TWI612042B - 環烷衍生物及其使用 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題為提供疼痛之治療藥及/或預防藥、或鈉通道介入之疾病之治療藥及/或預防藥。
本發明之解決手段為提供下述之式(I)所示之化合物或其藥理上容許之鹽：
Ar1、Ar2：雜芳基、芳基；R1、R2、R3：氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或C3-C7環烷基、氰基；R4、R5：氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基；n：1至3之整數；雜芳基及芳基可具有1或2個獨立地選自鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基、羥基C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7環烷基、羧基、氰基、胺基、C1-C3烷基胺基、二C1-C3烷基胺基之基，為2個之情況，可相同或相異。

Description

環烷衍生物及其使用
本發明係關於在作為醫藥上有用，尤其具有鎮痛作用之新穎環烷衍生物，其藥理上容許之鹽、或此等之水合物。再者，本發明亦關於藉由投與本發明之新穎環烷衍生物，治療及/或預防疼痛之方法。又本發明係關於鈉通道介入之疾病的治療及/或預防發症之化合物、其藥理上容許之鹽、或此等之水合物。於是，本發明亦係關於藉由投與本發明之新穎環烷衍生物，治療及/或預防鈉通道介入之疾病的方法。
就病態的疼痛而言，已知有炎症性疼痛及傷害感受性疼痛等急性痛；為難治性慢性痛之神經因性疼痛、肌肉原性疼痛或纖維肌肉痛症；再者，被認為病因係屬心因性之幻肢痛等各種各樣的疼痛。疼痛，由於在多數情況明顯地損及患者之生活品質(Quality of Life)，所以疼痛所造成之社會損失難以估計。
現今，就疼痛之治療藥而言，係使用非類固醇性鎮痛藥、非麻藥性鎮痛藥、麻藥性鎮痛藥、抗癲癇藥及抗抑鬱藥等。雖然炎症性疼痛或傷害感受性疼痛在多數情況治療法已確立，但非類固醇性抗炎症藥為無效；再者 ，在對於麻藥性鎮痛藥呈現抗性之神經因性疼痛等慢性痛方面，有效之治療藥有限。
現今，就神經因性疼痛之治療藥而言，雖有普瑞巴林(pregabalin)等，然而據報告，普瑞巴林依據患有痛性糖尿病性神經障害之患者的自我評價，治療有效率為約50%(非專利文獻1)，治療滿足度稱不上另人滿意。
電位依存性鈉通道(voltage-gated sodium channels,Navs)係由具有4個結構域(domain)之α亞單元及輔助性動作之β亞單元所構成之離子通道，迄今至少9個亞型被報導，藉由具有各自相異之表現分布或生理作用，以調節身體功能。
鈉通道為神經活動之本體，就其之阻害劑而言，已知有為局部麻醉藥之利多卡因(lidocaine)或心律不整藥之脈律循(mexiletine)、癲癇藥之卡巴氮平(carbamazepine)等藥劑。然而，就此等藥劑而言，Nav亞型選擇性低，由於如表1所示，亞型相異之鈉通道表現於肌肉或心肌細胞、中樞神經系統中，所以全身投與將引起副作用而成為問題。
Figure TWI612042BD00001
另一方面，已知Nav1.7缺損將在人類中引起無痛症(非專利文獻2)，由於同樣之傾向亦可在KO小鼠觀察到(非專利文獻3)，所以Nav1.7選擇性阻害劑被認為可成為各種疼痛治療藥之有希望標的。
後述專利文獻1係關於Nav1.7調節劑，例如有下述(A)式所示之化合物的具體記載(實施例811)。該專利文獻所包含之化合物，其特徵為2個芳香環經由氧原子鍵結，再者，在一側之芳香環(苯基)上鍵結有N-取代磺醯胺。與本發明化合物在「環烷與芳香環經由氧原子鍵結」之點上不同。在該專利文獻1中，完全無暗示本發明化合物之構造的記載。
Figure TWI612042BD00002
亦即，關於在該專利文獻1中所揭示之化合物，於其申請專利範圍中記載：包含於下述式(B)所示之構造中者。該構造中之B部分被定義為：苯基或Het2 ，且Het2 係包含(a)1~4個氮原子、(b)1個氧或1個硫原子、或(c)1個氧原子或1個硫原子及1或2個氮原子之任一者之5或6員芳香族雜環式基。因此，B部分為芳香族取代基，該部分為飽和取代基之記載則全然沒有，所以完全無以環烷形成為主旨之記載。
Figure TWI612042BD00003
後述專利文獻2係關於N型鈣通道阻害藥，例如有以下述(C)式所示之化合物的具體記載(實施例5(11))。在該專利文獻中所包含之化合物具有芳香環與飽和雜環經由聚亞甲基(氧基)鏈鍵結而成之構造。於芳香環(苯基)上鍵結有N-取代磺醯胺，於該磺醯胺之氮原子上可進一步導入2個取代基。亦即，其特徵為磺醯胺之氮原子經2取代。與本發明化合物在飽和環非為雜環之點、環烷與芳香環經由氧原子鍵結而聚亞甲基鏈未介入之點、及磺醯胺部位之氮原子為單取代之點上不同。在該專利文獻2中亦完全無暗示本發明化合物之記載。
Figure TWI612042BD00004
在專利文獻2之申請專利範圍中，不僅所記載之以下述式(D)所示之構造未包含本發明化合物，本發明化合物之構造亦無法從與該構造相關之記載得到暗示。
Figure TWI612042BD00005
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO2010/079443號小冊子
[專利文獻2]WO2006/038594號小冊子
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Drugs 64(24):2813-2820, 2004.
[非專利文獻2]Cox, J. J. et al. Nature, 2006, 444(7121), 894-898.
[非專利文獻3]Nassar, M. A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 2004, 101(34), 12706-12711
本發明，鑒於先前之神經因性疼痛之治療藥的滿足度低，再者，先前之鈉通道阻害藥之活性及選擇性低等，以具有高疼痛抑制活性，再者，全身投與時之副作用表現之改善為志向，而提供選擇性高之鈉通道阻害藥。
本發明人等進行專心檢討之結果，發現於苯基上鍵結有N-芳香族基取代磺醯胺基，且於該磺醯胺基之對位，經由氧原子與以芳香族基作為取代基之環狀烷基鍵結而成之構造即下述式(I)所示之化合物、或其鹽、或此等之水合物呈現優良之疼痛抑制作用及高選擇性之鈉通道阻害作用，而完成本發明。
亦即本發明係關於：
(1)一種式(I)所示之化合物、其藥理上容許之鹽、或此等之水合物：
Figure TWI612042BD00006
[式中，Ar1 及Ar2 各自獨立，表示雜芳基或芳基；R1 、R2 及R3 各自獨立，表示氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7環烷基、或氰基；R4 及R5 各自獨立，表示氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7環烷基、或C1-C6烷氧基；n表示1至3之整數；其中，雜芳基及芳基可具有獨立地選自鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7環烷基、羧基、氰基、胺基、C1-C3烷基胺基及二C1-C3烷基胺基之1或2個基，在為2個之情況，可相同亦可相異]。再者，本申請案之發明亦係關於以下各項者。
(2)如(1)記載之化合物或其藥理上容許之鹽，其中式(I)中，Ar1 及Ar2 各自獨立，為雜芳基；R1 、R2 及R3 各自獨立，為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、或C3-C7環烷基；R4 及R5 各自獨立，為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基 、或鹵化C1-C6烷基；雜芳基之取代基為從包含鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基、羥基C1-C6烷基、C3-C7環烷基、胺基、C1-C3烷基胺基及二C1-C3烷基胺基之群組之基中選出之1或2個基。
(3)如(1)或(2)記載之化合物或其藥理上容許之鹽，其中該雜芳基為5員環或6員環之含氮芳香族雜環基。
(4)如(1)至(3)之任一項記載之化合物或其藥理上容許之鹽，其中該Ar1為吡啶基、嗒
Figure TWI612042BD00007
基、嘧啶基、吡唑基、或咪唑基，此等基可具有取代基。
(5)如(1)至(4)之任一項記載之化合物或其藥理上容許之鹽，其中該Ar1為吡啶基、嗒
Figure TWI612042BD00008
基、嘧啶基、吡唑基、或咪唑基，此等基可具有從包含氯原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基、胺基、甲基胺基及二甲基胺基之群組之基選出之1或2個基作為取代基。
(6)如(1)至(5)之任一項記載之化合物或其藥理上容許之鹽，其中該Ar2為噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、異
Figure TWI612042BD00009
唑基、
Figure TWI612042BD00010
唑基、或異噻唑基，此等基可具有取代基。
(7)如(1)至(6)之任一項記載之化合物或其藥理上容許之鹽，其中該Ar2為噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、異
Figure TWI612042BD00011
唑基、
Figure TWI612042BD00012
唑基、或異噻唑基，此等基可具有氯原子、氟原子、或甲基作為取代基。
(8)如(1)至(7)之任一項記載之化合物或其藥理上容許之鹽，其中該R1、R2及R3各自獨立，為氫原子、氯原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基、或氰基。
(9)如(1)至(8)之任一項記載之化合物或其藥理上容許之鹽，其中該R4 及R5 各自獨立，為氫原子、氟基、或甲基。
(10)如(1)記載之化合物、其藥理上容許之鹽、或此等之水合物，其中該式(I)所示之化合物為：2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺；3-氯-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；2,5-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；2,3-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；2-氟-3-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S* ,2R* )-2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S* ,2R* )-2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-5-氯-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S* ,2R* )-2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環 戊基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；2-氟-5-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；2-氟-5-甲基-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；5-氯-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；或2,6-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺。
(11)如(1)記載之化合物、其藥理上容許之鹽、或此等之水合物，其中該式(I)所示之化合物為：2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺； 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；2-氟-5-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；2-氟-5-甲基-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；或2,6-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧 基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺。
(12)如(1)記載之化合物或其藥理上容許之鹽，其中該式(I)所示之化合物為：2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；或2,6-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺。
(13)一種醫藥組成物，其含有如(1)至(12)之任一項記載之化合物、其藥理上容許之鹽、或此等之水合物， 及藥學上容許之載劑。
(14)如(13)記載之醫藥組成物，其係用於治療及/或預防疼痛。
(15)如(13)記載之醫藥組成物，其係用於治療及/或預防從包含急性痛；慢性痛；因軟組織或末梢損傷所產生之疼痛；帶狀疱疹後神經痛；中樞神經性疼痛；神經障害性疼痛；偏頭痛；關連於變形性關節症或風濕性關節之疼痛；挫傷；關連於扭傷或外傷之疼痛；脊椎痛；脊髓或腦幹損傷所引起之疼痛；腰部痛；坐骨神經痛；牙痛；肌肉‧肌膜性疼痛症候群；會陰切開痛；痛風痛；心臓痛；肌肉痛；眼痛；炎症性疼痛；口腔顏面部疼痛；腹痛；月經困難症；關連於陣痛或子宮內膜症之疼痛；體因性痛；關連於神經或體質損傷之疼痛；切斷；疼痛性抽搐；關連於神經瘤或血管炎之疼痛；因糖尿病性神經障害所產生之疼痛或糖尿病性末梢神經障害性疼痛；因化學療法誘導神經障害所產生之疼痛；非典型顏面痛；神經障害性腰部痛；三叉神經痛；枕部神經痛；髓節或肋間神經痛；HIV關連神經痛；AIDS關連神經痛；痛覺過敏；熱傷痛；特發性痛；化學療法所引起之疼痛；枕部神經痛；心因性疼痛；關連於膽結石之疼痛；關連於癌之神經因性或非神經因性疼痛；幻肢痛；功能性腹痛；頭痛；急性或慢性緊張性頭痛；竇性頭痛；群發頭痛；顳下頜骨痛；上頜竇痛；因強直性脊椎關節炎所產生之疼痛；術後痛；瘢痕痛；慢性非神經因性疼痛；纖維肌肉痛症；肌肉萎縮性側索硬化症；癲癇(尤其， 部分癲癇、成人癲癇部分發作、癲癇患者之部分發作)；以及廣泛性焦慮症及不寧腿症候群之群組中選出之疾患或症狀。
(16)如(13)記載之醫藥組成物，其係用於治療及/或預防由糖尿病性神經障害所產生之疼痛。
(17)如(13)記載之醫藥組成物，其係用於治療及/或預防鈉通道介入之疾病。
(18)如前述(1)至(12)之任一項記載之化合物或其藥理上容許之鹽的使用，其係用於製造醫藥組成物。
(19)如(18)記載之使用，其係用於治療及/或預防疼痛之醫藥組成物。
(20)如(18)記載之使用，其係用於治療及/或預防糖尿病性神經障害所產生之疼痛之醫藥組成物。
(21)如(18)記載之使用，其係用於治療及/或預防鈉通道介入之疾病之醫藥組成物。
(22)一種用於治療及/或預防疼痛之哺乳動物投與用之製劑，其含有有效量之如(1)至(12)之任一項記載之化合物或其藥理上容許之鹽。
(23)如(22)記載之製劑，其中該疼痛為糖尿病性神經障害所產生之疼痛。
(24)如(23)記載之製劑，其中該哺乳動物為人類。
(25)一種鈉通道阻害劑，其含有有效量之如(1)至(12)之任一項記載之化合物或其藥理上容許之鹽。
(26)如(25)記載之鈉通道阻害劑，其係哺乳動物投與用。
(27)如(26)記載之鈉通道阻害劑，其中該哺乳動物為人類。
(28)一種治療及/或預防疼痛之方法，其特徵為投與如(1)至(12)之任一項記載之化合物或其藥理上容許之鹽。
(29)一種治療及/或預防選自下述群組之疾患或症狀之方法，該群組包含：急性痛；慢性痛；因軟組織或末梢損傷所產生之疼痛；帶狀疱疹後神經痛；中樞神經性疼痛；神經障害性疼痛；偏頭痛；關連於變形性關節症或風濕性關節之疼痛；挫傷；關連於扭傷或外傷之疼痛；脊椎痛；脊髓或腦幹損傷所引起之疼痛；腰部痛；坐骨神經痛；牙痛；肌肉‧肌膜性疼痛症候群；會陰切開痛；痛風痛；心臓痛；肌肉痛；眼痛；炎症性疼痛；口腔顏面部疼痛；腹痛；月經困難症；關連於陣痛或子宮內膜症之疼痛；體因性痛；關連於神經或體質損傷之疼痛；切斷；疼痛性抽搐；關連於神經瘤或血管炎之疼痛；因糖尿病性神經障害所產生之疼痛或糖尿病性末梢神經障害性疼痛；因化學療法誘導神經障害所產生之疼痛；非典型顏面痛；神經障害性腰部痛；三叉神經痛；枕部神經痛；髓節或肋間神經痛；HIV關連神經痛；AIDS關連神經痛；痛覺過敏；熱傷痛；特發性痛；化學療法所引起之疼痛；枕部神經痛；心因性疼痛；關連於膽結石之疼痛；關連於癌之神經因性或非神經因性疼痛；幻肢痛；功能性腹痛；頭痛；急性或慢性緊張性頭痛；竇性頭痛；群發頭痛 ；顳下頜骨痛；上頜竇痛；因強直性脊椎關節炎所產生之疼痛；術後痛；瘢痕痛；慢性非神經因性疼痛；纖維肌肉痛症；肌肉萎縮性側索硬化症；癲癇(尤其，部分癲癇、成人癲癇部分發作、癲癇患者之部分發作)；以及廣泛性焦慮症及不寧腿症候群；該方法之特徵為投與(1)至(12)之任一項記載之化合物或其藥理上容許之鹽。
(30)一種治療及/或預防糖尿病性神經障害所產生之疼痛之方法，其特徵為投與如(1)至(12)之任一項記載之化合物或其藥理上容許之鹽。
(31)一種治療及/或預防鈉通道介入之疾病之方法，其特徵為投與如(1)至(12)之任一項記載之化合物或其藥理上容許之鹽。
本發明之式(I)所示之化合物、其藥理上容許之鹽、或此等之水合物具有優良之電位依存性鈉通道1.7(Nav1.7)阻害活性及優良之亞型選擇性，除了在溫血動物(較佳為哺乳動物，包含人類)中具有優良的疼痛緩和作用外，亦呈現優良之鈉通道阻害活性。
第1圖係展現4-{[(1R,2S)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺之游離體之粉末X射線繞射的圖。
第2圖係展現4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基) 環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺之游離體之粉末X射線繞射的圖。
第3圖係展現5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺之游離體之無色結晶1之粉末X射線繞射的圖。
第4圖係展現5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺之游離體之無色結晶2之粉末X射線繞射的圖。
第5圖係展現2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺之游離體之粉末X射線繞射的圖。
 [實施發明之形態]
以下針對本案發明詳細地說明。
在本說明書中，「鹵素原子」意指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
在本說明書中，「C1-C6烷基」意指碳數1至6個之直鏈狀或分枝鏈狀的烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基及2-乙基丁基等。
在本說明書中，「C1-C3烷基」意指碳數1至 3個之直鏈狀或分枝鏈狀烷基，例如，甲基、乙基、丙基及異丙基等。
本說明書中，「鹵化C1-C6烷基」意指在前述「C1-C6烷基」經「鹵素原子」取代之基。鹵素原子之取代數無特別限定，為單取代至全取代均可。又，取代之位置亦無特別限定，然而在單取代之情況，以取代在烷基之末端碳原子上為更佳。例如，三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、4-氟丁基及6-碘己基等。
在本說明書中，「羥基C1-C6烷基」意指前述「C1-C6烷基」經羥基取代之基。羥基之取代位置無限定，然而以取代在烷基之末端碳原子上者為更佳。例如，羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、5-羥基戊基、6-羥基己基、1-羥基乙基、1-羥基丙基及2-羥基丙基等。
在本說明書中，「C1-C6烷氧基」意指前述「C1-C6烷基」之末端與氧原子鍵結所形成之基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基及2-甲基戊氧基等。
在本說明書中，「C1-C6烷氧基C1-C6烷基」意指前述「C1-C6烷基」經前述「C1-C6烷氧基」取代所成之基。烷氧基之取代位置無限定，然而以取代在烷基 之末端的碳原子上者為較佳。例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基及6-甲氧基己基等。
在本說明書中，「C3-C7環烷基」意指碳數3至7個之飽和環狀烴基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
在本說明書中，「C1-C3烷基胺基」意指在氮原子上鍵結有1個前述「C1-C3烷基」之胺基。例如，甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及異丙基胺基等。
在本說明書中，「二C1-C3烷基胺基」意指在氮原子上鍵結有2個前述「C1-C3烷基」之胺基。該2個烷基可相同亦可相異。例如，二甲基胺基、乙基甲基胺基、二乙基胺基、甲基丙基胺基、乙基丙基胺基、二丙基胺基、異丙基甲基胺基、乙基異丙基胺基及二異丙基胺基等。
在本說明書中，「芳基」意指芳香族烴基，例如，苯基及萘基等，可在任一位置鍵結。
在本說明書中，「雜芳基」意指含有1至4個獨立地選自包含氮原子、氧原子、及硫原子之群組中之雜原子之5員或6員環芳香族雜環基。例如，吡啶基、嘧啶基、嗒
Figure TWI612042BD00013
基、吡
Figure TWI612042BD00014
基、三唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、異
Figure TWI612042BD00015
唑基、
Figure TWI612042BD00016
唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基、
Figure TWI612042BD00017
二唑基、噻吩基及呋喃基等，可在任一位置鍵結(再者，上述之各基名稱，係作為總括性地表示 取代基之名稱來使用者，鍵結部位無特別限定)。
本案發明化合物具有以式(I)所示之構造。亦即，在苯基上鍵結有N-單芳香族基取代磺醯胺基(將該磺醯胺基之氮原子上的芳香族基稱為Ar2)，於該磺醯胺基鍵結之位置之對位，經由氧原子鍵結有環烷基，再者，該環烷基與氧原子鍵結之部位之碳原子所鄰接之碳原子上鍵結有芳香族基(稱為Ar1)。
Figure TWI612042BD00018
式(I)之化合物中，Ar1及Ar2之2個芳香族基可為芳基(芳香族烴基)，亦可為雜芳基(芳香族雜環基)。此等芳香族基可進一步具有取代基。又，磺醯胺所鍵結之苯基亦可具有1至3個取代基。再者，在磺醯胺所鍵結之苯基上經由氧原子所鍵結之環烷基只要為5員環至7員環即可，在該環上可具有1或2個取代基，在為2個之情況，可相同亦可相異。
芳香族基之Ar1，雖可為芳基，然而以雜芳基為較佳。就雜芳基而言，可為單環性之5或6員環，可含有1至4個雜原子，就雜原子而言，可為氮原子。
就5員環之雜芳基而言，雖可選自先前所列舉者，然而較佳為只含有氮原子作為雜原子者。較佳可列舉吡唑基或咪唑基，更佳為吡唑基。
此等5員環雜芳基與環狀烷基之鍵結部位無特別限 定，不過在為吡唑基或咪唑基之情況，可列舉：吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-1-基、咪唑-4-基等。此等中以吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-4-基等為較佳。
就6員環之雜芳基而言，與5員環相同，可為只含氮原子作為雜原子者。可為吡啶基、嗒
Figure TWI612042BD00019
基，鍵結部位無限定，不過以吡啶-4-基、吡啶-3-基、嗒
Figure TWI612042BD00020
-4-基為較佳。
Ar1可具有取代基，可具有從包含鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基、羥基C1-C6烷基、C3-C7環烷基、胺基、C1-C3烷基胺基及二C1-C3烷基胺基之群組中獨立地選出之1或2個基。此等中，以鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、胺基、C1-C3烷基胺基、二C1-C3烷基胺基為較佳。就此種取代基而言，可列舉：氯原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基、胺基、甲基胺基及二甲基胺基。就Ar1之取代基而言，可為胺基、烷基，就烷基而言，以甲基、乙基為較佳。烷基可取代在氮原子、碳原子之任一者上。
就Ar1而言，可列舉：苯基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、3-胺基-1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-1-基、1-甲基-1H-咪唑-5-基、吡啶-3-基、2-胺基吡啶-3-基、2-甲基吡啶-3-基、2-嗒
Figure TWI612042BD00021
-4-基等。此等之中，以苯基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、3-胺基-1H-吡唑-4-基為較佳。
芳香族基Ar2 以係雜芳基為更佳。就雜芳基而言，可為含有2個以上雜原子之5或6員環者。就5員環雜芳基而言，可列舉：咪唑基、三唑基、異
Figure TWI612042BD00022
唑基、
Figure TWI612042BD00023
唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基、
Figure TWI612042BD00024
二唑基。就6員環雜芳基而言，可列舉：吡啶基、嘧啶基、嗒
Figure TWI612042BD00025
基、吡
Figure TWI612042BD00026
基。此等之中，以噻二唑基、噻唑基、嘧啶基為更佳。
Ar2 可具有取代基，可具有從包含鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基、羥基C1-C6烷基、C3-C7環烷基、胺基、C1-C3烷基胺基及二C1-C3烷基胺基之群組中獨立地選出之1或2個基。此等之中以鹵素原子及C1-C6烷基為較佳。就此種基而言，為氯原子、氟原子、或甲基。
就Ar2 而言，可列舉如：1,2,4-噻二唑-5-基、1,3-噻唑-4-基、嘧啶-4-基、6-氟嘧啶-4-基、2-氟嘧啶-4-基，此等之中，以嘧啶-4-基為較佳。
構成苯磺醯胺之苯基可具有1至3個取代基。就此種取代基而言，可列舉：鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7環烷基、或氰基。此等中以鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基為較佳。以選自氯原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基及氰基之1至3個基為更佳，在為複數個之情況，相同或相異皆可。
就構成苯磺醯胺之可經取代苯基而言，可列舉：3-甲基苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-5-氟苯基、5-氯-2- 氟苯基、3-三氟甲基苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、5-乙基-2-氟苯基、3-氰基苯基、5-氰基-2-氟苯基等。此等之中，以2-氟苯基、2,5-二氟苯基、5-氯-2-氟苯基、2-氟-3-甲基苯基(其中，以將磺醯胺基之鍵結位置當作1時之位置編號來表示)為較佳。
環烷基部分，雖可為5員環至7員環之環狀烷基，不過以5員環或6員環者為較佳。
該環烷基中，可具有從包含鹵素原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7環烷基及C1-C6烷氧基之群組中選出之1或2個基作為取代基。此等之中，以鹵素原子、C1-C6烷基、或鹵化C1-C6烷基為較佳。以氟原子或甲基為更佳。
在本案發明之化合物中，環烷基上之芳香族基Ar1 及具有磺醯胺基之苯氧基部分係取代在鄰接之碳原子上，雖存在以下4個呈非對映異構物關係的異構物，不過任一者均包含於本案發明中。此等之中，較佳配置者為(1b)。
Figure TWI612042BD00027
本發明之式(I)所示之化合物，視需要可形成醫藥上容許之鹽。醫藥上容許之鹽意指不具有明顯毒性，可作為醫藥使用之鹽。在本發明之式(I)所示之化合物具有鹼性基之情況中，藉由與酸反應可形成鹽。
就基於鹼性取代基及鹼性雜芳基而形成之鹽而言，如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽及氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽；鹽酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽及磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽及乙磺酸鹽等低級烷磺酸鹽；苯磺酸鹽及對甲苯磺酸鹽等芳基磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽及馬來酸鹽等有機酸鹽；甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽及天冬胺酸鹽等胺基酸鹽等。此等之中，以無機酸鹽或芳基磺酸鹽為較佳，以鹽酸鹽、苯磺酸鹽、或對甲苯磺酸鹽為更佳。
就基於酸性取代基之鹽而言，如鈉鹽、鉀鹽及鋰鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；鋁鹽、鐵鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽；三級辛胺鹽、二苯甲基胺鹽、
Figure TWI612042BD00028
啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘胺酸烷酯鹽、伸乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、二環己基胺鹽、N,N’-二苯甲基伸乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苯甲基苯乙基胺鹽、哌
Figure TWI612042BD00029
鹽、四甲基銨鹽、參(羥基甲基)胺基甲烷鹽等有機鹽等胺鹽；甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽及天冬胺酸鹽等胺基酸鹽等。
式(I)所示之化合物，藉由放置於大氣中，或進行再晶析，有時會吸收水分而使吸附水附著，形成水合物，此等水合物亦包含於本發明之鹽中。
式(I)所示之化合物或其鹽，有時會吸收某種溶劑，而形成溶劑合物，此等溶劑合物亦包含於本發明之鹽中。
式(I)所示之化合物，由於其分子內具有不對稱碳原子，所以存在光學異構物。此等異構物、及此等異構物之混合物全部以單一之式，即式(I)表示。因此，式(I)所示之化合物，單一之光學異構物及光學異構物之任何比例之混合物亦全部包含於本發明之範圍中。
如上述之光學異構物，可使用光學活性之原料化合物，或使用不對稱合成或不對稱衍生之手法，合成本發明相關之化合物。此外，可藉由將合成之本發明相關的化合物，使用通常之光學分割法或使用利用光學活性載劑之分離法等進行單離而得到。
本發明之化合物，於構成此等化合物之原子之1個以上中，亦可含有非天然比例之原子同位素。就原子同位素而言，可列舉例如氘(2 H)、氚(3 H)、碘-125(125 I)或碳-14(14 C)等。又，前述化合物可用例如氚(3 H)、碘-125(125 I)或碳-14(14 C)之放射性同位素進行放射性標識。經放射性標識之化合物在作為治療或預防劑；研究試藥，例如檢定試藥；及診斷劑，例如，活體內圖像診斷劑上有用。本發明化合物之所有同位素變異種，無論是否有放射性，均包含於本發明之範圍內。
本發明之式(I)所示之化合物或其藥理上容許之鹽，除了具有優良之電位依存性鈉通道1.7(Nav1.7)阻害活性及優良之亞型選擇性，在溫血動物(較佳為哺乳動物，包含人類)中具有優良疼痛緩和作用之外，呈現優良之鈉通道阻害活性。
因此，對於以下疾患或症狀具有優良的治療效果及/或預防效果：由糖尿病性神經障害所產生之疼痛；急性痛；慢性痛；因軟組織或末梢損傷所產生之疼痛；帶狀疱疹後神經痛；中樞神經性疼痛；神經障害性疼痛；偏頭痛；關連於變形性關節症或風濕性關節之疼痛；挫傷；關連於扭傷或外傷之疼痛；脊椎痛；脊髓或腦幹損傷所引起之疼痛；腰部痛；坐骨神經痛；牙痛；肌肉‧肌膜性疼痛症候群；會陰切開痛；痛風痛；心臓痛；肌肉痛；眼痛；炎症性疼痛；口腔顏面部疼痛；腹痛；月經困難症；關連於陣痛或子宮內膜症之疼痛；體因性痛；關連於神經或體質損傷之疼痛；切斷；疼痛性抽搐；關連於神經瘤或血管炎之疼痛；因糖尿病性神經障害所產生之疼痛或糖尿病性末梢神經障害性疼痛；因化學療法誘導神經障害所產生之疼痛；非典型顏面痛；神經障害性腰部痛；三叉神經痛；枕部神經痛；髓節或肋間神經痛；HIV關連神經痛；AIDS關連神經痛；痛覺過敏；熱傷痛；特發性痛；化學療法所引起之疼痛；枕部神經痛；心因性疼痛；關連於膽結石之疼痛；關連於癌之神經因性或非神經因性疼痛；幻肢痛；功能性腹痛；頭痛；急性或慢性緊張性頭痛；竇性頭痛；群發頭痛；顳下頜 骨痛；上頜竇痛；因強直性脊椎關節炎所產生之疼痛；術後痛；瘢痕痛；慢性非神經因性疼痛及纖維肌肉痛症等。
再者本發明化合物對於排尿障害、多發性硬化症、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群、過敏性大腸症候群、排尿障害多發性硬化症、心律不整、肌強直、麻痺、腦梗塞等，亦可期待優良之治療效果及/或預防效果。
本發明之化合物或其藥理上容許之鹽，可以各種形式投與。就該投與形式而言，可列舉如：藉由錠劑、膠囊劑、顆粒劑、乳劑、丸劑、散劑、糖漿劑(液劑)等之經口投與、或藉由注射劑(靜脈內、肌肉內、皮下、或腹腔內投與)、點滴劑、栓劑(直腸投與)等之非經口投與。此等各種製劑，可針對主藥，適宜選擇‧添加賦形劑、黏合劑、崩散劑、潤滑劑、矯味矯臭劑、溶解輔助劑、懸浮劑、被覆劑等於醫藥之製劑技術領域中通常可使用之輔助劑，並依照通常實施之方法進行製劑化。
作為錠劑使用之情況，就載劑而言，可使用例如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素及矽酸等賦形劑；水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、羧基甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀及聚乙烯基吡咯啶酮等黏合劑；乾燥澱粉、海藻酸鈉、瓊脂粉末、海帶粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧伸乙基山梨醇酐脂肪酸酯、硫酸月桂酯鈉、硬脂酸單甘油酯、澱粉及乳糖等崩散劑；白糖、硬脂(stearin)、可可脂及氫化油等崩散抑制 劑；第四級銨鹽類及硫酸月桂酯鈉等吸收促進劑；甘油及澱粉等保濕劑；澱粉、乳糖、高嶺土、皂土及膠體狀矽酸等吸附劑；精製滑石粉、硬脂酸鹽、硼酸粉末及聚乙二醇等潤滑劑等。又，視需要可製成施加通常之劑皮之錠劑，例如糖衣錠、明膠包衣錠、腸溶錠及膜衣錠或雙層錠、多層錠。
作為丸劑使用之情況，就載劑而言，可使用例如葡萄糖、乳糖、可可脂、澱粉、硬化植物油、高嶺土及滑石粉等賦形劑；阿拉伯膠粉末、黃蓍膠粉末、明膠及乙醇等黏合劑；海帶、瓊脂等崩散劑等。
作為栓劑使用之情況，就載劑而言，可廣泛地使用該領域中先前周知者，可列舉如：聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇之酯類、明膠及半合成甘油酯等。
就作為注射劑使用之情況而言，可製成液劑、乳劑、或懸浮劑來使用。此等液劑、乳劑、或懸浮劑，以被殺菌，與血液等張為較佳。在此等液劑、乳劑、或懸浮劑之製造中所使用之溶劑，只要為可使用作為醫療用稀釋劑者即可，無特別限定，可列舉如：水、乙醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧化異硬脂醇及聚氧伸乙基山梨醇酐脂肪酸酯類等。再者，此種情況，為調製等張性之溶液，可於製劑中含有充分量之食鹽、葡萄糖、或甘油，又亦可含有通常之溶解輔助劑、緩衝劑及無痛化劑等。
又，在上述之製劑中，視需要可含有著色劑 、保存劑、香料、風味劑及甘味劑等，再者，亦可含有其他之醫藥品。
上述製劑中所含之有效成分化合物之量，無特別限定，可廣範圍地適宜選擇，然而通常佔全組成物之0.5至70重量%，以佔1至30重量%為較佳。
該使用量雖隨患者(溫血動物，尤其人類)之症狀、年齡等而異，然而在經口投與之情況，對成人而言，每1日上限為2000mg(較佳為100mg)，下限為0.1mg(較佳為1mg，更佳為10mg)，可視症狀每1日投與1至6次。
本發明之式(I)所示之化合物可依照以下所記載之A法至C法而製造；式(V)所示之化合物可依照D法至H法而製造。
在下述A法至K法之各步驟之反應中所使用之溶劑，只要不阻礙反應，且可溶解參與反應之化合物至某種程度以上，將無特別限定，例如，可從下述溶劑群中選擇。又，溶劑可為此等之混合物。溶劑群：戊烷、己烷、辛烷、石油醚(petroleum ether)、粗汽油(ligroin)及環己烷等烴類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、N-甲基-2-吡咯啶酮及六甲基磷酸三醯胺等醯胺類；二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二
Figure TWI612042BD00030
烷、二甲氧基乙烷及二乙二醇二甲基醚等醚類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、三級丁醇、異戊醇、二乙二醇、甘油、辛醇、環己醇及甲基溶纖劑等醇類；二甲基亞碸等亞碸類；環丁碸等碸類；乙腈、丙腈、丁腈及異丁腈等 腈類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯及碳酸二乙酯等酯類；丙酮、甲基乙基酮、4-甲基-2-戊酮、甲基異丁基酮、異佛爾酮及環己酮等酮類；硝基乙烷、硝基苯等硝基化合物類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯、氯仿及四氯化碳等鹵化烴類；苯、甲苯及二甲苯等芳香族烴類；乙酸、甲酸、丙酸、丁酸及三氟乙酸等羧酸類；水。
下述之反應中所使用之鹼，例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰及碳酸銫等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及碳酸氫鋰等鹼金屬碳酸氫鹽類；氫化鋰、氫化鈉及氫化鉀等鹼金屬氫化物類；氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇及氫氧化鋰等鹼金屬氫氧化物類；氟化鈉及氟化鉀等鹼金屬氟化物類等無機鹼類；甲醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、三級丁醇鉀及甲醇鋰等烷醇鹼金屬鹽類；三甲基矽氧化鈉、三甲基矽氧化鉀及三甲基矽氧化鉀等三烷基矽氧化鹼金屬類；甲基硫醇鈉及乙基硫醇鈉等硫醇鹼金屬類；N-甲基
Figure TWI612042BD00031
啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、二環己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-(N-吡咯啶基)吡啶、甲吡啶、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、2,6-二(三級丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有機鹼類；或丁基鋰及二異丙基胺化鋰、雙(三甲基矽烷基)胺化鋰等有機金屬鹼類。
下述之反應中所使用之酸，例如為：鹽酸、硫酸、硝酸、過氯酸、次氯酸、磷酸、硼酸、氫氟酸、四氟硼酸及氟磺酸等無機酸；甲酸、乙酸、草酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、酒石酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸及三氟甲磺酸等有機酸；三氟化硼、三氟化硼‧二乙基醚錯合物、三氟化硼‧二甲基硫醚錯合物、三氟化硼‧吡啶錯合物、三氟化硼‧四氫呋喃錯合物、三氯化硼、三碘化硼、三甲基鋁、三乙基鋁及四氯化鈦等路易士酸。
下述之反應中所使用之鈀觸媒，例如，肆(三苯基膦)鈀(0)、鈀-活性碳、氫氧化鈀-活性碳、乙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、鈀黑、溴化鈀(II)、氯化鈀(II)、碘化鈀(II)、氰化鈀(II)、硝酸鈀(II)、氧化鈀(II)、硫酸鈀(II)、二氯雙(乙腈)鈀(II)、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、二氯(1,5-環辛二烯)鈀(II)、乙醯基丙酮鈀(II)、硫化鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物、[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]鈀(II)、二氯化參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)及肆(乙腈)鈀(II)四氟硼化物或氯化芳基鈀二聚體等2價鈀觸媒或0價鈀觸媒。
下述之反應中所使用之銅觸媒，例如為：銅、氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)、三氟甲磺酸銅(I)、溴化銅(I)-二甲硫醚錯合物、溴化銅(II)、乙酸銅(II)、硫酸銅(II)及乙酸銅(II)等0價、1價、2價之銅觸媒或其錯合物。
在下述反應中所使用之銅觸媒之配位子例如 為二胺配位子，如N,N’-二甲基乙二胺、反-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺、2-(二苯基膦基)-2’-(N,N-二甲基胺基)聯苯、1,10-啡啉、N,N’-二甲基-1,2-環己二胺。
在下述之反應中所使用之脫氫化或鹵素金屬交換試藥，例如為：甲基鋰、乙基鋰、異丙基鋰、正丁基鋰、二級丁基鋰及三級丁基鋰等烷基鹼金屬；氯化甲基鎂、溴化甲基鎂溴、氯化乙基鎂、溴化乙基鎂、氯化異丙基鎂及溴化異丙基鎂等鹵化烷基鎂；二異丙基胺化鋰、四甲基哌啶鋰及雙(三甲基矽烷基)胺化鋰等有機金屬鹼類。
在下述反應中所使用之氫硼化試藥，例如為：硼烷四氫呋喃錯合物、硼烷二甲基硫醚錯合物、硼烷二甲基胺錯合物及硼烷
Figure TWI612042BD00032
啉錯合物等硼烷錯合物；異松蒎基(isopinocamphenyl)硼烷、二異戊基硼烷及9-硼雜雙環[3,3,1]壬烷等二烷基硼烷。
在下述之反應中所使用之氧化試藥，例如為：過氧化氫水溶液及過硼酸鈉四水合物。
在下述第F1步驟之反應中所使用之環氧化試藥，例如為：3-氯過苯甲酸、過苯甲酸及過乙酸等過酸類；氫過氧化三級丁基(TBHP)及過氧化氫等過氧化物、或過氧單硫酸鉀。
在下述反應中所使用之還原劑，例如為：氫硼化鈉、氫硼化鋰、氫化氰硼鈉及氫化三乙醯氧硼鈉等氫硼化鹼金屬類；硼烷四氫呋喃錯合物及硼烷二甲基硫醚錯合物等硼烷錯合物類；氫化二異丁基鋁、氫化鋁鋰 及氫化鋰乙氧基鋁等氫化鋁化合物；氫化碲鈉、氫化二異丁基鋁及氫化雙甲氧基乙氧基鋁鈉等鹼金屬類。
在下述A法至I法之各步驟之反應中，反應溫度隨溶劑、起始原料及試藥等而異，而反應時間隨溶劑、起始原料、試藥及反應溫度等而異。
在下述A法至I法之各步驟之反應中，反應終了後，各目的化合物可依照該領域中通常實施之方法，從反應混合物中取得。例如，將反應混合物適當中和，又，於不溶物存在之情況中，藉由過濾除去後，添加乙酸乙酯等與水不混合之有機溶劑，將含有目的化合物之有機層分離，用水等洗淨後，以無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸氫鈉等乾燥，過濾後，將溶劑餾去而得到。
所得到之目的化合物，視需要可藉由其領域中通常實施之方法，例如適當地組合再結晶、再沉澱等通常有機化合物之分離精製所慣用之方法、應用層析，以適當之溶離劑溶出而予以分離、精製。對於不溶於溶劑之目的化合物，可將所得到之固體粗生成物用溶劑洗淨、並進行精製。又，各步驟之目的化合物，亦可在未精製下以原樣用於下一反應。
以下說明A法至K法之各步驟之反應。
A法為製造式(I)所示之化合物之方法。
[A法]
Figure TWI612042BD00033
在本說明書中，Ar1 、Ar2 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、n表示與前述者相同之意義；P、P1 、P2 、P3 、P4 表示保護基；X表示鹵素原子；Y表示可藉由過渡金屬觸媒之交叉偶合反應可形成親核劑或親電子劑的取代基，例如，含有鹵素原子、硼原子之取代基及含有錫原子之取代基。
就P、P1 、P2 而言，只要為可用作一般胺基保護基者即可，無特別限定，例如，甲醯基、苯基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、三級丁氧基羰基、苯氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、金剛烷氧基羰基、苯甲氧基羰基、苯甲基羰基、苯甲基、2,4-二甲氧基苯甲基、二苯甲基、三苯甲基及酞醯基等。
就P3 、P4 而言，只要可形成縮醛而作為一般羰基之保護基來使用者即可，將無特別限定，例如，為甲基、乙基，P3 、P4 可成為環構造而形成1,3-二
Figure TWI612042BD00034
烷(dioxane)、1,3-二
Figure TWI612042BD00035
茂烷(dioxolane)環。
就Y而言，只要為可藉由過渡金屬觸媒之交叉偶合反應形成親核劑或親電子劑之取代基，將無特別限定，例如，碘基、溴基、氯基、硼羰基(boronyl)及三丁基錫烷基等。
第A1步驟
本步驟為製造式(IV)所示之化合物之步驟。
本步驟係在溶劑中，鹼存在下，藉由使式(II)所示之化合物與式(III)所示之化合物反應而進行。
在本步驟中所使用之式(II)所示之化合物及式(III)所示之化合物可為周知化合物，或者可用周知化合物作為起始原料，依照周知之方法或與其類似之方法容易地製造。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳者為醚類、腈類、或鹵化烴類，更佳者為四氫呋喃、乙腈、或二氯甲烷。
在本步驟中所使用之鹼，較佳者為鹼金屬碳酸鹽類或有機鹼類，更佳者為碳酸鉀、吡啶、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、LiHMDS、或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
本步驟之反應溫度通常為0℃至100℃，較佳為0℃至室溫。
本反應之反應時間為約0.5小時至48小時，通常於約1小時至24小時結束。
第A2步驟
本步驟為製造式(VI)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，鹼存在下，使式(IV)所示 之化合物與式(V)所示之化合物反應而進行。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳者為醚類或醯胺類，更佳者為四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺。
在本步驟中所使用之鹼，較佳者為烷醇鹼金屬鹽類、鹼金屬氫化物類、或鹼金屬氫氧化物類，更佳者為三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、或氫氧化鉀。
本步驟之反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為0℃至室溫。
本反應之反應時間為約0.5小時至48小時，通常於約1小時至24小時結束。
第A3步驟
本步驟為製造式(I)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，視需要於捕捉劑存在下，使酸與式(VI)所示之化合物反應而進行。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳者為醚類或鹵化烴類，更佳者為四氫呋喃、1,4-二
Figure TWI612042BD00036
烷、或二氯甲烷。
在本步驟中所使用之捕捉劑，較佳者為三烷基矽烷或芳基醚，更佳者為三乙基矽烷或苯甲醚。
在本步驟中所使用之酸，較佳者為有機酸或無機酸，更佳者為三氯乙酸、三氟乙酸、乙酸、硫酸、或鹽酸。
本步驟之反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為室溫至150℃。
本反應之反應時間為約1小時至48小時，通常於約2小時至24小時結束。
又，本步驟亦可藉由在溶劑中，鈀觸媒存在下，使式(VI)所示之化合物在氫氣環境下脫保護而進行。
此種情況所使用之溶劑，較佳者為醚類或醇類，更佳者為四氫呋喃、甲醇、或乙醇。
再者觸媒，較佳者為0價之鈀觸媒，更佳者為鈀-活性碳或氫氧化鈀-活性碳。
接著，反應溫度通常為-20℃至120℃，較佳為0℃至80℃。
本反應之反應時間為約1小時至48小時，通常於約2小時至24小時結束。
式(Ia)或(Ib)所示之化合物為式(I)所示之化合物之光學異構物，可於上述A法中加入下述B法而製造。
B法為在上述A法之A2步驟之後，進行光學分割，製造化合物(VI)之光學異構物(VIa)及(VIb)之方法。從光學異構物(VIa)或(VIb)經由A3步驟，可製造式(Ia)或(Ib)所示之化合物。
[B法]
Figure TWI612042BD00037
[式中，Ar1 、Ar2 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、P、n係如前述]
第B1步驟
本步驟為製造式(VIa)及(VIb)所示之化合物之步驟。本步驟係藉由使用手性管柱(chiral column)，將式(VI)所示之化合物光學分割成式(VIa)及(VIb)所示之化合物而進行。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳者為烴類、醇類或其混合溶劑，更佳者為己烷與異丙醇之混合溶劑或己烷與乙醇之混合溶劑。
就光學分割中所使用之管柱而言，只要為可光學分割之手性管柱，將無特別限定，較佳為Daicel股份有限公司製之CHIRALPAK(註冊商標)AD-H或CHIRALPAK(註冊商標)IC。
在本步驟中所使用之溫度通常為0℃至40℃，較佳為0℃至室溫。
C法為製造式(I)所示之化合物之方法之另一法。
[C法]
Figure TWI612042BD00038
[式中，Ar1 、Ar2 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、P1 、P2 、X、n係如前述]。
第C1步驟
本步驟為製造式(VIII)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，鹼存在下，使式(II)所示之化合物與式(VII)所示之化合物反應而進行。
在本步驟中所使用之式(II)所示之化合物及式(VII)所示之化合物可為周知化合物，或者可用周知化合物作為起始原料，依照周知之方法或與其類似之方法容易地製造。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳者為醚類、腈類或鹵化烴類，更佳者為四氫呋喃、乙腈、或二氯甲烷。
在本步驟中所使用之鹼，較佳者為鹼金屬碳酸鹽類或有機鹼類，更佳者為碳酸鉀、吡啶、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、LiHMDS、或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
在本步驟中之反應溫度通常為0℃至100℃，較佳為0℃至室溫。
本反應之反應時間為約0.5小時至48小時，通常於約1小時至24小時結束。
第C2步驟
本步驟為製造式(IX)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，鹼存在下，使式(V)所示之化合物與式(VIII)所示之化合物反應而進行。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳者為醚類或醯胺類，更佳者為四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺。
在本步驟中所使用之鹼，較佳者為烷醇鹼金屬鹽類、鹼金屬氫化物類、或鹼金屬氫氧化物類，更佳者為三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、或氫氧化鉀。
本步驟中之反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為0℃至室溫。
本反應之反應時間為約0.5小時至48小時，通常於約1小時至24小時結束。
第C3步驟
本步驟為製造式(X)所示之化合物之步驟。
本步驟可藉由在溶劑中，視需要於捕捉劑存在下， 使酸與式(IX)所示之化合物反應而進行。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳者為醚類或鹵化烴類，更佳者為四氫呋喃、1,4-二
Figure TWI612042BD00039
烷、或二氯甲烷。
在本步驟中所使用之捕捉劑，較佳者為三烷基矽烷或芳基醚，更佳者為三乙基矽烷或苯甲醚。
在本步驟中所使用之酸，較佳者為有機酸或無機酸，更佳者為三氯乙酸、三氟乙酸、乙酸、硫酸或鹽酸。
在本步驟中之反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為室溫至150℃。
本反應之反應時間為約1小時至48小時，通常於約2小時至24小時結束。
再者，本步驟亦可藉由在溶劑中，鈀觸媒存在下，使式(IX)所示之化合物在氫氣環境下脫保護而進行。
此種情況，所使用之溶劑，較佳者為醚類或醇類，更佳者為四氫呋喃、甲醇、或乙醇。
所使用之觸媒，較佳者為0價之鈀觸媒，更佳者為鈀-活性碳或氫氧化鈀-活性碳。
反應溫度通常為-20℃至120℃，較佳為0℃至80℃。
反應時間通常為1小時至48小時，較佳為2小時至24小時。
第C4步驟
本步驟為製造式(I)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，鹼存在下，使式(X)所示之化合物與式(XI)所示之化合物反應而進行。本步驟亦可於銅觸媒及其配位子存在下進行。
在本步驟中所使用之式(XI)所示之化合物可為周知化合物，或者可用周知化合物作為起始原料，依照周知之方法或與其類似之方法容易地製造。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳者為醚類、醯胺類或鹵化烴類，更佳者為四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、或二氯甲烷。
在本步驟中所使用之鹼，較佳者為有機鹼類或鹼金屬碳酸鹽，更佳者為三乙基胺、碳酸銫、或碳酸鉀。
在本步驟中所使用之銅觸媒，較佳者為氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)、三氟甲磺酸銅(I)。
在本步驟中所使用之配位子，較佳者為N,N’-二甲基乙二胺、反-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺、N,N’-二甲基-1,2-環己二胺。
本步驟中之反應溫度，通常為0℃至200℃，較佳為室溫至150℃。本反應之反應時間為約1小時至48小時，通常於約2小時至24小時結束。
關於式(V)，可依照D法至H法製造。
D法為製造式(V)所示之化合物之方法。
[D法]
Figure TWI612042BD00040
[式中，Ar1 、R4 、R5 、n係如前述]
第D1步驟
本步驟為製造式(V)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，藉由脫質子化或鹵素金屬交換，使式(XIII)所示之化合物形成金屬鹽後，與式(XII)所示之化合物反應而進行。
在本步驟中所使用之式(XII)所示之化合物及式(XIII)所示之化合物可為周知化合物，或者可用周知化合物作為起始原料，依照周知之方法或與其類似之方法容易地製造。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳者為醚類、烴類、或鹵化烴類，更佳者為四氫呋喃、甲苯、或二氯甲烷。
在本步驟中所使用之脫質子化或鹵素金屬交換試藥，較佳者為鹵化烷基鎂或烷基鹼金屬，更佳者為正丁基鋰、二級丁基鋰、氯化異丙基鎂。
本步驟中之反應溫度通常為-100℃至100℃，較佳為-80℃至室溫。
本反應之反應時間為約0.5小時至48小時，通常於約1小時至24小時結束。
E法為製造式(V)所示之化合物之方法之另一法。
[E法]
Figure TWI612042BD00041
[式中，Ar1 、R4 、R5 、Y、n係如前述]。
第E1步驟
本步驟為製造式(XVI)所示之化合物的步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，觸媒存在下，使式(XIV)所示之化合物與式(XV)所示之化合物反應而進行。
在本步驟中所使用之式(XIV)及式(XV)所示之化合物可為周知化合物，或者可用周知化合物作為起始原料，依照周知之方法或與其類似之方法容易地製造。
本步驟中所使用之溶劑，較佳者為醚類、醯胺類、水或此等之混合溶劑，更佳者為1,4-二
Figure TWI612042BD00042
烷與水之混合溶劑、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺。
本步驟中所使用之觸媒，較佳為0價之鈀觸媒或2價之鈀觸媒，更佳者為肆(三苯基膦)鈀(0)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物、[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]鈀(II)二氯化物。
本步驟中之反應溫度，通常為0℃至150℃，較佳為室溫至120℃。
本反應之反應時間為約0.5小時至60小時，通常於約1小時至48小時結束。
第E2步驟
本步驟為製造式(V)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，將式(XVI)所示之化合物氫硼化後氧化而進行。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳者為醚類，更佳者為1,4-二
Figure TWI612042BD00043
烷或四氫呋喃。
在本步驟中所使用之氫硼化劑，較佳者為硼烷四氫 呋喃錯合物、硼烷二甲基硫醚錯合物。
本步驟中所使用之氧化劑，較佳者為過氧化氫、過硼酸鈉四水合物。
本步驟中之反應溫度，通常為0℃至150℃，較佳為室溫至120℃。
本反應之反應時間為約0.5小時至60小時，通常於約1小時至48小時結束。
F法為製造式(V)所示之化合物之方法之另一法。
[F法]
Figure TWI612042BD00044
[式中，Ar1 、R4 、R5 、n係如前述]
第F1步驟
本步驟為製造式(XVII)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，將式(XVI)所示之化合物環氧化而進行。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳者為酮類或鹵化烴類，更佳者為氯仿、二氯甲烷。
在本步驟中所使用之環氧化試藥，較佳為3-氯過苯甲酸或過氧單硫酸鉀。
本步驟中之反應溫度通常為-20℃至120℃，較佳為0℃至80℃。
本步驟中之反應時間為約1小時至48小時，通常於約2小時至24小時結束。
第F2步驟
本步驟為製造式(V)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，將式(XVII)所示之化合物還原而進行。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳者為醚類或醇類，更佳者為四氫呋喃、甲醇或乙醇。
在本步驟中所使用之還原劑，較佳者為氫化硼鹼金屬類、氫化鋁化合物，更佳者為氫化硼鈉、氫化鋰鋁。
本步驟中之反應溫度通常為-20℃至120℃，較佳為0℃至80℃。
本反應之反應時間為約1小時至48小時，通常於約2小時至24小時結束。
本步驟亦可藉由在溶劑中，觸媒存在下，將式(XVII)所示之化合物於氫氣環境下、或氮氣環境下使用觸媒還原而進行。
本步驟中所使用之溶劑，較佳者為醚類或醇類，更佳者為四氫呋喃、甲醇或乙醇。
本步驟中所使用之觸媒，較佳者為鈀觸媒、鎳觸媒，更佳者為鈀-活性碳、氫氧化鈀-活性碳、蘭尼鎳。
本步驟中之反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為室溫至120℃。
本反應之反應時間為約1小時至48小時，通常於約2小時至24小時結束。
G法為製造式(V)所示之化合物之方法之另一法。
[G法]
Figure TWI612042BD00045
[式中，Ar1 、R4 、R5 、P1 、P2 、Y、n係如前述]。
第G1步驟
本步驟為製造式(XIX)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，觸媒存在下，使式(XVIII)所示之化合物與式(XV)所示之化合物反應而進行。
在本步驟中所使用之式(XVIII)及式(XV)所示之化合物可為周知化合物，或者可用周知化合物作為起始原料，依照周知之方法或與其類似之方法容易地製造。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳者為醚類、醯胺類、水或此等之混合溶劑，更佳者為1,4-二
Figure TWI612042BD00046
烷與水之混合溶劑、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺。
在本步驟中所使用之觸媒，較佳者為0價之鈀觸媒或2價之鈀觸媒，更佳者為肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯化[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)、二氯化[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]鈀(II)。
本步驟中之反應溫度通常為0℃至150℃，較佳為室溫至120℃。
本反應之反應時間為約0.5小時至60小時，通常於約1小時至48小時結束。
第G2步驟
本步驟為製造通式(V)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，將式(XIX)所示之化合物還原而進行。
本步驟中所使用之溶劑，較佳者為醚類或醇類，更佳者為四氫呋喃、乙醇、或甲醇。
在本步驟中所使用之還原劑，較佳者為氫硼化鹼金屬類、氫化鋁化合物，更佳者為氫硼化鈉、氫化鋰鋁。
本步驟中之反應溫度通常為-20℃至120℃，較佳為0℃至80℃。
本反應之反應時間為約1小時至48小時，通常於約2小時至24小時結束。
本步驟亦可藉由在溶劑中，觸媒存在下，將式(XIX)所示之化合物於氫氣環境下、或氮氣環境下使用觸媒還原而進行。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳者為醚類或醇類，更佳者為四氫呋喃、甲醇或乙醇。
在本步驟中所使用之觸媒，較佳者為鈀觸媒、鎳觸媒，更佳者為鈀-活性碳、氫氧化鈀-活性碳、蘭尼鎳。
本步驟中之反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為室溫至120℃。
本反應之反應時間為約1小時至48小時，通常於約2小時至24小時結束。
式(Va)或(Vb)所示之化合物為式(V)所示之化合物之光學異構物，可在上述D至G法中加入下述H法而製造。
H法為進行光學分割，製造化合物(V)之光學異構物(Va)及(Vb)之方法。從光學異構物(Va)或(Vb)，經由A2步驟及A3步驟可製造式(Ia)或(Ib)所示之化合物。
[H法]
Figure TWI612042BD00047
[式中，Ar1 、R4 、R5 、n係如前述]。
第H1步驟
本步驟為製造式(Va)及(Vb)所示之化合物之步驟。本步驟係藉由手性管柱，將式(V)所示之化合物藉由進行光學分割，成為式(Va)及(Vb)所示之化合物。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳者為烴類、醇類或其之混合溶劑，更佳者為己烷與異丙醇之混合溶劑或己烷與乙醇之混合溶劑。
就光學分割中所使用之管柱而言，可適合使用先前列舉者。
在本步驟中所使用之溫度通常為0℃至40℃，較佳為0℃至室溫。
I法為製造式(XVI)所示之化合物之方法之另一法。
Figure TWI612042BD00048
[式中，Ar1 、R4 、R5 、n係如前述]。
第I1步驟
本步驟為製造式(XXI)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，藉由脫質子化或鹵素金屬交換，將式(XIII)所示之化合物形成金屬鹽後，與式(XX)所示之化合物反應而進行。
在本步驟中所使用之式(XIII)及式(XX)所示之化合物可為周知化合物，或者可用周知化合物作為起始原料，依照周知之方法或與其類似之方法容易地製造。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳者為醚類、烴類、或鹵化烴類，更佳者為四氫呋喃、甲苯、或二氯甲烷。
在本步驟中所使用之脫質子化或鹵素金屬交換試藥，較佳者為鹵化烷基鎂或烷基鹼金屬，更佳者為正丁基鋰、二級丁基鋰、氯化異丙基鎂。
本步驟中之反應溫度通常為-100℃至100℃，較佳為-80℃至室溫。
本反應之反應時間為約0.5小時至48小時，通常於約小時至24小時結束。
第I2步驟
本步驟為製造式(XVI)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，使酸與式(XXI)所示之化合 物反應而進行。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳者為醇類、芳香族烴類、或鹵化烴類，更佳者為乙醇、甲苯、或二氯甲烷。
在本步驟中所使用之酸，較佳者為有機酸或無機酸，更佳者為鹽酸、硫酸、乙酸或對甲苯磺酸。
本步驟中之反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為室溫至150℃。
本反應之反應時間為約1小時至48小時，通常於約2小時至24小時結束。
[J法]
Figure TWI612042BD00049
[式中，Ar1 、R4 、R5 、P4 、P5 、Y、n係如前述]。
第J1步驟
本步驟為製造式(XXII)所示之化合物的步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，於脫水劑存在下或脫水條件下，使酸與式(XVIII)所示之化合物反應而進行。
本步驟中所使用之溶劑，較佳者為芳香族烴類，更佳者為甲苯或苯。
本步驟中所使用之酸，較佳者為有機酸或無機酸，更佳者為鹽酸、硫酸、或對甲苯磺酸。
本步驟中所使用之脫水劑，較佳者為原酸酯(orthoester)，更佳者為鹽酸或三甲氧基甲烷、三甲氧基乙烷、三乙氧基乙烷。
本步驟中之反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為室溫至150℃。
本反應之反應時間為約1小時至48小時，通常於約2小時至24小時結束。
第J2步驟
本步驟為製造式(XXIII)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，觸媒存在下，使式(XXII)所示之化合物與式(XV)所示之化合物反應而進行。
本步驟中所使用之式(XV)所示之化合物可為周知化合物，或者可用周知化合物作為起始原料，依照周知之方法或與其類似之方法容易地製造。本步驟中所使用之溶劑，較佳者為醚類、醯胺類、水或此等之混合溶劑，更佳者為1,4-二
Figure TWI612042BD00050
烷與水之混合溶劑、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺。
在本步驟中所使用之觸媒，較佳為0價之鈀觸媒或2價之鈀觸媒，更佳者為肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯化[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)、二氯化[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]鈀(II)。
本步驟中之反應溫度通常為0℃至150℃，較佳為室溫至120℃。
本反應之反應時間為約0.5小時至60小時，通常於約1小時至48小時結束。
第J3步驟
本步驟為製造式(XIX)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在含水溶劑中，使酸與式(XXIII)所示之化合物反應而進行。
在本步驟中所使用之溶劑，較佳者為醇類或醚類，更佳者為乙醇、1,4-二
Figure TWI612042BD00051
烷、或四氫呋喃。
在本步驟中所使用之酸，較佳者為有機酸或無機酸，更佳者為鹽酸或硫酸。
本步驟中之反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為室溫至150℃。
本反應之反應時間為約1小時至48小時，通常於約2小時至24小時結束。
K法為製造式(XVII)所示之化合物之光學活性體，即(XVIIb)所示之化合物之方法之另一法。又，藉由適宜選擇第K1步驟中之試藥，亦可製造其之對映異構物(enantiomer)。
[K法]
Figure TWI612042BD00052
[式中，Ar1 、R4 、R5 、n係如前述]。
第K1步驟
本步驟為製造式(XXIV)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，將式(XVI)所示之化合物變換為光學活性二醇而進行。
本步驟中所使用之溶劑，較佳者為醇類、水或此等之混合溶劑，更佳者為三級丁醇與水之混合溶劑。
本步驟中所使用之不對稱二醇化試藥，較佳為AD-mixα、AD-mixβ(Aldrich公司)。
本步驟中之反應溫度通常為-20℃至120℃，較佳為0℃至80℃。
本步驟中之反應時間為約1小時至48小時，通常於約2小時至24小時結束。
第K2步驟
本步驟為製造式(XVIIb)所示之化合物之步驟。
本步驟係藉由在溶劑中，將式(XXIV)所示之化合物，(I)於酸存在下與原酸酯反應、(II)於鹼存在下與醯鹵化物反應、(III)實施鹼處理而進行。
(I)中所使用之溶劑，較佳者為鹵化烴類，更佳者為二氯甲烷。
(I)中所使用之酸，較佳者為無機酸或有機酸，更佳者為鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸。
(I)中所使用之原酸酯，較佳者為三甲氧基甲烷、三甲氧基乙烷、三乙氧基乙烷。
(I)中之反應溫度通常為-20℃至120℃，較佳為0℃至80℃。
(I)中之反應時間為約1小時至96小時，通常於約2小時至48小時結束。
(II)中所使用之溶劑，較佳者為腈類，更佳者為乙腈。
(II)中所使用之鹼，較佳者為鹼金屬鹽類，更佳者為溴化鉀、溴化鈉或溴化鋰。
(II)中所使用之醯鹵化物，較佳者為鹵化乙醯基、鹵化甲醯基、鹵化丙醯基，更佳者為溴化丙醯基、溴化乙醯基。
(II)中之反應溫度通常為-20℃至120℃，較佳為0℃至室溫。
(II)中之反應時間為約1小時至48小時，通常於約2小時至24小時結束。
(III)中所使用之溶劑，較佳者為醇類，更佳者為乙醇、甲醇。
(III)中所使用之鹼，較佳者為鹼金屬碳酸鹽類，更佳者為碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸鈉。
(III)中之反應溫度通常為-20℃至120℃，較佳為0℃至室溫。
(III)中之反應時間為約1小時至48小時，通常於約2小時至24小時結束。
[實施例]
以下，列舉實施例及試驗例，更詳細地說明本發明，然而本發明之範圍並不以此等為限。
實施例之管柱層析中之溶出，係在藉由TLC(薄層層 析)觀察下進行。在TLC觀察方面，就TLC板而言，採用Merck公司製之矽凝膠60F254，就展開溶劑而言，採用管柱層析中作為溶出溶劑使用之溶劑，就檢測法而言，採用UV檢測器。管柱用矽凝膠，使用同為Merck公司製之矽凝膠SK-85(230-400mesh)、或富士Silysia化學之ChromatorexNH(200-350mesh)。除通常之管柱層析外，適宜使用昭光Scientific公司之自動層析裝置(Purif-α2或Purif-espoir2)。溶出溶劑係將各實施例中所指定之溶劑以所指定之比率使用(或者視需要適當改變比率)。又，實施例中所使用之簡稱具有如以下之意義。 mg：毫克，g：公克，mL：毫升，MHz：兆赫(megahertz)。
在以下之實施例中，核磁共振(以下，稱為1 H-NMR)光譜，係以四甲基矽烷作為標準物質，將化學位移值以δ值(ppm)記載。分裂圖形，單峰(singlet)以s表示雙峰(doublet)以d表示，三重峰(triplet)以t表示，四重峰以q表示，多重峰以m表示，寬峰以br表示。
又，粉末X射線繞射數據係以下述之機器及測定條件測定。
機器製造者：Rigaku(股)
機種：RINT TTR-III
線源：Cu-Kα線
波長(埃(Å))：1.54
檢測器：閃爍計數器
光學系統：平行光束法
管電壓(kV)：50
管電流(mA)：300
掃描範圍2θ(deg)：2~40
取樣步驟(deg)：0.02
掃描速度(deg/min)：2
試料容器：無反射試料容器
(實施例1)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-苯基環己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00053
(1a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-苯基環己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
在N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(WO2010079443；600mg，1.35mmol)及(1S* ,2R* )-2-苯基環己醇(240mg，1.36mmol)之DMSO(6.0mL)溶液中，於冰冷下添加氫化鈉(63%；100mg，2.63mmol)，將反應溶液於室溫下攪拌1小時。在反應溶液中加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取後，將有機層以水(200mL)洗淨2次，及用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；4：1)精製，得到呈無色油之標題化合物(270mg，33%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.40-1.68(4H,m),1.86-2.05(3H,m),2.17-2.21(1H,m),2.82-2.89(1H,m),3.65(3H,s),3.71(3H,s),4.25(1H,dt,d=3.9,10.6Hz),5.21(2H,s),6.18(1H,d,J=2.4Hz),6.30-6.34(2H,m),7.13-7.24(6H,m),7.34(1H,dd,J=6.7,10.2Hz),8.17(1H,s).
