4-({(lS<*>,2R<*>)-5,5-difluoro-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,6-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (120 mg, 0.24 mmol) pripremljenog u Primeru 104a, trietilsilana (0.15 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.5 mL), dihlorometana (1.5 mL) i metanola (1.5 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45 mg, 56%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.75-1.80 (IH, m), 1.97-2.13 (4H, m), 2.55-2.57 (IH, m), 2.91-2.96 (IH, m), 4.58 (IH, dt, J=4.4, 10.3 Hz), 6.75 (2H, d, J=11.2 Hz), 6.89-6.99 (IH, m), 7.44 (IH, brs), 7.51 (IH, s), 8.28 (IH, s), 8.58 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 472 [M+H]+.
(Primer 105) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(105a) 4-{[(lS<*>, 2R<*>)-5,5-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-23-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,3,4-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (145 mg, 0.33 mmol) pripremljenog u Primeru 30a, (1S<*>, 2R<*>)-5,5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (50 mg, 0.23 mmol) pripremljenog u Primeru 47b, natrijum hidrida (63%; 12.6 mg, 0.33 mmol), DMF (1.6 mL) i vode (0.0059 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (113 mg, 62%>) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.92-2.13 (4H, m), 2.30-2.35 (IH, m), 2.73-2.79 (IH, m), 3.08-3.13 (IH, m), 3.77 (6H, s), 3.91 (3H, s), 4.43 (IH, dt, J=4.9, 11.2 Hz), 5.20 (IH, d, J=16.6 Hz), 5.25 (IH, dd, J=16.6 Hz), 6.08 (IH, d, J=2.4 Hz), 6.40-6.41 (2H, m), 6.55-6.58 (IH, m), 7.17-7.20 (2H, m), 7.37 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.64-7.68 (IH, m), 8.45 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.77 (IH, s).
(105b) 4-{[(lS<*>, 2R<*>)-5,5-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (130 mg, 0.20 mmol) pripremljenog u Primeru 105a, trietilsilana (0.30 mL), trifluorosirćetne kiseline (3.0 mL) i dihlorometana (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (80 mg, 81%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.93-2.27 (5H, m), 2.72-2.76 (IH, m), 3.35-3.41 (IH, m), 3.89 (3H, s), 4.68 (IH, dt, J=4.9, 10.7 Hz), 6.23 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.92 (IH, t, J=7.3 Hz), 7.09 (IH, d, J=6.8 Hz), 7.32 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.68-7.72 (IH, m), 7.33 (IH, d, J=6.8 Hz), 8.63 (IH, brs). MS (ESI)m/z: 486[M+H]+.
(Primer 106) 2,5-Difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>,4R<*>)-4-fluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(106a) 5- [(1R*,2S*,4S*)-4-(Benziloksi)-2-(metoksimetoksi)ciklopentil]-1 -metil-1H-pirazol
U rastvor (lS<*>,2R<*>,4S<*>)-4-benziloksi-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (350 mg, 1.29 mmol) pripremljenog u Primeru 98a i diizopropiletilamina (1.3 mL, 7.64 mmol) u dihlorometanu (5.0 mL), hlorometil metil etar (0.48 mL, 6.32 mmol) je dodat, i reakcioni rastvor je mešan na 40°C 5 sati. Nakon hlađenja, voda (10 mL) je dodata u reakcioni rastvor, i organski sloj je ekstrahovan. Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat = 1:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (250 mg, 62%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.81-1.91 (2H, m), 2.25-2.29 (IH, m), 2.49-2.53 (IH, m), 3.22 (3H, s), 3.42-3.47 (IH, m), 3.87 (3H, s), 4.00-4.05 (IH, m), 4.05-4.10 (IH, m), 4.49-4.55 (3H, m), 4.61 (IH, d, J=6.8 Hz), 6.03 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.28-7.36 (5H, m), 7.39 (IH, d, J=1.5Hz).
(106b) (lS*,3S*,4R*)-3-(Metoksimetoksi)-4-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanol
Rastvor 5-[(lR<*>,2S<*>,4S<*>)-4-(benziloksi)-2-(metoksimetoksi)ciklopentil]-l-metil-lH-pirazola (250 mg, 0.790 mmol) pripremljenog u Primeru 106a i paladijum ugljenika (5%; 200 mg) u etanolu (3.0 mL) je mešan 5 sati pod atmosferom vodonika. Reakcioni rastvor je profiltriran kroz Celit, filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (dihlorometan/metanol = 96:4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (150 mg, 84%>) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.84-1.88 (IH, m), 1.93-1.99 (IH, m), 2.21-2.26 (IH, m), 2.32-2.38 (IH, m), 2.48 (IH, brs), 3.28 (3H, s), 3.53-3.57 (IH, m), 3.89 (3H, s), 4.10-4.13 (IH, m), 4.46 (IH, brs), 4.59 (IH, d, J=6.8 Hz), 4.65 (IH, d, J=6.8 Hz), 5.99 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.39 (IH, d, J=2.0 Hz).
(106c) 54(lR<*>,2S<*>,4R<*>)-4-Fluoro-2-(metoksimetoksi)ciklopentil]-l-metil-lH-pirazol
U rastvor (1S * ,3 S * ,4R*)-3 -(metoksimetoksi)-4-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentanola (150 mg, 0.663 mmol) pripremljenog u Primeru 106b u dihlorometanu (2.0 mL), bis(2-metoksietil)amino sumpor trifluorid (0.26 mL, 1.33 mmol) je dodat uz hlađenje na ledu, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata. U reakcioni rastvor, vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata (10 mL) je dodat, i organski sloj je ekstrahovan. Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat = 2:3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (132 mg, 87%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.88-2.08 (2H, m), 2.41-2.50 (IH, m), 2.60-2.71 (IH, m), 3.18-3.23 (IH, m), 3.23 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.26-4.32 (IH, m), 4.55 (IH, d, J=6.8 Hz), 4.60 (IH, d, J=6.8 Hz), 5.17-5.31 (IH, m), 6.17 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.41 (IH, d, J=2.0 Hz).
(106d) (lS*,2R*,4R*)-4-Fluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanol
Rastvor 5-[( 1R*,2S*,4R*)-4-fluoro-(metoksimetoksi)ciklopentil]-1 -metil-1 H-pirazola (132 mg, 0.579 mmol) pripremljenog u Primeru 106c u 2 M hlorovodoničnoj kiselini-metanolu (3.0 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 1 sat. U reakcioni rastvor, vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata (10 mL) je dodat, i organski sloj je ekstrahovan etil acetatom (10 mL). Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen reverzno faznom hromatografijom (30% metanol/voda) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (90 mg, 85%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.87-2.06 (2H, m), 2.36-2.45 (IH, m), 2.62-2.74 (IH, m), 3.04 (IH, q, J=8.8 Hz), 3.37 (IH, brs), 3.74 (3H, s), 4.42-4.46 (IH, m), 5.14-5.27 (IH, m), 6.12 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.32 (IH, d, J=2.0 Hz).
(106e) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS<*>, 2R<*>, 4R<*>)-4-fluoro-2-(l-metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N -(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (215 mg, 0.489 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (lS<*>,2R<*>,4R<*>)-4-fluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (90 mg, 0.489 mmol) pripremljenog u Primeru 106d, natrijum hidrida (63%; 50 mg, 1.31 mmol) i DMF (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (235 mg, 80%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 2.07-2.26 (2H, m), 2.62-2.84 (2H, m), 3.53-3.58 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.83 (IH, q, J=6.8 Hz), 5.20 (IH, d, J=17.1 Hz), 5.24 (IH, d, J=17.1 Hz), 5.27-5.40 (IH, m), 6.19 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.40-6.42 (2H, m), 6.52 (IH, dd, J=6.4, 10.7 Hz), 7.15 (IH, d, J=1.0, 5.9 Hz), 7.20 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.42 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.77 (IH, dd, J=6.4, 9.8 Hz), 8.45 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, s).
(106f) 2,5-Difluoro-4-{[(lS<*>, 2R<*>, 4R<*>)-4-fluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS*,2R!|!,4R*)-4-fluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (235 mg, 0.389 mmol) pripremljenog u Primeru 106e, trietilsilana (0.30 mL), trifluorosirćetne kiseline (3.0 mL) i dihlorometana (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (162 mg, 92%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.90-2.18 (2H, m), 2.58-2.79 (2H, m), 3.62 (IH, q, J=8.8 Hz), 3.75 (3H, s), 5.13 (IH, q, J=6.9 Hz), 5.27-5.42 (IH, m), 6.24 (IH, d, J=2.4 Hz), 6.96 (IH, brs), 7.21-7.23 (IH, m), 7.31 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.68-7.72 (IH, m), 8.24 (IH, brs), 8.58 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 454 [M+H]+.
(Primer 107) 4- {[(1S * ,2R*)-4,4-Difluoro-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(107a) (1S*,2R*,4S*)-4-(Benziloksi)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil benzoat
U rastvor (1S * ,2R*,4S *)-4-(benziloksi)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentanola (234 mg, 0.859 mmol) pripremljenog u Primeru 98a i trietilamina (0.40 mL, 2.87 mmol) u dihlorometanu (4.0 mL), benzoil hlorid (0.260 mL, 2.24 mmol) je dodat, i reakcioni rastvor je mešan 5 sati. U reakcioni rastvor, dodata je voda (50 mL), i organski sloj je ekstrahovan. Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan/etil acetat = 3:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (297 mg, 92%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.97-2.08 (2H, m), 2.41-2.46 (IH, m), 2.62-2.68 (IH, m), 3.72-3.77 (IH, m), 3.89 (3H, s), 4.22-4.25 (IH, m), 4.51 (IH, d, J=11.7 Hz), 4.56 (IH, d, J=11.7 Hz), 5.33 (IH, dt, J=4.9, 7.3 Hz), 6.06 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.28-7.44 (8H, m), 7.54-7.58 (IH, m), 8.02 (2H, d, J=8.3 Hz).
(107b) (lS*,2R*,4S*)-4-Hidroksi-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil benzoat
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 106b korišćenjem (lS<*>,2R<*>,4S<*>)-4-(benziloksi)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil benzoata (297 mg, 0.789 mmol) pripremljenog u Primeru 107a, paladijum ugljenika (5%; 300 mg) i etanola (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (205 mg, 91%>) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.88-1.92 (IH, m), 2.03-2.09 (IH, m), 2.28-2.33 (IH, m), 2.66-2.71 (IH, m), 3.79-3.84 (IH, m), 3.91 (3H, s), 4.58-4.60 (IH, m), 5.31-5.35 (IH, m), 6.06 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.39 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.43-7.46 (2H, m), 7.56-7.59 (IH, m), 8.01-8.03 (2H, m).
(107c) (1S*,2R*)-2-( 1 -Metil-1 H-pirazol-5-il)-4-oksociklopentil benzoat
U rastvor (lS<*>,2R<*>,4S<*>)-4-hidroksi-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil benzoata (205 mg, 0.716 mmol) pripremljenog u Primeru 107b u dihlorometanu (3.0 mL), Dess-Martin reagens (610 mg, 1.44 mmol) je dodat, i reakcioni rastvor je mešan 2 sata. U reakcioni rastvor, vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata (10 mL) je dodat, i organski sloj je ekstrahovan dihlorometanom (10 mL). Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen liromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat = 2:3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (140 mg, 69%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 2.47-2.59 (2H, m), 2.81-2.98 (2H, m), 3.88-3.89 (IH, m), 4.09 (3H, s), 5.57-5.59 (IH, m), 6.03 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.43-7.49 (3H, m), 7.60-7.63 (IH, m), 8.02-8.04 (2H, m).
(107d)(lS*,2R*)-4,4-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil benzoat
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 106c korišćenjem (lS<*>,2R)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)-4-oksociklopentil benzoata (140 mg, 0.716 mmol) pripremljenog u Primeru 107c, bis(2-metoksietil)amino sumpor trifluorida (0.80 mL, 4.10 mmol) i dihlorometana (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (90 mg, 60%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 2.35-2.47 (2H, m), 2.76-2.93 (2H, m), 3.68-3.72 (IH, m), 3.97 (3H, s), 5.38-5.41 (IH, m), 6.19 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.43-7.48 (3H, m), 7.58-7.62 (IH, m), 8.01-8.03 (2H, m).
(107e) (1S*,2R*)-4,4-Difluoro-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentanol
U rastvor (lS<*>,2R<*>)-4,4-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil benzoata (90 mg, 0.294 mmol) pripremljenog u Primeru 107d u metanolu (3.0 mL), kalijum karbonat (60 mg, 0.434 mmol) je dodat, i reakcioni rastvor je mešan 30 minuta. U reakcioni rastvor, dodata je voda (10 mL), i organski sloj je ekstrahovan etil acetatom (20 mL). Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (dihlorometan/metanol = 96:4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (48 mg, 81%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 2.14-2.38 (2H, m), 2.60-2.71 (2H, m), 3.24-3.30 (IH, m), 3.68 (IH, brs), 3.79 (3H, s), 4.26-4.31 (IH, m), 6.08 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.33 (IH, d, J=1.5 Hz).
(107f) 4- {[(1 S*,2R*)-4,4-Difluoro-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} -N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (105 mg, 0.239 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (lS<*>,2R<*>)-4,4-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (48 mg, 0.237 mmol) pripremljenog u Primeru 107e, natrijum hidrida (63%; 30 mg, 0.788 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (118 mg, 79%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 2.33-2.45 (2H, m), 2.74-2.92 (2H, m), 3.75-3.80 (IH, m), 3.77 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.67 (IH, q, J=6.8 Hz), 5.20 (IH, d, J=16.6 Hz), 5.24 (IH, d, J=16.6 Hz), 6.14 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.39-6.47 (3H, m), 7.15 (IH, dd, J=1.5, 5.9 Hz), 7.19 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.43 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.79 (IH, dd, J=6.8, 10.3 Hz), 8.46 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, d, J=1.0 Hz).
(107g) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-4,4-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 4-{[(lS<*>,2R<*>)-4,4-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (118 mg, 0.190 mmol) pripremljenog u Primeru 107f, trietilsilana (0.20 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL) i dihlorometana (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 mg, 56%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 2.29-2.43 (2H, m), 2.73-2.80 (IH, m), 2.99-3.01 (IH, m), 3.79-3.84 (IH, m), 3.79 (3H, s), 5.04-5.08 (IH, m), 6.29 (IH, s), 6.98 (IH, brs), 7.20-7.23 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.71 (IH, brs), 8.21 (IH, brs), 8.57 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 472 [M+H]+.
(Primer 108) 2-Fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(108a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)-4({(lS*,2R*)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.303 g, 0.719 mmol) pripremljenog u Primeru 29a, (lS<*>,2R<*>)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-iljcikloheksanola (0.15 g, 0.599 mmol) pripremljenog u Primeru 33b, natrijum hidrida (63%; 35 mg, 0.898 mmol), DMF (5.0 mL) i vode (0.010 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.14 g, 35%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.37-1.69 (8H, m), 1.80-2.20 (6H, m), 2.79-2.83 (IH, m), 3.62-3.67 (IH, m), 3.77 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.97-4.06 (2H, m), 5.25 (2H, s), 5.25-5.27 (IH, m), 6.39-6.43 (2H, m), 6.50 (IH, dt, J=2.4, 12.2 Hz), 6.64-6.67 (IH, m), 7.20 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.24 (IH, dt, J=2.0, 5.9 Hz), 7.38 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.42 (IH, s), 7.88 (IH, dt, J=1.0, 8.3 Hz), 8.42 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.76 (IH, s).
(108b) 2-Fluoro-4- {[(1S* 2R*)-2-( 1 H-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 22c korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)-4-({(lS<*>,2R<*>)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)benzensulfonamida (0.12 g, 0.171 mmol) pripremljenog u Primeru 108a, trietilsilana (0.15 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.5 mL), dihlorometana (1.5 mL) i metanola (1.5 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (60 mg, 76%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.24-1.38 (2H, m), 1.44-1.60 (2H, m), 1.69-1.76 (2H, m), 1.91-1.96 (IH, m), 2.09-2.12 (IH, m), 2.71-2.76 (IH, m), 4.34 (IH, dt, J=3.9, 10.3 Hz), 6.84 (IH, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 6.94 (IH, d, J=12.2 Hz), 6.99 (IH, brs), 7.42 (2H, s), 7.76 (IH, t, J=8.8 Hz), 8.30 (IH, brs), 8.57 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 418 [M+H]+.
(Primer 109) 4- {[(1 S*,2R*)-5,5-Difluoro-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,6-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(109a) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,6-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,6-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (243 mg, 0.55 mmol) pripremljenog u Primeru 27a, (lS<*>,2R<*>)-5, 5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (100 mg, 0.46 mmol) pripremljenog u Primeru 47b, natrijum hidrida (63%; 27 mg, 0.69 mmol), DMF (4.0 mL) i vode (0.008 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (140 mg, 48%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.90-2.11 (4H, m), 2.29-2.33 (IH, m), 2.69-2.74 (lH,m), 3.00-3.05 (IH, m), 3.77 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.36 (IH, dt, J=4.4, 10.7 Hz), 5.24 (2H, s), 6.05 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.30 (2H, d, J=10.7 Hz), 6.40-6.44 (2H, m), 7. 13 (IH, dd, J=1.5, 5.9 Hz), 7.21 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.37 (IH, d, J=2.0 Hz), 8.45 (IH, d, J=5.8 Hz), 8.78 (IH, d, J=1.0Hz).
(109b) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,6-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,6-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (120 mg, 0.188 mmol) pripremljenog u Primeru 109a, trietilsilana (0.15 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.5 mL) i dihlorometana (1.5 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45 mg, 49%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.24-1.29 (IH, m), 1.67-1.76 (IH, m), 1.91-2.22 (3H, m), 2.64-2.66 (lH,m), 3.27-3.33 (IH, m), 3.77 (3H, s), 4.70 (IH, dt, J=4.4, 10.3 Hz), 6.19 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.70-6.73 (2H, m), 6.91 (IH, brs), 7.20 (IH, d, J=2.0 Hz), 8.27 (IH, brs), 8.57 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 486[M+H]+.
(Primer 110) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(110a) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.23 g, 0.55 mmol) pripremljenog u Primeru 29a, (lS<*>,2R<*>)-5, 5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (0.10 g, 0.46 mmol) pripremljenog u Primeru 47b, natrijum hidrida (63%; 27 mg, 0.69 mmol), DMF (4.0 mL) i vode (0.008 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.18 g, 64%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.90-2.11 (4H, m), 2.26-2.32 (IH, m), 2.70-2.75 (IH, m), 3.01-3.06 (IH, m), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.40 (IH, dt, J=4.4, 10.3 Hz), 5.23 (2H, s), 6.05 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.39-6.45 (3H, m), 6.59 (IH, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.18-7.20 (2H, m), 7.36 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.89 (IH, t, J=8.3 Hz), 7.43 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.76 (IH, s).
(110b) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.18 g, 0.29 mmol) pripremljenog u Primeru 110a, trietilsilana (0.20 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL) i dihlorometana (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg, 73%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.68-1.77 (IH, m), 1.96-2.24 (4H, m), 2.62-2.67 (IH, m), 3.30-3.35 (IH, m), 3.80 (3H, s), 4.64 (IH, dt, J=4.4, 10.3 Hz), 6.17 (IH, d, J=1.5 Hz), 6.79 (IH, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 6.85 (IH, dd, J=2.4, 12.2 Hz), 6.96 (IH, brs), 7.20 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.76 (IH, t, J=8.3 Hz), 8.29 (IH, brs), 8.57 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 468 [M+H]+.
(Primer 111) 2,6-Difluoro-N-(2-fluoropirimidin-4-il)-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}benzensulfonamid
(11 la) t-Butil (2,4-dimetoksibenzil)[(2,4,6-trifluorofenil)sulfonil]karbamat
U rastvor 2,4-dimetoksibenzilamina (0.45 mL, 2.99 mmol) i piridina (1.21 mL, 15.0 mmol) u dihlorometanu (15 mL), 2,4,6-trifluorobenzensulfonil hlorid (0.69 g, 2.99 mmol) je dodat na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. U reakcioni rastvor, di-terc-butil dikarbonat (2.94 g, 13.5 mmol) i dimetilaminopiridin (0.15 g, 1.20 mmol) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 sati. U to je dodata voda (50 mL), i organski sloj je ekstrahovan. Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.783 g, 57%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.31 (9H, s), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.98 (2H, s), 6.44 (IH, d, J=2.4 Hz), 6.47 (IH, dd, J=2.4, 8.2 Hz), 6.80 (2H, t, J=8.2 Hz), 7.23 (IH, d, J=8.2 Hz).
(11 lb) t-Butil [(2,6-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}fenil)sulfonil](2,4-dimetoksibenzil)karbamat
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem t-butil (2,4-dimetoksibenzil)[(2,4,6-trifluorofenil)sulfonil]karbamata (0.78 g, 1.70 mmol) pripremljenog u Primeru lila, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (0.31 g, 1.70 mmol) pripremljenog u Primeru 8a, natrijum hidrida (63%>; 0.08 g, 2.04 mmol), DMF
(8.5 mL) i vode (0.05 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (740.3 mg, 70%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.31 (9H, s), 1.73-1.96 (4H, m), 2.20-2.32 (2H, m), 3.37-3.41 (IH, m), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.66-4.69 (IH, m), 4.97 (2H, s), 6.06 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.42-6.49 (4H, m), 7.24 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.41 (IH, d, J=2.0 Hz).
(111c) 2,6-Difluoro-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem t-butil [(2,6-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}fenil)sulfonil](2,4-dimetoksibenzil)karbamata (0.74 g, 1.22 mmol) pripremljenog u Primeru 111b, trietilsilana (0.97 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.2 mL) i dihlorometana (12 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (232.9 mg, 54%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.72-1.95 (4H, m), 2.19-2.33 (2H, m), 3.35-3.39 (IH, m), 3.82 (3H, s), 4.63-4.66 (IH, m), 5.76 (2H, brs), 6.06 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.41 (2H, d, J=10.7 Hz), 7.39 (IH, d, J=1.5 Hz).
(11 ld) 2,6-Difluoro-N-(2-fluoropirimidin-4-il)-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5 -il)ciklopentil] oksi} benzensulfonamid
Rastvor 2,6-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}benzensulfonamida (0.23 g, 0.65 mmol) pripremljenog u Primeru 111c, 2,4-difluoropirimidina (0.23 g, 1.96 mmol) i kalijum karbonata (0.36 g, 2.61 mmol) u DMF (6.5 mL) je mešan na 120°C 3 sata. Nakon hlađenja, voda (50 mL) je dodata u reakcioni rastvor, praćeno ekstrakcijom etil acetatom (50 mL). Tako dobijen organski sloj je ispran dva puta vodom (50 mL) i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat/metanol = 6:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (150 mg, 51%>) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.72-1.96 (4H, m), 2.20-2.36 (2H, m), 3.35-3.40 (IH, m), 3.85 (3H, s), 4.63-4.66 (IH, m), 6.05 (IH, d, J=1.6 Hz), 6.44 (2H, d, J=13.3 Hz), 7.19 (IH, dd, J=3.5, 5.9 Hz), 7.46 (IH, d, J=1.6 Hz), 8.40 (IH, dd, J=2.0, 5.5 Hz).
MS (ESI)m/z: 454 [M+H]+.
(Primer 112) 4-{[(lS<*>,2R<*>,4R<*>)-4-(Benziloksi)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(112a) (lS*,2R*,4R*)-4-(Benziloksi)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 4a korišćenjem 1-metilpirazola (650 mg, 7.92 mmol), n-butil litijuma (2.69 M rastvor u heksanu; 3.08 mL, 8.28 mmol), (lR<*>,3R<*>,6S<*>)-3-(benziloksi)-7-oksabiciklo[4.1.0]heptana (Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 1459; 1.54 g, 7.54 mmol) i TF (45 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (790 mg, 37%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.50-1.56 (2H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 2.09-2.15 (2H, m), 2.25 (IH, brs), 3.09-3.15 (IH, m), 3.61-3.67 (IH, m), 3.73-3.74 (IH, m), 3.81 (3H, s), 4.50 (IH, d, J=11.7 Hz), 4.58 (IH, d, J=12.2 Hz), 6.05 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.26-7.40 (6H, m).
Takođe, nusprodukt (lS<*>,2R<*>,5S<*>)-5-(benziloksi)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanol (106 mg, 4.9%) je dobijen kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.33-1.58 (3H, m), 1.91-1.95 (IH, m), 2.15-2.19 (IH, m), 2.48-2.52 (IH, m), 2.60-2.65 (IH, m), 3.49-3.54 (IH, m), 3.60-3.65 (IH, m), 3.86 (3H, s), 4.60 (2H, s), 6.02 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.29-7.42 (6H, m).
(112b) 4- {[(lS<*>,2R<*>,4R<*>)-4-(Benziloksi)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (135 mg, 0.307 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (lS<*>,2R<*>,4R<*>)-4-(benziloksi)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (80 mg, 0.279 mmol) pripremljenog u Primeru 112a, natrijum hidrida
(63%; 16.0 mg, 0.420 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (137 mg, 70%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.55-1.61 (IH, m), 1.73-1.79 (IH, m), 1.87-2.04 (2H, m), 2.17-2.21 (IH, m), 2.27-2.30 (IH, m), 3.49-3.54 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.82-3.83 (IH, m), 3.90 (3H, s), 4.11-4.15 (IH, m), 4.53 (IH, d, J=12.2 Hz), 4.59 (IH, d, J=12.2 Hz), 5.19 (IH, d, J=16.6 Hz), 5.23 (IH, d, J=17.1 Hz), 6.01 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.38-6.40 (2H, m), 6.47 (IH, dd, J=5.9, 10.7 Hz), 7.17-7.19 (2H, m), 7.30-7.37 (6H, m), 7.67 (IH, dd, J=6.4, 9.8 Hz), 8.45 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, s).
(112c) 4- {[(1 S*,2R*,4R*)-4-(Benziloksi)-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 4-{[(lS<*>,2R<*>,4R<*>)-4-(benziloksi)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (137 mg, 0.194 mmol) pripremljenog u Primeru 112b, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (108 mg, 70%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.54-1.60 (IH, m), 1.73-1.79 (IH, m), 2.00-2.05 (2H, m), 2.16-2.20 (IH, m), 2.27-2.29 (IH, m), 3.49-3.54 (IH, m), 3.82-3.83 (IH, m), 3.90 (3H, s), 4.10-4.15 (IH, m), 4.52 (IH, d, J=12.2 Hz), 4.59 (IH, d, J=12.2 Hz), 4.58-4.63 (IH, m), 6.03 (IH, brs), 6.50 (IH, dd, J=6.4, 11.2 Hz), 7.22-7.39 (6H, m), 7.66 (IH, dd, J=6.8, 9.8 Hz), 8.40 (IH, brs), 8.81 (IH, brs).
MS (ESI)m/z: 556[M+H]+.
(Primer 113) 4-{[(lS<*>,2R<*>,5S<*>)-5-(Benziloksi)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(113a) 4-{[(lS<*>,2R<*>,5S<*>)-5-(Benziloksi)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (81.5 mg, 0.185 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (lS<*>,2R<*>,5S<*>)-5-(benziloksi)-2-(l-meti1-lH-pirazo1-5-il)cikloheksanola (48.3 mg, 0.169 mmol) dobijenog kao nusprodukt u Primeru 112a, natrijum hidrida (63%; 9.6 mg, 0.252 mmol) i DMF (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (94.3 mg, 79%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.45-1.68 (3H, m), 2.04-2.08 (IH, m), 2.27-2.30 (IH, m), 2.57-2.60 (IH, m), 2.98-3.03 (IH, m), 3.52-3.58 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.07-4.14 (IH, m), 4.57 (IH, d, J=11.7 Hz), 4.62 (IH, d, J=11.7 Hz), 5.21 (2H, s), 5.98 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.38-6.41 (3H, m), 7.17-7.20 (2H, m), 7.29-7.37 (6H, m), 7.69 (IH, dd, J=6.4, 9.8 Hz), 8.46 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.79 (IH, s).
