TWI691332B - 噻唑烷酮化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

一種包含式(I)化合物之用於治療鴉片受體相關病症之醫藥組成物，也 揭露了使用這種化合物治療鴉片受體相關病症之方法，進一步揭露兩組式(I)之噻唑烷酮化合物：(i)各自具有大於90%鏡像超越值之化合物以及(ii)各自經氘取代之化合物

Description

噻唑烷酮化合物及其用途
本發明提供一種噻唑烷酮化合物及其醫藥組成物，可用於治療鴉片受體相關病症。
鴉片被分為天然鴉片(例如嗎啡和可待因諾斯托品(codeine noscopine))、半合成鴉片(例如海洛因、氧化嗎啡酮(oxymorphone)和氫化嗎啡酮(hydromorphone))、合成鴉片(例如美沙酮(methadone)、嗎啡喃(morphinians)和苯並嗎喃(benzamorphans))和胜肽鴉片(peptides opioid)(例如腦內啡(endorphins)、腦啡肽(enkephalins)和強啡肽(dynorphins))。
在本領域中熟知，鴉片作用於中樞及外周神經系統以產生各種藥理作用，包含止痛、嗜眠、情緒轉變(mood changes)、呼吸抑制、眩暈、精神混濁、煩躁搔癢(dysphoria pruritus)、噁心、嘔吐、增加腸道中的壓力、減少胃腸蠕動、改變內分泌或自主神經系統。他們一直以來是治療急性疼痛(如手術後疼痛)和慢性及癌症疼痛的最有力和有效的鎮痛劑。
鴉片主要活化鴉片受體的三種典型亞型，即μ-型鴉片受體(mu-opioid receptor，MOR)、δ-型鴉片受體(delta-opioid receptor，DOR)和κ-型鴉片受體(kappa-opioid receptor，KOR)，以發揮治療效果，這些鴉片受體皆為G蛋 白耦合受體(G-protein-coupled receptors)。大多數臨床上作為止痛劑的鴉片類止痛劑會產生非期望的效果，例如抑制呼吸。此外，長期使用鴉片類止痛劑來控制慢性疼痛會產生嚴重的副作用，例如耐受性、依賴及成癮性。
有需要開發新的鴉片類止痛劑化合物，其可調節鴉片受體並產生較少的副作用，以治療鴉片受體相關病症(opioid receptor-associated conditions)，例如疼痛、免疫功能和胃食道逆流(esophageal reflux)。
本發明涉及MOR之拮抗劑轉促效劑之異構調節劑(antagonist-to-agonist allosteric modifier)，用以治療鴉片受體相關病症。這種調節劑與MOR拮抗劑合併產生止痛作用，不產生嚴重副作用。
在一態樣中，本發明涉及治療鴉片受體相關病症之方法，該方法包含給予μ-型鴉片受體拮抗劑和有效劑量的式(I)之化合物：
Figure 106107199-A0202-12-0002-1443
其中，U為C1-6烷基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C6-14芳基或C1-13雜芳基；V為C1-6烷基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、-L-C6-14芳基或-L-C1-13雜芳基，L為一鍵、NR或S(O)2；X為S、SO2、CRR'、O或N；Y為CRR'、O或N；且W為-C(O)-、-CH=、-CH2-、N或O，其中，每一C1-6烷基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C6-14芳基和C1-13雜芳基各自獨立，或者選擇性地經單-、二-或三-取代基取代，該取代基係選自鹵素、OH、CN、CF3、NH2、NO2、SO2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C3-8 環烷基、C2-8雜環烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6二烷氨基、C7-12芳烷基、C1-12雜芳烷基、C6-14芳基、C1-13雜芳基、-C(O)OR、-C(O)NRR'、-C(O)R、-C(O)NRS(O)2R'、-C(O)NRS(O)2NR'R"、-C(=NH)NRR'、-S(O)2R、-S(O)2NRR'、-NRR'、-NRC(O)R'、-NRS(O)2R'或-NRS(O)2NR'R"；或選擇性地與C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C6-14芳基或C1-13雜芳基稠和；每一R、R'和R"各自獨立為H、鹵素、OH、CN、COOH、單-、二-或三-烷基取代之矽基、乙醯基、乙醯胺基、二烷氨基、烷氨基、C1-6烷基、C1-6多鹵代烷基(multihaloalkyl)、C1-6烷氧基、C1-6多鹵代烷氧基(multihaloalkoxy)、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C6-14芳基或C1-13雜芳基；且
Figure 106107199-A0202-12-0003-932
是單鍵或雙鍵。
除了施用式(I)之化合物外，上述用於治療鴉片受體相關病症之方法還可包含施用MOR拮抗劑，例如納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)、samidorphan、cyprodime、clocinnamox和β-FNA。他們可以共同(即在一種醫藥組成物中)或分開(即在兩種醫藥組成物中)施用。
此方法藉由獨特的機制作用，即鴉片受體拮抗劑介導的(opioid antagonist-mediated)MOR活化以產生止痛作用(analgesia)。與使用MOR促效劑(agonist)不同，本發明之方法將異構調節劑(allosteric modifier)與MOR拮抗劑合併使用以產生止痛作用，而不產生嚴重副作用，例如耐受性、依賴及成癮性。
在另一態樣中，本發明涉及式(I)之化合物：
Figure 106107199-A0202-12-0003-1444
其中X為S，Y為-CH2-，W為-C(O)-，A環為
Figure 106107199-A0202-12-0004-1445
，U為C6-14芳基或C1-13雜芳 基，且V為
Figure 106107199-A0202-12-0004-1446
，其中，R1為鹵素、C1-6烷基或C2-6烯基；每一R2、R4和R5各自獨立為H、C1-6烷基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C1-6烷氧基、C6-14芳基或C1-13雜芳基；且R3為鹵素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-13雜芳基、-C(O)OR、-C(O)NRR'、-C(O)R、-C(O)NRS(O)2R'、-C(O)NRS(O)2NR'R"、-C(=NH)NRR'、-NRC(O)R'、-NRR'或-NRS(O)2R'，每一R、R'和R"各自獨立為H、鹵素、OH、CN、COOH、單-、二-、三-烷基取代之矽基、乙醯基、乙醯胺基、二烷氨基、烷氨基、C1-6烷基、C1-6多鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6多鹵代烷氧基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C6-14芳基或C1-13雜芳基；且該化合物具有大於90%之鏡像超越值(enantiomeric excess)。
在另一態樣中，本發明涉及式(I)之化合物：
Figure 106107199-A0202-12-0004-1566
其中X為S，Y為-CH2-，W為-C(O)-，A環為
Figure 106107199-A0202-12-0004-1568
，U為C6-14芳基或C1-13雜芳基，且V為
Figure 106107199-A0202-12-0004-1449
，其中，R1為鹵素、C1-6烷基或C2-6烯基；每一R2、R4和R5各自獨立為H、C1-6烷基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C1-6烷氧基、C6-14芳基或C1-13雜芳基；R3為鹵素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-13雜芳基、-C(O)OR、-C(O)NRR'、 -C(O)R、-C(O)NRS(O)2R'、-C(O)NRS(O)2NR'R"、-C(=NH)NRR'、-NRC(O)R'、-NRR'或-NRS(O)2R'，每一R、R'和R"各自獨立為H、鹵素、OH、CN、COOH、單-、二-、三-烷基取代之矽基、乙醯基、乙醯胺基、二烷氨基、烷氨基、C1-6烷基、C1-6多鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6多鹵代烷氧基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C6-14芳基或C1-13雜芳基；且R1、Y、U和V所連接的碳中的至少一個經氘原子單-、二-或三-取代。
本文術語「烷基」是指直鏈或支鏈包含1-20(例如1-10以及1-6)個碳原子之烴基團，例子包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。術語「鹵烷基」是指烷基經一或多個鹵素(氯、氟、溴或碘)原子取代，例子包含三氟甲基、溴甲基和4,4,4-三氟丁基。術語「烷氧基」是指-O-烷基之基團，例子包含甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基。術語「鹵烷氧基」是指烷氧基經一或多個鹵素原子取代，例子包含-O-CH2Cl和-O-CHClCH2Cl。
術語「環烷基」是指飽和及部分不飽和的單環、雙環、三環或四環具有3-12個碳原子之烴基團，例子包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基和環辛基。
術語「雜環烷基」是指非芳香族具有一或多個雜原子(例如O、N、P和S)的5-8員之單環、8-12員之雙環或11-14員之三環系統，例子包含哌嗪基(piperazinyl)、咪唑啶基(imidazolidinyl)、氮雜環庚基(azepanyl)、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、二氫噻二唑基(dihydrothiadiazolyl)、二氧環己基(dioxanyl)、嗎啉基(morpholinyl)、四氫吡喃基(tetrahydropuranyl)和四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)。
術語「芳基」是指6-碳單環、10-碳雙環、14-碳三環之芳香族環系統，其中各環可以有1-5個取代基，芳香基團例子包含苯基、萘基和蒽基 (anthracenyl)。術語「芳烷基」是指經芳基團取代之烷基，例子包含苄基和萘甲基。
術語「雜芳基」是指具有一或多個雜原子(例如O、N、P和S)的5-8員之單環、8-12員之雙環或11-14員之三環系統，例子包含三唑基(triazolyl)、噁唑基(oxazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、吡啶基(pyridyl)、呋喃基(furyl)、咪唑基(imidazolyl)、苯並咪唑基(benzimidazolyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、噻吩基(thienyl)、喹啉基(quinolinyl)、吲哚基(indolyl)、噻唑基(thiazolyl)和苯並噻唑基(benzothiazolyl)。術語「雜芳烷基」是指經雜芳基取代之烷基基團，例子包含吡啶甲基(pyridylmethyl)和呋喃甲基(furylmethyl)。
術語「鹵素」是指氟、氯、溴或碘。術語「氨基」是指衍生自未經取代或經烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基取代之單-/二-取代之氨基基團。術語「烷氨基」是指烷基-NH-。術語「二烷氨基」是指烷基-N(烷基)-。
本文所提及之烷基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氨基、二烷氨基、芳基和雜芳基皆包含經取代和未經取代之基團。取代基的例子包含但不侷限於鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、巰基(mercapto)、烷氧羰基(alkoxycarbonyl)、醯胺基、羧基、烷磺醯基(alkanesulfonyl)、烷羰基(alkylcarbonyl)、脲基(carbamido)、胺甲醯基(carbamyl)、硫脲基(thioureido)、氰硫基(thiocyanato)、磺醯胺基(sulfonamide)、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基可進一步被取代。
本文中，術語「化合物」是指上述式(I)之化合物，如果適用也包含他們的鹽類及溶劑合物(solvate)。可以在化合物上的陰離子和帶正電的基團(如氨基)間形成鹽類，合適的陰離子包含氯、溴、碘、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽(citrate)、甲磺酸鹽(methanesulfonate)、三氟醋酸鹽(trifluoroacetate)、醋酸鹽、蘋果酸鹽(malate)、甲苯磺酸鹽(tosylate)、酒石酸鹽(tartrate)、延胡索酸鹽(fumurate)、麩胺酸鹽(glutamate)、葡萄糖醛酸鹽(glucuronate)、乳酸鹽(lactate)、戊二酸鹽(glutarate)和順丁烯二酸鹽(maleate)。也可以在陽離子和帶負電的基團間形成鹽類，合適的陽離子包含鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子和銨陽離子(如四甲基銨離子)。鹽類進一步包含那些含有四級氮原子的鹽類。溶劑合物是指在活性化合物和藥學上可接受的溶劑之間形成的複合物，藥學上可接受的溶劑包含水、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺(ethanolamine)。
本發明的範圍內還包含用於治療鴉片受體相關病症之醫藥組成物。該醫藥組成物包含上述式(I)之化合物。
該醫藥組成物可進一步包含MOR拮抗劑，MOR拮抗劑包含但不侷限於納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)、samidorphan、cyprodime、clocinnamox、β-FNA。這種組成物可以藉由上述機制，即鴉片受體拮抗劑介導的(opioid antagonist-mediated)MOR活化，以治療鴉片受體相關病症，例如疼痛。
本發明還包含這種組成物在製備用於治療鴉片受體相關病症之藥物的用途。
用於口服給藥的組合物可以是任何口服可接受的劑型，包含膠囊、片劑、乳劑和水性懸浮液、分散劑和溶液。在片劑的情況下，常用的載體包含乳糖和玉米澱粉，通常還加入潤滑劑(lubricating agent)，如硬脂酸鎂。對於 以膠囊形式口服給藥，有用的稀釋劑包含乳糖和乾的玉米澱粉。當以水性懸浮液或乳劑口服給藥時，活性成分可以懸浮或溶解在與乳化劑或懸浮劑結合的油相中。如果需要，可以加入一些甜味劑、矯味劑或著色劑。口服固體劑型可以藉由噴霧乾燥技術製備；熱熔擠出策略、微粉化(micronization)、以及奈米研磨技術製備。
鼻噴劑(nasal aerosol)或吸入組合物可以根據藥物製劑領域已知的技術製備，例如組合物可以製備成鹽水溶液，採用苯甲醇或其他合適的防腐劑、增加生物可用率的吸收促進劑、碳氟化合物及/或其他本領域已知的助溶劑或分散劑。具有活性化合物之組成物也可以以用於直腸給藥的栓劑形式給予。
藥學組合物中的載體必須是「可接受的」，在意義上其與組成物的活性成分相容(並且優選為能夠穩定該活性成分)，且對於治療者無害。一或多種助溶劑可以用來作為輸送活性化合物之藥物賦形劑。其他載體的例子包含膠質氧化矽(colloidal silicon oxide)、硬脂酸鎂，纖維素、硫酸月桂酯鈉(sodium lauryl sulfate)和D&C Yellow # 10。
上述化合物或含有這種化合物的醫藥組成物可以口服、腸胃外(parenterally)、藉由吸入噴霧、局部、直腸、鼻、頰(buccally)、陰道或經由植入式儲藥槽(implanted reservoir)給予主體。本文所用術語「腸胃外」包含皮下(subcutaneous)、皮內(intracutaneous)、靜脈內(intravenous)、肌肉內(intramuscular)、關節內(intraarticular)、動脈內(intraarterial)、滑囊(腔)內(intrasynovial)、胸骨內(intrasternal)、蜘蛛膜下腔(intrathecal)、疾病部位內(intralesional)和頭顱內(intracranial)注射，或灌注技術。
術語「治療」是指將該化合物施用或給予主體，目的是治癒、減輕、緩解、改變、補救、改善或影響該疾病，其症狀或傾向。術語「有效劑量」是指賦予主體期望效果所需的化合物的量。如本領域技術人員所認識的，有效劑量會依據施用途徑、賦形劑用法以及與其他治療(例如使用其他活性劑)共同使用的可能性而變化。
在下面的描述中闡述了本發明之一或多個實施例的細節。本發明的其他特徵、目的及優點將於說明書和請求範圍中顯而易見。
圖1為化合物152在4個不同溫度下測量之可變溫1H NMR光譜：(a)25℃；(b)40℃；(c)60℃和(d)80℃。
本文詳細公開了用於治療鴉片受體相關病症之醫藥組成物，該組成物包含如式(I)之化合物：
Figure 106107199-A0202-12-0009-1450
參考該式，A環的例子包含但不侷限於
Figure 106107199-A0202-12-0010-1451
Figure 106107199-A0202-12-0010-1452
U可以為以下基團之一者：
Figure 106107199-A0202-12-0010-1453
Figure 106107199-A0202-12-0011-1454
在一子集中，式(I)之化合物各自具有V，其為以下基團之一者：
Figure 106107199-A0202-12-0011-1455
 其中，Rv為單-、二-或三-取代之基團，其選自由H、鹵素、OH、CN、COOH、單-、二-或三-烷基取代之矽基、乙醯基、乙醯胺基、二烷氨基、烷氨基、C1-6烷 基、C1-6多鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6多鹵代烷氧基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C6-14芳基和C1-13雜芳基所組成之群組。
在另一子集中，式(I)之化合物各自具有V，其為以下基團之一者：
Figure 106107199-A0202-12-0012-1456
Figure 106107199-A0202-12-0013-1457
 其中，每一R和R'各自獨立為H、鹵素、OH、CN、COOH、單-、二-或三-烷基取代之矽基、乙醯基、乙醯胺基、二烷氨基、烷氨基、C1-6烷基、C1-6多鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6多鹵代烷氧基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C6-14芳基、或C1-13雜芳基；n為1至6；X為S、SO2、CRR'、O或NR'；且Py為經取代或未經取代之鄰-、間-、或對-吡啶(pyridine)。
通常地，V為
Figure 106107199-A0202-12-0013-1458
或C1-13雜芳基，其中R1為鹵素、C1-6烷基或C2-6烯基；每一R2、R4和R5各自獨立為H、C1-6烷基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C1-6烷氧基、C6-14芳基或C1-13雜芳基；且R3為鹵素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-13雜芳基、-C(O)OR、-C(O)NRR'、-C(O)R、-C(O)NRS(O)2R'、-C(O)NRS(O)2NR'R"、-C(=NH)NRR'、-NRC(O)R'、-NRR'或-NRS(O)2R'，每一R、R'和R"各自獨立為H、鹵素、OH、CN、COOH、單-、二-、三-烷基取代之矽基、乙醯基、乙醯胺基、二烷氨基、烷氨基、C1-6烷基、C1-6多鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6多鹵代烷氧基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C6-14芳基或C1-13雜芳基。
V的例子包含但不侷限於以下基團：
Figure 106107199-A0202-12-0014-1459
Figure 106107199-A0202-12-0015-1460
Figure 106107199-A0202-12-0016-1461
Figure 106107199-A0202-12-0017-1465
 其中，Rv為
Figure 106107199-A0202-12-0017-1462
或
Figure 106107199-A0202-12-0017-1463
(在苯環的任何位置)；X為O、S或NH；且Py為經取代或未經取代之鄰-、間-、或對-吡啶(pyridine)。
本發明還包含兩組式(I)之噻唑烷酮化合物：
Figure 106107199-A0202-12-0017-1464
其中X為S，Y為-CH2-，W為-C(O)-，A環為
Figure 106107199-A0202-12-0018-1569
，U為C6-14芳基或C1-13雜芳基，且V為
Figure 106107199-A0202-12-0018-1467
。在一組中，式(I)之化合物各自具有大於90%的鏡像超越值(enantiomeric excess)；在另一組中，式(I)之化合物各自具有R1、Y和U所連接的碳中的至少一個經氘單-、二-或三-取代。通常地，在兩組化合物中，R1為CH3且R3為-C(O)OR、-C(O)NRR'、-C(O)R、-C(O)NRS(O)2R'或-C(O)NRS(O)2NR'R"。
本發明進一步包含治療鴉片受體相關病症之方法，該方法包含給予MOR拮抗劑和有效劑量的上述式(I)之化合物。
通常地，該鴉片受體相關病症為疼痛、免疫疾病、胃食道逆流(esophageal reflux)、腹瀉(diarrhea)、焦慮(anxiety)或海洛因成癮(heroin addiction)。該疼痛可以為癌症疼痛、手術後疼痛(post operative pain)、下背疼痛(low back pain)、類風濕性關節炎疼痛(rheumatoid arthritis pain)、骨關節炎疼痛(osteoarthritis pain)、神經性疼痛(neuropathic pain)或纖維肌疼痛(fibromyalgia pain)。
在用來鑑定MOR之拮抗劑轉促效劑之異構調節劑的體外篩選法中，在細胞鈣離子螢光分析法(cellular calcium fluorescent assay)中以待測試化合物及合併MOR拮抗劑處理表達MOR的細胞，接著測量螢光強度以判定MOR是否被活化，如果MOR被活化，則該測試化合物為MOR拮抗劑轉促效劑之異構調節劑。
通常在這種測定法中使用兩種參數即EC50和AUC，以測量藉由測試化合物活化MOR的程度，本文中EC50是指在特定暴露時間後於基線和最大值 間誘導中段反應的化合物濃度。AUC是指反應曲線下的面積，其為當與MOR拮抗劑合併時，化合物活化MOR之能力的指標。
在小鼠疼痛模型(mouse pain model)中，將測試化合物及MOR拮抗劑注入(例如靜脈內，但不侷限於)至小鼠體內，在處理前記錄基礎延遲時間(basal latency)，以及在注射後於各種特定時間記錄測試延遲時間(test latency)，並記錄時間-反應曲線(time-response curve)和計算AUC值，以判定是否對小鼠發揮止痛效果。在觀察止痛效果時，證實測試化合物為MOR拮抗劑轉促效劑之異構調節劑(antagonist-to-agonist allosteric modifier)。
合成式(I)之化合物的方法是本領域熟知的，參見例如R.Larock,Comprehensive Organic Transformations(2nd Ed.,VCH Publishers 1999)；P.G.M.Wuts and T.W.Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed.,John Wiley and Sons 2007)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis(John Wiley and Sons 1994)；L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(2nd ed.,John Wiley and Sons 2009)；S.Miyazawa et al.,“Benzimidazole Compound”WO 2006112442；M.R.Mautino et al.,“IDO Inhibitors”WO2009132238；T.Axenrod et al.,“Synthesis and Characterization of 5-Substituted 1,3-Diazacyclohexane Derivatives”J.Org.Chem.2000,65,1200-1206；C.D.Magnusson et al.,“Chemoenzymatic Synthesis of Symmetrically Structured Triacylglycerols Possessing Short-chain Fatty Acids”Tetrahedron,2010,66,2728-2731.T.D.Cushing et al.,Heterocyclic compounds and their uses.WO 2010151791 A1,December.29,2010.M.D.H.Bhuiyan et al.,“Synthesis of Symmetric Diester-Functionalised Tröger’s Base Analogues.”Eur.J.Org.Chem.2010,24,4662-4670.Kelgtermans,H.et al.,“A Fragment-Based Approach toward Substituted Trioxa[7]helicenes.”Org.Lett.2012,14,5200-5203.Persichetti,R.A.；Harbeson,S.L.Substituted morpholinyl compounds.US20080261983 A1,October.23,2008.Wang,J.-Z.；Zhou,J.；Xu,C.；Sun,H.；Kürti,L.；Xu,Q.-L.“Symmetry in Cascade Chirality-Transfer Processes：A Catalytic Atroposelective Direct Arylation Approach to BINOL Derivatives.”J.Am.Chem.Soc.2016,138,5202-5205.Plewe,M.B.et al.,“Azaindole Hydroxamic Acids are Potent HIV-1 Integrase Inhibitors.”J.Med.Chem.2009,52,7211-7219。
所製備的式(I)化合物可以使用體外測定方法初步篩選，例如下文實施例488所描述之FLIPR®鈣離子測定法(calcium assay)，來篩選其在細胞中活化MOR的效價。接著使用體內測定法，例如下文實施例489描述之閃尾測試(tail-flick test assay)，評估其在哺乳類動物中調節細胞間的鴉片受體構造的藥效。式(I)化合物可以與MOR拮抗劑，例如納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)、samidorphan、cyprodime、clocinnamox、β-FNA、naloxonazine或納美芬(nalmefene))共同施用(co-administered)於動物體內，然後評估其止痛效果。基於結果，可以判定適當的劑量範圍以及給予途徑。
即便未進一步詳細描述，相信本領域技術人員可基於以上描述最大程度地利用本發明。因此，以下的具體實施例應被解釋為僅僅是說明性的，而不以任何方式限制本公開的其餘部分，本文引用的所有出版物均併入本發明以供參考。
下表1顯示式(I)之486個示例性化合物的結構和命名。製備這些化合物的方法，以及由此製備的化合物的分析數據闡述於以下實施例1-486。測試這些化合物的步驟描述於下文實施例488和489。
當與MOR拮抗劑合併時，發現所有486種化合物可將MOR活化至各種程度，如下表的EC50和AUC值所表示。-：沒有測；TBD：待確定。
Figure 106107199-A0305-02-0022-1
Figure 106107199-A0305-02-0023-2
Figure 106107199-A0202-12-0023-1571
Figure 106107199-A0202-12-0024-1471
Figure 106107199-A0202-12-0025-1572
Figure 106107199-A0202-12-0026-1473
Figure 106107199-A0202-12-0027-1474
Figure 106107199-A0202-12-0028-1574
Figure 106107199-A0202-12-0029-1576
Figure 106107199-A0202-12-0030-1577
Figure 106107199-A0202-12-0031-1578
Figure 106107199-A0202-12-0032-1479
Figure 106107199-A0202-12-0033-1579
Figure 106107199-A0202-12-0034-1580
Figure 106107199-A0202-12-0035-1482
Figure 106107199-A0202-12-0036-1483
Figure 106107199-A0202-12-0037-1583
Figure 106107199-A0202-12-0038-1584
Figure 106107199-A0202-12-0039-1585
Figure 106107199-A0202-12-0040-1487
Figure 106107199-A0202-12-0041-1488
Figure 106107199-A0202-12-0042-1489
Figure 106107199-A0202-12-0043-1490
Figure 106107199-A0202-12-0044-1491
Figure 106107199-A0202-12-0045-1492
Figure 106107199-A0202-12-0046-1493
Figure 106107199-A0202-12-0047-1494
Figure 106107199-A0202-12-0048-1587
Figure 106107199-A0202-12-0049-1496
Figure 106107199-A0202-12-0050-1497
Figure 106107199-A0202-12-0051-1498
Figure 106107199-A0202-12-0052-1499
Figure 106107199-A0202-12-0053-1500
Figure 106107199-A0202-12-0054-1501
Figure 106107199-A0202-12-0055-1502
Figure 106107199-A0202-12-0056-1503
Figure 106107199-A0202-12-0057-1504
Figure 106107199-A0202-12-0058-1588
Figure 106107199-A0202-12-0059-1506
Figure 106107199-A0202-12-0060-1507
Figure 106107199-A0202-12-0061-1508
Figure 106107199-A0202-12-0062-1509
Figure 106107199-A0202-12-0063-1589
Figure 106107199-A0202-12-0064-1511
Figure 106107199-A0202-12-0065-1512
Figure 106107199-A0202-12-0066-1513
Figure 106107199-A0202-12-0067-1514
Figure 106107199-A0202-12-0068-1515
Figure 106107199-A0202-12-0069-1516
Figure 106107199-A0202-12-0070-1591
Figure 106107199-A0202-12-0071-1518
Figure 106107199-A0202-12-0072-1519
Figure 106107199-A0202-12-0073-1520
Figure 106107199-A0202-12-0074-1521
Figure 106107199-A0202-12-0075-1593
Figure 106107199-A0202-12-0076-1523
Figure 106107199-A0202-12-0077-1524
Figure 106107199-A0202-12-0078-1525
Figure 106107199-A0202-12-0079-1526
Figure 106107199-A0202-12-0080-1527
Figure 106107199-A0202-12-0081-1528
Figure 106107199-A0202-12-0082-1529
Figure 106107199-A0202-12-0083-1530
Figure 106107199-A0202-12-0084-1531
Figure 106107199-A0202-12-0085-1532
Figure 106107199-A0202-12-0086-1533
下表2顯示閃尾測試的活性，其以兩種範圍表示，即++：25mg/kg(靜脈內)或50nmol(蜘蛛膜下腔，intrathecal)活性；以及+：100mg/kg(靜脈內)活性。
Figure 106107199-A0202-12-0086-1534
Figure 106107199-A0202-12-0087-1535
以下描述用來合成上述661種化合物之中間體的11種方法。
製備thiazolidinone衍生物的標準方法A
在室溫下，於溶於甲苯中的各種不同的苯胺溶液，加入各種不同的苯甲醛和無水Na2SO4於室溫下攪拌或迴流加熱5-20小時，以獲得亞胺中間體，接著加入2-巰乙酸(2-mercaptoacetic acid)迴流加熱8-22小時，將反應混合物冷卻至室溫並 以乙酸乙酯稀釋，溶液以10-20%NaOH(aq)、HCl(aq)與食鹽水洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並在減壓下濃縮得到殘餘物，將殘餘物純化後得到期望產物。
水解thiazolidinone衍生物的標準方法B
在室溫下，將噻唑酮於20%NaOH及甲醇或乙醇的溶液攪拌2-4小時，在減壓下移除甲醇或乙醇，殘餘物藉由1N或2N的HCl(aq)酸化並以乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮得到殘餘物，將殘餘物純化後得到期望產物。
製備噻唑烷基磺醯胺(thiazolidinyl sulfonamides)的標準方法C
於室溫下，於4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸於二氯甲烷的溶液中，加入4-(二甲基胺)吡啶(DMAP)、各種不同的磺醯胺(sulfonamide)和N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI‧HCl)，待反應混合物攪拌16-20小時後，以二氯甲烷稀釋並以2N的HCl(aq)和食鹽水洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，將殘餘物純化後得到期望產物。
製備磺醯胺(sulfonamides)的標準方法D
取溶於甲醇中的磺醯氯(sulfonyl chloride)溶液和氫氧化銨溶液於0℃或室溫下攪拌，待反應完成後，在減壓下移除甲醇，溶液以乙酸乙酯萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，不需進一步純化即得到期望產物。
thiazolidinone衍生物醯胺化的標準方法E
在0℃下，於4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸於二氯甲烷的溶液中，加入三乙基胺和氯甲酸乙酯(ethyl chloroformate)。於室溫下攪拌反應混合物45分鐘至1小時，將溶於甲醇的氫氧化鉀和胺類(amine)溶液加入至 反應混合物中，待反應攪拌3-6小時後濃縮得到殘餘物，將殘餘物純化後得到期望產物。
製備雜芳基thiazolidinone衍生物的標準方法F
取3-(4-溴-2-甲基苯基)2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮、碳酸氫鈉和各種不同的硼酸溶於1,2-二甲氧基乙烷(DME)和水中的溶液，以氬氣除氣15分鐘，加入四(三苯基膦)鈀(tetrakis(triphenylphosphine)palladium，Pd(PPh3)4)再以氬氣另外除氣10分鐘，將反應混合物迴流加熱3-4小時後冷卻至室溫，溶液以二氯甲烷稀釋並以水和食鹽水洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，將殘餘物純化後得到期望產物。
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸酯化的標準方法G
在室溫下，於4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸於二氯甲烷的溶液中，加入4-(二甲基胺)吡啶(DMAP)、醇類和N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI‧HCl)，待反應混合物攪拌16-20小時後，以二氯甲烷稀釋並以2N的HCl(aq)洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，將殘餘物純化後得期望產物。
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸烷基化的標準方法H
在室溫下，於4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸於DMF的溶液中，加入K2CO3和氯-取代的衍生物，待反應混合物攪拌18小時後，接著在減壓下移除DMF，藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化殘餘物得到期望產物。在一實施例中，藉由真空過濾收集期望產物並以水和乙醚洗。
2-(4-氟-苯基)-噻唑烷-4-酮磺醯化的標準方法I
在室溫下，於2-(4-氟-苯基)-噻唑烷-4-酮於二氯甲烷的溶液中，加入三乙基胺、DMAP和磺醯氯衍生物，待反應混合物攪拌6-18小時後，以二氯甲烷稀釋並以2N的HCl(aq)洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，將殘餘物純化後得到期望產物。
製備苯亞胺基(phenylimino)-噻唑烷-4-酮衍生物的標準方法J
於乙醯胺溶於THF(5.0mL)的溶液中，於0℃下加入60%氫化鈉(於礦物油中)攪拌30分鐘，接著於反應中加入4-氟苯基異硫氰酸酯(4-fluorophenyl isothiocyanate)。反應混合物攪拌16小時，將混合物以水終止反應並以乙酸乙酯萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，將殘餘物純化後得到期望產物。
thiazolidinone衍生物醯胺化的標準方法K
在室溫下，在4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸溶於二氯甲烷的溶液中，加入O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’-tetramethyluronium hexafluorophosphate，HBTU)、各種苯胺和三乙基胺，待反應混合物攪拌16-20小時後，將水加入反應中，以二氯甲烷或乙酸乙酯萃取反應混合物，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，將殘餘物純化後得到期望產物。
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸烷基化的標準方法L
於4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸、氯-取代衍生物和K2CO3於DMF的溶液中，在80℃下攪拌18小時後冷卻至室溫，以 水終止反應並以乙酸乙酯萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化殘餘物得到期望產物。
實施例1
2-(3-氟苯基)-3-(2-甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0091-1536
依照標準方法A，以2-甲氧基苯胺(49.2mg，0.400mmol)、3-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(2-mercaptoacetic acid，0.670mL，86.5mg，0.940mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由再結晶純化粗產物，得到黃色固體產物(78.0mg，64%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.23-7.18(m,2H),7.08(t,2H),6.95-6.87(m,3H),6.82(t,1H),6.07(s,1H),3.95(d,1H),3.88(d,1H),3.84(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 304.9[M+H]+.
實施例2
2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0091-1537
依照標準方法A，以2-甲氧基苯胺(49.2mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由快速層析法(flash chromatography)(乙酸乙酯：己烷=2：1)純化粗產物，得到黃色黏性液體產物 (77.0mg，63%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.31(dd,2H),7.22-7.18(m,1H),6.93(t,2H),6.87(d,2H),6.81(t,1H),6.08(s,1H),3.92(s,2H),3.83(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 304.9[M+H]+.
實施例3
2-(3,5-二氟苯基)-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0092-1538
依照標準方法A，以5-氟-2-甲氧基苯胺(56.4mg，0.400mmol)、3,5-二氟苯甲醛(56.8mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由再結晶純化粗產物，得到黃色固體產物(63.0mg，46%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 6.95(td,1H),6.89-6.82(m,3H),6.75-6.68(m,2H),6.05(s,1H),3.93(d,1H),3.87(d,1H),3.83(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 340.8[M+H]+.
實施例4
2-(3,4-二氟苯基)-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0092-1539
依照標準方法A，以5-氟-2-甲氧基苯胺(56.4mg，0.400mmol)、3,4-二氟苯甲醛(56.8mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由快速層析 法(乙酸乙酯：己烷=2：3)純化粗產物，得到黃色黏性液體產物(82mg，61%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.21(t,1H),7.08-7.00(m,2H),6.95-6.91(m,1H),6.82(dd,1H),6.69(dd,1H),6.06(s,1H),3.90(s,2H),3.82(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 340.8[M+H]+.
實施例5
3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(3-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0093-1540
依照標準方法A，以5-氟-2-甲氧基苯胺(56.4mg，0.400mmol)、3-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由快速層析法(乙酸乙酯：己烷=2：3)純化粗產物，得到黃色黏性液體產物(83.0mg，64%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.23(dd,1H),7.07(d,2H),6.97-6.89(m,2H),6.80(dd,1H),6.70(dd,1H),6.08(s,1H),3.93(d,1H),3.87(d,1H),3.81(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 322.8[M+H]+.
實施例6
3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0093-1541
依照標準方法A，以5-氟-2-甲氧基苯胺(56.4mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.670mL，86.5mg，0.94mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由再結晶純化粗產物，得到黃色固體產物(57.0mg，44%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.30(dd,1H),6.95(t,3H),6.89(dd,1H),6.79(dd,1H),6.66(dd,1H),6.09(s,1H),3.90(s,2H),3.80(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 322.8[M+H]+.
實施例7
2-(3,5-二氟苯基)-3-(2,4-二甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0094-1542
依照標準方法A，以2,4-二甲氧基苯胺(61.3mg，0.400mmol)、3,5-二氟苯甲醛(56.8mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由再結晶純化粗產物，得到黃色固體產物(60.0mg，43%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 6.87(dd,2H),6.83(d,1H),6.69(tt,1H),6.44(d,1H),6.36(dd,1H),5.95(s,1H),3.90(d,1H),3.85(d,1H),3.81(s,3H),3.74(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 352.8[M+H]+.
實施例8
3-(2,4-二甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0094-1543
 化合物8
依照標準方法A，以2,4-二甲氧基苯胺(61.3mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由快速層析法(乙酸乙酯：己烷=3：4)純化粗產物，得到黃色黏性液體產物(103mg，77%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.30(dd,2H),6.95(t,2H),6.73(d,1H),6.41(d,1H),6.31(dd,1H),5.99(s,1H),3.91-3.89(m,2H),3.79(s,3H),3.73(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 334.9[M+H]+.
實施例9
2-(2-氯-4-氟苯基)-3-(2,4-二甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0095-1544
依照標準方法A，以2,4-二甲氧基苯胺(76.0mg，0.500mmol)、2-氯-4-氟苯甲醛(79.0mg，0.500mmol)、2-巰乙酸(0.042mL，54.0mg，0.600mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由再結晶純化粗產物，得到黃色固體產物(129mg，70%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.63(br s,1H),7.03-6.93(br,2H),6.86(d,1H),6.56(br s,1H),6.42(d,1H),6.33(dd,1H),3.90(d,1H),3.83(d,1H),3.80(s,3H),3.72(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 368.8[M+H]+.
實施例10
3-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0096-1545
依照標準方法A，以4,5-二氟-2-甲氧基苯胺(63.7mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.500mL，64.7mg，0.700mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由快速層析法(乙酸乙酯：己烷=2：3)純化粗產物，得到黃色黏性液體產物(44mg，32%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.30(dd,2H),6.97(t,2H),6.76-6.66(m,2H),6.02(s,1H),3.89(s,2H),3.80(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 339.9[M+H]+.
實施例11
3-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0096-1546
依照標準方法A，以3,5-二氟-2-甲氧基苯胺(63.7mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.500mL，64.7mg，0.700mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由快速層析法(乙酸乙酯：己烷=1：3)純化粗產物，得到黃色黏性液體產物(23.0mg，17%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.32(dd,2H),6.97(t,2H),6.79-6.73(m,1H),6.46(dd,1H),6.06(s,1H),3.87(s,5H)；LC-MS(ESI)m/z 340.9[M+H]+.
實施例12
4-[2-(4-氟-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲氧基-苯甲酸
Figure 106107199-A0202-12-0097-1547
步驟1.4-[2-(4-氟-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0097-1548
依照標準方法A，以4-胺基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(181mg，1.00mmol)、4-氟苯甲醛(186mg，1.50mmol)、2-巰乙酸(0.130ml，168mg，1.80mmol)製備該化合物，第一步在室溫下攪拌5小時；第二步迴流加熱16小時。處理完後，藉由快速層析法(乙酸乙酯：己烷=2：3)純化粗產物，得到黃色黏性液體產物(91.0mg，25%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.53-7.49(m,2H),7.29(dd,2H),6.99(d,1H),6.92(t,1H),6.16(s,1H),3.92(s,2H),3.89(s,3H),3.87(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 362.8[M+H]+.
步驟2.4-[2-(4-氟-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲氧基-苯甲酸之合成
依照標準方法B，以4-[2-(4-氟-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(70.0mg，0.190mmol)和20%NaOH(aq)(0.5mL，2.5mmol)製備該化合物，以得到白色固體產物(41.0mg，61%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.60-7.50(m,2H),7.30(t,2H),7.00(d,1H),6.93(t,2H),6.17(s,1H),3.94(s,2H),3.89(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 348.8[M+H]+.
實施例13
2-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0098-1549
依照標準方法A，以4-甲氧基苯胺(24.6mg，0.200mmol)、4-氟苯甲醛(24.8mg，0.200mmol)、2-巰乙酸(0.170mL，21.6mg，0.230mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由再結晶純化粗產物，得到白色固體產物(55.0mg，90%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.29(dd,2H),7.01-6.95(m,4H),6.79(d,2H),5.98(s,1H),3.97(d,1H),3.88(d,1H),3.73(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 304.8[M+H]+.
實施例14
3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0098-1550
依照標準方法A，以3,4-二甲氧基苯胺(61.2mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由快速層析法(乙酸乙酯：己烷=5：4)純化粗產物，得到黃色黏性液體產物(107mg，80%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.29(dd,2H),6.98(t,2H),6.73(d,1H),6.61-6.57(m,2H),5.95 (s,1H),3.97(d,1H),3.89(d,1H),3.80(s,3H),3.73(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 334.9[M+H]+.
實施例15
2-(4-氟苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0099-1551
依照標準方法A，以3,4,5-三甲氧基苯胺(73.3mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.67mL，86.5mg，0.940mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由再結晶純化粗產物，得到黃色固體產物(52.0mg，36%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.31(dd,2H),7.01(t,2H),6.25(s,2H),5.94(s,1H),3.98(d,1H),3.89(d,1H),3.77(s,3H),3.70(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 364.8[M+H]+.
實施例16
3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0099-1552
依照標準方法A，以3-氯-4-甲氧基苯胺(63mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由快速層析法(乙 酸乙酯：己烷=2：3)純化粗產物，得到黃色黏性液體產物(100mg，74%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.28(dd,2H),7.17(s,1H),6.99(t,2H),6.94(dd,1H),6.80(d,1H),5.98(s,1H),3.96(d,1H),3.87(d,1H),3.83(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 338.7[M+H]+.
實施例17
3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0100-1553
依照標準方法A，以3-氯-4-(三氟甲氧基)苯胺(42.3mg，0.200mmol)、4-氟苯甲醛(24.8mg，0.200mmol)、2-巰乙酸(0.170mL，21.6mg，0.230mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由快速層析法(乙酸乙酯：己烷=2：7)純化粗產物，得到黃色黏性液體產物(22.0mg，28%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.38(d,1H),7.28(dd,2H),7.22(d,1H),7.08(dd,1H),7.02(t,2H),6.07(s,1H),3.96(d,1H),3.87(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 392.9[M+H]+.
實施例18
3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-(3,5-二氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0100-1554
依照標準方法A，以3-氯-4-(三氟甲氧基)苯胺(42.3mg，0.200mmol)、3,5-二氟苯甲醛(28.4mg，0.200mmol)、2-巰乙酸(0.170mL，21.6mg，0.230mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由快速層析法(乙酸乙酯：己烷=1：5)純化粗產物，得到黃色黏性液體產物(30.0mg，37%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.44(s,1H),7.28-7.25(m,1H),7.15-7.11(m,1H),6.82(dd,2H),6.76(tt,1H),6.01(s,1H),3.97(d,1H),3.85(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 409.9[M+H]+.
實施例19
3-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0101-1555
依照標準方法A，以3-氯-4-乙氧基苯胺(34.3mg，0.200mmol)、4-氟苯甲醛(24.8mg，0.200mmol)、2-巰乙酸(0.017mL，20.3mg，0.220mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由快速層析法(乙酸乙酯：己烷=3：5)純化粗產物，得到黃色黏性液體產物(63.0mg，90%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.29-7.26(m,2H),7.15(s,1H),6.99(t,2H),6.91(dd,1H),6.78(d,1H),5.97(s,1H),4.02(q,2H),3.95(d,1H),3.87(d,1H),1.41(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 352.8[M+H]+.
實施例20
3-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2-(3,5-二氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0102-1556
依照標準方法A，以3-氯-4-乙氧基苯胺(34.3mg，0.200mmol)、3,5-二氟苯甲醛(24.8mg，0.200mmol)、2-巰乙酸(0.017mL，20.3mg，0.220mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由再結晶純化粗產物，得到白色固體產物(40.0mg，54%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.19(d,1H),6.96(dd,1H),6.82-6.78(m,3H),6.71(tt,1H),5.91(s,1H),4.03(q,2H),3.95(d,1H),3.84(d,1H),1.41(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 370.7[M+H]+.
實施例21
2-(3-氯苯基)-3-(3,4-二氯苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0102-1557
依照標準方法A，以3,4-二氯苯胺(40.5mg，0.250mmol)、3-氯苯甲醛(35.0mg，0.250mmol)、2-巰乙酸(0.021mL，27.0mg，0.300mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由快速層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4)純化粗產物，得到黃色黏性液體產物(33.0mg，37%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.40(d,1H),7.36(d,1H),7.29-7.26(m,3H),7.16-7.14(m,1H),7.02(dd,1H),6.01(s,1H),3.97(d,1H),3.85(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 357.8[M+H]+.
實施例22
2-(3-溴苯基)-3-(3,4-二氯苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0103-1558
依照標準方法A，以3,4-二氯苯胺(44.6mg，0.280mmol)、3-溴苯甲醛(46.3mg，0.250mmol)、2-巰乙酸(0.021mL，27.0mg，0.300mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由快速層析法(乙酸乙酯：己烷=1：5)純化粗產物，得到黃色黏性液體產物(83.1mg，82%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.42-7.34(m,3H),7.20(d,2H),7.02(dd,1H),6.00(s,1H),3.97(d,1H),3.85(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 404.7[M+H]+.
實施例23
2-(2-溴苯基)-3-(3,4-二氯苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0103-1559
依照標準方法A，以3,4-二氯苯胺(35.6mg，0.220mmol)、2-溴苯甲醛(37.0mg，0.200mmol)、2-巰乙酸(0.017mL，20.3mg，0.220mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由快速層析法(乙酸乙酯：己烷=2：11)純化粗產物，得到黃色黏性液體產物(40.0mg，50%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.60(dd,1H),7.56(d,1H),7.35(d,1H),7.33-7.20(m,2H), 7.18(td,1H),7.10(dd,1H),6.49(s,1H),3.91(d,1H),3.80(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 401.5[M+H]+.
實施例24
2-(4-溴苯基)-3-(3,4-二氯苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0104-1560
依照標準方法A，以3,4-二氯苯胺(35.6mg，0.220mmol)、4-溴苯甲醛(37.0mg，0.200mmol)、巰乙酸(thioglycolic acid，0.017mL，20.3mg，0.220mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由再結晶純化粗產物，得到黃色固體產物(49.7mg，60%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.43(d,2H),7.35(d,1H),7.32(d,1H),7.14(d,2H),6.98(dd,1H),6.01(s,1H),3.93(d,1H),3.84(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 401.7[M+H]+.
實施例25
3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(3-氯苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0104-1561
依照標準方法A，以4-氟-3-氯苯胺(32.0mg，0.220mmol)、3-氯苯甲醛(28.1mg，0.200mmol)、2-巰乙酸(0.017mL，20.3mg，0.220mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由快速層析法(乙 酸乙酯：己烷=1：3)純化粗產物，得到黃色黏性液體產物(41.6mg，60%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.32-7.23(m,4H),7.20-7.13(m,1H),7.09-6.98(m,2H),5.97(s,1H),3.98(d,1H),3.86(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 341.8[M+H]+.
實施例26
3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0105-1562
依照標準方法A，以3-氯-4-氟苯胺(29.1mg，0.200mmol)、3,5-二氟苯甲醛(28.4mg，0.200mmol)、2-巰乙酸(0.017mL，20.3mg，0.220mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由再結晶純化粗產物，得到黃色固體產物(28.0mg，41%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.30(dd,1H),7.07(t,1H),7.03-6.99(m,1H),6.83-6.75(m,2H),6.73(tt,1H),5.95(s,1H),3.95(d,1H),3.84(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 344.7[M+H]+.
實施例27
3-(4-溴-3-氯苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0105-1563
依照標準方法A，以4-溴-3-氯苯胺(41.3mg，0.200mmol)、4-氟苯甲醛(24.8mg，0.200mmol)、2-巰乙酸(0.17mL，21.6mg，0.230mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由快速層析法(乙酸乙酯：己烷=1：3)純化粗產物，得到黃色黏性液體產物(27.0mg，35%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.50(d,1H),7.35(s,1H),7.26(dd,2H),7.01(t,2H),6.92(dd,1H),6.06(s,1H),3.94(d,1H),3.86(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 385.7[M+H]+.
實施例28
3-(4-溴-3-氟苯基)-2-(3-溴苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0106-1564
依照標準方法A，以4-溴-3-氟苯胺(29.1mg，0.200mmol)、3-溴苯甲醛(37.0mg，0.200mmol)、2-巰乙酸(0.017mL，20.3mg，0.220mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由再結晶純化粗產物，得到黃色固體產物(58.0mg，67%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.50-7.40(m,3H),7.22-7.18(m,2H),7.13(dd,1H),6.88(d,1H),6.02(s,1H),3.97(d,1H),3.85(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 429.6[M+H]+.
實施例29
3-(4-溴-3-氟苯基)-2-(3-氯苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0106-1565
 化合物30
依照標準方法A，以4-溴-3-氟苯胺(29.1mg，0.200mmol)、3-氯苯甲醛(28.1mg，0.200mmol)、2-巰乙酸(0.017mL，20.3mg，0.220mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由再結晶純化粗產物，得到黃色固體產物(40.0mg，50%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.46(t,1H),7.30-7.20(m,3H),7.20-7.10(m,2H),6.88(dd,1H),6.03(s,1H),3.97(d,1H),3.84(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 385.6[M+H]+.
實施例30
3-(4-溴-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0107-1256
依照標準方法A，以4-溴-3-氟苯胺(41.8mg，0.220mmol)、4-氟苯甲醛(24.8mg，0.200mmol)、2-巰乙酸(0.017mL，20.3mg，0.220mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由快速層析法(乙酸乙酯：己烷=1：3)純化粗產物，得到黃色黏性液體產物(30.0mg，41%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.42(t,1H),7.27-7.22(m,2H),7.05(dd,1H),6.99(t,2H),6.83(dd,1H),6.06(s,1H),3.93(d,1H),3.85(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 369.7[M+H]+.
實施例31
3-(4-溴-3-氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0108-1257
依照標準方法A，以4-溴-3-氟苯胺(38.0mg，0.200mmol)、3,5-二氟苯甲醛(28.4mg，0.200mmol)、2-巰乙酸(0.017mL，20.3mg，0.220mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由再結晶純化粗產物，得到黃色固體產物(46.0mg，60%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.48(dd,1H),7.14(dt,1H),6.90(dd,1H),6.84-6.71(m,3H),6.02(s,1H),3.96(d,1H),3.84(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 387.8[M+H]+.
實施例32
3-(3-溴-4-氟苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0108-1258
依照標準方法A，以3-溴-4-氟苯胺(41.3mg，0.200mmol)、4-氟苯甲醛(21.4mg，0.200mmol)、2-巰乙酸(0.017mL，20.3mg，0.220mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由快速層析法(乙酸乙酯：己烷=2：5)純化粗產物，得到黃色黏性液體產物(50.0mg，70%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.39(d,1H),7.30-7.26(m,2H),7.05-6.97(m,4H),6.01(s,1H),3.96(d,1H),3.87(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 369.8[M+H]+.
實施例33
3-(3-溴-4-氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0109-1259
依照標準方法A，以3-溴-4-氟苯胺(41.3mg，0.200mmol)、3,5-二氟苯甲醛(28.4mg，0.200mmol)、2-巰乙酸(0.017mL，20.3mg，0.220mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由再結晶純化粗產物，得到黃色固體產物(60.0mg，77%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.46(d,1H),7.07(d,2H),6.85-6.77(m,2H),6.75(tt,1H),5.97(s,1H),3.97(d,1H),3.85(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 387.6[M+H]+.
實施例34
2-氟-4-[2-(4-氟-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-苯甲酸甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0109-1260
步驟1.4-胺基-2-氟苯甲酸甲酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0109-1261
在室溫下，將4-胺基-2-氟苯甲酸(1.00g，6.40mmol)溶於甲醇(15mL)的溶液，以濃HCl(2.0mL，24.0mmol)一次性處理，將反應混合物迴流加熱至隔夜，接著直接濃縮得到粗產物，以乙酸乙酯(50mL)和飽和NaHCO3(aq)(20mL)分層，有機層以食鹽水洗，MgSO4乾燥並濃縮，得到期望產物(932mg，85%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.77(t,1H),6.42(d,1H),6.34(d,1H),4.18(br s,2H),3.87(s,3H).
步驟2.2-氟-4-[2-(4-氟-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-苯甲酸甲酯之合成
依照標準方法A，以4-胺基-2-氟苯甲酸甲酯(169mg，1.00mmol)、4-氟苯甲醛(186mg，1.50mmol)、2-巰乙酸(0.128ml，165mg，1.80mmol)製備該化合物，第一步在室溫下攪拌5小時；第二步迴流加熱16小時。處理完後，藉由快速層析法(乙酸乙酯：己烷=1：3)純化粗產物，得到黃色黏性液體產物(130.0mg，37%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.85(t,1H),7.27(dd,2H),7.19(d,1H),7.07(d,1H),7.01(t,2H),6.18(s,1H),3.95(d,1H),3.89(s,3H),3.86(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 349.7[M+H]+.
實施例35
4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)苄腈
Figure 106107199-A0202-12-0110-1262
依照標準方法A，以4-胺基苄腈(1.18g，10.0mmol)、4-氟苯甲酸(1.24g，10.0mmol)、2-巰乙酸(1.25mL，1.62g，17.5mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由再結晶純化粗產物，得到黃 色固體產物(1.18g，40%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.57(d,2H),7.37(d,2H),7.26(dd,2H),7.00(t,2H),6.18(s,1H),3.95(d,1H),3.87(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 299.1[M+H]+.
實施例36
4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)苯甲酸
Figure 106107199-A0202-12-0111-1263
取4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)苄腈(100mg，0.340mmol)於水(2mL)中形成懸浮液，一次加入H2SO4(conc.)(2mL)，將反應混合物迴流加熱3小時，接著以乙酸乙酯(30mL)和水H2O(20mL)分層，有機層以食鹽水洗，MgSO4乾燥並濃縮得到粗產物，藉由快速層析法純化粗產物，得到黃色液體產物(3.5mg，3.2%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.57(dd,2H),7.36(dd,2H),7.26(dd,2H),7.00(t,2H),6.18(s,1H),3.95(d,1H),3.87(d,1H).
實施例37
3-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0111-1264
依照標準方法A，以4-氟苯胺(55.6mg，0.500mmol)、對-茴香醛(p-anisaldehyde，68.0mg，0.500mmol)、2-巰乙酸(0.042mL，54.0mg，0.600mmol) 製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由快速層析法(乙酸乙酯：己烷=1：3)純化粗產物，得到黃色黏性液體產物(100.0mg，66%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.19(d,2H),7.07-7.04(m,2H),6.94(t,2H),6.78(d,2H),5.97(s,1H),3.95(d,1H),3.85(d,1H),3.75(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 304.9[M+H]+.
實施例38
3-氟-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0112-1265
依照標準方法A，使用4-胺基-3-氟苯羧酸甲酯(0.680g，4.02mmol)、4-氟苯甲醛(1.00g，8.04mmol)、Na2SO4(1.14g，8.04mmol)、2-巰乙酸(0.500mL，7.20mmol)和甲苯(10mL)進行反應，第一步迴流加熱5小時；第二步迴流加熱20小時。處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到黃色膠體(gum)的3-氟-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯(0.340g，24%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.74-7.69(m,2H),7.33(dd,2H),7.16(dd,1H),6.95(t,2H),6.17(s,1H),3.94(s,2H),3.88(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 350.2[M+H]+.
實施例39
3-氟-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸
Figure 106107199-A0202-12-0113-1266
依照標準方法B，使用3-氟-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯(0.340g，0.973mmol)、20%NaOH(aq)(0.90mL)和甲醇(8.0mL)進行反應，待反應攪拌2小時後處理(work-up)，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到白色固體的3-氟-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸(0.213g，65%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.78-7.72(m,2H),7.34(dd,2H),7.20(dd,1H),6.96(t,2H),6.18(s,1H),3.95(s,2H)；LC-MS(ESI)m/z 336.2[M+H]+.
實施例40
3-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0113-1267
依照標準方法A，使用4-溴-2,6-二氟苯胺(0.760g，3.65mmol)、4-氟苯甲醛(0.570g，4.59mmol)、Na2SO4(0.520g，3.66mmol)、2-巰乙酸(0.450mL，6.45mmol)和甲苯(11mL)進行反應，第一步迴流加熱7小時；第二步迴流加熱20小時。處理完後，殘餘物以Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-20%)，得到白色固體的3-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮 (358mg，25%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.37(dd,2H),7.05(m,2H),6.97(t,2H),6.08(s,1H),3.92(s,2H)；LC-MS(ESI)m/z 388.1[M+H]+.
實施例41
3,5-二氟-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]苄腈
Figure 106107199-A0202-12-0114-1268
將3-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(119mg，0.307mmol)、氰化銅(I)(copper(I)cyanide，82.5mg，0.921mmol)於DMF(1.0mL)的溶液迴流加熱8小時，將反應冷卻後以NH4OH(aq)(25mL)終止反應，溶液以乙酸乙酯萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並在減壓下濃縮得到殘餘物，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，接著以二氯甲烷/乙醚再結晶得到黃色固體的3,5-二氟-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]苄腈(12.8mg，12%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.37(dd,2H),7.18(m,2H,),6.97(t,2H),6.17(s,1H),3.94(s,2H)；LC-MS(ESI)m/z 335.1[M+H]+.
實施例42
3-氯-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸
Figure 106107199-A0202-12-0114-1269
步驟1.3-氯-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0115-1270
依照標準方法A，使用4-胺基-3-氯苯羧酸甲酯(0.522g，2.81mmol)、4-氟苯甲醛(0.999g，7.04mmol)、Na2SO4(0.799g，5.63mmol)、2-巰乙酸(0.400mL，5.73mmol)和甲苯(9.0mL)進行反應，第一步迴流加熱7小時；第二步迴流加熱20小時。處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到棕色發泡體(foam)的3-氯-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯(70.5mg，7%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.07(s,1H),7.78(dd,1H),7.35(dd,2H),6.98-6.94(m,3H),6.13(s,1H),3.96(s,2H),3.89(s,3H).
步驟2.3-氯-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸
依照標準方法B，使用3-氯-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯(0.340g，0.973mmol)、20%NaOH(aq)(0.25mL)和甲醇(4.0mL)進行反應，待反應攪拌2小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到黃色膠體的3-氯-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸(35.2mg，37%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.10(s,1H),7.81(d,1H),7.36(dd,2H),6.99-6.94(m,3H),6.15(s,1H),3.97(s,2H)；LC-MS(ESI)m/z 352.2[M+H]+.
實施例43
4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苄腈
Figure 106107199-A0202-12-0116-1271
依照標準方法A，以4-胺基-3-甲基苄腈(200mg，1.50mmol)、4-氟苯甲醛(187mg，1.50mmol)、2-巰乙酸(0.190mL，246mg，2.67mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由快速層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2)純化粗產物，得到黃色黏性液體產物(51.0mg，11%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.49(br s,1H),7.38(br d,1H),7.31(dd,2H),6.98(t,2H),5.93(br s,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 313.2[M+H]+.
實施例44
2-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0116-1272
依照標準方法A，以4-甲氧基-2-甲基苯胺(4.00g，29.2mmol)、4-氟苯甲醛(3.60g，29.2mmol)、2-巰乙酸(3.00mL，3.89g，42.1mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由快速層析法純化粗產物，得到棕色固體產物(6.70g，72%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.31(dd,2H),6.97(br s,2H),6.80-6.30(br,3H),6.05-5.58(br,1H),4.00(d,1H),3.89(d,1H),3.72(s,3H),2.25(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 318.9[M+H]+.
實施例45
2-(4-氟苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0117-1273
依照標準方法A，使用5-甲氧基-2-甲基苯胺(0.381g，2.78mmol)、4-氟苯甲醛(0.448g，3.61mmol)、Na2SO4(0.395g，2.78mmol)、2-巰乙酸(0.350mL，5.02mmol)和甲苯(8.0mL)進行反應，第一步迴流加熱2小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%，接著乙酸乙酯/二氯甲烷=0-5%)，得到黃色固體的2-(4-氟苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(149mg，17%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.34-7.31(m,2H),7.07(br s,1H),6.96(br t,2H),6.72(dd,1H),6.10-5.60(br,1H),4.00(d,1H),3.90(d,1H),3.62(br s,3H),2.09(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 318.2[M+H]+.
實施例46
3-(5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0117-1274
Step 1.1-氟-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0118-1275
於2-氟-5-甲基-4-硝基酚(3.10g，18.1mmol)溶於DMF(30mL)的溶液中，加入K2CO3(s)(3.75g，27.2mmol)和碘甲烷(5.60mL，12.7g，89.9mmol)，反應混合物在60℃下攪拌至隔夜，接著以乙醚(80mL)和水(10mL)分層，水層以乙醚洗(50mL×2)，合併有機層以食鹽水洗(20mL)，MgSO4乾燥並濃縮得到粗產物固體(3.20g)，將其再結晶後得到棕色固體(2.18g，65%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.90(d,1H),6.82(d,1H),3.97(s,3H),2.64(s,3H).
步驟2.5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯胺之合成
Figure 106107199-A0202-12-0118-1276
在室溫下，於二甲基1-氟-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯(2.04g，10.9mmol)溶於乙酸(30mL)的溶液中，一次性加入鋅粉(zinc dust)(5.27g，83.2mmol)，反應混合物在室溫下攪拌3.5小時，接著通過矽藻土墊，濾液以二氯甲烷(80mL)和飽和NaHCO3(aq)(30mL)分層，有機層以MgSO4乾燥並濃縮得到粗產物，藉由快速層析法純化粗產物(乙酸乙酯：己烷=1：2)，得到黃色黏性液體產物(1.30g，77%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 6.70(d,1H),6.45(d,1H),3.81(s,3H),3.41(br s,2H),2.12(s,3H).
步驟3.3-(5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮之合成
依照標準方法A，以5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯胺(1.30g，8.30mmol)、4-氟苯甲醛(1.03g，8.30mmol)、2-巰乙酸(0.920mL，1.19g，12.9mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由快速層析法(乙酸乙酯：己烷=2：3)純化粗產物，得到棕色固體產物(1.03g，37%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.40-7.26(m,2H),6.99(br t,2H),6.73(br s,2H),5.80(br s,1H),3.98(d,1H),3.88(d,1H),3.82(s,3H),2.08(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 336.9[M+H]+.