(1b)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-苯基環己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
在實施例1a所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-苯基環己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(270mg，0.449mmol)及三乙基矽烷(0.30mL)之二氯甲烷(3.0mL)溶液中，於室溫下添加三氟乙酸(3.0mL)，並將反應溶液攪拌1小時。將反應溶液濃縮，並將殘留物藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇；95：5)精製，得到呈無色固體之標題化合物(186mg，92%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.39-1.70(4H,m),1.82-2.02(3H,m),2.20-2.23(1H,m),2.83-2.89(1H,m),4.27(1H,dt,d=4.33,10.6Hz),6.47(1H,dd,J=5.1,11.4Hz),7.10-7.21(5H,m),7.49(1H,dd,J=4.7,9.8Hz),8.05(1H,s).
MS(FAB)m/z：452[M+H]+.
(實施例2)2,5-二氟-4-{[(1S,2R)-2-苯基環己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00054
(2a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S,2R)-2-苯基環己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
藉由使用N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(WO2010079443；126mg，0.283mmol)、(1S,2R)-2-苯基環己醇(50.0mg，0.284mmol)、氫化鈉(63%；21.6mg，0.567mol)及DMSO(2.0mL)，並依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(55.7mg，33%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.40-1.68(4H,m),1.86-2.05(3H,m),2.17-2.21(1H,m),2.82-2.89(1H,m),3.65(3H,s),3.71(3H,s),4.25(1H,dt,d=3.9,10.6Hz),5.21(2H,s),6.18(1H,d,J=2.4Hz),6.30-6.34(2H,m),7.13-7.24(6H,m),7.34(1H,dd,J=6.7,10.2Hz),8.17(1H,s).
(2b)2,5-二氟-4-{[(1S,2R)-2-苯基環己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例2a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S,2R)-2-苯基環己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(55.7mg，0.0926mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，並依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無 色固體之標題化合物(31.0mg，74%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.39-1.70(4H,m),1.82-2.02(3H,m),2.20-2.23(1H,m),2.83-2.89(1H,m),4.27(1H,dt,d=4.33,10.6Hz),6.47(1H,dd,J=5.1,11.4Hz),7.10-7.21(5H,m),7.49(1H,dd,J=4.7,9.8Hz),8.05(1H,s).
MS(ESI)m/z：452[M+H]+；[α]D 25 =-53.24(c 0.216,DMSO).
(實施例3)2,5-二氟-4-{[(1R* ,2R* )-2-苯基環己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00055
(3a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1R* ,2R* )-2-苯基環己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
藉由使用N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(WO2010079443；177mg，0.397mmol)、(1R* ,2R* )-2-苯基環己醇(70.0mg，0.397mmol)、氫化鈉(63%；30.3mg，0.794mol)及DMSO(5.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(53.0mg，22%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.47-1.70(4H,m),1.78-1.81(1H,m),1.95-1.99(1H,m),2.07-2.10(1H,m),2.28(1H, dq,J=3.5,12.9Hz),2.87(1H,dt,J=3.5,11.7Hz),3.65(3H,s),3.72(3H,s),4.55(1H,s),5.20(1H,d,J=16.0Hz),5.25(1H,d,J=16.0Hz),6.17(1H,d,J=2.7Hz),6.24(1H,dd,J=2.7,11.7Hz),6.33(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),7.13-7.28(6H,m),7.43(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),8.16(1H,s).
(3b)2,5-二氟-4-{[(1R* ,2R* )-2-苯基環己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例3a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1R* ,2R* )-2-苯基環己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(53.0mg，0.088mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(44.6mg，99%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.50-1.80(5H,m),1.95-1.98(1H,m),2.10-2.13(1H,m),2.29(1H,dq,J=3.5,12.5Hz),2.86(1H,d,J=12.1Hz),4.56(1H,s),6.39(1H,dd,J=6.3,11.3Hz),7.13-7.28(5H,m),7.58(1H,dd,J=6.7,9.8Hz),8.04(1H,s).
MS(ESI)m/z：452[M+H]+
(實施例4)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00056
(4a)(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
在1-甲基吡唑(9.34g，114mmol)及N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(17.1mL，114mmol)之THF(300mL)溶液中，於-78℃下添加丁基鋰(1.63M己烷溶液；81.7mL，133mmol)。將反應溶液於-78℃攪拌30分鐘後，添加1,2-環氧環己烷(13.9mL，137mmol)，於室溫攪拌15小時。在反應溶液中加水(1L)，用乙酸乙酯(500mL)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(乙酸乙酯)精製，得到呈無色固體之標題化合物(11.2g，55%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.30-1.48(4H,m),1.76-1.91(4H,m),2.09-2.15(1H,m),2.57-2.63(1H,m),3.59-3.65(1H,m),3.86(3H,s),6.08(1H,d,J=2.0Hz),7.44(1H,d,J=2.0Hz).
(4b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
藉由使用N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(WO2010079443；600mg，1.35mmol)、實施例4a所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H- 吡唑-5-基)環己醇(240mg，1.33mmol)、氫化鈉(63%；100mg，2.63mmol)及DMSO(6.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(340mg，42%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.39-1.70(4H,m),1.87-1.90(1H,m),1.94-1.98(1H,m),2.05-2.09(1H,m),2.17-2.21(1H,m),2.97-3.03(1H,m),3.65(3H,s),3.74(3H,s),3.90(3H,s),4.08(1H,dt,J=3.9,10.2Hz),5.21(1H,d,J=15.7Hz),5.28(1H,d,J=15.7Hz),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.19(1H,d,J=2.0Hz),6.34(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),6.34-6.39(1H,m),7.15(1H,d,J=8.2Hz),7.36(1H,d,J=1.6Hz),7.41(1H,dd,J=6.7,10.2Hz),8.18(1H,s).
(4c)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例4b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(340mg，0.561mmol)、三乙基矽烷(0.4mL)、三氟乙酸(4.0mL)及二氯甲烷(4.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(259mg，43%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm：1.37-1.60(4H,m),1.71-1.81(2H,m),1.90-1.94(1H,m),2.16-2.19(1H,m),3.07-3.13(1H,m),3.79(3H,s),4.57(1H,dt,J=4.3,9.8Hz),6.09(1H,d,J=2.0Hz),7.22(1H,d,J=2.0Hz),7.34(1H,dd,J=6.7,11.7Hz),7.54(1H,dd,J=6.7,10.6Hz),8.53(1H,s).
MS(FAB)m/z：456[M+H]+.
(實施例5)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺醯胺 鈉鹽
Figure TWI612042BD00057
(5a)[(2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}苯基)磺醯基](1,3-噻唑-4-基)胺基甲酸三級丁酯
藉由使用(1,3-噻唑-4-基)[(2,4,5-三氟苯基)磺醯基]胺基甲酸三級丁酯(WO2010079443；219mg，0.555mmol)、於實施例4a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(100mg，0.555mmol)、氫化鈉(63%；42.3mg，1.11mol)及DMF(3.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(177mg，57%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.35(9H,s),1.44-1.70(4H,m),1.88-1.91(1H,m),1.96-1.99(1H,m),2.06-2.10(1H,m),2.26-2.30(1H,m),3.00-3.06(1H,m),3.92(3H,s),4.18(1H,dt,J=3.9,10.2Hz),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.57(1H,dd,J=6.3,11.0Hz),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.49(1H,d,J=2.4Hz),7.76(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),8.78(1H,d,J=2.4Hz).
(5b)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5- 基)環己基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例5a中所製造之[(2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}苯基)磺醯基](1,3-噻唑-4-基)胺基甲酸三級丁酯(177mg，0.319mmol)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(260mg，87%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.40-1.69(4H,m),1.85-1.88(1H,m),1.92-1.95(1H,m),2.03-2.07(1H,m),2.21-2.25(1H,m),2.95-3.01(1H,m),3.89(3H,s),4.09(1H,dt,J=3.9,10.6Hz),6.01(1H,d,J=2.0Hz),6.48(1H,dd,J=6.3,11.0Hz),6.89(1H,d,J=2.4Hz),7.33(1H,d,J=1.6Hz),7.51(1H,dd,J=7.0,10.2Hz),8.72(1H,d,J=2.4Hz).
(5c)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺醯胺 鈉鹽
在實施例5b中所製造之2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺醯胺(51.0mg，0.112mmol)之甲醇(5.0mL)溶液中，添加1M氫氧化鈉溶液(0.112mL，0.112mol)。將反應溶液濃縮，得到呈無色固體之標題化合物(47.0mg，88%)。
1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δppm：1.24-2.01(7H,m),2.24-2.26(1H,m),3.04-3.09(1H,m),3.86(3H,s),4.28-4.32(1H,m),6.14(1H,s),6.27(1H,s),6.74-6.78(1H,m),7.27(1H,s),7.43-7.46(1H,m),8.53(1H,s).
MS(ESI)m/z：455[M+H]+
(實施例6)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-苯基環戊基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00058
(6a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-苯基環戊基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
藉由使用N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(WO2010079443；500mg，1.12mmol)、(1S* ,2R* )-2-苯基環戊醇(200mg，1.23mmol)、氫化鈉(63%；100mg，2.63mol)及DMSO(5.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(220mg，33%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.76-1.85(1H,m),1.92-1.98(3H,m),2.14-2.21(1H,m),2.27-2.35(1H,m),3.30-3.35(1H,m),3.70(6H,s),4.59-4.63(1H,m),5.27(2H,s),6.22(1H,d,J=2.4Hz),6.32(1H,dd,J=2.4,8.2Hz),6.36-6.39(1H,m),7.15(1H,d,J=8.6Hz),7.21-7.24(3H,m),7.31-7.35(2H,m),7.48(1H,dd,J=6.7,10.2Hz),8.17(1H,s).
(6b)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-苯基環戊基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例6a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-苯基環戊基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(220mg，374mmol)、三乙基矽烷(0.3mL)、三氟乙酸(3.0mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(155mg，95%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.75-1.83(1H,m),1.91-1.99(3H,m),2.13-2.22(1H,m),2.26-2.34(1H,m),3.31-3.37(1H,m),4.63-4.66(1H,m),6.53(1H,dd,J=6.3,11.3Hz),7.21-7.23(3H,m),7.28-7.32(2H,m),7.63(1H,dd,J=7.0,10.2Hz),8.07(1H,s).
MS(ESI)m/z：438[M+H]+.
(實施例7)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-苯基環庚基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00059
(7a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-苯基環庚基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
藉由使用N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(WO2010079443；350mg，0.786mmol)、(1S* ,2R* )-2-苯基環庚醇(150mg，0.788 mmol)、氫化鈉(63%；60mg，1.58mol)及DMSO(4.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到為無色油之標題化合物(140mg，29%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.49-1.68(4H,m),1.80-2.00(6H,m),3.04(1H,dt,J=2.4,9.4Hz),3.62(3H,s),3.73(3H,s),4.37-4.41(1H,m),5.20(1H,d,J=15.7Hz),5.25(1H,d,J=15.7Hz),6.16(1H,d,J=2.4Hz),6.22(1H,dd,J=6.3,11.4Hz),6.33(1H,dd,J=2.4,8.2Hz),7.13-7.25(6H,m),7.34(1H,dd,J=6.7,10.2Hz),8.16(1H,s).
(7b)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-苯基環庚基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例7a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-苯基環庚基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(140mg，0.227mmol)、三乙基矽烷(0.3mL)、三氟乙酸(3.0mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(84.4mg，80%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.53-1.64(4H,m),1.81-2.01(6H,m),3.05(1H,dt,J=1.6,9.8Hz),4.38-4.43(1H,m),6.35(1H,dd,J=6.3,11.7Hz),7.10-7.24(5H,m),7.52(1H,dd,J=6.7,9.8Hz),8.04(1H,s).
MS(ESI)m/z：466[M+H]+.
(實施例8)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00060
(8a)(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇
在1-甲基吡唑(13.4g，163mmol)之THF(1L)溶液中，於-78℃經40分鐘滴入正丁基鋰(1.63M己烷溶液；100mL，163mmol)。在反應溶液中，於-78℃添加1,2-環氧環戊烷(15.1g，179mmol)，將反應溶液於室溫下攪拌20小時。在反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，用乙酸乙酯(500mL)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇；97：3)精製，得到呈無色油之標題化合物(5.77g，21%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.63-1.91(4H,m),2.05-2.12(1H,m),2.17-2.24(1H,m),3.03(1H,q,J=8.3Hz),3.86(3H,s),4.24(1H,q,J=6.4Hz),6.03(1H,s),7.39(1H,s).
(8b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
藉由使用N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(WO2010079443；500mg，1.12mmol)、在實施例8a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(200mg，1.20mmol)、氫化鈉(63% ；100mg，2.63mol)及DMSO(5.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(340mg，51%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.76-1.99(4H,m),2.17-2.24(1H,m),2.27-2.35(1H,m),3.44-3.50(1H,m),3.71(6H,s),3.87(3H,s),4.57-4.61(1H,m),5.29(2H,s),6.06(1H,d,J=2.0Hz),6.24(1H,d,J=2.4Hz),6.34(1H,dd,J=2.4,8.2Hz),6.45(1H,dd,J=6.3,11.0Hz),7.16(1H,d,J=8.3Hz),8.41(1H,d,J=2.0Hz),7.53(1H,dd,J=6.7,10.2Hz),8.18(1H,s).
(8c)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例8b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(340mg，0.574mmol)、三乙基矽烷(0.4mL)、三氟乙酸(4.0mL)及二氯甲烷(4.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(211mg，83%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.76-2.00(4H,m),2.18-2.35(2H,m),3.34-3.50(1H,m),3.87(3H,s),4.60-4.64(1H,m),6.07(1H,d,J=1.6Hz),6.59(1H,dd,J=6.3,11.0Hz),7.43(1H,d,J=2.0Hz),7.66(1H,dd,J=6.7,9.8Hz),8.07(1H,s).
MS(ESI)m/z：442[M+H]+.
(實施例9)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00061
(9a)(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚醇
藉由使用1-甲基吡唑(3.66g，44.6mmol)、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(6.68mL，44.6mmol)、正丁基鋰(1.63M己烷溶液；32mL，52.2mmol)、1,2-環氧基環庚烷(5.0g，44.6mmol)及THF(60mL)，依照實施例4a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(1.13g，13%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.56-1.89(9H,m),1.98-2.05(1H,m),2.76-2.82(1H,m),3.80-3.86(1H,m),3.84(3H,s),6.06(1H,d,J=2.0Hz),7.41(1H,d,J=2.4Hz).
(9b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
藉由使用N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(WO2010079443；450mg，1.01mmol)、在實施例9a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚醇(200mg，1.03mmol)、氫化鈉(63%；100mg，2.63mol)及DMSO(5.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(146mg，23%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.58-1.97(10H,m),3.22(1H,dt,J=2.7,9.4Hz),3.65(3H,s),3.74(3H,s),3.89(3H,s),4.30-4.35(1H,m),5.23(1H,d,J=16.0Hz),5.29(1H,d,J=16.0Hz),6.01(1H,d,J=2.0Hz),6.19(1H,d,J=2.4Hz),6.31-6.35(2H,m),7.16(1H,d,J=8.6Hz),7.35(1H,d,J=1.6Hz),7.41(1H,dd,J=6.7,10.2Hz),8.18(1H,s).
(9c)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例9b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(146mg，0.236mmol)、三乙基矽烷(0.3mL)、三氟乙酸(3.0mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(86.0mg，78%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm：1.54-1.91(10H,m),3.26-3.29(1H,m),3.77(3H,s),4.78-4.82(1H,m),6.12(1H,s),7.20(1H,s),7.28(1H,dd,J=6.3,11.7Hz),7.54(1H,dd,J=6.7,10.2Hz),8.52(1H,s).
MS(ESI)m/z：470[M+H]+.
(實施例10)5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺醯胺 鈉鹽
Figure TWI612042BD00062
(10a)[(5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}苯基)磺醯基](1,3-噻唑-4-基)胺基甲酸三級丁酯
藉由使用[(5-氯-2,4-二氟苯基)磺醯基](1,3-噻唑-4-基)胺基甲酸三級丁酯(WO2010079443；479mg，1.17mmol)、在實施例4a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(200mg，1.11mmol)、氫化鈉(63%；84.5mg，2.22mol)及DMF(10mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(367mg，58%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.34(9H,s),1.40-1.67(4H,m),1.86-1.89(1H,m),1.94-1.96(1H,m),2.05-2.08(1H,m),2.21-2.25(1H,m),3.02-3.09(1H,m),3.93(3H,s),4.21(1H,dt,J=3.9,10.2Hz),6.03(1H,d,J=2.0Hz),6.55(1H,d,J=11.7Hz),7.34(1H,d,J=1.6Hz),7.48(1H,d,J=2.0Hz),8.00(1H,d,J=7.4Hz),8.77(1H,d,J=2.4Hz).
(10b)5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例10a中所製造之[(5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}苯基)磺醯基](1,3-噻唑-4-基)胺基甲酸三級丁酯(367mg， 0.643mmol)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(304mg，99%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.38-1.69(4H,m),1.85-1.89(1H,m),1.92-1.95(1H,m),2.05-2.07(1H,m),2.18-2.21(1H,m),3.00-3.06(1H,m),3.92(3H,s),4.10-4.16(1H,m),6.02(1H,d,J=2.0Hz),6.48(1H,d,J=11.7Hz),6.89(1H,d,J=2.4Hz),7.34(1H,d,J=2.0Hz),7.80(1H,d,J=2.4Hz),8.74(1H,d,J=2.4Hz),11.36(1H,brs).
(10c)5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺醯胺 鈉鹽
藉由使用在實施例10b中所製造之5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺醯胺(303mg，0.643mmol)、1M氫氧化鈉溶液(0.643mL，0.643mol)，依照實施例5c進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(300mg，95%)。
1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δppm：1.44-1.60(3H,m),1.66-1.77(1H,m),1.85-1.90(2H,m),1.97-2.01(1H,m),2.21-2.24(1H,m),3.07-3.14(1H,m),3.89(3H,s),4.36-4.42(1H,m),6.15(1H,d,J=2.0Hz),6.28-6.30(1H,m),6.80(1H,d,J=11.7Hz),7.28(1H,s),7.71(1H,d,J=7.4Hz),8.54(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z：471[M+H]+
(實施例11)5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺 醯胺 鈉鹽
Figure TWI612042BD00063
(11a)[(5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯基)磺醯基](1,3-噻唑-4-基)胺基甲酸三級丁酯
藉由使用[(5-氯-2,4-二氟苯基)磺醯基](1,3-噻唑-4-基)胺基甲酸三級丁酯(WO2010079443；600mg，1.46mmol)、在實施例8a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(270mg，1.62mmol)、氫化鈉(63%；110mg，2.89mmol)及DMF(6.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(520mg，64%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.38(9H,s),1.80-2.01(4H,m),2.24-2.36(2H,m),3.50-3.55(1H,m),3.91(3H,s),4.67-4.70(1H,m),6.08(1H,d,J=2.0Hz),6.60(1H,d,J=11.2Hz),7.42(1H,d,J=1.5Hz),7.51(1H,d,J=2.4Hz),8.11(1H,d,J=7.3Hz),8.79(1H,d,J=2.4Hz).
(11b)5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例11a中所製造之[(5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯 基)磺醯基](1,3-噻唑-4-基)胺基甲酸三級丁酯(520mg，0.934mmol)、三氟乙酸(5.0mL)及二氯甲烷(5.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(427mg，99%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.78-1.95(4H,m),2.18-2.33(2H,m),3.46-3.50(1H,m),3.87(3H,s),4.58-4.61(1H,m),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.51(1H,d,J=11.2Hz),6.92(1H,s),7.39(1H,s),7.87(1H,d,J=7.3Hz),7.84(1H,d,J=2.4Hz),11.2(1H,brs).
(11c)5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺醯胺 鈉鹽
藉由使用在實施例11b中所製造之5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺醯胺(427g，0.934mmol)、2M氫氧化鈉水溶液(0.467mL，0.934mol)，依照實施例5c進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(412mg，92%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：1.59-1.71(2H,m),1.78-1.84(2H,m),2.18-2.25(2H,m),3.42-3.46(1H,m),3.77(3H,s),4.84-4.87(1H,m),5.96-5.98(1H,m),6.16(1H,d,J=2.0Hz),6.97(1H,d,J=11.2Hz),7.29(1H,d,J=2.0Hz),7.66(1H,d,J=7.3Hz),7.55(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)m/z：457[M+H]+.
(實施例12)5-氯-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯 磺醯胺
Figure TWI612042BD00064
(12a)(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己醇
藉由使用1-乙基吡唑(2.50g，26.0mmol)、丁基鋰(1.63M己烷溶液；18.1mL，29.5mmol)、1,2-環氧環己烷(2.97g，30.3mmol)及THF(60mL)，依照實施例4a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(2.86g，57%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.30-1.47(4H,m),1.43(3H,t,J=7.4Hz),1.66(1H,brs),1.76-1.79(1H,m),1.87-1.90(2H,m),2.10-2.13(1H,m),2.56-2.62(1H,m),3.61-3.66(1H,m),4.10-4.26(2H,m),6.07(1H,d,J=2.0Hz),7.47(1H,d,J=1.6Hz).
(12b)[(5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯基)磺醯基](1,3-噻唑-4-基)胺基甲酸三級丁酯
藉由使用[(5-氯-2,4-二氟苯基)磺醯基](1,3-噻唑-4-基)胺基甲酸三級丁酯(WO2010079443；222mg，0.540mmol)、在實施例12a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己醇(100mg，0.515mmol)、氫化鈉 (63%；39.2mg，1.03mmol)及DMF(5.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(125mg，41%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.35(9H,s),1.44(3H,t,J=7.4Hz),1.44-1.70(4H,m),1.87-1.90(1H,m),1.96-1.98(1H,m),2.05-2.09(1H,m),2.24-2.27(1H,m),3.04-3.10(1H,m),4.12-4.34(3H,m),6.04(1H,s),6.59(1H,d,J=11.7Hz),7.38(1H,s),7.50(1H,s),8.01(1H,d,J=8.6Hz),8.79(1H,s).
(12c)5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例12b中所製造之[(5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯基)磺醯基](1,3-噻唑-4-基)胺基甲酸三級丁酯(125mg，0.213mmol)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(70.0mg，68%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.41(3H,t,J=7.0Hz),1.46-1.67(4H,m),1.84-1.87(1H,m),1.91-1.94(1H,m),2.03-2.06(1H,m),2.19-2.22(1H,m),3.00-3.06(1H,m),4.10-4.21(2H,m),4.28-4.37(1H,m),6.00(1H,d,J=2.0Hz),6.49(1H,d,J=11.7Hz),6.88(1H,d,J=2.0Hz),7.37(1H,d,J=2.0Hz),7.80(1H,d,J=7.4Hz),8.75(1H,d,J=2.0Hz),11.40(1H,brs).
MS(ESI)m/z：485[M+H]+.
(實施例13)5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2S* )-2-(1H-咪唑-1-基)環己基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00065
(13a)[(5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1H-咪唑-1-基)環己基]氧基}苯基)磺醯基](1,3-噻唑-4-基)胺基甲酸三級丁酯
藉由使用[(5-氯-2,4-二氟苯基)磺醯基](1,3-噻唑-4-基)胺基甲酸三級丁酯(WO2010079443；390mg，0.949mmol)、(1S* ,2R* )-2-(1H-咪唑-1-基)環己醇(Heterocycles,31(3),537-48,1990；160mg，0.963mmol)、氫化鈉(63%；75.0mg，1.97mmol)及DMF(4.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(340mg，64%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.36(9H,s),1.50-1.65(3H,m),1.87-2.00(3H,m),2.30-2.35(2H,m),4.21-4.28(2H,m),6.46(1H,d,J=11.0Hz),7.01(2H,d,J=1.2Hz),7.49(1H,d,J=2.0Hz),7.63(1H,s),8.03(1H,d,J=7.4Hz),8.78(1H,d,J=2.4Hz).
(13b)5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2S* )-2-(1H-咪唑-1-基)環己基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例13a中所製造之[(5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1H-咪唑-1-基)環己基]氧基}苯基)磺醯基](1,3-噻唑-4-基)胺基甲酸三級丁酯(340mg， 0.610mmol)、三氟乙酸(5.0mL)及二氯甲烷(5.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(292mg，67%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.48-1.60(4H,m),1.90-1.95(1H,m),2.03-2.05(1H,m),2.25-2.37(2H,m),4.30-4.37(1H,m),4.65-4.72(1H,m),6.70(1H,d,J=11.0Hz),6.93(1H,d,J=2.4Hz),7.25-7.28(2H,m),7.84(1H,d,J=7.4Hz),8.71(1H,d,J=2.4Hz),9.25(1H,brs).
MS(ESI)m/z：457[M+H]+.
(實施例14)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基l]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00066
(14a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺
將4-胺基嘧啶(20.0g，210mmol)、2,4-二甲氧基苯甲醛(69.9g，421mmol)及哌啶(2.08mL，21.0mmol)之甲苯(1L)溶液於回流下攪拌7小時，將水共沸餾去。放冷後，將反應溶液用乙醇(500mL)稀釋，於冰冷下添加氫硼化鈉(7.96g，210mmol)，於室溫攪拌16小時。在反應溶液中加水(500mL)，萃取有機層後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(乙酸乙酯/甲醇；95：5)精製，得到呈無色固體之標題化合物(27.0g， 52%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：3.80(3H,s),3.84(3H,s),4.44(2H,brs),5.33(1H,brs),6.34(1H,d,J=5.9Hz),6.44(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.48(1H,d,J=2.0Hz),7.18(1H,d,J=8.3Hz),8.15(1H,d,J=5.4Hz),8.55(1H,s).
(14b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
在實施例14a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(0.76g，3.10mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(0.70g，6.20mmol)之乙腈(20mL)溶液中，於冰冷下，添加2,4,5-三氟苯磺醯氯(1.43g，6.20mmol)，將反應溶液於室溫攪拌1小時。過濾反應溶液，將濾液減壓濃縮，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；67：33)精製，得到呈無色固體之標題化合物(0.72g，53%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：3.78(3H,s),3.80(3H,s),5.23(2H,s),6.42-6.43(2H,m),6.99-7.04(1H,m),7.13(1H,d,J=5.9Hz),7.22(1H,d,J=9.3Hz),7.91-7.96(1H,m),8.48(1H,d,J=6.4Hz),8.78(1H,s).
(14c)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.76g，1.73mmol)、在實施例8a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(0.29g，1.73mmol)、氫化鈉(63%；100mg ,2.59mmol)及DMF(10mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到為無色油之標題化合物(0.89g，88%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.78-1.97(4H,m),2.20-2.33(2H,m),3.45-3.49(1H,m),3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.86(3H,s),4.60-4.64(1H,m),5.23(2H,s),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.40-6.42(2H,m),6.52(1H,dd,J=5.9,10.7Hz),7.18-7.20(2H,m),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.76(1H,dd,J=6.4,10.3Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(14d)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基l]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14c中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.54g，1.24mmol)、三乙基矽烷(1.98mL，12.4mmol)、三氟乙酸(0.96mL，12.4mmol)及二氯甲烷(20mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(0.54g，99%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：1.66-1.83(4H,m),2.19-2.27(2H,m),3.47-3.51(1H,m),3.76(3H,s),4.92-4.95(1H,m),6.17(1H,s),6.97(1H,brs),7.20-7.24(1H,m),7.30(1H,s),7.68-7.71(1H,m),8.25(1H,brs),8.57(1H,s).
MS(ESI)m/z：436[M+H]+.
(實施例15)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00067
(15a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺
在N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,3-噻唑)-2-胺(WO2010035166；1.00g，4.00mmol)之THF(12mL)溶液中，於-78℃下添加LiHMDS(1.0M，於THF中，4.8mL，4.8mmol)。將反應溶液於-78℃攪拌5分鐘後，添加2,4,5-三氟苯磺醯氯(1.05g，4.42mmol)，並於室溫攪拌2小時。在反應溶液中加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取後，將有機層以水(200mL)洗淨2次，並用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；4：1)精製，得到呈無色油之標題化合物(960mg，54%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：3.73(3H,s),3.77(3H,s),5.19(2H,s),6.36-6.39(2H,m),7.01-7.07(2H,m),7.19(1H,d,J=8.2Hz),7.42(1H,d,J=3.5Hz),7.70-7.76(1H,m).
(15b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例15a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺(184mg，0.414mmol)、在實施例8a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1- 甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(68.7mg，0.414mmol)、氫化鈉(63%；31.6mg，0.830mol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(180mg，73%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.76-1.83(1H,m),1.88-1.98(3H,m),2.19-2.25(1H,m),2.27-2.33(1H,m),3.44-3.49(1H,m),3.73(3H,s),3.75(3H,s),3.86(3H,s),4.61-4.64(1H,m),5.18(2H,s),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.36-6.38(2H,m),6.56(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),6.98(1H,d,J=3.4Hz),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.38-7.41(2H,m),7.58(1H,dd,J=6.4,10.3Hz).
(15c)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例15b中所製造之2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺(180mg，0.305mmol)、三乙基矽烷(0.1mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(110mg，82%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.77-1.96(4H,m),2.19-2.23(1H,m),2.27-2.32(1H,m),3.44-3.48(1H,m),3.86(3H,s),4.59-4.62(1H,m),6.05(1H,s),6.54-6.57(2H,m),7.17(1H,d,J=4.4Hz),7.40(1H,s),7.71(1H,dd,J=6.4,9.8Hz).
MS(ESI)m/z：441[M+H]+.
(實施例16)3-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00068
(16a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3,4-二氟苯磺醯胺
在2,4-二甲氧基苯甲基胺(3.35mL，22.3mmol)及吡啶(9.02mL，111.5mmol)之二氯甲烷(75mL)溶液中，於冰冷下，添加3,4-二氟苯磺醯氯(3.04mL，22.3mmol)，將反應溶液於室溫攪拌16小時。在反應溶液中添加2M鹽酸(100mL)，萃取有機層後，將有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到呈無色固體之標題化合物(7.66g，99%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：3.72(3H,s),3.77(3H,s),4.14(2H,d,J=6.3Hz),5.13(1H,t,J=5.9Hz),6.29(1H,d,J=2.4Hz),6.33(1H,dd,J=2.4,8.2Hz),6.94(1H,d,J=8.2Hz),7.13-7.19(1H,m),7.47-7.53(2H,m).
(16b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯磺醯胺
藉由使用在實施例16a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3,4-二氟苯磺醯胺(1.00g，2.91mmol)、在實施例8a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(0.73g，4.37mmol)、氫化鈉(63%；0.55g，14.6mmol)及 DMF(15mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(920mg，65%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.78-1.99(4H,m),2.16-2.34(2H,m),3.43-3.49(1H,m),3.69(3H,s),3.72(3H,s),3.87(3H,s),4.08(2H,d,J=6.3Hz),4.64-4.68(1H,m),5.24(1H,t,J=6.3Hz),6.07(1H,d,J=2.0Hz),6.26(1H,d,J=2.0Hz),6.30(1H,dd,J=2.0,8.2Hz),6.73(1H,t,J=8.6Hz),6.95(1H,d,J=8.2Hz),7.40-7.43(3H,m).
MS(ESI)m/z：490[M+H]+.
(16c)3-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯磺醯胺
藉由使用在實施例16b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯磺醯胺(0.92g，1.88mmol)、三乙基矽烷(1.5mL)、三氟乙酸(15mL)及二氯甲烷(15mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(0.60g，94%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.77-1.97(4H,m),2.18-2.36(2H,m),3.44-3.50(1H,m),3.86(3H,s),4.70-4.74(1H,m),6.07(1H,d,J=1.6Hz),6.86(1H,t,J=8.2Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz),7.60-7.64(2H,m).
(16d)3-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺
將在實施例16c中所製造之3-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯磺醯胺(0.07g， 0.21mmol)、2-溴噻唑(0.07g，0.41mmol)、碘化銅(0.01g，0.04mmol)、反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.01g，0.09mmol)及碳酸銫(0.20g，0.62mmol)之DMF(2.0mL)溶液於氮氣環境下，在120℃攪拌20小時。放冷後，將反應溶液減壓濃縮，將殘留物藉由HPLC精製，得到呈無色固體之標題化合物(75mg，86%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.78-1.98(4H,m),2.20-2.36(2H,m),3.42-3.49(1H,m),3.90(3H,s),4.66-4.69(1H,m),6.11(1H,s),6.54(1H,d,J=6.7Hz),6.83(1H,t,J=8.2Hz),7.14(1H,d,J=4.7Hz),7.48(1H,s),7.58-7.63(2H,m).
MS(ESI)m/z：423[M+H]+.
(實施例17)3-氟-N-(6-氟嘧啶-4-基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00069
藉由使用在實施例16c中所製造之3-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯磺醯胺(0.07g，0.21mmol)、4,6-二氟嘧啶(0.07g，0.62mmol)、碳酸鉀(0.11g，0.83mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例16d進行反應及後處理，得到呈無色固體之標 題化合物(56mg，63%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.76-1.98(4H,m),2.23-2.36(2H,m),3.44-3.49(1H,m),3.85(3H,s),4.69-4.72(1H,m),6.06(1H,d,J=1.6Hz),6.85(1H,s),6.88(1H,t,J=8.2Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz),7.61-7.67(2H,m),8.63(1H,s).
MS(ESI)m/z：436[M+H]+.
(實施例18)3-氟-N-(2-氟嘧啶-4-基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00070
藉由使用在實施例16c中所製造之3-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯磺醯胺(0.10g，0.29mmol)、2,4-二氟嘧啶(0.10g，0.88mmol)、碳酸鉀(0.16g，1.18mmol)及DMF(3.0mL)，依照實施例16d進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(56mg，63%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.77-1.96(4H,m),2.21-2.32(2H,m),3.42-3.47(1H,m),3.84(3H,s),4.68-4.71(1H,m),6.06(1H,d,J=1.6Hz),6.84(1H,t,J=8.6Hz),7.05(1H,t,J=3.5Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz),7.64-7.68(2H,m),8.34(1H,d,J=7.0Hz).
MS(ESI)m/z：436[M+H]+.
(實施例19)2-氯-5-氟-4.{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00071
(19a)2-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(150mg，0.611mmol)、2-氯-4,5-二氟苯磺醯氯(302mg，1.22mmol)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(137mg，1.22mmol)及乙腈(5.0mL)，依照實施例14b進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(58.8mg，21%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：3.78(3H,s),3.85(3H,s),5.29(2H,s),6.43-6.46(2H,m),6.95(1H,d,J=7.3Hz),7.26-7.31(2H,m),8.23(1H,t,J=8.3Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.69(1H,s).
(19b)2-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例19a中所製造之2-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(58.8mg ，0.129mmol)、在實施例8a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(25.7mg，0.155mmol)、氫化鈉(63%；5.9mg，0.155mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(50.6mg，64%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.64-1.99(4H,m),2.17-2.34(2H,m),3.44-3.49(1H,m),3.77(3H,s),3.83(3H,s),3.85(3H,s),4.64-4.67(1H,m),5.27(1H,d,J=17.1Hz),5.32(1H,d,J=17.1Hz),6.05(1H,s),6.41-6.45(2H,m),6.79(1H,d,J=6.8Hz),7.01(1H,d,J=5.9Hz),7.25(1H,d,J=8.3Hz),8.05(1H,d,J=10.3Hz),8.39(1H,d,J=6.4Hz),8.70(1H,s).
(19c)2-氯-5-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例19b中所製造之2-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(50.6mg，0.0840mmol)、三乙基矽烷(0.05mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(15.0mg，39%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.78-1.99(4H,m),2.23-2.32(2H,m),3.42-3.48(1H,m),3.85(3H,s),4.64-4.67(1H,m),6.06(1H,d,J=2.0Hz),6.85(1H,d,J=7.3Hz),7.05(1H,d,J=7.3Hz),7.39(1H,s),7.98(1H,d,J=10.7Hz),8.34(1H,J=5.9Hz),8.65(1H,s).
MS(ESI)m/z：452[M+H]+.
(實施例20)5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00072
(20a)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(150mg，0.611mmol)、5-氯-2,4-二氟苯磺醯氯(302mg，1.22mmol)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(137mg，1.22mmol)及乙腈(5.0mL)，依照實施例14b進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(71.7mg，26%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：3.78(3H,s),3.79(3H,s),5.23(2H,s),6.41-6.43(2H,m),6.98(1H,d,J=9.3Hz),7.16(1H,d,J=7.3Hz),7.22(1H,d,J=8.8Hz),8.13(1H,t,J=7.3Hz),8.49(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(20b)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例20a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(71.7mg，0.157mmol)、在實施例8a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1- 甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(31.1mg，0.187mmol)、氫化鈉(63%；7.1mg，0.186mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(79.1mg，84%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.73-1.98(4H,m),2.17-2.35(2H,m),3.48-3.52(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.88(3H,s),4.60-4.63(1H,m),5.22(1H,d,J=17.1Hz),5.26(1H,d,J=17.1Hz),6.06(1H,d,J=1.5Hz),6.39-6.41(2H,m),6.48(1H,d,J=11.7Hz),7.18-7.21(2H,m),7.40(1H,s),8.02(1H,d,J=7.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(20c)5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例20b中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(79.1mg，0.131mmol)、三乙基矽烷(0.05mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(30.0mg，51%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.79-1.96(4H,m),2.20-2.33(2H,m),3.48-3.52(1H,m),3.89(3H,s),4.60-4.63(1H,m),6.05(1H,s),6.54(1H,d,J=11.7Hz),7.26-7.27(1H,m),7.39(1H,s),8.02(1H,d,J=7.3Hz),8.39(1H,J=4.9Hz),8.81(1H,s).
MS(ESI)m/z：452[M+H]+.
(實施例21)4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯磺醯 胺
Figure TWI612042BD00073
(21a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-N-(嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(150mg，0.611mmol)、4-氟-3-(三氟甲基)苯磺醯氯(321mg，1.22mmol)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(137mg，1.22mmol)及乙腈(5.0mL)，依照實施例14b進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(94.7mg，33%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：3.65(3H,s),3.78(3H,s),5.16(2H,s),6.36(1H,s),6.40(1H,d,J=8.3Hz),7.12-7.14(2H,m),7.27-7.30(1H,m),8.14-8.16(2H,m),8.53(1H,d,J=5.9Hz),8.55(1H,s).
(21b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例21a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-N-(嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯磺醯胺(94.7mg，0.201mmol)、在實施例8a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(40.1mg， 0.241mmol)、氫化鈉(63%；9.2mg，0.241mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(123mg，99%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.62-1.94(4H,m),2.10-2.35(2H,m),3.44-3.47(1H,m),3.70(3H,s),3.76(3H,s),3.80(3H,s),4.80-4.82(1H,m),5.17(2H,s),6.07(1H,d,J=2.0Hz),6.37-6.39(2H,m),6.84(1H,d,J=8.8Hz),7.10(1H,d,J=9.3Hz),7.16(1H,d,J=6.8Hz),7.38(1H,d,J=2.0Hz),7.99(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),8.08(1H,d,J=2.0Hz),8.47(1H,d,J=5.9Hz),8.82(1H,s).
(21c)4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例21b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯磺醯胺(123mg，0.199mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(50.0mg，54%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.76-1.97(4H,m),2.15-2.36(2H,m),3.43-3.47(1H,m),3.80(3H,s),4.80-4.82(1H,m),6.07(1H,s),6.90(1H,d,J=8.8Hz),7.20(1H,d,J=5.9Hz),7.42(1H,s),8.04(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),8.16(1H,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=5.4Hz),8.82(1H,s).
MS(ESI)m/z：468[M+H]+.
(實施例22)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1H-吡 唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00074
(22a)(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]環己醇
藉由使用1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(5.50g，36.1mmol)、正丁基鋰(1.63M己烷溶液；24mL，39.1mmol)、1,2-環氧環己烷(3.80g，38.7mmol)及THF(100mL)，依照實施例8a進行反應及後處理，得到呈無色油之非對映異構物混合物的標題化合物(270mg，3.0%)。
(22b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]環己基}氧基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(360mg，0.819mmol)、在實施例22a中所製造之(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]環己醇(202mg，0.807mmol)、氫化鈉(63%；50mg，1.32mmol)及DMF(4.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之非對映異構物混合物的標題化合物(366mg，68%)。
(22c)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1H-吡唑-5-基)環己 基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
於在實施例22b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]環己基}氧基)苯磺醯胺(366mg，0.547mmol)及三乙基矽烷(0.40mL)之二氯甲烷(4.0mL)溶液中，於室溫下添加三氟乙酸(4.0mL)，將反應溶液攪拌1小時。在反應溶液中添加甲醇(4.0mL)，並於室溫再攪拌1小時。將反應溶液濃縮，將殘留物藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇；95：5)精製，得到呈無色固體之標題化合物(182mg，61%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：1.32-1.77(6H,m),1.90-1.92(1H,m),2.10-2.23(1H,m),2.91-2.96(1H,m),4.64-4.68(1H,m),6.06(1H,d,J=2.0Hz),6.96(1H,brs),7.22-7.26(1H,m),7.38(1H,s),7.57-7.60(1H,m),8.25(1H,brs),8.58(1H,s).
MS(ESI)m/z：436[M+H]+.
(實施例23)3-氯-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00075
(23a)3-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(150mg，0.611mmol)、3-氯-4-氟苯磺醯氯(280mg，1.22mmol)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(137mg，1.22mmol)及乙腈(5.0mL)，依照實施例14b進行反應及後處理，得到為無色無定形物之標題化合物(127mg，47%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：3.68(3H,s),3.78(3H,s),5.18(2H,s),6.39(1H,s),6.41(1H,d,J=10.3Hz),7.13-7.27(3H,m),7.80-7.83(1H,m),7.87(1H,d,J=8.8Hz),8.51(1H,d,J=5.9Hz),8.86(1H,s).
(23b)3-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例23a中所製造之3-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(127mg，0.290mmol)、在實施例8a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(50.6mg，0.304mmol)、氫化鈉(63%；16.6mg，0.435mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到為無色油之標題化合物(123mg，73%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.78-1.99(4H,m),2.20-2.34(2H,m),3.47-3.51(1H,m),3.72(3H,s),3.76(3H,s),3.88(3H,s),4.68-4.71(1H,m),5.19(2H,s),6.07(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.40(2H,m),6.76(1H,d,J=9.3Hz),7.13(1H,d,J=8.3Hz),7.23(1H,dd,J=2.0,5.9Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz),7.70(1H,d d,J=2.0,8.8Hz),7.80(1H,d,J=2.4Hz),8.47(1H,d,J=5.9Hz),8.83(1H,s).
(23c)3-氯-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例23b中所製造之3-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(123mg，0.211mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(85.0mg，54%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.79-1.97(4H,m),2.20-2.32(2H,m),3.46-3.50(1H,m),3.86(3H,s),4.70-4.72(1H,m),6.07(1H,s),6.80(1H,d,J=8.8Hz),7.17(1H,d,J=5.4Hz),7.40(1H,s),7.79(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),7.97(1H,J=2.4Hz),8.41(1H,brs),8.77(1H,s).
MS(ESI)m/z：434[M+H]+.
(實施例24)2,5-二氟-N-(2-氟嘧啶-4-基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00076
(24a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟嘧啶-4- 胺
將2,4-二氟嘧啶(600mg，5.17mmol)及2,4-二甲氧基苯甲基胺(860mg，5.17mmol)之THF(17mL)溶液於室溫攪拌1小時。將反應溶液減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；1：2)精製，得到呈無色固體之標題化合物(594mg，43%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm：3.74(3H,s),3.80(3H,s),4.36(2H,d,J=5.5Hz),6.47-6.50(2H,m),6.58(1H,d,J=2.4Hz),7.13(1H,d,J=8.6Hz),7.89-7.91(1H,m),8.19(1H,brs).
(24b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(2-氟嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例24a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟嘧啶-4-胺(0.20g，0.76mmol)、LiHMDS(1.0M，於THF中，0.91mL，0.91mmol)、2,4,5-三氟苯磺醯氯(0.19g，0.84mmol)及THF(3.0mL)，依照實施例15a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(0.22g，63%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：3.79(3H,s),3.81(3H,s),5.23(2H,s),6.43-6.45(2H,m),7.01-7.06(2H,m),7.23(1H,d,J=7.8Hz),7.97(1H,q,J=8.3Hz),7.34(1H,dd,J=2.0,5.9Hz).
(24c)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(2-氟嘧啶4-基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯磺醯胺
藉由使用在實施例24b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(2-氟嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.10g ，0.23mmol)、在實施例8a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(0.04g，0.23mmol)、氫化鈉(63%；0.01g，0.28mmol)及DMF(1.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(648mg，46%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.76-1.98(4H,m),2.21-2.36(2H,m),3.45-3.50(1H,m),3.77(3H,s),3.80(3H,s),3.86(3H,s),4.61-4.65(1H,m),5.22(2H,s),6.06(1H,d,J=2.0Hz),6.42-6.44(2H,m),6.54(1H,dd,J=6.3,11.0Hz),7.09(1H,dd,J=3.5,5.9Hz),7.21(1H,d,J=9.0Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz),7.78(1H,dd,J=6.7,10.2Hz),8.31(1H,dd,J=2.0,5.5Hz).
(24d)2,5-二氟-N-(2-氟嘧啶-4-基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯磺醯胺
藉由使用在實施例24c中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(2-氟嘧啶4-基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯磺醯胺(648mg，0.13mmol)、三乙基矽烷(0.11mL)、三氟乙酸(0.13g)及二氯甲烷(1.3mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(0.06g，78%)。
1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δppm：1.75-1.98(4H,m),2.26-2.35(2H,m),3.50-3.55(1H,m),3.80(3H,s),4.83-4.88(1H,m),6.19(1H,d,J=2.0Hz),6.87(1H,dd,J=3.9,5.9Hz),6.94(1H,dd,J=6.7,11.3Hz),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.78(1H,dd,J=6.7,10.6Hz),8.24(1H,dd,J=2.4,5.9Hz).
MS(ESI)m/z：454[M+H]+.
(實施例25)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00077
(25a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(244mg，0.555mmol)、在實施例4a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(100mg，0.555mmol)、氫化鈉(63%；31.7mg，0.793mmol)及DMF(3mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(268mg，80%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.39-1.68(4H,m),1.86-1.96(2H,m),2.04-2.07(1H,m),2.22-2.25(1H,m),2.98-3.03(1H,m),3.76(3H,s),3.77(3H,s),3.91(3H,s),4.08-4.14(1H,m),5.19(1H,d,J=17.1Hz),5.23(1H,d,J=16.6Hz),6.02(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.40(2H,m),6.47(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.17-7.19(2H,m),7.33(1H,d,J=1.5Hz),7.67(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(25b)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5- 基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例25a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(268mg，0.447mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(130mg，65%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.38-1.68(4H,m),1.86-1.89(1H,m),1.93-1.95(1H,m),2.05-2.07(1H,m),2.22-2.25(1H,m),2.97-3.02(1H,m),3.90(3H,s),4.07-4.12(1H,m),6.02(1H,d,J=2.0Hz),6.50(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.24(1H,d,J=6.4Hz),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.66(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.38(1H,d,J=6.4Hz),8.80(1H,s).
MS(ESI)m/z：450[M+H]+.