(113b) 4-{[(lS<*>,2R<*>,5S<*>)-5-(Benziloksi)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 4-{[(lS<*>,2R<*>,5S<*>)-5-(benziloksi)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (94.3 mg, 0.134 mmol) pripremljenog u Primeru 113a, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (56.0 mg, 75%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.45-1.68 (3H, m), 2.05-2.09 (IH, m), 2.28-2.30 (IH, m), 2.57-2.59 (IH, m), 2.98-3.03 (IH, m), 3.54-3.59 (IH, m), 3.88 (3H, s), 4.09-4.14 (IH, m), 4.57 (IH, d, J=11.7 Hz), 4.62 (IH, d, J=11.7 Hz), 5.98 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.46 (IH, dd, J=6.4, 10.7 Hz), 7.14 (IH, d, J=6.9 Hz), 7.30-7.37 (6H, m), 7.68 (IH, dd, J=6.8, 10.3 Hz), 8.34 (IH, brs), 8.62 (IH, brs).
MS (ESI)m/z: 556[M+H]+.
(Primer 114) 2-Fluoro-N-(2-fluoropirimidin-4-il)-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} benzensulfonamid
(114a) t-Butil [(2,4-difluorofenil)sulfonil](2,4-dimetoksibenzil)karbamat
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lila korišćenjem 2,4-dimetoksibenzilamina (0.45 mL, 2.99 mmol), piridin (1.21 mL, 15.0 mmol), dihlorometana (15 mL), 2,4-difluorobenzensulfonil hlorida (0.41 mL, 2.99 mmol), di-terc-butil dikarbonata (2.94 g, 13.5 mmol) i dimetilaminopiridina (0.15 g, 1.20 mmol), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.40 g, 39%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.31 (9H, s), 3.82 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.04 (2H, s), 6.47 (IH, d, J=2.4 Hz), 6.52 (IH, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 6.96-7.07 (2H, m), 7.27 (IH, d, J=8.3 Hz), 8.03-8.08 (IH, m).
(114b) t-Butil (2,4-dimetoksibenzil)[(2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}fenil)sulfonil]karbamat
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem t-butil [(2,4-difluorofenil)sulfonil](2,4-dimetoksibenzil)karbamata (0.40 g, 0.90 mmol) pripremljenog u Primeru 114a, (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (0.15 g, 0.90 mmol) pripremljenog u Primeru 8a, natrijum hidrida (63%>; 0.04 g, 1.08 mmol), DMF (4.5 mL) i vode (0.02 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (277.9 mg, 52%>) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.28 (9H, s), 1.75-1.96 (4H, m), 2.21-2.32 (2H, m), 3.37-3.41 (IH, m), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.69-4.72 (IH, m), 5.00 (2H, s), 6.06 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.44 (IH, d, J=2.4 Hz), 6.49 (IH, dd, J=2.4, 8.3 Hz), 6.59 (IH, dd, J=2.4, 12.2 Hz), 6.67 (IH, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.26 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.42 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.88 (IH, d,J=8.3 Hz).
(114c) 2-Fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi]benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem t-butil (2,4-dimetoksibenzil)[(2-fluoro-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}fenil)sulfonil]karbamata (0.28 g, 0.47 mmol) pripremljenog u Primeru 114b, trietilsilana (0.38 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.47 mL) i dihlorometana (4.7 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (159.4 mg, 99%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.75-1.98 (4H, m), 2.21-2.35 (2H, m), 3.38-3.42 (IH, m), 3.84 (3H, s), 4.69-4.72 (IH, m), 5.29 (2H, brs), 6.08 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.63-6.66 (2H, m), 7.41 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.77 (IH, t, J=8.8 Hz).
(114d) 2-Fluoro-N-(2-fluoropirimidin-4-il)-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 11 ld korišćenjem 2-fluoro-4- {[(1S*,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}benzensulfonamida (0.16 g, 0.47 mmol) pripremljenog u Primeru 114c, 2,4-difluoropirimidina (0.16 g, 1.41 mmol), kalijum karbonata (0.26 g, 1.88 mmol) i DMF (4.7 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (143.6 mg, 70%>) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.75-1.97 (4H, m), 2.20-2.35 (2H, m), 3.38-3.42 (IH, m), 3.88 (3H, s), 4.69-4.72 (IH, m), 6.08 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.61 (IH, d, J=12.2 Hz), 6.71 (IH, d, J=11.2 Hz), 7.10 (IH, dd, J=3.9, 5.9 Hz), 7.49 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.94 (IH, t, J=8.3 Hz), 8.37 (IH, dd, J=2.0, 5.9 Hz).
MS (ESI)m/z: 436[M+H]+.
(Primer 115) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-Etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(115a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -etil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -2-fluoro-N-(pirirnidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.40 g, 0.95 mmol) pripremljenog u Primeru 29a, (lS<*>,2R)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (0.17 g, 0.95 mmol) pripremljenog u Primeru 37a, natrijum hidrida (63%; 4 mg, 1.14 mmol), DMF (4.8 mL) i vode (0.03 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (453 mg, 82%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.37 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.71-1.93 (4H, m), 2.16-2.30 (2H, m), 3.37 (IH, dt, J=4.4, 7.8 Hz), 3.74 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.10-4.15 (2H, m), 4.67-4.74 (IH, m), 5.27 (2H, s), 6.04 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.40 (IH, dd, J=2.0, 10.7 Hz), 6.43 (IH, d, J=2.4 Hz), 6.53 (IH, dd, J=2.4, 12.2 Hz), 6.66 (IH, dd, J=2.4, 11.2 Hz), 7.19-7.23 (2H, m), 7.43 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.93 (IH, t, J=8.8 Hz), 8.41 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.74 (IH, s).
(115b) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-Etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -etil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.45 g, 0.78 mmol) pripremljenog u Primeru 115a, trietilsilana (0.62 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.78 mL) i dihlorometana (7.8 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (173 mg, 52%>) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.38 8 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.72-1.79 (IH, m), 1.86-1.95 (3H, m), 2.19-2.31 (2H, m), 3.37 (IH, dt, J=4.9, 8.3 Hz), 4.09-4.19 (2H, m), 4.66-4.69 (IH, m), 6.03 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.56 (IH, dd, J=2.4, 12.2 Hz), 6.66 (IH, dd, J=2.4, 9.3 Hz), 7.23 (IH, brs), 7.43 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.90 (IH, t, J=8.3 Hz), 8.39 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.85 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 432 [M+H]+.
(Primer 116) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(3-Amino-lH-pirazol-4-il)cikloheksiloksil-2,6-difluoro-N-( 1,3-tiazo 1 -4-il)benzensulfonamid
(116a) Terc-butil l,3-tiazol-4-il[(2,4,6-trifluorofenil)sulfonil]karbamat
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 86a korišćenjem terc-butil l,3-tiazol-4-ilkarbamata (Svnthesis, 2010, 3152-3162; 1.00 g, 4.99 mmol), litijum bis(trimetilsilil)amida (1.0 M rastvor u TF; 5.99 mL, 5.99 mmol), 2,4,6-trifluorobenzensulfonil hlorida (1.38 g, 5.99 mmol) i TF (15 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.53 g, 78%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.39 (9H, s), 6.84 (2H, t, J=8.3 Hz), 7.52 (IH, d, J=2.4 Hz), 8.81 (IH, d, J=2.0 Hz).
(116b) Terc-butil {[2,6-difluoro-4-({(lS<*>,2R<*>)-2-[3-nitro-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-4-il]cikloheksil} oksi)fenil] sulfonil} 1,3-tiazol-4-ilkarbamat
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem terc-butil l,3-tiazol-4-il[(2,4,6-trifluorofenil)sulfonil]karbamata (491 mg, 1.24 mmol) pripremljenog u Primeru 116a, (lS<*>,2R<*>)-2-[3-nitro-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksanola (350 mg, 1.19 mmol) pripremljenog u Primeru 34b, natrijum hidrida (63%; 67.7 mg, 1.78 mmol) i DMF (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (426 mg, 54%) kao žuto ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.37 (9H, s), 1.47-1.68 (6H, m), 1.83-2.27 (8H, m), 3.53-3.58 (IH, m), 3.64-3.69 (IH, m), 3.96-4.01 (IH, m), 4.18-4.23 (IH, m), 5.33-5.37 (IH, m), 6.41 (2H, dd, J=6.4, 10.3 Hz), 7.47 (IH, d, J=5.9 Hz), 7.49 (IH, d, J=2.4 Hz), 8.79 (IH, d, J=2.0 Hz). (116c) 2,6-Difluoro-4-{[(lS<*>2R<*>)-2-(3-nitro-lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksil-N-(l,3-tiazol-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 22c korišćenjem terc-butil {[2,6-difluoro-4-({(lS<*>, 2R<*->2-[3-nitro-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)fenil]sulfonil}l,3-tiazol-4-ilkarbamata (426 mg, 0.636 mmol) pripremljenog u Primeru 116b, trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL), dihlorometana (1.0 mL) i metanola (0.1 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (167 mg, 54%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.60-1.68 (4H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.10-2.26 (2H, m), 3.57-3.62 (IH, m), 4.10-4.14 (IH, m), 6.25 (2H, d, J=10.7 Hz), 6.97 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.70 (IH, s), 7.70 (IH, d, J=2.4 Hz), 11.5 (IH, brs).
(116d) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(3-Amino-lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2,6-difluoro-N-(1,3 -ti azol -4-i 1 )benzen sul fon am i d
U rastvor 2,6-difluoro-4-{[(lS<*>, 2R<*>)-2-(3-nitro-lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(l,3-tiazol-4-il)benzensulfonamida (167 mg, 0.343 mmol) pripremljenog u Primeru 116c u etanolu (4.0 mL) i vode (2.0 mL), amonijum hlorid (92.0 mg, 1.72 mmol) i prah gvožđa (57.6 mg, 1.03 mol) su dodati, i reakcioni rastvor je mešan 2 sata pod zagrejanim refluksom. Nakon hlađenja, Reakcioni rastvor je profiltriran kroz Celit, zatim je filtrat koncentrovan pod vakuumom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (dihlorometan/metanol = 93:7) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (145 mg, 92%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.35-1.62 (4H, m), 1.81-2.18 (4H, m), 2.60-2.64 (IH, m), 3.93-3.96 (IH, m), 6.34 (2H, d, J=11.2 Hz), 6.97 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.10 (IH, s), 8.64 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 456[M+H]+.
(Primer 117) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-3,3-Difluoro-2-(l-metil-lHpirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4il)benzensulfonamid
(117a) (lS<*>,2S<*>,3R<*>)-3-(Benziloksi)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil benzoat
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 107a korišćenjem (lS<*>,2R<*>,3R<*>)-3-(benziloksi)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (1.56 g, 5.45 mmol) pripremljenog u Primeru 100c, trietilamina (2.00 mL, 14.4 mmol), benzoil hlorida (1.50 mL, 12.9 mmol) i dihlorometana (15 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.81 g, 85%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.39-1.51 (3H, m), 1.93-1.95 (IH, m), 2.24-2.29 (2H, m), 3.11 (IH, t, J=10.3 Hz), 3.49-3.45 (IH, m), 3.89 (3H, s), 4.13 (IH, d, J=11.2 Hz), 4.39 (IH, d, J=11.2 Hz), 5.16-5.22 (IH, m), 6.09 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.97 (2H, dd, J=1.5, 7.3 Hz), 7.23-7.27 (4H, m), 7.34-7.37 (3H, m), 7.48-7.51 (IH, m), 7.79 (IH, dd, J=1.5, 8.3 Hz).
(117b) (lS<*>,2S<*>,3R<*>)-3-Hidroksi-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil benzoat
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 106b korišćenjem (1S<*>, 2S<*>, 3R<*>)-3-(benziloksi)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil benzoata (1.81 g, 4.64 mmol) pripremljenog u Primeru 117a, paladijum ugljenika (5%; 1.80 g) i etanola (20 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (600 mg, 43%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.47-1.63 (2H, m), 1.94-1.98 (IH, m), 2.05-2.06 (IH, m), 2.14-2.17 (IH, m), 2.25-2.27 (IH, m), 3.00 (IH, t, J=10.3 Hz), 3.78-3.82 (IH, m), 3.91 (3H, s), 5.11 (IH, dt, J=3.9, 10.3 Hz), 6.16 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.36-7.39 (3H, m), 7.50-7.53 (IH, m), 7.80-7.82 (2H, m).
(117c) (lS<*>,2R<*>)-3,3-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil benzoat
U rastvor (1S<*>, 2S<*>, 3R<*>)-3-hidroksi-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil benzoata (550 mg, 1.83 mmol) pripremljenog u Primeru 117b u dihlorometanu (6.0 mL), Dess-Martin reagens (2.30 g, 5.42 mmol) je dodat, i reakcioni rastvor je mešan 2 sata. U reakcioni rastvor, bis(2-metoksietil)amino sumpor trifluorid (3.50 mL, 17.9 mmol) je dodat, i reakcioni rastvor je mešan 3 sata. U reakcioni rastvor, vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata (10 mL) je dodat, i organski sloj je ekstrahovan dihlorometanom (10 mL). Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat = 1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (206 mg, 35%>) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.56-1.99 (4H, m), 2.29-2.40 (2H, m), 3.45 (IH, ddd, J=2.9, 10.7, 24.4 Hz), 3.92 (3H, s), 5.39 (IH, dt, J=4.4, 10.7 Hz), 6.30 (IH, t, J=2.0 Hz), 7.35-7.40 (3H, m), 7.50-7.53 (IH, m), 7.78 (2H, dd, J=1.5, 8.3 Hz).
(117d) (1S<*>, 2R<*>)-3,3-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 107e korišćenjem (1S<*>, 2R<*>)-3, 3-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil benzoata (206 mg, 0.643 mmol) pripremljenog u Primeru 117c, kalijum karbonata (270 mg, 1.95 mmol) i metanola (4.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (600 mg, 43%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.44-1.91 (4H, m), 2.16-2.26 (2H, m), 2.71 (IH, d, J=3.4 Hz), 3.02 (IH, ddd, J=2.4, 10.3, 26.4 Hz), 3.82 (3H, s), 3.92-3.97 (IH, m), 6.29 (IH, t, J=2.4 Hz), 7.44 (IH, d, J=2.0 Hz).
(117e) 4-{[(lS<*>, 2R<*>)-3,3-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (219 mg, 0.498 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (1S<*>, 2R<*>)-3,3-difluoro-2-(l-metil-1H-pirazol-5-il)cikloheksanola (98.0 mg, 0.453 mmol) pripremljenog u Primeru 117d, natrijum hidrida (63%; 25.9 mg, 0.680 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (260 mg, 90%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.60-2.00 (4H, m), 2.33-2.36 (2H, m), 3.44 (IH, ddd, J=52.4, 10.7, 26.4 Hz), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.46 (IH, dt, J=3.9, 10.3 Hz), 5.19 (IH, d, J=16.6 Hz), 5.23 (IH, d, J=17.1 Hz), 6.24 (IH, t, J=2.4 Hz), 6.39-6.41 (2H, m), 6.53 (IH, dd, J=6.4, 10.7 Hz), 7.16 (IH, d, J=5.9 Hz), 7.19 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.36 (IH, d, J=2.0 Hz), 8.48 (IH, dd, J=6.4, 10.3 Hz), 8.46 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, s).
(117f) 4-{[(lS<*>, 2R<*>)-3,3-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 4-{[(lS<*>,2R<*>)-3,3-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (260 mg, 0.398 mmol) pripremljenog u Primeru 117e, trietilsilana (0.20 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL) i dihlorometana (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (221 mg, 90%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.60-2.01 (4H, m), 2.31-2.37 (2H, m), 3.43 (IH, ddd, J=2.4, 10.7, 26.4 Hz), 3.91 (3H, s), 4.46 (IH, dt, J=3.9, 10.7 Hz), 6.25 (IH, t, J=2.0 Hz), 6.57 (IH, dd, J=5.9, 10.7 Hz), 7.21 (IH, d, J=6.4 Hz), 7.35 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.67 (IH, dd, J=6.4, 9.8 Hz), 8.39 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.75 (IH, s).
MS (ESl)m/z: 486[M+H]+.
(Primer 118) 4-{[(lR,2S)-2-(l-Etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(118a) (lR,2S)-2-(l-Etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanol
(1S<*>, 2R<*>) -2-(l-etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanol pripremljen u Primeru 37a je optički razložen pomoću CHIRALPAK AD-H (Daicel Corp.; heksan/etanol = 8:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje.
[a]D25=-54.3 (c 1.03, MeOH).
(118b) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-4- {[(1 R,2S)-2-( 1 -etil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,3,4-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (73.0 g, 166 mmol) pripremljenog u Primeru 30a, (lS,2R)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (29.9 g, 166 mol) pripremljenog u Primeru 118a, natrijum hidrida (63%; 7.64 g, 200 mmol) i DMF (600 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (77.2 g, 78%) kao bezbojno ulje.
(118c) 4-{[(lR,2S)-2-(l-Etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
U rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-4-{[(lS,2R)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (77.2 g, 129 mmol) pripremljenog u Primeru 118b i trietilsilana (23 mL) u dihlorometanu (230 mL), trifluorosirćetna kiselina (230 mL) je dodata na sobnoj temperaturi, i reakcioni rastvor je mešan 1 sat. Reakcioni rastvor je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat/metanol = 9:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca. Suspenzija ovog jedinjenja iz naslova u etil acetatu (200 mL) je dalje ozračena ultrazvučnim talasima 20 minuta. Suspenzija je profiltrirana, i kristali dalje pokupljeni filtracijom su isprani etil acetatom i sušeni na 40°C 24 sata da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (44.4 g, 77%) u vidu bezbojnih kristala.
MS (ESI)m/z: 450 [M+H]+;
[a]D2<5>=-51.6(c 1.00, DMSO).
Patern difrakcije x zraka na prahu kristala je prikazan na SL.l. Pikovi koji imaju relativni intenzitet od 11 ili više sa maksimumom intenziteta pika od 100 na SL. 1 su prikazani u Tabeli 2.
(Primer 119)
4-{[(lS,2R)-2-(l-Etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(119a) (lS,2R)-2-(l-Etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanol
(1S<*>, 2R<*>)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanol pripremljen u Primeru 37a je optički razložen pomoću CHIRALPAK AD-H (Daicel Corp.; heksan/etanol = 8:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje.
[a]D2<5>=56.1(c 1.00, MeOH).
(119b) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-4- {[(1 S,2R)-2-(l -etil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,3,4-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (99.1 g, 226 mmol) pripremljenog u Primeru 30a, (lS,2R)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (40.7 g, 226 mol) pripremljenog u Primeru 119a, natrijum hidrida (63%; 12.9 g, 339 mmol) i DMF (1.2 L), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100.3 g, 74%)kao bezbojno ulje.
(119c) 4-{[(lS,2R)-2-(l-Etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
U N-(2,4-dimetoksibenzil)-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 -etil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} - 2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid (100.3 g, 167 mmol) pripremljen u Primeru 119b i trietilsilan (30 mL) u dihlorometanu (300 mL), trifluorosirćetna kiselina (300 mL) je dodata uz hlađenje na ledu, reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakcioni rastvor je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat/metanol = 9:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca. Suspenzija ovog jedinjenja iz naslova u etil acetatu (200 mL) je dalje ozračena ultrazvučnim talasima 20 minuta. Suspenzija je profiltrirana, i kristali dalje pokupljeni filtracijom su isprani etil acetatom i sušeni na 40°C 24 sata da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (32.9 g, 44%) u vidu bezbojnih kristala.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.64-1.91 (4H, m), 2.19-2.32 (2H, m), 3.47-3.50 (IH, m), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.92-4.96 (IH, m), 6.17 (IH, d, J=1.5 Hz), 6.97 (IH, brs), 7.07 (IH, t, J=7.7 Hz), 7.34 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.60-7.64 (IH, m), 8.23 (IH, brs), 8.55 (IH, s), 13.2 (IH, brs).
MS (ESI)m/z: 450 [M+H]+;
[a]D2<5>=50.4(c 1.05, DMSO).
Patern difrakcije x zraka na prahu kristala je prikazan na SL.2. Pikovi koji imaju relativni intenzitet od 11 ili više sa maksimumom intenziteta pika od 100 na SL.2 su prikazani u Tabeli 3. (Primer 120) 2,5-Difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>,4S<*>)-4-metoksi-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentiloksil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(120a) (lS<*>,2R<*>,4S<*>)-4-{[Terc-butil (dimetil) silil]oksi}-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 4a korišćenjem 1-metilpirazola (2.13 g, 25.9 mmol), n-butil litijuma (2.69 M rastvor u heksanu; 10.3 mL, 27.7 mmol), terc-butil (dimetil) [(1R*, 3R<*>, 5S<*>)-6-oksabiciklo[3.1.0]heks-3-iloksi]silana (WO2012/21591; 5.56 g, 25.9 mmol) i TF (150 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.42 g, 18%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 0.12 (6H, s), 0.92 (9H, s), 1.85-2.02 (3H, m), 2.29-2.34 (IH, m), 3.46-3.50 (IH, m), 3.92 (3H, s), 4.10-4.13 (IH, m), 4.52-4.54 (IH, m), 5.90 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.37 (IH, d, J=1.5 Hz).
(120b) 4-{[(lS<*>,2R<*>,4S<*>)-4-{[Terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (1.16 g, 2.64 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (lS,2R<*>,4S<*>)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (710 mg, 2.39 mmol) pripremljenog u Primeru 120a, natrijum hidrida (63%>; 137 mg, 3.60 mmol) i DMF (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.37 g, 80%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 0.05 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.89 (9H, s), 1.81-1.85 (IH, m), 1.90-1.98 (IH, m), 2.17-2.22 (IH, m), 2.52-2.58 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.88-3.93 (IH, m), 3.90 (3H, s), 4.45-4.47 (IH, m), 4.51-4.55 (IH, m), 5.22 (2H, s), 6.02 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.40-6.42 (2H, m), 6.46 (IH, dd, J=6.4, 11.2 Hz), 7.17-7.20 (2H, m), 7.39 (IH, d, J=1.0 Hz), 7.76 (IH, dd, J=6.8, 10.3 Hz), 8.45 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.78 (IH, s).
(120c) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>,4S<*>)-4-hidroksi-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Rastvor 4- {[(1S*,2R*,4S*)-4- {[terc-butil(dimetil)silil]oksi} -2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (1.25 g, 1.75 mmol) pripremljenog u Primeru 120b i tetrabutil amonijum fluorida (1.0 M rastvor u TF; 5.24 mL, 5.25 mmol) u TF (8.0 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 3 sata. U reakcioni rastvor, 1 M hlorovodonična kiselina (10 mL) je dodata, praćeno ekstrakcijom etil acetatom (100 mL). Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (metilen hlorid/metanol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.16 g, 99%) kao žuto ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.92-2.03 (2H, m), 2.33-2.37 (IH, m), 2.59-2.65 (IH, m), 3.77 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.93-3.98 (IH, m), 4.56-4.59 (2H, m), 5.22 (IH, d, J=17.1 Hz), 5.26 (IH, d, J=17.1 Hz), 6.04 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.40-6.42 (2H, m), 6.49 (IH, dd, J=6.4, 10.7 Hz), 7.17-7.20 (2H, m), 7.40 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.75 (IH, dd, J=6.4, 9.8 Hz), 8.46 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, d, J=1.0 Hz).
(120d) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[[(lS<*>, 2R<*>, 4S<*>) -4-metoksi-2-(l-metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>,4S<*>)-4-hidroksi-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (114 mg, 0.185 mmol) pripremljenog u Primeru 120c, dimetil sulfata (17.9 uL, 0.189 mmol), natrijum hidrida (63%>; 10.5 mg, 0.276 mmol) i TF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (60.0 mg, 51%>) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.90-1.98 (2H, m), 2.36-2.40 (IH, m), 2.55-2.60 (IH, m), 3.33 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.79-3.82 (IH, m), 3.90 (3H, s), 3.97-3.98 (IH, m), 4.51-4.55 (IH, m), 5.21 (IH, d, J=17.8 Hz), 5.25 (IH, d, J=18.1 Hz), 6.05 (IH, s), 6.39-6.42 (2H, m), 6.46 (IH, dd, J=6.4, 11.0 Hz), 7.17-7.20 (2H, m), 7.40 (IH, s), 7.75 (IH, dd, J=6.4, 9.8 Hz), 8.46 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, s).
(120e) 2,5-Difluoro-4-{[(lS<*>, 2R<*>, 4S<*>) -4-metoksi-2- (l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<!>|<:>,4S<*>)-4-metoksi-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (60.0 mg, 0.0975 mmol) pripremljenog u Primeru 120d, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40.0 mg, 88%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.90-1.98 (2H, m), 2.37-2.41 (IH, m), 2.59-2.63 (IH, m), 3.33 (3H, s), 3.77-3.81 (IH, m), 3.89 (3H, s), 3.99-4.00 (IH, m), 4.53-4.58 (IH, m), 6.08 (IH, s), 6.56 (IH, dd, J=6.4, 11.0 Hz), 7.13 (IH, brs), 7.39 (IH, s), 7.75 (IH, dd, J=6.4, 10.0 Hz), 8.32 (IH, s), 8.61 (IH, s).
MS (FAB)m/z: 466[M+H]+.
(Primer 121) 2,5-Difluoro-4- {[(1S * ,2R* ,4R*)-4-metoksi-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(121a) (lS<*>,2R<*>,4R<*>)-4-{[Terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 4a korišćenjem 1-metilpirazola (1.13 g, 13.8 mmol), n- butil litijuma (2.69 M rastvor u heksanu, 5.47 mL, 14.7 mmol), terc-butil (dimetil) [(lR<*>,3S<*>,5S<*>)-6-oksabiciklo[3.1.0]heks-3-iloksi]silana (WO2012/21591; 2.95 g, 13.8 mmol) i TF (90 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (710 mg, 17%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.89 (9H, s), 1.67-1.73 (IH, m), 1.89-1.93 (IH, m), 2.02-2.07 (IH, m), 2.46-2.52 (IH, m), 2.96-3.01 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.37-4.45 (2H, m), 6.11 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.34 (IH, s).
(121b)4-{[(lS*,2R*,4R*^ il)ciklopentil] oksi}-N-^ il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (1.16 g, 2.64 mmol) pripremljenog u Primeru 14b, (lS<*>,2R<*>,4R<*>)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (710 mg, 2.39 mmol) pripremljenog u Primeru 121a, natrijum hidrida (63%; 137 mg, 3.60 mmol) i DMF (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.52 g, 89%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 0.09 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.84-1.90 (IH, m), 2.04-2.10 (IH, m), 2.22-2.27 (IH, m), 2.53-2.58 (IH, m), 3.44-3.49 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.49-4.54 (IH, m), 4.69-4.73 (IH, m), 5.21 (IH, d, J=17.1 Hz), 5.25 (IH, d, J=17.1 Hz), 6.16 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.40-6.42 (2H, m), 6.48 (IH, dd, J=5.9, 10.7 Hz), 7.16 (IH, dd, J=1.5, 5.9 Hz), 7.20 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.40 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.76 (IH, dd, J=6.8, 10.3 Hz), 8.45 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, d, J=1.0 Hz).
(121c) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>,4R<*>)-4-hidroksi-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 120c korišćenjem 4- {[(1S *,2R* ,4R*)-4- {[terc-butil(dimetil)silil] oksi} -2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (1.39 g, 1.94 mmol) pripremljenog u Primeru 121b, tetrabutil amonijum fluorida (1.0 M rastvor u TF; 5.82 mL, 5.82 mmol) i TF (8.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.72 g, 99%) kao žuto ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.96-2.07 (2H, m), 2.48-2.53 (IH, m), 2.59-2.62 (IH, m), 3.43-3.46 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.57-4.58 (IH, m), 4.85-4.88 (IH, m), 5.22 (2H, s), 6.22 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.38-6.42 (2H, m), 6.77-6.81 (IH, m), 7.13-7.18 (2H, m), 7.35-7.36 (IH, m), 7.69-7.72 (IH, m), 8.43-8.45 (IH, m), 8.77 (IH, s).
