JP5711151B2 - インドール誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、メラニン凝集ホルモン（以下、ＭＣＨと略記することもある）受容体拮抗作用を有し、肥満症等の予防・治療剤として有用なインドール誘導体に関する。
（発明の背景）
ＭＣＨは、視床下部由来のホルモンで、食欲亢進作用を有することが知られている。さらに、ＭＣＨノックアウトマウスは日常行動が正常であるにもかかわらず、正常マウスと比べて、摂食量が有意に減少し、かつ体重も軽いことが報告されている（非特許文献１（Ｎａｔｕｒｅ、３９６巻、６７０頁、１９９８年））。さらにＭＣＨ受容体１の欠損マウスは痩せの表現系を示すことも報告されている（非特許文献２（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、９９巻、３２４０頁、２００２年））。これらのことから、ＭＣＨ受容体（特にＭＣＨ受容体１）拮抗薬は、優れた食欲抑制薬あるいは抗肥満薬になると期待されている。
ＭＣＨ受容体拮抗作用を有する化合物としては、以下の化合物が知られている。
１）特許文献１（ＷＯ０１／２１５７７号パンフレット）には、式：
［式中、
Ａｒ１は、置換基を有していてもよい環状基を；
Ｘは、主鎖の原子数１ないし６のスペーサーを；
Ｙは、結合手または主鎖の原子数１ないし６のスペーサーを；
Ａｒは、４ないし８員非芳香環と縮合していてもよく、さらに置換基を有していてもよい単環式芳香環を；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なってそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示すか、Ｒ１とＲ２とは、隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよく、Ｒ２は、Ａｒとともにスピロ環を形成するか、Ｒ２は、隣接する窒素原子およびＹとともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよい］
で表される化合物またはその塩を含むメラニン凝集ホルモン拮抗剤が開示されている。
２）特許文献２（ＷＯ０１／８２９２５号パンフレット）には、式：
［式中、
Ａｒ１は、置換基を有していてもよい環状基を示し；
ＸおよびＹは、同一または異なって主鎖の原子数１ないし６のスペーサーを示し；
Ａｒは、置換基を有していてもよい縮合多環式芳香環を示し；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示すか、Ｒ１とＲ２とは隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよく、Ｒ２は隣接する窒素原子およびＹとともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよく、Ｒ２は隣接する窒素原子、ＹおよびＡｒとともに置換基を有していてもよい含窒素縮合環を形成していてもよい］
で表される化合物またはその塩を含有してなるメラニン凝集ホルモン拮抗剤が開示されている。
３）特許文献３（ＷＯ０３／０３５６２４号パンフレット）には、式：
［式中、
Ａｒは、置換基を有していてもよい環状基を示し；
Ｘは、結合手または主鎖の原子数１ないし６のスペーサーを示し；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示すか、Ｒ１とＲ２とは隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよく；
Ｙは、置換基を有していてもよい２価の炭化水素基（ＣＯを除く）を示し；
Ｒ３は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し；
環Ａおよび環Ｂは、さらに置換基を有していてもよく、環Ｂがさらなる置換基を有するときは、該置換基はＲ１と結合して環を形成してもよい］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグが開示されている。
４）特許文献４（特開２００８−８８１２０号公報）には、式：
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｒ２は、水素原子、メチル基またはハロゲン原子を示し；
Ｘは、ヒドロキシ基またはオキソ基で置換されたＣ４−７炭化水素基を示す］
で表される化合物またはその塩が開示されている。
５）特許文献５（ＷＯ２００９／１２３１９４号パンフレット）には、式：
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよい６員環を；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を；
Ｒ２は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を；
Ｒ３は、式：−Ｙ−Ｓ（Ｏ）ｍ１−Ｒ４ａ（ここで、Ｙは、結合手またはＮＨを；ｍ１は、１または２の整数を；Ｒ４aは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）で表される基、あるいは、式：
（ここで、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、独立して、１または２の整数を；Ｒ４ｂは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）で表される環状基（当該環状基の環部分は、さらに置換されていてもよい）を；
Ｒ５は、さらに置換されていてもよい５または６員の環状基を；
Ｘ１は、結合手またはＣ１−６アルキレン基を；
Ｘ２は、結合手またはＣ１−６アルキレン基を示す］
で表される化合物またはその塩が開示されている。
６）特許文献６（ＷＯ２０１０／０８７４５４号パンフレット）には、式：
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよいテトラヒドロフラン環を；
Ｒ１は、水素原子またはハロゲン原子を；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を；
Ｒ３は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を；および
Ｒ４およびＲ５は、
（１）独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよい５または６員複素環基を示すか、あるいは、
（２）Ｒ４とＲ５は隣接する窒素原子と一緒になって、置換された４ないし６員の含窒素複素環を形成してもよい。
但し、
Ｒ４およびＲ５の一方が水素原子である場合、他方は式：−Ｘ１−ＲＡ１
（式中、
Ｘ１は、結合手またはＣ１−６アルキレン基を；
ＲＡ１は、式：−Ｙ−Ｓ（Ｏ）ｍ１−ＲＢ１
（式中、Ｙは、結合手またはＮＨを；ｍ１は、１または２の整数を；ＲＢ１は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）
で表される基、または、式：
（式中、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、独立して、１または２の整数を；ＲＢ２は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）
で表される環状基（当該環状基の環部分は、さらに置換されていてもよい））
で表される基ではない。］
で表される化合物またはその塩が開示されている。
ＷＯ０１／２１５７７号パンフレット ＷＯ０１／８２９２５号パンフレット ＷＯ０３／０３５６２４号パンフレット 特開２００８−８８１２０号公報 ＷＯ２００９／１２３１９４号パンフレット ＷＯ２０１０／０８７４５４号パンフレット
Ｎａｔｕｒｅ、３９６巻、６７０頁、１９９８年 Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、９９巻、３２４０頁、２００２年
ＭＣＨ受容体拮抗作用を有し、かつ毒性も低い、肥満症等の予防・治療剤として有用な化合物の開発が切望されている。
本発明者らは、ＭＣＨ受容体拮抗作用を有し、かつ毒性［特に、創薬において、しばしば問題となる、心毒性（例、ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ‐ａ‐ｇｏ‐ｇｏ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ（以下、ｈＥＲＧと略記することもある）阻害活性）、ホスホリピドーシス（以下、ＰＬｓｉｓと略記することもある）誘発能等］も低い化合物について鋭意検討を行なった結果、下記の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が、優れたＭＣＨ受容体拮抗作用を有し、かつ従来のＭＣＨ受容体拮抗剤と比較して心毒性（例、ｈＥＲＧ阻害活性）、ＰＬｓｉｓ誘発能等の毒性も低いことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下に関する。
［１］式
［式中、
環ＡＢは、インドール環を；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、または置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基を示し；
Ｒ２は、水素原子またはフッ素原子を示し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子またはメチル基を示し；
Ｒ６は、水素原子またはメチル基を示し；および
Ｒ７およびＲ８は、
（１）Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し；および
Ｒ８は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよい４ないし７員の飽和複素環基を示すか；あるいは、
（２）Ｒ７とＲ８は隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４ないし７員の含窒素複素環を形成してもよい］
で表される化合物またはその塩（以下、「化合物（Ｉ）」と略記することもある）。
［２］Ｒ１が、
（ａ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、および５または６員の含酸素複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または
（ｂ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基
である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［３］Ｒ３が、水素原子、フッ素原子またはメチル基である、上記［１］または［２］記載の化合物またはその塩。
［４］Ｒ７が、水素原子であり；および
Ｒ８が、
（ａ）ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、および５または６員の含酸素複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または
（ｂ）ヒドロキシ基、およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基
である、上記［１］ないし［３］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［５］Ｒ７とＲ８が、隣接する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシ基、およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし６員の含窒素複素環を形成する、上記［１］ないし［４］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［６］Ｒ１が、
（ａ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、および５または６員の含酸素複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または
（ｂ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基であり；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子またはメチル基であり；
Ｒ７が、水素原子であり；および
Ｒ８が、
（ａ）ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、および５または６員の含酸素複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または
（ｂ）ヒドロキシ基、およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基である、上記［１］ないし［５］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［７］Ｒ１が、
（ａ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、および５または６員の含酸素複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または
（ｂ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基であり；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子またはメチル基であり；および
Ｒ７とＲ８が、隣接する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシ基、およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし６員の含窒素複素環を形成する、上記［１］ないし［６］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［８］Ｎ−（１−メチル−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミドまたはその塩。（実施例１７）
［９］４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミドまたはその塩。（実施例５０）
［１０］Ｎ−（１，４−ジメチル−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミドまたはその塩。（実施例５５）
［１１］上記［１］ないし［１０］のいずれかに記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
［１２］上記［１］ないし［１０］のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含む、医薬。
［１３］メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤である、上記［１２］記載の医薬。
［１４］摂食抑制剤である、上記［１２］記載の医薬。
［１５］肥満症の予防または治療剤である、上記［１２］記載の医薬。
［１６］上記［１］ないし［１０］のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症の予防または治療方法。
［１７］肥満症の予防または治療剤を製造するための、上記［１］ないし［１０］のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
［１８］上記［１］ないし［１０］のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ、および他の医薬活性成分を含む、医薬。
化合物（Ｉ）は、高いＭＣＨ受容体拮抗作用を有し、かつ従来のＭＣＨ受容体拮抗剤と比較して心毒性（例、ｈＥＲＧ阻害活性）、ＰＬｓｉｓ誘発能等の毒性も低い。従って、化合物（Ｉ）は、肥満症等の予防・治療剤として非常に有用である。
（発明の詳細な説明）
本発明において用いられる記号および用語の定義について、以下に詳述する。
「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。なかでも、メトキシ、イソプロポキシが好ましい。
「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」とは、下記置換基群（以下、置換基群Ａと略記する）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
置換基群Ａ：
（１）ハロゲン原子；
（２）ヒドロキシ基；
（３）Ｃ１−６アルコキシ基；
（４）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル基；
（５）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、４ないし６員（例、５または６員）の含酸素複素環基
［例、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の酸素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい４ないし６員（例、５または６員）の含酸素複素環基
（例、オキセタニル（例、オキセタン−３−イル）、フリル（例、フラン−２−イル、フラン−３−イル）、オキサゾリル（例、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル）、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル）、ピラニル（例、２Ｈ−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、オキサゾリニル（例、２，５−ジヒドロオキサゾール−３−イル、３，４−ジヒドロオキサゾール−３−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−３−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））等］；
（６）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、および
（ｅ）ホルミル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（７）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）；
（８）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル）；および
（９）オキソ基。
「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。
「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」とは、上記置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
「Ｃ２−６アルケニル基」は、特に断りのない限り、ビニル、アリル（ａｌｌｙｌ）、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等を意味する。
「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」とは、上記置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基を示す。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
「Ｃ２−６アルキニル基」は、特に断りのない限り、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等を意味する。
「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」とは、上記置換基群Ａから選ばれる１ないし３個（例、１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基を示す。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、特に断りのない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等を意味する。
「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」とは、下記置換基群（以下、置換基群Ｂと略記する）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を示す。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
