TW202241852A - 四氫喹啉衍生物及其醫藥用途 - Google Patents

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高橋雄大
山本將史
高垣梢
野上摩利菜
辻理一郎
目黑裕之
請川直哉
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Abstract

本發明之目的在於提供一種具有四氫喹啉骨架之化合物，其具有鐵依賴型細胞死亡(ferroptosis)抑制作用，可發揮多發性硬化症等之與鐵依賴型細胞死亡抑制關連之疾病、障礙或症候群之治療效果或預防效果。 本發明提供一種以下所代表之四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽。

Description

四氫喹啉衍生物及其醫藥用途
本發明係關於四氫喹啉衍生物及其醫藥用途。
近年來，已確認了有各種形態的調節性細胞死亡(regulatory cell death)，已有報告指出一種鐵依賴型細胞死亡(Ferroptosis)，作為以2價鐵依賴性之調節性細胞死亡的形態之新的細胞死亡的一種(非專利文獻1)。鐵依賴型細胞死亡係因各種刺激引起如細胞內麩胱甘肽量、麩胱甘肽過氧化酶4(GPX4)的量減少等之抗氧化功能的降低，而因2價鐵依賴性反應的進展致使細胞內脂質過氧化物上升到致死的程度，產生細胞死亡的反應。
迄今為止，已有報告指出鐵依賴型細胞死亡抑制作用，與對腎疾病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、帕金森氏症、阿滋海默症、杭丁頓氏舞蹈症、非酒精性脂性肝炎、慢性阻塞性肺臟疾病、Friedreich運動失調症、心肌症及多發性硬化症之治療效果的關係性(非專利文獻2～6)。
例如，多發性硬化症，其已被報告指出於患者腦內GPX4的降低，並暗示與鐵依賴型細胞死亡有關連性，其係一種疾病，其特徵在於脫髓鞘，即被覆腦、脊髄及視神經等的神經纖維的髓鞘被破壞，且障礙在復發與緩解反覆之間持續進展。症狀係因病變部位而異，已知會表現出視力障礙、四肢麻痺、感覺障礙及步行障礙等的多種神經症狀(非專利文獻7、8)。
作為展現鐵依賴型細胞死亡抑制作用的化合物，已知有Ferrostatin-1等之苯胺衍生物(非專利文獻1、9)。又，已揭示四氫喹㗁啉衍生物、3,4-二氫-2H-苯并-[1,4]㗁
Figure 110148632-001
衍生物亦具有鐵依賴型細胞死亡抑制作用(專利文獻1、2)。
已有報告指出，對於鐵依賴型細胞死亡抑制作用的表現而言，自由基捕捉作用是重要的(非專利文獻10)。又，已揭示專利文獻1中記載之四氫喹㗁啉衍生物，具有強大的自由基捕捉作用，其結果表現鐵依賴型細胞死亡抑制作用(非專利文獻11、12)。
另一方面，專利文獻3～7中揭示四氫喹啉衍生物，其具有抗病毒作用、抗腫瘤作用、疼痛治療作用或免疫反應的修飾作用。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1] 中國專利申請公開第110372614號說明書 [專利文獻2] 中國專利申請公開第110464727號說明書 [專利文獻3] 日本特開昭56-051456號公報 [專利文獻4] 國際公開第2007/054138號 [專利文獻5] 日本特開平5-125052號公報 [專利文獻6] 國際公開第2005/063735號 [專利文獻7] 德國專利申請公開第10236910號說明書 [非專利文獻]
[非專利文獻1] Dixon等，Cell，2012，第149卷，p.1060-1072 [非專利文獻2] Friedmann等，Nature Cell Biology，2014，第16卷，p.1180-1191 [非專利文獻3] Masaldan等，Free Radical Biology and Medicine，2019，第133卷，p.221-233 [非專利文獻4] Tsurusaki等，Cell Death and Disease，2019，第10卷，449 [非專利文獻5] Yoshida等，Nature Communications，2019，第10卷 [非專利文獻6] Xuexian等，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2019，第116卷，p.2672-2680 [非專利文獻7] Madeline等，International Journal of Molecular Sciences，2020，第21卷，4312 [非專利文獻8] Che-Lin等，Journal of Neurochemistry，2019，第148卷，p.426-439 [非專利文獻9] Lars等，Journal of Medicinal Chemistry，2018，第61卷，p.10126-10140 [非專利文獻10] Jennifer Yinus Cao等，Cellular and Molecular Life Science，2016，第73卷，p2195-2209 [非專利文獻11] Yu-Zhen Li等，Frontiers in Chemistry，2019，第7卷，850 [非專利文獻12] Hong-Xu Lei等，Journal of Molecular Structure，2021，第1228卷，129485
[發明欲解決之課題]
然而，專利文獻1～7及非專利文獻1～12中，並未揭示關於四氫喹啉衍生物的鐵依賴型細胞死亡抑制作用，亦未暗示其之可能性。
因此，本發明之目的在於提供一種化合物，其具有鐵依賴型細胞死亡抑制作用，且對多發性硬化症等之鐵依賴型細胞死亡抑制相關連的疾病、障礙或症候群可發揮治療或預防效果。 [用以解決課題之手段]
本發明人等為了解決上述之課題而反覆鑽研的結果，發現具有四氫喹啉骨架的化合物具有鐵依賴型細胞死亡抑制作用、及基於此抑制作用之藥理作用，進而完成本發明。
亦即，本發明包含以下所述。 [1] 一種下述通式(I)所示之四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽，
Figure 02_image003
[式中，R 1x表示氫原子、苯基(該苯基可藉由下述取代基取代，亦可形成下述稠合環基)、或選自包含呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基及吡啶基的群組中之5或是6員環雜芳基(該雜芳基可藉由下述取代基取代)， R 1y表示氫原子、4-羥甲基苯基、4-胺基羰基苯基、4-乙醯胺基苯基、4-胺基磺醯基苯基或4-甲磺醯基苯基(但，R 1x為氫原子時，R 1y為氫原子以外之取代基，R 1x為氫原子以外之取代基時，R 1y為氫原子)， R 2、R 4及R 5之組合係，R 2、R 4及R 5全部為氫原子，或R 2及R 4之一者為氟原子、氯原子、甲氧基、或其中之一個氫原子可被羥基取代的甲基，且另一者及R 5為氫原子；或R 2及R 4均為氫原子，且R 5為氟原子或氯原子， R 3表示氫原子、鹵素原子、其中之任意1～3個氫原子係各自獨立而可被羥基或是氟原子取代的碳數1～3之烷基、3-羥基氧環丁烷-3-基、羥基、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷氧基、甲氧基羰基、-NR 9R 10、-CH 2NR 11R 12或-CH 2CONR 13R 14， R v表示氫原子， R w表示氫原子， 其中，R 1x表示苯基(該苯基之任意1個氫原子可藉由選自包含鹵素原子、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷基、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷氧基、氰基、甲氧基羰基及-NHCOR 8的群組中之1個取代基取代，但，間氰基苯基及對三氟甲氧基苯基除外)、或5或是6員環雜芳基(該5或是6員環雜芳基之任意1個氫原子可被碳數1～3之烷基或碳數1～3之烷氧基取代，但，1-甲基-1H-吡唑-4-基及6-甲氧基吡啶-3-基除外)的情形下， R 3表示：其中之任意1～3個氫原子被氟原子取代的碳數1～3之烷基、其中之任意1個氫原子被羥基取代的碳數1～3之烷基、乙基、丙基、異丙基、3-羥基氧環丁烷-3-基、其中之任意1～3個氫原子被氟原子取代的甲氧基、甲氧基羰基、-NR 9R 10、-CH 2NR 11R 12或-CH 2CONR 13R 14(但，R 2及R 4均為氫原子，且R 5為氟原子或氯原子的情形下，R 3可為氫原子或氟原子，R 2及R 5均為氫原子，且R 4為氟原子或氯原子的情形下，R 3可為氟原子，R 2為其中之1個氫原子可被羥基取代之甲基，且R 4及R 5均為氫原子的情形下，R 3可為氫原子)， R 8表示氫原子或碳數1～3之烷基， R 9表示氫原子， R 10表示氫原子、-COR 15或碳數1～3之烷磺醯基，或者 R 9及R 10一起表示-(CH 2) n-， n表示4或5， R 11及R 12一起表示-(CH 2) m-， m表示4或5，其中，任意1個亞甲基可被氧原子取代， R 13表示氫原子或甲基， R 14表示氫原子、甲基、乙基、異丙基、三級丁基、2-羥乙基、其中之任意1個碳原子可被氧原子取代的碳數3或者4之環烷基、或被碳數3或者4之環烷基取代之甲基而該碳數3或者4之環烷基中之任意1個碳原子可被氮原子或者氧原子取代，或者 R 13及R 14可與和彼等鍵結的氮原子一起形成吡咯啶環、哌啶環、哌
Figure 110148632-001
環、
Figure 110148632-002
啉環、哌
Figure 110148632-001
酮環、或其中之任意2個氫原子可被甲基或者氟原子或是任意1個氫原子可被羥基或者甲氧基取代之吖呾環， R 15表示碳數1～5之烷基、碳數1～5之烷氧基或-NHR 16， R 16表示氫原子或碳數1～5之烷基， 或，R 1x表示氫原子、苯基(該苯基之任意1個氫原子被下述取代：其中之任意1個氫原子被羥基取代的碳數1～3之烷基、-CONR 6R 7、胺基磺醯基、甲磺醯基胺基、胺基磺醯基胺基或是碳數1～3之烷磺醯基；或該苯基之間位的1個氫原子被氰基取代、或該苯基之對位的氫原子被三氟甲氧基取代)、1-甲基-1H-吡唑-4-基或6-甲氧基吡啶-3-基，或者 R 1x表示苯基與選自包含吡咯啶-2-酮、哌啶-2-酮及1,3-二氧戊環的群組中之1個環稠合而成之稠合環基(該稠合環基之任意1個氫原子可被甲基取代)的情形下， R 3表示氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代或是其中之任意1個氫原子可被羥基取代的碳數1～3之烷基、3-羥基氧環丁烷-3-基、羥基、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代之甲氧基、甲氧基羰基、-NR 9R 10、-CH 2NR 11R 12或-CH 2CONR 13R 14， R 6及R 7係各自獨立地表示氫原子或碳數1～3之烷基，或者 R 6及R 7可與和彼等鍵結的氮原子一起形成哌啶環、
Figure 110148632-002
啉環、哌
Figure 110148632-001
環或N-甲基哌
Figure 110148632-001
環， R 9表示氫原子， R 10表示氫原子、-COR 15或碳數1～3之烷磺醯基，或者 R 9及R 10一起表示-(CH 2) n-， n表示4或5， R 11及R 12一起表示-(CH 2) m-， m表示4或5，其中，任意1個亞甲基可被氧原子取代， R 13表示氫原子或甲基， R 14表示氫原子、甲基、乙基、異丙基、三級丁基、2-羥乙基、其中之任意1個碳原子可被氧原子取代的碳數3或者4之環烷基、或被碳數3或者4之環烷基取代之甲基而該碳數3或者4之環烷基中之任意1個碳原子可被氮原子或者氧原子取代，或者 R 13及R 14可與和彼等鍵結的氮原子一起形成吡咯啶環、哌啶環、哌
Figure 110148632-001
環、
Figure 110148632-002
啉環、哌
Figure 110148632-001
酮環、或其中之任意2個氫原子可被甲基或者氟原子或是任意1個氫原子可被羥基或者甲氧基取代之吖呾環， R 15表示碳數1～5之烷基、碳數1～5之烷氧基或-NHR 16， R 16表示氫原子或碳數1～5之烷基(但，2-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸甲酯及2-(苯并[d][1,3]二㗁呃-5-基)-1,2,3,4-四氫喹啉除外)。]
[2] 如[1]記載之四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽，其中R 1x為苯基(該苯基可藉由下述取代基取代，亦可形成下述稠合環基)、或選自包含呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基及吡啶基的群組中之5或是6員環雜芳基(該雜芳基可藉由下述取代基取代)， R 2、R 4及R 5之組合係，R 2、R 4及R 5全部為氫原子，或R 2及R 4之一者為氟原子、氯原子、甲氧基、或其中之一個氫原子可被羥基取代的甲基，且另一者及R 5為氫原子；或R 2及R 4均為氫原子，且R 5為氟原子或氯原子， R v為氫原子， R w為氫原子， 其中，R 1x為苯基(該苯基之任意1個氫原子可藉由選自包含鹵素原子、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷基、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷氧基、氰基、甲氧基羰基及-NHCOR 8的群組中之1個取代基取代，但，間氰基苯基及對三氟甲氧基苯基除外)、或5或是6員環雜芳基(該5或是6員環雜芳基之任意1個氫原子可被碳數1～3之烷基或碳數1～3之烷氧基取代，但，1-甲基-1H-吡唑-4-基及6-甲氧基吡啶-3-基除外)的情形下， R 3為其中之任意1～3個氫原子被氟原子取代的碳數1～3之烷基、其中之任意1個氫原子被羥基取代的碳數1～3之烷基、乙基、丙基、異丙基、3-羥基氧環丁烷-3-基、其中之任意1～3個氫原子被氟原子取代的甲氧基、甲氧基羰基、-NR 9R 10、-CH 2NR 11R 12或-CH 2CONR 13R 14(但，R 2及R 4均為氫原子，且R 5為氟原子或氯原子的情形下，R 3可為氫原子或氟原子，R 2及R 5均為氫原子，且R 4為氟原子或氯原子的情形下，R 3可為氟原子，R 2為其中之1個氫原子可被羥基取代之甲基，且R 4及R 5均為氫原子的情形下，R 3可為氫原子)， R 8為氫原子或碳原子數1～3之烷基， R 9為氫原子， R 10為氫原子、-COR 15或碳數1～3之烷磺醯基，或者 R 9及R 10成一體為-(CH 2) n-， n為4或5， R 11及R 12成一體為-(CH 2) m-， m為4或5，其中，任意1個亞甲基可被氧原子取代， R 13為氫原子， R 14為氫原子、甲基、乙基、異丙基或三級丁基，或者 R 13及R 14可與和彼等鍵結的氮原子一起形成其中之任意1個氫原子可被羥基取代之吖呾環， R 15為碳數1～5之烷基、碳數1～5之烷氧基或-NHR 16， R 16為氫原子或碳原子數1～5之烷基， 或，R 1x為苯基(該苯基之任意1個氫原子被下述取代：其中之任意1個氫原子被羥基取代的碳數1～3之烷基、-CONR 6R 7、胺基磺醯基、或是碳數1～3之烷磺醯基；或該苯基之間位的1個氫原子被氰基取代、或該苯基之對位的氫原子被三氟甲氧基取代)、1-甲基-1H-吡唑-4-基或6-甲氧基吡啶-3-基，或者 R 1x為苯基與選自包含吡咯啶-2-酮、哌啶-2-酮及1,3-二氧戊環的群組中之1個環稠合而成之稠合環基(該稠合環基之任意1個氫原子可被甲基取代)的情形下， R 3為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代或是其中之任意1個氫原子可被羥基取代的碳數1～3之烷基、3-羥基氧環丁烷-3-基、羥基、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代之甲氧基、甲氧基羰基、-NR 9R 10、-CH 2NR 11R 12或-CH 2CONR 13R 14， R 6及R 7係各自獨立地為氫原子或碳數1～3之烷基，或者 R 6及R 7可與和彼等鍵結的氮原子一起形成哌啶環、
Figure 110148632-002
啉環、哌
Figure 110148632-001
環或N-甲基哌
Figure 110148632-001
環， R 9為氫原子， R 10為氫原子、-COR 15或碳數1～3之烷磺醯基，或者 R 9及R 10成一體為-(CH 2) n-， n為4或5， R 11及R 12成一體為-(CH 2) m-， m為4或5，其中，任意1個亞甲基可被氧原子取代， R 13為氫原子， R 14為氫原子、甲基、乙基、異丙基或三級丁基，或者 R 13及R 14可與和彼等鍵結的氮原子一起形成其中之任意1個氫原子可被羥基取代之吖呾環， R 15為碳數1～5之烷基、碳數1～5之烷氧基或-NHR 16， R 16為氫原子或碳數1～5之烷基(但，2-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸甲酯及2-(苯并[d][1,3]二㗁呃-5-基)-1,2,3,4-四氫喹啉除外)。
[3] 如[1]或[2]記載之四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽，其係選自下述之群組： (2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲醇、 (2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)胺基甲酸三級丁酯、 2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺、 2-(苯并[d][1,3]二㗁呃-5-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉、 (2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)甲醇、 2-苯基-6-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉、 2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉、 (2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)甲醇、 (2-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)甲醇、 (3-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)甲醇、 (4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)甲醇、 6,7-二氟-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉、 N-甲基-3-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、 4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、 4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、 3-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、 3-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苄腈、 6-異丙基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉、 2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉、 2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉、 4-((2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲基)
Figure 110148632-002
啉、 2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)丙烷-2-醇、 2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺、 N-(三級丁基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺、 3-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)氧環丁烷-3-醇、 N-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺、 1-(3-羥基吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮、 2-苯基-6-(哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氫喹啉、 N-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲磺醯胺、 4-(6-(3-(三級丁基)脲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、 2-(4-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉、 3,3-二甲基-N-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)丁醯胺、 1-(三級丁基)-3-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)脲、 2-(4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)丙烷-2-醇、 3-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、 2-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、 N-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)新戊醯胺、 1-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)脲、 1,2,3,3',4,4'-六氫-[2,6'-聯喹啉]-2'(1'H)-酮、 1'-甲基-1,2,3,3',4,4'-六氫-[2,6'-聯喹啉]-2'(1'H)-酮、 N,N-二乙基-4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、 N-乙基-4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、 5-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)異吲哚啉-1-酮、 (4-甲基哌
Figure 110148632-001
-1-基)(4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)甲酮、 哌啶-1-基(4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)甲酮、及 N-
Figure 110148632-002
啉基(4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)甲酮，或其藥理學容許鹽。
[4] 如[1]～[3]中任一項記載之四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽，其係選自下述之群組： (2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)胺基甲酸三級丁酯、 (4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)甲醇、 4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、 4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、 4-((2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲基)
Figure 110148632-002
啉、 2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺、 N-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺、 1-(3-羥基吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮、 N-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲磺醯胺、 4-(6-(3-(三級丁基)脲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、 3,3-二甲基-N-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)丁醯胺、 1-(三級丁基)-3-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)脲、 N-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)新戊醯胺、 1-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)脲、及 5-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)異吲哚啉-1-酮、或其藥理學容許鹽。
[5] 如[1]或[2]記載之四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽，其中R 1x為苯基(該苯基可藉由下述取代基取代)， R 1y為氫原子， R 2、R 4及R 5之組合係：R 2、R 4及R 5全部為氫原子，或R 2及R 4之一者為氟原子、氯原子或甲基，且另一者及R 5為氫原子， R v為氫原子， R w為氫原子， 其中，R 1x為苯基(該苯基之對位的氫原子可藉由選自包含氟原子、三氟甲基、氰基及乙醯胺基的群組中之1個取代基取代)的情形下， R 3為三氟甲氧基、羥甲基或-CH 2CONR 13R 14(但，R 2為甲基，且R 4及R 5均為氫原子的情形下，R 3可為氫原子)， R 13為氫原子或甲基， R 14為三級丁基、2-羥乙基、環丙基、環丁基或氧環丁烷-3-基，或者 R 13及R 14可與和彼等鍵結的氮原子一起形成哌
Figure 110148632-001
環、哌
Figure 110148632-001
-2-酮環、吖呾環、3,3-二氟吖呾環、3,3-二甲基吖呾環、3-羥基吖呾環或3-甲氧基吖呾環， 或，R 1x為苯基(該苯基之對位的氫原子被三氟甲氧基、胺基羰基、胺基磺醯基、甲磺醯基胺基或甲磺醯基取代)的情形下， R 3為氫原子、氟原子、氯原子、甲基、羥甲基、三氟甲氧基或-CH 2CONR 13R 14， R 13為氫原子或甲基， R 14為三級丁基、2-羥乙基、環丙基、環丁基或氧環丁烷-3-基，或者 R 13及R 14可與和彼等鍵結的氮原子一起形成哌
Figure 110148632-001
環、哌
Figure 110148632-001
-2-酮環、吖呾環、3,3-二氟吖呾環、3,3-二甲基吖呾環、3-羥基吖呾環或3-甲氧基吖呾環。
[6] 如[1]記載之四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽，其係選自下述之群組： 4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、 4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、 1-(3-羥基吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮、 4-(6-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、 4-(6-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、 4-(7-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、 4-(7-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、 4-(6-氟-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、 4-(5-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、 4-(6-氯-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、 4-(7-氟-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、 4-(6-氯-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、 4-(6-氟-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、 4-(5-氯-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、 4-(5-氟-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、 4-(5-氯-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、 1-(3-甲氧基吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮、 N-(氧環丁烷-3-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺、 1-(3,3-二氟吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮、 N-(2-羥乙基)-N-甲基-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺、 1-(吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮、 N-環丙基-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺、 N-環丁基-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺、 2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-(哌
Figure 110148632-001
-1-基)乙烷-1-酮、及 4-(1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)苯磺醯胺、或其藥理學容許鹽。
[7] 一種含有下述通式(I)所示之四氫喹啉衍生物(以下，亦稱為四氫喹啉衍生物(I)。)或其藥理學容許鹽作為有效成分之醫藥。
Figure 02_image005
[式中，R 1x表示氫原子、芳基、或包含1或2個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子的5或是6員環雜芳基(該芳基及該5或6員環雜芳基之任意1或2個氫原子係各自獨立而可被鹵素原子、其中之任意1～3個氫原子係各自獨立而可被羥基或是氟原子取代的碳數1～3之烷基、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷氧基、氰基、甲氧基羰基、-CONR 6R 7、-NHCOR 8、胺基磺醯基、碳數1～3之烷磺醯基胺基、胺基磺醯基胺基或碳數1～3之烷磺醯基取代)、或者 R 1x中，上述芳基為苯基(該苯基亦可形成下述稠合環基)的情形下，其亦可成為稠合環基(該稠合環基之任意1個氫原子可被甲基取代)，該稠合環基係該苯基、與選自包含5及6員內醯胺環以及包含1或2個作為環構成原子的氧原子之5及6員環飽和雜環的群組中之1個環稠合而成， R 1y表示氫原子、苯基、4-羥甲基苯基、4-胺基羰基苯基、4-乙醯胺基苯基、4-胺基磺醯基苯基、4-甲磺醯基苯基或3-吡啶基(但，R 1x及R 1y同為氫原子的情形除外)， R 2、R 4及R 5之組合係：R 2、R 4及R 5全部為氫原子、 或R 2、R 4及R 5之一者為鹵素原子、甲氧基或是其中之1個氫原子可被羥基取代之甲基，且另外2個為氫原子， R 3表示氫原子、鹵素原子、其中之任意1～3個氫原子係各自獨立而可被羥基或是氟原子取代的碳數1～3之烷基、3-羥基氧環丁烷-3-基、羥基、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷氧基、甲氧基羰基、-NR 9R 10、-CH 2NR 11R 12或-CH 2CONR 13R 14， R 6及R 7係各自獨立地表示氫原子或碳數1～3之烷基，或者 R 6及R 7一起表示-(CH 2) h-， h表示3～5之整數，其中，任意1個亞甲基可被氧原子、-NH-或-N(CH 3)-取代， R 8表示氫原子或碳數1～3之烷基， R 9及R 10係各自獨立地表示氫原子、-COR 15或碳數1～3之烷磺醯基、或者 R 9及R 10一起表示-(CH 2) n-， n表示3～6之整數， R 11及R 12一起表示-(CH 2) m-， m表示3～5之整數，其中，任意1個亞甲基可被氧原子取代， R 13及R 14係各自獨立地表示氫原子、碳數1～5之烷基、2-羥乙基、其中之任意1個碳原子可被氧原子取代的碳數3或者4之環烷基、或被碳數3或者4之環烷基取代之甲基而該碳數3或者4之環烷基中之任意1個碳原子可被氮原子或者氧原子取代，或者 R 13及R 14一起表示-(CH 2) k-，其中任意1或2個氫原子可被氟原子、甲基、羥基或甲氧基取代，或是任意1個CH 2基可被氧原子、氮原子或-CONH-取代， k表示3～5之整數， R 15表示碳數1～5之烷基、碳數1～5之烷氧基或-NHR 16， R 16表示氫原子或碳數1～5之烷基， R v表示氫原子、任意1個氫原子可被羥基或者甲氧基羰基取代之甲基、或甲氧基羰基， R w表示氫原子、甲基、羥甲基或甲氧基羰基(但，2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉及3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉除外)。]
[8] 如[7]記載之含有四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽作為有效成分之醫藥，其中R 1x為苯基(該苯基之任意1個氫原子可藉由鹵素原子、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代或是其中之任意1個氫原子可被羥基取代的碳數1～3之烷基、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷氧基、氰基、甲氧基羰基、-CONR 6R 7、-NHCOR 8、胺基磺醯基或碳數1～3之烷磺醯基取代)、或選自包含呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基及吡啶基的群組中之5或是6員環雜芳基(該5或是6員環雜芳基之任意1個氫原子可藉由碳數1～3之烷基或碳數1～3之烷氧基取代)、或者 R 1x可形成苯基與選自包含吡咯啶-2-酮、哌啶-2-酮及1,3-二氧戊環的群組中之1個環稠合而成之稠合環基(該稠合環基之任意1個氫原子可被甲基取代)， R 1y為氫原子， R 2、R 4及R 5之組合係，R 2、R 4及R 5全部為氫原子，或R 2及R 4之一者為氟原子、氯原子、甲氧基、或其中之一個氫原子可被羥基取代的甲基，且另一者及R 5為氫原子；或R 2及R 4均為氫原子，且R 5為氟原子或氯原子， R 3為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代或是其中之任意1個氫原子可被羥基取代的碳數1～3之烷基、3-羥基氧環丁烷-3-基、羥基、其中任意1～3個氫原子可被氟原子取代之甲氧基、甲氧基羰基、-NR 9R 10、-CH 2NR 11R 12或-CH 2CONR 13R 14， R 6及R 7係各自獨立地為氫原子或碳數1～3之烷基，或者 R 6及R 7可與和彼等鍵結的氮原子一起形成哌啶環、
Figure 110148632-002
啉環、哌
Figure 110148632-001
環或N-甲基哌
Figure 110148632-001
環， R 8為氫原子或碳原子數1～3之烷基， R 9為氫原子， R 10為氫原子、-COR 15或碳數1～3之烷磺醯基，或者 R 9及R 10成一體為-(CH 2) n-， n為4或5， R 11及R 12成一體為-(CH 2) m-， m為4或5，其中，任意1個亞甲基可被氧原子取代， R 13為氫原子， R 14為氫原子、甲基、乙基、異丙基或三級丁基，或者 R 13及R 14可與和彼等鍵結的氮原子一起形成其中之任意1個氫原子可被羥基取代之吖呾環， R 15為碳數1～5之烷基、碳數1～5之烷氧基或-NHR 16， R 16為氫原子或碳原子數1～5之烷基， R v為氫原子， R w為氫原子(但，2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉除外)。
[9] 如[7]或[8]記載之含有四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽作為有效成分之醫藥，其中R 1x為苯基(該苯基可具有下述取代基取代，亦可形成下述稠合環基)、或選自包含呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基及吡啶基的群組中之5或是6員環雜芳基(該雜芳基可具有下述取代基取代)， R 1y為氫原子， R 2、R 4及R 5之組合係，R 2、R 4及R 5全部為氫原子，或R 2及R 4之一者為氟原子、氯原子、甲氧基、或其中之一個氫原子可被羥基取代的甲基，且另一者及R 5為氫原子；或R 2及R 4均為氫原子，且R 5為氟原子或氯原子， R v為氫原子， R w為氫原子， 其中，R 1x為苯基(該苯基之任意1個氫原子可藉由選自包含鹵素原子、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷基、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷氧基、氰基、甲氧基羰基及-NHCOR 8的群組中之1個取代基取代，但，間氰基苯基及對三氟甲氧基苯基除外)、或5或是6員環雜芳基(該5或是6員環雜芳基之任意1個氫原子可被碳數1～3之烷基或碳數1～3之烷氧基取代，但，1-甲基-1H-吡唑-4-基及6-甲氧基吡啶-3-基除外)的情形下， R 3為其中之任意1～3個氫原子被氟原子取代的碳數1～3之烷基、其中之任意1個氫原子被羥基取代的碳數1～3之烷基、乙基、丙基、異丙基、3-羥基氧環丁烷-3-基、其中之任意1～3個氫原子被氟原子取代的甲氧基、甲氧基羰基、-NR 9R 10、-CH 2NR 11R 12或-CH 2CONR 13R 14(但，R 2及R 4均為氫原子，且R 5為氟原子或氯原子的情形下，R 3可為氫原子或氟原子，R 2及R 5均為氫原子，且R 4為氟原子或氯原子的情形下，R 3可為氟原子，R 2為其中之1個氫原子可被羥基取代之甲基，且R 4及R 5均為氫原子的情形下，R 3可為氫原子)， R 8為氫原子或碳原子數1～3之烷基， R 9為氫原子， R 10為氫原子、-COR 15或碳數1～3之烷磺醯基，或者 R 9及R 10成一體為-(CH 2) n-， n為4或5， R 11及R 12成一體為-(CH 2) m-， m為4或5，其中，任意1個亞甲基可被氧原子取代， R 13為氫原子， R 14為氫原子、甲基、乙基、異丙基或三級丁基，或者 R 13及R 14可與和彼等鍵結的氮原子一起形成其中之任意1個氫原子可被羥基取代之吖呾環， R 15為碳數1～5之烷基、碳數1～5之烷氧基或-NHR 16， R 16為氫原子或碳原子數1～5之烷基， 或，R 1x為苯基(該苯基之任意1個氫原子被下述取代：其中之任意1個氫原子被羥基取代的碳數1～3之烷基、-CONR 6R 7、胺基磺醯基、或是碳數1～3之烷磺醯基；或該苯基之間位的1個氫原子被氰基取代、或該苯基之對位的氫原子被三氟甲氧基取代)、1-甲基-1H-吡唑-4-基或6-甲氧基吡啶-3-基，或者 R 1x為苯基與選自包含吡咯啶-2-酮、哌啶-2-酮及1,3-二氧戊環的群組中之1個環稠合而成之稠合環基(該稠合環基之任意1個氫原子可被甲基取代)的情形下， R 3為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代或是其中之任意1個氫原子可被羥基取代的碳數1～3之烷基、3-羥基氧環丁烷-3-基、羥基、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代之甲氧基、甲氧基羰基、-NR 9R 10、-CH 2NR 11R 12或-CH 2CONR 13R 14， R 6及R 7係各自獨立地為氫原子或碳數1～3之烷基，或者 R 6及R 7可與和彼等鍵結的氮原子一起形成哌啶環、
Figure 110148632-002
啉環、哌
Figure 110148632-001
環或N-甲基哌
Figure 110148632-001
環， R 9為氫原子， R 10為氫原子、-COR 15或碳數1～3之烷磺醯基，或者 R 9及R 10成一體為-(CH 2) n-， n為4或5， R 11及R 12成一體為-(CH 2) m-， m為4或5，其中，任意1個亞甲基可被氧原子取代， R 13為氫原子， R 14為氫原子、甲基、乙基、異丙基或三級丁基，或者 R 13及R 14可與和彼等鍵結的氮原子一起形成其中之任意1個氫原子可被羥基取代之吖呾環， R 15為碳數1～5之烷基、碳數1～5之烷氧基或-NHR 16， R 16為氫原子或碳數1～5之烷基。
[10] 如[7]～[9]中任一項記載之醫藥，其中上述四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽係選自如[3]記載之群組。
[11] 如[7]～[10]中任一項記載之醫藥，其中上述四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽係選自如[4]記載之群組。
[12] 如[7]～[9]中任一項記載之含有四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽作為有效成分之醫藥，其中R 1x為苯基(該苯基之對位的氫原子亦可被氟原子、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、胺基羰基、乙醯胺基、胺基磺醯基、甲磺醯基胺基或甲磺醯基取代)， R 1y為氫原子， R 2、R 4及R 5之組合係：R 2、R 4及R 5全部為氫原子，或R 2及R 4之一者為氟原子、氯原子或甲基，且另一者及R 5為氫原子， R 3為氫原子、氟原子、氯原子、甲基、羥甲基、三氟甲氧基或-CH 2CONR 13R 14， R 13為氫原子或甲基， R 14為三級丁基、2-羥乙基、環丙基、環丁基或氧環丁烷-3-基，或者 R 13及R 14可與和彼等鍵結的氮原子一起形成哌
Figure 110148632-001
環、哌
Figure 110148632-001
-2-酮環、吖呾環、3,3-二氟吖呾環、3,3-二甲基吖呾環、3-羥基吖呾環或3-甲氧基吖呾環， R v為氫原子， R w為氫原子(但，2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉除外)。
[13] 如[7]或[8]記載之醫藥，其中上述四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽係選自如[6]記載之群組。
[14] 如[7]～[13]中任一項記載之醫藥，其係用以治療或預防與鐵依賴型細胞死亡抑制關連之疾病、障礙或症候群。
[15] 如[14]記載之醫藥，其中上述疾病、障礙或症候群係多發性硬化症。
又，作為另一態樣，本發明包含一種鐵依賴型細胞死亡抑制劑，其含有下述通式(I)所示之四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽作為有效成分。
Figure 02_image003
[式中，R 1x表示氫原子、芳基、或包含1或2個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子的5或是6員環雜芳基(該芳基及該5或6員環雜芳基之任意1或2個氫原子係各自獨立而可被鹵素原子、其中之任意1～3個氫原子係各自獨立而可被羥基或是氟原子取代的碳數1～3之烷基、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷氧基、氰基、甲氧基羰基、-CONR 6R 7、-NHCOR 8、胺基磺醯基、碳數1～3之烷磺醯基胺基、胺基磺醯基胺基或碳數1～3之烷磺醯基取代)、或者 R 1x中，前述芳基為苯基(該苯基亦可形成下述稠合環基)的情形下，其亦可成為稠合環基(該稠合環基之任意1個氫原子可被甲基取代)，該稠合環基係該苯基、與選自包含5及6員內醯胺環以及包含1或2個作為環構成原子的氧原子之5及6員環飽和雜環的群組中之1個環稠合而成， R 1y表示氫原子、苯基、4-羥甲基苯基、4-胺基羰基苯基、4-乙醯胺基苯基、4-胺基磺醯基苯基、4-甲磺醯基苯基或3-吡啶基(但，R 1x及R 1y同為氫原子的情形除外)， R 2、R 4及R 5之組合係：R 2、R 4及R 5全部為氫原子、 或R 2、R 4及R 5之一者為鹵素原子、甲氧基或是其中之1個氫原子可被羥基取代之甲基，且另外2個為氫原子， R 3表示氫原子、鹵素原子、其中之任意1～3個氫原子係各自獨立而可被羥基或是氟原子取代的碳數1～3之烷基、3-羥基氧環丁烷-3-基、羥基、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷氧基、甲氧基羰基、-NR 9R 10、-CH 2NR 11R 12或-CH 2CONR 13R 14， R 6及R 7係各自獨立地表示氫原子或碳數1～3之烷基，或者 R 6及R 7一起表示-(CH 2) h-， h表示3～5之整數，其中，任意1個亞甲基可被氧原子、-NH-或-N(CH 3)-取代， R 8表示氫原子或碳數1～3之烷基， R 9及R 10係各自獨立地表示氫原子、-COR 15或碳數1～3之烷磺醯基、或者 R 9及R 10一起表示-(CH 2) n-， n表示3～6之整數， R 11及R 12一起表示-(CH 2) m-， m表示3～5之整數，其中，任意1個亞甲基可被氧原子取代， R 13及R 14係各自獨立地表示氫原子、碳數1～5之烷基、2-羥乙基、其中之任意1個碳原子可被氧原子取代的碳數3或者4之環烷基、或被碳數3或者4之環烷基取代之甲基而該碳數3或者4之環烷基中之任意1個碳原子可被氮原子或者氧原子取代，或者 R 13及R 14一起表示-(CH 2) k-，其中任意1或2個氫原子可被氟原子、甲基、羥基或甲氧基取代，或是任意1個CH 2基可被氧原子、氮原子或-CONH-取代， k表示3～5之整數， R 15表示碳數1～5之烷基、碳數1～5之烷氧基或-NHR 16， R 16表示氫原子或碳數1～5之烷基， R v表示氫原子、任意1個氫原子可被羥基或者甲氧基羰基取代之甲基、或甲氧基羰基， R w表示氫原子、甲基、羥甲基或甲氧基羰基。]
又，作為另一態樣，本發明包含一種鐵依賴型細胞死亡抑制劑之製造中的上述之四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽之用途。
再者，作為另一態樣，本發明包含一種在醫藥之製造中的上述之四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽之用途，較佳為一種在用以治療或預防與鐵依賴型細胞死亡抑制關連之疾病、障礙或症候群的醫藥之製造中的上述之四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽之用途，更佳為一種在用以治療或預防多發性硬化症之醫藥之製造中的上述之四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽之用途。
再者，作為另一態樣，本發明包含一種用以使用於治療或預防與鐵依賴型細胞死亡抑制關連之疾病、障礙或症候群之上述之四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽，較佳為一種用以使用於治療或預防多發性硬化症之上述之四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽。
再者，作為另一態樣，本發明包含一種治療或預防與鐵依賴型細胞死亡抑制關連之疾病、障礙或症候群之方法，其包含投予有效量的上述之四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽至有需要其之對象的方法，較佳為一種治療或預防多發性硬化症之方法，其係包含投予有效量的上述之四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽至有需要其之對象的方法。 [發明之效果]
作為本發明之醫藥的有效成分之四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽，由於具有鐵依賴型細胞死亡抑制作用、及基於此之藥理作用，故本發明之醫藥有治療或預防多發性硬化症等之與鐵依賴型細胞死亡抑制關連之疾病、障礙或症候群的效果。
[用以實施發明的形態]
為本發明之醫藥的有效成分之四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽其特徵如下述通式(I)所示。
Figure 02_image003
[式中，R 1x表示氫原子、芳基、或包含1或2個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子的5或是6員環雜芳基(該芳基及該5或6員環雜芳基之任意1或2個氫原子係各自獨立而可被鹵素原子、其中之任意1～3個氫原子係各自獨立而可被羥基或是氟原子取代的碳數1～3之烷基、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷氧基、氰基、甲氧基羰基、-CONR 6R 7、-NHCOR 8、胺基磺醯基、碳數1～3之烷磺醯基胺基、胺基磺醯基胺基或碳數1～3之烷磺醯基取代)、或者 R 1x中，前述芳基為苯基(該苯基亦可形成下述稠合環基)的情形下，其亦可成為稠合環基(該稠合環基之任意1個氫原子可被甲基取代)，該稠合環基係該苯基、與選自包含5及6員內醯胺環以及包含1或2個作為環構成原子的氧原子之5及6員環飽和雜環的群組中之1個環稠合而成， R 1y表示氫原子、苯基、4-羥甲基苯基、4-胺基羰基苯基、4-乙醯胺基苯基、4-胺基磺醯基苯基、4-甲磺醯基苯基或3-吡啶基(但，R 1x及R 1y同為氫原子的情形除外)， R 2、R 4及R 5之組合係：R 2、R 4及R 5全部為氫原子、 或R 2、R 4及R 5之一者為鹵素原子、甲氧基或是其中之1個氫原子可被羥基取代之甲基，且另外2個為氫原子， R 3表示氫原子、鹵素原子、其中之任意1～3個氫原子係各自獨立而可被羥基或是氟原子取代的碳數1～3之烷基、3-羥基氧環丁烷-3-基、羥基、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷氧基、甲氧基羰基、-NR 9R 10、-CH 2NR 11R 12或-CH 2CONR 13R 14， R 6及R 7係各自獨立地表示氫原子或碳數1～3之烷基，或者 R 6及R 7一起表示-(CH 2) h-， h表示3～5之整數，其中，任意1個亞甲基可被氧原子、-NH-或-N(CH 3)-取代， R 8表示氫原子或碳數1～3之烷基， R 9及R 10係各自獨立地表示氫原子、-COR 15或碳數1～3之烷磺醯基、或者 R 9及R 10一起表示-(CH 2) n-， n表示3～6之整數， R 11及R 12一起表示-(CH 2) m-， m表示3～5之整數，其中，任意1個亞甲基可被氧原子取代， R 13及R 14係各自獨立地表示氫原子、碳數1～5之烷基、2-羥乙基、其中之任意1個碳原子可被氧原子取代的碳數3或者4之環烷基、或被碳數3或者4之環烷基取代之甲基而該碳數3或者4之環烷基中之任意1個碳原子可被氮原子或者氧原子取代，或者 R 13及R 14一起表示-(CH 2) k-，其中任意1或2個氫原子可被氟原子、甲基、羥基或甲氧基取代，或是任意1個CH 2基可被氧原子、氮原子或-CONH-取代， k表示3～5之整數， R 15表示碳數1～5之烷基、碳數1～5之烷氧基或-NHR 16， R 16表示氫原子或碳數1～5之烷基， R v表示氫原子、任意1個氫原子可被羥基或者甲氧基羰基取代之甲基、或甲氧基羰基， R w表示氫原子、甲基、羥甲基或甲氧基羰基(但，2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉及3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉除外)。]
此外，為本發明之醫藥的有效成分之四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽之中，如上述[1]記載之四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽係新穎化合物。如上述[1]記載之四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽係被包含在上述四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽中。
只要沒有特別指明，本說明書中所使用之下述用語係如下述之定義。
所謂的「鹵素原子」係指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
所謂的「碳數1～3之烷基」係指甲基、乙基、丙基或異丙基。
所謂的「碳數1～5之烷基」係指碳數1～5之直鏈狀或支鏈狀的烴基，可列舉例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、二級戊基、三級戊基或新戊基。
所謂的「其中之任意1～3個氫原子係各自獨立而可被羥基或是氟原子取代的碳數1～3之烷基」係指上述之「碳數1～3之烷基」之任意1～3個氫原子係各自獨立而可被羥基或氟原子取代之基，可列舉例如：甲基、羥甲基、乙基、1-羥乙基、2-羥乙基、1,2-二羥乙基、丙基、1-羥基丙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1,2-二羥基丙基、1,3-二羥基丙基、2,3-二羥基丙基、異丙基、2-羥基丙烷-2-基、1-羥基丙烷-2-基、1,2-二羥基-1-甲基乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2-氟丙烷-2-基或1,1,1-三氟丙烷-2-基。
所謂的「其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷基」係指上述之「碳數1～3之烷基」之任意1～3個氫原子可被氟原子取代之基，可列舉例如：甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、丙基、1,1-二氟丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、2-氟丙烷-2-基或1,1,1-三氟丙烷-2-基。
所謂的「其中之任意1～3個氫原子被氟原子取代的碳數1～3之烷基」係指上述之「碳數1～3之烷基」之任意1～3個氫原子被氟原子取代之基，可列舉例如：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2-氟丙烷-2-基或1,1,1-三氟丙烷-2-基。
所謂的「任意1個氫原子可被羥基取代的碳數1～3之烷基」係指上述之「碳數1～3之烷基」之任意1個氫原子可被羥基取代之基，可列舉例如：甲基、羥甲基、乙基、1-羥乙基、2-羥乙基、丙基、1-羥基丙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、異丙基、2-羥基丙烷-2-基或1-羥基丙烷-2-基。
所謂的「其中之任意1個氫原子被羥基取代的碳數1～3之烷基」係指上述之「碳數1～3之烷基」之任意1個氫原子被羥基取代之基，可列舉例如：羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、1-羥基丙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、2-羥基丙烷-2-基或1-羥基丙烷-2-基。
所謂的「其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代或是其中之任意1個氫原子可被羥基取代的碳數1～3之烷基」係指上述之「其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷基」或上述之「其中之任意1個氫原子可被羥基取代的碳數1～3之烷基」。
所謂的「其中之1個氫原子可被羥基取代之甲基」係指甲基或羥甲基。
所謂的「碳數1～3之烷氧基」係指甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
所謂的「碳數1～5之烷氧基」係指碳數1～5之直鏈狀或支鏈狀的烴基與氧原子鍵結而成之一價的取代基，可列舉例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、異戊氧基、二級戊氧基、三級戊氧基或新戊氧基。
所謂的「其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷氧基」係指上述之「碳數1～3之烷氧基」之任意1～3個氫原子可被氟原子取代之基，可列舉例如：甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、1,1-二氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、異丙氧基、(2-氟丙烷-2-基)氧基或(1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基。
所謂的「其中之任意1～3個氫原子被氟原子取代的甲氧基」係指氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
所謂的「其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代之甲氧基」係指上述之「其中之任意1～3個氫原子被氟原子取代的甲氧基」或甲氧基。
所謂的「碳數1～3之烷磺醯基」係指甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基或異丙磺醯基。
所謂的「芳基」係指單環式或二環式之芳香族烴基，可列舉例如：苯基或萘基(1-萘基或2-萘基)。
所謂的「包含1或2個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子的5或是6員環雜芳基」係指除了作為環的構成原子之碳原子以外，還含有1或2個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子的5或6員之單環式芳香族雜環基，可列舉例如：呋喃基(例如：2-呋喃基或3-呋喃基)、噻吩基(例如：2-噻吩基或3-噻吩基)、吡咯基(例如：1-吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基)、咪唑基(例如：1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基)、吡唑基(例如：1-吡唑基、3-吡唑基或4-吡唑基)、噻唑基(例如：2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基)、異噻唑基(例如：3-異噻唑基、4-異噻唑基或5-異噻唑基)、㗁唑基(例如：2-㗁唑基、4-㗁唑基或5-㗁唑基)或異㗁唑基(例如：3-異㗁唑基、4-異㗁唑基或5-異㗁唑基)、吡啶基(例如：2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、嘧啶基(例如：2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基)、嗒
Figure 110148632-001
基(例如：3-嗒
Figure 110148632-001
基或4-嗒
Figure 110148632-001
基)、吡
Figure 110148632-001
基(例如：2-吡
Figure 110148632-001
基)。
所謂的「5及6員內醯胺環」係指吡咯啶-2-酮環及哌啶-2-酮環。
所謂的「包含1或2個作為環構成原子的氧原子之5及6員環飽和雜環」係指除了作為環的構成原子之碳原子以外，還含有1或2個氧原子的5及6員之單環式飽和雜環，可列舉例如：四氫呋喃環、1,3-二氧戊環環、四氫-2H-吡喃環、1,2-二㗁烷環、1,3-二㗁烷環及1,4-二㗁烷環。
所謂的「稠合環基係苯基、與選自包含5及6員內醯胺環以及包含1或2個作為環構成原子的氧原子之5及6員環飽和雜環的群組中之1個環稠合而成」係指苯基與選自包含上述之「5及6員內醯胺環」及上述之「包含1或2個作為環構成原子的氧原子之5及6員環飽和雜環」之群組中之1個環稠合而成之二環式稠合環基，可列舉例如：3-側氧基異吲哚啉-4-基、3-側氧基異吲哚啉-5-基、1-側氧基異吲哚啉-5-基、1-側氧基異吲哚啉-4-基、2-側氧基吲哚啉-4-基、2-側氧基吲哚啉-5-基、2-側氧基吲哚啉-6-基、2-側氧基吲哚啉-7-基、2,3-二氫苯并呋喃-4-基、2,3-二氫苯并呋喃-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-6-基、2,3-二氫苯并呋喃-7-基、苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基、苯并[d][1,3]二㗁呃-5-基、1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基、1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基、2-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基、2-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、2-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基、3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基、3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基、色原烷-5-基、色原烷-6-基、色原烷-7-基、色原烷-8-基、異色原烷-5-基、異色原烷-6-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-5-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-6-基、4H-苯并[d][1,3]戴奧辛-5-基、4H-苯并[d][1,3]戴奧辛-6-基、4H-苯并[d][1,3]戴奧辛-7-基、4H-苯并[d][1,3]戴奧辛-8-基、3,4-二氫苯并[c][1,2]戴奧辛-5-基、3,4-二氫苯并[c][1,2]戴奧辛-6-基、3,4-二氫苯并[c][1,2]戴奧辛-7-基、3,4-二氫苯并[c][1,2]戴奧辛-8-基、1,4-二氫苯并[d][1,2]戴奧辛-5-基或1,4-二氫苯并[d][1,2]戴奧辛-6-基等之二環式稠合環基。
所謂的「苯基與選自包含吡咯啶-2-酮、哌啶-2-酮及1,3-二氧戊環的群組中之1個環稠合而成之稠合環基」，可列舉例如：3-側氧基異吲哚啉-4-基、3-側氧基異吲哚啉-5-基、1-側氧基異吲哚啉-5-基、1-側氧基異吲哚啉-4-基、2-側氧基吲哚啉-4-基、2-側氧基吲哚啉-5-基、2-側氧基吲哚啉-6-基、2-側氧基吲哚啉-7-基、苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基、苯并[d][1,3]二㗁呃-5-基、1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基、1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基、2-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基、2-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、2-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基、3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基、3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基或3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基等之二環式稠合環基。
所謂的「R 2、R 4及R 5之一者為鹵素原子、甲氧基或是其中之1個氫原子可被羥基取代之甲基，且另外2個為氫原子」係指R 2為鹵素原子、甲氧基或是其中之1個氫原子可被羥基取代之甲基，且R 4及R 5均為氫原子；R 4為鹵素原子、甲氧基或是其中之1個氫原子可被羥基取代之甲基，且R 2及R 5均為氫原子；或者R 5為鹵素原子、甲氧基或是其中之1個氫原子可被羥基取代之甲基，且R 2及R 4均為氫原子。
所謂的「R 2及R 4之一者為氟原子、氯原子、甲氧基、或其中之一個氫原子可被羥基取代的甲基，且另一者及R 5為氫原子」係指R 2為氟原子、氯原子、甲氧基或其中之1個氫原子可被羥基取代之甲基，且R 4及R 5均為氫原子；或者R 4為氟原子、氯原子、甲氧基或其中之1個氫原子可被羥基取代之甲基，且R 2及R 5均為氫原子。
所謂的「R 6及R 7一起表示-(CH 2) h-，h表示3～5之整數，其中，任意1個亞甲基可被氧原子、-NH-或-N(CH 3)-取代」係指R 6及R 7可與和彼等鍵結的氮原子一起形成吖呾環(h＝3)、吡咯啶環(h＝4)或哌啶環(h＝5)，其中，任意1個亞甲基可被氧原子、-NH-或-N(CH 3)-取代，可列舉例如：吖呾環(h＝3)、吡咯啶環(h＝4)、哌啶環(h＝5)、
Figure 110148632-002
啉環(h＝5)、哌
Figure 110148632-001
環(h＝5)或1-甲基哌