(121d) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[[(lS<*>,2R<*>,4R<*>)-4-metoksi-2-(l-metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>,4R<*>)-4-hidroksi-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (120 mg, 0.199 mmol) pripremljenog u Primeru 121c, dimetil sulfata (18.8 uL, 0.199 mmol), natrijum hidrida (63%; 11.1 mg, 0.291 mmol) i TF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (65.0 mg, 53%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.87-1.95 (IH, m), 2.05-2.12 (IH, m), 2.31-2.38 (IH, m), 2.60-2.68 (IH, m), 3.35 (3H, s), 3.46-3.53 (IH, m), 3.77 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.05-4.14 (IH, m), 4.66-4.71 (IH, m), 5.21 (IH, d, J=16.8 Hz), 5.25 (IH, d, J=16.8 Hz), 6.15 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.40-6.42 (2H, m), 6.51 (IH, dd, J=6.3, 11.0 Hz), 7.16 (IH, dd, J=1.2, 7.0 Hz), 7.20 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.41 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.76 (IH, dd, J=6.3, 9.8 Hz), 8.46 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, d, J=l.l Hz).
(121 e) 2,5-Difluoro-4- {[(1S * ,2R* ,4R*)-4-metoksi-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>,4R<*>)-4-metoksi-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (65.0 mg, 0.106 mmol) pripremljenog u Primeru 121d, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40.0 mg, 81%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.87-1.93 (IH, m), 2.05-2.11 (IH, m), 2.33-2.38 (IH, m), 2.61-2.67 (IH, m), 3.35 (3H, s), 3.42-3.48 (IH, m), 3.84 (3H, s), 4.05-4.10 (IH, m), 4.68-4.72 (IH, m), 6.15 (IH, s), 6.58 (IH, dd, J=6.4, 11.2 Hz), 7.17 (IH, brs), 7.39 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.74 (IH, dd, J=6.8, 10.3 Hz), 8.35 (IH, brs), 8.67 (IH, brs). MS (FAB)m/z: 466[M+H]+.
(Primer 122) 5-Hloro-2-fluoro-4-{[(lS,2R)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(122a) (1 S,2R)-2-( 1 -Metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksanol
(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanol pripremljen u Primeru 4a je optički razložen pomoću CHIRALPAK IB (Daicel Corp.; heksan/etanol = 9:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje.
[a]D2<5>=33.3 (c 0.916, MeOH).
(122b) 5-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.60 g, 1.32 mmol) pripremljenog u Primeru 20a, (lS,2R)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (0.19 g, 1.05 mmol) pripremljenog u Primeru 122a, natrijum hidrida (63%; 0.050 g, 1.32 mmol), DMF (6.6 mL) i vode (0.020 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.371 g, 50%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
(122c) 5-Hloro-2-fluoro-4-{[(lS,2R)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
U rastvor 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 -metil-1H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.371 g, 0.602 mmol) pripremljenog u Primeru 122b i trietilsilana (0.48 mL, 3.01 mmol) u dihlorometanu (6.0 mL), trifluorosirćetna kiselina (0.60 mL) je dodata na sobnoj temperaturi, i reakcioni rastvor je mešan 1 sat. Reakcioni rastvor je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat/metanol = 6:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.28 g, 99%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[a]D25=2.28 (c 1.05, DMSO).
Suspenzija jedinjenja iz naslova (300 mg, 0.644 mmol) u etil acetatu (3.0 mL) je mešana 2 sata pod zagrejanim refluksom. Reakcioni rastvor je ohlađen, i heksan (5.0 mL) je zatim dodat u reakcioni rastvor. Suspenzija je profiltrirana, i kristali pokupljeni filtracijom su isprani heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (290 mg, 97%) u vidu bezbojnih kristala 1.
Patern difrakcije x zraka na prahu bezbojnih kristala 1 je prikazan na SL. 3 Pikovi koji imaju relativni intenzitet od 12 ili više sa maksimumom intenziteta pika od 100 na SL. 3 su prikazani u Tabeli 4.
Jedinjenje iz naslova (300 mg, 0.644 mmol) je dalje rastvoreno u dihlorometan/metanol mešovitom rastvoru (10:1, 4.0 mL), i ovaj rastvor je koncentrovan. U ostatak, heksan (5.0 mL) je dodat, i ova suspenzija je ozračena ultrazvučnim talasima 30 minuta. Suspenzija je profiltrirana, i kristali pokupljeni filtracijom isprani heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (295 mg, 98%>) u vidu bezbojnih kristala 2.
Patern difrakcije x zraka na prahu bezbojnih kristala 2 je prikazan na SL. 4. Pikovi koji imaju relativni intenzitet od 30 ili više sa maksimumom intenziteta pika od 100 na SL. 4 su prikazani u Tabeli 5. (Primer 123) (lS,2R)-2-(l-Metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanol
(123a) 1 -(1 -Metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksanol
U rastvor 1-metilpirazola (6.0 g, 73.1 mmol) i N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (10.96 mL, 73.1 mmol) u TF (125 mL), butil litijum (2.69 M rastvor u heksanu; 31.8 mL, 85.5 mmol) je dodat na -78°C. Reakcioni rastvor je mešan na -78°C 30 minuta. Zatim, u to je dodat cikloheksanon (9.06 mL, 87.7 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 sati. U reakcioni rastvor, dodata je voda (500 mL), praćeno ekstrakcijom etil acetatom (250 mL). Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat = 3:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.32 g, 86%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.60-1.84 (8H, m), 1.99-2.01 (2H, m), 4.05 (3H, s), 6.08 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.32 (IH, d, J=1.5 Hz).
(123b) 5-(Cikloheks-1 -en-1 -il)-l -metil- lH-pirazol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 99b korišćenjem 1-(1-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (11.32 g, 62.8 mmol) pripremljenog u Primeru 123a, monohidrata p-toluensulfonske kiseline (17.9 g, 94.1 mmol) i toluena (100 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.89 g, 87%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.66-1.78 (4H, m), 2.19-2.28 (4H, m), 3.85 (3H, s), 5.86-5.88 (IH, m), 6.08 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.40 (IH, d, J=2.0 Hz).
(123c) (1 S,2S)-1 -(1 -Metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksan-1,2-diol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 102a korišćenjem 5-(cikloheks-l-en-l-il)-l-metil-lH-pirazola (2.66 g, 16.4 mmol) pripremljenog u Primeru 123b, metansulfonamida (1.56 g, 16.4 mmol), t-butanola (20 mL), vode (20 mL) i AD-miksaa (Sigma-Aldrich Corp.; 23.0 g), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.22 g, 99%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.29-1.89 (6H, m), 2.09-2.09 (IH, m), 2.16-2.22 (IH, m), 4.05-4.10 (IH, m), 4.07 (3H, s), 4.80 (IH, brs), 6.08 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.39 (IH, d, .1=2.0 Hz).
(123d) l-Metil-5-[(lS,6S)-7-oksabiciklo[4.1.0]hept-l-il]-lH-pirazol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 102b korišćenjem (1S,2S)-1-(1-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksan-l,2-diola (423 mg, 2.15 mmol) pripremljenog u Primeru 123c, trimetil ortoacetata (0.688 mL, 5.38 mmol), p-toluensulfonske kiseline (20.5 mg, 0.11 mmol), dihlorometana (6.0 mL), acetonitrila (6.0 mL), litijum bromida (466 mg, 5.38 mmol), acetil bromida (0.398 mL, 5.38 mmol), metanola (6.0 mL) i kalijum karbonata (743 mg, 5.38 mmol), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (180 mg, 47%).
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.29-1.61 (4H, m), 1.96-2.24 (IH, m), 3.27-3.29 (IH, m), 3.92 (3H, s), 4.80 (IH, brs), 6.13 (IH, d, J=1.6 Hz), 7.36 (IH, d, J=1.6 Hz).
(123e) (1 S,2R)-2-( 1 -Metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 102c korišćenjem l-metil-5-[(lS,6S)-7-oksabiciklo[4.1.0]hept-l-il]-lH-pirazola (0.21 g, 1.17 mmol) pripremljenog u Primeru 123d, Raney nikla (2.0 g) i izopropanola (5.9 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.060 g, 28%).
(Primer 124) 2-Fluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(124a) (1 S,2R)-2-( 1 -Metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentanol
(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanol pripremljen u Primeru 8a je optički razložen pomoću CHIRALPAK IC (Daicel Corp.; heksan/etanol = 8:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje.
[(x]d25=59.0 (c 1.05, MeOH).
(124b) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-fluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (191 mg, 0.45 mmol) pripremljenog u Primeru 29a, (lS,2R)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (68 mg, 0.38 mmol) pripremljenog u Primeru 124a, natrijum hidrida (63%; 28.7 mg, 0.75 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (198 mg, 93%) kao bezbojno ulje.
(124c) 2-Fluoro-4-{[(lS,2R)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
U rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (8.35 g, 14.7 mmol) pripremljenog u Primeru 124b i trietilsilana (11.75 mL, 73.6 mmol) u dihlorometanu (147 mL), trifluorosirćetna kiselina (14.7 mL) je dodata na sobnoj temperaturi, i reakcioni rastvor je mešan 1 sat. Reakcioni rastvor je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca. Suspenzija ovog jedinjenja iz naslova u heksan/dihlorometan mešovitom rastvaraču je dalje ozračena ultrazvučnim talasima 1 sat. Suspenzija je profiltrirana, i kristali pokupljeni filtracijom su isprani heksanom i sušeni na 40°C 24 sata da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.95 g, 97%) u vidu bezbojnih kristala.
[a]D25=59.7 (c 1.01, DMSO).
Patern difrakcije x zraka na prahu ovih kristala je prikazan na SL. 5. Pikovi koji imaju relativni intenzitet od 24 ili više sa maksimumom intenziteta pika od 100 na SL. 5 su prikazani u Tabeli 6. (Primerl25) 4-{[(lS*,2R*)-5,5-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid
(125a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-5-metil-N-(l,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 86a korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-l,3,4-tiadiazol-2-amina (WO2010079443; 1.00 g, 3.98 mmol), litijum bis(trimetilsilil)amida (1.0 M rastvor u TF; 4.78 mL, 4.78 mmol), 2,4-difluoro-5-metilbenzensulfonil hlorida (WO2010079443; 0.989 g, 4.36 mmol) i TF (20 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.16 g, 66%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 2.23 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.29 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.36 (IH, dd, J=2.4, 8.3 Hz), 6.83 (IH, t, J=9.3 Hz), 7.24 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.62 (IH, t, J=7.8 Hz), 8.80 (IH, s).
(125b) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-N-(l,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-5-metil-N-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamida (205 mg, 0.464 mmol) pripremljenog u Primeru 125a, (lS<*>,2R<*>)-5,5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (100 mg, 0.462 mmol) pripremljenog u Primeru 47b, natrijum hidrida (63%; 26.1 mg, 0.696 mmol), DMF (2.0 mL) i vode (0.013 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (78.8 mg, 27%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.89-2.11 (4H, m), 1.97 (3H, s), 2.29-2.36 (IH, m), 2.68-2.74 (IH, m), 3.07-3.12 (IH, m), 3.68 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.36 (IH, dt, J=4.4, 10.7 Hz), 5.24 (IH, d, J=15.6 Hz), 5.29 (IH, d, J=14.6 Hz), 6.05 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.27 (IH, d, J=2.4 Hz), 6.33-6.38 (2H, m), 7.22 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.39 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.47 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.77 (IH, s).
(125c) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(l,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-N-(l,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamida (78.8 mg, 0.124 mmol) pripremljenog u Primeru 125b, trietilsilana (0.20 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL) i dihlorometana (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (48.6 mg, 81%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.87-2.23 (5H, m), 2.02 (3H, s), 2.65-2.70 (IH, m), 3.33-3.37 (IH, m), 3.85 (3H, s), 4.60 (IH, dt, J=4.4, 10.7 Hz), 6.20 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.64 (IH, d, J=11.7 Hz), 7.33 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.56 (IH, d, J=7.8 Hz), 8.52 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 488[M+H]+.
(Primer 126) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-4,4-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(126a) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-4,4-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (193 mg, 0.44 mmol) pripremljenog u Primeru 43a, (lS<*>,2R<*>)-4,4-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (80.0 mg, 0.37 mmol) pripremljenog u Primeru 88 g, natrijum hidrida (63%; 28.2 mg, 0.74 mmol) i DMF (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (80.0 mg, 34%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.87-2.48 (6H, m), 2.04 (3H, s), 3.38-3.45 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.23 (IH, dt, J=3.1, 10.6 Hz), 5.23 (2H, s), 6.03 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.34 (IH, d, J=11.7 Hz), 6.38-6.41 (2H, m), 7.19 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.24-7.26 (IH, m), 7.38 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.69 (IH, d, J=8.2 Hz), 8.43 (IH, d, J=6.3 Hz), 8.76 (IH, d, J=0.8 Hz).
(126b) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-4,4-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 4-{[[(lS<*>,2R<*>)-4,4-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro (80.0 mg, 0.13 mmol) pripremljenog u Primeru 126a, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (61.0 mg, 99%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.83-2.45 (6H, m), 2.06 (3H, s), 3.38-3.45 (IH, m), 3.89 (3H, s), 4.24 (IH, dt, J=3.5, 9.4 Hz), 6.04 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.39 (IH, d, J=12.1 Hz), 7.19-7.21 (IH, m), 7.38 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.70 (IH, d, J=8.2 Hz), 8.41 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.80 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 482 [M+H]+.
(Primer 127) 4-{ [(lS<*>,2R<*>)-5,5-Difluoro-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(127a) 4-({{(lS<*>,2R<*>)-5,5-Difluoro-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.22 g, 0.50 mmol) pripremljenog u Primeru 43a, (lS<*>,2R<*>)-5,5-difluoro-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksanola (0.12 g, 0.42 mmol) pripremljenog u Primeru 103c, natrijum hidrida (63%; 25 mg, 0.63 mmol), DMF (6.0 mL) i vode (0.0075 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.22 g, 76%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.58-1.67 (3H, m), 1.88-2.03 (6H, m), 2.15 (3H, s), 2.15-2.17 (IH, m), 2.23-2.27 (IH, m), 2.63-2.68 (IH, m), 2.93-2.98 (IH, m), 3.62-3.67 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.97-4.00 (IH, m), 4.21-4.26 (IH, m), 5.25 (2H, s), 5.25-5.29 (IH, m), 6.38-6.41 (3H, m), 7.19 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.26-7.27 (IH, m), 7.41-7.42 (2H, m), 7.71 (IH, d, J=8.3 Hz), 8.43 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.77 (IH, s).
(127b) 4-{ [(lS<*>,2R<*>)-5,5-Difluoro-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirirnidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 22c korišćenjem 4-((l S<*>,2R<*>)-5,5-difluoro-2-[ 1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil} oksi)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.20 g, 0.28 mmol) pripremljenog u Primeru 127a, trietilsilana (0.20 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL), dihlorometana (2.0 mL) i metanola (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.11 g, 85%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.74-1.83 (IH, m), 1.99-2.18 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.50-2.55 (IH, m), 2.98-3.03 (IH, m), 4.60 (IH, dt, J=4.4, 9.8 Hz), 6.90 (IH, d,
.1=12.7 Hz), 7.00 (IH, brs), 7.51 (2H, s), 7.64 (IH, d, J=8.8 Hz), 8.31 (IH, brs), 8.58 (IH, s). MS (ESI)m/z: 468 [M+H]+. (Primer 128) 2-Fluoro-4- {[(1 R,2S)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N- (pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(128a) (1 R,2S)-2-( 1 -Metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentanol
(1S<*>, 2R<*>) -2- (l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanol pripremljen u Primeru 8a je optički razložen pomoću CHIRALPAK IC (Daicel Corp.; heksan/etanol = 8:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje.
[a]D2<5=->53.3 (c 0.35, MeOH).
(128b) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-fluoro-4- {[(lR,2S)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (421 mg, 1.00 mmol) pripremljenog u Primeru 29a, (lR,2S)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (150 mg, 0.83 mmol) pripremljenog u Primeru 128a, natrijum hidrida (63%; 63.4 mg, 1.66 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (150 mg, 32%) kao bezbojno ulje.
(128c) 2-Fluoro-4-{[(lR,2S)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4- {[(1 R,2S)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} - N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (150 mg, 0.26 mmol) pripremljenog u Primeru 128b, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (98.0 mg, 89%>) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[a]D2<5>=-53.0 (c 1.02, DMSO).
(Primer 129) 4- {[(1S * ,2R*)-4,4-Difluoro-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,6-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(129a) 4- {[(1S * ,2R*)-4,4-Difluoro-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)cikloheksil] oksi} -N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,6-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,6-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (150 mg, 0.34 mmol) pripremljenog u Primeru 27a, (1S<*>, 2R<*>) -4, 4-difluoro-2- (l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (61.6 mg, 0.28 mmol) pripremljenog u Primeru 88 g, natrijum hidrida (63%; 21.7 mg, 0.57 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (85.9 mg, 47%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.86-2.47 (6H, m), 3.33-3.38 (IH, m), 3.77 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.24 (IH, dt, J=3.9, 10.3 Hz), 5.23 (2H, s), 6.04 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.30 (2H, d, J=10.3 Hz), 6.40-6.44 (2H, m), 7.12 (IH, dd, J=1.5, 6.4 Hz), 7.21 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.38 (IH, d, J=2.0 Hz), 8.44 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, d, J=1.0 Hz).
(129b) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-4,4-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,6-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 4-{[(lS<*>,2R<*>)-4,4-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,6-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (85.9 mg, 0.14 mmol) pripremljenog u Primeru 129a, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (58.0 mg, 88%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.88-2.45 (6H, m), 3.33-3.38 (IH, m), 3.88 (3H, s), 4.25 (IH, dt, J=3.9, 10.3 Hz), 6.06 (IH, d, J=2.0 z), 6.33 (2H, d, J=10.7 Hz), 7.38-7.40 (2H, m), 8.41 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.85 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 486[M+H]+.
(Primer 130) 4- {[(1S * ,2R*)-4,4-Difluoro-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(130a) 4- {[(1S * ,2R*)-4,4-Difluoro-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)cikloheksil] oksi} -N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (167 mg, 0.40 mmol) pripremljenog u Primeru 29a, (lS*,2R*)-4,4-difmoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (71.5 mg, 0.33 mmol) pripremljenog u Primeru 88 g, natrijum hidrida (63%; 25.2 mg, 0.66 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (79.7 mg, 39%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.85-2.46 (6H, m), 3.34-3.39 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.28 (IH, dt, J=3.9, 10.3 Hz), 5.23 (2H, s), 6.04 (IH, d, J=2.0
Hz), 6.39-6.45 (3H, m), 6.59 (IH, dd, J=2.4, 11.2 Hz), 7.17-7.20 (2H, m), 7.36 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.89 (IH, t, J=8.8 Hz), 8.42 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.75 (IH, s).
(130b) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-4,4-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 4-{[(lS<*>,2R<*>)-4,4-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (79.7 mg, 0.13 mmol) pripremljenog u Primeru 130a, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (60 mg, 99%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCh) 8 ppm: 1.85-2.47 (6H, m), 3.33-3.39 (IH, m), 3.89 (3H, s), 4.29 (IH, dt, J=3.9, 10.7 Hz), 6.06 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.47 (IH, dd, J=2.4, 11.7 Hz), 6.60 (IH, dd, J=2.4, 6.8 Hz), 7.23 (IH, d, J=5.9 Hz), 7.37 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.87 (IH, t, J=8.8 Hz), 8.39 (IH, brs), 8.83 (IH, brs).
MS (ESI)m/z: 468 [M+H]+.
(Primer 131)
5-Hloro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-4,4-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(131a) 5-Hloro-4- {[(1 S*,2R*)-4,4-difluoro-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (167 mg, 0.37 mmol) pripremljenog u Primeru 20a, (lS<*>,2R<*>)-4,4-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (65.9 mg, 0.30 mmol) pripremljenog u Primeru 88g, natrijum hidrida (63%>;
23.2 mg, 0.61 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (104 mg, 52%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.94-2.47 (6H, m), 3.44-3.50 (IH, m), 3.76 (6H, s), 3.94 (3H, s), 4.25 (IH, dt, J=4.4, 10.3 Hz), 5.19 (IH, d, J=17.6 Hz), 5.23 (IH, d, J=17.1 Hz), 6.07 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.39-6.42 (3H, m), 7.17-7.20 (2H, m), 7.38 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.96 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.47 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.79 (IH, s).
(131b) 5-Hloro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-4,4-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 5-hloro-4-{[[(lS<*>,2R<*>)-4,4-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (104 mg, 0.16 mmol) pripremljenog u Primeru 131a, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (72.2 mg, 90%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.94-2.49 (6H, m), 3.44-3.49 (IH, m), 3.94 (3H, s), 4.26 (IH, dt, J=4.4, 10.3 Hz), 6.09 (IH, d, J=2.4 Hz), 6.46 (IH, d, J=11.2 Hz), 7.26-7.27 (IH, m), 7.38 (IH, d, J=l .5 Hz), 7.97 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.39 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.79 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 502 [M+H]+.
(Primer 132) 4- {[(1S * ,2R*)-4,4-Difluoro-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(132a) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-4,4-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,3,4-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (233 mg, 0.530 mmol) pripremljenog u Primeru 30a, (lS<*>,2R<*>)-4,4-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (101 mg, 0.500 mmol) pripremljenog u Primeru 107e, natrijum hidrida (63%; 29 mg, 0.750 mmol), DMF (2.0 mL) i vode (0.780 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (164 mg, 53%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 2.35-2.46 (2H, m), 2.75-2.96 (2H, m), 3.75-3.85 (IH, m), 3.77 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.76 (IH, q, J=7.3 Hz), 5.21 (IH, d, J=16.6 Hz), 5.26 (IH, d, J=16.6 Hz), 6.15 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.40-6.42 (2H, m), 6.57 (IH, t, J=7.3 Hz), 7.15-7.21 (2H, m), 7.44 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.71-7.75 (IH, m), 8.46 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.77 (IH, d, J=1.0Hz).
(132b) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-4,4-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 4-{[[(1 S*,2R*)-4,4-difluoro-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} -N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (161 mg, 0.259 mmol) pripremljenog u Primeru 132a, trietilsilana (0.30 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL) i dihlorometana (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (118 mg, 97%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 2.35-2.47 (2H, m), 2.76-2.98 (2H, m), 3.75-3.80 (IH, m), 3.90 (3H, s), 4.75 (IH, q, J=6.8 Hz), 6.16 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.58-6.62 (IH, m), 7.22-7.23 (IH, m), 7.46 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.70-7.73 (IH, m), 8.38 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.78 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 472 [M+H]+.
(Primer 133) 4- {[(1 S*,2R*)-4,4-Difluoro-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(133a) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-4,4-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (231 mg, 0.530 mmol) pripremljenog u Primeru 43a, (lS<*>,2R<*>)-4,4-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (101 mg, 0.500 mmol) pripremljenog u Primeru 107e, natrijum hidrida (63%; 29 mg, 0.750 mmol), DMF (2.0 mL) i vode (0.780 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (175 mg, 57%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 2.21 (3H, s), 2.29-2.43 (2H, m), 2.76-2.89 (2H, m), 3.69-3.81 (IH, m), 3.77 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.70 (IH, q, J=6.8 Hz), 5.24 (2H, s), 6.14 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.30 (IH, d, J=11.2 Hz), 6.39-6.42 (2H, m), 7.16-7.26 (2H, m), 7.44 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.79 (IH, d, J=8.8 Hz), 8.43 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.76 (IH, s).
(133b) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-4,4-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 4-{[[(lS<*>,2R<*>)-4,4-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (171 mg, 0.277 mmol) pripremljenog u Primeru 133a, trietilsilana (0.30 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL) i dihlorometana (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (106 mg, 82%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 2.22 (3H, s), 2.27-2.43 (2H, m), 2.75-2.89 (2H, m), 3.70-3.75 (IH, m), 3.87 (3H, s), 4.70 (IH, q, J=6.4 Hz), 6.13 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.36 (IH, d, J=11.7 Hz), 7.22 (IH, brs), 7.43 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.78 (IH, d, J=8.3 Hz), 8.40 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.81 (IH, brs).
MS (ESI)m/z: 468 [M+H]+.
(Primer 134) 5-Hloro-4- {[(1S *,2R*)-5,5-dilfuoro-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi} -2-fluoro-N-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid
(134a) 5-Hloro-4-{ [(lS<*>,2R<*>)-5,5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(l,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamida (280 mg, 0.606 mmol) pripremljenog u Primeru 86a, (lS<*>,2R<*>)-5,5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (120 mg, 0.555 mmol) pripremljenog u Primeru 47b, natrijum hidrida (63%; 22.1 mg, 0.589 mmol), DMF (2.0 mL) i vode (0.011 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (291 mg, 80%>) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.91-2.14 (4H, m), 2.30-2.35 (IH, m), 2.66-2.71 (IH, m), 3.12-3.17 (IH, m), 3.66 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.34 (IH, dt, J=4.9, 10.7 Hz), 5.26 (IH, d, J=15.1 Hz), 5.32 (IH, d, J=15.1 Hz), 6.09 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.22 (IH, d, J=2.4 Hz), 6.34 (IH, dd, J=2.4, 8.3 Hz), 6.37 (IH, d, J=11.2 Hz), 7.24 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.39 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.69 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.80 (IH, s).
(134b) 5-Hloro-4-{ [(lS<*>,2R<*>)-5,5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi} -2-fluoro-N-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 5-hloro-4-{[[(lS<*>,2R<*>)-5,5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(l,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamida (291 mg, 0.442 mmol) pripremljenog u Primeru 134a, trietilsilana (0.20 mL), trifiuorosirćetne kiseline (2.0 mL) i dihlorometana (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (183 mg, 81%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.92-2.12 (4H, m), 2.29-2.34 (IH, m), 2.65-2.72 (IH, m), 3.12-3.17 (IH, m), 3.97 (3H, s), 4.35 (IH, dt, J=4.4, 10.7 Hz), 6.11 (IH, d, J=2.4 Hz), 6.46 (IH, d, J=11.2 Hz), 7.45 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.92 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.23 (IH, s).
MS (ESl)m/z: 508 [M+H]+.
(Primer 135) 4- {[(1S * ,2R*)-4,4-Difluoro-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -2,6-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(135a) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-4,4-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,6-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,6-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (233 mg, 0.530 mmol) pripremljenog u Primeru 27a, (1S<*>, 2R<*>) -4, 4-difluoro-2- (l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (101 mg, 0.500 mmol) pripremljenog u Primeru 107e, natrijum hidrida (63%; 29 mg, 0.750 mmol), DMF (2.0 mL) i vode (0.780 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (98 mg, 32%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 2.29-2.40 (2H, m), 2.71-2.91 (2H, m), 3.65-3.70 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.71 (IH, q, J=6.8 Hz), 5.25 (2H, s), 6.14 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.36-6.44 (4H, m), 7.12 (IH, dd, J=1.0, 5.9 Hz), 7.21 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.42 (IH, d, J=2.0 Hz), 8.44 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, d, J=1.0 Hz).
(135b) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-4,4-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,6-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 4-{[[(1 S*,2R*)-4,4-dilfuoro-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} -N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,6-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (98 mg, 0.158 mmol) pripremljenog u Primeru 135a, trietilsilana (0.30 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL) i dihlorometana (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (54 mg, 73%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 2.29-2.41 (2H, m), 2.73-2.89 (2H, m), 3.65-3.70 (IH, m), 3.84 (3H, s), 4.68 (IH, q, J=6.8 Hz), 6.13 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.39 (2H, d, J=10.7 Hz), 7.30 (IH, brs), 7.43 (IH, d, J=2.0 Hz), 8.43 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, brs).