(實施例26)3-氰基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00078
(26a)3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(600mg，2.44mmol)、3-氰基-4-氟苯磺 醯氯(1.07g，4.87mmol)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(549mg，4.89mmol)及乙腈(12mL)，依照實施例14b進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(200mg，19%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：3.60(3H,s),3.80(3H,s),5.15(2H,s),6.36(1H,d,J=2.4Hz),6.45(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),7.11(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.16(1H,d,J=8.3Hz),7.30(1H,t,J=8.8Hz),8.01(1H,dd,J=2.0,5.4Hz),8.20-8.23(1H,m),8.55(1H,d,J=5.9Hz),8.87(1H,s).
(26b)3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例26a中所製造之3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(200mg，0.47mmol)、在實施例8a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(81.5mg，0.49mmol)、氫化鈉(63%；26.7mg，0.70mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(91.0mg，34%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.79-2.01(4H,m),2.24-2.36(2H,m),3.50-3.54(1H,m),3.67(3H,s),3.78(3H,s),3.89(3H,s),4.75-4.78(1H,m),5.15(2H,s),6.07(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.42(2H,m),6.82(1H,d,J=9.3Hz),7.11-7.13(2H,m),7.42(1H,d,J=1.5Hz),7.97(1H,d,J=2.4Hz),8.03(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),8.50(1H,d,J=5.9Hz),8.84(1H,s).
(26c)3-氰基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例26b中所製造之3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(91.0mg，0.16mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(53.3mg，79%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.80-1.99(4H,m),2.25-2.36(2H,m),3.50-3.54(1H,m),3.89(3H,s),4.76-4.79(1H,m),6.08(1H,s),6.89(1H,d,J=9.3Hz),7.14(1H,d,J=5.4Hz),7.42(1H,s),8.09(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),8.17(1H,d,J=2.4Hz),8.39(1H,s),8.75(1H,s).
MS(ESI)m/z：425[M+H]+.
(實施例27)2,6-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00079
(27a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(600mg，2.44mmol)、2,4,6-三氟苯磺醯 氯(1.50g，6.51mmol)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(549mg，4.89mmol)及乙腈(12mL)，依照實施例14b進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(192mg，18%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：3.78(3H,s),3.73(3H,s),5.26(2H,s),6.42-6.46(2H,m),6.78(2H,t,J=8.3Hz),7.07(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.24(1H,d,J=8.8Hz),8.46(1H,d,J=6.4Hz),8.78(1H,s).
(27b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例27a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(192mg，0.44mmol)、在實施例8a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(76.3mg，0.46mmol)、氫化鈉(63%；25.0mg，0.66mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(192mg，75%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.72-1.95(4H,m),2.17-2.32(2H,m),3.35-3.39(1H,m),3.77(3H,s),3.82(6H,s),4.62-4.65(1H,m),5.27(2H,s),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.44(4H,m),7.16(1H,d,J=7.3Hz),7.22(1H,d,J=7.3Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(27c)2,6-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例27b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(192mg，0.33mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(106mg，74%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.72-1.95(4H,m),2.17-2.31(2H,m),3.35-3.39(1H,m),3.82(3H,s),4.61-4.64(1H,m),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.41(2H,d,J=10.7Hz),7.40-7.42(2H,m),8.42(1H,d,J=5.9Hz),8.87(1H,s).
MS(ESI)m/z：436[M+H]+.
(實施例28)4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00080
(28a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(270mg，0.615mmol)、在實施例12a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己醇(120mg，0.618mmol)、氫化鈉 (63%；50mg，1.31mmol)及DMF(3mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(220mg，58%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.39-1.66(4H,m),1.43(3H,t,J=7.3Hz),1.85-1.88(1H,m),1.94-1.96(1H,m),2.03-2.06(1H,m),2.22-2.25(1H,m),2.97-3.03(1H,m),3.76(3H,s),3.77(3H,s),4.12-4.32(3H,m),5.19(1HH,d,J=16.6Hz),5.23(1H,d,J=17.1Hz),6.00(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.40(2H,m),6.47(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.17-7.19(2H,m),7.36(1H,d,J=1.5Hz),7.66(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(28b)4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例28a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(220mg，0.359mmol)、三乙基矽烷(0.30mL)、三氟乙酸(3.0mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(160mg，96%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.37(3H,t,J=7.3Hz),1.43-1.73(4H,m),1.81-1.83(1H,m),1.89-1.91(1H,m),1.96-1.99(1H,m),2.23-2.25(1H,m),3.06-3.11(1H,m),4.11-4.18(1H,m),4.26-4.33(1H,m),4.46-4.50(1H,m),6.14(1H,d,J=2.0Hz),6.97(1H,dd,J=6.8,11.7Hz),7.01(1H,d,J=7.3Hz),7.27(1H,d,J=2.0Hz),7.64(1H,dd,J=6.4,10.3Hz),8.26(1H,d,J=6 .4Hz),8.54(1H,s).
MS(ESI)m/z：464[M+H]+.
(實施例29)2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00081
(29a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(0.40g，1.63mmol)、2,4-二氟苯磺醯氯(0.69g，3.26mmol)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(0.37g，3.26mmol)及乙腈(11mL)，依照實施例14b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(403.8mg，59%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：3.77(3H,s),3.80(3H,s),5.26(2H,s),6.41-6.44(2H,m),6.87-6.92(1H,m),7.01-7.06(1H,m),7.16(1H,dd,J=1.6,5.9Hz),7.22(1H,d,J=8.2Hz),8.12(1H,dt,J=5.9,8.6Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.75(1H,d,J=1.2Hz).
(29b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例29a中所製造之N-(2,4-二甲氧基 苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.40g，0.95mmol)、在實施例8a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(0.16g，0.95mmol)、氫化鈉(63%；0.040g，1.14mmol)及DMF(5.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(268.5mg，50%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.59-1.99(4H,m),2.17-2.33(2H,m),3.35-3.40(1H,m),3.76(3H,s),3.80(3H,s),3.82(3H,s),4.65-4.69(1H,m),5.26(2H,s),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.43(2H,m),6.53(1H,dd,J=2.4,12.1Hz),6.67(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),7.17-7.23(2H,m),7.37-7.41(1H,m),7.94(1H,t,J=8.6Hz),8.41(1H,d,J=5.5Hz),8.75(1H,d,J=0.8Hz).
(29c)2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例29b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.27g，0.47mmol)、三乙基矽烷(0.38mL，2.36mmol)、三氟乙酸(0.47g，0.44mmol)及二氯甲烷(5.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(0.21g，22%)。
1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δppm：1.76-1.95(4H,m),2.26-2.33(2H,m),3.45-3.49(1H,m),3.80(3H,s),4.86-4.91(1H,m),6.24(1H,d,J=2.4Hz),6.77-6.86(2H,m),7.15(1H,d,J=7.4Hz),7.43(1H,d,J=2.0Hz),7.95(1H,t,J=8.6Hz),8.40(1H,d,J=5.9Hz),8.68(1H,s).
MS(ESI)m/z：418[M+H]+.
(實施例30)2,3-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00082
(30a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,3,4-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(400mg，1.63mmol)、2,3,4-三氟苯磺醯氯(752mg，3.26mmol)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(366mg，3.26mmol)及乙腈(8.0mL)，依照實施例14b進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(221mg，31%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：3.78(3H,s),3.80(3H,s),5.24(2H,s),6.42-6.44(2H,m),7.11-7.16(2H,m),7.22(1H,d,J=7.8Hz),7.84-7.89(1H,m),8.48(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(30b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,3-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例30a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,3,4-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(190mg， 0.43mmol)、在實施例8a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(75.5mg，0.45mmol)、氫化鈉(63%；24.7mg，0.65mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(190mg，75%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.77-1.97(4H,m),2.22-2.34(2H,m),3.44-3.48(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.85(3H,s),4.72-4.75(1H,m),5.24(1H,d,J=17.1Hz),5.28(1H,d,J=16.6Hz),6.07(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.42(2H,m),6.64(1H,t,J=8.8Hz),7.19-7.21(2H,m),7.41(1H,d,J=2.0Hz),7.71(1H,t,J=8.8Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(30c)2,3-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例30b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,3-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(190mg，0.32mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(58.5mg，41%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.77-1.96(4H,m),2.20-2.34(2H,m),3.44-3.48(1H,m),3.84(3H,s),4.71-4.74(1H,m),6.06(1H,d,J=1.5Hz),6.66(1H,t,J=7.8Hz),7.24-7.25(1H,m),7.41(1H,s),7.70(1H,t,J=9.3Hz),8.37(1H,d,J=6.4Hz),8.81(1H,s).
MS(ESI)m/z：436[M+H]+.
(實施例31)2,5-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00083
(31a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
將在實施例14c中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺藉由CHIRALPAKAD(Daicel股份有限公司；己烷/異丙醇；4：1)進行光學分割，得到呈無色油之標題化合物。
(31b)2,5-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基l]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例31a中所製造之-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(411mg，0.70mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(241mg，79%)。
[α]D 25 =58.9(c 1.02,DMSO).
(實施例32)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1H-咪 唑-1-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00084
(32a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2S* )-2-(1H-咪唑-1-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(260mg，0.592mmol)、(1S* ,2S* )-2-(1H-咪唑-1-基)環己醇(Tetrahedron,2007,63,469-473；100mg，0.602mmol)、氫化鈉(63%；50mg，1.31mmol)及DMF(3.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(315mg，91%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.43-1.63(3H,m),1.82-1.97(3H,m),2.26-2.31(2H,m),3.77(3H,s),3.78(3H,s),4.14-4.17(2H,m),5.19(1H,d,J=16.6Hz),5.23(1H,d,J=17.1Hz),6.35(1H,dd,J=5.9,10.7Hz),6.39-6.41(2H,m),6.96(2H,s),7.16-7.19(2H,m),7.58(1H,s),7.68(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(32b)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1H-咪唑-1-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例32a中所製造之N-(2,4-二甲氧基 苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2S* )-2-(1H-咪唑-1-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(315mg，0.538mmol)、三乙基矽烷(0.40mL)、三氟乙酸(4.0mL)及二氯甲烷(4.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(220mg，94%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.55-1.62(3H,m),1.91-1.96(2H,m),2.05-2.13(1H,m),2.26-2.28(1H,m),2.36-2.38(1H,m),4.60-4.71(2H,m),6.99(1H,d,J=6.4Hz),7.06(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.48(1H,s),7.69(1H,dd,J=6.4,10.3Hz),7.76(1H,s),8.23(1H,d,J=6.4Hz),8.52(1H,s),9.03(1H,s).
MS(ESI)m/z：436[M+H]+.
(實施例33)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00085
(33a)4-環己-1-烯-1-基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
將4-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(J.Org.Chem.2007,72,3589-3591；2.00g，7.19mmol)、2-環己-1-烯-1-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.50g，7.21mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(300mg，0.41mmol)、碳酸鉀(3.00g，21.7mmol)之 DMF(13mL)溶液於微波照射下，在90℃攪拌3小時。放冷後，在反應溶液中加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取後，將有機層以水(100mL)洗淨2次，並用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將濃縮殘留物藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯；9：1)精製，得到呈無色油之標題化合物(637mg，38%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.58-1.76(8H,m),2.03-2.05(2H,m),2.08-2.16(2H,m),2.25-2.28(2H,m),3.69(1H,dt,J=2.4,11.2Hz),4.04-4.07(1H,m),5.34(1H,dd,J=2.4,9.8Hz),6.00-6.02(1H,m),6.96(1H,brs),7.52(1H,s),7.61(1H,s).
(33b)(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己醇
於在實施例33a中所製造之4-環己-1-烯-1-基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(775mg，3.34mmol)之THF(4mL)溶液中於冰冷下，添加硼烷-THF錯合物(0.95M；3.4mL，3.23mmol)，將反應溶液於冰冷下攪拌30分鐘。在反應溶液中再度添加硼烷-THF錯合物(0.95M；3.4mL，3.23mmol)，於室溫下攪拌90分鐘。在反應溶液中加水(5mL)，繼而添加過硼酸鈉四水合物(1.00g，6.50mmol),攪拌5小時。在反應溶液中添加硫代硫酸鈉(2.0g)，用乙酸乙酯(50mL)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將濃縮殘留物藉由管柱層析(二氯甲烷/甲醇；97：3)精製，得到呈無色油之標題化合物(590mg，71%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.24-1.94(10H,m),2.05-2.14(4H,m),2.37-2.43(1H,m),3.38-3.44(1H,m),3.67-3. 73(1H,m),4.07(1H,dd,J=3.9,11.7Hz),5.34(1H,dd,J=2.7,9.8Hz),7.49(1H,s),7.50(1H,s).
(33c)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(340mg，0.774mmol)、在實施例33b中所製造之(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(198mg，0.791mmol)、氫化鈉(63%；50mg，1.31mmol)及DMF(4.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(302mg，58%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.40-1.67(8H,m),1.82-2.17(6H,m),2.85-2.90(1H,m),3.63-3.67(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.97-4.01(2H,m),5.22(2H,s),5.25-5.29(1H,m),6.39-6.41(2H,m),6.46-6.50(1H,m),7.17-7.20(2H,m),7.43-7.46(2H,m),7.69(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(33d)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例33c中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-(N-嘧啶-4-基)-4-({(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)苯磺醯胺(302mg，0.451mmol)、三乙基矽烷(0.40mL)、三氟乙酸(4.0mL)、二氯甲烷(4.0mL)及甲醇(4.0mL)，依照實施例 22c進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(246mg，55%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.37-1.57(3H,m),1.65-1.72(1H,m),1.78-1.81(1H,m),1.85-1.87(1H,m),2.03-2.05(1H,m),2.15-2.19(1H,m),2.82-2.88(1H,m),4.26-4.31(1H,m),6.94(1H,dd,J=6.8,12.2Hz),7.02(1H,d,J=5.4Hz),7.45(2H,s),7.66(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.26(1H,d,J=6.4Hz),8.54(1H,s).
MS(ESI)m/z：436[M+H]+.
(實施例34)4-{[(1S* ,2R* )-2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00086
(34a)4-環己-1-烯-1-基-3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
藉由使用4-溴-3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(WO2010079443；1.20g，4.35mmol)、2-環己-1-烯-1-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.20g，5.77mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(250mg，0.342mmol)、碳酸鉀(2.00g，14.5mmol)及DMF(13mL)，依照實施例33a進行反應及後處理，得到呈黃色油之標題化合物(950mg，79%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.64-1.76(8H,m),1.99-2.06(2H,m),2.14-2.18(2H,m),2.21-2.24(2H,m),3.69-3.74(1H,m),4.05-4.08(1H,m),5.40(1H,dd,J=2.9,9.3Hz),5.84-5.86(1H,m),7.52(1H,s).
(34b)(1S* ,2R* )-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己醇
藉由使用在實施例34a中所製造之4-環己-1-烯-1-基-3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(950mg，3.43mmol)、硼烷-THF錯合物(0.95M；8.0mL，7.60mmol)、過硼酸鈉四水合物(1.10g，7.15mmol)、THF(5.0mL)及水(7.0mL)，依照實施例33b進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(320mg，32%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.31-1.86(8H,m),2.01-2.17(6H,m),3.11-3.16(1H,m),3.50-3.55(1H,m),3.68-3.73(1H,m),4.04-4.09(1H,m),5.38-5.42(1H,m),7.62(1H,s).
(34c)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-({(1S* ,2R* )-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(240mg，0.546mmol)、在實施例34b中所製造之(1S* ,2R* )-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(160mg，0.542mmol)、氫化鈉(63%；50mg，1.31mmol)及DMF(3.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(310mg，80%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.45-1.69(8H,m),1.81-2.23(6H,m),3.54-3.59(1H,m),3.61-3.70(1H,m),3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.95-4.01(1H,m),4.28-4.33(1H,m),5.22(2H,s),5.30-5.36(1H,m),6.40-6.41(2H,m),6.56-6.51(1H,m),7.18-7.20(2H,m),7.49(1H,d,J=12.2Hz),7.64-7.69(1H,m),7.46(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(34d)4-{[(1S* ,2R* )-2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
將在實施例34c中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-({(1S* ,2R* )-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(310mg，0.434mmol)、鐵粉(300mg，5.37mol)及飽和氯化銨水溶液(5.0mL)之乙醇(10mL)溶液於加熱回流下攪拌1小時。放冷後，將反應溶液用矽藻土過濾，再將濾液以二氯甲烷(100mL)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗製之胺。在粗製之胺及三乙基矽烷(0.30mL)之二氯甲烷(3.0mL)溶液中，於室溫下添加三氟乙酸(3.0mL)，將反應溶液攪拌1小時。在反應溶液中添加甲醇(3.0mL)，並於室溫再攪拌1小時。將反應溶液濃縮，再將殘留物藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇；90：10)精製，得到呈無色固體之標題化合物(41.1mg，21%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.41-1.56(3H,m),1.64-1.73(1H,m),1.81-1.84(1H,m),1.87-1.89(1H,m),1.96-1.99(1H,m),2.21-2.23(1H,m),2.80-2.85(1H,m),4.34-4.39(1H,m),7.00-7.03(2H,m),7.58(1H,brs),7.69(1H,dd,J=6.4,10.3 Hz),8.26(1H,d,J=5.9Hz),8.53(1H,s).
MS(ESI)m/z：451[M+H]+.
(實施例35)4-{[(1S* ,2R* )-2-(2-胺基吡啶-4-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00087
(35a)4-環己-1-烯-1-基吡啶-2-胺
藉由使用2-胺基-4-氯吡啶(927mg，7.21mmol)、2-環己-1-烯-1-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.50g，7.21mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(416mg，0.360mmol)、碳酸鉀(3.98g，14.5mmol)及DMF(13mL)，依照實施例33a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(180mg，14%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.63-1.68(2H,m),1.74-1.79(2H,m),2.17-2.22(2H,m),2.31-2.34(2H,m),4.39(2H,brs),6.27-6.29(1H,m),6.46(1H,s),6.68(1H,dd,J=1.5,5.4Hz),7.98(1H,d,J=5.9Hz).
(35b)(1S* ,2R* )-2-(2-胺基吡啶-4-基)環己醇
藉由使用在實施例35a中所製造之4-環己-1-烯-1-基吡啶-2-胺(180mg，1.03mmol)、硼烷-THF錯合物(0.95M；5.17mL，4.91mmol)、過硼酸鈉四水合物(159mg， 1.03mmol)、THF(5.0mL)及水(5.0mL)，依照實施例33b進行反應及後處理，得到為褐色固體之標題化合物(27.0mg，14%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.25-1.84(4H,m),1.95-2.21(4H,m),2.30-2.36(1H,m),3.62-3.69(1H,m),4.62(2H,brs),6.40(1H,s),6.56(1H,d,J=4.4Hz),7.92(1H,brs).
(35c)4-{[(1S* ,2R* )-2-(2-胺基吡啶-4-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(64.8mg，0.147mmol)、在實施例35b中所製造之(1S* ,2R* )-2-(2-胺基吡啶-4-基)環己醇(27.0mg，0.140mmol)、氫化鈉(63%；8.0mg，0.210mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(42.7mg，50%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.37-1.69(4H,m),1.82-1.85(1H,m),1.92-1.98(2H,m),2.23(1H,d,J=12.3Hz),2.73-2.79(1H,m),3.76(3H,s),3.77(3H,s),4.25(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),4.36(2H,brs),5.21(2H,s),6.36-6.40(3H,m),6.52-6.54(2H,m),7.17-7.20(2H,m),7.64(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),7.93(1H,d,J=4.9Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(35d)4-{[(1S* ,2R* )-2-(2-胺基吡啶-4-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例35c中所製造之4-{[(1S* ,2R* )-2- (2-胺基吡啶-4-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(42.7mg，0.0698mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(18.6mg，58%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.42-1.70(4H,m),1.82-1.94(3H,m),2.27-2.29(1H,m),2.90-2.96(1H,m),4.64(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),6.84-6.86(2H,m),6.96(1H,d,J=6.4Hz),7.09(1H,dd,J=6.8,11.2Hz),7.64(1H,dd,J=6.4,10.3Hz),7.72(1H,d,J=6.4Hz),8.18(1H,d,J=6.4Hz),8.49(1H,s).
MS(ESI)m/z：462[M+H]+.
(實施例36)4-{[(1S* ,2R* )-2-(2-胺基吡啶-4-基)環戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00088
(36a)4-環戊-1-烯-1-基吡啶-2-胺
藉由使用2-胺基-4-氯吡啶(1.07g，8.32mmol)、2-環戊-1-烯-1-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.61g，8.29mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(303mg，0.414mmol)、碳酸鉀(4.59g，33.2mmol)及DMF(15mL)，依照實施例33a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(552mg，41%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：2.00-2.04(2H,m),2.51-2.55(2H,m),2.62-2.66(2H,m),4.39(2H,brs),6.34(1H,t,J=2.0Hz),6.46(1H,s),6.74(1H,d,J=5.4Hz),7.99(1H,d,J=5.4Hz).
(36b)(1S* ,2R* )-2-(2-胺基吡啶-4-基)環戊醇
藉由使用在實施例36a中所製造之4-環戊-1-烯-1-基吡啶-2-胺(552mg，3.44mmol)、硼烷-THF錯合物(0.95M；18.1mL，17.2mmol)、過硼酸鈉四水合物(531mg，3.44mmol)、THF(18mL)及水(18mL)，依照實施例33b進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(110mg，18%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.50-1.59(2H,m),1.75-1.82(2H,m),2.00-2.05(2H,m),2.83-2.90(1H,m),3.66-3.68(1H,m),4.47(2H,brs),6.37(1H,s),6.54(1H,d,J=6.4Hz),7.90(1H,d,J=5.4Hz).
(36c)4-{[(1S* ,2R* )-2-(2-胺基吡啶-4-基)環戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(285mg，0.649mmol)、在實施例36b中所製造之(1S* ,2R* )-2-(2-胺基吡啶-4-基)環戊醇(110mg，0.617mmol)、氫化鈉(63%；35.3mg，0.927mmol)及DMF(3.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(185mg，50%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.70-1.79(2H,m),1.91-1.97(2H,m),2.11-2.19(1H,m),2.24-2.30(1H,m),3.23(1H,dt,J=4.9,8.8Hz),3.76(3H,s),3.79(3H,s),4.45(2H,brs),4.61-4.64(1H,m),5.23(2H,s),6.35(1H,s),6.40-6.41(2H,m),6.49-6.52(2H,m),7.18-7.20(2H,m),7.74(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.00(1H,d,J=5.4Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(36d)4-{[(1S* ,2R* )-2-(2-胺基吡啶-4-基)環戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例36c中所製造之4-{[(1S* ,2R* )-2-(2-胺基吡啶-4-基)環戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(185mg，0.310mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(122mg，88%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.77-1.97(4H,m),2.25-2.37(2H,m),3.35-3.40(1H,m),4.89-4.92(1H,m),6.84-6.86(2H,m),6.96-7.00(2H,m),7.74(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),7.77(1H,d,J=6.4Hz),8.23(1H,d,J=6.4Hz),8.52(1H,s).
MS(ESI)m/z：448[M+H]+.
(實施例37)4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00089
(37a)(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊醇
藉由使用1-乙基吡唑(97%,2.53g，25.5mmol)、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(3.83mL，25.5mmol)、丁基鋰(1.63M己烷溶液；18.3mL，29.8mmol)、1,2-環氧環戊烷(2.66g，31.6mmol)及THF(60mL)，依照實施例4a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(750mg，16%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.42(3H,t,J=7.3Hz),1.63-1.91(4H,m),2.04-2.23(2H,m),3.02(1H,q,J=8.3Hz),4.01-4.23(3H,m),6.01(1H,d,J=1.5Hz),7.41(1H.s).
(37b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(200mg，0.455mmol)、在實施例37a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(78.0mg，0.432mmol)、氫化鈉(63%；24.7mg，0.648mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(210mg，81%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.38(3H,t,J=7.3Hz),1.75-1.97(4H,m),2.19-2.34(2H,m),3.47(1H,dt,J=4.9,8.3Hz),3.76(3H,s),3.79(3H,s),4.11-4.23(2H,m),4.63-4.66(1H,m),5.23(2H,s),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.42(2H,m),6.52(1H,dd,J=6.4,10.7Hz),7.17-7.20(2H,m),7.43(1H,d,J=2.0Hz),7.76(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,s).
(37c)4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由在實施例37b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(210mg，0.350mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(113mg，72%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.38(3H,t,J=7.3Hz),1 .75-1.83(1H,m),1.88-1.98(3H,m),2.19-2.34(2H,m),3.44-3.48(1H,m),4.10-4.24(2H,m),4.63-4.66(1H,m),6.04(1H,s),6.58(1H,dd,J=6.4,10.7Hz),7.25-7.27(1H,m),7.43(1H,m),7.74(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.39(1H,d,J=5.9Hz),8.82(1H,s).
MS(ESI)m/z：450[M+H]+.
(實施例38)4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00090
(38a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例30a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,3,4-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(76.8mg，0.175mmol)、在實施例37a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(30.0mg，0.166mmol)、氫化鈉(63%；9.5mg，0.249mmol)及DMF(1.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(80.0mg，80%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.39(3H,t,J=7.3Hz),1.74-1.83(2H,m),1.92-1.98(2H,m),2.22-2.35(2H,m),3.46(1H,dt,J=4.9,8.8Hz),3.76(3H,s),3.79(3H,s),4.12-4.21(2H,m),4.74-4.76(1H,m),5.23(1H,d,J=16.6Hz),5.28(1H,d,J=16.6.Hz),6.05(1H,d,J=1.5Hz),6.39-6.42(2H,m),6.64(1H,t,J=8.3Hz),7.19-7.20(2H,m),7.45(1H,d,J=1.5Hz),7.70(1H,dt,J=1.5,7.3Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(38b)4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例38a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基] 氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(80.0mg，0.133mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(30.0mg，50%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.38(3H,t,J=7.3Hz),1.75-1.83(1H,m),1.93-1.96(3H,m),2.22-2.34(2H,m),3.46(1H,dt,J=4.6,8.3Hz),4.10-4.22(2H,m),4.73-4.76(1H,m),6.05(1H,d,J=1.5Hz),6.65(1H,t,J=8.8Hz),7.20(1H,d,J=6.4Hz),7.44(1H,d,J=1.5Hz),7.68-7.72(1H,m),8.35(1H,d,J=6.4Hz),8.73(1H,s).
MS(ESI)m/z：450[M+H]+.
(實施例39)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(吡啶-3-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00091
(39a)3-環己-1-烯-1-基吡啶
將3-溴吡啶(0.38g，2.40mmol)、2-環己-1-烯-1-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.50g，2.40mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.14g，0.12mmol)及碳酸銫(1.72g，5.29mmol)之1,4-二
Figure TWI612042BD00092
烷(8.0mL)及水(4.0mL)溶液於90℃攪拌4小時。放冷後，將反應溶液用乙酸乙酯(50mL)萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後 ，將濃縮殘留物藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯；2：1)精製，得到呈無色油之標題化合物(347.3mg，99%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.65-1.83(4H,m),2.20-2.25(2H,m),2.37-2.42(2H,m),6.16-6.18(1H,m),7.22(1H,dd,J=4.7,7.8Hz),7.64(1H,dt,J=2.0,9.8Hz),8.45(1H,dd,J=1.2,6.3Hz),8.64(1H,d,J=2.4Hz).
(39b)(1S* ,2R* )-2-(吡啶-3-基)環己醇
藉由使用在實施例39a中所製造之3-環己-1-烯-1-基吡啶(0.34g，2.14mmol)、硼烷-THF錯合物(0.95M；5.62mL，5.34mmol)、過硼酸鈉四水合物(0.85g，5.55mmol)、THF(2.1mL)及水(3.2mL)，依照實施例33b進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(0.12g，32%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.32-1.56(4H,m),1.75-1.88(3H,m),2.12-2.16(1H,m),2.43-2.49(1H,m),3.64-3.71(1H,m),7.22(1H,dd,J=4.7,7.8Hz),7.56(1H,dt,J=2.0,5.9Hz),8.37(1H,dd,J=1.6,4.7Hz),8.44(1H,d,J=2.4Hz).
(39c)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(吡啶-3-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.12g，0.27mmol)、在實施例39b中所製造之(1S* ,2R* )-2-吡啶-3-基環己醇(0.05g，0.27mmol)、氫化鈉(63%；0.02g，0.41mmol)及DMF(1.4mL)，依照實施例1a進行反應及後 處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(112.8mg，69%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.42-1.74(4H,m),1.86-1.87(1H,m),1.96-2.01(2H,m),2.25-2.28(1H,m),2.89-2.95(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),4.26(1H,dt,J=4.3,10.6Hz),5.18(1H,d,J=17.6Hz),5.22(1H,d,J=17.6Hz),6.38-6.40(2H,m),6.49(1H,dd,J=6.3,11.3Hz),7.15-7.18(3H,m),7.53(1H,dt,J=2.0,9.4Hz),7.62(1H,dd,J=6.7,9.8Hz),8.41(1H,dd,J=1.2,4.7Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.53(1H,d,J=2.4Hz),8.77(1H,s).
(39d)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(吡啶-3-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例39c中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-吡啶-3-基環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.11g，0.19mmol)、三乙基矽烷(0.15mL)、三氟乙酸(0.19g)及二氯甲烷(1.9mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(77mg，92%)。
1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δppm：1.47-1.65(3H,m),1.77-1.94(3H,m),2.00-2.04(1H,m),2.29-2.33(1H,m),3.10-3.16(1H,m),4.64(1H,dt,J=3.9,10.2Hz),6.99(1H,dd,J=0.8,6.3Hz),7.05(1H,dd,J=6.7,11.7Hz),7.62(1H,dd,J=6.7,10.6Hz),7.73(1H,dd,J=5.5,8.2Hz),8.24(1H,dd,J=0.8,6.7Hz),8.33(1H,dt,J=1.6,8.2Hz),6.53-8.54(2H,m),8.77(1H,d,J=1.6Hz).
MS(ESI)m/z：447[M+H]+.
(實施例40)2,3-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00093
(40a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,3-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例30a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,3,4-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.40g，0.91mmol)、在實施例4a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(0.16g，0.91mmol)、氫化鈉(63%；0.050g，1.37mmol)及DMF(4.6mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(373mg，68%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.34-1.71(4H,m),1.86-1.97(2H,m),2.04-2.08(1H,m),2.25-2.28(1H,m),2.98-3.04(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.90(3H,s),4.19-4.25(1H,m),5.20(1H,d,J=16.8Hz),5.25(1H,d,J=17.2Hz),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.41(2H,m),6.59(1H,t,J=8.6Hz),7.17-7.20(2H,m),7.34(1H,d,J=1.6Hz),7.62-7.66(1H,m),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(40b)2,3-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5- 基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例40a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,3-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.050g，0.09mmol)、三乙基矽烷(0.07mL)、三氟乙酸(0.09mL)及二氯甲烷(0.9mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(0.040g，86%)。
1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δppm：1.45-1.61(3H,m),1.67-1.78(1H,m),1.83-1.86(1H,m),1.91-1.93(1H,m),1.99-2.03(1H,m),2.27-2.30(1H,m),3.09-3.15(1H,m),3.86(3H,s),4.44-4.50(1H,m),6.14(1H,d,J=2.0Hz),6.91-6.96(1H,m),7.02(1H,d,J=6.3Hz),7.25(1H,d,J=2.0Hz),7.62-7.67(1H,m),8.25(1H,d,J=6.3Hz),8.52(1H,s).
MS(ESI)m/z：450[M+H]+.
(實施例41)4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00094
(41a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例30a中所製造之N-(2,4-二甲氧基 苯甲基)-2,3,4-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.050g，0.11mmol)、在實施例12a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己醇(0.020g，0.11mmol)、氫化鈉(63%；0.010g，0.17mmol)及DMF(0.6mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(55.4mg，81%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.35-1.68(4H,m),1.42(3H,t,J=7.4Hz),1.86-1.89(1H,m),1.94-1.96(1H,m),2.03-2.07(1H,m),2.25-2.28(1H,m),2.98-3.04(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),4.09-4.31(3H,m),5.19(1H,d,J=16.8Hz),5.25(1H,d,J=16.8Hz),6.02(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.41(2H,m),6.58-6.62(1H,m),7.17-7.20(2H,m),7.37(1H,d,J=2.0Hz),7.62-7.66(1H,m),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,d,J=1.2Hz).
(41b)4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例41a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.060g，0.09mmol)、三乙基矽烷(0.07mL)、三氟乙酸(0.09mL)及二氯甲烷(0.9mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(34.9mg，82%)。
1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δppm：1.36(3H,t,J=7.4Hz),1.45-1.75(4H,m),1.82-1.85(1H,m),1.90-1.93(1H,m),1.97-2.02(1H,m),2.25-2.32(1H,m),3.07-3.14(1H,m),4.11-4.19(1H,m),4.25-4.34(1H,m),4.49-4.55(1H,m),6.14(1H,d,J=2. 0Hz),6.94-6.98(1H,m),7.02(1H,d,J=6.3Hz),7.29(1H,d,J=2.0Hz),7.63-7.68(1H,m),8.26(1H,d,J=6.3Hz),8.53(1H,s).
MS(ESI)m/z：462[M-H]-.
(實施例42)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00095
(42a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(100mg，0.228mmol)、在實施例9a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚醇(30mg，0.154mmol)、氫化鈉(63%；40mg，1.05mmol)及DMF(2mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(50mg，53%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.57-1.99(10H,m),3.23(1H,dt,J=3.4,9.8Hz),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.89(3H,s),4.34-4.38(1H,m),5.19(1H,d,J=16.6Hz),5.23(1H,d,J=17.1Hz),6.00(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.42(3H,m),7.17-7.19(2H,m),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.67(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(42b)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例42a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(50mg，0.0815mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(32mg，85%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.61-1.98(10H,m),3.22(1H,dt,J=2.9,9.3Hz),3.89(3H,s),4.32-4.36(1H,m),6.00(1H,d,J=2.0Hz),6.45(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.21(1H,brs),7.32(1H,d,J=2.0Hz),7.66(1H,dd,J=6.8,9.8Hz),8.40(1H,d,J=6.4Hz),8.78(1H,s).
MS(ESI)m/z：464[M+H]+.
(實施例43)2-氟-5-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00096
(43a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14a中所製造之N-(2,4-二甲氧基 苯甲基)嘧啶-4-胺(1.0g，4.08mmol)、2,4-二氟-5-甲基苯磺醯氯(WO2010079443；1.85g，8.15mmol)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(0.91g，8.15mmol)及THF(20mL)，依照實施例14b進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(1.41g，79%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：2.31(3H,s),3.77(3H,s),3.79(3H,s),5.25(2H,s),6.40-6.42(2H,m),6.83(1H,t,J=9.3Hz),7.20-7.23(2H,m),7.89(1H,t,J=7.8Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,s).
(43b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例43a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.30g，0.69mmol)、在實施例8a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(0.12g，0.72mmol)、氫化鈉(63%；0.040g，1.05mmol)及DMF(10mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(0.20g，50%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.74-1.95(4H,m),2.16-2.34(2H,m),2.20(3H,s),3.41(1H,dt,J=4.9,8.3Hz),3.76(3H,s),3.80(3H,s),3.84(3H,s),4.62-4.65(1H,m),5.26(2H,s),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.37-6.42(3H,m),7.20(1H,d,J=8.3Hz),7.26-7.28(1H,m),7.40(1H,d,J=1.5Hz),7.76(1H,d,J=7.8Hz),8.42(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(43c)2-氟-5-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例43b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.20g，0.34mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(0.50mL)及二氯甲烷(4.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(0.16g，98%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.73-1.93(4H,m),2.18-2.34(2H,m),2.21(3H,s),3.41(1H,dt,J=4.4,7.8Hz),3.84(3H,s),4.62-4.65(1H,m),6.04(1H,d,J=1.5Hz),6.44(1H,d,J=11.7Hz),7.24-7.25(1H,m),7.39(1H,d,J=2.0Hz),7.75(1H,d,J=7.8Hz),8.41(1H,d,J=5.9Hz),8.86(1H,brs).
MS(ESI)m/z：432[M+H]+.
(實施例44)2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00097
(44a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例29a中所製造之N-(2,4-二甲氧基 苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.40g，0.95mmol)、在實施例4a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(0.17g，0.95mmol)、氫化鈉(63%；0.040g，1.14mmol)及DMF(4.8mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(489mg，89%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.25-1.63(4H,m),1.86-1.88(1H,m),1.93-1.95(1H,m),2.03-2.06(1H,m),2.24-2.26(1H,m),2.91-2.96(1H,m),3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.88(3H,s),4.13-4.18(1H,m),5.23(2H,s),5.99(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.44(3H,m),6.58(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.20(2H,dd,J=8.3,11.2Hz),7.34(1H,d,J=2.0Hz),7.86(1H,t,J=8.3Hz),8.42(1H,d,J=5.9Hz),8.75(1H,s).
(44b)2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例44a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.49g，0.84mmol)、三乙基矽烷(0.67mL)、三氟乙酸(0.84mL)及二氯甲烷(8.4mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(318mg，88%)。
1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δppm：1.25-1.74(4H,m),1.81-1.90(2H,m),1.97-2.02(1H,m),2.21-2.24(1H,m),3.02-3.08(1H,m),3.84(3H,s),4.42(1H,dt,J=3.9,10.2Hz),6.12(1H,d,J=2.4Hz),6.69(1H,dd,J=2.4,12.5Hz),6.74(1H,dd,J=2.7,9. 0Hz),7.03(1H,dd,J=1.2,6.3Hz),7.24(1H,d,J=1.6Hz),7.84(1H,t,J=8.6Hz),8.30(1H,d,J=6.3Hz),8.85(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)m/z：432[M+H]+.
(實施例45)4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00098
(45a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例29a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.40g，0.95mmol)、在實施例12a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己醇(0.18g，0.95mmol)、氫化鈉(63%；0.040g，1.14mmol)及DMF(4.8mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(506.4mg，90%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.36-1.50(3H,m),1.44(3H,t,J=6.8Hz),1.57-1.62(1H,m),1.85-1.88(1H,m),1.93-1.94(1H,m),2.02-2.05(1H,m),2.22-2.28(1H,m),2.91-2.96(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),4.10-4.28(3H,m),5.23(2H,s),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.44(3H,m),6.58(1H,dd,J=2.4, 8.8Hz),7.21(2H,dd,J=8.3,13.2Hz),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.86(1H,t,J=8.3Hz),8.42(1H,d,J=5.9Hz),8.75(1H,s).
(45b)4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例45a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.51g，0.85mmol)、三乙基矽烷(0.68mL)、三氟乙酸(0.85mL)及二氯甲烷(8.5mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(333.4mg，88%)。
1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δppm：1.29-1.73(4H,m),1.37(3H,t,J=7.4Hz),1.81-1.90(2H,m),1.97-2.01(1H,m),2.22-2.26(1H,m),3.00-3.07(1H,m),4.07-4.18(1H,m),4.23-4.31(1H,m),4.46(1H,dt,J=3.9,10.2Hz),6.12(1H,d,J=2.0Hz),6.67(1H,dd,J=2.4,12.5Hz),6.73(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),7.04(1H,dd,J=1.2,6.3Hz),7.28(1H,d,J=2.4Hz),7.84(1H,t,J=8.6Hz),8.30(1H,d,J=6.3Hz),8.55(1H,s).
MS(ESI)m/z：446[M+H]+.
(實施例46)2,6-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00099
(46a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例27a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.19g，0.43mmol)、在實施例4a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(0.080g，0.45mmol)、氫化鈉(63%；0.030g，0.79mmol)及DMF(5mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(0.12g，48%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.38-1.67(4H,m),1.86-1.88(1H,m),1.94-1.95(1H,m),2.03-2.06(1H,m),2.22-2.24(1H,m),2.90-2.95(1H,m),3.77(3H,s),3.81(3H,s),3.86(3H,s),4.10-4.15(1H,m),5.24(2H,s),5.99(1H,d,J=2.0Hz),6.29(2H,d,J=10.7Hz),6.40-6.44(2H,m),7.14(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.34(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(46b)2,6-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例46a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.12g，0.21mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(0.50mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(0.030g，30%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.38-1.65(4H,m),1.85-1.88(1H,m),1.93-1.95(1H,m),2.03-2.08(1H,m),2.22-2.24(1H,m),2.89-2.96(1H,m),3.86(3H,s),4.09-4.15(1H,m),6.00(1H,d,J=2.0Hz),6.32(2H,d,J=10.6Hz),7.34(1H,d,J=2.0Hz),7.41(1H,d,J=6.7Hz),8.41(1H,d,J=6.3Hz),8.80(1H,s).
MS(ESI)m/z：450[M+H]+.
(實施例47)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00100
(47a)5-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑
藉由使用5-碘-1-甲基-1H-吡唑(1.90g，9.14mmol)、2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.00g，4.10mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(240mg，0.208mmol)、碳酸銫(2.70g，8.29mmol)、1,4-二
Figure TWI612042BD00101
烷(10mL)及水(5mL)，依照實施例39a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(767mg，94%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：2.13-2.22(2H,m),2.56-2.60(2H,m),2.73(2H,t,J=14.2Hz),3.86(3H,s),5.73(1H,brs),6.14(1H,d,J=2.0Hz),7.42(1H,d,J=2.0Hz).
(47b)(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
藉由使用在實施例47a中所製造之5-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(767mg，3.87mmol)、硼烷-THF錯合物(0.95M；12.2mL，11.6mmol)、過硼酸鈉四水合物(1.20g，7.80mmol)、THF(4.0mL)及水(8.0mL)，依照實施例33b進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(148mg，18%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.68-1.95(4H,m),2.16-2.21(1H,m),2.51-2.57(1H,m),2.61-2.66(1H,m),3.76-3.83(1H,m),3.80(3H,s),3.89(1H,brs),6.02(1H,d,J=2.0Hz),7.26(1H,d,J=1.5Hz).
(47c)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(160mg，0.364mmol)、在實施例47b中所製造之(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(76mg，0.351mmol)、氫化鈉(63%；40mg，1.05mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(212mg，92%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.92-2.12(4H,m),2.29-2.33(1H,m),2.71-2.77(1H,m),3.07-3.12(1H,m),3.77(3H,s),3.78(3H,s),3.92(3H,s),4.32(1H,dt,J=4.9,10.7Hz),5.19( 1H,d,J=17.1Hz),5.23(1H,d,J=17.1Hz),6.07(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.44(3H,m),7.15-7.19(2H,m),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.71(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(47d)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例47c中所製造之4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(212mg，0.334mmol)、三乙基矽烷(0.30mL)、三氟乙酸(3.0mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(153mg，95%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：1.36-1.77(1H,m),1.96-2.28(4H,m),2.64-2.71(1H,m),3.35-3.40(1H,m),3.79(3H,s),4.71(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),6.19(1H,d,J=1.5Hz),6.94(1H,brs),7.12-7.16(1H,m),7.18(1H,d,J=2.0Hz),7.61-7.64(1H,m),8.24(1H,brs),8.56(1H,s).
MS(ESI)m/z：486[M+H]+.
(實施例48)5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00102
(48a)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例20a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.234g，0.513mmol)、在實施例4a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(0.116g，0.644mmol)、氫化鈉(63%；0.023g，0.600mmol)及DMF(2mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(0.273g，86%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.40-1.68(4H,m),1.85-1.97(2H,m),2.04-2.10(1H,m),2.18-2.23(1H,m),3.02-3.09(1H,m),3.76(3H,s),3.76(3H,s),3.93(3H,s),4.09-4.17(1H,m),5.21(2H,s),6.03(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.45(3H,m),7.17-7.22(2H,m),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.92(1H,d,J=7.4Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=1.2Hz).
(48b)5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例48a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.27g，0.438mmol)、三乙基矽烷(0.168mL，1.05mmol)、三氟乙酸(3.4mL)及二氯甲烷(3.4mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(0.148g，72%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.36-1.70(4H,m),1.85-1.96(2H,m),2.03-2.11(1H,m),2.18-2.23(1H,m),3.01-3.09(1H,m),3.93(3H,s),4.09-4.17(1H,m),6.03(1H,d,J=2.0Hz),6.47(1H,d,J=11.7Hz),7.23-7.27(1H,m),7.34(1H,d,J=2.0Hz),7.94(1H,d,J=7.8Hz),8.39(1H,d,J=6.3Hz),8.81(1H,s).
MS(ESI)m/z：466[M+H]+.
(實施例49)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00103
(49a)2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)環己-2-烯-1-酮
藉由使用硼酸(6-側氧基環己-1-烯-1-基)酯(J.Org.Chem.2011,76,3946-3959；790mg，5.65mmol)、5-溴-1-甲基-1H-咪唑(910mg，5.65mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(326mg，0.282mmol)、碳酸銫(4.00g，12.3mmol)、1,4-二
Figure TWI612042BD00104
烷(10mL)及水(5mL)，依照實施例39a進行反應及後處理，得到呈褐色油之標題化合物(80mg，8%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：2.10-2.17(2H,m),2.54-2.60(4H,m),3.46(3H,s),6.92(1H,d,J=1.0Hz),7.10(1H,t,J=4.4Hz),7.44(1H,s).
(49b)2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)環己醇
在實施例49a中所製造之2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)環己-2-烯-1-酮(80mg，0.454mmol)之甲醇(2.0mL)溶液中，於室溫下添加氫硼化鈉(50mg，1.32mmol)，將反應溶液於室溫攪拌30分鐘。在反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液(20mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到呈無色油之標題化合物(50mg，61%)，其為反式/順式=2：1之混合物。
(49c)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(120mg，0.273mmol)、在實施例49b中所製造之2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)環己醇(50mg，0.277mmol)、氫化鈉(63%；40mg，1.05mMol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(46mg，28%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.38-1.53(3H,m),1.68-1.77(1H,m),1.88-1.95(2H,m),2.06-2.24(2H,m),2.85-2.90(1H,m),3.66(3H,s),3.77(3H,s),3.78(3H,s),4.03-4.08(1H,m),5.19(1H,d,J=16.6Hz),5.24(1H,d,J=16.6Hz),6.39-6.41(2H,m),6.47(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),6.85(1H,s),7.16-7.20(2H,m),7.29(1H,s),7.68(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(49d)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例49c中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(46mg，0.0767mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)、二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(33mg，96%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm：1.34-1.83(6H,m),1.95-1.99(1H,m),2.19-2.22(1H,m),3.11-3.16(1H,m),3.84(3H,s),4.49(1H,dt,J=3.5,10.2Hz),6.94(1H,d,J=6.3Hz),7.32(1H,dd,J=3.1,11.7Hz),7.45(1H,s),7.65(1H,dd,J=6.7,10.6Hz),8.23(1H,d,J=6.6Hz),8.56(1H,s),8.71(1H,brs).
MS(ESI)m/z：448[M-H]-.
(實施例50)4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00105
(50a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例27a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(311mg，0.703mmol)、在實施例37a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-乙 基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(127mg，0.703mmol)、氫化鈉(63%；35.1mg，0.921mmol)及DMF(5.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(231mg，55%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.38(3H,t,J=7.3Hz),1.73-1.95(4H,m),2.18-2.31(2H,m),3.36(1H,dt,J=4.9,8.3Hz),3.77(3H,s),3.82(3H,s),4.09-4.15(2H,m),4.62-4.65(1H,m),5.26(2H,s),6.03(1H,d,J=2.0Hz),6.37-6.44(4H,m),7.16(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.22(1H,d,J=8.3Hz),7.44(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(50b)4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例50a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(231mg，0.385mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(151mg，87%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.38(3H,t,J=7.3Hz),1.71-1.77(1H,m),1.84-1.95(3H,m),2.17-2.32(2H,m),3.37(1H,dt,J=4.9,8.3Hz),4.09-4.18(2H,m),4.61-4.64(1H,m),6.02(1H,d,J=2.0Hz),6.41(2H,d,J=10.7Hz),7.40(1H,d,J=5.9Hz),7.43(1H,d,J=2.0Hz),8.42(1H,d,J=6.4Hz),8.86(1H,s).
MS(ESI)m/z：450[M+H]+.
(實施例51)2,3-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基 -1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00106
(51a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,3-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例30a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,3,4-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(201mg，0.457mmol)、在實施例9a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚醇(84.5mg，0.585mmol)、氫化鈉(63%；24.9mg，0.654mmol)及DMF(3.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(190mg，72%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.60-2.00(10H,m),3.23(1H,dt,J=2.9,9.3Hz),3.77(3H,s),3.78(3H,s),3.89(3H,s),4.45-4.49(1H,m),5.20(1H,d,J=17.1Hz),5.25(1H,d,J=16.6Hz),6.02(1H,d,J=2.0Hz),6.40-6.41(2H,m),6.53(1H,t,J=8.3Hz),7.19(2H,d,J=8.3Hz),7.33(1H,d,J=1.5Hz),7.66(1H,t,J=9.3Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(51b)2,3-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例51a中所製造之N-(2,4-二甲氧基 苯甲基)-2,3-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(190mg，0.310mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(102mg，71%)。
H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.59-2.00(10H,m),3.23(1H,dt,J=2.9,9.3Hz),3.88(3H,s),4.44-4.48(1H,m),6.03(1H,s),6.55(1H,t,J=7.3Hz),7.27(1H,d,J=6.4Hz),7.34(1H,brs),7.65(1H,t,J=7.3Hz),8.35(1H,d,J=6.4Hz),8.83(1H,s).
MS(ESI)m/z：464[M+H]+.
(實施例52)3-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00107
(52a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(590mg，2.40mmol)、4-氟-3-甲基苯磺醯氯(WO2010079443；1000mg，4.79mmol)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(537mg，4.79mmol)及THF(20mL)，依照實施例14b進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(598mg，50%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：2.28(3H,s),3.73(3H,s),3.78(3H,s),5.22(2H,s),6.39-6.41(2H,m),7.08(1H,t,J=8.8Hz),7.14(1H,d,J=7.8Hz),7.26-7.29(1H,m),7.64(1H,dd,J=2.0,6.8Hz),7.70-7.73(1H,m),8.48(1H,d,J=5.9Hz),8.83(1H,s).
(52b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例52a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(500mg，1.20mmol)、在實施例8a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(209mg，1.26mmol)、氫化鈉(60%；71.9mg，1.80mmol)及DMF(15mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(356mg，53%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.62-1.96(4H,m),2.18-2.32(2H,m),2.18(3H,s),3.40(1H,dt,J=4.9,8.3Hz),3.75(3H,s),3.76(3H,s),3.82(3H,s),4.71-4.74(1H,m),5.23(2H,s),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.39(1H,dd,J=2.4,10.7Hz),6.42(1H,d,J=2.0Hz),6.66(1H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,d,J=8.8Hz),7.33(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.37-7.39(1H,m),7.53(1H,dd,J=1.0,2.4Hz),7.65(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),8.42(1H,d,J=6.4Hz),8.78(1H,s).
(52c)3-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例52b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(356mg，0.632mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(4.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(202mg，68%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.75-1.93(4H,m),2.17-2.32(2H,m),2.22(3H,s),3.40(1H,dt,J=4.0,7.8Hz),3.81(3H,s),4.71-4.74(1H,m),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.69(1H,d,J=8.8Hz),7.23(1H,d,J=4.4Hz),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.69-7.73(2H,m),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.81(1H,s).
MS(ESI)m/z：413[M+H]+.
(實施例53)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(嗒
Figure TWI612042BD00108
-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00109
(53a)4-環己-1-烯-1-基嗒
Figure TWI612042BD00110
藉由使用4-溴嗒
Figure TWI612042BD00111
氫溴酸鹽(0.50g，2.09mmol)、2-環己-1-烯-1-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.43g，2.09mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.12g，0.10mmol)、碳酸銫(1.50g，4.59mmol)、1,4-二
Figure TWI612042BD00112
烷(7.0mL)及水(3.5mL)，依照實施例39a進行反應及後處理，得到呈無 色固體之標題化合物(301mg，99%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.67-1.85(4H,m),2.27-2.30(2H,m),2.36-2.40(2H,m),6.54-6.56(1H,m),7.35(1H,dd,J=2.4,5.5Hz),9.07(1H,dd,J=1.2,5.5Hz),9.25(1H,dd,J=1.2,2.7Hz).
(53b)(1S* ,2R* )-2-嗒
Figure TWI612042BD00113
-4-基環己醇
於在實施例53a中所製造之4-(環己-1-烯-1-基)嗒
Figure TWI612042BD00114
(0.15g，0.94mmol)之二氯甲烷(9.4mL)溶液中，於冰冷下添加3-氯過苯甲酸(0.76g，3.09mmol)，將反應溶液於室溫攪拌4小時。藉由矽膠墊(silica gel pad)(二氯甲烷)除去高極性化合物，得到粗製之環氧化物。將粗製之環氧化物及蘭尼鎳之乙醇(3.0mL)溶液，於氫氣環境下，在70℃攪拌3小時。過濾反應溶液後，將濃縮殘留物藉由矽膠層析精製，得到呈無色無定形物之標題化合物(35mg，31%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.31-1.55(4H,m),1.80-1.90(3H,m),2.15-2.17(1H,m),2.46-2.52(1H,m),3.71(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),7.35(1H,dd,J=2.4,5.4Hz),8.96(1H,d,J=5.4Hz),9.01(1H,s).
(53c)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(嗒
Figure TWI612042BD00115
-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.04g，0.08mmol)、在實施例53b中所製造之(1S* ,2R* )-2-嗒
Figure TWI612042BD00116
-4- 基環己醇(0.01g，0.08mmol)、氫化鈉(63%；5mg，0.12mmol)及DMF(0.40mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(44mg，93%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.46-1.70(4H,m),1.90-1.92(1H,m),1.96-2.05(2H,m),2.28-2.31(1H,m),2.91-2.97(1H,m),3.76(3H,s),3.77(3H,s),4.28(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),5.18(1H,d,J=17.1Hz),5.22(1H,d,J=17.1Hz),6.38-6.42(2H,m),6.57(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.17-7.18(2H,m),7.35(1H,dd,J=2.0,5.4Hz),7.66(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,s),9.08(1H,d,J=5.4Hz),9.15(1H,s).
(53d)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(嗒
Figure TWI612042BD00117
-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例53c中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(嗒
Figure TWI612042BD00118
-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.04g，0.07mmol)、三乙基矽烷(0.06mL)、三氟乙酸(0.07mL)及二氯甲烷(0.74mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(30mg，94%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：1.36-1.63(4H,m),1.74-1.88(3H,m),2.20-2.23(1H,m),2.94-2.98(1H,m),4.86(1H,dt,J=3.9,10.7Hz),6.84-7.03(1H,m),7.33(1H,brs),7.56(1H,brs),7.61(1H,dd,J=2.4,5.4Hz),8.23(1H,brs),8.55(1H,s),9.06(1H,d,J=5.4Hz),9.21(1H,s).
MS(ESI)m/z：448[M+H]+.
(實施例54)3-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00119
(54a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例52a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.25g，0.60mmol)、在實施例4a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(0.11g，0.63mmol)、氫化鈉(63%；0.040g，0.90mmol)及DMF(10mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(79mg，23%)。
(54b)3-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例54a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(79mg，0.14mmol)、三乙基矽烷(0.1mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(4.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(49mg，84%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.38-1.65(4H,m),1.85-1.93(2H,m),2.05(3H,s),2.05-2.07(1H,m),2.24-2.29(1H,m),3.00(1H,dt,J=3.4,9.8Hz),3.88(3H,s),4.21-4.26(1H,m),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.71(1H,d,J=8.8Hz),7.21(1H,brs),7.33(1H,s),7.62(1H,brs),7.67(1H,d,J=8.3Hz),8.47(1H,d,J=5.9Hz),8.84(1H,s).
MS(ESI)m/z：427[M+H]+.
(實施例55)3-氰基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00120
(55a)3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例26a中所製造之3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(198mg，0.46mmol)、在實施例9a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚醇(94.1mg，0.48mmol)、氫化鈉(60%；27.7mg，0.69mmol)及DMF(10mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(195mg，70%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.58-1.72(3H,m),1.7 5-1.95(5H,m),1.97-2.02(1H,m),1.99(1H,d,J=4.7Hz),3.30(1H,dt,J=2.4,9.0Hz),3.62(3H,s),3.79(3H,s),3.94(3H,s),4.58(1H,dd,J=5.5,9.4Hz),5.11(1H,d,J=16.8Hz),5.16(1H,d,J=16.8Hz),6.02(1H,d,J=2.0Hz),6.41(1H,dd,J=2.4,8.2Hz),6.35(1H,d,J=2.4Hz),6.74(1H,d,J=9.4Hz),7.12(1H,d,J=6.3Hz),7.11(1H,d,J=4.3Hz),7.32(1H,s),7.87(1H,d,J=2.4Hz),8.00(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),8.50(1H,d,J=5.9Hz),8.85(1H,s).