Figure 110148632-001
環(h＝5)。
所謂的「R 9及R 10一起表示-(CH 2) n-，n表示3～6之整數」係指R 9及R 10可與和彼等鍵結的氮原子一起形成吖呾環(n＝3)、吡咯啶環(n＝4)、哌啶環(n＝5)或吖
Figure 110148632-003
環(n＝6)。
所謂的「R 11及R 12一起表示-(CH 2) m-，m表示3～5之整數，其中，任意1個亞甲基可被氧原子取代」係指R 11及R 12可與和彼等鍵結的氮原子一起形成吖呾環(m＝3)、吡咯啶環(m＝4)或哌啶環(m＝5)，其中，任意1個亞甲基可被氧原子取代，可列舉例如：吖呾環(m＝3)、吡咯啶環(m＝4)、哌啶環(m＝5)、
Figure 110148632-002
啉環(m＝5)、哌
Figure 110148632-001
環(m＝5)或1-甲基哌
Figure 110148632-001
環(m＝5)。
所謂的「R 13及R 14一起表示-(CH 2) k-，其中任意1個氫原子可被羥基取代，k表示3或4」係指R 13及R 14可與和彼等鍵結的氮原子一起形成吖呾環(k＝3)或吡咯啶環(k＝4)，其中，任意1個氫原子可被羥基取代，可列舉例如：吖呾環(k＝3)、3-羥基吖呾環(k＝3)、吡咯啶環(k＝4)或3-羥基吡咯啶環(k＝4)。
所謂的「R 13及R 14一起表示-(CH 2) k-，其中任意1或2個氫原子可被氟原子、甲基、羥基或甲氧基取代，或是任意1個CH 2基可被氧原子、氮原子或-CONH-取代，k表示3～5之整數」係指R 13及R 14可與和彼等鍵結的氮原子一起形成吖呾環(k＝3)、吡咯啶環(k＝4)或哌啶環(k＝5)，其中任意1或2個氫原子可被氟原子、甲基、羥基或甲氧基取代、或者任意1個CH 2基可被氧原子、氮原子或-CONH-取代，可列舉例如：吖呾環(k＝3)、3-氟吖呾環(k＝3)、3,3-二氟吖呾環(k＝3)、2-甲基吖呾環(k＝3)、3-甲基吖呾環(k＝3)、4-甲基吖呾環(k＝3)、2,2-二甲基吖呾環(k＝3)、2,3-二甲基吖呾環(k＝3)、2,4-二甲基吖呾環(k＝3)、3,3-二甲基吖呾環(k＝3)、3-羥基吖呾環(k＝3)、3-甲氧基吖呾環(k＝3)、吡咯啶環(k＝4)、3-氟吡咯啶環(k＝4)、3,3-二氟吡咯啶環(k＝4)、3,4-二氟吡咯啶環(k＝4)、2-甲基吡咯啶環(k＝4)、3-甲基吡咯啶環(k＝4)、2,2-二甲基吡咯啶環(k＝4)、2,3-二甲基吡咯啶環(k＝4)、2,4-二甲基吡咯啶環(k＝4)、2,5-二甲基吡咯啶環(k＝4)、3,3-二甲基吡咯啶環(k＝4)、3,4-二甲基吡咯啶環(k＝4)、3,5-二甲基吡咯啶環(k＝4)、3-羥基吡咯啶環(k＝4)、3,4-二羥基吡咯啶環(k＝4)、3-甲氧基吡咯啶環(k＝4)、3,4-二甲氧基吡咯啶環(k＝4)、四氫嘧啶-2(1H)-酮環(k＝4)、哌
Figure 110148632-001
-2-酮環(k＝4)、哌啶環(k＝5)、3-氟哌啶環(k＝5)、4-氟哌啶環(k＝5)、3,3-二氟哌啶環(k＝5)、3,4-二氟哌啶環(k＝5)、3,5-二氟哌啶環(k＝5)、4,4-二氟哌啶環(k＝5)、4,5-二氟哌啶環(k＝5)、2-甲基哌啶環(k＝5)、3-甲基哌啶環(k＝5)、4-甲基哌啶環(k＝5)、5-甲基哌啶環(k＝5)、2,2-二甲基哌啶環(k＝5)、2,3-二甲基哌啶環(k＝5)、2,4-二甲基哌啶環(k＝5)、2,5-二甲基哌啶環(k＝5)、3,3-二甲基哌啶環(k＝5)、3,4-二甲基哌啶環(k＝5)、3,5-二甲基哌啶環(k＝5)、3-羥基哌啶環(k＝5)、4-羥基哌啶環(k＝5)、3,4-二羥基哌啶環(k＝5)、3,5-二羥基哌啶環(k＝5)、
Figure 110148632-002
啉環(k＝5)、哌
Figure 110148632-001
環(k＝5)、1,3-二吖
Figure 110148632-003
-2-酮環(k＝5)、1,4-二吖
Figure 110148632-003
-2-酮環(k＝5)或1,4-二吖
Figure 110148632-003
-5-酮環(k＝5)。
所謂的「R 13及R 14...與和彼等鍵結的氮原子一起...其中之任意1個氫原子可被羥基取代之吖呾環」可列舉例如：吖呾環或3-羥基吖呾環。
所謂的「其中之任意2個氫原子可被甲基或者氟原子或是任意1個氫原子可被羥基或者甲氧基取代之吖呾環」可列舉吖呾環、2,2-二甲基吖呾環、2,3-二甲基吖呾環、2,4-二甲基吖呾環、3,3-二甲基吖呾環、3,3-二氟吖呾環、3-羥基吖呾環或3-甲氧基吖呾環。
所謂的「其中之任意1個碳原子可被氧原子取代的碳數3或者4之環烷基」可列舉例如：環丙基、環丁基、環氧乙烷-2-基或氧環丁烷-3-基。
所謂的「被碳數3或者4之環烷基取代之甲基而該碳數3或者4之環烷基中之任意1個碳原子可被氮原子或者氧原子取代」可列舉例如：環丙基甲基、環丁基甲基、環氧乙烷-2-基甲基、氧環丁烷-2-基甲基、氧環丁烷-3-基甲基、吖
Figure 110148632-004
-2-基甲基、吖呾-2-基甲基或吖呾-3-基甲基。
所謂的「任意1個氫原子可被羥基或者甲氧基羰基取代之甲基」可列舉例如：甲基、羥甲基或甲氧基羰基甲基。
R 1x較佳為苯基(該苯基之任意1個氫原子可藉由氟原子、氯原子、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代或是其中之任意1個氫原子可被羥基取代的碳數1～3之烷基、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷氧基、氰基、甲氧基羰基、-CONR 6R 7、-NHCOR 8、胺基磺醯基、碳數1～3之烷磺醯基胺基、胺基磺醯基胺基或碳數1～3之烷磺醯基取代)、吡唑基、1-側氧基異吲哚啉-5-基、2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基或苯并[d][1,3]二㗁呃-5-基；更佳為苯基(該苯基之任意1個氫原子可藉由氟原子、三氟甲基、羥甲基、2-羥基丙烷-2-基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、甲氧基羰基、-CONR 6R 7、-NHCOR 8、胺基磺醯基、甲磺醯基胺基、胺基磺醯基胺基或甲磺醯基取代)、吡唑基、1-側氧基異吲哚啉-5-基、2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基或苯并[d][1,3]二㗁呃-5-基；進一步較佳為苯基(該苯基之任意1個氫原子可藉由氟原子、羥甲基、三氟甲氧基、氰基、胺基羰基、乙醯胺基、胺基磺醯基、甲磺醯基胺基或甲磺醯基取代)。
R 1x為經取代之苯基時，較佳為對位之氫原子被取代。
在為新穎化合物之如上述[1]記載之四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽的情形下，R 1x較佳為苯基(該苯基之任意1個氫原子可藉由選自包含鹵素原子、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷基、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷氧基、氰基、甲氧基羰基及-NHCOR 8的群組中之1個取代基取代，但，間氰基苯基及對三氟甲氧基苯基除外)、或5或是6員環雜芳基(該5或是6員環雜芳基之任意1個氫原子可被碳數1～3之烷基或碳數1～3之烷氧基取代，但，1-甲基-1H-吡唑-4-基及6-甲氧基吡啶-3-基除外)。
又，在為新穎化合物之如上述[1]記載之四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽的情形下，R 1x較佳為表示氫原子、苯基(該苯基之任意1個氫原子被下述取代：其中之任意1個氫原子被羥基取代的碳數1～3之烷基、-CONR 6R 7、胺基磺醯基、甲磺醯基胺基、胺基磺醯基胺基或是碳數1～3之烷磺醯基；或該苯基之間位的1個氫原子被氰基取代、或該苯基之對位的氫原子被三氟甲氧基取代)、1-甲基-1H-吡唑-4-基或6-甲氧基吡啶-3-基；或者苯基與選自包含吡咯啶-2-酮、哌啶-2-酮及1,3-二氧戊環的群組中之1個環稠合而成之稠合環基(該稠合環基之任意1個氫原子可被甲基取代)。
R 1y較佳為氫原子、苯基、4-羥甲基苯基、4-胺基羰基苯基、4-乙醯胺基苯基、4-胺基磺醯基苯基、4-甲磺醯基苯基；更佳為4-羥甲基苯基、4-胺基羰基苯基、4-乙醯胺基苯基、4-胺基磺醯基苯基或4-甲磺醯基苯基；進一步較佳為4-胺基羰基苯基、4-胺基磺醯基苯基或4-甲磺醯基苯基。
但，R 1x及R 1y不同時為氫原子。
R 1x與R 1y之組合較佳為：R 1x為氫原子，R 1y為氫原子以外之取代基，或者R 1x為氫原子以外之取代基，R 1y為氫原子；更佳為R 1x為氫原子以外之取代基，R 1y為氫原子。
R 2較佳為氫原子、氟原子、氯原子、羥甲基或甲基，更佳為氫原子。
R 3較佳為氫原子、氟原子、氯原子、任意1個氫原子可被羥基取代的碳數1～3之烷基、三氟甲氧基、-CH 2NR 11R 12或-CH 2CONR 13R 14，更佳為氫原子、氟原子、氯原子、甲基、羥甲基、三氟甲氧基或-CH 2CONR 13R 14，進一步較佳為氫原子、氟原子、氯原子、甲基。
R 4較佳為氫原子、氟原子、氯原子或甲基，更佳為氫原子。
R 5較佳為氫原子。
R 6及R 7各自獨立為氫原子或碳數1～3之烷基；或者R 6及R 7較佳為可與和彼等鍵結的氮原子一起形成哌啶環、
Figure 110148632-002
啉環、哌
Figure 110148632-001
環或N-甲基哌
Figure 110148632-001
環；R 6及R 7更佳為均為氫原子。
R 8較佳為氫原子或碳數1～3之烷基，更佳為甲基。
R 9為氫原子，R 10為氫原子、-COR 15或碳數1～3之烷磺醯基；或者較佳為R 9及R 10成一體為-(CH 2) n-、n為4或5；更佳為R 9為氫原子、R 10為COR 15。
較佳為R 11及R 12成一體為-(CH 2) m-，m為4或5(其中，任意1個亞甲基可被氧原子取代)。
R 13為氫原子或甲基，R 14為氫原子、甲基、乙基、異丙基、三級丁基、2-羥乙基、環丙基、環丁基、氧環丁烷-3-基、環丙基甲基、環丁基甲基或氧環丁烷-3-基甲基；或者較佳為R 13及R 14與和彼等鍵結的氮原子一起形成吡咯啶環、哌啶環、哌
Figure 110148632-001
環、
Figure 110148632-002
啉環、吖呾環、3,3-二甲基吖呾環、3,3-二氟吖呾環、3-羥基吖呾環或3-甲氧基吖呾環。
R 15較佳為碳數1～5之烷基、碳數1～5之烷氧基或-NHR 16。
R 16較佳為氫原子或碳數1～5之烷基。
R v較佳為氫原子。
R w較佳為氫原子。
上述之四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽不僅包含單一的立體異構物，亦包含所有外消旋物及非鏡像異構物混合物等之立體異構物之混合物(例如：鏡像異構物之混合物)。
所謂的「立體異構物」係指具有相同化學結構，但3維空間配置相異之化合物，可列舉例如：構型異構物(conformer)、旋轉異構物(rotamer)、互變異構物(tautomer)、鏡像異構物或非鏡像異構物等。
上述之四氫喹啉衍生物(I)可為下述通式(I-1)～(I-8)。
Figure 02_image009
[式中，R 1x、R 1y、R 2、R 3、R 4、R 5、R v及R w係與上述之定義同義。]
上述之四氫喹啉衍生物(I)中，可選擇上述之較佳的R 1x、R 1y、R 2～R 16、R v、R w及上述之較佳的h、k、m、n的任意態樣，並將彼等組合。可列舉例如：下述之組合，但不限定於此。
例如：上述之四氫喹啉衍生物(I)中，R 1x為苯基(該苯基之任意1個氫原子可藉由氟原子、氯原子、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代或是其中之任意1個氫原子可被羥基取代的碳數1～3之烷基、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷氧基、氰基、甲氧基羰基、-CONR 6R 7、-NHCOR 8、胺基磺醯基、碳數1～3之烷磺醯基胺基、胺基磺醯基胺基或碳數1～3之烷磺醯基取代)、吡唑基、1-側氧基異吲哚啉-5-基、2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基或苯并[d][1,3]二㗁呃-5-基， R 1y為氫原子， R 2為氫原子， R 3為氫原子、氟原子、氯原子、任意1個氫原子可被羥基取代的碳數1～3之烷基、甲氧基、-NR 9R 10、-CH 2NR 11R 12或-CH 2CONR 13R 14， R 4為氫原子或甲氧基， R 5為氫原子， R 6及R 7各自獨立為氫原子或碳數1～3之烷基；或者R 6及R 7可與和彼等鍵結的氮原子一起形成哌啶環、
Figure 110148632-002
啉環、哌
Figure 110148632-001
環或N-甲基哌
Figure 110148632-001
環， R 8為氫原子或碳數1～3之烷基， R 9為氫原子，R 10為氫原子、-COR 15或碳數1～3之烷磺醯基；或者R 9及R 10成一體為-(CH 2) n-， n為4或5， R 11及R 12成一體為-(CH 2) m-， m為4或5，其中，任意1個亞甲基可被氧原子取代， R 13為氫原子或甲基，R 14為氫原子、甲基、乙基、異丙基、三級丁基、2-羥乙基、環丙基、環丁基、氧環丁烷-3-基、環丙基甲基、環丁基甲基或氧環丁烷-3-基甲基；或者R 13及R 14可與和彼等鍵結的氮原子一起形成吡咯啶環、哌啶環、哌
Figure 110148632-001
環、
Figure 110148632-002
啉環、吖呾環、3,3-二甲基吖呾環、3,3-二氟吖呾環、3-羥基吖呾環或3-甲氧基吖呾環， R 15為碳數1～5之烷基、碳數1～5之烷氧基或-NHR 16， R 16為氫原子或碳原子數1～5之烷基， R v為氫原子， R w較佳為氫原子(但，2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉除外)。
作為上述之四氫喹啉衍生物(I)中的1個實施形態，可列舉例如：以下通式(II-a)所示之四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽。
Figure 02_image011
[式中，A為氫原子或-CONH 2，R 9及R 10各自獨立為氫原子、-COR 15或碳數1～3之烷磺醯基；或者R 9及R 10成一體為-(CH 2) n-，n為3～6之整數，R 15為碳數1～5之烷基、碳數1～5之烷氧基或-NHR 16，R 16為氫原子或碳數1～5之烷基。]
上述之通式(II-a)所示之四氫喹啉衍生物(以下，亦稱為四氫喹啉衍生物(II-a)。)中，較佳為R 9為氫原子，R 10為-COR 15，R 15為碳數1～5之烷氧基；更佳為A為氫原子，R 9為氫原子，R 10為-COR 15，R 15為碳數1～5之烷氧基；進一步較佳為A為氫原子，R 9為氫原子，R 10為-COR 15，R 15為三級丁氧基。
作為上述之四氫喹啉衍生物(II-a)之藥理學容許鹽，可援用後述之四氫喹啉衍生物(I)之藥理學容許鹽的記載。
又，上述之四氫喹啉衍生物(II-a)或其藥理學容許鹽，可使用含有上述之四氫喹啉衍生物(II-a)或其藥理學容許鹽作為有效成分之醫藥，更佳為可使用作為用以治療或預防與鐵依賴型細胞死亡抑制關連之疾病、障礙或症候群之醫藥。
關於與上述鐵依賴型細胞死亡抑制關連之疾病、障礙或症候群係如後述。
再者，上述之四氫喹啉衍生物(II-a)或其藥理學容許鹽，可使用含有上述之四氫喹啉衍生物(II-a)或其藥理學容許鹽作為有效成分之鐵依賴型細胞死亡抑制劑。
關於上述鐵依賴型細胞死亡抑制劑係如後述。
作為上述之四氫喹啉衍生物(I)中的1個實施形態，可列舉例如：以下通式(II-b)所示之四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽。
Figure 02_image013
[式中，R 1y為苯基、4-羥甲基苯基、4-胺基羰基苯基、4-乙醯胺基苯基、4-胺基磺醯基苯基、4-甲磺醯基苯基或3-吡啶基，R 3為氫原子或鹵素原子，R 4為氫原子或鹵素原子(但，3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉除外)。]
上述之通式(II-b)所示之四氫喹啉衍生物(以下，亦稱為四氫喹啉衍生物(II-b)。)中，較佳為R 1y為4-羥甲基苯基、4-胺基羰基苯基、4-乙醯胺基苯基、4-胺基磺醯基苯基或4-甲磺醯基苯基，R 3為氫原子、氟原子或氯原子，R 4為氫原子、氟原子或氯原子；更佳為R 1y為4-胺基羰基苯基、4-胺基磺醯基苯基或4-甲磺醯基苯基，R 3為氫原子，R 4為氫原子。
作為上述之四氫喹啉衍生物(II-b)之藥理學容許鹽，可援用後述之四氫喹啉衍生物(I)之藥理學容許鹽的記載。
又，上述之四氫喹啉衍生物(II-b)或其藥理學容許鹽，可使用含有上述之四氫喹啉衍生物(II-b)或其藥理學容許鹽作為有效成分之醫藥，更佳為可使用作為用以治療或預防與鐵依賴型細胞死亡抑制關連之疾病、障礙或症候群之醫藥。
關於與上述鐵依賴型細胞死亡抑制關連之疾病、障礙或症候群係如後述。
再者，上述之四氫喹啉衍生物(II-b)或其藥理學容許鹽，可使用含有上述之四氫喹啉衍生物(II-b)或其藥理學容許鹽作為有效成分之鐵依賴型細胞死亡抑制劑。
關於上述鐵依賴型細胞死亡抑制劑係如後述。
上述之四氫喹啉衍生物(I)的較佳化合物之具體例係顯示於表1-1～表1-7，但本發明並不限定於此等。
[表1-1]
Figure 02_image015
[表1-2]
Figure 02_image017
[表1-3]
Figure 02_image019
[表1-4]
Figure 02_image021
[表1-5]
Figure 02_image023
[表1-6]
Figure 02_image025
[表1-7]
Figure 02_image027
表1-1～表1-7中所記載之化合物亦包含其立體異構物以及此等之溶劑合物、及其藥理學容許鹽以及彼等之混合物。
又，本發明包含上述之四氫喹啉衍生物(I)之前藥。所謂的上述之四氫喹啉衍生物(I)之前藥，係指一種化合物，其於活體內可經酵素地或化學地轉變成上述之四氫喹啉衍生物(I)之化合物。上述之四氫喹啉衍生物(I)之前藥的活性本體為上述之四氫喹啉衍生物(I)，但上述之四氫喹啉衍生物(I)之前藥其本身亦可具有活性。
作為形成上述之四氫喹啉衍生物(I)之前藥之基，可列舉周知文獻(例如：「醫藥品之開發」，廣川書店，1990年，第7卷，p.163-198及Progress in Medicine，第5卷，1985年，p.2157-2161)中記載之基。
作為上述之四氫喹啉衍生物(I)之「藥理學容許鹽」，可列舉例如：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸酸鹽或是磷酸鹽等之無機酸鹽或草酸鹽、丙二酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、馬來酸鹽、葡萄糖酸鹽、安息香酸鹽、抗壞血酸鹽、戊二酸鹽、苦杏仁酸鹽、酞酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽或是桂皮酸鹽等之有機酸鹽。
就上述之四氫喹啉衍生物(I)而言，可為結晶，單晶形、晶形混合物均包含在上述之四氫喹啉衍生物(I)中。
上述之四氫喹啉衍生物(I)亦可為藥學上可容許之共結晶或共結晶鹽。於此，所謂的共結晶或共結晶鹽，係指具有各種不同物理的特性(例如：結構、熔點、熔解熱、吸濕性、溶解性或安定性)，於室溫下由二種或以上之獨特的固體構成之結晶性物質。共結晶或共結晶鹽係可根據周知的共結晶化法來製造。
上述之四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽可為無水物，亦可形成水合物等之溶劑合物。
上述之四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽可藉由周知的方法而成為水合物等之溶劑合物。作為周知的方法，可列舉例如：將上述之四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽與水、其他的溶劑(例如：甲醇、乙醇或是正丙醇等之醇系溶劑、N,N-二甲基甲醯胺(以下，DMF)、二甲亞碸(以下，DMSO))或彼等之混合溶劑進行處理之方法。
上述之四氫喹啉衍生物(I)可以一個以上的同位素進行標幟，作為標幟的同位素，可列舉例如： 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 15O、 17O、 18O及/或 125I。
上述之四氫喹啉衍生物(I)係可以基於源自其基本骨架、取代基的種類之特徵的適當方法進行製造。此外，用於製造此等化合物的起始原料及試劑，通常可以用購買或可以用周知的方法製造。
上述之四氫喹啉衍生物(I)以及用於其製造之中間體及起始原料，係可藉由周知之手段進行分離純化。作為用以分離純化的周知之手段可列舉例如：溶劑萃取、再結晶或層析。
上述之四氫喹啉衍生物(I)含有光學異構物或立體異構物的情況下，可藉由周知的方法或參照其之方法，得到個別的異構物作為單一化合物。作為周知的方法可列舉例如：結晶化、酵素分割(enzymatic resolution)或手性層析。
以下，例示上述之四氫喹啉衍生物(I)的一般的製造方法。此外，以下流程圖中之化合物亦包含形成鹽的情形，作為此種鹽可使用例如：與上述之四氫喹啉衍生物(I)中之鹽相同者。本發明之製造方法並不限定於以下所示之例。
製造方法1 四氫喹啉衍生物(I-a)係可藉由例如流程圖1所記載之方法獲得，該四氫喹啉衍生物(I-a)係在上述之四氫喹啉衍生物(I)中，R 1y、R v及R w全部為氫原子，R 3為氫原子、鹵素原子、其中之任意1～3個氫原子係各自獨立而可被羥基或是氟原子取代的碳數1～3之烷基、羥基、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷氧基或甲氧基羰基。
Figure 02_image029
[式中，X表示鹵素原子，R 3a表示氫原子、鹵素原子、其中之任意1～3個氫原子係各自獨立而可被羥基或是氟原子取代的碳數1～3之烷基、羥基、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷氧基或甲氧基羰基，式中的各記號與上述之定義同義。]
(步驟1-1) 喹啉衍生物(IX)係可藉由在金屬觸媒及鹼存在下，進行2-鹵化喹啉衍生物(III)與硼酸衍生物(IV)的偶合反應而獲得。
相對於2-鹵化喹啉衍生物(III)，用於偶合反應的硼酸衍生物(IV)的量較佳為0.5～10當量，更佳為0.8～4當量。
作為用於偶合反應的金屬觸媒，可列舉例如：1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加成物、氯化鈀(II)、醋酸鈀(II)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)、肆(三苯基膦)鈀(0)或二氯雙(三苯基膦)鈀(0)，但較佳為肆(三苯基膦)鈀(0)。
相對於2-鹵化喹啉衍生物(III)，用於偶合反應的金屬觸媒的量較佳為0.01～5當量，更佳為0.025～1當量。
偶合反應亦可進一步使用配位子。作為所使用的配位子可列舉例如：三苯基膦、三級丁基膦或2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘。
作為用於偶合反應的鹼，可列舉例如：三乙胺或是N,N-二異丙基乙胺等之有機鹼、碳酸鈉、碳酸鉀或是碳酸銫等之無機鹼、六甲基二矽基胺基鋰(lithium hexamethyldisilazide)或是二異丙胺鋰(lithium diisopropylamide)等之胺化鋰(lithium amide)、三級丁醇鈉或是三級丁醇鉀等之金屬烷氧化物或彼等之混合物，但較佳為碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫等之無機鹼。
相對於2-鹵化喹啉衍生物(III)，用於偶合反應的鹼的量較佳為0.5～10當量，更佳為1～4當量。
作為用於偶合反應的反應溶劑，因應所使用的試劑的種類等而可適宜地選擇，但只要不抑制反應則無特別限定，可列舉例如：四氫呋喃(以下，THF)、1,4-二㗁烷或是1,2-二甲氧基乙烷(以下，DME)等之醚系溶劑、乙腈或是丙腈等之腈系溶劑、苯或是甲苯等之芳香族烴系溶劑、DMF、N,N-二甲基乙醯胺(以下，DMA)或是DMSO等之非質子性極性溶劑、水或彼等之混合溶劑，但較佳為THF、1,4-二㗁烷或是DME等之醚系溶劑、DMF、DMA或是DMSO等之非質子性極性溶劑或水與彼等之混合溶劑。
偶合反應的反應溫度較佳為0～200℃，更佳為50～150℃。
偶合反應的反應時間因應反應溫度等之條件而可適宜地選擇，較佳為1～30小時。
用於偶合反應的2-鹵化喹啉衍生物(III)及硼酸衍生物(IV)，可以用購買或以周知的方法或是參照其之方法製造。
(步驟1-2) 喹啉衍生物(IX)係可藉由在鹼存在下，進行2-胺苄醇衍生物(V)與酮衍生物(VI)的環加成反應而獲得。可根據例如：於(Tetrahedron Letters,2008年,6893-6895頁)中記載之方法、或參照其之方法而實施。
相對於2-胺苄醇衍生物(V)，用於環加成反應的酮衍生物(VI)的量較佳為0.5～10當量，更佳為0.8～5當量。
作為用於環加成反應的鹼，可列舉例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀或是氫氧化銫等之無機鹼、乙醇鈉、三級丁醇鈉或是三級丁醇鉀等之金屬烷氧化物、氫化鈉、氫化鉀或是氫化鈣等之氫化金屬化合物、或彼等之混合物，但較佳為乙醇鈉、三級丁醇鈉或是三級丁醇鉀等之金屬烷氧化物。
相對於2-胺苄醇衍生物(V)，用於環加成反應的鹼的量較佳為0.5～10當量，更佳為1～3當量。
作為用於環加成反應的反應溶劑，因應所使用的試劑的種類等而可適宜地選擇，但只要不抑制反應則無特別限定，可列舉例如：THF、1,4-二㗁烷或是DME等之醚系溶劑、苯或是甲苯等之芳香族烴系溶劑、DMF、DMA或是DMSO等之非質子性極性溶劑或彼等之混合溶劑，但較佳為THF、1,4-二㗁烷或DME等之醚系溶劑。
環加成反應的反應溫度較佳為0～200℃，更佳為50～150℃。
環加成反應的反應時間，因應反應溫度等之條件而可適宜地選擇，但較佳為1～24小時。
用於環加成反應的2-胺苄醇衍生物(V)及酮衍生物(VI)，可以用購買或以周知的方法或是參照其之方法製造。
(步驟1-3) 喹啉衍生物(IX)係可藉由在氧氣體環境下，金屬觸媒存在下，進行苯胺衍生物(VII)、與烯丙醇衍生物(VIII-a)或α,β不飽和醛衍生物(VIII-b)的氧化環化反應而獲得。可根據例如：於(RSC Advances,2017年,36242-36245頁)中記載之方法、或參照其之方法而實施。
相對於苯胺衍生物(VII)，用於氧化環化反應的烯丙醇衍生物(VIII-a)或α,β不飽和醛衍生物(VIII-b)的量較佳為0.5～10當量，更佳為0.8～2當量。
作為用於氧化環化反應的金屬觸媒，可列舉例如：醋酸鈀(II)、三氟醋酸鈀(II)、氯化鈀(II)、二氯雙(乙腈)鈀(II)，但較佳為醋酸鈀(II)。
相對於苯胺衍生物(VII)，用於氧化環化反應的金屬觸媒的量較佳為0.01～5當量，更佳為0.025～1當量。
用於氧化環化反應的氧的壓力較佳為約1～約20氣壓，更佳為約1～約5氣壓。
作為用於氧化環化反應的反應溶劑，因應所使用的試劑的種類等而可適宜地選擇，但只要不抑制反應則無特別限定，可列舉例如：THF、1,4-二㗁烷或是DME等之醚系溶劑、苯或是甲苯等之芳香族烴系溶劑、DMF、DMA或是DMSO等之非質子性極性溶劑或彼等之混合溶劑，但較佳為DMF、DMA或DMSO等之非質子性極性溶劑。
氧化環化反應的反應溫度較佳為0～300℃，更佳為70～200℃。
氧化環化反應的反應時間因應反應溫度等之條件而可適宜地選擇，但較佳為1～24小時。
用於氧化環化反應的苯胺衍生物(VII)、烯丙醇衍生物(VIII-a)及α,β不飽和醛衍生物(VIII-b)，可以用購買或以周知的方法或是參照其之方法製造。
(步驟1-4) 四氫喹啉衍生物(I-a)係可藉由在氫氣體環境下，金屬觸媒存在下，進行喹啉衍生物(IX)的氫化反應而獲得。或，可藉由1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸酯衍生物與喹啉衍生物(IX)的氫轉移還原反應而獲得。
作為用於氫化反應的金屬觸媒，可列舉例如：鈀碳、氫氧化鈀(II)碳或是氧化鈀(II)等之鈀類、展開鎳(Raney nickel)觸媒等之鎳類、氧化鉑(IV)或是鉑碳等之鉑類、銠碳等之銠類等，但較佳為氧化鉑(IV)。
相對於喹啉衍生物(IX)，用於氫化反應的金屬觸媒的量較佳為0.001～1當量，更佳為0.01～0.5當量。
用於氫化反應的氫的壓力較佳為約1～約30氣壓，更佳為約1～約10氣壓。
作為用於氫化反應的反應溶劑，因應所使用的試劑的種類等而可適宜地選擇，但只要不抑制反應則無特別限定，可列舉例如：甲醇、乙醇、異丙醇或是三級丁基醇等之醇系溶劑、甲苯或是二甲苯等之芳香族烴系溶劑、二氯甲烷、氯仿或是1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑、二乙醚、THF、DME或是1,4-二㗁烷等之醚系溶劑、醋酸乙酯或是醋酸丙酯等之酯系溶劑、DMF、DMA或是DMSO等之非質子性極性溶劑、蟻酸或是醋酸等之羧酸系溶劑、水或彼等之混合溶劑，但較佳為甲醇、乙醇、異丙醇或三級丁基醇等之醇系溶劑與蟻酸或醋酸等之羧酸系溶劑的混合溶劑。
氫化反應的反應溫度較佳為0～200℃，更佳為10～100℃。
氫化反應的反應時間因應反應溫度等之條件而可適宜地選擇，但較佳為0.5～40小時。
作為用於氫轉移還原反應的1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸酯衍生物，可列舉例如：2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸二甲酯、2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸二乙酯、1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二-三級丁酯、1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二-十二烷等，但較佳為2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸二乙酯。
相對於喹啉衍生物(IX)，用於氫轉移還原反應的1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸酯衍生物的量較佳為1～10當量，更佳為1.7～3當量。
作為用於氫轉移還原反應的反應溶劑，因應所使用的試劑的種類等而可適宜地選擇，但只要不抑制反應則無特別限定，例如：甲醇、乙醇、異丙醇或是三級丁基醇等之醇系溶劑、甲苯或是二甲苯等之芳香族烴系溶劑、二氯甲烷、氯仿或是1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑、二乙醚、THF、DME或是1,4-二㗁烷等之醚系溶劑、醋酸乙酯或是醋酸丙酯等之酯系溶劑、DMF、DMA或是DMSO等之非質子性極性溶劑或彼等之混合溶劑，但較佳為二氯甲烷、氯仿或是1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑或二乙醚、THF、DME或是1,4-二㗁烷等之醚系溶劑。
氫轉移還原反應的反應溫度較佳為0～100℃，更佳為10～50℃。
氫轉移還原反應的反應時間，因應反應溫度等之條件而可適宜地選擇，但較佳為1～24小時。
製造方法2 四氫喹啉衍生物(I-b)係可藉由例如流程圖2所記載之方法獲得，該四氫喹啉衍生物(I-b)係在上述之四氫喹啉衍生物(I)中之R 1y、R v及R w全部為氫原子，R 3為-NR 9R 10，R 9及R 10成一體為-(CH 2) n-。
Figure 02_image031
[式中，各記號係與上述之定義同義。]
(步驟2-1) 胺基喹啉衍生物(XI)係可藉由在金屬觸媒及鹼存在下，進行6-鹵化喹啉衍生物(IX-a)與2級胺衍生物(X)的偶合反應而獲得。
相對於6-鹵化喹啉衍生物(IX-a)，用於偶合反應的2級胺衍生物(X)的量較佳為0.5～20當量，更佳為0.8～10當量。
作為用於偶合反應的金屬觸媒，可列舉例如：1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加成物、氯化鈀(II)、醋酸鈀(II)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、肆(三苯基膦)鈀(0)或二氯雙(三苯基膦)鈀(0)，較佳為醋酸鈀(II)。
相對於6-鹵化喹啉衍生物(IX-a)，用於偶合反應的金屬觸媒的量較佳為0.001～5當量，更佳為0.02～0.5當量。
偶合反應亦可進一步使用配位子。作為所使用的配位子可列舉例如：三苯基膦、三級丁基膦、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯或4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿
Figure 110148632-005
等。
相對於6-鹵化喹啉衍生物(IX-a)，於偶合反應中使用配位子的情形下，配位子的量較佳為0.001～5當量，更佳為0.02～1當量。
作為用於偶合反應的鹼，可列舉例如：三乙胺或是N,N-二異丙基乙胺等之有機鹼、碳酸鈉、碳酸鉀或是碳酸銫等之無機鹼、六甲基二矽基胺基鋰或是二異丙胺鋰等之胺化鋰、三級丁醇鈉或是三級丁醇鉀等之金屬烷氧化物或彼等之混合物，但較佳為碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫等之無機鹼。
相對於6-鹵化喹啉衍生物(IX-a)，用於偶合反應的鹼的量較佳為0.8～10當量，更佳為1～5當量。
作為用於偶合反應的反應溶劑，因應所使用的試劑的種類等而可適宜地選擇，但只要不抑制反應則無特別限定，可列舉例如：甲醇、乙醇、異丙醇或是三級丁基醇等之醇系溶劑、THF、1,4-二㗁烷或是DME等之醚系溶劑、苯或是甲苯等之芳香族烴系溶劑、乙腈或是丙腈等之腈系溶劑、DMF、DMA或是DMSO等之非質子性極性溶劑、二氯甲烷、氯仿或是1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑、或彼等之混合溶劑，但較佳為THF、1,4-二㗁烷或DME等之醚系溶劑。
偶合反應的反應溫度較佳為0～200℃，更佳為50～150℃。
偶合反應的反應時間因應反應溫度等之條件而可適宜地選擇，較佳為1～30小時。
用於偶合反應的6-鹵化喹啉衍生物(IX-a)，可以用購買、或以步驟1-1～步驟1-3記載之方法、周知的方法或是參照其之方法製造。
用於偶合反應的2級胺衍生物(X)，可以用購買或以周知的方法或是參照其之方法製造。
(步驟2-2) 四氫喹啉衍生物(I-b)係可藉由胺基喹啉衍生物(XI)的氫化反應或氫轉移還原反應而獲得。該步驟之試劑、觸媒、氫壓力、反應溶劑、反應溫度的選擇條件係與步驟1-4相同。
製造方法3 四氫喹啉衍生物(I-c)係可藉由例如流程圖3所記載之方法獲得，該四氫喹啉衍生物(I-c)係在上述之四氫喹啉衍生物(I)中之R 1y、R v及R w全部為氫原子，R 3為NR 9R 10，R 9為氫原子，R 10為-COR 15，R 15為碳數1～5之烷氧基。
Figure 02_image033
[式中，Y表示碳數1～5之烷基，其他的各記號係與上述之定義同義。]
(步驟3-1) 喹啉-6-甲酸衍生物(XII)係可藉由在鹼存在下，進行喹啉-6-甲酸酸酯衍生物(IX-b)的水解反應而獲得。
作為用於水解反應的鹼，可列舉例如：氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉或三級丁醇鈉，但較佳為氫氧化鉀或氫氧化鈉。
相對於喹啉-6-甲酸酯衍生物(IX-b)，用於水解反應的鹼的量較佳為0.5～100當量，更佳為0.8～30當量。
用於水解反應的反應溶劑，因應所使用的試劑的種類而可適宜地選擇，但只要不抑制反應則無特別限定，可列舉例如：THF、1,4-二㗁烷或是DME等之醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿或是1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑、苯或是甲苯等之芳香族烴系溶劑、DMF、DMA或是DMSO等之非質子性極性溶劑、丙酮或是甲基乙基酮等之酮系溶劑、甲醇、乙醇或是2-丙醇等之醇系溶劑、水或彼等之混合溶劑，但較佳為甲醇、乙醇或2-丙醇等之醇系溶劑與水之混合溶劑。
水解反應的反應溫度較佳為-50℃～150℃，更佳為-20℃～100℃。
水解反應的反應時間因應反應溫度等之條件而可適宜地選擇，但較佳為1～30小時。
用於水解反應的喹啉-6-甲酸酯衍生物(IX-b)，可以用購買、或以步驟1-1～步驟1-3記載之方法、周知的方法或是參照其之方法製造。
(步驟3-2) 喹啉-6-胺基甲酸酯衍生物(XIV)係可藉由異氰酸酯衍生物的醇解反應而獲得，該異氰酸酯衍生物係藉由對喹啉-6-甲酸衍生物(XII)使用疊氮磷酸二苯酯而生成的醯疊氮化物進行重排反應而生成。
相對於喹啉-6-甲酸衍生物(XII)，用於重排反應的疊氮磷酸二苯酯的量較佳為1～10當量，更佳為1～3當量。
作為用於重排反應的鹼，可列舉例如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂或是氫氧化鈣等之無機鹼或三乙胺或是N,N-二異丙基乙胺等之有機鹼，但較佳為三乙胺或是N,N-二異丙基乙胺等之有機鹼。
相對於喹啉-6-甲酸衍生物(XII)，用於重排反應的鹼的量較佳為1～10當量，更佳為1～3當量。
作為用於重排反應的反應溶劑，因應所使用的試劑的種類等而可適宜地選擇，但只要不抑制反應則無特別限定，可列舉例如：THF、1,4-二㗁烷或是DME等之醚系溶劑、醋酸乙酯或是醋酸丙酯等之酯系溶劑、二氯甲烷、氯仿或是1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑、苯或是甲苯等之芳香族烴系溶劑、乙腈或是丙腈等之腈系溶劑、DMF、DMA或是DMSO等之非質子性極性溶劑或彼等之混合溶劑。
作為用於醇解反應的醇類(XIII)可列舉甲醇、乙醇、異丙醇或三級丁基醇。
相對於喹啉-6-甲酸衍生物(XII)，用於醇解反應的醇類(XIII)的量可使用1～20當量，或者亦可使用作為反應溶劑代替用於重排反應的反應溶劑。
重排反應及醇解反應的反應溫度較佳為30～200℃，更佳為50～150℃。
重排反應及醇解反應的反應時間，因應反應溫度等之條件而可適宜地選擇，但較佳為1～30小時。
此外，使用藉由將喹啉-6-甲酸衍生物(XII)的羧基轉換成反應性官能基而使金屬疊氮化物(例如：疊氮化鈉)反應所生成的醯疊氮化物，同樣亦可獲得喹啉-6-胺基甲酸酯衍生物(XIV)。
作為上述之反應性官能基可列舉例如：醯氯化物(acyl chloride)、氯碳酸酯(例如：氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸異丁酯)之混合酸酐、對稱酸酐、與咪唑之活性化醯胺。
(步驟3-3) 四氫喹啉衍生物(I-c)係可藉由喹啉-6-胺基甲酸酯衍生物(XIV)的氫化反應或氫轉移還原反應而獲得。該步驟之試劑、觸媒、氫壓力、反應溶劑、反應溫度的選擇條件係與步驟1-4相同。
製造方法4 四氫喹啉衍生物(I-d)～(I-f)係可藉由例如流程圖4所記載之方法獲得，該四氫喹啉衍生物(I-d)～(I-f)係在上述之四氫喹啉衍生物(I)中之R 1y、R v及R w全部為氫原子，R 3為-NR 9R 10，R 9為氫原子，R 10為-COR 15或碳數1～3之烷磺醯基，R 15為碳數1～5之烷基或-NHR 16，R 16為氫原子、碳數1～5之烷基。
Figure 02_image035
[式中，L係各自獨立地表示脫離基，Z表示碳數1～3之烷基，其他的各記號係與上述之定義同義。]
作為L所表示之脫離基，可列舉例如：氟原子、氯原子、溴原子或是碘原子等之鹵素原子、甲硫基、乙硫基或是十二烷硫基等之碳數1～12的烷硫基、苯氧基等之芳氧基、甲磺醯基氧基、乙烷磺醯基氧基或是三氟甲烷磺醯基氧基等之氫原子可經鹵素原子取代之烷磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基胺基等之烷磺醯基胺基或咪唑-1-基或是吡唑-1-基等之唑基(azolyl)。
(步驟4-1) 二苯基甲亞胺(diphenylmethanimine)衍生物(XV)係可藉由在金屬觸媒及鹼存在下，進行6-鹵化喹啉衍生物(IX-a)與二苯基甲亞胺之偶合反應而獲得。該步驟之試劑、觸媒、氫壓力、反應溶劑、反應溫度的選擇條件係與步驟2-1相同。
用於偶合反應的6-鹵化喹啉衍生物(IX-a)，可以用購買、或以步驟1-1～步驟1-3記載之方法、周知的方法或是參照其之方法製造。
(步驟4-2) 胺基喹啉衍生物(XVI)係可藉由二苯基甲亞胺衍生物(XV)的去保護反應而獲得。
作為用於去保護反應的酸，可列舉例如：鹽酸、10重量%氯化氫/甲醇溶液、4mol/L氯化氫/醋酸乙酯溶液、三氟醋酸或氫氟酸，但較佳為鹽酸。
相對於二苯基甲亞胺衍生物(XV)，用於去保護反應的酸的量較佳為0.5～100當量，更佳為1～10當量。
去保護反應的反應溶劑，因應所使用的試劑的種類等而可適宜地選擇，但只要不抑制反應則無特別限定，可列舉例如：二乙醚、THF、DME或是1,4-二㗁烷等之醚系溶劑、醋酸乙酯或是醋酸丙酯等之酯系溶劑、二氯甲烷、氯仿或是1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑、甲醇或是乙醇等之醇系溶劑或彼等之混合溶劑，但較佳為醋酸乙酯或是醋酸丙酯等之酯系溶劑或二氯甲烷、氯仿或是1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑。
去保護反應的反應溫度較佳為0～200℃，更佳為0～100℃。
去保護反應的反應時間因反應條件而有所不同，但較佳為1～48小時。
(步驟4-3) 醯胺喹啉衍生物(XVIII)係可藉由胺基喹啉衍生物(XVI)與醯化劑(XVII)的醯化反應而獲得。
相對於胺基喹啉衍生物(XVI)，用於醯化反應的醯化劑(XVII)的量較佳為0.5～10當量，更佳為1～3當量。
醯化反應亦可依要求使用鹼。作為所使用的鹼，可列舉例如：三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或是吡啶等之有機鹼、氫氧化鈉、氫氧化鉀或是氫氧化鋰等之鹼金屬的氫氧化物、碳酸氫鈉或是碳酸氫鉀等之鹼金屬碳酸氫鹽、碳酸鈉、碳酸鉀等之鹼金屬碳酸鹽或彼等之混合物，但較佳為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰等之鹼金屬的氫氧化物。
作為用於醯化反應的反應溶劑，因應所使用的試劑的種類而可適宜地選擇，但只要不抑制反應則無特別限定，可列舉例如：乙腈或是丙腈等之腈系溶劑、DMF、DMA或是DMSO等之非質子性極性溶劑、二乙醚、THF、DME或是1,4-二㗁烷等之醚系溶劑、醋酸乙酯或是醋酸丙酯等之酯系溶劑、丙酮或是甲基乙基酮等之酮系溶劑、水或彼等之混合溶劑，較佳為二乙醚、THF、DME或1,4-二㗁烷等之醚系溶劑與水之混合溶劑。
醯化反應的反應溫度較佳為-78℃～100℃，更佳為-20℃～50℃。
醯化反應的反應時間因反應條件而有所不同，但較佳為1～30小時。
用於醯化反應的醯化劑(XVII)，可以用購買或以周知的方法或是參照其之方法製造。
(步驟4-4) 四氫喹啉衍生物(I-d)係可藉由醯胺喹啉衍生物(XVIII)的氫化反應或氫轉移還原反應而獲得。該步驟之試劑、觸媒、氫壓力、反應溶劑、反應溫度的選擇條件係與步驟1-4相同。
(步驟4-5) 脲喹啉衍生物(XX)係可藉由胺基喹啉衍生物(XVI)與脲化劑(XIX)的脲化反應而獲得。
相對於胺基喹啉衍生物(XVI)，用於脲化反應的脲化劑(XIX)的量較佳為0.5～10當量，更佳為1～3當量。
脲化反應亦可依要求使用鹼。作為所使用的鹼，可列舉例如：三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或是吡啶等之有機鹼、氫氧化鈉、氫氧化鉀或是氫氧化鋰等之鹼金屬的氫氧化物、碳酸氫鈉或是碳酸氫鉀等之鹼金屬碳酸氫鹽、碳酸鈉、碳酸鉀等之鹼金屬碳酸鹽或彼等之混合物，但較佳為三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或是吡啶等之有機鹼。
作為用於脲化反應的反應溶劑，因應所使用的試劑的種類而可適宜地選擇，但只要不抑制反應則無特別限定，可列舉例如：乙腈或是丙腈等之腈系溶劑、DMF、DMA或是DMSO等之非質子性極性溶劑、二乙醚、THF、DME或是1,4-二㗁烷等之醚系溶劑、醋酸乙酯或是醋酸丙酯等之酯系溶劑、丙酮或是甲基乙基酮等之酮系溶劑、水或彼等之混合溶劑，但較佳為二乙醚、THF、DME或1,4-二㗁烷等之醚系溶劑。
脲化反應的反應溫度較佳為-78℃～100℃，更佳為-20℃～50℃。
脲化反應的反應時間因反應條件而有所不同，但較佳為1～30小時。
用於脲化反應的脲化劑(XIX)，可以用購買或以周知的方法或是參照其之方法製造。
(步驟4-6) 四氫喹啉衍生物(I-e)係可藉由脲喹啉衍生物(XX)的氫化反應或氫轉移還原反應而獲得。該步驟之試劑、觸媒、氫壓力、反應溶劑、反應溫度的選擇條件係與步驟1-4相同。
(步驟4-7) 磺醯基醯胺喹啉衍生物(XXII)係可藉由胺基喹啉衍生物(XVI)與磺醯基化劑(XXI)的磺醯基化反應而獲得。
相對於胺基喹啉衍生物(XVI)，用於磺醯基化反應的磺醯基化劑(XXI)的量較佳為0.5～10當量，更佳為1～3當量。
磺醯基化反應亦可依要求使用鹼。作為所使用的鹼，可列舉例如：三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或是吡啶等之有機鹼、氫氧化鈉、氫氧化鉀或是氫氧化鋰等之鹼金屬的氫氧化物、碳酸氫鈉或是碳酸氫鉀等之鹼金屬碳酸氫鹽、碳酸鈉、碳酸鉀等之鹼金屬碳酸鹽或彼等之混合物，但較佳為三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或是吡啶等之有機鹼。
作為用於磺醯基化反應的反應溶劑，因應所使用的試劑的種類而可適宜地選擇，但只要不抑制反應則無特別限定，可列舉例如：乙腈或是丙腈等之腈系溶劑、DMF、DMA或是DMSO等之非質子性極性溶劑、二乙醚、THF、DME或是1,4-二㗁烷等之醚系溶劑、醋酸乙酯或是醋酸丙酯等之酯系溶劑、丙酮或是甲基乙基酮等之酮系溶劑、水或彼等之混合溶劑，但較佳為二乙醚、THF、DME或1,4-二㗁烷等之醚系溶劑。
磺醯基化反應的反應溫度較佳為-78℃～100℃，更佳為-20℃～50℃。
磺醯基化反應的反應時間因反應條件而有所不同，但較佳為1～30小時。
用於磺醯基化反應的磺醯基化劑(XXI)，可以用購買或以周知的方法或是參照其之方法製造。
(步驟4-8) 四氫喹啉衍生物(I-f)係可藉由磺醯基醯胺喹啉衍生物(XXII)的氫化反應或氫轉移還原反應而獲得。該步驟之試劑、觸媒、氫壓力、反應溶劑、反應溫度的選擇條件係與步驟1-4相同。
製造方法5 四氫喹啉衍生物(I-g)係可藉由例如流程圖5所記載之方法獲得，該四氫喹啉衍生物(I-g)係在上述之四氫喹啉衍生物(I)中之R 1y、R v及R w全部為氫原子，R 3為-CH 2NR 11R 12。
Figure 02_image037
[式中，各記號係與上述之定義同義。]
(步驟5-1) 甲氧基羰基四氫喹啉衍生物(XXIII)係可藉由喹啉-6-甲酸酯衍生物(IX-b)的氫化反應或氫轉移還原反應而獲得。該步驟之試劑、觸媒、氫壓力、反應溶劑、反應溫度的選擇條件係與步驟1-4相同。
用於氫化反應或氫轉移還原反應的喹啉-6-甲酸酯衍生物(IX-b)，可以用購買，或以步驟1-1～步驟1-3記載之方法、周知的方法或是參照其之方法製造。
(步驟5-2) 羥甲基四氫喹啉衍生物(XXIV)係可藉由甲氧基羰基四氫喹啉衍生物(XXIII)的還原反應而獲得。
作為用於還原反應的還原劑，可列舉例如：氫化鋁鋰或是二異丁基氫化鋁(diisobutylaluminium hydride)之鋁系還原劑、硼氫化鈉或是硼氫化鋰等之硼系還原劑，但較佳為氫化鋁鋰或二異丁基氫化鋁等之鋁系還原劑。
相對於甲氧基羰基四氫喹啉衍生物(XXIII)，用於還原反應的還原劑的量較佳為0.3～100當量，更佳為0.5～20當量。
作為用於還原反應的反應溶劑，因應所使用的試劑的種類而可適宜地選擇，但只要不抑制反應則無特別限定，可列舉例如：甲醇、乙醇、異丙醇或是三級丁基醇等之醇系溶劑、DMF、DMA或是DMSO等之非質子性極性溶劑、二乙醚、THF、DME或是1,4-二㗁烷等之醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿或是1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑、甲苯或是二甲苯等之芳香族烴系溶劑或彼等之混合溶劑，但較佳為二乙醚、THF、DME或是1,4-二㗁烷等之醚系溶劑、或甲苯或是二甲苯等之芳香族烴系溶劑。
還原反應的反應溫度較佳為-100℃～200℃，更佳為-50℃～50℃。
還原反應的反應時間因反應條件而有所不同，但較佳為1～30小時。
(步驟5-3) 四氫喹啉衍生物(I-g)係可藉由膦衍生物及碘存在下，進行羥甲基四氫喹啉衍生物(XXIV)與2級胺衍生物(XXV)的取代反應而獲得。
相對於羥甲基四氫喹啉衍生物(XXIV)，用於取代反應的2級胺衍生物(XXV)的量較佳為0.5～100當量，更佳為1～20當量。
作為用於取代反應的膦衍生物，可列舉例如：三苯基膦、三甲基膦或三正丁基膦，但較佳為三苯基膦。
相對於羥甲基四氫喹啉衍生物(XXIV)，用於取代反應的膦衍生物的量較佳為0.5～20當量，更佳為1～5當量。
相對於羥甲基四氫喹啉衍生物(XXIV)，用於取代反應的碘的量較佳為0.5～20當量，更佳為1～5當量。
作為用於取代反應的反應溶劑只要不抑制反應則無特別限定，可列舉例如：DMF、DMA或是DMSO等之非質子性極性溶劑、丙酮或是甲基乙基酮等之酮系溶劑、醋酸乙酯或是醋酸丙酯等之酯系溶劑、二乙醚、THF、DME或是1,4-二㗁烷等之醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿或是1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑、甲苯或是二甲苯等之芳香族烴系溶劑或彼等之混合溶劑，但較佳為二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑。
取代反應的反應溫度較佳為0～150℃，更佳為10～70℃。
取代反應的反應時間因反應條件而有所不同，但較佳為1～24小時。
製造方法6 四氫喹啉衍生物(I-h)及(I-i)係可藉由例如流程圖6所記載之方法獲得，該四氫喹啉衍生物(I-h)及(I-i)係在上述之四氫喹啉衍生物(I)中之R 1y、R v及R w全部為氫原子，R 3為-CH 2CONR 13R 14。
Figure 02_image039
[式中，各記號係與上述之定義同義。]
(步驟6-1) 腈衍生物(XXVI)係可藉由在膦衍生物存在下，使用偶氮二羧酸酯衍生物，進行羥甲基四氫喹啉衍生物(XXIV)與丙酮氰醇的光延反應(Mitsunobu reaction)而獲得。
作為用於光延反應的偶氮二羧酸酯衍生物，可列舉例如：偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶，較佳為1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶。
相對於羥甲基四氫喹啉衍生物(XXIV)，用於光延反應的偶氮二羧酸酯衍生物的量較佳為0.5～30當量，更佳為1～10當量。
作為用於光延反應的膦衍生物，可列舉例如：三苯基膦、三甲基膦或三正丁基膦，但較佳為三正丁基膦。
相對於羥甲基四氫喹啉衍生物(XXIV)，用於光延反應的膦衍生物的量較佳為0.5～30當量，更佳為1～10當量。
相對於羥甲基四氫喹啉衍生物(XXIV)，用於光延反應的丙酮氰醇的量較佳為0.5～50當量，更佳為1～20當量。
作為用於光延反應的反應溶劑只要不抑制反應則無特別限定，可列舉例如：DMF、DMA或是DMSO等之非質子性極性溶劑、丙酮或是甲基乙基酮等之酮系溶劑、醋酸乙酯或是醋酸丙酯等之酯系溶劑、二乙醚、THF、DME或是1,4-二㗁烷等之醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿或是1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑、甲苯或是二甲苯等之芳香族烴系溶劑或彼等之混合溶劑，但較佳為二乙醚、THF、DME或1,4-二㗁烷等之醚系溶劑。
光延反應的反應溫度較佳為-20℃～200℃，更佳為-10℃～100℃。
光延反應的反應時間因反應條件而有所不同，但較佳為1～12小時。
(步驟6-2) 四氫喹啉衍生物(I-h)係可藉由在雙氧水及鹼存在下，進行腈衍生物(XXVI)的水解反應而獲得。
相對於腈衍生物(XXVI)，用於水解反應的雙氧水的量較佳為0.5～100當量，更佳為1～30當量。
作為用於水解反應的鹼，可列舉例如：氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉或三級丁醇鈉，但較佳為氫氧化鉀或氫氧化鈉。
相對於腈衍生物(XXVI)，用於水解反應的鹼的量較佳為0.5～100當量，更佳為0.8～20當量。
用於水解反應的反應溶劑，因應所使用的試劑的種類而可適宜地選擇，但只要不抑制反應則無特別限定，可列舉例如：THF、1,4-二㗁烷或是DME等之醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿或是1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑、苯或是甲苯等之芳香族烴系溶劑、DMF、DMA或是DMSO等之非質子性極性溶劑、丙酮或是甲基乙基酮等之酮系溶劑、甲醇、乙醇或是2-丙醇等之醇系溶劑或彼等之混合溶劑，但較佳為DMF、DMA或DMSO等之非質子性極性溶劑與THF、1,4-二㗁烷或DME等之醚系溶劑的混合溶劑。
水解反應的反應溫度較佳為-50℃～150℃，更佳為-20℃～100℃。
水解反應的反應時間因應反應溫度等之條件而可適宜地選擇，但較佳為1～30小時。
(步驟6-3) 甲酸衍生物(XXVII)係可藉由在鹼存在下，進行四氫喹啉衍生物(I-h)的水解反應而獲得。
作為用於水解反應的鹼，可列舉例如：氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉或三級丁醇鈉，但較佳為氫氧化鉀或氫氧化鈉。
相對於四氫喹啉衍生物(I-h)，用於水解反應的鹼的量較佳為0.5～100當量，更佳為0.8～30當量。
用於水解反應的反應溶劑，因應所使用的試劑的種類而可適宜地選擇，但只要不抑制反應則無特別限定，可列舉例如：THF、1,4-二㗁烷或是DME等之醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿或是1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑、苯或是甲苯等之芳香族烴系溶劑、DMF、DMA或是DMSO等之非質子性極性溶劑、丙酮或是甲基乙基酮等之酮系溶劑、甲醇、乙醇或是2-丙醇等之醇系溶劑、水或彼等之混合溶劑，但較佳為甲醇、乙醇或2-丙醇等之醇系溶劑與水之混合溶劑。
水解反應的反應溫度較佳為0～200℃，更佳為20℃～100℃。
水解反應的反應時間因應反應溫度等之條件而可適宜地選擇，但較佳為1～30小時。
(步驟6-4) 四氫喹啉衍生物(I-i)係可藉由在縮合劑存在下，進行甲酸衍生物(XXVII)與胺衍生物(XXVIII)的縮合反應而獲得。
相對於甲酸衍生物(XXVII)，用於縮合反應的胺衍生物(XXVIII)的量較佳為0.1～10當量，更佳為0.5～5當量。
作為用於縮合反應的縮合劑，可列舉例如：N,N'-二環己基碳二亞胺、N-乙基-N'-3-二甲胺丙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-羰二咪唑、{{[(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基)胺基]氧基}-4-N-
Figure 110148632-002
啉基亞甲基}二甲基銨六氟磷酸鹽、O-(7-吖苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽，但較佳為O-(7-吖苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽。
相對於甲酸衍生物(XXVII)，用於縮合反應的縮合劑的量較佳為0.5～10當量，更佳為1～3當量。
作為用於縮合反應的鹼，可列舉例如：三乙胺或是二異丙基乙胺等之有機鹼、碳酸氫鈉或是碳酸鉀等之無機鹼、氫化鈉、氫化鉀或是氫化鈣等之氫化金屬化合物、甲基鋰或是丁基鋰等之烷基鋰、六甲基二矽基胺基鋰或是二異丙胺鋰等之胺化鋰或彼等之混合物，但較佳為三乙胺或二異丙基乙胺等之有機鹼。
相對於甲酸衍生物(XXVII)，用於縮合反應的鹼的量較佳為0.5～10當量，更佳為1～5當量。
此外，亦可使用胺衍生物(XXVIII)作為用於縮合反應的鹼，在使用胺衍生物(XXVIII)作為用於縮合反應的鹼的情形下，相對於甲酸衍生物(XXVII)，胺衍生物(XXVIII)的量較佳為0.6～20當量，更佳為1～10當量。
用於縮合反應的反應溶劑，因應所使用的試劑的種類等而可適宜地選擇，但只要不抑制反應則無特別限定，可列舉例如：THF、1,4-二㗁烷或是DME等之醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿或是1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑、DMF或是DMSO等之非質子性極性溶劑或乙腈或是丙腈等之腈系溶劑，但較佳為二氯甲烷、氯仿或是1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑或DMF或是DMSO等之非質子性極性溶劑。
縮合反應的反應溫度較佳為0～200℃，更佳為20～100℃。
縮合反應的反應時間因應反應溫度等之條件而可適宜地選擇，但較佳為1～30小時。
用於縮合反應的胺衍生物(XXVIII)可為游離體(free form)，亦可為鹽酸鹽等之鹽。
用於縮合反應的胺衍生物(XXVIII)，可以用購買或以周知的方法或是參照其之方法製造。
製造方法7 四氫喹啉衍生物的光學活性體(I-j')及(I-j'')係可藉由例如流程圖7所記載之方法獲得，該四氫喹啉衍生物的光學活性體(I-j')及(I-j'')係在上述之四氫喹啉衍生物(I)中之R 1y、R v及R w全部為氫原子。
Figure 02_image041
[式中，各記號係與上述之定義同義。]
(步驟7-1) 四氫喹啉衍生物(I)的光學活性體(I-j')及(I-j'')係可藉由在不對稱磷酸觸媒存在下，進行1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸酯衍生物與喹啉衍生物(XXIX)的不對稱氫轉移還原反應而獲得。可根據例如：(Tetrahedron: Asymmetry, 2015年, 1174-1179頁)中記載之方法、或參照其之方法而實施。
用於不對稱氫轉移還原反應的喹啉衍生物(XXIX)係可以用購買，或以步驟1-1～步驟1-3、步驟2-1、步驟3-1、步驟3-2、步驟4-1～步驟4-3、步驟4-5以及步驟4-7記載之方法、周知的方法或是參照其之方法製造。
作為用於不對稱氫轉移還原反應的不對稱磷酸觸媒，可列舉例如：磷酸氫(S)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯、磷酸氫(R)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯、磷酸氫(S)-3,3'-雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯、磷酸氫(R)-3,3'-雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯、磷酸氫(S)-3,3'-雙(三苯基矽基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯、磷酸氫(R)-3,3'-雙(三苯基矽基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯、磷酸氫(S)-3,3'-雙(9-菲基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯、磷酸氫(R)-3,3'-雙(9-菲基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯、磷酸氫(S)-3,3'-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯或是磷酸氫(R)-3,3'-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯，但磷酸氫(S)-3,3'-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯、磷酸氫(R)-3,3'-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯。
製造方法8 四氫喹啉衍生物(I-k)係可藉由例如流程圖8所記載之方法獲得，該四氫喹啉衍生物(I-k)係在上述之四氫喹啉衍生物(I)中之R 1x、R v及R w全部為氫原子。
Figure 02_image043
[式中，X表示鹵素原子，式中的各記號係與上述之定義同義。]
(步驟8-1) 喹啉衍生物(XXXII)係可藉由在金屬觸媒及鹼存在下，進行3-鹵化喹啉衍生物(XXX)與硼酸衍生物(XXXI)的偶合反應而獲得。該步驟之試劑、觸媒、氫壓力、反應溶劑、反應溫度的選擇條件係與步驟1-1相同。
用於偶合反應的3-鹵化喹啉衍生物(XXX)及硼酸衍生物(XXXI)，可以用購買或以周知的方法或是參照其之方法製造。
(步驟8-2) 四氫喹啉衍生物(I-k)係可藉由喹啉衍生物(XXXII)的氫化反應或氫轉移還原反應而獲得。該步驟之試劑、觸媒、氫壓力、反應溶劑、反應溫度的選擇條件係與步驟1-4相同。
製造方法9 四氫喹啉衍生物(I-k)的光學活性體(I-k')及(I-k'')係可藉由例如流程圖9所記載之方法獲得，該四氫喹啉衍生物(I-k)的光學活性體(I-k')及(I-k'')係在上述之四氫喹啉衍生物(I)中之R 1x、R v及R w全部為氫原子。
Figure 02_image045
[式中，各記號係與上述之定義同義。]
(步驟9-1) 四氫喹啉衍生物(I-k)的光學活性體(I-k')及(I-k'')係可藉由使用手性管柱的HPLC分液(fractionate)而取得。
作為本發明之醫藥的一實施形態，可使用作為用以治療或預防與鐵依賴型細胞死亡抑制關連之疾病、障礙或症候群的醫藥。
所謂的「鐵依賴型細胞死亡抑制」係指抑制鐵依賴型細胞死亡(2價鐵依賴性調節的細胞死亡)。本發明之鐵依賴型細胞死亡抑制劑係可用來針對藉由抑制鐵依賴型細胞死亡而可期待病理的改善或症狀的緩解之疾病、障礙或症候群。
所謂的「與鐵依賴型細胞死亡抑制關連之疾病、障礙或症候群」係指藉由上述之鐵依賴型細胞死亡抑制而可期待病理的改善或症狀的緩解之疾病、障礙或症候群。作為上述之與鐵依賴型細胞死亡抑制關連之疾病、障礙或症候群，可列舉例如：腎疾病、帕金森氏症、阿滋海默症、杭丁頓氏舞蹈症、非酒精性脂性肝炎、慢性阻塞性肺臟疾病、Friedreich運動失調或多發性硬化症，較合適為多發性硬化症。
所謂的「多發性硬化症」，其係一種障礙在復發與緩解反覆之間持續進行的疾病，其特徵在於脫髓鞘，即被覆腦、脊髄及視神經等之神經纖維的髓鞘被破壞。其症狀係因病變部位而異，其表現出視力障礙、四肢麻痺、感覺障礙及步行障礙等的多種神經症狀。作為多發性硬化症，可列舉例如：復發緩解型多發性硬化症、原發進行型多發性硬化症(primary progressive multiple sclerosis)或次發進行型多發性硬化症(secondary progressive multiple sclerosis)。
此外，本發明之四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽、醫藥，係可使用作為鐵依賴型細胞死亡抑制劑，該鐵依賴型細胞死亡抑制劑含有四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽作為有效成分。於此，作為上述鐵依賴型細胞死亡抑制劑，可使用四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽、2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉或其藥理學容許鹽。
所謂的「鐵依賴型細胞死亡抑制劑」，係指一種化合物或一種含有該化合物作為有效成分之組成物，該化合物具有藉由抑制鐵依賴型細胞死亡而展現細胞生存率的提升、細胞功能的提升及維持之作用。
順帶一提，已有報告指出，對於展現鐵依賴型細胞死亡抑制作用而言，如非專利文獻10中記載般，具有自由基捕捉作用是重要的。又，專利文獻1及非專利文獻11中已揭示四氫喹㗁啉衍生物具有強力的自由基捕捉作用。另一方面，非專利文獻11中已指出四氫喹啉衍生物的自由基捕捉作用極弱。儘管如此，本發明之四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽，由於展現鐵依賴型細胞死亡抑制作用，故可使用作為用以治療或預防與鐵依賴型細胞死亡抑制關連之疾病、障礙或症候群之新的醫藥。
四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽的鐵依賴型細胞死亡抑制作用係可使用in vitro試驗進行評價。可以例如以為鐵依賴型細胞死亡誘導劑之Erastin、RSL3、FIN56或丁硫胺酸亞碸亞胺(buthionine sulfoximine)等處理人纖維肉瘤細胞(HT-1080細胞)等之株化細胞(established cell lines)、初代培養細胞(primary culture cells)、iPS細胞等所引發之細胞死亡的抑制作用為指標進行評價。
被試驗化合物的自由基捕捉作用係可使用in vitro試驗進行評價。例如：可以以使用作為安定自由基之1,1-Diphenyl-2-picrylhydrazyl(DPPH)之方法(Antioxidants、2019年、第258卷)進行評價。
四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽對與鐵依賴型細胞死亡抑制關連之疾病、障礙或症候群的治療或預防的有效性可使用病理模型進行評價。作為病理模型可列舉例如：實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型(Journal of Neuroscience Research，2006年，第84卷，p.1225-1234，International Immunology，1997年，第9卷，p.1243-1251)。實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型係一種動物模型，其係藉由將實驗動物以髓磷脂寡樹突細胞醣蛋白質(以下，MOG)或蛋白脂質蛋白質或是彼等之部分胜肽進行免疫，引發因中樞神經系統的脫髓鞘所致之後肢麻痺等之神經障礙。上述之病理模型，由於其症狀及病理結果與人類的類似性，故廣泛用於多發性硬化症的治療劑或預防劑之藥效檢討。對多發性硬化症的治療或預防的有效性，可使用上述之實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型，以例如為多發性硬化症之特徵性指標之神經症狀分數的降低為指標進行評價。