MS (ESI)m/z: 472 [M+H]+.
(Primer 136) 4-{[lS<*>,2R<*>)-4,4-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(136a) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-4,4-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (223 mg, 0.530 mmol) pripremljenog u Primeru 29a, (1S<*>, 2R<*>) -4, 4-difluoro-2- (l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (101 mg, 0.500 mmol) pripremljenog u Primeru 107e, natrijum hidrida (63%; 29 mg, 0.750 mmol), DMF (2.0 mL) i vode (0.780 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (105 mg, 35%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 2.31-2.42 (2H, m), 2.74-2.91 (2H, m), 3.66-3.71 (IH, m), 3.77 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.73 (IH, q, J=6.4 Hz), 5.24 (2H, s), 6.14 (IH, s), 6.40-6.42 (2H, m), 6.52 (IH, dd, J=2.0, 11.2 Hz), 6.64 (IH, dd, J=2.0, 9.3 Hz), 7.19-7.21 (2H, m), 7.44 (IH, s), 7.97 (IH, t, J=8.8 Hz), 8.43 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.76 (IH, s).
(136b) 4- {[(1 S*,2R*)-4,4-Dilfuoro-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} -2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 4-{[[(1 S*,2R*)-4,4-difluoro-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} -N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (105 mg, 0.174 mmol) pripremljenog u Primeru 136a, trietilsilana (0.30 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL) i dihlorometana (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (76 mg, 96%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 2.21-2.41 (2H, m), 2.71-2.79 (IH, m), 2.95-3.08 (IH, m), 3.71-3.75 (IH, m), 3.77 (3H, s), 5.04 (IH, q, J=5.9 Hz), 6.29 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.88-7.05 (3H, m), 7.33 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.82 (IH, brs), 8.36 (IH, brs), 8.56 (IH, brs).
MS (ESI)m/z: 454 [M+H]+.
(Primer 137) 4-{[(lS,2R)-5,5-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(137a) 4-{[(lS,2R)-5,5-Dilfuoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (175 mg, 0.401 mmol) pripremljenog u Primeru 43a, (lS,2R)-5,5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (72.3 mg, 0.334 mmol) pripremljenog u Primeru 102c, natrijum hidrida (63%; 25.5 mg, 0.668 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (198 mg, 94%) kao bezbojno ulje.
(137b) 4-{[(lS,2R)-5,5-Difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 4-{[(lS,2R)-5,5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (198 mg, 0.313 mmol) pripremljenog u Primeru 137a, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (80 mg, 53%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[a]D25=-12.4 (c 1.01, DMSO).
(Primer 138) 2-Fluoro-5-metil-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(138a) (1S*,2R*)-2-[ 1 -(Tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-5-il]ciklopentanol
U rastvor l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazola (3.04 g, 20.0 mmol) u TF (30 mL), n-butil litijum (1.63 M rastvor u heksanu; 12.7 mL, 20.7 mmol) je dodat u kapima na -78°C 7 minuta. Reakcioni rastvor je mešan 30 minuta, i zatim je u to dodat bor trifluorid-etil etar (3.14 mL, 25.0 mmol). Reakcioni rastvor je dalje mešan 10 minuta. Zatim, u to je dodat ciklopenten oksid (2.08 mL, 24.0 mmol), i reakcioni rastvor je mešan na -78°C 3 sata. U reakcioni rastvor, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata (15 mL), praćeno ekstrakcijom četiri puta etil acetatom (20 mL). Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat = 1:4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.54 g, 33%) u formi diastereomerne smeše kao bezbojno ulje.
(138b) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)-4-( {(1 S*,2R*)-2-[ 1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-5-il]ciklopentil} oksi)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (218 mg, 0.50 mmol) pripremljenog u Primeru 43a, (lS<*>,2R<*>)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-5-il]ciklopentanola (154 mg, 0.65 mmol) pripremljenog u Primeru 138a, natrijum hidrida (63%; 38 mg, 1.0 mmol), DMF (3.0 mL) i vode (1.1 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (165 mg, 51%) u formi diastereomerne smeše kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
(138c) 2-Fluoro-5-metil-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)-4-({(lS<*>,2R<*>)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-5-il]ciklopentil}oksi)benzensulfonamida (155 mg, 0.238 mmol) pripremljenog u Primeru 138b, trietilsilana (0.30 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL) i dihlorometana (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (108 mg, 99%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDsOD) 6 ppm: 1.80-1.94 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.22-2.28 (2H, m), 3.38-3.42 (IH, m), 4.84-4.92 (IH, m), 6.19 (IH, d, J=2.4 Hz), 6.71 (IH, d, J=12.7 Hz), 7.97 (IH, d, J=5.9 Hz), 7.52 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.75 (IH, d, J=8.3 Hz), 8.32 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.57 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 418 [M+H]+.
(Primer 139) 2,6-Difluoro-4- {[(1 S*,2R*)-2-( lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(139a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,6-difluoro-N-(pirimidin-4-il)-4-({(lS<*>,2R<*>)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-5-il]ciklopentil}oksi)benzensulfonamid Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,6-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (220 mg, 0.50 mmol) pripremljenog u Primeru 27a, (lS<*>,2R<*>)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-5-iljciklopentanola (154 mg, 0.65 mmol) pripremljenog u Primeru 138a, natrijum hidrida (63%; 38 mg, 1.0 mmol), DMF (3.0 mL) i vode (1.1 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (122 mg, 37%) u formi diastereomerne smeše kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
(139b) 2,6-Difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,6-difluoro-N-(pirimidin-4-il)-4-({(lS<*>,2R<*>)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-5-il]ciklopentil}oksi)benzensulfonamida (121 mg, 0.185 mmol) pripremljenog u Primeru 139a, trietilsilana (0.30 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL) i dihlorometana (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (67 mg, 86%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.83-1.94 (4H, m), 2.17-2.29 (2H, m), 3.42-3.46 (IH, m), 4.82-4.85 (IH, m), 6.20 (IH, d, J=2.4 Hz), 6.47 (2H, d, J=13.2 Hz), 7.45 (IH, d, J=7.3 Hz), 7.57 (IH, d, J=2.0 Hz), 8.41 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.87 (IH, d, J=1.0 Hz), 10.06 (2H, brs).
MS (ESI)m/z: 422[M+H]+.
(Primer 140)
5-Hloro-2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(140a) 5-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)-4-({(lS<*>,2R<*>)-2-[ 1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-5-il]ciklopentil} oksi)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (228 mg, 0.50 mmol) pripremljenog u Primeru 20a, (lS<*>,2R<*>)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-5-il]ciklopentanola (154 mg, 0.65 mmol) pripremljenog u Primeru 138a, natrijum hidrida (63%; 38 mg, 1.0 mmol), DMF (3.0 mL) i vode (1.1 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (128 mg, 38%) u formi diastereomerne smeše kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
(140b) 5-Hloro-2-fluoro-4-{[[(lS<*>,2R<*>)-2-(lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)-4-( {(1 S<*>,2R<*>)-2-[ 1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-5-il]ciklopentil}oksi)benzensulfonamida (126 mg, 0.187 mmol) pripremljenog u Primeru 140a, trietilsilana (0.30 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL) i dihlorometana (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (63 mg, 77%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.89-2.01 (4H, m), 2.18-2.34 (2H, m), 3.49-3.52 (IH, m), 5.03-5.04 (IH, m), 6.23 (IH, d, J=2.4 Hz), 6.72 (IH, d, J=11.7 Hz), 7.32 (IH, d, J=5.4 Hz), 7.56 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.99 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.40 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.81 (IH, d, J=1.0Hz).
MS (ESI)m/z: 438[M+H]+.
(Primer 141) 5-Hloro-4- {[(1S *,2R*)-5,5-dilfuoro-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil] oksi} -2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(141a) 5-Hloro-4- {[(1S *,2R*)-5,5-difluoro-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (202 mg, 0.444 mmol) pripremljenog u Primeru 20a, (1S<*>, 2R<*>) -5, 5-difluoro-2- (1-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (80.0 mg, 0.370 mmol) pripremljenog u Primeru 47b, natrijum hidrida (63%; 21.1 mg, 0.555 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (212 mg, 88%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.84-2.14 (4H, m), 2.29-2.33 (IH, m), 2.66-2.71 (IH, m), 3.12-3.17 (IH, m), 3.78 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.35 (IH, dt, J=5.9, 10.7 Hz), 5.20 (2H, s), 6.08 (IH, d, J=2.4 Hz), 6.39-6.43 (3H, m), 7.17-7.19 (2H, m), 7.37 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.96 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.47 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.79 (IH, s).
(141b) 5-Hloro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-dilfuoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 5-hloro-4- {[(1 S<*>,2R<*>)-5,5-difluoro-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi} -N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (212 mg, 0.325 mmol) pripremljenog u Primeru 141a, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (135 mg, 83%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.91-2.14 (4H, m), 2.29-2.34 (IH, m), 2.66-2.71 (IH, m), 3.12-3.17 (IH, m), 3.92 (3H, s), 4.37 (IH, dt, J=4.4, 10.7 Hz), 6.09 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.48 (IH, d, J=11.2 Hz), 7.19 (IH, d, J=6.4 Hz), 7.36 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.97 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.37 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.70 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 502 [M+H]+.
(Primer 142) 5-Hloro-2-fluoro-4-{[(lR,2S)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(142a) (1 R,2S)-2-( 1 -Metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksanol
(1S<*>, 2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanol pripremljen u Primeru 4a je optički razložen pomoću CHIRALPAK IB (Daicel Corp.; heksan/etanol = 9:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje.
[a]D25=-33.1 (c 1.09, MeOH).
(142b) 5-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4-{[(lR,2S)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (23.1 g, 50.7 mmol) pripremljenog u Primeru 20a, (lR,2S)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (9.13 g, 50.7 mmol) pripremljenog u Primeru 142a, natrijum hidrida (63%; 2.21 g, 50.6 mmol), DMF (500 mL) i vode (0.91 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (23.3 g, 75%>) kao bezbojna čvrsta supstanca.
(142c) 5-Hloro-2-fluoro-4-{[(lR,2S)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 122c korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4- {[(1 R,2S)-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (23.3 g, 37.8 mmol) pripremljenog u Primeru 142b, trietilsilana (28.3 mL, 177 mmol), trifluorosirćetne kiseline (50 mL) i dihlorometana (500 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15.4 g, 88%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[a]D25=-3.21 (c 1.02, DMSO).
(Primer 143) 4-{[(lS,2R)-5,5-Difluoro-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(143a) 4,4-Difluoro-1 -(1 H-pirazol-4-il)cikloheksanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 8a korišćenjem 4-jodo-lH-pirazola (5.82 g, 30.0 mmol), butil litijuma (2.69 M rastvor u heksanu; 22.3 mL, 60.0 mmol), 4,4-difluorocikloheksanona (4.43 g, 33.0 mmol) i TF (120 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.32 g, 55%>) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.95-2.05 (6H, m), 2.18-2.35 (2H, m), 2.55 (IH, t, J=7.3 Hz), 7.55 (2H, s).
(143b) 4-(4,4-Difluorocikloheks-1 -en-1 -il)-1 H-pirazol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 99b korišćenjem 4,4-difluoro-l-(lH-pirazol-4-il)cikloheksanola (0.25 g, 1.24 mmol) pripremljenog u Primeru 143a, monohidrata p-toluensulfonske kiseline (120 mg, 0.62 mmol) i toluena (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (189 mg, 83%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 2.11-2.19 (2H, m), 2.57-2.69 (4H, m), 5.82-5.84 (IH, m), 7.61 (2H, s).
(143c) (1S<*>, 2R<*>)-5,5-Difluoro-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 33b korišćenjem 4-(4,4-difluorocikloheks-l-en-l-il)-lH-pirazola (0.30 g, 1.63 mmol) pripremljenog u Primeru 143b, boran-TF kompleksa (0.95 M rastvor u TF; 3.77 mL, 3.59 mmol), natrijum perborat tetrahidrata (0.55 g, 3.59 mmol), TF (1.6 mL) i vode (2.4 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.31 g, 94%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.74-1.99 (4H, m), 2.15-2.22 (IH, m), 2.52-2.59 (2H, m), 3.69 (IH, dt, J=4.4, 10.7 Hz), 7.52 (2H, s).
(143d) (1S<*>, 2R<*>)-5, 5-Difluoro-2-[l-(4-metoksibenzil)-lH-pirazol-4-iljcikloheksanol
Rastvor (1S<*>, 2R<*>)-5, 5-difluoro-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksanola (0.24 g, 1.17 mmol) pripremljenog u Primeru 143c, kalijum karbonata (0.32 g, 2.34 mmol) i 4-metoksibenzil hlorida (0.16 mL, 1.17 mmol) u acetonitrilu (5.9 mL) je mešan na 80°C 12 sati. Nakon hlađenja, voda (20 mL) je dodata u reakcioni rastvor, i organski sloj je ekstrahovan etil acetatom (20 mL). Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (92.9 mg, 25%>) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.63-1.98 (4H, m), 2.11-2.18 (IH, m), 2.41-2.54 (2H, m), 3.61 (IH, dt, J=4.4, 10.7 Hz), 3.80 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.24 (IH, s), 7.39 (IH, s).
(143e) (lS,2R)-5,5-Difluoro-2-[l-(4-metoksibenzil)-lH-pirazol-4-il]cikloheksanol
(1S<*>, 2R<*>)-5, 5-difluoro-2-[l-(4-metoksibenzil)-lH-pirazol-4-il]cikloheksanol pripremljen u Primeru 143d je optički razložen pomoću CHIRALPAK IA (Daicel Corp.; heksan/izopropanol = 8:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca.
(143f) 4-({(lS, 2R)-5,5-Difluoro-2-[l-(4-metoksibenzil)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-lfuoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.16 g, 0.37 mmol) pripremljenog u Primeru 43a, (1S, 2R)-5, 5-difluoro-2-[l-(4-metoksibenzil)-lH-pirazol-4-il]cikloheksanola (0.09 g, 0.29 mmol) pripremljenog u Primeru 143e, natrijum hidrida (63%; 10 mg, 0.37 mmol), DMF (1.8 mL) i vode (0.010 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (177.7 mg, 66%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.86-2.00 (3H, m), 2.07 (3H, s), 2.12-2.25 (2H, m), 2.64-2.66 (IH, m), 2.90-2.94 (IH, m), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.22 (IH, dt, J=4.4, 10.3 Hz), 5.13 (2H, s), 5.26 (IH, d, J=16.6 Hz), 5.30 (IH, d, J=17.1 Hz), 6.38-6.43 (3H, m), 6.85 (2H, d, J=6.4 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.12 (IH, s), 7.19-7.22 (2H, m), 7.40 (IH, s), 7.72 (IH, d, J=7.8 Hz), 8.44 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, d, J=1.0 Hz).
(143g) 4-{[(lS,2R)-5,5-Dilfuoro-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Rastvor 4-({(lS, 2R)-5,5-difluoro-2-[l-(4-metoksibenzil)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.15 g, 0.20 mmol) pripremljenog u Primeru 143f, trietilsilana (0.16 mL) i trifluorosirćetne kiseline (0.20 mL) u dihlorometanu (2.0 mL) je mešan na 140°C 1 sat uz ultrazvučno zračenje. Reakcioni rastvor je koncentrovan, i ostatak je prečišćen liromatografijom na silika gelu (etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (90 mg, 94%>) kao bezbojna čvrsta supstanca.
(Primer 144) 4-{[(lR,2S)-5,5-Difluoro-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(144a) (lR,2S)-5,5-Difluoro-2-[l-(4-metoksibenzil)-lH-pirazol-4-il]cikloheksanol
(1S<*>, 2R*)-5,5-difluoro-2-[l-(4-rnetoksibenzil)-lH-pirazol-4-il]cikloheksanol pripremljen u Primeru 143d je optički razložen pomoću CHIRALPAK IA (Daicel Corp.; heksan/izopropanol = 8:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca.
(144b) 4-({(lR, 2S)-5, 5-Difluoro-2-[l-(4-metoksibenzil)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.15 g, 0.34 mmol) pripremljenog u Primeru 43a, (1R, 2S) -5, 5-difluoro-2- [l-(4-metoksibenzil)-lH-pirazol-4-il]cikloheksanola (0.09 g, 0.28 mmol) pripremljenog u Primeru 144a, natrijum hidrida (63%; 10 mg, 0.34 mmol), DMF (1.8 mL) i vode (0.010 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (158.3 mg, 62%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
(144c) 4-{[(lR,2S)-5,5-Dilfuoro-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 143 g korišćenjem 4-({(lR, 2S)-5, 5-difluoro-2-[l-(4-metoksibenzil)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.15 g, 0.20 mmol) pripremljenog u Primeru 144b, trietilsilana (0.16 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.20 mL) i dihlorometana (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (60 mg, 63%>) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[a]D2<5>=-23.1 (c 1.01, DMSO).
(Primer 145) 5-Hloro-2-fluoro-4-{[(lS,2R)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid Na so
U rastvor 5-hloro-2-fluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 -metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.12 g, 0.26 mmol) pripremljenog u Primeru 122c u metanolu (5.0 mL), dodat je 2 M rastvor natrijum hidroksida (0.13 mL, 0.262 mol). Reakcioni rastvor je koncentrovan i zatim osušen smrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (123 mg, 98%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.42-2.01 (7H, m), 2.22-2.24 (IH, m), 3.09-3.14 (IH, m), 3.90 (3H, s), 4.40-4.41 (IH, m), 6.14 (IH, s), 6.69 (IH, d, J=5.4 Hz), 6.81 (IH, d, J=l 1.2 Hz), 7.27 (IH, s), 7.82 (IH, d, J=6.8 Hz), 8.00 (IH, d, J=5.4 Hz), 8.30 (IH, s).
(Primer 146) 5-Hloro-4-{[(lS<*>, 2R<*>)-4,4-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(146a) 5-Hloro-4-{[(lS<*>, 2R<*>)-4, 4-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil}oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (274 mg, 0.600 mmol) pripremljenog u Primeru 20a, (1S<*>, 2R<*>)-4, 4-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentanola (101 mg, 0.500 mmol) pripremljenog u Primeru 107e, natrijum hidrida (63%; 29 mg, 0.750 mmol), DMF (2.0 mL) i vode (0.016 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (316 mg, 99%>) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 2.29-2.46 (2H, m), 2.72-2.93 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.79-3.87 (IH, m), 3.93 (3H, s), 4.71 (IH, q, J=6.8 Hz), 5.20 (IH, d, J=16.6 Hz), 5.24 (IH, d, J=16.6 Hz), 6.15 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.37-6.40 (2H, m), 6.47 (IH, d, J=10.7 Hz), 7.17-7.18 (2H, m), 7.42 (IH, d, J=2.0 Hz), 8.03 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.46 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.78 (IH, d, J=1.0Hz).
(146b) 5-Hloro-4-{[(lS<*>, 2R<*>)-4, 4-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 5-hloro-4- {[(1 S*,2R*)-4,4-difluoro-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} -N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (316 mg, 0.495 mmol) pripremljenog u Primeru 146a, trietilsilana (0.30 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL) i dihlorometana (3.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (237 mg, 98%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 2.28-2.51 (2H, m), 2.72-2.79 (IH, m), 2.95-3.06 (IH, m), 3.81-3.90 (IH, m), 3.87 (3H, s), 5.00 (IH, q, J=6.8 Hz), 6.31 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.93 (IH, d, J=11.2 Hz), 7.00 (IH, brs), 7.39 (IH, d, J=2.0 Hz), 8.01 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.24 (IH, brs), 8.52 (IH, s).
MS (EST)m/z: 488 [M+H]+.
(Primer 147) 4-{[(lS<*>, 2R<*>)-5, 5-Difluoro-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(147a) 4,4-Difluoro-1 - [ 1 -(metoksimetil)-1 H-pirazol-4-il] cikloheksanol
U rastvor 4-jodo-1-(metoksimetil)-lH-pirazola (Organic Letters, 2007, 9, 4947-4950; 1.40 g, 5.88 mmol) u TF (15 mL), izopropil magnezijum hlorid (2.0 M rastvor u TF; 3.8 mL, 7.64 mmol) je dodat uz hlađenje na ledu. Reakcioni rastvor je mešan 30 minuta uz hlađenje na ledu. Zatim, u to je dodat 4,4-difluorocikloheksanon (2.30 g, 17.6 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. U reakcioni rastvor, vodeni rastvor amonijum hlorida (50 mL) je dodat, praćeno ekstrakcijom etil acetatom (50 mL). Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat = 7:3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.95 g, 66%>) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.97-2.07 (6H, m), 2.19-2.32 (2H, m), 3.34 (3H, s), 5.36 (2H, s), 7.54 (IH, s), 7.56 (IH, s).
(147b) 4-(4,4-Difluorocikloheks-1 -en-1 -il)-1 -(metoksimetil)-1 H-pirazol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 99b korišćenjem 4,4-difluoro-l-[l -(metoksimetil)- lH-pirazol-4-ii]cikloheksanola (0.20 g, 0.81 mmol) pripremljenog u Primeru 147a, p-toluensulfonske kiseline (14 mg, 0.081 mmol) i toluena (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.18 g, 97%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 2.11-2.20 (2H, m), 2.57-2.70 (4H, m), 3.32 (3H, s), 5.36 (2H, s), 5.84-5.86 (IH, m), 7.52 (IH, s), 7.62 (IH, s).
(147c) (1S<*>, 2R<*>)-5, 5-Difluoro-2-[l-(metoksimetil)-lH-pirazol-4-il]cikloheksanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 33b korišćenjem 4-(4,4-difluorocikloheks-l-en-l-il)-l-(metoksimetil)-lH-pirazola (0.25 g, 1.09 mmol) pripremljenog u Primeru 147b, boran-TF kompleksa (0.95 M; 2.50 mL, 2.41 mmol), natrijum perborat tetrahidrata (0.33 g, 2.18 mmol), TF (10 mL) i vode (10 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.13 g, 48%>) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.70-1.90 (4H, m), 2.15-2.22 (IH, m), 2.48-2.59 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.66-3.71 (IH, m), 5.36 (2H, s), 7.49 (IH, s), 7.50 (IH, s).
(147d) 4- ({(1S<*>, 2R<*>)-5, 5-Difluoro-2-[l-(metoksimetil)-lH-pirazol-4-illcikloheksil}oksi)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (205 mg, 0.48 mmol) pripremljenog u Primeru 29a, (1S<*>, 2R<*>)-5, 5-difluoro-2-[l-(metoksimetil)-lH-pirazol-4-il]cikloheksanola (0.10 g, 0.40 mmol) pripremljenog u Primeru 147c, natrijum hidrida (63%; 24 mg, 0.60 mmol) i DMF (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.18 g, 69%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.88-2.01 (3H, m), 2.14-2.19 (IH, m), 2.24-2.29 (IH, m), 2.65-2.71 (IH, m), 2.86-2.94 (IH, m), 3.21 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.25-4.31 (IH, m), 5.23 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.39-6.41 (2H, m), 6.52 (IH, dd, J=2.4, 11.7 Hz), 6.67 (IH, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.20 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.22 (IH, dd, J=1.5, 7.3 Hz), 7.38 (IH, s), 7.44 (IH, s), 7.91 (IH, t, J=8.8 Hz), 8.43 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.76 (IH, d, J=1.0 Hz).
(147e) 4-{[(lS<*>, 2R<*>)-5, 5-Difluoro-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
U rastvor 4-({(lS<*>, 2R<*>)-5,5-difluoro-2-[l-(metoksimetil)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfon
(0.12 g, 0.19 mmol) pripremljenog u Primeru 147d i trietilsilana (0.15 mL) u dihlorometanu (4.0 mL), trifluorosirćetna kiselina (3.0 mL) je dodata na sobnoj temperaturi, i reakcioni rastvor je mešan 2 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan, zatim su etanol (1.0 mL) i 2 M hlorovodonična kiselina (4.0 mL) dodati u ostatak, i smeša je mešana na 100°C 3 sata. Nakon hlađenja, reakcioni rastvor je neutralisan natrijum hidrogenkarbonatom, i rezultujuća čvrsta supstanca pokupljena filtracijom. Tako filtracijom pokupljena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu (dihlorometan/metanol = 95:5) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg, 48%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.73-1.81 (IH, m), 1.99-2.17 (4H, m), 2.52-2.64 (IH, m), 2.94-2.99 (IH, m), 4.54 (IH, dt, J=4.4, 10.3 Hz), 6.83 (IH, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 6.90 (IH, dd, J=2.0, 12.2 Hz), 6.98 (IH, d, J=5. Hz), 7.50 (2H, s), 7.78 (IH, t, J=8.8 Hz), 8.29 (IH, brs), 8.56 (IH, s), 12.70 (IH, brs).
MS (ESI)m/z: 454 [M+H]+.
(Primer 148) 2-Fluoro-5-metil-4-{[(lS,2R)-2-(lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(148a) 5-[(lR<*>,2S<*>)-2-(Benziloksi)ciklopentil]-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol
U rastvor (1 S*,2R*)-2-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-5-il]ciklopentanola (975 mg, 4.13 mmol) pripremljenog u Primeru 138a u DMF (20 mL), natrijum hidrid (63%; 236 mg, 6.19 mmol) i benzil bromid (0.735 mL, 6.19 mmol) su dodati, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 7 sati. U reakcioni rastvor, dodata je voda (50 mL), praćeno ekstrakcijom etil acetatom (50 mL). Tako dobijen organski sloj je ispran dva puta vodom (50 mL) i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat = 7:3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.15 g, 57%) u formi diastereomerne smeše kao bezbojno ulje.
(148b) 5-[(lR<*>, 2S<*>)-2-(Benziloksi)ciklopentil]-lH-pirazol
U rastvor 5-[(lR<*>,2S<*>)-2-(benziloksi)ciklopentil]-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazola (1.15 g, 3.52 mmol) pripremljenog u Primeru 148a u dihlorometanu (10 mL), trifluorosirćetna kiselina (5.0 mL) je dodata na sobnoj temperaturi, i reakcioni rastvor je mešan 12 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan, i zasićen vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata (50 mL) je dodat u ostatak, praćeno ekstrakcijom etil acetatom (50 mL). Tako dobijen organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom (50 mL) i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat = 1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (840 mg, 98%) kao bledo žuto ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.73-1.92 (4H, m), 2.02-2.10 (IH, m), 2.16-2.23 (IH, m), 3.16-3.21 (IH, m), 3.95 (IH, q, J=6.4 Hz), 4.47 (IH, d, J=11.2 Hz), 4.57 (IH, d, J=l 1.7 Hz), 6.08 (IH, d, J=2.9 Hz), 7.26-7.34 (5H, m), 7.48 (IH, d, J=2.0 Hz).
(148c) 5-[(lR,2S)-2-(Benziloksi)ciklopentil]-lH-pirazol
5- [(1R<*>, 2S<*>) -2-(benziloksi)ciklopentil]-lH-pirazol pripremljen u Primeru 148b je optički razložen pomoću CHIRALPAK AD-H (Daicel Corp.; heksan/izopropanol = 9:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuto ulje.
(148d) 3 -[(1 R,2S)-2-(Benziloksi)ciklopentil]-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol
Rastvor 5-[(lR,2S)-2-(benziloksi)ciklopentil]-lH-pirazola (322 mg, 1.33 mmol) pripremljenog u Primeru 148c, 3,4-dihidro-2H-pirana (0.728 mL, 7.98 mmol) i hidrata p-toluensulfonske kiseline (50 mg, 0.266 mmol) u dihlorometanu (5.0 mL) je mešan 3 sata pod refluksom. Nakon hlađenja, reakcioni rastvor je koncentrovan pod vakuumom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat = 7:3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (402 mg, 93%) u formi diastereomerne smeše kao bezbojno ulje.
(148e)(lS,2R)-2-[l-(Tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-3-il]ciklopentanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 106b korišćenjem 3-[(lR,2S)-2-(benziloksi)ciklopentil]-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazola (403 mg, 1.23 mmol) pripremljenog u Primeru 148d, paladijum ugljenika (5%; 400 mg) i etanola (20 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (265 mg, 91%) u formi diastereomerne smeše kao bezbojno ulje.
