CN102781914A - 吲哚衍生物 - Google Patents
吲哚衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102781914A CN102781914A CN2011800114558A CN201180011455A CN102781914A CN 102781914 A CN102781914 A CN 102781914A CN 2011800114558 A CN2011800114558 A CN 2011800114558A CN 201180011455 A CN201180011455 A CN 201180011455A CN 102781914 A CN102781914 A CN 102781914A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- thf
- mixture
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 C[n](c(*C[C@](CC1)CC[C@@]1O)cc1c2)c1ccc2NC(c(cc1)ccc1OCC1=CC1)=O Chemical compound C[n](c(*C[C@](CC1)CC[C@@]1O)cc1c2)c1ccc2NC(c(cc1)ccc1OCC1=CC1)=O 0.000 description 2
- KERIQYMLYKWPIN-DEOSSOPVSA-N CC(C)(C)CNCc([nH]c1c2C)cc1ccc2NCC(c(cc1)ccc1OC[C@H]1OCCC1)=O Chemical compound CC(C)(C)CNCc([nH]c1c2C)cc1ccc2NCC(c(cc1)ccc1OC[C@H]1OCCC1)=O KERIQYMLYKWPIN-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- WAMVOSRCVFJHFU-UHFFFAOYSA-N CC(C)CNCC(N(C)C1C2C)=CCC1=CC=C2NC(C1=CC=C(C2O)C2(C)C=C1)=O Chemical compound CC(C)CNCC(N(C)C1C2C)=CCC1=CC=C2NC(C1=CC=C(C2O)C2(C)C=C1)=O WAMVOSRCVFJHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHMXVSZXHFTOFN-ZCFIWIBFSA-N CC[C@H]1OCCC1 Chemical compound CC[C@H]1OCCC1 IHMXVSZXHFTOFN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及对黑色素聚集激素受体具有拮抗作用的吲哚衍生物，其用作预防或治疗肥胖症等等的药物。本发明具体涉及式(I)表示的化合物或其盐，其中每个符号如说明书中所定义。
Description
技术领域
本发明涉及具有黑色素聚集激素(melanin-concentrating hormone)(在下文中，有时缩写为MCH)受体拮抗作用的吲哚衍生物，并且用作预防或治疗肥胖症等等的药物。
(发明背景)
MCH是衍生自下丘脑的激素，已知其具有增加食欲的作用。此外，据报道，与正常小鼠相比，MCH敲除小鼠行为正常，但食物摄入量显著地降低，并且体重较轻(非专利文献1(Nature，vol.396，670页，1998))。此外，据报道，MCH受体-1缺陷的小鼠显示瘦弱的表型(非专利文献2(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.99，3240页，2002))。由此，期望MCH受体(尤其是MCH受体1)拮抗剂是优良的食欲抑制剂或抗肥胖药剂。
作为具有MCH受体拮抗作用的化合物，已知下列化合物。
1)专利文献1(WO01/21577)公开了黑色素聚集激素拮抗剂，其包括下式所表示的化合物：
其中
Ar1是任选具有取代基的环基团；
X是间隔基，该间隔基具有1至6个原子的主链；
Y是键或间隔基，该间隔基具有1至6个原子的主链；
Ar是单环芳香环，其任选与4至8元非芳香环缩合，并且进一步任选具有取代基；
R1和R2相同或不同，并且各自是氢原子或任选具有取代基的烃基团，R1和R2可以与相邻的氮原子一起形成任选具有取代基的含氮杂环，R2与Ar一起形成螺环，或R2可以与相邻的氮原子和Y一起形成任选具有取代基的含氮杂环，
或其盐。
2)专利文献2(WO01/82925)公开了黑色素聚集激素拮抗剂，其包括下式所表示的化合物：
其中
Ar1是任选具有取代基的环基团；
X和Y相同或不同，并且各自是间隔基，该间隔基具有1至6个原子的主链；
Ar是任选具有取代基的缩合的多环芳香环；
R1和R2相同或不同，并且各自是氢原子或任选具有取代基的烃基团，R1和R2可以与相邻的氮原子一起形成任选具有取代基的含氮杂环，R2可以与相邻的氮原子和Y一起形成任选具有取代基的含氮杂环，或R2可以与相邻的氮原子、Y和Ar一起形成任选具有取代基的含氮稠合环，
或其盐。
3)专利文献3(WO03/035624)公开了下式所表示的化合物：
其中
Ar是任选具有取代基的环基团；
X是键或间隔基，该间隔基具有1至6个原子的主链；
R1和R2相同或不同，并且各自是氢原子或任选具有取代基的烃基团，
R1和R2可以与相邻的氮原子一起形成任选具有取代基的含氮杂环；
Y是任选具有取代基的二价烃基团(CO除外)；
R3是氢原子或任选具有取代基的烃基团；和
环A和环B可以进一步具有取代基，并且当环B进一步具有取代基时，取代基可以与R1键合，形成环，
或其盐或其前药。
4)专利文献4(JP-A-2008-88120)公开了下式所表示的化合物：
其中
R1是任选取代的C1-6烷氧基；
R2是氢原子、甲基或卤素原子；
X是被羟基或氧代取代的C4-7烃基团，
或其盐。
5)专利文献5(WO2009/123194)公开了下式所表示的化合物：
其中
环A是进一步任选取代的6元环；
R1是氢原子、卤素原子或C1-6烷基；
R2是氢原子或C1-6烷基；
R3是下式所表示的基团：-Y-S(O)m1-R4a，其中Y是键或NH；m1是1或2的整数；R4a是任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，或下式所表示的环基团：
其中m2、m3、m4、n1、n2和n3独立地是1或2的整数；R4b是任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基(环基团的环部分任选进一步被取代)；
R5是任选进一步被取代的5或6元环基团；
X1是键或C1-6亚烷基；和
X2是键或C1-6亚烷基，
或其盐。
6)专利文献6(WO2010/087454)公开了下式所表示的化合物：
其中
环A是任选进一步被取代的四氢呋喃环；
R1是氢原子或卤素原子；
R2是氢原子、卤素原子或C1-6烷基；
R3是氢原子或C1-6烷基；和
R4和R5
(1)各自独立地是氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-10环烷基或任选取代的5或6元杂环基团，或
(2)可以与相邻的氮原子一起形成取代的4至6元含氮杂环，
条件是
当R4和R5中的一个是氢原子时，则另一个不是下式所表示的基团：-X1-RA1
其中
X1是键或C1-6亚烷基；和
RA1是下式所表示的基团：-Y-S(O)m1-RB1
其中Y是键或NH；m1是1或2的整数；RB1是任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，或下式所表示的环基团：
其中m2、m3、m4、n1、n2和n3各自独立地是1或2的整数；RB2是任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(环基团的环部分任选进一步被取代)，
或其盐。
文献列表
专利文献
专利文献1：WO01/21577
专利文献2：WO01/82925
专利文献3：WO03/035624
专利文献4：JP-A-2008-88120
专利文献5：WO2009/123194
专利文献6：WO2010/087454
非专利文献
非专利文献1：Nature，vol.396，670页，1998
非专利文献2：Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.99，3240页，2002
发明概述
本发明要解决的问题
本发明的目标是发现具有MCH受体拮抗作用和低毒的化合物，其用作预防或治疗肥胖症等的药物。
解决问题的方法
本发明人对具有MCH受体拮抗作用和低毒[尤其是心脏毒性(例如，人乙醚-a-go-go相关基因(在下文中，有时缩写为hERG)抑制活性)，引起磷脂质病(在下文中，有时缩写为PLsis)的潜力等等，这在药物开发中有时会引起问题]的化合物进行了深入研究，发现，与常规MCH受体拮抗剂相比，下面式(I)所表示的化合物或其盐具有优良的MCH受体拮抗作用，并且显示了低毒性，例如心脏毒性(例如，hERG抑制活性)，引起PLsis的潜力等等，由此完成本发明。
相应地，本发明涉及下列内容。
[1]下式表示的化合物或其盐(在下文中有时缩写为“化合物(I)”)
其中
环AB是吲哚环；
R1是任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基或任选取代的C2-6炔基；
R2是氢原子或氟原子；
R3是氢原子、卤素原子或C1-6烷基；
R4和R5各自独立地是氢原子或甲基；
R6是氢原子或甲基；和
(1)R7是氢原子或C1-6烷基；和
R8是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-10环烷基或任选取代的4至7元饱和杂环基团；或
(2)R7和R8任选与相邻的氮原子一起形成任选取代的4至7元含氮杂环。
[2]上述[1]的化合物或其盐，其中R1是
(a)任选被1至3个选自C3-10环烷基和5或6元含氧杂环基团的取代基取代的C1-6烷氧基，或
(b)任选被1至3个选自C3-10环烷基的取代基取代的C2-6炔基，其中C3-10环烷基任选被1至3个羟基取代。
[3]上述[1]或[2]的化合物或其盐，其中R3是氢原子、氟原子或甲基。
[4]上述[1]至[3]中任一项的化合物或其盐，其中R7是氢原子；和
R8是
(a)任选被1至3个选自羟基、C1-6烷氧基和5或6元含氧杂环基团的取代基取代的C1-6烷基，或
(b)任选被1至3个选自羟基和C1-6烷基的取代基取代的C3-10环烷基。
[5]上述[1]至[4]中任一项的化合物或其盐，其中R7和R8与相邻的氮原子一起形成任选被1至3个选自羟基和C1-6烷基的取代基取代的4至6元含氮杂环。
[6]上述[1]至[5]中任一项的化合物或其盐，其中R1是
(a)任选被1至3个选自C3-10环烷基和5或6元含氧杂环基团的取代基取代的C1-6烷氧基，或
(b)任选被1至3个选自C3-10环烷基的取代基取代的C2-6炔基，其中C3-10环烷基任选被1至3个羟基取代；
R3是氢原子、氟原子或甲基；
R7是氢原子；和
R8是
(a)任选被1至3个选自羟基、C1-6烷氧基和5或6元含氧杂环基团的取代基取代的C1-6烷基，或
(b)任选被1至3个选自羟基和C1-6烷基的取代基取代的C3-10环烷基。
[7]上述[1]至[6]中任一项的化合物或其盐，其中R1是
(a)任选被1至3个选自C3-10环烷基和5或6元含氧杂环基团的取代基取代的C1-6烷氧基，或
(b)任选被1至3个选自C3-10环烷基的取代基取代的C2-6炔基，其中C3-10环烷基任选被1至3个羟基取代；
R3是氢原子、氟原子或甲基；和
R7和R8与相邻的氮原子一起形成任选被1至3个选自羟基和C1-6烷基的取代基取代的4至6元含氮杂环。
[8]N-(1-甲基-2-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺或其盐(实施例17)。
[9]4-(环丙基甲氧基)-N-(2-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺或其盐(实施例50)。
[10]N-(1,4-二甲基-2-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺或其盐(实施例55)。
[11]上述[1]至[10]中任一项的化合物或其盐的前药。
[12]药物，其包含上述[1]至[10]中任一项的化合物或其盐或其前药。
[13]上述[12]的药物，其是黑色素聚集激素受体拮抗剂。
[14]上述[12]的药物，其是食欲减退剂。
[15]上述[12]的药物，其是肥胖症的预防或治疗剂。
[16]预防或治疗哺乳动物的肥胖症的方法，该方法包括给予哺乳动物有效量的上述[1]至[10]中任一项的化合物或其盐或其前药。
[17]上述[1]至[10]中任一项的化合物或其盐或其前药在用于制备肥胖症的预防或治疗剂中的用途。
[18]药物，其包含上述[1]至[10]中任一项的化合物或其盐或其前药及其它药物活性成分。
本发明的效果
与常规MCH受体拮抗剂相比，化合物(I)具有高的MCH受体拮抗作用和低毒性[例如心脏毒性(例如，hERG抑制活性)、引起PLsis的潜力等等]。因此，化合物(I)可很好地用作预防或治疗肥胖症等的药物。
(本发明的详细说明)
下面详细描述本发明中使用的符号和术语的定义。
“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，除非另作说明。
“C1-6烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等，除非另作说明。这些当中，优选甲氧基和异丙氧基。
“任选取代的C1-6烷氧基”是任选被1至3个选自下面取代基组(在下文中缩写为取代基组A)的取代基取代的C1-6烷氧基。当取代基的数目是两个或多个时，相应的取代基可以相同或不同。
取代基组A：
(1)卤素原子；
(2)羟基；
(3)C1-6烷氧基；
(4)任选被1至3个C1-6烷基取代的C3-10环烷基；
(5)任选被1至3个C1-6烷基取代的4至6元(例如，5或6元)含氧杂环基团[例如，除了碳原子之外还含有至少一个氧原子作为环构成原子、并且任选进一步含有1至3个杂原子(选自氧原子、硫原子和氮原子)的4至6元(例如，5或6元)含氧杂环基团(例如，氧杂环丁烷基(例如，氧杂环丁烷-3-基)、呋喃基(例如，呋喃-2-基、呋喃-3-基)、
唑基(例如，
唑-2-基、
唑-4-基、
唑-5-基)、异
唑基、
二唑基(例如，1,2，4-
二唑-5-基、1,3,4-二唑-2-基)、四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基)、吡喃基(例如，2H-吡喃基)、四氢吡喃基(例如，四氢-2H-吡喃-4-基)、吗啉基(例如，吗啉代)、唑啉基(例如，2,5-二氢
唑-3-基、3,4-二氢
唑-3-基)、唑烷基(例如，
唑烷-3-基)、二氢
二唑基(例如，4,5-二氢-1,2,4-
二唑-3-基))等等]；
(6)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基、乙基羰基)，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基)，
(d)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基)，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，和
(e)甲酰基；
(7)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基、乙基羰基)；
(8)C1-6烷基-磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、戊磺酰基、己磺酰基)；和
(9)氧代。
“C1-6烷基”是指甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,2,2-三甲基丙基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等等，除非另作说明。
“任选取代的C1-6烷基”是任选被1至3个选自上述取代基组A的取代基取代的C1-6烷基。当取代基的数目是两个或多个时，相应的取代基可以相同或不同。
“C2-6烯基”是指乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等等，除非另作说明。
“任选取代的C2-6烯基”是任选被1至3个选自上述取代基组A的取代基取代的C2-6烯基。当取代基的数目是两个或多个时，相应的取代基可以相同或不同。
“C2-6炔基”是指乙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基、己炔基等等，除非另作说明。
“任选取代的C2-6炔基”是任选被1至3个(例如，1或2个)选自上述取代基组A的取代基取代的C2-6炔基。当取代基的数目是两个或多个时，相应的取代基可以相同或不同。
“C3-10环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等等，除非另作说明。
“任选取代的C3-10环烷基”是任选被1至3个选自下面取代基组(在下文中缩写为取代基组B)的取代基取代的C3-10环烷基。当取代基的数目是两个或多个时，相应的取代基可以相同或不同。
取代基组B：
(1)卤素原子；
(2)羟基；
(3)C1-6烷氧基；
(4)C1-6烷基；
(5)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基、乙基羰基)，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基)，
(d)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基)，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，和
(e)甲酰基；和
(6)氧代。
“4至7元饱和杂环基团”的例子包括4至7元(例如，6元)饱和杂环基团，除了碳原子之外，其还含有1至3个选自氧原子、氮原子和硫原子等等的杂原子。
“4至7元饱和杂环基团”的具体例子包括：四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基)、四氢吡喃基(例如，2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基)、吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基)、哌啶基(例如，哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、吗啉基(例如，吗啉基)、硫吗啉基(例如，硫吗啉代)、四氢噻吩基(例如，2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基)、四氢噻喃基(例如，四氢-2H-噻喃-4-基)等等。
“任选取代的4至7元饱和杂环基团”是任选被1至3个选自下面取代基团(在下文中，缩写为取代基组C)的取代基取代的4至7元饱和杂环基团。当取代基的数目是两个或多个时，相应的取代基可以相同或不同。
取代基组C：
(1)卤素原子；
(2)羟基；
(3)C1-6烷基；
(4)C1-6烷氧基；
(5)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基、乙基羰基)，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基)，
(d)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基)，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，和
(e)甲酰基；和
(6)氧代。
“4至7元含氮杂环”的例子包括4至7元(例如，4至6元，优选5或6元)含氮杂环，除了碳原子之外，其还含有至少一个氮原子作为环构成原子，并且任选进一步含有1至3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。
“4至7元含氮杂环”的具体例子包括氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷(imidazolidine)、吡唑烷、二氢吡唑、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、三唑啉、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、氮杂
二氢吡咯、二氢噻唑、四氢吡啶、氮杂环庚烷等等。
“任选取代的4至7元含氮杂环”是任选被1至3个选自上述取代基组C的取代基取代的4至7元含氮杂环。当取代基的数目是两个或多个时，相应的取代基可以相同或不同。
“5或6元含氧杂环基团”的例子包括5或6元含氧杂环基团，除了碳原子之外，其还含有至少一个氧原子作为环构成原子，并且任选进一步包含1至3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。
“5或6元含氧杂环基团”的具体例子包括呋喃基(例如，呋喃-2-基、呋喃-3-基)、
唑基(例如，
唑-2-基、
唑-4-基、
唑-5-基)、异唑基、
二唑基(例如，1,2,4-二唑-5-基、1,3,4-
二唑-2-基)、四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基)、吡喃基(例如，2H-吡喃基)、四氢吡喃基(例如，四氢-2H-吡喃-4-基)、吗啉基(例如，吗啉代)、
唑啉基(例如，2,5-二氢
唑-3-基、3,4-二氢唑-3-基)、
唑烷基(例如，
唑烷-3-基)、二氢
二唑基(例如，4,5-二氢-1,2,4-
二唑-3-基)等等。
在上述式[I]中，优选的基团如下所述。
在式[I]中，下式所表示的环AB
是下式所表示的吲哚环
R1是
任选取代的C1-6烷氧基，
任选取代的C1-6烷基，
任选取代的C2-6烯基，或
任选取代的C2-6炔基。
对于R1，例如，可以提及
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：
(1)任选被1至3个C1-6烷基取代的C3-10环烷基，和
(2)任选被1至3个C1-6烷基取代的4至6元(例如，5或6元)含氧杂环基团(例如，四氢呋喃基)；或
(b)任选被1至3个选自C3-10环烷基的取代基取代的C2-6炔基，其中C3-10环烷基任选被1至3个选自羟基和C1-6烷基的取代基取代；
等等。
R1的优选例子包括
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(1)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(2)5或6元含氧杂环基团(例如，四氢呋喃基)；或
(b)任选被1至3个选自C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基)的取代基取代的C2-6炔基(例如，乙炔基)，其中C3-10环烷基任选被1至3个羟基取代；
等等。
R1的更优选例子包括
(a)任选被1个选自下列的取代基取代的甲氧基：
(1)环丙基，和
(2)四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基)；
(b)任选被1个选自下列的取代基取代的乙炔基
(1)任选被1至3个(优选1个)羟基取代的环丙基，和
(2)任选被1至3个(优选1个)羟基取代的环丁基；
等等。
R2是氢原子或氟原子。
R3是氢原子、卤素原子或C1-6烷基。
R3的优选例子包括氢原子、氟原子、甲基等等。
R4和R5各自独立地是氢原子或甲基。
R6是氢原子或甲基。
R7是氢原子或C1-6烷基。
R7的优选例子包括氢原子、乙基等等。
R7的更优选例子包括氢原子。
R8是
任选取代的C1-6烷基，
任选取代的C3-10环烷基(例如，C5-6环烷基)，或
任选取代的4至7元饱和杂环基团。
R8的优选例子包括
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(1)羟基，
(2)C1-6烷氧基，
(3)任选被1至3个C1-6烷基取代的4至6元(例如，5或6元)含氧杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基)，
(4)C1-6烷基-磺酰基，和
(5)C1-6烷基-羰基氨基；
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10环烷基：
(1)羟基，和
(2)C1-6烷基；和
(c)任选被1或2个氧代基取代的4至7元(例如，6元)饱和杂环基团(例如，四氢噻喃基)；
等等。
R8的更优选例子包括
(a)甲基、乙基、丙基、异丁基或新戊基，每个任选被一个选自下列的取代基取代：
(1)羟基，
(2)氧杂环丁烷基(例如，氧杂环丁烷-3-基)、四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基)或四氢吡喃基(例如，四氢-2H-吡喃-4-基)，每个任选被1至3个甲基取代，
(3)甲基磺酰基，和
(4)C1-6烷基-羰基氨基；
(b)任选被1或2个选自下列的取代基取代的环戊基或环己基：
(1)羟基，和
(2)甲基；和
(c)任选被1或2个氧代取代的四氢噻喃基(例如，四氢-2H-噻喃-4-基)；等等。
在另一个优选实施方案中，R8是
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(1)羟基，
(2)C1-6烷氧基，和
(3)5或6元含氧杂环基团(例如，四氢呋喃基、四氢吡喃基)，或
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10环烷基：
(1)羟基，和
(2)C1-6烷基。
或者，R7和R8可以与相邻的氮原子一起形成任选取代的4至7元含氮杂环。
对于由R7和R8与相邻的氮原子一起形成的任选取代的4至7元含氮杂环的“4至7元含氮杂环”，可以优选提及下列的4至7元(例如，4至6元，优选5或6元)含氮杂环：除了碳原子之外，其还包含至少一个氮原子作为环构成原子，并且任选进一步包含1至3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。更优选吡咯烷、哌啶等等。
对于由R7和R8与相邻的氮原子一起形成的任选取代的4至7元含氮杂环的“取代基”，可以优选提及羟基、C1-6烷基等等。更优选羟基、甲基等等。
对于由R7和R8与相邻的氮原子一起形成的“任选取代的4至7元含氮杂环”，可以优选提及任选被1至3个选自羟基和C1-6烷基的取代基取代的4至6元含氮杂环(例如，吡咯烷、哌啶)等等。
化合物(I)的优选例子包括下列化合物(I-A)、(I-B)和(I-C)。
[化合物(I-A)]
化合物，其是化合物(I)，其中
R1是
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：
(1)任选被1至3个C1-6烷基取代的C3-10环烷基，和
(2)任选被1至3个C1-6烷基取代的4至6元(例如，5或6元)含氧杂环基团(例如，四氢呋喃基)；或
(b)任选被1至3个选自C3-10环烷基的取代基取代的C2-6炔基，其中C3-10环烷基任选被1至3个选自羟基和C1-6烷基的取代基取代；
R2是氢原子或氟原子；
R3是氢原子、卤素原子或C1-6烷基；
R4和R5独立地是氢原子或甲基；
R6是氢原子或甲基；
R7是氢原子或C1-6烷基；
R8是
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(1)羟基，
(2)C1-6烷氧基，
(3)任选被1至3个C1-6烷基取代的4至6元(例如，5或6元)含氧杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基)，
(4)C1-6烷基-磺酰基，和
(5)C1-6烷基-羰基氨基；
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10环烷基
(1)羟基，和
(2)C1-6烷基；或
(c)任选被1或2个氧代基取代的4至7元(例如，6元)饱和杂环基团(例如，四氢噻喃基)；或
R7和R8与相邻的氮原子一起形成任选被1至3个选自羟基和C1-6烷基的取代基取代的4至6元含氮杂环(例如，吡咯烷、哌啶)，
或其盐。
[化合物(I-B)]
化合物，其是化合物(I)，其中
R1是
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(1)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(2)5或6元含氧杂环基团(例如，四氢呋喃基)，或
(b)任选被1至3个选自C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基)的取代基取代的C2-6炔基(例如，乙炔基)，其中C3-10环烷基任选被1至3个羟基取代；
R2是氢原子或氟原子；
R3是氢原子、氟原子或甲基；
R4和R5各自独立地是氢原子或甲基；
R6是氢原子或甲基；
R7是氢原子；和
R8是
(a)任选被1至3个选自羟基、C1-6烷氧基和5或6元含氧杂环基团(例如，四氢呋喃基、四氢吡喃基)的取代基取代的C1-6烷基，或
(b)任选被1至3个选自羟基和C1-6烷基的取代基取代的C3-10环烷基，或其盐。
[化合物(I-C)]
化合物，其是化合物(I)，其中
R1是
(a)任选被1至3个选自C3-10环烷基和5或6元含氧杂环基团(例如，四氢呋喃基)的取代基取代的C1-6烷氧基，或
(b)任选被1至3个选自C3-10环烷基的取代基取代的C2-6炔基，其中C3-10环烷基任选被1至3个羟基取代；
R2是氢原子或氟原子；
R3是氢原子、氟原子或甲基；
R4和R5独立地是氢原子或甲基；
R6是氢原子或甲基；
R7和R8与相邻的氮原子一起形成任选被1至3个选自羟基和C1-6烷基的取代基取代的4至6元含氮杂环(例如，吡咯烷、哌啶)，
或其盐。
化合物(I)的更优选例子包括下面实施例中所描述的化合物或其盐。
当化合物(I)是盐形式时，其具体实例包括可药用盐，例如，与无机碱形成的盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐等等。
与无机碱形成的盐的优选例子包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐等等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐、钡盐等等；铝盐等等。
与有机碱形成的盐的优选例子包括与下列形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N,N-二苄基乙二胺等等。
与无机酸形成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐。
与有机酸形成的盐的优选例子包括与下列形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等等。
与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列碱性氨基酸形成的盐：精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等等。
与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列酸性氨基酸形成的盐：天冬氨酸、谷氨酸等等。
化合物(I)可以是任何非水合物或水合物。
另外，化合物(I)可以是任何非溶剂合物和溶剂合物。
此外，可以用同位素(例如，3H、11C、14C、18F、35S、125I)标记化合物(I)。
此外，化合物(I)还可以是氘交换的化合物，其中1H转变为2H(D)。
化合物(I)可以是可药用共晶体或共晶体盐。本文中，共晶体或共晶体盐是指晶体物质，其是由两种或多种特定固体构成的，在室温，每种固体具有不同的物理性能(例如，结构、熔点、熔化热、吸湿性、溶解性、稳定性等等)。共晶体和共晶体盐可以按照本身已知的共结晶方法来制备。
当化合物(I)包括旋光异构体、立体异构体、区域异构体或旋转异构体时，这些也包括在化合物(I)的范围内，并且可以按照本身已知的合成和分离方法、以单一产物的形式获得。例如，当化合物(I)具有旋光异构体时，由此化合物拆分的旋光异构体也包括在化合物(I)的范围内。
可以利用本身已知的方法来制备旋光异构体(例如，分级重结晶方法、手性柱方法、非对映体方法)。
1)分级重结晶方法
与旋光性化合物(例如，(+)-扁桃酸、(-)-扁桃酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-l-苯乙胺、(-)-l-苯乙胺、(+)-辛可宁、(-)-辛可尼定、番木鳖碱)形成消旋体的盐的方法，将其通过分级重结晶方法进行分离，如果需要的话，通过中和步骤获得游离旋光异构体。
2)手性柱方法
将消旋体或其盐施加到旋光异构体的分离柱(手性柱)来进行分离的方法。在液相色谱的情况下，例如，将旋光异构体的混合物施加到手性柱(例如ENANTIO-OVM(Tosoh Corporation制造)、手性系列(Daicel ChemicalIndustries,Ltd.制造)等等)上，用水、各种缓冲液(例如，磷酸盐缓冲液等等)和有机溶剂(例如，乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙胺等等)(单独或在混合物中)进行展开，以便分离旋光异构体。在气相色谱法情况下，例如，手性柱，例如，使用CP-Chirasil-DeX CB(GL Sciences Inc.生产)等等来进行分离。
3)非对映体方法
通过与光学活性试剂进行化学反应、将消旋混合物制备为非对映体混合物的方法，通过典型的分离方法(例如，分级重结晶方法、色谱方法等等)等等制备为单一物质，并对其进行化学处理，例如水解等等，以便分离光学活性的试剂部分，由此获得旋光异构体。例如，当化合物(I)在分子中含有伯或仲氨基时，该化合物和光学活性的有机酸(例如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸]、(-)-薄荷基氧基乙酸等等)等等进行缩合反应，分别得到酯形式或酰胺形式的非对映体。当化合物(I)具有羧基时，使该化合物和光学活性的胺或醇试剂进行缩合反应，分别得到酰胺形式或酯形式的非对映体。通过酸水解或碱水解，分离的非对映体转变为初始化合物的旋光异构体。
化合物(I)的前药是指：在生物体中、在生理条件下由于酶、胃酸等等的反应而能够转变为化合物(I)的化合物，也就是说，根据酶通过氧化、还原、水解等等而能够转变为化合物(I)的化合物；和由于胃酸而能够通过水解等等转变为化合物(I)的化合物等等。
化合物(I)的前药可以是通过使化合物(I)中的氨基酰基化、烷基化或磷酸化获得的化合物(例如，使化合物(I)中的氨基二十酰基化、丙氨酰化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、戊酰氧基甲基化或叔丁基化所获得的化合物)；
使化合物(I)中的羟基酰基化、烷基化、磷酰化或硼化获得的化合物(例如，使化合物(I)中的羟基乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、延胡索酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化所获得的化合物)；
使化合物(I)中的羧基酯化或酰胺化获得的化合物(例如，使化合物(I)中的羧基乙酯化、苯酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙酯化或甲酰胺化所获得的化合物)等等。
任何这些化合物可以利用本身已知的方法、由化合物(I)来制备。
化合物(I)的前药也可以是在生理条件下能够转变为化合物(I)的化合物，例如，描述在IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals，Vol.7，Design of Molecules，p.163-198，Published by HIROKAWA SHOTEN(1990)中的那些。
化合物(I)可以按照下面详细描述的[制备方法1-1]至[制备方法3-3]或与其类似的方法来制备。例如，化合物(I)可以按照下列制备方法来制备；然而，这些制备方法不具有限制性。
用作原料化合物和制备中间体的化合物可以使用盐形式。对于这种盐，可以使用上述化合物(I)等等所举例说明的那些盐。
在每个随后的反应中，“室温”是指15至30℃。
在每个随后的反应中，当原料化合物具有氨基、羧基或羟基作为取代基时，可以用肽化学等等中通常所使用的保护基来保护这些基团。在这种情况下，反应之后，根据需要，除去保护基，可以获得目标化合物。按照本身已知的方法进行保护和脱保护反应，例如，在Protective Groups in有机合成(3rd Ed.，John Wiley and Sons，Inc.，1999)中所描述的方法。
氨基保护基的例子包括：甲酰基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)、C7-14芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基)、三苯甲基、邻苯二甲酰基、N,N-二甲基氨基亚甲基、取代的甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基)、C2-6烯基(例如，1-烯丙基)等等。这些基团任选被1至3个选自卤素原子、C1-6烷氧基和硝基的取代基取代。
羧基保护基的例子包括：C1-6烷基、C7-11芳烷基(例如，苄基)、苯基、三苯甲基、取代的甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基)、C2-6烯基(例如，1-烯丙基)等等。
羟基保护基的例子包括：C1-6烷基、苯基、三苯甲基、C7-10芳烷基(例如，苄基)、甲酰基、C1-6烷基-羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、取代的甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基)、C2-6烯基(例如，1-烯丙基)等等。这些基团任选被1至3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和硝基的取代基取代。
在每个随后的反应中，当进行烷基化反应、水解反应、胺化反应、酯化反应、酰胺化反应、醚化反应、氧化反应、还原反应等等时，按照本身已知的方法进行这些反应，例如，描述在下列中的那些方法：有机FunctionalGroup Preparations,2nd Ed.,Academic Press Inc.,1989;Comprehensive有机Transformations,VCH Publishers Inc.,1989;等等。
[制备方法1-1]
化合物(I)可以如下制备：例如，如下列反应路线1所示，化合物(II)与化合物(III)进行还原胺化反应。
(反应路线1)
其中符号如以上所定义。
也就是说，可以如下获得化合物(I)：在惰性溶剂中，将化合物(II)与1至50当量(优选1.2至5当量)的化合物(III)以及还原剂进行反应。
惰性溶剂的例子包括：甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸、水等等。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。这些当中，优选甲醇、乙醇、DMF、DMA、NMP等等。
对于还原剂，使用硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等等。相对于化合物(II)，还原剂的使用量通常是1至20当量，优选1至5当量。
反应温度通常是-20℃至150℃，优选0℃至60℃。
反应时间通常是5分钟至40小时，优选1小时至24小时。
另外，该反应还可以在酸的存在下进行。所使用的酸的例子包括有机酸，例如乙酸、甲磺酸等等；无机酸，例如盐酸、硫酸等等；和路易斯酸，例如四氯化钛、异丙醇钛等等。这些当中，优选乙酸等等。对于有机酸或路易斯酸，相对于化合物(II)，所使用的酸的数量通常是0.01至100当量，对于无机酸，相对于化合物(II)，所使用的酸的数量通常是0.01至10当量。当使用有机酸时，过量的有机酸可以用作反应溶剂。
化合物(II)可以利用如下所述的方法[制备方法2-2]或与其类似的方法来制备，或利用本身已知的氧化反应、由下列化合物(IVb)来制备。
化合物(III)可以按照本身已知的方法来制备。
[制备方法1-2]
化合物(Ia)，其是化合物(I)，其中R7是氢原子，可以如下制备：例如，将化合物(IV)和化合物(IIIa)进行Mitsunobu反应，随后进行N-邻硝基苯磺酰基(nosyl)的脱保护，如下列反应路线2所示。
(反应路线2)
其中符号如以上所定义。
<步骤1-2A>
在步骤1-2A中，使用“Mitsunobu反应”[例如，合成，1-27，(1981)]，将化合物(IV)和化合物(IIIa)进行反应，得到化合物(V)。
“Mitsunobu反应”可以如下进行：例如，在惰性溶剂中，在偶氮二甲酰胺或偶氮二羧酸酯和三烷基膦或三芳基膦的存在下，将化合物(IV)与0.5至10当量(优选1至2当量)(相对于化合物(IV))的化合物(IIIa)进行反应。
惰性溶剂的例子包括乙腈、DMF、NMP、DMA、丙酮、THF、二
烷等等。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。优选THF。
对于“偶氮二甲酰胺或偶氮二羧酸酯”，可以使用偶氮二羧酸二异丙基酯、偶氮二羧酸二乙酯、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶等等。相对于化合物(IV)，其使用数量通常是1至20当量，优选1至3当量。
对于“三烷基膦或三芳基膦”，可以使用三苯基膦、三丁基膦等等。相对于化合物(IV)，其使用数量通常是1至20当量，优选1至3当量。
反应温度通常是大约-20℃至100℃，优选0℃至50℃。
反应时间是例如大约0.5小时至1周，优选3小时至1天。
化合物(IV)可以按照下面[制备方法2-1]和[制备方法2-3]描述的方法或与其类似的方法来制备。
化合物(IIIa)可以按照本身已知的方法来制备。
<步骤1-2B>
在步骤1-2B中，除去化合物(V)的N-邻硝基苯磺酰基，得到化合物(Ia)。
该反应可以如下进行：例如，在惰性溶剂中，化合物(V)与碱反应。在必要时，该反应可以在硫醇的共同存在下进行。
惰性溶剂的例子包括乙腈、DMF、NMP、DMA、丙酮、THF、水等等。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。优选DMF。
对于碱，优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等等。相对于化合物(V)，碱的使用量通常是1至100当量，优选1至20当量。
“硫醇”的例子包括巯基乙酸、硫代苯酚、巯基乙酸等等，优选巯基乙酸。相对于化合物(V)，硫醇的使用量通常是1至100当量，优选1至20当量。
反应温度通常是-20℃至150℃，优选0℃至60℃。
反应时间通常是0.5小时至48小时，优选1小时至24小时。
[制备方法1-3]
化合物(Ic)，其是化合物(I)，其中R1是任选取代的端部炔基，可以如下制备：例如，将化合物(Ib)和化合物(VI)进行Sonogashira偶合反应(例如，Tetrahedron Letters，50，4467-4470(1975))，如下列反应路线3所示。尤其是，参照其中R1是任选取代的乙炔基的化合物来解释下列反应路线3。
(反应路线3)
其中X1是卤素基团，例如氯基团、溴基团、碘基团等等或三氟甲磺酰基氧基，R9是取代基，其它符号如上所述。
对于R9的“取代基”，可以提及与R1的“任选取代的C2-6炔基”的“C2-6炔基”可以具有的取代基类似的取代基。
“Sonogashira偶合反应”可以如下进行：例如，在惰性溶剂中，在钯催化剂、铜催化剂和碱的存在下，将化合物(Ib)与0.5至50当量(优选1至5当量)(相对于化合物(Ib))的化合物(VI)进行反应。另外，还可以存在三烷基膦或三芳基膦。
惰性溶剂的例子包括乙腈、DMF、NMP、DMA、二
烷、THF、吡啶等等。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。
对于钯催化剂，可以使用四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)等等。相对于化合物(Ib)，其使用量通常是0.001至1当量，优选0.01至0.1当量。
对于铜催化剂，优选碘化亚铜。相对于化合物(Ib)，其使用量通常是0.001至1当量，优选0.01至0.1当量。
碱的例子包括氢化锂、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、正丙胺、吡啶等等。优选三乙胺、二乙胺、正丙胺和碳酸铯。相对于化合物(Ib)，其使用量通常是1至100当量。另外，当使用胺时，过量的碱可以用作溶剂。
对于“三烷基膦或三芳基膦”，可以使用三苯基膦、三丁基膦等等。相对于化合物(Ib)，其使用数量通常是1至20当量，优选1至3当量。
反应温度通常是大约5℃至150℃，优选室温至100℃。
反应时间是例如大约0.5小时至1周，优选3小时至1天。
起始原料化合物(Ib)可以利用与[制备方法1-1]类似的方法制备。
化合物(VI)可以按照本身已知的方法来制备。
[制备方法2-1]
化合物(IIa)和化合物(IVa)，其是化合物(II)和化合物(IV)，其中R6是氢原子，可以利用下面反应路线4来制备。
(反应路线4)
其中R10是C1-6烷基，X3是羟基、氯基团、溴基团等等，其它符号如上所述。
<步骤2-1A>
在步骤2-1A中，使用酰胺化反应，将化合物(VII)和1至10当量的化合物(VIII)(相对于化合物(VII))反应，得到化合物(IX)。
当X3是氯基团、溴基团等等时，化合物(IX)可以如下制备：例如，在惰性溶剂(例如THF)中，在碱(例如三乙胺等等)的存在下，将化合物(VII)与化合物(VIII)反应。
相对于化合物(VII)，碱的使用量通常是1至30当量，优选1至5当量。
反应温度通常是大约-20℃至150℃，优选室温至80℃。
反应时间是例如大约0.5小时至1周，优选3小时至1天。
当X3是羟基时，将化合物(IX)可以如下制备：例如，在惰性溶剂(例如DMF)中，在碱(例如N,N-二甲基氨基吡啶等等)的存在下，使用酰胺化试剂，例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑一水合物等等，化合物(VII)与化合物(VIII)反应。
相对于化合物(VII)，碱的使用量通常是0.01至10当量，优选0.01至1.2当量。
相对于化合物(VII)，酰胺化试剂的使用量通常是1至20当量，优选1至5当量。
反应温度通常是大约-20℃至100℃，优选0℃至60℃。
反应时间是例如大约0.5小时至1周，优选3小时至1天。
化合物(VIII)可以按照本身已知的方法来制备。
化合物(VII)可以按照下面[制备方法3-1]、[制备方法3-2]和[制备方法3-3]描述的方法或与其类似的方法来制备。
<步骤2-1B>
在步骤2-1B中，将化合物(IX)的酯基还原，得到化合物(IVa)。
所使用的还原剂的例子包括氢化铝锂、氯化钙、硼氢化钠、异丁基氢化铝等等。相对于化合物(IX)，还原剂的使用量通常是0.5至10当量，优选1至5当量。
所使用的溶剂的例子包括THF、乙醇、二甲氧基乙烷、其混合溶剂等等。
反应温度通常是大约-20℃至100℃，优选0℃至80℃。
反应时间是例如大约0.5小时至1周，优选3小时至1天。
<步骤2-1C>
在步骤2-1C中，将化合物(IVa)的羟基氧化，得到化合物(IIa)。
所使用的氧化剂的例子包括二氧化锰等等。相对于化合物(IVa)，氧化剂的使用量通常是1至50当量，优选2至20当量。
所使用的溶剂的例子包括THF、二氯甲烷等等。
反应温度通常是大约0℃至150℃，优选室温至100℃。
反应时间是例如大约0.5小时至1周，优选1小时至1天。
[制备方法2-2]
化合物(IIa)，其是化合物(II)，其中R6是氢原子，还可以例如用如下所示的反应路线5来制备。
(反应路线5)
其中X2是氯基团、溴基团等等，其它符号如上所述。
<步骤2-2A>
在步骤2-2A中，将化合物(X)的酯基还原，得到化合物(XI)。
所使用的还原剂的例子包括氢化铝锂、氯化钙、硼氢化钠等等。相对于化合物(X)，还原剂的使用量通常是0.5至10当量，优选1至5当量。
所使用的溶剂的例子包括THF、乙醇、其混合溶剂等等。
反应温度通常是大约-20℃至100℃，优选0℃至80℃。
反应时间是例如大约0.5小时至1周，优选3小时至1天。
化合物(X)可以按照如下所示的[制备方法3-2]中所描述的化合物(Xa)和化合物(Xb)的制备方法或与其类似的方法来制备。
<步骤2-2B>
在步骤2-2B中，将化合物(XI)的羟基氧化，得到化合物(XII)。
所使用的氧化剂的例子包括二氧化锰等等。相对于化合物(XI)，氧化剂的使用量通常是1至50当量，优选2至20当量。
所使用的溶剂的例子包括THF、二氯甲烷等等。
反应温度通常是大约0℃至150℃，优选室温至100℃。
反应时间是例如大约0.5小时至1周，优选1小时至1天。
<步骤2-2C>
在步骤2-2C中，在酸的存在下，除去化合物(XII)的叔丁氧羰基，得到化合物(XIII)。
所使用的酸的例子包括盐酸、三氟乙酸等等。相对于化合物(XII)，酸的使用量通常是1至100当量，优选5至50当量。
所使用的溶剂的例子包括乙酸乙酯、二
烷、二氯甲烷等等。
反应温度通常是大约-20℃至100℃，优选室温至80℃。
反应时间通常是大约0.1小时至48小时，优选1小时至24小时。
<步骤2-2D>
在步骤2-2D中，在碱的存在下，将化合物(XIII)和1至10当量(优选1至3当量)的化合物(VIIIa)(相对于化合物(XIII))进行反应，得到化合物(IIa)。
所使用的碱的例子包括三乙胺等等。相对于化合物(XIII)，碱的使用量通常是1至50当量，优选1至10当量。
所使用的溶剂的例子包括THF等等。
反应温度通常是大约-20℃至150℃，优选室温至80℃。
反应时间是例如大约0.5小时至1周，优选3小时至1天。
化合物(VIIIa)可以利用本身已知的方法来制备。[制备方法2-3]
化合物(IVb)，其是化合物(IV)，其中R6是甲基，可以例如通过化合物(IIa)的甲基化反应来制备，如下面反应路线6所示。
(反应路线6)
其中符号如以上所定义。
所使用的甲基化剂的例子包括甲基溴化镁、甲基碘化镁、甲基锂等等，优选甲基溴化镁。相对于化合物(IIa)，甲基化剂的使用量通常是1至20当量，优选1至5当量。
所使用的溶剂的例子包括THF、醚、二
烷等等，优选THF。
反应温度通常是大约-70℃至100℃，优选0℃至50℃。
反应时间是例如大约0.5小时至1周，优选0.5小时至1天。
[制备方法3-1]
化合物(VIIa)，其是化合物(VII)，其中环AB是5-氨基吲哚环，R3是氢原子，可以例如利用下面反应路线7中所示的方法来制备。
(反应路线7)
其中符号如以上所定义。
<步骤3-1A>
在步骤3-1A中，在铑催化剂的存在下，将化合物(XIV)和1至10当量(优选1至3当量)的化合物(XV)(相对于化合物(XIV))进行反应，得到化合物(XVI)。该反应可以按照描述在下列中的方法进行：J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1672-1687(2002)。
所使用的溶剂的例子包括甲苯、氯仿等等。
所使用的优选的铑催化剂是双乙酸铑(II)。相对于化合物(XIV)，铑催化剂的使用量通常是0.001至0.5当量，优选0.01至0.1当量。
反应温度通常是室温至120℃，优选50℃至120℃。
反应时间通常是大约0.1小时至24小时，优选0.5小时至10小时。
化合物(XIV)和化合物(XV)可以利用本身已知的方法来制备。
<步骤3-1B>
在步骤3-1B中，在酸的存在下，将化合物(XVI)环化，得到化合物(XVIIa)。该反应可以按照描述在下列中的方法进行：J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1,1672-1687(2002)。
所使用的酸的例子包括酸性离子交换树脂Amberlyst(注册商标)15等等。相对于化合物(XVI)，酸的使用量通常是0.01至100当量，优选0.1至50当量。
反应温度通常是50℃至120℃，优选80℃至120℃。
反应时间通常是大约1小时至48小时，优选5小时至24小时。
<步骤3-1C>
在步骤3-1C中，利用催化氢化反应，将化合物(XVIIa)的硝基还原，得到化合物(VIIa)。
所使用的溶剂的例子包括DMF、甲醇、乙醇、THF、水等等。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。优选甲醇和THF。
对于催化氢化反应的催化剂，优选钯/碳。相对于化合物(XVIIa)，催化剂的使用量通常是0.001至1当量，优选0.01至0.1当量。
氢气压力通常是1至10大气压，优选1至3大气压。
反应温度通常是室温至80℃，优选室温至50℃。
反应时间通常是0.5小时至48小时，优选1小时至24小时。
[制备方法3-2]
化合物(VIIb)，其是化合物(VII)，其中环AB是5-氨基吲哚环，R3是甲基，R4是氢原子，和化合物(VIIc)，其是化合物(VII)，其中环AB是5-氨基吲哚环，R3是甲基，R4是甲基，可以例如利用下面反应路线8中所示的方法来制备。
(反应路线8)
其中符号如以上所定义。
<步骤3-2A>
在步骤3-2A中，在碱的存在下，将化合物(XVIII)和1至30当量(优选1至10当量)的化合物(XIX)(相对于化合物(XVIII))进行反应，得到化合物(XX)。
所使用的溶剂的例子包括甲醇、乙醇、THF等等。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。优选甲醇和乙醇。
对于碱，可以使用甲醇钠、乙醇钠等等，这些碱可以通过钠在醇溶剂中的反应来制备。相对于化合物(XVIII)，碱的使用量通常是0.1至100当量，优选1至30当量。
反应温度通常是-78℃至80℃，优选-30℃至室温。
反应时间通常是0.5小时至48小时，优选1小时至24小时。
化合物(XVIII)和化合物(XIX)可以按照本身已知的方法来制备。
<步骤3-2B>
在步骤3-2B中，通过加热使化合物(XX)环化，得到化合物(Xa)。
所使用的溶剂的例子包括甲苯、二甲苯、THF等等。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。优选甲苯。
反应温度通常是50℃至150℃，优选60℃至120℃。
反应时间通常是0.5小时至48小时，优选1小时至24小时。
<步骤3-2C>
在步骤3-2C中，在碱的存在下，将化合物(Xa)的吲哚环的NH部分与甲基化剂反应，得到化合物(Xb)。
所使用的溶剂的例子包括DMF、NMP、THF等等。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。优选DMF。
对于所使用的碱，可以使用氢化钠、碳酸钠、碳酸铯等等。相对于化合物(Xa)，碱的使用量通常是1至30当量，优选1至5当量。
对于所使用的甲基化剂，可以使用碘甲烷等等。相对于化合物(Xa)，碱的使用量通常是1至30当量，优选1至10当量。
反应温度通常是0℃至100℃，优选室温至80℃。
反应时间通常是0.5小时至100小时，优选1小时至48小时。
<步骤3-2D和步骤3-2E>
在步骤3-2D和步骤3-2E中，在酸的存在下，除去化合物(Xa)和(Xb)的叔丁氧羰基，分别得到化合物(VIIb)和(VIIc)。
所使用的酸的例子包括盐酸、三氟乙酸等等。相对于化合物(Xa)或(Xb)，酸的使用量通常是1至100当量，优选5至50当量。
所使用的溶剂的例子包括乙酸乙酯、二
烷、二氯甲烷等等。
反应温度通常是大约-20℃至100℃，优选室温至80℃。
反应时间通常是0.1小时至48小时，优选1小时至24小时。
[制备方法3-3]
化合物(VIId)，其是化合物(VII)，其中环AB是6-氨基吲哚环，R5是氢原子，和化合物(VIIe)，其是化合物(VII)，其中环AB是6-氨基吲哚环，R5是甲基，可以例如利用下面反应路线9中所示的方法来制备。
(反应路线9)
其中符号如以上所定义。
<步骤3-3A>
在步骤3-3A中，在碱的存在下，将由相应的苯胺衍生物得到的化合物(XXI)和相对于化合物(XXI)1至10当量(优选1至3当量)的化合物(XXII)进行反应，得到化合物(XXIII)。
所使用的溶剂的例子包括甲醇、乙醇、水等等。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。优选乙醇和水。
对于碱，可以使用氢氧化钾、氢氧化钠等等。相对于化合物(XXI)，碱的使用量通常是1至20当量，优选1至5当量。
反应温度通常是-50℃至80℃，优选-30℃至室温。
反应时间通常是0.1小时至48小时，优选0.1小时至24小时。
化合物(XXI)和化合物(XXII)可以按照本身已知的方法来制备。
<步骤3-3B>
在步骤3-3B中，在酸的存在下，通过加热使化合物(XXIII)环化，得到化合物(XXIVa)。
所使用的惰性溶剂的例子包括甲苯、二甲苯、THF等等。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。优选甲苯。
对于酸，可以使用盐酸、硫酸、Eaton's试剂(五氧化二磷-甲磺酸)等等。相对于化合物(XXIII)，酸的使用量通常是0.01至20当量，优选0.1至5当量。
反应温度通常是50℃至150℃，优选60℃至120℃。
反应时间通常是0.5小时至48小时，优选1小时至24小时。
<步骤3-3C>
在步骤3-3C中，在碱的存在下，将化合物(XXIVa)的吲哚环的NH部分与甲基化剂反应，得到化合物(XXIVb)。
所使用的惰性溶剂的例子包括DMF、NMP、THF等等。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。优选DMF。
对于碱，可以使用氢化钠、碳酸钠、碳酸铯等等。相对于化合物(XXIVa)，碱的使用量通常是1至30当量，优选1至5当量。
对于甲基化剂，可以使用碘甲烷等等。相对于化合物(XXIVa)，甲基化剂的使用量通常是1至30当量，优选1至10当量。
反应温度通常是0℃至100℃，优选室温至80℃。
反应时间通常是0.5小时至100小时，优选1小时至48小时。
<步骤3-3D和步骤3-3E>
在步骤3-3D和步骤3-3E中，将化合物(XXIVa)和(XXIVb)的硝基还原，分别得到化合物(VIId)和(VIIe)。该反应可以如下进行：例如，将化合物(XXIVa)或(XXIVb)在惰性溶剂中进行催化氢化反应。
所使用的惰性溶剂的例子包括DMF、甲醇、乙醇、THF、水等等。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。优选甲醇和THF。
对于催化氢化反应的催化剂，优选钯/碳。相对于化合物(XXIVa)或(XXIVb)，催化剂的使用量通常是0.001至1当量，优选0.01至0.1当量。
氢气压力通常是1至10大气压，优选1至3大气压。
反应温度通常是室温至80℃，优选室温至50℃。
反应时间通常是0.5小时至48小时，优选1小时至24小时。
由于化合物(I)和其前药(在下文中缩写为本发明的化合物)具有优良的MCH受体(尤其是MCH受体1)拮抗作用，所以，它用作预防或治疗由MCH所引起的疾病的药物。
另外，本发明的化合物还显示了低毒性(例如，心脏毒性(例如，hERG抑制活性)、PLsis引发潜力、急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、药物相互作用、致癌性、光毒性)。
此外，本发明的化合物具有优良的口服吸收性。
此外，本发明的化合物在脑转移功能方面具有优越性。
相应地，可将本发明的化合物安全地给予哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠、兔、羊、马、猪、牛、猴子、人)，作为预防或治疗由MCH所引起的疾病的药物等等。
由MCH所引起的疾病包括：例如，肥胖症[例如，恶性肥大细胞增多症、外原性肥胖症、胰岛功能亢进性肥胖、原生质增生性肥胖症、垂体性肥胖症、原生质低减性肥胖症、甲状腺机能减退性肥胖、丘脑下部性肥胖、症状性肥胖症、幼儿肥胖症、上身肥胖症、饮食性肥胖、性腺功能减退性肥胖症、系统性肥大细胞增多症、单纯性肥胖、中心性肥胖症等等]、食欲过盛、情绪障碍、性功能障碍、抑郁症、焦虑症等等。
本发明的化合物还用作预防或治疗生活方式相关的疾病的药物，例如糖尿病(例如，I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病、肥胖性糖尿病、临界性糖尿病)、葡萄糖耐量降低(IGT)、糖尿病的并发症(例如，糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病)、高脂质血症(例如，高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高LDL-胆醇血症、低HDL-胆醇血症、饭后高血脂症)、动脉硬化、膝关节炎、代谢综合症等等。
此外，本发明的化合物还用作食欲减退剂。
本发明的化合物还可以与膳食疗法(例如，糖尿病的膳食疗法)或锻炼治疗组合使用。
本发明的化合物可以用于预防或治疗基于异常黑色素或黑素细胞的色素淀积病症。本文中，对于色素淀积病症，可以提及色素增生、色素减少等等。对于色素增生，可以提及由抗肿瘤剂等等所引起的药物性色素淀积；与疾病(例如内分泌代谢病症(例如，艾迪生病)、遗传性疾病、慢性肝病、肾衰竭、黑棘皮病、系统性硬皮病等等)相关的色素的沉着和机能不全；等等。对于色素减少，可以提及苯丙酮酸尿症、系统或局部白化病、叶状白斑病或与结节性硬化寻常相关的白斑病；与系统性硬皮病相关的脱色等等。