四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽，由於具有鐵依賴型細胞死亡抑制作用，故可使用作為對哺乳動物(例如：小鼠、大鼠、倉鼠、兔子、貓、狗、牛、綿羊、猴子或人)有用的醫藥(特別是多發性硬化症等之與鐵依賴型細胞死亡抑制關連之疾病、障礙或症候群的治療用途或預防用途)。
在臨床上使用四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽作為醫藥時，可將四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽本身或是摻合藥理學容許載體，經口、非經口或局部投予。上述醫藥因應需要，可適當地混合賦形劑、黏合劑、助滑劑、崩解劑、甜味劑、安定劑、矯味劑、香料、著色劑、流動化劑、防腐劑、緩衝劑、助溶劑、乳化劑、界面活性劑、懸浮化劑、稀釋劑或等張劑(isotonicifier)等之添加劑。作為藥理學容許載體可列舉此等之添加劑。又，上述之醫藥可適宜地使用此等之藥理學容許載體並藉由一般方法製造。作為上述之醫藥之投予形態，可列舉例如：利用錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑、乳劑或是懸浮劑等之口服劑；利用吸入劑、注射劑、栓劑或是液劑等之非口服劑；或用以進行局部投予之軟膏劑、霜劑或是貼劑。又，與適當的基劑(例如：酪酸之聚合物、羥乙酸之聚合物、酪酸-羥乙酸之共聚合物、酪酸之聚合物與羥乙酸之聚合物的混合物或聚甘油脂肪酸酯)組合，作為緩釋性製劑亦為有效。
含有上述之四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽之上述製劑的調製，係可根據製劑領域中一般所使用的周知製造方法進行。錠劑的調製可使之含有例如：賦形劑、黏合劑、崩解劑、助滑劑等來進行；丸劑及顆粒劑的調製可使之含有例如：賦形劑、黏合劑、崩解劑等來進行；膠囊劑及散劑的調製可使之含有例如：賦形劑等來進行；糖漿劑的調製可使之含有例如：甜味劑等來進行；乳劑及懸浮劑的調製可使之含有例如：界面活性劑、懸浮化劑、乳化劑等來進行。
作為上述之賦形劑，可列舉例如：乳糖、葡萄糖、澱粉、蔗糖、微結晶纖維素、甘草粉末、甘露糖醇、碳酸氫鈉、磷酸鈣或硫酸鈣。
作為上述之黏合劑，可列舉例如：澱粉糊液、阿拉伯膠液、明膠液、黃蓍膠液(tragacanth liquid)、羧甲基纖維素液、褐藻酸鈉液或甘油。
作為上述之崩解劑，可列舉例如：澱粉或碳酸鈣。
作為上述之助滑劑，可列舉例如：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、純化滑石或氧化矽。
作為上述之甜味劑，可列舉例如：葡萄糖、果糖、轉化糖、山梨糖醇、木糖醇、甘油或單糖漿。
作為上述之界面活性劑，可列舉例如：月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯80、山梨醇酐單脂肪酸酯或聚乙二醇40硬脂酸酯(Polyoxyl 40 stearate)。
作為上述之懸浮化劑，可列舉例如：阿拉伯膠、褐藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素或皂土(bentonite)。
作為上述之乳化劑，可列舉例如：阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠或聚山梨醇酯80。
此外，將含有四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽的醫藥調製成上述之劑形的情況下，可適宜地添加在製劑領域中一般所使用的著色劑、防腐劑、芳香劑、矯味劑、安定劑、增稠劑等。
上述之醫藥較佳為含有0.00001～90重量%的四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽，更佳為含有0.01～70重量%。上述之醫藥之每1日的投予量係根據患者的狀態、體重、年齡、投予路徑等而適宜選擇，但較佳為例如：作為對成人(體重約60kg)的有效成分量為：口服劑的情形投予1mg～1000mg、若為注射劑時投予0.01～100mg，可分別以1次或分數次投予。
上述之醫藥為了其治療或是預防效果的補足或增強或者投予量的減低，亦可與其他藥劑適量摻合或併用而使用。上述之醫藥可與其他藥劑同時投予，亦可以任意順序連續投予。作為其他藥劑可與例如：以下所示之治療多發性硬化症的藥劑、治療多發性硬化症患者之痙攣、痙縮等之症狀的藥劑併用而使用，但不限定於此等。
作為其他治療多發性硬化症的藥劑，可列舉例如：皮質類固醇(corticosteroid)(去氫皮質醇(Prednisolone)、甲基去氫皮質醇(methylprednisolone)等)、干擾素製劑(干擾素α、干擾素β-1b、干擾素β-1a、PEG-干擾素β-1a等)、格拉替雷醋酸鹽(glatiramer acetate)、富馬酸化合物(富馬酸二甲酯、富馬酸地洛西美酯、富馬酸單甲酯)、特立氟胺(Teriflunomide)、S1P受體促進藥(芬戈莫德(Fingolimod)、西普尼莫德(Siponimod)、奧尼莫德(Ozanimod)、硼絲莫德(Ponesimod))、抗α4整合素抗體(那他珠單抗(natalizumab))、抗CD20抗體(奧克珠單抗(Ocrelizumab)、奧法妥木單抗(Ofatumumab))、抗CD52抗體(阿侖珠單抗(Alemtuzumab))、克拉屈濱(Cladribine)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑(Bruton's tyrosine kinase inhibitors)、免疫調節劑(胺甲喋呤(methotrexate)、硫唑嘌呤(Azathioprine)、環磷醯胺(Cyclophosphamide)、環孢素A(Ciclosporin A)、他克莫司(Tacrolimus)、咪唑立賓(Mizoribine)、來氟米特(Leflunomide)等)、共聚物I、免疫球蛋白、T細胞受體疫苗、接著分子抑制劑、鎮痛劑(吲哚美辛(indomethacin)、雙氯芬酸(diclofenac)等)或肌肉鬆弛劑(替札尼定(Tizanidine)、乙哌立松(Eperisone)、氟喹酮(Afloqualone)、貝可芬(Baclofen)、地西泮(Diazepam)、單挫林鈉(Dantrolene sodium)等)。
作為治療多發性硬化症患者的痙攣、痙縮等之症狀的藥劑，可列舉例如：抗痙攣劑(卡馬西平(Carbamazepine)、苯妥英(Phenytoin)、氯硝西泮(Clonazepam)、阿米替林(Amitriptyline)等)。 [實施例]
以下，使用參考例及實施例詳細說明本發明，但本發明不限於此等。
關於參考例及實施例之化合物的合成中所使用的化合物而無記載合成法者，係使用市售之化合物。以下之實施例及參考例中的「室溫」，通常表示約10～約35℃。NMR數據中所示之溶劑名表示於測定中所使用之溶劑。又，400MHzNMR光譜係使用JNM-ECS400型核磁共振裝置或JNM-ECZ400S型核磁共振裝置(日本電子公司)進行測定。化學位移係以四甲基矽烷為基準，以δ(單位:ppm)表示，訊號分別以s(單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、sept(七重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(雙雙重峰)、dt(雙三重峰)、ddd(雙雙雙重峰)、dq(雙四重峰)、td(三雙重峰)、tt(三重三重峰)。 1H-NMR中，未記載羥基、胺基、羧基等之質子非常平緩的波峰的情形。ESI-MS光譜係使用Agilent Technologies 1200 Series、G6130A(Agilent Technologies公司)進行測定。矽膠係使用矽膠60(MERCK LTD.)，胺基矽膠係使用(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.)，急速層析法係使用YFLCW-prep2XY(山善公司)。製備級薄層層析(以下，製備級TLC)係使用矽膠60(MERCK LTD.)。
(實施例1)2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉鹽酸鹽的合成：
Figure 02_image047
使2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉(7.48g、35.7mmol)溶解於醋酸乙酯(100mL)中，並添加4mol/L氯化氫/醋酸乙酯溶液(17.8mL、71.5mmol)，在氬氣環境下，於室溫攪拌16小時。反應結束後，濾取析出固體，以醋酸乙酯洗淨，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例1的化合物)(8.07g、32.9mmol、產率92%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:7.40-7.34(4H,m),7.28(1H,t,J＝6.8Hz),6.94(2H,t,J＝7.9Hz),6.67(1H,d,J＝6.8Hz),6.56 (1H,s),4.44(1H,dd,J＝8.6,3.2Hz),2.81(1H,dt,J＝17.8,6.1Hz),2.55(1H,ddd,J＝25.0,12.3,8.7Hz),2.03-1.99 (1H,m),1.91(1H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:210.
(實施例2)(R)-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉的合成：
Figure 02_image049
使2-苯基喹啉(0.100g、0.487mmol)及磷酸氫(S)-3,3'-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯(7.3mg、0.0097mmol)懸浮於碳酸二乙酯(5mL)中，並添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(0.296g、1.17mmol)，而於氬氣環境下，於-10℃攪拌24小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈無色透明油狀物的標題化合物(以下，實施例2的化合物)(95.0mg、0.457mmol、產率95%、鏡像異構物超越率(enantiomeric excess)98.5%ee)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.37(4H,ddt,J＝16.0,8.9,2.8Hz), 7.28(1H,tt,J＝7.0,2.2Hz),7.01(2H,t,J＝7.2Hz), 6.65(1H,td,J＝7.4,1.1Hz),6.54(1H,dd,J＝8.4,1.1Hz), 4.44(1H,dd,J＝9.3,3.4Hz),4.04(1H,s),2.97-2.89(1H,m), 2.74(1H,dt,J＝16.3,4.8Hz),2.16-2.09(1H,m),2.05-1.94 (1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:210. 滯留時間(以下，Rt)：18.40分鐘 HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOD-H手性管柱 (內徑：4.6mm、長度：250mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝5:95 流量：0.6mL/min 檢測：UV(254nm)
(實施例3)(S)-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉的合成：
Figure 02_image051
使用2-苯基喹啉(50.0mg、0.243mmol)及磷酸氫(R)-3,3'-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯(3.7mg、0.0048mmol)，以與實施例2同樣的方法，得到呈無色透明油狀物的標題化合物(以下，實施例3的化合物)(49.0mg、0.236mmol、產率97%、鏡像異構物超越率97.2%ee)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.41-7.32(4H,m),7.31-7.25(1H,m),7.01(2H,t,J＝7.2Hz),6.65(1H,td,J＝7.4,1.2Hz),6.55(1H,dd,J＝7.2,1.4Hz),4.44(1H,dd,J＝9.3,3.4Hz),4.04(1H,s),2.97-2.89(1H,m),2.74(1H,dt,J＝16.5,4.9Hz),2.16-2.09(1H,m),2.04-1.94(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:210. Rt：14.28分鐘 HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOD-H手性管柱 (內徑：4.6mm、長度：250mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝5:95 流量：0.6mL/min 檢測：UV(254nm)
(實施例4)2-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉的合成：
Figure 02_image053
使2-(4-甲氧基苯基)喹啉(40.0mg、0.170mmol)溶解於THF/甲醇(1/1、v/v、3.0mL)中，並添加醋酸(0.029mL、0.51mmol)及氧化鉑(IV)(3.8mg、0.017mmol)，而於常壓氫氣體環境下，於室溫攪拌6小時。反應結束後，進行氮取代，使用Celite過濾反應混合物。以氯仿洗淨殘渣，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例4的化合物)(26.9mg、0.113mmol、產率66%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.31(2H,dt,J＝9.2,2.5Hz),7.00 (2H,dd,J＝7.2,6.3Hz),6.89(2H,td,J＝5.8,3.5Hz),6.64 (1H,td,J＝7.4,1.2Hz),6.54-6.51(1H,m),4.38(1H,dd,J＝9.5,3.2Hz),3.99(1H,s),3.81(3H,s),2.97-2.89(1H,m),2.74 (1H,dt,J＝16.3,4.5Hz),2.11-2.05(1H,m),2.01-1.91 (1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:240.
(參考例1)2-(3-甲氧基苯基)喹啉的合成：
Figure 02_image055
使2-氯喹啉(0.120g、0.734mmol)及3-甲氧基苯基硼酸(0.111g、0.734mmol)溶解於DME(4.0mL)中，並添加1mol/L碳酸鈉水溶液(1.5mL)及肆(三苯基膦)鈀(0)(8.5mg、0.0073mmol)，而於氬氣環境下，於100℃攪拌4小時。反應結束後，於反應混合物中添加水並以己烷/醋酸乙酯萃取。合併有機層並以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈白色固體之標題化合物(0.165g、0.702mmol、產率95%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.23(1H,d,J＝8.6Hz),8.18(1H,t,J＝4.8Hz),7.85(2H,dt,J＝12.5,5.5Hz),7.77-7.69(3H,m), 7.56-7.51(1H,m),7.44(1H,t,J＝7.9Hz),7.02(1H,tt,J＝5.4,2.4Hz),3.94(3H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:236.
(實施例5)2-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉的合成：
Figure 02_image057
使用於參考例1合成之2-(3-甲氧基苯基)喹啉(60.0mg、0.255mmol)，以與實施例4同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例5的化合物)(23.7mg、0.0991mmol、產率39%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.27(1H,dd,J＝8.8,7.0Hz),7.03-6.96(4H,m),6.83(1H,dq,J＝8.2,1.2Hz),6.65(1H,td,J＝7.4,1.1Hz),6.54(1H,d,J＝7.7Hz),4.42(1H,dd,J＝9.3,3.4Hz),4.01(1H,brs),3.81(3H,s),2.97-2.88(1H,m),2.74(1H,dt,J＝16.3,4.8Hz),2.15-2.09(1H,m), 2.05-1.94(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:240.
(參考例2)2-(2-甲氧基苯基)喹啉的合成：
Figure 02_image059
使用2-氯喹啉(0.100g、0.611mmol)及2-甲氧基苯基硼酸(92.8mg、0.611mmol)，以與參考例1同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(0.157g、0.668mmol、產率99%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.16(2H,t,J＝8.8Hz),7.89(1H,d,J＝8.2Hz),7.84(2H,dq,J＝7.7,1.8Hz),7.73-7.69(1H,m), 7.55-7.51(1H,m),7.43(1H,td,J＝7.9,1.5Hz),7.13(1H,td,J＝7.5,1.1Hz),7.04(1H,t,J＝4.3Hz),3.87(3H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:236
(實施例6)2-(2-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉的合成：
Figure 02_image061
使用於參考例2合成之2-(2-甲氧基苯基)喹啉(60.0mg、0.255mmol)，以與實施例4同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例6的化合物)(35.5mg、0.148mmol、產率58%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.43(1H,dd,J＝7.7,1.8Hz),7.28-7.22(1H,m),7.05-6.85(4H,m),6.63(1H,td,J＝7.4,1.2Hz), 6.56(1H,d,J＝7.7Hz),4.87(1H,dd,J＝8.2,3.6Hz), 4.04(1H,s),3.85(3H,s),2.92-2.84(1H,m),2.69(1H,td,J＝10.8,5.4Hz),2.14(1H,dtd,J＝13.4,5.0,2.9Hz),2.01-1.92 (1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:240.
(參考例3)2-(苯并[d][1,3]二㗁呃-5-基)-6-甲氧基喹啉的合成：
Figure 02_image063
使用2-氯-6-甲氧基喹啉(0.130g、0.671mmol)及苯并[d][1,3]二㗁呃-5-基苯基硼酸(0.111g、0.671mmol)，以與參考例1同樣的方法，得到呈淡黃色固體之標題化合物(0.128g、0.459mmol、產率68%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.08(1H,d,J＝8.6Hz),8.02(1H,d,J＝8.6Hz),7.75(1H,d,J＝8.6Hz),7.70(1H,d,J＝1.8Hz), 7.62(1H,dd,J＝8.2,1.8Hz),7.37(1H,dd,J＝9.1,2.7Hz), 7.08(1H,d,J＝2.7Hz),6.94(1H,d,J＝4.1Hz),6.04(2H,d,J＝5.0Hz),3.95(3H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:280.
(實施例7)2-(苯并[d][1,3]二㗁呃-5-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image001
使用於參考例3合成之2-(苯并[d][1,3]二㗁呃-5-基)-6-甲氧基喹啉(60.0mg、0.215mmol)，以與實施例4同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例7的化合物)(24.3mg、0.0859mmol、產率99%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:6.91(1H,d,J＝1.8Hz),6.84(1H,dd,J＝8.2,1.8Hz),6.77(1H,d,J＝7.7Hz),6.62(2H,td,J＝7.4,2.7Hz),6.49(1H,d,J＝8.6Hz),5.95(2H,s),4.28(1H,dd,J＝9.7,2.9Hz),3.74(3H,s),2.97-2.88(1H,m),2.72(1H,dt,J＝16.5,4.5Hz),2.09-2.03(1H,m),1.98-1.88(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:284.
(參考例4)7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉的合成：
Figure 02_image066
使用2-氯-7-甲氧基喹啉(0.130g、0.671mmol)及4-甲氧基苯基硼酸(0.102g、0.671mmol)，以與參考例1同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(0.155g、0.585mmol、產率87%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.13-8.09(3H,m),7.69(2H,dd,J＝8.6,5.0Hz),7.47(1H,d,J＝2.7Hz),7.16(1H,dd,J＝8.8, 2.5Hz),7.04(2H,td,J＝6.0,3.5Hz),3.98(3H,s),3.89(3H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:266.
(實施例8)7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉的合成：
Figure 02_image068
使用於參考例4合成之7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(62.0mg、0.234mmol)，以與實施例4同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例8的化合物)(62.3mg、0.234mmol、產率99%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.30(2H,td,J＝5.8,3.5Hz),6.91-6.87(3H,m),6.24(1H,dd,J＝8.4,2.5Hz),6.10(1H,d,J＝2.3Hz),4.36(1H,dd,J＝9.5,3.2Hz),4.00(1H,s),3.81(3H,s), 3.75(3H,s),2.89-2.81(1H,m),2.67(1H,dt,J＝16.2,4.6Hz), 2.10-2.03(1H,m),1.99-1.89(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:270.
(參考例5)2-(苯并[d][1,3]二㗁呃-5-基)喹啉的合成：
Figure 02_image070
使用2-氯-喹啉(0.150g、0.917mmol)及苯并[d][1,3]二㗁呃-5-基苯基硼酸(0.167g、1.01mmol)，以與參考例1同樣的方法，得到呈黃色固體之標題化合物(0.218g、0.876mmol、產率87%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.19(1H,d,J＝8.6Hz),8.13(1H,t,J＝4.8Hz),7.82-7.79(2H,m),7.72(2H,tt,J＝8.8,2.9Hz), 7.66(1H,dd,J＝8.2,1.8Hz),7.53-7.49(1H,m),6.96(1H,d,J＝8.2Hz),6.05(2H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:250.
(實施例9)2-(苯并[d][1,3]二㗁呃-5-基)-1,2,3,4-四氫喹啉的合成：
Figure 02_image072
使用於參考例5合成之2-(苯并[d][1,3]二㗁呃-5-基)-喹啉(60.0mg、0.241mmol)，以與實施例4同樣的方法，得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例9的化合物)(37.7mg、0.149mmol、產率62%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.00(2H,t,J＝7.2Hz),6.90(1H,d,J＝1.8Hz),6.84(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz),6.77(1H,d,J＝7.7Hz),6.64(1H,td,J＝7.4,1.1Hz),6.53(1H,d,J＝7.2Hz), 5.95(2H,t,J＝1.6Hz),4.35(1H,dd,J＝9.5,3.2Hz), 3.98(1H,s),2.95-2.87(1H,m),2.73(1H,dt,J＝16.3,4.8Hz), 2.08(1H,tdd,J＝8.4,4.4,2.7Hz),1.99-1.89(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:254.
(參考例6)2-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉的合成：
Figure 02_image074
使2-氯喹啉(50.0mg、0.306mmol)、(2-(三氟甲基)苯基)硼酸(87.1mg、0.458mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(7.1mg、0.0061mmol)、碳酸鉀(127mg、0.917mmol)溶解於1,4-二㗁烷/水(5/1、v/v、3mL)後，於100℃加熱攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫後，注水，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷-醋酸乙酯)純化，得到呈無色透明油狀物之標題化合物(81.5mg、0.298mmol、產率98%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.23(1H,d,J＝8.2Hz),8.16(1H,d,J＝8.7Hz),7.89(1H,d,J＝7.8Hz),7.81(1H,d,J＝7.8Hz), 7.77(1H,t,J＝8.2Hz),7.67(1H,t,J＝7.5Hz),7.62-7.54 (4H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:274.
(實施例10)2-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉的合成：
Figure 02_image076
使用於參考例6合成之2-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉(62.0mg、0.227mmol)，以與實施例4同樣的方法，得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例10的化合物)(52.2mg、0.188mmol、產率83%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.82(1H,d,J＝8.2Hz),7.65(1H,d,J＝7.8Hz),7.56(1H,t,J＝7.5Hz),7.38(1H,t,J＝7.5Hz),7.04 -7.01(2H,m),6.69(1H,t,J＝7.5Hz),6.55(1H,d,J＝7.8Hz), 4.82(1H,d,J＝9.6Hz),3.97(1H,brs),3.03-2.94(1H,m),2.81 -2.75(1H,m),2.17-2.12(1H,m),1.97-1.91(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:278.
(參考例7)2-(1H-吡唑-4-基)喹啉的合成：
Figure 02_image078
使用2-氯喹啉(100mg、0.611mmol)及(1H-吡唑-4-基)硼酸(137mg、1.22mmol)，以與參考例6同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(63.7mg、0.326mmol、產率53%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.29(2H,s),8.16(1H,d,J＝8.7Hz), 8.07(1H,d,J＝8.7Hz),7.79(1H,d,J＝8.2Hz),7.70(1H,t,J＝7.5Hz),7.66(1H,d,J＝8.2Hz),7.49(1H,t,J＝7.5Hz). MS(ESI)[M＋H] ＋:196.
(實施例11)2-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉的合成：
Figure 02_image080
使用於參考例7合成之2-(1H-吡唑-4-基)喹啉(30.0mg、0.154mmol)，以與實施例4同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例11的化合物)(28.8mg、0.145mmol、產率94%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.58(2H,s),7.02-6.98(2H,m),6.66(1H,t,J＝7.1Hz),6.52(1H,d,J＝7.8Hz), 4.50(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),2.96-2.88(1H,m),2.80-2.74 (1H,m),2.17-2.11(1H,m),2.04-1.95(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:200.
(實施例12)2-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉之一種的光學活性體的合成：
Figure 02_image082
[式中，＊所示的碳原子表示成為不對稱中心的碳原子。] 使於參考例7合成之2-(1H-吡唑-4-基)喹啉(50.0mg、0.256mmol)及磷酸氫(R)-3,3'-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯(3.8mg、0.0051mmol)懸浮於1,4-二㗁烷(2mL)中，並添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(0.155g、0.614mmol)，而於氬氣環境下，於室溫攪拌24小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，將所得到之固體以己烷/醋酸乙酯進行再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例12的化合物)(9.0mg、0.045mmol、產率18%、鏡像異構物超越率98.1%ee)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.58(2H,s),6.98(2H,d,J＝8.8Hz), 6.65(1H,t,J＝7.2Hz),6.52(1H,d,J＝8.2Hz),4.50(1H,dd,J＝9.3,2.9Hz),3.96(1H,s),2.96-2.88(1H,m),2.76(1H,dt,J＝16.3,4.8Hz),2.17-2.11(1H,m),2.05-1.95(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:200. Rt：17.78分鐘 HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOZ-3手性管柱 (內徑：4.6mm、長度：150mm、粒徑：3μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝10:90 流量：0.6mL/min 檢測：UV(254nm)
(實施例13)2-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉的其他光學活性體的合成：
Figure 02_image084
[式中，＊所示的碳原子表示成為不對稱中心的碳原子。] 使用於參考例7合成之2-(1H-吡唑-4-基)喹啉(70.0mg、0.359mmol)及磷酸氫(S)-3,3'-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯(5.40mg、7.17μmol)，以與實施例12同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例13的化合物)(30.0mg、0.151mmol、產率42%、鏡像異構物超越率96.9%ee)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.58(2H,s),7.01-6.98(2H,m),6.67 -6.63(1H,m),6.53-6.50(1H,m),4.49(1H,dd,J＝9.3,2.9Hz), 3.97(1H,brs),2.96-2.88(1H,m),2.79-2.73(1H,m),2.17 -2.10 (1H,m),2.05-1.94(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:200. Rt：13.11分鐘 HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOZ-3手性管柱 (內徑：4.6mm、長度：150mm、粒徑：3μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝10:90 流量：0.6mL/min 檢測：UV(254nm)
(實施例14)2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image085
使於實施例11合成之2-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉(25.0mg、0.125mmol)溶解於DMF(1.2mL)後，添加碳酸鉀(34.7mg、0.251mmol)、碘甲烷(7.8μL、0.125mmol)，於50℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於反應混合物中添加水，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、氯仿/甲醇)及管柱層析(胺基矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈無色透明油狀物之上段標題化合物(以下，實施例14的化合物)(4.1mg、0.019mmol、產率15%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.46(1H,s),7.32(1H,s),7.01-6.97(2H,m),6.64(1H,t,J＝7.1Hz),6.50(1H,d,J＝8.2Hz), 4.43(1H,dd,J＝9.4,3.0Hz),3.95(1H,brs),3.88(3H,s),2.94 -2.86(1H,m),2.79-2.72(1H,m),2.14-2.08(1H,m),1.99-1.93 (1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:214.
(參考例8)2-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉的合成：
Figure 02_image087
使用2-氯喹啉(100mg、0.611mmol)及(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(140mg、0.917mmol)，以與參考例6同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(134mg、0.568mmol、產率93%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.91(1H,d,J＝2.3Hz),8.48(1H,dd,J＝8.7,2.3Hz),8.22(1H,d,J＝8.2Hz),8.13(1H,d,J＝8.7Hz), 7.83(2H,d,J＝8.7Hz),7.73(1H,t,J＝7.1Hz),7.53(1H,t,J＝7.1Hz),6.90(1H,d,J＝8.7Hz),4.03(3H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:237.
(實施例15)2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image089
使用於參考例8合成之2-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉(50.0mg、0.212mmol)，以與實施例4同樣的方法，得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例15的化合物)(11.0mg、0.0458mmol、產率22%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.14(1H,d,J＝2.3Hz),7.63(1H,dd,J＝8.7,2.3Hz),7.03-6.99(2H,m),6.74(1H,d,J＝8.0Hz), 6.66(1H,t,J＝7.3Hz),6.53(1H,d,J＝8.0Hz),4.40(1H,dd,J＝9.6,3.2Hz),3.94(3H,s),3.94(1H,brs),2.99-2.91(1H,m), 2.78-2.72(1H,m),2.09-1.93(2H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:241.
(參考例9)2-(4-(甲磺醯基)苯基)喹啉的合成：
Figure 02_image091
使用2-氯喹啉(200mg、1.22mmol)及(4-(甲磺醯基)苯基)硼酸(489mg、2.45mmol)，以與參考例6同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物及不純物之混合物(296mg)。 MS(ESI)[M＋H] ＋:284.
(實施例16)2-(4-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image093
使用於參考例9合成之2-(4-(甲磺醯基)苯基)喹啉(100mg、0.353mmol)，以與實施例4同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例16的化合物)(65.6mg、0.228mmol、產率65%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.92(2H,dt,J＝8.7,1.8Hz), 7.60(2H,dt,J＝8.7,1.8Hz),7.06-7.00(2H,m),6.69(1H,td,J＝7.3,0.9Hz),6.59(1H,dd,J＝7.8,0.9Hz),4.57(1H,dd,J＝8.7,3.2Hz),4.09(1H,brs),3.06(3H,s),2.95-2.87(1H,m), 2.70(1H,td,J＝10.9,5.5Hz),2.19-2.12 (1H,m),2.01-1.97 (1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:288.
(參考例10)4-(喹啉-2-基)安息香酸甲酯的合成：
Figure 02_image095
使用2-氯喹啉(1.50g、9.17mmol)及(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(1.98g、11.0mmol)，以與參考例6同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(1.95g、7.40mmol、產率81%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.28-8.24(3H,m),8.21-8.18(3H,m),7.93(1H,d,J＝8.7Hz),7.86(1H,d,J＝8.2Hz), 7.78-7.74(1H,m),7.59-7.55(1H,m),3.97(3H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:264.
(實施例17)4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)安息香酸甲酯的合成：
Figure 02_image097
使用於參考例10合成之4-(喹啉-2-基)安息香酸甲酯(600mg、2.28mmol)，以與實施例4同樣的方法，得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例17的化合物)(267mg、0.998mmol、產率44%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.02(2H,dt,J＝8.2,1.8Hz), 7.46(2H,dt,J＝8.2,1.8Hz),7.05-6.99(2H,m),6.67(1H,td,J＝7.3,0.9Hz),6.57(1H,dd,J＝7.8,0.9Hz),4.52(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),4.07(1H,brs),3.92(3H,s),2.95-2.87(1H,m), 2.71(1H,td,J＝10.7,5.5Hz),2.16-2.12(1H,m),2.03-1.94 (1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:268.
(實施例18)2-(4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)丙烷-2-醇(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image099
使於實施例17合成之4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)安息香酸甲酯(50.0mg、0.187mmol)溶解於THF(1.9mL)後，於冰冷下，滴加甲基鋰THF溶液(0.56mL、0.65mmol)，於冰冷下，攪拌2小時。反應結束後，於反應混合物中添加水，將反應混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例18的化合物)(13.1mg、0.0490mmol、產率26%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.48(2H,d,J＝8.2Hz),7.37(2H,d,J＝8.2Hz),7.02-7.00(2H,m),6.65(1H,t,J＝7.5Hz),6.54 (1H,d,J＝7.7Hz),4.44(1H,dd,J＝9.5,3.2Hz),4.02 (1H,brs),2.97-2.89(1H,m),2.74(1H,dt,J＝16.3,4.5Hz), 2.14-2.10(1H,m),2.02-1.96(1H,m),1.73(1H,s),1.59(6H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:268.
(參考例11)3-(喹啉-2-基)苯磺醯胺的合成：
Figure 02_image101
使2-氯喹啉(100mg、0.611mmol)、(3-胺磺醯基苯基)硼酸(184mg、0.917mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(21.2mg、0.0183mmol)、碳酸鉀(169mg、1.22mmol)溶解於DMF/水(5/1、v/v、3mL)後，於100℃加熱攪拌17小時。將反應混合物冷卻至室溫後，注水，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈白色固體之標題化合物(135mg、0.474mmol、產率78%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.78(1H,t,J＝1.6Hz),8.41(1H,d,J＝7.8Hz),8.29(1H,d,J＝8.5Hz),8.18(1H,d,J＝7.8Hz), 8.03(1H,d,J＝7.8Hz),7.92(1H,d,J＝8.5Hz),7.87(1H,d,J＝7.8Hz),7.77(1H,t,J＝7.8Hz),7.70(1H,t,J＝7.8Hz), 7.58(1H,t,J＝7.8Hz),4.87(2H,brs). MS(ESI)[M＋H] ＋:285.
(實施例19)3-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image103
使用於參考例11合成之3-(喹啉-2-基)苯磺醯胺(131mg、0.461mmol)，以與實施例4同樣的方法，得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例19的化合物)(118mg、0.409mmol、產率89%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.98(1H,s),7.85(1H,d,J＝7.8Hz), 7.63(1H,d,J＝7.8Hz),7.51(1H,t,J＝7.8Hz),7.04-7.01 (2H,m),6.69(1H,t,J＝7.1Hz),6.58(1H,d,J＝7.8Hz), 4.80(2H,brs),4.54(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),2.97-2.89(1H,m), 2.74-2.69(1H,m),2.16-2.12(1H,m),2.02-1.97(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:289.
(參考例12)2-(喹啉-2-基)苯磺醯胺的合成：
Figure 02_image105
使用2-氯喹啉(100mg、0.611mmol)及(2-胺磺醯基苯基)硼酸(184mg、0.917mmol)，以與參考例11同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(153mg、0.540mmol、產率88%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:8.54(1H,d,J＝8.7Hz),8.10-8.06 (3H,m),7.86-7.67(6H,m),7.61(2H,brs). MS(ESI)[M＋H] ＋:285.
(實施例20)2-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image107
使用於參考例12合成之2-(喹啉-2-基)苯磺醯胺(150mg、0.528mmol)，以與實施例4同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例20的化合物)(28.8mg、0.0999mmol、產率19%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.06(1H,d,J＝7.8Hz),7.83(1H,d,J＝7.4Hz),7.60(1H,t,J＝7.8Hz),7.41(1H,t,J＝7.4Hz),7.05-7.01(2H,m),6.71(1H,t,J＝7.4Hz),6.56(1H,d,J＝7.8Hz), 5.25(1H,dd,J＝9.6,2.3Hz),4.96(2H,brs),4.00(1H,brs), 3.04-2.96(1H,m),2.82-2.78(1H,m),2.32-2.29(1H,m),2.05 -1.95(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:289.
(參考例13)N-(4-(喹啉-2-基)苯基)乙醯胺的合成：
Figure 02_image109
使2-氯喹啉(100mg、0.611mmol)、碳酸鉀(211mg、1.53mmol)、醋酸鈀(II)(13.7mg、61.1μmol)、三-三級丁基鏻四氟硼酸鹽(17.7mg、61.1μmol)、4-乙醯氧基苯基硼酸(164mg、0.917mmol)懸浮於乙腈/水(2.3mL/0.70mL)中，並於微波照射下，於100℃攪拌1小時。反應結束後，於反應混合物中添加水並以氯仿萃取。合併有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈白色固體之標題化合物(48.8mg、0.186mmol、產率30%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.21(1H,d,J＝8.6Hz),8.17-8.13 (3H,m),7.86(1H,d,J＝8.8Hz),7.82(1H,d,J＝8.2Hz),7.74 -7.67(3H,m),7.54-7.50(1H,m),7.39(1H,brs),2.22(3H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:263.
(實施例21)N-(4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)乙醯胺的合成：
Figure 02_image111
使用於參考例13合成之N-(4-(喹啉-2-基)苯基)乙醯胺(40.0mg、0.152mmol)，以與實施例4同樣的方法，得到呈白色非晶質之標題化合物(以下，實施例21的化合物)(6.60mg、24.8μmol、產率16%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.46(2H,d,J＝8.6Hz),7.34(2H,d,J＝8.6Hz),7.15(1H,brs),7.03-6.99(2H,m),6.65(1H,dd,J＝6.8,8.4Hz),6.54(1H,d,J＝7.7Hz),4.41(1H,dd,J＝9.5, 3.2Hz),4.01(1H,brs),2.95-2.87(1H,m),2.76-2.69(1H,m), 2.19(3H,s),2.12-2.06(1H,m),2.01-1.91(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:267.
(參考例14)2-(1H-吡唑-3-基)喹啉的合成：
Figure 02_image113
使用2-氯喹啉(100mg、0.611mmol)、1H-吡唑-3-硼酸(164mg、0.917mmol)，以與參考例11同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(56.0mg、0.287mmol、產率47%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.21(1H,d,J＝8.6Hz),8.10(1H,d,J＝8.6Hz),7.86(1H,d,J＝8.6Hz),7.82(1H,d,J＝8.2Hz), 7.75-7.71(2H,m),7.56-7.52(1H,m),6.96(1H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:196.
(實施例22)2-(1H-吡唑-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉的合成：
Figure 02_image115
使用於參考例14合成之2-(1H-吡唑-3-基)喹啉(56.0mg、0.287mmol)，以與實施例4同樣的方法，得到呈白色非晶質之標題化合物(以下，實施例22的化合物)(33.7mg、0.169mmol、產率59%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.52(1H,s),7.02-6.98(2H,m),6.67(1H,ddd,J＝7.6,7.6,1.2Hz),6.56(1H,d,J＝7.7Hz),6.27(1H,s),4.64(1H,dd,J＝9.1,3.6Hz),4.23 (1H,brs),2.96-2.86(1H,m),2.80-2.72(1H,m),2.24-2.17 (1H,m),2.12-2.02(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:200.
(參考例15)3',4'-二氫-[2,6'-聯喹啉]-2'(1'H)-酮的合成：
Figure 02_image117
使用2-氯喹啉(100mg、0.611mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(250mg、0.917mmol)，以與參考例11同樣的方法、得到呈白色固體之標題化合物(118mg、0.431mmol、產率71%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:10.31(1H,s),8.41(1H,d,J＝8.6Hz),8.15(1H,s),8.12-8.08(2H,m),8.03(1H,d,J＝8.2Hz),7.97(1H,d,J＝7.2Hz),7.78-7.74(1H,m),7.59-7.55 (1H,m),7.01(1H,d,J＝8.2Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),2.55 -2.51(2H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:275.
(實施例23)1,2,3,3',4,4'-六氫-[2,6'-聯喹啉]-2'(1'H)-酮(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image119
使用於參考例15合成之3',4'-二氫-[2,6'-聯喹啉]-2'(1'H)-酮(118mg、0.431mmol)，以與實施例4同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例23的化合物)(80.6mg、0.290mmol、產率67%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.30(1H,brs),7.21-7.18(2H,m),7.03-6.99(2H,m),6.77-6.74(1H,m),6.66(1H,ddd,J＝7.6,7.2,1.2Hz),6.54(1H,d,J＝7.2Hz),4.38(1H,dd,J＝9.5,3.2Hz),3.99(1H,brs),2.99-2.89(3H,m),2.77-2.71(1H,m),2.66-2.62(2H,m),2.12-2.05 (1H,m),2.01-1.91(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:279.
(參考例16)1'-甲基-3',4'-二氫-[2,6'-聯喹啉]-2'(1'H)-酮的合成：
Figure 02_image121
使用2-氯喹啉(100mg、0.611mmol)、1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(263mg、0.917mmol)，以與參考例11同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(171mg、0.593mmol、產率97%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.22(1H,d,J＝8.6Hz),8.15(1H,d,J＝8.6Hz),8.08-8.07(1H,m),8.03(1H,dd,J＝8.6,2.3Hz), 7.88-7.82(2H,m),7.76-7.71(1H,m),7.55-7.51(1H,m),7.13 (1H,d,J＝8.6Hz),3.43(3H,s),3.06(2H,t,J＝7.5Hz),2.74-2.71(2H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:289.
(實施例24)1'-甲基-1,2,3,3',4,4'-六氫-[2,6'-聯喹啉]-2'(1'H)-酮(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image123
使用於參考例16合成之1'-甲基-3',4'-二氫-[2,6'-聯喹啉]-2'(1'H)-酮(171mg、0.593mmol)，以與實施例4同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例24的化合物)(54.3mg、0.186mmol、產率31%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.28-7.25(1H,m),7.21(1H,s),7.03-7.00(2H,m),6.95(1H,d,J＝8.6Hz),6.68-6.64(1H,m), 6.55(1H,d,J＝7.2Hz),4.40(1H,dd,J＝9.5,3.2Hz), 4.00(1H,brs),3.36(3H,s),3.00-2.88(3H,m),2.78-2.71 (1H,m),2.67-2.63(2H,m),2.13-2.06(1H,m),2.02-1.93 (1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:293.
(參考例17)5-(喹啉-2-基)異吲哚啉-1-酮的合成：
Figure 02_image125
使用2-氯喹啉(100mg、0.611mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)異吲哚啉-1-酮(104mg、0.917mmol)，以與參考例11同樣的方法，得到呈灰色固體之標題化合物(61.6mg、0.237mmol、產率39%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:8.69(1H,brs),8.54-8.49(2H,m),8.40(1H,d,J＝8.2Hz),8.24(1H,d,J＝8.6Hz), 8.11(1H,d,J＝8.6Hz),8.04(1H,d,J＝7.2Hz),7.85-7.80 (2H,m),7.66-7.62(1H,m),4.51(2H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:261.
(實施例25)5-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)異吲哚啉-1-酮(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image127
使用於參考例17合成之5-(喹啉-2-基)異吲哚啉-1-酮(61.6mg、0.237mmol)，以與實施例4同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例25的化合物)(35.7mg、0.135mmol、產率57%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.85(1H,d,J＝7.7Hz),7.53 (1H,s),7.49(1H,d,J＝7.7Hz),7.06-7.00(2H,m),6.70-6.67 (1H,m),6.58(1H,d,J＝7.7Hz),6.15(1H,brs),4.58(1H,d,J＝9.1Hz),4.44(2H,s),4.10(1H,brs),2.95-2.88(1H,m),2.75-2.68(1H,m),2.18-2.14(1H,m),2.06-1.99(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:265.
(參考例18)2-(4-氟苯基)喹啉的合成：
Figure 02_image129
使用2-氯喹啉(50.0mg、0.306mmol)及(4-氟苯基)硼酸(64.1mg、0.458mmol)，以與參考例6同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(65.3mg、0.293mmol、產率96%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.23(1H,d,J＝8.7Hz),8.19-8.14(3H,m),7.85-7.82(2H,m),7.74(1H,t,J＝7.1Hz),7.54 (1H,t,J＝7.1Hz),7.24-7.19(2H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:224.
(實施例26)2-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉的合成：
Figure 02_image131
使於參考例18合成之2-(4-氟苯基)喹啉(62.0mg、0.278mmol)溶解於二氯甲烷(2.8mL)後，添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(148mg、0.583mmol)、碘(7.0mg、0.028mmol)，於室溫攪拌3小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例26的化合物)(60.2mg、0.264mmol、產率95%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.37-7.33(2H,m),7.05-6.99(4H,m),6.66(1H,t,J＝7.3Hz),6.54(1H,d,J＝7.8Hz), 4.42(1H,dd,J＝9.4,3.0Hz),4.00(1H,brs),2.96-2.88 (1H,m),2.76-2.69(1H,m),2.12-2.06(1H,m),2.00-1.90(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:228.
(參考例19)2-(3-氟苯基)喹啉的合成：
Figure 02_image133
使用2-氯喹啉(50.0mg、0.306mmol)及(3-氟苯基)硼酸(64.1mg、0.458mmol)，以與參考例6同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(68.5mg、0.307mmol、產率quant.)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.25(1H,d,J＝8.2Hz),8.17(1H,d,J＝8.2Hz),7.94-7.92(2H,m),7.87-7.85(2H,m),7.75(1H,td,J＝7.5,1.4Hz),7.56(1H,td,J＝7.5,1.4Hz),7.52-7.47 (1H,m),7.19-7.14(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:224.
(實施例27)2-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉的合成：
Figure 02_image135
使用於參考例19合成之2-(3-氟苯基)喹啉(65.0mg、0.291mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例27的化合物)(66.3mg、0.291mmol、產率99%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.32-7.28(1H,m),7.16-7.09(2H,m),7.03-6.95(3H,m),6.66(1H,t,J＝7.3Hz), 6.55(1H,d,J＝7.8Hz),4.44(1H,dd,J＝9.1,2.7Hz), 4.04(1H,brs),2.94-2.86(1H,m),2.74-2.68(1H,m),2.15-2.08(1H,m),2.01-1.92(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:228.
(參考例20)2-(2-氟苯基)喹啉的合成：
Figure 02_image137
使用2-氯喹啉(50.0mg、0.306mmol)及(2-氟苯基)硼酸(64.1mg、0.458mmol)，以與參考例6同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(69.9mg、0.309mmol、產率quant.)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.23(1H,d,J＝8.7Hz),8.18(1H,d,J＝8.2Hz),8.10(1H,td,J＝7.8,1.8Hz),7.91-7.85 (2H,m),7.75(1H,td,J＝7.8,1.8Hz),7.57(1H,t,J＝7.3Hz),7.46-7.42(1H,m),7.33(1H,t,J＝7.3Hz),7.21 (1H,dd,J＝10.5,8.7Hz). MS(ESI)[M＋H] ＋:224.