(148f) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)-4-({(lS,2R)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-3-il] ciklopentil} oksi)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (239 mg, 0.55 mmol) pripremljenog u Primeru 43a, (lS,2R)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-3-il]ciklopentanola (118 mg, 0.50 mmol) pripremljenog u Primeru 148e, natrijum hidrida (63%; 29 mg, 0.75 mmol), DMF (3.0 mL) i vode (0.016 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (267 mg, 82%) u formi diastereomerne smeše kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
(148g) 2-Fluoro-5-metil-4-{[(lS,2R)-2-(lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)-4-( {(1 S,2R)-2-[ 1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-5-il]ciklopentil}oksi)benzensulfonamida (265 mg, 0.407 mmol) pripremljenog u Primeru 148f, trietilsilana (0.60 mL), trifluorosirćetne kiseline (4.0 mL) i dihlorometana (6.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (168 mg, 99%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[a]D25=60.5 (c 1.02, DMSO).
(Primer 149) 2-Fluoro-5-metil-4-{[(lR,2S)-2-(lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(149a) 5-[(lS, 2R)-2-(Benziloksi)ciklopentil]-lH-pirazol
5- [(1R<*>, 2S<*>) -2-(benziloksi)ciklopentil]-lH-pirazol pripremljen u Primeru 148b je optički razložen pomoću CHIRALPAK AD-H (Daicel Corp.; heksan/izopropanol = 9:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuto ulje.
(149b) 3-[(lS,2R)-2-(Benziloksi)ciklopentil]-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 148d korišćenjem 5-[(lS,2R)-2-(benziloksi)ciklopentil]-lH-pirazola (320 mg, 1.32 mmol) pripremljenog u Primeru 149a, 3,4-dihidro-2H-pirana (0.723 mL, 7.92 mmol), hidrata p-toluensulfonske kiseline (50 mg, 0.266 mmol) i dihlorometana (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (421 mg, 98%) u formi diastereomerne smeše kao bezbojno ulje.
(149c) (lR,2S)-2-[l-(Tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-3-il]ciklopentanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 106b korišćenjem 3-[(lS,2R)-2-(benziloksi)ciklopentil]-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazola (419 mg, 1.28 mmol) pripremljenog u Primeru 149b, paladijum ugljenika (5%; 400 mg) i etanola (20 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (269 mg, 89%) u formi diastereomerne smeše kao bezbojno ulje.
(149d) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)-4-({(lR,2S)-2-[ 1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-3-il]ciklopentil} oksi)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (239 mg, 0.55 mmol) pripremljenog u Primeru 43a, (lR,2S)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-3-il]ciklopentanola (118 mg, 0.50 mmol) pripremljenog u Primeru 149c, natrijum hidrida (63%; 29 mg, 0.75 mmol), DMF (3.0 mL) i vode (0.016 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (227 mg, 70%) u formi diastereomerne smeše kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
(149e) 2-Fluoro-5-metil-4-{[(lR,2S)-2-(lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)-4-({(lR,2S)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-5-il]ciklopentil}oksi)benzensulfonamida (227 mg, 0.348 mmol) pripremljenog u Primeru 149d, trietilsilana (0.60 mL), trifluorosirćetne kiseline (4.0 mL) i dihlorometana (6.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (143 mg, 98%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[a]D25=-57.8 (c 1.02, DMSO).
(Primer 150) 5-Hloro-2-fluoro-4-{[(lS,2R)-2-(lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(150a) 5-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)-4-({(lS,2R)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-3-il]ciklopentil}oksi)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (251 mg, 0.55 mmol) pripremljenog u Primeru 20, (lS,2R)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-3-il]ciklopentanola (118 mg, 0.50 mmol) pripremljenog u Primeru 148e, natrijum hidrida (63%; 29 mg, 0.75 mmol), DMF (3.0 mL) i vode (0.016 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (281 mg, 84%) u formi diastereomerne smeše kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
(150b) 5-Hloro-2-fluoro-4-{[(lS,2R)-2-(lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)-4-( {(1 S,2R)-2-[ 1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-3-il]ciklopentil}oksi)benzensulfonamida (281 mg, 0.418 mmol) pripremljenog u Primeru 150a, trietilsilana (0.60 mL), trifluorosirćetne kiseline (4.0 mL) i dihlorometana (6.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (182 mg, 99%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[a]D25=65.0 (c 1.05, DMSO).
(Primer 151) 5-Hloro-2-fluoro-4-{[(lR,2S)-2-(lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(151a) 5-Hloro-N-(2,4-dimetoksta [ 1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-3-il]ciklopentil} oksi)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (251 mg, 0.55 mmol) pripremljenog u Primeru 20a, (lR,2S)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-3-il]ciklopentanola (118 mg, 0.50 mmol) pripremljenog u Primeru 149c, natrijum hidrida (63%; 29 mg, 0.75 mmol), DMF (3.0 mL) i vode (0.016 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (287 mg, 85%) u formi diastereomerne smeše kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
(151b) 5-Hloro-2-fluoro-4-{[(lR,2S)-2-(lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)-4-({(lR,2S)-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-3-il]ciklopentil}oksi)benzensulfonamida (287 mg, 0.427 mmol) pripremljenog u Primeru 151a, trietilsilana (0.60 mL), trifluorosirćetne kiseline (4.0 mL) i dihlorometana (6.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (185 mg, 99%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[a]D25=-52.1 (c 1.04, DMSO).
(Primer 152) 5-Hloro-4-{[(lS<*>, 2R<*>)-5, 5-difluoro-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(152a) 5-Hloro-4-({(lS<*>, 2R<*>)-5, 5-difluoro-2- [1-(metoksimetil)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.22 g, 0.48 mmol) pripremljenog u Primeru 20a, (1S<*>, 2R<*>)-5, 5-difluoro-2-[l-(metoksimetil)- 1H-pirazol-4-il]cikloheksanola (0.10 g, 0.40 mmol) pripremljenog u Primeru 147c, natrijum hidrida (63%; 24 mg, 0.60 mmol) i DMF (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.24 g, 87%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.88-2.10 (3H, m), 2.17-2.31 (2H, m), 2.65-2.69 (IH, m), 3.01-3.06 (IH, m), 3.22 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.21 (IH, dt, J=4.4, 10.3 Hz), 5.21 (2H, s), 5.27 (IH, d, J=10.7 Hz), 5.29 (IH, d, J=10.7 Hz), 6.39-6.41 (2H, m), 6.47 (IH, d, J=11.7 Hz), 7.18-7.20 (2H, m), 7.47 (IH, s), 7.50 (IH, s), 7.99 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.46 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.79 (IH, d, J=1.0 Hz).
(152b) 5-Hloro-4-{[(lS<*>, 2R<*>)-5, 5-difluoro-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 147e korišćenjem 5-hloro-4-({(lS<*>, 2R<*>) 5, 5-difluoro-2-[l-(metoksimetil)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (0.20 g, 0.29 mmol) pripremljenog u Primeru 152a, trietilsilana (0.20 mL), dihlorometana (2.0 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL), etanola (1.0 mL) i 2 M hlorovodonične kiseline (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.060 g, 42%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.76-1.84 (IH, m), 2.00-2.19 (4H, m), 2.55-2.59 (IH, m), 3.01-3.05 (IH, m), 4.67 (IH, dt, J=3.9, 9.3 Hz), 6.94 (IH, brs), 7.15 (IH, d, J=12.2 Hz), 7.51 (2H, s), 7.81 (IH, d, J=7.8 Hz), 8.23 (IH, brs), 8.56 (IH, s), 12.88 (IH, brs).
MS (ESI)m/z: 488 [M+H]+.
(Primer 153) 5-Hloro-2-fluoro-4-{[(lS,2R)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2-okso-2,3-dihidropirimidin-4-il)benzensulfonamid
(153a) 2-(Benziloksi)-N-(2,4-dimetoksibenzil)pirimidin-4-amin
U rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoropirimidin-4-amina (2.50 g, 9.50 mmol) pripremljenog u Primeru 95a i benzil alkohola (1.97 mL, 19.0 mmol) u DMF (48 mL), natrijum hidrid (0.90 g, 23.7 mmol) je dodat, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 6 sati. U reakcioni rastvor, vodeni rastvor amonijum hlorida (200 mL) je dodat, praćeno ekstrakcijom etil acetatom (100 mL). Tako dobijen organski sloj je ispran dva puta vodom (200 mL) i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat = 1:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.29 g, 99%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 3.79 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.44 (2H, brs), 5.37 (2H, s), 6.01 (IH, brs), 6.42 (IH, dd, J=2.4, 8.3 Hz), 6.46 (IH, d, J=2.4 Hz), 7.14 (IH, d, .1=8.3 Hz), 7.26-7.35 (3H, m), 7.45-7.47 (2H, m), 7.95 (IH, brs).
(153b) N-[2-(Benziloksi)pirimidin-4-il]-5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluorobenzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 86a korišćenjem 2-(benziloksi)-N-(2,4-dimetoksibenzil)pirimidin-4-amina (0.50 g, 1.42 mmol) pripremljenog u Primeru 153a, 5-hloro-2,4-difluorobenzensulfonil hlorida (0.36 g, 1.57 mmol), litijum bis(trimetilsilil)amida (1.0 M rastvor u TF; 1.71 mL, 1.71 mmol) i TF (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (487.8 mg, 61%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 3.81 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.24 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.46-6.48 (2H, m), 6.81 (IH, d, J=5.4 Hz), 7.02 (IH, t, J=8.8 Hz), 7.27 (IH, d, J=9.3 Hz), 7.33-7.41 (5H, m), 8.21 (IH, t, J=7.3 Hz), 8.31 (IH, d, J=5. 9Hz).
(153c) N-[2-(Benziloksi)pirimidm^
{[(1 S,2R)-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-[2-(benziloksi)pirimidin-4-il]-5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluorobenzensulfonamida (0.49 g, 0.87 mmol) pripremljenog u Primeru 153b, (lS,2R)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (0.13 g, 0.69 mmol) pripremljenog u Primeru 122a, natrijum hidrida (63%; 0.030 g, 0.87 mmol), DMF (4.3 mL) i vode (0.030 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (479.7 mg, 77%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.36-1.68 (4H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 2.04-2.07 (IH, m), 2.18-2.20 (IH, m), 3.02-3.07 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.12-4.18 (IH, m), 5.16 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.03 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.39-6.41 (2H, m), 6.45 (IH, d, J=l 1.7 Hz), 6.83 (IH, d, J=5.4 Hz), 7.19 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.36 (6H, m), 7.96 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.24 (IH, d, J=5.9 Hz).
(153d) 5-Hloro-2-fluoro-4-{[(lS,2R)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(2-okso-2,3-dihidropirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem N-[2-(benziloksi)pirimidin-4-il]-5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4-{[(lS,2R)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}benzensulfonamida (0.48 g, 0.66 mmol) pripremljenog u Primeru 153c, trietilsilana (1.6 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL) i dihlorometana (6.6 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (285 mg, 89%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.39-1.68 (4H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.05-2.08 (IH, m), 2.19-2.23 (IH, m), 3.02-3.07 (IH, m), 3.92 (3H, s), 4.18 (IH, dt, J=3.9, 10.3 Hz), 6.06 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.42 (IH, brs), 6.50 (IH, d, J=11.7 Hz), 7.35 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.56-7.58 (IH, m), 7.85 (IH, d, J=7.3 Hz), 11.82 (IH, brs).
MS (ESI)m/z: 482 [M+H]+;
[a]D25=-13.9 (c 1.00, DMSO).
(Primer 154) 5-Hloro-2-fluoro-4-((lS<*>, 2R<*>)-2-[l-(<13>C,<2>H3)metil-lH-pirazol-5-il] cikloheksil} oksi)-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(154a) 1-(<13>C,<2>H3) Metil-lH-pirazol
U rastvor jodo(13C,<2>H3)metana (5.00 g, 34.2 mmol) i lH-pirazola (2.16 g, 31.7 mmol) u TF (20 mL), natrijum hidrid (63%; 1.32 g, 34.5 mmol) je dodat uz hlađenje na ledu, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 sati. U reakcioni rastvor, metilen hlorid (200 mL) je dodat, rezultujuća nerastvorna supstanca je uklonjena filtracijom, i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.27 g, 47%) u sirovoj formi kao žuto ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 6.25 (IH, t, J=2.0 Hz), 7.35-7.36 (IH, m), 7.50 (IH, d, J=1.5Hz).
(154b) (1S<*>, 2R<*>) -2-[1-(13C,<2>H3) metil-lH-pirazol-5-il]cikloheksanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 4a korišćenjem 1-(<13>C,<2>H3)metil-lH-pirazola (1.27 g, 14.8 mmol) pripremljenog u Primeru 154a, N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (2.21 mL, 14.8 mmol), butil litijuma (2.69 M rastvor u heksanu; 6.41 mL, 17.2 mmol), cikloheksen oksida (1.79 mL, 17.7 mmol) i TF (30 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.29 g, 48%) kao žuto ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.30-1.46 (4H, m), 1.75-1.91 (4H, m), 2.10-2.13 (IH, m), 2.57-2.62 (IH, m), 3.61-3.65 (IH, m), 6.08 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.44 (IH, d, J=1.5 Hz).
(154c) 5-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4-({(lS<*>, 2R<*>)-2-[l-('<3>C,<2>H3)metil-lH-pirazol-5-il]cikloheksil}oksi)-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (3.19 g, 7.00 mmol) pripremljenog u Primeru 20a, (1S<*>, 2R<*>) -2-[l-('<3>C, 2H3) metil-lH-pirazol-5-iljcikloheksanola (1.29 g, 7.0 mmol) pripremljenog u Primeru 154b, natrijum hidrida (63%>;
0.32 g, 8.40 mmol), DMF (20 mL) i vode (0.13 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.70 g, 62%) kao žuto ulje.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.39-1.67 (4H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 2.04-2.10 (IH, m), 2.18-2.23 (IH, m), 3.02-3.08 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.09-4.17 (IH, m), 5.21 (2H, s), 6.03 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.39-6.44 (3H, m), 7.17-7.22 (2H, m), 7.35 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.93 (IH, d, J=7.4 Hz), 8.46 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.79 (IH, d, J=0.78 Hz).
(154d) 5-Hloro-2-lfuoro-4-({(lS<*>,2R)<*->2-[l-('<3>C,<2>H3)metil-lH-pirazol-5-il]cikloheksil}oksi)-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 5-hloro-N-(2, 4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4-({(lS<*>, 2R<*>)-2-[l-(<13>C,<2>H3) metil-1 H-pirazol-5-il]cikloheksil}oksi)-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (2.70 g, 4.35 mmol) pripremljenog u Primeru 154c, trietilsilana (2.00 mL), trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL) i dihlorometana (20 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.904 g, 44%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.39-1.69 (4H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.05-2.08 (IH, m), 2.17-2.22 (IH, m), 3.01-3.06 (IH, m), 4.11-4.16 (IH, m), 6.03 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.47 (IH, d, J=11.7 Hz), 7.23 (IH, d, J=6.4 Hz), 7.33 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.94 (IH, d, J=7.8 Hz), 8.39 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.79 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 468[M-H]-.
(Primer 155) 4-{[(lS<*>, 2R<*>) -5, 5-Difluoro-2- (lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(155a) 1 - [(2-Metoksietoksi)metil] -1 H-pirazol
U rastvor lH-pirazola (13.6 g, 200 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (68 mL, 400 mmol) u dihlorometanu (150 mL), 2-metoksietoksimetil hlorid (24.9 mL, 220 mmol) je dodat uz hlađenje na ledu. Reakcioni rastvor je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata, i vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata (500 mL) je zatim dodat u reakcioni rastvor, praćeno ekstrakcijom tri puta dihlorometanom (500 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat = 1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (29.9 g, 96%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm 3.36 (3H, s), 3.48-3.50 (2H, m), 3. 63-3. 64 (2H, m), 5.52 (2H, s), 6.35 (IH, t, J=2.0 Hz), 7.56 (IH, d, J=1.0 Hz), 7.60 (IH, d, J=2.4 Hz).
(155b) (lS<*>,2R<*>,5R<*>)-5-(Benziloksi)-2-{l- [(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-il}cikloheksanol
U rastvor l-[(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazola (3.13 g, 20.1 mmol) pripremljenog u Primeru 155a u TF (30 mL), butil litijum (2.69 M rastvor u heksanu; 7.46 mL, 20.1 mmol) i bor trifluorid-dietil etar kompleks (6.30 mL, 50.1 mmol) su dodati u ovom redosledu na - 78°C. Reakcioni rastvor je mešan na -78°C 10 minuta. Zatim, u to je dodat (lS<*>,3R<*>,6R<*>)-3-(benziloksi)-7-oksabiciklo[4.1.0]heptan (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997, 657; 3.41 g, 16.7 mmol), i smeša je mešana na -78°C 5 sati. U reakcioni rastvor, vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata (100 mL) je dodat, praćeno ekstrakcijom tri puta etil acetatom (100 mL). Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.00 g, 55%) kao smeša (3.00 g, 55%) sa (lS<*>,2R<*>,4S<*>)-4-(benziloksi)-2-{l-[(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-il}cikloheksanol.
(155c) (lS<*>,2R<!>|<!>,5R<*>)-5-(Benziloksi)-2-{l-[(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-ilcikloheksil benzoat
U rastvor smeše (2.99 g, 8.30 mmol) of (lS<*>,2R<*>,5R<*>)-5-(benziloksi)-2-{l-[(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-il}cikloheksanola i (1S<*>,2R<*>,4S<*>) -4-(benziloksi)-2-{l-[(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-il}cikloheksanola pripremljenog u Primeru 155b, trietilamina (4.62 mL, 33.2 mmol) i 4-(N,N-dimetilamino)piridina (203 mg, 1.66 mmol) u dihloroetanu (30 mL), benzoil hlorid (1.93 mL, 16.6 mmol) je dodat, i reakcioni rastvor je mešan 5 sati pod zagrejanim refluksom. U reakcioni rastvor, dodata je voda (100 mL), i organski sloj je ekstrahovan i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan/etil acetat = 1:9) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.72 g, 71%) kao smeša (2.72 g, 71%) sa (1R<*>, 2R<*>, 4S<*>)-4-(benziloksi)-2-{l-[(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-il}cikloheksil benzoatom.
(155d) (1S<*>,2R<*>,5R<*>) -5-Hidroksi-2-{l-[(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-iljcikloheksil benzoat
Rastvor smeše (2.72 g, 5.84 mmol) (lS<*>,2R<*>,5R<*>)-5-(benziloksi)-2-{l-[(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-il}cikloheksil benzoata i (lR<*>,2R<*>,4S<*>)-4-(benziloksi)-2-{l-[(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-il}cikloheksil benzoata pripremljenog u Primeru 155c i paladijum ugljenika (5%; 3.00 g) u etanolu (20 mL) je mešan na 50°C 11 sati pod atmosferom vodonika. Reakcioni rastvor je profiltriran kroz Celit, filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.06 g, 48%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.69-1.80 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.06-2.13 (IH, m), 2.34-2.39 (IH, m), 3.26-3.31 (IH, m), 3.37 (3H, s), 3.42-3.51 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 4.36 (IH, s), 5.45 (IH, d, J=11.7 Hz), 5.59 (IH, dt, J=4.4, 10.7 Hz), 5.77 (IH, d, J=11.2 Hz), 6.24 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.35-7.38 (3H, m), 7.51 (IH, t, J=7.3 Hz), 7.82-7.84 (2H, m).
Takođe, nusprodukt (1S<*>, 2R<*>, 4S<*>)-4-hidroksi-2-{l-[l-(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-il}cikloheksil benzoat (825 mg, 38%) je dobijen kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.56-1.68 (3H, m), 2.12-2.35 (3H, m), 3.34-3.38 (IH, m), 3.38 (3H, s), 3.42-3.51 (2H, m), 3.53-3.64 (2H, m), 3.86-3.92 (IH, m), 5.16 (IH, dt, J=4.4, 10.3 Hz), 5.42 (IH, d, J=11.2 Hz), 5.76 (IH, d, J=11.2 Hz), 6.20 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.35-7.38 (3H, m), 7.51 (IH, t, J=7.3 Hz), 7.81-7.82 (2H, m).
(155e) (lS<*>,2R<*>)-2-{l-[(2-Metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-il}-5-oksocikloheksil benzoat
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 107c korišćenjem (lS<*>,2R<*>,5R<*>)-5-hidroksi-2-{l-[(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-il}cikloheksil benzoata (1.06 g, 2.83 mmol) pripremljenog u Primeru 155d, Dess-Martin reagensa (1.80 g, 4.25 mmol) i dihlorometana (40 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (945 mg, 90%>) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.89-1.98 (IH, m), 2.36-2.67 (4H, m), 3.04 (IH, ddd, J=1.5, 4.9, 14.6 Hz), 3.36 (3H, s), 3.43-3.53 (2H, m), 3.57-3.71 (3H, m), 5.48-5.53 (IH, m), 5.52 (IH, d, J=11.2 Hz), 5.82 (IH, d, J=11.2 Hz), 6.24 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.38-7.43 (3H, m), 7.54 (IH, t, J=7.3 Hz), 7.85-7.87 (2H, m).
(155f) (1S<*>, 2R<*>)-5,5-Difluoro-2-{l-[(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-iljcikloheksil benzoat
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 106c korišćenjem (1S<*>, 2R<*>)-2-{l-[(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-il}-5-oksocikloheksil benzoata (940 mg, 2.52 mmol) pripremljenog u Primeru 155e, bis(2-metoksietil)amino sumpor trifluorida (2.66 mL, 15.1 mmol) i dihlorometana (10 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (465 mg, 43%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.80-2.29 (5H, m), 2.74-2.81 (IH, m), 3.31-3.34 (IH, m), 3.36 (3H, s), 3.40-3.51 (2H, m), 3.53-3.65 (2H, m), 5.41 (IH, dt, J=4.4, 10.7 Hz), 5.44 (IH, d, J=11.7 Hz), 5.76 (IH, d, J=11.2 Hz), 6.21 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.36-7.39 (3H, m), 7.53 (IH, t, J=7.8 Hz), 7.81-7.83 (2H, m).
(15 5g) (1S* ,2R*)-5,5-Difluoro-2- {1 - [(2-metoksietoksi)metil] -1 H-pirazol-5-iljcikloheksanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 107e korišćenjem (1S<*>, 2R<*>)-5,5-difiuoro-2-{l-[(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-il}cikloheksil benzoata (463 mg, 1.17 mmol) pripremljenog u Primeru 155f, kalijum karbonata (16 mg, 0.117 mmol) i metanola (10 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (307 mg, 90%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.71-1.99 (4H, m), 2.15-2.21 (IH, m), 2.56-2.63 (IH, m), 2.73-2.79 (IH, m), 2.87-2.92 (IH, m), 3.30 (3H, s), 3.44-3.46 (2H, m), 3.59-3.68 (2H, m), 3.85-3.91 (IH, m), 5.53 (IH, d, J=11.2 Hz), 5.65 (IH, d, J=11.2 Hz), 6.22 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.50 (IH, d, J=1.5 Hz).
(155h) 4- {[(1S<*>, 2R<*>)-5,5-Difluoro-2-{l-[(2-metoksietoksi)metil)-lHpirazol-5-il}cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (261 mg, 0.60 mmol) pripremljenog u Primeru 43a, (1S<*>, 2R<*>) -5, 5-difluoro-2-{l- [(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-il}cikloheksanola (145 mg, 0.50 mmol) pripremljenog u Primeru 155 g, natrijum hidrida (63%; 29.0 mg, 0.75 mmol), DMF (8.0 mL) i vode (0.016 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (280 mg, 79%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.84-2.04 (3H, m), 1.98 (3H, s), 2.12-2.18 (IH, m), 2.25-2.31 (IH, m), 2.68-2.74 (IH, m), 3.35 (3H, s), 3.39-3.45 (2H, m), 3.47-3.55 (2H, m), 3.65-3.69 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.41 (IH, dt, J=3.9, 10.3 Hz), 5.23 (2H, s), 5.44 (IH, d, J=11.2 Hz), 5.83 (IH, d, J=11.7 Hz), 6.10 (IH, d, J=1.5 Hz), 6.38-6.44 (3H, m), 7.19 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.25 (IH, dd, J=1.5, 5.9 Hz), 7.41 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.68 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.43 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.76 (IH, s).
(155i) 4-{[(lS<*>, 2R<*>)-5, 5-Difluoro-2-(lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
U rastvor 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-difluoro-2-{l-[(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-il}cikloheksil]oksi}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (265 mg, 0.376 mmol) pripremljenog u Primeru 155h i trietilsilana (0.50 mL) u dihloroetanu (5.0 mL), trifluorosirćetna kiselina (5.0 mL) je dodata na sobnoj temperaturi, i reakcioni rastvor je mešan 4 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan, zatim su dodati metanol (15 mL) i 6 M hlorovodonična kiselina (5.0 mL) u ostatak, i reakcioni rastvor je mešan 5 sati pod zagrejanim refluksom. U reakcioni rastvor, vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata (50 mL) je dodat, praćeno ekstrakcijom pet puta dihlorometan/metanol (10:1) mešovitim rastvaračem (50 mL). Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (dihlorometan/metanol = 10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (125 mg, 71%>) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1.78-1.86 (IH, m), 2.00-2.23 (4H, m), 2.00 (3H, s), 2.55-2.63 (IH, m), 3.15-3.20 (IH, m), 3.74-3.78 (IH, m), 6.15 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.88 (IH, d, J=12.2 Hz), 7.00 (IH, brs), 7.47 (IH, brs), 7.62 (IH, d, J=8.3 Hz), 8.31 (IH, brs), 8.57 (IH, brs), 12.60 (IH, brs).
MS (ESI)m/z: 468 [M+H]+.
(Primer 156) 5-Hloro-4-{[(lS<*>, 2R<*>)-5, 5-difiuoro-2-(lH-pirazol-5-il)ciklolieksil]oksi}-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(156a) 5-Hloro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-dilfuoro-2-{l-[(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-il}cikloheksil]oksil-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (129 mg, 0.283 mmol) pripremljenog u Primeru 20a, (1S<*>, 2R<*>)-5,5-difluoro-2-{l-{l[(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-il}cikloheksanola (68 mg, 0.236 mmol) pripremljenog u Primeru 155 g, natrijum hidrida (63%; 13.0 mg, 0.354 mmol), DMF (5.0 mL) i vode (0.008 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (105 mg, 61%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.87-2.16 (4H, m), 2.26-2.32 (IH, m), 2.66-2.70 (IH, m), 3.35 (3H, s), 3.40-3.53 (4H, m), 3.65-3.69 (IH, m), 3.76 (6H, s), 4.39 (IH, dt, J=4.4, 10.7 Hz), 5.20 (2H, s), 5.41 (IH, d, J=11.2 Hz), 6.02 (IH, d, J=11.2 Hz), 6.14 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.38-6.40 (2H, m), 6.49 (IH, d, J=11.2 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.40 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.94 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.47 (IH, d, J=5.4 Hz), 8.79 (IH, s).
(156b) 5-Hloro-4-{ [(1S<*>, 2R<*>)-5, 5-difluoro-2-(lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 155i korišćenjem 5_hloro-4-{[(lS!|!,2R*)-5,5-difluoro-2-{l-[(2-metoksietoksi)meti1]-lH-pirazol-5-il}cikloheksil]oksil-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (105 mg, 0.145 mmol) pripremljenog u Primeru 156a, trietilsilana (0.30 mL), trifluorosirćetne kiseline (3.0 mL), dihlorometana (3.0 mL), 6 M hlorovodonične kiseline (5.0 mL) i metanola (15 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (29 mg, 41%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.80-1.87 (IH, m), 1.99-2.28 (4H, m), 2.55-2.64 (IH, m), 3.18-3.22 (IH, m), 4.86-4.91 (IH, m), 6.18 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.95 (IH, brs), 7.13 (IH, d, J=11.7 Hz), 7.47 (IH, brs), 7.79 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.24 (IH, brs), 8.56 (IH, brs), 12.51 (IH, brs).
