KR102365673B1 - 티아졸리디논 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

화학식 (I)의 화합물을 함유하는 오피오이드 수용체-관련 증상 치료용 약학 조성물이 개시된다. 또한, 상기 화합물을 사용하여 오피오이드 수용체-관련 증상을 치료하는 방법이 개시된다. 화학식 (I)의 티아졸리디논 화합물 두 세트: (i) 각각 90% 초과의 거울상이성질체 과잉율을 갖는 화합물, 및 (ii) 각각 중수소로 치환된 화합물이 또한 개시된다.

Description

티아졸리디논 화합물 및 그의 용도
오피오이드(opioid)는 천연 오피오이드 (예를 들면, 모르핀 및 코데인 노스코핀), 반합성 오피오이드 (예를 들면, 헤로인, 옥시모르폰 및 하이드로모르폰), 합성 오피오이드 (예를 들면, 메타돈, 모르피난 및 벤자모르판) 및 펩티드 오피오이드 (예를 들면, 엔도르핀, 엔케팔린 및 다이노르핀)로 분류된다.
오피오이드가 중추 및 말초 신경계 모두에서 작용하여 무통각증, 졸음, 기분 변화, 호흡 억제, 현기증, 의식 혼란, 불쾌한 소양증, 메스꺼움, 구토, 담도 내 압력 증가, 위장 운동성 감소, 및 내분비계 또는 자율 신경계 변화 등을 비롯한 다양한 약리학적 효과를 유발한다는 것은 당 업계에 잘 알려져 있다. 이들은 오랫동안 급성 통증 (예컨대 수술 후 통증) 및 만성의 움직일 수 없을 정도의 통증 (예컨대 암으로부터 오는 통증)을 치료할 수 있는 가장 강력하고 효과적인 진통제였다.
오피오이드는 주로 오피오이드 수용체, 즉 뮤-오피오이드(mu-opioid) 수용체 (MOR), 델타-오피오이드 수용체 (DOR) 및 카파-오피오이드 수용체 (KOR)의 세 가지 고전적인 아형을 활성화시켜 치료 효과를 발휘한다. 이들 오피오이드 수용체는 모두 G 단백질 결합 수용체이다. 진통제로서 임상적으로 사용되는 대부분의 오피오이드는 바람직하지 않은 효과, 예를 들면 호흡 억제를 일으킨다. 또한, 만성 통증을 제어하기 위한 오피오이드의 장기간 사용은 예를 들어 내성, 의존성 및 중독과 같은 심각한 부작용을 일으킨다.
오피오이드 수용체-관련 증상(opioid receptor-associated condition), 예를 들어 통증, 면역 기능 및 식도 역류의 치료를 위해 부작용이 적은 오피오이드 수용체를 조절하는 새로운 오피오이드를 개발할 필요가 있다.
개요
본 발명은 오피오이드 수용체-관련 증상을 치료하기 위한 MOR의 길항제-대-작용제 알로스테릭 변형제의 용도에 관한 것이다. MOR 길항제와 조합된 이러한 변형제는 심각한 부작용 없이 항통각 효과를 일으킨다.
일 측면에서, 본 발명은 오피오이드 수용체-관련 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 뮤-오피오이드 수용체 길항제 및 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다:
Figure 112018096883805-pct00001
상기 식에서, U는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-8 헤테로사이클로알킬, C6-14 아릴, 또는 C1-13 헤테로아릴이고; V는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-8 헤테로사이클로알킬, -L-C6-14 아릴, 또는 -L-C1-13 헤테로아릴이고, L은 결합, NR, 또는 S(O)2이고; X는 S, SO2, CRR', O, 또는 N이고; Y는 CRR', O, 또는 N이고; W는 -C(O)-, -CH=, -CH2-, N, 또는 O이고, 여기에서 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-8 헤테로사이클로알킬, C6-14 아릴, 및 C1-13 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로, OH, CN, CF3, NH2, NO2, SO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C3-8 사이클로알킬, C2-8 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬아미노, C2-6 디알킬아미노, C7-12 아르알킬, C1-12 헤테로아르알킬, C6-14 아릴, C1-13 헤테로아릴, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(O)R, -C(O)NRS(O)2R', -C(O)NRS(O)2NR'R", -C(=NH)NRR', -S(O)2R, -S(O)2NRR', -NRR', -NRC(O)R', -NRS(O)2R', 또는 -NRS(O)2NR'R"에 의해 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나; 또는 C3-8 사이클로알킬, C2-8 헤테로사이클로알킬, C6-14 아릴, 또는 C1-13 헤테로아릴과 임의로 융합되며; 각각의 R, R' 및 R"는 독립적으로 H, 할로, OH, CN, COOH, 일-, 이- 또는 삼-알킬치환된 실릴, 아세틸, 아세트아미드, 디알킬아미노, 알킬아미노, C1-6 알킬, C1-6 멀티할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 멀티할로알콕시, C3-8 사이클로알킬, C2-8 헤테로사이클로알킬, C6-14 아릴, 또는 C1-13 헤테로아릴이고;
Figure 112020023286579-pct00002
는 단일 결합 또는 이중 결합이다.
오피오이드 수용체-관련 증상을 치료하기 위한 상술한 방법은 화학식 (I)의 화합물의 투여 외에, 또한 MOR 길항제, 예컨대 날록손, 날트렉손, 사미도르판, 사이프로딤, 클로신나목스 및 β-FNA의 투여를 포함한다. 이들은 공동으로 (즉, 하나의 약학 조성물로) 또는 별도로 (즉, 두 개의 약학 조성물로) 투여될 수 있다.
이 방법은 독자적인 메카니즘, 즉 오피오이드 길항제가 매개하는 MOR의 활성화를 통해 작용하여 항통각 효과를 일으킨다. MOR 작용제를 사용하는 것과는 달리, 본 발명의 방법은 심각한 부작용, 예를 들어 내성, 의존성 및 중독을 발생시키지 않으면서 항-통각 효과를 생성하기 위해 MOR 길항제와 조합된 알로스테릭 변형제를 사용한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112018096883805-pct00003
상기 식에서, X는 S이고, Y는 -CH2-이고, W는 -C(O)-이고, 고리 A는
Figure 112018096883805-pct00004
이고, U는 C6-14 아릴 또는 C1-13 헤테로아릴이고, V는
Figure 112018096883805-pct00005
이고, 여기서 R1은 할로, C1-6 알킬, 또는 C2-6 알케닐이고; R2, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-8 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C6-14 아릴, 또는 C1-13 헤테로아릴이고; R3은 할로, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-13 헤테로아릴, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(O)R, -C(O)NRS(O)2R', -C(O)NRS(O)2NR'R", -C(=NH)NRR', -NRC(O)R', -NRR', 또는 -NRS(O)2R'이고, 각각의 R, R', 및 R"는 독립적으로 H, 할로, OH, CN, COOH, 일-, 이- 또는 삼-알킬치환된 실릴, 아세틸, 아세트아미드, 디알킬아미노, 알킬아미노, C1-6 알킬, C1-6 멀티할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 멀티할로알콕시, C3-8 사이클로알킬, C2-8 헤테로사이클로알킬, C6-14 아릴, 또는 C1-13 헤테로아릴이고; 화합물은 90% 초과의 거울상이성질체 과잉율(enantiomeric excess)을 갖는다.
추가의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112018096883805-pct00006
상기 식에서, X는 S이고, Y는 -CH2-이고, W는 -C(O)-이고, 고리 A는
Figure 112018096883805-pct00007
이고, U는 C6-14 아릴 또는 C1-13 헤테로아릴이고, V는
Figure 112018096883805-pct00008
이고, 여기서 R1은 할로, C1-6 알킬, 또는 C2-6 알케닐이고; R2, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-8 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C6-14 아릴, 또는 C1-13 헤테로아릴이고; R3은 할로, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-13 헤테로아릴, -C(O)OR, C(O)NRR', -C(O)R, -C(O)NRS(O)2R', -C(O)NRS(O)2NR'R", -C(=NH)NRR', -NRC(O)R', -NRR', 또는 -NRS(O)2R'이고, 각각의 R, R, 및 R"는 독립적으로 H, 할로, OH, CN, COOH, 일-, 이- 또는 삼-알킬치환된 실릴, 아세틸, 아세트아미드, 디알킬아미노, 알킬아미노, C1-6 알킬, C1-6 멀티할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 멀티할로알콕시, C3-8 사이클로알킬, C2-8 헤테로사이클로알킬, C6-14 아릴, 또는 C1-13 헤테로아릴이고; R1, Y, 및 부착된 탄소 U 중 적어도 하나는 중수소로 일-, 이- 또는 삼-치환된다.
본원에서 용어 "알킬"은 1 내지 20개 (예를 들면, 1 내지 10개 및 1 내지 6 개)의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지형 탄화수소기를 지칭한다. 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 및 t-부틸이 포함된다. 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 (클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도) 원자로 치환된 알킬을 지칭한다. 예로는 트리플루오로메틸, 브로모메틸, 및 4,4,4-트리플루오로부틸이 포함된다. 용어 "알콕시"는 -O- 알킬기를 지칭한다. 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 이소프로폭시가 포함된다. 용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알콕시를 나타낸다. 예로는 -O-CH2Cl 및 -O-CHClCH2Cl이 포함된다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소를 가지는 포화 및 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 탄화수소기를 지칭한다. 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸이 포함된다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 헤테로 원자 (예를 들어, O, N, P 및 S)를 갖는 비방향족 5 내지 8원 모노사이클릭, 8 내지 12원 바이사이클릭 또는 11 내지 14원 트리사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 예로는 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 아제파닐, 피롤리디닐, 디하이드로티아디아졸릴, 디옥사닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐 및 테트라하이드로푸라닐이 포함된다.
용어 "아릴"은 각 고리가 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 6-탄소 모노사이클릭, 10-탄소 바이사이클릭, 14-탄소 트리사이클릭 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐이 포함된다. 용어 "아르알킬"은 아릴기로 치환된 알킬을 지칭한다. 예로는 벤질 및 나프틸메틸이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로 원자 (예를 들어, O, N, P 및 S)를 갖는 방향족 5 내지 8원 모노사이클릭, 8 내지 12원 바이사이클릭 또는 11 내지 14원 트리사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 예로는 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 푸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리미디닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 티아졸릴 및 벤조티아졸릴이 포함된다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 예로는 피리딜메틸 및 푸릴메틸이 포함된다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 라디칼을 지칭한다. 용어 "아미노"는 비치환되거나, 또는 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴에 의해 일-/이-치환된, 아민으로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 용어 "알킬아미노"는 알킬-NH-를 지칭한다. 용어 "디알킬아미노"는 알킬-N(알킬)-을 지칭한다.
본원에서 언급된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 및 헤테로아릴은 치환 및 비치환된 부분을 모두 포함한다. 치환체의 예로는 할로, 하이드록실, 아미노, 시아노, 니트로, 머캅토, 알콕시카보닐, 아미도, 카복시, 알칸설포닐, 알킬카보닐, 카바미도, 카바밀, 카복실, 티오우레이도, 티오시아네이토, 설폰아미도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬 (여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 아릴, 헤테로아릴 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 추가로 치환될 수 있다)을 들 수 있으나 이들에만 한정되지 않는다.
본원에서, 용어 "화합물"은 상술된 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 적용가능한 경우, 그의 염 및 용매화물을 지칭한다. 염은 화합물 상의 양으로 하전된 기 (예를 들면, 아미노)와 음이온 사이에서 형성될 수 있다. 적합한 음이온의 예는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 니이트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 아세테이트, 말레이트, 토실레이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 락테이트, 글루타레이트 및 말레에이트를 포함한다. 염은 또한 양이온과 음으로 하전된 기 사이에 형성될 수 있다. 적합한 양이온의 예는 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온 및 테트라메틸암모늄 이온과 같은 암모늄 양이온을 포함한다. 염은 또한 4차 질소 원자를 함유하는 것을 포함한다. 용매화물은 활성 화합물과 약학적으로 허용가능한 용매 사이에서 형성된 복합체를 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 용매의 예는 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다.
또한, 본 발명의 범위 내에는 오피오이드 수용체-관련 증상을 치료하기 위한 약학 조성물이 있다. 약학 조성물은 상술한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 함유한다.
약학 조성물은 추가로 MOR 길항제를 함유할 수 있다. MOR 길항제의 예로는 날록손, 날트렉손, 사미도르판, 사이프로딤, 클로신나목스 및 β-FNA가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 조성물은 상술한 메카니즘, 즉 MOR의 오피오이드 길항제-매개 활성화를 통해 오피오이드 수용체-관련 증상, 예를 들어 통증을 치료하는데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 오피오이드 수용체-관련 증상 치료용 의약의 제조를 위한 상기 조성물의 용도를 포함한다.
경구 투여용 조성물은 캡슐, 정제, 에멀젼 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 비롯한 임의의 경구적으로 허용가능한 투여 형태일 수 있다. 정제의 경우, 통상 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 또는 에멀젼이 경구 투여되는 경우, 활성 성분을 유화제 또는 현탁화제와 조합된 유상에 현탁 또는 용해시킬 수 있다. 필요한 경우, 특정 감미료, 향미제 또는 착색제를 첨가할 수 있다. 경구용 고체 투여 형태는 분무 건조 기술; 핫멜트 압출 전략, 미분화 및 나노밀링 기술에 의해 제조될 수 있다.
비강 에어로졸 또는 흡입 조성물은 제약 제형의 설계 업계에 널리 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 이러한 조성물은 벤질 알콜 또는 다른 적절한 방부제, 생체이용률을 향상시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 당 업계에 공지된 다른 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중 용액으로서 제조될 수 있다. 활성 화합물을 갖는 조성물은 또한 직장 투여용 좌약의 형태로 투여될 수 있다.
약학 조성물 중의 담체는 조성물의 활성 성분과 상용성이고 (그리고 바람직하게는 활성 성분을 안정화시킬 수 있으며) 치료될 대상에게 해롭지 않다는 점에서 "허용가능"해야 한다. 하나 이상의 가용화제가 활성 화합물의 전달을 위한 약학적 부형제로서 이용될 수 있다. 다른 담체의 예로는 콜로이드성 산화규소, 스테아르산마그네슘, 셀룰로스, 라우릴 설페이트 및 D&C 옐로우 #10이 있다.
상술된 화합물 또는 이 화합물을 함유하는 약학 조성물은 환자에게 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질 내로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "비경구적"은 피하, 피부 내, 정맥 내, 근육 내, 관절 내, 동맥 내, 활막 내, 흉골 내, 척수 내, 병변 내 및 두개 내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
용어 "치료하는"이란 질환, 증세 또는 질병 소인을 치유, 경감, 완화, 변경, 해소, 개선 또는 영향을 줄 목적으로 화합물을 대상에 적용 또는 투여하는 것을 의미한다. "유효량"은 대상에게 원하는 효과를 부여하는데 필요한 화합물의 양을 지칭한다. 유효량은 당업자들에 의해 인식되는 바와 같이 투여 경로, 부형제 용법 및 다른 활성제의 사용과 같은 다른 치료 요법과의 병용 가능성에 따라 다양하다.
본 발명의 하나 이상의 구체예의 세부 사항이 이하의 설명에서 설명된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1은 다음 4가지 상이한 온도에서 측정된 화합물 152의 가변 온도 1H NMR 스펙트럼이다: (a) 25 ℃; (b) 40 ℃; (c) 60 ℃; 및 (d) 80 ℃.
상세한 설명
본원에 오피오이드 수용체-관련 증상을 치료하기 위한 약학 조성물이 상세하게 개시된다. 약학 조성물은 하기 화학식 (I)의 화합물을 함유한다:
Figure 112018096883805-pct00009
상기 식에 언급된 고리 A의 예는
Figure 112018096883805-pct00010
Figure 112018096883805-pct00011
을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
U는 다음 부분(moiety) 중 하나일 수 있다:
Figure 112018096883805-pct00012
Figure 112018096883805-pct00013
Figure 112018096883805-pct00014
하나의 서브 세트에서, 화학식 (I)의 화합물은 각각 다음 부분의 하나로서 V를 갖는다:
Figure 112018096883805-pct00015
Figure 112018096883805-pct00016
상기 식에서, RV는 H, 할로, OH, CN, COOH, 일-, 이- 또는 삼-알킬치환된 실릴, 아세틸, 아세트아미드, 디알킬아미노, 알킬아미노, C1-6 알킬, C1-6 멀티할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 멀티할로알콕시, C3-8 사이클로알킬, C2-8 헤테로사이클로알킬, C6-14 아릴, 및 C1-13 헤테로아릴로부터의 일-, 이- 또는 삼-치환된 부분이다.
또 다른 서브 세트에서, 화학식 (I)의 화합물은 각각 다음 부분의 하나로서 V를 갖는다:
Figure 112018096883805-pct00017
Figure 112018096883805-pct00018
Figure 112018096883805-pct00019
상기 식에서, R 및 R'는 각각 독립적으로 H, 할로, OH, CN, COOH, 일-, 이- 또는 삼-알킬치환된 실릴, 아세틸, 아세트아미드, 디알킬아미노, 알킬아미노, C1-6 알킬, C1-6 멀티할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 멀티할로알콕시, C3-8 사이클로알킬, C2-8 헤테로사이클로알킬, C6-14 아릴, 또는 C1-13 헤테로아릴이고; n은 1 내지 6이고; X는 S, SO2, CRR', O, 또는 NR'이고; Py는 치환되거나 비치환된 오르토-, 메타-, 또는 파라-피리딘이다.
전형적으로, V는
Figure 112018096883805-pct00020
또는 C1-13 헤테로아릴이고, 여기서, R1은 할로, C1-6 알킬, 또는 C2-6 알케닐이고; R2, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-8 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C6-14 아릴, 또는 C1-13 헤테로아릴이고; R3은 할로, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-13 헤테로아릴, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(O)R, -C(O)NRS(O)2R', -C(O)NRS(O)2NR'R", -C(=NH)NRR', -NRC(O)R', -NRR', 또는 -NRS(O)2R'이고, 각각의 R, R', 및 R"는 독립적으로 H, 할로, OH, CN, COOH, 일-, 이- 또는 삼-알킬치환된 실릴, 아세틸, 아세트아미드, 디알킬아미노, 알킬아미노, C1-6 알킬, C1-6 멀티할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 멀티할로알콕시, C3-8 사이클로알킬, C2-8 헤테로사이클로알킬, C6-14 아릴, 또는 C1-13 헤테로아릴이다.
V의 예는 하기 부분들을 포함하나 이에 한정되지 않는다:
Figure 112018096883805-pct00021
Figure 112018096883805-pct00022
Figure 112018096883805-pct00023
Figure 112018096883805-pct00024
Figure 112018096883805-pct00025
Figure 112018096883805-pct00026
Figure 112018096883805-pct00027
Rv는
Figure 112018096883805-pct00028
(페닐 고리의 임의 위치에서)이고; X는 O, S 또는 NH이고; Py는 치환되거나 비치환된 오르토-, 메타-, 또는 파라-피리딘이다.
또한 본 발명에는 화학식 (I)의 티아졸리디논 화합물 2 세트가 포함된다:
Figure 112018096883805-pct00029
상기 식에서, X는 S이고, Y는 -CH2-이고, W는 -C(O)-이고, 고리 A는
Figure 112018096883805-pct00030
이고, U는 C6-14 아릴 또는 C1-13 헤테로아릴이고, V는
Figure 112018096883805-pct00031
이다. 제1 세트에서, 화학식 (I)의 화합물은 각각 90% 초과의 거울상이성질체 과잉율을 갖는다; 다른 세트에서, 화학식 (I)의 화합물은 각각 중수소로 일-, 이- 또는 삼-치환된 R1, Y 및 부착된 탄소 U 중 적어도 하나를 갖는다. 전형적으로, 화합물의 두 세트에서 R1은 CH3이고, R3은 -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(O)R, -C(O)NRS(O)2R', 또는 -C(O)NRS(O)2NR'R"이다.
본 발명에는 오피오이드 수용체-관련 증상을 치료하는 방법이 추가로 포함된다. 상기 방법은 뮤-오피오이드 수용체 길항제 및 유효량의 상술된 화학식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
전형적으로, 오피오이드 수용체-관련 증상은 통증, 면역 질환, 식도 역류, 설사, 불안 또는 헤로인 중독이다. 통증은 암 통증, 수술 후 통증, 요통, 류마티스 성 관절염 통증, 골관절염 통증, 신경병증성 통증 또는 섬유근육통일 수 있다.
MOR의 길항제-대-작용제 알로스테릭 변형제를 동정하기 위한 예시적인 시험관 내 선별 방법에서, MOR을 발현하는 세포를 세포 칼슘 형광 분석에서 시험 화합물 및 MOR 길항제로 처리하고, 형광 강도를 측정하여 MOR이 활성화되었는지 결정한다. MOR이 활성화되었으면 시험 화합물은 MOR의 길항제-대-작용제 알로스테릭 변형제로서 동정된다.
두 파라미터, 즉 EC50 및 AUC가 전형적으로 시험 화합물에 의해 발휘되는 MOR 활성화 정도를 측정하기 위해 상기와 같은 분석에서 사용된다. 본원에서 EC50은 특정 노출 시간 후 기저선과 최대치 사이의 중간 반응을 유도하는 화합물의 농도를 가리킨다. AUC는 MOR 길항제와 조합된 경우 MOR을 활성화시키는 화합물의 능력의 지표인 반응 곡선 아래 면적을 가리킨다.
예시적인 생체 내 방법에서, 시험 화합물 및 MOR 길항제를 마우스 통증 모델에 주사하고 (예를 들어, 정맥 내로 주사되지만 이에 제한되지 않음), 처치 전에 기저 잠복기를 기록하고, 주사 후 다양한 특정 시간에 시험 잠복기를 기록하고, 시간-반응 곡선을 기록하고 AUC 값을 계산하여 마우스에서 진통 효과가 발휘되었는지를 결정한다. 시험 화합물은 진통 효과가 관찰되는 경우 MOR의 길항제-대-작용제 알로스테릭 변형제인 것으로 확인된다.
화학식 (I)의 화합물을 합성하는 방법은 당 업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (2nd Ed., VCH Publishers 1999); P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed., John Wiley and Sons 2007); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis (John Wiley and Sons 1994); L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (2nd ed., John Wiley and Sons 2009); S. Miyazawa et al., "Benzimidazole Compound" WO 2006112442; M.R. Mautino et al., "IDO Inhibitors" WO2009132238; T. Axenrod et al., "Synthesis and Characterization of 5-Substituted 1,3-Diazacyclohexane Derivatives" J. Org. Chem. 2000, 65, 1200-1206; C.D. Magnusson et al., "Chemoenzymatic Synthesis of Symmetrically Structured Triacylglycerols Possessing Short-chain Fatty Acids" Tetrahedron, 2010, 66, 2728-2731. T.D. Cushing et al., Heterocyclic compounds and their uses. WO 2010151791 A1, December. 29, 2010. M.D.H. Bhuiyan et al., "Synthesis of Symmetric Diester-Functionalised Troeger's Base Analogues." Eur. J. Org. Chem. 2010, 24, 4662-4670. Kelgtermans, H. et al., "A Fragment-Based Approach toward Substituted Trioxa[7]helicenes." Org. Lett. 2012, 14, 5200-5203. Persichetti, R. A.; Harbeson, S. L. Substituted morpholinyl compounds. US20080261983 A1, October. 23, 2008. Wang, J.-Z.; Zhou, J.; Xu, C.; Sun, H.; Kuerti, L.; Xu, Q.-L. "Symmetry in Cascade Chirality-Transfer Processes: A Catalytic Atroposelective Direct Arylation Approach to BINOL Derivatives." J . Am. Chem. Soc. 2016, 138, 5202-5205. Plewe, M. B. et al., "Azaindole Hydroxamic Acids are Potent HIV-1 Integrase Inhibitors." J . Med. Chem. 2009, 52, 7211-7219]이 참조된다.
이와 같이 제조된 화학식 (I)의 화합물은 먼저 하기 실시예 488에 기재된 FLIPR® 칼슘 분석과 같은 시험관 내 분석법을 사용하여 세포 내에서 MOR을 활성화시키는 효능에 대해 스크리닝될 수 있다. 이들은 포유동물에서 하기 실시예 489에 기술된 꼬리 치기 시험 분석과 같은 생체 내 분석법을 사용하여 세포 간 오피오이드 수용체의 형태를 조절하는 효능에 대해 추후 평가될 수 있다. 선별된 화합물은 오피오이드 수용체-관련 증상을 치료하는데 그 효능을 확인하기 위해 추가로 시험될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 오피오이드 수용체-관련 증상을 갖는 동물 (예를 들어, 마우스)에 MOR 길항제 (예컨대, 날트록손, 날트렉손, 사미도르핀, 사이프로딤, 클로신나목스, β-FNA, 날록소나진 또는 날메펜)와 공동 투여될 수 있고, 이어서 그 치료 효과가 평가된다. 결과에 기초하여, 적절한 투여량 범위 및 투여 경로를 결정할 수 있다.
더 이상의 세세한 설명 없이도, 당업자라면 상기한 설명에 기초하여 본 발명을 최대한 활용할 수 있을 거라 판단된다. 따라서, 하기 특정 실시예는 단지 예시적인 것으로만 간주되어야 하며, 어떤 방식으로도 본 개시의 나머지 부분을 제한하는 것으로 해석되지 말아야 한다. 본원에 인용된 모든 간행물은 참고로 포함된다.
화학식 (I)의 486개의 예시 화합물의 구조 및 명칭이 하기 표 1에 기재되어 있다. 이들 화합물을 제조하는 방법뿐만 아니라 이와 같이 제조된 화합물에 대한 분석 데이터가 하기 실시예 1 내지 486에 기재되어 있다. 이들 화합물을 시험하기 위한 절차가 또한 하기 실시예 488 및 489에 기재되어 있다.
486개 모든 화합물은 MOR 길항제와 조합된 경우, 다음 표에 포함된 EC50 및 AUC 값으로 나타낸 바와 같이 다양한 정도로 MOR을 활성화시키는 것으로 밝혀졌다. -: 해당 없음; TBD: 미결정.
Figure 112018096883805-pct00032
Figure 112018096883805-pct00033
Figure 112018096883805-pct00034
Figure 112018096883805-pct00035
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Figure 112018096883805-pct00037
Figure 112018096883805-pct00038
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Figure 112018096883805-pct00040
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Figure 112018096883805-pct00042
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Figure 112018096883805-pct00092
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Figure 112018096883805-pct00094
Figure 112018096883805-pct00095
하기 표 2에 두 가지 범위로 제시된 꼬리 치기 시험의 활성, 즉, ++: 25 mg/kg (정맥 내) 또는 50 nmol (척수 내) 및 +: 100 mg/kg (정맥 내) 활성이 나타나 있다.
화합물의 꼬리 치기 시험의 활성
번호 꼬리 치기 시험의 활성 번호 꼬리 치기 시험의 활성 번호 꼬리 치기 시험의
활성
58 ++ 290 + 516 ++
152 ++ 294 + 517 ++
160 ++ 296 ++ 519 ++
169 ++ 297 + 520 ++
174 ++ 299 ++ 521 ++
175 ++ 303 + 522 ++
187 ++ 310 + 523 ++
196 ++ 311 + 525 ++
204 ++ 313 + 526 ++
236 + 446 ++ 532 ++
239 ++ 453 ++ 533 ++
255 + 456 ++ 538 ++
258 + 458 ++ 540 ++
260 + 461 ++ 542 ++
263 + 463 ++ 546 ++
264 + 465 ++ 548 ++
265 + 471 ++ 550 ++
269 ++ 489 ++ 556 ++
270 ++ 495 ++ 560 ++
272 ++ 497 ++ 562 ++
276 + 499 ++ 564 ++
280 ++ 504 ++ 571 ++
281 + 505 ++ 589 ++
282 + 508 ++ 605 ++
286 + 510 ++ 607 ++
이하, 상술된 661개 화합물의 중간체를 합성하는데 사용된 11 가지 절차가 기술된다.
티아졸리디논 유도체의 제조를 위한 표준 절차 A.
톨루엔 중 아닐린의 용액에 벤즈알데하이드 및 무수 Na2SO4를 실온에서 첨가하고, 5 내지 20시간 동안 실온에서 교반하거나 환류시켜 이민 중간체를 수득하였다. 이어서, 2-머캅토아세트산을 반응 혼합물에 첨가하고, 8 내지 22시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 10-20% NaOH(aq), HCl(aq) 또는 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
티아졸리디논 유도체의 가수분해를 위한 표준 절차 B.
20% NaOH(aq) 및 메탄올 또는 에탄올 중 티아졸리디논의 용액을 실온에서 2 내지 4시간 동안 교반하였다. 메탄올 또는 에탄올을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 1N 또는 2N HCl(aq)에 의해 산성화시키고 에틸 아세테이트 또는 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시키고, 여과한 후, 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
티아졸리디닐 설폰아미드의 제조를 위한 표준 절차 C.
CH2Cl2 중 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산의 용액에 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP), 설폰아미드, 및 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI·HCl)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 내지 20시간 동안 교반한 후, CH2Cl2로 희석시키고 2N HCl(aq) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시키고, 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
설폰아미드의 제조를 위한 표준 절차 D.
수산화암모늄 용액 및 메탄올 중 설포닐 클로라이드 용액을 0 ℃ 또는 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 메탄올을 감압하에 제거하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시키고, 여과한 후, 농축시켜 추가 정제없이 목적 생성물을 수득하였다.
티아졸리디논 유도체의 아미드 형성을 위한 표준 절차 E.
CH2Cl2 중 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산의 용액에 트리에틸아민 및 에틸 클로로포르메이트를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 내지 1시간 동안 교반한 후, 메탄올 중 아민 및 수산화칼륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 3 내지 6시간 동안 교반한 다음, 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
헤테로아릴 티아졸리디논 유도체의 제조를 위한 표준 절차 F.
물 및 1,2-디메톡시에탄 (DME) 중 3-(4-브로모-2-메틸페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온, 중탄산나트륨 및 보론산의 용액을 아르곤으로 15분 동안 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4)을 첨가하고, 이를 10분 동안 아르곤으로 더 탈기시켰다. 반응 혼합물을 3 내지 4시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시켰다. 용액을 CH2Cl2로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조산의 에스테르화를 위한 표준 절차 G.
CH2Cl2 중의 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산의 용액에 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP), 알콜, 및 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI·HCl)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 내지 20시간 동안 교반한 후, CH2Cl2로 희석시키고 2N HCl(aq)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시키고, 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조산의 알킬화를 위한 표준 절차 H.
DMF 중 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산의 용액에 K2CO3 및 클로로-치환된 유도체를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, DMF를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 하나의 실시예에서, 목적 화합물을 진공 여과로 수집하고 물 및 디에틸 에테르로 세척하였다.
2-(4- 플루오로 -페닐)- 티아졸리딘 -4-온의 설포닐화를 위한 표준 절차 I.
CH2Cl2 중 2-(4-플루오로-페닐)-티아졸리딘-4-온의 용액에 트리에틸아민, DMAP 및 설포닐 클로라이드 유도체를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 내지 18시간 동안 교반한 후, 이를 CH2Cl2로 희석시키고 2N HCl(aq)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시키고, 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
페닐이미노 - 티아졸리딘 -4-온 유도체의 제조를 위한 표준 절차 J.
THF (5.0 mL) 중 아세트아미드의 용액에 광유 중 60% 수소화나트륨 (NaH)을 0 ℃에서 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 4-플루오로페닐 이소티오시아네이트를 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시키고, 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
티아졸리디논 유도체의 아미드 형성을 위한 표준 절차 K.
CH2Cl2 중 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 의 용액에 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 다양한 아닐린 및 트리에틸아민을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 내지 20시간 동안 교반한 후, 물을 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 또는 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시키고, 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조산의 알킬 화를 위한 표준 절차 L.
DMF 중 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산, 클로로-치환된 유도체, 및 K2CO3의 용액을 80 ℃에서 18시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시키고, 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 1
2-(3- 플루오로페닐 )-3-(2- 메톡시페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00096
2-메톡실아닐린 (49.2 mg, 0.400 mmol), 3-플루오로벤즈알데하이드 (49.6 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.670 mL, 86.5 mg, 0.940 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 재결정화로 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (78.0 mg, 64%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.23-7.18 (m, 2H), 7.08 (t, 2H), 6.95-6.87 (m, 3H), 6.82 (t, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.84 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 304.9[M + H]+.
실시예 2
2-(4- 플루오로페닐 )-3-(2- 메톡시페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00097
2-메톡실아닐린 (49.2 mg, 0.400 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (49.6 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.670 mL, 86.5 mg, 0.940 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (77.0 mg, 63%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.31 (dd, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.93 (t, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.81 (t, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.83 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 304.9 [M + H]+.
실시예 3
2-(3,5- 디플루오로페닐 )-3-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00098
5-플루오로-2-메톡시아닐린 (56.4 mg, 0.400 mmol), 3,5-디플루오로벤즈알데하이드 (56.8 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.670 mL, 86.5 mg, 0.940 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 재결정화로 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (63.0 mg, 46%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.95 (td, 1H), 6.89-6.82 (m, 3H), 6.75-6.68 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.83 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 340.8 [M + H]+.
실시예 4
2-(3,4- 디플루오로페닐 )-3-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00099
5-플루오로-2-메톡시아닐린 (56.4 mg, 0.400 mmol), 3,4-디플루오로벤즈알데하이드 (56.8 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.670 mL, 86.5 mg, 0.940 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (82 mg, 61%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.21 (t, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.82 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 340.8 [M + H]+.
실시예 5
3-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-2-(3- 플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00100
5-플루오로-2-메톡시아닐린 (56.4 mg, 0.400 mmol), 3-플루오로벤즈알데하이드 (49.6 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.670 mL, 86.5 mg, 0.940 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (83.0 mg, 64%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.23 (dd, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.97-6.89 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.81 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 322.8 [M + H]+.
실시예 6
3-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-2-(4- 플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00101
5-플루오로-2-메톡시아닐린 (56.4 mg, 0.400 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (49.6 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.67 mL, 86.5 mg, 0.94 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 재결정화로 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (57.0 mg, 44%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.30 (dd, 1H), 6.95 (t, 3H), 6.89 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 322.8 [M + H]+.
실시예 7
2-(3,5- 디플루오로페닐 )-3-(2,4- 디메톡시페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00102
2,4-디메톡시아닐린 (61.3 mg, 0.400 mmol), 3,5-디플루오로벤즈알데하이드 (56.8 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.67 mL, 86.5 mg, 0.940 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 재결정화로 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (60.0 mg, 43%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.87 (dd, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.69 (tt, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.36 (dd, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 352.8 [M + H]+.
실시예 8
3-(2,4- 디메톡시페닐 )-2-(4- 플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00103
2,4-디메톡시아닐린 (61.3 mg, 0.400 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (49.6 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.67 mL, 86.5 mg, 0.940 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 3 : 4)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (103 mg, 77%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.30 (dd, 2H), 6.95 (t, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.31 (dd, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.91-3.89 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 334.9 [M + H]+.
실시예 9
2-(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-3-(2,4- 디메톡시페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00104
2,4-디메톡시아닐린 (76.0 mg, 0.500 mmol), 2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 (79.0 mg, 0.500 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.042 mL, 54.0 mg, 0.600 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 재결정화로 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (129 mg, 70%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.63 (br s, 1H), 7.03-6.93 (br, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.56 (br s, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.33 (dd, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 368.8 [M + H]+.
실시예 10
3-(4,5- 디플루오로 -2- 메톡시페닐 )-2-(4- 플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00105
4,5-디플루오로-2-메톡시아닐린 (63.7 mg, 0.400 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (49.6 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.500 mL, 64.7 mg, 0.700 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (44.0 mg, 32%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.30 (dd, 2H), 6.97 (t, 2H), 6.76-6.66 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 339.9 [M + H]+.
실시예 11
3-(3,5- 디플루오로 -2- 메톡시페닐 )-2-(4- 플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00106
3,5-디플루오로-2-메톡시아닐린 (63.7 mg, 0.400 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (49.6 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.500 mL, 64.7 mg, 0.700 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (23.0 mg, 17%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.32 (dd, 2H), 6.97 (t, 2H), 6.79-6.73 (m, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.87 (s, 5H); LC-MS (ESI) m/z 340.9 [M + H]+.
실시예 12
4-[2-(4- 플루오로 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메톡시 -벤조산
Figure 112018096883805-pct00107
단계 1. 4-[2-(4- 플루오로 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메톡시 -벤조산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112018096883805-pct00108
메틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트 (181 mg, 1.00 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (186 mg, 1.50 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.130 ml, 168 mg, 1.80 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 5시간, 제2 단계에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (91.0 mg, 25%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.53-7.49 (m, 2H), 7.29 (dd, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 362.8 [M + H]+.
단계 2. 4-[2-(4- 플루오로 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메톡시 -벤조산의 합성
4-[2-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-티아졸리딘-3-일]-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (70.0 mg, 0.190 mmol) 및 20% NaOH(aq) (0.5 mL, 2.5 mmol)를 사용하여 표준 절차 B에 따라 화합물을 제조하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (41.0 mg, 61%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.60-7.50 (m, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.93 (t, 2H), 6.17 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.89 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 348.8 [M + H]+.
실시예 13
2-(4- 플루오로페닐 )-3-(4- 메톡시페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00109
4-메톡시아닐린 (24.6 mg, 0.200 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (24.8 mg, 0.200 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.170 mL, 21.6 mg, 0.230 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 재결정화로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (55.0 mg, 90%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.29 (dd, 2H), 7.01-6.95 (m, 4H), 6.79 (d, 2H), 5.98 (s, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.73 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 304.8 [M + H]+.
실시예 14
3-(3,4- 디메톡시페닐 )-2-(4- 플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00110
3,4-디메톡실아닐린 (61.2 mg, 0.400 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (49.6 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.670 mL, 86.5 mg, 0.940 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 5 : 4)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (107 mg, 80%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.29 (dd, 2H), 6.98 (t, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.61-6.57 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 334.9 [M + H]+.
실시예 15
2-(4- 플루오로페닐 )-3-(3,4,5- 트리메톡시페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00111
3,4,5-트리메톡시아닐린 (73.3 mg, 0.400 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (49.6 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.67 mL, 86.5 mg, 0.940 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 재결정화로 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (52.0 mg, 36%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.31 (dd, 2H), 7.01 (t, 2H), 6.25 (s, 2H), 5.94 (s, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 364.8 [M + H]+.
실시예 16
3-(3- 클로로 -4- 메톡시페닐 )-2-(4- 플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00112
3-클로로-4-메톡시아닐린 (63 mg, 0.400 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (49.6 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.670 mL, 86.5 mg, 0.940 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (100 mg, 74%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.28 (dd, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.99 (t, 2H), 6.94 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.83 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 338.7 [M + H]+.
실시예 17
3-(3- 클로로 -4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-2-(4- 플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00113
3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (42.3 mg, 0.200 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (24.8 mg, 0.200 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.170 mL, 21.6 mg, 0.230 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 7)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (22.0 mg, 28%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.38 (d, 1H), 7.28 (dd, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.02 (t, 2H), 6.07 (s, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.87 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 392.9 [M + H]+.
실시예 18
3-(3- 클로로 -4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-2-(3,5- 디플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00114
3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (42.3 mg, 0.200 mmol), 3,5-디플루오로벤즈알데하이드 (28.4 mg, 0.200 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.170 mL, 21.6 mg, 0.230 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 5)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (30.0 mg, 37%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.44 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.82 (dd, 2H), 6.76 (tt, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.85 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 409.9 [M + H]+.
실시예 19
3-(3- 클로로 -4- 에톡시페닐 )-2-(4- 플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00115
3-클로로-4-에톡시아닐린 (34.3 mg, 0.200 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (24.8 mg, 0.200 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.017 mL, 20.3 mg, 0.220 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 3 : 5)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (63.0 mg, 90%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.29-7.26 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.99 (t, 2H), 6.91 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.95 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 1.41 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 352.8 [M + H]+.
실시예 20
3-(3- 클로로 -4- 에톡시페닐 )-2-(3,5- 디플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00116
3-클로로-4-에톡시아닐린 (34.3 mg, 0.200 mmol), 3,5-디플루오로벤즈알데하이드 (28.4 mg, 0.200 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.017 mL, 20.3 mg, 0.220 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 재결정화로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (40.0 mg, 54%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.19 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.82-6.78 (m, 3H), 6.71 (tt, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.95 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 1.41 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 370.7 [M + H]+.
실시예 21
2-(3- 클로로페닐 )-3-(3,4- 디클로로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00117
3,4-디클로로아닐린 (40.5 mg, 0.250 mmol), 3-클로로벤즈알데하이드 (35.0 mg, 0.250 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.021 mL, 27.0 mg, 0.300 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (33.0 mg, 37%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.40 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.29-7.26 (m, 3H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.85 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 357.8 [M + H]+.
실시예 22
2-(3- 브로모페닐 )-3-(3,4- 디클로로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00118
3,4-디클로로아닐린 (44.6 mg, 0.280 mmol), 3-브로모벤즈알데하이드 (46.3 mg, 0.250 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.021 mL, 27.0 mg, 0.300 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 5)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (83.1 mg, 82%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.42-7.34 (m, 3H), 7.20 (d, 2H), 7.02 (dd, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.85 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 404.7 [M + H]+.
실시예 23
2-(2- 브로모페닐 )-3-(3,4- 디클로로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00119
3,4-디클로로아닐린 (35.6 mg, 0.220 mmol), 2-브로모벤즈알데하이드 (37.0 mg, 0.200 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.017 mL, 20.3 mg, 0.220 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 11)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (40.0 mg, 50%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.60 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.33-7.20 (m, 2H), 7.18 (td, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.80 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 401.5 [M + H]+.
실시예 24
2-(4- 브로모페닐 )-3-(3,4- 디클로로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00120
3,4-디클로로아닐린 (35.6 mg, 0.220 mmol), 4-브로모벤즈알데하이드 (37.0 mg, 0.200 mmol), 및 티오글리콜산 (0.017 mL, 20.3 mg, 0.220 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 재결정화로 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (49.7 mg, 60%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.43 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.98 (dd, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.84 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 401.7 [M + H]+.
실시예 25
3-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-2-(3- 클로로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00121
4-플루오로-3-클로로아닐린 (32.0 mg, 0.220 mmol), 3-클로로벤즈알데하이드 (28.1 mg, 0.200 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.017 mL, 20.3 mg, 0.220 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (41.6 mg, 60%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32-7.23 (m, 4H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.09-6.98 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.86 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 341.8 [M + H]+.
실시예 26
3-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-2-(3,5- 디플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00122
3-클로로-4-플루오로아닐린 (29.1 mg, 0.200 mmol), 3,5-디플루오로벤즈알데하이드 (28.4 mg, 0.200 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.017 mL, 20.3 mg, 0.220 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 재결정화로 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (28.0 mg, 41%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.30 (dd, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.83-6.75 (m, 2H), 6.73 (tt, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.84 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 344.7 [M + H]+.
실시예 27
3-(4- 브로모 -3- 클로로페닐 )-2-(4- 플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00123
4-브로모-3-클로로아닐린 (41.3 mg, 0.200 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (24.8 mg, 0.200 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.17 mL, 21.6 mg, 0.230 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (27.0 mg, 35%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (dd, 2H), 7.01 (t, 2H), 6.92 (dd, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.86 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 385.7 [M + H]+.
실시예 28
3-(4- 브로모 -3- 플루오로페닐 )-2-(3- 브로모페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00124
4-브로모-3-플루오로아닐린 (29.1 mg, 0.200 mmol), 3-브로모벤즈알데하이드 (37.0 mg, 0.200 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.017 mL, 20.3 mg, 0.220 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 재결정화로 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (58.0 mg, 67%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50-7.40 (m, 3H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.13 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.85 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 429.6 [M + H]+.
실시예 29
3-(4- 브로모 -3- 플루오로페닐 )-2-(3- 클로로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00125
4-브로모-3-플루오로아닐린 (29.1 mg, 0.200 mmol), 3-클로로벤즈알데하이드 (28.1 mg, 0.200 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.017 mL, 20.3 mg, 0.220 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 재결정화로 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (40.0 mg, 50%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.46 (t, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.84 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 385.6 [M + H]+.
실시예 30
3-(4- 브로모 -3- 플루오로페닐 )-2-(4- 플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00126
4-브로모-3-플루오로아닐린 (41.8 mg, 0.220 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (24.8 mg, 0.200 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.017 mL, 20.3 mg, 0.220 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (30.0 mg, 41%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.42 (t, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H), 6.99 (t, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.85 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 369.7 [M + H]+.
실시예 31
3-(4- 브로모 -3- 플루오로페닐 )-2-(3,5- 디플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00127
4-브로모-3-플루오로아닐린 (38.0 mg, 0.200 mmol), 3,5-디플루오로벤즈알데하이드 (28.4 mg, 0.200 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.017 mL, 20.3 mg, 0.220 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 재결정화로 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (46.0 mg, 60%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.48 (dd, 1H), 7.14 (dt, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.84-6.71 (m, 3H), 6.02 (s, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.84 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 387.8 [M + H]+.
실시예 32
3-(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-2-(4- 플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00128
3-브로모-4-플루오로아닐린 (41.3 mg, 0.200 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (21.4 mg, 0.200 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.017 mL, 20.3 mg, 0.220 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 5)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (50.0 mg, 70%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.39 (d, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 4H), 6.01 (s, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.87 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 369.8 [M + H]+.
실시예 33
3-(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-2-(3,5- 디플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00129
3-브로모-4-플루오로아닐린 (41.3 mg, 0.200 mmol), 3,5-디플루오로벤즈알데하이드 (28.4 mg, 0.200 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.017 mL, 20.3 mg, 0.220 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 재결정화로 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (60.0 mg, 77%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.46 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.85-6.77 (m, 2H), 6.75 (tt, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.85 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 387.6 [M + H]+.
실시예 34
2- 플루오로 -4-[2-(4- 플루오로 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112018096883805-pct00130
단계 1. 메틸 4-아미노-2-플루오로벤조에이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00131
15 mL 메탄올 중 4-아미노-2-플루오로벤조산 (1.00 g, 6.40 mmol)의 용액을 진한 HCl (2.0 mL, 24.0 mmol)로 실온에서 한번에 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 후, 직접 농축시켜 조 생성물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트 (50 mL)와 포화 NaHCO3 (aq) (20 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다 (932 mg, 85%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.77 (t, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 4.18 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H).
단계 2. 2- 플루오로 -4-[2-(4- 플루오로 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-벤조산 메틸 에스테르의 합성
메틸 4-아미노-2-플루오로벤조에이트 (169 mg, 1.00 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (186 mg, 1.50 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.128 ml, 165 mg, 1.80 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 5시간, 제2 단계에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (130 mg, 37%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (t, 1H), 7.27 (dd, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.01 (t, 2H), 6.18 (s, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 349.7 [M + H]+.
실시예 35
4-(2-(4-플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)벤조니트릴
Figure 112018096883805-pct00132
4-아미노벤조니트릴 (1.18 g, 10.0 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (1.24 g, 10.0 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (1.25 mL,1.62 g, 17.5 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 재결정화로 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (1.18 g, 40%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.57 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.26 (dd, 2H), 7.00 (t, 2H), 6.18 (s, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.87 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 299.1 [M + H]+.
실시예 36
4-(2-(4-플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)벤조산
Figure 112018096883805-pct00133
H2O (2 mL) 중 4-(2-(4-플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)벤조니트릴 (100 mg, 0.340 mmol)의 현탁액에 진한 H2SO4 (2 mL)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후, 에틸 아세테이트 (30 mL)와 H2O (20 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후 농축시켜 조 생성물을 얻고 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 황색 액체로서 수득하였다 (3.50 mg, 3.2%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.57 (dd, 2H), 7.36 (dd, 2H), 7.26 (dd, 2H), 7.00 (t, 2H), 6.18 (s, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.87 (d, 1H).
실시예 37
3-(4-플루오로페닐)-2-(4-메톡시페닐)티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00134
4-플루오로아닐린 (55.6 mg, 0.500 mmol), p-아니스알데하이드 (68.0 mg, 0.500 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.042 mL, 54.0 mg, 0.600 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (100 mg, 66%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.19 (d, 2H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.94 (t, 2H), 6.78 (d, 2H), 5.97 (s, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.75 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 304.9 [M + H]+.
실시예 38
메틸 3- 플루오로 -4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일] 벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00135
표준 절차 A에 따라, 메틸 4-아미노-3-플루오로벤젠 카복실레이트 (0.680 g, 4.02 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (1.00 g, 8.04 mmol), Na2SO4 (1.14 g, 8.04 mmol), 2-머캅토아세트산 (0.500 mL, 7.20 mmol), 및 톨루엔 (10 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 제1 단계에서 5 시간, 제2 단계에서 20시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 3-플루오로-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]벤조에이트 (0.340 g, 24%)를 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.74-7.69 (m, 2H), 7.33 (dd, 2H), 7.16 (dd, 1H), 6.95 (t, 2H), 6.17 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.88 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 350.2 [M + H]+.
실시예 39
3-플루오로-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]벤조산
Figure 112018096883805-pct00136
표준 절차 B에 따라, 메틸 3-플루오로-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]벤조에이트 (0.340 g, 0.973 mmol), 20% NaOH(aq) (0.90 mL), 및 메탄올 (8.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 3-플루오로-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]벤조산 (0.213 g, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.78-7.72 (m, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.20 (dd, 1H), 6.96 (t, 2H), 6.18 (s, 1H), 3.95 (s, 2H); LC-MS (ESI) m/z 336.2 [M + H]+.
실시예 40
3-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00137
표준 절차 A에 따라, 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린 (0.760 g, 3.65 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.570 g, 4.59 mmol), Na2SO4 (0.520 g, 3.66 mmol), 2-머캅토아세트산 (0.450 mL, 6.45 mmol), 및 톨루엔 (11 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 제1 단계에서 7시간, 제2 단계에서 20시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (358 mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.37 (dd, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.97 (t, 2H), 6.08 (s, 1H), 3.92 (s, 2H); LC-MS (ESI) m/z 388.1 [M + H]+.
실시예 41
3,5- 디플루오로 -4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]벤조니트릴
Figure 112018096883805-pct00138
DMF (1.0 mL) 중 3-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (119 mg, 0.307 mmol) 및 시안화구리 (I) (82.5 mg, 0.921 mmol)의 용액을 8시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고 NH4OH(aq) (25 mL)로 켄칭시킨 후, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제한 후, CH2Cl2/디에틸 에테르로 재결정화하여 3,5-디플루오로-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]벤조니트릴 (12.8 mg, 12%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.37 (dd, 2H), 7.18 (m, 2H,), 6.97 (t, 2H), 6.17 (s, 1H), 3.94 (s, 2H); LC-MS (ESI) m/z 335.1 [M + H]+.
실시예 42
3-클로로-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]벤조산
Figure 112018096883805-pct00139
단계 1. 메틸 3- 클로로 -4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00140
표준 절차 A에 따라, 메틸 4-아미노-3-클로로벤젠 카복실레이트 (0.522 g, 2.81 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.999 g, 7.04 mmol), Na2SO4 (0.799 g, 5.63 mmol), 2-머캅토아세트산 (0.400 mL, 5.73 mmol), 및 톨루엔 (9.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 제1 단계에서 7시간, 제2 단계에서 20시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 3-클로로-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]벤조에이트 (70.5 mg, 7%)를 갈색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.07 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.35 (dd, 2H), 6.98-6.94 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
단계 2. 3- 클로로 -4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]벤조산
표준 절차 B에 따라, 메틸 3-클로로-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]벤조에이트 (0.340 g, 0.973 mmol), 20% NaOH(aq) (0.25 mL), 및 메탄올 (4.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 3-클로로-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]벤조산 (35.2 mg, 37%)을 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.10 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.36 (dd, 2H), 6.99-6.94 (m, 3H), 6.15 (s, 1H), 3.97 (s, 2H); LC-MS (ESI) m/z 352.2 [M + H]+.
실시예 43
4-(2-(4-플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조니트릴
Figure 112018096883805-pct00141
4-아미노-3-메틸벤조니트릴 (200 mg, 1.50 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (187 mg, 1.50 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.190 mL, 246 mg, 2.67 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다. (51.0 mg, 11%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.49 (br s, 1H), 7.38 (br d, 1H), 7.31 (dd, 2H), 6.98 (t, 2H), 5.93 (br s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.20 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 313.2 [M + H]+.
실시예 44
2-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시-2-메틸페닐)티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00142
4-메톡시-2-메틸아닐린 (4.00 g, 29.2 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (3.60 g, 29.2 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (3.00 mL, 3.89 g, 42.1 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다 (6.70 g, 72%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.31 (dd, 2H), 6.97 (br s, 2H), 6.80-6.30 (br, 3H), 6.05-5.58 (br, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.25 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 318.9 [M + H]+.
실시예 45
2-(4-플루오로페닐)-3-(5-메톡시-2-메틸페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00143
표준 절차 A에 따라, 5-메톡시-2-메틸아닐린 (0.381 g, 2.78 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.448 g, 3.61 mmol), Na2SO4 (0.395 g, 2.78 mmol), 2-머캅토아세트산 (0.350 mL, 5.02 mmol), 및 톨루엔 (8.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 제1 단계에서 2시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트에 이어 CH2Cl2 중 0-5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-(5-메톡시-2-메틸페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (149 mg, 17%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.34-7.31 (m, 2H), 7.07 (br s, 1H), 6.96 (br t, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.10-5.60 (br, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.62 (br s, 3H), 2.09 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 318.2 [M + H]+.
실시예 46
3-(5-플루오로-4-메톡시-2-메틸페닐)-2-(4-플루오로페닐)티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00144
단계 1. 1-플루오로-2-메톡시-4-메틸-5-니트로벤젠의 합성
Figure 112018096883805-pct00145
30 mL DMF 중 2-플루오로-5-메틸-4-니트로페놀 (3.10 g, 18.1 mmol)의 용액에 K2CO3 (s) (3.75 g, 27.2 mmol) 및 아이오도메탄 (5.60 mL, 12.7 g, 89.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반한 후, 에테르 (80 mL)와 H2O (10 mL) 사이에 분배시켰다. 수성층을 에테르로 세척하였다 (50 mL × 2). 합쳐진 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 농축시켜 조 고체 (3.20 g)를 얻고, 이를 재결정화하여 갈색 고체를 수득하였다 (2.18 g, 65%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.90 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
단계 2. 5-플루오로-4-메톡시-2-메틸아닐린의 합성
Figure 112018096883805-pct00146
30 mL 아세트산 중 디메틸 1-플루오로-2-메톡시-4-메틸-5-니트로벤젠 (2.04 g, 10.9 mmol)의 용액에 아연 가루(s) (5.27 g, 83.2 mmol)를 실온에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 후, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여액을 디클로로메탄 (80 mL)과 포화 NaHCO3 (aq) (30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (1.30 g, 77%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.70 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.41 (br s, 2H), 2.12 (s, 3H).
단계 3. 3-(5- 플루오로 -4- 메톡시 -2- 메틸페닐 )-2-(4- 플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온의 합성
5-플루오로-4-메톡시-2-메틸아닐린 (1.30 g, 8.30 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (1.03 g, 8.30 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.920 mL, 1.19 g, 12.9 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다 (1.03 g, 37%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.40-7.26 (m, 2H), 6.99 (br t, 2H), 6.73 (br s, 2H), 5.80 (br s, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.08 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 336.9 [M + H]+.
실시예 47
3-(4,5-디메톡시-2-메틸페닐)-2-(4-플루오로페닐)티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00147
4,5-디메톡시-2-메틸아닐린 (66.9 mg, 0.400 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (49.6 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.670 mL, 86.5 mg, 0.940 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 5 : 4)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (108 mg, 78%). 1H NMR (C6D6, 300 MHz) δ 6.81 (br s, 2H), 6.52 (t, 2H), 6.28 (br s, 1H), 6.03 (br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.25-3.15 (br, 6H), 1.94 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 348.9 [M + H]+.
실시예 48
3-(4-(디메틸아미노)-2-메틸페닐)-2-(4-플루오로페닐)티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00148
N,N,3-트리메틸벤젠-1,4-디아민 (120 mg, 0.800 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (99.2 mg, 0.800 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.083 mL, 107 mg, 1.17 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 재결정화 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 :2)로 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (110 mg, 42%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.31 (dd, 2H), 6.97 (br s, 2H), 6.52 (br s, 1H), 6.30 (br s, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.00 (br d, 1H), 3.88 (d, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.24 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 331.8 [M + H]+.
실시예 49
3-(2-(4-플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-4-메틸벤조산
Figure 112018096883805-pct00149
단계 1. 메틸 3-(2-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-4- 메틸벤조에이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00150
메틸 3-아미노-4-메틸벤조에이트 (165 mg, 1.00 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (124 mg, 1.00 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.210 mL, 272 mg, 2.95 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (152 mg, 42%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.90-7.88 (br, 2H), 7.32 (dd, 2H), 7.21 (br s, 1H), 6.95 (br s, 2H), 6.22-5.65 (br, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.87 (br s, 3H), 2.45-1.90 (br, 3H).
단계 2. 3-(2-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-4- 메틸벤조산의 합성
메틸 3-(2-(4-플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-4-메틸벤조에이트 (152 mg, 0.420 mmol) 및 20% NaOH(aq) (1.00 mL, 5.00 mmol)를 사용하여 표준 절차 B에 따라 화합물을 제조하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (130 mg, 89%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.93-7.80 (br, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.26 (br s, 1H), 6.96 (br s, 2H), 6.20-5.65 (m, 1H), 4.02 (br d, 1H), 3.94 (br d, 1H), 2.45-1.95 (m, 3H); LC-MS (ESI) m/z 332.2 [M + H]+.
실시예 50
4-[2-(4- 플루오로 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-2- 메틸 -벤조산 메틸 에스테르
Figure 112018096883805-pct00151
단계 1. 메틸 4-아미노-2-메틸벤조에이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00152
18 mL 메탄올 중 4-아미노-2-메틸벤조산 (1.00 g, 6.60 mmol)의 용액을 진한 HCl (2.30 mL, 27.6 mmol)로 실온에서 한번에 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 후, 직접 농축시켜 조 생성물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트 (50 mL)와 포화 NaHCO3 (aq) (20 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다 (930 mg, 85%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.83-7.80 (m, 1H), 6.51-6.48 (m, 2H), 4.15 (br s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
단계 2. 4-[2-(4- 플루오로 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-2- 메틸 -벤조산 메틸 에스테르의 합성
메틸 4-아미노-2-메틸벤조에이트 (165 mg, 1.00 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (186 mg, 1.50 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.128 mL, 165 mg, 1.80 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 5시간, 제2 단계에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (150 mg, 43%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.83 (d, 1H), 7.27 (dd, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.98 (t, 2H), 6.15 (s, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.52 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 346.8 [M + H]+.
실시예 51
4-(2-(4-플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조산
Figure 112018096883805-pct00153
단계 1. 메틸 4-(2-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-3- 메틸벤조에이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00154
메틸 4-아미노-3-메틸벤젠카복실레이트 (1.50 g, 9.08 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (1.20 g, 9.67 mmol), 2-머캅토아세트산 (1.14 mL, 1.48 g, 16.0 mmol), 및 톨루엔 (30 mL)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (500 mg, 16%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.74 (br d, 1H), 7.30 (dd, 2H), 6.95 (t, 2H), 5.94 (br s, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.19 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 346.2 [M + H]+.
단계 2. 4-(2-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-3- 메틸벤조산의 합성
메틸 4-(2-(4-플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조에이트 (500 mg, 1.45 mmol), 20% NaOH(aq) (1.25 mL, 6.25 mmol), 및 에탄올 (5.00 mL)을 사용하여 표준 절차 B에 따라 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고 후처리하여 목적 생성물을 수득하였다 (450 mg, 94%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.89 (br s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.31 (dd, 2H), 6.96 (t, 2H), 5.97 (br s, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 2.21 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 332.2 [M + H]+.
실시예 52
4-(2-(3-플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조산
Figure 112018096883805-pct00155
단계 1. 메틸 4-(2-(3- 플루오로페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-3- 메틸벤조에이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00156
메틸 4-아미노-3-메틸벤젠카복실레이트 (1.65 g, 10.0 mmol), 3-플루오로벤즈알데하이드 (2.48 g, 20.0 mmol), 2-머캅토아세트산 (1.42 mL, 1.84 g, 20.0 mmol) 및 톨루엔 (35 mL)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 5시간, 제2 단계에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 후처리 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (1.30 g, 38%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.88 (br s, 1H), 7.74 (br d, 1H), 7.28-7.16 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.97 (br t, 1H), 5.91 (br s, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.21 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 346.2 [M + H]+.
단계 2. 4-(2-(3- 플루오로페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-3- 메틸벤조산의 합성
메틸 4-(2-(3-플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조에이트 (1.23 g, 3.56 mmol), 메탄올 (10 mL), 및 20% NaOH(aq) (3.56 mL, 17.8 mmol)를 사용하여 표준 절차 B에 따라 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 (960 mg, 81%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.90 (br s, 1H), 7.78 (br d, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.98 (br t, 1H), 5.93 (br s, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 2.22 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 332.2 [M + H]+.
실시예 53
4-(2-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조산
Figure 112018096883805-pct00157
단계 1. 메틸 4-(2-(3,4- 디플루오로페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-3- 메틸벤조에이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00158
메틸 4-아미노-3-메틸벤젠카복실레이트 (825 mg, 5.00 mmol), 2,4-디플루오로벤즈알데하이드 (781 mg, 5.50 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.63 mL, 921 mg, 10.0 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 5시간, 제2 단계에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (480 mg, 26%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.88 (br s, 1H), 7.76 (br d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.08-6.91 (m, 3H), 5.90 (br s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.20 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 364.2 [M + H]+.
단계 2. 4-(2-(3,4- 디플루오로페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-3- 메틸벤조산의 합성
메틸 4-(2-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조에이트 (400 mg, 1.10 mmol), 및 20% NaOH(aq) (1.00 mL, 5.00 mmol)를 사용하여 표준 절차 B에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 직접 농축시켜 목적 생성물을 황색의 점성 고체로서 수득하였다 (380 mg, 99%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.92 (br s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.08-6.60 (m, 3H), 5.93 (br s, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 2.22 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 350.2 [M + H]+.
실시예 54
4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조산
Figure 112018096883805-pct00159
단계 1. 메틸 4-(2-(3,5- 디플루오로페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-3- 메틸벤조에이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00160
메틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트 (165 mg, 1.00 mmol), 3,5-디플루오로벤즈알데하이드 (284 mg, 2.00 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.21 mL, 272 mg, 2.95 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 5시간, 제2 단계에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (100 mg, 29%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.90 (br s, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.10-6.82 (m, 3H), 6.73 (t, 1H), 5.87 (br s, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.30 (br s, 3H).
단계 2. 4-(2-(3,5- 디플루오로페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-3- 메틸벤조산의 합성
메틸 4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조에이트 (100 mg, 0.280 mmol) 및 20% NaOH(aq) (0.500 mL, 2.50 mmol)을 사용하여 표준 절차 B에 따라 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산 = 50 : 50 : 1)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (25.0 mg, 26%). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.87 (br s, 1H), 7.77 (br d, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.26(br s, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 2.21 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 350.2 [M + H]+.
실시예 55
4-(2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조산
Figure 112018096883805-pct00161
단계 1. 메틸 4-(2-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-3- 메틸벤조에이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00162
메틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트 (165 mg, 1.00 mmol), 4-플루오로-2-메틸벤즈알데하이드 (138 mg, 1.00 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.210 mL, 272 mg, 2.95 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 5시간, 제2 단계에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (29.0 mg, 8%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.92 (br s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (br s, 1H), 6.93 (br t, 1H), 6.85 (br s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.21 (br s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.29 (br s, 3H), 2.12 (br s, 3H).
단계 2. 4-(2-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-3- 메틸벤조산의 합성
메틸 4-(2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조에이트 (29.0 mg, 0.08 mmol) 및 20% NaOH(aq) (0.500 mL, 2.50 mmol)을 사용하여 표준 절차 B에 따라 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산 = 40 : 60 : 1)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (10.0 mg, 36%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.93 (br s, 1H), 7.75 (br d, 1H), 7.61 (br s, 1H), 6.94 (br t, 1H), 6.88 (br s, 1H), 6.72 (br d, 1H), 6.23 (br s, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.30 (br s, 3H), 2.13 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 346.2 [M + H]+.
실시예 56
4-(2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조산
Figure 112018096883805-pct00163
단계 1. 메틸 4-(2-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-3- 메틸벤조에이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00164
메틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트 (165 mg, 1.00 mmol), 4-플루오로-3-메틸벤즈알데하이드 (276 mg, 2.00 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.210 mL, 272 mg, 2.95 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 5시간, 제2 단계에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (62.0 mg, 17%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.87 (br s, 1H), 7.74 (br d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.87 (t, 1H), 5.89 (br s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.20 (br s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 359.8 [M + H]+.
단계 2. 4-(2-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-3- 메틸벤조산의 합성
메틸 4-(2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조에이트 (52.0 mg, 0.145 mmol) 및 20% NaOH(aq) (0.500 mL, 2.50 mmol)를 사용하여 표준 절차 B에 따라 화합물을 제조하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (50.0 mg, 100%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.89 (br s, 1H), 7.76 (br d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.90 (br s, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.20 (br s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 346.2 [M + H]+.
실시예 57
4-(2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조산
Figure 112018096883805-pct00165
단계 1. 메틸 4-(2-(3- 플루오로 -4- 메틸페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-3- 메틸벤조에이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00166
메틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트 (165 mg, 1.00 mmol), 4-플루오로-3-메틸벤즈알데하이드 (276 mg, 2.00 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.210 mL, 272 mg, 2.95 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 5시간, 제2 단계에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (70.0 mg, 19%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 (br s, 1H), 7.74 (br d, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 5.88 (br s, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.21 (br s, 6H).
단계 2. 4-(2-(3- 플루오로 -4- 메틸페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-3- 메틸벤조산의 합성
메틸 4-(2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조에이트 (70.0 mg, 0.190 mmol) 및 20% NaOH(aq) (0.500 mL, 2.50 mmol)를 사용하여 표준 절차 B에 따라 화합물을 제조하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (52.0 mg, 77%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.90 (br s, 1H), 7.78 (br d, 1H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 5.90 (br s, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.21 (br s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 346.2 [M + H]+.
실시예 58
4-(2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조산
Figure 112018096883805-pct00167
단계 1. 메틸 4-(2-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-3- 메틸벤조에이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00168
메틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트 (165 mg, 1.00 mmol), 5-플루오로-2-메틸벤즈알데하이드 (138 mg, 1.00 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.210 mL, 272 mg, 2.95 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (60.0 mg, 17%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.91 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.37-7.28 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.90-6.83 (m, 2H), 6.18 (br s, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.30 (br s, 3H), 2.09 (br s, 3H).
단계 2. 4-(2-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-3- 메틸벤조산의 합성
메틸 4-(2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조에이트 (60.0 mg, 0.170 mmol) 및 20% NaOH(aq) (0.500 mL, 2.50 mmol)를 사용하여 표준 절차 B에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 3 : 2)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (5.00 mg, 8.7%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.94 (br s, 1H), 7.77 (br d, 1H), 7.32 (br s, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.93 (br s, 1H), 6.88 (td, 1H), 6.20 (br s, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.32 (br s, 3H), 2.10 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 346.2 [M + H]+.
실시예 59