本发明的化合物可以用于预防或治疗由于黄褐斑、雀斑、晒斑等等造成的脱色；进一步的，可以用于化妆品目的的色素沉着过度或色素沉着不足。
本发明的化合物可以原样使用，或可以使用与药理学可接受的载体一起配制为制剂的药物组合物(利用本身已知的方法，例如，JapanesePharmacopoeia所描述的方法)形式。
药理学可接受的载体的例子包括通常用作制剂材料的各种有机或无机载体物质，例如，可以提及用于固体制剂的赋形剂、润滑剂、结合剂和崩解剂；用于液体制剂的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和抚慰剂等等。在必要时，在制剂的配制期间，可以使用添加剂，例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸收剂、湿润剂等等。
赋形剂的例子包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸。
润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、胶态硅石。
结合剂的例子包括结晶纤维素、蔗糖、D-甘露醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、凝胶、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。
崩解剂的例子包括淀粉、羧甲纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠和低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)。
溶剂的例子包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油和玉米油。
增溶剂的例子包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠。
悬浮剂的例子包括表面活性剂，例如十八烷基三乙醇胺、月桂基磺酸钠、月桂基丙氨酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等等；亲水性聚合物例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟丙基纤维素等等。
等渗剂的例子包括：葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、丙三醇和D-甘露糖醇。
缓冲剂的优选例子包括缓冲液，例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等等。
抚慰剂的例子包括苯甲醇。
防腐剂的例子包括对羟基苯甲酸盐，氯丁醇，苯甲醇，苯乙醇，脱氢乙酸和山梨酸。
抗氧化剂的例子包括亚硫酸盐和抗环血酸。
着色剂的例子包括水溶性的食用焦油色(例如，食用色素，例如食用色素红2号和3号、食用色素黄4号和5号、食用色素蓝1号和2号等等)，不溶于水的色淀类染料(例如，上述水溶性食物焦油色的铝盐)和天然染料(例如，β-胡罗卜素、叶绿素、三氧化二铁)。
甜味剂的例子包括糖精钠、二钾甘草甜素、阿斯巴甜和蛇菊。
吸收剂的例子包括多孔淀粉、硅酸钙(商标名：Florite RE)、硅酸铝镁(商标名：Neusilin)和轻质无水硅酸(商标名：Sylysia)。
湿润剂的例子包括单硬脂酸丙二醇酯、单油酸山梨聚糖酯、月桂酸二甘醇酯和聚氧乙烯月桂基醚。
上述药物组合物的剂型的例子包括：片剂(包括糖衣片剂、薄膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片、含服片等等)、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊、微胶囊)、锭剂、糖浆剂、液剂、乳剂、混悬剂、控制-释放制剂(例如，快速释放制剂、缓释制剂、缓释微胶囊)、气雾剂、膜剂(例如，口服分解的膜剂、口腔粘膜贴片薄膜)、针剂(例如，皮下针剂、静脉针剂、肌内针剂、腹膜内针剂、静脉滴注)、静脉滴注、透皮吸收式的制剂、软膏剂、洗剂、粘附制剂、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、球粒、鼻制剂、肺制剂(吸入剂)、滴眼液等等、并且它们可以通过口服或肠胃外给药方式(例如，静脉内、肌注、皮下、器官内、鼻内、皮内、眼睛滴剂、脑内、直肠、阴道、腹膜内和瘤体内给药、给药至肿瘤等等的附近、并且直接给予病变处)安全地给药。
本发明化合物在药物组合物中的含量是例如全部药物组合物的大约0.1至100wt%。
可以按照给药的患者、给药途径、疾病等等来恰当地确定本发明化合物的剂量。
例如，口服给予患有肥胖症的成年人患者(体重大约60kg)的本发明化合物的日剂量是大约0.1至大约500mg，优选大约1至大约100mg，更优选大约5至大约100mg。可以一次给予该数量，或在一天内分为几部分给予(例如，1-3次)。
在试图增强本发明化合物的作用(肥胖症、糖尿病、抑郁症、焦虑症等等的治疗效果)和降低本发明化合物的使用量等等以及预防或治疗并发症并提高病状预后的过程中，例如，本发明的化合物可以与不会不利地影响本发明化合物的药物活性成分(在下文中，有时被称为“并用药物”)联合使用。这种并用药物的例子包括“糖尿病的治疗药物”、“糖尿病的并发症的治疗药物”、“抗肥胖症药物”、“高血压的治疗药物”、“高脂质血症的治疗药物”、“抗动脉硬化药物”、“抗血栓形成药物”、“利尿剂”、“关节炎的治疗药物”、“抗焦虑症药物”、“抗抑郁剂”、“精神神经病药物”、“诱导睡眠的药物”等等。这些并用药物可以是低分子量化合物或高分子量蛋白、多肽、抗体、疫苗等等。
上述“糖尿病的治疗药物”的例子包括：胰岛素制剂(例如，从牛和猪的胰腺萃取的动物胰岛素制剂；使用大肠杆菌和酵母遗传合成的人胰岛素制剂；锌胰岛素；鱼精蛋白锌胰岛素；胰岛素的片段和衍生物(例如，INS-1)、口服胰岛素制剂)、胰岛素增敏剂(例如，吡格列酮或其盐(优选盐酸盐)、罗格列酮或其盐(优选马来酸盐)、Metaglidasen、AMG-131、巴格列酮、MBX-2044、利格列酮、阿格列扎、西格列羧(Chiglitazar)、洛贝格列酮(Lobeglitazone)、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、描述在WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639或WO2008/099794中的化合物)、α-葡糖苷酶抑制剂(例如，伏格列醇、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)、双缩胍(例如，二甲双胍、丁福明或其盐(例如，盐酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐))、胰岛素促泌剂(磺酰脲(例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、甲磺吖庚脲、乙酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列甲嗪、格列丁唑)、瑞格列奈、那格列萘、米格列奈或其钙盐水合物)、二肽基肽酶IV抑制剂(例如，阿洛利停(阿格列汀)或其盐(优选、苯甲酸盐)、维格列汀(维格列汀)、西他列汀、沙格列汀(萨格列汀)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟代苄腈或其盐)、β3激动剂(例如，N-5984)、GPR40激动剂(例如，描述在WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689或WO2008/001931中的化合物)、GLP-1受体激动剂(例如，GLP-1、GLP-1MR药剂、利拉鲁肽(利拉鲁肽)、艾塞那肽(依泽那肽)、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、阿必鲁泰(阿必鲁肽))、糊精激动剂(例如，普兰林肽)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸钠)、糖原异生抑制剂(例如，糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、FBP酶抑制剂)、SGLT2(钠-葡萄糖协同转运蛋白2)抑制剂(例如，Depagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、瑞格列净、ASP1941)、SGLT1抑制剂、11β-羟甾醇脱氢酶抑制剂(例如，BVT-3498、INCB-13739)、脂联素或其激动剂、IKK抑制剂(例如，AS-2868)、瘦素耐性改善药物、抑生长素受体激动剂、葡糖激酶活化剂(例如，Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、描述在WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428或WO2008/156757中的化合物)、GIP(糖依赖性胰岛素释放肽)、GPR119激动剂(例如，PSN821)、FGF21、FGF类似物等等。
上述“糖尿病的并发症的治疗药物”的例子包括：醛糖还原酶抑制剂(例如，脱瑞司他、依帕司他、唑泊司他、法地司他、CT-112、雷尼司他(AS-3201)、利多司他(lidorestat))、神经营养因子和其提高药物(例如，NGF、NT-3、BDNF、描述在WO01/14372中的神经营养蛋白产品/分泌促进剂(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]
唑)、描述在WO2004/039365中的化合物)、PKC抑制剂(例如，甲磺酸鲁伯斯塔)、AGE抑制剂(例如，ALT946、N-溴化苯甲酰基噻唑(ALT766)、EXO-226、Pyridorin、吡哆胺)、GABA受体激动剂(例如，加巴喷丁、普加巴林)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如，度洛西汀)、钠通道抑制剂(例如，拉科酰胺(lacos酰胺))、活性氧清除剂(例如，硫辛酸)、大脑血管扩张剂(例如，硫利达嗪、慢心律)、抑生长素受体激动剂(例如，BIM23190)、细胞凋亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂等等。
上述“抗肥胖症药物”的例子包括：单胺吸收抑制剂(例如，苯丁胺、西布曲明、氯苯咪吲哚、氟西汀、tesofensine)、血清素2C受体激动剂(例如，lorcaserin)、血清素6受体拮抗剂、组胺H3受体、GABA-调节药剂(例如，托吡酯)、神经肽Y拮抗剂(例如，韦利贝特(velneperit))、大麻素受体拮抗剂(例如，利莫那班、taranabant)、生长素释放肽拮抗剂、生长素释放肽受体拮抗剂、生长素释放肽酰基化酶抑制剂、阿片样物质受体拮抗剂(例如，GSK-1521498)、食欲素受体拮抗剂、黑皮质素4受体激动剂、11β-羟甾醇脱氢酶抑制剂(例如，AZD-4017)、胰脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他、赛利司他(cetilistat))、β3激动剂(例如，N-5984)、甘油二酯酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、硬脂酰基-辅酶A去饱和酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂(例如，R-256918)、钠-葡萄糖协同转运载体抑制剂(例如，JNJ-28431754、瑞格列净)、NFκ抑制剂(例如，HE-3286)、PPAR激动剂(例如，GFT-505、DRF-11605)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸钠、Trodusquemin)、GPR119激动剂(例如，PSN-821)、葡糖激酶活化剂(例如，AZD-1656)、瘦素、瘦素衍生物(例如，美曲普汀(metreleptin))、CNTF(睫状神经营养因子)、BDNF(脑衍生神经营养因子)、缩胆囊肽激动剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)制剂(例如，从牛和猪的胰腺萃取的动物GLP-1制剂；使用大肠杆菌、酵母遗传合成的人GLP-1制剂；GLP-1的片段或衍生物(例如，艾塞那肽(依泽那肽)、利拉鲁肽(利拉鲁肽)))、糊精制剂(例如，普兰林肽、AC-2307)、神经肽Y激动剂(例如，PYY3-36、PYY3-36的衍生物、奥尼匹肽(obinepitide)、TM-30339、TM-30335)、胃泌酸调节素制剂：FGF21制剂(例如，从牛和猪的胰腺萃取的动物FGF21制剂；使用大肠杆菌、酵母遗传合成的人FGF21制剂；FGF21的片段或衍生物))、食欲减退药(例如，P-57)等等。
上述“高血压症的治疗药物”的例子包括：血管紧张肽转化酶抑制剂(例如，卡托普利、依那普利、地拉普利等等)、血管紧张素II拮抗剂(例如，坎地沙坦西酯、坎地沙坦、氯沙坦、氯沙坦钾、依普罗沙坦、丙戊沙坦、替米沙坦、伊贝沙坦、他索沙坦、奥美沙坦、奥美沙坦酯、阿齐沙坦(azilsartan)、阿齐沙坦酯)、钙拮抗剂(例如，马尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平、西尼地平)、β阻断剂(例如，美托洛尔、阿替洛尔、普奈洛尔、卡维地洛、吲哚洛尔)、可乐定等等。
上述“高脂质血症的治疗药物”的例子包括：HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，普伐他汀、西伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀或其盐(例如，钠盐、钙盐))、鲨烯合成酶抑制剂(例如，描述在WO97/10224中的化合物、例如，N-[[(3R,5S)-1-(3-乙酰氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸)、贝特类(fibrate)化合物(例如，苯扎贝特、氯贝特、双贝特(Simfibrate)、克利贝特)、阴离子交换树脂(例如，考来烯胺)、普罗布考、烟酸药物(例如，烟酸环己醇酯、烟酸戊四醇酯、niaspan)、廿六烷五烯酸乙酯、植物甾醇(例如，大豆固醇、γ谷维素)、胆固醇吸收抑制剂(例如，zetia)、CETP抑制剂(例如，达塞曲匹(dalcetrapib)、anacetrapib)、ω-3脂肪酸制剂(例如，ω-3-酸乙酯90)等等。
上述“抗动脉硬化药物”的例子包括：脂酰辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂(例如，K-604)、LpPLA2抑制剂(例如，darapladib、rilapladib)、FLAP抑制剂(例如，AM103、AM803等等)、5LO抑制剂(例如，VIA-2291)、sPLA2抑制剂(例如，A-002)、apoAI模拟肽(例如，D4F)、HDL制剂(例如，CSL-111)等等。
上述“抗血栓形成的药物”的例子包括：肝素(例如，肝素钠、肝素钙、依诺肝素钠、达肝素钠)、华法林(例如，华法林钾)、抗凝血酶药物(例如，阿加曲班、达比加群(dabigatran))、FXa抑制剂(例如，利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、伊多塞班(edoxaban)、YM150、描述在WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823或WO2005/113504中的化合物)、溶解血栓剂(例如，尿激酶、替来激酶(tiso激酶)、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶)、血小板聚集抑制剂(例如，盐酸噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷(prasugrel)、E5555、SHC530348、西洛他唑、廿六烷五烯酸乙酯、贝前列素钠、盐酸沙格雷酯)等等。
上述“利尿剂”的例子包括：黄嘌呤衍生物(例如，可可碱水杨酸钠、可可碱钙水杨酸盐等等)、噻嗪制剂(例如，乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯甲噻嗪、双氢氯噻嗪、双氢氟噻嗪、苄基双氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、多噻嗪、氯甲噻嗪等等)、抗醛甾酮制剂(例如，螺甾内酯、三氨蝶啶等等)、碳酸酐酶抑制药(例如，乙酰唑胺等等)、氯苯磺酰胺制剂(例如，氯噻酮、美夫西特、吲达帕胺等等)、阿佐寒米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、利尿磺胺等等。
上述“关节炎的治疗药物”的例子包括布洛芬等等。
上述“抗焦虑症药物”的例子包括：阿普唑仑、依替唑仑、
唑仑、坦度螺酮(tandospirone)、氯
唑仑、氯噻西泮、氯拉卓酸二钾、利眠宁、地西泮、氟地西泮、氟他唑仑、氟托西泮、环丙二氮
溴西泮、美沙唑仑、美达西泮、氯氟卓乙酯、氯羟安定等等。
上述“抗抑郁剂”的例子包括：三环抗抑郁药(例如，丙咪嗪、三甲丙咪嗪、氯米帕明、阿米替林、去甲替林、阿莫沙平、洛非帕明(lofepr胺)、度琉平、地昔帕明)、四环抗抑郁药(例如，马普替林、米安舍林、seripline)、选择性的血清素摄取抑制剂(例如，氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、艾司西酞普兰)、血清素-去甲肾上腺素摄取抑制剂(例如，米那普仑、度洛西汀、文拉法新)、曲唑酮、米尔塔扎平(mirtazapine)、吗氯贝胺等等。
上述“精神神经病药物”的例子包括：典型的抗精神病药剂(例如，氯卡帕明、氯丙嗪、苯巴比妥、舒多普利、硫利达嗪、硫利达嗪、酰胺哌了苯(floropip酰胺)、莫沙帕明(mosapr胺)、莫哌隆(moperone)、氧苯哌吲哚、卡匹帕明、螺环哌啶酮、舒必利、佐替平、替米哌隆(timiperone)、奈莫必利(nemonapride)、氟哌丁苯、派迷清、康帕嗪、哌氰嗪(propericiazine)、溴哌利多、奋乃静、马来酸氟奋乃静、咪唑立宾(mizoribine)、左米丙嗪)、非典型性的抗精神病药剂(例如，哌罗匹隆(perospirone)、奥氮平、喹硫平、利培酮、氯氮平、阿立哌唑、齐拉西酮、布南色林(blonanserin)、鲁拉西酮(lurasidone))等等。
上述“诱导睡眠的药物”的例子包括：瑞美替昂(Ramelteon)、GABA能安眠药(例如，溴替唑仑、艾司唑仑、氟西泮、硝基安定、三唑仑、氟硝西泮、氯甲西泮、利马扎封(rilmazafone)、夸西泮、佐匹克隆、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、佐尔吡啶、扎来普隆、茚地普隆(indiplon)、加波沙朵(gabaxadol))；非GABA能安眠药(例如，依利色林(eplivanserin)、普鲁色林(pruvanserin)、苯海拉明、曲唑酮、多塞平)等等。
对上述并用药物的给药时间没有限制性，可以将本发明的化合物和并用药物同时给予患者，或可以在不同时间给予。并用药物的剂量可以根据临床使用的剂量来确定，并且可以适当地根据给药患者、给药途径、疾病、组合等等来选择。
对并用药物的给药模式没有具体限制，只要求联合给予本发明的化合物和并用药物。这种给药模式的例子包括下列：
1)给予单一制剂，这种制剂是通过同时加工本发明的化合物和并用药物获得的，
2)通过相同给药途径同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，
3)通过相同给药途径以交错方式给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，
4)通过不同给药途径同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，
5)通过不同给药途径以交错方式给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂(例如，按照本发明的化合物和并用药物的次序给药，或按照反顺序给药)等等。
根据给药患者、给药途径、疾病等等，可以恰当地选择本发明化合物与并用药物的配比。
实施例
参照下面的参考例、实施例、制剂例和实验例详细地描述本发明。这些实施例不限制本发明，可以在不背离本发明范围的条件下，在本发明范围内进行修改。
在下面参考例和实施例中，“室温”是指15℃至30℃的温度。为了干燥有机层，使用无水硫酸镁或无水硫酸钠。除非另外具体指明，否则，“%”是指重量百分数。
在下面参考例和实施例中使用的吲哚中间体可以参照例如US2003/236251，Synlett，1998，135-136页等等来制备，烷基胺中间体可以参照例如WO2003/072554、WO2004/020434、JP-A-2008-088120等等来制备。
在本说明书中使用的缩写是指下列。
Ac： 乙酰基
Me： 甲基
Et： 乙基
s： 单峰
d： 双峰
t： 三重峰
q： 四重峰
dd： 双二重峰
dt： 双三重峰
m： 多重峰
br： 宽峰
J： 偶合常数
Hz： 赫兹
CDCl3： 氘代氯仿
DMA： 二甲基乙酰胺
THF： 氢呋喃
NMP： N-甲基吡咯烷酮
DMF： N,N-二甲基甲酰胺
DMSO： 二甲亚砜
DMSO-d6： 氘代二甲亚砜
1H-NMR： 质子核磁共振
FABMS(pos)：利用快速原子轰击质谱中的(+)方法测定的质谱
参考例1
5-({[4-(环丙基甲氧基)苯基]羰基}氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将4-(环丙基甲氧基)苯甲酸(576mg)、5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(612mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(690mg)、1-羟基苯并三唑(551mg)和N,N-二甲基氨基吡啶(367mg)在DMF(20mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将该反应溶液用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。用少量乙酸乙酯洗涤所获得的残余物(褐色固体)，得到标题化合物(820mg，产率72%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.30-0.40(2H,m),0.53-0.65(2H,m),1.18-1.41(4H,m),3.91(2H,d,J=7.2Hz),4.34(2H,q,J=6.9Hz),7.04(2H,d,J=8.7Hz),7.13(1H,d,J=1.5Hz),7.41(1H,d,J=9.1Hz),7.56(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),7.96(2H,d,J=8.7Hz),8.11(1H,d,J=1.5Hz),10.00(1H,s),11.82(1H,s)。
参考例2
4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺
将在参考例1中获得的5-({[4-(环丙基甲氧基)苯基]羰基}氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(190mg)溶于四氢呋喃(20mL)中，在-78℃，加入1.5M二异丁基氢化铝(4mL)，并将该混合物搅拌3小时。向获得的混合物中加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥所获得的有机层，并将溶剂减压蒸发，得到浅黄色固体。将获得的固体和二氧化锰(87mg)悬浮在二甲氧基乙烷(20mL)中，并在氮气氛围下，将该混合物在70℃搅拌过夜。通过硅藻土过滤所获得的混合物，除去二氧化锰，用短硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(70mg，产率43%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.35(2H,dd,J=4.5,1.5Hz),0.59(2H,dd,J=8.0,1.9Hz),1.19-1.31(1H,m),3.91(2H,d,J=6.8Hz),7.04(2H,d,J=9.1Hz),7.37-7.45(2H,m),7.62(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),7.96(2H,d,J=8.7Hz),8.22(1H,d,J=1.5Hz),9.83(1H,s),10.04(1H,s),11.92(1H,s)。
参考例3
5-({[4-(环丙基甲氧基)苯基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
向5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.293g)和4-(环丙基甲氧基)苯甲酸(1.897g)在DMF(23mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(1.965g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.460g)和N,N-二甲基氨基吡啶(1.326g)，并将该混合物在室温搅拌17小时。用乙酸乙酯稀释之后，加入水，并将有机层依次用1N盐酸、1N氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤，减压浓缩。将残余物悬浮在乙酸乙酯中，过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，得到标题化合物(2.466g，产率64%)米色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.35-0.43(2H,m),0.64-0.73(2H,m),1.25-1.36(1H,m),1.42(3H,t,J=7.2Hz),3.88(2H,d,J=7.0Hz),4.08(3H,s),4.38(2H,q,J=7.2Hz),6.98(2H,d,J=8.9Hz),7.27(1H,br.s.),7.33-7.41(1H,m),7.44-7.52(1H,m),7.77(1H,s),7.86(2H,d,J=8.7Hz),8.03(1H,d,J=1.9Hz)。
参考例4
4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺
将氢化铝锂(80%，328mg)悬浮在THF(33mL)中，在0℃逐滴加入参考例3中获得的5-({[4-(环丙基甲氧基)苯基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.466g)在THF(90mL)中的溶液，并将该混合物在0℃搅拌，达到室温，保持2小时。在0℃加入氢化铝锂(80%，990mg)，并将该混合物在相同温度搅拌1.5小时。在0℃加入十水合硫酸钠(8.908g)，并将该混合物在室温搅拌1小时，过滤。向滤液中加入二氧化锰(85%，6.423g)，并将该混合物加热回流2小时。通过硅藻土过滤该混合物，并将滤液减压浓缩。将残余物悬浮在二异丙醚-乙酸乙酯(2:1)中，并过滤收集沉淀，用二异丙醚-乙酸乙酯(2:1)洗涤，减压干燥，得到标题化合物(1.557g，产率71%)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.31-0.40(2H,m),0.55-0.65(2H,m),1.20-1.31(1H,m),3.91(2H,d,J=7.2Hz),4.04(3H,s),7.05(2H,d,J=8.9Hz),7.44(1H,s),7.60(1H,d,J=9.0Hz),7.71(1H,dd,J=8.7,1.8Hz),7.97(2H,d,J=8.9Hz),8.26(1H,d,J=1.7Hz),9.89(1H,s),10.09(1H,s)。
参考例5
4-(环丙基甲氧基)-N-[2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]苯甲酰胺
向在参考例4中获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(244mg)在THF(20mL)中的溶液中加入硼氢化钠(90%，59mg)和甲醇(2.0mL)，并将该混合物在室温搅拌18小时。将该反应溶液减压浓缩，并将残余物悬浮在水(20mL)中，在室温搅拌该悬浮液1小时。过滤收集沉淀，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(237mg，产率97%)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.34-0.43(2H,m),0.63-0.73(2H,m),1.25-1.36(1H,m),3.82(3H,s),3.88(2H,d,J=6.8Hz),4.81(2H,d,J=5.7Hz),6.45(1H,s),6.98(2H,d,J=8.7Hz),7.26-7.33(1H,m),7.33-7.40(1H,m),7.75(1H,s),7.86(2H,d,J=8.7Hz),7.93(1H,d,J=1.5Hz)。
参考例6
4-(环丙基甲氧基)-N-[2-(1-羟基乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]苯甲酰胺
在0℃，向在参考例4中获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(174mg)中加入1M甲基溴化镁(2mL)，并将该混合物搅拌30分钟。将该混合物倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤。将获得的有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将获得的残余物用乙酸乙酯-己烷(1:1)溶液洗涤，得到标题化合物(120mg，产率66%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.31-0.39(2H,m),0.54-0.64(2H,m),1.18-1.33(1H,m),1.53(3H,d,J=6.4Hz),3.76(3H,s),3.90(2H,d,J=7.2Hz),4.93(1H,quin,J=6.2Hz),5.23(1H,d,J=5.7Hz),6.32(1H,s),7.03(2H,d,J=8.7Hz),7.31-7.45(2H,m),7.90-7.99(3H,m),9.91(1H,s)。
参考例7
(2S)-四氢糠醇
将(2S)-四氢呋喃-2-羧酸(806.2g)溶于甲醇(1779.6g)中，并在22℃-35℃逐滴加入浓硫酸(32mL)。将该反应溶液加热至72℃-75℃，并搅拌11小时。将该反应混合物冷却至室温，并通过加入水(5L)和二氯甲烷(5L)来进行分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂之后，通过蒸馏来纯化残余物，得到(2S)-四氢呋喃-2-羧酸甲酯(773.2g)无色油。将THF(7.4L)在冰-盐-丙酮浴中冷却，并分次加入氢化铝锂(151.0g)。在0℃-10℃的内部温度，向其中逐滴加入先前获得的(2S)-四氢呋喃-2-羧酸甲酯(773.0g)的THF溶液，并在3℃-5℃的内部温度搅拌该混合物2小时。在2℃-4℃的内部温度，将水(150mL)逐滴加入到该反应混合物中，并保持在相同温度逐滴加入的15%氢氧化钠水溶液(150mL)和水(450mL)，将该反应猝灭。滤出不溶性物质，用THF(2L)洗涤，并将滤液减压浓缩。向其中加入二氯甲烷(3L)和饱和盐水(1.5L)。分离有机层，并用二氯甲烷萃取水层3次。将有机层合并，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(567.3g，产率80%)无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.62-1.70(1H,m),1.85-1.99(3H,m),2.56-2.62(1H,m),3.46-3.54(1H,m),3.63-3.70(1H,m),3.74-3.90(2H,m),3.97-4.05(1H,m)。
参考例8
4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸
向参考例7中获得的(2S)-四氢糠醇(550.3g)、4-羟基苯甲酸甲酯(819.8g)和三苯基膦(1625.1g)在四氢呋喃(6.66L)中的溶液中慢慢地逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(3012mL，40%甲苯溶液)，使内部温度不超过25℃，并将该混合物在室温搅拌4天。将该反应溶液浓缩，加入二异丙醚，并将沉淀的不溶性物质滤出。浓缩滤液，并将残余物用NH-硅胶柱色谱纯化[洗脱液；庚烷：乙酸乙酯=90:10(体积比)]，进一步用硅胶柱色谱纯化[洗脱液；庚烷：乙酸乙酯=80:20(体积比)→庚烷：乙酸乙酯=50:50(体积比)]，得到无色油。将获得的无色油溶于四氢呋喃(2.29L)、甲醇(1.76L)和水(564mL)中，逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(564mL)，并将该混合物在加热下、在90℃搅拌2小时。浓缩该反应溶液，用8N盐酸酸化，同时用冰冷却，并过滤收集沉淀的晶体。将晶体溶于THF中，通过加入乙酸乙酯和饱和盐水来进行分配，并将有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩。在浓缩期间，逐渐加入二异丙醚，使晶体沉淀，过滤收集，得到标题化合物(547.4g，产率76%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.64-1.72(1H,m),1.82-1.92(2H,m),1.95-2.04(1H,m),3.68(1H,q,J=7.2Hz),3.78(1H,q,J=7.2Hz),3.95-4.06(2H,m),4.14-4.19(1H,m),7.02(2H,d,J=8.7Hz),7.88(2H,d,J=8.4Hz),12.62(1H,s)。
参考例9
1-甲基-5-[({4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}羰基)氨基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将在参考例8中获得的4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸(2.757g)、5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.708g)、1-羟基苯并三唑一水合物(2.471g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.093g)和N,N-二甲基氨基吡啶(1.668g)在DMF(27mL)中混合，并将该混合物在室温搅拌24小时。用THF稀释之后，加入水，并分配该混合物，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物悬浮在乙酸乙酯中，并过滤收集沉淀，用二异丙醚-乙酸乙酯(1:1)洗涤，减压干燥，得到标题化合物(3.478g，产率66%)米色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),1.71-1.87(1H,m),1.90-2.04(2H,m),2.04-2.18(1H,m),3.80-4.01(2H,m),4.04(2H,d,J=5.3Hz),4.08(3H,s),4.24-4.43(3H,m),7.01(2H,d,J=8.7Hz),7.27(1H,s),7.32-7.40(1H,m),7.43-7.52(1H,m),7.78(1H,s),7.86(2H,d,J=8.9Hz),7.99-8.08(1H,m)。
参考例10
N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将氢化铝锂(80%，1.562g)悬浮在THF(150mL)中，在0℃逐滴加入参考例9所获得的1-甲基-5-[({4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}羰基)氨基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.478g)在THF(100mL)中的溶液，并将该混合物在室温搅拌2小时。在0℃加入十水硫酸钠(10.61g)，并将该混合物在室温搅拌1.5小时，过滤。向滤液中加入二氧化锰(85%，8.421g)，并将该混合物加热回流1小时。通过硅藻土过滤该混合物，并将滤液减压浓缩。将残余物悬浮在二异丙醚-乙酸乙酯(3:1)中，并过滤收集沉淀，用二异丙醚-乙酸乙酯(2:1)洗涤，减压干燥，得到标题化合物(2.366g，产率76%)褐色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.72-1.87(1H,m),1.89-2.04(2H,m),2.04-2.19(1H,m),3.80-3.91(1H,m),3.91-4.01(1H,m),4.04(2H,d,J=4.9Hz),4.10(3H,s),4.25-4.38(1H,m),7.02(2H,d,J=8.7Hz),7.24(1H,s),7.36-7.44(1H,m),7.49-7.57(1H,m),7.78(1H,s),7.86(2H,d,J=8.7Hz),8.15(1H,d,J=1.5Hz),9.89(1H,s)。
参考例11
4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯甲酸
在0℃，向四氢呋喃-3-基甲醇(21.89g)、4-羟基苯甲酸甲酯(33.5g)和三苯基膦(64.5g)在四氢呋喃(400mL)中的溶液中慢慢地逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(120mL，40%甲苯溶液)，并将该混合物在室温搅拌2小时。将该反应溶液浓缩，用乙酸乙酯-己烷中沉淀出三苯基氧膦。通过玻璃滤器过滤该混合物，除去三苯基氧膦，并将滤液浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=90:10(体积比)→己烷：乙酸乙酯=40:10]，得到无色油。将获得的无色油溶于四氢呋喃(200mL)和甲醇(100mL)中，加入8N氢氧化钠水溶液(100mL)，并将该混合物在加热下、在80℃搅拌2小时。将该反应溶液浓缩，冷却至0℃，用6N盐酸中和，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(23g，产率48%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.61-1.71(1H,m),1.97-2.08(1H,m),2.60-2.73(1H,m),3.48-3.56(1H,m),3.62-3.69(1H,m),3.73-3.82(2H,m),3.88-4.04(2H,m),7.02(2H,d,J=9.3Hz),7.88(2H,d,J=9.3Hz),12.59(1H,br)。
参考例12
1-甲基-5-({[4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]羰基}氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将在参考例11中获得的4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯甲酸(2.757g)、5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.708g)、1-羟基苯并三唑一水合物(2.471g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.093g)和N,N-二甲基氨基吡啶(1.668g)在DMF(27mL)中混合，并将该混合物在室温搅拌24小时。用THF稀释之后，加入水，并分配该混合物，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物悬浮在乙酸乙酯中，并过滤收集沉淀，用二异丙醚-乙酸乙酯(1:1)洗涤，减压干燥，得到标题化合物(3.140g，产率60%)米色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.1Hz),1.76(1H,td,J=12.8,7.3Hz),2.15(1H,m,J=13.0,7.9,7.9,5.4Hz),2.69-2.86(1H,m),3.74(1H,dd,J=8.9,5.2Hz),3.77-3.86(1H,m),3.88-4.05(4H,m),4.08(3H,s),4.38(2H,q,J=7.2Hz),6.98(2H,d,J=8.9Hz),7.27(1H,s),7.33-7.41(1H,m),7.44-7.52(1H,m),7.77(1H,s),7.86(2H,d,J=8.7Hz),8.00-8.07(1H,m)。
参考例13
N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯甲酰胺
将氢化铝锂(80%，1.388g)悬浮在THF(150mL)中，在0℃逐滴加入参考例12所获得的1-甲基-5-({[4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]羰基}氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.140g)在THF(100mL)中的溶液，并将该混合物在室温搅拌2小时。在0℃加入十水硫酸钠(8.786g)，并将该混合物在室温搅拌1.5小时，过滤。向滤液中加入二氧化锰(85%，7.602g)，并将该混合物加热回流1小时。通过硅藻土过滤该混合物，并将滤液减压浓缩。将残余物悬浮在二异丙醚-乙酸乙酯(3:1)中，并过滤收集沉淀，用二异丙醚-乙酸乙酯(2:1)洗涤，减压干燥，得到标题化合物(2.155g，产率77%)褐色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.70-1.84(1H,m),2.07-2.22(1H,m),2.70-2.86(1H,m),3.70-3.77(1H,m),3.82(1H,t,J=7.2Hz),3.87-4.05(4H,m),4.10(3H,s),6.99(2H,d,J=8.7Hz),7.24(1H,s),7.35-7.43(1H,m),7.53(1H,dd,J=9.1,2.3Hz),7.78(1H,s),7.87(2H,d,J=8.7Hz),8.15(1H,d,J=1.9Hz),9.89(1H,s)。
参考例14
2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯
将2-氟-4-羟基苯甲酸(50.0g)和浓硫酸(10mL)的甲醇(700mL)溶液在加热下、在90℃搅拌16小时。浓缩该反应溶液，并将得到的无色晶体用水洗涤，干燥，得到标题化合物(51g，产率94%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:3.79(3H,s),6.61-6.72(2H,m),7.73-7.79(1H,m),10.80(1H,br)。
参考例15
2-氟-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸
在0℃，向参考例7获得的(2S)-四氢糠醇(30.0g)、参考例14获得的2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(50.0g)和三苯基膦(88.9g)的四氢呋喃(350mL)溶液中慢慢地逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(166mL，40%甲苯溶液)，并将该混合物在室温搅拌2小时。将该反应溶液浓缩，用乙酸乙酯-己烷中沉淀出三苯基氧膦。通过玻璃滤器过滤该混合物，除去三苯基氧膦，并将滤液浓缩。用NH-硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=95:5(体积比)→己烷：乙酸乙酯=90:10]，得到无色晶体。将获得的无色晶体溶于四氢呋喃(500mL)中，加入8N氢氧化钠水溶液(100mL)，并将该混合物在加热下、在60℃搅拌3小时。将该反应溶液浓缩，冷却至0℃，用6N盐酸中和，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(60.0g，产率85%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.60-1.71(1H,m),1.75-1.92(2H,m),1.94-2.06(1H,m),3.69(1H,q,J=6.9Hz),3.77(1H,q,J=6.9Hz),3.96-4.09(2H,m),4.12-4.20(1H,m),6.84-6.92(2H,m),7.78-7.84(1H,m),12.85(1H,br)。
参考例16
5-[({2-氟-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}羰基)氨基]-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将在参考例15中获得的2-氟-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸(3.3g)、草酰氯(1.75mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.50mL)在四氢呋喃(100mL)中混合，并将该混合物在室温搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，并向浓缩的残余物中加入四氢呋喃(100mL)。在室温，向该混合物中加入5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.0g)和三乙胺(3.07mL)在四氢呋喃(150mL)中的溶液，并将该混合物在室温搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(5.5g，产率91%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.34(3H,t,J=7.2Hz),1.63-1.72(1H,m),1.81-1.96(2H,m),1.99-2.04(1H,m),3.32(3H,s),3.69(1H,q,J=6.0Hz),3.79(1H,q,J=6.0Hz),4.01(2H,s),4.03-4.19(1H,m),4.32(2H,q,J=7.2Hz),6.88-6.99(2H,m),7.25(1H,d,J=3.6Hz),7.56(2H,s),7.64(1H,t,J=8.4Hz),8.14(1H,s),10.10(1H,s)。
参考例17
2-氟-N-[2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
在0℃，向参考例16获得的5-[({2-氟-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}羰基)氨基]-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5.5g)在四氢呋喃(200mL)中的溶液中加入氢化铝锂(15mL，2.0M四氢呋喃溶液)，并将该混合物在室温搅拌2小时。向该反应混合物中加入十水硫酸钠，然后加入1N盐酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(4.5g，产率90%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.63-1.72(1H,m),1.80-1.92(2H,m),1.96-2.04(1H,m),3.69(1H,q,J=6.3Hz),3.72(3H,s),3.79(1H,q,J=6.3Hz),3.96-4.09(2H,m),4.14-4.19(1H,m),4.62(2H,d,J=5.4Hz),5.22(1H,t,J=5.4Hz),6.33(1H,s),6.87-6.97(2H,m),7.36(1H,s),7.27(1H,t,J=8.4Hz),7.94(1H,s),9.94(1H,s)。
参考例18
2-氟-N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将在参考例17中获得的2-氟-N-[2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(4.5g)和二氧化锰(8.00g)在四氢呋喃(200mL)中的溶液回流6小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(4.1g；产率63%)淡褐色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.63-1.81(1H,m),1.83-1.93(2H,m),1.96-2.04(1H,m),3.69(1H,q,J=6.3Hz),3.79(1H,q,J=6.3Hz),3.97-4.10(2H,m),4.03(3H,s),6.88-6.99(2H,m),7.43(1H,s),7.57-7.67(3H,m),8.24(1H,s),9.88(1H,s),10.14(1H,s)。
参考例19
(5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲醇
在5℃，将5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(9.21g)在THF(55mL)中的溶液逐滴加入到氢化铝锂(2.08g)在THF(110mL)中的溶液中，并将该混合物在室温搅拌4.5小时。向该反应混合物中加入十水硫酸钠(20.4g)，并将该混合物在室温搅拌30分钟。滤出不溶性物质，并用THF洗涤。将滤液减压浓缩至干，得到标题化合物(8.50g，产率100%)黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:3.62(3H,s),4.42(3H,s),4.54(2H,d,J=5.3Hz),5.08(1H,t,J=5.3Hz),6.05(1H,s),6.51(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),6.63(1H,d,J=1.9Hz),7.07(1H,d,J=8.7Hz)。
参考例20
4-溴-N-[2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]苯甲酰胺
在5℃，向在参考例19中获得的(5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲醇(8.50g)和2N氢氧化钠水溶液(96mL)在THF(290mL)中的溶液中逐滴加入4-溴苯甲酰氯(13.76g)在THF(5mL)中的溶液，并将该混合物在室温搅拌16小时。减压蒸发溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯，并将该混合物用水洗涤。减压蒸发溶剂，并将获得的粗品用二异丙醚-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(13.6g，产率79%)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:3.73(3H,s),4.63(2H,d,J=5.3Hz),5.23(1H,t,J=5.5Hz),6.35(1H,s),7.36-7.45(2H,m),7.71-7.77(2H,m),7.90-7.97(3H,m),10.16(1H,s)。
参考例21
4-溴-N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺
向实施例20中获得的4-溴-N-[2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]苯甲酰胺(13.63g)在DMSO(136mL)中的溶液中加入三乙胺(21.1mL)和吡啶-三氧化硫复合物(24.16g)，并将该混合物在室温搅拌22小时。将该反应混合物倒入冰水(400mL)中，并过滤收集沉淀的晶体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(12.49g，产率92%)淡褐色固体。该固体不用纯化就可用于下一个反应。
参考例22
4-溴-N-(1-甲基-2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺
向在参考例21中获得的4-溴-N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(3.09g)在DMA(52.0mL)中的溶液中加入异丁胺(1.26g)和乙酸(17.3mL)，并将该混合物在室温搅拌1小时。向该反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.67g)，并将该混合物在室温搅拌15小时。在冰冷却下，加入8N氢氧化钠水溶液(43.3mL)，并进一步加入乙酸乙酯和水来进行分配。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硅胶柱色谱纯化[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=3:7→乙酸乙酯(体积比)]。用二异丙醚-乙酸乙酯洗涤所获得的粗品，得到标题化合物(709mg，产率20%)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.87(6H,d,J=6.8Hz),1.61-1.76(1H,m),2.37(2H,d,J=6.8Hz),3.74(3H,s),3.84(2H,s),6.31(1H,s),7.33-7.43(2H,m),7.73(2H,d,J=8.7Hz),7.90-7.97(3H,m),10.14(1H,s)。
参考例23
4-溴-N-(2-{[(2,2-二甲基丙基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺
向在参考例21中获得的4-溴-N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(3.44g)的DMA(57.9mL)溶液中加入新戊胺(1.67g)和乙酸(19.3mL)，并将该混合物在室温搅拌1小时。向该反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.08g)，并将该混合物在室温搅拌15小时。在冰冷却下，加入8N氢氧化钠水溶液(48.2mL)，并进一步加入乙酸乙酯和水来进行分配。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硅胶柱色谱纯化[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=3:7→乙酸乙酯(体积比)]。用二异丙醚-乙酸乙酯洗涤所获得的粗品，得到标题化合物(1.35g，产率32%)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.86(9H,s),2.32(2H,s),3.75(3H,s),3.87(2H,s),6.31(1H,s),7.33-7.42(2H,m),7.73(2H,d,J=8.7Hz),7.89-7.96(3H,m),10.14(1H,s)。
参考例24
2-[(4-硝基苯基)氨基]-3-氧代丁酸甲酯
在氩气氛中，向4-硝基苯胺(3.84g)在甲苯(278mL)中的溶液中加入2-重氮基(diazo)-3-氧代丁酸甲酯(5.13g)和乙酸铑(II)二聚体(250mg)，并将该混合物在120℃搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化[洗脱液；己烷/乙酸乙酯=9:1→己烷：乙酸乙酯=7:3(体积比)]，得到标题化合物(4.63g，产率98%)黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:2.33(3H,s),3.76(3H,s),5.46(1H,d,J=8.3Hz),6.82(2H,d,J=9.4Hz),7.73(1H,d,J=8.3Hz),8.01-8.06(2H,m)。
参考例25
3-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
向在参考例24中获得的2-[(4-硝基苯基)氨基]-3-氧代丁酸甲酯(5.64g)在甲苯(373mL)中的溶液中加入Amberlyst 15(5.00g)，并将该混合物在135℃搅拌15小时，同时进行共沸蒸馏脱水。滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。用二异丙醚-乙酸乙酯洗涤所获得的粗品，得到标题化合物(198mg，产率3.7%)黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:2.60(3H,s),3.91(3H,s),7.54(1H,d,J=9.1Hz),8.12(1H,dd,J=9.1,2.2Hz),8.67(1H,d,J=1.9Hz),12.26(1H,s)。
参考例26
5-氨基-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
向在参考例25中获得的3-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(222mg)在THF(60mL)中的溶液中加入10%钯/碳(50%水润湿，101mg)，并将该混合物在氢气氛围下(气球)、在室温搅拌3天。滤出不溶性物质，并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，并将残余物用硅胶柱色谱纯化[洗脱液；己烷/乙酸乙酯=7:3→己烷：乙酸乙酯=3:2(体积比)]，得到标题化合物(200mg，产率100%)橙色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:2.41(3H,s),3.83(3H,s),4.66(2H,s),6.65-6.72(2H,m),7.11(1H,dd,J=8.7,0.8Hz),11.02(1H,s)。
参考例27
3-甲基-5-({4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰}氨基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
将参考例26获得的5-氨基-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(200mg)溶于DMF(10mL)中，加入参考例8中获得的4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸(239mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(282mg)和1-羟基苯并三唑(198mg)，并将该混合物在室温搅拌15小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，依次用0.3N盐酸、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。减压蒸发溶剂，并将获得的粗品用二异丙醚-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(310mg，产率78%)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.62-2.09(4H,m),2.52(3H,s),3.65-3.84(2H,m),3.88(3H,s),3.97-4.09(2H,m),4.13-4.23(1H,m),7.06(2H,d,J=8.7Hz),7.36(1H,d,J=9.0Hz),7.57(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),7.97(2H,d,J=8.7Hz),8.09(1H,d,J=1.9Hz),10.03(1H,s),11.48(1H,s)。
参考例28
N-(2-甲酰基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