置換基群Ｂ：
（１）ハロゲン原子；
（２）ヒドロキシ基；
（３）Ｃ１−６アルコキシ基；
（４）Ｃ１−６アルキル基；
（５）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、および
（ｅ）ホルミル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；および
（６）オキソ基。
「４ないし７員の飽和複素環基」としては、例えば炭素原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む４ないし７員（例、６員）飽和複素環基などが挙げられる。
該「４ないし７員の飽和複素環基」の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラニル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、テトラヒドロチエニル（例、２−テトラヒドロチエニル、３−テトラヒドロチエニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）等が挙げられる。
「置換されていてもよい４ないし７員の飽和複素環基」とは、下記置換基群（以下、置換基群Ｃと略記する）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員の飽和複素環基を示す。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
置換基群Ｃ：
（１）ハロゲン原子；
（２）ヒドロキシ基；
（３）Ｃ１−６アルキル基；
（４）Ｃ１−６アルコキシ基；
（５）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、および
（ｅ）ホルミル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；および
（６）オキソ基。
「４ないし７員の含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい４ないし７員（例、４ないし６員、好ましくは５または６員）の含窒素複素環が挙げられる。
該「４ないし７員の含窒素複素環」の具体例としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、トリアゾリン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、アゼピン、ジヒドロピロール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロピリジン、アザシクロヘプタン等が挙げられる。
「置換されていてもよい４ないし７員の含窒素複素環」とは、上記置換基群Ｃから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員の含窒素複素環を示す。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
「５または６員の含酸素複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の酸素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい５または６員の含酸素複素環基が挙げられる。
該「５または６員の含酸素複素環基」の具体例としては、例えば、フリル（例、フラン−２−イル、フラン−３−イル）、オキサゾリル（例、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル）、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル）、ピラニル（例、２Ｈ−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、オキサゾリニル（例、２，５−ジヒドロオキサゾール−３−イル、３，４−ジヒドロオキサゾール−３−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−３−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）等が挙げられる。
上記一般式［Ｉ］において、好適な基は以下の通りである。
一般式［Ｉ］中の
で表される環ＡＢは、
または
で表されるインドール環を示す。
Ｒ１は、
置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、または
置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基を示す。
Ｒ１としては、例えば、
（ａ）（１）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル基、および
（２）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、４ないし６員（例、５または６員）の含酸素複素環基（例、テトラヒドロフリル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；または
（ｂ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基；
等が挙げられる。
Ｒ１として好ましくは、
（ａ）（１）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル基）、および
（２）５または６員の含酸素複素環基（例、テトラヒドロフリル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）；または
（ｂ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル基）；
等が挙げられる。
Ｒ１としてより好ましくは、
（ａ）（１）シクロプロピル基、および
（２）テトラヒドロフリル基（例、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル）
から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよいメトキシ基；
（ｂ）（１）１〜３個（好ましくは、１個）のヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロプロピル基、および
（２）１〜３個（好ましくは、１個）のヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロブチル基
から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよいエチニル基；
等が挙げられる。
Ｒ２は、水素原子またはフッ素原子を示す。
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を示す。
Ｒ３として好ましくは、水素原子、フッ素原子、メチル基等が挙げられる。
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子またはメチル基を示す。
Ｒ６は、水素原子またはメチル基を示す。
Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。
Ｒ７として好ましくは、水素原子、エチル基等が挙げられる。
Ｒ７としてさらに好ましくは、水素原子が挙げられる。
Ｒ８は、
置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、Ｃ５−６シクロアルキル）、または
置換されていてもよい４ないし７員の飽和複素環基を示す。
Ｒ８として好ましくは、
（ａ）（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基
（３）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、４ないし６員（例、５または６員）の含酸素複素環基（例、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基）、
（４）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基、および
（５）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（ｂ）（１）ヒドロキシ基、および
（２）Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基；および
（ｃ）１または２個のオキソ基で置換されていてもよい４ないし７員（例、６員）の飽和複素環基（例、テトラヒドロチオピラニル基）；
等が挙げられる。
Ｒ８としてより好ましくは、
（ａ）（１）ヒドロキシ基、
（２）１ないし３個のメチル基で置換されていてもよい、オキセタニル基（例、オキセタン−３−イル）、テトラヒドロフリル基（例、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル）またはテトラヒドロピラニル基（例、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）、
（３）メチルスルホニル基、および
（４）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基
から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい、メチル基、エチル基、プロピル基、イソブチル基またはネオペンチル基；
（ｂ）（１）ヒドロキシ基、および
（２）メチル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基；および
（ｃ）１または２個のオキソ基で置換されていてもよい、テトラヒドロチオピラニル基（例、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）；
等が挙げられる。
別の好適な実施形態では、Ｒ８は、
（ａ）（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（３）５または６員の含酸素複素環基（例、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または
（ｂ）（１）ヒドロキシ基、および
（２）Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基；
である。
あるいは、Ｒ７とＲ８は隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４ないし７員の含窒素複素環を形成してもよい。
Ｒ７とＲ８が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換されていてもよい４ないし７員の含窒素複素環の「４ないし７員の含窒素複素環」として、好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい４ないし７員（例、４ないし６員、好ましくは５または６員）の含窒素複素環が挙げられる。より好ましくは、ピロリジン、ピペリジン等である。
Ｒ７とＲ８が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換されていてもよい４ないし７員の含窒素複素環の「置換基」として、好ましくは、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基等が挙げられる。より好ましくは、ヒドロキシ基、メチル基等である。
Ｒ７とＲ８が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、「置換されていてもよい４ないし７員の含窒素複素環」として好ましくは、ヒドロキシ基、およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし６員の含窒素複素環（例、ピロリジン、ピペリジン）等が挙げられる。
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（Ｉ−Ｃ）が挙げられる。
［化合物（Ｉ−Ａ）］
化合物（Ｉ）において、
Ｒ１が、
（ａ）（１）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル基、および
（２）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、４ないし６員（例、５または６員）の含酸素複素環基（例、テトラヒドロフリル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（ｂ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基であり；
Ｒ２が、水素原子またはフッ素原子であり；
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ６が、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ７が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ８が、
（ａ）（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基
（３）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、４ないし６員（例、５または６員）の含酸素複素環基（例、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基）、
（４）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基、および
（５）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（ｂ）（１）ヒドロキシ基、および
（２）Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基；および
（ｃ）１または２個のオキソ基で置換されていてもよい４ないし７員（例、６員）の飽和複素環基（例、テトラヒドロチオピラニル基）であるか；あるいは、
Ｒ７とＲ８が、隣接する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシ基、およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし６員の含窒素複素環（例、ピロリジン、ピペリジン）を形成する、化合物またはその塩。
［化合物（Ｉ−Ｂ）］
化合物（Ｉ）において、
Ｒ１が、
（ａ）（１）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル基）、および
（２）５または６員の含酸素複素環基（例、テトラヒドロフリル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
（ｂ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル基）であり；
Ｒ２が、水素原子またはフッ素原子であり；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子またはメチル基であり；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ６が、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ７が、水素原子であり；および
Ｒ８が、
（ａ）ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、および５または６員の含酸素複素環基（例、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または
（ｂ）ヒドロキシ基、およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基である、化合物またはその塩。
［化合物（Ｉ−Ｃ）］
化合物（Ｉ）において、
Ｒ１が、
（ａ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、および５または６員の含酸素複素環基（例、テトラヒドロフリル基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または
（ｂ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基であり；
Ｒ２が、水素原子またはフッ素原子であり；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子またはメチル基であり；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ６が、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ７とＲ８が、隣接する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシ基、およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし６員の含窒素複素環（例、ピロリジン、ピペリジン）を形成する、化合物またはその塩。
化合物（Ｉ）の更に好適な例としては、以下の実施例に記載の化合物またはその塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、薬学的に許容し得る塩、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）は、無水物、水和物のいずれであってもよい。
また、化合物（Ｉ）は、無溶媒和物、溶媒和物のいずれであってもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）で標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体であってもよい。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
該光学異性体は、自体公知の方法（例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法）により製造することができる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン）との塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製 ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬との化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシ基、または１級もしくは２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボキシル基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコールとを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはりん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；
化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化またはほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；
化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。
これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）は、以下に詳述する［製造法１−１］ないし［製造法３−３］、あるいはこれらに準ずる方法によって製造することができる。例えば、以下の製造方法によって製造することができるが、これらに限定されるものではない。
なお、原料化合物として用いられる化合物や製造中間体は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、前述の化合物（Ｉ）の塩として例示したものなどが用いられる。
以下の各反応において、「室温」とは、１５ないし３０℃を示す。
以下の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。保護反応および脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９９年刊に記載の方法に従って行われる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