(實施例28)2-(2-氟苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉的合成：
Figure 02_image139
使用於參考例20合成之2-(3-氟苯基)喹啉(65.0mg、0.291mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例28的化合物)(65.2mg、0.287mmol、產率99%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.47(1H,t,J＝7.5Hz),7.27-7.22 (1H,m),7.12(1H,t,J＝7.5Hz),7.07-6.99(3H,m),6.66(1H,t,J＝7.2Hz),6.57(1H,d,J＝7.7Hz),4.85(1H,d,J＝6.8Hz), 4.00(1H,brs),2.93-2.85(1H,m),2.72-2.66(1H,m),2.20-2.13(1H,m),2.04-1.97(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:228.
(參考例21)2-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉的合成：
Figure 02_image141
使用2-氯喹啉(50.0mg、0.306mmol)及(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(87.1mg、0.458mmol)，以與參考例6同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(80.7mg、0.295mmol、產率97%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.30-8.28(3H,m),8.19(1H,d,J＝8.2Hz),7.90(1H,d,J＝8.7Hz),7.87(1H,d,J＝8.2Hz),7.79-7.76(3H,m),7.58(1H,t,J＝8.2Hz). MS(ESI)[M＋H] ＋:274.
(實施例29)2-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉的合成：
Figure 02_image143
使用於參考例21合成之2-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉(80.0mg、0.293mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例29的化合物)(77.0mg、0.278mmol、產率95%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.60(2H,d,J＝8.2Hz),7.50(2H,d,J＝8.2Hz),7.04-7.00(2H,m),6.68(1H,t,J＝7.1Hz), 6.57(1H,d,J＝7.8Hz),4.52(1H,dd,J＝8.7,1.8Hz), 4.05(1H,brs),2.95-2.87(1H,m),2.74-2.67(1H,m),2.17-2.10(1H,m),2.02-1.94(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:278.
(參考例22)2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉的合成：
Figure 02_image145
使用2-氯喹啉(24.0mg、0.147mmol)及(3-(三氟甲基)苯基)硼酸(30.6mg、0.161mmol)，以與參考例6同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(40.1mg、0.147mmol、產率quant.)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.47(1H,brs),8.36(1H,d,J＝7.8Hz),8.27(1H,d,J＝8.2Hz),8.19(1H,d,J＝8.7Hz), 7.90(1H,d,J＝8.7Hz),7.86(1H,d,J＝8.2Hz),7.78-7.74 (1H,m),7.72(1H,d,J＝7.8Hz),7.65(1H,t,J＝7.8Hz),7.59-7.55(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:274.
(實施例30)2-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉的合成：
Figure 02_image147
使用於參考例22合成之2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉(40.0mg、0.146mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例30的化合物)(39.1mg、0.141mmol、產率96%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.66(1H,s),7.59(1H,d,J＝7.8Hz), 7.55(1H,d,J＝7.8Hz),7.46(1H,t,J＝7.5Hz),7.05-6.99 (2H,m),6.68(1H,td,J＝7.4,1.0Hz),6.58(1H,dd,J＝7.8,1.0Hz),4.51(1H,dd,J＝9.1,2.3Hz),4.04(1H,brs),2.98-2.90(1H,m),2.74(1H,dt,J＝16.5,4.8Hz),2.16-2.10 (1H,m),2.04-1.94(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:278.
(參考例23)2-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉的合成：
Figure 02_image149
使用(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(138mg、0.672mmol)，以與參考例6同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(158mg、0.547mmol、產率90%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.25(1H,d,J＝8.7Hz),8.22-8.20 (2H,m),8.16(1H,d,J＝8.7Hz),7.86-7.84(2H,m), 7.75(1H,ddd,J＝8.7,6.9,1.4Hz),7.56(1H,ddd,J＝7.8,6.9,0.9Hz),7.40-7.38(2H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:290.
(實施例31)2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image151
使用於參考例23合成之2-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉(158mg、0.547mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(以下，實施例31的化合物)(160mg、0.544mmol、產率99%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.43-7.39(2H,m),7.19(2H,d,J＝8.2Hz),7.02-7.01(2H,m),6.67(1H,ddd,J＝7.8,7.8,1.4Hz), 6.55(1H,d,J＝7.8Hz),4.46(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz), 4.03(1H,brs),2.92(1H,ddd,J＝16.5,10.5,5.5Hz), 2.72(1H,ddd,J＝16.5,5.0,5.0Hz),2.15-2.08(1H,m),2.01-1.92(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:294.
(參考例24)4-(喹啉-2-基)苯磺醯胺的合成：
Figure 02_image153
使用2-氯喹啉(50.0mg、0.306mmol)、(4-胺磺醯基苯基)硼酸(92.1mg、0.458mmol)，以與參考例11同樣的方法，得到呈淡黃色固體之標題化合物(66.1mg、0.232mmol、產率76%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:8.54(1H,d,J＝8.2Hz),8.48 (2H,d,J＝8.2Hz),8.25(1H,d,J＝8.2Hz),8.12(1H,d,J＝8.2Hz),8.05 (1H,d,J＝8.2Hz),8.00(2H,d,J＝8.2Hz),7.83 (1H,t,J＝7.2Hz),7.65(1H,t,J＝7.2Hz),7.51(2H,brs). MS(ESI)[M＋H] ＋:285.
(實施例32)4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image155
使用於參考例24合成之4-(喹啉-2-基)苯磺醯胺(70.0mg、0.246mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例32的化合物)(36.1mg、0.125mmol、產率51%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.91(2H,d,J＝8.2Hz),7.55(2H,d,J＝8.2Hz),7.06-7.00(2H,m),6.69(1H,t,J＝7.1Hz), 6.59(1H,d,J＝8.2Hz),4.83(2H,brs),4.55(1H,dd,J＝8.7,3.2Hz),4.08(1H,brs),2.92-2.87(1H,m),2.72-2.67(1H,m),2.17-2.11(1H,m),2.01-1.95(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:289.
(實施例33)4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺之一種的光學活性體(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image157
[式中，＊所示的碳原子表示成為不對稱中心的碳原子。] 使於參考例24合成之4-(喹啉-2-基)苯磺醯胺(50.0mg、0.176mmol)及磷酸氫(R)-3,3'-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯(2.6mg、0.0035mmol)懸浮於1,4-二㗁烷(1.75mL)後，添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(106mg、0.422mmol)，於60℃攪拌6小時。進一步添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(106mg、0.422mmol)，於60℃攪拌18小時。將反應混合物於減壓下濃縮，並將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、氯仿/甲醇)純化，藉此得到呈淡黃色固體之標題化合物(以下，實施例33的化合物)(22.4mg、0.0774mmol、產率44%、鏡像異構物超越率98.1%ee)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.91(2H,d,J＝8.2Hz),7.55(2H,d,J＝8.2Hz),7.06-7.00(2H,m),6.69(1H,t,J＝7.1Hz), 6.59(1H,d,J＝8.2Hz),4.83(2H,brs),4.55(1H,dd,J＝8.7,3.2Hz),4.08(1H,brs),2.92-2.87(1H,m),2.72-2.67 (1H,m),2.17-2.11(1H,m),2.01-1.95(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:289. Rt：20.76分鐘 HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOD-H手性管柱 (內徑：4.6mm、長度：250mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝60:40 流量：0.6mL/min 檢測：UV(254nm)
(實施例34)4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺的其他光學活性體(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image159
[式中，＊所示的碳原子表示成為不對稱中心的碳原子。] 使用於參考例24合成之4-(喹啉-2-基)苯磺醯胺(50.0mg、0.176mmol)及磷酸氫(S)-3,3'-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯(2.6mg、0.0035mmol)，以與實施例33同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例34的化合物)(37.7mg、0.131mmol、產率74%、鏡像異構物超越率99.0%ee)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.91(2H,d,J＝8.2Hz),7.55(2H,d,J＝8.2Hz),7.06-7.00(2H,m),6.69(1H,t,J＝7.1Hz), 6.59(1H,d,J＝8.2Hz),4.83(2H,brs),4.55(1H,dd,J＝8.7,3.2Hz),4.08(1H,brs),2.92-2.87(1H,m),2.72-2.67 (1H,m),2.17-2.11(1H,m),2.01-1.95(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:289. Rt：17.40分鐘 HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOD-H手性管柱 (內徑：4.6mm、長度：250mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝60:40 流量：0.6mL/min 檢測：UV(254nm)
(參考例25)4-(喹啉-2-基)苄腈的合成：
Figure 02_image161
使用2-氯喹啉(150mg、0.917mmol)及(4-氰基苯基)硼酸(269mg、1.83mmol)，以與參考例6同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(100mg、0.917mmol、產率47%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.32-8.29(3H,m),8.18(1H,d,J＝8.2Hz),7.92-7.86(2H,m),7.84-7.82(2H,m),7.78(1H,t,J＝7.1Hz),7.59(1H,t,J＝7.1Hz). MS(ESI)[M＋H] ＋:231.
(實施例35)4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苄腈的合成：
Figure 02_image163
使用於參考例25合成之4-(喹啉-2-基)苄腈(95.0mg、0.413mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例35的化合物)(94.9mg、0.405mmol、產率98%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.64(2H,d,J＝8.2Hz),7.50(2H,d,J＝8.2Hz),7.06-7.00(2H,m),6.69(1H,t,J＝7.3Hz), 6.58(1H,d,J＝7.8Hz),4.53(1H,d,J＝7.3Hz), 4.07(1H,brs),2.93-2.86(1H,m),2.72-2.64(1H,m),2.17-2.10(1H,m),2.00-1.93(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:235.
(實施例36)4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image165
使於實施例35合成之4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苄腈(32.0mg、0.137mmol)溶解於DMSO/THF(1/4、v/v、1.4mL)後，添加1mol/L氫氧化鈉水溶液(300μL、0.300mmol)及30%雙氧水(23μL、0.300mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應混合物中添加10%硫代硫酸鈉水溶液，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈淡黃色固體之標題化合物(以下，實施例36的化合物)(29.9mg、0.119mmol、產率87%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.80(2H,d,J＝8.2Hz),7.48(2H,d,J＝7.8Hz),7.05-7.00(2H,m),6.68(1H,t,J＝7.1Hz), 6.58(1H,d,J＝8.2Hz),6.08(1H,brs),5.67(1H,brs), 4.52(1H,dd,J＝8.9,3.4Hz),4.08(1H,brs),2.96-2.87 (1H,m),2.72-2.68(1H,m),2.17-2.10(1H,m),2.02-1.95 (1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:253.
(參考例26)4-(氯喹啉-2-基)-苯甲醯胺的合成：
Figure 02_image167
使用2-氯喹啉(400mg、2.45mmol)、(4-胺甲醯基苯基)硼酸(605mg、3.67mmol)，以與參考例6同樣的方法，得到呈淡黃色固體之標題化合物(329.0mg、1.32mmol、產率54%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:8.51(1H,d,J＝8.6Hz),8.37 (2H,d,J＝8.6Hz),8.24(1H,d,J＝8.6Hz),8.12-8.02(5H,m), 7.81(1H,t,J＝7.7Hz),7.63(1H,t,J＝7.0Hz),7.48(1H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:249.
(實施例37)4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺之一種的光學活性體(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image169
[式中，＊所示的碳原子表示成為不對稱中心的碳原子。] 使於參考例26合成之4-(喹啉-2-基)苯甲醯胺(50.0mg、0.201mmol)及磷酸氫(R)-3,3'-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯(3.0mg、0.0040mmol)懸浮於1,4-二㗁烷(2mL)中，並添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(0.122g、0.483mmol)，而於氬氣環境下，於室溫攪拌24小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)及再結晶(醋酸乙酯/甲醇)進行純化，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例37的化合物)(11.0mg、0.0436mmol、產率22%、鏡像異構物超越率98.2%ee)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.80(2H,d,J＝8.2Hz),7.49(2H,t,J＝11.3Hz),7.02(2H,d,J＝6.9Hz),6.67(1H,t,J＝7.2Hz), 6.58(1H,d,J＝7.7Hz),6.05(1H,s),5.58(1H,s),4.52(1H,d,J＝6.8Hz),4.07(1H,s),2.95-2.87(1H,m),2.71(1H,dt,J＝16.6,5.1Hz),2.16-2.11(1H,m),2.05-1.94(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:253. Rt：14.28分鐘 HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOD-H手性管柱 (內徑：4.6mm、長度：250mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝40:60 流量：0.6mL/min 檢測：UV(254nm)
(實施例38)4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺的其他光學活性體(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image169
[式中，＊所示的碳原子表示成為不對稱中心的碳原子。] 使用於參考例26合成之4-(喹啉-2-基)苯甲醯胺(50.0mg、0.201mmol)及磷酸氫(S)-3,3'-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯(3.0mg、0.0040mmol)，以與實施例37同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例38的化合物)(13.7mg、0.0543mmol、產率46%、鏡像異構物超越率97.6%ee)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.80(2H,d,J＝8.2Hz),7.49(2H,t,J＝11.3Hz),7.02(2H,d,J＝6.9Hz),6.67(1H,t,J＝7.2Hz), 6.58(1H,d,J＝7.7Hz),6.05(1H,s),5.58(1H,s),4.52(1H,d,J＝6.8Hz),4.07(1H,s),2.95-2.87(1H,m),2.71(1H,dt,J＝16.6,5.1Hz),2.16-2.11(1H,m),2.05-1.94(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:253. Rt：24.14分鐘 HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOD-H手性管柱 (內徑：4.6mm、長度：250mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝40:60 流量：0.6mL/min 檢測：UV(254nm)
(參考例27)4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)安息香酸的合成：
Figure 02_image171
使實施例17合成之4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)安息香酸甲酯(545mg、2.04mmol)溶解於THF/甲醇(5.0mL/5.0mL)中，並添加8mol/L氫氧化鈉水溶液(0.764mL、6.11mmol)，而於氬氣環境下，於室溫攪拌20小時。反應結束後，於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液並於減壓下濃縮，並以醋酸乙酯萃取。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈奶油色固體之標題化合物(497mg、1.96mmol、產率96%)。 1H-NMR(CD 3OD)δ:7.97(2H,d,J＝8.4Hz),7.46(2H,d,J＝8.2Hz),6.94-6.89(2H,m),6.61-6.52(2H,m),4.52-4.49 (1H,m),2.88-2.80(1H,m),2.65-2.58(1H,m),2.14-2.07 (1H,m),2.01-1.91(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:254.
(實施例39)N,N-二乙基-4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image173
使於參考例27合成之4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)安息香酸(37.9mg、0.150mmol)、1-[雙(二甲胺)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(1-[bis-(Dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo [4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate) (68.3mg、0.180mmol)、二乙胺(17.0μL、0.165mmol)、N,N-二異丙基乙胺(39.1μL、0.224mmol)溶解於DMF(1.2mL)中，並於室溫攪拌16小時。反應結束後，於反應混合物添加水並以醋酸乙酯萃取。合併有機層並以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例39的化合物)(14.5mg、47.0μmol、產率31%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.41(2H,d,J＝8.4Hz),7.35(2H,d,J＝8.4Hz),7.04-6.99(2H,m),6.68-6.64(1H,m),6.56(1H,d,J＝8.4Hz),4.47(1H,dd,J＝9.1,3.6Hz),4.05(1H,brs),3.60-3.22(2H,m),3.33-3.22(2H,m),2.95-2.87(1H,m),2.76-2.69 (1H,m),2.15-2.09(1H,m),2.03-1.93(1H,m),1.28-1.08(6H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:309.
(實施例40)N-乙基-4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image175
使於參考例27合成之4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)安息香酸(30.0mg、0.118mmol)、1-[雙(二甲胺)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(54.0mg、0.142mmol)、2mol/L乙胺甲醇溶液(65.1μL、0.130mmol)、N,N-二異丙基乙胺(30.9μL、0.178mmol)溶解於DMF(1.2mL)中，並於室溫攪拌16小時。反應結束後，於反應混合物添加水並以醋酸乙酯萃取。合併有機層並以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例40的化合物)(24.5mg、47.0μmol、產率74%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.75-7.72(2H,m),7.44(2H,d,J＝8.2Hz),7.04-6.99(2H,m),6.68-6.66(1H,ddd,J＝7.6,7.6, 0.8Hz),6.57(1H,dd,J＝7.7,0.9Hz),6.09(1H,brs), 4.50(1H,dd,J＝9.1,3.6Hz),4.06(1H,brs),3.54-3.47(2H,m), 2.95-2.87(1H,m),2.74-2.67(1H,m),2.16-2.09(1H,m),2.02-1.93(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:281.
(實施例41)哌啶-1-基(4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)甲酮(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image177
使於參考例27合成之4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)安息香酸(30.0mg、0.118mmol)、1-[雙(二甲胺)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(54.0mg、0.142mmol)溶解於DMF(1.2mL)中，並添加哌啶(12.9μL、0.130mmol)、N,N-二異丙基乙胺(30.9μL、0.178mmol)，而於氬氣環境下，於室溫攪拌14小時。反應結束後，於反應混合物添加水並以醋酸乙酯萃取。合併有機層並以碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈白色非晶質之標題化合物(以下，實施例41的化合物)(28.6mg、89.3μmol、產率75%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.42-7.36(4H,m),7.04-7.00(2H,m),6.66(1H,ddd,J＝7.6,7.6,1.2Hz),6.56(1H,d,J＝7.7Hz),4.47(1H,dd,J＝9.1,3.6Hz),4.05(1H,brs), 3.71(2H,brs),3.36(2H,brs),2.95-2.87(1H,m),2.76-2.69 (1H,m),2.16-2.09(1H,m),2.03-1.93(1H,m),1.68(4H,brs), 1.53(2H,brs). MS(ESI)[M＋H] ＋:321.
(實施例42)N-
Figure 110148632-002
啉基(4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)甲酮(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image179
使於參考例27合成之4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)安息香酸(30.0mg、0.118mmol)、1-[雙(二甲胺)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(54.0mg、0.142mmol)溶解於DMF(1.2mL)中，並添加
Figure 110148632-002
啉(11.2μL、0.130mmol)、N,N-二異丙基乙胺(30.9μL、0.178mmol)，而於氬氣環境下，於室溫攪拌16小時。反應結束後，於反應混合物添加水並以醋酸乙酯萃取。合併有機層並以碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例42的化合物)(33.4mg、0.104mmol、產率88%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.45-7.38(4H,m),7.04-6.98(2H,m),6.69-6.64(1H,m),6.56(1H,d,J＝7.7Hz), 4.48(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),4.05(1H,brs),3.77-3.48(8H,m), 2.95-2.87(1H,m),2.75-2.68(1H,m),2.21-2.09(1H,m),2.02-1.93(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:323.
(實施例43)(4-甲基哌
Figure 110148632-001
-1-基)(4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)甲酮(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image181
使於參考例27合成之4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)安息香酸(30.0mg、0.118mmol)、1-[雙(二甲胺)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(54.0mg、0.142mmol)溶解於DMF(1.2mL)中，並添加1-甲基哌
Figure 110148632-001
(14.3μL、0.130mmol)、N,N-二異丙基乙胺(30.9μL、0.178mmol)，而於氬氣環境下，於室溫攪拌14小時。反應結束後，於反應混合物添加水並以醋酸乙酯萃取。合併有機層並以碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈白色非晶質之標題化合物(以下，實施例43的化合物)(32.8mg、97.8μmol、產率83%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.44-7.37(4H,m),7.04-7.00(2H,m),6.67(1H,ddd,J＝7.5,1.1,0.5Hz),6.56(1H,d,J＝8.4Hz),4.48(1H,dd,J＝8.8,3.4Hz),4.04(1H,brs), 3.80(2H,brs),3.46(2H,brs),2.96-2.87(1H,m),2.75-2.69 (1H,m),2.49-2.33(7H,m),2.16-2.09(1H,m),2.03-1.93 (1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:336.
(參考例28)N-甲基-3-(喹啉-2-基)苯甲醯胺的合成：
Figure 02_image183
使2-氯喹啉(100mg、0.611mmol)、(4-(甲基胺甲醯基)苯基)硼酸(164mg、0.917mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(14.1mg、0.0122mmol)、碳酸鉀(253mg、1.83mmol)懸浮於1,4-二㗁烷(2mL)後，於100℃加熱攪拌15小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於反應混合物中添加水，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈無色透明油狀物之標題化合物(156mg、0.593mmol、產率97%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.58(1H,s),8.29-8.25(2H,m),8.17 (1H,d,J＝8.7Hz),7.94-7.84(3H,m),7.76(1H,t,J＝7.3Hz),7.62-7.54(2H,m),6.44(1H,brs),3.07(3H,d,J＝5.0Hz). MS(ESI)[M＋H] ＋:263.
(實施例44)N-甲基-3-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image185
使用於參考例28合成之N-甲基-3-(喹啉-2-基)苯甲醯胺(155mg、0.591mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例44的化合物)(132mg、0.496mmol、產率84%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.80(1H,s),7.68(1H,d,J＝7.8Hz), 7.53(1H,d,J＝7.3Hz),7.41(1H,t,J＝7.8Hz),7.04-7.00(2H,m),6.67(1H,t,J＝7.1Hz),6.57(1H,d,J＝7.8Hz), 6.16(1H,brs),4.50(1H,dd,J＝9.4,3.0Hz),4.06 (1H,brs),3.02(3H,d,J＝5.0Hz),2.97-2.89(1H,m),2.75-2.71(1H,m),2.16-2.09(1H,m),2.04-1.94(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:267.
(參考例29)3-(喹啉-2-基)苄腈的合成：
Figure 02_image187
使用2-氯喹啉(150mg、0.917mmol)及(3-氰基苯基)硼酸(269mg、1.83mmol)，以與參考例6同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(211mg、0.917mmol、產率quant.)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.23(1H,d,J＝8.7Hz),8.19-8.14 (3H,m),7.85-7.82(2H,m),7.74(1H,t,J＝7.1Hz),7.54(1H,t,J＝7.1Hz),7.24-7.19(2H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:224.
(實施例45)3-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苄腈(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image189
使用於參考例29合成之3-(喹啉-2-基)苄腈(210mg、0.912mmol)，以與實施例4同樣的方法，得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例45的化合物)(191mg、0.812mmol、產率89%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.70(1H,s),7.63(1H,d,J＝7.8Hz), 7.58(1H,d,J＝7.8Hz),7.46(1H,t,J＝7.8Hz),7.05-7.01 (2H,m),6.69(1H,t,J＝7.3Hz),6.58(1H,d,J＝7.8Hz), 4.50(1H,d,J＝6.9Hz),4.05(1H,brs),2.95-2.87(1H,m),2.73-2.67(1H,m),2.17-2.10(1H,m),2.01-1.94(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:235.
(實施例46)3-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image191
使於實施例45合成之3-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苄腈(140mg、0.598mmol)溶解於DMSO/THF(1/4、v/v、6mL)後，添加8mol/L氫氧化鈉水溶液(164μL、1.31mmol)及30%雙氧水(103μL、1.31mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應混合物中添加10%硫代硫酸鈉水溶液，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例46的化合物)(115mg、0.454mmol、產率76%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.86(1H,s),7.73(1H,d,J＝7.8Hz), 7.57(1H,d,J＝7.8Hz),7.44(1H,t,J＝7.5Hz),7.04-6.99 (2H,m),6.68(1H,t,J＝7.5Hz),6.57(1H,d,J＝7.8Hz), 6.11(1H,brs),5.62(1H,brs),4.51(1H,dd,J＝9.4,3.0Hz), 4.06(1H,brs),2.98-2.90(1H,m),2.76-2.70(1H,m),2.16-2.10(1H,m),2.05-1.95(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:253.
(參考例30)(2-(喹啉-2-基)苯基)甲醇的合成：
Figure 02_image193
使用2-氯喹啉(100mg、0.611mmol)及(2-(羥甲基)苯基)硼酸(102mg、0.672mmol)，以與參考例28同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(139mg、0.592mmol、產率97%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.33(1H,d,J＝8.7Hz),8.12(1H,d,J＝7.8Hz),7.89(1H,dd,J＝8.0,1.1Hz),7.78-7.76 (2H,m),7.72-7.69(1H,m),7.60(1H,ddd,J＝8.2,6.9,0.9Hz), 7.57-7.53(1H,m),7.49-7.46(2H,m),6.81(1H,dd,J＝6.9, 6.9Hz),4.56(2H,d,J＝6.9Hz). MS(ESI)[M＋H] ＋:236.
(實施例47)(2-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)甲醇(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image195
使用於參考例30合成之(2-(喹啉-2-基)苯基)甲醇(139mg、0.592mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(以下，實施例47的化合物)(56.6mg、0.237mmol、產率40%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.57(1H,dd,J＝7.3,1.4Hz),7.41-7.27(4H,m),7.04-7.00(2H,m),6.69(1H,ddd,J＝7.3, 7.3,1.4Hz),6.56(1H,d,J＝8.2Hz),4.79(2H,dd,J＝19.7, 12.3Hz),4.73(1H,dd,J＝9.6,3.2Hz),2.99(1H,ddd,J＝16.9,11.4,5.5Hz),2.81(1H,ddd,J＝16.5,4.1,4.1Hz),2.19-2.05(2H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:240.
(參考例31)(3-(喹啉-2-基)苯基)甲醇的合成：
Figure 02_image197
使用2-氯喹啉(100mg、0.611mmol)及(3-(羥甲基)苯基)硼酸(102mg、0.672mmol)，以與參考例28同樣的方法，得到呈無色非晶質之標題化合物(143mg、0.607mmol、產率99%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.24(1H,d,J＝8.7Hz),8.18-8.17 (2H,m),8.06(1H,ddd,J＝7.8,1.4,1.4Hz),7.89(1H,d,J＝8.2Hz),7.85-7.83(1H,m),7.74(1H,ddd,J＝8.2,6.9,1.4Hz), 7.56-7.46(3H,m),4.83(2H,d,J＝5.9Hz),1.95(1H,dd,J＝5.9,5.9Hz). MS(ESI)[M＋H] ＋:236.
(實施例48)(3-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)甲醇(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image199
使用於參考例31合成之(3-(喹啉-2-基)苯基)甲醇(143mg、0.607mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(以下，實施例48的化合物)(133mg、0.554mmol、產率94%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.37-7.33(4H,m),7.02-7.00(2H,m),6.66(1H,dd,J＝7.3,7.3Hz),6.55(1H,d,J＝8.2Hz),4.71(2H,d,J＝4.6Hz),4.45(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz), 4.03(1H,brs),2.93(1H,ddd,J＝16.5,11.0,5.9Hz), 2.74(1H,ddd,J＝16.0,4.6,4.6Hz),2.14-2.10(1H,m),2.05-1.95(1H,m),1.67(1H,t,J＝5.5Hz). MS(ESI)[M＋H] ＋:240.
(參考例32)(4-(喹啉-2-基)苯基)甲醇的合成：
Figure 02_image201
使用2-氯喹啉(100mg、0.611mmol)及(4-(羥甲基)苯基)硼酸(102mg、0.672mmol)，以與參考例28同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(136mg、0.576mmol、產率94%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.23(1H,d,J＝8.7Hz),8.18-8.17 (3H,m),7.89(1H,d,J＝8.7Hz),7.84(1H,dd,J＝8.0,1.1Hz), 7.74(1H,ddd,J＝8.2,6.9,12.8Hz),7.56-7.52(3H,m), 4.80(2H,d,J＝5.9Hz),1.81(1H,t,J＝5.9Hz). MS(ESI)[M＋H] ＋:236.
(實施例49)(4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)甲醇(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image203
使用於參考例32合成之(4-(喹啉-2-基)苯基)甲醇(136mg、0.576mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(以下，實施例49的化合物)(77.3mg、0.323mmol、產率56%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.40(2H,d,J＝8.2Hz),7.36(2H,d,J＝8.2Hz),7.02-7.00(2H,m),6.66(1H,ddd,J＝7.2,7.2,1.4Hz),6.55(1H,d,J＝7.7Hz),4.70(2H,d,J＝5.9Hz),4.45(1H,dd,J＝9.3,3.4Hz),4.03(1H,brs), 2.92(1H,ddd,J＝16.3,10.4,5.4Hz),2.73(1H,ddd,J＝16.3,4.5,4.5Hz),2.15-2.08(1H,m),2.03-1.93(1H,m),1.64(1H,t,J＝5.9Hz). MS(ESI)[M＋H] ＋:240.
(參考例33)4-(喹啉-2-基)異噻唑的合成：
Figure 02_image205
使用2-氯喹啉(100mg、0.611mmol)及異噻唑-4-基硼酸(118mg、0.917mmol)，以與參考例6同樣的方法，得到呈黃色固體之標題化合物(122mg、0.574mmol、產率94%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:9.28(1H,s),9.25(1H,s),8.23(1H,d,J＝8.7Hz),8.13(1H,d,J＝8.2Hz),7.83(1H,d,J＝8.2Hz), 7.78-7.73(2H,m),7.55(1H,t,J＝7.5Hz). MS(ESI)[M＋H] ＋:213.
(實施例50)4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)異噻唑的合成：
Figure 02_image207
使用於參考例33合成之4-(喹啉-2-基)異噻唑(110mg、0.518mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈黃色油狀物之標題化合物(以下，實施例50的化合物)(77.5mg、0.357mmol、產率69%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.51(1H,s),8.50(1H,s),7.04-6.99(2H,m),6.68(1H,t,J＝7.1Hz),6.55(1H,d,J＝7.8Hz), 4.71(1H,dd,J＝8.7,2.7Hz),4.09(1H,brs),2.95-2.87(1H,m), 2.75-2.70(1H,m),2.22-2.15(1H,m),2.07-2.01(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:217.
(參考例34)(2-苯基喹啉-5-基)甲醇的合成：
Figure 02_image209
使2-苯基喹啉-5-甲酸甲酯(60.0mg、0.228mmol)於氬氣環境下溶解於甲苯(1mL)中，並於-78℃添加1.0mol/L二異丁基氫化鋁/己烷溶液(0.912mL、0.912mmol)，於-78℃攪拌1.5小時。反應結束後，將反應混合物升溫至0℃，於反應混合物中添加飽和酒石酸鉀鈉水溶液，並於室溫攪拌16小時，將水層以醋酸乙酯萃取。合併有機層並以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈白色固體之標題化合物(51.7mg、0.220mmol、產率96%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.59(1H,d,J＝9.1Hz),8.19-8.14 (3H,m),7.94(1H,d,J＝8.7Hz),7.69(1H,dd,J＝8.5,7.1Hz), 7.57-7.52(3H,m),7.50-7.46(1H,m),5.17(2H,d,J＝5.9Hz), 5.12(1H,brs). MS(ESI)[M＋H] ＋:236.
(實施例51)(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)甲醇(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image211
使用於參考例34合成之(2-苯基喹啉-5-基)甲醇(51.7mg、0.220mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈淡黃色固體之標題化合物(以下，實施例51的化合物)(47.2mg、0.197mmol、產率90%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.39-7.36(5H,m),7.03(1H,dd,J＝7.8,7.8Hz),6.74(1H,d,J＝7.3Hz),6.54(1H,d,J＝7.8Hz),5.09(1H,brs),4.65(2H,d,J＝5.9Hz),4.42(1H,dd,J＝9.8,3.0Hz),4.10(1H,brs),2.93-2.80(2H,m),2.17-2.15(1H,m),2.02-1.99(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:240.
(實施例52)(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)甲醇(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image213
使用(2-苯基喹啉-7-基)甲醇(40.0mg、0.170mol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈無色非晶質之標題化合物(以下，實施例52的化合物)(38.8mg、0.162mmol、產率95%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.41-7.28(5H,m),7.00-6.99(1H,m),6.64(1H,d,J＝7.8Hz),6.57(1H,s),4.58(2H,d,J＝5.9Hz),4.45(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),4.10 (1H,brs),2.90(1H,ddd,J＝16.0,10.5,5.5Hz),2.73(1H,ddd,J＝16.5,5.0,5.0Hz),2.16-2.09(1H,m),2.05-1.93(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:240.
(實施例53)2-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉的合成：
Figure 02_image215
使用2-(吡啶-2-基)喹啉(30.0mg、0.145mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈淡黃色非晶質之標題化合物(以下，實施例53的化合物)(25.3mg、0.120mmol、產率83%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.59-8.58(1H,m),7.68(1H,ddd,J＝7.8,7.8,1.4Hz),7.43(1H,d,J＝8.2Hz),7.20(1H,dd,J＝7.5,4.8Hz),7.05-6.99(2H,m),6.67(1H,d,J＝7.3Hz),6.64 (1H,d,J＝7.8Hz),4.60(1H,dd,J＝8.5,3.4Hz), 4.52(1H,brs),2.92(1H,ddd,J＝15.6,10.1,5.0Hz), 2.70(1H,ddd,J＝16.0,4.6,4.6Hz),2.31-2.24(1H,m),2.05-2.02(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:211.
(參考例35)2-(2-氯喹啉-6-基)丙烷-2-醇的合成：
Figure 02_image217
使2-氯喹啉-6-甲酸甲酯(100mg、0.451mmol)溶解於THF(2mL)中，並於氬氣環境下於-78℃添加1mol/L溴化甲鎂/THF溶液(1.35mL、1.35mmol)，於室溫攪拌3小時。反應結束後，於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液直至成為pH6-7為止，將水層以醋酸乙酯萃取。合併有機層並以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈白色固體之標題化合物(75.5mg、0.341mmol、產率75%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.11(1H,d,J＝8.7Hz),8.00(1H,d,J＝9.1Hz),7.95(1H,d,J＝2.3Hz),7.85(1H,dd,J＝8.9,2.1Hz),7.39(1H,d,J＝8.2Hz),1.88(1H,s),1.68(6H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:222.
(參考例36)2-(2-苯基喹啉-6-基)丙烷-2-醇的合成：
Figure 02_image219
使用於參考例35合成之2-(2-氯喹啉-6-基)丙烷-2-醇(75.5mg、0.341mmol)及苯基硼酸(45.7mg、0.375mmol)，以與參考例28同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(89.2mg、0.339mmol、產率99%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.22(1H,d,J＝8.6Hz),8.16-8.14 (3H,m),7.94(1H,d,J＝1.8Hz),7.88(1H,d,J＝8.6Hz), 7.85(1H,dd,J＝9.1,2.3Hz),7.53-7.47(3H,m),1.90(1H,s), 1.71(6H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:264.
(實施例54)6-異丙基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image221
使用於參考例36合成之2-(2-苯基喹啉-6-基)丙烷-2-醇(40.0mg、0.152mmol)，以與實施例4同樣的方法，得到呈無色非晶質之標題化合物(以下，實施例54的化合物)(21.4mg、85.1μmol、產率56%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.40-7.33(4H,m),7.30-7.26 (1H,m),6.90-6.88(2H,m),6.50(1H,d,J＝7.7Hz),4.40 (1H,dd,J＝9.5,3.2Hz),3.93(1H,brs), 2.94(1H,ddd,J＝16.8,11.3,5.9Hz),2.84-2.70(2H,m),2.12-2.09(1H,m),2.01-1.97(1H,m),1.22(3H,s),1.21(3H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:252.
(參考例37)2-苯基喹啉-6-醇的合成：
Figure 02_image223
使用2-氯喹啉-6-醇(50.0mg、0.278mmol)，以與參考例28同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(47.0mg、0.212mmol、產率76%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.13-8.11(2H,m),8.08(2H,dd,J＝8.8,4.3Hz),7.83(1H,d,J＝8.6Hz),7.53-7.51(2H,m),7.46-7.42(1H,m),7.33(1H,dd,J＝9.1,2.7Hz),7.12(1H,d,J＝2.7Hz),5.32(1H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:222.
(實施例55)2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-醇的合成：
Figure 02_image225
使用於參考例37合成之2-苯基喹啉-6-醇(20.0mg、90.4μmol)，以與實施例4同樣的方法，得到呈無色非晶質之標題化合物(以下，實施例55的化合物)(20.3mg、90.1μmol、產率＞99%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.41-7.24(5H,m),6.57-6.38(3H,m),4.36(1H,dd,J＝9.5,2.7Hz),4.20(1H,brs), 2.91(1H,ddd,J＝16.8,10.9,5.9Hz),2.70(1H,ddd,J＝16.8,4.5,4.5Hz),2.11-2.09(1H,m),2.00-1.96(1H,m), 1.79(1H,brs). MS(ESI)[M＋H] ＋:226.
(參考例38)2-苯基喹啉-6-甲酸甲酯的合成：
Figure 02_image227
使用2-氯苯基喹啉-6-甲酸甲酯(100mg、0.451mmol)，以與參考例28同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(91.0mg、0.346mmol、產率77%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.61(1H,d,J＝1.8Hz),8.33-8.31 (2H,m),8.21-8.19(3H,m),7.96(1H,d,J＝8.6Hz),7.52-7.47(3H,m),4.01(3H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:264.
(實施例56)2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸甲酯(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image229
使用於參考例38合成之2-苯基喹啉-6-甲酸甲酯(120mg、0.456mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(以下，實施例56的化合物)(112mg、0.420mmol、產率92%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.71-7.70(2H,m),7.39-7.28(5H,m),6.50(1H,d,J＝8.6Hz),4.55-4.50(2H,m), 3.85(3H,s),2.89(1H,ddd,J＝16.3,10.9,5.4Hz), 2.75(1H,ddd,J＝16.3,5.0,5.0Hz),2.16-2.13(1H,m),2.02-1.93(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:268.
(實施例57)2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)丙烷-2-醇(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image231
使於實施例56合成之2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸甲酯(25.0mg、93.5μmol)溶解於THF(1mL)中，於氬氣環境下於0℃添加1mol/L溴化甲鎂/THF溶液(0.374mL、0.374mmol)，於室溫攪拌16小時。反應結束後，於反應混合物添加水並以醋酸乙酯萃取。合併有機層並以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以薄層製備層析(preparative thin layer chromatography)(己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈淡黃色非晶質之標題化合物(以下，實施例57的化合物)(3.70mg、13.8μmol、產率15%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.38-7.31(5H,m),7.14-7.13(2H,m),6.53(1H,d,J＝8.2Hz),4.43(1H,dd,J＝9.5,3.2Hz),4.05(1H,brs),2.94(1H,ddd,J＝16.8,10.9, 6.3Hz),2.75(1H,ddd,J＝16.8,5.0,5.0Hz),2.18-2.10(1H,m),2.01-1.98(1H,m),1.63(1H,s),1.57(6H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:268.
(實施例58)(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲醇(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image233
使於實施例56合成之2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸甲酯(38.0mg、0.142mmol)溶解於甲苯(2.0mL)後，於氬氣環境下於-78℃緩緩滴加1.01mol/L二異丁基氫化鋁/甲苯溶液(0.426mL、0.426mmol)。其後，將反應混合物緩緩升溫至室溫為止，攪拌6小時。反應結束後，添加酒石酸鈉鉀水溶液(8mL)，於室溫攪拌整夜。將水層以醋酸乙酯萃取。合併有機層並以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例58的化合物)(25.6mg、0.107mmol、產率75%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.40-7.33(4H,m),7.31-7.25(1H,m),7.05-7.00(2H,m),6.54(1H,dd,J＝6.3,2.3Hz), 4.54(2H,d,J＝4.5Hz),4.45(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),4.12 (1H,q,J＝7.1Hz),2.95-2.87(1H,m),2.73(1H,td,J＝10.6,5.6Hz),2.16-2.10(1H,m),2.05-1.94(1H,m),1.44(1H,t,J＝5.4 Hz). MS(ESI)[M＋H] ＋:240.
(實施例59)4-((2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲基)
Figure 110148632-002
啉(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image235
使於實施例58合成之(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲醇(30.0mg、0.125mmol)溶解於二氯甲烷(1.3mL)後，添加
Figure 110148632-002
啉(55μL、0.63mmol)、三苯基膦(39.5mg、0.150mmol)、碘(38.2mg、0.150mmol)，於室溫攪拌2小時。將反應混合物於減壓下濃縮，將所得的粗生成物以胺基管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例59的化合物)(21.0mg、0.0675mmol、產率54%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.40-7.33(4H,m),7.30-7.27(1H,m),6.95-6.93(2H,m),6.50(1H,d,J＝8.7Hz),4.42 (1H,dd,J＝9.4,3.0Hz),4.03(1H,brs),3.71(4H,t,J＝4.6Hz), 3.37(2H,s),2.96-2.88(1H,m),2.76-2.70(1H,m), 2.44(4H,brs),2.15-2.08(1H,m),2.03-1.93(1H,m). MS(ESI)[M-morpholine] ＋:222.
(參考例39)2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙腈的合成：
Figure 02_image237
使於實施例58合成之(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲醇(100mg、0.418mmol)溶解於THF(4.2mL)後，添加丙酮氰醇(114μL、1.25mmol)、三正丁基膦(207μL、0.836mmol)。於冰冷下，添加1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(211mg、0.836mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應混合物添加水並以醋酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉以得到呈無色透明油狀物之標題化合物(64.2mg、0.259mmol、產率62%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.37-7.27(5H,m),6.96-6.92(2H,m),6.52(1H,d,J＝7.8Hz),4.45(1H,ddd,J＝9.1,3.2,1.4Hz),4.12(1H,brs),3.62(2H,s),2.94-2.86(1H,m), 2.72(1H,dt,J＝16.5,4.8Hz),2.15-2.10(1H,m),2.02-1.93 (1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:249.
(實施例60)2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image239
使於實施例39合成之2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙腈(62.0mg、0.250mmol)溶解於DMSO/THF/乙醇(1/1/2、v/v/v、5mL)後，添加8mol/L氫氧化鈉水溶液(69μL、0.55mmol)及30%雙氧水(43μL、0.55mmol)，於室溫攪拌1小時。進一步添加30%雙氧水(43μL、0.55mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加10%硫代硫酸鈉水溶液，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例60的化合物)(59.0mg、0.223mmol、產率89%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.38-7.28(5H,m),6.91-6.89 (2H,m),6.53(1H,d,J＝8.7Hz),5.48(1H,brs),5.41 (1H,brs),4.44(1H,dd,J＝9.4,3.0Hz),4.09(1H,brs), 3.46(2H,s),2.94-2.86(1H,m),2.72(1H,dt,J＝16.5,4.8Hz), 2.14-2.10(1H,m),2.02-1.95(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:267.
(參考例40)2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)醋酸的合成：
Figure 02_image241
使於實施例60合成之2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺(57.0mg、0.214mmol)懸浮於乙醇(1.05mL)/水(1.05mL)後，添加氫氧化鉀(240mg、4.28mmol)，加熱回流4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下濃縮。於所得的粗生成物中添加6mol/L鹽酸而成為pH5後，以醋酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮，藉此得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(40.9mg、0.152mmol、產率71%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.39-7.29(5H,m),6.94-6.91 (2H,m),6.51(1H,d,J＝8.7Hz),4.43(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),3.52(2H,s),2.95-2.87(1H,m),2.72(1H,dt,J＝16.3,4.7Hz),2.14-2.07(1H,m),2.02-1.93(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:268.
(實施例61)N-(三級丁基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image243
使於參考例40合成之2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)醋酸(20.0mg、0.0748mmol)溶解於DMF(0.75mL)後，添加N,N-二異丙基乙胺(39μL、0.22mmol)、三級丁胺(79μL、0.75mmol)、1-[雙(二甲胺)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(42.7mg、0.112mmol)，於室溫攪拌19小時。於反應混合物添加水，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例61的化合物)(9.7mg、0.030mmol、產率40%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.40-7.27(5H,m),6.87-6.84 (2H,m),6.51(1H,dd,J＝6.2,2.5Hz),5.29(1H,brs), 4.44(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),4.05(1H,brs),3.35(2H,s),2.95-2.87(1H,m),2.72(1H,dt,J＝16.5,4.8Hz),2.16-2.09 (1H,m),2.05-1.94(1H,m),1.29(9H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:323.
(實施例62)1-(3-羥基吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image245
使於參考例40合成之2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)醋酸(20.0mg、0.0748mmol)溶解於DMF(0.75mL)後，添加N,N-二異丙基乙胺(104μL、0.599mmol)、吖呾-3-醇(41.0mg、0.374mmol)、1-[雙(二甲胺)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(42.7mg、0.112mmol)，於室溫攪拌16小時。於反應混合物添加水，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、氯仿/甲醇)純化，藉此得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例62的化合物)(9.4mg、0.029mmol、產率39%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.38-7.28(5H,m),6.90-6.87 (2H,m),6.48(1H,d,J＝8.2Hz),4.58(1H,brs),4.41(1H,dd,J＝9.4,3.0Hz),4.30(1H,t,J＝8.2Hz),4.21(1H,dd,J＝10.4,7.1Hz),4.02(1H,brs),3.97(1H,dd,J＝9.4,3.9Hz), 3.83(1H,dd,J＝10.4,4.1Hz),3.33(2H,s),2.92-2.86(2H,m), 2.70(1H,dt,J＝16.3,4.7Hz),2.13-2.07(1H,m),2.01-1.92(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:323.
(參考例41)2-苯基喹啉-6-甲酸的合成：
Figure 02_image247
使於參考例38合成之2-苯基喹啉-6-甲酸甲酯(0.279g、1.06mmol)溶解於THF/甲醇溶液(10mL)中，並添加1mol/L氫氧化鈉水溶液(2.12mL、2.12mmol)，於室溫攪拌17小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。於所得的粗生成物中添加1mol/L鹽酸(4mL)，濾取析出固體。將固體以水洗淨，於真空下乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(0.246g、0.988mmol、產率93%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:8.67(2H,dd,J＝10.4,5.0Hz), 8.32(2H,td,J＝4.2,2.1Hz),8.27-8.22(2H,m),8.13(1H,d,J＝9.1Hz),7.61-7.52(3H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:250.
(參考例42)(2-苯基喹啉-6-基)胺基甲酸三級丁酯的合成：
Figure 02_image249
使於參考例41合成之2-苯基喹啉-6-甲酸(0.224g、0.898mmol)溶解於三級丁醇(4.0mL)中，並添加三乙胺(0.189mL、1.35mmol)及疊氮磷酸二苯酯(0.254mL、1.17mmol)，於80℃攪拌5小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈白色固體之標題化合物(0.269g、0.840mmol、產率94%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.16-8.07(4H,m),7.84(1H,d,J＝8.6Hz),7.54-7.35(4H,m),7.27-7.24(1H,m),6.72(1H,s), 1.57(9H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:321.
(實施例63)(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)胺基甲酸三級丁酯(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image251
使用於參考例42合成之(2-苯基喹啉-6-基)胺基甲酸三級丁酯(72.0mg、0.225mmol)，以與實施例4同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例63的化合物)(29.0mg、0.0895mmol、產率40%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.39-7.32(4H,m),7.30-7.20 (1H,m),7.10(1H,brs),6.90(1H,dd,J＝8.4,2.5Hz), 6.48(1H,d,J＝8.6Hz),4.40(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),3.95 (1H,s),2.94-2.86(1H,m),2.71(1H,dt,J＝16.5,4.8Hz),2.12-2.07(1H,m),1.97(1H,ddt,J＝16.8,10.6,3.6Hz),1.50(9H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:325.
(實施例64)2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺2鹽酸鹽(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image253
使於實施例63合成之(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)胺基甲酸三級丁酯(25.0mg、0.0771mmol)溶解於醋酸乙酯(1.0mL)中，並添加4mol/L氯化氫/醋酸乙酯溶液(0.50mL、1.54mmol)，而於氬氣環境下，於室溫攪拌16小時。反應結束後，濾取析出固體，以醋酸乙酯洗淨，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例64的化合物)(20.4mg、0.0784mmol、產率99%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:9.69(2H,brs),7.38-7.33(4H,m),7.28(1H,dq,J＝11.7,3.1Hz),6.89(2H,dt,J＝15.1,5.3Hz),6.66(1H,d,J＝8.2Hz),4.44(1H,dd,J＝7.9,3.4Hz),2.82-2.75(1H,m),2.60-2.50(1H,m),1.99(1H,dd,J＝9.7,7.0Hz),1.85(1H,dt,J＝14.6,5.3Hz). MS(ESI)[M＋H] ＋:225.
(參考例43)5-(喹啉-2-基)㗁唑的合成：
Figure 02_image255
使喹啉-2-甲醛(200mg、1.27mmol)、碳酸鉀(352mg、2.55mmol)懸浮於甲醇(6.3mL)後，添加甲苯磺醯基甲基異腈(273mg、1.40mmol)，加熱回流1小時。將反應混合物冷卻至室溫，於反應混合物中添加水。於減壓下濃縮，將所得之溶液以醋酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈橙色固體之標題化合物(205mg、1.04mmol、產率82%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.23(1H,d,J＝8.5Hz),8.14(1H,dd,J＝8.4,0.9Hz),8.06(1H,s),7.86(1H,s),7.82(1H,dd,J＝8.4,1.4Hz),7.79(1H,d,J＝8.5Hz),7.77-7.73(1H,m),7.58-7.54(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:197.
(實施例65)5-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)㗁唑的合成：
Figure 02_image257
使用於參考例43合成之5-(喹啉-2-基)㗁唑(70.0mg、0.357mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例65的化合物)(52.1mg、0.261mmol、產率73%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.83(1H,s),7.04-6.96(3H,m),6.68(1H,t,J＝7.1Hz),6.57(1H,d,J＝7.8Hz), 4.63(1H,brs),4.11(1H,brs),2.90-2.84(1H,m),2.77-2.73 (1H,m),2.27-2.12(2H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:201.
(參考例44)5-氟-2-苯基喹啉的合成：
Figure 02_image259
於(2-胺基-6-氟苯基)甲醇(100mg、0.709mmol)之1,4-二㗁烷溶液(2mL)中添加苯乙酮(0.165mL、1.42mmol)及三級丁醇鉀(119mg、1.06mmol)，於80℃攪拌1小時。反應結束後，使用Celite過濾反應混合物，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(74.4mg、0.333mmol、產率47%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.50(1H,d,J＝9.1Hz),8.18-8.17 (2H,m),7.98(1H,d,J＝8.6Hz),7.95(1H,d,J＝9.1Hz),7.66 (1H,ddd,J＝8.2,8.2,5.9Hz),7.57-7.47(3H,m),7.22-7.18 (1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:224.
(實施例66)5-氟-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image261
使用於參考例44合成之5-氟-2-苯基喹啉(74.4mg、0.333mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(以下，實施例66的化合物)(69.3mg、0.305mmol、產率91%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.34-7.32(5H,m),6.99-6.92(1H,m),6.38(1H,dd,J＝8.6,8.6Hz),6.32(1H,d,J＝8.2Hz),4.40(1H,dd,J＝9.5,2.7Hz),4.17(1H,brs),2.86-2.72(2H,m),2.17-2.11(1H,m),2.00-1.90(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:228.
(參考例45)5-氯-2-苯基喹啉的合成：
Figure 02_image263
使用(2-胺基-6-氯苯基)甲醇(100mg、0.635mmol)，以與參考例44同樣的方法，得到呈淡黃色固體之標題化合物(86.3mg、0.360mmol、產率57%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.64(1H,d,J＝9.1Hz),8.19-8.17 (2H,m),8.10(1H,dd,J＝8.2,0.9Hz),7.99(1H,d,J＝8.6Hz),7.67-7.47(5H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:240.
(實施例67)5-氯-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉的合成：
Figure 02_image265
使用於參考例45合成之5-氯-2-苯基喹啉(86.3mg、0.360mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(以下，實施例67的化合物)(71.1mg、0.292mmol、產率81%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.38-7.27(5H,m),6.93(1H,dd,J＝8.2,8.2Hz),6.72(1H,dd,J＝7.9,1.1Hz),6.45(1H,dd,J＝7.9,1.1Hz),4.39(1H,dd,J＝9.1,2.7Hz),4.15(1H,brs),2.93-2.78(2H,m),2.20-2.14(1H,m),2.03-1.94(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:244.
(參考例46)7-氟-2-苯基喹啉的合成：
Figure 02_image267
使用(2-胺基-4-氟苯基)甲醇(100mg、0.709mmol)，以與參考例44同樣的方法，得到呈黃色固體之標題化合物(107mg、0.478mmol、產率68%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.22(1H,d,J＝8.7Hz),8.17-8.14 (2H,m),7.86(1H,d,J＝8.7Hz),7.83-7.81(1H,m),7.60-7.43(4H,m),7.35-7.30(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:224.
(實施例68)7-氟-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉的合成：
Figure 02_image269
使用於參考例46合成之7-氟-2-苯基喹啉(107mg、0.478mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(以下，實施例68的化合物)(95.6mg、0.421mmol、產率88%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.38-7.27(5H,m),6.91(1H,dd,J＝6.8,6.8Hz),6.33(1H,ddd,J＝8.6,8.6,2.7Hz),6.24(1H,dd,J＝10.6,2.5Hz),4.44(1H,ddd,J＝9.1,3.2,1.4Hz), 4.13(1H,brs),2.84(1H,ddd,J＝15.9,10.4,5.0Hz), 2.68(1H,ddd,J＝16.3,5.0,5.0Hz),2.15-2.07(1H,m),2.01-1.92(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:228.
(參考例47)7-氯-2-苯基喹啉的合成：
Figure 02_image271
使用(2-胺基-4-氯苯基)甲醇(100mg、0.635mmol)，以與參考例44同樣的方法，得到呈黃色固體之標題化合物(110mg、0.457mmol、產率72%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.21(1H,d,J＝8.7Hz),8.17-8.16 (3H,m),7.89(1H,d,J＝8.7Hz),7.77(1H,d,J＝8.7Hz),7.59-7.45(5H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:240.
(實施例69)7-氯-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉的合成：
Figure 02_image273
使用於參考例47合成之7-氯-2-苯基喹啉(110mg、0.457mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(以下，實施例69的化合物)(107mg、0.438mmol、產率96%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.35-7.31(5H,m),6.89(1H,d,J＝8.2Hz),6.59(1H,dd,J＝8.2,1.8Hz),6.52(1H,d,J＝2.3Hz),4.44(1H,dd,J＝9.1,2.7Hz),4.11(1H,brs), 2.84(1H,ddd,J＝15.9,10.4,5.4Hz),2.68(1H,ddd,J＝16.3,5.0,5.0Hz),2.15-2.08(1H,m),1.97-1.94(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:244.