在5℃，向参考例27中获得的3-甲基-5-({4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰}氨基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(310mg)在THF(60mL)中的溶液中逐滴加入2M氢化铝锂的THF溶液(0.57mL)，并将该混合物在室温搅拌3小时。向该反应混合物中逐滴加入2M氢化铝锂的THF溶液(0.57mL)，并将该混合物在室温搅拌1小时。向该反应混合物中加入十水硫酸钠(980mg)。滤出不溶性物质，并用THF洗涤。向滤液中加入二氧化锰(770mg)，并将该混合物在75℃搅拌16小时。滤出不溶性物质，并用THF洗涤。将滤液减压浓缩至干，得到标题化合物(260mg，产率92%)褐色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.64-2.09(4H,m),2.59(3H,s),3.65-3.85(2H,m),3.97-4.10(2H,m),4.14-4.24(1H,m),7.07(2H,d,J=8.7Hz),7.37(1H,d,J=9.0Hz),7.63(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),7.98(2H,d,J=9.0Hz),8.18(1H,d,J=1.5Hz),10.04(1H,s),10.06(1H,s),11.55(1H,s)。
参考例29
5-氨基-1,3-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
向1,3-二甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(5.27g)的THF(105mL)溶液中加入10%钯/碳(50%水润湿，2.25g)，并将该混合物在室温、在氢气氛围下(气球)搅拌3天。滤出不溶性物质，并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，并将残余物用硅胶柱色谱纯化[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=7:3→己烷：乙酸乙酯=3:2(体积比)]，得到标题化合物(4.63g，产率98%)橙色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.49(3H,s),3.48(2H,s),3.92(3H,s),3.94(3H,s),6.83(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),6.90(1H,d,J=2.3Hz),7.15(1H,d,J=8.3Hz)。
参考例30
1,3-二甲基-5-({4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰}氨基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
将在参考例8中获得的4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸(2.59g)溶于甲苯(30mL)中，加入亚硫酰氯(1.27mL)和催化量的DMF，并将该混合物在45℃搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物，得到酰氯。向参考例29中获得的5-氨基-1,3-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(2.54g)、三乙胺(4.87mL)和N,N-二甲基氨基吡啶(711mg)在NMP(30mL)中的溶液中逐滴加入先前制备的酰氯在NMP(5mL)中的溶液，并将该混合物在室温搅拌15小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，依次用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。减压蒸发溶剂，并将获得的粗品用二异丙醚-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(4.20g，产率85%)无色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.62-2.09(4H,m),2.50(3H,s),3.65-4.24(11H,m),7.07(2H,d,J=8.7Hz),7.52(1H,d,J=9.1Hz),7.65(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),7.98(2H,d,J=9.1Hz),8.15(1H,d,J=1.9Hz),10.06(1H,s)。
参考例31
N-[2-(羟基甲基)-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基]-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
在5℃，向在参考例30中获得的1,3-二甲基-5-({4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰}氨基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(4.20g)在THF(300mL)中的溶液中逐滴加入2M氢化铝锂的THF溶液(7.46mL)，并将该混合物在室温搅拌1小时。向该反应混合物中加入十水硫酸钠(4.80g)。滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩至干，得到标题化合物(3.99g，产率100%)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.62-2.14(4H,m),2.24(3H,s),3.65-3.85(5H,m),3.93-4.10(2H,m),4.18(1H,m),4.61(2H,d,J=5.3Hz),5.04(1H,t,J=5.3Hz),7.06(2H,d,J=9.0Hz),7.33(1H,d,J=9.0Hz),7.44(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),7.92(1H,d,J=1.9Hz),7.97(2H,d,J=9.0Hz),9.94(1H,s)。
参考例32
N-(2-甲酰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
向在参考例31中获得的N-[2-(羟基甲基)-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基]-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(3.99g)在THF(200mL)中的溶液中加入二氧化锰(8.79g)，并将该混合物在80℃搅拌2小时。滤出不溶性物质，并用THF洗涤。减压浓缩滤液，并将获得的粗品用二异丙醚-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(3.97g，产率78%)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.62-2.09(4H,m),2.59(3H,s),3.64-4.10(7H,m),4.14-4.24(1H,m),7.08(2H,d,J=9.0Hz),7.53(1H,d,J=9.0Hz),7.72(1H,dd,J=9.0,1.9Hz),7.98(2H,d,J=8.7Hz),8.22(1H,d,J=1.9Hz),10.10(1H,s),10.14(1H,s)。
参考例33
5-{[4-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]氨基}-1,3-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
将4-(环丙基甲氧基)苯甲酸(1.76g)溶于甲苯(20mL)中，加入亚硫酰氯(1.00mL)和催化量的DMF，并将该混合物在45℃搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物，得到酰氯。将酰氯溶于NMP(20mL)中，加入参考例29获得的5-氨基-1,3-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(2.00g)、三乙胺(3.83mL)和N,N-二甲基氨基吡啶(560mg)，并将该混合物在室温搅拌2天。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，依次用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。减压蒸发溶剂，并将获得的粗品用二异丙醚-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(3.13g，产率87%)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.32-0.38(2H,m),0.56-0.63(2H,m),1.18-1.31(1H,m),2.50(3H,s),3.89(3H,s),3.91(2H,d,J=7.2Hz),3.94(3H,s),7.05(2H,d,J=8.7Hz),7.52(1H,d,J=9.0Hz),7.65(1H,dd,J=9.0,1.9Hz),7.97(2H,d,J=8.7Hz),8.15(1H,d,J=1.5Hz),10.05(1H,s)。
参考例34
4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺
在5℃，向参考例33中获得的5-{[4-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]氨基}-1,3-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(3.13g)在THF(600mL)中的溶液中逐滴加入2M氢化铝锂的THF溶液(5.98mL)，并将该混合物在室温搅拌1小时。向该反应混合物中加入十水硫酸钠(3.85g)。滤出不溶性物质，并用THF洗涤。向滤液中加入二氧化锰(8.16g)，并将该混合物在75℃搅拌1天。滤出不溶性物质，并用THF洗涤。减压浓缩滤液，并将获得的粗品用二异丙醚-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(2.18g，产率75%)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.32-0.39(2H,m),0.56-0.64(2H,m),1.19-1.33(1H,m),2.59(3H,s),3.88-3.95(2H,m),3.99(3H,s),7.05(2H,d,J=8.7Hz),7.53(1H,d,J=9.0Hz),7.72(1H,dd,J=9.0,1.9Hz),7.98(2H,d,J=8.7Hz),8.22(1H,d,J=1.9Hz),10.09(1H,s),10.14(1H,s)。
参考例35
[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基甲酸叔丁酯
向(3-氨基-2-甲基苯基)甲醇(10.0g)在THF(200mL)中的溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(25.1mL)和三乙胺(11.2mL)，并将该混合物在室温搅拌24小时，减压浓缩。将残余物悬浮在水-乙酸乙酯中，并将沉淀滤出。将滤液用乙酸乙酯萃取，并将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物悬浮在二异丙醚中，过滤收集沉淀，用二异丙醚洗涤，减压干燥，得到标题化合物(17.585g，产率100%)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.56(9H,s),2.25(3H,s),4.70(2H,d,J=5.7Hz),6.27(1H,br.s.),7.08-7.16(1H,m),7.16-7.24(1H,m),7.69(1H,d,J=7.9Hz)。
参考例36
(3-甲酰基-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯
向参考例35中获得的[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基甲酸叔丁酯(496g)在THF(3.5L)中的溶液中加入二氧化锰(1070g)，并将该混合物在70℃搅拌15小时。通过硅藻土过滤该混合物，并将滤液减压浓缩。将残余物悬浮在石油醚(1L)中，并过滤收集沉淀，减压干燥，得到标题化合物(462g，产率94%)白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.53(9H,s),2.57(3H,s),6.37(1H,br.s.),7.33-7.42(1H,m),7.57(1H,dd,J=7.7,1.3Hz),8.03(1H,d,J=8.3Hz),10.24(1H,s)。
参考例37
(2Z)-2-叠氮基(azido)-3-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基苯基}丙烯酸乙酯
在-40℃，向乙醇钠(163g)在乙醇(2L)中的溶液中逐滴加入参考例36获得的(3-甲酰基-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(142g)和叠氮基乙酸乙酯(310g)在乙醇(1L)中的溶液。将该反应混合物在-10℃搅拌3小时，升温至室温，搅拌15分钟。冷却至-20℃后，逐滴加入4N盐酸(600mL)。将该反应混合物倒入水(6L)中，并过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(140g，产率67%)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.0Hz),1.52(9H,s),2.22(3H,s),4.39(2H,q,J=6.9Hz),6.26(1H,s),7.13(1H,s),7.22(1H,t,J=7.9Hz),7.53(1H,d,J=7.9Hz),7.69(1H,d,J=7.9Hz)。
参考例38
5-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将参考例37中获得的(2Z)-2-叠氮基-3-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基苯基}丙烯酸乙酯(21.9g)在甲苯(245mL)中的溶液在120℃搅拌15小时。冷却至室温之后，加入己烷(245mL)，并将该混合物在室温搅拌2小时。过滤收集沉淀的固体，用己烷洗涤，得到标题化合物(2.11g，产率85%)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),1.52(9H,s),2.45(3H,s),4.41(2H,q,J=7.2Hz),6.21(1H,s),7.20-7.25(2H,m),7.44-7.55(1H,m),8.84(1H,s)。
参考例39
5-氨基-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯盐酸盐
将在参考例38中获得的5-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.203g)溶于乙酸乙酯(100mL)-甲醇(60mL)中，加入氯化氢-乙酸乙酯溶液(4M，25mL)，并将该混合物在室温搅拌5小时。过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，得到标题化合物(2.524g，产率99%)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.35(3H,t,J=7.0Hz),2.51(3H,s),4.35(2H,q,J=7.2Hz),7.23-7.28(1H,m),7.29(1H,d,J=1.5Hz),7.33-7.41(1H,m),9.78(3H,br.s.),12.10(1H,s)。
参考例40
5-({[4-(环丙基甲氧基)苯基]羰基}氨基)-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将在参考例39中获得的5-氨基-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯盐酸盐(720mg)溶于DMF(10mL)中，依次加入乙基二异丙基胺(0.51mL)、4-(环丙基甲氧基)苯甲酸(599mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.13g)、1-羟基苯并三唑一水合物(908mg)和N,N-二甲基氨基吡啶(398mg)，并将该混合物在室温搅拌17小时。用乙酸乙酯稀释之后，加入水。
单独地，将在参考例39中获得的5-氨基-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯盐酸盐(363mg)悬浮在DMF(5.0mL)中，依次加入乙基二异丙基胺(0.24mL)、4-(环丙基甲氧基)苯甲酸(288mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(544mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(436mg)和N,N-二甲基氨基吡啶(192mg)，并将该混合物在室温搅拌17小时。用乙酸乙酯稀释之后，加入水。
将上述两个混合物合并，并将有机层用水洗涤两次，减压浓缩。将残余物悬浮在二异丙醚中，过滤收集沉淀，用二异丙醚洗涤，减压干燥，得到标题化合物(1.66g，产率96%)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.34-0.44(2H,m),0.63-0.73(2H,m),1.25-1.37(1H,m),1.43(3H,t,J=7.2Hz),2.50(3H,s),3.88(2H,d,J=7.2Hz),4.42(2H,q,J=7.1Hz),6.99(2H,d,J=8.7Hz),7.27-7.31(2H,m),7.51-7.64(2H,m),7.88(2H,d,J=8.7Hz),8.85(1H,br.s.)。
参考例41
4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺
将氢化铝锂(80%，800mg)悬浮在THF(160mL)中，在0℃逐滴加入参考例40获得的5-({[4-(环丙基甲氧基)苯基]羰基}氨基)-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.66g)在THF(240mL)中的溶液，并将该混合物在室温搅拌1小时。在0℃加入十水硫酸钠(5.44g)，并将该混合物在室温搅拌30分钟，过滤。减压浓缩滤液，并将残余物悬浮在二异丙醚中。过滤收集沉淀，用二异丙醚洗涤，减压干燥，并溶于THF(100mL)中。加入二氧化锰(85%，4.32g)，并将该混合物加热回流1小时。通过硅藻土过滤该混合物，并将滤液减压浓缩。将残余物悬浮在二异丙醚中，过滤收集沉淀，用二异丙醚洗涤，减压干燥，得到标题化合物(896mg，产率85%)米色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.34-0.43(2H,m),0.63-0.73(2H,m),1.22-1.39(1H,m),2.53(3H,s),3.89(2H,d,J=6.8Hz),6.99(2H,d,J=8.7Hz),7.28-7.35(2H,m),7.54-7.66(2H,m),7.89(2H,d,J=9.1Hz),8.93(1H,br.s.),9.85(1H,s)。
参考例42
4-甲基-5-[({4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}羰基)氨基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将参考例39中获得的5-氨基-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯盐酸盐(1.44g)溶于DMF(20mL)中，依次加入参考例8获得的4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸(1.38g)、乙基二异丙基胺(1.02mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.26g)、1-羟基苯并三唑一水合物(1.82g)和N,N-二甲基氨基吡啶(797mg)，并将该混合物在室温搅拌17小时。用乙酸乙酯稀释之后，加入水。用水洗涤有机层两次，减压浓缩。将残余物悬浮在二异丙醚中，过滤收集沉淀，用二异丙醚洗涤，减压干燥，得到标题化合物(2.17g，产率87%)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.43(3H,t),1.75-1.88(1H,m),1.89-2.21(3H,m),2.50(3H,s),3.80-3.91(1H,m),3.91-4.01(1H,m),4.04(2H,d,J=5.3Hz),4.26-4.37(1H,m),4.42(2H,q,J=7.2Hz),7.01(2H,d,J=8.7Hz),7.26-7.32(2H,m),7.54(1H,d,J=8.7Hz),7.59(1H,s),7.88(2H,d,J=8.3Hz),8.85(1H,br.s.)。
参考例43
N-(2-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将氢化铝锂(80%，976mg)悬浮在THF(200mL)中，在0℃逐滴加入参考例42获得的4-甲基-5-[({4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}羰基)氨基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.17g)在THF(300mL)中的溶液，并将该混合物在室温搅拌1小时。在0℃加入十水硫酸钠(6.63g)，并将该混合物在室温搅拌30分钟，过滤。减压浓缩滤液，并将残余物悬浮在二异丙醚中。过滤收集沉淀，用二异丙醚洗涤，减压干燥，并溶于THF(160mL)中。加入二氧化锰(85%，5.26g)，并将该混合物加热回流1小时。通过硅藻土过滤该混合物，并将滤液减压浓缩。将残余物悬浮在二异丙醚中，过滤收集沉淀，用二异丙醚洗涤，减压干燥，得到标题化合物(1.33g，产率84%)米色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.72-1.87(1H,m),1.90-2.05(2H,m),2.05-2.19(1H,m),2.53(3H,s),3.81-3.91(1H,m),3.96(1H,dt,J=8.3,6.6Hz),4.05(2H,d,J=5.3Hz),4.25-4.37(1H,m),7.02(2H,d,J=8.7Hz),7.27-7.34(2H,m),7.55-7.65(2H,m),7.89(2H,d,J=8.7Hz),8.97(1H,br.s.),9.85(1H,s)。
参考例44
5-[(叔丁氧羰基)氨基]-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在冰冷却下，向参考例38获得的5-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(100g)和碘甲烷(23.3mL)在DMF(1L)中的溶液中加入氢化钠(60%，在油中，14g)，并将该混合物在室温搅拌1小时。将水加入到该反应混合物中，并过滤收集沉淀的固体。将固体溶于乙酸乙酯中，用饱和盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，将粗品悬浮在石油醚(300mL)中，搅拌，再次过滤收集，减压干燥，得到标题化合物(81g，产率78%)无色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.0Hz),1.52(9H,s),2.44(3H,s),4.05(3H,s),4.38(2H,q,J=7.2Hz),6.21(1H,s),7.19(1H,d,J=9.1Hz),7.29(1H,s),7.52(1H,d,J=6.0Hz)。
参考例45
5-氨基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯盐酸盐
将参考例44获得的5-[(叔丁氧羰基)氨基]-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.400g)溶于乙酸乙酯(100mL)中，加入氯化氢-乙酸乙酯溶液(4M，13mL)，并将该混合物在室温搅拌24小时。加入氯化氢-乙酸乙酯溶液(4M，13mL)，并将该混合物在室温搅拌11小时。过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，得到标题化合物(2.723g，产率96%)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.35(3H,t,J=7.2Hz),2.51(3H,br.s.),4.03(3H,s),4.34(2H,q,J=7.2Hz),7.35(1H,d,J=8.7Hz),7.39(1H,s),7.54(1H,d,J=9.1Hz),9.86(3H,br.s.)。
参考例46
5-({[4-(环丙基甲氧基)苯基]羰基}氨基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将参考例45获得的5-氨基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯盐酸盐(400mg)悬浮在DMF(4.0mL)中，依次加入乙基二异丙基胺(0.25mL)、4-(环丙基甲氧基)苯甲酸(300mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(456mg)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(568mg)和N,N-二甲基氨基吡啶(200mg)，并将该混合物在室温搅拌22小时。用THF和乙酸乙酯稀释之后，加入水。用水洗涤有机层两次，减压浓缩。将残余物悬浮在二异丙醚中，过滤收集沉淀，用二异丙醚洗涤，减压干燥，得到标题化合物(547mg，产率90%)白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.34-0.44(2H,m),0.63-0.74(2H,m),1.24-1.37(1H,m),1.43(3H,t,J=7.2Hz),2.49(3H,s),3.88(2H,d,J=7.2Hz),4.07(3H,s),4.39(2H,q,J=7.2Hz),6.98(2H,d,J=8.7Hz),7.22(1H,s),7.33(1H,s),7.53-7.65(2H,m),7.88(2H,d,J=8.0Hz)。
参考例47
4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺
将氢化铝锂(80%，255mg)悬浮在THF(50mL)中，在0℃逐滴加入参考例46获得5-({[4-(环丙基甲氧基)苯基]羰基}氨基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(547mg)在THF(120mL)中的溶液，并将该混合物在室温搅拌1小时。在0℃加入十水硫酸钠(1.733g)，并将该混合物在室温搅拌1小时，过滤。减压浓缩滤液，并将残余物悬浮在二异丙醚中。过滤收集沉淀，用二异丙醚洗涤，减压干燥，并溶于THF(50mL)中。加入二氧化锰(85%，1.371g)，并将该混合物加热回流1小时。通过硅藻土过滤该混合物，并将滤液减压浓缩。将残余物悬浮在二异丙醚中，过滤收集沉淀，用二异丙醚洗涤，减压干燥，得到标题化合物(349mg，产率83%)白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.34-0.43(2H,m),0.63-0.74(2H,m),1.24-1.38(1H,m),2.52(3H,s),3.89(2H,d,J=6.8Hz),4.10(3H,s),6.99(2H,d,J=8.7Hz),7.29(2H,s),7.60(1H,s),7.67(1H,d,J=9.0Hz),7.89(2H,d,J=8.7Hz),9.90(1H,s)。
参考例48
[2-(羟基甲基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸叔丁酯
在5℃，向氯化钙(81g)在乙醇(147mL)中的溶液中加入硼氢化钠(6.93g)、并将该混合物在相同温度搅拌30分钟。在5℃，向该反应混合物中逐滴加入参考例44获得的5-[(叔丁氧羰基)氨基]-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(195g)在THF(1.2L)中的溶液，并将该混合物在相同温度搅拌30分钟，在室温搅拌15小时。当该反应混合物保持在20℃或低于20℃时，逐滴加入1N盐酸(1.4L)，将pH值调节至3，加入水(1L)和饱和碳酸氢钠水溶液(190mL)。减压蒸发有机溶剂，并将残余的水层用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用乙酸乙酯(200mL)和石油醚(600mL)洗涤沉淀的固体，减压干燥，得到标题化合物(134g，产率79%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.44(9H,s),2.28(3H,s),3.70(3H,s),4.62(2H,d,J=4.9Hz),5.20(1H,t,J=5.3Hz),6.36(1H,s),6.94(1H,d,J=8.3Hz),7.15(1H,d,J=8.3Hz),8.39(1H,s)。
参考例49
(2-甲酰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸叔丁酯
向参考例48获得的[2-(羟基甲基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸叔丁酯(218g)在THF(2.5L)中的溶液中加入二氧化锰(327g)，并将该混合物在70℃搅拌15小时。通过硅藻土滤出不溶性物质，并用THF洗涤。减压浓缩滤液，并将获得的粗品悬浮在石油醚(1L)中，搅拌。过滤收集沉淀，减压干燥，得到标题化合物(190g，产率88%)黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.46(9H,s),2.37(3H,s),4.01(3H,s),7.27(1H,d,J=8.7Hz),7.37(1H,d,J=9.1Hz),7.49(1H,s),8.61(1H,s),9.88(1H,s)。
参考例50
5-氨基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-甲醛盐酸盐
向参考例49获得的(2-甲酰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸叔丁酯(43.0g)在乙酸乙酯(860mL)中的溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(35.5g)，并将该混合物在40℃搅拌3小时。将该反应混合物用冰冷却，并过滤收集沉淀的固体，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(33.5g，产率100%)橙色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:2.58(3H,s),4.04(3H,s),7.48-7.65(3H,m),9.95(1H,s)。
参考例51
N-(2-甲酰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例8获得的4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸(4.95g)溶于THF(40mL)中，加入草酰氯(2.10mL)和催化量的DMF，并将该混合物在室温搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物，得到酰氯。将酰氯溶于THF(35mL)中，并将该溶液逐滴加入到参考例50获得的5-氨基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-甲醛盐酸盐(5.00g)和三乙胺(7.75mL)在THF(75mL)中的悬浮液中。在室温搅拌该反应混合物18小时。向该反应混合物中加入水(220mL)，并过滤收集沉淀的固体，依次用水、乙酸乙酯、乙腈和异丙醚洗涤，得到标题化合物(7.80g，产率89%)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.62-2.09(4H,m),2.41(3H,s),3.65-3.84(2H,m),3.97-4.10(5H,m),4.14-4.24(1H,m),7.07(2H,d,J=8.7Hz),7.33(1H,d,J=9.1Hz),7.45(1H,d,J=9.1Hz),7.55(1H,s),7.99(2H,d,J=9.1Hz),9.85(1H,s),9.91(1H,s)。
参考例53
5-[({2-氟-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}羰基)氨基]-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将参考例45获得的5-氨基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯盐酸盐(1.52g)悬浮在DMF(15mL)中，依次加入乙基二异丙基胺(0.97mL)、参考例15获得的2-氟-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸(1.43g)、1-羟基苯并三唑一水合物(1.74g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.16g)和N,N-二甲基氨基吡啶(761mg)，并将该混合物在室温搅拌22小时。用乙酸乙酯稀释之后，加入水。用水洗涤有机层两次，减压浓缩。将残余物悬浮在二异丙醚中，过滤收集沉淀，用二异丙醚洗涤，减压干燥，得到标题化合物(2.06g，产率80%)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.2Hz),1.70-1.86(1H,m),1.90-2.22(4H,m),2.50(2H,s),3.80-4.00(2H,m),4.00-4.11(5H,m),4.25-4.34(1H,m),4.39(2H,q,J=6.9Hz),6.74(1H,dd,J=14.4,2.3Hz),6.87(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),7.20-7.27(1H,m),7.33(1H,s),7.72(1H,d,J=9.1Hz),8.16(1H,t,J=9.1Hz),8.26(1H,d,J=15.9Hz)。
参考例54
2-氟-N-(2-甲酰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将氢化铝锂(80%，860mg)悬浮在THF(180mL)中，在0℃逐滴加入参考例53获得的5-[({2-氟-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}羰基)氨基]-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.06g)的THF(270mL)溶液，并将该混合物在室温搅拌1小时。在0℃加入十水硫酸钠(5.84g)，并将该混合物在室温搅拌1小时，过滤。减压浓缩滤液，并将残余物悬浮在二异丙醚中。过滤收集沉淀，用二异丙醚洗涤，减压干燥，并在50℃溶于THF(150mL)中。加入二氧化锰(85%，4.64g)，并将该混合物加热回流1小时。通过硅藻土过滤该混合物，并将滤液减压浓缩。将残余物悬浮在二异丙醚中，过滤收集沉淀，用二异丙醚洗涤，减压干燥，得到标题化合物(1.29g，产率83%)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.71-1.86(1H,m),1.90-2.05(2H,m),2.05-2.19(1H,m),2.53(3H,s),3.86(1H,q,J=7.3Hz),3.91-4.01(1H,m),4.01-4.07(2H,m),4.10(3H,s),4.25-4.36(1H,m),6.75(1H,dd,J=13.9,1.9Hz),6.88(1H,dd,J=9.0,1.9Hz),7.29(2H,s),7.82(1H,d,J=8.7Hz),8.16(1H,t,J=9.2Hz),8.27(1H,d,J=17.0Hz),9.89(1H,s)。
参考例55
2-[(2-甲基-3-硝基苯基)亚肼基]丙酸乙酯
将2-甲基-3-硝基苯胺(50.0g)悬浮在乙腈(75mL)和2N盐酸水溶液(411mL)的混合溶剂中，并将该混合物冷却至-10℃。在-5℃或低于-5℃的内部温度，逐滴加入亚硝酸钠(27.3g)在水(50mL)中的溶液。在相同温度搅拌30分钟之后，通过硅藻土过滤该反应混合物。将2-甲基乙酰乙酸乙酯(46.6mL)和氢氧化钾(64.6g)溶于水(350mL)和乙醇(350mL)的混合溶剂中，并将该混合物冷却至-6℃，在2℃或低于2℃的内部温度，逐滴加入上述的滤液。在相同温度搅拌10分钟之后，加入6N盐酸水溶液(100mL)，并将该混合物在0℃搅拌1小时。过滤收集得到的固体，溶于乙酸乙酯中，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(76.7g，产率88%)红色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.27(3H,t,J=7.0Hz),2.15(3H,s),2.33(3H,s),4.22(2H,q,J=7.0Hz),7.38-7.48(2H,m),7.68(1H,dd,J=7.3,2.1Hz),8.94(1H,s)。
参考例56
7-甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将甲磺酸(37.5mL)和Eaton's试剂(37.0mL)加入到甲苯(250mL)中，并将该混合物在80℃搅拌20分钟。用5分钟加入参考例55获得的2-[(2-甲基-3-硝基苯基)亚肼基]丙酸乙酯(27.8g)，并用甲苯(20mL)冲洗。在相同温度搅拌15分钟之后，用梯度法分离有机层。此外，使用甲苯，用梯度法从焦油残渣中分离最终产品。将分离的有机层合并，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂洗涤残余物，干燥，得到标题化合物(8.55g，产率33%)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.32-1.43(3H,m),2.77(3H,s),4.38(2H,q,J=7.1Hz),7.29(1H,s),7.68(2H,s),12.41(1H,brs)。
参考例57
6-氨基-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将参考例56获得的7-甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.50g)和钯/活性碳(Pd：10%，50%水润湿，150mg)在乙醇(10mL)和四氢呋喃(20mL)的混合溶剂中混合，并将该混合物在氢气氛围下(1大气压)、在室温搅拌20小时。通过硅藻土过滤该混合物，并将滤液减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=80:20(体积比)→己烷：乙酸乙酯=60:40(体积比)]，减压浓缩，得到标题化合物(1.21g，产率92%)黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.31(3H,t,J=7.1Hz),2.21(3H,s),4.27(2H,q,J=7.0Hz),4.87(2H,s),6.54(1H,d,J=8.2Hz),6.95(1H,d,J=2.2Hz),7.15(1H,d,J=8.8Hz),10.90(1H,s)。
参考例58
4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺
将参考例57获得的6-氨基-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(883mg)和4-(环丙基甲氧基)苯甲酸(778mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(27mL)中，在室温加入1-羟基苯并三唑(657mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(932mg)和N,N-二甲基氨基吡啶(495mg)，并将该混合物搅拌18小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，减压浓缩。将残余物悬浮在四氢呋喃(81mL)中，在0℃逐滴加入氢化铝锂(6.08mL，2.0M四氢呋喃溶液)。逐滴加入完毕后，在室温搅拌该混合物2.5小时。在0℃，向该反应混合物中逐渐地加入十水硫酸钠，直到鼓泡结束为止，并将该混合物在室温搅拌1小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩。将残余物和二氧化锰(4.14g)悬浮在四氢呋喃(177mL)中，并将该混合物加热回流1小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩。用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂洗涤残余物，得到标题化合物(755mg，产率54%)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.32-0.40(2H,m),0.55-0.65(2H,m),1.19-1.31(1H,m),2.38(3H,s),3.91(2H,d,J=7.1Hz),7.00-7.09(3H,m),7.39(1H,s),7.55(1H,d,J=8.8Hz),7.96(2H,d,J=9.1Hz),9.82(1H,s),9.86(1H,s),11.85(1H,s)。
参考例59
N-(2-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例57获得的6-氨基-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.77g)和参考例8获得的4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸(1.80g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(54mL)中，在室温加入1-羟基苯并三唑(1.31g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.86g)和N,N-二甲基氨基吡啶(990mg)，并将该混合物搅拌22小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，减压浓缩。将残余物悬浮在四氢呋喃(160mL)中，在0℃逐滴加入氢化铝锂(12.1mL，2.0M四氢呋喃溶液)。逐滴加入完毕后，在室温搅拌该混合物3.5小时。在0℃，向该反应混合物中逐渐地加入十水硫酸钠，直到鼓泡结束为止，并将该混合物在室温搅拌1小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩。将残余物和二氧化锰(8.27g)悬浮在四氢呋喃(160mL)中，并将该混合物加热回流2小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩。用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂洗涤残余物，得到标题化合物(1.73g，产率56%)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.63-2.11(5H,m),2.39(3H,s),3.65-3.74(1H,m),3.75-3.86(1H,m),3.96-4.11(2H,m),4.13-4.24(1H,m),7.04-7.10(2H,m),7.41(1H,s),7.56(1H,d,J=8.7Hz),7.98(2H,d,J=8.7Hz),9.84(1H,s),9.89(1H,s),11.87(1H,s)。
参考例60
6-[({2-氟-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}羰基)氨基]-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将参考例15获得的2-氟-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸(0.997g)、草酰氯(0.508mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.10mL)与四氢呋喃(50mL)混合，并将该混合物在室温搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，并将四氢呋喃(100mL)加入到浓缩的残余物中。在室温，向该混合物中加入参考例57获得的6-氨基-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.88g)和三乙胺(0.976mL)在四氢呋喃(100mL)中的溶液，并将该混合物在室温搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(1.52g，产率86%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.35(3H,t,J=7.2Hz),1.63-1.72(1H,m),1.81-1.93(2H,m),1.96-2.04(1H,m),2.44(3H,s),3.69(1H,q,J=6.9Hz),3.79(1H,q,J=6.9Hz),3.97-4.10(2H,m),4.13-4.19(1H,m),4.35(2H,q,J=7.2Hz),6.89-6.99(2H,m),7.12-7.16(2H,m),7.46(1H,d,J=8.4Hz),7.70(1H,t,J=8.7Hz),9.68(1H,d,J=2.1Hz),11.67(1H,s)。
参考例61
2-氟-N-[2-(羟基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基]-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
在0℃，向参考例60获得的6-[({2-氟-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}羰基)氨基]-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.52g)在四氢呋喃(150mL)中的溶液中加入氢化铝锂(3.5mL，2.0M四氢呋喃溶液)，并将该混合物在室温搅拌3小时。向该反应混合物中加入十水硫酸钠，加入1N盐酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(1.25g，产率91%)浅黄色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.63-1.78(1H,m),1.83-1.90(2H,m),1.94-2.06(1H,m),2.36(3H,s),3.69(1H,q,J=6.3Hz),3.79(1H,q,J=6.3Hz),3.97-4.08(2H,m),4.09-4.18(1H,m),4.60(1H,d,J=5.4Hz),5.15(1H,t,J=5.7Hz),6.27(1H,s),6.84-6.97(3H,m),7.25(1H,d,J=8.4Hz),7.68(1H,t,J=8.7Hz),9.55(1H,d,J=2.4Hz),10.89(1H,s)。
参考例62
2-氟-N-(2-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例61获得的2-氟-N-[2-(羟基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基]-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(1.2g)和二氧化锰(4.00g)的四氢呋喃(220mL)溶液在40℃搅拌过夜。通过硅藻土过滤该反应混合物，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(0.8g；产率67%)褐色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.64-1.72(1H,m),1.85-1.92(2H,m),1.96-2.01(1H,m),2.42(3H,s),3.69(1H,q,J=6.6Hz),3.79(1H,q,J=6.6Hz),4.01-4.10(2H,m),4.15-4.19(1H,m),6.89-7.08(3H,m),7.39(1H,s),7.55(1H,d,J=8.1Hz),7.70(1H,t,J=8.1Hz),9.73(1H,s),9.82(1H,s),11.86(1H,s)。
参考例63
1,7-二甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将参考例56获得的7-甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(8.55g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(103mL)中，在0℃加入氢化钠(在油中，60%，1.65g)和碘甲烷(6.43mL)。将该混合物在室温搅拌1.5小时，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=95:5(体积比)→己烷：乙酸乙酯=70:30(体积比)]，减压浓缩，得到标题化合物(8.85g，产率98%)黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.34(3H,t,J=7.2Hz),2.80(3H,s),4.30-4.40(5H,m),7.35(1H,s),7.52(1H,d,J=8.7Hz),7.69(1H,d,J=8.7Hz)。
参考例64
6-氨基-1,7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将参考例63获得的1,7-二甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(8.85g)和钯/活性碳(Pd：10%，50%水润湿，885mg)与乙酸乙酯(120mL)混合，并将该混合物在氢气氛围下(1大气压)、在室温搅拌18小时。通过硅藻土过滤该混合物，并将滤液减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=90:10(体积比)→己烷：乙酸乙酯=60:40(体积比)]，减压浓缩，得到标题化合物(7.11g，产率91%)黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.29(3H,t,J=7.2Hz),2.40(3H,s),4.12(3H,s),4.24(2H,q,J=6.9Hz),5.00(2H,s),6.59(1H,d,J=8.7Hz),7.06(1H,s),7.17(1H,d,J=8.7Hz)。
参考例65
4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺
将4-(环丙基甲氧基)苯甲酸(3.64g)溶于甲苯(42mL)中，加入亚硫酰氯(2.07mL)和N,N-二甲基甲酰胺(141μL)，并将该混合物在40℃搅拌5小时。减压浓缩之后，用NMP(28mL)稀释残余物，并在0℃加入参考例64获得的6-氨基-1,7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(4.00g)和三乙胺(3.60mL)在NMP(24mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌20小时，并在0℃加入水。过滤收集得到的固体，用水洗涤，干燥。将获得的固体悬浮在四氢呋喃(258mL)中，在0℃逐滴加入氢化铝锂(43.0mL，2.0M四氢呋喃溶液)。逐滴加入完毕后，在室温搅拌该混合物2.5小时。在0℃，向该反应混合物中逐渐地加入十水硫酸钠，直到鼓泡结束为止，并将该混合物在室温搅拌1小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩至大约600mL的液体体积。加入二氧化锰(26.4g)，并将该混合物加热回流20小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩。用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂洗涤残余物，得到标题化合物(4.93g，产率79%)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.32-0.41(2H,m),0.55-0.65(2H,m),1.20-1.33(1H,m),2.57(3H,s),3.91(2H,d,J=7.2Hz),4.33(3H,s),7.05(3H,d,J=8.7Hz),7.43(1H,s),7.57(1H,d,J=8.7Hz),7.98(2H,d,J=8.7Hz),9.84(1H,s),9.97(1H,s)。
参考例66
N-(2-甲酰基-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例8获得的4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸(3.27g)溶于甲苯(33mL)中，加入亚硫酰氯(1.60mL)和N,N-二甲基甲酰胺(100μL)，并将该混合物在40℃搅拌4小时。减压浓缩之后，用NMP(22mL)稀释残余物，并在0℃加入参考例64获得的6-氨基-1,7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.08g)和三乙胺(2.80mL)在NMP(22mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌17小时，并加入水。过滤收集得到的固体，用水洗涤，干燥。将获得的固体悬浮在四氢呋喃(265mL)中，在0℃逐滴加入氢化铝锂(9.95mL，2.0M四氢呋喃溶液)。逐滴加入完毕后，在室温搅拌该混合物2小时。在0℃，向该反应混合物中逐渐地加入十水硫酸钠，直到鼓泡结束为止，并将该混合物在室温搅拌1小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩。将残余物和二氧化锰(13.6g)悬浮在四氢呋喃(398mL)中，并将该混合物加热回流3小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩。用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂洗涤残余物，得到标题化合物(3.75g，产率72%)黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.63-2.11(4H,m),2.57(3H,s),3.65-3.74(1H,m),3.76-3.85(1H,m),3.96-4.10(2H,m),4.19(1H,qd,J=6.6,4.4Hz),4.33(3H,s),7.01-7.13(3H,m),7.43(1H,s),7.57(1H,d,J=8.7Hz),7.99(2H,d,J=8.7Hz),9.84(1H,s),9.98(1H,s)。
参考例67
6-[({2-氟-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}羰基)氨基]-1,7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将参考例15获得的2-氟-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸(4.44g)、草酰氯(2.37mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.50mL)与四氢呋喃(200mL)混合，并将该混合物在室温搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，并将四氢呋喃(100mL)加入到浓缩的残余物中。在室温，向该混合物中加入参考例64获得的6-氨基-1,7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(4.19g)和三乙胺(3.76mL)在四氢呋喃(250mL)中的溶液，并将该混合物在室温搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(7.95g，产率97%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.34(3H,t,J=6.9Hz),1.63-1.72(1H,m),1.80-1.93(2H,m),1.96-2.04(1H,m),2.61(3H,s),3.69(1H,q,J=7.2Hz),3.79(1H,q,J=7.2Hz),3.97-4.10(2H,m),4.13-4.21(1H,m),4.27(3H,s),4.31(2H,q,J=6.9Hz),6.89-7.07(3H,m),7.24(1H,s),7.47(1H,d,J=8.4Hz),7.69(1H,t,J=8.7Hz),9.81(1H,s)。
参考例68
2-氟-N-[2-(羟基甲基)-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基]-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
在0℃，向参考例67获得的6-[({2-氟-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}羰基)氨基]-1,7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(7.95g)在四氢呋喃(500mL)中的溶液中加入氢化铝锂(20mL，2.0M四氢呋喃溶液)，并将该混合物在室温搅拌3小时。向该反应混合物中加入十水硫酸钠，加入1N盐酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(6.5g，产率90%)浅黄色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.64-1.72(1H,m),1.83-1.93(2H,m),1.96-2.05(1H,m),2.59(3H,s),3.69(1H,q,J=6.9Hz),3.79(1H,q,J=6.9Hz),3.99(3H,s),4.03-4.10(2H,m),4.13-4.19(1H,m),4.59(1H,d,J=5.1Hz),5.21(1H,t,J=5.7Hz),6.31(1H,s),6.87-6.98(3H,m),7.27(1H,d,J=8.7Hz),7.68(1H,t,J=8.7Hz),9.64(1H,s)。
参考例69
2-氟-N-(2-甲酰基-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例68获得的2-氟-N-[2-(羟基甲基)-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基]-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(6.5g)和二氧化锰(16.0g)在四氢呋喃(300mL)中的溶液在30℃搅拌过夜。通过硅藻土过滤该反应混合物，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(5.07g；产率78%)褐色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.63-1.72(1H,m),1.82-1.93(2H,m),1.97-2.05(1H,m),2.61(3H,s),3.609(1H,q,J=6.6Hz),3.79(1H,q,J=6.6Hz),3.98-4.10(2H,m),4.13-4.21(1H,m),4.33(3H,s),6.90-7.00(2H,m),7.11(1H,d,J=8.7Hz),7.42(1H,s),7.56(1H,t,J=8.7Hz),7.69(1H,t,J=8.4Hz),9.83(1H,s),9.86(1H,s)。