また、以下の各反応において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応などを行う場合、これらの反応は、自体公知の方法にしたがって行われる。このような方法としては、例えば、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）第２版、アカデミックプレス社（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．、１９８９年刊等に記載の方法などが挙げられる。
［製造法１−１］
化合物（Ｉ）は、例えば、下記の反応式１に示す化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の還元的アミノ化反応によって製造することができる。
（反応式１）
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
即ち、化合物（ＩＩ）と１ないし５０当量（好ましくは１．２ないし５当量）の化合物（ＩＩＩ）とを、不活性溶媒中、還元剤と反応させることにより化合物（Ｉ）を得ることができる。
不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、酢酸、水などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなどが好ましい。
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどが用いられる。還元剤の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
反応温度は、通常−２０℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし６０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは１ないし２４時間である。
また、本反応は、酸の存在下に行うこともできる。用いられる酸としては、例えば、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸；塩酸、硫酸などの無機酸；四塩化チタン、チタンイソプロポキシドなどのルイス酸が挙げられ、なかでも酢酸などが好ましい。酸の使用量は、有機酸やルイス酸の場合、化合物（ＩＩ）に対して、通常０．０１ないし１００当量、無機酸の場合、化合物（ＩＩ）に対して、通常０．０１ないし１０当量である。また、有機酸を用いる場合には、過剰量の有機酸を反応溶媒として用いてもよい。
化合物（ＩＩ）は、以下の［製造法２−２］に記載の方法またはそれに準ずる方法、あるいは、以下の化合物（ＩＶｂ）から自体公知の酸化反応によって製造することができる。
化合物（ＩＩＩ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
［製造法１−２］
化合物（Ｉ）において、Ｒ７が水素原子である化合物（Ｉａ）は、例えば、下記の反応式２に示す化合物（ＩＶ）と化合物（ＩＩＩａ）との光延反応、続くＮ−ノシル基の脱保護反応によって製造することができる。
（反応式２）
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
＜工程１−２Ａ＞
工程１−２Ａは、化合物（ＩＶ）と化合物（ＩＩＩａ）とを、「光延反応」［例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１−２７，（１９８１）］を用いて反応させ、化合物（Ｖ）を製造する工程である。
「光延反応」は、例えば、化合物（ＩＶ）と、化合物（ＩＶ）に対して０．５ないし１０当量（好ましくは１ないし２当量）の化合物（ＩＩＩａ）とを、不活性溶媒中、アゾジカルボン酸アミドまたはアゾジカルボン酸エステル、およびトリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィンの存在下で反応させることにより行うことができる。
不活性溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサンなどが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。好ましくは、ＴＨＦである。
「アゾジカルボン酸アミドまたはアゾジカルボン酸エステル」としては、例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジエチル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンなどが用いられる。その使用量は、化合物（ＩＶ）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし３当量である。
「トリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィン」としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが用いられる。その使用量は、化合物（ＩＶ）に対して、通常、１ないし２０当量、好ましくは、１ないし３当量である。
反応温度は、通常、約−２０℃ないし１００℃、好ましくは、０℃ないし５０℃である。
反応時間は、例えば、約０．５時間ないし１週間、好ましくは、３時間ないし１日である。
化合物（ＩＶ）は、以下の［製造法２−１］および［製造法２−３］に記載の方法またはそれらに準ずる方法に従って製造できる。
化合物（ＩＩＩａ）は、自体公知の方法により製造することができる。
＜工程１−２Ｂ＞
工程１−２Ｂは、化合物（Ｖ）のＮ−ノシル基を除去し、化合物（Ｉａ）を製造する工程である。
この反応は、例えば化合物（Ｖ）を、不活性溶媒中、塩基と反応させることによって行うことができる。必要に応じ、チオール類の共存下に行ってもよい。
不活性溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、アセトン、ＴＨＦ、水などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。好ましくは、ＤＭＦである。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが好ましい。塩基の使用量は、化合物（Ｖ）に対して、通常、１ないし１００当量、好ましくは、１ないし２０当量である。
「チオール類」としては、例えば、メルカプト酢酸、チオフェノール、チオグリコール酸などが挙げられ、好ましくは、チオグリコール酸である。チオール類の使用量は、化合物（Ｖ）に対して、通常、１ないし１００当量、好ましくは、１ないし２０当量である。
反応温度は、通常、−２０℃ないし１５０℃、好ましくは、０℃ないし６０℃に保持することによって行われる。
反応時間は、通常、０．５時間ないし４８時間、好ましくは、１時間ないし２４時間である。
［製造法１−３］
化合物（Ｉ）において、Ｒ１が置換されていてもよい末端アルキニル基である化合物（Ｉｃ）は、例えば、下記の反応式３に示す化合物（Ｉｂ）と化合物（ＶＩ）との薗頭カップリング反応（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，５０，４４６７−４４７０（１９７５））によって製造することができる。下記の反応式３では、特に、Ｒ１が置換されていてもよいエチニル基の場合を挙げて説明する。
（反応式３）
［式中、Ｘ１はクロロ基、ブロモ基、ヨード基などのハロゲン基もしくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を、Ｒ９は置換基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｒ９で示される「置換基」としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」の「Ｃ２−６アルキニル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
「薗頭カップリング反応」は、例えば、化合物（Ｉｂ）と、化合物（Ｉｂ）に対して０．５ないし５０当量（好ましくは１ないし５当量）の化合物（ＶＩ）とを、不活性溶媒中、パラジウム触媒、銅触媒および塩基の存在下で反応させることにより行うことができる。またトリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィンを共存させて行うこともできる。
不活性溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ジオキサン、ＴＨＦ、ピリジンなどが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などが用いられる。その使用量は、化合物（Ｉｂ）に対して、通常０．００１ないし１当量、好ましくは０．０１ないし０．１当量である。
銅触媒としては、好ましくはヨウ化銅である。その使用量は、化合物（Ｉｂ）に対して、通常０．００１ないし１当量、好ましくは０．０１ないし０．１当量である。
塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ノルマルプロピルアミン、ピリジンなどが挙げられる。好ましくは、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ノルマルプロピルアミン、炭酸セシウムである。その使用量は、化合物（Ｉｂ）に対して、通常１ないし１００当量である。また、アミン類を用いる場合は、過剰量の塩基を溶媒として用いてもよい。
「トリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィン」としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが用いられる。その使用量は、化合物（Ｉｂ）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし３当量である。
反応温度は、通常、約５℃ないし１５０℃、好ましくは、室温ないし１００℃である。
反応時間は、例えば、約０．５時間ないし１週間、好ましくは、３時間ないし１日間である。
出発原料である化合物（Ｉｂ）は、［製造法１−１］と同様の方法で、製造することができる。
化合物（ＶＩ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
［製造法２−１］
化合物（ＩＩ）や化合物（ＩＶ）において、Ｒ６が水素原子である化合物（ＩＩａ）や化合物（ＩＶａ）は、例えば、下記に示す反応式４によって製造することができる。
（反応式４）
［式中、Ｒ１０はＣ１−６アルキル基を、Ｘ３はヒドロキシ基、クロロ基、ブロモ基などを、その他の記号は前記と同意義を示す。］
＜工程２−１Ａ＞
工程２−１Ａは、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩ）に対して１ないし１０当量の化合物（ＶＩＩＩ）とを、アミド化反応を用いて反応させ、化合物（ＩＸ）を製造する工程である。
Ｘ３がクロロ基、ブロモ基などの場合、例えば、ＴＨＦなどの不活性溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基存在下に化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを反応させ、化合物（ＩＸ）を製造することができる。
塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対して、通常１ないし３０当量、好ましくは１ないし５当量である。
反応温度は、通常、約−２０℃ないし１５０℃、好ましくは、室温ないし８０℃である。
反応時間は、例えば、約０．５時間ないし１週間、好ましくは、３時間ないし１日間である。
Ｘ３がヒドロキシ基の場合、例えば、ＤＭＦなどの不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの塩基存在下、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物などのアミド化試薬を用いて反応させ、化合物（ＩＸ）を製造することができる。
塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対して、通常０．０１ないし１０当量、好ましくは０．０１ないし１．２当量である。
アミド化試薬の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
反応温度は、通常、約−２０℃ないし１００℃、好ましくは、０℃ないし６０℃である。
反応時間は、例えば、約０．５時間ないし１週間、好ましくは、３時間ないし１日間である。
化合物（ＶＩＩＩ）は、自体公知の方法により製造することができる。
化合物（ＶＩＩ）は、以下の［製造法３−１］、［製造法３−２］および［製造法３−３］に記載の方法またはそれらに準ずる方法に従って製造できる。
＜工程２−１Ｂ＞
工程２−１Ｂは、化合物（ＩＸ）のエステル基を還元し、化合物（ＩＶａ）を製造する工程である。
使用される還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、塩化カルシウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化イソブチルアルミニウムなどが挙げられる。還元剤の使用量は、化合物（ＩＸ）に対して、通常０．５ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
使用される溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、エタノール、ジメトキシエタンその混合溶媒などが挙げられる。
反応温度は、通常、約−２０℃ないし１００℃、好ましくは、０℃ないし８０℃である。
反応時間は、例えば、約０．５時間ないし１週間、好ましくは、３時間ないし１日間である。
＜工程２−１Ｃ＞
工程２−１Ｃは、化合物（ＩＶａ）のヒドロキシ基を酸化し、化合物（ＩＩａ）を製造する工程である。
使用される酸化剤としては、例えば、二酸化マンガンなどが挙げられる。酸化剤の使用量は、化合物（ＩＶａ）に対して、通常１ないし５０当量、好ましくは２ないし２０当量である。
使用される溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、塩化メチレンなどが挙げられる。
反応温度は、通常、約０℃ないし１５０℃、好ましくは、室温ないし１００℃である。
反応時間は、例えば、約０．５時間ないし１週間、好ましくは、１時間ないし１日間である。
［製造法２−２］
化合物（ＩＩ）において、Ｒ６が水素原子である化合物（ＩＩａ）は、例えば、下記に示す反応式５によっても製造することができる。
（反応式５）
［式中、Ｘ２はクロロ基、ブロモ基などを、その他の記号は前記と同意義を示す。］
＜工程２−２Ａ＞
工程２−２Ａは、化合物（Ｘ）のエステル基を還元し、化合物（ＸＩ）を製造する工程である。
使用される還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、塩化カルシウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。還元剤の使用量は、化合物（Ｘ）に対して、通常０．５ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
使用される溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、エタノール、その混合溶媒などが挙げられる。
反応温度は、通常、約−２０℃ないし１００℃、好ましくは、０℃ないし８０℃である。
反応時間は、例えば、約０．５時間ないし１週間、好ましくは、３時間ないし１日間である。
化合物（Ｘ）は、以下の［製造法３−２］に記載の化合物（Ｘａ）および化合物（Ｘｂ）を製造する方法またはそれに準ずる方法に従って製造できる。
＜工程２−２Ｂ＞
工程２−２Ｂは、化合物（ＸＩ）のヒドロキシ基を酸化し、化合物（ＸＩＩ）を製造する工程である。
使用される酸化剤としては、例えば、二酸化マンガンなどが挙げられる。酸化剤の使用量は、化合物（ＸＩ）に対して、通常１ないし５０当量、好ましくは２ないし２０当量である。
使用される溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、塩化メチレンなどが挙げられる。
反応温度は、通常、約０℃ないし１５０℃、好ましくは、室温ないし１００℃である。
反応時間は、例えば、約０．５時間ないし１週間、好ましくは、１時間ないし１日間である。
＜工程２−２Ｃ＞
工程２−２Ｃは、化合物（ＸＩＩ）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を酸存在下で除去し、化合物（ＸＩＩＩ）を製造する工程である。
使用される酸としては、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。酸の使用量は、化合物（ＸＩＩ）に対して、通常１ないし１００当量、好ましくは５ないし５０当量である。
使用される溶媒としては、酢酸エチル、ジオキサン、塩化メチレンなどが挙げられる。
反応温度は、通常、−２０℃ないし１００℃、好ましくは、室温ないし８０℃である。
反応時間は、通常、約０．１時間ないし４８時間、好ましくは、１時間ないし２４時間である。
＜工程２−２Ｄ＞
工程２−２Ｄは、化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（ＸＩＩＩ）に対して１ないし１０当量（好ましくは１ないし３当量）の化合物（ＶＩＩＩａ）を、塩基存在下に反応させ、化合物（ＩＩａ）を製造する工程である。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミンなどが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対して、通常１ないし５０当量、好ましくは１ないし１０当量である。
使用される溶媒としては、ＴＨＦなどが挙げられる。
反応温度は、通常、約−２０℃ないし１５０℃、好ましくは、室温ないし８０℃である。
反応時間は、例えば、約０．５時間ないし１週間、好ましくは、３時間ないし１日間である。
化合物（ＶＩＩＩａ）は、自体公知の方法によって製造することができる。
［製造法２−３］
化合物（ＩＶ）において、Ｒ６がメチル基である化合物（ＩＶｂ）は、例えば、下記の反応式６に示す、化合物（ＩＩａ）のメチル化反応によって製造することができる。
（反応式６）
［式中の記号は前記と同意義を示す］
使用されるメチル化剤としては、例えば、メチルマグネシウムブロミドやメチルマグネシウムヨージド、メチルリチウムなどが挙げられ、好ましくは、メチルマグネシウムブロミドである。メチル化剤の使用量は、化合物（ＩＩａ）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
使用される溶媒としては、例えば、ＴＨＦやエーテル、ジオキサンなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦである。
反応温度は、通常、約−７０℃ないし１００℃、好ましくは、０℃ないし５０℃である。
反応時間は、例えば、約０．５時間ないし１週間、好ましくは、０．５時間ないし１日である。
［製造法３−１］
化合物（ＶＩＩ）において、環ＡＢが５−アミノインドール環であり、Ｒ３が水素原子である化合物（ＶＩＩａ）は、例えば、下記の反応式７に示す方法によって製造することができる。
（反応式７）
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
＜工程３−１Ａ＞
工程３−１Ａは、化合物（ＸＩＶ）と化合物（ＸＩＶ）に対して１ないし１０当量（好ましくは１ないし３当量）の化合物（ＸＶ）とを、ロジウム触媒存在下に反応させ、化合物（ＸＶＩ）を製造する工程である。この反応は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １，１６７２−１６８７（２００２）に記載されている方法に従って行われる。
使用される溶媒としては、例えば、トルエン、クロロホルムなどが挙げられる。
使用されるロジウム触媒としては、好ましくは、二酢酸ロジウム（ＩＩ）である。ロジウム触媒の使用量は、化合物（ＸＩＶ）に対して、通常０．００１ないし０．５当量、好ましくは０．０１ないし０．１当量である。
反応温度は、通常、室温ないし１２０℃、好ましくは、５０℃ないし１２０℃である。
反応時間は、通常、約０．１時間ないし２４時間、好ましくは、０．５時間ないし１０時間である。
化合物（ＸＩＶ）および化合物（ＸＶ）は、それぞれ、自体公知の方法によって製造することができる。
＜工程３−１Ｂ＞
工程３−１Ｂは、化合物（ＸＶＩ）を、酸存在下に環化させ、化合物（ＸＶＩＩａ）を製造する工程である。この反応は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １，１６７２−１６８７（２００２）に記載されている方法に従って行われる。