(參考例48)(2-胺基-5-溴苯基)甲醇的合成：
Figure 02_image275
使(2-胺基苯基)甲醇(2.80g、22.7mmol)溶解於DMF(11.3mL)後，於冰冷下，每隔5分鐘分3次添加N-溴琥珀醯亞胺(4.05g、22.7mmol)，於冰冷下，攪拌2小時。反應結束後，將反應混合物倒入冰水(56mL)中。濾取生成之固體。使所得到之褐色固體溶解於醋酸乙酯中，並以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮，藉此得到呈褐色固體之標題化合物(3.52g、17.5mmol、產率77%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.22-7.20(2H,m),6.58(1H,d,J＝8.2Hz),4.63(2H,d,J＝4.1Hz),4.19(2H,s),1.60(1H,brs). MS(ESI)[M＋H] ＋:202.
(參考例49)6-溴-2-苯基喹啉的合成：
Figure 02_image277
使於參考例48合成之(2-胺基-5-溴苯基)甲醇(2.46g、12.2mmol)溶解於1,4-二㗁烷(36mL)後，添加苯乙酮(2.91mL、25.0mmol)、三級丁醇鉀(2.05g、18.3mmol)，於80℃攪拌4小時。於反應混合物裝添加冰及飽和氯化銨水溶液，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/氯仿)及漿體洗淨(己烷)進行純化，藉此得到呈白色固體之標題化合物(1.49g、5.25mmol、產率43%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.17-8.13(3H,m),8.04(1H,d,J＝9.1Hz),8.00(1H,d,J＝2.3Hz),7.91(1H,d,J＝8.7Hz), 7.79(1H,dd,J＝9.1,2.3Hz),7.56-7.46(3H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:284.
(實施例70)6-溴-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉的合成：
Figure 02_image279
使用於參考例49合成之6-溴-2-苯基喹啉(50.0mg、0.176mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈黃色油狀之標題化合物(以下，實施例70的化合物)(47.0mg、0.163mmol、產率93%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.36-7.27(5H,m),7.11-7.07(2H,m),6.42(1H,d,J＝8.4Hz),4.44-4.41 (1H,m),4.07(1H,brs),2.91-2.83(1H,m),2.73-2.66(1H,m), 2.14-2.07(1H,m),2.00-1.91(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:288.
(參考例50)3-(2-苯基喹啉-6-基)氧環丁烷-3-醇的合成：
Figure 02_image281
使於參考例49合成之6-溴-2-苯基喹啉(100mg、0.352mmol)溶解於THF(無添加安定劑、3.5mL)後，於-78℃耗費3分鐘滴加1.67mol/L正丁基鋰/己烷溶液(0.25mL、0.42mmol)。向其中添加氧環丁烷-3-酮(26μL、0.026mmol)，耗費15分鐘從-78℃加熱到室溫，於室溫進一步攪拌15分鐘。於冰冷下，於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈白色固體之標題化合物(73.7mg、0.268mmol、產率76%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.25-8.23(2H,m),8.18-8.16 (2H,m),8.02-8.01(2H,m),7.92(1H,d,J＝8.7Hz),7.55-7.54 (2H,m),7.48(1H,t,J＝7.1Hz),5.04(2H,d,J＝6.9Hz), 5.01(2H,d,J＝6.9Hz). MS(ESI)[M＋H] ＋:278.
(實施例71)3-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)氧環丁烷-3-醇(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image283
使於參考例50合成之3-(2-苯基喹啉-6-基)氧環丁烷-3-醇(70.0mg、0.252mmol)溶解於THF/乙醇(1/1、v/v、2.5mL)後，添加醋酸(44μL、0.76mmol)、氧化鉑(IV)(7.0mg、0.031mmol)。於氫氣體環境下，於室溫激烈攪拌16小時。使用Celite過濾反應混合物，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例71的化合物)(49.2mg、0.174mmol、產率69%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.39-7.27(5H,m),7.18-7.16 (2H,m),6.58(1H,d,J＝8.9Hz),4.94(2H,d,J＝7.1Hz), 4.87(2H,d,J＝7.1Hz),4.46(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz), 4.16(1H,brs),2.97-2.89(1H,m),2.75(1H,dt,J＝16.3, 4.9Hz),2.43(1H,brs),2.18-2.11(1H,m),2.04-1.95(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:282.
(參考例51)2-苯基-6-(哌啶-1-基)喹啉的合成：
Figure 02_image285
使於參考例49合成之6-溴-2-苯基喹啉(60.0mg、0.211mmol)、碳酸銫(241mg、0.739mmol)、醋酸鈀(II)(4.74mg、21.1μmol)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(26.3mg、42.2μmol)懸浮於1,4-二㗁烷(2.10mL)中，並添加哌啶(69.7μL、0.633mmol)，而於氬氣環境下，於100℃攪拌15小時。反應結束後，於反應混合物中添加水並以氯仿萃取。合併有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(27.3mg、94.7μmol、產率45%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.12-8.10(2H,m),8.03(2H,dd,J＝8.8,8.0Hz),7.78(1H,d,J＝8.6Hz),7.54-7.48(3H,m),7.44-7.40(1H,m),7.04(1H,d,J＝2.7Hz),3.31(4H,t,J＝7.2Hz), 1.80-1.75(4H,m),1.67-1.61(2H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:289.
(實施例72)2-苯基-6-(哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氫喹啉(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image287
使於參考例51合成之2-苯基-6-(哌啶-1-基)喹啉(27.3mg、94.7μmol)溶解二㗁烷(1.4mL)中，並添加碘(2.40mg、9.46μmol)及1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(50.4mg、0.199mmol)，而於氬氣環境下，於室溫攪拌17小時。接著，添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(50.4mg、0.199mmol)，並於氬氣環境下，於室溫攪拌3小時。進一步，添加碘(2.40mg、9.46μmol)及1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(50.4mg、0.199mmol)，於40℃攪拌19小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈茶色固體之標題化合物(以下，實施例72的化合物)(6.00mg、20.5μmol、產率22%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.41-7.39(2H,m),7.36-7.32 (2H,m),7.30-7.26(1H,m),6.73-6.70(2H,m),6.50(1H,d,J＝8.2Hz),4.37(1H,dd,J＝9.5,3.2Hz),2.99-2.89(5H,m), 2.72(1H,ddd,J＝12.0,4.8,4.4Hz),2.13-1.93(2H,m),1.75-1.69(4H,m),1.56-1.50(2H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:293.
(參考例52)1,1-二苯基-N-(2-苯基喹啉-6-基)甲烷亞胺的合成：
Figure 02_image289
使碳酸銫(161mg、0.493mmol)、醋酸鈀(II)(1.58mg、7.04μmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿
Figure 110148632-005
(6.11mg、10.6μmol)懸浮於二㗁烷(0.50mL)中，並於氬氣環境下，於室溫攪拌10分鐘。接著，添加三乙胺(1.47μL、10.6μmol)，並於氬氣環境下，於室溫攪拌10分鐘。進一步，添加於參考例49合成之6-溴-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉(100mg、0.352mmol)及二苯基甲烷亞胺(76.5mg、0.422mmol)之二㗁烷溶液(0.50mL)，並於氬氣環境下，於100℃攪拌17小時。反應結束後，於反應混合物添加水並以醋酸乙酯萃取。合併有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈黃色非晶質之標題化合物(108mg、0.280mmol、產率80%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.12-8.09(2H,m),8.01(1H,d,J＝8.6Hz),7.93(1H,d,J＝9.1Hz),7.82-7.77(3H,m),7.53-7.41 (6H,m),7.25-7.21(3H,m),7.19-7.14(3H,m),7.11(1H,d,J＝2.3Hz). MS(ESI)[M＋H] ＋:365.
(參考例53)2-苯基喹啉-6-胺的合成：
Figure 02_image291
使於參考例52合成之1,1-二苯基-N-(2-苯基喹啉-6-基)甲烷亞胺(108mg、0.280mmol)溶解於THF(1.0mL)中，並添加2mol/L鹽酸(0.420mL、0.840mmol)，於室溫攪拌1小時。反應結束後，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿萃取。合併有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈淡橙色固體之標題化合物(47.3mg、0.215mmol、產率77%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.12-8.09(2H,m),7.98(2H,dd,J＝8.6,2.7Hz),7.77(1H,d,J＝8.8Hz),7.52-7.48(2H,m),7.44-7.40(1H,m),7.18(1H,dd,J＝8.8,2.5Hz),6.93(1H,d,J＝2.7Hz),3.96(2H,brs). MS(ESI)[M＋H] ＋:221.
(參考例54)N-(2-苯基喹啉-6-基)乙醯胺的合成：
Figure 02_image293
使於參考例53合成之2-苯基喹啉-6-胺(13.5mg、61.3μmol)溶解於吡啶(0.5mL)中，並添加醋酸酐(6.36μL、67.4μmol)，於室溫攪拌30分鐘。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體之標題化合物(15.5mg、59.1μmol、產率96%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.37(1H,d,J＝1.8Hz),8.20(1H,d,J＝8.6Hz),8.14-8.12(3H,m),7.87(1H,d,J＝8.6Hz),7.55-7.52(3H,m),7.47-7.45(1H,m),7.36(1H,s),2.27(3H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:263.
(實施例73)N-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image295
使用於參考例54合成之N-(2-苯基喹啉-6-基)乙醯胺(15.5mg、59.1μmol)，以與實施例4同樣的方法，得到呈無色非晶質之標題化合物(以下，實施例73的化合物)(12.1mg、45.4μmol、產率77%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.39-7.28(5H,m),7.16(1H,d,J＝2.7Hz),7.02(1H,dd,J＝8.7,2.3Hz),6.93 (1H,brs),6.50 (1H,d,J＝8.7Hz),4.42(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),4.02 (1H,brs),2.91(1H,ddd,J＝16.0,10.5,5.5Hz), 2.72 (1H,ddd,J＝16.5,4.6,4.6Hz),2.14(3H,s),2.12-2.08 (1H,m),2.02-1.92(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:267.
(參考例55)N-(2-苯基喹啉-6-基)新戊醯胺的合成：
Figure 02_image297
使於參考例53合成之2-苯基喹啉-6-胺(50.0mg、0.226mmol)溶解於THF(1.0mL)中，並添加三甲基乙醯氯(30.4μL、0.250mmol)及三乙胺(35.0μL、0.250mmol)，並於氬氣環境下，於室溫攪拌2小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈白色固體之標題化合物(64.8mg、0.213mmol、產率94%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.44(1H,d,J＝2.3Hz),8.18(1H,d,J＝8.7Hz),8.15-8.14(2H,m),8.11(1H,d,J＝9.1Hz), 7.87(1H,d,J＝8.2Hz),7.57-7.50(4H,m),7.46-7.44(1H,m), 1.38(9H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:305.
(實施例74)N-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)新戊醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image299
使用於參考例55合成之N-(2-苯基喹啉-6-基)新戊醯胺(64.8mg、0.213mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例74的化合物)(62.6mg、0.203mmol、產率95%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.39-7.32(4H,m),7.30-7.27(1H,m),7.26-7.24(1H,m),7.12(1H,brs),7.04(1H,dd,J＝8.5,2.5Hz),6.50(1H,d,J＝8.7Hz),4.41(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),4.00(1H,brs),2.90(1H,ddd,J＝16.0,10.1, 5.5Hz),2.71(1H,ddd,J＝16.5,5.0,5.0Hz),2.14-2.08 (1H,m),2.02-1.92(1H,m),1.30(9H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:309.
(參考例56)N-(2-苯基喹啉-6-基)甲磺醯胺的合成：
Figure 02_image301
使於參考例53合成之2-苯基喹啉-6-胺(40.0mg、0.182mmol)溶解於二氯甲烷(1.8mL)中，冷卻至0℃，並添加三乙胺(38.0μL、0.272mmol)及甲磺醯氯(14.1μL、0.182mmol)，而於氬氣環境下，於0℃攪拌2小時。接著，添加三乙胺(25.3μL、0.182mmol)及甲磺醯氯(16.9μL、0.218mmol)，並於氬氣環境下，於室溫攪拌18小時。進一步，添加8mol/L之氫氧化鈉水溶液(230μL、1.81mmol)，於室溫攪拌7小時。最後，添加8mol/L之氫氧化鈉水溶液(230μL、1.81mmol)，於室溫攪拌2小時。反應結束後，於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並以醋酸乙酯萃取。合併有機層並以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈白色固體之標題化合物(48.7mg、0.163mmol、產率90%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.20-8.14(4H,m),7.92(1H,d,J＝8.6Hz),7.73(1H,d,J＝2.3Hz),7.56-7.46(4H,m),6.59 (1H,brs),3.10(3H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:299.
(實施例75)N-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲磺醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image303
使用於參考例56合成之N-(2-苯基喹啉-6-基)甲磺醯胺(48.7mg、0.163mmol)，以與實施例4同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例75的化合物)(20.2mg、66.8μmol、產率41%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.38-7.27(5H,m),6.93-6.90(2H,m),6.51(1H,d,J＝8.6Hz),6.07-6.07(1H,brm), 4.46-4.43(1H,m),4.13(1H,brs),2.96-2.86(4H,m),2.76-2.69(1H,m),2.16-2.09(1H,m),2.02-1.92(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:303.
(參考例57)1-(三級丁基)-3-(2-苯基喹啉-6-基)脲的合成：
Figure 02_image305
使於參考例53合成之2-苯基喹啉-6-胺(40.0mg、0.182mmol)及碳酸鉀(201mg、1.45mmol)懸浮於乙腈(1.8mL)中，並添加異氰酸三級丁酯(0.150mL、1.27mmol)，而於氬氣環境下，於85℃攪拌2小時。進一步，添加異氰酸三級丁酯(0.150mL、1.27mL)，於氬氣環境下，於85℃攪拌16小時。反應結束後，於反應混合物添加水並以醋酸乙酯萃取。合併有機層並以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈白色固體之標題化合物(58.0mg、0.182mmol、產率100%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.13-8.10(4H,m),8.04(1H,d,J＝9.1Hz),7.81(1H,d,J＝8.6Hz),7.51(2H,dd,J＝8.0,10.8Hz), 7.46-7.39(2H,m),6.94(1H,brs),4.98(1H,brs),1.41(9H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:320.
(實施例76)1-(三級丁基)-3-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)脲(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image307
使用於參考例57合成之1-(三級丁基)-3-(2-苯基喹啉-6-基)脲(58.0mg、0.182mmol)，以與實施例4同樣的方法，得到呈紫色非晶質之標題化合物(以下，實施例76的化合物)(27.2mg、84.1μmol、產率46%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.40-7.27(5H,m),6.88(1H,d,J＝1.8Hz),6.83(1H,dd,J＝8.8,2.0Hz),6.50(1H,d,J＝8.6Hz), 5.77(1H,brs),4.54(1H,brs),4.43(1H,dd,J＝9.5,3.2Hz), 4.07(1H,brs),2.94-2.86(1H,m),2.75-2.68(1H,m),2.15-2.09(1H,m),2.02-1.93(1H,m),1.34(9H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:324.
(參考例58)1-(2-苯基喹啉-6-基)脲的合成：
Figure 02_image309
使於參考例53合成之2-苯基喹啉-6-胺(40.0mg、0.182mmol)懸浮於THF(2.2mL)中，並添加三氯乙醯異氰酸酯(29.6μL、0.250mmol)，而於氬氣環境下，於0℃攪拌1小時。接著，添加甲醇/三乙胺(2.2mL/1.1.mL)，於室溫攪拌2小時。反應結束後，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以漿體洗淨(己烷/氯仿)純化，得到呈紅紫色固體之標題化合物(49.3mg、0.187mmol、產率83%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:8.92(1H,brs),8.30(1H,d,J＝8.7Hz),8.23(2H,d,J＝6.9Hz),8.13(1H,d,J＝2.3Hz),8.04 (1H,d,J＝8.7Hz),7.94(1H,d,J＝9.1Hz),7.67(1H,dd,J＝9.1,2.3Hz),7.54(2H,dd,J＝7.2,7.2Hz),7.49-7.45(1H,m), 6.02(2H,brs). MS(ESI)[M＋H] ＋:264.
(實施例77)1-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)脲(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image311
使用於參考例58合成之1-(2-苯基喹啉-6-基)脲(47.9mg、0.182mmol)，以與實施例4同樣的方法，得到呈白色非晶質之標題化合物(以下，實施例77的化合物)(40.6mg、0.152mmol、產率84%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.37-7.28(5H,m),6.91-6.88(2H,m),6.52(1H,d,J＝8.0Hz),6.14(1H,brs), 4.64(2H,brs),4.45(1H,dd,J＝9.1,3.6Hz),2.93-2.85(1H,m),2.75-2.68(1H,m),2.16-2.09(1H,m),2.02-1.93(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:268.
(參考例59)3,3-二甲基-N-(2-苯基喹啉-6-基)丁醯胺的合成：
Figure 02_image313
使於參考例53合成之2-苯基喹啉-6-胺(40.0mg、0.182mmol)溶解於二氯甲烷(0.90mL)中，並添加3,3-二甲基丁醯氯(26.5μL、0.191mmol)，而於氬氣環境下，於室溫攪拌2小時。進一步，添加異氰酸三級丁酯(0.150mL、1.27mL)，並於氬氣環境下，於室溫攪拌2小時。反應結束後，於反應混合物中添加水並以氯仿萃取。合併有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈白色固體之標題化合物(53.7mg、0.169mmol、產率93%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.41(1H,d,J＝2.4Hz),8.20-8.09(4H,m),7.87(1H,d,J＝8.6Hz),7.55-7.51(3H,m), 7.48-7.44(1H,m),2.31(2H,s),1.16(9H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:319.
(實施例78)3,3-二甲基-N-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)丁醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image315
使用於參考例59合成之3,3-二甲基-N-(2-苯基喹啉-6-基)丁醯胺(53.7mg、0.169mmol)，以與實施例4同樣的方法，得到呈白色非晶質之標題化合物(以下，實施例78的化合物)(18.7mg、58.0μmol、產率34%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.39-7.27(5H,m),7.22(1H,d,J＝2.3Hz),7.02(1H,dd,J＝8.8,2.8Hz),6.85(1H,brs), 6.49(1H,d,J＝8.2Hz),4.41(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),2.94-2.86(1H,m),2.75-2.68(1H,m),2.18(2H,s),2.14-2.97(1H,m),2.01-1.92(1H,m),1.10(9H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:323.
(參考例60)8-氯-2-苯基喹啉的合成：
Figure 02_image317
使2-氯苯胺(0.325mL、3.91mmol)及桂皮醛(0.493mmol、3.91mmol)溶解於DMSO(2mL)中，並添加醋酸鈀(II)(87.9mg、0.391mmol)，而於氧氣體環境下，於130℃攪拌18小時。反應結束後，於反應混合物添加水並以醋酸乙酯萃取。合併有機層，並以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(109mg、0.456mmol、產率12%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.31-8.28(2H,m),8.24(1H,d,J＝8.6Hz),7.99(1H,d,J＝8.6Hz),7.85(1H,dd,J＝7.5,1.1Hz), 7.76(1H,dd,J＝8.2,1.4Hz),7.57-7.42(4H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:240.
(實施例79)8-氯-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image319
使用於參考例60合成之8-氯-2-苯基喹啉(109mg、0.456mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(以下，實施例79的化合物)(93.8mg、0.385mmol、產率84%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.41-7.29(4H,m),7.12(1H,d,J＝7.3Hz),6.91(1H,d,J＝7.3Hz),6.56(1H,dd,J＝8.0,7.6Hz), 4.67(1H,brs),4.53(1H,ddd,J＝9.2,3.6,1.2),2.91(1H,ddd,J＝16.0,10.4,5.2Hz),2.74(1H,ddd,J＝16.8,5.2,4.7Hz), 2.16-2.12(1H,m),2.02-1.93(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:244.
(參考例61)8-氟-2-苯基喹啉的合成：
Figure 02_image321
使用2-氟苯胺(0.325mL、4.50mmol)及桂皮醛(0.566mmol、4.50mmol)，以與參考例60同樣的方法，得到呈淡黃色固體之標題化合物(68.9mg、0.309mmol、產率7%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.25(1H,dd,J＝8.7,1.8Hz),8.23-8.20(2H,m),7.96(1H,d,J＝8.7Hz),7.62(1H,dd,J＝7.1,1.6Hz),7.56-7.39(5H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:224.
(實施例80)8-氟-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image323
使用於參考例61合成之8-氟-2-苯基喹啉(68.9mg、0.309mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(以下，實施例80的化合物)(51.2mg、0.225mmol、產率73%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.41-7.28(5H,m),6.84(1H,dd,J＝11.4,8.2Hz),6.79(1H,d,J＝7.3Hz),6.55(1H,ddd,J＝8.0,5.2,5.2Hz),4.46(1H,ddd,J＝9.2,3.2,1.2Hz), 4.26(1H,brs),2.93(1H,ddd,J＝16.0,10.8,5.6Hz),2.76 (1H,ddd,J＝16.4,5.2,4.4Hz),2.16-2.13(1H,m),2.05-1.96(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:228.
(參考例62)2-苯基-6-(三氟甲氧基)喹啉的合成：
Figure 02_image325
使用4-(三氟甲氧基)苯胺(0.325mL、2.82mmol)及桂皮醛(0.355mmol、2.82mmol)，以與參考例60同樣的方法，得到呈淡黃色固體之標題化合物(70.1mg、0.242mmol、產率9%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.23-8.21(2H,m),8.18-8.15(2H,m),7.95(1H,d,J＝8.6Hz),7.66(1H,s),7.60-7.47 (4H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:290.
(實施例81)2-苯基-6-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image327
使用於參考例62合成之2-苯基-6-(三氟甲氧基)喹啉(83.1mg、0.287mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(以下，實施例81的化合物)(83.1mg、0.283mmol、產率99%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.38-7.28(5H,m),6.89-6.86(2H,m),6.49-6.48(1H,m),4.44(1H,dd,J＝9.4,3.4Hz),4.11(1H,brs),2.91(1H,ddd,J＝16.5,10.5,5.9Hz),2.73(1H,ddd,J＝16.5,4.6,5.0Hz),2.16-2.09(1H,m),2.02-1.93(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:294.
(參考例63)6-氟-2-苯基喹啉的合成：
Figure 02_image329
使用4-氟苯胺(0.431mL、4.50mmol)及桂皮醛(0.566mmol、4.50mmol)，以與參考例60同樣的方法，得到呈淡黃色固體之標題化合物(48.2mg、0.216mmol、產率5%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.20-8.13(3H,m),7.91-7.89 (2H,m),7.57-7.44(5H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:224.
(實施例82)6-氟-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉的合成：
Figure 02_image331
使用於參考例63合成之6-氟-2-苯基喹啉(48.2mg、0.216mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(以下，實施例82的化合物)(29.7mg、0.131mmol、產率61%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.40-7.32(5H,m),6.74-6.71 (2H,m),6.47(1H,dd,J＝9.1,5.0Hz),4.39(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),3.94(1H,brs),2.92(1H,ddd,J＝16.5,10.5,5.5Hz),2.72(1H,ddd,J＝16.9,4.6,4.6Hz),2.14-2.08(1H,m),2.02-1.93(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:228.
(參考例64)6-氯-2-苯基喹啉的合成：
Figure 02_image333
使用4-氯苯胺(100mg、0.784mmol)及(E)-肉桂醇(105mg、0.784mmol)，以與參考例60同樣的方法，得到呈橙色固體之標題化合物(28.0mg、0.117mmol、產率15%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.17-8.14(3H,m),8.11(1H,d,J＝9.1Hz),7.91(1H,d,J＝8.2Hz),7.82(1H,d,J＝2.3Hz), 7.67(1H,dd,J＝8.9,2.5Hz),7.56-7.46(3H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:240.
(實施例83)6-氯-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉的合成：
Figure 02_image335
使用於參考例64合成之6-氯-2-苯基喹啉(28.0mg、0.117mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(以下，實施例83的化合物)(28.0mg、0.114mmol、產率98%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.35-7.31(5H,m),6.96-6.95(2H,m),6.46(1H,d,J＝8.2Hz),4.43(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),4.06(1H,brs),2.88(1H,ddd,J＝15.9,10.4, 5.4Hz),2.70(1H,ddd,J＝16.3,5.0,5.0Hz),2.14-2.08 (1H,m),2.01-1.91(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:244.
(參考例65)2-苯基-6-(三氟甲基)喹啉的合成：
Figure 02_image337
使用4-(三氟甲基)苯胺(76.9μL、0.621mmol)及(E)-肉桂醇(83.3mg、0.621mmol)，以與參考例60同樣的方法，得到呈橙色固體之標題化合物(42.0mg、0.154mmol、產率25%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.32(1H,d,J＝8.7Hz),8.28(1H,d,J＝8.7Hz),8.19(2H,d,J＝7.8Hz),8.15(1H,s),7.99(1H,d,J＝8.7Hz),7.90(1H,dd,J＝8.9,1.6Hz),7.56-7.51(3H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:274.
(實施例84)2-苯基-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image339
使用於參考例65合成之2-苯基-6-(三氟甲基)喹啉(42.0mg、0.154mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(以下，實施例84的化合物)(30.8mg、0.111mmol、產率72%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.37-7.29(5H,m),7.25-7.23(2H,m),6.54(1H,d,J＝9.1Hz),4.51(1H,dd,J＝8.7,2.3Hz),4.38(1H,brs),2.90(1H,ddd,J＝15.6,10.1, 5.0Hz),2.74(1H,ddd,J＝16.5,5.0,5.0Hz),2.18-2.12 (1H,m),2.06-1.93(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:278.
(參考例66)6,7-二氟-2-苯基喹啉的合成：
Figure 02_image341
使用3,4-二氟苯胺(150mg、1.16mmol)及(E)-肉桂醇(156mg、1.16mmol)，以與參考例60同樣的方法，得到呈橙色固體之標題化合物(57.7mg、0.239mmol、產率21%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.16-8.14(3H,m),7.92(1H,dd,J＝11.6,7.6Hz),7.89(1H,d,J＝8.4Hz),7.56-7.46(4H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:242.
(實施例85)6,7-二氟-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image343
使用於參考例66合成之6,7-二氟-2-苯基喹啉(57.7mg、0.239mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例85的化合物)(41.6mg、0.170mmol、產率71%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.38-7.28(5H,m),6.78(1H,dd,J＝10.6,8.8Hz),6.31(1H,dd,J＝12.0,7.0Hz),4.39(1H,ddd,J＝9.1,3.2,0.9Hz),3.97(1H,brs),2.83(1H,ddd,J＝16.3,10.9, 5.4Hz),2.65(1H,ddd,J＝16.3,5.0,5.0Hz),2.13-2.07 (1H,m),2.00-1.90(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:246.
(參考例67)6,8-二氟-2-苯基喹啉的合成：
Figure 02_image345
使用於2,4-二氟苯胺(150mg、1.16mmol)及(E)-肉桂醇(156mg、1.16mmol)，以與參考例60同樣的方法，得到呈黃色固體之標題化合物(13.5mg、56.0μmol、產率5%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.21-8.17(3H,m),7.98(1H,d,J＝8.7Hz),7.93-7.88(1H,m),7.56-7.44(4H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:242.
(實施例86)6,8-二氟-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image347
使用於參考例67合成之6,8-二氟-2-苯基喹啉(13.5mg、56.0μmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈橙色固體之標題化合物(以下，實施例86的化合物)(7.70mg、31.4μmol、產率56%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.41-7.30(5H,m),6.65(1H,ddd,J＝11.3,8.6,3.2Hz),6.57(1H,d,J＝9.1Hz),4.41(1H,dd,J＝9.5,3.2Hz),4.07(1H,brs),2.92(1H,ddd,J＝16.3,10.4, 5.9Hz),2.74(1H,ddd,J＝17.2,5.0,5.0Hz),2.16-2.13 (1H,m),2.05-1.95(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:246.
(參考例68)4-(6-硝基喹啉-2-基)苄腈的合成：
Figure 02_image349
使2-氯-6-硝基喹啉(700mg、3.36mmol)、4-氰基苯基硼酸(641mg、4.36mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(77.5mg、0.0671mmol)、碳酸鉀(1.39g、10.1mmol)溶解於1,4-二㗁烷/水(5/1、v/v、17mL)後，於100℃加熱攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫後，注水，濾取生成之固體，藉此得到呈灰色固體之標題化合物(647mg、2.35mmol、產率70%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:9.14(1H,d,J＝2.7Hz),8.90 (1H,d,J＝8.7Hz),8.56-8.51(3H,m),8.49(1H,d,J＝8.7Hz), 8.31(1H,d,J＝9.1Hz),8.09(2H,dt,J＝8.2,1.8Hz). MS(ESI)[M＋H] ＋:276.
(參考例69)4-(6-胺基喹啉-2-基)苄腈的合成：
Figure 02_image351
使於參考例68合成之4-(6-硝基喹啉-2-基)苄腈(100mg、0.363mmol)溶解於醋酸(3.6mL)後，添加鐵粉(81.2mg、1.45mmol)，於50℃攪拌14小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下濃縮，於反應混合物中添加1mol/L氫氧化鈉水溶液而成pH12後，以醋酸乙酯萃取。將生成之紅褐色固體藉由過濾去除後，將濾液以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、氯仿/甲醇)純化，藉此得到呈黃色固體之標題化合物(31.8mg、0.131mmol、產率36%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.24(2H,dt,J＝8.4,1.8Hz), 8.01(1H,d,J＝8.9Hz),7.97(1H,d,J＝8.9Hz),7.80-7.76(3H,m),7.20(1H,dd,J＝8.9,2.6Hz),6.93(1H,d,J＝2.6Hz),4.05(2H,brs). MS(ESI)[M＋H] ＋:246.
(參考例70)1-(三級丁基)-3-(2-(4-氰基苯基)喹啉-6-基)脲的合成：
Figure 02_image353
使於參考例69合成之4-(6-胺基喹啉-2-基)苄腈(30.0mg、0.122mmol)溶解於乙腈/THF(2/1、v/v、1.8mL)後，添加碳酸鉀(33.8mg、0.245mmol)及異氰酸三級丁酯(86.6μL、0.733mmol)，並加熱回流23小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於反應混合物中添加水，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(胺基矽膠、氯仿/甲醇)純化，藉此得到呈淡橙色固體之標題化合物(37.2mg、0.107mmol、產率88%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.23(2H,dt,J＝8.5,1.7Hz),8.15-8.12(2H,m),8.02(1H,d,J＝9.1Hz),7.80-7.77(3H,m), 7.42(1H,dd,J＝9.1,2.7Hz),6.72(1H,brs),4.84 (1H,brs),1.43(9H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:345.
(參考例71)4-(6-(3-(三級丁基)脲基)喹啉-2-基)苯甲醯胺的合成：
Figure 02_image355
使於參考例70合成之1-(三級丁基)-3-(2-(4-氰基苯基)喹啉-6-基)脲(37.0mg、0.107mmol)溶解於THF(1.1mL)後，添加1mol/L氫氧化鈉水溶液(60μL、0.453mmol)及30%雙氧水(37μL、0.453mmol)，並於室溫攪拌3小時。於反應混合物中添加10%硫代硫酸鈉水溶液，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將所得的粗生成物進行漿體洗淨(己烷/醋酸乙酯)，藉此得到呈淡黃色固體之標題化合物(32.4mg、0.0888mmol、產率83%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:8.71(1H,brs),8.32-8.30(3H,m),8.16(1H,d,J＝2.3Hz),8.11(1H,d,J＝9.1Hz),8.10(1H,brs),8.02(2H,d,J＝8.7Hz),7.95(1H,d,J＝9.1Hz),7.59(1H,dd,J＝9.1,2.3Hz),7.44(1H,brs),6.21 (1H,brs),1.33(9H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:363.
(實施例87)4-(6-(3-(三級丁基)脲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image357
使於參考例71合成之4-(6-(3-(三級丁基)脲基)喹啉-2-基)苯甲醯胺(31.0mg、0.0855mmol)懸浮於THF/甲醇(1/1、v/v、0.85mL)中，並添加醋酸(0.015mL、0.26mmol)及氧化鉑(IV)(3.0mg、0.13mmol)，於常壓氫氣體環境下，於室溫攪拌48小時。反應結束後，進行氮取代，使用Celite過濾反應混合物。將濾液於減壓下濃縮，將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、氯仿/甲醇)純化，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例87的化合物)(26.1mg、0.0564mmol、產率66%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.92(2H,dt,J＝8.7,1.8Hz), 7.60(2H,dt,J＝8.7,1.8Hz),7.06-7.00(2H,m),6.69(1H,td,J＝7.3,0.9Hz),6.59(1H,dd,J＝7.8,0.9Hz),4.57(1H,dd,J＝8.7,3.2Hz),4.09(1H,brs),3.06(3H,s),2.95-2.87(1H,m), 2.70(1H,td,J＝10.9,5.5Hz),2.19-2.12(1H,m),2.01-1.97(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:288.
(實施例88)(2R ＊,4R ＊)-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-甲酸甲酯(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image359
使2-苯基喹啉-4-甲酸甲酯(300mg、1.14mmol)溶解於THF/乙醇(1/1、v/v、5.7mL)後，添加醋酸(0.197mL、3.42mmol)及氧化鉑(IV)(30mg、0.043mmol)，並於常壓氫氣體環境下，於室溫攪拌23小時。反應結束後，進行氮取代，使用Celite過濾反應混合物。將濾液於減壓下濃縮，將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(以下，實施例88的化合物)(274mg、1.03mmol、產率90%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.44-7.42(2H,m),7.39-7.35 (2H,m),7.33-7.29(1H,m),7.08-7.02(2H,m),6.70(1H,td,J＝7.5,1.1Hz),6.57(1H,dd,J＝8.2,1.1Hz),4.42(1H,dd,J＝10.5,3.2Hz),4.11(1H,dd,J＝11.2,6.2Hz),4.05(1H,brs), 3.71(3H,s),2.40-2.31(2H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:268.
(實施例89)((2R ＊,4R ＊)-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)甲醇(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image361
使於實施例88合成之(2R ＊,4R ＊)-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-甲酸甲酯(70.0mg、0.262mmol)溶解於THF(2.6mL)後，滴加2mol/L硼氫化鋰/THF溶液(0.656mL、1.31mmol)，並於室溫攪拌6小時。反應結束後，於反應混合物中添加飽和酒石酸鈉鉀水溶液，於室溫攪拌1小時。將所得到之反應混合物以醋酸乙酯萃取。合併有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例89的化合物)(32.3mg、0.135mmol、產率52%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.45-7.42(2H,m),7.39-7.35 (2H,m),7.33-7.28(1H,m),7.23(1H,d,J＝7.4Hz),7.05 (1H,t,J＝7.4Hz),6.73(1H,td,J＝7.4,1.2Hz),6.58(1H,dd,J＝8.0,1.2Hz),4.44(1H,dd,J＝11.0,2.7Hz),4.01-3.93(3H,m),3.28-3.25(1H,m),2.26-2.23(1H,m),2.04(1H,dt,J＝12.8,11.0Hz),1.41(1H,dd,J＝7.3,4.6Hz). MS(ESI)[M＋H] ＋:240.
(參考例72)4-甲基-2-苯基喹啉的合成：
Figure 02_image363
使用2-氯-4-甲基喹啉(300mg、1.69mmol)及苯基硼酸(227mg、1.86mmol)，以與參考例6同樣的方法，得到呈無色油狀物之標題化合物(360mg、1.64mmol、97%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.18-8.15(3H,m),8.01(1H,d,J＝8.2Hz),7.74-7.71(2H,m),7.56-7.53(3H,m),7.47-7.45(1H,m),2.78(3H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:220.
(實施例90)(2R ＊,4R ＊)-4-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉的合成：
Figure 02_image365
使用於參考例72合成之4-甲基-2-苯基喹啉(100mg、0.456mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(以下，實施例90的化合物)(46.1mg、0.206mmol、45%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.43-7.42(2H,m),7.38-7.34(2H,m),7.30-7.28(1H,m),7.19(1H,d,J＝7.7Hz), 7.01(1H,ddd,J＝7.2,7.2,0.9Hz),6.71(1H,ddd,J＝7.2,7.2,0.9Hz),6.53(1H,dd,J＝8.2,0.9Hz),4.47(1H,dd,J＝11.3,2.7Hz),3.97(1H,brs),3.13(1H,ddd,J＝6.3,12.2, 6.3Hz),2.11(1H,ddd,J＝12.7,5.0,2.7Hz),1.76(1H,ddd,J＝11.8,11.8,11.8Hz),1.35(3H,d,J＝6.8Hz). MS(ESI)[M＋H] ＋:224.
(參考例73)2-苯基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸三級丁酯的合成：
Figure 02_image367
將2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉(30.0mg、0.143mmol)溶解於四氫呋喃(1mL)，於氬氣環境下，於-78℃添加1.64mol/L正丁基鋰/己烷溶液(0.140mL、0.229mmol)，並攪拌0.5小時。接著，添加二碳酸二(三級丁酯)(93.9mg、0.430mmol)之四氫呋喃溶液(1mL)，並於室溫攪拌16小時。反應結束後，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層分液。將所得到之水層以二乙醚萃取。合併有機層並以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(胺基矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈無色非晶質之標題化合物(44.3mg、0.143mmol、產率99%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.80(1H,d,J＝8.2Hz),7.28-7.16(6H,m),7.08(1H,d,J＝5.9Hz),7.01(1H,ddd,J＝7.3,7.3,1.4Hz),5.35(1H,dd,J＝8.5,7.1Hz),2.70-2.58(2H,m),2.45-2.41(1H,m),1.84-1.81(1H,m),1.34(9H,s).
(參考例74)2-甲基-2-苯基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸三級丁酯的合成：
Figure 02_image369
將於參考例73合成之2-苯基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸三級丁酯(22.2mg、71.1μmol)溶解於四氫呋喃(1.0mL)中，於氬氣環境下，於-78℃添加1.64mol/L正丁基鋰/己烷溶液(73.9μL、0.121mmol)，並攪拌10分鐘。接著，添加碘甲烷(13.4μL、0.215mmol)，並於室溫攪拌16小時。反應結束後，添加甲醇，並將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以薄層製備層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈無色非晶質之標題化合物(16.5mg、51.0μmol、產率71%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.67(1H,d,J＝8.2Hz),7.36-7.29(4H,m),7.23-7.18(2H,m),7.07(1H,d,J＝7.3Hz),6.97(1H,dd,J＝7.8,7.8Hz),2.71(1H,ddd,J＝14.2,9.1,4.6Hz),2.48(1H,ddd,J＝14.6,5.9,2.7Hz),2.01(3H,s),1.95-1.91(2H,m),1.17(9H,s).
(實施例91)2-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉的合成：
Figure 02_image371
將於參考例74合成之2-甲基-2-苯基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸三級丁酯(16.5mg、51.0μmol)溶解於二氯甲烷(1mL)中，並添加三氟醋酸(37.9μL、0.510mmol)，而於室溫攪拌16小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(胺基矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈無色非晶質之標題化合物(以下，實施例91的化合物)(8.10mg、36.3μmol、產率71%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.40-7.38(2H,m),7.31-7.27(2H,m),7.21-7.19(1H,m),7.03-7.01(1H,m),6.90(1H,d,J＝7.3Hz),6.61-6.59(2H,m),2.60 (1H,ddd,J＝16.5,4.6,4.6Hz),2.32(1H,ddd,J＝16.5,11.4,5.5Hz),2.21(1H,ddd,J＝12.8,5.0,5.0Hz), 1.91(1H,ddd,J＝12.8,11.0,5.0Hz),1.58(3H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:224.
(參考例75)2-苯基-3,4-二氫喹啉-1,2(2H)-二甲酸1-(三級丁酯)-2-甲酯的合成：
Figure 02_image373
使於參考例73合成之2-苯基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸三級丁酯(300mg、0.970mmol)於氬氣環境下溶解於四氫呋喃(6mL)中，並於-78℃滴加1.64mol/L正丁基鋰/己烷溶液、(0.887mL、1.45mmol)，於-78℃攪拌10分鐘。接著，於-78℃添加氯蟻酸甲酯(0.261mL、3.39mmol)，於室溫攪拌18小時。反應結束後，於反應混合物中添加甲醇(1mL)，將混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉以得到呈無色透明油狀物之標題化合物(250mg、0.681mmol、產率70%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.87(1H,d,J＝8.2Hz),7.61-7.59(2H,m),7.32-7.28(2H,m),7.23-7.21(2H,m),7.03-6.99(2H,m),3.78(3H,s),2.81(1H,ddd,J＝14.5,9.9,3.1Hz), 2.57-2.43(2H,m),2.18-2.11(1H,m),1.29(9H,s).
(參考例76)2-(羥甲基)-2-苯基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸三級丁酯的合成：
Figure 02_image375
使於參考例75合成之2-苯基-3,4-二氫喹啉-1,2(2H)-二甲酸1-(三級丁酯)2-甲酯(141mg、0.383mmol)於氬氣環境下溶解於二氯甲烷(4.0mL)中，並於-78℃添加1mol/L二異丁基氫化鋁/己烷溶液(1.53mL、1.53mmol)，於-78℃攪拌4小時。反應結束後，使反應混合物升溫至0℃，並添加飽和酒石酸鉀鈉水溶液，於室溫攪拌16小時。將所得到之混合物之有機層分液，將水層以醋酸乙酯萃取。合併有機層並以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉以得到呈無色透明油狀物之標題化合物(95.9mg、0.283mmol、產率74%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.36-7.33(5H,m),7.25-7.23(1H,m),7.17-7.15(1H,m),7.05(1H,d,J＝6.9Hz), 6.99(1H,ddd,J＝7.8,7.8,1.4Hz),4.42(1H,dd,J＝11.4,7.3Hz),4.29(1H,dd,J＝7.1,4.3Hz),4.12-4.08 (2H,m),2.82-2.74(1H,m),2.40(1H,ddd,J＝15.1,3.7, 3.7Hz),2.00-1.96(1H,m),1.33(9H,s).
(實施例92)(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)甲醇(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image377
將於參考例76合成之2-(羥甲基)-2-苯基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸三級丁酯(95.9mg、0.283mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)中，並添加三氟醋酸(0.104mL、1.41mmol)，而於室溫攪拌2小時。反應結束後，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以二氯甲烷萃取。合併有機層並以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例92的化合物)(37.0mg、0.154mmol、產率55%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.39-7.31(4H,m),7.25-7.20(1H,m),7.07-7.01(1H,m),6.89(1H,d,J＝7.3Hz),6.70(1H,dd,J＝8.2,0.9Hz),6.61(1H,ddd,J＝7.3,7.3,1.4Hz),4.70(1H,brs),4.42(1H,s),3.95(1H,dd,J＝10.7,3.0Hz),3.77(1H,t,J＝10.5Hz),2.58(1H,ddd,J＝16.0,4.6,3.2Hz),2.31(1H,ddd,J＝16.5,12.8,5.0Hz), 2.15(1H,ddd,J＝12.8,5.0,2.7Hz),2.01(1H,ddd,J＝12.8,12.8,5.0Hz). MS(ESI)[M＋H] ＋:240.
(實施例93)2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-甲酸甲酯(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image379
使用於參考例75合成之2-苯基-3,4-二氫喹啉-1,2(2H)-二甲酸1-(三級丁酯)2-甲酯(100mg、0.272mmol)，以與實施例92同樣的方法，得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例93的化合物)(70.0mg、0.262mmol、產率96%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.51-7.49(2H,m),7.36-7.27(3H,m),7.06-7.04(1H,m),6.93(1H,dd,J＝7.5,1.1Hz), 6.71(1H,dd,J＝7.8,0.9Hz),6.65(1H,ddd,J＝7.3,7.3,0.9Hz),3.75(3H,s),2.72(1H,ddd,J＝16.0,5.9,5.9Hz),2.52-2.36(3H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:268.
(參考例77)2-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2-苯基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸三級丁酯的合成：
Figure 02_image381
使用2-苯基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸三級丁酯(600mg、1.94mmol)及溴乙酸甲酯(0.625mL、6.79mmol)，以與參考例75同樣的方法，得到呈無色透明油狀物之標題化合物(275mg、0.722mmol、產率37%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.55(1H,d,J＝8.2Hz),7.36-7.27(4H,m),7.25-7.23(1H,m),7.16(1H,ddd,J＝8.2,8.2, 1.8Hz),7.04(1H,d,J＝6.9Hz),6.95(1H,ddd,J＝7.3,7.3, 0.9Hz),3.83(1H,d,J＝12.3Hz),3.54(3H,s),3.20(1H,d,J＝12.3Hz),2.77-2.73(1H,m),2.58(1H,ddd,J＝13.3,13.3, 2.7Hz),2.29(1H,ddd,J＝14.6,2.7,2.7Hz),1.97(1H,ddd,J＝13.3,3.2,3.2Hz),1.19(9H,s).
(實施例94)2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)醋酸甲酯的合成：
Figure 02_image383
使用於參考例77合成之2-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2-苯基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸三級丁酯(57.4mg、0.150mmol)，以與實施例93同樣的方法，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，實施例94的化合物)(34.4mg、0.262mmol、產率81%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.37-7.34(2H,m),7.30-7.28 (2H,m),7.20-7.19(1H,m),7.05-7.03(1H,m),6.88(1H,d,J＝7.3Hz),6.70(1H,dd,J＝8.2,0.9Hz),6.60(1H,ddd,J＝7.3,7.3,0.9Hz),5.58(1H,brs),3.49(3H,s),3.09(1H,d,J＝15.6Hz),2.86(1H,d,J＝15.6Hz),2.57(1H,ddd,J＝16.0,4.1,4.1Hz),2.31(1H,ddd,J＝16.0,11.4,5.0Hz),2.22-2.17(1H,m),2.02(1H,ddd,J＝12.3,11.4,4.6Hz). MS(ESI)[M＋H] ＋:282.
(參考例78)5-(6-氯喹啉-2-基)吲哚啉-2-酮的合成：
Figure 02_image385
使2,6-二氯喹啉(200.0mg、1.010mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吲哚啉-2-酮(287.8mg、1.111mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(35.0mg、0.030mmol)、碳酸鉀(348.9mg、2.525mmol)溶解於DMF/水(4/1、v/v、10mL)後，於100℃加熱攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，注水，過濾。將所得到之固體以水、丙酮、氯仿/己烷(9/1)洗淨，藉此得到呈無色透明油狀物之標題化合物(243.4mg、0.828mmol、產率82%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:10.63(1H,s),8.39(1H,d,J＝8.2Hz),8.19-8.14(3H,m),8.11(1H,d,J＝2.3Hz),8.03 (1H,d,J＝9.1Hz),7.76(1H,dd,J＝9.1,2.3Hz),6.97(1H,d,J＝8.2Hz),3.62(2H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:295.
(實施例95)5-(6-氯-2,3,4,4-四氫喹啉-2-基)吲哚啉-2-酮(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image387
使於參考例78合成之5-(6-氯喹啉-2-基)吲哚啉-2-酮(243.0mg、0.824mmol)溶解於THF(8mL)後，添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(501mg、1.98mmol)、碘(20.9mg、0.082mmol)，於60℃攪拌2小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、氯仿/甲醇)純化及以氯仿(6.0mL)的懸浮洗淨，得到呈淡紅色固體之標題化合物(以下，實施例95的化合物)(157mg、0.526mmol、產率64%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:10.35(1H,s),7.18(1H,s),7.13(1H,d,J＝7.8Hz),6.90-6.89(2H,m),6.77(1H,d,J＝7.8Hz),6.57(1H,dd,J＝6.6,2.5Hz),6.18(1H,s),4.35-4.33(1H,m),3.45(2H,s),2.79-2.58(1H,m),2.58-2.52(1H,m),1.95-1.91(1H,m),1.82-1.73(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:299.
(參考例79)6-氯-2-(1H-吡唑-4-基)喹啉的合成：
Figure 02_image389
使2,6-二氯喹啉(200.0mg、1.010mmol)、(1H-吡唑-4-基)硼酸(212.0mg、1.616mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(70.0mg、0.060mmol)、碳酸鉀(348.9mg、2.525mmol)溶解於DMF/水(5/1、v/v、10mL)後，於100℃加熱攪拌18小時。反應結束後，於反應混合物添加水並以醋酸乙酯萃取。合併有機層並以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、氯仿/甲醇)純化，藉此得到呈淡黃色固體之標題化合物(49.7mg、0.214mmol、產率21%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.27(2H,s),8.07(1H,d,J＝8.7Hz),7.99(1H,d,J＝9.1Hz),7.77(1H,d,J＝2.7Hz),7.67 (1H,d,J＝8.7Hz),7.63(1H,dd,J＝9.1,2.3Hz). MS(ESI)[M＋H] ＋:230.
(實施例96)6-氯-2-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image391
使於參考例79合成之6-氯-2-(1H-吡唑-4-基)喹啉(49.7mg、0.216mmol)溶解於THF(2.16mL)後，添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(131.6mg、0.519mmol)、碘(5.5mg、0.022mmol)，於60℃攪拌2小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、氯仿/甲醇)純化，藉此得到呈淡黃色非晶質之標題化合物(以下，實施例96的化合物)(37.4mg、0.160mmol、產率74%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.57(2H,s),7.00-6.93(2H,m), 6.44(1H,d,J＝8.2Hz),4.48(1H,dd,J＝9.4,3.0Hz), 3.98(1H,brs),2.92-2.84(1H,m),2.73(1H,dt,J＝16.8, 4.9Hz),2.16-2.09(1H,m),2.01-1.92(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:234.
(參考例80)6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)喹啉的合成：
Figure 02_image393
使2-氯-6-甲基喹啉(200.0mg、1.126mmol)、(1H-吡唑-4-基)硼酸(278.0mg、2.484mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(70.0mg、0.060mmol)、碳酸鉀(348.9mg、2.525mmol)溶解於DMF/水(5/1、v/v、10mL)，於100℃加熱攪拌18小時。反應結束後，於反應混合物添加水並以醋酸乙酯萃取。合併有機層並以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、氯仿/甲醇)純化，藉此得到呈淡黃色固體之標題化合物(49.9mg、0.236mmol、產率21%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.26(1H,s),8.26(1H,s),8.06(1H,d,J＝8.7Hz),7.95(1H,d,J＝8.7Hz),7.62-7.52(3H,m), 2.53(3H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:210.
(實施例97)6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image395
使於參考例80合成之6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)喹啉(49.9mg、0.238mmol)溶解於THF(2.38mL)後，添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(145.0mg、0.572mmol)、碘(6.1mg、0.024mmol)，於60℃攪拌2小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、氯仿/甲醇)純化，藉此得到呈淡黃色固體之標題化合物(以下，實施例97的化合物)(37.2mg、0.174mmol、產率73%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.58(2H,s),6.82-6.81(2H,m), 6.45(1H,d,J＝8.7Hz),4.46(1H,dd,J＝9.4,3.0Hz),2.94-2.85(1H,m),2.73(1H,dt,J＝16.5,4.8Hz),2.22(3H,s),2.16-2.09(1H,m),2.03-1.93(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:214.
(參考例81)6-氟-2-(1H-吡唑-4-基)喹啉的合成：
Figure 02_image397
使2-氯-6-氟喹啉(200.0mg、1.101mmol)、(1H-吡唑-4-基)硼酸(272.0mg、2.431mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(70.0mg、0.060mmol)、碳酸鉀(348.9mg、2.525mmol)溶解於DMF/水(5/1、v/v、10mL)後，於100℃加熱攪拌18小時。反應結束後，於反應混合物添加水並以醋酸乙酯萃取。合併有機層並以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、氯仿/甲醇)純化，藉此得到呈淡黃色固體之標題化合物(69.9mg、0.330mmol、產率30%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.27(2H,s),8.10(1H,d,J＝8.7Hz), 8.05(1H,dd,J＝9.1,5.5Hz),7.66(1H,d,J＝8.7Hz), 7.47(1H,td,J＝8.7,3.0Hz),7.40(1H,dd,J＝8.7,3.0Hz). MS(ESI)[M＋H] ＋:214.
(實施例98)6-氟-2-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image399
使於參考例81合成之6-氟-2-(1H-吡唑-4-基)喹啉(69.9mg、0.328mmol)溶解於THF(3.28mL)後，添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(199.3mg、0.787mmol)、碘(8.3mg、0.033mmol)，於60℃攪拌3.5小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、氯仿/甲醇)純化，藉此得到呈淡黃色非晶質之標題化合物(以下，實施例98的化合物)(49.9mg、0.230mmol、產率70%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.58(2H,s),6.74-6.69(2H,m),6.47-6.43(1H,m),4.45(1H,dd,J＝9.4,3.0Hz),2.95-2.87(1H,m), 2.74(1H,dt,J＝16.8,4.8Hz),2.16-2.10(1H,m),2.02-1.93 (1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:218.
(參考例82)4-(6-甲基喹啉-2-基)苯甲醯胺的合成：
Figure 02_image401
使2-氯-6-甲基喹啉(250mg、1.41mmol)、4-胺基羰基苯基硼酸(348mg、2.11mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(48.8mg、0.0422mmol)、碳酸鉀(486mg、3.52mmol)溶解於DMF/水(5/1、v/v、12mL)後，於100℃加熱攪拌3小時。於室溫，於反應混合物中注水，濾取析出之固體。將所得到之固體以氯仿/己烷洗淨、濾取，藉此得到呈淡茶色固體之標題化合物(283mg、1.08mmol、產率77%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.26(2H,d,J＝8.2Hz),8.18(1H,d,J＝8.2Hz),8.07(1H,d,J＝8.2Hz),7.97(2H,d,J＝8.2Hz), 7.88(1H,d,J＝8.2Hz),7.62(1H,d,J＝2.0Hz),7.59(1H,dd,J＝8.2,2.0Hz),6.15(1H,brs),5.62(1H,brs),2.57(3H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:262.
(實施例99)4-(6-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image403
使於參考例82合成之4-(6-甲基喹啉-2-基)苯甲醯胺(280mg、1.07mmol)溶解於四氫呋喃(8.0mL)後，添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(649mg、2.56mmol)、碘(27.1mg、0.107mmol)，於50℃攪拌17小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、氯仿/甲醇)純化，藉此得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例99的化合物)(188mg、0.706mmol、產率66%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.79(2H,d,J＝8.2Hz),7.48(2H,d,J＝8.2Hz),6.86-6.83(2H,m),6.51(1H,d,J＝8.2Hz),6.06(1H,brs),5.56(1H,brs),4.48(1H,dd,J＝8.8, 3.4Hz),4.02(1H,brs),2.93-2.85(1H,m),2.68(1H,td,J＝10.8,5.6Hz),2.24(3H,s),2.15-2.09(1H,m),2.02-1.93(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:267.