實施例47
3-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0119-1277
依照標準方法A，以4,5-二甲氧基-2-甲基苯胺(66.9mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由快速層析法(乙酸乙酯：己烷=5：4)純化粗產物，得到黃色黏性液體產物(108mg，78%)。1H NMR(C6D6,300MHz)δ 6.81(br s,2H),6.52(t,2H),6.28(br s,1H),6.03(br s,1H),5.35(br s,1H),3.54(d,1H),3.44(d,1H),3.25-3.15(br,6H),1.94(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 348.9[M+H]+.
實施例48
3-(4-(二甲基胺基)-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0120-1278
依照標準方法A，以N,N,3-三甲基苯-1,4-二胺(120mg，0.800mmol)、4-氟苯甲醛(99.2mg，0.800mmol)、2-巰乙酸(0.083mL，107mg，1.17mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由再結晶法(乙酸乙酯：己烷=1：2)純化粗產物，得到黃色固體產物(110mg，42%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.31(dd,2H),6.97(br s,2H),6.52(br s,1H),6.30(br s,1H),5.64(br s,1H),4.00(br d,1H),3.88(d,1H),2.88(s,6H),2.24(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 331.8[M+H]+.
實施例49
3-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-4-甲基苯甲酸
Figure 106107199-A0202-12-0120-1279
步驟1.3-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-4-甲基苯甲酸甲酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0120-1280
依照標準方法A，以3-胺基-4-甲基苯甲酸甲酯(165mg，1.00mmol)、4-氟苯甲醛(124mg，1.00mmol)、2-巰乙酸(0.210mL，272mg，2.95mmol)製備該化合物， 第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由快速層析法(乙酸乙酯：己烷=2：3)純化粗產物，得到黃色黏性液體產物(152mg，42%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.90-7.88(br,2H),7.32(dd,2H),7.21(br s,1H),6.95(br s,2H),6.22-5.65(br,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.87(br s,3H),2.45-1.90(br,3H).
步驟2.3-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-4-甲基苯甲酸之合成
依照標準方法B，以3-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(152mg，0.420mmol)和20%NaOH(aq)(1.00Ml，5.00mmol)製備該化合物，得到黃色黏性液體產物(130mg，89%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.93-7.80(br,2H),7.34(dd,2H),7.26(br s,1H),6.96(br s,2H),6.20-5.65(m,1H),4.02(br d,1H),3.94(br d,1H),2.45-1.95(m,3H)；LC-MS(ESI)m/z 332.2[M+H]+.
實施例50
4-[2-(4-氟-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-2-甲基-苯甲酸甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0121-1281
步驟1.4-胺基-2-甲基苯甲酸甲酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0121-1282
在室溫下，於4-胺基-2-甲基苯甲酸(1.00g，6.60mmol)溶於甲醇(18mL)的溶液中，以濃HCl(2.30mL，27.6mmol)一次性處理，將反應混合物迴流加熱至隔夜，接著直接濃縮獲得粗產物，再以乙酸乙酯(50mL)和飽和NaHCO3(aq)(20mL)分層， 有機層以食鹽水洗(10mL)，MgSO4乾燥並濃縮，得到期望產物(930mg，85%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.83-7.80(m,1H),6.51-6.48(m,2H),4.15(br s,2H),3.83(s,3H),2.55(s,3H).
步驟2.4-[2-(4-氟-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-2-甲基-苯甲酸甲酯之合成
依照標準方法A，以4-胺基-2-甲基苯甲酸甲酯(165mg，1.00mmol)、4-氟苯甲醛(186mg，1.50mmol)、2-巰乙酸(0.128mL，165mg，1.80mmol)製備該化合物，第一步在室溫下攪拌5小時；第二步迴流加熱16小時。處理完後，藉由快速層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2)純化粗產物，得到黃色黏性液體產物(150mg，43%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.83(d,1H),7.27(dd,2H),7.13(s,1H),7.03(d,1H),6.98(t,2H),6.15(s,1H),3.96(d,1H),3.86(d,1H),3.84(s,3H),2.52(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 346.8[M+H]+.
實施例51
4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸
Figure 106107199-A0202-12-0122-1283
步驟1.4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0122-1284
依照標準方法A，以4-胺基-3-甲基苯羧酸甲酯(1.50g，9.08mmol)、4-氟苯甲醛(1.20g，9.67mmol)、2-巰乙酸(1.14mL，1.48g，16.0mmol)和甲苯(30mL)製備 該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步迴流加熱18小時。處理完後，藉由快速層析法純化殘餘物，得到黃色黏性液體產物(500mg，16%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.86(br s,1H),7.74(br d,1H),7.30(dd,2H),6.95(t,2H),5.94(br s,1H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),3.87(s,3H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 346.2[M+H]+.
步驟2.4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸之合成
依照標準方法B，以4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯(500mg，1.45mmol)、20%NaOH(aq)(1.25Ml，6.25mmol)和乙醇(5.00mL)製備該化合物，將反應混合物攪拌4小時且處理完後，得到期望產物(450mg，94%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.89(br s,1H),7.78(br s,1H),7.31(dd,2H),6.96(t,2H),5.97(br s,1H),4.03(d,1H),3.94(d,1H),2.21(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 332.2[M+H]+.
實施例52
4-(2-(3-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸
Figure 106107199-A0202-12-0123-1285
步驟1.4-(2-(3-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0123-1286
依照標準方法A，以4-胺基-3-甲基苯羧酸甲酯(1.65g，10.0mmol)、3-氟苯甲醛(2.48g，20.0mmol)、2-巰乙酸(1.42mL，1.84g，20.0mmol)和甲苯(35mL)製備該化合物，第一步在室溫下攪拌5小時；第二步16小時。處理完後，藉由快速層析法純化殘餘物，得到黃色黏性液體產物(1.30g，38%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.88(br s,1H),7.74(br d,1H),7.28-7.16(m,1H),7.10-7.04(m,2H),6.97(br t,1H),5.91(br s,1H),4.03(d,1H),3.91(d,1H),3.86(s,3H),2.21(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 346.2[M+H]+.
步驟2.4-(2-(3-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸之合成
依照標準方法B，以4-(2-(3-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯(1.23g，3.56mmol)、甲醇(10mL)、20%NaOH(aq)(3.56mL，17.8mmol)製備該化合物，將反應混合物攪拌5小時且處理完後，藉由快速層析法純化殘餘物，得到期望產物(960mg，81%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.90(br s,1H),7.78(br d,1H),7.27-7.20(m,1H),7.11-7.04(m,2H),6.98(br t,1H),5.93(br s,1H),4.04(d,1H),3.93(d,1H),2.22(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 332.2[M+H]+.
實施例53
4-(2-(3,4-二氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸
Figure 106107199-A0202-12-0124-1287
步驟1.4-(2-(3,4-二氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0125-1288
依照標準方法A，以4-胺基-3-甲基苯羧酸甲酯(825mg，5.00mmol)、2,4-二氟苯甲醛(781mg，5.50mmol)、2-巰乙酸(0.63mL，921mg，10.0mmol)製備該化合物，第一步在室溫下攪拌5小時；第二步16小時。處理完後，藉由快速層析法純化粗產物(乙酸乙酯：己烷=1：2)，得到黃色黏性液體產物(480mg，26%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.88(br s,1H),7.76(br d,1H),7.21(t,1H),7.08-6.91(m,3H),5.90(br s,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.87(s,3H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 364.2[M+H]+.
步驟2.4-(2-(3,4-二氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸之合成
依照標準方法B，以4-(2-(3,4-二氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯(400mg，1.10mmol)、20%NaOH(aq)(1.00mL，5.00mmol)製備該化合物，粗產物直接濃縮得到黃色黏性固體產物(380mg，99%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.92(br s,1H),7.80(br s,1H),7.23(t,1H),7.08-6.60(m,3H),5.93(br s,1H),4.02(d,1H),3.93(d,1H),2.22(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 350.2[M+H]+.
實施例54
4-(2-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸
Figure 106107199-A0202-12-0125-1289
步驟1.4-(2-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0126-1290
依照標準方法A，以4-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯(165mg，1.00mmol)、3,5-二氟苯甲醛(284mg，2.00mmol)、2-巰乙酸(0.21mL，272mg，2.95mmol)製備該化合物，第一步在室溫下攪拌5小時；第二步16小時。藉由快速層析法純化粗產物(乙酸乙酯：己烷=2：3)，得到黃色黏性液體產物(100mg，29%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.90(br s,1H),7.78-7.72(m,1H),7.10-6.82(m,3H),6.73(t,1H),5.87(br s,1H),4.01(d,1H),3.90(d,1H),3.87(s,3H),2.30(br s,3H).
步驟2.4-(2-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸之合成
依照標準方法B，以4-(2-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯(100mg，0.280mmol)、20%NaOH(aq)(0.500mL，2.50mmol)製備該化合物，藉由快速層析法純化粗產物(乙酸乙酯：己烷：乙酸=50：50：1)，得到黃色黏性液體產物(25.0mg，26%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.87(br s,1H),7.77(br d,1H),7.12-7.06(m,2H),6.89(t,1H),6.26(br s,1H),4.12(d,1H),3.94(d,1H),2.21(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 350.2[M+H]+.
實施例55
4-(2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸
Figure 106107199-A0202-12-0126-1594
 化合物66
步驟1.4-(2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0127-1292
依照標準方法A，以4-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯(165mg，1.00mmol)、4-氟-2-甲基苯甲醛(138mg，1.00mmol)、2-巰乙酸(0.210mL，272mg，2.95mmol)製備該化合物，第一步在室溫下攪拌5小時；第二步16小時。處理完後，藉由快速層析法純化粗產物(乙酸乙酯：己烷=2：3)，得到黃色黏性液體產物(29.0mg，8%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.92(br s,1H),7.72(d,1H),7.61(br s,1H),6.93(br t,1H),6.85(br s,1H),6.71(d,1H),6.21(br s,1H),4.00(d,1H),3.90(d,1H),3.87(s,3H),2.29(br s,3H),2.12(br s,3H).
步驟2.4-(2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸之合成
依照標準方法B，以4-(2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯(29.0mg，0.08mmol)、20%NaOH(aq)(0.500mL，2.50mmol)製備該化合物，藉由快速層析法純化粗產物(乙酸乙酯：己烷：乙酸=40：60：1)，得到黃色黏性液體產物(10.0mg，36%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.93(br s,1H),7.75(br d,1H),7.61(br s,1H),6.94(br t,1H),6.88(br s,1H),6.72(br d,1H),6.23(br s,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.30(br s,3H),2.13(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 346.2[M+H]+.
實施例56
4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸
Figure 106107199-A0202-12-0128-1293
步驟1.4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0128-1294
依照標準方法A，以4-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯(165mg，1.00mmol)、4-氟-3-甲基苯甲醛(276mg，2.00mmol)、2-巰乙酸(0.210mL，272mg，2.95mmol)製備該化合物，第一步在室溫下攪拌5小時；第二步16小時。處理完後，藉由快速層析法純化粗產物(乙酸乙酯：己烷=1：2)，得到黃色黏性液體產物(62.0mg，17%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.87(br s,1H),7.74(br d,1H),7.15(dd,1H),7.11-7.06(m,1H),6.87(t,1H),5.89(br s,1H),4.00(d,1H),3.90(d,1H),3.86(s,3H),2.20(br s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 359.8[M+H]+.
步驟2.4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸之合成
依照標準方法B，以4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯(52.0mg，0.145mmol)、20%NaOH(aq)(0.500mL，2.50mmol)製備該化合物，得到黃色黏性液體產物(50.0mg，100%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.89(br s,1H),7.76(br d,1H),7.16(d,1H),7.12-7.07(m,1H),6.88(t,1H),5.90(br s,1H),4.03(d,1H),3.92(d,1H),2.20(br s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 346.2[M+H]+.
實施例57
4-(2-(3-氟-4-甲基苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸
Figure 106107199-A0202-12-0129-1295
步驟1.4-(2-(3-氟-4-甲基苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0129-1296
依照標準方法A，以4-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯(165mg，1.00mmol)、4-氟-3-甲基苯甲醛(276mg，2.00mmol)、2-巰乙酸(0.210mL，272mg，2.95mmol)製備該化合物，第一步在室溫下攪拌5小時；第二步16小時。處理完後，藉由快速層析法純化粗產物(乙酸乙酯：己烷=1：2)，得到黃色黏性液體產物(70.0mg，19%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.87(br s,1H),7.74(br d,1H),7.07-7.00(m,2H),6.94(dd,1H),5.88(br s,1H),4.01(d,1H),3.90(d,1H),3.87(s,3H),2.21(br s,6H).
步驟2.4-(2-(3-氟-4-甲基苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸之合成
依照標準方法B，以4-(2-(3-氟-4-甲基苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯(70.0mg，0.190mmol)、20%NaOH(aq)(0.500mL，2.50mmol)製備該化合物，得到黃色黏性液體產物(52.0mg，77%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.90(br s,1H),7.78(br d,1H),7.09-7.00(m,2H),6.94(dd,1H),5.90(br s,1H),4.03(d,1H),3.92(d,1H),2.21(br s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 346.2[M+H]+.
實施例58
4-(2-(5-氟-2-甲基苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸
Figure 106107199-A0202-12-0130-1297
步驟1.4-(2-(5-氟-2-甲基苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0130-1298
依照標準方法A，以4-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯(165mg，1.00mmol)、5-氟-2-甲基苯甲醛(138mg，1.00mmol)、2-巰乙酸(0.210mL，272mg，2.95mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，藉由快速層析法純化粗產物(乙酸乙酯：己烷=1：2)，得到黃色黏性液體產物(60.0mg，17%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.91(br s,1H),7.75(br s,1H),7.37-7.28(m,1H),7.00-6.95(m,1H),6.90-6.83(m,2H),6.18(br s,1H),3.98(d,1H),3.88(d,1H),3.87(s,3H),2.30(br s,3H),2.09(br s,3H).
步驟2.4-(2-(5-氟-2-甲基苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸之合成
依照標準方法B，以4-(2-(5-氟-2-甲基苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯(60.0mg，0.170mmol)、20%NaOH(aq)(0.500mL，2.50mmol)製備該化合物，藉由快速層析法純化粗產物(乙酸乙酯：己烷=3：2)，得到黃色黏性液體產物(5.0mg，8.7%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.94(br s,1H),7.77(br d,1H),7.32(br s,1H),6.99(dd,1H),6.93(br s,1H),6.88(td,1H),6.20(br s,1H),4.03(d,1H),3.91(d,1H),2.32(br s,3H),2.10(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 346.2[M+H]+.
實施例59
3-甲基-4-(4-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑烷-3-基)苯甲酸
Figure 106107199-A0202-12-0131-1299
步驟1.3-甲基-4-(4-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑烷-3-基)苯甲酸甲酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0131-1300
依照標準方法A，以4-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯(165mg，1.00mmol)、3-(三氟甲基)苯甲醛(174mg，1.00mmol)、2-巰乙酸(0.210mL，272mg，2.95mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，藉由快速層析法純化粗產物(乙酸乙酯：己烷=1：2)，得到黃色黏性液體產物(133mg，34%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.87(br s,1H),7.74(br d,1H),7.62(br s,1H),7.54(br d,1H), 7.47(br d,1H),7.39(dd,1H),6.94(br s,1H),6.00(br s,1H),4.05(d,1H),3.94(d,1H),3.86(s,3H),2.21(br s,3H).
步驟2.3-甲基-4-(4-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑烷-3-基)苯甲酸之合成
依照標準方法B，以3-甲基-4-(4-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑烷-3-基)苯甲酸甲酯(133mg，0.33mmol)、20%NaOH(aq)(0.200mL，1.00mmol)製備該化合物，得到黃色黏性液體產物(86.0mg，67%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.90(br s,1H),7.78(br s,1H),7.63(br s,1H),7.55(br d,1H),7.48(br d,1H),7.41(br t,1H),6.01(br s,1H),4.06(d,1H),3.96(d,1H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 382.1[M+H]+.
實施例60
3-甲基-4-(4-側氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑烷-3-基)苯甲酸
Figure 106107199-A0202-12-0132-1301
步驟1.3-甲基-4-(4-側氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑烷-3-基)苯甲酸甲酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0132-1302
依照標準方法A，以4-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯(165mg，1.00mmol)、4-(三氟甲基)苯甲醛(174mg，1.00mmol)、2-巰乙酸(0.210mL,272mg,2.95mmol)製備該 化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，藉由快速層析法純化粗產物(乙酸乙酯：己烷=2：3)，得到黃色黏性液體產物(110mg，28%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.90(br s,1H),7.75(br d,1H),7.55(d,2H),7.45(d,2H),6.95(br s,1H),5.98(br s,1H),4.04(d,1H),3.93(d,1H),3.87(s,3H),2.22(br s,3H).
步驟2.3-甲基-4-(4-側氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑烷-3-基)苯甲酸之合成
依照標準方法B，以3-甲基-4-(4-側氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑烷-3-基)苯甲酸甲酯(110mg，0.280mmol)、20%NaOH(aq)(0.200mL，1.00mmol)製備該化合物，得到黃色黏性液體產物(86.0mg，81%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.91(br s,1H),7.77(br d,1H),7.55(d,2H),7.45(d,2H),6.95(br s,1H),6.00(br s,1H),4.06(d,1H),3.95(d,1H),2.23(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 382.1[M+H]+.
實施例61
4-[2-(4-甲氧基-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸
Figure 106107199-A0202-12-0133-1303
步驟1.4-[2-(4-甲氧基-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0133-1304
依照標準方法A，以4-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯(165mg，1.00mmol)、對-茴香醛(p-anisaldehyde，272mg，2.00mmol)、2-巰乙酸(0.210mL，272mg，2.95mmol)製備該化合物，第一步在室溫下攪拌5小時；第二步16小時。處理完後，藉由快速層析法純化粗產物(乙酸乙酯：己烷=2：3)，得到黃色黏性液體產物(34.0mg，10%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.85(br s,1H),7.72(br d,1H),7.23(d,2H),6.76(d,2H),5.93(br s,1H),4.00(d,1H),3.90(d,1H),3.86(s,3H),3.75(s,3H),2.20(br s,3H).
步驟2.4-[2-(4-甲氧基-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸之合成
依照標準方法B，以4-[2-(4-甲氧基-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯(34mg，0.095mmol)、20%NaOH(aq)(0.300mL，1.50mmol)製備該化合物，藉由再結晶純化粗產物得到白色固體產物(20.0mg，61%)。1H NMR(CD3Cl,400MHz)δ 7.87(br s,1H),7.75(br s,1H),7.24(d,2H),6.77(d,2H),5.96(br s,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.75(s,3H),2.21(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 344.2[M+H]+.
實施例62
4-[2-(4-羧基-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸
Figure 106107199-A0202-12-0134-1305
步驟1.4-[2-(4-甲氧基羧基-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0135-1306
依照標準方法A，以4-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯(165mg，1.00mmol)、4-甲醯苯羧基甲酯(4-formylbenzenecarboxylate，328mg，2.00mmol)、2-巰乙酸(0.210mL，272mg，2.95mmol)製備該化合物，第一步在室溫下攪拌5小時；第二步16小時。處理完後，藉由快速層析法純化粗產物(乙酸乙酯：己烷=2：3)，得到黃色黏性液體產物(84.0mg，11%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.94(d,2H),7.85(br s,1H),7.70(br s,1H),7.39(d,2H),6.91(br s,1H),5.96(br s,1H),4.04(d,1H),3.92(d,1H),3.89(s,3H),3.85(s,3H),2.24(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 385.9[M+H]+.
步驟2.4-[2-(4-羧基-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸之合成
依照標準方法B，以4-[2-(4-甲氧基羧基-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯(40.0mg，0.100mmol)、20%NaOH(aq)(0.500mL，2.50mmol)製備該化合物，藉由再結晶純化粗產物得到黃色固體產物(21.0mg，59%)。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ 7.93(d,2H),7.84(br s,1H),7.74(br s,1H),7.54(d,2H),7.20(br s,1H),6.29(br s,1H),4.12(d,1H),3.96(d,1H),2.21(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 357.9[M+H]+.
實施例63
4-[2-(4-甲磺醯基-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸
Figure 106107199-A0202-12-0135-1307
 化合物82
步驟1.4-[2-(4-甲磺醯基-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0136-1308
依照標準方法A，以4-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯(165mg，1.00mmol)、4-甲基次磺醯基苯甲醛(4-methylsulphenylbenzaldehyde，202mg，1.10mmol)、2-巰乙酸(0.140mL，184mg，2.00mmol)製備該化合物，第一步在室溫下攪拌5小時；第二步16小時。處理完後，藉由快速層析法純化粗產物(乙酸乙酯：己烷=3：2)，得到黃色黏性液體產物(104mg，26%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.88-7.86(m,3H),7.74(br d,1H),7.53(d,2H),6.94(br s,1H),6.00(br s,1H),4.05(d,1H),3.94(d,1H),3.87(s,3H),3.03(s,3H),2.23(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 406.7[M+H]+.
步驟2.4-[2-(4-甲磺醯基-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸之合成
依照標準方法B，以4-[2-(4-甲磺醯基-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯(100mg，0.250mmol)、20%NaOH(aq)(0.500mL，2.50mmol)製備該化合物，藉由快速層析法純化粗產物(乙酸乙酯：己烷：乙酸=50：20：7)，得到黃色固體產物(80.0mg，80%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.91(br s,1H),7.87(d,2H),7.78(br d,1H),7.54(d,2H),6.96(br s,1H),6.02(br s,1H),4.06(d,1H),3.94(d,1H),3.02(s,3H),2.23(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 391.8[M+H]+.
實施例64
4-[2-(4-氯-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸
Figure 106107199-A0202-12-0137-1309
步驟1.4-[2-(4-氯-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0137-1310
依照標準方法A，以4-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯(165mg，1.00mmol)、4-氯苯甲醛(168mg，1.20mmol)、2-巰乙酸(0.130mL，168mg，1.80mmol)製備該化合物，第一步在室溫下攪拌5小時；第二步16小時。處理完後，藉由快速層析法純化粗產物(乙酸乙酯：己烷=1：2)，得到黃色黏性液體產物(70.0mg，19%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.87(br s,1H),7.75(br d,1H),7.30-7.18(m,4H),6.91(br s,1H),5.91(br s,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.87(s,3H),2.20(br s,3H).
步驟2.4-[2-(4-氯-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸之合成
依照標準方法B，以4-[2-(4-氯-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯(65mg，0.18mmol)、20%NaOH(aq)(0.500mL，2.50mmol)製備該化合物，得到黃色固體產物(39.0mg，62%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.85(br s,1H),7.75(br s,1H),7.41(d,2H),7.28(d,2H),6.25(br s,1H),4.07(d,1H),3.95(d,1H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 347.8[M+H]+.
實施例65
4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-5-甲基鄰苯二甲酸
Figure 106107199-A0202-12-0138-1311
步驟1.4-甲基-5-硝基鄰苯二甲酸二甲酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0138-1312
取4-甲基鄰苯二甲酸酐(4-methylphthalic anhydride，1.95g，12.0mmol)於濃硫酸(8mL)的溶液，以濃HNO3(aq)緩慢處理，5分鐘後加入冰水，將反應回至室溫後，以乙酸乙酯萃取(120mL)，有機層以食鹽水洗(20mL)，MgSO4乾燥並濃縮得到白色固體(2.31g)。在室溫下將白色固體溶於甲醇(20mL)，一次性加入濃HCl(aq)，將反應混合物迴流加熱至隔夜，接著直接濃縮得到粗產物，將粗產物以乙酸乙酯(70mL)和飽和NaHCO3(aq)(20mL)分層，有機層以食鹽水洗(20mL)，MgSO4乾燥並濃縮，得到無色黏性液體產物(700mg，23%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.41(s,1H),7.61(s,1H),3.95(s,3H),3.94(s,3H),2.67(s,3H).
步驟2.4-胺基-5-甲基鄰苯二甲酸二甲酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0138-1313
在室溫下，取4-甲基-5-硝基鄰苯二甲酸二甲酯(700mg，2.76mmol)溶於乙酸(7.6mL)的溶液，一次性加入鋅粉(1.40g，22.0mmol)，將反應混合物於室溫下攪拌4小時，接著通過矽藻土墊，濾液以乙酸乙酯(70mL)和飽和NaHCO3(aq)(20mL)分層，有機層以食鹽水洗(20mL)，MgSO4乾燥並濃縮得到粗產物，藉由快速層 析法純化粗產物(乙酸乙酯：己烷=1：1)，得到黃色黏性液體產物(310mg，50%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.58(s,1H),6.75(s,1H),4.05(br s,2H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),2.16(s,3H).
步驟3.4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-5-甲基鄰苯二甲酸二甲酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0139-1314
依照標準方法B，以4-胺基-5-甲基鄰苯二甲酸二甲酯(90.0mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(60.0mg，0.480mmol)、2-巰乙酸(0.084mL，109mg，1.18mmol)製備該化合物，第一步在室溫下攪拌5小時；第二步16小時。處理完後，藉由快速層析法純化粗產物(乙酸乙酯：己烷=1：1)，得到黃色黏性液體產物(43.0mg，27%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.44(br s,1H),7.32(dd,2H),6.97(t,2H),6.00(br s,1H),3.99(d,1H),3.95-3.84(m,7H),2.16(br s,3H).
步驟4.4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-5-甲基鄰苯二甲酸之合成
依照標準方法B，以4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-5-甲基鄰苯二甲酸二甲酯(43.0mg，0.100mmol)、20%NaOH(aq)(0.100mL，0.500mmol)製備該化合物，藉由快速層析法純化粗產物(甲醇：二氯甲烷：乙酸=20：80：1)，得到黃色黏性液體產物(14.0mg，37%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.97(br s,1H),7.49-7.46(m,2H),6.99(br t,2H),6.37(br s,1H),4.05(br d,1H),3.97(d,1H),2.14(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 376.2[M+H]+.
實施例66
3-(5-乙醯基-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0140-1315
步驟1.1-(3-胺基-4-甲基苯基)乙酮之合成
Figure 106107199-A0202-12-0140-1316
於4-甲基-3-硝基苯乙酮(1.00g，5.58mmol)溶於甲醇(40mL)的溶液中，加入無水氯化錫(II)(3.78g，16.7mmol)，將反應混合物於60℃下攪拌20小時後，冷卻至室溫並濃縮，將粗產物以二氯甲烷處理並過濾掉不溶固體，濾液以飽和NaHCO3(aq)和食鹽水洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/二氯甲烷=0-10%)，得到深綠色固體的1-(3-胺基-4-甲基苯基)乙酮(0.610g，73%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.34-7.32(m,2H),7.14(d,1H),2.55(s,3H),2.25(s,3H).
步驟2.3-(5-乙醯基-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
依照標準方法A，使用1-(3-胺基-4-甲基苯基)乙酮(0.284g，1.91mmol)、4-氟苯甲醛(0.354g，2.86mmol)、Na2SO4(0.271g，1.91mmol)、2-巰乙酸(0.270mL，3.87mmol)和甲苯(6.0mL)進行反應，第一步迴流加熱5小時；第二步22小時。處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/二氯甲烷=0-15%)，得到黃色膠體的3-(5-乙醯基-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.125g，20%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.74(br d,1H),7.36-7.32(m, 2H),6.97(br s,3H),6.15-5.60(br,1H),4.02(d,1H),3.93(d,1H),2.70-1.95(br,6H)；LC-MS(ESI)m/z 330.2[M+H]+.
實施例67
2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0141-1317
依照標準方法A，使用2-甲基-5-(三氟甲基)苯胺(0.372g，2.22mmol)、4-氟苯甲醛(0.343g，2.76mmol)、Na2SO4(0.315g，2.22mmol)、2-巰乙酸(0.280mL，4.01mmol)和甲苯(7.0mL)進行反應，第一步迴流加熱5小時；第二步18小時。處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到白色固體的2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮(109mg，14%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.41(d,1H),7.34-7.29(m,3H),6.97(br t,2H),6.15-5.70(br,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 356.2[M+H]+.
實施例68
{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0141-1318
步驟1.(4-胺基-3-甲基苯氧基)乙酸甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0142-1319
在室溫下，於4-胺基-間-甲酚(1.02g，8.28mmol)溶於丙酮(16mL)的溶液中，加入碳酸鉀(1.39g，10.0mmol)和氯乙酸甲酯(0.880mL，10.0mmol)，將反應迴流加熱18小時後冷卻至室溫，將反應混合物濃縮並以水終止反應，溶液以二氯甲烷萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並在減壓下濃縮得到殘餘物，殘餘物藉由combi-flash管柱層析法純化(乙酸乙酯/二氯甲烷=0-20%)，得到黃色固體的(4-胺基-3-甲基苯氧基)乙酸甲酯(0.450g，28%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 6.71(s,1H),6.65-6.62(m,2H),4.56(s,2H),3.79(s,3H),2.17(s,3H).
步驟2.{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸甲酯
依照標準方法A，使用(4-胺基-3-甲基苯氧基)乙酸甲酯(0.311g，1.60mmol)、4-氟苯甲醛(0.257g，2.07mmol)、Na2SO4(0.227g，1.60mmol)、2-巰乙酸(0.200mL，2.87mmol)和甲苯(4.0mL)進行反應，第一步迴流加熱4小時；第二步20小時。處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-60%)，得到黃色膠狀的{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸甲酯(293mg，49%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.32-7.26(m,2H),6.99(br t,2H),6.90-6.30(br,3H),6.10-5.60(br,1H),4.54(s,2H),4.00(d,1H),3.88(d,1H),3.78(s,3H),2.38-2.00(br,3H)；LC-MS(ESI)m/z 376.2[M+H]+.
實施例69
{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸
Figure 106107199-A0202-12-0143-1320
依照標準方法B，使用{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸甲酯(0.198g，0.527mmol)、20%NaOH(aq)(0.45mL)和甲醇(4.0mL)進行反應，將反應攪拌4小後處理，殘餘物藉由快速層析法純化(甲醇/二氯甲烷=20%)，得到橘色固體的{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸(149mg，79%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.30(dd,2H),6.97(br t,2H),6.85-6.30(br,3H),6.10-5.60(br,1H),4.52(s,2H),4.01(d,1H),3.90(d,1H),2.40-2.10(br,3H)；LC-MS(ESI)m/z 362.2[M+H]+.
實施例70
{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯基}乙酸甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0143-1321
步驟1.(3-甲基-4-硝基苯基)丙二酸二甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0143-1322
在0℃下，於丙二酸二甲酯(dimethylmalonate，0.960g，7.27mmol)溶於無水DMF(15mL)的溶液中，加入60%氫化納(於礦物油中)(89.5mg，7.90mmol)，將反應混合物攪拌30分鐘後，加入4-氟-2-甲基-1-硝基苯(1.02g，6.58mmol)並於110℃ 下攪拌18小時，以水(60mL)終止反應並以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並在減壓下濃縮得到殘餘物，殘餘物藉由管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=30%)，得到黃色固體的(3-甲基-4-硝基苯基)丙二酸二甲酯(0.550g，31%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.98(d,1H),7.41-7.39(m,2H),4.69(s,1H,),3.78(s,6H),2.61(s,3H)
步驟2.(3-甲基-4-硝基苯基)乙酸
Figure 106107199-A0202-12-0144-1323
在室溫下，於(3-甲基-4-硝基苯基)丙二酸二甲酯(0.540g，2.02mmol)溶於水(10mL)和甲醇(10mL)的溶液中，加入氫氧化鉀(0.340g，6.06mmol)並迴流加熱4小時，待反應冷卻後以2N的HCl(aq)(40mL)酸化，溶液以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並在減壓下濃縮，得到橘色固體的(3-甲基-4-硝基苯基)乙酸(0.480g，理論產率)，其不需進一步純化直接於下一步驟使用。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.97(d,1H),7.28-7.26(m,2H),3.71(s,2H),2.61(s,3H).
步驟3.(3-甲基-4-胺基苯基)乙酸甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0144-1324
於(3-甲基-4-硝基苯基)乙酸(0.480g，2.46mmol)溶於甲醇(15mL)的溶液中，加入濃HCl(aq)(1.50mL)，將反應混合物迴流加熱20小時後冷卻至室溫，在減壓下移除溶劑，殘餘物以乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)分層，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，得到棕色油狀的(3-甲基-4-胺基苯基)乙酸甲酯(0.410g，80%)，其不 需進一步純化直接於下一步驟使用。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.96(d,1H),7.26(br s,2H),3.72(s,3H),3.67(s,2H),2.60(s,3H).
步驟4.(4-胺基-3-甲基苯基)乙酸甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0145-1325
於(3-甲基-4-硝基苯基)乙酸甲酯(0.410g，1.96mmol)溶於甲醇(20mL)的溶液中，加入無水氯化錫(II)(1.33g，5.88mmol)，將反應混合物於60℃下攪拌20小時後冷卻至室溫並濃縮，粗產物以飽和NaHCO3(aq)(30mL)處理並以二氯甲烷(30mL×2)萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由快速管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=30%)，得到棕色油狀的(4-胺基-3-甲基苯基)乙酸甲酯(0.250g，35%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 6.97-6.94(m,2H),6.66(d,1H),3.67(s,3H),3.50(s,2H),2.17(s,3H).
步驟5.{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯基}乙酸甲酯
依照標準方法A，使用(4-胺基-3-甲基苯基)乙酸甲酯(0.200g，1.12mmol)、4-氟苯甲醛(0.180mL，1.68mmol)、Na2SO4(0.159g，1.12mmol)、2-巰乙酸(0.160mL，2.29mmol)和甲苯(5.0mL)進行反應，第一步迴流加熱5小時；第二步20小時。處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-70%)，得到淡黃色膠體的{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯基}乙酸甲酯(183mg，45%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.33-7.28(m,2H),7.12(br s,1H),6.97(br t,2H),6.80-6.40(br,1H),6.10-5.60(br,1H),4.01(d,1H),3.89(d,1H),3.66(s,3H),3.51(s,2H),2.16(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 382.2[M+Na]+.
實施例71
{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯基}乙酸
Figure 106107199-A0202-12-0146-1326
依照標準方法B，使用{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯基}乙酸甲酯(0.137g，0.382mmol)、20%NaOH(aq)(0.50mL)和甲醇(2.0mL)進行反應，待反應攪拌4小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到白色固體的{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯基}乙酸(79.9mg，61%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 12.45-12.10(br,1H),7.49-7.45(m,2H),7.12-6.96(m,4H),6.60-6.10(br,1H),4.07(d,1H),3.85(d,1H),3.48(s,2H),2.02(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 346.2[M+H]+.
實施例72
3-(2,4-二甲基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0146-1327
依照標準方法A，以2,4-二甲基苯胺(48.5mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化 (乙酸乙酯：己烷=1：3)，得到黃色黏性液體產物(74.2mg，62%)。1H NMR(C6D6,400MHz)δ 6.80(br s,2H),6.62(br s,1H),6.60-6.40(m,4H),5.38(br s,1H),3.50(d,1H),3.39(d,1H),1.97(br s,3H),1.87(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 302.9[M+H]+.
實施例73
3-(2,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0147-1328
依照標準方法A，以2,4-二甲基苯胺(48.5mg，0.400mmol)、3-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：3)，得到黃色黏性液體產物(100mg，83%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.30-7.20(br,1H),7.08(d,2H),6.98-6.80(m,2H),6.50(br s,1H),5.73(br s,1H),4.02(d,1H),3.88(d,1H),2.50-1.80(br,6H)；LC-MS(ESI)m/z 302.8[M+H]+.
實施例74
2-(3,4-二氟苯基)-3-(2,4-二甲基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0147-1329
依照標準方法A，以2,4-二甲基苯胺(48.5mg，0.4mmol)、3,4-二氟苯甲醛(56.8mg，0.4mmol)、2-巰乙酸(0.67mL，86.5mg，0.94mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：2)，得到黃色黏性液體產物(60mg，0.19mmol，47%)。1H NMR(C6D6,400MHz)δ 6.79(br s,1H),6.61(br s,1H),6.55(br s,1H),6.45-6.30(m,3H),5.25(br s,1H),3.40(d,1H),3.32(d,1H),1.94(br s,3H),1.87(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 320.9[M+H]+.
實施例75
3-(2,5-二甲基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0148-1330
依照標準方法A，以2,5-二甲基苯胺(48.5mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=2：3)，得到黃色黏性液體產物(47.0mg，40%)。1H NMR(C6D6,300MHz)δ 6.85-6.67(m,3H),6.63(d,1H),6.50(t,2H),6.39(br s,1H),5.39(br s,1H),3.51(d,1H),3.40(d,1H),1.95(br s,3H),1.86(s,3H).
實施例76
3-(2,5-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0148-1331
 化合物106
依照標準方法A，以2,5-二甲基苯胺(48.5mg，0.400mmol)、3-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：3)，得到黃色黏性液體產物(85.0mg，71%)。1H NMR(C6D6,400MHz)δ 6.85(br d,1H),6.74(br d,1H),6.67-6.56(m,3H),6.50(br t,1H),6.43(br s,1H),5.36(br s,1H),3.46(d,1H),3.35(d,1H),1.97(s,3H),1.84(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 302.9[M+H]+.
實施例77
2-(3,4-二氟苯基)-3-(2,5-二甲基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0149-1332
依照標準方法A，以2,5-二甲基苯胺(48.5mg，0.400mmol)、3,4-二氟苯甲醛(56.8mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=3：7)，得到黃色黏性液體產物(56.0mg，44%)。1H NMR(C6D6,400MHz)δ 6.80-6.70(m,2H),6.62(d,1H),6.43-6.30(m,3H),5.26(br s,1H),3.42(d,1H),3.34(d,1H),1.92(br s,3H),1.85(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 320.8[M+H]+.
實施例78
3-(2-氟-6-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0150-1333
依照標準方法A，以2-氟-6-甲基苯胺(50.1mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.670mL，86.7mg，0.940mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：3)，得到黃色黏性液體產物(20.0mg，16%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.34(dd,2H),7.12(dd,1H),6.99(d,1H),6.94(t,2H),6.77(t,1H),5.84(s,1H),4.03(d,1H),3.90(d,1H),2.35(s,3H).
實施例79
3-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0150-1334
依照標準方法A，以3-氟-2-甲基苯胺(50.0mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.500mL，64.7mg，0.700mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=2：3)，得到黃色黏性液體產物(26.0mg，21%)。1H NMR(C6D6,400MHz)δ 6.73(br s,2H),6.54-6.40(m,4H),6.25(br s,1H),5.30(br s,1H),3.42(br d,1H),3.31(d,1H)1.95(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 306.8[M+H]+.
實施例80
3-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0151-1335
依照標準方法A，以4-氟-2-甲基苯胺(50.0mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.670mL，86.7mg，0.940mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=2：3)，得到黃色黏性液體產物(38.0mg，31%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.30(dd,2H),7.10-6.30(br,5H),6.20-5.40(br,1H),4.01(d,1H),3.90(d,1H),2.40-1.80(br,3H)；LC-MS(ESI)m/z 306.8[M+H]+.
實施例81
3-(4-溴-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0151-1336
依照標準方法A，使用4-溴-2-甲基苯胺(2.51g，13.5mmol)、4-氟苯甲醛(2.01g，16.2mmol)、Na2SO4(1.92g，13.5mmol)、2-巰乙酸(1.70mL，24.5mmol)和甲苯(40mL)進行反應，第一步迴流加熱7小時；第二步20小時。處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到白色固體的3-(4-溴-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(1.73g，35%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 7.48(dd,2H),7.43(br s,1H),7.29 (br d,1H),7.11(t,2H),6.50-6.05(br,1H),4.07(d,1H),3.88(d,1H),2.07(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 366.1[M+H]+.
實施例82
3-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0152-1337
依照標準方法A，使用5-氟-2-甲基苯胺(2.00g，16.0mmol)、4-氟苯甲醛(2.00g，16.0mmol)、2-巰乙酸(1.33mL，1.72g，18.7mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化，得到黃色黏性液體產物(1.07g，22%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.32(dd,2H),7.13(br s,1H),6.98(t,2H),6.88(td,1H),5.87(br s,1H),4.00(d,1H),3.90(d,1H),2.10(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 306.8[M+H]+.
實施例83
3-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0152-1338
依照標準方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(50.0mg，0.400mmol)、3-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：3)，得到黃色黏性液體產物(50.0mg，41%)。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ 7.30-7.20(m,1H),7.15(br t,1H),7.05(d,2H),7.00(t,1H),6.89(td,1H),6.56(br s,1H),5.83(br s,1H),4.02(d,1H),3.89(d,1H),2.13(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 306.9[M+H]+.
實施例84
3-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0153-1339
依照標準方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(50.0mg，0.400mmol)、4-甲基磺醯基苯甲醛(73.7mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=3：2)，得到黃色黏性液體產物(61.0mg，42%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.89(d,2H),7.54(d,2H),7.15(br t,1H),6.89(td,1H),6.60(br s,1H),5.94(br s,1H),4.03(d,1H),3.91(d,1H),3.03(s,3H),2.13(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 366.6[M+H]+.
實施例85
4-(3-(5-氟-2-甲基苯基)-4-側氧基噻唑烷-2-基)苄腈
Figure 106107199-A0202-12-0153-1595
依照標準方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(50.0mg，0.400mmol)、4-氰基苯甲醛(52.4mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)製備該化合物， 第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由再結晶得到黃色固體產物(28.0mg，22%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.61(d,2H),7.46(d,2H),7.16(br t,1H),6.91(td,1H),6.60(br s,1H),5.88(br s,1H),4.02(d,1H),3.91(d,1H),2.12(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 312.8[M+H]+.
實施例86
3-[3-(5-氟-2-甲基-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-2-基]苄腈
Figure 106107199-A0202-12-0154-1341
依照標準方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(63.0mg，0.500mmol)、3-氰基苯甲醛(97.0mg，0.750mmol)、巰乙酸(0.064mL，83.0mg，0.900mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：2)，得到黃色黏性液體產物(95.0mg，60%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.62-7.59(m,3H),7.45(br t,1H),7.17(br t,1H),6.91(t,1H),6.58(br s,1H),5.88(br s,1H),4.04(d,1H),3.94(d,1H),2.11(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 312.8[M+H]+.
實施例87
2-(4-乙基-苯基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0154-1342
依照標準方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(63.0mg，0.500mmol)、4-乙基苯甲醛(100mg，0.750mmol)、2-巰乙酸(0.100mL，129mg，1.40mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：4)，得到黃色黏性液體產物(49.0mg，31%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.25(d,2H),7.20-7.10(m,3H),6.87(t,1H),6.55(br s,1H),5.83(br s,1H),4.02(d,1H),3.89(d,1H),2.62(q,2H),2.14(br s,3H),1.21(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 316.9[M+H]+.
實施例88
3-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-(4-甲基硫烷-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0155-1343
依照標準方法A，以4-(甲基硫醇)苯甲醛(228mg，1.50mmol)、5-氟-2-甲基苯胺(125mg，1.00mmol)、2-巰乙酸(0.128mL，166mg，1.80mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=2：5)，得到黃色黏性液體產物(75.0mg，22%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.23(d,2H),7.20-7.08(m,3H),6.87(td,1H),6.60(br s,1H),5.83(br s,1H),4.00(d,1H),3.88(d,1H),2.45(s,3H),2.12(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 334.6[M+H]+.
實施例89
3-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(3-氟-4-甲基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0156-1344
依照標準方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(50.0mg，0.400mmol)、3-氟-4-甲基苯甲醛(55.2mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.500mL，64.7mg，0.700mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：3)，得到黃色黏性液體產物(80.0mg，63%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.19-6.95(m,4H),6.89(td,1H),6.57(br s,1H),5.79(br s,1H),4.00(d,1H),3.87(d,1H),2.23(s,3H),2.13(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 320.9[M+H]+.
實施例90
3-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0156-1345
依照標準方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(50.0mg，0.400mmol)、4-氟-3-甲基苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：3)，得到黃色黏性液體產物(32.0mg，25%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.17-7.08(m,3H),6.95-6.83(m,2H),6.55(br s,1H),5.81(br s,1H),4.00(d,1H),3.89(d,1H),2.22(s,3H),2.12(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 320.8[M+H]+.
實施例91
2-(3,4-二氟苯基)-3-(5-氟-2-甲基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0157-1346
依照標準方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(50.0mg，0.400mmol)、3,4-二氟苯甲醛(56.8mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=2：5)，得到黃色黏性液體產物(58.0mg，44%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.22-7.00(m,4H),6.91(td,1H),6.56(br s,1H),5.83(br s,1H),4.00(d,1H),3.89(d,1H),2.11(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 324.9[M+H]+.
實施例92
2-(3,5-二氟苯基)-3-(5-氟-2-甲基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0157-1347
依照標準方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(50.0mg，0.400mmol)、3,5-二氟苯甲醛(56.8mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.067mL，81.2mg，0.880mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：3)，得到黃色黏性液體產物(78.0mg，60%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.17(br t,1H),6.92(td,1H),6.87(d,2H),6.75(br t,1H),6.60(br s,1H), 5.78(br s,1H),4.01(d,1H),3.88(d,1H),2.13(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 324.7[M+H]+.
實施例93
2-(4-氯-3-氟苯基)-3-(5-氟-2-甲基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0158-1348
依照標準方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(50.0mg，0.400mmol)、4-氯-3-氟苯甲醛(63.4mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=2：7)，得到黃色黏性液體產物(60.0mg，44%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.32(t,1H),7.20-7.10(m,2H),7.04(d,1H),6.91(td,1H),6.60(br s,1H),5.82(br s,1H),4.00(d,1H),3.89(d,1H),2.12(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 339.9[M+H]+.
實施例94
2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-氟-2-甲基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0158-1349
依照標準方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(50.0mg，0.400mmol)、3-氯-4-氟苯甲醛(63.4mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法 純化(乙酸乙酯：己烷=2：5)，得到黃色黏性液體產物(51.0mg，38%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.42(br d,1H),7.21-7.13(m,2H),7.05(t,1H),6.90(td,1H),6.59(br s,1H),5.82(br s,1H),4.00(d,1H),3.89(d,1H),2.11(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 340.8[M+H]+.
實施例95
2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0159-1350
依照標準方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(125.0mg，1.00mmol)、4-氟-3-甲氧基苯甲醛(231mg，1.50mmol)、2-巰乙酸(0.128mL，165mg，1.80mmol)製備該化合物，第一步在室溫下攪拌5小時；第二步16小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：2)，得到黃色黏性液體產物(100.0mg，30%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.15(br t,1H),7.00-6.94(m,2H),6.90(t,1H),6.85-6.80(m,1H),5.87(br s,1H),3.99(d,1H),3.90(d,1H),3.85(s,3H),2.13(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 336.7[M+H]+.
實施例96
2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0159-1351
依照標準方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(125.0mg，1.00mmol)、3-氟-4-甲氧基苯甲醛(231mg，1.50mmol)、2-巰乙酸(0.128mL，165mg，1.80mmol)製備該化合物，第一步在室溫下攪拌5小時；第二步16小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：2)，得到黃色黏性液體產物(100.0mg，30%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.20-7.15(m,2H),6.98(d,1H),6.89(t,1H),6.83(t,1H),6.60(br s,1H),5.81(br s,1H),3.99(d,1H),3.89(d,1H),3.86(s,3H),2.12(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 335.8.[M+H]+.
實施例97
3-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0160-1352
依照標準方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(125.0mg，1.00mmol)、3-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(288mg，1.50mmol)、2-巰乙酸(0.128mL，165mg，1.80mmol)製備該化合物，第一步在室溫下攪拌5小時；第二步16小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：3)，得到黃色黏性液體產物(216.0mg，70%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.56(t,1H),7.26-7.17(m,3H),6.93(t,1H),6.62(br s,1H),5.88(br s,1H),4.03(d,1H),3.91(d,1H),2.14(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 373.7[M+H]+.
實施例98
3-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0161-1353
依照標準方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(63.0mg，0.500mmol)、4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛(144mg，0.750mmol)、2-巰乙酸(0.064mL，83.0mg，0.900mmol)製備該化合物，第一步在室溫下攪拌5小時；第二步16小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：3)，得到黃色黏性液體產物(130.0mg，70%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.59(br s,1H),7.55-7.51(m,1H),7.20-7.10(m,2H),6.91(t,1H),6.60(br s,1H),5.92(br s,1H),4.01(d,1H),3.93(d,1H),2.11(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 374.7[M+H]+.
實施例99
3-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0161-1354
依照標準方法A，以3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛(144mg，0.750mmol)、5-氟-2-甲基苯胺(63.0mg，0.500mmol)、2-巰乙酸(0.063mL，83.0mg，0.900mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=3：11)，得到黃色黏性液體產物(110mg，59%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.37(s,1H),7.26(d,2H),7.18(br s,1H),6.92(td,1H), 6.60(br s,1H),5.89(br s,1H),4.03(d,1H),3.92(d,1H),2.13(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 373.7[M+H]+.
實施例100
3-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-(3-氟-5-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0162-1355
依照標準方法A，以3-氟-5-甲基苯甲醛(103mg，0.750mmol)、5-氟-2-甲基苯胺(63.0mg，0.500mmol)、2-巰乙酸(0.100mL，129mg，1.40mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：3)，得到黃色黏性液體產物(73.0mg，46%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.16(br t,1H),6.93-6.79(m,4H),6.57(br s,1H),5.77(br s,1H),4.02(d,1H),3.87(d,1H),2.30(s,3H),2.14(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 320.9[M+H]+.
實施例101
2-(3-氟-4-羥基-苯基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0162-1356
步驟1.4-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-3-氟-苯甲醛之合成
Figure 106107199-A0202-12-0163-1357
在0℃下，於3-氟-4-羥基苯甲醛(560mg，4.00mmol)和叔丁基二甲基氯矽烷(TBDMSCl，900mg，6.00mmol)溶於二氯甲烷(10mL)的溶液中，一次性加入咪唑(544mg，8.00mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌4.5小時，接著以二氯甲烷(50mL)和水(20mL)分層，有機層以MgSO4乾燥而後濃縮得到粗產物，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：8)，得到無色黏性液體產物(750mg，75%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.85(s,1H),7.59(d,1H),7.56(dd,1H),7.03(t,1H),1.01(s,9H),0.23(s,6H).
步驟2.2-[4-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-3-氟-苯基]-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮之合成
Figure 106107199-A0202-12-0163-1358
依照標準方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(125mg，1.00mmol)、4-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-3-氟-苯甲醛(305mg，1.20mmol)、2-巰乙酸(0.130mL，165mg，1.80mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：4)，得到黃色黏性液體產物(93.0mg，21%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.18-7.06(m,2H),6.95-6.85(m,2H), 6.79(br t,1H),5.78(br s,1H),3.98(d,1H),3.88(d,1H),2.09(br s,3H),0.96(s,9H),0.16(s,6H).
步驟3.2-(3-氟-4-羥基-苯基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮之合成
在2-[4-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-3-氟-苯基]-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮(93.0mg，0.210mmol)於THF(2mL)的溶液中，一次性加入75%TBAF(aq)(0.150mL，0.420mmol)，並在室溫下攪拌1.5小時，將反應混合物直接濃縮得到粗產物，粗產物以乙酸乙酯(30mL)和水(10mL)分層，有機層以食鹽水(10mL)洗並以MgSO4乾燥，濃縮後得到粗產物，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=2：3)，得到黃色黏性液體產物(68.0mg，100%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.13(d,2H),6.96(d,1H),6.89(t,2H),6.54(br s,1H),5.79(br s,1H),5.26(s,1H),3.98(d,1H),3.88(d,1H),2.11(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 322.9[M+H]+.
實施例102
2-(2,3-二氫-苯並[1,4]二噁英-6-基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0164-1359
依照標準方法A，以1,4-苯並二噁英-6-甲醛(123mg，0.750mmol)、5-氟-2-甲基苯胺(63.0mg，0.500mmol)、2-巰乙酸(0.063mL，83.0mg，0.900mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：2)，得到黃色黏性液體產物(36.0mg，21%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.15(br t,1H),6.89(td,1H),6.87(s,1H),6.83-6.77(m, 2H),6.59(br s,1H),5.75(br s,1H),4.23(s,4H),3.99(d,1H),3.86(d,1H),2.14(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 346.8[M+H]+.
實施例103
2-(3-溴-5-氯-苯基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0165-1360
依照標準方法A，以3-溴-5-氯苯甲醛(131mg，0.600mmol)、5-氟-2-甲基苯胺(63.0mg，0.500mmol)、2-巰乙酸(0.100mL，129mg，1.40mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：4)，得到黃色黏性液體產物(136mg，68%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.45(s,1H),7.36(s,1H),7.25(s,1H),7.18(br t,1H),6.93(td,1H),6.59(br s,1H),5.74(br s,1H),4.02(d,1H),3.88(d,1H),2.14(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 401.7[M+H]+.
實施例104
3-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-(3,4,5-三氟-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0165-1361
依照標準方法A，以3,4,5-三氟苯甲醛(120mg，0.750mmol)、5-氟-2-甲基苯胺(63.0mg，0.500mmol)、2-巰乙酸(0.100mL，129mg，1.40mmol)製備該化合物， 第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：4)，得到黃色黏性液體產物(120mg，71%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.19(br t,1H),6.99(t,2H),6.93(td,1H),6.60(br s,1H),5.78(br s,1H),3.99(d,1H),3.89(d,1H),2.12(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 341.8[M+H]+.
實施例105
2-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0166-1362
依照標準方法A，以3,4-二氟-5-甲基苯甲醛(117mg，0.750mmol)、5-氟-2-甲基苯胺(63.0mg，0.500mmol)、2-巰乙酸(0.100mL，129mg，1.40mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：3)，得到黃色黏性液體產物(71mg，42%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.16(br t,1H),7.10-6.98(m,1H),6.95-6.84(m,2H),6.58(br s,1H),5.77(br s,1H),3.99(d,1H),3.87(d,1H),2.24(s,3H),2.13(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 338.9[M+H]+.
實施例106
2-(4-氟-3,5-二甲基-苯基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0166-1363
依照標準方法A，以4-氟-3,5-二甲基苯甲醛(114mg，0.750mmol)、5-氟-2-甲基苯胺(63.0mg，0.500mmol)、2-巰乙酸(0.100mL，129mg，1.40mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：3)，得到黃色黏性液體產物(40.0mg，24%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.15(br t,1H),6.97(s,1H),6.95(s,1H),6.87(td,1H),6.55(br s,1H),5.75(br s,1H),4.00(d,1H),3.87(d,1H),2.20(s,6H),2.14(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 334.9[M+H]+.
實施例107
2-(3-氯-4-乙氧基-5-氟-苯基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0167-1364
依照標準方法A，以3-氯-4-乙氧基-5-氟苯甲醛(303mg，1.50mmol)、5-氟-2-甲基苯胺(125mg，1.00mmol)、2-巰乙酸(0.128mL，166mg，1.80mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：3)，得到黃色黏性液體產物(140.0mg，37%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.17(br t,1H),7.12(s,1H),7.01(d,1H),6.93(br t,1H),6.59(br s,1H),5.74(br s,1H),4.17(q,2H),4.00(d,1H),3.87(d,1H),2.12(br s,3H),1.39(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 384.9[M+H]+.
實施例108
2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0168-1365
依照標準方法A，以3,5-二氟-4-甲氧基苯甲醛(206mg，1.20mmol)、5-氟-2-甲基苯胺(125mg，1.00mmol)、2-巰乙酸(0.128mL，166mg，1.80mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：3)，得到黃色黏性液體產物(123mg，35%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.18(br t,1H),6.95-6.85(m,3H),6.60(br s,1H),5.75(br s,1H),4.02-3.95(m,4H),3.87(d,1H),2.13(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 354.9[M+H]+.
實施例109
3-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-(4-羥基-3,5-二甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0168-1366
步驟1.4-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-3,5-二甲基-苯甲醛之合成
Figure 106107199-A0202-12-0168-1367
在0℃下，在3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛(600mg，4.00mmol)和TBDMSCl(900mg，6.00mmol)於二氯甲烷(10mL)的溶液中，一次性加入咪唑 (544mg，8.00mmol)，將反應混合物於室溫下攪拌4.5小時，接著以二氯甲烷(50mL)和水(20mL)分層，有機層以MgSO4乾燥並濃縮得到粗產物，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：8)，得到無色黏性液體產物(600mg，60%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 9.83(s,1H),7.53(s,2H),2.27(s,6H),1.03(s,9H),0.23(s,6H).
步驟2.2-[4-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-3,5-二甲基-苯基]-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮之合成
Figure 106107199-A0202-12-0169-1368
依照標準方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(125mg，1.00mmol)、4-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-3,5-二甲基-苯甲醛(317mg，1.20mmol)、2-巰乙酸(0.128mL，165mg，1.80mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：5)，得到黃色黏性液體產物(36.0mg，8%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.12(br t,1H),6.95-6.80(m,3H),6.50(br s,1H),5.71(br s,1H),4.00(d,1H),3.87(d,1H),2.14(br s,9H),0.98(s,9H),0.16(s,6H).
步驟3.3-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-(4-羥基-3,5-二甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮之合成
於2-[4-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-3,5-二甲基-苯基]-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮(36.0mg，0.08mmol)溶於THF(1mL)的溶液中，一次性加入75%TBAF(aq)(0.06mL，0.160mmol)，並於室溫下攪拌4小時，將反應混合物直接濃縮得到粗產物，粗產物以乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)分層，有機層以食鹽水 (10mL)洗並以MgSO4乾燥，濃縮後得到粗產物，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=2：3)，得到黃色黏性液體產物(10.0mg，38%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.16(br t,1H),6.96(s,2H),6.88(br t,1H),6.55(br s,1H),5.75(br s,1H),5.14(br s,1H),4.01(d,1H),3.86(d,1H),2.20-2.00(m,9H)；LC-MS(ESI)m/z 332.7[M+H]+.
實施例110
2-(3-溴-4-羥基-5-甲氧基-苯基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0170-1369
步驟1.3-溴-4-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-甲氧基-苯甲醛之合成
Figure 106107199-A0202-12-0170-1370
於5-溴香草醛(5-bromovanillin，924mg，4.00mmol)和TBDMSCl(900mg，6.00mmol)溶於二氯甲烷(10mL)的溶液中，在0℃下一次性加入咪唑(817mg，12.0mmol)，將反應混合物於室溫下攪拌5.5小時，接著以二氯甲烷(60mL)和水(30mL)分層，有機層以MgSO4乾燥並濃縮得到粗產物，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：4)，得到無色黏性液體產物(760.0mg，55%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 9.79(s,1H),7.64(s,1H),7.33(s,1H),3.87(s,3H),1.04(s,9H),0.25(s,6H).
步驟2.2-[3-溴-4-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-甲氧基-苯基]-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮之合成
Figure 106107199-A0202-12-0171-1371
依照標準方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(125mg，1.00mmol)、3-溴-4-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-甲氧基-苯甲醛(518mg，1.50mmol)、2-巰乙酸(0.130mL，165mg，1.80mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：3)，得到黃色黏性液體產物(110.0mg，21%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.14(br d,1H),7.08(s,1H),6.89(t,1H),6.72(s,1H),5.77(br s,1H),3.98(d,1H),3.88(d,1H),3.72(s,3H),2.11(br s,3H),1.00(s,9H),0.18(s,6H).
步驟3.2-(3-溴-4-羥基-5-甲氧基-苯基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮之合成
於2-[3-溴-4-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-甲氧基-苯基]-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮(110mg，0.210mmol)溶於THF(2mL)的溶液中，一次性加入75%TBAF(aq)(0.150mL，0.420mmol)，並於室溫下攪拌2.5小時，將反應混合物直接濃縮得到粗產物，粗產物以乙酸乙酯(30mL)和水(10mL)分層，有機層以食鹽水洗(10mL)並以MgSO4乾燥，濃縮後得到粗產物，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=3：4)，得到黃色黏性液體產物(69.0mg，80%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.16(br s,1H),7.06(br s,1H),6.90(td,1H),6.79(s,1H),6.60(br s, 1H),5.97(br s,1H),5.78(br s,1H),4.00-3.80(m,5H),2.13(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 411.6[M+H]+.
實施例111
3-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0172-1372
依照標準方法A，以5-氯-2-甲基苯胺(56.4mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：3)，得到黃色黏性液體產物(48.0mg，37%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.32(dd,2H),7.14-7.05(m,2H),6.99(br t,2H),5.89(br s,1H),3.99(d,1H),3.90(d,1H),2.08(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 322.7[M+H]+.
實施例112
3-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0172-1373
依照標準方法A，以5-氯-2-甲基苯胺(56.4mg，0.400mmol)、3-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、巰乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：3)，得到黃色黏性液體產物(77.0mg，60%)。1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ 7.38-7.25(br,1H),7.24-7.21(m,2H),7.17(br s,2H),7.03(br t,1H),6.21(br s,1H),4.07(br d,1H),3.93(d,1H),2.10(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 322.9[M+H]+.
實施例113
3-(5-溴-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0173-1374
依照標準方法A，以5-溴-2-甲基苯胺(74.4mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、2-巰乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(二氯甲烷：乙酸乙酯：己烷=3：1：5)，得到黃色黏性液體產物(47.0mg，32%)。1H NMR(CD3CN,300MHz)δ 7.49(dd,2H),7.33(d,1H),7.14(br s,1H),7.06(t,2H),6.12(br s,1H),3.97(d,1H),3.87(d,1H),2.10(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 365.7[M+H]+.
實施例114
3-(5-溴-2-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0173-1375
依照標準方法A，以5-溴-2-甲基苯胺(74.4mg，0.400mmol)、3-氟苯甲醛(49.6mg，0.4mmol)、2-巰乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)製備該化合物， 第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：3)，得到黃色黏性液體產物(72.0mg，49%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.35-7.20(m,2H),7.15-6.80(m,5H),5.83(br s,1H),4.01(d,1H),3.88(d,1H),2.09(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 365.7[M+H]+.