使用される酸としては、例えば、酸性イオン交換樹脂Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５などが挙げられる。酸の使用量は、化合物（ＸＶＩ）に対して、通常０．０１ないし１００当量、好ましくは０．１ないし５０当量である。
反応温度は、通常、５０℃ないし１２０℃、好ましくは、８０℃ないし１２０℃である。
反応時間は、通常、約１時間ないし４８時間、好ましくは、５時間ないし２４時間である。
＜工程３−１Ｃ＞
工程３−１Ｃは、化合物（ＸＶＩＩａ）のニトロ基を接触水素添加反応に付すことによって還元し、化合物（ＶＩＩａ）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、水などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。好ましくは、メタノール、ＴＨＦである。
接触水素添加反応を行う触媒としては、例えば、パラジウム炭素が好ましい。触媒の使用量は、化合物（ＸＶＩＩａ）に対して、通常０．００１ないし１当量、好ましくは０．０１ないし０．１当量である。
水素の圧力は、通常、１ないし１０気圧、好ましくは、１ないし３気圧である。
反応温度は、通常、室温ないし８０℃、好ましくは、室温ないし５０℃である。
反応時間は、通常、０．５時間ないし４８時間、好ましくは、１時間ないし２４時間である。
［製造法３−２］
化合物（ＶＩＩ）において、環ＡＢが５−アミノインドール環であり、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４が水素原子である化合物（ＶＩＩｂ）およびＲ４がメチル基である化合物（ＶＩＩｃ）は、例えば、下記の反応式８に示す方法によって製造することができる。
（反応式８）
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
＜工程３−２Ａ＞
工程３−２Ａは、化合物（ＸＶＩＩＩ）と化合物（ＸＶＩＩＩ）に対して１ないし３０当量（好ましくは１ないし１０当量）の化合物（ＸＩＸ）とを、塩基存在下に反応させ、化合物（ＸＸ）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ＴＨＦなどが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。好ましくは、メタノール、エタノールである。
塩基としてはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどが用いられ、これらはアルコール溶媒中、ナトリウムを反応させることで調製してもよい。塩基の使用量は、化合物（ＸＶＩＩＩ）に対して、通常０．１ないし１００当量、好ましくは１ないし３０当量である。
反応温度は、通常、−７８℃ないし８０℃、好ましくは、−３０℃ないし室温である。
反応時間は、通常、０．５時間ないし４８時間、好ましくは、１時間ないし２４時間である。
化合物（ＸＶＩＩＩ）および化合物（ＸＩＸ）は、それぞれ、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜工程３−２Ｂ＞
工程３−２Ｂは、化合物（ＸＸ）を加熱することにより環化させ、化合物（Ｘａ）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ＴＨＦなどが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。好ましくは、トルエンである。
反応温度は、通常、５０℃ないし１５０℃、好ましくは、６０℃ないし１２０℃である。
反応時間は、通常、０．５時間ないし４８時間、好ましくは、１時間ないし２４時間である。
＜工程３−２Ｃ＞
工程３−２Ｃは、化合物（Ｘａ）のインドール環ＮＨ部を、塩基存在下にメチル化剤と反応させ、化合物（Ｘｂ）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦなどが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。好ましくは、ＤＭＦである。
使用される塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどが用いられる。塩基の使用量は、化合物（Ｘａ）に対して、通常１ないし３０当量、好ましくは１ないし５当量である。
使用されるメチル化剤としては、ヨウ化メチルなどが用いられる。塩基の使用量は、化合物（Ｘａ）に対して、通常１ないし３０当量、好ましくは１ないし１０当量である。
反応温度は、通常、０℃ないし１００℃、好ましくは、室温ないし８０℃である。
反応時間は、通常、０．５時間ないし１００時間、好ましくは、１時間ないし４８時間である。
＜工程３−２Ｄおよび工程３−２Ｅ＞
工程３−２Ｄおよび工程３−２Ｅは、それぞれ化合物（Ｘａ）および（Ｘｂ）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を酸存在下で除去し、化合物（ＶＩＩｂ）および（ＶＩＩｃ）を製造する工程である。
使用される酸としては、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。酸の使用量は、化合物（Ｘａ）または（Ｘｂ）に対して、通常１ないし１００当量、好ましくは５ないし５０当量である。
使用される溶媒としては、酢酸エチル、ジオキサン、塩化メチレンなどが挙げられる。
反応温度は、通常、−２０℃ないし１００℃、好ましくは、室温ないし８０℃である。
反応時間は、通常、０．１時間ないし４８時間、好ましくは、１時間ないし２４時間である。
［製造法３−３］
化合物（ＶＩＩ）において、環ＡＢが６−アミノインドール環であり、Ｒ５が水素原子である化合物（ＶＩＩｄ）およびＲ５がメチル基である化合物（ＶＩＩｅ）は、例えば、下記の反応式９に示す方法によって製造することができる。
（反応式９）
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
＜工程３−３Ａ＞
工程３−３Ａは、対応するアニリン誘導体から誘導される化合物（ＸＸＩ）と化合物（ＸＸＩ）に対して１ないし１０当量（好ましくは１ないし３当量）の化合物（ＸＸＩＩ）とを、塩基存在下に反応させ、化合物（ＸＸＩＩＩ）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、水などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。好ましくは、エタノールと水である。
使用される塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどが用いられる。塩基の使用量は、化合物（ＸＸＩ）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
反応温度は、通常、−５０℃ないし８０℃、好ましくは、−３０℃ないし室温である。
反応時間は、通常、０．１時間ないし４８時間、好ましくは、０．１時間ないし２４時間である。
化合物（ＸＸＩ）および化合物（ＸＸＩＩ）は、それぞれ、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜工程３−３Ｂ＞
工程３−３Ｂは、化合物（ＸＸＩＩＩ）を、酸の存在下、加熱することにより環化させ、化合物（ＸＸＩＶａ）を製造する工程である。
使用される不活性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ＴＨＦなどが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。好ましくは、トルエンである。
酸としては、塩酸、硫酸、Ｅａｔｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ（五酸化りん−メタンスルホン酸）などが用いられる。酸の使用量は、化合物（ＸＸＩＩＩ）に対して、通常０．０１ないし２０当量、好ましくは０．１ないし５当量である。
反応温度は、通常、５０℃ないし１５０℃、好ましくは、６０℃ないし１２０℃である。
反応時間は、通常、０．５時間ないし４８時間、好ましくは、１時間ないし２４時間である。
＜工程３−３Ｃ＞
工程３−３Ｃは、化合物（ＸＸＩＶａ）のインドール環ＮＨ部を、塩基存在下にメチル化剤と反応させ、化合物（ＸＸＩＶｂ）を製造する工程である。
使用される不活性溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦなどが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。好ましくは、ＤＭＦである。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどが用いられる。塩基の使用量は、化合物（ＸＸＩＶａ）に対して、通常１ないし３０当量、好ましくは１ないし５当量である。
メチル化剤としては、ヨウ化メチルなどが用いられる。メチル化剤の使用量は、化合物（ＸＸＩＶａ）に対して、通常１ないし３０当量、好ましくは１ないし１０当量である。
反応温度は、通常、０℃ないし１００℃、好ましくは、室温ないし８０℃である。
反応時間は、通常、０．５時間ないし１００時間、好ましくは、１時間ないし４８時間である。
＜工程３−３Ｄおよび工程３−３Ｅ＞
工程３−３Ｄおよび工程３−３Ｅは、それぞれ化合物（ＸＸＩＶａ）および（ＸＸＩＶｂ）のニトロ基を還元し、化合物（ＶＩＩｄ）および（ＶＩＩｅ）を製造する工程である。この反応は、例えば化合物（ＸＸＩＶａ）または（ＸＸＩＶｂ）を、不活性溶媒中、接触水素添加反応に付すことによって行うことができる。
使用される不活性溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、水などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。好ましくは、メタノール、ＴＨＦである。
接触水素添加反応を行う触媒としては、例えば、パラジウム炭素が好ましい。触媒の使用量は、化合物（ＸＸＩＶａ）または（ＸＸＩＶｂ）に対して、通常０．００１ないし１当量、好ましくは０．０１ないし０．１当量である。
水素の圧力は、通常、１ないし１０気圧、好ましくは、１ないし３気圧である。
反応温度は、通常、室温ないし８０℃、好ましくは、室温ないし５０℃である。
反応時間は、通常、０．５時間ないし４８時間、好ましくは、１時間ないし２４時間である。
化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある）は、優れたＭＣＨ受容体（特に、ＭＣＨ受容体１）拮抗作用を有するため、ＭＣＨに起因する疾患の予防・治療剤として有用である。
また、本発明化合物は、毒性（例えば、心毒性（例、ｈＥＲＧ阻害活性）、ＰＬｓｉｓ誘発能、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、薬物相互作用、癌原性、光毒性）も低い。
さらに、本発明化合物は、経口吸収性に優れている。
さらに、本発明化合物は、脳内移行性に優れている。
したがって、本発明化合物は、哺乳動物（例、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ヒト）に対し、ＭＣＨに起因する疾患の予防・治療剤等として安全に投与される。
ここで、ＭＣＨに起因する疾患としては、例えば、肥満症（例、悪性肥満細胞（malignant mastocytosis）、外因性肥満（exogenous obesity）、過インシュリン性肥満症（hyperinsulinar obesity）、過血漿性肥満（hyperplasmic obesity）、下垂体性肥満（hypophyseal adiposity）、減血漿性肥満症（hypoplasmic obesity）、甲状腺機能低下肥満症（hypothyroid obesity）、視床下部性肥満（hypothalamic obesity）、症候性肥満症（symptomatic obesity）、小児肥満（infantile obesity）、上半身肥満（upper body obesity）、食事性肥満症（alimentary obesity）、性機能低下性肥満（hypogonadal obesity）、全身性肥満細胞症（systemic mastocytosis）、単純性肥満（simple obesity）、中心性肥満（central obesity）等）、摂食亢進症（hyperphagia）、情動障害、性機能障害、うつ病、不安症等が挙げられる。
本発明化合物は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病、境界型糖尿病）、耐糖能不全（IGT（Impaired Glucose Tolerance））、糖尿病合併症（例、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、動脈硬化症、膝関節炎、メタボリックシンドローム等の生活習慣病の予防・治療薬としても有用である。
さらに、本発明化合物は、摂食抑制剤としても有用である。
本発明化合物は、食事療法（例、糖尿病の食事療法）、運動療法と併用することもできる。
また、本発明化合物は、メラニンまたはメラノサイトの異常に基づく色素異常症の予防または治療に用いることができる。ここで、色素異常症としては、色素増強、色素減少等が挙げられる。色素増強としては、抗癌剤等に起因する薬剤性色素沈着；内分泌・代謝障害疾患（例、Addison病）、遺伝性疾患、慢性肝障害、腎不全、黒色表皮種、全身性強皮症等の疾患に伴う色素沈着、色素失調症等が挙げられる。また、色素減少としては、フェニルケトン尿症、全身性または限局性白皮症、結節性硬化症に伴う葉状白斑または尋常性白斑；全身性強皮症に伴う色素脱失等が挙げられる。
本発明化合物は、しみ、そばかす、日焼け等による色素沈着症の予防または治療；さらには、美容上の目的による色素増強または色素減弱にも用いることができる。
本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体とともに、自体公知の手段、例えば、日本薬局方に記載の方法に従って製剤化することによって、医薬組成物として用いられる。
ここで、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤が挙げられる。また、製剤化の際に、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸が挙げられる。
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
吸着剤としては、例えば、有孔デンプン、ケイ酸カルシウム（商品名：フローライトＲＥ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（商品名：ノイシリン）、軽質無水ケイ酸（商品名：サイリシア）が挙げられる。
湿潤剤としては、例えば、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
前記医薬組成物の剤型としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含有量は、例えば、医薬組成物全体の約０．１ないし１００重量％である。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択される。
例えば、本発明化合物を、肥満症の成人患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合の１日当たりの投与量は、約０．１ないし約５００ｍｇ、好ましくは約１ないし約１００ｍｇ、さらに好ましくは約５ないし約１００ｍｇであり、この量を１日１ないし数回（例、１〜３回）に分けて投与することができる。
本発明化合物は、例えば、本発明化合物の作用（肥満症、糖尿病、うつ病、不安症等の治療効果）の増強、本発明化合物の使用量の低減等を目的として、また、合併症の予防・治療と生命予後改善を目的として、本発明化合物に悪影響を及ぼさない医薬活性成分（以下、「併用用薬剤」ともいう）と併用することができる。このような併用用薬剤としては、例えば、「糖尿病治療薬」、「糖尿病合併症治療薬」、「抗肥満薬」、「高血圧治療薬」、「高脂血症治療薬」、「抗動脈硬化薬」、「抗血栓薬」、「利尿剤」、「関節炎治療薬」、「抗不安薬」、「抗うつ薬」、「精神神経用剤」、「睡眠導入薬」等が挙げられる。これらの併用用薬剤は低分子化合物であっても良く、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体、ワクチンなどでもよい。
上記「糖尿病治療薬」としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩）、β３アゴニスト（例、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、Depagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821）、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。
上記「糖尿病合併症治療薬」としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート（ruboxistaurin mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
上記「抗肥満薬」としては、例えば、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、JNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ阻害剤（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN-821）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
上記「高血圧治療薬」としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、シニルジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。
上記「高脂血症治療薬」としては、例えば、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤(例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω-3-acid ethyl esters 90）等が挙げられる。
上記「抗動脈硬化薬」としては、例えば、アシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素（ACAT）阻害剤（例、K-604)、LpPLA2阻害薬（例、ダラプラディブ、リラプラディブなど）、FLAP阻害薬(例、AM103、AM803など)、5LO阻害薬（例、VIA-2291など）、sPLA2阻害薬（例、A-002）、apoAIミメティックペプチド（例、D4Fなど）、HDL製剤（例、CSL-111など）等が挙げられる。
上記「抗血栓薬」としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。
上記「利尿剤」としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。
上記「関節炎治療薬」としては、例えば、イブプロフェン等が挙げられる。
上記「抗不安薬」としては、例えば、アルプラゾラム、エチゾラム、オキサゾラム、タンドスピロン、クロキサゾラム、クロチアゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、フルジアゼパム、フルタゾラム、フルトプラゼパム、プラゼパム、ブロマゼパム、メキサゾラム、メダゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム等が挙げられる。
上記「抗うつ薬」としては、例えば、三環系抗うつ薬（例、イミプラミン、トリミプラミン、クロミプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、アモキサピン、ロフェプラミン、ドスレピン、デシプラミン）、四環系抗うつ薬（例、マプロチリン、ミアンセリン、セリプリン）、選択的セロトニン取込抑制薬（例、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、エスシタロプラム）、セロトニン・ノルアドレナリン取込抑制薬（例、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン）、トラゾドン、ミルタザピン、モクロベクド等が挙げられる。