(55b)3-氰基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例55a中所製造之3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(195mg，0.32mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(4.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(102mg，70%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.55-1.74(3H,m),1.76-1.95(5H,m),1.96-2.14(2H,m),3.30(1H,dt,J=2.7,9.2Hz),3.94(3H,s),4.58(1H,dd,J=6.4,13.2Hz),6.02(1H,d,J=2.0Hz),6.81(1H,d,J=9.3Hz),7.16(1H,d,J=5.9Hz),7.32(1H,d,J=2.0Hz),7.98(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),8.07(1H,s),8.41(1H,d,J=6.4Hz),8.78(1H,brs).
MS(ESI)m/z：452[M+H]+.
(實施例56)3-氰基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00121
(56a)3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例26a中所製造之3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.20g，0.466mmol)、在實施例4a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(0.084g，0.466mmol)、氫化鈉(63%；0.027g，0.699mmol)及DMF(3.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(0.090g，34%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.36-1.68(4H,m),1.87-1.90(1H,m),1.97-1.99(1H,m),2.05-2.10(1H,m),2.20-2.24(1H,m),3.04-3.11(1H,m),3.63(3H,s),3.79(3H,s),3.95(3H,s),4.34(1H,dt,J=3.9,10.2Hz),5.10(1H,d,J=16.8Hz),5.15(1H,d,J=16.0Hz),6.04(1H,d,J=1.6Hz),6.36(1H,d,J=2.4Hz),6.41(1H,dd,J=2.4,8.2Hz),6.79(1H,d,J=9.0Hz),7.09-7.13(2H,m),7.34(1H,d,J=1.6Hz),7.85(1H,d,J=2.4Hz),7.98(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),8.50(1H,d,J=5.9Hz),8.84(1H,d,J=0.8Hz).
(56b)3-氰基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例56a中所製造之3-氰基-N-(2,4-二 甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.090g，0.15mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(43mg，64%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：1.38-1.63(4H,m),1.72-1.74(1H,m),1.80-1.82(1H,m),1.90-1.93(1H,m),2.16-2.18(1H,m),3.11-3.16(1H,m),3.84(3H,s),4.67(1H,t,J=3.9,9.8Hz),6.07(1H,d,J=2.0Hz),6.93(1H,brs),7.17(1H,d,J=1.5Hz),7.38(1H,d,J=9.3Hz),8.00(1H,dd,J=2.0,9.3Hz),8.10(1H,s),8.25(1H,brs),8.60(1H,s).
MS(ESI)m/z：439[M+H]+.
(實施例57)3-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00122
(57a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例52a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(258mg，0.62mmol)、在實施例9a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基 -1H-吡唑-5-基)環庚醇(120mg，0.62mmol)、氫化鈉(63%；35.3mg，2.33mmol)及DMF(10mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(182mg，50%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.61-1.99(10H,m),2.01(3H,s),3.21(1H,dt,J=3.5,9.0Hz),3.73(3H,s),3.77(3H,s),3.86(3H,s),4.47-4.51(1H,m),5.22(2H,s),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.37-6.40(2H,m),6.61(1H,d,J=9.0Hz),7.13(1H,d,J=8.2Hz),7.32-7.34(2H,m),7.45(1H,s),7.63(1H,dd,J=2.0,9.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.80(1H,s).
(57b)3-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例57a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(182mg，0.31mmol)、三乙基矽烷(0.15mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(100mg，74%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.58-2.04(10H,m),2.04(3H,s),3.19-3.23(1H,m),3.87(3H,s),4.47-4.51(1H,m),5.98(1H,s),6.64(1H,d,J=8.8Hz),7.26-7.33(2H,m),7.61(1H,s),7.68(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),8.49(1H,brs),8.97(1H,brs).
MS(ESI)m/z：442[M+H]+.
(實施例58)2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00123
(58a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例29a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.30g，0.71mmol)、在實施例9a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚醇(0.14g，0.71mmol)、氫化鈉(63%；0.040g，1.07mmol)及DMF(3.6mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(260.2mg，61%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.25-1.38(4H,m),1.60-1.98(6H,m),3.16(1H,dt,J=2.9,8.8Hz),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.86(3H,s),4.39-4.43(1H,m),5.24(2H,s),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.41(3H,m),6.55(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.23(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.33(1H,d,J=1.5Hz),7.88(1H,t,J=8.3Hz),8.42(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(58b)2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例58a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環 庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.26g，0.44mmol)、三乙基矽烷(0.35mL)、三氟乙酸(0.44mL)及二氯甲烷(4.4mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(0.15g，77%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：1.51-1.92(10H,m),3.20-3.23(1H,m),3.77(3H,s),4.69-4.73(1H,m),6.08(1H,d,J=2.0Hz),6.77(1H,d,J=9.3Hz),6.87(1H,d,J=11.7Hz),6.99(1H,brs),7.17(1H,d,J=1.5Hz),7.76(1H,t,J=5.9Hz),8.31(1H,brs),8.56(1H,s).
MS(ESI)m/z：446[M+H]+.
(實施例59)4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00124
(59a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例27a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.20g，0.45mmol)、在實施例12a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己醇(0.088g，0.45mmol)、氫化鈉(63%；0.027g，0.67mmol)及DMF(3.0mL)，依照實施例1a進行 反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(0.085g，55%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.39-1.64(4H,m),1.44(3H,t,J=7.3Hz),1.86-1.88(1H,m),1.94-1.95(1H,m),2.02-2.05(1H,m),2.23-2.26(1H,m),2.90-2.95(1H,m),3.77(3H,s),3.81(3H,s),4.01-4.25(3H,m),5.24(2H,s),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.29(2H,d,J=10.7Hz),6.41(1H,dd,J=2.4,10.7Hz),6.43-6.44(1H,m),7.16(1H,d,J=7.3Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),8.38(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(59b)4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例59a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.080g，0.13mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(25mg，42%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm：1.24-1.56(4H,m),1.29(3H,t,J=7.0Hz),1.69-1.79(2H,m),1.86-1.89(1H,m),2.10-2.13(1H,m),2.97-3.04(1H,m),4.03-4.16(2H,m),4.57(1H,dt,J=3.5,9.8Hz),6.06(1H,s),6.73(2H,d,J=11.7Hz),6.92(1H,brs),7.22(1H,s),8.29(1H,brs),8.58(1H,s).
MS(ESI)m/z：464[M+H]+.
(實施例60)5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00125
(60a)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例20a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(300mg，0.66mmol)、在實施例9a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚醇(134mg，0.69mmol)、氫化鈉(60%；39.5mg，0.99mmol)及DMF(10mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(202mg，49%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.55-1.71(1H,m),1.61(3H,dd,J=4.4,8.8Hz),1.77-1.86(2H,m),1.87-1.98(4H,m),3.27(1H,t,J=9.3Hz),3.76(6H,s),3.91(3H,s),4.40(1H,dd,J=6.1,12.9Hz),5.19(1H,d,J=16.6Hz),5.23(1H,d,J=16.6Hz),6.01(1H,s),6.37-6.42(3H,m),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.22(1H,d,J=5.9Hz),7.34(1H,s),7.94(1H,d,J=7.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.80(1H,s).
(60b)5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例60a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲 氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(202mg，0.32mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(0.5mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(135mg，88%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.56-2.00(10H,m),3.26(1H,dt,J=2.9,9.0Hz),3.90(3H,s),4.34-4.45(1H,m),6.00(1H,d,J=2.0Hz),6.43(1H,d,J=11.7Hz),7.18(1H,brs),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.94(1H,d,J=7.3Hz),8.40(1H,d,J=6.4Hz),8.74(1H,brs).
MS(ESI)m/z：479[M+H]+.
(實施例61)5-乙基-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00126
(61a)5-溴-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(0.50g，2.06mmol)、5-溴-2,4-二氟苯磺醯氯(0.90g，3.08mmol)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(0.46g，4.11mmol)及THF(10mL)，依照實施例14b進行反 應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(0.60g，58%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：3.78(3H,s),3.79(3H,s),5.23(2H,s),6.41-6.43(2H,m),6.95(1H,dd,J=7.8,9.3Hz),7.16(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.22(1H,d,J=8.3Hz),8.27(1H,t,J=7.3Hz),8.49(1H,d,J=5.9Hz),8.80(1H,s).
(61b)5-溴-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例61a中所製造之5-溴-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(1.0g，2.00mmol)、在實施例8a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(0.35g，2.10mmol)、氫化鈉(63%；0.12g，3.00mmol)及DMF(10mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(771mg，60%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.77-1.98(4H,m),2.18-2.38(2H,m),3.51(1H,dt,J=5.1,8.6Hz),3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.89(3H,s),4.60-4.64(1H,m),5.23(2H,s),6.06(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.41(2H,m),6.46(1H,d,J=11.3Hz),7.19-7.21(2H,m),7.41(1H,d,J=1.6Hz),8.19(1H,d,J=7.4Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(61c)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)-5-乙烯基苯磺醯胺
藉由使用在實施例61b中所製造之5-溴-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.20g，0.31mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.11mL，0.62mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷混合物(0.04g，0.03mmol)、碳酸鈉(0.07g，0.62mmol)、DMF(8.0mL)及水(2.0mL)，依照實施例39a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(113mg，63%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.74-1.82(1H,m),1.91-1.96(3H,m),2.16-2.36(2H,m),3.42(1H,dt,J=4.4,8.3Hz),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.82(3H,s),4.65-4.68(1H,m),5.25(2H,s),5.38(1H,d,J=11.2Hz),5.80(1H,d,J=17.6Hz),6.04(1H,d,J=1.5Hz),6.39-6.43(3H,m),6.88(1H,d,J=11.2,18.1Hz),7.20(1H,d,J=8.3Hz),7.25-7.26(1H,m),7.40(1H,d,J=2.0Hz),8.08(1H,d,J=8.3Hz),8.44(1H,d,J=6.4Hz),8.77(1H,s).
(61d)5-乙基-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
於在實施例61c中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)-5-乙烯基苯磺醯胺(29mg，0.05mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)之二氯甲烷(4.0mL)溶液中，於室溫下添加三氟乙酸(0.5mL)，攪拌1小時。將反應混合液濃縮，得到標題化合物與乙烯基衍生物之混合物。
在該混合物之甲醇(0.5mL)及乙酸乙酯(0.5mL)溶液 中添加鈀碳(10%；5mg)，於氫氣環境下，在室溫攪拌3小時。過濾反應溶液(用矽藻土)，將濃縮殘留物藉由矽膠層析精製，得到呈無色固體之標題化合物(8.5mg，38%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.19(3H,t,J=7.8Hz),1.72-1.81(1H,m),1.86-1.95(3H,m),2.15-2.34(2H,m),2.58-2.66(2H,m),3.38-3.42(1H,m),3.83(3H,s),4.64-4.67(1H,m),6.03(1H,d,J=1.5Hz),6.45(1H,d,J=12.2Hz),7.22(1H,brs),7.39(1H,d,J=1.5Hz),7.75(1H,d,J=8.3Hz),8.40(1H,d,J=6.4Hz),8.84(1H,brs).
MS(ESI)m/z：446[M+H]+.
(實施例62)5-氰基-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00127
(62a)5-{[(2,4-二甲氧基苯甲基)(嘧啶-4-基)胺基]磺醯基}-2,4-二氟苯甲酸甲酯
藉由使用在實施例14a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(378mg，1.54mmol)、5-(氯磺醯基)-2,4-二氟苯甲酸甲酯(500mg，1.85mmol)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(208mg，1.85mmol)及THF(15.0mL)，依照實 施例14b進行反應及後處理，得到呈淡黃色油之標題化合物(332mg，45%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.98(3H,s),5.30(2H,s),6.40-6.44(2H,m),6.96(1H,t,J=9.4Hz),7.17(1H,d,J=6.8Hz),7.22(1H,d,J=8.8Hz),8.48(1H,d,J=5.9Hz),8.70(1H,t,J=7.8Hz),8.78(1H,s).
(62b)5-{[(2,4-二甲氧基苯甲基)(嘧啶-4-基)胺基]磺醯基}-4-氟-2-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯甲酸甲酯
藉由使用在實施例62a中所製造之5-{[(2,4-二甲氧基苯甲基)(嘧啶-4-基)胺基]磺醯基}-2,4-二氟苯甲酸甲酯(332mg，0.692mmol)、在實施例8a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(115mg，0.692mmol)、氫化鈉(63%；32.1mg，0.830mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(83.3mg，19%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.63-1.99(4H,m),2.15-2.39(2H,m),3.48-3.54(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.87(3H,s),3.91(3H,s),4.63-4.68(1H,m),5.23(2H,s),6.05(1H,s),6.37-6.43(2H,m),6.50(1H,d,J=12.2Hz),7.17-7.22(2H,m),7.40(1H,s),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.55(1H,d,J=8.3Hz),8.77(1H,s).
(62c)5-{[(2,4-二甲氧基苯甲基)(嘧啶-4-基)胺基]磺醯基}-4-氟-2-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯甲醯胺
於在實施例62b中所製造之5-{[(2,4-二甲氧基苯甲基)(嘧啶-4-基)胺基]磺醯基}-4-氟-2-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯甲酸甲酯(83.3mg，0.133mmol)之THF(2.0mL)溶液中，添加5M氫氧化鈉水溶液(2.0mL)，將反應溶液於室溫下攪拌15小時。冰冷下，在反應溶液中添加1M鹽酸(10mL)，藉由乙酸乙酯萃取後，將有機層用飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓濃縮所得到之殘留物中添加THF(2.0mL)。冰冷下，在反應溶液中依序添加4-甲基
Figure TWI612042BD00128
啉(20.0μL，0.183mmol)及氯甲酸異丁酯(23.0μL，0.183mmol)，於冰冷下攪拌攪拌1小時後，添加28%氨水(2.0mL)，於室溫攪拌12小時。在反應溶液中添加飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，將所得到之殘留物藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇；85：15)精製，得到呈無色無定形物之標題化合物(64.2mg，86%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.62-2.08(4H,m),2.16-2.42(2H,m),3.37-3.44(1H,m),3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.80(3H,s),4.87-4.91(1H,m),5.30(2H,s),6.06(1H,s),6.38-6.43(2H,m),6.54(1H,d,J=11.7Hz),7.17-7.23(3H,m),7.29(1H,d,J=6.8Hz),7.43(1H,s),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s),8.87(1H,d,J=8.8Hz).
(62d)5-氰基-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
在實施例62c中所製造之甲基5-{[(2,4-二甲氧基苯甲基)(嘧啶-4-基)胺基]磺醯基}-4-氟-2-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯甲醯胺(64.3mg，0.107mmol)之二氯甲烷(2.0mL)溶液中，於冰冷下，添加三乙基胺(41.0μL，0.300mmol)及三氟乙酸(21.0μL，0.150mmol)，並將反應溶液於室溫攪拌2小時。在反應溶液中添加三乙基胺(41.0μL，0.300mmol)及三氟乙酸(21.0μL，0.150mmol)，於室溫攪拌1小時。將反應溶液藉由矽膠層析(乙酸乙酯)精製，得到呈無色油之標題化合物(32.3mg，53%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.76-2.04(4H,m),2.21-2.41(2H,m),3.50-3.58(1H,m),3.77(6H,s),3.90(3H,s),4.64-4.72(1H,m),5.21(2H,s),6.06(1H,s),6.38-6.44(2H,m),6.52(1H,d,J=11.2Hz),7.12(1H,d,J=5.9Hz),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,s),8.26(1H,d,J=7.8Hz),8.48(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(62e)5-氰基-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-(N-嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例62d中所製造之5-氰基-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(32.3mg，0.0545mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(21.5mg，89%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：1.65-1.77(2H,m),1 .79-1.89(2H,m),2.19-2.34(2H,m),3.48-3.57(1H,m),3.80(3H,s),4.96-5.07(1H,m),6.17(1H,s),6.90-7.05(1H,m),7.25-7.36(2H,m),8.07-7.31(2H,m),8.56(1H,s).
MS(ESI)m/z：443[M+H]+.
(實施例63)2,6-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00129
(63a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例27a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.20g，0.455mmol)、在實施例9a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚醇(0.08g，0.409mmol)、氫化鈉(63%；0.027g，0.682mmol)及DMF(5mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(0.14g，52%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.60-1.98(10H,m),3.15(1H,dt,J=2.9,9.3Hz),3.77(3H,s),3.81(3H,s),3.85(3H,s),4.36-4.40(1H,m),5.25(2H,s),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.27(2H,d,J=10.7Hz),6.41(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.44(1H,d,J=2.0H z),7.16(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.33(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(63b)2,6-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例63a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.14g，0.23mmol)、三乙基矽烷(0.15mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(60mg，40%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：1.52-1.92(10H,m),3.18-3.21(1H,m),3.76(3H,s),4.73-4.77(1H,m),6.10(1H,d,J=2.0Hz),6.72(2H,d,J=11.2Hz),6.94(1H,brs),7.19(1H,d,J=1.5Hz),8.29(1H,brs),8.58(1H,s).
MS(ESI)m/z：464[M+H]+.
(實施例64)2-氟-5-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00130
(64a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基 }-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例43a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.30g，0.69mmol)、在實施例4a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(0.21g，1.15mmol)、氫化鈉(63%；0.070g，1.65mmol)及DMF(10mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(0.17g，42%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.40-1.64(4H,m),1.86-1.88(1H,m),1.92-1.93(1H,m),2.02-2.06(1H,m),2.02(3H,s),2.23-2.26(1H,m),2.97-3.02(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.89(3H,s),4.01-4.14(1H,m),5.24(2H,s),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.36-6.40(3H,m),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.28(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.66(1H,d,J=7.8Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,d,J=1.0Hz).
(64b)2-氟-5-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例64a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.17g，0.29mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(4.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(129mg，99%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.40-1.60(4H,m),1.85-1.87(1H,m),1.91-1.92(1H,m),2.04-2.06(1H,m),2.05(3H, s),2.23-2.25(1H,m),2.96-3.02(1H,m),3.88(3H,s),4.10-4.14(1H,m),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.42(1H,d,J=12.2Hz),7.23(1H,d,J=5.4Hz),7.34(1H,d,J=1.5Hz),7.67(1H,d,J=8.3Hz),8.40(1H,d,J=6.4Hz),8.86(1H,brs).
MS(ESI)m/z：446[M+H]+.
(實施例65)2-氟-3-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00131
(65a)2,4-二氟-3-甲基苯磺醯基氯
在1,3-二氟-2-甲基苯(5.00g，39.0mmol)中，於冰冷下添加氯硫酸(10.5mL，158mmol)，在室溫攪拌5小時。冰冷下，在反應溶液中加水(100mL)，用二氯甲烷(100mL)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析精製，得到為無色無定形物之標題化合物(8.65g，98%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：2.32(3H,s),7.05(1H,dt,d=1.5,8.8Hz),7.82-7.87(1H,m).
(65b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14a中所製造之N-(2,4-二甲氧基 苯甲基)嘧啶-4-胺(1.00g，4.08mmol)、在實施例65a中所製造之2,4-二氟-3-甲基苯磺醯氯(1.85g，8.15mmol)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(0.91g，8.15mmol)及THF(20mL)，依照實施例14b進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(1.75g，99%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：2.05(3H,s),3.78(3H,s),3.81(3H,s),5.28(2H,s),6.41-6.44(2H,m),6.99(1H,dt,J=1.5,9.3Hz),7.20(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.22(1H,d,J=8.3Hz),7.92-7.96(1H,m),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.75(1H,d,J=1.0Hz).
(65c)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-3-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例65b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.30g，0.69mmol)、在實施例8a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(0.12g，0.72mmol)、氫化鈉(63%；0.040g，1.05mmol)及DMF(10mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(181mg，45%)。
(65d)2-氟-3-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例65c中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-3-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.18g，0.31mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(0.50mL)及 二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(134mg，99%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.74-1.95(4H,m),2.18(3H,s),2.21-2.33(2H,m),3.40(1H,dt,J=4.4,8.3Hz),3.82(3H,s),4.74-4.77(1H,m),6.06(1H,d,J=2.0Hz),6.54(1H,d,J=8.8Hz),7.24-7.25(1H,m),7.42(1H,d,J=2.0Hz),7.79(1H,t,J=8.8Hz),8.40(1H,d,J=6.0Hz),8.88(1H,brs).
MS(ESI)m/z：432[M+H]+.
(實施例66)2-氟-3-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00132
(66a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-3-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例65b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.30g，0.70mmol)、在實施例4a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(0.10g，0.70mmol)、氫化鈉(63%；0.070g，1.65mmol)及DMF(10mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(175.6mg ，40%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.43-1.64(4H,m),1.86-1.94(2H,m),1.89(3H,s),2.03-2.07(1H,m),2.27-2.29(1H,m),2.97-3.02(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.87(3H,s),4.27(1H,dt,J=3.9,9.8Hz),5.26(2H,s),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.42(2H,m),6.55(1H,d,J=9.3Hz),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.25(1H,dd,J=1.5,6.4Hz),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.77(1H,t,J=8.3Hz),8.41(1H,d,J=6.4Hz),8.75(1H,s).
(66b)2-氟-3-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例66a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-3-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(175.6m，0.29mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(0.5mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(122mg，93%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.40-1.65(4H,m),1.86-1.93(2H,m),2.05-2.10(1H,m),2.18(3H,s),2.26-2.28(1H,m),2.97-3.02(1H,m),3.86(3H,s),4.26(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),5.99(1H,d,J=2.0Hz),6.54(1H,d,J=9.3Hz),7.20(1H,brs),7.34(1H,d,J=1.5Hz),7.74(1H,t,J=8.3Hz),8.39(1H,d,J=6.4Hz),8.86(1H,brs).
MS(ESI)m/z：446[M+H]+.
(實施例67)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基) 苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00133
(67a)6-碘-8,8-二甲基-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸-6-烯
將2-碘-4,4-二甲基環己-2-烯-1-酮(Synlett,2005,1263-1266；5.46g，21.8mmol)、乙二醇(3.00g，48.3mmol)、對甲苯磺酸水合物(100mg)之苯(100mL)溶液，於回流下攪拌7小時，將水共沸餾去。放冷後，在反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，萃取有機層後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；95：5)精製，得到呈無色油之標題化合物(5.78g，90%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.03(6H,s),1.65-1.68(2H,m),1.95-1.98(2H,m),3.96-3.99(2H,m),4.19-4.22(2H,m),6.39(1H,s).
(67b)5-(8,8-二甲基-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸-6-烯-6-基)-1-甲基-1H-吡唑
藉由使用在實施例67a中所製造之6-碘-8,8-二甲基-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸-6-烯(1.5g，5.10mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(1.00g，4.81mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(240mg， 0.208mmol)、碳酸銫(3.40g，10.4mmol)、二
Figure TWI612042BD00134
烷(7.0mL)及水(3.0mL)，依照實施例33a進行反應及後處理，得到呈褐色油之標題化合物(580mg，49%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.11(6H,s),1.71-1.74(2H,m),1.91-1.93(2H,m),3.51-3.54(2H,m),3.78(3H,s),3.79-3.82(2H,m),5.65(1H,s),6.16(1H,d,J=2.0Hz),7.40(1H,d,J=2.0Hz).
(67c)4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己-2-烯-1-酮
將在實施例67b中所製造之5-(8,8-二甲基-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸-6-烯-6-基)-1-甲基-1H-吡唑(580mg，2.34mmol)、2M鹽酸(2.0mL)之THF(5.0mL)溶液於回流下攪拌1小時。放冷後，在反應溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(5.0mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；1：1)精製，得到呈無色油之標題化合物(432mg，91%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.27(6H,s),1.99(2H,t,J=6.7Hz),2.63(2H,t,J=7.0Hz),3.68(3H,s),6.13(1H,d,J=2.0Hz),6.78(1H,s),7.44(1H,d,J=2.0Hz).
(67d)4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
於在實施例67c中所製造之4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己-2-烯-1-酮(432mg，2.12mmol)之甲醇(6.0mL)溶液中，於冰冷下，添加氫硼化鈉(200mg，5.29mmol)，將反應溶液於室溫攪拌1小時。在反應溶液 中添加飽和氯化銨水溶液(20mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，得到標題化合物與烯丙醇衍生物之混合物。
將該混合物及氫氧化鈀碳(10%；300mg)之乙醇(6.0mL)溶液於氫氣環境下，在室溫攪拌3小時。過濾反應用液(以矽藻土)，將濃縮殘留物藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇；97：3)精製，得到呈無色固體之標題化合物(347mg，79%)，其為反式/順式=3：1之混合物。
(67e)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(337mg，0.767mmol)、實施例67d中製造之4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(160mg，0.768mmol)、氫化鈉(63%；80mg，2.10mmol)及DMF(4.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(293mg，61%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.04(3H,s),1.12(3H,s),1.41-1.47(1H,m),1.57-1.62(2H,m),1.68-1.81(2H,m),2.04-2.08(1H,m),3.21-3.26(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.91(3H,s),4.08(1H,dt,J=4.4,11.2Hz),5.19(1H,d,J=17.1Hz),5.23(1H,d,J=17.1Hz),6.01(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.41(2H,m),6.45(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.17-7.18(2H,m),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.67(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(67f)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例67e中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(293mg，0.467mmol)、三乙基矽烷(0.40mL)、三氟乙酸(4.0mL)及二氯甲烷(4.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(198mg，89%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：0.97(3H,s),1.08(3H,s),1.44-1.69(5H,m),1.98-2.02(1H,m),3.26(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),3.79(3H,s),4.52(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.94(1H,brs),7.18(1H,d,J=2.0Hz),7.26(1H,brs),7.61(1H,brs),8.24(1H,brs),8.56(1H,s).
MS(ESI)m/z：478[M+H]+.
(實施例68)4-{[(1S* ,2R* )-2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00135
(68a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-4-({(1S* ,2R* )-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例43a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(243mg，0.559mmol)、在實施例34b中所製造之(1S* ,2R* )-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(165mg，0.559mmol)、氫化鈉(63%；64.4mg，0.671mmol)及DMF(8.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈淡黃色固體之標題化合物(291mg，73%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.45-1.68(8H,m),1.79-2.26(6H,m),2.05(3H,s),3.62-3.69(2H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.89-4.01(1H,m),4.10-4.18(1H,m),5.25(2H,s),5.30-5.34(1H,m),6.38-6.47(3H,m),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.29(1H,dt,J=1.5,6.4Hz),7.43(1H,d,J=22.9Hz),7.65(1H,dd,J=3.4,8.3Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,s).
(68b)2-氟-5-甲基-4-{(1S* ,2R* )-2-(3-硝基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例68a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-4-({(1S* ,2R* )-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(291mg，0.409mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)、二氯甲烷(2.0mL)及甲醇(1.0mL)，依照實施例22c進行反應及後處理，得到呈淡黃色固體之標題化合物(172mg，88%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.43-1.52(3H,m),1.70-1.72(1H,m),1.84-1.97(2H,m),1.97(3H,s),2.09-2.21(2H, m),3.64-3.69(1H,m),4.15-4.17(1H,m),6.37(1H,d,J=12.2Hz),7.49(1H,brs),7.59(1H,d,J=8.3Hz),7.74(1H,s),8.49(1H,d,J=6.4Hz),8.98(1H,s).
(68c)4-{[(1S* ,2R* )-2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
將在實施例68b中所製造之2-氟-5-甲基-4-{(1S* ,2R* )-2-(3-硝基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(40mg，0.0840mmol)及鈀碳(10%；30mg)之甲醇(1.0mL)及乙酸乙酯(1.0mL)溶液於氫氣環境下，在60℃攪拌5小時。過濾反應溶液(用矽藻土)，將濃縮殘留物藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)精製，得到呈無色固體之標題化合物(10.8mg，29%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.25-1.61(4H,m),1.79-1.91(2H,m),2.05-2.17(2H,m),2.16(3H,s),2.67-2.72(1H,m),4.00(1H,dt,J=3.9,9.8Hz),6.40(1H,d,J=12.2Hz),7.16(1H,s),7.29(1H,brs),7.66(1H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,d,J=6.4Hz),8.77(1H,brs).
MS(ESI)m/z：447[M+H]+.
(實施例69)4-{[(1S* ,2R* )-2-(2-胺基吡啶-3-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00136
(69a)3-環己-1-烯-1-基吡啶-2-胺
藉由使用3-溴吡啶-2-胺(0.42g，2.40mmol)、2-環己-1-烯-1-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.50g，2.40mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.14g，0.12mmol)、碳酸銫(1.72g，5.29mmol)、1,4-二
Figure TWI612042BD00137
烷(8.0mL)及水(4.0mL)，依照實施例39a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(403.3mg，96%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.67-1.71(2H,m),1.74-1.79(2H,m),2.15-2.19(2H,m),2.20-2.24(2H,m),4.55(2H,brs),5.82-5.84(1H,m),6.64(1H,dd,J=4.9,6.8Hz),7.21(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),7.95(1H,dd,J=1.0,6.4Hz).
(69b)(1S* ,2R* )-2-(2-胺基吡啶-3-基)環己醇
藉由使用在實施例69a中所製造之3-環己-1-烯-1-基吡啶-2-胺(0.40g，2.31mmol)、硼烷-THF錯合物(0.95M；7.30mL，6.94mmol)、過硼酸鈉四水合物(0.93g，6.01mmol)、THF(2.3mL)及水(3.5mL)，依照實施例33b進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(45.4mg，10%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.27-1.51(4H,m),1.77-1.86(3H,m),2.08-2.10(1H,m),2.47(1H,t,J=10.3Hz),3.55-3.59(1H,m),6.62-6.65(1H,m),7.37(1H,d,J=7.3Hz),7.73(1H,d,J=3.9Hz).
(69c)4-{[(1S* ,2R* )-2-(2-胺基吡啶-3-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.11g，0.25mmol)、在實施例69b中所製造之(1S* ,2R* )-2-(2-胺基吡啶-3-基)環己醇(0.05g，0.25mmol)、氫化鈉(63%；0.01g，0.38mmol)及DMF(1.3mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(34mg，22%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.41-1.76(4H,m),1.88-1.97(3H,m),2.27-2.29(1H,m),2.91-2.96(1H,m),3.76(6H,s),4.19(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),4.72(2H,brs),5.19(2H,s),6.38-6.41(2H,m),6.51(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),6.66(1H,dd,J=4.9,7.8Hz),7.17-7.19(2H,m),7.37(1H,dd,J=1.5,7.3Hz),7.66(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),7.92(1H,dd,J=2.0,4.9Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,d,J=1.5Hz).
(69d)4-{[(1S* ,2R* )-2-(2-胺基吡啶-3-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例69c中所製造之4-{[(1S* ,2R* )-2-(2-胺基吡啶-3-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.06g，0.09mmol)、三乙基矽烷(0.07mL)、三氟乙酸(0.09mL)及二氯甲烷(0.90mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(34.2mg，82%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.47-1.69(4H,m),1.82-1.92(3H,m),2.27-2.30(1H,m),3.04-3.09(1H,m),4.58(1H, dt,J=4.4,9.8Hz),6.66(1H,dd,J=6.8,7.8Hz),6.88(1H,dd,J=1.0,6.4Hz),6.99(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.60(1H,dd,J=6.8,10.7Hz),7.69-7.73(2H,m),8.14(1H,d,J=6.4Hz),8.44(1H,s).
MS(ESI)m/z：462[M+H]+.
(實施例70)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(2-甲基吡啶-3-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00138
(70a)3-(環己-1-烯-1-基)-2-甲基吡啶
藉由使用3-溴-2-甲基吡啶(0.41g，2.40mmol)、2-(環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.50g，2.40mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.14g，0.12mmol)、碳酸銫(1.72g，5.29mmol)、1,4-二
Figure TWI612042BD00139
烷(8.0mL)及水(4.0mL)，依照實施例39a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(353.2mg，85%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.67-1.78(4H,m),2.17-2.19(4H,m),2.51(3H,s),5.59-5.61(1H,m),7.06(1H,dd,J=4.9,7.8Hz),7.34(1H,dd,J=2.0,7.8Hz),8.37(1H,dd,J=2.0,4.9Hz).
(70b)(1S* ,2R* )-2-(2-甲基吡啶-3-基)環己醇
藉由使用在實施例70a中所製造之3-(環己-1-烯-1-基)-2-甲基吡啶(0.35g，2.03mmol)、硼烷-THF錯合物 (0.95M；6.40mL，6.08mmol)、過硼酸鈉四水合物(0.81g，5.27mmol)、THF(2.0mL)及水(3.0mL)，依照實施例33b進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(106.3mg，27%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.24-1.47(4H,m),1.76-1.87(3H,m),2.13-2.15(1H,m),2.56(3H,s),2.71-2.76(1H,m),3.72-3.77(1H,m),7.10(1H,dd,J=4.9,7.8Hz),7.55(1H,dd,J=1.5,7.8Hz),8.24(1H,dd,J=1.5,4.9Hz).
(70c)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(2-甲基吡啶-3-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.25g，0.57mmol)、在實施例70b中所製造之(1S* ,2R* )-2-(2-甲基吡啶-3-基)環己醇(0.11g，0.57mmol)、氫化鈉(63%；0.03g，0.85mmol)及DMF(2.8mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(45.7mg，13%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.43-1.60(4H,m),1.88-1.98(3H,m),2.27-2.30(1H,m),2.67(3H,s),3.15-3.20(1H,m),3.76(3H,s),3.77(3H,s),4.29(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),5.20(2H,s),6.38-6.43(2H,m),6.50(1H,dd,J=5.9,10.7Hz),7.03(1H,dd,J=4.9,7.8Hz),7.16-7.22(2H,m),7.44(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),7.61(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.29(1H,dd,J=1.5,3.4Hz),8.44(1H,d,J=5.4Hz),8.77(1H,s).
(70d)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(2-甲基吡啶-3-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例70c中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(2-甲基吡啶-3-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.05g，0.08mmol)、三乙基矽烷(0.06mL)、三氟乙酸(0.08mL)及二氯甲烷(0.75mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(34mg，98%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.45-1.75(4H,m),1.8 4-1.94(3H,m),2.29-2.31(1H,m),2.65(3H,s),3.18-3.24(1H,m),4.61(1H,dt,J=3.9,9.8Hz),6.95(1H,dd,J=1.0,6.4Hz),6.99(1H,dd,J=6.8,11.7Hz),7.16(1H,dd,J=4.9,7.8Hz),7.57(1H,dd,J=6.8,10.7Hz),7.82(1H,dd,J=2.0,7.8Hz),8.14(1H,dd,J=1.5,4.9Hz),8.21(1H,d,J=6.4Hz),8.49(1H,s).
MS(ESI)m/z：461[M+H]+.
(實施例71)4-{[(1S* ,2R* )-2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-5-氯-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00140
(71a)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-({(1S* ,2R* )-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例20a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(196mg，0.430mmol)、在實施例34b中所製造之(1S* ,2R* )-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(127mg，0.430mmol)、氫化鈉(63%；49.5mg，0.516mmol)及DMF(6.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈淡黃色無定形物之標題化合物(264mg，84%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.45-1.69(8H,m),1.81-2.24(6H,m),3.61-3.70(2H,m),3.77(3H,s),3.78(3H,s),3.92-4.00(1H,m),4.27-4.32(1H,m),5.22(2H,s),5.32-5.36(1H,m),6.38-6.41(2H,m),6.56(1H,t,J=12.2Hz),7.18(1H,d,J=9.3Hz),7.20-7.23(1H,m),7.47(1H,d,J=29.8Hz),7.91(1H,dd,J=5.4,7.3Hz),7.47(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(71b)5-氯-2-氟-4-{(1S* ,2R* )-2-(3-硝基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例71a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-({(1S* ,2R* )-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(264mg，0.362mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(0.5mL)、二氯甲烷(2.0mL)及甲醇(1.0mL)，依照實施例22c進行反應及後處理，得到呈白色固體之標題化合物(162mg，90%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：1.31-1.57(4H,m),1.71-1.80(2H,m),1.96-1.99(1H,m),2.17-2.19(1H,m),3.48-3.53(1H,m),4.56-4.61(1H,m),7.24-7.31(2H,m),7.73-7.76(2 H,m),7.90-7.91(1H,m),8.56(1H,s).
(71c)4-{[(1S* ,2R* )-2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-5-氯-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
將在實施例71b中所製造之5-氯-2-氟-4-{(1S* ,2R* )-2-(3-硝基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.05g，0.101mmol)、鐵粉(56mg，1.01mol)及飽和氯化銨水溶液(2.0mL)之乙醇(2.0mL)溶液於加熱回流下攪拌15小時。放冷後，用矽藻土過濾反應溶液，將濾液以乙酸乙酯(100mL)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，將濃縮殘留物藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)精製，得到呈無色固體之標題化合物(29.9mg，64%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.38-1.54(3H,m),1.66-1.75(1H,m),1.80-1.88(2H,m),1.97-2.01(2H,m),2.72-2.77(1H,m),4.38(1H,dt,J=3.9,5.9Hz),6.95-6.99(3H,m),7.92(1H,d,J=7.8Hz),8.24(1H,d,J=5.9Hz),8.52(1H,s).
MS(ESI)m/z：467[M+H]+.
(實施例72)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00141
(72a)6-碘-9,9-二甲基-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸-6-烯
藉由使用2-碘-5,5-二甲基環己-2-烯-1-酮(J.Org.Chem.,1994,59,5393-5396；6.10g，24.4mmol)、乙二醇(3.00g，48.3mmol)、對甲苯磺酸水合物(230mg，1.22mmol)及苯(70mL)，依照實施例67a進行反應及後處理，得到呈褐色油之標題化合物(3.33g，46%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.01(6H,s),1.84(2H,s),1.96(2H,d,J=3.9Hz),3.95-3.98(2H,m),4.18-4.21(2H,m),6.59(1H,t,J=4.4Hz).
(72b)5-(9,9-二甲基-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸-6-烯-6-基)-1-甲基-1H-吡唑
藉由使用在實施例72a中所製造之6-碘-9,9-二甲基-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸-6-烯(1.4g，4.76mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(1.00g，4.81mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(240mg，0.208mmol)、碳酸銫(3.40g，10.4mmol)、1,4-二
Figure TWI612042BD00142
烷(10mL)及水(5.0mL)，依照實施例39a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(758mg，64%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.09(6H,s),1.80(2H,s),2.07(2H,d,J=3.9Hz),3.44-3.47(2H,m),3.77-3.79(2H,m),3.80(3H,s),5.88(1H,t,J=3.9Hz),6.17(1H,d,J=1.5Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz).
(72c)5,5-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己-2-烯-1-酮
藉由使用在實施例72b中所製造之5-(9,9-二甲基-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸-6-烯-6-基)-1-甲基-1H-吡唑(758mg，3.05mmol)、2M鹽酸(2.0mL)及THF(5.0mL)，依照實施例67c進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(581mg，93%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.14(6H,s),1.58(2H,s),2.46(2H,d,J=2.9Hz),3.70(3H,s),6.14(1H,d,J=1.5Hz),6.98(1H,t,J=3.9Hz),7.44(1H,d,J=1.5Hz).
(72d)(1S* ,2R* )-5,5-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
於在實施例72c中所製造之5,5-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己-2-烯-1-酮(581mg，2.84mmol)之甲醇(6.0mL)溶液中，於冰冷下，添加氫硼化鈉(200mg，5.29mmol)，將反應溶液在室溫下攪拌30分鐘。在反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇；98：2)精製，得到呈無色油之標題化合物(40mg，6.8%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.01(3H,s),1.02(3H,s),1.29-1.34(2H,m),1.44-1.48(1H,m),1.55-1.64(1H,m),1.72-1.83(2H,m),2.47-2.52(1H,m),3.81(1H,dt,J=4.4,11.2Hz),3.84(3H,s),6.08(1H,d,J=1.5Hz),7.42(1H,d,J=1.5Hz).
(72e)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(85mg，0.193mmol)、在實施例72d中所製造之(1S* ,2R* )-5,5-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(40mg，0.192mmol)、氫化鈉(63%；30mg，0.788mmol)及.DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(100mg，83%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.06(3H,s),1.10(3H,s),1.39-1.48(2H,m),1.55-1.62(1H,m),1.81-1.96(3H,m),2.91-2.96(1H,m),3.77(3H,s),3.78(3H,s),3.90(3H,s),4.30(1H,dt,J=3.9,11.2Hz),5.19(1H,d,J=16.6Hz),5.24(1H,d,J=17.1Hz),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.42(3H,m),7.18-7.20(2H,m),7.36(1H,d,J=1.5Hz),7.67(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=1.0Hz).
(72f)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例72e中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(100mg，0.159mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(70mg，92%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：0.98(3H,s),1.09(3H,s),1.36-1.43(3H,m),1.68-1.90(3H,m),3.01(1H,dt,J=4.4,11.7Hz),3.77(3H,s),4.68(1H,dt,J=3.9,10.7Hz),6.21(1H,d, J=2.0Hz),6.98(1H,brs),7.08(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.19(1H,d,J=2.0Hz),7.60-7.63(1H,m),8.24(1H,brs),8.57(1H,s).
MS(ESI)m/z：478[M+H]+.
(實施例73)4-{[(1S* ,2R* )-2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00143
(73a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-3-甲基-4-({(1S* ,2R* )-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例65b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(155mg，0.356mmol)、在實施例34b中所製造之(1S* ,2R* )-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(105mg，0.356mmol)、氫化鈉(63%；41.0mg，0.427mmol)及DMF(6.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(209mg，83%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.48-1.65(8H,m),1.82-2.28(6H,m),2.05(3H,s),3.58-3.68(2H,m),3.77(3H,s),3.80(3H,s),3.87-4.00(1H,m),4.29-4.35(1H,m),5.27(2H,s),5.30-5.33(1H,m),6.39-6.43(2H,m),6.65(1H,dd,J=8.8,15.1Hz) ,7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.22-7.24(1H,m),7.43(1H,d,J=24.4Hz),7.81(1H,dd,J=8.8,17.6Hz),7.41(1H,d,J=5.9Hz),8.74(1H,s).
(73b)2-氟-3-甲基-4-{(1S* ,2R* )-2-(3-硝基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例73a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-3-甲基-4-({(1S* ,2R* )-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(209mg，0.294mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(0.5mL)、二氯甲烷(2.0mL)及甲醇(1.0mL)，依照實施例22c進行反應及後處理，得到呈白色固體之標題化合物(139mg，99%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.46-1.71(4H,m),1.82-1.93(2H,m),1.83(3H,s),2.06-2.09(1H,m),2.26-2.29(1H,m),3.57-3.63(1H,m),4.55(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),6.85(1H,d,J=8.8Hz),7.08(1H,d,J=6.4Hz),7.69(1H,s),7.77(1H,t,J=8.8Hz),8.35(1H,d,J=6.4Hz),8.62(1H,s).
(73c)4-{[(1S* ,2R* )-2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例73b中所製造之2-氟-3-甲基-4-{(1S* ,2R* )-2-(3-硝基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(139mg，0.292mmol)、鈀碳(10%；18mg)、甲醇(1.0mL)及乙酸乙酯(1.0mL)，依照實施例68c進行反應及後處理，得到呈白色固體之標題化合物(34mg，26%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.42-1.66(3H,m),1.78-1.82(1H,m),1.85-1.89(1H,m),1.98-2.02(2H,m),2.15(3H,s),2.19-2.23(1H,m),2.73-2.78(1H,m),4.40(1H,dt,J=3.9,9.8Hz),6.83(1H,d,J=8.8Hz),7.04(1H,d,J=6.4Hz),7.17(1H,s),7.74(1H,t,J=8.3Hz),8.30(1H,d,J=6.4Hz),8.55(1H,s).
MS(ESI)m/z：447[M+H]+.
(實施例74)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-苯基環己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺 鈉鹽
Figure TWI612042BD00144
藉由使用在實施例1b中所製造之2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-苯基環己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(114mg，0.252mmol)、1M氫氧化鈉溶液(0.252mL，0.252mol)及甲醇(3.0mL)，依照實施例5c進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(119mg，99%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm：1.31-1.61(4H,m),1.70-1.83(3H,m),2.14-2.17(1H,m),2.76-2.83(1H,m),4.74(1H,dt,J=3.9,10.1Hz),7.07-7.34(7H,m),7.87(1H,s).
(實施例75)2,5-二氟-4-{[(1R,2S)-2-苯基環己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00145
(75a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1R,2S)-2-苯基環己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
藉由使用N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(WO2010079443；126mg，0.283mmol)、(1R,2S)-2-苯基環己醇(50.0mg，0.284mmol)、氫化鈉(63%；21.6mg，0.567mol)及DMSO(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(53.6mg，31%)。
(75b)2,5-二氟-4-{[(1R,2S)-2-苯基環己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例75a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1R,2S)-2-苯基環己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(53.6mg，0.0891mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(40.2mg，99%)。
[α]D 25 =56.9(c 0.232,DMSO).
(實施例76)2,5-二氟-4-{[(1S,2R)-2-苯基環己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺 鈉鹽
Figure TWI612042BD00146
藉由使用在實施例2b中所製造之2,5-二氟-4-{[(1S,2R)-2-苯基環己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(386mg，0.855mmol)、1M氫氧化鈉溶液(0.855mL，0.855mol)，依照實施例5c進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(386mg，99%)。
[α]D 25 =-44.1(c 1.06,DMSO).
(實施例77)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基l]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺鈉鹽
Figure TWI612042BD00147
藉由使用在實施例14d中所製造之2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(15.3mg，0.035mmol)、1M氫氧化鈉溶液(0.035mL，0.035mol)，依照實施例5c進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(11.0mg，68%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.75-1.99(4H,m), 2.24-2.32(2H,m),3.48-3.52(1H,m),3.81(3H,s),4.78-4.82(1H,m),6.19(1H,d,J=2.0Hz),6.71(1H,d,J=7.3Hz),6.81(1H,dd,J=6.4,10.7Hz),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.65(1H,dd,J=6.4,10.7Hz),8.00(1H,d,J=6.4Hz),8.31(1H,s).
(實施例78)2,5-二氟-4-{[(1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00148
(78a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
將在實施例14c中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺藉由CHIRALPAK AD(Daicel股份有限公司；己烷/異丙醇；4：1)進行光學分割，得到呈無色油之標題化合物。
(78b)2,5-二氟-4-{[(1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基l]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例78a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(436mg，0.74mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二 氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(239mg，74%)。
[α]D 25 =-72.7(c 1.04,DMSO).
(實施例79)3-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00149
(79a)3-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(1.00g，4.07mmol)、3-氯-2,4-二氟苯磺醯氯(1.51g，6.11mmol)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(0.69g，6.11mmol)及THF(20mL)，依照實施例14b進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(0.983g，53%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：3.78(3H,s),3.81(3H,s),5.25(2H,s),6.41-6.43(2H,m),7.11-7.15(2H,m),7.22(1H,d,J=8.8Hz),8.01-8.05(1H,m),8.47(1H,d,J=5.9Hz),8.75(1H,d,J=1.0Hz).
(79b)3-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例79a中所製造之3-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.30g，0.69mmol)、在實施例4a中製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(0.12g，0.66mmol)、氫化鈉(63%；0.050g，1.31mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(314mg，77%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.41-1.63(4H,m),1.88-1.97(2H,m),2.07-2.09(1H,m),2.23-2.26(1H,m),3.03-3.08(1H,m),3.77(3H,s),3.78(3H,s),3.92(3H,s),4.29(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),5.21(1H,d,J=17.1Hz),5.26(1H,d,J=17.1Hz),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.41(2H,m),6.60(1H,d,J=9.3Hz),7.16(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.19(1H,d,J=9.3Hz),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.81(1H,dd,J=7.8,8.8Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(79c)3-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例79b中所製造之3-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(314mg，0.51mmol)、三乙基矽烷(0.50mL)、三氟乙酸(5.0mL)及二氯甲烷(5.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(183mg，77%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.38-1.70(4H,m),1.87-1.95(2H,m),2.06-2.10(1H,m),2.22-2.25(1H,m),3.03-3.0 8(1H,m),3.92(3H,s),4.28(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.61(1H,dd,J=1.0,9.3Hz),7.20-7.21(1H,m),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.78(1H,t,J=7.8Hz),8.35(1H,d,J=6.4Hz),8.81(1H,s).
MS(ESI)m/z：466[M+H]+.
(實施例80)3-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00150
(80a)3-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例79a中所製造之3-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(463mg，1.02mmol)、在實施例8a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(169mg，1.02mmol)、氫化鈉(63%；50mg，1.31mmol)及DMF(3.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(347mg，57%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.80-1.98(4H,m),2.22-2.35(2H,m),3.50(1H,dt,J=4.9,8.8Hz),3.76(3H,s),3.80(3H,s),3.87(3H,s),4.73-4.76(1H,m),5.24(1H,d,J=17.1Hz),5. 29(1H,d,J=17.1Hz),6.08(1H,d,J=2.0Hz),6.40-6.42(2H,m),6.63(1H,dd,J=1.0,8.8Hz),7.18(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.20(1H,d,J=7.8Hz),7.42(1H,d,J=1.5Hz),7.88(1H,dd,J=7.8,8.8Hz),8.44(1H,d,J=6.4Hz),8.76(1H,d,J=1.0Hz).
(80b)3-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例80a中所製造之3-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(344mg，0.31mmol)、三乙基矽烷(0.50mL)、三氟乙酸(5.0mL)及二氯甲烷(5.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(227mg，88%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.78-1.98(4H,m),2.22-2.35(2H,m),3.49(1H,dt,J=4.9,8.3Hz),3.86(3H,s),4.72-4.75(1H,m),6.07(1H,d,J=2.0Hz),6.64(1H,d,J=7.8Hz),7.24-7.25(1H,m),7.42(1H,d,J=2.0Hz),7.86(1H,dd,J=7.8,8.8Hz),8.37(1H,d,J=6.4Hz),8.84(1H,brs).
MS(ESI)m/z：452[M+H]+.
(實施例81)2-氟-5-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00151
(81a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例43a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(200mg，0.459mmol)、在實施例33b中所製造之(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(114mg，0.459mmol)、氫化鈉(63%；27mg，0.680mmol)及DMF(7.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(170mg，56%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.41-1.69(8H,m),1.80-2.18(6H,m),2.15(3H,s),2.85-2.90(1H,m),3.62-3.67(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.98-4.02(2H,m),5.25(2H,s),5.26-5.28(1H,m),6.37-6.42(3H,m),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.30(1H,dt,J=1.5,5.9Hz),7.38(1H,d,J=6.4Hz),7.41(1H,s),7.68(1H,d,J=8.3Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,s).
(81b)2-氟-5-甲基-4-{[(1S* ,2R.* )-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例81a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)苯磺醯胺(150mg，0.22mmol)、三乙基矽烷(0.15mL)、三氟乙酸(1.5mL)、二氯甲烷(1.5mL)及甲醇(1.5mL)，依照實施例22c進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(70mg，72%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：1.30-1.37(2H,m),1.45-1.75(4H,m),1.92-1.94(1H,m),2.06(3H,s),2.06-2.10(1H,m),2.75-2.80(1H,m),4.35(1H,dt,J=3.9,9.8Hz),6.97(1H,d,J=12.7Hz),6.99(1H,brs),7.41(2H,s),7.62(1H,d,J=8.3Hz),8.31(1H,brs),8.58(1H,s).
MS(ESI)m/z：432[M+H]+.
(實施例82)4-{[(1S* ,2R* )-2-(3-胺基嗒
Figure TWI612042BD00152
-4-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00153
(82a)6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸-6-烯
在6-碘-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸-6-烯(Synlett,2008,1086-1090；2.70g，10.2mmol)之THF(30mL)溶液中，於-78℃下添加丁基鋰(1.65M己烷溶液；6.7mL，11.1mmol)。將反應溶液於-78℃攪拌1小時後，添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-2-基氧基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(4.0mL，19.8mmol)，並於-78℃攪拌2小時。在反應溶液中加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；9：1)精製，得到呈無色油之標題化合物(1.52g，56%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.26(12H,s),1.72-1.80(4H,m),2.07-2.10(2H,m),3.93-3.95(2H,m),4.16-4.18(2H,m),6.71(1H,t,J=3.4Hz).
(82b)6-氯-4-(1,4-二氧雜螺環[4.5]癸-6-烯-6-基)嗒
Figure TWI612042BD00154
-3-胺
藉由使用在實施例82a中所製造之6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸-6-烯(0.64g，2.40mmol)、4-溴-6-氯嗒
Figure TWI612042BD00155
-3-胺(0.50g，2.40mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.14g，0.12mmol)、碳酸銫(1.72g，5.29mmol)、二
Figure TWI612042BD00156
烷(8.0mL)及水(4.0mL)，依照實施例39a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(275.7mg，43%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.85-1.89(4H,m),2.20-2.23(2H,m),3.70-3.73(2H,m),3.89-3.92(2H,m),5.72(2H,brs),6.03(1H,t,J=3.9Hz),7.05(1H,s).
(82c)4-(1,4-二氧雜螺環[4.5]癸-6-烯-6-基)嗒
Figure TWI612042BD00157
-3-胺
將在實施例82b中所製造之6-氯-4-(1,4-二氧雜螺環[4.5]癸-6-烯-6-基)嗒
Figure TWI612042BD00158
-3-胺(0.10g，0.37mmol)、甲酸銨(0.14g，2.24mmol)及鈀碳(10%；0.10g)之乙醇(3.7mL)溶液於80℃攪拌4小時。放冷後，過濾反應溶液(用矽藻土)，濃縮，得到粗製之標題化合物。
(82d)2-(3-胺基嗒
Figure TWI612042BD00159
-4-基)環己-2-烯-1-酮
藉由使用在實施例82c中所製造之粗製4-(1,4-二氧雜螺環[4.5]癸-6-烯-6-基)嗒
Figure TWI612042BD00160
-3-胺、2M鹽酸(0.37mL)及 THF(0.92mL)，依照實施例67c進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(69mg，99%,2步驟)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：2.13-2.18(2H,m),2.58-2.64(4H,m),4.97(2H,brs),6.99(1H,d,J=4.9Hz),7.19(1H,t,J=4.4Hz),8.61(1H,d,J=4.4Hz).
(82c)(1S* ,2R* )-2-(3-胺基嗒
Figure TWI612042BD00161
-4-基)環己醇
藉由使用在實施例82d中所製造之2-(3-胺基嗒
Figure TWI612042BD00162
-4-基)環己-2-烯-1-酮(40mg，0.20mmol)、氫硼化鈉(20mg，0.59mmol)及甲醇(2.0mL)，依照實施例72d進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(39mg，99%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.23-1.95(7H,m),2.10-2.14(1H,m),2.52-2.57(1H,m),3.58-3.63(1H,m),5.43(2H,brs),7.07(1H,d,J=4.9Hz),8.33(1H,d,J=4.9Hz).
(82f)4-{[(1S* ,2R* )-2-(3-胺基嗒
Figure TWI612042BD00163
-4-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(90mg，0.20mmol)、在實施例82e中所製造之(1S* ,2R* )-2-(3-胺基嗒
Figure TWI612042BD00164
-4-基)環己醇(40mg，0.20mmol)、氫化鈉(63%；10mg，0.31mmol)及DMF(1.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(45.6mg，36%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.39-1.59(3H,m),1.68-1.76(1H,m),1.91-1.98(3H,m),2.30-2.33(1H,m),2.91-2.9 7(1H,m),3.76(3H,s),3.76(3H,s),4.16-4.23(1H,m),5.03(2H,brs),5.18(1H,d,J=17.1Hz),5.22(1H,d,J=16.6Hz),6.38-6.43(2H,m),6.57(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.10(1H,d,J=4.9Hz),7.15-7.20(2H,m),7.71(1H,dd,J=6.4,10.3Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.59(1H,d,J=4.9Hz),8.77(1H,s).
(82g)4-{[(1S* ,2R* )-2-(3-胺基嗒
Figure TWI612042BD00165
-4-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例82f中所製造之4-{[(1S* ,2R* )-2-(3-胺基嗒
Figure TWI612042BD00166
-4-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(45mg，0.073mmol)、三乙基矽烷(0.06mL)、三氟乙酸(0.08mL)、二氯甲烷(0.76mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(25mg，74%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.48-1.60(4H,m),1.82-1.98(3H,m),2.29-2.31(1H,m),3.06-3.11(1H,m),4.66-4.71(1H,m),6.96(1H,dd,J=1.0,6.4Hz),7.10(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.36(1H,d,J=4.9Hz),7.65(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.21(1H,d,J=6.4Hz),8.28(1H,d,J=4.9Hz),8.49(1H,s).