参考例70
6-{[(4-溴苯基)羰基]氨基}-1,7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将参考例64获得的6-氨基-1,7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(4.43g)和三乙胺(3.18mL)溶于NMP(57mL)中，并在0℃加入4-溴苯甲酰氯(4.60g)。在室温搅拌该混合物3天，并加入水。过滤收集得到的固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物的粗品淡褐色固体(8.09g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.34(3H,t,J=7.2Hz),2.58(3H,s),4.24-4.38(5H,m),7.01(1H,d,J=8.3Hz),7.25(1H,s),7.50(1H,d,J=8.3Hz),7.75(2H,d,J=8.7Hz),7.96(2H,d,J=8.3Hz),10.19(1H,s)。
参考例71
4-溴-N-[2-(羟基甲基)-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基]苯甲酰胺
将参考例70获得的6-{[(4-溴苯基)羰基]氨基}-1,7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的粗品(7.69g)和硼氢化锂(3.76g)悬浮在四氢呋喃(1.4L)中，并将该混合物在40℃搅拌14小时。在0℃加入饱和氯化铵水溶液，并用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物的粗品浅黄色固体(7.60g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:2.55(3H,s),3.99(3H,s),4.60(2H,d,J=5.5Hz),5.21(1H,t,J=5.5Hz),6.31(1H,s),6.84(1H,d,J=8.2Hz),7.28(1H,d,J=8.2Hz),7.73(2H,d,J=8.2Hz),7.95(2H,d,J=8.5Hz),10.03(1H,s)。
参考例72
4-溴-N-(2-甲酰基-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺
将参考例71获得的4-溴-N-[2-(羟基甲基)-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基]苯甲酰胺的粗品(7.69g)和二氧化锰(18.9g)悬浮在四氢呋喃(800mL)中，并将该混合物在室温搅拌18小时，并加热回流6小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩。用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂洗涤残余物，得到标题化合物(6.23g，产率91%，3步)褐色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:2.58(3H,s),4.34(3H,s),7.06(1H,d,J=8.7Hz),7.44(1H,s),7.59(1H,d,J=8.7Hz),7.76(2H,d,J=8.3Hz),7.96(2H,d,J=8.7Hz),9.85(1H,s),10.22(1H,s)。
参考例73
4-溴-N-(1,7-二甲基-2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺
将参考例72获得的4-溴-N-(2-甲酰基-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺(2.00g)、2-甲基丙-1-胺(803(L)和乙酸(10.8mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(30mL)中，并将该混合物在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.28g)，并将该混合物在室温搅拌13小时。将该反应混合物冷却至0℃，逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(27.0mL)。加入水，过滤收集得到的固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(2.17g，产率94%)黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.94(6H,d,J=6.3Hz),1.82-1.99(1H,m),2.56(3H,s),2.72(2H,brs),4.00(3H,s),4.22(2H,brs),6.55(1H,brs),6.84-6.93(1H,m),7.34(1H,d,J=8.0Hz),7.74(2H,d,J=8.2Hz),7.94(2H,d,J=8.5Hz),10.08(1H,s)。
参考例74
4-溴-N-(2-{[(2,2-二甲基丙基)氨基]甲基}-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺
将参考例72获得的4-溴-N-(2-甲酰基-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺(2.00g)、2,2-二甲基丙-1-胺(952μL)和乙酸(10.8mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(60mL)中，并将该混合物在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.28g)，并将该混合物在室温搅拌13小时。将该反应混合物冷却至0℃，逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(27.0mL)。加入水，过滤收集得到的固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(2.12g，产率89%)黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.87(9H,s),2.32(2H,brs),2.54(3H,s),3.84(2H,s),4.01(3H,s),6.28(1H,s),6.82(1H,d,J=8.2Hz),7.25(1H,d,J=8.2Hz),7.72(2H,d,J=8.5Hz),7.94(2H,d,J=8.5Hz),10.01(1H,s)。
参考例75
4-溴-N-(1,7-二甲基-2-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺
将参考例72获得的4-溴-N-(2-甲酰基-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺(2.00g)、1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(931mg)和乙酸(10.8mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(30mL)中，并将该混合物在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.28g)，并将该混合物在室温搅拌13小时。将该反应混合物冷却至0℃，逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(27.0mL)。加入水，并过滤收集得到的的固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(2.25g，产率89%)黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.04-1.24(2H,m),1.52-1.71(3H,m),2.44(2H,d,J=6.9Hz),2.54(3H,s),3.21-3.30(2H,m),3.78-3.87(4H,m),3.99(3H,s),6.28(1H,s),6.82(1H,d,J=8.0Hz),7.25(1H,d,J=8.0Hz),7.73(2H,d,J=8.2Hz),7.94(2H,d,J=8.2Hz),10.02(1H,s)。
参考例76
2-[(2-甲基-3-硝基苯基)亚肼基(hydrazono)]丁酸乙酯
将2-甲基-3-硝基苯胺(24.0g)悬浮在乙腈(36mL)和2N盐酸水溶液(139mL)的混合溶剂中，并将该混合物冷却至-20℃。将亚硝酸钠(13.1g)溶于水(24mL)中，并在相同温度向逐滴加入到其中。搅拌30分钟之后，通过硅藻土过滤该混合物。将2-乙基乙酰乙酸乙酯(25.0g)和氢氧化钾(25.0g)溶于水(168mL)和乙醇(168mL)的混合溶剂中，并在-20℃逐滴加入上述滤液。将该混合物在相同温度搅拌10分钟，加入6N盐酸水溶液(50mL)，并将该混合物在0℃搅拌1小时。过滤收集得到的固体，溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(20.8g，产率47%)红色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.02-1.35(6H,m),2.24(1.5H,s),2.33(1.5H,s),2.48-2.75(2H,m),4.08-4.35(3H,m),7.36-7.80(3H,m),9.15(0.5H,s),12.12(0.5H,s)。
参考例77
3,7-二甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将对甲苯磺酸一水合物(15.6g)悬浮在甲苯(300mL)中，并将该悬浮液进行共沸蒸馏脱水2小时。在85℃，加入参考例76获得的2-[(2-甲基-3-硝基苯基)亚肼基]丁酸乙酯(20.8g)在甲苯(50mL)中的溶液，并将该混合物在相同温度搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂洗涤残余物，得到标题化合物(12.8g，产率66%)褐色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.38(3H,t,J=7.0Hz),2.55(3H,s),2.75(3H,s),4.39(2H,q,J=7.0Hz),7.65(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,d,J=8.8Hz),11.95(1H,s)。
参考例78
6-氨基-3,7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将参考例77获得的3,7-二甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.75g)和钯/活性碳(Pd：10%，50%水润湿，275mg)悬浮在四氢呋喃(250mL)中，在氢气氛围下(1大气压)、在室温搅拌该悬浮液1周。通过硅藻土过滤该混合物，并将滤液减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=90:10(体积比)→己烷：乙酸乙酯=0:100(体积比)]，减压浓缩，得到标题化合物(1.93g，产率79%)褐色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.33(3H,t,J=7.2Hz),2.19(3H,s),2.41-2.47(3H,m),4.29(2H,q,J=7.1Hz),4.86(2H,s),6.54(1H,d,J=8.7Hz),7.16(1H,d,J=8.7Hz),10.42(1H,s)。
参考例79
N-(2-甲酰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例78获得的6-氨基-3,7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(645mg)和参考例8获得的4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸(618mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(19mL)中，在室温加入1-羟基苯并三唑(450mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(638mg)和N,N-二甲基氨基吡啶(340mg)，将该混合物搅拌6天。在0℃，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物悬浮在四氢呋喃(50mL)中，在0℃逐滴加入氢化铝锂(6.26mL，2.0M四氢呋喃溶液)。逐滴加入完毕后，在室温搅拌该混合物4.5小时。在0℃，向该反应混合物中逐渐地加入十水硫酸钠，直到鼓泡结束为止，并将该混合物在室温搅拌17小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩。将残余物和二氧化锰(2.84g)悬浮在四氢呋喃(167mL)中，并将该混合物加热回流7小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩。用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂洗涤残余物，得到标题化合物(521mg，产率48%)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.60-2.07(4H,m),2.35(3H,s),2.59(3H,s),3.63-3.85(2H,m),3.94-4.10(2H,m),4.12-4.22(1H,m),7.02-7.07(3H,m),7.52(1H,d,J=8.2Hz),7.96(2H,d,J=8.8Hz),9.85(1H,s),10.01(1H,s),11.45(1H,s)。
参考例80
6-[({2-氟-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}羰基)氨基]-3,7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将参考例15获得的2-氟-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸(1.35g)、草酰氯(0.711mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.10mL)与四氢呋喃(100mL)混合，并将该混合物在室温搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，并向浓缩的残余物中加入四氢呋喃(100mL)。在室温，向该混合物中加入参考例78获得的6-氨基-3,7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.29g)和三乙胺(1.39mL)在四氢呋喃(100mL)中的溶液，并将该混合物在室温搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(2.15g，产率85%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.37(3H,t,J=7.2Hz),1.66-1.70(1H,m),1.86-1.90(2H,m),1.96-2.00(1H,m),2.42(3H,s),2.53(3H,s),3.69(1H,q,J=6.6Hz),3.79(1H,q,J=6.6Hz),4.01-4.07(2H,m),4.14-4.18(1H,m),4.36(2H,q,J=7.2Hz),6.89-6.99(2H,m),7.13(1H,d,J=8.7Hz),7.46(1H,d,J=8.4Hz),7.68(1H,t,J=8.4Hz),9.66(1H,s),11.19(1H,s)。
参考例81
2-氟-N-[2-(羟基甲基)-3,7-二甲基-1H-吲哚-6-基]-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
在0℃，向参考例80获得的6-[({2-氟-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}羰基)氨基]-3,7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.15g)在四氢呋喃(150mL)中的溶液中加入氢化铝锂(15.0mL，2.0M四氢呋喃溶液)，并将该混合物在室温搅拌3小时。向该反应混合物中加入十水硫酸钠，然后加入1N盐酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(1.7g，产率87%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.66-1.78(1H,m),1.83-1.90(2H,m),1.93-2.00(1H,m),2.22(3H,s),2.35(3H,s),3.69(1H,q,J=6.6Hz),3.79(1H,q,J=6.6Hz),3.99-4.09(2H,m),4.15-4.17(1H,m),4.58(1H,d,J=5.4Hz),4.97(1H,t,J=5.4Hz),6.88-7.05(3H,m),7.23(1H,d,J=8.7Hz),7.68(1H,t,J=8.7Hz),9.54(1H,s),10.65(1H,s)。
参考例82
2-氟-N-(2-甲酰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例81获得的2-氟-N-[2-(羟基甲基)-3,7-二甲基-1H-吲哚-6-基]-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(1.7g)和二氧化锰(7.00g)在四氢呋喃(220mL)中的溶液在室温搅拌过夜。通过硅藻土过滤该反应混合物，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.15g；产率68%)淡褐色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.63-1.72(1H,m),1.83-1.90(2H,m),1.96-2.02(1H,m),2.40(3H,s),2.59(3H,s),3.69(1H,q,J=6.6Hz),3.79(1H,q,J=6.6Hz),3.97-4.10(2H,m),4.15-4.19(1H,m),6.89-7.07(3H,m),7.53(1H,d,J=8.1Hz),7.70(1H,d,J=8.1Hz),9.71(1H,s),10.02(1H,s),11.47(1H,s)。
参考例83
N-(2-氟-3-硝基苯基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例8获得的4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸(7.83g)溶于甲苯(50mL)中，加入亚硫酰氯(3.51mL)和催化量的DMF，并将该混合物在50℃搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物，得到酰氯。在5℃，向2-氟-3-硝基苯胺(5.00g)和三乙胺(6.70mL)在NMP(50mL)中的溶液中逐滴加入先前制备的酰氯在NMP(50mL)中的溶液，并将该混合物在室温搅拌3天。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，依次用碳酸氢钠水溶液、0.3N盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤。减压蒸发溶剂，并将获得的粗品用二异丙醚-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(6.74g，产率58%)褐色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.62-2.08(4H,m),3.64-3.85(2H,m),3.97-4.11(2H,m),4.13-4.24(1H,m),7.07-7.13(2H,m),7.46(1H,td,J=8.3,1.5Hz),7.94-8.03(4H,m),10.31(1H,s)。
参考例84
(2E)-2-{[2-氟-3-({4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯基]亚肼基}丁酸乙酯
向参考例83中获得的N-(2-氟-3-硝基苯基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(6.74g)的THF(250mL)溶液中加入10%钯/碳(50%水润湿，796mg)，并将该混合物在室温、在氢气氛围下(气球)搅拌15小时。滤出不溶性物质，并用THF洗涤。减压浓缩滤液。将残余物溶于乙腈(20mL)和2N盐酸(23.3mL)中，在-20℃用30分钟逐滴加入亚硝酸钠(1.55g)的水溶液(3mL)。滤出不溶性物质，并用水洗涤。在-20℃，向2-乙基乙酰乙酸乙酯(2.96g)和氢氧化钾(3.67g)的水溶液(20mL)中逐滴加入上述滤液。搅拌10分钟之后，逐滴加入6N盐酸(5.92mL)，并将该混合物在0℃搅拌1小时。过滤收集沉淀，用水洗涤。将其溶于乙腈中，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(7.34g，产率86%)红色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.02(3H,t,J=7.4Hz),1.28(3H,t,J=7.0Hz),1.61-2.09(4H,m),2.70(2H,q,J=7.6Hz),3.65-3.84(2H,m),3.97-4.33(5H,m),7.04-7.18(4H,m),7.35(1H,td,J=7.6,1.9Hz),7.96(2H,d,J=9.1Hz),9.55(1H,s),9.95(1H,s)。
参考例85
7-氟-3-甲基-6-({4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将对甲苯磺酸(3.36g)溶于甲苯(100mL)中，并进行共沸蒸馏脱水2小时。冷却至100℃后，逐滴加入参考例84获得的(2E)-2-{[2-氟-3-({4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯基]亚肼基}丁酸乙酯(7.34g)在甲苯(50mL)中的溶液，并将该混合物回流2小时。冷却至室温之后，加入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。过滤收集沉淀，用乙酸乙酯-甲苯洗涤，干燥。用硅胶柱色谱纯化滤液[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=4:1→己烷：乙酸乙酯=3:2(体积比)]，并将目标级分和沉淀合并，得到标题化合物(2.61g，产率36%)粉红色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.36(3H,t,J=7.1Hz),1.62-2.09(4H,m),2.54(3H,s),3.64-3.84(2H,m),3.96-4.10(2H,m),4.14-4.23(1H,m),4.34(2H,q,J=7.1Hz),7.06(2H,d,J=8.8Hz),7.14(1H,dd,J=8.5,6.6Hz),7.45(1H,d,J=8.8Hz),7.97(2H,d,J=8.8Hz),10.00(1H,s),11.95(1H,s)。
参考例86
N-(7-氟-2-甲酰基-3-甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
在冰冷却下，向参考例85获得的7-氟-3-甲基-6-({4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.20g)在THF(50mL)中的溶液中逐滴加入1M氢化铝锂的THF溶液(8.17mL)，并将该混合物在室温搅拌2小时。向该反应混合物中加入十水硫酸钠(2.63g)，并将该混合物在室温搅拌30分钟。滤出不溶性物质，并用THF(50mL)洗涤。向滤液中加入二氧化锰(2.79g)，并将该混合物在70℃搅拌5小时。滤出不溶性物质，并用THF洗涤。将滤液减压浓缩至干，得到标题化合物(860mg，产率72%)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.62-2.09(4H,m),2.61(3H,s),3.65-3.85(2H,m),3.97-4.11(2H,m),4.13-4.24(1H,m),7.08(2H,d,J=8.7Hz),7.20(1H,dd,J=8.5,6.2Hz),7.53(1H,d,J=8.3Hz),7.99(2H,d,J=8.7Hz),10.06(2H,s),12.11(1H,s)。
参考例87
1,3,7-三甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将参考例77获得的3,7-二甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(7.00g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，并在0℃加入氢化钠(在油中，60％，1.26g)和碘甲烷(4.98mL)。在室温搅拌1.5小时之后，在0℃加入水。将该混合物物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=95:5(体积比)→己烷：乙酸乙酯=70:30(体积比)]，减压浓缩，得到标题化合物(6.21g，产率84%)黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.37(3H,t,J=7.0Hz),2.47(3H,s),2.78(3H,s),4.14(3H,s),4.38(2H,q,J=7.1Hz),7.52(1H,d,J=8.5Hz),7.69(1H,d,J=8.8Hz)。
参考例88
6-氨基-1,3,7-三甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将参考例87获得的1,3,7-三甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(6.21g)和钯/活性碳(Pd：10%，50%水润湿，620mg)在乙醇(150mL)和四氢呋喃(100mL)的混合溶剂中混合，并在氢气氛围下(1大气压)、在室温搅拌该混合物12小时。通过硅藻土过滤该混合物，并将滤液减压浓缩，得到标题化合物(5.07g，产率92%)黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.32(3H,t,J=7.1Hz),2.36(3H,s),2.38(3H,s),3.94(3H,s),4.27(2H,q,J=7.0Hz),4.98(2H,s),6.58(1H,d,J=8.5Hz),7.17(1H,d,J=8.5Hz)。
参考例89
N-[2-(羟基甲基)-1,3,7-三甲基-1H-吲哚-6-基]-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例8获得的4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸(2.98g)溶于甲苯(27mL)中，加入亚硫酰氯(1.47mL)和N,N-二甲基甲酰胺(100μL)，并将该混合物在40℃搅拌3小时。减压浓缩之后，用NMP(9mL)稀释残余物，并在0℃加入参考例88获得的6-氨基-1,3,7-三甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.00g)和三乙胺(2.54mL)在NMP(18mL)中的溶液。在室温搅拌16小时之后，加入水。过滤收集得到的固体，用水洗涤，干燥。将获得的固体悬浮在四氢呋喃(444mL)中，在0℃逐滴加入氢化铝锂(54.8mL，2.0M四氢呋喃溶液)。逐滴加入完毕后，在室温搅拌该混合物6小时。在0℃，向该反应混合物中逐渐地加入十水硫酸钠，直到鼓泡结束为止，并将该混合物在室温搅拌1小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并减压浓缩，得到标题化合物(3.37g，产率68%)黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.63-2.09(2H,m),2.21(3H,s),2.54(3H,s),3.61-3.84(2H,m),3.94-4.07(5H,m),4.10-4.22(1H,m),4.28-4.41(1H,m),4.58(2H,brs),4.98-5.09(1H,m),6.82-6.87(2H,m),7.00-7.08(2H,m),7.25(1H,d,J=9.1Hz),7.97(2H,d,J=8.5Hz),9.81(1H,s)。
参考例90
N-(2-甲酰基-1,3,7-三甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
向参考例89获得的N-[2-(羟基甲基)-1,3,7-三甲基-1H-吲哚-6-基]-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(3.37g)在THF(400mL)中的溶液中加入二氧化锰(7.17g)，并将该混合物在80℃搅拌24小时。滤出不溶性物质，并用THF洗涤。减压浓缩滤液，并将获得的粗品用二异丙醚-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(1.73g，产率51%)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.62-2.09(4H,m),2.54(3H,s),2.57(3H,s),3.65-3.84(2H,m),3.96-4.11(2H,m),4.12-4.23(1H,m),4.25(3H,s),7.00-7.10(3H,m),7.55(1H,d,J=8.2Hz),7.98(2H,d,J=8.8Hz),9.98(1H,s),10.09(1H,s)。
参考例91
6-[({2-氟-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}羰基)氨基]-1,3,7-三甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将参考例15获得的2-氟-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸(1.97g)、草酰氯(1.02mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.20mL)与四氢呋喃(100mL)混合，并将该混合物在室温搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，并向浓缩的残余物中加入四氢呋喃(100mL)。在室温，向该混合物中加入参考例88获得的6-氨基-1,3,7-三甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.00g)和三乙胺(1.67mL)在四氢呋喃(120mL)中的溶液，并将该混合物在室温搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(3.40g，产率89%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.37(3H,t,J=7.2Hz),1.64-1.72(1H,m),1.82-1.93(2H,m),1.97-2.05(1H,m),2.47(3H,s),2.58(3H,s),3.69(1H,q,J=6.9Hz),3.79(1H,q,J=6.9Hz),3.88-4.07(2H,m),4.10(3H,s),4.16-4.19(1H,m),4.34(2H,q,J=7.2Hz),6.89-7.09(2H,m),7.07(1H,d,J=8.7Hz),7.48(1H,d,J=8.4Hz),7.69(1H,t,J=8.4Hz),9.80(1H,s)。
参考例92
2-氟-N-[2-(羟基甲基)-1,3,7-三甲基-1H-吲哚-6-基]-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
在0℃，向参考例91获得的6-[({2-氟-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}羰基)氨基]-1,3,7-三甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.37g)在四氢呋喃(250mL)中的溶液中加入氢化铝锂(6mL，2.0M四氢呋喃溶液)，并将该混合物在室温搅拌3小时。向该反应混合物中加入十水硫酸钠，然后加入1N盐酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(2.90g，产率95%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.63-1.79(1H,m),1.83-1.90(2H,m),1.96-2.04(1H,m),2.21(3H,s),2.58(3H,s),3.69(1H,q,J=6.9Hz),3.75-3.81(2H,m),3.98(3H,s),4.03-4.10(2H,m),4.13-4.19(1H,m),4.59(2H,s),6.88-6.98(3H,m),7.25(1H,d,J=8.1Hz),7.68(1H,t,J=8.4Hz),9.65(1H,s)。
参考例93
2-氟-N-(2-甲酰基-1,3,7-三甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例92获得的2-氟-N-[2-(羟基甲基)-1,3,7-三甲基-1H-吲哚-6-基]-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(2.90g)和二氧化锰(8.00g)在四氢呋喃(200mL)中的溶液回流3小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.82g，产率63%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.63-1.72(1H,m),1.79-1.90(2H,m),1.93-2.07(1H,m),2.57(3H,s),2.58(3H,s),3.69(1H,q,J=6.3Hz),3.79(1H,q,J=6.9Hz),3.97-4.10(2H,m),4.13-4.21(1H,m),4.24(3H,s),6.88-6.99(2H,m),7.10(1H,d,J=8.7Hz),7.55(1H,d,J=8.7Hz),7.64-7.72(1H,m),9.85(1H,s),10.08(1H,s)。
参考例94
7-氟-1,3-二甲基-6-({4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在5℃，向参考例85获得的7-氟-3-甲基-6-({4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.00g)在DMF(20mL)中的溶液中加入氢化钠(60%，在油中，95mg)，并将该混合物在5℃搅拌1小时。向该反应混合物中加入碘甲烷(354mg)，并将该混合物在室温搅拌15小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯，并将该混合物用盐水洗涤两次。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=4:1→己烷：乙酸乙酯=7:3(体积比)]，得到标题化合物(359mg，产率34%)无色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.37(3H,t,J=7.1Hz),1.62-2.08(4H,m),2.51(3H,s),3.65-3.85(2H,m),3.96-4.23(6H,m),4.36(2H,q,J=7.1Hz),7.06(2H,d,J=8.5Hz),7.17(1H,dd,J=8.5,6.3Hz),7.48(d,J=8.5Hz,1H),7.97(2H,d,J=8.5Hz),10.02(1H,s)。
参考例95
N-(7-氟-2-甲酰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
向参考例94中获得的7-氟-1,3-二甲基-6-({4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(359mg)在THF(40mL)中的溶液中逐滴加入1M氢化铝锂的THF溶液(1.18mL)，并将该混合物在室温搅拌3天。向该反应混合物中加入十水硫酸钠(382mg)。滤出不溶性物质，向滤液中加入二氧化锰(808mg)，并将该混合物在80℃搅拌2小时。滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩，用二异丙醚-乙酸乙酯洗涤所获得的粗品，得到标题化合物(198mg，产率61%)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.63-2.08(4H,m),2.60(3H,s),3.65-3.85(2H,m),3.95-4.11(2H,m),4.14-4.23(4H,m),7.08(2H,d,J=9.0Hz),7.22(1H,dd,J=8.7,6.4Hz),7.56(1H,d,J=8.3Hz),7.99(2H,d,J=8.7Hz),10.08(1H,s),10.14(1H,s)。
参考例96
2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙腈
在0℃，向甲基磺酰基乙腈(25g)和碘甲烷(27.4mL)在N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中的溶液中加入氢化钠(20g)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(18g，产率58%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.78(6H,s),3.14(3H,s)。
参考例97
2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙-1-胺盐酸盐
在0℃，向参考例96获得的2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙腈(18g)在四氢呋喃(400mL)中的溶液中加入氢化铝锂(80mL，2.0M四氢呋喃溶液)，并将该混合物在0℃搅拌4小时。在0℃，向该反应混合物中加入十水硫酸钠，并将该混合物通过硅藻土过滤。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中。加入4N盐酸-乙酸乙酯(40mL)，并将得到的晶体过滤，减压干燥，得到标题化合物(11.3g，产率49%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.40(6H,s),3.05(3H,s),3.15-3.23(2H,m),3.43(3H,br)。
参考例98
反式-4-(二苄基氨基)环己醇
向甲醇(1kg)中加入反式-4-氨基环己醇(200g)、苯甲醛(553g)和10%钯/碳(20g)，并将该混合物在氢气氛围下、在60℃搅拌24小时。冷却至室温后，滤出催化剂，并用甲醇(400g)洗涤。在50℃，将滤液和洗液逐滴加入到水(2kg)中。冷却至室温后，过滤收集沉淀，用水：甲醇=2:1(体积比，400g)洗涤，减压干燥，得到标题化合物(472g，产率92%)白色固体。
参考例99
4-(二苄基氨基)环己酮
将参考例98获得的反式-4-(二苄基氨基)环己醇(200g)和五氧化二磷(173g)加入到二氯甲烷(1400g)中。在0℃加入二甲亚砜(106g)，并将该混合物在相同温度搅拌1小时。在0℃逐滴加入三乙胺(240g)，在相同温度搅拌该混合物2小时，并逐滴加入水(600g)。分配该混合物，向有机层中加入次氯酸钠水溶液(1000g)，并将该混合物在室温搅拌40分钟。加入20%亚硫酸钠(800g)，并将该混合物搅拌20分钟，分配。用10%盐水(1000g)洗涤有机层。将有机层减压浓缩至1000g。加入甲醇(1100g)，并将该混合物减压浓缩至500g，逐滴加入水(1200g)。在0℃搅拌30分钟之后，过滤收集沉淀，用水：甲醇=2:1(体积比，800g)洗涤，减压干燥，得到标题化合物(165g，产率83%)浅黄色晶体。
参考例100
反式-4-(二苄基氨基)-1-甲基环己醇
在氮气吹扫下，将0.31M乙基铝双(2,6-二-叔丁基-4-甲基苯氧基)甲苯溶液(6600mL)冷却至-78℃。将参考例99获得的4-(二苄基氨基)环己酮(200g)溶于甲苯(600g)中，并逐滴加入。然后，在-78℃逐滴加入1M甲基锂二乙醚溶液(1363mL)，并将该混合物在相同温度搅拌2小时。将温度升至0℃，并逐滴加入30%Rochelle盐水溶液(6000g)。分配之后，用30%Rochelle盐水溶液(4000g)洗涤有机层。用6N盐酸(1000g)萃取有机层，然后用6N盐酸(600g)萃取。将水层合并，并用甲苯(1000g)洗涤。将水层逐滴加入到甲苯(2000g)和10N氢氧化钠水溶液(1250g)的混合物中。分配之后，将有机层减压浓缩至1400g。在50℃逐滴加入庚烷(2000g)。冷却至0℃后，搅拌该混合物1小时，过滤收集沉淀，用庚烷(400g)洗涤，减压干燥，得到标题化合物(160g，产率76%)白色固体。
参考例101
反式-4-氨基-1-甲基环己醇
将参考例100获得的反式-4-(二苄基氨基)-1-甲基环己醇(200g)加入到甲醇(2000g)中。加入4.5%Pd-0.5%Pt碳粉(20g)，并将该混合物在氢气氛围下、在室温搅拌18小时。滤出催化剂，并用甲醇(400g)洗涤。将滤液减压浓缩至1920g，加入乙酸乙酯(1900g)，并将该混合物减压浓缩至1700g。在60℃逐滴加入庚烷(800g)，将该混合物冷却至2℃，搅拌1小时。过滤收集沉淀的固体，用庚烷(400g)洗涤，减压干燥，得到标题化合物(75g，产率90%)白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.18-1.87(14H,m),2.76-2.87(1H,m)。
参考例102
2-硝基-N-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯磺酰胺
在冰冷却下，在2-24℃的内部温度，向四氢-2H-噻喃-4-胺盐酸盐(80.0g)在THF(800mL)中的悬浮液中加入三乙胺(239mL)和2-硝基苯磺酰氯(126.9g)，并将该混合物在室温搅拌23小时。将该反应溶液分配，用乙酸乙酯和水萃取，将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩至晶体不会沉淀的程度，用硅胶柱色谱纯化[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=50:50(体积比)]。将获得的固体用乙醇-二异丙醚(1:4)洗涤，减压干燥，得到标题化合物(145.6g，产率92%)淡绿色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.60-1.77(2H,m),2.05-2.18(2H,m),2.54-2.70(4H,m),3.32-3.47(1H,m),5.29(1H,d,J=7.6Hz),7.70-7.80(2H,m),7.84-7.92(1H,m),8.12-8.20(1H,m)。
参考例103
N-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-2-硝基苯磺酰胺
在室温，用20分钟向参考例102获得的2-硝基-N-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯磺酰胺(65.8g)在丙酮(2180mL)中的溶液中逐滴加入Oxone(过硫酸氢钾)(174g)的水溶液(871mL)。将该反应混合物在室温搅拌16小时。向该反应混合物中加入碳酸氢钠(73.1g)的水溶液(729mL)。减压蒸发溶剂。向残余物中加入水(1.60L)和乙酸乙酯(329mL)，并将该混合物在室温强力搅拌1小时。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(64.4g，产率89%)无色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.86-2.03(4H,m),2.98-3.25(4H,m),3.51-3.65(1H,m),7.83-8.08(4H,m),8.42(1H,s)。
实施例1
4-(环丙基甲氧基)-N-[2-({[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基｝甲基)-1H-吲哚-5-基]苯甲酰胺
将参考例2获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(50mg)、1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲胺(30mg)和乙酸(200μL)溶于四氢呋喃(4mL)-DMF(1mL)中，并将该混合物搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(165mg)，并将该混合物在室温搅拌过夜。向该反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和盐水洗涤。将获得的有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=80:20(体积比)]，得到标题化合物(40mg，产率64%)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.31-0.38(2H,m),0.55-0.63(2H,m),1.19-1.30(5H,m),2.66(2H,s),3.84(2H,s),3.90(2H,d,J=7.2Hz),4.17(2H,d,J=5.7Hz),4.35(2H,d,J=5.7Hz),6.25(1H,s),7.03(2H,d,J=9.1Hz),7.29(2H,q,J=8.7Hz),7.85(1H,s),7.95(2H,d,J=8.7Hz),9.86(1H,s),10.83(1H,s)。
熔点：166-167℃
元素分析(C25H29N3O3)
计算值：C,71.57;H,6.97;N,10.02。
实测值：C,71.26;H,7.00;N,9.99。
实施例2
4-(环丙基甲氧基)-N-(2-{[(2,2-二甲基丙基)氨基]甲基}-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺
将参考例2获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(300mg)、2,2-二甲基丙-1-胺(211μL)和乙酸(1.79mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(5.5mL)中，并将该混合物在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(379mg)，并将该混合物在室温搅拌17小时。在0℃逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(4.49mL)。将该混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶-NH硅胶硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=30:70(体积比)→己烷：乙酸乙酯=0:100(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=90:10(体积比)]，用乙酸乙酯、二异丙醚和庚烷结晶，得到标题化合物(285mg，产率78%)黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.32-0.39(2H,m),0.54-0.63(2H,m),0.87(9H,s),1.20-1.31(1H,m),2.26(2H,s),3.80(2H,s),3.90(2H,d,J=6.9Hz),6.21(1H,d,J=1.1Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.21-7.32(2H,m),7.83(1H,s),7.93(2H,d,J=8.8Hz),9.84(1H,s),10.79(1H,s)。
元素分析(C25H31N3O2·0.8H2O)
计算值：C,71.50;H,7.82;N,10.01。
实测值：C,71.60;H,7.85;N,9.77。
实施例3
4-(环丙基甲氧基)-N-(2-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺
将参考例2获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(300mg)、1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(206mg)和乙酸(1.79mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(5.5mL)中，并将该混合物在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(379mg)，并将该混合物在室温搅拌17小时。在0℃逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(4.49mL)。将该混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶-NH硅胶系列柱色谱纯化残余物[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=60:40(体积比)]，用乙酸乙酯和庚烷结晶，得到标题化合物(316mg，产率81%)黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.31-0.39(2H,m),0.59(2H,dd,J=7.8,1.8Hz),1.04-1.30(4H,m),1.54-1.69(3H,m),2.40(2H,d,J=6.0Hz),3.21-3.30(2H,m),3.77-3.86(4H,m),3.90(2H,d,J=7.1Hz),6.22(1H,s),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.24(1H,d,J=8.8Hz),7.29(1H,dd,J=9.1,1.9Hz),7.83(1H,s),7.94(2H,d,J=8.8Hz),9.84(1H,s),10.81(1H,s)。
熔点：160℃
元素分析(C26H31N3O3·0.35H2O)
计算值：C,71.00;H,7.26;N,9.55。
实测值：C,71.28;H,7.21;N,9.30。
实施例4
4-(环丙基甲氧基)-N-[1-甲基-2-({[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基｝甲基)-1H-吲哚-5-基]苯甲酰胺
将参考例4获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(300mg)和1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲胺(130mg)悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌1.5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(629mg)，在室温搅拌该混合物3.5小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。将该混合物倒入水中，并用水、然后用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=90:10(体积比)]，并将获得的固体用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(323mg，产率87%)白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.34-0.42(2H,m),0.62-0.72(2H,m),1.23-1.38(4H,m),2.87(2H,s),3.79(3H,s),3.87(2H,d,J=6.8Hz),3.97(2H,s),4.36(2H,d,J=5.7Hz),4.47(2H,d,J=5.7Hz),6.37(1H,s),6.97(2H,d,J=9.1Hz),7.23-7.29(1H,m),7.29-7.36(1H,m),7.75(1H,s),7.81-7.92(3H,m)。
熔点：154-155℃
元素分析(C26H31N3O3)
计算值：C,72.03;H,7.21;N,9.69。
实测值：C,71.76;H,7.23;N,9.47。
实施例5
4-(环丙基甲氧基)-N-(2-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺
将参考例4获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(174mg)、1-氨基-2-甲基-丙-2-醇(89mg)和乙酸(200μL)溶于四氢呋喃(3mL)-DMF(1mL)中，并将该混合物搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(424mg)，并将该混合物在室温搅拌过夜。向该反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和盐水洗涤。将获得的有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物，并将获得的固体进一步用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(140mg，产率66%)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.31-0.39(2H,m),0.55-0.63(2H,m),1.09(6H,s),1.20-1.32(1H,m),2.46(2H,s),3.74(3H,s),3.86-3.93(4H,m),4.20(1H,s),6.30(1H,s),7.03(2H,d,J=8.7Hz),7.31-7.42(2H,m),7.89(1H,d,J=1.5Hz),7.95(2H,d,J=9.1Hz),9.89(1H,s)。
熔点：188-189℃
元素分析(C25H31N3O3·0.3H2O)
计算值：C,70.33;H,7.46;N,9.84。
实测值：C,70.49;H,7.28;N,9.86。
实施例6
4-(环丙基甲氧基)-N-(2-{[(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺
将参考例4获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(279mg)、四氢-2H-噻喃-4-胺1,1-二氧化物盐酸盐(297mg)、三乙胺(162mg)和乙酸(400μL)溶于四氢呋喃(4mL)-DMF(1mL)中，并将该混合物搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(678mg)，并将该混合物在室温搅拌过夜。向该反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和盐水洗涤。将获得的有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物，并将获得的固体进一步用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(235mg，产率61%)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.31-0.41(2H,m),0.54-0.63(2H,m),1.18-1.32(1H,m),1.87-2.15(4H,m),2.77-3.19(5H,m),3.26-3.29(1H,m),3.74(3H,s),3.85-3.94(4H,m),6.34(1H,s),7.03(2H,d,J=9.1Hz),7.31-7.43(2H,m),7.88-7.98(3H,m),9.89(1H,s)。
熔点：200-201℃
元素分析(C26H31N3O4S)
计算值：C,64.84;H,6.49;N,8.72。
实测值：C,64.56;H,6.46;N,8.57。
实施例7
4-(环丙基甲氧基)-N-[1-甲基-2-({[2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙基]氨基｝甲基)-1H-吲哚-5-基]苯甲酰胺
将参考例4获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(348mg)、参考例97获得的2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙-1-胺盐酸盐(282mg)、三乙胺(101mg)和乙酸(200μL)溶于四氢呋喃(3mL)-DMF(2mL)中，并将该混合物搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(636mg)，并将该混合物在室温搅拌过夜。向该反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和盐水洗涤。将获得的有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物，并将获得的固体进一步用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到标题化合物(360mg，产率74%)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.31-0.39(2H,m),0.54-0.63(2H,m),1.13-1.32(7H,m),2.24-2.39(1H,m),2.85(2H,s),2.94(3H,s),3.73(3H,s),3.86-3.93(4H,m),6.33(1H,s),7.03(2H,d,J=8.7Hz),7.31-7.44(2H,m),7.88-7.98(3H,m),9.90(1H,s)。
熔点：168-169℃
元素分析(C26H33N3O4S)
计算值：C,64.57;H,6.88;N,8.69。
实测值：C,64.52;H,6.96;N,8.59。
实施例8
4-(环丙基甲氧基)-N-(2-{[(反式-4-羟基环己基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺
将参考例4获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(348mg)、反式-4-氨基环己醇(173mg)和乙酸(200μL)溶于四氢呋喃(3mL)-DMF(2mL)中，并将该混合物搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(636mg)，并将该混合物在室温搅拌过夜。向该反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和盐水洗涤。将获得的有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物，并将获得的固体进一步用甲醇和二异丙醚重结晶，得到标题化合物(170mg，产率38%)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.31-0.39(2H,m),0.54-0.63(2H,m),1.01-1.34(5H,m),1.73-1.97(4H,m),2.25-2.45(1H,m),3.28-3.31(1H,m),3.34-3.44(1H,m),3.72(3H,s),3.85-3.94(4H,m),4.47(1H,d,J=4.2Hz),6.31(1H,s),7.03(2H,d,J=9.1Hz),7.31-7.42(2H,m),7.88-7.98(3H,m),9.90(1H,s)。