上記「精神神経用剤」としては、例えば、定型抗精神病薬（例、クロカプラミン、クロルプロマジン、フェノバルビタール、スルトプリド、チアプリド、チオリダジン、フロロピパミド、モサプラミン、モペロン、オキシペルチン、カルピプラミン、スピペロン、スルピリド、ゾテピン、チミペロン、ネモナプリド、ハロペリドール、ピモジド、プロクロルペラジン、プロペリシアジン、ブロムペリドール、ペルフェナジン、マレイン酸フルフェナジン、ミゾリビン、レボメプロマジン）、非定型抗精神病薬（例、ペロスピロン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、クロザピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、ブロナンセリン、ルラシドン）等が挙げられる。
上記「睡眠導入薬」としては、例えば、ラメルテオン（Ramelteon）、GABA系睡眠薬（例、ブロチゾラム、エスタゾラム、フルラゼパム、ニトラゼパム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ロルメタゼパム、リルマザホン、クアゼパム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ゾルピデム、ザレプロン、インディプロン、ギャバキサドール）；非GABA系睡眠薬（例、エプリバセリン、プルバンセリン、ジフェンヒドラミン、トラゾドン、ドキセピン）等が挙げられる。
前記した併用用薬剤の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
１）本発明化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
２）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
３）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
４）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
５）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物、併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）
等が挙げられる。
本発明化合物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
本発明は、さらに以下の参考例、実施例、製剤例、実験例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中、「室温」は１５ないし３０℃を示し、有機層の乾燥には無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウムを用いた。「％」は特記しない限り重量パーセントを意味する。
以下の参考例、実施例中で使われている、インドール中間体は、例えば、ＵＳ２００３／２３６２５１、Ｓｙｎｌｅｔｔ、１９９８年、１３５〜１３６頁などを、アルキルアミン中間体は、例えば、ＷＯ２００３／０７２５５４、ＷＯ２００４／０２０４３４、特開２００８−０８８１２０号公報などを参照して製造することができる。
本明細書中で用いられている略号は下記の意味を示す。
Ａｃ ：アセチル
Ｍｅ ：メチル
Ｅｔ ：エチル
ｓ ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ ：クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄ ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｔ ：ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅｔｒｉｐｌｅｔ）
ｍ ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＡ ：ジメチルアセトアミド
ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン
ＮＭＰ ：Ｎ−メチルピロリドン
ＤＭＦ ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＦＡＢＭＳ（ｐｏｓ）：高速原子衝撃質量分析法（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）における（＋）法で測定した質量スペクトル
参考例１
エチル ５−（｛［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
４−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（５７６ｍｇ）、エチル ５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（６１２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（６９０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５１ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３６７ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、重曹水ならびに飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣（褐色固体）を少量の酢酸エチルを用いて洗浄し、表題化合物８２０ｍｇ（収率７２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.30 - 0.40 (2 H, m), 0.53 - 0.65 (2 H, m), 1.18 - 1.41 (4 H, m), 3.91 (2 H, d, J=7.2 Hz), 4.34 (2 H, q, J=6.9 Hz), 7.04 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.13 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.41 (1 H, d, J=9.1 Hz), 7.56 (1 H, dd, J=8.9, 2.1 Hz), 7.96 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.11 (1 H, d, J=1.5 Hz), 10.00 (1 H, s), 11.82 (1 H, s).
参考例２
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド
参考例１で得たエチル ５−（｛［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（１９０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させた後に、１．５Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム（４ｍＬ）を−７８℃で加え、３時間撹拌した。得られた混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去したところ、淡黄色固体が得られた。得られた固体および二酸化マンガン（８７ｍｇ）をジメトキシエタン（２０ｍＬ）に懸濁させ、窒素雰囲気下、７０℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、セライトを用いて二酸化マンガンを除いた後に、ショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し表題化合物７０ｍｇ（収率４３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.35 (2 H, dd, J=4.5, 1.5 Hz), 0.59 (2 H, dd, J=8.0, 1.9 Hz), 1.19 - 1.31 (1 H, m),3.91 (2 H, d, J=6.8 Hz), 7.04 (2 H, d, J=9.1 Hz), 7.37 - 7.45 (2 H, m), 7.62 (1 H, dd, J=8.9, 2.1 Hz), 7.96 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.22 (1 H, d, J=1.5 Hz), 9.83 (1 H, s), 10.04 (1 H, s), 11.92 (1 H, s).
参考例３
エチル ５−（｛［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
エチル ５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（２．２９３ｇ）と４−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（１．８９７ｇ）のＤＭＦ（２３ｍＬ）溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．９６５ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（２．４６０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．３２６ｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水を加え、有機層を１規定塩酸、１規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順に洗浄し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物２．４６６ｇ（収率６４％）を肌色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.35 - 0.43 (2 H, m), 0.64 - 0.73 (2 H, m), 1.25 - 1.36 (1 H, m), 1.42 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.88 (2 H, d, J=7.0 Hz), 4.08 (3 H, s), 4.38 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.98 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.27 (1 H, br. s.), 7.33 - 7.41 (1 H, m), 7.44 - 7.52 (1 H, m), 7.77 (1 H, s), 7.86 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.03 (1 H, d, J=1.9 Hz).
参考例４
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド
水素化リチウムアルミニウム（８０％、３２８ｍｇ）をＴＨＦ（３３ｍＬ）に懸濁させたものに参考例３で得たエチル ５−（｛［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（２．４６６ｇ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、０℃から室温で２時間撹拌した。０℃で水素化リチウムアルミニウム（８０％、９９０ｍｇ）を加え、同温で１．５時間撹拌した。０℃で硫酸ナトリウム十水和物（８．９０８ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した後、濾過した。濾液に二酸化マンガン（８５％、６．４２３ｇ）を加え、２時間加熱還流した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル−酢酸エチル（２：１）に懸濁させ、沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチル（２：１）で洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物１．５５７ｇ（収率７１％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.31 - 0.40 (2 H, m), 0.55 - 0.65 (2 H, m), 1.20 - 1.31 (1 H, m), 3.91 (2 H, d, J=7.2 Hz), 4.04 (3 H, s), 7.05 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.44 (1 H, s), 7.60 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.71 (1 H, dd, J=8.7, 1.8 Hz), 7.97 (2 H, d, J=8.9 Hz), 8.26 (1 H, d, J=1.7 Hz), 9.89 (1 H, s), 10.09 (1 H, s).
参考例５
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］ベンズアミド
参考例４で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（２４４ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９０％、５９ｍｇ）とメタノール（２．０ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）に懸濁させ、室温で１時間撹拌した。沈殿を濾取し、水で洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物２３７ｍｇ（収率９７％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.34 - 0.43 (2 H, m), 0.63 - 0.73 (2 H, m), 1.25 - 1.36 (1 H, m), 3.82 (3 H, s), 3.88 (2 H, d, J=6.8 Hz), 4.81 (2 H, d, J=5.7 Hz), 6.45 (1 H, s), 6.98 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.26 - 7.33 (1 H, m), 7.33 - 7.40 (1 H, m), 7.75 (1 H, s), 7.86 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.93 (1 H, d, J=1.5 Hz).
参考例６
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［２−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５-イル]ベンズアミド
参考例４で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（１７４ｍｇ）に１Ｍのメチルマグネシウムブロミド（２ｍＬ）を０℃で加え、３０分間撹拌した。混合物を冷水中に注いだ後に、酢酸エチルを用いて抽出、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）溶液で洗浄し、表題化合物１２０ｍｇ（収率６６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.31 - 0.39 (2 H, m), 0.54 - 0.64 (2 H, m), 1.18 - 1.33 (1 H, m), 1.53 (3 H, d, J=6.4 Hz), 3.76 (3 H, s), 3.90 (2 H, d, J=7.2 Hz), 4.93 (1 H, quin, J=6.2 Hz), 5.23 (1 H, d, J=5.7 Hz), 6.32 (1 H, s), 7.03 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.31 - 7.45 (2 H, m), 7.90 - 7.99 (3 H, m), 9.91 (1 H, s).
参考例７
（２Ｓ）−テトラヒドロフルフリルアルコール
（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（８０６．２ｇ）をメタノール（１７７９．６ｇ）に溶かし、２２℃〜３５℃で濃硫酸（３２ｍＬ）を滴下した。反応溶液を７２℃〜７５℃まで加熱し、１１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水（５Ｌ）とジクロロメタン（５Ｌ）を加えて分液した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去した後、蒸留にて精製し、メチル （２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボキシラート（７７３．２ｇ）を無色オイルとして得た。次にＴＨＦ（７．４Ｌ）を塩氷−アセトン浴で冷却し、ここに水素化リチウムアルミニウム（１５１．０ｇ）を分添した。ここに先に得られたメチル（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボキシラート（７７３．０ｇ）をＴＨＦに溶かしたものを内温０℃〜１０℃で滴下し、内温３℃〜５℃で２時間撹拌した。反応液に内温２℃〜４℃で水（１５０ｍＬ）を滴下、次いで１５％水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）および水（４５０ｍＬ）を同温に保ったまま滴下してクエンチした。不溶物を濾別し、ＴＨＦ（２Ｌ）で洗浄し、濾液を減圧下濃縮した。ここにジクロロメタン（３Ｌ）と飽和食塩水（１．５Ｌ）を加えて有機層を分けた後、水層を３回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、表題化合物５６７．３ｇ（収率８０％）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.62 - 1.70 (1 H, m), 1.85 - 1.99 (3 H, m), 2.56 - 2.62 (1 H, m), 3.46 - 3.54 (1 H, m), 3.63 - 3.70 (1 H, m), 3.74 - 3.90 (2 H, m), 3.97 - 4.05 (1 H, m).
参考例８
４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸
参考例７で得た（２Ｓ）−テトラヒドロフルフリルアルコール（５５０．３ｇ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（８１９．８ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１６２５．１ｇ）のテトラヒドロフラン（６．６６Ｌ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（３０１２ｍＬ、４０％トルエン溶液）を内温２５℃以下になるようにゆっくりと滴下し、室温で４日間撹拌した。反応溶液を濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加えて析出してきた不溶物を濾別した。濾液を濃縮後、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝９０：１０（容積比）］、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝８０：２０（容積比）→ヘプタン：酢酸エチル＝５０：５０（容積比）］により精製し、無色油状物を得た。得られた無色油状物をテトラヒドロフラン（２．２９Ｌ）、メタノール（１．７６Ｌ）および水（５６４ｍＬ）に溶かし、８規定水酸化ナトリウム水溶液（５６４ｍＬ）を滴下した後、９０℃で２時間加熱撹拌した。反応溶液を濃縮後、氷冷しながら８規定塩酸で酸性に調整し、析出した結晶を濾取した。この結晶をＴＨＦに溶解させ、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧濃縮した。濃縮の間、徐々にジイソプロピルエーテルを加えて結晶を析出させ、これを濾取することで表題化合物５４７．４ｇ（収率７６％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.64 - 1.72 (1 H, m), 1.82 - 1.92 (2 H, m), 1.95 - 2.04 (1 H, m), 3.68 (1 H, q, J=7.2 Hz), 3.78 (1 H, q, J=7.2 Hz), 3.95 - 4.06 (2 H, m), 4.14 - 4.19 (1 H, m), 7.02 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.88 (2 H, d, J=8.4 Hz), 12.62 (1 H, s).