實施例115
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-羥基-3-甲苯甲脒(carboximidamide)
Figure 106107199-A0202-12-0174-1376
在室溫下，於4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苄腈(61.8mg，0.198mmol)溶於乙醇(2.0mL)和水(0.40mL)的溶液中，加入碳酸鈉(44.1mg，0.356mmol)和鹽酸羥胺(hydroxylamine hydrochloride，24.7mg，0.356mmol)，將反應混合物在70℃下攪拌18小時，待反應冷卻後以水終止反應，溶液以乙酸乙酯萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並在減壓下濃縮得到殘餘物，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-100%)，得到黃色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-羥基-3-甲苯甲脒(30.2mg，44%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 9.64(br s,1H),7.50-7.25(m,4H),7.10(br t,2H),6.60-6.20(br,1H),5.77(br s,1H),4.08(d,1H),3.88(d,1H),2.09(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 346.2[M+H]+.
實施例116
4-[2-(4-氟-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0175-1377
步驟1.4-胺基-3-甲基-苯甲酸乙酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0175-1378
在室溫下，於3-甲基-4-硝基苯甲酸乙酯(1.26g，6.00mmol)溶於乙酸(12.0mL)的溶液中，一次性加入鋅粉(1.90g，30.0mmol)，將反應混合物於室溫下攪拌4小時後通過矽藻土墊，濾液以乙酸乙酯(100mL)和飽和NaHCO3(aq)(50mL)分層，有機層以食鹽水洗(20mL)，以MgSO4乾燥並濃縮得到粗產物，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：3)，得到白色固體產物(540mg，50%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.77-7.74(m,2H),6.69(d,1H),4.49(br s,2H),4.32(q,2H),2.21(s,3H),1.36(t,3H).
步驟2.4-[2-(4-氟-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸乙酯之合成
依照標準方法A，以4-胺基-3-甲基苯甲酸乙酯(358mg，2.00mmol)、4-氟苯甲醛(273mg，2.20mmol)、2-巰乙酸(0.260mL，331mg，3.60mmol)製備該化合物，第一步在室溫下攪拌5小時；第二步16小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：2)，得到黃色黏性液體產物(140mg，20%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.86(br s,1H),7.74(br d,1H),7.30(dd,2H),6.94(br t,2H),5.94(br s,1H),4.31(q,2H),3.99(d,1H),3.90(d,1H),2.18(br s,3H),1.34(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 360.9[M+H]+.
實施例117
3-乙基-4-[2-(4-氟-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-苯甲酸
Figure 106107199-A0202-12-0176-1379
步驟1.3-乙基-4-[2-(4-氟-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-苯甲酸乙酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0176-1380
依照標準方法A，以3-胺基-4-乙基苯甲酸甲酯(268mg，1.50mmol)、4-氟苯甲醛(242mg，1.95mmol)、2-巰乙酸(0.192mL，248mg，2.70mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：2)，得到黃色黏性液體產物(58.0mg，11%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.00-7.60(m,2H),7.32-7.26(m,2H),6.95(br s,2H),6.55(br s,1H),6.20-5.60(m,1H),4.02(br d,1H),3.92(d,1H),3.88(s,3H),2.64(br s,2H),1.40-0.85(m,3H)；LC-MS(ESI)m/z 360.9[M+H]+.
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基]-3-乙基苯甲酸之合成
依照標準方法B，以3-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-4-乙基苯甲酸甲酯(58.0mg，0.160mmol)和20%NaOH(aq)(1.00mL，5.00mmol)製備該化合物，得到黃色固體產物(54.0mg，100%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.98(br s,1H),7.72(br d,1H),7.40-7.26(m,2H),6.97(br s,2H),6.61(br s,1H),6.20-5.60(m,1H),4.03 (br d,1H),3.93(d,1H),2.64(br s,2H),1.40-1.00(m,3H)；LC-MS(ESI)m/z 346.0[M+H]+.
實施例118
3-乙基-4-[2-(4-氟-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-苯甲酸乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0177-1381
依照標準方法C，以4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-乙基苯甲酸(50.0mg，0.145mmol)、EDCI‧HCl(40.0mg，0.210mmol)、乙醇(0.5mL)和DMAP(25.0mg，0.210mmol)製備該化合物，產物為橘色黏性液體(24.0mg，44%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.00-7.85(m,1H),7.66(br s,1H),7.31-7.28(m,2H),6.96(br s,2H),6.56(br s,1H),6.20-5.60(br,1H),4.34(q,2H),4.02(br d,1H),3.92(d,1H),2.63(br s,2H),1.45-1.00(m,6H)；LC-MS(ESI)m/z 374.8[M+H]+.
實施例119
3-乙烯基-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸
Figure 106107199-A0202-12-0177-1382
步驟1.3-乙烯基-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0178-1383
依照標準方法A，使用4-胺基-3-乙烯基苯甲酸甲酯(0.231g，1.30mmol)、4-氟苯甲醛(0.210mL，1.95mmol)、Na2SO4(0.185g，1.30mmol)、2-巰乙酸(0.160mL，2.29mmol)和甲苯(5.0mL)進行反應，第一步迴流加熱22小時；第二步8小時。處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到黃色固體的3-乙烯基-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯(28.9mg，6%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.19(s,1H),7.79(d,1H),7.28-7.22(m,2H),6.95(t,2H),6.70(dd,1H),5.94(s,1H),5.83(d,1H),5.48(d,1H),3.99-3.88(m,5H).
步驟2.3-乙烯基-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸
依照標準方法B，使用3-乙烯基-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯(28.7mg，8.03×10-5mmol)、20%NaOH(aq)(0.10mL)和甲醇(0.50mL)進行反應，待反應攪拌4小時並處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到棕色膠體的3-乙烯基-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸(15.7mg，57%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.23(s,1H),7.83(d,1H),7.28-7.22(m,2H),6.96-6.91(m,3H),6.71(dd,1H),5.96(s,1H),5.84(d,1H),5.50(d,1H),4.03(d,1H),3.95(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 344.2[M+H]+.
實施例120
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(甲基磺醯基)-苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0179-1384
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(86.9mg，0.262mmol)、DMAP(80.0mg，0.655mmol)、EDCI‧HCl(101mg，0.524mmol)、甲磺醯胺(methanesulfonamide，29.9mg，0.314mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應攪拌16小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到米色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(甲基磺醯基)-苯甲醯胺(85.1mg，80%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.06(br s,1H),7.60-7.40(br,2H),7.33-7.26(m,2H),6.95(t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.10-3.95(m,2H),3.34(s,3H),2.18(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 409.2[M+H]+.
實施例121
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(丙基磺醯基)-苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0179-1385
步驟1.1-丙磺醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0180-1386
依照標準方法D，使用1-丙磺醯氯(1.00mL，8.92mmol)、甲醇(4.0mL)和氫氧化銨溶液(20mL)進行反應，待反應在0℃下攪拌1小時後回到室溫攪拌2小時，得到白色固體1-丙磺醯胺(0.610g，55%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 4.70(br s,2H),3.13-3.08(m,2H),1.90(sextet,2H),1.08(t,3H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(丙基磺醯基)-苯甲醯胺之合成
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(71.2mg，0.215mmol)、DMAP(65.7mg，0.538mmol)、EDCI‧HCl(82.4mg，0.430mmol)、1-丙磺醯胺(35.4mg，0.258mmol)和二氯甲烷(4.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時並處理完後，殘餘物藉由管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=5%)，得到米色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(丙磺醯基)-苯甲醯胺(54.8mg，58%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 9.01(br s,1H),7.61-7.45(br,2H),7.33-7.28(m,2H),6.95(br t,2H),5.97(br s,1H),4.00(s,2H),3.49-3.44(m,2H),2.17(br s,3H),1.86(sextet,2H),1.09(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 437.2[M+H]+.
實施例122
N-(乙磺醯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0180-1387
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(88.3mg，0.266mmol)、DMAP(81.3mg，0.665mmol)、EDCI‧HCl(102mg，0.532mmol)、1-乙磺醯胺(34.9mg，0.320mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-4%)，得到白色固體的N-(乙基磺醯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(99.8mg，89%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 9.10-8.60(br,1H),7.56(br s,1H),7.48(br d,1H),7.33-7.29(m,2H),6.95(t,2H),6.10-5.90(br,1H),4.07-3.96(m,2H),3.52(q,2H),2.18(br s,3H),1.39(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 423.2[M+H]+.
實施例123
N-(丁磺醯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0181-1388
步驟1.1-丁磺醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0181-1389
依照標準方法D，使用1-丁磺醯氯(2.11g，13.5mmol)、甲醇(10mL)和氫氧化銨溶液(30mL)進行反應，待反應在0℃下攪拌1小時後回到室溫攪拌3小時，得到白色固體的1-丁磺醯胺(0.730g，39%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 4.70(br s,2H),3.14-3.10(m,2H),1.84(quint,2H),1.48(sextet,2H),0.96(t,3H).
步驟2.N-(丁磺醯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(83.4mg，0.252mmol)、DMAP(76.9mg，0.630mmol)、EDCI‧HCl(96.6mg，0.504mmol)、1-丁磺醯胺(41.4mg，0.302mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到米色固體的N-(丁磺醯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(70.9mg，62%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 7.72(br s,1H),7.61(br s,1H),7.50-7.46(m,2H),7.09(t,2H),6.60-6.10(br,1H),4.06(d,1H),3.90(d,1H),2.13(br s,3H),1.62(quint,2H),1.36(sextet,2H),0.85(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 451.2[M+H]+.
實施例124
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(2-丙磺醯基)-苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0182-1390
步驟1.2-丙磺醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0182-1391
依照標準方法D，使用2-丙磺醯氯(1.00mL，8.91mmol)、甲醇(5.0mL)和氫氧化銨溶液(20mL)進行反應，待反應在0℃下攪拌1小時後回到室溫攪拌2小時，得到棕色固體的2-丙磺醯胺(0.260g，24%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 4.60-4.40(br,2H),3.22(heptet,1H),1.41(d,6H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(2-丙磺醯基)-苯甲醯胺之合成
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(82.5mg，0.249mmol)、DMAP(76.1mg，0.623mmol)、EDCI‧HCl(95.5mg，0.498mmol)、2-丙磺醯胺(36.8mg，0.299mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(2-丙磺醯基)-苯甲醯胺(97.1mg，89%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.00-8.70(br,1H),7.56(br s,1H),7.52(br s,1H),7.33-7.29(m,2H),6.95(t,2H),6.20-5.80(br,1H),4.05-3.88(m,3H),2.17(br s,3H),1.44-1.39(m,6H)；LC-MS(ESI)m/z 437.2[M+H]+.
實施例125
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[(2-甲基丙基)磺醯基]苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0183-1392
步驟1.2-甲基-丙磺醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0184-1393
依照標準方法D，使用異丁基磺醯氯(1.00g，6.38mmol)、甲醇(5.0mL)和氫氧化銨溶液(15mL)進行反應，待反應在0℃下攪拌1小時後回到室溫攪拌2小時，得到無色油狀的2-甲基-丙磺醯胺(0.330g，38%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 4.87(br s,2H),3.04(d,2H),2.29(heptet,1H),1.12(d,6H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[(2-甲基丙基)磺醯基]苯甲醯胺
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(82.7mg，0.250mmol)、DMAP(76.4mg，0.625mmol)、EDCI‧HCl(95.9mg，0.500mmol)、2-甲基-丙磺醯胺(41.1mg，0.299mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=10%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[(2-甲基丙基)磺醯基]苯甲醯胺(29.6mg，26%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 12.00(br s,1H),7.74(br s,1H),7.61(br,1H),7.51-7.48(m,2H),7.10(t,2H),6.60-6.20(br,1H),4.09(d,1H),3.92(d,1H),3.38(d,2H),2.20-2.05(m,4H),1.00(d,6H)；LC-MS(ESI)m/z 451.2[M+H]+.
實施例126
N-(環丙磺醯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0185-1394
步驟1.環丙磺醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0185-1395
依照標準方法D，使用環丙磺醯氯(0.400mL，3.95mmol)、甲醇(3.0mL)和氫氧化銨溶液(15mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌16小時且處理完後，得到白色固體的環丙磺醯胺(0.249g，52%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 6.78(br s,2H),2.50-2.46(m,1H),0.89-0.86(m,4H).
步驟2.N-(環丙磺醯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺之合成
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(72.7mg，0.219mmol)、DMAP(66.9mg，0.548mmol)、EDCI‧HCl(83.9mg，0.438mmol)、環丙磺醯胺(26.6mg，0.219mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到白色固體的N-(環丙磺醯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(50.9mg，53%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 9.08(br s,1H),7.60-7.40(br,2H),7.33-7.27(m,2H),6.94(br t,2H),6.00(br s,1H),4.05-3.94(m,2H),3.06-2.98(m,1H),2.16(br s,3H),1.43-1.35(br,2H),1.10(d,2H)；LC-MS(ESI)m/z 435.2[M+H]+.
實施例127
N-(環己磺醯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0186-1396
步驟1.環己磺醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0186-1397
依照標準方法D，使用1-環己磺醯氯(0.570g，3.12mmol)、甲醇(3.0mL)和氫氧化銨溶液(20mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌7小時且處理完後，得到白色固體的環己磺醯胺(0.143g，28%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 4.45(br s,2H),2.95-2.88(m,1H),2.27-2.23(m,2H),1.94-1.90(m,2H),1.74-1.71(m,1H),1.56-1.46(m,2H),1.36-1.17(m,3H).
步驟2.N-(環己磺醯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(76.9mg，0.232mmol)、DMAP(70.9mg，0.580mmol)、EDCI‧HCl(88.9mg，0.464mmol)、環己磺醯胺(37.9mg，0.232mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到白色固體的N-(環己磺醯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(62.4mg，56%)。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ 8.58(br s,1H),7.57(br s,1H),7.52(br s,1H),7.31(dd,2H),6.96(br t,2H),6.20-5.80(br,1H),4.03-3.94(m,2H),3.67-3.61(m,1H),2.19-2.04(br,5H),1.92-1.88(m,2H),1.72-1.50(m,3H),1.35-1.18(m,3H)；LC-MS(ESI)m/z 477.2[M+H]+.
實施例128
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-胺磺醯基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0187-1398
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(86.9mg，0.262mmol)、DMAP(48.0mg，0.393mmol)、EDCI‧HCl(55.2mg，0.288mmol)、磺醯胺(27.7mg，0.288mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反應攪拌20小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-3%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-胺磺醯基苯甲醯胺(18.1mg，17%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.48(br s,1H),7.40(br s,1H),7.30(dd,2H),6.94(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),5.63(br s,2H),4.04-3.93(m,2H),2.09(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 410.2[M+H]+.
實施例129
N-(二甲基胺磺醯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0188-1399
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(84.5mg，0.255mmol)、DMAP(62.3mg，0.510mmol)、EDCI‧HCl(73.3mg，0.382mmol)、N,N-二甲基磺醯胺(37.9mg，0.306mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-20%)，並以二氯甲烷/乙醚再結晶，得到白色固體的N-(二甲基胺磺醯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(58.5mg，52%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 11.71(br s,1H),7.73(br s,1H),7.60(br s,1H),7.49(dd,2H),7.10(t,2H),6.60-6.10(br,1H),4.08(d,1H),3.90(d,1H),2.83(s,6H),2.14(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 438.2[M+H]+.
實施例130
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[(三氟甲基)磺醯基]苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0188-1400
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(82.8mg，0.250mmol)、DMAP(76.3mg，0.625mmol)、EDCI‧HCl(95.8mg，0.500mmol)、三氟甲基磺醯胺(37.3mg，0.250mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反 應，待反應攪拌16小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[(三氟甲基)磺醯基]苯甲醯胺(20.2mg，17%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 7.67(br s,1H),7.57(br s,1H),7.48-7.45(m,2H),7.09(t,2H),6.60-6.10(br,1H),4.08(d,1H),3.90(d,1Hz),2.06(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 463.2[M+H]+.
實施例131
N-(苄基磺醯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0189-1401
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(72.8mg，0.220mmol)、DMAP(67.2mg，0.550mmol)、EDCI‧HCl(84.2mg，0.439mmol)、α-甲苯磺醯胺(α-toluenesulfonamide，41.4mg，0.242mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-4%)，得到白色固體的N-(苄基磺醯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(77.8mg，73%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 11.93(br s,1H),7.70(br s,1H),7.57(br s,1H),7.48(dd,2H),7.34-7.27(m,6H),7.10(t,2H),6.60-6.10(br,1H),4.79(s,2H),4.08(d,1H),3.91(d,1H),2.12(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 485.2[M+H]+.
實施例132
N-[(3-氟苄基)磺醯基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0190-1402
步驟1.1-(3-氟苯基)甲磺醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0190-1403
依照標準方法D，使用3-氟苄基磺醯氯(0.251mg，1.20mmol)、甲醇(1.0mL)和氫氧化銨溶液(5.0mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌3小時且處理完後，得到白色固體的1-(3-氟苯基)甲磺醯胺(0.169g，74%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.38(dd,1H),7.22-7.08(m,3H),4.54(br s,2H),4.32(s,2H).
步驟2.N-[(3-氟苄基)磺醯基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(70.8mg，0.214mmol)、DMAP(65.4mg，0.535mmol)、EDCI‧HCl(82.0mg，0.428mmol)、1-(3-氟苯基)甲磺醯胺(40.4mg，0.214mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到白色固體的N-[(3-氟苄基)磺醯基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(84.6mg，79%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 11.98(br s,1H),7.69(s,1H),7.57(br d,1H),7.48 (dd,2H),7.42-7.31(m,1H),7.28-7.07(m,6H),6.38(br s,1H),4.84(s,2H),4.08(d,1H),3.91(d,1H),2.12(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 503.2[M+H]+.
實施例133
N-[(3,5-二甲基苄基)磺醯基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0191-1404
步驟1.(3,5-二甲基苯基)甲基磺酸鈉
Figure 106107199-A0202-12-0191-1405
取3,5-二甲基溴化苄基(3,5-dimethyl benzyl bromide，1.03g，5.17mmol)和亞硫酸鈉(0.850g，0.674mmol)於水中(8.0mL)，迴流加熱18小時後於冰浴下冷卻，藉由真空過濾收集白色固體並以冷水洗，得到(3,5-二甲基苯基)甲基磺酸鈉(0.890g，77%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 6.87(s,2H),6.81(s,1H),3.59(s,2H),2.21(s,6H).
步驟2.(3,5-二甲基苯基)甲基磺醯氯
Figure 106107199-A0202-12-0191-1406
於(3,5-二甲基苯基)甲基磺酸鈉(0.590g，0.265mmol)和五氯化磷(phosphorus pentachloride，0.55g，0.265mmol)於氯化磷醯(phosphoryl chloride，3.0mL)的溶液中，在60℃下攪拌6小時後冷卻至室溫，以水終止反應並以二氯甲烷萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，得到棕色固體的(3,5-二甲基苯基)甲基磺醯氯(0.304g，52%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.10(s,1H),7.08(s,2H),4.80(s,2H),2.35(s,6H).
Figure 106107199-A0202-12-0192-1407
步驟3.1-(3,5-二甲基苯基)甲磺醯胺
依照標準方法D，使用(3,5-二甲基苯基)甲基磺醯氯(0.251g，1.20mmol)、甲醇(10mL)和氫氧化銨溶液(15mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌16小時且處理完後，得到黃色固體的1-(3,5-二甲基苯基)甲磺醯胺(0.121g，46%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.03-7.01(m,3H),4.50(br s,2H),4.26(s,2H),2.33(s,6H).
步驟4.N-[(3,5-二甲基苄基)磺醯基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(77.1mg，0.233mmol)、DMAP(56.9mg，0.465mmol)、EDCI‧HCl(89.2mg，0.465mmol)、1-(3,5-二甲基苯基)甲磺醯胺(40.4mg，0.214mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到黃色固體的N-[(3,5-二甲基苄基)磺醯基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺 (59.8mg，50%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.60(br s,1H),7.55-7.39(br,2H),7.31-7.25(m,2H),6.98-6.90(m,5H),5.94(br s,1H),4.67(d,1H),4.62(d,1H),3.88(s,2H),2.21(s,6H),2.04(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 513.3[M+H]+.
實施例134
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(苯磺醯基)-苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0193-1408
步驟1.苯磺醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0193-1409
依照標準方法D，使用苯磺醯氯(0.920g，5.21mmol)、甲醇(8.0mL)和氫氧化銨溶液(20mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌3小時且處理完後，得到白色固體的苯磺醯胺(0.550g，67%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.93(d,2H),7.62-7.51(m,3H),4.81(br s,2H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(苯磺醯基)-苯甲醯胺
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(82.5mg，0.249mmol)，DMAP(76.1mg，0.623mmol)、EDCI‧HCl(95.5mg，0.498mmol)、苯磺醯胺(39.1mg，0.249mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反 應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(苯磺醯基)-苯甲醯胺(91.7mg，83%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 12.60-12.30(br,1H),7.95(d,2H),7.71-7.68(m,2H),7.61(dd,2H),7.58-7.52(br,1H),7.47(dd,2H),7.08(t,2H),6.50-6.10(br,1H),4.07(d,1H),3.90(d,1H),2.11(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 471.2[M+H]+.
實施例135
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[(4-甲基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0194-1410
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(80.9mg，0.244mmol)、DMAP(74.5mg，0.610mmol)、EDCI‧HCl(93.5mg，0.488mmol)、對-甲苯磺醯胺(41.8mg，0.244mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反應攪拌16小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[(4-甲基苯基)磺醯基]苯甲醯胺(96.2mg，81%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 12.38(br s,1H),7.83(d,2H),7.67(br s,1H),7.53(br s,1H),7.49-7.45(m,2H),7.41(d,2H),7.08(t,2H),6.50-6.20(br,1H),4.07(d,1H),3.90(d,1H),2.37(s,3H),2.11(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 485.2[M+H]+.
實施例136
N-[(4-乙基苯基)磺醯基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0195-1411
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(80.3mg，0.242mmol)、DMAP(73.9mg，0.605mmol)、EDCI‧HCl(92.9mg，0.485mmol)、4-乙基苯磺醯胺(44.9mg，0.242mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反應攪拌16小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-4%)，得到淺黃色固體的N-[(4-乙基苯基)磺醯基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(103mg，85%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.32(br s,1H),7.99(d,2H),7.35-7.26(m,6H),6.91(br t,2H),6.20-5.80(br,1H),4.05(br s,2H),2.70(q,2H),2.04(br s,3H),1.24(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 499.2[M+H]+.
實施例137
N-[(4-氰基苯基)磺醯基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0195-1412
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(80.5mg，0.243mmol)、DMAP(74.2mg，0.608mmol)、EDCI‧HCl(93.1mg，0.486mmol)、4-氰基苯磺醯胺(44.3mg，0.243mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到白色固體的N-[(4-氰基苯基)磺醯基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(105mg，87%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.09(s,4H),7.68(br s,1H),7.55(br d,1H),7.49-7.46(m,2H),7.08(t,2H),6.50-6.10(br,1H),4.07(d,1H),3.90(d,1H),2.11(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 496.2[M+H]+.
實施例138
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-[(4-甲氧基苯基)磺醯基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0196-1413
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(80.9mg，0.244mmol)、DMAP(74.5mg，0.610mmol)、EDCI‧HCl(93.6mg，0.488mmol)、4-甲氧基苯磺醯胺(45.7mg，0.244mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反應攪拌16小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到黃色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-[(4-甲氧基苯基)磺醯基]-3-甲基苯甲醯胺(116mg，85%)。 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 12.30(br s,1H),7.87(d,2H),7.66(br s,1H),7.53(br d,1H),7.46(dd,2H),7.11-7.04(m.4H),6.50-6.10(br,1H),4.07(d,1H),3.89(d,1H),3.82(s,3H),2.10(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 501.2[M+H]+.
實施例139
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0197-1414
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(81.2mg，0.245mmol)、DMAP(74.8mg，0.613mmol)、EDCI‧HCl(94.0mg，0.490mmol)、4-(三氟甲氧基)-苯磺醯胺(59.1mg，0.245mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時後處理，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到白色發泡體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺(107mg，79%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.08(d,2H),7.69(br s,1H),7.61(d,2H),7.57(br s,1H),7.47(dd,2H),7.08(t,2H),6.60-6.20(br,1H),4.07(d,1H),3.90(d,1H),2.11(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 555.2[M+H]+.
實施例140
4-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}胺磺醯基)苯甲酸乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0198-1415
步驟1.4-胺磺醯基苯甲酸乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0198-1416
取4-胺基磺醯基苯甲酸(0.590g，0.265mmol)溶於乙醇(3.0mL)和濃HCl(aq)的溶液，迴流加熱20小時後冷卻至室溫，在減壓下移除乙醇，殘餘物以飽和NaHCO3(aq)和乙酸乙酯分層，有機層以食鹽水洗，MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，得到白色固體的4-胺磺醯基苯甲酸乙酯(0.304g，52%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.18(d,2H),7.99(d,2H),4.93(br s,2H),4.42(q,2H),1.42(t,3H).
步驟2.4-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}胺磺醯基)苯甲酸乙酯
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(71.2mg，0.215mmol)、DMAP(65.7mg，0.538mmol)、EDCI‧HCl(82.4mg，0.430mmol)、4-胺磺醯基苯甲酸乙酯(49.3mg，0.215mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處裡完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到白色固體的4-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}胺磺醯基)苯甲酸乙酯(10.7mg，9%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.80-9.30(br,1H),8.15-7.80(br,4H),7.60-7.20(br, 4H),6.90(br s,2H),6.20-5.60(br,1H),4.39(q,2H),4.01(br s,2H),2.11(br s,3H),1.38(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 543.2[M+H]+.
實施例141
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[(2,4,6-三甲基苯基)-磺醯基]苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0199-1417
步驟1.2,4,6-三甲基苯磺醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0199-1418
依照標準方法D，使用2-對稱三甲苯磺醯氯(2-mesitylenesulfonyl chloride，0.890g，4.07mmol)、甲醇(8.0mL)和氫氧化銨溶液(20mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌5小時且處理完後，得到米色固體的2,4,6-三甲基苯磺醯胺(0.241g，30%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 6.96(s,2H),4.81(br s,2H),2.65(s,6H),2.30(s,3H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[(2,4,6-三甲基苯基)-磺醯基]苯甲醯胺
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(80.6mg，0.243mmol)、DMAP(74.2mg，0.608mmol)、EDCI‧HCl(93.3mg，0.486mmol)、2,4,6-三甲基苯磺醯胺(48.5mg，0.243mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進 行反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-6.5%)，得到黃色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[(2,4,6-三甲基苯基)-磺醯基]苯甲醯胺(78.2mg，63%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.40(br s,1H),7.50-7.35(br,2H),7.31-7.27(m,2H),7.00-6.85(m,4H),6.20-5.80(br,1H),4.04(br s,2H),2.71(s,6H),2.28(s,3H),2.14(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 513.3[M+H]+.
實施例142
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-[(3-氟苯基)磺醯基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0200-1419
步驟1.3-氟苯磺醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0200-1420
依照標準方法D，使用3-氟苯磺醯氯(0.590g，3.03mmol)、甲醇(3.0mL)和氫氧化銨溶液(20mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌5小時後，藉由真空過濾收集固體並以水洗，得到白色固體的3-氟苯磺醯胺(0.310g，58%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.73(d,1H),7.65-7.62(m,1H),7.55-7.50(m,1H),7.32-7.27(m,1H),4.87(br s,2H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-[(3-氟苯基)磺醯基]-3-甲基苯甲醯胺
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(78.6mg，0.237mmol)、DMAP(58.0mg，0.474mmol)、EDCI‧HCl(90.9mg，0.474mmol)、3-氟苯磺醯胺(41.6mg，0.237mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到黃色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-[(3-氟苯基)磺醯基]-3-甲基苯甲醯胺(82.2mg，71%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.60-9.20(br,1H),7.90(d,1H),7.79(br d,1H),7.54-7.50(m,1H),7.50-7.26(m,5H),6.92(br t,2H),6.20-5.80(br,1H),4.04(br s,2H),2.14(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 489.2[M+H]+.
實施例143
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-[(4-氟苯基)磺醯基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0201-1421
步驟1.4-氟苯磺醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0201-1422
依照標準方法D，使用4-氟苯磺醯氯(0.580g，2.98mmol)、甲醇(3.0mL)和氫氧化銨溶液(15mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌5小時後，藉由真空過濾收集固體並以水洗，得到白色固體的4-氟苯磺醯胺(0.390g，75%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 7.88-7.84(m,2H),7.43-7.38(m,4H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-[(4-氟苯基)磺醯基]-3-甲基苯甲醯胺
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(75.8mg，0.229mmol)、DMAP(69.9mg，0.573mmol)、EDCI‧HCl(87.7mg，0.458mmol)、4-氟苯磺醯胺(40.1mg，0.229mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-[(4-氟苯基)磺醯基]-3-甲基苯甲醯胺(71.5mg，64%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.30(br s,1H),8.12(dd,2H),7.43(br s,2H),7.30-7.26(m,2H),7.19(t,2H),6.92(br t,2H),6.20-5.70(br,1H),4.03(s,2H),2.13(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 489.2[M+H]+.
實施例144
N-[(4-氯苯基)磺醯基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0202-1423
步驟1.4-氯苯磺醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0203-1424
依照標準方法D，使用4-氯苯磺醯氯(0.650g，3.08mmol)、甲醇(3.0mL)和氫氧化銨溶液(15mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌16小時後，藉由真空過濾收集固體並以水洗，得到白色固體的4-氯苯磺醯胺(0.430g，73%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 7.81(d,2H),7.65(d,2H),7.48(br s,2H).
步驟2.N-[(4-氯苯基)磺醯基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(75.9mg，0.229mmol)、DMAP(69.9mg，0.573mmol)、EDCI‧HCl(87.8mg，0.458mmol)、4-氯苯磺醯胺(43.9mg，0.229mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到白色固體的N-[(4-氯苯基)磺醯基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(88.5mg，77%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.39(br s,1H),8.03(d,2H),7.49(d,2H),7.42(br s,2H),7.30-7.26(m,2H),6.92(br t,2H),6.20-5.70(br,1H),4.03(br s,2H),2.13(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 505.2[M+H]+.
實施例145
N-[(4-溴苯基)磺醯基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0204-1425
步驟1.4-溴苯磺醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0204-1426
依照標準方法D，使用4-溴苯磺醯氯(0.650g，2.54mmol)、甲醇(5.0mL)和氫氧化銨溶液(20mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌16小時且處理完後，得到白色固體的4-溴苯磺醯胺(0.370g，62%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 7.79(d,2H),7.73(d,2H),7.46(br s,2H).
步驟2.N-[(4-溴苯基)磺醯基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(76.8mg，0.232mmol)、DMAP(70.9mg，0.580mmol)、EDCI‧HCl(88.9mg，0.464mmol)、4-溴苯磺醯胺(54.7mg，0.232mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到白色固體的N-[(4-溴苯基)磺醯基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(87.1mg，68%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 9.44(br s,1H),7.95(d,2H),7.66(d,2H),7.40(br s,2H),7.31-7.26(m,2H),6.92(br t,2H),6.20-5.80(br,1H),4.04(br s,2H),2.12(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 549.1[M+H]+.
實施例146
N-{[4-(乙醯胺)苯基]磺醯基}-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0205-1427
步驟1.N-(4-胺磺醯基苯基)乙醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0205-1428
依照標準方法D，使用N-乙醯基磺醯氯(N-acetylsulfanilyl chloride，0.651g，2.79mmol)、甲醇(5.0mL)和氫氧化銨溶液(20mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌5小時且處理完後，得到白色固體的N-(4-胺磺醯基苯基)乙醯胺(0.340g，57%)。1H NMR(CDCl3+CD3OD,400MHz)δ 7.78(d,2H),7.65(d,2H),2.12(s,3H).
步驟2.N-{[4-(乙醯胺)苯基]磺醯基}-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(80.1mg，0.242mmol)、DMAP(73.9mg，0.605mmol)、EDCI‧HCl(92.8mg，0.484mmol)、N-(4-胺磺醯基苯基)乙醯胺(51.8mg，0.242mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到白色固體的N-{[4-(乙醯胺)苯基]磺醯基}-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺 (51.1mg，40%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 12.36(br s,1H),10.39(br s,1H),7.87(d,2H),7.75(d,2H),7.66(br s,1H),7.52(br d,1H),7.46(dd,2H),7.08(t,2H),6.40(br s,1H),4.07(d,1H),3.89(d,1H),2.20-2.00(m,6H)；LC-MS(ESI)m/z 528.2[M+H]+.
實施例147
N-[(4-氯-2-氟苯基)磺醯基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0206-1429
步驟1.4-氯-2-氟苯磺醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0206-1430
依照標準方法D，使用4-氯-2-氟苯磺醯氯(0.450g，1.96mmol)、甲醇(2.0mL)和氫氧化銨溶液(10mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌16小時且處理完後，得到白色固體的4-氯-2-氟苯磺醯胺(0.360g，88%)。1H NMR(CDCl3+CD3OD,400MHz)δ 7.78(t,1H),7.22(d,2H).
步驟2.N-[(4-氯-2-氟苯基)磺醯基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(72.3mg，0.218mmol)、DMAP(66.6mg，0.545mmol)、EDCI‧HCl(83.7mg， 0.436mmol)、4-氯-2-氟苯磺醯胺(45.7mg，0.218mmol)，和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到米色固體的N-[(4-氯-2-氟苯基)磺醯基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(77.4mg，68%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.07(t,1H),7.51(br s,1H),7.43(br d,1H),7.34-7.26(m,3H),7.20(d,1H),6.94(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.10-3.90(m,2H),2.14(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 523.2[M+H]+.
實施例148
N-[(2,4-二氟苯基)磺醯基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0207-1431
步驟1.2,4-二氟苯磺醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0207-1432
依照標準方法D，使用2,4-二氟苯磺醯氯(0.470g，2.21mmol)、甲醇(3.0mL)和氫氧化銨溶液(20mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌16小時後，在減壓下移除甲醇，藉由真空過濾收集固體並以水洗，得到白色固體的2,4-二氟苯磺醯胺(0.390g，91%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 7.88-7.82(m,1H),7.70(br s,2H),7.54-7.47(m,1H),7.28-7.21(m,1H).
步驟2.N-[(2,4-二氟苯基)磺醯基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(81.6mg，0.247mmol)、DMAP(75.4mg，0.618mmol)、EDCI‧HCl(94.6mg，0.494mmol)、2,4-二氟苯磺醯胺(47.7mg，0.247mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反應攪拌16小時後處理，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-6%)，得到白色固體的N-[(2,4-二氟苯基)磺醯基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(73.7mg，59%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.04-7.99(m,1H),7.69(br s,1H),7.56(br d,1H),7.49-7.45(m,3H),7.38-7.31(m,1H),7.08(t,2H),6.60-6.20(br,1H),4.07(d,1H),3.90(d,1H),2.11(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 507.2[M+H]+.
實施例149
N-[(4-氯-2,5-二甲基苯基)磺醯基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0208-1433
步驟1.4-氯-2,5-二甲基苯磺醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0208-1434
依照標準方法D，使用4-氯-2,5-二甲基苯磺醯氯(0.620g，2.59mmol)、甲醇(3.0mL)和氫氧化銨溶液(15mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌16小時後，在減壓下移除甲醇，藉由真空過濾收集固體並以水洗，得到白色固體的4-氯-2,5-二甲基苯磺醯胺(0.366g,64%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 7.76(s,1H),7.45(s,1H),7.42(br s,2H),2.50(s,3H),2.32(s,3H).
步驟2.N-[(4-氯-2,5-二甲基苯基)磺醯基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(75.8mg，0.229mmol)、DMAP(69.9mg，0.573mmol)、EDCI‧HCl(87.8mg，0.458mmol)、4-氯-2,5-二甲基苯磺醯胺(50.3mg，0.229mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到白色固體的N-[(4-氯-2,5-二甲基苯基)磺醯基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(86.7mg，71%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 9.48(br s,1H),8.05(s,1H),7.50-7.38(br,2H),7.32-7.24(m,3H),6.90(br t,2H),6.20-5.80(br,1H),4.03(br s,2H),2.57(s,3H),2.40(s,3H),2.15(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 533.2[M+H]+.
實施例150
N-{[5-(二甲基胺)-1-萘基]磺醯基}-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0209-1435
 化合物210
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(78.6mg，0.237mmol)、DMAP(72.4mg，0.593mmol)、EDCI‧HCl(90.9mg，0.474mmol)、1-(二甲基胺)-5-萘基磺醯胺(54.9mg，0.237mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反應攪拌20小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到黃色固體的N-{[5-(二甲基胺)-1-萘基]磺醯基}-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(63.6mg，48%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 10.00-9.40(br,1H),8.53(br s,2H),8.40-8.23(br,1H),7.70-7.30(br,3H),7.30-7.20(br,2H),7.12(br d,1H),7.00-6.60(br,4H),6.20-5.70(br,1H),4.05(br s,2H),2.84(s,6H),2.09(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 564.3[M+H]+.
實施例151
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(3-吡啶磺醯基)-苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0210-1436
步驟1.3-吡啶磺醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0210-1437
依照標準方法D，使用吡啶-3-磺醯氯(0.450g，2.53mmol)、甲醇(3.0mL)和氫氧化銨溶液(15mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌20小時且處理完後，得到綠色固體的3-吡啶磺醯胺(35.7mg，9%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.96(s,1H),8.78(d,1H),8.19-8.16(m,1H),7.64-7.60(m,3H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(3-吡啶磺醯基)-苯甲醯胺
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(70.2mg，0.212mmol)、DMAP(64.8mg，0.530mmol)、EDCI‧HCl(81.3mg，0.424mmol)、3-吡啶磺醯胺(33.5mg，0.212mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反應攪拌20小時後處理，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(3-吡啶磺醯基)-苯甲醯胺(64.3mg，64%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 9.07(d,1H),8.85(d,1H),8.32(dd,1H),7.68(br s,1H),7.66(dd,1H),7.55(br d,1H),7.47(dd,2H),7.08(t,2H),6.50-6.10(br,1H),4.07(d,1H),3.90(d,1H),2.11(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 472.2[M+H]+.
實施例152
N-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)磺醯基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0211-1438
步驟1.3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-磺醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0212-1439
依照標準方法D，使用3,5-二甲基異噁唑-4-磺醯氯(0.399g，2.04mmol)、甲醇(3.0mL)和氫氧化銨溶液(12mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌16小時後，在減壓下移除甲醇，藉由真空過濾收集固體並以水洗，得到白色固體的3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-磺醯胺(0.271g，75%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 7.60(br s,2H),2.54(s,3H),2.32(s,3H).
步驟2.N-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)磺醯基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(80.9mg，0.244mmol)、DMAP(74.5mg，0.610mmol)、EDCI‧HCl(93.6mg，0.488mmol)、3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-磺醯胺(43.0mg，0.244mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反應攪拌20小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到白色固體的N-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)磺醯基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(92.2mg，77%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.70-9.50(br,1H),7.50-7.30(br,2H),7.30(dd,2H),6.94(br t,2H),6.20-5.80(br,1H),4.10-3.95(m,2H),2.76(s,3H),2.44(s,3H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 490.2[M+H]+.
實施例153
N-乙氧基-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0213-1440
依照標準方法E，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(89.7mg，0.271mmol)、三乙胺(46.0Ml，0.332mmol)、氯甲酸乙酯(35.3mg，0.325mmol)、二氯甲烷(4.0mL)、氫氧化鉀(23.0mg，0.332mmol)、O-乙基羥基胺鹽酸鹽(40.0mg，0.410mmol)和甲醇(4.0mL)進行反應，第一步攪拌1小時；第二步5小時。殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-80%)，得到白色固體的N-乙氧基-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(46.3mg，46%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.80-8.40(br,1H),7.52(br s,1H),7.40(br s,1H),7.30(dd,2H),6.96(br t,2H),6.20-5.70(br,1H),4.04(q,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.17(br s,3H),1.30(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 375.2[M+H]+.
實施例154
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-甲氧基-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0213-1441
依照標準方法E，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(90.5mg，0.273mmol)、三乙胺(46.0μL，0.332mmol)、氯甲酸乙酯(35.6mg，0.328mmol)、二氯甲烷(4.0mL)、氫氧化鉀(23.0mg，0.332mmol)、O-甲基羥基胺 鹽酸鹽(34.2mg，0.410mmol)和甲醇(7.0mL)進行反應，第一步攪拌1小時；第二步6小時。殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-4%)，得到淺黃色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-甲氧基-3-甲基苯甲醯胺(66.3mg，67%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.85(br s,1H),7.51(br s,1H),7.37(br s,1H),7.33-7.27(m,2H),6.95(t,2H),5.91(br s,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.83(s,3H),2.14(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 361.2[M+H]+.
實施例155
N-(苄氧基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0214-1101
依照標準方法E，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(82.6mg，0.249mmol)、三乙胺(42.0μL，0.302mmol)、氯甲酸乙酯(32.5mg，0.299mmol)、二氯甲烷(5.0mL)、氫氧化鉀(15.4mg，0.274mmol)、O-苄基羥基鹽酸鹽(43.7mg，0.274mmol)和甲醇(8.0mL)進行反應，第一步攪拌45分鐘；第二步6小時。殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-60%)，得到白色固體的N-(苄氧基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(71.2mg，66%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.40(br s,1H),7.50-7.35(m,6H),7.33-7.20(m,3H),6.95(br t,2H),6.10-5.70(br,1H),5.12(s,2H),3.99(d,1H),3.90(d,1H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 437.3[M+H]+.
實施例156
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-苯氧基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0215-1102
取4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(82.1mg，0.248mmol)溶於亞硫醯氯(thionyl chloride，0.80mL)的溶液，迴流加熱1小時後冷卻至室溫，在減壓下完全移除亞硫醯氯，以THF(4.0mL)溶解苯甲醯氯(benzoyl chloride)中間體，於反應混合物中加入三乙胺(0.100mL，0.714mmol)和N-苯基羥基胺(60.3mg，0.414mmol)的溶液，將反應混合物於室溫下攪拌18小時後濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-55%)，得到黃色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-苯氧基苯甲醯胺(15.7mg，13%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 9.02(br s,1H),7.63(br s,1H),7.52(br s,1H),7.36-7.24(m,5H),7.11-7.04(m,2H),6.97(t,2H),6.05-5.85(br,1H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),,2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 423.2[M+H]+.
實施例157
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-羥基-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0215-1103
依照標準方法E，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(126mg，0.380mmol)、三乙胺(68.3μL，0.493mmol)、氯甲酸乙酯(49.4mg，0.455mmol)、二氯甲烷(3.0mL)、氫氧化鉀(15.4mg，0.274mmol)、羥基胺鹽酸鹽 (34.1mg，0.607mmol)和甲醇(6.0mL)進行反應，第一步攪拌1小時；第二步3小時。殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-100%)，得到黃色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-羥基-3-甲基苯甲醯胺(71.9mg，55%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 11.13(br s,1H),9.02(br s,1H),7.54-7.43(m,4H),7.10(t,2H),6.60-6.10(br,1H),4.08(d,1H),3.90(d,1H),2.13(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 347.2[M+H]+.
實施例158
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯聯胺
Figure 106107199-A0202-12-0216-1104
取4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸甲酯(158mg，0.458mmol)溶於聯胺水合物(hydrazine monohydrate，0.30mL)和甲醇(3.0mL)的溶液，迴流加熱2.5小時後冷卻至室溫，在減壓下移除甲醇，混合物以乙酸乙酯稀釋並以水洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並在減壓下濃縮得到殘餘物，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯聯胺(107mg，67%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.55(br s,1H),7.41(br s,1H),7.32-7.28(m,2H),7.24(br s,1H),6.96(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.20-3.88(m,4H),2.18(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 346.2[M+H]+.
實施例159
2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(1H-四唑-5-基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0217-1105
於4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苄腈(59.4mg，0.190mmol)溶於DMF(0.60mL)的溶液中，加入硝酸銀(4.9mg，0.286mmol)和疊氮化鈉(sodium azide，30.9mg，0.475mmol)，反應在120℃下攪拌18小時後，再加入0.15當量的硝酸銀和2.5當量的疊氮化鈉，反應在140℃下持續攪拌8小時後冷卻至室溫，將反應混合物以水終止反應，並以乙酸乙酯萃取，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並在減壓下濃縮得到殘留物，殘留物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-20%)，得到黃色固體的2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(1H-四唑-5-基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮(31.1mg，46%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 7.84(br,1H),7.73(br,1H),7.51(dd,2H),7.11(t,2H),6.60-6.20(br,1H),4.10(d,1H),3.93(d,1H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 356.1[M+H]+.
實施例160
2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(3-噻吩基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0217-1106
依照標準方法F，使用3-(4-溴-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(136mg，0.372mmol)、碳酸氫鈉(77.8mg，0.926mmol)、3-噻吩硼酸(94.7mg，0.740mmol)、Pd(PPh3)4(21.4mg，0.0185mmol)、DME(4.0mL)和水(2.0mL)進行反 應，待反應混合物迴流加熱4小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-20%)，得到橘色固體的2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(3-噻吩基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮(101mg，74%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.38-7.24(m,7H),6.97(br t,2H),6.10-5.60(br,1H),4.03(d,1H),3.92(d,1H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 370.2[M+H]+.
實施例161
2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(2-噻吩基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0218-1107
依照標準方法F，使用3-(4-溴-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(141mg，0.386mmol)、碳酸氫鈉(80.6mg，0.959mmol)、2-噻吩硼酸(98.2mg，0.767mmol)、Pd(PPh3)4(22.2mg，0.0192mmol)、甲苯(4.0mL)和水(2.0mL)進行反應，待反應混合物迴流加熱3.5小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-20%)，得到白色固體的2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(2-噻吩基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮(65.4mg，46%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.42(br s,1H),7.36-7.31(m,3H),7.26-7.23(m,2H),7.04(dd,1H),6.98(br t,2H),6.10-5.60(br,1H),4.03(d,1H),3.91(d,1H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 370.2[M+H]+.
實施例162
2-(4-氟苯基)-3-[4-(2-呋喃基)-2-甲基苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0219-1108
依照標準方法F，使用3-(4-溴-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(131mg，0.359mmol)、碳酸氫鈉(75.3mg，0.896mmol)、2-呋喃硼酸(80.3mg，0.718mmol)、Pd(PPh3)4(20.7mg，0.0179mmol)、DME(4.0mL)和水(2.0mL)進行反應，待反應混合物迴流加熱3小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-20%)，得到黃色固體的2-(4-氟苯基)-3-[4-(2-呋喃基)-2-甲基苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮(102mg，80%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.48(br s,1H),7.42(d,1H),7.35-7.31(m,3H),6.96(br t,2H),6.59(d,1H),6.43(dd,1H),6.10-5.70(br,1H),4.02(d,1H),3.91(d,1H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 354.2[M+H]+.
實施例163
3-[4-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2-甲基苯基]-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0219-1109
依照標準方法F，使用3-(4-溴-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(101mg，0.276mmol)、碳酸氫鈉(58.1mg，0.691mmol)、3,5-二甲基異噁唑-4-硼酸頻哪醇酯(3,5-dimethylisoxazole-4-boronic acid pinacol ester，123mg，0.553mmol)、Pd(PPh3)4(16.0mg，0.0138mmol)、DME(4.0mL)和水(2.0mL)進行反 應，待反應迴流加熱4小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到黃色固體的3-[4-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2-甲基苯基]-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(69.1mg，65%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.36-7.33(m,2H),7.07(br s,2H),6.99(br t,2H),6.10-5.60(br,1H),4.04(d,1H),3.92(d,1H),2.35(s,3H),2.30-2.00(br,6H)；LC-MS(ESI)m/z 383.3[M+H]+.
實施例164
2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0220-1110
依照標準方法F，使用3-(4-溴-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(101mg，0.276mmol)、碳酸氫鈉(57.8mg，0.688mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(115mg，0.551mmol)、Pd(PPh3)4(15.9mg，0.0138mmol)、DME(4.0mL)和水(2.0mL)進行反應，待反應混合物迴流加熱3小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-80%)，得到黃色膠體的2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮(53.5mg，53%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.69-7.64(m,2H),7.57-7.45(m,3H),7.33(dd,2H),6.97(br t,2H),6.20-5.60(br,1H),4.02(d,1H),3.93-3.89(m,4H),2.20-2.00(br,3H)；LC-MS(ESI)m/z 368.3[M+H]+.
實施例165
2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0221-1111
取4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯聯胺(199mg，0.575mmol)溶於原乙酸三乙酯(triethyl orthoacetate，1.5mL)的溶液，在90℃下攪拌20小時後冷卻至室溫，將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-70%)，得到黃色固體的2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮(38.2mg，18%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.87(br s,1H),7.73(br s,1H),7.32(dd,2H),6.96(t,2H),5.95(br s,1H),4.02(d,1H),3.93(d,1H),2.58(s,3H),2.23(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 370.2[M+H]+.
實施例166
2-(4-氟苯基)-3-{2-甲基-4-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基}-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0221-1112
取4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(159mg，0.478mmol)、三氟乙酸聯胺(trifluoroacetic acid hydrazide，61.3mg，0.478mmol)、1-[雙(二甲基胺)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽 (1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium3-oxid hexafluorophosphate，HATU，218mg，0.574mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.170mL，0.980mmol)溶於THF(4.0mL)的溶液，在室溫下攪拌45分鐘，於混合物中加入柏傑士試劑(Burgess reagent，285mg，1.20mmol)並攪拌2小時，粗產物直接藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-80%)，得到固體的2-(4-氟苯基)-3-{2-甲基-4-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基}-1,3-噻唑烷-4-酮(68.9mg，34%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.93(br s,1H),7.90-7.70(br,1H),7.35-7.31(m,2H),6.96(br t,2H),6.15-5.70(br,1H),4.02(d,1H),3.94(d,1H),2.24(br s,3H).
實施例167
4-[2-(4-氟-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸丙酯
Figure 106107199-A0202-12-0222-1113
依照標準方法C，以4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸(50.0mg，0.150mmol)、EDCI‧HCl(43.0mg，0.230mmol)、正丙醇(0.5mL)和DMAP(28.0mg，0.230mmol)製備該化合物，待反應攪拌16小時且處理完後，殘餘物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：3)，得到白色固體產物(44.0mg，79%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.87(br s,1H),7.75(br s,1H),7.31(dd,2H),6.96(br t,2H),5.94(br s,1H),4.24(t,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.20(br s,3H),1.76(sextet,2H),1.00(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 374.0[M+H]+.
實施例168
4-[2-(3,4-二氟-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸丙酯
Figure 106107199-A0202-12-0223-1114
依照標準方法C，以4-(2-(3,4-二氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸(52.0mg，0.150mmol)、EDCI‧HCl(43.0mg，0.230mmol)、正丙醇(0.5mL)和DMAP(28.0mg，0.230mmol)製備該化合物，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：3)，得到白色固體產物(50.0mg，85%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.88(br s,1H),7.77(br d,1H),7.22(t,1H),7.10-6.90(m,3H),5.89(br s,1H),4.24(t,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.21(br s,3H),1.75(sextet,2H),1.00(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 392.9[M+H]+.
實施例169
4-[2-(4-氟-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸異丙酯
Figure 106107199-A0202-12-0223-1115
步驟1.3-甲基-4-硝基-苯甲酸異丙酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0223-1116
混合微細粉末的Na2CO3(s)(1.17g，11.0mmol)與SOCl2(0.800mL，11.0mmol)和4-硝基-3-甲基苯羧酸(1.81g，10.0mmol)於異丙醇(20mL)，將反應混合物迴流加熱3.5小時，待反應完成後，將反應混合物倒入10%NaHCO3(aq)的稀釋溶液中，直到反應溶液之pH值達到9，並以二氯甲烷萃取(80mL)，有機層以MgSO4乾燥並濃縮，得到產物(1.86g，83%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.01-7.96(m,3H),5.27(septet,1H),2.63(s,3H),1.39(d,6H).
步驟2.4-胺基-3-甲基-苯甲酸異丙酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0224-1117
在80℃下，在3-甲基-4-硝基-苯甲酸異丙酯(1.86g，8.30mmol)和SnCl2(7.90g，41.7mmol)溶於乙醇(40.0mL)的溶液中，加入溶於乙醇(10mL)的NaBH4(s)(157mg,4.15mmol)溶液攪拌15分鐘，再攪拌2小時後，將混合物以乙酸乙酯(80mL)和飽和NaHCO3(aq)(20mL)分層，有機層以食鹽水洗(20mL)，以MgSO4乾燥並濃縮，得到產物(1.54g，96%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.75-7.72(m,2H),6.64(d,1H),5.20(septet,1H),4.00(br s,2H),2.18(s,3H),1.33(d,6H).
步驟3.4-[2-(4-氟-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸異丙酯之合成
依照標準方法A，以4-胺基-3-甲基-苯甲酸異丙酯(386mg，2.00mmol)、4-氟苯甲醛(496mg，4.00mmol)和2-巰乙酸(0.260mL，331mg，3.60mmol)製備該化合物，第一步在室溫下攪拌5小時；第二步16小時。待處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：2)，得到黃色黏性液體產物(26.0mg，4%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.85(br s,1H),7.74(br s,1H),7.31(dd,2H),6.95(br t, 2H),5.94(br s,1H),5.19(septet,1H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),2.19(br s,3H),1.33(d,6H)；LC-MS(ESI)m/z 373.9[M+H]+.
實施例170
4-[2-(4-氟-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸丁酯
Figure 106107199-A0202-12-0225-1118
依照標準方法C，以4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸(45.0mg，0.135mmol)、EDCI‧HCl(40.0mg，0.210mmol)、正丁醇(0.500mL)和DMAP(25.0mg，0.210mmol)製備該化合物，反應攪拌16小時且處理完後，殘餘物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：3)，得到黃色黏性液體產物(45.0mg，86%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.86(br s,1H),7.74(br d,1H),7.31(dd,2H),6.96(br t,2H),5.94(br s,1H),4.27(t,2H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),2.20(br s,3H),1.71(quint,2H),1.43(sextet,2H),0.95(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 388.9[M+H]+.
實施例171
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸2-甲基-2-丙基酯
Figure 106107199-A0202-12-0225-1119
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(185mg，0.560mmol)、DMAP(171mg，1.40mmol)、EDCI‧HCl(215mg， 1.12mmol)、叔丁基醇(0.50mL)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應攪拌16小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-25%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸2-甲基-2-丙基酯(124mg，57%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.80(br s,1H),7.69(br s,1H),7.32-7.29(m,2H),6.96(br t,2H),6.10-5.70(br,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.18(br s,3H),1.54(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 388.3[M+H]+.
實施例172
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸1-甲基環丙酯
Figure 106107199-A0202-12-0226-1120
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(162mg，0.490mmol)、DMAP(120mg，0.980mmol)、EDCI‧HCl(141mg，0.735mmol)、1-甲基環丙醇(42.4mg，0.588mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應攪拌20小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-25%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸1-甲基環丙酯(148mg，78%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.81(br s,1H),7.71(br d,1H),7.30(dd,2H),6.95(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.18(br s,3H),1.59(s,3H),1.00-0.90(m,2H),0.80-0.68(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 386.2[M+H]+.
實施例173
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸3,3-二甲基丁酯
Figure 106107199-A0202-12-0227-1121
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(158mg，0.477mmol)、DMAP(146mg，1.19mmol)、EDCI‧HCl(183mg，0.954mmol)、3,3-二甲基-1-丁醇(88.0μL，0.727mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應攪拌20小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-20%)，得到黃色發泡體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸3,3-二甲基丁酯(146mg，74%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.85(br s,1H),7.75(br s,1H),7.32-7.28(m,2H),6.95(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.32(t,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.19(br s,3H),1.66(t,2H),0.97(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 416.3[M+H]+.
實施例174
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸2-環丙基乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0227-1122
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(166mg，0.501mmol)、DMAP(153mg，1.25mmol)、EDCI‧HCl(192mg，1.00mmol)、2-環丙基乙醇(51.8mg，0.601mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待 反應攪拌20小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到無色膠體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸2-環丙基乙酯(88.3mg，44%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.86(br s,1H),7.75(br s,1H),7.32-7.29(m,2H),6.95(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.33(t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.19(br s,3H),1.62(q,2H),0.79-0.75(m,1H),0.48-0.45(m,2H),0.12-0.08(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 400.3[M+H]+.
實施例175
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸環戊基甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0228-1123
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.120g，0.362mmol)、環戊基甲醇(0.110g，0.725mmol)、EDCI‧HCl(0.139g，0.725mmol)、DMAP(0.110g，0.906mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌16小時後處理，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸環戊基甲酯(97.4mg，65%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.86(br s,1H),7.74(br d,1H),7.33-7.26(m,2H),6.96(t,2H),5.98(br s,1H),4.16(d,2H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),2.35-2.20(m,4H),1.82-1.78(m,2H),1.64-1.57(m,2H),1.34-1.25(m,4H)；LC-MS(ACPI)m/z 414.5[M+H]+.
實施例176
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸環己基甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0229-1124
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、環己基甲醇(0.130mL，1.09mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.160g，1.36mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌16小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-20%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸環己基甲酯(0.200g，86%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.86(br s,1H),7.74(br,1H),7.31(dd,2H),6.96(t,2H),5.95(br s,1H),4.12-4.04(m,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.20(br s,3H),1.79-1.67(m,5H),1.31-1.13(m,4H),1.06-0.98(m,2H)；LC-MS(ACPI)m/z 428.8[M+H]+.
實施例177
4-[2-(4-氟-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸金剛烷-1-基甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0229-1125
依照標準方法C，以4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸(70.0mg，0.210mmol)、EDCI‧HCl(48.3mg，0.250mmol)、1-金剛烷基甲醇(70.0mg，0.42mmol)、DMAP(38.0mg，0.310mmol)和二氯甲烷(3.0mL)，待反應攪拌16小時且處理完後，殘餘物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：3)，得到白色固體產物(54.0mg，54%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.86(br s,1H),7.75(br d,1H),7.31(dd,2H),6.96(br t,2H),5.94(br s,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.89(d,1H),3.84(d,1H),2.21(br s,3H),2.07-1.95(m,3H),1.80-1.50(m,12H)；LC-MS(ESI)m/z 480.1[M+H]+.
實施例178
4-[2-(4-氟-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸金剛烷-1-基酯
Figure 106107199-A0202-12-0230-1126
步驟1.3-甲基-4-硝基-苯甲酸金剛烷-1-基酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0230-1127
依照標準方法C，以3-甲基-4-硝基苯甲酸(2.00g，11.0mmol)、EDCI‧HCl(2.32g，12.1mmol)、1-金剛烷醇(3.35g，22.0mmol)和DMAP(1.08g，8.80mmol)製備該化合物，待反應攪拌16小時且處理完後，殘餘物藉由快速層析法純化(乙 酸乙酯：己烷=1：4)，得到白色固體產物(770mg，22%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.96-7.92(m,3H),2.61(s,3H),2.25(br s,9H),1.72(br s,6H).
步驟2.4-胺基-3-甲基-苯甲酸金剛烷-1-基酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0231-1128
於3-甲基-4-硝基-苯甲酸金剛烷-1-基酯(770mg，2.44mmol)溶於乙酸(8.0mL)的溶液中，在室溫下一次性加入鋅粉(1.55g，24.4mmol)，反應混合物在室溫下攪拌4小時後通過矽藻土墊，濾液以乙酸乙酯(120mL)和飽和NaHCO3(aq)(30mL)分層，有機層以食鹽水洗(20mL)，以MgSO4乾燥並濃縮得到粗產物，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：4)，得到白色固體產物(440mg，63%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.70-7.68(m,2H),6.64(d,1H),4.19(br s,2H),2.24(br s,3H),2.24-2.18(m,9H),1.80-1.60(m,6H).
步驟3.4-[2-(4-氟-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸金剛烷-1-基酯之合成
依照標準方法A，以4-胺基-3-甲基-苯甲酸金剛烷-1-基酯(285.4mg，1.00mmol)、4-氟苯甲醛(248mg，2.0mmol)和2-巰乙酸(0.210mL，272mg，2.95mmol)製備該化合物，第一步在室溫下攪拌5小時；第二步16小時。待處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：3)，得到白色固體產物(120mg，26%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.79(br s,1H),7.69(br s,1H),7.30(dd,2H),6.95(br t,2H),5.92(br s,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.40-2.00(m,12H),1.80-1.60(m,6H).
實施例179
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸苯酯
Figure 106107199-A0202-12-0232-1129
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(168mg，0.507mmol)、DMAP(124mg，1.01mmol)、EDCI‧HCl(146mg，0.761mmol)、苯酚(47.7mg，0.507mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸苯酯(177mg，86%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.03(br s,1H),7.92(br s,1H),7.41(t,2H),7.34(dd,2H),7.28-7.24(m,1H),7.15(d,2H),6.98(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.02(d,1H),3.93(d,1H),2.25(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 408.2[M+H]+.
實施例180
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-硝基苯酯
Figure 106107199-A0202-12-0232-1130
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(142mg，0.427mmol)、DMAP(131mg，1.07mmol)、EDCI‧HCl(164mg， 0.855mmol)、3-硝基苯酚(63.1mg，0.453mmol)和二氯甲烷(3.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-35%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-硝基苯酯(144mg，74%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.16(ddd,1H),8.07(t,1H),8.03(br s,1H),7.91(br d,1H),7.60(t,1H),7.53(ddd,1H),7.34(dd,2H),6.99(t,2H),6.10-5.90(br,1H),4.03(d,1H),3.95(d,1H),2.26(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 453.2[M+H]+.