MS(ESI)m/z：463[M+H]+.
(實施例83)2,3-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00167
(83a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例30a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,3,4-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(200mg，0.45mmol)、在實施例33b中所製造之(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(110mg，0.45mmol)、氫化鈉(63%；27mg，0.680mmol)及DMF(5.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(80mg，26%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.36-1.66(8H,m),1.81-2.24(6H,m),2.85-2.90(1H,m),3.62-3.67(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.98-4.01(1H,m),4.06-4.11(1H,m),5.24(2H,s),5.24-5.28(1H,m),6.39-6.41(2H,m),6.60-6.64(1H,m),7.17-7.21(2H,m),7.43-7.46(2H,m),7.63(1H,t,J=8.8Hz),8.44(1H,d,J=6.4Hz),8.77(1H,s).
(83b)2,3-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例83a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)苯磺醯胺 (70mg，0.10mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)、二氯甲烷(1.0mL)及甲醇(1.0mL)，依照實施例22c進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(15mg，33%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：1.33-1.79(6H,m),1.94-1.96(1H,m),2.11-2.13(1H,m),2.77-2.82(1H,m),4.42(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.96(1H,d,J=6.9Hz),7.10(1H,t,J=8.3Hz),7.42(2H,s),7.56(1H,t,J=8.8Hz),8.24(1H,d,J=5.9Hz),8.55(1H,s),12.8(1H,brs).
MS(ESI)m/z：436[M+H]+.
(實施例84)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00168
(84a)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例65b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(60mg，0.14mmol)、在實施例47b中所製造之(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(30mg，0.14mmol)、 氫化鈉(63%；20mg，0.21mmol)及DMF(5.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(51mg，59%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.90-2.17(4H,m),1.90(3H,s),2.30-2.31(1H,m),2.73-2.80(1H,m),3.07-3.12(1H,m),3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.88(3H,s),4.51(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),5.26(2H,s),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.42(2H,m),6.54(1H,d,J=8.8Hz),7.20(1H,d,J=7.8Hz),7.25(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.38(1H,d,J=2.0Hz),7.80(1H,t,J=8.3Hz),8.42(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,d,J=1.0Hz).
(84b)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例84a中所製造之4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(51mg，0.081mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(0.5mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(31mg，79%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.90-2.12(4H,m),1.93(3H,s),2.31-2.35(1H,m),2.73-2.78(1H,m),3.07-3.12(1H,m),3.89(3H,s),4.50(1H,dt,J=3.9,10.7Hz),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.55(1H,d,J=8.8Hz),7.20(1H,brs),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.76(1H,t,J=8.8Hz),8.42(1H,brs),8.78(1H,brs).
MS(ESI)m/z：482[M+H]+.
(實施例85)4-{[(1S* ,2R* )-2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)環戊基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00169
(85a)4-(環戊-1-烯-1-基)-3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
藉由使用4-溴-3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(WO2010079443；1.20g，4.35mmol)、2-環戊-1-烯-1-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.20g，6.18mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(250mg，0.342mmol)、碳酸鉀(2.00g，14.5mmol)及DMF(13mL)，依照實施例33a進行反應及後處理，得到呈黃色油之標題化合物(1.02g，89%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.63-1.73(3H,m),1.96-2.05(4H,m),2.13-2.18(1H,m),2.51-2.55(2H,m),2.60-2.65(2H,m),3.69-3.74(1H,m),4.05-4.08(1H,m),5.41(1H,dd,J=2.9,8.8Hz),6.31-6.33(1H,m),7.60(1H,s).
(85b)(1S* ,2R* )-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環戊醇
藉由使用在實施例85a中所製造之4-(環戊-1-烯-1-基)-3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(1.02g， 3.87mmol)、硼烷-THF錯合物(0.95MTHF溶液；10mL，9.50mmol)、過硼酸鈉四水合物(1.20g，7.80mmol)、THF(4.0mL)及水(4.0mL)，依照實施例33b進行反應及後處理，得到為與副產物之混合物之標題化合物。
(85c)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-4-({(1S* ,2R* )-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環戊基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例43a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.19g，0.43mmol)、在實施例85b中所製造之(1S* ,2R* )-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環戊醇(0.12g，0.43mmol)、氫化鈉(63%；61mg，0.64mmol)及DMF(8.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(129mg，43%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.66-2.05(10H,m),2.16(3H,s),2.16-2.23(1H,m),2.34-2.35(1H,m),3.68-3.71(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.85-3.86(1H,m),4.04-4.06(1H,m),4.66-4.67(1H,m),5.26(2H,s),5.38-5.40(1H,m),6.39-6.47(3H,m),7.20(1H,d,J=7.8Hz),7.30(1H,d,J=5.9Hz),7.55(1H,s),7.72(1H,d,J=7.8Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,s).
(85d)2-氟-5-甲基-4-{(1S* ,2R* )-2-(3-硝基-1H-吡唑-4-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例85c中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-4-({(1S* ,2R* )-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環戊基}氧基)-N-(嘧啶-4- 基)苯磺醯胺(101mg，0.185mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(0.5mL)、二氯甲烷(2.0mL)及甲醇(1.0mL)，依照實施例22c進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(65mg，76%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.70-1.99(4H,m),2.18(3H,s),2.23-2.35(3H,m),3.83-3.86(1H,m),6.75(1H,d,J=12.2Hz),7.10(1H,d,J=6.4Hz),7.76(1H,d,J=8.3Hz),7.80(1H,s),8.35(1H,d,J=6.4Hz),8.62(1H,s).
(85e)4-{[(1S* ,2R* )-2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)環戊基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例85d中所製造之2-氟-5-甲基-4-{(1S* ,2R* )-2-(3-硝基-1H-吡唑-4-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(65mg，0.141mmol)、鐵粉(78.5mg，1.41mol)、飽和氯化銨水溶液(1.0mL)及乙醇(2.0mL)，依照實施例71c進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(30.6mg，50%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.44-1.88(5H,m),1.98(3H,s),2.20-2.22(1H,m),2.74-2.78(1H,m),4.38-4.42(1H,m),6.83(1H,d,J=8.8Hz),7.06(1H,d,J=7.3Hz),7.19(1H,d,J=2.9Hz),7.75(1H,t,J=8.8Hz),8.31(1H,d,J=6.4Hz),8.56(1H,s).
MS(ESI)m/z：432[M+H]+.
(實施例86)5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00170
(86a)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺醯胺
N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(WO2010079443；5.00g，19.9mmol)之THF(60mL)溶液中，於-78℃下添加雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(1.0M THF溶液；24.0mL，24.0mmol)。將反應溶液於室溫下攪拌10分鐘後，於-78℃添加5-氯-2,4-二氟苯磺醯氯(5.41g，21.9mmol)之THF(15mL)溶液。將反應溶液於室溫攪拌2小時後，在反應溶液中加水(100mL)，並以乙酸乙酯(100mL)萃取後，將有機層用飽和食鹽水(100mL)洗淨，及以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；9：1)精製，得到呈無色固體之標題化合物(5.31g，58%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：3.70(3H,s),3.76(3H,s),5.33(2H,s),6.26(1H,d,J=2.4Hz),6.35(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.96(1H,t,J=8.3Hz),7.25-7.26(1H,m),7.81(1H,t,J=8.3Hz),8.84(1H,s).
(86b)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例86a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺醯胺(0.80g，1.73mmol)、在實施例4a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(0.311g，1.73mmol)、氫化鈉(63%；0.078g，2.05mmol)及DMF(6.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(0.466g，43%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.40-1.67(4H,m),1.87-1.98(2H,m),2.05-2.08(1H,m),2.17-2.20(1H,m),3.02-3.07(1H,m),3.67(3H,s),3.73(3H,s),3.93(3H,s),4.10-4.15(1H,m),5.25(1H,d,J=15.1Hz),5.31(1H,d,J=15.1Hz),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.24(1H,d,J=2.4Hz),6.33(1H,dd,J=2.4,5.9Hz),6.41(1H,d,J=11.7Hz),7.23(1H,d,J=8.8Hz),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.68(1H,d,J=7.3Hz),8.79(1H,s).
(86c)5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例86b中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺醯胺(0.466g，0.749mmol)、三乙基矽烷(0.50mL)、三氟乙酸(5.0mL)及二氯甲烷(5.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(0.191g，54%)。
1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δppm：1.43-1.64(3H,m),1.68-1.76(1H,m),1.82-1.85(1H,m),1.90-1.92(1H,m),1.99-2.02(1H,m),2.22-2.24(1H,m),3.11-3.16(1H,m),3.88(3H,s),4. 49(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.16(1H,d,J=2.0Hz),6.95(1H,d,J=11.7Hz),7.28(1H,d,J=2.0Hz),7.75(1H,d,J=7.3Hz),8.54(1H,s).
MS(ESI)m/z：472[M+H]+.
(實施例87)5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00171
(87a)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例86a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺醯胺(0.870g，1.88mmol)、在實施例8a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(0.313mg，1.88mmol)、氫化鈉(63%；0.085g，2.23mmol)及DMF(8.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(0.377g，33%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.80-1.98(4H,m),2.17-2.34(2H,m),3.51(1H,dt,J=4.9,8.3Hz),3.72(3H,s),3.72(3H,s),3.89(3H,s),4.59-4.62(1H,m),5.30(2H,s),6.06(1H,d,J =2.0Hz),6.27(1H,d,J=2.4Hz),6.34(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),6.47(1H,d,J=11.7Hz),7.25(1H,d,J=8.3Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz),7.78(1H,d,J=6.8Hz),8.80(1H,s).
(87b)5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例87a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺醯胺(0.377g，0.620mmol)、三乙基矽烷(0.50mL)、三氟乙酸(5.0mL)及二氯甲烷(5.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(0.212g，75%)。
1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δppm：1.79-1.98(4H,m),2.29-2.36(2H,m),3.54(1H,dt,J=5.9,7.8Hz),3.84(3H,s),4.85-4.90(1H,m),6.21(1H,d,J=2.0Hz),6.94(1H,d,J=11.7Hz),7.37(1H,d,J=2.0Hz),7.85(1H,d,J=7.3Hz),8.55(1H,s).
MS(ESI)m/z：458[M+H]+.
(實施例88)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00172
(88a)[(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)氧基](三甲 基)矽烷
在N,N-二異丙基胺(3.30g，32.6mmol)之THF(50mL)溶液中，於冰冷下，滴入正丁基鋰(1.65M己烷溶液；18.0mL，29.7mmol)。將反應溶液於0℃攪拌30分鐘後，於-78℃添加4,4-二氟環己酮(3.60g，26.8mmol)，將反應溶液於-78℃攪拌1小時。在反應溶液中添加氯三甲基矽烷(4.4mL，34.8mmol)、三乙基胺(8.0mL，57.4mmol)，並於-78℃攪拌2小時。在反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，並用乙酸乙酯(20mL)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；98：2)精製，得到呈無色油之標題化合物(2.10g，56%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：0.20(9H,s),2.04-2.12(2H,m),2.25-2.28(2H,m),2.50-2.56(2H,m),4.68-4.71(1H,m).
(88b)4,4-二氟環己-2-烯-1-酮
於在實施例88a中所製造之[(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)氧基](三甲基)矽烷(3.1g，15.0mmol)之乙腈(25mL)溶液中添加乙酸鈀(4.0g，17.8mmol)，並於室溫攪拌45分鐘。過濾反應溶液，將濾液減壓濃縮，並將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；9：1)精製，得到呈黃色油之標題化合物(1.0g，50%)。
NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：2.47-2.56(2H,m),2.68(2H,t,J=6.7Hz),6.19(1H,d,J=10.6Hz),6.76-6.82(1H,m).
(88c)4,4-二氟-2-碘環己-2-烯-1-酮
於在實施例88b中所製造之4,4-二氟環己-2-烯-1-酮(1.0g，7.57mmol)之THF與水之混合溶劑(1：1；20mL)中，添加碳酸鉀(1.30g，9.41mmol)、碘(2.9g，11.4mmol)及DMAP(0.56g，4.58mmol)，將反應溶液於室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液以乙酸乙酯(20mL)萃取後，將有機層用硫代硫酸鈉水溶液(20mL)洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；9：1)精製，得到呈淡褐色固體之標題化合物(1.46g，75%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：2.51-2.59(2H,m),2.87(2H,t,J=6.8Hz),7.56-7.58(1H,m).
(88d)8,8-二氟-6-碘-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸-6-烯
藉由使用在實施例88c中所製造之4,4-二氟-2-碘環己-2-烯-1-酮(1.46g，5.66mmol)、乙二醇(750mg，12.1mmol)、對甲苯磺酸水合物(60mg，0.31mmol)及苯(30mL)，依照實施例67a進行反應及後處理，得到為與副產物之混合物之標題化合物。
(88e)5-(8,8-二氟-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸-6-烯-6-基)-1-甲基-1H-吡唑
藉由使用在實施例88d中所製造之8,8-二氟-6-碘-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸-6-烯(1.34g，4.44mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(1.40g，6.73mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(250mg，0.216mmol)、碳酸銫(3.40g，10.4mmol)、二
Figure TWI612042BD00173
烷(10mL)及水(5.0mL)，依照實施例39a進行反應及後處理，得到 為與副產物之混合物之標題化合物。
(88f)4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己-2-烯-1-酮
藉由使用在實施例88e中所製造之5-(8,8-二氟-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸-6-烯-6-基)-1-甲基-1H-吡唑(758mg，2.96mmol)、5M鹽酸(10mL)及THF(10mL)，依照實施例67c進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(170mg，14%,3步驟)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：2.59-2.57(2H,m),2.85(2H,t,J=6.8Hz),3.74(3H,s),6.29(1H,d,J=2.0Hz),6.84(1H,t,J=5.9Hz),7.48(1H,d,J=2.0Hz).
(88g)(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
藉由使用在實施例88f中所製造之4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己-2-烯-1-酮(170mg，0.80mmol)、氫硼化鈉(60mg，1.59mmol)、甲醇(3.0mL)、氫氧化鈀/碳(10%；150mg)、乙醇(4.0mL)，依照實施例67d進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(50mg，29%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.80-2.00(3H,m),2.10-2.13(1H,m),2.24-2.31(2H,m),2.98-3.03(1H,m),3.73(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),3.86(3H,s),6.08(1H,d,J=2.0Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz).
(88h)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-( 嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(110mg，0.250mmol)、在實施例88g中所製造之(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(50mg，0.231mmol)、氫化鈉(63%；20mg，0.525mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色固體之粗製之標題化合物。
(88i)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例88h中所製造之粗製4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(150mg，0.236mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(98mg，80%,2步驟)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.83-1.90(1H,m),2.19-2.38(5H,m),3.43-3.48(1H,m),3.88(3H,s),4.62(1H,dt,J=3.9,6.4Hz),6.22(1H,d,J=2.0Hz),6.97-7.01(2H,m),7.27(1H,d,J=2.0Hz),7.69(1H,dd,J=6.8,10.7Hz),8.25(1H,d,J=6.4Hz),8.54(1H,s).
MS(ESI)m/z：486[M+H]+.
(實施例89)4-{[(1S* ,2R* )-2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-3-乙基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00174
(89a)3-乙基-4-氟苯磺醯氯
藉由使用1-乙基-2-氟苯(2.30g，19.0mmol)及氯硫酸(4.9mL，74.0mmol)，依照實施例65a進行反應及後處理，得到粗製之標題化合物。
(89b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-乙基-4-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(0.80g，3.30mmol)、在實施例89a中所製造之粗製3-乙基-4-氟苯磺醯氯(1.50g，6.50mmol)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(0.73g，6.50mmol)及THF(20mL)，依照實施例14b進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(1.35g，96%)。
(89c)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-乙基-4-({(1S* ,2R* )-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例89b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-乙基-4-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(1.50g，3.50mmol)、在實施例34b中所製造之(1S* ,2R* )-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(1.00g，3.50mmol)、氫化鈉(63%；0.50g，5.20mmol)及DMF(30mL) ，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈淡黃色固體之非對映異構物混合物之標題化合物(1.45g，59%)。
(89d)3-乙基-4-{(1S* ,2R* )-2-(3-硝基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例89c中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-乙基-4-({(1S* ,2R* )-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(70mg，0.0990mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(0.5mL)、二氯甲烷(2.0mL)及甲醇(1.0mL)，依照實施例22c進行反應及後處理，得到呈白色固體之標題化合物(47mg，99%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：0.92(3H,t,J=7.3Hz),1.43-1.67(4H,m),1.81-1.91(2H,m),2.05-2.09(1H,m),2.27-2.30(1H,m),2.39(2H,q,J=7.3Hz),3.58-3.63(1H,m),4.53-4.58(1H,m),7.03(1H,d,J=8.8Hz),7.19(1H,d,J=6.4Hz),7.68-7.69(2H,m),7.78(1H,dd,J=2.9,8.8Hz),8.42(1H,d,J=6.4Hz),8.74(1H,s).
(89e)4-{[(1S* ,2R* )-2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-3-乙基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例89d中所製造之3-乙基-4-{(1S* ,2R* )-2-(3-硝基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(67mg，0.142mmol)、鐵粉(79mg，1.42mol)、飽和氯化銨水溶液(1.0mL)及乙醇(2.0mL)，依照實施例71c進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(9.1mg，15%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.03(3H,t,J=7.8Hz),1.41-1.63(4H,m),1.77-1.86(2H,m),1.99-2.01(1H,m),2.20-2.23(1H,m),2.52-2.56(2H,m),2.74-2.77(1H,m),4.37-4.41(1H,m),6.98(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),7.07-7.09(1H,m),7.16(1H,d,J=2.4Hz),7.69(1H,s),7.73-7.75(1H,m),8.32(1H,dd,J=2.9,6.4Hz),8.60(1H,s).
MS(ESI)m/z：443[M+H]+.
(實施例90)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00175
(90a)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例43a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(180mg，0.413mmol)、在實施例47b中所製造之(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(89mg，0.413mmol)、氫化鈉(63%；60mg，0.620mmol)及DMF(5.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(172mg，66%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.89-2.30(5H,m),2.05(3H,s),2.67-2.74(1H,m),3.07-3.12(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.89(3H,s),4.36(1H,dt,J=4.9,10.7Hz),5.23(2H,s),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.35-6.41(3H,m),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.25(1H,dd,J=1.0,6.8Hz),7.38(1H,d,J=1.0Hz),7.70(1H,d,J=7.8Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,s).
(90b)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例90a中所製造之4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(172mg，0.272mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(0.5mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(131mg，99%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.91-2.33(5H,m),2.05(3H,s),2.70-2.74(1H,m),3.07-3.12(1H,m),3.88(3H,s),4.38(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.42(1H,d,J=11.7Hz),6.15(1H,d,J=5.9Hz),7.36(1H,s),7.71(1H,d,J=8.3Hz),8.36(1H,d,J=6.4Hz),8.70(1H,s).
MS(ESI)m/z：482[M+H]+.
(實施例91)4-{[(1S* ,2R* )-2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-3-氯-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00176
(91a)3-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-({(1S* ,2R* )-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例79a中所製造之3-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(239mg，0.525mmol)、在實施例34b中所製造之(1S* ,2R* )-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(155mg，0.525mmol)、氫化鈉(63%；60.5mg，0.630mmol)及DMF(6.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之為非對映異構物混合物之標題化合物(249mg，65%)。
(91b)3-氯-2-氟-4-{(1S* ,2R* )-2-(3-硝基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例91a中所製造之3-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-({(1S* ,2R* )-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(198mg，0.341mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(0.5mL)、二氯甲烷(2.0mL)及甲醇(1.0mL)，依照實施例22c進行反應及後處理，得到呈淡黃色固體之標題化合物(16mg，9.4%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.46-1.63(4H,m),1.7 9-2.09(3H,m),2.31-2.35(1H,m),3.72-3.76(1H,m),4.23-4.30(1H,m),6.69(1H,d,J=8.8Hz),7.48-7.52(1H,m),7.73-7.76(2H,m),8.43(1H,d,J=6.9Hz),8.92(1H,s).
(91c)4-{[(1S* ,2R* )-2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-3-氯-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例91b中所製造之3-氯-2-氟-4-{(1S* ,2R* )-2-(3-硝基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(16mg，0.0322mmol)、鐵粉(18.0mg，0.322mol)、飽和氯化銨水溶液(1.0mL)及乙醇(2.0mL)，依照實施例71c進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(9.7mg，65%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.42-1.56(3H,m),1.68-1.89(3H,m),1.98-2.01(1H,m),2.15-2.20(1H,m),2.75-2.79(1H,m),4.44-4.49(1H,m),6.97-6.99(2H,m),7.30(1H,brs),7.82(1H,t,J=8.3Hz),8.23(1H,brs),8.52(1H,brs).
MS(ESI)m/z：467[M+H]+.
(實施例92)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00177
(92a)(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)環己醇
藉由使用1-甲基-1H-1,2,3-三唑(2.00g，24.1mmol)、正丁基鋰(2.69M己烷溶液；9.0mL，24.2mmol)、1,2-環氧環己烷(2.40g，24.5mmol)及THF(70mL)，依照實施例8a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(197mg，4.5%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.25-1.53(4H,m),1.78-1.89(3H,m),2.11-2.12(1H,m),2.55-2.60(1H,m),3.55-3.60(2H,m),4.01(3H,s),7.29(1H,s).
(92b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(240mg，0.546mmol)、在實施例92a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)環己醇(100mg，0.552mmol)、氫化鈉(63%；50mg，1.31mmol)及DMF(3.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(270mg，82%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.41-1.54(3H,m),1.69-1.77(1H,m),1.91-1.99(2H,m),2.09-2.12(1H,m),2.28-2.30(1H,m),3.01-3.06(1H,m),3.77(3H,s),3.78(3H,s),4.06-4.12(1H,m),4.12(3H,s),5.18(1H,d,J=17.1Hz),5.24(1H,d,J=17.1Hz),6.39-6.41(2H,m),6.50(1H,dd,J=6.4,10.7Hz),7.16(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.18(1H,d,J=8.8Hz),7.50(1H,s),7.71(1 H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(92c)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例92b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(270mg，0.450mmol)、三乙基矽烷(0.30mL)、三氟乙酸(3.0mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(168mg，83%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.46-1.64(3H,m),1.73-1.92(3H,m),2.02-2.05(1H,m),2.26-2.28(1H,m),3.16-3.21(1H,m),4.09(3H,s),4.44(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.98-7.02(2H,m),7.57(1H,s),7.68(1H,dd,J=6.4,10.3Hz),8.25(1H,d,J=6.4Hz),8.53(1H,s).
MS(ESI)m/z：451[M+H]+.
(實施例93)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00178
(93a)6-碘-8,8-二甲基-1,4-二氧雜螺環[4.4]壬-6-烯
藉由使用2-碘-4,4-二甲基環戊-2-烯-1-酮(US6222048；3.77g，16.0mmol)、乙二醇(2.0mL，32.2mmol)、對甲苯磺酸水合物(100mg，0.526mmol)及苯(60mL)，依照實施例67a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(3.30g，74%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.13(6H,s),1.95(2H,s),3.95-3.98(2H,m),4.18-4.20(2H,m),6.23(1H,s).
(93b)5-(8,8-二甲基-1,4-二氧雜螺環[4.4]壬-6-烯-6-基)-1-甲基-1H-吡唑
藉由使用在實施例93a中所製造之6-碘-8,8-二甲基-1,4-二氧雜螺環[4.4]壬-6-烯(1.30g，4.64mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(1.30g，6.25mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(200mg，0.245mmol)、碳酸銫(3.30g，10.1mmol)、二
Figure TWI612042BD00179
烷(10mL)及水(5.0mL)，依照實施例39a進行反應及後處理，得到呈橙色油之標題化合物(1.07g，98%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.23(6H,s),2.03(2H,s),3.77-3.79(2H,m),3.85-3.90(2H,m),3.86(3H,s),5.95(1H,s),6.27(1H,d,J=2.0Hz),7.43(1H,d,J=2.0Hz).
(93c)4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊-2-烯-1-酮
藉由使用在實施例93b中所製造之5-(8,8-二甲基-1,4-二氧雜螺環[4.4]壬-6-烯-6-基)-1-甲基-1H-吡唑(1.07g，4.56mmol)、2M鹽酸(5.0mL)及THF(5.0mL)，依照實施例67c進行反應及後處理，得到呈淡褐色固體之標 題化合物(780mg，90%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.33(6H,s),2.46(2H,s),3.90(3H,s),6.55(1H,d,J=2.0Hz),7.47(1H,d,J=2.0Hz),7.50(1H,s).
(93d)4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊酮
將在實施例93c中所製造之4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊-2-烯-1-酮(780mg，4.10mmol)及鈀碳(5%；700mg)之乙醇(8.0mL)溶液於氫氣環境下攪拌6小時。將反應溶液過濾(用矽藻土)，得到呈黃色油之粗製之標題化合物(750mg，95%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.19(3H,s),1.28(3H,s),2.02(1H,t,J=12.2Hz),2.20-2.32(3H,m),3.68(1H,dd,J=9.3,12.2Hz),6.01(1H,d,J=2.0Hz),7.40(1H,d,J=2.0Hz).
(93e)(1S* ,2R* )-4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇
於在實施例93d中所製造之4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊酮(750mg，3.90mmol)之甲醇(8.0mL)溶液中，於冰冷下添加氫硼化鈉(150mg，3.97mmol)，將反應溶液於室溫攪拌1小時。在反應溶液中加水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇；97：3)精製，得到呈無色油之標題化合物(390mg，52%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.10(3H,s),1.18(3H,s),1.54(1H,dd,J=11.2,13.2Hz),1.59(1H,dd,J=7.8,12.7Hz),1 .93(1H,dd,J=7.8,12.7Hz),1.99(1H,dd,J=7.8,13.2Hz),3.11-3.16(2H,m),3.78(3H,s),4.21-4.27(1H,m),6.04(1H,d,J=2.0Hz),7.32(1H,d,J=2.0Hz).
(93f)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(290mg，0.660mmol)、在實施例93e中所製造之(1S* ,2R* )-4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(130mg，0.669mmol)、氫化鈉(63%；60mg，1.58mmol)及DMF(3.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(309mg，76%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.19(3H,s),1.24(3H,s),1.71-1.77(2H,m),2.07(1H,ddd,J=1.5,7.8,13.2Hz),2.14(1H,dd,J=7.8,13.7Hz),3.69-3.75(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.88(3H,s),4.58-4.62(1H,m),5.21(1H,d,J=17.1Hz),5.25(1H,d,J=17.1Hz),6.08(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.42(2H,m),6.47(1H,dd,J=6.4,10.7Hz),7.17-7.20(2H,m),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.75(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=1.0Hz).
(93g)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例93f中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑 -5-基)環戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(309mg，0.504mmol)、三乙基矽烷(0.30mL)、三氟乙酸(3.0mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(212mg，91%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.18(3H,s),1.23(3H,s),1.69(1H,dd,J=4.9,13.7Hz),1.74(1H,t,J=12.2Hz),2.07(1H,dd,J=8.3,13.2Hz),2.24(1H,dd,J=7.8,13.7Hz),3.73-3.78(1H,m),3.81(3H,s),4.83-4.91(1H,m),6.23(1H,d,J=2.0Hz),6.88(1H,dd,J=6.8,11.7Hz),7.03(1H,d,J=6.4Hz),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.75(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.27(1H,d,J=6.4Hz),8.56(1H,s).
MS(ESI)m/z：464[M+H]+.
(實施例94)2,6-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00180
(94a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例27a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.20g，0.45mmol)、在實施例33b中所製造之(1S* ,2R* )-2-[1-(四 氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(0.10g，0.40mmol)、氫化鈉(63%；27mg，0.68mmol)、DMF(6.0mL)及水(0.008mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(100mg，33%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.36-1.67(8H,m),1.80-2.17(6H,m),2.77-2.82(1H,m),3.62-3.67(1H,m),3.77(3H,s),3.82(3H,s),3.97-4.02(2H,m),5.26(2H,s),5.25-5.28(1H,m),6.37(2H,dd,J=2.0,11.2Hz),6.41(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.44(1H,d,J=2.4Hz),7.18(1H,dt,J=1.5,6.4Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.39(2H,d,J=11.7Hz),8.44(1H,d,J=6.4Hz),8.78(1H,s).
(94b)2,6-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例94a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)苯磺醯胺(100mg，0.171mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)、二氯甲烷(1.0mL)及甲醇(1.0mL)，依照實施例22c進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(40mg，4%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：1.24-1.36(2H,m),1.44-1.59(2H,m),1.68-1.75(2H,m),1.92-1.95(1H,m),2.07-2.09(1H,m),2.68-2.74(1H,m),4.36(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.78(2H,d,J=11.7Hz),6.95(1H,brs),7.42(2H,s),8.29(1H,brs),8.58(1H,s).
MS(ESI)m/z：436[M+H]+
(實施例95)4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(2-2 H)(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00181
(95a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟嘧啶-4-胺
將2,4-二氟嘧啶(1.00g，8.62mmol)及2,4-二甲氧基苯甲基胺(1.44g，8.62mmol)之THF(28mL)溶液於室溫攪拌1小時。將反應溶液減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析精製，得到呈無色無定形物之標題化合物(2.27g，62%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：3.81(3H,s),3.83(3H,s),4.55(2H,brs),5.74(1H,brs),6.28(1H,brs),6.44(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.48(1H,d,J=8.3Hz),7.23(1H,brs),7.92(1H,brs).
(95b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)(2-2 H)嘧啶-4-胺
於在實施例95a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟嘧啶-4-胺(0.700g，2.68mmol)之THF(9.0mL)溶液中添加氘化氫化鋰鋁(0.220g，5.35mmol)，將反應溶液於40℃攪拌1小時。在反應溶液中加水(10mL)，用矽藻土過濾混合物，將濾液用乙酸乙酯(20mL)萃取後，將有機層 以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析精製，得到呈無色固體之標題化合物(75mg，11%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：3.82(3H,s),3.85(3H,s),4.45(2H,brs),5.56(1H,brs),6.36(1H,d,J=5.9Hz),6.46(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.50(1H,d,J=2.4Hz),7.20(1H,d,J=7.8Hz),8.15(1H,d,J=5.4Hz).
(95c)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,3,4-三氟-N-(2-2 H)(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例95b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)(2-2 H)嘧啶-4-胺(100mg，0.39mmol)、2,3,4-三氟苯磺醯氯(180mg，0.77mmol)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(50mg，0.46mmol)及THF(0.77mL)，依照實施例14b進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(68mg，40%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：3.80(3H,s),3.82(3H,s),5.27(2H,s),6.44-6.46(2H,m),7.13-7.17(2H,m),7.24(1H,d,J=7.8Hz),7.87-7.91(1H,m),8.50(1H,d,J=5.9Hz).
(95d)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(2-2 H)(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例95c中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,3,4-三氟-N-(2-2 H)(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(68mg，0.15mmol)、在實施例37a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(30mg，0.17mmol)、氫化鈉(63%；10mg，0.25mmol)、DMF(0.77mL)及水(0.003mL) ，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(59.2mg，64%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.41(3H,t,J=7.3Hz),1.77-1.84(2H,m),1.94-2.00(2H,m),2.20-2.37(2H,m),3.48(1H,dt,J=4.9,8.38Hz),3.78(3H,s),3.81(3H,s),4.12-4.25(2H,m),4.75-4.78(1H,m),5.25(1H,d,J=17.1Hz),5.30(1H,d,J=17.1Hz),6.07(1H,d,J=2.0Hz),6.41-6.44(2H,m),6.66(1H,t,J=8.8Hz),7.20-7.23(2H,m),7.46(1H,d,J=2.0Hz),7.73(1H,dt,J=2.0,7.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz).
(95e)4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(2-2 H)(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例95d中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(2-2 H)(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(59.2mg，0.098mmol)、三乙基矽烷(0.080mL)、三氟乙酸(0.10mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(34.0mg，77%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.31(3H,t,J=6.8Hz),1.78-1.97(4H,m),2.27-2.37(2H,m),3.52(1H,dt,J=5.9,8.3Hz),4.12-4.21(2H,m),4.90-4.93(1H,m),6.20(1H,d,J=2.0Hz),6.92(1H,t,J=7.3Hz),7.20(1H,d,J=6.4Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz),7.68-7.72(1H,m),8.24(1H,d,J=6.8Hz).
MS(ESI)m/z：451[M+H]+.
(實施例96)N-(4-{(1R* ,2S* )-2-[5-氟-2-甲基-4-((嘧啶-4-基)胺甲醯基)苯氧基]環己基}-1H-吡唑-3-基 )乙醯胺
Figure TWI612042BD00182
(96a)4-({(1S* ,2R* )-2-[3-胺基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
於在實施例68a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-4-({(1S* ,2R* )-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(193mg，0.272mmol)及雙(乙醯基丙酮酸)銅(II)(21.3mg，0.0815mmol)之THF(4.0mL)及乙醇(4.0mL)混合溶液中添加氫硼化鈉(101mg，2.66mmol)，將反應溶液於室溫攪拌20分鐘。在反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)及乙酸乙酯(10mL)，用矽藻土過濾混合物，萃取濾液後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析精製，得到呈淡褐色無定形物之標題化合物(78mg，42%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.38-2.15(14H,m),2.15(3H,s),2.66-2.71(1H,m),3.59-3.62(1H,m),3.73(2H,brs),3.77(3H,s),3.78(3H,s),4.00-4.03(2H,m),5.04(1H,dt,J=2.0,9.82Hz),5.25(2H,s),6.39-6.44(3H,m),7.16(1H,d,J=2.4Hz),7.20(1H,d,J=7.8Hz),7.29(1H,dt,J=1.5,5.9Hz),7.68(1H,d ,J=7.8Hz),8.43(1H,d,J=6.4Hz),8.77(1H,s).
(96b)N-{4-[(1R* ,2S* )-2-{4-[(2,4-二甲氧基苯甲基)(嘧啶-4-基)胺甲醯基]-5-氟-2-甲基苯氧基}環己基]-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基}乙醯胺
於在實施例96a中所製造之4-({(1S* ,2R* )-2-[3-胺基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(78mg，0.115mmol)之吡啶(0.50mL)溶液中添加乙酸酐(0.021mL，0.229mmol)，將反應溶液於室溫攪拌12小時。在反應溶液中添加水(10mL)及乙酸乙酯(10mL)，將有機層用水(10mL)，繼而飽和食鹽水(10mL)洗淨，及以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析精製，得到呈無色無定形物之標題化合物(37.2mg，45%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.38-2.16(14H,m),2.10(3H,s),2.16(3H,s),2.73-2.93(1H,m),3.62(2H,brs),3.77(3H,s),3.78(3H,s),3.93-4.01(2H,m),4.10-4.13(1H,m),5.17-5.20(1H,m),5.24(2H,s),6.35-6.48(3H,m),7.18-7.20(1H,m),7.30-7.35(2H,m),7.67(1H,d,J=6.8Hz),8.43(1H,d,J=5.8Hz),8.77(1H,s).
(96c)N-(4-{(1R* ,2S* )-2-[5-氟-2-甲基-4-(嘧啶-4-基胺甲醯基)苯氧基]環己基}-1H-吡唑-3-基)乙醯胺
藉由使用在實施例96b中所製造之N-{4-[(1R* ,2S* )-2-{4-[(2,4-二甲氧基苯甲基)(嘧啶-4-基)胺甲醯基]-5-氟-2-甲基苯氧基}環己基]-1-(四氫-2H-哌 喃-2-基)-1H-吡唑-3-基}乙醯胺(78mg，0.108mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(0.50mL)、二氯甲烷(2.0mL)及甲醇(1.0mL)，依照實施例22c進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(33.1mg，63%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.38-1.62(4H,m),1.76-1.86(2H,m),2.04(3H,s),2.11-2.24(2H,m),2.14(3H,s),2.87-2.91(1H,m),4.38(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.78(1H,d,J=12.7Hz),7.06(1H,dd,J=1.0,6.8Hz),7.42(1H,s),7.67(1H,d,J=8.3Hz),8.32(1H,d,J=5.9Hz),8.57(1H,s).
MS(ESI)m/z：489[M+H]+.
(實施例97)4-{[(1S* ,2R* ,4R* )-4-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00183
(97a)(1S* ,2R* ,4R* )-4-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇
藉由使用1-甲基吡唑(2.40g，29.2mmol)、正丁基鋰(2.69M己烷溶液；10.9mL，29.3mmol)、(1R* ,3s* ,5S* )-3-苯甲基氧基-6-氧雜雙環[3.1.0]己烷(Tetrahedron,2002,58,4675-4689；5.38g，28.3mmol)及THF(90mL)，依照實 施例4a進行反應及後處理，得到呈褐色油之標題化合物(1.71g，22%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.81-1.87(1H,m),1.92-1.98(1H,m),2.23-2.28(1H,m),2.55-2.60(1H,m),2.99-3.04(1H,m),3.88(3H,s),4.17-4.22(1H,m),4.38-4.43(1H,m),4.50(2H,s),6.14(1H,d,J=2.0Hz),7.26-7.41(6H,m).
(97b)4-{[(1S* ,2R* ,4R* )-4-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(100mg，0.228mmol)、在實施例97a中所製造之(1S* ,2R* ,4R* )-4-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(60mg，0.220mmol)、氫化鈉(63%；40mg，1.05mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(88mg，58%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.97-2.03(1H,m),2.06-2.14(1H,m),2.38-2.43(1H,m),2.62-2.68(1H,m),3.46-3.51(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.86(3H,s),4.26-4.31(1H,m),4.52(1H,d,J=11.7Hz),4.57(1H,d,J=11.7Hz),4.69-4.73(1H,m),5.20(1H,d,J=17.1Hz),5.24(1H,d,J=17.1Hz),6.16(1H,d,J=2.0Hz),6.40-6.42(2H,m),6.47(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.16(1H,d,J=6.8Hz),7.20(1H,d,J=7.8Hz),7.30-7.42(6H,m),7.75(1H,dd,J=6.4,10.3Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(97c)4-{[(1S* ,2R* ,4R* )-4-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例97b中所製造之4-{[(1S* ,2R* ,4R* )-4-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(88mg，0.127mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(60mg，87%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.90-1.96(1H,m),2.08-2.15(1H,m),2.41-2.46(1H,m),2.64-2.70(1H,m),3.55-3.60(1H,m),3.79(3H,s),4.29-4.33(1H,m),4.52(1H,d,J=11.7Hz),4.55(1H,d,J=11.7Hz),4.93(1H,q,J=6.8Hz),6.27(1H,d,J=2.0Hz),6.88(1H,dd,J=6.8,11.2Hz),7.03(1H,dd,J=1.0,6.4Hz),7.25-7.36(6H,m),7.74(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.26(1H,d,J=6.4Hz),8.55(1H,s).
MS(ESI)m/z：542[M+H]+.
(實施例98)4-{[(1S* ,2R* ,4S* )-4-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00184
(98a)(1S* ,2R* ,4S* )-4-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇
藉由使用1-甲基吡唑(3.40g，41.4mmol)、正丁基鋰(2.69M己烷溶液；15.4mL，41.4mmol)、(1R* ,3r* ,5S* )-3-苯甲基氧基-6-氧雜雙環[3.1.0]己烷(Tetrahedron,2002,58,4675-4689；7.77g，40.8mmol)及THF(120mL)，依照實施例4a進行反應及後處理，得到呈褐色油之標題化合物(2.58g，23%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.83-1.89(1H,m),2.01-2.05(1H,m),2.14-2.19(1H,m),2.46-2.50(1H,m),2.73(1H,d,J=8.3Hz),3.38-3.42(1H,m),3.89(3H,s),4.11-4.15(1H,m),4.19-4.21(1H,m),4.54(2H,s),5.94(1H,d,J=2.0Hz),7.29-7.41(6H,m).
(98b)4-{[(1S* ,2R* ,4S* )-4-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(100mg，0.228mmol)、在實施例98a中所製造之(1S* ,2R* ,4S* )-4-苯甲基氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(60mg， 0.220mmol)、氫化鈉(63%；40mg，1.05mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(143mg，94%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.92-1.99(1H,m),2.03-2.07(1H,m),2.41-2.46(1H,m),2.57-2.63(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.86-3.90(1H,m),3.89(3H,s),4.18-4.20(1H,m),4.52(2H,s),4.53-4.57(1H,m),5.21(1H,d,J=17.1Hz),5.25(1H,d,J=17.1Hz),6.04(1H,d,J=1.5Hz),6.39-6.42(2H,m),6.46(1H,dd,J=6.4,10.7Hz),7.17-7.20(2H,m),7.28-7.38(5H,m),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.76(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(98c)4-{[(1S* ,2R* ,4S* )-4-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例98b中所製造之4-{[(1S* ,2R* ,4S* )-4-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(143mg，0.207mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(91mg，81%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.94-2.03(2H,m),2.37-2.41(1H,m),2.66-2.72(1H,m),3.81(3H,s),3.81-3.86(1H,m),4.20-4.22(1H,m),4.51(2H,s),4.79-4.83(1H,m),6.20(1H,d,J=1.5Hz),6.90(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.03(1H,d,J=6.4H z),7.23-7.36(6H,m),7.76(1H,dd,J=6.4,10.3Hz),8.26(1H,d,J=6.4Hz),8.55(1H,s).
MS(ESI)m/z：542[M+H]+.
(實施例99)4-{[(1S* ,2R* )-3,3-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00185
(99a)2,2-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇
藉由使用吡唑(3.70g，45.1mmol)、正丁基鋰(2.69M己烷溶液；17mL，45.7mmol)、2,2-二甲基環戊酮(5.00g，44.6mmol)及THF(100mL)，依照實施例8a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(630mg，7.3%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：0.77(3H,s),1.14(3H,s),1.57-1.61(2H,m),1.75-1.96(4H,m),2.53-2.59(1H,m),4.11(3H,s),6.07(1H,d,J=2.0Hz),7.36(1H,d,J=2.0Hz).
(99b)5-(5,5-二甲基環戊-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑
將在實施例99a中所製造之2,2-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(630mg，3.24mmol)及對甲苯磺酸 水合物(2.00g，10.5mmol)之甲苯(20mL)溶液於回流下攪拌8小時，將水共沸餾去。放冷後，在反應溶液中加水(50mL)，萃取有機層後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；3：1)精製，得到呈褐色油之標題化合物(512mg，90%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.11(6H,s),1.86(2H,t,J=6.8Hz),2.47(2H,dt,J=2.4,7.3Hz),3.81(3H,s),5.73(1H,t,J=2.4Hz),6.13(1H,d,J=2.0Hz),7.45(1H,d,J=2.0Hz).
(99c)(1S* ,2R* )-3,3-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇
藉由使用在實施例99b中所製造之5-(5,5-二甲基環戊-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(500mg，2.84mmol)、硼烷-THF錯合物(0.95M THF溶液；12.0mL，11.4mmol)、過硼酸鈉四水合物(2.00g，13.0mmol)、THF(2.0mL)及水(6.0mL)，依照實施例33b進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(120mg，22%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：0.76(3H,s),1.05(3H,s),1.60-1.86(3H,m),2.18-2.25(1H,m),2.78(1H,d,J=8.8Hz),2.81(1H,brs),3.78(3H,s),4.44(1H,dt,J=6.4,8.8Hz),6.06(1H,d,J=2.0Hz),7.39(1H,d,J=2.0Hz).
(99d)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-3,3-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(270mg， 0.615mmol)、在實施例99c中所製造之(1S* ,2R* )-3,3-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(120mg，0.618mmol)、氫化鈉(63%；40mg，1.05mmol)及DMF(3.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(263mg，70%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：0.89(3H,s),1.13(3H,s),1.76-1.94(3H,m),2.38-2.45(1H,m),3.24(1H,d,J=6.8Hz),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.87(3H,s),4.79-4.83(1H,m),5.20(1H,d,J=17.1Hz),5.24(1H,d,J=17.1Hz),6.06(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.41(2H,m),6.48(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.17-7.20(2H,m),7.43(1H,d,J=2.0Hz),7.71(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,d,J=1.0Hz).
(99e)4-{[(1S* ,2R* )-3,3-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例99d中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-3,3-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(263mg，0.429mmol)、三乙基矽烷(0.30mL)、三氟乙酸(3.0mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(178mg，90%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：0.88(3H,s),1.11(3H,s),1.73-1.82(2H,m),1.91-1.98(1H,m),2.48-2,56(1H,m),3.30-3.33(1H,m),3.82(3H,s),5.10(1H,dt,J=4.4,7.8Hz),6.24(1H,d,J=2.0Hz),6.94(1H,dd,J=6.8,11.7Hz),7.02(1H,d,J=6.4Hz),7.39(1H,d,J=2.0Hz),7.70(1H,dd,J=6.4,10.3Hz),8.27 (1H,d,J=6.4Hz),8.54(1H,s).
MS(FAB)m/z：464[M+H]+.
(實施例100)4-{[(1S* ,2S* ,3R* )-3-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00186
(100a)(1R* ,2R* ,6S* )-7-氧雜雙環[4.1.0]戊-2-醇
在環己-2-烯-1-醇(14.9g，152mmol)之二氯甲烷(200mL)溶液中，於冰冷下添加3-氯過苯甲酸(70%；42.0g，170mmol)，於冰冷下將反應溶液攪拌1小時。在反應溶液中添加飽和硫代硫酸鈉(100mL)及飽和碳酸氫鈉(100mL)。萃取有機層後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；2：3)精製，得到呈無色油之標題化合物(3.10g，18%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.23-1.32(1H,m),1.43-1.59(3H,m),1.76-1.91(3H,m),3.32(1H,t,J=3.9Hz),3.35(1H,t,J=3.9Hz),3.99-4.04(1H,m).
(100b)(1R* ,2R* ,6S* )-2-(苯甲基氧基)-7-氧雜雙環[4.1.0]戊-2-醇
在氫化鈉(63%；1.20g，31.5mmol)之THF(20mL)溶 液中，於冰冷下添加在實施例100a中所製造之(1R* ,2R* ,6S* )-7-氧雜雙環[4.1.0]戊-2-醇(3.10g，27.2mmol)之THF(20mL)溶液，並於室溫攪拌1小時。在反應溶液中添加苯甲基溴(4.0mL，33.4mmol)，於室溫攪拌12小時。在反應溶液中加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；4：1)精製，得到呈淡褐色固體之標題化合物(2.85g，51%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.18-1.25(1H,m),1.52-1.67(3H,m),1.80-1.84(2H,m),3.26-3.27(1H,m),3.31-3.32(1H,m),3.79-3.81(1H,m),4.68(1H,d,J=12.2Hz),4.71(1H,d,J=12.2Hz),7.26-7.41(5H,m).
(100c)(1S* ,2R* ,3R* )-3-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
藉由使用1-甲基吡唑(2.30g，28.0mmol)、正丁基鋰(2.69M己烷溶液；10.0mL，26.9mmol)、在實施例100b中所製造之(1R* ,2R* ,6S* )-2-(苯甲基氧基)-7-氧雜雙環[4.1.0]戊-2-醇(5.60g，27.4mmol)及THF(80mL)，依照實施例4a進行反應及後處理，得到呈褐色油之標題化合物(1.71g，22%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.32-1.45(2H,m),1.81-1.91(2H,m),2.08-2.21(2H,m),2.75(1H,t,J=10.3Hz),3.25-3.29(1H,m),3.73-3.78(1H,m),3.85(3H,s),4.12(1H,d,J=11.7Hz),4.37(1H,d,J=11.7Hz),6.10(1H,d,J=2.0Hz),6.95(1H,dd,J=1.5,7.3Hz),7.22-7.26(4H,m),7.51(1H,d,J=2.0Hz).
又，得到副產之為褐色油之(1R* ,2S* ,6R* )-2-(苯甲基氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(3.93g，50%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.35-1.47(2H,m),1.53-1.58(1H,m),1.64-1.72(1H,m),1.86-1.90(1H,m),2.15-2.20(1H,m),2.38(1H,d,J=8.8Hz),3.04-3.09(1H,m),3.58-3.62(1H,m),3.82(3H,s),3.89-3.91(1H,m),4.53(1H,d,J=11.7Hz),4.73(1H,d,J=11.7Hz),6.07(1H,d,J=2.0Hz),7.30-7.41(6H,m).
(100d)4-{[(1S* ,2S* ,3R* )-3-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(200mg，0.455mmol)、在實施例100c中所製造之(1S* ,2R* ,3R* )-3-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(130mg，0.454mmol)、氫化鈉(63%；50mg，1.31mmol)及DMF(3.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(185mg，58%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.36-1.57(3H,m),1.95-1.98(1H,m),2.20-2.29(2H,m),3.11(1H,t,J=10.3Hz),3.43-3.48(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.89(3H,s),4.20(1H,d,J=11.2Hz),4.21-4.26(1H,m),4.42(1H,d,J=11.7Hz),5.21(2H,s),5.95(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.41(2H,m),6.48(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),6.96-6.97(2H,m),7.16-7.19(2H,m),7.23-7.26(3H,m),7.35(1H,d,J=1.5Hz),7.66(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.4 5(1H,d,J=6.4Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(100e)4-{[(1S* ,2S* ,3R* )-3-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例100d中所製造之4-{[(1S* ,2S* ,3R* )-3-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(185mg，0.262mmol)、三乙基矽烷(0.30mL)、三氟乙酸(3.0mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(141mg，97%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.37-1.56(3H,m),1.91-1.94(1H,m),2.23-2.33(2H,m),3.15(1H,t,J=10.7Hz),3.57-3.62(1H,m),3.83(3H,s),4.18(1H,d,J=11.2Hz),4.49(1H,d,J=11.7Hz),4.58-4.63(1H,m),6.15(1H,d,J=2.0Hz),6.94-6.96(2H,m),7.01-7.05(2H,m),7.19-7.22(3H,m),7.28(1H,d,J=2.0Hz),7.64(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),7.27(1H,d,J=6.4Hz),8.55(1H,s).
MS(ESI)m/z：556[M+H]+.
(實施例101)2-氟-5-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1H-吡唑-4-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00187
(101a)4-(環戊-1-烯-1-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
藉由使用4-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(J.Org.Chem.,2007,72(9),3589-3591；1.51g，5.42mmol)、2-環戊-1-烯-1-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.37g，7.05mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(317mg，0.434mmol)、碳酸銫(6.01g，18.4mmol)、二
Figure TWI612042BD00188
烷(27mL)及水(5.0mL)，依照實施例39a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(1.00g，85%)。
(101b)(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環戊醇
藉由使用在實施例101a中所製造之4-(環戊-1-烯-1-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(1.00g，4.60mmo l)、硼烷-THF錯合物(0.95M THF溶液；10.6mL，10.1mmol)、過硼酸鈉四水合物(1.49g，9.67mmol)、THF(5.0mL)及水(10mL)，依照實施例33b進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(421mg，38%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.57-1.87(6H,m),2.03-2.15(6H,m),2.81(1H,q,J=7.3Hz),3.66-3.71(1H,m),4.01-4.07(2H,m),5.32(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),7.44(1H,s),7.47(1H,d,J=2.9Hz).
(101c)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環戊基}氧基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例43a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.28g，0.63mmol)、在實施例101b中所製造之(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環戊醇(0.15g，0.63mmol)、氫化鈉(63%；91mg，0.95mmol)及DMF(6.4mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(403mg，97%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.57-1.92(8H,m),2.03-2.26(4H,m),2.20(3H,s),3.25-3.30(1H,m),3.66-3.71(1H,m),3.76(3H,s),3.80(3H,s),4.04-4.06(1H,m),4.46-4.50(1H,m),5.27(2H,s),5.30-5.34(1H,m),6.39-6.45(3H,m),7.20(1H,d,J=8.3Hz),7.31(1H,dd,J=1.5,6.4Hz),7.43(2H,d,J=2.9Hz),7.73(1H,d,J=8.3Hz),8.43(1H,d,J=6.4Hz),8.77(1H,s).
(101d)2-氟-5-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1H-吡唑-4-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例101c中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環戊基}氧基)苯磺醯胺(0.12g，0.184mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(0.50mL)、二氯甲烷(1.0mL)及甲醇(1.0mL)、依照實施例22c進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(45mg，59%)。
1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δppm：1.70-1.91(4H,m),2.19-2.27(2H,m),2.20(3H,s),3.26-3.30(1H,m),4.64-4.68(1H,m),6.72(1H,d,J=12.5Hz),7.09(1H,d,J=6.3Hz),7.51(2H,s),7.76(1H,d,J=8.2Hz),8.32(1H,d,J=6.3Hz),8.59(1H,s).
MS(ESI)m/z：418[M+H]+
(實施例102)4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00189
(102a)(1S,2R)-4,4-二氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己烷-1,2-二醇
在甲磺醯胺(480mg，5.05mmol)之三級丁醇(10mL)及水(10mL)之混合溶劑中，添加AD-mixα(Aldrich公司；7.10g)，將反應溶液於室溫攪拌10分鐘。冰冷下，在反應溶液中添加在實施例47a中所製造之5-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(1.0g，5.05mmol)之三級丁醇(5mL)溶液，並將反應溶液於室溫激烈攪拌16小時。在反應溶液中添加亞硫酸鈉水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取後，以無水硫酸鈉乾燥，得到粗製之標題化合物。
(102b)5-[(1S,6S)-4,4-二氟-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-1- 基]-1-甲基-1H-吡唑
將在實施例102a中所製造之粗製(1S,2R)-4,4-二氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己烷-1,2-二醇、原乙酸三甲酯(1.60mL，12.6mmol)及對甲苯磺酸(48mg，0.25mmol)之二氯甲烷(25mL)溶液攪拌45小時。將反應溶液濃縮，以乙腈(15mL)稀釋，冰冷下，添加溴化鋰(220mg，2.53mmol)及乙醯溴(0.93mL，12.6mmol)，再於冰冷下，將反應溶液攪拌6小時。將反應溶液濃縮後，以甲醇(20mL)稀釋，添加碳酸鉀(1.75g，12.7mmol)，並將反應溶液於室溫攪拌2小時。在反應溶液中加水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析精製，得到呈無色固體之標題化合物(752mg，70%,2步驟)。
(102c)(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
將在實施例102b中所製造之5-[(1S,6S)-4,4-二氟-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-1-基]-1-甲基-1H-吡唑(50mg，0.233mmol)及蘭尼鎳(500mg)之異丙醇(20mL)溶液於氫氣環境下攪拌3小時。過濾反應溶液，將濾液濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析精製，得到呈無色油之標題化合物(21.2mg，42%)。
(102d)4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基 苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(145mg，0.33mmol)、在實施例102c中所製造之(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(50mg，0.23mmol)、氫化鈉(63%；12mg，0.33mmol)、DMF(1.6mL)及水(0.006mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(130mg，62%)。
(102e)4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例102d中所製造之4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(130mg，0.20mmol)、三乙基矽烷(0.30mL)、三氟乙酸(3.0mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(70mg，99%)。
[α]D 25 =-7.62(c 1.03,DMSO).
(實施例103)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00190
(103a)4,4-二氟-1-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己醇
藉由使用4-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(J.Org.Chem.,2007,72(9),3589-3591；10.0g，35.9mm01)、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(5.38mL，35.9mmol)、三級丁基鋰(1.60M戊烷溶液；26.2mL，43.2mmol)、4,4-二氟環己酮(4.82g，35.9mmol)及THF(100mL)，依照實施例4a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(1.10g，11%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.61-1.75(4H,m),1.95-2.29(10H,m),3.70(1H,dt,J=2.9,11.2Hz),4.06-4.09(1H,m),5.35(1H,dd,J=3.4,8.8Hz),7.54(1H,s),7.59(1H,s).
(103b)4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
藉由使用在實施例103a中所製造之4,4-二氟-1-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(1.10g，3.84mmol)、對甲苯磺酸(0.33g，1.92mmol)及甲苯(20mL)，依照實施例99b進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(0.55g，70%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.61-1.72(2H,m),2.02-2.18(6H,m),2.56-2.57(2H,m),2.65(2H,t,J=14.7Hz),3.70(1H,dt,J=2.4,11.2Hz),4.04-4.07(1H,m),5.35(1H,dd,J=2.9,9.3Hz),5.80-5.83(1H,m),7.57(1H,s),7.61(1H,s).