参考例９
エチル １−メチル−５−［（｛４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
参考例８で得た４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸（２．７５７ｇ）、エチル ５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（２．７０８ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２．４７１ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（３．０９３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．６６８ｇ）をＤＭＦ（２７ｍＬ）中で混合し、室温で２４時間撹拌した。ＴＨＦで希釈後、水を加え、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチル（１：１）で洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物３．４７８ｇ（収率６６％）を肌色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.71 - 1.87 (1 H, m), 1.90 - 2.04 (2 H, m), 2.04 - 2.18 (1 H, m), 3.80 - 4.01 (2 H, m), 4.04 (2 H, d, J=5.3 Hz), 4.08 (3 H, s), 4.24 - 4.43 (3 H, m), 7.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.27 (1 H, s), 7.32 - 7.40 (1 H, m), 7.43 - 7.52 (1 H, m), 7.78 (1 H, s), 7.86 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.99 - 8.08 (1 H, m).
参考例１０
Ｎ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
水素化リチウムアルミニウム（８０％、１．５６２ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に懸濁させたものに参考例９で得たエチル １−メチル−５−［（｛４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（３．４７８ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。０℃で硫酸ナトリウム十水和物（１０．６１ｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した後、濾過した。濾液に二酸化マンガン（８５％、８．４２１ｇ）を加え、１時間加熱還流した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル−酢酸エチル（３：１）に懸濁させ、沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチル（２：１）で洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物２．３６６ｇ（収率７６％）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.72 - 1.87 (1 H, m), 1.89 - 2.04 (2 H, m), 2.04 - 2.19 (1 H, m), 3.80 - 3.91 (1 H, m), 3.91 - 4.01 (1 H, m), 4.04 (2 H, d, J=4.9 Hz), 4.10 (3 H, s), 4.25 - 4.38 (1 H, m), 7.02 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.24 (1 H, s), 7.36 - 7.44 (1 H, m), 7.49 - 7.57 (1 H, m), 7.78 (1 H, s), 7.86 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.15 (1 H, d, J=1.5 Hz), 9.89 (1 H, s).
参考例１１
４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸
テトラヒドロフラン−３−イルメタノール（２１．８９ｇ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３３．５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（６４．５ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（１２０ｍＬ、４０％トルエン溶液）を０℃にてゆっくりと滴下した後、室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、トリフェニルホスフィンオキシドを酢酸エチル−ヘキサンから析出させ、グラスフィルターで濾過してトリフェニルホスフィンオキシドを取り除き、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１０］により精製し、無色油状物を得た。得られた無色油状物をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、８規定水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応溶液を濃縮後、０℃に冷却し、６規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物２３ｇ（収率４８％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.61 - 1.71 (1 H, m), 1.97 - 2.08 (1 H, m), 2.60 - 2.73 (1 H, m), 3.48 - 3.56 (1 H, m), 3.62 - 3.69 (1 H, m), 3.73 - 3.82 (2 H, m), 3.88 - 4.04 (2 H, m), 7.02 (2 H, d, J=9.3 Hz), 7.88 (2 H, d, J=9.3 Hz), 12.59 (1 H, br).
参考例１２
エチル １−メチル−５−（｛［４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
参考例１１で得た４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸（２．７５７ｇ）、エチル ５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（２．７０８ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２．４７１ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（３．０９３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．６６８ｇ）をＤＭＦ（２７ｍＬ）中で混合し、室温で２４時間撹拌した。ＴＨＦで希釈後、水を加え、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチル（１：１）で洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物３．１４０ｇ（収率６０％）を肌色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.76 (1 H, td, J=12.8, 7.3 Hz), 2.15 (1 H, m, J=13.0, 7.9, 7.9, 5.4 Hz), 2.69 - 2.86 (1 H, m), 3.74 (1 H, dd, J=8.9, 5.2 Hz), 3.77 - 3.86 (1 H, m), 3.88 - 4.05 (4 H, m), 4.08 (3 H, s), 4.38 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.98 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.27 (1 H, s), 7.33 - 7.41 (1 H, m), 7.44 - 7.52 (1 H, m), 7.77 (1 H, s), 7.86 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.00 - 8.07 (1 H, m).
参考例１３
Ｎ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ベンズアミド
水素化リチウムアルミニウム（８０％、１．３８８ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に懸濁させたものに参考例１２で得たエチル １−メチル−５−（｛［４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（３．１４０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。０℃で硫酸ナトリウム十水和物（８．７８６ｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した後、濾過した。濾液に二酸化マンガン（８５％、７．６０２ｇ）を加え、１時間加熱還流した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル−酢酸エチル（３：１）に懸濁させ、沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチル（２：１）で洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物２．１５５ｇ（収率７７％）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.70 - 1.84 (1 H, m), 2.07 - 2.22 (1 H, m), 2.70 - 2.86 (1 H, m), 3.70 - 3.77 (1 H, m), 3.82 (1 H, t, J=7.2 Hz), 3.87 - 4.05 (4 H, m), 4.10 (3 H, s), 6.99 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.24 (1 H, s), 7.35 - 7.43 (1 H, m), 7.53 (1 H, dd, J=9.1, 2.3 Hz), 7.78 (1 H, s), 7.87 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.15 (1 H, d, J=1.9 Hz), 9.89 (1 H, s).
参考例１４
２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル
２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（５０．０ｇ）および濃硫酸（１０ｍＬ）のメタノール（７００ｍＬ）溶液を９０℃で１６時間加熱撹拌した。反応溶液を濃縮後、生成した無色結晶を水で洗浄し、乾燥後、表題化合物５１ｇ（収率９４％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.79 (3 H, s), 6.61 - 6.72 (2 H, m), 7.73 - 7.79 (1 H, m), 10.80 (1 H, br).
参考例１５
２−フルオロ−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸
参考例７で得た（２Ｓ）−テトラヒドロフルフリルアルコール（３０．０ｇ）、参考例１４で得た２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（５０．０ｇ）およびトリフェニルホスフィン（８８．９ｇ）のテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（１６６ｍＬ、４０％トルエン溶液）を０℃にてゆっくりと滴下した後、室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、トリフェニルホスフィンオキシドを酢酸エチル−ヘキサンから析出させ、グラスフィルターで濾過してトリフェニルホスフィンオキシドを取り除き、濾液を濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０］により精製し、無色結晶を得た。得られた無色結晶をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶かし、８規定水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、６０℃で３時間加熱撹拌した。反応溶液を濃縮後、０℃に冷却し、６規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物６０．０ｇ（収率８５％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.60 - 1.71 (1 H, m), 1.75 - 1.92 (2 H, m), 1.94 - 2.06 (1 H, m), 3.69 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.77 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.96 - 4.09 (2 H, m), 4.12 - 4.20 (1 H, m), 6.84 - 6.92 (2 H, m), 7.78 - 7.84 (1 H, m), 12.85 (1 H, br).
参考例１６
エチル ５−［（｛２−フルオロ−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
参考例１５で得た２−フルオロ−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸（３．３ｇ）、二塩化オキサリル（１．７５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に混合させ、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、濃縮残渣にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加えた。この混合物にエチル ５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（３．０ｇ）およびトリエチルアミン（３．０７ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物５．５ｇ（収率９１％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.63 - 1.72 (1 H, m), 1.81 - 1.96 (2 H, m), 1.99 - 2.04 (1 H, m), 3.32 (3 H, s), 3.69 (1 H, q, J=6.0 Hz), 3.79 (1 H, q, J=6.0 Hz), 4.01 (2 H, s), 4.03 - 4.19 (1 H, m), 4.32 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.88 - 6.99 (2 H, m), 7.25 (1 H, d, J=3.6 Hz), 7.56 (2 H, s), 7.64 (1 H, t, J=8.4 Hz), 8.14 (1 H, s), 10.10 (1 H, s).
参考例１７
２−フルオロ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例１６で得たエチル ５−［（｛２−フルオロ−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（５．５ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に水素化リチウムアルミニウム（１５ｍＬ，２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を加え、続いて１規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物４．５ｇ（収率９０％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.63 - 1.72 (1 H, m), 1.80 - 1.92 (2 H, m), 1.96 - 2.04 (1 H, m), 3.69 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.72 (3 H, s), 3.79 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.96 - 4.09 (2 H, m), 4.14 - 4.19 (1 H, m), 4.62 (2 H, d, J=5.4 Hz), 5.22 (1 H, t, J=5.4 Hz), 6.33 (1 H, s), 6.87 - 6.97 (2 H, m), 7.36 (1 H, s), 7.27 (1 H, t, J=8.4 Hz), 7.94 (1 H, s), 9.94 (1 H, s).
参考例１８
２−フルオロ−Ｎ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例１７で得た２−フルオロ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（４．５ｇ）および二酸化マンガン（８．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を６時間還流した。反応混合物をセライトで濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物４．１ｇ（収率６３％）を淡褐色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.63 - 1.81 (1 H, m), 1.83 - 1.93 (2 H, m), 1.96 - 2.04 (1 H, m), 3.69 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.79 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.97 - 4.10 (2 H, m), 4.03 (3 H, s), 6.88 - 6.99 (2 H, m), 7.43 (1 H, s), 7.57 - 7.67 (3 H, m), 8.24 (1 H, s), 9.88 (1 H, s), 10.14 (1 H, s).
参考例１９
（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール
エチル ５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（９．２１ｇ）のＴＨＦ（５５ｍＬ）溶液を水素化リチウムアルミニウム（２．０８ｇ）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）溶液に５℃で滴下し、室温で４．５時間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物（２０．４ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。不溶物を濾去し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下濃縮乾固することにより表題化合物８．５０ｇ（収率１００％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.62 (3H, s), 4.42 (3H, s), 4.54 (2H, d, J=5.3 Hz), 5.08 (1H, t, J=5.3 Hz), 6.05 (1H, s), 6.51 (1H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 6.63 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.07 (1H, d, J=8.7 Hz).
参考例２０
４−ブロモ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］ベンズアミド
参考例１９で得た（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（８．５０ｇ）および２規定水酸化ナトリウム水溶液（９６ｍＬ）のＴＨＦ（２９０ｍＬ）溶液に４−ブロモベンゾイルクロリド（１３．７６ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を５℃で滴下し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルを加え、水洗した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物１３．６ｇ（収率７９％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.73 (3H, s), 4.63 (2H, d, J=5.3 Hz), 5.23 (1H, t, J=5.5 Hz), 6.35 (1H, s), 7.36 - 7.45 (2H, m), 7.71 - 7.77 (2H, m), 7.90 - 7.97 (3H, m), 10.16 (1H, s).
参考例２１
４−ブロモ−Ｎ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド
実施例２０で得た４−ブロモ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］ベンズアミド（１３．６３ｇ）のＤＭＳＯ（１３６ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２１．１ｍＬ）、およびピリジン−三酸化硫黄コンプレックス（２４．１６ｇ）を加え、室温で２２時間撹拌した。反応混合物を氷水（４００ｍＬ）に注ぎ、析出した結晶を濾取、水洗、乾燥することにより表題化合物１２．４９ｇ（収率９２％）を淡褐色固体として得た。精製することなく次の反応に用いた。
参考例２２
４−ブロモ−Ｎ−（１−メチル−２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド
参考例２１で得た４−ブロモ−Ｎ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（３．０９ｇ）のＤＭＡ（５２．０ｍＬ）溶液にイソブチルアミン（１．２６ｇ）および酢酸（１７．３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．６７ｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。氷冷下で８規定水酸化ナトリウム水溶液（４３．３ｍＬ）を加え、さらに酢酸エチルおよび水を加えた。分液し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：７→酢酸エチル（容積比）］で精製し、得られた粗体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物７０９ｍｇ（収率２０％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.87 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.61 - 1.76 (1H, m), 2.37 (2H, d, J=6.8 Hz), 3.74 (3H, s), 3.84 (2H, s), 6.31 (1H, s), 7.33 - 7.43 (2H, m), 7.73 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.90 - 7.97 (3H, m), 10.14 (1H, s).