實施例181
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-甲氧基苯酯
Figure 106107199-A0202-12-0233-1131
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(173mg，0.522mmol)、DMAP(128mg，1.04mmol)、EDCI‧HCl(150mg，0.782mmol)、癒創木酚(guaiacol，71.3mg，0.574mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應攪拌20小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-25%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-甲氧基苯酯(142mg，63%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.05(br s,1H),7.93(br s,1H),7.36-7.27(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.09(dd,1H),7.01-6.95(m,4H),6.10-5.80(br,1H),4.03(d,1H),3.93(d,1H),3.79(s,3H),2.24(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 438.2[M+H]+.
實施例182
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2,3-二氫-1H-茚-5-基酯
Figure 106107199-A0202-12-0234-1132
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(186mg，0.561mmol)、DMAP(171mg，1.40mmol)、EDCI‧HCl(215mg，1.12mmol)、5-茚醇(indanol，82.6mg，0.616mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反應攪拌17小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=10-20%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2,3-二氫-1H-茚-5-基酯(211mg，84%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.02(br s,1H),7.90(br d,1H),7.36-7.30(m,2H),7.23-7.21(m,1H),7.11-6.95(m,3H),6.91-6.86(m,1H),6.00(br s,1H),4.03(d,1H),3.94(d,1H),2.91(dd,4H),2.24(br s,3H),2.11(quint,2H)；LC-MS(ESI)m/z 448.3[M+H]+.
實施例183
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2,3-二氫-1H-茚-4基酯
Figure 106107199-A0202-12-0234-1133
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(150mg，0.453mmol)、DMAP(111mg，0.906mmol)、EDCI‧HCl(130mg，0.680mmol)、4-茚醇(60.7mg，0.453mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到黃色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2,3-二氫-1H-茚-4基酯(157mg，77%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.03(br s,1H),7.91(br s,1H),7.34(dd,2H),7.20-7.12(m,2H),6.99(br t,2H),6.90(d,1H),6.10-5.80(br,1H),4.03(d,1H),3.94(d,1H),2.97(t,2H),2.78(t,2H),2.25(br s,3H),2.05(quint,2H)；LC-MS(ESI)m/z 448.3[M+H]+.
實施例184
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-4-(三氟甲基)苄基酯
Figure 106107199-A0202-12-0235-1134
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、4-(三氟甲基)苄基醇(0.150mL，1.09mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.160g，1.36mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌16小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-20%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-4-(三氟甲基)苄基酯(0.250g，94%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.89(br s,1H),7.78(br d,1H),7.63(d,2H),7.51(d,2H),7.33-7.26(m,2H),6.95(t,2H),5.97(br s,1H),5.36(s,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 490.6[M+H]+.
實施例185
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-苯基乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0236-1135
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(148mg，0.447mmol)、DMAP(126mg，1.03mmol)、EDCI‧HCl(154mg，0.805mmol)、1-苯基乙醇(54.6mg，0.447mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應攪拌16小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-25%)，得到白色發泡體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-苯基乙酯(157mg，81%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.89(br s,1H),7.78(br s,1H),7.41-7.27(m,7H),6.95(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),6.07(q,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.20(br s,3H),1.63(d,3H)；LC-MS(ESI)m/z 436.1[M+H]+.
實施例186
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0237-1136
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(148mg，0.447mmol)、DMAP(126mg，1.03mmol)、EDCI‧HCl(154mg，0.805mmol)、1-[4-(三氟甲基)苯基]乙醇(85.0mg，0.447mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-25%)，得到淡黃色發泡體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酯(192mg，85%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.88(br s,1H),7.77(br d,1H),7.61(d,2H),7.49(d,2H),7.33-7.29(m,2H),6.96(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),6.08(q,1H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),2.20(br s,3H),1.64(d,3H)；LC-MS(ESI)m/z 504.1[M+H]+.
實施例187
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-苯基丙酯
Figure 106107199-A0202-12-0237-1137
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、3-苯基-1-丙醇(0.150mL，1.09mmol)、EDCI‧ HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.160g，1.36mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌16小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-20%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-苯基丙酯(0.160g，66%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.84(br s,1H),7.73(br s,1H),7.33-7.28(m,4H),7.20-7.17(m,3H),6.96(t,2H),5.97(br s,1H),4.29(t,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.75(t,2H),2.20(br s,3H),2.07(quint,2H)；LC-MS(ACPI)m/z 450.7[M+H]+.
實施例188
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-[1-(4-氯苯基)環丙基]甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0238-1138
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(164mg，0.495mmol)、DMAP(151mg，1.24mmol)、EDCI‧HCl(189mg，0.990mmol)、1-(4-氯苯基)-1-環丙基甲醇(94.9mg，0.520mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-[1-(4-氯苯基)環丙基]甲酯(206mg，86%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.79(br s,1H),7.66(br s,1H),7.32- 7.24(m,6H),6.96(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.36-4.28(m,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.19(br s,3H),1.01-0.92(m,4H)；LC-MS(ESI)m/z 518.1[M+Na]+.
實施例189
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-[1-4(氯苯基)環戊基]甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0239-1139
步驟1.1-(4-氯苯基)環戊基羧酸甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0239-1140
於1-(4-氯苯基)-1-環戊基羧酸(1.01g，4.50mmol)溶於甲醇(20mL)的溶液中，在冰浴下緩慢加入亞硫醯氯(0.660mL，9.10mmol)，溶液在室溫下攪拌5小時後濃縮得到殘餘物，殘餘物以二氯甲烷處理(60mL)並以飽和NaHCO3(aq)(40mL)洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾、濃縮並在真空下乾燥，得到棕色油狀的1-(4-氯苯基)環戊基羧酸甲酯(0.864g，81%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.31-7.25(m,4H),3.62(s,3H),2.65-2.59(m,2H),1.91-1.83(m,2H),1.75-1.71(m,4H).
步驟2.[1-(4-氯苯基)環戊基]甲醇
Figure 106107199-A0202-12-0239-1141
於1-(4-氯苯基)環戊基羧酸甲酯(0.748g，3.13mmol)溶於THF(20mL)的溶液中，在冰浴下小部分加入鋁氫化鋰(lithium aluminium hydride，0.297g，7.83mmol)，將反應回溫至室溫後迴流加熱6小時，接著將溶液冷卻至室溫，以飽和Na2SO4(aq)和10%NaOH(aq)終止反應，並以乙醚稀釋，過濾移除不溶固體並以乙醚洗，濾液以MgSO4(s)乾燥、過濾、濃縮並在真空下乾燥，得到淡黃色固體的[1-(4-氯苯基)環戊基]甲醇(0.614g，93%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.34-7.23(m,4H),3.53(s,2H),2.04-1.98(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.77-1.71(m,4H).
步驟3.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-[1-4(氯苯基)環戊基]甲酯
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(158mg，0.477mmol)、DMAP(146mg，1.19mmol)、EDCI‧HCl(183mg，0.954mmol)、[1-(4-氯苯基)環戊基]甲醇(106mg，0.501mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-[1-4(氯苯基)環戊基]甲酯(202mg，83%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.71(br s,1H),7.60(br s,1H),7.36-7.27(m,6H),6.95(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.27-4.20(m,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.17(br s,3H),2.05-1.92(m,4H),1.79-1.76(m,4H)；LC-MS(ESI)m/z 546.3[M+Na]+.
實施例190
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(苄氧基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0241-1142
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、2-苯基甲氧基乙醇(0.150mL，1.09mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.160g，1.36mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(苄氧基)乙酯(0.140g，52%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.88(br s,1H),7.75(br s,1H),7.32-7.29(m,8H),6.96(t,2H),5.98(br s,1H),4.58(s,2H),4.45(dd,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.77-3.75(m,2H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 466.8[M+H]+.
實施例191
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1,3-苯並二氧環戊(Benzodioxol)-5-基甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0241-1143
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(165mg，0.498mmol)、DMAP(152mg，1.25mmol)、EDCI‧HCl(191mg， 0.996mmol)、胡椒基醇(helioalcohol，9.6mg，0.523mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應攪拌16小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1,3-苯並二氧環戊-5-基甲酯(175mg，75%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.87(br s,1H),7.75(br s,1H),7.31-7.28(m,2H),6.95(br t,2H),6.89-6.87(m,2H),6.79(d,1H),6.05-5.85(br,3H),5.20(s,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.18(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 466.2[M+H]+.
實施例192
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(2-氯苯氧基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0242-1144
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(136mg，0.410mmol)、DMAP(100mg，0.820mmol)、EDCI‧HCl(118mg，0.615mmol)、2-(2-氯苯氧基)乙醇(70.8mg，0.410mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-35%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(2-氯苯氧基)乙酯(152mg，76%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.86(br s,1H),7.75(br s,1H),7.36(dd,1H),7.32-7.28(m,2H), 7.22-7.18(m,1H),6.97-6.90(m,4H),6.10-5.80(br,1H),4.65(t,2H),4.34(t,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.18(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 486.2[M+H]+.
實施例193
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-吡啶基甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0243-1145
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.150g，0.453mmol)、菸鹼醇(nicotinyl alcohol，88.0μL，0.906mmol)、EDCI‧HCl(0.170g，0.906mmol)、DMAP(0.140g，1.13mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-吡啶基甲酯(0.106g，69%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.68(s,1H),8.59(d,1H),7.87(br s,1H),7.81-7.73(m,2H),7.33-7.28(m,3H),6.95(t,2H),5.93(br s,1H),5.33(s,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.20(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 423.7[M+H]+.
實施例194
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(4-吡啶基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0243-1146
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、4-吡啶乙醇(4-pyridineethanol，0.120mL，1.09mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.160g，1.36mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=3%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(4-吡啶基)乙酯(0.210g，89%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.53(d,2H),7.80(br s,1H),7.67(br d,1H),7.33-7.28(m,2H),7.19(d,2H),6.95(t,2H),5.96(br s,1H),4.52(t,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.04(t,2H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 437.6[M+H]+.
實施例195
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-(2-吡啶基)丙酯
Figure 106107199-A0202-12-0244-1147
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.120g，0.362mmol)、2-吡啶丙醇(94.0μL，0.725mmol)、EDCI‧HCl(0.139g，0.725mmol)、DMAP(0.110g，0.906mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌16小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-(2-吡啶基)丙酯(70.5mg，43%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.52(d,1H),7.83(br s,1H),7.72(br d,1H),7.58(td,1H),7.33-7.27(m,2H),7.14- 7.08(m,2H),6.96(t,2H),5.97(br s,1H),4.33(t,2H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),2.92(dd,2H),2.25-2.16(m,5H)；LC-MS(ACPI)m/z 451.6[M+H]+.
實施例196
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2,3-二氫-1,4-苯並二氧環己-2-基甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0245-1148
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.120g，0.362mmol)、2-羥基甲基-1,4-苯並二氧環己烷(2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxan，0.120g，0.725mmol)、EDCI‧HCl(0.139g，0.725mmol)、DMAP(0.110g，0.906mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌16小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2,3-二氫-1,4-苯並二氧環己-2-基甲酯(80.5mg，46%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.85(br s,1H),7.75(br s,1H),7.33-7.29(m,2H),6.96(t,2H),6.92-6.83(m,4H),5.98(br s,1H),4.58-4.47(m,3H),4.33(dd,1H),4.12(dd,1H),4.00(d,1H),3.94(d,1H),2.20(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 480.5[M+H]+.
實施例197
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(3-噻吩基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0246-1149
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.120g，0.362mmol)、2-噻吩乙醇(2-Thiopheneethanol，79.0μL，0.725mmol)、EDCI‧HCl(0.139g，0.725mmol)、DMAP(0.110g，0.906mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(3-噻吩基)乙酯(79.2mg，50%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.87(br s,1H),7.75(br d,1H),7.33-7.28(m,2H),7.16(dd,1H),6.99-6.88(m,4H),5.96(br s,1H),4.49(t,2H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),3.25(t,2H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 442.4[M+H]+.
實施例198
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0246-1150
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(133mg，0.401mmol)、DMAP(73.5mg，0.602mmol)、EDCI‧HCl(115mg，0.602mmol)、4-甲基-5-噻唑基乙醇(63.2mg，0.441mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行 反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-65%)，得到黃色膠體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙酯(71.5mg，39%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.61(s,1H),7.85(br s,1H),7.72(br s,1H),7.32-7.29(m,2H),6.96(br t,2H),6.10-5.85(br,1H),4.44(t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.20(t,2H),2.42(s,3H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 457.2[M+H]+.
實施例199
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-甲氧基丙酯
Figure 106107199-A0202-12-0247-1151
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(158mg，0.477mmol)、DMAP(109mg，0.892mmol)、EDCI‧HCl(129mg，0.671mmol)、3-甲氧基-1-丙醇(48.3mg，0.536mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應攪拌20小時後處理，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到無色膠體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-甲氧基丙酯(100mg，56%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.86(br s,1H),7.74(br s,1H),7.31(dd,2H),6.96(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.36(t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.49(t,2H),3.34(s,3H),2.20(br s,3H),1.99(quint,2H)；LC-MS(ESI)m/z 404.2[M+H]+.
實施例200
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-側氧基丙酯
Figure 106107199-A0202-12-0248-1152
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(149mg，0.450mmol)、DMAP(110mg，0.900mmol)、EDCI‧HCl(129mg，0.671mmol)、羥基丙酮(40.0mg，0.540mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應攪拌20小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-側氧基丙酯(122mg，70%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.92(br s,1H),7.80(br s,1H),7.33-7.30(m,2H),6.97(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.84(s,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.30-2.10(br,6H)；LC-MS(ESI)m/z 388.2[M+H]+.
實施例201
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-氰基乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0248-1153
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(158mg，0.477mmol)、DMAP(117mg，0.954mmol)、EDCI‧HCl(140mg，0.730mmol)、3-羥基丙腈(50.0μL，0.732mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應攪拌16小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析 法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-氰基乙酯(143mg，77%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.88(br s,1H),7.77(br s,1H),7.33-7.29(m,2H),6.96(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.48(t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.80(t,2H),2.21(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 385.2[M+H]+.
實施例202
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(甲基硫烷)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0249-1154
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(158mg，0.477mmol)、DMAP(117mg，0.954mmol)、EDCI‧HCl(140mg，0.730mmol)、2-(甲硫基)乙醇(51.0μL，0.569mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到無色膠體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(甲基硫烷)乙酯(140mg，73%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.87(br s,1H),7.75(br s,1H),7.32-7.28(m,2H),6.95(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.44(t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.81(t,2H),2.30-2.10(br,6H)；LC-MS(ESI)m/z 428.2[M+Na]+.
實施例203
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(乙基硫烷)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0250-1155
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、2-(乙硫基)乙醇(0.120mL，1.09mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.20mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌16小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(乙基硫烷)乙酯(0.200g，88%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.86(br s,1H),7.75(br s,1H),7.33-7.28(m,2H),6.98(t,2H),5.93(br s,1H),4.42(t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.84(t,2H),2.61(q,2H),2.20(br s,3H),1.26(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 442.4[M+Na]+.
實施例204
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(乙醯氧基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0250-1156
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(135mg，0.408mmol)、DMAP(74.8mg，0.612mmol)、EDCI‧HCl(117mg，0.612mmol)、乙酸-2-羥基乙酯(2-hydroxyethyl acetate，42.5mg，0.408mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-45%)，得到無色膠體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(乙醯氧基)乙酯(115mg，77%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.87(br s,1H),7.76(br s,1H),7.33-7.29(m,2H),6.96(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.50-4.45(m,2H),4.38-4.35(m,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.23(br s,3H),2.06(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 440.2[M+Na]+.
實施例205
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0251-1157
取4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(190mg，0.573mmol)溶於DMF(2.0mL)，加入新戊酸氯甲酯(chloromethyl pivalate，0.100mL，0.690mmol)，接著加入三乙胺(0.120mL，0.861mmol)和碘化鈉(94.4mg，0.630mmol)，反應加熱至50℃攪拌10小時後，在減壓下移除DMF，以乙酸乙酯溶解粗產物並以飽和NaHCO3(aq)和食鹽水洗，以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-35%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]甲酯(201mg，79%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.89 (br s,1H),7.77(br d,1H),7.33-7.28(m,2H),6.96(br t,2H),6.10-5.80(br,3H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),2.20(br s,3H),1.20(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 468.2[M+Na]+.
實施例206
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-四氫-3-呋喃基酯
Figure 106107199-A0202-12-0252-1158
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、3-羥基四氫呋喃(88.0μL，1.09mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.20mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-四氫-3-呋喃基酯(0.200g，92%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.85(br s,1H),7.74(br s,1H),7.33-7.29(m,2H),6.96(t,2H),5.95(br s,1H),5.51-5.47(m,1H),4.02-3.86(m,6H),2.30-2.07(m,5H)；LC-MS(ACPI)m/z 402.9[M+H]+.
實施例207
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-四氫-2-呋喃基甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0252-1159
 化合物275
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、四氫呋喃基乙醇(0.110mL，1.09mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.20mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-四氫-2-呋喃基甲酯(0.180g，80%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.88(br s,1H),7.76(br d,1H),7.32-7.28(m,3H),6.95(t,2H),5.93(br s,1H),4.36-4.29(m,1H),4.23-4.18(m,2H),4.03-3.77(m,4H),2.18(br s,3H),2.10-1.97(m,1H),1.95-1,90(m,2H),1.71-1.65(m,1H)；LC-MS(ACPI)m/z 416.7[M+H]+.
實施例208
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-(2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基)甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0253-1160
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(186mg，0.563mmol)、DMAP(137mg，1.13mmol)、EDCI‧HCl(162mg，0.844mmol)、(±)-2,2-二甲基-1,3-二氧環戊基-4-甲醇(81.8mg，0.619mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到黃色膠體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-(2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基)甲酯(171mg，68%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.87(br s,1H),7.75(br d,1H),7.32-7.28(m,2H),6.95(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.43-4.30(m,3H),4.11(dd,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.81(dd,1H),2.20(br s,3H),1.43(s,3H),1.37(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 406.2[M+H]+(藉由使用0.1%甲酸/水和乙腈作為LC的沖提液，使二甲基縮醛(dimethylacetal)去保護成為末端二醇的化合物).
實施例209
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2,2-二甲基-1,3-二氧環己-5-基酯
Figure 106107199-A0202-12-0254-1161
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(169mg，0.510mmol)、DMAP(156mg，1.28mmol)、EDCI‧HCl(196mg，1.02mmol)、2,2-二甲基-1,3-二氧環己-5-醇(80.9mg，0.612mmol)、和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2,2-二甲基-1,3-二氧環己-5-基酯(169mg，74%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.91(br s,1H),7.80(br s,1H),7.33-7.29(m,2H),6.96(br t,2H),5.95(br s,1H),4.89(quint,1H),4.16(dd,2H),4.05-3.88 (m,4H),2.20(br s,3H),1.46(s,3H),1.45(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 406.2[M+H]+(藉由使用0.1%甲酸/水和乙腈作為LC的沖提液，使二甲基縮醛(dimethylacetal)去保護成為末端二醇的化合物).
實施例210
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1,3-二甲氧基-2-丙酯
Figure 106107199-A0202-12-0255-1162
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(195mg，0.588mmol)、DMAP(144mg，1.18mmol)、EDCI‧HCl(169mg，0.882mmol)、1,3-二甲氧基丙-2-醇(84.8mg，0.706mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1,3-二甲氧基-2-丙酯(129mg，51%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.88(br s,1H),7.77(br s,1H),7.31(dd,2H),6.96(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),5.33(quint,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.66-3.53(m,4H),3.36(s,6H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 434.3[M+H]+.
實施例211
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-甲氧基-2-丙酯
Figure 106107199-A0202-12-0256-1163
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、1-甲氧基-2-丙醇(0.110mL，1.09mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.160g，1.36mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌16小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-甲氧基-2-丙酯(0.190g，87%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.87(br s,1H),7.74(br,1H),7.33-7.28(m,2H),6.96(t,2H),5.95(br s,1H),5.33-5.23(m,1H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),3.55(dd,1H),3.47(dd,1H),3.37(s,3H).2.19(br s,3H),1.31(d,3H).
實施例212
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0256-1164
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(190mg，0.573mmol)、DMAP(178mg，1.43mmol)、EDCI‧HCl(220mg， 1.15mmol)、二乙二醇單甲基醚(diethylene glycol monomethyl ether，0.50mL)和二氯甲烷(8.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-70%)，得到無色膠體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(119mg，48%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.88(br s,1H),7.75(br s,1H),7.30(dd,2H),6.95(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.46-4.42(m,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.80-3.78(m,2H),3.67-3.65(m,2H),3.55-3.53(m,2H),3.37(s,3H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 456.2[M+Na]+.
實施例213
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-乙氧基乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0257-1165
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、2-乙氧基乙醇(0.110mL，1.09mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.160g，1.36mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-乙氧基乙酯(0.170g，78%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.88(br s,1H),7.76(br d,1H),7.33-7.28(m,2H),6.95(t,2H), 5.94(br s,1H),4.42(dd,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.72(dd,2H),3.55(q,2H),2.19(br s,3H),1.21(t,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 404.7[M+H]+.
實施例214
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0258-1166
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(0.150mL，1.09mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.160g，1.36mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=30%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯(0.200g，82%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.88(br s,1H),7.76(br s,1H),7.30(dd,2H),6.95(t,2H),5.96(br s,1H),4.44-4.42(m,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.81-3.78(m,2H),3.69-3.64(m,2H),3.61-3.57(m,2H),3.55-3.48(m,2H),2.19(br s,3H),1.20-1.16(m,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 448.7[M+H]+.
實施例215
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-甲氧基-3-甲基丁酯
Figure 106107199-A0202-12-0259-1167
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、3-甲氧基-3-甲基-1-丁醇(0.140mL，1.09mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.20mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌16小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-甲氧基-3-甲基丁酯(0.170g，72%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.85(br s,1H),7.75(br d,1H),7.33-7.28(m,2H),6.95(t,2H),5.95(br,1H),4.37(t,2H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),3.21(s,3H),2.19(br s,3H),1.92(t,2H),1.23(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 454.3[M+Na]+.
實施例216
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-(三甲基矽烷)丙酯
Figure 106107199-A0202-12-0259-1168
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、3-(三甲基矽烷)-1-丙醇(0.170mL，1.09mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.20mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反 應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-20%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-(三甲基矽烷)丙酯(0.180g，74%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.86(br s,1H),7.75(br s,1H),7.32-7.29(m,2H),6.95(t,2H),5.96(br s,1H),4.22(t,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.19(br s,3H),1.74-1.66(m,2H),0.55-0.51(m,2H),0.00(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 446.2[M+H]+.
實施例217
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-丁氧基-1-側氧基-2-丙酯
Figure 106107199-A0202-12-0260-1169
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、乳酸丁酯(butyl lactate，0.160mL，1.09mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.20mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-丁氧基-1-側氧基-2-丙酯(0.230g，92%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.90(br s,1H),7.79(br s,1H),7.32-7.28(m,2H),6.98(t,2H),5.93(br s,1H),5.26(q,1H),4.18(t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H), 2.20(br s,3H),1.64-1.57(m,5H),1.35(sextet,2H),0.90(t,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 460.5[M+H]+.
實施例218
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2,2,2-三氟乙基酯
Figure 106107199-A0202-12-0261-1170
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.120g，0.362mmol)、2,2,2-三氟乙醇(52.0μL，0.725mmol)、EDCI‧HCl(139mg，0.725mmol)、DMAP(110mg，0.906mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2,2,2-三氟乙基酯(86.1mg，58%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.90(br s,1H),7.78(br d,1H),7.31(dd,2H),6.97(t,2H),5.98(br s,1H),4.65(q,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.22(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 414.9[M+H]+.
實施例219
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(乙醯胺)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0261-1171
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、N-乙醯基乙醇胺(0.100mL，1.09mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.20mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=3%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(乙醯胺)乙酯(0.180g，80%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.86(br s,1H),7.74(br s,1H),7.33-7.29(m,2H),6.96(t,2H),5.93(br s,1H),5.79(br s,1H),4.38-4.35(m,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.61(q,2H),2.21(br s,3H),1.98(s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 417.7[M+H]+.
實施例220
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(乙醯胺)乙氧基]乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0262-1172
步驟1.N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]乙醯胺之合成
Figure 106107199-A0202-12-0262-1173
於2-(2-胺基乙氧基)乙醇(0.480mL，4.76mmol)和乙酸酐(0.450mL，4.76mmol)溶於二氯甲烷(10.0mL)的溶液中，在室溫下攪拌5小時，反應混合物以二氯甲烷 萃取，將水層濃縮後，殘餘物不須純化直接用於下一步驟。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 6.25(br s,1H),3.74(dd,2H),3.58-3.55(m,4H),3.47-3.43(m,2H),1.98(s,3H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(乙醯胺)乙氧基]乙酯之合成
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]乙醯胺(0.160g，1.09mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.160g，1.36mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=3%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(乙醯胺)乙氧基]乙酯(0.230g，92%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.87(br s,1H),7.75(br d,1H),7.32-7.28(m,2H),6.96(t,2H),5.88(br s,1H),4.44(dd,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.77-3.74(m,2H),3.57(dd,2H),3.46-3.40(m,2H),2.20(br s,3H),1.92(s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 461.7[M+H]+.
實施例221
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(二甲基胺)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0263-1174
於4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(139mg，0.421mmol)溶於二氯甲烷(5.0mL)的溶液中，在室溫下加入2-(二甲基胺)乙醇 (84.0μL，0.840mmol)和EDCI‧HCl(121mg，0.631mmol)，待反應混合物攪拌20小時後，以二氯甲烷稀釋並以水洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-20%)，得到無色膠體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(二甲基胺)乙酯(63.6mg，38%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.86(br s,1H),7.74(br s,1H),7.29(dd,2H),6.95(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.37(t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.67(t,2H),2.30(s,6H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 403.3[M+H]+.
實施例222
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-(二甲基胺)丙酯
Figure 106107199-A0202-12-0264-1175
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(100mg，0.302mmol)、3-(二甲基胺)丙-1-醇(39.0μL，0.332mmol)、HBTU(170mg，0.453mmol)、三乙胺(92.0μL，0.664mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=5%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-(二甲基胺)丙酯(81.2mg，65%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.85(br s,1H),7.73(br s,1H),7.32-7.29(m,2H),6.95(t,2H),5.97(br s,1H),4.31(t,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.40(dd,2H),2.24(s,6H),2.20(br s,3H),1.90(quint,2H)；LC-MS(ESI)m/z 417.1[M+H]+.
實施例223
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(二乙基胺)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0265-1176
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(100mg，0.302mmol)、2-(二乙基胺)乙-1-醇(65.0μL，0.604mmol)、HBTU(170mg，0.453mmol)、三乙胺(93.0μL，0.664mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=10%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(二乙基胺)乙酯(40.1mg，31%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.86(br s,1H),7.75(br s,1H),7.32-7.28(m,2H),6.95(t,2H),5.96(br s,1H),4.34(t,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.80(t,2H),2.60(q,4H),2.19(br s,3H),1.04(t,6H)；LC-MS(APCI)m/z 431.8[M+H]+.
實施例224
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[乙基(苯基)胺]乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0265-1177
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、2-(N-乙基苯胺基)乙醇(0.180Ml，1.09mmol)、EDCI‧ HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.20mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[乙基(苯基)胺]乙酯(0.260g，99%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.82(br s,1H),7.71(br d,1H),7.33-7.28(m,2H),7.22(t,2H),6.96(t,2H),6.80-6.74(m,2H),6.68(t,1H),5.95(br s,1H),4.42(t,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.65(t,2H),3.42(q,2H),2.18(br s,3H),1.17(t,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 479.7[M+H]+.
實施例225
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(1-吡咯啶基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0266-1178
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(100mg，0.302mmol)、2-(吡咯啶-1-基)乙-1-醇(38.0mg，0.332mmol)、HBTU(170mg，0.453mmol)、三乙胺(92.6μL，0.664mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=5%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(1-吡咯啶基)乙酯(33.0mg，26%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.86(br s,1H),7.80-7.70(br,1H),7.32-7.28(m,2H),7.15-6.92 (m,3H),5.94(br s,1H),4.41(t,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.83(t,2H),2.68-2.55(m,4H),2.19(br s,3H),1.84-1.76(br,4H)；LC-MS(APCI)m/z 428.9[M+H]+.
實施例226
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(1-哌啶基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0267-1179
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.362mmol)、2-(哌啶-1-基)乙-1-醇(96.0μL，0.725mmol)、HBTU(210mg，0.544mmol)、三乙胺(0.11mL，0.797mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌16小時後處理，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=10%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(1-哌啶基)乙酯(9.9mg，6%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.85(br s,1H),7.74(br s,1H),7.32-7.29(m,2H),6.95(t,2H),5.93(br s,1H),4.40(t,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.71(t,2H),2.55-2.42(br,4H),2.20(br s,3H),1.61-1.55(m,4H),1.45-1.42(m,2H)；LC-MS(APCI)m/z 443.7[M+H]+.
實施例227
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(4-嗎啉基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0267-1180
 化合物296
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.100g，0.302mmol)、2-嗎啉基乙醇(2-morpholinoethanol，89.0μL，0.398mmol)、EDCI‧HCl(86.8mg，0.453mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時並處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=10%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(4-嗎啉基)乙酯(12.0mg，9%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.85(br s,1H),7.80-7.70(br,1H),7.33-7.26(m,2H),6.98-6.93(m,3H),5.94(br s,1H),4.40(t,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.75-3.62(m,4H),2.72(t,2H),2.59-2.47(m,4H),2.20(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 445.8[M+H]+.
實施例228
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-(4-嗎啉基)丙酯
Figure 106107199-A0202-12-0268-1181
於4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(191mg，0.576mmol)溶於二氯甲烷(5.0mL)的溶液中，在室溫下加入3-(4-嗎啉基)-1-丙醇(200μL，1.44mmol)和EDCI‧HCl(166mg，0.866mmol)，待反應混合物攪拌18小時後，以二氯甲烷稀釋並以水洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到淡黃色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-(4-嗎 啉基)丙酯(105mg，40%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.85(br s,1H),7.73(br s,1H),7.33-7.29(m,2H),6.96(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.36-4.32(m,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.81(br s,4H),2.61(br s,6H),2.19(br s,3H),2.05(br s,2H)；LC-MS(ESI)m/z 459.3[M+H]+.
實施例229
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-(1-哌啶基)丙酯
Figure 106107199-A0202-12-0269-1182
於4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(191mg，0.576mmol)溶於二氯甲烷(5.0mL)的溶液中，在室溫下加入1-哌啶基丙醇(210μL，1.39mmol)和EDCI‧HCl(160mg，0.832mmol)，待反應混合物攪拌20小時後，以二氯甲烷稀釋並以水洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到黃色膠體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-(1-哌啶基)丙酯(102mg，40%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.85(br s,1H),7.72(br s,1H),7.32-7.28(m,2H),6.95(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.32-4.29(m,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.43-2.38(m,6H),2.20(br s,3H),1.92(quint,2H),1.65-1.54(m,4H),1.45-1.41(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 457.3[M+H]+.
實施例230
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(1-乙醯基-4-哌啶基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0270-1183
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(136mg，0.410mmol)、DMAP(75.1mg，0.615mmol)、EDCI‧HCl(118mg，0.614mmol)、1-[4-(2-羥基乙基)-1-哌啶基]-乙酮(84.2mg，0.492mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應攪拌20小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到無色膠體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(1-乙醯基-4-哌啶基)乙酯(71.5mg，36%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.84(br s,1H),7.73(br s,1H),7.31(dd,2H),6.96(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.36-4.30(m,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.00-2.60(br,2H),2.30-2.00(m,9H),1.82-1.76(m,2H),1.72-1.68(m,2H),1.23-1.14(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 507.1[M+Na]+.
實施例231
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-甲基-3-吡咯啶基酯
Figure 106107199-A0202-12-0270-1184
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(100mg，0.302mmol)、1-甲基吡咯啶-3-醇(66.0μL，0.604mmol)、 HBTU(170mg，0.453mmol)、三乙胺(93.0μL，0.664mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-甲基-3-吡咯啶基酯(10.8mg，8%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.86(br s,1H),7.74(br s,1H),7.31-7.28(m,2H),6.94(t,2H),5.96(br s,1H),5.36(br,1H),3.99(d,1H),3.91(d,1H),2.87-2.72(m,3H),2.40-2.30(m,4H),2.17(br s,3H),2.00-1.92(m,2H)；LC-MS(APCI)m/z 415.9[M+H]+.
實施例232
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-甲基-4-哌啶基酯
Figure 106107199-A0202-12-0271-1185
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(100mg，0.302mmol)、1-甲基哌啶-4-醇(38.0mg，0.332mmol)、HBTU(170mg，0.453mmol)、三乙胺(92.0μL，0.664mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=5%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-甲基-4-哌啶基酯(48.1mg，37%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.85(br s,1H),7.74(br s,1H),7.33-7.29(m,2H),6.96(br t,2H),5.98(br s, 1H),5.01-4.99(m,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.69(br s,2H),2.36(br s,2H),2.32(s,3H),2.20(br s,3H),2.00-1.96(m,2H),1.87-1.79(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 429.1[M+H]+.
實施例233
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-(1-甲基-3-哌啶基)甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0272-1186
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、3-(羥基甲基)-1-甲基哌啶(0.150mL，1.09mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.20mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-20%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-(1-甲基-3-哌啶基)甲酯(0.240g，99%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.84(br s,1H),7.72(br s,1H),7.34-7.31(m,2H),6.97(t,2H),5.98(br s,1H),4.28-4.13(m,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.35(br,2H),2.68(br s,3H),2.58-2.30(br,3H),2.21(br s,3H),1.91(t,2H),1.27-1.20(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 443.4[M+H]+.
實施例234
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(2-胺基乙氧基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0273-1187
步驟1.[2-(2-羥基乙氧基)乙基]胺甲酸-2-甲基-2-丙酯(2-methyl-2-propanyl [2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]carbamate)之合成
Figure 106107199-A0202-12-0273-1188
於二甘醇胺(diethylene glycolamine，0.480mL，4.76mmol)和二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate，1.04g，4.76mmol)溶於二氯甲烷(5.0mL)的溶液中，在室溫下攪拌2小時，混合物以二氯甲烷萃取，MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物不須純化直接用於下一步驟。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 5.03(br s,1H),3.72(br,2H),3.58-3.52(m,4H),3.33-3.31(br,2H),1.44(s,9H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)乙氧基]乙酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0273-1189
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.200g，0.604mmol)、[2-(2-羥基乙氧基)乙基]胺甲酸-2-甲基-2-丙酯(0.250g， 1.21mmol)、EDCI‧HCl(0.230g，1.21mmol)、DMAP(0.160g，1.33mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)乙氧基]乙酯(0.300g，96%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.87(br s,1H),7.76(br s,1H),7.33-7.28(m,2H),6.95(t,2H),5.94(br s,1H),4.89(br s,1H),4.45-4.40(m,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.74(t,2H),3.58-3.54(m,4H),2.20(br s,3H),1.43(s,9H).
步驟3.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(2-胺基乙氧基)乙酯之合成
取4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)乙氧基]乙酯(0.350g)和TFA(0.250mL)於二氯甲烷(10.0mL)的溶液，在室溫下攪拌3小時，於反應混合物中加入飽和NaHCO3(aq)調整pH值至8以上，並以二氯甲烷萃取，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=10%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(2-胺基乙氧基)乙酯(32.7mg，12%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.86(br s,1H),7.73(br s,1H),7.33-7.29(m,2H),6.95(t,2H),6.81(br s,1H),5.98(br s,1H),4.44(dd,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.78-3.76(m,2H),3.65-3.59(m,2H),3.55(quint,2H),2.21(br s,3H).
實施例235
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(二甲基胺)乙氧基]乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0275-1190
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、2-[2-(二甲基胺)乙氧基]乙醇(0.150mL，1.09mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.160g，1.36mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(二甲基胺)乙氧基]乙酯(85.4mg，36%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.87(br s,1H),7.76(br s,1H),7.31(dd,2H),6.95(t,2H),5.98(br s,1H),4.43(t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.76-3.74(m,2H),3.62(t,2H),2.55(t,2H),2.28(s,6H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 447.4[M+H]+.
實施例236
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(1-吡咯啶基)乙氧基]乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0275-1191
步驟1.2-[2-(1-吡咯啶基)乙氧基]乙醇之合成
Figure 106107199-A0202-12-0276-1192
取吡咯啶(0.350mL，4.01mmol)和2-(2-氯乙氧基)乙醇(0.450mL，4.01mmol)於二氯甲烷(7.0mL)的溶液，在室溫下攪拌5小時後，反應混合物以二氯甲烷萃取，將水層濃縮，殘餘物不須純化直接用於下一步驟。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 3.83-3.80(m,2H),3.79-3.70(m,2H),3.68-3.58(m,2H),3.33-3.29(m,6H),2.15-2.03(m,3H),1.97(br s,1H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(1-吡咯啶基)乙氧基]乙酯之合成
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(275mg，1.06mmol)、2-[2-(1-吡咯啶基)乙氧基]乙醇(260mg，1.66mmol)、HBTU(470mg，1.24mmol)、三乙胺(0.250mL，1.83mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(1-吡咯啶基)乙氧基]乙酯(0.130g，33%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.86(br s,1H),7.77(br s,1H),7.33(dd,2H),6.95(t,2H),5.99(br s,1H),4.51-4.42(m,2H),4.00(d,1H),3.94-3.81(m,3H),3.35(br s,2H),3.32-3.29(m,2H),2.20(br s,3H),2.07-1.98(m,4H),1.80-1.49(br,4H)；LC-MS(ESI)m/z 473.3[M+H]+.
實施例237
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1,3-雙(乙醯胺基)-2-丙酯
Figure 106107199-A0202-12-0277-1193
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(100mg，0.303mmol)、DMAP(92.5mg，0.757mmol)、EDCI‧HCl(116mg，0.605mmol)、1,3-二乙醯胺基丙-2-醇(1,3-diacetaminopropan-2-ol，52.8mg，0.303mmol)和二氯甲烷(3.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/乙酸乙酯=0-10%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1,3-雙(乙醯胺基)-2-丙酯(96.8mg，66%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.83(br s,1H),7.72(br,1H),7.31(dd,2H),6.97(br t,2H),6.30(br s,2H),6.10-5.80(br,1H),5.01(quint,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.64-3.58(m,2H),3.45-3.38(m,2H),2.17(br s,3H),2.00(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 488.3[M+H]+.
實施例238
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1,3-雙(乙醯氧基)-2-丙酯
Figure 106107199-A0202-12-0277-1194
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(101mg，0.304mmol)、DMAP(92.8mg，0.760mmol)、EDCI‧HCl(117mg，0.608mmol)、1,3-二乙酸甘油酯(1,3-diacetylglycerol，58.9mg，0.334mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-70%)，得到膠體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1,3-雙(乙醯氧基)-2-丙酯(115mg，77%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.86(br s,1H),7.74(br d,1H),7.32(dd,2H),6.97(br t,2H),5.95(br s,1H),5.45(quint,1H),4.38-4.24(m,4H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),2.21(br s,3H),2.05(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 512.2[M+Na]+.
實施例239
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧環戊-4-基)甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0278-1195
依照標準方法H，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(159mg，0.480mmol)、碳酸鉀(133mg，0.960mmol)、4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧環戊烷-2-酮(4-chloromethyl-5-methyl-1,3-dioxal-2-one，74.8mg，0.504mmol)和DMF(1.0mL)進行反應，產物藉由過濾收集並以水和乙醚洗，得到米色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧環戊-4-基)甲酯(145mg，68%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.86(br s,1H), 7.75(br s,1H),7.32-7.28(m,2H),6.96(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),5.03(s,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.30-2.10(br,6H)；LC-MS(ESI)m/z 466.2[M+Na]+.
實施例240
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-{[(環己氧基)羰基]氧基}乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0279-1196
依照標準方法H，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(167mg，0.504mmol)、碳酸鉀(139mg，1.01mmol)、環己基碳酸-1-氯乙基酯(1-chloroethyl cyclohexyl carbonate，0.102mL，0.554mmol)和DMF(1.0mL)進行反應，殘餘物藉由管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-25%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-{[(環己氧基)羰基]氧基}乙酯(214mg，85%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.87(br s,1H),7.75(br s,1H),7.30(dd,2H),6.98-6.94(m,3H),6.10-5.80(br,1H),4.62(quint,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.19(br s,3H),1.93-1.90(m,2H),1.75-1.72(m,2H),1.60(d,3H),1.53-1.42(m,2H),1.38-1.22(m,4H)；LC-MS(ESI)m/z 524.3[M+Na]+.
實施例241
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-[(乙氧羰基)氧基]乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0280-1197
依照標準方法H，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(163mg，0.492mmol)、碳酸鉀(136mg，0.984mmol)、碳酸-1-氯二乙基酯(80.0μL，0.597mmol)和DMF(1.0mL)進行反應，殘餘物藉由管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-25%)，得到淡黃色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-[(乙氧羰基)氧基]乙酯(178mg，81%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.87(br s,1H),7.76(br s,1H),7.30(dd,2H),6.99-6.94(m,3H),6.10-5.80(br,1H),4.21(q,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.20(br s,3H),1.60(d,3H),1.30(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 470.2[M+Na]+.
實施例242
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-{[(2-丙氧基)羰基]氧基}甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0280-1198
依照標準方法H，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(168mg，0.507mmol)、碳酸鉀(140mg，1.01mmol)、碳酸氯甲基異丙醚(carbonic acid chloromethyl isopropyl ether，80.0μL，0.599mmol)和DMF(1.0mL)進行反應，殘餘物藉由管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到黃色固體的4-[2-(4- 氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-{[(2-丙氧基)羰基]氧基}甲酯(169mg，74%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.90(br s,1H),7.77(br s,1H),7.31(dd,2H),6.96(br t,2H),6.10-5.80(br,3H),4.92(septet,1H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.20(br s,3H),1.31(d,6H)；LC-MS(ESI)m/z 470.2[M+Na]+.
實施例243
6-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}-D-葡萄哌喃糖(6-O-{4-[2-(4-Fluorophenyl)-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-methylbenzoyl}-D-glucopyranose)
Figure 106107199-A0202-12-0281-1199
步驟1.1,2,3,4,6-五-O-三甲基矽烷-β-D-葡萄哌喃糖
Figure 106107199-A0202-12-0281-1200
取D-葡萄糖(1.01g，4.50mmol)於DMF(10mL)的溶液，在冰浴下加入氯三甲基矽烷(4.50mL，35.5mmol)和三乙胺(4.90mL，35.3mmol)，溶液在室溫下攪拌5小時後，將碎冰和正己烷加入至反應中，水層以正己烷萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾、濃縮並在真空下乾燥，得到黃色油狀的1,2,3,4,6-五-O-三甲基矽烷-β-D-葡萄哌喃糖(2.89g，91%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 5.00(d,1H),3.77(t,1H),3.73-3.65(m,3H),3.39(t,1H),3.33(dd,1H),0.19-0.09(m,45H).
步驟2.1,2,3,4-四-O-三甲基矽烷-β-D-葡萄哌喃糖
Figure 106107199-A0202-12-0282-1201
於1,2,3,4,6-五-O-三甲基矽烷-β-D-葡萄哌喃糖(1.43g，2.64mmol)溶於甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)的溶液中，加入乙酸銨(0.410g，5.32mmol)，在室溫下攪拌溶液30小時後，在減壓下移除溶劑，殘餘物以正己烷溶解並以水洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，粗產物藉由管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-100%)，得到黃色油狀的1,2,3,4-四-O-三甲基矽烷-β-D-葡萄哌喃糖(0.730g，59%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 5.00(d,1H),3.81-3.67(m,4H),3.44(t,1H),3.33(dd,1H),0.0.22-0.10(m,36H).
步驟3.6-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}-1,2,3,4-四-O-(三甲基矽烷)-D-葡萄哌喃糖
Figure 106107199-A0202-12-0282-1202
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(147mg，0.442mmol)、DMAP(135mg，1.11mmol)、EDCI‧HCl(170mg，0.884mmol)、1,2,3,4-四-O-三甲基矽烷-β-D-葡萄哌喃糖(228mg，0.486mmol)和二氯甲烷(3.0mL)進行反應，待反應攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-15%)，得到白色發泡體的6-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯 基}-1,2,3,4-四-O-(三甲基矽烷)-D-葡萄哌喃糖(289mg，84%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.87(br s,1H),7.75(br s,1H),7.31-7.27(m,2H),6.94(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),5.00(d,1H),4.55(ddd,1H),4.23(dt,1H),4.03-3.95(m,2H),3.83-3.67(m,2H),3.51-3.42(m,1H),3.40-3.32(m,1H),2.17(br s,3H),0.22-0.06(m,36H).
步驟4.6-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}-D-葡萄哌喃糖
於6-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}-1,2,3,4-四-O-(三甲基矽烷)-D-葡萄哌喃糖(285mg，0.365mmol)於二氯甲烷(5.0mL)的溶液中，加入三氟乙酸(1.50mL)，待溶液在室溫下攪拌5小時後，在減壓下移除溶劑，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到米色固體的6-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}-D-葡萄哌喃糖(104mg，58%)。1H NMR(丙酮-d6,400MHz)δ 7.81(br s,1H),7.72(br d,1H),7.55(dd,2H),7.05(t,2H),6.50-6.20(br,1H),5.80-5.70(br,1H),5.55(br s,1H),5.09(br s,1H),4.59-4.49(m,1H),4.42-4.34(m,1H),4.30(br s,1H),4.10-4.05(m,2H),4.02(d,1H),3.89(d,1H),3.69(t,1H),3.42-3.30(m,2H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 516.2[M+Na]+.
實施例244
6-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}-D-半乳哌喃糖(6-O-{4-[2-(4-Fluorophenyl)-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-methylbenzoyl}-D-galactopyranose)
Figure 106107199-A0202-12-0284-1203
步驟1.6-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}-1,2,3,4-二-O-亞異丙基-D-半乳哌喃糖
Figure 106107199-A0202-12-0284-1204
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(140mg，0.421mmol)、DMAP(129mg，1.05mmol)、EDCI‧HCl(161mg，0.840mmol)、1,2,3,4-二-O-亞異丙基-α-D-半乳哌喃糖(121mg，0.463mmol)和二氯甲烷(2.0mL)進行反應，待反應攪拌16小時且處理後，餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-60%)，得到白色固體的6-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}-1,2,3,4-二-O-亞異丙基-D-半乳哌喃糖(174mg，72%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.87(br s,1H),7.75(br s,1H),7.30(dd,2H),6.96(br t,2H),6.10-5.70(br,1H),5.54(d,1H),4.63(dd,1H),4.48(dt,1H),4.39-4.32(m,2H),4.28(dd,1H),4.13(t,1H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.19(br s,3H),1.46(s,3H),1.43(s,3H),1.37(s,3H),1.34(s,3H).
步驟2.6-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}-D-半乳哌喃糖
取6-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}-1,2,3,4-二-O-亞異丙基-D-半乳哌喃糖(172mg，0.299mmol)溶於二氯己烷(2.0mL)和三氟乙酸(1.0mL)的溶液中，在室溫下攪拌24小時後，在減壓下移除溶劑，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-15%)，得到米色固體的6-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}-D-半乳哌喃糖(63.2mg，43%)。1H NMR(CD3OD-d4,300MHz)δ 7.84(br s,1H),7.76(br s,1H),7.48-7.43(m,2H),7.40-7.10(br,1H),7.00(br t,2H),6.50-6.10(br,1H),5.14(d,1H),4.46-4.31(m,3H),4.08-3.75(m,4H),3.49-3.47(m,1H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 516.2[M+Na]+.
實施例245
3-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}-D-葡萄哌喃糖
Figure 106107199-A0202-12-0285-1205
步驟1.3-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}-1,2,5,6-二-O-亞異丙基-D-葡萄哌喃糖
Figure 106107199-A0202-12-0285-1206
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(174mg，0.526mmol)、DMAP(161mg，1.32mmol)、EDCI‧HCl(202mg，1.052mmol)、1,2,5,6-二-O-亞異丙基-α-D-葡萄哌喃糖(151mg，0.579mmol)和二氯甲烷(3.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到黃色固體的3-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}-1,2,5,6-二-O-亞異丙基-D-葡萄哌喃糖(214mg，71%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.83(br s,1H),7.72(br s,1H),7.31(dd,2H),6.96(br t,2H),6.10-5.80(m,2H),5.44(s,1H),4.55(d,1H),4.28-4.27(m,2H),4.13-4.03(m,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.21(br s,3H),1.55(s,3H),1.40(s,3H),1.32(s,3H),1.27(s,3H).
步驟2.3-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}-D-葡萄哌喃糖
取3-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}-1,2,5,6-二-O-亞異丙基-D-葡萄哌喃糖(210mg，0.366mmol)溶於二氯甲烷(1.0mL)和三氟乙酸(1.0mL)的溶液，在室溫下攪拌48小時後，在減壓下移除溶劑，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到米色固體的3-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}-D-葡萄哌喃糖(90.6mg，51%)。1H NMR(CD3OD-d4,400MHz)δ 7.89(br s,1H),7.81(br s,1H),7.45(dd,2H),6.99(br t,2H),6.50-6.10(br,1H),5.41(t,1H),5.20-5.10(m,1H),4.05(d,1H),3.97(d,1H),3.91-3.54(m,4H),3.42-3.38(m,1H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 516.2[M+Na]+.
實施例246
O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}-L-酪胺酸(O-{4-[2-(4-Fluorophenyl)-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-methylbenzoyl}-L-tyrosine)
Figure 106107199-A0202-12-0287-1207
步驟1.N-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-L-酪胺酸-2-甲基-丙酯(2-Methyl-2-propanyl N-{[(2-methyl-2-propanyl)oxy]carbonyl}-L-tyrosinate)
Figure 106107199-A0202-12-0287-1208
於L-酪胺酸叔丁基酯(L-tyrosine tert-butyl ester，1.43g，2.64mmol)於二氯甲烷(5.0mL)的溶液中，在0℃下加入三乙胺(0.320mL，2.31mmol)和二碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyldicarbonate，0.303g，1.39mmol)，待溶液在室溫下攪拌18小時後，溶液以二氯甲烷稀釋並以2N的HCl(aq)洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到白色固體的N-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-L-酪胺酸-2-甲基-丙酯(299mg，77%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.02(d,2H),6.73(d,2H),,5.59(br s,1H),5.00(br d,1H),4.39(q,1H),3.01-2.92(m,2H),1.42(s,9H),1.41(s,9H).
步驟2.O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}-N-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-L-酪胺酸-2-甲基-2-丙酯
Figure 106107199-A0202-12-0288-1209
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(164mg，0.496mmol)、DMAP(151mg，1.24mmol)、EDCI‧HCl(190mg，0.991mmol)、N-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-L-酪胺酸-2-甲基-丙酯(167mg，0.496mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到米色固體的O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}-N-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-L-酪胺酸-2-甲基-2-丙酯(232mg，72%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.01(br s,1H),7.89(br s,1H),7.35-7.32(m,2H),7.21(d,2H),7.07(d,2H),6.98(t,2H),6.10-5.80(br,1H),5.02(d,1H),4.44(q,1H),4.02(d,1H),3.94(d,1H),3.06(d,2H),2.23(br s,3H),1.43(s,9H),1.40(s,9H).
步驟3.O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}-L-酪胺酸
取O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}-N-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-L-酪胺酸-2-甲基-2-丙酯(119mg，0.182mmol)於二氯甲烷(3.0mL)和三氟乙酸(3.0mL)的溶液中，在室溫下攪拌6小時後，在減壓下移除溶劑，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-20%)，得到白色固體的O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}-L-酪胺酸(67.7mg，75%)。1H NMR(CD3OD-d4,400MHz)δ 7.98(br s,1H), 7.89(br s,1H),7.51-7.47(m,2H),7.38(d,2H),7.17(d,2H),7.02(t,2H),6.50-6.10(br,1H),4.07(d,1H),3.99(d,1H),3.79(dd,1H),3.35(dd,1H),3.03(dd,1H),2.22(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 495.3[M+H]+.
實施例247
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1[(3-吡啶基羰基)胺]-2-丙酯
Figure 106107199-A0202-12-0289-1210
步驟1.N-(2-羥基丙基)-3吡啶基甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0289-1211
取菸鹼酸甲酯(methyl nicotinate，1.03g，7.51mmol)和DL-1-胺基-2-丙醇(0.590mL，7.54mmol)於乙醇(8.0mL)的溶液，加熱迴流加熱24小時後，將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下移除乙醇，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到淡黃色油狀的N-(2-羥基丙基)-3吡啶基甲醯胺(889mg，66%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.98(d,1H),8.66(dd,1H),8.13-8.09(m,1H),7.35(dd,1H),7.20(br t,1H),4.04(br quint,1H),3.70-3.62(m,1H),3.59(br s,1H),3.33-3.24(m,1H),1.25(d,3H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1[(3-吡啶基羰基)胺]-2-丙酯
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(485mg，1.46mmol)、DMAP(179mg，1.46mmol)、EDCI‧HCl(421mg，2.20mmol)、N-(2-羥基丙基)-3-吡啶基甲醯胺(277mg，1.54mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應攪拌20小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到淡黃色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1[(3-吡啶基羰基)胺]-2-丙酯(650mg，90%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.93(s,1H),8.70(d,1H),8.05(dt,1H),7.84(br s,1H),7.73(br s,1H),7.37-7.34(m,1H),7.31(dd,2H),6.95(br t,2H),6.83(br t,1H),5.95(br,1H),5.33(sextet,1H),3.99(d,1H),3.90(d,1H),3.81-3.74(m,1H),3.69-3.61(m,1H),2.18(br s,3H),1.35(d,3H)；LC-MS(ESI)m/z 494.3[M+H]+.
實施例248
3-{[2-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}氧基)丙基]胺甲醯基}-1-甲基吡啶碘化物(3-{[2-({4-[2-(4-Fluorophenyl)-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-methylbenzoyl}oxy)propyl]carbamoyl}-1-methylpyridinium iodide)
Figure 106107199-A0202-12-0290-1212
在室溫下取4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-[(3-吡啶基羰基)胺]-2-丙酯(0.310g，0.628mmol)和碘化甲烷(0.140mL，2.25mmol)於 二氯甲烷(6.0mL)和乙腈(2.0mL)的溶液，在密閉系統中攪拌24小時後，於反應混合物中加入另一部分的碘化甲烷(0.140mL，2.25mmol)，將反應混合物繼續攪拌48小時，在減壓下移除溶劑，並在真空下乾燥，得到黃色固體的3-{[2-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}氧基)丙基]胺甲醯基}-1-甲基吡啶碘化物(399mg，定量產率)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 9.35-9.20(m,2H),9.01(d,1H),8.79(d,1H),8.16(dd,1H),7.75(br s,1H),7.68(br s,1H),7.47(dd,2H),7.09(br t,2H),6.60-6.10(br s,1H),5.20-5.16(m,1H),4.34(s,3H),4.06(d,1H),3.90(d,1H),2.13(br s,3H),1.28(d,3H)；LC-MS(ESI)m/z 508.3[M]+.
實施例249
4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0291-1213
步驟1.4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲醯疊氮之合成
Figure 106107199-A0202-12-0291-1214
取4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(200mg，0.58mmol)和疊氮磷酸二苯酯(diphenylphosphorous azide，220mg，0.800mmol)於THF(3mL)的溶液，以DIPEA(0.140mL，103.4mg，0.800mmol)一次性處理，反應混合物在室溫下攪拌至隔夜後直接濃縮得到粗產物，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙 酯：己烷=1：2)，得到黃色黏性液體產物(150mg，73%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.85(br s,1H),7.73(br d,1H),7.30(dd,2H),6.96(br t,2H),5.96(br s,1H),4.00(d,1H),3.92(d,1H)2.00(br s,3H).
步驟2.4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲醯胺之合成
於4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲醯疊氮(120mg，0.34mmol)於共溶劑中(乙醇：水=3：1，2mL)的溶液中，在室溫下一次性加入鋅粉(39mg，0.6mmol)，反應混合物在室溫下攪拌至隔夜後通過矽藻土墊，濾液以乙酸乙酯(50mL)和水(10mL)分層，將有機層以食鹽水洗(10mL)，MgSO4乾燥並濃縮後得到粗產物，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=6：1)，得到黃色黏性液體產物(45mg，0.14mmol，40%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.62(br s,1H),7.47(br s,1H),7.30(dd,2H),6.96(br t,2H),6.03-5.80(br,2H),5.67(br s,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.18(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 331.9[M+H]+.
實施例250
N-甲基-4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0292-1215
依照標準方法K，以4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸(50.0mg，0.150mmol)、HBTU(85.3mg，0.225mmol)、甲胺(40%溶於甲醇溶液，0.500mL)和DIPEA(0.052mL，38.7mg，0.300mmol)製備該化合物，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由快速層析法純化(二氯甲烷：甲醇= 9：1)，得到黃色黏性液體產物(20.0mg，40%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.88(br s,1H),7.76(br s,1H),7.31(dd,2H),7.07-6.60(br,3H),5.95(br s,1H),5.88(br s,1H),4.01(d,1H),3.93(d,1H),2.99(s,3H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 345.7[M+H]+.
實施例251
4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-N,N,3-三甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0293-1216
步驟1.4-胺基-N,N,3-三甲基苯甲醯胺之合成
Figure 106107199-A0202-12-0293-1217
取4-胺基-3-甲基苯甲酸(1.00g，6.60mmol)、EDCI‧HCl(1.89g，9.90mmol)、HOBt(1.34g，9.90mmol)和二甲胺鹽酸鹽(dimethylamine hydrochloride，0.650g，7.90mmol)於THF(12mL)的溶液，以DIPEA(4.00mL，2.89g，23.1mmol)一次性處理，反應混合物在室溫下攪拌至隔夜後，以乙酸乙酯(60mL)和5N的NaOH(10mL)分層，有機層以食鹽水洗(10mL)，MgSO4乾燥並濃縮得到粗產物，粗產物藉由快速層析法純化，得到棕色黏性液體產物(1.08g，92%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.19(s,1H),7.14(d,1H),6.63(d,1H),3.77(br s,2H),3.05(s,6H),2.16(s,3H).
步驟2.4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-N,N,3-三甲基苯甲醯胺之合成
依照標準方法A，以4-胺基-N,N-三甲基苯甲醯胺(200mg，1.12mmol)、4-氟苯甲醛(153mg，1.24mmol)和2-巰乙酸(0.140mL，181mg，1.97mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。處理完後，粗產物藉由急速層析法純化(乙酸乙酯)，得到黃色黏性液體產物(90.0mg，23%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.36-7.26(m,3H),7.11(br s,1H),6.96(br t,2H),5.90(br s,1H),4.02(d,1H),3.90(d,1H),3.10-2.83(br,6H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 359.2[M+H]+.
實施例252
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-丙基-苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0294-1218
依照標準方法K，以4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸(50.0mg，0.150mmol)、HBTU(85.3mg，0.225mmol)、丙胺(0.300mmol，17.7mg)、DIPEA(52.0μL，38.7mg，0.300mmol)和二氯甲烷(2.0mL)製備該化合物，反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=2：1)，得到黃色黏性液體產物(36.0mg，64%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.55(br s,1H),7.40(br s,1H),7.30(dd,2H),6.95(br t,2H),6.12(br s,1H),5.88(br s,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.35(q,2H),2.16(br s,3H),1.59(sextet,2H),0.95(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 373.9[M+H]+.
實施例253
N-乙基-4-[2-(4-氟-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0295-1219
取4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸(50.0mg，0.150mmol)和氯甲酸乙酯(19.7mg，0.180mmol)於THF(0.5mL)的溶液，以DIPEA(34.0μL，25.0mg，0.195mmol)一次性處理，反應混合物在室溫下攪拌40分鐘後，在室溫下以乙胺溶液(1.0mL，2M)處理，接著反應混合物在室溫下攪拌5小時後，以二氯甲烷(30mL)和2N的HCl(10mL)分層，有機層以MgSO4乾燥並濃縮得到粗產物，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=5：2)，得到黃色黏性液體產物(39.0mg，72%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.57(br s,1H),7.40(br s,1H),7.30(dd,2H),6.95(br t,2H),5.96(br s,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.44(quint,2H),2.18(br s,3H),1.23(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 359.9[M+H]+.
實施例254
N-環丙基-4-[2-(4-氟-苯基)-4-側氧基-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0295-1220
依照標準方法K，以4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸(50.0mg，0.150mmol)、HBTU(85.3mg，0.225mmol)、環丙基胺(0.225mmol，12.8mg)、DIPEA(0.052mL，38.7mg，0.300mmol)和二氯甲烷(3.0mL)製備該化合 物，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=2：1)，得到黃色黏性液體產物(50.0mg，85%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.52(br s,1H),7.39(br s,1H),7.29(dd,2H),6.94(br t,2H),6.19(br s,1H),5.90(br s,1H),3.99(d,1H),3.90(d,1H),2.85-2.75(m,1H),2.16(br s,3H),0.86-0.80(m,2H),0.58-0.53(m,2H).