MS (ESI)m/z: 488 [M+H]+.
(Primer 157) 4-{[(lS<*>,2R<*>)-4,4-Difluoro-2-(lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(157a) (1 S*2R*)-2- {1 -[(2-Metoksietoksi)metil]- lH-pirazol-5-il} -4-oksocikloheksil benzoat
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 107c korišćenjem nusprodukta (1S * ,2R*,4S *)-4-hidroksi-2- {1 - [(2-metoksietoksi)metil] -1 H-pirazol-5-il}cikloheksil benzoata (825 mg, 2.20 mmol) iz Primera 155d, Dess-Martin reagensa (1.40 g, 3.31 mmol) i dihlorometana (10 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (688 mg, 83%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 2.09-2.17 (IH, m), 2.25-2.32 (IH, m), 2.54-2.66 (2H, m), 2.71-2.77 (IH, m), 2.94 (IH, dd, J=5.9, 15.1 Hz), 3.33 (3H, s), 3.43-3.50 (2H, m), 3.58-3.69 (2H, m), 3.95 (IH, q, J=6.4 Hz), 5.54 (IH, d, J=11.2 Hz), 5.55-5.58 (IH, m), 5.79 (IH, d, J=11.2 Hz), 6.20 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.44-7.47 (3H, m), 7.59 (IH, t, J=7.3 Hz), 7.97-7.99 (2H, m).
(157b) (lS<*>,2R<*>)-4,4-Difluoro-2-{l-[(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-iljcikloheksil benzoat
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 106c korišćenjem (lS<*>,2R<*>)-2-{l-[(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-il}-4-oksocikloheksil benzoata (686 mg, 1.84 mmol) pripremljenog u Primeru 157a, bis(2-metoksietil)amino sumpor trifluorida
(1.94 mL, 11.1 mmol) i dihlorometana (10 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (547 mg, 75%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.87-2.13 (3H, m), 2.25-2.32 (2H, m), 2.51-2.57 (IH, m), 3.37 (3H, s), 3.47-3.56 (3H, m), 3.60-3.68 (2H, m), 5.26 (IH, dt, J=3.4, 10.7 Hz), 5.44 (IH, d, J=11.2 Hz), 5.75 (IH, d, J=11.2 Hz), 6.21 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.36-7.39 (3H, m), 7.53 (IH, t, J=7.3 Hz), 7.82-7.84 (2H, m).
(157c) (lS<*>,2R<*>)-4,4-Dilfuoro-2-{l-[(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-il}cikloheksanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 107e korišćenjem (1 S*,2R*)-4,4-difluoro-2- {1 -[(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-il} cikloheksil benzoata (547 mg, 1.39 mmol) pripremljenog u Primeru 157b, kalijum karbonata (19 mg, 0.139 mmol) i metanola (10 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (404 mg, 99%) kao žuto ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.75-1.81 (IH, m), 1.85-2.03 (2H, m), 2.12-2.26 (2H, m), 2.31-2.38 (IH, m), 3.18-3.24 (IH, m), 3.31 (3H, s), 3.43-3.51 (2H, m), 3.60-3.73 (3H, m), 5.53 (IH, d, J=10.7 Hz), 5.61 (IH, d, J=l 1.2 Hz), 6.22 (IH, s), 7.51 (IH, s).
(157d) 4- {[(1 S*,2R*)-4,4-Difluoro-2- {1 -[(2-metoksietoksi)metil]-1 H-pirazol-5-il}cikloheksil]oksil-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (785 mg, 1.81 mmol) pripremljenog u Primeru 43a, (lS<*>,2R<*>)-4,4-difluoro-2-{l-[(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-il}cikloheksanola (404 mg, 1.39 mmol) pripremljenog u Primeru 157c, natrijum hidrida (63%; 79.0 mg, 2.08 mmol), DMF (6.0 mL) i vode (0.045 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (358 mg, 36%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.82-2.14 (3H, m), 2.00 (3H, s), 2.22-2.31 (2H, m), 2.47-2.56 (IH, m), 3.36 (3H, s), 3.44-3.54 (2H, m), 3.64-3.73 (3H, m), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.32 (IH, dt, J=3.4, 10.3 Hz), 5.24 (2H, s), 5.44 (IH, d, J=11.2 Hz), 5.81 (IH, d, J=11.2 Hz), 6.13 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.38-6.44 (3H, m), 7.18 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.27 (IH, d, J=6.4 Hz), 7.42 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.68 (IH, d, J=7.8 Hz), 8.43 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.76 (IH,
s). (157e) 4-{[(lS*,2R*)-4,4-Difluoro-2-(lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-meti N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 155i korišćenjem 4- {[(1 S*,2R*)-4, 4-difluoro-2-{l-[(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-il}cikloheksil]oksil-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (356 mg, 0.504 mmol) pripremljenog u Primeru 157d, trietilsilana (0.50 mL), trifluorosirćetne kiseline (5.0 mL), dihlorometana (5.0 mL), 6 M hlorovodonične kiseline (5.0 mL) i metanola (15 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (155 mg, 66%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.60-1.67 (IH, m), 1.98 (3H, s), 2.10-2.36 (5H, m), 3.20-3.26 (IH, m), 4.69-4.74 (IH, m), 6.11 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.00-7.02 (2H, m), 7.45 (IH, brs), 7.59 (IH, d, J=7.8 Hz), 8.35 (IH, brs), 8.58 (IH, brs), 12.59 (IH, brs).
MS (ESI)m/z: 468 [M+H]+.
(Primer 158) 5-Hloro-2-fluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(158a) (1S*,2R*)-2- {1 -[(2-Metoksietoksi)metil]-1 H-pirazol-5-il} cikloheksanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 155b korišćenjem l-[(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazola (2.00 g, 12.8 mmol) pripremljenog u Primeru 155a, butil litijuma (2.69 M rastvor u heksanu; 4.76 mL, 12.8 mmol), bor trifluorid-dietil etar kompleksa (2.68 mL, 21.3 mmol), cikloheksen oksida (1.05 g, 10.7 mmol) i TF (100 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.64 g, 60%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.30-1.48 (4H, m), 1.73-2.13 (3H, m), 2.11-2.13 (IH, m), 2.77-2.82 (IH, m), 3.32 (3H, s), 3.45-3.47 (2H, m), 3.57-3.68 (4H, m), 5.52 (IH, d, J=12.2 Hz), 5.64 (IH, d, J=11.2 Hz), 6.18 (IH, d, J=2.0Hz), 7.48 (IH, d, J=1.0 Hz).
(158b) (lS,2R)-2-{l-[(2-Metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-il}cikloheksanol
(1 S*,2R*)-2-{1 -[(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-il}cikloheksanol pripremljen u Primeru 158a je optički razložen pomoću CHIRALFLASH IC (Daicel Corp.; heksan/izopropanol = 1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje.
(158c) 5-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4- {[(1 S,2R)-2- {1 -[(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-il}cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (280 mg, 0.614 mmol) pripremljenog u Primeru 20a, (lS,2R)-2-{l-[(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-il}cikloheksanola (104 mg, 0.409 mmol) pripremljenog u Primeru 158b, natrijum hidrida (63%; 18.7 mg, 0.491 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (242 mg, 86%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm: 1 .43-1 . 69 (4H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 2.08-2.21 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.43-3.55 (4H, m), 3.65-3.70 (IH, m), 3.76 (6H, s), 4.17 (IH, dt, J=3.9, 10.2 Hz), 5.21 (2H, s), 5.40 (IH, d, J=11.3 Hz), 6.05 (IH, d, J=11.3 Hz), 6.10 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.37-6.40 (2H, m), 6.49 (IH, d, J=11.7 Hz), 7.16-7.19 (IH, m), 7.22 (IH, dd, J=1.6, 6.3 Hz), 7.38 (IH, d, J=1.6 Hz), 7.91 (IH, d, J=7.4 Hz), 8.46 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.79 (IH, d, J=0.8 Hz).
(158d) 5-Hloro-2-fluoro-4- {[(1 S,2R)-2- {1 -[(2-metoksietoksi)metil]- lH-pirazol-5-il} cikloheksiljoksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4- {[(1 S,2R)-2- {1 - [(2-metoksietoksi)metil] -1H-pirazol-5-il}cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (154 mg, 0.223 mmol) pripremljenog u Primeru 158c, trietilsilana (0.20 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (120 mg, 99%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.43-1.67 (4H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 2.08-2.21 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.42-3.45 (4H, m), 3.64-3.69 (IH, m), 4.17 (IH, dt, J=3.9, 10.3 Hz), 5.38 (IH, d, J=11.2 Hz), 6.04 (IH, d, J=11.7 Hz), 6.11 (IH, s), 6.54 (IH, d, J=11.2 Hz), 7.25 (IH, d, J=6.4 Hz), 7.37 (IH, s), 7.93 (IH, dd, J=2.0, 7.3 Hz), 8.37-8.39 (IH, m), 8.80 (IH, s).
(158e) 5-Hloro-2-fluoro-4-{[(lS,2R)-2-(lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirirnidin-4-il)benzensulfonamid
Rastvor 5-hloro-2-fluoro-4-{[(lS,2R)-2-{l-[(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-il}cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (120 mg, 0.222 mmol) pripremljenog u Primeru 158d in 6 M HC1 (5.0 mL) i metanola (4.0 mL) je mešan 5 sati pod zagrejanim refluksom. Reakcioni rastvor je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (dihlorometan/metanol = 85:15) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (80.0 mg, 80%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.43-1.65 (3H, m), 1.74-1.93 (3H, m), 2.07-2.09 (IH, m), 2.27-2.29 (IH, m), 3.14-3.19 (IH, m), 4.61 (IH, dt, J=3.9, 10.3 Hz), 6.52 (IH, d, J=2.4 Hz), 7.06 (IH, d, J=12.2 Hz), 7.13 (IH, d, J=6.4 Hz), 7.85 (IH, d, J=2.4 Hz), 7.94 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.38 (IH, d, J=6.8 Hz), 8.68 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 452 [M+H]+;
[a]D2<5>=2.61 (c 0.998, DMSO).
(Primer 159) 5-Hloro-2-fluoro-4-{[(lR, 2S)-2-(lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(159a) (1 R,2S)-2- {1 -[(2-Metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-il}cikloheksanol
(lS<*>,2R<*>)-2-{l-[(2-metoksietoksi) metil]-lH-pirazol-5-il}cikloheksanol pripremljen u Primeru 158a je optički razložen pomoću CHIRALFLASH IC (Daicel Corp.; heksan/izopropanol = 1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje.
(159b) 5-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4-{[(lR,2S)-2-{l-[(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-il}cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (296 mg, 0.649 mmol) pripremljenog u Primeru 20a, (lR,2S)-2-{l-[(2-metoksietoksi)metil]-lH-pirazol-5-il}cikloheksanola (110 mg, 0.432 mmol) pripremljenog u Primeru 159a, natrijum hidrida (63%; 19.8 mg, 0.520 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (188 mg, 63%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
(159c) 5-Hloro-2-fluoro-4- {[(1 R,2S)-2- {1 -[(2-metoksietoksi)metil]-1 H-pirazol-5-il} cikloheksiljoksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4- {[(1 R,2 S)-2- {1 - [(2-metoksietoksi)metil] -1H-pirazol-5-il}cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (188 mg, 0.272 mmol) pripremljenog u Primeru 159b, trietilsilana (0.20 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (139 mg, 95%) kao bezbojno ulje.
(159d) 5-Hloro-2-fluoro-4-{[(lR,2S)-2-(lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 158e korišćenjem 5-hloro-2-fluoro-4- {[(1 R,2S)-2- {1 -[(2-metoksietoksi)metil]- lH-pirazol-5-il} cikloheksiljoksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (139 mg, 0.257 mmol) pripremljenog u Primeru 159c, 6 M HC1 (5.0 mL) i metanola (4.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (101 mg, 73%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
[a]D2<5>=-2.52(c 1.05, DMSO).
(Primer 160) 5-Hloro-2-fluoro-4- {[(1S*,2R*,5R*)-5-hidroksi-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(160a) (lS<*>,2R<*>,5R<*>)-5-{[Terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 4a korišćenjem 1-metilpirazola (500 mg, 6.09 mmol), n-butil litijuma (2.69 M rastvor u heksanu, 2.37 mL, 6.37 mmol), terc-butil (dimetil) [(lS<*>,3R<*>,6R<*>)-7-oksabiciklo[4.1.0]hept-3-iloksi]silana (J. Farm. Farmacol., 49, 835-842, 1997; 1.32 g, 5.78 mmol) i TF (30 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (932 mg, 52%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 0.06 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.91 (9H, s), 1.48-1.76 (3H, m), 1.87-2.14 (3H, m), 2.56-2.62 (IH, m), 3.87 (3H, s), 4.03-4.08 (IH, m), 4.24-4.26 (IH, m), 6.11 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.44 (IH, d, J=2.0 Hz).
(160b) 4-{[(lS<*>,2R<*>,5R<*>)-5-{[Terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (91.6 mg, 0.201 mmol) pripremljenog u Primeru 20a, (lS<*>,2R<*>,5R<*>)-5-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (52.0 mg, 0.167 mmol) pripremljenog u Primeru 160a, natrijum hidrida (63%; 9.6 mg, 0.252 mmol) i DMF (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (59.0 mg, 47%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 0.10 (6H, s), 0.96 (9H, s), 1.61-1.66 (2H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 3.04-3.08 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.30-4.32 (IH, m), 4.62 (IH, dt, J=3.9, 10.7 Hz), 5.18 (IH, d, J=16.6 Hz), 5.25 (IH, d, J=16.6 Hz), 6.05 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.39-6.41 (2H, m), 6.50 (IH, d, J=11.7 Hz), 7.18-7.20 (2H, m), 7.36 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.93 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.46 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.79 (IH, d, J=1.0 Hz).
(160c) 5-Hloro-2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>,5R<*>)-5-hidroksi-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 4-{[(1 S<*>,2R<*>,5R<*>)-5- {[terc-butil(dimetil)silil]oksi} -2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (59.0 mg, 0.0791 mmol) pripremljenog u Primeru 160b, trietilsilana (0.050 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.50 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.5 mg, 25%>) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.70-1.92 (4H, m), 2.10-2.19 (IH, m), 2.33-2.35 (IH, m), 3.17-3.22 (IH, m), 3.91 (3H, s), 4.28-4.30 (IH, m), 4.75 (IH, dt, J=3.9, 10.3 Hz), 6.15 (IH, d, J=2.0 Hz), 6. 93 (IH, d, J=11.7 Hz), 7.01 (IH, d, J=6.4 Hz), 7.28 (IH, d, J=2.0 Hz), 7. 91 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.25 (IH, brs), 8.53 (IH, s). MS (ESI)m/z: 482 [M+H]+.
(Primer 161) 5-Hloro-2-fluoro-4- {[(1S*,2R*,4R*)-4-hidroksi-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(161a) (1 S*,2R*,4R*)-4- {[Terc-butil(dimetil)silil]oksi} -2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)cikloheksanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 4a korišćenjem 1-metilpirazola (500 mg, 6.09 mmol), n-butil litijuma (2.69 M rastvor u heksanu, 2.37 mL, 6.37 mmol), terc-butil (dimetil) [(lR<*>,3R<*>,6S<*>)-7-oksabiciklo[4.1.0]hept-3-iloksi]silana (J. Farm. Farmacol., 49, 835-842, 1997; 1.32 g, 5.78 mmol) i TF (30 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.23 g, 69%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.49-1.61 (3H, m), 1.78-1.97 (3H, m), 3.18-3.23 (IH, m), 3.64-3.68 (IH, m), 3.85 (3H, s), 4.05-4.07 (IH, m), 6.07 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.44 (IH, d, J=1.5 Hz).
(161b) 4-{[(lS<*>,2R<*>,4R<*>)-4-{[Terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (91.6 mg, 0.201 mmol) pripremljenog u Primeru 20a, (lS<*>,2R<*>,4R<*>)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (52.0 mg, 0.167 mmol) pripremljenog u Primeru 161a, natrijum hidrida (63%; 9.6 mg, 0.252 mmol) i DMF (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (90.0 mg, 72%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 0.08 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.60-2.09 (6H, m), 3.58-3.63 (IH, m), 3.76 (6H, s), 3.93 (3H, s), 4.13-4.17 (2H, m), 5.21 (2H, s), 5.98 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.38-6.41 (2H, m), 6.45 (IH, d, J=11.7 Hz), 7.21 (IH, d, J=9.3 Hz), 7.23 (IH, dd, J=1.0, 5.9 Hz), 7.34 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.92 (IH, d, J=7.8 Hz), 8.46 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.79 (IH, d, J=1.0 Hz).
(161c) 5-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4- {[(1S*,2R*,4R*)-4-hidroksi-2-( 1 - metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 120c korišćenjem 4- {[(1 S*,2R*,4R*)-4- {[terc-butil(dimetil)silil]oksi} -2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (90.0 mg, 0.120 mmol) pripremljenog u Primeru 161b, tetrabutil amonijum fluorida (1.0 M rastvor u TF; 0.241 mL, 0.241 mmol) i TF (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (65.3 mg, 86%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.83-2.17 (6H, m), 3.59-3.65 (IH, m), 3.76 (6H, s), 3.95 (3H, s), 4.14-4.19 (IH, m), 4.23-4.26 (IH, m), 5.21 (2H, s), 6.02 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.38-6.40 (2H, m), 6.43 (IH, d, J=11.7 Hz), 7.18 (IH, d, J=9.3 Hz), 7.22 (IH, dd, J=1.0, 5.9 Hz), 7.35 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.93 (IH, d, J=7.8 Hz), 8.46 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.79 (IH, s).
(161 d) 5-Hloro-2-fluoro-4- {[(1S *,2R*,4R*)-4-hidroksi-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fiuoro-4- {[(1S * ,2R* ,4R*)-4-hidroksi-2-( 1 -metil-1H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (65.3 mg, 0.103 mmol) pripremljenog u Primeru 161c, trietilsilana (0.050 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.50 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (32.6 mg, 71%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.77-2.04 (6H, m), 3.56-3.61 (IH, m), 3.90 (3H, s), 4.10-4.13 (IH, m), 4.51-4.56 (IH, m), 6.15 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.97 (IH, d, J=12.2 Hz), 7.00 (IH, d, J=6.4 Hz), 7.26 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.90 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.25 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.53 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 482 [M+H]+.
(Primer 162) 5-Hloro-2-fluoro-4- {[(1 S*,2R*,4S*)-4-hidroksi-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(162a) (lS<*>,2R<*>,4R<*>)-4-{[Terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil benzoat
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 107a korišćenjem (1S * ,2R* ,4R*)-4- {[terc-butil(dimetil)silil] oksi} -2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksanola (1.07 g, 3.45 mmol) pripremljenog u Primeru 161a, trietilamina (2.88 mL, 20.7 mmol), benzoil hlorida (2.00 mL, 17.2 mmol) i dihlorometana (10 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.30 g, 91%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 0.09 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.96 (9H, s), 1.67-1.75 (2H, m), 1.83-1.87 (IH, m), 1.95-2.05 (3H, m), 3.52-3.58 (IH, m), 3.87 (3H, s), 4.12-4.14 (IH, m), 5.11-5.16 (IH, m), 6.05 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.33 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.38 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.51 (IH, tt, J=1.5, 7.3 Hz), 7.85-7.87 (2H, m).
(162b) (1S*,2R*,4R*)-4-Hidroksi-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil benzoat
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 120c korišćenjem (1S * ,2R* ,4R*)-4- {[terc-butil(dimetil)silil] oksi} -2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil benzoata (1.30 g, 3.14 mmol) pripremljenog u Primeru 162a, tetrabutil amonijum fluorida (1.0 M rastvor u TF; 9.42 mL, 9.42 mmol) i TF (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (867 mg, 92%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.78-2.12 (6H, m), 3.53-3.58 (IH, m), 3.89 (3H, s), 4.22-4.25 (IH, m), 5.11-5.16 (IH, m), 6.08 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.34 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.39 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.52 (IH, tt, J=1.5, 7.3 Hz), 7.86-7.88 (2H, m).
(162c) (1S*,2R*)-2-( 1 -Metil-1 H-pirazol-5-il)-4-oksocikloheksil benzoat
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 107c korišćenjem (lS<*>,2R<*>,4R<*>)-4-hidroksi-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil benzoata (439 mg, 1.46 mmol) pripremljenog u Primeru 162b, Dess-Martin reagensa (1.24 g, 2.92 mmol) i dihlorometana (10 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (430 mg, 99%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 2.10-2.16 (IH, m), 2.20-2.27 (IH, m), 2.54-2.59 (IH, m), 2.63-2.67 (IH, m), 2.76-2.82 (IH, m), 2.90-2.94 (IH, m), 3.79 (IH, q, J=5.9 Hz), 4.00 (3H, s), 5.42-5.45 (IH, m), 6.10 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.40 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.48 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.61 (IH, tt, J=1.0, 7.8 Hz), 8.02-8.04 (2H, m).
(162d)(lS*,2R*,4S*)-4-Hidroksi-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil benzoat
U rastvor (lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)-4-oksocikloheksil benzoata (430 mg, 1.44 mmol) pripremljenog u Primeru 162c u etanolu (7.0 mL), natrijum borohidrid (164 mg, 4.34 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 sati. U reakcioni rastvor, dodata je voda (10 mL), praćeno ekstrakcijom etil acetatom (50 mL). Tako dobijen organski sloj je ispran dva puta vodom (50 mL) i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen reverzno faznom hromatografijom (YMC HPLC KOLONA, YMC-Pack ODS-A; metanol/voda = 6:4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (293 mg, 69%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.59-1.70 (3H, m), 2.12-2.29 (3H, m), 3.07-3.13 (IH, m), 3.82-3.86 (IH, m), 3.86 (3H, s), 5.08-5.13 (IH, m), 6.10 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.33 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.38 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.51 (IH, tt, J=1.5, 7.3 Hz), 7.82-7.84 (2H, m).
(162e) (lS<*>,2R<*>,4S<*>)-4-{[Terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil benzoat
U rastvor (lS<*>,2R<*>,4S<*>)-4-hidroksi-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil benzoata (293 mg, 0.976 mmol) pripremljenog u Primeru 162d i 2,6-lutidina (0.136 mL, 1.17 mmol) u dihlorometanu (5.0 mL), terc-butil(dimetil)silil trifluorometansulfonat (0.269 mL, 1.17 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. U reakcioni rastvor, dodata je voda (10 mL), praćeno ekstrakcijom dihlorometanom (50 mL). Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat = 4:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (367 mg, 91%>) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 0.08 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.90 (9H, s), 1.60-1.76 (3H, m), 2.00-2.05 (IH, m), 2.10-2.15 (IH, m), 2.24-2.28 (IH, m), 3.06-3.11 (IH, m), 3.76-3.83 (IH, m), 3.87 (3H, s), 5.09 (IH, dt, J=4.4, 10.3 Hz), 6.11 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.34 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.38 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.51 (IH, tt, J=2.4, 8.8 Hz), 7.82-7.84 (2H, m) .
(162f) (lS<*>,2R<*>,4S<*>)-4-{[Terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanol
Rastvor (1S * ,2R* ,4S *)-4- {[terc-butil(dimetil)silil] oksi} -2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil benzoata (367 mg, 0.885 mmol) pripremljenog u Primeru 162e i kalijum karbonata (245 mg, 1.77 mmol) u metanolu (5.0 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 3 sata. U reakcioni rastvor, dodata je voda (50 mL), praćeno ekstrakcijom etil acetatom (50 mL). Tako dobijen organski sloj je ispran dva puta vodom (100 mL) i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat = 3:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (187 mg, 68%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.88 (9H, s), 1.50-1.61 (3H, m), 1.96-2.06 (3H, m), 2.65-2.71 (IH, m), 3.57-3.62 (IH, m), 3.69-3.76 (IH, m), 3.83 (3H, s), 6.07 (IH, d, J=1.7 Hz), 7.37 (IH, s).
(162g) 4-{[(lS<*>,2R<*>,4S<*>)-4-{[Terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (152 mg, 0.333 mmol) pripremljenog u Primeru 20a, (lS<*>,2R<*>,4S<*>)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (94.0 mg, 0.303 mmol) pripremljenog u Primeru 162f, natrijum hidrida (63%>; 17.3 mg, 0.454 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (81.5 mg, 36%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 0.08 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.89 (9H, s), 1.50-1.82 (3H, m), 2.01-2.18 (3H, m), 3.15-3.20 (IH, m), 3.76 (6H, s), 3.79-3.84 (IH, m), 3.93 (3H, s), 4.10-4.16 (IH, m), 5.19 (IH, d, J=16.6 Hz), 5.23 (IH, d, J=16.6 Hz), 6.08 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.38-6.40 (3H, m), 7.17-7.21 (2H, m), 7.36 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.93 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.46 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.79 (IH, s).
(162h) 5-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro^^ metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 120c korišćenjem 4- {[(1 S<*>,2R<*>,4S<*>)-4- {[terc-butil (dimetil)silil]oksi} -2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksil-5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (81.5 mg, 0.109 mmol) pripremljenog u Primeru 162 g, tetrabutil amonijum fiuorida (1.0 M rastvor u TF; 0.218 mL, 0.218 mmol) i TF (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (66.5 mg, 89%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.49-1.79 (3H, m), 2.14-2.28 (3H, m), 3.16-3.21 (IH, m), 3.76 (6H, s), 3.86-3.92 (IH, m), 3.92 (3H, s), 4.11-4.18 (IH, m), 5.20 (2H, s), 6.07 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.39-6.42 (3H, m), 7.17-7.21 (2H, m), 7.36 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.94 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.46 (IH, d, J=5. Hz), 8.79 (IH, d, J=1.0 Hz).
(162i) 5-Hloro-2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>,4S<*>)-4-hidroksi-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fiuoro-4- {[(1S * ,2R* ,4S *)-4-hidroksi-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5- il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (66.5 mg, 0.0975 mmol) pripremljenog u Primeru 162h, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (39.2 mg, 83%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.56-1.77 (3H, m), 2.06-2.22 (3H, m), 3.79-3.85 (IH, m), 3.88 (3H, s), 4.50-4.55 (IH, m), 4.81-4.89 (IH, m), 6.18 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.95-7.00 (2H, m), 7.26 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.90 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.25 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.52 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 482 [M+H]+.
(Primer 163) 5-Hloro-2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>,5S<*>)-5-hidroksi-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(163a) (lS<*>,2R<*>,5R<*>)-5-{[Terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil benzoat
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 107a korišćenjem (1S * ,2R* ,5R*)-5- {[terc-butil(dimetil)silil] oksi} -2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksanola (774 mg, 2.49 mmol) pripremljenog u Primeru 160a, trietilamina (2.08 mL, 14.9 mmol), benzoil hlorida (1.45 mL, 12.6 mmol) i dihlorometana (8.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (739 mg, 72%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 0.09 (3H, s), 0.14 (3H, s), 0.96 (9H, s), 1.58-1.68 (2H, m), 1.79-1.85 (2H, m), 2.07-2.15 (IH, m), 2.29-2.33 (IH, m), 2.97-3.02 (IH, m), 3.88 (3H, s), 4.27-4.30 (IH, m), 5.56 (IH, dt, J=3.9, 10.3 Hz), 6.12 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.34 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.37 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.50 (IH, tt, J=1.5, 7.3 Hz), 7.84-7.86 (2H, m).