参考例２３
４−ブロモ−Ｎ−（２−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド
参考例２１で得た４−ブロモ−Ｎ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（３．４４ｇ）のＤＭＡ（５７．９ｍＬ）溶液にネオペンチルアミン（１．６７ｇ）および酢酸（１９．３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．０８ｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。氷冷下で８規定水酸化ナトリウム水溶液（４８．２ｍＬ）を加え、さらに酢酸エチルおよび水を加えた。分液し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：７→酢酸エチル（容積比）］で精製し、得られた粗体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物１．３５ｇ（収率３２％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.86 (9H, s), 2.32 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.87 (2H, s), 6.31 (1H, s), 7.33 - 7.42 (2H, m), 7.73 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.89 - 7.96 (3H, m), 10.14 (1H, s).
参考例２４
２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］−３−オキソブタン酸メチル
アルゴン雰囲気下、４−ニトロアニリン（３．８４ｇ）のトルエン（２７８ｍＬ）溶液に２−ジアゾ−３−オキソブタン酸メチル（５．１３ｇ）および酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（２５０ｍｇ）を加え、１２０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→ヘキサン：酢酸エチル＝７：３（容積比）］で精製することにより表題化合物４．６３ｇ（収率９８％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.33 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.46 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.82 (2H, d, J=9.4 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.01 - 8.06 (2H, m).
参考例２５
メチル ３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
参考例２４で得た２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］−３−オキソブタン酸メチル（５．６４ｇ）のトルエン（３７３ｍＬ）溶液にアンバーリスト１５（５．００ｇ）を加え、水を共沸脱水しながら１３５℃で１５時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた粗体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物１９８ｍｇ（収率３．７％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.60 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.54 (1H, d, J=9.1 Hz), 8.12 (1H, dd, J=9.1, 2.2 Hz), 8.67 (1H, d, J=1.9 Hz), 12.26 (1H, s).
参考例２６
メチル ５−アミノ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
参考例２５で得たメチル ３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（２２２ｍｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水）（１０１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（バルーン）室温で３日間撹拌した。不溶物を濾去し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→ヘキサン：酢酸エチル＝３：２（容積比）］で精製することにより表題化合物２００ｍｇ（収率１００％）をオレンジ色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.41 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.66 (2H, s), 6.65 - 6.72 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J=8.7, 0.8 Hz), 11.02 (1H, s).
参考例２７
メチル ３−メチル−５−（｛４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンゾイル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
参考例２６で得たメチル ５−アミノ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（２００ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、参考例８で得た４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸（２３９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（２８２ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９８ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．３規定塩酸、重曹水および食塩水で順に洗浄した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物３１０ｍｇ（収率７８％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.62 - 2.09 (4H, m), 2.52 (3H, s), 3.65 - 3.84 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.97 - 4.09 (2H, m), 4.13 - 4.23 (1H, m), 7.06 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.36 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.57 (1H, dd, J=8.9, 2.1 Hz), 7.97 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.09 (1H, d, J=1.9 Hz), 10.03 (1H, s), 11.48 (1H, s).
参考例２８
Ｎ−（２−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例２７で得たメチル ３−メチル−５−（｛４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンゾイル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（３１０ｍｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に２Ｍ水素化リチウムアルミニウムＴＨＦ溶液（０．５７ｍＬ）を５℃で滴下し、室温で３時間撹拌した。反応混合物に２Ｍ水素化リチウムアルミニウムＴＨＦ溶液（０．５７ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物（９８０ｍｇ）を加えた。不溶物を濾去し、ＴＨＦで洗浄した。濾液に二酸化マンガン（７７０ｍｇ）を加え、７５℃で１６時間撹拌した。不溶物を濾去し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下濃縮乾固することにより表題化合物２６０ｍｇ（収率９２％）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.64 - 2.09 (4H, m), 2.59 (3H, s), 3.65 - 3.85 (2H, m), 3.97 - 4.10 (2H, m), 4.14 - 4.24 (1H, m), 7.07 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.37 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J=8.7, 1.9 Hz), 7.98 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.18 (1H, d, J=1.5 Hz), 10.04 (1H, s), 10.06 (1H, s), 11.55 (1H, s).
参考例２９
メチル ５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
メチル １，３−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（５．２７ｇ）のＴＨＦ（１０５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水）（２．２５ｇ）を加え、水素雰囲気下（バルーン）室温で３日間撹拌した。不溶物を濾去し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→ヘキサン：酢酸エチル＝３：２（容積比）］で精製することにより表題化合物４．６３ｇ（収率９８％）をオレンジ色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.49 (3H, s), 3.48 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.83 (1H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 6.90 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.15 (1H, d, J=8.3 Hz).
参考例３０
メチル １，３−ジメチル−５−（｛４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンゾイル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
参考例８で得た４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸（２．５９ｇ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（１．２７ｍＬ）および触媒量のＤＭＦを加え、４５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酸塩化物を得た。参考例２９で得たメチル ５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（２．５４ｇ）、トリエチルアミン（４．８７ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（７１１ｍｇ）のＮＭＰ（３０ｍＬ）溶液に先に調製した酸塩化物のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、重曹水および食塩水で順に洗浄した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物４．２０ｇ（収率８５％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.62 - 2.09 (4H, m), 2.50 (3H, s), 3.65 - 4.24 (11H, m), 7.07 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.52 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.65 (1H, dd, J=8.9, 2.1 Hz), 7.98 (2H, d, J=9.1 Hz), 8.15 (1H, d, J=1.9 Hz), 10.06 (1H, s).
参考例３１
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例３０で得たメチル １，３−ジメチル−５−（｛４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンゾイル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（４．２０ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に２Ｍ水素化リチウムアルミニウムＴＨＦ溶液（７．４６ｍＬ）を５℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物（４．８０ｇ）を加えた。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮乾固することにより表題化合物３．９９ｇ（収率１００％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.62 - 2.14 (4H, m), 2.24 (3H, s), 3.65 - 3.85 (5H, m), 3.93 - 4.10 (2H, m), 4.18 (1H, m), 4.61 (2H, d, J=5.3 Hz), 5.04 (1H, t, J=5.3 Hz), 7.06 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.33 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J=8.7, 1.9 Hz), 7.92 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.97 (2H, d, J=9.0 Hz), 9.94 (1H, s).
参考例３２
Ｎ−（２−ホルミル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例３１で得たＮ−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（３．９９ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（８．７９ｇ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。不溶物を濾去し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、得られた粗体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物３．９７ｇ（収率７８％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.62 - 2.09 (4H, m), 2.59 (3H, s), 3.64 - 4.10 (7H, m), 4.14 - 4.24 (1H, m), 7.08 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.53 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.72 (1H, dd, J=9.0, 1.9 Hz), 7.98 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.22 (1H, d, J=1.9 Hz), 10.10 (1H, s), 10.14 (1H, s).
参考例３３
メチル ５−｛［４−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
４−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（１．７６ｇ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（１．００ｍＬ）および触媒量のＤＭＦを加え、４５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酸塩化物を得た。この酸塩化物をＮＭＰ（２０ｍＬ）に溶解し、参考例２９で得たメチル ５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（２．００ｇ）、トリエチルアミン（３．８３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５６０ｍｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、重曹水および食塩水で順に洗浄した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物３．１３ｇ（収率８７％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.32 - 0.38 (2H, m), 0.56 - 0.63 (2H, m), 1.18 - 1.31 (1H, m), 2.50 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.91 (2H, d, J=7.2 Hz), 3.94 (3H, s), 7.05 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.52 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J=9.0, 1.9 Hz), 7.97 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.15 (1H, d, J=1.5 Hz), 10.05 (1H, s).
参考例３４
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド
参考例３３で得たメチル ５−｛［４−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（３．１３ｇ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に２Ｍ水素化リチウムアルミニウムＴＨＦ溶液（５．９８ｍＬ）を５℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物（３．８５ｇ）を加えた。不溶物を濾去し、ＴＨＦで洗浄した。濾液に二酸化マンガン（８．１６ｇ）を加え、７５℃で１日間撹拌した。不溶物を濾去し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、得られた粗体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物２．１８ｇ（収率７５％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.32 - 0.39 (2H, m), 0.56 - 0.64 (2H, m), 1.19 - 1.33 (1H, m), 2.59 (3H, s), 3.88 - 3.95 (2H, m), 3.99 (3H, s), 7.05 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.53 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.72 (1H, dd, J=9.0, 1.9 Hz), 7.98 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.22 (1H, d, J=1.9 Hz), 10.09 (1H, s), 10.14 (1H, s).
参考例３５
ｔｅｒｔ−ブチル ［３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル］カルバマート
（３−アミノ−２−メチルフェニル）メタノール（１０．０ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５．１ｍＬ）およびトリエチルアミン（１１．２ｍＬ）を加え、室温で２４時間撹拌した。減圧濃縮し、残渣を水−酢酸エチルに懸濁させ、沈殿物を濾去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物１７．５８５ｇ（収率１００％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.56 (9 H, s), 2.25 (3 H, s), 4.70 (2 H, d, J=5.7 Hz), 6.27 (1 H, br. s.), 7.08 - 7.16 (1 H, m), 7.16 - 7.24 (1 H, m), 7.69 (1 H, d, J=7.9 Hz).
参考例３６
ｔｅｒｔ−ブチル （３−ホルミル−２−メチルフェニル）カルバマート
参考例３５で得たｔｅｒｔ−ブチル ［３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル］カルバマート（４９６ｇ）のＴＨＦ（３．５Ｌ）溶液に二酸化マンガン（１０７０ｇ）を加え、７０℃で１５時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を石油エーテル（１Ｌ）に懸濁させ、沈殿を濾取し、減圧乾燥することにより表題化合物４６２ｇ（収率９４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.53 (9 H, s), 2.57 (3 H, s), 6.37 (1 H, br. s.), 7.33 - 7.42 (1 H, m), 7.57 (1 H, dd, J=7.7, 1.3 Hz), 8.03 (1 H, d, J=8.3 Hz), 10.24 (1 H, s).
参考例３７
（２Ｚ）−２−アジド−３−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アクリル酸エチル
ナトリウムエトキシド（１６３ｇ）のエタノール（２Ｌ）溶液に、参考例３６で得たｔｅｒｔ−ブチル （３−ホルミル−２−メチルフェニル）カルバマート（１４２ｇ）およびアジド酢酸エチル（３１０ｇ）のエタノール（１Ｌ）溶液を−４０℃で滴下した。反応混合物を−１０℃で３時間撹拌し、室温に戻して１５分間撹拌した後、−２０℃まで冷却し、４規定塩酸（６００ｍＬ）を滴下した。反応混合物を水（６Ｌ）に注ぎ入れ、析出した固体を濾取した後、水で洗い、減圧乾燥することにより表題化合物１４０ｇ（収率６７％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.52 (9H, s), 2.22 (3H, s), 4.39 (2H, q, J=6.9 Hz), 6.26 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.22 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.53 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.69 (1H, d, J=7.9 Hz).
参考例３８
エチル ５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
参考例３７で得た（２Ｚ）−２−アジド−３−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アクリル酸エチル（２１．９ｇ）のトルエン（２４５ｍＬ）溶液を１２０℃で１５時間撹拌した。室温まで冷却後、ヘキサン（２４５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。析出した固体を、濾取、ヘキサンで洗浄することにより表題化合物２１．１ｇ（収率８５％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.52 (9H, s), 2.45 (3H, s), 4.41 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.21 (1H, s), 7.20 - 7.25 (2H, m), 7.44 - 7.55 (1H, m), 8.84 (1H, s).
参考例３９
エチル ５−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート 塩酸塩
参考例３８で得たエチル ５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（３．２０３ｇ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）−メタノール（６０ｍＬ）に溶解させ、塩化水素−酢酸エチル溶液（４Ｍ、２５ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物２．５２４ｇ（収率９９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.35 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.51 (3 H, s), 4.35 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.23 - 7.28 (1 H, m), 7.29 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.33 - 7.41 (1 H, m), 9.78 (3 H, br. s.), 12.10 (1 H, s).