實施例255
N-環丁基-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0296-1221
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(100mg，0.300mmol)、環丁基胺(28.0μL，0.330mmol)、HBTU(172mg，0.450mmol)、三乙胺(90.0μL，0.660mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=50%)，得到N-環丁基-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(87.0mg，75%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.55(br s,1H),7.43(br s,1H),7.31-7.28(m,2H),6.95(dd,2H),6.14(d,1H),5.98(br s,1H),4.52(sextet,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.43-2.36(m,2H),2.20(br s,3H),1.90(quint,2H),1.78-1.67(m,2H)；LC-MS(ACPI)m/z 385.6[M+H]+.
實施例256
N-環戊基-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0297-1222
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、環戊胺(38.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到N-環戊基-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(84.0mg，58%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.53(br s,1H),7.41(br s,1H),7.29(dd,2H),6.94(dd,2H),6.10-5.80(m,2H),4.32(sextet,1H),3.99(d,1H),3.90(d,1H),2.17(br s,3H),2.10-2.01(m,2H),1.75-1.55(m,4H),1.50-1.38(m,2H)；LC-MS(APCI)m/z 399.6[M+H]+.
實施例257
N-環己基-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0297-1223
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、環己胺(45.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到N-環己基-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(70.0mg，47%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.60-7.35(m,2H),7.35-7.28(m,2H),6.95(dd,2H),6.10-5.80(m,2H),4.00(d,1H),3.91-3.87(m,2H),2.23(br s,3H),2.05-1.95(m,2H),1.80-1.58(m,4H),1.50-1.14(m,4H)；LC-MS(ESI)m/z 413.8[M+H]+.
實施例258
N-[2-(二甲基胺)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0298-1224
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.100g，0.302mmol)、N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(36.0μL，0.332mmol)、HBTU(0.170g，0.453mmol)、三乙胺(93.0μL，0.664mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到N-[2-(二甲基胺)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(43.7mg，36%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.62(br s,1H),7.48(br s,1H),7.32-7.26(m,2H),6.95(br s,3H),5.93(br s,1H),4.00(d,1H),3.90(d,1H),3.52-3.47(m,2H),2.52(t,2H),2.26(br s,6H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 402.1[M+H]+.
實施例259
N-(2-(二乙基胺)乙基)-4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0299-1225
取4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸(87.0mg，0.260mmol)、EDCI(99.0mg，0.520mmol)、HOBt(35.0mg，0.260mmol)和N,N-二乙基乙烯二胺(0.048mL，40.0mg，0.340mmol)於二氯甲烷(2.0mL)的溶液中，以DIPEA(90.0μL，67.2mg，0.520mmol)一次性處哩，反應混合物在室溫下攪拌5.5小時後，以乙酸乙酯(80mL)和飽和NH4Cl(aq)(10mL)分層，有機層以食鹽水洗(10mL)，以MgSO4乾燥並濃縮後得到粗產物，粗產物藉由PLC(氧化鋁，Alumium oxide)純化(沖提液：乙酸乙酯)，得到黃色黏性液體產物(29.0mg，26%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.62(br s,1H),7.56(br s,1H),7.46(dd,2H),6.99(br t,2H),6.19(br s,1H),4.05(br d,1H),3.96(d,1H),3.44(dd,2H),2.67-2.58(m,6H),2.16(br s,3H),1.06(t,6H)；LC-MS(ESI)m/z 429.9[M+H]+.
實施例260
N-[3-(二甲基胺)丙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0299-1226
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.100g，0.302mmol)、N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(42.0μL，0.332mmol)、HBTU(0.170g，0.453mmol)、三乙胺(93.0μL，0.664mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到N-[3-(二甲基胺)丙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(21.7mg，17%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.38(br s,1H),7.63(br s,1H),7.50(br s,1H),7.31-7.27(m,2H),6.94(t,2H),5.90(br s,1H),3.99(d,1H),3.90(d,1H),3.49(q,2H),2.58(t,2H),2.35(s,6H),2.18(br s,3H),1.79(quint,2H)；LC-MS(APCI)m/z 416.5[M+H]+.
實施例261
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-(3-甲氧基丙基)-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0300-1227
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.100g，0.302mmol)、3-甲氧基丙烷-1-胺(34.0μL，0.332mmol)、HBTU(0.170g，0.453mmol)、三乙胺(93.0μL，0.664mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到4-[2-(4- 氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-(3-甲氧基丙基)-3-甲基苯甲醯胺(29.5mg，24%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.56(br s,1H),7.42(br s,1H),7.31-7.27(m,2H),6.94(br t,2H),6.88(br s,1H),5.95(br s,1H),4.00(d,1H),3.90(d,1H),3.57-3.48(m,4H),3.34(s,3H),2.16(br s,3H),1.84(quint,2H)；LC-MS(APCI)m/z 403.7[M+H]+.
實施例262
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0301-1228
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.100g，0.302mmol)、2-嗎啉代乙-1-胺(2-morpholinoethan-1-amine，44.0μL，0.332mmol)、HBTU(0.170g，0.453mmol)、三乙胺(93.0μL，0.664mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲醯胺(28.5mg，21%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.58(br s,1H),7.52(br s,1H),7.32-7.29(m,2H),6.95(br t,2H),6.71(br s,1H),5.95(br s,1H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),3.72-3.69(m,4H),3.49(br q,2H),2.56(t,2H),2.48(br s,4H),2.20(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 444.7[M+H]+.
實施例263
N-(3-胺基丙基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0302-1229
步驟1.[3-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}胺)丙基]胺甲酸-2-甲基-2-丙酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0302-1230
依照標準方法E，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.200g，0.604mmol)、氯甲酸乙酯(ethyl carbonochloridate，64.0μL，0.665mmol)、三乙胺(0.170mL，1.21mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應攪拌1小時後，加入(3-胺基丙基)胺甲酸叔丁酯(0.120mL，0.665mmol)，在室溫下攪拌22小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-70%)，得到[3-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}胺)丙基]胺甲酸-2-甲基-2-丙酯(0.204g，69%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.69(br s,1H),7.52(br s,1H),7.32-7.28(m,2H),7.24(br s,1H),6.95(br t,2H),4.86(br s,1H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),3.44(q,2H),3.20(br q,2H),2.20(br s,3H),1.70-1.67(m,2H),1.43(s,9H).
步驟2.N-(3-胺基丙基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺之合成
取[3-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}胺)丙基]胺甲酸-2-甲基-2-丙酯(0.150g)和TFA(3.00μL)於二氯甲烷(10.0mL)的溶液，在室溫下攪拌3小時後，於反應混合物中加入飽和NaHCO3(aq)調整pH值至8以上，並以二氯甲烷萃取，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=10%)，得到N-(3-胺基丙基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(70.0mg，60%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.57(br s,1H),7.46(br s,1H),7.30-7.28(m,3H),6.91,(br s,2H),3.96(d,1H),3.88(d,1H),3.37-3.32(m,2H),2.84(t,2H),2.30-2.00(br,3H),1.81(quint,2H)；LC-MS(ESI)m/z 388.1[M+H]+.
實施例264
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0303-1231
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.100g，0.302mmol)、3-嗎啉代丙-1-胺(32.0μL，0.332mmol)、HBTU(0.170g，0.453mmol)、三乙胺(93.0μL，0.664mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=5%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]苯甲醯胺(21.4mg，16%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.85(br s,1H),7.63(br s,1H),7.50(br s,1H),7.30(dd,2H),6.95(br t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.67(br s,4H),3.50(q,2H),2.55-2.50(m,6H),2.19(br s,3H),1.76(quint,2H)；LC-MS(APCI)m/z 458.8[M+H]+.
實施例265
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0304-1232
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.100g，0.302mmol)、3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺(40.0μL，0.332mmol)、HBTU(0.170g，0.453mmol)、三乙胺(93.0μL，0.664mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=10%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-甲基苯甲醯胺(26.1mg，20%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.54(br s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.30(dd,2H),7.01(s,1H),7.00-6.90(m,3H),6.73(t,1H),5.90(br s,1H),4.02-3.96(m,3H),3.88(d,1H),3.37(q,2H),2.15(br s,3H),2.09-2.03(m,2H)；LC-MS(APCI)m/z 439.6[M+H]+.
實施例266
3-(4-{[(3R)-3-(二甲基胺)-1-吡咯啶基]羰基}-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0305-1233
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.100g，0.302mmol)、(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(41.0μL，0.332mmol)、HBTU(0.170g，0.453mmol)、三乙胺(93.0μL，0.664mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=10%)，得到3-(4-{[(3R)-3-(二甲基胺)-1-吡咯啶基]羰基}-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(97.3mg，75%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.34(br s,0.4H),7.31-7.28(m,2H),7.20(br s,1.6H),6.99(br,2H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),3.87-3.72(m,1H),3.60-3.49(m,1.5H),3.43-3.35(m,1H),3.26-3.21(m,0.5H),2.78-2.58(m,1H),2.29(s,3H),2.25-2.17(m,6H),2.20-2.03(m,1H),1.84-1.76(m,1H)；LC-MS(APCI)m/z 428.8[M+H]+.
實施例267
4-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}胺)-1-哌啶羧酸乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0305-1234
 化合物350
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.120g，0.362mmol)、4-胺基哌啶-1-羧酸乙酯(68.0mg，0.398mmol)、HBTU(0.210g，0.544mmol)、三乙胺(0.11mL，0.800mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-80%)，得到4-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}胺)-1-哌啶羧酸乙酯(90.0mg，51%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.55(br s,1H),7.47(br s,1H),7.30(dd,2H),6.95(br t,2H),6.12(d,1H),5.95(br s,1H),4.22-4.05(m,5H),3.99(d,1H),3.89(d,1H),2.91(br t,2H),2.17(br s,3H),2.00-1.90(m,2H),1.34(qd,2H),1.25(t,3H)；LC-MS(APCI)m/z 486.7[M+H]+.
實施例268
3-{4-[(3-胺基-1-吡咯啶基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0306-1235
步驟1.(1-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}-3-吡咯啶基)胺甲酸-2-甲基-2-丙酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0306-1236
 化合物325
依照標準方法E，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(100mg，0.302mmol)、三乙胺(84.0μL，0.604mmol)、氯甲酸乙酯(36.0mg，0.332mmol)、二氯甲烷(10.0mL)進行反應，反應攪拌1小時後，加入吡咯啶-3-基胺甲酸叔丁酯(61.9mg，0.332mmol)，接著在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-80%)，得到(1-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}-3-吡咯啶基)胺甲酸-2-甲基-2-丙酯(33.6mg，22%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.34(br s,1H),7.31-7.27(m,2H),7.26-7.40(br,2H),6.96(br t,2H),4.62-4.55(br,1H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),3.78-3.63(m,2H),3.49-3.41(m,2H),3.26-3.20(m,1H),2.22(br s,3H),1.86(br s,1H),1.45-1.41(m,9H).
步驟2.3-{4-[(3-胺基-1-吡咯啶基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮之合成
取(1-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}-3-吡咯啶基)胺甲酸-2-甲基-2-丙酯(33.6mg)和TFA(5.00μL)於二氯甲烷(10.0mL)的溶液，在室溫下攪拌2小時後，加入飽和NaHCO3(aq)調整pH值至8以上，並以二氯甲烷萃取，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=10%)，得到3-{4-[(3-胺基-1-吡咯啶基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(17.6mg，66%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.35(br s,0.4H),7.29(dd,2H),7.25-7.03(br,1.6H),6.99(br,2H),4.01(d,1H),3.90(d,1H),3.79-3.74(m,2H),3.64-3.54(m,2H),3.40-3.32(m,1.5H),3.20-3.10(br,0.5H),2.20-2.00(br,4H)；LC-MS(APCI)m/z 400.6[M+H]+.
實施例269
2-(4-氟苯基)-3-{4-[(3-羥基-1-哌啶基)羰基]-2-甲基苯基}-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0308-1237
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(100mg，0.302mmol)、哌啶-3-醇(33.6mg，0.332mmol)、HBTU(170mg，0.453mmol)、三乙胺(92.0μL，0.664mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到2-(4-氟苯基)-3-{4-[(3-羥基-1-哌啶基)羰基]-2-甲基苯基}-1,3-噻唑烷-4-酮(40.0mg，32%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.31-7.28(m,3H),7.10(br s,1H),6.96(br,2H),5.80(br s,1H),4.02(d,1H),3.92-3.88(m,2H),3.70(br s,1H),3.60-3.10(br,3H),2.30-2.20(br,4H),1.89(br s,2H),1.74(br s,1H)；LC-MS(APCI)m/z 415.7[M+H]+.
實施例270
2-(4-氟苯基)-3-{4-[(3-羥基-1-氮雜環丁基)羰基]-2-甲基苯基}-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0308-1238
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(100mg，0.302mmol)、氮雜環丁烷-3-醇(25.6mg，0.332mmol)、HBTU(170mg，0.453mmol)、三乙胺(92.0μL，0.664mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到2-(4-氟苯基)-3-{4-[(3-羥基-1-氮雜環丁基)羰基]-2-甲基苯基}-1,3-噻唑烷-4-酮(24.0mg，21%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.52-7.41(m,2H),7.31-7.27(m,3H),6.95(br t,2H),4.68(br s,1H),4.42-4.38(m,2H),4.14-4.09(m,1H),4.03-3.99(m,2H),3.91(d,1H),2.20(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 387.8[M+H]+.
實施例271
2-(4-氟苯基)-3-(4-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-1-吡咯啶基]羰基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0309-1239
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(100mg，0.302mmol)、(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶(41.0μL，0.332mmol)、HBTU(170mg，0.453mmol)、三乙胺(92.0μL，0.664mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到2-(4-氟苯基)-3-(4-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-1-吡咯啶基]羰基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑烷 -4-酮(17.6mg，14%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.38-7.20(m,5H),6.96(br,2H),4.38(br s,1H),4.01(d,1H),3.90(d,1H),3.59(br s,2H),3.37(br s,3H),2.16(br s,3H),2.05-1.85(br,4H),1.75-1.52(m,2H)；LC-MS(APCI)m/z 429.7[M+H]+.
實施例272
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N,3-二甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0310-1240
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(100mg，0.302mmol)、2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺(36.0μL，0.332mmol)、HBTU(170mg，0.453mmol)、三乙胺(92.0μL，0.664mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N,3-二甲基苯甲醯胺(15.0mg，12%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.31-7.27(m,3H),7.16(br s,1H),6.97-6.90(br,2H),5.81(br s,1H),4.01(d,1H),3.89(d,1H),3.70-3.60(br,2H),3.42-3.30(br,4H),3.24(br s,1H),3.10-2.97(br,3H),2.15(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 403.8[M+H]+.
實施例273
3-{4-[(4-胺基-1-哌啶基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0311-1241
步驟1.(1-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}-4-哌啶基)胺甲酸-2-甲基-2-丙酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0311-1242
依照標準方法E，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(130mg，0.393mmol)、三乙胺(0.110mL，0.785mmol)、氯甲酸乙酯(46.0mg，0.431mmol)、二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應攪拌1小時後，加入哌啶-4-基胺甲酸叔丁酯(87.0mg，0.431mmol)，接著在室溫下攪拌16小時後處理，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-80%)，得到(1-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}-4-哌啶基)胺甲酸-2-甲基-2-丙酯(96.0mg，48%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.31-7.27(m,2H),7.21-7.19(br,1H),7.12-7.09(br,1H),7.03-6.96(m,2H),4.51-4.46(m,4H),4.06(d,1H),3.94(d,1H),3.78-3.64(m,4H),3.03-2.91(br,1H),2.20(br s,3H),1.44(s,9H).
步驟2.3-{4-[(4-胺基-1-哌啶基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮之合成
取(1-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}-4-哌啶基)胺甲酸(90.0mg)和TFA(5.00μL)於二氯甲烷(10.0mL)的溶液，在室溫下攪拌2小時後，於反應混合物中加入飽和NaHCO3(aq)調整pH值至8以上，並以二氯甲烷萃取，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=15%)，得到3-{4-[(4-胺基-1-哌啶基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(6.80mg，9%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.31-7.28(m,2H),7.22(br s,1H),7.08(br s,1H),6.95(br s,2H),4.51(br s,1H),3.95(d,1H),3.89(d,1H),3.64(br s,1H),3.06-2.97(br,2H),2.84(br s,1H),2.24(br s,5H),1.92(br s,2H),1.76(br s,2H)；LC-MS(ACPI)m/z 414.5[M+H]+.
實施例274
N-(金剛烷-1-基)-4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0312-1243
依照標準方法K，以4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)3-甲基苯甲酸(50.0mg，0.150mmol)、HBTU(85.3mg，0.225mmol)、1-金剛烷胺(27.2mg，0.180mmol)、DIPEA(52.0μL，38.7mg，0.300mmol)和二氯甲烷(3.0mL)製備該化合物，待反應混合物攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由再結晶純化，得到白色固體產物(50.0mg，72%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.51(br s,1H),7.38(br s,1H),7.30(dd,2H),6.95(br t,2H),5.90(br s,1H),5.66(br s,1H),4.00(d,1H),3.90(d, 1H),2.28-2.00(br,9H),1.80(br s,3H),1.70(br s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 465.9[M+H]+.
實施例275
N-(金剛烷-1-基甲基)-4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0313-1244
依照標準方法K，以4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)3-甲基苯甲酸(50.0mg，0.150mmol)、HBTU(85.3mg，0.225mmol)、1-金剛烷甲基胺(24.9mg，0.150mmol)、DIPEA(52.0μL，38.7mg，0.300mmol)和二氯甲烷(9.0mL)製備該化合物，待反應混合物攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：1)，得到黃色黏性液體產物(48.0mg，67%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.56(br s,1H),7.43(br s,1H),7.31(dd,2H),6.96(br t,2H),6.20-5.70(br,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.20-3.00(m,2H),2.19(br s,3H),1.98(br s,3H),1.73-1.58(m,6H),1.51(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 479.9[M+H]+.
實施例276
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-苯基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0313-1245
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(85.3mg，0.257mmol)、苯胺(26.3mg，0.283mmol)、三乙胺(80.0μL，0.569mmol)、HBTU(146mg，0.386mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌15小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到米色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-苯基苯甲醯胺(40.5mg，39%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.77(s,1H),7.70-7.45(m,4H),7.39-7.32(m,4H),7.16(t,1H),7.01-6.96(m,3H),6.10-5.70(br,1H),4.04(d,1H),3.95(d,1H),2.22(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 407.3[M+H]+.
實施例277
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-(4-甲氧基苯基)-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0314-1246
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(150mg，0.450mmol)、4-甲氧基苯胺(60.0mg，0.490mmol)、HBTU(260mg，0.680mmol)、三乙胺(0.300mL，1.00mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，所得殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到黃色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-(4-甲氧基苯基)-3-甲基苯甲醯胺(73.0mg， 37%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.86(s,1H),7.60(br s,1H),7.56-7.51(m,3H),7.32-7.27(m,2H),6.98(t,2H),6.88-6.85(m,2H),5.99(br s,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.80(s,3H),2.17(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 437.8[M+H]+.
實施例278
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(4-甲基苯基)苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0315-1247
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(110mg，0.330mmol)、對-甲苯胺(39.0mg，0.370mmol)、HBTU(189mg，0.500mmol)、三乙胺(0.100mL，0.730mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到黃色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(4-甲基苯基)苯甲醯胺(46.0mg，33%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.15(br s,1H),7.53(br s,1H),7.47(d,2H),7.43-7.39(m,2H),7.27(t,2H),7.12(d,2H),6.93(t,2H),5.95(br s,1H),3.99(d,1H),3.89(d,1H),2.31(s,3H),2.09(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 421.6[M+H]+.
實施例279
N-(4-氟苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基
Figure 106107199-A0202-12-0315-1248
 化合物364
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(150mg，0.450mmol)、4-氟苯胺(48.0μL，0.500mmol)、HBTU(260mg，0.680mmol)、三乙胺(0.140mL，1.00mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到白色固體的N-(4-氟苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基(190mg，98%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.95(br s,1H),7.60-7.50(m,2H),7.46(br s,1H),7.30(dd,2H),7.07-7.01(m,2H),6.96(t,2H),5.95(br s,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.07(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 425.7[M+H]+.
實施例280
N-(4-氯苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0316-1249
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(150mg，0.450mmol)、4-氯苯胺(63.0μL，0.500mmol)、HBTU(260mg，0.680mmol)、三乙胺(0.140mL，0.100mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到白色固體的N-(4-氯苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(193mg， 78%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.98(s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.45(br s,1H),7.31-7.28(m,4H),6.96(t,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.13(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 441.9[M+H]+.
實施例281
N-(3-氟苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0317-1250
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、3-氟苯胺(48.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到N-(3-氟苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(33.0mg，21%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.99(s,1H),7.58(br s,1H),7.54(dd,1H),7.46(br s,1H),7.35-7.22(m,4H),6.96(t,2H),6.84(t,1H),5.97(br s,1H),4.02(d,1H),3.92(d,1H),2.16(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 425.6[M+H]+.
實施例282
N-(3-氯苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0317-1251
 化合物367
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、3-氯苯胺(42.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到N-(3-氯苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(13.0mg，8%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.98(s,1H),7.68(d,1H),7.57(br s,1H),7.48(d,1H),7.40-7.22(m,4H),7.11(d,1H),6.96(t,2H),5.99(br s,1H),4.02(d,1H),3.92(d,1H),2.15(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 441.5[M+H]+.
實施例283
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0318-1252
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、3-甲氧基苯胺(44.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4- 側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯甲醯胺(82.0mg，52%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.90(br s,1H),7.60(br s,1H),7.48(br s,1H),7.36(t,1H),7.30(dd,2H),7.26-7.20(m,1H),7.06(dd,1H),6.96(dd,2H),6.67(dd,1H),5.95(br s,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.80(s,3H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 437.6[M+H]+.
實施例284
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0319-1253
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、4-(三氟甲基)苯胺(50.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺(21.0mg，12%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.43(s,1H),7.74(d,2H),7.58(d,2H),7.52(br s,1H),7.41(br s,1H),7.28(dd,2H),6.94(dd,2H),5.95(br s,1H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),2.07(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 475.8[M+H]+.
實施例285
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(3-甲基苯基)苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0320-1254
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、間-甲苯胺(43.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(3-甲基苯基)苯甲醯胺(88.0mg，58%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.76(br s,1H),7.63(br s,1H),7.49(br s,1H),7.43(s,1H),7.37-7.30(m,3H),7.25-7.20(m,2H),7.03-6.95(m,3H),5.95(br s,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.35(s,3H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 421.7[M+H]+.
實施例286
N-(3,5-二甲基苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0320-1255
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(100mg，0.300mmol)、3,5-二甲基苯胺(40.0μL，0.330mmol)、HBTU(172mg，0.450mmol)、三乙胺(90.0μL，0.660mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應 混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到N-(3,5-二甲基苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(62.0mg，47%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.98(br s,1H),7.56(br s,1H),7.45(br s,1H),7.30-7.26(m,2H),6.95(dd,2H),6.77(br s,1H),5.97(br s,1H),3.99(d,1H),3.89(d,1H),2.28(s,6H),2.12(br s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 435.7[M+H]+.
實施例287
N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0321-1596
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(100mg，0.300mmol)、2,3-二氫-1H-茚-5-胺(44.0mg，0.330mmol)、HBTU(172mg，0.450mmol)、三乙胺(90.0μL，0.660mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=50%)，得到N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(39.0mg，40%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.73(s,1H),7.63(br s,1H),7.52(s,1H),7.33-7.29(m,2H),7.23(dd,1H),7.17(d,1H),6.97(t,2H),6.20-5.70(br,1H), 4.02(d,1H),3.92(d,1H),2.92-2.84(m,4H),2.21(br s,3H),2.10-2.04(m,2H)；LC-MS(ACPI)m/z 447.6[M+H]+.
實施例288
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-(2-甲氧基苯基)-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0322-938
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(100mg，0.300mmol)、2-甲氧基苯胺(44.0mg，0.330mmol)、HBTU(172mg，0.450mmol)、三乙胺(90.0μL，0.660mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=50%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-(2-甲氧基苯基)-3-甲基苯甲醯胺(39.0mg，40%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.43(d,1H),8.39(s,1H),7.69(br s,1H),7.59(br s,1H),7.35-7.30(m,2H),7.07(dd,1H),7.03-6.95(m,3H),6.89(d,1H),5.95(br s,1H),4.02(d,1H),3.92-3.84(m,4H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 437.8[M+H]+.
實施例289
N-苄基-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0322-939
 化合物374
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(82.1mg，0.248mmol)、苄基胺(30.0μL，0.274mmol)、二異丙基乙基胺(64.1mg，0.496mmol)、O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽HBTU(41mg，0.372mmol)和二氯甲烷(6.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-90%)，得到白色固體的N-苄基-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(47.9mg，46%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.65-7.40(br,2H),7.37-7.28(m,8H),6.95(br t,2H),6.26(br t,1H),6.20-5.80(br,1H),4.60(d,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 421.3[M+H]+.
實施例290
N-(4-氯-2-氟苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0323-940
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、(4-氯-2-氟苯基)甲胺(50.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-60%，甲醇/二氯甲 烷=5%)，得到N-(4-氯-2-氟苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(977mg，57%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.57(br s,1H),7.45(br s,1H),7.34-7.25(m,3H),7.11-7.07(m,3H),6.95(t,2H),6.44(br s,1H),5.93(br s,1H),4.58(d,2H),3.99(d,1H),3.90(d,1H),2.17(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 473.6[M+H]+.
實施例291
N-(2,5-二氟苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0324-941
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、(2,5-二氟苯基)甲胺(40.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-60%，甲醇/二氯甲烷=5%)，得到N-(2,5-二氟苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(0.120g，73%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.58(br s,1H),7.45(br s,1H),7.30-7.28(m,2H),7.10-6.85(m,6H),6.56(br s,1H),5.91(br s,1H),4.58(d,2H),3.99(d,1H),3.90(d,1H),2.17(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 457.7[M+H]+.
實施例292
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0325-942
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、3-(三氟甲基)苯甲胺(69.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺(120mg，79%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.60-7.37(m,7H),7.29-7.26(m,2H),6.93(t,2H),6.84(t,1H),5.90(br s,1H),4.56(d,2H),3.97(d,1H),3.87(d,1H),2.10(br s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 489.7[M+H]+.
實施例293
N-(3,4-二氟苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0325-943
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、(3,4-二氟苯基)甲胺(57.0mg，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到N-(3,4-二氟苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(100mg，60%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.58(br s,1H),7.46(br s,1H),7.31-7.26(m,2H),7.12(dd,3H),7.03(br s,1H),6.95(t,2H),6.44(br s,1H),5.92(br s,1H),4.52(d,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.18(br s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 457.8[M+H]+.
實施例294
N-(3,4-二氯苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0326-944
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、(3,4-二氯苯基)甲胺(53.0mg，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到N-(3,4-二氯苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(130mg， 73%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.51(br s,1H),7.43-7.32(m,3H),7.28-7.25(m,2H),7.14-7.07(m,2H),6.98(t,1H),6.92(t,2H),5.90(br s,1H),4.42(d,2H),3.96(d,1H),3.86(d,1H),2.07(br s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 490.6[M+H]+.
實施例295
N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0327-945
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、(3,5-二甲氧基苯基)甲胺(60.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(110mg，63%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.59(br s,1H),7.46(br s,1H),7.31-7.27(m,2H),6.95(t,2H),6.45(d,2H),6.38(t,1H),6.29(t,1H),5.95(br s,1H),4.52(d,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.78(s,6H),2.18(br s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 481.6[M+H]+.
實施例296
N-(3,5-二氟苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0328-946
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、(3,5-二氟苯基)甲胺(57.0mg，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到N-(3,5-二氟苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(120mg，73%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.60(br s,1H),7.48(br,1H),7.32-7.27(m,2H),6.96(t,2H),6.88-6.79(m,2H),6.75-6.64(m,1H),6.50(t,1H),5.93(br s,1H),4.57(d,2H),4.00(d,1H),3.89(d,1H),2.18(br s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 457.7[M+H]+.
實施例297
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(1-萘基甲基)苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0328-947
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、1-萘基甲胺(60.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=50%，甲醇/二氯甲烷=5%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(1-萘基甲基)苯甲醯胺(60.0mg，31%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.03(d,1H),7.89(dd,1H),7.84(d,1H),7.56-7.49(m,3H),7.48-7.42(m,2H),7.30-7.22(m,3H),6.93(t,2H),6.26(br s,1H),5.92(br s,1H),5.03(d,2H),3.97(d,1H),3.88(d,1H),2.14(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 471.6[M+H]+.
實施例298
N-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0329-948
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、2-(2-氟苯基)乙胺(50.0mg，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到N-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(120mg，73%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.51(br s,1H),7.38(br s,1H),7.30-7.27(m,2H),7.23-7.19(m,2H),7.09.7.01(m,2H),6.95(t,2H),6.14(br s,1H),5.90 (br s,1H),3.99(d,1H),3.90(d,1H),3.65(q,2H),2.93(t,2H),2.16(br s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 453.8[M+H]+.
實施例299
N-[2-(2-氯苯基)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0330-949
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、2-(2-氯苯基)乙胺(2.0mg，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到N-[2-(2-氯苯基)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(110mg，65%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.52(br s,1H),7.40-7.38(m,2H),7.35-7.27(m,2H),7.25-7.16(m,3H),6.95(t,2H),6.12(br s,1H),5.90(br s,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.68(q,2H),3.04(t,2H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 469.6[M+H]+.
實施例300
N-[2-(3-氟苯基)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0331-950
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、2-(3-氟苯基)乙胺(52.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到N-[2-(3-氟苯基)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(93.0mg，57%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.50(br s,1H),7.36(br s,1H),7.31-7.24(m,4H),6.98-6.90(m,4H),6.03(br s,1H),5.95(br s,1H),4.00(d,1H),3.90(d,1H),3.65(q,2H),2.89(t,2H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 453.7[M+H]+.
實施例301
N-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0331-951
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、2-(3-氯苯基)乙胺(55.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反 應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到N-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(55.0mg，33%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.50(br s,1H),7.39(br s,1H),7.32-7.27(m,2H),7.24-7.20(m,3H),7.08(dt,1H),6.95(t,2H),6.05(br t,1H),5.95(br s,1H),4.00(d,1H),3.90(d,1H),3.63(q,2H),2.86(t,2H),2.17(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 469.6[M+H]+.
實施例302
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0332-952
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.120g，0.360mmol)、2-(4-氟苯基)乙-1-胺(52.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-60%)，得到N-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(25.0mg，15%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.48(br s,1H),7.40-7.26(m,3H),7.17-7.12(m,2H),7.00-6.92(m,4H),6.18(br t,1H),5.90(br s,1H),3.98(d,1H), 3.89(d,1H),3.60(q,2H),2.84(t,2H),2.14(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 453.8[M+H]+.
實施例303
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0333-953
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.100g，0.300mmol)、2-(4-氯苯基)乙-1-胺(46.0μL，0.330mmol)、HBTU(0.170g，0.450mmol)、三乙胺(93.0μL，0.670mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到N-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(72.0mg，51%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.48(br s,1H),7.40-7.25(m,5H),7.11(d,2H),6.94(t,2H),6.17(br t,1H),5.95(br s,1H),3.98(d,1H),3.89(d,1H),3.59(q,2H),2.84(t,2H),2.15(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 469.6[M+H]+.
實施例304
N-[2-(2,4-二氯苯基)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0334-954
依照標準方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、1-(2,4-二氯-苯基)-乙胺(60.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=5%)，得到N-[2-(2,4-二氯苯基)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(14.0mg，8%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.52(br s,1H),7.38(s,2H),7.30(dd,2H),7.20-7.14(m,2H),6.97(t,2H),6.08(br s,1H),5.91(br s,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.65(q,2H),3.01(t,2H),2.17(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 504.7[M+H]+.
實施例305
雙{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸}-氧二-2,1-乙烷二酯(Oxydi-2,1-ethanediyl bis{4-[2-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-methylbenzoate})
Figure 106107199-A0202-12-0334-955
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(270mg，0.815mmol)、DMAP(398mg，3.26mmol)、EDCI‧HCl(469mg， 2.45mmol)、二甘醇(diethylene glycol，43.2mg，0.408mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應攪拌18小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-65%)，得到白色固體的雙{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸}-氧二-2,1-乙烷二酯(137mg，46%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.86(br s,2H),7.71(br d,2H),7.30(dd,4H),6.94(br t,4H),6.10-5.80(br,2H),4.43-4.41(m,4H),4.01(d,2H),3.93(d,2H),3.82-3.79(m,4H),2.17(br s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 755.3[M+Na]+.
實施例306
{2-(4-氟苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基]-4-側氧基-1,3-噻唑烷-5-基}乙酸
Figure 106107199-A0202-12-0335-956
步驟1.4-{[(E)-(4-氟苯基)亞甲基]胺}-3-甲基苯甲酸甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0335-957
取4-胺基-3-甲基苯羧酸甲酯(1.68g，10.2mmol)和4-氟苯甲醛(1.39g，11.2mmol)於乙醇(12mL)的溶液迴流加熱20小時，在減壓下移除乙醇並在真空下乾燥，以正己烷洗固體粗產物，得到白色固體的4-{[(E)-(4-氟苯基)亞甲基]胺}-3- 甲基苯甲酸甲酯(2.77g，100%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.31(s,1H),7.95-7.91(m,3H),7.18(t,2H),6.91(d,1H),3.91(s,3H),2.36(s,3H).
步驟2.{2-(4-氟苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基]-4-側氧基-1,3-噻唑烷-5-基}乙酸
於4-{[(E)-(4-氟苯基)亞甲基]胺}-3-甲基苯甲酸甲酯(1.43g，2.64mmol)溶於甲苯(5.0mL)的溶液中，加入DL-巰琥珀酸(DL-mercaptosuccinic acid，0.320mL，2.31mmol)，迴流加熱16小時後冷卻至室溫，溶液以乙酸乙酯稀釋並以10%的NaOH(aq)洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到白色固體的{2-(4-氟苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基]-4-側氧基-1,3-噻唑烷-5-基}乙酸(206mg，44%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.84(br s,1H),7.77(br s,1H),7.33-7.27(m,2H),6.94(br t,2H),6.00(br s,1H),4.60-4.42(br,1H),3.90(s,3H),3.30-3.00(br,2H),2.15(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 404.2[M+H]+.
實施例307
4-[5-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0336-958
取{2-(4-氟苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基]-4-側氧基-1,3-噻唑烷-5-基}乙酸(1.43g，2.64mmol)於濃HCl(aq)(0.50mL)和乙醇(4.0mL)的溶液，迴流加熱16 小時後冷卻至室溫，在減壓下移除乙醇，殘餘物以水處理並以乙酸乙酯萃取，有機層以水和食鹽水洗，以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-25%)，得到無色膠體的4-[5-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸乙酯(47.9mg，47%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.90-7.70(br,2H),7.32(dd,2H),6.93(t,2H),6.20-5.90(br,1H),4.55-4.42(br,1H),4.32(q,2H),4.23(q,2H),3.15(br s,2H),2.14(br s,3H),1.37-1.25(m,6H)；LC-MS(ESI)m/z 446.3[M+H]+.
實施例308
3-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮1,1-二氧化物 (3-(5-Fluoro-2-methylphenyl)-2-(4-fluorophenyl)thiazolidin-4-one 1,1-dioxide)
Figure 106107199-A0202-12-0337-959
於3-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮(60.0mg，0.200mmol)於乙酸(1mL)的溶液中，在室溫下一次性加入H2O2(aq)(30%)(0.300mL，2.60mmol)，反應混合物在65℃下攪拌過週末，接著以乙酸乙酯(20mL)和飽和NaHCO3(aq)(10mL)分層，有機層以食鹽水洗(5mL)，以MgSO4乾燥並濃縮得到粗產物，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：2)，得到黃色黏性液體產物(47.0mg，69%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.38(dd,2H),7.24(dd,1H),7.17(br t,2H),6.96(td,1H),6.67(dd,1H),5.75(br s,1H),4.13-4.00(m,2H),2.31(s,3H).
實施例309
3-(3,4-二甲基-1,2-噁唑-5-基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0338-960
依照標準方法A，使用5-胺基-3,4-二甲基異噁唑(0.254g，2.26mmol)、4-氟苯甲醛(0.562g，4.53mmol)、Na2SO4(0.321g,2.26mmol)、2-巰乙酸(0.320mL，4.58mmol)和甲苯(6.0mL)進行反應，第一步迴流加熱4小時；第二步18小時。待處理完後，殘餘物藉由管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=40%)，得到黃色固體的3-(3,4-二甲基-1,2-噁唑-5-基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(44.3mg，7%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.37(dd,2H),7.00(t,2H),6.16(s,1H),3.90(s,2H),2.11(s,3H),1.75(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 293.2[M+H]+.
實施例310
2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-1,2-噁唑-4-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0338-961
依照標準方法A，使用5-甲基異噁唑-3-胺(0.500g，5.20mmol)、4-氟苯甲醛(0.840mL，7.80mmol)、Na2SO4(0.730g，5.20mmol)、2-巰乙酸(0.730mL，10.4mmol)和甲苯(10.0mL)進行反應，第一步迴流加熱4小時；第二步18小時。反應混合物以飽和NaHCO3(aq)處理並以乙酸乙酯萃取，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷= 0-50%)，得到2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-1,2-噁唑-4-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.420g，29%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 7.42-7.37(m,2H),7.13(dd,2H),6.79(s,1H),6.40(s,1H),4.10(d,1H),3.83(d,1H),2.33(s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 279.0[M+H]+.
實施例311
2-(3,5-二氟苯基)-3-(1,5-二甲基-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0339-962
依照標準方法A，以3,5-二氟苯甲醛(35.5mg，0.25mmol)、4-胺安替比林(4-aminoantipyrine，55.8mg，0.280mmol)和2-巰乙酸(21.0μL，27.0mg，0.300mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。待處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(二氯甲烷：乙醇=30：1)，得到黃色黏性液體產物(48.9mg，49%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.43(t,2H),7.30(t,1H),7.24-7.21(m,2H),6.97-6.92(m,2H),6.73(tt,1H),6.45(s,1H),3.85(s,2H),3.02(s,3H),2.02(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 402.8[M+H]+.
實施例312
2-(2,4-二氟苯基)-3-(1,5-二甲基-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0340-963
依照標準方法A，以2,4-二氟苯甲醛(71.0mg，0.500mmol)、4-胺安替比林(102mg，0.500mmol)和2-巰乙酸(42.0μL，55.0mg，0.600mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。待處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(二氯甲烷：乙醇=30：1)，得到黃色黏性液體產物(179mg，89%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.41(t,2H),7.36-7.26(m,2H),7.23(d,2H),6.81-6.75(m,2H),6.56(s,1H),3.93(d,1H),3.79(d,1H),3.02(s,3H),2.03(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 402.9[M+H]+.
實施例313
3-(1,5-二甲基-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(甲硫基)苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0340-964
依照標準方法A，以4-甲硫基苯甲醛(76.0mg，0.500mmol)、4-胺安替比林(102mg，0.500mmol)和2-巰乙酸(42.0μL，55.0mg，0.600mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。待處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(二氯甲烷：乙醇=30：1)，得到黃色黏性液體產物(153mg，75%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.41(t,2H),7.33-7.20(m,5H),7.13(d,2H),6.41(s,1H),3.88 (d,1H),3.82(d,1H),2.99(s,3H),2.45(s,3H),1,97(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 412.8[M+H]+.
實施例314
4-(3-(1,5-二甲基-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基噻唑烷-2-基)苄腈
Figure 106107199-A0202-12-0341-965
依照標準方法A，以4-氰基苯甲醛(65.6mg，0.500mmol)、4-胺安替比林(102mg，0.500mmol)和2-巰乙酸(42.0μL，55.0mg，0.600mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。待處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(二氯甲烷：乙醇=30：1)，得到黃色黏性液體產物(149mg，76%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.58(d,2H),7.52(d,2H),7.42(t,2H),7.30(t,1H),7.21(d,2H),6.54(s,1H),3.92-3.80(m,2H),3.01(s,3H),2.02(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 391.9[M+H]+.
實施例315
3-(1,5-二甲基-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0341-966
依照標準方法A，以4-甲氧基苯甲醛(68.0mg，0.500mmol)、4-胺安替比林(102mg，0.500mmol)和2-巰乙酸(42.0μL，55.0mg，0.600mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。待處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(二氯甲烷：乙醇=30：1)，得到黃色黏性液體產物(108mg，55%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.41(t,2H),7.33(d,2H),7.28(t,1H),7.21(d,2H),6.79(dd,2H),6.37(s,1H),3.88(d,1H),3.81(d,1H),3.77(s,3H),2.97(s,3H),1.94(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 396.9[M+H]+.
實施例316
3-(1,5-二甲基-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-2-(4-乙基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0342-967
依照標準方法A，以4-乙基苯甲醛(67.0mg，0.500mmol)、4-胺安替比林(102mg，0.500mmol)和2-巰乙酸(42.0μL，55.0mg，0.600mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。待處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(二氯甲烷：乙醇=30：1)，得到黃色黏性液體產物(153mg，78%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.41(t,2H),7.32-7.27(m,3H),7.24-7.20(m,2H),7.10(d,2H),6.39(s,1H),3.92-3.80(m,2H),2.96(s,3H),2.60(q,2H),1.95(s,3H),1.19(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 394.9[M+H]+.
實施例317
3-(1,5-二甲基-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0343-968
依照標準方法A，以4-三氟甲基苯甲醛(174mg，1.00mmol)、4-胺安替比林(203mg，1.00mmol)和2-巰乙酸(83.0μL，110mg，1.20mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。待處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(二氯甲烷：乙醇=30：1)，得到黃色黏性液體產物(300mg，69%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.57-7.51(m,4H),7.42(t,2H),7.30(t,1H),7.19(d,2H),6.55(s,1H),3.92-3.80(m,2H),3.00(s,3H),2.01(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 434.9[M+H]+.
實施例318
3-(1,5-二甲基-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-2-(3-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0343-969
依照標準方法A，以3-氟苯甲醛(124mg，1.00mmol)、4-胺安替比林(203mg，1.00mmol)和2-巰乙酸(83.0μL，110mg，1.20mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。待處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(二氯甲烷：乙醇=30：1)，得到白色固體產物(310mg，81%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.42 (t,2H),7.29(t,1H),7.25-7.16(m,4H),7.15(dd,1H),6.98(td,1H),6.43(s,1H),3.88(d,1H),3.84(d,1H),2.99(s,3H),1.99(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 384.9[M+H]+.
實施例319
2-(4-(叔丁基)苯基)-3-(1,5-二甲基-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0344-970
依照標準方法A，以4-叔丁基苯甲醛(162mg，1.00mmol)、4-胺安替比林(203mg，1.00mmol)和2-巰乙酸(83.0μL，110mg，1.20mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。待處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(二氯甲烷：乙醇=30：1)，得到黃色黏性液體產物(330mg，78%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.43(t,2H),7.34-7.27(m,5H),7.23(dd,2H),6.40(s,1H),3.88(s,2H),2.98(s,3H),1.96(s,3H),1.29(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 422.9[M+H]+.
實施例320
3-(1,5-二甲基-3-側氧基-2-苯基-2.3-二氫-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0344-971
依照標準方法A，以2-氟苯甲醛(124mg，1.00mmol)、4-胺安替比林(203mg，1.00mmol)和2-巰乙酸(83.0μL，110mg，1.20mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。待處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(二氯甲烷：乙醇=30：1)，得到白色黏性液體產物(212mg，55%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.41(t,2H),7.33(td,1H),7.31-7.22(m,4H),7.07-7.00(m,2H),6.58(s,1H),3.96(d,1H),3.79(d,1H),3.00(s,3H),2.02(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 384.9[M+H]+.
實施例321
2-(4-溴苯基)-3-(1,5-二甲基-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0345-972
依照標準方法A，以4-溴苯甲醛(185mg，1.00mmol)、4-胺安替比林(203mg，1.00mmol)和2-巰乙酸(83.0μL，110mg，1.20mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。待處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=3：2)，得到白色黏性液體產物(404mg，91%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.44-7.39(m,4H),7.32-7.27(m,3H),7.21(d,2H),6.43(s,1H),3.88(d,1H),3.82(d,1H),3.00(s,3H),1.99(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 444.8[M+H]+.
實施例322
3-(1,5-二甲基-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-2-苯基噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0346-973
依照標準方法A，以苯甲醛(106mg，1.00mmol)、4-胺安替比林(203mg，1.00mmol)和2-巰乙酸(83.0μL，110mg，1.20mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。待處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=3：2)，得到白色黏性液體產物(292mg，80%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.43-7.38(m,4H),7.30-7.26(m,4H),7.20(d,2H),6.42(s,1H),3.89(d,1H),3.85(d,1H),2.95(s,3H),1.95(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 366.9[M+H]+.
實施例323
3-(1,5-二甲基-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(二甲基胺)苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0346-974
依照標準方法A，以4-二甲基苯甲醛(149mg，1.00mmol)、4-胺安替比林(203mg，1.00mmol)和2-巰乙酸(83.0μL，110mg，1.20mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。待處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯：己烷=3：2)，得到黃色黏性液體產物(230mg，56%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.41(t,2H),7.29-7.22(m,5H),6.59(d,2H),6.32(s,1H),3.87(d,1H),3.81(d,1H),2.96(s,3H),2.92(s,6H),1.95(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 409.9[M+H]+.
實施例324
2-(4-氯苯基)-3-(1,5-二甲基-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0347-975
依照標準方法A，以4-氯苯甲醛(141mg，1.00mmol)、4-胺安替比林(203mg，1.00mmol)和2-巰乙酸(83.0μL，110mg，1.20mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。待處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(二氯甲烷：乙醇=20：1)，得到白色固體產物(160mg，40%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.42(t,2H),7.39-7.19(m,7H),6.44(s,1H),3.94-3.78(m,2H),2.99(s,3H),1.98(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 400.9[M+H]+.
實施例325
3-(1,5-二甲基-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0347-976
依照標準方法A，以4-氟苯甲醛(122mg，0.980mmol)、4-胺安替比林(200mg，0.980mmol)和2-巰乙酸(70.0μL，92.8mg，1.00mmol)製備該化合物，第一步迴流加熱6小時；第二步18小時。待處理完後，粗產物藉由快速層析法純化(二氯甲烷： 乙醇=8：1)，得到白色固體產物(246mg，64%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.44-7.38(m,4H),7.29(t,1H),7.20(d,2H),6.96(t,2H),6.44(s,1H),3.89(d,1H),3.82(d,1H),2.98(s,3H),1.96(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 384.9[M+H]+.
實施例326
4-[2-(5-氟-2-吡啶)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0348-977
依照標準方法A，使用5-甲基異噁唑-3-胺(0.330g，1.99mmol)、5-氟吡啶甲醛(5-fluoropicolinaldehyde，0.500mL，2.99mmol)、Na2SO4(0.280g，1.99mmol)、2-巰乙酸(0.280mL，3.99mmol)和甲苯(15.0mL)進行反應，第一步迴流加熱4小時；第二步18小時。反應混合物以飽和NaHCO3(aq)處理並以乙酸乙酯萃取，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到4-[2-(5-氟-2-吡啶)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸甲酯(0.226g，33%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.41(br s,1H),7.89(br s,1H),7.72(br d,1H),7.32(td,1H),7.21(dd,1H),6.91(br s,1H),5.89(br s,1H),4.16(d,1H),3.86(s,3H),3.80(d,1H),2.29(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 347.9[M+H]+.
實施例327
4-(2-環己基-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0349-978
依照標準方法A，使用4-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯(0.500g，3.03mmol)、環己烷甲醛(cyclohexanecarbaldehyde，0.550mL，4.54mmol)、Na2SO4(0-450g，3.03mmol)、2-巰乙酸(0.420mL，6.05mmol)和甲苯(10.0mL)進行反應，第一步迴流加熱4小時；第二步18小時。反右混合物以飽和NaHCO3(aq)處理並以乙酸乙酯萃取，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%和丙酮/正己烷=20%)，得到4-(2-環己基-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯(10.3mg，33%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.99(br s,1H),7.93-7.91(m,1H),7.16(br s,1H),4.64(br s,1H),3.91(s,3H),3.71(d,1H),3.58(d,1H),2.30(s,3H),1.85-1.34(m,9H),1.27-1.23(m,2H)；LC-MS(APCI)m/z 334.9[M+H]+.
實施例328
3-甲基-4-[4-側氧基-2-(2-戊基)-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0349-979
依照標準方法A，使用4-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯(0.500g，3.03mmol)、2-甲基戊醛(0.550mL，4.54mmol)、Na2SO4(0.450g，3.03mmol)、2-巰乙酸(0.420mL，6.05mmol)和甲苯(10.0mL)進行反應，第一步迴流加熱4小時；第二步18小時。反應混合物以飽和NaHCO3(aq)處理並以乙酸乙酯萃取，有機層以MgSO4(s)乾燥、過 濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(正己烷=100%)，得到3-甲基-4-[4-側氧基-2-(2-戊基)-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯(76.1mg，8%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.99(br s,1H),7.91(d,1H),7.25-7.10(m,1H),4.80-4.70(br d,1H),3.90(s,3H),3.72(d,1H),3.61(d,1H),2.30(s,3H),1.78(br s,1H),1.53-1.06(m,4H),1.00-0.78(m,6H)；LC-MS(APCI)m/z 322.8[M+H]+.
實施例329
3-甲基-4-[2-(2-甲基丙基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0350-980
依照標準方法A，使用4-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯(0.500g，3.03mmol)、3-甲基丁醛(0.490mL，4.54mmol)、Na2SO4(0.450g，3.03mmol)、2-巰乙酸(0.420mL，6.05mmol)和甲苯(10.0mL)進行反應，第一步迴流加熱4小時；第二步18小時。反應混合物以飽和NaHCO3(aq)處理並以乙酸乙酯萃取，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=30%)，得到3-甲基-4-[2-(2-甲基丙基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯(0.100g，11%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.99(d,1H),7.91(dd,1H),7.18(d,1H),5.19(br s,0.6H),4.82(br s,0.4H),3.91(s,3H),3.73-3.70(m,2H),2.15(s,3H),1.76-1.40(m,3H),0.90-0.82(m,3H),0.76(d,3H)；LC-MS(ESI)m/z 308.1[M+H]+.
實施例330
4-[2-(3-呋喃基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0351-981
依照標準方法A，使用4-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯(0.500g，3.03mmol)、呋喃-3-甲醛(0.390mL，4.54mmol)、Na2SO4(0.450g，3.03mmol)、2-巰乙酸(0.420mL，6.05mmol)和甲苯(10.0mL)進行反應，第一步迴流加熱4小時；第二步18小時。反應混合物以飽和NaHCO3(aq)處理並以乙酸乙酯萃取，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=50%)，得到4-[2-(3-呋喃基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸甲酯(13.0mg，1%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.91(br s,1H),7.81(d,1H),7.33(br s,1H),7.27(s,1H),7.02(br s,1H),6.37(br s,1H),5.97(br s,1H),4.00-3.84(m,5H),2.20(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 318.8[M+H]+.
實施例331
3-苄基-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0351-982
於4-氟苯甲醛(0.530mL，4.90mmol)溶於二氯甲烷(10.0mL)的溶液中，在室溫下加入苯基甲胺(0.500g，4.67mmol)、2-巰乙酸(0.650mL，9.33mmol)和矽膠(2.30g)，並攪拌16小時，以水終止反應並以乙酸乙酯萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並在減壓下濃縮得到殘餘物，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion 管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-20%)，得到3-苄基-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.880g，66%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.29-7.25(m,3H),7,22-7.18(m,2H),7.13-7.03(m,4H),5.38(d,1H),5.12(d,1H),3.90(d,1H),3.77(d,1H),3.53(d,1H)；LC-MS(ACPI)m/z 288.8[M+H]+.
實施例332
4-{[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]甲基}苯甲酸
Figure 106107199-A0202-12-0352-983
步驟1.4-(胺基甲基)苯甲酸甲酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0352-984
於4-(胺基甲基)苯甲酸(0.500g，3.31mmol)於甲醇(15.0mL)的溶液中，加入濃HCl(aq)(0.8mL)，待反應混合物迴流加熱至隔夜後冷卻至室溫，在減壓下移除溶劑，殘餘物以乙酸乙酯和水分層，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮得到殘餘物，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯=100%和甲醇/二氯甲烷=15%)，得到4-(胺基甲基)苯甲酸甲酯(200mg，37%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.98(d,2H),7.36(d,2H),3.91(s,2H),3.88(s,3H).
步驟2.4-{[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]甲基}苯甲酸甲酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0353-985
在室溫下，於4-氟苯甲醛(0.140mL，1.27mmol)溶於二氯甲烷(5.0mL)的溶液中，加入4-(胺基甲基)苯甲酸甲酯(200mg，1.20mmol)、硫代酸(thiogly acid，0.160mL，2.42mmol)和矽膠(0.600g)，並攪拌16小時，以水終止反應後，以乙酸乙酯萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並在減壓下濃縮得到殘餘物，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到4-{[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]甲基}苯甲酸甲酯(170mg，31%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.95(dd,2H),7.21-7.16(m,2H),7.12(d,2H),7.08-7.03(m,2H),5.36(s,1H),5.09(d,1H),3.95-3.88(m,4H),3.81(d,1H),3.64(d,1H).
步驟3.4-{[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]甲基}苯甲酸之合成
依照標準方法B，使用4-{[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]甲基}苯甲酸甲酯(180mg)(溶於甲醇(5.0mL))和20%的NaOH(aq)(2.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌2小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=4%)，得到4-{[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]甲基}苯甲酸(90.0mg，53%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.04(d,2H),7.23-7.17(m,4H),7.09-7.05(m,2H),5.39(s,1H),5.13(d,1H),3.93(d,1H),3.82(d,1H),3.68(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 332.9[M+H]+.
實施例333
3-[(5-氟-2-甲基苯基)磺醯基]-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0354-986
步驟1.2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0354-987
取4-氟苯甲醛(0.680g，5.48mmol)、2-巰乙酸(0.480mL，7.10mmol)和羰酸銨(2.74g，28.5mmol)於甲苯(18mL)的溶液，迴流加熱18小時後冷卻至室溫，在減壓下移除甲苯，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-80%)，得到淡黃色固體的2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.520g，48%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.41-7.38(m,2H),7.07(t,2H),6.93(br s,1H),5.77(s,1H),3.67(s,2H).
步驟2.3-[(5-氟-2-甲基苯基)磺醯基]-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
依照標準方法I，使用2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(110mg，0.559mmol)、三乙胺(0.120mL，0.866mmol)、DMAP(6.8mg，0.557mmol)和5-氟-2-甲基苯磺醯氯(175mg，0.839mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物攪拌18小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-20%)，得到白色固體的3-[(5-氟-2-甲基苯基)磺醯基]-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(58.7mg，28%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.74(dd,1H),7.41(dd,2H),7.31-7.21(m,2H),7.11(t,2H),6.29(s,1H),3.86(d,1H),3.51(d,1H),2.60(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 370.1[M+H]+.
實施例334
4-{[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]磺醯基}苯甲酸甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0355-988
依照標準方法I，使用2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(111mg，0.564mmol)、三乙胺(0.120mL，0.866mmol)、DMAP(6.9mg，0.564mmol)和甲基4-(氯磺醯基)苯(methyl4-(chlorosulfonyl)benzene，132mg，0.564mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物攪拌6小時後處理，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到米色固體的4-{[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]磺醯基}苯甲酸甲酯(8.5mg，4%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.05(d,2H),7.70(d,2H),7.26-7.20(m,2H),7.02(t,2H),6.28(s,1H),3.96(s,3H),3.86(d,1H),3.70(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 396.1[M+H]+.
實施例335
2-(4-氟苯基)-3-[(2-甲基苯基)磺醯基]-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0355-989
依照標準方法I，使用2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(119mg，0.603mmol)、三乙胺(0.125mL，0.902mmol)、DMAP(7.4mg，0.603mmol)和鄰-甲苯磺醯氯(127mg，0.664mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物攪拌6小時且處 理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(二氯甲烷/正己烷=0-100%)，得到白色固體的2-(4-氟苯基)-3-[(2-甲基苯基)磺醯基]-1,3-噻唑烷-4-酮(67.5mg，32%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.07(d,1H),7.54(td,1H),7.44-7.31(m,4H),7.10(t,2H),6.32(s,1H),3.84(d,1H),3.48(d,1H),2.65(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 374,1[M+Na]+.
實施例336
4-{[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]胺}-3-甲基苯甲酸甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0356-990
步驟1.4-肼基-3-甲基苯甲酸甲酯鹽酸鹽(Methyl 4-hydrazinyl-3-methylbenzoate hydrochloride)
Figure 106107199-A0202-12-0356-991
於4-胺基-3-甲基苯羧酸甲酯(1.02g，6.17mmol)於濃HCl(aq)(6.0mL)和水(2.0mL)的溶液中，在0℃下緩慢加入溶於水(2.0mL)的亞硝酸鈉(0.640g，9.28mmol)溶液，反應混合物在0℃下攪拌1小時後，加入溶於濃HCl(aq)(3.0mL)的二氯化錫(tin(II)chloride，3.51g，18.5mmol)溶液，於室溫下再攪拌溶液3小時，藉由過濾收集固體，並以冷水和正己烷洗，得到淡黃色固體的4-肼基-3-甲基苯 甲酸甲酯鹽酸鹽(0.980g，73%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 8.50-8.10(br,1H),7.77(d,1H),7.69(s,1H),6.90(d,1H),3.76(s,3H),2.18(s,3H).
步驟2.4-{[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]胺}-3-甲基苯甲酸甲酯
取4-肼基-3-甲基苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.190g，1.06mmol)、4-氟苯甲醛(0.140mL，1.30mmol)和Na2SO4(0.150g，1.06mmol)於甲苯(3.0mL)的溶液迴流加熱18小時，將溶液過濾並濃縮濾液，得到4-[2-(4-氟苯亞甲基)肼基]-3-甲基苯甲酸甲酯。將先前製備的化合物置於2-巰乙酸(1.0mL)，在60℃下攪拌3小時後冷卻至室溫，溶液以飽和NaHCO3(aq)終止反應，並以乙酸乙酯萃取，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到黃色膠體的4-{[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]胺}-3-甲基苯甲酸甲酯(16.2mg，4%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.84(d,1H),7.74(s,1H),7.32(dd,2H),7.08(t,2H),6.69(d,1H),5.72(s,1H),3.96-3.80(m,5H),1.99(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 361.2[M+H]+.
實施例337
3-[(5-氟-2-甲基苯基)胺]-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0357-992
步驟1.(5-氟-2-甲基苯基)聯胺鹽酸鹽
Figure 106107199-A0202-12-0357-993
 化合物428
於2-甲基-5-氟苯胺(1.31g，10.5mmol)於濃HCl(aq)(12mL)的溶液中，在0℃下緩慢加入溶於水(4.0mL)中的亞硝酸鈉(1.08g，15.7mmol)溶液，待反應混合物在0℃下攪拌1小時後，加入溶於濃HCl(aq)(6.0mL)的二氯化錫(5.97g，31.5mmol)溶液，於室溫下再攪拌2小時，藉由過濾收集固體並以冷水和正己烷洗，得到黃色固體的(5-氟-2-甲基苯基)聯胺鹽酸鹽(1.34g，72%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.26(br s,2H),8.06(br s,1H),7.11(dd,1H),6.75(dd,1H),6.66(ddd,1H),2.11(s,3H).
步驟2.3-[(5-氟-2-甲基苯基)胺]-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
於(5-氟-2-甲基苯基)聯胺鹽酸鹽(0.410g，2.93mmol)於甲苯(4.0mL)的溶液中，加入4-氟苯甲醛(0.380mL，3.52mmol)和Na2SO4(0.420g，2.93mmol)，反應在70℃下攪拌2小時後，移除溶劑得到N-(4-氟-苯亞基)-N'-(5-氟-2-甲基苯基)聯胺。將先前製備的化合物的2-巰乙酸(3.0mL)溶液，在60℃下攪拌5小時後冷卻至室溫，溶液以飽和NaHCO3(aq)終止反應並以乙酸乙酯萃取，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到黃色固體的3-[(5-氟-2-甲基苯基)胺]-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(195mg，21%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.34-7.30(m,2H),7.08(t,2H),6.97(dd,1H),6.58-6.53(m,1H),6.42(dd,1H),5.71(s,1H),5.59(br s,1H),3.87(d,1H),3.81(d,1H),1.91(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 321.2[M+H]+.
實施例338
(2Z)-3-(5-氟-2-甲基苯基)-2-[(4-氟苯基)亞胺基]-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0359-994
步驟1.2-氯-N-(5-氟-2-甲基苯基)乙醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0359-995
取2-甲基-5-氟苯胺(0.880g，7.03mmol)和氯乙醯氯(chloroacetyl chloride，1.12mL，14.1mmol)於THF(10mL)的溶液在室溫下攪拌20小時後，將溶劑濃縮並在真空下乾燥，得到灰色固體的2-氯-N-(5-氟-2-甲基苯基)乙醯胺(1.46g，100%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.30(br s,1H),7.86(dd,1H),7.14(dd,1H),6.81(td,1H),4.24(s,2H),2.27(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 224.0[M+Na]+.
步驟2.(2Z)-3-(5-氟-2-甲基苯基)-2-[(4-氟苯基)亞胺基]-1,3-噻唑烷-4-酮
依照標準方法J，使用2-氯-N-(5-氟-2-甲基苯基)乙醯胺(271mg，1.35mmol)、60%氫化納(於礦物油中)(59.2mg，1.48mmol)和4-氟苯基異硫氰酸酯(217mg，1.41mmol)進行反應，待處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-20%)，得到橘色固體的(2Z)-3-(5-氟-2-甲基苯基)-2-[(4-氟苯基)亞胺基]-1,3-噻唑烷-4-酮(211mg，49%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.32(dd,1H),7.09(td,1H),7.03-6.98(m,3H),6.86(dd,2H),4.02(s,2H),2.23(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 319.0[M+H]+.
實施例339
4-{(2Z)-2-[(4-氟苯基)亞胺基]-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基}-3-甲基苯甲酸甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0360-996
步驟1.4-[(氯乙醯)胺]-3-甲基苯甲酸甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0360-997
取4-胺基-3-甲基苯羧酸甲酯(1.01g，6.11mmol)和氯乙醯氯(0.980mL，6.11mmol)於THF(10mL)的溶液在室溫下攪拌20小時後，將溶劑濃縮並在真空下乾燥，得到白色固體的4-[(氯乙醯)胺]-3-甲基苯甲酸甲酯(1.48g，100%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.42(br s,1H),8.19(d,1H),7.94-7.91(m,2H),4.26(s,2H),3.91(s,3H),2.37(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 264.0[M+Na]+.
步驟2.4-{(2Z)-2-[(4-氟苯基)亞胺基]-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基}-3-甲基苯甲酸甲酯
依照標準方法J，使用4-[(氯乙醯)胺]-3-甲基苯甲酸甲酯(282mg，1.17mmol)、60%氫化納(於礦物油中)(51.6mg，1.29mmol)和4-氟苯基異硫氰酸酯(188mg，1.23mmol)進行反應，待處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到黃色固體的4-{(2Z)-2-[(4-氟苯基)亞胺基]-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基}-3-甲基苯甲酸甲酯(244mg，55%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.06(s,1H),8.01(dd,1H),7.32(d, 1H),7.00(t,2H),6.88-6.83(m,2H),4.04(s,2H),3.92(s,3H),2.32(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 359.2[M+H]+.
實施例340
(2Z)-2-[(4-氟苯基)亞胺基]-3-(4-甲氧基苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0361-998
步驟1.2-氯-N-(4-甲氧基苯基)乙醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0361-999
取對-甲氧苯胺(para-anisidine，1.01g，6.11mmol)和氯乙醯氯(0.980mL，6.11mmol)於THF(10mL)的溶液，在室溫下攪拌18小時，將溶劑濃縮並在真空下乾燥，得到紫色固體的2-氯-N-(4-甲氧基苯基)乙醯胺(1.68g，100%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.14(br s,1H),7.44(d,2H),6.89(d,2H),4.22(s,2H),3.80(s,3H).
步驟2.(2Z)-2-[(4-氟苯基)亞胺基]-3-(4-甲氧基苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
依照標準方法J，使用2-氯-N-(4-甲氧基苯基)乙醯胺(243mg，1.22mmol)、60%氫化納(於礦物油中)(58.6mg，1.47mmol)和4-氟苯基異硫氰酸酯(196mg，1.28mmol)進行反應，待處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到黃色固體的(2Z)-2-[(4-氟苯基)亞胺基]-3-(4-甲氧基苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(208mg，54%)。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 7.28(d,2H),7.04-6.98(m,4H),6.89-6.85(m,2H),3.98(s,2H),3.83(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 317.2[M+H]+.
實施例341
(2Z)-3-(3-氯苯基)-2-[(4-氟苯基)亞胺基]-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0362-1000
步驟1.2-氯-N-(3-氯苯基)乙醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0362-1001
取2-氯苯胺(0.500mL，4,74mmol)和氯乙醯氯(0.570mL，7.16mmol)於THF(10mL)的溶液在室溫下攪拌18小時後，將溶劑濃縮並在真空下乾燥，得到白色固體的2-氯-N-(3-氯苯基)乙醯胺(0.976g，100%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.23(br s,1H),7.67(s,1H),7.40(ddd,1H),7.28(t,1H),7.15(ddd,1H),4.20(s,2H).
步驟2.(2Z)-3-(3-氯苯基)-2-[(4-氟苯基)亞胺基]-1,3-噻唑烷-4-酮
依照標準方法J，使用2-氯-N-(3-氯苯基)乙醯胺(259mg，1.27mmol)、60%氫化納(於礦物油中)(61.0mg，1.53mmol)和4-氟苯基異硫氰酸酯(204mg，1.33mmol)進行反應，待處理完後，殘餘物藉由管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=25%)，得到黃色固體的(2Z)-3-(3-氯苯基)-2-[(4-氟苯基)亞胺基]-1,3-噻唑烷-4-酮(88.7mg，22%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.48-7.40(m,3H),7.29(dt,1H),7.02(dd,2H),6.88(dd,2H),4.00(s,2H)；LC-MS(ESI)m/z 321.1[M+H]+.
實施例342
4-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-3-甲基苯甲酸
Figure 106107199-A0202-12-0363-1002
步驟1.4-肼基-3-甲基苯甲酸甲酯鹽酸鹽之合成
Figure 106107199-A0202-12-0363-1003
取4-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯(1.00g，6.06mmol)於濃HCl(aq)(2.7mL)的溶液和溶於水(2.2mL)的亞硝酸鈉(0.460g，6.67mmol)進行反應，在0℃下攪拌1小時後，於混合物中加入溶於濃HCl(aq)(4.4mL)的SnCl2(3.45g，6.67mmol)溶液，反應在室溫下攪拌3小時，藉由真空過濾收集白色固體並以乙酸乙酯洗，得到4-肼基-3-甲基苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.250g，19%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.38(br s,2H),8.39(br s,1H),7.77(dd,1H),7.70(d,1H),6.96(d,1H),3.78(s,3H),2.20(s,3H).
步驟2.(2E)-3-(二甲基胺)-1-(4-氟苯基)-2-丙烯-1-酮之合成
Figure 106107199-A0202-12-0363-1004
取1-(4-氟苯基)乙酮(0.875mL，7.24mmol)於甲苯(5.0mL)的溶液和N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(N,N-dimethylformamide dimethyl acetal，DIFDA，1.35mL， 10.1mmol)進行反應，反應迴流加熱4小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-60%)，得到(2E)-3-(二甲基胺)-1-(4-氟苯基)-2-丙烯-1-酮(0.987g，71%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.91(dd,2H),7.80(d,1H),7.07(dd,2H),5.67(d,1H),3.15(br s,3H),2.93(br s,3H).
步驟3.4-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-3-甲基苯甲酸甲酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0364-1005
取2-(E)-3-(二甲基胺)-1-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(24.0mg，0.130mmol)於甲醇(5.0mL)和水(1.0mL)的溶液中，加入4-肼基-3-甲基苯甲酸甲酯鹽酸鹽(30.0mg，0.140mmol)和羰酸鈉(9.00mg，0.0900mmol)，加入乙酸調整pH值至4以上，待反應混合物在135℃下攪拌2小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到白色固體的4-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-3-甲基苯甲酸甲酯(38.0mg，99%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.94(s,1H),7.89(d,1H),7.74(s,1H),7.28(d,1H),7.13-7.08(m,2H),6.96-6.90(m,2H),6.53(s,1H),3.92(s,3H),2.02(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 311.1[M+H]+.
步驟4.4-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-3-甲基苯甲酸之合成
Figure 106107199-A0202-12-0364-1006
依照標準方法B，使用4-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-3-甲基苯甲酸甲酯(38.0mg)溶於甲醇(5.0mL)和20%NaOH(aq)(1.0mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌3小時糗處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到白色固體的4-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-3-甲基苯甲酸(4.00mg，13%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.00(s,1H),7.96(d,1H),7.79(s,1H),7.32(d,1H),7.14-7.11(m,2H),6.95(dd,2H),6.55(s,1H),2.05(s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 297.9[M+H]+.
實施例343
4-[3-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-基]-3-甲基苯甲酸
Figure 106107199-A0202-12-0365-1007
步驟1.4-[(4-氟苯甲醯基)胺]-3-甲基苯甲酸甲酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0365-1008
依照標準方法G，使用4-氟苯甲酸(0.510g，3.63mmol)、4-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯(0.500g，3.03mmol)、EDCI‧HCl(1.16g，6.06mmol)、DMAP(0.930g，7.57mmol)和二氯甲烷(7.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到4-[(4-氟苯甲醯基)胺]-3-甲基苯甲酸甲酯(0.380g，44%)。1H NMR (CDCl3,400MHz)δ 8.23(d,1H),7.96-7.88(m,4H),7.75(br s,1H),7.20(td,2H),3.91(s,3H),2.39(s,3H).
步驟2.4-{[(Z)-(4-氟苯基)(肼基)亞甲基]胺}-3-甲基苯甲酸甲酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0366-1009
取4-[(4-氟苯甲醯基)胺]-3-甲基苯甲酸甲酯(0.140g，0.490mmol)和PCl5(0.110g，0.540mmol)於苯中(10.0mL)的溶液迴流加熱4小時，於混合物中加入溶於THF(5.0mL)的N2H4‧H2O(0.240g，4.87mmol)溶液，待在室溫下攪拌1小時後，將反應混合物以乙酸乙酯萃取，以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物不須純化直接用於下一步驟。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.85(s,1H),7.65(dd,1H),7.47(dd,2H),6.99(dd,2H),6.33(d,1H),3.84(s,3H),2.37(s,3H).
步驟3.4-[3-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-基]-3-甲基苯甲酸甲酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0366-1010
於4-{[(Z)-(4-氟苯基)(肼基)亞甲基]胺}-3-甲基苯甲酸甲酯(0.190g，0.630mmol)的溶液中，加入對-甲苯磺酸(PTSA，54.0mg，0.320mmol)和溶於甲苯(5.0mL)的1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(0.110mL，0.820mmol)，待反應迴流加熱3小時後，反應混合物以乙酸乙酯萃取，以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷= 0-10%)，得到4-[3-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-基]-3-甲基苯甲酸甲酯(0.110g，56%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.22(s,1H),8.01-7.98(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.32(d,1H),6.99-6.94(m,2H),3.94(s,3H),1.98(s,3H).
步驟4.4-[3-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-基]-3-甲基苯甲酸之合成
依照標準方法B，使用4-[3-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-基]-3-甲基苯甲酸甲酯(0.110g)(溶於甲醇(10.0mL))和20%NaOH(aq)(3.0mL)進行反應，待反應在室溫下攪拌3小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到4-[3-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-基]-3-甲基苯甲酸(88.0mg，84%)。1H NMR(CDCl3,400.MHz)δ 8.25(s,1H),7.99-7.97(m,2H),7.38-7.34(m,2H),7.28(d,1H),6.96(dd,2H),1.95(s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 298.8[M+H]+.
實施例344
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(2-羥基乙氧基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0367-1011
步驟1.叔丁基[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]二甲基矽烷之合成
Figure 106107199-A0202-12-0367-1012
 化合物447
於2-(2-氯乙氧基)乙醇(3.00mL，28.4mmol)溶於THF(120mL)的溶液中，在0℃下加入氯化叔丁基二甲基矽烷(5.56g，36.9mmol)和咪唑(2.90g，42.6mmol)，反應混合物在室溫下攪拌16小時後將溶液濃縮，殘餘物以1.0N的HCl(aq)處理並以二氯甲烷萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，得到無色油狀的叔丁基[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]二甲基矽烷(6.75g，99%)，不須純化直接用於下一步驟。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 3.79-3.74(m,4H),3.64-3.57(m,4H),0.89(s,9H),0.07(s,6H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(2-{[叔丁基(二甲基)矽基]氧基}乙氧基)乙酯 (2-(2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethoxy)ethyl 4-[2-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-methylbenzoate)之合成
Figure 106107199-A0202-12-0368-1013
依照標準方法L，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(158mg，0.477mmol)、K2CO3(79.1mg，0.572mmol)、叔丁基[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]二甲基矽烷(137mg，0.572mmol)和DMF(1.0mL)進行反應，待處理完後，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(2-{[叔丁基(二甲基)矽基]氧基}乙氧基)乙酯(255mg，0.477mmol)，不須純化直接用於下一步驟。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.88(s,1H),7.76(br d,1H),7.30(dd,2H),6.95(br t,2H),6.05-5.80(br,1H),4.41(dd,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.80-3.72(m,4H),3.64-3.56(m,2H),2.19(br s,3H),0.87(s,9H),0.04(s,6H).
步驟3.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(2-羥基乙氧基)乙酯之合成
於4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(2-{[叔丁基(二甲基)矽基]氧基)乙氧基)乙酯(255mg，0.477mmol)溶於THF(4.0mL)的溶液中，在室溫下加入溶於THF的1.0M的四正丁基氟化銨(tetra-n-butylammonium fluoride，0.80mL，0.80mmol)溶液，反應混合物攪拌1小時候濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-80%)，得到無色膠體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(2-羥基乙氧基)乙酯(161mg，81%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.88(s,1H),7.76(br s,1H),7.31(dd,2H),6.96(dd,2H),6.10-5.80(br,1H),4.44(dd,2H),4.00(d,1H),3,92(d,1H),3.79(dd,2H),3.74(dd,2H),3.62(dd,2H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 442.1[M+Na]+.
實施例345
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2[2-(甲基胺)乙氧基]乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0369-1014
步驟1.{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)胺]乙氧基}乙酸乙酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0370-1015
取2-重氮乙酸乙酯(0.900mL，8.56mmol)、(2-羥基乙基)(甲基)胺甲酸叔丁酯(1.50g，8.56mmol)和乙酸銠(II)二聚物(rhodium(II)acetate dimer，0.380g，0.856mmol)(於二氯甲烷(10.0mL))進行反應，待反應在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-10%)，得到{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)胺]乙氧基}乙酸乙酯(0.690g，31%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 4.28-4.18(m,2H),4.07(br s,2H),3.65(br s,2H),3.42(br s,2H),2.93-2.92(m,3H),1.45-1.44(m,9H),1.25(br t,3H).
步驟2.[2-(2-羥基乙氧基)乙基]甲基胺甲酸叔丁酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0370-1016
取{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)胺]乙氧基}乙酸乙酯(0.688g，2.63mmol)於甲醇(10.0mL)的溶液和硼氫化鈉(sodium borohydride，0.120g，3.16mmol)進行反應，待反應在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到[2-(2-羥基乙氧基)乙基]甲基胺甲酸叔丁酯(0.167g，29%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 3.70(br s,2H),3.57(br s,4H),3.40(br s,2H),2.89(br s,3H),1.44(s,9H).
步驟3.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)胺]乙氧基}乙酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0371-1017
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.250g，0.760mmol)、[2-(2-羥基乙氧基)乙基]甲基胺甲酸叔丁酯(0.167mg，0.760mmol)、EDCI‧HCl(0.290g，1.51mmol)、DMAP(0.200g，1.66mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)胺]乙氧基}乙酯(0.370g，92%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.87(br s,1H),7.75(br s,1H),7.32-7.28(m,2H),6.96(br t,2H),6.10-5.70(br,1H),4.41-4.39(m,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.73(br t,2H),3.60(br s,2H),3.38(br s,2H),2.88(br s,3H),2.20(br s,3H),1.46(s,9H).
步驟4.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2[2-(甲基胺)乙氧基]乙酯之合成
取4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)胺]乙氧基}乙酯(0.350g)和TFA(5.0mL)於二氯甲烷(10.0mL)的溶液，在室溫下攪拌3小時後，於反應混合物中加入飽和NaHCO3(aq)調整pH值至8以上，並以二氯甲烷萃取，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2[2-(甲基胺)乙氧基]乙酯 (0.180g，63%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.85(br s,1H),7.73(br s,1H),7.33-7.28(m,2H),6.96(br t.2H),5.99(br s,1H),4.41(br t,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.78-3.75(m,4H),3.11(t,2H),2.66(s,3H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 433.2[M+H]+.
實施例346
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(吡啶-2-基甲氧基)乙氧基]乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0372-1018
步驟1.4-甲基苯磺酸-2-(2-氯乙氧基)乙酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0372-1019
取2-(2-氯乙氧基)乙醇(2.50mL，23.7mmol)、DMAP(289mg，2.36mmol)、對-甲苯磺醯氯(4.51g，23.7mmol)和吡啶(1.90mL，23.6mmol)於二氯甲烷(50mL)的溶液，在室溫下攪拌5小時後，溶液以二氯甲烷稀釋並以2N的HCl{aq)、5%NaOH(aq)和水洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-20%)，得到無色油狀的4-甲基苯磺酸-2-(2-氯乙氧基)乙酯(245mg，37%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.80(d,2H),7.35(d,2H),4.17(dd,2H),3.72-3.66(m,4H),3.54(t,2H),2.45(s,3H).
步驟2.2-{[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]甲基}吡啶之合成
Figure 106107199-A0202-12-0373-1020
於吡啶-2-甲醇(231mg，2.11mmol)溶於THF(15mL)的溶液中，在0℃下加入60%NaH(於礦物油中)(127mg，3.17mmol)攪拌30分鐘，接著於反應混合物中加入溶於T甲(3.0mL)的4-甲基苯磺酸-2-(2-氯乙氧基)乙酯(765mg，2.75.mmol)溶液，反應在室溫下攪拌20小時後，混合物以水終止反應並以乙酸乙酯萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-35%)，得到黃色油狀的2-{[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]甲基}吡啶(285mg，63%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.54(d,1H),7.69(dd,1H),7.47(d,1H),7.18(dd,1H),4.69(s,2H),3.79-3.74(m,4H),3.66-3.63(m,2H).
步驟3.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(吡啶-2-基甲氧基)乙氧基]乙酯之合成
依照標準方法L，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(149mg，0.450mmol)、2-{[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]甲基}吡啶(116mg，0.540mmol)、K2CO3(93.3mg，0.675mmol)和DMF(1.0mL)進行反應，待處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-80%)，得到黃色膠體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(吡啶-2-基甲氧基)乙氧基]乙酯(183mg，80%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.53(d,1H),7.87(br s,1H),7.76(br s,1H),7.64(dd,1H),7.44(d,1H),7.31-7.28(m,2H),7.17(dd,1H),6.95(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.68(s,2H),4.44(dd,2H), 4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.81(dd,2H),3.73(s,4H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 511.2[M+H]+.
實施例347
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(吡啶-3-基甲氧基)乙氧基]乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0374-1021
步驟1.3-{[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]甲基}吡啶之合成
Figure 106107199-A0202-12-0374-1022
於3-(羥基甲基)吡啶(231mg，2.11mmol)於THF(15mL)的溶液中，在0℃下加入60%NaH(於礦物油中)(127mg，3.17mmol)攪拌30分鐘，接著於反應混合物中加入溶於THF(3.0mL)的4-甲基苯磺酸-2-(2-氯乙氧基)乙酯(833mg，2.99mmol)溶液，反應在室溫下攪拌16小時後加熱至60℃攪拌8小時，混合物以水終止反應並以乙酸乙酯萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-80%)，得到黃色油狀的3-{[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]甲基}吡啶(129mg，26%)。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.58(d,1H),8.53(dd,1H),7.70(dd,1H),7.28(dd,1H),4.60(s,2H),3.78-3.62(m,8H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(吡啶-3-基甲氧基)乙氧基]乙酯之合成
依照標準方法L，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(165mg，0.498mmol)、3-{[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]甲基}吡啶(129mg，0.598mmol)、K2CO3(103mg，0.747mmol)和DMF(1.0mL)進行反應，待處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-80%)，得到黃色膠體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(吡啶-3-基甲氧基)乙氧基]乙酯(183mg，80%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.56(d,1H),8.53(dd,1H),7.87(br s,1H),7.75(br s,1H),7.67(d,1H),7.32-7.27(m,3H),6.95(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.57(s,2H),4.43(dd,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.80(dd,2H),3.71-3.64(m,4H),2.18(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 511.2[M+H]+.
實施例348
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙氧基]乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0375-1023
步驟1.4-{[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]甲基}吡啶之合成
Figure 106107199-A0202-12-0376-1024
取4-(羥基甲基)吡啶(251mg，2.30mmol)於THF(15mL)的溶液，在0℃下加入60%NaH(於礦物油中)(138mg，3.45mmol)攪拌30分鐘，接著於反應混合物中加入溶於THF(3.0mL)的4-甲基苯磺酸-2-(2-氯乙氧基)乙酯(833mg，2.99mmol)，反應在室溫下攪拌16小時，在60℃攪拌8小時，混合物以水終止反應並以乙酸乙酯萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-70%)，得到淡棕色油狀的4-{[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]甲基}吡啶(202mg，41%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.56(d,2H),7.27(d,2H),4.60(s,2H),3.79-3.63(m,8H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙氧基]乙酯之合成
依照標準方法L，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(195mg，0.587mmol)、4-{[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]甲基}吡啶(152mg，0.705mmol)、K2CO3(122mg，0.881mmol)和DMF(1.0mL)進行反應，待處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-80%)，得到淡黃色膠體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙氧基]乙酯(224mg，75%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.54(d,2H),7.87(br s,1H),7.75(br s,1H),7.32-7.28(m,2H),7.24(d,2H),6.94(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.57(s,2H),4.45(dd,2H),4.00(d,1H),3.92(d, 1H),3.81(dd,2H),3.73-3.66(m,4H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 511.2[M+H]+.
實施例349
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(2-(甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0377-1025
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(168mg，0.507mmol)、DMAP(155mg，1.27mmol)、EDCI‧HCl(175mg，0.913mmol)、三乙二醇單甲基醚(triethylene glycol monomethyl ether，87.4mg，0.532mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-60%)，得到淡黃色膠體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(2-(甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯(198mg，82%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.87(br s,1H),7.75(br d,1H),7.32-7.27(m,2H),6.95(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.42(dd,2H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),3.79(dd,2H),3.70-3.61(m,6H),3.54-3.50(m,2H),3.37(s,3H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 500.2[M+Na]+.
實施例350
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0378-1026
步驟1.2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]乙醇之合成
Figure 106107199-A0202-12-0378-1027
取嗎啉(1.00mL，11.5mmol)於DMF(5.0mL)的溶液、與2-(2-氯乙氧基)乙醇(1.10mL，10.4mmol)和K2CO3(1.59g，11.5mmol)進行反應，待反應混合物在80℃下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=50%)，得到2-(2-嗎啉乙氧基)乙醇(0.130g，8%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 3.74-3.60(m,10H),2.59-2.57(m,3H),2.55-2.52(br,3H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]乙酯之合成
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.240g，0.740mmol)、2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]乙醇(0.130g，0.740mmol)、EDCI‧HCl(0.280g，1.48mmol)、DMAP(0.190g，1.59mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]乙酯 (0.210g，59%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.86(br s,1H),7.75(br d,1H),7.33-7.29(m,2H),6.96(br t,2H),4.45-4.39(m,2H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),3.75-3.71(m,8H),2.75-2.50(br,6H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 489.2[M+H]+
實施例351
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-5-(嗎啉-4-基)戊酯
Figure 106107199-A0202-12-0379-1028
步驟1.5-(嗎啉-4-基)戊-1-醇之合成
Figure 106107199-A0202-12-0379-1029
取5-溴戊醇(0.720mL，5.99mmol)於DMF(5.0mL)的溶液、嗎啉(0.520mL，5.99mmol)和K2CO3(0.900g，6.59mmol)進行反應，待反應混合物在80℃下攪拌16小時且處理後，殘餘物不須純化直接用於下一步驟(0.300g，粗產率29%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 3.71-3.66(m,4H),3.63(br t,2H),2.50-2.40(br,4H),2.34(br t,2H),1.61-1.23(m,6H).
步驟2.4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸-5-嗎啉基戊酯之合成
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、5-(嗎啉-4-基)戊-1-醇(0.100g，0.598mmol)、EDCI‧ HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-5-(嗎啉-4-基)戊酯(0.200g，76%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.85(br s,1H),7.73(br s,1H),7.33-7.28(m,2H),6.96(br t,2H),4.31-4.25(m,2H),4.03-3.90(m,6H),3.00-2.60(br,4H),2.20(br s,3H),1.81-1.74(m,4H),1.49-1.41(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 487.2[M+H]+.
實施例352
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(乙醯氧基)乙氧基]乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0380-1030
步驟1.乙酸-2-(2-氯乙氧基)乙酯(2-(2-chloroethoxy)ethyl acetate)之合成
Figure 106107199-A0202-12-0380-1031
取乙酸-2-(2-氯乙氧基)乙酯(0.510mL，4.82mmol)的溶液和乙酸酐(0.500mL，5.29mmol)進行反應，待反應在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物 不須純化直接用於下一步驟(0.79g，粗產率98%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 4.23(dd,2H),3.77-3.70(m,4H),3.63(t,2H),2.08(s,3H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(乙醯氧基)乙氧基]乙酯之合成
依照標準方法L，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、乙酸-2-(2-氯乙氧基)乙酯(90.0mg，0.544mmol)、K2CO3(83.0g，0.598mmol)和DMF(5.0mL)進行反應，反應混合物在80℃下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(乙醯氧基)乙氧基]乙酯(0.220g，88%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.88(br s,1H),7.76(br s,1H),7.31(dd,2H),6.95(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.43(m,2H),4.22(m,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.79(m,2H),3.71(m,2H),2.19(br s,3H),2.05(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 484.6[M+Na]+.
實施例353
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(吡咯啶-2-基甲氧基)乙氧基]乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0381-1032
步驟1.2-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸叔丁酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0382-1033
取2-吡咯啶甲醇(0.300g，1.98mmol)於二氯甲烷(5.0mL)的溶液和二羰酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate，0.650g，1.98mmol)進行反應，待反應在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到2-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸叔丁酯(0.590g，98%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 4.78(br d,1H),4.05-3.90(br,1H),3.67-3.53(m,2H),3.49-3.41(m,1H),3.34-3.26(m,1H),2.00(dddd,1H),1.85-1.72(m,2H),1.60-1.50(m,1H),1.46(s,9H).
步驟2.2-((2-(2-氯乙氧基)乙氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸叔丁酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0382-1034
取4-甲基苯磺酸-2-(2-氯乙氧基)乙酯(0.990g，3.58mmol)於DMF(10.0mL)的溶液、2-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸叔丁酯(0.600g，2.98mmol)和氫化納(0.140g，3.58mmol)進行反應，待反應在80℃下攪拌16小時且處理後，殘餘物不須純化直接用於下一步驟(0.240g，粗產率26%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 3.80-3.63(br,1H),3.63-3.44(br,8H),3.31(br s,4H),1.98-1.65(br,4H),1.44(br s,9H).
步驟3.2-({2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}氧基)乙氧基]乙氧基}甲基)吡咯啶-1-羧酸叔丁酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0383-1035
依照標準方法L，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.258g，0.780mmol)、2-((2-(2-氯乙氧基)乙氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸叔丁酯(0.240mg，0.780mmol)和K2CO3(0.120g，0.857mmol)進行反應，待反應混合物在80℃下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到2-({2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}氧基)乙氧基]乙氧基}甲基)吡咯啶-1-羧酸叔丁酯(0.192g，41%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.87(br s,1H),7.76(br s,1H),7.32-7.28(m,2H),6.97(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.42(br t,2H),4.02-3.93(m,3H),3.79(dd,2H),3.64-3.55(m,5H),3.37-3.28(m,3H),2.20(br s,3H),1.92-1.74(m,4H),1.45(s,9H),
步驟4.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(吡咯啶-2-基甲氧基)乙氧基]乙酯之合成
取2-({2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}氧基)乙氧基]乙氧基}甲基)吡咯啶-1-羧酸叔丁酯(0.192g)和TFA(5.00mL)於二氯甲烷(10.0mL)的溶液，在室溫下攪拌3小時後，於反應混合物中加入飽和NaHCO3(aq)調整pH值至8以上，並以二氯甲烷萃取，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷= 0-10%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(吡咯啶-2-基甲氧基)乙氧基]乙酯(76.7mg，48%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.88(br s,1H),7.76(br d,1H),7.33-7.28(m,2H),6.95(br t,2H),4.44-4.41(m,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.82-3.75(m,2H),3.68-3.60(m,4H),3.52-3.41(m,1H),3.40-3.30(m,2H),3.02-2.87(m,2H),2.19(br s,3H),1.88-1.67(m,4H)；LC-MS(ESI)m/z 503.2[M+H]+.
實施例354
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺]乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0384-1036
步驟1.N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基甘胺酸乙酯 (N-(2-methoxyethyl)-N-methylglycinate)之合成
Figure 106107199-A0202-12-0384-1037
取N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(0.698g，5.81mmol)、三乙胺(1.00mL，7.17mmol)、溴乙酸乙酯(0.800mL，7.21mmol)於二氯甲烷(10mL)的溶液，在室溫下攪拌8小時後，溶液以二氯甲烷稀釋並以飽和NaHCO3(aq)洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，得到黃色液體的N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基甘胺酸乙酯 (0.952g，92%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 4.17(q,2H),3.49(t,2H),3.35(s,2H),3.34(s,3H),2.77(t,2H),2.44(s,3H),1.26(t,3H)
步驟2.2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺]乙醇之合成
Figure 106107199-A0202-12-0385-1038
於N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基甘胺酸乙酯(0.952g，5.91mmol)於THF(30mL)的溶液中，在0加入℃下緩慢加入鋁氫化鋰(0.355g，9.35mmol)，溶液在室溫下攪拌16小時後，以飽和Na2SO4(aq)和10%NaOH(aq)終止反應，混合物以乙醚稀釋並過濾，濾液以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，得到無色油狀的2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺]乙醇(657mg，93%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 3.58(dd,2H),3.47(t,2H),3.35(s,3H),2.63(t,2H),2.57(dd,2H),2.32(s,3H).
步驟3.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺]乙酯之合成
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(151mg，0.456mmol)、2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺]乙醇(81.5mg，0.684mmol)、EDCI‧HCl(131mg，0.684mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到黃色膠體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺]乙酯(54.8mg，27%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.86(br s,1H),7.74(br s,1H),7.32-7.28(m,2H),6.95(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.38(t,2H),4.00(d,1H),3.91(d, 1H),3.47(t,2H),3.33(s,3H),2.81(t,2H),2.67(t,2H),2.37(s,3H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 447.3[M+H]+.
實施例355
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸辛酯
Figure 106107199-A0202-12-0386-1039
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(152mg，0.459mmol)、1-辛醇(65.7mg，0.725mmol)、EDCI‧HCl(0.158g，0.826mmol)、DMAP(0.140g，1.15mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-22%)，得到黃色膠體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸辛酯(135mg，66%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.86(br s,1H),7.74(br s,1H),7.32-7.29(m,2H),6.95(br t,2H),6.10-5.70(br s,1H)4.25(t,2H),4.0l(d,1H),3.92(d,1H),2.20(br s,3H),1.71(quint,2H),1.40-1.20(m,10H),0.87(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 444.2[M+H]+.
實施例356
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-乙氧基-2-側氧基乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0386-1040
 化合物475
依照標準方法H，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(173mg，0.783mmol)、氯乙酸乙酯(chloroacetic acid ethyl ester，70.4mg，0.574mmol)、K2CO3(108mg，0.881mmol)和DMF(1.0mL)進行反應，溶液以水終止反應並以乙酸乙酯萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-35%)，得到淡黃色發泡體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-乙氧基-2-側氧基乙酯(181mg，83%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.92(br s,1H),7.80(br d,1H),7.33-7.27(m,2H),6.96(br t,2H),5.95(br s,1H),4.79(s,2H),4.23(q,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.20(br s,3H),1.28(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 440.1[M+Na]+.
實施例357
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-(2-甲基環丙基)甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0387-1041
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、2-甲基環丙基甲醇(80.0μL，0.816mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.210g，1.08mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-(2-甲基環丙基)甲酯(0.210g，97%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.88(br s,1H),7.77(br s,1H),7.32(dd,2H),6.95(br t,2H),5.99(br s,1H),4.16-4.06(m,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.20(br s,3H),1.07(d,3H),0.98-0.83(m,1H),0.81-0.71(m,1H),0.50-0.46(m,1H),0.36-0.31(m,1H)；LC-MS(ESI)m/z 400.2[M+H]+.
實施例358
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3,3-二乙氧基丙酯
Figure 106107199-A0202-12-0388-1042
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、3,3-二乙氧基-1-丙醇(0.130mL，0.816mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3,3-二乙氧基丙酯(0.240g，96%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.84(br s,1H),7.77(br s,1H),7.30(dd,2H),6.95(br t,2H),5.98(br s,1H),4.69-4.64(m,1H),4.35(t,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.71-3.62(m,2H),3.55-3.46(m,2H),2.19(br s,3H),2.04(q,2H),1.24-1.17(m,6H).
實施例359
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-(1-甲基哌啶-4-基)甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0389-1043
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(0.110mL，0.816mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-(1-甲基哌啶-4-基)甲酯(0.160g，67%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.87(br s,1H),7.75(br s,1H),7.33-7.29(m,2H),6.96(br t,2H),5.98(br s,1H),4.22-4.17(m,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.37-3.34(br,2H),2.64(s,3H),2.54(br t,2H),2.21(br s,3H),2.04-1.89(m,5H)；LC-MS(ESI)m/z 443.6[M+H]+.
實施例360
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-四氫-2H-哌喃-4-基酯
Figure 106107199-A0202-12-0389-1044
 化合物479
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、四氫-2H-哌喃-4-醇(80.0μL，0.816mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-四氫-2H-哌喃-4-基酯(0.200g，89%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.87(br s,1H),7.78(br s,1H),7.31(dd,2H),6.96(br t,2H),5.96(br s,1H),5.15(quint,1H),4.03-3.90(m,4H),3.59(td,2H),2.20(br s,3H),2.04-1.97(m,2H),1.81-1.73(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 416.7[M+H]+.
實施例361
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-甲氧基丁酯
Figure 106107199-A0202-12-0390-1045
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、3-甲氧基-1-丁醇(90.0μL，0.816mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-甲氧基丁酯(0.190g，84%)。1H NMR (CDCl3,400MHz)δ 7.85(br s,1H),7.73(br s,1H),7.33-7.28(m,2H),6.96(br t,2H),5.99(br s,1H),4.40-4.33(m,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.46(quint,1H),3.31(s,3H),2.20(br s,3H),1.93-1.81(m,2H),1.18(d,3H)；LC-MS(ESI)m/z 418.7[M+H]+.
實施例362
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-(2-側氧基-1,3-二氧環戊-4-基)甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0391-1046
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、4-(羥基甲基)-1,3-二氧環戊-2-酮(70.0μL，0.816mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-(2-側氧基-1,3-二氧環戊-4-基)甲酯(0.220g，94%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.85(br s,1H),7.73(br s,1H),7.33-7.30(m,2H),6.97(br t,2H),5.03-5.01(br,1H),4.63-4.33(m,4H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.21(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 432.6[M+H]+.
實施例363
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-乙氧基丙-2-酯
Figure 106107199-A0202-12-0392-1047
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、1-乙氧基-2-丙醇(95.0μL，0.816mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-乙氧基丙-2-酯(0.150g，66%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.86(br s,1H),7.75(br d,1H),7.33-7.28(m,2H),6.96(br t,2H),5.99(br s,1H),5.29-5.23(m,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.61-3.46(m,4H),2.19(br s,3H),1.31(d,3H),1.17(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 418.1[M+H]+.
實施例364
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-(嗎啉-4-基)丙-2-酯
Figure 106107199-A0202-12-0392-1048
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、2-(嗎啉-4-基)乙醇(90.0μL，0.652mmol)、EDCI‧ HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-60%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-(嗎啉-4-基)丙-2-酯(0.110g，44%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.84(br s,1H),7.72(br s,1H),7.31(dd,2H),6.96(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),5.31-5.26(m,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.65-3.62(m,4H),2.61(dd,1H),2.56-2.51(m,2H),2.47-2.41(m,3H),2.20(br s,3H),1.31(d,3H)；LC-MS(ESI)m/z 459.2[M+H]+.
實施例365
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-苯基丙-2-酯
Figure 106107199-A0202-12-0393-1049
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、α,α-二甲基苯甲醇(74.0mg，0.544mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-苯基丙-2-酯(56.8mg，23%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.85(br s,1H),7.74(br s,1H),7.39-7.30(m,6H),7.25-7.22(m, 2H),6.97(br t,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.20(br s,3H),1.86(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 472.1[M+Na]+.
實施例366
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-4,4-二甲基-2-側氧基四氫呋喃-3-基酯
Figure 106107199-A0202-12-0394-1050
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、3-羥基-4,4-二甲基二氫呋喃-2(3H)-酮(3-hydroxy-4,4-dimethyldihydrofuran-2(3H)-one，0.140mL，1.09mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.160g，1.36mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-4,4-二甲基-2-側氧基四氫呋喃-3-基酯(0.200g，83%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.91(br s,1H),7.81(br s,1H),7.33-7.27(m,2H),6.97(br t,2H),5.96(br s,1H),5.56(s,1H),4.15-4.06(m,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.22(br s,3H),1.25(s,3H),1.18(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 444.2[M+H]+.
實施例367
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸苄基酯
Figure 106107199-A0202-12-0395-1051
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、苯甲醇(56.0μL，0.544mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸苄基酯(0.200g，91%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.89(br s,1H),7.77(br s,1H),7.42-7.27(m,8H),6.95(br t,2H),5.31(s,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 422.2[M+H]+.
實施例368
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-甲氧基乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0395-1052
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、2-甲氧基乙醇(42.8μL，0.544mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-甲氧基乙酯(0.190g，90%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.88(br s,1H),7.77(br d,1H),7.30(dd,2H),6.95(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.42(dd,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.69-3.65(m,2H),3.40(s,3H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 412.1[M+Na]+.
實施例369
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2,3-二羥基丙酯
Figure 106107199-A0202-12-0396-1053
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(188mg，0.567mmol)、2,2-二甲基-1,3-二氧環戊基-4-甲醇(82.5mg，0.624mmol)、EDCI‧HCl(163mg，0.851mmol)、DMAP(139mg，1.13mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=80%)，得到黃色膠體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2,3-二羥基丙酯(124mg，544%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.86(br s,1H),7.74(br d,1H),7.33-7.27(m,2H),6.96(t,2H),6.10-5.85(br,1H),4.51-4.38(m,4H),4.36-4.26(m,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 406.1[M+H]+.
實施例370
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-氧環丁烷-3-基酯
Figure 106107199-A0202-12-0397-1054
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、3-氧環丁醇(3-oxetanol，34.0μL，0.544mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-氧環丁烷-3-基酯(0.190g，90%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.89(br s,1H),7.77(br s,1H),7.34-7.29(m,2H),6.96(br t,2H),5.97(br s,1H),5.61(quint,1H),4.97(dd,2H),4.73(dd,2H),4.01(d,1H),3.93(d,1H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 388.6[M+H]+.
實施例371
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-(3-甲基氧環丁烷-3-基)甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0397-1055
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、3-甲基-3-氧環丁烷甲醇(54.0μL，0.544mmol)、EDCI‧ HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-(3-甲基氧環丁烷-3-基)甲酯(0.210g，98%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.87(br s,1H),7.75(br s,1H),7.33-7.29(m,2H),6.96(br t,2H),5.94(br s,1H),4.59(d,2H),4.43(d,2H),4.34(s,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.21(br s,3H),1.39(s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 416.7[M+H]+.
實施例372
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酯
Figure 106107199-A0202-12-0398-1056
取4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-(3-甲基氧環丁烷-3-基)甲酯(50.0mg，0.120mmol)於二氯甲烷(5.0mL)的溶液和三氟化硼二乙醚(boron trifluoride diethyl etherate)進行反應，待反應混合物在0℃至-10℃攪拌3小時且處理後，加入三甲基胺(4.50μL)後處理，殘餘物以乙酸乙酯萃取，以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酯(16.0mg，3.1%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.86(br s,1H),7.75(br s,1H),7.32(dd,2H),6.96(br t,2H),6.10-5.80(br, 1H),4.41(d,1H),4.36(d,1H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.61(d,2H),3.55(d,2H),2.21(br s,3H),0.86(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 434.2[M+H]+.
實施例373
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸環丁酯
Figure 106107199-A0202-12-0399-1057
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、環丁醇(43.0μL，0.544mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸環丁酯(0.180g，86%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.85(br s,1H),7.74(br s,1H),7.30(dd,2H),6.96(br t,2H),5.94(br s,1H),5.16(quint,1H),4.01(d,1H),3.93(d,1H),2.45-2.38(m,3H),2.38-2.10(m,4H),1.87-1.80(m,1H),1.73-1.61(m,1H)；LC-MS(ESI)m/z 386.2[M+H]+.
實施例374
4-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure 106107199-A0202-12-0400-1058
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.200g，0.604mmol)、1-Boc-4-羥基哌啶(0.120g，0.604mmol)、EDCI‧HCl(0.230g，1.33mmol)、DMAP(0.160g，1.33mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到4-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.290g，93%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.85(br s,1H),7.75(br s,1H),7.31(dd,2H),6.96(br t,2H),5.16-5.10(m,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.78-3.72(br,2H),3.34-3.28(m,2H),2.22(br s,3H),1.94-1.89(m,2H),1.73-1.62(m,2H),1.46(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 537.3[M+Na]+.
實施例375
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸哌啶-4-基酯
Figure 106107199-A0202-12-0400-1059
取4-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.230g)和TFA(5.00mL)於二氯甲烷(10.0mL)的溶液，在室溫下 攪拌3小時後，於反應混合物中加入飽和NaHCO3(aq)調整pH值至8以上，並以二氯甲烷萃取，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸哌啶-4-基酯(0.170g，92%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.86(br s,1H),7.75(br s,1H),7.32(dd,2H),6.97(br t.2H),5.96(br s,1H),5.18-5.14(m,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.22-3.19(m,2H),3.01-2.97(m,2H),2.22(br s,3H),2.17-2.07(m,2H),1.89-1.85(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 415.2[M+H]+.
實施例376
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0401-1060
步驟1.2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙醇之合成
Figure 106107199-A0202-12-0401-1061
取2-氯乙醇(0.190mL，2.86mmol)於乙腈(5.0mL)的溶液、4,4-二氟哌啶(0.300g，1.90mmol)和K2CO3(0.290g，2.09mmol)進行反應，待反應混合物在80℃下攪拌16小時且處理後，殘餘物不須純化直接用於下一步驟(59.0mg，粗產率 19%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 3.70(dd,2H),2.77-2.75(m,4H),2.73-2.68(m,2H),2.15-2.06(m,4H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酯之合成
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.110g，0.357mmol)、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙醇(59.0mg，0.357mmol)、EDCI‧HCl(0.130g，0.660mmol)、DMAP(89.3mg，0.730mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-90%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酯。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.85(br s,1H),7.73(br s,1H),7.31(dd,2H),6.96(br t,2H),6.05-5.83(br,1H),4.43-4.37(m,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.77(t,2H),2.65-2.62(m,4H),2.21(br s,3H),2.02-1.92(m,4H)；LC-MS(ESI)m/z 479.6[M+H]+.
實施例377
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0402-1062
步驟1.2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙醇之合成
Figure 106107199-A0202-12-0403-1063
取2-氯乙醇(0.420mL，6.27mmol)於DMF(5mL)的溶液、3,3-二氟吡咯啶(0.300g，2.09mmol)和K2CO3(0.320g，2.30mmol)進行反應，待反應混合物在80℃下攪拌16小時且處理後，殘餘物不須純化直接用於下一步驟(0.220g，粗產率70%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 3.83-3.60(m,4H),3.24-3.14(m,1H),3.10-3.00(m,1H),2.90-2.80(m,1H),2.50-2.30(m,3H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙酯之合成
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙醇(98.6mg，0.652mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.20mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙酯(73.6mg，29%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.84(br s,1H),7.73(br s,1H),7.33-7.29(m,2H),6.95(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.41-4.37(m,2H),4.00(d,1H),3.96(d,1H),3.02(t,2H),2.87-2.83(m,4H),2.32-2.19(m,5H)；LC-MS(ESI)m/z 465.1[M+H]+.
實施例378
3-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}氧基)氮雜環丁-1-羧酸叔丁酯
Figure 106107199-A0202-12-0404-1064
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、3-羥基氮雜環丁-1-羧酸叔丁酯(94.1mg，0.544mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.20mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到3-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}氧基)氮雜環丁-1-羧酸叔丁酯(0.240g，91%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.87(br s,1H),7.75(br d,1H),7.30(dd,2H),6.96(br t,2H),6.05-5.93(br,1H),5.34-5.27(m,1H),4.34-4.28(m,2H),4.04-3.89(m,4H),2.21(br s,3H),1.44(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 509.2[M+Na]+.
實施例379
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸氮雜環丁-3-基酯
Figure 106107199-A0202-12-0404-1065
取3-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}氧基)氮雜環丁-1-羧酸叔丁酯(0.310g)和TFA(5.0mL)於二氯甲烷(10.0mL)的溶液，在室溫 下攪拌3小時後，於反應混合物中加入飽和NaHCO3(aq)調整pH至8以上，並以二氯甲烷萃取，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸氮雜環丁-3-基酯(0.220g，89%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.88(br s,1H),7.77(br s,1H),7.33-7.29(m,2H),6.96(br t,2H),5.47-5.42(m,1H),4.03-3.90(m,4H),3.79-3.75(m,2H),2.18(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 387.2[M+H]+.
實施例380
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-甲基氮雜環丁-3-基酯
Figure 106107199-A0202-12-0405-1066
步驟1.1-甲基氮雜環丁-3-醇之合成
Figure 106107199-A0202-12-0405-1067
於甲胺(0.700mL，0.0160mmol)於甲醇(5.0mL)的溶液，加入2-(氯甲基)環氧乙烷(2-(chloromethyl)oxirane，1.26mL，0.0160mmol)，反應混合物在室溫下攪拌16小時後移除溶劑，殘餘物不須純化直接用於下一步驟。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 3.96-3.91(m,1H),3.63-3.53(m,2H),2.61-2.54(m,2H),2.39(s,3H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-甲基氮雜環丁-3-基酯之合成
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.120g，0.362mmol)、1-甲基雜環丁-3-醇(34.7mg，0.398mmol)、EDCI‧HCl(0.140g，0.604mmol)、DMAP(97.3mg，0.797mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由製備型薄層層析板(preparative thin layer chromatography plates)純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，二氯甲烷：乙酸乙酯：正己烷=1：1：2)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-甲基氮雜環丁-3-基酯(57.7g，40%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.87(br s.1H),7.75(br s,1H),7.33-7.29(m,2H),6.96(br t,2H),5.95(br s,1H),5.31(s,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.80-3.70(m,2H),2.87-2.71(m,2H),2.36(s,3H),2.21(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 423.1[M+Na]+.
實施例381
3-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}氧基)-1,1-二甲基氮雜環丁鎓(3-({4-[2-(4-Fluorophenyl)-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-methylbenzoyl}oxy)-1,1-dimethylazetidinium)
Figure 106107199-A0202-12-0406-1068
取4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸氮雜環丁-3-基酯(azetidin-3-yl 4-[2-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-methylbenzoate，80.0mg，0.207mmol)於二氯甲烷(5.0mL)的溶液、碘甲烷(14.0μL，0.228mmol)和N,N-二異丙基 乙基胺(38.0μL，0.228mmol)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌4小時且處理後，殘餘物不須純化，得到3-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}氧基)-1,1-二甲基氮雜環丁鎓(8.20mg，10%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.88(br s,1H),7.76(br s,1H),7.35-7.29(m,2H),6.97-6.93(m,2H),5.68-5.63(m,1H),5.18-5.14(m,2H),4.63-4.58(m,2H),4.02-3.89(m,2H),3.58-3.56(m,6H),2.20(br s,3H).LC-MS(ESI)m/z 416.1[M+H]+.
實施例382
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-叔丁基氮雜環丁-3-基酯
Figure 106107199-A0202-12-0407-1069
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、1-叔丁基氮雜環丁-3-醇(77.2mg，0.598mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.20mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-叔丁基氮雜環丁-3-基酯(0.220g，92%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.85(br s,1H),7.74(br d,1H),7.31-7.27(m,2H),6.96(br t,2H),5.30-5.28(m,1H),4.02-3.86(m,4H),3.54(br s,2H),2.20(br s,3H),1.15(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 443.7[M+H]+.
實施例383
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-(氧環丁烷-3-基)氮雜環丁-3-基酯
Figure 106107199-A0202-12-0408-1070
步驟1.1-(氧環丁烷-3-基)氮雜環丁-3-醇之合成
Figure 106107199-A0202-12-0408-1071
取氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽(0.200g，1.83mmol)、3-氧環丁酮(71.0μL，1.22mmol)和4Å分子篩(0.600g)於二氯甲烷(10.0mL)的溶液，在室溫下攪拌4小時後，於前述反應中加入NaBH(OAc)3(0.520g，2.43mmol)，待反應混合物在室溫下攪拌16小時後，沉澱物通過矽藻土墊過濾，濾液以乙酸乙酯稀釋並再次過濾，殘餘物不須純化直接用於下一步驟(0.115g，粗產率49%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 4.76-4.69(m,2H),4.52-4.46(m,3H),3.81(quint,1H),3.66(dd,2H),3.17(dd,2H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-(氧環丁烷-3-基)氮雜環丁-3-基酯
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.260g，0.809mmol)、1-(氧環丁烷-3-基)氮雜環丁-3-醇(0.115g，0.891mmol)、EDCI‧HCl(0.300g，1.57mmol)、DMAP(0.210g，1.73mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由製備型薄 層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，甲醇/二氯甲烷=10%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-(氧環丁烷-3-基)氮雜環丁-3-基酯(0.160g，46%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.87(br s,1H),7.75(br s,1H),7.33-7.29(m,2H),6.96(br t,2H),5.30-5.27(m,1H),4.71(t,2H),4.53(t,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.86-3.79(m,3H),3.29(dd,2H),2.11(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 443.1[M+H]+.
實施例384
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(3-甲基氧環丁烷-3-基)甲氧基]-2-側氧基乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0409-1072
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.499mmol)、(3-甲基氧環丁烷-3-基)甲醇(50.0μL，0.499mmol)、EDCI‧HCl(0.190g，0.990mmol)、DMAP(0.130g，1.09mmol)和二氯甲烷(5,0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(3-甲基氧環丁烷-3-基)甲氧基]-2-側氧基乙酯(0.160g，72%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.29(dd,2H),6.97 (br s,2H),6.80-6.18(br,3H),6.08-5.45(br,1H),4.60(s,2H),4.51(d,2H),4.39(d,2H),4.27(s,2H),3.99(d,1H),3.88(d,1H),2.33-1.81(br,3H),1.26(s,3H).
實施例385
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0410-1073
步驟1.2-[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]乙醇之合成
Figure 106107199-A0202-12-0410-1074
取(3R)-3-甲氧基吡咯啶鹽酸鹽(282mg，2.05mmol)、2-溴乙醇(0.145mL，2.05mmol)和羰酸鉀(566mg，4.10mmol)於乙腈(8.0mL)的溶液，在室溫下攪拌18小時後，將溶液過濾並以二氯甲烷洗，將濾液濃縮並在真空下乾燥，得到無色油狀的2-[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]乙醇(308mg，理論產率)，不須純化直接用於下一步驟。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 3.95-3.90(m,1H),3.63(dd,2H),3.27(s,3H),2.80-2.72(m,2H),2.67-2.63(m,3H),2.56-2.50(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.85-1.79(m,1H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]乙酯之合成
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(189mg，0.572mmol)、2-[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]乙醇(83.1mg，0.572mmol)、DMAP(105mg，0.858mmol)、EDCI‧HCl(164mg，0.858mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時後濃縮，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(2.0mm矽膠於玻璃載板上，甲醇/乙酸乙酯=5%)，得到淡黃色膠體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]乙酯(134mg，51%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.86(br s,1H),7.80-7.70(br,1H),7.32-7.29(m,2H),6.95(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.41(t,2H),4.00(d,1H),3.93-3.89(m,2H),3.28(s,3H),2.83-2.77(m,4H),2.68(dd,1H),2.54(dd,1H),2.19(br s,3H),2.08-2.03(m,1H),1.84-1.78(m,1H)；LC-MS(ESI)m/z 459.3[M+H]+.
實施例386
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0411-1075
步驟1.2-[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]乙醇之合成
Figure 106107199-A0202-12-0411-1076
取(3S)-3甲氧基吡咯啶鹽酸鹽(282mg，2.05mmol)、2-溴乙醇(0.145mL，2.05mmol)和羰酸鉀(566mg，4.10mmol)於乙腈(8.0mL)的溶液，在室溫下攪拌18小時後，將溶液過濾並以二氯甲烷洗，將濾液濃縮並在真空下乾燥，得到無色油狀的2-[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]乙醇(313mg，理論產率)，不須純化直接用於下一步驟。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 3.95-3.90(m,1H),3.63(dd,2H),3.27(s,3H),2.80-2.72(m,2H),2.67-2.63(m,3H),2.56-2.50(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.85-1.79(m,1H)；LC-MS(ESI)m/z 146.2[M+H]+.
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]乙酯之合成
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(189mg，0.572mmol)、2-[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]乙醇(83.1mg，0.572mmol)、DMAP(105mg，0.858mmol)、EDCI‧HCl(164mg，0.858mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時後濃縮，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(2.0mm矽膠於玻璃載板上，甲醇/乙酸乙酯=5%)，得到淡黃色膠體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]乙酯(117mg，45%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.86(br s,1H),7.74(br s,1H),7.30(dd,2H),6.96(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.41(t,2H),4.00(d,1H),3.94-3.90(m,2H),3.28(s,3H),2.85-2.76(m,4H),2.67(dd,1H),2.55(dd,1H),2.20(br s,3H),2.10-2.01(m,1H),1.86-1.78(m,1H)；LC-MS(ESI)m/z 459.3[M+H]+.
實施例387
雙{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸}辛-1,8-二基酯(Octane-1,8-diyl bis{4-[2-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-methylbenzoate})
Figure 106107199-A0202-12-0413-1077
於4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(289mg，0.872mmol)於DMF(1.0mL)的溶液，加入K2CO3(145mg，1.05mmol)和1,6-二溴己烷(106mg，0.436mmol)，反應在60℃下攪拌20小時後冷卻至室溫，溶液以水終止反應並以乙酸乙酯萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40% 0-80%)，得到白色發泡體的雙{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸}辛-1,8-二基酯(269mg，40%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.85(br s,2H),7.74(br s,2H),7.31(dd,4H),6.95(br t,4H),6.10-5.70(br,2H),4.25(t,4H),4.01(d,2H),3.92(d,2H),2.19(br s,6H),1.73-1.68(m,4H),1.36-1.26(m,8H)；LC-MS(ESI)m/z 773.3[M+H]+.
實施例388
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-(吡啶-3-基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0413-1078
 化合物513
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、3-吡啶甲基甲醇(3-pyridylmethylcarbinol，93.0μL，0.816mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-(吡啶-3-基)乙酯(0.220g，95%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.68(s,1H),8.56(br s,1H),7.87(s,1H),7.76(br d,1H),7.71(d,1H),7.33-7.28(m,4H),6.95(br t,2H),6.09(q,1H),5.94(br s,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.20(br s,3H),1.66(d,3H)；LC-MS(ESI)m/z 437.1[M+H]+.
實施例389
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-(吡啶-4-基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0414-1079
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、4-吡啶甲基甲醇(80.4μL，0.816mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-60%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-(吡啶-4-基)乙酯(0.190g，80%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.59(br d,2H),7.90(br s,1H),7.79(br d,1H),7.34-7.28(m,5H),6.96(br t,2H),6.02(q,1H),5.96(br s,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.22(br s,3H),1.61(d,3H)；LC-MS(ESI)m/z 437.1[M+H]+. 實施例390
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-4-基)丙-2-酯
Figure 106107199-A0202-12-0415-1080
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、2-(4-吡啶)-2-丙醇(74.6mg，0.544mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-60%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-4-基)丙-2-酯(83.5mg，34%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.56(d,2H),7.85(br s,1H),7.73(br s,1H),7.33(dd,2H),7.29-7.24(m,2H),6.98(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.02(d,1H),3.92(d,1H),2.21(br s,3H),1.83(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 451.1[M+H]+.
實施例319
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸吡啶-3-基酯
Figure 106107199-A0202-12-0416-1081
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、3-吡啶醇(3-pyridinol，51.7μL，0.544mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-60%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸吡啶-3-基酯(0.206g，93%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.53-8.50(m,2H),8.04(br s,1H),7.91(br s,1H),7.55(d,1H),7.39-7.32(m,3H),6.98(br t,2H),4.02(d,1H),3.94(d,1H),2.26(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 408.9[M+H]+.
實施例392
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸吡啶-2-基酯
Figure 106107199-A0202-12-0416-1082
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、2-吡啶醇(51.7μL，0.544mmol)、EDCI‧HCl(0.210g， 1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸吡啶-2-基酯(93.8mg，42%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.44(d,1H),8.05(br s,1H),7.94(br s,1H),7.83(t,1H),7.32(dd,2H),7.28-7.25(m,1H),7.17(d,1H),6.97(br t,2H),4.02(d,1H),3.94(d,1H),2.23(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 409.2[M+H]+.
實施例393
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸吡啶-4-基酯
Figure 106107199-A0202-12-0417-1083
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.174g，0.530mmol)、2-吡啶醇(50.0mg，0.530mmol)、EDCI‧HCl(0.200g，1.05mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸吡啶-4-基酯(0.129g，60%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.66(d,2H),8.01(br s,1H),7.91(br s,1H),7.34(dd,2H),7.19(d,2H),6.98(br t,2H),4.02(d,1H),3.94(d,1H),2.26(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 409.3[M+H]+.
實施例394
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-4-甲基吡啶-3-基酯
Figure 106107199-A0202-12-0418-1084
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(126mg，0.380mmol)、3-羥基-4-甲基吡啶(41.5mg，0.380mmol)、EDCI‧HCl(109mg，0.570mmol)和二氯甲烷(3.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌18小時且處理後，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=60%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-4-甲基吡啶-3-基酯(102mg，63%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.39(d,1H),8.35(s,1H),8.05(br s,1H),7.93(br d,1H),7.35(dd,2H),7.22(d,1H),6.99(t,2H),6.10-5.90(br,1H),4.03(d,1H),3.94(d,1H),2.26(br s,3H),2.23(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 423.1[M+H]+.
實施例395
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-6-甲基吡啶-3-基酯
Figure 106107199-A0202-12-0418-1085
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(122mg，0.368mmol)、5-羥基-2-甲基吡啶(40.2mg，0.368mmol)、EDCI‧HCl(106mg，0.552mmol)和二氯甲烷(3.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌18小時且處理後，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=60%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-6-甲基吡啶-3-基酯(114mg，74%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.36(d,1H),8.02(br s,1H),7.91(br d,1H),7.43(dd,1H),7.34(dd,2H),7.21(d,1H),6.98(t,2H),6.10-5.90(br,1H),4.02(d,1H),3.94(d,1H),2.58(s,3H),2.25(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 423.2[M+H]+.
實施例396
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-5-甲基吡啶-3-基酯
Figure 106107199-A0202-12-0419-1086
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(126mg，0.380mmol)、3-羥基-5-甲基吡啶(41.5mg，0.380mmol)、DMAP(69.6mg，0.570mmol)、EDCI‧HCl(109mg，0.570mmol)和二氯甲烷(3.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=60%)，得到白色發泡體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-5-甲基吡啶-3- 基酯(104mg，65%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.35(s,1H),8.30(d,1H),8.02(br s,1H),7.90(br d,1H),7.36-7.32(m,3H),6.98(t,2H),6.10-5.90(br,1H),4.02(d,1H),3.94(d,1H),2.38(s,3H),2.25(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 423.2[M+H]+.
實施例397
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-氟吡啶-3-基酯
Figure 106107199-A0202-12-0420-1087
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(124mg，0.374mmol)、2-氟-3-羥基吡啶(42.3mg，0.374mmol)、DMAP(68.5mg，0.561mmol)、EDCI‧HCl(108mg，0.561mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌18小時且處理後，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=60%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-氟吡啶-3-基酯(108mg，68%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.11(d,1H),8.03(br s,1H),7.90(br d,1H),7.67(dd,1H),7.34(dd,2H),7.27-7.24(m,1H),6.99(br t,2H),6.10-5.90(br,1H),4.02(d,1H),3.94(d,1H),2.26(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 449.2[M+Na]+.
實施例398
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-6-氟吡啶-3-基酯
Figure 106107199-A0202-12-0420-1088
 化合物523
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(124mg，0.374mmol)、6-氟-3-羥基吡啶(42.3mg，0.374mmol)、DMAP(68.5mg，0.561mmol)、EDCI‧HCl(108mg，0.561mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌18小時且處理後，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=60%)，得到白色發泡體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-6-氟吡啶-3-基酯(87.5mg，55%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.09(s,1H),8.02(br s,1H),7.90(br d,1H),7.67-7.62(m,1H),7.34(dd,2H),7.01-6.96(m,3H),6.10-5.90(br,1H),4.02(d,1H),3.94(d,1H),2.26(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 449.1[M+Na]+.
實施例399
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-5-氟吡啶-3-基酯
Figure 106107199-A0202-12-0421-1089
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(115mg，0.347mmol)、3-氟-5-羥基吡啶(39.2mg，0.347mmol)、DMAP(63.6mg，0.521mmol)、EDCI‧HCl(99.8mg，0.521mmol)和二氯甲烷(3.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌18小時且處理後，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=60%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-5-氟吡啶-3-基酯 (89.5mg，60%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.42(d,1H),8.37(s,1H),8.02(br s,1H),7.90(br d,1H),7.40-7.32(m,3H),6.98(t,2H),6.10-5.90(br,1H),4.02(d,1H),3.94(d,1H),2.26(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 427.2[M+H]+.
實施例400
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-5-氯吡啶-3-基酯
Figure 106107199-A0202-12-0422-1090
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(97.4mg，0.294mmol)、5-氯-3-羥基吡啶(38.1mg，0.294mmol)、EDCI‧HCl(84.5mg，0.441mmol)和二氯甲烷(3.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌18小時且處理後，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=50%)，得到無色膠體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-5-氯吡啶-3-基酯(46.1mg，35%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.50(d,1H),8.41(d,1H),8.01(br s,1H),7.90(br d,1H),7.62(s,1H),7.36-7.32(m,2H),6.98(t,2H),6.10-5.90(br,1H),4.03(d,1H),3.94(d,1H),2.26(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 443.2[M+H]+.
實施例401
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-6-氯吡唍-3-基酯
Figure 106107199-A0202-12-0422-1091
 化合物526
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(112mg，0.338mmol)、2-氯-5-羥基吡啶(43.8mg，0.338mmol)、DMAP(41.3mg，0.338mmol)、EDCI‧HCl(97.2mg，0.507mmol)和二氯甲烷(3.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=40%)，得到白色發泡體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-6-氯吡啶-3-基酯(93.1mg，62%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.29(d,1H),8.02(br s,1H),7.89(br d,1H),7.54(dd,1H),7.39(d,1H),7.34(dd,2H),6.98(t,2H),6.10-5.90(br,1H),4.02(d,1H),3.94(d,1H),2.26(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 465.1[M+Na]+.
實施例402
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-氯吡啶-3-基酯
Figure 106107199-A0202-12-0423-1092
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(135mg，0.407mmol)、2-氯-3-羥基吡啶(52.8mg，0.407mmol)、DMAP(74.6mg，0.611mmol)、EDCI‧HCl(116mg，0.611mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌18小時且處理後，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=50%)，得到淡米色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-氯吡啶-3-基 酯(89.4mg，50%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.33(dd,1H),8.06(br s,1H),7.94(br d,1H),7.61(dd,1H),7.37-7.31(m,3H),6.99(t,2H),6.10-5.90(br,1H),4.03(d,1H),3.94(d,1H),2.27(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 443.1[M+H]+.
實施例403
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-3-基酯
Figure 106107199-A0202-12-0424-1093
步驟1.2-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-3-醇之合成
Figure 106107199-A0202-12-0424-1094
取3-吡啶醇(0.500g，5.26mmol)於苯(40.0mL)的溶液，與嗎啉(0.550mL，6.31mmol)和聚甲醛(paraformaldehyde，0.440mL，6.31mmol)進行反應，待反應混合物在80℃下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到2-(嗎啉-4-基甲酯)吡啶-3-醇(0.950g，93%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.02(d,1H),7.13-7.07(m,2H),3.92(s,2H),3.77(br s,4H),2.63(br s,4H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-3-基酯之合成
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、2-(嗎啉-4-基甲酯)吡啶-3-醇(0.110g，0.544mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g、1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-75%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-3-基酯(68.7mg，25%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.49(dd,1H),8.03(br s,1H),7.92(br d,1H),7.47(dd,1H),7.37-7.30(m,3H),6.98(br t,2H),4.02(d,1H),3.95(d,1H),3.65(s,2H),3.34(br s,4H),2.34-2.20(m,7H)；LC-MS(ESI)m/z 508.2[M+H]+.
實施例404
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-5-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基酯
Figure 106107199-A0202-12-0425-1095
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(110mg，0.332mmol)、5-(嗎啉-4-基)吡啶-3-醇(59.8mg，0.332mmol)、EDCI‧HCl(95.5mg，0.498mmol)和二氯甲烷(3.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌18小時且處理後，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/二氯甲烷=20%)，得到淡黃色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-5-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基酯(57.4mg，35%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.06(s,1H),8.02(br s,1H),7.89(br s,1H),7.37-7.32(m,3H),698(t,2H),6.66(d,1H),6.10-5.90(br,1H),4.02(d,1H),3.94(d,1H),3.83(dd,4H),3.49(dd,4H),2.24(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 494.1[M+H]+.
實施例405
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基酯
Figure 106107199-A0202-12-0426-1096
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(121mg，0.365mmol)、6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-醇(65.8mg，0.365mmol)、DMAP(66.9mg，0.548mmol)、EDCI‧HCl(105mg，0.548mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌18小時且處理後，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=70%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基酯(48.2mg，27%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.20(d,1H),8.02-8.00(m,2H),7.90(br s,1H),7.34(dd,2H),7.00-6.96(m,3H),6.10-5.90(br,1H),4.02(d,1H),3.94(d,1H),3.86(dd,4H),3.21(dd,4H),2.25(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 494.2[M+H]+.
實施例406
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-2-基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0427-1097
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、2-吡啶乙醇(61.0μL，0.544mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-2-基)乙酯(0.190g，80%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.55(d,1H),7.80(br s,1H),7.68(br s,1H),7.61(t,1H),7.32-7.27(m,2H),7.21-7.13(m,2H),6.95(t,2H),4.66(t,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.21(t,2H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 437.1[M+H]+.
實施例407
吡啶-3-羧酸-2-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}氧基)乙酯(2-({4-[2-(4-Fluorophenyl)-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-methylbenzoyl}oxy)ethyl pyridine-3-carboxylate)
Figure 106107199-A0202-12-0427-1098
 化合物533
步驟1.吡啶-3-羰基氯化物(pyridine-3-carbonyl chloride)之合成
Figure 106107199-A0202-12-0428-1099
取菸鹼酸(nicotinic acid，0.220g)於SOCl2(5.0mL)的溶液進行反應，反應在55℃下攪拌3小時且處理後，殘餘物不須純化直接用於下一步驟(0.300g，粗產率99%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 9.17(s,1H),8.96(d,1H),8.64(d,1H),7.91-7.87(m,1H).
步驟2.吡啶-3-羧酸-2-氯乙基酯
Figure 106107199-A0202-12-0428-1100
取吡啶-3-氯化羰基(0.280g，1.57mmol)於吡啶(10.0mL)的溶液和2-氯乙醇(0.210mL，3.15mmol)進行反應，待反應在100℃下攪拌3小時且處理後，殘餘物不須純化直接用於下一步驟(82.8mg，粗產率29%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.29(s,1H),8.87-8.86(m,1H),8.50(br d,1H),7.59(dd,1H),4.65-4.62(m,2H),3.85-3.82(m,2H).
步驟3.吡啶-3-羧酸-2-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}氧基)乙酯之合成
依照標準方法L，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.148g，0.450mmol)、吡啶-3-羧酸-2-氯乙基酯(82.8mg，0.450mmol)、 K2CO3(68.0g，0.490mmol)和DMF(5.0mL)進行反應，待反應混合物在80℃下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到吡啶-3-羧酸-2-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}氧基)乙酯(0.110g，51%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.22(s,1H),8.79-8.78(m,1H),8.29(d,1H),7.87(br s,1H),7.75(br s,1H),7.42-7.38(m,1H),7.32-7.29(m,2H),6.95(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.66-4.62(m,4H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 481.1[M+H]+.
實施例408
吡啶-4-羧酸-2-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}氧基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0429-733
步驟1.吡啶-4-羧酸-2-羥基乙酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0429-734
取2-溴乙醇(0.380mL，5.36mmol)於DMF(10.0mL)的溶液、異菸鹼酸(0.600g，4.87mmol)和K2CO3(0.740g，5.36mmol)進行反應，待反應混合物在60℃下攪拌16小時且處理後，殘餘不須純化直接用於下一步驟(0.350g，粗產率 43%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.80-8.77(m,2H),7.87-7.84(m,2H),4.52-4.49(m,4H),3.99(dd,1H).
步驟2.吡啶-4-羧酸-2-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}氧基)乙酯之合成
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、2-吡啶-4-羧酸-2-羥基乙酯(90.8mg，0.544mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-70%)，得到吡啶-4-羧酸-2-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}氧基)乙酯(0.168g，64%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.78(dd,2H),7.86(br s,1H),7.83(dd,2H),7.75(br s,1H),7.32-7.27(m,2H),6.95(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.67-4.61(m,4H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 481.1[M+H]+.
實施例409
吡啶-2-羧酸-2-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}氧基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0430-735
步驟1.吡啶-2-羧酸-2-羥基乙酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0431-737
取2-溴乙醇(0.380mL，5.36mmol)於DMF(10.0mL)的溶液、吡啶羧酸(picolinic acid，0.600g，4.87mmol)和K2CO3(0.740g，5.36mmol)進行反應，待反應混合物在60℃下攪拌16小時且處理後，殘餘物不須純化直接用於下一步驟(0.160g，粗產物20%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.73(d,1H),8.17(d,1H),7.87(t,1H),7.53-7.47(m,1H),4.53-4.52(m,2H),4.01-3.99(m,2H).
步驟2.吡啶-2-羧酸-2-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}氧基)乙酯之合成
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、吡啶-2-羧酸-2-羥基乙酯(90.8mg，0.544mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(10.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-60%)，得到吡啶-2-羧酸-2-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}氧基)乙酯(0.106g，46%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.77(br d,1H),8.12(d,1H),7.87-7.82(m,2H),7.75(br s,1H),7.50(dd,1H),7.31-7.25(m,3H),6.94(br t,2H),4.75-4.72(m,2H),4.65-4.62(m,2H),3.99(d,1H),3.91(d,1H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 503.1[M+Na]+.
實施例410
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-4-基甲氧基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0432-738
步驟1.2-(吡啶-4-基甲氧基)乙醇的合成
Figure 106107199-A0202-12-0432-739
取乙二醇(0.490g，7.91mmol)於THF(10.0mL)的溶液、4-(溴甲基)吡啶(0.200g，0.790mmol)和氫化納(47.4mg，1.19mmol)進行反應，待反應混合物在80℃下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-100%)，得到2-(吡啶-4-基甲氧基)乙醇(42.6mg，35%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.58(br s,2H),7.28(br s,2H),4.59(br s,2H),3.83-3.81(m,2H),3.66-3.64(m,2H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-4-基甲氧基)乙酯之合成
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(92.1mg，0.278mmol)、2-(吡啶-4-基甲氧基)乙醇(42.6mg，0.278mmol)、EDCI‧HCl(0.110g，0.556mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在 室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-90%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-4-基甲氧基)乙酯(10.5mg，8%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.55(br s,2H),7.88(br s,1H),7.76(br s,1H),7.33-7.30(m,2H),7.29-7.30(m,2H),6.97(br t,2H),4.59(s,2H),4.48(br s,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.80(br s,2H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 467.1[M+H]+.
實施例411
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-2-基甲氧基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0433-741
步驟1.2-(吡啶-2-基甲氧基)乙醇之合成
Figure 106107199-A0202-12-0433-742
取乙二醇(0.130mL，2.37mmol)於THF(5.0mL)的溶液、2-(溴甲基)吡啶(0.300g，1.19mmol)和氫化納(71.1mg，1.78mmol)進行反應，待反應混合物在80℃下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-70%)，得到2-(吡啶-2-基甲氧基)乙醇(0.110g，61/%)。 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.57(d,1H),7.70(t,1H),7.36(d,1H),7.24-7.20(m,1H),4.71(s,2H),3.82-3.79(m,2H),3.76-3.73(m,2H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-2-基甲氧基)乙酯之合成
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.21g，0.653mmol)、2-(吡啶-2-基甲氧基)乙醇(0.110g，0.719mmol)、EDCI‧HCl(0.240g，1.27mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=60%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-2-基甲氧基)乙酯(38.2mg，13%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.54(d,1H),7.87(br s,1H),7.77(br s,1H),7.63(t,1H),7.42(d,1H),7.32-7.29(m,2H),7.18(dd,1H),6.95(br t,2H),5.96(br s,1H),4.71(s,2H),4.49-4.47(m,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.89-3.85(m,2H),2.19(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 467.7[M+H]+.
實施例412
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-3-基甲氧基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0434-743
步驟1.2-(吡啶-3-基甲氧基)乙醇之合成
Figure 106107199-A0202-12-0435-744
取乙二醇(0.130mL，2.37mmol)於THF(10.0mL)的溶液、3-(溴甲基)吡啶(0.300g，1.18mmol)和氫化納(71.1mg，1.78mmol)進行反應，待反應混合物在80℃下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-100%)，得到2-(吡啶-3-基甲氧基)乙醇(61.3mg，19%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.58(s,1H),8.55(d,1H),7.70(d,1H),7.30(dd,1H),4.58(s,2H),3.80-3.77(m,2H),3.64-3.61(m,2H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-3-基甲氧基)乙酯之合成
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.130g，0.393mmol)、2-(吡啶-3-基甲氧基)乙醇(61.3mg，0.393mmol)、EDCI‧HCl(0.150g，0.785mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-90%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-3-基甲氧基)乙酯。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.58(s,1H),8.54(br d,1H),7.87(br s,1H),7.75(br s,1H),7.67(d,1H),7.31(dd,2H),7.26-7.23(m,1H),6.95(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.59(s,2H),4.46(dd,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.79(dd,2H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 467.2[M+H]+.
實施例413
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-3-基氧基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0436-745
步驟1.2-(吡啶-3-基氧基)乙醇之合成
Figure 106107199-A0202-12-0436-746
取乙二醇(1.90mL，3.41mmol)、3-溴吡啶(0.180mL，1.90mmol)、CuCl2(12.8mg，0.0900mmol)和K2CO3(0.790g，5.70mmol)的溶液進行反應，待反應混合物在130℃下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，甲醇/二氯甲烷=10%)，得到2-(吡啶-3-基氧基)乙醇(67.7mg，26%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.33(br s,1H),8.24(br t,1H),7.24-7.22(m,2H),4.14(dd,2H),3.99(dd,2H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-3-基氧基)乙酯之合成
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.160g，0.487mmol)、2-(吡啶-3-基氧基)乙醇(67.7mg，0.487mmol)、EDCI‧HCl(0.190g，0.967mmol)、DMAP(0.130g，1.06mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由製備型薄層層析 板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=50%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-3-基氧基)乙酯(0.168g，77%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.35(br s,1H),8.25(br s,1H),7.86(br s,1H),7.76(br s,1H),7.30(dd,2H),7.24-7.20(m,2H),6.95(br t,2H),5.94(br s,1H),4.67-4.62(m,2H),4.33-4.31(m,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 453.2[M+H]+.
實施例414
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-2-基氧基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0437-747
步驟1.2-(吡啶-2-基氧基)乙醇之合成
Figure 106107199-A0202-12-0437-748
取乙二醇(3.80mL，6.84mmol)、2-溴吡啶(0.360mL，3.80mmol)、CuCl2(25.5mg，0.190mmol)和K2CO3(1.57g，11.4mmol)的溶液進行反應，待反應混合物在130℃下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，甲醇/二氯甲烷=10%)，得到2-(吡啶-2-基氧基)乙醇 (60.6mg，12%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.11(d,1H),7.60(dd,1H),6.90(dd,1H),6.80(d,1H),4.48-4.45(m,2H),3.96-3.93(m,2H),3.84(br s,1H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-2-基氧基)乙酯之合成
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.140g，0.436mmol)、2-(吡啶-2-基氧基)乙醇(60.6mg，0.436mmol)、EDCI‧HCl(0.170g，0.871mmol)、DMAP(0.120g，0.950mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-2-基氧基)乙酯(0.168g，88%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.12(br d,1H),7.85(br s,1H),7.74(br s,1H),7.58(dd,1H),7.32-7.29(m,2H),6.95(br t,2H),6.87(dd,1H),6.76(d,1H),6.10-5.80(br s,1H),4.64-4.62(br,4H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.18(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 453.2[M+H]+.
實施例415
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-4-基氧基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0438-749
步驟1.2-(吡啶-4-基氧基)乙醇之合成
Figure 106107199-A0202-12-0439-750
取乙二醇(3.80mL，6.84mmol)、4-溴吡啶(0.360mL，3.80mmol)、CuCl2(20.7mg，0.150mmol)和K2CO3(1.28g，9.26mmol)的溶液進行反應，待反應混合物在130℃下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，甲醇/二氯甲烷=10%)，得到2-(吡啶-4-基氧基)乙醇(26.9mg，6%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.43(d,2H),6.83(d,2H),4.14(t,2H),4.00(t,2H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-4-基氧基)乙酯
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(64.0mg，0.193mmol)、2-(吡啶-4-基氧基)乙醇(26.9mg，0.193mmol)、EDCI‧HCl(74.2mg，0.387mmol)、DMAP(52.0mg，0.426mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=50%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-4-基氧基)乙酯(46.7mg，53%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.44(d,2H),7.86(br s,1H),7.75(br s,1H),7.30(dd,2H),6.95(br t,2H),6.83(d,2H),6.10-5.82(br,1H),4.67-4.62(m,2H),4.32(t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 453.1[M+H]+.
實施例416
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-5-(吡啶-2-基甲氧基)戊酯
Figure 106107199-A0202-12-0440-751
步驟1.[(5-溴戊基)氧基](叔丁基)二甲基矽烷
Figure 106107199-A0202-12-0440-752
取5-溴-1-戊醇(0.80mL，6.64mmol)、氯化叔丁基二甲基矽烷(1.20g，7.97mmol)和咪唑(0.542g，7.97mmol)於二氯甲烷(30mL)的溶液，在室溫下攪拌18小時後，溶液以1N的HCl(aq)洗，以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，得到無色油狀的[(5-溴戊基)氧基](叔丁基)二甲基矽烷(1.62g，87%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 3.61(t,2H),3.41(t,2H),1.87(quint,2H),1.57-1.48(m,4H),0.88(s,9H),0.05(s,6H).
步驟2.2-{[(5-{[叔丁基(二甲基)矽烷]氧基}戊基)氧基]甲基}吡啶之合成
Figure 106107199-A0202-12-0440-753
於吡啶-2-甲醇(194mg，1.78mmol)於THF(10mL)的溶液中，在0℃下加入60%氫化納(於礦物油中)(85.4mg，2.14mmol)，並攪拌30分鐘，接著加入溶於 THF(3.0mL)的[(5-溴戊基)氧基](叔丁基)二甲基矽烷(550mg，1.96mmol)溶液，反應在室溫下攪拌16小時後，混合物以水終止反應，並以二氯甲烷萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，得到黃色油狀的2-{[(5-{[叔丁基(二甲基)矽烷]氧基}戊基)氧基]甲基}吡啶(428mg，78%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.54(dd,1H),7.69(td,1H),7.44(d,1H),7.19-7.15(m,1H),4.62(s,2H),3.63-3.54(m,2H),3.41(t,2H),1.70-1.44(m,6H),0.88(s,9H),0.04(s,6H).
步驟3.5-(吡啶-2-基甲氧基)戊-1-醇之合成
Figure 106107199-A0202-12-0441-754
取2-{[(5-{[叔丁基(二甲基)矽烷]氧基}戊基)氧基]甲基}吡啶(0.428g，1.38mmol)於乙醇(5.0mL)的溶液和12M的HCl(aq)(0.50mL)，在室溫下攪拌3小時後濃縮，殘餘物以飽和NaHCO3(aq)處理並以二氯甲烷萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，粗產物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到無色油狀的5-(吡啶-2-基甲氧基)戊-1-醇(116mg，51%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.53(d,1H),7.69(td,1H),7.43(d,1H),7.19-7.15(m,1H),4.62(s,2H),3.65(t,2H),3.57(t,2H),1.73-1.44(m,6H).
步驟4.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-5-(吡啶-2-基甲氧基)戊酯之合成
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(175mg，0.528mmol)、5-(吡啶-2-基甲氧基)戊-1-醇(103mg，0.528mmol)、 EDCI‧HCl(152mg，0.791mmol)和二氯甲烷(3.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌18小時且處理後，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(2.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=60%)，得到淡黃色膠體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-5-(吡啶-2-基甲氧基)戊酯(72.7mg，27%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.54(d,1H),7.85(br s,1H),7.74(br s,1H),7.67(td,1H),7.42(d,1H),7.32-7.29(m,2H),7.18(dd,1H),6.95(br t,2H),6.05-5.80(br,1H),4.62(s,2H),4.28(t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.57(t,2H),2.19(br s,3H),1.80-1.67(m,4H),1.56-1.48(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 509.3[M+H]+.
實施例417
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(吡啶-3-基甲基)硫烷基]乙酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0442-755
步驟1.2-[(吡啶-3-基甲基)硫烷基]乙醇之合成
Figure 106107199-A0202-12-0442-756
取2-巰基乙醇(2-mercaptoethanol，0.143mL，2.08mmol)於DMF(5.0mL)的溶液、3-(溴甲基)吡啶(0.500g，1.98mmol)和Cs2CO3(0.680g，2.08mmol)進行反應，待反應混合物在60℃下攪拌4小時；在室溫下攪拌6小時且處理後，殘餘物藉由 製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=75%)，得到2-[(吡啶-3-基甲基)硫烷基]乙醇(50.0mg，17%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.51(s,1H),8.49-8.47(m,1H),7.70-7.68(m,1H),7.28-7.25(m,1H),3.73-3.70(m,4H),2.67-2.61(m,2H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(吡啶-3-基甲基)硫烷基]乙酯之合成
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.100g，0.297mmol)、2-[(吡啶-3-基甲基)硫烷基]乙醇(50.0mg，0.327mmol)、EDCI‧HCl(0.120g，0.604mmol)、DMAP(81.2mg，0.664mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(吡啶-3-基甲基)硫烷基]乙酯(93.3mg，64%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.55(s,1H),8.50(dd,1H),7.85(br s,1H),7.74(br d,1H),7.69(dd,2H),7.33-7.28(m,2H),7.27-7.21(m,1H),6.97(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),4.39(t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.78(s,2H),2.74(t,2H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 483.6[M+H]+.
實施例418
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(吡啶-2-基甲基)硫烷基]乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0444-757
步驟1.2-[(吡啶-2-基甲基)硫烷基]乙醇之合成
Figure 106107199-A0202-12-0444-758
取2-巰基乙醇(0.150mL，2.08mmol)於DMF(5.0mL)的溶液、2-(溴甲基)吡啶(0.500g，1.98mmol)和Cs2CO3(0.680g，2.08mmol)進行反應，待反應混合物在60℃下攪拌4小時；在室溫下攪拌6小時且處理後，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=75%)，得到2-[(吡啶-2-基甲基)硫烷基]乙醇(91.5mg，30%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.53(dd,1H),7.67(t,1H),7.29-7.25(m,1H),7.19(dd,1H),3.91(s,2H),3.86-3.82(m,2H),2.80-2.77(m,2H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(吡啶-2-基甲基)硫烷基]乙酯之合成
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、2-[(吡啶-2-基甲基)硫烷基]乙醇(91.5mg，0.598mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由製備型薄 層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=60%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(吡啶-2-基甲基)硫烷基]乙酯(0.148g，57%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.52(dd,1H),7.86(br s,1H),7.74(br s,1H),7.64(t,1H),7.36(d,1H),7.32-7.28(m,2H),7.16(dd,1H),6.95(br t,2H),4.38(t,2H),4.00(d,1H),3.94-3.85(m,3H),2.84(t,2H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 483.6[M+H]+.
實施例419
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(吡啶-4-基甲基)硫烷基]乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0445-759
步驟1.2-[(吡啶-4-基甲基)硫烷基]乙醇之合成
Figure 106107199-A0202-12-0445-760
取2-巰基乙醇(0.150mL，2.08mmol)於DMF(5.0mL)的溶液、4-(溴甲基)吡啶(0.500g，1.98mmol)和Cs2CO3(0.680g，2.08mmol)進行反應，待反應混合物在60℃下攪拌4小時；在室溫下攪拌6小時且處理後，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=80%)，得到2-[(吡啶-4-基甲 基)硫烷基]乙醇(61.0mg，20%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.55(dd,2H),7.27-7.26(m,2H),3.73-3.70(m,4H),2.63(t,2H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(吡啶-4-基甲基)硫烷基]乙酯之合成
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.120g，0.362mmol)、2-[(吡啶-4-基甲基)硫烷基]乙醇(61.0mg，0.398mmol)、EDCI‧HCl(0.140g，0.725mmol)、DMAP(97.4mg，0.797mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=50%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(吡啶-4-基甲基)硫烷基]乙酯(92.2mg，53%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.55(dd,2H),7.85(br s,1H),7.73(br s,1H),7.33-7.28(m,2H),7.27-7.26(m,2H),6.95(br t,2H),6.08-580(br,1H),4.39(t,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.72(s,2H),2.73(t,2H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 483.5[M+H]+.
實施例420
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-4-基硫烷基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0446-761
步驟1.2-(吡啶-4-基硫烷基)乙醇之合成
Figure 106107199-A0202-12-0447-762
取4-巰基吡啶(4-mercaptopyridine，0.300g，2.70mmol)於水(30.0mL)的溶液、2-氯乙醇(0.200mL，2.97mmol)和氫化納(0.300g，8.10mmol)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌1小時且處理後，殘餘物不須純化直接用於下一步驟(0.310g，粗產率74%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.42-8.38(m,2H),7.17-7.14(m,2H),3.90-3.87(m,2H),3.22-3.19(m,2H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-4-基硫烷基)乙酯之合成
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、2-(吡啶-4-基硫烷基)乙醇(84.0mg，0.544mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=60%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-4-基硫烷基)乙酯(0.180g，71%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.41(d,2H),7.81(br s,1H),7.68(br d,1H),7.31(dd,2H),7.20(d,2H),6.96(br t,2H),4.53-4.47(m,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.32(t,2H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 469.6[M+H]+.
實施例421
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-2-基硫烷基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0448-766
步驟1.2-(吡啶-2-基硫烷基)乙醇之合成
Figure 106107199-A0202-12-0448-767
取2-巰基吡啶(0.300g，2.70mmol)於水(30.0mL)的溶液、2-氯乙醇(0.200mL，2.97mmol)和氫化納(0.300g，8.10mmol)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌1小時且處理後，殘餘物不須純化直接用於下一步驟(0.360g，粗產率86%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.38-8.37(m,1H),7.51(t,1H),7.29(d,1H),7.04(dd,1H),3.97(t,2H),3.32(t,2H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-2-基硫烷基)乙酯
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、2-(吡啶-2-基硫烷基)乙醇(92.7mg，0.598mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-2-基硫烷基)乙酯(0.120g，47%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.39(d,2H),7.82(br s,1H),7.70(br d,1H),7.46(dd, 1H),7.33-7.28(m,2H),7.22-7.17(m,1H),7.04-6.93(m,3H),5.95(br s,1H),4.50(t,2H),4.00(d,1H),3.93(d,1H),3.54(t,2H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 469.5[M+H]+.
實施例422
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-3-基硫烷基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0449-769
步驟1.2-(吡啶-3-基硫烷基)乙醇之合成
Figure 106107199-A0202-12-0449-770
取3-巰基吡啶(39.0mg，0.350mmol)於水(5.0mL)的溶液、2-氯乙醇(26.0μL，0.386mmol)和氫化納(42.0mg，1.05mmol)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌1小時且處理後，殘餘物不須純化直接用於下一步驟(5.00mg，粗產率9%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.63(s,1H),8.46(d,1H),7.73(dd,1H),7.25-7.22(m,1H),3.80-3.76(m,2H),3.13(t,2H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-3-基硫烷基)乙酯之合成
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(10.7mg，0.0320mmol)、2-(吡啶-3-基硫烷基)乙醇(5.00mg，0.0320mmol)、 EDCI‧HCl(12.4mg，0.0640mmol)、DMAP(8.70mg，0.0710mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=30%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-3-基硫烷基)乙酯(15.0mg，99%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.65(br s,1H),8.42(br d,1H),7.77(br s,1H),7.72(br d,1H),7.67(br s,1H),7.33-7.28(m,2H),7.20-7.17(m,1H),6.98-6.94(m,2H),5.95(br s,1H),4.48-4.42(m,2H),3.99(d,1H),3.92(d,1H),3.28-3.23(m,2H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 469.1[M+H]+.
實施例423
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-4-基胺基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0450-771
步驟1.(2-羥基乙基)吡啶-4-基胺甲酸叔丁酯
Figure 106107199-A0202-12-0450-772
取2-[(吡啶-4-基)胺基]乙-1-醇(352mg，2.55mmol)和二碳酸二叔丁酯(429mg，2.55mmol)於乙醇(6.0mL)的溶液，在室溫下攪拌16小時後，溶液在減壓下濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷 =0-10%)，得到無色膠體的(2-羥基乙基)吡啶-4-基胺甲酸叔丁酯(209mg，34%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.21(d,2H),6.46(d,2H),4.54(br s,1H),4.27(t,2H),3.46(q,2H),1.49(s,9H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(叔丁氧基羰基)(吡啶-4-基)胺基]乙酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0451-773
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(163mg，0.492mmol)、(2-羥基乙基)吡啶-4-基胺甲酸叔丁酯(117mg，0.492mmol)、EDCI‧HCl(141mg，0.738mmol)和二氯甲烷(2.0mL)進行反應，反應混合物以二氯甲烷處理並以水洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(叔丁氧基羰基)(吡啶-4-基)胺基]乙酯，不須純化直接用於下一步驟。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.38(d,2H),7.22(dd,2H),6.94(t,2H),6.87(d,2H),6.00-5.80(br,1H),4.35(t,2H),4.14(t,2H),3.94(d,1H),3.86(d,1H),2.05(br s,3H),1.41(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 552.2[M+H]+.
步驟3.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-4-基胺基)乙酯之合成
取4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(叔丁氧基羰基)(吡啶-4-基)胺基]乙酯(0.492mmol)於三氟乙酸(2.50mL)和二氯甲烷(8.0mL)的 溶液，在室溫下攪拌8小時後，溶液在減壓下濃縮，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，甲醇/二氯甲烷=8%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-4-基胺基)乙酯(126mg，兩步驟57%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.19(d,2H),7.83(br s,1H),7.72(br s,1H),7.33-7.29(m,2H),6.96(br t,2H),6.49(d,2H),6.10-5.80(br,1H),4.65(br s,1H),4.48(t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.55(q,2H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 452.2[M+H]+.
實施例424
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-2-基胺基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0452-774
步驟1.(2-羥基乙基)吡啶-2-基胺甲酸叔丁酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0452-775
取2-[(吡啶-2-基)胺基]乙-1-醇(256mg，1.87mmol)、三乙胺(0.260mL，1.87mmol)和二碳酸二叔丁酯(556mg，1.97mmol)於二氯甲烷(10mL)的溶液，在室溫下攪拌16小時後，溶液以二氯甲烷稀釋並以水和食鹽水洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，到無色油狀的(2-羥基乙基)吡啶-2-基胺甲酸叔丁酯 (347mg，78%)，不須純化直接用於下一步驟。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.08(dd,1H),7.42-7.37(m,1H),6.59-6.57(m,1H),6.41(dd,1H),4.74(br s,1H),4.26(t,2H),3.63(q,2H),1.48(s,9H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(叔丁氧基羰基)(吡啶-2-基)胺基]乙酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0453-777
取4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(178mg，0.537mmol)於亞硫醯氯(2.0mL)的溶液，在80℃下攪拌40分鐘後，在減壓下移除亞硫醯氯得到醯氯中間體，不須純化直接用於下一步驟。於醯氯化合物(0.537mmol)於二氯甲烷(5.0mL)的溶液中，加入三乙胺(75.0μL，0.537mmol)和(2-羥基乙基)吡啶-2-基胺甲酸叔丁酯(128mg，0.537mmol)，在室溫下攪拌溶液8小時後，將反應混合物濃縮，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=70%)，得到淡棕色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(叔丁氧基羰基)(吡啶-2-基)胺基]乙酯(189mg，兩步驟64%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.36(d,1H),7.36(dd,1H),7.24-7.20(m,4H),7.03-7.00(m,1H),6.92(t,2H),6.67(d,1H),6.00-5.70(br,1H),4.37-4.31(m,4H),3.94(d,1H),3.86(d,1H),2.04(br s,3H),1.40(s,9H).
步驟3.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-2-基胺基)乙酯之合成
取4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(叔丁氧基羰基)(吡啶-2-基)胺基]乙酯(189mg，0.343mmol)於三氟乙酸(2.0mL)和二氯甲烷(8.0mL)的溶液，在室溫下攪拌5小時後，將溶液在減壓下濃縮，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，甲醇/二氯甲烷=5%)，得到黃色發泡體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-2-基胺基)乙酯(132mg，85%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.07(d,1H),7.84(br s,1H),7.74(br s,1H),7.41(dd,1H),7.32-7.29(m,2H),6.96(br t,2H),6.59(dd,1H),6.44(d,1H),6.10-5.80(br,1H),4.86(br s,1H),4.47(t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.70(q,2H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 452.2[M+H]+.
實施例425
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0454-778
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(147mg，0.444mmol)、2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙-1-醇(56.0mg，0.444mmol)、EDCI‧HCl(128mg，0.665mmol)、三乙胺(0.124mL，0.890mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌18小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到白色發泡體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(1-甲基-1H-咪 唑-5-基)乙酯(74.3mg，38%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.83(br s,1H),7.72(br s,1H),7.41(s,1H),7.32-7.28(m,2H),6.95(br t,2H),6.89(s,1H),6.10-5.80(br,1H),4.48(t,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.58(s,3H),2.99(t,2H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 440.2[M+H]+.
實施例426
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0455-779
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(158mg，0.477mmol)、2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇(60.2mg，0.477mmol)、EDCI‧HCl(119mg，0.621mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到黃色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酯(116mg，55%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.84(br s,1H),7.71(br s,1H),7.32-7.28(m,2H),6.97-6.93(m,3H),6.81(s,1H),6.10-5.80(br,1H),4.64(t,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.60(s,3H),3.11(t,2H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 440.2[M+H]+.
實施例427
4-[2-(3,4-二氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0456-780
步驟1.4-{[(3,4-二氟苯基)亞甲基]胺}-3-甲基苯甲酸乙酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0456-781
取4-胺基-3-甲基苯甲酸乙酯(0.706g，3.94mmol)和3,4-二氟苯甲醛(1.00mL，9.08mmol)於乙醇(10mL)的溶液，迴流加熱攪拌18小時後冷卻至室溫，粗產物以乙醚/正己烷(1：20)洗，得到橘色固體的4-{[(3,4-二氟苯基)亞甲基]胺}-3-甲基苯甲酸乙酯(0.986g，83%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.28(s,1H),7.91-7.81(m,3H),7.62-7.59(m,1H),7.31-7.27(m,1H),6.91(d,1H),4.38(q,2H),2.36(s,3H),1.40(t,3H).
步驟2.4-[2-(3,4-二氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸乙酯之合成
取4-{[(3,4-二氟苯基)亞甲基]胺}-3-甲基苯甲酸乙酯(511mg，1.68mmol)和2-巰乙酸(0.150mL，2.15mmol)於甲苯(15mL)的溶液，在100℃下攪拌18小時後，將溶液冷卻至室溫並以乙酸乙酯稀釋，有機層以10%NaOH(aq)和2N的HCl(aq)洗，以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到黃色膠體的4-[2-(3,4-二氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸乙酯(137mg，22%)。1HNMR(CDCl3,400MHz) δ 7.88(br s,1H),7.77(br s,1H),7.22(t,1H),7.07-6.99(m,2H),6.10-5.80(br,1H),4.33(q,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.20(br s,3H),1.37(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 378.2[M+H]+.
實施例428
4-{2-[4-氟-2,3,5,6-d4-苯基]-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0457-782
取4-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯(0.846g，5.12mmol)、無水Na2SO4(1.46g，10.2mmol)和4-氟苯甲醛-2,3,5,6-d4(0.722g，5.63mmol)於甲苯(30mL)的溶液迴流加熱24小時後，於反應混合物中加入2-巰乙酸(0.840mL，12.0mmol)並在100℃下攪拌16小時，接著將反應混合物冷卻至室溫並以乙酸乙酯稀釋，溶液以10%NaOH(aq)和3N的HCl(aq)洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到白色發泡體的4-{2-[4-氟-2,3,5,6-d4-苯基]-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸甲酯(0.503g，29%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.86(br s,1H),7.74(br d,1H),7.10-6.80(br,1H),6.10-5.80(br,1H),4.01(d,1H),3.93(d,1H),3.87(s,3H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 350.1[M+H]+.
實施例429
4-{2-[4-氟-2,3,5,6-d4-苯基]-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸
Figure 106107199-A0202-12-0458-783
取4-{2-[4-氟-2,3,5,6-d4-苯基]-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸甲酯(0.498g，1.43mmol)於10%NaOH(aq)(8.0mL)和甲醇(25mL)的溶液，在室溫下攪拌2小時後，在減壓下移除甲醇，殘餘物以2N的HCl(aq)酸化並以乙酸乙酯萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，得到膠體的4-{2-[4-氟-2,3,5,6-d4-苯基]-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.407g，85%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.89(br s,1H),7.77(br s,1H),7.10-6.80(br,1H),6.10-5.80(br,1H),4.02(d,1H),3.94(d,1H),2.21(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 336.2[M+H]+.
實施例430
4-{2-[4-氟-2,3,5,6-d4-苯基]-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0458-784
依照標準方法G，使用4-{2-[4-氟-2,3,5,6-d4-苯基]-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(187mg，0.558mmol)、乙醇(0.50mL)、DMAP(136mg，1.12mmol)、EDCI‧HCl(160mg，0.836mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時候濃縮，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(2.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=30%)，得到白色發泡體的4-{2-[4- 氟-2,3,5,6-d4-苯基]-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸乙酯(153mg，75%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.86(br s,1H),7.74(br d,1H),7.10-6.70(br,1H),6.10-5.80(br,1H),4.32(q,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.17(br s,3H),1.35(t,2H)；LC-MS(ESI)m/z 364.2[M+H]+.
實施例431
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-2-d1-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸
Figure 106107199-A0202-12-0459-786
步驟1.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-2-d1-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸甲酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0459-787
取4-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯(390mg，2.36mmol)、無水Na2SO4(503mg，3.54mmol)和4-氟苯甲醛-d1(325mg，2.60mmol)於甲苯(10mL)的溶液迴流加熱18小時後，於反應混合物中加入2-巰乙酸(0.296mL，4.24mmol)並在90-100℃下攪拌18小時，接著將反應混合物冷卻至室溫並以乙酸乙酯稀釋，溶液以10%NaOH(aq)洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到淡黃色 發泡體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-2-d1-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸甲酯(152mg，19%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.86(br s,1H),7.73(br s,1H),7.30(dd,2H),6.95(br t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.87(s,3H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 347.1[M+H]+.
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-2-d1-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸之合成
取4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-2-d1-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸甲酯(125mg，0.361mmol)於10%NaOH(aq)(1.0mL)和甲醇(5.0mL)的溶液，在室溫下攪拌2小時後，在減壓下移除甲醇，殘餘物以2N的HCl(aq)酸化並以乙酸乙酯萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯=100%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-2-d1-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(101mg，84%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.86(br s,1H),7.74(br s,1H),7.30(dd,2H),6.95(br t,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.18(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 355.1[M+Na]+.
實施例432
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-2-d1-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0460-788
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-2-d1-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(90.0mg，0.271mmol)、乙醇(0.20mL)、DMAP(59.6mg，0.488mmol)、EDCI‧HCl(77.9mg，0.406mmol)和二氯甲烷(3.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌8小時後濃縮，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃 載板上，乙酸乙酯/正己烷=30%)，得到白色發泡體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-2-d1-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸乙酯(69.5mg，71%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.86(br s,1H),7.74(br s,1H),7.32-7.29(m,2H),6.95(br t,2H),4.33(q,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.19(br s,3H),1.35(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 361.2[M+H]+.
實施例433
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基酯
Figure 106107199-A0202-12-0461-789
步驟1.5-(苄氧基)-2-(甲氧基甲基)吡啶之合成
Figure 106107199-A0202-12-0461-790
於(5-(苄氧基)吡啶-2-基)甲醇(0.300g，1.39mmol)於THF(10.0mL)的溶液中，加入氫化鈉(40.0mg，1.67mmol)，反應混合物在0℃下攪拌3分鐘後，加入碘甲烷(96.0μL，1.53mmol)並在室溫下攪拌3小時，反應混合物以乙酸乙酯萃取，以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到5-(苄氧基)-2-(甲氧基甲基)吡啶(0.270g， 85%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.33(s,1H),7.44-7.31(m,6H),7.27-7.25(m,1H),5.10(s,2H),4.52(s,2H),3.44(s,3H).
步驟2.6-(甲氧基甲基)吡啶-3-醇之合成
Figure 106107199-A0202-12-0462-791
取5-(苄氧基)-2-(甲氧基甲基)吡啶(0.270g)於甲醇(20.0mL)中，加入10%鈀碳催化劑(palladium on carbon)，混合物在氫氣氣氛下於室溫攪拌1小時，待反應完後，過濾並濃縮溶液得到產物，不須純化直接用於下一步驟(0.160g，粗產率96%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.22(br s,1H),7.34(d,1H),7.27(d,1H),4.53(s,2H),3.44(s,3H).
步驟3.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基酯之合成
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、6-(甲氧基甲基)吡啶-3-醇(75.7mg，0.544mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基酯(0.172g，70%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.43(s,1H),8.03(br s,1H),7.91(br d,1H),7.56(d,1H),7.49(d,1H),7.36-7.32(m,2H),6.98(br t,2H),4.60(s,2H),4.02(d,1H),3.94(d,1H),3.49(s,3H),2.25(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 453.2[M+H]+.
實施例434
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0463-792
取4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、O-(四氫-2H-哌喃-2-基)羥基胺(63.6mg，0.544mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.09mmol)和二氯甲烷(5.0mL)的溶液進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-60%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)苯甲醯胺(0.210g，90%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.74(s,1H),7.56(br s,1H),7.43(br s,1H),7.32-7.28(m,2H),6.96(br t,2H),5.93(br s,1H),5.02(br s,1H),4.02-3.89(m,4H),2.20(br s,3H),1.89-1.77(m,4H),1.69-1.59(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 453.2[M+Na]+.
實施例435
N-乙氧基-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0463-793
取4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、O-乙基羥基胺(53.0mg，0.544mmol)、EDCI‧HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.09mmol)和二氯甲烷(5.0mL)的溶液進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-70%)，得到N-乙氧基-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯胺(0.177g，87%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.13(br s,1H),7.46(br s,1H),7.30-7.27(m,3H),6.94(br t,2H),6.10-5.73(br,1H),4.02-3.97(m,3H),3.90(d,1H),2.15(br s,3H),1.27(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 375.2[M+H]+.
實施例436
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯硫代羧酸-S-乙酯(S-Ethyl 4-[2-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-methylbenzenecarbothioate)
Figure 106107199-A0202-12-0464-794
步驟1.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯氯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0464-795
取4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.200g)於二氯甲烷(10.0mL)和SOCl2(8.0mL)的溶液進行反應，待反應在室溫下攪拌1小時且處理後，殘餘物不須純化直接用於下一步驟(0.210g，粗產率99%)。
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯硫代羧酸-S-乙酯之合成
使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯氯(0.210g，0.602mmol)、乙硫醇(30.0μL，0.401mmol)、1-甲基咪唑(50.0μL，0.620mmol)、K2CO3(0.100g，0.720mmol)和乙腈(10.0mL)的溶液進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯硫代羧酸-S-乙酯(0.160g，71%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.77(br s,1H),7.66(br d,1H),7.31(dd,2H),6.96(br t,2H),5.94(br s,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.03(q,2H),2.21(br s,3H),1.25(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 376.1[M+H]+.
實施例437
4-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}胺磺醯基)苯甲酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0465-1597
步驟1.4-胺磺醯基苯甲酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0466-797
取4-胺基磺醯基苯甲酸(558mg，2.77mmol)於濃HCl(aq)(0.50mL)的溶液和二乙二醇甲基醚(3.0mL)，在100℃下攪拌20小時後冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋並以水洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-80%)，得到無色膠體的4-胺磺醯基苯甲酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(199mg，24%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.18(d,2H),7.99(d,2H),5.01(s,2H),4.52(dd,2H),3.85(dd,2H),3.69(dd,2H),3.58(dd,2H),3.38(s,3H).
步驟2.4-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}胺磺醯基)苯甲酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯之合成
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(156mg，0.471mmol)、DMAP(115mg，0.942mmol)、EDCI‧HCl(135mg，0.706mmol)、4-胺磺醯基苯甲酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(143mg，0.471mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到白色固體的4-({4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲醯基}胺磺醯基)苯甲酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(228mg，79%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 9.50(br s,1H),8.20-8.13(m,4H),7.42(br,2H),7.31-7.28(m,2H),6.91(br t,2H),6.10-5.70 (br,1H),4.51(dd,2H),4.10(br s,2H),3.82(dd,2H),3.69-3.66(m,2H),3.57-3.54(m,2H),3.34(s,3H),2.13(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 617.2[M+H]+.
實施例438
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0467-799
步驟1.2-甲氧基乙磺酸鈉之合成
Figure 106107199-A0202-12-0467-800
取2-氯乙基甲基醚(1.01g，10.7mmol)和Na2SO3(1.42g，11.2mmol)於水(5.0mL)的溶液，迴流加熱攪拌20小時後，將溶液冷卻至室溫並濃縮，得到白色固體的2-甲氧基乙磺酸鈉(2.33g，理論產率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 3.53(t,2H),3.37(s,3H),2.70(t,2H).
步驟2.2-甲氧基乙磺醯氯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0467-801
取2-甲氧基乙磺酸鈉(0.998g，2.11mmol)於POCl3(3.0mL)的溶液，在110℃下攪拌8小時；在室溫下攪拌16小時後，將溶液倒入冰水中並以乙酸乙酯萃取，合 併有機層以MgsO4(s)乾燥、過濾並濃縮，得到無色油狀的2-甲氧基乙磺醯氯(2.13g，理論產率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 3.97-3.95(m,4H),3.43(s,3H).
步驟3.2-甲氧基乙磺醯胺之合成
Figure 106107199-A0202-12-0468-802
取2-甲氧基乙磺醯氯(2.13g，2.11mmol)於水(15mL)和28%NH3(aq)(10mL)的溶液，在室溫下攪拌5小時後，溶液以乙酸乙酯萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥；過濾並濃縮，得到黃色油狀的2-甲氧基乙磺醯胺(65.9mg，8%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 4.89(br s,2H),3.85(t,2H),3.41(s,3H),3.36(t,2H).
步驟4.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-3-甲基苯甲醯胺之合成
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(134mg，0.405mmol)、DMAP(124mg，1.01mmol)、EDCI‧HCl(140mg，0.729mmol)、2-甲氧基乙磺醯胺(56.4mg，0.405mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)，得到白色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-3-甲基苯甲醯胺(142mg，77%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 12.02(br s,1H),7.71(br s,1H),7.59(br s,1H),7.48(dd,2H),7.09(br t,2H),6.60-6.10(br s,1H),4.07(d,1H),3.91(d,1H),3.71(br s,4H),3.10(s,3H),2.13(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 475.2[M+Na]+.
實施例439
4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺醯基}-3-甲基苯甲醯胺
Figure 106107199-A0202-12-0469-803
步驟1.1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷之合成
Figure 106107199-A0202-12-0469-804
取二乙二醇單甲基醚(0.698g，5.81mmol)於THF(10mL)的溶液，在0℃下加入三苯膦(triphenylphosphine，1.53g，5.83mol)和四溴化碳(1.93g，5.81mol)，待反應在室溫下攪拌16小時後，以飽和NaHCO3(aq)終止反應並以二氯甲烷萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由快速層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=20%)，得到黃色液體的1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 3.81(t,2H),3.68-3.65(m,2H),3.57-3.54(m,2H),3.48(t,2H),3.39(s,3H).
步驟2.2-(2-甲氧基乙氧基)乙磺醯胺之合成
Figure 106107199-A0202-12-0469-806
取1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(0.520g，2.86mmol)和Na2SO3(360g，2.86mmol)於水(3.0mL)的溶液，迴流加熱攪拌20小時後，將溶液冷卻至室溫並濃 縮，得到黃色固體的2-(2-甲氧基乙氧基)乙磺醯胺鈉(sodium 2-(2-methoxyethoxy)ethanesulfonate)。取2-(2-甲氧基乙氧基)乙磺醯胺鈉(0.998g，2.11mmol)於POCl3(3.0mL)的溶液，在110℃下攪拌6小時；在室溫下攪拌16小時後，將溶液緩慢倒入冰鹽水中並以二氯甲烷萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，得到棕色油狀的2-(2-甲氧基乙氧基)乙磺醯氯，接著將2-(2-甲氧基乙氧基)乙磺醯氯在水(10mL)和28%NH3(aq)(10mL)於室溫下攪拌8小時後濃縮，殘餘物以水處理並以乙酸乙酯萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，得到棕色油狀的2-(2-甲氧基乙氧基)乙磺醯胺(118mg，23%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 5.21(br s,2H),3.97(dd,2H),3.69-3.67(m,2H),3.56-3.54(m,2H),3.38(s,3H),3.34(dd,2H).
步驟3.4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺醯基}-3-甲基苯甲醯胺之合成
依照標準方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(127mg，0.383mmol)、DMAP(93.6mg，0.766mmol)、EDCI‧HCl(117mg，0.610mmol)、2-(2-甲氧基乙氧基)乙磺醯胺(70.2mg，0.383mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-10%)，得到米色固體的4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-N-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺醯基}-3-甲基苯甲醯胺(163mg，54%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.90-9.40(br,1H),7.69(br s,1H),7.56(br s,1H),7.32-7.27(m,2H),6.95(br t,2H),6.10-5.80(br,1H),3.99(d,1H),3.94-3.89(m,3H),3.68(br t,2H),3.53(br t,2H),3.32(br t,2H),3.13(s,3H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 519.2[M+Na]+.
實施例440
2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0471-807
步驟1.2,2,2-三氟-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙酮之合成
Figure 106107199-A0202-12-0471-808
於3-甲基-4-硝基苯甲酸乙酯(1.58g，7.55mmol)於二氯甲烷(30mL)的溶液，在-78℃下加入(三氟甲基)三甲基矽烷(1.56mL，10.6mmol)和1.0M四丁基氟化銨(0.22mL，0.22mmol)，待反應緩慢回至室溫並攪拌18小時後，以水和食鹽水洗，以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮得到殘餘物，接著將粗醯(crude ether)在1,4-二噁烷(6.0mL)和12M的HCl(aq)(3.0mL)中攪拌4小時後，溶液以水處理並以乙酸乙酯萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到黃色固體的2,2,2-三氟-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙酮(0.665g，37%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.05-8.04(m,3H),2.67(s,3H).
步驟2.1-(4-胺基-3-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮之合成
Figure 106107199-A0202-12-0472-809
於2,2,2-三氟-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙酮(0.647g，2.78mmol)於乙醇(12mL)的溶液中，在室溫下加入鐵粉(0.775g，13.9mmol)和乙酸(5.0mL)，待反應迴流加熱18小時後冷卻至室溫，將反應混合物通過矽藻土過濾，濾液在減壓下濃縮得到殘餘物，殘餘物以飽和NaHCO3(aq)處理並以二氯甲烷萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，得到黃色固體的1-(4-胺基-3-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮(0.447g，79%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.81-7.78(m,2H),6.67(d,1H),4.38(br s,2H),2.20(s,3H).
步驟3.1-(4-胺基-3-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙醇之合成
Figure 106107199-A0202-12-0472-810
於1-(4-胺基-3-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮(0.200g，0.985mmol)於2-丙醇(3.0mL)的溶液中，在室溫下加入氫硼化鈉(sodium borohydride，56.2mg，1.49mmol)，待溶液攪拌6小時後，以飽和NaHCO3(aq)終止反應，並以二氯甲烷萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，得到黃色固體的1-(4-胺基-3-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙醇(0.193g，96%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.14-7.11(m,2H),6.68(d,1H),4.87(q,1H),3.73(br s,2H),2.45(br s,1H),2.18(s,3H).
步驟4.2,2,2-三氟-1-(4-{[(4-氟苯基)亞甲基]胺}-3-甲基苯基)乙醇之合成
Figure 106107199-A0202-12-0473-811
取1-(4-胺基-3-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙醇(0.193g，0.941mmol)和4-氟苯甲醛(0.111mL，1.04mmol)於甲苯(6.0mL)的溶液，迴流加熱攪拌8小時後濃縮，得到固體的2,2,2-三氟-1-(4-{[(4-氟苯基)亞甲基]胺}-3-甲基苯基)乙醇(0.255g，87%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.32(s,1H),7.94-7.90(m,2H),7.32-7.30(m,2H),7.17(t,2H),6.92(d,1H),5.00(q,1H),2.75-2.60(br,1H),2.36(s,3H).
步驟5.2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮之合成
取2,2,2-三氟-1-(4-{[(4-氟苯基)亞甲基]胺}-3-甲基苯基)乙醇(234mg，0.752mmol)和2-巰乙酸(68.0μL，0.974mmol)於甲苯(10mL)的溶液，在100℃下攪拌18小時後，將溶液冷卻至室溫並以乙酸乙酯稀釋，有機層以10%NaOH(aq)洗，以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-70%)，得到黃色發泡體的2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮(48.3mg，17%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.32-7.25(m,3H),7.25-7.00(br,1H),6.97(br t,2H),6.10-5.70(br,1H),4.92-4.89(m,1H),4.02(d,1H),3.91(d,1H),2.70(br s,1H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 408.1[M+Na]+.
實施例441
{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0474-812
步驟1.(4-胺基-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0474-813
取4-胺基-間-甲酚(1.40g，11.4mmol)、碳酸鉀(1.73g，12.5mmol)和溴乙酸乙酯(2.09g，12.5mmol)於丙酮(20mL)的溶液，迴流加熱攪拌3小時後冷卻至室溫，將反應混合物濃縮並以水處理，溶液以二氯甲烷萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並在減壓下濃縮得到殘餘物，殘餘物藉由combi-flash管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到棕色油狀的(4-胺基-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯(0.256g，12%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 6.70(d,1H),6.65-6.58(m,2H),4.53(s,2H),4.26(q,2H),3.39(br s,2H),2.14(s,3H),1.28(t,3H).
步驟2.{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸乙酯之合成
依照標準方法A，使用(4-胺基-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯(0.256g，1.33mmol)、4-氟苯甲醛(0.220mL，2.06mmol)、Na2SO4(0.188g，1.33mmol)、2-巰乙酸(0.170mL，2.44mmol)和甲苯(15mL)進行反應，第一步迴流加熱4小時；第二步18小時。待處理完後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到黃色膠體的{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷 -3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸乙酯(0.201g，37%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.31-7.28(m,2H),6.97(br s,2H),6.90-6.30(br,3H),6.10-5.60(br,1H),4.52(s,2H),4.24(q,2H),4.00(d,1H),3.89(d,1H),2.30-1.80(br,3H),1.26(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 412.2[M+Na]+.
實施例442
{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸氧環丁烷-3-基酯(Oxetan-3-yl{4-[2-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-methylphenoxy}acetate)
Figure 106107199-A0202-12-0475-814
於{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸(139mg，0.385mmol)於二氯甲烷(5.0mL)的溶液，在室溫下加入DMAP(70.6mg，0.578mmol)、3-羥基氧環丁烷(3-hydroxyoxetane，36μL，0.578mmol)和EDCI‧HCl(111mg，0.578mmol)。待反應混合物攪拌18小時後，以二氯甲烷稀釋並以2N的HCl(aq)洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=30%)，得到白色發泡體的{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸氧環丁烷-3-基酯(114mg，71%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.30(dd,2H),6.97(br t,2H),6.90-6.30(br,3H),6.10-5.60(br,1H),5.53(quint,1H),4.90(t,2H),4.64-4.60(m,2H), 4.59(s,2H),4.00(d,1H),3.89(d,1H),2.40-1.80(br,3H)；LC-MS(ESI)m/z 440.1[M+Na]+.
實施例443
{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸-2-(嗎啉-4-基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0476-815
取{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸(135mg，0.374mmol)於二氯甲烷(5.0mL)的溶液，在室溫下加入DMAP(68.7mg，0.563mmol)、4-(2-羥基乙基)嗎啉(58.8mg，0.448mmol)和EDCI‧HCl(108mg，0.563mmol)，待反應混合物攪拌18小時後濃縮得到殘餘物，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，甲醇/二氯甲烷=8%)，得到無色膠體的{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸-2-(嗎啉-4-基)乙酯(117mg，66%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.30(dd,2H),6.97(br t,2H),6.90-6.20(br,3H),6.10-5.50(br,1H),4.55(s,2H),4.31(t,2H),4.00(d,1H),3.88(d,1H),3.68-3.62(m,4H),2.61(t,2H),2.46(dd,4H),2.40-1.80(br,3H)；LC-MS(ESI)m/z 475.2[M+H]+.
實施例444
{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸丙-2-酯
Figure 106107199-A0202-12-0477-817
取{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸(118mg，0.327mmol)於二氯甲烷(5.0mL)的溶液，在室溫下加入DMAP(59.8mg，0.490mmol)、2-丙醇(0.50mL)和EDCI‧HCl(93.9mg，0.490mmol)，待反應混合物攪拌16小時後，以二氯甲烷稀釋並以2N的HCl(aq)洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=40%)，得到無色膠體的{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸丙-2-酯(93.4mg，71%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.31-7.28(m,2H),6.96(br s,2H),6.90-6.30(br,3H),6.10-5.60(br,1H),5.10(quint,1H),4.49(s,2H),4.00(d,1H),3.89(d,1H),2.35-1.80(br,3H),1.24(d,6H)；LC-MS(ESI)m/z 426.2[M+Na]+.
實施例445
{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸吡啶-3-基甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0477-818
取4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸(128mg，0.354mmol)於二氯甲烷(5.0mL)的溶液中，在室溫下加入DMAP(64.9mg，0.531mmol)、3-(羥基甲基)吡啶(38.7mg，0.354mmol)和EDCI‧HCl(102mg，0.531mmol)，待反應混合物攪拌16小時後，以二氯甲烷稀釋並以水洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=90%)，得到白色發泡體的{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸吡啶-3-基甲酯(112mg，70%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.60-8.59(m,2H),7.63(d,1H),7.31-7.28(m,3H),6.97(br s,2H),6.90-6.30(br,3H),6.10-5.50(br,1H),5.23(s,2H),4.58(s,2H),4.00(d,1H),3.89(d,1H),2.30-1.80(br,3H)；LC-MS(ESI)m/z 453.2[M+H]+.
實施例446
{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸-2-(二甲基胺)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0478-819
依照標準方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸(0.180g，0.499mmol)、2-(二甲基胺)乙醇(50.0μL，0.499mmol)、EDCI‧HCl(0.190g，1.00mmol)、DMAP(0.130g，1.09mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=0-20%)，得到{4-[2-(4-氟苯基)-4-側 氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸-2-(二甲基胺)乙酯(24.0mg，11%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.29(dd,2H),6.96(br t,2H),6.83-6.23(br,2H),6.17-5.51(br,1H),4.55(s,2H),4.27(t,2H),3.99(d,1H),3.87(d,1H),2.55(t,2H),2.40-1.75(br,9H)；LC-MS(ESI)m/z 433.2[M+H]+.
實施例447
{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸-2-(乙醯氧基)乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0479-820
步驟1.乙酸-2-羥基乙酯(2-hydroxyethyl acetate)之合成
Figure 106107199-A0202-12-0479-821
取乙酸(0.140mL，2.42mmol)、乙二醇(0.270mL，4.83mmol)和H2SO4催化劑的溶液進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時後，殘餘物以乙酸乙酯萃取，以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，得到乙酸-2-羥基乙酯，不須純化直接用於下一步驟(0.120g，粗產率47%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 4.21-4.19(m,2H),3.82(br t,2H),2.10(s,3H).
步驟2.{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸-2-(乙醯氧基)乙酯之合成
依照標準方法G，使用{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸(0.370g，1.05mmol)、乙酸-2-羥基乙酯(0.120g，1.15mmol)、EDCI‧HCl(0.390g，2.05mmol)、DMAP(0.280g，2.25mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，待反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸-2-(乙醯氧基)乙酯(0.250g，55%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.32-7.27(m,2H),6.97(br t,2H),6.91-6.27(br,2H),6.11-5.50(br,1H),4.56(s,2H),4.40-4.31(m,2H),4.29-4.26(m,2H),4.00(d,1H),3.88(d,1H),2.40-1.80(m,6H)；LC-MS(ESI)m/z 448.3[M+H]+.
實施例448
2-(4-氟苯基)-3-(4-羥基-2-甲基苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0480-823
取4-胺基-3-甲基酚(0.658g，5.34mmol)、無水Na2SO4(0.912g，6.42mmol)和4-氟苯甲醛(0.688mL，6.42mmol)於甲苯(20mL)的溶液，在70℃下攪拌3小時後，於反應混合物中加入2-巰乙酸(0.670mL，9.60mmol)並在90℃下攪拌16小時，將反應混合物冷卻至室溫並以乙酸乙酯稀釋，溶液以飽和NaHCO3(aq)洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-60%)，得到淡棕色固體的2-(4-氟苯基)-3-(4-羥基-2-甲基苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.812g，50%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 9.41(br s,1H),7.44(br s,2H),7.10(br s,2H),6.70-6.10(br,3H),5.90-5.80(br,1H),4.03(d,1H),3.82(d,1H),2.20-1.70(br,3H)；LC-MS(ESI)m/z 304.1[M+H]+.