(參考例83)4-(6-甲基喹啉-2-基)苯磺醯胺的合成：
Figure 02_image405
使2-氯-6-甲基喹啉(250mg、1.41mmol)、4-胺基磺醯基苯基硼酸(424mg、2.11mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(48.8mg、0.0422mmol)、碳酸鉀(486mg、3.52mmol)溶解於DMF/水(5/1、v/v、12mL)後，於100℃加熱攪拌3小時。於室溫，於反應混合物中注水，濾取析出之固體、以己烷/氯仿洗淨，藉此得到呈淡茶色固體之標題化合物(320mg、1.07mmol、產率76%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.32(2H,d,J＝8.6Hz),8.20(1H,d,J＝8.6Hz),8.07(3H,d,J＝8.6Hz),7.87(1H,d,J＝8.6Hz), 7.63-7.59(2H,m),4.82(2H,brs),2.57(3H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:299.
(實施例100)4-(6-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image407
使於參考例83合成之4-(6-甲基喹啉-2-基)苯磺醯胺(310mg、1.04mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)後，添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(631mg、2.49mmol)、碘(26.4mg、0.104mmol)，於50℃攪拌18小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例100的化合物)(186mg、0.615mmol、產率59%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.90(2H,d,J＝8.6Hz),7.55(2H,d,J＝8.6Hz),6.87-6.84(2H,m),6.51(1H,d,J＝7.7Hz),4.77(2H,s),4.51(1H,dd,J＝8.8,3.4Hz),3.96 (1H,s),2.92-2.84(1H,m),2.66(1H,td,J＝10.8,5.6Hz),2.15-2.09(1H,m),2.01-1.92(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:303.
(參考例84)6-甲基-3',4'-二氫-[2,6'-聯喹啉]-2'(1'H)-酮的合成：
Figure 02_image409
使2-氯-6-甲基喹啉(250mg、1.41mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(576mg、2.11mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(48.8mg、0.0422mmol)、碳酸鉀(486mg、3.52mmol)溶解於DMF/水(5/1、v/v、12mL)後，於100℃加熱攪拌3小時。於室溫，於反應混合物中注水，濾取析出之固體，以氯仿/己烷洗淨，藉此得到呈淡茶色固體之標題化合物(357mg、1.24mmol、產率88%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.12(1H,d,J＝8.6Hz),8.06-8.02(2H,m),7.94(1H,dd,J＝8.2,1.8Hz),7.80(1H,d,J＝8.6Hz),7.72(1H,brs),7.59(1H,s),7.56(1H,dd,J＝8.6,1.8Hz),6.87(1H,d,J＝8.2Hz),3.11(2H,t,J＝7.5Hz),2.71(2H,t,J＝7.5Hz),2.55(3H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:289.
(實施例101)6-甲基-1,2,3,3',4,4'-六氫-[2,6'-聯喹啉]-2'(1'H)-酮(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image411
使於參考例84合成之6-甲基-3',4'-二氫-[2,6'-聯喹啉]-2'(1'H)-酮(240mg、0.832mmol)溶解於四氫呋喃(8mL)後，添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(506mg、2.00mmol)、碘(21.1mg、0.0832mmol)，於50℃攪拌26小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例101的化合物)(200mg、0.684mmol、產率82%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.49(1H,brs),7.22-7.17(2H,m),6.84-6.83(2H,m),6.70(1H,d,J＝8.2Hz),6.50-6.47(1H,m),4.34(1H,dd,J＝9.5,3.2Hz),3.88(1H,brs),2.98-2.87(3H,m),2.75-2.68(1H,m),2.63(2H,dd,J＝8.4,6.6Hz), 2.23(3H,s),2.11-1.93(2H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:293.
(參考例85)2-(呋喃-3-基)-6-甲基喹啉的合成：
Figure 02_image413
使2-氯-6-甲基喹啉(100mg、0.563mmol)、3-呋喃基硼酸(94.5mg、0.844mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(19.5mg、0.0169mmol)、碳酸鉀(195mg、1.41mmol)溶解於DMF/水(5/1、v/v、3.6mL)後，於100℃加熱攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，注水，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈白色固體之標題化合物(118mg、0.563mmol、產率100%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.12(1H,dd,J＝1.8,0.9Hz), 8.03(1H,d,J＝9.1Hz),7.97(1H,d,J＝9.1Hz),7.56-7.51(4H,m),7.09(1H,dd,J＝1.8,0.9Hz),2.52(3H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:210.
(實施例102)2-(呋喃-3-基)-6-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image415
使用於參考例85合成之2-(呋喃-3-基)-6-甲基喹啉(115mg、0.550mmol)，以與實施例72同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例102的化合物)(113mg、0.531mmol、產率97%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.39-7.38(2H,m),6.82-6.80(2H,m),6.45(1H,d,J＝8.6Hz),6.41(1H,dd,J＝1.6,1.1Hz),4.37(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),2.92-2.83(1H,m), 2.72(1H,dt,J＝16.5,4.8Hz),2.22(3H,s),2.13-2.06(1H,m), 2.01-1.91(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:214.
(參考例86)4-(6-甲基喹啉-2-基)噻唑的合成：
Figure 02_image417
使2-氯-6-甲基喹啉(70.0mg、0.394mmol)、噻唑-4-基硼酸(76.2mg、0.591mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(32.2mg、0.0394mmol)、碳酸鉀(109mg、0.788mmol)溶解於1,2-二甲氧基乙烷/水(8/1、v/v、2.25mL)後，於90℃加熱攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈白色固體之標題化合物(5.00mg、0.0221mmol、產率5.6%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.94(1H,d,J＝1.8Hz),8.34 (1H,s),8.27(1H,d,J＝8.6Hz),8.17(1H,d,J＝8.6Hz),8.04 (1H,d,J＝8.6Hz),7.60(1H,s),7.56(1H,dd,J＝8.6,1.8Hz), 2.55(3H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:227.
(實施例103)4-(6-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)噻唑(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image419
使用於參考例86合成之4-(6-甲基喹啉-2-基)噻唑(5.00mg、0.0221mmol)，以與實施例72同樣的方法，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(以下，實施例103的化合物)(2.00mg、0.00869mmol、產率39%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.80(1H,d,J＝2.0Hz),7.22(1H,dd,J＝2.0,1.1Hz),6.85-6.82(2H,m),6.54(1H,d,J＝7.7Hz), 4.73(1H,dd,J＝8.2,3.6Hz),2.91-2.83(1H,m),2.66(1H,td,J＝11.1,5.4Hz),2.34-2.26(1H,m),2.23(3H,s),2.19-2.10 (1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:231.
(參考例87)4-(6-甲基喹啉-2-基)異㗁唑的合成：
Figure 02_image421
使2-氯-6-甲基喹啉(70.0mg、0.394mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基異㗁唑(115mg、0.591mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(32.2mg、0.0394mmol)、碳酸鉀(109mg、0.788mmol)溶解於DMF/水(5/1、v/v、3.6mL)後，於90℃加熱攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈白色固體之標題化合物(17.0mg、0.0808mmol、產率21%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:9.05(1H,brs),8.97(1H,s),8.12(1H,d,J＝8.6Hz),7.99(1H,d,J＝8.6Hz),7.59-7.55(3H,m), 2.55(3H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:211.
(實施例104)4-(6-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)異㗁唑(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image423
使用於參考例87合成之4-(6-甲基喹啉-2-基)異㗁唑(17.0mg、0.0808mmol)，以與實施例72同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例104的化合物)(12.0mg、0.0560mmol、產率69%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.38(1H,s),8.30(1H,s),6.85-6.83(2H,m),6.47(1H,d,J＝8.6Hz),4.47(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),2.93-2.84(1H,m),2.71(1H,td,J＝10.9,5.7Hz), 2.23(3H,s),2.17-2.10(1H,m),2.03-1.93(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:215.
(參考例88)4-(7-甲基喹啉-2-基)苯磺醯胺的合成：
Figure 02_image425
使用2-氯-7-甲基喹啉(110mg、0.619mmol)及(4-胺磺醯基苯基)硼酸(187mg、0.929mmol)，以與參考例11同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(185mg、0.619mmol、產率100%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:8.46(1H,d,J＝8.7Hz),8.44-8.40(2H,m),8.15(1H,d,J＝8.7Hz),7.99-7.95(2H,m),7.94-7.90(2H,m),7.48(1H,dd,J＝8.2,1.8Hz),2.56(3H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:299.
(實施例105)4-(7-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image427
使用於參考例88合成之4-(7-甲基喹啉-2-基)苯磺醯胺(185mg、0.619mmol)，以與實施例72同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例105的化合物)(135mg、0.447mmol、產率72%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.92-7.88(2H,m),7.56-7.52(4H,m),6.90(1H,d,J＝7.8Hz),6.52(1H,dd,J＝7.8,0.9Hz),6.42-6.41(1H,m),4.81(2H,s),4.53(1H,dd,J＝8.7,3.7Hz),4.01(1H,brs),2.90-2.81(1H,m),2.69-2.61 (1H,m),2.26(3H,s),2.16-2.08(1H,m),2.00-1.90(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:303.
(參考例89)4-(7-甲基喹啉-2-基)苯甲醯胺的合成：
Figure 02_image429
使用2-氯-7-甲基喹啉(126mg、0.709mmol)及(4-胺甲醯基苯基)硼酸(176mg、1.06mmol)，以與參考例11同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(173mg、0.658mmol、產率93%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:8.44(1H,d,J＝8.5Hz),8.36-8.33(2H,m),8.15(1H,d,J＝8.5Hz),8.12-8.09(1H,m),8.06-8.03(2H,m),7.93-7.90(2H,m),7.49-7.46(2H,m),2.56(3H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:263.
(實施例106)4-(7-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image431
使用於參考例89合成之4-(7-甲基喹啉-2-基)苯甲醯胺(170mg、0.648mmol)，以與實施例72同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例106的化合物)(170mg、0.638mmol、產率98%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.81-7.77(2H,m),7.48-7.45(2H,m),6.90(1H,d,J＝7.8Hz),6.52-6.49(1H,m),6.42-6.40(1H,m),6.07(1H,brs),5.64(1H,brs),4.50(1H,dd,J＝8.7,3.2Hz),4.01(1H,brs),2.91-2.82(1H,m),2.70-2.63 (1H,m),2.25(3H,s),2.15-2.08(1H,m),2.01-1.91(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:367.
(參考例90)4-(6-氟喹啉-2-基)苯磺醯胺的合成：
Figure 02_image433
使用2-氯-6-氟喹啉(300mg、1.65mmol)及(4-胺磺醯基苯基)硼酸(498mg、2.48mmol)，以與參考例11同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(267mg、0.883mmol、產率54%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:8.53(1H,d,J＝8.9Hz),8.47-8.43(2H,m),8.29(1H,d,J＝8.9Hz),8.21-8.16(1H,m),8.01-7.98(2H,m),7.88-7.85(1H,m),7.77-7.71(1H,m),7.40(2H,brs). MS(ESI)[M＋H] ＋:267.
(實施例107)4-(6-氟-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image435
使用於參考例90合成之4-(6-氟喹啉-2-基)苯磺醯胺(265mg、0.877mmol)，以與實施例72同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例107的化合物)(211mg、0.689mmol、產率70%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.93-7.89(2H,m),7.56-7.52 (2H,m),6.78-6.72(2H,m),6.53-6.49(1H,m),4.84-4.81 (2H,m),4.50(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),3.97(1H,brs),2.95-2.86 (1H,m),2.72-2.65(1H,m),2.16-2.09(1H,m),2.01-1.92(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:307.
(實施例108)4-(6-氟-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺之一種的光學活性體(新穎化合物)之取得：
Figure 02_image437
[式中，＊所示的碳原子表示成為不對稱中心的碳原子。] 將於實施例107合成之4-(6-氟-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺(58.0mg、0.189mmol)溶解於丙烷-2-醇(5.8mL)中，並使用HPLC以以下之條件進行光學離析，藉此得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例108的化合物)(24.0mg、0.0783mmol、產率41%、鏡像異構物超越率99.8%ee)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.93-7.89(2H,m),7.56-7.52(2H,m),6.78-6.72(2H,m),6.53-6.49(1H,m),4.84-4.81(2H,m),4.50(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),3.97(1H,brs),2.95-2.86(1H,m),2.72-2.65(1H,m),2.16-2.09(1H,m),2.01-1.92(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:307. 使用HPLC的光學離析條件： 管柱：DaicelChiralcelOZ-H手性管柱 (內徑：20mm、長度：250mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝70:30 總注入量：6.8mL(0.80～1.0mL/次) 流量：10mL/min 檢測：UV(254nm) Rt：11.34分鐘 HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOZ-3手性管柱 (內徑：4.6mm、長度：150mm、粒徑：3μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝40:60 流量：0.6mL/min 檢測：UV(254nm) Rt：9.26分鐘
(實施例109)4-(6-氟-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺的其他光學活性體(新穎化合物)之取得：
Figure 02_image439
[式中，＊所示的碳原子表示成為不對稱中心的碳原子。] 將於實施例107合成之4-(6-氟-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺(58.0mg、0.189mmol)溶解於丙烷-2-醇(5.8mL)中，並使用HPLC以以下之條件進行光學離析，藉此得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例109的化合物)(23.2mg、0.0757mmol、產率39%、鏡像異構物超越率99.9%ee)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.93-7.89(2H,m),7.56-7.52 (2H,m),6.78-6.72(2H,m),6.53-6.49(1H,m),4.84-4.81 (2H,m),4.50(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),3.97(1H,brs),2.95-2.86(1H,m),2.72-2.65(1H,m),2.16-2.09(1H,m),2.01-1.92 (1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:307. 使用HPLC的光學離析條件： 管柱：DaicelChiralcelOZ-H手性管柱 (內徑：20mm、長度：250mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝70:30 總注入量:6.8mL(0.80～1.0mL/次) 流量：10mL/min 檢測：UV(254nm) Rt：16.55分鐘 HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOZ-3手性管柱 (內徑：4.6mm、長度：150mm、粒徑：3μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝40:60 流量：0.6mL/min 檢測：UV(254nm) Rt：15.96分鐘
(實施例110)4-(6-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺之一種的光學活性體(新穎化合物)之取得：
Figure 02_image441
[式中，＊所示的碳原子表示成為不對稱中心的碳原子。] 將於實施例99合成之4-(6-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺(60.0mg、0.225mmol)溶解於丙烷-2-醇(30mL)，並使用HPLC以以下之條件進行光學離析，藉此得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例110的化合物)(21.0mg、0.0788mmol、產率35%、鏡像異構物超越率100%ee)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.79(2H,d,J＝8.2Hz),7.48(2H,d,J＝8.2Hz),6.86-6.83(2H,m),6.51(1H,d,J＝8.2Hz),6.06(1H,brs),5.56(1H,brs),4.48(1H,dd,J＝8.8,3.4Hz),4.02(1H,brs),2.93-2.85(1H,m),2.68(1H,td,J＝10.8,5.6Hz),2.24(3H,s),2.15-2.09(1H,m),2.02-1.93(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:267. 使用HPLC的光學離析條件： 管柱：DaicelChiralcelOD-H手性管柱 (內徑：20mm、長度：250mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝70:30 總注入量:30mL(1.0～5.0mL/次) 流量：10mL/min 檢測：UV(254nm) Rt：12.51分鐘 HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOD-H手性管柱 (內徑：4.6mm、長度：250mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝40:60 流量：0.6mL/min 檢測：UV(254nm) Rt：11.30分鐘
(實施例111)4-(6-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺的其他光學活性體(新穎化合物)之取得：
Figure 02_image443
[式中，＊所示的碳原子表示成為不對稱中心的碳原子。] 將於實施例99合成之4-(6-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺(60.0mg、0.225mmol)溶解於丙烷-2-醇(30mL)，並使用HPLC以以下之條件進行光學離析，藉此得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例111的化合物)(25.5mg、0.0957mmol、產率43%、鏡像異構物超越率99.9%ee)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.79(2H,d,J＝8.2Hz),7.48(2H,d,J＝8.2Hz),6.86-6.83(2H,m),6.51(1H,d,J＝8.2Hz), 6.06(1H,brs),5.56(1H,brs),4.48(1H,dd,J＝8.8,3.4Hz), 4.02(1H,brs),2.93-2.85(1H,m),2.68(1H,td,J＝10.8, 5.6Hz),2.24(3H,s),2.15-2.09(1H,m),2.02-1.93(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:267. 使用HPLC的光學離析條件： 管柱：DaicelChiralcelOD-H手性管柱 (內徑：20mm、長度：250mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝70:30 總注入量：30mL(1.0～5.0mL/次) 流量：10mL/min 檢測：UV(254nm) Rt：15.51分鐘 HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOD-H手性管柱 (內徑：4.6mm、長度：150mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝40:60 流量：0.6mL/min 檢測：UV(254nm) Rt：15.51分鐘
(參考例91)4-(5-甲基喹啉-2-基)苯磺醯胺的合成：
Figure 02_image445
使用2-氯-5-甲基喹啉(30.0mg、0.169mmol)及(4-胺磺醯基苯基)硼酸(37.3mg、0.186mmol)，以與參考例11同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(46.3mg、0.155mmol、產率92%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:8.61(1H,d,J＝8.7Hz),8.50-8.46(2H,m),8.25(1H,d,J＝8.7Hz),8.02-7.98(2H,m),7.97-7.94(1H,m),7.72-7.68(2H,m),7.49-7.47(3H,m),2.71(3H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:299.
(實施例112)4-(5-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image447
使用於參考例91合成之4-(5-甲基喹啉-2-基)苯磺醯胺(44.0mg、0.147mmol)，以與實施例72同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例112的化合物)(23.3mg、0.0771mmol、產率52%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.92-7.89(2H,m),7.57-7.53(2H,m),6.95(1H,dd,J＝7.6,7.6Hz),6.59(1H,d,J＝7.6Hz),6.47(1H,d,J＝7.6Hz),4.81(2H,s),4.50-4.46 (1H,m),4.04(1H,brs),2.79-2.71(1H,m),2.67-2.60 (1H,m),2.20(3H,s),2.19-2.13(1H,m),2.04-1.94(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:303.
(參考例92)2-氟-4-(6-甲基喹啉-2-基)苯磺醯胺的合成：
Figure 02_image449
使用2-氯-6-甲基喹啉(30.0mg、0.169mmol)及(3-氟-4-胺磺醯基苯基)硼酸(40.7mg、0.186mmol)，以與參考例11同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(30.4mg、0.0961mmol、產率92%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:8.46-8.42(1H,m),8.31-8.20(2H,m),8.05-8.00(1H,m),7.98-7.93(1H,m),7.84-7.76(3H,m),7.70-7.65(1H,m),2.54(3H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:317.
(實施例113)2-氟-4-(6-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image451
使用於參考例92合成之2-氟-4-(6-甲基喹啉-2-基)苯磺醯胺(38.0mg、0.120mmol)，以與實施例72同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例113的化合物)(21.0mg、0.0655mmol、產率55%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.88-7.83(1H,m),7.31-7.27(2H,m),6.87-6.82(2H,m),6.52(1H,d,J＝8.2Hz), 5.07(2H,s),4.52-4.48(1H,m),3.97(1H,brs),2.90-2.81 (1H,m),2.68-2.60(1H,m),2.23(3H,s),2.16-2.07(1H,m), 1.99-1.89(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:321.
(參考例93)N-(4-(6-甲基喹啉-2-基)苯基)胺磺醯基胺的合成：
Figure 02_image453
於0℃，於2-甲基丙烷-2-醇(21.5mg、0.290mmol)之二氯甲烷(0.70mL)溶液中添加氯磺醯異氰酸酯(36.2mg、0.256mmol)，於同溫攪拌30分鐘。將反應混合物添加至4-(6-甲基喹啉-2-基)苯胺(40.0mg、0.171mmol)及三乙胺(0.0432mL、0.307mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中，並於室溫攪拌1小時。反應結束後，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮。使所得的粗生成物溶解於二氯甲烷(1mL)後，添加三氟醋酸(0.0916mL)，於室溫攪拌18小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、氯仿/甲醇)純化，藉此得到呈黃色固體之標題化合物(37.8mg、0.121mmol、產率71%)。 1H-NMR(CD 3OD)δ:8.25(1H,d,J＝8.7Hz),8.06-8.02(2H,m),7.98(1H,d,J＝8.7Hz),7.88(1H,d,J＝8.7Hz),7.68-7.66(1H,m),7.60(1H,dd,J＝8.7,1.8Hz),7.39-7.35(2H,m),2.55(3H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:314.
(實施例114)N-(4-(6-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)胺磺醯基胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image455
使用於參考例93合成之N-(4-(6-甲基喹啉-2-基)苯基)胺磺醯基胺(37.8mg、0.121mmol)，以與實施例72同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例114的化合物)(17.3mg、0.0545mmol、產率45%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:9.40(1H,s),7.26-7.22(2H,m),7.13-7.10(2H,m),7.04(2H,s),6.70-6.67(2H,m),6.48(1H,d,J＝8.2Hz),5.70(1H,s),4.30-4.26(1H,m),2.79-2.70(1H,m),2.54-2.47(1H,m),2.12(3H,s),1.96-1.89(1H,m),1.83-1.73(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:318.
(參考例94)4-(6-氯喹啉-2-基)苯磺醯胺的合成：
Figure 02_image457
使用2,6-二氯喹啉(1.00g、5.05mmol)及(4-胺磺醯基苯基)硼酸(964mg、4.80mmol)，以與參考例11同樣的方法，得到呈淡桃色固體之標題化合物(1.38g、4.34mmol、產率86%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:8.52(1H,d,J＝8.7Hz),8.47(2H,d,J＝8.7Hz),8.30(1H,d,J＝8.7Hz),8.20(1H,d,J＝2.3Hz),8.13(1H,d,J＝9.1Hz),8.00(2H,d,J＝8.2Hz),7.83(1H,dd,J＝9.1,2.3Hz),7.50(2H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:319.
(實施例115)4-(6-氯-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image459
使用於參考例94合成之4-(6-氯喹啉-2-基)苯磺醯胺(200mg、0.627mmol)，以與實施例72同樣的方法，得到呈淡桃色固體之標題化合物(以下，實施例115的化合物)(127mg、0.394mmol、產率63%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.91(2H,d,J＝8.2Hz),7.52(2H,d,J＝8.2Hz),6.99-6.98(2H,m),6.51(1H,d,J＝9.1Hz),4.79(2H,brs),4.54(1H,ddd,J＝8.7,3.2,1.8Hz), 4.09(1H,brs),2.86(1H,ddd,J＝15.6,9.6,5.5Hz), 2.66(1H,ddd,J＝16.5,5.5,5.5Hz),2.15-2.11(1H,m),2.00-1.91(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:323.
(實施例116)4-(6-氯-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺之一種的光學活性體(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image461
[式中，＊所示的碳原子表示成為不對稱中心的碳原子。] 使用於參考例94合成之4-(6-氯喹啉-2-基)苯磺醯胺(600mg、1.88mmol)及磷酸氫(R)-3,3'-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯(28.3mg、0.0376mmol)，以與實施例37同樣的方法，得到呈淡桃色固體之標題化合物(以下，實施例116的化合物)(431mg、1.34mmol、產率71%、鏡像異構物超越率94.8%ee)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.91(2H,d,J＝8.7Hz),7.52(2H,d,J＝8.2Hz),6.99-6.98(2H,m),6.51(1H,dd,J＝5.9,3.2Hz),4.79(2H,s),4.54(1H,dd,J＝11.0,3.7Hz),4.09 (1H,brs),2.86(1H,ddd,J＝15.6,9.6,5.0Hz),2.66(1H,ddd,J＝16.5,5.0,5.9Hz),2.16-2.09(1H,m),1.97-1.94(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:323. HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOD-H手性管柱 (內徑：0.46mm、長度：250mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝50:50 流量：0.6mL/min 檢測：UV(254nm) Rt：15.47分鐘
(實施例117)4-(6-氯-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺的其他光學活性體(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image461
[式中，＊所示的碳原子表示成為不對稱中心的碳原子。] 使用於參考例94合成之4-(6-氯喹啉-2-基)苯磺醯胺(600mg、1.88mmol)磷酸氫(S)-3,3'-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯(28.3mg、0.0376mmol)，以與實施例37同樣的方法，得到呈淡桃色固體之標題化合物(以下，實施例117的化合物)(380mg、1.18mmol、產率63%、鏡像異構物超越率99.1%ee)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.91(2H,d,J＝8.7Hz),7.52(2H,d,J＝8.2Hz),7.00-6.96(2H,m),6.51(1H,dd,J＝5.9,3.2Hz), 4.79(2H,s),4.56-4.52(1H,m),4.09(1H,brs),2.86(1H,ddd,J＝15.6,9.6,4.6Hz),2.66(1H,ddd,J＝16.5,5.0,5.0Hz),2.16-2.09(1H,m),2.00-1.90(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:323. HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOD-H手性管柱 (內徑：0.46mm、長度：250mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝50:50 流量：0.6mL/min 檢測：UV(254nm) Rt：18.58分鐘
(參考例95)4-(7-氟喹啉-2-基)苯磺醯胺的合成：
Figure 02_image464
使用2-氯-7-氟喹啉(200mg、1.10mmol)及(4-胺磺醯基苯基)硼酸(266mg、1.32mmol)，以與參考例11同樣的方法，得到呈黃褐色固體之標題化合物(297mg、0.982mmol、產率89%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.33(2H,d,J＝8.6Hz),8.29(1H,d,J＝8.6Hz),8.09(2H,d,J＝8.6Hz),7.89-7.86(2H,m), 7.81(1H,dd,J＝10.0,2.7Hz),7.38(1H,ddd,J＝8.2,8.2,2.3Hz),4.84(2H,brs). MS(ESI)[M＋H] ＋:303.
(實施例118)4-(7-氟-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image466
使用於參考例95合成之4-(7-氟喹啉-2-基)苯磺醯胺，以與實施例72同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例118的化合物)(182mg、0.595mmol、產率90%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.91(2H,d,J＝7.8Hz),7.52(2H,d,J＝8.2Hz),6.92(1H,dd,J＝6.9,7.3Hz),6.37(1H,ddd,J＝8.2,8.2,2.3Hz),6.28(1H,dd,J＝10.5,2.3Hz),4.80 (2H,brs),4.55(1H,d,J＝8.2Hz),4.17(1H,brs), 2.83(1H,ddd,J＝15.1,9.6,5.0Hz),2.63(1H,ddd,J＝16.0,5.5,5.5Hz),2.17-2.10(1H,m),1.97-1.94(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:307.
(實施例119)4-(6-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺之一種的光學活性體(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image468
[式中，＊所示的碳原子表示成為不對稱中心的碳原子。] 使於參考例83合成之4-(6-甲基喹啉-2-基)苯磺醯胺(600mg、2.01mmol)及磷酸氫(R)-3,3'-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯((R)-TRIP、30.3mg、0.0402mmol)懸浮於1,4-二㗁烷(6.7mL)中，並添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(1.53g、6.03mmol)，而於氬氣環境下，於60℃攪拌24小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例119的化合物)(443mg、1.47mmol、產率73%、鏡像異構物超越率99.4%ee)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.90(2H,d,J＝8.6Hz),7.55(2H,d,J＝8.6Hz),6.87-6.84(2H,m),6.51(1H,d,J＝7.7Hz), 4.77(2H,s),4.51(1H,dd,J＝8.8,3.4Hz),3.96(1H,s),2.92-2.84(1H,m),2.66(1H,td,J＝10.8,5.6Hz),2.15-2.09(1H,m), 2.01-1.92(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:303. Rt：6.92分鐘 HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOZ-H手性管柱 (內徑：20mm、長度：250mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝50:50 流量：0.6mL/min 檢測：UV(254nm)
(實施例120)4-(6-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺的其他光學活性體(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image468
[式中，＊所示的碳原子表示成為不對稱中心的碳原子。] 將於實施例100合成之4-(6-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺(40.5mg、0.134mmol)溶解於丙烷-2-醇(4.2mL)中，並使用HPLC以以下之條件進行光學離析，藉此得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例120的化合物)(14.9mg、49.3μmol、產率37%、鏡像異構物超越率99.9%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.90(2H,d,J＝8.6Hz),7.55(2H,d,J＝8.6Hz),6.87-6.84(2H,m),6.51(1H,d,J＝7.7Hz), 4.77(2H,s),4.51(1H,dd,J＝8.8,3.4Hz),3.96(1H,s),2.92-2.84(1H,m),2.66(1H,td,J＝10.8,5.6Hz),2.15-2.09(1H,m), 2.01-1.92(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:303. MS(ESI)[M＋H] ＋:303. 使用HPLC的光學離析條件： 管柱：DaicelChiralcelOZ-H手性管柱 (內徑：20mm、長度：250mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝70:30 總注入量：4.0mL(1.0mLx4) 流量：10mL/min 檢測：UV(254nm) Rt：17.00～22.00分鐘 HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOZ-3手性管柱 (內徑：0.46mm、長度：150mm、粒徑：3μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝50:50 流量：0.6mL/min 檢測：UV(254nm) Rt：12.17分鐘
(實施例121)4-(6-氯-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺之一種的光學活性體(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image471
[式中，＊所示的碳原子表示成為不對稱中心的碳原子。] 將於實施例131合成之4-(6-氯-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺(40.8mg、0.125mmol)溶解於丙烷-2-醇(13mL)中，並使用HPLC以以下之條件進行光學離析，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例121的化合物)(17.1mg、50.2μmol、產率42%、鏡像異構物超越率99.9%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.80(2H,d,J＝8.2Hz),7.45(2H,d,J＝8.2Hz),6.97(2H,d,J＝5.9Hz),6.50(1H,d,J＝4.5Hz),4.51(1H,d,J＝6.8Hz),4.11(1H,brs),2.91-2.83(1H,m),2.72-2.63(1H,m),2.16-2.08(1H,m),2.11-1.90(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:287. 使用HPLC的光學離析條件： 管柱：DaicelChiralcelOD-H手性管柱 (內徑：20mm、長度：250mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝70:30 總注入量：12.0mL(5.0mLx2、1.0mLx2) 流量：10mL/min 檢測：UV(254nm) Rt：9.00～13.50分鐘 HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOD-H手性管柱 (內徑：0.46mm、長度：150mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝50:50 流量：0.6mL/min 檢測：UV(254nm) Rt：11.26分鐘
(實施例122)4-(6-氯-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺的其他光學活性體(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image471
[式中，＊所示的碳原子表示成為不對稱中心的碳原子。] 將於實施例131合成之4-(6-氯-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺(40.8mg、0.125mmol)溶解於丙烷-2-醇(13mL)中，並使用HPLC以以下之條件進行光學離析，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例122的化合物)(17.0mg、44.0μmol、產率42%、鏡像異構物超越率99.9%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.80(2H,d,J＝8.2Hz),7.45(2H,d,J＝8.2Hz),6.97(2H,d,J＝5.9Hz),6.50(1H,d,J＝4.5Hz), 4.51(1H,d,J＝6.8Hz),4.11(1H,brs),2.91-2.83(1H,m),2.72-2.63(1H,m),2.16-2.08(1H,m),2.11-1.90(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:287. 使用HPLC的光學離析條件： 管柱：DaicelChiralcelOD-H手性管柱 (內徑：20mm、長度：250mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝70:30 總注入量：12.0mL(5.0mLx2、1.0mLx2) 流量：10mL/min 檢測：UV(254nm) Rt：14.00～18.00分鐘 HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOD-H手性管柱 (內徑：0.46mm、長度：150mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝50:50 流量：0.6mL/min 檢測：UV(254nm) Rt：18.55分鐘
(實施例123)5-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)異吲哚啉-1-酮之一種的光學活性體(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image474
[式中，＊所示的碳原子表示成為不對稱中心的碳原子。] 使於參考例17合成之5-(喹啉-2-基)異吲哚啉-1-酮(100mg、0.384mmol)及磷酸氫(R)-3,3'-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯(5.79mg、0.00768mmol)懸浮於1,4-二㗁烷(4mL)中，並添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(234mg、0.922mmol)，而氬氣環境下，於室溫攪拌24小時，於60℃攪拌24小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例123的化合物)(49.3mg、0.187mmol、產率49%、鏡像異構物超越率97.0%ee)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.85(1H,d,J＝7.7Hz), 7.53(1H,s),7.49(1H,d,J＝8.8Hz),7.04(2H,dd,J＝12.9,7.0Hz),6.69(1H,dd,J＝7.2,7.2Hz),6.59(1H,d,J＝7.7Hz),6.49(1H,s),4.62-4.55(1H,m),4.44(2H,s),4.12(1H,s),2.96-2.88(1H,m),2.72(1H,dd,J＝10.6,5.4,5.4Hz),2.21-2.11(1H,m),2.06-1.96(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:265. Rt：22.04分鐘 HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOD-H手性管柱 (內徑：4.6mm、長度：250mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝40:60 流量：0.6mL/min 檢測：UV(254nm)
(實施例124)5-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)異吲哚啉-1-酮的其他光學活性體(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image474
[式中，＊所示的碳原子表示成為不對稱中心的碳原子。] 使於參考例17合成之5-(喹啉-2-基)異吲哚啉-1-酮(50.0mg、0.192mmol)及磷酸氫(S)-3,3'-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯(2.89mg、0.00384mmol)懸浮於1,4-二㗁烷(2mL)中，並添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(117mg、0.461mmol)，而於氬氣環境下，於室溫攪拌18小時，於60℃攪拌4小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈白色非晶質之標題化合物(以下，實施例124的化合物)(32.9mg、0.187mmol、產率65%、鏡像異構物超越率97.0%ee)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.85(1H,d,J＝7.7Hz),7.53 (1H,s),7.49(1H,d,J＝8.8Hz),7.04(2H,dd,J＝12.9,7.0Hz),6.69(1H,dd,J＝7.2,7.2Hz),6.59(1H,d,J＝7.7Hz),6.49(1H,s),4.62-4.55(1H,m),4.44(2H,s),4.12 (1H,s),2.96-2.88(1H,m),2.72(1H,dd,J＝10.6,5.4, 5.4Hz),2.21-2.11(1H,m),2.06-1.96(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:265. Rt：26.97分鐘 HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOD-H手性管柱 (內徑：4.6mm、長度：250mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝40:60 流量：0.6mL/min 檢測：UV(254nm)
(實施例125)1,2,3,3',4,4'-六氫-[2,6'-聯喹啉]-2'(1'H)-酮之一種的光學活性體(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image477
[式中，＊所示的碳原子表示成為不對稱中心的碳原子。] 使於參考例15合成之3',4'-二氫-[2,6'-聯喹啉]-2'(1'H)-酮(100mg、0.364mmol)及磷酸氫(R)-3,3'-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯(5.49mg、0.00729mmol)懸浮於1,4-二㗁烷(4mL)中，並添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(222mg、0.875mmol)，而於氬氣環境下，於室溫攪拌18小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例125的化合物)(74.0mg、0.266mmol、產率73%、鏡像異構物超越率99.1%ee)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.63(1H,s),7.24-7.17(2H,m),7.04-7.68(2H,m),6.72-6.64(2H,m),6.54(1H,d,J＝7.7Hz),4.38 (1H,dd,J＝9.3,2.9Hz),3.98(1H,s),2.99-2.89(3H,m),2.79-2.70(1H,m),2.68-2.60(2H,m),2.11-2.07(1H,m),2.02-1.90(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:279. Rt：27.76分鐘 HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOZ-3手性管柱 (內徑：4.6mm、長度：150mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝10:90 流量：0.6mL/min 檢測：UV(254nm)
(實施例126)1,2,3,3',4,4'-六氫-[2,6'-聯喹啉]-2'(1'H)-酮的其他光學活性體(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image479
[式中，＊所示的碳原子表示成為不對稱中心的碳原子。] 使於參考例15合成之3',4'-二氫-[2,6'-聯喹啉]-2'(1'H)-酮(90.0mg、0.328mmol)及磷酸氫(S)-3,3'-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯(4.94mg、0.00656mmol)懸浮於1,4-二㗁烷(2mL)中，並添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(199mg、0.787mmol)，而於氬氣環境下，於室溫攪拌18小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例126的化合物)(41.0mg、0.147mmol、產率45%、鏡像異構物超越率99.0%ee)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.63(1H,s),7.24-7.17(2H,m),7.04-7.68(2H,m),6.72-6.64(2H,m),6.54(1H,d,J＝7.7Hz),4.38 (1H,dd,J＝9.3,2.9Hz),3.98(1H,s),2.99-2.89(3H,m),2.79-2.70(1H,m),2.68-2.60(2H,m),2.11-2.07(1H,m),2.02-1.90(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:279. Rt：21.04分鐘 HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOZ-3手性管柱 (內徑：4.6mm、長度：150mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝10:90 流量：0.6mL/min 檢測：UV(254nm)
(實施例127)1-(三級丁基)-3-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)脲之一種的光學活性體(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image481
[式中，＊所示的碳原子表示成為不對稱中心的碳原子。] 使於參考例57合成之1-(三級丁基)-3-(2-苯基喹啉-6-基)脲(75.0mg、0.235mmol)及磷酸氫(R)-3,3'-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯(3.54mg、0.00470mmol)懸浮於1,4-二㗁烷(3mL)中，並添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(143mg、0.564mmol)，而於氬氣環境下，於室溫攪拌18小時，於60℃攪拌8小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(胺矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈白色非晶質之標題化合物(以下，實施例127的化合物)(73.0mg、0.226mmol、產率96%、鏡像異構物超越率97.3%ee)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.40-7.25(5H,m),6.88-6.82(2H,m),6.50(1H,d,J＝8.6Hz),5.69(1H,s), 4.50(1H,s),4.43(1H,dd,J＝9.5,3.2Hz),4.09(1H,s),2.94-2.86(1H,m),2.72(1H,dt,J＝16.5,4.8Hz),2.15-2.10(1H,m),2.05-1.93(1H,m),1.34(9H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:324. Rt：8.64分鐘 HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOD-H手性管柱 (內徑：4.6mm、長度：250mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝50:50 流量：0.6mL/min 檢測：UV(254nm)
(實施例128)1-(三級丁基)-3-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)脲的其他光學活性體(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image481
[式中，＊所示的碳原子表示成為不對稱中心的碳原子。] 使於參考例57合成之1-(三級丁基)-3-(2-苯基喹啉-6-基)脲(52.0mg、0.163mmol)及磷酸氫(S)-3,3'-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯(2.45mg、0.00326mmol)懸浮於1,4-二㗁烷(2mL)中，並添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(99.0mg、0.391mmol)，而於氬氣環境下，於室溫攪拌18小時，於60℃攪拌8小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(胺矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈白色非晶質之標題化合物(以下，實施例128的化合物)(50.0mg、0.155mmol、產率95%、鏡像異構物超越率97.1%ee)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.40-7.25(5H,m),6.88-6.82(2H,m),6.50(1H,d,J＝8.6Hz),5.69(1H,s),4.50 (1H,s),4.43(1H,dd,J＝9.5,3.2Hz),4.09(1H,s),2.94-2.86(1H,m),2.72(1H,dt,J＝16.5,4.8Hz),2.15-2.10(1H,m),2.05-1.93(1H,m),1.34(9H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:324. Rt：24.37分鐘 HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOD-H手性管柱 (內徑：4.6mm、長度：250mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝50:50 流量：0.6mL/min 檢測：UV(254nm)
(實施例129)3,3-二甲基-N-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)丁醯胺之一種的光學活性體(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image484
[式中，＊所示的碳原子表示成為不對稱中心的碳原子。] 使於參考例59合成之3,3-二甲基-N-(2-苯基喹啉-6-基)丁醯胺(100mg、0.314mmol)及磷酸氫(R)-3,3'-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯(4.73mg、0.00628mmol)懸浮於1,4-二㗁烷(3mL)中，並添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(191mg、0.736mmol)，而於氬氣環境下，於室溫攪拌18小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例129的化合物)(57.7mg、0.179mmol、產率57%、鏡像異構物超越率99.3%ee)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.38-7.32(3H,m),7.30-7.25(2H,m),7.23-7.20(1H,m),7.04-7.00(1H,m),6.85(1H,s),6.49(1H,d,J＝8.2Hz),4.42(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),4.01(1H,s),2.94-2.86(1H,m),2.72(1H,dt,J＝16.5,4.8Hz),2.20(2H,s),2.14-2.07(1H,m),2.02-1.92(1H,m),1.12(9H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:323. Rt：10.36分鐘 HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOD-H手性管柱 (內徑：4.6mm、長度：250mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝50:50 流量：0.6mL/min 檢測：UV(254nm)
(實施例130)3,3-二甲基-N-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)丁醯胺的其他光學活性體(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image484
[式中，＊所示的碳原子表示成為不對稱中心的碳原子。] 使於參考例59合成之3,3-二甲基-N-(2-苯基喹啉-6-基)丁醯胺(100mg、0.314mmol)及磷酸氫(S)-3,3'-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯(4.73mg、0.00628mmol)懸浮於1,4-二㗁烷(3mL)中，並添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(191mg、0.736mmol)，而於氬氣環境下，於室溫攪拌18小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，得到呈白色非晶質之標題化合物(以下，實施例130的化合物)(41.2mg、0.128mmol、產率40%、鏡像異構物超越率99.0%ee)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.38-7.32(3H,m),7.30-7.25(2H,m),7.23-7.20(1H,m),7.04-7.00(1H,m),6.85(1H,s),6.49(1H,d,J＝8.2Hz),4.42 (1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),4.01(1H,s),2.94-2.86(1H,m),2.72(1H,dt,J＝16.5,4.8Hz),2.20(2H,s),2.14-2.07(1H,m),2.02-1.92(1H,m),1.12(9H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:323. Rt：12.89分鐘 HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOD-H手性管柱 (內徑：4.6mm、長度：250mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝50:50 流量：0.6mL/min 檢測：UV(254nm)
(參考例96)4-(6-氯喹啉-2-基)苯甲醯胺的合成：
Figure 02_image487
使2,6-二氯喹啉(300mg、1.51mmol)、(4-胺甲醯基苯基)硼酸(325mg、1.97mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(17.5mg、0.0151mmol)、碳酸鉀(419mg、3.03mmol)溶解於1,4-二㗁烷/水(5/1、v/v、7mL)後，於100℃加熱攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，注水，過濾析出之固體。將所得的粗生成物以水、丙酮、己烷/氯仿洗淨，得到呈茶色固體之標題化合物(338mg、1.20mmol、產率79%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:8.50(1H,d,J＝8.6Hz),8.36(2H,d,J＝8.2Hz),8.30(1H,d,J＝9.1Hz),8.19 (1H,d,J＝5.2Hz),8.12(2H,d,J＝9.1Hz),8.06(2H,d,J＝8.6Hz),7.82(1H,dd,J＝8.8,2.5Hz),7.50(1H,brs). MS(ESI)[M＋H] ＋:283.
(實施例131)4-(6-氯-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image489
使於參考例96合成之4-(6-氯喹啉-2-基)苯甲醯胺(280mg、0.990mmol)溶解於THF(10.0mL)後，添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(602mg、2.38mmol)、碘(25.1mg、0.0990mmol)，於室溫攪拌18小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈淡桃色固體之標題化合物(以下，實施例131的化合物)(230mg、0.909mmol、產率81%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.80(2H,d,J＝8.2Hz),7.45(2H,d,J＝8.2Hz),6.97(2H,d,J＝5.9Hz),6.50(1H,d,J＝4.5Hz),4.51(1H,d,J＝6.8Hz),4.11(1H,brs),2.91-2.83(1H,m),2.72-2.63(1H,m),2.16-2.08(1H,m),2.11-1.90(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:287.
(參考例97)4-(6-氟喹啉-2-基)苯甲醯胺的合成：
Figure 02_image491
使2-氯-6-氟喹啉(250mg、1.38mmol)、(4-胺甲醯基苯基)硼酸(295mg、1.79mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(31.3mg、0.0275mmol)、碳酸鉀(381mg、2.75mmol)溶解於1,4-二㗁烷/水(5/1、v/v、7mL)後，於100℃加熱攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，注水，過濾析出之固體。將所得的粗生成物以水、丙酮、己烷/氯仿洗淨，得到呈灰色固體之標題化合物(280mg、1.05mmol、產率77%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:8.50(1H,d,J＝8.6Hz),8.36-8.34(2H,m),8.28(1H,d,J＝8.6Hz),8.17(1H,dd,J＝9.1,5.4Hz),8.12(1H,brs),8.07-8.04(2H,m),7.85(1H,dd,J＝9.3,2.9Hz),7.73(1H,dd,J＝8.9,3.0Hz),7.49(1H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:267.
(實施例132)4-(6-氟-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image493
使於參考例97合成之4-(6-氟喹啉-2-基)苯甲醯胺(180mg、0.676mmol)溶解於THF(7.0mL)後，添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(620mg、2.45mmol)、碘(34.2mg、0.135mmol)，於60℃攪拌24小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈淡桃色固體之標題化合物(以下，實施例132的化合物)(141mg、0.522mmol、產率77%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.80(2H,dd,J＝8.2,1.8Hz), 7.47(2H,d,J＝8.2Hz),6.75(2H,dd,J＝13.4,5.7Hz),6.54-6.46(1H,m),4.47(1H,d,J＝6.8Hz),3.97(1H,brs),2.95-2.86(1H,m),2.74-2.65(1H,m),2.15-2.09(1H,m),2.02-1.92(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:271.
(參考例98)6-氟-3',4'-二氫-[2,6'-聯喹啉]-2'(1'H)-酮的合成：
Figure 02_image495
使2-氯-6-氟喹啉(200mg、1.10mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(325mg、1.65mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(40.5mg、0.0350mmol)、碳酸鉀(304mg、2.21mmol)溶解於1,4-二㗁烷/水(5/1、v/v、7mL)後，於100℃加熱攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫後，注水，過濾析出之固體。將所得的粗生成物以水、丙酮、己烷/氯仿洗淨，得到呈茶色固體之標題化合物(234mg、0.801mmol、產率73%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:10.31(1H,s),8.40(1H,d,J＝8.6Hz),8.16-8.06(4H,m),7.78(1H,dd,J＝9.3,2.9Hz), 7.67(1H,dd,J＝8.9,3.0Hz),7.00(1H,d,J＝8.2Hz),3.05-2.97(2H,m),2.55-2.45(2H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:293.
(實施例133)6-氟-1,2,3,3',4,4'-六氫-[2,6'-聯喹啉]-2'(1'H)-酮(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image497
使於參考例98合成之6-氟-3',4'-二氫-[2,6'-聯喹啉]-2'(1'H)-酮(200mg、0.684mmol)溶解於THF(7mL)後，添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(516mg、2.04mmol)、碘(17.4mg、0.0684mmol)，於60℃攪拌48小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈淡桃色固體之標題化合物(以下，實施例133的化合物)(144mg、0.486mmol、產率71%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.54-7.68(1H,m),7.22-7.15 (2H,m),6.76-6.70(3H,m),6.47(1H,dd,J＝9.5,5.0Hz), 4.33(1H,dd,J＝9.7,2.9Hz),3.87(1H,brs),3.00-2.89(3H,m),2.77-2.68(1H,m),2.66-2.62(2H,m),2.10-2.03(1H,m),2.00-1.89(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:297.
(參考例99)4-(5-氯喹啉-2-基)苯磺醯胺的合成：
Figure 02_image499
使2,5-二氯喹啉(180mg、0.909mmol)、(4-胺磺醯基苯基)硼酸(274mg、1.36mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(31.5mg、0.0273mmol)、碳酸鉀(251mg、1.82mmol)溶解於DMF/水(5/1、v/v、7mL)後，於100℃加熱攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，注水，過濾析出之固體。將所得的粗生成物以水、丙酮、己烷/氯仿洗淨，得到呈灰色固體之標題化合物(160mg、0.503mmol、產率55%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:8.71(1H,d,J＝4.5Hz), 8.48(3H,dd,J＝10.4,3.6Hz),8.40(1H,d,J＝9.1Hz),8.14-8.11(1H,m),8.02(2H,d,J＝8.6Hz),7.85-7.80(3H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:319.
(實施例134)4-(5-氯-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image501
使於參考例99合成之4-(5-氯喹啉-2-基)苯甲醯胺(160mg、0.502mmol)溶解於THF(5.0mL)後，添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(305mg、1.20mmol)、碘(12.7mg、0.0502mmol)，於室溫攪拌18小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈淡黃色固體之標題化合物(以下，實施例134的化合物)(105mg、0.326mmol、產率65%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.93-7.90(2H,m),7.55-7.50(2H,m),6.97(1H,dd,J＝14.7,6.6Hz),6.76(1H,dd,J＝7.9,1.1Hz),6.49(1H,dd,J＝3.9,3.9Hz),4.77(2H,brs), 4.50(1H,d,J＝7.7Hz),4.18(1H,brs),2.86-2.80(2H,m),2.20-2.14(1H,m),2.05-1.94(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:323.
(參考例100)4-(5-氟喹啉-2-基)苯磺醯胺的合成：
Figure 02_image503
使2-氯-5-氟喹啉(160mg、0.881mmol)、(4-胺磺醯基苯基)硼酸(266mg、1.32mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(30.5mg、0.0264mmol)、碳酸鉀(243mg、1.76mmol)溶解於DMF/水(5/1、v/v、6mL)後，於100℃加熱攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，注水，過濾析出之固體。將所得的粗生成物以水、丙酮、己烷/氯仿洗淨，得到呈灰色固體之標題化合物(215mg、0.712mmol、產率81%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:8.65(1H,d,J＝9.1Hz),8.48(2H,dd,J＝6.8,1.8Hz),8.34(1H,dd,J＝7.5,7.5Hz),8.05-7.90(4H,m),7.86-7.79(1H,m),7.55-7.45(2H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:303.
(實施例135)4-(5-氟-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image505
使於參考例100合成之4-(5-氟喹啉-2-基)苯甲醯胺(210mg、0.660mmol)溶解於THF(12.0mL)後，添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(401mg、1.58mmol)、碘(16.7mg、0.0660mmol)，於室溫攪拌18小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈淡黃色固體之標題化合物(以下，實施例135的化合物)(155mg、0.507mmol、產率77%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.93-7.90(2H,m),7.56-7.50(2H,m),7.00-6.95(1H,m),6.44-6.36(2H,m),4.79 (2H,brs),4.52(1H,d,J＝8.6Hz),4.19(1H,brs),2.85-2.70(2H,m),2.20-2.10(1H,m),2.00-1.90(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:307.
(參考例101)N-(4-(喹啉-2-基)苯基)甲磺醯胺的合成：
Figure 02_image507
使2-氯喹啉(140mg、0.859mmol)、(4-(甲基磺醯胺)苯基)硼酸(256mg、1.19mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(27.5mg、0.0238mmol)、碳酸鉀(275mg、1.99mmol)溶解於DMF/水(5/1、v/v、5mL)後，於100℃加熱攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，注水，以己烷/醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈白色固體之標題化合物(267mg、0.896mmol、產率定量的)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.23(1H,d,J＝8.6Hz),8.20-8.14 (2H,m),7.86-7.83(2H,m),7.76-7.65(2H,m),7.57-7.52 (1H,m),7.50-7.47(1H,m),7.40-7.35(1H,m),6.69 (1H,s),3.06(3H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:299.
(實施例136)N-(4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)甲磺醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image509
使於參考例101合成之N-(4-(喹啉-2-基)苯基)甲磺醯胺(180mg、0.573mmol)溶解於THF(6.0mL)後，添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(348mg、1.38mmol)、碘(14.5mg、0.0573mmol)，於室溫攪拌24小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈淡黃色固體之標題化合物(以下，實施例136的化合物)(113mg、0.374mmol、產率65%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.40-7.37(2H,m),7.21-7.18(2H,m),7.05-7.68(2H,m),6.66(1H,dd,J＝7.5,1.1Hz), 6.55(1H,d,J＝8.2Hz),6.39(1H,s),4.46-4.40(1H,m),4.00 (1H,s),3.02(3H,s),2.96-2.88(1H,m),2.77-2.68(1H,m), 2.13-2.07(1H, m),2.01-1.91(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:303.
(參考例102)4-(5-氟喹啉-2-基)苯甲醯胺的合成：
Figure 02_image511
使2-氯-5-氟喹啉(150mg、0.826mmol)、(4-胺甲醯基苯基)硼酸(204mg、1.24mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(28.6mg、0.0248mmol)、碳酸鉀(228mg、1.65mmol)溶解於DMF/水(5/1、v/v、6mL)後，於100℃加熱攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，注水，過濾析出之固體。將所得的粗生成物以水、丙酮、己烷/氯仿洗淨，得到呈灰色固體之標題化合物(206mg、0.774mmol、產率94%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:8.61(1H,d,J＝8.6Hz),8.38 (2H,dd,J＝4.3,4.3Hz),8.33(1H,d,J＝8.6Hz),8.15-8.05(3H,m),7.98(2H,dd,J＝8.4,2.9Hz),7.85-7.78(1H,m), 7.50-7.43(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:267.
(實施例137)4-(5-氟-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image513
使於參考例102合成之4-(5-氟喹啉-2-基)苯甲醯胺(180mg、0.642mmol)溶解於THF(6.0mL)後，添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(390mg、1.54mmol)、碘(16.3mg、0.0642mmol)，於室溫攪拌18小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例137的化合物)(131mg、0.485mmol、產率76%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.80(2H,dd,J＝8.5,1.9Hz),7.48-7.45(2H,m),6.99-6.93(1H,m),6.43-6.35(2H,m),4.51-4.45(1H,m),4.20(1H,brs),2.80-2.75(2H,m),2.18-2.11(1H,m),2.00-1.90(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:271.
(參考例103)4-(5-氯喹啉-2-基)苯甲醯胺的合成：
Figure 02_image515
使2,5-二氯喹啉(150mg、0.757mmol)、(4-胺甲醯基苯基)硼酸(149mg、0.903mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(26.2mg、0.0227mmol)、碳酸鉀(209mg、1.51mmol)溶解於DMF/水(5/1、v/v、7mL)後，於100℃加熱攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，注水，過濾析出之固體。將所得的粗生成物以水、丙酮、己烷/氯仿洗淨，得到呈灰色固體之標題化合物(209mg、0.741mmol、產率98%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:8.68(1H,d,J＝4.5Hz),8.40-8.36(3H,m),8.15-8.05(4H,m),7.81(2H,dd,J＝11.2,4.1Hz), 7.48(1H,brs). MS(ESI)[M＋H] ＋:283.