(163b) (1S*,2R*,5R*)-5-Hidroksi-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil benzoat
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 120c korišćenjem (1S * ,2R* ,5R*)-5- {[terc-butil(dimetil)silil] oksi} -2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil benzoata (739 mg, 1.78 mmol) pripremljenog u Primeru 163a, tetrabutil amonijum fluorida (1.0 M rastvor u TF; 5.34 mL, 5.34 mmol) i TF (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (517 mg, 97%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.67-1.80 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.08-2.16 (IH, m), 2.35-2.39 (IH, m), 3.04 (IH, dt, J=2.9, 10.3 Hz), 3.90 (3H, s), 4.35 (IH, brs), 5.55 (IH, dt, J=3. 9, 10.3 Hz), 6.15 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.34-7.39 (3H, m), 7.51 (IH, t, J=7.3 Hz), 7.86 (2H, d, J=8.3 Hz).
(163c) (lS*,2R*)-2-(l-Metil-lH-pirazol-5-il)-5-oksocikloheksil benzoat
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 107c korišćenjem (lS<*>,2R<*>,5R<*>)-5-hidroksi-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil benzoata (517 mg, 1.72 mmol) pripremljenog u Primeru 163b, Dess-Martin reagensa (1.46 g, 3.44 mmol) i dihlorometana (10 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (441 mg, 86%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.97-2.06 (IH, m), 2.31-2.37 (IH, m), 2.52-2.59 (IH, m), 2.62-2.69 (2H, m), 3.02-3.06 (IH, m), 3.46 (IH, dt, J=4.4, 9.3 Hz), 3.98 (3H, s), 5.47 (IH, dt, J=5.4, 8.8 Hz), 6.19 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.40-7.43 (3H, m), 7.56 (IH, t, J=7.3 Hz), 7.88-7.90 (2H, m).
(163d)(lS*,2R*,5S!,!)-5-Hidroksi-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil benzoat
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 162d korišćenjem (lS<*>,2R)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)-5-oksocikloheksil benzoata (441 mg, 1.48 mmol) pripremljenog u Primeru 163c, natrijum borohidrida (168 mg, 4.44 mmol) i etanola (7.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (290 mg, 65%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.44-1.65 (3H, m), 2.02-2.06 (IH, m), 2.12-2.14 (IH, m), 2.55-2.59 (IH, m), 2.96 (IH, dt, J=3.9, 11.7 Hz), 3.69-3.73 (IH, m), 3.87 (3H, s), 3.90-3.95 (IH, m), 5.16 (IH, dt, J=4.4, 11.2 Hz), 6.05 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.33 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.38 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.52 (IH, t, J=7.3 Hz), 7.83-7.85 (2H, m).
(163e) (lS<*>,2R<*>,5S<*>)-5-{[Terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil benzoat
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 162e korišćenjem (lS<*>,2R<*>,5S<*>)-5-hidroksi-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil benzoata (290 mg, 0.966 mmol) pripremljenog u Primeru 163d, 2,6-lutidine (0.136 mL, 1.17 mmol), terc-butil(dimetil)silil trifluorometansulfonata (0.269 mL, 1.17 mmol) i dihlorometana (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (327 mg, 82%>) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 0.09 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.89 (9H, s), 1.45-1.67 (3H, m), 1.98-2.04 (2H, m), 2.43-2.47 (IH, m), 2.91-2.96 (IH, m), 3.84-3.89 (IH, m), 3.86 (3H, s), 5.16 (IH, dt, J=4.4, 11.2 Hz), 6.05 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.33 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.37 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.51 (IH, tt, J=1.5, 7.3 Hz), 7.84-7.86 (2H, m).
(163f) (lS<*>,2R<*>,5S<*>)-5-{[Terc-butil-(dimetil)silil]oksi}-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 162f korišćenjem (lS<*>,2R<*>,5S<*>)-5-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil benzoata (327 mg, 1.09 mmol) pripremljenog u Primeru 163e, kalijum karbonata (301 mg, 2.18 mmol) i metanola (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (207 mg, 87%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 0.08 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.89 (9H, s), 1.34-1.45 (2H, m), 1.50-1.57 (IH, m), 1.86-1.94 (2H, m), 2.23-2.26 (IH, m), 2.55-2.59 (IH, m), 3.58-3.63 (IH, m), 3.72-3.78 (IH, m), 3.80 (3H, s), 6.00 (IH, s), 7.33 (IH, s).
(163g) 4-{[(lS<*>,2R<*>,5S<*>)-5-{[Terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (152 mg, 0.333 mmol) pripremljenog u Primeru 20a, (lS<*>,2R<*>,5S<*>)-5-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (94.0 mg, 0.303 mmol) pripremljenog u Primeru 163f, natrijum hidrida (63%>; 17.3 mg, 0.454 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (174 mg, 77%>) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 0.07 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.88 (9H, s), 1.47-1.72 (3H, m), 2.01-2.05 (2H, m), 2.32-2.36 (IH, m), 2.98-3.03 (IH, m), 3.76 (6H, s), 3.78-3.82 (IH, m), 3.91 (3H, s), 4.16 (IH, dt, J=3.9, 10.7 Hz), 5.19 (IH, d, J=16.6 Hz), 5.24 (IH, d, J=16.6 Hz), 6.00 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.37-6.40 (3H, m), 7.18 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.22 (IH, dd, J=1.0, 5.9 Hz), 7.34 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.93 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.46 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.80 (IH, d, J=1.0Hz).
(163h) 5-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>,5S<*>)-5-hidroksi-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 120c korišćenjem 4-{(lS<*>,2R<*>,5S<*>)-5-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (174 mg, 0.233 mmol) pripremljenog u Primeru 163 g, tetrabutil amonijum fluorida (1.0 M rastvor u TF; 0.466 mL, 0.466 mmol) i TF (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (148 mg, 93%>) kao bezbojno ulje. 1 H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.46-1.69 (3H, m), 2.04-2.08 (IH, m), 2.14-2.17 (IH, m), 2.46-2.49 (IH, m), 3.01-3.06 (IH, m), 3.76 (6H, s), 3.81-3.88 (IH, m), 3.93 (3H, s), 4.18 (IH, dt, J=4.4, 10.7 Hz), 5.20 (IH, d, J=17.1 Hz), 5.23 (IH, d, J=16.6 Hz), 6.01 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.39-6.43 (3H, m), 7.17 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.22 (IH, d, J=5.9 Hz), 7.35 (IH, d,
.1=2.0 Hz), 7.93 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.46 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.79 (IH, s).
(163i) 5-Hloro-2-lfuoro-4-{ [(lS<*>,2R<*>,5S<*>)-5-hidroksi-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fiuoro-4- {[(1S * ,2R* ,5 S *)-5-hidroksi-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (148 mg, 0.217 mmol) pripremljenog u Primeru 163h, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (80.5 mg, 77%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.45-1.75 (3H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.43-2.46 (IH, m), 3.10-3.15 (IH, m), 3.81-3.86 (IH, m), 3.88 (3H, s), 4.56 (IH, dt, J=3.9, 10.7 Hz), 6.13 (IH, s), 6.96-7.01 (2H, m), 7.25 (IH, s), 7.91 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.25 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.53 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 482 [M+H]+.
(Primer 164) 5-Hloro-2-fluoro-4- {[(1 R,2S,4S)-4-hidroksi-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(164a) (lR,2S,4S)-4-{[Terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanol
(1S *,2R*,4R*)-4- {[terc-butil(dimetil)silil] oksil-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksanol pripremljen u Primeru 161a je optički razložen pomoću CHLRALFLASH
IC(Daicel Corp.; heksan/izopropanol= 6:4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje.
(164b) 4- {[(1 R,2S,4S)-4- {[Terc-butil(dimetil)silil] oksi} -2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (243 mg, 0.533 mmol) pripremljenog u Primeru 20a, (lR,2S,4S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanoia (138 mg, 0.444 mmol) pripremljenog u Primeru 164a, natrijum hidrida (63%; 25.4 mg, 0.667 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (272 mg, 82%) kao bezbojno ulje.
(164c) 5-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4- {[(1 R,2S,4S)-4-hidroksi-2-( 1 - metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 120c korišćenjem 4- {[(1 R,2S,4S)-4- {[terc-butil(dimetil)silil]oksi} -2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi} - 5- hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (272 mg, 0.364 mmol) pripremljenog u Primeru 164b, tetrabutil amonijum fluorida (1.0 M rastvor u TF; 0.729 mL, 0.729 mmol) i TF (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (189 mg, 82%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
(164d) 5-Hloro-2-fluoro-4- {[(1 R,2S,4S)-4-hidroksi-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksiloksil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4-{[(lR,2S,4S)-4-hidroksi-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (189 mg, 0.299 mmol) pripremljenog u Primeru 164c, trietilsilana (0.050 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.50 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (86.0 mg, 60%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[a]D25=-10.0 (c 1.04, DMSO).
(Primer 165) 5-Hloro-2-fluoro-4-{[(lS,2R,4R)-4-hidroksi-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(165a) (lS,2R,4R)-4-{[Tecr-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanol
(lS<*>,2R<*>,4R<*>)-4-{[terc-butil (dimetil) silil] oksi}-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanol pripremljen u Primeru 161a je optički razložen pomoću CHLRALFLASH IC (Daicel Corp.; heksan/izopropanol = 6:4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje.
(165b) 4- {[(1 S,2R,4R)-4- {[Terc-butil(dimetil)silil]oksi} -2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (238 mg, 0.522 mmol) pripremljenog u Primeru 20a, (lS,2R,4R)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (135 mg, 0.434 mmol) pripremljenog u Primeru 165a, natrijum hidrida (63%; 24.8 mg, 0.651 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (262 mg, 81%) kao bezbojno ulje.
(165c) 5-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4- {[(1 S,2R,4R)-4-hidroksi-2-( 1 - metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 120c korišćenjem 4- {[(1 S,2R,4R)-4- {[terc-butil(dimetil)silil] oksi} -2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (262 mg, 0.351 mmol) pripremljenog u Primeru 165b, tetrabutil amonijum fluorida (1.0 M rastvor u TF; 0.702 mL, 0.702 mmol) i TF (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (153 mg, 69%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
(165d) 5-Hloro-2-fluoro-4-{[(lS,2R,4R)-4-hidroksi-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4- {[(1 S,2R,4R)-4-hidroksi-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (153 mg, 0.242 mmol) pripremljenog u Primeru 165c, trietilsilana (0.050 mL), trifluorosirćetne kiseline (0.50 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (92.0 mg, 79%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[a]D2<5>=9.62 (c 0.915, DMSO).
(Primer 166) (lR,3R,4S)-4-[2-Hloro-5-fluoro-4-(pirimidin-4-ilsulfamoil)fenoksi]-3-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil acetat
Rastvor 5-hloro-2-fluoro-4- {[(1 S,2R,4R)-4-hidroksi-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (22.0 mg, 0.046 mmol) pripremljenog u Primeru 165d, sirćetnog anhidrida (0.50 mL) i 4-(N,N-dimetilamino)piridina (0.6 mg, 0.0046 mmol) u piridinu (1.0 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan, i 1 M HC1 (10 mL) je zatim dodata u ostatak, praćeno ekstrakcijom dihlorometanom (50 mL). Tako dobijen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (dihlorometan/metanol = 10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22.0 mg, 91%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.68-1.75 (IH, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.22-2.27 (IH, m), 3.40-3.45 (IH, m), 3.94 (3H, s), 4.19 (IH, dt, J=3.9, 10.3 Hz), 5.18-5.19 (IH, m), 6.04 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.45 (IH, d, J=11.2 Hz), 7.26-7.27 (IH, m), 7.35 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.96 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.39 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.82 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 524 [M+H]+.
(Primer 167) 5-Hloro-2-fluoro-4- {[(1 S,2S)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(167a) (3aS,7aS)-3a-( 1 -Metil-1 H-pirazol-5-il)heksahidro-1,3-benzodioksol-2-one
Rastvor (lS,2S)-l-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksan-l,2-diola (1.21 g, 6.17 mmol) pripremljenog u Primeru 123c, dimetilaminopiridina (75.3 mg, 0.62 mmol) i karbonildiimidazola (2.0 g, 12.3 mmol) u toluenu (20 mL) je mešan 3 sata pod zagrejanim refluksom. U reakcioni rastvor, karbonildiimidazol (1.0 g, 6.17 mmol) je dodat, i reakcioni rastvor je dalje mešan 3 sata pod zagrejanim refluksom. U reakcioni rastvor, karbonildiimidazol (0.50 g, 3.08 mmol) je zatim dodat, i reakcioni rastvor je mešan 3 sata pod zagrejanim refluksom. Nakon hlađenja, reakcioni rastvor je koncentrovan pod vakuumom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat = 7:3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.18 g, 86%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.26-1.35 (IH, m), 1.60-1.77 (3H, m), 1.87-1.94 (IH, m), 2.02-2.08 (IH, m), 2.28-2.33 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.90 (IH, t, J=3.4 Hz), 6.19 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.45 (IH, d, J=2.0 Hz).
(167b)(lS,2S)-2-(l-Metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksano1
Rastvor (3aS,7aS)-3a-(l-metil-lH-pirazol-5-il)heksahidro-l,3-benzodioksol-2-ona (500 mg, 2.25 mmol) pripremljenog u Primeru 167a i paladijum ugljenika (10%; 500 mg) u TF (10 mL) je mešan na 60°C 12 sati pod atmosferom vodonika. Reakcioni rastvor je profiltriran kroz Celit, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat = 2:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (85 mg, 21%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.34-1.44 (2H, m), 1.50-2.00 (6H, m), 2.83-2.87 (IH, m), 3.80 (3H, s), 3.94-3.96 (IH, m), 6.15 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.39 (IH, d, J=1.0 Hz).
(167c) 5-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4- {[(1 S,2S)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (98.0 mg, 0.215 mmol) pripremljenog u Primeru 20a, (lS,2S)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (38.7 mg, 0.215 mmol) pripremljenog u Primeru 167b, natrijum hidrida (63%; 12.0 mg, 0.315 mmol) i DMF (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (98.0 mg, 74%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 6 ppm: 1.47-1.98 (6H, m), 2.13-2.28 (2H, m), 2.97-3.00 (IH, m), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.58-4.59 (IH, m), 5.21 (IH, d, J=16.6 Hz), 5.25 (IH, d, J=16.6 Hz), 6.17 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.39-6.41 (3H, m), 7.19 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.24 (IH, d, J=6.4 Hz), 7.28 (IH, d, J=8.8 Hz), 8.00 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.47 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.80 (IH, s).
(167d) 5-Hloro-2-fluoro-4- {[(1 S,2S)-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4- {[(1 S,2S)-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (98.0 mg, 0.159 mmol) pripremljenog u Primeru 167c, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (67.0 mg, 90%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.48-1.84 (6H, m), 1.99-2.10 (2H, m), 3.18-3.21 (IH, m), 3.80 (3H, s), 4.91-4.92 (IH, m), 5.99 (IH, d, J=2.0 Hz), 6.96 (IH, brs), 7.10-7.12 (2H, m), 7.83 (IH, d, J=7.3 Hz), 8.26 (IH, brs), 8.58 (IH, s).
MS (ESI)m/z: 466[M+H]+;
[a]D2<5>=120.8 (c 1.04, DMSO).
(Primer 168) 5-Hloro-2-fluoro-4-{[(lR,2R)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(168a)(lR,2R)-l-(l-Metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksan-l,2-diol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 102a korišćenjem 5-(cikloheks-l-en-l-il)-l-metil-lH-pirazola (1.00 g, 6.16 mmol) pripremljenog u Primeru 123b, metansulfonamida (586 mg, 6.16 mmol), t-butanola (10 mL), vode (10 mL) i AD-miksa(3 (Sigma-Aldrich Corp.; 8.67 g), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.21 g, 99%) kao bezbojno ulje.
(168b) (3aR,7aR)-3a-(l-Metil-lH-pirazol-5-il)heksahidro-l,3-benzodioksol-2-one
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 167a korišćenjem (lR,2R)-l-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksan-l,2-diola (1.21 g, 6.17 mmol) pripremljenog u Primeru 168a, dimetilaminopiridina (75.3 mg, 0.62 mmol), karbonildiimidazola (3.50 g, 21.6 mmol) i toluena (20 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.26 g, 92%>) kao bezbojno ulje.
(168c) (1 R,2R)-2-( 1 -Metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 167b korišćenjem (3aR,7aR)-3a-(l-metil-lH-pirazol-5-il)heksahidro-l,3-benzodioksol-2-ona (760 mg, 3.42 mmol) pripremljenog u Primeru 168b, paladijum ugljenika (10%>; 760 mg) i TF (10 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (133 mg, 22%) kao bezbojno ulje.
(168d) 5-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4- {[(1 R,2R)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 1 a korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (80.0 mg, 0.175 mmol) pripremljenog u Primeru 20a, (lR,2R)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksanola (31.6 mg, 0.175 mmol) pripremljenog u Primeru 168c, natrijum hidrida (63%; 8.0 mg, 0.210 mmol) i DMF (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (55.0 mg, 51%) kao bezbojno ulje.
(168e) 5-Hloro-2-fluoro-4- {[(1 R,2R)-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru lb korišćenjem 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4- {[(1 R,2R)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (55.0 mg, 0.0893 mmol) pripremljenog u Primeru 168d, trietilsilana (0.10 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL) i dihlorometana (1.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (41.6 mg, 99%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
MS (ESI)m/z: 466[M+H]+;
[a]D2<5>=-116.1 (c 1.01, DMSO).
(Primer 169) 2,6-Difluoro-4- {[(1 R,2S)-2-( lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(169a)(^2S*)-2-(lH-Pirazol-4-il)cikloheksanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 155b korišćenjem 4-jodo-lH-pirazola (5.82 g, 30.0 mmol), butil litijuma (2.69 M rastvor u heksanu; 22.3 mL, 60.0 mmol), bor trifluorid-dietil etar kompleksa (7.54 mL, 60.0 mmol), cikloheksen oksida (3.24 g, 33.0 mmol) i TF (120 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.48 g, 10%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.26-1.51 (4H, m), 1.73-2.11 (4H, m), 2.43-2.48 (IH, m), 3.41-3.46 (IH, m), 7.51 (2H, s).
(169b) (1 R,2S)-2-( 1 H-Pirazol-4-il)cikloheksanol
(lR<*>,2S<*>)-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksanol pripremljen u Primeru 169a je optički razložen pomoću CHIRALPAK AD-H (Daicel Corp.; heksan/etanol = 8:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca.
(169c) (1 R,2S)-2-[ 1 -(Metoksimetil)-1 H-pirazol-4-il]cikloheksanol
U rastvor (lR,2S)-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksanola (170 mg, 1.02 mmol) pripremljenog u Primeru 169b u DMF (5.0 mL), hlorometil metil etar (0.078 mL, 1.02 mmol) je dodat, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod vakuumom, i ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na silika gelu
(heksan/etil acetat = 7:3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (132 mg, 61%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.26-1.48 (4H, m), 1.74-2.09 (4H, m), 2.39-2.44 (IH, m), 3.34 (3H, s), 3.40-3.44 (IH, m), 5.35 (2H, s), 7.46 (IH, s), 7.49 (IH, s).
(169d) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,6-difluoro-4-( {(lR,2S)-2-[ 1 -(metoksimetil)-1H-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,6-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (178 mg, 0.405 mmol) pripremljenog u Primeru 27a, (lR,2S)-2-[l-(metoksimetil)-lH-pirazol-4-il]cikloheksanola (71.0 mg, 0.338 mmol) pripremljenog u Primeru 169c, natrijum hidrida (63%; 19.3 mg, 0.507 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (62.2 mg, 29%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 1.37-1.65 (4H, m), 1.81-2.19 (4H, m), 2.78-2.84 (IH, m), 3.22 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.98-4.04 (IH, m), 5.26 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.35-6.44 (4H, m), 7.18 (IH, dd, J=1.2, 5.9 Hz), 7.21 (IH, d, J=8.2 Hz), 7.34 (IH, s), 7.41 (IH, s), 8.44 (IH, d, J=6.3 Hz), 8.78 (IH, d, J=0.8 Hz).
(169e) 2,6-Difluoro-4- {[(1 R,2S)-2-( 1 H-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 147e korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,6-difluoro-4-({(lR,2S)-2-[l-(metoksimetil)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (62.2 mg, 0.0988 mmol) pripremljenog u Primeru 169d, trietilsilana (0.080 mL), dihlorometana (1.0 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL), metanola (6.0 mL) i 6 M hlorovodonične kiseline (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (37.0 mg, 85%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[a]D2<5>=-23.0 (c 1.04, DMSO).
(Primer 170) 2-Fluoro-5-metil-4- {[(1 R,2S)-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(170a) N-(2,4-Dimetoksibenzil) -2-fluoro-4-({(lR, 2S) -2- [1-(metoksimetil)-1H-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (154 mg, 0.354 mmol) pripremljenog u Primeru 43a, (lR,2S)-2-[l-(metoksimetil)-lH-pirazol-4-iljcikloheksanola (61.8 mg, 0.294 mmol) pripremljenog u Primeru 169c, natrijum hidrida (63%; 16.8 mg, 0.441 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (144 mg, 78%) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm: 1.41-1.65 (4H, m), 1.80-2.20 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.85-2.90 (IH, m), 3.20 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.00-4.04 (IH, m), 5.25 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.38-6.41 (3H, m), 7.19 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.30 (IH, dd, J=1.5, 5.9 Hz), 7.34 (IH, s), 7.41 (IH, s), 7.68 (IH, d, J=7.8 Hz), 8.42 (IH, d, J=5.9 Hz), 8.76 (IH, d, J=1.0 Hz).
(170b) 2-Fluoro-5-metil-4- {[(1 R,2S)-2-( lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 147e korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4-( {(lR,2S)-2-[ 1 -(metoksimetil)-1 H-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (144 mg, 0.230 mmol) pripremljenog u Primeru 170a, trietilsilana (0.184 mL), dihlorometana (1.0 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL), metanola (15 mL) i 6 M hlorovodonične kiseline (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (51.7 mg, 52%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[a]D2<5>=-20.3 (c 0.979, DMSO).
(Primer 171) 2,6-Difluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(171 a) (1 S,2R)-2-( 1 H-Pirazol-4-il)cikloheksanol
(1R<*>, 2S<*>)-2-(lH-pirazol-4-il) cikloheksanol pripremljen u Primeru 169a je optički razložen pomoću CHIRALPAK AD-H (Daicel Corp.; heksan/etanol = 8:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca.
(17 lb) (1 S,2R)-2-[ 1 -(Metoksimetil)-1 H-pirazol-4-il]cikloheksanol
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 169c korišćenjem (lS,2R)-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksanola (144 mg, 0.866 mmol) pripremljenog u Primeru 171a, hlorometil metil etra (0.069 mL, 0.908 mmol) i DMF (4.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (132.2 mg, 73%) kao bezbojno ulje.
(171c) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2,6-difluoro-4-( {(1 S,2R)-2-[ 1 -(metoksimetil)-1H-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4,6-trifluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (156 mg, 0.355 mmol) pripremljenog u Primeru 27a, (lS,2R)-2-[l-(metoksimetil)-lH-pirazol-4-iljcikloheksanola (62.2 mg, 0.296 mmol) pripremljenog u Primeru 171b, natrijum hidrida (63%; 16.9 mg, 0.444 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40.5 mg, 22%) kao bezbojno ulje.
(171 d) 2,6-Difluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 H-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 147e korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,6-difluoro-4-({(lS,2R)-2-[l-(metoksimetil)-lH-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (40.5 mg, 0.0643 mmol) pripremljenog u Primeru 171c, trietilsilana (0.055 mL), dihlorometana (1.0 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL), metanola (6.0 mL) i 6 M hlorovodonične kiseline (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (28.0 mg, 99%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
(Primer 172) 2-Fluoro-5-metil-4-{[(lS,2R)-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
(172a) N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-fluoro-4-({(lS, 2R)-2-[l-(metoksimetil)- 1H-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru la korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2,4-difluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (174 mg, 0.400 mmol) pripremljenog u Primeru 43a, (lS,2R)-2-[l-(metoksimetil)-lH-pirazol-4-iljcikloheksanola (70.0 mg, 0.333 mmol) pripremljenog u Primeru 171a, natrijum hidrida (63%; 19.0 mg, 0.499 mmol) i DMF (2.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (61.5 mg, 30%) kao bezbojno ulje.
(172b) 2-Fluoro-5-metil-4-{[(lS,2R)-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid
Reakcija i naknadni tretman su izvedeni na isti način kao u Primeru 147e korišćenjem N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluoro-4-( {(1 S,2R)-2-[ 1 -(metoksimetil)-1 H-pirazol-4-il]cikloheksil}oksi)-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida (61.5 mg, 0.0983 mmol) pripremljenog u Primeru 172a, trietilsilana (0.079 mL), dihlorometana (1.0 mL), trifluorosirćetne kiseline (1.0 mL), metanola (15 mL) i 6 M hlorovodonične kiseline (5.0 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (42.0 mg, 99%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[a]D2<5>=16.1 (c 0.943, DMSO).
(Priprema Primera 1)
Tablete se mogu dobiti mešanjem 5 g jedinjenja iz Primera 119, 90 g laktoze, 34 g kukuruznog škroba, 20 g kristalne celuloze i 1 g magnezijum stearata blenderom i podvrgavanjem tako dobijene smeše tabletnoj kompresiji korišćenjem tabletne mašine
(Priprema Primera 2)
Tablete se mogu dobiti mešanjem 5 g jedinjenja iz Primera 122, 90 g laktoze, 34 g kukuruznog škroba, 20 g kristalne celuloze i 1 g magnezijum stearata blenderom i podvrgavanjem tako dobijene smeše tabletnoj kompresiji korišćenjem tabletne mašine
(Priprema Primera 3)
Tablete se mogu dobiti mešanjem 5 g jedinjenja iz Primera 124, 90 g laktoze, 34 g kukuruznog škroba, 20 g kristalne celuloze i 1 g magnezijum stearata blenderom i podvrgavanjem tako dobijene smeše tabletnoj kompresiji korišćenjem tabletne mašine
(Priprema Primera 4)
Tablete se mogu dobiti mešanjem 5 g jedinjenja iz Primera 143, 90 g laktoze, 34 g kukuruznog škroba, 20 g kristalne celuloze i 1 g magnezijum stearata blenderom i podvrgavanjem tako dobijene smeše tabletnoj kompresiji korišćenjem tabletne mašine
(Priprema Primera 5)
Tablete se mogu dobiti mešanjem 5 g jedinjenja iz Primera 171, 90 g laktoze, 34 g kukuruznog škroba, 20 g kristalne celuloze i 1 g magnezijum stearata blenderom i podvrgavanjem tako dobijene smeše tabletnoj kompresiji korišćenjem tabletne mašine
(Test Primer 1) Uspostavljanje i gajenje ćelijskih linija
HNav 1.7 i hNav pi i 02 podjedinice klonirane iz humanog mozga su stabilno eksprimirane korišćenjem Lipofektamina (Invitrogen Corp.) u HEK293A ćelijama, i ćelijske linije koje stabilno eksprimiraju hNav 1.7/pi/p2 su odabrane uzimajući količinu ekspresije kao indikator. Kao medijum za gajenje, DMEM (Invitrogen Corp.) koji sadrži 20% fetalnog goveđeg seruma (Hvclone Laboratories, Inc.), 100 U/ml penicilina (Invitrogen Corp.), 100 ug/ml streptomicina (Invitrogen Corp.), 200 ug/ml higromicina B (Invitrogen Corp.), 200 ug/ml Zeocina (Tnvitrogen Corp.) i 1 ug/ml puromicina (Clontech Laboratories, Tnc.) je korišćen.
(Test Primer 2) Elektrofiziološka evaluacija (J. Biomol. Screen., 2006 Aug; 11(5): 488-96.)