實施例449
3-(5-氟-4-羥基-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0481-824
取4-胺基-2-氟-5-甲基酚(0.219g，1.55mmol)、無水Na2SO4(0.330g，2.33mmol)和4-氟苯甲醛(0.183mL，1.71mmol)於甲苯(10mL)的溶液，在70℃下攪拌3小時，接著於反應混合物中加入2-巰乙酸(0.200mL，2.87mmol)並在90℃下攪拌16小時後，將反應混合物冷卻至室溫並以乙酸乙酯稀釋，溶液以飽和NaHCO3(aq)洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(2.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=50%)，得到白色固體的3-(5-氟-4-羥基-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.181g，36%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.31-7.27(m,2H),6.99(br s,2H),6.69(br s,1H),6.20-5.60(br,1H),5.78(br s,1H),4.00(d,1H),3.90(d,1H),2.20-1.70(br,3H)；LC-MS(ESI)m/z 322.1[M+H]+.
實施例450
2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(1,3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0482-825
取2-(4-氟苯基)-3-(4-羥基-2-甲基苯基)噻唑烷-4-酮(80.0mg，0.267mmol)於DMF(5.0mL)的溶液，與4-(氯甲基)噻唑(56.1mg，0.267mmol)和K2CO3(50.0mg，0.290mmol)進行反應，待反應混合物在100℃下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=30%)，得到2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(1,3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮(34.0mg，32%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.81(s,1H),7.34(s,1H),7.32-7.28(m,2H),7.17-6.20(br,4H),6.11-5.49(br,1H),5.17(s,2H),4.00(d,1H),3.89(d,1H),2.38-1.80(br,3H).LC-MS(ESI)m/z 401.1[M+H]+.
實施例451
4-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}丁酸乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0482-826
依照標準方法L，使用2-(4-氟苯基)-3-(4-羥基-2-甲基苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(80.0mg，0.264mmol)、4-溴丁酸乙酯(31.0μL，0.290mmol)和K2CO3(40.1mg，0.290mmol)進行反應，待反應混合物在80℃下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到 4-{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}丁酸乙酯(81.7mg，74%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.32-7.28(m,2H),6.97(br s,2H),6.79-6.21(m,2H),6.10-5.50(br,1H),4.12(q,2H),3.99(d,1H),3.94-3.86(m,3H),2.45(t,2H),2.30-1.70(m,5H),1.24(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 418.2[M+H]+.
實施例452
2-(4-氟苯基)-3-{2-甲基-4-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯基}-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0483-827
依照標準方法L，使用2-(4-氟苯基)-3-(4-羥基-2-甲基苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(80.0mg，0.264mmol)、3-溴-2-甲基丙-1-烯(32.0μL，0.316mmol)和K2CO3(40.1mg，0.290mmol)進行反應，待反應混合物在80℃下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到2-(4-氟苯基)-3-{2-甲基-4-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯基}-1,3-噻唑烷-4-酮(65.1mg，69%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.30(dd,2H),6.97(br s,2H),6.82-6.21(br,2H),6.13-5.52(br,1H),5.03(s,1H),4.95(s,1H),4.32(s,2H),4.00(d,1H),3.89(d,1H),2.30-1.58(m,6H)；LC-MS(ESI)m/z 358.2[M+H]+.
實施例453
2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(戊-2-炔-1-基氧基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0484-828
依照標準方法L，使用2-(4-氟苯基)-3-(4-羥基-2-甲基苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(80.0mg，0.264mmol)、1-溴戊-2-炔(32.0μL，0.316mmol)和K2CO3(40.1mg，0.290mmol)進行反應，待反應混合物在80℃下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(戊-2-炔-1-基氧基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮(58.9mg，61%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.30(dd,2H),6.97(br s,2H),6.85-6.22(br,3H),6.18-5.50(br,1H),4.56(s,2H),4.00(d,1H),3.89(d,1H),2.37-1.80(m,5H),1.12(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 370.2[M+H]+.
實施例454
2-(4-氟苯基)-3-{2-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0484-829
取2-(4-氟苯基)-3-(4-羥基-2-甲基苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(88.9mg，0.293mmol)、4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(60.0mg，0.322mmol)和碳酸銫(210mg，0.645mmol)於DMF(1.0mL)的溶液，在50℃下攪拌20小時後，將反應混合物冷卻至室溫並濃縮，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上， 乙酸乙酯=100%)，得到白色發泡體的2-(4-氟苯基)-3-{2-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}-1,3-噻唑烷-4-酮(80.7mg，66%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.30(dd,2H),7.00(br s,2H),6.80-6.30(br,2H),6.10-5.60(br,1H),4.02-3.98(m,3H),3.89(d,1H),3.71(dd,4H),2.74(t,2H),2.54(dd,4H),2.30-1.80(br,3H)；LC-MS(ESI)m/z 417.2[M+H]+.
實施例455
{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯基}乙腈
Figure 106107199-A0202-12-0485-830
步驟1.(3-甲基-4-硝基苯基)乙腈之合成
Figure 106107199-A0202-12-0485-832
取碳氰酸乙酯(ethyl carbonocyanidate，0.470mL，7.46mmol)和氫氧化鉀(0.300g，7.46mmol)於DMSO(1.0mL)的溶液，在室溫下攪拌1小時，接著一次性加入4-氟-2-甲基-1-硝基苯(0.690mL，5.74mmol)，待反應混合物在室溫下攪拌7小時後，加入37%HCl(aq)(1.40mL)和AcOH(1.60mL)的溶液並加熱反應混合物迴流加熱3小時，以水終止反應並以乙醚萃取，有機層以食鹽水洗，以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮得到殘餘物，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純 化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到(3-甲基-4-硝基苯基)乙腈(0.440g，57%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.00(d,1H),7.34-7.30(m,2H),3.81(s,2H),2.62(s,3H).
步驟2.(4-硝基-3-甲基苯基)乙腈之合成
Figure 106107199-A0202-12-0486-833
取(3-甲基-4-硝基苯基)乙腈(0.440g)於甲醇(20.0mL)，加入鈀碳催化劑，混合物在氫氣氣氛下於室溫攪拌2小時，待反應完後，過濾溶液並濃縮，所得產物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到(4-硝基-3-甲基苯基)乙腈(0.315g，86%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.00(s,1H),6.96(d,1H),6.65(d,1H),3.50(br s,1H),3.61(s,2H),2.16(s,3H).
步驟3.2-(4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯基)乙腈之合成
取(4-硝基-3-甲基苯基)乙腈(0.300g，2.05mmol)、Na2SO4(0.350g，2.46mmol)和4-氟苯甲醛(0.330mL，3.08mmol)於甲苯(10.0mL)的溶液，在110℃下攪拌7小時，接著一次性加入巰乙酸(0.220mL，3.28mmol)，將反應混合物迴流加熱至隔夜後，以乙酸乙酯和水分層，有機層以MgSO4(s)乾燥並濃縮得到粗產物，粗產物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到2-(4-(2-(4-氟苯基)-4-側氧基噻唑烷-3-基)-3-甲基苯基)乙腈(0.130g，19%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.34-7.28(m,2H),7.16(br s,1H),7.10-6.95(m,3H),4.01(d,1H),3.90(d,1H),3.65(s,2H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 349.1[M+Na]+.
實施例456
2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(1H-四唑-5-基甲基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0487-834
取{4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯基}乙腈(52.4mg，0.161mmol)、疊氮化鈉(15.7g，0.241mmol)和乙酸銨(18.6mg，0.241mmol)於DMF(1.0mL)的溶液，在120℃下攪拌24小時後，將反應混合物冷卻至室溫並濃縮，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，甲醇/二氯甲烷=10%)，得到淡棕色固體的2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(1H-四唑-5-基甲基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮(13.9mg，23%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.38-7.30(m,2H),6.98(br s,3H),6.80-6.30(br,2H),6.20-5.60(br,2H),4.11-4.06(m,3H),3.93(d,1H),2.23(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 392.2[M+Na]+.
實施例457
2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0487-835
取3-胺基吡啶(0.953g，10.1mmol)、無水Na2SO4(1.43g，10.1mmol)和4-氟苯甲醛(1.26g，10.1mmol)於甲苯(20mL)的溶液，在60℃下攪拌36小時，接著於反應混合物中加入2-巰乙酸(1.27mL，18.2mmol)，在90℃下攪拌16小時後，將反應混合物冷卻至室溫並以乙酸乙酯稀釋，溶液以10%NaOH(aq)和食鹽水洗，有機層 以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-80%)，得到黃色固體的2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.985g，36%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.42-8.39(m,2H),7.57-7.54(m,1H),7.31-7.22(m,3H),6.99(t,2H),6.14(s,1H),3.98(d,1H),3.90(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 275.5[M+H]+.
實施例458
2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-2-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0488-836
取2-胺基吡啶(0.411g，4.54mmol)、無水Na2SO4(0.760g，5.35mmol)和4-氟苯甲醛(0.579mL，5.35mmol)於甲苯(15mL)的溶液，在60℃下攪拌16小時，接著於反應混合物中加入2-巰乙酸(0.570mL，8.17mmol)，在90℃下攪拌16小時後，將反應混合物冷卻至室溫並以乙酸乙酯稀釋，溶液以10%NaOH(aq)洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-100%)，得到白色固體的2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-2-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.484g，40%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.23(d,1H),8.03(d,1H),7.69(dd,1H),7.31-7.27(m,2H),7.03-7.00(m,1H),6.95(t,2H),6.85(s,1H),4.01(d,1H),3.83(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 297.1[M+Na]+.
實施例459
2-(4-氟苯基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0489-837
取5-胺基-2-甲氧基吡啶(0.878g，7.07mmol)、無水Na2SO4(1.00g，7.07mmol),和4-氟苯甲醛(0.760mL，7.09mmol)於甲苯(15mL)的溶液，在50℃下攪拌8小時，接著於反應混合物中加入2-巰乙酸(0.890mL，12.8mmol)，在100℃下攪拌16小時後，將反應混合物冷卻至室溫並以乙酸乙酯稀釋，溶液以10%NaOH(aq)和食鹽水洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到黃色固體的2-(4-氟苯基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(1.37g，64%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.86(d,1H),7.34-7.28(m,3H),7.00(t,2H),6.66(d,1H),5.97(s,1H),3.97(d,1H),3.89(d,1H),3.86(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 305.1[M+H]+.
實施例460
2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0489-838
取5-胺基-2-甲吡啶(5-amino-2-picoline，0.345g，3.19mmol)、無水Na2SO4(0.542g，3.82mmol)和4-氟苯甲醛(0.410mL，3.82mmol)於甲苯(15mL)的溶液，在60℃下攪拌6小時，接著於反應混合物中加入2-巰乙酸(0.445mL， 6.38mmol)，在100℃下攪拌16小時後，將反應混合物冷卻至室溫並以乙酸乙酯稀釋，溶液以10%NaOH(aq)洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-90%)，得到淡黃色固體的2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.428g，47%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.25(d,1H),7.40(dd,1H),7.29(dd,2H),7.08(d,1H),6.99(t,2H),6.08(s,1H),3.97(d,1H),3.89(d,1H),2.47(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 289.2[M+H]+.
實施例461
2-(4-氟苯基)-3-(3-甲基吡啶-2-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0490-839
取3-甲基吡啶-2-胺(0.300g，2.77mmol)、Na2SO4(0.470g，3.33mmol)和4-氟苯甲醛(0.450mL，4.16mmol)於甲苯(5.0mL)的溶液，在110℃下攪拌16小時，接著一次性加入巰乙酸(0.310mL，4.44mmol)，將反應混合物迴流加熱至隔夜後，以乙酸乙酯和水分層，有機層以MgSO4(s)乾燥並濃縮得到粗產物，粗產物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到2-(4-氟苯基)-3-(3-甲基吡啶-2-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.230g，29%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.22(d,1H),7.44(d,1H),7.42-7.35(m,2H),7.04(dd,1H),6.89(t,2H),6.59(s,1H),4.00-3.92(m,2H),2.15(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 289.1[M+H]+.
實施例462
2-(4-氟苯基)-3-(吡嗪-2-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0491-840
取吡嗪-2-胺(0.300g，3.15mmol)、Na2SO4(0.540g，3.79mmol)和4-氟苯甲醛(0.510mL，4.73mmol)於甲苯(5.0mL)的溶液，在110℃下攪拌16小時，接著一次性加入巰乙酸(0.350mL，5.05mmol)，將反應混合物迴流加熱至隔夜後，以乙酸乙酯和水分層，有機層以MgSO4(s)乾燥並濃縮得到粗產物，粗產物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到2-(4-氟苯基)-3-(吡嗪-2-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.330g，38%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 9.43(s,1H),8.30(d,1H),8.20(dd,1H),7.33-7.25(m,2H),6.97(t,2H),6.71(s,1H),4.04(d,1H),3.84(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 276.1[M+H]+.
實施例463
2-(4-氟苯基)-3-(嘧啶-2-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0491-841
取嘧啶-2-胺(0.300g，3.15mmol)、Na2SO4(0.540g，3.79mmol)和4-氟苯甲醛(0.510mL，4.73mmol)於甲苯(5.0mL)的溶液，在110℃下攪拌16小時，接著一次性加入巰乙酸(0.350mL，5.05mmol)，將反應混合物迴流加熱至隔夜後，以乙酸 乙酯和水分層，有機層以MgSO4(s)乾燥並濃縮得到粗產物，粗產物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-60%)，得到2-(4-氟苯基)-3-(嘧啶-2-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(24.0mg，3%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.61(d,2H),7.37-7.32(m,2H),7.03(t,1H),6.95(t,2H),6.66(s,1H),4.00(d,1H),3.85(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 276.1[M+H]+.
實施例464
2-(4-氟苯基)-3-(嘧啶-4-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0492-842
取嘧啶-4-胺(0.300g，3.15mmol)、Na2SO4(0.540g，3.79mmol)和4-氟苯甲醛(0.510mL，4.73mmol)於甲苯(5.0mL)的溶液，在110℃下攪拌7小時，接著一次性加入巰乙酸(0.350mL，5.05mmol)，將反應混合物迴流加熱至隔夜後，以乙酸乙酯和水分層，有機層以MgSO4(s)乾燥並濃縮得到粗產物，粗產物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到2-(4-氟苯基)-3-(嘧啶-4-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.150g，18%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.81(s,1H),8.65(d,1H),8.33(d,1H),7.27-7.24(m,2H),7.03-6.97(m,2H),6.80(s,1H),4.02(d,1H),3.78(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 276.1[M+H]+.
實施例465
5-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0493-843
步驟1.5-胺基-4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0493-845
取4-甲基-5-硝基吡啶-2-羧酸乙酯(0.665g，3.16mmol)於THF(20mL)的溶液中，在H2(g)(1atm)下於室溫加入鈀碳催化劑(70mg)，反應混合物在室溫下攪拌18小時後，通過矽藻土過濾並以二氯甲烷洗，將濾液濃縮並在真空下乾燥，得到綠色固體的5-胺基-4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯(0.580g，理論產率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.08(s,1H),7.86(s,1H),4.42(q,2H),4.04(br s,2H),2.20(s,3H),1.41(t,3H).
步驟2.5-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯之合成
依照標準方法A，使用5-胺基-4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯(0.285g，1.58mmol)、4-氟苯甲醛(0.200mL，1.87mmol)、Na2SO4(0.336g，2.37mmol)、2-巰乙酸(0.200mL，2.86mmol)和甲苯(5.0mL)進行反應，第一步迴流加熱24小時；第二步18小時。待處理完後，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(2.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=70%)，得到紅色固體的5-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯(28.1mg，5%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.94(br s,1H),7.34-7.31(m,2H),6.97(t,2H),6.10-5.90(br,1H),4.42(q,2H),4.00(d,1H),3.95(d,1H),2.22(br s,3H),1.40(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 361.2[M+H]+.
實施例466
5-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-6-甲基吡啶-2-羧酸乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0494-846
步驟1.6-甲基-5-硝基吡啶-2-羰腈(6-methyl-5-nitropyridine-2-carbonitrile)之合成
Figure 106107199-A0202-12-0494-847
取6-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(2.85g，13.1mmol)、氰化鋅(zinc cyanide，2.16g，18.4mmol)和Pd(PPh3)4(0.759g，0.607mmol)於DMF(20mL)，在80℃下攪拌20小時後，將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下移除DMF，殘餘物以乙酸乙酯和飽和NaHCO3(aq)處理，有機層以水和食鹽水洗，以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-20%)，得到黃色油狀的6-甲基-5-硝基吡啶-2-羰腈(1.75g，82%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.38(d,1H),7.76(d,1H),2.90(s,3H).
步驟2.6-甲基-5-硝基吡啶-2-羧酸乙酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0494-848
 化合物637
取6-甲基-5-硝基吡啶-2-羰腈(0.680g，4.17mmol)於水(50μL)的溶液和1.25M氯化氫於乙醇溶液(6.0mL)的溶液迴流加熱34小時後，將反應混合物冷卻至室溫並濃縮，得到黃色油狀的6-甲基-5-硝基吡啶-2-羧酸乙酯(0.676g，77%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.36(d,1H),8.12(d,1H),4.51(q,2H),2.93(s,3H),1.45(t,2H).
步驟3.6-甲基-5-胺基吡啶-2-羧酸乙酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0495-850
取6-甲基-5-硝基吡啶-2-羧酸乙酯(0.676g，3.22mmol)於THF(20mL)的溶液，在H2(g)(1atm)下於室溫加入鈀碳催化劑(70mg)，反應混合物在室溫下攪拌18小時後，通過矽藻土過濾並以二氯甲烷洗，將濾液濃縮並在真空下乾燥，得到黃色固體的6-甲基-5-胺基吡啶-2-羧酸乙酯(0.584g，理論產率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.86(d,1H),6.93(d,1H),4.42(q,2H),4.04(br s,2H),2.48(s,3H),1.40(t,3H).
步驟4.5-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-6-甲基吡啶-2-羧酸乙酯之合成
依照標準方法A，使用6-甲基-5-胺基吡啶-2-羧酸乙酯(0.280g，1.55mmol)、4-氟苯甲醛(0.200mL，1.87mmol)、Na2SO4(0.330g，2.33mmol)、2-巰乙酸(0.200mL，2.86mmol)和甲苯(5.0mL)進行反應，第一步迴流加熱24小時；第二步18小時。待處理完後，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(2.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=70%)，得到白色固體的5-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3- 噻唑烷-3-基]-6-甲基吡啶-2-羧酸乙酯(37.3mg，7%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.84(d,1H),7.32-7.27(m,3H),6.97(dd,2H),5.94(br s,1H),4.43(q,2H),4.01(d,1H),3.93(d,1H),2.52(br s,3H),1.39(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 361.2[M+H]+.
實施例467
2-(4-氟苯基)-3-(1,3-噻唑-2-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0496-851
取2-胺基噻唑(0.457g，4.56mmol)、無水Na2SO4(0.768g，5.41mmol)和4-氟苯甲醛(0.580mL，5.41mmol)於甲苯(15mL)的溶液，在60℃下攪拌16小時，接著於反應混合物中加入2-巰乙酸，在90℃下攪拌16小時後，將反應混合物冷卻至室溫並以乙酸乙酯稀釋，溶液以10%NaOH(aq)洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-35%)，得到淡黃色固體的2-(4-氟苯基)-3-(1,3-噻唑-2-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.455g，36%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.39(d,1H),7.27-7.24(m,2H),7.03-6.99(m,3H),6.67(s,1H),4.08(d,1H),3.83(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 303.0[M+Na]+.
實施例468
3-(5-叔丁基-1,2-噁唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0497-852
取5-(叔丁基)異噁唑-3-胺(0.300g，2.14mmol)、Na2SO4(0.360g，2.57mmol)和4-氟苯甲醛(0.350mL，3.21mmol)於甲苯(5.0mL)的溶液，在110℃下攪拌7小時，接著一次性加入巰乙酸(0.240mL，3.42mmol)，將反應混合物迴流加熱至隔夜後，以乙酸乙酯和水分層，有機層以MgSO4(s)乾燥並濃縮得到粗產物，粗產物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-20%)，得到3-(5-叔丁基-1,2-噁唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.620g，91%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.31-7.27(m,2H),7.05-7.01(m,2H),6.78(s,1H),6.29(s,1H),3.97(d,1H),3.72(d,1H),1.30(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 321.1[M+H]+.
實施例469
2-(4-氟苯基)-3-(1,2-噁唑-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0497-853
取3-胺基異噁唑(0.300g，3.57mmol)、Na2SO4(0.610g，4.28mmol)和4-氟苯甲醛(0.580mL，5.35mmol)於甲苯(5.0mL)的溶液，在110℃下攪拌7小時，接著一次性加入巰乙酸(0.400mL，5.71mmol)，將反應混合物迴流加熱至隔夜後，以乙酸乙酯和水分層，有機層以MgSO4(s)乾燥並濃縮得到粗產物，粗產物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到2-(4-氟苯基)-3-(1,2-噁唑-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.940g，99%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.28(d,1H),7.31-7.27(m,2H),7.17(d,1H),7.05-7.00(m,2H),6.34(s,1H),3.99(d,1H),3.76(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 287.1[M+Na]+.
實施例470
2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(2-(4-Fluorophenyl)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-thiazolidin-4-one)
Figure 106107199-A0202-12-0498-854
取5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.300g，2.61mmol)、Na2SO4(0.440g，3.13mmol)和4-氟苯甲醛(0.420mL，3.91mmol)於甲苯(5.0mL)的溶液，在110℃下攪拌7小時，接著一次性加入巰乙酸(0.290mL，4.17mmol)，將反應混合物迴流加熱至隔夜後，以乙酸乙酯和水分層，有機層以MgSO4(s)乾燥並濃縮得到粗產物，粗產物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.600g，78%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.33-7.29(m,2H),7.02(t,2H),6.66(s,1H),4.11(d,1H),3.86(d,1H),2.67(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 318.0[M+Na]+.
實施例471
2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0499-857
取2-胺基-4-甲基噻唑(0.300g，2.63mmol)、Na2SO4(0.450g，3.15mmol)和4-氟苯甲醛(0.420mL，3.94mmol)於甲苯(10.0mL)的溶液，在110℃下攪拌7小時，接著一次性加入巰乙酸(0.290mL，4.20mmol)，將反應混合物迴流加熱至隔夜後，以乙酸乙酯和水分層，有機層以MgSO4(s)乾燥並濃縮得到粗產物，粗產物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-20%)，得到2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.160g，21%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.29-7.25(m,2H),7.03-6.97(m,2H),6.66(s,1H),6.55(s,1H),4.06(d,1H),3.81(d,1H),2.22(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 317.1[M+Na]+.
實施例472
3-甲基-4-[4-側氧基-2-(吡啶-2-基)-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0499-858
取4-胺基-3-甲基苯羧酸甲酯(0.300g，1.82mmol)、Na2SO4(0.260g，1.82mmol)和吡啶-2-甲醛(0.260mL，2.73mmol)於甲苯(10.0mL)的溶液，在110℃下攪拌6小時，接著一次性加入巰乙酸(0.250mL，3.63mmol)，將反應混合物迴流加熱至隔夜後，以乙酸乙酯和水分層，有機層以MgSO4(s)乾燥並濃縮得到粗產物，粗產物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得 到3-甲基-4-[4-側氧基-2-(吡啶-2-基)-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯(75.0mg，13%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.56(br d,1H),7.88(br s,1H),7.70(br d,1H),7.61(t,1H),7.22-7.18(m,2H),6.95(br s,1H),5.85(br s,1H),4.19(d,1H),3.85(s,3H),3.79(d,1H),2.30(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 329.2[M+H]+.
實施例473
3-甲基-4-[4-側氧基-2-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0500-860
取4-胺基-3-甲基苯羧酸甲酯(0.300g，1.82mmol)、Na2SO4(0.260g，1.82mmol)和菸鹼醛(nicotinaldehyde，0.290mL，2.73mmol)於甲苯(10.0mL)的溶液，在110℃下攪拌24小時，接著一次性加入巰乙酸(0.250mL，3.63mmol)，將反應混合物迴流加熱至隔夜後，以乙酸乙酯和水分層，有機層以MgSO4(s)乾燥並濃縮得到粗產物，粗產物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到3-甲基-4-[4-側氧基-2-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯(0.115g，19%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.50(br d,1H),8.45(s,1H),7.84(br s,1H),7.74-7.71(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.18-6.60(br,1H),5.99(br s,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.84(s,3H),2.29-1.85(br,3H)；LC-MS(ESI)m/z 329.1[M+H]+.
實施例474
3-甲基-4-[4-側氧基-2-(1,3-噻唑-2-基)-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0501-861
取4-胺基-3-甲基苯羧酸甲酯(0.300g，1.82mmol)、Na2SO4(0.260g，1.82mmol)和噻唑-2-甲醛(0.240mL，2.73mmol)於甲苯(5.0mL)的溶液，在110℃下攪拌16小時，接著一次性加入巰乙酸(0.250mL，3.63mmol)，將反應混合物迴流加熱至隔夜後，以乙酸乙酯和水分層，有機層以MgSO4(s)乾燥並濃縮得到粗產物，粗產物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到3-甲基-4-[4-側氧基-2-(1,3-噻唑-2-基)-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯(0.130g，21%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.92(br s,1H),7.82-7.76(m,1H),7.64(d,1H),7.36(d,1H),7.04(br s,1H),6.23(br s,1H),4.11(d,1H),3.88-3.84(m,4H),2.23(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 357.1[M+Na]+.
實施例475
4-[2-(1-苯並呋喃-2-基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0501-862
取4-胺基-3-甲基苯羧酸甲酯(0.300g，1.82mmol)、Na2SO4(0.310g，2.18mmol)和苯並呋喃-2-甲醛(0.330mL，2.73mmol)於甲苯(10.0mL)的溶液，在110℃下攪拌7小時，接著一次性加入巰乙酸(0.250mL，3.63mmol)，將反應混合物迴流加熱至 隔夜後，以乙酸乙酯和水分層，有機層以MgSO4(s)乾燥並濃縮得到粗產物，粗產物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到4-[2-(1-苯並呋喃-2-基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸甲酯(0.115g，17%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.91(br s.1H),7.74(br d,1H),7.52-7.46(m,2H),7.33(t,1H),7.24-7.20(m,1H),6.95(br s,1H),6.54(s,1H),5.92(br s,1H),4.23(d,1H),3.93-3.81(m,4H),2.32(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 368.2[M+H]+.
實施例476
3-甲基-4-[4-側氧基-2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0502-863
取4-胺基-3-甲基苯羧酸甲酯(0.300g，1.82mmol)、Na2SO4(0.260g，1.82mmol)和噻吩-3-甲醛(0.240mL，2.73mmol)於甲苯(5.0mL)的溶液，在110℃下攪拌16小時，接著一次性加入巰乙酸(0.250mL，3.63mmol)，將反應混合物迴流加熱至隔夜後，以乙酸乙酯和水分層，有機層以MgSO4(s)乾燥並濃縮得到粗產物，粗產物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到3-甲基-4-[4-側氧基-2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯(0.134g，22%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.88(s,1H),7.77(br d,1H),7.26-7.25(m,1H),7.12-7.08(m,2H),6.93(br s,1H),6.03(br s,1H),3.99(d,1H),3.96-3.85(m,4H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 334.1[M+H]+.
實施例477
3-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0503-864
取4-氟-2-甲基苯胺(259mg，2.07mmol)、無水Na2SO4(441mg，3.11mmol)和噻吩-3-甲醛(255mg，2.28mmol)於甲苯(10mL)的溶液，在70℃下攪拌10小時，接著於反應混合物中加入2-巰乙酸(0.296mL，4.24mmol)，在90℃下攪拌18小時後，將反應混合物冷卻至室溫並以乙酸乙酯稀釋，溶液以10%NaOH(aq)洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(2.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=30%)，得到黃色膠體的3-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(136mg，22%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.29(br s,1H),7.11(br s,2H),6.91(br s,1H),6.77(br s,1H),6.70-6.30(br,1H),6.20-5.60(br,1H),3.98(d,1H),3.87(d,1H),2.20-1.80(br,3H)；LC-MS(ESI)m/z 294.2[M+H]+.
實施例478
3-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0503-865
取5-氟-2-甲基苯胺(218mg，1.74mmol)、無水Na2SO4(371mg，2.61mmol)和噻吩-3-甲醛(195mg，1.74mmol)於甲苯(10mL)的溶液，在70℃下攪拌70小時，接著於反應混合物中加入2-巰乙酸(0.220mL，3.15mmol)，在90℃下攪拌18小時後， 將反應混合物冷卻至室溫並以乙酸乙酯稀釋，溶液以10%NaOH(aq)洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(2.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=25%)，得到黃色膠體的3-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(63.8mg，12%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.29(br s,1H),7.21-7.11(m,3H),6.92(ddd,1H),6.58(br s,1H),5.96(br s,1H),3.98(d,1H),3.87(d,1H),2.09(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 294.4[M+H]+.
實施例479
3-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0504-866
取5-氯-2-甲基苯胺(229mg，1.62mmol)、無水Na2SO4(345mg，2.43mmol)和噻吩-3-甲醛(181mg，1.62mmol)於甲苯(10mL)的溶液，在80℃下攪拌18小時，接著於反應混合物中加入2-巰乙酸(0.200mL，2.87mmol)，在90℃下攪拌20小時後，將反應混合物冷卻至室溫並以乙酸乙酯稀釋，溶液以10%NaOH(aq)洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(2.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=30%)，得到黃色膠體的3-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(48.9mg，10%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.29(br s,1H),7.17-7.11(m,4H),5.97(br s,1H),3.97(d,1H),3.87(d,1H),2.07(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 310.1[M+H]+.
實施例480
{3-甲基-4-[4-側氧基-2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑烷-3-基]苯氧基}乙酸乙酯
Figure 106107199-A0202-12-0505-867
步驟1.(4-胺基-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0505-868
取4-胺基-3-甲基酚(1.00g，8.12mmol)於丙酮(10.0mL)的溶液，與2-氯乙酸乙酯(1.04mL，9.74mmol)和K2CO3(1.23g，8.93mmol)進行反應，待反應混合物在50℃下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-40%)，得到(4-胺基-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯(0.480g，28%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 6.70(s,1H),6.65-6.58(m,2H),4.53(s,2H),4.25(q,2H),3.39(br s,2H),2.17(s,3H),1.28(t,3H).
步驟2.{3-甲基-4-[4-側氧基-2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑烷-3-基]苯氧基}乙酸乙酯之合成
取(4-胺基-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯(0.300g，1.43mmol)、Na2SO4(0.200g，1.43mmol)和噻吩-3-甲醛(0.190mL，2.15mmol)於甲苯(10.0mL)的溶液，在110℃下攪拌7小時，接著一次性加入巰乙酸(0.200mL，2.87mmol)，將反應混合物迴流加熱至隔夜後，以乙酸乙酯和水分層，有機層以MgSO4(s)乾燥並濃縮得到粗產物，粗產物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%，甲醇/二氯甲烷=0-2%)，得到{3-甲基-4-[4-側氧基-2-(噻吩-3-基)-1,3-噻 唑烷-3-基]苯氧基}乙酸乙酯(0.200g，37%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.21-7.17(br,2H),7.10(br s,2H),6.83-6.43(br,1H),5.92-5.62(br,1H),4.54(s,2H),4.25(q,2H),3.98(d,1H),3.86(d,1H),2.34-1.72(br,3H),1.28(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 400.1[M+Na]+.
實施例481
3-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)-2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0506-869
取4,5-二甲氧基-2-甲基苯胺(0.300g，1.79mmol)、Na2SO4(0.250g，1.79mmol)和噻吩-3-甲醛(0.240mL，2.69mmol)於甲苯(10.0mL)的溶液，在110℃下攪拌7小時，接著一次性加入巰乙酸(0.250mL，3.59mmol)，將反應混合物迴流加熱至隔夜後，以乙酸乙酯和水分層，有機層以MgSO4(s)乾燥並濃縮得到粗產物，粗產物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-50%)，得到3-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)-2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.350g，58%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.52(br s,1H),7.31-7.16(br,2H),6.68(br s,1H),6.00-5.65(br,1H),3.99(d,1H),3.88(d,1H),3.83(s,3H),3.52(br s,3H),2.18(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 336.1[M+H]+.
實施例482
3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure 106107199-A0202-12-0506-871
 化合物655
取4-甲氧基-2-甲基苯胺(0.280mL，2.19mmol)、Na2SO4(0.310g，2.19mmol)和噻吩-3-甲醛(0.280mL，3.28mmol)於甲苯(10.0mL)的溶液，在110℃下攪拌7小時，接著一次性加入巰乙酸(0.250mL，3.59mmol)，將反應混合物迴流加熱至隔夜後，以乙酸乙酯和水分層，有機層以MgSO4(s)乾燥並濃縮得到粗產物，粗產物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.420g，63%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.28(br s,1H),7.10(br s,2H),6.81-6.29(br,2H),6.19-5.64(br,1H),3.98(d,1H),3.86(d,1H),3.73(s,3H),2.30-1.63(br,3H)；LC-MS(ESI)m/z 328.1[M+Na]+.
實施例483
1-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(4-氟苯基)吡咯啶-2-酮
Figure 106107199-A0202-12-0507-873
步驟1.N-(5-氟-2-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-4-側氧基丁醯胺之合成
Figure 106107199-A0202-12-0507-874
取5-氟-2-甲基苯胺(0.701g，5.60mmol)、3-(4-氟苯甲醯基)丙酸(1.10g，5.60mmol)和DMAP(1.37g，11.2mmol)於二氯甲烷(20mL)的溶液，在室溫下加入EDCI‧HCl(1.93g，10.1mmol)，反應混合物攪拌16小時後以二氯甲烷稀釋，溶 液以2N的HCl(aq)和食鹽水洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-30%)，得到白色固體的N-(5-氟-2-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-4-側氧基丁醯胺(1.06g，62%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.03(dd,2H),7.82(br d,1H),7.62(br s,1H),7.19-7.07(m,3H),6.74(br t,1H),3.44(dd,2H),2.85(dd,2H),2.27(s,3H).
步驟2.1-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(4-氟苯基)吡咯啶-2-酮之合成
取N-(5-氟-2-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-4-側氧基丁醯胺(0.282g，0.929mmol)於乙腈(4.0mL)的溶液，在室溫下加入三乙基矽烷(0.300mL，1.88mmol)和三氟甲磺酸鋁(alummium triflate，0.441g，0.929mmol)，反應混合物迴流加熱3小時後，溶液以水處理並以乙酸乙酯萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-100%)，得到黃色固體的1-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(4-氟苯基)吡咯啶-2-酮(56.8mg，21%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.20-7.16(m,2H),7.11(dd,1H),7.00-6.94(m,2H),6.81(ddd,1H),6.61(d,1H),4.99(dd,1H),2.84-2.63(m,3H),2.23-2.20(m,1H),2.18(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 288.2[M+H]+.
實施例484
4-[2-(4-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-1-基]-3-甲基苯甲酸甲酯
Figure 106107199-A0202-12-0508-876
步驟1.4-{[4-(4-氟苯基)-4-側氧基丁醯基]胺}-3-甲基苯甲酸甲酯之合成
Figure 106107199-A0202-12-0509-877
取4-胺基-3-甲基苯羧酸甲酯(0.814g，4.93mmol)、3-(4-氟苯甲醯基)丙酸(0.966g，4.93mmol)和DMAP(1.20g，9.86mmol)於二氯甲烷(15mL)的溶液，在室溫下加入EDCI‧HCl(1.89g，9.86mmol)，反應混合物攪拌16小時後以二氯甲烷稀釋，溶液以2N的HCl(aq)洗，有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-45%)，得到白色固體的4-{[4-(4-氟苯基)-4-側氧基丁醯基]胺}-3-甲基苯甲酸甲酯(1.08g，64%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.13(br d,1H),8.04(dd,2H),7.88-7.87(m,2H),7.79(br s,1H),7.15(t,2H),3.88(s,3H),3.45(dd,2H),2.87(dd,2H),2.36(s,3H).
步驟2.4-[2-(4-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-1-基]-3-甲基苯甲酸甲酯之合成
取4-{[4-(4-氟苯基)-4-側氧基丁醯基]胺}-3-甲基苯甲酸甲酯(0.402g，1.17mmol)於乙腈(4.0mL)的溶液，在室溫下加入三乙基矽烷(0.380mL，2.30mmol)和三氟甲磺酸鋁(0.554g，1.17mmol)，反應混合物迴流加熱5小時後，溶液以水處理並以乙酸乙酯萃取，合併有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，殘餘物藉由Isco Combi-Flash Companion管柱層析法純化(乙酸乙酯/正己烷=0-65%)，得到黃色膠體的4-[2-(4-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-1-基]-3-甲基苯甲酸甲酯(97.1mg，18%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.84(s,1H),7.71(d,1H),7.16(dd,2H),6.97-6.92(m,3H),5.07(dd,1H),3.85(s,3H),2.84-2.65(m,3H),2.26(s,3H),2.24-2.17(m,1H)；LC-MS(ESI)m/z 328.2[M+H]+.
實施例485
(-)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸乙酯之合成(化合物660)
依照標準方法G，使用(-)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(90.0mg，0.272mmol)、乙醇(17.0μL，0.299mmol)、EDCI‧HCl(0.100g，0.544mmol)、DMAP(73.1mg，0.598mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=20%)，得到(-)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸乙酯(83.4mg，85%)。[α]D20=-138.50°(c=0.1,CHCl3).
實施例486
(+)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸乙酯之合成(化合物661)
依照標準方法G，使用(+)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(90.0mg，0.272mmol)、乙醇(17.0μL，0.299mmol)、EDCI‧HCl(0.100g，0.544mmol)、DMAP(73.1mg，0.598mmol)和二氯甲烷(5.0mL)進行反應，反應混合物在室溫下攪拌16小時且處理後，殘餘物藉由製備型薄層層析板純化(1.0mm矽膠於玻璃載板上，乙酸乙酯/正己烷=20%)，得到(+)-4-[2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸乙酯(81.0mg，83%)。[α]D20=142.20°(c=0.1,CHCl3).
實施例487
變溫1H NMR光譜實驗
在NMR光譜中獲得的共振化學位移是用於有機化合物的結構鑑定和特徵描述，在室溫下噻唑烷衍生物的1H NMR光譜顯示，由於鍵的旋轉受到限制造成信號變寬。化合物152用於進行和研究NMR光譜變溫實驗，將該化合物溶解於二甲基亞碸-d 6 ，並將二甲基亞碸-d 6 五重峰(δ 2.49ppm)的中心作為內標，以ppm表示化學位移(δ)，在VARIAN VNMRS-700 NMR光譜儀上，於25-80℃獲得1H NMR數據。在室溫下，苯甲酸酯環上C5’的氫的化學位移是不可見的，C2、C7’、C2’和C6’的氫訊號顯示線變寬(圖1a)。1H NMR實驗通常在高溫下記錄，以克服在剛性結構中的旋轉能量阻礙。對於化合物152，在80℃下觀察到1H NMR光譜的解析度改善(圖1d)，氫的訊號在δ 2.16(s，C7’-H)、6.30(s，C2-H)和7.76(s，C2’-H)變尖銳，且C6’上芳香氫在7.66ppm的訊號出現雙重峰，C5’上的氫訊號出現在7.18ppm並且為一個較寬的訊號。當在60℃下測量1H NMR光譜時，不能清楚區分所有的芳香氫信號。
實施例488
測試上述實施例1-486製備的例示性化合物對於鴉片受體的活性的調節。
細胞培養
將組成型表達MOR(HEK-MOR)和DOR(HEK-DOR)的人類胚胎腎臟293(HEK-293)細胞(由美國明尼蘇達大學的Ping-Yee Law博士提供)培養於高葡萄糖Dulbecco'改良Eagle's培養基(DMEM,GIBCO)中，其中培養基含有400μg/mL G418(Sigma)、2mM的L-麩醯胺酸(L-glutamine)和P/S/F(100單位/mL青黴素(penicillin)、100μg/mL鏈黴素(streptomycin)、10%胎牛血清(fetal bovine serum))。可穩定表達hMOR和Gα15(CHO-K1/MOR/Gα15)的中國倉鼠卵巢(CHO)-K1細胞，係培養於F12培養基中(GIBCO)，其中培養基含有10μg/mL濕黴素 B(Hygromycin B)(Invivogen)、20μg/mL吉歐黴素(Zeocin)(Invivogen)和P/S/F(100單位/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素、10%胎牛血清)。培養物在37℃下於潮濕的5%CO2培養箱中培養。
FLIPR®鈣離子測定法
在測定前一天，將0.1mg/mL聚-L-離胺酸(Poly-L-Lysine)溶液塗覆在CORNING®黑色具有透明平底的96-孔測定盤中，將CHO-K1/MOR/Gα15細胞懸浮在F12培養基中，並在以~8×104個細胞/孔(200μL培養基)的密度種植細胞，將細胞在37℃下且於10%CO2的潮濕氣氛中培養至隔夜，使其在測定前達到80-90%均分佈單層細胞(confluent cell monolayer)。在測定當天，從盤中移除150μL培養基/孔，並於每孔中加入50μL的溶解於1x的測定緩衝液(HBSS：KCl 5mM、KH2PO4 0.3mM、NaCl 138mM、NaHCO3 4mM、Na2HPO4 0.3mM、d-葡萄糖5.6mM，並額外添加20mM的HEPES和13mM的CaCl2，pH=7.4)之FLIPR®鈣離子測定試劑及2.5mM的丙磺舒(probenecid)。將測定盤在37℃下培養1小時。將化合物和其他試劑溶解於測定緩衝液中。使用FlexStationIII(Molecular Devices Corp.)，在化合物或其他試劑機器注入後，以激發波長485nm和發射波長525nm每隔1.52秒監測[Ca2+]i螢光增加量。在促效劑注入後，測量[Ca2+]i螢光達90秒。對細胞的6-12孔螢光強度進行平均，並將[Ca2+]i螢光平均值的AUC進行積分，求出[Ca2+]i釋放的相對量。
在測試化合物中，化合物4-6、8、10、11、14-16、20、37、38、44、46、47、49、52-55、58-60、62、64、68、72、74、78、84、86、90、92、93、96、101、102、108-110、112、113、122-124、147、149、151、152、154、156、157、159、160、162、163、167、169、171、173-177、179、183、185-190、192、194、 196、198、200、202、204、206、208、210、211、213、215-221、227-229、231、234-236、239、258、261、263、266-268、270、272、273、276、277、279-281、286、290-292、294-301、303、306、307、310、311、313、314、326、329、331、332、334、335、337、338、339-344、347-351、353-355、357、361、368、374-376、378、380、381、383-388、579-581、583、588、593、597、600和648各自EC50值小於10μM。
在測試化合物中，化合物2、4-6、10-12、14-16、38、43、44、46、47、49、52-55、58-60、62、64、68、74、78、84、86、90、92、93、96、101、102、108-113、117、122、124、147、151、152、154、156、157、159、160、162、163、165、167、169、171、173-177、179、183、185-190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、211、213、215-221、224、227-229、231、234-236、238、253、258、261、263、266-273、275-277、279-281、286、290-292、294-301、303、306、307、310、311、313、314、326、328、329、331、332、334-344、347-351、353-357、361、368、373、374、376-378、380、381、383-387、390、395、404、406、408、411、416、579-581、583、588、591、593、597、600、635、640和648各自AUC值大於5000。
cAMP測定法
在含有DMEM(10μL/孔)和化合物(溶於HBSS，10μL/孔)、毛喉素(forskolin、1μM)和3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(3-isobutyl-1-methylxanthine，IBMX、100μM)的96-孔固體底部白色盤中，種植2000個HEK-MOR細胞或HEK-DOR細胞，在室溫下培養30分鐘後，在每一孔中加入標記的d2-cAMP(10μL/孔)和抗-cAMP抗體(10μL/ 孔)(兩者均在裂解緩衝液中稀釋)。兩小時過後，使用FlexStationIII(Molecular Devices Corp.)以激發330nm以及發射620nm和665nm測量測試盤。
閃尾測試(tail-flick test)
將雄性野生型(wild-type，WT)B6小鼠(25-30g)保持在溫度控制的動物房中，12小時光/暗循環，此試驗已經通過台灣國家衛生研究院(National Health Research Institutes)的實驗動物照護及委員會(Institutional Animal Care and Use Committee)批准，動物實驗按照神經科學研究之動物使用政策(Policies on the Use of Animals in Neuroscience Research)和國際疼痛研究會(International Association for the Study of Pain)之有意識動物疼痛實驗之探討道德規範來進行。使用閃尾計數器(Tail-Flick Analgesia Meter)(Columbia Instruments)測量小鼠的閃尾延遲時間(tail-flick latencies)，每次測量的最長時間為10秒，以避免組織損傷。在給藥前記錄基礎延遲時間(basal latencies)，並在靜脈注射藥物後30、60、90、120和180分鐘記錄測試延遲時間，計算在0至180分鐘內發生的止痛反應(antinociceptive effect)(測試延遲時間-測試延遲時間)的時間-反應曲線(time-response curve)，並計算AUC值。通過Crocker等人於Pharmacol Biochem Behav，1984,21,133-136中發表的上下測定法測定ED50值。
實施例489
藉由使用鈣離子測定系統以鑑定μ-型鴉片受體拮抗劑轉促效劑之異構調節劑(agonist allosteric modifiers，AAMs)
使用表達MOR、Gα15(GenScript)的CHO-K1細胞株來建立高速(high-throughput screen，HTS)篩檢系統。在使用CHO-K1/MOR/Gα15細胞的FLIPR®鈣離子測定法中，MOR的活化可誘發細胞內的鈣釋放，導致相對螢光單 位(FRU)的增加。在本測試中，測得MOR-專一促效劑DAMGO(D-ala2-nmephe4-gly-ol-enkephalin)的EC50值為0.67nM。在鴉片受體拮抗劑納洛酮(naloxone，25nM)存在或不存在下，進行HTS以鑑定拮抗劑轉促效劑之異構調節劑(AAM)。化合物112和58被鑑定為鴉片受體AAMs。化合物112和58兩者皆未顯示出自己的反應，但在納洛酮存在下可誘發顯著的鈣釋放。當共同施用納洛酮(20nM)時，化合物58以劑量依存的方式誘導鈣釋放，其EC50值為1.3μM。
此外，藉由鈣測定法測定納洛酮在不同濃度的化合物58存在下的濃度-反應曲線(concentration-response curves，CRCs)，記錄每種化合物58的濃度產生的納洛酮藥效增加的幅度。觀察到藉由改變化合物58的濃度，改變了納洛酮的Emax和效價。與納洛酮相似，化合物58也作為納曲酮(naltrexone)的AAM，具有相似的效價但藥效更大。探針依賴性(probe dependence)(當與某些配體結合時，才能觀察到異構修飾的效果)在異構調節劑中是獨特的特徵。與化合物和納洛酮的組合相比，在用胜肽類的MOR拮抗劑CTOP(D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH2)和化合物58的組合處理CHO-K1/MOR/Gα15細胞時，沒有觀察到活性。因此，化合物顯示出明顯的拮抗劑探針依存性，因為其與胜肽拮抗劑相比，與生物鹼拮抗劑產生高選擇性的AAM特性。
為了判定新型鴉片受體AAMs，藉由抑制腺苷酸環化酶(adenylyl cyclase)的活性(即cAMP測定法)來測試化合物58的活性和選擇性。
鴉片受體透過異G蛋白中的Gi/o家族抑制腺苷酸環化酶的活性。進行cAMP積累測定以確定鴉片受體AAM是否影響G蛋白-依存性(G-protein-dependent)訊息 傳遞路徑。在HEK-MOR或HEK-DOR中，鴉片受體促效劑DAMGO、DPDPE([D-Pen(2),D-Pen(5)]-enkephalin)抑制毛喉素-誘發(forskolin-stimulated)(1μM)的cAMP累積，分別達到90%及60%，並分別具有5.5nM和0.5nM的EC50值。在HEK-MOR細胞中，化合物58和納洛酮(20nM)的組合顯著地抑制了腺苷酸環化酶的活性，具有3μM的EC50值。相比之下，在HEK-DOR細胞中，化合物58在納洛酮(20nM)存在下沒有產生效果。因此，確定化合物58與δ-型鴉片受體相比，對於μ-型鴉片受體具有選擇性。
傳統異構調節劑可按照化合物調節的目標蛋白活性的模式分類。當正向異構調節劑(PAMs)他們結合至受體時可增強原位促效劑(orthosteric agonist)的結合親和力或藥效；負向異構調節劑(NAMs)則抑制原位促效劑的結合親和力或藥效。進行研究以評估μ-型鴉片受體AAM是否也展現傳統異構調節劑的其他特性。藉由在各種濃度的化合物58存在或不存在下，通過FLIPR鈣離子測定法來確定嗎啡(morphine)的濃度-反應曲線(CRC)，其中，嗎啡為鴉片受體的部分促效劑且與納洛酮具有高結構相似性。
觀察到化合物58在任何測試濃度下，嗎啡的Emax和藥效都沒有顯著的改變。與嗎啡和濃度為30、10、3.3μM的化合物58的組合相比，嗎啡可產生相似的Emax。這些結果表示化合物58調節鴉片拮抗劑(opiate antagonist)的作用，沒有任何μ-型鴉片受體的PAM或NAM作用。
納洛酮於注射化合物58的小鼠中產生的止痛反應
進行體內研究，即閃尾測試，以探討在納洛酮存在下，AAM是否可以改變MOR的本身特性。化合物58單獨組(50、25、12.5和6.25nmole；脊髓腔注射，i.t.)在B6小鼠中沒有展現出任何止痛反應。另一方面，在用納洛酮(10mg/kg；皮下 注射，s.c.)和化合物58(50、25和12.5nmole；i.t.)共同注射的小鼠中觀察到閃尾反應的顯著抑制，分別具有649.8±123.3、560.6±96.5和241.5±111.3(min x s)的曲線下面積(AUC)值。在注射納洛酮(10mg/kg；s.c.)的小鼠中，測定化合物58在抑制閃尾反應的ED50值為23.1±7.1nmole。在注射生理食鹽水的小鼠中，用最高劑量的化合物58(50nmole；i.t.)測試，沒有觀察到止痛反應。
這些結果表示化合物58在體內可作為獨特的AAM。
實施例490
化合物58結合MOR拮抗劑用以活化μ-型鴉片受體MOR
使用表達MOR、Gα15(GenScript)的CHO-K1細胞株來建立用於檢測μ-型鴉片受體活化的敏感測定系統。在使用CHO-K1/MOR/Gα15細胞的FLIPR®鈣離子測定法中，MOR的活化引起細胞內鈣的釋放，導致相對螢光單位(FRU)的增加，並且可測得MOR-專一促效劑DAMGO的EC50值為0.67nM。該測定在鴉片受體拮抗劑存在下進行，即納洛酮(naloxone，25nM)、納曲酮(naltrexone，20nM)、samidorphan(10nM)、naloxonazine dihydrochloride(20nM)、β-funaltrexamine hydrochloride(20nM)、cyprodime hydrochloride(500nM)或納美芬(nalmefene，20nM)與化合物58組合，以拮抗劑轉促效劑之異構調節劑(AAM)來鑑定μ-型鴉片受體的活化。化合物58本身沒有引起任何反應，但在拮抗劑存在下顯著地誘導鈣離子釋放，與上面列出的鴉片受體拮抗劑之一者共同施用，化合物58誘導鈣離子釋放的效果與劑量相關，其EC50值和AUC值顯示於下表3。
Figure 106107199-A0202-12-0517-878
Figure 106107199-A0202-12-0518-879
這些結果表示，化合物58與鴉片受體拮抗劑合併使用，意外地在μ-型鴉片受體的活化展現出高活性。
其他實施例
在本說明書揭露之所有特徵可以以任何組合進行結合，本說明書揭露之每一特徵可以由具有相同、等同或類似目的之替代特徵來替換，因此，除非另有明確說明，本揭露之每一特徵僅為等同或類似特徵的一般系列之例子。
從以上描述中，本領域之技術人員可以容易的確定本發明之基本特徵，且在不背離本發明之精神及範圍下，可以對本發明進行各種改變和修飾以適應各種用途和條件。例如，也可以製備結構類似於本發明化合物的化合物，篩選其對鴉片受體的調節活性和治療鴉片受體相關病症。因此，其他實施例也在所附權利要求的範圍內。
Figure 106107199-A0202-11-0001-1442

Claims (18)

  1. 一種用於治療鴉片受體相關病症之醫藥組成物，該醫藥組成物包含藥學上可接受的載體、一式(I)之化合物和一μ-型鴉片受體拮抗劑：
    Figure 106107199-A0305-02-0520-3
     其中，A環為
    Figure 106107199-A0305-02-0520-4
    ；U為
    Figure 106107199-A0305-02-0520-5
    ；以及V為
    Figure 106107199-A0305-02-0520-6
    Figure 106107199-A0305-02-0520-7
    Figure 106107199-A0305-02-0521-8
    Figure 106107199-A0305-02-0522-9
    Figure 106107199-A0305-02-0523-11
    Figure 106107199-A0305-02-0524-12
     其中，每一R、R'和Rv各自獨立為H、鹵素、OH、乙醯基、乙醯胺基、二烷氨基、烷氨基、C1-6烷基、C1-6多鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6多鹵代烷氧基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C6-14芳基或C1-13雜芳基；n為1至6；X為S、SO2、CRR'、O或NR'；且Py為經取代或未經取代之鄰-、間-、或對-吡啶。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該化合物為以下化合物之一者：
    Figure 106107199-A0305-02-0524-13
    Figure 106107199-A0305-02-0525-14
    Figure 106107199-A0305-02-0526-15
    Figure 106107199-A0305-02-0527-16
    Figure 106107199-A0305-02-0528-17
    Figure 106107199-A0305-02-0529-18
    Figure 106107199-A0305-02-0530-19
    Figure 106107199-A0305-02-0531-20
  3. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該化合物為以下化合物之一者：
    Figure 106107199-A0305-02-0531-21
    Figure 106107199-A0305-02-0532-22
    Figure 106107199-A0305-02-0533-24
    Figure 106107199-A0305-02-0534-25
  4. 如申請專利範圍第3項所述之醫藥組成物，其中該化合物為以下化合物之一者：
    Figure 106107199-A0305-02-0534-26
    Figure 106107199-A0305-02-0535-27
    Figure 106107199-A0305-02-0536-28
  5. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該μ-型鴉片類受體拮抗劑為納洛酮、納曲酮、塞米多芬(samidorphan)、西普地米(cyprodime)、克洛辛納模(clocinnamox)、β-富納曲胺(β-FNA)、納洛嗪(naloxonazine)或納美芬。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之醫藥組成物，其中該化合物為以下化合物之一者：
    Figure 106107199-A0305-02-0537-29
    Figure 106107199-A0305-02-0538-30
    Figure 106107199-A0305-02-0539-31
    Figure 106107199-A0305-02-0540-32
    Figure 106107199-A0305-02-0541-33
    Figure 106107199-A0305-02-0542-34
    Figure 106107199-A0305-02-0543-37
    Figure 106107199-A0305-02-0544-36
  7. 如申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物，其中該化合物為以下化合物之一者：
    Figure 106107199-A0305-02-0544-38
    Figure 106107199-A0305-02-0545-39
    Figure 106107199-A0305-02-0546-41
    Figure 106107199-A0305-02-0547-42
    Figure 106107199-A0305-02-0548-43
  8. 如申請專利範圍第7項所述之醫藥組成物，其中該化合物為以下化合物之一者：
    Figure 106107199-A0305-02-0548-44
    Figure 106107199-A0305-02-0549-46
    Figure 106107199-A0305-02-0550-47
  9. 一種如式(I)之化合物：
    Figure 106107199-A0305-02-0550-48
     其中，A環中的X為S，Y為-CH2-，W為-C(O)-，U為
    Figure 106107199-A0305-02-0551-49
    Figure 106107199-A0305-02-0551-50
    ，且V為
    Figure 106107199-A0305-02-0551-51
    Figure 106107199-A0305-02-0551-52
    Figure 106107199-A0305-02-0552-53
    Figure 106107199-A0305-02-0553-54
    Figure 106107199-A0305-02-0554-56
    Figure 106107199-A0305-02-0555-57
     其中，每一R、R'和Rv各自獨立為H、鹵素、OH、乙醯基、乙醯胺基、二烷氨基、烷氨基、C1-6烷基、C1-6多鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6多鹵代烷氧基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C6-14芳基或C1-13雜芳基；以及n為1至6；X為S、SO2、CRR'、O或NR'；且Py為經取代或未經取代之鄰-、間-、或對-吡啶；其中，每一C1-6烷基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C1-6烷氧基、C6-14芳基和C1-13雜芳基各自獨立，或者選擇性地經單-、二-或三-取代基取代，該取代基係選自鹵素、OH、CN、NH2、NO2、SO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6二烷氨基、C7-12芳烷基、C2-12雜芳烷基、C6-14芳基、C1-13雜芳基、-C(O)OR、-C(O)NRR'、-NRC(O)R'、-S(O)2R、-S(O)2NRR'、-NRS(O)2R'、-C(O)R、-C(O)NRS(O)2R'、-C(O)NRS(O)2NR'R"或-NRS(O)2NR'R"；或選擇性地與C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C6-14芳基或C1-13雜芳基稠和；以及該化合物具有大於90%之鏡像超越值。
  10. 一種如式(I)之化合物：
    Figure 106107199-A0305-02-0556-58
     其中，A環中的X為S，Y為-CH2-，W為-C(O)-，U為
    Figure 106107199-A0305-02-0556-59
    Figure 106107199-A0305-02-0556-60
    ，且V為
    Figure 106107199-A0305-02-0556-61
    Figure 106107199-A0305-02-0556-62
    Figure 106107199-A0305-02-0557-63
    Figure 106107199-A0305-02-0558-64
    Figure 106107199-A0305-02-0559-65
    Figure 106107199-A0305-02-0560-66
     其中，每一R、R'和Rv各自獨立為H、鹵素、OH、乙醯基、乙醯胺基、二烷氨基、烷氨基、C1-6烷基、C1-6多鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6多鹵代烷氧基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C6-14芳基或C1-13雜芳基；n為1至6；X為S、SO2、CRR'、O或NR'；且Py為經取代或未經取代之鄰-、間-、或對-吡啶；以及U所連接的碳中的至少一個經氘原子單-、二-或三-取代；其中，每一C1-6烷基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C1-6烷氧基、C6-14芳基和C1-13雜芳基各自獨立，或者選擇性地經單-、二-或三-取代基取代，該取代基係選自鹵素、OH、CN、NH2、NO2、SO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6二烷氨基、C7-12芳烷基、C2-12雜芳烷基、C6-14芳基、C1-13雜芳基、-C(O)OR、-C(O)NRR'、-NRC(O)R'、-S(O)2R、-S(O)2NRR'、-NRS(O)2R'、-C(O)R、-C(O)NRS(O)2R'、-C(O)NRS(O)2NR'R"或-NRS(O)2NR'R"；或選擇性地與C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C6-14芳基或C1-13雜芳基稠和。
  11. 一種治療鴉片受體相關病症之醫藥組成物，包含μ-型鴉片受體拮抗劑和有效劑量的式(I)之化合物：
    Figure 106107199-A0305-02-0561-67
     其中，A環為
    Figure 106107199-A0305-02-0561-68
    ；U為
    Figure 106107199-A0305-02-0561-69
    ；以及V為
    Figure 106107199-A0305-02-0561-70
    Figure 106107199-A0305-02-0561-71
    Figure 106107199-A0305-02-0562-72
    Figure 106107199-A0305-02-0563-73
    Figure 106107199-A0305-02-0564-74
    Figure 106107199-A0305-02-0565-75
     其中，每一R、R'和Rv各自獨立為H、鹵素、OH、乙醯基、乙醯胺基、二烷氨基、烷氨基、C1-6烷基、C1-6多鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6多鹵代烷氧基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C6-14芳基或C1-13雜芳基；n為1至6；X為S、SO2、CRR'、O或NR'；且Py為經取代或未經取代之鄰-、間-、或對-吡啶；或該化合物藥學上可接受的鹽類。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之醫藥組成物，其中該μ-型鴉片受體拮抗劑為納洛酮、納曲酮、塞米多芬(samidorphan)、西普地米(cyprodime)、克洛辛納模(clocinnamox)、β-富納曲胺(β-FNA)、納洛嗪(naloxonazine)或納美芬。
  13. 如申請專利範圍第11項所述之醫藥組成物，其中該鴉片受體相關病症為疼痛、免疫疾病、胃食道逆流、腹瀉、焦慮或海洛因成癮。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之醫藥組成物，其中該鴉片受體相關病症為疼痛。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之醫藥組成物，其中該疼痛為癌症疼痛、手術後疼痛、下背疼痛、類風濕性關節炎疼痛、骨關節炎疼痛、神經性疼痛、纖維肌疼痛。
  16. 如申請專利範圍第14項所述之醫藥組成物，其中該化合物為以下化合物之一者：
    Figure 106107199-A0305-02-0566-76
    Figure 106107199-A0305-02-0567-77
    Figure 106107199-A0305-02-0568-78
    Figure 106107199-A0305-02-0569-79
    Figure 106107199-A0305-02-0570-80
    Figure 106107199-A0305-02-0571-81
    Figure 106107199-A0305-02-0572-82
    Figure 106107199-A0305-02-0573-83
  17. 如申請專利範圍第16項所述之醫藥組成物，其中該化合物為以下化合物之一者：
    Figure 106107199-A0305-02-0573-84
    Figure 106107199-A0305-02-0574-85
    Figure 106107199-A0305-02-0575-86
    Figure 106107199-A0305-02-0576-87
  18. 如申請專利範圍第17項所述之醫藥組成物，其中該化合物為以下化合物之一者：
    Figure 106107199-A0305-02-0576-88
    Figure 106107199-A0305-02-0577-89
    Figure 106107199-A0305-02-0578-90
    Figure 106107199-A0305-02-0579-91
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