熔点：196-197℃
元素分析(C27H33N3O3)
计算值：C,72.46;H,7.43;N,9.39。
实测值：C,72.30;H,7.34;N,9.36。
实施例9
N-[2-({[2-(乙酰氨基)乙基]氨基｝甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺
将参考例4获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(300mg)和N-(2-氨基乙基)乙酰胺(132mg)悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(629mg)，在室温搅拌该混合物14小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(15mL)。将该混合物倒入水中，并用水、然后用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将获得的固体悬浮在乙酸乙酯中，并过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，得到标题化合物(293mg，产率78%)米色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.34-0.42(2H,m),0.63-0.73(2H,m),1.22-1.37(1H,m),1.96(3H,s),2.84(2H,t,J=5.9Hz),3.36(2H,q,J=5.7Hz),3.76(3H,s),3.87(2H,d,J=7.2Hz),3.93(2H,s),5.85(1H,b r.s.),6.36(1H,s),6.97(2H,d,J=8.7Hz),7.22-7.29(1H,m),7.30-7.37(1H,m),7.76(1H,s),7.85(3H,d,J=8.7Hz)。
实施例10
4-(环丙基甲氧基)-N-[1-甲基-2-({[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基｝甲基)-1H-吲哚-5-基]苯甲酰胺
将参考例4获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(235mg)和1-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲胺(102mg)悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌0.5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(286mg)，在室温搅拌该混合物13小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。将该混合物倒入水中，并用水、然后用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=99:1(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=80:20(体积比)]，并将获得的固体用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(193mg，产率66%)白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.34-0.43(2H,m),0.63-0.73(2H,m),1.24-1.37(1H,m),1.49-1.66(1H,m),1.81-2.02(3H,m),2.63-2.82(2H,m),3.68-3.80(4H,m),3.80-3.92(3H,m),3.92-4.09(3H,m),6.36(1H,s),6.97(2H,d,J=8.9Hz),7.22-7.29(1H,m),7.30-7.37(1H,m),7.74(1H,s),7.80-7.91(3H,m)。
熔点：138-139℃
元素分析(C26H31N3O3)
计算值：C,72.03;H,7.21;N,9.69。
实测值：C,71.84;H,7.15;N,9.61。
实施例11
4-(环丙基甲氧基)-N-[1-甲基-2-({[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基｝甲基)-1H-吲哚-5-基]苯甲酰胺
将参考例4获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(235mg)和1-[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲胺(102mg)悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌0.5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(286mg)，在室温搅拌该混合物13小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。将该混合物倒入水中，并用水、然后用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=99:1(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=80:20(体积比)]，并将获得的固体用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(204mg，产率70%)白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.34-0.42(2H,m),0.63-0.73(2H,m),1.23-1.38(1H,m),1.50-1.65(1H,m),1.81-2.01(3H,m),2.64-2.81(2H,m),3.69-3.80(4H,m),3.80-3.91(3H,m),3.96(2H,s),3.97-4.07(1H,m),6.36(1H,s),6.97(2H,d,J=8.9Hz),7.25(1H,d,J=8.7Hz),7.29-7.37(1H,m),7.74(1H,s),7.81-7.90(3H,m)。
熔点：139-139℃
元素分析(C26H31N3O3)
计算值：C,72.03;H,7.21;N,9.69。
实测值：C,71.75;H,7.13;N,9.64。
实施例12
4-(环丙基甲氧基)-N-(2-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺
将参考例4获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(240mg)和参考例101获得的反式-4-氨基-1-甲基环己醇(178mg)悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌7小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(292mg)，在室温搅拌该混合物15小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。将该混合物倒入水中，并用水、然后用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=90:10(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=70:30(体积比)]和NH-硅胶柱色谱[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=90:10(体积比)]纯化残余物，并将获得的固体用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(231mg，产率73%)白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.34-0.42(2H,m),0.64-0.72(2H,m),1.22-1.52(8H,m),1.69-1.81(2H,m),1.85-1.97(2H,m),2.71(1H,tt,J=8.1,3.9Hz),3.77(3H,s),3.87(2H,d,J=7.2Hz),3.92(2H,s),6.36(1H,s),6.97(2H,d,J=8.7Hz),7.22-7.29(1H,m),7.30-7.37(1H,m),7.74(1H,s),7.81-7.91(3H,m)。
熔点：179-180℃
元素分析(C28H35N3O3·0.3H2O)
计算值：C,72.01;H,7.68;N,9.00。
实测值：C,72.06;H,7.73;N,8.87。
实施例13
4-(环丙基甲氧基)-N-{2-[(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}苯甲酰胺
将参考例5获得的4-(环丙基甲氧基)-N-[2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]苯甲酰胺(237mg)溶于NMP(3.0mL)中，加入亚硫酰氯(0.10mL)，并将该混合物在室温搅拌14小时。加入4-甲基哌啶-4-醇盐酸盐(307mg)和乙基二异丙基胺(0.58mL)，将该混合物在40℃搅拌70小时，用乙酸乙酯稀释，加入水。将该混合物倒入水中，并用水、然后用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=95:5(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=70:30(体积比)]和NH-硅胶柱色谱[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=50:50(体积比)→己烷：乙酸乙酯=0:100(体积比)]纯化残余物，并将获得的固体用乙酸乙酯-二异丙醚重结晶，得到标题化合物(23mg，产率8%)白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.38(2H,q,J=4.9Hz),0.63-0.73(2H,m),1.24(3H,s),1.25-1.36(1H,m),1.60-1.70(4H,m),2.33-2.49(2H,m),2.50-2.65(2H,m),3.63(2H,s),3.79(3H,s),3.87(2H,d,J=6.8Hz),6.34(1H,s),6.97(2H,d,J=9.0Hz),7.23-7.30(1H,m),7.30-7.38(1H,m),7.74(1H,s),7.80-7.91(3H,m)。
元素分析(C27H33N3O3)
计算值：C,72.46;H,7.43;N,9.39。
实测值：C,72.16;H,7.44;N,9.34。
实施例14
4-(环丙基甲氧基)-N-(2-{1-[(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]乙基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺盐酸盐
向参考例6获得的4-(环丙基甲氧基)-N-[2-(1-羟基乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]苯甲酰胺(292mg)、参考例103获得的N-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-2-硝基苯磺酰胺(321mg)和三苯基膦(393mg)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入2.2M偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(0.68mL)，并将该混合物搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物，并将获得的固体溶于DMF(5mL)中。加入2N氢氧化锂水溶液(1.6mL)和巯基乙酸(147mg)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化，并将含有2N氯化氢的乙酸乙酯加入到所获得的化合物中，得到标题化合物(40mg，产率9%)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.30-0.40(2H,m),0.53-0.66(2H,m),1.17-1.32(1H,m),1.71(3H,d,J=6.4Hz),2.03-2.24(2H,m),2.42-2.58(2H,m),3.14-3.29(3H,m),3.50(1H,br.s.),3.78(3H,s),3.91(2H,d,J=7.2Hz),4.90(1H,br.s.),6.82(1H,s),7.04(2H,d,J=9.1Hz),7.44-7.54(2H,m),7.92-8.09(3H,m),9.40(1H,br.s.),9.82(1H,br.s.),9.98(1H,s)。
熔点：177-178℃
元素分析(C27H33N4O4S·HCl·1.5H2O)
计算值：C,58.00;H,6.67;N,7.52。
实测值：C,57.60;H,6.64;N,7.32。
实施例15
N-(2-{[(2,2-二甲基丙基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺乙酸盐
将参考例10获得的N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(308mg)和新戊胺(365mg)悬浮在NMP(12mL)中，在室温加入乙酸(2.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌10分钟。将该反应溶液用冰冷却，加入三乙酰氧基硼氢化钠(360mg)，并将该混合物升温至室温，搅拌16小时。在室温加入1N氢氧化钠水溶液(35mL)，稀释该混合物，并过滤收集所获得的沉淀，用水洗涤，减压干燥。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化[洗脱液；乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇=80:20(体积比)]，并将获得的固体用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(128mg，产率31%)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.86(9H,s)1.61-2.13(4H,m)1.91(3H,s)2.32(2H,s)3.63-3.84(2H,m)3.75(3H,s)3.87(2H,s)3.95-4.10(2H,m)4.18(1H,qd,J=6.69,3.79Hz)6.30(1H,s)7.05(2H,d,J=8.71Hz)7.34(1H,d,J=8.71Hz)7.39(1H,tt,J=8.71,1.89Hz)7.89(1H,d,J=1.51Hz)7.96(2H,d,J=9.09Hz)9.90(1H,s)。
熔点：150-151℃
元素分析(C27H35N3O3·0.9C2H4O2)
计算值：C,68.68;H,7.73;N,8.34。
实测值：C,68.65;H,7.64;N,8.27。
实施例16
N-(1-甲基-2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例10获得的N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(300mg)和异丁胺(87mg)悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(336mg)，在室温搅拌该混合物16小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。将该混合物倒入水中，并用水、然后用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=90:10(体积比)]，并将获得的固体用乙酸乙酯-二异丙醚重结晶，得到标题化合物(260mg，产率75%)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.93(6H,d),1.68-1.87(2H,m),1.90-2.19(3H,m),2.50(2H,d,J=6.8Hz),3.78(3H,s),3.81-4.00(4H,m),4.04(2H,d,J=5.3Hz),4.25-4.37(1H,m),6.35(1H,s),7.00(2H,d,J=8.7Hz),7.22-7.29(1H,m),7.29-7.37(1H,m),7.75(1H,s),7.85(3H,d,J=8.3Hz)。
熔点：132-133℃
元素分析(C26H33N3O3)
计算值：C,71.70;H,7.64;N,9.65。
实测值：C,71.55;H,7.64;N,9.57。
实施例17
N-(1-甲基-2-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例10获得的N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(300mg)和1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(137mg)悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌3.5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(336mg)，在室温搅拌该混合物14小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。将该混合物倒入水中，并用水、然后用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=95:5(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=65:35]，并将获得的固体用乙酸乙酯-二异丙醚重结晶，得到标题化合物(287mg，产率76%)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.22-1.41(2H,m),1.61-1.87(4H,m),1.90-2.18(3H,m),2.59(2H,d,J=6.4Hz),3.39(2H,td,J=11.6,1.7Hz),3.71-4.02(10H,m),4.04(2H,d,J=4.9Hz),4.25-4.37(1H,m),6.35(1H,s),7.00(2H,d,J=9.0Hz),7.26(1H,d,J=8.1Hz),7.32(1H,dd,J=8.4,2.1Hz),7.74(1H,s),7.86(3H,d,J=8.7Hz)。
熔点：157-158℃
元素分析(C28H35N3O4·0.1H2O)
计算值：C,70.15;H,7.40;N,8.77。
实测值：C,70.08;H,7.48;N,8.65。
实施例18
N-(2-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例10获得的N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(300mg)和参考例101获得的反式-4-氨基-1-甲基环己醇(205mg)悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌4.5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(336mg)，在室温搅拌该混合物17小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。将该混合物倒入水中，并用水、然后用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=95:5(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=65:35(体积比)]和NH-硅胶柱色谱[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=90:10(体积比)]纯化残余物，并将获得的固体用乙酸乙酯-二异丙醚重结晶，得到标题化合物(306mg，产率79%)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.22-1.41(2H,m),1.61-1.87(4H,m),1.90-2.18(3H,m),2.59(2H,d,J=6.4Hz),3.39(2H,td,J=11.6,1.7Hz),3.71-4.02(10H,m),4.04(2H,d,J=4.9Hz),4.25-4.37(1H,m),6.35(1H,s),7.00(2H,d,J=9.0Hz),7.26(1H,d,J=8.1Hz),7.32(1H,dd,J=8.4,2.1Hz),7.74(1H,s),7.86(3H,d,J=8.7Hz)。
熔点：154℃
元素分析(C29H37N3O4·0.3H2O)
计算值：C,70.08;H,7.63;N,8.45。
实测值：C,70.05;H,7.54;N,8.46。
实施例19
N-(2-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例10获得的N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(300mg)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(143mg)悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(336mg)，在室温搅拌该混合物90小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。将该混合物倒入THF-水中，并用饱和盐水洗涤有机层两次，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将获得的固体悬浮在乙酸乙酯中，并过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，得到标题化合物(323mg，产率90%)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.19(6H,s),1.71-1.88(1H,m),1.90-2.20(3H,m),2.65(2H,s),2.77(1H,br.s.),3.78(3H,s),3.80-3.90(1H,m),3.90-4.01(3H,m),4.04(2H,d,J=4.9Hz),4.31(1H,tt,J=7.0,5.3Hz),6.38(1H,s),7.01(2H,d,J=8.7Hz),7.24-7.29(1H,m),7.30-7.36(1H,m),7.75(1H,s),7.86(2H,d,J=9.1Hz),7.88(1H,s)。
熔点：188-190℃
元素分析(C26H33N3O4)
计算值：C,69.16;H,7.37;N,9.31。
实测值：C,69.02;H,7.47;N,9.30。
实施例20
N-(1-甲基-2-{[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例10获得的N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(300mg)和1-(四氢呋喃-3-基)甲胺(96mg)悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌7小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(336mg)，在室温搅拌该混合物15小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。将该混合物倒入水中，并用水、然后用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=90:10(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=70:30(体积比)]和NH-硅胶柱色谱[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=90:10(体积比)]纯化残余物，并将获得的固体用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(238mg，产率65%)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.58-1.66(1H,m),1.71-1.87(1H,m),1.90-2.18(4H,m),2.38(1H,dt,J=14.1,6.9Hz),2.61-2.77(2H,m),3.52(1H,dd,J=8.3,6.0Hz),3.68-4.00(10H,m),4.03(2H,d,J=5.3Hz),4.25-4.36(1H,m),6.35(1H,s),7.00(2H,d,J=8.7Hz),7.22-7.29(1H,m),7.29-7.36(1H,m),7.75(1H,s),7.85(3H,d,J=8.7Hz)。
熔点：128-129℃
元素分析(C27H33N3O4·0.2H2O)
计算值：C,69.42;H,7.21;N,8.99。
实测值：C,69.32;H,7.19;N,8.91。
实施例21
N-(1-甲基-2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-1H-吲哚-5-基)-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯甲酰胺
将参考例13获得的N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯甲酰胺(300mg)和异丁胺(87mg)悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(336mg)，在室温搅拌该混合物16小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。将该混合物倒入水中，并用水、然后用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=90:10(体积比)]，并将获得的固体用乙酸乙酯-二异丙醚重结晶，得到标题化合物(299mg，产率87%)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.92(6H,d,J=6.4Hz),1.68-1.84(2H,m),2.07-2.22(1H,m),2.50(2H,d,J=6.4Hz),2.77(1H,m,J=13.4,6.7,6.7,6.7,6.7Hz),3.67-3.85(5H,m),3.87-4.04(6H,m),6.35(1H,s),6.97(2H,d,J=8.7Hz),7.26(1H,d,J=8.7Hz),7.30-7.37(1H,m),7.75(1H,s),7.81-7.91(3H,m)。
熔点：125-126℃
元素分析(C26H33N3O3)
计算值：C,71.70;H,7.64;N,9.65。
实测值：C,71.54;H,7.67;N,9.47。
实施例22
N-(2-{[(2,2-二甲基丙基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯甲酰胺
将参考例13获得的N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯甲酰胺(300mg)和2,2-二甲基丙-1-胺(104mg)悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌3.5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(336mg)，在室温搅拌该混合物14小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。将该混合物倒入水中，并用水、然后用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=94:6(体积比)]，并将获得的固体用乙酸乙酯-二异丙醚重结晶，得到标题化合物(308mg，产率86%)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.91(9H,s),1.76(1H,td,J=13.2,7.2Hz),2.07-2.22(1H,m),2.42(2H,s),2.77(1H,quin,J=6.9Hz),3.69-3.86(5H,m),3.87-4.05(6H,m),6.35(1H,s),6.97(2H,d,J=8.7Hz),7.26(1H,d,J=8.7Hz),7.30-7.37(1H,m),7.74(1H,s),7.81-7.92(3H,m)。
熔点：162-163℃
元素分析(C27H35N3O3·0.1H2O)
计算值：C,71.84;H,7.86;N,9.31。
实测值：C,71.88;H,7.88;N,9.03。
实施例23
N-(1-甲基-2-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-5-基)-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯甲酰胺
将参考例13获得的N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯甲酰胺(300mg)和1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(137mg)悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌3.5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(336mg)，在室温搅拌该混合物14小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。将该混合物倒入水中，并用水、然后用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=95:5(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=65:35(体积比)]和NH-硅胶柱色谱[洗脱液；乙酸乙酯]纯化残余物，并将获得的固体用乙酸乙酯-二异丙醚重结晶，得到标题化合物(302mg，产率80%)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.24-1.41(2H,m),1.61-1.84(4H,m),2.07-2.22(1H,m),2.59(2H,d,J=6.1Hz),2.77(1H,dt,J=13.3,6.8Hz),3.39(2H,td,J=11.7,1.9Hz),3.69-3.86(5H,m),3.87-4.05(8H,m),6.36(1H,s),6.97(2H,d,J=8.7Hz),7.23-7.30(1H,m),7.30-7.36(1H,m),7.74(1H,s),7.81-7.92(3H,m)。
熔点：153-154℃
元素分析(C28H35N3O4)
计算值：C,70.42;H,7.39;N,8.80。
实测值：C,70.18;H,7.26;N,8.64。
实施例24
N-(2-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯甲酰胺
将参考例13获得的N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯甲酰胺(300mg)和参考例101获得的反式-4-氨基-1-甲基环己醇(205mg)悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌4.5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(336mg)，在室温搅拌该混合物17小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。将该混合物倒入水中，并用水、然后用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=95:5(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=60:40(体积比)]和NH-硅胶柱色谱[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=90:10]纯化残余物，并将获得的固体用乙酸乙酯-二异丙醚重结晶，得到标题化合物(305mg，产率78%)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.24(1H,b r.s.),1.27(3H,s),1.30-1.50(4H,m),1.68-1.83(3H,m),1.84-1.99(2H,m),2.14(1H,m,J=13.0,7.9,7.9,5.7Hz),2.64-2.85(2H,m),3.68-3.86(5H,m),3.87-4.05(6H,m),6.36(1H,s),6.97(2H,d,J=8.7Hz),7.25(1H,d,J=8.4Hz),7.33(1H,dd,J=8.7,1.8Hz),7.74(1H,s),7.82-7.91(3H,m)。
熔点：181-182℃
元素分析(C29H37N3O4)
计算值：C,70.59;H,7.60;N,8.52。
实测值：C,70.54;H,7.59;N,8.45。
实施例25
N-(2-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯甲酰胺
将参考例13获得的N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯甲酰胺(300mg)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(143mg)悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(336mg)，在室温搅拌该混合物90小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。将该混合物倒入水中，并用水、然后用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物悬浮在乙酸乙酯中，并过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，得到标题化合物(330mg，产率92%)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.19(6H,s),1.69-1.84(1H,m),2.07-2.22(1H,m),2.65(2H,s),2.69-2.86(2H,m),3.70-3.85(5H,m),3.87-4.05(6H,m),6.38(1H,s),6.97(2H,d,J=8.7Hz),7.24-7.30(1H,m),7.30-7.36(1H,m),7.74(1H,s),7.86(2H,d,J=8.7Hz),7.89(1H,br.s.)。
熔点：169℃
元素分析(C26H33N3O4)
计算值：C,69.16;H,7.37;N,9.31。
实测值：C,68.95;H,7.39;N,9.21。
实施例26
N-(1-甲基-2-{[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-5-基)-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯甲酰胺
将参考例13获得的N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯甲酰胺(300mg)和1-(四氢呋喃-3-基)甲胺(96mg)悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌7小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(336mg)，在室温搅拌该混合物15小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。将该混合物倒入水中，并用水、然后用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=90:10(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=70:30(体积比)]和NH-硅胶柱色谱[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=90:10]纯化残余物，并将获得的固体用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(179mg，产率49%)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.55-1.67(1H,m),1.76(1H,td,J=12.9,7.3Hz),1.97-2.22(2H,m),2.30-2.47(1H,m),2.61-2.86(3H,m),3.52(1H,dd,J=8.3,6.0Hz),3.68-4.04(14H,m),6.35(1H,s),6.97(2H,d,J=8.7Hz),7.22-7.29(1H,m),7.29-7.36(1H,m),7.75(1H,s),7.82-7.92(3H,m)。
熔点：131-133℃
元素分析(C27H33N3O4)
计算值：C,69.95;H,7.18;N,9.06。
实测值：C,69.77;H,7.17;N,9.09。
实施例27
2-氟-N-(2-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例18获得的2-氟-N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(1.5g)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(800mg)悬浮在NMP(20mL)和乙酸(7.0mL)中，并将该混合物在室温搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.0g)，并将该混合物在室温搅拌3小时。加入1N氢氧化钠水溶液，停止该反应，将该混合物碱化，并将该混合物分配，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；甲醇：乙酸乙酯=0:100(体积比)→甲醇：乙酸乙酯=20:80(体积比)]，得到标题化合物(1.1g，产率62%)无色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.09(6H,s),1.64-1.93(3H,m),1.96-2.04(1H,m),2.46(2H,s),3.69(1H,q,J=6.6Hz),3.74(3H,s),3.79(1H,q,J=6.6Hz),3.88(2H,s),3.97-4.09(2H,m),4.14-4.20(2H,m),6.30(1H,s),6.87-6.97(2H,m),7.34(2H,s),7.62(1H,t,J=8.4Hz),7.89(1H,s),9.92(1H,s)。
熔点：159-160℃
元素分析(C26H32N3O4F)
计算值：C,66.51;H,6.87;N,8.95。
实测值：C,66.60;H,6.73;N,9.01。
实施例28
2-氟-N-(2-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例18获得的2-氟-N-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(1.5g)和参考例101获得的反式-4-氨基-1-甲基环己醇(600mg)悬浮在NMP(20mL)和乙酸(7.0mL)中，并将该混合物在室温搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.0g)，并将该混合物在室温搅拌3小时。加入1N氢氧化钠水溶液，停止该反应，将该混合物碱化，并将该混合物分配，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；甲醇：乙酸乙酯=0:100(体积比)→甲醇：乙酸乙酯=20:80(体积比)]，得到标题化合物(520mg，产率27%)无色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.10(3H,s),1.20-1.36(4H,m),1.53-1.61(2H,m),1.63-1.72(1H,m),1.78-1.92(5H,m),1.96-2.05(1H,m),2.50-2.51(1H,m),3.69(1H,q,J=6.3Hz),3.72(3H,s),3.79(1H,q,J=6.3Hz),3.84(2H,s),3.96-4.10(3H,m),4.13-4.19(1H,m),6.29(1H,s),6.86-6.97(2H,m),7.33(2H,s),7.62(1H,t,J=8.4Hz),7.89(1H,s),9.92(1H,s)。
熔点：138-139℃
元素分析(C29H36N3O4F·0.2H2O)
计算值：C,67.87;H,7.15;N,8.19。
实测值：C,68.00;H,7.07;N,8.24。
实施例29
4-[(1-羟基环丁基)乙炔基]-N-(2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺
在氩气氛中，向参考例22获得的4-溴-N-(1-甲基-2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(350mg)在吡啶(2.3mL)中的溶液中加入三苯基膦(25mg)、碘化亚铜(I)(6.6mg)、三乙胺(2.3mL)、1-乙炔基环丁醇(97mg)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(7.1mg)，并将该混合物在65℃搅拌15小时。将该混合物冷却至室温，滤出不溶性物质，并用甲苯洗涤。用硅胶柱色谱纯化滤液[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=3:7→乙酸乙酯(体积比)]，并将获得的粗品用异丙醚-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(326mg，产率90%)浅黄色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.87(6H,d,J=6.4Hz),1.61-1.88(3H,m),2.17-2.31(2H,m),2.34-2.46(4H,m),3.74(3H,s),3.84(2H,s),5.94(1H,s),6.31(1H,s),7.33-7.44(2H,m),7.56(2H,d,J=8.3Hz),7.92(1H,s),7.99(2H,d,J=8.3Hz),10.13(1H,s)。
熔点：168-169℃
元素分析(C27H31N3O2)
计算值：C,75.49;H,7.27;N,9.78。
实测值：C,74.96;H,7.38;N,9.19。
实施例30
N-(2-{[(2,2-二甲基丙基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(1-羟基环丁基)乙炔基]苯甲酰胺
在氩气氛中，向参考例23获得的4-溴-N-(2-{[(2,2-二甲基丙基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(675mg)在吡啶(4.4mL)中的溶液中加入三苯基膦(47mg)、碘化亚铜(I)(12mg)、三乙胺(4.4mL)、1-乙炔基环丁醇(182mg)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(13mg)，并将该混合物在65℃搅拌15小时。将该混合物冷却至室温，滤出不溶性物质，并用甲苯洗涤。用硅胶柱色谱纯化滤液[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=1:1→己烷：乙酸乙酯=3:7(体积比)]，并将获得的粗品用异丙醚-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(192mg，产率27%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.86(9H,s),1.73-1.88(2H,m),2.18-2.30(2H,m),2.33(2H,s),2.36-2.46(2H,m),3.76(3H,s),3.87(2H,s),5.94(1H,s),6.31(1H,s),7.34-7.43(2H,m),7.56(2H,d,J=8.3Hz),7.92(1H,d,J=1.1Hz),7.98(2H,d,J=8.3Hz),10.13(1H,s)。
熔点：160-161℃
元素分析(C28H33N3O2)
计算值：C,75.81;H,7.50;N,9.47。
实测值：C,75.11;H,7.37;N,9.29。
实施例31
N-(2-{[(2,2-二甲基丙基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(1-羟基环丙基)乙炔基]苯甲酰胺
在氩气氛中，向参考例23获得的4-溴-N-(2-{[(2,2-二甲基丙基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(675mg)在吡啶(4.4mL)中的溶液中加入三苯基膦(47mg)、碘化亚铜(I)(12mg)、三乙胺(4.4mL)、1-乙炔基环丙醇(155mg)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(13mg)，并将该混合物在65℃搅拌15小时。将该混合物冷却至室温，滤出不溶性物质，并用甲苯洗涤。用硅胶柱色谱纯化滤液[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=1:1→己烷：乙酸乙酯=1:4(体积比)]，并将获得的粗品用异丙醚-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(192mg，产率27%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.86(9H,s),1.01(4H,q,J=3.0Hz),2.32(2H,s),3.75(3H,s),3.87(2H,s),6.31(1H,s),6.35(1H,s),7.33-7.42(2H,m),7.52(2H,d,J=8.3Hz),7.92(1H,d,J=1.1Hz),7.96(2H,d,J=8.3Hz),10.12(1H,s)。
熔点：173℃
元素分析(C27H31N3O2)
计算值：C,75.49;H,7.27;N,9.78。
实测值：C,75.70;H,7.55;N,9.05。
实施例32
4-[(1-羟基环丙基)乙炔基]-N-(1-甲基-2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺
将参考例22获得的4-溴-N-(1-甲基-2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(350mg)、1-乙炔基环丙醇(104mg)、三苯基膦(25.1mg)、碘化亚铜(I)(6.6mg)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(7.1mg)悬浮在三乙胺(2.4mL)和吡啶(2.4mL)的混合溶剂中，并将该混合物在氩气氛中、在65℃搅拌15小时。将该混合物冷却至室温，并将沉淀滤出。用硅胶-NH硅胶系列柱色谱纯化滤液[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=40:60(体积比)→己烷：乙酸乙酯=0:100(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=90:10]，用乙酸乙酯和庚烷结晶，得到标题化合物(225mg，产率64%)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.87(6H,d,J=6.6Hz),0.98-1.04(4H,m),1.63-1.74(1H,m),2.36(2H,d,J=6.6Hz),3.73(3H,s),3.83(2H,s),6.29(1H,s),6.35(1H,s),7.32-7.41(2H,m),7.51(2H,d,J=8.2Hz),7.90(1H,d,J=1.1Hz),7.95(2H,d,J=8.0Hz),10.11(1H,s)。
熔点：172-174℃
实施例33
N-(3-甲基-2-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
向参考例28获得的N-(2-甲酰基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(263mg)在N,N-二甲基乙酰胺(4mL)中的溶液中加入4-氨基甲基四氢吡喃(160mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(295mg)和乙酸(1.39mL)，并将该混合物在室温搅拌15小时。在冰冷却下，加入8N氢氧化钠水溶液(4.18mL)和乙酸乙酯，并将该混合物依次用水和盐水洗涤。用硅胶柱色谱纯化有机层[洗脱液；乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇=1:1(体积比)]，并将获得的粗品用二异丙醚-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(141mg，产率42%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.04-1.21(2H,m),1.56-2.08(8H,m),2.18(3H,s),2.38(2H,d,J=6.0Hz),3.21-3.31(2H,m),3.65-3.86(6H,m),3.96-4.09(2H,m),4.14-4.23(1H,m),7.05(2H,d,J=8.7Hz),7.22(1H,d,J=8.7Hz),7.32(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),7.81(1H,d,J=1.9Hz),7.97(2H,d,J=8.7Hz),9.88(1H,s),10.55(1H,s)。
熔点：146-147℃
元素分析(C28H35N3O4)
计算值：C,70.42;H,7.39;N,8.80。
实测值：C,70.29;H,7.45;N,8.66。
实施例34
N-(2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
向参考例32获得的N-(2-甲酰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(350mg)在N,N-二甲基乙酰胺(5.36mL)中的溶液中加入异丁胺(130mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(378mg)和乙酸(1.79mL)，并将该混合物在室温搅拌15小时。在冰冷却下，加入8N氢氧化钠水溶液(4.46mL)和乙酸乙酯，并加入乙酸乙酯和水。分配该混合物，并将水层用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层。用硅胶柱色谱纯化有机层[洗脱液；乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇=9:1(体积比)]，并将获得的粗品用二异丙醚-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(279mg，产率70%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.86(6H,d,J=6.4Hz),1.58-2.09(6H,m),2.22(s,3H),2.34(2H,d,J=6.8Hz),3.65-3.85(7H,m),3.96-4.10(2H,m),4.14-4.23(1H,m),7.05(2H,d,J=9.0Hz),7.30(1H,d,J=8.7Hz),7.40(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.88(1H,d,J=1.9Hz),7.97(2H,d,J=8.7Hz),9.92(s,1H)。
熔点：145-146℃
元素分析(C27H35N3O3)
计算值：C,72.13;H,7.85;N,9.35。
实测值：C,72.24;H,7.71;N,9.31。
实施例35
N-(1,3-二甲基-2-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
向参考例32获得的N-(2-甲酰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(350mg)在N,N-二甲基乙酰胺(5.36mL)中的溶液中加入4-氨基甲基四氢吡喃(205mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(378mg)和乙酸(1.79mL)，并将该混合物在室温搅拌15小时。在冰冷却下，加入8N氢氧化钠水溶液(4.46mL)，并进一步加入乙酸乙酯和水。分配该混合物，并将水层用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层。用硅胶柱色谱纯化有机层[洗脱液；乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇=1:1(体积比)]，并将获得的粗品用二异丙醚-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(375mg，产率86%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.04-1.24(2H,m),1.56-2.09(8H,m),2.22(3H,s),2.41(2H,d,J=6.0Hz),3.19-3.30(2H,m),3.65-3.86(9H,m),3.96-4.09(2H,m),4.13-4.23(1H,m),7.05(2H,d,J=8.7Hz),7.30(1H,d,J=8.7Hz),7.41(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),7.88(1H,d,J=1.9Hz),7.97(2H,d,J=9.0Hz),9.92(1H,s)。
熔点：185-186℃
元素分析(C29H37N3O4)
计算值：C,70.85;H,7.59;N,8.55。
实测值：C,70.55;H,7.41;N,8.35。
实施例36
N-(2-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
向参考例32获得的N-(2-甲酰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(350mg)在N,N-二甲基乙酰胺(5.36mL)中的溶液中加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(159mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(378mg)和乙酸(1.79mL)，并将该混合物在室温搅拌15小时。在冰冷却下，加入8N氢氧化钠水溶液(4.46mL)，并进一步加入乙酸乙酯和水。分配该混合物，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤。用硅胶柱色谱纯化有机层[洗脱液；乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇=1:1(体积比)]，并将获得的粗品用二异丙醚-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(305mg，产率73%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.07(6H,s),1.62-2.09(5H,m),2.23(3H,s),2.43(2H,s),3.65-3.84(5H,m),3.88(2H,s),3.96-4.09(2H,m),4.14-4.23(2H,m),7.05(2H,d,J=9.0Hz),7.31(1H,d,J=8.7Hz),7.41(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),7.88(1H,d,J=1.9Hz),7.97(2H,d,J=8.7Hz),9.93(1H,s)。
熔点：145-146℃
元素分析(C27H35N3O4)
计算值：C,69.65;H,7.58;N,9.03。
实测值：C,69.35;H,7.38;N,8.84。
实施例37
N-(2-{[(2,2-二甲基丙基)氨基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
向参考例32获得的N-(2-甲酰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(350mg)在N,N-二甲基乙酰胺(5.36mL)中的溶液中加入新戊胺(155mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(378mg)和乙酸(1.79mL)，并将该混合物在室温搅拌15小时。在冰冷却下，加入8N氢氧化钠水溶液(4.46mL)，并进一步加入乙酸乙酯和水。分配该混合物，并将水层用四氢呋喃萃取。用硅胶柱色谱纯化合并的有机层[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=9:1→乙酸乙酯：甲醇=1:1(体积比)]，并将获得的粗品用二异丙醚-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(319mg，产率77%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.84(9H,s),1.62-2.08(5H,m),2.22(3H,s),2.30(2H,s),3.65-3.89(7H,m),3.96-4.09(2H,m),4.13-4.23(1H,m),7.05(2H,d,J=9.0Hz),7.31(1H,d,J=8.7Hz),7.40(1H,dd,J=9.01.9Hz),7.88(1H,d,J=1.5Hz),7.97(2H,d,J=8.7Hz),9.92(1H,s)。
熔点：165-166℃
元素分析(C28H37N3O3)
计算值：C,72.54;H,8.04;N,9.06。
实测值：C,72.55;H,7.89;N,8.92。
实施例38
N-(2-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)氨基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
向参考例32获得的N-(2-甲酰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(350mg)在N,N-二甲基乙酰胺(5.36mL)中的溶液中加入参考例101获得的反式-4-氨基-1-甲基环己醇(230mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(378mg)和乙酸(1.79mL)，并将该混合物在室温搅拌15小时。在冰冷却下，加入8N氢氧化钠水溶液(4.46mL)，并进一步加入乙酸乙酯和水。分配该混合物，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤。用硅胶柱色谱纯化合并的有机层[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=9:1→乙酸乙酯：甲醇=1:1(体积比)]，并将获得的粗品用二异丙醚-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(318mg，产率70%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.09(3H,s),1.15-1.39(4H,m),1.50-2.09(9H,m),2.21(3H,s),3.65-3.85(7H,m),3.96-4.12(3H,m),4.14-4.23(1H,m),7.05(2H,d,J=9.0Hz),7.30(1H,d,J=8.7Hz),7.41(1H,dd,J=9.01.9Hz),7.88(1H,d,J=1.9Hz),7.97(2H,d,J=9.0Hz),9.92(1H,s)。