3-메틸-4-(4-옥소-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸리딘-3-일)벤조산
Figure 112018096883805-pct00169
단계 1. 메틸 3- 메틸 -4-(4-옥소-2-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐) 티아졸리딘 -3-일)벤조에이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00170
메틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트 (165 mg, 1.00 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 (174 mg, 1.00 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.210 mL, 272 mg, 2.95 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (133 mg, 34%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.87 (br s, 1H), 7.74 (br d, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.54 (br d, 1H), 7.47 (br d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 6.94 (br s, 1H), 6.00 (br s, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.21 (br s, 3H).
단계 2. 3- 메틸 -4-(4-옥소-2-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐) 티아졸리딘 -3-일)벤조산의 합성
메틸 3-메틸-4-(4-옥소-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸리딘-3-일)벤조에이트 (133 mg, 0.33 mmol) 및 20% NaOH(aq) (0.200 mL, 1.00 mmol)를 사용하여 표준 절차 B에 따라 화합물을 제조하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (86.0 mg, 67%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.90 (br s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.55 (br d, 1H), 7.48 (br d, 1H), 7.41 (br t, 1H), 6.01 (br s, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 2.20 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 382.1 [M + H]+.
실시예 60
3-메틸-4-(4-옥소-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸리딘-3-일)벤조산
Figure 112018096883805-pct00171
단계 1. 메틸 3- 메틸 -4-(4-옥소-2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐) 티아졸리딘 -3-일)벤조에이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00172
메틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트 (165 mg, 1.00 mmol), 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 (174 mg, 1.00 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.210 mL, 272 mg, 2.95 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (110 mg, 28%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.90 (br s, 1H), 7.75 (br d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.95 (br s, 1H), 5.98 (br s, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.22 (br s, 3H).
단계 2. 3- 메틸 -4-(4-옥소-2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐) 티아졸리딘 -3-일)벤조산의 합성
메틸 3-메틸-4-(4-옥소-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸리딘-3-일)벤조에이트 (110 mg, 0.280 mmol) 및 20% NaOH(aq) (0.200 mL, 1.00 mmol)를 사용하여 표준 절차 B에 따라 화합물을 제조하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (86.0 mg, 81%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.91 (br s, 1H), 7.77 (br d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.95 (br s, 1H), 6.00 (br s, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 2.23 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 382.1 [M + H]+.
실시예 61
4-[2-(4-메톡시-페닐)-4-옥소-티아졸리딘-3-일]-3-메틸-벤조산
Figure 112018096883805-pct00173
단계 1. 4-[2-(4- 메톡시 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -벤조산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112018096883805-pct00174
메틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트 (165 mg, 1.00 mmol), p-아니스알데하이드 (272 mg, 2.00 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.210 mL, 272 mg, 2.95 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 5시간, 제2 단계에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (34.0 mg, 10%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.85 (br s, 1H), 7.72 (br d, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 5.93 (br s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.20 (br s, 3H).
단계 2. 4-[2-(4- 메톡시 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -벤조산의 합성
4-[2-(4-메톡시-페닐)-4-옥소-티아졸리딘-3-일]-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (34 mg, 0.095 mmol) 및 20% NaOH(aq) (0.300 mL, 1.50 mmol)을 사용하여 표준 절차 B에 따라 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 재결정화로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (20.0 mg, 61%). 1H NMR (CD3Cl, 400 MHz) δ 7.87 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 5.96 (br s, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.21 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 344.2 [M + H]+.
실시예 62
4-[2-(4-카복시-페닐)-4-옥소-티아졸리딘-3-일]-3-메틸-벤조산
Figure 112018096883805-pct00175
단계 1. 4-[2-(4- 메톡시카보닐 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -벤조산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112018096883805-pct00176
메틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트 (165 mg, 1.00 mmol), 메틸 4-포르밀벤젠카복실레이트 (328 mg, 2.00 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.210 mL, 272 mg, 2.95 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 5시간, 제2 단계에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (84.0 mg, 11%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.94 (d, 2H), 7.85 (br s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.39 (d, 2H), 6.91 (br s, 1H), 5.96 (br s, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.24 (br s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 385.9 [M + H]+.
단계 2. 4-[2-(4- 카복시 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -벤조산의 합성
4-[2-(4-메톡시카보닐-페닐)-4-옥소-티아졸리딘-3-일]-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (40.0 mg, 0.100 mmol) 및 20% NaOH(aq) (0.500 mL, 2.50 mmol)를 사용하여 표준 절차 B에 따라 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 재결정화로 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (21.0 mg, 59%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.93 (d, 2H), 7.84 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.20 (br s, 1H), 6.29 (br s, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 2.21 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 357.9 [M + H]+.
실시예 63
4-[2-(4-메탄설포닐-페닐)-4-옥소-티아졸리딘-3-일]-3-메틸-벤조산
Figure 112018096883805-pct00177
단계 1. 4-[2-(4- 메탄설포닐 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -벤조산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112018096883805-pct00178
메틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트 (165 mg, 1.00 mmol), 4-메틸설페닐벤즈알데하이드 (202 mg, 1.10 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.140 mL, 184 mg, 2.00 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 5시간, 제2 단계에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 3 : 2)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (104 mg, 26%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.88-7.86 (m, 3H), 7.74 (br d, 1H), 7.53 (d, 2H), 6.94 (br s, 1H), 6.00 (br s, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.23 (br s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 406.7 [M + H]+.
단계 2. 4-[2-(4- 메탄설포닐 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -벤조산의 합성
4-[2-(4-메탄설포닐-페닐)-4-옥소-티아졸리딘-3-일]-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.250 mmol) 및 20% NaOH(aq) (0.500 mL, 2.50 mmol)을 사용하여 표준 절차 B에 따라 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (EA : 헥산 : AcOH = 50 : 20 : 7)로 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (80.0 mg, 80%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.91 (br s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.78 (br d, 1H), 7.54 (d, 2H), 6.96 (br s, 1H), 6.02 (br s, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.23 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 391.8 [M + H]+.
실시예 64
4-[2-(4-클로로-페닐)-4-옥소-티아졸리딘-3-일]-3-메틸-벤조산
Figure 112018096883805-pct00179
단계 1. 4-[2-(4- 클로로 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -벤조산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112018096883805-pct00180
메틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트 (165 mg, 1.00 mmol), 4-클로로벤즈알데하이드 (168 mg, 1.20 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.130 mL, 168 mg, 1.80 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 5시간, 제2 단계에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (70.0 mg, 19%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.87 (br s, 1H), 7.75 (br d, 1H), 7.30-7.18 (m, 4H), 6.91 (br s, 1H), 5.91 (br s, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.20 (br s, 3H).
단계 2. 4-[2-(4- 클로로 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -벤조산의 합성
4-[2-(4-클로로-페닐)-4-옥소-티아졸리딘-3-일]-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (65 mg, 0.18 mmol) 및 20% NaOH(aq) (0.500 mL, 2.50 mmol)를 사용하여 표준 절차 B에 따라 화합물을 제조하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (39.0 mg, 62%). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.85 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 6.25 (br s, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 2.17 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 347.8 [M + H]+.
실시예 65
4-(2-(4-플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-5-메틸프탈산
Figure 112018096883805-pct00181
단계 1. 디메틸 4-메틸-5-니트로프탈레이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00182
8 mL의 진한 H2SO4 중 4-메틸프탈산 무수물 (1.95 g, 12.0 mmol)의 용액을 진한 HNO3로 서서히 처리하고, 5분 후 얼음물을 첨가하였다. 실온까지 가온한 후 에틸 아세테이트 (120 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 농축하여 백색 고체 (2.31 g)를 수득하였다. 20 mL 메탄올에 용해시킨 이 백색 고체에 진한 HCl을 실온에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 후, 직접 농축시켜 조 생성물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트 (70 mL)와 포화 NaHCO3 (aq) (20 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 농축시켜 무색의 점성 액체를 수득하였다 (700 mg, 23%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
단계 2. 디메틸 4-아미노-5-메틸프탈레이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00183
7.6 mL의 아세트산 중 디메틸 4-메틸-5-니트로프탈레이트 (700 mg, 2.76 mmol)의 용액에 아연 가루(s) (1.40 g, 22.0 mmol)를 실온에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여액을 에틸 아세테이트 (70 mL)와 포화 NaHCO3 (aq) (20 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 1)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (310 mg, 50%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.58 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.05 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
단계 3. 디메틸 4-(2-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-5- 메틸프탈레이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00184
디메틸 4-아미노-5-메틸프탈레이트 (90.0 mg, 0.400 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (60.0 mg, 0.480 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.084 mL, 109 mg, 1.18 mmol)을 사용하여 표준 절차 B에 따라 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 5시간, 제2 단계에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 1)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (43.0 mg, 27%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.44 (br s, 1H), 7.32 (dd, 2H), 6.97 (t, 2H), 6.00 (br s, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.95-3.84 (m, 7H), 2.16 (br s, 3H).
단계 4. 4-(2-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-5- 메틸프탈산의 합성
디메틸 4-(2-(4-플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-5-메틸프탈레이트 (43.0 mg, 0.100 mmol) 및 20% NaOH(aq) (0.100 mL, 0.500 mmol)를 사용하여 표준 절차 B에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메탄 : 아세트산 = 20 : 80 : 1)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (14.0 mg, 37%). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.97 (br s, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 6.99 (br t, 2H), 6.37 (br s, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.97 (d, 1H), 2.14 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 376.2 [M + H]+.
실시예 66
3-(5-아세틸-2-메틸페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00185
단계 1. 1-(3-아미노-4-메틸페닐)에타논
Figure 112018096883805-pct00186
메탄올 (40 mL) 중 4-메틸-3-니트로아세토페논 (1.00 g, 5.58 mmol)의 용액에 염화주석(II) 탈수화물 (3.78 g, 16.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 20시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2로 처리하고, 용해되지 않은 고체를 여과시켰다. 여액을 포화 NaHCO3 (aq) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(3-아미노-4-메틸페닐)에타논 (0.610 g, 73%)을 암녹색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.34-7.32 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
단계 2. 3-(5-아세틸-2-메틸페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온
표준 절차 A에 따라, 1-(3-아미노-4-메틸페닐)에타논 (0.284 g, 1.91 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.354 g, 2.86 mmol), Na2SO4 (0.271 g, 1.91 mmol), 2-머캅토아세트산 (0.270 mL, 3.87 mmol), 및 톨루엔 (6.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 제1 단계에서 5시간, 제2 단계에서 22시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(5-아세틸-2-메틸페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (0.125 g, 20%)를 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.74 (br d, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 6.97 (br s, 3H), 6.15-5.60 (br, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 2.70-1.95 (br, 6H); LC-MS (ESI) m/z 330.2 [M + H]+.
실시예 67
2-(4- 플루오로페닐 )-3-[2- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )페닐]-1,3- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00187
표준 절차 A에 따라, 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.372 g, 2.22 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.343 g, 2.76 mmol), Na2SO4 (0.315 g, 2.22 mmol), 2-머캅토아세트산 (0.280 mL, 4.01 mmol), 및 톨루엔 (7.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 제1 단계에서 5시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸리딘-4-온 (109 mg, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.41 (d, 1H), 7.34-7.29 (m, 3H), 6.97 (br t, 2H), 6.15-5.70 (br, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.17 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 356.2 [M + H]+.
실시예 68
메틸 {4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸페녹시 }아세테이트
Figure 112018096883805-pct00188
단계 1. 메틸 (4-아미노-3- 메틸페녹시 )아세테이트
Figure 112018096883805-pct00189
아세톤 (16 mL) 중 4-아미노-m-크레졸 (1.02 g, 8.28 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.39 g, 10.0 mmol) 및 메틸 클로로아세테이트 (0.880 mL, 10.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 켄칭하였다. 용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 Combi-Flash 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 (4-아미노-3-메틸페녹시)아세테이트 (0.450 g, 28%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.71 (s, 1H), 6.65-6.62 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
단계 2. 메틸 {4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸페녹시 }아세테이트
표준 절차 A에 따라, 메틸 (4-아미노-3-메틸페녹시)아세테이트 (0.311 g, 1.60 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.257 g, 2.07 mmol), Na2SO4 (0.227 g, 1.60 mmol), 2-머캅토아세트산 (0.200 mL, 2.87 mmol), 및 톨루엔 (4.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 제1 단계에서 4 시간, 제1 단계에서 20시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 {4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸페녹시}아세테이트 (293 mg, 49%)를 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32-7.26 (m, 2H), 6.99 (br t, 2H), 6.90-6.30 (br, 3H), 6.10-5.60 (br, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.38-2.00 (br, 3H); LC-MS (ESI) m/z 376.2 [M + H]+.
실시예 69
{4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸페녹시 }아세트산
Figure 112018096883805-pct00190
표준 절차 B에 따라, 메틸 {4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸페녹시}아세테이트 (0.198 g, 0.527 mmol), 20% NaOH(aq) (0.45 mL), 및 메탄올 (4.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 4시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 20% MeOH)로 정제하여 {4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸페녹시}아세트산 (149 mg, 79%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.30 (dd, 2H), 6.97 (br t, 2H), 6.85-6.30 (br, 3H), 6.10-5.60 (br, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 2.40-2.10 (br, 3H); LC-MS (ESI) m/z 362.2 [M + H]+.
실시예 70
메틸 {4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸페닐 }아세테이트
Figure 112018096883805-pct00191
단계 1. 디메틸 (3- 메틸 -4- 니트로페닐 ) 프로판디오에이트 .
Figure 112018096883805-pct00192
무수 DMF (15 mL) 중 디메틸말로네이트 (0.960 g, 7.27 mmol)의 용액에 광유 중 60% 수소화나트륨 (89.5 mg, 7.90 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 4-플루오로-2-메틸-1-니트로벤젠 (1.02 g, 6.58 mmol)을 용액에 첨가한 후, 110 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (60 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL × 3). 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 디메틸 (3-메틸-4-니트로페닐)프로판디오에이트 (0.550 g, 31%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.98 (d, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 4.69 (s, 1H,), 3.78 (s, 6H), 2.61 (s, 3H).
단계 2. (3- 메틸 -4- 니트로페닐 )아세트산.
Figure 112018096883805-pct00193
물 (10 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중 디메틸 (3-메틸-4-니트로페닐)프로판디오에이트 (0.540 g, 2.02 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (0.340 g, 6.06 mmol)을 실온에서 첨가하고, 4시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고 2N HCl(aq) (40 mL)로 산성화시킨 후, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL × 3). 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 감압하에 농축시켜 (3-메틸-4-니트로페닐)아세트산 (0.480 g, 정량적 수율)을 오렌지색 고체로서 얻고, 이를 추가 정제없이 다음에 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.97 (d, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.61 (s, 3H).
단계 3. 메틸 (3- 메틸 -4- 니트로페닐 )아세테이트.
Figure 112018096883805-pct00194
메탄올 (15 mL) 중 (3-메틸-4-니트로페닐)아세트산 (0.480 g, 2.46 mmol)의 용액에 진한 HCl(aq) (1.50 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 메틸 (3-메틸-4-니트로페닐)아세테이트 (0.410 g, 80%)를 갈색 오일로서 얻고, 이를 추가 정제없이 다음에 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.96 (d, 1H), 7.26 (br s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.60 (s, 3H).
단계 4. 메틸 (4-아미노-3- 메틸페닐 )아세테이트.
Figure 112018096883805-pct00195
메탄올 (20 mL) 중 메틸 (3-메틸-4-니트로페닐)아세테이트 (0.410 g, 1.96 mmol)의 용액에 염화주석(II) 탈수화물 (1.33 g, 5.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 20시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 농축시켰다. 미정제물을 포화 NaHCO3 (aq) (30 mL)로 처리하고, CH2Cl2로 추출하였다 (30 mL × 2). 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 (4-아미노-3-메틸페닐)아세테이트 (0.250 g, 35%)를 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.97-6.94 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).
단계 5. 메틸 {4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸페닐 }아세테이트.
표준 절차 A에 따라, 메틸 (4-아미노-3-메틸페닐)아세테이트 (0.200 g, 1.12 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.180 mL, 1.68 mmol), Na2SO4 (0.159 g, 1.12 mmol), 2-머캅토아세트산 (0.160 mL, 2.29 mmol), 및 톨루엔 (5.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 제1 단계에서 5 시간, 제2 단계에서 20시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 {4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸페닐}아세테이트 (183 mg, 45%)를 연황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.33-7.28 (m, 2H), 7.12 (br s, 1H), 6.97 (br t, 2H), 6.80-6.40 (br, 1H), 6.10-5.60 (br, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.16 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 382.2 [M + Na]+.
실시예 71
{4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸페닐 }아세트산
Figure 112018096883805-pct00196
표준 절차 B에 따라, 메틸 {4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸페닐}아세테이트 (0.137 g, 0.382 mmol), 20% NaOH(aq) (0.50 mL), 및 메탄올 (2.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 4시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 {4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸페닐}아세트산 (79.9 mg, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 12.45-12.10 (br, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.12-6.96 (m, 4H), 6.60-6.10 (br, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.02 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 346.2 [M + H]+.
실시예 72
3-(2,4- 디메틸페닐 )-2-(4- 플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온.
Figure 112018096883805-pct00197
2,4-디메틸아닐린 (48.5 mg, 0.400 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (49.6 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.670 mL, 86.5 mg, 0.940 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (74.2 mg, 62%). 1H NMR (C6D6, 400 MHz) δ 6.80 (br s, 2H), 6.62 (br s, 1H), 6.60-6.40 (m, 4H), 5.38 (br s, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.39 (d, 1H), 1.97 (br s, 3H), 1.87 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 302.9 [M + H]+.
실시예 73
3-(2,4- 디메틸페닐 )-2-(3- 플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00198
2,4-디메틸아닐린 (48.5 mg, 0.400 mmol), 3-플루오로벤즈알데하이드 (49.6 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.670 mL, 86.5 mg, 0.940 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (100 mg, 83%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.30-7.20 (br, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.98-6.80 (m, 2H), 6.50 (br s, 1H), 5.73 (br s, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 2.50-1.80 (br, 6H); LC-MS (ESI) m/z 302.8 [M + H]+.
실시예 74
2-(3,4- 디플루오로페닐 )-3-(2,4- 디메틸페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00199
2,4-디메틸아닐린 (48.5 mg, 0.4 mmol), 3,4-디플루오로벤즈알데하이드 (56.8 mg, 0.4 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.67 mL, 86.5 mg, 0.94 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (60 mg, 0.19 mmol, 47%). 1H NMR (C6D6, 400 MHz) δ 6.79 (br s, 1H), 6.61 (br s, 1H), 6.55 (br s, 1H), 6.45-6.30 (m, 3H), 5.25 (br s, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.32 (d, 1H), 1.94 (br s, 3H), 1.87 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 320.9 [M + H]+.
실시예 75
3-(2,5- 디메틸페닐 )-2-(4- 플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00200
2,5-디메틸아닐린 (48.5 mg, 0.400 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (49.6 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.670 mL, 86.5 mg, 0.940 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (47.0 mg, 40%). 1H NMR (C6D6, 300 MHz) δ 6.85-6.67 (m, 3H), 6.63 (d, 1H), 6.50 (t, 2H), 6.39 (br s, 1H), 5.39 (br s, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.40 (d, 1H), 1.95 (br s, 3H), 1.86 (s, 3H).
실시예 76
3-(2,5- 디메틸페닐 )-2-(3- 플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00201
2,5-디메틸아닐린 (48.5 mg, 0.400 mmol), 3-플루오로벤즈알데하이드 (49.6 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.670 mL, 86.5 mg, 0.940 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (85.0 mg, 71%). 1H NMR (C6D6, 400 MHz) δ 6.85 (br d, 1H), 6.74 (br d, 1H), 6.67-6.56 (m, 3H), 6.50 (br t, 1H), 6.43 (br s, 1H), 5.36 (br s, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.35 (d, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.84 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 302.9 [M + H]+.
실시예 77
2-(3,4- 디플루오로페닐 )-3-(2,5- 디메틸페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00202
2,5-디메틸아닐린 (48.5 mg, 0.400 mmol), 3,4-디플루오로벤즈알데하이드 (56.8 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.670 mL, 86.5 mg, 0.940 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 3 : 7)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (56.0 mg, 44%). 1H NMR (C6D6, 400 MHz) δ 6.80-6.70 (m, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.43-6.30 (m, 3H), 5.26 (br s, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.34 (d, 1H), 1.92 (br s, 3H), 1.85 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 320.8 [M + H]+.
실시예 78
3-(2- 플루오로 -6- 메틸페닐 )-2-(4- 플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00203
2-플루오로-6-메틸아닐린 (50.1 mg, 0.400 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (49.6 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.670 mL, 86.7 mg, 0.940 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (20.0 mg, 16%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.34 (dd, 2H), 7.12 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.94 (t, 2H), 6.77 (t, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 2.35 (s, 3H).
실시예 79
3-(3- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2-(4- 플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00204
Figure 112018096883805-pct00205
3-플루오로-2-메틸아닐린 (50.0 mg, 0.400 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (49.6 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.500 mL, 64.7 mg, 0.700 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (26.0 mg, 21%). 1H NMR (C6D6, 400 MHz) δ 6.73 (br s, 2H), 6.54-6.40 (m, 4H), 6.25 (br s, 1H), 5.30 (br s, 1H), 3.42 (br d, 1H), 3.31 (d, 1H) 1.95 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 306.8 [M + H]+.
실시예 80
3-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2-(4- 플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00206
4-플루오로-2-메틸아닐린 (50.0 mg, 0.400 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (49.6 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.670 mL, 86.7 mg, 0.940 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (38.0 mg, 31%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.30 (dd, 2H), 7.10-6.30 (br, 5H), 6.20-5.40 (br, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 2.40-1.80 (br, 3H); LC-MS (ESI) m/z 306.8 [M + H]+.
실시예 81
3-(4- 브로모 -2- 메틸페닐 )-2-(4- 플루오로페닐 )-1,3- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00207
표준 절차 A에 따라, 4-브로모-2-메틸아닐린 (2.51 g, 13.5 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (2.01 g, 16.2 mmol), Na2SO4 (1.92 g, 13.5 mmol), 2-머캅토아세트산 (1.70 mL, 24.5 mmol), 및 톨루엔 (40 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 제1 단계에서 7시간, 제2 단계에서 20시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(4-브로모-2-메틸페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (1.73 g, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 7.48 (dd, 2H), 7.43 (br s, 1H), 7.29 (br d, 1H), 7.11 (t, 2H), 6.50-6.05 (br, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 2.07 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 366.1 [M + H]+.
실시예 82
3-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2-(4- 플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00208
5-플루오로-2-메틸아닐린 (2.00 g, 16.0 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (2.00 g, 16.0 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (1.33 mL, 1.72 g, 18.7 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (1.07 g, 22%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.32 (dd, 2H), 7.13 (br s, 1H), 6.98 (t, 2H), 6.88 (td, 1H), 5.87 (br s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 2.10 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 306.8 [M + H]+.
실시예 83
3-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2-(3- 플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00209
5-플루오로-2-메틸아닐린 (50.0 mg, 0.400 mmol), 3-플루오로벤즈알데하이드 (49.6 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.670 mL, 86.5 mg, 0.940 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (50.0 mg, 41%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.30-7.20 (m, 1H), 7.15 (br t, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.00 (t, 1H), 6.89 (td, 1H), 6.56 (br s, 1H), 5.83 (br s, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 2.13 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 306.9 [M + H]+.
실시예 84
3-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2-(4-( 메틸설포닐 )페닐) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00210
5-플루오로-2-메틸아닐린 (50.0 mg, 0.400 mmol), 4-메틸설포닐벤즈알데하이드 (73.7 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.670 mL, 86.5 mg, 0.940 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 3 : 2)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (61.0 mg, 42%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.89 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.15 (br t, 1H), 6.89 (td, 1H), 6.60 (br s, 1H), 5.94 (br s, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.13 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 366.6 [M + H]+.
실시예 85
4-(3-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -2-일)벤조니트릴
Figure 112018096883805-pct00211
5-플루오로-2-메틸아닐린 (50.0 mg, 0.400 mmol), 4-시아노벤즈알데하이드 (52.4 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.670mL, 86.5 mg, 0.940 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 재결정화로 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (28.0 mg, 22%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.16 (br t, 1H), 6.91 (td, 1H), 6.60 (br s, 1H), 5.88 (br s, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.12 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 312.8 [M + H]+.
실시예 86
3-[3-(5- 플루오로 -2- 메틸 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -2-일]-벤조니트릴
Figure 112018096883805-pct00212
5-플루오로-2-메틸아닐린 (63.0 mg, 0.500 mmol), 3-시아노벤즈알데하이드 (97.0 mg, 0.750 mmol), 및 티오글리콜산 (0.064 mL, 83.0 mg, 0.900 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (95.0 mg, 60%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.62-7.59 (m, 3H), 7.45 (br t, 1H), 7.17 (br t, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.58 (br s, 1H), 5.88 (br s, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 2.11 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 312.8 [M + H]+.
실시예 87
2-(4-에틸-페닐)-3-(5- 플루오로 -2- 메틸 -페닐)- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00213
5-플루오로-2-메틸아닐린 (63.0 mg, 0.500 mmol), 4-에틸벤즈알데하이드 (100 mg, 0.750 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.100 mL, 129 mg, 1.40 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (49.0 mg, 31%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.25 (d, 2H), 7.20-7.10 (m, 3H), 6.87 (t, 1H), 6.55 (br s, 1H), 5.83 (br s, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 2.62 (q, 2H), 2.14 (br s, 3H), 1.21 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 316.9 [M + H]+.
실시예 88
3-(5- 플루오로 -2- 메틸 -페닐)-2-(4- 메틸설파닐 -페닐)- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00214
4-(메틸티올)벤즈알데하이드 (228 mg, 1.50 mmol), 5-플루오로-2-메틸아닐린 (125 mg, 1.00 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.128 mL, 166 mg, 1.80 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 5)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (75.0 mg, 22%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.23 (d, 2H), 7.20-7.08 (m, 3H), 6.87 (td, 1H), 6.60 (br s, 1H), 5.83 (br s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.12 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 334.6 [M + H]+.
실시예 89
3-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2-(3- 플루오로 -4- 메틸페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00215
5-플루오로-2-메틸아닐린 (50.0 mg, 0.400 mmol), 3-플루오로-4-메틸벤즈알데하이드 (55.2 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.500 mL, 64.7 mg, 0.700 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (80.0 mg, 63%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.19-6.95 (m, 4H), 6.89 (td, 1H), 6.57 (br s, 1H), 5.79 (br s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 320.9 [M + H]+.
실시예 90
3-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00216
5-플루오로-2-메틸아닐린 (50.0 mg, 0.400 mmol), 4-플루오로-3-메틸벤즈알데하이드 (49.6 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.670 mL, 86.5 mg, 0.940 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (32.0 mg, 25%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.17-7.08 (m, 3H), 6.95-6.83 (m, 2H), 6.55 (br s, 1H), 5.81 (br s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 320.8 [M + H]+.
실시예 91
2-(3,4- 디플루오로페닐 )-3-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00217
5-플루오로-2-메틸아닐린 (50.0 mg, 0.400 mmol), 3,4-디플루오로벤즈알데하이드 (56.8 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.670 mL, 86.5 mg, 0.940 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 5)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (58.0 mg, 44%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.22-7.00 (m, 4H), 6.91 (td, 1H), 6.56 (br s, 1H), 5.83 (br s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 2.11 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 324.9 [M + H]+.
실시예 92
2-(3,5- 디플루오로페닐 )-3-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00218
5-플루오로-2-메틸아닐린 (50.0 mg, 0.400 mmol), 3,5-디플루오로벤즈알데하이드 (56.8 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.067 mL, 81.2 mg, 0.880 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (78.0 mg, 60%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.17 (br t, 1H), 6.92 (td, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.75 (br t, 1H), 6.60 (br s, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 2.13 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 324.7 [M + H]+.
실시예 93
2-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-3-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00219
5-플루오로-2-메틸아닐린 (50.0 mg, 0.400 mmol), 4-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드 (63.4 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.670 mL, 86.5 mg, 0.940 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 7)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (60.0 mg, 44%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.32 (t, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.91 (td, 1H), 6.60 (br s, 1H), 5.82 (br s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 2.12 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 339.9 [M + H]+.
실시예 94
2-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-3-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00220
5-플루오로-2-메틸아닐린 (50.0 mg, 0.400 mmol), 3-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 (63.4 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.670 mL, 86.5 mg, 0.940 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 5)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (51.0 mg, 38%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.42 (br d, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.90 (td, 1H), 6.59 (br s, 1H), 5.82 (br s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 2.11 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 340.8 [M + H]+.
실시예 95
2-(4- 플루오로 -3- 메톡시 -페닐)-3-(5- 플루오로 -2- 메틸 -페닐)- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00221
5-플루오로-2-메틸아닐린 (125 mg, 1.00 mmol), 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데하이드 (231 mg, 1.50 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.128 mL, 165 mg, 1.80 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 5시간, 제2 단계에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (100 mg, 30%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.15 (br t, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 5.87 (br s, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.13 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 336.7 [M + H]+.
실시예 96
2-(3- 플루오로 -4- 메톡시 -페닐)-3-(5- 플루오로 -2- 메틸 -페닐)- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00222
5-플루오로-2-메틸아닐린 (125 mg, 1.00 mmol), 3-플루오로-4-메톡시벤즈알데하이드 (231 mg, 1.50 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.128 mL, 165 mg, 1.80 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 5시간, 제2 단계에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (100 mg, 30%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.20-7.15 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (t, 1H), 6.60 (br s, 1H), 5.81 (br s, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.12 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 335.8. [M + H]+.
실시예 97
3-(5- 플루오로 -2- 메틸 -페닐)-2-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 -페닐)- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00223
5-플루오로-2-메틸아닐린 (125 mg, 1.00 mmol), 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 (288 mg, 1.50 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.128 mL, 165 mg, 1.80 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 5시간, 제2 단계에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (261 mg, 70%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.56 (t, 1H), 7.26-7.17 (m, 3H), 6.93 (t, 1H), 6.62 (br s, 1H), 5.88 (br s, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.14 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 373.7 [M + H]+.
실시예 98
3-(5- 플루오로 -2- 메틸 -페닐)-2-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00224
5-플루오로-2-메틸아닐린 (63.0 mg, 0.500 mmol), 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 (144 mg, 0.750 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.064 mL, 83.0 mg, 0.900 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 5시간, 제2 단계에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (130 mg, 70%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.59 (br s, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.60 (br s, 1H), 5.92 (br s, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 2.11 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 374.7 [M + H]+.
실시예 99
3-(5- 플루오로 -2- 메틸 -페닐)-2-(3- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸 -페닐)- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00225
3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 (144 mg, 0.750 mmol), 5-플루오로-2-메틸아닐린 (63.0 mg, 0.500 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.063 mL, 83.0 mg, 0.900 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 3 : 11)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (110 mg, 59%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.37 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.18 (br s, 1H), 6.92 (td, 1H), 6.60 (br s, 1H), 5.89 (br s, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.13 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 373.7 [M + H]+.
실시예 100
3-(5- 플루오로 -2- 메틸 -페닐)-2-(3- 플루오로 -5- 메틸 -페닐)- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00226
3-플루오로-5-메틸벤즈알데하이드 (103 mg, 0.750 mmol), 5-플루오로-2-메틸아닐린 (63.0 mg, 0.500 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.100 mL, 129 mg, 1.40 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (73.0 mg, 46%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.16 (br t, 1H), 6.93-6.79 (m, 4H), 6.57 (br s, 1H), 5.77 (br s, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 320.9 [M + H]+.
실시예 101
2-(3- 플루오로 -4- 하이드록시 -페닐)-3-(5- 플루오로 -2- 메틸 -페닐)- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00227
단계 1. 4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-3- 플루오로 - 벤즈알데하이드의 합성
Figure 112018096883805-pct00228
10 mL의 CH2Cl2 중 3-플루오로-4-하이드록시벤즈알데하이드 (560 mg, 4.00 mmol) 및 TBDMSCl (900 mg, 6.00 mmol)의 용액에 이미다졸 (544 mg, 8.00 mmol)을 0 ℃에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한 후, CH2Cl2 (50 mL)와 H2O (20 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 8)로 정제하여 목적 생성물을 무색의 점성 액체로서 수득하였다 (750 mg, 75%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.85 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.03 (t, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.23 (s, 6H).
단계 2. 2-[4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-3- 플루오로 -페닐]-3-(5- 플루오로 -2-메틸-페닐)- 티아졸리딘 -4-온의 합성
Figure 112018096883805-pct00229
5-플루오로-2-메틸아닐린 (125 mg, 1.00 mmol), 4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-플루오로-벤즈알데하이드 (305 mg, 1.20 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.130 mL, 165 mg, 1.80 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (93.0 mg, 21%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.18-7.06 (m, 2H), 6.95-6.85 (m, 2H), 6.79 (br t, 1H), 5.78 (br s, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 2.09 (br s, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).
단계 3. 2-(3- 플루오로 -4- 하이드록시 -페닐)-3-(5- 플루오로 -2- 메틸 -페닐)- 티아졸리딘 -4-온의 합성
2 mL의 THF 중 2-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-플루오로-페닐]-3-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-티아졸리딘-4-온 (93.0 mg, 0.210 mmol)의 용액에 75% TBAF(aq) (0.150 mL, 0.420 mmol)를 한번에 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트 (30 mL)와 H2O (10 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (68.0 mg, 100%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.13 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.89 (t, 2H), 6.54 (br s, 1H), 5.79 (br s, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 2.11 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 322.9 [M + H]+.
실시예 102
2-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-3-(5- 플루오로 -2- 메틸 -페닐)- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00230
1,4-벤조디옥산-6-카복스알데하이드 (123 mg, 0.750 mmol), 5-플루오로-2-메틸아닐린 (63.0 mg, 0.500 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.063 mL, 83.0 mg, 0.900 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (36.0 mg, 21%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.15 (br t, 1H), 6.89 (td, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.83-6.77 (m, 2H), 6.59 (br s, 1H), 5.75 (br s, 1H), 4.23 (s, 4H), 3.99 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 2.14 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 346.8 [M + H]+.
실시예 103
2-(3- 브로모 -5- 클로로 -페닐)-3-(5- 플루오로 -2- 메틸 -페닐)- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00231
3-브로모-5-클로로벤즈알데하이드 (131 mg, 0.600 mmol), 5-플루오로-2-메틸아닐린 (63.0 mg, 0.500 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.100 mL, 129 mg, 1.40 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (136 mg, 68%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.45 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (br t, 1H), 6.93 (td, 1H), 6.59 (br s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 2.14 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 401.7 [M + H]+.
실시예 104
3-(5- 플루오로 -2- 메틸 -페닐)-2-(3,4,5- 트리플루오로 -페닐)- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00232
3,4,5-트리플루오로벤즈알데하이드 (120 mg, 0.750 mmol), 5-플루오로-2-메틸아닐린 (63.0 mg, 0.500 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.100 mL, 129 mg, 1.40 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (120 mg, 71%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.19 (br t, 1H), 6.99 (t, 2H), 6.93 (td, 1H), 6.60 (br s, 1H), 5.78 (br s, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 2.12 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 341.8 [M + H]+.
실시예 105
2-(3,4- 디플루오로 -5- 메틸 -페닐)-3-(5- 플루오로 -2- 메틸 -페닐)- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00233
3,4-디플루오로-5-메틸벤즈알데하이드 (117 mg, 0.750 mmol), 5-플루오로-2-메틸아닐린 (63.0 mg, 0.500 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.100 mL, 129 mg, 1.40 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (71.0 mg, 42%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.16 (br t, 1H), 7.10-6.98 (m, 1H), 6.95-6.84 (m, 2H), 6.58 (br s, 1H), 5.77 (br s, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.13 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 338.9 [M + H]+.
실시예 106
2-(4- 플루오로 -3,5-디메틸-페닐)-3-(5- 플루오로 -2- 메틸 -페닐)- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00234
4-플루오로-3,5-디메틸벤즈알데하이드 (114 mg, 0.750 mmol), 5-플루오로-2-메틸아닐린 (63.0 mg, 0.500 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.100 mL, 129 mg, 1.40 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (40.0 mg, 24%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.15 (br t, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (td, 1H), 6.55 (br s, 1H), 5.75 (br s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.14 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 334.9 [M + H]+.
실시예 107
2-(3- 클로로 -4- 에톡시 -5- 플루오로 -페닐)-3-(5- 플루오로 -2- 메틸 -페닐)- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00235
3-클로로-4-에톡시-5-플루오로벤즈알데하이드 (303 mg, 1.50 mmol), 5-플루오로-2-메틸아닐린 (125 mg, 1.00 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.128 mL, 166 mg, 1.80 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (140 mg, 37%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.17 (br t, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.93 (br t, 1H), 6.59 (br s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 4.17 (q, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 2.12 (br s, 3H), 1.39 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 384.9 [M + H]+.
실시예 108
2-(3,5- 디플루오로 -4- 메톡시 -페닐)-3-(5- 플루오로 -2- 메틸 -페닐)- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00236
3,5-디플루오로-4-메톡시벤즈알데하이드 (206 mg, 1.20 mmol), 5-플루오로-2-메틸아닐린 (125 mg, 1.00 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.128 mL, 166 mg, 1.80 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (123 mg, 35%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.18 (br t, 1H), 6.95-6.85 (m, 3H), 6.60 (br s, 1H), 5.75 (br s, 1H), 4.02-3.95 (m, 4H), 3.87 (d, 1H), 2.13 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 354.9 [M + H]+.
실시예 109
3-(5- 플루오로 -2- 메틸 -페닐)-2-(4- 하이드록시 -3,5-디메틸-페닐)- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00237
단계 1. 4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-3,5-디메틸- 벤즈알데하이드의 합성
Figure 112018096883805-pct00238
10 mL의 CH2Cl2 중 3,5-디메틸-4-하이드록시벤즈알데하이드 (600 mg, 4.00 mmol) 및 TBDMSCl (900 mg, 6.00 mmol)의 용액에 이미다졸 (544 mg, 8.00 mmol)을 0 ℃에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한 후, CH2Cl2 (50 mL)와 H2O (20 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 8)로 정제하여 목적 생성물을 무색의 점성 액체로서 수득하였다 (600 mg, 60%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.83 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.03 (s, 9H), 0.23 (s, 6H).
단계 2. 2-[4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-3,5-디메틸-페닐]-3-(5- 플루오로 -2-메틸-페닐)- 티아졸리딘 -4-온의 합성
Figure 112018096883805-pct00239
5-플루오로-2-메틸아닐린 (125 mg, 1.00 mmol), 4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3,5-디메틸-벤즈알데하이드 (317 mg, 1.20 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.128 mL, 165 mg, 1.80 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 5)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (36.0 mg, 8%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.12 (br t, 1H), 6.95-6.80 (m, 3H), 6.50 (br s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 2.14 (br s, 9H), 0.98 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).
단계 3. 3-(5- 플루오로 -2- 메틸 -페닐)-2-(4- 하이드록시 -3,5-디메틸-페닐)- 티아졸리딘 -4-온의 합성
1 mL의 THF 중 2-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3,5-디메틸-페닐]-3-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-티아졸리딘-4-온 (36.0 mg, 0.08 mmol)의 용액에 75% TBAF(aq) (0.06 mL, 0.160 mmol)를 한번에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트 (20 mL)와 H2O (10 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (10.0 mg, 38%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.16 (br t, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.88 (br t, 1H), 6.55 (br s, 1H), 5.75 (br s, 1H), 5.14 (br s, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 2.20-2.00 (m, 9H); LC-MS (ESI) m/z 332.7 [M + H]+.
실시예 110
2-(3- 브로모 -4- 하이드록시 -5- 메톡시 -페닐)-3-(5- 플루오로 -2- 메틸 -페닐)- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00240
단계 1. 3- 브로모 -4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-5- 메톡시 - 벤즈알데하이드의 합성
Figure 112018096883805-pct00241
10 mL의 CH2Cl2 중 5-브로모바닐린 (924 mg, 4.00 mmol) 및 TBDMSCl (900 mg, 6.00 mmol)의 용액에 이미다졸 (817 mg, 12.0 mmol)을 0 ℃에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반한 후, CH2Cl2 (60 mL)와 H2O (30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 목적 생성물을 무색의 점성 액체로서 수득하였다 (760 mg, 55%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.79 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.25 (s, 6H).
단계 2. 2-[3- 브로모 -4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-5- 메톡시 -페닐]-3-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-티아졸리딘-4-온의 합성
Figure 112018096883805-pct00242
5-플루오로-2-메틸아닐린 (125 mg, 1.00 mmol), 3-브로모-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5-메톡시-벤즈알데하이드 (518 mg, 1.50 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.130 mL, 165 mg, 1.80 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (110 mg, 21%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.14 (br d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.77 (br s, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.11 (br s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).
단계 3. 2-(3- 브로모 -4- 하이드록시 -5- 메톡시 -페닐)-3-(5- 플루오로 -2- 메틸 -페닐)-티 아졸리딘 -4-온의 합성
2 mL의 THF 중 2-[3-브로모-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5-메톡시-페닐]-3-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-티아졸리딘-4-온 (110 mg, 0.210 mmol)의 용액에 75% TBAF(aq) (0.150 mL, 0.420 mmol)를 한번에 첨가하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트 (30 mL)와 H2O (10 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 3 : 4)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (69.0 mg, 80%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.16 (br s, 1H), 7.06 (br s, 1H), 6.90 (td, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.60 (br s, 1H), 5.97 (br s, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.00-3.80 (m, 5H), 2.13 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 411.6 [M + H]+.
실시예 111
3-(5- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-(4- 플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00243
5-클로로-2-메틸아닐린 (56.4 mg, 0.400 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (49.6 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.670 mL, 86.5 mg, 0.940 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (48.0 mg, 37%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.32 (dd, 2H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.99 (br t, 2H), 5.89 (br s, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 2.08 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 322.7 [M + H]+.
실시예 112
3-(5- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-(3- 플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00244
5-클로로-2-메틸아닐린 (56.4 mg, 0.400 mmol), 3-플루오로벤즈알데하이드 (49.6 mg, 0.400 mmol), 및 머캅토아세트산 (0.670 mL, 86.5 mg, 0.940 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (77.0 mg, 60%). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.38-7.25 (br, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.17 (br s, 2H), 7.03 (br t, 1H), 6.21 (br s, 1H), 4.07 (br d, 1H), 3.93 (d, 1H), 2.10 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 322.9 [M + H]+.
실시예 113
3-(5- 브로모 -2- 메틸페닐 )-2-(4- 플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00245
5-브로모-2-메틸아닐린 (74.4 mg, 0.400 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (49.6 mg, 0.400 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.670 mL, 86.5 mg, 0.940 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 에틸 아세테이트 : 헥산 = 3 : 1 : 5)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (47.0 mg, 32%). 1H NMR (CD3CN, 300 MHz) δ 7.49 (dd, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.06 (t, 2H), 6.12 (br s, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 2.10 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 365.7 [M + H]+.
실시예 114
3-(5- 브로모 -2- 메틸페닐 )-2-(3- 플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00246
5-브로모-2-메틸아닐린 (74.4 mg, 0.400 mmol), 3-플루오로벤즈알데하이드 (49.6 mg, 0.4 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.670 mL, 86.5 mg, 0.940 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (72.0 mg, 49%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.35-7.20 (m, 2H), 7.15-6.80 (m, 5H), 5.83 (br s, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 2.09 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 365.7 [M + H]+.
실시예 115
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-N- 하이드록시 -3-메틸벤젠 카복스이미드아미드
Figure 112018096883805-pct00247
에탄올 (2.0 mL) 및 물 (0.40 mL) 중 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조니트릴 (61.8 mg, 0.198 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (44.1 mg, 0.356 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (24.7 mg, 0.356 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 물로 켄칭한 후, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-N-하이드록시-3-메틸벤젠 카복스이미드아미드 (30.2 mg, 44%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 9.64 (br s, 1H), 7.50-7.25 (m, 4H), 7.10 (br t, 2H), 6.60-6.20 (br, 1H), 5.77 (br s, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 2.09 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 346.2 [M + H]+.
실시예 116
4-[2-(4- 플루오로 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -벤조산 에틸 에스테르
Figure 112018096883805-pct00248
단계 1. 4-아미노-3- 메틸 -벤조산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112018096883805-pct00249
12.0 mL 아세트산 중 에틸 3-메틸-4-니트로벤조에이트 (1.26 g, 6.00 mmol)의 용액에 아연 가루(s) (1.90 g, 30.0 mmol)를 실온에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여액을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 포화 NaHCO3 (aq) (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (540 mg, 50%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.77-7.74 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 4.49 (br s, 2H), 4.32 (q, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.36 (t, 3H).
단계 2. 4-[2-(4- 플루오로 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -벤조산 에틸 에스테르의 합성
에틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트 (358 mg, 2.00 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (273 mg, 2.20 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.260 mL, 331 mg, 3.60 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 5시간, 제2 단계에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (140 mg, 20%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.74 (br d, 1H), 7.30 (dd, 2H), 6.94 (br t, 2H), 5.94 (br s, 1H), 4.31 (q, 2H), 3.99 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 2.18 (br s, 3H), 1.34 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 360.9 [M + H]+.
실시예 117
3-에틸-4-[2-(4- 플루오로 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-벤조산
Figure 112018096883805-pct00250
단계 1. 3-에틸-4-[2-(4- 플루오로 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-벤조산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112018096883805-pct00251
메틸 3-아미노-4-에틸벤조에이트 (268 mg, 1.50 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (242 mg, 1.95 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.192 mL, 248 mg, 2.70 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (58.0 mg, 11%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.00-7.60 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.95 (br s, 2H), 6.55 (br s, 1H), 6.20-5.60 (m, 1H), 4.02 (br d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.64 (br s, 2H), 1.40-0.85 (m, 3H); LC-MS (ESI) m/z 360.9 [M + H]+.
단계 2. 4-(2-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-3- 에틸벤조산의 합성
메틸 3-(2-(4-플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-4-에틸벤조에이트 (58.0 mg, 0.160 mmol) 및 20% NaOH(aq) (1.00 mL, 5.00 mmol)를 사용하여 표준 절차 B에 따라 화합물을 제조하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (54.0 mg, 100%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98 (br s, 1H), 7.72 (br d, 1H), 7.40-7.26 (m, 2H), 6.97 (br s, 2H), 6.61 (br s, 1H), 6.20-5.60 (m, 1H), 4.03 (br d, 1H), 3.93 (d, 1H), 2.64 (br s, 2H), 1.40-1.00 (m, 3H); LC-MS (ESI) m/z 346.0 [M + H]+.
실시예 118
3-에틸-4-[2-(4- 플루오로 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-벤조산 에틸 에스테르
Figure 112018096883805-pct00252
4-(2-(4-플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-에틸벤조산 (50.0 mg, 0.145 mmol), EDCI·HCl (40.0 mg, 0.210 mmol), 에탄올 (0.5 mL) 및 DMAP (25.0 mg, 0.210 mmol)를 사용하여 표준 절차 C에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 오렌지색 점성 액체로서 수득하였다 (24.0 mg, 44%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.00-7.85 (m, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.96 (br s, 2H), 6.56 (br s, 1H), 6.20-5.60 (br, 1H), 4.34 (q, 2H), 4.02 (br d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.63 (br s, 2H), 1.45-1.00 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z 374.8 [M + H]+.
실시예 119
3- 에테닐 -4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]벤조산
Figure 112018096883805-pct00253
단계 1. 메틸 3- 에테닐 -4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]벤조에이트.
Figure 112018096883805-pct00254
표준 절차 A에 따라, 메틸 4-아미노-3-에테닐벤조에이트 (0.231 g, 1.30 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.210 mL, 1.95 mmol), Na2SO4 (0.185 g, 1.30 mmol), 2-머캅토아세트산 (0.160 mL, 2.29 mmol), 및 톨루엔 (5.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 제1 단계에서 22시간, 제2 단계에서 8시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 3-에테닐-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]벤조에이트 (28.9 mg, 6%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.19 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 6.95 (t, 2H), 6.70 (dd, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.48 (d, 1H), 3.99-3.88 (m, 5H).
단계 2. 3- 에테닐 -4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]벤조산
표준 절차 B에 따라, 메틸 3-에테닐-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]벤조에이트 (28.7 mg, 8.03 × 10- 5 mmol) 20% NaOH(aq) (0.10 mL), 및 메탄올 (0.50 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 4시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 3-에테닐-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]벤조산 (15.7 mg, 57%)을 갈색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.23 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 3H), 6.71 (dd, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.95 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 344.2 [M + H]+.
실시예 120
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -N-( 메틸설포닐 )-벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00255
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (86.9 mg, 0.262 mmol), DMAP (80.0 mg, 0.655 mmol), EDCI·HCl (101 mg, 0.524 mmol), 메탄설폰아미드 (29.9 mg, 0.314 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸-N-(메틸설포닐)벤즈아미드 (85.1 mg, 80%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.06 (br s, 1H), 7.60-7.40 (br, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.95 (t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.10-3.95 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.18 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 409.2 [M + H]+.
실시예 121
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -N-( 프로필설포닐 )벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00256
단계 1. 1-프로판설폰아미드
Figure 112018096883805-pct00257
표준 절차 D에 따라, 1-프로판설포닐 클로라이드 (1.00 mL, 8.92 mmol), 메탄올 (4.0 mL), 및 수산화암모늄 용액 (20 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 1-프로판설폰아미드 (0.610 g, 55%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.70 (br s, 2H), 3.13-3.08 (m, 2H), 1.90 (sextet, 2H), 1.08 (t, 3H).
단계 2. 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -N-( 프로필설포닐 )벤즈아미드
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (71.2 mg, 0.215 mmol), DMAP (65.7 mg, 0.538 mmol), EDCI·HCl (82.4 mg, 0.430 mmol), 1-프로판설폰아미드 (35.4 mg, 0.258 mmol), 및 CH2Cl2 (4.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 5% MeOH)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸-N-(프로필설포닐)-벤즈아미드 (54.8 mg, 58%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.01 (br s, 1H), 7.61-7.45 (br, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.95 (br t, 2H), 5.97 (br s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.17 (br s, 3H), 1.86 (sextet, 2H), 1.09 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 437.2 [M + H]+.
실시예 122
N-( 에틸설포닐 )-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00258
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (88.3 mg, 0.266 mmol), DMAP (81.3 mg, 0.665 mmol), EDCI·HCl (102 mg, 0.532 mmol), 1-에탄설폰아미드 (34.9 mg, 0.320 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-4% MeOH)로 정제하여 N-(에틸설포닐)-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (99.8 mg, 89%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.10-8.60 (br, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.48 (br d, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.95 (t, 2H), 6.10-5.90 (br, 1H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.52 (q, 2H), 2.18 (br s, 3H), 1.39 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 423.2 [M + H]+.
실시예 123
N-( 부틸설포닐 )-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00259
단계 1. 1- 부탄설폰아미드
Figure 112018096883805-pct00260
표준 절차 D에 따라, 1-부탄설포닐 클로라이드 (2.11 g, 13.5 mmol), 메탄올 (10 mL), 및 수산화암모늄 용액 (30 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간, 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 1-부탄설폰아미드 (0.730 g, 39%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.70 (br s, 2H), 3.14-3.10 (m, 2H), 1.84 (quint, 2H), 1.48 (sextet, 2H), 0.96 (t, 3H).
단계 2. N-( 부틸설포닐 )-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (83.4 mg, 0.252 mmol), DMAP (76.9 mg, 0.630 mmol), EDCI·HCl (96.6 mg, 0.504 mmol), 1-부탄설폰아미드 (41.4 mg, 0.302 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 N-(부틸설포닐)-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (70.9 mg, 62%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.72 (br s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.50-7.46 (m,2H), 7.09 (t, 2H), 6.60-6.10 (br, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 2.13 (br s, 3H), 1.62 (quint, 2H), 1.36 (sextet, 2H), 0.85 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 451.2 [M + H]+.
실시예 124
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -N-(2- 프로파닐설포닐 )벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00261
단계 1. 2-프로판설폰아미드
Figure 112018096883805-pct00262
표준 절차 D에 따라, 2-프로판설포닐 클로라이드 (1.00 mL, 8.91 mmol), 메탄올 (5.0 mL), 및 수산화암모늄 용액 (20 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 2-프로판설폰아미드 (0.260 g, 24%)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.60-4.40 (br, 2H), 3.22 (heptet, 1H), 1.41 (d, 6H).
단계 2. 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -N-(2-프로파닐설포닐)벤즈아미드
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (82.5 mg, 0.249 mmol), DMAP (76.1 mg, 0.623 mmol), EDCI·HCl (95.5 mg, 0.498 mmol), 2-프로판설폰아미드 (36.8 mg, 0.299 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸-N-(2-프로파닐설포닐)벤즈아미드 (97.1 mg, 89%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.00-8.70 (br, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.33-7.29 (m,2H), 6.95 (t, 2H), 6.20-5.80 (br, 1H), 4.05-3.88 (m, 3H), 2.17 (br s, 3H), 1.44-1.39 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z 437.2 [M + H]+.
실시예 125
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -N-[(2- 메틸프로필 )설포닐]벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00263
단계 1. 2- 메틸 -프로판설폰아미드
Figure 112018096883805-pct00264
표준 절차 D에 따라, 이소부탄설포닐 클로라이드 (1.00 g, 6.38 mmol), 메탄올 (5.0 mL), 및 수산화암모늄 용액 (15 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 2-메틸-프로판설폰아미드 (0.330 g, 38%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.87 (br s, 2H), 3.04 (d, 2H), 2.29 (heptet, 1H), 1.12 (d, 6H).
단계 2. 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -N-[(2-메틸프로필)설포닐]벤즈아미드
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (82.7 mg, 0.250 mmol), DMAP (76.4 mg, 0.625 mmol), EDCI·HCl (95.9 mg, 0.500 mmol), 2-메틸-프로판설폰아미드 (41.1 mg, 0.299 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 10% MeOH)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸-N-[(2-메틸프로필)설포닐]벤즈아미드 (29.6 mg, 26%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 12.00 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.61 (br, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.10 (t, 2H), 6.60-6.20 (br, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.38 (d, 2H), 2.20-2.05 (m, 4H), 1.00 (d, 6H); LC-MS (ESI) m/z 451.2 [M + H]+.
실시예 126
N-( 사이클로프로필설포닐 )-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00265
단계 1. 사이클로프로판설폰아미드
Figure 112018096883805-pct00266
표준 절차 D에 따라, 사이클로프로판설포닐 클로라이드 (0.400 mL, 3.95 mmol), 메탄올 (3.0 mL), 및 수산화암모늄 용액 (15 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 사이클로프로판설폰아미드 (0.249 g, 52%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 6.78 (br s, 2H), 2.50-2.46 (m, 1H), 0.89-0.86 (m, 4H).
단계 2. N-( 사이클로프로필설포닐 )-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸-벤즈아미드
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (72.7 mg, 0.219 mmol), DMAP (66.9 mg, 0.548 mmol), EDCI·HCl (83.9 mg, 0.438 mmol), 사이클로프로판설폰아미드 (26.6 mg, 0.219 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 N-(사이클로프로필설포닐)-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (50.9 mg, 53%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.08 (br s, 1H), 7.60-7.40 (br, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.94 (br t, 2H), 6.00 (br s, 1H), 4.05-3.94 (m, 2H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.16 (br s, 3H), 1.43-1.35 (br, 2H), 1.10 (d, 2H); LC-MS (ESI) m/z 435.2 [M + H]+.
실시예 127
N-( 사이클로헥실설포닐 )-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00267
단계 1. 사이클로헥산설폰아미드
Figure 112018096883805-pct00268
표준 절차 D에 따라, 1-사이클로헥산설포닐 클로라이드 (0.570 g, 3.12 mmol), 메탄올 (3.0 mL), 및 수산화암모늄 용액 (20 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 실온에서 7시간 동안 교반하고 후처리한 후, 사이클로헥산설폰아미드 (0.143 g, 28%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.45 (br s, 2H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.27-2.23 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 1H), 1.56-1.46 (m, 2H), 1.36-1.17 (m, 3H).
단계 2. N-( 사이클로헥실설포닐 )-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (76.9 mg, 0.232 mmol), DMAP (70.9 mg, 0.580 mmol), EDCI·HCl (88.9 mg, 0.464 mmol), 사이클로헥산설폰아미드 (37.9 mg, 0.232 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 N-(사이클로헥실설포닐)-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (62.4 mg, 56%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.58 (br s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.31 (dd, 2H), 6.96 (br t, 2H), 6.20-5.80 (br, 1H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 1H), 2.19-2.04 (br, 5H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.72-1.50 (m, 3H), 1.35-1.18 (m, 3H); LC-MS (ESI) m/z 477.2 [M + H]+.
실시예 128
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -N- 설파모일벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00269
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (86.9 mg, 0.262 mmol), DMAP (48.0 mg, 0.393 mmol), EDCI·HCl (55.2 mg, 0.288 mmol), 설파미드 (27.7 mg, 0.288 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 20시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-3% MeOH)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸-N-설파모일벤즈아미드 (18.1 mg, 17%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.48 (br s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.30 (dd, 2H), 6.94 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 5.63 (br s, 2H), 4.04-3.93 (m, 2H), 2.09 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 410.2 [M + H]+.
실시예 129
N-( 디메틸설파모일 )-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00270
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (84.5 mg, 0.255 mmol), DMAP (62.3 mg, 0.510 mmol), EDCI·HCl (73.3 mg, 0.382 mmol), N,N-디메틸설파미드 (37.9 mg, 0.306 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-20% MeOH)로 정제하고 CH2Cl2/디에틸 에테르로 재결정화하여 N-(디메틸설파모일)-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (58.5 mg, 52%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.71 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.49 (dd, 2H), 7.10 (t, 2H), 6.60-6.10 (br, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 2.83 (s, 6H), 2.14 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 438.2 [M + H]+.
실시예 130
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -N-[( 트리플루오로메틸 )설포닐]벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00271
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (82.8 mg, 0.250 mmol), DMAP (76.3 mg, 0.625 mmol), EDCI·HCl (95.8 mg, 0.500 mmol), 트리플루오로메탄설폰아미드 (37.3 mg, 0.250 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸-N-[(트리플루오로메틸)설포닐]벤즈아미드 (20.2 mg, 17%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.67 (br s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.09 (t, 2H), 6.60-6.10 (br, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 2.06 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 463.2 [M + H]+.
실시예 131
N-( 벤질설포닐 )-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00272
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (72.8 mg, 0.220 mmol), DMAP (67.2 mg, 0.550 mmol), EDCI·HCl (84.2 mg, 0.439 mmol), α-톨루엔설폰아미드 (41.4 mg, 0.242 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-4% MeOH)로 정제하여 N-(벤질설포닐)-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (77.8 mg, 73%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.93 (br s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.48 (dd, 2H), 7.34-7.27 (m, 6H), 7.10 (t, 2H), 6.60-6.10 (br, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.08 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.12 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 485.2 [M + H]+.
실시예 132
N-[(3- 플루오로벤질 ) 설포닐 ]-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00273
단계 1. 1-(3- 플루오로페닐 ) 메탄설폰아미드
Figure 112018096883805-pct00274
표준 절차 D에 따라, 3-플루오로벤질설포닐 클로라이드 (0.251 mg, 1.20 mmol), 메탄올 (1.0 mL), 및 수산화암모늄 용액 (5.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 후처리한 후, 1-(3-플루오로페닐)메탄설폰아미드 (0.169 g, 74%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.38 (dd, 1H), 7.22-7.08 (m, 3H), 4.54 (br s, 2H), 4.32 (s, 2H).
단계 2. N-[(3- 플루오로벤질 ) 설포닐 ]-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (70.8 mg, 0.214 mmol), DMAP (65.4 mg, 0.535 mmol), EDCI·HCl (82.0 mg, 0.428 mmol), 1-(3-플루오로페닐)메탄설폰아미드 (40.4 mg, 0.214 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 N-[(3-플루오로벤질)설포닐]-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (84.6 mg, 79%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 11.98 (br s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (br d, 1H), 7.48 (dd, 2H), 7.42-7.31 (m, 1H), 7.28-7.07 (m, 6H), 6.38 (br s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.08 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.12 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 503.2 [M + H]+.
실시예 133
N-[(3,5- 디메틸벤질 ) 설포닐 ]-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00275
단계 1. 소듐 (3,5- 디메틸페닐 ) 메탄설포네이트
Figure 112018096883805-pct00276
물 (8.0 mL) 중 3,5-디메틸 벤질 브로마이드 (1.03 g, 5.17 mmol) 및 아황산나트륨 (0.850 g, 0.674 mmol)의 용액을 18시간 동안 환류시키고 빙조에서 냉각시켰다. 백색 고체를 진공 여과로 수집하고, 냉수로 세척하여 소듐 (3,5-디메틸페닐)메탄설포네이트 (0.890 g, 77%)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 6.87 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.21 (s, 6H).
단계 2. (3,5- 디메틸페닐 ) 메탄설포닐 클로라이드
Figure 112018096883805-pct00277
포스포릴 클로라이드 (3.0 mL) 중 소듐 (3,5-디메틸페닐)메탄설포네이트 (0.590 g, 0.265 mmol) 및 오염화인 (0.55 g, 0.265 mmol)의 용액을 60 ℃에서 6시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 용액을 물로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 (3,5-디메틸페닐)메탄설포닐 클로라이드 (0.304 g, 52%)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.10 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.35 (s, 6H).
단계 3. 1-(3,5- 디메틸페닐 ) 메탄설폰아미드
Figure 112018096883805-pct00278
표준 절차 D에 따라, (3,5-디메틸페닐)메탄설포닐 클로라이드 (0.251 g, 1.20 mmol), 메탄올 (10 mL), 및 수산화암모늄 용액 (15 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 1-(3,5-디메틸페닐)메탄설폰아미드 (0.121 g, 46%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.03-7.01 (m, 3H), 4.50 (br s, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.33 (s, 6H).
단계 4. N-[(3,5- 디메틸벤질 ) 설포닐 ]-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (77.1 mg, 0.233 mmol), DMAP (56.9 mg, 0.465 mmol), EDCI·HCl (89.2 mg, 0.465 mmol), 1-(3,5-디메틸페닐)메탄설폰아미드 (40.4 mg, 0.214 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 N-[(3,5-디메틸벤질)설포닐]-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (59.8 mg, 50%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.60 (br s, 1H), 7.55-7.39 (br, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 5H), 5.94 (br s, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.04 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 513.3 [M + H]+.
실시예 134
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -N-( 페닐설포닐 )-벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00279
단계 1. 벤젠설폰아미드
Figure 112018096883805-pct00280
표준 절차 D에 따라, 벤젠설포닐 클로라이드 (0.920 g, 5.21 mmol), 메탄올 (8.0 mL), 및 수산화암모늄 용액 (20 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 후처리한 후, 벤젠설폰아미드 (0.550 g, 67%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.93 (d, 2H), 7.62-7.51 (m, 3H), 4.81 (br s, 2H).
단계 2. 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -N-( 페닐설포닐 )벤즈아미드
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (82.5 mg, 0.249 mmol), DMAP (76.1 mg, 0.623 mmol), EDCI·HCl (95.5 mg, 0.498 mmol), 벤젠설폰아미드 (39.1 mg, 0.249 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸-N-(페닐설포닐)벤즈아미드 (91.7 mg, 83%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 12.60-12.30 (br, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.61 (dd, 2H), 7.58-7.52 (br, 1H), 7.47 (dd, 2H), 7.08 (t, 2H), 6.50-6.10 (br, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 2.11 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 471.2 [M + H]+.
실시예 135
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -N-[(4- 메틸페닐 )설포닐]벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00281
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (80.9 mg, 0.244 mmol), DMAP (74.5 mg, 0.610 mmol), EDCI·HCl (93.5 mg, 0.488 mmol), p-톨루엔설폰아미드 (41.8 mg, 0.244 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸-N-[(4-메틸페닐)설포닐]벤즈아미드 (96.2 mg, 81%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 12.38 (br s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.67 (br s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.08 (t, 2H), 6.50-6.20 (br, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.11 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 485.2 [M + H]+.
실시예 136
N-[(4- 에틸페닐 ) 설포닐 ]-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00282
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (80.3 mg, 0.242 mmol), DMAP (73.9 mg, 0.605 mmol), EDCI·HCl (92.9 mg, 0.485 mmol), 4-에틸벤젠설폰아미드 (44.9 mg, 0.242 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-4% MeOH)로 정제하여 N-[(4-에틸페닐)설포닐]-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (103 mg, 85%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.32 (br s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.35-7.26 (m, 6H), 6.91 (br t, 2H), 6.20-5.80 (br, 1H), 4.05 (br s, 2H), 2.70 (q, 2H), 2.04 (br s, 3H), 1.24 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 499.2 [M + H]+.
실시예 137
N-[(4- 시아노페닐 ) 설포닐 ]-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00283
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (80.5 mg, 0.243 mmol), DMAP (74.2 mg, 0.608 mmol), EDCI·HCl (93.1 mg, 0.486 mmol), 4-시아노벤젠설폰아미드 (44.3 mg, 0.243 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 N-[(4-시아노페닐)설포닐]-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (105 mg, 87%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.09 (s, 4H), 7.68 (br s, 1H), 7.55 (br d, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.08 (t, 2H), 6.50-6.10 (br, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 2.11 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 496.2 [M + H]+.
실시예 138
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-N-[(4- 메톡시페닐 ) 설포닐 ]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00284
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (80.9 mg, 0.244 mmol), DMAP (74.5 mg, 0.610 mmol), EDCI·HCl (93.6 mg, 0.488 mmol), 4-메톡시벤젠설폰아미드 (45.7 mg, 0.244 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]-3-메틸벤즈아미드 (116 mg, 85%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 12.30 (br s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.66 (br s, 1H), 7.53 (br d, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7.11-7.04 (m. 4H), 6.50-6.10 (br, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.10 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 501.2 [M + H]+.
실시예 139
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -N-{[4-( 트리플루오로메톡시 )페닐]설포닐}벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00285
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (81.2 mg, 0.245 mmol), DMAP (74.8 mg, 0.613 mmol), EDCI·HCl (94.0 mg, 0.490 mmol), 4-(트리플루오로메톡시)-벤젠설폰아미드 (59.1 mg, 0.245 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸-N-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드 (107 mg, 79%)를 백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.08 (d, 2H), 7.69 (br s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.57 (br s, 1H), 7.47 (dd, 2H), 7.08 (t, 2H), 6.60-6.20 (br, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 2.11 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 555.2 [M + H]+.
실시예 140
에틸 4-({4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조일 }설파모일)벤 조에이트
Figure 112018096883805-pct00286
단계 1. 에틸 4- 설파모일벤조에이트 .
Figure 112018096883805-pct00287
에탄올 (3.0 mL) 및 진한 HCl(aq) 중 4-아미노설포닐벤조산 (0.590 g, 0.265 mmol)의 용액을 20시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 에탄올을 감압하에 제거한 후, 잔류물을 포화 NaHCO3(aq)와 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 에틸 4-설파모일벤조에이트 (0.304 g, 52%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.18 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 4.93 (br s, 2H), 4.42 (q, 2H), 1.42 (t, 3H).
단계 2. 에틸 4-({4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조일 }설파모일)벤조에이트
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (71.2 mg, 0.215 mmol), DMAP (65.7 mg, 0.538 mmol), EDCI·HCl (82.4 mg, 0.430 mmol), 에틸 4-설파모일벤조에이트 (49.3 mg, 0.215 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 에틸 4-({4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}설파모일)벤조에이트 (10.7 mg, 9%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.80-9.30 (br, 1H), 8.15-7.80 (br, 4H), 7.60-7.20 (br, 4H), 6.90 (br s, 2H), 6.20-5.60 (br, 1H), 4.39 (q, 2H), 4.01 (br s, 2H), 2.11 (br s, 3H), 1.38 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 543.2 [M + H]+.
실시예 141
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -N-[(2,4,6- 트리메틸페닐 )-설 포닐 ]벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00288
단계 1. 2,4,6- 트리메틸벤젠설폰아미드
Figure 112018096883805-pct00289
표준 절차 D에 따라, 2-메시틸렌설포닐 클로라이드 (0.890 g, 4.07 mmol), 메탄올 (8.0 mL), 및 수산화암모늄 용액 (20 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 후처리한 후, 2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드 (0.241 g, 30%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.96 (s, 2H), 4.81 (br s, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.30 (s, 3H).
단계 2. 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -N-[(2,4,6-트리메틸페닐)설포닐]벤즈아미드
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (80.6 mg, 0.243 mmol), DMAP (74.2 mg, 0.608 mmol), EDCI·HCl (93.3 mg, 0.486 mmol), 2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드 (48.5 mg, 0.243 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-6.5% MeOH)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸-N-[(2,4,6-트리메틸페닐)-설포닐]벤즈아미드 (78.2 mg, 63%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.40 (br s, 1H), 7.50-7.35 (br, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.00-6.85 (m, 4H), 6.20-5.80 (br, 1H), 4.04 (br s, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 513.3 [M + H]+.
실시예 142
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-N-[(3- 플루오로페닐 ) 설포닐 ]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00290
단계 1. 3- 플루오로벤젠설폰아미드
Figure 112018096883805-pct00291
표준 절차 D에 따라, 3-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (0.590 g, 3.03 mmol), 메탄올 (3.0 mL), 및 수산화암모늄 용액 (20 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 고체를 진공 여과로 수집하고, 물로 세척하여 3-플루오로벤젠설폰아미드 (0.310 g, 58%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (d, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 4.87 (br s, 2H).
단계 2. 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-N-[(3- 플루오로페닐 )설포닐]-3-메틸벤즈아미드
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (78.6 mg, 0.237 mmol), DMAP (58.0 mg, 0.474 mmol), EDCI·HCl (90.9 mg, 0.474 mmol), 3-플루오로벤젠설폰아미드 (41.6 mg, 0.237 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-N-[(3-플루오로페닐)설포닐]-3-메틸벤즈아미드 (82.2 mg, 71%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.60-9.20 (br, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (br d, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.50-7.26 (m, 5H), 6.92 (br t, 2H), 6.20-5.80 (br, 1H), 4.04 (br s, 2H), 2.14 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 489.2 [M + H]+.
실시예 143
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-N-[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00292
단계 1. 4- 플루오로벤젠설폰아미드
Figure 112018096883805-pct00293
표준 절차 D에 따라, 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (0.580 g, 2.98 mmol), 메탄올 (3.0 mL), 및 수산화암모늄 용액 (15 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 고체를 진공 여과로 수집하고, 물로 세척하여 4-플루오로벤젠설폰아미드 (0.390 g, 75%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.88-7.84 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 4H).
단계 2. 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-N-[(4- 플루오로페닐 )설포닐]-3-메틸벤즈아미드
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (75.8 mg, 0.229 mmol), DMAP (69.9 mg, 0.573 mmol), EDCI·HCl (87.7 mg, 0.458 mmol), 4-플루오로벤젠설폰아미드 (40.1 mg, 0.229 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-N-[(4-플루오로페닐)설포닐]-3-메틸벤즈아미드 (71.5 mg, 64%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.30 (br s, 1H), 8.12 (dd, 2H), 7.43 (br s, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.19 (t, 2H), 6.92 (br t, 2H), 6.20-5.70 (br, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.13 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 489.2 [M + H]+.
실시예 144
N-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00294
단계 1. 4- 클로로벤젠설폰아미드
Figure 112018096883805-pct00295
표준 절차 D에 따라, 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드 (0.650 g, 3.08 mmol), 메탄올 (3.0 mL), 및 수산화암모늄 용액 (15 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 고체를 진공 여과로 수집하고, 물로 세척하여 4-클로로벤젠설폰아미드 (0.430 g, 73%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.81 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.48 (br s, 2H).
단계 2. N-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (75.9 mg, 0.229 mmol), DMAP (69.9 mg, 0.573 mmol), EDCI·HCl (87.8 mg, 0.458 mmol), 4-클로로벤젠설폰아미드 (43.9 mg, 0.229 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 N-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (88.5 mg, 77%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.39 (br s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.42 (br s, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 6.92 (br t, 2H), 6.20-5.70 (br, 1H), 4.03 (br s, 2H), 2.13 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 505.2 [M + H]+.
실시예 145
N-[(4- 브로모페닐 ) 설포닐 ]-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00296
단계 1. 4- 브로모벤젠설폰아미드
Figure 112018096883805-pct00297
표준 절차 D에 따라, 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드 (0.650 g, 2.54 mmol), 메탄올 (5.0 mL), 및 수산화암모늄 용액 (20 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리하여 4-브로모벤젠설폰아미드 (0.370 g, 62%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 7.79 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.46 (br s, 2H).
단계 2. N-[(4- 브로모페닐 ) 설포닐 ]-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (76.8 mg, 0.232 mmol), DMAP (70.9 mg, 0.580 mmol), EDCI·HCl (88.9 mg, 0.464 mmol), 4-브로모벤젠설폰아미드 (54.7 mg, 0.232 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 N-[(4-브로모페닐)설포닐]-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (87.1 mg, 68%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.44 (br s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.40 (br s, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 6.92 (br t, 2H), 6.20-5.80 (br, 1H), 4.04 (br s, 2H), 2.12 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 549.1 [M + H]+.
실시예 146
N-{[4-( 아세틸아미노 )페닐] 설포닐 }-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00298
단계 1. N-(4- 설파모일페닐 )아세트아미드
Figure 112018096883805-pct00299
표준 절차 D에 따라, N-아세틸설파닐릴 클로라이드 (0.651 g, 2.79 mmol), 메탄올 (5.0 mL), 및 수산화암모늄 용액 (20 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 후처리한 후 N-(4-설파모일페닐)아세트아미드 (0.340 g, 57%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 + CD3OD, 400 MHz) δ 7.78 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 2.12 (s, 3H).
단계 2. N-{[4-( 아세틸아미노 )페닐] 설포닐 }-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (80.1 mg, 0.242 mmol), DMAP (73.9 mg, 0.605 mmol), EDCI·HCl (92.8 mg, 0.484 mmol), N-(4-설파모일페닐)아세트아미드 (51.8 mg, 0.242 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 N-{[4-(아세틸아미노)페닐]설포닐}-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (51.1 mg, 40%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 12.36 (br s, 1H), 10.39 (br s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.66 (br s, 1H), 7.52 (br d, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7.08 (t, 2H), 6.40 (br s, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 2.20-2.00 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z 528.2 [M + H]+.
실시예 147
N-[(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 ) 설포닐 ]-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00300
단계 1. 4- 클로로 -2- 플루오로벤젠설폰아미드
Figure 112018096883805-pct00301
표준 절차 D에 따라, 4-클로로-2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (0.450 g, 1.96 mmol), 메탄올 (2.0 mL), 및 수산화암모늄 용액 (10 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후 4-클로로-2-플루오로벤젠설폰아미드 (0.360 g, 88%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 + CD3OD, 400 MHz) δ 7.78 (t, 1H), 7.22 (d, 2H).
단계 2. N-[(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 ) 설포닐 ]-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (72.3 mg, 0.218 mmol), DMAP (66.6 mg, 0.545 mmol), EDCI·HCl (83.7 mg, 0.436 mmol), 4-클로로-2-플루오로벤젠설폰아미드 (45.7 mg, 0.218 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 N-[(4-클로로-2-플루오로페닐)설포닐]-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (77.4 mg, 68%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.07 (t, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.43 (br d, 1H), 7.34-7.26 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 6.94 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.10-3.90 (m, 2H), 2.14 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 523.2 [M + H]+.
실시예 148
N-[(2,4- 디플루오로페닐 ) 설포닐 ]-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00302
단계 1. 2,4- 디플루오로벤젠설폰아미드
Figure 112018096883805-pct00303
표준 절차 D에 따라, 2,4-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (0.470 g, 2.21 mmol), 메탄올 (3.0 mL), 및 수산화암모늄 용액 (20 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 메탄올을 감압하에 제거하였다. 고체를 진공 여과로 수집하고, 물로 세척하여 2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 (0.390 g, 91%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 7.88-7.82 (m, 1H), 7.70 (br s, 2H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H).
단계 2. N-[(2,4- 디플루오로페닐 ) 설포닐 ]-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (81.6 mg, 0.247 mmol), DMAP (75.4 mg, 0.618 mmol), EDCI·HCl (94.6 mg, 0.494 mmol), 2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 (47.7 mg, 0.247 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-6% MeOH)로 정제하여 N-[(2,4-디플루오로페닐)설포닐]-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (73.7 mg, 59%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.04-7.99 (m, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.56 (br d, 1H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.08 (t, 2H), 6.60-6.20 (br, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 2.11 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 507.2 [M + H]+.
실시예 149
N-[(4- 클로로 -2,5- 디메틸페닐 ) 설포닐 ]-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00304
단계 1. 4- 클로로 -2,5- 디메틸벤젠설폰아미드
Figure 112018096883805-pct00305
표준 절차 D에 따라, 4-클로로-2,5-디메틸벤젠설포닐 클로라이드 (0.620 g, 2.59 mmol), 메탄올 (3.0 mL), 및 수산화암모늄 용액 (15 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 메탄올을 감압하에 제거하였다. 고체를 진공 여과로 수집하고, 물로 세척하여 4-클로로-2,5-디메틸벤젠설폰아미드 (0.366 g, 64%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 7.76 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 (br s, 2H), 2.50(s, 3H), 2.32 (s, 3H).
단계 2. N-[(4- 클로로 -2,5- 디메틸페닐 ) 설포닐 ]-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (75.8 mg, 0.229 mmol), DMAP (69.9 mg, 0.573 mmol), EDCI·HCl (87.8 mg, 0.458 mmol), 4-클로로-2,5-디메틸벤젠설폰아미드 (50.3 mg, 0.229 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 N-[(4-클로로-2,5-디메틸페닐)설포닐]-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (86.7 mg, 71%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.48 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50-7.38 (br, 2H), 7.32-7.24 (m, 3H), 6.90 (br t, 2H), 6.20-5.80 (br, 1H), 4.03 (br s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.15 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 533.2 [M + H]+.
실시예 150
N-{[5-(디메틸아미노)-1- 나프탈레닐 ] 설포닐 }-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00306
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (78.6 mg, 0.237 mmol), DMAP (72.4 mg, 0.593 mmol), EDCI·HCl (90.9 mg, 0.474 mmol), 1-(디메틸아미노)-5-나프탈렌 설폰아미드 (54.9 mg, 0.237 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 20시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 N-{[5-(디메틸아미노)-1-나프탈레닐]설포닐}-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (63.6 mg, 48%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10.00-9.40 (br, 1H), 8.53 (br s, 2H), 8.40-8.23 (br, 1H), 7.70-7.30 (br, 3H), 7.30-7.20 (br, 2H), 7.12 (br d, 1H), 7.00-6.60 (br, 4H), 6.20-5.70 (br, 1H), 4.05 (br s, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.09 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 564.3 [M + H]+.
실시예 151
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -N-(3- 피리디닐설포닐 )-벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00307
단계 1. 3- 피리딘설폰아미드
Figure 112018096883805-pct00308
표준 절차 D에 따라, 피리딘-3-설포닐 클로라이드 (0.450 g, 2.53 mmol), 메탄올 (3.0 mL), 및 수산화암모늄 용액 (15 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하고 후처리한 후 3-피리딘설폰아미드 (35.7 mg, 9%)를 녹색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.96 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 3H).
단계 2. 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -N-(3-피리디닐설포닐)-벤즈아미드
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (70.2 mg, 0.212 mmol), DMAP (64.8 mg, 0.530 mmol), EDCI·HCl (81.3 mg, 0.424 mmol), 3-피리딘설폰아미드 (33.5 mg, 0.212 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 20시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸-N-(3-피리디닐설포닐)-벤즈아미드 (64.3 mg, 64%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 9.07 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.55 (br d, 1H), 7.47 (dd, 2H), 7.08 (t, 2H), 6.50-6.10 (br, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 2.11 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 472.2 [M + H]+.
실시예 152
N-[(3,5-디메틸-1,2- 옥사졸 -4-일) 설포닐 ]-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00309
단계 1. 3,5-디메틸-1,2- 옥사졸 -4- 설폰아미드
Figure 112018096883805-pct00310
표준 절차 D에 따라, 3,5-디메틸이속사졸-4-설포닐 클로라이드 (0.399 g, 2.04 mmol), 메탄올 (3.0 mL), 및 수산화암모늄 용액 (12 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 메탄올을 감압하에 제거하였다. 고체를 진공 여과로 수집하고, 물로 세척하여 3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-설폰아미드 (0.271 g, 75%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.60 (br s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
단계 2. N-[(3,5-디메틸-1,2- 옥사졸 -4-일) 설포닐 ]-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 0 (80.9 mg, 0.244 mmol), DMAP (74.5 mg, 0.610 mmol), EDCI·HCl (93.6 mg, 0.488 mmol), 3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-설폰아미드 (43.0 mg, 0.244 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 20시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 N-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)설포닐]-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (92.2 mg, 77%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.70-9.50 (br, 1H), 7.50-7.30 (br, 2H), 7.30 (dd, 2H), 6.94 (br t, 2H), 6.20-5.80 (br, 1H), 4.10-3.95 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.17 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 490.2 [M + H]+.
실시예 153
N- 에톡시 -4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00311
표준 절차 E에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (89.7 mg, 0.271 mmol), 트리에틸아민 (46.0 μL, 0.332 mmol), 에틸 클로로포르메이트 (35.3 mg, 0.325 mmol), CH2Cl2 (4.0 mL), 수산화칼륨 (23.0 mg, 0.332 mmol), O-에틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (40.0 mg, 0.410 mmol), 및 메탄올 (4.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 제1 단계에서 1시간, 제2 단계에서 5시간 동안 교반하였다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-에톡시-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (46.3 mg, 46%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.80-8.40 (br, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.30 (dd, 2H), 6.96 (br t, 2H), 6.20-5.70 (br, 1H), 4.04 (q, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.17 (br s, 3H), 1.30 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 375.2 [M + H]+.
실시예 154
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-N- 메톡시 -3- 메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00312
표준 절차 E에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (90.5 mg, 0.273 mmol), 트리에틸아민 (46.0 μL, 0.332 mmol), 에틸 클로로포르메이트 (35.6 mg, 0.328 mmol), CH2Cl2 (4.0 mL), 수산화칼륨 (23.0 mg, 0.332 mmol), O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (34.2 mg, 0.410 mmol), 및 메탄올 (7.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 제1 단계에서 1시간, 제2 단계에서 6시간 동안 교반하였다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-4% MeOH)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-N-메톡시-3-메틸벤즈아미드 (66.3 mg, 67%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.85 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.95 (t, 2H), 5.91 (br s, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.14 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 361.2 [M + H]+.
실시예 155
N-( 벤질옥시 )-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00313
표준 절차 E에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (82.6 mg, 0.249 mmol), 트리에틸아민 (42.0 μL, 0.302 mmol), 에틸 클로로포르메이트 (32.5 mg, 0.299 mmol), CH2Cl2 (5.0 mL), 수산화칼륨 (15.4 mg, 0.274 mmol), O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드 (43.7 mg, 0.274 mmol), 및 메탄올 (8.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 제1 단계에서 45분, 제2 단계에서 6시간 동안 교반하였다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(벤질옥시)-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (71.2 mg, 66%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.40 (br s, 1H), 7.50-7.35 (m, 6H), 7.33-7.20 (m, 3H), 6.95 (br t, 2H), 6.10-5.70 (br, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.99 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 2.17 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 437.3 [M + H]+.
실시예 156
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -N- 페녹시벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00314
티오닐 클로라이드 (0.80 mL) 중 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (82.1 mg, 0.248 mmol)의 용액을 1시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드를 감압하에서 완전히 제거하였다. 벤조일 클로라이드 중간체를 THF (4.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.100 mL, 0.714 mmol) 및 N-페닐하이드록실아민 (60.3 mg, 0.414 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-55% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸-N-페녹시벤즈아미드 (15.7 mg, 13%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.02 (br s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.36-7.24 (m, 5H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.97 (t, 2H), 6.05-5.85 (br, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.20 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 423.2 [M + H]+.
실시예 157
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-N- 하이드록시 -3- 메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00315
표준 절차 E에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (126 mg, 0.380 mmol), 트리에틸아민 (68.3 μL, 0.493 mmol), 에틸 클로로포르메이트 (49.4 mg, 0.455 mmol), CH2Cl2 (3.0 mL), 수산화칼륨 (15.4 mg, 0.274 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (34.1 mg, 0.607 mmol), 및 메탄올 (6.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 제1 단계에서 1시간, 제2 단계에서 3시간 동안 교반하였다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-N-하이드록시-3-메틸벤즈아미드 (71.9 mg, 55%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.13 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 7.54-7.43 (m, 4H), 7.10 (t, 2H), 6.60-6.10 (br, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 2.13 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 347.2 [M + H]+.
실시예 158
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조하이드라지드
Figure 112018096883805-pct00316
하이드라진 일수화물 (0.30 mL) 및 메탄올 (3.0 mL) 중 메틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (158 mg, 0.458 mmol)의 용액을 2.5시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조하이드라지드 (107 mg, 67%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.55 (br s, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.24 (br s, 1H), 6.96 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.20-3.88 (m, 4H), 2.18 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 346.2 [M + H]+.
실시예 159
2-(4- 플루오로페닐 )-3-[2- 메틸 -4-(1H- 테트라졸 -5-일)페닐]-1,3- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00317
DMF (0.60 mL) 중 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조니트릴 (59.4 mg, 0.190 mmol)의 용액에 질산은 (4.9 mg, 0.286 mmol) 및 소듐 아지드 (30.9 mg, 0.475 mmol)를 첨가하고, 120 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 질산은 0.15 당량 및 소듐 아지드 2.5 당량을 반응물에 첨가하고, 용액을 140 ℃에서 8시간 동안 계속 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-20% MeOH)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-[2-메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-1,3-티아졸리딘-4-온 (31.1 mg, 46%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.84 (br, 1H), 7.73 (br, 1H), 7.51 (dd, 2H), 7.11 (t, 2H), 6.60-6.20 (br, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 2.17 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 356.1 [M + H]+.
실시예 160
2-(4- 플루오로페닐 )-3-[2- 메틸 -4-(3- 티오페닐 )페닐]-1,3- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00318
표준 절차 F에 따라, 3-(4-브로모-2-메틸페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (136 mg, 0.372 mmol), 중탄산나트륨 (77.8 mg, 0.926 mmol), 3-티오펜 보론산 (94.7 mg, 0.740 mmol), Pd(PPh3)4 (21.4 mg, 0.0185 mmol), DME (4.0 mL), 및 물 (2.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-[2-메틸-4-(3-티오페닐)페닐]-1,3-티아졸리딘-4-온 (101 mg, 74%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.38-7.24 (m, 7H), 6.97 (br t, 2H), 6.10-5.60 (br, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.20 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 370.2 [M + H]+.
실시예 161
2-(4- 플루오로페닐 )-3-[2- 메틸 -4-(2- 티오페닐 )페닐]-1,3- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00319
표준 절차 F에 따라, 3-(4-브로모-2-메틸페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (141 mg, 0.386 mmol), 중탄산나트륨 (80.6 mg, 0.959 mmol), 2-티오펜 보론산 (98.2 mg, 0.767 mmol), Pd(PPh3)4 (22.2 mg, 0.0192 mmol), 톨루엔 (4.0 mL), 및 물 (2.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 환류시키고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-[2-메틸-4-(2-티오페닐)페닐]-1,3-티아졸리딘-4-온 (65.4 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.42 (br s, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.98 (br t, 2H), 6.10-5.60 (br, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.17 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 370.2 [M + H]+.
실시예 162
2-(4- 플루오로페닐 )-3-[4-(2- 푸라닐 )-2- 메틸페닐 ]-1,3- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00320
표준 절차 F에 따라, 3-(4-브로모-2-메틸페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (131 mg, 0.359 mmol), 중탄산나트륨 (75.3 mg, 0.896 mmol), 2-푸란 보론산 (80.3 mg, 0.718 mmol), Pd(PPh3)4 (20.7 mg, 0.0179 mmol), DME (4.0 mL), 및 물 (2.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-[4-(2-푸라닐)-2-메틸페닐]-1,3-티아졸리딘-4-온 (102 mg, 80%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.48 (br s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35-7.31 (m, 3H), 6.96 (br t, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.10-5.70 (br, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.17 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 354.2 [M + H]+.
실시예 163
3-[4-(3,5-디메틸-1,2- 옥사졸 -4-일)-2- 메틸페닐 ]-2-(4- 플루오로페닐 )-1,3- 티아졸리딘-4- 온
Figure 112018096883805-pct00321
표준 절차 F에 따라, 3-(4-브로모-2-메틸페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (101 mg, 0.276 mmol), 중탄산나트륨 (58.1 mg, 0.691 mmol), 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (123 mg, 0.553 mmol), Pd(PPh3)4 (16.0 mg, 0.0138 mmol), DME (4.0 mL), 및 물 (2.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-[4-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-2-메틸페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (69.1 mg, 65%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.36-7.33 (m, 2H), 7.07 (br s, 2H), 6.99 (br t, 2H), 6.10-5.60 (br, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.30-2.00 (br, 6H); LC-MS (ESI) m/z 383.3 [M + H]+.
실시예 164
2-(4- 플루오로페닐 )-3-[2- 메틸 -4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)페닐]-1,3- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00322
표준 절차 F에 따라, 3-(4-브로모-2-메틸페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (101 mg, 0.276 mmol), 중탄산나트륨 (57.8 mg, 0.688 mmol), 1-메틸피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (115 mg, 0.551 mmol), Pd(PPh3)4 (15.9 mg, 0.0138 mmol), DME (4.0 mL), 및 물 (2.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-[2-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-1,3-티아졸리딘-4-온 (53.5 mg, 53%)을 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.69-7.64 (m, 2H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.33 (dd, 2H), 6.97 (br t, 2H), 6.20-5.60 (br, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.93-3.89 (m, 4H), 2.20-2.00 (br, 3H); LC-MS (ESI) m/z 368.3 [M + H]+.
실시예 165
2-(4- 플루오로페닐 )-3-[2- 메틸 -4-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)페닐]-1,3-티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00323
트리에틸 오르토아세테이트 (1.5 mL) 중 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조하이드라지드 (199 mg, 0.575 mmol)의 용액을 90 ℃에서 20시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-[2-메틸-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-1,3-티아졸리딘-4-온 (38.2 mg, 18%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.87 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.32 (dd, 2H), 6.96 (t, 2H), 5.95 (br s, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.23 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 370.2 [M +H]+.
실시예 166
2-(4- 플루오로페닐 )-3-{2- 메틸 -4-[5-( 트리플루오로메틸 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일]페닐}-1,3-티 아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00324
THF (4.0 mL) 중 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (159 mg, 0.478 mmol), 트리플루오로아세트산 하이드라지드 (61.3 mg, 0.478 mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 218 mg, 0.574 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.170 mL, 0.980 mmol)의 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 버제스 시약 (Burgess reagent) (285 mg, 1.20 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트)로 직접 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-{2-메틸-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-1,3-티아졸리딘-4-온 (68.9 mg, 34%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.93 (br s, 1H), 7.90-7.70 (br, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 6.96 (br t, 2H), 6.15-5.70 (br, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 2.24 (br s, 3H).
실시예 167
4-[2-(4- 플루오로 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -벤조산 프로필 에스테르
Figure 112018096883805-pct00325
4-(2-(4-플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조산 (50.0 mg, 0.150 mmol), EDCI·HCl (43.0 mg, 0.230 mmol), n-프로판올 (0.5 mL) 및 DMAP (28.0 mg, 0.230 mmol)를 사용하여 표준 절차 C에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (44.0 mg, 79%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.31 (dd, 2H), 6.96 (br t, 2H), 5.94 (br s, 1H), 4.24 (t, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.20 (br s, 3H), 1.76 (sextet, 2H), 1.00 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 374.0 [M + H]+.
실시예 168
4-[2-(3,4- 디플루오로 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -벤조산 프로필 에스테르
Figure 112018096883805-pct00326
4-(2-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조산 (52.0 mg, 0.150 mmol), EDCI·HCl (43.0 mg, 0.230 mmol), n-프로판올 (0.5 mL) 및 DMAP (28.0 mg, 0.230 mmol)를 사용하여 표준 절차 C에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (50.0 mg, 85%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (br s, 1H), 7.77 (br d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.10-6.90 (m, 3H), 5.89 (br s, 1H), 4.24 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.21 (br s, 3H), 1.75 (sextet, 2H), 1.00 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 392.9 [M + H]+.
실시예 169
4-[2-(4- 플루오로 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -벤조산 이소프로필 에스테르
Figure 112018096883805-pct00327
단계 1. 3- 메틸 -4-니트로-벤조산 이소프로필 에스테르의 합성
Figure 112018096883805-pct00328
미세 분말 Na2CO3 (s) (1.17 g, 11.0 mmol)을 20 mL 이소프로판올에서 SOCl2 (0.800 mL, 11.0 mmol) 및 4-니트로-3-메틸벤젠카복실산 (1.81 g, 10.0 mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 반응 용액의 pH 값이 9가 될 때까지 10% NaHCO3 (aq) 희석 용액에 붓고, CH2Cl2 (80 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 농축시켜 생성물을 수득하였다 (1.86 g, 83%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.01-7.96 (m, 3H), 5.27 (septet, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.39 (d, 6H).
단계 2. 4-아미노-3- 메틸 -벤조산 이소프로필 에스테르의 합성
Figure 112018096883805-pct00329
80 ℃에서 40.0 mL EtOH 중 3-메틸-4-니트로-벤조산 이소프로필 에스테르 (1.86 g, 8.30 mmol) 및 SnCl2 (7.90 g, 41.7 mmol)의 용액에 10 mL EtOH 중 NaBH4(s) (157 mg, 4.15 mmol)의 용액을 교반하면서 15분 간에 걸쳐 첨가하였다. 2시간 더 교반한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)와 포화 NaHCO3 (aq) (20 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후 농축시켜 생성물을 수득하였다 (1.54 g, 96%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.75-7.72 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 5.20 (septet, 1H), 4.00 (br s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.33 (d, 6H).
단계 3. 4-[2-(4- 플루오로 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -벤조산 이소프로필 에스테르의 합성
4-아미노-3-메틸-벤조산 이소프로필 에스테르 (386 mg, 2.00 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (496 mg, 4.00 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.260 mL, 331 mg, 3.60 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 5시간, 제2 단계에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (26.0 mg, 4%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.85 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.31 (dd, 2H), 6.95 (br t, 2H), 5.94 (br s, 1H), 5.19 (septet, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.19 (br s, 3H), 1.33 (d, 6H); LC-MS (ESI) m/z 373.9 [M + H]+.
실시예 170
4-[2-(4- 플루오로 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -벤조산 부틸 에스테르
Figure 112018096883805-pct00330
Figure 112018096883805-pct00331
4-(2-(4-플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조산 (45.0 mg, 0.135 mmol), EDCI·HCl (40.0 mg, 0.210 mmol), n-부탄올 (0.500 mL) 및 DMAP (25.0 mg, 0.210 mmol)를 사용하여 표준 절차 C에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (45.0 mg, 86%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.74 (br d, 1H), 7.31 (dd, 2H), 6.96 (br t, 2H), 5.94 (br s, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.20 (br s, 3H), 1.71 (quint, 2H), 1.43 (sextet, 2H), 0.95 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 388.9 [M + H]+.
실시예 171
2- 메틸 -2- 프로파닐 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00332
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (185 mg, 0.560 mmol), DMAP (171 mg, 1.40 mmol), EDCI·HCl (215 mg, 1.12 mmol), tert-부탄올 (0.50 mL), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-메틸-2-프로파닐 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (124 mg, 57%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.80 (br s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 6.96 (br t, 2H), 6.10-5.70 (br, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.18 (br s, 3H), 1.54 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 388.3 [M + H]+.
실시예 172
1- 메틸사이클로프로필 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00333
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (162 mg, 0.490 mmol), DMAP (120 mg, 0.980 mmol), EDCI·HCl (141 mg, 0.735 mmol), 1-메틸사이클로프로판올 (42.4 mg, 0.588 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 20시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-메틸사이클로프로필 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (148 mg, 78%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.81 (br s, 1H), 7.71 (br d, 1H), 7.30 (dd, 2H), 6.95 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.18 (br s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.00-0.90 (m, 2H), 0.80-0.68 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 386.2 [M + H]+.
실시예 173
3,3- 디메틸부틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00334
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (158 mg, 0.477 mmol), DMAP (146 mg, 1.19 mmol), EDCI·HCl (183 mg, 0.954 mmol), 3,3-디메틸-1-부탄올 (88.0 μL, 0.727 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 20시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3,3-디메틸부틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (146 mg, 74%)를 연황색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.95 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.19 (br s, 3H), 1.66 (t, 2H), 0.97 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 416.3 [M + H]+.
실시예 174
2- 사이클로프로필에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00335
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (166 mg, 0.501 mmol), DMAP (153 mg, 1.25 mmol), EDCI·HCl (192 mg, 1.00 mmol), 2-사이클로프로필에탄올 (51.8 mg, 0.601 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 20시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-사이클로프로필에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (88.3 mg, 44%)를 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 6.95 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.33 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.19 (br s, 3H), 1.62 (q, 2H), 0.79-0.75 (m, 1H), 0.48-0.45 (m, 2H), 0.12-0.08 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 400.3 [M + H]+.
실시예 175
사이클로펜틸메틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00336
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.120 g, 0.362 mmol), 사이클로펜틸메탄올 (0.110 g, 0.725 mmol), EDCI·HCl (0.139 g, 0.725 mmol), DMAP (0.110 g, 0.906 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 사이클로펜틸메틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (97.4 mg, 65%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.74 (br d, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.96 (t, 2H), 5.98 (br s, 1H), 4.16 (d, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.35-2.20 (m, 4H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.34-1.25 (m,4H); LC-MS (ACPI) m/z 414.5 [M + H]+.
실시예 176
사이클로헥실메틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00337
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.540 mmol), 사이클로헥실메탄올 (0.130 mL, 1.09 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.160 g, 1.36 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 사이클로헥실메틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.200 g, 86%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.74 (br, 1H), 7.31 (dd, 2H), 6.96 (t, 2H), 5.95 (br s, 1H), 4.12-4.04 (m, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.20 (br s, 3H), 1.79-1.67 (m, 5H), 1.31-1.13 (m, 4H), 1.06-0.98 (m, 2H); LC-MS (ACPI) m/z 428.8 [M + H]+.
실시예 177
4-[2-(4- 플루오로 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -벤조산 아다만탄 -1-일메틸 에스테르
Figure 112018096883805-pct00338
4-(2-(4-플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조산 (70.0 mg, 0.210 mmol), EDCI·HCl (48.3 mg, 0.250 mmol), 1-아다만탄메탄올 (70.0 mg, 0.42 mmol), DMAP (38.0 mg, 0.310 mmol), 및 CH2Cl2 (3.0 mL)를 사용하여 표준 절차 C에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (54.0 mg, 54%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.75 (br d, 1H), 7.31 (dd, 2H), 6.96 (br t, 2H), 5.94 (br s, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 2.21 (br s, 3H), 2.07-1.95 (m, 3H), 1.80-1.50 (m, 12H); LC-MS (ESI) m/z 480.1 [M + H]+.
실시예 178
4-[2-(4- 플루오로 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -벤조산 아다만탄 -1-일 에스테르
Figure 112018096883805-pct00339
단계 1. 3- 메틸 -4-니트로-벤조산 아다만탄 -1-일 에스테르의 합성
Figure 112018096883805-pct00340
3-메틸-4-니트로벤조산 (2.00 g, 11.0 mmol), EDCI·HCl (2.32 g, 12.1 mmol), 1-아다만탄올 (3.35 g, 22.0 mmol), 및 DMAP (1.08 g, 8.80 mmol)를 사용하여 표준 절차 C에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (770 mg, 22%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.96-7.92 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.25 (br s, 9H), 1.72 (br s, 6H).
단계 2. 4-아미노-3- 메틸 -벤조산 아다만탄 -1-일 에스테르의 합성
Figure 112018096883805-pct00341
8.0 mL 아세트산 중 3-메틸-4-니트로-벤조산 아다만탄-1-일 에스테르 (770 mg, 2.44 mmol)의 용액에 아연 가루(s) (1.55 g, 24.4 mmol)를 실온에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여액을 에틸 아세테이트 (120 mL)와 포화 NaHCO3 (aq) (30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (440 mg, 63%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.70-7.68 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 4.19 (br s, 2H), 2.24 (br s, 3H), 2.24-2.18 (m, 9H), 1.80-1.60 (m, 6H).
단계 3. 4-[2-(4- 플루오로 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -벤조산 아다만탄 -1-일 에스테르의 합성
4-아미노-3-메틸-벤조산 아다만탄-1-일 에스테르 (285.4 mg, 1.00 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (248 mg, 2.0 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.210 mL, 272 mg, 2.95 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 5시간, 제2 단계에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (120 mg, 26%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.79 (br s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.30 (dd, 2H), 6.95 (br t, 2H), 5.92 (br s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.40-2.00 (m, 12H), 1.80-1.60 (m, 6H).
실시예 179
페닐 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00342
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (168 mg, 0.507 mmol), DMAP (124 mg, 1.01 mmol), EDCI·HCl (146 mg, 0.761 mmol), 페놀 (47.7 mg, 0.507 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 페닐 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (177 mg, 86%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.03 (br s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.98 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 2.25 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 408.2 [M + H]+.
실시예 180
3- 니트로페닐 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00343
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (142 mg, 0.427 mmol), DMAP (131 mg, 1.07 mmol), EDCI·HCl (164 mg, 0.855 mmol), 3-니트로페놀 (63.1 mg, 0.453 mmol), 및 CH2Cl2 (3.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-35% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-니트로페닐 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (144 mg, 74%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.16 (ddd, 1H), 8.07 (t, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.91 (br d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.53 (ddd, 1H), 7.34 (dd, 2H), 6.99 (t, 2H), 6.10-5.90 (br, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 2.26 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 453.2 [M + H]+.
실시예 181
2- 메톡시페닐 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00344
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (173 mg, 0.522 mmol), DMAP (128 mg, 1.04 mmol), EDCI·HCl (150 mg, 0.782 mmol), 구아이아콜 (71.3 mg, 0.574 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 20시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-메톡시페닐 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (142 mg, 63%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.05 (br s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.01-6.95 (m, 4H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.24 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 438.2 [M + H]+.
실시예 182
2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -5-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00345
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (186 mg, 0.561 mmol), DMAP (171 mg, 1.40 mmol), EDCI·HCl (215 mg, 1.12 mmol), 5-인단올 (82.6 mg, 0.616 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 17시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸 벤조에이트 (211 mg, 84%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.02 (br s, 1H), 7.90 (br d, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.11-6.95 (m, 3H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.00 (br s, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 2.91 (dd, 4H), 2.24 (br s, 3H), 2.11 (quint, 2H); LC-MS (ESI) m/z 448.3 [M + H]+.
실시예 183
2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -4-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00346
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (150 mg, 0.453 mmol), DMAP (111 mg, 0.906 mmol), EDCI·HCl (130 mg, 0.680 mmol), 4-인단올 (60.7 mg, 0.453 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸 벤조에이트 (157 mg, 77%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.03 (br s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.34 (dd, 2H), 7.20-7.12 (m, 2H), 6.99 (br t, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 2.97 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.25 (br s, 3H), 2.05 (quint, 2H); LC-MS (ESI) m/z 448.3 [M + H]+.
실시예 184
4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00347
Figure 112018096883805-pct00348
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.540 mmol), 4-(트리플루오로메틸)벤질 알콜 (0.150 mL, 1.09 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.160 g, 1.36 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-(트리플루오로메틸)벤질 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.250 g, 94%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.89 (br s, 1H), 7.78 (br d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.95 (t, 2H), 5.97 (br s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.20 (br s, 3H) ; LC-MS (ACPI) m/z 490.6 [M + H]+.
실시예 185
1- 페닐에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00349
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (148 mg, 0.447 mmol), DMAP (126 mg, 1.03 mmol), EDCI·HCl (154 mg, 0.805 mmol), 1-페닐에탄올 (54.6 mg, 0.447 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-페닐에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (157 mg, 81%)를 백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.89 (br s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.41-7.27 (m, 7H), 6.95 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 6.07 (q, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.20 (br s, 3H), 1.63 (d, 3H); LC-MS (ESI) m/z 436.1 [M + H]+.
실시예 186
1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00350
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (148 mg, 0.447 mmol), DMAP (126 mg, 1.03 mmol), EDCI·HCl (154 mg, 0.805 mmol), 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄올 (85.0 mg, 0.447 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (192 mg, 85%)를 연황색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.88 (br s, 1H), 7.77 (br d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.96 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 6.08 (q, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.20 (br s, 3H), 1.64 (d, 3H); LC-MS (ESI) m/z 504.1 [M + H]+.
실시예 187
3- 페닐프로필 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00351
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.540 mmol), 3-페닐-1-프로판올 (0.150 mL, 1.09 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.160 g, 1.36 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-페닐프로필 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.160 g, 66%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.84 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.20-7.17 (m, 3H), 6.96 (t, 2H), 5.97 (br s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.75 (t, 2H), 2.20 (br s, 3H), 2.07 (quint, 2H); LC-MS (ACPI) m/z 450.7 [M + H]+.
실시예 188
[1-(4- 클로로페닐 ) 사이클로프로필 ] 메틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00352
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (164 mg, 0.495 mmol), DMAP (151 mg, 1.24 mmol), EDCI·HCl (189 mg, 0.990 mmol), 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로프로판메탄올 (94.9 mg, 0.520 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 [1-(4-클로로페닐)사이클로프로필]메틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (206 mg, 86%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.79 (br s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.32-7.24 (m, 6H), 6.96 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.36-4.28 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.19 (br s, 3H), 1.01-0.92 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 518.1 [M + Na]+.
실시예 189
[1-(4- 클로로페닐 ) 사이클로펜틸 ] 메틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00353
단계 1. 메틸 1-(4- 클로로페닐 ) 사이클로펜탄카복실레이트
Figure 112018096883805-pct00354
Figure 112018096883805-pct00355
메탄올 (20 mL) 중 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로펜탄 카복실산 (1.01 g, 4.50 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.660 mL, 9.10 mmol)를 빙조에서 서서히 첨가하였다. 용액을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 CH2Cl2 (60 mL)로 처리하고 포화 NaHCO3 (aq) (40 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시킨 다음, 진공하에 건조시켜 메틸 1-(4-클로로페닐)사이클로펜탄카복실레이트 (0.864 g, 81%)를 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.31-7.25 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 4H).
단계 2. [1-(4- 클로로페닐 ) 사이클로펜틸 ]메탄올
Figure 112018096883805-pct00356
THF (20 mL) 중 메틸 1-(4-클로로페닐)사이클로펜탄카복실레이트 (0.748 g, 3.13 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.297 g, 7.83 mmol)를 빙조에서 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온한 후 6시간 동안 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 Na2SO4 (aq) 및 10% NaOH(aq)로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 희석시켰다. 용해되지 않은 고체를 여과한 후 디에틸 에테르로 세척하였다. 여액을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시킨 다음, 진공하에 건조시켜 [1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸]메탄올 (0.614 g, 93%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.34-7.23 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 4H).
단계 3. [1-(4- 클로로페닐 ) 사이클로펜틸 ] 메틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (158 mg, 0.477 mmol), DMAP (146 mg, 1.19 mmol), EDCI·HCl (183 mg, 0.954 mmol), [1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸]메탄올 (106 mg, 0.501 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 [1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸]메틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (202 mg, 83%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.71 (br s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.36-7.27 (m, 6H), 6.95 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.27-4.20 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.17 (br s, 3H), 2.05-1.92 (m, 4H), 1.79-1.76 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 546.3 [M + Na]+.
실시예 190
2-( 벤질옥시 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00357
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.540 mmol), 2-페닐메톡시에탄올 (0.150 mL, 1.09 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.160 g, 1.36 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(벤질옥시)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.140 g, 52%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.32-7.29 (m, 8H), 6.96 (t, 2H), 5.98 (br s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.45 (dd, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.77-3.75 (m, 2H), 2.20 (br s, 3H); LC-MS (ACPI) m/z 466.8 [M + H]+.
실시예 191
1,3- 벤조디옥솔 -5- 일메틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00358
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (165 mg, 0.498 mmol), DMAP (152 mg, 1.25 mmol), EDCI·HCl (191 mg, 0.996 mmol), 헬리오알콜 (79.6 mg, 0.523 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1,3-벤조디옥솔-5-일메틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (175 mg, 75%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.95 (br t, 2H), 6.89-6.87 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.05-5.85 (br, 3H), 5.20 (s, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.18 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 466.2 [M + H]+.
실시예 192
2-(2- 클로로페녹시 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00359
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (136 mg, 0.410 mmol), DMAP (100 mg, 0.820 mmol), EDCI·HCl (118 mg, 0.615 mmol), 2-(2-클로로페녹시)에탄올 (70.8 mg, 0.410 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-35% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(2-클로로페녹시)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (152 mg, 76%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.97-6.90 (m, 4H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.65 (t, 2H), 4.34 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.18 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 486.2 [M + H]+.
실시예 193
3- 피리디닐메틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00360
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.150 g, 0.453 mmol), 니코티닐 알콜 (88.0 μL, 0.906 mmol), EDCI·HCl (0.170 g, 0.906 mmol), DMAP (0.140 g, 1.13 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 3-피리디닐메틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.106 g, 69%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.68 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 3H), 6.95 (t, 2H), 5.93 (br s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.20 (br s, 3H); LC-MS (APCI) m/z 423.7 [M + H]+.
실시예 194
2-(4- 피리디닐 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00361
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.540 mmol), 4-피리딘에탄올 (0.120 mL, 1.09 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.160 g, 1.36 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 3% MeOH)로 정제하여 2-(4-피리디닐)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.210 g, 89%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.53 (d, 2H), 7.80 (br s, 1H), 7.67 (br d, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.95 (t, 2H), 5.96 (br s, 1H), 4.52 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.04 (t, 2H), 2.19 (br s, 3H); LC-MS (ACPI) m/z 437.6 [M + H]+.
실시예 195
3-(2- 피리디닐 )프로필 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00362
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.120 g, 0.362 mmol), 2-피리딘프로판올 (94.0 μL, 0.725 mmol), EDCI·HCl (0.139 g, 0.725 mmol), DMAP (0.110 g, 0.906 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 3-(2-피리디닐)프로필 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (70.5 mg, 43%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.52 (d, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.72 (br d, 1H), 7.58 (td, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.96 (t, 2H), 5.97(br s, 1H), 4.33 (t, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.92 (dd, 2H), 2.25-2.16 (m, 5H); LC-MS (ACPI) m/z 451.6 [M + H]+.
실시예 196
2,3- 디하이드로 -1,4- 벤조디옥신 -2- 일메틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00363
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.120 g, 0.362 mmol), 2-하이드록시메틸-1,4-벤조디옥산 (0.120 g, 0.725 mmol), EDCI·HCl (0.139 g, 0.725 mmol), DMAP (0.110 g, 0.906 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (80.5 mg, 46%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.96 (t, 2H), 6.92-6.83 (m, 4H), 5.98 (br s, 1H), 4.58-4.47 (m, 3H), 4.33 (dd, 1H), 4.12 (dd, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 2.20 (br s, 3H); LC-MS (APCI) m/z 480.5 [M + H]+.
실시예 197
2-(3- 티오페닐 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00364
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.120 g, 0.362 mmol), 2-티오펜에탄올 (79.0 μL, 0.725 mmol), EDCI·HCl (0.139 g, 0.725 mmol), DMAP (0.110 g, 0.906 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 2-(3-티오페닐)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (79.2 mg, 50%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.87 (br s, 1H), 7.75 (br d, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H), 6.99-6.88 (m, 4H), 5.96 (br s, 1H), 4.49 (t, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.25 (t, 2H), 2.20 (br s, 3H); LC-MS (ACPI) m/z 442.4 [M + H]+.
실시예 198
2-(4- 메틸 -1,3-티아졸-5-일)에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00365
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (133 mg, 0.401 mmol), DMAP (73.5 mg, 0.602 mmol), EDCI·HCl (115 mg, 0.602 mmol), 4-메틸-5-티아졸 에탄올 (63.2 mg, 0.441 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-65% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (71.5 mg, 39%)를 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.61 (s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 6.96 (br t, 2H), 6.10-5.85 (br, 1H), 4.44 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.20 (t, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.20 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 457.2 [M + H]+.
실시예 199
3- 메톡시프로필 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00366
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (158 mg, 0.477 mmol), DMAP (109 mg, 0.892 mmol), EDCI·HCl (129 mg, 0.671 mmol), 3-메톡시-1-프로판올 (48.3 mg, 0.536 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 20시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-메톡시프로필 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (100 mg, 56%)를 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.31 (dd, 2H), 6.96 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.36 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.49 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.20 (br s, 3H), 1.99 (quint, 2H); LC-MS (ESI) m/z 404.2 [M + H]+.
실시예 200
2- 옥소프로필 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00367
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (149 mg, 0.450 mmol), DMAP (110 mg, 0.900 mmol), EDCI·HCl (129 mg, 0.671 mmol), 하이드록시아세톤 (40.0 mg, 0.540 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 20시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-옥소프로필 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (122 mg, 70%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.92 (br s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 6.97 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.30-2.10 (br, 6H); LC-MS (ESI) m/z 388.2 [M + H]+.
실시예 201
2- 시아노에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00368
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 0 (158 mg, 0.477 mmol), DMAP (117 mg, 0.954 mmol), EDCI·HCl (140 mg, 0.730 mmol), 3-하이드록시프로피오니트릴 (50.0 μL, 0.732 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-시아노에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (143 mg, 77%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (br s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.96 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.48 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.80 (t, 2H), 2.21 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 385.2 [M + H]+.
실시예 202
2-( 메틸설파닐 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00369
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (158 mg, 0.477 mmol), DMAP (117 mg, 0.954 mmol), EDCI·HCl (140 mg, 0.730 mmol), 2-(메틸티오)에탄올 (51.0 μL, 0.569 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(메틸설파닐)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (140 mg, 73%)를 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.95 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.44 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.81 (t, 2H), 2.30-2.10 (br, 6H); LC-MS (ESI) m/z 428.2 [M +Na]+.
실시예 203
2-( 에틸설파닐 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00370
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.540 mmol), 2-(에틸티오)에탄올 (0.120 mL, 1.09 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.20 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(에틸설파닐)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.200 g, 88%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.98 (t, 2H), 5.93 (br s, 1H), 4.42 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.84 (t, 2H), 2.61 (q, 2H), 2.20 (br s, 3H), 1.26 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 442.4 [M + Na]+.
실시예 204
2-( 아세틸옥시 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00371
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (135 mg, 0.408 mmol), DMAP (74.8 mg, 0.612 mmol), EDCI·HCl (117 mg, 0.612 mmol), 2-하이드록시에틸 아세테이트 (42.5 mg, 0.408 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-45% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(아세틸옥시)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (115 mg, 77%)를 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.96 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.50-4.45 (m, 2H), 4.38-4.35 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.23 (br s, 3H), 2.06 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 440.2 [M + Na]+.
실시예 205
[(2,2- 디메틸프로파노일 ) 옥시 ] 메틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00372
4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (190 mg, 0.573 mmol)을 DMF (2.0 mL)에 용해시키고, 클로로메틸 피발레이트 (0.100 mL, 0.690 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (0.120 mL, 0.861 mmol) 및 요오드화나트륨 (94.4 mg, 0.630 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 10시간 동안 가열한 후, DMF를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (aq) 및 염수로 세척한 후, MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-35% 에틸 아세테이트)로 정제하여 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (201 mg, 79%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.89 (br s, 1H), 7.77 (br d, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.96 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 3H), 4.01 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.20 (br s, 3H), 1.20 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 468.2 [M + Na]+.
실시예 206
테트라하이드로 -3- 푸라닐 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00373
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.540 mmol), 3-하이드록시테트라하이드로푸란 (88.0 μL, 1.09 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.20 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 테트라하이드로-3-푸라닐 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.200 g, 92%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.96 (t, 2H), 5.95 (br s, 1H), 5.51-5.47 (m, 1H), 4.02-3.86 (m, 6H), 2.30-2.07 (m, 5H); LC-MS (ACPI) m/z 402.9 [M + H]+.
실시예 207
테트라하이드로 -2- 푸라닐메틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00374
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.540 mmol), 테트라하이드로푸릴 알콜 (0.110 mL, 1.09 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.20 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 테트라하이드로-2-푸라닐메틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.180 g, 80%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.88 (br s, 1H), 7.76 (br d, 1H), 7.32-7.28 (m, 3H), 6.95 (t, 2H), 5.93 (br s, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 2H), 4.03-3.77 (m, 4H), 2.18 (br s, 3H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.71-1.65 (m, 1H); LC-MS (ACPI) m/z 416.7 [M + H]+.
실시예 208
(2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00375
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (186 mg, 0.563 mmol), DMAP (137 mg, 1.13 mmol), EDCI·HCl (162 mg, 0.844 mmol), (±)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올 (81.8 mg, 0.619 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (171 mg, 68%)를 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.87 (br s, 1H), 7.75 (br d, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.95 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.43-4.30 (m, 3H), 4.11 (dd, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.81 (dd, 1H), 2.20 (br s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.37 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 406.2 [M + H]+ (LC 용리제로서 H2O 중 0.1% 포름산 및 CH3CN을 사용하여 디메틸아세탈을 말단 디올 화합물로 탈보호).
실시예 209
2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00376
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (169 mg, 0.510 mmol), DMAP (156 mg, 1.28 mmol), EDCI·HCl (196 mg, 1.02 mmol), 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-올 (80.9 mg, 0.612 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (169 mg, 74%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.91 (br s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.96 (br t, 2H), 5.95 (br s, 1H), 4.89 (quint, 1H), 4.16 (dd, 2H), 4.05-3.88 (m, 4H), 2.20 (br s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.45 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 406.2 [M + H]+ (LC 용리제로서 H2O 중 0.1% 포름산 및 CH3CN을 사용하여 디메틸아세탈을 말단 디올 화합물로 탈보호).
실시예 210
1,3- 디메톡시 -2- 프로파닐 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00377
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (195 mg, 0.588 mmol), DMAP (144 mg, 1.18 mmol), EDCI·HCl (169 mg, 0.882 mmol), 1,3-디메톡시프로판-2-올 (84.8 mg, 0.706 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1,3-디메톡시-2-프로파닐 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (129 mg, 51%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (br s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.31 (dd, 2H), 6.96 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 5.33 (quint, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.66-3.53 (m, 4H), 3.36 (s, 6H), 2.19 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 434.3 [M + H]+.
실시예 211
1- 메톡시 -2- 프로파닐 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00378
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.540 mmol), 1-메톡시-2-프로판올 (0.110 mL, 1.09 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.160 g, 1.36 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-메톡시-2-프로파닐 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.190 g, 87%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.87 (br s, 1H), 7.74 (br, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.96 (t, 2H), 5.95 (br s, 1H), 5.33-5.23 (m, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.55 (dd, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.37 (s, 3H). 2.19 (br s, 3H), 1.31 (d, 3H).
실시예 212
2-(2- 메톡시에톡시 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00379
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (190 mg, 0.573 mmol), DMAP (178 mg, 1.43 mmol), EDCI·HCl (220 mg, 1.15 mmol), 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 (0.50 mL), 및 CH2Cl2 (8.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(2-메톡시에톡시)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (119 mg, 48%)를 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.30 (dd, 2H), 6.95 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.46-4.42 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.67-3.65 (m, 2H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.19 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 456.2 [M + Na]+.
실시예 213
2- 에톡시에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00380
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.540 mmol), 2-에톡시에탄올 (0.110 mL, 1.09 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.160 g, 1.36 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-에톡시에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.170 g, 78%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.88 (br s, 1H), 7.76 (br d, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.95 (t, 2H), 5.94 (br s, 1H), 4.42 (dd, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.72 (dd, 2H), 3.55 (q, 2H), 2.19 (br s, 3H), 1.21 (t, 3H); LC-MS (ACPI) m/z 404.7 [M + H]+.
실시예 214
2-(2- 에톡시에톡시 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00381
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.540 mmol), 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 (0.150 mL, 1.09 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.160 g, 1.36 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(2-에톡시에톡시)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.200 g, 82%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.30 (dd, 2H), 6.95 (t, 2H), 5.96 (br s, 1H), 4.44-4.42 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.61-3.57 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 2H), 2.19 (br s, 3H), 1.20-1.16 (m, 3H); LC-MS (ACPI) m/z 448.7 [M + H]+.
실시예 215
3- 메톡시 -3- 메틸부틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00382
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.540 mmol), 3-메톡시-3-메틸-1-부탄올 (0.140 mL, 1.09 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.20 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-메톡시-3-메틸부틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.170 g, 72%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.85 (br s, 1H), 7.75 (br d, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.95 (t, 2H), 5.95 (br, 1H), 4.37 (t, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.19 (br s, 3H), 1.92 (t, 2H), 1.23 (s, 6H);LC-MS (ESI) m/z 454.3 [M + Na] +.
실시예 216
3-( 트리메틸실릴 )프로필 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00383
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.540 mmol), 3-(트리메틸실릴)-1-프로판올 (0.170 mL, 1.09 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.20 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(트리메틸실릴)프로필 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.180 g, 74%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 6.95 (t, 2H), 5.96 (br s, 1H), 4.22 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.19 (br s, 3H), 1.74-1.66 (m, 2H), 0.55-0.51 (m, 2H), 0.00 (s, 9H);LC-MS (ESI) m/z 446.2 [M + H] +.
실시예 217
1- 부톡시 -1-옥소-2- 프로파닐 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00384
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.540 mmol), 부틸 락테이트 (0.160 mL, 1.09 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.20 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-부톡시-1-옥소-2-프로파닐 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.230 g, 92%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.90 (br s, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.98 (t, 2H), 5.93 (br s, 1H), 5.26 (q, 1H), 4.18 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.20 (br s, 3H), 1.64-1.57 (m, 5H), 1.35 (sextet, 2H), 0.90 (t, 3H) ;LC-MS (ACPI) m/z 460.5 [M + H]+.
실시예 218
2,2,2- 트리플루오로에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00385
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.120 g, 0.362 mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄올 (52.0 μL, 0.725 mmol), EDCI·HCl (139 mg, 0.725 mmol), DMAP (110 mg, 0.906 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 2,2,2-트리플루오로에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (86.1 mg, 58%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.90 (br s, 1H), 7.78 (br d, 1H), 7.31 (dd, 2H), 6.97 (t, 2H), 5.98 (br s, 1H), 4.65 (q, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.22 (br s, 3H); LC-MS (APCI) m/z 414.9 [M + H]+.
실시예 219
2-( 아세틸아미노 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00386
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.540 mmol), N-아세틸에탄올아민 (0.100 mL, 1.09 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.20 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 3% MeOH)로 정제하여 2-(아세틸아미노)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.180 g, 80%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.96 (t, 2H), 5.93 (br s, 1H), 5.79 (br s, 1H), 4.38-4.35(m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.61 (q, 2H), 2.21 (br s, 3H), 1.98 (s, 3H); LC-MS (ACPI) m/z 417.7 [M + H]+.
실시예 220
2-[2-( 아세틸아미노 ) 에톡시 ]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00387
단계 1. N-[2-(2- 하이드록시에톡시 )에틸]아세트아미드의 합성
Figure 112018096883805-pct00388
CH2Cl2 (10.0 mL) 중 2-(2-아미노에톡시)에탄올 (0.480 mL, 4.76 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.450 mL, 4.76 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 수층을 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제없이 직접 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.25 (br s, 1H), 3.74 (dd, 2H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.47-3.43 (m, 2H), 1.98 (s, 3H).
단계 2. 2-[2-( 아세틸아미노 ) 에톡시 ]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.540 mmol), N-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]아세트아미드 (0.160 g, 1.09 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.160 g, 1.36 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 3% MeOH)로 정제하여 2-[2-(아세틸아미노)에톡시]에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.230 g, 92%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.87 (br s, 1H), 7.75 (br d, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.96 (t, 2H), 5.88 (br s, 1H), 4.44 (dd, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.57 (dd, 2H), 3.46-3.40 (m, 2H), 2.20 (br s, 3H), 1.92 (s, 3H) ; LC-MS (ACPI) m/z 461.7 [M + H]+.
실시예 221
2-(디메틸아미노)에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00389
CH2Cl2 (5.0 mL) 중 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (139 mg, 0.421 mmol)의 용액에 2-(디메틸아미노)에탄올 (84.0 μL, 0.840 mmol) 및 EDCI·HCl (121 mg, 0.631 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석시킨 후, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4(s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-20% MeOH)로 정제하여 2-(디메틸아미노)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (63.6 mg, 38%)를 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.29 (dd, 2H), 6.95 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.37 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.67 (t, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.17 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 403.3 [M + H]+.
실시예 222
3-(디메틸아미노)프로필 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00390
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (100 mg, 0.302 mmol), 3-(디메틸아미노)프로판-1-올 (39.0 μL, 0.332 mmol), HBTU (170 mg, 0.453 mmol), 트리에틸아민 (92.0 μL, 0.664 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 5% MeOH)로 정제하여 3-(디메틸아미노)프로필 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (81.2 mg, 65%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 6.95 (t, 2H), 5.97 (br s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.40 (dd, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.20 (br s, 3H), 1.90 (quint, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 417.1 [M + H]+.
실시예 223
2-( 디에틸아미노 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00391
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (100 mg, 0.302 mmol), 2-(디에틸아미노)에탄-1-올 (65.0 μL, 0.604 mmol), HBTU (170 mg, 0. 453 mmol), 트리에틸아민 (93.0 μL, 0.664 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 10% MeOH)로 정제하여 2-(디에틸아미노)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (40.1 mg, 31%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.95 (t, 2H), 5.96 (br s, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.80 (t, 2H), 2.60 (q, 4H), 2.19 (br s, 3H), 1.04 (t, 6H); LC-MS (APCI) m/z 431.8 [M + H]+.
실시예 224
2-[ 에틸(페닐)아미노 ]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00392
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.540 mmol), 2-(N-에틸아닐리노)에탄올 (0.180 mL, 1.09 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.20 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-[에틸(페닐)아미노]에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.260 g, 99%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.82 (br s, 1H), 7.71 (br d, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.22 (t, 2H), 6.96 (t, 2H), 6.80-6.74 (m, 2H), 6.68 (t, 1H), 5.95 (br s, 1H), 4.42 (t, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.42 (q, 2H), 2.18 (br s, 3H), 1.17 (t, 3H);LC-MS (ACPI) m/z 479.7 [M + H] +.
실시예 225
2-(1- 피롤리디닐 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00393
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (100 mg, 0.302 mmol), 2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-올 (38.0 mg, 0.332 mmol), HBTU (170 mg, 0.453 mmol), 트리에틸아민 (92.6 μL, 0.664 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 5% MeOH)로 정제하여 2-(1-피롤리디닐)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (33.0 mg, 26%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.80-7.70 (br, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.15-6.92 (m, 3H), 5.94 (br s, 1H), 4.41 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.83 (t, 2H), 2.68-2.55 (m, 4H), 2.19 (br s, 3H), 1.84-1.76 (br, 4H); LC-MS (APCI) m/z 428.9 [M + H]+.
실시예 226
2-(1- 피페리디닐 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00394
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (120 mg, 0.362 mmol), 2-(피페리딘-1-일)에탄-1-올 (96.0 μL, 0.725 mmol), HBTU (210 mg, 0.544 mmol), 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.797 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 10% MeOH)로 정제하여 2-(1-피페리디닐)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (9.9 mg, 6%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 6.95 (t, 2H), 5.93 (br s, 1H), 4.40 (t, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.71 (t, 2H), 2.55-2.42 (br, 4H), 2.20 (br s, 3H), 1.61-1.55 (m, 4H), 1.45-1.42 (m, 2H); LC-MS (APCI) m/z 443.7 [M + H]+.
실시예 227
2-(4- 모르폴리닐 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00395
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.100 g, 0.302 mmol), 2-모르폴리노에탄올 (89.0 μL, 0.398 mmol), EDCI·HCl (86.8 mg, 0.453 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 10% MeOH)로 정제하여 2-(4-모르폴리닐)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (12.0 mg, 9%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.85 (br s, 1H), 7.80-7.70 (br, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 3H), 5.94 (br s, 1H), 4.40 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.75-3.62 (m, 4H), 2.72 (t, 2H), 2.59-2.47 (m, 4H), 2.20 (br s, 3H); LC-MS (APCI) m/z 445.8 [M + H]+.
실시예 228
3-(4- 모르폴리닐 )프로필 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00396
CH2Cl2 (5.0 mL) 중 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (191 mg, 0.576 mmol)의 용액에 3-(4-모르폴리닐)-1-프로판올 (200 μL, 1.44 mmol) 및 EDCI·HCl (166 mg, 0.866 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석시킨 후, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 3-(4-모르폴리닐)프로필 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (105 mg, 40%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.96 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.36-4.32 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.81 (br s, 4H), 2.61 (br s, 6H), 2.19 (br s, 3H), 2.05 (br s, 2H); LC-MS (ESI) m/z 459.3 [M + H]+.
실시예 229
3-(1- 피페리디닐 )프로필 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00397
CH2Cl2 (5.0 mL) 중 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (191 mg, 0.576 mmol)의 용액에 1-피페리딘프로판올 (210 μL, 1.39 mmol) 및 EDCI·HCl (160 mg, 0.832 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석시킨 후, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 3-(1-피페리디닐)프로필 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (102 mg, 40%)를 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (br s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.95 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.43-2.38 (m, 6H), 2.20 (br s, 3H), 1.92 (quint, 2H), 1.65-1.54 (m, 4H), 1.45-1.41 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 457.3 [M + H]+.
실시예 230
2-(1-아세틸-4- 피페리디닐 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00398
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (136 mg, 0.410 mmol), DMAP (75.1 mg, 0.615 mmol), EDCI·HCl (118 mg, 0.614 mmol), 1-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페리디닐]-에타논 (84.2 mg, 0.492 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 20시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 2-(1-아세틸-4-피페리디닐)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (71.5 mg, 36%)를 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.84 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.31 (dd, 2H), 6.96 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.36-4.30 (m, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.00-2.60 (br, 2H), 2.30-2.00 (m, 9H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.23-1.14 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 507.1 [M + Na]+.
실시예 231
1- 메틸 -3- 피롤리디닐 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00399
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (100 mg, 0.302 mmol), 1-메틸피롤리딘-3-올 (66.0 μL, 0.604 mmol), HBTU (170 mg, 0.453 mmol), 트리에틸아민 (93.0 μL, 0.664 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 1-메틸-3-피롤리디닐 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (10.8 mg, 8%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.94 (t, 2H), 5.96 (br s, 1H), 5.36 (br, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.87-2.72 (m, 3H), 2.40-2.30 (m, 4H), 2.17 (br s, 3H), 2.00-1.92 (m, 2H) ; LC-MS (APCI) m/z 415.9 [M + H]+.
실시예 232
1- 메틸 -4- 피페리디닐 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00400
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (100 mg, 0.302 mmol), 1-메틸피페리딘-4-올 (38.0 mg, 0.332 mmol), HBTU (170 mg, 0. 453 mmol), 트리에틸아민 (92.0 μL, 0.664 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 5% MeOH)로 정제하여 1-메틸-4-피페리디닐 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (48.1 mg, 37%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (br s, 1H), 7.74 (br s,1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.96 (br t, 2H), 5.98 (br s, 1H), 5.01-4.99 (m, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.69 (br s, 2H), 2.36 (br s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (br s, 3H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.87-1.79 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 429.1 [M + H]+.
실시예 233
(1- 메틸 -3- 피페리디닐 ) 메틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00401
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.540 mmol), 3-(하이드록시메틸)-1-메틸피페리딘 (0.150 mL, 1.09 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.20 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (1-메틸-3-피페리디닐)메틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.240 g, 99%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.84 (br s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 6.97 (t, 2H), 5.98 (br s, 1H), 4.28-4.13 (m, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.35 (br, 2H), 2.68 (br s, 3H), 2.58-2.30 (br, 3H), 2.21 (br s, 3H), 1.91 (t, 2H), 1.27-1.20 (m, 2H) ;LC-MS (ESI) m/z 443.4 [M + H] +.
실시예 234
2-(2- 아미노에톡시 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00402
단계 1. 2- 메틸 -2- 프로파닐 [2-(2- 하이드록시에톡시 )에틸] 카바메이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00403
CH2Cl2 (5.0 mL) 중 디에틸렌 글리콜아민 (0.480 mL, 4.76 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.04 g, 4.76 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제없이 직접 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.03 (br s, 1H), 3.72 (br, 2H), 3.58-3.52 (m, 4H), 3.33-3.31 (br, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 2. 2-[2-({[(2- 메틸 -2- 프로파닐 ) 옥시 ] 카보닐 }아미노) 에톡시 ]에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00404
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.200 g, 0.604 mmol), 2-메틸-2-프로파닐 [2-(2-하이드록시에톡시)에틸]카바메이트 (0.250 g, 1.21 mmol), EDCI·HCl (0.230 g, 1.21 mmol), DMAP (0.160 g, 1.33 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-[2-({[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카보닐}아미노)에톡시]에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.300 g, 96%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.95 (t, 2H), 5.94 (br s, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.45-4.40 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.74 (t, 2H), 3.58-3.54 (m, 4H), 2.20 (br s, 3H), 1.43 (s, 9H).
단계 3. 2-(2- 아미노에톡시 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
CH2Cl2 (10.0 mL) 중 2-[2-({[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카보닐}아미노)에톡시]에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.350 g) 및 TFA (0.250 mL)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3(aq)를 첨가하여 pH 값을 8 이상으로 조정하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 10% MeOH)로 정제하여 2-(2-아미노에톡시)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (32.7 mg, 12%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.95 (t, 2H), 6.81 (br s, 1H), 5.98 (br s, 1H), 4.44 (dd, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.78-3.76 (m, 2H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.55 (quint, 2H), 2.21 (br s, 3H).
실시예 235
2-[2-(디메틸아미노) 에톡시 ]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00405
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.540 mmol), 2-[2-(디메틸아미노)에톡시]에탄올 (0.150 mL, 1.09 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.160 g, 1.36 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-[2-(디메틸아미노)에톡시]에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (85.4 mg, 36%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.31 (dd, 2H), 6.95 (t, 2H), 5.98 (br s, 1H), 4.43 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.20 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 447.4 [M + H]+.
실시예 236
2-[2-(1- 피롤리디닐 ) 에톡시 ]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00406
단계 1. 2-[2-(1- 피롤리디닐 ) 에톡시 ]에탄올)의 합성
Figure 112018096883805-pct00407
CH2Cl2 (7.0 mL) 중 피롤리딘 (0.350 mL, 4.01 mmol) 및 2-(2-클로로에톡시)에탄올 (0.450 mL, 4.01 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 수층을 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제없이 직접 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.83-3.80 (m, 2H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 6H), 2.15-2.03 (m, 3H), 1.97 (br s, 1H).
단계 2. 2-[2-(1- 피롤리디닐 ) 에톡시 ]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (275 mg, 1.06 mmol), 2-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]에탄올 (260 mg, 1.66 mmol), HBTU (470 mg, 1.24 mmol), 트리에틸아민 (0.250 mL, 1.83 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 2-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.130 g, 33%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.33 (dd, 2H), 6.95 (t, 2H), 5.99 (br s, 1H), 4.51-4.42 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.94-3.81 (m, 3H), 3.35 (br s, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.20 (br s, 3H), 2.07-1.98 (m, 4H), 1.80-1.49 (br, 4H); LC-MS (ESI) m/z 473.3 [M + H]+.
실시예 237
1,3- 비스 ( 아세틸아미노 )-2- 프로파닐 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00408
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (100 mg, 0.303 mmol), DMAP (92.5 mg, 0.757 mmol), EDCI·HCl (116 mg, 0.605 mmol), 1,3-디아세트아미노프로판-2-올 (52.8 mg, 0.303 mmol), 및 CH2Cl2 (3.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 0-10% MeOH)로 정제하여 1,3-비스(아세틸아미노)-2-프로파닐 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸 벤조에이트 (96.8 mg, 66%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.83 (br s, 1H), 7.72 (br, 1H), 7.31 (dd, 2H), 6.97 (br t, 2H), 6.30 (br s, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 5.01 (quint, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 2.17 (br s, 3H), 2.00 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 488.3 [M + H]+.
실시예 238
1,3- 비스 ( 아세틸옥시 )-2- 프로파닐 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00409
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (101 mg, 0.304 mmol), DMAP (92.8 mg, 0.760 mmol), EDCI·HCl (117 mg, 0.608 mmol), 1,3-디아세틸글리세롤 (58.9 mg, 0.334 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1,3-비스(아세틸옥시)-2-프로파닐 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (115 mg, 77%)를 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.74 (br d, 1H), 7.32 (dd, 2H), 6.97 (br t, 2H), 5.95 (br s, 1H), 5.45 (quint, 1H), 4.38-4.24 (m, 4H), 4.01 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.21 (br s, 3H), 2.05 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 512.2 [M + Na]+.
실시예 239
(5- 메틸 -2-옥소-1,3- 디옥솔 -4-일) 메틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00410
표준 절차 H에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (159 mg, 0.480 mmol), K2CO3 (133 mg, 0.960 mmol), 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥살-2-온 (74.8 mg, 0.504 mmol), 및 DMF (1.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 목적 생성물을 여과로 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (145 mg, 68%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.96 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.30-2.10 (br, 6H); LC-MS (ESI) m/z 466.2 [M + Na]+.
실시예 240
1-{[( 사이클로헥실옥시 ) 카보닐 ] 옥시 }에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00411
표준 절차 H에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (167 mg, 0.504 mmol), K2CO3 (139 mg, 1.01 mmol), 1-클로로에틸 사이클로헥실 카보네이트 (0.102 mL, 0.554 mmol), 및 DMF (1.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-{[(사이클로헥실옥시)카보닐]옥시}에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (214 mg, 85%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.30 (dd, 2H), 6.98-6.94 (m, 3H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.62 (quint, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.19 (br s, 3H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.60 (d, 3H), 1.53-1.42 (m, 2H), 1.38-1.22 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 524.3 [M + Na]+.
실시예 241
1-[( 에톡시카보닐 ) 옥시 ]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00412
표준 절차 H에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (163 mg, 0.492 mmol), K2CO3 (136 mg, 0.984 mmol), 1-클로로디에틸 카보네이트 (80.0 μL, 0.597 mmol), 및 DMF (1.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-[(에톡시카보닐)옥시]에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (178 mg, 81%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.30 (dd, 2H), 6.99-6.94 (m, 3H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.21 (q, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.20 (br s, 3H), 1.60 (d, 3H), 1.30 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 470.2 [M + Na]+.
실시예 242
{[(2- 프로파닐옥시 ) 카보닐 ] 옥시 } 메틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00413
표준 절차 H에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (168 mg, 0.507 mmol), K2CO3 (140 mg, 1.01 mmol), 탄산 클로로메틸 이소프로필 에테르 (80.0 μL, 0.599 mmol), 및 DMF (1.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 {[(2-프로파닐옥시)카보닐]옥시}메틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (169 mg, 74%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.90 (br s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.31 (dd, 2H), 6.96 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 3H), 4.92 (septet, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.20 (br s, 3H), 1.31 (d, 6H); LC-MS (ESI) m/z 470.2 [M + Na]+.
실시예 243
6-O-{4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조일 }-D-글루코피라노스
Figure 112018096883805-pct00414
단계 1. 1,2,3,4,6-펜타-O- 트리메틸실릴 -β-D- 글루코피라노스
Figure 112018096883805-pct00415
DMF (10 mL) 중 D-글루코스 (1.01 g, 4.50 mmol)의 용액에 클로로트리메틸실란 (4.50 mL, 35.5 mmol) 및 트리에틸아민 (4.90 mL, 35.3 mmol)을 빙조에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 조각 얼음 및 n-헥산을 반응물에 첨가하였다. 수성층을 n-헥산으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시킨 다음, 진공하에 건조시켜 1,2,3,4,6-펜타-O-트리메틸실릴-β-D-글루코피라노스 (2.89 g, 91%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.00 (d, 1H), 3.77 (t, 1H), 3.73-3.65 (m, 3H), 3.39 (t, 1H), 3.33 (dd, 1H), 0.19-0.09 (m, 45H).
단계 2. 1,2,3,4- 테트라 -O- 트리메틸실릴 -β-D- 글루코피라노스 .
Figure 112018096883805-pct00416
메탄올 (10 mL) 및 CH2Cl2 (10 mL) 중 1,2,3,4,6-펜타-O-트리메틸실릴-β-D-글루코피라노스 (1.43 g, 2.64 mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트 (0.410 g, 5.32 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 30시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 n-헥산에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1,2,3,4-테트라-O-트리메틸실릴-β-D-글루코피라노스 (0.730 g, 59%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.00 (d, 1H), 3.81-3.67 (m, 4H), 3.44 (t, 1H), 3.33 (dd, 1H), 0.0.22-0.10 (m, 36H).
단계 3. 6-O-{4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조일 }-1,2,3,4-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라노스
Figure 112018096883805-pct00417
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (147 mg, 0.442 mmol), DMAP (135 mg, 1.11 mmol), EDCI·HCl (170 mg, 0.884 mmol), 1,2,3,4-테트라-O-트리메틸실릴-β-D-글루코피라노스 (228 mg, 0.486 mmol), 및 CH2Cl2 (3.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 6-O-{4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}-1,2,3,4-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라노스 (289 mg, 84%)를 백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.94 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.55 (ddd, 1H), 4.23 (dt, 1H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.83-3.67 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 1H), 2.17 (br s, 3H), 0.22-0.06 (m, 36H).
단계 4. 6-O-{4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조일 }-D-글루코피라노스
CH2Cl2 (5.0 mL) 중 6-O-{4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}-1,2,3,4-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라노스 (285 mg, 0.365 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.50 mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% 메탄올)로 정제하여 6-O-{4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}-D-글루코피라노스 (104 mg, 58%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (아세톤-d 6, 400 MHz) δ 7.81 (br s, 1H), 7.72 (br d, 1H), 7.55 (dd, 2H), 7.05 (t, 2H), 6.50-6.20 (br, 1H), 5.80-5.70 (br, 1H), 5.55 (br s, 1H), 5.09 (br s, 1H), 4.59-4.49 (m, 1H), 4.42-4.34 (m, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.10-4.05 (m, 2H), 4.02 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.69 (t, 1H), 3.42-3.30 (m, 2H), 2.19 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 516.2 [M + Na]+.
실시예 244
6-O-{4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조일 }-D-갈락토피라노스
Figure 112018096883805-pct00418
단계 1. 6-O-{4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조일 }-1,2,3,4-디-O-이소프로필리덴-D-갈락토피라노스
Figure 112018096883805-pct00419
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (140 mg, 0.421 mmol), DMAP (129 mg, 1.05 mmol), EDCI·HCl (161 mg, 0.840 mmol), 1,2,3,4-디-O-이소프로필리덴-α-D-갈락토피라노스 (121 mg, 0.463 mmol), 및 CH2Cl2 (2.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 6-O-{4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}-1,2,3,4-디-O-이소프로필리덴-D-갈락토피라노스 (174 mg, 72%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.30 (dd, 2H), 6.96 (br t, 2H), 6.10-5.70 (br, 1H), 5.54 (d, 1H), 4.63 (dd, 1H), 4.48 (dt, 1H), 4.39-4.32 (m, 2H), 4.28 (dd, 1H), 4.13 (t, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.19 (br s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
단계 2. 6-O-{4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조일 }-D-갈락토피라노스
CH2Cl2 (2.0 mL) 및 트리플루오로아세트산 (1.0 mL) 중 6-O-{4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}-1,2,3,4-디-O-이소프로필리덴-D-갈락토피라노스 (172 mg, 0.299 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-15% 메탄올)로 정제하여 6-O-{4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}-D-갈락토피라노스 (63.2 mg, 43%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD-d 4, 300 MHz) δ 7.84 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.40-7.10 (br, 1H), 7.00 (br t, 2H), 6.50-6.10 (br, 1H), 5.14 (d, 1H), 4.46-4.31 (m, 3H), 4.08-3.75 (m, 4H), 3.49-3.47 (m, 1H), 2.17 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 516.2 [M + Na]+.
실시예 245
3-O-{4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조일 }-D-글루코피라노스
Figure 112018096883805-pct00420
단계 1. 3-O-{4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조일 }-1,2,5,6-디-O-이소프로필리덴-D-글루코피라노스
Figure 112018096883805-pct00421
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (174 mg, 0.526 mmol), DMAP (161 mg, 1.32 mmol), EDCI·HCl (202 mg, 1.052 mmol), 1,2,5,6-디-O-이소프로필리덴-α-D-글루코푸라노스 (151 mg, 0.579 mmol), 및 CH2Cl2 (3.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-O-{4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}-1,2,5,6-디-O-이소프로필리덴-D-글루코피라노스 (214 mg, 71%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.83 (br s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.31 (dd, 2H), 6.96 (br t, 2H), 6.10-5.80 (m, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.28-4.27 (m, 2H), 4.13-4.03 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.21 (br s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
단계 2. 3-O-{4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조일 }-D-글루코피라노스
CH2Cl2 (1.0 mL) 및 트리플루오로아세트산 (1.0 mL) 중 3-O-{4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}-1,2,5,6-디-O-이소프로필리덴-D-글루코피라노스 (210 mg, 0.366 mmol)의 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% 메탄올)로 정제하여 3-O-{4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}-D-글루코피라노스 (90.6 mg, 51%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD-d 4, 400 MHz) δ 7.89 (br s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.45 (dd, 2H), 6.99 (br t, 2H), 6.50-6.10 (br, 1H), 5.41 (t, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.91-3.54 (m, 4H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.17 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 516.2 [M + Na]+.
실시예 246
O-{4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조일 }-L-티로신
Figure 112018096883805-pct00422
단계 1. 2- 메틸 -2- 프로파닐 N-{[(2- 메틸 -2- 프로파닐 ) 옥시 ] 카보닐 }-L- 티로시네이트
Figure 112018096883805-pct00423
CH2Cl2 (5.0 mL) 중 L-티로신 tert-부틸 에스테르 (1.43 g, 2.64 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.320 mL, 2.31 mmol) 및 디-tert-부틸디카보네이트 (0.303 g, 1.39 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 용액을 CH2Cl2로 희석시킨 후, 2 N HCl(aq)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-메틸-2-프로파닐 N-{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카보닐}-L-티로시네이트 (299 mg, 77%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.02 (d, 2H), 6.73 (d, 2H), 5.59 (br s, 1H), 5.00 (br d, 1H), 4.39 (q, 1H), 3.01-2.92 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.41 (s, 9H).
단계 2. 2- 메틸 -2- 프로파닐 O-{4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조일}-N-{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카보닐}-L-티로시네이트
Figure 112018096883805-pct00424
Figure 112018096883805-pct00425
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (164 mg, 0.496 mmol), DMAP (151 mg, 1.24 mmol), EDCI·HCl (190 mg, 0.991 mmol), 2-메틸-2-프로파닐 N-{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카보닐}-L-티로시네이트 (167 mg, 0.496 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-메틸-2-프로파닐 O-{4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}-N-{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카보닐}-L-티로시네이트 (232 mg, 72%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.01 (br s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.98 (t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.44 (q, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.06 (d, 2H), 2.23 (br s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.40 (s, 9H).
단계 3. O-{4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조일 }-L-티로신
CH2Cl2 (3.0 mL) 및 트리플루오로아세트산 (3.0 mL) 중 2-메틸-2-프로파닐 O-{4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}-N-{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카보닐}-L-티로시네이트 (119 mg, 0.182 mmol)의 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-20% 메탄올)로 정제하여 O-{4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}-L-티로신 (67.7 mg, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD-d 4, 400 MHz) δ 7.98 (br s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.02 (t, 2H), 6.50-6.10 (br, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.22 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 495.3 [M + H]+.
실시예 247
1-[(3- 피리디닐카보닐 )아미노]-2- 프로파닐 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00426
Figure 112018096883805-pct00427
단계 1. N-(2- 하이드록시프로필 )-3- 피리딘카복사미드
Figure 112018096883805-pct00428
에탄올 (8.0 mL) 중 메틸 니코티네이트 (1.03 g, 7.51 mmol) 및 DL-1-아미노-2-프로판올 (0.590 mL, 7.54 mmol)의 용액을 24시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에탄올을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 N-(2-하이드록시프로필)-3-피리딘카복사미드 (889 mg, 66%)를 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.98 (d, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.20 (br t, 1H), 4.04 (br quint, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.59 (br s, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 1.25 (d, 3H).
단계 2. 1-[(3- 피리디닐카보닐 )아미노]-2- 프로파닐 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (485 mg, 1.46 mmol), DMAP (179 mg, 1.46 mmol), EDCI·HCl (421 mg, 2.20 mmol), N-(2-하이드록시프로필)-3-피리딘카복사미드 (277 mg, 1.54 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 20시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% 메탄올)로 정제하여 1-[(3-피리디닐카보닐)아미노]-2-프로파닐 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (650 mg, 90%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.93 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.05 (dt, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.31 (dd, 2H), 6.95 (br t, 2H), 6.83 (br t, 1H), 5.95 (br, 1H), 5.33 (sextet, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 1H), 2.18 (br s, 3H), 1.35 (d, 3H); LC-MS (ESI) m/z 494.3 [M + H]+.
실시예 248
3-{[2-({4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조일 }옥시)프로필]카바모일}-1-메틸피리디늄 아이오다이드
Figure 112018096883805-pct00429
CH2Cl2 (6.0 mL) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중 1-[(3-피리디닐카보닐)아미노]-2-프로파닐 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.310 g, 0.628 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (0.140 mL, 2.25 mmol)의 용액을 밀폐 시스템에서 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가 분량의 메틸 아이오다이드 (0.140 mL, 2.25 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 계속해서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 고진공하에 건조시켜 3-{[2-({4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}옥시)프로필]카바모일}-1-메틸피리디늄 아이오다이드 (399 mg, 정량적 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 9.35-9.20 (m, 2H), 9.01 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.47 (dd, 2H), 7.09 (br t, 2H), 6.60-6.10 (br s, 1H), 5.20-5.16 (m, 1H), 4.34 (s, 3H), 4.06 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 2.13 (br s, 3H), 1.28 (d, 3H); LC-MS (ESI) m/z 508.3 [M]+.
실시예 249
4-(2-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-3- 메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00430
단계 1. 4-(2-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-3- 메틸벤조일 아지드의 합성
Figure 112018096883805-pct00431
THF (3 mL) 중 4-(2-(4-플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조산 (200 mg, 0.58 mmol) 및 디페닐포스포러스 아지드 (220 mg, 0.800 mmol)의 용액을 DIPEA (0.140 mL, 103.4 mg, 0.800 mmol)로 한번에 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 직접 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (150 mg, 73%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (br s, 1H), 7.73 (br d, 1H), 7.30 (dd, 2H), 6.96 (br t, 2H), 5.96 (br s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H) 2.00 (br s, 3H).
단계 2. 4-(2-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-3- 메틸벤즈아미드의 합성
2 mL 공용매 (에탄올 : H2O = 3 : 1) 중 4-(2-(4-플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조일 아지드 (120 mg, 0.34 mmol)의 용액에 아연 가루(s) (39 mg, 0.6 mmol)를 실온에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여액을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 H2O (10 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 6 : 1)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (45 mg, 0.14 mmol, 40%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.62 (br s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.30 (dd, 2H), 6.96 (br t, 2H), 6.03-5.80 (br, 2H), 5.67 (br s, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.18 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 331.9 [M + H]+.
실시예 250
N- 메틸 -4-(2-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-3- 메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00432
4-(2-(4-플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조산 (50.0 mg, 0.150 mmol), HBTU (85.3 mg, 0.225 mmol), 메틸아민 (메탄올 중 40%, 0.500 mL), 및 DIPEA (0.052 mL, 38.7 mg, 0.300 mmol)을 사용하여 표준 절차 K에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 9 : 1)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (20.0 mg, 40%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.31 (dd, 2H), 7.07-6.60 (br, 3H), 5.95 (br s, 1H), 5.88 (br s, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.19 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 345.7 [M + H]+.
실시예 251
4-(2-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)- N,N,3 - 트리메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00433
단계 1. 4-아미노- N,N,3 - 트리메틸벤즈아미드의 합성
Figure 112018096883805-pct00434
THF (12 mL) 중 4-아미노-3-메틸벤조산 (1.00 g, 6.60 mmol), EDCI·HCl (1.89 g, 9.90 mmol), HOBt (1.34 g, 9.90 mmol), 및 디메틸아민 하이드로클로라이드 (0.650 g, 7.90 mmol)의 용액을 DIPEA (4.00 mL, 2.89 g, 23.1 mmol)로 한번에 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트 (60 mL)와 5N NaOH (10 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 갈색의 점성 액체로서 수득하였다 (1.08 g, 92%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.19 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 3.77 (br s, 2H), 3.05 (s, 6H), 2.16 (s, 3H).
단계 2. 4-(2-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)- N,N,3 - 트리메틸벤즈아미드의 합성
4-아미노-N,N-트리메틸벤즈아미드 (200 mg, 1.12 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (153 mg, 1.24 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (0.140 mL, 181 mg, 1.97 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (90.0 mg, 23%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.36-7.26 (m, 3H), 7.11 (br s, 1H), 6.96 (br t, 2H), 5.90 (br s, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.10-2.83 (br, 6H), 2.17 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 359.2 [M + H]+.
실시예 252
4-[2-(4- 플루오로 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -N-프로필-벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00435
4-(2-(4-플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조산 (50.0 mg, 0.150 mmol), HBTU (85.3 mg, 0.225 mmol), 프로필아민 (0.300 mmol, 17.7 mg), DIPEA (52.0 μL, 38.7 mg, 0.300 mmol), 및 CH2Cl2 (2.0 mL)를 사용하여 표준 절차 K에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 1)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (36.0 mg, 64%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.55 (br s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.30 (dd, 2H), 6.95 (br t, 2H), 6.12 (br s, 1H), 5.88 (br s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.35 (q, 2H), 2.16 (br s, 3H), 1.59 (sextet, 2H), 0.95 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 373.9 [M + H]+.
실시예 253
N-에틸-4-[2-(4- 플루오로 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -벤즈아미드 (
Figure 112018096883805-pct00436
테트라하이드로푸란 (0.5 mL) 중 4-(2-(4-플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조산 (50.0 mg, 0.150 mmol) 및 에틸클로로포르메이트 (19.7 mg, 0.180 mmol)의 용액을 DIPEA (34.0 μL, 25.0 mg, 0.195 mmol)로 한번에 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한 후, 에틸아민 (1.0 mL, 2 M) 용액으로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2 (30 mL)와 2N HCl (10 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 후 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 5 : 2)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (39.0 mg, 72%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.57 (br s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.30 (dd, 2H), 6.95 (br t, 2H), 5.96 (br s, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.44 (quint, 2H), 2.18 (br s, 3H), 1.23 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 359.9 [M + H]+.
실시예 254
N- 사이클로프로필 -4-[2-(4- 플루오로 -페닐)-4-옥소- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00437
4-(2-(4-플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조산 (50.0 mg, 0.150 mmol), HBTU (85.3 mg, 0.225 mmol), 사이클로프로필아민 (0.225 mmol, 12.8 mg), DIPEA (0.052 mL, 38.7 mg, 0.300 mmol), 및 CH2Cl2 (3.0 mL)를 사용하여 표준 절차 K에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 1)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (50.0 mg, 85%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.52 (br s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.29 (dd, 2H), 6.94 (br t, 2H), 6.19 (br s, 1H), 5.90 (br s, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.16 (br s, 3H), 0.86-0.80 (m, 2H), 0.58-0.53 (m, 2H).
실시예 255
N- 사이클로부틸 -4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00438
Figure 112018096883805-pct00439
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (100 mg, 0.300 mmol), 사이클로부탄아민 (28.0 μL, 0.330 mmol), HBTU (172 mg, 0.450 mmol), 트리에틸아민 (90.0 μL, 0.660 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-사이클로부틸-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (87.0 mg, 75%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.55 (br s, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.95 (dd, 2H), 6.14 (d, 1H), 5.98 (br s, 1H), 4.52 (sextet, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.20 (br s, 3H), 1.90 (quint, 2H), 1.78-1.67 (m, 2H); LC-MS (ACPI) m/z 385.6 [M + H]+.
실시예 256
N- 사이클로펜틸 -4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00440
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (120 mg, 0.360 mmol), 사이클로펜탄아민 (38.0 μL, 0.400 mmol), HBTU (210 mg, 0.540 mmol), 트리에틸아민 (0.110 mL, 0.790 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-사이클로펜틸-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (84.0 mg, 58%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.53 (br s,1H), 7.41 (br s, 1H), 7.29 (dd, 2H), 6.94 (dd, 2H), 6.10-5.80 (m, 2H), 4.32 (sextet, 1H), 3.99(d, 1H), 3.90(d, 1H), 2.17 (br s, 3H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.75-1.55(m, 4H), 1.50-1.38(m, 2H) ; LC-MS (APCI) m/z 399.6 [M + H]+.
실시예 257
N- 사이클로헥실 -4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00441
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (120 mg, 0.360 mmol), 사이클로헥산아민 (45.0 μL, 0.400 mmol), HBTU (210 mg, 0.540 mmol), 트리에틸아민 (0.110 mL, 0.790 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-사이클로헥실-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (70.0 mg, 47%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.60-7.35 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 6.95 (dd, 2H), 6.10-5.80 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91-3.87(m, 2H), 2.23 (br s, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 4H), 1.50-1.14 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 413.8 [M + H]+.
실시예 258
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00442
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.100 g, 0.302 mmol), N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (36.0 μL, 0.332 mmol), HBTU (0.170 g, 0.453 mmol), 트리에틸아민 (93.0 μL, 0.664 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (43.7 mg, 36%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.62 (br s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.95 (br s, 3H), 5.93 (br s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.52-3.47 (m, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.26 (br s, 6H), 2.19 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 402.1 [M + H]+.
실시예 259
N-(2-( 디에틸아미노 )에틸)-4-(2-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00443
CH2Cl2 (2.0 mL) 중 4-(2-(4-플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조산 (87.0 mg, 0.260 mmol), EDCI (99.0 mg, 0.520 mmol), HOBt (35.0 mg, 0.260 mmol), 및 N,N-디에틸에틸렌디아민 (0.048 mL, 40.0 mg, 0.340 mmol)의 용액을 DIPEA (90.0 μL, 67.2 mg, 0.520 mmol)로 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (80 mL)와 포화 NH4Cl(aq) (10 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 후 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 PLC (산화알루미늄) (용리제: 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (29.0 mg, 26%). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.62 (br s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.46 (dd, 2H), 6.99 (br t, 2H), 6.19 (br s, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.44 (dd, 2H), 2.67-2.58 (m, 6H), 2.16 (br s, 3H), 1.06 (t, 6H); LC-MS (ESI) m/z 429.9 [M + H]+.
실시예 260
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00444
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.100 g, 0.302 mmol), N,N-디메틸프로판-1,3-디아민 (42.0 μL, 0.332 mmol), HBTU (0.170 g, 0.453 mmol), 트리에틸아민 (93.0 μL, 0.664 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (21.7 mg, 17%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.38 (br s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.94 (t, 2H), 5.90 (br s, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.49 (q, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.18 (br s, 3H), 1.79 (quint, 2H) ; LC-MS (APCI) m/z 416.5 [M + H]+.
실시예 261
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-N-(3- 메톡시프로필 )-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00445
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.100 g, 0.302 mmol), 3-메톡시프로판-1-아민 (34.0 μL, 0.332 mmol), HBTU (0.170 g, 0.453 mmol), 트리에틸아민 (93.0 μL, 0.664 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-N-(3-메톡시프로필)-3-메틸벤즈아미드 (29.5 mg, 24%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.56 (br s, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.94 (br t, 2H), 6.88 (br s, 1H), 5.95 (br s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.57-3.48 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.16 (br s, 3H), 1.84 (quint, 2H); LC-MS (APCI) m/z 403.7 [M + H]+.
실시예 262
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -N-[2-(4- 모르폴리닐 )에틸]벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00446
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.100 g, 0.302 mmol), 2-모르폴리노에탄-1-아민 (44.0 μL, 0.332 mmol), HBTU (0.170 g, 0.453 mmol), 트리에틸아민 (93.0 μL, 0.664 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]벤즈아미드 (28.5 mg, 21%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.58 (br s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 6.95 (br t, 2H), 6.71 (br s, 1H), 5.95 (br s, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.72-3.69 (m, 4H), 3.49 (br q, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.48 (br s, 4H), 2.20 (br s, 3H); LC-MS (APCI) m/z 444.7 [M + H]+.
실시예 263
N-(3-아미노프로필)-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00447
단계 1. 2- 메틸 -2- 프로파닐 [3-({4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조일}아미노)프로필]카바메이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00448
표준 절차 E에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.200 g, 0.604 mmol), 에틸 카보노클로리데이트 (64.0 μL, 0.665 mmol), 트리에틸아민 (0.170 mL, 1.21 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, tert-부틸 (3-아미노프로필)카바메이트 (0.120 mL, 0.665 mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 22시간 동안 교반하고 후처리하였다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-메틸-2-프로파닐 [3-({4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}아미노)프로필]카바메이트 (0.204 g, 69%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.69 (br s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.24 (br s, 1H), 6.95 (br t, 2H), 4.86 (br s, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.44 (q, 2H), 3.20 (br q, 2H), 2.20 (br s, 3H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 2. N-(3-아미노프로필)-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드의 합성
CH2Cl2 (10.0 mL) 중 2-메틸-2-프로파닐 [3-({4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}아미노)프로필]카바메이트 (0.150 g) 및 TFA (3.00 μL)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3(aq)를 첨가하여 pH 값을 8 이상으로 조정하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4(s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 10% MeOH)로 정제하여 N-(3-아미노프로필)-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (70.0 mg, 60%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.57 (br s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.30-7.28 (m, 3H), 6.91, (br s, 2H), 3.96 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.37-3.32 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.30-2.00 (br, 3H), 1.81 (quint, 2H); LC-MS (ESI) m/z 388.1 [M + H]+.
실시예 264
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -N-[3-(4- 모르폴리닐 )프로필]벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00449
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.100 g, 0.302 mmol), 3-모르폴리노프로판-1-아민 (32.0 μL, 0.332 mmol), HBTU (0.170 g, 0.453 mmol), 트리에틸아민 (93.0 μL, 0.664 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 5% MeOH)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸-N-[3-(4-모르폴리닐)프로필]벤즈아미드 (21.4 mg, 16%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (br s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.30 (dd, 2H), 6.95 (br t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.67 (br s, 4H), 3.50 (q, 2H), 2.55-2.50 (m, 6H), 2.19 (br s, 3H), 1.76 (quint, 2H); LC-MS (APCI) m/z 458.8 [M + H]+.
실시예 265
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00450
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.100 g, 0.302 mmol), 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민 (40.0 μL, 0.332 mmol), HBTU (0.170 g, 0.453 mmol), 트리에틸아민 (93.0 μL, 0.664 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 10% MeOH)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-3-메틸벤즈아미드 (26.1 mg, 20%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.54 (br s, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.30 (dd, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.00-6.90 (m, 3H), 6.73 (t, 1H), 5.90 (br s, 1H), 4.02-3.96 (m, 3H), 3.88 (d, 1H), 3.37 (q, 2H), 2.15 (br s, 3H), 2.09-2.03 (m, 2H); LC-MS (APCI) m/z 439.6 [M + H]+.
실시예 266
3-(4-{[(3R)-3-(디메틸아미노)-1- 피롤리디닐 ] 카보닐 }-2- 메틸페닐 )-2-(4- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00451
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.100 g, 0.302 mmol), (R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (41.0 μL, 0.332 mmol), HBTU (0.170 g, 0.453 mmol), 트리에틸아민 (93.0 μL, 0.664 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 10% MeOH)로 정제하여 3-(4-{[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]카보닐}-2-메틸페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (97.3 mg, 75%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.34 (br s, 0.4H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.20 (br s, 1.6H), 6.99 (br, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.87-3.72 (m, 1H), 3.60-3.49 (m, 1.5H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.26-3.21 (m, 0.5H), 2.78-2.58 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25-2.17 (m, 6H), 2.20-2.03 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H); LC-MS (APCI) m/z 428.8 [M + H]+.
실시예 267
에틸 4-({4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조일 }아미노)-1-피페리딘카복실레이트
Figure 112018096883805-pct00452
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.120 g, 0.362 mmol), 에틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트 (68.0 mg, 0.398 mmol), HBTU (0.210 g, 0.544 mmol), 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.800 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 4-({4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}아미노)-1-피페리딘카복실레이트 (90.0 mg, 51%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.55 (br s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.30 (dd, 2H), 6.95 (br t, 2H), 6.12 (d, 1H), 5.95 (br s, 1H), 4.22-4.05 (m, 5H), 3.99 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 2.91 (br t, 2H), 2.17 (br s, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.34 (qd, 2H), 1.25 (t, 3H); LC-MS (APCI) m/z 486.7 [M + H]+.
실시예 268
3-{4-[(3-아미노-1- 피롤리디닐 ) 카보닐 ]-2- 메틸페닐 }-2-(4- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00453
단계 1. 2 - 메틸 -2- 프로파닐 (1-{4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조일}-3-피롤리디닐)카바메이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00454
표준 절차 E에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (100 mg, 0.302 mmol), 트리에틸아민 (84.0 μL, 0.604 mmol), 에틸 클로로포르메이트 (36.0 mg, 0.332 mmol), CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트 (61.9 mg, 0.332 mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리하였다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-메틸-2-프로파닐 (1-{4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}-3-피롤리디닐)카바메이트 (33.6 mg, 22%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.34 (br s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.26-7.40 (br, 2H), 6.96 (br t, 2H), 4.62-4.55 (br, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.78-3.63 (m, 2H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.26-3.20 (m, 1H), 2.22 (br s, 3H), 1.86 (br s, 1H), 1.45-1.41 (m, 9H).
단계 2. 3 -{4-[(3-아미노-1- 피롤리디닐 ) 카보닐 ]-2- 메틸페닐 }-2-(4- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸리딘-4-온의 합성
CH2Cl2 (10.0 mL) 중 2-메틸-2-프로파닐 (1-{4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}-3-피롤리디닐)카바메이트 (33.6 mg) 및 TFA (5.00 μL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3(aq)를 첨가하여 pH 값을 8 이상으로 조정하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4(s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 10% MeOH)로 정제하여 3-{4-[(3-아미노-1-피롤리디닐)카보닐]-2-메틸페닐}-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (17.6 mg, 66%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.35 (br s, 0.4H), 7.29 (dd, 2H), 7.25-7.03 (br, 1.6H), 6.99 (br, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 1.5H), 3.20-3.10 (br, 0.5H), 2.20-2.00 (br, 4H); LC-MS (APCI) m/z 400.6 [M + H]+.
실시예 269
2-(4- 플루오로페닐 )-3-{4-[(3- 하이드록시 -1- 피페리디닐 ) 카보닐 ]-2- 메틸페닐 }-1,3-티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00455
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (100 mg, 0.302 mmol), 피페리딘-3-올 (33.6 mg, 0.332 mmol), HBTU (170 mg, 0. 453 mmol), 트리에틸아민 (92.0 μL, 0.664 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-{4-[(3-하이드록시-1-피페리디닐)카보닐]-2-메틸페닐}-1,3-티아졸리딘-4-온 (40.0 mg, 32%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.31-7.28 (m, 3H), 7.10 (br s, 1H), 6.96 (br, 2H), 5.80 (br s, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.70 (br s, 1H), 3.60-3.10 (br, 3H), 2.30-2.20 (br, 4H), 1.89 (br s, 2H), 1.74 (br s, 1H); LC-MS (APCI) m/z 415.7 [M + H]+.
실시예 270
2-(4- 플루오로페닐 )-3-{4-[(3- 하이드록시 -1- 아제티디닐 ) 카보닐 ]-2- 메틸페닐 }-1,3-티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00456
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (100 mg, 0.302 mmol), 아제티딘-3-올 (25.6 mg, 0.332 mmol), HBTU (170 mg, 0. 453 mmol), 트리에틸아민 (92.0 μL, 0.664 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-{4-[(3-하이드록시-1-아제티디닐)카보닐]-2-메틸페닐}-1,3-티아졸리딘-4-온 (24.0 mg, 21%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.52-7.41 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 3H), 6.95(br t, 2H), 4.68 (br s, 1H), 4.42-4.38 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 1H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.91 (d, 1H), 2.20 (br s, 3H); LC-MS (APCI) m/z 387.8 [M + H]+.
실시예 271
2-(4- 플루오로페닐 )-3-(4-{[(2S)-2-( 메톡시메틸 )-1- 피롤리디닐 ] 카보닐 }-2- 메틸페닐 )-1,3-티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00457
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (100 mg, 0.302 mmol), (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘 (41.0 μL, 0.332 mmol), HBTU (170 mg, 0.453 mmol), 트리에틸아민 (92.0 μL, 0.664 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-{[(2S)-2-(메톡시메틸)-1-피롤리디닐]카보닐}-2-메틸페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (17.6 mg, 14%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.38-7.20 (m, 5H), 6.96 (br, 2H), 4.38 (br s, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.59 (br s, 2H), 3.37 (br s, 3H), 2.16 (br s, 3H), 2.05-1.85 (br, 4H), 1.75-1.52 (m, 2H); LC-MS (APCI) m/z 429.7 [M + H]+.
실시예 272
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-N-(2- 메톡시에틸 )- N,3 -디메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00458
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (100 mg, 0.302 mmol), 2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민 (36.0 μL, 0.332 mmol), HBTU (170 mg, 0.453 mmol), 트리에틸아민 (92.0 μL, 0.664 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-N-(2-메톡시에틸)-N,3-디메틸벤즈아미드 (15.0 mg, 12%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.31-7.27 (m, 3H), 7.16 (br s, 1H), 6.97-6.90 (br, 2H), 5.81 (br s, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.70-3.60 (br, 2H), 3.42-3.30 (br, 4H), 3.24 (br s, 1H), 3.10-2.97 (br, 3H), 2.15 (br s, 3H); LC-MS (APCI) m/z 403.8 [M + H]+.
실시예 273
3-{4-[(4-아미노-1- 피페리디닐 ) 카보닐 ]-2- 메틸페닐 }-2-(4- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00459
단계 1. 2 - 메틸 -2- 프로파닐 (1-{4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조일}-4-피페리디닐)카바메이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00460
표준 절차 E에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (130 mg, 0.393 mmol), 트리에틸아민 (0.110 mL, 0.785 mmol), 에틸 클로로포르메이트 (46.0 mg, 0.431 mmol), CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, tert-부틸 피페리딘-4-일카바메이트 (87.0 mg, 0.431 mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리하였다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-메틸-2-프로파닐 (1-{4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}-4-피페리디닐)카바메이트 (96.0 mg, 48%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.31-7.27 (m, 2H), 7.21-7.19 (br, 1H), 7.12-7.09 (br, 1H), 7.03-6.96 (m, 2H), 4.51-4.46 (m, 4H), 4.06 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.78-3.64 (m, 4H), 3.03-2.91 (br, 1H), 2.20 (br s, 3H), 1.44 (s, 9H).
단계 2. 3 -{4-[(4-아미노-1- 피페리디닐 ) 카보닐 ]-2- 메틸페닐 }-2-(4- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸리딘-4-온의 합성
CH2Cl2 (10.0 mL) 중 (1-{4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}-4-피페리디닐)카바메이트 (90.0 mg) 및 TFA (5.00 μL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3(aq)를 첨가하여 pH 값을 8 이상으로 조정하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 15% MeOH)로 정제하여 3-{4-[(4-아미노-1-피페리디닐)카보닐]-2-메틸페닐}-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (6.80 mg, 9%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.31-7.28 (m, 2H), 7.22 (br s, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.95 (br s, 2H), 4.51 (br s, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.64 (br s, 1H), 3.06-2.97 (br, 2H), 2.84 (br s, 1H), 2.24 (br s, 5H), 1.92 (br s, 2H), 1.76 (br s, 2H); LC-MS (ACPI) m/z 414.5 [M + H]+.
실시예 274
N-( 아다만탄 -1-일)-4-(2-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-3- 메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00461
4-(2-(4-플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조산 (50.0 mg, 0.150 mmol), HBTU (85.3 mg, 0.225 mmol), 1-아다만타민 (27.2 mg, 0.180 mmol), DIPEA (52.0 μL, 38.7 mg, 0.300 mmol), 및 CH2Cl2 (3.0 mL)를 사용하여 표준 절차 K에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 재결정화로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (50.0 mg, 72%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.51 (br s, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.30 (dd, 2H), 6.95 (br t, 2H), 5.90 (br s, 1H), 5.66 (br s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 2.28-2.00 (br, 9H), 1.80 (br s, 3H), 1.70 (br s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 465.9 [M + H]+.
실시예 275
N-( 아다만탄 -1- 일메틸 )-4-(2-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-3- 메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00462
4-(2-(4-플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조산 (50.0 mg, 0.150 mmol), HBTU (85.3 mg, 0.225 mmol), 1-아다만탄메틸아민 (24.9 mg, 0.150 mmol), DIPEA (52.0 μL, 38.7 mg, 0.300 mmol), 및 CH2Cl2 (9.0 mL)를 사용하여 표준 절차 K에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 1)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (48.0 mg, 67%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.56 (br s, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.31 (dd, 2H), 6.96 (br t, 2H), 6.20-5.70 (br, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.19 (br s, 3H), 1.98 (br s, 3H), 1.73-1.58 (m, 6H), 1.51 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 479.9 [M + H]+.
실시예 276
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -N- 페닐벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00463
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (85.3 mg, 0.257 mmol), 아닐린 (26.3 mg, 0.283 mmol), 트리에틸아민 (80.0 μL, 0.569 mmol), HBTU (146 mg, 0.386 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸-N-페닐벤즈아미드 (40.5 mg, 39%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.77 (s, 1H), 7.70-7.45 (m, 4H), 7.39-7.32 (m, 4H), 7.16 (t, 1H), 7.01-6.96 (m, 3H), 6.10-5.70 (br, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 2.22 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 407.3 [M + H]+.
실시예 277
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-N-(4- 메톡시페닐 )-3- 메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00464
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (150 mg, 0.450 mmol), 4-메톡시아닐린 (60.0 mg, 0.490 mmol), HBTU (260 mg, 0.680 mmol), 트리에틸아민 (0.300 mL, 1.00 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 생성된 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-N-(4-메톡시페닐)-3-메틸벤즈아미드 (73.0 mg, 37%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.98 (t, 2H), 6.88-6.85 (m, 2H), 5.99 (br s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.80(s, 3H), 2.17 (br s, 3H); LC-MS (APCI) m/z 437.8 [M + H]+.
실시예 278
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -N-(4- 메틸페닐 )벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00465
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (110 mg, 0.330 mmol), p-톨루이딘 (39.0 mg, 0.370 mmol), HBTU (189 mg, 0.500 mmol), 트리에틸아민 (0.100 mL, 0.730 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸-N-(4-메틸페닐)벤즈아미드 (46.0 mg, 33%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.15 (br s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.93 (t, 2H), 5.95 (br s, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.89(d, 1H), 2.31(s, 3H), 2.09(br s, 3H); LC-MS (APCI) m/z 421.6 [M + H]+.
실시예 279
N-(4- 플루오로페닐 )-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00466
Figure 112018096883805-pct00467
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (150 mg, 0.450 mmol), 4-플루오로아닐린 (48.0 μL, 0.500 mmol), HBTU (260 mg, 0.680 mmol), 트리에틸아민 (0.140 mL, 1.00 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(4-플루오로페닐)-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (190 mg, 98%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.95 (br s, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.46 (br s, 1H), 7.30 (dd, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.96 (t, 2H), 5.95 (br s, 1H), 4.01(d, 1H), 3.92(d, 1H), 2.07(br s, 3H); LC-MS (APCI) m/z 425.7 [M + H]+.
실시예 280
N-(4- 클로로페닐 )-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00468
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (150 mg, 0.450 mmol), 4-클로로아닐린 (63.0 μL, 0.500 mmol), HBTU (260 mg, 0.680 mmol), 트리에틸아민 (0.140 mL, 0.100 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(4-클로로페닐)-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (193 mg, 78%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.45 (br s, 1H), 7.31-7.28 (m, 4H), 6.96 (t, 2H), 4.01(d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.13 (br s, 3H); LC-MS (APCI) m/z 441.9 [M + H]+.
실시예 281
N-(3- 플루오로페닐 )-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00469
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (120 mg, 0.360 mmol), 3-플루오로아닐린 (48.0 μL, 0.400 mmol), HBTU (210 mg, 0.540 mmol), 트리에틸아민 (0.110 mL, 0.790 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(3-플루오로페닐)-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (33.0 mg, 21%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.99 (s, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.35-7.22 (m, 4H), 6.96 (t, 2H), 6.84(t, 1H), 5.97 (br s, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.16 (br s, 3H); LC-MS (APCI) m/z 425.6 [M + H]+.
실시예 282
N-(3- 클로로페닐 )-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00470
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (120 mg, 0.360 mmol), 3-클로로아닐린 (42.0 μL, 0.400 mmol), HBTU (210 mg, 0.540 mmol), 트리에틸아민 (0.110 mL, 0.790 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(3-클로로페닐)-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (13.0 mg, 8%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40-7.22 (m, 4H), 7.11 (d, 1H), 6.96 (t, 2H), 5.99(br s, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.92(d, 1H), 2.15 (br s, 3H); LC-MS (APCI) m/z 441.5 [M + H]+.
실시예 283
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-N-(3- 메톡시페닐 )-3- 메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00471
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (120 mg, 0.360 mmol), 3-메톡시아닐린 (44.0 μL, 0.400 mmol), HBTU (210 mg, 0.540 mmol), 트리에틸아민 (0.110 mL, 0.790 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-N-(3-메톡시페닐)-3-메틸벤즈아미드 (82.0 mg, 52%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.90 (br s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.30 (dd, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.96 (dd, 2H), 6.67 (dd, 1H), 5.95 (br s, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.17 (br s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 437.6 [M + H]+.
실시예 284
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -N-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00472
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (120 mg, 0.360 mmol), 4-(트리플루오로메틸)아닐린 (50.0 μL, 0.400 mmol), HBTU (210 mg, 0.540 mmol), 트리에틸아민 (0.110 mL, 0.790 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드 (21.0 mg, 12%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.43 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.52 (br s, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.28 (dd, 2H), 6.94(dd, 2H), 5.95 (br s, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.07(br s, 3H); LC-MS (APCI) m/z 475.8 [M + H]+.
실시예 285
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -N-(3- 메틸페닐 )벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00473
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (120 mg, 0.360 mmol), m-톨루이딘 (43.0 μL, 0.400 mmol), HBTU (210 mg, 0.540 mmol), 트리에틸아민 (0.110 mL, 0.790 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸-N-(3-메틸페닐)벤즈아미드 (88.0 mg, 58%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.76 (br s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37-7.30 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 3H), 5.95 (br s, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (br s, 3H); LC-MS (ACPI) m/z 421.7 [M + H]+.
실시예 286
N-(3,5- 디메틸페닐 )-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00474
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (100 mg, 0.300 mmol), 3,5-디메틸아닐린 (40.0 μL, 0.330 mmol), HBTU (172 mg, 0.450 mmol), 트리에틸아민 (90.0 μL, 0.660 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(3,5-디메틸페닐)-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (62.0 mg, 47%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98 (br s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 6.95 (dd, 2H), 6.77 (br s, 1H), 5.97 (br s, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.12 (br s, 3H); LC-MS (ACPI) m/z 435.7 [M + H]+.
실시예 287
N-(2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -5-일)-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00475
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (100 mg, 0.300 mmol), 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-아민 (44.0 mg, 0.330 mmol), HBTU (172 mg, 0.450 mmol), 및 트리에틸아민 (90.0 μL, 0.660 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (39.0 mg, 40%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.97 (t, 2H), 6.20-5.70 (br, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.92-2.84 (m, 4H), 2.21 (br s, 3H), 2.10-2.04 (m, 2H); LC-MS (ACPI) m/z 447.6 [M + H]+.
실시예 288
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-N-(2- 메톡시페닐 )-3- 메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00476
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (100 mg, 0.300 mmol), 2-메톡시아닐린 (44.0 mg, 0.330 mmol), HBTU (172 mg, 0.450 mmol), 트리에틸아민 (90.0 μL, 0.660 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-N-(2-메톡시페닐)-3-메틸벤즈아미드 (39.0 mg, 40%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.43 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H), 7.03-6.95 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 5.95 (br s, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.92-3.84 (m, 4H), 2.20 (br s, 3H) ; LC-MS (ACPI) m/z 437.8 [M + H]+.
실시예 289
N- 벤질 -4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00477
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (82.1 mg, 0.248 mmol), 벤질 아민 (30.0 μL, 0.274 mmol), 디이소프로필에틸아민 (64.1 mg, 0.496 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N '.N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU, 141 mg, 0.372 mmol), 및 CH2Cl2 (6.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-90% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-벤질-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (47.9 mg, 46%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.65-7.40 (br, 2H), 7.37-7.28 (m, 8H), 6.95 (br t, 2H), 6.26 (br t, 1H), 6.20-5.80 (br, 1H), 4.60 (d, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.17 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 421.3 [M + H]+.
실시예 290
N-(4- 클로로 -2- 플루오로벤질 )-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00478
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (120 mg, 0.360 mmol), (4-클로로-2-플루오로페닐)메탄아민 (50.0 μL, 0.400 mmol), HBTU (210 mg, 0.540 mmol), 트리에틸아민 (0.110 mL, 0.790 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트, CH2Cl2 중 5% MeOH)로 정제하여 N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (977 mg, 57%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.57 (br s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.34-7.25 (m, 3H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.95 (t, 2H), 6.44 (br s, 1H), 5.93 (br s, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.99 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 2.17 (br s, 3H); LC-MS (APCI) m/z 473.6 [M + H]+.
실시예 291
N-(2,5- 디플루오로벤질 )-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00479
Figure 112018096883805-pct00480
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (120 mg, 0.360 mmol), (2,5-디플루오로페닐)메탄아민 (40.0 μL, 0.400 mmol), HBTU (210 mg, 0.540 mmol), 트리에틸아민 (0.110 mL, 0.790 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트, CH2Cl2 중 5% MeOH)로 정제하여 N-(2,5-디플루오로벤질)-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (0.120 g, 73%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.58 (br s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.10-6.85 (m, 6H), 6.56 (br s, 1H), 5.91 ( br s, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.99 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 2.17 (br s, 3H); LC-MS (APCI) m/z 457.7 [M + H]+.
실시예 292
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -N-[3-( 트리플루오로메틸 )벤질]벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00481
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (120 mg, 0.360 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤질아민 (69.0 μL, 0.400 mmol), HBTU (210 mg, 0.540 mmol), 트리에틸아민 (0.110 mL, 0.790 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)벤질]벤즈아미드 (120 mg, 79%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.60-7.37 (m, 7H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.93 (t, 2H), 6.84 (t, 1H), 5.90 (br s, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.97 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 2.10 (br s, 3H); LC-MS (ACPI) m/z 489.7 [M + H]+.
실시예 293
N-(3,4- 디플루오로벤질 )-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00482
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (120 mg, 0.360 mmol), (3,4-디플루오로페닐)메탄아민 (57.0 mg, 0.400 mmol), HBTU (210 mg, 0.540 mmol), 트리에틸아민 (0.110 mL, 0.790 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(3,4-디플루오로벤질)-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (100 mg, 60%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.58 (br s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.12 (dd, 3H), 7.03 (br s, 1H), 6.95 (t, 2H), 6.44 (br s, 1H), 5.92 (br s, 1H), 4.52 (d, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.18 (br s, 3H); LC-MS (ACPI) m/z 457.8 [M + H]+.
실시예 294
N-(3,4- 디클로로벤질 )-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00483
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (120 mg, 0.360 mmol), (3,4-디클로로페닐)메탄아민 (53.0 mg, 0.400 mmol), HBTU (210 mg, 0.540 mmol), 및 트리에틸아민 (0.110 mL, 0.790 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(3,4-디클로로벤질)-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (130 mg, 73%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (br s, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 6.92 (t, 2H), 5.90 (br s, 1H), 4.42 (d, 2H), 3.96 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 2.07 (br s, 3H) ; LC-MS (ACPI) m/z 490.6 [M + H]+.
실시예 295
N-(3,5- 디메톡시벤질 )-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00484
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (120 mg, 0.360 mmol), (3,5-디메톡시페닐)메탄아민 (60.0 μL, 0.400 mmol), HBTU (210 mg, 0.540 mmol), 트리에틸아민 (0.110 mL, 0.790 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(3,5-디메톡시벤질)-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (110 mg, 63%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.59 (br s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.95 (t, 2H), 6.45 (d, 2H), 6.38 (t, 1H), 6.29 (t, 1H), 5.95 (br s, 1H), 4.52 (d, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.78 (s, 6H), 2.18 (br s, 3H) ; LC-MS (ACPI) m/z 481.6 [M + H]+.
실시예 296
N-(3,5- 디플루오로벤질 )-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00485
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (120 mg, 0.360 mmol), (3,5-디플루오로페닐)메탄아민 (57.0 mg, 0.400 mmol), HBTU (210 mg, 0.540 mmol), 트리에틸아민 (0.110 mL, 0.790 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(3,5-디플루오로벤질)-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (120 mg, 73%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.60 (br s, 1H), 7.48 (br, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.96 (t, 2H), 6.88-6.79 (m, 2H), 6.75-6.64 (m, 1H), 6.50 (t, 1H), 5.93 (br s, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 2.18 (br s, 3H); LC-MS (ACPI) m/z 457.7 [M + H]+.
실시예 297
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -N-(1- 나프탈레닐메틸 )벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00486
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (120 mg, 0.360 mmol), 1-나프탈렌메틸아민 (60.0 μL, 0.400 mmol), HBTU (210 mg, 0.540 mmol), 트리에틸아민 (0.110 mL, 0.790 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 50% 에틸 아세테이트, CH2Cl2 중 5% MeOH)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸-N-(1-나프탈레닐메틸)벤즈아미드 (60.0 mg, 31%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.03 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 3H), 6.93 (t, 2H), 6.26 (br s, 1H), 5.92 (br s, 1H), 5.03 (d, 2H), 3.97 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 2.14 (br s, 3H) ; LC-MS (APCI) m/z 471.6 [M + H]+.
실시예 298
N-[2-(2- 플루오로페닐 )에틸]-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00487
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (120 mg, 0.360 mmol), 2-(2-플루오로페닐)에탄아민 (50.0 mg, 0.400 mmol), HBTU (210 mg, 0.540 mmol), 트리에틸아민 (0.110 mL, 0.790 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (120 mg, 73%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (br s, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.95 (t, 2H), 6.14 (br s, 1H), 5.90 (br s, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.65 (q, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.16 (br s, 3H); LC-MS (ACPI) m/z 453.8 [M + H]+.
실시예 299
N-[2-(2- 클로로페닐 )에틸]-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00488
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (120 mg, 0.360 mmol), 2-(2-클로로페닐)에탄아민 (62.0 mg, 0.400 mmol), HBTU (210 mg, 0.540 mmol), 트리에틸아민 (0.110 mL, 0.790 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (110 mg, 65%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.52 (br s, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 3H), 6.95 (t, 2H), 6.12 (br s, 1H), 5.90 (br s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.68 (q, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.17 (br s, 3H); LC-MS (ACPI) m/z 469.6 [M + H]+.
실시예 300
N-[2-(3- 플루오로페닐 )에틸]-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00489
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (120 mg, 0.360 mmol), 2-(3-플루오로페닐)에탄아민 (52.0 μL, 0.400 mmol), HBTU (210 mg, 0.540 mmol), 트리에틸아민 (0.110 mL, 0.790 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (93.0 mg, 57%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50 (br s, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.31-7.24 (m, 4H), 6.98-6.90 (m, 4H), 6.03 (br s, 1H), 5.95 (br s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.65 (q, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.17 (br s, 3H); LC-MS (ACPI) m/z 453.7 [M + H]+.
실시예 301
N-[2-(3- 클로로페닐 )에틸]-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00490
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (120 mg, 0.360 mmol), 2-(3-클로로페닐)에탄아민 (55.0 μL, 0.400 mmol), HBTU (210 mg, 0.540 mmol), 트리에틸아민 (0.110 mL, 0.790 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-[2-(3-클로로페닐)에틸]-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (55.0 mg, 33%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50 (br s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 3H), 7.08 (dt, 1H), 6.95 (t, 2H), 6.05 (br t, 1H), 5.95 (br s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.63 (q, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.17 (br s, 3H); LC-MS (APCI) m/z 469.6 [M + H]+.
실시예 302
N-[2-(4- 플루오로페닐 )에틸]-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00491
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.120 g, 0.360 mmol), 2-(4-플루오로페닐)에탄-1-아민 (52.0 μL, 0.400 mmol), HBTU (210 mg, 0.540 mmol), 트리에틸아민 (0.110 mL, 0.790 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (25.0 mg, 15%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48 (br s, 1H), 7.40-7.26 (m, 3H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.00-6.92 (m, 4H), 6.18 (br t, 1H), 5.90 (br s, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.60 (q, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.14 (br s, 3H); LC-MS (APCI) m/z 453.8 [M + H]+.
실시예 303
N-[2-(4- 클로로페닐 )에틸]-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00492
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.100 g, 0.300 mmol), 2-(4-클로로페닐)에탄-1-아민 (46.0 μL, 0.330 mmol), HBTU (0.170 g, 0.450 mmol), 트리에틸아민 (93.0 μL, 0.670 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (72.0 mg, 51%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48 (br s, 1H), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.11 (d, 2H), 6.94 (t, 2H), 6.17 (br t, 1H), 5.95 (br s, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.59 (q, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.15 (br s, 3H); LC-MS (APCI) m/z 469.6 [M + H]+.
실시예 304
N-[2-(2,4- 디클로로페닐 )에틸]-4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00493
표준 절차 K에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (120 mg, 0.360 mmol), 1-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아민 (60.0 μL, 0.400 mmol), HBTU (210 mg, 0.540 mmol), 트리에틸아민 (0.110 mL, 0.790 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 5% MeOH)로 정제하여 N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (14.0 mg, 8%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.52 (br s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.30 (dd, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.97 (t, 2H), 6.08 (br s, 1H), 5.91 (br s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.65 (q, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.17 (br s, 3H) ; LC-MS (APCI) m/z 504.7 [M + H]+.
실시예 305
옥시디 -2,1- 에탄디일 비스 {4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트}
Figure 112018096883805-pct00494
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (270 mg, 0.815 mmol), DMAP (398 mg, 3.26 mmol), EDCI·HCl (469 mg, 2.45 mmol), 디에틸렌 글리콜 (43.2 mg, 0.408 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-65% 에틸 아세테이트)로 정제하여 옥시디-2,1-에탄디일 비스{4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트} (137 mg, 46%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (br s, 2H), 7.71 (br d, 2H), 7.30 (dd, 4H), 6.94 (br t, 4H), 6.10-5.80 (br, 2H), 4.43-4.41 (m, 4H), 4.01 (d, 2H), 3.93 (d, 2H), 3.82-3.79 (m, 4H), 2.17 (br s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 755.3 [M + Na]+.
실시예 306
{2-(4- 플루오로페닐 )-3-[4-( 메톡시카보닐 )-2- 메틸페닐 ]-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -5-일}아세트산
Figure 112018096883805-pct00495
단계 1. 메틸 4-{[(E)-(4- 플루오로페닐 ) 메틸리덴 ]아미노}-3- 메틸벤조에이트 .
Figure 112018096883805-pct00496
에탄올 (12 mL) 중 메틸 4-아미노-3-메틸벤젠 카복실레이트 (1.68 g, 10.2 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데하이드 (1.39 g, 11.2 mmol)의 용액을 20시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 감압하에 제거하고, 고진공하에 건조시켰다. 조 고체를 n-헥산으로 세척하여 메틸 4-{[(E)-(4-플루오로페닐)메틸리덴]아미노}-3-메틸벤조에이트 (2.77 g, 100%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 3H), 7.18 (t, 2H), 6.91 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
단계 2. {2-(4- 플루오로페닐 )-3-[4-( 메톡시카보닐 )-2- 메틸페닐 ]-4-옥소-1,3-티아졸리딘-5-일} 아세트산
톨루엔 (5.0 mL) 중 메틸 4-{[(E)-(4-플루오로페닐)메틸리덴]아미노}-3-메틸벤조에이트 (1.43 g, 2.64 mmol)의 용액에 DL-머캅토숙신산 (0.320 mL, 2.31 mmol)을 첨가하였다. 용액을 16시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% NaOH(aq)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% 메탄올)로 정제하여 {2-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메톡시카보닐)-2-메틸페닐]-4-옥소-1,3-티아졸리딘-5-일}아세트산 (206 mg, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.84 (br s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.94 (br t, 2H), 6.00 (br s, 1H), 4.60-4.42 (br, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.30-3.00 (br, 2H), 2.15 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 404.2 [M + H]+.
실시예 307
에틸 4-[5-(2- 에톡시 -2- 옥소에틸 )-2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00497
진한 HCl(aq) (0.50 mL) 및 에탄올 (4.0 mL) 중 {2-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메톡시카보닐)-2-메틸페닐]-4-옥소-1,3-티아졸리딘-5-일}아세트산 (1.43 g, 2.64 mmol)의 용액을 16시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 에탄올을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 4-[5-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (47.9 mg, 47%)를 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.90-7.70 (br, 2H), 7.32 (dd, 2H), 6.93 (t, 2H), 6.20-5.90 (br, 1H), 4.55-4.42 (br, 1H), 4.32 (q, 2H), 4.23 (q, 2H), 3.15 (br s, 2H), 2.14 (br s, 3H), 1.37-1.25 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z 446.3 [M + H]+.
실시예 308
3-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2-(4- 플루오로페닐 ) 티아졸리딘 -4-온 1,1- 디옥사이드 (
Figure 112018096883805-pct00498
1 mL 아세트산 중 3-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(4-플루오로페닐)티아졸리딘-4-온 (60.0 mg, 0.200 mmol)의 용액에 H2O2 (aq) (30%) (0.300 mL, 2.60 mmol)를 실온에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 주말 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 (20 mL)와 포화 NaHCO3 (aq) (10 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 (5 mL), MgSO4 상에서 건조시킨 후 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (47.0 mg, 69%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.38 (dd, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.17 (br t, 2H), 6.96 (td, 1H), 6.67 (dd, 1H), 5.75 (br s, 1H), 4.13-4.00 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).
실시예 309
3-(3,4-디메틸-1,2- 옥사졸 -5-일)-2-(4- 플루오로페닐 )-1,3- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00499
표준 절차 A에 따라, 5-아미노-3,4-디메틸이속사졸 (0.254 g, 2.26 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.562 g, 4.53 mmol), Na2SO4 (0.321 g, 2.26 mmol), 2-머캅토아세트산 (0.320 mL, 4.58 mmol), 및 톨루엔 (6.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 제1 단계에서 4시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(3,4-디메틸-1,2-옥사졸-5-일)-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (44.3 mg, 7%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.37 (dd, 2H), 7.00 (t, 2H), 6.16 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.75 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 293.2 [M + H]+.
실시예 310
2-(4- 플루오로페닐 )-3-(5- 메틸 -1,2- 옥사졸 -4-일)-1,3- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00500
표준 절차 A에 따라, 5-메틸이속사졸-3-아민 (0.500 g, 5.20 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.840 mL, 7.80 mmol), Na2SO4 (0.730 g, 5.20 mmol), 2-머캅토아세트산 (0.730 mL, 10.4 mmol) 및 톨루엔 (10.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 제1 단계에서 4시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-(5-메틸-1,2-옥사졸-4-일)-1,3-티아졸리딘-4-온 (0.420 g, 29%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.42-7.37 (m, 2H), 7.13 (dd, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 2.33 (s, 3H) ; LC-MS (APCI) m/z 279.0 [M + H]+.
실시예 311
2-(3,5- 디플루오로페닐 )-3-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3- 디하이드로 -1H- 피라졸 -4-일)티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00501
3,5-디플루오로벤즈알데하이드 (35.5 mg, 0.25 mmol), 4-아미노안티피리딘 (55.8 mg, 0.280 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (21.0 μL, 27.0 mg, 0.300 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 에탄올 = 30 : 1)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (48.9 mg, 49%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.43 (t, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.73 (tt, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 402.8 [M + H]+.
실시예 312
2-(2,4- 디플루오로페닐 )-3-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3- 디하이드로 -1H- 피라졸 -4-일)티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00502
2,4-디플루오로벤즈알데하이드 (71.0 mg, 0.500 mmol), 4-아미노안티피리딘 (102 mg, 0.500 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (42.0 μL, 55.0 mg, 0.600 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 에탄올 = 30 : 1)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (179 mg, 89%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41 (t, 2H), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.81-6.75 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 402.9 [M + H]+.
실시예 313
3-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3- 디하이드로 -1H- 피라졸 -4-일)-2-(4-( 메틸티오 )페닐)티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00503
4-메틸티오벤즈알데하이드 (76.0 mg, 0.500 mmol), 4-아미노안티피리딘 (102 mg, 0.500 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (42.0 μL, 55.0 mg, 0.600 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 에탄올 = 30 : 1)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (153 mg, 75%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41 (t, 2H), 7.33-7.20 (m, 5H), 7.13 (d, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1,97 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 412.8 [M + H]+.
실시예 314
4-(3-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3- 디하이드로 -1H- 피라졸 -4-일)-4- 옥소티아졸리딘 -2-일)벤조니트릴
Figure 112018096883805-pct00504
4-시아노벤즈알데하이드 (65.6 mg, 0.500 mmol), 4-아미노안티피리딘 (102 mg, 0.500 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (42.0 μL, 55.0 mg, 0.600 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 에탄올 = 30 : 1)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (149 mg, 76%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.58 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.21 (d, 2H), 6.54 (s, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 391.9 [M + H]+.
실시예 315
3-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3- 디하이드로 -1H- 피라졸 -4-일)-2-(4- 메톡시페닐 )티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00505
4-메톡시벤즈알데하이드 (68.0 mg, 0.500 mmol), 4-아미노안티피리딘 (102 mg, 0.500 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (42.0 μL, 55.0 mg, 0.600 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 에탄올 = 30 : 1)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (108 mg, 55%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41 (t, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.21 (d, 2H), 6.79 (dd, 2H), 6.37 (s, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.94 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 396.9 [M + H]+.
실시예 316
3-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3- 디하이드로 -1H- 피라졸 -4-일)-2-(4- 에틸페닐 )티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00506
4-에틸벤즈알데하이드 (67.0 mg, 0.500 mmol), 4-아미노안티피리딘 (102 mg, 0.500 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (42.0 μL, 55.0 mg, 0.600 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 에탄올 = 30 : 1)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (153 mg, 78%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.41 (t, 2H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.39 (s, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.60 (q, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.19 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 394.9 [M + H]+.
실시예 317
3-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3- 디하이드로 -1H- 피라졸 -4-일)-2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00507
4-트리플루오로메틸벤즈알데하이드 (174 mg, 1.00 mmol), 4-아미노안티피리딘 (203 mg, 1.00 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (83.0 μL, 110 mg, 1.20 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 에탄올 = 30 : 1)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (300 mg, 69%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.57-7.51 (m, 4H), 7.42 (t, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.19 (d, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.01 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 434.9 [M + H]+.
실시예 318
3-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3- 디하이드로 -1H- 피라졸 -4-일)-2-(3- 플루오로페닐 )티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00508
3-플루오로벤즈알데하이드 (124 mg, 1.00 mmol), 4-아미노안티피리딘 (203 mg, 1.00 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (83.0 μL, 110 mg, 1.20 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 에탄올 = 30 : 1)로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (310 mg, 81%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.42 (t, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.25-7.16 (m, 4H), 7.15 (dd, 1H), 6.98 (td, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.99 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 384.9 [M + H]+.
실시예 319
2-(4-( tert -부틸)페닐)-3-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3- 디하이드로 -1H- 피라졸 -4-일)티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00509
4-tert-부틸벤즈알데하이드 (162 mg, 1.00 mmol), 4-아미노안티피리딘 (203 mg, 1.00 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (83.0 μL, 110 mg, 1.20 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 에탄올 = 30 : 1)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (330 mg, 78%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.43 (t, 2H), 7.34-7.27 (m, 5H), 7.23 (dd, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.29 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 422.9 [M + H]+.
실시예 320
3-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3- 디하이드로 -1H- 피라졸 -4-일)-2-(2- 플루오로페닐 )티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00510
2-플루오로벤즈알데하이드 (124 mg, 1.00 mmol), 4-아미노안티피리딘 (203 mg, 1.00 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (83.0 μL, 110 mg, 1.20 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 에탄올 = 30 : 1)로 정제하여 목적 생성물을 백색의 점성 액체로서 수득하였다 (212 mg, 55%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41 (t, 2H), 7.33 (td, 1H), 7.31-7.22 (m, 4H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 384.9 [M + H]+.
실시예 321
2-(4- 브로모페닐 )-3-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3- 디하이드로 -1H- 피라졸 -4-일)티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00511
4-브로모벤즈알데하이드 (185 mg, 1.00 mmol), 4-아미노안티피리딘 (203 mg, 1.00 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (83.0 μL, 110 mg, 1.20 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 3 : 2)로 정제하여 목적 생성물을 백색의 점성 액체로서 수득하였다 (404 mg, 91%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.44-7.39 (m, 4H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.21 (d, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.99 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 444.8 [M + H]+.
실시예 322
3-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3- 디하이드로 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 페닐티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00512
벤즈알데하이드 (106 mg, 1.00 mmol), 4-아미노안티피리딘 (203 mg, 1.00 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (83.0 μL, 110 mg, 1.20 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 3 : 2)로 정제하여 목적 생성물을 백색의 점성 액체로서 수득하였다 (292 mg, 80%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.43-7.38 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 4H), 7.20 (d, 2H), 6.42 (s, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.95 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 366.9 [M + H]+.
실시예 323
3-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3- 디하이드로 -1H- 피라졸 -4-일)-2-(4-(디메틸아미노)페닐)티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00513
4-디메틸벤즈알데하이드 (149 mg, 1.00 mmol), 4-아미노안티피리딘 (203 mg, 1.00 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (83.0 μL, 110 mg, 1.20 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 3 : 2)로 정제하여 목적 생성물을 황색의 점성 액체로서 수득하였다 (230 mg, 56%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41 (t, 2H), 7.29-7.22 (m, 5H), 6.59 (d, 2H), 6.32 (s, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.81 (d, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (s, 6H), 1.95 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 409.9 [M + H]+.
실시예 324
2-(4- 클로로페닐 )-3-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3- 디하이드로 -1H- 피라졸 -4-일)티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00514
4-클로로벤즈알데하이드 (141 mg, 1.00 mmol), 4-아미노안티피리딘 (203 mg, 1.00 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (83.0 μL, 110 mg, 1.20 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 에탄올 = 20 : 1)로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (160 mg, 40%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.42 (t, 2H), 7.39-7.19 (m, 7H), 6.44 (s, 1H), 3.94-3.78 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.98 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 400.9 [M + H]+.
실시예 325
3-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3- 디하이드로 -1H- 피라졸 -4-일)-2-(4- 플루오로페닐 )티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00515
4-플루오로벤즈알데하이드 (122 mg, 0.980 mmol), 4-아미노안티피리딘 (200 mg, 0.980 mmol), 및 2-머캅토아세트산 (70.0 μL, 92.8 mg, 1.00 mmol)을 사용하여 표준 절차 A에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 제1 단계에서 6시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 에탄올 = 8 : 1)로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (246 mg, 64%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.44-7.38 (m, 4H), 7.29 (t, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.96 (t, 2H), 6.44 (s, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.96 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 384.9 [M + H]+.
실시예 326
메틸 4-[2-(5- 플루오로 -2- 피리디닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00516
표준 절차 A에 따라, 5-메틸이속사졸-3-아민 (0.330 g, 1.99 mmol), 5-플루오로피콜린알데하이드 (0.500 mL, 2.99 mmol), Na2SO4 (0.280 g, 1.99 mmol), 2-머캅토아세트산 (0.280 mL, 3.99 mmol) 및 톨루엔 (15.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 제1 단계에서 4시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 4-[2-(5-플루오로-2-피리디닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.226 g, 33%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.41 (br s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.72 (br d, 1H), 7.32 (td, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.91 (br s, 1H), 5.89 (br s, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (d, 1H), 2.29 (br s, 3H); LC-MS (APCI) m/z 347.9 [M + H]+.
실시예 327
메틸 4-(2- 사이클로헥실 -4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일)-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00517
표준 절차 A에 따라, 메틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트 (0.500 g, 3.03 mmol), 사이클로헥산카브알데하이드 (0.550 mL, 4.54 mmol), Na2SO4 (0.450 g, 3.03 mmol), 2-머캅토아세트산 (0.420 mL, 6.05 mmol) 및 톨루엔 (10.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 제1 단계에서 4시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트 및 n-헥산 중 20% 아세톤)로 정제하여 메틸 4-(2-사이클로헥실-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)-3-메틸벤조에이트 (10.3 mg, 33%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.99 (br s, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.16 (br s, 1H), 4.64 (br s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (d, 1H), 3.58 (d, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.85-1.34 (m, 9H), 1.27-1.23 (m, 2H); LC-MS (APCI) m/z 334.9 [M + H]+.
실시예 328
메틸 3- 메틸 -4-[4-옥소-2-(2- 펜타닐 )-1,3- 티아졸리딘 -3-일] 벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00518
표준 절차 A에 따라, 메틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트 (0.500 g, 3.03 mmol), 2-메틸펜탄알 (0.550 mL, 4.54 mmol), Na2SO4 (0.450 g, 3.03 mmol), 2-머캅토아세트산 (0.420 mL, 6.05 mmol) 및 톨루엔 (10.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 제1 단계에서 4시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (100% n-헥산)로 정제하여 메틸 3-메틸-4-[4-옥소-2-(2-펜타닐)-1,3-티아졸리딘-3-일]벤조에이트 (76.1 mg, 8%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.99 (br s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.25-7.10 (m, 1H), 4.80-4.70 (br d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (d, 1H), 3.61 (d, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.78 (br s, 1H), 1.53-1.06 (m, 4H), 1.00-0.78 (m, 6H); LC-MS (APCI) m/z 322.8 [M + H]+.
실시예 329
메틸 3- 메틸 -4-[2-(2- 메틸프로필 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일] 벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00519
표준 절차 A에 따라, 메틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트 (0.500 g, 3.03 mmol), 3-메틸부탄알 (0.490 mL, 4.54 mmol), Na2SO4 (0.450 g, 3.03 mmol), 2-머캅토아세트산 (0.420 mL, 6.05 mmol) 및 톨루엔 (10.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 제1 단계에서 4시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 3-메틸-4-[2-(2-메틸프로필)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]벤조에이트 (0.100 g, 11%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.99 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.19 (br s, 0.6H), 4.82 (br s, 0.4H), 3.91 (s, 3H), 3.73-3.70 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.76-1.40 (m, 3H), 0.90-0.82 (m, 3H), 0.76 (d, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 308.1 [M + H]+.
실시예 330
메틸 4-[2-(3- 푸라닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00520
표준 절차 A에 따라, 메틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트 (0.500 g, 3.03 mmol), 푸란-3-카브알데하이드 (0.390 mL, 4.54 mmol), Na2SO4 (0.450 g, 3.03 mmol), 2-머캅토아세트산 (0.420 mL, 6.05 mmol) 및 톨루엔 (10.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 제1 단계에서 4시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (aq)로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 4-[2-(3-푸라닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (13.0 mg, 1%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.91 (br s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.33 (br s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.02 (br s, 1H), 6.37 (br s, 1H), 5.97 (br s, 1H), 4.00-3.84 (m, 5H), 2.20 (br s, 3H) ; LC-MS (APCI) m/z 318.8 [M + H]+.
실시예 331
3- 벤질 -2-(4- 플루오로페닐 )-1,3- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00521
CH2Cl2 (10.0 mL) 중 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.530 mL, 4.90 mmol)의 용액에 페닐메탄아민 (0.500 g, 4.67 mmol), 2-머캅토아세트산 (0.650 mL, 9.33 mmol) 및 실리카겔 (2.30 g)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-벤질-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (0.880 g, 66%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.29-7.25 (m, 3H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.13-7.03 (m, 4H), 5.38 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.53 (d, 1H); LC-MS (ACPI) m/z 288.8 [M + H]+.
실시예 332
4-{[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일] 메틸 }벤조산
Figure 112018096883805-pct00522
단계 1. 메틸 4-( 아미노메틸 ) 벤조에이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00523
메탄올 (15.0 mL) 중 4-(아미노메틸)벤조산 (0.500 g, 3.31 mmol)의 용액에진한 HCl(aq) (0.8 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (100% 에틸 아세테이트 및 CH2Cl2 중 15% MeOH)로 정제하여 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 (200 mg, 37%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
단계 2. 메틸 4-{[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일] 메틸 } 벤조에이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00524
CH2Cl2 (5.0 mL) 중 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.140 mL, 1.27 mmol)의 용액에 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 (200 mg, 1.20 mmol), 티오글리산 (0.160 mL, 2.42 mmol) 및 실리카겔 (0.600 g)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 4-{[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]메틸}벤조에이트 (170 mg, 31%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.95 (dd, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.08-7.03 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 5.09 (d, 1H), 3.95-3.88 (m, 4H), 3.81 (d, 1H), 3.64 (d, 1H).
단계 3. 4-{[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일] 메틸 }벤조산
표준 절차 B에 따라, 메탄올 (5.0 mL) 및 20% NaOH(aq) (2.0 mL) 중의 메틸 4-{[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]메틸}벤조에이트 (180 mg)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 후처리하였다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 4% MeOH)로 정제하여 4-{[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]메틸}벤조산 (90.0 mg, 53%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.04 (d, 2H), 7.23-7.17 (m, 4H), 7.09-7.05 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 5.13 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.68 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 332.9 [M + H]+.
실시예 333
3-[(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 ) 설포닐 ]-2-(4- 플루오로페닐 )-1,3- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00525
단계 1. 2-(4- 플루오로페닐 )-1,3- 티아졸리딘 -4-온.
Figure 112018096883805-pct00526
톨루엔 (18 mL) 중 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.680 g, 5.48 mmol), 2-머캅토아세트산 (0.480 mL, 7.10 mmol), 및 탄산암모늄 (2.74 g, 28.5 mmol)의 용액을 18시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 톨루엔을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (0.520 g, 48%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41-7.38 (m, 2H), 7.07 (t, 2H), 6.93 (br s, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.67 (s, 2H).
단계 2. 3-[(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 ) 설포닐 ]-2-(4- 플루오로페닐 )-1,3- 티아졸리딘 -4-온
표준 절차 I에 따라, 2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (110 mg, 0.559 mmol), 트리에틸아민 (0.120 mL, 0.866 mmol), DMAP (6.8 mg, 0.557 mmol), 및 5-플루오로-2-메틸 벤젠 설포닐 클로라이드 (175 mg, 0.839 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-[(5-플루오로-2-메틸페닐)설포닐]-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (58.7 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.74 (dd, 1H), 7.41 (dd, 2H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.11 (t, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.86 (d, 1H), 3.51 (d, 1H), 2.60 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 370.1 [M + H]+.
실시예 334
메틸 4-{[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일] 설포닐 } 벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00527
표준 절차 I에 따라, 2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (111 mg, 0.564 mmol), 트리에틸아민 (0.120 mL, 0.866 mmol), DMAP (6.9 mg, 0.564 mmol), 및 메틸 4-(클로로설포닐)벤젠 (132 mg, 0.564 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 4-{[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]설포닐}벤조에이트 (8.5 mg, 4%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.05 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.02 (t, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (d, 1H), 3.70 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 396.1 [M + H]+.
실시예 335
2-(4- 플루오로페닐 )-3-[(2- 메틸페닐 ) 설포닐 ]-1,3- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00528
표준 절차 I에 따라, 2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (119 mg, 0.603 mmol), 트리에틸아민 (0.125 mL, 0.902 mmol), DMAP (7.4 mg, 0.603 mmol), 및 O-톨루엔설포닐 클로라이드 (127 mg, 0.664 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-100% CH2Cl2)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-[(2-메틸페닐)설포닐]-1,3-티아졸리딘-4-온 (67.5 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.07 (d, 1H), 7.54 (td, 1H), 7.44-7.31 (m, 4H), 7.10 (t, 2H), 6.32 (s, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 2.65 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 374.1 [M + Na]+.
실시예 336
메틸 4-{[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]아미노}-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00529
단계 1. 메틸 4- 하이드라지닐 -3- 메틸벤조에이트 하이드로클로라이드
Figure 112018096883805-pct00530
진한 HCl(aq) (6.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 중 메틸 4-아미노-3-메틸벤젠 카복실레이트 (1.02 g, 6.17 mmol)의 용액에 물 (2.0 mL) 중 아질산나트륨 (0.640 g, 9.28 mmol)의 용액을 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 진한 HCl(aq) (3.0 mL) 중 염화주석 (II) (3.51 g, 18.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 더 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, 냉수 및 n-헥산으로 세척하여 메틸 4-하이드라지닐-3-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드 (0.980 g, 73%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 8.50-8.10 (br, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
단계 2. 메틸 4-{[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]아미노}-3-메틸벤조에이트
톨루엔 (3.0 mL) 중 메틸 4-하이드라지닐-3-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드 (0.190 g, 1.06 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.140 mL, 1.30 mmol), 및 Na2SO4 (0.150 g, 1.06 mmol)의 용액을 18시간 동안 환류시켰다. 용액을 여과한 뒤, 여액을 농축하여 메틸 4-[2-(4-플루오로벤질리덴)하이드라지닐]-3-메틸벤조에이트를 얻었다. 2-머캅토아세트산 (1.0 mL) 중 사전에 제조한 화합물의 용액을 60 ℃에서 3시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 용액을 포화 NaHCO3(aq)로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 4-{[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]아미노}-3-메틸벤조에이트 (16.2 mg, 4%)를 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.84 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.32 (dd, 2H), 7.08 (t, 2H), 6.69 (d, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.96-3.80 (m, 5H), 1.99 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 361.2 [M + H]+.
실시예 337
3-[(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )아미노]-2-(4- 플루오로페닐 )-1,3- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00531
단계 1. (5- 플루오로 -2- 메틸페닐 ) 하이드라진 하이드로클로라이드
Figure 112018096883805-pct00532
Figure 112018096883805-pct00533
진한 HCl(aq) (12 mL) 중 2-메틸-5-플루오로아닐린 (1.31 g, 10.5 mmol)의 용액에 물 (4.0 mL) 중 아질산나트륨 (1.08 g, 15.7 mmol)의 용액을 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 진한 HCl(aq) (6.0 mL) 중 염화주석 (II) (5.97 g, 31.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2 시간 더 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, 냉수 및 n-헥산으로 세척하여 (5-플루오로-2-메틸페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 (1.34 g, 72%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 10.26 (br s, 2H), 8.06 (br s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.66 (ddd, 1H), 2.11 (s, 3H).
단계 2. 3-[(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )아미노]-2-(4- 플루오로페닐 )-1,3- 티아졸리딘 -4-온
톨루엔 (4.0 mL) 중 (5-플루오로-2-메틸페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 (0.410 g, 2.93 mmol)의 용액에 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.380 mL, 3.52 mmol) 및 Na2SO4 (0.420 g, 2.93 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 N-(4-플루오로-벤질리덴)-N'-(5-플루오로-2-메틸페닐)하이드라진을 얻었다. 2-머캅토아세트산 (3.0 mL) 중 사전에 제조한 화합물의 용액을 60 ℃에서 5시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 용액을 포화 NaHCO3(aq)로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-[(5-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (195 mg, 21%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.34-7.30 (m, 2H), 7.08 (t, 2H), 6.97 (dd, 1H), 6.58-6.53 (m, 1H), 6.42 (dd, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.59 (br s, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.81 (d, 1H), 1.91 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 321.2 [M + H]+.
실시예 338
(2Z)-3-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2-[(4- 플루오로페닐 )이미노]-1,3- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00534
단계 1. 2- 클로로 -N-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 ) 아세트아미드.
Figure 112018096883805-pct00535
THF (10 mL) 중 2-메틸-5-플루오로아닐린 (0.880 g, 7.03 mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드 (1.12 mL, 14.1 mmol)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 고진공하에 건조시켜 2-클로로-N-(5-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드 (1.46 g, 100%)를 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.30 (br s, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.81 (td, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.27 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 224.0 [M + Na]+.
단계 2. (2Z)-3-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2-[(4- 플루오로페닐 )이미노]-1,3-티아졸리딘-4-온
표준 절차 J에 따라, 2-클로로-N-(5-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드 (271 mg, 1.35 mmol), 광유 중 60% NaH (59.2 mg, 1.48 mmol), 및 4-플루오로페닐 이소티오시아네이트 (217 mg, 1.41 mmol)를 사용하여 반응을 수행하였다. 후처리 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (2Z)-3-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-[(4-플루오로페닐)이미노]-1,3-티아졸리딘-4-온 (211 mg, 49%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.32 (dd, 1H), 7.09 (td, 1H), 7.03-6.98 (m, 3H), 6.86 (dd, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.23 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 319.0 [M + H]+.
실시예 339
메틸 4-{(2Z)-2-[(4- 플루오로페닐 )이미노]-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일}-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00536
단계 1. 메틸 4-[( 클로로아세틸 )아미노]-3- 메틸벤조에이트 .
Figure 112018096883805-pct00537
Figure 112018096883805-pct00538
THF (10 mL) 중 메틸 4-아미노-3-메틸벤젠 카복실레이트 (1.01 g, 6.11 mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드 (0.980 mL, 6.11 mmol)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 고진공하에 건조시켜 메틸 4-[(클로로아세틸)아미노]-3-메틸벤조에이트 (1.48 g, 100%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.42 (br s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 264.0 [M + Na]+.
단계 2. 메틸 4-{(2Z)-2-[(4- 플루오로페닐 )이미노]-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일}-3-메틸벤조에이트
표준 절차 J에 따라, 메틸 4-[(클로로아세틸)아미노]-3-메틸벤조에이트 (282 mg, 1.17 mmol), 광유 중 60% NaH (51.6 mg, 1.29 mmol), 및 4-플루오로페닐 이소티오시아네이트 (188 mg, 1.23 mmol)를 사용하여 반응을 수행하였다. 후처리 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 4-{(2Z)-2-[(4-플루오로페닐)이미노]-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일}-3-메틸벤조에이트 (244 mg, 55%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.06 (s, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.00 (t, 2H), 6.88-6.83 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 359.2 [M + H]+.
실시예 340
(2Z)-2-[(4- 플루오로페닐 )이미노]-3-(4- 메톡시페닐 )-1,3- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00539
단계 1. 2- 클로로 -N-(4- 메톡시페닐 )아세트아미드
Figure 112018096883805-pct00540
THF (10 mL) 중 파라-아니시딘 (1.01 g, 6.11 mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드 (0.980 mL, 6.11 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 고진공하에 건조시켜 2-클로로-N-(4-메톡시페닐)아세트아미드 (1.68 g, 100%)를 자주색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.14 (br s, 1H), 7.44 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
단계 2. (2Z)-2-[(4- 플루오로페닐 )이미노]-3-(4- 메톡시페닐 )-1,3- 티아졸리딘 -4-온
표준 절차 J에 따라, 2-클로로-N-(4-메톡시페닐)아세트아미드 (243 mg, 1.22 mmol), 광유 중 60% NaH (58.6 mg, 1.47 mmol), 및 4-플루오로페닐 이소티오시아네이트 (196 mg, 1.28 mmol)를 사용하여 반응을 수행하였다. 후처리 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (2Z)-2-[(4-플루오로페닐)이미노]-3-(4-메톡시페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (208 mg, 54%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.28 (d, 2H), 7.04-6.98 (m, 4H), 6.89-6.85 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.83 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 317.2 [M + H]+.
실시예 341
(2Z)-3-(3- 클로로페닐 )-2-[(4- 플루오로페닐 )이미노]-1,3- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00541
단계 1. 2- 클로로 -N-(3- 클로로페닐 )아세트아미드
Figure 112018096883805-pct00542
THF (10 mL) 중 2-클로로아닐린 (0.500 mL, 4.74 mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드 (0.570 mL, 7.16 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 고진공하에 건조시켜 2-클로로-N-(3-클로로페닐)아세트아미드 (0.976 g, 100%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.23 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.40 (ddd, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.15 (ddd, 1H), 4.20 (s, 2H).
단계 2. (2Z)-3-(3- 클로로페닐 )-2-[(4- 플루오로페닐 )이미노]-1,3- 티아졸리딘 -4-온
표준 절차 J에 따라, 2-클로로-N-(3-클로로페닐)아세트아미드 (259 mg, 1.27 mmol), 광유 중 60% NaH (61.0 mg, 1.53 mmol), 및 4-플루오로페닐 이소티오시아네이트 (204 mg, 1.33 mmol)를 사용하여 반응을 수행하였다. 후처리 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-헥산 중 25% 에틸 아세테이트) (2Z)-3-(3-클로로페닐)-2-[(4-플루오로페닐)이미노]-1,3-티아졸리딘-4-온 (88.7 mg, 22%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.40 (m, 3H), 7.29 (dt, 1H), 7.02 (dd, 2H), 6.88 (dd, 2H), 4.00 (s, 2H); LC-MS (ESI) m/z 321.1 [M + H]+.
실시예 342
4-[5-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -1-일]-3- 메틸벤조산
Figure 112018096883805-pct00543
단계 1. 메틸 4- 하이드라지닐 -3- 메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure 112018096883805-pct00544
진한 HCl(aq) (2.7 mL) 중 메틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트 (1.00 g, 6.06 mmol) 및 물 (2.2 mL) 중 아질산나트륨 (0.460 g, 6.67 mmol)의 용액을 사용하여 반응을 0℃에서 1시간 동안 수행하였다. 상기 혼합물에, 진한 HCl(aq) (4.4 mL) 중 SnCl2 (3.45 g, 6.67 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 백색 고체를 진공 여과로 수집한 다음, 에틸 아세테이트로 세척하여 메틸 4-하이드라지닐-3-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드 (0.250 g, 19%)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 10.38 (br s, 2H), 8.39 (br s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
단계 2. (2E)-3-(디메틸아미노)-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 프로펜 -1-온의 합성
Figure 112018096883805-pct00545
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DIFDA, 1.35 mL, 10.1 mmol) 및 톨루엔 (5.0 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)에타논 (0.875 mL, 7.24 mmol)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 4시간 동안 환류시키고, 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (2E)-3-(디메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온 (0.987 g, 71%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.91 (dd, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.07 (dd, 2H), 5.67 (d, 1H), 3.15 (br s, 3H), 2.93 (br s, 3H).
단계 3. 메틸 4-[5-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -1-일]-3- 메틸벤조에이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00546
MeOH (5.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 중 2-(E)-3-(디메틸-아미노)-1-(4-플루오로-페닐)프로프-2-엔-1-온 (24.0 mg, 0.130 mmol), 메틸 4-하이드라지닐-3-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드 (30.0 mg, 0.140 mmol) 및 탄산나트륨 (9.00 mg, 0.0900 mmol)의 용액을 가하고, 상기 혼합물에 아세트산을 첨가하여 pH 값을 >4로 조정하였다. 반응 혼합물을 135 ℃에서 2시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 메틸 4-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]-3-메틸벤조에이트 (38.0 mg, 99%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.94 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.96-6.90 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 311.1 [M + H]+.
단계 4. 4-[5-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -1-일]-3- 메틸벤조산의 합성
Figure 112018096883805-pct00547
표준 절차 B에 따라, 메탄올 (5.0 mL) 및 20% NaOH(aq) (1.0 mL) 중의 4-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]-3-메틸벤조에이트 (38.0 mg)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 4-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]-3-메틸벤조산 (4.00 mg, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.00 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.95 (dd, 2H), 6.55 (s, 1H), 2.05 (s, 3H); LC-MS (APCI) m/z 297.9 [M + H]+.
실시예 343
4-[3-(4- 플루오로페닐 )-4H-1,2,4- 트리아졸 -4-일]-3- 메틸벤조산
Figure 112018096883805-pct00548
단계 1. 메틸 4-[(4- 플루오로벤조일 )아미노]-3- 메틸벤조에이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00549
표준 절차 G에 따라, 4-플루오로벤조산 (0.510 g, 3.63 mmol), 메틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트 (0.500 g, 3.03 mmol), EDCI·HCl (1.16 g, 6.06 mmol), DMAP (0.930 g, 7.57 mmol) 및 CH2Cl2 (7.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸벤조에이트 (0.380 g, 44%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.23 (d, 1H), 7.96-7.88 (m, 4H), 7.75 (br s, 1H), 7.20 (td, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
단계 2. 메틸 4-{[(Z)-(4- 플루오로페닐 )( 하이드라지닐 ) 메틸리덴 ]아미노}-3-메틸벤조에이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00550
벤젠 (10.0 mL) 중 메틸 4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸벤조에이트 (0.140 g, 0.490 mmol) 및 PCl5 (0.110 g, 0.540 mmol)의 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 혼합물에 THF (5.0 mL) 중 N2H4·H2O (0.240 g, 4.87 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4(s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제없이 직접 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.85 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.47 (dd, 2H), 6.99 (dd, 2H), 6.33 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
단계 3. 메틸 4-[3-(4- 플루오로페닐 )-4H-1,2,4- 트리아졸 -4-일]-3- 메틸벤조에이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00551
메틸 4-{[(Z)-(4-플루오로페닐)(하이드라지닐)메틸리덴]아미노}-3-메틸벤조에이트 (0.190 g, 0.630 mmol)의 용액에 톨루엔 (5.0 mL) 중 p-톨루엔설폰산 (PTSA, 54.0 mg, 0.320 mmol) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (0.110 mL, 0.820 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류시킨 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 메틸 4-[3-(4-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-3-메틸벤조에이트 (0.110 g, 56%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.22 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 6.99-6.94 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).
단계 4. 4-[3-(4- 플루오로페닐 )-4H-1,2,4- 트리아졸 -4-일]-3- 메틸벤조산의 합성
표준 절차 B에 따라, 메탄올 (10.0 mL) 및 20% NaOH(aq) (3.0 mL) 중의 메틸 4-[3-(4-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-3-메틸벤조에이트 (0.110 g)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 4-[3-(4-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-3-메틸벤조산 (88.0 mg, 84%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.25 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.96 (dd, 2H), 1.95 (s, 3H); LC-MS (APCI) m/z 298.8 [M + H]+.
실시예 344
2-(2- 하이드록시에톡시 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00552
Figure 112018096883805-pct00553
단계 1. tert -부틸[2-(2-클로로에톡시)에톡시]디메틸실란의 합성.
Figure 112018096883805-pct00554
THF (120 mL) 중 2-(2-클로로에톡시)에탄올 (3.00 mL, 28.4 mmol)의 용액에tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (5.56 g, 36.9 mmol) 및 이미다졸 (2.90 g, 42.6 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 1.0 N HCl(aq)로 처리하고 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸[2-(2-클로로에톡시)에톡시]디메틸실란 (6.75 g, 99%)을 무색 오일로서 얻고, 이를 추가 정제없이 다음에 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.79-3.74 (m, 4H), 3.64-3.57 (m, 4H), 0.89 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
단계 2. 2-(2-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 } 에톡시 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성.
Figure 112018096883805-pct00555
표준 절차 L에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (158 mg, 0.477 mmol), K2CO3 (79.1 mg, 0.572 mmol), tert-부틸[2-(2-클로로에톡시)에톡시]디메틸실란 (137 mg, 0.572 mmol) 및 DMF (1.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 후처리 후, 2-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (255 mg, 0.477 mmol)를 얻고, 이를 추가 정제없이 다음에 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.88 (s, 1H), 7.76 (br d, 1H), 7.30 (dd, 2H), 6.95 (br t, 2H), 6.05-5.80 (br, 1H), 4.41 (dd, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.80-3.72 (m, 4H), 3.64-3.56 (m, 2H), 2.19 (br s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
단계 3. 2-(2- 하이드록시에톡시 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
THF (4.0 mL) 중 2-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (255 mg, 0.477 mmol)의 용액에 1.0 M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 THF 용액 (0.80 mL, 0.80 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(2-하이드록시에톡시)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (161 mg, 81%)를 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.31 (dd, 2H), 6.96 (dd, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.44 (dd, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.79 (dd, 2H), 3.74 (dd, 2H), 3.62 (dd, 2H), 2.20 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 442.1 [M + Na]+.
실시예 345
2-[2-( 메틸아미노 ) 에톡시 ]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00556
단계 1. 에틸 {2-[( tert - 부톡시카보닐 )( 메틸 )아미노] 에톡시 }아세테이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00557
CH2Cl2 (10.0 mL) 중 에틸 2-디아조아세테이트 (0.900 mL, 8.56 mmol), tert-부틸 (2-하이드록시에틸)(메틸)카바메이트 (1.50 g, 8.56 mmol) 및 로듐(II) 아세테이트 다이머 (0.380 g, 0.856 mmol)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 {2-[(tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노]에톡시}아세테이트 (0.690 g, 31%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.28-4.18 (m, 2H), 4.07 (br s, 2H), 3.65 (br s, 2H), 3.42 (br s, 2H), 2.93-2.92 (m, 3H), 1.45-1.44 (m, 9H), 1.25 (br t, 3H).
단계 2. tert -부틸 [2-(2- 하이드록시에톡시 )에틸] 메틸카바메이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00558
메탄올 (10.0 mL) 중 에틸 {2-[(tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노]에톡시}아세테이트 (0.688 g, 2.63 mmol) 및 소듐 보로하이드라이드 (0.120 g, 3.16 mmol)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 [2-(2-하이드록시에톡시)에틸]메틸카바메이트 (0.167 g, 29%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.70 (br s, 2H), 3.57 (br s, 4H), 3.40 (br s, 2H), 2.89 (br s, 3H), 1.44 (s, 9H).
단계 3. 2-{2-[( tert - 부톡시카보닐 )( 메틸 )아미노] 에톡시 }에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00559
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.250 g, 0.760 mmol), tert-부틸 [2-(2-하이드록시에톡시)에틸]메틸카바메이트 (0.167 mg, 0.760 mmol), EDCI·HCl (0.290 g, 1.51 mmol), DMAP (0.200 g, 1.66 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-{2-[(tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노]에톡시}에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.370 g, 92%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.96 (br t, 2H), 6.10-5.70 (br, 1H), 4.41-4.39 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.73 (br t, 2H), 3.60 (br s, 2H), 3.38 (br s, 2H), 2.88 (br s, 3H), 2.20 (br s, 3H), 1.46 (s, 9H).
단계 4. 2-[2-( 메틸아미노 ) 에톡시 ]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
CH2Cl2 (10.0 mL) 중 2-{2-[(tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노]에톡시}에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.350 g) 및 TFA (5.0 mL)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3(aq)을 첨가하여 pH 값을 >8로 조정하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4(s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 2-[2-(메틸아미노)에톡시]에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.180 g, 63%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.96 (br t. 2H), 5.99 (br s, 1H), 4.41 (br t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.78-3.75 (m, 4H), 3.11 (t, 2 H), 2.66 (s, 3H), 2.19 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 433.2 [M + H]+.
실시예 346
2-[2-(피리딘-2- 일메톡시 ) 에톡시 ]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00560
단계 1. 2-(2- 클로로에톡시 )에틸 4- 메틸벤젠설포네이트의 합성.
Figure 112018096883805-pct00561
CH2Cl2 (50 mL) 중 2-(2-클로로에톡시)에탄올 (2.50 mL, 23.7 mmol), DMAP (289 mg, 2.36 mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드 (4.51 g, 23.7 mmol), 및 피리딘 (1.90 mL, 23.6 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 CH2Cl2로 희석시키고, 2 N HCl(aq), 5% NaOH(aq), 및 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(2-클로로에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (245 mg, 37%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.80 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.17 (dd, 2H), 3.72-3.66 (m, 4H), 3.54 (t, 2H), 2.45 (s, 3H).
단계 2. 2-{[2-(2- 클로로에톡시 ) 에톡시 ] 메틸 }피리딘의 합성.
Figure 112018096883805-pct00562
THF (15 mL) 중 피리딘-2-메탄올 (231 mg, 2.11 mmol)의 용액에 광유 중 60% NaH (127 mg, 3.17 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이어 THF (3.0 mL) 중 2-(2-클로로에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (765 mg, 2.75 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-35% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-{[2-(2-클로로에톡시)에톡시]메틸}피리딘 (285 mg, 63%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.54 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.79-3.74 (m, 4H), 3.66-3.63 (m, 2H).
단계 3. 2-[2-(피리딘-2- 일메톡시 ) 에톡시 ]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
표준 절차 L에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (149 mg, 0.450 mmol), 2-{[2-(2-클로로에톡시)에톡시]메틸}피리딘 (116 mg, 0.540 mmol), K2CO3 (93.3 mg, 0.675 mmol), 및 DMF (1.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 후처리 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-[2-(피리딘-2-일메톡시)에톡시]에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (183 mg, 80%)를 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.53 (d, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H), 6.95 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.44 (dd, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.81 (dd, 2H), 3.73 (s, 4H), 2.17 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 511.2 [M + H]+.
실시예 347
2-[2-(피리딘-3- 일메톡시 ) 에톡시 ]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00563
단계 1. 3-{[2-(2- 클로로에톡시 ) 에톡시 ] 메틸 }피리딘의 합성.
Figure 112018096883805-pct00564
THF (15 mL) 중 3-(하이드록시메틸)피리딘 (231 mg, 2.11 mmol)의 용액에 광유 중 60% NaH (127 mg, 3.17 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이어 THF (3.0 mL) 중 2-(2-클로로에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (833 mg, 2.99 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간, 60 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-{[2-(2-클로로에톡시)에톡시]메틸}피리딘 (129 mg, 26%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.58 (d, 1H), 8.53 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.78-3.62 (m, 8H).
단계 2. 2-[2-(피리딘-3- 일메톡시 ) 에톡시 ]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
표준 절차 L에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (165 mg, 0.498 mmol), 3-{[2-(2-클로로에톡시)에톡시]메틸}피리딘 (129 mg, 0.598 mmol), K2CO3 (103 mg, 0.747 mmol), 및 DMF (1.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 후처리 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-[2-(피리딘-3-일메톡시)에톡시]에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (183 mg, 80%)를 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.56 (d, 1H), 8.53 (dd, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 3H), 6.95 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.43 (dd, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.80 (dd, 2H), 3.71-3.64 (m, 4H), 2.18 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 511.2 [M + H]+.
실시예 348
2-[2-(피리딘-4- 일메톡시 ) 에톡시 ]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00565
단계 1. 4-{[2-(2- 클로로에톡시 ) 에톡시 ] 메틸 }피리딘의 합성
Figure 112018096883805-pct00566
THF (15 mL) 중 4-(하이드록시메틸)피리딘 (251 mg, 2.30 mmol)의 용액에 광유 중 60% NaH (138 mg, 3.45 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이어 THF (3.0 mL) 중 2-(2-클로로에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (833 mg, 2.99 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간, 60 ℃에서 8시간 동안 교반라였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-{[2-(2-클로로에톡시)에톡시]메틸}피리딘 (202 mg, 41%)을 연갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.56 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.79-3.63 (m, 8H).
단계 2. 2-[2-(피리딘-4- 일메톡시 ) 에톡시 ]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
표준 절차 L에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (195 mg, 0.587 mmol), 4-{[2-(2-클로로에톡시)에톡시]메틸}피리딘 (152 mg, 0.705 mmol), K2CO3 (122 mg, 0.881 mmol), 및 DMF (1.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 후처리 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-[2-(피리딘-4-일메톡시)에톡시]에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (224 mg, 75%)를 연황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.54 (d, 2H), 7.87 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 6.94 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.45 (dd, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.81 (dd, 2H), 3.73-3.66 (m, 4H), 2.17 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 511.2 [M + H]+.
실시예 349
2-[2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 ]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00567
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (168 mg, 0.507 mmol), DMAP (155 mg, 1.27 mmol), EDCI·HCl (175 mg, 0.913 mmol), 트리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 (87.4 mg, 0.532 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (198 mg, 82%)를 연황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.87 (br s, 1H), 7.75 (br d, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.95 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.42 (dd, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.79 (dd, 2H), 3.70-3.61 (m, 6H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.19 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 500.2 [M + Na]+.
실시예 350
2-[2-(모르폴린-4-일) 에톡시 ]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00568
단계 1. 2-[2-(모르폴린-4-일) 에톡시 ]에탄올의 합성
Figure 112018096883805-pct00569
DMF (5.0 mL) 중 모르폴린 (1.00 mL, 11.5 mmol), 2-(2-클로로에톡시)에탄올 (1.10 mL, 10.4 mmol) 및 K2CO3 (1.59 g, 11.5 mmol)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(2-모르폴리노에톡시)에탄올 (0.130 g, 8%)을 수득하였다; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.74-3.60 (m, 10H), 2.59-2.57 (m, 3H), 2.55-2.52 (br, 3H).
단계 2. 2-[2-(모르폴린-4-일) 에톡시 ]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.240 g, 0.740 mmol), 2-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]에탄올 (0.130 g, 0.740 mmol), EDCI·HCl (0.280 g, 1.48 mmol), DMAP (0.190 g, 1.59 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 2-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.210 g, 59%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.75 (br d, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.96 (br t, 2H), 4.45-4.39 (m, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.75-3.71 (m, 8H), 2.75-2.50 (br, 6H), 2.20 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 489.2 [M + H]+.
실시예 351
5-(모르폴린-4-일) 펜틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00570
단계 1. 5-(모르폴린-4-일)펜탄-1-올의 합성
Figure 112018096883805-pct00571
DMF (5.0 mL) 중 5-브로모펜탄올 (0.720 mL, 5.99 mmol), 모르폴린 (0.520 mL, 5.99 mmol) 및 K2CO3 (0.900 g, 6.59 mmol)의 용액를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 추가 정제없이 직접 다음 단계에 사용하였다 (0.300 g, 조 수율 29%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.71-3.66 (m, 4H), 3.63 (br t, 2H), 2.50-2.40 (br, 4H), 2.34 (br t, 2H), 1.61-1.23 (m, 6H).
단계 2. 5- 모르폴리노펜틸 4-(2-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-3-메틸벤조에이트의 합성
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), 5-(모르폴린-4-일)펜탄-1-올 (0.100 g, 0.598 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.19 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 5-(모르폴린-4-일)펜틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.200 g, 76%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.96 (br t, 2H), 4.31-4.25 (m, 2H), 4.03-3.90 (m, 6H), 3.00-2.60 (br, 4H), 2.20 (br s, 3H), 1.81-1.74 (m, 4H), 1.49-1.41 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 487.2 [M + H]+.
실시예 352
2-[2-( 아세틸옥시 ) 에톡시 ]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00572
단계 1. 2-(2- 클로로에톡시 )에틸 아세테이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00573
2-(2-클로로에톡시)에틸 아세테이트 (0.510 mL, 4.82 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.500 mL, 5.29 mmol)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 추가 정제없이 직접 다음 단계에 사용하였다 (0.79 g, 조 수율 98%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.23 (dd, 2H), 3.77-3.70 (m, 4H), 3.63 (t, 2H), 2.08 (s, 3H).
단계 2. 2-[2-( 아세틸옥시 ) 에톡시 ]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
표준 절차 L에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), 2-(2-클로로에톡시)에틸 아세테이트 (90.0 mg, 0.544 mmol) 및 K2CO3 (83.0 g, 0.598 mmol) 및 DMF (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-[2-(아세틸옥시)에톡시]에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.220 g, 88%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.31 (dd, 2H), 6.95 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 2.19 (br s, 3H), 2.05 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 484.6 [M + Na]+.
실시예 353
2-[2-( 피롤리딘 -2- 일메톡시 ) 에톡시 ]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00574
단계 1. tert -부틸 2-( 하이드록시메틸 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00575
CH2Cl2 (5.0 mL) 중 2-피롤리딘메탄올 (0.300 g, 1.98 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (0.650 g, 1.98 mmol)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 tert-부틸 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (0.590 g, 98%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.78 (br d, 1H), 4.05-3.90 (br, 1H), 3.67-3.53 (m, 2H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.34-3.26 (m, 1H), 2.00 (dddd, 1H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계 2. tert -부틸 2-((2-(2- 클로로에톡시 ) 에톡시 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00576
DMF (10.0 mL) 중 2-(2-클로로에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (0.990 g, 3.58 mmol), tert-부틸 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (0.600 g, 2.98 mmol) 및 수소화나트륨 (0.140 g, 3.58 mmol)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 추가 정제없이 직접 다음 단계에 사용하였다 (0.240 g, 조 수율 26%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.80-3.63 (br, 1H), 3.63-3.44 (br, 8H), 3.31 (br s, 4H), 1.98-1.65 (br, 4H), 1.44 (br s, 9H).
단계 3. tert -부틸 2-({2-[2-({4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조일}옥시)에톡시]에톡시}메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00577
표준 절차 L에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.258 g, 0.780 mmol), tert-부틸 2-((2-(2-클로로에톡시)에톡시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (0.240 mg, 0.780 mmol) 및 K2CO3 (0.120 g, 0.857 mmol)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 2-({2-[2-({4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}옥시)에톡시]에톡시}메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (0.192 g, 41%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.97 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.42 (br t, 2H), 4.02-3.93 (m, 3H), 3.79 (dd, 2H), 3.64-3.55 (m, 5H), 3.37-3.28 (m, 3H), 2.20 (br s, 3H), 1.92-1.74 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
단계 4. 2-[2-( 피롤리딘 -2- 일메톡시 ) 에톡시 ]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
CH2Cl2 (10.0 mL) 중 tert-부틸 2-({2-[2-({4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}옥시)에톡시]에톡시}메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (0.192 g) 및 TFA (5.00 mL)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3(aq)을 첨가하여 pH를 >8로 조정하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 2-[2-(피롤리딘-2-일메톡시)에톡시]에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (76.7 mg, 48%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.88 (br s, 1H), 7.76 (br d, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.95 (br t, 2H), 4.44-4.41 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 4H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.02-2.87 (m, 2H), 2.19 (br s, 3H), 1.88-1.67 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 503.2 [M + H]+.
실시예 354
2-[(2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00578
단계 1. 에틸 N-(2- 메톡시에틸 )-N- 메틸글리시네이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00579
CH2Cl2 (10 mL) 중 N-(2-메톡시에틸)메틸 아민 (0.698 g, 5.81 mmol), 트리에틸아민 (1.00 mL, 7.17 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (0.800 mL, 7.21 mmol)의 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 용액을 CH2Cl2로 희석시키고 포화 NaHCO3(aq)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 에틸 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸글리시네이트 (0.952 g, 92%)를 황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.17 (q, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.26 (t, 3H).
단계 2. 2-[(2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노]에탄올의 합성.
Figure 112018096883805-pct00580
THF (30 mL) 중 에틸 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸글리시네이트 (0.952 g, 5.91 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.355 g, 9.35 mmol)를 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 포화 Na2SO4 (aq) 및 10% NaOH(aq)로 켄칭시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고 여과시켰다. 여액을 MgSO4(s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]에탄올 (657 mg, 93%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.58 (dd, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 2.57 (dd, 2H), 2.32 (s, 3H).
단계 3. 2-[(2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (151 mg, 0.456 mmol), 2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]에탄올 (81.5 mg, 0.684 mmol), EDCI·HCl (131 mg, 0.684 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (54.8 mg, 27%)를 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.95 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.38 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.47 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 447.3 [M + H]+.
실시예 355
옥틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00581
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (152 mg, 0.459 mmol), 1-옥탄올 (65.7 mg, 0.725 mmol), EDCI·HCl (0.158 g, 0.826 mmol), DMAP (0.140 g, 1.15 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-22% 에틸 아세테이트)로 정제하여 옥틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (135 mg, 66%)를 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 6.95 (br t, 2H), 6.10-5.70 (br s, 1H) 4.25 (t, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.20 (br s, 3H), 1.71 (quint, 2H), 1.40-1.20 (m, 10H), 0.87 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 444.2 [M + H]+.
실시예 356
2- 에톡시 -2- 옥소에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00582
표준 절차 H에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (173 mg, 0.783 mmol), 클로로아세트산 에틸 에스테르 (70.4 mg, 0.574 mmol), K2CO3 (108 mg, 0.881 mmol), 및 DMF (1.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 용액을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4(s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-35% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-에톡시-2-옥소에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (181 mg, 83%)를 연황색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.92 (br s, 1H), 7.80 (br d, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.96 (br t, 2H), 5.95 (br s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.20 (br s, 3H), 1.28 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 440.1 [M + Na]+.
실시예 357
(2- 메틸사이클로프로필 ) 메틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00583
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), 2-메틸사이클로프로판메탄올 (80.0 μL, 0.816 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.210 g, 1.08 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 (2-메틸사이클로프로필)메틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.210 g, 97%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (br s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.32 (dd, 2H), 6.95 (br t, 2H), 5.99 (br s, 1H), 4.16-4.06 (m, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.20 (br s, 3H), 1.07 (d, 3H), 0.98-0.83 (m, 1H), 0.81-0.71 (m, 1H), 0.50-0.46 (m, 1H), 0.36-0.31 (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z 400.2 [M + H]+.
실시예 358
3,3- 디에톡시프로필 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00584
Figure 112018096883805-pct00585
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), 3,3-디에톡시-1-프로판올 (0.130 mL, 0.816 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mm ol), DMAP (0.150 g, 1.19 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3,3-디에톡시프로필 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.240 g, 96%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.84 (br s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.30 (dd, 2H), 6.95 (br t, 2H), 5.98 (br s, 1H), 4.69-4.64 (m, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.71-3.62 (m, 2H), 3.55-3.46 (m, 2H), 2.19 (br s, 3H), 2.04 (q, 2H), 1.24-1.17 (m, 6H).
실시예 359
(1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00586
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), (1-메틸피페리딘-4-일)메탄올 (0.110 mL, 0.816 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.19 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 (1-메틸피페리딘-4-일)메틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.160 g, 67%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.96 (br t, 2H), 5.98 (br s, 1H), 4.22-4.17 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.37-3.34 (br, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.54 (br t, 2H), 2.21 (br s, 3H), 2.04-1.89 (m, 5H) ; LC-MS (ESI) m/z 443.6 [M + H]+.
실시예 360
테트라하이드로 -2H-피란-4-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00587
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), 테트라하이드로-2H-피란-4-올 (80.0 μL, 0.816 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.19 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 테트라하이드로-2H-피란-4-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.200 g, 89%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 (br s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.31 (dd, 2H), 6.96 (br t, 2H), 5.96 (br s, 1H), 5.15 (quint, 1H), 4.03-3.90 (m, 4H), 3.59 (td, 2H), 2.20 (br s, 3H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.81-1.73 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 416.7 [M + H]+.
실시예 361
3- 메톡시부틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00588
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), 3-메톡시-1-부탄올 (90.0 μL, 0.816 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.19 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-메톡시부틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.190 g, 84%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.96 (br t, 2H), 5.99 (br s, 1H), 4.40-4.33 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.46 (quint, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.20 (br s, 3H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.18 (d, 3H); LC-MS (ESI) m/z 418.7 [M + H]+.
실시예 362
(2-옥소-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00589
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), 4-(하이드록시메틸)-1,3-디옥솔란-2-온 (70.0 μL, 0.816 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.19 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.220 g, 94%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 6.97 (br t, 2H), 5.03-5.01 (br, 1H), 4.63-4.33 (m, 4H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.21 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 432.6 [M + H]+.
실시예 363
1- 에톡시프로판 -2-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00590
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), 1-에톡시-2-프로판올 (95.0 μL, 0.816 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.19 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-에톡시프로판-2-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.150 g, 66%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.75 (br d, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.96 (br t, 2H), 5.99 (br s, 1H), 5.29-5.23 (m, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.61-3.46 (m, 4H), 2.19 (br s, 3H), 1.31 (d, 3H), 1.17 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 418.1 [M + H]+.
실시예 364
1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00591
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), 2-(모르폴린-4-일)에탄올 (90.0 μL, 0.652 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.19 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.110 g, 44%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.84 (br s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.31 (dd, 2H), 6.96 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 5.31-5.26 (m, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.65-3.62 (m, 4H), 2.61 (dd, 1H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 3H), 2.20 (br s, 3H), 1.31 (d, 3H); LC-MS (ESI) m/z 459.2 [M + H]+.
실시예 365
2- 페닐프로판 -2-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00592
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), α,α-디메틸벤젠메탄올 (74.0 mg, 0.544 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.19 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-페닐프로판-2-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (56.8 mg, 23%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.39-7.30 (m, 6H), 7.25-7.22 (m, 2H), 6.97 (br t, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.20 (br s, 3H), 1.86 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 472.1 [M + Na]+.
실시예 366
4,4-디메틸-2- 옥소테트라하이드로푸란 -3-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00593
Figure 112018096883805-pct00594
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), 3-하이드록시-4,4-디메틸디하이드로푸란-2(3H)-온 (0.140 mL, 1.09 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.160 g, 1.36 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4,4-디메틸-2-옥소테트라하이드로푸란-3-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.200 g, 83%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.91 (br s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.97 (br t, 2H), 5.96 (br s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.15-4.06 (m, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.22 (br s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.18 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 444.2 [M + H]+.
실시예 367
벤질 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00595
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), 벤질 알콜 (56.0 μL, 0.544 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.19 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 벤질 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.200 g, 91%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.89 (br s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.42-7.27 (m, 8H), 6.95 (br t, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.19 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 422.2 [M + H]+.
실시예 368
2- 메톡시에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00596
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), 2-메톡시에탄올 (42.8 μL, 0.544 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.19 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-메톡시에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.190 g, 90%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.88 (br s, 1H), 7.77 (br d, 1H), 7.30 (dd, 2H), 6.95 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.42 (dd, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.19 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 412.1 [M + Na]+.
실시예 369
2,3- 디하이드록시프로필 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00597
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (188 mg, 0.567 mmol), 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올 (82.5 mg, 0.624 mmol), EDCI·HCl (163 mg, 0.851 mmol), DMAP (139 mg, 1.13 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2,3-디하이드록시프로필 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (124 mg, 54%)를 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.74 (br d, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.96 (t, 2H), 6.10-5.85 (br, 1H), 4.51-4.38 (m, 4H), 4.36-4.26 (m,1H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.20 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 406.1 [M + H]+.
실시예 370
옥세탄 -3-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00598
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), 3-옥세탄올 (34.0 μL, 0.544 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.19 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 옥세탄-3-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.190 g, 90%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.89 (br s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 6.96 (br t, 2H), 5.97 (br s, 1H), 5.61 (quint, 1H), 4.97 (dd, 2H), 4.73 (dd, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 2.20 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 388.6 [M + H]+.
실시예 371
(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00599
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), 3-메틸-3-옥세탄메탄올 (54.0 μL, 0.544 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.19 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (3-메틸옥세탄-3-일)메틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.210 g, 98%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.87 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.96 (br t, 2H), 5.94 (br s, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.43 (d, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.21 (br s, 3H), 1.39 (s, 3H); LC-MS (APCI) m/z 416.7 [M + H]+.
실시예 372
3- 하이드록시 -2-( 하이드록시메틸 )-2- 메틸프로필 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00600
CH2Cl2 (5.0 mL) 중 (3-메틸옥세탄-3-일)메틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (50.0 mg, 0.120 mmol) 및 삼불화붕소 디에틸 에테레이트의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ - -10 ℃에서 3시간 동안 교반하고 후처리한 후, 트리메틸아민 (4.50 μL)을 첨가하고, 이어서 후처리하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과한 다음, 농축하여 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트를 백색 고체로서 수득하였다 (16.0 mg, 31%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.32 (dd, 2H), 6.96 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.61 (d, 2H), 3.55 (d, 2H), 2.21 (br s, 3H), 0.86 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 434.2 [M + H]+.
실시예 373
사이클로부틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00601
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), 사이클로부탄올 (43.0 μL, 0.544 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.19 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 사이클로부틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.180 g, 86%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.30 (dd, 2H), 6.96 (br t, 2H), 5.94 (br s, 1H), 5.16 (quint, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 2.45-2.38 (m, 3H), 2.38-2.10 (m, 4H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 1H);LC-MS (ESI) m/z 386.2 [M + H]+.
실시예 374
tert -부틸 4-({4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조일 }옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112018096883805-pct00602
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.200 g, 0.604 mmol), 1-Boc-4-하이드록시피페리딘 (0.120 g, 0.604 mmol), EDCI·HCl (0.230 g, 1.33 mmol), DMAP (0.160 g, 1.33 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 4-({4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (0.290 g, 93%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.31 (dd, 2H), 6.96 (br t, 2H), 5.16-5.10 (m, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.78-3.72 (br, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 2.22 (br s, 3H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.46 (s, 9H);LC-MS (ESI) m/z 537.3 [M + Na]+.
실시예 375
피페리딘-4-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00603
CH2Cl2 (10.0 mL) 중 tert-부틸 4-({4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (0.230 g) 및 TFA (5.00 mL)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3(aq)을 첨가하여 pH를 >8로 조정하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 순수한 피페리딘-4-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.170 g, 92%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.32 (dd, 2H), 6.97 (br t. 2H), 5.96 (br s, 1H), 5.18-5.14 (m, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.22-3.19 (m, 2H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.22 (br s, 3H), 2.17- 2.07 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 415.2 [M + H]+.
실시예 376
2-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00604
단계 1. 2-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)에탄올의 합성
Figure 112018096883805-pct00605
아세토니트릴 (5.0 mL) 중 2-클로로에탄올 (0.190 mL, 2.86 mmol), 4,4-디플루오로피페리딘 (0.300 g, 1.90 mmol) 및 K2CO3 (0.290 g, 2.09 mmol)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 추가 정제없이 직접 다음 단계에 사용하였다 (59.0 mg, 조 수율 19%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.70 (dd, 2H), 2.77-2.75 (m, 4H), 2.73-2.68 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 4H).
단계 2. 2-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.110 g, 0.357 mmol), 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에탄올 (59.0 mg, 0.357 mmol), EDCI·HCl (0.130 g, 0.660 mmol), DMAP (89.3 mg, 0.730 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-90% 에틸 아세테이트)로 정제하여 미량의 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.31 (dd, 2H), 6.96 (br t, 2H), 6.05-5.83 (br, 1H), 4.43-4.37 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.65-2.62 (m, 4H), 2.21 (br s, 3H), 2.02-1.92 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 479.6 [M + H]+.
실시예 377
2-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00606
단계 1. 2-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)에탄올의 합성
Figure 112018096883805-pct00607
DMF (5 mL) 중 2-클로로에탄올 (0.420 mL, 6.27 mmol), 3,3-디플루오로피롤리딘 (0.300 g, 2.09 mmol) 및 K2CO3 (0.320 g, 2.30 mmol)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 추가 정제없이 직접 다음 단계에 사용하였다 (0.220 g, 조 수율 70%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.83-3.60 (m, 4H), 3.24-3.14 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 3H).
단계 2. 2-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에탄올 (98.6 mg, 0.652 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.20 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (73.6 mg, 29%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.84 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.95 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.41-4.37 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.02 (t, 2H), 2.87-2.83 (m, 4H), 2.32-2.19 (m, 5H); LC-MS (ESI) m/z 465.1 [M + H]+.
실시예 378
tert -부틸 3-({4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조일 }옥시)아제티딘-1-카복실레이트
Figure 112018096883805-pct00608
Figure 112018096883805-pct00609
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트 (94.1 mg, 0.544 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.20 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 3-({4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}옥시)아제티딘-1-카복실레이트 (0.240 g, 91%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.87 (br s, 1H), 7.75 (br d, 1H), 7.30 (dd, 2H), 6.96 (br t, 2H), 6.05-5.93 (br, 1H), 5.34-5.27 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 2H), 4.04-3.89 (m, 4H), 2.21 (br s, 3H), 1.44 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 509.2 [M + Na]+.
실시예 379
아제티딘 -3-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00610
CH2Cl2 (10.0 mL) 중 tert-부틸 3-({4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}옥시)아제티딘-1-카복실레이트 (0.310 g) 및 TFA (5.0 mL)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3(aq)을 첨가하여 pH를 >8로 조정하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 순수한 아제티딘-3-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.220 g, 89%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (br s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.96 (br t, 2H), 5.47-5.42 (m, 1H), 4.03-3.90 (m, 4H), 3.79-3.75 (m, 2H), 2.18 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 387.2 [M + H]+.
실시예 380
1- 메틸아제티딘 -3-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00611
단계 1. 1- 메틸아제티딘 -3-올의 합성
Figure 112018096883805-pct00612
MeOH (5.0 mL) 중 메틸아민 (0.700 mL, 0.0160 mmol)의 용액에 2-(클로로메틸)옥시란 (1.26 mL, 0.0160 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 추가 정제없이 직접 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.96-3.91 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
단계 2. 1- 메틸아제티딘 -3-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.120 g, 0.362 mmol), 1-메틸아제티딘-3-올 (34.7 mg, 0.398 mmol), EDCI·HCl (0.140 g, 0.604 mmol), DMAP (97.3 mg, 0.797 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, CH2Cl2:에틸 아세테이트:n-헥산=1:1:2)로 정제하여 1-메틸아제티딘-3-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (57.7 g, 40%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 (br s. 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.96 (br t, 2H), 5.95 (br s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 2.87-2.71 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 423.1 [M + Na]+.
실시예 381
3-({4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조일 } 옥시 )-1,1-디메틸아제티디늄
Figure 112018096883805-pct00613
CH2Cl2 (5.0 mL) 중 아제티딘-3-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (80.0 mg, 0.207 mmol), 아이오도메탄 (14.0 μL, 0.228 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (38.0 μL, 0.228 mmol)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 더 이상 정제하지 않고 3-({4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}옥시)-1,1-디메틸아제티디늄 (8.20 mg, 10%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 6.97-6.93 (m, 2H), 5.68-5.63 (m, 1H), 5.18-5.14 (m, 2H), 4.63-4.58 (m, 2H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.58-3.56 (m, 6H), 2.20 (br s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 416.1 [M + H]+.
실시예 382
1- tert - 부틸아제티딘 -3-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00614
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), 1-tert-부틸아제티딘-3-올 (77.2 mg, 0.598 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.20 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 1-tert-부틸아제티딘-3-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.220 g, 92%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (br s, 1H), 7.74 (br d, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.96 (br t, 2H), 5.30-5.28 (m, 1H), 4.02-3.86 (m, 4H), 3.54 (br s, 2H), 2.20 (br s, 3H), 1.15 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 443.7 [M + H]+.
실시예 383
1-( 옥세탄 -3-일) 아제티딘 -3-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00615
단계 1. 1-( 옥세탄 -3-일) 아제티딘 -3-올의 합성
Figure 112018096883805-pct00616
CH2Cl2 (10.0 mL) 중의 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 염 (0.200 g, 1.83 mmol), 3-옥세타논 (71.0 μL, 1.22 mmol) 및 4A 분자체 (0.600 g)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응물에, NaBH(OAc)3 (0.520 g, 2.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 침전을 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 여액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 다시 여과하였다. 잔류물을 추가 정제없이 직접 다음 단계에 사용하였다 (0.115 g, 조 수율 49%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.76-4.69 (m, 2H), 4.52-4.46 (m, 3H), 3.81 (quint, 1H), 3.66 (dd, 2H), 3.17 (dd, 2H).
단계 2. 1-( 옥세탄 -3-일) 아제티딘 -3-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.260 g, 0.809 mmol), 1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-올 (0.115 g, 0.891 mmol), EDCI·HCl (0.300 g, 1.57 mmol), DMAP (0.210 g, 1.73 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, CH2Cl2 중 10% MeOH)로 정제하여 1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.160 g, 46%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.96 (br t, 2H), 5.30-5.27 (m, 1H), 4.71 (t, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.86-3.79 (m, 3H), 3.29 (dd, 2H), 2.11 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 443.1 [M + H]+.
실시예 384
2-[(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메톡시 ]-2- 옥소에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00617
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.499 mmol), (3-메틸옥세탄-3-일)메탄올 (50.0 μL, 0.499 mmol), EDCI·HCl (0.190 g, 0.990 mmol), DMAP (0.130 g, 1.09 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-2-옥소에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.160 g, 72%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.29 (dd, 2H), 6.97 (br s, 2H), 6.80-6.18 (br, 3H), 6.08-5.45 (br, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.51 (d, 2H), 4.39 (d, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.99 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 2.33-1.81 (br, 3H), 1.26 (s, 3H).
실시예 385
2-[(3R)-3- 메톡시피롤리딘 -1-일]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00618
단계 1. 2-[(3R)-3- 메톡시피롤리딘 -1-일]에탄올의 합성
Figure 112018096883805-pct00619
CH3CN (8.0 mL) 중 (3R)-3-메톡시피롤리딘 하이드로클로라이드 (282 mg, 2.05 mmol), 2-브로모에탄올 (0.145 mL, 2.05 mmol), 및 탄산칼륨 (566 mg, 4.10 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 여과한 후 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 고진공하에 건조시켜 2-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]에탄올 (308 mg, 정량적 수율)을 무색 오일로서 얻고 이를 추가 정제없이 직접 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.95-3.90 (m, 1H), 3.63 (dd, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.80-2.72 (m, 2H), 2.67-2.63 (m, 3H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 1H).
단계 2. 2-[(3R)-3- 메톡시피롤리딘 -1-일]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (189 mg, 0.572 mmol), 2-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]에탄올 (83.1 mg, 0.572 mmol), DMAP (105 mg, 0.858 mmol), EDCI·HCl (164 mg, 0.858 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 2.0 mm, 에틸 아세테이트 중 5% 메탄올)로 정제하여 2-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (134 mg, 51%)를 연황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.80-7.70 (br, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 6.95 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.41 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.93-3.89 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.83-2.77 (m,4H), 2.68 (dd, 1H), 2.54 (dd, 1H), 2.19 (br s, 3H), 2.08-2.03 (m,1H), 1.84-1.78 (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z 459.3 [M + H]+.
실시예 386
2-[(3S)-3- 메톡시피롤리딘 -1-일]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00620
단계 1. 2-[(3S)-3- 메톡시피롤리딘 -1-일]에탄올의 합성
Figure 112018096883805-pct00621
CH3CN (8.0 mL) 중 (3S)-3-메톡시피롤리딘 하이드로클로라이드 (282 mg, 2.05 mmol), 2-브로모에탄올 (0.145 mL, 2.05 mmol), 및 탄산칼륨 (566 mg, 4.10 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 여과한 후 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 고진공하에 건조시켜 2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]에탄올 (313 mg, 정량적 수율)을 무색 오일로서 얻고 이를 추가 정제없이 직접 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.95-3.90 (m, 1H), 3.63 (dd, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.80-2.72 (m, 2H), 2.67-2.63 (m, 3H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z 146.2 [M + H]+.
단계 2. 2-[(3S)-3- 메톡시피롤리딘 -1-일]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (189 mg, 0.572 mmol), 2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]에탄올 (83.1 mg, 0.572 mmol), DMAP (105 mg, 0.858 mmol), EDCI·HCl (164 mg, 0.858 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 2.0 mm, 에틸 아세테이트 중 5% 메탄올)로 정제하여 2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (117 mg, 45%)를 연황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.30 (dd, 2H), 6.96 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.41 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.94-3.90 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.85-2.76 (m, 4H), 2.67 (dd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.20 (br s, 3H), 2.10-2.01 (m,1H), 1.86-1.78 (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z 459.3 [M + H]+.
실시예 387
옥탄-1,8-디일 비스{4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트}
Figure 112018096883805-pct00622
DMF (1.0 mL) 중 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (289 mg, 0.872 mmol)의 용액에 K2CO3 (145 mg, 1.05 mmol) 및 1,6-디브로모헥산 (106 mg, 0.436 mmol)을 첨가하였다. 용액을 60 ℃에서 20시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 용액을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 0-80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 옥탄-1,8-디일 비스{4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트} (269 mg, 40%)를 백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (br s, 2H), 7.74 (br s, 2H), 7.31 (dd, 4H), 6.95 (br t, 4H), 6.10-5.70 (br, 2H), 4.25 (t, 4H), 4.01 (d, 2H), 3.92 (d, 2H), 2.19 (br s, 6H), 1.73-1.68 (m, 4H), 1.36-1.26 (m, 8H); LC-MS (ESI) m/z 773.3 [M + H]+.
실시예 388
1-(피리딘-3-일)에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00623
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), 3-피리딜메틸카비놀 (93.0 μL, 0.816 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.19 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(피리딘-3-일)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.220 g, 95%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.68 (s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (br d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H), 6.95 (br t, 2H), 6.09 (q, 1H), 5.94 (br s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.20 (br s, 3H), 1.66 (d, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 437.1 [M + H]+.
실시예 389
1-(피리딘-4-일)에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00624
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), 4-피리딜메틸카비놀 (80.4 μL, 0.816 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.19 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(피리딘-4-일)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.190 g, 80%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.59 (br d, 2H), 7.90 (br s, 1H), 7.79 (br d, 1H), 7.34-7.28 (m, 5H), 6.96 (br t, 2H), 6.02 (q, 1H), 5.96 (br s, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.22 (br s, 3H), 1.61 (d, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 437.1 [M + H]+.
실시예 390
2-(피리딘-4-일)프로판-2-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00625
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), 2-(4-피리딜)-2-프로판올 (74.6 mg, 0.544 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.19 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(피리딘-4-일)프로판-2-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (83.5 mg, 34%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.56 (d, 2H), 7.85 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.33 (dd, 2H), 7.29-7.24 (m, 2H), 6.98 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.21 (br s, 3H), 1.83 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 451.1 [M + H]+.
실시예 391
피리딘-3-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00626
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), 3-피리디놀 (51.7 μL, 0.544 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.19 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 피리딘-3-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.206 g, 93%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.53-8.50 (m, 2H), 8.04 (br s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.39-7.32 (m, 3H), 6.98 (br t, 2H), 4.02 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 2.26 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 408.9 [M + H]+.
실시예 392
피리딘-2-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00627
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), 2-피리디놀 (51.7 μL, 0.544 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.19 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 피리딘-2-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (93.8 mg, 42%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.44 (d, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.32 (dd, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.97 (br t, 2H), 4.02 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 2.23 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 409.2 [M + H]+.
실시예 393
피리딘-4-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00628
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.174 g, 0.530 mmol), 2-피리디놀 (50.0 mg, 0.530 mmol), EDCI·HCl (0.200 g, 1.05 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 피리딘-4-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.129 g, 60%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.66 (d, 2H), 8.01 (br s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.34 (dd, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.98 (br t, 2H), 4.02 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 2.26 (br s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 409.3 [M + H]+.
실시예 394
4- 메틸피리딘 -3-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00629
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (126 mg, 0.380 mmol), 3-하이드록시-4-메틸피리딘 (41.5 mg, 0.380 mmol), EDCI·HCl (109 mg, 0.570 mmol) 및 CH2Cl2 (3.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, n-헥산 중 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-메틸피리딘-3-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (102 mg, 63%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.39 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.93 (br d, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.99 (t, 2H), 6.10-5.90 (br, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 2.26 (br s, 3H), 2.23 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 423.1 [M + H]+.
실시예 395
6- 메틸피리딘 -3-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00630
Figure 112018096883805-pct00631
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (122 mg, 0.368 mmol), 5-하이드록시-2-메틸피리딘 (40.2 mg, 0.368 mmol), EDCI·HCl (106 mg, 0.552 mmol) 및 CH2Cl2 (3.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, n-헥산 중 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 6-메틸피리딘-3-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (114 mg, 74%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.36 (d, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.91 (br d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.34 (dd, 2H), 7.21 (d, 1H), 6.98 (t, 2H), 6.10-5.90 (br, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.25 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 423.2 [M + H]+.
실시예 396
5- 메틸피리딘 -3-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00632
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (126 mg, 0.380 mmol), 3-하이드록시-5-메틸피리딘 (41.5 mg, 0.380 mmol), DMAP (69.6 mg, 0.570 mmol), EDCI·HCl (109 mg, 0.570 mmol) 및 CH2Cl2 (3.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, n-헥산 중 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-메틸피리딘-3-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (104 mg, 65%)를 백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.90 (br d, 1H), 7.36-7.32 (m, 3H), 6.98 (t, 2H), 6.10-5.90 (br, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 423.2 [M + H]+.
실시예 397
2- 플루오로피리딘 -3-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00633
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (124 mg, 0.374 mmol), 2-플루오로-3-하이드록시피리딘 (42.3 mg, 0.374 mmol), DMAP (68.5 mg, 0.561 mmol), EDCI·HCl (108 mg, 0.561 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, n-헥산 중 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-플루오로피리딘-3-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (108 mg, 68%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.11 (d, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.90 (br d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.34 (dd, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.99 (br t, 2H), 6.10-5.90 (br, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 2.26 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 449.2 [M + Na]+.
실시예 398
6- 플루오로피리딘 -3-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00634
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (124 mg, 0.374 mmol), 6-플루오로-3-하이드록시피리딘 (42.3 mg, 0.374 mmol), DMAP (68.5 mg, 0.561 mmol), EDCI·HCl (108 mg, 0.561 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, n-헥산 중 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 6-플루오로피리딘-3-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (87.5 mg, 55%)를 백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.09 (s, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.90 (br d, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.34 (dd, 2H), 7.01-6.96 (m, 3H), 6.10-5.90 (br, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 2.26 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 449.1 [M + Na]+.
실시예 399
5- 플루오로피리딘 -3-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00635
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (115 mg, 0.347 mmol), 3-플루오로-5-하이드록시피리딘 (39.2 mg, 0.347 mmol), DMAP (63.6 mg, 0.521 mmol), EDCI·HCl (99.8 mg, 0.521 mmol) 및 CH2Cl2 (3.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, n-헥산 중 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-플루오로피리딘-3-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (89.5 mg, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.42 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.90 (br d, 1H), 7.40-7.32 (m, 3H), 6.98 (t, 2H), 6.10-5.90 (br, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 2.26 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 427.2 [M + H]+.
실시예 400
5- 클로로피리딘 -3-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00636
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (97.4 mg, 0.294 mmol), 5-클로로-3-하이드록시피리딘 (38.1 mg, 0.294 mmol), EDCI·HCl (84.5 mg, 0.441 mmol) 및 CH2Cl2 (3.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, n-헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-클로로피리딘-3-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (46.1 mg, 35%)를 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.50 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.90 (br d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 6.98 (t, 2H), 6.10-5.90 (br, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 2.26 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 443.2 [M + H]+.
실시예 401
6- 클로로피리딘 -3-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00637
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (112 mg, 0.338 mmol), 2-클로로-5-하이드록시피리딘 (43.8 mg, 0.338 mmol), DMAP (41.3 mg, 0.338 mmol), EDCI·HCl (97.2 mg, 0.507 mmol) 및 CH2Cl2 (3.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, n-헥산 중 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 6-클로로피리딘-3-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (93.1 mg, 62%)를 백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.29 (d, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.89 (br d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (dd, 2H), 6.98 (t, 2H), 6.10-5.90 (br, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 2.26 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 465.1 [M + Na]+.
실시예 402
2- 클로로피리딘 -3-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00638
Figure 112018096883805-pct00639
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (135 mg, 0.407 mmol), 2-클로로-3-하이드록시피리딘 (52.8 mg, 0.407 mmol), DMAP (74.6 mg, 0.611 mmol), EDCI·HCl (116 mg, 0.611 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, n-헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-클로로피리딘-3-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (89.4 mg, 50%)를 연베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.33 (dd, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.94 (br d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 6.99 (t, 2H), 6.10-5.90 (br, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 2.27 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 443.1 [M + H]+.
실시예 403
2-(모르폴린-4- 일메틸 )피리딘-3-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00640
단계 1. 2-(모르폴린-4- 일메틸 )피리딘-3-올의 합성
Figure 112018096883805-pct00641
벤젠 (40.0 mL) 중 3-피리디놀 (0.500 g, 5.26 mmol), 모르폴린 (0.550 mL, 6.31 mmol) 및 파라포름알데하이드 (0.440 mL, 6.31 mmol)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 2-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-3-올 (0.950 g, 93%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.02 (d, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.77 (br s, 4H), 2.63 (br s, 4H).
단계 2. 2-(모르폴린-4- 일메틸 )피리딘-3-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), 2-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-3-올 (0.110 g, 0.544 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.19 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-75% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-3-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (68.7 mg, 25%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.49 (dd, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.92 (br d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.37-7.30 (m, 3H), 6.98 (br t, 2H), 4.02 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.34 (br s, 4H), 2.34-2.20 (m, 7H); LC-MS (ESI) m/z 508.2 [M + H]+.
실시예 404
5-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00642
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (110 mg, 0.332 mmol), 5-(모르폴린-4-일)피리딘-3-올 (59.8 mg, 0.332 mmol), EDCI·HCl (95.5 mg, 0.498 mmol) 및 CH2Cl2 (3.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, CH2Cl2 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (57.4 mg, 35%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.06 (s, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 6.98 (t, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.10-5.90 (br, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.83 (dd, 4H), 3.49 (dd, 4H), 2.24 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 494.1 [M + H]+.
실시예 405
6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00643
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (121 mg, 0.365 mmol), 6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-올 (65.8 mg, 0.365 mmol), DMAP (66.9 mg, 0.548 mmol), EDCI·HCl (105 mg, 0.548 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, n-헥산 중 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (48.2 mg, 27%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.20 (d, 1H), 8.02-8.00 (m, 2H), 7.90 (br s, 1H), 7.34 (dd, 2H), 7.00-6.96 (m, 3H), 6.10-5.90 (br, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.86 (dd, 4H), 3.21 (dd, 4H), 2.25 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 494.2 [M + H]+.
실시예 406
2-(피리딘-2-일)에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00644
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), 2-피리딘에탄올 (61.0 μL, 0.544 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.19 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(피리딘-2-일)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.190 g, 80%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.55 (d, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.95 (t, 2H), 4.66 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.21 (t, 2H), 2.17 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 437.1 [M + H]+.
실시예 407
2-({4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조일 } 옥시 )에틸 피리딘-3- 카복실레이트
Figure 112018096883805-pct00645
단계 1. 피리딘-3- 카보닐 클로라이드의 합성
Figure 112018096883805-pct00646
SOCl2 (5.0 mL) 중 니코틴산 (0.220 g)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 55 ℃에서 3시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 추가 정제없이 직접 다음 단계에 사용하였다 (0.300 g, 조 수율 99%). 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 9.17 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H).
단계 2. 2- 클로로에틸 피리딘-3- 카복실레이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00647
피리딘 (10.0 mL) 중 피리딘-3-카보닐 클로라이드 (0.280 g, 1.57 mmol) 및 2-클로로에탄올 (0.210 mL, 3.15 mmol)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 100 ℃에서 3시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 추가 정제없이 직접 다음 단계에 사용하였다 (82.8 mg, 조 수율 29%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.29 (s, 1H), 8.87-8.86 (m, 1H), 8.50 (br d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 4.65-4.62 (m, 2H), 3.85-3.82 (m, 2H).
단계 3. 2-({4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조일 }옥시)에틸 피리딘-3- 카복실레이트의 합성
표준 절차 L에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.148 g, 0.450 mmol), 2-클로로에틸 피리딘-3-카복실레이트 (82.8 mg, 0.450 mmol), K2CO3 (68.0 g, 0.490 mmol) 및 DMF (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-({4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}옥시)에틸 피리딘-3-카복실레이트 (0.110 g, 51%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.22 (s, 1H), 8.79-8.78 (m, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 6.95 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.66-4.62 (m, 4H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.19 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 481.1[M + H]+.
실시예 408
2-({4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조일 } 옥시 )에틸 피리딘-4- 카복실레이트
Figure 112018096883805-pct00648
단계 1. 2-하이드록시에틸 피리딘-4- 카복실레이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00649
DMF (10.0 mL) 중 2-브로모에탄올 (0.380 mL, 5.36 mmol), 이소니코틴산 (0.600 g, 4.87 mmol) 및 K2CO3 (0.740 g, 5.36 mmol)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 추가 정제없이 직접 다음 단계에 사용하였다 (0.350 g, 조 수율 43%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.80-8.77 (m, 2H), 7.87-7.84 (m, 2H), 4.52-4.49 (m, 4H), 3.99 (dd, 1H).
단계 2. 2-({4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조일 }옥시)에틸 피리딘-4- 카복실레이트의 합성
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), 2-하이드록시에틸 피리딘-4-카복실레이트 (90.8 mg, 0.544 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.19 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-({4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}옥시)에틸 피리딘-4-카복실레이트 (0.168 g, 64%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.78 (dd, 2H), 7.86 (br s, 1H), 7.83 (dd, 2H), 7.75 (br s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.95 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.67-4.61 (m, 4H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.19 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 481.1 [M + H]+.
실시예 409
2-({4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조일 } 옥시 )에틸 피리딘-2- 카복실레이트
Figure 112018096883805-pct00650
단계 1. 2-하이드록시에틸 피리딘-2- 카복실레이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00651
DMF (10.0 mL) 중 2-브로모에탄올 (0.380 mL, 5.36 mmol), 피콜린산 (0.600 g, 4.87 mmol) 및 K2CO3 (0.740 g, 5.36 mmol)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 추가 정제없이 직접 다음 단계에 사용하였다 (0.160 g, 조 수율 20%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.73 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 4.53-4.52 (m, 2H), 4.01-3.99 (m, 2H).
단계 2. 2-({4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조일 }옥시)에틸 피리딘-2- 카복실레이트의 합성
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), 2-하이드록시에틸 피리딘-2-카복실레이트 (90.8 mg, 0.544 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.19 mmol) 및 CH2Cl2 (10.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-({4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}옥시)에틸 피리딘-2-카복실레이트 (0.106 g, 46%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.77 (br d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.75 (br s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.31-7.25 (m, 3H), 6.94 (br t, 2H), 4.75-4.72 (m, 2H), 4.65-4.62 (m, 2H), 3.99 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.17 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 503.1 [M + Na]+.
실시예 410
2-(피리딘-4- 일메톡시 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00652
단계 1. 2-(피리딘-4- 일메톡시 )에탄올의 합성
Figure 112018096883805-pct00653
THF (10.0 mL) 중 에틸렌 글리콜 (0.490 g, 7.91 mmol), 4-(브로모메틸)피리딘 (0.200 g, 0.790 mmol) 및 수소화나트륨 (47.4 mg, 1.19 mmol)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(피리딘-4-일메톡시)에탄올 (42.6 mg, 35%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.58 (br s, 2H), 7.28 (br s, 2H), 4.59 (br s, 2H), 3.83-3.81 (m, 2H), 3.66-3.64 (m, 2H).
단계 2. 2-(피리딘-4- 일메톡시 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (92.1 mg, 0.278 mmol), 2-(피리딘-4-일메톡시)에탄올 (42.6 mg, 0.278 mmol), EDCI·HCl (0.110 g, 0.556 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-90% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(피리딘-4-일메톡시)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (10.5 mg, 8%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.55 (br s, 2H), 7.88 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.29-7.30 (m, 2H), 6.97 (br t, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.48 (br s, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.80 (br s, 2H), 2.20 (br s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 467.1 [M + H]+.
실시예 411
2-(피리딘-2- 일메톡시 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00654
단계 1. 2-(피리딘-2- 일메톡시 )에탄올의 합성
Figure 112018096883805-pct00655
THF (5.0 mL) 중 에틸렌 글리콜 (0.130 mL, 2.37 mmol), 2-(브로모메틸)피리딘 (0.300 g, 1.19 mmol) 및 수소화나트륨 (71.1 mg, 1.78 mmol)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(피리딘-2-일메톡시)에탄올 (0.110 g, 61/%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.57 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.76-3.73 (m, 2H).
단계 2. 2-(피리딘-2- 일메톡시 )에틸 4-(2-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-3-메틸벤조에이트의 합성
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.21 g, 0.653 mmol), 2-(피리딘-2-일메톡시)에탄올 (0.110 g, 0.719 mmol), EDCI·HCl (0.240 g, 1.27 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, n-헥산 중 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(피리딘-2-일메톡시)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (38.2 mg, 13%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.54 (d, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 6.95 (br t, 2H), 5.96 (br s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.49-4.47 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.89-3.85 (m, 2H), 2.19 (br s, 3H) ; LC-MS (APCI) m/z 467.7 [M + H]+.
실시예 412
2-(피리딘-3- 일메톡시 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00656
단계 1. 2-(피리딘-3- 일메톡시 )에탄올의 합성
Figure 112018096883805-pct00657
THF (10.0 mL) 중 에틸렌 글리콜 (0.130 mL, 2.37 mmol), 3-(브로모메틸)피리딘 (0.300 g, 1.18 mmol) 및 수소화나트륨 (71.1 mg, 1.78 mmol)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(피리딘-3-일메톡시)에탄올 (61.3 mg, 19%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.58 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.80-3.77 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 2H).
단계 2. 2-(피리딘-3- 일메톡시 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.130 g, 0.393 mmol), 2-(피리딘-3-일메톡시)에탄올 (61.3 mg, 0.393 mmol), EDCI·HCl (0.150 g, 0.785 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-90% 에틸 아세테이트)로 정제하여 소량의 2-(피리딘-3-일메톡시)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.58 (s, 1H), 8.54 (br d, 1H), 7.87 (br s, 1H),7.75 (br s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.31 (dd, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.95 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.46 (dd, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.79 (dd, 2H), 2.20 (br s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 467.2 [M + H]+.
실시예 413
2-(피리딘-3- 일옥시 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00658
단계 1. 2-(피리딘-3- 일옥시 )에탄올의 합성
Figure 112018096883805-pct00659
Figure 112018096883805-pct00660
에틸렌 글리콜 (1.90 mL, 3.41 mmol), 3-브로모피리딘 (0.180 mL, 1.90 mmol), CuCl2 (12.8 mg, 0.0900 mmol) 및 K2CO3 (0.790 g, 5.70 mmol)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 130 ℃에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, CH2Cl2 중 10% MeOH)로 정제하여 2-(피리딘-3-일옥시)에탄올 (67.7 mg, 26%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.33 (br s, 1H), 8.24 (br t, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 4.14 (dd, 2H), 3.99 (dd, 2H).
단계 2. 2-(피리딘-3- 일옥시 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.160 g, 0.487 mmol), 2-(피리딘-3-일옥시)에탄올 (67.7 mg, 0.487 mmol), EDCI·HCl (0.190 g, 0.967 mmol), DMAP (0.130 g, 1.06 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, n-헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(피리딘-3-일옥시)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.168 g, 77%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.35 (br s, 1H), 8.25 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.30 (dd, 2H), 7.24-7.20 (m, 2H), 6.95 (br t, 2H), 5.94 (br s, 1H), 4.67-4.62 (m, 2H), 4.33-4.31 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.20 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 453.2 [M + H]+.
실시예 414
2-(피리딘-2- 일옥시 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00661
단계 1. 2-(피리딘-2- 일옥시 )에탄올의 합성
Figure 112018096883805-pct00662
에틸렌 글리콜 (3.80 mL, 6.84 mmol), 2-브로모피리딘 (0.360 mL, 3.80 mmol), CuCl2 (25.5 mg, 0.190 mmol) 및 K2CO3 (1.57 g, 11.4 mmol)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 130 ℃에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, CH2Cl2 중 10% MeOH)로 정제하여 2-(피리딘-2-일옥시)에탄올 (60.6 mg, 12%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.11 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.48-4.45 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 2H), 3.84 (br s, 1H).
단계 2. 2-(피리딘-2- 일옥시 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.140 g, 0.436 mmol), 2-(피리딘-2-일옥시)에탄올 (60.6 mg, 0.436 mmol), EDCI·HCl (0.170 g, 0.871 mmol), DMAP (0.120 g, 0.950 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(피리딘-2-일옥시)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.168 g, 88%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.12 (br d, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 6.95 (br t, 2H), 6.87 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.10-5.80 (br s, 1H), 4.64-4.62 (br, 4H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.18 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 453.2 [M + H]+.
실시예 415
2-(피리딘-4- 일옥시 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00663
단계 1. 2-(피리딘-4- 일옥시 )에탄올의 합성
Figure 112018096883805-pct00664
에틸렌 글리콜 (3.80 mL, 6.84 mmol), 4-브로모피리딘 (0.360 mL, 3.80 mmol), CuCl2 (20.7 mg, 0.150 mmol) 및 K2CO3 (1.28 g, 9.26 mmol)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 130 ℃에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, CH2Cl2 중 10% MeOH)로 정제하여 2-(피리딘-4-일옥시)에탄올 (26.9 mg, 6%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.43(d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.00 (t, 2H).
단계 2. 2-(피리딘-4- 일옥시 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (64.0 mg, 0.193 mmol), 2-(피리딘-4-일옥시)에탄올 (26.9 mg, 0.193 mmol), EDCI·HCl (74.2 mg, 0.387 mmol), DMAP (52.0 mg, 0.426 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, n-헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(피리딘-4-일옥시)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (46.7 mg, 53%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.44 (d, 2H), 7.86 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.30 (dd, 2H), 6.95 (br t, 2H), 6.83 (d, 2H), 6.10-5.82 (br, 1H), 4.67-4.62 (m, 2H), 4.32 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.20 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 453.1 [M + H]+.
실시예 416
5-(피리딘-2- 일메톡시 ) 펜틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00665
단계 1. [(5- 브로모펜틸 ) 옥시 ]( tert -부틸) 디메틸실란의 합성
Figure 112018096883805-pct00666
CH2Cl2 (30 mL) 중 5-브로모-1-펜탄올 (0.80 mL, 6.64 mmol), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.20 g, 7.97 mmol) 및 이미다졸 (0.542 g, 7.97 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 1 N HCl(aq)로 세척하고, MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 [(5-브로모펜틸)옥시](tert-부틸)디메틸실란 (1.62 g, 87%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.61 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 1.87 (quint, 2H), 1.57-1.48 (m, 4H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
단계 2. 2-{[(5-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 } 펜틸 ) 옥시 ] 메틸 }피리딘의 합성.
Figure 112018096883805-pct00667
THF (10 mL) 중 피리딘-2-메탄올 (194 mg, 1.78 mmol)의 용액에 광유 중 60% NaH (85.4 mg, 2.14 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어 THF (3.0 mL) 중 [(5-브로모펜틸)옥시](tert-부틸)디메틸실란 (550 mg, 1.96 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 2-{[(5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}펜틸)옥시]메틸}피리딘 (428 mg, 78%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.54 (dd, 1H), 7.69 (td, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.63-3.54 (m, 2H), 3.41 (t, 2H), 1.70-1.44 (m, 6H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
단계 3. 5-(피리딘-2- 일메톡시 )펜탄-1-올의 합성.
Figure 112018096883805-pct00668
에탄올 (5.0 mL) 및 12 M HCl(aq) (0.50 mL) 중 2-{[(5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}펜틸)옥시]메틸}피리딘 (0.428 g, 1.38 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 뒤, 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% 메탄올)로 정제하여 5-(피리딘-2-일메톡시)펜탄-1-올 (116 mg, 51%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.53 (d, 1H), 7.69 (td, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 1.73-1.44 (m, 6H).
단계 4. 5-(피리딘-2- 일메톡시 ) 펜틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (175 mg, 0.528 mmol), 5-(피리딘-2-일메톡시)펜탄-1-올 (103 mg, 0.528 mmol), EDCI·HCl (152 mg, 0.791 mmol) 및 CH2Cl2 (3.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 2.0 mm, n-헥산 중 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-(피리딘-2-일메톡시)펜틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (72.7 mg, 27%)를 연황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.54 (d, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.67 (td, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 6.95 (br t, 2H), 6.05-5.80 (br, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.57 (t, 2H), 2.19 (br s, 3H), 1.80-1.67 (m,4H), 1.56-1.48 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 509.3 [M + H]+.
실시예 417
2-[(피리딘-3- 일메틸 ) 설파닐 ]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00669
단계 1. 2-[(피리딘-3- 일메틸 ) 설파닐 ]에탄올의 합성
Figure 112018096883805-pct00670
DMF (5.0 mL) 중 2-머캅토에탄올 (0.143 mL, 2.08 mmol), 3-(브로모메틸)피리딘 (0.500 g, 1.98 mmol) 및 Cs2CO3 (0.680 g, 2.08 mmol)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 4시간, 실온에서 6시간 동안 교반하고후처리한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, n-헥산 중 75% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-[(피리딘-3-일메틸)설파닐]에탄올 (50.0 mg, 17%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (s, 1H), 8.49-8.47 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 4H), 2.67-2.61 (m, 2H).
단계 2. 2-[(피리딘-3- 일메틸 ) 설파닐 ]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.100 g, 0.297 mmol), 2-[(피리딘-3-일메틸)설파닐]에탄올 (50.0 mg, 0.327 mmol), EDCI·HCl (0.120 g, 0.604 mmol), DMAP (81.2 mg, 0.664 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-[(피리딘-3-일메틸)설파닐]에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (93.3 mg, 64%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.55 (s, 1H), 8.50 (dd, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.74 (br d, 1H), 7.69 (dd, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 6.97 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.39 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.20 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 483.6 [M + H]+.
실시예 418
2-[(피리딘-2- 일메틸 ) 설파닐 ]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00671
단계 1. 2-[(피리딘-2- 일메틸 ) 설파닐 ]에탄올의 합성
Figure 112018096883805-pct00672
DMF (5.0 mL) 중 2-머캅토에탄올 (0.150 mL, 2.08 mmol), 2-(브로모메틸)피리딘 (0.500 g, 1.98 mmol) 및 Cs2CO3 (0.680 g, 2.08 mmol)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 4시간, 실온에서 6시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, n-헥산 중 75% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-[(피리딘-2-일메틸)설파닐]에탄올 (91.5 mg, 30%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.53 (dd, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.86-3.82 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H).
단계 2. 2-[(피리딘-2- 일메틸 ) 설파닐 ]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), 2-[(피리딘-2-일메틸)설파닐]에탄올 (91.5 mg, 0.598 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.19 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, n-헥산 중 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-[(피리딘-2-일메틸)설파닐]에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.148 g, 57%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.52 (dd, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H), 6.95 (br t, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.94-3.85 (m, 3H), 2.84 (t, 2H), 2.20 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 483.6 [M + H]+.
실시예 419
2-[(피리딘-4- 일메틸 ) 설파닐 ]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00673
단계 1. 2-[(피리딘-4- 일메틸 ) 설파닐 ]에탄올의 합성
Figure 112018096883805-pct00674
DMF (5.0 mL) 중 2-머캅토에탄올 (0.150 mL, 2.08 mmol), 4-(브로모메틸)피리딘 (0.500 g, 1.98 mmol) 및 Cs2CO3 (0.680 g, 2.08 mmol)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 4시간, 실온에서 6시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, n-헥산 중 80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-[(피리딘-4-일메틸)설파닐]에탄올 (61.0 mg, 20%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.55 (dd, 2H), 7.27-7.26 (m, 2H), 3.73-3.70 (m, 4H), 2.63 (t, 2H).
단계 2. 2-[(피리딘-4- 일메틸 ) 설파닐 ]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.120 g, 0.362 mmol), 2-[(피리딘-4-일메틸)설파닐]에탄올 (61.0 mg, 0.398 mmol), EDCI·HCl (0.140 g, 0.725 mmol), DMAP (97.4 mg, 0.797 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, n-헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-[(피리딘-4-일메틸)설파닐]에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (92.2 mg, 53%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.55 (dd, 2H), 7.85 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.27-7.26 (m, 2H), 6.95 (br t, 2H), 6.08-5.80 (br, 1H), 4.39 (t, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.20 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 483.5 [M + H]+.
실시예 420
2-(피리딘-4- 일설파닐 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00675
단계 1. 2-(피리딘-4- 일설파닐 )에탄올의 합성
Figure 112018096883805-pct00676
H2O (30.0 mL) 중 4-머캅토피리딘 (0.300 g, 2.70 mmol), 2-클로로에탄올 (0.200 mL, 2.97 mmol) 및 수소화나트륨 (0.300 g, 8.10 mmol)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 추가 정제없이 직접 다음 단계에 사용하였다 (0.310 g, 조 수율 74%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.42-8.38 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 2H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 2H).
단계 2. 2-(피리딘-4- 일설파닐 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), 2-(피리딘-4-일설파닐)에탄올 (84.0 mg, 0.544 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.19 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, n-헥산 중 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(피리딘-4-일설파닐)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.180 g, 71%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.41 (d, 2H), 7.81 (br s, 1H), 7.68 (br d, 1H), 7.31 (dd, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.96 (br t, 2H), 4.53-4.47 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.32 (t, 2H), 2.19 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 469.6 [M + H]+.
실시예 421
2-(피리딘-2- 일설파닐 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00677
단계 1. 2-(피리딘-2- 일설파닐 )에탄올의 합성
Figure 112018096883805-pct00678
H2O (30.0 mL) 중 2-머캅토피리딘 (0.300 g, 2.70 mmol), 2-클로로에탄올 (0.200 mL, 2.97 mmol) 및 수소화나트륨 (0.300 g, 8.10 mmol)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 추가 정제없이 직접 다음 단계에 사용하였다 (0.360 g, 조 수율 86%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.38-8.37 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.29 (d, 1H),7.04 (dd, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.32 (t, 2H).
단계 2. 2-(피리딘-2- 일설파닐 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), 2-(피리딘-2-일설파닐)에탄올 (92.7 mg, 0.598 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.19 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(피리딘-2-일설파닐)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.120 g, 47%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.39 (d, 2H), 7.82 (br s, 1H), 7.70 (br d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 3H), 5.95 (br s, 1H), 4.50 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.54 (t, 2H), 2.20 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 469.5 [M + H]+.
실시예 422
2-(피리딘-3- 일설파닐 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00679
단계. 2-(피리딘-3- 일설파닐 )에탄올의 합성
Figure 112018096883805-pct00680
H2O (5.0 mL) 중 3-머캅토피리딘 (39.0 mg, 0.350 mmol), 2-클로로에탄올 (26.0 μL, 0.386 mmol) 및 수소화나트륨 (42.0 mg, 1.05 mmol)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 추가 정제없이 직접 다음 단계에 사용하였다 (5.00 mg, 조 수율 9%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.63 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 2H), 3.13 (t, 2H).
단계 2. 2-(피리딘-3- 일설파닐 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (10.7 mg, 0.0320 mmol), 2-(피리딘-3-일설파닐)에탄올 (5.00 mg, 0.0320 mmol), EDCI·HCl (12.4 mg, 0.0640 mmol), DMAP (8.70 mg, 0.0710 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, n-헥산 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(피리딘-3-일설파닐)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (15.0 mg, 99%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.65 (br s, 1H), 8.42 (br d, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.72 (br d, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 5.95 (br s, 1H), 4.48-4.42 (m, 2H), 3.99 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.20 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 469.1 [M + H]+.
실시예 423
2-(피리딘-4- 일아미노 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00681
단계 1. tert -부틸 (2-하이드록시에틸)피리딘-4- 일카바메이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00682
에탄올 (6.0 mL) 중 2-[(피리딘-4-일)아미노]에탄-1-올 (352 mg, 2.55 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (429 mg, 2.55 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% 메탄올)로 정제하여 tert-부틸 (2-하이드록시에틸)피리딘-4-일카바메이트 (209 mg, 34%)를 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.21 (d, 2H), 6.46 (d, 2H), 4.54 (br s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.46 (q, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 2. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )(피리딘-4-일)아미노]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성.
Figure 112018096883805-pct00683
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (163 mg, 0.492 mmol), tert-부틸 (2-하이드록시에틸)피리딘-4-일카바메이트 (117 mg, 0.492 mmol), EDCI·HCl (141 mg, 0.738 mmol) 및 CH2Cl2 (2.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 처리하고 H2O로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 2-[(tert-부톡시카보닐)(피리딘-4-일)아미노]에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트를 얻고 추가 정제없이 직접 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.38 (d, 2H), 7.22 (dd, 2H), 6.94 (t, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.00-5.80 (br, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.94 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 2.05 (br s, 3H), 1.41 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 552.2 [M + H]+.
단계 3. 2-(피리딘-4- 일아미노 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
트리플루오로아세트산 (2.50 mL) 및 CH2Cl2 (8.0 mL) 중 2-[(tert-부톡시카보닐)(피리딘-4-일)아미노]에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.492 mmol)의 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, CH2Cl2 중 8% 메탄올)로 정제하여 2-(피리딘-4-일아미노)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (126 mg, 2 단계에 걸쳐 57%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.19 (d, 2H), 7.83 (br s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.96 (br t, 2H), 6.49 (d, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.65 (br s, 1H), 4.48 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.55 (q, 2H), 2.19 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 452.2 [M + H]+.
실시예 424
2-(피리딘-2- 일아미노 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00684
Figure 112018096883805-pct00685
단계 1. tert -부틸 (2-하이드록시에틸)피리딘-2- 일카바메이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00686
CH2Cl2 (10 mL) 중 2-[(피리딘-2-일)아미노]에탄-1-올 (256 mg, 1.87 mmol), 트리에틸아민 (0.260 mL, 1.87 mmol), 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (556 mg, 1.97 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 CH2Cl2로 희석시키고 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (2-하이드록시에틸)피리딘-2-일카바메이트 (347 mg, 78%)를 무색 오일로서 얻고 이를 추가 정제없이 직접 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.08 (dd, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 6.59-6.57 (m, 1H), 6.41 (dd, 1H), 4.74 (br s, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.63 (q, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 2. 2-[( tert - 부톡시카보닐 )(피리딘-2-일)아미노]에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성.
Figure 112018096883805-pct00687
티오닐 클로라이드 (2.0 mL) 중 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (178 mg, 0.537 mmol)의 용액을 80 ℃에서 40분 동안 교반하였다. 티오닐 클로라이드를 감압하에 제거하여 아실 클로라이드 중간체를 얻고 추가 정제없이 직접 다음 단계에 사용하였다. CH2Cl2 (5.0 mL) 중 아실 클로라이드 (0.537 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (75.0 μL, 0.537 mmol) 및 tert-부틸 (2-하이드록시에틸)피리딘-2-일카바메이트 (128 mg, 0.537 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, n-헥산 중 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-[(tert-부톡시카보닐)(피리딘-2-일)아미노]에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (189 mg, 2 단계에 걸쳐 64%)를 연갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.36 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.24-7.20 (m, 4H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.92 (t, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.00-5.70 (br, 1H), 4.37-4.31 (m, 4H), 3.94 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 2.04 (br s, 3H), 1.40 (s, 9H).
단계 3. 2-(피리딘-2- 일아미노 )에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
트리플루오로아세트산 (2.0 mL) 및 CH2Cl2 (8.0 mL) 중 2-[(tert-부톡시카보닐)(피리딘-2-일)아미노]에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (189 mg, 0.343 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, CH2Cl2 중 5% 메탄올)로 정제하여 2-(피리딘-2-일아미노)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (132 mg, 85%)를 황색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.07 (d, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 6.96 (br t, 2H), 6.59 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.47 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.70 (q, 2H), 2.17 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 452.2 [M + H]+.
실시예 425
2-(1- 메틸 -1H-이미다졸-5-일)에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00688
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (147 mg, 0.444 mmol), 2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에탄-1-올 (56.0 mg, 0.444 mmol), EDCI·HCl (128 mg, 0.665 mmol), 트리에틸아민 (0.124 mL, 0.890 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (74.3 mg, 38%)를 백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.83 (br s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.95 (br t, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.48 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 2.19 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 440.2 [M + H]+.
실시예 426
2-(1- 메틸 -1H-이미다졸-2-일)에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00689
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (158 mg, 0.477 mmol), 2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에탄-1-올 (60.2 mg, 0.477 mmol), EDCI·HCl (119 mg, 0.621 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (116 mg, 55%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.84 (br s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.97-6.93 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.64 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 2.17 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 440.2 [M + H]+.
실시예 427
에틸 4-[2-(3,4- 디플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00690
단계 1. 에틸 4-{[(3,4- 디플루오로페닐 ) 메틸리덴 ]아미노}-3- 메틸벤조에이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00691
에탄올 (10 mL) 중 에틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트 (0.706 g, 3.94 mmol) 및 3,4-디플루오로벤즈알데하이드 (1.00 mL, 9.08 mmol)의 용액을 18시간 동안 환류하에 교반시키고 실온으로 냉각시켰다. 미정제물을 디에틸 에테르/n-헥산 (1 : 20)으로 세척하여 에틸 4-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸리덴]아미노}-3-메틸벤조에이트 (0.986 g, 83%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.28 (s, 1H), 7.91-7.81 (m, 3H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.38 (q, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.40 (t, 3H).
단계 2. 에틸 4-[2-(3,4- 디플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트의 합성
톨루엔 (15 mL) 중 에틸 4-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸리덴]아미노}-3-메틸벤조에이트 (511 mg, 1.68 mmol) 및 2-머캅토아세트산 (0.150 mL, 2.15 mmol)의 용액을 100 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 10% NaOH(aq) 및 2N HCl(aq)로 세척하고, MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 4-[2-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (137 mg, 22%)를 황색 검으로서 수득하였다. 1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (br s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.33 (q, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.20 (br s, 3H), 1.37 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 378.2 [M + H]+.
실시예 428
메틸 4-{2-[4- 플루오로 -2,3,5,6-d 4 -페닐]-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일}-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00692
톨루엔 (30 mL) 중 메틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트 (0.846 g, 5.12 mmol), 무수 Na2SO4 (1.46 g, 10.2 mmol), 및 4-플루오로벤즈알데하이드-2,3,5,6-d 4 (0.722 g, 5.63 mmol)의 용액을 24시간 동안 환류시켰다. 이어 2-머캅토아세트산 (0.840 mL, 12.0 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 10% NaOH(aq) 및 3 N HCl(aq)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 4-{2-[4-플루오로-2,3,5,6-d 4 -페닐]-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일}-3-메틸벤조에이트 (0.503 g, 29%)를 백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.74 (br d, 1H), 7.10-6.80 (br, 1H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.17 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 350.1 [M + H]+.
실시예 429
4-{2-[4- 플루오로 -2,3,5,6-d 4 -페닐]-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일}-3- 메틸벤조산
Figure 112018096883805-pct00693
10% NaOH(aq) (8.0 mL) 및 메탄올 (25 mL) 중 메틸 4-{2-[4-플루오로-2,3,5,6-d 4 -페닐]-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일}-3-메틸벤조에이트 (0.498 g, 1.43 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 2 N HCl(aq)로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 4-{2-[4-플루오로-2,3,5,6-d 4 -페닐]-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일}-3-메틸벤조산 (0.407 g, 85%)을 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.89 (br s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.10-6.80 (br, 1H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 2.21 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 336.2 [M + H]+.
실시예 430
에틸 4-{2-[4- 플루오로 -2,3,5,6-d 4 -페닐]-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일}-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00694
표준 절차 G에 따라, 4-{2-[4-플루오로-2,3,5,6-d 4 -페닐]-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일}-3-메틸벤조산 (187 mg, 0.558 mmol), 에탄올 (0.50 mL), DMAP (136 mg, 1.12 mmol), EDCI·HCl (160 mg, 0.836 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 2.0 mm, n-헥산 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 4-{2-[4-플루오로-2,3,5,6-d 4 -페닐]-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일}-3-메틸벤조에이트 (153 mg, 75%)를 백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.74 (br d, 1H), 7.10-6.70 (br, 1H), 6.10-5.80 (br, 1H), 4.32 (q, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.17 (br s, 3H), 1.35 (t, 2H); LC-MS (ESI) m/z 364.2 [M + H]+.
실시예 431
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-2-d 1 -1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조산
Figure 112018096883805-pct00695
단계 1. 메틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-2-d1-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성.
Figure 112018096883805-pct00696
톨루엔 (10 mL) 중 메틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트 (390 mg, 2.36 mmol), 무수 Na2SO4 (503 mg, 3.54 mmol), 및 4-플루오로벤즈알데하이드-d 1 (325 mg, 2.60 mmol)의 용액을 18시간 동안 환류시켰다. 이어 2-머캅토아세트산 (0.296 mL, 4.24 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 90-100 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 10% NaOH(aq)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-2-d 1 -1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (152 mg, 19%)를 연황색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.30 (dd, 2H), 6.95 (br t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.19 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 347.1 [M + H]+.
단계 2. 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-2-d 1 -1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조산의 합성
10% NaOH(aq) (1.0 mL) 및 메탄올 (5.0 mL) 중 메틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-2-d 1 -1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (125 mg, 0.361 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 2 N HCl(aq)로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-2-d 1 -1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (101 mg, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.30 (dd, 2H), 6.95 (br t, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.18 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 355.1 [M + Na]+.
실시예 432
에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-2-d 1 -1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00697
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-2-d 1 -1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (90.0 mg, 0.271 mmol), 에탄올 (0.20 mL), DMAP (59.6 mg, 0.488 mmol), EDCI·HCl (77.9 mg, 0.406 mmol) 및 CH2Cl2 (3.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, n-헥산 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-2-d 1 -1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (69.5 mg, 71%)를 백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 6.95 (br t, 2H), 4.33 (q, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.19 (br s, 3H), 1.35 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 361.2 [M + H]+.
실시예 433
6-( 메톡시메틸 )피리딘-3-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00698
단계 1. 5-( 벤질옥시 )-2-( 메톡시메틸 )피리딘의 합성
Figure 112018096883805-pct00699
THF (10.0 mL) 중 (5-(벤질옥시)피리딘-2-일)메탄올 (0.300 g, 1.39 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (40.0 mg, 1.67 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 3분 동안 교반한 뒤 메틸 아이오다이드 (96.0 μL, 1.53 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-(벤질옥시)-2-(메톡시메틸)피리딘 (0.270 g, 85%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 7.44-7.31 (m, 6H), 7.27-7.25 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.44 (s, 3H).
단계 2. 6-( 메톡시메틸 )피리딘-3-올의 합성
Figure 112018096883805-pct00700
탄소상 10% 팔라듐을 MeOH (20.0 mL) 중 5-(벤질옥시)-2-(메톡시메틸)피리딘 (0.270 g)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 수소 분위기하에 교반하였다. 반응 후, 용액을 여과하고, 농축하여 생성물을 수득하고 추가 정제없이 직접 다음 단계에 사용하였다 (0.160 g, 조 수율 96%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.22 (br s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.44 (s, 3H).
단계 3. 6-( 메톡시메틸 )피리딘-3-일 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조에이트의 합성
표준 절차 G에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), 6-(메톡시메틸)피리딘-3-올 (75.7 mg, 0.544 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.19 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 6-(메톡시메틸)피리딘-3-일 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.172 g, 70%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.91 (br d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 6.98 (br t, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.02 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.25 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 453.2 [M + H]+.
실시예 434
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸 -N-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일옥시)벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00701
4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)하이드록실아민 (63.6 mg, 0.544 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.09 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)벤즈아미드 (0.210 g, 90%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.74 (s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.96 (br t, 2H), 5.93 (br s, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.02-3.89 (m, 4H), 2.20 (br s, 3H), 1.89-1.77 (m, 4H), 1.69-1.59 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 453.2 [M + Na]+.
실시예 435
N- 에톡시 -4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00702
4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.180 g, 0.544 mmol), O-에틸하이드록실아민 (53.0 mg, 0.544 mmol), EDCI·HCl (0.210 g, 1.09 mmol), DMAP (0.150 g, 1.09 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-에톡시-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤즈아미드 (0.177 g, 87%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.13 (br s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.30-7.27 (m, 3H), 6.94 (br t, 2H), 6.10-5.73 (br, 1H), 4.02-3.97 (m, 3H), 3.90 (d, 1H), 2.15 (br s, 3H), 1.27 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 375.2 [M +H]+.
실시예 436
S-에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤젠카보티오에이트
Figure 112018096883805-pct00703
단계 1. 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조일 클로라이드의 합성
Figure 112018096883805-pct00704
CH2Cl2 (10.0 mL) 및 SOCl2 (8.0 mL) 중 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (0.200 g)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 추가 정제없이 직접 다음 단계에 사용하였다 (0.210 g, 조 수율 99%).
단계 2. S-에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤젠카보티오에이트의 합성
4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일 클로라이드 (0.210 g, 0.602 mmol), 에탄티올 (30.0 μL, 0.401 mmol), 1-메틸이미다졸 (50.0 μL, 0.620 mmol), K2CO3 (0.100 g, 0.720 mmol) 및 아세토니트릴 (10.0 mL)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 S-에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤젠카보티오에이트 (0.160 g, 71%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.77 (br s, 1H), 7.66 (br d, 1H), 7.31 (dd, 2H), 6.96 (br t, 2H), 5.94 (br s, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.03 (q, 2H), 2.21 (br s, 3H), 1.25 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 376.1 [M + H]+.
실시예 437
2-(2- 메톡시에톡시 )에틸 4-({4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조일}설파모일)벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00705
단계 1. 2-(2- 메톡시에톡시 )에틸 4- 설파모일벤조에이트의 합성.
Figure 112018096883805-pct00706
진한 HCl(aq) (0.50 mL) 및 디에틸렌 글리콜 메틸 에테르 (3.0 mL) 중 4-아미노설포닐벤조산 (558 mg, 2.77 mmol)의 용액을 100 ℃에서 20시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 이를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(2-메톡시에톡시)에틸 4-설파모일벤조에이트 (199 mg, 24%)를 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.18 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.52 (dd, 2H), 3.85 (dd, 2H), 3.69 (dd, 2H), 3.58 (dd, 2H), 3.38 (s, 3H).
단계 2. 2-(2- 메톡시에톡시 )에틸 4-({4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸벤조일}설파모일)벤조에이트의 합성
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (156 mg, 0.471 mmol), DMAP (115 mg, 0.942 mmol), EDCI·HCl (135 mg, 0.706 mmol), 2-(2-메톡시에톡시)에틸 4-설파모일벤조에이트 (143 mg, 0.471 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 2-(2-메톡시에톡시)에틸 4-({4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조일}설파모일)벤조에이트 (228 mg, 79%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.50 (br s, 1H), 8.20-8.13 (m, 4H), 7.42 (br, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.91 (br t, 2H), 6.10-5.70 (br, 1H), 4.51 (dd, 2H), 4.10 (br s, 2H), 3.82 (dd, 2H), 3.69-3.66 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.13 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 617.2 [M + H]+.
실시예 438
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-N-[(2- 메톡시에틸 ) 설포닐 ]-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00707
단계 1. 소듐 2- 메톡시에탄설포네이트의 합성.
Figure 112018096883805-pct00708
H2O (5.0 mL) 중 2-클로로에틸 메틸 에테르 (1.01 g, 10.7 mmol) 및 Na2SO3 (1.42 g, 11.2 mmol)의 용액을 20시간 동안 환류하에 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 농축시켜 소듐 2-메톡시에탄설포네이트 (2.33 g, 정량적 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 3.53 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.70 (t, 2H).
단계 2. 2- 메톡시에탄설포닐 클로라이드의 합성.
Figure 112018096883805-pct00709
POCl3 (3.0 mL) 중 소듐 2-메톡시에탄설포네이트 (0.998 g, 2.11 mmol)의 용액을 110 ℃에서 8시간, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 2-메톡시에탄설포닐 클로라이드 (2.13 g, 정량적 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.97-3.95 (m, 4H), 3.43 (s, 3H).
단계 3. 2- 메톡시에탄설폰아미드의 합성
Figure 112018096883805-pct00710
H2O (15 mL) 및 28% NH3(aq) (10 mL) 중 2-메톡시에탄설포닐 클로라이드 (2.13 g, 2.11 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 2-메톡시에탄설폰아미드 (65.9 mg, 8%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.89 (br s, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.36 (t, 2H).
단계 4. 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-N-[(2- 메톡시에틸 )설포닐]-3-메틸벤즈아미드의 합성
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (134 mg, 0.405 mmol), DMAP (124 mg, 1.01 mmol), EDCI·HCl (140 mg, 0.729 mmol), 2-메톡시에탄설폰아미드 (56.4 mg, 0.405 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-N-[(2-메톡시에틸)설포닐]-3-메틸벤즈아미드 (142 mg, 77%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 12.02 (br s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.48 (dd, 2H), 7.09 (br t, 2H), 6.60-6.10 (br s, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.71 (br s, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.13 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 475.2 [M + Na]+.
실시예 439
4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-N-{[2-(2- 메톡시에톡시 )에틸]설포닐}-3-메틸벤즈아미드
Figure 112018096883805-pct00711
단계 1. 1- 브로모 -2-(2- 메톡시에톡시 )에탄의 합성
Figure 112018096883805-pct00712
THF (10 mL) 중 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 (0.698 g, 5.81 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (1.53 g, 5.83 mol) 및 사브롬화탄소 (1.93 g, 5.81 mol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3(aq)로 켄칭하고 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄을 황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.81 (t, 2H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.39 (s, 3H).
단계 2. 2-(2- 메톡시에톡시 ) 에탄설폰아미드의 합성.
Figure 112018096883805-pct00713
H2O (3.0 mL) 중 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄 (0.520 g, 2.86 mmol) 및 Na2SO3 (360 g, 2.86 mmol)의 용액을 20시간 동안 환류하에 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 농축시켜 소듐 2-(2-메톡시에톡시)에탄설포네이트를 황색 고체로서 얻었다. POCl3 (3.0 mL) 중 소듐 2-(2-메톡시에톡시)에탄설포네이트 (0.998 g, 2.11 mmol)의 용액을 110 ℃에서 6시간, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 얼음-염수에 서서히 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 2-(2-메톡시에톡시)에탄설포닐 클로라이드를 갈색 오일로서 얻었다. 이어 2-(2-메톡시에톡시)에탄설포닐 클로라이드를 H2O (10 mL) 및 28% NH3(aq) (10 mL) 중에 실온에서 8시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 H2O로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 2-(2-메톡시에톡시)에탄설폰아미드 (118 mg, 23%)를 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.21 (br s, 2H), 3.97 (dd, 2H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.34 (dd, 2H).
단계 3. 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-N-{[2-(2- 메톡시에톡시 )에틸]설포닐}-3-메틸벤즈아미드의 합성
표준 절차 C에 따라, 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조산 (127 mg, 0.383 mmol), DMAP (93.6 mg, 0.766 mmol), EDCI·HCl (117 mg, 0.610 mmol), 2-(2-메톡시에톡시)에탄설폰아미드 (70.2 mg, 0.383 mmol), 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-N-{[2-(2-메톡시에톡시)에틸]설포닐}-3-메틸벤즈아미드 (163 mg, 54%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.90-9.40 (br, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.95 (br t, 2H), 6.10-5.80 (br, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.94-3.89 (m, 3H), 3.68 (br t, 2H), 3.53 (br t, 2H), 3.32 (br t, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.20 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 519.2 [M + Na]+.
실시예 440
2-(4- 플루오로페닐 )-3-[2- 메틸 -4-(2,2,2- 트리플루오로 -1-하이드록시에틸)페닐]-1,3-티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00714
단계 1. 2,2,2- 트리플루오로 -1-(3- 메틸 -4- 니트로페닐 ) 에타논의 합성
Figure 112018096883805-pct00715
CH2Cl2 (30 mL) 중 에틸 3-메틸-4-니트로벤조에이트 (1.58 g, 7.55 mmol)의 용액에 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (1.56 mL, 10.6 mmol) 및 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.22 mL, 0.22 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 용액을 서서히 실온으로 가온하여 18시간 동안 교반한 후, H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 얻었다. 이어 조 에테르를 1,4-디옥산 (6.0 mL) 및 12 M HCl(aq) (3.0 mL)에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 H2O로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-(3-메틸-4-니트로페닐)에타논 (0.665 g, 37%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.05-8.04 (m, 3H), 2.67 (s, 3H).
단계 2. 1-(4-아미노-3- 메틸페닐 )-2,2,2- 트리플루오로에타논의 합성.
Figure 112018096883805-pct00716
에탄올 (12 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(3-메틸-4-니트로페닐)에타논 (0.647 g, 2.78 mmol)의 용액에 철 분말 (0.775 g, 13.9 mmol) 및 아세트산 (5.0 mL)을 실온에서 첨가하였다, 용액을 환류하에 18시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시킨 뒤, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다, 잔류물을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 1-(4-아미노-3-메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논 (0.447 g, 79%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.81-7.78 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 4.38 (br s, 2H), 2.20 (s, 3H).
단계 3. 1-(4-아미노-3- 메틸페닐 )-2,2,2- 트리플루오로에탄올의 합성.
Figure 112018096883805-pct00717
2-프로판올 (3.0 mL) 중 1-(4-아미노-3-메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논 (0.200 g, 0.985 mmol)의 용액에 소듐 보로하이드라이드 (56.2 mg, 1.49 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 용액을 6시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3(aq)로 켄칭하고 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 1-(4-아미노-3-메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.193 g, 96%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.14-7.11 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 4.87 (q, 1H), 3.73 (br s, 2H), 2.45 (br s, 1H), 2.18 (s, 3H).
단계 4. 2,2,2- 트리플루오로 -1-(4-{[(4- 플루오로페닐 ) 메틸리덴 ]아미노}-3- 메틸페닐 )에탄올의 합성
Figure 112018096883805-pct00718
톨루엔 (6.0 mL) 중 1-(4-아미노-3-메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.193 g, 0.941 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.111 mL, 1.04 mmol)의 용액을 8시간 동안 환류하에 교반한 후 농축시켜 2,2,2-트리플루오로-1-(4-{[(4-플루오로페닐)메틸리덴]아미노}-3-메틸페닐)에탄올 (0.255 g, 87%)을 고체로서 수득히였다.1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.32 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.17 (t, 2H), 6.92 (d, 1H), 5.00 (q, 1H), 2.75-2.60 (br, 1H), 2.36 (s, 3H).
단계 5. 2-(4- 플루오로페닐 )-3-[2- 메틸 -4-(2,2,2- 트리플루오로 -1-하이드록시에틸)페닐]-1,3-티아졸리딘-4-온의 합성
톨루엔 (10 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(4-{[(4-플루오로페닐)메틸리덴]아미노}-3-메틸페닐)에탄올 (234 mg, 0.752 mmol) 및 2-머캅토아세트산 (68.0 μL, 0.974 mmol)의 용액을 100 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 10% NaOH(aq)로 세척하고, MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-[2-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)페닐]-1,3-티아졸리딘-4-온 (48.3 mg, 17%)을 황색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.32-7.25 (m, 3H), 7.25-7.00 (br, 1H), 6.97 (br t, 2H), 6.10-5.70 (br, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.70 (br s, 1H), 2.20 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 408.1 [M + Na]+.
실시예 441
에틸 {4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸페녹시 }아세테이트
Figure 112018096883805-pct00719
단계 1. 에틸 (4-아미노-3-메틸페녹시)아세테이트의 합성.
Figure 112018096883805-pct00720
아세톤 (20 mL) 중 4-아미노-m-크레졸 (1.40 g, 11.4 mmol), 탄산칼륨 (1.73 g, 12.5 mmol), 및 에틸 브로모아세테이트 (2.09 g, 12.5 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류하에 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 처리하였다. 용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 Combi-Flash 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 (4-아미노-3-메틸페녹시)아세테이트 (0.256 g, 12%)를 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.70 (d, 1H), 6.65-6.58 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 3.39 (br s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.28 (t, 3H).
단계 2. 에틸 {4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸페녹시 }아세테이트의 합성
표준 절차 A에 따라, 에틸 (4-아미노-3-메틸페녹시)아세테이트 (0.256 g, 1.33 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.220 mL, 2.06 mmol), Na2SO4 (0.188 g, 1.33 mmol), 2-머캅토아세트산 (0.170 mL, 2.44 mmol), 및 톨루엔 (15 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 제1 단계에서 4시간, 제2 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 {4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸페녹시}아세테이트 (0.201 g, 37%)를 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.31-7.28 (m, 2H), 6.97 (br s, 2H), 6.90-6.30 (br, 3H), 6.10-5.60 (br, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.24 (q, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 2.30-1.80 (br, 3H), 1.26 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 412.2 [M + Na]+.
실시예 442
옥세탄 -3-일 {4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸페녹시 }아세테이트
Figure 112018096883805-pct00721
CH2Cl2 (5.0 mL) 중 {4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸페녹시}아세트산 (139 mg, 0.385 mmol)의 용액에 DMAP (70.6 mg, 0.578 mmol), 3-하이드록시옥세탄 (36 μL, 0.578 mmol), 및 EDCI·HCl (111 mg, 0.578 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석시킨 후 2 N HCl(aq)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, n-헥산 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 옥세탄-3-일 {4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸페녹시}아세테이트 (114 mg, 71%)를 백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.30 (dd, 2H), 6.97 (br t, 2H), 6.90-6.30 (br, 3H), 6.10-5.60 (br, 1H), 5.53 (quint, 1H), 4.90 (t, 2H), 4.64-4.60 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 2.40-1.80 (br, 3H); LC-MS (ESI) m/z 440.1 [M + Na]+.
실시예 443
2-(모르폴린-4-일)에틸 {4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸페녹시}아세테이트
Figure 112018096883805-pct00722
CH2Cl2 (5.0 mL) 중 {4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸페녹시}아세트산 (135 mg, 0.374 mmol)의 용액에 DMAP (68.7 mg, 0.563 mmol), 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린 (58.8 mg, 0.448 mmol), 및 EDCI·HCl (108 mg, 0.563 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, CH2Cl2 중 8% 메탄올)로 정제하여 2-(모르폴린-4-일)에틸 {4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸페녹시}아세테이트 (117 mg, 66%)를 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.30 (dd, 2H), 6.97 (br t, 2H), 6.90-6.20 (br, 3H), 6.10-5.50 (br, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.31 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.68-3.62 (m, 4H), 2.61 (t, 2H), 2.46 (dd, 4H), 2.40-1.80 (br, 3H); LC-MS (ESI) m/z 475.2 [M + H]+.
실시예 444
프로판-2-일 {4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸페녹시 }아세테이트
Figure 112018096883805-pct00723
CH2Cl2 (5.0 mL) 중 {4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸페녹시}아세트산 (118 mg, 0.327 mmol)의 용액에 DMAP (59.8 mg, 0.490 mmol), 2-프로판올 (0.50 mL), 및 EDCI·HCl (93.9 mg, 0.490 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석시킨 후, 2 N HCl(aq)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, n-헥산 중 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 프로판-2-일 {4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸페녹시}아세테이트 (93.4 mg, 71%)를 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.31-7.28 (m, 2H), 6.96 (br s, 2H), 6.90-6.30 (br, 3H), 6.10-5.60 (br, 1H), 5.10 (quint, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 2.35-1.80 (br, 3H), 1.24 (d, 6H); LC-MS (ESI) m/z 426.2 [M + Na]+.
실시예 445
피리딘-3- 일메틸 {4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸페녹시 }아세테이트
Figure 112018096883805-pct00724
CH2Cl2 (5.0 mL) 중 {4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸페녹시}아세트산 (128 mg, 0.354 mmol)의 용액에 DMAP (64.9 mg, 0.531 mmol), 3-(하이드록시메틸)피리딘 (38.7 mg, 0.354 mmol), 및 EDCI·HCl (102 mg, 0.531 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석시킨 후, H2O로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, n-헥산 중 90% 에틸 아세테이트)로 정제하여 피리딘-3-일메틸 {4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸페녹시}아세테이트 (112 mg, 70%)를 백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.60-8.59 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.31-7.28 (m, 3H), 6.97 (br s, 2H), 6.90-6.30 (br, 3H), 6.10-5.50 (br, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 2.30-1.80 (br, 3H); LC-MS (ESI) m/z 453.2 [M + H]+.
실시예 446
2-(디메틸아미노)에틸 {4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸페녹시}아세테이트
Figure 112018096883805-pct00725
표준 절차 G에 따라, {4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸페녹시}아세트산 (0.180 g, 0.499 mmol), 2-(디메틸아미노)에탄올 (50.0 μL, 0.499 mmol), EDCI·HCl (0.190 g, 1.00 mmol), DMAP (0.130 g, 1.09 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-20% MeOH)로 정제하여 2-(디메틸아미노)에틸 {4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸페녹시}아세테이트 (24.0 mg, 11%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.29 (dd, 2H), 6.96 (br t, 2H), 6.83-6.23 (br, 2H), 6.17-5.51 (br, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.27 (t, 2H), 3.99 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 2.55 (t, 2H), 2.40-1.75 (br, 9H); LC-MS (ESI) m/z 433.2 [M + H]+.
실시예 447
2-( 아세틸옥시 )에틸 {4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸페녹시}아세테이트
Figure 112018096883805-pct00726
단계 1. 2-하이드록시에틸 아세테이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00727
아세트산 (0.140 mL, 2.42 mmol), 에틸렌 글리콜 (0.270 mL, 4.83 mmol) 및 촉매로서 H2SO4의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 2-하이드록시에틸 아세테이트를 얻고 이를 추가 정제없이 직접 다음 단계에 사용하였다 (0.120 g, 조 수율 47%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.21-4.19 (m, 2H), 3.82 (br t, 2H), 2.10 (s, 3H).
단계 2. 2-( 아세틸옥시 )에틸 {4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3-메틸페녹시}아세테이트의 합성
표준 절차 G에 따라, {4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸페녹시}아세트산 (0.370 g, 1.05 mmol), 2-하이드록시에틸 아세테이트 (0.120 g, 1.15 mmol), EDCI·HCl (0.390 g, 2.05 mmol), DMAP (0.280 g, 2.25 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(아세틸옥시)에틸 {4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸페녹시}아세테이트 (0.250 g, 55%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32-7.27 (m, 2H), 6.97 (br t, 2H), 6.91-6.27 (br, 2H), 6.11-5.50 (br, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.40-4.31 (m, 2H), 4.29-4.26 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 2.40-1.80 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z 448.3 [M + H]+.
실시예 448
2-(4-플루오로페닐)-3-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00728
톨루엔 (20 mL) 중 4-아미노-3-메틸페놀 (0.658 g, 5.34 mmol), 무수 Na2SO4 (0.912 g, 6.42 mmol), 및 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.688 mL, 6.42 mmol)의 용액을 70 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어 2-머캅토아세트산 (0.670 mL, 9.60 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 90 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 포화 NaHCO3(aq)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (0.812 g, 50%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 9.41 (br s, 1H), 7.44 (br s, 2H), 7.10 (br s, 2H), 6.70-6.10 (br, 3H), 5.90-5.80 (br, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 2.20-1.70 (br, 3H); LC-MS (ESI) m/z 304.1 [M + H]+.
실시예 449
3-(5- 플루오로 -4- 하이드록시 -2- 메틸페닐 )-2-(4- 플루오로페닐 )-1,3- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00729
톨루엔 (10 mL) 중 4-아미노-2-플루오로-5-메틸페놀 (0.219 g, 1.55 mmol), 무수 Na2SO4 (0.330 g, 2.33 mmol), 및 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.183 mL, 1.71 mmol)의 용액을 70 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어 2-머캅토아세트산 (0.200 mL, 2.87 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 90 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 포화 NaHCO3(aq)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 2.0 mm, n-헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(5-플루오로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (0.181 g, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.31-7.27 (m, 2H), 6.99 (br s, 2H), 6.69 (br s, 1H), 6.20-5.60 (br, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 2.20-1.70 (br, 3H); LC-MS (ESI) m/z 322.1 [M + H]+.
실시예 450
2-(4- 플루오로페닐 )-3-[2- 메틸 -4-(1,3-티아졸-4- 일메톡시 )페닐]-1,3- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00730
DMF (5.0 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-하이드록시-2-메틸페닐)티아졸리딘-4-온 (80.0 mg, 0.267 mmol), 4-(클로로메틸)티아졸 (56.1 mg, 0.267 mmol) 및 K2CO3 (50.0 mg, 0.290 mmol)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, n-헥산 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-[2-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]-1,3-티아졸리딘-4-온 (34.0 mg, 32%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.81 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.17-6.20 (br, 4H), 6.11-5.49 (br, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 2.38-1.80 (br, 3H). LC-MS (ESI) m/z 401.1 [M + H]+.
실시예 451
에틸 4-{4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸페녹시 }부타노에이트
Figure 112018096883805-pct00731
표준 절차 L에 따라, 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (80.0 mg, 0.264 mmol), 에틸 4-브로모부타노에이트 (31.0 μL, 0.290 mmol) 및 K2CO3 (40.1 mg, 0.290 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 4-{4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸페녹시}부타노에이트 (81.7 mg, 74%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.32-7.28 (m, 2H), 6.97 (br s, 2H), 6.79-6.21 (m, 2H), 6.10-5.50 (br, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.99 (d, 1H), 3.94-3.86 (m, 3H), 2.45 (t, 2H), 2.30-1.70 (m, 5H), 1.24 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 418.2 [M + H]+.
실시예 452
2-(4- 플루오로페닐 )-3-{2- 메틸 -4-[(2- 메틸프로프 -2-엔-1-일) 옥시 ]페닐}-1,3-티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00732
표준 절차 L에 따라, 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (80.0 mg, 0.264 mmol), 3-브로모-2-메틸프로프-1-엔 (32.0 μL, 0.316 mmol) 및 K2CO3 (40.1 mg, 0.290 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-{2-메틸-4-[(2-메틸프로프-2-엔-1-일)옥시]페닐}-1,3-티아졸리딘-4-온 (65.1 mg, 69%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.30 (dd, 2H), 6.97 (br s, 2H), 6.82-6.21 (br, 2H), 6.13-5.52 (br, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 2.30-1.58 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z 358.2 [M + H]+.
실시예 453
2-(4- 플루오로페닐 )-3-[2- 메틸 -4-( 펜트 -2-인-1- 일옥시 )페닐]-1,3- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00733
표준 절차 L에 따라, 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (80.0 mg, 0.264 mmol), 1-브로모펜트-2-인 (32.0 μL, 0.316 mmol) 및 K2CO3 (40.1 mg, 0.290 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-[2-메틸-4-(펜트-2-인-1-일옥시)페닐]-1,3-티아졸리딘-4-온 (58.9 mg, 61%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.30 (dd, 2H), 6.97 (br s, 2H), 6.85-6.22 (br, 3H), 6.18-5.50 (br, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 2.37-1.80 (m, 5H), 1.12 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 370.2 [M + H]+.
실시예 454
2-(4- 플루오로페닐 )-3-{2- 메틸 -4-[2-(모르폴린-4-일) 에톡시 ]페닐}-1,3- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00734
DMF (1.0 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (88.9 mg, 0.293 mmol), 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드 (60.0 mg, 0.322 mmol), 및 탄산세슘 (210 mg, 0.645 mmol)의 용액을 50 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-{2-메틸-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-1,3-티아졸리딘-4-온 (80.7 mg, 66%)을 백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.30 (dd, 2H), 7.00 (br s, 2H), 6.80-6.30 (br, 2H), 6.10-5.60 (br, 1H), 4.02-3.98 (m, 3H), 3.89 (d, 1H), 3.71 (dd, 4H), 2.74 (t, 2H), 2.54 (dd, 4H), 2.30-1.80 (br, 3H); LC-MS (ESI) m/z 417.2 [M + H]+.
실시예 455
{4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸페닐 } 아세토니트릴
Figure 112018096883805-pct00735
단계 1. (3-메틸-4-니트로페닐)아세토니트릴의 합성
Figure 112018096883805-pct00736
DMSO (1.0 mL) 중 에틸 카보노시아니데이트 (0.470 mL, 7.46 mmol) 및 수산화칼륨 (0.300 g, 7.46 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 4-플루오로-2-메틸-1-니트로벤젠 (0.690 mL, 5.74 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반한 후, 37% HCl(aq)(1.40 mL) 및 AcOH (1.60 mL)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간동안 환류하에 가열한 다음, H2O로 켄칭하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 얻고 이를 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (3-메틸-4-니트로페닐)아세토니트릴 (0.440 g, 57%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.00 (d, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.62 (s, 3H).
단계 2. (4-아미노-3-메틸페닐)아세토니트릴의 합성
Figure 112018096883805-pct00737
탄소상 팔라듐을 MeOH (20.0 mL) 중 (3-메틸-4-니트로페닐)아세토니트릴 (0.440 g)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소 분위기하에 교반하였다. 반응 후, 용액을 여과하고, 농축하여 생성물을 얻고 이를 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (4-아미노-3-메틸페닐)아세토니트릴 (0.315 g, 86%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.00 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.50 (br s, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.16 (s, 3H).
단계 3. 2-(4-(2-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소티아졸리딘 -3-일)-3- 메틸페닐 ) 아세토니트릴의 합성
톨루엔 (10.0 mL) 중 (4-아미노-3-메틸페닐)아세토니트릴 (0.300 g, 2.05 mmol), Na2SO4 (0.350 g, 2.46 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.330 mL, 3.08 mmol)의 용액을 110 ℃에서 7시간 동안 교반한 다음, 티오글리콜산 (0.220 mL, 3.28 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-(2-(4-플루오로페닐)-4-옥소티아졸리딘-3-일)-3-메틸페닐)아세토니트릴 (0.130 g, 19%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.34-7.28 (m, 2H), 7.16 (br s, 1H), 7.10-6.95 (m, 3H), 4.01 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.17 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 349.1 [M + Na]+.
실시예 456
2-(4- 플루오로페닐 )-3-[2- 메틸 -4-(1H- 테트라졸 -5- 일메틸 )페닐]-1,3- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00738
DMF (1.0 mL) 중 {4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸페닐}아세토니트릴 (52.4 mg, 0.161 mmol), 소듐 아지드 (15.7 g, 0.241 mmol), 및 암모늄 아세테이트 (18.6 mg, 0.241 mmol)의 용액을 120 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, CH2Cl2 중 10% 메탄올)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-[2-메틸-4-(1H-테트라졸-5-일메틸)페닐]-1,3-티아졸리딘-4-온 (13.9 mg, 23%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.38-7.30 (m, 2H), 6.98 (br s, 3H), 6.80-6.30 (br, 2H), 6.20-5.60 (br, 2H), 4.11-4.06 (m, 3H), 3.93 (d, 1H), 2.23 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 392.2 [M + Na]+.
실시예 457
2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00739
톨루엔 (20 mL) 중 3-아미노피리딘 (0.953 g, 10.1 mmol), 무수 Na2SO4 (1.43 g, 10.1 mmol), 및 4-플루오로벤즈알데하이드 (1.26 g, 10.1 mmol)의 용액을 60 ℃에서 36시간 동안 교반하였다. 이어 2-머캅토아세트산 (1.27 mL, 18.2 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 90 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 10% NaOH(aq) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸리딘-4-온 (0.985 g, 36%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.42-8.39 (m, 2H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 3H), 6.99 (t, 2H), 6.14 (s, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.90 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 275.5 [M + H]+.
실시예 458
2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00740
톨루엔 (15 mL) 중 2-아미노피리딘 (0.411 g, 4.54 mmol), 무수 Na2SO4 (0.760 g, 5.35 mmol), 및 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.579 mL, 5.35 mmol)의 용액을 60 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어 2-머캅토아세트산 (0.570 mL, 8.17 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 90 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 10% NaOH(aq)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸리딘-4-온 (0.484 g, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.23 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.03-7.00 (m,1H), 6.95 (t, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.83 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 297.1 [M + Na]+.
실시예 459
2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00741
톨루엔 (15 mL) 중 5-아미노-2-메톡시피리딘 (0.878 g, 7.07 mmol), 무수 Na2SO4 (1.00 g, 7.07 mmol), 및 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.760 mL, 7.09 mmol)의 용액을 50 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이어 2-머캅토아세트산 (0.890 mL, 12.8 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 10% NaOH(aq) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-티아졸리딘-4-온 (1.37 g, 64%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (d, 1H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.00 (t, 2H), 6.66 (d, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.86 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 305.1 [M + H]+.
실시예 460
2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,3-티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00742
톨루엔 (15 mL) 중 5-아미노-2-피콜린 (0.345 g, 3.19 mmol), 무수 Na2SO4 (0.542 g, 3.82 mmol), 및 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.410 mL, 3.82 mmol)의 용액을 60 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어 2-머캅토아세트산 (0.445 mL, 6.38 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 10% NaOH(aq)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-90% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,3-티아졸리딘-4-온 (0.428 g, 47%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.25 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.29 (dd, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.99 (t, 2H), 6.08 (s, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 2.47 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 289.2 [M + H]+.
실시예 461
2-(4-플루오로페닐)-3-(3-메틸피리딘-2-일)-1,3-티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00743
톨루엔 (5.0 mL) 중 3-메틸피리딘-2-아민 (0.300 g, 2.77 mmol), Na2SO4 (0.470 g, 3.33 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.450 mL, 4.16 mmol)의 용액을 110 ℃에서 16시간 동안 교반한 후, 티오글리콜산 (0.310 mL, 4.44 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-(3-메틸피리딘-2-일)-1,3-티아졸리딘-4-온 (0.230 g, 29%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.22 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.89 (t, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.00-3.92 (m, 2H), 2.15 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 289.1 [M + H]+.
실시예 462
2-(4-플루오로페닐)-3-(피라진-2-일)-1,3-티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00744
톨루엔 (5.0 mL) 중 피라진-2-아민 (0.300 g, 3.15 mmol), Na2SO4 (0.540 g, 3.79 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.510 mL, 4.73 mmol)의 용액을 110 ℃에서 16시간 동안 교반한 후, 티오글리콜산 (0.350 mL, 5.05 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-(피라진-2-일)-1,3-티아졸리딘-4-온 (0.330 g, 38%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.43 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 6.97 (t, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.84 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 276.1 [M + H]+.
실시예 463
2-(4-플루오로페닐)-3-(피리미딘-2-일)-1,3-티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00745
톨루엔 (5.0 mL) 중 피리미딘-2-아민 (0.300 g, 3.15 mmol), Na2SO4 (0.540 g, 3.79 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.510 mL, 4.73 mmol)의 용액을 110 ℃에서 16시간 동안 교반한 후, 티오글리콜산 (0.350 mL, 5.05 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-(피리미딘-2-일)-1,3-티아졸리딘-4-온 (24.0 mg, 3%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.61 (d, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.03 (t, 1H), 6.95 (t, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.85 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 276.1 [M + H]+.
실시예 464
2-(4-플루오로페닐)-3-(피리미딘-4-일)-1,3-티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00746
톨루엔 (5.0 mL) 중 피리미딘-4-아민 (0.300 g, 3.15 mmol), Na2SO4 (0.540 g, 3.79 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.510 mL, 4.73 mmol)의 용액을 110 ℃에서 7시간 동안 교반한 후, 티오글리콜산 (0.350 mL, 5.05 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-(피리미딘-4-일)-1,3-티아졸리딘-4-온 (0.150 g, 18%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.81 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.78 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 276.1 [M + H]+.
실시예 465
에틸 5-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-4- 메틸피리딘 -2-카복실레이트
Figure 112018096883805-pct00747
단계 1. 에틸 5-아미노-4-메틸피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00748
THF (20 mL) 중 에틸 4-메틸-5-니트로피리딘-2-카복실레이트 (0.665 g, 3.16 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐 (70 mg)을 실온에서 H2(g) (1 atm) 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 고진공하에 건조시켜 에틸 5-아미노-4-메틸피리딘-2-카복실레이트 (0.580 g, 정량적 수율)를 녹색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.42 (q, 2H), 4.04 (br s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.41 (t, 3H).
단계 2. 에틸 5-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-4- 메틸피리딘 -2-카복실레이트의 합성
표준 절차 A에 따라, 에틸 5-아미노-4-메틸피리딘-2-카복실레이트 (0.285 g, 1.58 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.200 mL, 1.87 mmol), Na2SO4 (0.336 g, 2.37 mmol), 2-머캅토아세트산 (0.200 mL, 2.86 mmol), 및 톨루엔 (5.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 제1 단계에서 24시간, 제 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 2.0 mm, n-헥산 중 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 5-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-4-메틸피리딘-2-카복실레이트 (28.1 mg, 5%)를 적색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.94 (br s, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 6.97 (t, 2H), 6.10-5.90 (br, 1H), 4.42 (q, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 2.22 (br s, 3H),1.40 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 361.2 [M + H]+.
실시예 466
에틸 5-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-6- 메틸피리딘 -2-카복실레이트
Figure 112018096883805-pct00749
단계 1. 6-메틸-5-니트로피리딘-2-카보니트릴의 합성
Figure 112018096883805-pct00750
DMF (20 mL) 중 6-브로모-2-메틸-3-니트로피리딘 (2.85 g, 13.1 mmol), 시안화아연 (2.16 g, 18.4 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (0.759 g, 0.607 mmol)의 용액을 80 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, DMF를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3(aq)로 처리하였다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 6-메틸-5-니트로피리딘-2-카보니트릴 (1.75 g, 82%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.38 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 2.90 (s, 3H).
단계 2. 에틸 6-메틸-5-니트로피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00751
H2O (50 μL) 중 6-메틸-5-니트로피리딘-2-카보니트릴 (0.680 g, 4.17 mmol) 및 에탄올 용액 (6.0 mL) 중 1.25 M 염화수소의 용액을 34시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축시켜 에틸 6-메틸-5-니트로피리딘-2-카복실레이트 (0.676 g, 77%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.36 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 4.51 (q, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.45 (t, 2H).
단계 3. 에틸 6-메틸-5-아미노피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00752
THF (20 mL) 중 에틸 6-메틸-5-니트로피리딘-2-카복실레이트 (0.676 g, 3.22 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐 (70 mg)을 실온에서 H2(g) (1 atm) 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 고진공하에 건조시켜 에틸 6-메틸-5-아미노피리딘-2-카복실레이트 (0.584 g, 정량적 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.42 (q, 2H), 4.04 (br s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.40 (t, 3H).
단계 4. 에틸 5-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-6- 메틸피리딘 -2-카복실레이트의 합성
표준 절차 A에 따라, 에틸 6-메틸-5-아미노피리딘-2-카복실레이트 (0.280 g, 1.55 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.200 mL, 1.87 mmol), Na2SO4 (0.330 g, 2.33 mmol), 2-머캅토아세트산 (0.200 mL, 2.86 mmol), 및 톨루엔 (5.0 mL)을 사용하여 반응을 수행하였다. 제1 단계에서 24시간, 제 단계에서 18시간 동안 환류시켰다. 후처리 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 2.0 mm, n-헥산 중 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 5-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-6-메틸피리딘-2-카복실레이트 (37.3 mg, 7%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.84 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 3H), 6.97 (dd, 2H), 5.94 (br s, 1H), 4.43 (q, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 2.52 (br s, 3H), 1.39 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 361.2 [M + H]+.
실시예 467
2-(4-플루오로페닐)-3-(1,3-티아졸-2-일)-1,3-티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00753
톨루엔 (15 mL) 중 2-아미노티아졸 (0.457 g, 4.56 mmol), 무수 Na2SO4 (0.768 g, 5.41 mmol), 및 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.580 mL, 5.41 mmol)의 용액을 60 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어 2-머캅토아세트산 (0.570 mL, 8.17 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 90 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 10% NaOH(aq)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-35% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-(1,3-티아졸-2-일)-1,3-티아졸리딘-4-온 (0.455 g, 36%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.39 (d, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.83 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 303.0 [M + Na]+.
실시예 468
3-(5-tert-부틸-1,2-옥사졸-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00754
톨루엔 (5.0 mL) 중 5-(tert-부틸)이속사졸-3-아민 (0.300 g, 2.14 mmol), Na2SO4 (0.360 g, 2.57 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.350 mL, 3.21 mmol)의 용액을 110 ℃에서 7시간 동안 교반한 후, 티오글리콜산 (0.240 mL, 3.42 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(5-tert-부틸-1,2-옥사졸-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-온 (0.620 g, 91%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.31-7.27 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 1.30 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 321.1 [M + H]+.
실시예 469
2-(4-플루오로페닐)-3-(1,2-옥사졸-3-일)-1,3-티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00755
톨루엔 (5.0 mL) 중 3-아미노이속사졸 (0.300 g, 3.57 mmol), Na2SO4 (0.610 g, 4.28 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.580 mL, 5.35 mmol)의 용액을 110 ℃에서 7시간 동안 교반한 후, 티오글리콜산 (0.400 mL, 5.71 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-(1,2-옥사졸-3-일)-1,3-티아졸리딘-4-온 (0.940 g, 99%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.28 (d, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.76 (d, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 287.1 [M + Na]+.
실시예 470
2-(4-플루오로페닐)-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1,3-티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00756
톨루엔 (5.0 mL) 중 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (0.300 g, 2.61 mmol), Na2SO4 (0.440 g, 3.13 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.420 mL, 3.91 mmol)의 용액을 110 ℃에서 7시간 동안 교반한 후, 티오글리콜산 (0.290 mL, 4.17 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1,3-티아졸리딘-4-온 (0.600 g, 78%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.33-7.29 (m, 2H), 7.02 (t, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.11 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 2.67 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 318.0 [M + Na]+.
실시예 471
2-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1,3-티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00757
톨루엔 (10.0 mL) 2-아미노-4-메틸티아졸 (0.300 g, 2.63 mmol), Na2SO4 (0.450 g, 3.15 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.420 mL, 3.94 mmol)의 용액을 110 ℃에서 7시간 동안 교반한 후, 티오글리콜산 (0.290 mL, 4.20 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1,3-티아졸리딘-4-온 (0.160 g, 21%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.29-7.25 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.81 (d, 1H), 2.22 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 317.1 [M + Na]+.
실시예 472
메틸 3-메틸-4-[4-옥소-2-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸리딘-3-일]벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00758
톨루엔 (10.0 mL) 중 메틸 4-아미노-3-메틸벤젠카복실레이트 (0.300 g, 1.82 mmol), Na2SO4 (0.260 g, 1.82 mmol) 및 피리딘-2-카브알데하이드 (0.260 mL, 2.73 mmol)의 용액을 110 ℃에서 6시간 동안 교반한 후, 티오글리콜산 (0.250 mL, 3.63 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 3-메틸-4-[4-옥소-2-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸리딘-3-일]벤조에이트 (75.0 mg, 13%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.56 (br d, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.70 (br d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.95 (br s, 1H), 5.85 (br s, 1H), 4.19 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (d, 1H), 2.30 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 329.2 [M + H]+.
실시예 473
메틸 3-메틸-4-[4-옥소-2-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸리딘-3-일]벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00759
톨루엔 (10.0 mL) 중 메틸 4-아미노-3-메틸벤젠카복실레이트 (0.300 g, 1.82 mmol), Na2SO4 (0.260 g, 1.82 mmol) 및 니코틴알데하이드 (0.290 mL, 2.73 mmol)의 용액을 110 ℃에서 24시간 동안 교반한 후, 티오글리콜산 (0.250 mL, 3.63 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 3-메틸-4-[4-옥소-2-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸리딘-3-일]벤조에이트 (0.115 g, 19%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.50 (br d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.18-6.60 (br, 1H), 5.99 (br s, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.29-1.85 (br, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 329.1 [M + H]+.
실시예 474
메틸 3- 메틸 -4-[4-옥소-2-(1,3-티아졸-2-일)-1,3- 티아졸리딘 -3-일] 벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00760
톨루엔 (5.0 mL) 중 메틸 4-아미노-3-메틸벤젠카복실레이트 (0.300 g, 1.82 mmol), Na2SO4 (0.260 g, 1.82 mmol) 및 티아졸-2-카브알데하이드 (0.240 mL, 2.73 mmol)의 용액을 110 ℃에서 16시간 동안 교반한 후, 티오글리콜산 (0.250 mL, 3.63 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 3-메틸-4-[4-옥소-2-(1,3-티아졸-2-일)-1,3-티아졸리딘-3-일]벤조에이트 (0.130 g, 21%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.92 (br s, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.04 (br s, 1H), 6.23 (br s, 1H), 4.11 (d, 1H), 3.88-3.84 (m, 4H), 2.23 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 357.1 [M + Na]+.
실시예 475
메틸 4-[2-(1-벤조푸란-2-일)-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00761
톨루엔 (10.0 mL) 중 메틸 4-아미노-3-메틸벤젠카복실레이트 (0.300 g, 1.82 mmol), Na2SO4 (0.310 g, 2.18 mmol) 및 벤조푸란-2-카브알데하이드 (0.330 mL, 2.73 mmol)의 용액을 110 ℃에서 7시간 동안 교반한 후, 티오글리콜산 (0.250 mL, 3.63 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 4-[2-(1-벤조푸란-2-일)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (0.115 g, 17%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.91 (br s. 1H), 7.74 (br d, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.95 (br s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.92 (br s, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.93-3.81 (m, 4H), 2.32 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 368.2 [M + H]+.
실시예 476
메틸 3-메틸-4-[4-옥소-2-(티오펜-3-일)-1,3-티아졸리딘-3-일]벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00762
톨루엔 (5.0 mL) 중 메틸 4-아미노-3-메틸벤젠카복실레이트 (0.300 g, 1.82 mmol), Na2SO4 (0.260 g, 1.82 mmol) 및 티오펜-3-카브알데하이드 (0.240 mL, 2.73 mmol)의 용액을 110 ℃에서 16시간 동안 교반한 후, 티오글리콜산 (0.250 mL, 3.63 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 에틸 아세테이트와 H2O사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 3-메틸-4-[4-옥소-2-(티오펜-3-일)-1,3-티아졸리딘-3-일]벤조에이트 (0.134 g, 22%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.88 (s, 1H), 7.77 (br d, 1H), 7.26-7.25(m, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.93 (br s, 1H), 6.03 (br s, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.96-3.85 (m, 4H), 2.17 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 334.1 [M + H]+.
실시예 477
3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티오펜-3-일)-1,3-티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00763
톨루엔 (10 mL) 중 4-플루오로-2-메틸아닐린 (259 mg, 2.07 mmol), 무수 Na2SO4 (441 mg, 3.11 mmol), 및 티오펜-3-카복스알데하이드 (255 mg, 2.28 mmol)의 용액을 70 ℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이어 2-머캅토아세트산 (0.296 mL, 4.24 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 90 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 10% NaOH(aq)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 2.0 mm, n-헥산 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티오펜-3-일)-1,3-티아졸리딘-4-온 (136 mg, 22%)을 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.29 (br s, 1H), 7.11 (br s, 2H), 6.91 (br s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 6.70-6.30 (br, 1H), 6.20-5.60 (br, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 2.20-1.80 (br, 3H); LC-MS (ESI) m/z 294.2 [M + H]+.
실시예 478
3-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티오펜-3-일)-1,3-티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00764
톨루엔 (10 mL) 중 5-플루오로-2-메틸아닐린 (218 mg, 1.74 mmol), 무수 Na2SO4 (371 mg, 2.61 mmol), 및 티오펜-3-카복스알데하이드 (195 mg, 1.74 mmol)의 용액을 70 ℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이어 2-머캅토아세트산 (0.220 mL, 3.15 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 90 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 10% NaOH(aq)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 2.0 mm, n-헥산 중 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티오펜-3-일)-1,3-티아졸리딘-4-온 (63.8 mg, 12%)을 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.29 (br s, 1H), 7.21-7.11 (m, 3H), 6.92 (ddd, 1H), 6.58 (br s, 1H), 5.96 (br s, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 2.09 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 294.4 [M + H]+.
실시예 479
3-(5-클로로-2-메틸페닐)-2-(티오펜-3-일)-1,3-티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00765
톨루엔 (10 mL) 중 5-클로로-2-메틸아닐린 (229 mg, 1.62 mmol), 무수 Na2SO4 (345 mg, 2.43 mmol), 및 티오펜-3-카복스알데하이드 (181 mg, 1.62 mmol)의 용액을 80 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어 2-머캅토아세트산 (0.200 mL, 2.87 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 90 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 10% NaOH(aq)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 2.0 mm, n-헥산 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(5-클로로-2-메틸페닐)-2-(티오펜-3-일)-1,3-티아졸리딘-4-온 (48.9 mg, 10%)을 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.29 (br s, 1H), 7.17-7.11 (m, 4H), 5.97 (br s, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 2.07 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 310.1 [M + H]+.
실시예 480
에틸 {3- 메틸 -4-[4-옥소-2-(티오펜-3-일)-1,3- 티아졸리딘 -3-일] 페녹시 }아세테이트
Figure 112018096883805-pct00766
단계 1. 에틸 에틸 (4-아미노-3-메틸페녹시)아세테이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00767
아세톤 (10.0 mL) 중 4-아미노-3-메틸페놀 (1.00 g, 8.12 mmol), 에틸 2-클로로아세테이트 (1.04 mL, 9.74 mmol) 및 K2CO3 (1.23 g, 8.93 mmol)의 용액을 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 (4-아미노-3-메틸페녹시)아세테이트 (0.480 g, 28%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.70 (s, 1H), 6.65-6.58 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 3.39 (br s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.28 (t, 3H).
단계 2. 에틸 {3- 메틸 -4-[4-옥소-2-(티오펜-3-일)-1,3- 티아졸리딘 -3-일] 페녹시 }아세테이트의 합성
톨루엔 (10.0 mL) 중 에틸 (4-아미노-3-메틸페녹시)아세테이트 (0.300 g, 1.43 mmol), Na2SO4 (0.200 g, 1.43 mmol) 및 티오펜-3-카브알데하이드 (0.190 mL, 2.15 mmol)의 용액을 110 ℃에서 7시간 동안 교반한 후, 티오글리콜산 (0.200 mL, 2.87 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트, CH2Cl2 중 0-2% MeOH)로 정제하여 에틸 {3-메틸-4-[4-옥소-2-(티오펜-3-일)-1,3-티아졸리딘-3-일]페녹시}아세테이트 (0.200 g, 37%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.21-7.17 (br, 2H), 7.10 (br s, 2H), 6.83-6.43 (br, 1H), 5.92-5.62 (br, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 3.98 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 2.34-1.72 (br, 3H), 1.28 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 400.1 [M + Na]+.
실시예 481
3-(4,5-디메톡시-2-메틸페닐)-2-(티오펜-3-일)-1,3-티아졸리딘-4-온
Figure 112018096883805-pct00768
톨루엔 (10.0 mL) 중 4,5-디메톡시-2-메틸아닐린 (0.300 g, 1.79 mmol), Na2SO4 (0.250 g, 1.79 mmol) 및 티오펜-3-카브알데하이드 (0.240 mL, 2.69 mmol)의 용액을 110 ℃에서 7시간 동안 교반한 후, 티오글리콜산 (0.250 mL, 3.59 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(4,5-디메톡시-2-메틸페닐)-2-(티오펜-3-일)-1,3-티아졸리딘-4-온 (0.350 g, 58%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.52 (br s, 1H), 7.31-7.16 (br, 2H), 6.68 (br s, 1H), 6.00-5.65 (br, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.52 (br s, 3H), 2.18 (br s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 336.1 [M + H]+.
실시예 482
3-(4- 메톡시 -2- 메틸페닐 )-2-(티오펜-3-일)-1,3- 티아졸리딘 -4-온
Figure 112018096883805-pct00769
톨루엔 (10.0 mL) 중 4-메톡시-2-메틸아닐린 (0.280 mL, 2.19 mmol), Na2SO4 (0.310 g, 2.19 mmol) 및 티오펜-3-카브알데하이드 (0.280 mL, 3.28 mmol)의 용액을 110 ℃에서 7시간 동안 교반한 후, 티오글리콜산 (0.250 mL, 3.59 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(4-메톡시-2-메틸페닐)-2-(티오펜-3-일)-1,3-티아졸리딘-4-온 (0.420 g, 63%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.28 (br s, 1H), 7.10 (br s, 2H), 6.81-6.29 (br, 2H), 6.19-5.64 (br, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.30-1.63 (br, 3H); LC-MS (ESI) m/z 328.1 [M + Na]+.
실시예 483
1-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-5-(4- 플루오로페닐 ) 피롤리딘 -2-온
Figure 112018096883805-pct00770
단계 1. N-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-4-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소부탄아미드의 합성
Figure 112018096883805-pct00771
CH2Cl2 (20 mL) 중 5-플루오로-2-메틸아닐린 (0.701 g, 5.60 mmol), 3-(4-플루오로벤조일)프로피온산 (1.10 g, 5.60 mmol), 및 DMAP (1.37 g, 11.2 mmol)의 용액에 EDCI·HCl (1.93 g, 10.1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고 CH2Cl2로 희석시켰다. 용액을 2 N HCl(aq) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부탄아미드 (1.06 g, 62%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.03 (dd, 2H), 7.82 (br d, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.19-7.07 (m, 3H), 6.74 (br t, 1H), 3.44 (dd, 2H), 2.85 (dd, 2H), 2.27 (s, 3H).
단계 2. 1-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-5-(4- 플루오로페닐 ) 피롤리딘 -2-온의 합성
CH3CN (4.0 mL) 중 N-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부탄아미드 (0.282 g, 0.929 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (0.300 mL, 1.88 mmol) 및 알루미늄 트리플레이트 (0.441 g, 0.929 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 용액을 H2O로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 (56.8 mg, 21%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.20-7.16 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.81 (ddd, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.99 (dd, 1H), 2.84-2.63 (m, 3H), 2.23-2.20 (m, 1H), 2.18 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 288.2 [M + H]+.
실시예 484
메틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-5- 옥소피롤리딘 -1-일]-3- 메틸벤조에이트
Figure 112018096883805-pct00772
단계 1. 메틸 4-{[4-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소부타노일 ]아미노}-3- 메틸벤조에이트의 합성
Figure 112018096883805-pct00773
CH2Cl2 (15 mL) 중 메틸 4-아미노-3-메틸벤젠 카복실레이트 (0.814 g, 4.93 mmol), 3-(4-플루오로벤조일)프로피온산 (0.966 g, 4.93 mmol), 및 DMAP (1.20 g, 9.86 mmol)의 용액에 EDCI·HCl (1.89 g, 9.86 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고 CH2Cl2로 희석시켰다. 용액을 2 N HCl(aq)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-45% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 4-{[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부타노일]아미노}-3-메틸벤조에이트 (1.08 g, 64%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.13 (br d, 1H), 8.04 (dd, 2H), 7.88-7.87 (m, 2H), 7.79 (br s, 1H), 7.15 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.45 (dd, 2H), 2.87 (dd, 2H), 2.36 (s, 3H).
단계 2. 메틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-5- 옥소피롤리딘 -1-일]-3- 메틸벤조에이트의 합성
CH3CN (4.0 mL) 중 메틸 4-{[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부타노일]아미노}-3-메틸벤조에이트 (0.402 g, 1.17 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (0.380 mL, 2.30 mmol) 및 알루미늄 트리플레이트 (0.554 g, 1.17 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 용액을 H2O로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 (s) 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Isco Combi-Flash Companion 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-65% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일]-3-메틸벤조에이트 (97.1 mg, 18%)를 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.84 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.16 (dd, 2H), 6.97-6.92 (m, 3H), 5.07 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.84-2.65 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z 328.2 [M + H]+.
실시예 485
(-)-에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트 (화합물 660)의 합성
표준 절차 G에 따라, (-)-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸 벤조산 (90.0 mg, 0.272 mmol), 에탄올 (17.0 μL, 0.299 mmol), EDCI·HCl (0.100 g, 0.544 mmol), DMAP (73.1 mg, 0.598 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, n-헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (-)-에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (83.4 mg, 85%)를 수득하였다. [α]D 20 = -138.50° (c = 0.1, CHCl3).
실시예 486
(+)-에틸 4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,3- 티아졸리딘 -3-일]-3- 메틸벤조에이트 (화합물 661)의 합성
표준 절차 G에 따라, (+)-4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸 벤조산 (90.0 mg, 0.272 mmol), 에탄올 (17.0 μL, 0.299 mmol), EDCI·HCl (0.100 g, 0.544 mmol), DMAP (73.1 mg, 0.598 mmol) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 후처리한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (유리 지지체상의 실리카겔 1.0 mm, n-헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (+)-에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트 (81.0 mg, 83%)를 수득하였다. [α]D 20 = 142.20° (c = 0.1, CHCl3).
실시예 487
가변 온도 1 H NMR 분광학 실험
NMR 스펙트럼에서 얻은 공명의 화학적 이동을 구조 확인 및 유기 화합물의 특성 분석에 사용하였다. 실온에서 티아졸리딘 유도체의 1H NMR 스펙트럼은 결합 회전의 제한으로 인해 신호 퍼짐을 나타내었다. 화합물 152를 사용하여 NMR 분광법에 의한 가변 온도 실험을 수행하고 연구하였다. 이 화합물을 디메틸설폭시드-d 6 에 용해시키고, 내부 기준으로서 디메틸설폭시드-d 6 오중선 (δ 2.49 ppm)의 중심을 사용하여 ppm으로 화학적 쉬프트 (δ)를 수득하였다. 1H NMR 데이터는 VARIAN VNMRS-700 NMR 분광기로 25-80 ℃에서 수집하였다. 벤조에이트 고리상의 C6' 양성자의 화학적 이동은 실온에서 보여지지 않았다. C2, C7', C2' 및 C6'의 양성자 신호는 선 퍼짐을 나타내었다 (도 1a). 1H NMR 실험은 종종 단단한 구조에서 회전 에너지 장벽을 극복하기 위해 고온에서 기록된다. 화합물 152의 경우 1H NMR 스펙트럼의 분해능 개선이 80 ℃에서 관찰되었다 (도 1d). δ 2.16 (s, C7'-H), 6.30 (s, C2-H) 및 7.76 (s, C2'-H)에서의 수소 신호는 더 날카로워졌고, 7.66 ppm에서 C6'의 방향족 수소에 대한 신호는 이중선으로 나타났다. C5'의 양성자 피크는 7.18 ppm에서 기록되었고 퍼져 있다. 1H NMR 스펙트럼을 60 ℃에서 측정하였을 때 모든 방향족 수소 신호를 명확하게 구별할 수는 없었다.
실시예 488
상기 실시예 1 내지 486에서 제조된 예시 화합물을 오피오이드 수용체 활성의 조절에 대해 시험하였다.
세포 배양
MOR (HEK-MOR) 및 DOR (HEK-DOR) (미국 미네소타 대학의 Ping-Yee Law 박사가 친히 제공함)을 구성적으로 발현하는 인간 배아 신장 293 (HEK-293) 세포를 400 ㎍/mL G418 (Sigma), 2 mM L-글루타민 및 P/S/F (100 유닛/mL 페니실린, 100 ㎍/mL 스트렙토마이신, 10% 소태아혈청)가 보충된 고 글루코스 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM, GIBCO)에서 배양하였다. hMOR 및 Gα15를 안정적으로 발현하는 중국 햄스터 난소 CHO-K1 세포 (CHO-K1/MOR/Gα15)를 10 ㎍/mL 하이그로마이신 B (Invivogen), 20 ㎍/mL 제오신 (Invivogen) P/S/F (100 유닛/mL 페니실린, 100 ㎍/mL 스트렙토마이신, 10% 소태아혈청)가 보충된 F12 배지 (GIBCO)에서 배양하였다. 배양물을 가습 5% CO2 인큐베이터에서 37 ℃로 배양했다.
FLIPR ® 칼슘 분석
분석 전날, 투명한 평저 96-웰 분석 플레이트를 가진 CORNING® 블랙을 0.1 mg/mL 폴리-L-라이신 용액으로 코팅하였다. CHO-K1/MOR/Gα15 세포를 F12 배지에 현탁시키고, 200 μL 배지에 ~ 8 × 104 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 분석 전에, 세포를 80-90% 합류 세포 단층에 도달하도록 밤새 37 ℃에서 10% CO2의 가습 분위기에서 인큐베이션하였다. 분석 당일 150 μL 배지/웰을 플레이트에서 제거하였다. 각 웰에, 2.5 mM 프로베네시드 (probenecid)와 함께 1× 분석 완충액 (HBSS: KCl 5　mM, KH2PO4 0.3　mM, NaCl 138　mM, NaHCO3 4　mM, Na2HPO4 0.3　mM, d-글루코스 5.6 mM, 20 mM HEPES 및 13 mM CaCl2 추가, pH 7.4)에 용해시킨 FLIPR® 칼슘 분석 시약 50 μL를 첨가하고, 플레이트를 37 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 화합물 및 다른 시약들을 분석 완충액에 용해시켰다. FlexStationIII (Molecular Devices Corp.)를 사용하여, 화합물 또는 다른 시약의 로봇 주입 후 [Ca2 +] i 형광 증가를 485 nm 여기 파장 및 525 nm 방출 파장에서 1.52초 간격으로 모니터링하였다. [Ca2 +] i 형광을 작용제 주입 후 90초까지 측정하였다. 6 내지 12 웰에서의 세포의 형광 강도를 평균화하고, [Ca2 +] i 형광 평균의 AUC를 적분하여 [Ca2 +] i 방출의 상대적 양을 결정하였다.
시험 화합물 중 화합물 4-6, 8, 10, 11, 14-16, 20, 37, 38, 44, 46, 47, 49, 52-55, 58-60, 62, 64, 68, 72, 74, 78, 84, 86, 90, 92, 93, 96, 101, 102, 108-110, 112, 113, 122-124, 147, 149, 151, 152, 154, 156, 157, 159, 160, 162, 163, 167, 169, 171, 173-177, 179, 183, 185-190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 211, 213, 215-221, 227-229, 231, 234-236, 239, 258, 261, 263, 266-268, 270, 272, 273, 276, 277, 279-281, 286, 290-292, 294-301, 303, 306, 307, 310, 311, 313, 314, 326, 329, 331, 332, 334, 335, 337, 338, 339-344, 347-351, 353-355, 357, 361, 368, 374-376, 378, 380, 381, 383-388, 579-581, 583, 588, 593, 597, 600 및 648이 각각 10μM 미만의 EC50 값을 나타내었다.
시험 화합물 중 화합물 2, 4-6, 10-12, 14-16, 38, 43, 44, 46, 47, 49, 52-55, 58-60, 62, 64, 68, 74, 78, 84, 86, 90, 92, 93, 96, 101, 102, 108-113, 117, 122, 124, 147, 151, 152, 154, 156, 157, 159, 160, 162, 163, 165, 167, 169, 171, 173-177, 179, 183, 185-190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 211, 213, 215-221, 224, 227-229, 231, 234-236, 238, 253, 258, 261, 263, 266-273, 275-277, 279-281, 286, 290-292, 294-301, 303, 306, 307, 310, 311, 313, 314, 326, 328, 329, 331, 332, 334-344, 347-351, 353-357, 361, 368, 373, 374, 376-378, 380, 381, 383-387, 390, 395, 404, 406, 408, 411, 416, 579-581, 583, 588, 591, 593, 597, 600, 635, 64 및 648이 각각 5000 초과의 AUC 값을 나타내었다.
cAMP 분석
간단히 설명하면, 1 μM 포스콜린 및 100 μM 3-이소부틸-1-메틸크산틴 (IBMX)의 존재하에 HBSS 중 화합물을 웰당 10 μL로 하여 96-웰의 고체 바닥 백색 플레이트에 웰당 10 μL의 DMEM으로 2000 HEK-MOR 세포 또는 HEK-DOR 세포를 플레이팅하였다. 실온에서 30분간 인큐베이션한 후, 10 μL/웰의 표지된 d2-cAMP 및 10 μL/웰의 항-cAMP 항체 (모두 용해 완충액으로 희석됨)를 각 웰에 첨가하였다. 2시간 후, FlexStationIII (Molecular Devices Corp.)를 사용하여 330 nm 여기 및 620 nm 및 665 nm 방출로 플레이트를 측정하였다.
꼬리 치기 시험
수컷 야생형 (WT) B6 마우스 (25-30 g)를 12시간의 명/암 사이클을 갖는 온도 조절 동물 사육실에서 유지하였다. 이 프로토콜은 대만 국립보건연구소의 실험동물운영위원회의 승인을 받은 것이다. 동물 실험은 뇌과학 연구에서 동물 사용에 관한 정책 및 국제통증학회의 의식이 있는 동물에서 실험적인 통증 연구를 위한 윤리적 가이드라인에 따라 수행되었다. 꼬리 치기 통각 측정기 (Columbia Instruments)를 사용하여 마우스의 꼬리 치기 잠복기를 측정하였다. 조직 손상을 피하기 위해 각 측정에 대한 컷오프 시간은 10초로 하였다. 처리 전에 기저 잠복기를 기록하고 약물의 정맥 내 주사 후 30, 60, 90, 120 및 180분에 시험 잠복기를 기록하였다. 0 내지 180분 동안 일어난 항통각 효과 (시험 잠복기-기저 잠복기)에 대한 시간-반응 곡선을 계산하고, AUC 값을 계산하였다. ED50 값은 [Crocker et al., Pharmacol Biochem Behav, 1984, 21, 133-136]에 보고된 상하 변동법으로 결정하였다.
실시예 489
칼슘 분석 시스템을 이용한 μ-오피오이드 수용체 길항제 대 작용제 알로스 테릭 변형제 (AAM)의 동정
MOR 및 Gα15를 발현하는 CHO-K1 세포주 (GenScript)를 사용하여 고감도 고 처리량 스크린 (HTS) 시스템을 설정하였다. CHO-K1/MOR/Gα15 세포를 사용하는 FLIPR® 칼슘 분석에서, MOR의 활성화는 세포 내 칼슘 방출을 유도하여 상대 형광 유닛 (FRU)의 증가를 일으킨다. 이 분석에서, MOR-특이적 작용제인 D-ala2-nmephe4-gly-ol-엔케팔린 (DAMGO)의 EC50 값은 0.67 nM로 결정되었다. 길항제 대 작용제 알로스테릭 변형제 (AAM)를 확인하기 위해 오피오이드 길항제인 날록산 (25 nM)의 부재 또는 존재하에 HTS를 수행하였다. 화합물 112 및 58은 오피오이드 수용체 AAM으로서 동정되었다. 화합물 112 및 58은 둘 다 그 자체로 어떤 반응도 나타내지 않았지만, 날록손의 존재하에서 유의적인 칼슘 방출을 유도하였다. 날록손 (20 nM)과 병용 투여시 화합물 58은 용량 의존적으로 칼슘 방출을 유도하여 1.3 μM의 EC50 값을 나타내었다.
또, 칼슘 분석법에 의해 다른 농도에서의 화합물 58의 존재하에 날록손의 농도-반응 곡선 (CRC)을 결정하였다. 화합물 58의 각 농도에 의해 생성된 날록손 효능의 증가 규모를 기록하였다. 화합물 58의 농도를 변화시킴으로써 Emax와 날록손의 효력이 모두 변화하는 것으로 관찰되었다. 날록손과 유사하게, 화합물 58은 또한 날트렉손의 AAM으로서 작용하였는데, 효력은 유사하였지만 효능 규모는 더 컸다. 프로브 의존성 (알로스테릭 변형제의 효과는 특정 리간드와 결합 시에만 관찰될 수 있음)은 알로스테릭 변형제의 고유한 특성이다. 화합물과 날록손의 조합과 비교하여, 펩티드 MOR 길항제 CTOP (D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH2)와 화합물 58의 조합으로 처리된 CHO-K1/MOR/Gα15 세포에서는 활성이 관찰되지 않았다. 따라서, 화합물은 펩티드 길항제에 비해 알칼로이드 길항제로 고도로 선택적인 AAM 특성을 나타내기 때문에 현저한 길항제 프로브 의존성을 나타내었다.
신규 오피오이드 수용체 AAM의 특성을 규명하기 위해, 아데닐릴 사이클라제 활성 억제 (즉, cAMP 분석)로 화합물 58의 활성 및 선택성을 시험하였다.
오피오이드 수용체는 헤테로트리머 G 단백질의 Gi/o 패밀리를 통해 아데닐릴 사이클라제 활성을 억제한다. 오피오이드 수용체 AAM이 G 단백질 의존성 시그널링 경로에 영향을 미치는지를 결정하기 위해 cAMP-축적 분석을 수행하였다. HEK-MOR 또는 HEK-DOR에서 오피오이드 작용제인 DAMGO, [D-Pen(2),D-Pen(5)]-엔케팔린 (DPDPE)에 의해 생성된 cAMP-억제 반응은 EC50 값이 각각 5.5 nM 및 0.5 nM로 포스콜린-자극 (1 μM) cAMP 축적의 90% 및 60%였다. 화합물 58 및 날록손 (20 nM)의 조합은 HEK-MOR 세포에서 아데닐릴 사이클라제 활성을 유의하게 억제하였으며, EC50 값은 3 μM이었다. 이에 반해, 화합물 58은 HEK-DOR 세포에서 날록손 (20 nM)의 존재하에 효과를 나타내지 않았다. 따라서, 화합물 58은 뮤- 대 델타-오피오이드 수용체에 대해 선택적인 것으로 결정되었다.
전통적인 알로스테릭 변형제는 화합물에 의해 조절되는 표적 단백질 활성의 방식에 따라 분류된다. 양성 알로스테릭 변형제 (positive allosteric modifier, PAM)는 수용체에 결합하는 경우 오르토스테릭 (orthosteric) 작용제의 결합 친화도 또는 효능을 향상시킨다; 음성 알로스테릭 변형제 (NAM)는 오르토스테릭 작용제의 결합 친화도 또는 효능을 억제한다. μ-오피오이드 수용체 AAM이 전통적인 알로스테릭 변형제의 다른 특성을 또한 나타내었는지를 평가하기 위한 연구가 수행되었다. 고도의 날록손 구조 유사성을 지닌 오피오이드 수용체의 부분 작용제인 모르핀의 농도-반응 곡선 (CRC)을 다양한 농도의 화합물 58의 존재 또는 부재하에 FLIPR 칼슘 분석에 의해 결정하였다.
모르핀의 Emax와 효력은 모두 시험된 어떤 농도에서도 화합물 58에 의해 유의하게 변경되지 않은 것으로 관찰되었다. 모르핀은 30, 10, 3.3 μM의 농도에서 모르핀과 화합물 58의 조합과 비교하여 유사한 Emax를 나타내었다. 이러한 결과는 화합물 58이 뮤-오피오이드 수용체의 어떠한 PAM 또는 NAM 효과없이 오피오이드 길항제의 작용을 조절한다는 것을 나타낸다.
날록손은 화합물 58을 주사한 마우스에서 항통각 효과를 나타내었다
생체 내 연구, 즉 꼬리 치기 시험 (tail-flick test)을 수행하여 AAM이 날록손 존재하에 μ-오피오이드 수용체의 고유 특성을 변화시킬 수 있는지를 조사하였다. 화합물 58 단독 그룹 (50, 25, 12.5 및 6.25 nmole; i.t.)은 B6 마우스에서 항통각 효과를 나타내지 않았다. 반면에 날록손 (10 mg/kg; sc)과 화합물 58 (50, 25 및 12.5 nmole; i.t.)을 함께 투여한 마우스에서는 꼬리 치기 반응에서 유의한 억제가 관찰되었다; 곡선 아래 면적 (AUC) 값은 각각 649.8 ± 123.3, 560.6 ± 96.5 및 241.5 ± 111.3 (min × s)이었다. 날록손 (10 ㎎/㎏, s.c.)을 주사한 마우스의 경우, 꼬리 치기 반응의 억제에서 화합물 58의 ED50 값은 23.1 ± 7.1 nmole로 결정되었다. 염수를 주사한 마우스의 경우, 시험된 화합물 58의 최대 투여량 (50 nmole, i.t.)에서 항통각 효과는 관찰되지 않았다.
이러한 결과는 화합물 58이 독자적인 AAM으로서 생체 내에서 작용함을 나타낸다.
실시예 490
μ-오피오이드 수용체 길항제와 결합된 화합물 58에 의한 μ-오피오이드 수용체의 활성화
MOR 및 Gα15를 발현하는 CHO-K1 세포주 (GenScript)를 사용하여 μ-오피오이드 수용체 활성화를 검출하기 위한 고감도 분석 시스템을 설정하였다. MOR의 활성화가 세포 내 칼슘 방출을 유도하여 상대 형광 유닛 (FRU)의 증가를 일으키는, CHO-K1/MOR/Gα15 세포를 사용하는 FLIPR® 칼슘 분석을 수행하였고, MOR-특이적 작용제인 D-ala2-nmephe4-gly-ol-엔케팔린 (DAMGO)의 EC50 값은 0.67 nM로 결정되었다. 분석은 μ-오피오이드 수용체의 활성화를 확인하기 위해, 길항제 대 작용제 알로스테릭 변형제 (AAM)인 화합물 58과 조합하여, 오피오이드 길항제, 즉 날록손 (25 nM), 날트렉손 (20 nM), 사미도르판 (10 nM), 날록소나진 디하이드로클로라이드 (20 nM), β-푸날트렉사민 하이드로클로라이드 (20 nM), 사이프로딤 하이드로클로라이드 (500 nM) 또는 날메펜 (20 nM)의 존재하에 수행되었다. 화합물 58은 그 자체로 어떤 반응도 이끌어내지 못했지만, 길항제의 존재하에서 유의한 칼슘 방출을 유도하였다. 상기 나열된 오피오이드 길항제 중 하나와 함께 투여된 화합물 58은 용량 의존적인 방식으로 칼슘 방출을 유도하여, 하기 표 3에 나타낸 EC50 값 및 AUC 값을 나타내었다.
칼슘 방출에 대한 오피오이드 길항제와 조합된 화합물 58의 효과
오피오이드 길항제 농도 (nM) EC50 (μM) AUC
날록소나진 디하이드로클로라이드 20 0.642±1.939 11819.33
β-푸날트렉사민 하이드로클로라이드 20 0.346±0.209 8553.5
사이프로딤 하이드로클로라이드 500 5.123±2.521 7893
날트렉손 20 0.630±0.217 12980.33
사미도르판 10 5.525 13179
사미도르판 20 5.273 14094
날메펜 20 - 8506
이들 결과는 오피오이드 길항제와 조합된 화합물 58이 예기치 않게 μ-오피오이드 수용체 활성화에 높은 활성을 나타냄을 보여 준다.
다른 구체예들
본 명세서에 개시된 모든 특징은 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 각각의 특징은 동일하거나, 동등하거나, 또는 유사한 목적을 제공하는 대안적인 특징으로 대체될 수 있다. 따라서, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 개시된 각 특징은 동등하거나 유사한 특징의 일반적인 시리즈의 한 예일 뿐이다.
상기 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특성을 쉽게 알아낼 수 있을 것이며, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 용도 및 조건에 적합하게 본 발명에 다양한 변형 및 변경을 가할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물과 구조적으로 유사한 화합물이 또한 제조될 수 있고, 오피오이드 수용체에 대한 그의 조절 활성과 오피오이드 수용체 관련 증상의 치료를 위해 스크리닝될 수 있다. 따라서, 다른 구체예들도 또한 청구범위 내에 있다.