(103c)(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己醇
藉由使用在實施例103b中所製造之4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(0.54g， 2.01mmol)、硼烷-THF錯合物(0.95M THF溶液；4.70mL，4.42mmol)、過硼酸鈉四水合物(0.61g，4.02mmol)、THF(20mL)及水(20mL)，依照實施例33b進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(0.40g，70%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.57-2.20(11H,m),2.46-2.58(2H,m),3.64-3.73(2H,m),4.06-4.09(1H,m),5.35(1H,dd,J=2.9,9.3Hz),7.49(1H,s),7.53(1H,s).
(103d)4-({(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(184mg，0.42mmol)、在實施例103c中所製造之(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(100mg，0.35mmol)、氫化鈉(63%；21mg，0.52mmol)、DMF(5.0mL)及水(0.0063mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(180mg，75%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.57-1.67(3H,m),1.89-2.08(6H,m),2.15-2.17(1H,m),2.24-2.28(1H,m),2.63-2.68(1H,m),2.93-2.98(1H,m),3.62-3.68(1H,m),3.77(3H,s),3.78(3H,s),4.00(1H,d,J=10.7Hz),4.16-4.22(1H,m),5.21(2H,s),5.25-5.30(1H,m),6.39-6.41(2H,m),6.48(1H,dd,J=5.9,10.7Hz),7.16-7.19(2H,m),7.46-7.48(2H,m),7.73(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=2.4Hz).
(103e)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環 己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例103d中所製造之4-({(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(170mg，0.24mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(2.0mL)、二氯甲烷(2.0mL)及甲醇(2.0mL)，依照實施例22c進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(80mg，72%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：1.72-1.81(1H,m),1.97-2.20(4H,m),2.59-2.63(1H,m),2.98-3.02(1H,m),4.63(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),6.96(1H,brs),7.14-7.18(1H,m),7.50(2H,s),7.62-7.65(1H,m),8.24(1H,brs),8.57(1H,s).
MS(ESI)m/z：472[M+H]+.
(實施例104)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00191
(104a)4-({(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例27a中所製造之N-(2,4-二甲氧基 苯甲基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(184mg，0.42mmol)、在實施例103c中所製造.之(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(100mg，0.35mmol)、氫化鈉(63%；20mg，0.52mmol)、DMF(6.0mL)及水(0.0060mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(120mg，49%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.59-1.67(3H,m),1.86-2.04(6H,m),2.14-2.17(1H,m),2.22-2.27(1H,m),2.64-2.65(1H,m),2.86-2.91(1H,m),3.63-3.68(1H,m),3.77(3H,s),3.82(3H,s),3.98-4.02(1H,m),4.20-4.25(1H,m),5.25(2H,s),5.25-5.29(1H,m),6.36-6.44(4H,m),7.14-7.16(1H,m),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.41-7.42(2H,m),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(104b)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例104a中所製造之4-({(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(120mg，0.24mmol)、三乙基矽烷(0.15mL)、三氟乙酸(1.5mL)、二氯甲烷(1.5mL)及甲醇(1.5mL)，依照實施例22c進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(45mg，56%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：1.75-1.80(1H,m),1.97-2.13(4H,m),2.55-2.57(1H,m),2.91-2.96(1H,m),4.58(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),6.75(2H,d,J=11.2Hz),6.89-6.99(1H,m ),7.44(1H,brs),7.51(1H,s),8.28(1H,s),8.58(1H,s).
MS(ESI)m/z：472[M+H]+.
(實施例105)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00192
(105a)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例30a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,3,4-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(145mg，0.33mmol)、在實施例47b中所製造之(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(50mg，0.23mmol)、氫化鈉(63%；12.6mg，0.33mmol)、DMF(1.6mL)及水(0.0059mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(113mg，62%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.92-2.13(4H,m),2.30-2.35(1H,m),2.73-2.79(1H,m),3.08-3.13(1H,m),3.77(6H,s),3.91(3H,s),4.43(1H,dt,J=4.9,11.2Hz),5.20(1H,d,J=16.6Hz),5.25(1H,dd,J=16.6Hz),6.08(1H,d,J=2.4Hz),6.40-6.41(2H,m),6.55-6.58(1H,m),7.17-7.20(2H,m),7.37(1H,d,J= 2.0Hz),7.64-7.68(1H,m),8.45(1H,d,J=6.4Hz),8.77(1H,s).
(105b)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例105a中所製造之4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(130mg，0.20mmol)、三乙基矽烷(0.30mL)、三氟乙酸(3.0mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(80mg，81%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.93-2.27(5H,m),2.72-2.76(1H,m),3.35-3.41(1H,m),3.89(3H,s),4.68(1H,dt,J=4.9,10.7Hz),6.23(1H,d,J=2.0Hz),6.92(1H,t,J=7.3Hz),7.09(1H,d,J=6.8Hz),7.32(1H,d,J=2.0Hz),7.68-7.72(1H,m),7.33(1H,d,J=6.8Hz),8.63(1H,brs).
MS(ESI)m/z：486[M+H]+.
(實施例106)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* ,4R* )-4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00193
(106a)5-[(1R* ,2S* ,4S* )-4-(苯甲基氧基)-2-( 甲氧基甲氧基)環戊基]-1-甲基-1H-吡唑
於在實施例98a中所製造之(1S* ,2R* ,4S* )-4-苯甲基氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(350mg，1.29mmol)、二異丙基乙基胺(1.3mL，7.64mmol)之二氯甲烷(5.0mL)溶液中，添加氯甲基甲基醚(0.48mL，6.32mmol)，將反應溶液於40℃攪拌5小時。放冷後，在反應溶液中加水(10mL)，並萃取有機層後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；1：2)精製，得到呈無色油之標題化合物(250mg，62%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.81-1.91(2H,m),2.25-2.29(1H,m),2.49-2.53(1H,m),3.22(3H,s),3.42-3.47(1H,m),3.87(3H,s),4.00-4.05(1H,m),4.05-4.10(1H,m),4.49-4.55(3H,m),4.61(1H,d,J=6.8Hz),6.03(1H,d,J=2.0Hz),7.28-7.36(5H,m),7.39(1H,d,J=1.5Hz).
(106b)(1S* ,3R* ,4S* )-3-(甲氧基甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇
將在實施例106a中所製造之5-[(1R* ,2S* ,4S* )-4-(苯甲基氧基)-2-(甲氧基甲氧基)環戊基]-1-甲基-1H-吡唑(250mg，0.790mmol)及鈀碳(5%；200mg)之乙醇(3.0mL)溶液於氫氣環境下攪拌5小時。過濾反應溶液(用矽藻土)，將濾液濃縮，並將殘留物藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇；96：4)精製，得到呈無色油之標題化合物(150mg，84%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.84-1.88(1H,m),1.9 3-1.99(1H,m),2.21-2.26(1H,m),2.32-2.38(1H,m),2.48(1H,brs),3.28(3H,s),3.53-3.57(1H,m),3.89(3H,s),4.10-4.13(1H,m),4.46(1H,brs),4.59(1H,d,J=6.8Hz),4.65(1H,d,J=6.8Hz),5.99(1H,d,J=2.0Hz),7.39(1H,d,J=2.0Hz).
(106c)5-[(1R* ,2S* ,4S* )-4-氟-2-(甲氧基甲氧基)環戊基]-1-甲基-1H-吡唑
於在實施例106b中所製造之(1S* ,3R* ,4S* )-3-(甲氧基甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(150mg，0.663mmol)之二氯甲烷(2.0mL)溶液中，於冰冷下添加雙(2-甲氧基乙基)胺基硫三氟化物(0.26mL，1.33mmol)，將反應溶液於室溫攪拌2小時。在反應溶液中添加碳酸氫鈉水溶液(10mL)，萃取有機層後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；2：3)精製，得到呈無色油之標題化合物(132mg，87%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.88-2.08(2H,m),2.41-2.50(1H,m),2.60-2.71(1H,m),3.18-3.23(1H,m),3.23(3H,s),3.87(3H,s),4.26-4.32(1H,m),4.55(1H,d,J=6.8Hz),4.60(1H,d,J=6.8Hz),5.17-5.31(1H,m),6.17(1H,d,J=2.0Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz).
(106d)5-[(1S* ,2R* ,4R* )-4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇
將在實施例106c中所製造之5-[(1R* ,2S* ,4S* )-4-氟-2-(甲氧基甲氧基)環戊基]-1-甲基-1H-吡唑(132mg，0.579mmol)之2M鹽酸甲醇(3.0mL)溶液於室溫攪拌1小時 。在反應溶液中添加碳酸氫鈉水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(10mL)萃取有機層後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由逆相層析(30%甲醇/水)精製，得到呈無色油之標題化合物(90mg，85%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.87-2.06(2H,m),2.36-2.45(1H,m),2.62-2.74(1H,m),3.04(1H,q,J=8.8Hz),3.37(1H,brs),3.74(3H,s),4.42-4.46(1H,m),5.14-5.27(1H,m),6.12(1H,d,J=2.0Hz),7.32(1H,d,J=2.0Hz).
(106e)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* ,4R* )-4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(215mg，0.489mmol)、在實施例106d中所製造之5-[(1S* ,2R* ,4R* )-4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(90mg，0.489mmol)、氫化鈉(63%；50mg，1.31mmol)及DMF(3.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(235mg，80%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：2.07-2.26(2H,m),2.62-2.84(2H,m),3.53-3.58(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.85(3H,s),4.83(1H,q,J=6.8Hz),5.20(1H,d,J=17.1Hz),5.24(1H,d,J=17.1Hz),5.27-5.40(1H,m),6.19(1H,d,J=2.0Hz),6.40-6.42(2H,m),6.52(1H,dd,J=6.4,10.7Hz),7.15(1H,d,J=1.0,5.9Hz),7.20(1H,d,J=8.8Hz),7.42(1H,d,J=2.0Hz),7.77(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(106f)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* ,4R* )-4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基l]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例106e中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* ,4R* )-4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(235mg，0.389mmol)、三乙基矽烷(0.30mL)、三氟乙酸(3.0mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(162mg，92%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：1.90-2.18(2H,m),2.58-2.79(2H,m),3.62(1H,q,J=8.8Hz),3.75(3H,s),5.13(1H,q,J=6.9Hz),5.27-5.42(1H,m),6.24(1H,d,J=2.4Hz),6.96(1H,brs),7.21-7.23(1H,m),7.31(1H,d,J=2.0Hz),7.68-7.72(1H,m),8.24(1H,brs),8.58(1H,s).
MS(ESI)m/z：454[M+H]+.
(實施例107)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00194
(107a)苯甲酸(1S* ,2R* ,4S* )-4-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊酯
在實施例98a中製造之(1S* ,2R* ,4S* )-4-(苯甲基氧基 )-2-(1甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(234mg，0.859mmol)及三乙基胺(0.40mL，2.87mmol)之二氯甲烷(4.0mL)溶液中添加苯甲醯氯(0.260mL，2.24mmol)，將反應溶液攪拌5小時。在反應溶液中加水(50mL)，萃取有機層後，用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯；3：2)精製，得到呈無色油之標題化合物(297mg，92%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.97-2.08(2H,m),2.41-2.46(1H,m),2.62-2.68(1H,m),3.72-3.77(1H,m),3.89(3H,s),4.22-4.25(1H,m),4.51(1H,d,J=11.7Hz),4.56(1H,d,J=11.7Hz),5.33(1H,dt,J=4.9,7.3Hz),6.06(1H,d,J=1.5Hz),7.28-7.44(8H,m),7.54-7.58(1H,m),8.02(2H,d,J=8.3Hz).
(107b)苯甲酸(1S* ,2R* ,4S* )-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊酯
藉由使用在實施例107a中所製造之苯甲酸(1S* ,2R* ,4S* )-4-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊酯(297mg，0.789mmol)、鈀碳(5%；300mg)及乙醇(3.0mL)，依照實施例106b進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(205mg，91%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.88-1.92(1H,m),2.03-2.09(1H,m),2.28-2.33(1H,m),2.66-2.71(1H,m),3.79-3.84(1H,m),3.91(3H,s),4.58-4.60(1H,m),5.31-5.35(1H,m),6.06(1H,d,J=2.0Hz),7.39(1H,d,J=2.0Hz),7.43-7.46(2H,m),7.56-7.59(1H,m),8.01-8.03(2H,m).
(107c)苯甲酸(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4- 側氧基環戊酯
於在實施例107b中所製造之苯甲酸(1S* ,2R* ,4S* )-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊酯(205mg，0.716mmol)之二氯甲烷(3.0mL)溶液中，添加戴斯馬丁(Dess Martin)試藥(610mg，1.44mmol)，將反應溶液攪拌2小時。在反應溶液中添加碳酸氫鈉水溶液(10mL)，用二氯甲烷(10mL)萃取有機層後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；2：3)精製，得到呈無色油之標題化合物(140mg，69%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：2.47-2.59(2H,m),2.81-2.98(2H,m),3.88-3.89(1H,m),4.09(3H,s),5.57-5.59(1H,m),6.03(1H,d,J=2.0Hz),7.43-7.49(3H,m),7.60-7.63(1H,m),8.02-8.04(2H,m).
(107d)苯甲酸(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊酯
藉由使用在實施例107c中所製造之苯甲酸(1S,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-側氧基環戊酯(140mg，0.716mmol)、雙(2-甲氧基乙基)胺基硫三氟化物(0.80mL，4.10mmol)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例106c進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(90mg，60%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：2.35-2.47(2H,m),2.76-2.93(2H,m),3.68-3.72(1H,m),3.97(3H,s),5.38-5.41(1H,m),6.19(1H,d,J=2.0Hz),7.43-7.48(3H,m),7.58-7.62(1H,m ),8.01-8.03(2H,m).
(107e)(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇
於在實施例107d中所製造之苯甲酸(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊酯(90mg，0.294mmol)之甲醇(3.0mL)溶液中添加碳酸鉀(60mg，0.434mmol)，將反應溶液攪拌30分鐘。在反應溶液中加水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取有機層後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇；96：4)精製，得到呈無色油之標題化合物(48mg，81%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：2.14-2.38(2H,m),2.60-2.71(2H,m),3.24-3.30(1H,m),3.68(1H,brs),3.79(3H,s),4.26-4.31(1H,m),6.08(1H,d,J=1.5Hz),7.33(1H,d,J=1.5Hz).
(107f)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(105mg，0.239mmol)、在實施例107e中所製造之(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(48mg，0.237mmol)、氫化鈉(63%；30mg，0.788mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(118mg，79%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：2.33-2.45(2H,m),2.7 4-2.92(2H,m),3.75-3.80(1H,m),3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.90(3H,s),4.67(1H,q,J=6.8Hz),5.20(1H,d,J=16.6Hz),5.24(1H,d,J=16.6Hz),6.14(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.47(3H,m),7.15(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.43(1H,d,J=2.0Hz),7.79(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(107g)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例107f中所製造之4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(118mg，0.190mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(50mg，56%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：2.29-2.43(2H,m),2.73-2.80(1H,m),2.99-3.01(1H,m),3.79-3.84(1H,m),3.79(3H,s),5.04-5.08(1H,m),6.29(1H,s),6.98(1H,brs),7.20-7.23(1H,m),7.33(1H,s),7.71(1H,brs),8.21(1H,brs),8.57(1H,s).
MS(ESI)m/z：472[M+H]+.
(實施例108)2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00195
(108a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例29a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.303g，0.719mmol)、在實施例33b中所製造之(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(0.15g，0.599mmol)、氫化鈉(63%；35mg，0.898mmol)、DMF(5.0mL)及水(0.010mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(0.14g，35%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.37-1.69(8H,m),1.80-2.20(6H,m),2.79-2.83(1H,m),3.62-3.67(1H,m),3.77(3H,s),3.80(3H,s),3.97-4.06(2H,m),5.25(2H,s),5.25-5.27(1H,m),6.39-6.43(2H,m),6.50(1H,dt,J=2.4,12.2Hz),6.64-6.67(1H,m),7.20(1H,d,J=8.3Hz),7.24(1H,dt,J=2.0,5.9Hz),7.38(1H,d,J=2.0Hz),7.42(1H,s),7.88(1H,dt,J=1.0,8.3Hz),8.42(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(108b)2-氟-4-{[(1S* ,2R.* )-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例108a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫 -2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)苯磺醯胺(0.12g，0.171mmol)、三乙基矽烷(0.15mL)、三氟乙酸(1.5mL)、二氯甲烷(1.5mL)及甲醇(1.5mL)，依照實施例22c進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(60mg，76%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：1.24-1.38(2H,m),1.44-1.60(2H,m),1.69-1.76(2H,m),1.91-1.96(1H,m),2.09-2.12(1H,m),2.71-2.76(1H,m),4.34(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.84(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),6.94(1H,d,J=12.2Hz),6.99(1H,brs),7.42(2H,s),7.76(1H,t,J=8.8Hz),8.30(1H,brs),8.57(1H,s).
MS(ESI)m/z：418[M+H]+.
(實施例109)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00196
(109a)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例27a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(243mg，0.55mmol)、在實施例47b中所製造之(1S* ,2R* )-5,5-二氟 -2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(100mg，0.46mmol)、氫化鈉(63%；27mg，0.69mmol)、DMF(4.0mL)及水(0.008mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(140mg，48%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.90-2.11(4H,m),2.29-2.33(1H,m),2.69-2.74(1H,m),3.00-3.05(1H,m),3.77(3H,s),3.81(3H,s),3.87(3H,s),4.36(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),5.24(2H,s),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.30(2H,d,J=10.7Hz),6.40-6.44(2H,m),7.13(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.37(1H,d,J=2.0Hz),8.45(1H,d,J=5.8Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(109b)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例109a中所製造之4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(120mg，0.188mmol)、三乙基矽烷(0.15mL)、三氟乙酸(1.5mL)及二氯甲烷(1.5mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(45mg，49%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：1.24-1.29(1H,m),1.67-1.76(1H,m),1.91-2.22(3H,m),2.64-2.66(1H,m),3.27-3.33(1H,m),3.77(3H,s),4.70(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),6.19(1H,d,J=2.0Hz),6.70-6.73(2H,m),6.91(1H,brs),7.20(1H,d,J=2.0Hz),8.27(1H,brs),8.57(1H,s).
MS(ESI)m/z：486[M+H]+.
(實施例110)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00197
(110a)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例29a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.23g，0.55mmol)、在實施例47b中所製造之(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(0.10g，0.46mmol)、氫化鈉(63%；27mg，0.69mmol)、DMF(4.0mL)及水(0.008mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(0.18g，64%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.90-2.11(4H,m),2.26-2.32(1H,m),2.70-2.75(1H,m),3.01-3.06(1H,m),3.77(3H,s),3.78(3H,s),3.89(3H,s),4.40(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),5.23(2H,s),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.45(3H,m),6.59(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),7.18-7.20(2H,m),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.89(1H,t,J=8.3Hz),7.43(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(110b)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例110a中所製造之4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.18g，0.29mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(100mg，73%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：1.68-1.77(1H,m),1.96-2.24(4H,m),2.62-2.67(1H,m),3.30-3.35(1H,m),3.80(3H,s),4.64(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),6.17(1H,d,J=1.5Hz),6.79(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),6.85(1H,dd,J=2.4,12.2Hz),6.96(1H,brs),7.20(1H,d,J=2.0Hz),7.76(1H,t,J=8.3Hz),8.29(1H,brs),8.57(1H,s).
MS(ESI)m/z：468[M+H]+.
(實施例111)2,6-二氟-N-(2-氟嘧啶-4-基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00198
(111a)(2,4-二甲氧基苯甲基)[(2,4,6-三氟苯 基)磺醯基]胺基甲酸三級丁酯
在2,4-二甲氧基苯甲基胺(0.45mL，2.99mmol)及吡啶(1.21mL，15.0mmol)之二氯甲烷(15mL)溶液中，於0℃添加2,4,6-三氟苯磺醯氯(0.69g，2.99mmol)，於室溫攪拌1小時。在反應溶液中添加二碳酸二-三級丁酯(2.94g，13.5mmol)及二甲基胺基吡啶(0.15g，1.20mmol)，於室溫攪拌6小時。加水(50mL)並萃取有機層後，將有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到呈無色無定形物之標題化合物(0.783g，57%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.31(9H,s),3.79(3H,s),3.81(3H,s),4.98(2H,s),6.44(1H,d,J=2.4Hz),6.47(1H,dd,J=2.4,8.2Hz),6.80(2H,t,J=8.2Hz),7.23(1H,d,J=8.2Hz).
(111b)[(2,6-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯基)磺醯基](2,4-二甲氧基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯
藉由使用在實施例111a中所製造之(2,4-二甲氧基苯甲基)[(2,4,6-三氟苯基)磺醯基]胺基甲酸三級丁酯(0.78g，1.70mmol)、在實施例8a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(0.31g，1.70mmol)、氫化鈉(63%；0.08g，2.04mmol)、DMF(8.5mL)及水(0.05mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(740.3mg，70%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.31(9H,s),1.73-1.96(4H,m),2.20-2.32(2H,m),3.37-3.41(1H,m),3.79(3H,s),3.81(3H,s),3.84(3H,s),4.66-4.69(1H,m),4.97(2H,s),6.06(1H, d,J=2.0Hz),6.42-6.49(4H,m),7.24(1H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz).
(111c)2,6-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯磺醯胺
藉由使用在實施例111b中所製造之[(2,6-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯基)磺醯基](2,4-二甲氧基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.74g，1.22mmol)、三乙基矽烷(0.97mL)、三氟乙酸(1.2mL)及二氯甲烷(12mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(232.9mg，54%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.72-1.95(4H,m),2.19-2.33(2H,m),3.35-3.39(1H,m),3.82(3H,s),4.63-4.66(1H,m),5.76(2H,brs),6.06(1H,d,J=2.0Hz),6.41(2H,d,J=10.7Hz),7.39(1H,d,J=1.5Hz).
(111d)2,6-二氟-N-(2-氟嘧啶-4-基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯磺醯胺
將在實施例111c中所製造之2,6-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯磺醯胺(0.23g，0.65mmol)、2,4-二氟嘧啶(0.23g，1.96mmol)及碳酸鉀(0.36g，2.61mmol)之DMF(6.5mL)溶液於120℃攪拌3小時。放冷後，在反應溶液中加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取後，將有機層以水(50mL)洗淨2次，並用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(乙酸乙酯/甲醇；6：1)精製，得到呈無色無定形物之標題化合物(150mg，51%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.72-1.96(4H,m),2.20-2.36(2H,m),3.35-3.40(1H,m),3.85(3H,s),4.63-4.66(1H,m),6.05(1H,d,J=1.6Hz),6.44(2H,d,J=13.3Hz),7.19(1H,dd,J=3.5,5.9Hz),7.46(1H,d,J=1.6Hz),8.40(1H,dd,J=2.0,5.5Hz).
MS(ESI)m/z：454[M+H]+.
(實施例112)4-{[(1S* ,2R* ,4R* )-4-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00199
(112a)(1S* ,2R* ,4R* )-4-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
藉由使用1-甲基吡唑(650mg，7.92mmol)、正丁基鋰(2.69M己烷溶液；3.08mL，8.28mmol)、(1R* ,3R* ,6S* )-3-(苯甲基氧基)-7-氧雜雙環[4.1.0]庚烷(Bioorg.Med.Chem.2004,12,1459；1.54g，7.54mmol)及THF(45mL)，依照實施例4a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(790mg，37%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.50-1.56(2H,m),1.84-1.91(2H,m),2.09-2.15(2H,m),2.25(1H,brs),3.09-3.15(1H,m),3.61-3.67(1H,m),3.73-3.74(1H,m),3.81(3H,s),4.50( 1H,d,J=11.7Hz),4.58(1H,d,J=12.2Hz),6.05(1H,d,J=2.0Hz),7.26-7.40(6H,m).
又，得到副產之為無色固體之(1S* ,2R* ,5S* )-5-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(106mg，4.9%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.33-1.58(3H,m),1.91-1.95(1H,m),2.15-2.19(1H,m),2.48-2.52(1H,m),2.60-2.65(1H,m),3.49-3.54(1H,m),3.60-3.65(1H,m),3.86(3H,s),4.60(2H,s),6.02(1H,d,J=2.0Hz),7.29-7.42(6H,m).
(112b)4-{[(1S* ,2R* ,4R* )-4-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(135mg，0.307mmol)、在實施例112a中所製造之(1S* ,2R* ,4R* )-4-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(80mg，0.279mmol)、氫化鈉(63%；16.0mg，0.420mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(137mg，70%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.55-1.61(1H,m),1.73-1.79(1H,m),1.87-2.04(2H,m),2.17-2.21(1H,m),2.27-2.30(1H,m),3.49-3.54(1H,m),3.76(3H,s),3.77(3H,s),3.82-3.83(1H,m),3.90(3H,s),4.11-4.15(1H,m),4.53(1H,d,J=12.2Hz),4.59(1H,d,J=12.2Hz),5.19(1H,d,J=16.6Hz),5.23(1H,d,J=17.1Hz),6.01(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.40(2H,m),6.47(1H, dd,J=5.9,10.7Hz),7.17-7.19(2H,m),7.30-7.37(6H,m),7.67(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(112c)4-{[(1S* ,2R* ,4R* )-4-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例112b中所製造之4-{[(1S* ,2R* ,4R* )-4-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(137mg，0.194mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(108mg，70%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.54-1.60(1H,m),1.73-1.79(1H,m),2.00-2.05(2H,m),2.16-2.20(1H,m),2.27-2.29(1H,m),3.49-3.54(1H,m),3.82-3.83(1H,m),3.90(3H,s),4.10-4.15(1H,m),4.52(1H,d,J=12.2Hz),4.59(1H,d,J=12.2Hz),4.58-4.63(1H,m),6.03(1H,brs),6.50(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.22-7.39(6H,m),7.66(1H,dd,J=6.8,9.8Hz),8.40(1H,brs),8.81(1H,brs).
MS(ESI)m/z：556[M+H]+.
(實施例113)4-{[(1S* ,2R* ,5S* )-5-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00200
(113a)4-{[(1S* ,2R* ,5S* )-5-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(81.5mg，0.185mmol)、在實施例112a中所副產之(1S* ,2R* ,5S* )-5-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(48.3mg，0.169mmol)、氫化鈉(63%；9.6mg，0.252mmol)及DMF(1.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(94.3mg，79%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.45-1.68(3H,m),2.04-2.08(1H,m),2.27-2.30(1H,m),2.57-2.60(1H,m),2.98-3.03(1H,m),3.52-3.58(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.90(3H,s),4.07-4.14(1H,m),4.57(1H,d,J=11.7Hz),4.62(1H,d,J=11.7Hz),5.21(2H,s),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.41(3H,m),7.17-7.20(2H,m),7.29-7.37(6H,m),7.69(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(113b)4-{[(1S* ,2R* ,5S* )-5-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯 磺醯胺
藉由使用在實施例113a中所製造之4-{[(1S* ,2R* ,5S* )-5-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(94.3mg，0.134mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(56.0mg，75%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.45-1.68(3H,m),2.05-2.09(1H,m),2.28-2.30(1H,m),2.57-2.59(1H,m),2.98-3.03(1H,m),3.54-3.59(1H,m),3.88(3H,s),4.09-4.14(1H,m),4.57(1H,d,J=11.7Hz),4.62(1H,d,J=11.7Hz),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.46(1H,dd,J=6.4,10.7Hz),7.14(1H,d,J=6.9Hz),7.30-7.37(6H,m),7.68(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.34(1H,brs),8.62(1H,brs).
MS(ESI)m/z：556[M+H]+.
(實施例114)2-氟-N-(2-氟嘧啶-4-基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00201
(114a)[(2,4-二氟苯基)磺醯基](2,4-二甲氧基 苯甲基)胺基甲酸三級丁酯
藉由使用2,4-二甲氧基苯甲基胺(0.45mL，2.99mmol)、吡啶(1.21mL，15.0mmol)、二氯甲烷(15mL)、2,4-二氟苯磺醯氯(0.41mL，2.99mmol)、二碳酸二-三級丁酯(2.94g，13.5mmol)及二甲基胺基吡啶(0.15g，1.20mmol)，依照實施例111a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(0.40g，39%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.31(9H,s),3.82(3H,s),3.84(3H,s),5.04(2H,s),6.47(1H,d,J=2.4Hz),6.52(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),6.96-7.07(2H,m),7.27(1H,d,J=8.3Hz),8.03-8.08(1H,m).
(114b)(2,4-二甲氧基苯甲基)[(2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯基)磺醯基]胺基甲酸三級丁酯
藉由使用在實施例114a中所製造之[(2,4-二氟苯基)磺醯基](2,4-二甲氧基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.40g，0.90mmol)、在實施例8a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(0.15g，0.90mmol)、氫化鈉(63%；0.04g，1.08mmol)、DMF(4.5mL)及水(0.02mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(277.9mg，52%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.28(9H,s),1.75-1.96(4H,m),2.21-2.32(2H,m),3.37-3.41(1H,m),3.80(3H,s),3.81(3H,s),3.84(3H,s),4.69-4.72(1H,m),5.00(2H,s),6.06(1H,d,J=2.0Hz),6.44(1H,d,J=2.4Hz),6.49(1H,dd,J=2.4,8.3Hz) ,6.59(1H,dd,J=2.4,12.2Hz),6.67(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),7.26(1H,d,J=8.3Hz),7.42(1H,d,J=2.0Hz),7.88(1H,d,J=8.3Hz).
(114c)2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯磺醯胺
藉由使用在實施例114b中所製造之(2,4-二甲氧基苯甲基)[(2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯基)磺醯基]胺基甲酸三級丁酯(0.28g，0.47mmol)、三乙基矽烷(0.38mL)、三氟乙酸(0.47mL)及二氯甲烷(4.7mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(159.4mg，99%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.75-1.98(4H,m),2.21-2.35(2H,m),3.38-3.42(1H,m),3.84(3H,s),4.69-4.72(1H,m),5.29(2H,brs),6.08(1H,d,J=2.0Hz),6.63-6.66(2H,m),7.41(1H,d,J=2.0Hz),7.77(1H,t,J=8.8Hz).
(114d)2-氟-N-(2-氟嘧啶-4-基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯磺醯胺
藉由使用在實施例114c中所製造之2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}苯磺醯胺(0.16g，0.47mmol)、2,4-二氟嘧啶(0.16g，1.41mmol)、碳酸鉀(0.26g，1.88mmol)及DMF(4.7mL)，依照實施例111d進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(143.6mg，70%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.75-1.97(4H,m),2.20-2.35(2H,m),3.38-3.42(1H,m),3.88(3H,s),4.69-4.72(1H,m),6.08(1H,d,J=2.0Hz),6.61(1H,d,J=12.2Hz),6.71(1H,d,J =11.2Hz),7.10(1H,dd,J=3.9,5.9Hz),7.49(1H,d,J=2.0Hz),7.94(1H,t,J=8.3Hz),8.37(1H,dd,J=2.0,5.9Hz).
MS(ESI)m/z：436[M+H]+.
(實施例115)4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00202
(115a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例29a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.40g，0.95mmol)、在實施例37a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(0.17g，0.95mmol)、氫化鈉(63%；4mg，1.14mmol)、DMF(4.8mL)及水(0.03mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(453mg，82%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.37(3H,t,J=7.3Hz),1.71-1.93(4H,m),2.16-2.30(2H,m),3.37(1H,dt,J=4.4,7.8Hz),3.74(3H,s),3.79(3H,s),4.10-4.15(2H,m),4.67-4.74(1H,m),5.27(2H,s),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.40(1H,dd,J=2.0,10.7Hz),6.43(1H,d,J=2.4Hz),6.53(1H,dd,J=2.4,12.2Hz),6.66(1 H,dd,J=2.4,11.2Hz),7.19-7.23(2H,m),7.43(1H,d,J=2.0Hz),7.93(1H,t,J=8.8Hz),8.41(1H,d,J=5.9Hz),8.74(1H,s).
(115b)4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例115a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.45g，0.78mmol)、三乙基矽烷(0.62mL)、三氟乙酸(0.78mL)及二氯甲烷(7.8mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(173mg，52%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.38(3H,t,J=7.3Hz),1.72-1.79(1H,m),1.86-1.95(3H,m),2.19-2.31(2H,m),3.37(1H,dt,J=4.9,8.3Hz),4.09-4.19(2H,m),4.66-4.69(1H,m),6.03(1H,d,J=2.0Hz),6.56(1H,dd,J=2.4,12.2Hz),6.66(1H,dd,J=2.4,9.3Hz),7.23(1H,brs),7.43(1H,d,J=2.0Hz),7.90(1H,t,J=8.3Hz),8.39(1H,d,J=5.9Hz),8.85(1H,s).
MS(ESI)m/z：432[M+H]+.
(實施例116)4-{[(1S* ,2R* )-2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2,6-二氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00203
(116a)1,3-噻唑-4-基[(2,4,6-三氟苯基)磺醯基]胺基甲酸三級丁酯
藉由使用1,3-噻唑-4-基胺基甲酸三級丁酯(Synthesis,2010,3152-3162；1.00g，4.99mmol)、雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(1.0M THF溶液；5.99mL，5.99mmol)、2,4,6-三氟苯磺醯氯(1.38g，5.99mmol)及THF(15mL)，依照實施例86a進行反應及後處理，得到呈淡黃色固體之標題化合物(1.53g，78%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.39(9H,s),6.84(2H,t,J=8.3Hz),7.52(1H,d,J=2.4Hz),8.81(1H,d,J=2.0Hz).
(116b){[2,6-二氟-4-({(1S* ,2R* )-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)苯基]磺醯基}1,3-噻唑-4-基胺基甲酸三級丁酯
藉由使用在實施例116a中所製造之1,3-噻唑-4-基[(2,4,6-三氟苯基)磺醯基]胺基甲酸三級丁酯(491mg，1.24mmol)、在實施例34b中所製造之(1S* ,2R* )-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(350mg，1.19mmol)、氫化鈉(63%；67.7mg，1.78mmol)及DMF(3.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈黃色油之標題化合物(426mg，54%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.37(9H,s),1.47-1.68(6H,m),1.83-2.27(8H,m),3.53-3.58(1H,m),3.64-3.69(1H,m),3.96-4.01(1H,m),4.18-4.23(1H,m),5.33-5.37(1H,m),6.41(2H,dd,J=6.4,10.3Hz),7.47(1H,d,J=5.9Hz),7.49(1H,d,J=2.4Hz),8.79(1H,d,J=2.0Hz).
(116c)2,6-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(3-硝基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例116b中所製造之{[2,6-二氟-4-({(1S* ,2R* )-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)苯基]磺醯基}1,3-噻唑-4-基胺基甲酸三級丁酯(426mg，0.636mmol)、三氟乙酸(1.0mL)、二氯甲烷(1.0mL)及甲醇(0.1mL)，依照實施例22c進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(167mg，54%)。
1 H--NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.60-1.68(4H,m),1.87-1.96(2H,m),2.10-2.26(2H,m),3.57-3.62(1H,m),4.10-4.14(1H,m),6.25(2H,d,J=10.7Hz),6.97(1H,d,J=2.0Hz),7.70(1H,s),7.70(1H,d,J=2.4Hz),11.5(1H,brs).
(116d)4-{[(1S* ,2R* )-2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2,6-二氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺醯胺
於在實施例116c中所製造之2,6-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(3-硝基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺醯胺(167mg，0.343mmol)之乙醇(4.0mL)及水(2.0mL)溶液中，添加氯化銨(92.0mg，1.72mmol)及鐵粉(57.6mg，1.03mol)，將反應溶液於加熱回流下攪拌2小時。放冷後，將反應溶液用矽藻土過濾後，將濾液減壓濃縮，並將殘留物藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇；93：7)精製，得到呈無色固體之標題化合物(145mg，92%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.35-1.62(4H,m),1.8 1-2.18(4H,m),2.60-2.64(1H,m),3.93-3.96(1H,m),6.34(2H,d,J=11.2Hz),6.97(1H,d,J=1.5Hz),7.10(1H,s),8.64(1H,s).
MS(ESI)m/z：456[M+H]+.
(實施例117)4-{[(1S* ,2R* )-3,3-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00204
(117a)苯甲酸(1S* ,2S* ,3R* )-3-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己酯
藉由使用在實施例(100c)中所製造之(1S* ,2R* ,3R* )-3-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(1.56g，5.45mmol)、三乙基胺(2.00mL，14.4mmol)、苯甲醯氯(1.50mL，12.9mmol)及二氯甲烷(15mL)溶液，依照實施例107a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(1.81g，85%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.39-1.51(3H,m),1.93-1.95(1H,m),2.24-2.29(2H,m),3.11(1H,t,J=10.3Hz),3.49-3.45(1H,m),3.89(3H,s),4.13(1H,d,J=11.2Hz),4.39(1H,d,J=11.2Hz),5.16-5.22(1H,m),6.09(1H,d,J=2.0Hz),6.97(2H,dd,J=1.5,7.3Hz),7.23-7.27(4H,m),7.34-7.37(3H,m),7.48-7.51(1H,m),7.79(1H,dd,J=1.5,8.3Hz).
(117b)苯甲酸(1S* ,2S* ,3R* )-3-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己酯
藉由使用在實施例117a中所製造之苯甲酸(1S* ,2S* ,3R* )-3-(苯甲基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己酯(1.81g，4.64mmol)、鈀碳(5%；1.80g)及乙醇(20mL)，依照實施例106b進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(600mg，43%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.47-1.63(2H,m),1.94-1.98(1H,m),2.05-2.06(1H,m),2.14-2.17(1H,m),2.25-2.27(1H,m),3.00(1H,t,J=10.3Hz),3.78-3.82(1H,m),3.91(3H,s),5.11(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.16(1H,d,J=2.0Hz),7.36-7.39(3H,m),7.50-7.53(1H,m),7.80-7.82(2H,m).
(117c)苯甲酸(1S* ,2R* )-3,3-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己酯
於在實施例117b中所製造之苯甲酸(1S* ,2S* ,3R* )-3-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己酯(550mg，1.83mmol)之二氯甲烷(6.0mL)溶液中添加戴斯馬丁試藥(2.30g，5.42mmol)，將反應溶液攪拌2小時。在反應溶液中添加雙(2-甲氧基乙基)胺基硫三氟化物(3.50mL，17.9mmol)，並將反應溶液攪拌3小時。在反應溶液中添加碳酸氫鈉水溶液(10mL)，並用二氯甲烷(10mL)萃取有機層後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；1：1)精製，得到呈無色固體之標題化合物(206mg，35%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.56-1.99(4H,m),2.2 9-2.40(2H,m),3.45(1H,ddd,J=2.9,10.7,24.4Hz),3.92(3H,s),5.39(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),6.30(1H,t,J=2.0Hz),7.35-7.40(3H,m),7.50-7.53(1H,m),7.78(2H,dd,J=1.5,8.3Hz).
(117d)(1S* ,2R* )-3,3-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
藉由使用在實施例117c中所製造之苯甲酸(1S* ,2R* )-3,3-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己酯(206mg，0.643mmol)、碳酸鉀(270mg，1.95mmol)及甲醇(4.0mL)溶液，依照實施例107e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(600mg，43%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.44-1.91(4H,m),2.16-2.26(2H,m),2.71(1H,d,J=3.4Hz),3.02(1H,ddd,J=2.4,10.3,26.4Hz),3.82(3H,s),3.92-3.97(1H,m),6.29(1H,t,J=2.4Hz),7.44(1H,d,J=2.0Hz).
(117e)4-{[(1S* ,2R* )-3,3-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(219mg，0.498mmol)、在實施例117d中所製造之(1S* ,2R* )-3,3-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(98.0mg，0.453mmol)、氫化鈉(63%；25.9mg，0.680mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(260mg，90%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.60-2.00(4H,m),2.3 3-2.36(2H,m),3.44(1H,ddd,J=52.4,10.7,26.4Hz),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.91(3H,s),4.46(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),5.19(1H,d,J=16.6Hz),5.23(1H,d,J=17.1Hz),6.24(1H,t,J=2.4Hz),6.39-6.41(2H,m),6.53(1H,dd,J=6.4,10.7Hz),7.16(1H,d,J=5.9Hz),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.36(1H,d,J=2.0Hz),8.48(1H,dd,J=6.4,10.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(117f)4-{[(1S* ,2R* )-3,3-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例117e中所製造之4-{[(1S* ,2R* )-3,3-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(260mg，0.398mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(221mg，90%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.60-2.01(4H,m),2.31-2.37(2H,m),3.43(1H,ddd,J=2.4,10.7,26.4Hz),3.91(3H,s),4.46(1H,dt,J=3.9,10.7Hz),6.25(1H,t,J=2.0Hz),6.57(1H,dd,J=5.9,10.7Hz),7.21(1H,d,J=6.4Hz),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.67(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.39(1H,d,J=6.4Hz),8.75(1H,s).
MS(ESI)m/z：486[M+H]+.
(實施例118)4-{[(1R,2S)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00205
(118a)(1R,2S)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊醇
將在實施例37a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊醇藉由CHIRALPAK AD-H(Daicel股份有限公司；己烷/乙醇；8：2)進行光學分割，得到呈無色油之標題化合物。
[α]D 25 =-54.3(c 1.03,MeOH).
(118b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1R,2S)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例30a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,3,4-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(73.0g，166mmol)、在實施例118a中所製造之(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(29.9g，166mol)、氫化鈉(63%；7.64g，200mmol)及DMF(600mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(77.2g，78%)。
(118c)4-{[(1R,2S)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
於在實施例118b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-雅吡唑-5-基)環戊基]氧基 }-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(77.2g，129mmol)及三乙基矽烷(23mL)之二氯甲烷(230mL)溶液中，於室溫下添加三氟乙酸(230mL)，將反應溶液攪拌1小時。將反應溶液濃縮，將殘留物藉由矽膠層析(乙酸乙酯/甲醇；9：1)精製，得到呈無色固體之標題化合物。再者，將該標題化合物之乙酸乙酯(200mL)懸浮液進行20分鐘超音波照射。過濾懸浮液，將過濾之結晶用乙酸乙酯洗淨，藉由在40℃進行24小時乾燥，得到呈無色結晶之標題化合物(44.4g，77%)。
MS(ESI)m/z：450[M+H]+；[α]D 25 =-51.6(c 1.00,DMSO).
將粉末X射線繞射圖案示於第1圖中，將第1圖中最大峰強度當作100時相對強度11以上之峰示於表2。
Figure TWI612042BD00206
(實施例119)4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00207
(119a)(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊醇
將在實施例37a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊醇藉由CHIRALPAK AD-H(Daicel股份有限公司；己烷/乙醇；8：2)進行光學分割，得到呈無色油之標題化合物。
[α]D 25 =56.1(c 1.00,MeOH).
(119b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例30a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,3,4-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(99.1g，226mmol)、在實施例119a中所製造之(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(40.7g，226mol)、氫化鈉(63%；12.9g，339mmol)及DMF(1.2L)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(100.3g，74%)。
(119c)4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
於在實施例119b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(100.3g，167mmol)及三乙基矽烷(30mL)之二氯甲烷(300mL)溶液中，於冰冷下添加三氟乙酸(300mL)，將反應溶液於室溫攪拌1小時。將反應溶液濃縮，再將殘留物藉由矽膠層析(乙酸乙酯/甲醇；9：1)精製，得到呈無色固體之標題化合物。再者 ，將該標題化合物之乙酸乙酯(200mL)懸浮液進行20分鐘超音波照射。藉由過濾懸浮液，將過濾之結晶用乙酸乙酯洗淨，並於40℃乾燥24小時，得到呈無色結晶之標題化合物(32.9g，44%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：1.25(3H,t,J=7.0Hz),1.64-1.91(4H,m),2.19-2.32(2H,m),3.47-3.50(1H,m),4.09(2H,q,J=7.0Hz),4.92-4.96(1H,m),6.17(1H,d,J=1.5Hz),6.97(1H,brs),7.07(1H,t,J=7.7Hz),7.34(1H,d,J=1.5Hz),7.60-7.64(1H,m),8.23(1H,brs),8.55(1H,s),13.2(1H,brs).
MS(ESI)m/z：450[M+H]+；[α]D 25 =50.4(c 1.05,DMSO).
將粉末X射線繞射圖案示於第2圖中，將第2圖中最大峰強度當作100時相對強度11以上之峰示於表3。
Figure TWI612042BD00208
(實施例120)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* ,4S* )-4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00209
(120a)(1S* ,2R* ,4S* )-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇
藉由使用1-甲基吡唑(2.13g，25.9mmol)、正丁基鋰(2.69M己烷溶液；10.3mL，27.7mmol)、三級丁基(二甲基)[(1R* ,3r* ,5S* )-6-氧雜雙環[3.1.0]己-3-基氧基]矽烷(WO2012/21591；5.56g，25.9mmol)及THF(150mL)，依照實施例4a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(1.42g，18%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：0.12(6H,s),0.92(9H,s),1.85-2.02(3H,m),2.29-2.34(1H,m),3.46-3.50(1H,m),3.92(3H,s),4.10-4.13(1H,m),4.52-4.54(1H,m),5.90(1H,d,J=2.0Hz),7.37(1H,d,J=1.5Hz).
(120b)4-{[(1S* ,2R* ,4S* )-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(1.16g，2.64mmol)、在實施例120a中所製造之(1S* ,2R* ,4S* )-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(710mg，2.39mmol)、氫化鈉(63%；137mg， 3.60mmol)及DMF(5.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(1.37g，80%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.89(9H,s),1.81-1.85(1H,m),1.90-1.98(1H,m),2.17-2.22(1H,m),2.52-2.58(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.88-3.93(1H,m),3.90(3H,s),4.45-4.47(1H,m),4.51-4.55(1H,m),5.22(2H,s),6.02(1H,d,J=2.0Hz),6.40-6.42(2H,m),6.46(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.17-7.20(2H,m),7.39(1H,d,J=1.0Hz),7.76(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.45(1H,d,J=6.4Hz),8.78(1H,s).
(120c)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* ,4S* )-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
將在實施例120b中所製造之4-{[(1S* ,2R* ,4S* )-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(1.25g，1.75mmol)及氟化四丁基銨(1.0M THF溶液；5.24mL，5.25mmol)之THF(8.0mL)溶液於室溫攪拌3小時。在反應溶液中添加1M鹽酸(10mL)，並用乙酸乙酯(100mL)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)精製，得到呈黃色油之標題化合物(1.16g，99%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.92-2.03(2H,m),2.33-2.37(1H,m),2.59-2.65(1H,m),3.77(3H,s),3.80(3H,s),3.90(3H,s),3.93-3.98(1H,m),4.56-4.59(2H,m),5.22(1H,d,J=17.1Hz),5.26(1H,d,J=17.1Hz),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.40-6. 42(2H,m),6.49(1H,dd,J=6.4,10.7Hz),7.17-7.20(2H,m),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.75(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(120d)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* ,4S* )-4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例120c中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* ,4S* )-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(114mg，0.185mmol)、硫酸二甲酯(17.9μL，0.189mmol)、氫化鈉(63%；10.5mg，0.276mmol)及THF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(60.0mg，51%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.90-1.98(2H,m),2.36-2.40(1H,m),2.55-2.60(1H,m),3.33(3H,s),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.79-3.82(1H,m),3.90(3H,s),3.97-3.98(1H,m),4.51-4.55(1H,m),5.21(1H,d,J=17.8Hz),5.25(1H,d,J=18.1Hz),6.05(1H,s),6.39-6.42(2H,m),6.46(1H,dd,J=6.4,11.0Hz),7.17-7.20(2H,m),7.40(1H,s),7.75(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(120e)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* ,4S* )-4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例120d中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* ,4S* )-4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺 (60.0mg，0.0975mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(40.0mg，88%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.90-1.98(2H,m),2.37-2.41(1H,m),2.59-2.63(1H,m),3.33(3H,s),3.77-3.81(1H,m),3.89(3H,s),3.99-4.00(1H,m),4.53-4.58(1H,m),6.08(1H,s),6.56(1H,dd,J=6.4,11.0Hz),7.13(1H,brs),7.39(1H,s),7.75(1H,dd,J=6.4,10.0Hz),8.32(1H,s),8.61(1H,s).
MS(FAB)m/z：466[M+H]+.
(實施例121)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* ,4R* )-4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00210
(121a)(1S* ,2R* ,4R* )-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇
藉由使用1-甲基吡唑(1.13g，13.8mmol)、正丁基鋰(2.69M己烷溶液；5.47mL，14.7mmol)、三級丁基(二甲基)[(1R* ,3s* ,5S* )-6-氧雜雙環[3.1.0]己-3-基氧基]矽烷(WO2012/21591；2.95g，13.8mmol)及THF(90mL)，依照實施例4a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化 合物(710mg，17%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：0.06(3H,s),0.07(3H,s),0.89(9H,s),1.67-1.73(1H,m),1.89-1.93(1H,m),2.02-2.07(1H,m),2.46-2.52(1H,m),2.96-3.01(2H,m),3.78(3H,s),4.37-4.45(2H,m),6.11(1H,d,J=1.5Hz),7.34(1H,s).
(121b)4-{[(1S* ,2R* ,4R* )-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例14b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(1.16g，2.64mmol)、在實施例121a中所製造之(1S* ,2R* ,4R* )-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(710mg，2.39mmol)、氫化鈉(63%；137mg，3.60mmol)及DMF(5.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(1.52g，89%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：0.09(6H,s),0.91(9H,s),1.84-1.90(1H,m),2.04-2.10(1H,m),2.22-2.27(1H,m),2.53-2.58(1H,m),3.44-3.49(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.85(3H,s),4.49-4.54(1H,m),4.69-4.73(1H,m),5.21(1H,d,J=17.1Hz),5.25(1H,d,J=17.1Hz),6.16(1H,d,J=2.0Hz),6.40-6.42(2H,m),6.48(1H,dd,J=5.9,10.7Hz),7.16(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.20(1H,d,J=8.3Hz),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.76(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(121c)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟 -4-{[(1S* ,2R* ,4R* )-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例121b中所製造之4-{[(1S* ,2R* ,4R* )-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(1.39g，1.94mmol)、氟化四丁基銨(1.0M THF溶液；5.82mL，5.82mmol)及THF(8.0mL)，依照實施例120c進行反應及後處理，得到呈黃色油之標題化合物(1.72g，99%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.96-2.07(2H,m),2.48-2.53(1H,m),2.59-2.62(1H,m),3.43-3.46(1H,m),3.76(3H,s),3.80(3H,s),3.86(3H,s),4.57-4.58(1H,m),4.85-4.88(1H,m),5.22(2H,s),6.22(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.42(2H,m),6.77-6.81(1H,m),7.13-7.18(2H,m),7.35-7.36(1H,m),7.69-7.72(1H,m),8.43-8.45(1H,m),8.77(1H,s).
(121d)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* ,4R* )-4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例121c中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* ,4R* )-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(120mg，0.199mmol)、硫酸二甲酯(18.8μL，0.199mmol)、氫化鈉(63%；11.1mg，0.291mmol)及THF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(65.0mg，53%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.87-1.95(1H,m),2.05-2.12(1H,m),2.31-2.38(1H,m),2.60-2.68(1H,m),3.35(3H,s),3.46-3.53(1H,m),3.77(3H,s),3.80(3H,s),3.86(3H,s),4.05-4.14(1H,m),4.66-4.71(1H,m),5.21(1H,d,J=16.8Hz),5.25(1H,d,J=16.8Hz),6.15(1H,d,J=2.0Hz),6.40-6.42(2H,m),6.51(1H,dd,J=6.3,11.0Hz),7.16(1H,dd,J=1.2,7.0Hz),7.20(1H,d,J=8.6Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz),7.76(1H,dd,J=6.3,9.8Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=1.1Hz).
(121e)2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* ,4R* )-4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例121d中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,5-二氟-4-{[(1S* ,2R* ,4R* )-4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(65.0mg，0.106mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(40.0mg，81%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.87-1.93(1H,m),2.05-2.11(1H,m),2.33-2.38(1H,m),2.61-2.67(1H,m),3.35(3H,s),3.42-3.48(1H,m),3.84(3H,s),4.05-4.10(1H,m),4.68-4.72(1H,m),6.15(1H,s),6.58(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.17(1H,brs),7.39(1H,d,J=2.0Hz),7.74(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.35(1H,brs),8.67(1H,brs).
MS(FAB)m/z：466[M+H]+.
(實施例122)5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲 基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00211
(122a)(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
將在實施例4a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇藉由CHIRALPAK IB(Daicel股份有限公司；己烷/乙醇；9：1)進行光學分割，得到呈無色油之標題化合物。
[α]D 25 =33.3(c 0.916, MeOH).
(122b)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例20a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.60g，1.32mmol)、在實施例122a中所製造之(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(0.19g，1.05mmol)、氫化鈉(63%；0.050g，1.32mmol)、DMF(6.6mL)及水(0.020mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(0.371g，50%)。
(122c)5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
於在實施例122b中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.371g，0.602mmol)及三乙基矽烷(0.48mL，3.01mmol)之二氯甲烷(6.0mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(0.60mL)，將反應溶液攪拌1小時。藉由將反應溶液濃縮，並將濃縮殘渣藉由矽膠層析(乙酸乙酯/甲醇；6：1)精製，得到呈無色固體之標題化合物(0.28g，99%)。
[α]D 25 =2.28(c 1.05,DMSO).
將標題化合物(300mg，0.644mmol)之乙酸乙酯(3.0mL)懸浮液於加熱回流下攪拌2小時。藉由將反應溶液冷卻後，在反應溶液中添加己烷(5.0mL)，過濾懸浮液，將過濾之結晶用己烷洗淨，得到呈無色結晶1之標題化合物(290mg，97%)。
將該無色結晶1之粉末X射線繞射之繞射圖案示於第3圖，將第3圖中最大峰強度當作100時相對強度12以上之峰示於表4。
Figure TWI612042BD00212
再者，使標題化合物(300mg，0.644mmol)溶於二氯甲烷/甲醇混合溶液(10：1,4.0mL)，並將該溶液濃 縮。在濃縮殘渣中添加己烷(5.0mL)，並將該懸浮液進行30分鐘超音波照射。藉由過濾懸浮液，將過濾之結晶用己烷洗淨，得到呈無色結晶2之標題化合物(295mg，98%)。
將該無色結晶2之粉末X射線繞射之繞射圖案示於第4圖，將第4圖中最大峰強度當作100時相對強度30以上之峰示於表5。
Figure TWI612042BD00213
(實施例123)(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
Figure TWI612042BD00214
(123a)1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
在1-甲基吡唑(6.0g，73.1mmol)及N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(10.96mL，73.1mmol)之THF(125mL)溶液中，於-78℃下添加丁基鋰(2.69M己烷溶液；31.8mL，85.5mmol)。將反應溶液於-78℃攪拌30分鐘後，添加環己酮(9.06mL，87.7mmol)，並於室溫攪拌15小時。在反應溶液中加水(500mL)，用乙酸乙酯(250mL)萃取後，將有機層以無水 硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；3：2)精製，得到呈無色油之標題化合物(11.32g，86%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.60-1.84(8H,m),1.99-2.01(2H,m),4.05(3H,s),6.08(1H,d,J=2.0Hz),7.32(1H,d,J=1.5Hz).
(123b)5-(環己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑
藉由使用在實施例123a中所製造之1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(11.32g，62.8mmol)、對甲苯磺酸一水合物(17.9g，94.1mmol)及甲苯(100mL)，依照實施例99b進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(8.89g，87%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.66-1.78(4H,m),2.19-2.28(4H,m),3.85(3H,s),5.86-5.88(1H,m),6.08(1H,d,J=1.5Hz),7.40(1H,d,J=2.0Hz).
(123c)(1S,2S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己烷-1,2-二醇
藉由使用在實施例123b中所製造之5-(環己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(2.66g，16.4mmol)、甲磺醯胺(1.56g，16.4mmol)、三級丁醇(20mL)、水(20mL)及AD-mixα(Aldrich公司；23.0g)，依照實施例102a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(3.22g，99%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.29-1.89(6H,m),2.09-2.09(1H,m),2.16-2.22(1H,m),4.05-4.10(1H,m),4.07(3H, s),4.80(1H,brs),6.08(1H,d,J=2.0Hz),7.39(1H,d,J=2.0Hz).
(123d)1-甲基-5-[(1S,6S)-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-1-基]-1H-吡唑
藉由使用在實施例123c中所製造之(1S,2S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己烷-1,2-二醇(423mg，2.15mmol)、原乙酸三甲酯(0.688mL，5.38mmol)、對甲苯磺酸(20.5mg，0.11mmol)、二氯甲烷(6.0mL)、乙腈(6.0mL)、溴化鋰(466mg，5.38mmol)、乙醯溴(0.398mL，5.38mmol)、甲醇(6.0mL)及碳酸鉀(743mg，5.38mmol)，依照實施例102b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(180mg，47%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.29-1.61(4H,m),1.96-2.24(1H,m),3.27-3.29(1H,m),3.92(3H,s),4.80(1H,brs),6.13(1H,d,J=1.6Hz),7.36(1H,d,J=1.6Hz).
(123e)(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
藉由使用在實施例123d中所製造之1-甲基-5-[(1S,6S)-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-1-基]-1H-吡唑(0.21g，1.17mmol)、蘭尼鎳(2.0g)及異丙醇(5.9mL)，依照實施例102c進行反應及後處理，得到標題化合物(0.060g，28%)。
(實施例124)2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00215
(124a)(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇
將在實施例8a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇藉由CHIRALPAK IC(Daicel股份有限公司；己烷/乙醇；8：2)進行光學分割，得到呈無色油之標題化合物。
[α]D 25 =59.0(c 0.30,MeOH).
(124b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例29a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(191mg，0.45mmol)、在實施例124a中所製造之(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(68mg，0.38mmol)、氫化鈉(63%；28.7mg，0.75mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(198mg，93%)。
(124c)2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
於在實施例124b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧 基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(8.35g，14.7mmol)及三乙基矽烷(11.75mL，73.6mmol)之二氯甲烷(147mL)溶液，於室溫下添加三氟乙酸(14.7mL)，將反應溶液攪拌1小時。將反應溶液濃縮，將殘留物藉由矽膠層析(乙酸乙酯)精製，得到呈無色固體之標題化合物。再者，將該標題化合物之己烷/二氯甲烷混合溶劑懸浮液進行1小時超音波照射。藉由過濾懸浮液，將過濾之結晶用己烷洗淨，並於40℃乾燥24小時，得到呈無色結晶之標題化合物(5.95g，97%)。
[α]D 25 =59.7(c 1.01,DMSO).
將粉末X射線繞射圖案示於第5圖，將第5圖中最大峰強度當作100時相對強度24以上之峰示於表6。
Figure TWI612042BD00216
(實施例125)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00217
(125a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺醯胺
藉由使用N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(WO2010079443；1.00g，3.98mmol)、雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(1.0M THF溶液；4.78mL，4.78mmol)、2,4-二氟-5-甲基苯磺醯氯(WO2010079443；0.989g，4.36mmol)及THF(20mL)，依照實施例86a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(1.16g，66%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：2.23(3H,s),3.71(3H,s),3.75(3H,s),5.30(2H,s),6.29(1H,d,J=2.0Hz),6.36(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.83(1H,t,J=9.3Hz),7.24(1H,d,J=8.3Hz),7.62(1H,t,J=7.8Hz),8.80(1H,s).
(125b)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例125a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺醯胺(205mg，0.464mmol)、在實施例47b中所製造之(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(100mg，0.462mmol)、氫化鈉(63%；26.1mg，0.696mmol)、DMF(2.0mL)及水(0.013mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(78.8mg，27%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.89-2.11(4H,m),1.97(3H,s),2.29-2.36(1H,m),2.68-2.74(1H,m),3.07-3.12(1H,m),3.68(3H,s),3.74(3H,s),3.89(3H,s),4.36(1H,dt,J=4.4,1 0.7Hz),5.24(1H,d,J=15.6Hz),5.29(1H,d,J=14.6Hz),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.27(1H,d,J=2.4Hz),6.33-6.38(2H,m),7.22(1H,d,J=8.3Hz),7.39(1H,d,J=1.5Hz),7.47(1H,d,J=7.3Hz),8.77(1H,s).
(125c)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例125b中所製造之4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺醯胺(78.8mg，0.124mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(48.6mg，81%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.87-2.23(5H,m),2.02(3H,s),2.65-2.70(1H,m),3.33-3.37(1H,m),3.85(3H,s),4.60(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),6.20(1H,d,J=2.0Hz),6.64(1H,d,J=11.7Hz),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.56(1H,d,J=7.8Hz),8.52(1H,S).
MS(ESI)m/z：488[M+H]+.
(實施例126)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00218
(126a)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例43a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(193mg，0.44mmol)、在實施例88g中所製造之(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(80.0mg，0.37mmol)、氫化鈉(63%；28.2mg，0.74mmol)及DMF(1.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(80.0mg，34%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.87-2.48(6H,m),2.04(3H,s),3.38-3.45(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.90(3H,s),4.23(1H,dt,J=3.1,10.6Hz),5.23(2H,s),6.03(1H,d,J=2.0Hz),6.34(1H,d,J=11.7Hz),6.38-6.41(2H,m),7.19(1H,d,J=8.6Hz),7.24-7.26(1H,m),7.38(1H,d,J=2.0Hz),7.69(1H,d,J=8.2Hz),8.43(1H,d,J=6.3Hz),8.76(1H,d,J=0.8Hz).
(126b)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例126a中所製造之4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基 ]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(80.0mg，0.13mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(61.0mg，99%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.83-2.45(6H,m),2.06(3H,s),3.38-3.45(1H,m),3.89(3H,s),4.24(1H,dt,J=3.5,9.4Hz),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.39(1H,d,J=12.1Hz),7.19-7.21(1H,m),7.38(1H,d,J=2.0Hz),7.70(1H,d,J=8.2Hz),8.41(1H,d,J=5.9Hz),8.80(1H,s).
MS(ESI)m/z：482[M+H]+.
(實施例127)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00219
(127a)4-({(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例43a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.22g，0.50mmol)、在實施例103c中所製造之(1S* ,2R* )-5,5- 二氟-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(0.12g，0.42mmol)、氫化鈉(63%；25mg，0.63mmol)、DMF(6.0mL)及水(0.0075mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(0.22g，76%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.58-1.67(3H,m),1.88-2.03(6H,m),2.15(3H,s),2.15-2.17(1H,m),2.23-2.27(1H,m),2.63-2.68(1H,m),2.93-2.98(1H,m),3.62-3.67(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.97-4.00(1H,m),4.21-4.26(1H,m),5.25(2H,s),5.25-5.29(1H,m),6.38-6.41(3H,m),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.26-7.27(1H,m),7.41-7.42(2H,m),7.71(1H,d,J=8.3Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,s).
(127b)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例127a中所製造之4-({(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.20g，0.28mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(2.0mL)、二氯甲烷(2.0mL)及甲醇(2.0mL)，依照實施例22c進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(0.11g，85%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：1.74-1.83(1H,m),1.99-2.18(4H,m),2.07(3H,s),2.50-2.55(1H,m),2.98-3.03(1H,m),4.60(1H,dt,J=4.4,9.8Hz),6.90(1H,d,J=12.7Hz),7.00(1H,brs),7.51(2H,s),7.64(1H,d,J=8.8Hz),8.31(1H,brs),8.58(1H,s).
MS(ESI)m/z：468[M+H]+.
(實施例128)2-氟-4-{[(1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00220
(128a)(1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇
將在實施例8a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇藉由CHIRALPAK IC(Daicel股份有限公司；己烷/乙醇；8：2)進行光學分割，得到呈無色油之標題化合物。
[α]D 25 =-53.3(c 0.35,MeOH).
(128b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例29a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(421mg，1.00mmol)、在實施例128a中所製造之(1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(150mg，0.83mmol)、氫化鈉(63%；63.4mg，1.66mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(150mg，32%)。
(128c)2-氟-4-{[(1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例128b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(150mg，0.26mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(98.0mg，89%)。
[α]D 25 =-53.0(c 1.02,DMSO).
(實施例129)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00221
(129a)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例27a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(150mg，0.34mmol)、在實施例88g中所製造之(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(61.6mg，0.28mmol)、氫化鈉(63%；21.7mg，0.57mmol)及DMF(2.0mL)，依照 實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(85.9mg，47%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.86-2.47(6H,m),3.33-3.38(1H,m),3.77(3H,s),3.81(3H,s),3.87(3H,s),4.24(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),5.23(2H,s),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.30(2H,d,J=10.3Hz),6.40-6.44(2H,m),7.12(1H,dd,J=1.5,6.4Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.38(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(129b)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例129a中所製造之4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(85.9mg，0.14mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(58.0mg，88%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.88-2.45(6H,m),3.33-3.38(1H,m),3.88(3H,s),4.25(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.06(1H,d,J=2.0Hz),6.33(2H,d,J=10.7Hz),7.38-7.40(2H,m),8.41(1H,d,J=6.4Hz),8.85(1H,s).
MS(ESI)m/z：486[M+H]+.
(實施例130)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00222
(130a)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例29a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(167mg，0.40mmol)、在實施例88g中所製造之(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(71.5mg，0.33mmol)、氫化鈉(63%；25.2mg，0.66mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(79.7mg，39%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.85-2.46(6H,m),3.34-3.39(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.89(3H,s),4.28(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),5.23(2H,s),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.45(3H,m),6.59(1H,dd,J=2.4,11.2Hz),7.17-7.20(2H,m),7.36(1H,d,J=1.5Hz),7.89(1H,t,J=8.8Hz),8.42(1H,d,J=5.9Hz),8.75(1H,s).
(130b)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例130a中所製造之4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基 ]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(79.7mg，0.13mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(60mg，99%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.85-2.47(6H,m),3.33-3.39(1H,m),3.89(3H,s),4.29(1H,dt,J=3.9,10.7Hz),6.06(1H,d,J=2.0Hz),6.47(1H,dd,J=2.4,11.7Hz),6.60(1H,dd,J=2.4,6.8Hz),7.23(1H,d,J=5.9Hz),7.37(1H,d,J=2.0Hz),7.87(1H,t,J=8.8Hz),8.39(1H,brs),8.83(1H,brs).
MS(ESI)m/z：468[M+H]+.
(實施例131)5-氯-4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00223
(131a)5-氯-4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例20a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(167mg，0.37mmol)、在實施例88g中所製造之(1S* ,2R* )-4,4-二氟 -2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(65.9mg，0.30mmol)、氫化鈉(63%；23.2mg，0.61mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(104mg，52%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.94-2.47(6H,m),3.44-3.50(1H,m),3.76(6H,s),3.94(3H,s),4.25(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),5.19(1H,d,J=17.6Hz),5.23(1H,d,J=17.1Hz),6.07(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.42(3H,m),7.17-7.20(2H,m),7.38(1H,d,J=1.5Hz),7.96(1H,d,J=7.3Hz),8.47(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(131b)5-氯-4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例131a中所製造之5-氯-4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(104mg，0.16mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(72.2mg，90%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.94-2.49(6H,m),3.44-3.49(1H,m),3.94(3H,s),4.26(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),6.09(1H,d,J=2.4Hz),6.46(1H,d,J=11.2Hz),7.26-7.27(1H,m),7.38(1H,d,J=1.5Hz),7.97(1H,d,J=7.3Hz),8.39(1H,d,J=6.4Hz),8.79(1H,s).
MS(ESI)m/z：502[M+H]+.
(實施例132)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00224
(132a)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例30a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,3,4-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(233mg，0.530mmol)、在實施例107e中所製造之(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(101mg，0.500mmol)、氫化鈉(63%；29mg，0.750mmol)、DMF(2.0mL)及水(0.780mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(164mg，53%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：2.35-2.46(2H,m),2.75-2.96(2H,m),3.75-3.85(1H,m),3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.89(3H,s),4.76(1H,q,J=7.3Hz),5.21(1H,d,J=16.6Hz),5.26(1H,d,J=16..6Hz),6.15(1H,d,J=2.0Hz),6.40-6.42(2H,m),6.57(1H,t,J=7.3Hz),7.15-7.21(2H,m),7.44(1H,d,J=2.0Hz),7.71-7.75(1H,m),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,d,J=1.0Hz).
(132b)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑 -5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例132a中所製造之4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(161mg，0.259mmol)、三乙基矽烷(0.30mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(118mg，97%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：2.35-2.47(2H,m),2.76-2.98(2H,m),3.75-3.80(1H,m),3.90(3H,s),4.75(1H,q,J=6.8Hz),6.16(1H,d,J=2.0Hz),6.58-6.62(1H,m),7.22-7.23(1H,m),7.46(1H,d,J=2.0Hz),7.70-7.73(1H,m),8.38(1H,d,J=6.4Hz),8.78(1H,s).
MS(ESI)m/z：472[M+H]+.
(實施例133)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00225
(133a)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例43a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(231mg，0.530mmol)、在實施例107e中所製造之(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(101mg，0.500mmol)、氫化鈉(63%；29mg，0.750mmol)、DMF(2.0mL)及水(0.780mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(175mg，57%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：2.21(3H,s),2.29-2.43(2H,m),2.76-2.89(2H,m),3.69-3.81(1H,m),3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.87(3H,s),4.70(1H,q,J=6.8Hz),5.24(2H,s),6.14(1H,d,J=2.0Hz),6.30(1H,d,J=11.2Hz),6.39-6.42(2H,m),7.16-7.26(2H,m),7.44(1H,d,J=2.0Hz),7.79(1H,d,J=8.8Hz),8.43(1H,d,J=6.4Hz),8.76(1H,s).
(133b)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例133a中所製造之4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(171mg，0.277mmol)、三乙基矽烷(0.30mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(106mg，82%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：2.22(3H,s),2.27-2.43 (2H,m),2.75-2.89(2H,m),3.70-3.75(1H,m),3.87(3H,s),4.70(1H,q,J=6.4Hz),6.13(1H,d,J=2.0Hz),6.36(1H,d,J=11.7Hz),7.22(1H,brs),7.43(1H,d,J=2.0Hz),7.78(1H,d,J=8.3Hz),8.40(1H,d,J=6.4Hz),8.81(1H,brs).
MS(ESI)m/z：468[M+H]+.
(實施例134)5-氯-4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00226
(134a)5-氯-4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例86a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺醯胺(280mg，0.606mmol)、在實施例47b中所製造之(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(120mg，0.555mmol)、氫化鈉(63%；22.1mg，0.589mmol)、DMF(2.0mL)及水(0.011mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(291mg，80%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.91-2.14(4H,m),2.30-2.35(1H,m),2.66-2.71(1H,m),3.12-3.17(1H,m),3.66(3H, s),3.74(3H,s),3.93(3H,s),4.34(1H,dt,J=4.9,10.7Hz),5.26(1H,d,J=15.1Hz),5.32(1H,d,J=15.1Hz),6.09(1H,d,J=2.0Hz),6.22(1H,d,J=2.4Hz),6.34(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.37(1H,d,J=11.2Hz),7.24(1H,d,J=8.3Hz),7.39(1H,d,J=2.0Hz),7.69(1H,d,J=7.3Hz),8.80(1H,s).
(134b)5-氯-4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例134a中所製造之5-氯-4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺醯胺(291mg，0.442mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(183mg，81%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.92-2.12(4H,m),2.29-2.34(1H,m),2.65-2.72(1H,m),3.12-3.17(1H,m),3.97(3H,s),4.35(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),6.11(1H,d,J=2.4Hz),6.46(1H,d,J=11.2Hz),7.45(1H,d,J=2.0Hz),7.92(1H,d,J=7.3Hz),8.23(1H,s).
MS(ESI)m/z：508[M+H]+.
(實施例135)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00227
(135a)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例27a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(233mg，0.530mmol)、在實施例107e中所製造之(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(101mg，0.500mmol)、氫化鈉(63%；29mg，0.750mmol)、DMF(2.0mL)及水(0.780mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(98mg，32%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：2.29-2.40(2H,m),2.71-2.91(2H,m),3.65-3.70(1H,m),3.76(3H,s),3.81(3H,s),3.83(3H,s),4.71(1H,q,J=6.8Hz),5.25(2H,s),6.14(1H,d,J=2.0Hz),6.36-6.44(4H,m),7.12(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.42(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(135b)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例135a中所製造之4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基 )苯磺醯胺(98mg，0.158mmol)、三乙基矽烷(0.30mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(54mg，73%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：2.29-2.41(2H,m),2.73-2.89(2H,m),3.65-3.70(1H,m),3.84(3H,s),4.68(1H,q,J=6.8Hz),6.13(1H,d,J=2.0Hz),6.39(2H,d,J=10.7Hz),7.30(1H,brs),7.43(1H,d,J=2.0Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,brs).
MS(ESI)m/z：472[M+H]+.
(實施例136)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00228
(136a)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例29a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(223mg，0.530mmol)、在實施例107e中所製造之(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(101mg，0.500mmol)、氫化鈉(63%；29mg，0.750mmol)、DMF(2.0mL)及水 (0.780mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(105mg，35%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：2.31-2.42(2H,m),2.74-2.91(2H,m),3.66-3.71(1H,m),3.77(3H,s),3.80(3H,s),3.85(3H,s),4.73(1H,q,J=6.4Hz),5.24(2H,s),6.14(1H,s),6.40-6.42(2H,m),6.52(1H,dd,J=2.0,11.2Hz),6.64(1H,dd,J=2.0,9.3Hz),7.19-7.21(2H,m),7.44(1H,s),7.97(1H,t,J=8.8Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(136b)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例136a中所製造之4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(105mg，0.174mmol)、三乙基矽烷(0.30mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(76mg，96%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：2.21-2.41(2H,m),2.71-2.79(1H,m),2.95-3.08(1H,m),3.71-3.75(1H,m),3.77(3H,s),5.04(1H,q,J=5.9Hz),6.29(1H,d,J=2.0Hz),6.88-7.05(3H,m),7.33(1H,d,J=1.5Hz),7.82(1H,brs),8.36(1H,brs),8.56(1H,brs).
MS(ESI)m/z：454[M+H]+.
(實施例137)4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基 )苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00229
(137a)4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例43a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(175mg，0.401mmol)、在實施例102c中所製造之(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(72.3mg，0.334mmol)、氫化鈉(63%；25.5mg，0.668mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(198mg，94%)。
(137b)4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例137a中所製造之4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(198mg，0.313mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(80mg，53%)。
[α]D 25 =-12.4(c 1.01,DMSO).
(實施例138)2-氟-5-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00230
(138a)(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]環戊醇
在1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(3.04g，20.0mmol)之THF(30mL)溶液中，於-78℃下，經7分鐘滴入正丁基鋰(1.63M己烷溶液；12.7mL，20.7mmol)。將反應溶液攪拌30分鐘後，添加三氟化硼乙基醚(3.14mL，25.0mmol)。將反應溶液再攪拌10分鐘後，添加1,2-環氧環戊烷(2.08mL，24.0mmol)，將反應溶液於-78℃攪拌3小時。在反應溶液中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)，並用乙酸乙酯(20mL)萃取4次後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；1：4)精製，得到呈無色油之標題化合物(為非對映異構物混合物)(1.54g，33%)。
(138b)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]環戊基}氧基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例43a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺 (218mg，0.50mmol)、在實施例138a中所製造之(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]環戊醇(154mg，0.65mmol)、氫化鈉(63%；38mg，1.0mmol)、DMF(3.0mL)及水(1.1mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(為非對映異構物混合物)(165mg，51%)。
(138c)2-氟-5-甲基-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例138b中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]環戊基}氧基)苯磺醯胺(155mg，0.238mmol)、三乙基矽烷(0.30mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(108mg，99%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.80-1.94(4H,m),2.20(3H,s),2.22-2.28(2H,m),3.38-3.42(1H,m),4.84-4.92(1H,m),6.19(1H,d,J=2.4Hz),6.71(1H,d,J=12.7Hz),7.97(1H,d,J=5.9Hz),7.52(1H,d,J=2.0Hz),7.75(1H,d,J=8.3Hz),8.32(1H,d,J=6.4Hz),8.57(1H,s).
MS(ESI)m/z：418[M+H]+.
(實施例139)2,6-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00231
(139a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]環戊基}氧基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例27a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(220mg，0.50mmol)、在實施例138a中所製造之(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]環戊醇(154mg，0.65mmol)、氫化鈉(63%；38mg，1.0mmol)、DMF(3.0mL)及水(1.1mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(為非對映異構物混合物)(122mg，37%)。
(139b)2,6-二氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例139a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]環戊基}氧基)苯磺醯胺(121mg，0.185mmol)、三乙基矽烷(0.30mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(67mg，86%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.83-1.94(4H,m),2.17-2.29(2H,m),3.42-3.46(1H,m),4.82-4.85(1H,m),6.20(1H, d,J=2.4Hz),6.47(2H,d,J=13.2Hz),7.45(1H,d,J=7.3Hz),7.57(1H,d,J=2.0Hz),8.41(1H,d,J=6.4Hz),8.87(1H,d,J=1.0Hz),10.06(2H,brs).
MS(ESI)m/z：422[M+H]+.
(實施例140)5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00232
(140a)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]環戊基}氧基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例20a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(228mg，0.50mmol)、在實施例138a中所製造之(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]環戊醇(154mg，0.65mmol)、氫化鈉(63%；38mg，1.0mmol)、DMF(3.0mL)及水(1.1mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(為非對映異構物混合物)(128mg，38%)。
(140b)5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* )-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例140a中所製造之5-氯-N-(2,4-二 甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]環戊基}氧基)苯磺醯胺(126mg，0.187mmol)、三乙基矽烷(0.30mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(63mg，77%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.89-2.01(4H,m),2.18-2.34(2H,m),3.49-3.52(1H,m),5.03-5.04(1H,m),6.23(1H,d,J=2.4Hz),6.72(1H,d,J=11.7Hz),7.32(1H,d,J=5.4Hz),7.56(1H,d,J=2.0Hz),7.99(1H,d,J=7.3Hz),8.40(1H,d,J=6.4Hz),8.81(1H,d,J=1.0Hz).
MS(ESI)m/z：438[M+H]+.
(實施例141)5-氯-4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00233
(141a)5-氯-4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例20a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(202mg， 0.444mmol)、在實施例47b中所製造之(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(80.0mg，0.370mmol)、氫化鈉(63%；21.1mg，0.555mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(212mg，88%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.84-2.14(4H,m),2.29-2.33(1H,m),2.66-2.71(1H,m),3.12-3.17(1H,m),3.78(3H,s),3.78(3H,s),3.93(3H,s),4.35(1H,dt,J=5.9,10.7Hz),5.20(2H,s),6.08(1H,d,J=2.4Hz),6.39-6.43(3H,m),7.17-7.19(2H,m),7.37(1H,d,J=2.0Hz),7.96(1H,d,J=7.3Hz),8.47(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(141b)5-氯-4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例141a中所製造之5-氯-4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(212mg，0.325mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(135mg，83%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.91-2.14(4H,m),2.29-2.34(1H,m),2.66-2.71(1H,m),3.12-3.17(1H,m),3.92(3H,s),4.37(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),6.09(1H,d,J=2.0Hz),6.48(1H,d,J=11.2Hz),7.19(1H,d,J=6.4Hz),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.97(1H,d,J=7.3Hz),8.37(1H,d,J=6.4Hz),8.70(1H,s).
MS(ESI)m/z：502[M+H]+.
(實施例142)5-氯-2-氟-4-{[(1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00234
(142a)(1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
將在實施例4a中所製造之(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇藉由CHIRALPAK IB(Daicel股份有限公司；己烷/乙醇；9：1)進行光學分割，得到呈無色油之標題化合物。
[α]D 25 =-33.1(c 1.09,MeOH).
(142b)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例20a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(23.1g，50.7mmol)、在實施例142a中所製造之(1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(9.13g，50.7mmol)、氫化鈉(63%；2.21g，50.6mmol)、DMF(500mL)及水(0.91mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(23.3g，75%)。
(142c)5-氯-2-氟-4-{[(1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例142b中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(23.3g，37.8mmol)、三乙基矽烷(28.3mL，177mmol)、三氟乙酸(50mL)及二氯甲烷(500mL)，依照實施例122c進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(15.4g，88%)。
[α]D 25 =-3.21(c 1.02,DMSO).
(實施例143)4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00235
(143a)4,4-二氟-1-(1H-吡唑-4-基)環己醇
藉由使用4-碘-1H-吡唑(5.82g，30.0mmol)、丁基鋰(2.69M己烷溶液；22.3mL，60.0mmol)、4,4-二氟環己酮(4.43g，33.0mmol)及THF(120mL)，依照實施例8a進行反應及後處理，得到呈淡黃色固體之標題化合物(2.32g，55%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.95-2.05(6H,m),2.18-2.35(2H,m),2.55(1H,t,J=7.3Hz),7.55(2H,s).
(143b)4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-1H-吡唑
藉由使用在實施例143a中所製造之4,4-二氟-1-(1H-吡唑-4-基)環己醇(0.25g，1.24mmol)、對甲苯磺酸一水合物(120mg，0.62mmol)及甲苯(3.0mL)，依照實施例99b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(189mg，83%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：2.11-2.19(2H,m),2.57-2.69(4H,m),5.82-5.84(1H,m),7.61(2H,s).
(143c)(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己醇
藉由使用在實施例143b中所製造之4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-1H-吡唑(0.30g，1.63mmol)、硼烷-THF錯合物(0.95M THF溶液；3.77mL，3.59mmol)、過硼酸鈉四水合物(0.55g，3.59mmol)、THF(1.6mL)及水(2.4mL)，依照實施例33b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(0.31g，94%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.74-1.99(4H,m),2.15-2.22(1H,m),2.52-2.59(2H,m),3.69(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),7.52(2H,s).
(143d)(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-[1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]環己醇
將在實施例143c中所製造之(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己醇(0.24g，1.17mmol)、碳酸鉀(0.32g，2.34mmol)及4-甲氧基苯甲基氯(0.16mL，1.17mmol)之乙腈(5.9mL)溶液於80度攪拌12小時。放冷後，在反應溶液中加水(20mL)，並用乙酸乙酯(20mL)萃 取有機層後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析精製，得到呈無色固體之標題化合物(92.9mg，25%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.63-1.98(4H,m),2.11-2.18(1H,m),2.41-2.54(2H,m),3.61(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),3.80(3H,s),5.15(2H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.19(2H,d,J=8.3Hz),7.24(1H,s),7.39(1H,s).
(143e)(1S,2R)-5,5-二氟-2-[1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]環己醇
將在實施例143d中所製造之(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-[1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]環己醇藉由CHIRALPAK IA(Daicel股份有限公司；己烷/異丙醇；8：2)進行光學分割，得到呈無色固體之標題化合物。
(143f)4-({(1S,2R)-5,5-二氟-2-[1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例43a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.16g，0.37mmol)、在實施例143e中所製造之(1S,2R)-5,5-二氟-2-[1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(0.09g，0.29mmol)、氫化鈉(63%；10mg，0.37mmol)、DMF(1.8mL)及水(0.010mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(177.7mg，66%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.86-2.00(3H,m),2.07(3H,s),2.12-2.25(2H,m),2.64-2.66(1H,m),2.90-2.94(1H, m),3.78(3H,s),3.80(3H,s),3.81(3H,s),4.22(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),5.13(2H,s),5.26(1H,d,J=16.6Hz),5.30(1H,d,J=17.1Hz),6.38-6.43(3H,m),6.85(2H,d,J=6.4Hz),7.07(2H,d,J=8.8Hz),7.12(1H,s),7.19-7.22(2H,m),7.40(1H,s),7.72(1H,d,J=7.8Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(143g)4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
將在實施例143f中所製造之4-({(1S,2R)-5,5-二氟-2-[1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.15g，0.20mmol)、三乙基矽烷(0.16mL)及三氟乙酸(0.20mL)之二氯甲烷(2.0mL)溶液，於微波照射下，在140℃攪拌1小時。將反應溶液濃縮，並將殘留物藉由矽膠層析(乙酸乙酯)精製，得到呈無色固體之標題化合物(90mg，94%)。
(實施例144)4-{[(1R,2S)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00236
(144a)(1R,2S)-5,5-二氟-2-[1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]環己醇
將在實施例143d中所製造之(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-[1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]環己醇藉由CHIRALPAK IA(Daicel股份有限公司；己烷/異丙醇；8：2)進行光學分割，得到呈無色固體之標題化合物。
(144b)4-({(1R,2S)-5,5-二氟-2-[1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例43a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.15g，0.34mmol)、在實施例144a中所製造之(1R,2S)-5,5-二氟-2-[1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(0.09g，0.28mmol)、氫化鈉(63%；10mg，0.34mmol)、DMF(1.8mL)及水(0.010mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(158.3mg，62%)。
(144c)4-{[(1R,2S)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例144b中所製造之4-({(1R,2S)-5,5-二氟-2-[1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.15g，0.20mmol)、三乙基矽烷(0.16mL)、三氟乙酸(0.20mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例143g進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(60mg，63%)。
[α]D 25 =-23.1(c 1.01,DMSO).
(實施例145)5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲 基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺鈉鹽
Figure TWI612042BD00237
於在實施例122c中所製造之5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.12g，0.26mmol)之甲醇(5.0mL)溶液中，添加2M氫氧化鈉溶液(0.13mL，0.262mol)。藉由將反應溶液濃縮，再凍結乾燥，得到呈無色無定形物之標題化合物(123mg，98%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.42-2.01(7H,m),2.22-2.24(1H,m),3.09-3.14(1H,m),3.90(3H,s),4.40-4.41(1H,m),6.14(1H,s),6.69(1H,d,J=5.4Hz),6.81(1H,d,J=11.2Hz),7.27(1H,s),7.82(1H,d,J=6.8Hz),8.00(1H,d,J=5.4Hz),8.30(1H,s).
(實施例146)5-氯-4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00238
(146a)5-氯-4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例20a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(274mg，0.600mmol)、在實施例107e中所製造之(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊醇(101mg，0.500mmol)、氫化鈉(63%；29mg，0.750mmol)、DMF(2.0mL)及水(0.016mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(316mg，99%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：2.29-2.46(2H,m),2.72-2.93(2H,m),3.75(3H,s),3.78(3H,s),3.79-3.87(1H,m),3.93(3H,s),4.71(1H,q,J=6.8Hz),5.20(1H,d,J=16.6Hz),5.24(1H,d,J=16.6Hz),6.15(1H,d,J=2.0Hz),6.37-6.40(2H,m),6.47(1H,d,J=10.7Hz),7.17-7.18(2H,m),7.42(1H,d,J=2.0Hz),8.03(1H,d,J=7.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(146b)5-氯-4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例146a中所製造之5-氯-4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊 基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(316mg，0.495mmol)、三乙基矽烷(0.30mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(3.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(237mg，98%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：2.28-2.51(2H,m),2.72-2.79(1H,m),2.95-3.06(1H,m),3.81-3.90(1H,m),3.87(3H,s),5.00(1H,q,J=6.8Hz),6.31(1H,d,J=2.0Hz),6.93(1H,d,J=11.2Hz),7.00(1H,brs),7.39(1H,d,J=2.0Hz),8.01(1H,d,J=7.3Hz),8.24(1H,brs),8.52(1H,s).
MS(ESI)m/z：488[M+H]+.
(實施例147)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00239
(147a)4,4-二氟-1-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己醇
在4-碘-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑(Organic Letters,2007,9,4947-4950；1.40g，5.88mmol)之THF(15mL)溶液中，於冰冷下添加氯化異丙基鎂(2.0M THF溶液；3.8mL，7.64mmol)。冰冷下，將反應溶液攪拌30分鐘後，添加4,4-二氟環己酮(2.30g，17.6mmol)，並於室溫攪拌1小時 。在反應溶液中添加氯化銨水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；7：3)精製，得到呈無色油之標題化合物(0.95g，66%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.97-2.07(6H,m),2.19-2.32(2H,m),3.34(3H,s),5.36(2H,s),7.54(1H,s),7.56(1H,s).
(147b)4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑
藉由使用在實施例147a中所製造之4,4-二氟-1-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(0.20g，0.81mmol)、對甲苯磺酸(14mg，0.081mmol)及甲苯(5.0mL)，依照實施例99b進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(0.18g，97%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：2.11-2.20(2H,m),2.57-2.70(4H,m),3.32(3H,s),5.36(2H,s),5.84-5.86(1H,m),7.52(1H,s),7.62(1H,s).
(147c)(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己醇
藉由使用在實施例147b中所製造之4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑(0.25g，1.09mmol)、硼烷-THF錯合物(0.95M；2.50mL，2.41mmol)、過硼酸鈉四水合物(0.33g，2.18mmol)、THF(10mL)及水(10mL)，依照實施例33b進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(0.13g，48%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.70-1.90(4H,m),2.15-2.22(1H,m),2.48-2.59(2H,m),3.35(3H,s),3.66-3.71(1H,m),5.36(2H,s),7.49(1H,s),7.50(1H,s).
(147d)4-({(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例29a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(205mg，0.48mmol)、在實施例147c中所製造之(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(0.10g，0.40mmol)、氫化鈉(63%；24mg，0.60mmol)及DMF(5.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(0.18g，69%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.88-2.01(3H,m),2.14-2.19(1H,m),2.24-2.29(1H,m),2.65-2.71(1H,m),2.86-2.94(1H,m),3.21(3H,s),3.77(3H,s),3.79(3H,s),4.25-4.31(1H,m),5.23(2H,s),5.28(2H,s),6.39-6.41(2H,m),6.52(1H,dd,J=2.4,11.7Hz),6.67(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),7.20(1H,d,J=8.3Hz),7.22(1H,dd,J=1.5,7.3Hz),7.38(1H,s),7.44(1H,s),7.91(1H,t,J=8.8Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,d,J=1.0Hz).
(147e)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
於在實施例147d中所製造之4-({(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.12g， 0.19mmol)及三乙基矽烷(0.15mL)之二氯甲烷(4.0mL)溶液中，於室溫下添加三氟乙酸(3.0mL)，並將反應溶液攪拌2小時。將反應溶液濃縮後，在殘留物中添加乙醇(1.0mL)及2M鹽酸(4.0mL)，並於100℃攪拌3小時。放冷後，將反應溶液以碳酸氫鈉中和，並濾取生成之固體。將濾取之固體藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇；95：5)精製，得到呈無色固體之標題化合物(40mg，48%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：1.73-1.81(1H,m),1.99-2.17(4H,m),2.52-2.64(1H,m),2.94-2.99(1H,m),4.54(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),6.83(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),6.90(1H,dd,J=2.0,12.2Hz),6.98(1H,d,J=5.9Hz),7.50(2H,s),7.78(1H,t,J=8.8Hz),8.29(1H,brs),8.56(1H,s),12.70(1H,brs).
MS(ESI)m/z：454[M+H]+.
(實施例148)2-氟-5-甲基-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00240
(148a)5-[(1R* ,2S* )-2-(苯甲基氧基)環戊基]-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
於在實施例138a中所製造之(1S* ,2R* )-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]環戊醇(975mg，4.13mmol)之DMF(20m)溶液中添加氫化鈉(63%；236mg，6.19mmol) 及苯甲基溴(0.735mL，6.19mmol)，將反應溶液於室溫下攪拌7小時。在反應溶液中加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取後，將有機層以水(50mL)洗淨2次，並用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；7：3)精製，得到呈無色油之標題化合物(為非對映異構物混合物)(1.15g，57%)。
(148b)5-[(1R* ,2S* )-2-(苯甲基氧基)環戊基]-1H-吡唑
於在實施例148a中所製造之5-[(1R* ,2S* )-2-(苯甲基氧基)環戊基]-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(1.15g，3.52mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中，於室溫下添加三氟乙酸(5.0mL)，將反應溶液攪拌12小時。將反應溶液濃縮，在殘留物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，並以乙酸乙酯(50mL)萃取後，將有機層用飽和食鹽水(50mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；1：1)精製，得到呈淡黃色油之標題化合物(840mg，98%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.73-1.92(4H,m),2.02-2.10(1H,m),2.16-2.23(1H,m),3.16-3.21(1H,m),3.95(1H,q,J=6.4Hz),4.47(1H,d,J=11.2Hz),4.57(1H,d,J=11.7Hz),6.08(1H,d,J=2.9Hz),7.26-7.34(5H,m),7.48(1H,d,J=2.0Hz).
(148c)5-[(1R,2S)-2-(苯甲基氧基)環戊基]-1H-吡唑
將在實施例148b中所製造之5-[(1R* ,2S* )-2-(苯甲基氧基)環戊基]-1H-吡唑藉由CHIRALPAK AD-H(Daicel股份有限公司；己烷/異丙醇；9：1)進行光學分割，得到呈 淡黃色油之標題化合物。
(148d)3-[(1R,2S)-2-(苯甲基氧基)環戊基]-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
將在實施例148c中所製造之5-[(1R,2S)-2-(苯甲基氧基)環戊基]-1H-吡唑(322mg，1.33mmol)、3,4-二氫-2H-哌喃(0.728mL，7.98mmol)、對甲苯磺酸水合物(50mg，0.266mmol)之二氯甲烷(5.0mL)溶液，於回流下攪拌3小時。放冷後，將反應溶液減壓濃縮，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；7：3)精製，得到呈無色油之標題化合物(為非對映異構物混合物)(402mg，93%)。
(148e)(1S,2R)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]環戊醇
藉由使用在實施例148d中所製造之3-[(1R,2S)-2-(苯甲基氧基)環戊基]-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(403mg，1.23mmol)、鈀碳(5%；400mg)及乙醇(20mL)，依照實施例106b進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(為非對映異構物混合物)(265mg，91%)。
(148f)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S,2R)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]環戊基}氧基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例43a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(239mg，0.55mmol)、在實施例148e中所製造之(1S,2R)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]環戊醇(118mg，0.50mmol)、氫化鈉(63%；29mg，0.75mmol) 、DMF(3.0mL)及水(0.016mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(為非對映異構物混合物)(267mg，82%)。
(148g)2-氟-5-甲基-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例148f中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S,2R)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]環戊基}氧基)苯磺醯胺(265mg，0.407mmol)、三乙基矽烷(0.60mL)、三氟乙酸(4.0mL)及二氯甲烷(6.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(168mg，99%)。
[α]D 25 =60.5(c 1.02,DMSO).
(實施例149)2-氟-5-甲基-4-{[(1R,2S)-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00241
(149a)5-[(1S,2R)-2-(苯甲基氧基)環戊基]-1H-吡唑
將在實施例148b中所製造之5-[(1R* ,2S* )-2-(苯甲基氧基)環戊基]-1H-吡唑藉由CHIRALPAK AD-H(Daicel股份有限公司；己烷/異丙醇；9：1)進行光學分割，得到呈 淡黃色油之標題化合物。
(149b)3-[(1S,2R)-2-(苯甲基氧基)環戊基]-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
藉由使用在實施例149a中所製造之5-[(1S,2R)-2-(苯甲基氧基)環戊基]-1H-吡唑(320mg，1.32mmol)、3,4-二氫-2H-哌喃(0.723mL，7.92mmol)、對甲苯磺酸水合物(50mg，0.266mmol)及二氯甲烷(5.0mL)，依照實施例148d進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(為非對映異構物混合物)(421mg，98%)。
(149c)(1R,2S)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]環戊醇
藉由使用在實施例149b中所製造之3-[(1S,2R)-2-(苯甲基氧基)環戊基]-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(419mg，1.28mmol)、鈀碳(5%；400mg)及乙醇(20mL)，依照實施例106b進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(為非對映異構物混合物)(269mg，89%)。
(149d)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1R,2S)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]環戊基}氧基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例43a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(239mg，0.55mmol)、在實施例149c中所製造之(1R,2S)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]環戊醇(118mg，0.50mmol)、氫化鈉(63%；29mg，0.75mmol)、DMF(3.0mL)及水(0.016mL)，依照實施例1a進行反應及 後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(為非對映異構物混合物)(227mg，70%)。
(149e)2-氟-5-甲基-4-{[(1R,2S)-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例149d中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1R,2S)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]環戊基}氧基)苯磺醯胺(227mg，0.348mmol)、三乙基矽烷(0.60mL)、三氟乙酸(4.0mL)及二氯甲烷(6.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(143mg，98%)。
[α]D 25 =-57.8(c 1.02,DMSO).
(實施例150)5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00242
(150a)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S,2R)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]環戊基}氧基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例20a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(251mg，0.55mmol)、在實施例148e中所製造之(1S,2R)-2-[1-(四氫 -2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]環戊醇(118mg，0.50mmol)、氫化鈉(63%；29mg，0.75mmol)、DMF(3.0mL)及水(0.016mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(為非對映異構物混合物)(281mg，84%)。
(150b)5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例150a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S,2R)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]環戊基}氧基)苯磺醯胺(281mg，0.418mmol)、三乙基矽烷(0.60mL)、三氟乙酸(4.0mL)及二氯甲烷(6.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(182mg，99%)。
[α]D 25 =65.0(c 1.05,DMSO).
(實施例151)5-氯-2-氟-4-{[(1R,2S)-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00243
(151a)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1R,2S)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]環戊基}氧基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例20a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(251mg，0.55mmol)、在實施例149c中所製造之(1R,2S)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]環戊醇(118mg，0.50mmol)、氫化鈉(63%；29mg，0.75mmol)、DMF(3.0mL)及水(0.016mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(為非對映異構物混合物)(287mg，85%)。
(151b)5-氯-2-氟-4-{[(1R,2S)-2-(1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例151a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1R,2S)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]環戊基}氧基)苯磺醯胺(287mg，0.427mmol)、三乙基矽烷(0.60mL)、三氟乙酸(4.0mL)及二氯甲烷(6.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(185mg，99%)。
[α]D 25 =-52.1(c 1.04,DMSO).
(實施例152)5-氯-4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00244
(152a)5-氯-4-({(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例20a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.22g，0.48mmol)、在實施例147c中所製造之(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(0.10g，0.40mmol)、氫化鈉(63%；24mg，0.60mmol)及DMF(5.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(0.24g，87%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.88-2.10(3H,m),2.17-2.31(2H,m),2.65-2.69(1H,m),3.01-3.06(1H,m),3.22(3H,s),3.77(3H,s),3.78(3H,s),4.21(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),5.21(2H,s),5.27(1H,d,J=10.7Hz),5.29(1H,d,J=10.7Hz),6.39-6.41(2H,m),6.47(1H,d,J=11.7Hz),7.18-7.20(2H,m),7.47(1H,s),7.50(1H,s),7.99(1H,d,J=7.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=1.0Hz).
(152b)5-氯-4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例152a中所製造之5-氯-4-({(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(0.20g，0.29mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、二氯甲烷(2.0mL)、三氟乙酸(2.0mL)、乙醇(1.0mL)及2M鹽酸(5.0mL)，依照實施例147e進行反應及後處理，得 到呈無色固體之標題化合物(0.060g，42%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：1.76-1.84(1H,m),2.00-2.19(4H,m),2.55-2.59(1H,m),3.01-3.05(1H,m),4.67(1H,dt,J=3.9,9.3Hz),6.94(1H,brs),7.15(1H,d,J=12.2Hz),7.51(2H,s),7.81(1H,d,J=7.8Hz),8.23(1H,brs),8.56(1H,s),12.88(1H,brs).
MS(ESI)m/z：488[M+H]+.
(實施例153)5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2-側氧基-2,3-二氫嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00245
(153a)2-(苯甲基氧基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺
於在實施例95a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟嘧啶-4-胺(2.50g，9.50mmol)及苯甲基醇(1.97mL，19.0mmol)之DMF(48mL)溶液中添加氫化鈉(0.90g，23.7mmol)，將反應溶液於室溫攪拌6小時。在反應溶液中添加氯化銨水溶液(200mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取後，將有機層以水(200mL)洗淨2次，並用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；1：2)精製，得到呈無色無定形物之標題化合物(3.29g ，99%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：3.79(3H,s),3.82(3H,s),4.44(2H,brs),5.37(2H,s),6.01(1H,brs),6.42(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.46(1H,d,J=2.4Hz),7.14(1H,d,J=8.3Hz),7.26-7.35(3H,m),7.45-7.47(2H,m),7.95(1H,brs).
(153b)N-[2-(苯甲基氧基)嘧啶-4-基]-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟苯磺醯胺
藉由使用在實施例153a中所製造之2-(苯甲基氧基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(0.50g，1.42mmol)、5-氯-2,4-二氟苯磺醯氯(0.36g，1.57mmol)、雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(1.0M THF溶液；1.71mL，1.71mmol)及THF(5.0mL)，依照實施例86a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(487.8mg，61%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：3.81(3H,s),3.82(3H,s),5.24(2H,s),5.29(2H,s),6.46-6.48(2H,m),6.81(1H,d,J=5.4Hz),7.02(1H,t,J=8.8Hz),7.27(1H,d,J=9.3Hz),7.33-7.41(5H,m),8..21(1H,t,J=7.3Hz),8.31(1H,d,J=5.9Hz).
(153c)N-[2-(苯甲基氧基)嘧啶-4-基]-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}苯磺醯胺
藉由使用在實施例153b中所製造之N-[2-(苯甲基氧基)嘧啶-4-基]-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟苯磺醯胺(0.49g，0.87mmol)、在實施例122a中所製造之(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(0.13g，0.69mmol)、氫化鈉(63%；0.030g，0.87mmol)、DMF(4.3mL) 及水(0.030mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(479.7mg，77%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.36-1.68(4H,m),1.85-1.94(2H,m),2.04-2.07(1H,m),2.18-2.20(1H,m),3.02-3.07(1H,m),3.76(3H,s),3.76(3H,s),3.91(3H,s),4.12-4.18(1H,m),5.16(2H,s),5.22(2H,s),6.03(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.41(2H,m),6.45(1H,d,J=11.7Hz),6.83(1H,d,J=5.4Hz),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.26-7.36(6H,m),7.96(1H,d,J=7.3Hz),8.24(1H,d,J=5.9Hz).
(153d)5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(2-側氧基-2,3-二氫嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例153c中所製造之N-[2-(苯甲基氧基)嘧啶-4-基]-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}苯磺醯胺(0.48g，0.66mmol)、三乙基矽烷(1.6mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(6.6mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(285mg，89%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.39-1.68(4H,m),1.86-1.95(2H,m),2.05-2.08(1H,m),2.19-2.23(1H,m),3.02-3.07(1H,m),3.92(3H,s),4.18(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.06(1H,d,J=2.0Hz),6.42(1H,brs),6.50(1H,d,J=11.7Hz),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.56-7.58(1H,m),7.85(1H,d,J=7.3Hz),11.82(1H,brs).
MS(ESI)m/z：482[M+H]+；[α]D 25 =-13.9(c 1.00,DMSO).
(實施例154)5-氯-2-氟-4-({(1S* ,2R* )-2-[1-(13 C,2 H3 )甲基-1H-吡唑-5-基]環己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00246
(154a)1-(13 C,2 H3 )甲基-1H-吡唑
在碘(13 C,2 H3 )甲烷(5.00g，34.2mmol)及1H-吡唑(2.16g，31.7mmol)之THF(20mL)溶液中，於冰冷下添加氫化鈉(63%；1.32g，34.5mmol)，在室溫下攪拌6小時。在反應溶液中添加二氯甲烷(200mL)，將生成之不溶物過濾、減壓濃縮，得到呈黃色油之粗製標題化合物(1.27g，47%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：6.25(1H,t,J=2.0Hz),7.35-7.36(1H,m),7.50(1H,d,J=1.5Hz).
(154b)(1S* ,2R* )-2-[1-(13 C,2 H3 )甲基-1H-吡唑-5-基]環己醇
藉由使用在實施例154a中所製造之1-(13 C,2 H3 )甲基-1H-吡唑(1.27g，14.8mmol)、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(2.21mL，14.8mmol)、丁基鋰(2.69M己烷溶液；6.41mL，17.2mmol)、1,2-環氧環己烷(1.79mL，17.7mmol)及 THF(30mL)，依照實施例4a進行反應及後處理，得到呈黃色油之標題化合物(1.29g，48%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.30-1.46(4H,m),1.75-1.91(4H,m),2.10-2.13(1H,m),2.57-2.62(1H,m),3.61-3.65(1H,m),6.08(1H,d,J=2.0Hz),7.44(1H,d,J=1.5Hz).
(154c)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-({(1S* ,2R* )-2-[1-(13 C,2 H3 )甲基-1H-吡唑-5-基]環己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例20a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(3.19g，7.00mmol)、在實施例154b中所製造之(1S* ,2R* )-2-[1-(13 C,2 H3 )甲基-1H-吡唑-5-基]環己醇(1.29g，7.0mmol)、氫化鈉(63%；0.32g，8.40mmol)、DMF(20mL)及水(0.13mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈黃色油之標題化合物(2.70g，62%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.39-1.67(4H,m),1.85-1.97(2H,m),2.04-2.10(1H,m),2.18-2.23(1H,m),3.02-3.08(1H,m),3.76(3H,s),3.77(3H,s),4.09-4.17(1H,m),5.21(2H,s),6.03(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.44(3H,m),7.17-7.22(2H,m),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.93(1H,d,J=7.4Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=0.78Hz).
(154d)5-氯-2-氟-4-({(1S* ,2R* )-2-[1-(13 C,2 H3 )甲基-1H-吡唑-5-基]環己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例154c中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-({(1S* ,2R* )-2-[1-(13 C,2 H3 )甲基 -1H-吡唑-5-基]環己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(2.70g，4.35mmol)、三乙基矽烷(2.00mL)、三氟乙酸(2.0mL)及二氯甲烷(20mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(0.904g，44%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.39-1.69(4H,m),1.86-1.96(2H,m),2.05-2.08(1H,m),2.17-2.22(1H,m),3.01-3.06(1H,m),4.11-4.16(1H,m),6.03(1H,d,J=2.0Hz),6.47(1H,d,J=11.7Hz),7.23(1H,d,J=6.4Hz),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.94(1H,d,J=7.8Hz),8.39(1H,d,J=6.4Hz),8.79(1H,s).
MS(ESI)m/z：468[M-H]-.
(實施例155)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00247
(155a)1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑
在1H-吡唑(13.6g，200mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(68mL，400mmol)之二氯甲烷(150mL)溶液中，於冰冷下添加2-甲氧基乙氧基甲基氯(24.9mL，220mmol)。將反應溶液於室溫攪拌2小時後，在反應溶液中添加碳酸氫鈉水溶液(500mL)，並以二氯甲烷(500mL)萃取3次。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層 析(己烷/乙酸乙酯；1：1)精製，得到呈無色油之標題化合物(29.9g，96%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：3.36(3H,s),3.48-3.50(2H,m),3.63-3.64(2H,m),5.52(2H,s),6.35(1H,t,J=2.0Hz),7.56(1H,d,J=1.0Hz),7.60(1H,d,J=2.4Hz).
(155b)(1S* ,2R* ,5R* )-5-(苯甲基氧基)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己醇
於在實施例155a中所製造之1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑(3.13g，20.1mmol)之THF(30mL)溶液中，於-78℃下依序添加丁基鋰(2.69M己烷溶液；7.46mL，20.1mmol)、三氟化硼二乙基醚錯合物(6.30mL，50.1mmol)。將反應溶液於-78℃攪拌10分鐘後，添加(1S* ,3R* ,6R* )-3-(苯甲基氧基)-7-氧雜雙環[4.1.0]庚烷(J.Chem.Soc.Perkin Trans.l 1997,657；3.41g，16.7mmol)，並於-78℃攪拌5小時。在反應溶液中添加碳酸氫鈉水溶液(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取3次後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(3.00g，55%)，其為與(1S* ,2R* ,4S* )-4-(苯甲基氧基)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己醇之混合物(3.00g，55%)。
(155c)苯甲酸(1S* ,2R* ,5R* )-5-(苯甲基氧基)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己酯
於在實施例155b中所製造之(1S* ,2R* ,5R* )-5-(苯甲基氧基)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己醇與(1S* ,2R* ,4S* )-4-(苯甲基氧基)-2-{1-[(2-甲氧基乙 氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己醇之混合物(2.99g，8.30mmol)、三乙基胺(4.62mL，33.2mmol)及4-(N,N-二甲基胺基)吡啶(203mg，1.66mmol)之二氯乙烷(30mL)溶液中，添加苯甲醯氯(1.93mL，16.6mmol)，將反應溶液於加熱回流下攪拌5小時。在反應溶液中加水(100mL)，萃取有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯；1：9)精製，得到標題化合物(2.72g，71%)，其為與苯甲酸(1R* ,2R* ,4S* )-4-(苯甲基氧基)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己酯之混合物(2.72g，71%)。
(155d)苯甲酸(1S* ,2R* ,5R* )-5-羥基-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己酯
將在實施例155c中所製造之苯甲酸(1S* ,2R* ,5R* )-5-(苯甲基氧基)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己酯與苯甲酸(1R* ,2R* ,4S* )-4-(苯甲基氧基)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己酯之混合物(2.72g，5.84mmol)及鈀碳(5%；3.00g)之乙醇(20mL)溶液於氫氣環境下，在50℃攪拌11小時。過濾反應溶液(用矽藻土)，將濾液濃縮，再將殘留物藉由矽膠層析(乙酸乙酯)精製，得到呈無色油之標題化合物(1.06g，48%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.69-1.80(2H,m),1.90-1.97(2H,m),2.06-2.13(1H,m),2.34-2.39(1H,m),3.26-3.31(1H,m),3.37(3H,s),3.42-3.51(2H,m),3.55-3.65(2H,m),4.36(1H,s),5.45(1H,d,J=11.7Hz),5.59(1H,dt,J=4.4,10.7Hz), 5.77(1H,d,J=11.2Hz),6.24(1H,d,J=2.0Hz),7.35-7.38(3H,m),7.51(1H,t,J=7.3Hz),7.82-7.84(2H,m).
又，得到副產之呈無色油之苯甲酸(1S* ,2R* ,4S* )-4-羥基-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己酯(825mg，38%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.56-1.68(3H,m),2.12-2.35(3H,m),3.34-3.38(1H,m),3.38(3H,s),3.42-3.51(2H,m),3.53-3.64(2H,m),3.86-3.92(1H,m),5.16(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),5.42(1H,d,J=11.2Hz),5.76(1H,d,J=11.2Hz),6.20(1H,d,J=2.0Hz),7.35-7.38(3H,m),7.51(1H,t,J=7.3Hz),7.81-7.82(2H,m).
(155e)苯甲酸(1S* ,2R* )-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}-5-側氧基環己酯
藉由使用在實施例155d中所製造之苯甲酸(1S* ,2R* ,5R* )-5-羥基-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己酯(1.06g，2.83mmol)、戴斯馬丁試藥(1.80g，4.25mmol)及二氯甲烷(40mL)，依照實施例107c進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(945mg，90%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.89-1.98(1H,m),2.36-2.67(4H,m),3.04(1H,ddd,J=1.5,4.9,14.6Hz),3.36(3H,s),3.43-3.53(2H,m),3.57-3.71(3H,m),5.48-5.53(1H,m),5.52(1H,d,J=11.2Hz),5.82(1H,d,J=11.2Hz),6.24(1H,d,J=1.5Hz),7.38-7.43(3H,m),7.54(1H,t,J=7.3Hz),7.85-7.87(2H,m).
(155f)苯甲酸(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙 氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己酯
藉由使用在實施例155e中所製造之苯甲酸(1S* ,2R* )-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}-5-側氧基環己酯(940mg，2.52mmol)、雙(2-甲氧基乙基)胺基硫三氟化物(2.66mL，15.1mmol)及二氯甲烷(10mL)，依照實施例106c進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(465mg，43%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.80-2.29(5H,m),2.74-2.81(1H,m),3.31-3.34(1H,m),3.36(3H,s),3.40-3.51(2H,m),3.53-3.65(2H,m),5.41(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),5.44(1H,d,J=11.7Hz),5.76(1H,d,J=11.2Hz),6.21(1H,d,J=2.0Hz),7.36-7.39(3H,m),7.53(1H,t,J=7.8Hz),7.81-7.83(2H,m).
(155g)(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己醇
藉由使用在實施例155f中所製造之苯甲酸(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己酯(463mg，1.17mmol)、碳酸鉀(16mg，0.117mmol)及甲醇(10mL)，依照實施例107e進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(307mg，90%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.71-1.99(4H,m),2.15-2.21(1H,m),2.56-2.63(1H,m),2.73-2.79(1H,m),2.87-2.92(1H,m),3.30(3H,s),3.44-3.46(2H,m),3.59-3.68(2H,m),3.85-3.91(1H,m),5.53(1H,d,J=11.2Hz),5.65(1H,d,J=11.2Hz),6.22(1H,d,J=2.0Hz),7.50(1H,d,J=1.5Hz).