熔点：172-173℃
元素分析(C30H39N3O4)
计算值：C,71.26;H,7.77;N,8.31。
实测值：C,70.17;H,7.68;N,8.06。
实施例39
4-(环丙基甲氧基)-N-(2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺
向参考例34获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(350mg)在N,N-二甲基乙酰胺(5.36mL)中的溶液中加入异丁胺(141mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(409mg)和乙酸(1.94mL)，并将该混合物在室温搅拌15小时。在冰冷却下，加入8N氢氧化钠水溶液(4.83mL)，并进一步加入乙酸乙酯和水。分配该混合物，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤。用硅胶柱色谱纯化有机层[己烷：乙酸乙酯=1:3→乙酸乙酯(体积比)]，并将获得的粗品用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(236mg，产率58%)淡褐色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.32-0.38(2H,m),0.56-0.63(2H,m),0.86(6H,d,J=6.4Hz),1.18-1.33(1H,m),1.60-1.75(1H,m),2.22(3H,s),2.35(2H,d,J=6.8Hz),3.73(3H,s),3.83(2H,s),3.90(2H,d,J=7.2Hz),7.03(2H,d,J=8.7Hz),7.31(1H,d,J=8.7Hz),7.40(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),7.88(1H,d,J=1.9Hz),7.96(2H,d,J=9.0Hz),9.91(1H,s)。
熔点：142-143℃
元素分析(C26H33N3O2)
计算值：C,74.43;H,7.93;N,10.02。
实测值：C,74.29;H,7.87;N,9.94。
实施例40
4-(环丙基甲氧基)-N-(1,3-二甲基-2-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺
向参考例34获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(350mg)在N,N-二甲基乙酰胺(5.36mL)中的溶液中加入4-氨基甲基四氢吡喃(222mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(409mg)和乙酸(1.94mL)，并将该混合物在室温搅拌15小时。在冰冷却下，加入8N氢氧化钠水溶液(4.83mL)，并进一步加入乙酸乙酯和水。分配该混合物，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤。用硅胶柱色谱纯化有机层[洗脱液；乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇=7:3(体积比)]，并将获得的粗品用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(342mg，产率77%)淡褐色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.32-0.39(2H,m),0.56-0.63(2H,m),1.04-1.33(3H,m),1.56-1.72(3H,m),2.22(3H,s),2.42(2H,d,J=6.0Hz),3.20-3.30(2H,m),3.72(3H,s),3.77-3.85(4H,m),3.90(2H,d,J=7.2Hz),7.03(2H,d,J=9.0Hz),7.30(1H,d,J=8.7Hz),7.41(1H,dd,J=9.01.9Hz),7.88(1H,d,J=1.9Hz),7.96(2H,d,J=8.7Hz),9.91(1H,s)。
熔点：176-177℃
元素分析(C28H35N3O3)
计算值：C,72.86;H,7.64;N,9.10。
实测值：C,72.65;H,7.61;N,9.04。
实施例41
4-(环丙基甲氧基)-N-(2-{[(2,2-二甲基丙基)氨基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺
向参考例34获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(350mg)在N,N-二甲基乙酰胺(5.36mL)中的溶液中加入新戊胺(168mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(409mg)和乙酸(1.94mL)，并将该混合物在室温搅拌15小时。在冰冷却下，加入8N氢氧化钠水溶液(4.83mL)，并进一步加入乙酸乙酯和水。分配该混合物，并将水层用四氢呋喃萃取。用硅胶柱色谱纯化合并的有机层[己烷：乙酸乙酯=1:1→己烷：乙酸乙酯=1:4(体积比)]，并将获得的粗品用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(330mg，产率79%)淡褐色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.32-0.39(2H,m),0.55-0.65(2H,m),0.84(9H,s),1.18-1.33(1H,m),2.22(3H,s),2.30(2H,s),3.75(3H,s),3.85(2H,s),3.90(2H,d,J=7.2Hz),7.03(2H,d,J=8.7Hz),7.31(1H,d,J=8.7Hz),7.40(1H,dd,J=9.01.9Hz),7.88(1H,d,J=1.9Hz),7.96(2H,d,J=8.7Hz),9.91(1H,s)。
熔点：169-170℃
元素分析(C27H35N3O2)
计算值：C,74.79;H,8.14;N,9.69。
实测值：C,74.69;H,8.12;N,9.58。
实施例42
4-(环丙基甲氧基)-N-(2-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)氨基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺
向参考例34获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(350mg)在N,N-二甲基乙酰胺(5.36mL)中的溶液中加入参考例101获得的反式-4-氨基-1-甲基环己醇(250mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(409mg)和乙酸(1.94mL)，并将该混合物在室温搅拌15小时。在冰冷却下，加入8N氢氧化钠水溶液(4.83mL)，并进一步加入乙酸乙酯和水。分配该混合物，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤。用硅胶柱色谱纯化有机层[洗脱液；乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇=7:3(体积比)]，并将获得的粗品用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(238mg，产率51%)淡褐色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.32-0.39(2H,m),0.56-0.63(2H,m),1.09(3H,s),1.17-1.38(5H,m),1.50-1.85(4H,m),2.21(3H,s),3.72(3H,s),3.82(2H,s),3.90(2H,d,J=6.8Hz),4.11(1H,s),7.03(2H,d,J=8.7Hz),7.30(1H,d,J=8.7Hz),7.40(1H,dd,J=9.01.9Hz),7.88(1H,d,J=1.5Hz),7.96(2H,d,J=8.7Hz),9.91(1H,s)。
熔点：191℃
元素分析(C29H37N3O3)
计算值：C,73.23;H,7.84;N,8.83。
实测值：C,72.82;H,7.80;N,8.77。
实施例43
4-(环丙基甲氧基)-N-(4-甲基-2-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺
将参考例41获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(298mg)和1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(197mg)悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(363mg)，在室温搅拌该混合物16小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。将该混合物倒入水中，并用水、然后用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=90:10(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=50:50(体积比)]，并将获得的固体用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(220mg，产率57%)褐色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.34-0.43(2H,m),0.63-0.73(2H,m),1.23-1.41(3H,m),1.60-1.81(3H,m),2.45(3H,s),2.55(2H,d,J=6.4Hz),3.39(2H,td,J=11.8,2.1Hz),3.88(2H,d,J=6.8Hz),3.93-3.98(3H,m),4.00(1H,d,J=3.8Hz),6.37(1H,d,J=1.1Hz),6.98(2H,d,J=8.7Hz),7.19(1H,d,J=8.7Hz),7.35(1H,d,J=7.9Hz),7.58(1H,s),7.88(2H,d,J=8.3Hz),8.47(1H,s)。
熔点：181-182℃
元素分析(C27H33N3O3)
计算值：C,72.46;H,7.43;N,9.39。
实测值：C,72.16;H,7.40;N,9.27。
实施例44
4-(环丙基甲氧基)-N-(2-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-4-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺
将参考例41获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(298mg)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(153mg)悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(363mg)，在室温搅拌该混合物16小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。将该混合物倒入水中，并用水、然后用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物悬浮在乙酸乙酯中，并过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，得到标题化合物(307mg，产率85%)褐色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.34-0.43(2H,m),0.63-0.72(2H,m),1.22(6H,s),1.25-1.36(1H,m),2.45(3H,s),2.61(2H,s),3.88(2H,d,J=7.2Hz),4.02(2H,s),6.38(1H,d,J=1.1Hz),6.98(2H,d,J=8.3Hz),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.34(1H,d,J=7.6Hz),7.58(1H,br.s.),7.88(2H,d,J=8.0Hz),8.48(1H,br.s.)。
熔点：186℃
元素分析(C25H31N3O3·0.2H2O)
计算值：C,70.63;H,7.44;N,9.88。
实测值：C,70.57;H,7.38;N,9.68。
实施例45
N-{2-[(环戊基氨基)甲基]-4-甲基-1H-吲哚-5-基}-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺
将参考例41获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(298mg)和环戊胺(146mg)悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(363mg)，在室温搅拌该混合物16小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。将该混合物倒入水中，并用水、然后用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物悬浮在乙酸乙酯中，并过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，得到标题化合物(279mg，产率78%)褐色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.34-0.43(2H,m),0.63-0.73(2H,m),1.25-1.45(3H,m),1.47-1.78(4H,m),1.80-1.95(2H,m),2.45(3H,s),3.13(1H,quin,J=6.7Hz),3.87(2H,d,J=6.8Hz),3.95(2H,s),6.35(1H,d,J=1.1Hz),6.97(2H,d),7.17(1H,d,J=8.3Hz),7.33(1H,d,J=8.3Hz),7.52-7.65(1H,m),7.88(2H,d,J=8.7Hz),8.61(1H,br.s.)。
熔点：207-208℃
元素分析(C26H31N3O2)
计算值：C,74.79;H,7.48;N,10.06。
实测值：C,74.66;H,7.38;N,9.83。
实施例46
N-(4-甲基-2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例43获得的N-(2-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(333mg)和异丁胺(130mg)悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(378mg)，在室温搅拌该混合物16小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。将该混合物倒入水中，并用水、然后用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物悬浮在乙酸乙酯中，并过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，得到标题化合物(168mg，产率43%)米色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.93(6H,d),1.69-1.87(2H,m),1.90-2.19(3H,m),2.42-2.49(5H,m),3.80-3.90(1H,m),3.91-4.00(3H,m),4.04(2H,d,J=5.3Hz),4.25-4.37(1H,m),6.36(1H,d,J=1.1Hz),7.01(2H,d,J=8.3Hz),7.19(1H,d,J=8.7Hz),7.34(1H,d,J=9.1Hz),7.58(1H,br.s.),7.88(2H,d,J=8.3Hz),8.54(1H,br.s.)。
实施例47
N-(4-甲基-2-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例43获得的N-(2-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(333mg)和1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(205mg)悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(378mg)，在室温搅拌该混合物16小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。将该混合物倒入水中，并用水、然后用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=90:10(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=50:50(体积比)]，并将获得的固体用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(272mg，产率64%)米色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.23-1.40(2H,m),1.65-1.86(4H,m),1.90-2.19(3H,m),2.45(3H,s),2.55(2H,d,J=6.4Hz),3.39(2H,td,J=11.7,1.9Hz),3.80-3.90(1H,m),3.91-4.01(5H,m),4.04(2H,d,J=5.3Hz),4.24-4.37(1H,m),6.37(1H,d,J=0.8Hz),7.01(2H,d,J=8.3Hz),7.20(1H,d,J=8.3Hz),7.34(1H,d,J=6.0Hz),7.59(1H,s),7.88(2H,d,J=7.9Hz),8.59(1H,br.s.)。
熔点：166-167℃
元素分析(C28H35N3O4·0.3H2O)
计算值：C,69.63;H,7.43;N,8.70。
实测值：C,69.65;H,7.35;N,8.62。
实施例48
N-(2-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-4-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例43获得的N-(2-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(333mg)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(160mg)悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(378mg)，在室温搅拌该混合物16小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。将该混合物倒入水中，并用水、然后用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物悬浮在乙酸乙酯中，并过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，得到标题化合物(308mg，产率77%)褐色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.21(6H,s),1.72-1.89(1H,m),1.90-2.04(2H,m),2.04-2.18(1H,m),2.45(3H,s),2.61(2H,s),3.80-3.91(1H,m),3.96(1H,dt,J=8.3,6.6Hz),4.00-4.08(4H,m),4.24-4.37(1H,m),6.38(1H,d,J=1.5Hz),7.00(2H,d,J=8.7Hz),7.18(1H,d,J=8.7Hz),7.33(1H,d,J=8.7Hz),7.59(1H,br.s.),7.88(2H,d,J=8.0Hz),8.50(1H,s)。
熔点：169-170℃
元素分析(C26H33N3O4·0.09H2O)
计算值：C,68.91;H,7.38;N,9.27。
实测值：C,69.20;H,7.32;N,8.97。
实施例49
N-{2-[(环戊基氨基)甲基]-4-甲基-1H-吲哚-5-基}-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例43获得的N-(2-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(333mg)和环戊胺(152mg)悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(378mg)，在室温搅拌该混合物16小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。将该混合物倒入水中，并用水、然后用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=90:10(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=50:50(体积比)]，并将获得的固体用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(243mg，产率61%)米色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.29-1.44(2H,m),1.63-2.19(10H,m),2.45(3H,s),3.14(1H,quin,J=6.7Hz),3.80-3.90(1H,m),3.91-4.01(3H,m),4.04(2H,d,J=4.9Hz),4.24-4.36(1H,m),6.36(1H,d,J=1.1Hz),7.01(2H,d,J=8.3Hz),7.19(1H,d,J=8.7Hz),7.34(1H,d,J=7.2Hz),7.57(1H,s),7.88(2H,d,J=7.9Hz),8.53(1H,s)。
熔点：191-192℃
元素分析(C27H33N3O3)
计算值：C,72.46;H,7.43;N,9.39。
实测值：C,72.30;H,7.39;N,9.28。
实施例50
4-(环丙基甲氧基)-N-(2-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺
将参考例47获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(349mg)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(173mg)悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(408mg)，在室温搅拌该混合物15小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。将该混合物倒入水中，并用水洗涤有机层两次，然后用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物悬浮在乙酸乙酯中，并过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，得到标题化合物(395mg，产率94%)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.34-0.43(2H,m),0.68(2H,q,J=6.1Hz),1.23-1.37(1H,m),2.46(3H,s),2.65(2H,s),2.75(1H,br.s.),3.77(3H,s),3.88(2H,d,J=6.8Hz),4.00(2H,s),6.41(1H,s),6.98(2H,d,J=8.7Hz),7.17(1H,d,J=8.7Hz),7.42(1H,d,J=8.0Hz),7.59(1H,br.s.),7.88(2H,d,J=8.0Hz)。
熔点：175-176℃
元素分析(C26H33N3O3)
计算值：C,71.70;H,7.64;N,9.65。
实测值：C,71.40;H,7.65;N,9.38。
实施例51
N-(2-{[(2,2-二甲基丙基)氨基]甲基}-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例51获得的N-(2-甲酰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(283mg)和新戊胺(358mg)悬浮在DMA(10mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌10分钟。将该反应溶液用冰冷却，加入三乙酰氧基硼氢化钠(360mg)，并将该混合物升温至室温，搅拌17小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，并将有机层用1N氢氧化钠和水洗涤，然后用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=30:70(体积比)→乙酸乙酯]，并将获得的固体用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到标题化合物(249mg，产率74%)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.87(9H,s),1.62-1.78(1H,m),1.78-1.96(2H,m),1.96-2.10(1H,m),2.30(3H,s),2.34(2H,s),3.64-3.75(1H,m),3.76(3H,s),3.78-3.86(1H,m),3.91(2H,br.s.),3.96-4.13(2H,m),4.18(1H,qd,J=6.69,3.79Hz),6.39(1H,s),6.98(1H,d,J=8.71Hz),7.04(2H,d,J=9.09Hz),7.22(1H,d,J=8.71Hz),7.98(2H,d,J=8.71Hz),9.71(1H,s)。
熔点：179℃
元素分析(C28H37N3O3)
计算值：C,72.54;H,8.04;N,9.06。
实测值：C,72.30;H,7.99;N,8.95。
实施例52
N-(2-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例51获得的N-(2-甲酰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(286mg)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(365mg)悬浮在DMA(10mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌10分钟。将该反应溶液用冰冷却，加入三乙酰氧基硼氢化钠(360mg)，并将该混合物升温至室温。将该混合物搅拌17小时，用乙酸乙酯稀释，并将有机层用1N氢氧化钠和水洗涤，然后用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇=80:20(体积比)]，并将获得的固体乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到标题化合物(261mg，产率77%)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.09(6H,s),1.62-1.76(1H,m),1.78-1.95(2H,m),1.95-2.10(1H,m),2.30(3H,s),2.46(2H,s),3.64-3.74(1H,m),3.76(3H,s),3.78-3.85(1H,m),3.91(2H,s),3.95-4.12(2H,m),4.12-4.26(2H,m),6.38(1H,s),6.98(1H,d,J=8.33Hz),7.04(2H,d,J=8.71Hz),7.22(1H,d,J=8.71Hz),7.98(2H,d,J=8.71Hz),9.71(1H,s)。
熔点：160-162℃
元素分析(C27H35N3O4)
计算值：C,69.65;H,7.58;N,9.03。
实测值：C,69.47;H,7.53;N,8.99。
实施例53-1
N-(2-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)氨基]甲基}-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺盐酸盐
向参考例51获得的N-(2-甲酰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(80.0g)在DMA(800mL)中的溶液中加入参考例101获得的反式-4-氨基-1-甲基环己醇(31.6g)，并将该混合物在60℃搅拌4小时。将该反应混合物用冰冷却，加入乙酸(35.0mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(108g)，并将该混合物在室温搅拌16小时。在20℃或20℃以下加入1N盐酸(815mL)，并将该混合物在5℃搅拌4小时。过滤收集沉淀的固体，依次用水、乙腈和二乙醚洗涤，得到粗品(104g)。将获得的粗品(100g)悬浮在THF(3L)中，加入1N氢氧化钠水溶液(739mL)，并将该混合物在55℃搅拌15分钟。过滤除去不溶性物质，在55℃将2N盐酸(399mL)逐滴加入到滤液中。将该混合物在室温搅拌3小时，并过滤收集沉淀的固体，依次用水、乙腈和二乙醚洗涤，减压干燥，得到标题化合物(96.8g，产率92%)淡褐色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.15(3H,s),1.33-1.49(2H,m),1.56-2.13(10H,m),2.34(3H,s),3.17(1H,br.s.),3.65-3.74(1H,m),3.76-3.84(4H,m),3.96-4.10(2H,m),4.14-4.24(1H,m),4.41(2H,br.s.),4.44(1H,s),6.75(1H,s),7.05(2H,d,J=8.69Hz),7.10(1H,d,J=8.69Hz),7.33(1H,d,J=8.69Hz),7.98(2H,d,J=8.69Hz),9.14(1H,br.s.),9.79(1H,s)。
熔点：278℃
元素分析(C30H40N3O4Cl)
计算值：C,66.47;H,7.44;N,7.75。
实测值：C,66.23;H,7.43;N,7.76。
实施例53-2
N-(2-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)氨基]甲基}-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将实施例53-1获得的N-(2-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)氨基]甲基}-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺盐酸盐(521g)悬浮在THF(18.3L)中，加入1N氢氧化钠水溶液(2.89L)，并将该混合物在60℃搅拌。完全溶解之后，分配该混合物，并将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将获得的固体细磨，悬浮在乙酸乙酯(14.1L)中，并将该混合物在70℃搅拌30小时。将该反应混合物冷却至10℃或10℃以下，并过滤收集沉淀的晶体，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到标题化合物(444g，产率91%)淡褐色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.10(3H,s),1.17-1.38(4H,m),1.49-2.09(9H,m),2.29(3H,s),2.47-2.59(1H,m),3.65-3.84(5H,m),3.87(2H,s),3.95-4.09(2H,m),4.11(1H,s),4.14-4.23(1H,m),6.37(1H,s),6.98(1H,d,J=8.7Hz),7.04(2H,d,J=9.1Hz),7.21(1H,d,J=8.7Hz),7.98(2H,d,J=9.1Hz),9.72(1H,s)。
熔点：200℃
元素分析(C30H39N3O4)
计算值：C,71.26;H,7.77;N,8.31。
实测值：C,71.28;H,7.50;N,8.37。
实施例54
N-(1,4-二甲基-2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例51获得的N-(2-甲酰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(251mg)和异丁胺(94mg)是悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(271mg)，在室温搅拌该混合物15小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。将该混合物倒入水中，并用水洗涤有机层两次，然后用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物悬浮在乙酸乙酯中，并过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，得到标题化合物(183mg，产率63%)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.93(6H,d,J=6.3Hz),1.69-1.87(2H,m),1.90-2.03(2H,m),2.03-2.18(1H,m),2.46(3H,s),2.50(2H,d,J=6.8Hz),3.77(3H,s),3.79-4.00(4H,m),4.04(2H,d,J=5.3Hz),4.24-4.37(1H,m),6.39(1H,s),7.00(2H,d,J=8.7Hz),7.16(1H,d,J=8.3Hz),7.41(1H,d,J=8.7Hz),7.58(1H,br.s.),7.88(2H,d,J=7.6Hz)。
熔点：162℃
元素分析(C27H35N3O3)
计算值：C,72.13;H,7.85;N,9.35。
实测值：C,71.98;H,7.86;N,9.35。
实施例55
N-(1,4-二甲基-2-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例51获得的N-(2-甲酰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(251mg)和1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(148mg)悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(271mg)，在室温搅拌该混合物15小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。将该混合物倒入水中，并用水洗涤有机层两次，然后用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物悬浮在乙酸乙酯-二异丙醚中，并过滤收集沉淀，用乙酸乙酯-二异丙醚洗涤，减压干燥，得到标题化合物(290mg，产率92%)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.32(2H,qd,J=12.3,4.0Hz),1.61-1.86(4H,m),1.90-2.19(3H,m),2.46(3H,s),2.59(2H,d,J=6.1Hz),3.39(2H,td,J=11.7,1.9Hz),3.76(3H,s),3.80-3.90(1H,m),3.90-4.01(5H,m),4.04(2H,d,J=5.3Hz),4.24-4.38(1H,m),6.39(1H,s),7.01(2H,d,J=8.7Hz),7.16(1H,d,J=8.7Hz),7.41(1H,d,J=9.1Hz),7.58(1H,br.s.),7.88(2H,d,J=8.7Hz)。
熔点：166-167℃
元素分析(C29H37N3O4)
计算值：C,70.85;H,7.59;N,8.55。
实测值：C,70.65;H,7.55;N,8.33。
实施例56
N-{2-[(环戊基氨基)甲基]-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基}-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例51获得的N-(2-甲酰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(251mg)和环戊胺(109mg)悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(271mg)，在室温搅拌该混合物15小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。将该混合物倒入水中，并用水洗涤有机层两次，然后用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物悬浮在乙酸乙酯-二异丙醚中，并过滤收集沉淀，用乙酸乙酯-二异丙醚洗涤，减压干燥，得到标题化合物(277mg，产率94%)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.33-1.47(2H,m),1.56-1.62(2H,m),1.64-1.93(5H,m),1.93-2.19(3H,m),2.45(3H,s),3.18(1H,quin,J=6.4Hz),3.76(3H,s),3.80-4.01(4H,m),4.04(2H,d,J=5.3Hz),4.24-4.37(1H,m),6.40(1H,s),7.00(2H,d,J=8.3Hz),7.15(1H,d,J=8.7Hz),7.41(1H,d,J=8.7Hz),7.58(1H,br.s.),7.88(2H,d,J=8.3Hz)。
熔点：189℃
元素分析(C28H35N3O3)
计算值：C,72.86;H,7.64;N,9.10。
实测值：C,72.62;H,7.69;N,8.86。
实施例57
N-{1,4-二甲基-2-[(丙基氨基)甲基]-1H-吲哚-5-基}-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例51获得的N-(2-甲酰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(300mg)和丙胺(0.126mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(3.0mL)中，并将该混合物在室温搅拌4小时。在0℃，加入乙酸(0.131mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(405mg)，并将该混合物在室温搅拌19小时。在0℃逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(1.72mL)。将该混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=60:40(体积比)]，并用乙酸乙酯和庚烷结晶，得到标题化合物(302mg，产率91%)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.83-0.93(3H,m),1.23(1H,s),1.38-1.52(2H,m),1.63-2.11(4H,m),2.29(3H,s),2.51-2.57(2H,m),3.64-3.84(5H,m),3.86(2H,s),3.96-4.11(2H,m),4.13-4.25(1H,m),6.37(1H,s),6.98(1H,d,J=8.5Hz),7.04(2H,d,J=8.8Hz),7.21(1H,d,J=8.8Hz),7.97(2H,d,J=8.8Hz),9.71(1H,s)。
熔点：225℃
元素分析(C26H33N3O3·0.2H2O)
计算值：C,71.11;H,7.67;N,9.57。
实测值：C,71.16;H,7.61;N,9.27。
实施例58
N-{2-[(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲基]-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基}-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例51获得的N-(2-甲酰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(313mg)和4-甲基哌啶-4-醇(152mg)加入到N,N-二甲基乙酰胺(6.1mL)中，并将该混合物在室温搅拌2小时。在0℃加入乙酸(137μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(339mg)，并将该混合物在室温搅拌17小时。在0℃逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(1.8mL)。用乙酸乙酯萃取该混合物，用盐水洗涤，用硅胶-NH硅胶系列柱色谱[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=70:30(体积比)]和NH硅胶柱色谱[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=50:50(体积比)→己烷：乙酸乙酯=0:100(体积比)]纯化，用乙酸乙酯和庚烷结晶，得到标题化合物(230mg，产率58%)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.10(3H,s),1.38-1.53(4H,m),1.61-2.08(4H,m),2.29(3H,s),2.36-2.47(4H,m),3.61(2H,s),3.64-3.84(5H,m),3.95-4.22(4H,m),6.36(1H,s),6.98(1H,d,J=8.5Hz),7.04(2H,d,J=8.8Hz),7.21(1H,d,J=8.8Hz),7.97(2H,d,J=8.8Hz),9.71(1H,s)。
熔点：210℃
元素分析(C29H37N3O4)
计算值：C,70.85;H,7.59;N,8.55。
实测值：C,70.70;H,7.69;N,8.31。
实施例59
2-氟-N-(2-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)氨基]甲基}-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例54获得的2-氟-N-(2-甲酰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(321mg)和参考例101获得的反式-4-氨基-1-甲基环己醇(203mg)悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(332mg)，在室温搅拌该混合物16小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。将该混合物倒入水中，并用水洗涤有机层两次，然后用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物悬浮在二异丙醚中，过滤收集沉淀，用二异丙醚洗涤，减压干燥，得到标题化合物(296mg，产率72%)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.21-1.50(7H,m),1.68-1.85(3H,m),1.85-2.04(4H,m),2.04-2.18(1H,m),2.46(3H,s),2.64-2.77(1H,m),3.76(3H,s),3.80-3.90(1H,m),3.90-4.00(3H,m),4.02(1H,d,J=1.1Hz),4.04(1H,s),4.24-4.36(1H,m),6.40(1H,s),6.73(1H,dd,J=14.2,2.5Hz),6.86(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.16(1H,d,J=8.7Hz),7.56(1H,d,J=8.7Hz),8.16(1H,t,J=9.3Hz),8.24(1H,d,J=15.9Hz)。
熔点：124℃
元素分析(C30H38N3O4F·0.2H2O)
计算值：C,68.34;H,7.34;N,7.97。
实测值：C,68.38;H,7.20;N,7.82。
实施例60
2-氟-N-(2-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例54获得的2-氟-N-(2-甲酰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(321mg)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(141mg)悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(332mg)，在室温搅拌该混合物16小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。将该混合物倒入水中，并用水洗涤有机层两次，然后用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物悬浮在二异丙醚中，过滤收集沉淀，用二异丙醚洗涤，减压干燥，得到标题化合物(316mg，产率83%)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.20(6H,s),1.71-1.86(1H,m),1.90-2.04(2H,m),2.04-2.19(1H,m),2.47(3H,s),2.65(2H,s),2.75(1H,br.s.),3.77(3H,s),3.80-3.90(1H,m),3.91-3.98(1H,m),3.99(2H,s),4.02(1H,d,J=1.5Hz),4.04(1H,s),4.24-4.36(1H,m),6.41(1H,s),6.74(1H,dd,J=14.2,2.5Hz),6.86(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),7.17(1H,d,J=8.7Hz),7.57(1H,d,J=8.7Hz),8.16(1H,t,J=9.1Hz),8.24(1H,d,J=15.5Hz)。
熔点：118-118℃
元素分析(C27H34N3O4F)
计算值：C,67.06;H,7.09;N,8.69。
实测值：C,66.92;H,7.07;N,8.47。
实施例61
N-(1,4-二甲基-2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-1H-吲哚-5-基)-2-氟-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例54获得的2-氟-N-(2-甲酰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(321mg)和异丁胺(115mg)悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(332mg)，在室温搅拌该混合物15小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。将该混合物倒入水中，并用水洗涤有机层两次，然后用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物悬浮在乙酸乙酯-二异丙醚中，并过滤收集沉淀，用乙酸乙酯-二异丙醚洗涤，减压干燥，得到标题化合物(238mg，产率65%)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.93(6H,d,J=6.8Hz),1.69-1.85(2H,m),1.90-2.04(2H,m),2.04-2.18(1H,m),2.47(3H,s),2.50(2H,d,J=6.8Hz),3.77(3H,s),3.80-3.90(1H,m),3.91-4.00(3H,m),4.02(1H,d,J=1.1Hz),4.04(1H,s),4.25-4.35(1H,m),6.39(1H,s),6.73(1H,dd,J=14.0,2.3Hz),6.86(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),7.16(1H,d,J=8.7Hz),7.55(1H,d,J=8.7Hz),8.16(1H,t,J=9.1Hz),8.24(1H,d,J=15.9Hz)。
熔点：104-105℃
元素分析(C27H34N3O3F)
计算值：C,69.30;H,7.33;N,8.99。
实测值：C,69.29;H,7.35;N,8.82。
实施例62
N-(1,4-二甲基-2-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-5-基)-2-氟-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例54获得的2-氟-N-(2-甲酰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(321mg)和1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(181mg)悬浮在NMP(3.0mL)中，在室温加入乙酸(1.0mL)，并将该混合物在相同温度搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(332mg)，在室温搅拌该混合物16小时，用乙酸乙酯稀释，在室温加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。将该混合物倒入水中，并用水洗涤有机层两次，然后用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物悬浮在乙酸乙酯-二异丙醚中，并过滤收集沉淀，用乙酸乙酯-二异丙醚洗涤，减压干燥，得到标题化合物(378mg，产率95%)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.22-1.41(2H,m),1.62-1.85(4H,m),1.90-2.03(2H,m),2.03-2.19(1H,m),2.46(3H,s),2.59(2H,d,J=6.1Hz),3.39(2H,td,J=11.8,1.7Hz),3.77(3H,s),3.80-3.90(1H,m),3.90-4.08(7H,m),4.25-4.36(1H,m),6.39(1H,s),6.74(1H,dd,J=14.0,2.3Hz),6.86(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.16(1H,d,J=8.7Hz),7.56(1H,d,J=8.3Hz),8.16(1H,t,J=9.1Hz),8.24(1H,d,J=16.3Hz)。
熔点：149℃
元素分析(C29H36N3O4F)
计算值：C,68.35;H,7.12;N,8.25。
实测值：C,68.26;H,7.03;N,8.06。
实施例63
4-(环丙基甲氧基)-N-(2-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-7-甲基-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺
将参考例58获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺(357mg)、1-氨基-2-甲基丙-2-醇(136mg)和乙酸(2.04mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(6.7mL)中，并将该混合物在室温搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(432mg)，并将该混合物在室温搅拌12小时。在0℃逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(5.10mL)。用乙酸乙酯萃取该混合物，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用硅胶柱色谱纯化[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=60:40(体积比)]，用乙酸乙酯、二异丙醚和庚烷结晶，得到标题化合物(360mg，产率84%)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.31-0.39(2H,m),0.56-0.63(2H,m),1.09(6H,s),1.16-1.32(1H,m),2.30(3H,s),2.41(2H,s),3.84(2H,s),3.90(2H,d,J=7.1Hz),4.20(1H,s),6.24(1H,s),6.83(1H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=9.1Hz),7.23(1H,d,J=8.2Hz),7.95(2H,d,J=9.1Hz),9.72(1H,s),10.79(1H,s)。
熔点：170℃
元素分析(C25H31N3O3·0.4H2O)
计算值：C,70.04;H,7.48;N,9.80。
实测值：C,70.05;H,7.52;N,9.67。
实施例64
4-(环丙基甲氧基)-N-(7-甲基-2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺
将参考例58获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺(244mg)、2-甲基丙-1-胺(139μL)和乙酸(1.39mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(4.0mL)中，并将该混合物在室温搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(296mg)，并将该混合物在室温搅拌14小时。在0℃逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(3.50mL)。将该混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶-NH硅胶系列柱色谱纯化残余物[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=50:50(体积比)→己烷：乙酸乙酯=0:100(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=80:20(体积比)]，用乙酸乙酯和二异丙醚结晶，得到标题化合物(172mg，产率61%)淡灰色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.31-0.39(2H,m),0.55-0.64(2H,m),0.87(6H,d,J=6.6Hz),1.19-1.32(1H,m),1.60-1.75(1H,m),2.30(3H,s),2.32(2H,d,J=6.6Hz),3.80(2H,s),3.90(2H,d,J=7.1Hz),6.24(1H,d,J=1.9Hz),6.83(1H,d,J=8.0Hz),7.02(2H,d,J=9.1Hz),7.23(1H,d,J=8.2Hz),7.96(2H,d,J=8.5Hz),9.72(1H,s),10.75(1H,s)。
熔点：176-177℃
元素分析(C25H31N3O2)
计算值：C,74.04;H,7.70;N,10.36。
实测值：C,73.70;H,7.70;N,10.19。
实施例65
4-(环丙基甲氧基)-N-(2-{[(2,2-二甲基丙基)氨基]甲基}-7-甲基-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺
将参考例58获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺(244mg)、2,2-二甲基丙-1-胺(165μL)和乙酸(1.39mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(4.0mL)中，并将该混合物在室温搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(296mg)，并将该混合物在室温搅拌14小时。在0℃逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(3.50mL)。将该混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物用硅胶-NH硅胶系列柱色谱纯化[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=50:50(体积比)→己烷：乙酸乙酯=0:100(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=80:20(体积比)]，用乙酸乙酯和庚烷结晶，得到标题化合物(231mg，产率79%)淡灰色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.31-0.39(2H,m),0.55-0.64(2H,m),0.87(9H,s),1.20-1.34(1H,m),2.25(2H,s),2.30(3H,s),3.82(2H,s),3.90(2H,d,J=6.9Hz),6.23(1H,s),6.83(1H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.23(1H,d,J=8.5Hz),7.96(2H,d,J=8.5Hz),9.73(1H,s),10.74(1H,s)。
熔点：199℃
元素分析(C26H33N3O2)
计算值：C,74.43;H,7.93;N,10.02。
实测值：C,74.10;H,7.88;N,9.85。
实施例66
4-(环丙基甲氧基)-N-(7-甲基-2-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺
将参考例58获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺(250mg)、1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(165mg)和乙酸(1.44mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(4.0mL)中，并将该混合物在室温搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(304mg)，并将该混合物在室温搅拌18小时。在0℃逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(3.59mL)。用乙酸乙酯萃取该混合物，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用硅胶-NH硅胶系列柱色谱纯化[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=60:40(体积比)]，用乙酸乙酯和庚烷结晶，得到标题化合物(292mg，产率91%)淡粉红色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.32-0.39(2H,m),0.54-0.64(2H,m),1.06-1.34(4H,m),1.57-1.68(2H,m),2.30(3H,s),2.39(2H,d,J=5.8Hz),3.20-3.29(2H,m),3.78-3.85(4H,m),3.90(2H,d,J=6.9Hz),6.24(1H,d,J=1.4Hz),6.83(1H,d,J=8.2Hz),7.01(2H,d,J=9.1Hz),7.23(1H,d,J=8.5Hz),7.95(2H,d,J=8.5Hz),9.72(1H,s),10.74(1H,s)。