Zapis struje je dobijen automatizovanim" patch clamp"sistemom "IonWorks Quattro (Molecular Devices Corporation)" u populacionomPatch Clampmodu. Procedura je izvedena u saglasnosti sa uputstvom za upravljanje ovim sistemom. Dulbecco-v fosfatni pufer koji sadrži kalcijum i magnezijum (Sigma) je korišćen kao vanćelijski fluid, i nisko Cl-pufer (100 mM K-glukonat, 40 mM KC1, 3.2 mM MgCb, 5 mM EGTA, 5 mM Hepes, pTT 7.3) je korišćen kao unutarćelijski fluid. Ispitivano jedinjenje je rastvoreno u dimetilsulfoksidu (DMSO) da bi se napravio 30 mM koncentrovani rastvor, kako bi se dobila 4-struka serijska razblaženja vanćelijskim fluidom u cilju dobijanja DMSO koncentracije 0.3% pri merenju.
hNav 1.7/pi/p2 ćelije gajene do 70-80%o konfluentnog stanja u T150 flaskovima (Sumilon) su isprane PBS-om i zatim versenom (Invitrogen Corp.), i pokupljene tako što je omogućena reakcija sa 0.05% tripsinom (Invitrogen Corp.) na 37°C 3 minuta. Nakon ispiranja medijumom za gajenje, preostale ćelije su suspendovane u vanćelijskom fluidu pri koncentraciji od 2 x IO"<6>ćelija/ml u cilju korišćenja za merenje. Celijska membrana je perforirana korišćenjem unutarćelijskog fluida sa 100 ug/ml amfotericina B (Sigma).
Odgovor struje je dobijen na frekvenciji uzorkovanja od 10 kHz. Korekcija curenja struje je izvedena primenjujući stepeni puls od -110 mV pre testnog pulsa. Membranski potencijal je fiksiran na -100 mV tokom 5 sekundi neposredno pre primene test pulsa.
Da bi se ispitala zavisnost inhibitorne aktivnosti od stanja ispitivanog jedinjenja, testni puls je primenjen na sledeći način: nakon primene depolarizacionog pulsa od -10 mV tokom 5 msec, potencijal je fiksiran na - 100 mV tokom 200 msec, potencijal (Vl/2) na kom je oko 50% kanala inaktivirano je održavan tokom 2 sekunde, i depolarizacioni puls od -10 mV je primenjen tokom 50 msec. Takav testni puls je primenjen pre dodavanja ispitivanog jedinjenja i nakon kultivacije tokom 5 minuta i 30 sekundi rastvor ispitivanog jedinjenja je postepeno dodavan po 3.5 ul u svakom vremenu. S obzirom na to da IonWorks Quattro ima glavu merne elektrode (E-glava) i glavu za dodavanje agensa (F-glava) odvojene jednu od druge, membranski potencijal nije fiksiran tokom dodavanja i kultivacije ispitivanog jedinjenja.
Inhibitorna aktivnost ispitivanog jedinjenja je analizirana u odnosu na odgovore na ta dva depolarizaciona pulsa. Podaci za analizu su bili odabrani pod takvim uslovima da odnos vrednosti otpora pre dodavanja ispitivanog jedinjenja i vrednosti otpora dobijenog nakon dodavanja budu u rangu od 0.5 do 1.6, da je zadata vrednost otpora bila 30 MQ ili više, i da je odgovor struje dobijen pre dodavanja ispitivanog jedinjenja bio 1/3 ili više od prošeka svih bunara. Vrednosti inhibitornih aktivnosti su određene na osnovu struja generisanih kao odgovor na depolarizacione pulseve primenjene pre i posle dodavanja ispitivanog jedinjenja, i 50% inhibitorne koncentracije (IC50) su izračunate regresionim analiziranjem krive koncentracionog odgovora sa 6 tačaka u skladu sa sledećom funkcijom sigmoidnog doznog-odgovora:
IC50vrednosti inhibitornih aktivnosti ispitivanih jedinjenja koje odgovaraju odgovoru prouzrokovanog sekundnog depolarizacionog pulsa (sa pre-pulsnim potencijalom podešenim na Vl/2) su prikazane u Tabelama 7-1 i 7-2.
(Test Primer 3) Esej termalne hiperalgezije
U predmetnom pronalasku, miševi i pacovi afektovani termalnom hiperalgezijom su korišćeni za evaluaciju.
Ispitivano jedinjenje je oralno administrirano životinji, i termalna hiperalgezija evaluirana u svako merno vreme određeno od strane direktora studije. Specifično, termalna stimulacija je primenjena u jednu zadnju šapu životinje, i latencija do pojave ponašanja bežanja kao što su lizanje i trešenje je merena.
Ispitivano jedinjenje je evaluirano računanjem skora stope ublažavanja bola (%) pri konstantnoj dozi naspram kontrolne grupe. Skoro vi stope ublažavanja bola (%) pri konstantnoj dozi su prikazani u Tabelama 8-1 i 8-2 kao "C" kada je stopa bila 0 do 30%, kao "B" kada je stopa bila 31 do 60%, i kao "A" kada je stopa bila 61 do 100%.
[Industrijska primena]
Jedinjenje iz naslova ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je korisno zbog toga što može biti korišćeno kao aktivni sastojak farmaceutskih preparata za lečenje i/ili prevenciju bola, bolesti povezanih sa natrijumovim kanalom ili oboljenja kao što su poremećaji centralnog nervnog sistema.

Claims (26)

1. Jedinjenje predstavljeno formulom (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: pri čemu Ar<1>i Ar<2>svaki nezavisno predstavlja heteroaril grupu ili aril grupu, R<1>, R<2>i R<3>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, atom halogena, C1-C6 alkil grupu, halogenovanu C1-C6 alkil grupu, hidroksi C1-C6 alkil grupu, C1-C6 alkoksi C1-C6 alkil grupu, C3-C7 cikloalkil grupu ili cijano grupu, R<4>i R<5>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, atom halogena, C1-C6 alkil grupu, halogenovanu C1-C6 alkil grupu, hidroksil grupu, hidroksi C1-C6 alkil grupu, C1-C6 alkoksi C1-C6 alkil grupu, C3-C7 cikloalkil grupu ili C1-C6 alkoksi grupu, i n predstavlja ceo broj od 1 do 3, i pri čemu heteroaril grupa ili aril grupa po izboru ima jedan ili dva supstituenta nezavisno odabrana od atoma halogena, C1-C6 alkil grupe, halogenovane C1-C6 alkil grupe, hidroksilne grupe, hidroksi C1-C6 alkil grupe, C1-C6 alkoksi C1-C6 alkil grupe, C3-C7 cikloalkil grupe, karboksi grupe, cijano grupe, amino grupe, C1-C3 alkilamino grupe i di-Cl-C3 alkilamino grupe, i kada heteroaril grupa ili aril grupa ima dve takve grupe, tako da su te dve grupe iste ili različite jedna od druge.
2. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, pri čemu u formuli (T), Ar<1>i Ar<2>svaki nezavisno predstavlja heteroaril grupu, R<1>, R<2>i R<3>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, atom halogena, C1-C6 alkil grupu, halogenovanu C1-C6 alkil grupu ili C3-C7 cikloalkil grupu, R<4>i R<5>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, atom halogena, C1-C6 alkil grupu ili halogenovanu C1-C6 alkil grupu, i supstituent na heteroaril grupi je jedna ili dve grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, C1-C6 alkil grupe, halogenovane C1-C6 alkil grupe, hidroksilne grupe, hidroksi C1-C6 alkil grupe, C3-C7 cikloalkil grupe, amino grupe, C1-C3 alkilamino grupe i di-Cl-C3 alkilamino grupe.
3. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu je heteroaril grupa 5- ili 6-člana aromatična heterociklična grupa koja sadrži azot.
4. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 3, pri čemu je Ar<1>piridil grupa, piridazinil grupa, pirimidinil grupa, pirazolil grupa ili imidazolil grupa koja po izboru ima supstituent.
5. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 4, pri čemu je Ar<1>piridil grupa, piridazinil grupa, pirimidinil grupa, pirazolil grupa ili imidazolil grupa, koja po izboru kao supstituente ima jednu ili dve grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od atoma hlora, atoma fluora, metil grupe, etil grupe, trifluorometil grupe, amino grupe, metilamino grupe i dimetilamino grupe.
6. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 5, pri čemu je Ar<2>tiadiazolil grupa, tiazolil grupa, pirimidinil grupa, izoksazolil grupa, oksazolil grupa ili izotiazolil grupa, koja po izboru ima supstituent.
7. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 6, pri čemu je Ar<2>tiadiazolil grupa, tiazolil grupa, pirimidinil grupa, izoksazolil grupa, oksazolil grupa ili izotiazolil grupa, koja po izboru ima atom hlora, atom fluora ili metil grupu kao supstituent.
8. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 7, pri čemu R<1>, R<2>i R<3>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, atom hlora, atom fluora, metil grupu, etil grupu, trifluorometil grupu ili cijano grupu.
9. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 8, pri čemu R<4>i R<5>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, fluoro grupu ili metil grupu.
10. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje predstavljeno formulom (I) 2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2,5-difluoro-4-{[(lS*,2R*)-2-(l-metil4H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(l,3-tiazol-2-il)benzensulfonamid; 3 -hloro-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2,5-difluoro-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2,5-difluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2,5-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4- {[(1S * 2R*)-2-( 1 -etil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -2,3 -difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2,3-difluoro-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4- {[(lS*,2R*)-5,5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 5- hloro-2-fluoro-4-{[(lS*,2R*)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheptil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2-fluoro-3 -metil-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(3-amino-lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(3-amino-lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-5-hloro-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4-{(lS<*>,2R<*>)-2-(3-amino-lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-3-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2,6-difluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4-{[(lS,2R)-5,5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4- {[(lS,2R)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 5- hloro-2-fluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2-fluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-difluoro-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4-{[(lS<*>,2R<*>)-4,4-dilfuoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4- {[(lS*,2R*)-5,5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2-fluoro-5-metil-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 5- hloro-2-fluoro-4-{[(lS*,2R*)-2-(lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4-{[(lS,2R)-5,5-difluoro-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2-fluoro-5-metil-4- {[(1 S,2R)-2-(lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 5-hloro-2-fluoro-4-{[(lS,2R)-2-(lH-pirazol-5-i^ il)benzensulfonamid; 5-hloro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-difluoro-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; ili 2,6-difluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 H-pirazol-4-il)cikloheksil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid.
11. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje predstavljeno formulom (I) 2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2.5- difluoro-4-{[(lS*,2R*)-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4- {[(lS*,2R*)-5,5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 5- hloro-2-fluoro-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2.6- difluoro-4- {[(1 S*,2R*)-2-( 1 H-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4-{[(lS,2R)-5,5-difluoro-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4- {[(lS,2R)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 5- hloro-2-fluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2-fluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4- {[(lS*,2R*)-5,5-difluoro-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-meti (pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2-fluoro-5-metil-4-{[(lS*,2R*)-2-(lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimid^ il)benzensulfonamid; 5- hloro-2-lfuoro-4-{[(lS*,2R*)-2-(lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4-{[(lS,2R)-5,5-difluoro-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2-fluoro-5-metil-4- {[(1 S,2R)-2-(lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; ili 2,6-difluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 H-pirazol-4-il)cikloheksil] oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid.
12. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje predstavljeno formulom (I) 2-fluoro-4-{[(lS<*>,2R<*>)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4- {[(lS*,2R*)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 5- hloro-2-fluoro-4-{[(lS*,2R*)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2,6-difluoro-4- {[(1S * ,2R*)-2-( 1 H-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4- {[(lS,2R)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 5- hloro-2-fluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 2-fluoro-4- {[(1 S,2R)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 4-{[(lS<*>,2R<*>)-5,5-difluoro-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid; 44[(lS,2R)-5,5-difluoro-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-2-fluoro-5-metil^ (pirimidin-4-il)benzensulfonamid; ili 2,6-difluoro-4-{[(lS,2R)-2-(lH-pirazol-4-il)cikloheksil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid.
13. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje predstavljeno formulom (I) kristalna forma 4-{[(lR,2S)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} -2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida koja ima sledeći šablon rendgenske difrakcije na prašku:
14. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje predstavljeno formulom (I) kristalna forma 4-{[(lS,2R)-2-(l-etil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi} -2,3-difluoro-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida koja ima sledeći šablon rendgenske difrakcije na prašku:
15. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu l, pri čemu je jedinjenje predstavljeno formulom (I) kristalna forma 5-hloro-2-fluoro-4-{[(1 S,2R)-2-( 1 -metil- lH-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida koja ima sledeći šablon rendgenske difrakcije na prašku:
16. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje predstavljeno formulom (I) kristalna forma 5-hloro-2-fluoro-4-{[(lS,2R)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)cikloheksil]oksi} -N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida koja ima sledeći šablon rendgenske difrakcije na prašku:
17. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje predstavljeno formulom (I) kristalna forma 2-fluoro-4-{[(lS,2R)-2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)ciklopentil]oksi}-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamida koja ima sledeći šablon rendgenske difrakcije na prašku :
18. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 12, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
19. Farmaceutska kompozicija kao što je definisano u patentnom zahtevu 18, za primenu u lečenju i/ili prevenciji bola.
20. Farmaceutska kompozicija kao što je definisano u patentnom zahtevu 18, za primenu u lečenju i/ili prevenciji bolesti ili simptoma odabranih iz grupe koja se sastoji od akutnog bola; hroničnog bola; bola prouzrokovanog povredom mekih tkiva ili perifernih tkiva; postherpetične neuralgije; centralnog bola; neuropatičnog bola; migrene; bola asociranog sa osteoartritisom ili reumatoidnim artritisom; kontuzije; bola asociranog sa uganućem ili traumom; spondilalgije; bola prouzrokovanog povredom kičmene moždine ili moždanog stabla; bola donjeg dela leđa; išijadične neuralgije; zubobolje; miofascijalnog bolnog sindroma; bola perinealne sekcije; bola od gihta; kardijačnog bola; mišićnog bola; očnog bola; inflamatornog bola; orofacijalnog bola; abdominalnog bola; dismenoreje; porođajnog bola ili bola asociranog sa endometriozom; somatskog bola; bola asociranog sa nervnom ili radikularnom povredom; amputacije; bolnog tika; bola asociranog sa neuromom ili vaskulitisom; bola prouzrokovanog dijabetičnom neuropatijom ili dijabetičnim perifernim neuropatičnim bolom; bola prouzrokovanog neuropatijom indukovanom hemioterapijom; atipične prozopalgije; neuropatskog bola donjeg dela leđa; trigeminalne neuralgije; ocipitalne neuralgije; mijelomerne ili interkostalne neuralgije; neuralgije asocirane sa HlV-om; neuralgije asocirane sa AIDS-om; hiperalgezije; bola od termičkih opekotina; idiopatskog bola; bola prouzrokovanog hemioterapijom; ocipitalne neuralgije; psihogenog bola; bola asociranog sa kamenom u žuči; neuropatskog ili ne-neuropatskog bola asociranog sa kancerom; bola fantomskog uda; funkcionalnog abdominalnog bola; glavobolje; akutne ili hronične tenzione glavobolje; sinusne glavobolje; klaster glavobolje; bola temporomandibularnog zgloba; bola maksilarnog sinusa; bola prouzrokovanog ankiloznim spondiloartritisom; post-operativnog bola; bola ožiljaka; hroničnog ne-neuropatskog bola; fibromijalgije; amiotrofne lateralne skleroze; epilepsije (naročito, parcijalne epilepsije, parcijalnog napada adultne epilepsije i parcijalnog napada epileptičkog pacijenta); i poremećaja generalizovane anksioznosti i sindroma nemirnih nogu.
21. Farmaceutska kompozicija kao što je definisano u patentnom zahtevu 18, za primenu u lečenju i/ili prevenciji bola prouzrokovanog dijabetičkom neuropatijom.
22. Farmaceutska kompozicija kao što je definisano u patentnom zahtevu 18, za primenu u lečenju i/ili prevenciji bolesti asocirane sa natrijumovim kanalom.
23. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, za primenu u lečenju i/ili prevenciji bola.
24. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, za primenu u lečenju i/ili prevenciji bola prouzrokovanog dijabetičkom neuropatijom.
25. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, za primenu u lečenju i/ili prevenciji bolesti asocirane sa natrijumovim kanalom.
26. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, za primenu u lečenju i/ili prevenciji bolesti ili simptoma odabranih iz sledeće grupe: akutni bol; hronični bol; bol prouzrokovan povredom mekih tkiva ili perifernih tkiva; postherpetična neuralgija; centralni bol; neuropatični bol; migrena; bol asociran sa osteoartritisom ili reumatoidnim artritisom; kontuzije; bol asociran sa uganućem ili traumom; spondilalgija; bol prouzrokovan povredom kičmene moždine ili moždanog stabla; bol donjeg dela leđa; išijadična neuralgija; zubobolja; miofascijalni bolni sindrom; bol perinealne sekcije; bol od gihta; kardijačni bol; mišićni bol; očni bol; inflamatorni bol; orofacijalni bol; abdominalni bol; dismenoreja; porođajni bol ili bol asociran sa endometriozom; somatski bol; bol asociran sa nervnom ili radikularnom povredom; amputacija; bolni tik; bol asociran sa neuromom ili vaskulitisom; bol prouzrokovan dijabetičnom neuropatijom ili dijabetični periferni neuropatski bol; bol prouzrokovan neuropatijom indukovanom hemioterapijom; atipična prozopalgija; neuropatski bol donjeg dela leđa; trigeminalna neuralgija; ocipitalna neuralgija; mijelomerna ili interkostalna neuralgija; neuralgija asocirana sa HlV-om; neuralgija asocirana sa AIDS-om; hiperalgezija; bol od termičkih opekotina; idiopatski bol; bol prouzrokovan hemioterapijom; ocipitalna neuralgija; psihogeni bol; bol asociran sa kamenom u žuči; neuropatski ili ne-neuropatski bol asociran sa kancerom; bol fantomskog uda; funkcionalni abdominalni bol; glavobolja; akutna ili hronična tenziona glavobolja; sinusna glavobolja; klaster glavobolja; bol temporomandibularnog zgloba; bol maksilarnog sinusa; bol prouzrokovan ankiloznim spondiloartritisom; post-operativni bol; bol ožiljaka; hronični ne-neuropatski bol; fibromijalgija; amiotrofna lateralna skleroza; epilepsija (naročito, parcijalna epilepsija, parcijalni napad adultne epilepsije i parcijalni napad epileptičkog pacijenta); i poremećaj generalizovane anksioznosti i sindrom nemirnih nogu.
RS20170101A 2012-02-09 2013-02-08 Cikloalkanski derivat RS55671B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012025754 2012-02-09
JP2012259122 2012-11-27
PCT/JP2013/052985 WO2013118854A1 (ja) 2012-02-09 2013-02-08 シクロアルカン誘導体
EP13746373.3A EP2813491B1 (en) 2012-02-09 2013-02-08 Cycloalkane derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55671B1 true RS55671B1 (sr) 2017-06-30

Family

ID=48947609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170101A RS55671B1 (sr) 2012-02-09 2013-02-08 Cikloalkanski derivat

Country Status (30)

Country Link
US (3) US8889741B2 (sr)
EP (2) EP2813491B1 (sr)
JP (2) JP5997710B2 (sr)
KR (1) KR20140127238A (sr)
CN (1) CN104185629B (sr)
AU (1) AU2013218592B2 (sr)
BR (1) BR112014019478A2 (sr)
CA (1) CA2864222C (sr)
CO (1) CO7151511A2 (sr)
CY (1) CY1118572T1 (sr)
DK (1) DK2813491T3 (sr)
ES (2) ES2613078T3 (sr)
HR (1) HRP20161713T1 (sr)
HU (2) HUE031450T2 (sr)
IL (1) IL234014A (sr)
IN (1) IN2014MN01577A (sr)
LT (1) LT2813491T (sr)
MX (1) MX349354B (sr)
NZ (1) NZ628096A (sr)
PH (2) PH12014501804A1 (sr)
PL (1) PL2813491T3 (sr)
PT (1) PT2813491T (sr)
RS (1) RS55671B1 (sr)
RU (1) RU2635354C2 (sr)
SG (1) SG11201404707VA (sr)
SI (1) SI2813491T1 (sr)
SM (2) SMT201700053T1 (sr)
TW (1) TWI612042B (sr)
WO (1) WO2013118854A1 (sr)
ZA (1) ZA201405801B (sr)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2773641B1 (en) 2011-10-31 2017-09-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents
WO2013064983A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
US8889741B2 (en) * 2012-02-09 2014-11-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Cycloalkane derivatives
SG11201408284VA (en) 2012-05-22 2015-02-27 Xenon Pharmaceuticals Inc N-substituted benzamides and their use in the treatment of pain
US10071957B2 (en) 2012-07-06 2018-09-11 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof
RU2015143906A (ru) 2013-03-14 2017-04-18 Дженентек, Инк. Замещенные триазолопиридины и способы их применения
BR112015022385A2 (pt) * 2013-03-14 2017-07-18 Daiichi Sankyo Co Ltd droga para uma doença respiratória
US9493429B2 (en) 2013-03-15 2016-11-15 Genentech, Inc. Substituted benzoxazoles and methods of use thereof
AU2014356967A1 (en) 2013-11-27 2016-07-07 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
JP2017525677A (ja) 2014-07-07 2017-09-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物及びその使用方法
BR112017024853A2 (pt) 2015-05-22 2018-08-07 Genentech Inc composto, composição farmacêutica, método para tratar uma doença ou condição em um mamífero, para tratamento de prurido em um mamífero, para tratamento ou profilaxia e uso de um composto
MA42683A (fr) 2015-08-27 2018-07-04 Genentech Inc Composés thérapeutiques et leurs méthodes utilisation
SG10202007787RA (en) 2015-09-28 2020-09-29 Genentech Inc Therapeutic compounds and methods of use thereof
KR20180080187A (ko) * 2015-11-06 2018-07-11 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 디메톡시벤질기의 탈리 방법
JP2018535234A (ja) 2015-11-25 2018-11-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド ナトリウムチャネル遮断薬として有用な置換ベンズアミド
WO2017172802A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
ES3022639T3 (en) * 2016-05-20 2025-05-28 Xenon Pharmaceuticals Inc Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
SG11201903348UA (en) * 2016-10-17 2019-05-30 Genentech Inc Therapeutic compounds and methods of use thereof
EP3532462B1 (en) * 2016-10-27 2021-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Acyl sulfonamide nav1.7 inhibitors
CN110325531B (zh) * 2016-12-09 2022-05-27 泽农医药公司 苯磺酰胺及其作为治疗剂的用途
CN110546148A (zh) 2017-03-24 2019-12-06 基因泰克公司 作为钠通道抑制剂的4-哌啶-n-(嘧啶-4-基)色满-7-磺酰胺衍生物
KR102796209B1 (ko) 2017-09-20 2025-04-16 에이비엠 쎄라퓨틱스 코포레이션 키나아제 억제제로서의 시클릭 이미노피리미딘 유도체
EP3759098A1 (en) 2018-02-26 2021-01-06 Genentech, Inc. Pyridine-sulfonamide compounds and their use against pain and related conditions
CN111936494A (zh) 2018-03-30 2020-11-13 豪夫迈·罗氏有限公司 作为钠通道抑制剂的取代的氢-吡啶并-吖嗪
TW202003490A (zh) 2018-05-22 2020-01-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及其使用方法
BR112020024729A2 (pt) 2018-06-13 2021-03-23 Xenon Pharmaceuticals, Inc. compostos de benzenossulfonamida e seu uso como agentes terapêuticos
MA53488A (fr) 2018-08-31 2021-12-08 Xenon Pharmaceuticals Inc Composés de sulfonamide substitués par hétéroaryle et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de canaux sodiques
IL279810B2 (en) 2018-08-31 2025-03-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heteroaryl-modified sulfonamide compounds and their use as medicinal agents
CN113164461A (zh) * 2018-12-26 2021-07-23 拉夸里亚创药株式会社 作为Nav1.7及Nav1.8阻断剂的杂环衍生物
US20240241265A1 (en) * 2023-01-18 2024-07-18 Qualcomm Incorporated Virtual positioning signal measurements

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6222048B1 (en) 1995-12-18 2001-04-24 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-2-(5H)-furanones as Cox-2 inhibitors
WO2006038594A1 (ja) 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
MX2007014486A (es) * 2005-05-16 2008-02-12 Vertex Pharma Derivados biciclicos como moduladores de canales ionicos.
WO2009012242A2 (en) 2007-07-13 2009-01-22 Icagen, Inc. Sodium channel inhibitors
WO2010035166A1 (en) 2008-09-23 2010-04-01 Pfizer Limited Benzamide derivatives
EA020460B1 (ru) * 2009-01-12 2014-11-28 Пфайзер Лимитед Производные сульфонамида
US9096558B2 (en) 2010-07-09 2015-08-04 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide compounds
ES2533065T3 (es) * 2010-07-09 2015-04-07 Pfizer Limited Bencenosulfonamidas útiles como inhibidores de los canales de sodio
ES2532356T3 (es) * 2010-07-09 2015-03-26 Pfizer Limited N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje
WO2013064983A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
US8889741B2 (en) * 2012-02-09 2014-11-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Cycloalkane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CY1118572T1 (el) 2017-07-12
JP2017008093A (ja) 2017-01-12
HK1203503A1 (en) 2015-10-30
IL234014A0 (en) 2014-09-30
HUE037048T2 (hu) 2018-08-28
PH12015502675A1 (en) 2017-04-24
JP6154052B2 (ja) 2017-06-28
DK2813491T3 (en) 2017-02-13
HUE031450T2 (en) 2017-07-28
NZ628096A (en) 2016-06-24
CA2864222A1 (en) 2013-08-15
AU2013218592A1 (en) 2014-09-18
WO2013118854A1 (ja) 2013-08-15
US20150018551A1 (en) 2015-01-15
SG11201404707VA (en) 2014-10-30
MX2014009637A (es) 2015-06-23
JPWO2013118854A1 (ja) 2015-05-11
RU2014136463A (ru) 2016-03-27
PL2813491T3 (pl) 2017-08-31
TWI612042B (zh) 2018-01-21
ES2613078T3 (es) 2017-05-22
PT2813491T (pt) 2017-02-10
EP2813491B1 (en) 2016-11-02
TW201339152A (zh) 2013-10-01
EP3144300B1 (en) 2017-12-20
KR20140127238A (ko) 2014-11-03
SI2813491T1 (sl) 2017-02-28
PH12014501804B1 (en) 2014-11-17
IL234014A (en) 2017-09-28
EP2813491A4 (en) 2015-08-12
US9845313B2 (en) 2017-12-19
RU2635354C2 (ru) 2017-11-13
US20140045862A1 (en) 2014-02-13
US8889741B2 (en) 2014-11-18
SMT201700053B (it) 2017-03-08
CO7151511A2 (es) 2014-12-29
MX349354B (es) 2017-07-24
ES2659434T3 (es) 2018-03-15
AU2013218592B2 (en) 2016-12-22
EP3144300A1 (en) 2017-03-22
CN104185629B (zh) 2017-10-13
CA2864222C (en) 2016-10-25
HRP20161713T1 (hr) 2017-02-10
EP2813491A1 (en) 2014-12-17
LT2813491T (lt) 2017-02-10
IN2014MN01577A (sr) 2015-05-08
JP5997710B2 (ja) 2016-09-28
US9493448B2 (en) 2016-11-15
ZA201405801B (en) 2015-12-23
PH12014501804A1 (en) 2014-11-17
CN104185629A (zh) 2014-12-03
BR112014019478A2 (pt) 2019-05-28
US20170001984A1 (en) 2017-01-05
SMT201700053T1 (it) 2017-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9845313B2 (en) Cycloalkane derivatives
EP2974730B1 (en) Drug for respiratory diseases
ES2624421T3 (es) Derivados de carbamato/urea que contienen anillos de piperidina y piperazina como inhibidores del receptor H3.
IL262834A (en) Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
KR20210118893A (ko) 아실아미노 가교된 헤테로사이클릭 화합물, 및 이의 조성물 및 적용
HK1203503B (en) Cycloalkane derivative
CA3289102A1 (en) Cyclopentylpyrazolamine derivative and use thereof
HK1219668B (en) Drug for respiratory diseases
HK1219668A1 (en) Drug for respiratory diseases