(155h)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧 基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例43a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(261mg，0.60mmol)、在實施例155g中所製造之(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己醇(145mg，0.50mmol)、氫化鈉(63%；29.0mg，0.75mmol)、DMF(8.0mL)及水(0.016mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(280mg，79%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.84-2.04(3H,m),1.98(3H,s),2.12-2.18(1H,m),2.25-2.31(1H,m),2.68-2.74(1H,m),3.35(3H,s),3.39-3.45(2H,m),3.47-3.55(2H,m),3.65-3.69(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),4.41(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),5.23(2H,s),5.44(1H,d,J=11.2Hz),5.83(1H,d,J=11.7Hz),6.10(1H,d,J=1.5Hz),6.38-6.44(3H,m),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.25(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz),7.68(1H,d,J=7.3Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(155i)4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
於在實施例155h中所製造之4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(265mg，0.376mmol)及三乙基矽烷(0.50mL)之二氯乙烷(5.0mL)溶液中，於室溫下添加三氟乙酸 (5.0mL)，將反應溶液攪拌4小時。將反應溶液濃縮後，於殘留物中添加甲醇(15mL)及6M鹽酸(5.0mL)，並將反應溶液於過熱回流下攪拌5小時。在反應溶液中添加碳酸氫鈉水溶液(50mL)，並用二氯甲烷/甲醇(10：1)混合溶劑(50mL)萃取5次後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘留物藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇；10：1)精製，得到呈無色固體之標題化合物(125mg，71%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：1.78-1.86(1H,m),2.00-2.23(4H,m),2.00(3H,s),2.55-2.63(1H,m),3.15-3.20(1H,m),3.74-3.78(1H,m),6.15(1H,d,J=2.0Hz),6.88(1H,d,J=12.2Hz),7.00(1H,brs),7.47(1H,brs),7.62(1H,d,J=8.3Hz),8.31(1H,brs),8.57(1H,brs),12.60(1H,brs).
MS(ESI)m/z：468[M+H]+.
(實施例156)5-氯-4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00248
(156a)5-氯-4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例20a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲 氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(129mg，0.283mmol)、在實施例155g中所製造之(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己醇(68mg，0.236mmol)、氫化鈉(63%；13.0mg，0.354mmol)、DMF(5.0mL)及水(0.008mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(105mg，61%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.87-2.16(4H,m),2.26-2.32(1H,m),2.66-2.70(1H,m),3.35(3H,s),3.40-3.53(4H,m),3.65-3.69(1H,m),3.76(6H,s),4.39(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),5.20(2H,s),5.41(1H,d,J=11.2Hz),6.02(1H,d,J=11.2Hz),6.14(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.40(2H,m),6.49(1H,d,J=11.2Hz),7.19(2H,d,J=8.3Hz),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.94(1H,d,J=7.3Hz),8.47(1H,d,J=5.4Hz),8.79(1H,s).
(156b)5-氯-4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例156a中所製造之5-氯-4-{[(1S* ,2R* )-5,5-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(105mg，0.145mmol)、三乙基矽烷(0.30mL)、三氟乙酸(3.0mL)、二氯甲烷(3.0mL)、6M鹽酸(5.0mL)及甲醇(15mL)，依照實施例155i進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(29mg，41%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：1.80-1.87(1H,m),1 .99-2.28(4H,m),2.55-2.64(1H,m),3.18-3.22(1H,m),4.86-4.91(1H,m),6.18(1H,d,J=2.0Hz),6.95(1H,brs),7.13(1H,d,J=11.7Hz),7.47(1H,brs),7.79(1H,d,J=7.3Hz),8.24(1H,brs),8.56(1H,brs),12.51(1H,brs).
MS(ESI)m/z：488[M+H]+.
(實施例157)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00249
(157a)苯甲酸(1S* ,2R* )-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}-4-側氧基環己酯
藉由使用在實施例155d中所副產之苯甲酸(1S* ,2R* ,4S* )-4-羥基-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己酯(825mg，2.20mmol)、戴斯馬丁試藥(1.40g，3.31mmol)及二氯甲烷(10mL)，依照實施例107c進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(688mg，83%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：2.09-2.17(1H,m),2.25-2.32(1H,m),2.54-2.66(2H,m),2.71-2.77(1H,m),2.94(1H,dd,J=5.9,15.1Hz),3.33(3H,s),3.43-3.50(2H,m),3.58-3.69(2H,m),3.95(1H,q,J=6.4Hz),5.54(1H,d,J=11.2Hz),5.55-5.5 8(1H,m),5.79(1H,d,J=11.2Hz),6.20(1H,d,J=1.5Hz),7.44-7.47(3H,m),7.59(1H,t,J=7.3Hz),7.97-7.99(2H,m).
(157b)苯甲酸(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己酯
藉由使用在實施例157a中所製造之苯甲酸(1S* ,2R* )-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}-4-側氧基環己酯(686mg，1.84mmol)、雙(2-甲氧基乙基)胺基硫三氟化物(1.94mL，11.1mmol)及二氯甲烷(10mL)，依照實施例106c進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(547mg，75%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.87-2.13(3H,m),2.25-2.32(2H,m),2.51-2.57(1H,m),3.37(3H,s),3.47-3.56(3H,m),3.60-3.68(2H,m),5.26(1H,dt,J=3.4,10.7Hz),5.44(1H,d,J=11.2Hz),5.75(1H,d,J=11.2Hz),6.21(1H,d,J=2.0Hz),7.36-7.39(3H,m),7.53(1H,t,J=7.3Hz),7.82-7.84(2H,m).
(157c)(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己醇
藉由使用在實施例157b中所製造之苯甲酸(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己酯(547mg，1.39mmol)、碳酸鉀(19mg，0.139mmol)及甲醇(10mL)，依照實施例107e進行反應及後處理，得到呈黃色油之標題化合物(404mg，99%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.75-1.81(1H,m),1.85-2.03(2H,m),2.12-2.26(2H,m),2.31-2.38(1H,m),3.18-3.24(1H,m),3.31(3H,s),3.43-3.51(2H,m),3.60-3.73(3H,m),5. 53(1H,d,J=10.7Hz),5.61(1H,d,J=11.2Hz),6.22(1H,s),7.51(1H,s).
(157d)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例43a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(785mg，1.81mmol)、在實施例157c中所製造之(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己醇(404mg，1.39mmol)、氫化鈉(63%；79.0mg，2.08mmol)、DMF(6.0mL)及水(0.045mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(358mg，36%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.82-2.14(3H,m),2.00(3H,s),2.22-2.31(2H,m),2.47-2.56(1H,m),3.36(3H,s),3.44-3.54(2H,m),3.64-3.73(3H,m),3.75(3H,s),3.78(3H,s),4.32(1H,dt,J=3.4,10.3Hz),5.24(2H,s),5.44(1H,d,J=11.2Hz),5.81(1H,d,J=11.2Hz),6.13(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.44(3H,m),7.18(1H,d,J=7.8Hz),7.27(1H,d,J=6.4Hz),7.42(1H,d,J=2.0Hz),7.68(1H,d,J=7.8Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(157e)4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-(1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例157d中所製造之4-{[(1S* ,2R* )-4,4-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-5-甲基-N-( 嘧啶-4-基)苯磺醯胺(356mg，0.504mmol)、三乙基矽烷(0.50mL)、三氟乙酸(5.0mL)、二氯甲烷(5.0mL)、6M鹽酸(5.0mL)及甲醇(15mL)，依照實施例155i進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(155mg，66%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：1.60-1.67(1H,m),1.98(3H,s),2.10-2.36(5H,m),3.20-3.26(1H,m),4.69-4.74(1H,m),6.11(1H,d,J=2.0Hz),7.00-7.02(2H,m),7.45(1H,brs),7.59(1H,d,J=7.8Hz),8.35(1H,brs),8.58(1H,brs),12.59(1H,brs).
MS(ESI)m/z：468[M+H]+.
(實施例158)5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00250
(158a)(1S* ,2R* )-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己醇
藉由使用在實施例155a中所製造之1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑(2.00g，12.8mmol)、丁基鋰(2.69M己烷溶液；4.76mL，12.8mmol)、三氟化硼二乙基醚錯合物(2.68mL，21.3mmol)、1,2-環氧環己烷(1.05g，10.7mmol)及THF(100mL)，依照實施例155b進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(1.64g，60%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.30-1.48(4H,m),1.73-2.13(3H,m),2.11-2.13(1H,m),2.77-2.82(1H,m),3.32(3H,s),3.45-3.47(2H,m),3.57-3.68(4H,m),5.52(1H,d,J=12.2Hz),5.64(1H,d,J=11.2Hz),6.18(1H,d,J=2.0Hz),7.48(1H,d,J=1.0Hz).
(158b)(1S,2R)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己醇
將在實施例158a中所製造之(1S* ,2R* )-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己醇藉由CHIRALFLASH IC(Daicel股份有限公司；己烷/異丙醇；1：1)進行光學分割，得到呈無色油之標題化合物。
(158c)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例20a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(280mg，0.614mmol)、在實施例158b中所製造之(1S,2R)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己醇(104mg，0.409mmol)、氫化鈉(63%；18.7mg，0.491mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(242mg，86%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.43-1.69(4H,m),1.84-1.95(2H,m),2.08-2.21(2H,m),3.36(3H,s),3.43-3.55(4H,m),3.65-3.70(1H,m),3.76(6H,s),4.17(1H,dt,J=3.9,10.2Hz),5.21(2H,s),5.40(1H,d,J=11.3Hz),6.05(1H,d,J=11.3Hz),6 .10(1H,d,J=2.0Hz),6.37-6.40(2H,m),6.49(1H,d,J=11.7Hz),7.16-7.19(1H,m),7.22(1H,dd,J=1.6,6.3Hz),7.38(1H,d,J=1.6Hz),7.91(1H,d,J=7.4Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=0.8Hz).
(158d)5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例158c中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(154mg，0.223mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(120mg，99%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.43-1.67(4H,m),1.85-1.94(2H,m),2.08-2.21(2H,m),3.36(3H,s),3.42-3.45(4H,m),3.64-3.69(1H,m),4.17(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),5.38(1H,d,J=11.2Hz),6.04(1H,d,J=11.7Hz),6.11(1H,s),6.54(1H,d,J=11.2Hz),7.25(1H,d,J=6.4Hz),7.37(1H,s),7.93(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),8.37-8.39(1H,m),8.80(1H,s).
(158e)5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
將在實施例158d中所製造之5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(120mg， 0.222mmol)之6M HCl(5.0mL)及甲醇(4.0mL)溶液於過熱回流下攪拌5小時。將反應溶液濃縮，並將殘留物藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇；85：15)精製，得到呈淡黃色固體之標題化合物(80.0mg，80%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.43-1.65(3H,m),1.74-1.93(3H,m),2.07-2.09(1H,m),2.27-2.29(1H,m),3.14-3.19(1H,m),4.61(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.52(1H,d,J=2.4Hz),7.06(1H,d,J=12.2Hz),7.13(1H,d,J=6.4Hz),7.85(1H,d,J=2.4Hz),7.94(1H,d,J=7.3Hz),8.38(1H,d,J=6.8Hz),8.68(1H,s).
MS(ESI)m/z：452[M+H]+；[α]D 25 =2.61(c 0.998,DMSO).
(實施例159)5-氯-2-氟-4-{[(1R,2S)-2-(1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00251
(159a)(1R,2S)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己醇
將在實施例158a中所製造之(1S* ,2R* )-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己醇藉由CHIRALFLASH IC(Daicel股份有限公司；己烷/異丙醇；1：1)進行光學分割，得到呈無色油之標題化合物。
(159b)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟 -4-{[(1R,2S)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例20a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(296mg，0.649mmol)、在實施例159a中所製造之(1R,2S)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己醇(110mg，0.432mmol)、氫化鈉(63%；19.8mg，0.520mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(188mg，63%)。
(159c)5-氯-2-氟-4-{[(1R,2S)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例159b中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1R,2S)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(188mg，0.272mmol)、三乙基矽烷(0.20mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(139mg，95%)。
(159d)5-氯-2-氟-4-{[(1R,2S)-2-(1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例159c中所製造之5-氯-2-氟-4-{[(1R,2S)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(139mg，0.257mmol)、6M HCl(5.0mL)及甲醇(4.0mL)，依照實施 例158e進行反應及後處理，得到呈淡黃色固體之標題化合物(101mg，73%)。
[α]D 25 =-2.52(c 1.05,DMSO).
(實施例160)5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* ,5R* )-5-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00252
(160a)(1S* ,2R* ,5R* )-5-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
藉由使用1-甲基吡唑(500mg，6.09mmol)、正丁基鋰(2.69M己烷溶液；2.37mL，6.37mmol)、三級丁基(二甲基)[(1S* ,3R* ,6R* )-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-基氧基]矽烷(J.Pharm.Pharmacol.,49,835-842,1997；1.32g，5.78mmol)及THF(30mL)，依照實施例4a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(932mg，52%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：0.06(3H,s),0.08(3H,s),0.91(9H,s),1.48-1.76(3H,m),1.87-2.14(3H,m),2.56-2.62(1H,m),3.87(3H,s),4.03-4.08(1H,m),4.24-4.26(1H,m),6.11(1H,d,J=2.0Hz),7.44(1H,d,J=2.0Hz).
(160b)4-{[(1S* ,2R* ,5R* )-5-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-5-氯 -N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例20a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(91.6mg，0.201mmol)、在實施例160a中所製造之(1S* ,2R* ,5R* )-5-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(52.0mg，0.167mmol)、氫化鈉(63%；9.6mg，0.252mmol)及DMF(1.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(59.0mg，47%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：0.10(6H,s),0.96(9H,s),1.61-1.66(2H,m),1.82-1.88(2H,m),2.14-2.25(2H,m),3.04-3.08(1H,m),3.76(3H,s),3.77(3H,s),3.96(3H,s),4.30-4.32(1H,m),4.62(1H,dt,J=3.9,10.7Hz),5.18(1H,d,J=16.6Hz),5.25(1H,d,J=16.6Hz),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.41(2H,m),6.50(1H,d,J=11.7Hz),7.18-7.20(2H,m),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.93(1H,d,J=7.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=1.0Hz).
(160c)5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* ,5R* )-5-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例160b中所製造之4-{[(1S* ,2R* ,5R* )-5-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(59.0mg，0.0791mmol)、三乙基矽烷(0.050mL)、三氟乙酸(0.50mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理， 得到呈無色固體之標題化合物(9.5mg，25%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.70-1.92(4H,m),2.10-2.19(1H,m),2.33-2.35(1H,m),3.17-3.22(1H,m),3.91(3H,s),4.28-4.30(1H,m),4.75(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.15(1H,d,J=2.0Hz),6.93(1H,d,J=11.7Hz),7.01(1H,d,J=6.4Hz),7.28(1H,d,J=2.0Hz),7.91(1H,d,J=7.3Hz),8.25(1H,brs),8.53(1H,s).MS(E.SI)m/z：482[M+H]+.
(實施例161)5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* ,4R* )-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00253
(161a)(1S* ,2R* ,4R* )-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
藉由使用1-甲基吡唑(500mg，6.09mmol)、正丁基鋰(2.69M己烷溶液，2.37mL，6.37mmol)、三級丁基(二甲基)[(1R* ,3R* ,6S* )-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-基氧基]矽烷(J.Pharm.Pharmacol.,49,835-842,1997；1.32g，5.78mmol)及THF(30mL)，依照實施例4a進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(1.23g，69%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：0.06(3H,s),0.07(3H,s),0.93(9H,s),1.49-1.61(3H,m),1.78-1.97(3H,m),3.18-3.23 (1H,m),3.64-3.68(1H,m),3.85(3H,s),4.05-4.07(1H,m),6.07(1H,d,J=2.0Hz),7.44(1H,d,J=1.5Hz).
(161b)4-{[(1S* ,2R* ,4R* )-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例20a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(91.6mg，0.201mmol)、在實施例161a中所製造之(1S* ,2R* ,4R* )-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(52.0mg，0.167mmol)、氫化鈉(63%；9.6mg，0.252mmol)及DMF(1.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(90.0mg，72%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：0.08(3H,s),0.09(3H,s),0.94(9H,s),1.60-2.09(6H,m),3.58-3.63(1H,m),3.76(6H,s),3.93(3H,s),4.13-4.17(2H,m),5.21(2H,s),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.41(2H,m),6.45(1H,d,J=11.7Hz),7.21(1H,d,J=9.3Hz),7.23(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.34(1H,d,J=1.5Hz),7.92(1H,d,J=7.8Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=1.0Hz).
(161c)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* ,4R* )-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例161b中所製造之4-{[(1S* ,2R* ,4R* )-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-5-氯-N-(2,4-二 甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(90.0mg，0.120mmol)、氟化四丁基銨(1.0M THF溶液；0.241mL，0.241mmol)及THF(5.0mL)，依照實施例120c進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(65.3mg，86%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.83-2.17(6H,m),3.59-3.65(1H,m),3.76(6H,s),3.95(3H,s),4.14-4.19(1H,m),4.23-4.26(1H,m),5.21(2H,s),6.02(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.40(2H,m),6.43(1H,d,J=11.7Hz),7.18(1H,d,J=9.3Hz),7.22(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.93(1H,d,J=7.8Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(161d)5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* ,4R* )-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例161c中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* ,4R* )-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(65.3mg，0.103mmol)、三乙基矽烷(0.050mL)、三氟乙酸(0.50mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(32.6mg，71%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.77-2.04(6H,m),3.56-3.61(1H,m),3.90(3H,s),4.10-4.13(1H,m),4.51-4.56(1H,m),6.15(1H,d,J=2.0Hz),6.97(1H,d,J=12.2Hz),7.00(1H,d,J=6.4Hz),7.26(1H,d,J=2.0Hz),7.90(1H,d,J=7.3Hz),8.25(1H,d,J=6.4Hz),8.53(1H,s).
MS(ESI)m/z：482[M+H]+.
(實施例162)5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* ,4S* )-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00254
(162a)苯甲酸(1S* ,2R* ,4R* )-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己酯
藉由使用在實施例161a中所製造之(1S* ,2R* ,4R* )-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(1.07g，3.45mmol)、三乙基胺(2.88mL，20.7mmol)、苯甲醯氯(2.00mL，17.2mmol)及二氯甲烷(10mL)溶液，依照實施例107a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(1.30g，91%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：0.09(3H,s),0.10(3H,s),0.96(9H,s),1.67-1.75(2H,m),1.83-1.87(1H,m),1.95-2.05(3H,m),3.52-3.58(1H,m),3.87(3H,s),4.12-4.14(1H,m),5.11-5.16(1H,m),6.05(1H,d,J=2.0Hz),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.38(2H,t,J=7.3Hz),7.51(1H,tt,J=1.5,7.3Hz),7.85-7.87(2H,m).
(162b)苯甲酸(1S* ,2R* ,4R* )-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己酯
藉由使用在實施例162a中所製造之苯甲酸(1S* ,2R* ,4R* )-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己酯(1.30g，3.14mmol)、氟化四丁基銨(1.0M THF溶液；9.42mL，9.42mmol)及THF(5.0mL)，依照實施例120c進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(867mg，92%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.78-2.12(6H,m),3.53-3.58(1H,m),3.89(3H,s),4.22-4.25(1H,m),5.11-5.16(1H,m),6.08(1H,d,J=1.5Hz),7.34(1H,d,J=2.0Hz),7.39(2H,t,J=7.3Hz),7.52(1H,tt,J=1.5,7.3Hz),7.86-7.88(2H,m).
(162c)苯甲酸(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-側氧基環己酯
藉由使用在實施例162b中所製造之苯甲酸(1S* ,2R* ,4R* )-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己酯(439mg，1.46mmol)、戴斯馬丁試藥(1.24g，2.92mmol)及二氯甲烷(10mL)，依照實施例107c進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(430mg，99%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：2.10-2.16(1H,m),2.20-2.27(1H,m),2.54-2.59(1H,m),2.63-2.67(1H,m),2.76-2.82(1H,m),2.90-2.94(1H,m),3.79(1H,q,J=5.9Hz),4.00(3H,s),5.42-5.45(1H,m),6.10(1H,d,J=2.0Hz),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.48(2H,t,J=7.3Hz),7.61(1H,tt,J=1.0,7.8Hz),8.02-8.04(2H,m).
(162d)苯甲酸(1S* ,2R* ,4S* )-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己酯
於在實施例162c中所製造之苯甲酸(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-側氧基環己酯(430mg，1.44mmol)之乙醇(7.0mL)溶液中添加氫硼化鈉(164mg，4.34mmol)，於室溫攪拌5小時。在反應溶液中加水(10mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取後，將有機層以水(50mL)洗淨2次，並用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣藉由逆相層析(YMC HPLC COLUMN,YMC-Pack ODS-A；甲醇/水；6：4)精製，得到呈無色固體之標題化合物(293mg，69%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.59-1.70(3H,m),2.12-2.29(3H,m),3.07-3.13(1H,m),3.82-3.86(1H,m),3.86(3H,s),5.08-5.13(1H,m),6.10(1H,d,J=2.0Hz),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.38(2H,t,J=7.8Hz),7.51(1H,tt,J=1.5,7.3Hz),7.82-7.84(2H,m).
(162e)苯甲酸(1S* ,2R* ,4S* )-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己酯
於在實施例162d中所製造之苯甲酸(1S* ,2R* ,4S* )-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己酯(293mg，0.976mmol)及2,6-二甲基吡啶(0.136mL，1.17mmol)之二氯甲烷(5.0mL)溶液中添加三氟甲磺酸三級丁基(二甲基)矽烷酯(0.269mL，1.17mmol)，於室溫攪拌1小時。在反應溶液中加水(10mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；4：1)精製，得到呈無色固體之標題化合物(367mg，91%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：0.08(3H,s),0.09(3H.s ),0.90(9H,s),1.60-1.76(3H,m),2.00-2.05(1H,m),2.10-2.15(1H,m),2.24-2.28(1H,m),3.06-3.11(1H,m),3.76-3.83(1H,m),3.87(3H,s),5.09(1H,dt,J=4.4,1().3Hz),6.11(1H,d,J=2.0Hz),7.34(1H,d,J=2.0Hz),7.38(2H,t,J=7.3Hz),7.51(1H,tt,J=2.4,8.8Hz),7.82-7.84(2H,m).
(162f)(1S* ,2R* ,4S* )-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
將在實施例162e中所製造之苯甲酸(1S* ,2R* ,4S* )-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己酯(367mg，0.885mmol)及碳酸鉀(245mg，1.77mmol)之甲醇(5.0mL)溶液於室溫攪拌3小時。在反應溶液中加水(50mL)，並以乙酸乙酯(50mL)萃取後，將有機層用水(100mL)洗淨2次，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；3：2)精製，得到呈無色油之標題化合物(187mg，68%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：0.06(3H,s),0.07(3H,s),0.88(9H,s),1.50-1.61(3H,m),1.96-2..06(3H,m),2.65-2.71(1H,m),3.57-3.62(1H,m),3.69-3.76(1H,m),3.83(3H,s),6.07(1H,d,J=1.7Hz),7.37(1H,s).
(162g)4-{[(1S* ,2R* ,4S* )-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例20a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(152mg， 0.333mmol)、在實施例162f中所製造之(1S* ,2R* ,4S* )-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(94.0mg，0.303mmol)、氫化鈉(63%；17.3mg，0.454mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(81.5mg，36%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：0.08(3H,s),0.09(3H,s),0.89(9H,s),1.50-1.82(3H,m),2.01-2.18(3H,m),3.15-3.20(1H,m),3.76(6H,s),3.79-3.84(1H,m),3.93(3H,s),4.10-4.16(1H,m),5.19(1H,d,J=16.6Hz),5.23(1H,d,J=16.6Hz),6.08(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.40(3H,m),7.17-7.21(2H,m),7.36(1H,d,J=1.5Hz),7.93(1H,d,J=7.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(162h)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* ,4S* )-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例162g中所製造之4-{[(1S* ,2R* ,4S* )-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(81.5mg，0.109mmol)、氟化四丁基銨(1.0M THF溶液；0.218mL，0.218mmol)及THF(5.0mL)，依照實施例120c進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(66.5mg，89%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.49-1.79(3H,m),2.14-2.28(3H,m),3.16-3.21(1H,m),3.76(6H,s),3.86-3.92(1H,m),3.92(3H,s),4.11-4.18(1H,m),5.20(2H,s),6.07(1H,d,J= 2.0Hz),6.39-6.42(3H,m),7.17-7.21(2H,m),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.94(1H,d,J=7.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=1.0Hz).
(162i)5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* ,4S* )-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例162h中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* ,4S* )-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(66.5mg，0.0975mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(39.2mg，83%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD)δppm：1.56-1.77(3H,m),2.06-2.22(3H,m),3.79-3.85(1H,m),3.88(3H,s),4.50-4.55(1H,m),4.81-4.89(1H,m),6.18(1H,d,J=2.0Hz),6.95-7.00(2H,m),7.26(1H,d,J=2.0Hz),7.90(1H,d,J=7.3Hz),8.25(1H,d,J=5.9Hz),8.52(1H,s).
MS(ESI)m/z：482[M+H]+.
(實施例163)5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* ,5S* )-5-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00255
(163a)苯甲酸(1S* ,2R* ,5R* )-5-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己酯
藉由使用在實施例160a中所製造之(1S* ,2R* ,5R* )-5-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(774mg，2.49mmol)、三乙基胺(2.08mL，14.9mmol)、苯甲醯氯(1.45mL，12.6mmol)及二氯甲烷(8.0mL)溶液，依照實施例107a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(739mg，72%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：0.09(3H,s),0.14(3H,s),0.96(9H,s),1.58-1.68(2H,m),1.79-1.85(2H,m),2.07-2.15(1H,m),2.29-2.33(1H,m),2.97-3.02(1H,m),3.88(3H,s),4.27-4.30(1H,m),5.56(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.12(1H,d,J=2.0Hz),7.34(1H,d,J=2.0Hz),7.37(2H,t,J=7.3Hz),7.50(1H,tt,J=1.5,7.3Hz),7.84-7.86(2H,m).
(163b)苯甲酸(1S* ,2R* ,5R* )-5-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己酯
藉由使用在實施例163a中所製造之苯甲酸(1S* ,2R* ,5R* )-5-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己酯(739mg，1.78mmol)、氟化四丁基銨(1.0M THF溶液；5.34mL，5.34mmol)及THF(5.0mL)，依照實施例120c進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(517mg，97%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.67-1.80(2H,m),1.87-1.96(2H,m),2.08-2.16(1H,m),2.35-2.39(1H,m),3.04(1H,dt,J=2.9,10.3Hz),3.90(3H,s),4.35(1H,brs),5.55(1H,dt,J=3 .9,10.3Hz),6.15(1H,d,J=2.0Hz),7.34-7.39(3H,m),7.51(1H,t,J=7.3Hz),7.86(2H,d,J=8.3Hz).
(163c)苯甲酸(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-側氧基環己酯
藉由使用在實施例163b中所製造之苯甲酸(1S* ,2R* ,5R* )-5-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己酯(517mg，1.72mmol)、戴斯馬丁試藥(1.46g，3.44mmol)及二氯甲烷(10mL)，依照實施例107c進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(441mg，86%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.97-2.06(1H,m),2.31-2.37(1H,m),2.52-2.59(1H,m),2.62-2.69(2H,m),3.02-3.06(1H,m),3.46(1H,dt,J=4.4,9.3Hz),3.98(3H,s),5.47(1H,dt,J=5.4,8.8Hz),6.19(1H,d,J=2.0Hz),7.40-7.43(3H,m),7.56(1H,t,J=7.3Hz),7.88-7.90(2H,m).
(163d)苯甲酸(1S* ,2R* ,5S* )-5-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己酯
藉由使用在實施例163c中所製造之苯甲酸(1S* ,2R* )-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-側氧基環己酯(441mg，1.48mmol)、氫硼化鈉(168mg，4.44mmol)及乙醇(7.0mL)，依照實施例162d進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(290mg，65%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.44-1.65(3H,m),2.02-2.06(1H,m),2.12-2.14(1H,m),2.55-2.59(1H,m),2.96(1H,dt,J=3.9,11.7Hz),3.69-3.73(1H,m),3.87(3H,s),3.90-3.95(1H,m),5.16(1H,dt,J=4.4,11.2Hz),6.05(1H,d,J=2.0Hz),7.3 3(1H,d,J=2.0Hz),7.38(2H,t,J=7.8Hz),7.52(1H,t,J=7.3Hz),7.83-7.85(2H,m).
(163e)苯甲酸(1S* ,2R* ,5S* )-5-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己酯
藉由使用在實施例163d中所製造之苯甲酸(1S* ,2R* ,5S* )-5-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己酯(290mg，0.966mmol)、2,6-二甲基吡啶(0.136mL，1.17mmol)、三氟甲磺酸三級丁基(二甲基)矽烷酯(0.269mL，1.17mmol)及二氯甲烷(5.0mL)，依照實施例162e進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(327mg，82%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：0.09(3H,s),0.10(3H,s),0.89(9H,s),1.45-1.67(3H,m),1.98-2.04(2H,m),2.43-2.47(1H,m),2.91-2.96(1H,m),3.84-3.89(1H,m),3.86(3H,s),5.16(1H,dt,J=4.4,11.2Hz),6.05(1H,d,J=2.0Hz),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.37(2H,t,J=7.3Hz),7.51(1H,tt,J=1.5,7.3Hz),7.84-7.86(2H,m).
(163f)(1S* ,2R* ,5S* )-5-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
藉由使用在實施例163e中所製造之苯甲酸(1S* ,2R* ,5S* )-5-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己酯(327mg，1.09mmol)、碳酸鉀(301mg，2.18mmol)及甲醇(5.0mL)，依照實施例162f進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(207mg，87%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：0.08(3H,s),0.08(3H,s),0.89(9H,s),1.34-1.45(2H,m),1.50-1.57(1H,m),1.86-1.94(2H,m),2.23-2.26(1H,m),2.55-2.59(1H,m),3.58-3.63(1H,m),3.72-3.78(1H,m),3.80(3H,s),6.00(1H,s),7.33(1H,s).
(163g)4-{[(1S* ,2R* ,5S* )-5-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例20a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(152mg，0.333mmol)、在實施例163f中所製造之(1S* ,2R* ,5S* )-5-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(94.0mg，0.303mmol)、氫化鈉(63%；17.3mg，0.454mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(174mg，77%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：0.07(3H,s),0.08(3H,s),0.88(9H,s),1.47-1.72(3H,m),2.01-2..05(2H,m),2.32-2.36(1H,m),2.98-3.03(1H,m),3.76(6H,s),3.78-3.82(1H,m),3.91(3H,s),4.16(1H,dt,J=3.9,10.7Hz),5.19(1H,d,J=16.6Hz),5.24(1H,d,J=16.6Hz),6.00(1H,d,J=2.0Hz),6.37-6.40(3H,m),7.18(1H,d,J=8.8Hz),7.22(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.34(1H,d,J=2.0Hz),7.93(1H,d,J=7.3Hz),8.46(1H,d,J=6.4Hz),8.80(1H,d,J=1.0Hz).
(163h)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* ,5S* )-5-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例163g中所製造之4-{[(1S* ,2R* ,5S* )-5-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(174mg，0.233mmol)、氟化四丁基銨(1.0M THF溶液；0.466mL，0.466mmol)及THF(5.0mL)，依照實施例120c進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(148mg，93%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：1.46-1.69(3H,m),2.04-2.08(1H,m),2.14-2.17(1H,m),2.46-2.49(1H,m),3.01-3.06(1H,m),3.76(6H,s),3.81-3.88(1H,m),3.93(3H,s),4.18(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),5.20(1H,d,J=17.1Hz),5.23(1H,d,J=16.6Hz),6.01(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.43(3H,m),7.17(1H,d,J=8.8Hz),7.22(1H,d,J=5.9Hz),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.93(1H,d,J=7.3Hz),8.46(1H,d,J=6.4Hz),8.79(1H,s).
(163i)5-氯-2-氟-4-{[(1S* ,2R* ,5S* )-5-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例163h中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S* ,2R* ,5S* )-5-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(148mg，0.217mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(80.5mg，77%)。
1 H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm：1.45-1.75(3H,m),1.97-2.08(2H,m),2.43-2.46(1H,m),3.10-3.15(1H,m),3.81-3. 86(1H,m),3.88(3H,s),4.56(1H,dt,J=3.9,10.7Hz),6.13(1H,s),6.96-7.01(2H,m),7.25(1H,s),7.91(1H,d,J=7.3Hz),8.25(1H,d,J=6.4Hz),8.53(1H,s).
MS(ESI)m/z：482[M+H]+.
(實施例164)5-氯-2-氟-4-{[(1R,2S,4S)-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00256
(164a)(1R,2S,4S)-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
將在實施例161a中所製造之(1S* ,2R* ,4R* )-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇藉由CHIRALFLASH IC(Daicel股份有限公司；己烷/異丙醇；6：4)進行光學分割，得到呈無色油之標題化合物。
(164b)4-{[(1R,2S,4S)-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例20a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(243mg，0.533mmol)、在實施例164a中所製造之(1R,2S,4S)-4-{[ 三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(138mg，0.444mmol)、氫化鈉(63%；25.4mg，0.667mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(272mg，82%)。
(164c)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1R,2S,4S)-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例164b中所製造之4-{[(1R,2S,4S)-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(272mg，0.364mmol)、氟化四丁基銨(1.0M THF溶液；0.729mL，0.729mmol)及THF(5.0mL)，依照實施例120c進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(189mg，82%)。
(164d)5-氯-2-氟-4-{[(1R,2S,4S)-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例164c中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1R,2S,4S)-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(189mg，0.299mmol)、三乙基矽烷(0.050mL)、三氟乙酸(0.50mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(86.0mg，60%)。
[α]D 25 =-10.0(c 1.04,DMSO).
(實施例165)5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R,4R)-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00257
(165a)(1S,2R,4R)-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
將在實施例161a中所製造之(1S* ,2R* ,4R* )-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇藉由CHIRALFLASH IC(Daicel股份有限公司；己烷/異丙醇；6：4)進行光學分割，得到呈無色油之標題化合物。
(165b)4-{[(1S,2R,4R)-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例20a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(238mg，0.522mmol)、在實施例165a中所製造之(1S,2R,4R)-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(135mg，0.434mmol)、氫化鈉(63%；24.8mg，0.651mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(262mg，81%)。
(165c)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S,2R,4R)-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例165b中所製造之4-{[(1S,2R,4R)-4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(262mg，0.351mmol)、氟化四丁基銨(1.0M THF溶液；0.702mL，0.702mmol)及THF(5.0mL)，依照實施例120c進行反應及後處理，得到呈無色無定形物之標題化合物(153mg，69%)。
(165d)5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R,4R)-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例165c中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S,2R,4R)-4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(153mg，0.242mmol)、三乙基矽烷(0.050mL)、三氟乙酸(0.50mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(92.0mg，79%)。
[α]D 25 =9.62(c 0.915,DMSO).
(實施例166)乙酸(1R,3R,4S)-4-[2-氯-5-氟-4-(嘧啶-4-基胺甲醯基)苯氧基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己酯
Figure TWI612042BD00258
將在實施例165d中所製造之5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R,4R)-4-羥基-2-(1-甲基-1.H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(22.0mg，0.046mmol)、乙酸酐(0.50mL)及4-(N,N-二甲基胺基)吡啶(0.6mg，0.0046mmol)之吡啶(1.0mL)溶液於室溫攪拌3小時。將反應溶液濃縮後，在濃縮殘渣中添加1M HCl(10mL)，並用二氯甲烷(50mL)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後、將殘渣藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇；10：1)精製，得到呈無色固體之標題化合物(22.0mg，91%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1..68-1.75(1H,m),1.88-1.97(2H,m),2.05-2.15(2H,m),2.15(3H,s),2.22-2.27(1H,m),3.40-3.45(1H,m),3.94(3H,s),4.19(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),5.18-5.19(1H,m),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.45(1H,d,J=11.2Hz),7.26-7.27(1H,m),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.96(1H,d,J=7.3Hz),8.39(1H,d,J=6.4Hz),8.82(1H,s).
MS(ESI)m/z：524[M+H]+.
(實施例167)5-氯-2-氟-4-{[(1S,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00259
(167a)(3aS,7aS)-3a-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)六氫-1,3-苯并二
Figure TWI612042BD00260
茂-2-酮
將在實施例123c中所製造之(1S,2S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己烷-1,2-二醇(1.21g，6.17mmol)、二甲基胺基吡啶(75.3mg，0.62mmol)及羰基二咪唑(2.0g，12.3mmol)之甲苯(20mL)溶液於過熱回流下攪拌3小時。在反應溶液中添加羰基二咪唑(1.0g，6.17mmol)，再將反應溶液於過熱回流下攪拌3小時。在反應溶液中再度添加羰基二咪唑(0.50g，3.08mmol)，並將反應溶液於過熱回流下攪拌3小時。放冷後，將反應溶液減壓濃縮，將殘渣藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；7：3)精製，得到呈無色固體之標題化合物(1.18g，86%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.26-1.35(1H,m),1.60-1.77(3H,m),1.87-1.94(1H,m),2.02-2.08(1H,m),2.28-2.33(2H,m),4.02(3H,s),4.90(1H,t,J=3.4Hz),6.19(1H,d,J=2.0Hz),7.45(1H,d,J=2.0Hz).
(167b)(1S,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
將在實施例167a中所製造之(3aS,7aS)-3a-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)六氫-1,3-苯并二
Figure TWI612042BD00261
茂-2-酮(500mg，2.25mmol)及鈀碳(10%；500mg)之THF(10mL)溶液於氫氣環境下，在60℃攪拌12小時。過濾反應溶液(用矽藻土) ，將濃縮殘渣藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；2：1)精製，得到呈無色油之標題化合物(85mg，21%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.34-1.44(2H,m),1.50-2.00(6H,m),2.83-2.87(1H,m),3.80(3H,s),3.94-3.96(1H,m),6.15(1H,d,J=2.0Hz),7.39(1H,d,J=1.0Hz).
(167c)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例20a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(98.0mg，0.215mmol)、在實施例167b中所製造之(1S,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(38.7mg，0.215mmol)、氫化鈉(63%；12.0mg，0.315mmol)及DMF(1.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(98.0mg，74%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.47-1.98(6H,m),2.13-2.28(2H,m),2.97-3.00(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.85(3H,s),4.58-4.59(1H,m),5.21(1H,d,J=16.6Hz),5.25(1H,d,J=16.6Hz),6.17(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.41(3H,m),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.24(1H,d,J=6.4Hz),7.28(1H,d,J=8.8Hz),8.00(1H,d,J=7.3Hz),8.47(1H,d,J=5.9Hz),8.80(1H,s).
(167d)5-氯-2-氟-4-{[(1S,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例167c中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1S,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5- 基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(98.0mg，0.159mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(67.0mg，90%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：1.48-1.84(6H,m),1.99-2.10(2H,m),3.18-3.21(1H,m),3.80(3H,s),4.91-4.92(1H,m),5.99(1H,d,J=2.0Hz),6.96(1H,brs),7.10-7.12(2H,m),7.83(1H,d,J=7.3Hz),8.26(1H,brs),8.58(1H,s).
MS(ESI)m/z：466[M+H]+；[α]D 25 =120.8(c 1.04,DMSO).
(實施例168)5-氯-2-氟-4-{[(1R,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00262
(168a)(1R,2R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己烷-1,2-二醇
藉由使用在實施例123b中所製造之5-(環己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(1.00g，6.16mmol)、甲磺醯胺(586mg，6.16mmol)、三級丁醇(10mL)、水(10mL)及AD-mixβ(Aldrich公司；8.67g)，依照實施例102a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(1.21g，99%)。
(168b)(3aR,7aR)-3a-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)六氫-1,3-苯并二
Figure TWI612042BD00263
茂-2-酮
藉由使用在實施例168a中所製造之(1R,2R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己烷-1,2-二醇(1.21g，6.17mmol)、二甲基胺基吡啶(75.3mg，0.62mmol、羰基二咪唑(3.50g，21.6mmol)及甲苯(20mL)，依照實施例167a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(1.26g，92%)。
(168c)(1R,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇
藉由使用在實施例168b中所製造之(3aR,7aR)-3a-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)六氫-1,3-苯并二
Figure TWI612042BD00264
茂-2-酮(760mg，3.42mmol)、鈀碳(10%；760mg)及THF(10mL)溶液，依照實施例167b進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(133mg，22%)。
(168d)5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1R,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例20a中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(80.0mg，0.175mmol)、在實施例168c中所製造之(1R,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己醇(31.6mg，0.175mmol)、氫化鈉(63%；8.0mg，0.210mmol)及DMF(1.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(55.0mg，51%)。
(168e)5-氯-2-氟-4-{[(1R,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例168d中所製造之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-{[(1R,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(55.0mg，0.0893mmol)、三乙基矽烷(0.10mL)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，依照實施例1b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(41.6mg，99%)。
MS(ESI)m/z：466[M+H]+；[α]D 25 =-116.1(c 1.01,DMSO).
(實施例169)2,6-二氟-4-{[(1R,2S)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00265
(169a)(1R* ,2S* )-2-(1H-吡唑-4-基)環己醇
藉由使用4-碘-1H-吡唑(5.82g，30.0mmol)、丁基鋰(2.69M己烷溶液；22.3mL，60.0mmol)、三氟化硼二乙基醚錯合物(7.54mL，60.0mmol)、1,2-環氧環己烷(3.24g，33.0mmol)及THF(120mL)，依照實施例155b進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(0.48g，10%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.26-1.51(4H,m),1.73-2.11(4H,m),2.43-2.48(1H,m),3.41-3.46(1H,m),7.51(2H,s).
(169b)(1R,2S)-2-(1H-吡唑-4-基)環己醇
將在實施例169a中所製造之(1R* ,2S* )-2-(1H-吡唑-4-基)環己醇藉由CHIRALPAK AD-H(Daicel股份有限公司；己烷/乙醇；8：2)進行光學分割，得到呈無色固體之標題化合物。
(169c)(1R,2S)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己醇
於在實施例169b中所製造之(1R,2S)-2-(1H-吡唑-4-基)環己醇(170mg，1.02mmol)之DMF(5.0mL)溶液中添加氯甲基甲基醚(0.078mL，1.02mmol)，將反應溶液於室溫攪拌2小時。將反應溶液減壓濃縮後，將殘渣藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯；7：3)精製，得到.呈無色固體之標題化合物(132mg，61%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.26-1.48(4H,m),1.74-2.09(4H,m),2.39-2.44(1H,m),3.34(3H,s),3.40-3.44(1H,m),5.35(2H,s),7.46(1H,s),7.49(1H,s).
(169d)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-4-({(1R,2S)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例27a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(178mg，0.405mmol)、在實施例169c中所製造之(1R,2S)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(71.0mg，0.338mmol)、氫化鈉(63%；19.3mg，0.507mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(62.2mg，29%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：1.37-1.65(4H,m),1.81-2.19(4H,m),2.78-2.84(1H,m),3.22(3H,s),3.77(3H,s),3.82(3H,s),3.98-4.04(1H,m),5.26(2H,s),5.28(2H,s),6.35-6.44(4H,m),7.18(1H,dd,J=1.2,5.9Hz),7.21(1H,d,J=8.2Hz),7.34(1H,s),7.41(1H,s),8.44(1H,d,J=6.3Hz),8.78(1H,d,J=0.8Hz).
(169e)2,6-二氟-4-{[(1R,2S)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例169d中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-4-({(1R,2S)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(62.2mg，0.0988mmol)、三乙基矽烷(0.080mL)、二氯甲烷(1.0mL)、三氟乙酸(1.0mL)、甲醇(6.0mL)及6M鹽酸(2.0mL)，依照實施例147e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(37.0mg，85%)。
[α]D 25 =-23.0(c 1.04,DMSO).
(實施例170)2-氟-5-甲基-4-{[(1R,2S)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00266
(170a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-({(1R,2S)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己基} 氧基)-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例43a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(154mg，0.354mmol)、在實施例169c中所製造之(1R,2S)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(61.8mg，0.294mmol)、氫化鈉(63%；16.8mg，0.441mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(144mg，78%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：1.41-1.65(4H,m),1.80-2.20(4H,m),2.14(3H,s),2.85-2.90(1H,m),3.20(3H,s),3.76(3H,s),3.79(3H,s),4.00-4.04(1H,m),5.25(2H,s),5.27(2H,s),6.38-6.41(3H,m),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.30(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.34(1H,s),7.41(1H,s),7.68(1H,d,J=7.8Hz),8.42(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,d,J=1.0Hz).
(170b)2-氟-5-甲基-4-{[(1R,2S)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例170a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-({(1R,2S)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(144mg，0.230mmol)、三乙基矽烷(0.184mL)、二氯甲烷(1.0mL)、三氟乙酸(1.0mL)、甲醇(15mL)及6M鹽酸(5.0mL)，依照實施例147e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(51.7mg，52%)。
[α]D 25 =-20.3(c 0.979,DMSO).
(實施例171)2,6-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡 唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00267
(171a)(1S,2R)-2-(1H-吡唑-4-基)環己醇
將在實施例169a中所製造之(1R* ,2S* )-2-(1H-吡唑-4-基)環己醇藉由CHIRALPAK AD-H(Daicel股份有限公司；己烷/乙醇；8：2)進行光學分割，得到呈無色固體之標題化合物。
(171b)(1S,2R)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己醇
藉由使用在實施例171a中所製造之(1S,2R)-2-(1H-吡唑-4-基)環己醇(144mg，0.866mmol)、氯甲基甲基醚(0.069mL，0.908mmol)及DMF(4.0mL)，依照實施例169c進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(132.2mg，73%)。
(171c)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-4-({(1S,2R)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例27a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(156mg，0.355mmol)、在實施例171b中所製造之(1S,2R)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(62.2mg，0.296mmol)、 氫化鈉(63%；16.9mg，0.444mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(40.5mg，22%)。
(171d)2,6-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例171c中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二氟-4-({(1S,2R)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(40.5mg，0.0643mmol)、三乙基矽烷(0.055mL)、二氯甲烷(1.0mL)、三氟乙酸(1.0mL)、甲醇(6.0mL)及6M鹽酸(2.0mL)，依照實施例147e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(28.0mg，99%)。
(實施例172)2-氟-5-甲基-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
Figure TWI612042BD00268
(172a)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-({(1S,2R)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例43a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(174mg，0.400mmol)、在實施例171a中所製造之 (1S,2R)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己醇(70.0mg，0.333mmol)、氫化鈉(63%；19.0mg，0.499mmol)及DMF(2.0mL)，依照實施例1a進行反應及後處理，得到呈無色油之標題化合物(61.5mg，30%)。
(172b)2-氟-5-甲基-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
藉由使用在實施例172a中所製造之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-4-({(1S,2R)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]環己基}氧基)-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(61.5mg，0.0983mmol)、三乙基矽烷(0.079mL)、二氯甲烷(1.0mL)、三氟乙酸(1.0mL)、甲醇(15mL)及6M鹽酸(5.0mL)，依照實施例147e進行反應及後處理，得到呈無色固體之標題化合物(42.0mg，99%)。
[α]D 25 =16.1(c 0.943,DMSO).
(製劑例1)
藉由將5g之實施例119之化合物、90g之乳糖、34g之玉米澱粉、20g之結晶纖維素及1g之硬脂酸鎂，用摻合機混合後，以錠劑機打錠，得到錠劑。
(製劑例2)
藉由將5g之實施例122之化合物、90g之乳糖、34g之玉米澱粉、20g之結晶纖維素及1g之硬脂酸鎂，用摻合機混合後，以錠劑機打錠，得到錠劑。
(製劑例3)
藉由將5g之實施例124之化合物、90g之乳糖、34g之玉米澱粉、20g之結晶纖維素及1g之硬脂酸鎂，用摻合 機混合後，以錠劑機打錠，得到錠劑。
(製劑例4)
藉由將5g之實施例143之化合物、90g之乳糖、34g之玉米澱粉、20g之結晶纖維素及1g之硬脂酸鎂，用摻合機混合後，以錠劑機打錠，得到錠劑。
(製劑例5)
藉由將5g之實施例171之化合物、90g之乳糖、34g之玉米澱粉、20g之結晶纖維素及1g之硬脂酸鎂，用摻合機混合後，以錠劑機打錠，得到錠劑。
(試驗例1)細胞株之構築及培養
使用Lipofectamine(Invitrogen)，使從人腦選殖之hNav1.7及hNavβ1、β2亞單元於HEK293A細胞中安定地表現，以表現量為指標，，選擇hNav1.7/β1/β2安定表現細胞株。培養用培養基係使用添加有20%牛胎兒血清(Hyclone)、100U/ml青黴素(Invitrogen)、100μg/ml鏈黴素(Invitrogen)、200μg/ml潮黴素B(Invitrogen)、200μg/ml博萊黴素(zeocin)(Invitrogen)、1μg/ml嘌呤黴素(puromycin)(Clontech)之DMEM(Invitrogen)。
(試驗例2)電氣生理學的評價(J.Biomol.Screen.,2006 Aug；11(5)：488-96.)
電流記錄係用全自動膜片鉗系統(auto patch-clamp system)IonWorks Quattro(Molecular Devices)之Population Patch Clamp模式取得。操作方法係依照機器之操作手冊。細胞外液係使用含有鈣及鎂之杜白可(Dulbecco)磷酸緩衝液(Sigma)，細胞內液係使用低Cl-緩 衝液(含100mM葡萄糖酸鉀、40mM KCl、3.2mM MgCl2 5mM EGTA、5mM Hepes，pH7.3)。使受檢化合物溶解於二甲基亞碸(DMSO)中，調製30mM之儲備溶液(stock solution)，以測定時之DMSO濃度成為0.3%之方式，藉由細胞外液製作4倍稀釋系列。
將在T150燒瓶(Sumilon)中培養至70-80%融合狀態之hNav1.7/β1/β2細胞，用PBS，繼而用Versene(Invitrogen)清洗後，與0.05%胰蛋白酶(Invitrogen)於37℃反應3分鐘，並回收。藉由培養用培養基清洗後，以細胞外液懸浮成2×106細胞/ml，用於測定。細胞膜之穿孔係藉由含有100μg/ml兩性黴素B(amphotericin)(Sigma)之細胞內液來進行。
電流應答係以10kHz之取樣頻率取得。泄漏電流(leakage current)校正，係藉由在試驗脈衝之前，提供-110mV之階躍脈衝(step pulse)而進行。在即將提供試驗脈衝之前，以-100mV進行5秒膜電位固定。
為了調查受檢化合物所產生之阻害作用之膜電位依存性，提供如以下之試驗脈衝。亦即，賦與-10mV去極化脈衝(depolarizing impulse)50毫秒後，以-100mV進行200毫秒固定，於約50%之使通道不活性化之電位(V1/2)下保持2秒，並賦與50毫秒之-10mV之去極化脈衝。試驗脈衝，則係於添加受檢化合物前提供，各添加3.5μl之受檢化合物溶液，進行5分30秒培養後，再度提供。IonWorks Quattro，由於測定電極頭(E-head)與藥液添加頭(F-head)分離，在受檢化合物之添加及培養時，膜電位並未固定。
受檢化合物之阻害作用之解析係分別針對2次去極化脈衝所產生之應答來進行。以受檢化合物添加前之電阻值對添加後之電阻值的比例進入0.5-1.6之範圍、密封電阻值為30MΩ以上、及受檢化合物添加前之電流應答為所有孔平均值之3分之1以上為條件，選擇進行解析之數據。阻害活性值係依據受檢化合物添加前及添加後之去極化脈衝所產生之電流來決定，以S形(sigmoid)用量反應函數：y=底部+(頂部-底部)(1+10^[(LogEC50-x)×斜率(Hill slope)])
回歸分析包含6點之濃度應答曲線，算出50%阻害濃度(IC50)。
將受檢化合物對於第2次去極化脈衝所產生之應答(預脈衝電位為V1/2)之阻害作用之IC50值示於表7-1及7-2中。
Figure TWI612042BD00269
Figure TWI612042BD00270
(試驗例3)熱痛覺過敏檢定
在本發明中，係使用熱痛覺過敏發病之小鼠及大鼠進行評價。
將試驗化合物經口投與至動物，於試驗責任者設定之測定時間進行熱痛覺過敏之評價。亦即，在動物之後肢足底施加熱刺激，測定至其採取舐足、揮足等逃避動作為止之潛在時間。
試驗化合物之評價，係藉由算出在一定用量下改善載劑投與群之疼痛分數之比例(%)而進行。將於一定用量下之改善疼痛分數之比例(%)示於表8-1及8-2中，其中C表示改善率為0-30%，B表示改善率為31-60%，A表示改善率為61%-100%。
Figure TWI612042BD00271
Figure TWI612042BD00272
[產業上之可利用性]
本發明之化合物或其藥理學上容許之鹽可使用作為用於治療及/或預防疼痛或鈉通道介入之疾病、中樞神經系統障害等障害之醫藥組成物之有效成分。

Claims (18)

  1. 一種式(I)所示之化合物或其藥理上容許之鹽，
    Figure TWI612042BC00001
     [式中，Ar1係吡唑基；Ar2係選自由噻二唑基、噻唑基及嘧啶基所組成之群組；R1、R2及R3係各自獨立選自由氫原子、氯原子、氟原子及甲基所組成之群組；R4及R5係各自獨立選自由氫原子及氟原子所組成之群組；n表示1至2之整數；其中，Ar1可具有獨立地從C1-C2烷基、胺基及乙醯基胺基所組成之群組選出之1或2個取代基；Ar2可具有1或2個鹵素原子作為取代基]。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中式(I)所示之化合物係：2,5-二氟-4-{[(1S＊,2R＊)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺；3-氯-4-{[(1S＊,2R＊)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；2,5-二氟-4-{[(1S＊,2R＊)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺； 2-氟-4-{[(1S＊,2R＊)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；2,5-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；2,5-二氟-4-{[(1S＊,2R＊)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S＊,2R＊)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；2,3-二氟-4-{[(1S＊,2R＊)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S＊,2R＊)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；5-氯-2-氟-4-{[(1S＊,2R＊)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；2-氟-3-甲基-4-{[(1S＊,2R＊)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺，4-{[(1S＊,2R＊)-2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-5-氯-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S＊,2R＊)-2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基) 環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；或4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中式(I)所示之化合物係：2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；或4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中式(I)所示之化合物係：2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺；或4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中式(I)所示之化合物係2-氟-4-{[(1S＊,2R＊)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中式(I)所示之化合物係4-{[(1S＊,2R＊)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許之 鹽，其中式(I)所示之化合物係5-氯-2-氟-4-{[(1S＊,2R＊)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中式(I)所示之化合物係2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中式(I)所示之化合物係4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中式(I)所示之化合物係5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中式(I)所示之化合物係4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺。
  12. 一種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1至11項之任一項之化合物或其藥理上容許之鹽，及藥學上容許之載劑。
  13. 如申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其係用於治療疼痛。
  14. 如申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其係用於治 療從由急性痛；慢性痛；因軟組織或末梢損傷所產生之疼痛；帶狀疱疹後神經痛；中樞神經性疼痛；神經障害性疼痛；偏頭痛；關連於變形性關節症或風濕性關節之疼痛；關連於挫傷、切斷、扭傷或外傷之疼痛；脊椎痛；脊髓或腦幹損傷所引起之疼痛；腰部痛；坐骨神經痛；牙痛；肌肉‧肌膜性疼痛症候群；會陰切開痛；痛風痛；心臓痛；肌肉痛；眼痛；炎症性疼痛；口腔顏面部疼痛；腹痛；月經困難症；關連於月經困難症、陣痛或子宮內膜症之疼痛；體因性痛；關連於神經或體質損傷之疼痛；疼痛性抽搐；關連於神經瘤或血管炎之疼痛；因糖尿病性神經障害所產生之疼痛或糖尿病性末梢神經障害性疼痛；因化學療法誘導神經障害所產生之疼痛；非典型顏面痛；神經障害性腰部痛；三叉神經痛；枕部神經痛；髓節或肋間神經痛；HIV關連神經痛；AIDS關連神經痛；痛覺過敏；熱傷痛；特發性痛；化學療法所引起之疼痛；枕部神經痛；心因性疼痛；關連於膽結石之疼痛；關連於癌之神經因性或非神經因性疼痛；幻肢痛；功能性腹痛；頭痛；急性或慢性緊張性頭痛；竇性頭痛；群發頭痛；顳下頜骨痛；上頜竇痛；因強直性脊椎關節炎所產生之疼痛；術後痛；瘢痕痛；慢性非神經因性疼痛；纖維肌肉痛症所組成之群組中選出之疾患或症狀。
  15. 如申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其係用於治療由糖尿病性神經障害所產生之疼痛。
  16. 一種如申請專利範圍第1至11項之任一項之化合物 或其藥理上容許之鹽之使用，其係用於製造醫藥組成物。
  17. 如申請專利範圍第16項之使用，其中該醫藥組成物係用於治療疼痛。
  18. 如申請專利範圍第16項之使用，其中該醫藥組成物係用於治療糖尿病性神經障害所產生之疼痛之醫藥組成物。
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