熔点：167-168℃
元素分析(C27H33N3O3·0.2H2O)
计算值：C,71.88;H,7.46;N,9.31。
实测值：C,71.78;H,7.42;N,9.10。
实施例67
4-(环丙基甲氧基)-N-(2-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)氨基]甲基}-7-甲基-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺
将参考例58获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺(250mg)、参考例101获得的反式-4-氨基-1-甲基环己醇(185mg)和乙酸(1.44mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(4.0mL)中，并将该混合物在室温搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(304mg)，并将该混合物在室温搅拌18小时。在0℃逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(3.59mL)。用乙酸乙酯萃取该混合物，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用硅胶-NH硅胶系列柱色谱纯化[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=60:40(体积比)]，用乙酸乙酯、二异丙醚和庚烷结晶，得到标题化合物(273mg，产率69%)淡粉红色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.34(2H,s),0.59(2H,d,J=7.7Hz),0.83-0.89(1H,m),1.09(3H,s),1.14-1.35(8H,m),1.50-1.60(2H,m),1.71-1.81(2H,m),1.98(3H,s),2.30(3H,s),3.82(2H,s),3.90(2H,d,J=7.4Hz),3.97-4.09(3H,m),6.23(1H,d,J=1.9Hz),6.83(1H,d,J=8.2Hz),7.01(2H,d,J=9.1Hz),7.22(1H,d,J=8.2Hz),7.95(2H,d,J=8.2Hz),9.72(1H,s),10.73(1H,s)。
熔点：91-103℃
元素分析(C28H35N3O3·CH3CO2C2H5)
计算值：C,69.92;H,7.88;N,7.64。
实测值：C,69.69;H,7.81;N,7.88。
实施例68
4-(环丙基甲氧基)-N-{2-[(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲基]-7-甲基-1H-吲哚-6-基}苯甲酰胺
将参考例58获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺(250mg)、4-甲基哌啶-4-醇盐酸盐(217mg)、三乙胺(200μL)和乙酸(1.43mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(10.4mL)中，并将该混合物在室温搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(304mg)，并将该混合物在室温搅拌20小时。在0℃逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(3.59mL)。用乙酸乙酯萃取该混合物，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用硅胶-NH硅胶系列柱色谱纯化[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=60:40(体积比)]，用乙酸乙酯和庚烷结晶，得到标题化合物(266mg，产率83%)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.32-0.39(2H,m),0.54-0.65(2H,m),1.09(3H,s),1.22-1.30(2H,m),1.42-1.52(4H,m),2.31(3H,s),2.38-2.47(3H,m),3.58(2H,s),3.91(2H,d,J=6.8Hz),4.08(1H,s),6.25(1H,d,J=1.5Hz),6.85(1H,d,J=8.3Hz),7.02(2H,d,J=8.7Hz),7.24(1H,d,J=8.3Hz),7.96(2H,d,J=8.7Hz),9.73(1H,s),10.84(1H,s)。
熔点：195℃
元素分析(C27H33N3O3·0.2H2O)
计算值：C,71.88;H,7.46;N,9.31。
实测值：C,71.86;H,7.56;N,9.07。
实施例69
N-(2-{[(2,2-二甲基丙基)氨基]甲基}-7-甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例59获得的N-(2-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(247mg)、2,2-二甲基丙-1-胺(153μL)和乙酸(1.30mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(4.0mL)中，并将该混合物在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(276mg)，并将该混合物在室温搅拌17小时。在0℃逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(3.26mL)。用乙酸乙酯萃取该混合物，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用硅胶-NH硅胶系列柱色谱纯化[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=60:40(体积比)]，用乙酸乙酯、二异丙醚和庚烷的混合溶剂结晶，得到标题化合物(231mg，产率79%)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.86(9H,s),1.62-2.09(4H,m),2.25(2H,s),2.29(3H,s),3.62-3.90(4H,m),3.93-4.10(2H,m),4.11-4.24(1H,m),6.24(1H,s),6.83(1H,d,J=8.3Hz),7.04(2H,d,J=8.7Hz),7.23(1H,d,J=8.0Hz),7.96(2H,d,J=8.7Hz),9.74(1H,s),10.74(1H,s)。
熔点：168℃
元素分析(C27H35N3O3·0.2H2O)
计算值：C,71.56;H,7.87;N,9.27。
实测值：C,71.56;H,7.72;N,9.17。
实施例70
N-(7-甲基-2-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例59获得的N-(2-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(247mg)、1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(150mg)和乙酸(1.30mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(4.0mL)中，并将该混合物在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(276mg)，并将该混合物在室温搅拌17小时。在0℃逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(3.26mL)。用乙酸乙酯萃取该混合物，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用硅胶-NH硅胶系列柱色谱纯化[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=60:40(体积比)]，用乙酸乙酯和庚烷结晶，得到标题化合物(229mg，产率74%)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.05-1.29(2H,m),1.58-2.09(7H,m),2.30(3H,s),2.40(2H,d,J=6.1Hz),3.21-3.30(2H,m),3.64-3.88(6H,m),3.95-4.10(2H,m),4.13-4.25(1H,m),6.25(1H,s),6.84(1H,d,J=8.3Hz),7.05(2H,d,J=9.1Hz),7.24(1H,d,J=8.0Hz),7.97(2H,d,J=8.7Hz),9.75(1H,s),10.76(1H,s)。
熔点：161-162℃
元素分析(C28H35N3O4·0.7H2O)
计算值：C,68.60;H,7.48;N,8.57。
实测值：C,68.87;H,7.47;N,8.38。
实施例71
N-{7-甲基-2-[(丙基氨基)甲基]-1H-吲哚-6-基}-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例59获得的N-(2-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(247mg)、丙胺(107μL)和乙酸(1.30mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(4.0mL)中，并将该混合物在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(276mg)，并将该混合物在室温搅拌17小时。在0℃逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(3.26mL)。用乙酸乙酯萃取该混合物，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用硅胶-NH硅胶系列柱色谱纯化[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=60:40(体积比)]，用乙酸乙酯、二异丙醚和庚烷结晶，得到标题化合物(203mg，产率74%)淡粉红色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.87(3H,t,J=7.6Hz),1.37-1.52(2H,m),1.62-2.09(6H,m),2.30(3H,s),3.64-3.88(4H,m),3.96-4.10(2H,m),4.13-4.25(1H,m),6.25(1H,s),6.84(1H,d,J=8.3Hz),7.05(2H,d,J=8.7Hz),7.24(1H,d,J=8.3Hz),7.97(2H,d,J=8.3Hz),9.75(1H,s),10.78(1H,s)。
熔点：117-119℃
实施例72
N-(7-甲基-2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例59获得的N-(2-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(247mg)、2-甲基丙-1-胺(129μL)和乙酸(1.30mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(4.0mL)中，并将该混合物在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(276mg)，并将该混合物在室温搅拌17小时。在0℃逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(3.26mL)。用乙酸乙酯萃取该混合物，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用硅胶-NH硅胶系列柱色谱纯化[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=60:40(体积比)]，用乙酸乙酯、二异丙醚和庚烷结晶，得到标题化合物(185mg，产率65%)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.87(6H,d,J=6.4Hz),1.60-2.08(5H,m),2.29-2.35(5H,m),3.64-3.87(4H,m),3.95-4.10(2H,m),4.13-4.23(1H,m),6.25(1H,d,J=1.9Hz),6.84(1H,d,J=8.3Hz),7.05(2H,d,J=8.7Hz),7.24(1H,d,J=8.3Hz),7.97(2H,d,J=8.7Hz),9.75(1H,s),10.77(1H,s)。
熔点：159℃
元素分析(C26H33N3O3)
计算值：C,71.70;H,7.64;N,9.65。
实测值：C,71.34;H,7.56;N,9.59。
实施例73
N-{2-[(环戊基氨基)甲基]-7-甲基-1H-吲哚-6-基}-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例59获得的N-(2-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(247mg)、环戊胺(128μL)和乙酸(1.30mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(4.0mL)中，并将该混合物在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(276mg)，并将该混合物在室温搅拌17小时。在0℃逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(3.26mL)。用乙酸乙酯萃取该混合物，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用硅胶-NH硅胶系列柱色谱纯化[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=60:40(体积比)]，用乙酸乙酯、二异丙醚和庚烷结晶，得到标题化合物(229mg，产率78%)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.22-2.09(12H,m),2.31(3H,s),2.95-3.07(1H,m),3.65-3.90(4H,m),3.96-4.10(2H,m),4.13-4.25(1H,m),6.25(1H,d,J=1.5Hz),6.84(1H,d,J=8.7Hz),7.05(2H,d,J=8.7Hz),7.23(1H,d,J=8.0Hz),7.97(2H,d,J=8.3Hz),9.75(1H,s),10.76(1H,s)。
熔点：159-163℃
元素分析(C27H33N3O3·0.7H2O)
计算值：C,70.47;H,7.53;N,9.13。
实测值：C,70.72;H,7.60;N,8.87。
实施例74
N-[7-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例59获得的N-(2-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(247mg)、吡咯烷(544μL)和乙酸(1.30mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(4mL)中，并将该混合物在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(276mg)，并将该混合物在室温搅拌20小时。在0℃逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(3.26mL)。用乙酸乙酯萃取该混合物，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用硅胶-NH硅胶系列柱色谱纯化[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=60:40(体积比)]，用乙酸乙酯和庚烷结晶，得到标题化合物(215mg，产率76%)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.63-2.10(12H,m),2.31(3H,s),3.63-3.85(4H,m),3.93-4.11(2H,m),4.12-4.25(1H,m),6.25(1H,d,J=1.9Hz),6.84(1H,d,J=8.0Hz),7.04(2H,d,J=8.8Hz),7.23(1H,d,J=8.2Hz),7.96(2H,d,J=8.8Hz),9.73(1H,s),10.90(1H,s)。
熔点：172-173℃
元素分析(C26H31N3O3·0.3H2O)
计算值：C,71.14;H,7.26;N,9.57。
实测值：C,71.29;H,7.31;N,9.32。
实施例75
N-{2-[(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲基]-7-甲基-1H-吲哚-6-基}-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例59获得的N-(2-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(247mg)、4-甲基哌啶-4-醇盐酸盐(157mg)、三乙胺(144μL)和乙酸(1.30mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(4mL)中，并将该混合物在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(276mg)，并将该混合物在室温搅拌20小时。在0℃逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(3.26mL)。用乙酸乙酯萃取该混合物，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用硅胶-NH硅胶系列柱色谱纯化[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=60:40(体积比)]，用乙酸乙酯和庚烷结晶，得到标题化合物(206mg，产率71%)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.10(3H,s),1.17-1.33(1H,m),1.43-2.11(8H,m),2.32(3H,s),2.39-2.50(3H,m),3.59(2H,s),3.66-3.88(2H,m),3.97-4.27(4H,m),6.25(1H,s),6.85(1H,d,J=8.3Hz),7.05(2H,d,J=8.7Hz),7.25(1H,d,J=8.0Hz),7.97(2H,d,J=8.7Hz),9.74(1H,s),10.85(1H,s)。
熔点：169℃
元素分析(C28H35N3O4·0.6H2O)
计算值：C,68.86;H,7.47;N,8.60。
实测值：C,68.77;H,7.66;N,8.32。
实施例76
2-氟-N-(2-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-7-甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例62获得的2-氟-N-(2-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(0.40g)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(446mg)悬浮在NMP(20mL)和乙酸(7.0mL)中，并将该混合物在室温搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.5g)，并将该混合物在室温搅拌3小时。加入1N氢氧化钠水溶液，停止该反应，将该混合物碱化，并将该混合物分配，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；甲醇：乙酸乙酯=0:100(体积比)→甲醇：乙酸乙酯=20:80(体积比)]，得到标题化合物(120mg，产率25%)无色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.09(6H,s),1.63-1.72(1H,m),1.78-1.90(2H,m),1.96-2.07(1H,m),2.18(1H,br),2.35(3H,s),2.41(2H,s),3.68(1H,q,J=6.3Hz),3.78(1H,q,J=6.3Hz),3.85(2H,s),3.97-4.09(2H,m),4.13-4.18(1H,m),4.21(1H,s),6.24(1H,s),6.87-6.98(3H,m),7.23(1H,d,J=8.4Hz),7.68(1H,t,J=8.7Hz),9.56(1H,d,J=2.1Hz),10.82(1H,s)。
熔点：148-149℃
元素分析(C26H32N3O4F)
计算值：C,66.51;H,6.87;N,8.95。
实测值：C,66.39;H,6.96;N,8.72。
实施例77
2-氟-N-(2-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)氨基]甲基}-7-甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例62获得的2-氟-N-(2-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(0.4g)和参考例101获得的反式-4-氨基-1-甲基环己醇(340mg)悬浮在NMP(20mL)和乙酸(7.0mL)中，并将该混合物在室温搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.5g)，并将该混合物在室温搅拌3小时。加入1N氢氧化钠水溶液，停止该反应，将该混合物碱化，并将该混合物分配，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；甲醇：乙酸乙酯=0:100(体积比)→甲醇：乙酸乙酯=20:80(体积比)]，得到标题化合物(180mg，产率35%)无色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.09(3H,s),1.17-1.35(4H,m),1.54-1.58(2H,m),1.63-1.70(1H,m),1.76-1.90(5H,m),1.96-2.04(1H,m),2.35(3H,s),3.34(1H,br),3.68(1H,q,J=6.6Hz),3.79(1H,q,J=6.6Hz),3.85(2H,s),3.97-4.10(3H,m),4.13-4.19(1H,m),6.25(1H,s),6.88-6.97(3H,m),7.23(1H,d,J=8.4Hz),7.68(1H,t,J=8.7Hz),9.56(1H,s),10.78(1H,s)。
熔点：152-153℃
元素分析(C29H36N3O4F·0.5H2O)
计算值：C,67.16;H,7.19;N,8.10。
实测值：C,67.24;H,7.12;N,7.86。
实施例78
4-(环丙基甲氧基)-N-(2-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺
将参考例65获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺(500mg)、1-氨基-2-甲基丙-2-醇(183mg)和乙酸(2.75mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(18.4mL)中，并将该混合物在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(582mg)，并将该混合物在室温搅拌24小时。在0℃逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(6.85mL)。用乙酸乙酯萃取该混合物，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用硅胶柱色谱纯化[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=70:30(体积比)]，用乙酸乙酯和二异丙醚结晶，得到标题化合物(425mg，产率71%)米色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.29-0.40(2H,m),0.55-0.65(2H,m),1.00-1.36(7H,m),2.46(2H,s),2.54(3H,s),3.84-3.95(4H,m),4.01(3H,s),4.20(1H,s),6.29(1H,s),6.82(1H,d,J=8.3Hz),7.03(2H,d,J=8.7Hz),7.25(1H,d,J=8.0Hz),7.97(2H,d,J=8.7Hz),9.78(1H,s)。
熔点：180℃
元素分析(C26H33N3O3·0.2H2O)
计算值：C,71.11;H,7.67;N,9.57。
实测值：C,71.17;H,7.47;N,9.45。
实施例79
4-(环丙基甲氧基)-N-(2-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)氨基]甲基}-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺
将参考例65获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺(250mg)、参考例101获得的反式-4-氨基-1-甲基环己醇(178mg)和乙酸(1.37mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(9.2mL)中，并将该混合物在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(292mg)，并将该混合物在室温搅拌18小时。在0℃逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(3.44mL)。用乙酸乙酯萃取该混合物，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用硅胶柱色谱纯化[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=60:40(体积比)]，用乙酸乙酯和二异丙醚结晶，得到标题化合物(280mg，产率85%)固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.30-0.41(2H,m),0.55-0.67(2H,m),1.10(3H,s),1.18-1.41(5H,m),1.51-1.62(2H,m),1.75-1.88(2H,m),2.54(3H,brs),3.83(2H,s),3.91(2H,d,J=7.2Hz),3.97-4.17(1H,m),3.99(3H,s),4.10(1H,s),6.28(1H,s),6.82(1H,d,J=8.0Hz),7.03(2H,d,J=8.7Hz),7.25(1H,d,J=8.3Hz),7.97(2H,d,J=8.7Hz),9.78(1H,s)。
熔点：167℃
元素分析(C29H37N3O3·H2O)
计算值：C,70.56;H,7.96;N,8.51。
实测值：C,70.55;H,7.79;N,8.28。
实施例80
4-(环丙基甲氧基)-N-{2-[(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲基]-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基}苯甲酰胺
将参考例65获得的4-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲酰基-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺(241mg)、4-甲基哌啶-4-醇盐酸盐(201mg)、三乙胺(185μL)和乙酸(1.33mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(29mL)中，并将该混合物在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(281mg)，并将该混合物在室温搅拌3天。在0℃逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(3.33mL)。用乙酸乙酯萃取该混合物，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用硅胶柱色谱纯化[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=60:40(体积比)]，用乙酸乙酯、二异丙醚和庚烷结晶，得到标题化合物(164mg，产率54%)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.30-0.38(2H,m),0.54-0.63(2H,m),1.09(3H,s),1.18-1.30(1H,m),1.39-1.49(3H,m),2.35-2.46(5H,m),2.53(3H,s),3.55(2H,s),3.89(2H,d,J=7.1Hz),4.00(3H,s),4.09(1H,s),6.26(1H,s),6.80(1H,d,J=8.2Hz),7.01(2H,d,J=9.1Hz),7.23(1H,d,J=8.0Hz),7.95(2H,d,J=8.8Hz),9.78(1H,s)。
熔点：152-155℃
元素分析(C28H35N3O3·0.4H2O)
计算值：C,71.74;H,7.70;N,8.96。
实测值：C,71.95;H,7.82;N,8.67。
实施例81
N-(2-{[(2,2-二甲基丙基)氨基]甲基}-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例66获得的N-(2-甲酰基-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(500mg)、2,2-二甲基丙-1-胺(225μL)和乙酸(2.54mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(8.4mL)中，并将该混合物在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(538mg)，并将该混合物在室温搅拌24小时。在0℃逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(6.35mL)。将该混合物物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=80:20(体积比)→己烷：乙酸乙酯=0:100(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=90:10(体积比)]，用乙酸乙酯和二异丙醚结晶，得到标题化合物(459mg，产率78%)米色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.87(9H,s),1.62-1.76(1H,m),1.78-2.09(3H,m),2.33(2H,s),2.54(3H,s),3.28(1H,s),3.65-3.90(4H,m),3.96-4.09(5H,m),4.13-4.25(1H,m),6.29(1H,s),6.82(1H,d,J=8.0Hz),7.05(2H,d,J=8.7Hz),7.25(1H,d,J=8.0Hz),7.98(2H,d,J=8.7Hz),9.79(1H,s)。
熔点：201℃
元素分析(C28H37N3O3)
计算值：C,72.54;H,8.04;N,9.06。
实测值：C,72.24;H,7.89;N,9.01。
实施例82
N-(2-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例66获得的N-(2-甲酰基-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(300mg)、1-氨基-2-甲基丙-2-醇(102mg)和乙酸(1.53mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中，并将该混合物在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(324mg)，并将该混合物在室温搅拌21小时。在0℃逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(3.82mL)。用乙酸乙酯萃取该混合物，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用硅胶柱色谱纯化[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=60:40(体积比)]，用乙酸乙酯和二异丙醚结晶，得到标题化合物(289mg，产率81%)米色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.10(6H,s),1.59-2.10(4H,m),2.46(2H,s),2.55(3H,s),3.65-3.74(1H,m),3.76-3.85(1H,m),3.87(2H,s),3.96-4.12(5H,m),4.13-4.25(2H,m),6.29(1H,s),6.82(1H,d,J=8.3Hz),7.05(2H,d,J=8.7Hz),7.26(1H,d,J=8.3Hz),7.98(2H,d,J=8.7Hz),9.80(1H,s)。
熔点：197-200℃
元素分析(C27H35N3O4·0.2H2O)
计算值：C,69.12;H,7.60;N,8.96。
实测值：C,69.06;H,7.41;N,8.83。
实施例83
N-(1,7-二甲基-2-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例66获得的N-(2-甲酰基-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(300mg)、1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(132mg)和乙酸(1.53mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中，并将该混合物在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(324mg)，并将该混合物在室温搅拌21小时。在0℃逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(3.82mL)。用乙酸乙酯萃取该混合物，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用硅胶柱色谱纯化[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=60:40(体积比)]，用乙酸乙酯和二异丙醚结晶，得到标题化合物(306mg，产率81%)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.04-1.29(2H,m),1.52-2.14(7H,m),2.45(2H,d,J=6.0Hz),2.54(3H,brs),3.21-3.30(2H,m),3.65-3.91(6H,m),3.95-4.12(5H,m),4.13-4.25(1H,m),6.29(1H,s),6.82(1H,d,J=8.1Hz),7.05(2H,d,J=8.9Hz),7.25(1H,d,J=8.3Hz),7.98(2H,d,J=8.9Hz),9.80(1H,s)。
熔点：197-198℃
元素分析(C29H37N3O4·0.2H2O)
计算值：C,70.33;H,7.61;N,8.48。
实测值：C,70.26;H,7.42;N,8.45。
实施例84
N-(2-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)氨基]甲基}-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例66获得的N-(2-甲酰基-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(318mg)、参考例101获得的反式-4-氨基-1-甲基环己醇(210mg)和乙酸(1.6mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(5.3mL)中，并将该混合物在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(344mg)，并将该混合物在室温搅拌18小时。在0℃逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(4.05mL)。用乙酸乙酯萃取该混合物，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用硅胶柱色谱纯化[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=60:40(体积比)]，用乙酸乙酯和二异丙醚结晶，得到标题化合物(323mg，产率79%)固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.10(3H,s),1.18-1.39(4H,m),1.50-2.11(8H,m),2.54(3H,s),3.65-3.87(2H,m),3.83(2H,s),3.96-4.24(7H,m),6.28(1H,s),6.82(1H,d,J=8.3Hz),7.05(2H,d,J=8.7Hz),7.25(1H,d,J=8.3Hz),7.98(2H,d,J=8.7Hz),9.80(1H,s)。
熔点：171-172℃
元素分析(C30H39N3O4·H2O)
计算值：C,68.81;H,7.89;N,8.02。
实测值：C,68.96;H,7.82;N,7.74。
实施例85
N-(1,7-二甲基-2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例66获得的N-(2-甲酰基-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(400mg)、2-甲基丙-1-胺(152μL)和乙酸(2.04mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(6.7mL)中，并将该混合物在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(432mg)，并将该混合物在室温搅拌12小时。在0℃逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(5.05mL)。将该混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=60:40(体积比)]，用乙酸乙酯、二异丙醚和庚烷结晶，得到标题化合物(394mg，产率87%)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.87(6H,d,J=6.8Hz),1.61-2.10(5H,m),2.38(2H,d,J=6.8Hz),2.54(3H,s),3.65-3.75(1H,m),3.76-3.88(3H,m),3.97-4.11(5H,m),4.13-4.25(1H,m),6.28(1H,s),6.82(1H,d,J=8.3Hz),7.05(2H,d,J=9.1Hz),7.25(1H,d,J=8.3Hz),7.98(2H,d,J=8.7Hz),9.79(1H,s)。
熔点：183℃
元素分析(C27H35N3O3)
计算值：C,72.13;H,7.85;N,9.35。
实测值：C,71.83;H,7.77;N,9.14。
实施例86
N-{2-[(环戊基氨基)甲基]-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基}-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例66获得的N-(2-甲酰基-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(90.3mg)、环戊胺(45.4μL)和乙酸(0.46mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中，并将该混合物在室温搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(97.4mg)，并将该混合物在室温搅拌1周。在0℃逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(1.15mL)。用乙酸乙酯萃取该混合物，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用硅胶柱色谱纯化[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=60:40(体积比)]，用乙酸乙酯和庚烷结晶，得到标题化合物(91.1mg，产率86%)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.31-1.55(4H,m),1.58-2.09(9H,m),2.54(3H,s),3.01-3.12(1H,m),3.64-3.74(1H,m),3.75-3.85(3H,m),3.96-4.10(5H,m),4.12-4.24(1H,m),6.29(1H,s),6.82(1H,d,J=8.3Hz),7.05(2H,d,J=8.7Hz),7.25(1H,d,J=8.3Hz),7.98(2H,d,J=8.7Hz),9.80(1H,s)。
熔点：190-192℃。
实施例87
N-{2-[(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲基]-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基}-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例66获得的N-(2-甲酰基-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(300mg)、4-甲基哌啶-4-醇盐酸盐(174mg)和乙酸(1.53mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(20mL)中，并将该混合物在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(324mg)，并将该混合物在室温搅拌18小时。在0℃逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(3.82mL)。用乙酸乙酯萃取该混合物，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用硅胶柱色谱纯化[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=60:40(体积比)]，用乙酸乙酯和二异丙醚结晶，得到标题化合物(62.4mg，产率17%)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.10(3H,s),1.41-1.50(4H,m),1.60-2.10(4H,m),2.36-2.46(2H,m),2.54(3H,brs),3.56(2H,s),3.64-3.86(2H,m),3.96-4.26(8H,m),6.27(1H,s),6.81(1H,d,J=7.7Hz),7.04(2H,d,J=9.18Hz),7.24(1H,d,J=8.5Hz),7.97(2H,d,J=9.1Hz),9.79(1H,s)。
熔点：140-141℃
元素分析(C29H37N3O4·0.8H2O)
计算值：C,68.83;H,7.69;N,8.30。
实测值：C,69.14;H,7.58;N,7.91。
实施例88
2-氟-N-(2-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)氨基]甲基}-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例69获得的2-氟-N-(2-甲酰基-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(0.6g)和参考例101获得的反式-4-氨基-1-甲基环己醇(340mg)悬浮在NMP(20mL)和乙酸(7.0mL)中，并将该混合物在室温搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.5g)，并将该混合物在室温搅拌3小时。加入1N氢氧化钠水溶液，停止该反应，将该混合物碱化，并将该混合物分配，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；甲醇：乙酸乙酯=0:100(体积比)→甲醇：乙酸乙酯=20:80(体积比)]，得到标题化合物(380mg，产率50%)无色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.10(3H,s),1.28-1.35(4H,m),1.54-1.58(2H,m),1.66-1.72(1H,m),1.82-1.88(5H,m),1.96-2.00(1H,m),2.50(3H,s),2.58-2.60(1H,m),3.32(1H,br),3.69(1H,q,J=6.9Hz),3.75-3.82(3H,m),3.99(3H,s),4.02-4.15(3H,m),6.27(1H,s),6.85-6.97(3H,m),7.23(1H,d,J=8.4Hz),7.67(1H,t,J=8.4Hz),9.62(1H,s)。
熔点：131-132℃
元素分析(C30H38N3O4F·0.5H2O)
计算值：C,67.65;H,7.38;N,7.89。
实测值：C,67.74;H,7.32;N,7.99。
实施例89
2-氟-N-(2-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例69获得的2-氟-N-(2-甲酰基-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(0.60g)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(446mg)悬浮在NMP(20mL)和乙酸(7.0mL)中，并将该混合物在室温搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.5g)，并将该混合物在室温搅拌3小时。加入1N氢氧化钠水溶液，停止该反应，将该混合物碱化，并将该混合物分配，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；甲醇：乙酸乙酯=0:100(体积比)→甲醇：乙酸乙酯=20:80(体积比)]，得到标题化合物(400mg，产率57%)无色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.10(6H,s),1.64-1.72(1H,m),1.83-1.90(2H,m),1.95-2.07(2H,m),2.46(2H,s),2.59(3H,s),3.32(1H,br),3.69(1H,q,J=6.3Hz),3.79(1H,q,J=6.3Hz),3.87(2H,s),4.01(3H,s),4.02-4.09(1H,m),4.13-4.19(1H,m),4.23(1H,s),6.29(1H,s),6.86-6.98(3H,m),7.25(1H,d,J=8.4Hz),7.68(1H,t,J=8.4Hz),9.64(1H,s)。
熔点：132-133℃
元素分析(C27H34N3O4F)
计算值：C,67.06;H,7.09;N,8.69。
实测值：C,66.98;H,7.09;N,8.63。
实施例90
N-(1,7-二甲基-2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-1H-吲哚-6-基)-4-[(1-羟基环丙基)乙炔基]苯甲酰胺
将参考例73获得的4-溴-N-(1,7-二甲基-2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺(1.09g)、1-乙炔基环丙醇(266mg)、三苯基膦(80.2mg)、碘化亚铜(I)(21.1mg)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(22.7mg)悬浮在三乙胺(7.29mL)和吡啶(7.29mL)的混合溶剂中，并将该混合物在氩气氛中、在65℃搅拌3天。将该混合物冷却至室温，并将沉淀滤出。浓缩滤液，用硅胶柱色谱[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=60:40(体积比)]和NH硅胶柱色谱[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=40:60(体积比)→己烷：乙酸乙酯=0:100(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=80:20(体积比)]纯化，用乙酸乙酯、二异丙醚和庚烷结晶，得到标题化合物(253mg，产率22%)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.87(6H,d,J=6.6Hz),0.99-1.02(4H,m),1.62-1.73(1H,m),2.37(2H,d,J=6.6Hz),2.55(3H,s),3.81(2H,s),4.00(3H,s),6.28(1H,s),6.35(1H,s),6.82(1H,d,J=8.2Hz),7.25(1H,d,J=8.2Hz),7.51(2H,d,J=8.2Hz),7.98(2H,d,J=8.2Hz),10.00(1H,s)。
熔点：186℃
元素分析(C27H31N3O2·0.9H2O)
计算值：C,72.75;H,7.42;N,9.43。
实测值：C,72.73;H,7.20;N,9.22。
实施例91
N-(2-{[(2,2-二甲基丙基)氨基]甲基}-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(1-羟基环丙基)乙炔基]苯甲酰胺
将参考例74获得的4-溴-N-(2-{[(2,2-二甲基丙基)氨基]甲基}-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺(1.06g)、1-乙炔基环丙醇(266mg)、三苯基膦(80.2mg)、碘化亚铜(I)(21.1mg)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(22.7mg)悬浮在三乙胺(7.29mL)和吡啶(7.29mL)的混合溶剂中，并将该混合物在氩气氛中、在65℃搅拌3天。将该混合物冷却至室温，并将沉淀滤出。浓缩滤液，用硅胶柱色谱[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=60:40(体积比)]和NH硅胶柱色谱[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=40:60(体积比)→己烷：乙酸乙酯=0:100(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=80:20(体积比)]纯化，用乙酸乙酯、二异丙醚和庚烷结晶，得到标题化合物(481mg，产率40%)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.87(9H,s),1.01(4H,s),2.33(2H,s),2.55(3H,s),3.85(2H,s),4.02(3H,s),6.29(1H,s),6.35(1H,s),6.82(1H,d,J=8.0Hz),7.25(1H,d,J=8.5Hz),7.51(2H,d,J=8.2Hz),7.98(2H,d,J=8.5Hz),10.00(1H,s)。
熔点：182-183℃
元素分析(C28H33N3O2·0.4H2O)
计算值：C,74.60;H,7.56;N,9.32。
实测值：C,74.82;H,7.44;N,9.08。
实施例92
4-[(1-羟基环丁基)乙炔基]-N-(2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺
在氩气氛中，向参考例73获得的4-溴-N-(1,7-二甲基-2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺(1087mg)在吡啶(7.07mL)中的溶液中加入三苯基膦(76mg)、碘化亚铜(I)(20mg)、三乙胺(7.07mL)、1-乙炔基环丁醇(293mg)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(21mg)，并将该混合物在65℃搅拌2天。将该混合物冷却至室温，滤出不溶性物质，并用少量的乙酸乙酯洗涤。用硅胶柱色谱纯化滤液[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=1:4(体积比)→乙酸乙酯]，并将获得的粗品用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(451mg，产率40%)淡褐色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.87(6H,d,J=6.4Hz),1.61-1.87(3H,m),2.17-2.30(2H,m),2.34-2.46(4H,m),2.56(3H,s),3.82(2H,s),4.01(3H,s),5.94(1H,s),6.29(1H,s),6.84(1H,d,J=8.3Hz),7.26(1H,d,J=8.0Hz),7.56(2H,d,J=8.3Hz),8.01(2H,d,J=8.3Hz),10.02(1H,s)。
熔点：222-223℃
元素分析(C28H33N3O2)
计算值：C,75.81;H,7.50;N,9.47。
实测值：C,75.20;H,7.52;N,9.14。
实施例93
N-(2-{[(2,2-二甲基丙基)氨基]甲基}-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(1-羟基环丁基)乙炔基]苯甲酰胺
在氩气氛中，向参考例74获得的4-溴-N-(2-{[(2,2-二甲基丙基)氨基]甲基}-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺(1083mg)在吡啶(6.82mL)中的溶液中加入三苯基膦(73mg)、碘化亚铜(I)(20mg)、三乙胺(6.82mL)、1-乙炔基环丁醇(282mg)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(21mg)，并将该混合物在65℃搅拌2天。将该混合物冷却至室温，滤出不溶性物质，并用少量的乙酸乙酯洗涤。用硅胶柱色谱[洗脱液；乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇=3:2(体积比)]和NH-硅胶色谱[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=3:7(体积比)→乙酸乙酯]纯化滤液，并将获得的粗品用二异丙醚-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(871mg，产率78%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.87(9H,s),1.73-1.87(2H,m),2.17-2.30(2H,m),2.33(2H,s),2.35-2.46(2H,m),2.55(3H,s),3.85(2H,s),4.02(3H,s),5.94(1H,s),6.29(1H,s),6.84(1H,d,J=8.3Hz),7.26(1H,d,J=8.0Hz),7.56(2H,d,J=8.3Hz),8.01(2H,d,J=8.3Hz),10.02(1H,s)。
熔点：232-233℃
元素分析(C29H35N3O2)
计算值：C,76.12;H,7.71;N,9.18。
实测值：C,75.90;H,7.75;N,8.94。
实施例94
N-(1,7-二甲基-2-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-6-基)-4-[(1-羟基环丁基)乙炔基]苯甲酰胺
在氩气氛中，向参考例75获得的4-溴-N-(1,7-二甲基-2-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺(1123mg)在吡啶(6.66mL)中的溶液中加入三苯基膦(71mg)、碘化亚铜(I)(19mg)、三乙胺(6.66mL)、1-乙炔基环丁醇(275mg)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(20mg)，并将该混合物在65℃搅拌2天。将该混合物冷却至室温，滤出不溶性物质，并用少量的乙酸乙酯洗涤。用硅胶柱色谱[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=3:7→乙酸乙酯(体积比)]和NH-硅胶色谱[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=1:4(体积比)→乙酸乙酯]纯化滤液，并将获得的粗品用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(581mg，产率50%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.06-1.23(2H,m),1.58-1.88(4H,m),2.17-2.30(2H,m),2.35-2.48(4H,m),2.55(3H,s),3.21-3.31(2H,m),3.79-3.87(4H,m),4.00(1H,s),5.95(1H,s),6.30(1H,s),6.84(1H,d,J=8.3Hz),7.27(1H,d,J=8.3Hz),7.56(2H,d,J=8.3Hz),8.01(2H,d,J=8.3Hz),10.03(1H,s)。
熔点：202-204℃
元素分析(C30H35N3O3)
计算值：C,74.20;H,7.26;N,8.65。
实测值：C,72.32;H,7.33;N,8.24。
实施例95
N-(1,7-二甲基-2-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-6-基)-4-[(1-羟基环丙基)乙炔基]苯甲酰胺