Claims (28)

  1. 약학적으로 허용가능한 담체, 뮤-오피오이드(mu-opioid) 수용체 길항제 및 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 통증, 식도 역류, 설사, 불안 또는 헤로인 중독의 오피오이드 수용체-관련 증상(opioid receptor-associated condition)을 치료하기 위한 약학 조성물:
    Figure 112021152407264-pct00774

    여기서,
    고리 A는
    Figure 112021152407264-pct00804
    이고;
    U는
    Figure 112021152407264-pct00805
    이고;
    V는
    Figure 112021152407264-pct00806
    이고, 여기서 R1은 C1-6 알킬이고; R2, R4, 및 R5는 각각 H이고; R3은 -C(O)OR이고, R은 H;
    Figure 112021152407264-pct00829

    Figure 112021152407264-pct00830

    Figure 112021152407264-pct00831
    또는
    Figure 112021152407264-pct00832
    로 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬; Boc, t-부틸 또는
    Figure 112021152407264-pct00833
    으로 치환 또는 비치환된 4원 헤테로사이클로알킬; 또는 메틸 또는 Cl로 치환 또는 비치환된 6원 헤테로아릴이다.
  2. 삭제
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  11. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화합물들 중 하나인 약학 조성물:
    Figure 112021152407264-pct00807
    Figure 112021152407264-pct00808

    Figure 112021152407264-pct00834

    Figure 112021152407264-pct00810

    Figure 112021152407264-pct00835

    Figure 112021152407264-pct00836
  12. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화합물들 중 하나인 약학 조성물:
    Figure 112021152407264-pct00813
    Figure 112021152407264-pct00814

    Figure 112021152407264-pct00815

    Figure 112021152407264-pct00837

    Figure 112021152407264-pct00817
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  15. 제1항에 있어서, 뮤-오피오이드 수용체 길항제가 날록손, 날트렉손, 사미도르판, 사이프로딤, 클로신나목스, β-FNA, 날록소나진 또는 날메펜인 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 화합물이 하기 화합물들 중 하나인 약학 조성물:
    Figure 112021152407264-pct00818
    Figure 112021152407264-pct00819

    Figure 112021152407264-pct00838

    Figure 112021152407264-pct00821

    Figure 112021152407264-pct00822
  17. 제16항에 있어서, 화합물이 하기 화합물들 중 하나인 약학 조성물:
    Figure 112021112756515-pct00823

    Figure 112021112756515-pct00824

    Figure 112021112756515-pct00825

    Figure 112021112756515-pct00826
  18. 90% 초과의 거울상이성질체 과잉율(enantiomeric excess)을 갖는, 화학식 (I)의 화합물:
    Figure 112021112756515-pct00795

    여기서,
    고리 A는
    Figure 112021112756515-pct00796
    이고, U는
    Figure 112021112756515-pct00827
    이고, V는
    Figure 112021112756515-pct00797
    이고,
    여기서,
    R1은 C1-6 알킬이고;
    R2, R4, 및 R5는 각각 H이고;
    R3은 -C(O)OR이고, R은 H, C1-6 알킬, 4원 헤테로사이클로알킬, 또는 6원 헤테로아릴이다.
  19. 제18항에 있어서, R1이 CH3인 화합물.
  20. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure 112021152407264-pct00798

    여기서,
    고리 A는
    Figure 112021152407264-pct00799
    이고, U는
    Figure 112021152407264-pct00828
    이고, V는
    Figure 112021152407264-pct00800
    이고,
    여기서,
    R1은 C1-6 알킬이고;
    R2, R4, 및 R5는 각각 H이고;
    R3은 -C(O)OR이고, R은 H, C1-6 알킬, 4원 헤테로사이클로알킬, 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R1, Y, 및 고리 A의 U가 부착된 탄소 중 적어도 하나는 중수소로 일-, 이- 또는 삼-치환된다.
  21. 제20항에 있어서, R1이 CH3인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 오피오이드 수용체-관련 증상이 통증 또는 헤로인 중독인 약학 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 오피오이드 수용체-관련 증상이 통증인 약학 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 통증이 암 통증, 수술 후 통증, 요통, 류마티스성 관절염 통증, 골관절염 통증, 신경병증성 통증 또는 섬유근육통인 약학 조성물.
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