(實施例138)4-(5-氯-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image517
使於參考例103合成之4-(5-氯喹啉-2-基)苯甲醯胺(180mg、0.605mmol)溶解於THF(6.0mL)後，添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(547mg、2.16mmol)、碘(15.3mg、0.0605mmol)，於60℃攪拌48小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例138的化合物)(155mg、0.542mmol、產率89%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.82-7.79(2H,m),7.48-7.42(2H,m),6.95(1H,dd,J＝8.0,8.0Hz),6.75(1H,dd,J＝8.0,1.1Hz),6.48(1H,dd,J＝8.2,0.9Hz),4.50-4.45(1H,m),4.17(1H,brs),2.84(2H,dd,J＝7.5,5.3Hz),2.21-2.15(1H,m),2.05-1.93(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:287.
(參考例104)7-氟-3',4'-二氫-[2,6'-聯喹啉]-2'(1'H)-酮的合成：
Figure 02_image519
使2-氯-7-氟喹啉(60.0mg、0.330mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(135mg、0.496mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(11.4mg、0.00991mmol)、碳酸鉀(91.3mg、0.660mmol)溶解於1,4-二㗁烷/水(5/1、v/v、3mL)後，於100℃加熱攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，注水，過濾析出之固體。將所得的粗生成物以水、丙酮、己烷/氯仿洗淨，得到呈灰色固體之標題化合物(96.7mg、0.331mmol、產率100%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:10.32(1H,s),8.46(1H,d,J＝8.6Hz),8.14-8.05(4H,m),7.75(1H,dd,J＝10.4,2.7Hz), 7.50(1H,dd,J＝8.8,2.4Hz),7.01(1H, d,J＝8.6Hz),3.05-2.99(2H,m),2.55-2.45(2H, m). MS(ESI)[M＋H] ＋:293.
(實施例139)7-氟-1,2,3,3',4,4'-六氫-[2,6'-聯喹啉]-2'(1'H)-酮(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image521
使於參考例104合成之7-氟-3',4'-二氫-[2,6'-聯喹啉]-2'(1'H)-酮(71.0mg、0.231mmol)溶解於THF(3.0mL)後，添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(140mg、0.554mmol)、碘(5.8mg、0.023mmol)，於60℃攪拌18小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例139的化合物)(35.7mg、0.121mmol、產率52%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.81(1H,brs),7.20-7.12(2H,m),6.91(1H,dd,J＝7.2,7.2Hz),6.72(1H,d,J＝7.7Hz),6.34(1H,dd,J＝8.5,2.6Hz),6.24(1H,dd,J＝10.9,2.7Hz),4.40-4.35(1H,m),4.07(1H,s),3.00-2.93 (2H,m),2.89-2.81(1H,m),2.73-2.62(3H,m),2.11-2.05 (1H,m),1.98-1.88(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:297.
(參考例105)7-氟-2-(1H-吡唑-4-基)喹啉的合成：
Figure 02_image523
使2-氯-7-氟喹啉(70.0mg、0.385mmol)、1H-吡唑-4-基)硼酸(64.0mg、0.576mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(13.3mg、0.0115mmol)、碳酸鉀(106mg、0.768mmol)溶解於DMF/水(5/1、v/v、2mL)後，於100℃加熱攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫後，注水，過濾析出之固體。將所得的粗生成物以水、丙酮、己烷/氯仿洗淨，得到呈灰色固體之標題化合物(20.0mg、0.0938mmol、產率24%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.28(2H,s),8.14(1H,d,J＝8.6Hz),7.77(1H,dd,J＝9.1,5.9Hz),7.69(1H,dd,J＝10.4,2.3Hz),7.62(1H,d,J＝8.6Hz),7.30-7.25(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:214.
(實施例140)7-氟-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image525
使於參考例105合成之7-氟-2-(1H-吡唑-4-基)喹啉(20.0mg、0.0891mmol)溶解於THF(2.0mL)後，添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(54.2mg、0.214mmol)、碘(2.26mg、0.00891mmol)，於60℃攪拌18小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈黃色油狀物之標題化合物(以下，實施例140的化合物)(14.1mg、0.0650mmol、產率73%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.57(2H,s),6.92-6.89(1H,m),6.34(1H,dd,J＝8.5,2.4Hz),6.21(1H,dd,J＝10.6,2.5Hz),4.50(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),2.89-2.80(1H,m),2.75-2.67(1H,m),2.16-2.10(1H,m),2.02-1.92(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:218.
(參考例106)2-氟-4-(喹啉-2-基)苄腈的合成：
Figure 02_image527
使2-氯喹啉(70.0mg、0.428mmol)、(4-氰基-3-氟苯基)硼酸(106mg、0.642mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(14.8mg、0.0128mmol)、碳酸鉀(118mg、0.856mmol)溶解於1,4-二㗁烷/水(5/1、v/v、3mL)後，於100℃加熱攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，注水，以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈白色固體之標題化合物(92.0mg、0.371mmol、產率86%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.31(1H,d,J＝8.6Hz),8.19-8.07(3H,m),7.88(2H,d,J＝8.6Hz),7.81-7.76(2H,m),7.63-7.59(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:249.
(實施例141)4-氟-4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苄腈(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image529
使於參考例106合成之2-氟-4-(喹啉-2-基)苄腈(50.0mg、0.201mmol)溶解於THF(2.0mL)後，添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(122mg、0.483mmol)、碘(5.11mg、0.0201mmol)，於室溫攪拌18小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈黃色油狀物之標題化合物(以下，實施例141的化合物)(36.6mg、0.145mmol、產率72%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.61-7.58(1H,m),7.31-7.25(2H,dd,J＝7.7,5.4Hz),7.08-7.68(2H,m),6.72-6.66 (1H,m),6.61-6.57(1H,m),4.57-4.50(1H,m),4.10 (1H,brs),2.93-2.83(1H,m),2.70-2.62(1H,m),2.18-2.10(1H,m),2.00-1.90(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:253.
(參考例107)4-(6-(三氟甲基)喹啉-2-基)苯磺醯胺的合成：
Figure 02_image531
使2-氯-6-(三氟甲基)喹啉(200mg、0.864mmol)、(4-胺磺醯基苯基)硼酸(260mg、1.30mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(29.9mg、0.0259mmol)、碳酸鉀(239mg、1.73mmol)溶解於DMF/水(5/1、v/v、4.3mL)後，於100℃加熱攪拌17小時。將反應混合物冷卻至室溫後，注水，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以再結晶(己烷/氯仿)純化，藉此得到呈淡黃色固體之標題化合物(220mg、0.624mmol、產率72%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:8.75(1H,d,J＝8.7Hz),8.59(1H,s),8.52(2H,dt,J＝8.7,1.8Hz),8.41(1H,d,J＝8.7Hz),8.31(1H,d,J＝8.7Hz),8.07(1H,dd,J＝8.9,2.1Hz),8.02(2H,d,J＝8.7Hz),7.52(2H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:353.
(實施例142)4-(6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image533
使於參考例107合成之4-(6-(三氟甲基)喹啉-2-基)苯磺醯胺(218mg、0.619mmol)溶解於THF(6.2mL)後，添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(376mg、1.49mmol)、碘(15.7mg、0.0619mmol)，並於60℃攪拌16小時。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例142的化合物)(166mg、0.466mmol、產率75%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.92(2H,ddd,J＝8.5,8.5,1.8Hz), 7.51(2H,d,J＝8.5Hz),7.28-7.24(2H,m),6.60(1H,d,J＝8.2Hz),4.79(2H,s),4.63(1H,d,J＝7.8Hz),4.41(1H,brs), 2.93-2.85(1H,m),2.73-2.68(1H,m),2.20-2.15(1H,m),2.02-1.96(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:357.
(參考例108)2-(2-苯基喹啉-6-基)醋酸乙酯的合成：
Figure 02_image535
使2-(4-胺基苯基)醋酸乙酯(10.0g、55.8mmol)溶解於乙腈(56mL)後，添加苯甲醛(6.2mL、61mmol)，於開放系統，一邊通入氮氣一邊於50℃攪拌19小時。確認原料消失後，冷卻至室溫。向其中添加乙腈/二氯甲烷(1/1、v/v、56mL)，於冰冷下，添加乙基乙烯基醚(0.75mL、67mmol)及三氟甲磺酸鐿(III)水合物(769mg、1.12mmol)，攪拌1小時。其後，將反應混合物於減壓下餾除。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈白色固體之以2-(4-乙氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)醋酸乙酯作為主成分之混合物(14.9g、粗產率79%)。 使所得到之混合物(14.9g)溶解於醋酸/甲苯(1/2、v/v、220mL)後，於開放系統，於60℃攪拌20小時。其後，將反應混合物於減壓下餾除。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈淡黃色固體之標題化合物(6.31g、21.7mmol、2段階產率39%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.19-8.13(4H,m),7.87(1H,d,J＝8.7Hz),7.73(1H,d,J＝1.6Hz),7.66(1H,dd,J＝8.7,1.6Hz), 7.55-7.50(2H,m),7.46(1H,tt,J＝7.3,1.8Hz),4.19(2H,q,J＝7.2Hz),3.81(2H,s),1.27(3H,t,J＝7.2Hz). MS(ESI)[M＋H] ＋:292.
(參考例109)2-(2-苯基喹啉-6-基)醋酸的合成：
Figure 02_image537
使於參考例108合成之2-(2-苯基喹啉-6-基)醋酸乙酯(6.31g、21.7mmol)溶解於乙醇/四氫呋喃(1/1、v/v、86mL)後，添加1mol/L氫氧化鈉水溶液(45.5mL、45.5mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加1mol/L鹽酸(約30mL)至pH6後，以醋酸乙酯(86mL)稀釋。將有機層分液後，將水層以醋酸乙酯(170mL)萃取3次。合併有機層，並以水(170mL)及飽和食鹽水(85mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾除，藉此得到呈黃色固體之標題化合物(6.31g、21.7mmol、產率39%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.19-8.12(4H,m),7.87(1H,d,J＝8.5Hz),7.74(1H,d,J＝1.8Hz),7.66(1H,dd,J＝8.5,1.8Hz), 7.54-7.50(2H,m),7.48-7.44(1H,m),3.85(2H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:264.
(參考例110)1-(3-羥基吖呾-1-基)-2-(2-苯基喹啉-6-基)乙烷-1-酮的合成：
Figure 02_image539
使於參考例109合成之2-(2-苯基喹啉-6-基)醋酸(4.90g、18.6mmol)溶解於DMF(93mL)後，添加N,N-二異丙基乙胺(11.3mL、65.1mmol)、1-[雙(二甲胺)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU、10.6g、27.9mmol)，並於室溫攪拌20分鐘。其後，添加3-羥基吖呾鹽酸鹽(2.65g、24.2mmol)，於室溫進一步攪拌15小時。於反應混合物中添加水(280mL)，攪拌30分鐘後，將所得到之懸浮液過濾。將濾液以醋酸乙酯(180mL)萃取3次，進一步以醋酸乙酯(90mL)萃取4次。將有機層以飽和食鹽水(180mL)洗淨2次，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、氯仿/甲醇)及管柱層析(矽膠、醋酸乙酯/甲醇)純化，藉此得到呈淡黃色固體之標題化合物(1.43g、4.50mmol、產率24%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.19-8.11(4H,m),7.87(1H,d,J＝8.2Hz),7.72(1H,s),7.63(1H,dd,J＝8.5,2.1Hz),7.55-7.47(3H,m),4.62(1H,brs),4.34(1H,dd,J＝8.0,6.6Hz), 4.27(1H,dd,J＝10.3,6.6Hz),4.01(1H,dd,J＝9.6,3.8Hz), 3.89(1H,dd,J＝10.7,3.8Hz),3.65(2H,s), 2.60(1H,brs). MS(ESI)[M＋H] ＋:319.
(實施例143)1-(3-羥基吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮鹽酸鹽之一種的光學活性體(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image541
[式中，＊所示的碳原子表示成為不對稱中心的碳原子。] 使於參考例110合成之1-(3-羥基吖呾-1-基)-2-(2-苯基喹啉-6-基)乙烷-1-酮(50.0mg、0.157mmol)及磷酸氫(S)-3,3'-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯((S)-TRIP、2.4mg、0.0031mmol)懸浮於1,4-二㗁烷(0.8mL)後，添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(87.5mg、0.346mmol)，於室溫攪拌17小時。將反應混合物於減壓下餾除，將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、氯仿/甲醇)純化，藉此得到呈淡黃色非晶質之1-(3-羥基吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮之一種的光學活性體(44.7mg)。 使所得到之1-(3-羥基吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮之一種的光學活性體(44.7mg)溶解於醋酸乙酯(2mL)後，一邊攪拌，一邊添加4mol/L氯化氫醋酸乙酯溶液(0.136mL)。於室溫進一步攪拌30分鐘後，濾取生成之固體，藉此得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例143的化合物)(40.5mg、0.113mmol、產率72%、鏡像異構物超越率95.6%ee)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:7.49-7.47(2H,m),7.41-7.39(2H,m),7.34-7.31(1H,m),6.93(2H,brs),6.83 (1H,brs),4.51-4.49(1H,brm),4.44-4.43(1H,m),4.34 (1H,dd,J＝8.5,6.8Hz),4.01(1H,dd,J＝10.3,6.8Hz), 3.88(1H,dd,J＝8.5,4.4Hz),3.56(1H,dd,J＝10.3,4.4Hz), 3.29(2H,s),2.88-2.85(1H,brm),2.71-2.67(1H,brm),2.09-2.03(2H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:323. Rt：12.27分鐘 HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOD-H手性管柱 (內徑：4.6mm、長度：250mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝60:40 流量：0.6mL/min 注入量：10μL 檢測：UV(254nm)
(實施例144)1-(3-羥基吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮鹽酸鹽的其他光學活性體(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image541
[式中，＊所示的碳原子表示成為不對稱中心的碳原子。] 使於參考例110合成之1-(3-羥基吖呾-1-基)-2-(2-苯基喹啉-6-基)乙烷-1-酮(1.43g、4.49mmol)及磷酸氫(R)-3,3'-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1'-聯萘-2,2'-二酯((R)-TRIP、67.6mg、0.0898mmol)懸浮於1,4-二㗁烷(22mL)後，添加1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(2.50g、9.88mmol)，於室溫攪拌18小時。將反應混合物於減壓下餾除，將所得的粗生成物以管柱層析(胺基矽膠、氯仿/甲醇)及管柱層析(矽膠、醋酸乙酯/甲醇)純化，藉此得到呈淡黃色非晶質之1-(3-羥基吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮的其他光學活性體(1.13g)。 使所得到之1-(3-羥基吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮的其他光學活性體(1.13g)溶解於醋酸乙酯(45mL)後，一邊攪拌，一邊添加4mol/L氯化氫醋酸乙酯溶液(3.5mL)。於室溫進一步攪拌30分鐘後，濾取生成之固體，藉此得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例144的化合物)(1.13g、3.15mmol、產率70%、鏡像異構物超越率95.4%ee)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:7.49-7.47(2H,m),7.41-7.39(2H,m),7.34-7.31(1H,m),6.93(2H,brs), 6.83(1H,brs),4.51-4.49(1H,brm),4.44-4.43(1H,m), 4.34(1H,dd,J＝8.5,6.8Hz),4.01(1H,dd,J＝10.3,6.8Hz), 3.88(1H,dd,J＝8.5,4.4Hz),3.56(1H,dd,J＝10.3,4.4Hz), 3.29(2H,s),2.88-2.85(1H,brm),2.71-2.67(1H,brm),2.09-2.03(2H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:323. Rt：9.30分鐘 HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOD-H手性管柱 (內徑：4.6mm、長度：250mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝60:40 流量：0.6mL/min 注入量：10μL 檢測：UV(254nm)
(實施例145)1-N-
Figure 110148632-002
啉基-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image544
使於參考例40合成之2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)醋酸(92.0mg、0.344mmol)溶解於DMF(0.75mL)後，添加N,N-二異丙基乙胺(89.8μL、0.516mmol)、
Figure 110148632-002
啉(24.8μL、0.413mmol)、1-[雙(二甲胺)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU、157mg、0.413mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應混合物添加水，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、氯仿/甲醇)及管柱層析(胺基矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例145的化合物)(83.3mg、0.248mmol、產率72%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.39-7.33(4H,m),7.31-7.27(1H,m),6.89-6.84(2H,m),6.50(1H,d,J＝8.2Hz),4.42(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),4.02(1H,brs), 3.65(4H,s),3.60(2H,s),3.54-3.52(2H,m),3.48-3.46(2H,m),2.94-2.86(1H,m),2.71(1H,dt,J＝16.5,4.8Hz), 2.14-2.08(1H,m),2.02-1.93(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:337.
(實施例146)1-(3,3-二甲基吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image546
使用於參考例40成之2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)醋酸(20.0mg、0.0748mmol)及N,N-二異丙基乙胺(39.0μL、0.224mmol)、3,3-二甲基吖呾(10.9mg、0.0898mmol)、1-[雙(二甲胺)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU、34.1mg、0.0898mmol)，以與實施例145同樣的方法，得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例146的化合物)(20.0mg、0.0598mmol、產率80%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.40-7.32(4H,m),7.30-7.27(1H,m),6.92(1H,d,J＝2.3Hz),6.89(1H,dd,J＝8.2,2.3Hz),6.49(1H,d,J＝8.2Hz),4.42(1H,dd,J＝9.5,3.2Hz),4.01(1H,brs),3.78(2H,s),3.69(2H,s),3.33(2H,s),2.96-2.86(1H,m),2.72(1H,dt,J＝16.3,4.8Hz),2.14-2.07(1H,m),2.02-1.93(1H,m),1.25(6H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:335.
(實施例147)1-(3-甲氧基吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image548
使用於參考例40合成之2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)醋酸(20.0mg、0.0748mmol)及N,N-二異丙基乙胺(19.5μL、0.112mmol)、3-甲氧基吖呾(7.82mg、0.0898mmol)、1-[雙(二甲胺)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU、34.1mg、0.0898mmol)，以與實施例145同樣的方法，得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例147的化合物)(8.00mg、0.0238mmol、產率32%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.39-7.33(4H,m),7.30-7.27(1H,m),6.91(1H,d,J＝2.0Hz),6.88(1H,dd,J＝8.2,2.0Hz),6.49(1H,d,J＝8.2Hz),4.42(1H,dd,J＝8.8,3.4Hz),4.26-4.22(1H,m),4.18-4.13(2H,m),3.98 (1H,dd,J＝8.8,2.9Hz),3.91-3.86(1H,m),3.35(2H,s), 3.28(3H,s),2.94-2.86(1H,m),2.71(1H,dt,J＝16.6,4.8Hz), 2.14-2.07(1H,m),2.02-1.92(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:337.
(實施例148)N-(氧環丁烷-3-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image550
使用於參考例40合成之2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)醋酸(20.0mg、0.0748mmol)及N,N-二異丙基乙胺(19.5μL、0.112mmol)、氧環丁烷-3-胺(6.56mg、0.0898mmol)、1-[雙(二甲胺)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU、34.1mg、0.0898mmol)，以與實施例145同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例148的化合物)(2.50mg、0.00775mmol、產率10%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:7.37-7.31(4H,m),7.27-7.23(1H,m),6.73-6.70(2H,m),6.52(1H,dd,J＝8.2,3.6Hz), 5.95(1H,brs),4.98-4.87(1H,m),4.48-4.36(2H,m),3.99-3.86(1H,m),3.71-3.64(1H,m),3.49-3.34(4H,m),2.80-2.69 (1H,m),2.02-1.94(1H,m),1.86-1.77(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:323.
(實施例149)1-(3,3-二氟吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image552
使用於參考例40合成之2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)醋酸(19.1mg、0.0715mmol)及N,N-二異丙基乙胺(37μL、0.21mmol)、3,3-二氟吖呾鹽酸鹽(18.5mg、0.143mmol)、1-[雙(二甲胺)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU、32.6mg、0.0857mmol)，以與實施例145同樣的方法，得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例149的化合物)(15.4mg、0.0715mmol、產率63%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.40-7.33(4H,m),7.31-7.27(1H,m),6.89-6.86(2H,m),6.50(1H,d,J＝8.2Hz), 4.43(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),4.34(4H,q,J＝11.4Hz),4.06 (1H,brs),3.43(2H,s),2.94-2.86(1H,m),2.72(1H,dt,J＝16.6,4.7Hz),2.15-2.09(1H,m),2.01-1.96(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:343.
(實施例150)N-(2-羥乙基)-N-甲基-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image554
使用於參考例40合成之2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)醋酸(18.0mg、0.0673mmol)及N,N-二異丙基乙胺(35μL、0.20mmol)、2-(甲胺)乙醇(10.1mg、0.135mmol)、1-[雙(二甲胺)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU、30.7mg、0.0808mmol)，以與實施例145同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例150的化合物)(20.1mg、0.0620mmol、產率92%)。 此外， 1H-NMR係觀察到2個旋轉異構物之混合物。 主要旋轉異構物(major rotateisomer): 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.40-7.33(4H,m),7.30-7.28(1H,m),6.92-6.87(2H,m),6.51(1H,d,J＝7.9Hz), 4.42(1H,dd,J＝9.4,3.0Hz),4.02(1H,brs),3.79(2H,q,J＝5.0Hz),3.61(2H,s),3.57(2H,t,J＝5.0Hz),3.19(1H,t,J＝5.0Hz),3.08(3H,s),2.95-2.87(1H,m),2.75-2.70(1H,m), 2.13-2.09(1H,m),2.00-1.95(1H,m). 次要旋轉異構物(minor rotateisomer): 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.40-7.33(4H,m),7.30-7.28(1H,m),6.92-6.87(2H,m),6.50(1H,d,J＝7.9Hz),4.42 (1H,dd,J＝9.4,3.0Hz),4.02(1H,brs),3.72(2H,q,J＝5.6Hz),3.67(2H,s),3.50(2H,t,J＝5.6Hz),3.19(1H,t,J＝5.0Hz),2.98(3H,s),2.95-2.87(1H,m),2.75-2.70(1H,m),2.13-2.09(1H,m),2.00-1.95(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:325.
(實施例151)1-(吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image556
使用於參考例40合成之2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)醋酸(18.5mg、0.0692mmol)及N,N-二異丙基乙胺(36μL、0.21mmol)、吖呾鹽酸鹽(12.9mg、0.138mmol)、1-[雙(二甲胺)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU、31.6mg、0.0830mmol)，以與實施例145同樣的方法，得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例151的化合物)(21.0mg、0.0685mmol、產率99%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.39-7.33(4H,m),7.30-7.27(1H,m),6.93(1H,s),6.90(1H,dd,J＝7.9,2.1Hz), 6.49(1H,d,J＝7.9Hz),4.42(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz), 4.14(2H,t,J＝7.5Hz),4.03(2H,t,J＝7.8Hz),4.02(1H,brs), 3.32(2H,s),2.94-2.88(1H,m),2.72(1H,dt,J＝16.3,4.7Hz), 2.26-2.18(2H,m),2.14-2.08(1H,m),2.02-1.92(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:307.
(實施例152)N-環丙基-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image558
使用於參考例40合成之2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)醋酸(20.7mg、0.0774mmol)及N,N-二異丙基乙胺(20.2μL、0.116mmol)、環丙胺(6.5μL、0.093mmol)、1-[雙(二甲胺)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU、35.3mg、0.0929mmol)，以與實施例145同樣的方法，得到呈白色非晶質之標題化合物(以下，實施例152的化合物)(20.2mg、0.0658mmol、產率85%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.40-7.30(5H,m),6.84-6.83(2H,m),6.51(1H,d,J＝8.7Hz),5.55(1H,brs), 4.44(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),4.08(1H,brs), 3.42(2H,s),2.91-2.88(1H,m),2.73-2.65(2H,m),2.16-2.11(1H,m),2.04-1.97(1H,m),0.73(2H,td,J＝7.0,5.3Hz), 0.43-0.39(2H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:307.
(實施例153)N-(環丙基甲基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image560
使用於參考例40合成之2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)醋酸(20.9mg、0.0782mmol)及N,N-二異丙基乙胺(20.4μL、0.117mmol)、環丙基甲胺(8.0μL、0.094mmol)、1-[雙(二甲胺)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU、35.7mg、0.0938mmol)，以與實施例145同樣的方法，得到呈淡黃色非晶質之標題化合物(以下，實施例153的化合物)(13.0mg、0.0407mmol、產率52%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.40-7.28(5H,m),6.89-6.88(2H,m),6.53(1H,d,J＝8.7Hz),5.58(1H,brs),4.45 (1H,dd,J＝9.1,2.7Hz),4.08(1H,brs),3.45(2H,s), 3.09(2H,dd,J＝6.9,5.9Hz),2.96-2.88(1H,m),2.73(1H,dt,J＝16.9,5.0Hz),2.16-2.10(1H,m),2.04-1.98(1H,m),0.91-0.87(1H,m),0.47-0.43(2H,m),0.16-0.12(2H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:321.
(實施例154)N-(氧環丁烷-3-基甲基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image562
使用於參考例40合成之2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)醋酸(20.9mg、0.0782mmol)及N,N-二異丙基乙胺(20.4μL、0.117mmol)、3-(胺基甲基)氧環丁烷(8.1μL、0.094mmol)、1-[雙(二甲胺)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU、35.7mg、0.0938mmol)，以與實施例145同樣的方法，得到呈淡黃色非晶質之標題化合物(以下，實施例154的化合物)(19.1mg、0.0571mmol、產率73%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.40-7.26(5H,m),6.87-6.85 (2H,m),6.53(1H,d,J＝8.7Hz),5.68(1H,brs),4.73(2H,dd,J＝7.8,6.4Hz),4.45(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),4.34(2H,dd,J＝5.9,6.4Hz),4.09(1H,brs),3.46(2H,s),3.19-3.12(1H,m), 2.96-2.86(1H,m),2.80(2H,s),2.72(1H,dt,J＝16.5,4.8Hz), 2.17-2.10(1H,m),2.03-1.94(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:337.
(實施例155)N-環丁基-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image564
使用於參考例40合成之2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)醋酸(18.0mg、0.0673mmol)及N,N-二異丙基乙胺(17.5μL、0.101mmol)、環丁胺(23.9μL、0.336mmol)、1-[雙(二甲胺)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU、33.2mg、0.0875mmol)，以與實施例145同樣的方法，得到呈白色非晶質之標題化合物(以下，實施例155的化合物)(11.4mg、0.0356mmol、產率53%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.41-7.34(4H,m),7.30(1H,tt,J＝6.8,2.0Hz),6.86(2H,d,J＝5.9Hz),6.53(1H,dd,J＝5.7,2.9Hz),5.57(1H,d,J＝5.4Hz),4.41(2H,ddd,J＝25.5,13.0,5.8Hz),4.08(1H,brs),3.40(2H,s),2.97-2.88(1H,m),2.74(1H,dt,J＝16.5,4.6Hz),2.29(2H,ddt,J＝14.2,7.7,2.5Hz),2.15(1H,td,J＝8.8,4.2Hz),2.05-1.95(1H,m),1.80-1.61(4H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:321.
(實施例156)2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-(吡咯啶-1-基)乙烷-1-酮(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image566
使用於參考例40合成之2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)醋酸(20.0mg、0.0748mmol)及N,N-二異丙基乙胺(65.1μL、0.374mmol)、吡咯啶(12.2μL、0.150mmol)、1-[雙(二甲胺)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU、56.9mg、0.150mmol)，以與實施例145同樣的方法，得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例156的化合物)(24.0mg、0.0748mmol、產率100%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.39-7.31(4H,m),7.30-7.27(1H,m),6.94-6.89(2H,m),6.49(1H,d,J＝7.8Hz),4.43-4.39(1H,m),4.01(1H,brs),3.52-3.42(6H,m),2.96-2.85(1H,m),2.75-2.67(1H,m),2.13-2.06(1H,m),2.02-1.88(3H,m),1.86-1.79(2H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:321.
(實施例157)2-(2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯基)哌
Figure 110148632-001
-2-酮(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image568
使用於參考例40合成之2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)醋酸(20.0mg、0.0748mmol)及N,N-二異丙基乙胺(65.1μL、0.374mmol)、哌
Figure 110148632-001
-2-酮(15.0mg、0.150mmol)、1-[雙(二甲胺)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU、56.9mg、0.150mmol)，以與實施例145同樣的方法，得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例157的化合物)(22.8mg、0.0652mmol、產率87%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.39-7.32(4H,m),7.31-7.27(1H,m),6.98(0H,s),6.89-6.83(2H,m),6.77(1H,brs),6.49(1H,d,J＝8.2Hz),4.44-4.40(1H,m),4.26(1H,s),4.14(1H,s),4.06(1H,brs),3.83-3.80(1H,m),3.67-3.58(3H,m),3.38-3.34(1H,m),3.22-3.18(1H,m),2.93-2.84(1H,m),2.74-2.66(1H,m),2.14-2.07(1H,m),2.01-1.91(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:350.
(實施例158)2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-(哌
Figure 110148632-001
-1-基)乙烷-1-酮(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image570
使用於參考例40合成之2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)醋酸(18.0mg、0.0673mmol)及N,N-二異丙基乙胺(35μL、0.20mmol)、哌
Figure 110148632-001
(116.0mg、1.35mmol)、1-[雙(二甲胺)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU、30.7mg、0.0808mmol)，以與實施例145同樣的方法，得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例158的化合物)(17.7mg、0.0528mmol、產率78%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.39-7.33(4H,m),7.30-7.28(1H,m),6.89-6.85(2H,m),6.49(1H,d,J＝7.8Hz), 4.42(1H,dd,J＝9.6,3.2Hz),4.00(1H,brs),3.63-3.60(2H,m), 3.60(2H,s),3.44(2H,t,J＝5.0Hz),2.94-2.86(1H,m), 2.82(2H,t,J＝5.3Hz),2.73-2.68(3H,m),2.14-2.07 (1H,m),2.02-1.92(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:336.
(實施例159)N-甲基-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image572
使用於參考例40合成之2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)醋酸(25.0mg、0.0935mmol)及N,N-二異丙基乙胺(97.6μL、0.561mmol)、甲胺鹽酸鹽(31.6mg、0.468mmol)、1-[雙(二甲胺)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU、42.7mg、0.112mmol)，以與實施例145同樣的方法，得到呈無色透明油狀物之標題化合物(以下，實施例159的化合物)(24.9mg、0.0888mmol、產率95%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.39-7.35(4H,m),7.31-7.28 (1H,m),6.87-6.86(2H,m),6.53(1H,d,J＝8.7Hz),5.47 (1H,brs),4.44(1H,dd,J＝9.6,3.2Hz),4.09(1H,brs), 3.45(2H,s),2.95-2.87(1H,m),2.77-2.69(2H,m), 2.76(2H,d,J＝5.0Hz),2.16-2.12(1H,m),2.03-1.94(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:281.
(實施例160)1-(3,3-二氟吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮之一種的光學活性體(新穎化合物)之取得：
Figure 02_image574
[式中，＊所示的碳原子表示成為不對稱中心的碳原子。] 使於實施例149合成之1-(3,3-二氟吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮(91.2mg、0.266mmol)溶解於丙烷-2-醇(4.8mL)，使用HPLC以以下之條件進行光學離析，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例160的化合物)(33.4mg、0.0975mmol、產率37%、鏡像異構物超越率100%ee)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.40-7.33(4H,m),7.31-7.27(1H,m), 6.89-6.86(2H,m),6.50(1H,d,J＝8.2Hz),4.43 (1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),4.34(4H,q,J＝11.4Hz),4.06 (1H,brs),3.43(2H,s),2.94-2.86(1H,m),2.72(1H,dt,J＝16.6,4.7Hz),2.15-2.09(1H,m),2.01-1.96(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:343. 使用HPLC的光學離析條件： 管柱：DaicelChiralcelOD-H手性管柱 (內徑：20mm、長度：250mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝90:10 總注入量：4.8mL(0.8～1.0mL/次) 流量：10mL/min 檢測：UV(254nm) Rt：15.45分鐘 HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOD-H手性管柱 (內徑：4.6mm、長度：250mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝50:50 流量：0.6mL/min 檢測：UV(254nm) Rt：14.54分鐘
(實施例161)1-(3,3-二氟吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮的其他光學活性體(新穎化合物)之取得：
Figure 02_image576
[式中，＊所示的碳原子表示成為不對稱中心的碳原子。] 使於實施例149合成之1-(3,3-二氟吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮(91.2mg、0.266mmol)溶解於丙烷-2-醇(4.8mL)，使用HPLC以以下之條件進行光學離析，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例161的化合物)(31.0mg、0.0905mmol、產率34%、鏡像異構物超越率99.6%ee)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.40-7.33(4H,m),7.31-7.27(1H,m),6.89-6.86(2H,m),6.50(1H,d,J＝8.2Hz),4.43 (1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),4.34(4H,q,J＝11.4Hz),4.06 (1H,brs),3.43(2H,s),2.94-2.86(1H,m),2.72(1H,dt,J＝16.6,4.7Hz),2.15-2.09(1H,m),2.01-1.96(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:343. 使用HPLC的光學離析條件： 管柱：DaicelChiralcelOD-H手性管柱 (內徑：20mm、長度：250mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝90:10 總注入量：4.8mL(0.8～1.0mL/次) 流量：10mL/min 檢測：UV(254nm) Rt：21.67分鐘 HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOD-H手性管柱 (內徑：4.6mm、長度：150mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝50:50 流量：0.6mL/min 檢測：UV(254nm) Rt：21.44分鐘
(實施例162)3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉之取得・合成：
Figure 02_image578
3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉(以下，實施例162的化合物)可使用例如來自Enamine公司之市售品，或亦可根據周知的方法或是參照其之方法合成。
(參考例111)6-氯-3-苯基喹啉的合成：
Figure 02_image580
使4-氯苯胺(0.202mL、1.57mmol)溶解於DMSO(4mL)，並添加2-苯基乙醛(0.264mL、2.35mmol)、溴化銅(I)(22.5mg、0.157mmol)及三氟甲磺酸(13.9μL、0.157mmol)，於110℃攪拌1小時。反應結束後，於反應混合物中添加醋酸乙酯。將所得到之反應混合物以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)及薄層製備層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈淡黃色固體之標題化合物(41.8mg、0.174mmol、產率11%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:9.17(1H,d,J＝2.3Hz),8.22(1H,d,J＝2.3Hz),8.08(1H,d,J＝9.1Hz),7.88(1H,d,J＝2.3Hz),7.72-7.69(2H,m),7.66(1H,dd,J＝8.8,2.5Hz),7.55-7.54(2H,m),7.47-7.46(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:240.
(實施例163)6-氯-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉的合成：
Figure 02_image582
使用於參考例111合成之6-氯-3-苯基喹啉(20.0mg、83.4μmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈淡黃色固體之標題化合物(以下，實施例163的化合物)(18.9mg、77.5μmol、產率93%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.36-7.33(2H,m),7.28-7.27 (1H,m),7.24-7.22(2H,m),7.00-6.94(2H,m),6.47(1H,d,J＝8.2Hz),4.04(1H,brs),3.46(1H,ddd,J＝11.0,3.2,1.4Hz), 3.32(1H,dd,J＝11.4,11.0Hz),3.15-3.07(1H,m),3.02-2.90(2H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:244.
(參考例112)7-氯-3-苯基喹啉的合成：
Figure 02_image584
使(2-胺基-4-氯苯基)甲醇(100mg、0.635mmol)溶解於1,4-二㗁烷(3mL)，並添加2-苯基乙醛(0.141mL、1.27mmol)及三級丁醇鉀(107mg、0.952mmol)，於80℃攪拌4小時。反應結束後，將反應混合物以Celite過濾，將濾液於減壓下濃縮。將所得到之殘渣以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈淡黃色固體之標題化合物(7.20mg、30.0μmol、產率5%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:9.19(1H,d,J＝2.3Hz),8.29(1H,d,J＝2.3Hz),8.14(1H,d,J＝2.3Hz),7.83(1H,d,J＝8.7Hz), 7.72-7.69(2H,m),7.56-7.52(3H,m),7.47-7.45(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:240.
(實施例164)7-氯-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉的合成：
Figure 02_image586
使用於參考例112合成之7-氯-3-苯基喹啉(7.20mg、30.0μmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈淡黃色固體之標題化合物(以下，實施例164的化合物)(6.20mg、25.4μmol、產率85%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.37-7.33(2H,m),7.26-7.24(3H,m),6.90(1H,d,J＝7.8Hz),6.59(1H,dd,J＝8.0,2.1Hz),6.52(1H,d,J＝1.8Hz),4.10 (1H,brs),3.46(1H,dd,J＝11.0,3.2Hz),3.32(1H,dd,J＝11.0,11.0Hz),3.12-3.09(1H,m),2.95-2.93(2H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:244.
(參考例113)(4-(喹啉-3-基)苯基)甲醇的合成：
Figure 02_image588
將3-氯喹啉(200mg、1.22mmol)及(4-(羥甲基)苯基)硼酸(186mg、1.22mmol)溶解於甲苯(5mL)，並添加醋酸鈀(II)(5.49mg、24.5μmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(RuPhos、22.8mg、48.9μmol)、碳酸鉀(507mg、3.67mmol)及水(0.5mL)，而於氬氣環境下，於80℃攪拌17小時。反應結束後，添加水，並以醋酸乙酯萃取。合併有機層並以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮。將所得的粗生成物以管柱層析(矽膠、己烷/醋酸乙酯)純化，藉此得到呈白色固體之標題化合物(111mg、0.471mol、產率39%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:9.15(1H,d,J＝2.3Hz),8.31(1H,d,J＝2.3Hz),8.14(1H,d,J＝8.2Hz),7.89(1H,dd,J＝8.2,1.4Hz),7.76-7.71(3H,m),7.59(1H,ddd,J＝8.2, 6.9,0.9Hz),7.55-7.52(2H,m),4.80(2H,d,J＝5.5Hz), 1.91 (1H,t,J＝5.5Hz). MS(ESI)[M＋H] ＋:236.
(實施例165)(4-(1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)苯基)甲醇(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image590
使用於參考例113合成之(4-(喹啉-3-基)苯基)甲醇(30.0mg、0.128mmol)，以與實施例4同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例165的化合物)(16.2mg、67.7μmol、產率53%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.35(2H,d,J＝8.2Hz),7.25-7.23(2H,m),7.03-7.01(2H,m),6.65(1H,ddd,J＝7.3,7.3,0.9Hz),6.56-6.55(1H,m),4.69(2H,s),4.03 (1H,brs),3.45(1H,ddd,J＝11.4,3.7,1.8Hz),3.33(1H,dd,J＝11.4,11.4Hz),3.20-3.12(1H,m),3.06-2.94(2H,m),1.63(1H,brs). MS(ESI)[M＋H] ＋:240.
(參考例114)4-(喹啉-3-基)苯甲醯胺的合成：
Figure 02_image592
使用3-溴喹啉(150mg、0.721mmol)及(4-胺甲醯基苯基)硼酸(178mg、1.08mmol)，以與參考例6同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(32.7mg、0.132mol、產率18%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:9.20(1H,d,J＝2.3Hz),8.37(1H,d,J＝2.3Hz),8.17-8.15(1H,m),8.00-7.98(2H,m),7.92(1H,dd,J＝8.2,1.4Hz),7.84-7.81(2H,m),7.77(1H,ddd,J＝8.7,6.9,1.8Hz),7.62(1H,ddd,J＝7.8,6.9,0.9Hz). MS(ESI)[M＋H] ＋:249.
(實施例166)4-(1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)苯甲醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image594
使用於參考例114合成之4-(喹啉-3-基)苯甲醯胺(32.7mg、0.132mol)，以與實施例4同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例166的化合物)(11.1mg、44.0μmol、產率33%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.81-7.77(2H,m),7.34-7.32 (2H,m),7.04-7.02(2H,m),6.66(1H,ddd,J＝7.3,7.3,0.9Hz), 6.56(1H,d,J＝7.8Hz),5.59-5.56(2H,brm),4.74(1H,brs), 3.49-3.47(1H,m),3.36(1H,dd,J＝10.5,11.0Hz),3.24-3.20(1H,m),3.07-2.98(2H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:253.
(參考例115)4-(喹啉-3-基)苯磺醯胺的合成：
Figure 02_image596
使用3-溴喹啉(5.00g、24.0mmol)及(4-胺磺醯基苯基)硼酸(6.76g、33.6mmol)，以與參考例11同樣的方法，得到呈淡褐色固體之標題化合物(6.10g、21.5mmol、產率89%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:9.29(1H,d,J＝2.3Hz), 8.74(1H,d,J＝2.3Hz),8.09-8.06(4H,m),7.97-7.95 (2H,m),7.80(1H,ddd,J＝8.2,6.9,1.4Hz),7.67-7.65(1H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:285.
(實施例167)4-(1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)苯磺醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image598
使用於參考例115合成之4-(喹啉-3-基)苯磺醯胺(500mg、1.75mmol)，以與實施例72同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例167的化合物)(363mg、1.26mmol、產率72%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.89(2H,d,J＝8.7Hz),7.40(2H,d,J＝8.2Hz),7.05-7.00(2H,m),6.68-6.66(1H,m),6.56(1H,d,J＝9.1Hz),4.75(2H,s),3.49(1H,dd,J＝10.7,3.4Hz), 3.36(1H,dd,J＝11.0,12.8Hz),3.27-3.25(1H,m),3.03-3.01(2H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:289.
(參考例116)N-(4-(喹啉-3-基)苯基)乙醯胺的合成：
Figure 02_image600
使用3-溴喹啉(150mg、0.721mmol)及(4-乙醯胺基苯基)硼酸(194mg、1.08mmol)，以與參考例11同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(178mg、0.680mmol、產率94%)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:10.13(1H,s),9.25(1H,d,J＝2.3Hz),8.61(1H,d,J＝2.3Hz),8.04(2H,d,J＝9.1Hz),7.85(2H,d,J＝8.7Hz),7.76(3H,dd,J＝12.1,4.8Hz),7.64(1H,dd,J＝7.8,7.8Hz),2.09(3H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:263.
(實施例168)N-(4-(1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)苯基)乙醯胺(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image602
使用於參考例116合成之N-(4-(喹啉-3-基)苯基)乙醯胺(50.0mg、0.191mmol)，以與實施例4同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例168的化合物)(17.5mg、65.7μmol、產率34%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.45(2H,d,J＝8.7Hz),7.20(2H,d,J＝8.2Hz),7.11(1H,brs),7.02-7.00(2H,m),6.65(1H,ddd,J＝7.3,7.3,1.4Hz),6.55(1H,d,J＝7.8Hz),3.44(1H,ddd,J＝11.0,3.2,1.4Hz),3.30(1H,dd,J＝11.0,10.5Hz),3.13-3.12(1H,m),2.99-2.97(2H,m),2.18(3H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:267.
(參考例117)3-(4-(甲磺醯基)苯基)喹啉的合成：
Figure 02_image604
使用3-溴喹啉(90.8mg、0.437mmol)及(4-(甲磺醯基)苯基)硼酸(131mg、0.655mmol)，以與參考例11同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(124mg、0.437mmol、產率99%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:9.19(1H,d,J＝2.3Hz),8.38(1H,d,J＝2.3Hz),8.18(1H,d,J＝8.7Hz),8.11(2H,d,J＝8.7Hz),7.94-7.92(3H,m),7.80(1H,ddd,J＝8.2,6.9,1.4Hz), 7.64(1H,ddd,J＝8.2,6.9,1.4Hz),3.13(3H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:284.
(實施例169)3-(4-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image606
使用於參考例117合成之3-(4-(甲磺醯基)苯基)喹啉(124mg、0.437mmol)，以與實施例26同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例169的化合物)(94.1mg、0.327mmol、產率75%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.91(2H,d,J＝8.2Hz),7.45(2H,d,J＝8.2Hz),7.05-7.01(2H,m),6.67(1H,ddd,J＝7.3,7.3,0.5Hz),6.57(1H,dd,J＝7.8,0.9Hz),4.05 (1H,brs),3.49-3.47(1H,m),3.37(1H,dd,J＝10.5,10.5Hz),3.28-3.25(1H,m),3.06(3H,s),3.03(2H,d,J＝7.8Hz). MS(ESI)[M＋H] ＋:288.
(參考例118)3-(吡啶-3-基)喹啉的合成：
Figure 02_image608
使用3-溴喹啉(200mg、0.961mmol)及吡啶-3-基硼酸(177mg、1.44mmol)，以與參考例11同樣的方法，得到呈白色固體之標題化合物(196mg、0.949mol、產率99%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:9.17(1H,d,J＝2.3Hz),8.99(1H,d,J＝1.8Hz),8.70(1H,dd,J＝5.0,1.4Hz),8.35(1H,d,J＝1.8Hz),8.17(1H,d,J＝8.2Hz),8.04-8.02(1H,m), 7.92(1H,d,J＝8.2Hz),7.78(1H,ddd,J＝8.7,6.9, 1.8Hz),7.63(1H,ddd,J＝8.2,6.9,0.9Hz),7.48-7.47(2H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:207.
(實施例170)3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉的合成：
Figure 02_image610
使用於參考例118合成之3-(吡啶-3-基)喹啉(100mg、0.484mmol)，以與實施例4同樣的方法，得到呈淡黃色固體之標題化合物(以下，實施例170的化合物)(52.3mg、0.249mol、產率52%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.54(1H,d,J＝2.3Hz),8.50(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),7.55(1H,ddd,J＝7.8,1.8,1.8Hz),7.30-7.26(1H,m),7.04-7.02(2H,m),6.67(1H,ddd,J＝7.3,7.3,0.9Hz),6.56(1H,dd,J＝8.2,0.9Hz),3.51-3.48(1H,m),3.35(1H,dd,J＝11.2,9.8Hz),3.24-3.17(1H,m),3.02-2.99(2H,m),2.10(1H,s). MS(ESI)[M＋H] ＋:211.
(實施例171)4-(1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)苯磺醯胺之一種的光學活性體(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image612
[式中，＊所示的碳原子表示成為不對稱中心的碳原子。] 將於實施例167合成之4-(1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)苯磺醯胺(1.00g、3.47mmol)溶解於丙烷-2-醇(1.0L)，使用HPLC以以下之條件進行光學離析，藉此得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例171的化合物)(394.9mg、1.37mmol、產率39%、鏡像異構物超越率97.9%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.89(2H,d,J＝8.7Hz),7.40(2H,d,J＝8.2Hz),7.05-7.00(2H,m),6.68-6.66(1H,m),6.56(1H,d,J＝9.1Hz),4.75(2H,s),3.49(1H,dd,J＝10.7,3.4Hz), 3.36(1H,dd,J＝11.0,12.8Hz),3.27-3.25(1H,m),3.03-3.01(2H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:289. 使用HPLC的光學離析條件： 管柱：DaicelChiralcelOZ-H手性管柱 (內徑：20mm、長度：250mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝90:10 總注入量：975mL(5.0mL/次) 流量：5mL/min 檢測：UV(254nm) Rt：23.00～26.00分鐘 HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOZ-3手性管柱 (內徑：0.46mm、長度：150mm、粒徑：3μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝50:50 流量：0.6mL/min 檢測：UV(254nm) Rt：18.83分鐘
(實施例172)4-(1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)苯磺醯胺的其他光學活性體(新穎化合物)的合成：
Figure 02_image612
[式中，＊所示的碳原子表示成為不對稱中心的碳原子。] 將於參考例167合成之4-(1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)苯磺醯胺(1.00g、3.47mmol)溶解於丙烷-2-醇(1.0L)，使用HPLC以以下之條件進行光學離析，藉此得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例172的化合物)(378.6mg、1.31mmol、產率38%、鏡像異構物超越率94.0%)。 1H-NMR(CDCl 3)δ:7.89(2H,d,J＝8.7Hz),7.40(2H,d,J＝8.2Hz),7.05-7.00(2H,m),6.68-6.66(1H,m),6.56(1H,d,J＝9.1Hz),4.75(2H,s),3.49(1H,dd,J＝10.7,3.4Hz), 3.36(1H,dd,J＝11.0,12.8Hz),3.27-3.25(1H,m),3.03-3.01(2H,m). MS(ESI)[M＋H] ＋:289. 使用HPLC的光學離析條件： 管柱：DaicelChiralcelOZ-H手性管柱 (內徑：20mm、長度：250mm、粒徑：5μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝90:10 總注入量：975mL(5.0mL/次) 流量：5mL/min 檢測：UV(254nm) Rt：26.50～31.50分鐘 HPLC分析條件： 管柱：DaicelChiralcelOZ-3手性管柱 (內徑：0.46mm、長度：150mm、粒徑：3μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：丙烷-2-醇:己烷＝50:50 流量：0.6mL/min 檢測：UV(254nm) Rt：22.46分鐘
(比較例1)2-苯基-1,2,3,4-四氫喹㗁啉之取得・合成：
Figure 02_image615
2-苯基-1,2,3,4-四氫喹㗁啉(以下，比較例1的化合物)可使用例如來自Enamine公司之市售品，或亦可根據周知的方法或是參照其之方法合成。
(實施例173)in vitro鐵依賴型細胞死亡抑制作用: 將對使用人纖維肉瘤細胞(HT-1080細胞)藉由為鐵依賴型細胞死亡誘導劑之Erastin處理所引發的細胞死亡的抑制作用作為指標，來評價四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽的鐵依賴型細胞死亡抑制作用。
HT-1080細胞(ATCC)係利用將胎牛血清(Thermo Fisher science公司)以10%濃度、盤尼西林鏈黴素溶液(Nacalai Tesque公司)以1%濃度混合至DMEM/F12(Thermo Fisher science公司)中而成者(以下，溶劑)進行培養。於96孔盤(康寧公司)中，將細胞進行播種使各孔成為5×10 4個，並培養一晩。
將被試驗化合物溶解於DMSO後，於溶劑中稀釋成DMSO的最終濃度為1%而使用。於播種次日，添加被試驗化合物，該被試驗化合物係於溶劑中稀釋成最終評價濃度25、30或50μmol/L。從添加起30分鐘後，添加Erastin(Cayman公司)，該Erastin係於溶劑中稀釋成最終濃度3μmol/L。將添加被試驗化合物＋添加Erastin之孔作為「被試驗化合物」、未添加被試驗化合物＋未添加Erastin之孔作為「背景組」、未添加被試驗化合物＋添加Erastin之孔作為「控制組」。自添加Erastin起24小時後，各孔各添加5μLCell counting kit-8(同仁化學研究所公司)，4小時培養後，測定各孔在450nm的吸光度之值(N＝2)。算出各孔在450nm的吸光度之值的平均值後，由下式1算出利用被試驗化合物之鐵依賴型細胞死亡的抑制率(以下，鐵依賴型細胞死亡抑制率)(%)。
鐵依賴型細胞死亡抑制率(%)＝[1-{(被試驗化合物添加時在450nm的吸光度之值的平均值)-(背景組在450nm的吸光度之值的平均值)}/{(控制組在450nm的吸光度之值的平均值)-(背景組在450nm的吸光度之值的平均值)}]×100・・・式1
將利用被試驗化合物處理之鐵依賴型細胞死亡抑制率(%)顯示於表2-1～表2-6。
[表2-1]
被試驗化合物 鐵依賴型細胞死亡抑制率 (％) 評價濃度
實施例1之化合物 110.5 30μmol/L
實施例2之化合物 117.4 30μmol/L
實施例3之化合物 110.2 30μmol/L
實施例4之化合物 99.10 50μmol/L
實施例5之化合物 99.69 50μmol/L
實施例6之化合物 90.22 50μmol/L
實施例7之化合物 93.95 50μmol/L
實施例8之化合物 100.6 50μmol/L
實施例9之化合物 88.84 50μmol/L
實施例10之化合物 103.9 50μmol/L
實施例11之化合物 106.0 50μmol/L
實施例12之化合物 110.9 30μmol/L
實施例13之化合物 119.6 30μmol/L
實施例14之化合物 97.39 50μmol/L
實施例15之化合物 89.22 30μmol/L
實施例16之化合物 90.31 50μmol/L
實施例17之化合物 98.12 50μmol/L
實施例18之化合物 66.52 30μmol/L
實施例19之化合物 100.5 30μmol/L
實施例20之化合物 95.88 30μmol/L
實施例21之化合物 88.33 30μmol/L
實施例22之化合物 103.2 30μmol/L
實施例23之化合物 68.45 30μmol/L
實施例24之化合物 59.67 30μmol/L
實施例25之化合物 105.3 30μmol/L
實施例26之化合物 107.7 50μmol/L
實施例27之化合物 113.1 50μmol/L
實施例28之化合物 109.4 50μmol/L
實施例29之化合物 95.38 50μmol/L
實施例30之化合物 83.09 50μmol/L
實施例31之化合物 98.99 50μmol/L
實施例32之化合物 100.5 30μmol/L
實施例33之化合物 84.88 30μmol/L
實施例34之化合物 86.96 30μmol/L
實施例35之化合物 106.5 30μmol/L
實施例36之化合物 98.76 30μmol/L
實施例37之化合物 98.69 30μmol/L
實施例38之化合物 104.0 30μmol/L
實施例39之化合物 101.5 30μmol/L
實施例40之化合物 111.1 30μmol/L
[表2-2]
被試驗化合物 鐵依賴型細胞死亡抑制率 (％) 評價濃度
實施例41之化合物 102.2 30μmol/L
實施例42之化合物 98.89 30μmol/L
實施例43之化合物 107.1 30μmol/L
實施例44之化合物 114.3 50μmol/L
實施例45之化合物 109.1 30μmol/L
實施例46之化合物 109.0 30μmol/L
實施例47之化合物 85.21 30μmol/L
實施例48之化合物 81.80 30μmol/L
實施例49之化合物 99.20 30μmol/L
實施例50之化合物 103.2 30μmol/L
實施例51之化合物 84.55 50μmol/L
實施例52之化合物 74.96 50μmol/L
實施例53之化合物 111.3 50μmol/L
實施例54之化合物 109.9 30μmol/L
實施例55之化合物 93.72 30μmol/L
實施例56之化合物 100.1 50μmol/L
實施例57之化合物 89.18 30μmol/L
實施例58之化合物 91.37 30μmol/L
實施例59之化合物 76.73 30μmol/L
實施例60之化合物 98.74 30μmol/L
實施例61之化合物 103.9 30μmol/L
實施例62之化合物 103.2 30μmol/L
實施例63之化合物 68.73 50μmol/L
實施例64之化合物 82.89 25μmol/L
實施例65之化合物 89.25 30μmol/L
實施例66之化合物 101.5 30μmol/L
實施例67之化合物 102.4 30μmol/L
實施例68之化合物 101.9 30μmol/L
實施例69之化合物 106.4 30μmol/L
實施例70之化合物 97.10 30μmol/L
實施例71之化合物 108.9 30μmol/L
實施例72之化合物 110.6 30μmol/L
實施例73之化合物 88.18 50μmol/L
實施例74之化合物 85.08 30μmol/L
實施例75之化合物 110.6 30μmol/L
實施例76之化合物 85.43 50μmol/L
實施例77之化合物 101.6 30μmol/L
實施例78之化合物 88.56 25μmol/L
實施例79之化合物 104.4 30μmol/L
實施例80之化合物 103.9 30μmol/L
[表2-3]
被試驗化合物 鐵依賴型細胞死亡抑制率 (％) 評價濃度
實施例81之化合物 103.9 50μmol/L
實施例82之化合物 112.6 30μmol/L
實施例83之化合物 103.8 50μmol/L
實施例84之化合物 107.1 50μmol/L
實施例85之化合物 94.94 50μmol/L
實施例86之化合物 98.80 50μmol/L
實施例87之化合物 95.20 50μmol/L
[表2-4]
被試驗化合物 鐵依賴型細胞死亡抑制率 (％) 評價濃度
實施例88之化合物 97.70 30μmol/L
實施例89之化合物 99.12 30μmol/L
實施例90之化合物 102.4 30μmol/L
實施例91之化合物 105.2 30μmol/L
實施例92之化合物 66.40 30μmol/L
實施例93之化合物 89.78 30μmol/L
實施例94之化合物 93.68 30μmol/L
實施例95之化合物 68.84 30μmol/L
實施例96之化合物 98.01 30μmol/L
實施例97之化合物 83.94 30μmol/L
實施例98之化合物 98.95 30μmol/L
實施例99之化合物 98.85 30μmol/L
實施例100之化合物 103.5 30μmol/L
實施例101之化合物 109.6 30μmol/L
實施例102之化合物 77.96 30μmol/L
實施例103之化合物 76.76 30μmol/L
實施例104之化合物 64.65 30μmol/L
實施例105之化合物 99.03 30μmol/L
實施例106之化合物 111.7 30μmol/L
實施例107之化合物 100.8 30μmol/L
實施例108之化合物 83.78 10μmol/L
實施例109之化合物 83.63 10μmol/L
實施例110之化合物 103.0 10μmol/L
實施例111之化合物 98.91 10μmol/L
實施例112之化合物 105.5 30μmol/L
實施例113之化合物 97.54 30μmol/L
實施例114之化合物 87.04 30μmol/L
實施例115之化合物 105.8 30μmol/L
實施例116之化合物 80.69 10μmol/L
實施例117之化合物 76.27 10μmol/L
實施例118之化合物 95.28 30μmol/L
實施例119之化合物 89.67 10μmol/L
實施例120之化合物 87.34 10μmol/L
[表2-5]
被試驗化合物 鐵依賴型細胞死亡抑制率 (％) 評價濃度
實施例121之化合物 92.10 10μmol/L
實施例122之化合物 97.59 10μmol/L
實施例123之化合物 113.4 30μmol/L
實施例124之化合物 106.3 30μmol/L
實施例125之化合物 102.6 30μmol/L
實施例126之化合物 97.29 30μmol/L
實施例127之化合物 87.93 30μmol/L
實施例128之化合物 91.83 30μmol/L
實施例129之化合物 88.31 30μmol/L
實施例130之化合物 104.2 30μmol/L
實施例131之化合物 102.5 30μmol/L
實施例132之化合物 105.6 30μmol/L
實施例133之化合物 98.54 30μmol/L
實施例134之化合物 77.77 30μmol/L
實施例135之化合物 62.32 30μmol/L
實施例136之化合物 75.50 30μmol/L
實施例137之化合物 93.06 30μmol/L
實施例138之化合物 65.15 30μmol/L
實施例139之化合物 60.63 30μmol/L
實施例140之化合物 72.81 30μmol/L
實施例141之化合物 59.10 30μmol/L
實施例142之化合物 64.86 30μmol/L
實施例143之化合物 93.97 30μmol/L
實施例144之化合物 96.14 30μmol/L
實施例145之化合物 102.0 30μmol/L
實施例146之化合物 112.8 30μmol/L
實施例147之化合物 93.00 30μmol/L
實施例148之化合物 86.55 30μmol/L
實施例149之化合物 99.36 30μmol/L
實施例150之化合物 106.9 30μmol/L
實施例151之化合物 108.2 30μmol/L
實施例152之化合物 108.1 30μmol/L
實施例153之化合物 110.1 30μmol/L
實施例154之化合物 114.6 30μmol/L
實施例155之化合物 106.1 30μmol/L
實施例156之化合物 57.76 30μmol/L
實施例157之化合物 69.89 30μmol/L
實施例158之化合物 55.98 30μmol/L
實施例159之化合物 76.27 30μmol/L
實施例160之化合物 99.11 10μmol/L
[表2-6]
被試驗化合物 鐵依賴型細胞死亡抑制率 (％) 評價濃度
實施例161之化合物 94.01 10μmol/L
實施例162之化合物 108.4 50μmol/L
實施例163之化合物 89.32 30μmol/L
實施例164之化合物 72.33 30μmol/L
實施例165之化合物 96.77 30μmol/L
實施例166之化合物 96.52 30μmol/L
實施例167之化合物 76.82 30μmol/L
實施例168之化合物 86.46 30μmol/L
實施例169之化合物 85.58 30μmol/L
實施例170之化合物 93.41 30μmol/L
實施例171之化合物 90.71 30μmol/L
實施例172之化合物 92.87 30μmol/L
由此結果可知本發明的四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽具有鐵依賴型細胞死亡抑制作用。
(實施例174)in vitro自由基捕捉作用: 使用DPPH法評價為四氫喹㗁啉衍生物之比較例1的化合物、及四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽之自由基捕捉作用。DPPH法係使用抗氧化能測定套組(同仁化學研究所)來實施。
將被試驗化合物溶解於DMSO後，以使DMSO的最終濃度成為10%的方式，將套組所附之檢測緩衝液及DPPH溶液之總量設為200μL使之反應。將添加100μmol/L的為自由基捕捉劑之Ferrostatin-1之孔作為「控制組」，將未添加被試驗化合物之孔作為「背景組」。將被試驗化合物從最高濃度100μmol/L以公比3階段地稀釋添加，於室溫進行反應(1.2、3.7、11.1、33.3、100μmol/L)。自反應起30分鐘後，測定在517nm的吸光度之值，算出平均值(N＝2)。由下式2算出利用被試驗化合物之自由基捕捉作用(以下，自由基捕捉率)(%)。由自由基捕捉率算出被試驗化合物之EC 50值。
捕捉自由基捕捉率(%)＝[1-{(被試驗化合物添加時在517nm的吸光度之值的平均值)-(背景組在517nm的吸光度之值的平均值)}/{(控制組在517nm的吸光度之值的平均值)-(背景組在517nm的吸光度之值的平均值)}]×100・・・式2
將利用被試驗化合物處理之自由基捕捉率(%)顯示於表3-1及表3-2。將顯示EC 50＞100μmol/L之化合物標記成未檢出自由基捕捉作用(N.D.)。
[表3-1]
被試驗化合物 自由基捕捉作用 EC 50(μmol/L)
比較例1之化合物 8.54
實施例1之化合物 N.D.
實施例2之化合物 N.D.
實施例3之化合物 N.D.
實施例16之化合物 N.D.
實施例21之化合物 N.D.
實施例26之化合物 N.D.
實施例29之化合物 N.D.
實施例31之化合物 N.D.
實施例32之化合物 N.D.
實施例33之化合物 N.D.
實施例34之化合物 N.D.
實施例35之化合物 N.D.
實施例36之化合物 N.D.
實施例37之化合物 N.D.
實施例38之化合物 N.D.
實施例58之化合物 N.D.
實施例60之化合物 N.D.
實施例61之化合物 N.D.
實施例62之化合物 N.D.
實施例66之化合物 N.D.
實施例67之化合物 N.D.
實施例68之化合物 N.D.
實施例69之化合物 N.D.
實施例81之化合物 N.D.
實施例82之化合物 N.D.
實施例83之化合物 N.D.
實施例85之化合物 N.D.
實施例99之化合物 N.D.
實施例105之化合物 N.D.
實施例106之化合物 N.D.
實施例107之化合物 N.D.
實施例108之化合物 N.D.
實施例109之化合物 N.D.
實施例112之化合物 N.D.
實施例115之化合物 N.D.
[表3-2]
被試驗化合物 自由基捕捉作用 EC 50(μmol/L)
實施例116之化合物 N.D.
實施例117之化合物 N.D.
實施例118之化合物 N.D.
實施例119之化合物 N.D.
實施例120之化合物 N.D.
實施例121之化合物 N.D.
實施例122之化合物 N.D.
實施例131之化合物 N.D.
實施例132之化合物 N.D.
實施例134之化合物 N.D.
實施例135之化合物 N.D.
實施例136之化合物 N.D.
實施例137之化合物 N.D.
實施例138之化合物 N.D.
實施例143之化合物 N.D.
實施例144之化合物 N.D.
實施例145之化合物 N.D.
實施例146之化合物 N.D.
實施例147之化合物 N.D.
實施例148之化合物 N.D.
實施例149之化合物 N.D.
實施例150之化合物 N.D.
實施例151之化合物 N.D.
實施例152之化合物 N.D.
實施例155之化合物 N.D.
實施例157之化合物 N.D.
實施例158之化合物 N.D.
實施例160之化合物 N.D.
實施例161之化合物 N.D.
由此結果可知四氫喹㗁啉衍生物之比較例1的化合物顯示自由基捕捉作用。另一方面，可知本發明的四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽不具有自由基捕捉作用。
(實施例175)MOG誘發小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型之作用評價1: 將實施例1之化合物對MOG誘發小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型的神經症狀分數上升之作用進行評價。MOG誘發小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型係將Jianfeng等人之方法(The Journal of Immunology、2009年、182卷、p.4036-4045)進行一部分改變而製作。
將MOG35-55投予液以共計0.1mL(單側0.05mL)接種於C57BL/6J系小鼠(雄、10週齢)(日本Charles River公司)的側腹部兩側的皮內，該MOG35-55投予液係將包含調製成4mg/mL之濃度的MOG之部分合成胜肽(MOG35-55；CS Bio公司)的PBS溶液與弗氏完全佐劑(Freund' s complete adjuvant)等量混合而成。此外，於MOG35-55投予液的接種當日及2日後，將200μL調製成1μg/mL之濃度的百日咳毒素(Sigma公司)投予至小鼠腹腔內。
自MOG35-55投予液的接種55日後，將被試驗化合物以30mg/kg用量1日2次經口投予15日。此外，將被試驗化合物懸浮於0.5%甲基纖維素溶液(以下，溶劑)而使用。將對小鼠投予實施例1的化合物之群作為實施例1的化合物投予群。又，將對小鼠投予溶劑之群作為溶劑投予群。溶劑投予群係以與被試驗化合物投予群同樣的容量、次數及方法投予溶劑。
MOG35-55投予液的接種15日後，通過評分神經症狀分數(0:正常、1:尾部弛緩或後肢衰弱、2:尾部弛緩及後肢衰弱、3:後肢部分麻痺、4:後肢完全麻痺、5:瀕死狀態)評價小鼠的麻痺症狀。評分方法係將Jianfeng等人之方法(The Journal of Immunology、2009年、182卷、p.4036-4045)進行一部分改變而實施。
將被試驗化合物的最終投予次日的神經症狀分數顯示於圖1。縱軸表示神經症狀分數(平均值±標準誤差、n＝7)。橫軸之「溶劑」表示溶劑投予群，「實施例1的化合物」表示實施例1的化合物投予群。
藉由MOG35-55投予液的接種，溶劑投予群的平均神經症狀分數上升至2.43。相對於此，實施例1投予群的神經症狀分數為1.29，與溶劑投予群比較，可確認神經症狀分數之抑制，其抑制率為46.9%。
由此結果可知實施例1的化合物對多發性硬化症顯示神經症狀抑制效果。
(實施例176)MOG誘發小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型之作用評價2: 將以實施例11的化合物、實施例32的化合物及實施例36的化合物作為被試驗化合物，對MOG誘發小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型的神經症狀分數上升之作用進行評價。除了變更實施例175之被試驗化合物的投予開始日、評分方法及神經症狀分數的評價時點以外，以與實施例175同樣的方法進行試驗。自MOG35-55投予液的接種50日後，將被試驗化合物以30mg/kg用量1日2次經口投予15日。又，評分基準係：0:正常、0.5:尾部部分下垂、1:尾部完全下垂或後肢衰弱、2:尾部完全下垂及後肢衰弱、3:後肢部分麻痺、4:後肢完全麻痺、5:前後肢完全麻痺。
將被試驗化合物的最終投予次日的神經症狀分數顯示於圖2。縱軸表示神經症狀分數(平均值±標準誤差、n＝7或8)。橫軸之「溶劑」表示溶劑投予群，「實施例11的化合物」表示實施例11的化合物投予群，「實施例32的化合物」表示實施例32的化合物投予群，「實施例36的化合物」表示實施例36的化合物投予群。
藉由MOG35-55投予液的接種，溶劑投予群的平均神經症狀分數上升至1.93。相對於此，實施例11的化合物投予群、實施例32的化合物投予群、實施例36的化合物投予群的神經症狀分數降低。利用各被試驗化合物之神經症狀分數的抑制率，實施例11的化合物為54.4%，實施例32的化合物為55.4%，實施例36的化合物為45.1%。
由此結果可知實施例11的化合物、實施例32的化合物及實施例36的化合物對多發性硬化症顯示神經症狀抑制效果。
(實施例177)MOG誘發小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型之作用評價3: 將以實施例144的化合物、實施例171的化合物及實施例172的化合物作為被試驗化合物，對MOG誘發小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型的神經症狀分數上升之作用進行評價。除了被試驗化合物的投予開始日、被試驗化合物的投予用量及被試驗化合物的投予日數以外，以與實施例176同樣的方法進行試驗。自MOG35-55投予液的接種53日後，將被試驗化合物以10mg/kg用量1日2次經口投予10日。將對小鼠投予實施例144的化合物之群作為實施例144的化合物投予群，投予實施例171的化合物之群作為實施例171的化合物投予群，投予實施例172的化合物之群作為實施例172的化合物投予群。又，將對小鼠投予溶劑之群作為溶劑投予群。 將被試驗化合物的最終投予次日的神經症狀分數顯示於圖3。縱軸表示神經症狀分數(平均值±標準誤差、n＝8)。橫軸之「溶劑」表示溶劑投予群，「實施例144的化合物」表示實施例144的化合物投予群，「實施例171的化合物」表示實施例171的化合物投予群，「實施例172的化合物」表示實施例172的化合物投予群。 藉由MOG35-55投予液的接種，溶劑投予群的平均神經症狀分數上升至2.25。相對於此，實施例144的化合物投予群、實施例171的化合物投予群及實施例172的化合物投予群的神經症狀分數降低。利用各被試驗化合物之神經症狀分數的抑制率，實施例144的化合物為25.0%，實施例171的化合物為47.2%，實施例172的化合物為27.8%。 由此結果可知實施例144的化合物、實施例171的化合物及實施例172的化合物對多發性硬化症顯示神經症狀抑制效果。
(實施例178)MOG誘發小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型之作用評價4: 將以實施例38的化合物及實施例119的化合物作為被試驗化合物，對MOG誘發小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型的神經症狀分數上升之作用進行評價。除了被試驗化合物的投予開始日、被試驗化合物的投予用量及被試驗化合物的投予日數以外，以與實施例176同樣的方法進行試驗。 自MOG35-55投予液的接種52日後，將被試驗化合物以10mg/kg用量1日2次經口投予16日。將對小鼠投予實施例38的化合物之群作為實施例38的化合物投予群，投予實施例119的化合物之群作為實施例119的化合物投予群。又，將對小鼠投予溶劑之群作為溶劑投予群。 將被試驗化合物的最終投予次日的神經症狀分數顯示於圖4。縱軸表示神經症狀分數(平均值±標準誤差、n＝8)。橫軸之「溶劑」表示溶劑投予群，「實施例38的化合物」表示實施例38的化合物投予群，「實施例119的化合物」表示實施例119的化合物投予群。 藉由MOG35-55投予液的接種，溶劑投予群的平均神經症狀分數上升至2.25。相對於此，實施例38的化合物投予群及實施例119的化合物投予群的神經症狀分數降低。利用各被試驗化合物之神經症狀分數的抑制率，實施例38的化合物為27.8%，實施例119的化合物為33.3%。 由此結果可知實施例38的化合物及實施例119的化合物對多發性硬化症顯示神經症狀抑制效果。
(實施例179)MOG誘發小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型之作用評價5: 將以實施例33的化合物作為被試驗化合物，對MOG誘發小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型的神經症狀分數上升之作用進行評價。除了被試驗化合物的投予開始日、被試驗化合物的投予用量及被試驗化合物的投予日數以外，以與實施例176同樣的方法進行試驗。 自MOG35-55投予液的接種52日後，將被試驗化合物以10mg/kg用量1日2次經口投予15日。將對小鼠投予實施例33的化合物之群作為實施例33的化合物投予群。又，將對小鼠投予溶劑之群作為溶劑投予群。 將被試驗化合物的最終投予次日的神經症狀分數顯示於圖5。縱軸表示神經症狀分數(平均值±標準誤差、n＝8)。橫軸之「溶劑」表示溶劑投予群，「實施例33的化合物」表示實施例33的化合物投予群。 藉由MOG35-55投予液的接種，溶劑投予群的平均神經症狀分數上升至2.13。相對於此，實施例33的化合物投予群的神經症狀分數降低。利用實施例33的化合物之神經症狀分數的抑制率為38.2%。 由此結果可知實施例33的化合物對多發性硬化症顯示神經症狀抑制效果。
(實施例180)MOG誘發小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型之作用評價6: 將以實施例108的化合物及實施例117的化合物作為被試驗化合物，對MOG誘發小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型的神經症狀分數上升之作用進行評價。除了被試驗化合物的投予開始日、被試驗化合物的投予用量及被試驗化合物的投予日數以外，以與實施例176同樣的方法進行試驗。 自MOG35-55投予液的接種52日後，將被試驗化合物以10mg/kg用量1日2次經口投予12日。將對小鼠投予實施例108的化合物之群作為實施例108的化合物投予群，投予實施例117的化合物之群作為實施例117的化合物投予群。又，將對小鼠投予溶劑之群作為溶劑投予群。 將被試驗化合物的最終投予次日的神經症狀分數顯示於圖6。縱軸表示神經症狀分數(平均值±標準誤差、n＝8)。橫軸之「溶劑」表示溶劑投予群，「實施例108的化合物」表示實施例108的化合物投予群，「實施例117的化合物」表示實施例117的化合物投予群。 藉由MOG35-55投予液的接種，溶劑投予群的平均神經症狀分數上升至2.13。相對於此，實施例108的化合物投予群及實施例117的化合物投予群的神經症狀分數降低。利用各被試驗化合物之神經症狀分數的抑制率，實施例108的化合物為29.4%，實施例117的化合物為32.4%。 由此結果可知實施例108的化合物及實施例117的化合物對多發性硬化症顯示神經症狀抑制效果。
由以上結果可知，本發明之四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽具有鐵依賴型細胞死亡抑制作用，具有治療或預防與鐵依賴型細胞死亡抑制關連之疾病、障礙或症候群的效果。 [產業上利用之可能性]
本發明之四氫喹啉衍生物(I)或其藥理學容許鹽，由於具有抑制鐵依賴型細胞死亡的作用，可利用作為多發性硬化症等之與鐵依賴型細胞死亡抑制關連之疾病、障礙或症候群之治療劑或預防劑。
無
圖1係顯示髓磷脂寡樹突細胞醣蛋白質(myelin oligodendrocyte glycoprotein)誘發小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型中，實施例1之化合物對神經症狀分數(neurological symptom score)上升的抑制效果之圖。 圖2係顯示髓磷脂寡樹突細胞醣蛋白質誘發小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型中，實施例11之化合物、實施例32之化合物及實施例36之化合物對神經症狀分數上升的抑制效果之圖。 圖3係顯示髓磷脂寡樹突細胞醣蛋白質誘發小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型中，實施例144之化合物、實施例171之化合物及實施例172之化合物對神經症狀分數上升的抑制效果之圖。 圖4係顯示髓磷脂寡樹突細胞醣蛋白質誘發小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型中，實施例38之化合物及實施例119之化合物對神經症狀分數上升的抑制效果之圖。 圖5係顯示髓磷脂寡樹突細胞醣蛋白質誘發小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型中，實施例33之化合物對神經症狀分數上升的抑制效果之圖。 圖6係顯示髓磷脂寡樹突細胞醣蛋白質誘發小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型中，實施例108之化合物及實施例117之化合物對神經症狀分數上升的抑制效果之圖。
Figure 110148632-A0101-11-0002-3
無。

Claims (15)

  1. 一種下述通式(I)所示之四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽，
    Figure 03_image617
    [式中，  R 1x表示氫原子、苯基、或選自包含呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基及吡啶基的群組中之5或是6員環雜芳基，  R 1y表示氫原子、4-羥甲基苯基、4-胺基羰基苯基、4-乙醯胺基苯基、4-胺基磺醯基苯基或4-甲磺醯基苯基(惟，R 1x為氫原子時，R 1y為氫原子以外之取代基，R 1x為氫原子以外之取代基時，R 1y為氫原子)，  R 2、R 4及R 5之組合係，R 2、R 4及R 5全部為氫原子，或R 2及R 4之一者為氟原子、氯原子、甲氧基、或其中之一個氫原子可被羥基取代的甲基，且另一者及R 5為氫原子；或R 2及R 4均為氫原子，且R 5為氟原子或氯原子，  R 3表示氫原子、鹵素原子、其中之任意1～3個氫原子係各自獨立而可被羥基或是氟原子取代的碳數1～3之烷基、3-羥基氧環丁烷-3-基、羥基、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷氧基、甲氧基羰基、-NR 9R 10、-CH 2NR 11R 12或-CH 2CONR 13R 14，  R v表示氫原子，  R w表示氫原子，  其中，R 1x表示苯基(該苯基之任意1個氫原子可藉由選自包含鹵素原子、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷基、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷氧基、氰基、甲氧基羰基及-NHCOR 8的群組中之1個取代基取代，惟，間氰基苯基及對三氟甲氧基苯基除外)、或5或是6員環雜芳基(該5或是6員環雜芳基之任意1個氫原子可被碳數1～3之烷基或碳數1～3之烷氧基取代，惟，1-甲基-1H-吡唑-4-基及6-甲氧基吡啶-3-基除外)的情形下，  R 3表示：其中之任意1～3個氫原子被氟原子取代的碳數1～3之烷基、其中之任意1個氫原子被羥基取代的碳數1～3之烷基、乙基、丙基、異丙基、3-羥基氧環丁烷-3-基、其中之任意1～3個氫原子被氟原子取代的甲氧基、甲氧基羰基、-NR 9R 10、-CH 2NR 11R 12或-CH 2CONR 13R 14(惟，R 2及R 4均為氫原子，且R 5為氟原子或氯原子的情形下，R 3可為氫原子或氟原子，R 2及R 5均為氫原子，且R 4為氟原子或氯原子的情形下，R 3可為氟原子，R 2為其中之1個氫原子可被羥基取代之甲基，且R 4及R 5均為氫原子的情形下，R 3可為氫原子)，  R 8表示氫原子或碳數1～3之烷基，  R 9表示氫原子，  R 10表示氫原子、-COR 15或碳數1～3之烷磺醯基，或者  R 9及R 10一起表示-(CH 2) n-，  n表示4或5，  R 11及R 12一起表示-(CH 2) m-，  m表示4或5，其中，任意1個亞甲基可被氧原子取代，  R 13表示氫原子或甲基，  R 14表示氫原子、甲基、乙基、異丙基、三級丁基、2-羥乙基、其中之任意1個碳原子可被氧原子取代的碳數3或者4之環烷基、或被碳數3或者4之環烷基取代之甲基而該碳數3或者4之環烷基中之任意1個碳原子可被氮原子或者氧原子取代，或者  R 13及R 14可與和彼等鍵結的氮原子一起形成吡咯啶環、哌啶環、哌
    Figure 110148632-001
    環、
    Figure 110148632-002
    啉環、哌
    Figure 110148632-001
    酮環、或其中之任意2個氫原子可被甲基或者氟原子或是任意1個氫原子可被羥基或者甲氧基取代之吖呾環，  R 15表示碳數1～5之烷基、碳數1～5之烷氧基或-NHR 16，  R 16表示氫原子或碳數1～5之烷基，  或，R 1x表示氫原子、苯基(該苯基之任意1個氫原子被下述取代：其中之任意1個氫原子被羥基取代的碳數1～3之烷基、-CONR 6R 7、胺基磺醯基、甲磺醯基胺基、胺基磺醯基胺基或是碳數1～3之烷磺醯基；或該苯基之間位的1個氫原子被氰基取代；或該苯基之對位的氫原子被三氟甲氧基取代)、1-甲基-1H-吡唑-4-基或6-甲氧基吡啶-3-基，或者  R 1x表示苯基與選自包含吡咯啶-2-酮、哌啶-2-酮及1,3-二氧戊環的群組中之1個環稠合而成之稠合環基(該稠合環基之任意1個氫原子可被甲基取代)的情形下，  R 3表示氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代或是其中之任意1個氫原子可被羥基取代的碳數1～3之烷基、3-羥基氧環丁烷-3-基、羥基、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代之甲氧基、甲氧基羰基、-NR 9R 10、-CH 2NR 11R 12或-CH 2CONR 13R 14，  R 6及R 7係各自獨立地表示氫原子或碳數1～3之烷基，或者  R 6及R 7可與和彼等鍵結的氮原子一起形成哌啶環、
    Figure 110148632-002
    啉環、哌
    Figure 110148632-001
    環或N-甲基哌
    Figure 110148632-001
    環，  R 9表示氫原子，  R 10表示氫原子、-COR 15或碳數1～3之烷磺醯基，或者  R 9及R 10一起表示-(CH 2) n-，  n表示4或5，  R 11及R 12一起表示-(CH 2) m-，  m表示4或5，其中，任意1個亞甲基可被氧原子取代，  R 13表示氫原子或甲基，  R 14表示氫原子、甲基、乙基、異丙基、三級丁基、2-羥乙基、其中之任意1個碳原子可被氧原子取代的碳數3或者4之環烷基、或被碳數3或者4之環烷基取代之甲基而該碳數3或者4之環烷基中之任意1個碳原子可被氮原子或者氧原子取代，或者  R 13及R 14可與和彼等鍵結的氮原子一起形成吡咯啶環、哌啶環、哌
    Figure 110148632-001
    環、
    Figure 110148632-002
    啉環、哌
    Figure 110148632-001
    酮環、或其中之任意2個氫原子可被甲基或者氟原子或是任意1個氫原子可被羥基或者甲氧基取代之吖呾環，  R 15表示碳數1～5之烷基、碳數1～5之烷氧基或-NHR 16，  R 16表示氫原子或碳數1～5之烷基(惟，2-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸甲酯及2-(苯并[d][1,3]二㗁呃-5-基)-1,2,3,4-四氫喹啉除外)]。
  2. 如請求項1之四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽，其中  R 1x為苯基、或選自包含呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基及吡啶基的群組中之5或是6員環雜芳基，  R 1y為氫原子，  R 2、R 4及R 5之組合係，R 2、R 4及R 5全部為氫原子，或R 2及R 4之一者為氟原子、氯原子、甲氧基、或其中之一個氫原子可被羥基取代的甲基，且另一者及R 5為氫原子；或R 2及R 4均為氫原子，且R 5為氟原子或氯原子，  R v為氫原子，  R w為氫原子，  其中，R 1x為苯基(該苯基之任意1個氫原子可藉由選自包含鹵素原子、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷基、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷氧基、氰基、甲氧基羰基及-NHCOR 8的群組中之1個取代基取代，惟，間氰基苯基及對三氟甲氧基苯基除外)、或5或是6員環雜芳基(該5或是6員環雜芳基之任意1個氫原子可被碳數1～3之烷基或碳數1～3之烷氧基取代，惟，1-甲基-1H-吡唑-4-基及6-甲氧基吡啶-3-基除外)的情形下，  R 3為其中之任意1～3個氫原子被氟原子取代的碳數1～3之烷基、其中之任意1個氫原子被羥基取代的碳數1～3之烷基、乙基、丙基、異丙基、3-羥基氧環丁烷-3-基、其中之任意1～3個氫原子被氟原子取代的甲氧基、甲氧基羰基、-NR 9R 10、-CH 2NR 11R 12或-CH 2CONR 13R 14(惟，R 2及R 4均為氫原子，且R 5為氟原子或氯原子的情形下，R 3可為氫原子或氟原子，R 2及R 5均為氫原子，且R 4為氟原子或氯原子的情形下，R 3可為氟原子，R 2為其中之1個氫原子可被羥基取代之甲基，且R 4及R 5均為氫原子的情形下，R 3可為氫原子)，  R 8為氫原子或碳原子數1～3之烷基，  R 9為氫原子，  R 10為氫原子、-COR 15或碳數1～3之烷磺醯基，或者  R 9及R 10成一體為-(CH 2) n-，  n為4或5，  R 11及R 12成一體為-(CH 2) m-，  m為4或5，其中，任意1個亞甲基可被氧原子取代，  R 13為氫原子，  R 14為氫原子、甲基、乙基、異丙基或三級丁基，或者  R 13及R 14可與和彼等鍵結的氮原子一起形成其中之任意1個氫原子可被羥基取代之吖呾環， R 15為碳數1～5之烷基、碳數1～5之烷氧基或-NHR 16，  R 16為氫原子或碳原子數1～5之烷基，  或，R 1x為苯基(該苯基之任意1個氫原子被下述取代：其中之任意1個氫原子被羥基取代的碳數1～3之烷基、-CONR 6R 7、胺基磺醯基、或是碳數1～3之烷磺醯基；或該苯基之間位的1個氫原子被氰基取代；或該苯基之對位的氫原子被三氟甲氧基取代)、1-甲基-1H-吡唑-4-基或6-甲氧基吡啶-3-基，或者  R 1x為苯基與選自包含吡咯啶-2-酮、哌啶-2-酮及1,3-二氧戊環的群組中之1個環稠合而成之稠合環基(該稠合環基之任意1個氫原子可被甲基取代)的情形下，  R 3為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代或是其中之任意1個氫原子可被羥基取代的碳數1～3之烷基、3-羥基氧環丁烷-3-基、羥基、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代之甲氧基、甲氧基羰基、-NR 9R 10、-CH 2NR 11R 12或-CH 2CONR 13R 14，  R 6及R 7係各自獨立地為氫原子或碳數1～3之烷基，或者  R 6及R 7可與和彼等鍵結的氮原子一起形成哌啶環、
    Figure 110148632-002
    啉環、哌
    Figure 110148632-001
    環或N-甲基哌
    Figure 110148632-001
    環，  R 9為氫原子，  R 10為氫原子、-COR 15或碳數1～3之烷磺醯基，或者  R 9及R 10成一體為-(CH 2) n-，  n為4或5，  R 11及R 12成一體為-(CH 2) m-，  m為4或5，其中，任意1個亞甲基可被氧原子取代，  R 13為氫原子，  R 14為氫原子、甲基、乙基、異丙基或三級丁基，或者  R 13及R 14可與和彼等鍵結的氮原子一起形成其中之任意1個氫原子可被羥基取代之吖呾環，  R 15為碳數1～5之烷基、碳數1～5之烷氧基或-NHR 16，  R 16為氫原子或碳數1～5之烷基(惟，2-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸甲酯及2-(苯并[d][1,3]二㗁呃-5-基)-1,2,3,4-四氫喹啉除外)。
  3. 如請求項1或2之四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽，其係選自下述之群組：  (2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲醇、  (2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)胺基甲酸三級丁酯、  2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺、  2-(苯并[d][1,3]二㗁呃-5-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉、  (2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)甲醇、  2-苯基-6-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉、  2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉、  (2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)甲醇、  (2-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)甲醇、  (3-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)甲醇、  (4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)甲醇、  6,7-二氟-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉、  N-甲基-3-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、  4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、  4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、  3-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、  3-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苄腈、  6-異丙基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉、  2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉、  2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉、  4-((2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲基)
    Figure 110148632-002
    啉、  2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)丙烷-2-醇、  2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺、  N-(三級丁基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺、  3-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)氧環丁烷-3-醇、  N-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺、  1-(3-羥基吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮、  2-苯基-6-(哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氫喹啉、  N-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲磺醯胺、  4-(6-(3-(三級丁基)脲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、  2-(4-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉、  3,3-二甲基-N-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)丁醯胺、  1-(三級丁基)-3-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)脲、  2-(4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)丙烷-2-醇、  3-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、  2-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、  N-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)新戊醯胺、  1-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)脲、  1,2,3,3',4,4'-六氫-[2,6'-聯喹啉]-2'(1'H)-酮、  1'-甲基-1,2,3,3',4,4'-六氫-[2,6'-聯喹啉]-2'(1'H)-酮、  N,N-二乙基-4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、  N-乙基-4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、  5-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)異吲哚啉-1-酮、  (4-甲基哌
    Figure 110148632-001
    -1-基)(4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)甲酮、  哌啶-1-基(4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)甲酮、及  N-
    Figure 110148632-002
    啉基(4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)甲酮，或其藥理學容許鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽，其係選自下述之群組：  (2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)胺基甲酸三級丁酯、  (4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)甲醇、  4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、  4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、  4-((2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲基)
    Figure 110148632-002
    啉、  2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺、  N-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺、  1-(3-羥基吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮、  N-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲磺醯胺、  4-(6-(3-(三級丁基)脲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、  3,3-二甲基-N-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)丁醯胺、  1-(三級丁基)-3-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)脲、  N-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)新戊醯胺、  1-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)脲、及  5-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)異吲哚啉-1-酮，或其藥理學容許鹽。
  5. 如請求項1或2之四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽，其中  R 1x為苯基，  R 1y為氫原子，  R 2、R 4及R 5之組合係：R 2、R 4及R 5全部為氫原子，或R 2及R 4之一者為氟原子、氯原子或甲基，且另一者及R 5為氫原子，  R v為氫原子，  R w為氫原子，  其中，R 1x為苯基(該苯基之對位的氫原子可藉由選自包含氟原子、三氟甲基、氰基及乙醯胺基的群組中之1個取代基取代)的情形下，  R 3為三氟甲氧基、羥甲基或-CH 2CONR 13R 14(惟，R 2為甲基，且R 4及R 5均為氫原子的情形下，R 3可為氫原子)，  R 13為氫原子或甲基，  R 14為三級丁基、2-羥乙基、環丙基、環丁基或氧環丁烷-3-基，或者  R 13及R 14可與和彼等鍵結的氮原子一起形成哌
    Figure 110148632-001
    環、哌
    Figure 110148632-001
    -2-酮環、吖呾環、3,3-二氟吖呾環、3,3-二甲基吖呾環、3-羥基吖呾環或3-甲氧基吖呾環，  或，R 1x為苯基(該苯基之對位的氫原子被三氟甲氧基、胺基羰基、胺基磺醯基、甲磺醯基胺基或甲磺醯基取代)的情形下，  R 3為氫原子、氟原子、氯原子、甲基、羥甲基、三氟甲氧基或-CH 2CONR 13R 14，  R 13為氫原子或甲基，  R 14為三級丁基、2-羥乙基、環丙基、環丁基或氧環丁烷-3-基，或者  R 13及R 14可與和彼等鍵結的氮原子一起形成哌
    Figure 110148632-001
    環、哌
    Figure 110148632-001
    -2-酮環、吖呾環、3,3-二氟吖呾環、3,3-二甲基吖呾環、3-羥基吖呾環或3-甲氧基吖呾環。
  6. 如請求項1之四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽，其係選自下述之群組：  4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、  4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、  1-(3-羥基吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮、  4-(6-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、  4-(6-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、  4-(7-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、  4-(7-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、  4-(6-氟-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、  4-(5-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、  4-(6-氯-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、  4-(7-氟-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、  4-(6-氯-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、  4-(6-氟-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、  4-(5-氯-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、  4-(5-氟-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、  4-(5-氯-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、  1-(3-甲氧基吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮、  N-(氧環丁烷-3-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺、  1-(3,3-二氟吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮、  N-(2-羥乙基)-N-甲基-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺、  1-(吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮、  N-環丙基-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺、  N-環丁基-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺、  2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-(哌
    Figure 110148632-001
    -1-基)乙烷-1-酮、及  4-(1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)苯磺醯胺，或其藥理學容許鹽。
  7. 一種含有四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽作為有效成分之醫藥，其中該四氫喹啉衍生物係如下述通式(I)所示：
    Figure 03_image619
    [式中，R 1x表示氫原子、芳基、或包含1或2個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子的5或是6員環雜芳基(該芳基及該5或6員環雜芳基之任意1或2個氫原子係各自獨立而可被鹵素原子、其中之任意1～3個氫原子係各自獨立而可被羥基或是氟原子取代的碳數1～3之烷基、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷氧基、氰基、甲氧基羰基、-CONR 6R 7、-NHCOR 8、胺基磺醯基、碳數1～3之烷磺醯基胺基、胺基磺醯基胺基或碳數1～3之烷磺醯基取代)、或者  R 1x中，前述芳基為苯基的情形，其亦可成為稠合環基(該稠合環基之任意1個氫原子可被甲基取代)，該稠合環基係該苯基、與選自包含5及6員內醯胺環以及包含1或2個作為環構成原子的氧原子之5及6員環飽和雜環的群組中之1個環稠合而成，  R 1y表示氫原子、苯基、4-羥甲基苯基、4-胺基羰基苯基、4-乙醯胺基苯基、4-胺基磺醯基苯基、4-甲磺醯基苯基或3-吡啶基(惟，R 1x及R 1y同為氫原子的情形除外)，  R 2、R 4及R 5之組合係：R 2、R 4及R 5全部為氫原子、  或R 2、R 4及R 5之一者為鹵素原子、甲氧基或是其中之1個氫原子可被羥基取代之甲基，且另外2個為氫原子，  R 3表示氫原子、鹵素原子、其中之任意1～3個氫原子係各自獨立而可被羥基或是氟原子取代的碳數1～3之烷基、3-羥基氧環丁烷-3-基、羥基、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷氧基、甲氧基羰基、-NR 9R 10、-CH 2NR 11R 12或-CH 2CONR 13R 14，  R 6及R 7係各自獨立地表示氫原子或碳數1～3之烷基，或者  R 6及R 7一起表示-(CH 2) h-，  h表示3～5之整數，其中，任意1個亞甲基可被氧原子、-NH-或-N(CH 3)-取代，  R 8表示氫原子或碳數1～3之烷基，  R 9及R 10係各自獨立地表示氫原子、-COR 15或碳數1～3之烷磺醯基、或者  R 9及R 10一起表示-(CH 2) n-，  n表示3～6之整數，  R 11及R 12一起表示-(CH 2) m-，  m表示3～5之整數，其中，任意1個亞甲基可被氧原子取代，  R 13及R 14係各自獨立地表示氫原子、碳數1～5之烷基、2-羥乙基、其中之任意1個碳原子可被氧原子取代的碳數3或者4之環烷基、或被碳數3或者4之環烷基取代之甲基而該碳數3或者4之環烷基中之任意1個碳原子可被氮原子或者氧原子取代，或者  R 13及R 14一起表示-(CH 2) k-，其中任意1或2個氫原子可被氟原子、甲基、羥基或甲氧基取代，或是任意1個CH 2基可被氧原子、氮原子或-CONH-取代，  k表示3～5之整數，  R 15表示碳數1～5之烷基、碳數1～5之烷氧基或-NHR 16，  R 16表示氫原子或碳數1～5之烷基，  R v表示氫原子、任意1個氫原子可被羥基或者甲氧基羰基取代之甲基、或甲氧基羰基，  R w表示氫原子、甲基、羥甲基或甲氧基羰基(惟，2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉及3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉除外)]。
  8. 如請求項7之含有四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽作為有效成分之醫藥，其中  R 1x為苯基(該苯基之任意1個氫原子可藉由鹵素原子、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代或是其中之任意1個氫原子可被羥基取代的碳數1～3之烷基、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷氧基、氰基、甲氧基羰基、-CONR 6R 7、-NHCOR 8、胺基磺醯基或碳數1～3之烷磺醯基取代)、或選自包含呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基及吡啶基的群組中之5或是6員環雜芳基(該5或是6員環雜芳基之任意1個氫原子可藉由碳數1～3之烷基或碳數1～3之烷氧基取代)、或者  R 1x可形成苯基與選自包含吡咯啶-2-酮、哌啶-2-酮及1,3-二氧戊環的群組中之1個環稠合而成之稠合環基(該稠合環基之任意1個氫原子可被甲基取代)，  R 1y為氫原子，  R 2、R 4及R 5之組合係，R 2、R 4及R 5全部為氫原子，或R 2及R 4之一者為氟原子、氯原子、甲氧基、或其中之一個氫原子可被羥基取代的甲基，且另一者及R 5為氫原子；或R 2及R 4均為氫原子，且R 5為氟原子或氯原子，  R 3為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代或是其中之任意1個氫原子可被羥基取代的碳數1～3之烷基、3-羥基氧環丁烷-3-基、羥基、其中任意1～3個氫原子可被氟原子取代之甲氧基、甲氧基羰基、-NR 9R 10、-CH 2NR 11R 12或-CH 2CONR 13R 14，  R 6及R 7係各自獨立地為氫原子或碳數1～3之烷基，或者  R 6及R 7可與和彼等鍵結的氮原子一起形成哌啶環、
    Figure 110148632-002
    啉環、哌
    Figure 110148632-001
    環或N-甲基哌
    Figure 110148632-001
    環，  R 8為氫原子或碳原子數1～3之烷基，  R 9為氫原子，  R 10為氫原子、-COR 15或碳數1～3之烷磺醯基，或者  R 9及R 10成一體為-(CH 2) n-，  n為4或5，  R 11及R 12成一體為-(CH 2) m-，  m為4或5，其中，任意1個亞甲基可被氧原子取代，  R 13為氫原子，  R 14為氫原子、甲基、乙基、異丙基或三級丁基，或者  R 13及R 14可與和彼等鍵結的氮原子一起形成其中之任意1個氫原子可被羥基取代之吖呾環，  R 15為碳數1～5之烷基、碳數1～5之烷氧基或-NHR 16，  R 16為氫原子或碳原子數1～5之烷基，  R v為氫原子，  R w為氫原子(惟，2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉除外)。
  9. 如請求項7或8之含有四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽作為有效成分之醫藥，其中  R 1x為苯基、或選自包含呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基及吡啶基的群組中之5或是6員環雜芳基，  R 1y為氫原子，  R 2、R 4及R 5之組合係，R 2、R 4及R 5全部為氫原子，或R 2及R 4之一者為氟原子、氯原子、甲氧基、或其中之一個氫原子可被羥基取代的甲基，且另一者及R 5為氫原子；或R 2及R 4均為氫原子，且R 5為氟原子或氯原子，  R v為氫原子，  R w為氫原子，  其中，R 1x為苯基(該苯基之任意1個氫原子可藉由選自包含鹵素原子、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷基、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代的碳數1～3之烷氧基、氰基、甲氧基羰基及-NHCOR 8的群組中之1個取代基取代，惟，間氰基苯基及對三氟甲氧基苯基除外)、或5或是6員環雜芳基(該5或是6員環雜芳基之任意1個氫原子可被碳數1～3之烷基或碳數1～3之烷氧基取代，惟，1-甲基-1H-吡唑-4-基及6-甲氧基吡啶-3-基除外)的情形下，  R 3為其中之任意1～3個氫原子被氟原子取代的碳數1～3之烷基、其中之任意1個氫原子被羥基取代的碳數1～3之烷基、乙基、丙基、異丙基、3-羥基氧環丁烷-3-基、其中之任意1～3個氫原子被氟原子取代的甲氧基、甲氧基羰基、-NR 9R 10、-CH 2NR 11R 12或-CH 2CONR 13R 14(惟，R 2及R 4均為氫原子，且R 5為氟原子或氯原子的情形下，R 3可為氫原子或氟原子，R 2及R 5均為氫原子，且R 4為氟原子或氯原子的情形下，R 3可為氟原子，R 2為其中之1個氫原子可被羥基取代之甲基，且R 4及R 5均為氫原子的情形下，R 3可為氫原子)，  R 8為氫原子或碳原子數1～3之烷基，  R 9為氫原子，  R 10為氫原子、-COR 15或碳數1～3之烷磺醯基，或者  R 9及R 10成一體為-(CH 2) n-，  n為4或5，  R 11及R 12成一體為-(CH 2) m-，  m為4或5，其中，任意1個亞甲基可被氧原子取代，  R 13為氫原子，  R 14為氫原子、甲基、乙基、異丙基或三級丁基，或者  R 13及R 14可與和彼等鍵結的氮原子一起形成其中之任意1個氫原子可被羥基取代之吖呾環，  R 15為碳數1～5之烷基、碳數1～5之烷氧基或-NHR 16，  R 16為氫原子或碳原子數1～5之烷基，  或，R 1x為苯基(該苯基之任意1個氫原子被下述取代：其中之任意1個氫原子被羥基取代的碳數1～3之烷基、-CONR 6R 7、胺基磺醯基、或是碳數1～3之烷磺醯基取代；或該苯基之間位的1個氫原子被氰基取代；或該苯基之對位的氫原子被三氟甲氧基取代)、1-甲基-1H-吡唑-4-基或6-甲氧基吡啶-3-基，或者  R 1x為苯基與選自包含吡咯啶-2-酮、哌啶-2-酮及1,3-二氧戊環的群組中之1個環稠合而成之稠合環基(該稠合環基之任意1個氫原子可被甲基取代)的情形下，  R 3為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代或是其中之任意1個氫原子可被羥基取代的碳數1～3之烷基、3-羥基氧環丁烷-3-基、羥基、其中之任意1～3個氫原子可被氟原子取代之甲氧基、甲氧基羰基、-NR 9R 10、-CH 2NR 11R 12或-CH 2CONR 13R 14，  R 6及R 7係各自獨立地為氫原子或碳數1～3之烷基，或者  R 6及R 7可與和彼等鍵結的氮原子一起形成哌啶環、
    Figure 110148632-002
    啉環、哌
    Figure 110148632-001
    環或N-甲基哌
    Figure 110148632-001
    環，  R 9為氫原子，  R 10為氫原子、-COR 15或碳數1～3之烷磺醯基，或者  R 9及R 10成一體為-(CH 2) n-，  n為4或5，  R 11及R 12成一體為-(CH 2) m-，  m為4或5，其中，任意1個亞甲基可被氧原子取代，  R 13為氫原子，  R 14為氫原子、甲基、乙基、異丙基或三級丁基，或者  R 13及R 14可與和彼等鍵結的氮原子一起形成其中之任意1個氫原子可被羥基取代之吖呾環，  R 15為碳數1～5之烷基、碳數1～5之烷氧基或-NHR 16，  R 16為氫原子或碳數1～5之烷基。
  10. 如請求項7至9中任一項之醫藥，其中前述四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽係選自下述之群組：  (2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲醇、  (2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)胺基甲酸三級丁酯、  2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺、  2-(苯并[d][1,3]二㗁呃-5-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉、  (2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)甲醇、  2-苯基-6-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉、  2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉、  (2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)甲醇、  (2-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)甲醇、  (3-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)甲醇、  (4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)甲醇、  6,7-二氟-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉、  N-甲基-3-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、  4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、  4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、  3-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、  3-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苄腈、  6-異丙基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉、  2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉、  2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉、  4-((2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲基)
    Figure 110148632-002
    啉、  2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)丙烷-2-醇、  2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺、  N-(三級丁基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺、  3-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)氧環丁烷-3-醇、  N-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺、  1-(3-羥基吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮、  2-苯基-6-(哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氫喹啉、  N-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲磺醯胺、  4-(6-(3-(三級丁基)脲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、  2-(4-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉、  3,3-二甲基-N-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)丁醯胺、  1-(三級丁基)-3-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)脲、  2-(4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)丙烷-2-醇、  3-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、  2-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、  N-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)新戊醯胺、  1-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)脲、  1,2,3,3',4,4'-六氫-[2,6'-聯喹啉]-2'(1'H)-酮、  1'-甲基-1,2,3,3',4,4'-六氫-[2,6'-聯喹啉]-2'(1'H)-酮、  N,N-二乙基-4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、  N-乙基-4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、  5-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)異吲哚啉-1-酮、  (4-甲基哌
    Figure 110148632-001
    -1-基)(4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)甲酮、  哌啶-1-基(4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)甲酮、及  N-
    Figure 110148632-002
    啉基(4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)甲酮，或其藥理學容許鹽。
  11. 如請求項7至10中任一項之醫藥，其中前述四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽係選自下述之群組：  (2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)胺基甲酸三級丁酯、  (4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯基)甲醇、  4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、  4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、  4-((2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲基)
    Figure 110148632-002
    啉、  2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺、  N-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺、  1-(3-羥基吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮、  N-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲磺醯胺、  4-(6-(3-(三級丁基)脲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、  3,3-二甲基-N-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)丁醯胺、  1-(三級丁基)-3-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)脲、  N-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)新戊醯胺、  1-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)脲、及  5-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)異吲哚啉-1-酮，或其藥理學容許鹽。
  12. 如請求項7至9中任一項之含有四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽作為有效成分之醫藥，其中  R 1x為苯基(該苯基之對位的氫原子亦可被氟原子、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、胺基羰基、乙醯胺基、胺基磺醯基、甲磺醯基胺基或甲磺醯基取代)，  R 1y為氫原子，  R 2、R 4及R 5之組合係：R 2、R 4及R 5全部為氫原子，或R 2及R 4之一者為氟原子、氯原子或甲基，且另一者及R 5為氫原子，  R 3為氫原子、氟原子、氯原子、甲基、羥甲基、三氟甲氧基或-CH 2CONR 13R 14，  R 13為氫原子或甲基，  R 14為三級丁基、2-羥乙基、環丙基、環丁基或氧環丁烷-3-基，或者  R 13及R 14可與和彼等鍵結的氮原子一起形成哌
    Figure 110148632-001
    環、哌
    Figure 110148632-001
    -2-酮環、吖呾環、3,3-二氟吖呾環、3,3-二甲基吖呾環、3-羥基吖呾環或3-甲氧基吖呾環，  R v為氫原子，  R w為氫原子(惟，2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉除外)。
  13. 如請求項7或8之醫藥，其中前述四氫喹啉衍生物或其藥理學容許鹽係選自下述之群組：  4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、  4-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、  1-(3-羥基吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮、  4-(6-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、  4-(6-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、  4-(7-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、  4-(7-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、  4-(6-氟-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、  4-(5-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、  4-(6-氯-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、  4-(7-氟-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、  4-(6-氯-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、  4-(6-氟-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、  4-(5-氯-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺、  4-(5-氟-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、  4-(5-氯-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯甲醯胺、  1-(3-甲氧基吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮、  N-(氧環丁烷-3-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺、  1-(3,3-二氟吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮、  N-(2-羥乙基)-N-甲基-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺、  1-(吖呾-1-基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙烷-1-酮、  N-環丙基-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺、  N-環丁基-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺、  2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-(哌
    Figure 110148632-001
    -1-基)乙烷-1-酮、及  4-(1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)苯磺醯胺，或其藥理學容許鹽。
  14. 如請求項7至13中任一項之醫藥，其係用以治療或預防與鐵依賴型細胞死亡(ferroptosis)抑制關連之疾病、障礙或症候群。
  15. 如請求項14之醫藥，其中前述疾病、障礙或症候群為多發性硬化症。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2023249105A1 (ja) * 2022-06-24 2023-12-28 東レ株式会社 薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤
WO2023249107A1 (ja) * 2022-06-24 2023-12-28 東レ株式会社 末梢神経障害の治療剤又は予防剤
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US4801593A (en) 1979-09-13 1989-01-31 Burroughs Wellcome Co. Chemotherapeutic agents
JP3209568B2 (ja) 1991-04-16 2001-09-17 杏林製薬株式会社 新規環状アミノフェニル酢酸誘導体、その製造法及びそれらを有効成分とする免疫応答の修飾剤
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DE10236910A1 (de) 2002-08-12 2004-03-11 Grünenthal GmbH Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate
SI1761515T1 (sl) 2003-12-20 2009-02-28 Merck Patent Gmbh 2-(hetero-)aril substituirani derivati tetrahidrokinolina
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CN1817863A (zh) * 2006-03-13 2006-08-16 中国科学院上海药物研究所 3－取代的1，2，3，4－四氢喹啉衍生物及其合成方法和用途
CN104647270A (zh) 2013-11-18 2015-05-27 张祥 一种新型材料安装工具
WO2019106434A1 (en) * 2017-12-01 2019-06-06 Collaborative Medicinal Development Pty. Ltd. Heterobicyclic aromatic derivatives for the treatment of ferroptosis-related disorders
CA3133070A1 (en) * 2019-03-11 2020-09-17 Collaborative Medicinal Development, Llc Heteroaromatic and heterobicyclic aromatic derivatives for the treatment of ferroptosis-related disorders
CN111848675B (zh) * 2019-04-25 2021-09-07 中国科学院化学研究所 四氢喹啉骨架手性膦-氮配体及其制备方法和应用
CN110372614B (zh) 2019-07-03 2020-09-29 山东师范大学 一种四氢喹喔啉类化合物及制备方法与应用

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