将参考例75获得的4-溴-N-(1,7-二甲基-2-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺(1.12g)、1-乙炔基环丙醇(266mg)、三苯基膦(80.2mg)、碘化亚铜(I)(21.1mg)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(22.7mg)悬浮在三乙胺(7.29mL)和吡啶(7.29mL)的混合溶剂中，并将该混合物在氩气氛中、在65℃搅拌3天。将该混合物冷却至室温，并将沉淀滤出。浓缩滤液，用硅胶柱色谱[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=60:40(体积比)]和NH硅胶柱色谱[洗脱液；己烷：乙酸乙酯=40:60(体积比)→己烷：乙酸乙酯=0:100(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=80:20(体积比)]纯化，用乙酸乙酯、二异丙醚和庚烷结晶，得到标题化合物(180mg，产率14%)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.99-1.03(4H,m),1.09-1.26(2H,m),1.57-1.70(3H,m),2.44(2H,d,J=6.6Hz),2.54(3H,s),3.20-3.30(2H,m),3.77-3.87(4H,m),3.99(3H,s),6.28(1H,s),6.35(1H,s),6.79-6.86(1H,m),7.25(1H,d,J=7.7Hz),7.51(2H,d,J=8.0Hz),7.98(2H,d,J=9.1Hz),9.99(1H,s)。
元素分析(C29H33N3O3·1.4H2O)
计算值：C,70.11;H,7.26;N,8.46。
实测值：C,70.28;H,7.47;N,8.19。
实施例96
N-(2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-3,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
向参考例79获得的N-(2-甲酰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(220mg)在N,N-二甲基乙酰胺(3.5mL)中的溶液中加入异丁胺(82mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(238mg)和乙酸(1.12mL)，并将该混合物在室温搅拌15小时。在冰冷却下，加入8N氢氧化钠水溶液(4.18mL)，并进一步加入乙酸乙酯和水。分配该混合物，并将水层用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层。用硅胶柱色谱[洗脱液；乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇=7:3(体积比)]和NH-硅胶色谱[洗脱液；乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇=9:1(体积比)]纯化有机层，并将获得的粗品用二异丙醚-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(166mg，产率66%)淡褐色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.86(6H,d,J=6.4Hz),1.59-2.08(5H,m),2.20(3H,s),2.27-2.33(5H,m),3.65-3.85(4H,m),3.96-4.09(2H,m),4.13-4.23(1H,m),6.86(1H,d,J=8.3Hz),7.05(2H,d,J=8.7Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.98(2H,d,J=8.7Hz),9.75(1H,s),10.51(1H,s)。
熔点：118-119℃
元素分析(C27H35N3O3)
计算值：C,72.13;H,7.85;N,9.35。
实测值：C,69.33;H,7.87;N,8.90。
实施例97
N-(3,7-二甲基-2-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
向参考例79获得的N-(2-甲酰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(220mg)在N,N-二甲基乙酰胺(3.5mL)中的溶液中加入4-氨基甲基四氢吡喃(129mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(238mg)和乙酸(1.12mL)，并将该混合物在室温搅拌15小时。在冰冷却下，加入8N氢氧化钠水溶液(4.18mL)，并进一步加入乙酸乙酯和水。分配该混合物，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤。用硅胶柱色谱[洗脱液；乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇=1:1(体积比)]和NH-硅胶色谱[洗脱液；乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇=9:1(体积比)]纯化有机层，并将获得的粗品用二异丙醚-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(162mg，产率59%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.05-1.21(2H,m),1.57-2.09(7H,m),2.20(3H,s),2.29(3H,s),2.37(2H,d,J=6.1Hz),3.21-3.31(2H,m),3.65-3.87(6H,m),3.96-4.10(2H,m),4.14-4.23(1H,m),6.86(1H,d,J=8.3Hz),7.05(2H,d,J=9.1Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.98(2H,d,J=8.7Hz),9.75(1H,s),10.49(1H,s)。
熔点：184-185℃
元素分析(C29H37N3O4)
计算值：C,70.85;H,7.59;N,8.55。
实测值：C,70.82;H,7.67;N,8.44。
实施例98
N-(2-{[(2,2-二甲基丙基)氨基]甲基}-3,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
向参考例79获得的N-(2-甲酰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(220mg)在N,N-二甲基乙酰胺(3.5mL)中的溶液中加入新戊胺(98mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(238mg)和乙酸(1.12mL)，并将该混合物在室温搅拌15小时。在冰冷却下，加入8N氢氧化钠水溶液(4.18mL)，并进一步加入乙酸乙酯和水。分配该混合物，并将水层用四氢呋喃萃取。用硅胶柱色谱[己烷：乙酸乙酯=3:7→乙酸乙酯(体积比)]和NH-硅胶色谱[洗脱液；乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇=95:5(体积比)]纯化合并的有机层，并将获得的粗品用二异丙醚-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(180mg，产率69%)浅黄色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.86(9H,s),1.62-2.08(5H,m),2.19-2.25(5H,m),2.29(3H,s),3.65-3.85(4H,m),3.96-4.09(2H,m),4.13-4.23(1H,m),6.86(1H,d,J=8.3Hz),7.05(2H,d,J=9.0Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.98(2H,d,J=8.7Hz),9.75(1H,s),10.50(1H,s)。
熔点：178-179℃
元素分析(C28H37N3O3)
计算值：C,72.54;H,8.04;N,9.06。
实测值：C,71.18;H,8.11;N,8.85。
实施例99
N-(2-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)氨基]甲基}-3,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例79获得的N-(2-甲酰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(261mg)、参考例101获得的反式-4-氨基-1-甲基环己醇(172mg)和乙酸(1.33mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(4.1mL)中，并将该混合物在室温搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(282mg)，并将该混合物在室温搅拌17小时。在0℃逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(3.3mL)。用乙酸乙酯萃取该混合物，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用硅胶-NH硅胶系列柱色谱纯化[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=60:40(体积比)]，用乙酸乙酯和庚烷结晶，得到标题化合物(268mg，产率80%)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.09(3H,s),1.14-1.38(5H,m),1.48-2.06(7H,m),2.19(3H,s),2.29(3H,s),3.62-3.85(4H,m),3.95-4.25(5H,m),6.82-6.88(1H,m),7.04(2H,d,J=8.5Hz),7.19(1H,d,J=8.0Hz),7.96(2H,d,J=8.8Hz),9.74(1H,s),10.48(1H,s)。
熔点：134-135℃
元素分析(C30H39N3O4·1.4H2O)
计算值：C,67.87;H,7.94;N,7.92。
实测值：C,67.88;H,7.97;N,7.69。
实施例100
N-{2-[(环戊基氨基)甲基]-3,7-二甲基-1H-吲哚-6-基}-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例79获得的N-(2-甲酰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(261mg)、环戊胺(131μL)和乙酸(1.33mL)加入到N,N-二甲基乙酰胺(4.1mL)中，并将该混合物在室温搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(282mg)，并将该混合物在室温搅拌17小时。在0℃逐滴加入8N氢氧化钠水溶液(3.3mL)。用乙酸乙酯萃取该混合物，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用硅胶-NH硅胶系列柱色谱纯化[洗脱液；乙酸乙酯：甲醇=100:0(体积比)→乙酸乙酯：甲醇=60:40(体积比)]，用乙酸乙酯、二异丙醚和庚烷结晶，得到标题化合物(250mg，产率82%)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.25-1.97(12H,m),2.18(3H,s),2.28(3H,s),2.86-3.03(1H,m),3.61-3.83(4H,m),3.94-4.21(3H,m),6.84(1H,d,J=8.5Hz),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.19(1H,d,J=8.2Hz),7.95(2H,d,J=8.2Hz),9.72(1H,s),10.48(1H,s)。
熔点：107-109℃
元素分析(C28H35N3O3·0.9H2O)
计算值：C,70.38;H,7.76;N,8.79。
实测值：C,70.38;H,7.79;N,8.64。
实施例101
2-氟-N-(2-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-3,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例82获得的2-氟-N-(2-甲酰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(0.50g)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(446mg)悬浮在NMP(20mL)和乙酸(7.0mL)中，并将该混合物在室温搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.5g)，并将该混合物在室温搅拌3小时。加入1N氢氧化钠水溶液，停止该反应，将该混合物碱化，并将该混合物分配，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；甲醇：乙酸乙酯=0:100(体积比)→甲醇：乙酸乙酯=20:80(体积比)]，得到标题化合物(348mg，产率59%)无色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.09(6H,s),1.64-1.73(1H,m),1.81-1.90(2H,m),1.97-2.04(1H,m),2.21(3H,s),2.27(3H,s),2.40(2H,s),3.32(1H,br),3.69(1H,q,J=6.9Hz),3.79(1H,q,J=6.9Hz),3.86(2H,s),3.97-4.10(2H,m),4.16-4.19(1H,m),4.26(1H,br),6.87-6.97(3H,m),7.21(1H,d,J=8.4Hz),7.69(1H,t,J=8.7Hz),9.56(1H,d,J=2.1Hz),10.58(1H,s)。
熔点：151-152℃
元素分析(C27H34N3O4F·0.25H2O)
计算值：C,66.44;H,7.12;N,8.61。
实测值：C,66.37;H,7.01;N,8.51。
实施例102
2-氟-N-(2-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)氨基]甲基}-3,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例82获得的2-氟-N-(2-甲酰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(0.6g)和参考例101获得的反式-4-氨基-1-甲基环己醇(377mg)悬浮在NMP(20mL)和乙酸(7.0mL)中，并将该混合物在室温搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.5g)，并将该混合物在室温搅拌3小时。加入1N氢氧化钠水溶液，停止该反应，将该混合物碱化，并将该混合物分配，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；甲醇：乙酸乙酯=0:100(体积比)→甲醇：乙酸乙酯=20:80(体积比)]，得到标题化合物(183mg，产率25%)无色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.09(3H,s),1.15-1.33(4H,m),1.53-1.64(2H,m),1.70-1.91(6H,m),1.97-2.04(1H,m),2.19(3H,s),2.33(3H,s),2.44(1H,br),3.69(1H,q,J=6.9Hz),3.76-3.80(3H,m),3.97-4.06(1H,m),4.08(2H,s),4.15-4.18(1H,m),6.87-7.00(3H,m),7.20(1H,d,J=8.4Hz),7.69(1H,t,J=8.7Hz),9.55(1H,s),10.50(1H,s)。
熔点：177-178℃
元素分析(C30H38N3O4F)
计算值：C,68.81;H,7.31;N,8.02。
实测值：C,68.96;H,7.54;N,7.84。
实施例103
N-(2-{[(2,2-二甲基丙基)氨基]甲基}-7-氟-3-甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
向参考例86获得的N-(7-氟-2-甲酰基-3-甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(280mg)在N,N-二甲基乙酰胺(3.15mL)中的溶液中加入新戊胺(123mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(299mg)和乙酸(1.41mL)，并将该混合物在室温搅拌15小时。在冰冷却下，加入8N氢氧化钠水溶液(3.53mL)，并进一步加入乙酸乙酯和水。分配该混合物，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤。用硅胶柱色谱纯化有机层[己烷：乙酸乙酯=3:7→乙酸乙酯(体积比)]，并将获得的粗品用异丙醚-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(134mg，产率40%)淡褐色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.85(9H,s),1.62-2.09(5H,m),2.21(5H,s),3.65-3.85(4H,m),3.97-4.10(2H,m),4.14-4.24(1H,m),6.96(1H,dd,J=8.3,6.8Hz),7.06(2H,d,J=8.7Hz),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.98(2H,d,J=8.7Hz),9.86(1H,s),11.07(1H,s)。
熔点：159-160℃
元素分析(C27H34N3O3F)
计算值：C,69.36;H,7.33;N,8.99。
实测值：C,69.01;H,7.35;N,8.71。
实施例104
N-(7-氟-2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
向参考例86获得的N-(7-氟-2-甲酰基-3-甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(280mg)在N,N-二甲基乙酰胺(3.15mL)中的溶液中加入异丁胺(103mg)和乙酸(1.41mL)，并将该混合物在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(299mg)，并将该混合物在室温搅拌15小时。在冰冷却下，加入8N氢氧化钠水溶液(3.53mL)，并进一步加入乙酸乙酯和水。分配该混合物，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤。用硅胶柱色谱纯化有机层[乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇=7:3(体积比)]，并将获得的粗品用异丙醚-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(102mg，产率32%)浅黄色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.86(6H,d,J=6.4Hz),1.58-2.09(6H,m),2.21(3H,s),2.27(2H,d,J=6.4Hz),3.65-3.85(4H,m),3.96-4.10(2H,m),4.14-4.24(1H,m),6.96(1H,dd,J=8.3,6.8Hz),7.06(2H,d,J=9.1Hz),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.98(2H,d,J=8.7Hz),9.86(1H,s),11.08(1H,s)。
熔点：134-135℃
元素分析(C26H32N3O3F)
计算值：C,68.85;H,7.11;N,9.26。
实测值：C,69.04;H,7.22;N,9.15。
实施例105
N-(7-氟-3-甲基-2-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
向参考例86获得的N-(7-氟-2-甲酰基-3-甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(280mg)在N,N-二甲基乙酰胺(3.15mL)中的溶液中加入4-氨基甲基四氢吡喃(163mg)和乙酸(1.41mL)，并将该混合物在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(299mg)，并将该混合物在室温搅拌15小时。在冰冷却下，加入8N氢氧化钠水溶液(3.53mL)，并进一步加入乙酸乙酯和水。分配该混合物，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤。用硅胶柱色谱纯化有机层[乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇=7:3(体积比)]，并将获得的粗品用异丙醚-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(143mg，产率41%)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.02-1.25(2H,m),1.56-2.10(8H,m),2.21(3H,s),2.35(2H,d,J=6.1Hz),3.20-3.31(2H,m),3.65-3.86(6H,m),3.96-4.10(2H,m),4.14-4.24(1H,m),6.96(1H,dd,J=8.3,6.8Hz),7.06(2H,d,J=8.7Hz),7.19(1H,d,J=8.0Hz),7.98(2H,d,J=8.7Hz),9.86(1H,s),11.07(1H,s)。
元素分析(C28H34N3O4F)
计算值：C,67.86;H,6.92;N,8.48。
实测值：C,67.57;H,6.98;N,8.26。
实施例106
N-(2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-1,3,7-三甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
向参考例90获得的N-(2-甲酰基-1,3,7-三甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(340mg)在N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中的溶液中加入异丁胺(122mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(355mg)和乙酸(1.67mL)，并将该混合物在室温搅拌15小时。在冰冷却下，加入8N氢氧化钠水溶液(4.18mL)，并进一步加入乙酸乙酯和水。分配该混合物，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤。用硅胶柱色谱纯化有机层[洗脱液；乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇=9:1(体积比)]，并将获得的粗品用二异丙醚-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(288mg，产率74%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.86(6H,d,J=6.8Hz),1.59-2.09(6H,m),2.21(3H,s),2.32-2.39(2H,m),2.53(3H,s),3.65-3.85(4H,m),3.96-4.09(5H,m),4.14-4.23(1H,m),6.84(1H,d,J=8.3Hz),7.05(2H,d,J=8.7Hz),7.23(1H,d,J=8.0Hz),7.98(2H,d,J=8.7Hz),9.80(1H,s)。
熔点：171-172℃
元素分析(C28H37N3O3)
计算值：C,72.54;H,8.04;N,9.06。
实测值：C,72.73;H,8.15;N,9.04。
实施例107
4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-N-(1,3,7-三甲基-2-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺
向参考例90获得的N-(2-甲酰基-1,3,7-三甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(340mg)在N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中的溶液中加入4-氨基甲基四氢吡喃(193mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(355mg)和乙酸(1.67mL)，并将该混合物在室温搅拌15小时。在冰冷却下，加入8N氢氧化钠水溶液(4.18mL)，并进一步加入乙酸乙酯和水。分配该混合物，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤。用硅胶柱色谱纯化有机层[洗脱液；乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇=7:3(体积比)]，并将获得的粗品用二异丙醚-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(352mg，产率83%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.04-1.22(2H,m),1.57-2.09(7H,m),2.21(3H,s),2.40-2.46(2H,m),2.53(3H,s),3.25(2H,t,J=11.0Hz),3.65-3.88(6H,m),3.96-4.10(5H,m),4.13-4.24(1H,m),6.84(1H,d,J=8.3Hz),7.05(2H,d,J=8.7Hz),7.23(1H,d,J=8.3Hz),7.98(2H,d,J=8.3Hz),9.80(1H,s)。
熔点：173-174℃
元素分析(C30H39N3O4)
计算值：C,71.26;H,7.77;N,8.31。
实测值：C,71.31;H,7.86;N,8.25。
实施例108
N-(2-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-1,3,7-三甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
向参考例90获得的N-(2-甲酰基-1,3,7-三甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(340mg)在N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中的溶液中加入1-氨基-4-甲基丙-2-醇(149mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(355mg)和乙酸(1.67mL)，并将该混合物在室温搅拌15小时。在冰冷却下，加入8N氢氧化钠水溶液(4.18mL)，并进一步加入乙酸乙酯和水。分配该混合物，并将水层用四氢呋喃萃取。将合并的有机层用硅胶柱色谱纯化[洗脱液；乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇=4:1(体积比)]，并将获得的粗品用二异丙醚-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(325mg，产率81%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.08(6H,s),1.62-2.08(5H,m),2.21(3H,s),2.44(2H,s),2.53(3H,s),3.65-3.90(4H,m),3.99-4.08(5H,m),4.14-4.23(2H,m),6.84(1H,d,J=8.3Hz),7.05(2H,d,J=9.1Hz),7.24(1H,d,J=8.0Hz),7.98(2H,d,J=8.7Hz),9.81(1H,s)。
熔点：186-188℃
元素分析(C28H37N3O4)
计算值：C,70.12;H,7.78;N,8.76。
实测值：C,70.06;H,7.87;N,8.66。
实施例109
N-(2-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)氨基]甲基}-1,3,7-三甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
向参考例90获得的N-(2-甲酰基-1,3,7-三甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(340mg)在N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中的溶液中加入参考例101获得的反式-4-氨基-1-甲基环己醇(324mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(355mg)和乙酸(1.67mL)，并将该混合物在室温搅拌20小时。在冰冷却下，加入8N氢氧化钠水溶液(4.18mL)和乙酸乙酯，并将该混合物依次用水和盐水洗涤。用硅胶柱色谱纯化有机层[洗脱液；乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇=3:2(体积比)]，并将获得的粗品用二异丙醚-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(200mg，产率46%)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.10(3H,s),1.16-2.08(13H,m),2.20(3H,s),2.53(3H,s),3.65-3.85(4H,m),3.96-4.06(5H,m),4.11(1H,s),4.13-4.23(1H,m),6.84(1H,d,J=8.3Hz),7.05(2H,d,J=9.0Hz),7.23(1H,d,J=7.9Hz),7.98(2H,d,J=8.7Hz),9.81(1H,s)。
熔点：183-184℃
元素分析(C31H41N3O4)
计算值：C,71.65;H,7.95;N,8.09。
实测值：C,69.90;H,7.85;N,7.77。
实施例110
2-氟-N-(2-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)氨基]甲基}-1,3,7-三甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例93获得的2-氟-N-(2-甲酰基-1,3,7-三甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(1.1g)和参考例101获得的反式-4-氨基-1-甲基环己醇(504mg)悬浮在NMP(20mL)和乙酸(7.0mL)中，并将该混合物在室温搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.0g)，并将该混合物在室温搅拌3小时。加入1N氢氧化钠水溶液，停止该反应，将该混合物碱化，并将该混合物分配，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；甲醇：乙酸乙酯=0:100(体积比)→甲醇：乙酸乙酯=20:80(体积比)]，得到标题化合物(470mg，产率34%)无色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.09(3H,s),1.20-1.33(4H,m),1.50-1.60(2H,m),1.63-1.71(1H,m),1.80-1.90(4H,m),1.96-1.99(2H,m),2.19(3H,s),2.49(1H,br),2.57(3H,s),3.67-3.72(1H,m),3.75-3.82(3H,m),3.98(3H,s),3.99-4.15(4H,m),6.70-6.87(3H,m),7.22(1H,d,J=8.4Hz),7.67(1H,t,J=7.8Hz),9.62(1H,s)。
熔点：162-163℃
元素分析(C31H40N3O4F·0.25H2O)
计算值：C,66.68;H,7.53;N,7.75。
实测值：C,68.69;H,7.32;N,7.64。
实施例111
2-氟-N-(2-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-1,3,7-三甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将参考例93获得的2-氟-N-(2-甲酰基-1,3,7-三甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(0.70g)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(500mg)悬浮在NMP(20mL)和乙酸(7.0mL)中，并将该混合物在室温搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.0g)，并将该混合物在室温搅拌3小时。加入1N氢氧化钠水溶液，停止该反应，将该混合物碱化，并将该混合物分配，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液；甲醇：乙酸乙酯=0:100(体积比)→甲醇：乙酸乙酯=20:80(体积比)]，得到标题化合物(188mg，产率23%)无色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.09(6H,s),1.64-1.72(1H,m),1.86-1.90(2H,m),1.97-2.00(1H,m),2.22(3H,s),2.48(2H,s),2.58(3H,s),3.37(1H,br),3.69(1H,q,J=6.3Hz),3.79(1H,q,J=6.3Hz),3.91(2H,s),4.01(3H,s),4.03-4.09(2H,m),4.16-4.19(1H,m),4.23-4.27(1H,m),6.89-6.97(3H,m),7.24(1H,d,J=8.1Hz),7.68(1H,t,J=8.4Hz),9.64(1H,s)。
熔点：131-132℃
元素分析(C28H36N3O4F·0.5H2O)
计算值：C,66.38;H,7.36;N,8.29。
实测值：C,66.57;H,7.16;N,8.06。
实施例112
N-(7-氟-2-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)氨基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
向参考例95获得的N-(7-氟-2-甲酰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(100mg)在N,N-二甲基乙酰胺(2.0mL)中的溶液中加入参考例101获得的反式-4-氨基-1-甲基环己醇(63mg)和乙酸(0.49mL)，并将该混合物在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，并将该混合物在室温搅拌15小时。在冰冷却下，加入8N氢氧化钠水溶液(1.2mL)，并进一步加入乙酸乙酯和水。分配该混合物，并将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤。用硅胶柱色谱纯化有机层[乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇=7:3(体积比)]，得到标题化合物(82mg，产率64%)浅黄色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.09(3H,s),1.20-1.38(5H,m),1.50-2.14(8H,m),2.22(3H,s),3.65-3.85(4H,m),3.92(3H,s),3.96-4.24(4H,m),6.98(1H,dd,J=8.3,6.8Hz),7.06(2H,d,J=9.0Hz),7.22(1H,d,J=8.3Hz),7.98(2H,d,J=8.7Hz),9.87(1H,s)。
熔点：122-124℃
元素分析(C30H38N3O4F)
计算值：C,68.81;H,7.31;N,8.02。
实测值：C,67.30;H,7.45;N,7.50。
实施例113
N-(7-氟-1,3-二甲基-2-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
向参考例95获得的N-(7-氟-2-甲酰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺(100mg)在N,N-二甲基乙酰胺(2.0mL)中的溶液中加入4-氨基甲基四氢吡喃(56mg)和乙酸(0.49mL)，并将该混合物在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，并将该混合物在室温搅拌15小时。在冰冷却下，加入8N氢氧化钠水溶液(1.2mL)，并进一步加入乙酸乙酯和水。分配该混合物，并将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤。用硅胶柱色谱纯化有机层[乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇=7:3(体积比)]，得到标题化合物(82mg，产率64%)浅黄色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.03-1.20(2H,m),1.55-2.15(7H,m),2.23(3H,s),2.41(2H,d,J=6.4Hz),3.25(2H,t,J=10.9Hz),3.65-3.86(6H,m),3.92(3H,s),3.97-4.10(2H,m),4.13-4.24(1H,m),6.98(1H,dd,J=8.5,6.6Hz),7.06(2H,d,J=8.7Hz),7.22(1H,d,J=8.3Hz),7.97(2H,d,J=9.0Hz),9.87(1H,s)。
熔点：132-134℃
元素分析(C29H36N3O4F)
计算值：C,68.35;H,7.12;N,8.25。
实测值：C,68.24;H,7.33;N,7.98。
制剂例1
按照常规方法，将上述(1)至(6)混合，并用压片机将该混合物制片，得到片剂。
制剂例2(制备胶囊剂)
将(1)、(2)、(3)和(4)混合，并填充在胶囊中。
实验例1
使用结合试验来测定试验化合物的人MCH受体1(MCHR1)竞争性抑制活性
使用WO01/82925中记载的表达人MCHR1(=SLC-1受体)的CHO细胞克隆57和表达大鼠MCHR1的CHO细胞克隆44，利用下面的方法制备表达MCHR1的CHO细胞膜级分。在补充有5mM EDTA(乙二胺四乙酸)的磷酸盐缓冲盐水(pH7.4)中，分别悬浮表达人和大鼠MCHR1的CHO细胞(1x108个细胞)，并离心。将均浆缓冲剂(10mL，10mM NaHCO3，5mM EDTA，pH7.5，0.5mM PMSF(苯甲基磺酰氟)，20mg/L亮肽素，4mg/L E-64，1mg/L胃酶抑素A(pepstatin A))加入到细胞沉淀中，使用Polytron均化器，将该混合物均化。在400x g下离心10分钟之后，获得上清液，将其在100,000x g下进一步离心1小时，得到膜级分的沉淀。将该沉淀悬浮在2mL试验缓冲剂[20mM Tris-HCl(pH7.5)，5mM EDTA，0.5mM PMSF，20mg/L亮肽素，4mg/L E-64，1mg/L胃酶抑素A]中。将膜级分悬浮在试验缓冲剂中，达到2mg/ml的蛋白浓度，分装之后，在-80℃保存，使用时将其解冻。
如下测定试验化合物的MCHR1配体结合抑制活性。将用试验缓冲剂稀释的表达MCHR1的CHO细胞膜级分(175μL)分配到96孔聚丙烯板(3363，Corning)中。加入DMSO溶液(2μL)、100μm冷的MCH(1-19)(用DMSO溶液稀释了的)(2μL)或试验化合物溶液(用DMSO溶液稀释至不同浓度)(2μL)，最后，将用试验缓冲剂稀释的[125I]-MCH(4-19)(25μL)加入到各个孔中。在搅拌下，使该反应混合物在25℃反应1小时，并使用玻璃过滤板(GF/C，PerkinElmer)，将该反应混合物抽吸过滤。将过滤器用洗液(300μL，50mMTris-HCl缓冲剂，pH7.5)洗涤3次。将玻璃过滤板干燥，加入液体闪烁剂(25μL/孔)，并用TopCount(PerkinElmer)测定残余放射性。用下式计算试验化合物的结合抑制率。
结合抑制(%)=(加入试验化合物和热的MCH时的放射性-加入冷的MCH和热的MCH溶液时的放射性)/(加入DMSO溶液和热的MCH时的放射性-加入冷的MCH和热的MCH溶液时的放射性)x 100
使用表达人MCHR1的CHO细胞测定的试验化合物(0.1μM)的结合抑制率示于表1中。
表1
从表1可清楚地得知，本发明的化合物具有优良的MCH受体1竞争性抑制活性。
实验例2
使用Ca2+动员试验测定试验化合物的MCH受体1拮抗活性
我们制备了用于Ca2+动员试验的表达重组人MCHR1基因的CHO细胞(CHO dhfr-，克隆#4)。将细胞在MEMα介质[445mL不含核酸的MEMα介质中，加入了5mL青霉素-链霉素(Invitrogen)和50mL透析了的胎牛血清]中培养。整合有分注功能的荧光计(CellLux，PerkinElmer)用于Ca2+动员试验。将CHO细胞播种在具有黑色板壁和透明底面的96孔平皿(3904型，Corning)中，密度为20000个细胞/孔，并在5%CO2、37℃的条件下，在培养箱中培养大约24小时。除去介质，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤细胞。加入Ca2+指示染料试剂(DOJINDO LABORATORIES，Ca screening no-wash kit Fluo4)，90μL/孔，并在5%CO2、37℃、30分钟条件下，在培养箱中使染料渗入细胞中。将平皿安置在读数器上，加入用试验缓冲剂[10mM HEPES(pH7.4)，含有0.1%BSA的1x试验缓冲剂(DOJINDO LABORATORIES，附属于Cascreening no-wash kit Fluo4)]稀释的试验化合物溶液或DMSO溶液，10μL/孔，然后加入用试验缓冲剂稀释的配体MCH(4-19)肽(最终浓度20nM)或DMSO，50μL/孔。在此期间，以2秒钟的间隔时间测定胞内荧光的变化。计算试验化合物的拮抗活性，并且表示为抑制率(%)，其中胞内荧光活性(来自加入配体MCH(4-19)肽所产生的刺激作用)是100％，只加入DMSO溶液的孔的荧光活性是0%。
使用表达人MCHR1的CHO细胞测定的试验化合物(0.1μM)的抑制率(%)示于下面的表2中。
表2
从表2可清楚地得知，本发明的化合物具有优良的MCH受体1拮抗活性。
实验例3
使用饮食性肥胖雄性F344/Jcl大鼠评价食欲减退效果
使用饮食性肥胖雄性F344/Jcl大鼠(42-57周龄)，该大鼠自5周龄开始，喂养了高油脂饮食(Research Diets：D12451)。从实验开始之前，为了适应环境，将大鼠独立喂养，给予粉末状高油脂饮食(Research Diets：D12451M)，经口给予自来水，由此使大鼠驯化。测定从实验开始前一天晚上至次日早晨的食物摄入量，并根据食物摄入和前一天的体重作为指标将大鼠分组。在实验开始的当天和第二天的晚上，口服给予对照组0.5%甲基纤维素溶液，口服给予化合物给予组2mL/kg的试验化合物的0.5%甲基纤维素悬浮液(5mg/ml)(对照组和化合物给予组为每组6只大鼠)。测定从给药开始至2天后的食物摄入量。计算各化合物给予组相对于对照组的食物摄入抑制率。结果示于表3中。
表3
*,**,***p<0.05、0.01、0.001(利用Dunnett's多重对比检验，与对照组比较)从表3可清楚地得知，本发明的化合物具有优良的食欲减退作用。
工业实用性
化合物(I)具有黑色素聚集激素(MCH)受体拮抗作用，并且是低毒性的。因此，该化合物可很好地用作食欲减退剂和预防或治疗肥胖症等的药物。
本申请基于专利申请2010-001296(在日本申请)，在此将其以本文引入作为参考。
Claims (16)
1.下式表示的化合物或其盐：
其中
环AB是吲哚环；
R1是
任选取代的C1-6烷氧基，
任选取代的C1-6烷基，
任选取代的C2-6烯基，或
任选取代的C2-6炔基；
R2是氢原子或氟原子；
R3是氢原子、卤素原子或C1-6烷基；
R4和R5各自独立地是氢原子或甲基；
R6是氢原子或甲基；和
(1)R7是氢原子或C1-6烷基；和
R8是
任选取代的C1-6烷基，
任选取代的C3-10环烷基，或
任选取代的4至7元饱和杂环基团；或
(2)R7和R8任选与相邻的氮原子一起形成任选取代的4至7元含氮杂环。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中R1是
(a)任选被1至3个选自C3-10环烷基和5或6元含氧杂环基团的取代基取代的C1-6烷氧基，或
(b)任选被1至3个选自C3-10环烷基的取代基取代的C2-6炔基，其中C3-10环烷基任选被1至3个羟基取代。
3.权利要求1的化合物或其盐，其中R3是氢原子、氟原子或甲基。
4.权利要求1的化合物或其盐，其中R7是氢原子；和
R8是
(a)任选被1至3个选自羟基、C1-6烷氧基和5或6元含氧杂环基团的取代基取代的C1-6烷基，或
(b)任选被1至3个选自羟基和C1-6烷基的取代基取代的C3-10环烷基。
5.权利要求1的化合物或其盐，其中R7和R8与相邻的氮原子一起形成任选被1至3个选自羟基和C1-6烷基的取代基取代的4至6元含氮杂环。
6.权利要求1的化合物或其盐，其中R1是
(a)任选被1至3个选自C3-10环烷基和5或6元含氧杂环基团的取代基取代的C1-6烷氧基，或
(b)任选被1至3个选自C3-10环烷基的取代基取代的C2-6炔基，其中C3-10环烷基任选被1至3个羟基取代；
R3是氢原子、氟原子或甲基；
R7是氢原子；和
R8是
(a)任选被1至3个选自羟基、C1-6烷氧基和5或6元含氧杂环基团的取代基取代的C1-6烷基，或
(b)任选被1至3个选自羟基和C1-6烷基的取代基取代的C3-10环烷基。
7.权利要求1的化合物或其盐，其中R1是
(a)任选被1至3个选自C3-10环烷基和5或6元含氧杂环基团的取代基取代的C1-6烷氧基，或
(b)任选被1至3个选自C3-10环烷基的取代基取代的C2-6炔基，其中C3-10环烷基任选被1至3个羟基取代；
R3是氢原子、氟原子或甲基；和
R7和R8与相邻的氮原子一起形成任选被1至3个选自羟基和C1-6烷基的取代基取代的4至6元含氮杂环。
8.N-(1-甲基-2-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺或其盐。
9.4-(环丙基甲氧基)-N-(2-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺或其盐。
10.N-(1,4-二甲基-2-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-5-基)-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺或其盐。
11.药物，其包含权利要求1的化合物或其盐。
12.权利要求11的药物，其是黑色素聚集激素受体拮抗剂。
13.权利要求11的药物，其是食欲减退剂。
14.权利要求11的药物，其是肥胖症的预防或治疗剂。
15.预防或治疗哺乳动物的肥胖症的方法，该方法包括给予哺乳动物有效量的权利要求1的化合物或其盐。
16.权利要求1的化合物或其盐在用于制备肥胖症的预防或治疗剂中的用途。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2010001296 | 2010-01-06 | ||
| JP2010-001296 | 2010-01-06 | ||
| PCT/JP2011/050056 WO2011083804A1 (ja) | 2010-01-06 | 2011-01-05 | インドール誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102781914A true CN102781914A (zh) | 2012-11-14 |
| CN102781914B CN102781914B (zh) | 2014-09-17 |
Family
ID=44305541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201180011455.8A Expired - Fee Related CN102781914B (zh) | 2010-01-06 | 2011-01-05 | 吲哚衍生物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8642770B2 (zh) |
| EP (1) | EP2522657B1 (zh) |
| JP (1) | JP5711151B2 (zh) |
| CN (1) | CN102781914B (zh) |
| WO (1) | WO2011083804A1 (zh) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI667233B (zh) | 2013-12-19 | 2019-08-01 | 德商拜耳製藥公司 | 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途 |
| DE102015224283A1 (de) * | 2015-12-04 | 2017-06-08 | MTU Aero Engines AG | Leitschaufelcluster für eine Strömungsmaschine |
| EP3334164B1 (en) * | 2016-12-09 | 2019-08-21 | Nokia Technologies Oy | A method and an apparatus and a computer program product for video encoding and decoding |
| WO2021040393A1 (ko) * | 2019-08-26 | 2021-03-04 | 국제약품 주식회사 | 인돌 카복사미드 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 |
| AU2020407589A1 (en) * | 2019-12-17 | 2022-07-21 | Bridge Medicines, LLC | Inhibitors of ENL/AF9 YEATS |
| CN117858877A (zh) * | 2021-05-13 | 2024-04-09 | 桥梁药品有限公司 | Enl/af9 yeats的c连接抑制剂 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1555260A (zh) * | 2001-08-17 | 2004-12-15 | ���ĵ�˹ҩ��¹�����˾ | 氨基烷基取代的芳族二环化合物、它们的制备方法和它们作为药物的用途 |
| JP2008088120A (ja) * | 2006-10-03 | 2008-04-17 | Takeda Chem Ind Ltd | キノリン化合物 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001021577A2 (en) | 1999-09-20 | 2001-03-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Melanin concentrating hormone antagonist |
| JP2002003370A (ja) * | 1999-09-20 | 2002-01-09 | Takeda Chem Ind Ltd | メラニン凝集ホルモン拮抗剤 |
| CA2407149C (en) | 2000-04-28 | 2010-10-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Melanin-concentrating hormone antagonist |
| JP2002241274A (ja) * | 2000-04-28 | 2002-08-28 | Takeda Chem Ind Ltd | メラニン凝集ホルモン拮抗剤 |
| NZ528752A (en) * | 2001-06-28 | 2006-06-30 | Pfizer Prod Inc | Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) and/or apolipoprotein B (APO B) secretion |
| JP4408618B2 (ja) * | 2001-10-25 | 2010-02-03 | 武田薬品工業株式会社 | キノリン化合物 |
| KR20040048995A (ko) | 2001-10-25 | 2004-06-10 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 퀴놀린 화합물 |
| KR20060060047A (ko) * | 2003-10-01 | 2006-06-02 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 멜라닌 농축 호르몬 길항제 |
| CA2545443A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-05-26 | Pfizer Products Inc. | Solid amorphous dispersions of an mtp inhibitor for treatment of obesity |
| US20090325956A1 (en) * | 2006-10-13 | 2009-12-31 | Takahiko Taniguchi | Aromatic amine derivative and use thereof |
| EP2025674A1 (de) * | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| GEP20135844B (en) * | 2008-03-05 | 2013-06-10 | Takeda Pharmaceutical | Heterocyclic compound |
| JPWO2009123194A1 (ja) | 2008-04-01 | 2011-07-28 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
| US8383647B2 (en) | 2009-01-30 | 2013-02-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Quinoline derivative |
| UY32442A (es) * | 2009-02-13 | 2010-09-30 | Sanofi Aventis | Nuevos indanos sustituidos, procesos para su preparacion y uso de los mismos como un medicamento |
-
2011
- 2011-01-05 EP EP11731802.2A patent/EP2522657B1/en not_active Not-in-force
- 2011-01-05 CN CN201180011455.8A patent/CN102781914B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-01-05 WO PCT/JP2011/050056 patent/WO2011083804A1/ja active Application Filing
- 2011-01-05 JP JP2011549011A patent/JP5711151B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-01-05 US US13/520,373 patent/US8642770B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1555260A (zh) * | 2001-08-17 | 2004-12-15 | ���ĵ�˹ҩ��¹�����˾ | 氨基烷基取代的芳族二环化合物、它们的制备方法和它们作为药物的用途 |
| JP2008088120A (ja) * | 2006-10-03 | 2008-04-17 | Takeda Chem Ind Ltd | キノリン化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5711151B2 (ja) | 2015-04-30 |
| CN102781914B (zh) | 2014-09-17 |
| EP2522657B1 (en) | 2016-08-03 |
| EP2522657A1 (en) | 2012-11-14 |
| US20130018073A1 (en) | 2013-01-17 |
| EP2522657A4 (en) | 2014-07-30 |
| JPWO2011083804A1 (ja) | 2013-05-13 |
| WO2011083804A1 (ja) | 2011-07-14 |
| US8642770B2 (en) | 2014-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100415720C (zh) | 喹啉衍生物和喹唑啉衍生物以及含有这些化合物的药物组合物 | |
| CN102822165B (zh) | 芳基甲氧基异吲哚啉衍生物和包括其的组合物及它们的使用方法 | |
| CN1832928B (zh) | 以5元杂环为基础的p38激酶抑制剂 | |
| CN103347872B (zh) | 双环化合物 | |
| CN101611013B (zh) | 作为5-ht2a血清素受体调节剂用于治疗与其相关病症的吡唑衍生物 | |
| CN104918936B (zh) | 作为细胞凋亡信号调节激酶抑制剂的经取代的吡啶-2-甲酰胺化合物 | |
| CN101679401B (zh) | 用于治疗肿瘤的作为met激酶抑制剂的2-氧代-3-苄基-苯并*唑-2-酮衍生物及相关化合物 | |
| CN110256421A (zh) | Kras-g12c抑制剂 | |
| JP2020500207A (ja) | カルパインモジュレーター及びそれらの治療上の使用 | |
| JP2023524493A (ja) | ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト | |
| US8153658B2 (en) | Piperidine derivative or salt thereof | |
| TW202142538A (zh) | 雜環ｇｌｐ－１促效劑 | |
| CN102781914B (zh) | 吲哚衍生物 | |
| CN103582636A (zh) | （α-取代的芳烷基氨基和杂芳基烷基氨基）嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑、含有其的药物组合物以及这些化合物在治疗增生性疾病中的用途 | |
| CN101553469A (zh) | 羧酸衍生物 | |
| TW201835081A (zh) | 具有體抑素受體促效活性之化合物及其醫藥用途 | |
| TW201643140A (zh) | ６員雜環衍生物及含有彼等之醫藥組合物 | |
| CN103998432A (zh) | 双环化合物 | |
| CN105294654A (zh) | Alk激酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN102666489A (zh) | 鞘氨醇激酶抑制剂 | |
| CN109153672A (zh) | Trpv4拮抗剂 | |
| CA3201443A1 (en) | Tetrahydroquinoline derivative and medicinal use thereof | |
| WO2020103817A1 (zh) | TGF-βR1抑制剂及其应用 | |
| TWI423967B (zh) | 醯胺衍生物及含有其之醫藥組合物 | |
| CN105358544A (zh) | 杂环化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140917 Termination date: 20180105 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |