CN108883099B - 噻唑烷酮化合物及其用途 - Google Patents

噻唑烷酮化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN108883099B
CN108883099B CN201780015438.9A CN201780015438A CN108883099B CN 108883099 B CN108883099 B CN 108883099B CN 201780015438 A CN201780015438 A CN 201780015438A CN 108883099 B CN108883099 B CN 108883099B
Authority
CN
China
Prior art keywords
thiazolidin
compound
fluorophenyl
hours
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201780015438.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108883099A (zh
Inventor
石全
翁绍华
叶修华
林书玉
罗浩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taiwan Institute of health
Original Assignee
Institute Of Health
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute Of Health filed Critical Institute Of Health
Publication of CN108883099A publication Critical patent/CN108883099A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108883099B publication Critical patent/CN108883099B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Abstract

一种包含式(I)化合物的用于治疗阿片样物质受体相关病症的药物组合物。也公开了使用这种化合物治疗阿片样物质受体相关病症的方法。进一步公开了两组式(I)的噻唑烷酮化合物：(i)各自具有大于90％对映体过量值的化合物以及(ii)各自经氘取代的化合物。

Description

噻唑烷酮化合物及其用途
背景技术
阿片样物质被分为天然阿片样物质(例如吗啡和可待因诺斯托品(codeinenoscopine))、半合成阿片样物质(例如海洛因、氧化吗啡酮(oxymorphone)和氢化吗啡酮(hydromorphone))、合成阿片样物质(例如美沙酮(methadone)、吗啡喃(morphinians)和苯并吗喃(benzamorphans))和肽阿片样物质(peptides opioid)(例如脑内啡(endorphins)、脑啡肽(enkephalins)和强啡肽(dynorphins))。
在本领域中熟知，阿片样物质作用于中枢及外周神经系统以产生各种药理作用，包含止痛、嗜眠、情绪转变(mood changes)、呼吸抑制、眩晕、精神朦胧、烦躁搔痒(dysphoria pruritus)、恶心、呕吐、胆道中增加的压力、减少胃肠蠕动、改变内分泌或自主神经系统。它们一直以来是治疗急性疼痛(如手术后疼痛)和慢性及伤残性疼痛(如来自癌症的疼痛)的最有力和有效的镇痛剂。
阿片样物质主要活化阿片样物质受体的三种典型亚型，即μ-型阿片样物质受体(mu-opioid receptor，MOR)、δ-型阿片样物质受体(delta-opioid receptor，DOR)和κ-型阿片样物质受体(kappa-opioid receptor，KOR)，以发挥治疗效果，这些阿片样物质受体皆为G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptors)。大多数临床上作为止痛剂的阿片样物质会产生非期望的效果，例如呼吸抑制。此外，长期使用阿片样物质来控制慢性疼痛会产生严重的副作用，例如耐受性、依赖及成瘾性。
有需要开发新的阿片样物质，其调节阿片样物质受体并产生较少的副作用，以治疗阿片样物质受体相关病症(opioid receptor-associated conditions)，例如疼痛、免疫功能和食管反流(esophageal reflux)。
发明内容
本发明涉及将MOR的拮抗剂转激动剂的异构调节剂(antagonist-to-agonistallosteric modifier)用于治疗阿片样物质受体相关病症。这种调节剂与MOR拮抗剂组合产生止痛作用，而不产生严重副作用。
在一方面，本发明涉及治疗阿片样物质受体相关病症的方法。该方法包含向有需要的受试者施用μ-型阿片样物质受体拮抗剂和有效量的式(I)的化合物：
Figure GDA0001811873380000021
其中，U为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-8杂环烷基、C6-14芳基或C1-13杂芳基；V为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-8杂环烷基、-L-C6-14芳基或-L-C1-13杂芳基，L为键、NR或S(O)2；X为S、SO2、CRR'、O或N；Y为CRR'、O或N；且W为-C(O)-、-CH＝、-CH2-、N或O，其中，每一C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-8杂环烷基、C6-14芳基和C1-13杂芳基各自独立地，或者任选地经单-、二-或三-取代基取代，所述取代基选自卤素、OH、CN、CF3、NH2、NO2、SO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C2-8杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6二烷氨基、C7-12芳烷基、C1-12杂芳烷基、C6-14芳基、C1-13杂芳基、-C(O)OR、-C(O)NRR'、-C(O)R、-C(O)NRS(O)2R'、-C(O)NRS(O)2NR'R"、-C(＝NH)NRR'、-S(O)2R、-S(O)2NRR'、-NRR'、-NRC(O)R'、-NRS(O)2R'或-NRS(O)2NR'R"；或任选地与C3-8环烷基、C2-8杂环烷基、C6-14芳基或C1-13杂芳基稠合；每一R、R'和R"各自独立地为H、卤素、OH、CN、COOH、单-、二-或三-烷基取代的甲硅烷基、乙酰基、乙酰胺基、二烷氨基、烷氨基、C1-6烷基、C1-6多卤代烷基(multihaloalkyl)、C1-6烷氧基、C1-6多卤代烷氧基(multihaloalkoxy)、C3-8环烷基、C2-8杂环烷基、C6-14芳基或C1-13杂芳基；且
Figure GDA0001811873380000022
是单键或双键。
除了施用式(I)的化合物外，上述用于治疗阿片样物质受体相关病症的方法还可包含施用MOR拮抗剂，例如纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、samidorphan、cyprodime、clocinnamox和β-FNA。它们可以共同(即在一种药物组合物中)或分开(即在两种药物组合物中)施用。
此方法通过独特的机制发挥作用，即阿片样物质拮抗剂介导的(opioidantagonist-mediated)MOR活化以产生止痛作用(analgesia)。与使用MOR激动剂(agonist)不同，本发明的方法将异构调节剂(allosteric modifier)与MOR拮抗剂组合使用以产生止痛作用，而不产生严重副作用，例如耐受性、依赖及成瘾性。
在另一方面，本发明涉及式(I)的化合物：
Figure GDA0001811873380000031
其中X为S，Y为-CH2-，W为-C(O)-，A环为
Figure GDA0001811873380000032
U为C6-14芳基或C1-13杂芳基，且V为
Figure GDA0001811873380000033
其中，R1为卤素、C1-6烷基或C2-6烯基；每一R2、R4和R5各自独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-8杂环烷基、C1-6烷氧基、C6-14芳基或C1-13杂芳基；且R3为卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-13杂芳基、-C(O)OR、-C(O)NRR'、-C(O)R、-C(O)NRS(O)2R'、-C(O)NRS(O)2NR'R"、-C(＝NH)NRR'、-NRC(O)R'、-NRR'或-NRS(O)2R'，每一R、R'和R"各自独立地为H、卤素、OH、CN、COOH、单-、二-、三-烷基取代的甲硅烷基、乙酰基、乙酰胺基、二烷氨基、烷氨基、C1-6烷基、C1-6多卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6多卤代烷氧基、C3-8环烷基、C2-8杂环烷基、C6-14芳基或C1-13杂芳基；且所述化合物具有大于90％的对映体过量值(enantiomeric excess)。
在另一方面，本发明涉及式(I)的化合物：
Figure GDA0001811873380000034
其中X为S，Y为-CH2-，W为-C(O)-，A环为
Figure GDA0001811873380000035
U为C6-14芳基或C1-13杂芳基，且V为
Figure GDA0001811873380000041
其中，R1为卤素、C1-6烷基或C2-6烯基；每一R2、R4和R5各自独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-8杂环烷基、C1-6烷氧基、C6-14芳基或C1-13杂芳基；R3为卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-13杂芳基、-C(O)OR、-C(O)NRR'、-C(O)R、-C(O)NRS(O)2R'、-C(O)NRS(O)2NR'R"、-C(＝NH)NRR'、-NRC(O)R'、-NRR'或-NRS(O)2R'，每一R、R'和R"各自独立地为H、卤素、OH、CN、COOH、单-、二-、三-烷基取代的甲硅烷基、乙酰基、乙酰胺基、二烷氨基、烷氨基、C1-6烷基、C1-6多卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6多卤代烷氧基、C3-8环烷基、C2-8杂环烷基、C6-14芳基或C1-13杂芳基；且R1、Y、和U所连接的碳中的至少一个经氘单-、二-或三-取代。
本文术语“烷基”是指直链或支链的包含1-20(例如1-10以及1-6)个碳原子的烃基团。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。术语“卤烷基”是指烷基经一或多个卤素(氯、氟、溴或碘)原子取代。实例包括三氟甲基、溴甲基和4,4,4-三氟丁基。术语“烷氧基”是指-O-烷基的基团。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。术语“卤烷氧基”是指经一或多个卤素原子取代的烷氧基。实例包括-O-CH2Cl和-O-CHClCH2Cl。
术语“环烷基”是指饱和及部分不饱和的单环、双环、三环或四环的具有3-12个碳原子的烃基团。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。
术语“杂环烷基”是指非芳香族的具有一或多个杂原子(例如O、N、P和S)的5-8元的单环、8-12元的双环或11-14元的三环系统。实例包括哌嗪基(piperazinyl)、咪唑啶基(imidazolidinyl)、氮杂环庚基(azepanyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、二氢噻二唑基(dihydrothiadiazolyl)、二氧环己基(dioxanyl)、吗啉基(morpholinyl)、四氢吡喃基(tetrahydropuranyl)和四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)。
术语“芳基”是指6-碳单环、10-碳双环、14-碳三环的芳香族环系统，其中各环可以有1-5个取代基。芳基基团实例包括苯基、萘基和蒽基(anthracenyl)。术语“芳烷基”是指经芳基团取代的烷基。实例包括苄基和萘甲基。
术语“杂芳基”是指具有一或多个杂原子(例如O、N、P和S)的芳族5-8元的单环、8-12元的双环或11-14元的三环系统。实例包括三唑基(triazolyl)、
Figure GDA0001811873380000051
唑基(oxazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、吡啶基(pyridyl)、呋喃基(furyl)、咪唑基(imidazolyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、噻吩基(thienyl)、喹啉基(quinolinyl)、吲哚基(indolyl)、噻唑基(thiazolyl)和苯并噻唑基(benzothiazolyl)。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基基团。实例包括吡啶甲基(pyridylmethyl)和呋喃甲基(furylmethyl)。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘基团。术语“氨基”是指衍生自未经取代或经烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基取代的单-/二-取代的氨基的基团。术语“烷氨基”是指烷基-NH-。术语“二烷氨基”是指烷基-N(烷基)-。
本文所提及的烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、烷氨基、二烷氨基、芳基和杂芳基皆包含经取代和未经取代的基团。取代基的实例包括但不局限于卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基(mercapto)、烷氧羰基(alkoxycarbonyl)、酰胺基、羧基、烷磺酰基(alkanesulfonyl)、烷羰基(alkylcarbonyl)、脲基(carbamido)、氨甲酰基(carbamyl)、硫脲基(thioureido)、氰硫基(thiocyanato)、磺酰胺基(sulfonamide)、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可进一步被取代。
本文中，术语“化合物”是指上述式(I)的化合物，如果适用也包含它们的盐类及溶剂合物(solvate)。可以在化合物上的阴离子和带正电的基团(如氨基)间形成盐类。合适的阴离子的实例包含氯、溴、碘、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐(citrate)、甲磺酸盐(methanesulfonate)、三氟醋酸盐(trifluoroacetate)、醋酸盐、苹果酸盐(malate)、甲苯磺酸盐(tosylate)、酒石酸盐(tartrate)、延胡索酸盐(fumurate)、谷氨酸盐(glutamate)、葡萄糖醛酸盐(glucuronate)、乳酸盐(lactate)、戊二酸盐(glutarate)和顺丁烯二酸盐(maleate)。也可以在阳离子和带负电的基团间形成盐类。合适的阳离子的实例包含钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子(如四甲基铵离子)。盐类进一步包含那些含有季氮原子的盐类。溶剂合物是指在活性化合物和药学上可接受的溶剂之间形成的复合物。药学上可接受的溶剂的实例包含水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺(ethanolamine)。
本发明的范围内还包含用于治疗阿片样物质受体相关病症的药物组合物。所述药物组合物包含上述式(I)的化合物。
所述药物组合物可进一步包含MOR拮抗剂。MOR拮抗剂的实例包含但不局限于纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、samidorphan、cyprodime、clocinnamox、和β-FNA。这种组合物可以通过上述机制，即阿片样物质拮抗剂介导的(opioid antagonist-mediated)MOR活化，用于治疗阿片样物质受体相关病症，例如疼痛。
本发明还包含这种组合物在制备用于治疗阿片样物质受体相关病症的药物的用途。
用于口服给药的组合物可以是任何口服可接受的剂型，包含胶囊、片剂、乳剂和水性混悬剂、分散剂和溶液。在片剂的情况下，常用的载体包含乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂(lubricating agent)，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服给药，有用的稀释剂包含乳糖和干的玉米淀粉。当以水性混悬剂或乳剂口服给药时，活性成分可以悬浮或溶解在与乳化剂或悬浮剂结合的油相中。如果需要，可以加入一些甜味剂、矫味剂或着色剂。口服固体剂型可以通过喷雾干燥技术制备；热熔挤出策略、微粉化(micronization)、以及纳米研磨技术制备。
鼻气溶胶(nasal aerosol)或吸入组合物可以根据药物制剂领域公知的技术制备。例如组合物可以制备成盐水溶液，采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、增加生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物及/或其他本领域已知的增溶剂或分散剂。具有活性化合物的组合物也可以以用于直肠给药的栓剂形式施用。
药学组合物中的载体必须是“可接受的”，其意义为其与组合物的活性成分兼容(并且优选为能够稳定该活性成分)，且对于被治疗的受试者无害。一或多种增溶剂可以用来作为递送活性化合物的药物赋形剂。其他载体的实例包括胶体二氧化硅(colloidalsilicon oxide)、硬脂酸镁、纤维素、硫酸月桂酯钠(sodium lauryl sulfate)和D&CYellow#10。
上述化合物或含有这种化合物的药物组合物可以口服、肠胃外(parenterally)、通过吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、经颊(buccally)、阴道或经由植入式储药槽(implantedreservoir)施用于受试者。本文所用术语“肠胃外”包含皮下(subcutaneous)、皮内(intracutaneous)、静脉内(intravenous)、肌肉内(intramuscular)、关节内(intraarticular)、动脉内(intraarterial)、滑囊(腔)内(intrasynovial)、胸骨内(intrasternal)、鞘内(intrathecal)、病灶内(intralesional)和头颅内(intracranial)注射，或输注技术。
术语“治疗”是指将所述化合物施用或给予受试者，目的是治愈、减轻、缓解、改变、补救、改善或影响该疾病，其症状或倾向。术语“有效量”是指赋予受试者期望效果所需的化合物的量。如本领域技术人员所认识的，有效量会依据施用途径、赋形剂用法以及与其他治疗(例如使用其他活性剂)共同使用的可能性而变化。
在下面的描述中阐述了本发明之一或多个实施方案的细节。本发明的其他特征、目的及优点将于说明书和权利要求中显而易见。
附图简述
图1为化合物152在4个不同温度下测量的可变-温度1HNMR光谱：(a)25℃；(b)40℃；(c)60℃；和(d)80℃。
具体实施方式
本文详细公开了用于治疗阿片样物质受体相关病症的药物组合物。该药物组合物包含式(I)的化合物：
Figure GDA0001811873380000071
参考该式，A环的实例包括但不局限于
Figure GDA0001811873380000072
Figure GDA0001811873380000073
U可以为以下结构部分中的一种：
Figure GDA0001811873380000081
在一子集中，式(I)的化合物各自具有V，其为以下结构部分中的一种：
Figure GDA0001811873380000091
其中，Rv为单-、二-或三-取代的基团，其选自由H、卤素、OH、CN、COOH、单-、二-或三-烷基取代的甲硅烷基、乙酰基、乙酰胺基、二烷氨基、烷氨基、C1-6烷基、C1-6多卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6多卤代烷氧基、C3-8环烷基、C2-8杂环烷基、C6-14芳基和C1-13杂芳基所组成的组。
在另一子集中，式(I)的化合物各自具有V，其为以下结构部分中的一种：
Figure GDA0001811873380000092
Figure GDA0001811873380000101
其中，每一R和R'各自独立地为H、卤素、OH、CN、COOH、单-、二-或三-烷基取代的甲硅烷基、乙酰基、乙酰胺基、二烷氨基、烷氨基、C1-6烷基、C1-6多卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6多卤代烷氧基、C3-8环烷基、C2-8杂环烷基、C6-14芳基、或C1-13杂芳基；n为1至6；X为S、SO2、CRR'、O或NR'；且Py为经取代或未经取代的邻-、间-、或对-吡啶(pyridine)。
通常地，V为
Figure GDA0001811873380000102
或C1-13杂芳基，
其中R1为卤素、C1-6烷基或C2-6烯基；每一R2、R4和R5各自独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-8杂环烷基、C1-6烷氧基、C6-14芳基或C1-13杂芳基；且R3为卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-13杂芳基、-C(O)OR、-C(O)NRR'、-C(O)R、-C(O)NRS(O)2R'、-C(O)NRS(O)2NR'R"、-C(＝NH)NRR'、-NRC(O)R'、-NRR'或-NRS(O)2R'，每一R、R'和R"各自独立地为H、卤素、OH、CN、COOH、单-、二-、三-烷基取代的甲硅烷基、乙酰基、乙酰胺基、二烷氨基、烷氨基、C1-6烷基、C1-6多卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6多卤代烷氧基、C3-8环烷基、C2-8杂环烷基、C6-14芳基或C1-13杂芳基。
V的实例包括但不局限于以下基团：
Figure GDA0001811873380000111
Figure GDA0001811873380000121
Figure GDA0001811873380000131
Figure GDA0001811873380000141
其中，Rv为
Figure GDA0001811873380000142
(在苯环的任何位置)；X为O、S或NH；且Py为经取代或未经取代的邻-、间-、或对-吡啶(pyridine)。
本发明还包含两组式(I)的噻唑烷酮化合物：
Figure GDA0001811873380000143
其中X为S，Y为-CH2-，W为-C(O)-，A环为
Figure GDA0001811873380000144
U为C6-14芳基或C1-13杂芳基，且V为
Figure GDA0001811873380000145
在一组中，式(I)的化合物各自具有大于90％的对映体过量值(enantiomeric excess)；在另一组中，式(I)的化合物各自具有的R1、Y、和U所连接的碳中的至少一个经氘单-、二-或三-取代。通常地，在两组化合物中，R1为CH3且R3为-C(O)OR、-C(O)NRR'、-C(O)R、-C(O)NRS(O)2R'或-C(O)NRS(O)2NR'R"。
本发明进一步包含治疗阿片样物质受体相关病症的方法。该方法包含向需要其的受试者施用μ-型阿片样物质受体拮抗剂和有效量的上述式(I)的化合物。
通常地，所述阿片样物质受体相关病症为疼痛、免疫疾病、食管反流(esophagealreflux)、腹泻(diarrhea)、焦虑(anxiety)或海洛因成瘾(heroin addiction)。所述疼痛可以为癌症疼痛、手术后疼痛(post operative pain)、下背疼痛(low back pain)、类风湿性关节炎疼痛(rheumatoid arthritis pain)、骨关节炎疼痛(osteoarthritis pain)、神经性疼痛(neuropathic pain)或纤维肌疼痛(fibromyalgia pain)。
在用来鉴定MOR的拮抗剂转激动剂的异构调节剂的例举性体外筛选法中，在细胞钙荧光分析法(cellular calcium fluorescent assay)中以待测试化合物及MOR拮抗剂处理表达MOR的细胞，接着测量荧光强度以判定MOR是否被活化。如果MOR被活化，则鉴定该测试化合物为MOR拮抗剂转激动剂的异构调节剂。
通常在这种测定法中使用两种参数即EC50和AUC，以测量通过测试化合物施加的MOR活化的程度。本文中EC50是指在特定暴露时间后于基线和最大值间诱导一半(halfway)反应的化合物浓度。AUC是指反应曲线下的面积，其为当与MOR拮抗剂组合时，化合物活化MOR的能力的指标。
在例举的体内方法中，将测试化合物及MOR拮抗剂注入(例如静脉内，但不局限于)至在小鼠疼痛模型(mouse pain model)中，在处理前记录基础延迟时间(basal latency)，以及在注射后于各种指定时间记录测试延迟时间(test latency)，并记录时间-反应曲线(time-response curve)和计算AUC值，以判定是否对小鼠发挥止痛效果。在观察止痛效果时，证实测试化合物为MOR拮抗剂转激动剂的异构调节剂(antagonist-to-agonistallosteric modifier)。
合成式(I)的化合物的方法是本领域熟知的。参见例如R.Larock,ComprehensiveOrganic Transformations(2nd Ed.,VCH Publishers 1999)；P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed.,John Wiley and Sons2007)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis(John Wiley and Sons 1994)；L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis(2nd ed.,John Wiley and Sons 2009)；S.Miyazawa等,“Benzimidazole Compound”WO 2006112442；M.R.Mautino等,“IDO Inhibitors”WO2009132238；T.Axenrod等,“Synthesis and Characterization of 5-Substituted 1,3-Diazacyclohexane Derivatives”J.Org.Chem.2000，65,1200–1206；C.D.Magnusson等,“Chemoenzymatic Synthesis of Symmetrically Structured TriacylglycerolsPossessing Short-chain Fatty Acids”Tetrahedron,2010,66,2728–2731.T.D.Cushing等,Heterocyclic compounds and their uses.WO 2010151791 A1,December.29,2010.M.D.H.Bhuiyan等,“Synthesis of Symmetric Diester-Functionalised
Figure GDA0001811873380000161
Base Analogues.”Eur.J.Org.Chem.2010,24,4662–4670.Kelgtermans,H.等,“AFragment-Based Approach toward Substituted Trioxa[7]helicenes.”Org.Lett.2012,14,5200–5203.Persichetti,R.A.；Harbeson,S.L.Substituted morpholinylcompounds.US20080261983A1,October.23,2008.Wang,J.-Z.；Zhou,J.；Xu,C.；Sun,H.；Kürti,L.；Xu,Q.-L.“Symmetry in Cascade Chirality-Transfer Processes:ACatalyticAtroposelective Direct Arylation Approach to BINOL Derivatives.”J.Am.Chem.Soc.2016,138,5202-5205.Plewe，M.B.等，“Azaindole Hydroxamic Acids arePotent HIV-1Integrase Inhibitors.”J.Med.Chem.2009,52,7211–7219。
如此制备的式(I)化合物可以使用体外测定方法初步筛选，例如下文实施例488所描述的
Figure GDA0001811873380000162
钙测定法(calcium assay)，来筛选其在细胞中活化MOR的效价。接着使用体内测定法，例如下文实施例489描述的闪尾测试(tail-flick test assay)，评估其在哺乳类动物中调节细胞间的阿片样物质受体构象的功效。所选择的化合物可以进一步测试，以证实它们治疗阿片样物质受体相关病症的功效。例如，化合物可以与MOR拮抗剂(例如纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、samidorphan、cyprodime、clocinnamox、β-FNA、纳洛肼或纳美芬(nalmefene))共同施用(co-administered)于动物(例如，小鼠)内，然后评估其治疗效果，所述动物具有阿片样物质受体相关病症。基于结果，可以判定适当的剂量范围以及给药途径。
即便未进一步详细描述，相信本领域技术人员可基于以上描述最大程度地利用本发明。因此，以下的具体实施例应被解释为仅仅是说明性的，而不以任何方式限制本公开的其余部分。本文引用的所有出版物均并入本发明以供参考。
下表1显示486个示例性的式(I)的化合物的结构和命名。制备这些化合物的方法，以及由此制备的化合物的分析数据阐述于以下实施例1-486中。测试这些化合物的步骤也描述于下文实施例488和489中。
当与MOR拮抗剂组合时，发现所有486种化合物将MOR活化至各种程度，如下表中它们的EC50和AUC值所表示。–：未获得；TBD：待确定。
表1.示例性化合物及其活性
Figure GDA0001811873380000171
Figure GDA0001811873380000181
Figure GDA0001811873380000191
Figure GDA0001811873380000201
Figure GDA0001811873380000211
Figure GDA0001811873380000221
Figure GDA0001811873380000231
Figure GDA0001811873380000241
Figure GDA0001811873380000251
Figure GDA0001811873380000261
Figure GDA0001811873380000271
Figure GDA0001811873380000281
Figure GDA0001811873380000291
Figure GDA0001811873380000301
Figure GDA0001811873380000311
Figure GDA0001811873380000321
Figure GDA0001811873380000331
Figure GDA0001811873380000341
Figure GDA0001811873380000351
Figure GDA0001811873380000361
Figure GDA0001811873380000371
Figure GDA0001811873380000381
Figure GDA0001811873380000391
Figure GDA0001811873380000401
Figure GDA0001811873380000411
Figure GDA0001811873380000421
Figure GDA0001811873380000431
Figure GDA0001811873380000441
Figure GDA0001811873380000451
Figure GDA0001811873380000461
Figure GDA0001811873380000471
Figure GDA0001811873380000481
Figure GDA0001811873380000491
Figure GDA0001811873380000501
Figure GDA0001811873380000511
Figure GDA0001811873380000521
Figure GDA0001811873380000531
Figure GDA0001811873380000541
Figure GDA0001811873380000551
Figure GDA0001811873380000561
Figure GDA0001811873380000571
Figure GDA0001811873380000581
Figure GDA0001811873380000591
Figure GDA0001811873380000601
Figure GDA0001811873380000611
Figure GDA0001811873380000621
Figure GDA0001811873380000631
Figure GDA0001811873380000641
Figure GDA0001811873380000651
Figure GDA0001811873380000661
Figure GDA0001811873380000671
Figure GDA0001811873380000681
Figure GDA0001811873380000691
Figure GDA0001811873380000701
Figure GDA0001811873380000711
Figure GDA0001811873380000721
Figure GDA0001811873380000731
Figure GDA0001811873380000741
Figure GDA0001811873380000751
Figure GDA0001811873380000761
Figure GDA0001811873380000771
Figure GDA0001811873380000781
Figure GDA0001811873380000791
下表2显示闪尾测试的活性，其以两种范围表示，即++：25mg/kg(静脉内)或50nmol(鞘内)活性；以及+：100mg/kg(静脉内)活性。
表2.化合物的闪尾测试的活性
Figure GDA0001811873380000792
Figure GDA0001811873380000801
以下描述用来合成上述661种化合物的中间体的11种方法。
制备噻唑烷酮(thiazolidinone)衍生物的标准方法A。
在室温下，向甲苯中的苯胺溶液，加入苯甲醛和无水Na2SO4，于室温下搅拌或回流5-20小时，以获得亚胺中间体。接着向反应混合物中加入2-巯基乙酸(2-mercaptoaceticacid)，将其回流8-22小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。溶液用10-20％NaOH(aq)、HCl(aq)或盐水洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并在减压下浓缩得到残余物。将残余物纯化后得到期望产物。
水解噻唑烷酮衍生物的标准方法B。
在室温下，将噻唑酮于20％NaOH及甲醇或乙醇中的溶液搅拌2-4小时。在减压下移除甲醇或乙醇。残余物通过1N或2N的HCl(aq)酸化并用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩得到残余物。将残余物纯化后得到期望产物。
制备噻唑烷基磺酰胺(thiazolidinyl sulfonamides)的标准方法C。
于室温下，向4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸于二氯甲烷的溶液中，加入4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)、磺酰胺(sulfonamide)和N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)。待反应混合物搅拌16-20小时后，用二氯甲烷稀释并用2N的HCl(aq)和盐水洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。将残余物纯化后得到期望产物。
制备磺酰胺(sulfonamides)的标准方法D。
取甲醇中的磺酰氯(sulfonyl chloride)溶液和氢氧化铵溶液于0℃或室温下搅拌。待反应完成后，在减压下移除甲醇。溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩，不需进一步纯化即得到期望产物。
噻唑烷酮衍生物酰胺化的标准方法E。
在0℃下，向4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸于二氯甲烷的溶液中，加入三乙胺和氯甲酸乙酯(ethyl chloroformate)。于室温下搅拌反应混合物45分钟至1小时后，将甲醇中的氢氧化钾和胺类(amine)溶液加入至反应混合物中。反应搅拌3-6小时，然后浓缩得到残余物。将残余物纯化后得到期望产物。
制备杂芳基噻唑烷酮衍生物的标准方法F。
取3-(4-溴-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮、碳酸氢钠和硼酸溶于1,2-二甲氧基乙烷(DME)和水中的溶液，以氩气除气15分钟。加入四(三苯基膦)钯(tetrakis(triphenylphosphine)palladium，Pd(PPh3)4)，再以氩气另外除气10分钟。将反应混合物回流3-4小时，冷却至室温。溶液用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。将残余物纯化后得到期望产物。
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸酯化的标准方法G。
在室温下，向4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸于二氯甲烷的溶液中，加入4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)、醇类和N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)。待反应混合物搅拌16-20小时后，用二氯甲烷稀释并用2N的HCl(aq)洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。将残余物纯化后得期望产物。
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸烷基化的标准方法H。
在室温下，向4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸于DMF的溶液中，加入K2CO3和氯-取代的衍生物。待反应混合物搅拌18小时后，接着在减压下移除DMF。通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化残余物得到期望产物。在一实例中，通过真空过滤收集期望化合物并用水和乙醚洗涤。
2-(4-氟-苯基)-噻唑烷-4-酮磺酰化的标准方法I。
在室温下，向2-(4-氟-苯基)-噻唑烷-4-酮于二氯甲烷的溶液中，加入三乙胺、DMAP和磺酰氯衍生物。待反应混合物搅拌6-18小时后，用二氯甲烷稀释并用2N的HCl(aq)洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。将残余物纯化后得到期望产物。
制备苯亚氨基(phenylimino)-噻唑烷-4-酮衍生物的标准方法J。
向乙酰胺溶于THF(5.0mL)的溶液中，于0℃下加入矿物油中的60％氢化钠(NaH)，并将其搅拌30分钟。接着向反应中加入异硫氰酸4-氟苯酯(4-fluorophenylisothiocyanate)。将反应混合物搅拌16小时。将混合物用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。将残余物纯化后得到期望产物。
噻唑烷酮衍生物酰胺化的标准方法K。
在室温下，在4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸溶于二氯甲烷的溶液中，加入O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’-tetramethyluronium hexafluorophosphate，HBTU)、各种苯胺和三乙胺。待反应混合物搅拌16-20小时后，将水加入反应中。用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。将残余物纯化后得到期望产物。
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸烷基化的标准方法L。
将4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸、氯-取代衍生物和K2CO3于DMF中的溶液在80℃下搅拌18小时，并冷却至室温。用水猝灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化残余物得到期望产物。
实施例1
2-(3-氟苯基)-3-(2-甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000831
化合物1
依照标准方法A，以2-甲氧基苯胺(49.2mg，0.400mmol)、3-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(2-mercaptoacetic acid，0.670mL，86.5mg，0.940mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过再结晶纯化粗产物，得到作为黄色固体的所需产物(78.0mg，64％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.23–7.18(m,2H),7.08(t,2H),6.95–6.87(m,3H),6.82(t,1H),6.07(s,1H),3.95(d,1H),3.88(d,1H),3.84(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 304.9[M+H]+.
实施例2
2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000832
化合物2
依照标准方法A，以2-甲氧基苯胺(49.2mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过快速色谱法(flash chromatography)(乙酸乙酯:己烷＝2:3)纯化粗产物，得到黄色黏性液体的所需产物(77.0mg，63％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.31(dd,2H),7.22–7.18(m,1H),6.93(t,2H),6.87(d,2H),6.81(t,1H),6.08(s,1H),3.92(s,2H),3.83(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 304.9[M+H]+.
实施例3
2-(3,5-二氟苯基)-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000841
化合物3
依照标准方法A，以5-氟-2-甲氧基苯胺(56.4mg，0.400mmol)、3，5-二氟苯甲醛(56.8mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过再结晶纯化粗产物，得到黄色固体的所需产物(63.0mg，46％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.95(td,1H),6.89–6.82(m,3H),6.75–6.68(m,2H),6.05(s,1H),3.93(d,1H)，3.87(d，1H),3.83(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 340.8[M+H]+.
实施例4
2-(3,4-二氟苯基)-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000842
化合物4
依照标准方法A，以5-氟-2-甲氧基苯胺(56.4mg，0.400mmol)、3,4-二氟苯甲醛(56.8mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过快速色谱法(乙酸乙酯:己烷＝2:3)纯化粗产物，得到黄色黏性液体的所需产物(82mg，61％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.21(t,1H),7.08–7.00(m,2H),6.95–6.91(m,1H),6.82(dd,1H),6.69(dd,1H),6.06(s,1H),3.90(s,2H),3.82(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 340.8[M+H]+.
实施例5
3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(3-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000843
化合物5
依照标准方法A，以5-氟-2-甲氧基苯胺(56.4mg，0.400mmol)、3-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过快速色谱法(乙酸乙酯:己烷＝2:3)纯化粗产物，得到黄色黏性液体的所需产物(83.0mg，64％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.23(dd,1H)，7.07(d，2H)，6.97–6.89(m,2H),6.80(dd,1H),6.70(dd,1H),6.08(s,1H),3.93(d,1H),3.87(d,1H),3.81(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 322.8[M+H]+.
实施例6
3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000851
化合物6
依照标准方法A，以5-氟-2-甲氧基苯胺(56.4mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.670mL，86.5mg，0.94mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过再结晶纯化粗产物，得到黄色固体的所需产物(57.0mg，44％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.30(dd,1H),6.95(t,3H),6.89(dd,1H),6.79(dd,1H),6.66(dd,1H),6.09(s,1H),3.90(s,2H),3.80(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 322.8[M+H]+.
实施例7
2-(3,5-二氟苯基)-3-(2,4-二甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000852
化合物7
依照标准方法A，以2,4-二甲氧基苯胺(61.3mg，0.400mmol)、3,5-二氟苯甲醛(56.8mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过再结晶纯化粗产物，得到黄色固体的所需产物(60.0mg，43％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.87(dd,2H),6.83(d,1H),6.69(tt,1H),6.44(d,1H),6.36(dd,1H),5.95(s,1H),3.90(d,1H),3.85(d,1H),3.81(s,3H),3.74(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 352.8[M+H]+.
实施例8
3-(2,4-二甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000861
化合物8
依照标准方法A，以2,4-二甲氧基苯胺(61.3mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过快速色谱法(乙酸乙酯:己烷＝3:4)纯化粗产物，得到黄色黏性液体的所需产物(103mg，77％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.30(dd,2H),6.95(t,2H),6.73(d,1H),6.41(d,1H),6.31(dd,1H),5.99(s,1H),3.91–3.89(m,2H),3.79(s,3H),3.73(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 334.9[M+H]+.
实施例9
2-(2-氯-4-氟苯基)-3-(2,4-二甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000862
化合物9
依照标准方法A，以2,4-二甲氧基苯胺(76.0mg，0.500mmol)、2-氯-4-氟苯甲醛(79.0mg，0.500mmol)、和2-巯基乙酸(0.042mL，54.0mg，0.600mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过再结晶纯化粗产物，得到黄色固体的所需产物(129mg，70％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.63(br s,1H),7.03–6.93(br,2H),6.86(d,1H),6.56(br s,1H),6.42(d,1H),6.33(dd,1H)，3.90(d，1H),3.83(d，1H),3.80(s,3H),3.72(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 368.8[M+H]+.
实施例10
3-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000871
化合物10
依照标准方法A，以4,5-二氟-2-甲氧基苯胺(63.7mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.500mL，64.7mg，0.700mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过快速色谱法(乙酸乙酯:己烷＝2:3)纯化粗产物，得到黄色黏性液体的所需产物(44mg，32％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.30(dd,2H),6.97(t,2H),6.76–6.66(m,2H),6.02(s,1H),3.89(s,2H),3.80(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z339.9[M+H]+.
实施例11
3-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000872
化合物11
依照标准方法A，以3,5-二氟-2-甲氧基苯胺(63.7mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.500mL，64.7mg，0.700mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过快速色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:3)纯化粗产物，得到黄色黏性液体的所需产物(23.0mg，17％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.32(dd，2H),6.97(t,2H),6.79–6.73(m,1H),6.46(dd,1H)，6.06(s，1H)，3.87(s，5H)；LC-MS(ESI)m/z 340.9[M+H]+.
实施例12
4-[2-(4-氟-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲氧基-苯甲酸
Figure GDA0001811873380000873
化合物12
步骤1.4-[2-(4-氟-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯的合成
Figure GDA0001811873380000881
化合物13
依照标准方法A，以4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(181mg，1.00mmol)、4-氟苯甲醛(186mg，1.50mmol)、和2-巯基乙酸(0.130ml，168mg，1.80mmol)制备所述化合物。第一步在室温下搅拌5小时；第二步回流16小时。后处理之后，通过快速色谱法(乙酸乙酯:己烷＝2:3)纯化粗产物，得到黄色黏性液体的所需产物(91.0mg，25％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.53–7.49(m,2H),7.29(dd,2H),6.99(d,1H),6.92(t,1H),6.16(s,1H),3.92(s,2H),3.89(s,3H),3.87(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 362.8[M+H]+.
步骤2.4-[2-(4-氟-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲氧基-苯甲酸的合成
依照标准方法B，以4-[2-(4-氟-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(70.0mg，0.190mmol)和20％NaOH(aq)(0.5mL，2.5mmol)制备所述化合物，以得到白色固体的所需产物(41.0mg，61％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.60–7.50(m,2H),7.30(t,2H),7.00(d,1H),6.93(t,2H),6.17(s,1H),3.94(s,2H),3.89(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 348.8[M+H]+.
实施例13
2-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000882
化合物14
依照标准方法A，以4-甲氧基苯胺(24.6mg，0.200mmol)、4-氟苯甲醛(24.8mg，0.200mmol)、和2-巯基乙酸(0.170mL，21.6mg，0.230mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过再结晶纯化粗产物，得到白色固体的所需产物(55.0mg，90％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.29(dd，2H),7.01–6.95(m,4H),6.79(d,2H),5.98(s,1H),3.97(d,1H),3.88(d,1H),3.73(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 304.8[M+H]+.
实施例14
3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000891
化合物15
依照标准方法A，以3,4-二甲氧基苯胺(61.2mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过快速色谱法(乙酸乙酯:己烷＝5:4)纯化粗产物，得到黄色黏性液体的所需产物(107mg，80％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.29(dd,2H),6.98(t,2H),6.73(d,1H),6.61–6.57(m,2H),5.95(s,1H),3.97(d,1H),3.89(d,1H),3.80(s，3H),3.73(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 334.9[M+H]+.
实施例15
2-(4-氟苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000892
化合物16
依照标准方法A，以3,4,5-三甲氧基苯胺(73.3mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.67mL，86.5mg，0.940mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过再结晶纯化粗产物，得到黄色固体的所需产物(52.0mg，36％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.31(dd,2H),7.01(t,2H),6.25(s,2H),5.94(s,1H),3.98(d,1H),3.89(d,1H),3.77(s,3H),3.70(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 364.8[M+H]+.
实施例16
3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000901
化合物17
依照标准方法A，以3-氯-4-甲氧基苯胺(63mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过快速色谱法(乙酸乙酯:己烷＝2:3)纯化粗产物，得到黄色黏性液体的所需产物(100mg，74％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.28(dd,2H),7.17(s,1H),6.99(t,2H),6.94(dd,1H),6.80(d,1H),5.98(s,1H),3.96(d,1H),3.87(d,1H),3.83(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 338.7[M+H]+.
实施例17
3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000902
化合物18
依照标准方法A，以3-氯-4-(三氟甲氧基)苯胺(42.3mg，0.200mmol)、4-氟苯甲醛(24.8mg，0.200mmol)、和2-巯基乙酸(0.170mL，21.6mg，0.230mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过快速色谱法(乙酸乙酯:己烷＝2:7)纯化粗产物，得到黄色黏性液体的所需产物(22.0mg，28％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.38(d,1H),7.28(dd,2H),7.22(d,1H),7.08(dd,1H),7.02(t,2H),6.07(s,1H),3.96(d,1H),3.87(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 392.9[M+H]+.
实施例18
3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-(3,5-二氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000903
化合物19
依照标准方法A，以3-氯-4-(三氟甲氧基)苯胺(42.3mg，0.200mmol)、3,5-二氟苯甲醛(28.4mg，0.200mmol)、和2-巯基乙酸(0.170mL，21.6mg，0.230mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过快速色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:5)纯化粗产物，得到黄色黏性液体的所需产物(30.0mg，37％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.44(s,1H),7.28–7.25(m,1H),7.15–7.11(m,1H),6.82(dd,2H),6.76(tt,1H),6.01(s,1H),3.97(d,1H),3.85(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 409.9[M+H]+.
实施例19
3-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000911
化合物20
依照标准方法A，以3-氯-4-乙氧基苯胺(34.3mg，0.200mmol)、4-氟苯甲醛(24.8mg，0.200mmol)、和2-巯基乙酸(0.017mL，20.3mg，0.220mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过快速色谱法(乙酸乙酯:己烷＝3:5)纯化粗产物，得到黄色黏性液体的所需产物(63.0mg，90％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.29–7.26(m,2H),7.15(s,1H),6.99(t,2H),6.91(dd,1H),6.78(d,1H),5.97(s,1H),4.02(q,2H),3.95(d,1H),3.87(d,1H),1.41(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 352.8[M+H]+.
实施例20
3-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2-(3,5-二氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000912
化合物21
依照标准方法A，以3-氯-4-乙氧基苯胺(34.3mg，0.200mmol)、3,5-二氟苯甲醛(24.8mg，0.200mmol)、和2-巯基乙酸(0.017mL，20.3mg，0.220mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过再结晶纯化粗产物，得到白色固体的所需产物(40.0mg，54％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.19(d,1H),6.96(dd,1H),6.82–6.78(m,3H),6.71(tt,1H),5.91(s,1H),4.03(q,2H),3.95(d,1H),3.84(d,1H),1.41(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 370.7[M+H]+.
实施例21
2-(3-氯苯基)-3-(3,4-二氯苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000921
化合物22
依照标准方法A，以3,4-二氯苯胺(40.5mg，0.250mmol)、3-氯苯甲醛(35.0mg，0.250mmol)、和2-巯基乙酸(0.021mL，27.0mg，0.300mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过快速色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:4)纯化粗产物，得到黄色黏性液体的所需产物(33.0mg，37％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.40(d,1H),7.36(d,1H),7.29–7.26(m,3H),7.16–7.14(m,1H),7.02(dd,1H),6.01(s,1H),3.97(d,1H),3.85(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z357.8[M+H]+.
实施例22
2-(3-溴苯基)-3-(3,4-二氯苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000922
化合物23
依照标准方法A，以3,4-二氯苯胺(44.6mg，0.280mmol)、3-溴苯甲醛(46.3mg，0.250mmol)、和2-巯基乙酸(0.021mL，27.0mg，0.300mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过快速色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:5)纯化粗产物，得到黄色黏性液体的所需产物(83.1mg，82％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.42–7.34(m,3H),7.20(d,2H),7.02(dd,1H),6.00(s,1H),3.97(d,1H),3.85(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 404.7[M+H]+.
实施例23
2-(2-溴苯基)-3-(3,4-二氯苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000931
化合物24
依照标准方法A，以3,4-二氯苯胺(35.6mg，0.220mmol)、2-溴苯甲醛(37.0mg，0.200mmol)、和2-巯基乙酸(0.017mL，20.3mg，0.220mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过快速色谱法(乙酸乙酯:己烷＝2:11)纯化粗产物，得到黄色黏性液体的所需产物(40.0mg，50％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.60(dd,1H),7.56(d,1H),7.35(d,1H),7.33–7.20(m,2H),7.18(td,1H),7.10(dd,1H),6.49(s,1H),3.91(d,1H),3.80(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 401.5[M+H]+.
实施例24
2-(4-溴苯基)-3-(3,4-二氯苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000932
化合物25
依照标准方法A，以3,4-二氯苯胺(35.6mg，0.220mmol)、4-溴苯甲醛(37.0mg，0.200mmol)、巯基乙酸(thioglycolic acid，0.017mL，20.3mg，0.220mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过再结晶纯化粗产物，得到黄色固体的所需产物(49.7mg，60％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.43(d,2H),7.35(d,1H),7.32(d,1H),7.14(d,2H),6.98(dd,1H),6.01(s,1H),3.93(d,1H),3.84(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z401.7[M+H]+.
实施例25
3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(3-氯苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000941
化合物26
依照标准方法A，以4-氟-3-氯苯胺(32.0mg，0.220mmol)、3-氯苯甲醛(28.1mg，0.200mmol)、和2-巯基乙酸(0.017mL，20.3mg，0.220mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过快速色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:3)纯化粗产物，得到黄色黏性液体的所需产物(41.6mg，60％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.32–7.23(m,4H),7.20–7.13(m,1H),7.09–6.98(m,2H),5.97(s,1H),3.98(d,1H),3.86(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 341.8[M+H]+.
实施例26
3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000942
化合物27
依照标准方法A，以3-氯-4-氟苯胺(29.1mg，0.200mmol)、3,5-二氟苯甲醛(28.4mg，0.200mmol)、和2-巯基乙酸(0.017mL，20.3mg，0.220mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过再结晶纯化粗产物，得到黄色固体的所需产物(28.0mg，41％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.30(dd,1H),7.07(t,1H),7.03–6.99(m,1H),6.83–6.75(m,2H),6.73(tt,1H),5.95(s,1H),3.95(d,1H),3.84(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 344.7[M+H]+.
实施例27
3-(4-溴-3-氯苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000943
化合物28
依照标准方法A，以4-溴-3-氯苯胺(41.3mg，0.200mmol)、4-氟苯甲醛(24.8mg，0.200mmol)、和2-巯基乙酸(0.17mL，21.6mg，0.230mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过快速色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:3)纯化粗产物，得到黄色黏性液体的所需产物(27.0mg，35％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.50(d，1H)，7.35(s，1H)，7.26(dd，2H)，7.01(t,2H),6.92(dd,1H),6.06(s,1H),3.94(d,1H),3.86(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 385.7[M+H]+.
实施例28
3-(4-溴-3-氟苯基)-2-(3-溴苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000951
化合物29
依照标准方法A，以4-溴-3-氟苯胺(29.1mg，0.200mmol)、3-溴苯甲醛(37.0mg，0.200mmol)、和2-巯基乙酸(0.017mL，20.3mg，0.220mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过再结晶纯化粗产物，得到黄色固体的所需产物(58.0mg，67％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.50–7.40(m，3H)，7.22–7.18(m，2H)，7.13(dd，1H)，6.88(d,1H),6.02(s,1H),3.97(d,1H),3.85(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 429.6[M+H]+.
实施例29
3-(4-溴-3-氟苯基)-2-(3-氯苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000952
化合物30
依照标准方法A，以4-溴-3-氟苯胺(29.1mg，0.200mmol)、3-氯苯甲醛(28.1mg，0.200mmol)、和2-巯基乙酸(0.017mL，20.3mg，0.220mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过再结晶纯化粗产物，得到黄色固体的所需产物(40.0mg，50％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.46(t，1H)，7.30–7.20(m,3H),7.20–7.10(m,2H),6.88(dd,1H),6.03(s,1H),3.97(d,1H),3.84(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 385.6[M+H]+.
实施例30
3-(4-溴-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000961
化合物31
依照标准方法A，以4-溴-3-氟苯胺(41.8mg，0.220mmol)、4-氟苯甲醛(24.8mg，0.200mmol)、和2-巯基乙酸(0.017mL，20.3mg，0.220mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过快速色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:3)纯化粗产物，得到黄色黏性液体的所需产物(30.0mg，41％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.42(t,1H),7.27–7.22(m,2H),7.05(dd,1H),6.99(t,2H),6.83(dd,1H),6.06(s,1H),3.93(d,1H),3.85(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 369.7[M+H]+.
实施例31
3-(4-溴-3-氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000962
化合物32
依照标准方法A，以4-溴-3-氟苯胺(38.0mg，0.200mmol)、3,5-二氟苯甲醛(28.4mg，0.200mmol)、和2-巯基乙酸(0.017mL，20.3mg，0.220mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过再结晶纯化粗产物，得到黄色固体的所需产物(46.0mg，60％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.48(dd,1H),7.14(dt,1H),6.90(dd,1H),6.84–6.71(m,3H),6.02(s,1H),3.96(d,1H),3.84(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 387.8[M+H]+.
实施例32
3-(3-溴-4-氟苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000971
化合物33
依照标准方法A，以3-溴-4-氟苯胺(41.3mg，0.200mmol)、4-氟苯甲醛(21.4mg，0.200mmol)、和2-巯基乙酸(0.017mL，20.3mg，0.220mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过快速色谱法(乙酸乙酯:己烷＝2:5)纯化粗产物，得到黄色黏性液体的所需产物(50.0mg，70％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.39(d,1H),7.30–7.26(m,2H),7.05–6.97(m,4H),6.01(s,1H),3.96(d,1H),3.87(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z369.8[M+H]+.
实施例33
3-(3-溴-4-氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000972
化合物34
依照标准方法A，以3-溴-4-氟苯胺(41.3mg，0.200mmol)、3,5-二氟苯甲醛(28.4mg，0.200mmol)、和2-巯基乙酸(0.017mL，20.3mg，0.220mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过再结晶纯化粗产物，得到黄色固体的所需产物(60.0mg，77％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.46(d，1H)，7.07(d,2H),6.85–6.77(m,2H),6.75(tt,1H),5.97(s,1H),3.97(d,1H),3.85(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 387.6[M+H]+.
实施例34
2-氟-4-[2-(4-氟-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-苯甲酸甲酯
Figure GDA0001811873380000973
化合物35
步骤1.4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯的合成
Figure GDA0001811873380000981
化合物36
在室温下，将4-氨基-2-氟苯甲酸(1.00g，6.40mmol)溶于甲醇(15mL)的溶液，以浓HCl(2.0mL，24.0mmol)一次性处理。将反应混合物回流过夜，接着直接浓缩得到粗产物，用乙酸乙酯(50mL)和饱和NaHCO3(aq)(20mL)分层。有机层用盐水(10mL)洗涤，MgSO4干燥并浓缩，得到期望产物(932mg，85％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.77(t,1H),6.42(d,1H),6.34(d,1H),4.18(br s,2H),3.87(s,3H)。
步骤2.2-氟-4-[2-(4-氟-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-苯甲酸甲酯的合成
依照标准方法A，以4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(169mg，1.00mmol)、4-氟苯甲醛(186mg，1.50mmol)、和2-巯基乙酸(0.128ml，165mg，1.80mmol)制备所述化合物。第一步在室温下搅拌5小时；第二步回流16小时。后处理之后，通过快速色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:3)纯化粗产物，得到黄色黏性液体的所需产物(130.0mg，37％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85(t,1H),7.27(dd,2H),7.19(d,1H),7.07(d,1H),7.01(t,2H),6.18(s,1H),3.95(d,1H),3.89(s,3H),3.86(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 349.7[M+H]+.
实施例35
4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)苄腈
Figure GDA0001811873380000982
化合物37
依照标准方法A，以4-氨基苄腈(1.18g，10.0mmol)、4-氟苯甲醛(1.24g，10.0mmol)、和2-巯基乙酸(1.25mL，1.62g，17.5mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过再结晶纯化粗产物，得到黄色固体的所需产物(1.18g，40％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.57(d,2H),7.37(d,2H),7.26(dd,2H),7.00(t,2H),6.18(s,1H),3.95(d,1H),3.87(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 299.1[M+H]+.
实施例36
4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)苯甲酸
Figure GDA0001811873380000991
化合物38
向4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)苄腈(100mg，0.340mmol)于水(2mL)中形成悬浮液，一次加入H2SO4(conc.)(2mL)。将反应混合物回流3小时，接着用乙酸乙酯(30mL)和水H2O(20mL)分层。有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩得到粗产物，通过快速色谱法纯化粗产物，得到黄色液体的所需产物(3.5mg，3.2％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.57(dd,2H),7.36(dd,2H),7.26(dd,2H),7.00(t,2H),6.18(s,1H),3.95(d,1H),3.87(d,1H)。
实施例37
3-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380000992
化合物39
依照标准方法A，以4-氟苯胺(55.6mg，0.500mmol)、对-茴香醛(p-anisaldehyde，68.0mg，0.500mmol)、和2-巯基乙酸(0.042mL，54.0mg，0.600mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过快速色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:3)纯化粗产物，得到黄色黏性液体的所需产物(100.0mg，66％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.19(d,2H),7.07–7.04(m,2H),6.94(t,2H),6.78(d,2H),5.97(s,1H),3.95(d,1H),3.85(d,1H),3.75(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 304.9[M+H]+.
实施例38
3-氟-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯
Figure GDA0001811873380001001
化合物40
依照标准方法A，使用4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯(0.680g，4.02mmol)、4-氟苯甲醛(1.00g，8.04mmol)、Na2SO4(1.14g，8.04mmol)、2-巯基乙酸(0.500mL，7.20mmol)和甲苯(10mL)进行反应。第一步回流5小时；第二步回流20小时。后处理之后，残余物通过IscoCombi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到黄色胶体(gum)的3-氟-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯(0.340g，24％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.74–7.69(m,2H),7.33(dd,2H),7.16(dd,1H),6.95(t,2H),6.17(s,1H),3.94(s,2H),3.88(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 350.2[M+H]+.
实施例39
3-氟-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸
Figure GDA0001811873380001002
化合物41
依照标准方法B，使用3-氟-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯(0.340g，0.973mmol)、20％NaOH(aq)(0.90mL)和甲醇(8.0mL)进行反应。待反应搅拌2小时和后处理(work-up)之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到白色固体的3-氟-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸(0.213g，65％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.78–7.72(m,2H),7.34(dd,2H),7.20(dd,1H),6.96(t,2H),6.18(s,1H),3.95(s,2H)；LC-MS(ESI)m/z 336.2[M+H]+.
实施例40
3-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001011
化合物42
依照标准方法A，使用4-溴-2，6-二氟苯胺(0.760g，3.65mmol)、4-氟苯甲醛(0.570g，4.59mmol)、Na2SO4(0.520g，3.66mmol)、2-巯基乙酸(0.450mL，6.45mmol)和甲苯(11mL)进行反应。第一步回流7小时；第二步回流20小时。后处理之后，残余物以IscoCombi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-20％)，得到白色固体的3-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(358mg，25％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.37(dd,2H),7.05(m,2H),6.97(t,2H),6.08(s,1H),3.92(s,2H)；LC-MS(ESI)m/z388.1[M+H]+.
实施例41
3,5-二氟-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]苄腈
Figure GDA0001811873380001012
化合物43
将3-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(119mg，0.307mmol)和氰化铜(I)(copper(I)cyanide，82.5mg，0.921mmol)于DMF(1.0mL)中的溶液回流8小时。将反应冷却和以NH4OH(aq)(25mL)猝灭后，溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并在减压下浓缩得到残余物。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，接着以二氯甲烷/乙醚再结晶得到黄色固体的3,5-二氟-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]苄腈(12.8mg，12％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.37(dd,2H),7.18(m,2H,),6.97(t,2H),6.17(s,1H),3.94(s,2H)；LC-MS(ESI)m/z 335.1[M+H]+.
实施例42
3-氯-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]苯甲酸
Figure GDA0001811873380001021
化合物44
步骤1.3-氯-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯
Figure GDA0001811873380001022
化合物45
依照标准方法A，使用4-氨基-3-氯苯甲酸甲酯(0.522g，2.81mmol)、4-氟苯甲醛(0.999g，7.04mmol)、Na2SO4(0.799g，5.63mmol)、2-巯基乙酸(0.400mL，5.73mmol)和甲苯(9.0mL)进行反应。第一步回流7小时；第二步回流20小时。后处理之后，残余物通过IscoCombi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到棕色发泡体(foam)的3-氯-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯(70.5mg，7％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.07(s,1H),7.78(dd,1H),7.35(dd,2H),6.98–6.94(m,3H),6.13(s,1H),3.96(s,2H),3.89(s,3H)。
步骤2.3-氯-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸
依照标准方法B，使用3-氯-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯(0.340g，0.973mmol)、20％NaOH(aq)(0.25mL)和甲醇(4.0mL)进行反应。待反应搅拌2小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到黄色胶体的3-氯-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸(35.2mg，37％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.10(s,1H),7.81(d,1H),7.36(dd,2H),6.99–6.94(m,3H),6.15(s,1H),3.97(s,2H)；LC-MS(ESI)m/z 352.2[M+H]+.
实施例43
4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苄腈
Figure GDA0001811873380001031
化合物46
依照标准方法A，以4-氨基-3-甲基苄腈(200mg，1.50mmol)、4-氟苯甲醛(187mg，1.50mmol)、和2-巯基乙酸(0.190mL，246mg，2.67mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过快速色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:2)纯化粗产物，得到黄色黏性液体的所需产物(51.0mg，11％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.49(br s,1H),7.38(brd,1H),7.31(dd,2H),6.98(t,2H),5.93(br s,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 313.2[M+H]+.
实施例44
2-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001032
化合物47
依照标准方法A，以4-甲氧基-2-甲基苯胺(4.00g，29.2mmol)、4-氟苯甲醛(3.60g，29.2mmol)、和2-巯基乙酸(3.00mL，3.89g，42.1mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过快速色谱法纯化粗产物，得到棕色固体的所需产物(6.70g，72％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.31(dd,2H),6.97(br s,2H),6.80–6.30(br,3H),6.05–5.58(br,1H),4.00(d,1H),3.89(d,1H),3.72(s,3H),2.25(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z318.9[M+H]+.
实施例45
2-(4-氟苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001033
化合物48
依照标准方法A，使用5-甲氧基-2-甲基苯胺(0.381g，2.78mmol)、4-氟苯甲醛(0.448g，3.61mmol)、Na2SO4(0.395g，2.78mmol)、2-巯基乙酸(0.350mL，5.02mmol)和甲苯(8.0mL)进行反应。第一步回流2小时；第二步回流18小时。后处理之后，残余物通过IscoCombi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％，接着乙酸乙酯/二氯甲烷＝0-5％)，得到黄色固体的2-(4-氟苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(149mg，17％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.34–7.31(m,2H),7.07(br s,1H),6.96(br t,2H),6.72(dd,1H),6.10–5.60(br,1H),4.00(d,1H),3.90(d,1H),3.62(br s,3H),2.09(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 318.2[M+H]+.
实施例46
3-(5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001041
化合物49
步骤1.1-氟-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯的合成
Figure GDA0001811873380001042
化合物50
于2-氟-5-甲基-4-硝基苯酚(3.10g，18.1mmol)溶于DMF(30mL)的溶液中，加入K2CO3(s)(3.75g，27.2mmol)和碘甲烷(5.60mL，12.7g，89.9mmol)。反应混合物在60℃下搅拌过夜，接着以乙醚(80mL)和水(10mL)分层。水层以乙醚洗涤(50mL×2)。合并的有机层用盐水洗涤(20mL)，MgSO4干燥并浓缩得到粗产物固体(3.20g)，将其再结晶后得到棕色固体(2.18g，65％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.90(d,1H)，6.82(d,1H),3.97(s,3H),2.64(s,3H)。
步骤2.5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯胺的合成
Figure GDA0001811873380001043
化合物51
在室温下，向二甲基1-氟-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯(2.04g，10.9mmol)溶于乙酸(30mL)的溶液中，一次性加入锌粉(zinc dust)(5.27g，83.2mmol)。反应混合物在室温下搅拌3.5小时，接着通过硅藻土垫。滤液以二氯甲烷(80mL)和饱和NaHCO3(aq)(30mL)分层。有机层用MgSO4干燥并浓缩得到粗产物，通过快速色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯:己烷＝1:2)，得到黄色黏性液体的所需产物(1.30g，77％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.70(d,1H)，6.45(d,1H),3.81(s,3H),3.41(br s,2H),2.12(s,3H)。
步骤3.3-(5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮的合成
依照标准方法A，以5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯胺(1.30g，8.30mmol)、4-氟苯甲醛(1.03g，8.30mmol)、和2-巯基乙酸(0.920mL，1.19g，12.9mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过快速色谱法(乙酸乙酯:己烷＝2:3)纯化粗产物，得到棕色固体的所需产物(1.03g，37％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.40–7.26(m,2H),6.99(br t,2H),6.73(br s,2H),5.80(br s,1H),3.98(d,1H),3.88(d,1H),3.82(s,3H),2.08(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z336.9[M+H]+.
实施例47
3-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001051
化合物52
依照标准方法A，以4,5-二甲氧基-2-甲基苯胺(66.9mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过快速色谱法(乙酸乙酯:己烷＝5:4)纯化粗产物，得到黄色黏性液体的所需产物(108mg，78％)。1H NMR(C6D6，300MHz)δ6.81(br s,2H),6.52(t，2H),6.28(br s,1H),6.03(br s,1H)，5.35(br s，1H),3.54(d,1H),3.44(d,1H),3.25–3.15(br,6H),1.94(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 348.9[M+H]+.
实施例48
3-(4-(二甲基胺基)-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001061
化合物53
依照标准方法A，以N,N,3-三甲基苯-1,4-二胺(120mg，0.800mmol)、4-氟苯甲醛(99.2mg，0.800mmol)、和2-巯基乙酸(0.083mL，107mg，1.17mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过再结晶法(乙酸乙酯:己烷＝1:2)纯化粗产物，得到黄色固体的所需产物(110mg，42％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.31(dd,2H),6.97(br s,2H),6.52(br s,1H),6.30(br s,1H),5.64(br s,1H),4.00(br d,1H),3.88(d,1H),2.88(s,6H),2.24(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 331.8[M+H]+.
实施例49
3-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-4-甲基苯甲酸
Figure GDA0001811873380001062
化合物54
步骤1.3-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-4-甲基苯甲酸甲酯的合成
Figure GDA0001811873380001063
化合物55
依照标准方法A，以3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(165mg，1.00mmol)、4-氟苯甲醛(124mg，1.00mmol)、和2-巯基乙酸(0.210mL，272mg，2.95mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过快速色谱法(乙酸乙酯:己烷＝2:3)纯化粗产物，得到黄色黏性液体的所需产物(152mg，42％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.90–7.88(br,2H),7.32(dd,2H),7.21(br s,1H),6.95(br s,2H),6.22–5.65(br,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.87(br s,3H),2.45–1.90(br,3H)。
步骤2.3-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-4-甲基苯甲酸的合成
依照标准方法B，以3-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(152mg，0.420mmol)和20％NaOH(aq)(1.00Ml，5.00mmol)制备所述化合物，得到黄色黏性液体的所需产物(130mg，89％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.93–7.80(br,2H),7.34(dd,2H),7.26(br s,1H),6.96(br s,2H),6.20–5.65(m,1H),4.02(br d,1H),3.94(br d,1H),2.45–1.95(m,3H)；LC-MS(ESI)m/z 332.2[M+H]+.
实施例50
4-[2-(4-氟-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-2-甲基-苯甲酸甲酯
Figure GDA0001811873380001071
化合物56
步骤1.4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成
Figure GDA0001811873380001072
化合物57
在室温下，向4-氨基-2-甲基苯甲酸(1.00g，6.60mmol)溶于甲醇(18mL)的溶液中，以浓HCl(2.30mL，27.6mmol)一次性处理。将反应混合物回流过夜，接着直接浓缩获得粗产物，再用乙酸乙酯(50mL)和饱和NaHCO3(aq)(20mL)分层。有机层用盐水洗涤(10mL)，MgSO4干燥并浓缩，得到期望产物(930mg，85％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.83–7.80(m,1H),6.51–6.48(m,2H),4.15(br s,2H),3.83(s,3H),2.55(s,3H)。
步骤2.4-[2-(4-氟-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-2-甲基-苯甲酸甲酯的合成
依照标准方法A，以4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(165mg，1.00mmol)、4-氟苯甲醛(186mg，1.50mmol)、和2-巯基乙酸(0.128mL，165mg，1.80mmol)制备所述化合物。第一步在室温下搅拌5小时；第二步回流16小时。后处理之后，通过快速色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:2)纯化粗产物，得到黄色黏性液体的所需产物(150mg，43％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.83(d,1H),7.27(dd,2H),7.13(s,1H),7.03(d,1H),6.98(t,2H),6.15(s,1H),3.96(d,1H),3.86(d,1H),3.84(s,3H),2.52(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 346.8[M+H]+.
实施例51
4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸
Figure GDA0001811873380001081
化合物58
步骤1.4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯的合成
Figure GDA0001811873380001082
化合物59
依照标准方法A，以4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(1.50g，9.08mmol)、4-氟苯甲醛(1.20g，9.67mmol)、2-巯基乙酸(1.14mL，1.48g，16.0mmol)和甲苯(30mL)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步回流18小时。后处理之后，通过快速色谱法纯化残余物，得到黄色黏性液体的所需产物(500mg，16％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.86(br s,1H),7.74(br d,1H),7.30(dd,2H),6.95(t,2H),5.94(br s,1H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),3.87(s,3H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 346.2[M+H]+.
步骤2.4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸的合成
依照标准方法B，以4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯(500mg，1.45mmol)、20％NaOH(aq)(1.25Ml，6.25mmol)和乙醇(5.00mL)制备所述化合物。将反应混合物搅拌4小时且后处理之后，得到期望产物(450mg，94％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.89(br s,1H),7.78(br s,1H),7.31(dd,2H),6.96(t,2H),5.97(br s,1H),4.03(d,1H),3.94(d,1H),2.21(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 332.2[M+H]+.
实施例52
4-(2-(3-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸
Figure GDA0001811873380001091
化合物60
步骤1.4-(2-(3-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯的合成
Figure GDA0001811873380001092
化合物61
依照标准方法A，以4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(1.65g，10.0mmol)、3-氟苯甲醛(2.48g，20.0mmol)、2-巯基乙酸(1.42mL，1.84g，20.0mmol)和甲苯(35mL)制备所述化合物。第一步在室温下搅拌5小时；第二步16小时。后处理之后，通过快速色谱法纯化残余物，得到黄色黏性液体的所需产物(1.30g，38％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.88(br s,1H),7.74(brd,1H),7.28–7.16(m,1H),7.10–7.04(m,2H),6.97(br t,1H),5.91(br s,1H),4.03(d,1H),3.91(d,1H),3.86(s,3H),2.21(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 346.2[M+H]+.
步骤2.4-(2-(3-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸的合成
依照标准方法B，以4-(2-(3-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯(1.23g，3.56mmol)、甲醇(10mL)、和20％NaOH(aq)(3.56mL，17.8mmol)制备所述化合物。将反应混合物搅拌5小时且后处理之后，通过快速色谱法纯化残余物，得到期望产物(960mg，81％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.90(br s,1H),7.78(br d,1H),7.27–7.20(m,1H),7.11–7.04(m,2H),6.98(br t,1H),5.93(br s,1H),4.04(d,1H),3.93(d,1H),2.22(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 332.2[M+H]+.
实施例53
4-(2-(3,4-二氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸
Figure GDA0001811873380001093
化合物62
步骤1.4-(2-(3,4-二氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯的合成
Figure GDA0001811873380001101
化合物63
依照标准方法A，以4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(825mg，5.00mmol)、2,4-二氟苯甲醛(781mg，5.50mmol)、和2-巯基乙酸(0.63mL，921mg，10.0mmol)制备所述化合物。第一步在室温下搅拌5小时；第二步16小时。后处理之后，通过快速色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯:己烷＝1:2)，得到黄色黏性液体的所需产物(480mg，26％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.88(brs，1H)，7.76(br d，1H)，7.21(t，1H)，7.08–6.91(m,3H),5.90(br s,1H),4.00(d,1H)，3.91(d，1H)，3.87(s，3H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 364.2[M+H]+.
步骤2.4-(2-(3,4-二氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸的合成
依照标准方法B，以4-(2-(3,4-二氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯(400mg，1.10mmol)和20％NaOH(aq)(1.00mL，5.00mmol)制备所述化合物。粗产物直接浓缩得到黄色黏性固体的所需产物(380mg，99％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.92(br s,1H),7.80(br s,1H),7.23(t,1H),7.08–6.60(m,3H),5.93(br s,1H),4.02(d,1H),3.93(d,1H),2.22(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 350.2[M+H]+.
实施例54
4-(2-(3,5-二氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸
Figure GDA0001811873380001102
化合物64
步骤1.4-(2-(3,5-二氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯的合成
Figure GDA0001811873380001103
化合物65
依照标准方法A，以4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(165mg，1.00mmol)、3,5-二氟苯甲醛(284mg，2.00mmol)、和2-巯基乙酸(0.21mL，272mg，2.95mmol)制备所述化合物。第一步在室温下搅拌5小时；第二步16小时。通过快速色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯:己烷＝2:3)，得到黄色黏性液体的所需产物(100mg，29％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.90(br s,1H),7.78–7.72(m,1H),7.10–6.82(m,3H),6.73(t,1H),5.87(br s,1H),4.01(d,1H),3.90(d,1H),3.87(s,3H),2.30(br s,3H)。
步骤2.4-(2-(3,5-二氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸的合成
依照标准方法B，以4-(2-(3,5-二氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯(100mg，0.280mmol)和20％NaOH(aq)(0.500mL，2.50mmol)制备所述化合物。通过快速色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯:己烷:乙酸＝50:50:1)，得到黄色黏性液体的所需产物(25.0mg，26％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.87(br s,1H),7.77(br d,1H),7.12–7.06(m,2H),6.89(t,1H),6.26(br s,1H),4.12(d,1H),3.94(d,1H),2.21(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 350.2[M+H]+.
实施例55
4-(2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸
Figure GDA0001811873380001111
化合物66
步骤1.4-(2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯的合成
Figure GDA0001811873380001112
化合物67
依照标准方法A，以4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(165mg，1.00mmol)、4-氟-2-甲基苯甲醛(138mg，1.00mmol)、和2-巯基乙酸(0.210mL，272mg，2.95mmol)制备所述化合物。第一步在室温下搅拌5小时；第二步16小时。后处理之后，通过快速色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯:己烷＝2:3)，得到黄色黏性液体的所需产物(29.0mg，8％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.92(br s,1H),7.72(d,1H),7.61(br s,1H),6.93(br t,1H),6.85(br s,1H),6.71(d,1H),6.21(br s,1H),4.00(d,1H),3.90(d,1H),3.87(s,3H),2.29(br s,3H),2.12(br s,3H)。
步骤2.4-(2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸的合成
依照标准方法B，以4-(2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯(29.0mg，0.08mmol)和20％NaOH(aq)(0.500mL，2.50mmol)制备所述化合物。通过快速色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯:己烷:乙酸＝40:60:1)，得到黄色黏性液体的所需产物(10.0mg，36％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.93(br s,1H),7.75(br d,1H),7.61(br s,1H),6.94(br t,1H),6.88(br s,1H),6.72(br d,1H),6.23(br s,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.30(br s,3H),2.13(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 346.2[M+H]+.
实施例56
4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸
Figure GDA0001811873380001121
化合物68
步骤1.4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯的合成
Figure GDA0001811873380001122
化合物69
依照标准方法A，以4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(165mg，1.00mmol)、4-氟-3-甲基苯甲醛(276mg，2.00mmol)、和2-巯基乙酸(0.210mL，272mg，2.95mmol)制备所述化合物。第一步在室温下搅拌5小时；第二步16小时。后处理之后，通过快速色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯:己烷＝1:2)，得到黄色黏性液体的所需产物(62.0mg，17％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.87(br s,1H),7.74(br d,1H),7.15(dd,1H),7.11–7.06(m,1H),6.87(t,1H),5.89(br s,1H),4.00(d,1H),3.90(d,1H),3.86(s,3H),2.20(br s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 359.8[M+H]+.
步骤2.4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸的合成
依照标准方法B，以4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯(52.0mg，0.145mmol)、和20％NaOH(aq)(0.500mL，2.50mmol)制备所述化合物，得到黄色黏性液体的所需产物(50.0mg，100％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.89(br s,1H),7.76(brd,1H),7.16(d,1H),7.12–7.07(m,1H),6.88(t,1H),5.90(br s,1H),4.03(d,1H),3.92(d,1H),2.20(br s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 346.2[M+H]+.
实施例57
4-(2-(3-氟-4-甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸
Figure GDA0001811873380001131
化合物70
步骤1.4-(2-(3-氟-4-甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯的合成
Figure GDA0001811873380001132
化合物71
依照标准方法A，以4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(165mg，1.00mmol)、4-氟-3-甲基苯甲醛(276mg，2.00mmol)、和2-巯基乙酸(0.210mL，272mg，2.95mmol)制备所述化合物。第一步在室温下搅拌5小时；第二步16小时。后处理之后，通过快速色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯:己烷＝1:2)，得到黄色黏性液体的所需产物(70.0mg，19％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.87(br s,1H),7.74(br d,1H),7.07–7.00(m,2H),6.94(dd,1H),5.88(br s,1H),4.01(d,1H),3.90(d,1H),3.87(s,3H),2.21(br s,6H)。
步骤2.4-(2-(3-氟-4-甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸的合成
依照标准方法B，以4-(2-(3-氟-4-甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯(70.0mg，0.190mmol)、和20％NaOH(aq)(0.500mL，2.50mmol)制备所述化合物，得到黄色黏性液体的所需产物(52.0mg，77％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.90(br s,1H),7.78(brd,1H),7.09–7.00(m,2H),6.94(dd,1H),5.90(br s，1H)，4.03(d，1H)，3.92(d，1H)，2.21(brs，6H)；LC-MS(ESI)m/z 346.2[M+H]+.
实施例58
4-(2-(5-氟-2-甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸
Figure GDA0001811873380001141
化合物72
步骤1.4-(2-(5-氟-2-甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯的合成
Figure GDA0001811873380001142
化合物73
依照标准方法A，以4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(165mg，1.00mmol)、5-氟-2-甲基苯甲醛(138mg，1.00mmol)、和2-巯基乙酸(0.210mL，272mg，2.95mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，通过快速色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯:己烷＝1:2)，得到黄色黏性液体的所需产物(60.0mg，17％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(br s,1H),7.75(br s,1H),7.37–7.28(m,1H),7.00–6.95(m,1H),6.90–6.83(m,2H),6.18(br s,1H),3.98(d,1H),3.88(d,1H),3.87(s,3H),2.30(br s,3H),2.09(br s,3H)。
步骤2.4-(2-(5-氟-2-甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸的合成
依照标准方法B，以4-(2-(5-氟-2-甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯(60.0mg，0.170mmol)和20％NaOH(aq)(0.500mL，2.50mmol)制备所述化合物。通过快速色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯:己烷＝3:2)，得到黄色黏性液体的所需产物(5.0mg，8.7％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.94(br s,1H),7.77(br d,1H),7.32(br s,1H),6.99(dd,1H),6.93(br s,1H),6.88(td,1H),6.20(br s,1H),4.03(d,1H),3.91(d,1H),2.32(br s,3H),2.10(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 346.2[M+H]+.
实施例59
3-甲基-4-(4-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑烷-3-基)苯甲酸
Figure GDA0001811873380001151
化合物74
步骤1.3-甲基-4-(4-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑烷-3-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure GDA0001811873380001152
化合物75
依照标准方法A，以4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(165mg，1.00mmol)、3-(三氟甲基)苯甲醛(174mg，1.00mmol)、和2-巯基乙酸(0.210mL，272mg，2.95mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，通过快速色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯:己烷＝1:2)，得到黄色黏性液体的所需产物(133mg，34％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.87(br s,1H),7.74(br d,1H),7.62(br s,1H),7.54(br d,1H),7.47(br d,1H),7.39(dd,1H),6.94(br s,1H),6.00(br s,1H),4.05(d,1H),3.94(d,1H),3.86(s,3H),2.21(br s,3H)。
步骤2.3-甲基-4-(4-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑烷-3-基)苯甲酸的合成
依照标准方法B，以3-甲基-4-(4-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑烷-3-基)苯甲酸甲酯(133mg，0.33mmol)和20％NaOH(aq)(0.200mL，1.00mmol)制备所述化合物，得到黄色黏性液体的所需产物(86.0mg，67％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.90(br s,1H),7.78(br s,1H),7.63(br s,1H),7.55(br d,1H),7.48(br d,1H),7.41(br t,1H),6.01(br s,1H),4.06(d,1H),3.96(d,1H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 382.1[M+H]+.
实施例60
3-甲基-4-(4-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑烷-3-基)苯甲酸
Figure GDA0001811873380001161
化合物76
步骤1.3-甲基-4-(4-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑烷-3-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure GDA0001811873380001162
化合物77
依照标准方法A，以4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(165mg，1.00mmol)、4-(三氟甲基)苯甲醛(174mg，1.00mmol)、和2-巯基乙酸(0.210mL,272mg,2.95mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，通过快速色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯:己烷＝2:3)，得到黄色黏性液体的所需产物(110mg，28％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.90(br s,1H),7.75(br d,1H),7.55(d,2H),7.45(d,2H),6.95(br s,1H),5.98(br s,1H),4.04(d,1H),3.93(d,1H),3.87(s,3H),2.22(br s,3H)。
步骤2.3-甲基-4-(4-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑烷-3-基)苯甲酸的合成
依照标准方法B，以3-甲基-4-(4-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑烷-3-基)苯甲酸甲酯(110mg，0.280mmol)和20％NaOH(aq)(0.200mL，1.00mmol)制备所述化合物，得到黄色黏性液体的所需产物(86.0mg，81％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(br s,1H),7.77(br d,1H),7.55(d,2H),7.45(d,2H),6.95(br s,1H),6.00(br s,1H),4.06(d,1H),3.95(d,1H),2.23(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 382.1[M+H]+.
实施例61
4-[2-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸
Figure GDA0001811873380001171
化合物78
步骤1.4-[2-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯的合成
Figure GDA0001811873380001172
化合物79
依照标准方法A，以4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(165mg，1.00mmol)、对-茴香醛(p-anisaldehyde，272mg，2.00mmol)、和2-巯基乙酸(0.210mL，272mg，2.95mmol)制备所述化合物。第一步在室温下搅拌5小时；第二步16小时。后处理之后，通过快速色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯:己烷＝2:3)，得到黄色黏性液体的所需产物(34.0mg，10％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.85(br s,1H),7.72(br d,1H),7.23(d,2H),6.76(d,2H),5.93(br s,1H),4.00(d,1H),3.90(d,1H),3.86(s,3H),3.75(s,3H),2.20(br s,3H)。
步骤2.4-[2-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸的合成
依照标准方法B，以4-[2-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯(34mg，0.095mmol)和20％NaOH(aq)(0.300mL，1.50mmol)制备所述化合物。通过再结晶纯化粗产物得到白色固体的所需产物(20.0mg，61％)。1H NMR(CD3Cl,400MHz)δ7.87(brs,1H),7.75(br s,1H),7.24(d,2H),6.77(d,2H),5.96(br s,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.75(s,3H),2.21(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 344.2[M+H]+.
实施例62
4-[2-(4-羧基-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸
Figure GDA0001811873380001173
化合物80
步骤1.4-[2-(4-甲氧基羧基-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯的合成
Figure GDA0001811873380001181
化合物81
依照标准方法A，以4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(165mg，1.00mmol)、4-甲酰苯甲酸甲酯(4-formylbenzenecarboxylate，328mg，2.00mmol)、和2-巯基乙酸(0.210mL，272mg，2.95mmol)制备所述化合物。第一步在室温下搅拌5小时；第二步16小时。后处理之后，通过快速色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯:己烷＝2:3)，得到黄色黏性液体的所需产物(84.0mg，11％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.94(d,2H),7.85(br s,1H),7.70(br s,1H),7.39(d,2H),6.91(br s,1H),5.96(br s,1H),4.04(d,1H),3.92(d,1H),3.89(s,3H),3.85(s,3H),2.24(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 385.9[M+H]+.
步骤2.4-[2-(4-羧基-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸的合成
依照标准方法B，以4-[2-(4-甲氧基羧基-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯(40.0mg，0.100mmol)和20％NaOH(aq)(0.500mL，2.50mmol)制备所述化合物。通过再结晶纯化粗产物得到黄色固体的所需产物(21.0mg，59％)。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ7.93(d,2H),7.84(br s,1H),7.74(br s,1H),7.54(d,2H),7.20(br s,1H),6.29(br s,1H),4.12(d,1H),3.96(d,1H),2.21(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 357.9[M+H]+.
实施例63
4-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸
Figure GDA0001811873380001182
化合物82
步骤1.4-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯的合成
Figure GDA0001811873380001191
化合物83
依照标准方法A，以4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(165mg，1.00mmol)、4-甲基次磺酰基苯甲醛(4-methylsulphenylbenzaldehyde，202mg，1.10mmol)、和2-巯基乙酸(0.140mL，184mg，2.00mmol)制备所述化合物。第一步在室温下搅拌5小时；第二步16小时。后处理之后，通过快速色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯:己烷＝3:2)，得到黄色黏性液体的所需产物(104mg，26％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.88–7.86(m,3H),7.74(br d,1H),7.53(d,2H),6.94(br s,1H),6.00(br s,1H),4.05(d,1H),3.94(d,1H),3.87(s,3H),3.03(s,3H),2.23(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 406.7[M+H]+.
步骤2.4-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸的合成
依照标准方法B，以4-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯(100mg，0.250mmol)和20％NaOH(aq)(0.500mL，2.50mmol)制备所述化合物。通过快速色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯:己烷:乙酸＝50:20:7)，得到黄色固体的所需产物(80.0mg，80％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(br s,1H),7.87(d,2H),7.78(br d,1H),7.54(d,2H),6.96(br s，1H)，6.02(br s，1H)，4.06(d,1H)，3.94(d，1H)，3.02(s，3H)，2.23(brs，3H)；LC-MS(ESI)m/z 391.8[M+H]+.
实施例64
4-[2-(4-氯-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸
Figure GDA0001811873380001192
化合物84
步骤1.4-[2-(4-氯-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯的合成
Figure GDA0001811873380001201
化合物85
依照标准方法A，以4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(165mg，1.00mmol)、4-氯苯甲醛(168mg，1.20mmol)、和2-巯基乙酸(0.130mL，168mg，1.80mmol)制备所述化合物。第一步在室温下搅拌5小时；第二步16小时。后处理之后，通过快速色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯:己烷＝1:2)，得到黄色黏性液体的所需产物(70.0mg，19％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.87(brs，1H)，7.75(br d，1H),7.30–7.18(m,4H),6.91(br s,1H),5.91(br s,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.87(s,3H),2.20(br s,3H)。
步骤2.4-[2-(4-氯-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸的合成
依照标准方法B，以4-[2-(4-氯-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯(65mg，0.18mmol)和20％NaOH(aq)(0.500mL，2.50mmol)制备所述化合物，得到黄色固体的所需产物(39.0mg，62％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.85(br s,1H),7.75(br s,1H),7.41(d,2H),7.28(d,2H),6.25(br s,1H),4.07(d,1H),3.95(d,1H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 347.8[M+H]+.
实施例65
4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-5-甲基邻苯二甲酸
Figure GDA0001811873380001202
化合物86
步骤1.4-甲基-5-硝基邻苯二甲酸二甲酯的合成
Figure GDA0001811873380001203
化合物87
取4-甲基邻苯二甲酸酐(4-methylphthalic anhydride，1.95g，12.0mmol)于浓硫酸(8mL)的溶液，以浓HNO3(aq)缓慢处理，5分钟后加入冰水。将反应升温至室温后，用乙酸乙酯萃取(120mL)。有机层用盐水洗涤(20mL)，MgSO4干燥并浓缩得到白色固体(2.31g)。在室温下将白色固体溶于甲醇(20mL)，一次性加入浓HCl(aq)。将反应混合物回流过夜，接着直接浓缩得到粗产物，将粗产物用乙酸乙酯(70mL)和饱和NaHCO3(aq)(20mL)分层。有机层用盐水洗涤(20mL)，MgSO4干燥并浓缩，得到无色黏性液体的所需产物(700mg，23％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.41(s,1H),7.61(s,1H),3.95(s,3H),3.94(s,3H),2.67(s,3H)。
步骤2.4-氨基-5-甲基邻苯二甲酸二甲酯的合成
Figure GDA0001811873380001211
化合物88
在室温下，取4-甲基-5-硝基邻苯二甲酸二甲酯(700mg，2.76mmol)溶于乙酸(7.6mL)的溶液，一次性加入锌粉(1.40g，22.0mmol)。将反应混合物于室温下搅拌4小时，接着通过硅藻土垫。滤液用乙酸乙酯(70mL)和饱和NaHCO3(aq)(20mL)分层。有机层用盐水洗涤(20mL)，MgSO4干燥并浓缩得到粗产物，通过快速色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯:己烷＝1:1)，得到黄色黏性液体的所需产物(310mg，50％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.58(s,1H),6.75(s,1H),4.05(br s,2H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),2.16(s,3H)。
步骤3.4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-5-甲基邻苯二甲酸二甲酯的合成
Figure GDA0001811873380001212
化合物89
依照标准方法B，以4-氨基-5-甲基邻苯二甲酸二甲酯(90.0mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(60.0mg，0.480mmol)、和2-巯基乙酸(0.084mL，109mg，1.18mmol)制备所述化合物。第一步在室温下搅拌5小时；第二步16小时。后处理之后，通过快速色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯:己烷＝1:1)，得到黄色黏性液体的所需产物(43.0mg，27％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.44(br s,1H),7.32(dd,2H),6.97(t,2H),6.00(br s,1H),3.99(d,1H),3.95–3.84(m,7H),2.16(br s,3H)。
步骤4.4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-5-甲基邻苯二甲酸的合成
依照标准方法B，以4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-5-甲基邻苯二甲酸二甲酯(43.0mg，0.100mmol)和20％NaOH(aq)(0.100mL，0.500mmol)制备所述化合物。通过快速色谱法纯化粗产物(甲醇:二氯甲烷:乙酸＝20:80:1)，得到黄色黏性液体的所需产物(14.0mg，37％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.97(br s,1H),7.49–7.46(m,2H),6.99(br t,2H),6.37(br s,1H),4.05(br d,1H),3.97(d,1H),2.14(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 376.2[M+H]+.
实施例66
3-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001221
化合物90
步骤1.1-(3-氨基-4-甲基苯基)乙酮的合成
Figure GDA0001811873380001222
化合物91
于4-甲基-3-硝基苯乙酮(1.00g，5.58mmol)溶于甲醇(40mL)的溶液中，加入无水氯化锡(II)(3.78g，16.7mmol)。将反应混合物于60℃下搅拌20小时后，冷却至室温并浓缩。将粗产物以二氯甲烷处理并过滤掉不溶固体。滤液以饱和NaHCO3(aq)和盐水洗涤，有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/二氯甲烷＝0-10％)，得到深绿色固体的1-(3-氨基-4-甲基苯基)乙酮(0.610g，73％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.34–7.32(m,2H),7.14(d,1H),2.55(s,3H),2.25(s,3H)。
步骤2.3-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
依照标准方法A，使用1-(3-氨基-4-甲基苯基)乙酮(0.284g，1.91mmol)、4-氟苯甲醛(0.354g，2.86mmol)、Na2SO4(0.271g，1.91mmol)、2-巯基乙酸(0.270mL，3.87mmol)和甲苯(6.0mL)进行反应。第一步回流5小时；第二步22小时。后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/二氯甲烷＝0-15％)，得到黄色胶体的3-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.125g，20％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.74(br d,1H),7.36–7.32(m,2H),6.97(br s,3H),6.15–5.60(br,1H),4.02(d,1H),3.93(d,1H),2.70–1.95(br,6H)；LC-MS(ESI)m/z 330.2[M+H]+.
实施例67
2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001231
化合物92
依照标准方法A，使用2-甲基-5-(三氟甲基)苯胺(0.372g，2.22mmol)、4-氟苯甲醛(0.343g，2.76mmol)、Na2SO4(0.315g，2.22mmol)、2-巯基乙酸(0.280mL，4.01mmol)和甲苯(7.0mL)进行反应。第一步回流5小时；第二步18小时。后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到白色固体的2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮(109mg，14％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.41(d,1H),7.34–7.29(m,3H),6.97(br t,2H),6.15–5.70(br,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 356.2[M+H]+.
实施例68
{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸甲酯
Figure GDA0001811873380001232
化合物93
步骤1.(4-氨基-3-甲基苯氧基)乙酸甲酯
Figure GDA0001811873380001233
化合物94
在室温下，向4-氨基-间-甲酚(1.02g，8.28mmol)溶于丙酮(16mL)的溶液中，加入碳酸钾(1.39g，10.0mmol)和氯乙酸甲酯(0.880mL，10.0mmol)。将反应回流18小时和冷却至室温后，将反应混合物浓缩并以水猝灭。溶液以二氯甲烷萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并在减压下浓缩得到残余物。残余物通过combi-flash柱色谱法纯化(乙酸乙酯/二氯甲烷＝0-20％)，得到黄色固体的(4-氨基-3-甲基苯氧基)乙酸甲酯(0.450g，28％)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ6.71(s,1H),6.65–6.62(m,2H),4.56(s,2H),3.79(s,3H),2.17(s,3H)。
步骤2.{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸甲酯
依照标准方法A，使用(4-氨基-3-甲基苯氧基)乙酸甲酯(0.311g，1.60mmol)、4-氟苯甲醛(0.257g，2.07mmol)、Na2SO4(0.227g，1.60mmol)、2-巯基乙酸(0.200mL，2.87mmol)和甲苯(4.0mL)进行反应。第一步回流4小时；第二步20小时。后处理之后，残余物通过IscoCombi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-60％)，得到黄色胶状的{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸甲酯(293mg，49％)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.32–7.26(m,2H),6.99(br t,2H),6.90–6.30(br,3H),6.10–5.60(br,1H),4.54(s,2H),4.00(d,1H),3.88(d,1H),3.78(s,3H),2.38–2.00(br,3H)；LC-MS(ESI)m/z 376.2[M+H]+.
实施例69
{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸
Figure GDA0001811873380001241
化合物95
依照标准方法B，使用{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸甲酯(0.198g，0.527mmol)、20％NaOH(aq)(0.45mL)和甲醇(4.0mL)进行反应。将反应搅拌4小时和后处理之后，残余物通过快速色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝20％)，得到橘色固体的{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸(149mg，79％)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.30(dd,2H),6.97(br t,2H),6.85–6.30(br,3H),6.10–5.60(br,1H),4.52(s,2H),4.01(d,1H),3.90(d,1H),2.40–2.10(br,3H)；LC-MS(ESI)m/z 362.2[M+H]+.
实施例70
{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯基}乙酸甲酯
Figure GDA0001811873380001242
化合物96
步骤1.(3-甲基-4-硝基苯基)丙二酸二甲酯
Figure GDA0001811873380001251
化合物97
在0℃下，向丙二酸二甲酯(dimethylmalonate，0.960g，7.27mmol)溶于无水DMF(15mL)的溶液中，加入60％氢化纳(于矿物油中)(89.5mg，7.90mmol)。将反应混合物搅拌30分钟。加入4-氟-2-甲基-1-硝基苯(1.02g，6.58mmol)并然后于110℃下搅拌18小时。以水(60mL)猝灭并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并在减压下浓缩得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝30％)，得到黄色固体的(3-甲基-4-硝基苯基)丙二酸二甲酯(0.550g，31％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.98(d,1H),7.41–7.39(m,2H),4.69(s,1H,),3.78(s,6H),2.61(s,3H)
步骤2.(3-甲基-4-硝基苯基)乙酸
Figure GDA0001811873380001252
化合物98
在室温下，向(3-甲基-4-硝基苯基)丙二酸二甲酯(0.540g，2.02mmol)溶于水(10mL)和甲醇(10mL)的溶液中，加入氢氧化钾(0.340g，6.06mmol)并回流4小时。待反应冷却和用2N的HCl(aq)(40mL)酸化后，溶液用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并在减压下浓缩，得到橘色固体的(3-甲基-4-硝基苯基)乙酸(0.480g，理论产率)，其不需进一步纯化直接于下一步骤使用。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.97(d,1H),7.28–7.26(m,2H),3.71(s,2H),2.61(s,3H)。
步骤3.(3-甲基-4-硝基苯基)乙酸甲酯
Figure GDA0001811873380001253
化合物99
于(3-甲基-4-硝基苯基)乙酸(0.480g，2.46mmol)溶于甲醇(15mL)的溶液中，加入浓HCl(aq)(1.50mL)。将反应混合物回流20小时和冷却至室温后，在减压下移除溶剂。残余物用乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)分层。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩，得到棕色油状的(3-甲基-4-硝基苯基)乙酸甲酯(0.410g，80％)，其不需进一步纯化直接于下一步骤使用。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.96(d,1H),7.26(br s,2H),3.72(s,3H),3.67(s,2H),2.60(s,3H)。
步骤4.(4-氨基-3-甲基苯基)乙酸甲酯
Figure GDA0001811873380001261
化合物100
于(3-甲基-4-硝基苯基)乙酸甲酯(0.410g，1.96mmol)溶于甲醇(20mL)的溶液中，加入无水氯化锡(II)(1.33g，5.88mmol)。将反应混合物于60℃下搅拌20小时后，然后冷却至室温并浓缩。粗产物以饱和NaHCO3(aq)(30mL)处理并以二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝30％)，得到棕色油状的(4-氨基-3-甲基苯基)乙酸甲酯(0.250g，35％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.97–6.94(m,2H),6.66(d,1H),3.67(s,3H),3.50(s,2H),2.17(s,3H)。
步骤5.{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯基}乙酸甲酯
依照标准方法A，使用(4-氨基-3-甲基苯基)乙酸甲酯(0.200g，1.12mmol)、4-氟苯甲醛(0.180mL，1.68mmol)、Na2SO4(0.159g，1.12mmol)、2-巯基乙酸(0.160mL，2.29mmol)和甲苯(5.0mL)进行反应。第一步回流5小时；第二步20小时。后处理之后，残余物通过IscoCombi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-70％)，得到淡黄色胶体的{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯基}乙酸甲酯(183mg，45％)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.33–7.28(m,2H),7.12(br s,1H),6.97(br t,2H),6.80–6.40(br,1H),6.10–5.60(br,1H),4.01(d,1H),3.89(d,1H),3.66(s,3H),3.51(s,2H),2.16(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 382.2[M+Na]+.
实施例71
{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯基}乙酸
Figure GDA0001811873380001262
化合物101
依照标准方法B，使用{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯基}乙酸甲酯(0.137g，0.382mmol)、20％NaOH(aq)(0.50mL)和甲醇(2.0mL)进行反应。待反应搅拌4小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到白色固体的{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯基}乙酸(79.9mg，61％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.45–12.10(br,1H),7.49–7.45(m,2H),7.12–6.96(m,4H),6.60–6.10(br,1H),4.07(d,1H),3.85(d,1H),3.48(s,2H),2.02(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 346.2[M+H]+.
实施例72
3-(2,4-二甲基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001271
化合物102
依照标准方法A，以2,4-二甲基苯胺(48.5mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:3)，得到黄色黏性液体的所需产物(74.2mg，62％)。1H NMR(C6D6,400MHz)δ6.80(br s,2H),6.62(brs,1H),6.60–6.40(m,4H),5.38(br s,1H),3.50(d,1H),3.39(d,1H),1.97(br s,3H),1.87(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 302.9[M+H]+.
实施例73
3-(2,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001272
化合物103
依照标准方法A，以2,4-二甲基苯胺(48.5mg，0.400mmol)、3-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:3)，得到黄色黏性液体的所需产物(100mg，83％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.30–7.20(br,1H),7.08(d,2H),6.98–6.80(m,2H),6.50(br s,1H),5.73(br s,1H),4.02(d,1H),3.88(d,1H),2.50–1.80(br,6H)；LC-MS(ESI)m/z 302.8[M+H]+.
实施例74
2-(3,4-二氟苯基)-3-(2,4-二甲基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001281
化合物104
依照标准方法A，以2,4-二甲基苯胺(48.5mg，0.4mmol)、3,4-二氟苯甲醛(56.8mg，0.4mmol)、和2-巯基乙酸(0.67mL，86.5mg，0.94mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:2)，得到黄色黏性液体的所需产物(60mg，0.19mmol，47％)。1H NMR(C6D6,400MHz)δ6.79(br s,1H),6.61(br s,1H),6.55(br s,1H),6.45–6.30(m,3H),5.25(br s,1H),3.40(d,1H),3.32(d,1H),1.94(br s,3H),1.87(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 320.9[M+H]+.
实施例75
3-(2,5-二甲基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001282
化合物105
依照标准方法A，以2,5-二甲基苯胺(48.5mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝2:3)，得到黄色黏性液体的所需产物(47.0mg，40％)。1H NMR(C6D6,300MHz)δ6.85–6.67(m,3H),6.63(d,1H),6.50(t,2H),6.39(br s,1H),5.39(br s,1H),3.51(d,1H),3.40(d,1H),1.95(brs,3H),1.86(s,3H)。
实施例76
3-(2,5-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001291
化合物106
依照标准方法A，以2,5-二甲基苯胺(48.5mg，0.400mmol)、3-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:3)，得到黄色黏性液体的所需产物(85.0mg，71％)。1H NMR(C6D6,400MHz)δ6.85(br d,1H),6.74(brd,1H),6.67–6.56(m,3H),6.50(br t,1H),6.43(br s,1H),5.36(br s,1H),3.46(d,1H),3.35(d,1H),1.97(s,3H),1.84(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 302.9[M+H]+.
实施例77
2-(3,4-二氟苯基)-3-(2,5-二甲基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001292
化合物107
依照标准方法A，以2,5-二甲基苯胺(48.5mg，0.400mmol)、3,4-二氟苯甲醛(56.8mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝3:7)，得到黄色黏性液体的所需产物(56.0mg，44％)。1H NMR(C6D6,400MHz)δ6.80–6.70(m,2H),6.62(d,1H),6.43–6.30(m,3H),5.26(br s,1H),3.42(d,1H),3.34(d,1H),1.92(br s,3H),1.85(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 320.8[M+H]+.
实施例78
3-(2-氟-6-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001293
化合物108
依照标准方法A，以2-氟-6-甲基苯胺(50.1mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.670mL，86.7mg，0.940mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:3)，得到黄色黏性液体的所需产物(20.0mg，16％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.34(dd,2H),7.12(dd,1H),6.99(d,1H),6.94(t,2H),6.77(t,1H),5.84(s,1H),4.03(d,1H),3.90(d,1H),2.35(s,3H)。
实施例79
3-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001301
化合物109
依照标准方法A，以3-氟-2-甲基苯胺(50.0mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.500mL，64.7mg，0.700mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝2:3)，得到黄色黏性液体的所需产物(26.0mg，21％)。1H NMR(C6D6,400MHz)δ6.73(br s,2H),6.54–6.40(m,4H),6.25(br s,1H),5.30(br s,1H),3.42(br d,1H),3.31(d,1H)1.95(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 306.8[M+H]+.
实施例80
3-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001302
化合物110
依照标准方法A，以4-氟-2-甲基苯胺(50.0mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.670mL，86.7mg，0.940mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝2:3)，得到黄色黏性液体的所需产物(38.0mg，31％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.30(dd,2H),7.10–6.30(br,5H),6.20–5.40(br,1H),4.01(d,1H),3.90(d,1H),2.40–1.80(br,3H)；LC-MS(ESI)m/z306.8[M+H]+.
实施例81
3-(4-溴-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001311
化合物111
依照标准方法A，使用4-溴-2-甲基苯胺(2.51g，13.5mmol)、4-氟苯甲醛(2.01g，16.2mmol)、Na2SO4(1.92g，13.5mmol)、2-巯基乙酸(1.70mL，24.5mmol)和甲苯(40mL)进行反应。第一步回流7小时；第二步20小时。后处理之后，残余物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到白色固体的3-(4-溴-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-1，3-噻唑烷-4-酮(1.73g，35％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.48(dd,2H),7.43(br s，1H)，7.29(br d，1H)，7.11(t,2H),6.50–6.05(br,1H),4.07(d,1H),3.88(d,1H),2.07(br s，3H)；LC-MS(ESI)m/z 366.1[M+H]+.
实施例82
3-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001312
化合物112
依照标准方法A，使用5-氟-2-甲基苯胺(2.00g，16.0mmol)、4-氟苯甲醛(2.00g，16.0mmol)、和2-巯基乙酸(1.33mL，1.72g，18.7mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化，得到黄色黏性液体的所需产物(1.07g，22％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.32(dd,2H),7.13(br s,1H),6.98(t,2H),6.88(td,1H),5.87(br s,1H),4.00(d,1H),3.90(d,1H),2.10(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 306.8[M+H]+.
实施例83
3-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001321
化合物113
依照标准方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(50.0mg，0.400mmol)、3-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:3)，得到黄色黏性液体的所需产物(50.0mg，41％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.30–7.20(m,1H),7.15(br t,1H),7.05(d,2H),7.00(t,1H),6.89(td,1H),6.56(br s,1H),5.83(br s,1H),4.02(d,1H),3.89(d,1H),2.13(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 306.9[M+H]+.
实施例84
3-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001322
化合物114
依照标准方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(50.0mg，0.400mmol)、4-甲基磺酰基苯甲醛(73.7mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝3:2)，得到黄色黏性液体的所需产物(61.0mg，42％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.89(d,2H),7.54(d,2H),7.15(br t,1H),6.89(td,1H),6.60(br s,1H),5.94(br s,1H),4.03(d,1H),3.91(d,1H),3.03(s,3H),2.13(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 366.6[M+H]+.
实施例85
4-(3-(5-氟-2-甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-2-基)苄腈
Figure GDA0001811873380001323
化合物115
依照标准方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(50.0mg，0.400mmol)、4-氰基苯甲醛(52.4mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过再结晶得到黄色固体的所需产物(28.0mg，22％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.61(d,2H),7.46(d,2H),7.16(br t,1H),6.91(td,1H),6.60(br s,1H),5.88(br s,1H),4.02(d,1H),3.91(d,1H),2.12(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 312.8[M+H]+.
实施例86
3-[3-(5-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代-噻唑烷-2-基]苄腈
Figure GDA0001811873380001331
化合物116
依照标准方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(63.0mg，0.500mmol)、3-氰基苯甲醛(97.0mg，0.750mmol)、巯基乙酸(0.064mL，83.0mg，0.900mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:2)，得到黄色黏性液体的所需产物(95.0mg，60％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.62–7.59(m,3H),7.45(br t,1H),7.17(br t,1H),6.91(t,1H),6.58(br s,1H),5.88(br s,1H),4.04(d,1H),3.94(d,1H),2.11(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 312.8[M+H]+.
实施例87
2-(4-乙基-苯基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001332
化合物117
依照标准方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(63.0mg，0.500mmol)、4-乙基苯甲醛(100mg，0.750mmol)、和2-巯基乙酸(0.100mL，129mg，1.40mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:4)，得到黄色黏性液体的所需产物(49.0mg，31％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.25(d,2H),7.20–7.10(m,3H),6.87(t,1H),6.55(br s,1H),5.83(br s,1H),4.02(d,1H),3.89(d,1H),2.62(q,2H),2.14(br s,3H),1.21(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 316.9[M+H]+.
实施例88
3-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-(4-甲硫基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001341
化合物118
依照标准方法A，以4-(甲基硫醇)苯甲醛(228mg，1.50mmol)、5-氟-2-甲基苯胺(125mg，1.00mmol)、和2-巯基乙酸(0.128mL，166mg，1.80mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝2:5)，得到黄色黏性液体的所需产物(75.0mg，22％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.23(d,2H),7.20–7.08(m,3H),6.87(td,1H),6.60(br s,1H),5.83(br s,1H),4.00(d,1H),3.88(d,1H),2.45(s,3H),2.12(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 334.6[M+H]+.
实施例89
3-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(3-氟-4-甲基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001342
化合物119
依照标准方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(50.0mg，0.400mmol)、3-氟-4-甲基苯甲醛(55.2mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.500mL，64.7mg，0.700mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:3)，得到黄色黏性液体的所需产物(80.0mg，63％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.19–6.95(m,4H),6.89(td,1H),6.57(br s,1H),5.79(br s,1H),4.00(d,1H),3.87(d,1H),2.23(s,3H),2.13(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 320.9[M+H]+.
实施例90
3-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001351
化合物120
依照标准方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(50.0mg，0.400mmol)、4-氟-3-甲基苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:3)，得到黄色黏性液体的所需产物(32.0mg，25％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.17–7.08(m,3H),6.95–6.83(m,2H),6.55(br s,1H),5.81(br s,1H),4.00(d,1H),3.89(d,1H),2.22(s,3H),2.12(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 320.8[M+H]+.
实施例91
2-(3,4-二氟苯基)-3-(5-氟-2-甲基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001352
化合物121
依照标准方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(50.0mg，0.400mmol)、3,4-二氟苯甲醛(56.8mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝2:5)，得到黄色黏性液体的所需产物(58.0mg，44％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.22–7.00(m,4H),6.91(td,1H),6.56(br s,1H),5.83(br s,1H),4.00(d,1H),3.89(d,1H),2.11(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 324.9[M+H]+.
实施例92
2-(3,5-二氟苯基)-3-(5-氟-2-甲基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001353
化合物122
依照标准方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(50.0mg，0.400mmol)、3,5-二氟苯甲醛(56.8mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.067mL，81.2mg，0.880mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:3)，得到黄色黏性液体的所需产物(78.0mg，60％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.17(br t,1H),6.92(td,1H),6.87(d,2H),6.75(br t,1H),6.60(br s,1H),5.78(br s,1H),4.01(d,1H),3.88(d,1H),2.13(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 324.7[M+H]+.
实施例93
2-(4-氯-3-氟苯基)-3-(5-氟-2-甲基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001361
化合物123
依照标准方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(50.0mg，0.400mmol)、4-氯-3-氟苯甲醛(63.4mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝2:7)，得到黄色黏性液体的所需产物(60.0mg，44％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.32(t，1H)，7.20–7.10(m，2H)，7.04(d,1H),6.91(td,1H),6.60(br s,1H),5.82(br s,1H),4.00(d,1H),3.89(d,1H),2.12(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 339.9[M+H]+.
实施例94
2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-氟-2-甲基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001362
化合物124
依照标准方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(50.0mg，0.400mmol)、3-氯-4-氟苯甲醛(63.4mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝2:5)，得到黄色黏性液体的所需产物(51.0mg，38％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.42(br d,1H),7.21–7.13(m,2H),7.05(t,1H),6.90(td,1H),6.59(br s,1H),5.82(br s,1H),4.00(d,1H),3.89(d,1H),2.11(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 340.8[M+H]+.
实施例95
2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001371
化合物125
依照标准方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(125.0mg，1.00mmol)、4-氟-3-甲氧基苯甲醛(231mg，1.50mmol)、和2-巯基乙酸(0.128mL，165mg，1.80mmol)制备所述化合物。第一步在室温下搅拌5小时；第二步16小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:2)，得到黄色黏性液体的所需产物(100.0mg，30％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.15(brt,1H),7.00–6.94(m,2H),6.90(t,1H),6.85–6.80(m,1H),5.87(br s,1H),3.99(d,1H),3.90(d,1H),3.85(s,3H),2.13(br s，3H)；LC-MS(ESI)m/z 336.7[M+H]+.
实施例96
2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001372
化合物126
依照标准方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(125.0mg，1.00mmol)、3-氟-4-甲氧基苯甲醛(231mg，1.50mmol)、和2-巯基乙酸(0.128mL，165mg，1.80mmol)制备所述化合物。第一步在室温下搅拌5小时；第二步16小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:2)，得到黄色黏性液体的所需产物(100.0mg，30％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.20–7.15(m,2H),6.98(d,1H),6.89(t,1H),6.83(t,1H),6.60(br s,1H),5.81(br s,1H),3.99(d,1H),3.89(d,1H),3.86(s,3H),2.12(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 335.8.[M+H]+.
实施例97
3-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001381
化合物127
依照标准方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(125.0mg，1.00mmol)、3-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(288mg，1.50mmol)、和2-巯基乙酸(0.128mL，165mg，1.80mmol)制备所述化合物。第一步在室温下搅拌5小时；第二步16小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:3)，得到黄色黏性液体的所需产物(216.0mg，70％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.56(t,1H),7.26–7.17(m,3H),6.93(t,1H),6.62(br s,1H),5.88(br s,1H),4.03(d,1H),3.91(d,1H),2.14(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 373.7[M+H]+.
实施例98
3-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001382
化合物128
依照标准方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(63.0mg，0.500mmol)、4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛(144mg，0.750mmol)、和2-巯基乙酸(0.064mL，83.0mg，0.900mmol)制备所述化合物。第一步在室温下搅拌5小时；第二步16小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:3)，得到黄色黏性液体的所需产物(130.0mg，70％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.59(br s,1H),7.55–7.51(m,1H),7.20–7.10(m,2H),6.91(t,1H),6.60(br s,1H),5.92(br s,1H),4.01(d,1H),3.93(d,1H),2.11(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 374.7[M+H]+.
实施例99
3-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001383
化合物129
依照标准方法A，以3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛(144mg，0.750mmol)、5-氟-2-甲基苯胺(63.0mg，0.500mmol)、和2-巯基乙酸(0.063mL，83.0mg，0.900mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝3:11)，得到黄色黏性液体的所需产物(110mg，59％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.37(s,1H),7.26(d,2H),7.18(br s,1H),6.92(td,1H),6.60(br s,1H),5.89(br s,1H),4.03(d,1H),3.92(d,1H),2.13(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 373.7[M+H]+.
实施例100
3-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-(3-氟-5-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001391
化合物130
依照标准方法A，以3-氟-5-甲基苯甲醛(103mg，0.750mmol)、5-氟-2-甲基苯胺(63.0mg，0.500mmol)、和2-巯基乙酸(0.100mL，129mg，1.40mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:3)，得到黄色黏性液体的所需产物(73.0mg，46％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.16(br t,1H),6.93–6.79(m,4H),6.57(br s,1H),5.77(br s,1H),4.02(d,1H),3.87(d,1H),2.30(s,3H),2.14(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 320.9[M+H]+.
实施例101
2-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001392
化合物131
步骤1.4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-3-氟-苯甲醛的合成
Figure GDA0001811873380001393
化合物132
在0℃下，向3-氟-4-羟基苯甲醛(560mg，4.00mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl，900mg，6.00mmol)溶于二氯甲烷(10mL)的溶液中，一次性加入咪唑(544mg，8.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4.5小时，接着以二氯甲烷(50mL)和水(20mL)分层。有机层用MgSO4干燥而后浓缩得到粗产物。粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:8)，得到无色黏性液体的所需产物(750mg，75％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.85(s,1H),7.59(d,1H),7.56(dd,1H),7.03(t,1H),1.01(s,9H),0.23(s,6H)。
步骤2.2-[4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-3-氟-苯基]-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮的合成
Figure GDA0001811873380001401
化合物133
依照标准方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(125mg，1.00mmol)、4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-3-氟-苯甲醛(305mg，1.20mmol)、和2-巯基乙酸(0.130mL，165mg，1.80mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:4)，得到黄色黏性液体的所需产物(93.0mg，21％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.18–7.06(m,2H),6.95–6.85(m,2H),6.79(br t,1H),5.78(br s,1H),3.98(d,1H),3.88(d,1H),2.09(br s,3H),0.96(s,9H),0.16(s,6H)。
步骤3.2-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮的合成
在2-[4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-3-氟-苯基]-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮(93.0mg，0.210mmol)于THF(2mL)中的溶液中，一次性加入75％TBAF(aq)(0.150mL，0.420mmol)，并在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物直接浓缩得到粗产物，粗产物用乙酸乙酯(30mL)和水(10mL)分层。有机层用盐水(10mL)洗涤并以MgSO4干燥，浓缩后得到粗产物。粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝2:3)，得到黄色黏性液体的所需产物(68.0mg，100％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.13(d,2H),6.96(d,1H),6.89(t,2H),6.54(brs,1H),5.79(br s,1H),5.26(s,1H),3.98(d,1H),3.88(d,1H),2.11(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 322.9[M+H]+.
实施例102
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二
Figure GDA0001811873380001413
英-6-基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001411
化合物134
依照标准方法A，以1，4-苯并二
Figure GDA0001811873380001414
英-6-甲醛(123mg，0.750mmol)、5-氟-2-甲基苯胺(63.0mg，0.500mmol)、和2-巯基乙酸(0.063mL，83.0mg，0.900mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:2)，得到黄色黏性液体的所需产物(36.0mg，21％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.15(br t,1H),6.89(td,1H),6.87(s,1H),6.83–6.77(m,2H),6.59(br s,1H),5.75(br s,1H),4.23(s,4H),3.99(d,1H),3.86(d,1H),2.14(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 346.8[M+H]+.
实施例103
2-(3-溴-5-氯-苯基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001412
化合物135
依照标准方法A，以3-溴-5-氯苯甲醛(131mg，0.600mmol)、5-氟-2-甲基苯胺(63.0mg，0.500mmol)、和2-巯基乙酸(0.100mL，129mg，1.40mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:4)，得到黄色黏性液体的所需产物(136mg，68％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.45(s,1H),7.36(s,1H),7.25(s,1H),7.18(br t,1H),6.93(td,1H),6.59(br s,1H),5.74(br s,1H),4.02(d,1H),3.88(d,1H),2.14(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 401.7[M+H]+.
实施例104
3-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-(3,4,5-三氟-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001421
化合物136
依照标准方法A，以3,4,5-三氟苯甲醛(120mg，0.750mmol)、5-氟-2-甲基苯胺(63.0mg，0.500mmol)、和2-巯基乙酸(0.100mL，129mg，1.40mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:4)，得到黄色黏性液体的所需产物(120mg，71％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.19(br t,1H),6.99(t,2H),6.93(td,1H),6.60(br s,1H),5.78(br s,1H),3.99(d,1H),3.89(d,1H),2.12(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 341.8[M+H]+.
实施例105
2-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001422
化合物137
依照标准方法A，以3,4-二氟-5-甲基苯甲醛(117mg，0.750mmol)、5-氟-2-甲基苯胺(63.0mg，0.500mmol)、和2-巯基乙酸(0.100mL，129mg，1.40mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:3)，得到黄色黏性液体的所需产物(71mg，42％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.16(br t,1H),7.10–6.98(m,1H),6.95–6.84(m,2H),6.58(br s,1H),5.77(br s,1H),3.99(d,1H),3.87(d,1H),2.24(s,3H),2.13(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 338.9[M+H]+.
实施例106
2-(4-氟-3,5-二甲基-苯基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001423
化合物138
依照标准方法A，以4-氟-3,5-二甲基苯甲醛(114mg，0.750mmol)、5-氟-2-甲基苯胺(63.0mg，0.500mmol)、和2-巯基乙酸(0.100mL，129mg，1.40mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:3)，得到黄色黏性液体的所需产物(40.0mg，24％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.15(br t,1H),6.97(s,1H),6.95(s,1H),6.87(td,1H),6.55(br s,1H),5.75(br s,1H),4.00(d,1H),3.87(d,1H),2.20(s,6H),2.14(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 334.9[M+H]+.
实施例107
2-(3-氯-4-乙氧基-5-氟-苯基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001431
化合物139
依照标准方法A，以3-氯-4-乙氧基-5-氟苯甲醛(303mg，1.50mmol)、5-氟-2-甲基苯胺(125mg，1.00mmol)、和2-巯基乙酸(0.128mL，166mg，1.80mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:3)，得到黄色黏性液体的所需产物(140.0mg，37％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.17(br t,1H),7.12(s,1H),7.01(d,1H),6.93(br t，1H)，6.59(br s，1H)，5.74(br s,1H),4.17(q,2H),4.00(d，1H)，3.87(d，1H)，2.12(br s，3H)，1.39(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 384.9[M+H]+.
实施例108
2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001432
化合物140
依照标准方法A，以3,5-二氟-4-甲氧基苯甲醛(206mg，1.20mmol)、5-氟-2-甲基苯胺(125mg，1.00mmol)、和2-巯基乙酸(0.128mL，166mg，1.80mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:3)，得到黄色黏性液体的所需产物(123mg，35％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.18(br t,1H),6.95–6.85(m,3H),6.60(br s,1H),5.75(br s,1H),4.02–3.95(m,4H),3.87(d,1H),2.13(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 354.9[M+H]+.
实施例109
3-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-(4-羟基-3,5-二甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001441
化合物141
步骤1.4-(叔丁基-二甲基-硅氧基(silanyloxy))-3,5-二甲基-苯甲醛的合成
Figure GDA0001811873380001442
化合物142
在0℃下，在3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛(600mg，4.00mmol)和TBDMSCl(900mg，6.00mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，一次性加入咪唑(544mg，8.00mmol)。将反应混合物于室温下搅拌4.5小时，接着以二氯甲烷(50mL)和水(20mL)分层。有机层用MgSO4干燥并浓缩得到粗产物，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:8)，得到无色黏性液体的所需产物(600mg，60％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.83(s,1H),7.53(s，2H),2.27(s,6H),1.03(s,9H),0.23(s,6H)。
步骤2.2-[4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-3,5-二甲基-苯基]-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮的合成
Figure GDA0001811873380001443
化合物143
依照标准方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(125mg，1.00mmol)、4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-3,5-二甲基-苯甲醛(317mg，1.20mmol)、和2-巯基乙酸(0.128mL，165mg，1.80mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:5)，得到黄色黏性液体的所需产物(36.0mg，8％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.12(br t,1H),6.95–6.80(m,3H),6.50(br s,1H),5.71(br s,1H),4.00(d,1H),3.87(d,1H),2.14(br s,9H),0.98(s,9H),0.16(s,6H)。
步骤3.3-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-(4-羟基-3,5-二甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮的合成
于2-[4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-3,5-二甲基-苯基]-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮(36.0mg，0.08mmol)溶于THF(1mL)的溶液中，一次性加入75％TBAF(aq)(0.06mL，0.160mmol)，并于室温下搅拌4小时。将反应混合物直接浓缩得到粗产物，粗产物用乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)分层。有机层用盐水(10mL)洗涤并以MgSO4干燥，浓缩后得到粗产物。粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝2:3)，得到黄色黏性液体的所需产物(10.0mg，38％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.16(br t,1H),6.96(s,2H),6.88(br t,1H),6.55(br s,1H),5.75(br s,1H),5.14(br s,1H),4.01(d,1H),3.86(d,1H),2.20–2.00(m,9H)；LC-MS(ESI)m/z 332.7[M+H]+.
实施例110
2-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001451
化合物144
步骤1.3-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-甲氧基-苯甲醛的合成
Figure GDA0001811873380001452
化合物145
于5-溴香草醛(5-bromovanillin，924mg，4.00mmol)和TBDMSCl(900mg，6.00mmol)溶于二氯甲烷(10mL)的溶液中，在0℃下一次性加入咪唑(817mg，12.0mmol)。将反应混合物于室温下搅拌5.5小时，接着以二氯甲烷(60mL)和水(30mL)分层。有机层用MgSO4干燥并浓缩得到粗产物。粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:4)，得到无色黏性液体的所需产物(760.0mg，55％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.79(s,1H),7.64(s,1H),7.33(s,1H),3.87(s,3H),1.04(s,9H),0.25(s,6H)。
步骤2.2-[3-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-甲氧基-苯基]-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮的合成
Figure GDA0001811873380001461
化合物146
依照标准方法A，以5-氟-2-甲基苯胺(125mg，1.00mmol)、3-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-甲氧基-苯甲醛(518mg，1.50mmol)、和2-巯基乙酸(0.130mL，165mg，1.80mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:3)，得到黄色黏性液体的所需产物(110.0mg，21％)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.14(br d,1H),7.08(s,1H),6.89(t,1H),6.72(s,1H),5.77(br s,1H),3.98(d,1H),3.88(d,1H),3.72(s,3H),2.11(br s,3H),1.00(s,9H),0.18(s,6H)。
步骤3.2-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮的合成
于2-[3-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-甲氧基-苯基]-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮(110mg，0.210mmol)溶于THF(2mL)的溶液中，一次性加入75％TBAF(aq)(0.150mL，0.420mmol)，并于室温下搅拌2.5小时。将反应混合物直接浓缩得到粗产物，粗产物用乙酸乙酯(30mL)和水(10mL)分层。有机层用盐水洗涤(10mL)并以MgSO4干燥，浓缩后得到粗产物。粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝3:4)，得到黄色黏性液体的所需产物(69.0mg，80％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.16(br s，1H)，7.06(br s，1H)，6.90(td,1H),6.79(s，1H)，6.60(br s,1H),5.97(br s，1H),5.78(br s,1H),4.00–3.80(m,5H),2.13(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 411.6[M+H]+.
实施例111
3-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001471
化合物147
依照标准方法A，以5-氯-2-甲基苯胺(56.4mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:3)，得到黄色黏性液体的所需产物(48.0mg，37％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.32(dd,2H),7.14–7.05(m,2H),6.99(br t,2H),5.89(br s,1H),3.99(d,1H),3.90(d,1H),2.08(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 322.7[M+H]+.
实施例112
3-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001472
化合物148
依照标准方法A，以5-氯-2-甲基苯胺(56.4mg，0.400mmol)、3-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、巯基乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:3)，得到黄色黏性液体的所需产物(77.0mg，60％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.38–7.25(br,1H),7.24–7.21(m,2H),7.17(br s,2H),7.03(br t,1H),6.21(br s,1H),4.07(br d,1H),3.93(d,1H),2.10(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 322.9[M+H]+.
实施例113
3-(5-溴-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001473
化合物149
依照标准方法A，以5-溴-2-甲基苯胺(74.4mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(49.6mg，0.400mmol)、和2-巯基乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷:乙酸乙酯:己烷＝3:1:5)，得到黄色黏性液体的所需产物(47.0mg，32％)。1H NMR(CD3CN,300MHz)δ7.49(dd,2H),7.33(d,1H),7.14(br s,1H),7.06(t,2H),6.12(br s,1H),3.97(d,1H),3.87(d,1H),2.10(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 365.7[M+H]+.
实施例114
3-(5-溴-2-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001481
化合物150
依照标准方法A，以5-溴-2-甲基苯胺(74.4mg，0.400mmol)、3-氟苯甲醛(49.6mg，0.4mmol)、和2-巯基乙酸(0.670mL，86.5mg，0.940mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:3)，得到黄色黏性液体的所需产物(72.0mg，49％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.35–7.20(m,2H),7.15–6.80(m,5H),5.83(br s,1H),4.01(d,1H),3.88(d,1H),2.09(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z365.7[M+H]+.
实施例115
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-羟基-3-甲苯甲脒(carboximidamide)
Figure GDA0001811873380001482
化合物151
在室温下，向4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苄腈(61.8mg，0.198mmol)溶于乙醇(2.0mL)和水(0.40mL)的溶液中，加入碳酸钠(44.1mg，0.356mmol)和盐酸羟胺(hydroxylamine hydrochloride，24.7mg，0.356mmol)，将反应混合物在70℃下搅拌18小时。待反应冷却和以水猝灭后，溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并在减压下浓缩得到残余物。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-100％)，得到黄色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-羟基-3-甲苯甲脒(30.2mg，44％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.64(br s,1H),7.50–7.25(m,4H),7.10(br t,2H),6.60–6.20(br,1H),5.77(br s,1H),4.08(d,1H),3.88(d,1H),2.09(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 346.2[M+H]+.
实施例116
4-[2-(4-氟-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸乙酯
Figure GDA0001811873380001491
化合物152
步骤1.4-氨基-3-甲基-苯甲酸乙酯的合成
Figure GDA0001811873380001492
化合物153
在室温下，向3-甲基-4-硝基苯甲酸乙酯(1.26g，6.00mmol)溶于乙酸(12.0mL)的溶液中，一次性加入锌粉(1.90g，30.0mmol)。将反应混合物于室温下搅拌4小时后通过硅藻土垫。滤液用乙酸乙酯(100mL)和饱和NaHCO3(aq)(50mL)分层。有机层用盐水洗涤(20mL)，以MgSO4干燥并浓缩得到粗产物，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:3)，得到白色固体的所需产物(540mg，50％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.77–7.74(m,2H),6.69(d,1H),4.49(br s,2H),4.32(q,2H),2.21(s,3H),1.36(t,3H)。
步骤2.4-[2-(4-氟-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸乙酯的合成
依照标准方法A，以4-氨基-3-甲基苯甲酸乙酯(358mg，2.00mmol)、4-氟苯甲醛(273mg，2.20mmol)、和2-巯基乙酸(0.260mL，331mg，3.60mmol)制备所述化合物。第一步在室温下搅拌5小时；第二步16小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:2)，得到黄色黏性液体的所需产物(140mg，20％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.86(brs,1H),7.74(br d,1H),7.30(dd,2H),6.94(br t,2H),5.94(br s,1H),4.31(q,2H),3.99(d,1H),3.90(d,1H),2.18(br s,3H),1.34(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 360.9[M+H]+.
实施例117
3-乙基-4-[2-(4-氟-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-苯甲酸
Figure GDA0001811873380001501
化合物154
步骤1.3-乙基-4-[2-(4-氟-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-苯甲酸乙酯的合成
Figure GDA0001811873380001502
化合物155
依照标准方法A，以3-氨基-4-乙基苯甲酸甲酯(268mg，1.50mmol)、4-氟苯甲醛(242mg，1.95mmol)、和2-巯基乙酸(0.192mL，248mg，2.70mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:2)，得到黄色黏性液体的所需产物(58.0mg，11％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.00–7.60(m,2H),7.32–7.26(m,2H),6.95(br s,2H),6.55(br s,1H),6.20–5.60(m,1H),4.02(br d,1H),3.92(d,1H),3.88(s,3H),2.64(br s,2H),1.40–0.85(m,3H)；LC-MS(ESI)m/z 360.9[M+H]+.
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基]-3-乙基苯甲酸的合成
依照标准方法B，以3-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-4-乙基苯甲酸甲酯(58.0mg，0.160mmol)和20％NaOH(aq)(1.00mL，5.00mmol)制备所述化合物，得到黄色固体的所需产物(54.0mg，100％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.98(br s,1H),7.72(br d,1H),7.40–7.26(m,2H),6.97(br s,2H),6.61(br s,1H),6.20–5.60(m,1H),4.03(br d,1H),3.93(d,1H),2.64(br s,2H),1.40–1.00(m,3H)；LC-MS(ESI)m/z 346.0[M+H]+.
实施例118
3-乙基-4-[2-(4-氟-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-苯甲酸乙酯
Figure GDA0001811873380001511
化合物156
依照标准方法C，以4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-乙基苯甲酸(50.0mg，0.145mmol)、EDCI·HCl(40.0mg，0.210mmol)、乙醇(0.5mL)和DMAP(25.0mg，0.210mmol)制备所述化合物。目标产物为橘色黏性液体(24.0mg，44％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.00–7.85(m,1H),7.66(br s,1H),7.31–7.28(m,2H),6.96(br s,2H),6.56(brs,1H),6.20–5.60(br,1H),4.34(q,2H),4.02(br d,1H),3.92(d,1H),2.63(br s,2H),1.45–1.00(m,6H)；LC-MS(ESI)m/z 374.8[M+H]+.
实施例119
3-乙烯基-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸
Figure GDA0001811873380001512
化合物157
步骤1.3-乙烯基-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯的合成
Figure GDA0001811873380001513
化合物158
依照标准方法A，使用4-氨基-3-乙烯基苯甲酸甲酯(0.231g，1.30mmol)、4-氟苯甲醛(0.210mL，1.95mmol)、Na2SO4(0.185g，1.30mmol)、2-巯基乙酸(0.160mL，2.29mmol)和甲苯(5.0mL)进行反应。第一步回流22小时；第二步8小时。后处理之后，残余物通过IscoCombi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到黄色固体的3-乙烯基-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯(28.9mg，6％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.19(s,1H),7.79(d,1H),7.28–7.22(m,2H),6.95(t,2H),6.70(dd,1H),5.94(s,1H),5.83(d,1H),5.48(d,1H),3.99–3.88(m,5H)。
步骤2.3-乙烯基-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸
依照标准方法B，使用3-乙烯基-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯(28.7mg，8.03×10-5mmol)、20％NaOH(aq)(0.10mL)和甲醇(0.50mL)进行反应。待反应搅拌4小时并后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到棕色胶体的3-乙烯基-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸(15.7mg，57％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.23(s,1H),7.83(d,1H),7.28–7.22(m,2H),6.96–6.91(m,3H),6.71(dd,1H),5.96(s,1H),5.84(d,1H),5.50(d,1H),4.03(d,1H),3.95(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 344.2[M+H]+.
实施例120
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001521
化合物159
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(86.9mg，0.262mmol)、DMAP(80.0mg，0.655mmol)、EDCI·HCl(101mg，0.524mmol)、甲磺酰胺(methanesulfonamide，29.9mg，0.314mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到米色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺(85.1mg，80％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.06(br s,1H),7.60–7.40(br,2H),7.33–7.26(m,2H),6.95(t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.10–3.95(m,2H),3.34(s,3H),2.18(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 409.2[M+H]+.
实施例121
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(丙基磺酰基)-苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001531
化合物160
步骤1.1-丙磺酰胺
Figure GDA0001811873380001532
化合物161
依照标准方法D，使用1-丙磺酰氯(1.00mL，8.92mmol)、甲醇(4.0mL)和氢氧化铵溶液(20mL)进行反应。待反应在0℃下搅拌1小时和室温搅拌2小时后，得到白色固体1-丙磺酰胺(0.610g，55％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ4.70(br s,2H),3.13–3.08(m,2H),1.90(六重峰,2H),1.08(t,3H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(丙基磺酰基)-苯甲酰胺的合成
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(71.2mg，0.215mmol)、DMAP(65.7mg，0.538mmol)、EDCI·HCl(82.4mg，0.430mmol)、1-丙磺酰胺(35.4mg，0.258mmol)和二氯甲烷(4.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时并后处理之后，残余物通过柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝5％)，得到米色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(丙磺酰基)-苯甲酰胺(54.8mg，58％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.01(br s,1H),7.61–7.45(br,2H),7.33–7.28(m,2H),6.95(br t,2H),5.97(br s,1H),4.00(s,2H),3.49–3.44(m,2H),2.17(br s,3H),1.86(六重峰,2H),1.09(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 437.2[M+H]+.
实施例122
N-(乙磺酰基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001533
化合物162
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(88.3mg，0.266mmol)、DMAP(81.3mg，0.665mmol)、EDCI·HCl(102mg，0.532mmol)、1-乙磺酰胺(34.9mg，0.320mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-4％)，得到白色固体的N-(乙基磺酰基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(99.8mg，89％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.10–8.60(br,1H),7.56(br s,1H),7.48(br d,1H),7.33–7.29(m,2H),6.95(t,2H),6.10–5.90(br,1H),4.07–3.96(m,2H),3.52(q,2H),2.18(br s,3H),1.39(t，3H)；LC-MS(ESI)m/z 423.2[M+H]+.
实施例123
N-(丁磺酰基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001541
化合物163
步骤1.1-丁磺酰胺
Figure GDA0001811873380001542
化合物164
依照标准方法D，使用1-丁磺酰氯(2.11g，13.5mmol)、甲醇(10mL)和氢氧化铵溶液(30mL)进行反应。待反应在0℃下搅拌1小时并在室温搅拌3小时后，得到白色固体的1-丁磺酰胺(0.730g，39％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.70(br s,2H),3.14–3.10(m,2H),1.84(quint,2H),1.48(六重峰,2H),0.96(t,3H)。
步骤2.N-(丁磺酰基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(83.4mg，0.252mmol)、DMAP(76.9mg，0.630mmol)、EDCI·HCl(96.6mg，0.504mmol)、1-丁磺酰胺(41.4mg，0.302mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到米色固体的N-(丁磺酰基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(70.9mg，62％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.72(br s,1H),7.61(br s,1H),7.50–7.46(m,2H),7.09(t,2H),6.60–6.10(br,1H),4.06(d,1H),3.90(d,1H),2.13(br s,3H),1.62(quint,2H),1.36(六重峰,2H),0.85(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 451.2[M+H]+.
实施例124
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(2-丙磺酰基)-苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001551
化合物165
步骤1.2-丙磺酰胺
Figure GDA0001811873380001552
化合物166
依照标准方法D，使用2-丙磺酰氯(1.00mL，8.91mmol)、甲醇(5.0mL)和氢氧化铵溶液(20mL)进行反应。待反应在0℃下搅拌1小时并在室温搅拌2小时后，得到棕色固体的2-丙磺酰胺(0.260g，24％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.60–4.40(br,2H),3.22(七重峰,1H),1.41(d,6H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(2-丙磺酰基)-苯甲酰胺的合成
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(82.5mg，0.249mmol)、DMAP(76.1mg，0.623mmol)、EDCI·HCl(95.5mg，0.498mmol)、2-丙磺酰胺(36.8mg，0.299mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(2-丙磺酰基)-苯甲酰胺(97.1mg，89％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.00–8.70(br,1H),7.56(br s,1H)，7.52(br s，1H)，7.33–7.29(m,2H),6.95(t,2H),6.20–5.80(br,1H),4.05–3.88(m,3H),2.17(brs,3H),1.44–1.39(m,6H)；LC-MS(ESI)m/z 437.2[M+H]+.
实施例125
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[(2-甲基丙基)磺酰基]苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001561
化合物167
步骤1.2-甲基-丙磺酰胺
Figure GDA0001811873380001562
化合物168
依照标准方法D，使用异丁基磺酰氯(1.00g，6.38mmol)、甲醇(5.0mL)和氢氧化铵溶液(15mL)进行反应。待反应在0℃下搅拌1小时并在室温搅拌2小时后，得到无色油状的2-甲基-丙磺酰胺(0.330g，38％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.87(br s,2H),3.04(d,2H),2.29(七重峰,1H),1.12(d,6H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[(2-甲基丙基)磺酰基]苯甲酰胺
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(82.7mg，0.250mmol)、DMAP(76.4mg，0.625mmol)、EDCI·HCl(95.9mg，0.500mmol)、2-甲基-丙磺酰胺(41.1mg，0.299mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[(2-甲基丙基)磺酰基]苯甲酰胺(29.6mg，26％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.00(br s,1H),7.74(br s,1H),7.61(br,1H),7.51–7.48(m,2H),7.10(t,2H),6.60–6.20(br,1H),4.09(d,1H),3.92(d,1H),3.38(d,2H),2.20–2.05(m,4H),1.00(d,6H)；LC-MS(ESI)m/z 451.2[M+H]+.
实施例126
N-(环丙磺酰基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001563
化合物169
步骤1.环丙磺酰胺
Figure GDA0001811873380001571
化合物170
依照标准方法D，使用环丙磺酰氯(0.400mL，3.95mmol)、甲醇(3.0mL)和氢氧化铵溶液(15mL)进行反应。待反应在室温下搅拌16小时且后处理之后，得到白色固体的环丙磺酰胺(0.249g，52％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ6.78(br s,2H),2.50–2.46(m,1H),0.89–0.86(m,4H)。
步骤2.N-(环丙磺酰基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺的合成
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(72.7mg，0.219mmol)、DMAP(66.9mg，0.548mmol)、EDCI·HCl(83.9mg，0.438mmol)、环丙磺酰胺(26.6mg，0.219mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到白色固体的N-(环丙磺酰基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(50.9mg，53％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.08(br s,1H),7.60–7.40(br,2H),7.33–7.27(m,2H),6.94(br t,2H),6.00(br s,1H),4.05–3.94(m,2H),3.06–2.98(m,1H),2.16(br s,3H),1.43–1.35(br,2H),1.10(d,2H)；LC-MS(ESI)m/z 435.2[M+H]+.
实施例127
N-(环己磺酰基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001572
化合物171
步骤1.环己磺酰胺
Figure GDA0001811873380001573
化合物172
依照标准方法D，使用1-环己磺酰氯(0.570g，3.12mmol)、甲醇(3.0mL)和氢氧化铵溶液(20mL)进行反应。待反应在室温下搅拌7小时且后处理之后，得到白色固体的环己磺酰胺(0.143g，28％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.45(br s,2H),2.95–2.88(m,1H),2.27–2.23(m,2H),1.94–1.90(m,2H),1.74–1.71(m,1H),1.56–1.46(m,2H)，1.36–1.17(m，3H)。
步骤2.N-(环己磺酰基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(76.9mg，0.232mmol)、DMAP(70.9mg，0.580mmol)、EDCI·HCl(88.9mg，0.464mmol)、环己磺酰胺(37.9mg，0.232mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到白色固体的N-(环己磺酰基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(62.4mg，56％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.58(br s,1H),7.57(br s,1H),7.52(br s,1H),7.31(dd,2H),6.96(br t,2H),6.20–5.80(br,1H),4.03–3.94(m,2H),3.67–3.61(m,1H),2.19–2.04(br,5H),1.92–1.88(m,2H),1.72–1.50(m,3H),1.35–1.18(m,3H)；LC-MS(ESI)m/z 477.2[M+H]+.
实施例128
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-氨磺酰基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001581
化合物173
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(86.9mg，0.262mmol)、DMAP(48.0mg，0.393mmol)、EDCI·HCl(55.2mg，0.288mmol)、磺酰胺(27.7mg，0.288mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌20小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-3％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-氨磺酰基苯甲酰胺(18.1mg，17％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.48(br s,1H),7.40(br s,1H),7.30(dd,2H),6.94(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),5.63(br s,2H),4.04–3.93(m,2H),2.09(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 410.2[M+H]+.
实施例129
N-(二甲基氨磺酰基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001591
化合物174
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(84.5mg，0.255mmol)、DMAP(62.3mg，0.510mmol)、EDCI·HCl(73.3mg，0.382mmol)、N,N-二甲基磺酰胺(37.9mg，0.306mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-20％)，并以二氯甲烷/乙醚再结晶，得到白色固体的N-(二甲基氨磺酰基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(58.5mg，52％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.71(br s,1H),7.73(br s,1H),7.60(br s,1H),7.49(dd,2H),7.10(t,2H),6.60–6.10(br,1H),4.08(d,1H),3.90(d,1H),2.83(s,6H),2.14(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 438.2[M+H]+.
实施例130
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[(三氟甲基)磺酰基]苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001592
化合物175
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(82.8mg，0.250mmol)、DMAP(76.3mg，0.625mmol)、EDCI·HCl(95.8mg，0.500mmol)、三氟甲基磺酰胺(37.3mg，0.250mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[(三氟甲基)磺酰基]苯甲酰胺(20.2mg，17％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.67(br s,1H),7.57(brs,1H),7.48–7.45(m,2H),7.09(t,2H),6.60–6.10(br,1H),4.08(d,1H),3.90(d,1H),2.06(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 463.2[M+H]+.
实施例131
N-(苄基磺酰基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001601
化合物176
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(72.8mg，0.220mmol)、DMAP(67.2mg，0.550mmol)、EDCI·HCl(84.2mg，0.439mmol)、α-甲苯磺酰胺(α-toluenesulfonamide，41.4mg，0.242mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-4％)，得到白色固体的N-(苄基磺酰基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(77.8mg，73％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.93(br s,1H),7.70(br s,1H),7.57(br s,1H),7.48(dd,2H),7.34–7.27(m,6H),7.10(t,2H),6.60–6.10(br,1H),4.79(s,2H),4.08(d,1H),3.91(d,1H),2.12(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z485.2[M+H]+.
实施例132
N-[(3-氟苄基)磺酰基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001602
化合物177
步骤1.1-(3-氟苯基)甲磺酰胺
Figure GDA0001811873380001611
化合物178
依照标准方法D，使用3-氟苄基磺酰氯(0.251mg，1.20mmol)、甲醇(1.0mL)和氢氧化铵溶液(5.0mL)进行反应。待反应在室温下搅拌3小时且后处理之后，得到白色固体的1-(3-氟苯基)甲磺酰胺(0.169g，74％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.38(dd,1H),7.22–7.08(m,3H),4.54(br s,2H),4.32(s,2H)。
步骤2.N-[(3-氟苄基)磺酰基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(70.8mg，0.214mmol)、DMAP(65.4mg，0.535mmol)、EDCI·HCl(82.0mg，0.428mmol)、1-(3-氟苯基)甲磺酰胺(40.4mg，0.214mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到白色固体的N-[(3-氟苄基)磺酰基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(84.6mg，79％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.98(br s,1H),7.69(s,1H)，7.57(br d，1H),7.48(dd,2H),7.42–7.31(m,1H),7.28–7.07(m,6H),6.38(br s,1H),4.84(s,2H),4.08(d,1H),3.91(d,1H),2.12(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 503.2[M+H]+.
实施例133
N-[(3,5-二甲基苄基)磺酰基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001612
化合物179
步骤1.(3,5-二甲基苯基)甲磺酸钠
Figure GDA0001811873380001613
化合物180
取3,5-二甲基苄基溴(3,5-dimethyl benzyl bromide，1.03g，5.17mmol)和亚硫酸钠(0.850g，0.674mmol)于水中(8.0mL)，回流18小时后于冰浴下冷却。通过真空过滤收集白色固体并以冷水洗涤，得到(3,5-二甲基苯基)甲磺酸钠(0.890g，77％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ6.87(s,2H),6.81(s,1H),3.59(s,2H),2.21(s,6H)。
步骤2.(3,5-二甲基苯基)甲磺酰氯
Figure GDA0001811873380001621
化合物181
于(3,5-二甲基苯基)甲磺酸钠(0.590g，0.265mmol)和五氯化磷(phosphoruspentachloride，0.55g，0.265mmol)于磷酰氯(phosphoryl chloride，3.0mL)中的溶液中，在60℃下搅拌6小时和冷却至室温。将溶液以水猝灭并以二氯甲烷萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩，得到棕色固体的(3,5-二甲基苯基)甲磺酰氯(0.304g，52％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.10(s,1H),7.08(s,2H),4.80(s,2H),2.35(s,6H)。
Figure GDA0001811873380001622
化合物182
步骤3.1-(3,5-二甲基苯基)甲磺酰胺
依照标准方法D，使用(3,5-二甲基苯基)甲磺酰氯(0.251g，1.20mmol)、甲醇(10mL)和氢氧化铵溶液(15mL)进行反应。待反应在室温下搅拌16小时且后处理之后，得到黄色固体的1-(3,5-二甲基苯基)甲磺酰胺(0.121g，46％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.03–7.01(m,3H),4.50(br s,2H),4.26(s，2H)，2.33(s，6H)。
步骤4.N-[(3，5-二甲基苄基)磺酰基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(77.1mg，0.233mmol)、DMAP(56.9mg，0.465mmol)、EDCI·HCl(89.2mg，0.465mmol)、1-(3,5-二甲基苯基)甲磺酰胺(40.4mg，0.214mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到黄色固体的N-[(3,5-二甲基苄基)磺酰基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(59.8mg，50％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.60(br s,1H),7.55–7.39(br,2H),7.31–7.25(m,2H),6.98–6.90(m,5H),5.94(br s,1H),4.67(d,1H),4.62(d,1H),3.88(s,2H),2.21(s,6H),2.04(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 513.3[M+H]+.
实施例134
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(苯磺酰基)-苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001631
化合物183
步骤1.苯磺酰胺
Figure GDA0001811873380001632
化合物184
依照标准方法D，使用苯磺酰氯(0.920g，5.21mmol)、甲醇(8.0mL)和氢氧化铵溶液(20mL)进行反应。待反应在室温下搅拌3小时且后处理之后，得到白色固体的苯磺酰胺(0.550g，67％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.93(d,2H),7.62–7.51(m,3H),4.81(br s,2H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(苯磺酰基)-苯甲酰胺
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(82.5mg，0.249mmol)，DMAP(76.1mg，0.623mmol)、EDCI·HCl(95.5mg，0.498mmol)、苯磺酰胺(39.1mg，0.249mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(苯磺酰基)-苯甲酰胺(91.7mg，83％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.60–12.30(br,1H),7.95(d,2H),7.71–7.68(m,2H),7.61(dd,2H),7.58–7.52(br,1H),7.47(dd,2H),7.08(t,2H),6.50–6.10(br,1H),4.07(d,1H),3.90(d,1H),2.11(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 471.2[M+H]+.
实施例135
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001641
化合物185
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(80.9mg，0.244mmol)、DMAP(74.5mg，0.610mmol)、EDCI·HCl(93.5mg，0.488mmol)、对-甲苯磺酰胺(41.8mg，0.244mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]苯甲酰胺(96.2mg，81％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.38(br s，1H)，7.83(d，2H)，7.67(br s，1H)，7.53(br s,1H),7.49–7.45(m,2H),7.41(d,2H),7.08(t,2H)，6.50–6.20(br,1H),4.07(d,1H),3.90(d,1H),2.37(s,3H),2.11(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 485.2[M+H]+.
实施例136
N-[(4-乙基苯基)磺酰基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001642
化合物186
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(80.3mg，0.242mmol)、DMAP(73.9mg，0.605mmol)、EDCI·HCl(92.9mg，0.485mmol)、4-乙基苯磺酰胺(44.9mg，0.242mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-4％)，得到浅黄色固体的N-[(4-乙基苯基)磺酰基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(103mg，85％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.32(br s,1H),7.99(d,2H),7.35–7.26(m,6H),6.91(br t,2H),6.20–5.80(br,1H),4.05(br s,2H),2.70(q,2H),2.04(br s,3H),1.24(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 499.2[M+H]+.
实施例137
N-[(4-氰基苯基)磺酰基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001651
化合物187
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(80.5mg，0.243mmol)、DMAP(74.2mg，0.608mmol)、EDCI·HCl(93.1mg，0.486mmol)、4-氰基苯磺酰胺(44.3mg，0.243mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到白色固体的N-[(4-氰基苯基)磺酰基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(105mg，87％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.09(s,4H),7.68(br s,1H),7.55(br d,1H),7.49–7.46(m,2H),7.08(t,2H),6.50–6.10(br,1H),4.07(d,1H),3.90(d，1H)，2.11(br s，3H)；LC-MS(ESI)m/z 496.2[M+H]+.
实施例138
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001652
化合物188
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(80.9mg，0.244mmol)、DMAP(74.5mg，0.610mmol)、EDCI·HCl(93.6mg，0.488mmol)、4-甲氧基苯磺酰胺(45.7mg，0.244mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到黄色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-3-甲基苯甲酰胺(116mg，85％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.30(br s,1H),7.87(d,2H),7.66(br s,1H),7.53(br d,1H),7.46(dd,2H),7.11–7.04(m.4H),6.50–6.10(br,1H),4.07(d,1H),3.89(d,1H),3.82(s,3H),2.10(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 501.2[M+H]+.
实施例139
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001661
化合物189
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(81.2mg，0.245mmol)、DMAP(74.8mg，0.613mmol)、EDCI·HCl(94.0mg，0.490mmol)、4-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺(59.1mg，0.245mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时和后处理后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到白色发泡体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺(107mg，79％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.08(d,2H),7.69(br s,1H),7.61(d,2H),7.57(br s,1H),7.47(dd,2H),7.08(t,2H),6.60–6.20(br,1H),4.07(d,1H),3.90(d,1H),2.11(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 555.2[M+H]+.
实施例140
4-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氨磺酰基)苯甲酸乙酯
Figure GDA0001811873380001662
化合物190
步骤1.4-氨磺酰基苯甲酸乙酯
Figure GDA0001811873380001671
化合物191
取4-氨基磺酰基苯甲酸(0.590g，0.265mmol)溶于乙醇(3.0mL)和浓HCl(aq)的溶液，回流20小时和冷却至室温。在减压下移除乙醇后，残余物以饱和NaHCO3(aq)和乙酸乙酯分层。有机层用盐水洗涤，MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩，得到白色固体的4-氨磺酰基苯甲酸乙酯(0.304g，52％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.18(d,2H),7.99(d,2H),4.93(br s,2H),4.42(q,2H),1.42(t,3H)。
步骤2.4-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氨磺酰基)苯甲酸乙酯
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(71.2mg，0.215mmol)、DMAP(65.7mg，0.538mmol)、EDCI·HCl(82.4mg，0.430mmol)、4-氨磺酰基苯甲酸乙酯(49.3mg，0.215mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到白色固体的4-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氨磺酰基)苯甲酸乙酯(10.7mg，9％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.80–9.30(br,1H),8.15–7.80(br,4H),7.60–7.20(br,4H),6.90(br s,2H),6.20–5.60(br,1H),4.39(q,2H),4.01(br s,2H),2.11(br s,3H),1.38(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 543.2[M+H]+.
实施例141
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[(2,4,6-三甲基苯基)-磺酰基]苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001672
化合物192
步骤1.2,4,6-三甲基苯磺酰胺
Figure GDA0001811873380001681
化合物193
依照标准方法D，使用2-均三甲苯磺酰氯(2-mesitylenesulfonyl chloride，0.890g，4.07mmol)、甲醇(8.0mL)和氢氧化铵溶液(20mL)进行反应。待反应在室温下搅拌5小时且后处理之后，得到米色固体的2,4,6-三甲基苯磺酰胺(0.241g，30％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.96(s,2H),4.81(br s,2H),2.65(s,6H),2.30(s,3H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[(2,4,6-三甲基苯基)-磺酰基]苯甲酰胺
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(80.6mg，0.243mmol)、DMAP(74.2mg，0.608mmol)、EDCI·HCl(93.3mg，0.486mmol)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(48.5mg，0.243mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-6.5％)，得到黄色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[(2,4,6-三甲基苯基)-磺酰基]苯甲酰胺(78.2mg，63％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.40(br s,1H),7.50–7.35(br,2H),7.31–7.27(m,2H),7.00–6.85(m,4H),6.20–5.80(br,1H),4.04(brs,2H),2.71(s,6H),2.28(s,3H),2.14(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 513.3[M+H]+.
实施例142
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-[(3-氟苯基)磺酰基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001682
化合物194
步骤1.3-氟苯磺酰胺
Figure GDA0001811873380001683
化合物195
依照标准方法D，使用3-氟苯磺酰氯(0.590g，3.03mmol)、甲醇(3.0mL)和氢氧化铵溶液(20mL)进行反应。待反应在室温下搅拌5小时后，通过真空过滤收集固体并以水洗涤，得到白色固体的3-氟苯磺酰胺(0.310g，58％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.73(d,1H),7.65–7.62(m,1H),7.55–7.50(m,1H),7.32–7.27(m,1H),4.87(br s,2H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-[(3-氟苯基)磺酰基]-3-甲基苯甲酰胺
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(78.6mg，0.237mmol)、DMAP(58.0mg，0.474mmol)、EDCI·HCl(90.9mg，0.474mmol)、3-氟苯磺酰胺(41.6mg，0.237mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到黄色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-[(3-氟苯基)磺酰基]-3-甲基苯甲酰胺(82.2mg，71％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.60–9.20(br,1H),7.90(d,1H),7.79(br d,1H),7.54–7.50(m,1H),7.50–7.26(m,5H),6.92(br t,2H),6.20–5.80(br,1H),4.04(br s,2H),2.14(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 489.2[M+H]+.
实施例143
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-[(4-氟苯基)磺酰基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001691
化合物196
步骤1.4-氟苯磺酰胺
Figure GDA0001811873380001692
化合物197
依照标准方法D，使用4-氟苯磺酰氯(0.580g，2.98mmol)、甲醇(3.0mL)和氢氧化铵溶液(15mL)进行反应。待反应在室温下搅拌5小时后，通过真空过滤收集固体并以水洗涤，得到白色固体的4-氟苯磺酰胺(0.390g，75％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.88–7.84(m,2H),7.43–7.38(m,4H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-[(4-氟苯基)磺酰基]-3-甲基苯甲酰胺
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(75.8mg，0.229mmol)、DMAP(69.9mg，0.573mmol)、EDCI·HCl(87.7mg，0.458mmol)、4-氟苯磺酰胺(40.1mg，0.229mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-[(4-氟苯基)磺酰基]-3-甲基苯甲酰胺(71.5mg，64％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.30(br s,1H),8.12(dd,2H),7.43(br s,2H),7.30–7.26(m,2H),7.19(t,2H)，6.92(br t，2H)，6.20–5.70(br，1H)，4.03(s，2H)，2.13(br s，3H)；LC-MS(ESI)m/z 489.2[M+H]+.
实施例144
N-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001701
化合物198
步骤1.4-氯苯磺酰胺
Figure GDA0001811873380001702
化合物199
依照标准方法D，使用4-氯苯磺酰氯(0.650g，3.08mmol)、甲醇(3.0mL)和氢氧化铵溶液(15mL)进行反应。待反应在室温下搅拌16小时后，通过真空过滤收集固体并以水洗涤，得到白色固体的4-氯苯磺酰胺(0.430g，73％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.81(d,2H),7.65(d,2H),7.48(br s,2H)。
步骤2.N-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(75.9mg，0.229mmol)、DMAP(69.9mg，0.573mmol)、EDCI·HCl(87.8mg，0.458mmol)、4-氯苯磺酰胺(43.9mg，0.229mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到白色固体的N-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(88.5mg，77％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.39(br s,1H),8.03(d,2H),7.49(d,2H),7.42(br s,2H),7.30–7.26(m,2H),6.92(br t,2H),6.20–5.70(br,1H),4.03(brs,2H),2.13(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 505.2[M+H]+.
实施例145
N-[(4-溴苯基)磺酰基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001711
化合物200
步骤1.4-溴苯磺酰胺
Figure GDA0001811873380001712
化合物201
依照标准方法D，使用4-溴苯磺酰氯(0.650g，2.54mmol)、甲醇(5.0mL)和氢氧化铵溶液(20mL)进行反应。待反应在室温下搅拌16小时且后处理之后，得到白色固体的4-溴苯磺酰胺(0.370g，62％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.79(d,2H),7.73(d,2H),7.46(br s,2H)。
步骤2.N-[(4-溴苯基)磺酰基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(76.8mg，0.232mmol)、DMAP(70.9mg，0.580mmol)、EDCI·HCl(88.9mg，0.464mmol)、4-溴苯磺酰胺(54.7mg，0.232mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到白色固体的N-[(4-溴苯基)磺酰基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(87.1mg，68％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.44(br s,1H),7.95(d,2H),7.66(d,2H),7.40(br s,2H),7.31–7.26(m,2H),6.92(br t,2H),6.20–5.80(br,1H),4.04(brs,2H),2.12(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 549.1[M+H]+.
实施例146
N-{[4-(乙酰氨)苯基]磺酰基}-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001721
化合物202
步骤1.N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure GDA0001811873380001722
化合物203
依照标准方法D，使用N-乙酰基磺酰氯(N-acetylsulfanilyl chloride，0.651g，2.79mmol)、甲醇(5.0mL)和氢氧化铵溶液(20mL)进行反应。待反应在室温下搅拌5小时且后处理之后，得到白色固体的N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(0.340g，57％)。1H NMR(CDCl3+CD3OD,400MHz)δ7.78(d,2H),7.65(d,2H),2.12(s,3H)。
步骤2.N-{[4-(乙酰氨)苯基]磺酰基}-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(80.1mg，0.242mmol)、DMAP(73.9mg，0.605mmol)、EDCI·HCl(92.8mg，0.484mmol)、N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(51.8mg，0.242mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到白色固体的N-{[4-(乙酰氨)苯基]磺酰基}-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(51.1mg，40％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.36(br s,1H),10.39(br s,1H),7.87(d,2H),7.75(d,2H),7.66(br s,1H),7.52(br d,1H),7.46(dd,2H),7.08(t,2H)，6.40(br s,1H),4.07(d,1H),3.89(d,1H),2.20–2.00(m,6H)；LC-MS(ESI)m/z 528.2[M+H]+.
实施例147
N-[(4-氯-2-氟苯基)磺酰基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001731
化合物204
步骤1.4-氯-2-氟苯磺酰胺
Figure GDA0001811873380001732
化合物205
依照标准方法D，使用4-氯-2-氟苯磺酰氯(0.450g，1.96mmol)、甲醇(2.0mL)和氢氧化铵溶液(10mL)进行反应。待反应在室温下搅拌16小时且后处理之后，得到白色固体的4-氯-2-氟苯磺酰胺(0.360g，88％)。1H NMR(CDCl3+CD3OD,400MHz)δ7.78(t,1H),7.22(d,2H)。
步骤2.N-[(4-氯-2-氟苯基)磺酰基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(72.3mg，0.218mmol)、DMAP(66.6mg，0.545mmol)、EDCI·HCl(83.7mg，0.436mmol)、4-氯-2-氟苯磺酰胺(45.7mg，0.218mmol),和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到米色固体的N-[(4-氯-2-氟苯基)磺酰基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(77.4mg，68％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.07(t，1H)，7.51(brs，1H),7.43(br d,1H),7.34–7.26(m，3H),7.20(d,1H),6.94(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.10–3.90(m,2H),2.14(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 523.2[M+H]+.
实施例148
N-[(2,4-二氟苯基)磺酰基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001741
化合物206
步骤1.2，4-二氟苯磺酰胺
Figure GDA0001811873380001742
化合物207
依照标准方法D，使用2，4-二氟苯磺酰氯(0.470g，2.21mmol)、甲醇(3.0mL)和氢氧化铵溶液(20mL)进行反应。待反应在室温下搅拌16小时后，在减压下移除甲醇。通过真空过滤收集固体并以水洗涤，得到白色固体的2，4-二氟苯磺酰胺(0.390g，91％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.88–7.82(m，1H)，7.70(br s,2H)，7.54–7.47(m，1H)，7.28–7.21(m，1H)。
步骤2.N-[(2，4-二氟苯基)磺酰基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(81.6mg，0.247mmol)、DMAP(75.4mg，0.618mmol)、EDCI·HCl(94.6mg，0.494mmol)、2,4-二氟苯磺酰胺(47.7mg，0.247mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌16小时和后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-6％)，得到白色固体的N-[(2,4-二氟苯基)磺酰基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(73.7mg，59％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.04–7.99(m,1H),7.69(br s,1H),7.56(br d,1H),7.49–7.45(m,3H),7.38–7.31(m,1H),7.08(t,2H),6.60–6.20(br,1H),4.07(d,1H),3.90(d,1H),2.11(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 507.2[M+H]+.
实施例149
N-[(4-氯-2,5-二甲基苯基)磺酰基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001751
化合物208
步骤1.4-氯-2,5-二甲基苯磺酰胺
Figure GDA0001811873380001752
化合物209
依照标准方法D，使用4-氯-2,5-二甲基苯磺酰氯(0.620g，2.59mmol)、甲醇(3.0mL)和氢氧化铵溶液(15mL)进行反应。待反应在室温下搅拌16小时后，在减压下移除甲醇，通过真空过滤收集固体并以水洗涤，得到白色固体的4-氯-2,5-二甲基苯磺酰胺(0.366g,64％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.76(s,1H),7.45(s,1H),7.42(br s,2H),2.50(s,3H),2.32(s,3H)。
步骤2.N-[(4-氯-2,5-二甲基苯基)磺酰基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(75.8mg，0.229mmol)、DMAP(69.9mg，0.573mmol)、EDCI·HCl(87.8mg，0.458mmol)、4-氯-2,5-二甲基苯磺酰胺(50.3mg，0.229mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到白色固体的N-[(4-氯-2,5-二甲基苯基)磺酰基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(86.7mg，71％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.48(brs,1H),8.05(s,1H),7.50–7.38(br,2H),7.32–7.24(m,3H),6.90(br t,2H),6.20–5.80(br,1H),4.03(br s,2H),2.57(s,3H),2.40(s,3H),2.15(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 533.2[M+H]+.
实施例150
N-{[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺酰基}-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001761
化合物210
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(78.6mg，0.237mmol)、DMAP(72.4mg，0.593mmol)、EDCI·HCl(90.9mg，0.474mmol)、1-(二甲基氨基)-5-萘基磺酰胺(54.9mg，0.237mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌20小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到黄色固体的N-{[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺酰基}-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(63.6mg，48％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ10.00–9.40(br,1H),8.53(br s,2H),8.40–8.23(br,1H),7.70–7.30(br,3H),7.30–7.20(br,2H),7.12(br d,1H),7.00–6.60(br,4H),6.20–5.70(br,1H),4.05(br s,2H),2.84(s,6H),2.09(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 564.3[M+H]+.
实施例151
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(3-吡啶磺酰基)-苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001762
化合物211
步骤1.3-吡啶磺酰胺
Figure GDA0001811873380001763
化合物212
依照标准方法D，使用吡啶-3-磺酰氯(0.450g，2.53mmol)、甲醇(3.0mL)和氢氧化铵溶液(15mL)进行反应。待反应在室温下搅拌20小时且后处理之后，得到绿色固体的3-吡啶磺酰胺(35.7mg，9％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.96(s,1H),8.78(d,1H),8.19–8.16(m,1H),7.64–7.60(m,3H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(3-吡啶磺酰基)-苯甲酰胺
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(70.2mg，0.212mmol)、DMAP(64.8mg，0.530mmol)、EDCI·HCl(81.3mg，0.424mmol)、3-吡啶磺酰胺(33.5mg，0.212mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌20小时和后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(3-吡啶磺酰基)-苯甲酰胺(64.3mg，64％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.07(d,1H),8.85(d,1H),8.32(dd,1H),7.68(br s,1H),7.66(dd,1H),7.55(br d,1H),7.47(dd,2H),7.08(t,2H),6.50–6.10(br,1H),4.07(d,1H),3.90(d,1H),2.11(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 472.2[M+H]+.
实施例152
N-[(3,5-二甲基-1,2-
Figure GDA0001811873380001773
唑-4-基)磺酰基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001771
化合物213
步骤1.3,5-二甲基-1,2-
Figure GDA0001811873380001774
唑-4-磺酰胺
Figure GDA0001811873380001772
化合物214
依照标准方法D，使用3,5-二甲基异
Figure GDA0001811873380001775
唑-4-磺酰氯(0.399g，2.04mmol)、甲醇(3.0mL)和氢氧化铵溶液(12mL)进行反应。待反应在室温下搅拌16小时后，在减压下移除甲醇。通过真空过滤收集固体并以水洗涤，得到白色固体的3,5-二甲基-1,2-
Figure GDA0001811873380001776
唑-4-磺酰胺(0.271g，75％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.60(br s,2H),2.54(s,3H),2.32(s,3H)。
步骤2.N-[(3,5-二甲基-1,2-
Figure GDA0001811873380001777
唑-4-基)磺酰基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸0(80.9mg，0.244mmol)、DMAP(74.5mg，0.610mmol)、EDCI·HCl(93.6mg，0.488mmol)、3,5-二甲基-1,2-
Figure GDA0001811873380001783
唑-4-磺酰胺(43.0mg，0.244mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌20小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到白色固体的N-[(3，5-二甲基-1，2-
Figure GDA0001811873380001784
唑-4-基)磺酰基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(92.2mg，77％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.70–9.50(br,1H),7.50–7.30(br,2H),7.30(dd,2H),6.94(br t,2H),6.20–5.80(br,1H),4.10–3.95(m,2H),2.76(s,3H),2.44(s,3H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 490.2[M+H]+.
实施例153
N-乙氧基-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001781
化合物215
依照标准方法E，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(89.7mg，0.271mmol)、三乙胺(46.0μL，0.332mmol)、氯甲酸乙酯(35.3mg，0.325mmol)、二氯甲烷(4.0mL)、氢氧化钾(23.0mg，0.332mmol)、O-乙基羟基胺盐酸盐(40.0mg，0.410mmol)和甲醇(4.0mL)进行反应。第一步搅拌1小时；第二步5小时。残余物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-80％)，得到白色固体的N-乙氧基-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(46.3mg，46％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.80–8.40(br,1H),7.52(br s,1H),7.40(br s,1H),7.30(dd,2H),6.96(br t,2H),6.20–5.70(br,1H),4.04(q,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.17(br s,3H),1.30(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 375.2[M+H]+.
实施例154
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001782
化合物216
依照标准方法E，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(90.5mg，0.273mmol)、三乙胺(46.0μL，0.332mmol)、氯甲酸乙酯(35.6mg，0.328mmol)、二氯甲烷(4.0mL)、氢氧化钾(23.0mg，0.332mmol)、O-甲基羟基胺盐酸盐(34.2mg，0.410mmol)和甲醇(7.0mL)进行反应。第一步搅拌1小时；第二步6小时。残余物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-4％)，得到浅黄色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺(66.3mg，67％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.85(br s,1H),7.51(br s,1H),7.37(br s,1H),7.33–7.27(m,2H),6.95(t,2H),5.91(br s,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.83(s,3H),2.14(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z361.2[M+H]+.
实施例155
N-(苄氧基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001791
化合物217
依照标准方法E，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(82.6mg，0.249mmol)、三乙胺(42.0μL，0.302mmol)、氯甲酸乙酯(32.5mg，0.299mmol)、二氯甲烷(5.0mL)、氢氧化钾(15.4mg，0.274mmol)、O-苄基羟基胺盐酸盐(43.7mg，0.274mmol)和甲醇(8.0mL)进行反应。第一步搅拌45分钟；第二步6小时。残余物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-60％)，得到白色固体的N-(苄氧基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(71.2mg，66％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.40(br s,1H),7.50–7.35(m,6H),7.33–7.20(m,3H),6.95(br t,2H),6.10–5.70(br,1H),5.12(s,2H),3.99(d,1H),3.90(d,1H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 437.3[M+H]+.
实施例156
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-苯氧基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001801
化合物218
取4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(82.1mg，0.248mmol)溶于亚硫酰氯(thionyl chloride，0.80mL)的溶液，回流1小时和冷却至室温。在减压下完全移除亚硫酰氯。以THF(4.0mL)溶解苯甲酰氯(benzoyl chloride)中间体，向反应混合物中加入三乙胺(0.100mL，0.714mmol)和N-苯基羟基胺(60.3mg，0.414mmol)的溶液。将反应混合物于室温下搅拌18小时后浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-55％)，得到黄色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-苯氧基苯甲酰胺(15.7mg，13％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.02(br s,1H),7.63(br s,1H),7.52(br s,1H),7.36–7.24(m,5H),7.11–7.04(m,2H),6.97(t,2H),6.05–5.85(br,1H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),,2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 423.2[M+H]+.
实施例157
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-羟基-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380001802
化合物219
依照标准方法E，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(126mg，0.380mmol)、三乙胺(68.3μL，0.493mmol)、氯甲酸乙酯(49.4mg，0.455mmol)、二氯甲烷(3.0mL)、氢氧化钾(15.4mg，0.274mmol)、羟基胺盐酸盐(34.1mg，0.607mmol)和甲醇(6.0mL)进行反应。第一步搅拌1小时；第二步3小时。残余物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-100％)，得到黄色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-羟基-3-甲基苯甲酰胺(71.9mg，55％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.13(br s，1H)，9.02(br s,1H),7.54–7.43(m,4H),7.10(t,2H),6.60–6.10(br,1H),4.08(d,1H),3.90(d,1H),2.13(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 347.2[M+H]+.
实施例158
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰肼
Figure GDA0001811873380001811
化合物220
取4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸甲酯(158mg，0.458mmol)溶于肼一水合物(hydrazine monohydrate，0.30mL)和甲醇(3.0mL)的溶液，回流2.5小时和冷却至室温。在减压下移除甲醇。混合物用乙酸乙酯稀释并以水洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并在减压下浓缩得到残余物。残余物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰肼(107mg，67％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.55(brs,1H),7.41(br s,1H),7.32–7.28(m,2H),7.24(br s,1H),6.96(br t,2H),6.10–5.80(br，1H)，4.20–3.88(m，4H),2.18(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 346.2[M+H]+.
实施例159
2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(1H-四唑-5-基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001812
化合物221
于4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苄腈(59.4mg，0.190mmol)溶于DMF(0.60mL)的溶液中，加入硝酸银(4.9mg，0.286mmol)和叠氮化钠(sodium azide，30.9mg，0.475mmol)，反应在120℃下搅拌18小时后。加入另外0.15当量的硝酸银和2.5当量的叠氮化钠至反应中，溶液在140℃下持续搅拌8小时和冷却至室温。将反应混合物以水猝灭，并用乙酸乙酯萃取。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并在减压下浓缩得到残留物。残留物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-20％)，得到黄色固体的2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(1H-四唑-5-基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮(31.1mg，46％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.84(br,1H),7.73(br,1H),7.51(dd,2H),7.11(t,2H),6.60–6.20(br,1H),4.10(d,1H),3.93(d,1H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z356.1[M+H]+.
实施例160
2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(3-噻吩基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001821
化合物222
依照标准方法F，使用3-(4-溴-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(136mg，0.372mmol)、碳酸氢钠(77.8mg，0.926mmol)、3-噻吩硼酸(94.7mg，0.740mmol)、Pd(PPh3)4(21.4mg，0.0185mmol)、DME(4.0mL)和水(2.0mL)进行反应。待反应混合物回流4小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-20％)，得到橘色固体的2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(3-噻吩基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮(101mg，74％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.38–7.24(m,7H),6.97(br t,2H),6.10–5.60(br,1H),4.03(d,1H),3.92(d,1H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 370.2[M+H]+.
实施例161
2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(2-噻吩基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001822
化合物223
依照标准方法F，使用3-(4-溴-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-1，3-噻唑烷-4-酮(141mg，0.386mmol)、碳酸氢钠(80.6mg，0.959mmol)、2-噻吩硼酸(98.2mg，0.767mmol)、Pd(PPh3)4(22.2mg，0.0192mmol)、甲苯(4.0mL)和水(2.0mL)进行反应。待反应混合物回流3.5小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-20％)，得到白色固体的2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(2-噻吩基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮(65.4mg，46％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.42(br s,1H),7.36–7.31(m,3H)，7.26–7.23(m,2H)，7.04(dd，1H)，6.98(br t,2H),6.10–5.60(br,1H),4.03(d,1H),3.91(d,1H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 370.2[M+H]+.
实施例162
2-(4-氟苯基)-3-[4-(2-呋喃基)-2-甲基苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001831
化合物224
依照标准方法F，使用3-(4-溴-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(131mg，0.359mmol)、碳酸氢钠(75.3mg，0.896mmol)、2-呋喃硼酸(80.3mg，0.718mmol)、Pd(PPh3)4(20.7mg，0.0179mmol)、DME(4.0mL)和水(2.0mL)进行反应。待反应混合物回流3小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-20％)，得到黄色固体的2-(4-氟苯基)-3-[4-(2-呋喃基)-2-甲基苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮(102mg，80％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.48(br s,1H),7.42(d,1H),7.35–7.31(m,3H),6.96(br t,2H),6.59(d,1H),6.43(dd,1H),6.10–5.70(br,1H),4.02(d,1H),3.91(d,1H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 354.2[M+H]+.
实施例163
3-[4-(3，5-二甲基-1，2-
Figure GDA0001811873380001833
唑-4-基)-2-甲基苯基]-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001832
化合物225
依照标准方法F，使用3-(4-溴-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(101mg，0.276mmol)、碳酸氢钠(58.1mg，0.691mmol)、3,5-二甲基异
Figure GDA0001811873380001834
唑-4-硼酸频哪醇酯(3,5-dimethylisoxazole-4-boronic acid pinacol ester，123mg，0.553mmol)、Pd(PPh3)4(16.0mg，0.0138mmol)、DME(4.0mL)和水(2.0mL)进行反应。待反应回流4小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到黄色固体的3-[4-(3,5-二甲基-1,2-
Figure GDA0001811873380001843
唑-4-基)-2-甲基苯基]-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(69.1mg，65％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.36–7.33(m,2H),7.07(br s,2H),6.99(br t,2H),6.10–5.60(br,1H),4.04(d,1H),3.92(d,1H),2.35(s,3H),2.30–2.00(br,6H)；LC-MS(ESI)m/z 383.3[M+H]+.
实施例164
2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001841
化合物226
依照标准方法F，使用3-(4-溴-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(101mg，0.276mmol)、碳酸氢钠(57.8mg，0.688mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(115mg，0.551mmol)、Pd(PPh3)4(15.9mg，0.0138mmol)、DME(4.0mL)和水(2.0mL)进行反应。待反应混合物回流3小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-80％)，得到黄色胶体的2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮(53.5mg，53％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.69–7.64(m,2H),7.57–7.45(m,3H),7.33(dd,2H),6.97(br t,2H),6.20–5.60(br,1H),4.02(d,1H),3.93–3.89(m,4H),2.20–2.00(br,3H)；LC-MS(ESI)m/z 368.3[M+H]+.
实施例165
2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(5-甲基-1,3,4-
Figure GDA0001811873380001844
二唑-2-基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001842
化合物227
取4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰肼(199mg，0.575mmol)溶于原乙酸三乙酯(triethyl orthoacetate，1.5mL)的溶液，在90℃下搅拌20小时和冷却至室温。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-70％)，得到黄色固体的2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(5-甲基-1,3,4-
Figure GDA0001811873380001852
二唑-2-基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮(38.2mg，18％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.87(br s,1H),7.73(br s,1H),7.32(dd,2H),6.96(t,2H),5.95(br s,1H),4.02(d,1H),3.93(d,1H),2.58(s,3H),2.23(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z370.2[M+H]+.
实施例166
2-(4-氟苯基)-3-{2-甲基-4-[5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure GDA0001811873380001853
二唑-2-基]苯基}-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380001851
化合物228
取4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(159mg，0.478mmol)、三氟乙酸肼(trifluoroacetic acid hydrazide，61.3mg，0.478mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxidhexafluorophosphate，HATU，218mg，0.574mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.170mL，0.980mmol)溶于THF(4.0mL)的溶液，在室温下搅拌45分钟。向混合物中加入柏杰士试剂(Burgess reagent，285mg，1.20mmol)并搅拌2小时。粗产物直接通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-80％)，得到固体的2-(4-氟苯基)-3-{2-甲基-4-[5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure GDA0001811873380001854
二唑-2-基]苯基}-1,3-噻唑烷-4-酮(68.9mg，34％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.93(br s,1H),7.90–7.70(br,1H),7.35–7.31(m,2H),6.96(br t,2H),6.15–5.70(br,1H),4.02(d,1H),3.94(d,1H),2.24(br s,3H)。
实施例167
4-[2-(4-氟-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸丙酯
Figure GDA0001811873380001861
化合物229
依照标准方法C，以4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸(50.0mg，0.150mmol)、EDCI·HCl(43.0mg，0.230mmol)、正丙醇(0.5mL)和DMAP(28.0mg，0.230mmol)制备所述化合物。待反应搅拌16小时且后处理之后，残余物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:3)，得到白色固体的所需产物(44.0mg，79％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.87(br s,1H),7.75(br s,1H),7.31(dd,2H),6.96(br t,2H),5.94(br s,1H),4.24(t,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.20(br s,3H),1.76(六重峰,2H),1.00(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 374.0[M+H]+.
实施例168
4-[2-(3,4-二氟-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸丙酯
Figure GDA0001811873380001862
化合物230
依照标准方法C，以4-(2-(3,4-二氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸(52.0mg，0.150mmol)、EDCI·HCl(43.0mg，0.230mmol)、正丙醇(0.5mL)和DMAP(28.0mg，0.230mmol)制备所述化合物。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:3)，得到白色固体的所需产物(50.0mg，85％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.88(br s，1H)，7.77(br d，1H),7.22(t，1H)，7.10–6.90(m,3H),5.89(br s,1H),4.24(t,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.21(br s,3H),1.75(六重峰,2H),1.00(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 392.9[M+H]+.
实施例169
4-[2-(4-氟-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸异丙酯
Figure GDA0001811873380001871
化合物231
步骤1.3-甲基-4-硝基-苯甲酸异丙酯的合成
Figure GDA0001811873380001872
化合物232
混合微细粉末的Na2CO3(s)(1.17g，11.0mmol)与SOCl2(0.800mL，11.0mmol)和4-硝基-3-甲基苯甲酸(1.81g，10.0mmol)于异丙醇(20mL)中。将反应混合物回流3.5小时。待反应完成后，将反应混合物倒入10％NaHCO3(aq)的稀释溶液中，直到反应溶液的pH值达到9，并以二氯甲烷萃取(80mL)。有机层用MgSO4干燥并浓缩，得到所需产物(1.86g，83％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.01–7.96(m,3H),5.27(七重峰,1H),2.63(s,3H),1.39(d,6H)。
步骤2.4-氨基-3-甲基-苯甲酸异丙酯的合成
Figure GDA0001811873380001873
化合物233
在80℃下，在3-甲基-4-硝基-苯甲酸异丙酯(1.86g，8.30mmol)和SnCl2(7.90g，41.7mmol)溶于乙醇(40.0mL)的溶液中，加入溶于乙醇(10mL)的NaBH4(s)(157mg,4.15mmol)溶液搅拌15分钟。再搅拌2小时后，将混合物用乙酸乙酯(80mL)和饱和NaHCO3(aq)(20mL)分层。有机层用盐水洗涤(20mL)，以MgSO4干燥并浓缩，得到所需产物(1.54g，96％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.75–7.72(m,2H),6.64(d,1H),5.20(七重峰,1H),4.00(br s,2H),2.18(s,3H),1.33(d,6H)。
步骤3.4-[2-(4-氟-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸异丙酯的合成
依照标准方法A，以4-氨基-3-甲基-苯甲酸异丙酯(386mg，2.00mmol)、4-氟苯甲醛(496mg，4.00mmol)和2-巯基乙酸(0.260mL，331mg，3.60mmol)制备所述化合物。第一步在室温下搅拌5小时；第二步16小时。待后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:2)，得到黄色黏性液体的所需产物(26.0mg，4％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.85(brs,1H),7.74(br s,1H),7.31(dd,2H),6.95(br t,2H)，5.94(br s,1H),5.19(七重峰,1H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),2.19(br s,3H),1.33(d,6H)；LC-MS(ESI)m/z 373.9[M+H]+.
实施例170
4-[2-(4-氟-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸丁酯
Figure GDA0001811873380001881
化合物234
依照标准方法C，以4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸(45.0mg，0.135mmol)、EDCI·HCl(40.0mg，0.210mmol)、正丁醇(0.500mL)和DMAP(25.0mg，0.210mmol)制备所述化合物。反应搅拌16小时且后处理之后，残余物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:3)，得到黄色黏性液体的所需产物(45.0mg，86％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(br s，1H)，7.74(br d，1H)，7.31(dd,2H),6.96(br t,2H)，5.94(br s，1H),4.27(t,2H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),2.20(br s,3H),1.71(quint,2H),1.43(六重峰,2H),0.95(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 388.9[M+H]+.
实施例171
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸2-甲基-2-丙基酯
Figure GDA0001811873380001882
化合物235
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(185mg，0.560mmol)、DMAP(171mg，1.40mmol)、EDCI·HCl(215mg，1.12mmol)、叔丁基醇(0.50mL)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌16小时且后处理之后，残余物通过IscoCombi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-25％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸2-甲基-2-丙基酯(124mg，57％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.80(br s,1H),7.69(br s,1H),7.32–7.29(m,2H),6.96(brt,2H),6.10–5.70(br,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.18(br s,3H),1.54(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 388.3[M+H]+.
实施例172
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸1-甲基环丙酯
Figure GDA0001811873380001891
化合物236
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(162mg，0.490mmol)、DMAP(120mg，0.980mmol)、EDCI·HCl(141mg，0.735mmol)、1-甲基环丙醇(42.4mg，0.588mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌20小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-25％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸1-甲基环丙酯(148mg，78％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.81(br s,1H),7.71(br d,1H),7.30(dd,2H),6.95(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.18(br s,3H),1.59(s,3H),1.00–0.90(m,2H),0.80–0.68(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 386.2[M+H]+.
实施例173
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸3,3-二甲基丁酯
Figure GDA0001811873380001892
化合物237
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(158mg，0.477mmol)、DMAP(146mg，1.19mmol)、EDCI·HCl(183mg，0.954mmol)、3,3-二甲基-1-丁醇(88.0μL，0.727mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌20小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-20％)，得到黄色发泡体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸3,3-二甲基丁酯(146mg，74％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85(br s,1H),7.75(br s,1H),7.32–7.28(m,2H),6.95(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.32(t,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.19(br s,3H),1.66(t,2H),0.97(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 416.3[M+H]+.
实施例174
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸2-环丙基乙酯
Figure GDA0001811873380001901
化合物238
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(166mg，0.501mmol)、DMAP(153mg，1.25mmol)、EDCI·HCl(192mg，1.00mmol)、2-环丙基乙醇(51.8mg，0.601mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌20小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到无色胶体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸2-环丙基乙酯(88.3mg，44％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.86(br s,1H),7.75(br s,1H),7.32–7.29(m,2H),6.95(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.33(t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.19(brs,3H),1.62(q,2H),0.79–0.75(m,1H),0.48–0.45(m,2H),0.12–0.08(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z400.3[M+H]+.
实施例175
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸环戊基甲酯
Figure GDA0001811873380001902
化合物239
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.120g，0.362mmol)、环戊基甲醇(0.110g，0.725mmol)、EDCI·HCl(0.139g，0.725mmol)、DMAP(0.110g，0.906mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应在室温下搅拌16小时和后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸环戊基甲酯(97.4mg，65％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.86(br s,1H),7.74(br d,1H),7.33–7.26(m,2H),6.96(t,2H),5.98(br s,1H),4.16(d,2H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),2.35–2.20(m,4H),1.82–1.78(m,2H),1.64–1.57(m,2H),1.34–1.25(m,4H)；LC-MS(ACPI)m/z 414.5[M+H]+.
实施例176
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸环己基甲酯
Figure GDA0001811873380001911
化合物240
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、环己基甲醇(0.130mL，1.09mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.160g，1.36mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-20％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸环己基甲酯(0.200g，86％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.86(br s,1H),7.74(br,1H),7.31(dd,2H),6.96(t,2H),5.95(br s,1H),4.12–4.04(m,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.20(br s,3H),1.79–1.67(m,5H),1.31–1.13(m,4H),1.06–0.98(m，2H)；LC-MS(ACPI)m/z 428.8[M+H]+.
实施例177
4-[2-(4-氟-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸金刚烷-1-基甲酯
Figure GDA0001811873380001912
化合物241
依照标准方法C，以4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸(70.0mg，0.210mmol)、EDCI·HCl(48.3mg，0.250mmol)、1-金刚烷基甲醇(70.0mg，0.42mmol)、DMAP(38.0mg，0.310mmol)和二氯甲烷(3.0mL)制备所述化合物。待反应搅拌16小时且后处理之后，残余物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:3)，得到白色固体的所需产物(54.0mg，54％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.86(br s,1H),7.75(br d,1H),7.31(dd,2H),6.96(br t,2H),5.94(br s,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.89(d,1H),3.84(d,1H),2.21(br s,3H),2.07–1.95(m,3H),1.80–1.50(m,12H)；LC-MS(ESI)m/z 480.1[M+H]+.
实施例178
4-[2-(4-氟-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸金刚烷-1-基酯
Figure GDA0001811873380001921
化合物242
步骤1.3-甲基-4-硝基-苯甲酸金刚烷-1-基酯的合成
Figure GDA0001811873380001922
化合物243
依照标准方法C，以3-甲基-4-硝基苯甲酸(2.00g，11.0mmol)、EDCI·HCl(2.32g，12.1mmol)、1-金刚烷醇(3.35g，22.0mmol)和DMAP(1.08g，8.80mmol)制备所述化合物。待反应搅拌16小时且后处理之后，残余物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:4)，得到白色固体的所需产物(770mg，22％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.96–7.92(m,3H),2.61(s,3H),2.25(br s,9H),1.72(br s,6H)。
步骤2.4-氨基-3-甲基-苯甲酸金刚烷-1-基酯的合成
Figure GDA0001811873380001923
化合物244
于3-甲基-4-硝基-苯甲酸金刚烷-1-基酯(770mg，2.44mmol)溶于乙酸(8.0mL)的溶液中，在室温下一次性加入锌粉(1.55g，24.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌4小时后通过硅藻土垫。滤液用乙酸乙酯(120mL)和饱和NaHCO3(aq)(30mL)分层。有机层用盐水洗涤(20mL)，以MgSO4干燥并浓缩得到粗产物，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:4)，得到白色固体的所需产物(440mg，63％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.70–7.68(m,2H),6.64(d,1H),4.19(br s,2H),2.24(br s,3H),2.24–2.18(m,9H),1.80–1.60(m,6H)。
步骤3.4-[2-(4-氟-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酸金刚烷-1-基酯的合成
依照标准方法A，以4-氨基-3-甲基-苯甲酸金刚烷-1-基酯(285.4mg，1.00mmol)、4-氟苯甲醛(248mg，2.0mmol)和2-巯基乙酸(0.210mL，272mg，2.95mmol)制备所述化合物。第一步在室温下搅拌5小时；第二步16小时。待后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:3)，得到白色固体的所需产物(120mg，26％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.79(br s,1H),7.69(br s,1H)，7.30(dd，2H)，6.95(br t，2H)，5.92(br s，1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.40–2.00(m，12H),1.80–1.60(m,6H)。
实施例179
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸苯酯
Figure GDA0001811873380001931
化合物245
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(168mg，0.507mmol)、DMAP(124mg，1.01mmol)、EDCI·HCl(146mg，0.761mmol)、苯酚(47.7mg，0.507mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸苯酯(177mg，86％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.03(br s,1H),7.92(br s,1H),7.41(t,2H),7.34(dd,2H),7.28–7.24(m,1H),7.15(d,2H),6.98(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.02(d,1H),3.93(d,1H),2.25(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 408.2[M+H]+.
实施例180
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-硝基苯酯
Figure GDA0001811873380001941
化合物246
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(142mg，0.427mmol)、DMAP(131mg，1.07mmol)、EDCI·HCl(164mg，0.855mmol)、3-硝基苯酚(63.1mg，0.453mmol)和二氯甲烷(3.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-35％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-硝基苯酯(144mg，74％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.16(ddd,1H),8.07(t,1H),8.03(br s,1H),7.91(br d,1H),7.60(t,1H),7.53(ddd,1H),7.34(dd,2H),6.99(t,2H),6.10–5.90(br,1H),4.03(d,1H),3.95(d,1H),2.26(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 453.2[M+H]+.
实施例181
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-甲氧基苯酯
Figure GDA0001811873380001942
化合物247
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(173mg，0.522mmol)、DMAP(128mg，1.04mmol)、EDCI·HCl(150mg，0.782mmol)、愈创木酚(guaiacol，71.3mg，0.574mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌20小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-25％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-甲氧基苯酯(142mg，63％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.05(br s,1H),7.93(br s,1H),7.36–7.27(m,2H),7.25–7.21(m,1H),7.09(dd,1H),7.01–6.95(m,4H),6.10–5.80(br,1H),4.03(d,1H),3.93(d,1H),3.79(s,3H),2.24(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 438.2[M+H]+.
实施例182
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2,3-二氢-1H-茚-5-基酯
Figure GDA0001811873380001951
化合物248
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(186mg，0.561mmol)、DMAP(171mg，1.40mmol)、EDCI·HCl(215mg，1.12mmol)、5-茚满醇(indanol，82.6mg，0.616mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应搅拌17小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝10-20％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2,3-二氢-1H-茚-5-基酯(211mg，84％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.02(br s,1H),7.90(br d,1H),7.36–7.30(m,2H),7.23–7.21(m,1H),7.11–6.95(m,3H),6.91–6.86(m,1H),6.00(brs,1H),4.03(d,1H),3.94(d,1H),2.91(dd,4H),2.24(br s,3H),2.11(quint,2H)；LC-MS(ESI)m/z 448.3[M+H]+.
实施例183
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2,3-二氢-1H-茚-4基酯
Figure GDA0001811873380001952
化合物249
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(150mg，0.453mmol)、DMAP(111mg，0.906mmol)、EDCI·HCl(130mg，0.680mmol)、4-茚满醇(60.7mg，0.453mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到黄色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2,3-二氢-1H-茚-4基酯(157mg，77％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.03(br s,1H),7.91(br s,1H),7.34(dd,2H),7.20–7.12(m,2H),6.99(br t,2H),6.90(d,1H),6.10–5.80(br,1H),4.03(d,1H),3.94(d,1H),2.97(t,2H),2.78(t,2H),2.25(br s,3H),2.05(quint,2H)；LC-MS(ESI)m/z 448.3[M+H]+.
实施例184
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-4-(三氟甲基)苄基酯
Figure GDA0001811873380001961
化合物250
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、4-(三氟甲基)苄基醇(0.150mL，1.09mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.160g，1.36mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-20％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-4-(三氟甲基)苄基酯(0.250g，94％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.89(br s，1H)，7.78(br d，1H)，7.63(d，2H)，7.51(d，2H),7.33–7.26(m,2H),6.95(t,2H),5.97(br s,1H),5.36(s,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 490.6[M+H]+.
实施例185
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-苯基乙酯
Figure GDA0001811873380001962
化合物251
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(148mg，0.447mmol)、DMAP(126mg，1.03mmol)、EDCI·HCl(154mg，0.805mmol)、1-苯基乙醇(54.6mg，0.447mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-25％)，得到白色发泡体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-苯基乙酯(157mg，81％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.89(br s,1H),7.78(br s,1H),7.41–7.27(m,7H),6.95(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),6.07(q,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.20(br s,3H),1.63(d,3H)；LC-MS(ESI)m/z 436.1[M+H]+.
实施例186
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酯
Figure GDA0001811873380001971
化合物252
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(148mg，0.447mmol)、DMAP(126mg，1.03mmol)、EDCI·HCl(154mg，0.805mmol)、1-[4-(三氟甲基)苯基]乙醇(85.0mg，0.447mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-25％)，得到淡黄色发泡体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酯(192mg，85％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.88(br s,1H),7.77(br d,1H),7.61(d,2H),7.49(d,2H),7.33–7.29(m,2H),6.96(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),6.08(q,1H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),2.20(br s,3H),1.64(d,3H)；LC-MS(ESI)m/z504.1[M+H]+.
实施例187
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-苯基丙酯
Figure GDA0001811873380001981
化合物253
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、3-苯基-1-丙醇(0.150mL，1.09mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.160g，1.36mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-20％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-苯基丙酯(0.160g，66％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.84(br s,1H),7.73(br s,1H),7.33–7.28(m,4H),7.20–7.17(m,3H),6.96(t,2H),5.97(br s,1H),4.29(t,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.75(t,2H),2.20(br s,3H),2.07(quint,2H)；LC-MS(ACPI)m/z 450.7[M+H]+.
实施例188
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-[1-(4-氯苯基)环丙基]甲酯
Figure GDA0001811873380001982
化合物254
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(164mg，0.495mmol)、DMAP(151mg，1.24mmol)、EDCI·HCl(189mg，0.990mmol)、1-(4-氯苯基)-1-环丙基甲醇(94.9mg，0.520mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应在室温下搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-[1-(4-氯苯基)环丙基]甲酯(206mg，86％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.79(br s,1H),7.66(br s,1H),7.32–7.24(m,6H),6.96(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.36–4.28(m,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.19(br s,3H),1.01–0.92(m,4H)；LC-MS(ESI)m/z 518.1[M+Na]+.
实施例189
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-[1-4(氯苯基)环戊基]甲酯
Figure GDA0001811873380001991
化合物255
步骤1.1-(4-氯苯基)环戊基甲酸甲酯
Figure GDA0001811873380001992
化合物256
于1-(4-氯苯基)-1-环戊基羧酸(1.01g，4.50mmol)溶于甲醇(20mL)的溶液中，在冰浴下缓慢加入亚硫酰氯(0.660mL，9.10mmol)。溶液在室温下搅拌5小时后浓缩得到残余物。残余物以二氯甲烷处理(60mL)并以饱和NaHCO3(aq)(40mL)洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤、浓缩并在真空下干燥，得到棕色油状的1-(4-氯苯基)环戊基甲酸甲酯(0.864g，81％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.31–7.25(m,4H),3.62(s,3H),2.65–2.59(m,2H),1.91–1.83(m,2H),1.75–1.71(m,4H)。
步骤2.[1-(4-氯苯基)环戊基]甲醇
Figure GDA0001811873380001993
化合物257
于1-(4-氯苯基)环戊基甲酸甲酯(0.748g，3.13mmol)溶于THF(20mL)的溶液中，在冰浴下小部分加入氢化铝锂(lithium aluminium hydride，0.297g，7.83mmol)。将反应回温至室温后回流6小时。将溶液冷却至室温后，以饱和Na2SO4(aq)和10％NaOH(aq)猝灭，并以乙醚稀释。过滤移除不溶固体并以乙醚洗涤。滤液以MgSO4(s)干燥、过滤、浓缩并在真空下干燥，得到淡黄色固体的[1-(4-氯苯基)环戊基]甲醇(0.614g，93％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.34–7.23(m,4H),3.53(s,2H),2.04–1.98(m,2H),1.90–1.80(m,2H),1.77–1.71(m,4H)。
步骤3.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-[1-4(氯苯基)环戊基]甲酯
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(158mg，0.477mmol)、DMAP(146mg，1.19mmol)、EDCI·HCl(183mg，0.954mmol)、[1-(4-氯苯基)环戊基]甲醇(106mg，0.501mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-[1-4(氯苯基)环戊基]甲酯(202mg，83％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.71(br s,1H),7.60(brs,1H),7.36–7.27(m,6H),6.95(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.27–4.20(m,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.17(br s,3H),2.05–1.92(m,4H),1.79–1.76(m,4H)；LC-MS(ESI)m/z546.3[M+Na]+.
实施例190
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(苄氧基)乙酯
Figure GDA0001811873380002001
化合物258
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、2-苯基甲氧基乙醇(0.150mL，1.09mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.160g，1.36mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(苄氧基)乙酯(0.140g，52％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.88(br s,1H),7.75(br s,1H),7.32–7.29(m,8H),6.96(t,2H),5.98(br s,1H),4.58(s,2H),4.45(dd,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.77–3.75(m,2H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 466.8[M+H]+.
实施例191
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1,3-苯并二氧环戊(Benzodioxol)-5-基甲酯
Figure GDA0001811873380002011
化合物259
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(165mg，0.498mmol)、DMAP(152mg，1.25mmol)、EDCI·HCl(191mg，0.996mmol)、胡椒基醇(helioalcohol，79.6mg，0.523mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1,3-苯并二氧环戊-5-基甲酯(175mg，75％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.87(br s,1H),7.75(brs,1H),7.31–7.28(m,2H),6.95(br t,2H),6.89–6.87(m,2H),6.79(d,1H),6.05–5.85(br,3H),5.20(s,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.18(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 466.2[M+H]+.
实施例192
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(2-氯苯氧基)乙酯
Figure GDA0001811873380002012
化合物260
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(136mg，0.410mmol)、DMAP(100mg，0.820mmol)、EDCI·HCl(118mg，0.615mmol)、2-(2-氯苯氧基)乙醇(70.8mg，0.410mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-35％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(2-氯苯氧基)乙酯(152mg，76％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(br s，1H)，7.75(br s，1H)，7.36(dd，1H)，7.32–7.28(m，2H),7.22–7.18(m,1H),6.97–6.90(m,4H),6.10–5.80(br,1H),4.65(t,2H),4.34(t,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.18(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 486.2[M+H]+.
实施例193
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-吡啶基甲酯
Figure GDA0001811873380002021
化合物261
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.150g，0.453mmol)、烟醇(nicotinyl alcohol，88.0μL，0.906mmol)、EDCI·HCl(0.170g，0.906mmol)、DMAP(0.140g，1.13mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-吡啶基甲酯(0.106g，69％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.68(s，1H)，8.59(d,1H),7.87(br s,1H),7.81–7.73(m,2H),7.33–7.28(m,3H),6.95(t,2H),5.93(br s,1H),5.33(s,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.20(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 423.7[M+H]+.
实施例194
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(4-吡啶基)乙酯
Figure GDA0001811873380002022
化合物262
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、4-吡啶乙醇(4-pyridineethanol，0.120mL，1.09mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.160g，1.36mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝3％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(4-吡啶基)乙酯(0.210g，89％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.53(d,2H),7.80(br s,1H),7.67(br d,1H),7.33–7.28(m,2H),7.19(d,2H)，6.95(t，2H)，5.96(br s，1H)，4.52(t，2H)，4.00(d，1H),3.91(d,1H),3.04(t,2H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 437.6[M+H]+.
实施例195
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-(2-吡啶基)丙酯
Figure GDA0001811873380002031
化合物263
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.120g，0.362mmol)、2-吡啶丙醇(94.0μL，0.725mmol)、EDCI·HCl(0.139g，0.725mmol)、DMAP(0.110g，0.906mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-(2-吡啶基)丙酯(70.5mg，43％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.52(d,1H),7.83(br s,1H),7.72(brd,1H),7.58(td,1H),7.33–7.27(m,2H),7.14–7.08(m,2H),6.96(t,2H),5.97(br s,1H),4.33(t,2H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),2.92(dd,2H),2.25–2.16(m,5H)；LC-MS(ACPI)m/z451.6[M+H]+.
实施例196
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2,3-二氢-1,4-苯并二氧环己-2-基甲酯
Figure GDA0001811873380002032
化合物264
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.120g，0.362mmol)、2-羟基甲基-1,4-苯并二氧环己烷(2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxan，0.120g，0.725mmol)、EDCI·HCl(0.139g，0.725mmol)、DMAP(0.110g，0.906mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2,3-二氢-1,4-苯并二氧环己-2-基甲酯(80.5mg，46％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85(br s,1H),7.75(br s,1H),7.33–7.29(m,2H),6.96(t,2H),6.92–6.83(m,4H),5.98(br s,1H),4.58–4.47(m,3H),4.33(dd,1H),4.12(dd,1H),4.00(d,1H),3.94(d,1H),2.20(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 480.5[M+H]+.
实施例197
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(3-噻吩基)乙酯
Figure GDA0001811873380002041
化合物265
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.120g，0.362mmol)、2-噻吩乙醇(2-Thiopheneethanol，79.0μL，0.725mmol)、EDCI·HCl(0.139g，0.725mmol)、DMAP(0.110g，0.906mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(3-噻吩基)乙酯(79.2mg，50％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.87(br s,1H),7.75(br d,1H),7.33–7.28(m,2H),7.16(dd,1H),6.99–6.88(m,4H),5.96(br s,1H),4.49(t,2H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),3.25(t,2H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 442.4[M+H]+.
实施例198
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙酯
Figure GDA0001811873380002042
化合物266
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(133mg，0.401mmol)、DMAP(73.5mg，0.602mmol)、EDCI·HCl(115mg，0.602mmol)、4-甲基-5-噻唑基乙醇(63.2mg，0.441mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-65％)，得到黄色胶体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙酯(71.5mg，39％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.61(s,1H),7.85(br s,1H),7.72(br s,1H),7.32–7.29(m,2H),6.96(br t,2H),6.10–5.85(br,1H),4.44(t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.20(t,2H),2.42(s,3H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 457.2[M+H]+.
实施例199
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-甲氧基丙酯
Figure GDA0001811873380002051
化合物267
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(158mg，0.477mmol)、DMAP(109mg，0.892mmol)、EDCI·HCl(129mg，0.671mmol)、3-甲氧基-1-丙醇(48.3mg，0.536mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌20小时和后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到无色胶体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-甲氧基丙酯(100mg，56％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.86(br s,1H),7.74(br s,1H),7.31(dd,2H),6.96(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.36(t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.49(t,2H),3.34(s,3H),2.20(br s,3H),1.99(quint,2H)；LC-MS(ESI)m/z 404.2[M+H]+.
实施例200
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-氧代丙酯
Figure GDA0001811873380002052
化合物268
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(149mg，0.450mmol)、DMAP(110mg，0.900mmol)、EDCI·HCl(129mg，0.671mmol)、羟基丙酮(40.0mg，0.540mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌20小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-氧代丙酯(122mg，70％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.92(br s,1H),7.80(br s,1H),7.33–7.30(m,2H),6.97(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.84(s,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.30–2.10(br,6H)；LC-MS(ESI)m/z388.2[M+H]+.
实施例201
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-氰基乙酯
Figure GDA0001811873380002061
化合物269
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(158mg，0.477mmol)、DMAP(117mg，0.954mmol)、EDCI·HCl(140mg，0.730mmol)、3-羟基丙腈(50.0μL，0.732mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-氰基乙酯(143mg，77％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.88(br s,1H),7.77(br s,1H),7.33–7.29(m,2H),6.96(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.48(t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.80(t,2H),2.21(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 385.2[M+H]+.
实施例202
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(甲硫基)乙酯
Figure GDA0001811873380002071
化合物270
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(158mg，0.477mmol)、DMAP(117mg，0.954mmol)、EDCI·HCl(140mg，0.730mmol)、2-(甲硫基)乙醇(51.0μL，0.569mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到无色胶体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(甲硫基)乙酯(140mg，73％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.87(br s,1H),7.75(br s,1H),7.32–7.28(m,2H),6.95(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.44(t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.81(t,2H),2.30–2.10(br,6H)；LC-MS(ESI)m/z 428.2[M+Na]+.
实施例203
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(乙硫基)乙酯
Figure GDA0001811873380002072
化合物271
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、2-(乙硫基)乙醇(0.120mL，1.09mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.20mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(乙硫基)乙酯(0.200g，88％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.86(br s,1H),7.75(br s,1H),7.33–7.28(m,2H),6.98(t,2H),5.93(br s,1H),4.42(t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.84(t,2H),2.61(q,2H),2.20(br s,3H),1.26(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 442.4[M+Na]+.
实施例204
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(乙酰氧基)乙酯
Figure GDA0001811873380002081
化合物272
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(135mg，0.408mmol)、DMAP(74.8mg，0.612mmol)、EDCI·HCl(117mg，0.612mmol)、乙酸-2-羟基乙酯(2-hydroxyethyl acetate，42.5mg，0.408mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-45％)，得到无色胶体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(乙酰氧基)乙酯(115mg，77％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.87(br s,1H),7.76(br s,1H),7.33–7.29(m,2H),6.96(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.50–4.45(m,2H),4.38–4.35(m,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.23(br s,3H),2.06(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 440.2[M+Na]+.
实施例205
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
Figure GDA0001811873380002082
化合物273
取4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(190mg，0.573mmol)溶于DMF(2.0mL)，加入新戊酸氯甲酯(chloromethyl pivalate，0.100mL，0.690mmol)，接着加入三乙胺(0.120mL，0.861mmol)和碘化钠(94.4mg，0.630mmol)。反应加热至50℃达10小时后，在减压下移除DMF。用乙酸乙酯溶解粗产物并以饱和NaHCO3(aq)和盐水洗涤，以MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-35％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯(201mg，79％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.89(br s,1H),7.77(br d,1H),7.33–7.28(m,2H),6.96(br t,2H),6.10–5.80(br,3H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),2.20(br s,3H),1.20(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 468.2[M+Na]+.
实施例206
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-四氢-3-呋喃基酯
Figure GDA0001811873380002091
化合物274
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、3-羟基四氢呋喃(88.0μL，1.09mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.20mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-四氢-3-呋喃基酯(0.200g，92％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85(br s,1H),7.74(br s,1H),7.33–7.29(m,2H),6.96(t,2H),5.95(br s,1H),5.51–5.47(m,1H),4.02–3.86(m,6H),2.30–2.07(m,5H)；LC-MS(ACPI)m/z 402.9[M+H]+.
实施例207
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-四氢-2-呋喃基甲酯
Figure GDA0001811873380002092
化合物275
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、四氢糠醇(0.110mL，1.09mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.20mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-四氢-2-呋喃基甲酯(0.180g，80％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.88(br s,1H),7.76(br d,1H),7.32–7.28(m,3H),6.95(t,2H),5.93(br s,1H),4.36–4.29(m,1H),4.23–4.18(m,2H),4.03–3.77(m,4H),2.18(br s,3H),2.10–1.97(m,1H),1.95–1.90(m,2H),1.71–1.65(m,1H)；LC-MS(ACPI)m/z 416.7[M+H]+.
实施例208
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-(2,2-二甲基-1,3-二氧环戊-4-基)甲酯
Figure GDA0001811873380002101
化合物276
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(186mg，0.563mmol)、DMAP(137mg，1.13mmol)、EDCI·HCl(162mg，0.844mmol)、(±)-2,2-二甲基-1,3-二氧环戊基-4-甲醇(81.8mg，0.619mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到黄色胶体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-(2,2-二甲基-1,3-二氧环戊-4-基)甲酯(171mg，68％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.87(br s,1H),7.75(br d,1H),7.32–7.28(m,2H),6.95(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.43–4.30(m,3H),4.11(dd,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.81(dd,1H),2.20(brs,3H),1.43(s,3H),1.37(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 406.2[M+H]+(通过使用0.1％甲酸/水和乙腈作为LC的洗脱液，使二甲基缩醛(dimethylacetal)去保护成为末端二醇的化合物)。
实施例209
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2，2-二甲基-1，3-二氧环己-5-基酯
Figure GDA0001811873380002111
化合物277
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(169mg，0.510mmol)、DMAP(156mg，1.28mmol)、EDCI·HCl(196mg，1.02mmol)、2,2-二甲基-1,3-二氧环己-5-醇(80.9mg，0.612mmol)、和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2,2-二甲基-1,3-二氧环己-5-基酯(169mg，74％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.91(brs,1H),7.80(br s,1H),7.33–7.29(m,2H),6.96(br t,2H),5.95(br s,1H),4.89(quint,1H),4.16(dd,2H),4.05–3.88(m,4H),2.20(br s,3H),1.46(s,3H),1.45(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 406.2[M+H]+(通过使用0.1％甲酸/水和乙腈作为LC的洗脱液，使二甲基缩醛(dimethylacetal)去保护成为末端二醇的化合物)。
实施例210
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1,3-二甲氧基-2-丙酯
Figure GDA0001811873380002112
化合物278
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(195mg，0.588mmol)、DMAP(144mg，1.18mmol)、EDCI·HCl(169mg，0.882mmol)、1,3-二甲氧基丙-2-醇(84.8mg，0.706mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1,3-二甲氧基-2-丙酯(129mg，51％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.88(br s,1H),7.77(br s,1H),7.31(dd,2H),6.96(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),5.33(quint,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.66–3.53(m,4H),3.36(s,6H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 434.3[M+H]+.
实施例211
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-甲氧基-2-丙酯
Figure GDA0001811873380002121
化合物279
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、1-甲氧基-2-丙醇(0.110mL，1.09mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.160g，1.36mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-甲氧基-2-丙酯(0.190g，87％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.87(br s,1H)，7.74(br，1H)，7.33–7.28(m,2H),6.96(t,2H),5.95(br s，1H)，5.33–5.23(m，1H)，4.01(d，1H)，3.91(d，1H)，3.55(dd，1H)，3.47(dd，1H)，3.37(s，3H)。2.19(br s，3H)，1.31(d，3H)。
实施例212
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯
Figure GDA0001811873380002122
化合物280
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(190mg，0.573mmol)、DMAP(178mg，1.43mmol)、EDCI·HCl(220mg，1.15mmol)、二乙二醇单甲基醚(diethylene glycol monomethyl ether，0.50mL)和二氯甲烷(8.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-70％)，得到无色胶体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(119mg，48％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.88(br s,1H),7.75(br s,1H),7.30(dd,2H),6.95(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.46–4.42(m,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.80–3.78(m,2H),3.67–3.65(m,2H),3.55–3.53(m,2H),3.37(s,3H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 456.2[M+Na]+.
实施例213
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-乙氧基乙酯
Figure GDA0001811873380002131
化合物281
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、2-乙氧基乙醇(0.110mL，1.09mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.160g，1.36mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应在室温下搅拌16小时且处理后之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-乙氧基乙酯(0.170g，78％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.88(br s,1H),7.76(br d,1H),7.33–7.28(m,2H),6.95(t,2H),5.94(br s,1H),4.42(dd,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.72(dd,2H),3.55(q,2H),2.19(br s,3H),1.21(t,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 404.7[M+H]+.
实施例214
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯
Figure GDA0001811873380002132
化合物282
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(0.150mL，1.09mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.160g，1.36mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝30％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯(0.200g，82％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.88(br s,1H),7.76(br s,1H),7.30(dd,2H),6.95(t,2H),5.96(br s,1H),4.44–4.42(m,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.81–3.78(m,2H),3.69–3.64(m,2H),3.61–3.57(m,2H),3.55–3.48(m,2H),2.19(br s,3H),1.20–1.16(m,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 448.7[M+H]+.
实施例215
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-甲氧基-3-甲基丁酯
Figure GDA0001811873380002141
化合物283
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、3-甲氧基-3-甲基-1-丁醇(0.140mL，1.09mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.20mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-甲氧基-3-甲基丁酯(0.170g，72％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.85(br s,1H),7.75(br d,1H),7.33–7.28(m,2H),6.95(t,2H),5.95(br,1H),4.37(t,2H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),3.21(s,3H),2.19(br s,3H),1.92(t,2H),1.23(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 454.3[M+Na]+.
实施例216
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-(三甲基硅烷)丙酯
Figure GDA0001811873380002151
化合物284
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、3-(三甲基硅烷)-1-丙醇(0.170mL，1.09mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.20mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-20％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-(三甲基硅烷)丙酯(0.180g，74％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.86(br s,1H),7.75(br s,1H),7.32–7.29(m，2H),6.95(t,2H),5.96(br s,1H),4.22(t，2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.19(br s,3H),1.74–1.66(m，2H)，0.55–0.51(m，2H)，0.00(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 446.2[M+H]+.
实施例217
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-丁氧基-1-氧代-2-丙酯
Figure GDA0001811873380002152
化合物285
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、乳酸丁酯(butyl lactate，0.160mL，1.09mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.20mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-丁氧基-1-氧代-2-丙酯(0.230g，92％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.90(br s,1H),7.79(br s,1H),7.32–7.28(m,2H),6.98(t,2H),5.93(br s,1H),5.26(q,1H),4.18(t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.20(br s,3H),1.64–1.57(m,5H)，1.35(六重峰，2H)，0.90(t，3H)；LC-MS(ACPI)m/z 460.5[M+H]+.
实施例218
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2,2，2-三氟乙基酯
Figure GDA0001811873380002161
化合物286
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.120g，0.362mmol)、2,2,2-三氟乙醇(52.0μL，0.725mmol)、EDCI·HCl(139mg，0.725mmol)、DMAP(110mg，0.906mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2,2,2-三氟乙基酯(86.1mg，58％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.90(br s,1H),7.78(br d,1H),7.31(dd,2H),6.97(t,2H),5.98(br s,1H),4.65(q,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H)，2.22(br s，3H)；LC-MS(APCI)m/z 414.9[M+H]+.
实施例219
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(乙酰氨)乙酯
Figure GDA0001811873380002162
化合物287
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、N-乙酰基乙醇胺(0.100mL，1.09mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.20mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝3％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(乙酰氨)乙酯(0.180g，80％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.86(br s,1H),7.74(br s,1H),7.33–7.29(m,2H),6.96(t,2H),5.93(br s,1H),5.79(br s,1H),4.38–4.35(m,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.61(q,2H),2.21(br s，3H),1.98(s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 417.7[M+H]+.
实施例220
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(乙酰氨)乙氧基]乙酯
Figure GDA0001811873380002171
化合物288
步骤1.N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]乙酰胺的合成
Figure GDA0001811873380002172
化合物289
于2-(2-氨基乙氧基)乙醇(0.480mL，4.76mmol)和乙酸酐(0.450mL，4.76mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)的溶液中，在室温下搅拌5小时。反应混合物以二氯甲烷萃取。将水层浓缩。残余物无需纯化直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.25(br s,1H),3.74(dd,2H),3.58–3.55(m,4H),3.47–3.43(m,2H),1.98(s,3H).
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(乙酰氨)乙氧基]乙酯的合成
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]乙酰胺(0.160g，1.09mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.160g，1.36mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝3％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(乙酰氨)乙氧基]乙酯(0.230g，92％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.87(br s,1H),7.75(br d,1H),7.32–7.28(m,2H),6.96(t,2H),5.88(br s,1H),4.44(dd,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.77–3.74(m,2H),3.57(dd,2H),3.46–3.40(m,2H),2.20(br s,3H),1.92(s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 461.7[M+H]+.
实施例221
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(二甲基氨基)乙酯
Figure GDA0001811873380002181
化合物290
于4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(139mg，0.421mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)的溶液中，在室温下加入2-(二甲基氨基)乙醇(84.0μL，0.840mmol)和EDCI·HCl(121mg，0.631mmol)。待反应混合物搅拌20小时后，用二氯甲烷稀释并以水洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-20％)，得到无色胶体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(二甲基氨基)乙酯(63.6mg，38％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.86(br s,1H)，7.74(br s，1H)，7.29(dd，2H)，6.95(br t，2H)，6.10–5.80(br,1H),4.37(t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.67(t,2H),2.30(s,6H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 403.3[M+H]+.
实施例222
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-(二甲基氨基)丙酯
Figure GDA0001811873380002182
化合物291
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(100mg，0.302mmol)、3-(二甲基氨基)丙-1-醇(39.0μL，0.332mmol)、HBTU(170mg，0.453mmol)、三乙胺(92.0μL，0.664mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝5％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-(二甲基氨基)丙酯(81.2mg，65％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85(br s,1H),7.73(brs,1H),7.32–7.29(m,2H),6.95(t,2H),5.97(br s,1H),4.31(t,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.40(dd,2H),2.24(s,6H),2.20(br s,3H),1.90(quint,2H)；LC-MS(ESI)m/z 417.1[M+H]+.
实施例223
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(二乙胺)乙酯
Figure GDA0001811873380002191
化合物292
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(100mg，0.302mmol)、2-(二乙胺)乙-1-醇(65.0μL，0.604mmol)、HBTU(170mg，0.453mmol)、三乙胺(93.0μL，0.664mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(二乙胺)乙酯(40.1mg，31％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.86(br s,1H),7.75(br s,1H),7.32–7.28(m,2H),6.95(t,2H),5.96(br s,1H),4.34(t,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.80(t,2H),2.60(q,4H),2.19(br s,3H),1.04(t,6H)；LC-MS(APCI)m/z 431.8[M+H]+.
实施例224
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[乙基(苯基)氨基]乙酯
Figure GDA0001811873380002192
化合物293
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、2-(N-乙基苯胺基)乙醇(0.180mL，1.09mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.20mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[乙基(苯基)氨基]乙酯(0.260g，99％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.82(br s,1H),7.71(br d,1H),7.33–7.28(m,2H),7.22(t,2H),6.96(t,2H),6.80–6.74(m,2H),6.68(t,1H),5.95(br s,1H),4.42(t,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.65(t,2H),3.42(q,2H),2.18(brs,3H),1.17(t,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 479.7[M+H]+.
实施例225
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(1-吡咯烷基)乙酯
Figure GDA0001811873380002201
化合物294
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(100mg，0.302mmol)、2-(吡咯烷-1-基)乙-1-醇(38.0mg，0.332mmol)、HBTU(170mg，0.453mmol)、三乙胺(92.6μL，0.664mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝5％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(1-吡咯烷基)乙酯(33.0mg，26％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.86(br s,1H),7.80–7.70(br,1H),7.32–7.28(m,2H),7.15–6.92(m,3H),5.94(br s,1H),4.41(t,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.83(t,2H),2.68–2.55(m,4H),2.19(br s,3H),1.84–1.76(br,4H)；LC-MS(APCI)m/z 428.9[M+H]+.
实施例226
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(1-哌啶基)乙酯
Figure GDA0001811873380002202
化合物295
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.362mmol)、2-(哌啶-1-基)乙-1-醇(96.0μL，0.725mmol)、HBTU(210mg，0.544mmol)、三乙胺(0.11mL，0.797mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应在室温下搅拌16小时和后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(1-哌啶基)乙酯(9.9mg，6％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85(br s,1H),7.74(br s,1H),7.32–7.29(m,2H),6.95(t,2H),5.93(br s,1H),4.40(t,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.71(t,2H),2.55–2.42(br,4H),2.20(br s,3H),1.61–1.55(m,4H),1.45–1.42(m,2H)；LC-MS(APCI)m/z 443.7[M+H]+.
实施例227
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(4-吗啉基)乙酯
Figure GDA0001811873380002211
化合物296
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.100g，0.302mmol)、2-吗啉基乙醇(2-morpholinoethanol，89.0μL，0.398mmol)、EDCI·HCl(86.8mg，0.453mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(4-吗啉基)乙酯(12.0mg，9％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.85(br s,1H),7.80–7.70(br,1H),7.33–7.26(m,2H),6.98–6.93(m,3H),5.94(br s,1H),4.40(t,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.75–3.62(m,4H),2.72(t,2H),2.59–2.47(m,4H),2.20(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z445.8[M+H]+.
实施例228
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-(4-吗啉基)丙酯
Figure GDA0001811873380002221
化合物297
于4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(191mg，0.576mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)的溶液中，在室温下加入3-(4-吗啉基)-1-丙醇(200μL，1.44mmol)和EDCI·HCl(166mg，0.866mmol)。待反应混合物搅拌18小时后，用二氯甲烷稀释并以水洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到淡黄色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-(4-吗啉基)丙酯(105mg，40％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85(br s,1H),7.73(br s,1H),7.33–7.29(m,2H),6.96(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.36–4.32(m,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.81(br s,4H),2.61(brs,6H),2.19(br s,3H),2.05(br s,2H)；LC-MS(ESI)m/z 459.3[M+H]+.
实施例229
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-(1-哌啶基)丙酯
Figure GDA0001811873380002222
化合物298
于4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(191mg，0.576mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)的溶液中，在室温下加入1-哌啶基丙醇(210μL，1.39mmol)和EDCI·HCl(160mg，0.832mmol)。待反应混合物搅拌20小时后，用二氯甲烷稀释并以水洗涤，有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到黄色胶体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-(1-哌啶基)丙酯(102mg，40％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85(br s,1H),7.72(br s,1H),7.32–7.28(m,2H),6.95(br t,2H)，6.10–5.80(br，1H),4.32–4.29(m,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.43–2.38(m,6H),2.20(br s,3H),1.92(quint,2H),1.65–1.54(m,4H),1.45–1.41(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 457.3[M+H]+.
实施例230
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(1-乙酰基-4-哌啶基)乙酯
Figure GDA0001811873380002231
化合物299
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(136mg，0.410mmol)、DMAP(75.1mg，0.615mmol)、EDCI·HCl(118mg，0.614mmol)、1-[4-(2-羟基乙基)-1-哌啶基]-乙酮(84.2mg，0.492mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌20小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到无色胶体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(1-乙酰基-4-哌啶基)乙酯(71.5mg，36％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.84(br s,1H),7.73(br s,1H),7.31(dd,2H),6.96(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.36–4.30(m,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.00–2.60(br,2H),2.30–2.00(m,9H),1.82–1.76(m,2H),1.72–1.68(m,2H),1.23–1.14(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 507.1[M+Na]+.
实施例231
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-甲基-3-吡咯烷基酯
Figure GDA0001811873380002232
化合物300
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(100mg，0.302mmol)、1-甲基吡咯烷-3-醇(66.0μL，0.604mmol)、HBTU(170mg，0.453mmol)、三乙胺(93.0μL，0.664mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-甲基-3-吡咯烷基酯(10.8mg，8％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.86(br s,1H),7.74(br s,1H),7.31–7.28(m,2H),6.94(t,2H),5.96(br s,1H),5.36(br,1H),3.99(d,1H),3.91(d,1H),2.87–2.72(m,3H),2.40–2.30(m,4H),2.17(br s,3H),2.00–1.92(m,2H)；LC-MS(APCI)m/z 415.9[M+H]+.
实施例232
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-甲基-4-哌啶基酯
Figure GDA0001811873380002241
化合物301
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(100mg，0.302mmol)、1-甲基哌啶-4-醇(38.0mg，0.332mmol)、HBTU(170mg，0.453mmol)、三乙胺(92.0μL，0.664mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝5％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-甲基-4-哌啶基酯(48.1mg，37％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85(br s,1H),7.74(br s,1H),7.33–7.29(m,2H),6.96(br t,2H),5.98(br s,1H),5.01–4.99(m,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.69(br s,2H),2.36(br s,2H),2.32(s,3H),2.20(br s,3H),2.00–1.96(m,2H),1.87–1.79(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 429.1[M+H]+.
实施例233
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-(1-甲基-3-哌啶基)甲酯
Figure GDA0001811873380002242
化合物302
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、3-(羟基甲基)-1-甲基哌啶(0.150mL，1.09mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.20mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-20％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-(1-甲基-3-哌啶基)甲酯(0.240g，99％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.84(br s,1H),7.72(br s,1H)，7.34–7.31(m，2H)，6.97(t，2H)，5.98(br s，1H)，4.28–4.13(m，2H)，4.01(d，1H)，3.92(d，1H)，3.35(br，2H),2.68(br s,3H),2.58–2.30(br,3H),2.21(br s,3H),1.91(t,2H),1.27–1.20(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 443.4[M+H]+.
实施例234
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(2-氨基乙氧基)乙酯
Figure GDA0001811873380002251
化合物303
步骤1.[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酸-2-甲基-2-丙酯(2-methyl-2-propanyl[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]carbamate)的合成
Figure GDA0001811873380002252
化合物304
于二甘醇胺(diethylene glycolamine，0.480mL，4.76mmol)和二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate，1.04g，4.76mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)的溶液中，在室温下搅拌2小时。得到的混合物以二氯甲烷萃取，MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物无需纯化直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.03(br s,1H),3.72(br,2H),3.58–3.52(m,4H),3.33–3.31(br,2H),1.44(s,9H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)乙氧基]乙酯的合成
Figure GDA0001811873380002261
化合物305
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.200g，0.604mmol)、[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酸-2-甲基-2-丙酯(0.250g，1.21mmol)、EDCI·HCl(0.230g，1.21mmol)、DMAP(0.160g，1.33mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)乙氧基]乙酯(0.300g，96％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.87(br s,1H),7.76(br s,1H),7.33–7.28(m,2H),6.95(t,2H),5.94(br s,1H),4.89(br s,1H),4.45–4.40(m,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.74(t,2H),3.58–3.54(m,4H),2.20(br s,3H),1.43(s,9H)。
步骤3.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(2-氨基乙氧基)乙酯的合成
取4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)乙氧基]乙酯(0.350g)和TFA(0.250mL)于二氯甲烷(10.0mL)的溶液，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和NaHCO3(aq)调整pH值至8以上，并以二氯甲烷萃取。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(2-氨基乙氧基)乙酯(32.7mg，12％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.86(br s,1H),7.73(br s,1H),7.33–7.29(m,2H),6.95(t,2H),6.81(br s,1H),5.98(brs,1H),4.44(dd,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.78–3.76(m,2H),3.65–3.59(m,2H),3.55(quint,2H),2.21(br s,3H)。
实施例235
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙酯
Figure GDA0001811873380002271
化合物306
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.540mmol)、2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙醇(0.150mL，1.09mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.160g，1.36mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙酯(85.4mg，36％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.87(br s,1H),7.76(br s,1H),7.31(dd,2H),6.95(t,2H),5.98(br s,1H),4.43(t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.76–3.74(m,2H),3.62(t,2H),2.55(t,2H),2.28(s,6H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 447.4[M+H]+.
实施例236
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]乙酯
Figure GDA0001811873380002272
化合物307
步骤1.2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]乙醇的合成
Figure GDA0001811873380002273
化合物308
取吡咯烷(0.350mL，4.01mmol)和2-(2-氯乙氧基)乙醇(0.450mL，4.01mmol)于二氯甲烷(7.0mL)中的溶液，在室温下搅拌5小时。反应混合物以二氯甲烷萃取。将水层浓缩。残余物无需纯化直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.83–3.80(m,2H),3.79–3.70(m,2H),3.68–3.58(m,2H),3.33–3.29(m,6H),2.15–2.03(m,3H),1.97(br s,1H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]乙酯的合成
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(275mg，1.06mmol)、2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]乙醇(260mg，1.66mmol)、HBTU(470mg，1.24mmol)、三乙胺(0.250mL，1.83mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]乙酯(0.130g，33％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.86(br s,1H),7.77(br s,1H),7.33(dd,2H)，6.95(t,2H),5.99(br s,1H),4.51–4.42(m,2H),4.00(d,1H),3.94–3.81(m,3H),3.35(br s,2H),3.32–3.29(m,2H),2.20(br s,3H),2.07–1.98(m,4H),1.80–1.49(br,4H)；LC-MS(ESI)m/z 473.3[M+H]+.
实施例237
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1,3-双(乙酰胺基)-2-丙酯
Figure GDA0001811873380002281
化合物309
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(100mg，0.303mmol)、DMAP(92.5mg，0.757mmol)、EDCI·HCl(116mg，0.605mmol)、1,3-二乙酰胺基丙-2-醇(1,3-diacetaminopropan-2-ol，52.8mg，0.303mmol)和二氯甲烷(3.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0-10％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1,3-双(乙酰胺基)-2-丙酯(96.8mg，66％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.83(br s,1H),7.72(br,1H),7.31(dd,2H),6.97(br t,2H),6.30(br s,2H),6.10–5.80(br,1H),5.01(quint,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.64–3.58(m,2H),3.45–3.38(m,2H),2.17(br s,3H),2.00(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 488.3[M+H]+.
实施例238
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1,3-双(乙酰氧基)-2-丙酯
Figure GDA0001811873380002291
化合物310
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(101mg，0.304mmol)、DMAP(92.8mg，0.760mmol)、EDCI·HCl(117mg，0.608mmol)、1,3-二乙酸甘油酯(1,3-diacetylglycerol，58.9mg，0.334mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-70％)，得到胶体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1,3-双(乙酰氧基)-2-丙酯(115mg，77％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.86(brs,1H),7.74(br d,1H),7.32(dd,2H),6.97(br t,2H),5.95(br s,1H),5.45(quint,1H),4.38–4.24(m,4H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),2.21(br s,3H),2.05(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z512.2[M+Na]+.
实施例239
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊-4-基)甲酯
Figure GDA0001811873380002292
化合物311
依照标准方法H，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(159mg，0.480mmol)、碳酸钾(133mg，0.960mmol)、4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧环戊烷-2-酮(4-chloromethyl-5-methyl-1,3-dioxal-2-one，74.8mg，0.504mmol)和DMF(1.0mL)进行反应。目标产物通过过滤收集并以水和乙醚洗涤，得到米色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊-4-基)甲酯(145mg，68％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.86(br s,1H),7.75(br s,1H),7.32–7.28(m,2H),6.96(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),5.03(s,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.30–2.10(br,6H)；LC-MS(ESI)m/z 466.2[M+Na]+.
实施例240
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-{[(环己氧基)羰基]氧基}乙酯
Figure GDA0001811873380002301
化合物312
依照标准方法H，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(167mg，0.504mmol)、碳酸钾(139mg，1.01mmol)、环己基碳酸-1-氯乙基酯(1-chloroethyl cyclohexyl carbonate，0.102mL，0.554mmol)和DMF(1.0mL)进行反应。残余物通过柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-25％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-{[(环己氧基)羰基]氧基}乙酯(214mg，85％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.87(br s,1H),7.75(br s,1H),7.30(dd,2H),6.98–6.94(m,3H),6.10–5.80(br,1H),4.62(quint,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.19(br s,3H),1.93–1.90(m,2H),1.75–1.72(m,2H),1.60(d,3H),1.53–1.42(m,2H),1.38–1.22(m,4H)；LC-MS(ESI)m/z 524.3[M+Na]+.
实施例241
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-[(乙氧羰基)氧基]乙酯
Figure GDA0001811873380002302
化合物313
依照标准方法H，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(163mg，0.492mmol)、碳酸钾(136mg，0.984mmol)、碳酸-1-氯二乙基酯(80.0μL，0.597mmol)和DMF(1.0mL)进行反应。残余物通过柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-25％)，得到淡黄色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-[(乙氧羰基)氧基]乙酯(178mg，81％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.87(br s,1H),7.76(br s,1H),7.30(dd,2H),6.99–6.94(m,3H),6.10–5.80(br,1H),4.21(q,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.20(br s,3H),1.60(d,3H),1.30(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 470.2[M+Na]+.
实施例242
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-{[(2-丙氧基)羰基]氧基}甲酯
Figure GDA0001811873380002311
化合物314
依照标准方法H，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(168mg，0.507mmol)、碳酸钾(140mg，1.01mmol)、碳酸氯甲基异丙醚(carbonic acidchloromethyl isopropyl ether，80.0μL，0.599mmol)和DMF(1.0mL)进行反应。残余物通过柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到黄色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-{[(2-丙氧基)羰基]氧基}甲酯(169mg，74％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.90(br s,1H),7.77(br s,1H),7.31(dd,2H),6.96(br t,2H),6.10–5.80(br,3H),4.92(七重峰,1H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.20(br s,3H),1.31(d,6H)；LC-MS(ESI)m/z 470.2[M+Na]+.
实施例243
6-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}-D-吡喃葡萄糖(6-O-{4-[2-(4-Fluorophenyl)-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-methylbenzoyl}-D-gluco pyranose)
Figure GDA0001811873380002321
化合物315
步骤1.1,2,3,4,6-五-O-三甲基硅烷-β-D-吡喃葡萄糖
Figure GDA0001811873380002322
化合物316
取D-葡萄糖(1.01g，4.50mmol)于DMF(10mL)中的溶液，在冰浴下加入氯三甲基硅烷(4.50mL，35.5mmol)和三乙胺(4.90mL，35.3mmol)。溶液在室温下搅拌5小时后，将碎冰和正己烷加入至反应中。水层以正己烷萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤、浓缩并在真空下干燥，得到黄色油状的1,2,3,4,6-五-O-三甲基硅烷-β-D-吡喃葡萄糖(2.89g，91％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.00(d,1H),3.77(t,1H),3.73–3.65(m,3H),3.39(t,1H),3.33(dd,1H),0.19–0.09(m,45H)。
步骤2.1，2，3，4-四-O-三甲基硅烷-β-D-吡喃葡萄糖
Figure GDA0001811873380002323
化合物317
于1，2，3，4，6-五-O-三甲基硅烷-β-D-吡喃葡萄糖(1.43g，2.64mmol)溶于甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)的溶液中，加入乙酸铵(0.410g，5.32mmol)。在室温下搅拌溶液30小时后，在减压下移除溶剂。残余物以正己烷溶解并以水洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-100％)，得到黄色油状的1，2，3，4-四-O-三甲基硅烷-β-D-吡喃葡萄糖(0.730g，59％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.00(d，1H)，3.81–3.67(m，4H)，3.44(t，1H)，3.33(dd，1H)，0.0.22–0.10(m，36H)。
步骤3.6-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}-1，2，3，4-四-O-(三甲基硅烷)-D-吡喃葡萄糖
Figure GDA0001811873380002331
化合物318
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(147mg，0.442mmol)、DMAP(135mg，1.11mmol)、EDCI·HCl(170mg，0.884mmol)、1,2,3,4-四-O-三甲基硅烷-β-D-吡喃葡萄糖(228mg，0.486mmol)和二氯甲烷(3.0mL)进行反应。待反应搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-15％)，得到白色发泡体的6-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}-1,2,3,4-四-O-(三甲基硅烷)-D-吡喃葡萄糖(289mg，84％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.87(br s,1H),7.75(br s,1H),7.31–7.27(m,2H),6.94(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),5.00(d,1H),4.55(ddd,1H),4.23(dt,1H),4.03–3.95(m,2H),3.83–3.67(m,2H),3.51–3.42(m,1H),3.40–3.32(m,1H),2.17(br s,3H),0.22–0.06(m,36H)。
步骤4.6-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}-D-吡喃葡萄糖
于6-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}-1,2,3,4-四-O-(三甲基硅烷)-D-吡喃葡萄糖(285mg，0.365mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(1.50mL)。待溶液在室温下搅拌5小时后，在减压下移除溶剂，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到米色固体的6-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}-D-吡喃葡萄糖(104mg，58％)。1H NMR(丙酮-d6,400MHz)δ7.81(br s,1H),7.72(br d,1H),7.55(dd,2H),7.05(t,2H),6.50–6.20(br,1H),5.80–5.70(br,1H),5.55(br s,1H),5.09(br s,1H),4.59–4.49(m,1H),4.42–4.34(m,1H),4.30(br s,1H),4.10–4.05(m,2H),4.02(d,1H),3.89(d,1H),3.69(t,1H),3.42–3.30(m,2H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 516.2[M+Na]+.
实施例244
6-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}-D-半乳哌喃糖(6-O-{4-[2-(4-Fluorophenyl)-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-methylbenzoyl}-D-galact opyranose)
Figure GDA0001811873380002341
化合物319
步骤1.6-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}-1,2,3,4-二-O-亚异丙基-D-半乳哌喃糖
Figure GDA0001811873380002342
化合物320
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(140mg，0.421mmol)、DMAP(129mg，1.05mmol)、EDCI·HCl(161mg，0.840mmol)、1,2,3,4-二-O-亚异丙基-α-D-半乳哌喃糖(121mg，0.463mmol)和二氯甲烷(2.0mL)进行反应。待反应搅拌16小时且后处理之后，余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-60％)，得到白色固体的6-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}-1,2,3,4-二-O-亚异丙基-D-半乳哌喃糖(174mg，72％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.87(br s,1H),7.75(br s,1H),7.30(dd,2H),6.96(br t,2H),6.10–5.70(br,1H),5.54(d,1H),4.63(dd,1H),4.48(dt,1H),4.39–4.32(m,2H),4.28(dd,1H),4.13(t,1H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.19(br s,3H),1.46(s,3H),1.43(s,3H),1.37(s,3H),1.34(s,3H)。
步骤2.6-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}-D-半乳哌喃糖
取6-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}-1,2,3,4-二-O-亚异丙基-D-半乳哌喃糖(172mg，0.299mmol)溶于二氯己烷(2.0mL)和三氟乙酸(1.0mL)的溶液中，在室温下搅拌24小时。在减压下移除溶剂。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-15％)，得到米色固体的6-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}-D-半乳哌喃糖(63.2mg，43％)。1HNMR(CD3OD-d4,300MHz)δ7.84(br s,1H),7.76(br s,1H),7.48–7.43(m,2H),7.40–7.10(br,1H),7.00(br t,2H),6.50–6.10(br,1H),5.14(d,1H),4.46–4.31(m,3H),4.08–3.75(m,4H),3.49–3.47(m,1H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 516.2[M+Na]+.
实施例245
3-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}-D-吡喃葡萄糖
Figure GDA0001811873380002351
化合物321
步骤1.3-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}-1,2,5,6-二-O-亚异丙基-D-吡喃葡萄糖
Figure GDA0001811873380002352
化合物322
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(174mg，0.526mmol)、DMAP(161mg，1.32mmol)、EDCI·HCl(202mg，1.052mmol)、1,2,5,6-二-O-亚异丙基-α-D-吡喃葡萄糖(151mg，0.579mmol)和二氯甲烷(3.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到黄色固体的3-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}-1,2,5,6-二-O-亚异丙基-D-吡喃葡萄糖(214mg，71％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.83(br s,1H),7.72(br s,1H),7.31(dd,2H),6.96(br t,2H),6.10–5.80(m,2H),5.44(s,1H),4.55(d,1H),4.28–4.27(m,2H),4.13–4.03(m,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.21(br s,3H),1.55(s,3H),1.40(s,3H),1.32(s,3H),1.27(s,3H)。
步骤2.3-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}-D-吡喃葡萄糖
取3-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}-1,2,5,6-二-O-亚异丙基-D-吡喃葡萄糖(210mg，0.366mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)和三氟乙酸(1.0mL)的溶液，在室温下搅拌48小时。在减压下移除溶剂。残余物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到米色固体的3-O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}-D-吡喃葡萄糖(90.6mg，51％)。1H NMR(CD3OD-d4,400MHz)δ7.89(br s,1H),7.81(br s,1H),7.45(dd,2H),6.99(br t,2H),6.50–6.10(br,1H),5.41(t,1H),5.20–5.10(m,1H),4.05(d,1H),3.97(d,1H),3.91–3.54(m,4H),3.42–3.38(m,1H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 516.2[M+Na]+.
实施例246
O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}-L-酪氨酸(O-{4-[2-(4-Fluorophenyl)-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-methylbenzoyl}-L-tyrosine)
Figure GDA0001811873380002361
化合物323
步骤1.N-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-L-酪氨酸-2-甲基-丙酯(2-Methyl-2-propanyl N-{[(2-methyl-2-propanyl)oxy]carbonyl}-L-tyrosinate)
Figure GDA0001811873380002362
化合物324
于L-酪氨酸叔丁基酯(L-tyrosine tert-butyl ester，1.43g，2.64mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中，在0℃下加入三乙胺(0.320mL，2.31mmol)和二碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyldicarbonate，0.303g，1.39mmol)。待溶液在室温下搅拌18小时后，溶液用二氯甲烷稀释并用2N的HCl(aq)洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过IscoCombi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到白色固体的N-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-L-酪氨酸-2-甲基-丙酯(299mg，77％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.02(d,2H),6.73(d,2H),,5.59(br s,1H),5.00(br d,1H),4.39(q,1H),3.01–2.92(m,2H),1.42(s,9H),1.41(s,9H)。
步骤2.O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}-N-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-L-酪氨酸-2-甲基-2-丙酯
Figure GDA0001811873380002371
化合物325
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(164mg，0.496mmol)、DMAP(151mg，1.24mmol)、EDCI·HCl(190mg，0.991mmol)、N-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-L-酪氨酸-2-甲基-丙酯(167mg，0.496mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到米色固体的O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}-N-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-L-酪氨酸-2-甲基-2-丙酯(232mg，72％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.01(br s,1H),7.89(br s,1H),7.35–7.32(m,2H),7.21(d,2H),7.07(d,2H),6.98(t,2H),6.10–5.80(br,1H),5.02(d,1H),4.44(q,1H),4.02(d,1H),3.94(d,1H),3.06(d,2H),2.23(br s,3H),1.43(s,9H),1.40(s,9H)。
步骤3.O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}-L-酪氨酸
取O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}-N-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-L-酪氨酸-2-甲基-2-丙酯(119mg，0.182mmol)于二氯甲烷(3.0mL)和三氟乙酸(3.0mL)中的溶液中，在室温下搅拌6小时。在减压下移除溶剂。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-20％)，得到白色固体的O-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}-L-酪氨酸(67.7mg，75％)。1H NMR(CD3OD-d4,400MHz)δ7.98(br s,1H),7.89(br s,1H),7.51–7.47(m,2H),7.38(d,2H),7.17(d,2H),7.02(t,2H),6.50–6.10(br,1H),4.07(d,1H),3.99(d,1H),3.79(dd,1H),3.35(dd,1H),3.03(dd,1H),2.22(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 495.3[M+H]+.
实施例247
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1[(3-吡啶基羰基)氨基]-2-丙酯
Figure GDA0001811873380002381
化合物326
步骤1.N-(2-羟基丙基)-3吡啶基甲酰胺
Figure GDA0001811873380002382
化合物327
取烟酸甲酯(methyl nicotinate，1.03g，7.51mmol)和DL-1-氨基-2-丙醇(0.590mL，7.54mmol)于乙醇(8.0mL)中的溶液，加热回流24小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下移除乙醇。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到淡黄色油状的N-(2-羟基丙基)-3吡啶基甲酰胺(889mg，66％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.98(d,1H),8.66(dd,1H),8.13–8.09(m,1H),7.35(dd,1H),7.20(br t,1H),4.04(br quint,1H),3.70–3.62(m,1H),3.59(br s,1H),3.33–3.24(m,1H),1.25(d,3H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1[(3-吡啶基羰基)氨基]-2-丙酯
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(485mg，1.46mmol)、DMAP(179mg，1.46mmol)、EDCI·HCl(421mg，2.20mmol)、N-(2-羟基丙基)-3-吡啶基甲酰胺(277mg，1.54mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌20小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到淡黄色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1[(3-吡啶基羰基)氨基]-2-丙酯(650mg，90％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.93(s,1H),8.70(d,1H),8.05(dt,1H),7.84(br s,1H),7.73(br s,1H),7.37–7.34(m,1H),7.31(dd,2H),6.95(br t,2H),6.83(br t,1H),5.95(br,1H),5.33(六重峰,1H),3.99(d,1H),3.90(d,1H),3.81–3.74(m,1H),3.69–3.61(m,1H),2.18(br s,3H),1.35(d,3H)；LC-MS(ESI)m/z494.3[M+H]+.
实施例248
3-{[2-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氧基)丙基]氨甲酰基}-1-甲基吡啶鎓碘化物(3-{[2-({4-[2-(4-Fluorophenyl)-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-methylbenzoyl}oxy)pr opyl]carbamoyl}-1-methylpyridiniumiodide)
Figure GDA0001811873380002391
化合物328
在室温下取4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-[(3-吡啶基羰基)氨基]-2-丙酯(0.310g，0.628mmol)和碘化甲烷(0.140mL，2.25mmol)于二氯甲烷(6.0mL)和乙腈(2.0mL)中的溶液，在密闭系统中搅拌24小时。向反应混合物中加入另一部分的碘化甲烷(0.140mL，2.25mmol)，将反应混合物继续搅拌48小时。在减压下移除溶剂，并在真空下干燥，得到黄色固体的3-{[2-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氧基)丙基]氨甲酰基}-1-甲基吡啶鎓碘化物(399mg，定量产率)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.35–9.20(m,2H),9.01(d,1H),8.79(d,1H),8.16(dd,1H),7.75(br s,1H),7.68(br s,1H),7.47(dd,2H),7.09(br t,2H),6.60–6.10(br s,1H),5.20–5.16(m,1H),4.34(s,3H),4.06(d,1H),3.90(d,1H),2.13(br s,3H),1.28(d,3H)；LC-MS(ESI)m/z508.3[M]+.
实施例249
4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002392
化合物329
步骤1.4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酰叠氮的合成
Figure GDA0001811873380002401
化合物330
取4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(200mg，0.58mmol)和叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphorous azide，220mg，0.800mmol)于THF(3mL)中的溶液，以DIPEA(0.140mL，103.4mg，0.800mmol)一次性处理。反应混合物在室温下搅拌过夜后直接浓缩得到粗产物，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:2)，得到黄色黏性液体的所需产物(150mg，73％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85(br s,1H),7.73(br d,1H),7.30(dd,2H),6.96(br t,2H),5.96(br s,1H),4.00(d,1H),3.92(d,1H)2.00(br s,3H)。
步骤2.4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酰胺的合成
于4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酰叠氮(120mg，0.34mmol)于共溶剂中(乙醇:水＝3:1，2mL)中的溶液中，在室温下一次性加入锌粉(39mg，0.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜后通过硅藻土垫。滤液用乙酸乙酯(50mL)和水(10mL)分层。将有机层用盐水洗涤(10mL)，MgSO4干燥并浓缩后得到粗产物，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝6:1)，得到黄色黏性液体的所需产物(45mg，0.14mmol，40％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.62(br s,1H),7.47(br s,1H),7.30(dd,2H),6.96(br t,2H),6.03–5.80(br,2H),5.67(br s,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.18(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z331.9[M+H]+.
实施例250
N-甲基-4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002402
化合物331
依照标准方法K，以4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸(50.0mg，0.150mmol)、HBTU(85.3mg，0.225mmol)、甲胺(40％溶于甲醇溶液，0.500mL)和DIPEA(0.052mL，38.7mg，0.300mmol)制备所述化合物。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷:甲醇＝9:1)，得到黄色黏性液体的所需产物(20.0mg，40％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.88(br s,1H),7.76(br s,1H)，7.31(dd,2H),7.07–6.60(br,3H),5.95(br s,1H),5.88(br s,1H),4.01(d,1H),3.93(d,1H),2.99(s,3H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 345.7[M+H]+.
实施例251
4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-N,N,3-三甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002411
化合物332
步骤1.4-氨基-N,N,3-三甲基苯甲酰胺的合成
Figure GDA0001811873380002412
化合物333
取4-氨基-3-甲基苯甲酸(1.00g，6.60mmol)、EDCI·HCl(1.89g，9.90mmol)、HOBt(1.34g，9.90mmol)和二甲胺盐酸盐(dimethylamine hydrochloride，0.650g，7.90mmol)于THF(12mL)中的溶液，以DIPEA(4.00mL，2.89g，23.1mmol)一次性处理。反应混合物在室温下搅拌过夜后，用乙酸乙酯(60mL)和5N的NaOH(10mL)分层。有机层用盐水洗涤(10mL)，MgSO4干燥并浓缩得到粗产物，粗产物通过快速色谱法纯化，得到棕色黏性液体的所需产物(1.08g，92％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.19(s,1H),7.14(d,1H),6.63(d,1H),3.77(br s,2H),3.05(s,6H),2.16(s,3H)。
步骤2.4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-N,N,3-三甲基苯甲酰胺的合成
依照标准方法A，以4-氨基-N,N-三甲基苯甲酰胺(200mg，1.12mmol)、4-氟苯甲醛(153mg，1.24mmol)和2-巯基乙酸(0.140mL，181mg，1.97mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。后处理之后，粗产物通过急速色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到黄色黏性液体的所需产物(90.0mg，23％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.36–7.26(m,3H),7.11(br s,1H),6.96(br t,2H),5.90(br s,1H),4.02(d,1H),3.90(d,1H),3.10–2.83(br,6H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 359.2[M+H]+.
实施例252
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-丙基-苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002421
化合物334
依照标准方法K，以4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸(50.0mg，0.150mmol)、HBTU(85.3mg，0.225mmol)、丙胺(0.300mmol，17.7mg)、DIPEA(52.0μL，38.7mg，0.300mmol)和二氯甲烷(2.0mL)制备所述化合物。反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝2:1)，得到黄色黏性液体的所需产物(36.0mg，64％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.55(br s,1H),7.40(br s,1H),7.30(dd,2H),6.95(br t,2H),6.12(br s,1H),5.88(br s,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.35(q,2H),2.16(br s,3H)，1.59(六重峰,2H)，0.95(t，3H)；LC-MS(ESI)m/z 373.9[M+H]+.
实施例253
N-乙基-4-[2-(4-氟-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002422
化合物335
取4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸(50.0mg，0.150mmol)和氯甲酸乙酯(19.7mg，0.180mmol)于THF(0.5mL)中的溶液，以DIPEA(34.0μL，25.0mg，0.195mmol)一次性处理。反应混合物在室温下搅拌40分钟后，在室温下以乙胺溶液(1.0mL，2M)处理。反应混合物在室温下搅拌5小时，接着以二氯甲烷(30mL)和2N的HCl(10mL)分层。有机层用MgSO4干燥并浓缩得到粗产物，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝5:2)，得到黄色黏性液体的所需产物(39.0mg，72％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.57(br s，1H)，7.40(br s，1H)，7.30(dd，2H)，6.95(br t,2H),5.96(br s,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.44(quint,2H),2.18(br s,3H),1.23(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 359.9[M+H]+.
实施例254
N-环丙基-4-[2-(4-氟-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基]-3-甲基-苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002431
化合物336
依照标准方法K，以4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸(50.0mg，0.150mmol)、HBTU(85.3mg，0.225mmol)、环丙基胺(0.225mmol，12.8mg)、DIPEA(0.052mL，38.7mg，0.300mmol)和二氯甲烷(3.0mL)制备所述化合物。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝2:1)，得到黄色黏性液体的所需产物(50.0mg，85％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.52(br s,1H),7.39(brs,1H),7.29(dd,2H),6.94(br t,2H),6.19(br s,1H),5.90(br s,1H),3.99(d,1H),3.90(d,1H),2.85–2.75(m,1H),2.16(br s,3H),0.86–0.80(m,2H),0.58–0.53(m,2H)。
实施例255
N-环丁基-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002432
化合物337
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(100mg，0.300mmol)、环丁基胺(28.0μL，0.330mmol)、HBTU(172mg，0.450mmol)、三乙胺(90.0μL，0.660mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝50％)，得到N-环丁基-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(87.0mg，75％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.55(br s,1H),7.43(br s,1H),7.31–7.28(m,2H),6.95(dd,2H),6.14(d,1H),5.98(br s,1H),4.52(六重峰,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.43–2.36(m,2H),2.20(br s,3H),1.90(quint,2H),1.78–1.67(m,2H)；LC-MS(ACPI)m/z 385.6[M+H]+.
实施例256
N-环戊基-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002441
化合物338
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、环戊胺(38.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到N-环戊基-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(84.0mg，58％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.53(br s,1H),7.41(br s,1H),7.29(dd,2H),6.94(dd,2H),6.10–5.80(m,2H),4.32(六重峰,1H),3.99(d,1H),3.90(d,1H),2.17(br s,3H),2.10–2.01(m,2H),1.75–1.55(m,4H),1.50–1.38(m,2H)；LC-MS(APCI)m/z 399.6[M+H]+.
实施例257
N-环己基-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002442
化合物339
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、环己胺(45.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到N-环己基-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(70.0mg，47％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.60–7.35(m,2H),7.35–7.28(m,2H),6.95(dd,2H),6.10–5.80(m,2H),4.00(d,1H),3.91–3.87(m,2H),2.23(br s,3H),2.05–1.95(m,2H),1.80–1.58(m,4H),1.50–1.14(m,4H)；LC-MS(ESI)m/z 413.8[M+H]+.
实施例258
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002451
化合物340
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.100g，0.302mmol)、N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(36.0μL，0.332mmol)、HBTU(0.170g，0.453mmol)、三乙胺(93.0μL，0.664mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(43.7mg，36％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.62(br s,1H),7.48(br s,1H),7.32–7.26(m,2H),6.95(br s,3H),5.93(br s,1H),4.00(d,1H),3.90(d,1H),3.52–3.47(m,2H),2.52(t,2H),2.26(br s,6H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z402.1[M+H]+.
实施例259
N-(2-(二乙胺)乙基)-4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002461
化合物341
取4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸(87.0mg，0.260mmol)、EDCI(99.0mg，0.520mmol)、HOBt(35.0mg，0.260mmol)和N,N-二乙基乙烯二胺(0.048mL，40.0mg，0.340mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中，以DIPEA(90.0μL，67.2mg，0.520mmol)一次性处理。反应混合物在室温下搅拌5.5小时后，用乙酸乙酯(80mL)和饱和NH4Cl(aq)(10mL)分层。有机层用盐水洗涤(10mL)，以MgSO4干燥并浓缩后得到粗产物，粗产物通过PLC(氧化铝，Alumium oxide)纯化(洗脱液：乙酸乙酯)，得到黄色黏性液体的所需产物(29.0mg，26％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.62(br s,1H),7.56(br s,1H),7.46(dd,2H),6.99(br t,2H),6.19(br s,1H),4.05(br d,1H),3.96(d,1H),3.44(dd,2H),2.67–2.58(m,6H),2.16(br s,3H),1.06(t,6H)；LC-MS(ESI)m/z 429.9[M+H]+.
实施例260
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002462
化合物342
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.100g，0.302mmol)、N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(42.0μL，0.332mmol)、HBTU(0.170g，0.453mmol)、三乙胺(93.0μL，0.664mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(21.7mg，17％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.38(br s,1H),7.63(br s,1H),7.50(br s,1H),7.31–7.27(m,2H),6.94(t,2H),5.90(br s,1H),3.99(d,1H),3.90(d,1H),3.49(q,2H),2.58(t,2H),2.35(s,6H),2.18(br s,3H),1.79(quint,2H)；LC-MS(APCI)m/z 416.5[M+H]+.
实施例261
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-(3-甲氧基丙基)-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002471
化合物343
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.100g，0.302mmol)、3-甲氧基丙烷-1-胺(34.0μL，0.332mmol)、HBTU(0.170g，0.453mmol)、三乙胺(93.0μL，0.664mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-(3-甲氧基丙基)-3-甲基苯甲酰胺(29.5mg，24％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.56(br s,1H),7.42(brs,1H),7.31–7.27(m,2H),6.94(br t,2H),6.88(br s,1H),5.95(br s,1H),4.00(d,1H),3.90(d,1H),3.57–3.48(m,4H),3.34(s,3H),2.16(br s,3H),1.84(quint,2H)；LC-MS(APCI)m/z 403.7[M+H]+.
实施例262
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002472
化合物344
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.100g，0.302mmol)、2-吗啉代乙-1-胺(2-morpholinoethan-1-amine，44.0μL，0.332mmol)、HBTU(0.170g，0.453mmol)、三乙胺(93.0μL，0.664mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]苯甲酰胺(28.5mg，21％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.58(br s,1H),7.52(br s,1H),7.32–7.29(m,2H),6.95(br t,2H),6.71(br s,1H),5.95(br s,1H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),3.72–3.69(m,4H),3.49(br q,2H),2.56(t,2H),2.48(br s,4H),2.20(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 444.7[M+H]+.
实施例263
N-(3-氨基丙基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002481
化合物345
步骤1.[3-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氨基)丙基]氨基甲酸-2-甲基-2-丙酯的合成
Figure GDA0001811873380002482
化合物346
依照标准方法E，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.200g，0.604mmol)、氯甲酸乙酯(ethyl carbonochloridate，64.0μL，0.665mmol)、三乙胺(0.170mL，1.21mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应搅拌1小时后，加入(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.120mL，0.665mmol)，然后在室温下搅拌22小时且后处理。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-70％)，得到[3-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氨基)丙基]氨基甲酸-2-甲基-2-丙酯(0.204g，69％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.69(br s,1H),7.52(br s,1H),7.32–7.28(m,2H),7.24(br s,1H),6.95(br t,2H),4.86(br s,1H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),3.44(q,2H),3.20(br q,2H),2.20(br s,3H),1.70–1.67(m,2H),1.43(s,9H)。
步骤2.N-(3-氨基丙基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺的合成
取[3-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氨基)丙基]氨基甲酸-2-甲基-2-丙酯(0.150g)和TFA(3.00μL)于二氯甲烷(10.0mL)中的溶液，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和NaHCO3(aq)调整pH值至8以上，并以二氯甲烷萃取。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到N-(3-氨基丙基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(70.0mg，60％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.57(br s,1H),7.46(brs,1H),7.30–7.28(m,3H),6.91,(br s,2H),3.96(d,1H),3.88(d,1H),3.37–3.32(m,2H),2.84(t,2H),2.30–2.00(br,3H),1.81(quint,2H)；LC-MS(ESI)m/z 388.1[M+H]+.
实施例264
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002491
化合物347
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.100g，0.302mmol)、3-吗啉代丙-1-胺(32.0μL，0.332mmol)、HBTU(0.170g，0.453mmol)、三乙胺(93.0μL，0.664mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝5％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]苯甲酰胺(21.4mg，16％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85(br s,1H),7.63(br s,1H),7.50(br s,1H),7.30(dd,2H),6.95(br t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.67(br s,4H),3.50(q,2H),2.55–2.50(m,6H),2.19(br s,3H),1.76(quint,2H)；LC-MS(APCI)m/z 458.8[M+H]+.
实施例265
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002501
化合物348
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.100g，0.302mmol)、3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺(40.0μL，0.332mmol)、HBTU(0.170g，0.453mmol)、三乙胺(93.0μL，0.664mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-甲基苯甲酰胺(26.1mg，20％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.54(br s,1H),7.44–7.40(m,2H),7.30(dd,2H),7.01(s,1H),7.00–6.90(m,3H),6.73(t,1H),5.90(br s,1H),4.02–3.96(m,3H),3.88(d,1H),3.37(q,2H),2.15(br s,3H),2.09–2.03(m,2H)；LC-MS(APCI)m/z 439.6[M+H]+.
实施例266
3-(4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380002502
化合物349
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.100g，0.302mmol)、(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(41.0μL，0.332mmol)、HBTU(0.170g，0.453mmol)、三乙胺(93.0μL，0.664mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到3-(4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(97.3mg，75％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.34(brs,0.4H),7.31–7.28(m,2H),7.20(br s,1.6H),6.99(br,2H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),3.87–3.72(m,1H),3.60–3.49(m,1.5H),3.43–3.35(m,1H),3.26–3.21(m,0.5H),2.78–2.58(m,1H),2.29(s,3H),2.25–2.17(m,6H),2.20–2.03(m,1H),1.84–1.76(m,1H)；LC-MS(APCI)m/z 428.8[M+H]+.
实施例267
4-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氨基)-1-哌啶甲酸乙酯
Figure GDA0001811873380002511
化合物350
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.120g，0.362mmol)、4-氨基哌啶-1-甲酸乙酯(68.0mg，0.398mmol)、HBTU(0.210g，0.544mmol)、三乙胺(0.11mL，0.800mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-80％)，得到4-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氨基)-1-哌啶甲酸乙酯(90.0mg，51％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.55(br s,1H),7.47(br s,1H),7.30(dd,2H),6.95(br t,2H),6.12(d,1H),5.95(br s,1H),4.22–4.05(m,5H),3.99(d,1H),3.89(d,1H),2.91(br t,2H),2.17(br s,3H),2.00–1.90(m,2H),1.34(qd,2H),1.25(t,3H)；LC-MS(APCI)m/z 486.7[M+H]+.
实施例268
3-{4-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380002512
化合物351
步骤1.(1-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}-3-吡咯烷基)氨基甲酸-2-甲基-2-丙酯的合成
Figure GDA0001811873380002521
化合物352
依照标准方法E，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(100mg，0.302mmol)、三乙胺(84.0μL，0.604mmol)、氯甲酸乙酯(36.0mg，0.332mmol)、二氯甲烷(10.0mL)进行反应。反应搅拌1小时后，加入吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(61.9mg，0.332mmol)，接着在室温下搅拌16小时且后处理。残余物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-80％)，得到(1-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}-3-吡咯烷基)氨基甲酸-2-甲基-2-丙酯(33.6mg，22％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.34(br s,1H),7.31–7.27(m,2H),7.26–7.40(br,2H),6.96(br t,2H),4.62–4.55(br,1H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),3.78–3.63(m,2H),3.49–3.41(m,2H),3.26–3.20(m,1H),2.22(br s,3H),1.86(br s,1H),1.45–1.41(m,9H)。
步骤2.3-{4-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮的合成
取(1-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}-3-吡咯烷基)氨基甲酸-2-甲基-2-丙酯(33.6mg)和TFA(5.00μL)于二氯甲烷(10.0mL)中的溶液，在室温下搅拌2小时。向反应混合物加入饱和NaHCO3(aq)调整pH值至8以上，并以二氯甲烷萃取。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到3-{4-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(17.6mg，66％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.35(br s,0.4H),7.29(dd,2H),7.25–7.03(br,1.6H),6.99(br,2H),4.01(d,1H),3.90(d,1H),3.79–3.74(m,2H),3.64–3.54(m,2H),3.40–3.32(m,1.5H),3.20–3.10(br,0.5H),2.20–2.00(br,4H)；LC-MS(APCI)m/z 400.6[M+H]+.
实施例269
2-(4-氟苯基)-3-{4-[(3-羟基-1-哌啶基)羰基]-2-甲基苯基}-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380002531
化合物353
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(100mg，0.302mmol)、哌啶-3-醇(33.6mg，0.332mmol)、HBTU(170mg，0.453mmol)、三乙胺(92.0μL，0.664mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到2-(4-氟苯基)-3-{4-[(3-羟基-1-哌啶基)羰基]-2-甲基苯基}-1,3-噻唑烷-4-酮(40.0mg，32％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.31–7.28(m,3H),7.10(br s,1H),6.96(br,2H),5.80(br s,1H),4.02(d,1H),3.92–3.88(m,2H),3.70(br s,1H),3.60–3.10(br,3H),2.30–2.20(br,4H),1.89(br s,2H),1.74(br s,1H)；LC-MS(APCI)m/z 415.7[M+H]+.
实施例270
2-(4-氟苯基)-3-{4-[(3-羟基-1-氮杂环丁基)羰基]-2-甲基苯基}-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380002532
化合物354
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(100mg，0.302mmol)、氮杂环丁烷-3-醇(25.6mg，0.332mmol)、HBTU(170mg，0.453mmol)、三乙胺(92.0μL，0.664mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到2-(4-氟苯基)-3-{4-[(3-羟基-1-氮杂环丁基)羰基]-2-甲基苯基}-1,3-噻唑烷-4-酮(24.0mg，21％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.52–7.41(m,2H),7.31–7.27(m,3H),6.95(br t,2H),4.68(br s,1H),4.42–4.38(m,2H),4.14–4.09(m,1H),4.03–3.99(m,2H),3.91(d,1H),2.20(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 387.8[M+H]+.
实施例271
2-(4-氟苯基)-3-(4-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基]羰基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380002541
化合物355
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(100mg，0.302mmol)、(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(41.0μL，0.332mmol)、HBTU(170mg，0.453mmol)、三乙胺(92.0μL，0.664mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到2-(4-氟苯基)-3-(4-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基]羰基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(17.6mg，14％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.38–7.20(m,5H),6.96(br,2H),4.38(br s,1H),4.01(d,1H),3.90(d,1H),3.59(br s,2H),3.37(br s,3H),2.16(br s,3H),2.05–1.85(br,4H),1.75–1.52(m,2H)；LC-MS(APCI)m/z 429.7[M+H]+.
实施例272
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N,3-二甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002542
化合物356
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(100mg，0.302mmol)、2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺(36.0μL，0.332mmol)、HBTU(170mg，0.453mmol)、三乙胺(92.0μL，0.664mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N,3-二甲基苯甲酰胺(15.0mg，12％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.31–7.27(m,3H),7.16(br s,1H),6.97–6.90(br,2H),5.81(br s,1H),4.01(d,1H),3.89(d,1H),3.70–3.60(br,2H),3.42–3.30(br,4H),3.24(br s,1H),3.10–2.97(br,3H),2.15(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 403.8[M+H]+.
实施例273
3-{4-[(4-氨基-1-哌啶基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380002551
化合物357
步骤1.(1-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}-4-哌啶基)氨基甲酸-2-甲基-2-丙酯的合成
Figure GDA0001811873380002552
化合物358
依照标准方法E，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(130mg，0.393mmol)、三乙胺(0.110mL，0.785mmol)、氯甲酸乙酯(46.0mg，0.431mmol)、二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应搅拌1小时后，加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(87.0mg，0.431mmol)，接着在室温下搅拌16小时和后处理。残余物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-80％)，得到(1-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}-4-哌啶基)氨基甲酸-2-甲基-2-丙酯(96.0mg，48％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.31–7.27(m,2H),7.21–7.19(br,1H),7.12–7.09(br,1H),7.03–6.96(m,2H),4.51–4.46(m,4H),4.06(d,1H),3.94(d,1H),3.78–3.64(m,4H),3.03–2.91(br,1H),2.20(br s,3H),1.44(s,9H)。
步骤2.3-{4-[(4-氨基-1-哌啶基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮的合成
取(1-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}-4-哌啶基)氨基甲酸(90.0mg)和TFA(5.00μL)于二氯甲烷(10.0mL)中的溶液，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和NaHCO3(aq)调整pH值至8以上，并以二氯甲烷萃取。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝15％)，得到3-{4-[(4-氨基-1-哌啶基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(6.80mg，9％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.31–7.28(m,2H),7.22(br s,1H),7.08(br s,1H),6.95(br s,2H),4.51(br s,1H),3.95(d,1H),3.89(d,1H),3.64(br s,1H),3.06–2.97(br,2H),2.84(br s,1H),2.24(br s,5H),1.92(br s,2H),1.76(br s,2H)；LC-MS(ACPI)m/z 414.5[M+H]+.
实施例274
N-(金刚烷-1-基)-4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002561
化合物359
依照标准方法K，以4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸(50.0mg，0.150mmol)、HBTU(85.3mg，0.225mmol)、1-金刚烷胺(27.2mg，0.180mmol)、DIPEA(52.0μL，38.7mg，0.300mmol)和二氯甲烷(3.0mL)制备所述化合物。待反应混合物搅拌16小时且后处理之后，残余物通过再结晶纯化，得到白色固体的所需产物(50.0mg，72％)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.51(br s,1H),7.38(br s,1H),7.30(dd,2H),6.95(br t,2H),5.90(br s,1H),5.66(br s,1H),4.00(d,1H),3.90(d,1H),2.28–2.00(br,9H),1.80(br s,3H),1.70(br s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 465.9[M+H]+.
实施例275
N-(金刚烷-1-基甲基)-4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002571
化合物360
依照标准方法K，以4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸(50.0mg，0.150mmol)、HBTU(85.3mg，0.225mmol)、1-金刚烷甲基胺(24.9mg，0.150mmol)、DIPEA(52.0μL，38.7mg，0.300mmol)和二氯甲烷(9.0mL)制备所述化合物。待反应混合物搅拌16小时且后处理之后，残余物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:1)，得到黄色黏性液体的所需产物(48.0mg，67％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.56(br s,1H),7.43(br s,1H),7.31(dd,2H),6.96(br t,2H),6.20–5.70(br,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.20–3.00(m,2H),2.19(br s,3H),1.98(br s,3H),1.73–1.58(m,6H),1.51(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 479.9[M+H]+.
实施例276
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-苯基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002572
化合物361
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(85.3mg，0.257mmol)、苯胺(26.3mg，0.283mmol)、三乙胺(80.0μL，0.569mmol)、HBTU(146mg，0.386mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌15小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到米色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-苯基苯甲酰胺(40.5mg，39％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.77(s,1H),7.70–7.45(m,4H),7.39–7.32(m,4H),7.16(t,1H),7.01–6.96(m,3H),6.10–5.70(br,1H),4.04(d,1H),3.95(d,1H),2.22(brs,3H)；LC-MS(ESI)m/z 407.3[M+H]+.
实施例277
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-(4-甲氧基苯基)-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002581
化合物362
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(150mg，0.450mmol)、4-甲氧基苯胺(60.0mg，0.490mmol)、HBTU(260mg，0.680mmol)、三乙胺(0.300mL，1.00mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，所得残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到黄色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-(4-甲氧基苯基)-3-甲基苯甲酰胺(73.0mg，37％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.86(s,1H),7.60(br s,1H),7.56–7.51(m,3H),7.32–7.27(m,2H),6.98(t,2H),6.88–6.85(m,2H),5.99(br s,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.80(s,3H),2.17(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 437.8[M+H]+.
实施例278
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(4-甲基苯基)苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002582
化合物363
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(110mg，0.330mmol)、对-甲苯胺(39.0mg，0.370mmol)、HBTU(189mg，0.500mmol)、三乙胺(0.100mL，0.730mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到黄色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(4-甲基苯基)苯甲酰胺(46.0mg，33％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.15(br s,1H),7.53(br s,1H),7.47(d,2H),7.43–7.39(m,2H),7.27(t,2H),7.12(d,2H),6.93(t,2H),5.95(br s,1H),3.99(d,1H),3.89(d,1H),2.31(s,3H),2.09(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 421.6[M+H]+.
实施例279
N-(4-氟苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基
Figure GDA0001811873380002591
化合物364
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(150mg，0.450mmol)、4-氟苯胺(48.0μL，0.500mmol)、HBTU(260mg，0.680mmol)、三乙胺(0.140mL，1.00mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到白色固体的N-(4-氟苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基(190mg，98％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.95(br s,1H),7.60–7.50(m,2H),7.46(br s,1H),7.30(dd,2H),7.07–7.01(m,2H),6.96(t,2H),5.95(br s,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.07(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 425.7[M+H]+.
实施例280
N-(4-氯苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002592
化合物365
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(150mg，0.450mmol)、4-氯苯胺(63.0μL，0.500mmol)、HBTU(260mg，0.680mmol)、三乙胺(0.140mL，0.100mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到白色固体的N-(4-氯苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(193mg，78％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.98(s,1H),7.57–7.51(m,2H),7.45(br s,1H),7.31–7.28(m,4H),6.96(t,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.13(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 441.9[M+H]+.
实施例281
N-(3-氟苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002601
化合物366
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、3-氟苯胺(48.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到N-(3-氟苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(33.0mg，21％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.99(s,1H),7.58(br s,1H),7.54(dd,1H),7.46(br s,1H),7.35–7.22(m,4H),6.96(t,2H),6.84(t,1H),5.97(br s,1H),4.02(d,1H),3.92(d,1H),2.16(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 425.6[M+H]+.
实施例282
N-(3-氯苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002602
化合物367
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、3-氯苯胺(42.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到N-(3-氯苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(13.0mg，8％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.98(s,1H),7.68(d,1H),7.57(br s,1H),7.48(d,1H),7.40–7.22(m,4H),7.11(d,1H),6.96(t,2H),5.99(br s,1H),4.02(d,1H),3.92(d,1H),2.15(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 441.5[M+H]+.
实施例283
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002611
化合物368
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、3-甲氧基苯胺(44.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯甲酰胺(82.0mg，52％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.90(br s,1H),7.60(br s,1H),7.48(brs,1H),7.36(t,1H),7.30(dd,2H),7.26–7.20(m,1H),7.06(dd,1H),6.96(dd,2H),6.67(dd,1H),5.95(br s,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.80(s,3H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 437.6[M+H]+.
实施例284
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002612
化合物369
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、4-(三氟甲基)苯胺(50.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(21.0mg，12％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.43(s,1H),7.74(d,2H),7.58(d,2H),7.52(br s,1H),7.41(br s,1H),7.28(dd,2H),6.94(dd,2H),5.95(br s,1H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),2.07(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 475.8[M+H]+.
实施例285
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002621
化合物370
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、间-甲苯胺(43.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺(88.0mg，58％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.76(br s,1H),7.63(br s,1H),7.49(br s,1H),7.43(s,1H),7.37–7.30(m,3H),7.25–7.20(m,2H),7.03–6.95(m,3H),5.95(br s,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.35(s,3H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 421.7[M+H]+.
实施例286
N-(3,5-二甲基苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002622
化合物371
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(100mg，0.300mmol)、3,5-二甲基苯胺(40.0μL，0.330mmol)、HBTU(172mg，0.450mmol)、三乙胺(90.0μL，0.660mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到N-(3,5-二甲基苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(62.0mg，47％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.98(br s,1H),7.56(br s,1H),7.45(br s,1H),7.30–7.26(m,2H),6.95(dd,2H),6.77(br s,1H),5.97(br s,1H),3.99(d,1H),3.89(d,1H),2.28(s,6H),2.12(br s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 435.7[M+H]+.
实施例287
N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002631
化合物372
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(100mg，0.300mmol)、2,3-二氢-1H-茚-5-胺(44.0mg，0.330mmol)、HBTU(172mg，0.450mmol)、三乙胺(90.0μL，0.660mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝50％)，得到N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(39.0mg，40％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.73(s,1H),7.63(br s,1H),7.52(s,1H),7.33–7.29(m,2H),7.23(dd,1H),7.17(d,1H),6.97(t,2H),6.20–5.70(br,1H),4.02(d,1H),3.92(d,1H),2.92–2.84(m,4H),2.21(br s,3H),2.10–2.04(m,2H)；LC-MS(ACPI)m/z447.6[M+H]+.
实施例288
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-(2-甲氧基苯基)-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002632
化合物373
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(100mg，0.300mmol)、2-甲氧基苯胺(44.0mg，0.330mmol)、HBTU(172mg，0.450mmol)、三乙胺(90.0μL，0.660mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝50％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-(2-甲氧基苯基)-3-甲基苯甲酰胺(39.0mg，40％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.43(d,1H),8.39(s,1H),7.69(br s,1H),7.59(br s,1H),7.35–7.30(m,2H),7.07(dd,1H),7.03–6.95(m,3H),6.89(d,1H),5.95(brs,1H),4.02(d,1H),3.92–3.84(m,4H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 437.8[M+H]+.
实施例289
N-苄基-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002641
化合物374
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(82.1mg，0.248mmol)、苄基胺(30.0μL，0.274mmol)、二异丙基乙胺(64.1mg，0.496mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐HBTU(41mg，0.372mmol)和二氯甲烷(6.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过IscoCombi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-90％)，得到白色固体的N-苄基-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(47.9mg，46％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.65–7.40(br,2H),7.37–7.28(m,8H),6.95(br t,2H),6.26(br t,1H),6.20–5.80(br,1H),4.60(d,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z421.3[M+H]+.
实施例290
N-(4-氯-2-氟苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002651
化合物375
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、(4-氯-2-氟苯基)甲胺(50.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-60％，甲醇/二氯甲烷＝5％)，得到N-(4-氯-2-氟苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(977mg，57％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.57(br s，1H)，7.45(br s，1H)，7.34–7.25(m，3H)，7.11–7.07(m，3H)，6.95(t，2H)，6.44(br s，1H)，5.93(br s，1H)，4.58(d，2H)，3.99(d,1H),3.90(d,1H),2.17(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 473.6[M+H]+.
实施例291
N-(2,5-二氟苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002652
化合物376
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、(2,5-二氟苯基)甲胺(40.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-60％，甲醇/二氯甲烷＝5％)，得到N-(2,5-二氟苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(0.120g，73％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.58(br s，1H)，7.45(br s，1H)，7.30–7.28(m，2H)，7.10–6.85(m，6H)，6.56(br s，1H)，5.91(br s,1H)，4.58(d，2H)，3.99(d，1H)，3.90(d,1H),2.17(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z457.7[M+H]+.
实施例292
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002661
化合物377
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、3-(三氟甲基)苯甲胺(69.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(120mg，79％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.60–7.37(m,7H),7.29–7.26(m,2H),6.93(t,2H),6.84(t,1H),5.90(br s,1H),4.56(d,2H),3.97(d,1H),3.87(d,1H),2.10(br s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 489.7[M+H]+.
实施例293
N-(3,4-二氟苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002662
化合物378
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、(3,4-二氟苯基)甲胺(57.0mg，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到N-(3,4-二氟苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(100mg，60％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.58(br s,1H),7.46(br s,1H),7.31–7.26(m,2H),7.12(dd,3H),7.03(br s,1H),6.95(t,2H),6.44(br s,1H),5.92(br s,1H),4.52(d,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.18(br s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z457.8[M+H]+.
实施例294
N-(3,4-二氯苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002671
化合物379
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、(3,4-二氯苯基)甲胺(53.0mg，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到N-(3,4-二氯苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(130mg，73％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.51(br s,1H),7.43–7.32(m,3H),7.28–7.25(m,2H),7.14–7.07(m,2H),6.98(t,1H),6.92(t,2H),5.90(br s,1H),4.42(d,2H),3.96(d,1H),3.86(d,1H),2.07(br s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 490.6[M+H]+.
实施例295
N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002672
化合物380
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、(3,5-二甲氧基苯基)甲胺(60.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(110mg，63％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.59(br s,1H),7.46(br s,1H),7.31–7.27(m,2H),6.95(t,2H),6.45(d,2H),6.38(t,1H),6.29(t,1H),5.95(br s,1H),4.52(d,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.78(s,6H),2.18(br s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 481.6[M+H]+.
实施例296
N-(3,5-二氟苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002681
化合物381
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、(3,5-二氟苯基)甲胺(57.0mg，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到N-(3,5-二氟苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(120mg，73％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.60(br s,1H),7.48(br,1H),7.32–7.27(m,2H),6.96(t,2H),6.88–6.79(m,2H),6.75–6.64(m,1H),6.50(t,1H),5.93(br s,1H),4.57(d,2H),4.00(d,1H),3.89(d,1H),2.18(br s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 457.7[M+H]+.
实施例297
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(1-萘基甲基)苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002682
化合物382
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、1-萘基甲胺(60.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝50％，甲醇/二氯甲烷＝5％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(1-萘基甲基)苯甲酰胺(60.0mg，31％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.03(d,1H),7.89(dd,1H),7.84(d,1H),7.56–7.49(m,3H),7.48–7.42(m,2H),7.30–7.22(m,3H),6.93(t,2H),6.26(br s,1H),5.92(br s,1H),5.03(d,2H),3.97(d,1H),3.88(d,1H),2.14(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 471.6[M+H]+.
实施例298
N-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002691
化合物383
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、2-(2-氟苯基)乙胺(50.0mg，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到N-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(120mg，73％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.51(br s,1H),7.38(br s,1H),7.30–7.27(m,2H),7.23–7.19(m,2H),7.09–7.01(m,2H),6.95(t,2H),6.14(br s,1H),5.90(br s,1H),3.99(d,1H),3.90(d,1H),3.65(q,2H),2.93(t,2H),2.16(br s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 453.8[M+H]+.
实施例299
N-[2-(2-氯苯基)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002701
化合物384
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、2-(2-氯苯基)乙胺(62.0mg，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到N-[2-(2-氯苯基)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(110mg，65％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.52(br s,1H),7.40–7.38(m,2H),7.35–7.27(m,2H),7.25–7.16(m,3H),6.95(t,2H),6.12(br s,1H),5.90(br s,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.68(q,2H),3.04(t,2H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z469.6[M+H]+.
实施例300
N-[2-(3-氟苯基)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002702
化合物385
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、2-(3-氟苯基)乙胺(52.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到N-[2-(3-氟苯基)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(93.0mg，57％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.50(br s,1H),7.36(br s,1H),7.31–7.24(m,4H),6.98–6.90(m,4H),6.03(br s,1H),5.95(br s,1H),4.00(d,1H),3.90(d,1H),3.65(q,2H),2.89(t,2H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ACPI)m/z 453.7[M+H]+.
实施例301
N-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002711
化合物386
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、2-(3-氯苯基)乙胺(55.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到N-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(55.0mg，33％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.50(br s,1H),7.39(br s,1H),7.32–7.27(m,2H),7.24–7.20(m,3H),7.08(dt,1H),6.95(t,2H),6.05(br t,1H),5.95(br s,1H),4.00(d,1H),3.90(d,1H),3.63(q,2H),2.86(t,2H),2.17(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z469.6[M+H]+.
实施例302
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002712
化合物387
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.120g，0.360mmol)、2-(4-氟苯基)乙-1-胺(52.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-60％)，得到N-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(25.0mg，15％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.48(br s,1H),7.40–7.26(m,3H),7.17–7.12(m,2H),7.00–6.92(m,4H),6.18(br t,1H),5.90(br s,1H),3.98(d,1H),3.89(d,1H),3.60(q,2H),2.84(t,2H),2.14(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z453.8[M+H]+.
实施例303
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002721
化合物388
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.100g，0.300mmol)、2-(4-氯苯基)乙-1-胺(46.0μL，0.330mmol)、HBTU(0.170g，0.450mmol)、三乙胺(93.0μL，0.670mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到N-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(72.0mg，51％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.48(br s,1H),7.40–7.25(m,5H),7.11(d,2H),6.94(t,2H),6.17(br t,1H),5.95(br s,1H),3.98(d,1H),3.89(d,1H),3.59(q,2H),2.84(t,2H),2.15(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 469.6[M+H]+.
实施例304
N-[2-(2,4-二氯苯基)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380002722
化合物389
依照标准方法K，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(120mg，0.360mmol)、1-(2,4-二氯-苯基)-乙胺(60.0μL，0.400mmol)、HBTU(210mg，0.540mmol)、三乙胺(0.110mL，0.790mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝5％)，得到N-[2-(2,4-二氯苯基)乙基]-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(14.0mg，8％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.52(br s,1H),7.38(s,2H),7.30(dd,2H),7.20–7.14(m,2H),6.97(t,2H),6.08(br s,1H),5.91(br s,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.65(q,2H),3.01(t,2H),2.17(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z504.7[M+H]+.
实施例305
双{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸}-氧二-2,1-乙二酯(Oxydi-2,1-ethanediyl bis{4-[2-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-methylbenzoate})
Figure GDA0001811873380002731
化合物390
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(270mg，0.815mmol)、DMAP(398mg，3.26mmol)、EDCI·HCl(469mg，2.45mmol)、二甘醇(diethylene glycol，43.2mg，0.408mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-65％)，得到白色固体的双{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸}-氧二-2,1-乙二酯(137mg，46％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.86(br s,2H),7.71(brd,2H),7.30(dd,4H),6.94(br t,4H),6.10–5.80(br,2H),4.43–4.41(m,4H),4.01(d,2H),3.93(d,2H),3.82–3.79(m,4H),2.17(br s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 755.3[M+Na]+.
实施例306
{2-(4-氟苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基]-4-氧代-1,3-噻唑烷-5-基}乙酸
Figure GDA0001811873380002732
化合物391
步骤1.4-{[(E)-(4-氟苯基)亚甲基]氨基}-3-甲基苯甲酸甲酯
Figure GDA0001811873380002741
化合物392
取4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(1.68g，10.2mmol)和4-氟苯甲醛(1.39g，11.2mmol)于乙醇(12mL)中的溶液回流20小时。在减压下移除乙醇并在真空下干燥。以正己烷洗固体粗产物，得到白色固体的4-{[(E)-(4-氟苯基)亚甲基]氨基}-3-甲基苯甲酸甲酯(2.77g，100％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.31(s,1H),7.95–7.91(m,3H),7.18(t,2H),6.91(d,1H),3.91(s,3H),2.36(s,3H)。
步骤2.{2-(4-氟苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基]-4-氧代-1,3-噻唑烷-5-基}乙酸
于4-{[(E)-(4-氟苯基)亚甲基]氨基}-3-甲基苯甲酸甲酯(1.43g，2.64mmol)溶于甲苯(5.0mL)的溶液中，加入DL-巯基琥珀酸(DL-mercaptosuccinic acid，0.320mL，2.31mmol)。将溶液回流16小时和冷却至室温。溶液用乙酸乙酯稀释并以10％的NaOH(aq)洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到白色固体的{2-(4-氟苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基]-4-氧代-1,3-噻唑烷-5-基}乙酸(206mg，44％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.84(br s,1H),7.77(br s,1H),7.33–7.27(m,2H),6.94(br t,2H),6.00(br s,1H),4.60–4.42(br,1H),3.90(s,3H),3.30–3.00(br,2H),2.15(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 404.2[M+H]+.
实施例307
4-[5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸乙酯
Figure GDA0001811873380002742
化合物393
取{2-(4-氟苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基]-4-氧代-1,3-噻唑烷-5-基}乙酸(1.43g，2.64mmol)于浓HCl(aq)(0.50mL)和乙醇(4.0mL)中的溶液，回流16小时和冷却至室温后，在减压下移除乙醇。残余物以水处理并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，以MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过IscoCombi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-25％)，得到无色胶体的4-[5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸乙酯(47.9mg，47％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.90–7.70(br,2H),7.32(dd,2H),6.93(t,2H),6.20–5.90(br,1H),4.55–4.42(br,1H),4.32(q,2H),4.23(q,2H),3.15(br s,2H),2.14(br s,3H),1.37–1.25(m,6H)；LC-MS(ESI)m/z 446.3[M+H]+.
实施例308
3-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮1,1-二氧化物(3-(5-Fluoro-2-methylphenyl)-2-(4-fluorophenyl)thiazolidin-4-one 1,1-dioxide)
Figure GDA0001811873380002751
化合物394
于3-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮(60.0mg，0.200mmol)于乙酸(1mL)中的溶液中，在室温下一次性加入H2O2(aq)(30％)(0.300mL，2.60mmol)。反应混合物在65℃下搅拌过周末，接着用乙酸乙酯(20mL)和饱和NaHCO3(aq)(10mL)分层。有机层用盐水洗涤(5mL)，以MgSO4干燥并浓缩得到粗产物，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:2)，得到黄色黏性液体的所需产物(47.0mg，69％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.38(dd,2H),7.24(dd,1H),7.17(br t,2H),6.96(td,1H),6.67(dd,1H),5.75(br s,1H),4.13–4.00(m,2H),2.31(s,3H)。
实施例309
3-(3,4-二甲基-1,2-
Figure GDA0001811873380002753
唑-5-基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380002752
化合物395
依照标准方法A，使用5-氨基-3,4-二甲基异
Figure GDA0001811873380002763
唑(0.254g，2.26mmol)、4-氟苯甲醛(0.562g，4.53mmol)、Na2SO4(0.321g,2.26mmol)、和2-巯基乙酸(0.320mL，4.58mmol)和甲苯(6.0mL)进行反应。第一步回流4小时；第二步18小时。待后处理之后，残余物通过柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝40％)，得到黄色固体的3-(3，4-二甲基-1，2-
Figure GDA0001811873380002764
唑-5-基)-2-(4-氟苯基)-1，3-噻唑烷-4-酮(44.3mg，7％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.37(dd，2H)，7.00(t，2H)，6.16(s，1H)，3.90(s，2H)，2.11(s，3H)，1.75(s，3H)；LC-MS(ESI)m/z 293.2[M+H]+.
实施例310
2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-1，2-
Figure GDA0001811873380002765
唑-4-基)-1，3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380002761
化合物396
依照标准方法A，使用5-甲基异
Figure GDA0001811873380002766
唑-3-胺(0.500g，5.20mmol)、4-氟苯甲醛(0.840mL，7.80mmol)、Na2SO4(0.730g，5.20mmol)、2-巯基乙酸(0.730mL，10.4mmol)和甲苯(10.0mL)进行反应。第一步回流4小时；第二步18小时。反应混合物以饱和NaHCO3(aq)处理并用乙酸乙酯萃取。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-1,2-
Figure GDA0001811873380002767
唑-4-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.420g，29％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.42–7.37(m,2H),7.13(dd,2H),6.79(s,1H),6.40(s,1H),4.10(d,1H),3.83(d,1H),2.33(s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 279.0[M+H]+.
实施例311
2-(3,5-二氟苯基)-3-(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380002762
化合物397
依照标准方法A，以3,5-二氟苯甲醛(35.5mg，0.25mmol)、4-氨基安替比林(4-aminoantipyrine，55.8mg，0.280mmol)和2-巯基乙酸(21.0μL，27.0mg，0.300mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。待后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷:乙醇＝30:1)，得到黄色黏性液体的所需产物(48.9mg，49％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.43(t,2H),7.30(t,1H),7.24–7.21(m,2H),6.97–6.92(m,2H),6.73(tt,1H),6.45(s,1H),3.85(s,2H),3.02(s,3H),2.02(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 402.8[M+H]+.
实施例312
2-(2,4-二氟苯基)-3-(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380002771
化合物398
依照标准方法A，以2,4-二氟苯甲醛(71.0mg，0.500mmol)、4-氨基安替比林(102mg，0.500mmol)和2-巯基乙酸(42.0μL，55.0mg，0.600mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。待后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷:乙醇＝30:1)，得到黄色黏性液体的所需产物(179mg，89％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.41(t,2H),7.36–7.26(m,2H),7.23(d,2H),6.81–6.75(m,2H),6.56(s,1H),3.93(d,1H),3.79(d,1H),3.02(s,3H),2.03(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 402.9[M+H]+.
实施例313
3-(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(甲硫基)苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380002772
化合物399
依照标准方法A，以4-甲硫基苯甲醛(76.0mg，0.500mmol)、4-氨基安替比林(102mg，0.500mmol)和2-巯基乙酸(42.0μL，55.0mg，0.600mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。待后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷:乙醇＝30:1)，得到黄色黏性液体的所需产物(153mg，75％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.41(t,2H),7.33–7.20(m,5H),7.13(d,2H),6.41(s,1H),3.88(d,1H),3.82(d,1H),2.99(s,3H),2.45(s,3H),1,97(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 412.8[M+H]+.
实施例314
4-(3-(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-4-氧代噻唑烷-2-基)苄腈
Figure GDA0001811873380002781
化合物400
依照标准方法A，以4-氰基苯甲醛(65.6mg，0.500mmol)、4-氨基安替比林(102mg，0.500mmol)和2-巯基乙酸(42.0μL，55.0mg，0.600mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。待后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷:乙醇＝30:1)，得到黄色黏性液体的所需产物(149mg，76％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.58(d,2H),7.52(d,2H),7.42(t,2H),7.30(t,1H),7.21(d,2H),6.54(s,1H),3.92–3.80(m,2H),3.01(s,3H),2.02(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 391.9[M+H]+.
实施例315
3-(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380002782
化合物401
依照标准方法A，以4-甲氧基苯甲醛(68.0mg，0.500mmol)、4-氨基安替比林(102mg，0.500mmol)和2-巯基乙酸(42.0μL，55.0mg，0.600mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。待后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷:乙醇＝30:1)，得到黄色黏性液体的所需产物(108mg，55％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.41(t,2H),7.33(d,2H),7.28(t,1H),7.21(d,2H),6.79(dd,2H),6.37(s,1H),3.88(d，1H),3.81(d,1H),3.77(s,3H),2.97(s,3H),1.94(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 396.9[M+H]+.
实施例316
3-(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-2-(4-乙基苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380002791
化合物402
依照标准方法A，以4-乙基苯甲醛(67.0mg，0.500mmol)、4-氨基安替比林(102mg，0.500mmol)和2-巯基乙酸(42.0μL，55.0mg，0.600mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。待后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷:乙醇＝30:1)，得到黄色黏性液体的所需产物(153mg，78％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.41(t,2H),7.32–7.27(m,3H),7.24–7.20(m,2H),7.10(d,2H),6.39(s,1H),3.92–3.80(m,2H),2.96(s,3H),2.60(q,2H),1.95(s,3H),1.19(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 394.9[M+H]+.
实施例317
3-(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380002792
化合物403
依照标准方法A，以4-三氟甲基苯甲醛(174mg，1.00mmol)、4-氨基安替比林(203mg，1.00mmol)和2-巯基乙酸(83.0μL，110mg，1.20mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。待后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷:乙醇＝30:1)，得到黄色黏性液体的所需产物(300mg，69％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.57–7.51(m,4H),7.42(t,2H),7.30(t,1H),7.19(d,2H),6.55(s,1H),3.92–3.80(m,2H),3.00(s,3H),2.01(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z434.9[M+H]+.
实施例318
3-(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-2-(3-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380002801
化合物404
依照标准方法A，以3-氟苯甲醛(124mg，1.00mmol)、4-氨基安替比林(203mg，1.00mmol)和2-巯基乙酸(83.0μL，110mg，1.20mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。待后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷:乙醇＝30:1)，得到白色固体的所需产物(310mg，81％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.42(t,2H),7.29(t,1H),7.25–7.16(m,4H),7.15(dd,1H),6.98(td,1H),6.43(s,1H),3.88(d,1H),3.84(d,1H),2.99(s,3H),1.99(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 384.9[M+H]+.
实施例319
2-(4-(叔丁基)苯基)-3-(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380002802
化合物405
依照标准方法A，以4-叔丁基苯甲醛(162mg，1.00mmol)、4-氨基安替比林(203mg，1.00mmol)和2-巯基乙酸(83.0μL，110mg，1.20mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。待后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷:乙醇＝30:1)，得到黄色黏性液体的所需产物(330mg，78％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.43(t,2H),7.34–7.27(m,5H),7.23(dd,2H),6.40(s,1H),3.88(s,2H),2.98(s,3H),1.96(s,3H),1.29(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 422.9[M+H]+.
实施例320
3-(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380002811
化合物406
依照标准方法A，以2-氟苯甲醛(124mg，1.00mmol)、4-氨基安替比林(203mg，1.00mmol)和2-巯基乙酸(83.0μL，110mg，1.20mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。待后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷:乙醇＝30:1)，得到白色黏性液体的所需产物(212mg，55％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.41(t,2H),7.33(td,1H),7.31–7.22(m,4H),7.07–7.00(m,2H),6.58(s,1H),3.96(d,1H),3.79(d,1H),3.00(s,3H),2.02(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 384.9[M+H]+.
实施例321
2-(4-溴苯基)-3-(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380002812
化合物407
依照标准方法A，以4-溴苯甲醛(185mg，1.00mmol)、4-氨基安替比林(203mg，1.00mmol)和2-巯基乙酸(83.0μL，110mg，1.20mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。待后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝3:2)，得到白色黏性液体的所需产物(404mg，91％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.44–7.39(m,4H),7.32–7.27(m,3H),7.21(d,2H),6.43(s,1H)，3.88(d，1H)，3.82(d，1H)，3.00(s，3H)，1.99(s，3H)；LC-MS(ESI)m/z 444.8[M+H]+.
实施例322
3-(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-2-苯基噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380002821
化合物408
依照标准方法A，以苯甲醛(106mg，1.00mmol)、4-氨基安替比林(203mg，1.00mmol)和2-巯基乙酸(83.0μL，110mg，1.20mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。待后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝3:2)，得到白色黏性液体的所需产物(292mg，80％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.43–7.38(m,4H),7.30–7.26(m,4H),7.20(d,2H),6.42(s,1H),3.89(d,1H),3.85(d,1H),2.95(s,3H),1.95(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 366.9[M+H]+.
实施例323
3-(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(二甲基氨基)苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380002822
化合物409
依照标准方法A，以4-二甲基苯甲醛(149mg，1.00mmol)、4-氨基安替比林(203mg，1.00mmol)和2-巯基乙酸(83.0μL，110mg，1.20mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。待后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝3:2)，得到黄色黏性液体的所需产物(230mg，56％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.41(t,2H),7.29–7.22(m,5H),6.59(d,2H),6.32(s,1H),3.87(d,1H),3.81(d,1H),2.96(s,3H),2.92(s,6H),1.95(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 409.9[M+H]+.
实施例324
2-(4-氯苯基)-3-(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380002831
化合物410
依照标准方法A，以4-氯苯甲醛(141mg，1.00mmol)、4-氨基安替比林(203mg，1.00mmol)和2-巯基乙酸(83.0μL，110mg，1.20mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。待后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷:乙醇＝20:1)，得到白色固体的所需产物(160mg，40％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.42(t,2H),7.39–7.19(m,7H),6.44(s,1H),3.94–3.78(m,2H),2.99(s,3H),1.98(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 400.9[M+H]+.
实施例325
3-(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380002832
化合物411
依照标准方法A，以4-氟苯甲醛(122mg，0.980mmol)、4-氨基安替比林(200mg，0.980mmol)和2-巯基乙酸(70.0μL，92.8mg，1.00mmol)制备所述化合物。第一步回流6小时；第二步18小时。待后处理之后，粗产物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷:乙醇＝8:1)，得到白色固体的所需产物(246mg，64％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.44–7.38(m,4H),7.29(t,1H),7.20(d,2H),6.96(t,2H),6.44(s,1H),3.89(d,1H),3.82(d,1H),2.98(s,3H),1.96(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z384.9[M+H]+.
实施例326
4-[2-(5-氟-2-吡啶)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸甲酯
Figure GDA0001811873380002841
化合物412
依照标准方法A，使用5-甲基异
Figure GDA0001811873380002843
唑-3-胺(0.330g，1.99mmol)、5-氟吡啶甲醛(5-fluoropicolinaldehyde，0.500mL，2.99mmol)、Na2SO4(0.280g，1.99mmol)、2-巯基乙酸(0.280mL，3.99mmol)和甲苯(15.0mL)进行反应。第一步回流4小时；第二步18小时。反应混合物以饱和NaHCO3(aq)处理并用乙酸乙酯萃取。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到4-[2-(5-氟-2-吡啶)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸甲酯(0.226g，33％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.41(br s，1H)，7.89(br s，1H),7.72(br d,1H),7.32(td,1H),7.21(dd,1H),6.91(br s,1H),5.89(br s,1H),4.16(d,1H),3.86(s,3H),3.80(d,1H),2.29(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 347.9[M+H]+.
实施例327
4-(2-环己基-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯
Figure GDA0001811873380002842
化合物413
依照标准方法A，使用4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(0.500g，3.03mmol)、环己烷甲醛(cyclohexanecarbaldehyde，0.550mL，4.54mmol)、Na2SO4(0.450g，3.03mmol)、2-巯基乙酸(0.420mL，6.05mmol)和甲苯(10.0mL)进行反应。第一步回流4小时；第二步18小时。反应混合物以饱和NaHCO3(aq)处理并用乙酸乙酯萃取。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％和丙酮/正己烷＝20％)，得到4-(2-环己基-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯(10.3mg，33％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.99(br s,1H),7.93–7.91(m,1H),7.16(br s,1H),4.64(brs,1H),3.91(s,3H)，3.71(d,1H),3.58(d,1H),2.30(s,3H),1.85–1.34(m,9H),1.27–1.23(m,2H)；LC-MS(APCI)m/z 334.9[M+H]+.
实施例328
3-甲基-4-[4-氧代-2-(2-戊基)-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯
Figure GDA0001811873380002851
化合物414
依照标准方法A，使用4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(0.500g，3.03mmol)、2-甲基戊醛(0.550mL，4.54mmol)、Na2SO4(0.450g，3.03mmol)、2-巯基乙酸(0.420mL，6.05mmol)和甲苯(10.0mL)进行反应。第一步回流4小时；第二步18小时。反应混合物以饱和NaHCO3(aq)处理并用乙酸乙酯萃取。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(正己烷＝100％)，得到3-甲基-4-[4-氧代-2-(2-戊基)-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯(76.1mg，8％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.99(br s,1H),7.91(d,1H),7.25–7.10(m,1H),4.80–4.70(br d,1H),3.90(s,3H),3.72(d,1H),3.61(d,1H),2.30(s,3H),1.78(br s,1H),1.53–1.06(m,4H),1.00–0.78(m,6H)；LC-MS(APCI)m/z 322.8[M+H]+.
实施例329
3-甲基-4-[2-(2-甲基丙基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯
Figure GDA0001811873380002852
化合物415
依照标准方法A，使用4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(0.500g，3.03mmol)、3-甲基丁醛(0.490mL，4.54mmol)、Na2SO4(0.450g，3.03mmol)、2-巯基乙酸(0.420mL，6.05mmol)和甲苯(10.0mL)进行反应。第一步回流4小时；第二步18小时。反应混合物以饱和NaHCO3(aq)处理并用乙酸乙酯萃取。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝30％)，得到3-甲基-4-[2-(2-甲基丙基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯(0.100g，11％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.99(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.18(d，1H),5.19(br s,0.6H),4.82(br s,0.4H),3.91(s,3H),3.73–3.70(m,2H),2.15(s,3H),1.76–1.40(m,3H),0.90–0.82(m,3H),0.76(d,3H)；LC-MS(ESI)m/z308.1[M+H]+.
实施例330
4-[2-(3-呋喃基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸甲酯
Figure GDA0001811873380002861
化合物416
依照标准方法A，使用4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(0.500g，3.03mmol)、呋喃-3-甲醛(0.390mL，4.54mmol)、Na2SO4(0.450g，3.03mmol)、2-巯基乙酸(0.420mL，6.05mmol)和甲苯(10.0mL)进行反应。第一步回流4小时；第二步18小时。反应混合物以饱和NaHCO3(aq)处理并用乙酸乙酯萃取。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝50％)，得到4-[2-(3-呋喃基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸甲酯(13.0mg，1％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(br s,1H),7.81(d,1H),7.33(br s,1H),7.27(s,1H),7.02(br s,1H),6.37(br s,1H),5.97(br s,1H),4.00–3.84(m,5H),2.20(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 318.8[M+H]+.
实施例331
3-苄基-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380002862
化合物417
于4-氟苯甲醛(0.530mL，4.90mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)的溶液中，在室温下加入苯基甲胺(0.500g，4.67mmol)、2-巯基乙酸(0.650mL，9.33mmol)和硅胶(2.30g)，并搅拌16小时。在反应用水猝灭并用乙酸乙酯萃取之后，合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并在减压下浓缩得到残余物。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-20％)，得到3-苄基-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.880g，66％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.29–7.25(m,3H),7.22–7.18(m,2H),7.13–7.03(m,4H),5.38(d,1H),5.12(d,1H),3.90(d,1H),3.77(d,1H),3.53(d,1H)；LC-MS(ACPI)m/z 288.8[M+H]+.
实施例332
4-{[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]甲基}苯甲酸
Figure GDA0001811873380002871
化合物418
步骤1.4-(氨甲基)苯甲酸甲酯的合成
Figure GDA0001811873380002872
化合物419
于4-(氨甲基)苯甲酸(0.500g，3.31mmol)于甲醇(15.0mL)中的溶液中，加入浓HCl(aq)(0.8mL)。待反应混合物回流过夜和冷却至室温后，在减压下移除溶剂。残余物用乙酸乙酯和水分层。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩得到残余物。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯＝100％和甲醇/二氯甲烷＝15％)，得到4-(氨甲基)苯甲酸甲酯(200mg，37％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.98(d,2H),7.36(d,2H),3.91(s,2H),3.88(s,3H)。
步骤2.4-{[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]甲基}苯甲酸甲酯的合成
Figure GDA0001811873380002873
化合物420
在室温下，向4-氟苯甲醛(0.140mL，1.27mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)的溶液中，加入4-(氨甲基)苯甲酸甲酯(200mg，1.20mmol)、硫代酸(thiogly acid，0.160mL，2.42mmol)和硅胶(0.600g)，并搅拌16小时。以水猝灭反应和用乙酸乙酯萃取后，合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并在减压下浓缩得到残余物。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到4-{[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]甲基}苯甲酸甲酯(170mg，31％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.95(dd,2H),7.21–7.16(m,2H),7.12(d,2H),7.08–7.03(m,2H),5.36(s,1H),5.09(d,1H),3.95–3.88(m,4H),3.81(d,1H),3.64(d,1H)。
步骤3.4-{[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]甲基}苯甲酸的合成
依照标准方法B，使用4-{[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]甲基}苯甲酸甲酯(180mg)(溶于甲醇(5.0mL))和20％的NaOH(aq)(2.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌2小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝4％)，得到4-{[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]甲基}苯甲酸(90.0mg，53％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.04(d,2H),7.23–7.17(m,4H),7.09–7.05(m,2H),5.39(s,1H),5.13(d,1H),3.93(d,1H),3.82(d,1H),3.68(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 332.9[M+H]+.
实施例333
3-[(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基]-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380002881
化合物421
步骤1.2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380002882
化合物422
取4-氟苯甲醛(0.680g，5.48mmol)、2-巯基乙酸(0.480mL，7.10mmol)和碳酸铵(2.74g，28.5mmol)于甲苯(18mL)中的溶液，回流18小时和冷却至室温。在减压下移除甲苯。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-80％)，得到淡黄色固体的2-(4-氟苯基)-1，3-噻唑烷-4-酮(0.520g，48％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.41–7.38(m,2H),7.07(t,2H),6.93(br s,1H),5.77(s,1H),3.67(s,2H)。
步骤2.3-[(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基]-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
依照标准方法I，使用2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(110mg，0.559mmol)、三乙胺(0.120mL，0.866mmol)、DMAP(6.8mg，0.557mmol)和5-氟-2-甲基苯磺酰氯(175mg，0.839mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-20％)，得到白色固体的3-[(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基]-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(58.7mg，28％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.74(dd,1H),7.41(dd,2H),7.31–7.21(m,2H),7.11(t,2H),6.29(s,1H),3.86(d,1H),3.51(d,1H),2.60(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 370.1[M+H]+.
实施例334
4-{[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]磺酰基}苯甲酸甲酯
Figure GDA0001811873380002891
化合物423
依照标准方法I，使用2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(111mg，0.564mmol)、三乙胺(0.120mL，0.866mmol)、DMAP(6.9mg，0.564mmol)和甲基4-(氯磺酰基)苯(methyl 4-(chlorosulfonyl)benzene，132mg，0.564mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物搅拌6小时和后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到米色固体的4-{[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]磺酰基}苯甲酸甲酯(8.5mg，4％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.05(d,2H),7.70(d,2H),7.26–7.20(m,2H),7.02(t,2H),6.28(s,1H),3.96(s,3H),3.86(d,1H),3.70(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 396.1[M+H]+.
实施例335
2-(4-氟苯基)-3-[(2-甲基苯基)磺酰基]-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380002892
化合物424
依照标准方法I，使用2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(119mg，0.603mmol)、三乙胺(0.125mL，0.902mmol)、DMAP(7.4mg，0.603mmol)和邻-甲苯磺酰氯(127mg，0.664mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物搅拌6小时且后处理之后，残余物通过IscoCombi-Flash Companion柱色谱法纯化(二氯甲烷/正己烷＝0-100％)，得到白色固体的2-(4-氟苯基)-3-[(2-甲基苯基)磺酰基]-1,3-噻唑烷-4-酮(67.5mg，32％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.07(d,1H),7.54(td,1H),7.44–7.31(m,4H),7.10(t,2H),6.32(s,1H),3.84(d,1H),3.48(d,1H),2.65(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 374.1[M+Na]+.
实施例336
4-{[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]氨基}-3-甲基苯甲酸甲酯
Figure GDA0001811873380002901
化合物425
步骤1.4-肼基-3-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(Methyl 4-hydrazinyl-3-methylbenzoate hydrochloride)
Figure GDA0001811873380002902
化合物426
于4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(1.02g，6.17mmol)于浓HCl(aq)(6.0mL)和水(2.0mL)中的溶液中，在0℃下缓慢加入溶于水(2.0mL)的亚硝酸钠(0.640g，9.28mmol)溶液。反应混合物在0℃下搅拌1小时后，加入溶于浓HCl(aq)(3.0mL)的二氯化锡(tin(II)chloride，3.51g，18.5mmol)溶液。于室温下再搅拌溶液3小时。通过过滤收集固体，并以冷水和正己烷洗涤，得到淡黄色固体的4-肼基-3-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(0.980g，73％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.50–8.10(br,1H),7.77(d,1H),7.69(s,1H),6.90(d,1H),3.76(s,3H),2.18(s,3H)。
步骤2.4-{[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]氨基}-3-甲基苯甲酸甲酯
取4-肼基-3-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(0.190g，1.06mmol)、4-氟苯甲醛(0.140mL，1.30mmol)和Na2SO4(0.150g，1.06mmol)于甲苯(3.0mL)中的溶液回流18小时。将溶液过滤并浓缩滤液，得到4-[2-(4-氟苯亚甲基)肼基]-3-甲基苯甲酸甲酯。将先前制备的化合物置于2-巯基乙酸(1.0mL)中，在60℃下搅拌3小时和冷却至室温。溶液以饱和NaHCO3(aq)猝灭，并用乙酸乙酯萃取。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到黄色胶体的4-{[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]氨基}-3-甲基苯甲酸甲酯(16.2mg，4％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.84(d,1H),7.74(s,1H),7.32(dd,2H),7.08(t,2H),6.69(d,1H),5.72(s,1H),3.96–3.80(m,5H),1.99(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 361.2[M+H]+.
实施例337
3-[(5-氟-2-甲基苯基)氨基]-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380002911
化合物427
步骤1.(5-氟-2-甲基苯基)肼盐酸盐
Figure GDA0001811873380002912
化合物428
于2-甲基-5-氟苯胺(1.31g，10.5mmol)于浓HCl(aq)(12mL)中的溶液中，在0℃下缓慢加入溶于水(4.0mL)中的亚硝酸钠(1.08g，15.7mmol)溶液。待反应混合物在0℃下搅拌1小时后，加入溶于浓HCl(aq)(6.0mL)的二氯化锡(5.97g，31.5mmol)溶液。将溶液于室温下再搅拌2小时。通过过滤收集固体并以冷水和正己烷洗涤，得到黄色固体的(5-氟-2-甲基苯基)肼盐酸盐(1.34g，72％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.26(br s,2H),8.06(br s,1H),7.11(dd,1H),6.75(dd,1H),6.66(ddd,1H),2.11(s,3H)。
步骤2.3-[(5-氟-2-甲基苯基)氨基]-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
于(5-氟-2-甲基苯基)肼盐酸盐(0.410g，2.93mmol)于甲苯(4.0mL)中的溶液中，加入4-氟苯甲醛(0.380mL，3.52mmol)和Na2SO4(0.420g，2.93mmol)。反应在70℃下搅拌2小时。移除溶剂得到N-(4-氟-苯亚基)-N'-(5-氟-2-甲基苯基)肼。将先前制备的化合物的2-巯基乙酸(3.0mL)溶液，在60℃下搅拌5小时和冷却至室温。溶液以饱和NaHCO3(aq)猝灭并用乙酸乙酯萃取。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到黄色固体的3-[(5-氟-2-甲基苯基)氨基]-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(195mg，21％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.34–7.30(m,2H),7.08(t,2H),6.97(dd,1H),6.58–6.53(m,1H),6.42(dd,1H),5.71(s,1H),5.59(br s,1H),3.87(d,1H),3.81(d,1H),1.91(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 321.2[M+H]+.
实施例338
(2Z)-3-(5-氟-2-甲基苯基)-2-[(4-氟苯基)亚氨基]-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380002921
化合物429
步骤1.2-氯-N-(5-氟-2-甲基苯基)乙酰胺
Figure GDA0001811873380002922
化合物430
取2-甲基-5-氟苯胺(0.880g，7.03mmol)和氯乙酰氯(chloroacetyl chloride，1.12mL，14.1mmol)于THF(10mL)中的溶液在室温下搅拌20小时。将溶剂浓缩并在真空下干燥，得到灰色固体的2-氯-N-(5-氟-2-甲基苯基)乙酰胺(1.46g，100％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.30(br s,1H),7.86(dd,1H),7.14(dd,1H),6.81(td,1H),4.24(s,2H),2.27(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 224.0[M+Na]+.
步骤2.(2Z)-3-(5-氟-2-甲基苯基)-2-[(4-氟苯基)亚氨基]-1,3-噻唑烷-4-酮
依照标准方法J，使用2-氯-N-(5-氟-2-甲基苯基)乙酰胺(271mg，1.35mmol)、60％氢化纳(于矿物油中)(59.2mg，1.48mmol)和4-氟苯基异硫氰酸酯(217mg，1.41mmol)进行反应。待后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-20％)，得到橘色固体的(2Z)-3-(5-氟-2-甲基苯基)-2-[(4-氟苯基)亚氨基]-1,3-噻唑烷-4-酮(211mg，49％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.32(dd,1H),7.09(td,1H),7.03–6.98(m,3H),6.86(dd,2H),4.02(s,2H),2.23(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 319.0[M+H]+.
实施例339
4-{(2Z)-2-[(4-氟苯基)亚氨基]-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基}-3-甲基苯甲酸甲酯
Figure GDA0001811873380002931
化合物431
步骤1.4-[(氯乙酰)氨基]-3-甲基苯甲酸甲酯
Figure GDA0001811873380002932
化合物432
取4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(1.01g，6.11mmol)和氯乙酰氯(0.980mL，6.11mmol)于THF(10mL)中的溶液在室温下搅拌20小时。将溶剂浓缩并在真空下干燥，得到白色固体的4-[(氯乙酰)氨基]-3-甲基苯甲酸甲酯(1.48g，100％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.42(br s,1H),8.19(d,1H),7.94–7.91(m,2H),4.26(s,2H),3.91(s,3H),2.37(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z264.0[M+Na]+.
步骤2.4-{(2Z)-2-[(4-氟苯基)亚氨基]-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基}-3-甲基苯甲酸甲酯
依照标准方法J，使用4-[(氯乙酰)氨基]-3-甲基苯甲酸甲酯(282mg，1.17mmol)、60％氢化纳(于矿物油中)(51.6mg，1.29mmol)和4-氟苯基异硫氰酸酯(188mg，1.23mmol)进行反应。待后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到黄色固体的4-{(2Z)-2-[(4-氟苯基)亚氨基]-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基}-3-甲基苯甲酸甲酯(244mg，55％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.06(s,1H),8.01(dd,1H),7.32(d,1H),7.00(t,2H),6.88–6.83(m,2H),4.04(s,2H),3.92(s,3H),2.32(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 359.2[M+H]+.
实施例340
(2Z)-2-[(4-氟苯基)亚氨基]-3-(4-甲氧基苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380002933
化合物433
步骤1.2-氯-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
Figure GDA0001811873380002941
化合物434
取对-甲氧苯胺(para-anisidine，1.01g，6.11mmol)和氯乙酰氯(0.980mL，6.11mmol)于THF(10mL)中的溶液，在室温下搅拌18小时。将溶剂浓缩并在真空下干燥，得到紫色固体的2-氯-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(1.68g，100％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.14(br s,1H),7.44(d,2H),6.89(d,2H),4.22(s,2H),3.80(s,3H)。
步骤2.(2Z)-2-[(4-氟苯基)亚氨基]-3-(4-甲氧基苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
依照标准方法J，使用2-氯-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(243mg，1.22mmol)、60％氢化纳(于矿物油中)(58.6mg，1.47mmol)和4-氟苯基异硫氰酸酯(196mg，1.28mmol)进行反应。待后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到黄色固体的(2Z)-2-[(4-氟苯基)亚氨基]-3-(4-甲氧基苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(208mg，54％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.28(d,2H),7.04–6.98(m,4H),6.89–6.85(m,2H),3.98(s,2H),3.83(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 317.2[M+H]+.
实施例341
(2Z)-3-(3-氯苯基)-2-[(4-氟苯基)亚氨基]-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380002942
化合物435
步骤1.2-氯-N-(3-氯苯基)乙酰胺
Figure GDA0001811873380002943
化合物436
取2-氯苯胺(0.500mL，4.74mmol)和氯乙酰氯(0.570mL，7.16mmol)于THF(10mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。将溶剂浓缩并在真空下干燥，得到白色固体的2-氯-N-(3-氯苯基)乙酰胺(0.976g，100％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.23(br s,1H),7.67(s,1H),7.40(ddd,1H),7.28(t,1H),7.15(ddd,1H),4.20(s,2H)。
步骤2.(2Z)-3-(3-氯苯基)-2-[(4-氟苯基)亚氨基]-1,3-噻唑烷-4-酮
依照标准方法J，使用2-氯-N-(3-氯苯基)乙酰胺(259mg，1.27mmol)、60％氢化纳(于矿物油中)(61.0mg，1.53mmol)和4-氟苯基异硫氰酸酯(204mg，1.33mmol)进行反应。待后处理之后，残余物通过柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝25％)，得到黄色固体的(2Z)-3-(3-氯苯基)-2-[(4-氟苯基)亚氨基]-1,3-噻唑烷-4-酮(88.7mg，22％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.48–7.40(m,3H)，7.29(dt，1H)，7.02(dd，2H)，6.88(dd，2H),4.00(s,2H)；LC-MS(ESI)m/z 321.1[M+H]+.
实施例342
4-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-3-甲基苯甲酸
Figure GDA0001811873380002951
化合物437
步骤1.4-肼基-3-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐的合成
Figure GDA0001811873380002952
化合物438
取4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(1.00g，6.06mmol)于浓HCl(aq)(2.7mL)中的溶液和溶于水(2.2mL)的亚硝酸钠(0.460g，6.67mmol)在0℃下进行反应1小时。向以上混合物中加入溶于浓HCl(aq)(4.4mL)的SnCl2(3.45g，6.67mmol)溶液。反应在室温下搅拌3小时后，通过真空过滤收集白色固体并用乙酸乙酯洗涤，得到4-肼基-3-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(0.250g，19％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.38(br s，2H)，8.39(br s,1H),7.77(dd,1H),7.70(d,1H),6.96(d,1H),3.78(s,3H),2.20(s,3H)。
步骤2.(2E)-3-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-2-丙烯-1-酮的合成
Figure GDA0001811873380002961
化合物439
取1-(4-氟苯基)乙酮(0.875mL，7.24mmol)于甲苯(5.0mL)中的溶液和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(N,N-dimethylformamide dimethyl acetal，DIFDA，1.35mL，10.1mmol)进行反应。反应回流4小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-60％)，得到(2E)-3-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-2-丙烯-1-酮(0.987g，71％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.91(dd,2H),7.80(d,1H),7.07(dd,2H),5.67(d,1H),3.15(br s,3H),2.93(br s,3H)。
步骤3.4-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-3-甲基苯甲酸甲酯的合成
Figure GDA0001811873380002962
化合物440
取2-(E)-3-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(24.0mg，0.130mmol)于甲醇(5.0mL)和水(1.0mL)中的溶液中，加入4-肼基-3-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(30.0mg，0.140mmol)和碳酸钠(9.00mg，0.0900mmol)，然后向上述混合物加入乙酸调整pH值至4以上。待反应混合物在135℃下搅拌2小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到白色固体的4-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-3-甲基苯甲酸甲酯(38.0mg，99％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.94(s,1H),7.89(d,1H),7.74(s,1H),7.28(d,1H),7.13–7.08(m,2H),6.96–6.90(m,2H),6.53(s,1H),3.92(s,3H),2.02(s,3H)。LC-MS(ESI)m/z 311.1[M+H]+.
步骤4.4-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-3-甲基苯甲酸的合成
Figure GDA0001811873380002963
化合物441
依照标准方法B，使用4-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-3-甲基苯甲酸甲酯(38.0mg)溶于甲醇(5.0mL)和20％NaOH(aq)(1.0mL)进行反应。待反应在室温下搅拌3小时和后处理后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到白色固体的4-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-3-甲基苯甲酸(4.00mg，13％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.00(s,1H),7.96(d,1H),7.79(s,1H),7.32(d,1H),7.14–7.11(m,2H),6.95(dd,2H),6.55(s,1H)，2.05(s，3H)；LC-MS(APCI)m/z 297.9[M+H]+.
实施例343
4-[3-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-基]-3-甲基苯甲酸
Figure GDA0001811873380002971
化合物442
步骤1.4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯甲酸甲酯的合成
Figure GDA0001811873380002972
化合物443
依照标准方法G，使用4-氟苯甲酸(0.510g，3.63mmol)、4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(0.500g，3.03mmol)、EDCI·HCl(1.16g，6.06mmol)、DMAP(0.930g，7.57mmol)和二氯甲烷(7.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过IscoCombi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯甲酸甲酯(0.380g，44％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.23(d,1H),7.96–7.88(m,4H),7.75(br s,1H),7.20(td,2H),3.91(s,3H),2.39(s,3H)。
步骤2.4-{[(Z)-(4-氟苯基)(肼基)亚甲基]氨基}-3-甲基苯甲酸甲酯的合成
Figure GDA0001811873380002973
化合物444
取4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯甲酸甲酯(0.140g，0.490mmol)和PCl5(0.110g，0.540mmol)于苯(10.0mL)中的溶液回流4小时。向混合物中加入溶于THF(5.0mL)的N2H4·H2O(0.240g，4.87mmol)溶液。待在室温下搅拌1小时后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，以MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物无需纯化直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.85(s,1H),7.65(dd,1H),7.47(dd,2H),6.99(dd,2H),6.33(d,1H),3.84(s,3H),2.37(s,3H)。
步骤3.4-[3-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-基]-3-甲基苯甲酸甲酯的合成
Figure GDA0001811873380002981
化合物445
于4-{[(Z)-(4-氟苯基)(肼基)亚甲基]氨基}-3-甲基苯甲酸甲酯(0.190g，0.630mmol)中的溶液中，加入对-甲苯磺酸(PTSA，54.0mg，0.320mmol)和溶于甲苯(5.0mL)的1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(0.110mL，0.820mmol)。待反应回流3小时后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，以MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到4-[3-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-基]-3-甲基苯甲酸甲酯(0.110g，56％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.22(s,1H),8.01–7.98(m,2H),7.42–7.38(m,2H),7.32(d,1H),6.99–6.94(m,2H),3.94(s,3H),1.98(s,3H)。
步骤4.4-[3-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-基]-3-甲基苯甲酸的合成
依照标准方法B，使用4-[3-(4-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-3-甲基苯甲酸甲酯(0.110g)(溶于甲醇(10.0mL))和20％NaOH(aq)(3.0mL)进行反应。待反应在室温下搅拌3小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到4-[3-(4-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-3-甲基苯甲酸(88.0mg，84％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.25(s,1H),7.99–7.97(m,2H),7.38–7.34(m,2H),7.28(d,1H),6.96(dd,2H),1.95(s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 298.8[M+H]+.
实施例344
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(2-羟基乙氧基)乙酯
Figure GDA0001811873380002991
化合物446
步骤1.叔丁基[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]二甲基硅烷的合成
Figure GDA0001811873380002992
化合物447
于2-(2-氯乙氧基)乙醇(3.00mL，28.4mmol)溶于THF(120mL)中的溶液中，在0℃下加入氯化叔丁基二甲基硅烷(5.56g，36.9mmol)和咪唑(2.90g，42.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时。将溶液浓缩。残余物以1.0N的HCl(aq)处理并以二氯甲烷萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩，得到无色油状的叔丁基[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]二甲基硅烷(6.75g，99％)，无需纯化直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ3.79–3.74(m,4H),3.64–3.57(m,4H),0.89(s,9H),0.07(s,6H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)乙酯(2-(2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethoxy)ethyl4-[2-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-methylbenzoate)的合成
Figure GDA0001811873380002993
化合物448
依照标准方法L，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(158mg，0.477mmol)、K2CO3(79.1mg，0.572mmol)、叔丁基[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]二甲基硅烷(137mg，0.572mmol)和DMF(1.0mL)进行反应。待后处理之后，我们得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)乙酯(255mg，0.477mmol)，无需纯化直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.88(s,1H),7.76(br d,1H),7.30(dd,2H),6.95(br t,2H),6.05–5.80(br,1H)，4.41(dd，2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.80–3.72(m,4H),3.64–3.56(m,2H),2.19(br s,3H),0.87(s,9H),0.04(s,6H)。
步骤3.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(2-羟基乙氧基)乙酯的合成
于4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)乙酯(255mg，0.477mmol)溶于THF(4.0mL)中的溶液中，在室温下加入溶于THF的1.0M的氟化四正丁基铵(tetra-n-butylammonium fluoride，0.80mL，0.80mmol)溶液。反应混合物搅拌1小时并浓缩。残余物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-80％)，得到无色胶体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(2-羟基乙氧基)乙酯(161mg，81％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.88(s,1H),7.76(br s,1H),7.31(dd,2H),6.96(dd,2H),6.10–5.80(br,1H),4.44(dd,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.79(dd,2H),3.74(dd,2H),3.62(dd,2H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z442.1[M+Na]+.
实施例345
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2[2-(甲基胺)乙氧基]乙酯
Figure GDA0001811873380003001
化合物449
步骤1.{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}乙酸乙酯的合成
Figure GDA0001811873380003002
化合物450
取2-重氮乙酸乙酯(0.900mL，8.56mmol)、(2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.50g，8.56mmol)和乙酸铑(II)二聚物(rhodium(II)acetate dimer，0.380g，0.856mmol)(于二氯甲烷(10.0mL))进行反应。待反应在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-10％)，得到{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}乙酸乙酯(0.690g，31％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ4.28–4.18(m,2H),4.07(br s,2H),3.65(br s,2H),3.42(br s,2H),2.93–2.92(m,3H),1.45–1.44(m,9H),1.25(br t,3H)。
步骤2.[2-(2-羟基乙氧基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure GDA0001811873380003011
化合物451
取{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}乙酸乙酯(0.688g，2.63mmol)于甲醇(10.0mL)中的溶液和硼氢化钠(sodium borohydride，0.120g，3.16mmol)进行反应。待反应在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到[2-(2-羟基乙氧基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(0.167g，29％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ3.70(br s,2H),3.57(br s,4H),3.40(br s,2H),2.89(br s,3H),1.44(s,9H)。
步骤3.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}乙酯的合成
Figure GDA0001811873380003012
化合物452
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.250g，0.760mmol)、[2-(2-羟基乙氧基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(0.167mg，0.760mmol)、EDCI·HCl(0.290g，1.51mmol)、DMAP(0.200g，1.66mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}乙酯(0.370g，92％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.87(br s,1H),7.75(br s,1H),7.32–7.28(m,2H),6.96(br t,2H),6.10–5.70(br,1H),4.41–4.39(m,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.73(br t,2H),3.60(br s,2H),3.38(br s,2H),2.88(br s,3H),2.20(br s,3H),1.46(s,9H)。
步骤4.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2[2-(甲基胺)乙氧基]乙酯的合成
取4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}乙酯(0.350g)和TFA(5.0mL)于二氯甲烷(10.0mL)中的溶液，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和NaHCO3(aq)调整pH值至8以上，并以二氯甲烷萃取。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2[2-(甲基胺)乙氧基]乙酯(0.180g，63％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85(brs,1H),7.73(br s,1H),7.33–7.28(m,2H),6.96(br t.2H),5.99(br s,1H),4.41(br t,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.78–3.75(m,4H),3.11(t,2H),2.66(s,3H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 433.2[M+H]+.
实施例346
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(吡啶-2-基甲氧基)乙氧基]乙酯
Figure GDA0001811873380003021
化合物453
步骤1.4-甲基苯磺酸-2-(2-氯乙氧基)乙酯的合成
Figure GDA0001811873380003022
化合物454
取2-(2-氯乙氧基)乙醇(2.50mL，23.7mmol)、DMAP(289mg，2.36mmol)、对-甲苯磺酰氯(4.51g，23.7mmol)和吡啶(1.90mL，23.6mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液，在室温下搅拌5小时。溶液用二氯甲烷稀释并用2N的HCl(aq)、5％NaOH(aq)和水洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-20％)，得到无色油状的4-甲基苯磺酸-2-(2-氯乙氧基)乙酯(245mg，37％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.80(d,2H),7.35(d,2H),4.17(dd,2H),3.72–3.66(m,4H),3.54(t,2H),2.45(s,3H)。
步骤2.2-{[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]甲基}吡啶的合成
Figure GDA0001811873380003031
化合物455
于吡啶-2-甲醇(231mg，2.11mmol)溶于THF(15mL)中的溶液中，在0℃下加入60％NaH(于矿物油中)(127mg，3.17mmol)搅拌30分钟。接着于反应混合物中加入溶于THF(3.0mL)的4-甲基苯磺酸-2-(2-氯乙氧基)乙酯(765mg，2.75mmol)溶液。反应在室温下搅拌20小时。混合物以水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-35％)，得到黄色油状的2-{[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]甲基}吡啶(285mg，63％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.54(d,1H),7.69(dd,1H),7.47(d,1H),7.18(dd,1H),4.69(s,2H),3.79–3.74(m,4H),3.66–3.63(m,2H)。
步骤3.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(吡啶-2-基甲氧基)乙氧基]乙酯的合成
依照标准方法L，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(149mg，0.450mmol)、2-{[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]甲基}吡啶(116mg，0.540mmol)、K2CO3(93.3mg，0.675mmol)和DMF(1.0mL)进行反应。待后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-80％)，得到黄色胶体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(吡啶-2-基甲氧基)乙氧基]乙酯(183mg，80％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.53(d,1H),7.87(br s,1H),7.76(br s,1H)，7.64(dd,1H),7.44(d,1H),7.31–7.28(m,2H),7.17(dd,1H),6.95(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.68(s,2H),4.44(dd,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.81(dd,2H),3.73(s,4H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 511.2[M+H]+.
实施例347
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(吡啶-3-基甲氧基)乙氧基]乙酯
Figure GDA0001811873380003041
化合物456
步骤1.3-{[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]甲基}吡啶的合成
Figure GDA0001811873380003042
化合物457
于3-(羟基甲基)吡啶(231mg，2.11mmol)于THF(15mL)中的溶液中，在0℃下加入60％NaH(于矿物油中)(127mg，3.17mmol)并将其搅拌30分钟。接着于反应混合物中加入溶于THF(3.0mL)的4-甲基苯磺酸-2-(2-氯乙氧基)乙酯(833mg，2.99mmol)溶液。反应在室温下搅拌16小时后加热至60℃搅拌8小时。混合物以水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-80％)，得到黄色油状的3-{[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]甲基}吡啶(129mg，26％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.58(d,1H),8.53(dd,1H),7.70(dd,1H),7.28(dd,1H),4.60(s,2H),3.78–3.62(m,8H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(吡啶-3-基甲氧基)乙氧基]乙酯的合成
依照标准方法L，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(165mg，0.498mmol)、3-{[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]甲基}吡啶(129mg，0.598mmol)、K2CO3(103mg，0.747mmol)和DMF(1.0mL)进行反应。待后处理之后，残余物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-80％)，得到黄色胶体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(吡啶-3-基甲氧基)乙氧基]乙酯(183mg，80％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.56(d,1H),8.53(dd,1H),7.87(br s,1H),7.75(br s,1H),7.67(d,1H),7.32–7.27(m,3H),6.95(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.57(s,2H),4.43(dd,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.80(dd,2H),3.71–3.64(m,4H),2.18(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 511.2[M+H]+.
实施例348
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙氧基]乙酯
Figure GDA0001811873380003051
化合物458
步骤1.4-{[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]甲基}吡啶的合成
Figure GDA0001811873380003052
化合物459
取4-(羟基甲基)吡啶(251mg，2.30mmol)于THF(15mL)中的溶液，在0℃下加入60％NaH(于矿物油中)(138mg，3.45mmol)并将其搅拌30分钟。接着于反应混合物中加入溶于THF(3.0mL)的4-甲基苯磺酸-2-(2-氯乙氧基)乙酯(833mg，2.99mmol)。反应在室温下搅拌16小时，在60℃搅拌8小时。混合物以水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-70％)，得到淡棕色油状的4-{[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]甲基}吡啶(202mg，41％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.56(d,2H)，7.27(d，2H)，4.60(s，2H)，3.79–3.63(m，8H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙氧基]乙酯的合成
依照标准方法L，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(195mg，0.587mmol)、4-{[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]甲基}吡啶(152mg，0.705mmol)、K2CO3(122mg，0.881mmol)和DMF(1.0mL)进行反应。待后处理之后，残余物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-80％)，得到淡黄色胶体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙氧基]乙酯(224mg，75％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.54(d,2H),7.87(br s,1H),7.75(br s,1H),7.32–7.28(m,2H),7.24(d,2H),6.94(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.57(s,2H),4.45(dd,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.81(dd,2H),3.73–3.66(m,4H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z511.2[M+H]+.
实施例349
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(2-(甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯
Figure GDA0001811873380003061
化合物460
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(168mg，0.507mmol)、DMAP(155mg，1.27mmol)、EDCI·HCl(175mg，0.913mmol)、三乙二醇单甲基醚(triethylene glycol monomethyl ether，87.4mg，0.532mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-60％)，得到淡黄色胶体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(2-(甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯(198mg，82％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.87(br s,1H),7.75(br d,1H),7.32–7.27(m,2H),6.95(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.42(dd,2H),4.01(d,1H),3.91(d,1H)，3.79(dd,2H),3.70–3.61(m,6H),3.54–3.50(m,2H),3.37(s,3H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 500.2[M+Na]+.
实施例350
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]乙酯
Figure GDA0001811873380003071
化合物461
步骤1.2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]乙醇的合成
Figure GDA0001811873380003072
化合物462
取吗啉(1.00mL，11.5mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液、与2-(2-氯乙氧基)乙醇(1.10mL，10.4mmol)和K2CO3(1.59g，11.5mmol)进行反应。待反应混合物在80℃下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝50％)，得到2-(2-吗啉乙氧基)乙醇(0.130g，8％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.74–3.60(m,10H),2.59–2.57(m,3H),2.55–2.52(br,3H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]乙酯的合成
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.240g，0.740mmol)、2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]乙醇(0.130g，0.740mmol)、EDCI·HCl(0.280g，1.48mmol)、DMAP(0.190g，1.59mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]乙酯(0.210g，59％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.86(brs,1H),7.75(br d,1H),7.33–7.29(m,2H),6.96(br t,2H),4.45–4.39(m,2H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),3.75–3.71(m,8H),2.75–2.50(br,6H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 489.2[M+H]+.
实施例351
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-5-(吗啉-4-基)戊酯
Figure GDA0001811873380003081
化合物463
步骤1.5-(吗啉-4-基)戊-1-醇的合成
Figure GDA0001811873380003082
化合物464
取5-溴戊醇(0.720mL，5.99mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液、吗啉(0.520mL，5.99mmol)和K2CO3(0.900g，6.59mmol)进行反应。待反应混合物在80℃下搅拌16小时且后处理之后，残余物无需纯化直接用于下一步骤(0.300g，粗产率29％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ3.71–3.66(m,4H),3.63(br t,2H),2.50–2.40(br,4H),2.34(br t,2H),1.61–1.23(m,6H)。
步骤2.4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯甲酸-5-吗啉基戊酯的合成
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、5-(吗啉-4-基)戊-1-醇(0.100g，0.598mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-5-(吗啉-4-基)戊酯(0.200g，76％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85(br s,1H),7.73(br s,1H),7.33–7.28(m,2H),6.96(br t,2H),4.31–4.25(m,2H),4.03–3.90(m,6H),3.00–2.60(br,4H),2.20(br s,3H),1.81–1.74(m,4H),1.49–1.41(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 487.2[M+H]+.
实施例352
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(乙酰氧基)乙氧基]乙酯
Figure GDA0001811873380003091
化合物465
步骤1.乙酸-2-(2-氯乙氧基)乙酯(2-(2-chloroethoxy)ethyl acetate)的合成
Figure GDA0001811873380003092
化合物466
取乙酸-2-(2-氯乙氧基)乙酯(0.510mL，4.82mmol)的溶液和乙酸酐(0.500mL，5.29mmol)进行反应。待反应在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物无需纯化直接用于下一步骤(0.79g，粗产率98％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ4.23(dd,2H),3.77–3.70(m,4H),3.63(t,2H),2.08(s,3H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(乙酰氧基)乙氧基]乙酯的合成
依照标准方法L，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、乙酸-2-(2-氯乙氧基)乙酯(90.0mg，0.544mmol)、K2CO3(83.0g，0.598mmol)和DMF(5.0mL)进行反应。反应混合物在80℃下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(乙酰氧基)乙氧基]乙酯(0.220g，88％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.88(br s,1H),7.76(br s,1H),7.31(dd,2H),6.95(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.43(m,2H),4.22(m,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.79(m,2H),3.71(m,2H),2.19(br s,3H),2.05(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 484.6[M+Na]+.
实施例353
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(吡咯烷-2-基甲氧基)乙氧基]乙酯
Figure GDA0001811873380003101
化合物467
步骤1.2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure GDA0001811873380003102
化合物468
取2-吡咯烷甲醇(0.300g，1.98mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液和二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate，0.650g，1.98mmol)进行反应。待反应在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.590g，98％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ4.78(br d,1H),4.05–3.90(br,1H),3.67–3.53(m,2H),3.49–3.41(m,1H),3.34–3.26(m,1H),2.00(dddd,1H),1.85–1.72(m,2H),1.60–1.50(m,1H),1.46(s,9H)。
步骤2.2-((2-(2-氯乙氧基)乙氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure GDA0001811873380003103
化合物469
取4-甲基苯磺酸-2-(2-氯乙氧基)乙酯(0.990g，3.58mmol)于DMF(10.0mL)中的溶液、2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.600g，2.98mmol)和氢化纳(0.140g，3.58mmol)进行反应。待反应在80℃下搅拌16小时且后处理之后，残余物无需纯化直接用于下一步骤(0.240g，粗产率26％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ3.80–3.63(br,1H),3.63–3.44(br,8H),3.31(br s,4H),1.98–1.65(br,4H),1.44(br s,9H)。
步骤3.2-({2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氧基)乙氧基]乙氧基}甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure GDA0001811873380003111
化合物470
依照标准方法L，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.258g，0.780mmol)、2-((2-(2-氯乙氧基)乙氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.240mg，0.780mmol)和K2CO3(0.120g，0.857mmol)进行反应。待反应混合物在80℃下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到2-({2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氧基)乙氧基]乙氧基}甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.192g，41％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.87(br s,1H),7.76(br s,1H),7.32–7.28(m,2H),6.97(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.42(br t,2H),4.02–3.93(m,3H),3.79(dd,2H),3.64–3.55(m,5H),3.37–3.28(m,3H),2.20(br s,3H),1.92–1.74(m,4H),1.45(s,9H)。
步骤4.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(吡咯烷-2-基甲氧基)乙氧基]乙酯的合成
取2-({2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氧基)乙氧基]乙氧基}甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.192g)和TFA(5.00mL)于二氯甲烷(10.0mL)中的溶液，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和NaHCO3(aq)调整pH值至8以上，并以二氯甲烷萃取。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[2-(吡咯烷-2-基甲氧基)乙氧基]乙酯(76.7mg，48％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.88(br s,1H),7.76(br d,1H),7.33–7.28(m,2H),6.95(brt,2H),4.44–4.41(m,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.82–3.75(m,2H),3.68–3.60(m,4H),3.52–3.41(m,1H),3.40–3.30(m,2H),3.02–2.87(m,2H),2.19(br s,3H),1.88–1.67(m,4H)；LC-MS(ESI)m/z 503.2[M+H]+.
实施例354
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙酯
Figure GDA0001811873380003121
化合物471
步骤1.N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基甘氨酸乙酯(N-(2-methoxyethyl)-N-methylglycinate)的合成
Figure GDA0001811873380003122
化合物472
取N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(0.698g，5.81mmol)、三乙胺(1.00mL，7.17mmol)、溴乙酸乙酯(0.800mL，7.21mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液，在室温下搅拌8小时。溶液用二氯甲烷稀释并以饱和NaHCO3(aq)洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩，得到黄色液体的N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基甘氨酸乙酯(0.952g，92％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.17(q，2H)，3.49(t，2H)，3.35(s，2H)，3.34(s，3H)，2.77(t，2H)，2.44(s，3H)，1.26(t，3H)。
步骤2.2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙醇的合成
Figure GDA0001811873380003123
化合物473
于N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基甘氨酸乙酯(0.952g，5.91mmol)于THF(30mL)中的溶液中，在0℃下缓慢加入氢化铝锂(0.355g，9.35mmol)。溶液在室温下搅拌16小时，以饱和Na2SO4(aq)和10％NaOH(aq)猝灭。混合物以乙醚稀释并过滤。滤液以MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩，得到无色油状的2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙醇(657mg，93％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.58(dd，2H)，3.47(t，2H)，3.35(s,3H),2.63(t,2H),2.57(dd,2H),2.32(s,3H)。
步骤3.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙酯的合成
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(151mg，0.456mmol)、2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙醇(81.5mg，0.684mmol)、EDCI·HCl(131mg，0.684mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到黄色胶体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙酯(54.8mg，27％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.86(br s,1H),7.74(br s,1H),7.32–7.28(m,2H),6.95(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.38(t,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.47(t,2H),3.33(s,3H),2.81(t,2H),2.67(t,2H),2.37(s,3H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 447.3[M+H]+.
实施例355
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸辛酯
Figure GDA0001811873380003131
化合物474
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(152mg，0.459mmol)、1-辛醇(65.7mg，0.725mmol)、EDCI·HCl(0.158g，0.826mmol)、DMAP(0.140g，1.15mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-22％)，得到黄色胶体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸辛酯(135mg，66％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.86(br s,1H),7.74(br s,1H),7.32–7.29(m,2H),6.95(br t,2H),6.10–5.70(br s,1H)4.25(t,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.20(br s,3H),1.71(quint,2H),1.40–1.20(m,10H),0.87(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 444.2[M+H]+.
实施例356
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-乙氧基-2-氧代乙酯
Figure GDA0001811873380003141
化合物475
依照标准方法H，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(173mg，0.783mmol)、氯乙酸乙酯(chloroacetic acid ethyl ester，70.4mg，0.574mmol)、K2CO3(108mg，0.881mmol)和DMF(1.0mL)进行反应。溶液以水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-35％)，得到淡黄色发泡体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-乙氧基-2-氧代乙酯(181mg，83％)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.92(br s,1H),7.80(br d,1H),7.33–7.27(m,2H),6.96(br t,2H),5.95(br s,1H),4.79(s,2H),4.23(q,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.20(br s,3H),1.28(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 440.1[M+Na]+.
实施例357
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-(2-甲基环丙基)甲酯
Figure GDA0001811873380003142
化合物476
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、2-甲基环丙基甲醇(80.0μL，0.816mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.210g，1.08mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-(2-甲基环丙基)甲酯(0.210g，97％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.88(br s,1H),7.77(br s,1H),7.32(dd,2H),6.95(br t,2H),5.99(br s,1H),4.16–4.06(m,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.20(br s,3H),1.07(d,3H),0.98–0.83(m,1H),0.81–0.71(m,1H),0.50–0.46(m,1H),0.36–0.31(m,1H)；LC-MS(ESI)m/z 400.2[M+H]+.
实施例358
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3,3-二乙氧基丙酯
Figure GDA0001811873380003151
化合物477
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、3,3-二乙氧基-1-丙醇(0.130mL，0.816mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3,3-二乙氧基丙酯(0.240g，96％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.84(br s,1H),7.77(br s,1H),7.30(dd,2H),6.95(br t,2H),5.98(br s,1H),4.69–4.64(m,1H),4.35(t,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.71–3.62(m,2H),3.55–3.46(m,2H),2.19(br s,3H),2.04(q,2H)，1.24–1.17(m，6H)。
实施例359
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-(1-甲基哌啶-4-基)甲酯
Figure GDA0001811873380003152
化合物478
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(0.110mL，0.816mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-(1-甲基哌啶-4-基)甲酯(0.160g，67％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.87(br s,1H),7.75(br s,1H),7.33–7.29(m,2H),6.96(br t,2H),5.98(br s,1H),4.22–4.17(m，2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.37–3.34(br,2H),2.64(s,3H),2.54(br t,2H),2.21(br s,3H),2.04–1.89(m,5H)；LC-MS(ESI)m/z 443.6[M+H]+.
实施例360
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-四氢-2H-哌喃-4-基酯
Figure GDA0001811873380003161
化合物479
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、四氢-2H-哌喃-4-醇(80.0μL，0.816mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-四氢-2H-哌喃-4-基酯(0.200g，89％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.87(br s,1H),7.78(brs,1H),7.31(dd,2H),6.96(br t,2H),5.96(br s,1H),5.15(quint，1H)，4.03–3.90(m，4H)，3.59(td,2H),2.20(br s,3H),2.04–1.97(m,2H),1.81–1.73(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 416.7[M+H]+.
实施例361
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-甲氧基丁酯
Figure GDA0001811873380003171
化合物480
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、3-甲氧基-1-丁醇(90.0μL，0.816mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过IscoCombi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-甲氧基丁酯(0.190g，84％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(br s，1H)，7.73(br s，1H)，7.33–7.28(m，2H)，6.96(br t，2H)，5.99(br s，1H)，4.40–4.33(m，2H)，4.00(d，1H)，3.92(d，1H)，3.46(quint,1H),3.31(s,3H),2.20(br s,3H),1.93–1.81(m，2H)，1.18(d，3H)；LC-MS(ESI)m/z 418.7[M+H]+.
实施例362
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-(2-氧代-1,3-二氧环戊-4-基)甲酯
Figure GDA0001811873380003172
化合物481
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、4-(羟基甲基)-1,3-二氧环戊-2-酮(70.0μL，0.816mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-(2-氧代-1,3-二氧环戊-4-基)甲酯(0.220g，94％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85(br s,1H),7.73(br s,1H),7.33–7.30(m,2H),6.97(br t,2H),5.03–5.01(br,1H),4.63–4.33(m,4H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.21(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 432.6[M+H]+.
实施例363
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-乙氧基丙-2-酯
Figure GDA0001811873380003181
化合物482
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、1-乙氧基-2-丙醇(95.0μL，0.816mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-乙氧基丙-2-酯(0.150g，66％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.86(br s,1H),7.75(br d,1H),7.33–7.28(m,2H),6.96(br t,2H),5.99(br s,1H),5.29–5.23(m,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.61–3.46(m,4H),2.19(br s,3H),1.31(d,3H),1.17(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z418.1[M+H]+.
实施例364
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-(吗啉-4-基)丙-2-酯
Figure GDA0001811873380003182
化合物483
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、2-(吗啉-4-基)乙醇(90.0μL，0.652mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-60％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-(吗啉-4-基)丙-2-酯(0.110g，44％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.84(br s,1H),7.72(br s,1H),7.31(dd,2H),6.96(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),5.31–5.26(m,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.65–3.62(m,4H),2.61(dd,1H),2.56–2.51(m,2H),2.47–2.41(m,3H),2.20(br s,3H),1.31(d,3H)；LC-MS(ESI)m/z 459.2[M+H]+.
实施例365
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-苯基丙-2-酯
Figure GDA0001811873380003191
化合物484
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、α,α-二甲基苯甲醇(74.0mg，0.544mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-苯基丙-2-酯(56.8mg，23％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85(br s,1H),7.74(br s,1H),7.39–7.30(m,6H),7.25–7.22(m,2H),6.97(br t,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.20(br s,3H),1.86(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 472.1[M+Na]+.
实施例366
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-4,4-二甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基酯
Figure GDA0001811873380003201
化合物485
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、3-羟基-4,4-二甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(3-hydroxy-4,4-dimethyldihydrofuran-2(3H)-one，0.140mL，1.09mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.160g，1.36mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-4,4-二甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基酯(0.200g，83％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.91(br s,1H),7.81(br s,1H),7.33–7.27(m,2H),6.97(br t,2H),5.96(br s,1H),5.56(s,1H),4.15–4.06(m,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.22(br s,3H),1.25(s,3H),1.18(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z444.2[M+H]+.
实施例367
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸苄基酯
Figure GDA0001811873380003202
化合物486
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、苯甲醇(56.0μL，0.544mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸苄基酯(0.200g，91％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.89(br s,1H),7.77(br s,1H),7.42–7.27(m,8H),6.95(br t,2H),5.31(s,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 422.2[M+H]+.
实施例368
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-甲氧基乙酯
Figure GDA0001811873380003211
化合物487
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、2-甲氧基乙醇(42.8μL，0.544mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-甲氧基乙酯(0.190g，90％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.88(br s,1H),7.77(br d,1H),7.30(dd,2H),6.95(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.42(dd,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.69–3.65(m,2H),3.40(s,3H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 412.1[M+Na]+.
实施例369
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2,3-二羟基丙酯
Figure GDA0001811873380003212
化合物488
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(188mg，0.567mmol)、2,2-二甲基-1,3-二氧环戊基-4-甲醇(82.5mg，0.624mmol)、EDCI·HCl(163mg，0.851mmol)、DMAP(139mg，1.13mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝80％)，得到黄色胶体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2,3-二羟基丙酯(124mg，54％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.86(br s,1H),7.74(br d,1H),7.33–7.27(m,2H),6.96(t,2H),6.10–5.85(br,1H),4.51–4.38(m,4H),4.36–4.26(m,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 406.1[M+H]+.
实施例370
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-氧杂环丁烷-3-基酯
Figure GDA0001811873380003221
化合物489
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、3-氧杂环丁醇(3-oxetanol，34.0μL，0.544mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-氧杂环丁烷-3-基酯(0.190g，90％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.89(br s,1H),7.77(br s,1H),7.34–7.29(m,2H),6.96(br t,2H),5.97(br s,1H),5.61(quint,1H),4.97(dd,2H),4.73(dd,2H),4.01(d,1H),3.93(d,1H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 388.6[M+H]+.
实施例371
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲酯
Figure GDA0001811873380003222
化合物490
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇(54.0μL，0.544mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲酯(0.210g，98％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.87(brs,1H),7.75(br s,1H),7.33–7.29(m,2H),6.96(br t,2H),5.94(br s,1H),4.59(d,2H),4.43(d,2H),4.34(s,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.21(br s,3H),1.39(s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 416.7[M+H]+.
实施例372
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酯
Figure GDA0001811873380003231
化合物491
取4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲酯(50.0mg，0.120mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液和三氟化硼二乙醚合物(boron trifluoride diethyl etherate)进行反应。待反应混合物在0℃至-10℃搅拌3小时且后处理之后，加入三甲基胺(4.50μL)后处理。残余物用乙酸乙酯萃取，以MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酯(16.0mg，31％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(br s，1H)，7.75(br s，1H)，7.32(dd，2H)，6.96(br t，2H)，6.10–5.80(br，1H)，4.41(d，1H)，4.36(d，1H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.61(d,2H),3.55(d,2H),2.21(br s,3H),0.86(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 434.2[M+H]+.
实施例373
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸环丁酯
Figure GDA0001811873380003241
化合物492
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、环丁醇(43.0μL，0.544mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸环丁酯(0.180g，86％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85(br s,1H),7.74(br s,1H),7.30(dd,2H),6.96(br t,2H),5.94(br s,1H),5.16(quint,1H),4.01(d,1H),3.93(d,1H),2.45–2.38(m,3H),2.38–2.10(m,4H),1.87–1.80(m,1H),1.73–1.61(m,1H)；LC-MS(ESI)m/z 386.2[M+H]+.
实施例374
4-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure GDA0001811873380003242
化合物493
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.200g，0.604mmol)、1-Boc-4-羟基哌啶(0.120g，0.604mmol)、EDCI·HCl(0.230g，1.33mmol)、DMAP(0.160g，1.33mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到4-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.290g，93％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85(br s,1H),7.75(br s,1H),7.31(dd,2H),6.96(br t,2H),5.16–5.10(m,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.78–3.72(br,2H),3.34–3.28(m,2H),2.22(br s,3H),1.94–1.89(m,2H),1.73–1.62(m,2H),1.46(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 537.3[M+Na]+.
实施例375
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸哌啶-4-基酯
Figure GDA0001811873380003251
化合物494
取4-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.230g)和TFA(5.00mL)于二氯甲烷(10.0mL)中的溶液，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和NaHCO3(aq)调整pH值至8以上，并以二氯甲烷萃取。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸哌啶-4-基酯(0.170g，92％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.86(br s,1H),7.75(br s,1H),7.32(dd,2H),6.97(br t.2H),5.96(br s,1H)，5.18–5.14(m，1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.22–3.19(m,2H),3.01–2.97(m,2H),2.22(br s,3H),2.17–2.07(m,2H),1.89–1.85(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 415.2[M+H]+.
实施例376
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酯
Figure GDA0001811873380003252
化合物495
步骤1.2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙醇的合成
Figure GDA0001811873380003253
化合物496
取2-氯乙醇(0.190mL，2.86mmol)于乙腈(5.0mL)中的溶液、4,4-二氟哌啶(0.300g，1.90mmol)和K2CO3(0.290g，2.09mmol)进行反应。待反应混合物在80℃下搅拌16小时且后处理之后，残余物无需纯化直接用于下一步骤(59.0mg，粗产率19％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.70(dd,2H),2.77–2.75(m,4H),2.73–2.68(m,2H),2.15–2.06(m,4H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酯的合成
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.110g，0.357mmol)、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙醇(59.0mg，0.357mmol)、EDCI·HCl(0.130g，0.660mmol)、DMAP(89.3mg，0.730mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-90％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酯。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85(br s,1H),7.73(br s,1H),7.31(dd,2H),6.96(br t,2H),6.05–5.83(br,1H),4.43–4.37(m,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.77(t,2H),2.65–2.62(m,4H),2.21(br s,3H),2.02–1.92(m,4H)；LC-MS(ESI)m/z 479.6[M+H]+.
实施例377
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙酯
Figure GDA0001811873380003261
化合物497
步骤1.2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙醇的合成
Figure GDA0001811873380003262
化合物498
取2-氯乙醇(0.420mL，6.27mmol)于DMF(5mL)中的溶液、3,3-二氟吡咯烷(0.300g，2.09mmol)和K2CO3(0.320g，2.30mmol)进行反应。待反应混合物在80℃下搅拌16小时且后处理之后，残余物无需纯化直接用于下一步骤(0.220g，粗产率70％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.83–3.60(m,4H),3.24–3.14(m,1H),3.10–3.00(m,1H),2.90–2.80(m,1H),2.50–2.30(m,3H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙酯的合成
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙醇(98.6mg，0.652mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.20mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙酯(73.6mg，29％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.84(brs,1H),7.73(br s,1H),7.33–7.29(m,2H),6.95(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.41–4.37(m,2H),4.00(d,1H),3.96(d,1H),3.02(t,2H),2.87–2.83(m,4H),2.32–2.19(m,5H)；LC-MS(ESI)m/z 465.1[M+H]+.
实施例378
3-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氧基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯
Figure GDA0001811873380003271
化合物499
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、3-羟基氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(94.1mg，0.544mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.20mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到3-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氧基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(0.240g，91％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.87(br s,1H),7.75(br d,1H),7.30(dd,2H),6.96(br t,2H),6.05–5.93(br,1H),5.34–5.27(m,1H),4.34–4.28(m,2H),4.04–3.89(m,4H),2.21(br s,3H),1.44(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 509.2[M+Na]+.
实施例379
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸氮杂环丁-3-基酯
Figure GDA0001811873380003281
化合物500
取3-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氧基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(0.310g)和TFA(5.0mL)于二氯甲烷(10.0mL)中的溶液，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和NaHCO3(aq)调整pH至8以上，并以二氯甲烷萃取。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸氮杂环丁-3-基酯(0.220g，89％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.88(br s,1H),7.77(br s,1H)，7.33–7.29(m，2H)，6.96(br t,2H),5.47–5.42(m,1H),4.03–3.90(m,4H),3.79–3.75(m,2H),2.18(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 387.2[M+H]+.
实施例380
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-甲基氮杂环丁-3-基酯
Figure GDA0001811873380003282
化合物501
步骤1.1-甲基氮杂环丁-3-醇的合成
Figure GDA0001811873380003291
化合物502
于甲胺(0.700mL，0.0160mmol)于甲醇(5.0mL)中的溶液，加入2-(氯甲基)环氧乙烷(2-(chloromethyl)oxirane，1.26mL，0.0160mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时。移除溶剂之后，残余物无需纯化直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.96–3.91(m,1H),3.63–3.53(m,2H),2.61–2.54(m,2H),2.39(s,3H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-甲基氮杂环丁-3-基酯的合成
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.120g，0.362mmol)、1-甲基杂环丁-3-醇(34.7mg，0.398mmol)、EDCI·HCl(0.140g，0.604mmol)、DMAP(97.3mg，0.797mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板(preparative thin layerchromatography plates)纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，二氯甲烷:乙酸乙酯:正己烷＝1:1:2)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-甲基氮杂环丁-3-基酯(57.7g，40％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.87(br s.1H),7.75(br s,1H),7.33–7.29(m,2H),6.96(br t,2H),5.95(br s,1H),5.31(s,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.80–3.70(m,2H),2.87–2.71(m,2H),2.36(s,3H),2.21(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 423.1[M+Na]+.
实施例381
3-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氧基)-1，1-二甲基氮杂环丁鎓(3-({4-[2-(4-Fluorophenyl)-4-oxo-1，3-thiazolidin-3-yl]-3-methylbenzoyl}oxy)-1，1-dimethylazetidinium)
Figure GDA0001811873380003292
化合物503
取4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸氮杂环丁-3-基酯(azetidin-3-yl 4-[2-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-methylbenzoate，80.0mg，0.207mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液、碘甲烷(14.0μL，0.228mmol)和N,N-二异丙基乙胺(38.0μL，0.228mmol)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌4小时且后处理之后，残余物无需纯化，得到3-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氧基)-1,1-二甲基氮杂环丁鎓(8.20mg，10％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.88(br s,1H),7.76(br s,1H),7.35–7.29(m,2H),6.97–6.93(m,2H),5.68–5.63(m,1H),5.18–5.14(m,2H),4.63–4.58(m,2H),4.02–3.89(m,2H),3.58–3.56(m,6H),2.20(br s,3H)。LC-MS(ESI)m/z 416.1[M+H]+.
实施例382
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-叔丁基氮杂环丁-3-基酯
Figure GDA0001811873380003301
化合物504
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、1-叔丁基氮杂环丁-3-醇(77.2mg，0.598mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.20mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-叔丁基氮杂环丁-3-基酯(0.220g，92％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85(br s,1H),7.74(br d,1H),7.31–7.27(m,2H),6.96(br t,2H),5.30–5.28(m,1H),4.02–3.86(m,4H),3.54(br s,2H),2.20(br s,3H),1.15(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 443.7[M+H]+.
实施例383
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁-3-基酯
Figure GDA0001811873380003311
化合物505
步骤1.1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁-3-醇的合成
Figure GDA0001811873380003312
化合物506
取氮杂环丁-3-醇盐酸盐(0.200g，1.83mmol)、3-氧杂环丁酮(71.0μL，1.22mmol)和
Figure GDA0001811873380003313
分子筛(0.600g)于二氯甲烷(10.0mL)中的溶液，在室温下搅拌4小时。向前述反应中加入NaBH(OAc)3(0.520g，2.43mmol)。待反应混合物在室温下搅拌16小时后，沉淀物通过硅藻土垫过滤，滤液用乙酸乙酯稀释并再次过滤。残余物无需纯化直接用于下一步骤(0.115g，粗产率49％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.76–4.69(m,2H),4.52–4.46(m,3H),3.81(quint,1H),3.66(dd,2H),3.17(dd,2H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁-3-基酯
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.260g，0.809mmol)、1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁-3-醇(0.115g，0.891mmol)、EDCI·HCl(0.300g，1.57mmol)、DMAP(0.210g，1.73mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁-3-基酯(0.160g，46％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.87(br s,1H),7.75(br s,1H),7.33–7.29(m,2H),6.96(br t,2H),5.30–5.27(m,1H),4.71(t,2H),4.53(t,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.86–3.79(m,3H),3.29(dd,2H),2.11(br s，3H)；LC-MS(ESI)m/z 443.1[M+H]+.
实施例384
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-2-氧代乙酯
Figure GDA0001811873380003321
化合物507
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.499mmol)、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇(50.0μL，0.499mmol)、EDCI·HCl(0.190g，0.990mmol)、DMAP(0.130g，1.09mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-2-氧代乙酯(0.160g，72％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.29(dd,2H),6.97(br s,2H),6.80–6.18(br,3H),6.08–5.45(br,1H),4.60(s,2H),4.51(d,2H),4.39(d,2H),4.27(s,2H),3.99(d,1H),3.88(d,1H),2.33–1.81(br,3H),1.26(s,3H)。
实施例385
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙酯
Figure GDA0001811873380003322
化合物508
步骤1.2-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙醇的合成
Figure GDA0001811873380003323
化合物509
取(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(282mg，2.05mmol)、2-溴乙醇(0.145mL，2.05mmol)和碳酸钾(566mg，4.10mmol)于乙腈(8.0mL)中的溶液，在室温下搅拌18小时。将溶液过滤并以二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩并在高真空下干燥，得到无色油状的2-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙醇(308mg，理论产率)，无需纯化直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.95–3.90(m,1H),3.63(dd,2H),3.27(s,3H),2.80–2.72(m,2H),2.67–2.63(m,3H),2.56–2.50(m,1H),2.11–2.02(m,1H),1.85–1.79(m,1H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙酯的合成
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(189mg，0.572mmol)、2-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙醇(83.1mg，0.572mmol)、DMAP(105mg，0.858mmol)、EDCI·HCl(164mg，0.858mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时和浓缩后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(2.0mm硅胶于玻璃载板上，甲醇/乙酸乙酯＝5％)，得到淡黄色胶体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙酯(134mg，51％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.86(br s,1H),7.80–7.70(br,1H),7.32–7.29(m,2H),6.95(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.41(t,2H),4.00(d,1H),3.93–3.89(m,2H),3.28(s,3H),2.83–2.77(m,4H),2.68(dd,1H),2.54(dd,1H),2.19(br s,3H),2.08–2.03(m,1H),1.84–1.78(m，1H)；LC-MS(ESI)m/z 459.3[M+H]+.
实施例386
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙酯
Figure GDA0001811873380003331
化合物510
步骤1.2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙醇的合成
Figure GDA0001811873380003332
化合物511
取(3S)-3甲氧基吡咯烷盐酸盐(282mg，2.05mmol)、2-溴乙醇(0.145mL，2.05mmol)和碳酸钾(566mg，4.10mmol)于乙腈(8.0mL)中的溶液，在室温下搅拌18小时。将溶液过滤并以二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩并在高真空下干燥，得到无色油状的2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙醇(313mg，理论产率)，无需纯化直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.95–3.90(m,1H),3.63(dd,2H),3.27(s,3H),2.80–2.72(m,2H),2.67–2.63(m,3H),2.56–2.50(m,1H),2.11–2.02(m,1H),1.85–1.79(m,1H)；LC-MS(ESI)m/z 146.2[M+H]+.
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙酯的合成
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(189mg，0.572mmol)、2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙醇(83.1mg，0.572mmol)、DMAP(105mg，0.858mmol)、EDCI·HCl(164mg，0.858mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时和浓缩后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(2.0mm硅胶于玻璃载板上，甲醇/乙酸乙酯＝5％)，得到淡黄色胶体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙酯(117mg，45％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.86(br s,1H),7.74(br s,1H),7.30(dd,2H),6.96(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.41(t,2H),4.00(d,1H),3.94–3.90(m,2H),3.28(s,3H),2.85–2.76(m,4H),2.67(dd,1H),2.55(dd,1H),2.20(br s,3H),2.10–2.01(m,1H),1.86–1.78(m,1H)；LC-MS(ESI)m/z 459.3[M+H]+.
实施例387
双{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸}辛-1,8-二基酯(Octane-1,8-diylbis{4-[2-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-methylbenzoate})
Figure GDA0001811873380003341
化合物512
于4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(289mg，0.872mmol)于DMF(1.0mL)中的溶液，加入K2CO3(145mg，1.05mmol)和1,6-二溴己烷(106mg，0.436mmol)。将溶液在60℃下搅拌20小时和冷却至室温。溶液以水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％0-80％)，得到白色发泡体的双{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸}辛-1,8-二基酯(269mg，40％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85(br s,2H),7.74(br s,2H),7.31(dd,4H),6.95(br t,4H),6.10–5.70(br,2H),4.25(t,4H),4.01(d,2H),3.92(d,2H),2.19(br s,6H),1.73–1.68(m,4H),1.36–1.26(m,8H)；LC-MS(ESI)m/z 773.3[M+H]+.
实施例388
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-(吡啶-3-基)乙酯
Figure GDA0001811873380003351
化合物513
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、3-吡啶甲基甲醇(3-pyridylmethylcarbinol，93.0μL，0.816mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-(吡啶-3-基)乙酯(0.220g，95％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.68(s,1H),8.56(br s,1H),7.87(s,1H),7.76(br d,1H),7.71(d,1H),7.33–7.28(m,4H),6.95(br t,2H),6.09(q,1H),5.94(br s,1H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.20(br s,3H),1.66(d,3H)；LC-MS(ESI)m/z 437.1[M+H]+.
实施例389
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-(吡啶-4-基)乙酯
Figure GDA0001811873380003352
化合物514
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、4-吡啶甲基甲醇(80.4μL，0.816mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-60％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-1-(吡啶-4-基)乙酯(0.190g，80％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.59(br d,2H),7.90(brs,1H),7.79(br d,1H),7.34–7.28(m,5H),6.96(br t,2H),6.02(q,1H),5.96(br s,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.22(br s,3H),1.61(d,3H)；LC-MS(ESI)m/z 437.1[M+H]+.
实施例390
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-4-基)丙-2-酯
Figure GDA0001811873380003361
化合物515
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、2-(4-吡啶)-2-丙醇(74.6mg，0.544mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-60％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-4-基)丙-2-酯(83.5mg，34％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.56(d,2H),7.85(brs,1H),7.73(br s,1H),7.33(dd,2H),7.29–7.24(m,2H),6.98(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.02(d,1H),3.92(d,1H),2.21(br s,3H)，1.83(s，6H)；LC-MS(ESI)m/z 451.1[M+H]+.
实施例319
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸吡啶-3-基酯
Figure GDA0001811873380003371
化合物516
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、3-吡啶醇(3-pyridinol，51.7μL，0.544mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-60％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸吡啶-3-基酯(0.206g，93％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.53–8.50(m，2H),8.04(br s,1H),7.91(br s，1H)，7.55(d，1H),7.39–7.32(m,3H),6.98(br t,2H),4.02(d,1H),3.94(d,1H),2.26(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 408.9[M+H]+.
实施例392
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸吡啶-2-基酯
Figure GDA0001811873380003372
化合物517
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、2-吡啶醇(51.7μL，0.544mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸吡啶-2-基酯(93.8mg，42％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.44(d,1H),8.05(br s,1H),7.94(br s,1H),7.83(t,1H),7.32(dd,2H),7.28–7.25(m,1H),7.17(d,1H),6.97(br t,2H),4.02(d,1H),3.94(d,1H),2.23(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 409.2[M+H]+.
实施例393
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸吡啶-4-基酯
Figure GDA0001811873380003381
化合物518
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.174g，0.530mmol)、2-吡啶醇(50.0mg，0.530mmol)、EDCI·HCl(0.200g，1.05mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸吡啶-4-基酯(0.129g，60％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.66(d,2H),8.01(br s,1H),7.91(br s,1H),7.34(dd,2H),7.19(d，2H),6.98(br t,2H),4.02(d,1H),3.94(d,1H),2.26(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 409.3[M+H]+.
实施例394
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-4-甲基吡啶-3-基酯
Figure GDA0001811873380003382
化合物519
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(126mg，0.380mmol)、3-羟基-4-甲基吡啶(41.5mg，0.380mmol)、EDCI·HCl(109mg，0.570mmol)和二氯甲烷(3.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌18小时且后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝60％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-4-甲基吡啶-3-基酯(102mg，63％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.39(d,1H),8.35(s,1H),8.05(brs,1H),7.93(br d,1H),7.35(dd,2H),7.22(d,1H),6.99(t,2H),6.10–5.90(br,1H),4.03(d,1H),3.94(d,1H),2.26(br s,3H),2.23(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 423.1[M+H]+.
实施例395
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-6-甲基吡啶-3-基酯
Figure GDA0001811873380003391
化合物520
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(122mg，0.368mmol)、5-羟基-2-甲基吡啶(40.2mg，0.368mmol)、EDCI·HCl(106mg，0.552mmol)和二氯甲烷(3.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌18小时且后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝60％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-6-甲基吡啶-3-基酯(114mg，74％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.36(d,1H),8.02(br s,1H),7.91(br d,1H),7.43(dd,1H),7.34(dd,2H),7.21(d,1H),6.98(t,2H),6.10–5.90(br,1H),4.02(d,1H),3.94(d,1H),2.58(s,3H),2.25(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 423.2[M+H]+.
实施例396
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-5-甲基吡啶-3-基酯
Figure GDA0001811873380003392
化合物521
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(126mg，0.380mmol)、3-羟基-5-甲基吡啶(41.5mg，0.380mmol)、DMAP(69.6mg，0.570mmol)、EDCI·HCl(109mg，0.570mmol)和二氯甲烷(3.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝60％)，得到白色发泡体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-5-甲基吡啶-3-基酯(104mg，65％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.35(s,1H),8.30(d,1H),8.02(br s,1H),7.90(br d,1H),7.36–7.32(m,3H),6.98(t,2H),6.10–5.90(br,1H),4.02(d,1H),3.94(d,1H),2.38(s,3H),2.25(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z423.2[M+H]+.
实施例397
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-氟吡啶-3-基酯
Figure GDA0001811873380003401
化合物522
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(124mg，0.374mmol)、2-氟-3-羟基吡啶(42.3mg，0.374mmol)、DMAP(68.5mg，0.561mmol)、EDCI·HCl(108mg，0.561mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌18小时且后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝60％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-氟吡啶-3-基酯(108mg，68％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.11(d,1H),8.03(brs,1H),7.90(br d,1H),7.67(dd,1H),7.34(dd,2H),7.27–7.24(m,1H),6.99(br t,2H),6.10–5.90(br,1H),4.02(d,1H),3.94(d,1H),2.26(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 449.2[M+Na]+.
实施例398
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-6-氟吡啶-3-基酯
Figure GDA0001811873380003402
化合物523
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(124mg，0.374mmol)、6-氟-3-羟基吡啶(42.3mg，0.374mmol)、DMAP(68.5mg，0.561mmol)、EDCI·HCl(108mg，0.561mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌18小时且后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝60％)，得到白色发泡体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-6-氟吡啶-3-基酯(87.5mg，55％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.09(s,1H),8.02(br s,1H),7.90(br d,1H),7.67–7.62(m,1H),7.34(dd,2H),7.01–6.96(m,3H),6.10–5.90(br,1H),4.02(d,1H),3.94(d,1H),2.26(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 449.1[M+Na]+.
实施例399
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-5-氟吡啶-3-基酯
Figure GDA0001811873380003411
化合物524
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(115mg，0.347mmol)、3-氟-5-羟基吡啶(39.2mg，0.347mmol)、DMAP(63.6mg，0.521mmol)、EDCI·HCl(99.8mg，0.521mmol)和二氯甲烷(3.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌18小时且后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝60％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-5-氟吡啶-3-基酯(89.5mg，60％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.42(d,1H),8.37(s,1H),8.02(br s,1H),7.90(br d,1H),7.40–7.32(m,3H),6.98(t,2H),6.10–5.90(br,1H),4.02(d,1H),3.94(d,1H),2.26(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 427.2[M+H]+.
实施例400
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-5-氯吡啶-3-基酯
Figure GDA0001811873380003412
化合物525
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(97.4mg，0.294mmol)、5-氯-3-羟基吡啶(38.1mg，0.294mmol)、EDCI·HCl(84.5mg，0.441mmol)和二氯甲烷(3.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌18小时且后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝50％)，得到无色胶体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-5-氯吡啶-3-基酯(46.1mg，35％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.50(d,1H),8.41(d，1H),8.01(br s,1H),7.90(br d,1H),7.62(s,1H),7.36–7.32(m,2H),6.98(t,2H),6.10–5.90(br,1H),4.03(d,1H),3.94(d,1H),2.26(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 443.2[M+H]+.
实施例401
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-6-氯吡啶-3-基酯
Figure GDA0001811873380003421
化合物526
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(112mg，0.338mmol)、2-氯-5-羟基吡啶(43.8mg，0.338mmol)、DMAP(41.3mg，0.338mmol)、EDCI·HCl(97.2mg，0.507mmol)和二氯甲烷(3.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝40％)，得到白色发泡体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-6-氯吡啶-3-基酯(93.1mg，62％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.29(d,1H),8.02(br s,1H),7.89(br d,1H),7.54(dd,1H),7.39(d,1H),7.34(dd,2H),6.98(t,2H),6.10–5.90(br,1H),4.02(d,1H),3.94(d,1H),2.26(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 465.1[M+Na]+.
实施例402
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-氯吡啶-3-基酯
Figure GDA0001811873380003422
化合物527
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(135mg，0.407mmol)、2-氯-3-羟基吡啶(52.8mg，0.407mmol)、DMAP(74.6mg，0.611mmol)、EDCI·HCl(116mg，0.611mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌18小时且后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝50％)，得到淡米色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-氯吡啶-3-基酯(89.4mg，50％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.33(dd,1H),8.06(br s,1H),7.94(br d,1H),7.61(dd,1H),7.37–7.31(m,3H),6.99(t,2H),6.10–5.90(br,1H),4.03(d,1H),3.94(d,1H),2.27(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 443.1[M+H]+.
实施例403
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吗啉-4-基甲基)吡啶-3-基酯
Figure GDA0001811873380003431
化合物528
步骤1.2-(吗啉-4-基甲基)吡啶-3-醇的合成
Figure GDA0001811873380003432
化合物529
取3-吡啶醇(0.500g，5.26mmol)于苯(40.0mL)中的溶液，与吗啉(0.550mL，6.31mmol)和多聚甲醛(paraformaldehyde，0.440mL，6.31mmol)进行反应。待反应混合物在80℃下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到2-(吗啉-4-基甲酯)吡啶-3-醇(0.950g，93％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.02(d,1H),7.13–7.07(m,2H),3.92(s,2H),3.77(br s,4H),2.63(br s,4H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吗啉-4-基甲基)吡啶-3-基酯的合成
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、2-(吗啉-4-基甲酯)吡啶-3-醇(0.110g，0.544mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g、1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-75％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吗啉-4-基甲基)吡啶-3-基酯(68.7mg，25％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.49(dd,1H),8.03(br s,1H),7.92(br d,1H),7.47(dd,1H),7.37–7.30(m,3H),6.98(br t,2H),4.02(d,1H),3.95(d,1H),3.65(s,2H),3.34(br s,4H),2.34–2.20(m,7H)；LC-MS(ESI)m/z 508.2[M+H]+.
实施例404
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-5-(吗啉-4-基)吡啶-3-基酯
Figure GDA0001811873380003441
化合物530
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(110mg，0.332mmol)、5-(吗啉-4-基)吡啶-3-醇(59.8mg，0.332mmol)、EDCI·HCl(95.5mg，0.498mmol)和二氯甲烷(3.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌18小时且后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/二氯甲烷＝20％)，得到淡黄色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-5-(吗啉-4-基)吡啶-3-基酯(57.4mg，35％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.06(s,1H),8.02(br s,1H),7.89(br s,1H),7.37–7.32(m,3H),6.98(t,2H),6.66(d,1H),6.10–5.90(br,1H),4.02(d,1H),3.94(d,1H),3.83(dd,4H),3.49(dd,4H),2.24(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 494.1[M+H]+.
实施例405
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基酯
Figure GDA0001811873380003451
化合物531
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(121mg，0.365mmol)、6-(吗啉-4-基)吡啶-3-醇(65.8mg，0.365mmol)、DMAP(66.9mg，0.548mmol)、EDCI·HCl(105mg，0.548mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌18小时且后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝70％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基酯(48.2mg，27％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.20(d，1H)，8.02–8.00(m，2H),7.90(br s,1H)，7.34(dd，2H)，7.00–6.96(m，3H)，6.10–5.90(br，1H)，4.02(d，1H)，3.94(d，1H)，3.86(dd，4H)，3.21(dd,4H),2.25(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 494.2[M+H]+.
实施例406
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-2-基)乙酯
Figure GDA0001811873380003452
化合物532
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、2-吡啶乙醇(61.0μL，0.544mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-2-基)乙酯(0.190g，80％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.55(d,1H),7.80(br s,1H),7.68(br s,1H),7.61(t,1H),7.32–7.27(m,2H),7.21–7.13(m,2H),6.95(t,2H),4.66(t,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.21(t,2H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 437.1[M+H]+.
实施例407
吡啶-3-甲酸-2-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氧基)乙酯(2-({4-[2-(4-Fluorophenyl)-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-methylbenzoyl}oxy)ethylpyridine-3-carboxylate)
Figure GDA0001811873380003461
化合物533
步骤1.吡啶-3-羰基氯(pyridine-3-carbonyl chloride)的合成
Figure GDA0001811873380003462
化合物534
取烟酸(nicotinic acid，0.220g)于SOCl2(5.0mL)中的溶液进行反应。反应在55℃下搅拌3小时且后处理之后，残余物无需纯化直接用于下一步骤(0.300g，粗产率99％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.17(s,1H),8.96(d，1H)，8.64(d，1H),7.91–7.87(m,1H)。
步骤2.吡啶-3-甲酸-2-氯乙基酯
Figure GDA0001811873380003463
化合物535
取吡啶-3-羰基氯(0.280g，1.57mmol)于吡啶(10.0mL)中的溶液和2-氯乙醇(0.210mL，3.15mmol)进行反应。待反应在100℃下搅拌3小时且后处理之后，残余物无需纯化直接用于下一步骤(82.8mg，粗产率29％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.29(s,1H),8.87–8.86(m,1H),8.50(br d,1H),7.59(dd,1H),4.65–4.62(m,2H),3.85–3.82(m,2H)。
步骤3.吡啶-3-甲酸-2-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氧基)乙酯的合成
依照标准方法L，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.148g，0.450mmol)、吡啶-3-甲酸-2-氯乙基酯(82.8mg，0.450mmol)、K2CO3(68.0g，0.490mmol)和DMF(5.0mL)进行反应。待反应混合物在80℃下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到吡啶-3-甲酸-2-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氧基)乙酯(0.110g，51％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.22(s,1H),8.79–8.78(m,1H),8.29(d,1H),7.87(br s,1H),7.75(br s,1H),7.42–7.38(m,1H),7.32–7.29(m,2H),6.95(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.66–4.62(m,4H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 481.1[M+H]+.
实施例408
吡啶-4-甲酸-2-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氧基)乙酯
Figure GDA0001811873380003471
化合物536
步骤1.吡啶-4-甲酸-2-羟基乙酯的合成
Figure GDA0001811873380003472
化合物537
取2-溴乙醇(0.380mL，5.36mmol)于DMF(10.0mL)中的溶液、异烟酸(0.600g，4.87mmol)和K2CO3(0.740g，5.36mmol)进行反应。待反应混合物在60℃下搅拌16小时且后处理之后，残余无需纯化直接用于下一步骤(0.350g，粗产率43％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.80–8.77(m,2H),7.87–7.84(m,2H),4.52–4.49(m,4H),3.99(dd,1H)。
步骤2.吡啶-4-甲酸-2-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氧基)乙酯的合成
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、2-吡啶-4-甲酸-2-羟基乙酯(90.8mg，0.544mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-70％)，得到吡啶-4-甲酸-2-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氧基)乙酯(0.168g，64％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.78(dd,2H),7.86(br s,1H),7.83(dd,2H),7.75(br s,1H),7.32–7.27(m,2H),6.95(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.67–4.61(m,4H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z481.1[M+H]+.
实施例409
吡啶-2-甲酸-2-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氧基)乙酯
Figure GDA0001811873380003481
化合物538
步骤1.吡啶-2-甲酸-2-羟基乙酯的合成
Figure GDA0001811873380003482
化合物539
取2-溴乙醇(0.380mL，5.36mmol)于DMF(10.0mL)中的溶液、吡啶甲酸(picolinicacid，0.600g，4.87mmol)和K2CO3(0.740g，5.36mmol)进行反应。待反应混合物在60℃下搅拌16小时且后处理之后，残余物无需纯化直接用于下一步骤(0.160g，粗产物20％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.73(d,1H),8.17(d,1H),7.87(t,1H),7.53–7.47(m,1H),4.53–4.52(m,2H),4.01–3.99(m,2H)。
步骤2.吡啶-2-甲酸-2-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氧基)乙酯的合成
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、吡啶-2-甲酸-2-羟基乙酯(90.8mg，0.544mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(10.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-60％)，得到吡啶-2-甲酸-2-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氧基)乙酯(0.106g，46％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.77(br d，1H)，8.12(d，1H)，7.87–7.82(m,2H),7.75(br s,1H)，7.50(dd，1H)，7.31–7.25(m，3H)，6.94(br t，2H)，4.75–4.72(m，2H)，4.65–4.62(m，2H)，3.99(d,1H),3.91(d,1H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 503.1[M+Na]+.
实施例410
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-4-基甲氧基)乙酯
Figure GDA0001811873380003491
化合物540
步骤1.2-(吡啶-4-基甲氧基)乙醇的合成
Figure GDA0001811873380003492
化合物541
取乙二醇(0.490g，7.91mmol)于THF(10.0mL)中的溶液、4-(溴甲基)吡啶(0.200g，0.790mmol)和氢化纳(47.4mg，1.19mmol)进行反应。待反应混合物在80℃下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-100％)，得到2-(吡啶-4-基甲氧基)乙醇(42.6mg，35％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.58(brs,2H),7.28(br s,2H),4.59(br s,2H),3.83–3.81(m,2H),3.66–3.64(m,2H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-4-基甲氧基)乙酯的合成
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(92.1mg，0.278mmol)、2-(吡啶-4-基甲氧基)乙醇(42.6mg，0.278mmol)、EDCI·HCl(0.110g，0.556mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-90％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-4-基甲氧基)乙酯(10.5mg，8％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.55(br s,2H),7.88(br s,1H),7.76(br s,1H),7.33–7.30(m,2H),7.29–7.30(m,2H),6.97(br t,2H),4.59(s,2H),4.48(br s,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.80(br s,2H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 467.1[M+H]+.
实施例411
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-2-基甲氧基)乙酯
Figure GDA0001811873380003501
化合物542
步骤1.2-(吡啶-2-基甲氧基)乙醇的合成
Figure GDA0001811873380003502
化合物543
取乙二醇(0.130mL，2.37mmol)于THF(5.0mL)中的溶液、2-(溴甲基)吡啶(0.300g，1.19mmol)和氢化纳(71.1mg，1.78mmol)进行反应。待反应混合物在80℃下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-70％)，得到2-(吡啶-2-基甲氧基)乙醇(0.110g，61/％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.57(d,1H),7.70(t,1H),7.36(d,1H),7.24–7.20(m,1H),4.71(s,2H),3.82–3.79(m,2H),3.76–3.73(m,2H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-2-基甲氧基)乙酯的合成
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.21g，0.653mmol)、2-(吡啶-2-基甲氧基)乙醇(0.110g，0.719mmol)、EDCI·HCl(0.240g，1.27mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝60％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-2-基甲氧基)乙酯(38.2mg，13％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.54(d,1H),7.87(br s,1H),7.77(brs,1H),7.63(t,1H),7.42(d,1H),7.32–7.29(m,2H),7.18(dd,1H),6.95(br t,2H),5.96(brs,1H),4.71(s,2H),4.49–4.47(m,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.89–3.85(m,2H),2.19(br s,3H)；LC-MS(APCI)m/z 467.7[M+H]+.
实施例412
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-3-基甲氧基)乙酯
Figure GDA0001811873380003511
化合物544
步骤1.2-(吡啶-3-基甲氧基)乙醇的合成
Figure GDA0001811873380003512
化合物545
取乙二醇(0.130mL，2.37mmol)于THF(10.0mL)中的溶液、3-(溴甲基)吡啶(0.300g，1.18mmol)和氢化纳(71.1mg，1.78mmol)进行反应。待反应混合物在80℃下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-100％)，得到2-(吡啶-3-基甲氧基)乙醇(61.3mg，19％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.58(s,1H),8.55(d,1H),7.70(d,1H),7.30(dd,1H),4.58(s,2H),3.80–3.77(m,2H),3.64–3.61(m,2H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-3-基甲氧基)乙酯的合成
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.130g，0.393mmol)、2-(吡啶-3-基甲氧基)乙醇(61.3mg，0.393mmol)、EDCI·HCl(0.150g，0.785mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-90％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-3-基甲氧基)乙酯。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.58(s,1H),8.54(br d,1H),7.87(br s,1H),7.75(br s,1H),7.67(d,1H),7.31(dd,2H),7.26–7.23(m,1H),6.95(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),4.59(s,2H),4.46(dd,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.79(dd,2H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 467.2[M+H]+.
实施例413
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-3-基氧基)乙酯
Figure GDA0001811873380003521
化合物546
步骤1.2-(吡啶-3-基氧基)乙醇的合成
Figure GDA0001811873380003522
化合物547
取乙二醇(1.90mL，3.41mmol)、3-溴吡啶(0.180mL，1.90mmol)、CuCl2(12.8mg，0.0900mmol)和K2CO3(0.790g，5.70mmol)中的溶液进行反应。待反应混合物在130℃下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到2-(吡啶-3-基氧基)乙醇(67.7mg，26％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.33(br s,1H),8.24(br t,1H),7.24–7.22(m,2H),4.14(dd,2H),3.99(dd,2H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-3-基氧基)乙酯的合成
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.160g，0.487mmol)、2-(吡啶-3-基氧基)乙醇(67.7mg，0.487mmol)、EDCI·HCl(0.190g，0.967mmol)、DMAP(0.130g，1.06mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝50％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-3-基氧基)乙酯(0.168g，77％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.35(brs,1H),8.25(br s,1H),7.86(br s,1H),7.76(br s,1H),7.30(dd,2H),7.24–7.20(m,2H),6.95(br t,2H),5.94(br s,1H),4.67–4.62(m,2H),4.33–4.31(m,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 453.2[M+H]+.
实施例414
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-2-基氧基)乙酯
Figure GDA0001811873380003531
化合物548
步骤1.2-(吡啶-2-基氧基)乙醇的合成
Figure GDA0001811873380003532
化合物549
取乙二醇(3.80mL，6.84mmol)、2-溴吡啶(0.360mL，3.80mmol)、CuCl2(25.5mg，0.190mmol)和K2CO3(1.57g，11.4mmol)中的溶液进行反应。待反应混合物在130℃下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到2-(吡啶-2-基氧基)乙醇(60.6mg，12％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.11(d,1H),7.60(dd,1H),6.90(dd,1H),6.80(d,1H),4.48–4.45(m,2H),3.96–3.93(m,2H),3.84(br s,1H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-2-基氧基)乙酯的合成
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.140g，0.436mmol)、2-(吡啶-2-基氧基)乙醇(60.6mg，0.436mmol)、EDCI·HCl(0.170g，0.871mmol)、DMAP(0.120g，0.950mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-2-基氧基)乙酯(0.168g，88％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.12(br d,1H),7.85(br s,1H),7.74(br s,1H),7.58(dd,1H),7.32–7.29(m,2H),6.95(br t,2H),6.87(dd,1H),6.76(d,1H),6.10–5.80(br s,1H),4.64–4.62(br,4H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),2.18(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 453.2[M+H]+.
实施例415
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-4-基氧基)乙酯
Figure GDA0001811873380003541
化合物550
步骤1.2-(吡啶-4-基氧基)乙醇的合成
Figure GDA0001811873380003542
化合物551
取乙二醇(3.80mL，6.84mmol)、4-溴吡啶(0.360mL，3.80mmol)、CuCl2(20.7mg，0.150mmol)和K2CO3(1.28g，9.26mmol)的溶液进行反应。待反应混合物在130℃下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到2-(吡啶-4-基氧基)乙醇(26.9mg，6％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.43(d,2H),6.83(d,2H),4.14(t,2H),4.00(t,2H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-4-基氧基)乙酯的合成
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(64.0mg，0.193mmol)、2-(吡啶-4-基氧基)乙醇(26.9mg，0.193mmol)、EDCI·HCl(74.2mg，0.387mmol)、DMAP(52.0mg，0.426mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝50％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-4-基氧基)乙酯(46.7mg，53％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.44(d,2H)，7.86(br s，1H)，7.75(br s，1H)，7.30(dd,2H)，6.95(br t,2H),6.83(d,2H),6.10–5.82(br,1H),4.67–4.62(m,2H),4.32(t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 453.1[M+H]+.
实施例416
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-5-(吡啶-2-基甲氧基)戊酯
Figure GDA0001811873380003551
化合物552
步骤1.[(5-溴戊基)氧基](叔丁基)二甲基硅烷
Figure GDA0001811873380003561
化合物553
取5-溴-1-戊醇(0.80mL，6.64mmol)、氯化叔丁基二甲基硅烷(1.20g，7.97mmol)和咪唑(0.542g，7.97mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液，在室温下搅拌18小时。溶液以1N的HCl(aq)洗涤，以MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩，得到无色油状的[(5-溴戊基)氧基](叔丁基)二甲基硅烷(1.62g，87％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.61(t,2H),3.41(t,2H),1.87(quint,2H),1.57–1.48(m,4H),0.88(s,9H),0.05(s,6H)。
步骤2.2-{[(5-{[叔丁基(二甲基)硅烷]氧基}戊基)氧基]甲基}吡啶的合成
Figure GDA0001811873380003562
化合物554
于吡啶-2-甲醇(194mg，1.78mmol)于THF(10mL)中的溶液中，在0℃下加入60％氢化纳(于矿物油中)(85.4mg，2.14mmol)，并搅拌30分钟。接着加入溶于THF(3.0mL)的[(5-溴戊基)氧基](叔丁基)二甲基硅烷(550mg，1.96mmol)溶液。反应在室温下搅拌16小时。混合物以水猝灭，并以二氯甲烷萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩，得到黄色油状的2-{[(5-{[叔丁基(二甲基)硅烷]氧基}戊基)氧基]甲基}吡啶(428mg，78％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.54(dd,1H),7.69(td,1H),7.44(d,1H),7.19–7.15(m,1H),4.62(s,2H),3.63–3.54(m,2H),3.41(t,2H),1.70–1.44(m,6H),0.88(s,9H),0.04(s,6H)。
步骤3.5-(吡啶-2-基甲氧基)戊-1-醇的合成
Figure GDA0001811873380003563
化合物555
取2-{[(5-{[叔丁基(二甲基)硅烷]氧基}戊基)氧基]甲基}吡啶(0.428g，1.38mmol)于乙醇(5.0mL)中的溶液和12M的HCl(aq)(0.50mL)，在室温下搅拌3小时后浓缩。残余物以饱和NaHCO3(aq)处理并以二氯甲烷萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。粗产物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到无色油状的5-(吡啶-2-基甲氧基)戊-1-醇(116mg，51％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.53(d,1H),7.69(td,1H),7.43(d,1H),7.19–7.15(m,1H),4.62(s,2H),3.65(t,2H),3.57(t,2H),1.73–1.44(m,6H)。
步骤4.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-5-(吡啶-2-基甲氧基)戊酯的合成
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(175mg，0.528mmol)、5-(吡啶-2-基甲氧基)戊-1-醇(103mg，0.528mmol)、EDCI·HCl(152mg，0.791mmol)和二氯甲烷(3.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌18小时且后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(2.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝60％)，得到淡黄色胶体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-5-(吡啶-2-基甲氧基)戊酯(72.7mg，27％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.54(d,1H),7.85(brs,1H),7.74(br s，1H)，7.67(td，1H)，7.42(d，1H)，7.32–7.29(m，2H),7.18(dd,1H),6.95(br t,2H),6.05–5.80(br,1H),4.62(s,2H),4.28(t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.57(t,2H),2.19(br s,3H),1.80–1.67(m,4H),1.56–1.48(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 509.3[M+H]+.
实施例417
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(吡啶-3-基甲基)硫烷基]乙酯的合成
Figure GDA0001811873380003571
化合物556
步骤1.2-[(吡啶-3-基甲基)硫烷基]乙醇的合成
Figure GDA0001811873380003572
化合物557
取2-巯基乙醇(2-mercaptoethanol，0.143mL，2.08mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液、3-(溴甲基)吡啶(0.500g，1.98mmol)和Cs2CO3(0.680g，2.08mmol)进行反应。待反应混合物在60℃下搅拌4小时；在室温下搅拌6小时且后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝75％)，得到2-[(吡啶-3-基甲基)硫烷基]乙醇(50.0mg，17％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.51(s,1H),8.49–8.47(m,1H),7.70–7.68(m,1H),7.28–7.25(m,1H),3.73–3.70(m,4H),2.67–2.61(m,2H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(吡啶-3-基甲基)硫烷基]乙酯的合成
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.100g，0.297mmol)、2-[(吡啶-3-基甲基)硫烷基]乙醇(50.0mg，0.327mmol)、EDCI·HCl(0.120g，0.604mmol)、DMAP(81.2mg，0.664mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(吡啶-3-基甲基)硫烷基]乙酯(93.3mg，64％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.55(s,1H),8.50(dd,1H),7.85(br s,1H),7.74(br d,1H),7.69(dd,2H),7.33–7.28(m,2H),7.27–7.21(m,1H),6.97(br t，2H),6.10–5.80(br,1H),4.39(t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.78(s,2H),2.74(t,2H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 483.6[M+H]+.
实施例418
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(吡啶-2-基甲基)硫烷基]乙酯
Figure GDA0001811873380003581
化合物558
步骤1.2-[(吡啶-2-基甲基)硫烷基]乙醇的合成
Figure GDA0001811873380003582
化合物559
取2-巯基乙醇(0.150mL，2.08mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液、2-(溴甲基)吡啶(0.500g，1.98mmol)和Cs2CO3(0.680g，2.08mmol)进行反应。待反应混合物在60℃下搅拌4小时；在室温下搅拌6小时且后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝75％)，得到2-[(吡啶-2-基甲基)硫烷基]乙醇(91.5mg，30％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.53(dd,1H),7.67(t,1H),7.29–7.25(m,1H),7.19(dd,1H),3.91(s,2H),3.86–3.82(m,2H),2.80–2.77(m,2H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(吡啶-2-基甲基)硫烷基]乙酯的合成
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、2-[(吡啶-2-基甲基)硫烷基]乙醇(91.5mg，0.598mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝60％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(吡啶-2-基甲基)硫烷基]乙酯(0.148g，57％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.52(dd,1H),7.86(br s,1H),7.74(br s,1H),7.64(t,1H),7.36(d,1H),7.32–7.28(m,2H),7.16(dd,1H),6.95(br t，2H),4.38(t，2H)，4.00(d，1H),3.94–3.85(m,3H),2.84(t,2H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 483.6[M+H]+.
实施例419
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(吡啶-4-基甲基)硫烷基]乙酯
Figure GDA0001811873380003591
化合物560
步骤1.2-[(吡啶-4-基甲基)硫烷基]乙醇的合成
Figure GDA0001811873380003601
化合物561
取2-巯基乙醇(0.150mL，2.08mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液、4-(溴甲基)吡啶(0.500g，1.98mmol)和Cs2CO3(0.680g，2.08mmol)进行反应。待反应混合物在60℃下搅拌4小时；在室温下搅拌6小时且后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝80％)，得到2-[(吡啶-4-基甲基)硫烷基]乙醇(61.0mg，20％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.55(dd,2H),7.27–7.26(m,2H),3.73–3.70(m,4H),2.63(t,2H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(吡啶-4-基甲基)硫烷基]乙酯的合成
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.120g，0.362mmol)、2-[(吡啶-4-基甲基)硫烷基]乙醇(61.0mg，0.398mmol)、EDCI·HCl(0.140g，0.725mmol)、DMAP(97.4mg，0.797mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝50％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(吡啶-4-基甲基)硫烷基]乙酯(92.2mg，53％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.55(dd,2H),7.85(br s,1H),7.73(br s,1H),7.33–7.28(m,2H),7.27–7.26(m,2H),6.95(br t,2H),6.08–5.80(br,1H),4.39(t,2H),4.01(d,1H)，3.92(d，1H),3.72(s,2H),2.73(t,2H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 483.5[M+H]+.
实施例420
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-4-基硫烷基)乙酯
Figure GDA0001811873380003602
化合物562
步骤1.2-(吡啶-4-基硫烷基)乙醇的合成
Figure GDA0001811873380003611
化合物563
取4-巯基吡啶(4-mercaptopyridine，0.300g，2.70mmol)于水(30.0mL)中的溶液、2-氯乙醇(0.200mL，2.97mmol)和氢化纳(0.300g，8.10mmol)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌1小时且后处理之后，残余物无需纯化直接用于下一步骤(0.310g，粗产率74％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.42–8.38(m,2H),7.17–7.14(m,2H),3.90–3.87(m,2H)，3.22–3.19(m,2H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-4-基硫烷基)乙酯的合成
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、2-(吡啶-4-基硫烷基)乙醇(84.0mg，0.544mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝60％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-4-基硫烷基)乙酯(0.180g，71％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.41(d,2H),7.81(br s,1H),7.68(br d,1H),7.31(dd,2H),7.20(d,2H),6.96(br t,2H),4.53–4.47(m,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.32(t,2H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 469.6[M+H]+.
实施例421
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-2-基硫烷基)乙酯
Figure GDA0001811873380003612
化合物564
步骤1.2-(吡啶-2-基硫烷基)乙醇的合成
Figure GDA0001811873380003621
化合物565
取2-巯基吡啶(0.300g，2.70mmol)于水(30.0mL)中的溶液、2-氯乙醇(0.200mL，2.97mmol)和氢化纳(0.300g，8.10mmol)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌1小时且后处理之后，残余物无需纯化直接用于下一步骤(0.360g，粗产率86％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.38–8.37(m,1H),7.51(t,1H),7.29(d,1H),7.04(dd,1H),3.97(t,2H),3.32(t,2H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-2-基硫烷基)乙酯
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、2-(吡啶-2-基硫烷基)乙醇(92.7mg，0.598mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-2-基硫烷基)乙酯(0.120g，47％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.39(d,2H),7.82(br s,1H),7.70(br d,1H),7.46(dd,1H),7.33–7.28(m,2H),7.22–7.17(m,1H),7.04–6.93(m,3H),5.95(br s,1H),4.50(t,2H),4.00(d,1H),3.93(d,1H),3.54(t,2H),2.20(brs,3H)；LC-MS(ESI)m/z 469.5[M+H]+.
实施例422
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-3-基硫烷基)乙酯
Figure GDA0001811873380003622
化合物566
步骤1.2-(吡啶-3-基硫烷基)乙醇的合成
Figure GDA0001811873380003631
化合物567
取3-巯基吡啶(39.0mg，0.350mmol)于水(5.0mL)中的溶液、2-氯乙醇(26.0μL，0.386mmol)和氢化纳(42.0mg，1.05mmol)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌1小时且后处理之后，残余物无需纯化直接用于下一步骤(5.00mg，粗产率9％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.63(s，1H),8.46(d,1H),7.73(dd，1H),7.25–7.22(m,1H),3.80–3.76(m,2H),3.13(t,2H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-3-基硫烷基)乙酯的合成
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(10.7mg，0.0320mmol)、2-(吡啶-3-基硫烷基)乙醇(5.00mg，0.0320mmol)、EDCI·HCl(12.4mg，0.0640mmol)、DMAP(8.70mg，0.0710mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝30％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-3-基硫烷基)乙酯(15.0mg，99％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.65(br s,1H),8.42(br d,1H),7.77(br s,1H),7.72(br d,1H),7.67(br s,1H),7.33–7.28(m,2H),7.20–7.17(m,1H),6.98–6.94(m,2H),5.95(br s,1H),4.48–4.42(m,2H),3.99(d,1H),3.92(d,1H),3.28–3.23(m,2H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 469.1[M+H]+.
实施例423
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-4-基氨基)乙酯
Figure GDA0001811873380003632
化合物568
步骤1.(2-羟基乙基)吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0001811873380003641
化合物569
取2-[(吡啶-4-基)氨基]乙-1-醇(352mg，2.55mmol)和二碳酸二叔丁酯(429mg，2.55mmol)于乙醇(6.0mL)中的溶液，在室温下搅拌16小时。溶液在减压下浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到无色胶体的(2-羟基乙基)吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(209mg，34％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.21(d,2H),6.46(d,2H),4.54(br s,1H),4.27(t,2H),3.46(q,2H),1.49(s,9H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(叔丁氧基羰基)(吡啶-4-基)氨基]乙酯的合成
Figure GDA0001811873380003642
化合物570
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(163mg，0.492mmol)、(2-羟基乙基)吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(117mg，0.492mmol)、EDCI·HCl(141mg，0.738mmol)和二氯甲烷(2.0mL)进行反应。反应混合物以二氯甲烷处理并以水洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(叔丁氧基羰基)(吡啶-4-基)氨基]乙酯，无需纯化直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.38(d,2H),7.22(dd,2H),6.94(t,2H),6.87(d,2H),6.00–5.80(br,1H),4.35(t,2H),4.14(t,2H),3.94(d,1H),3.86(d,1H),2.05(br s,3H),1.41(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 552.2[M+H]+.
步骤3.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-4-基氨基)乙酯的合成
取4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(叔丁氧基羰基)(吡啶-4-基)氨基]乙酯(0.492mmol)于三氟乙酸(2.50mL)和二氯甲烷(8.0mL)中的溶液，在室温下搅拌8小时。溶液在减压下浓缩。残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，甲醇/二氯甲烷＝8％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-4-基氨基)乙酯(126mg，两步骤57％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.19(d,2H),7.83(br s,1H),7.72(br s,1H),7.33–7.29(m,2H),6.96(brt,2H),6.49(d,2H),6.10–5.80(br,1H),4.65(br s,1H),4.48(t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.55(q,2H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 452.2[M+H]+.
实施例424
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-2-基氨基)乙酯
Figure GDA0001811873380003651
化合物571
步骤1.(2-羟基乙基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure GDA0001811873380003652
化合物572
取2-[(吡啶-2-基)氨基]乙-1-醇(256mg，1.87mmol)、三乙胺(0.260mL，1.87mmol)和二碳酸二叔丁酯(556mg，1.97mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液，在室温下搅拌16小时。溶液用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩，到无色油状的(2-羟基乙基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(347mg，78％)，无需纯化直接用于下一步骤。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.08(dd,1H),7.42–7.37(m,1H),6.59–6.57(m,1H),6.41(dd,1H),4.74(br s,1H),4.26(t,2H),3.63(q,2H),1.48(s,9H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(叔丁氧基羰基)(吡啶-2-基)氨基]乙酯的合成
Figure GDA0001811873380003661
化合物573
取4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(178mg，0.537mmol)于亚硫酰氯(2.0mL)中的溶液，在80℃下搅拌40分钟。在减压下移除亚硫酰氯得到酰氯中间体，无需纯化直接用于下一步骤。于酰氯化合物(0.537mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中，加入三乙胺(75.0μL，0.537mmol)和(2-羟基乙基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(128mg，0.537mmol)，在室温下搅拌溶液8小时。将反应混合物浓缩后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝70％)，得到淡棕色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(叔丁氧基羰基)(吡啶-2-基)氨基]乙酯(189mg，两步骤64％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.36(d,1H),7.36(dd,1H),7.24–7.20(m,4H),7.03–7.00(m,1H),6.92(t,2H),6.67(d,1H),6.00–5.70(br,1H),4.37–4.31(m,4H),3.94(d,1H),3.86(d,1H),2.04(br s，3H)，1.40(s，9H)。
步骤3.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-2-基氨基)乙酯的合成
取4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-[(叔丁氧基羰基)(吡啶-2-基)氨基]乙酯(189mg，0.343mmol)于三氟乙酸(2.0mL)和二氯甲烷(8.0mL)中的溶液，在室温下搅拌5小时。将溶液在减压下浓缩。残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，甲醇/二氯甲烷＝5％)，得到黄色发泡体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(吡啶-2-基氨基)乙酯(132mg，85％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.07(d,1H),7.84(br s,1H),7.74(br s,1H),7.41(dd,1H),7.32–7.29(m,2H),6.96(br t,2H),6.59(dd,1H),6.44(d,1H),6.10–5.80(br,1H),4.86(br s,1H),4.47(t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.70(q,2H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 452.2[M+H]+.
实施例425
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙酯
Figure GDA0001811873380003671
化合物574
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(147mg，0.444mmol)、2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙-1-醇(56.0mg，0.444mmol)、EDCI·HCl(128mg，0.665mmol)、三乙胺(0.124mL，0.890mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌18小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到白色发泡体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙酯(74.3mg，38％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.83(br s,1H),7.72(br s,1H),7.41(s,1H),7.32–7.28(m,2H),6.95(brt,2H),6.89(s,1H),6.10–5.80(br,1H),4.48(t,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.58(s,3H),2.99(t,2H),2.19(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 440.2[M+H]+.
实施例426
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酯
Figure GDA0001811873380003672
化合物575
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(158mg，0.477mmol)、2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇(60.2mg，0.477mmol)、EDCI·HCl(119mg，0.621mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到黄色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酯(116mg，55％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.84(br s,1H),7.71(br s,1H),7.32–7.28(m,2H),6.97–6.93(m,3H),6.81(s,1H),6.10–5.80(br,1H),4.64(t,2H),4.00(d,1H),3.91(d,1H),3.60(s,3H),3.11(t,2H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z440.2[M+H]+.
实施例427
4-[2-(3,4-二氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸乙酯
Figure GDA0001811873380003681
化合物576
步骤1.4-{[(3,4-二氟苯基)亚甲基]氨基}-3-甲基苯甲酸乙酯的合成
Figure GDA0001811873380003682
化合物577
取4-氨基-3-甲基苯甲酸乙酯(0.706g，3.94mmol)和3,4-二氟苯甲醛(1.00mL，9.08mmol)于乙醇(10mL)中的溶液，回流搅拌18小时和冷却至室温。粗产物以乙醚/正己烷(1:20)洗涤，得到橘色固体的4-{[(3,4-二氟苯基)亚甲基]氨基}-3-甲基苯甲酸乙酯(0.986g，83％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.28(s,1H),7.91–7.81(m,3H),7.62–7.59(m,1H),7.31–7.27(m,1H),6.91(d,1H),4.38(q,2H),2.36(s,3H),1.40(t,3H)。
步骤2.4-[2-(3,4-二氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸乙酯的合成
取4-{[(3,4-二氟苯基)亚甲基]氨基}-3-甲基苯甲酸乙酯(511mg，1.68mmol)和2-巯基乙酸(0.150mL，2.15mmol)于甲苯(15mL)中的溶液，在100℃下搅拌18小时。将溶液冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。有机层用10％NaOH(aq)和2N的HCl(aq)洗涤，以MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到黄色胶体的4-[2-(3,4-二氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸乙酯(137mg，22％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.88(br s,1H),7.77(br s,1H),7.22(t,1H),7.07–6.99(m,2H),6.10–5.80(br,1H),4.33(q,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.20(br s,3H),1.37(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 378.2[M+H]+.
实施例428
4-{2-[4-氟-2,3,5,6-d4-苯基]-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸甲酯
Figure GDA0001811873380003691
化合物578
取4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(0.846g，5.12mmol)、无水Na2SO4(1.46g，10.2mmol)和4-氟苯甲醛-2,3,5,6-d4(0.722g，5.63mmol)于甲苯(30mL)中的溶液回流24小时。向反应混合物中加入2-巯基乙酸(0.840mL，12.0mmol)并在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。溶液以10％NaOH(aq)和3N的HCl(aq)洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到白色发泡体的4-{2-[4-氟-2,3,5,6-d4-苯基]-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸甲酯(0.503g，29％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.86(br s,1H),7.74(brd,1H),7.10–6.80(br,1H),6.10–5.80(br,1H),4.01(d,1H),3.93(d,1H),3.87(s,3H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 350.1[M+H]+.
实施例429
4-{2-[4-氟-2,3,5,6-d4-苯基]-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸
Figure GDA0001811873380003692
化合物579
取4-{2-[4-氟-2,3,5,6-d4-苯基]-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸甲酯(0.498g，1.43mmol)于10％NaOH(aq)(8.0mL)和甲醇(25mL)中的溶液，在室温下搅拌2小时。在减压下移除甲醇。残余物用2N的HCl(aq)酸化并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩，得到胶体的4-{2-[4-氟-2,3,5,6-d4-苯基]-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.407g，85％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.89(br s,1H),7.77(brs,1H),7.10–6.80(br,1H),6.10–5.80(br,1H),4.02(d,1H),3.94(d,1H),2.21(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 336.2[M+H]+.
实施例430
4-{2-[4-氟-2,3,5,6-d4-苯基]-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸乙酯
Figure GDA0001811873380003701
化合物580
依照标准方法G，使用4-{2-[4-氟-2,3,5,6-d4-苯基]-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(187mg，0.558mmol)、乙醇(0.50mL)、DMAP(136mg，1.12mmol)、EDCI·HCl(160mg，0.836mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时候浓缩。残余物通过制备型薄层色谱板纯化(2.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝30％)，得到白色发泡体的4-{2-[4-氟-2，3，5,6-d4-苯基]-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸乙酯(153mg，75％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(br s，1H)，7.74(br d,1H),7.10–6.70(br,1H),6.10–5.80(br,1H),4.32(q,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.17(br s,3H),1.35(t,2H)；LC-MS(ESI)m/z 364.2[M+H]+.
实施例431
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-2-d1-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸
Figure GDA0001811873380003702
化合物581
步骤1.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-2-d1-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸甲酯的合成
Figure GDA0001811873380003703
化合物582
取4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(390mg，2.36mmol)、无水Na2SO4(503mg，3.54mmol)和4-氟苯甲醛-d1(325mg，2.60mmol)于甲苯(10mL)中的溶液回流18小时。向反应混合物中加入2-巯基乙酸(0.296mL，4.24mmol)并在90-100℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。溶液以10％NaOH(aq)洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到淡黄色发泡体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-2-d1-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸甲酯(152mg，19％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.86(br s,1H),7.73(br s,1H),7.30(dd,2H),6.95(br t,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.87(s,3H),2.19(br s，3H)；LC-MS(ESI)m/z347.1[M+H]+.
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-2-d1-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸的合成
取4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-2-d1-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸甲酯(125mg，0.361mmol)于10％NaOH(aq)(1.0mL)和甲醇(5.0mL)中的溶液，在室温下搅拌2小时。在减压下移除甲醇。残余物用2N的HCl(aq)酸化并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯＝100％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-2-d1-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(101mg，84％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.86(br s,1H),7.74(br s,1H),7.30(dd,2H),6.95(br t,2H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),2.18(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 355.1[M+Na]+.
实施例432
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-2-d1-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸乙酯
Figure GDA0001811873380003711
化合物583
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-2-d1-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(90.0mg，0.271mmol)、乙醇(0.20mL)、DMAP(59.6mg，0.488mmol)、EDCI·HCl(77.9mg，0.406mmol)和二氯甲烷(3.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌8小时和浓缩后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝30％)，得到白色发泡体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-2-d1-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸乙酯(69.5mg，71％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.86(br s,1H),7.74(br s,1H),7.32–7.29(m,2H),6.95(br t,2H),4.33(q,2H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),2.19(br s,3H),1.35(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 361.2[M+H]+.
实施例433
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基酯
Figure GDA0001811873380003721
化合物584
步骤1.5-(苄氧基)-2-(甲氧基甲基)吡啶的合成
Figure GDA0001811873380003722
化合物585
于(5-(苄氧基)吡啶-2-基)甲醇(0.300g，1.39mmol)于THF(10.0mL)中的溶液中，加入氢化钠(40.0mg，1.67mmol)。反应混合物在0℃下搅拌3分钟后，接着加入碘甲烷(96.0μL，1.53mmol)并在室温下搅拌3小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取，以MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到5-(苄氧基)-2-(甲氧基甲基)吡啶(0.270g，85％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.33(s,1H),7.44–7.31(m,6H),7.27–7.25(m,1H),5.10(s,2H),4.52(s,2H),3.44(s,3H)。
步骤2.6-(甲氧基甲基)吡啶-3-醇的合成
Figure GDA0001811873380003723
化合物586
取5-(苄氧基)-2-(甲氧基甲基)吡啶(0.270g)于甲醇(20.0mL)中，加入10％披钯碳(palladium on carbon)，混合物在氢气气氛下于室温搅拌1小时。待反应完后，过滤并浓缩溶液得到产物，无需纯化直接用于下一步骤(0.160g，粗产率96％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.22(br s,1H),7.34(d,1H),7.27(d,1H),4.53(s,2H),3.44(s,3H)。
步骤3.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基酯的合成
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、6-(甲氧基甲基)吡啶-3-醇(75.7mg，0.544mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.19mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸-6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基酯(0.172g，70％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.43(s,1H),8.03(br s,1H),7.91(br d,1H),7.56(d,1H),7.49(d,1H),7.36–7.32(m,2H),6.98(brt，2H),4.60(s,2H),4.02(d,1H),3.94(d,1H),3.49(s,3H),2.25(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z453.2[M+H]+.
实施例434
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(四氢-2H-哌喃-2-基氧基)苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380003731
化合物587
取4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、O-(四氢-2H-哌喃-2-基)羟基胺(63.6mg，0.544mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.09mmol)和二氯甲烷(5.0mL)中的溶液进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-60％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基-N-(四氢-2H-哌喃-2-基氧基)苯甲酰胺(0.210g，90％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.74(s,1H),7.56(br s,1H),7.43(br s,1H),7.32–7.28(m,2H),6.96(br t,2H),5.93(br s,1H),5.02(br s,1H)，4.02–3.89(m,4H),2.20(br s,3H),1.89–1.77(m,4H),1.69–1.59(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 453.2[M+Na]+.
实施例435
N-乙氧基-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380003741
化合物588
取4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.180g，0.544mmol)、O-乙基羟基胺(53.0mg，0.544mmol)、EDCI·HCl(0.210g，1.09mmol)、DMAP(0.150g，1.09mmol)和二氯甲烷(5.0mL)中的溶液进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-70％)，得到N-乙氧基-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰胺(0.177g，87％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.13(br s,1H),7.46(br s,1H),7.30–7.27(m,3H),6.94(br t,2H),6.10–5.73(br,1H),4.02–3.97(m,3H),3.90(d,1H),2.15(br s,3H),1.27(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z375.2[M+H]+.
实施例436
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯硫代甲酸-S-乙酯(S-Ethyl4-[2-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-methylbenzenecarbothioate)
Figure GDA0001811873380003742
化合物589
步骤1.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰氯的合成
Figure GDA0001811873380003751
化合物590
取4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(0.200g)于二氯甲烷(10.0mL)和SOCl2(8.0mL)中的溶液进行反应。待反应在室温下搅拌1小时且后处理之后，残余物无需纯化直接用于下一步骤(0.210g，粗产率99％)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯硫代甲酸-S-乙酯的合成
使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰氯(0.210g，0.602mmol)、乙硫醇(30.0μL，0.401mmol)、1-甲基咪唑(50.0μL，0.620mmol)、K2CO3(0.100g，0.720mmol)和乙腈(10.0mL)中的溶液进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯硫代甲酸-S-乙酯(0.160g，71％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.77(br s,1H),7.66(br d,1H),7.31(dd,2H),6.96(br t,2H),5.94(br s,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.03(q,2H),2.21(br s,3H),1.25(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 376.1[M+H]+.
实施例437
4-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氨磺酰基)苯甲酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯
Figure GDA0001811873380003752
化合物591
步骤1.4-氨磺酰基苯甲酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯的合成
Figure GDA0001811873380003761
化合物592
取4-氨基磺酰基苯甲酸(558mg，2.77mmol)于浓HCl(aq)(0.50mL)中的溶液和二乙二醇甲基醚(3.0mL)，在100℃下搅拌20小时和冷却至室温。用乙酸乙酯稀释并以水洗涤，有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过IscoCombi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-80％)，得到无色胶体的4-氨磺酰基苯甲酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(199mg，24％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.18(d,2H),7.99(d,2H),5.01(s,2H),4.52(dd,2H),3.85(dd,2H),3.69(dd,2H),3.58(dd,2H),3.38(s,3H)。
步骤2.4-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氨磺酰基)苯甲酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯的合成
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(156mg，0.471mmol)、DMAP(115mg，0.942mmol)、EDCI·HCl(135mg，0.706mmol)、4-氨磺酰基苯甲酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(143mg，0.471mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到白色固体的4-({4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酰基}氨磺酰基)苯甲酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(228mg，79％)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ9.50(br s,1H),8.20–8.13(m,4H),7.42(br,2H),7.31–7.28(m,2H),6.91(br t,2H),6.10–5.70(br,1H),4.51(dd,2H),4.10(br s,2H),3.82(dd,2H),3.69–3.66(m,2H),3.57–3.54(m,2H),3.34(s,3H),2.13(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 617.2[M+H]+.
实施例438
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380003762
化合物593
步骤1.2-甲氧基乙磺酸钠的合成
Figure GDA0001811873380003771
化合物594
取2-氯乙基甲基醚(1.01g，10.7mmol)和Na2SO3(1.42g，11.2mmol)于水(5.0mL)中的溶液，回流搅拌20小时。将溶液冷却至室温并浓缩，得到白色固体的2-甲氧基乙磺酸钠(2.33g，理论产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.53(t,2H),3.37(s,3H),2.70(t,2H)。
步骤2.2-甲氧基乙磺酰氯的合成
Figure GDA0001811873380003772
化合物595
取2-甲氧基乙磺酸钠(0.998g，2.11mmol)于POCl3(3.0mL)中的溶液，在110℃下搅拌8小时，并在室温下搅拌16小时。将溶液倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩，得到无色油状的2-甲氧基乙磺酰氯(2.13g，理论产率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ3.97–3.95(m,4H),3.43(s,3H)。
步骤3.2-甲氧基乙磺酰胺的合成
Figure GDA0001811873380003773
化合物596
取2-甲氧基乙磺酰氯(2.13g，2.11mmol)于水(15mL)和28％NH3(aq)(10mL)中的溶液，在室温下搅拌5小时。溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥；过滤并浓缩，得到黄色油状的2-甲氧基乙磺酰胺(65.9mg，8％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ4.89(br s,2H),3.85(t,2H),3.41(s,3H),3.36(t,2H)。
步骤4.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-3-甲基苯甲酰胺的合成
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(134mg，0.405mmol)、DMAP(124mg，1.01mmol)、EDCI·HCl(140mg，0.729mmol)、2-甲氧基乙磺酰胺(56.4mg，0.405mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)，得到白色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-3-甲基苯甲酰胺(142mg，77％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.02(br s,1H),7.71(brs,1H),7.59(br s,1H),7.48(dd,2H),7.09(br t,2H),6.60–6.10(br s,1H),4.07(d,1H),3.91(d,1H),3.71(br s,4H),3.10(s，3H)，2.13(br s，3H)；LC-MS(ESI)m/z 475.2[M+Na]+.
实施例439
4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺酰基}-3-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001811873380003781
化合物597
步骤1.1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷的合成
Figure GDA0001811873380003782
化合物598
取二乙二醇单甲基醚(0.698g，5.81mmol)于THF(10mL)中的溶液，在0℃下加入三苯膦(triphenylphosphine，1.53g，5.83mol)和四溴化碳(1.93g，5.81mol)。待反应在室温下搅拌16小时后，以饱和NaHCO3(aq)猝灭并以二氯甲烷萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝20％)，得到黄色液体的1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ3.81(t,2H),3.68–3.65(m,2H),3.57–3.54(m,2H),3.48(t,2H),3.39(s,3H)。
步骤2.2-(2-甲氧基乙氧基)乙磺酰胺的合成
Figure GDA0001811873380003783
化合物599
取1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(0.520g，2.86mmol)和Na2SO3(360g，2.86mmol)于水(3.0mL)中的溶液，回流搅拌20小时。将溶液冷却至室温并浓缩，得到黄色固体的2-(2-甲氧基乙氧基)乙磺酸钠(sodium 2-(2-methoxyethoxy)ethanesulfonate)。取2-(2-甲氧基乙氧基)乙磺酸钠(0.998g，2.11mmol)于POCl3(3.0mL)中的溶液，在110℃下搅拌6小时；在室温下搅拌16小时。将溶液缓慢倒入冰盐水中并以二氯甲烷萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩，得到棕色油状的2-(2-甲氧基乙氧基)乙磺酰氯。接着将2-(2-甲氧基乙氧基)乙磺酰氯在水(10mL)和28％NH3(aq)(10mL)于室温下搅拌8小时并浓缩。残余物以水处理并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩，得到棕色油状的2-(2-甲氧基乙氧基)乙磺酰胺(118mg，23％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.21(br s,2H),3.97(dd,2H),3.69–3.67(m,2H),3.56–3.54(m,2H),3.38(s,3H),3.34(dd,2H)。
步骤3.4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺酰基}-3-甲基苯甲酰胺的合成
依照标准方法C，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(127mg，0.383mmol)、DMAP(93.6mg，0.766mmol)、EDCI·HCl(117mg，0.610mmol)、2-(2-甲氧基乙氧基)乙磺酰胺(70.2mg，0.383mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到米色固体的4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-N-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺酰基}-3-甲基苯甲酰胺(163mg，54％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.90–9.40(br,1H),7.69(br s,1H),7.56(br s,1H),7.32–7.27(m,2H),6.95(br t,2H),6.10–5.80(br,1H),3.99(d,1H),3.94–3.89(m,3H),3.68(br t,2H),3.53(br t,2H),3.32(br t,2H),3.13(s,3H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 519.2[M+Na]+.
实施例440
2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380003791
化合物600
步骤1.2,2,2-三氟-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙酮的合成
Figure GDA0001811873380003801
化合物601
于3-甲基-4-硝基苯甲酸乙酯(1.58g，7.55mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液，在-78℃下加入(三氟甲基)三甲基硅烷(1.56mL，10.6mmol)和1.0M氟化四丁基铵(0.22mL，0.22mmol)。待反应缓慢回至室温并搅拌18小时后，用水和盐水洗涤，以MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩得到残余物。接着将粗制醚(crude ether)在1,4-二
Figure GDA0001811873380003803
烷(6.0mL)和12M的HCl(aq)(3.0mL)中搅拌4小时。溶液以水处理并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到黄色固体的2,2,2-三氟-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙酮(0.665g，37％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.05–8.04(m,3H),2.67(s，3H)。
步骤2.1-(4-氨基-3-甲基苯基)-2，2，2-三氟乙酮的合成
Figure GDA0001811873380003802
化合物602
于2，2,2-三氟-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙酮(0.647g，2.78mmol)于乙醇(12mL)中的溶液中，在室温下加入铁粉(0.775g，13.9mmol)和乙酸(5.0mL)。待反应回流18小时和冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩得到残余物。残余物以饱和NaHCO3(aq)处理并以二氯甲烷萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩，得到黄色固体的1-(4-氨基-3-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮(0.447g，79％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.81–7.78(m,2H),6.67(d,1H),4.38(br s,2H),2.20(s,3H)。
步骤3.1-(4-氨基-3-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙醇的合成
Figure GDA0001811873380003811
化合物603
于1-(4-氨基-3-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮(0.200g，0.985mmol)于2-丙醇(3.0mL)中的溶液中，在室温下加入氢硼化钠(sodium borohydride，56.2mg，1.49mmol)。待溶液搅拌6小时后，以饱和NaHCO3(aq)猝灭，并以二氯甲烷萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩，得到黄色固体的1-(4-氨基-3-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙醇(0.193g，96％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.14–7.11(m,2H),6.68(d,1H),4.87(q,1H),3.73(br s,2H),2.45(br s,1H),2.18(s,3H)。
步骤4.2,2,2-三氟-1-(4-{[(4-氟苯基)亚甲基]氨基}-3-甲基苯基)乙醇的合成
Figure GDA0001811873380003812
化合物604
取1-(4-氨基-3-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙醇(0.193g，0.941mmol)和4-氟苯甲醛(0.111mL，1.04mmol)于甲苯(6.0mL)中的溶液，回流搅拌8小时后浓缩，得到固体的2,2,2-三氟-1-(4-{[(4-氟苯基)亚甲基]氨基}-3-甲基苯基)乙醇(0.255g，87％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.32(s,1H),7.94–7.90(m,2H),7.32–7.30(m,2H),7.17(t,2H),6.92(d,1H),5.00(q,1H),2.75–2.60(br,1H),2.36(s,3H)。
步骤5.2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮的合成
取2,2,2-三氟-1-(4-{[(4-氟苯基)亚甲基]氨基}-3-甲基苯基)乙醇(234mg，0.752mmol)和2-巯基乙酸(68.0μL，0.974mmol)于甲苯(10mL)中的溶液，在100℃下搅拌18小时。将溶液冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。有机层用10％NaOH(aq)洗涤，以MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-70％)，得到黄色发泡体的2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮(48.3mg，17％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.32–7.25(m,3H),7.25–7.00(br,1H),6.97(br t,2H),6.10–5.70(br,1H),4.92–4.89(m,1H),4.02(d,1H),3.91(d,1H),2.70(br s,1H),2.20(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 408.1[M+Na]+.
实施例441
{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸乙酯
Figure GDA0001811873380003821
化合物605
步骤1.(4-氨基-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯的合成
Figure GDA0001811873380003822
化合物606
取4-氨基-间-甲酚(1.40g，11.4mmol)、碳酸钾(1.73g，12.5mmol)和溴乙酸乙酯(2.09g，12.5mmol)于丙酮(20mL)中的溶液，回流搅拌3小时和冷却至室温。将反应混合物浓缩并以水处理。溶液以二氯甲烷萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并在减压下浓缩得到残余物。残余物通过combi-flash柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到棕色油状的(4-氨基-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯(0.256g，12％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.70(d,1H),6.65–6.58(m,2H),4.53(s,2H),4.26(q,2H),3.39(br s,2H),2.14(s,3H),1.28(t,3H)。
步骤2.{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸乙酯的合成
依照标准方法A，使用(4-氨基-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯(0.256g，1.33mmol)、4-氟苯甲醛(0.220mL，2.06mmol)、Na2SO4(0.188g，1.33mmol)、2-巯基乙酸(0.170mL，2.44mmol)和甲苯(15mL)进行反应。第一步回流4小时；第二步18小时。待后处理之后，残余物通过IscoCombi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到黄色胶体的{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸乙酯(0.201g，37％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.31–7.28(m,2H),6.97(br s,2H),6.90–6.30(br,3H),6.10–5.60(br,1H),4.52(s,2H),4.24(q,2H),4.00(d,1H),3.89(d,1H),2.30–1.80(br,3H),1.26(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 412.2[M+Na]+.
实施例442
{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸氧杂环丁烷-3-基酯(Oxetan-3-yl{4-[2-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-methylphenoxy}acetate)
Figure GDA0001811873380003831
化合物607
于{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸(139mg，0.385mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液，在室温下加入DMAP(70.6mg，0.578mmol)、3-羟基氧杂环丁烷(3-hydroxyoxetane，36μL，0.578mmol)和EDCI·HCl(111mg，0.578mmol)。待反应混合物搅拌18小时后，用二氯甲烷稀释并用2N的HCl(aq)洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝30％)，得到白色发泡体的{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸氧杂环丁烷-3-基酯(114mg，71％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.30(dd,2H),6.97(br t,2H),6.90–6.30(br,3H),6.10–5.60(br,1H),5.53(quint,1H),4.90(t,2H),4.64–4.60(m,2H),4.59(s,2H),4.00(d,1H),3.89(d,1H),2.40–1.80(br,3H)；LC-MS(ESI)m/z 440.1[M+Na]+.
实施例443
{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸-2-(吗啉-4-基)乙酯
Figure GDA0001811873380003832
化合物608
取{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸(135mg，0.374mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液，在室温下加入DMAP(68.7mg，0.563mmol)、4-(2-羟基乙基)吗啉(58.8mg，0.448mmol)和EDCI·HCl(108mg，0.563mmol)。待反应混合物搅拌18小时后浓缩得到残余物。残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，甲醇/二氯甲烷＝8％)，得到无色胶体的{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸-2-(吗啉-4-基)乙酯(117mg，66％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.30(dd,2H),6.97(br t,2H),6.90–6.20(br,3H),6.10–5.50(br,1H),4.55(s,2H),4.31(t,2H),4.00(d,1H),3.88(d,1H),3.68–3.62(m,4H),2.61(t,2H),2.46(dd,4H),2.40–1.80(br,3H)；LC-MS(ESI)m/z 475.2[M+H]+.
实施例444
{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸丙-2-酯
Figure GDA0001811873380003841
化合物609
取{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸(118mg，0.327mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液，在室温下加入DMAP(59.8mg，0.490mmol)、2-丙醇(0.50mL)和EDCI·HCl(93.9mg，0.490mmol)。待反应混合物搅拌16小时后，用二氯甲烷稀释并用2N的HCl(aq)洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝40％)，得到无色胶体的{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸丙-2-酯(93.4mg，71％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.31–7.28(m,2H),6.96(br s,2H),6.90–6.30(br,3H),6.10–5.60(br,1H),5.10(quint,1H),4.49(s,2H),4.00(d,1H),3.89(d,1H),2.35–1.80(br,3H),1.24(d,6H)；LC-MS(ESI)m/z 426.2[M+Na]+.
实施例445
{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸吡啶-3-基甲酯
Figure GDA0001811873380003851
化合物610
取4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸(128mg，0.354mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中，在室温下加入DMAP(64.9mg，0.531mmol)、3-(羟基甲基)吡啶(38.7mg，0.354mmol)和EDCI·HCl(102mg，0.531mmol)。待反应混合物搅拌16小时后，用二氯甲烷稀释并以水洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝90％)，得到白色发泡体的{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸吡啶-3-基甲酯(112mg，70％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.60–8.59(m，2H),7.63(d,1H),7.31–7.28(m,3H),6.97(br s,2H),6.90–6.30(br,3H)，6.10–5.50(br,1H)，5.23(s，2H)，4.58(s，2H)，4.00(d,1H)，3.89(d,1H),2.30–1.80(br,3H)；LC-MS(ESI)m/z 453.2[M+H]+.
实施例446
{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸-2-(二甲基氨基)乙酯
Figure GDA0001811873380003852
化合物611
依照标准方法G，使用4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸(0.180g，0.499mmol)、2-(二甲基氨基)乙醇(50.0μL，0.499mmol)、EDCI·HCl(0.190g，1.00mmol)、DMAP(0.130g，1.09mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-20％)，得到{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸-2-(二甲基氨基)乙酯(24.0mg，11％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.29(dd,2H),6.96(br t,2H),6.83–6.23(br,2H),6.17–5.51(br,1H),4.55(s,2H),4.27(t,2H),3.99(d,1H),3.87(d,1H),2.55(t,2H),2.40–1.75(br,9H)；LC-MS(ESI)m/z 433.2[M+H]+.
实施例447
{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸-2-(乙酰氧基)乙酯
Figure GDA0001811873380003861
化合物612
步骤1.乙酸-2-羟基乙酯(2-hydroxyethyl acetate)的合成
Figure GDA0001811873380003862
化合物613
取乙酸(0.140mL，2.42mmol)、乙二醇(0.270mL，4.83mmol)和H2SO4催化剂的溶液进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时后，残余物用乙酸乙酯萃取，以MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩，得到乙酸-2-羟基乙酯，无需纯化直接用于下一步骤(0.120g，粗产率47％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ4.21–4.19(m,2H),3.82(br t,2H),2.10(s,3H)。
步骤2.{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸-2-(乙酰氧基)乙酯的合成
依照标准方法G，使用{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸(0.370g，1.05mmol)、乙酸-2-羟基乙酯(0.120g，1.15mmol)、EDCI·HCl(0.390g，2.05mmol)、DMAP(0.280g，2.25mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。待反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}乙酸-2-(乙酰氧基)乙酯(0.250g，55％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.32–7.27(m,2H),6.97(br t,2H),6.91–6.27(br,2H),6.11–5.50(br,1H),4.56(s,2H),4.40–4.31(m,2H),4.29–4.26(m,2H),4.00(d,1H),3.88(d,1H),2.40–1.80(m,6H)；LC-MS(ESI)m/z 448.3[M+H]+.
实施例448
2-(4-氟苯基)-3-(4-羟基-2-甲基苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380003871
化合物614
取4-氨基-3-甲基酚(0.658g，5.34mmol)、无水Na2SO4(0.912g，6.42mmol)和4-氟苯甲醛(0.688mL，6.42mmol)于甲苯(20mL)中的溶液，在70℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入2-巯基乙酸(0.670mL，9.60mmol)并在90℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。溶液以饱和NaHCO3(aq)洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-60％)，得到淡棕色固体的2-(4-氟苯基)-3-(4-羟基-2-甲基苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.812g，50％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.41(br s,1H),7.44(br s,2H),7.10(br s,2H),6.70–6.10(br,3H),5.90–5.80(br,1H),4.03(d,1H),3.82(d,1H),2.20–1.70(br,3H)；LC-MS(ESI)m/z 304.1[M+H]+.
实施例449
3-(5-氟-4-羟基-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380003872
化合物615
取4-氨基-2-氟-5-甲基酚(0.219g，1.55mmol)、无水Na2SO4(0.330g，2.33mmol)和4-氟苯甲醛(0.183mL，1.71mmol)于甲苯(10mL)中的溶液，在70℃下搅拌3小时。于反应混合物中加入2-巯基乙酸(0.200mL，2.87mmol)并在90℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。溶液以饱和NaHCO3(aq)洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过制备型薄层色谱板纯化(2.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝50％)，得到白色固体的3-(5-氟-4-羟基-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.181g，36％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.31–7.27(m,2H),6.99(br s,2H),6.69(br s,1H),6.20–5.60(br,1H),5.78(br s,1H),4.00(d,1H),3.90(d,1H),2.20–1.70(br,3H)；LC-MS(ESI)m/z 322.1[M+H]+.
实施例450
2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(1,3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380003881
化合物616
取2-(4-氟苯基)-3-(4-羟基-2-甲基苯基)噻唑烷-4-酮(80.0mg，0.267mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液，与4-(氯甲基)噻唑(56.1mg，0.267mmol)和K2CO3(50.0mg，0.290mmol)进行反应。待反应混合物在100℃下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝30％)，得到2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(1,3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮(34.0mg，32％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.81(s,1H),7.34(s,1H),7.32–7.28(m,2H),7.17–6.20(br,4H),6.11–5.49(br,1H),5.17(s,2H),4.00(d,1H),3.89(d,1H),2.38–1.80(br,3H)。LC-MS(ESI)m/z 401.1[M+H]+.
实施例451
4-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}丁酸乙酯
Figure GDA0001811873380003882
化合物617
依照标准方法L，使用2-(4-氟苯基)-3-(4-羟基-2-甲基苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(80.0mg，0.264mmol)、4-溴丁酸乙酯(31.0μL，0.290mmol)和K2CO3(40.1mg，0.290mmol)进行反应。待反应混合物在80℃下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到4-{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯氧基}丁酸乙酯(81.7mg，74％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.32–7.28(m,2H),6.97(br s,2H),6.79–6.21(m,2H),6.10–5.50(br,1H),4.12(q,2H),3.99(d,1H),3.94–3.86(m,3H),2.45(t,2H),2.30–1.70(m,5H),1.24(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 418.2[M+H]+.
实施例452
2-(4-氟苯基)-3-{2-甲基-4-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯基}-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380003891
化合物618
依照标准方法L，使用2-(4-氟苯基)-3-(4-羟基-2-甲基苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(80.0mg，0.264mmol)、3-溴-2-甲基丙-1-烯(32.0μL，0.316mmol)和K2CO3(40.1mg，0.290mmol)进行反应。待反应混合物在80℃下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过IscoCombi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到2-(4-氟苯基)-3-{2-甲基-4-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯基}-1,3-噻唑烷-4-酮(65.1mg，69％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.30(dd,2H),6.97(br s,2H),6.82–6.21(br,2H),6.13–5.52(br,1H),5.03(s,1H),4.95(s,1H),4.32(s,2H),4.00(d,1H),3.89(d,1H),2.30–1.58(m,6H)；LC-MS(ESI)m/z 358.2[M+H]+.
实施例453
2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(戊-2-炔-1-基氧基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380003892
化合物619
依照标准方法L，使用2-(4-氟苯基)-3-(４-羟基-2-甲基苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(80.0mg，0.264mmol)、1-溴戊-2-炔(32.0μL，0.316mmol)和K2CO3(40.1mg，0.290mmol)进行反应。待反应混合物在80℃下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(戊-2-炔-1-基氧基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮(58.9mg，61％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.30(dd,2H),6.97(br s,2H),6.85–6.22(br,3H),6.18–5.50(br,1H),4.56(s,2H),4.00(d,1H),3.89(d,1H),2.37–1.80(m,5H),1.12(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 370.2[M+H]+.
实施例454
2-(4-氟苯基)-3-{2-甲基-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380003901
化合物620
取2-(4-氟苯基)-3-(4-羟基-2-甲基苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(88.9mg，0.293mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(60.0mg，0.322mmol)和碳酸铯(210mg，0.645mmol)于DMF(1.0mL)中的溶液，在50℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯＝100％)，得到白色发泡体的2-(4-氟苯基)-3-{2-甲基-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-1,3-噻唑烷-4-酮(80.7mg，66％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.30(dd,2H),7.00(br s,2H),6.80–6.30(br,2H),6.10–5.60(br,1H),4.02–3.98(m,3H),3.89(d,1H),3.71(dd,4H),2.74(t,2H),2.54(dd,4H),2.30–1.80(br,3H)；LC-MS(ESI)m/z 417.2[M+H]+.
实施例455
{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯基}乙腈
Figure GDA0001811873380003902
化合物621
步骤1.(3-甲基-4-硝基苯基)乙腈的合成
Figure GDA0001811873380003911
化合物622
取碳氰酸乙酯(ethyl carbonocyanidate，0.470mL，7.46mmol)和氢氧化钾(0.300g，7.46mmol)于DMSO(1.0mL)中的溶液，在室温下搅拌1小时，接着一次性加入4-氟-2-甲基-1-硝基苯(0.690mL，5.74mmol)。待反应混合物在室温下搅拌7小时后，加入37％HCl(aq)(1.40mL)和AcOH(1.60mL)中的溶液并加热反应混合物回流3小时，然后以水猝灭并以乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，以MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩得到残余物，残余物通过IscoCombi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到(3-甲基-4-硝基苯基)乙腈(0.440g，57％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.00(d,1H),7.34–7.30(m,2H),3.81(s,2H),2.62(s,3H)。
步骤2.(4-硝基-3-甲基苯基)乙腈的合成
Figure GDA0001811873380003912
化合物623
取(3-甲基-4-硝基苯基)乙腈(0.440g)于甲醇(20.0mL)，加入披钯碳，混合物在氢气气氛下于室温搅拌2小时。待反应完后，过滤溶液并浓缩，所得产物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到(4-硝基-3-甲基苯基)乙腈(0.315g，86％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.00(s,1H),6.96(d,1H),6.65(d,1H),3.50(br s,1H),3.61(s,2H),2.16(s,3H)。
步骤3.2-(4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯基)乙腈的合成
取(4-硝基-3-甲基苯基)乙腈(0.300g，2.05mmol)、Na2SO4(0.350g，2.46mmol)和4-氟苯甲醛(0.330mL，3.08mmol)于甲苯(10.0mL)中的溶液，在110℃下搅拌7小时，接着一次性加入巯基乙酸(0.220mL，3.28mmol)。将反应混合物回流过夜后，用乙酸乙酯和水分层。有机层用MgSO4(s)干燥并浓缩得到粗产物，粗产物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到2-(4-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3-甲基苯基)乙腈(0.130g，19％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.34–7.28(m,2H),7.16(br s,1H),7.10–6.95(m,3H),4.01(d,1H),3.90(d,1H),3.65(s,2H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z349.1[M+Na]+.
实施例456
2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(1H-四唑-5-基甲基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380003921
化合物624
取{4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯基}乙腈(52.4mg，0.161mmol)、叠氮化钠(15.7g，0.241mmol)和乙酸铵(18.6mg，0.241mmol)于DMF(1.0mL)中的溶液，在120℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到淡棕色固体的2-(4-氟苯基)-3-[2-甲基-4-(1H-四唑-5-基甲基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-酮(13.9mg，23％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.38–7.30(m,2H),6.98(br s,3H),6.80–6.30(br,2H),6.20–5.60(br,2H),4.11–4.06(m,3H),3.93(d,1H),2.23(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 392.2[M+Na]+.
实施例457
2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380003922
化合物625
取3-氨基吡啶(0.953g，10.1mmol)、无水Na2SO4(1.43g，10.1mmol)和4-氟苯甲醛(1.26g，10.1mmol)于甲苯(20mL)中的溶液，在60℃下搅拌36小时。接着于反应混合物中加入2-巯基乙酸(1.27mL，18.2mmol)，在90℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。溶液以10％NaOH(aq)和盐水洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-80％)，得到黄色固体的2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.985g，36％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.42–8.39(m,2H),7.57–7.54(m,1H),7.31–7.22(m,3H),6.99(t,2H),6.14(s,1H),3.98(d,1H),3.90(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 275.5[M+H]+.
实施例458
2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-2-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380003931
化合物626
取2-氨基吡啶(0.411g，4.54mmol)、无水Na2SO4(0.760g，5.35mmol)和4-氟苯甲醛(0.579mL，5.35mmol)于甲苯(15mL)中的溶液，在60℃下搅拌16小时。接着于反应混合物中加入2-巯基乙酸(0.570mL，8.17mmol)，在90℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。溶液以10％NaOH(aq)洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-100％)，得到白色固体的2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-2-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.484g，40％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.23(d,1H),8.03(d,1H),7.69(dd,1H),7.31–7.27(m,2H),7.03–7.00(m,1H),6.95(t,2H),6.85(s,1H),4.01(d,1H),3.83(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 297.1[M+Na]+.
实施例459
2-(4-氟苯基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380003932
化合物627
取5-氨基-2-甲氧基吡啶(0.878g，7.07mmol)、无水Na2SO4(1.00g，7.07mmol),和4-氟苯甲醛(0.760mL，7.09mmol)于甲苯(15mL)中的溶液，在50℃下搅拌8小时。接着于反应混合物中加入2-巯基乙酸(0.890mL，12.8mmol)，在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。溶液以10％NaOH(aq)和盐水洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到黄色固体的2-(4-氟苯基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(1.37g，64％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.86(d,1H),7.34–7.28(m,3H),7.00(t,2H),6.66(d，1H)，5.97(s，1H)，3.97(d，1H)，3.89(d,1H),3.86(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 305.1[M+H]+.
实施例460
2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380003941
化合物628
取5-氨基-2-甲吡啶(5-amino-2-picoline，0.345g，3.19mmol)、无水Na2SO4(0.542g，3.82mmol)和4-氟苯甲醛(0.410mL，3.82mmol)于甲苯(15mL)中的溶液，在60℃下搅拌6小时。接着于反应混合物中加入2-巯基乙酸(0.445mL，6.38mmol)，在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。溶液以10％NaOH(aq)洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-90％)，得到淡黄色固体的2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.428g，47％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.25(d,1H),7.40(dd,1H),7.29(dd,2H),7.08(d,1H),6.99(t,2H),6.08(s,1H),3.97(d,1H),3.89(d,1H),2.47(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 289.2[M+H]+.
实施例461
2-(4-氟苯基)-3-(3-甲基吡啶-2-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380003942
化合物629
取3-甲基吡啶-2-胺(0.300g，2.77mmol)、Na2SO4(0.470g，3.33mmol)和4-氟苯甲醛(0.450mL，4.16mmol)于甲苯(5.0mL)中的溶液，在110℃下搅拌16小时，接着一次性加入巯基乙酸(0.310mL，4.44mmol)。将反应混合物回流过夜后，然后用乙酸乙酯和水分层。有机层用MgSO4(s)干燥并浓缩得到粗产物，粗产物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到2-(4-氟苯基)-3-(3-甲基吡啶-2-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.230g，29％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.22(d,1H),7.44(d,1H),7.42–7.35(m,2H),7.04(dd,1H),6.89(t,2H),6.59(s,1H),4.00–3.92(m,2H),2.15(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z289.1[M+H]+.
实施例462
2-(4-氟苯基)-3-(吡嗪-2-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380003951
化合物630
取吡嗪-2-胺(0.300g，3.15mmol)、Na2SO4(0.540g，3.79mmol)和4-氟苯甲醛(0.510mL，4.73mmol)于甲苯(5.0mL)中的溶液，在110℃下搅拌16小时，接着一次性加入巯基乙酸(0.350mL，5.05mmol)。将反应混合物回流过夜后，用乙酸乙酯和水分层。有机层用MgSO4(s)干燥并浓缩得到粗产物，粗产物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到2-(4-氟苯基)-3-(吡嗪-2-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.330g，38％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.43(s,1H),8.30(d,1H),8.20(dd,1H),7.33–7.25(m,2H),6.97(t,2H),6.71(s,1H),4.04(d,1H),3.84(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 276.1[M+H]+.
实施例463
2-(4-氟苯基)-3-(嘧啶-2-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380003952
化合物631
取嘧啶-2-胺(0.300g，3.15mmol)、Na2SO4(0.540g，3.79mmol)和4-氟苯甲醛(0.510mL，4.73mmol)于甲苯(5.0mL)中的溶液，在110℃下搅拌16小时，接着一次性加入巯基乙酸(0.350mL，5.05mmol)。将反应混合物回流过夜后，用乙酸乙酯和水分层。有机层用MgSO4(s)干燥并浓缩得到粗产物，粗产物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-60％)，得到2-(4-氟苯基)-3-(嘧啶-2-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(24.0mg，3％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.61(d,2H),7.37–7.32(m,2H),7.03(t,1H),6.95(t,2H),6.66(s,1H),4.00(d,1H),3.85(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 276.1[M+H]+.
实施例464
2-(4-氟苯基)-3-(嘧啶-4-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380003961
化合物632
取嘧啶-4-胺(0.300g，3.15mmol)、Na2SO4(0.540g，3.79mmol)和4-氟苯甲醛(0.510mL，4.73mmol)于甲苯(5.0mL)中的溶液，在110℃下搅拌7小时，接着一次性加入巯基乙酸(0.350mL，5.05mmol)。将反应混合物回流过夜后，用乙酸乙酯和水分层。有机层用MgSO4(s)干燥并浓缩得到粗产物，粗产物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到2-(4-氟苯基)-3-(嘧啶-4-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.150g，18％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.81(s,1H),8.65(d,1H),8.33(d,1H),7.27–7.24(m,2H),7.03–6.97(m,2H),6.80(s,1H),4.02(d,1H),3.78(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 276.1[M+H]+.
实施例465
5-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-4-甲基吡啶-2-甲酸乙酯
Figure GDA0001811873380003962
化合物633
步骤1.5-氨基-4-甲基吡啶-2-甲酸乙酯的合成
Figure GDA0001811873380003971
化合物634
取4-甲基-5-硝基吡啶-2-甲酸乙酯(0.665g，3.16mmol)于THF(20mL)中的溶液中，在H2(g)(1atm)下于室温加入披钯碳(70mg)。反应混合物在室温下搅拌18小时后，通过硅藻土过滤并以二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩并在真空下干燥，得到绿色固体的5-氨基-4-甲基吡啶-2-甲酸乙酯(0.580g，理论产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.08(s,1H),7.86(s,1H),4.42(q,2H),4.04(br s,2H),2.20(s,3H),1.41(t,3H)。
步骤2.5-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-4-甲基吡啶-2-甲酸乙酯的合成
依照标准方法A，使用5-氨基-4-甲基吡啶-2-甲酸乙酯(0.285g，1.58mmol)、4-氟苯甲醛(0.200mL，1.87mmol)、Na2SO4(0.336g，2.37mmol)、2-巯基乙酸(0.200mL，2.86mmol)和甲苯(5.0mL)进行反应。第一步回流24小时；第二步18小时。待后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(2.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝70％)，得到红色固体的5-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-4-甲基吡啶-2-甲酸乙酯(28.1mg，5％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.94(br s,1H),7.34–7.31(m,2H),6.97(t,2H),6.10–5.90(br,1H),4.42(q,2H),4.00(d,1H),3.95(d,1H),2.22(br s,3H),1.40(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z361.2[M+H]+.
实施例466
5-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-6-甲基吡啶-2-甲酸乙酯
Figure GDA0001811873380003972
化合物635
步骤1.6-甲基-5-硝基吡啶-2-腈(6-methyl-5-nitropyridine-2-carbonitrile)的合成
Figure GDA0001811873380003981
化合物636
取6-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(2.85g，13.1mmol)、氰化锌(zinc cyanide，2.16g，18.4mmol)和Pd(PPh3)4(0.759g，0.607mmol)于DMF(20mL)中的溶液，在80℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下移除DMF。残余物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3(aq)处理。有机层用水和盐水洗涤。以MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-20％)，得到黄色油状的6-甲基-5-硝基吡啶-2-腈(1.75g，82％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.38(d,1H),7.76(d,1H),2.90(s,3H)。
步骤2.6-甲基-5-硝基吡啶-2-甲酸乙酯的合成
Figure GDA0001811873380003982
化合物637
取6-甲基-5-硝基吡啶-2-腈(0.680g，4.17mmol)于水(50μL)中的溶液和1.25M氯化氢于乙醇溶液(6.0mL)中的溶液回流34小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩，得到黄色油状的6-甲基-5-硝基吡啶-2-甲酸乙酯(0.676g，77％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.36(d,1H),8.12(d,1H),4.51(q,2H),2.93(s,3H),1.45(t,2H)。
步骤3.6-甲基-5-氨基吡啶-2-甲酸乙酯的合成
Figure GDA0001811873380003983
化合物638
取6-甲基-5-硝基吡啶-2-甲酸乙酯(0.676g，3.22mmol)于THF(20mL)中的溶液，在H2(g)(1atm)下于室温加入披钯碳(70mg)。反应混合物在室温下搅拌18小时后，通过硅藻土过滤并以二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩并在真空下干燥，得到黄色固体的6-甲基-5-氨基吡啶-2-甲酸乙酯(0.584g，理论产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.86(d,1H),6.93(d,1H),4.42(q,2H),4.04(br s,2H),2.48(s,3H),1.40(t,3H)。
步骤4.5-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-6-甲基吡啶-2-甲酸乙酯的合成
依照标准方法A，使用6-甲基-5-氨基吡啶-2-甲酸乙酯(0.280g，1.55mmol)、4-氟苯甲醛(0.200mL，1.87mmol)、Na2SO4(0.330g，2.33mmol)、2-巯基乙酸(0.200mL，2.86mmol)和甲苯(5.0mL)进行反应。第一步回流24小时；第二步18小时。待后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(2.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝70％)，得到白色固体的5-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-6-甲基吡啶-2-甲酸乙酯(37.3mg，7％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.84(d,1H),7.32–7.27(m,3H),6.97(dd,2H),5.94(br s，1H)，4.43(q，2H)，4.01(d，1H)，3.93(d，1H)，2.52(br s，3H)，1.39(t，3H)；LC-MS(ESI)m/z 361.2[M+H]+.
实施例467
2-(4-氟苯基)-3-(1,3-噻唑-2-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380003991
化合物639
取2-氨基噻唑(0.457g，4.56mmol)、无水Na2SO4(0.768g，5.41mmol)和4-氟苯甲醛(0.580mL，5.41mmol)于甲苯(15mL)中的溶液，在60℃下搅拌16小时。接着于反应混合物中加入2-巯基乙酸(0.570mL，8.17mmol)，在90℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。溶液以10％NaOH(aq)洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-35％)，得到淡黄色固体的2-(4-氟苯基)-3-(1,3-噻唑-2-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.455g，36％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.39(d,1H),7.27–7.24(m,2H),7.03–6.99(m,3H),6.67(s,1H),4.08(d,1H),3.83(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 303.0[M+Na]+.
实施例468
3-(5-叔丁基-1,2-
Figure GDA0001811873380003992
唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380004001
化合物640
取5-(叔丁基)异
Figure GDA0001811873380004003
唑-3-胺(0.300g，2.14mmol)、Na2SO4(0.360g，2.57mmol)和4-氟苯甲醛(0.350mL，3.21mmol)于甲苯(5.0mL)中的溶液，在110℃下搅拌7小时，接着一次性加入巯基乙酸(0.240mL，3.42mmol)。将反应混合物回流过夜后，用乙酸乙酯和水分层。有机层用MgSO4(s)干燥并浓缩得到粗产物，粗产物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-20％)，得到3-(5-叔丁基-1,2-
Figure GDA0001811873380004004
唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.620g，91％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.31–7.27(m,2H),7.05–7.01(m,2H),6.78(s,1H),6.29(s,1H),3.97(d,1H),3.72(d,1H),1.30(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z321.1[M+H]+.
实施例469
2-(4-氟苯基)-3-(1,2-
Figure GDA0001811873380004005
唑-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380004002
化合物641
取3-氨基异
Figure GDA0001811873380004006
唑(0.300g，3.57mmol)、Na2SO4(0.610g，4.28mmol)和4-氟苯甲醛(0.580mL，5.35mmol)于甲苯(5.0mL)中的溶液，在110℃下搅拌7小时，接着一次性加入巯基乙酸(0.400mL，5.71mmol)。将反应混合物回流过夜后，用乙酸乙酯和水分层。有机层用MgSO4(s)干燥并浓缩得到粗产物，粗产物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到2-(4-氟苯基)-3-(1,2-
Figure GDA0001811873380004007
唑-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.940g，99％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.28(d,1H),7.31–7.27(m,2H),7.17(d,1H),7.05–7.00(m,2H),6.34(s,1H),3.99(d,1H),3.76(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 287.1[M+Na]+.
实施例470
2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-1,3，4-噻二唑-2-基)-1，3-噻唑烷-4-酮(2-(4-Fluorophenyl)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-thiazolidin-4-one)
Figure GDA0001811873380004011
化合物642
取5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.300g，2.61mmol)、Na2SO4(0.440g，3.13mmol)和4-氟苯甲醛(0.420mL，3.91mmol)于甲苯(5.0mL)中的溶液，在110℃下搅拌7小时，接着一次性加入巯基乙酸(0.290mL，4.17mmol)。将反应混合物回流过夜后，然后用乙酸乙酯和水分层。有机层用MgSO4(s)干燥并浓缩得到粗产物，粗产物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.600g，78％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.33–7.29(m,2H),7.02(t,2H),6.66(s,1H),4.11(d,1H),3.86(d,1H),2.67(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 318.0[M+Na]+.
实施例471
2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380004012
化合物643
取2-氨基-4-甲基噻唑(0.300g，2.63mmol)、Na2SO4(0.450g，3.15mmol)和4-氟苯甲醛(0.420mL，3.94mmol)于甲苯(10.0mL)中的溶液，在110℃下搅拌7小时，接着一次性加入巯基乙酸(0.290mL，4.20mmol)。将反应混合物回流过夜后，然后用乙酸乙酯和水分层。有机层用MgSO4(s)干燥并浓缩得到粗产物，粗产物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-20％)，得到2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.160g，21％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.29–7.25(m,2H),7.03–6.97(m，2H),6.66(s,1H),6.55(s,1H),4.06(d,1H),3.81(d,1H),2.22(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 317.1[M+Na]+.
实施例472
3-甲基-4-[4-氧代-2-(吡啶-2-基)-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯
Figure GDA0001811873380004021
化合物644
取4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(0.300g，1.82mmol)、Na2SO4(0.260g，1.82mmol)和吡啶-2-甲醛(0.260mL，2.73mmol)于甲苯(10.0mL)中的溶液，在110℃下搅拌6小时，接着一次性加入巯基乙酸(0.250mL，3.63mmol)。将反应混合物回流过夜后，然后用乙酸乙酯和水分层。有机层用MgSO4(s)干燥并浓缩得到粗产物，粗产物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到3-甲基-4-[4-氧代-2-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯(75.0mg，13％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.56(br d,1H),7.88(brs,1H),7.70(br d,1H),7.61(t,1H),7.22–7.18(m,2H),6.95(br s,1H),5.85(br s,1H),4.19(d,1H),3.85(s,3H),3.79(d,1H),2.30(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 329.2[M+H]+.
实施例473
3-甲基-4-[4-氧代-2-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯
Figure GDA0001811873380004022
化合物645
取4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(0.300g，1.82mmol)、Na2SO4(0.260g，1.82mmol)和烟醛(nicotinaldehyde，0.290mL，2.73mmol)于甲苯(10.0mL)中的溶液，在110℃下搅拌24小时，接着一次性加入巯基乙酸(0.250mL，3.63mmol)。将反应混合物回流过夜后，用乙酸乙酯和水分层。有机层用MgSO4(s)干燥并浓缩得到粗产物，粗产物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到3-甲基-4-[4-氧代-2-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯(0.115g，19％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.50(br d,1H),8.45(s,1H),7.84(br s,1H),7.74–7.71(m,2H),7.25–7.21(m,1H),7.18–6.60(br,1H),5.99(br s,1H),4.01(d,1H),3.92(d,1H),3.84(s,3H),2.29–1.85(br,3H)；LC-MS(ESI)m/z 329.1[M+H]+.
实施例474
3-甲基-4-[4-氧代-2-(1,3-噻唑-2-基)-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯
Figure GDA0001811873380004031
化合物646
取4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(0.300g，1.82mmol)、Na2SO4(0.260g，1.82mmol)和噻唑-2-甲醛(0.240mL，2.73mmol)于甲苯(5.0mL)中的溶液，在110℃下搅拌16小时，接着一次性加入巯基乙酸(0.250mL，3.63mmol)。将反应混合物回流过夜后，然后用乙酸乙酯和水分层。有机层用MgSO4(s)干燥并浓缩得到粗产物，粗产物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到3-甲基-4-[4-氧代-2-(1,3-噻唑-2-基)-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯(0.130g，21％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.92(br s,1H),7.82–7.76(m,1H),7.64(d,1H),7.36(d,1H),7.04(br s,1H),6.23(br s,1H),4.11(d,1H),3.88–3.84(m,4H),2.23(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 357.1[M+Na]+.
实施例475
4-[2-(1-苯并呋喃-2-基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸甲酯
Figure GDA0001811873380004032
化合物647
取4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(0.300g，1.82mmol)、Na2SO4(0.310g，2.18mmol)和苯并呋喃-2-甲醛(0.330mL，2.73mmol)于甲苯(10.0mL)中的溶液，在110℃下搅拌7小时，接着一次性加入巯基乙酸(0.250mL，3.63mmol)。将反应混合物回流过夜后，用乙酸乙酯和水分层。有机层用MgSO4(s)干燥并浓缩得到粗产物，粗产物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到4-[2-(1-苯并呋喃-2-基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸甲酯(0.115g，17％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.91(br s.1H),7.74(br d,1H),7.52–7.46(m,2H),7.33(t,1H),7.24–7.20(m,1H),6.95(br s,1H),6.54(s,1H),5.92(br s,1H),4.23(d,1H),3.93–3.81(m,4H),2.32(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z368.2[M+H]+.
实施例476
3-甲基-4-[4-氧代-2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯
Figure GDA0001811873380004041
化合物648
取4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(0.300g，1.82mmol)、Na2SO4(0.260g，1.82mmol)和噻吩-3-甲醛(0.240mL，2.73mmol)于甲苯(5.0mL)中的溶液，在110℃下搅拌16小时，接着一次性加入巯基乙酸(0.250mL，3.63mmol)。将反应混合物回流过夜后，用乙酸乙酯和水分层。有机层用MgSO4(s)干燥并浓缩得到粗产物，粗产物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到3-甲基-4-[4-氧代-2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑烷-3-基]苯甲酸甲酯(0.134g，22％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.88(s,1H),7.77(br d,1H),7.26–7.25(m,1H),7.12–7.08(m,2H),6.93(br s,1H),6.03(br s,1H),3.99(d,1H),3.96–3.85(m,4H),2.17(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 334.1[M+H]+.
实施例477
3-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380004042
化合物649
取4-氟-2-甲基苯胺(259mg，2.07mmol)、无水Na2SO4(441mg，3.11mmol)和噻吩-3-甲醛(255mg，2.28mmol)于甲苯(10mL)中的溶液，在70℃下搅拌10小时。接着于反应混合物中加入2-巯基乙酸(0.296mL，4.24mmol)，在90℃下搅拌18小时。反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。溶液以10％NaOH(aq)洗涤，有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过制备型薄层色谱板纯化(2.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝30％)，得到黄色胶体的3-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(136mg，22％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.29(br s,1H),7.11(br s,2H),6.91(br s,1H),6.77(br s,1H),6.70–6.30(br,1H),6.20–5.60(br,1H),3.98(d,1H),3.87(d,1H),2.20–1.80(br,3H)；LC-MS(ESI)m/z 294.2[M+H]+.
实施例478
3-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380004051
化合物650
取5-氟-2-甲基苯胺(218mg，1.74mmol)、无水Na2SO4(371mg，2.61mmol)和噻吩-3-甲醛(195mg，1.74mmol)于甲苯(10mL)中的溶液，在70℃下搅拌10小时。接着于反应混合物中加入2-巯基乙酸(0.220mL，3.15mmol)，在90℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。溶液以10％NaOH(aq)洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过制备型薄层色谱板纯化(2.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝25％)，得到黄色胶体的3-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(噻吩-3-基)-1，3-噻唑烷-4-酮(63.8mg，12％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.29(br s,1H),7.21–7.11(m,3H),6.92(ddd,1H),6.58(br s,1H),5.96(br s,1H),3.98(d,1H),3.87(d,1H),2.09(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 294.4[M+H]+.
实施例479
3-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380004052
化合物651
取5-氯-2-甲基苯胺(229mg，1.62mmol)、无水Na2SO4(345mg，2.43mmol)和噻吩-3-甲醛(181mg，1.62mmol)于甲苯(10mL)中的溶液，在80℃下搅拌18小时。接着于反应混合物中加入2-巯基乙酸(0.200mL，2.87mmol)，在90℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。溶液以10％NaOH(aq)洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过制备型薄层色谱板纯化(2.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝30％)，得到黄色胶体的3-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(48.9mg，10％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.29(br s,1H),7.17–7.11(m,4H),5.97(br s,1H),3.97(d,1H),3.87(d,1H),2.07(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 310.1[M+H]+.
实施例480
{3-甲基-4-[4-氧代-2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑烷-3-基]苯氧基}乙酸乙酯
Figure GDA0001811873380004061
化合物652
步骤1.(4-氨基-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯的合成
Figure GDA0001811873380004062
化合物653
取4-氨基-3-甲基酚(1.00g，8.12mmol)于丙酮(10.0mL)中的溶液，与2-氯乙酸乙酯(1.04mL，9.74mmol)和K2CO3(1.23g，8.93mmol)进行反应。待反应混合物在50℃下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-40％)，得到(4-氨基-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯(0.480g，28％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.70(s,1H),6.65–6.58(m,2H),4.53(s,2H),4.25(q,2H),3.39(br s,2H),2.17(s,3H),1.28(t,3H)。
步骤2.{3-甲基-4-[4-氧代-2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑烷-3-基]苯氧基}乙酸乙酯的合成
取(4-氨基-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯(0.300g，1.43mmol)、Na2SO4(0.200g，1.43mmol)和噻吩-3-甲醛(0.190mL，2.15mmol)于甲苯(10.0mL)中的溶液，在110℃下搅拌7小时，接着一次性加入巯基乙酸(0.200mL，2.87mmol)。将反应混合物回流过夜后，然后用乙酸乙酯和水分层。有机层用MgSO4(s)干燥并浓缩得到粗产物，粗产物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％，甲醇/二氯甲烷＝0-2％)，得到{3-甲基-4-[4-氧代-2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑烷-3-基]苯氧基}乙酸乙酯(0.200g，37％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.21–7.17(br,2H),7.10(br s,2H),6.83–6.43(br,1H),5.92–5.62(br,1H),4.54(s,2H),4.25(q,2H),3.98(d,1H),3.86(d,1H),2.34–1.72(br,3H),1.28(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 400.1[M+Na]+.
实施例481
3-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)-2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380004071
化合物654
取4,5-二甲氧基-2-甲基苯胺(0.300g，1.79mmol)、Na2SO4(0.250g，1.79mmol)和噻吩-3-甲醛(0.240mL，2.69mmol)于甲苯(10.0mL)中的溶液，在110℃下搅拌7小时，接着一次性加入巯基乙酸(0.250mL，3.59mmol)。将反应混合物回流过夜后，用乙酸乙酯和水分层。有机层用MgSO4(s)干燥并浓缩得到粗产物，粗产物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-50％)，得到3-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)-2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.350g，58％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.52(br s,1H),7.31–7.16(br,2H),6.68(br s,1H),6.00–5.65(br,1H),3.99(d,1H),3.88(d,1H),3.83(s,3H),3.52(br s,3H),2.18(br s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 336.1[M+H]+.
实施例482
3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮
Figure GDA0001811873380004072
化合物655
取4-甲氧基-2-甲基苯胺(0.280mL，2.19mmol)、Na2SO4(0.310g，2.19mmol)和噻吩-3-甲醛(0.280mL，3.28mmol)于甲苯(10.0mL)中的溶液，在110℃下搅拌7小时，接着一次性加入巯基乙酸(0.250mL，3.59mmol)。将反应混合物回流过夜后，用乙酸乙酯和水分层。有机层用MgSO4(s)干燥并浓缩得到粗产物，粗产物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.420g，63％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.28(br s,1H),7.10(br s,2H),6.81–6.29(br,2H),6.19–5.64(br,1H),3.98(d,1H),3.86(d,1H),3.73(s,3H),2.30–1.63(br,3H)；LC-MS(ESI)m/z 328.1[M+Na]+.
实施例483
1-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮
Figure GDA0001811873380004081
化合物656
步骤1.N-(5-氟-2-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酰胺的合成
Figure GDA0001811873380004082
化合物657
取5-氟-2-甲基苯胺(0.701g，5.60mmol)、3-(4-氟苯甲酰基)丙酸(1.10g，5.60mmol)和DMAP(1.37g，11.2mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液，在室温下加入EDCI·HCl(1.93g，10.1mmol)。反应混合物搅拌16小时后用二氯甲烷稀释。溶液用2N的HCl(aq)和盐水洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-30％)，得到白色固体的N-(5-氟-2-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酰胺(1.06g，62％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.03(dd,2H),7.82(br d,1H),7.62(br s,1H),7.19–7.07(m,3H),6.74(br t,1H),3.44(dd,2H),2.85(dd,2H),2.27(s,3H)。
步骤2.1-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮的合成
取N-(5-氟-2-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酰胺(0.282g，0.929mmol)于乙腈(4.0mL)中的溶液，在室温下加入三乙基硅烷(0.300mL，1.88mmol)和三氟甲磺酸铝(alummium triflate，0.441g，0.929mmol)，反应混合物回流3小时。溶液以水处理并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-FlashCompanion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-100％)，得到黄色固体的1-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮(56.8mg，21％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.20–7.16(m,2H),7.11(dd,1H),7.00–6.94(m,2H),6.81(ddd,1H),6.61(d,1H),4.99(dd,1H),2.84–2.63(m,3H),2.23–2.20(m,1H),2.18(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 288.2[M+H]+.
实施例484
4-[2-(4-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]-3-甲基苯甲酸甲酯
Figure GDA0001811873380004091
化合物658
步骤1.4-{[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酰基]氨基}-3-甲基苯甲酸甲酯的合成
Figure GDA0001811873380004092
化合物659
取4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(0.814g，4.93mmol)、3-(4-氟苯甲酰基)丙酸(0.966g，4.93mmol)和DMAP(1.20g，9.86mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液，在室温下加入EDCI·HCl(1.89g，9.86mmol)。反应混合物搅拌16小时后用二氯甲烷稀释。溶液用2N的HCl(aq)洗涤。有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-45％)，得到白色固体的4-{[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酰基]氨基}-3-甲基苯甲酸甲酯(1.08g，64％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.13(br d,1H),8.04(dd,2H),7.88–7.87(m,2H),7.79(br s,1H),7.15(t,2H),3.88(s,3H),3.45(dd,2H),2.87(dd,2H),2.36(s,3H)。
步骤2.4-[2-(4-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]-3-甲基苯甲酸甲酯的合成
取4-{[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酰基]氨基}-3-甲基苯甲酸甲酯(0.402g，1.17mmol)于乙腈(4.0mL)中的溶液，在室温下加入三乙基硅烷(0.380mL，2.30mmol)和三氟甲磺酸铝(0.554g，1.17mmol)，反应混合物回流5小时。溶液以水处理并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥、过滤并浓缩。残余物通过Isco Combi-Flash Companion柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝0-65％)，得到黄色胶体的4-[2-(4-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]-3-甲基苯甲酸甲酯(97.1mg，18％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.84(s，1H)，7.71(d，1H)，7.16(dd，2H)，6.97–6.92(m，3H)，5.07(dd,1H),3.85(s,3H),2.84–2.65(m，3H)，2.26(s，3H)，2.24–2.17(m,1H)；LC-MS(ESI)m/z 328.2[M+H]+.
实施例485
(-)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸乙酯的合成(化合物660)
依照标准方法G，使用(-)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(90.0mg，0.272mmol)、乙醇(17.0μL，0.299mmol)、EDCI·HCl(0.100g，0.544mmol)、DMAP(73.1mg，0.598mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝20％)，得到(-)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸乙酯(83.4mg，85％)。[α]D 20＝-138.50°(c＝0.1,CHCl3)。
实施例486
(+)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸乙酯的合成(化合物661)
依照标准方法G，使用(+)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸(90.0mg，0.272mmol)、乙醇(17.0μL，0.299mmol)、EDCI·HCl(0.100g，0.544mmol)、DMAP(73.1mg，0.598mmol)和二氯甲烷(5.0mL)进行反应。反应混合物在室温下搅拌16小时且后处理之后，残余物通过制备型薄层色谱板纯化(1.0mm硅胶于玻璃载板上，乙酸乙酯/正己烷＝20％)，得到(+)-4-[2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,3-噻唑烷-3-基]-3-甲基苯甲酸乙酯(81.0mg，83％)。[α]D 20＝142.20°(c＝0.1,CHCl3)。
实施例487
变量温度1H NMR光谱实验
在NMR光谱中获得的共振化学位移是用于有机化合物的结构鉴定和特征描述。在室温下噻唑烷衍生物的1H NMR光谱显示，由于键的旋转受到限制造成信号变宽。化合物152用于进行和研究NMR光谱变量温度实验。将所述化合物溶解于二甲基亚砜-d6，并将二甲基亚砜-d6五重峰(δ2.49ppm)的中心作为内标，以ppm获得化学位移(δ)。在VARIAN VNMRS-700NMR光谱仪上，于25-80℃获得1H NMR数据。在室温下，苯甲酸酯环上C6’的质子的化学位移是不可见的。C2、C7’、C2’和C6’的质子信号显示线变宽(图1a)。1H NMR实验通常在高温下记录，以克服在刚性结构中的旋转能量阻碍。对于化合物152，在80℃下观察到1H NMR光谱的分辨率改善(图1d)。氢的信号在δ2.16(s，C7’-H)、6.30(s，C2-H)和7.76(s，C2’-H)变尖锐，且C6’上芳香氢在7.66ppm的信号出现双重峰。C5’上的质子峰出现在7.18ppm并且为一个较宽的信号。当在60℃下测量1H NMR光谱时，不能清楚区分所有的芳香氢信号。
实施例488
测试上述实施例1-486制备的例示性化合物对于阿片样物质受体的活性的调节。
细胞培养
将组成型表达MOR(HEK-MOR)和DOR(HEK-DOR)的人类胚胎肾脏293(HEK-293)细胞(由美国明尼苏达大学的Ping-Yee Law博士提供)培养于高葡萄糖Dulbecco'改良Eagle's培养基(DMEM,GIBCO)中，其中培养基补充有400μg/mL G418(Sigma)、2mM的L-谷氨酰胺(L-glutamine)和P/S/F(100单位/mL青霉素(penicillin)、100μg/mL链霉素(streptomycin)、10％胎牛血清(fetal bovine serum))。将稳定表达hMOR和Gα15(CHO-K1/MOR/Gα15)的中国仓鼠卵巢(CHO)-K1细胞培养于F12培养基(GIBCO)中，其中培养基补充有10μg/mL潮霉素B(Hygromycin B)(Invivogen)、20μg/mL吉欧霉素(Zeocin)(Invivogen)和P/S/F(100单位/mL青霉素、100μg/mL链霉素、10％胎牛血清)。培养物在37℃下于潮湿的5％CO2培养箱中培养。
Figure GDA0001811873380004111
钙离子测定法
在测定前一天，将0.1mg/mL聚-L-赖氨酸(Poly-L-Lysine)溶液涂覆在
Figure GDA0001811873380004112
黑色具有透明平底的96-孔测定平板中。将CHO-K1/MOR/Gα15细胞悬浮在F12培养基中，并在以～8×104个细胞/孔(200μL培养基)的密度平铺细胞。将细胞在37℃下且于10％CO2的潮湿气氛中培养过夜，使其在测定前达到80-90％汇合细胞单层(confluentcell monolayer)。在测定当天，从平板中移除150μL培养基/孔。于每孔中加入50μL的溶解于1x的测定缓冲液(HBSS：KCl 5mM、KH2PO4 0.3mM、NaCl 138mM、NaHCO3 4mM、Na2HPO4 0.3mM、d-葡萄糖5.6mM，并额外添加20mM的HEPES和13mM的CaCl2，pH＝7.4)的
Figure GDA0001811873380004121
钙测定试剂及2.5mM的丙磺舒(probenecid)，并将平板在37℃下温育1小时。将化合物和其他试剂溶解于测定缓冲液中。使用FlexStationIII(Molecular Devices Corp.)，在化合物或其他试剂机器注入后，以激发波长485nm和发射波长525nm每隔1.52秒监测[Ca2+]i荧光增加量。在激动剂注入后，测量[Ca2+]i荧光达90秒。对细胞的6-12孔荧光强度进行平均，并将[Ca2+]i荧光平均值的AUC进行积分，求出[Ca2+]i释放的相对量。
在测试的化合物中，化合物4-6、8、10、11、14-16、20、37、38、44、46、47、49、52-55、58-60、62、64、68、72、74、78、84、86、90、92、93、96、101、102、108-110、112、113、122-124、147、149、151、152、154、156、157、159、160、162、163、167、169、171、173-177、179、183、185-190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、211、213、215-221、227-229、231、234-236、239、258、261、263、266-268、270、272、273、276、277、279-281、286、290-292、294-301、303、306、307、310、311、313、314、326、329、331、332、334、335、337、338、339-344、347-351、353-355、357、361、368、374-376、378、380、381、383-388、579-581、583、588、593、597、600和648各自显示的EC50值小于10μΜ。
在测试的化合物中，化合物2、4-6、10-12、14-16、38、43、44、46、47、49、52-55、58-60、62、64、68、74、78、84、86、90、92、93、96、101、102、108-113、117、122、124、147、151、152、154、156、157、159、160、162、163、165、167、169、171、173-177、179、183、185-190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、211、213、215-221、224、227-229、231、234-236、238、253、258、261、263、266-273、275-277、279-281、286、290-292、294-301、303、306、307、310、311、313、314、326、328、329、331、332、334-344、347-351、353-357、361、368、373、374、376-378、380、381、383-387、390、395、404、406、408、411、416、579-581、583、588、591、593、597、600、635、640和648各自显示的AUC值大于5000。
cAMP测定法
简而言之，在含有DMEM(10μL/孔)和化合物(溶于HBSS，10μL/孔)、毛喉素(forskolin、1μM)和3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(3-isobutyl-1-methylxanthine，IBMX、100μM)的96-孔固体底部白色平板中，平铺2000个HEK-MOR细胞或HEK-DOR细胞。在室温下温育30分钟后，在每一孔中加入标记的d2-cAMP(10μL/孔)和抗-cAMP抗体(10μL/孔)(两者均在裂解缓冲液中稀释)。两小时过后，使用FlexStationIII(Molecular Devices Corp.)以激发330nm以及发射620nm和665nm测量平板。
闪尾测试(tail-flick test)
将雄性野生型(wild-type，WT)B6小鼠(25-30g)保持在温度受控的动物房中，12小时光/暗循环。此方案已经通过卫生研究院(National Health Research Institutes，Taiwan)的实验动物护理及使用委员会(Institutional Animal Care and UseCommittee)批准。动物实验按照神经科学研究的动物使用政策(Policies on the Use ofAnimals in Neuroscience Research)和国际疼痛研究会(International Associationfor the Study of Pain)的有意识动物疼痛实验的探讨道德规范来进行。使用闪尾计数器(Tail-Flick Analgesia Meter)(Columbia Instruments)测量小鼠的闪尾延迟时间(tail-flick latencies)。每次测量的最长时间为10秒，以避免组织损伤。在处理前记录基础延迟时间(basal latencies)，并在静脉注射药物后30、60、90、120和180分钟记录测试延迟时间。计算在0至180分钟内发生的止痛反应(antinociceptive effect)(测试延迟时间-测试延迟时间)的时间-反应曲线(time-response curve)，并计算AUC值。通过Crocker等人于Pharmacol Biochem Behav，1984,21,133-136中发表的上下测定法测定ED50值。
实施例489
通过使用钙测定系统以鉴定μ-型阿片样物质受体拮抗剂转激动剂的异构调节剂(agonist allosteric modifiers，AAMs)
使用表达MOR、Gα15(GenScript)的CHO-K1细胞系来建立高通量(high-throughputscreen，HTS)筛检系统。在使用CHO-K1/MOR/Gα15细胞的
Figure GDA0001811873380004131
钙离子测定法中，MOR的活化可诱发细胞内的钙释放，导致相对荧光单位(FRU)的增加。在本测试中，测得MOR-特异性激动剂DAMGO(D-ala2-nmephe4-gly-ol-enkephalin)的EC50值为0.67nM。在阿片样物质受体拮抗剂纳洛酮(naloxone，25nM)存在或不存在下，进行HTS以鉴定拮抗剂转激动剂的异构调节剂(AAM)。化合物112和58被鉴定为阿片样物质受体AAMs。化合物112和58两者皆未显示出自己的反应，但在纳洛酮存在下可诱发显著的钙释放。当共同施用纳洛酮(20nM)时，化合物58以剂量依赖的方式诱导钙释放，其EC50值为1.3μM。
此外，通过钙测定法测定纳洛酮在不同浓度的化合物58存在下的浓度-反应曲线(concentration-response curves，CRCs)。记录化合物58的每种浓度产生的纳洛酮功效增加的幅度。观察到通过改变化合物58的浓度，改变了纳洛酮的Emax和效价。与纳洛酮相似，化合物58也作为纳曲酮(naltrexone)的AAM，具有相似的功效但药效更大。探针依赖性(probedependence)(当与某些配体结合时，才能观察到异构修饰的效果)在异构调节剂中是独特的特征。与化合物和纳洛酮的组合相比，在用肽类的MOR拮抗剂CTOP(D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH2)和化合物58的组合处理CHO-K1/MOR/Gα15细胞时，没有观察到活性。因此，化合物显示出明显的拮抗剂探针依赖性，因为其与肽拮抗剂相比，与生物碱拮抗剂产生高选择性的AAM特性。
为了判定新型阿片样物质受体AAMs，通过抑制腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase)的活性(即cAMP测定法)来测试化合物58的活性和选择性。
阿片样物质受体透过异聚G蛋白中的Gi/o家族抑制腺苷酸环化酶的活性。进行cAMP积累测定以确定阿片样物质受体AAM是否影响G蛋白-依赖性(G-protein-dependent)信息转导途径。在HEK-MOR或HEK-DOR中，阿片样物质受体激动剂DAMGO、DPDPE([D-Pen(2),D-Pen(5)]-enkephalin)产生的cAMP抑制反应，抑制毛喉素-诱发(forskolin-stimulated)(1μM)的cAMP累积，分别达到90％及60％，并分别具有5.5nM和0.5nM的EC50值。在HEK-MOR细胞中，化合物58和纳洛酮(20nM)的组合显著地抑制了腺苷酸环化酶的活性，具有3μM的EC50值。相比之下，在HEK-DOR细胞中，化合物58在纳洛酮(20nM)存在下没有产生效果。因此，确定化合物58与δ-型阿片样物质受体相比，对于μ-型阿片样物质受体具有选择性。
传统异构调节剂可按照化合物调节的目标蛋白活性的模式分类。当正向异构调节剂(PAMs)它们结合至受体时可增强正构激动剂(orthosteric agonist)的结合亲和力或药效；负向异构调节剂(NAMs)则抑制正构激动剂的结合亲和力或药效。进行研究以评估μ-型阿片样物质受体AAM是否也展现传统异构调节剂的其他特性。通过在各种浓度的化合物58存在或不存在下，通过FLIPR钙测定法来确定吗啡(morphine)的浓度-反应曲线(CRC)，其中，吗啡为阿片样物质受体的部分激动剂且与纳洛酮具有高结构相似性。
观察到化合物58在任何测试浓度下，吗啡的Emax和药效都没有显著的改变。与吗啡和浓度为30、10、3.3μM的化合物58的组合相比，吗啡可产生相似的Emax。这些结果表明：化合物58调节阿片样物质拮抗剂(opiate antagonist)的作用，而没有任何μ-型阿片样物质受体的PAM或NAM作用。
纳洛酮于注射化合物58的小鼠中产生的止痛反应
进行体内研究，即闪尾测试，以探讨在纳洛酮存在下，AAM是否可以改变μ-型阿片样物质受体的内在特性。化合物58单独组(50、25、12.5和6.25nmol；脊髓腔注射，i.t.)在B6小鼠中没有展现出任何止痛反应。另一方面，在用纳洛酮(10mg/kg；皮下注射，s.c.)和化合物58(50、25和12.5nmol；i.t.)共同注射的小鼠中观察到闪尾反应的显著抑制，分别具有649.8±123.3、560.6±96.5和241.5±111.3(min x s)的曲线下面积(AUC)值。在注射纳洛酮(10mg/kg；s.c.)的小鼠中，测定化合物58在抑制闪尾反应的ED50值为23.1±7.1nmol。在注射生理盐水的小鼠中，用最高剂量的化合物58(50nmol；i.t.)测试，没有观察到止痛反应。
这些结果表示化合物58在体内可作为独特的AAM发挥作用。
实施例490
化合物58结合μ-型阿片样物质受体拮抗剂用以活化μ-型阿片样物质受体
使用表达MOR、Gα15(GenScript)的CHO-K1细胞系来建立用于检测μ-型阿片样物质受体活化的敏感测定系统。在使用CHO-K1/MOR/Gα15细胞的
Figure GDA0001811873380004151
钙离子测定法中，MOR的活化引起细胞内钙的释放，导致相对荧光单位(FRU)的增加，并且可测得MOR-特异性激动剂DAMGO(D-ala2-nmephe4-gly-ol-enkephalin)的EC50值为0.67nM。该测定在阿片样物质受体拮抗剂存在下进行，所述阿片样物质受体拮抗剂即纳洛酮(naloxone，25nM)、纳曲酮(naltrexone，20nM)、samidorphan(10nM)、纳洛肼二盐酸盐(20nM)、β-氟曲沙胺盐酸盐(20nM)、cyprodime盐酸盐(500nM)或纳美芬(nalmefene，20nM)与化合物58(拮抗剂转激动剂的异构调节剂(AAM))组合，以鉴定μ-型阿片样物质受体的活化。化合物58本身没有引起任何反应，但在拮抗剂存在下显著地诱导钙释放。与上面列出的阿片样物质受体拮抗剂之一共同施用，化合物58以剂量依赖性方式诱导钙释放，其EC50值和AUC值显示于下表3。
表3.化合物58与阿片样物质受体拮抗剂组合对于钙释放的效果
阿片样物质拮抗剂 浓度(nM) EC<sub>50</sub>(μM) AUC
纳洛肼二盐酸盐 20 0.642±1.939 11819.33
β-氟曲沙胺盐酸盐 20 0.346±0.209 8553.5
cyprodime盐酸盐 500 5.123±2.521 7893
纳曲酮 20 0.630±0.217 12980.33
samidorphan 10 5.525 13179
samidorphan 20 5.273 14094
纳美芬 20 – 8506
这些结果表示，化合物58与阿片样物质拮抗剂组合使用，意外地在μ-型阿片样物质受体的活化方面展现出高活性。
其他实施例
在本说明书揭露的所有特征可以以任何组合进行结合，本说明书揭露的每一特征可以由具有相同、等同或类似目的的替代特征来替换，因此，除非另有明确说明，本揭露的每一特征仅为等同或类似特征的一般系列的例子。
从以上描述中，本领域的技术人员可以容易的确定本发明的基本特征，且在不背离本发明的精神及范围下，可以对本发明进行各种改变和修饰以适应各种用途和条件。例如，也可以制备结构类似于本发明化合物的化合物，筛选其对阿片样物质受体的调节活性和治疗阿片样物质受体相关病症。因此，其他实施例也在所附权利要求的范围内。

Claims (14)

1.一种用于治疗阿片样物质受体相关病症的药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体，μ-型阿片样物质受体拮抗剂和式(I)的化合物：
Figure FDA0002938188090000011
其中所述阿片样物质受体相关病症为疼痛或海洛因成瘾；所述μ-型阿片样物质受体拮抗剂为纳曲酮、纳洛酮、samidorphan、纳洛肼二盐酸盐、β-氟曲沙胺盐酸盐、cyprodime盐酸盐或纳美芬；并且
A环为
Figure FDA0002938188090000012
U为
Figure FDA0002938188090000013
V为
Figure FDA0002938188090000014
其中，R为H或C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物为以下化合物之一：化合物58、59、152、229、231、234-236、239、250、252、258、260、261、263-265、268-272、276、280-282、284-286、290、291、294-299、303、310、311、312-314、390、446、453、456、458、461、463、465、495、497、508、510、532、533、538、540、542、546、548、550、556、560、562、564、571、660和661。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物为以下化合物之一：化合物58、59、152、236、239、261、269、270、272、280、296、299、313、390、453、465、495、497、508、510、532、533、538、540、542、546、548、550、556、560、562、564、571、660和661。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述阿片样物质受体相关病症为疼痛。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述μ-型阿片样物质受体拮抗剂为纳洛酮、纳曲酮、samidorphan、cyprodime盐酸盐、纳洛肼二盐酸盐或纳美芬。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述化合物为以下化合物之一：化合物58、59、152、236、239、250、258、260、261、263-265、268-270、272、276、280-282、286、290、294、296、297、299、303、310、311、313、390、446、453、456、458、461、463、465、495、497、508、510、532、533、538、540、542、546、548、550、556、560、562、564、571、660和661。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述化合物为以下化合物之一：化合物58、59、152、236、239、261、269、270、272、280、296、299、313、390、453、465、495、497、508、510、532、533、538、540、542、546、548、550、556、560、562、564、571、660和661。
8.μ-型阿片样物质受体拮抗剂和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐类在制备药物中的用途，所述药物用于治疗阿片样物质受体相关病症：
Figure FDA0002938188090000021
其中所述μ-型阿片样物质受体拮抗剂为纳曲酮、纳洛酮、samidorphan、纳洛肼二盐酸盐、β-氟曲沙胺盐酸盐、cyprodime盐酸盐或纳美芬；所述阿片样物质受体相关病症为疼痛或海洛因成瘾；并且
A环为
Figure FDA0002938188090000022
U为
Figure FDA0002938188090000023
V为
Figure FDA0002938188090000031
其中
R为H或C1-6烷基。
9.根据权利要求8所述的用途，其中该μ-型阿片样物质受体拮抗剂为纳洛酮、纳曲酮、samidorphan、cyprodime盐酸盐、纳洛肼二盐酸盐、或纳美芬。
10.根据权利要求8所述的用途，其中所述阿片样物质受体相关病症为海洛因成瘾。
11.根据权利要求8所述的用途，其中所述阿片样物质受体相关病症为疼痛。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述疼痛为癌症疼痛、手术后疼痛、下背疼痛、类风湿性关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、神经性疼痛、或纤维肌疼痛。
13.根据权利要求11所述的用途，其中所述化合物为以下化合物之一：化合物58、59、152、236、239、250、252、258、260、261、263-265、268-270、272、276、280-282、286、290、294、296、297、299、303、310、311、313、390、446、453、456、458、461、463、465、495、497、508、510、532、533、538、540、542、546、548、550、556、560、562、564、571、660或661。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述化合物为以下化合物之一：化合物58、59、152、236、239、261、269、270、272、280、296、299、313、390、453、465、495、497、508、510、532、533、538、540、542、546、548、550、556、560、562、564、571、660或661。
CN201780015438.9A 2016-03-07 2017-03-07 噻唑烷酮化合物及其用途 Active CN108883099B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662304557P 2016-03-07 2016-03-07
US62/304,557 2016-03-07
PCT/US2017/021033 WO2017155910A1 (en) 2016-03-07 2017-03-07 Thiazolidinone compounds and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108883099A CN108883099A (zh) 2018-11-23
CN108883099B true CN108883099B (zh) 2021-09-28

Family

ID=59723996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780015438.9A Active CN108883099B (zh) 2016-03-07 2017-03-07 噻唑烷酮化合物及其用途

Country Status (10)

Country Link
US (1) US10544113B2 (zh)
EP (1) EP3426246B1 (zh)
JP (1) JP7132849B2 (zh)
KR (1) KR102365673B1 (zh)
CN (1) CN108883099B (zh)
AU (1) AU2017229129B2 (zh)
CA (1) CA3015914A1 (zh)
HK (1) HK1258687A1 (zh)
TW (1) TWI691332B (zh)
WO (1) WO2017155910A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108369222B (zh) * 2015-08-31 2021-06-04 明尼苏达大学董事会 阿片受体调节剂及其用途
US10603313B2 (en) * 2017-07-31 2020-03-31 Chiromics, LLC Allosteric modulators of the mu opioid receptor
CN113248435A (zh) * 2020-02-13 2021-08-13 上海翰森生物医药科技有限公司 3-甲酰胺基-4-羟基纳曲酮氘代衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008112674A1 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH548411A (de) * 1971-12-06 1974-04-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen 1,1-dioxothiazolidin4-onen.
DE2965598D1 (en) 1978-02-17 1983-07-14 Ici Plc Thiazolidinone derivatives, their preparation, their pesticidal compositions and processes for treating plants
JPS5788170A (en) * 1980-11-18 1982-06-01 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Thiazolidone derivative
US20040024004A1 (en) 2001-05-04 2004-02-05 Sherman Barry M. Novel compositions and methods for enhancing potency or reducing adverse side effects of opioid agonists
KR100804827B1 (ko) * 2002-05-17 2008-02-20 씨제이제일제당 (주) 티아졸리딘-4-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20050113421A1 (en) 2003-06-13 2005-05-26 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Thiazolidinone, oxazolidinone, and imidazolone derivatives for treating non-inflammatory gastrointestinal tract disorders
US20070015782A1 (en) 2005-04-15 2007-01-18 Eisai Co., Ltd. Benzimidazole compound
US7528131B2 (en) 2007-04-19 2009-05-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted morpholinyl compounds
JP2011518841A (ja) 2008-04-24 2011-06-30 ニューリンク ジェネティクス， インコーポレイテッド Ｉｄｏ阻害剤
BR112012000660A2 (pt) 2009-06-25 2016-11-16 Amgen Inc compostos heterociclos e seus usos
KR101800044B1 (ko) 2010-04-27 2017-11-21 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 신규 아미드 유도체 및 그의 의약으로서의 용도
US9205081B2 (en) * 2010-04-29 2015-12-08 Allodynic Therapeutics, Llc Combinations of opiod/TLR4 antagonist and a cyclooxygenase (COX) inhibitor for use in the treatment of pain
CN102653526B (zh) 2012-05-08 2015-04-08 华东师范大学 2,3-二芳香基噻唑啉酮类化合物及其在制备治疗肿瘤药物中的用途
CN102786493B (zh) * 2012-07-30 2014-10-01 华东师范大学 2,3-二芳香基噻唑啉酮类化合物及类似物及其在制备抗血管新生药物中的用途
US9784740B2 (en) 2013-01-04 2017-10-10 Bristol-Myers Squibb Company Positive allosteric modulators and silent allosteric modulators of the Mu opioid receptor
CN104016942B (zh) 2014-06-16 2016-02-24 天津医科大学 噻唑啉酮类衍生物及其药物组合物与应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008112674A1 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity

Also Published As

Publication number Publication date
JP2019507765A (ja) 2019-03-22
JP7132849B2 (ja) 2022-09-07
US20170253569A1 (en) 2017-09-07
AU2017229129A1 (en) 2018-09-06
CN108883099A (zh) 2018-11-23
EP3426246A1 (en) 2019-01-16
WO2017155910A1 (en) 2017-09-14
HK1258687A1 (zh) 2019-11-15
TW201735921A (zh) 2017-10-16
AU2017229129B2 (en) 2021-04-08
TWI691332B (zh) 2020-04-21
CA3015914A1 (en) 2017-09-14
US10544113B2 (en) 2020-01-28
KR102365673B1 (ko) 2022-02-23
EP3426246B1 (en) 2024-05-01
KR20180119164A (ko) 2018-11-01
EP3426246A4 (en) 2019-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111377917B (zh) 杂环类化合物、中间体、其制备方法及应用
CN106573915B (zh) 针对布罗莫结构域有活性的化合物
CN108137545B (zh) Apj受体的三唑激动剂
CA2555800C (en) Piperidinylcarbonyl-pyrrolidines and their use as melanocortin agonists
KR20140049026A (ko) 바닐로이드 수용체 리간드로서의 치환된 헤테로방향족 피라졸―함유 카복스아미드 및 우레아 유도체
JP2016510783A (ja) ブロモドメイン阻害薬としてのフロピリジン
CN102596910A (zh) 雄激素受体调节化合物
EP2013180A1 (en) Novel heteroaryl-substituted arylaminopyridine derivatives as mek inhibitors
WO2022166974A1 (zh) 吡啶并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途
CN108883099B (zh) 噻唑烷酮化合物及其用途
KR20120034641A (ko) 바닐로이드 수용체 리간드로서의 치환된 페닐우레아 및 페닐아미드
KR20140001904A (ko) Ｋｃｎｑ２／３ 조절제로서의 치환된 ６­아미노­니코틴아미드
KR20140049027A (ko) 치환된 헤테로사이클릭 아자 유도체
CN101611014B (zh) 用作fgfr抑制剂的酰氨基吡唑类化合物
TW201348213A (zh) 喹唑啉二酮衍生物
TW201522330A (zh) ２－醯胺噻唑衍生物或其鹽
CN107001271A (zh) 羟基脒类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202241852A (zh) 四氫喹啉衍生物及其醫藥用途
EP2867233A1 (en) 3-(PYRAZOLYL)-1H-PYRROLO[2,3-b]PYRIDINE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
WO2023134751A1 (zh) 微管蛋白-Src双靶点抑制剂和用途
JP5815874B2 (ja) Ｈｄｌコレステロール上昇剤としての３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド
TW202134213A (zh) 具有水解磷脂酸受體作動活性之化合物及其醫藥用途
CN102056894A (zh) 同型半胱氨酸合成酶抑制剂
CN117396465A (zh) 用于预防或治疗变应性疾病的新的噁唑衍生物和含有所述衍生物的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1258687

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20211008

Address after: Miaoli County, Taiwan, China

Patentee after: Taiwan Institute of health

Address before: indiana

Patentee before: Shi Quan

Patentee before: Institute of Health

TR01 Transfer of patent right