参考例４０
エチル ５−（｛［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
参考例３９で得たエチル ５−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート 塩酸塩（７２０ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、エチルジイソプロピルアミン（０．５１ｍＬ）、４−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（５９９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（１．１３ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（９０８ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３９８ｍｇ）を順に加え、室温で１７時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水を加えた。
別途、参考例３９で得たエチル ５−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート 塩酸塩（３６３ｍｇ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に懸濁させ、エチルジイソプロピルアミン（０．２４ｍＬ）、４−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（２８８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（５４４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４３６ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１９２ｍｇ）を順に加え、室温で１７時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水を加えた。
上記２つの混合物を合一し、有機層を水で二度洗浄し、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物１．６６ｇ（収率９６％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.34 - 0.44 (2 H, m), 0.63 - 0.73 (2 H, m), 1.25 - 1.37 (1 H, m), 1.43 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.50 (3 H, s), 3.88 (2 H, d, J=7.2 Hz), 4.42 (2 H, q, J=7.1 Hz), 6.99 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.27 - 7.31 (2 H, m), 7.51 - 7.64 (2 H, m), 7.88 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.85 (1 H, br. s.).
参考例４１
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド
水素化リチウムアルミニウム（８０％、８００ｍｇ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）に懸濁させたものに参考例４０で得たエチル ５−（｛［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（１．６６ｇ）のＴＨＦ（２４０ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。０℃で硫酸ナトリウム十水和物（５．４４ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させた。沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥した後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。二酸化マンガン（８５％、４．３２ｇ）を加え、１時間加熱還流した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物８９６ｍｇ（収率８５％）を肌色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.34 - 0.43 (2 H, m), 0.63 - 0.73 (2 H, m), 1.22 - 1.39 (1 H, m), 2.53 (3 H, s), 3.89 (2 H, d, J=6.8 Hz), 6.99 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.28 - 7.35 (2 H, m), 7.54 - 7.66 (2 H, m), 7.89 (2 H, d, J=9.1 Hz), 8.93 (1 H, br. s.), 9.85 (1 H, s).
参考例４２
エチル ４−メチル−５−［（｛４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
参考例３９で得たエチル ５−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート 塩酸塩（１．４４ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、参考例８で得た４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸（１．３８ｇ）、エチルジイソプロピルアミン（１．０２ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（２．２６ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．８２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（７９７ｍｇ）を順に加え、室温で１７時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水を加えた。有機層を水で二度洗浄し、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物２．１７ｇ（収率８７％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (3 H, t), 1.75 - 1.88 (1 H, m), 1.89 - 2.21 (3 H, m), 2.50 (3 H, s), 3.80 - 3.91 (1 H, m), 3.91 - 4.01 (1 H, m), 4.04 (2 H, d, J=5.3 Hz), 4.26 - 4.37 (1 H, m), 4.42 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.26 - 7.32 (2 H, m), 7.54 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.59 (1 H, s), 7.88 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.85 (1 H, br. s.).
参考例４３
Ｎ−（２−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
水素化リチウムアルミニウム（８０％、９７６ｍｇ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に懸濁させたものに参考例４２で得たエチル ４−メチル−５−［（｛４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（２．１７ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。０℃で硫酸ナトリウム十水和物（６．６３ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させた。沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥した後、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）に溶解させた。二酸化マンガン（８５％、５．２６ｇ）を加え、１時間加熱還流した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物１．３３ｇ（収率８４％）を肌色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.72 - 1.87 (1 H, m), 1.90 - 2.05 (2 H, m), 2.05 - 2.19 (1 H, m), 2.53 (3 H, s), 3.81 - 3.91 (1 H, m), 3.96 (1 H, dt, J=8.3, 6.6 Hz), 4.05 (2 H, d, J=5.3 Hz), 4.25 - 4.37 (1 H, m), 7.02 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.27 - 7.34 (2 H, m), 7.55 - 7.65 (2 H, m), 7.89 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.97 (1 H, br. s.), 9.85 (1 H, s).
参考例４４
エチル ５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
参考例３８で得たエチル ５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（１００ｇ）およびヨウ化メチル（２３．３ｍＬ）のＤＭＦ（１Ｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性、１４ｇ）を氷冷下で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体を濾取した。その固体を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で２回洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗体を石油エーテル（３００ｍＬ）に懸濁させて撹拌、再び濾取し、減圧乾燥することにより表題化合物８１ｇ（収率７８％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.52 (9H, s), 2.44 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.38 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.21 (1H, s), 7.19 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.29 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=6.0 Hz).
参考例４５
エチル ５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート 塩酸塩
参考例４４で得たエチル ５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（３．４００ｇ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、塩化水素−酢酸エチル溶液（４Ｍ、１３ｍＬ）を加え、室温で２４時間撹拌した。塩化水素−酢酸エチル溶液（４Ｍ、１３ｍＬ）を加え、室温で１１時間撹拌した。沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物２．７２３ｇ（収率９６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.51 (3 H, br. s.), 4.03 (3 H, s), 4.34 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.35 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.39 (1 H, s), 7.54 (1 H, d, J=9.1 Hz), 9.86 (3 H, br. s.).
参考例４６
エチル ５−（｛［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
参考例４５で得たエチル ５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート 塩酸塩（４００ｍｇ）をＤＭＦ（４．０ｍＬ）に懸濁させ、エチルジイソプロピルアミン（０．２５ｍＬ）、４−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（３００ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４５６ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（５６８ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ）を順に加え、室温で２２時間撹拌した。ＴＨＦと酢酸エチルで希釈後、水を加えた。有機層を水で二度洗浄し、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物５４７ｍｇ（収率９０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.34 - 0.44 (2 H, m), 0.63 - 0.74 (2 H, m), 1.24 - 1.37 (1 H, m), 1.43 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.49 (3 H, s), 3.88 (2 H, d, J=7.2 Hz), 4.07 (3 H, s), 4.39 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.98 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.22 (1 H, s), 7.33 (1 H, s), 7.53 - 7.65 (2 H, m), 7.88 (2 H, d, J=8.0 Hz).
参考例４７
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド
水素化リチウムアルミニウム（８０％、２５５ｍｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁させたものに参考例４６で得たエチル ５−（｛［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（５４７ｍｇ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。０℃で硫酸ナトリウム十水和物（１．７３３ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させた。沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた。二酸化マンガン（８５％、１．３７１ｇ）を加え、１時間加熱還流した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物３４９ｍｇ（収率８３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.34 - 0.43 (2 H, m), 0.63 - 0.74 (2 H, m), 1.24 - 1.38 (1 H, m), 2.52 (3 H, s), 3.89 (2 H, d, J=6.8 Hz), 4.10 (3 H, s), 6.99 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.29 (2 H, s), 7.60 (1 H, s), 7.67 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.89 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.90 (1 H, s).
参考例４８
［２−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
塩化カルシウム（８１ｇ）のエタノール（１４７ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（６．９３ｇ）を５℃で加え、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物に参考例４４で得たエチル ５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（１９５ｇ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）溶液を５℃で滴下し、同温度で３０分間、さらに室温で１５時間撹拌した。反応混合物を２０℃以下に保ちながら１規定塩酸（１．４Ｌ）を滴下してｐＨ３に調整し、水（１Ｌ）および飽和重曹水（１９０ｍＬ）を加えた。有機溶媒を減圧下留去し、残った水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）および石油エーテル（６００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物１３４ｇ（収率７９％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.44 (9H, s), 2.28 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.62 (2H, d, J=4.9 Hz), 5.20 (1H, t, J=5.3 Hz), 6.36 (1H, s), 6.94 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.15 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.39 (1H, s).
参考例４９
（２−ホルミル−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例４８で得た［２−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１８ｇ）のＴＨＦ（２．５Ｌ）溶液に、二酸化マンガン（３２７ｇ）を加え、７０℃で１５時間撹拌した。不溶物をセライトで濾別し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、得られた粗体を石油エーテル（１Ｌ）に懸濁させて撹拌した後、沈殿物を濾取し、減圧乾燥することにより表題化合物１９０ｇ（収率８８％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.46 (9H, s), 2.37 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.27 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.37 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.49 (1H, s), 8.61 (1H, s), 9.88 (1H, s).
参考例５０
５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド 塩酸塩
参考例４９で得た（２−ホルミル−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３．０ｇ）の酢酸エチル（８６０ｍＬ）溶液に、４規定塩化水素酢酸エチル溶液（３５．５ｇ）を加え、４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、析出した固体を濾取、酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物３３．５ｇ（収率１００％）をオレンジ色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.58 (3H, s), 4.04 (3H, s), 7.48 - 7.65 (3H, m), 9.95 (1H, s).
参考例５１
Ｎ−（２−ホルミル−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例８で得た４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸（４．９５ｇ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、オキザリルクロリド（２．１０ｍＬ）と触媒量のＤＭＦを加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酸塩化物を得た。この酸塩化物をＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解し、参考例５０で得た５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド 塩酸塩（５．００ｇ）、トリエチルアミン（７．７５ｍＬ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）懸濁液に滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物に水（２２０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取、水、酢酸エチル、アセトニトリルおよびイソプロピルエーテルで順に洗浄することにより表題化合物７．８０ｇ（収率８９％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.62 - 2.09 (4H, m), 2.41 (3H, s), 3.65 - 3.84 (2H, m), 3.97 - 4.10 (5H, m), 4.14 - 4.24 (1H, m), 7.07 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.45 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.55 (1H, s), 7.99 (2H, d, J=9.1 Hz), 9.85 (1H, s), 9.91 (1H, s).
参考例５３
エチル ５−［（｛２−フルオロ−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
参考例４５で得たエチル ５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート 塩酸塩（１．５２ｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に懸濁させ、エチルジイソプロピルアミン（０．９７ｍＬ）、参考例１５で得た２−フルオロ−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸（１．４３ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．７４ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（２．１６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（７６１ｍｇ）を順に加え、室温で２２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水を加えた。有機層を水で二度洗浄し、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物２．０６ｇ（収率８０％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.70 - 1.86 (1 H, m), 1.90 - 2.22 (4 H, m), 2.50 (2 H, s), 3.80 - 4.00 (2 H, m), 4.00 - 4.11 (5 H, m), 4.25 - 4.34 (1 H, m), 4.39 (2 H, q, J=6.9 Hz), 6.74 (1 H, dd, J=14.4, 2.3 Hz), 6.87 (1 H, dd, J=8.9, 2.5 Hz), 7.20 - 7.27 (1 H, m), 7.33 (1 H, s), 7.72 (1 H, d, J=9.1 Hz), 8.16 (1 H, t, J=9.1 Hz), 8.26 (1 H, d, J=15.9 Hz).
参考例５４
２−フルオロ−Ｎ−（２−ホルミル−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
水素化リチウムアルミニウム（８０％、８６０ｍｇ）をＴＨＦ（１８０ｍＬ）に懸濁させたものに参考例５３で得たエチル ５−［（｛２−フルオロ−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（２．０６ｇ）のＴＨＦ（２７０ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。０℃で硫酸ナトリウム十水和物（５．８４ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させた。沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥した後、５０℃でＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させた。二酸化マンガン（８５％、４．６４ｇ）を加え、１時間加熱還流した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物１．２９ｇ（収率８３％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.71 - 1.86 (1 H, m), 1.90 - 2.05 (2 H, m), 2.05 - 2.19 (1 H, m), 2.53 (3 H, s), 3.86 (1 H, q, J=7.3 Hz), 3.91 - 4.01 (1 H, m), 4.01 - 4.07 (2 H, m), 4.10 (3 H, s), 4.25 - 4.36 (1 H, m), 6.75 (1 H, dd, J=13.9, 1.9 Hz), 6.88 (1 H, dd, J=9.0, 1.9 Hz), 7.29 (2 H, s), 7.82 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.16 (1 H, t, J=9.2 Hz), 8.27 (1 H, d, J=17.0 Hz), 9.89 (1 H, s).
参考例５５
エチル ２−［（２−メチル−３−ニトロフェニル）ヒドラゾノ］プロパノアート
２−メチル−３−ニトロアニリン（５０．０ｇ）をアセトニトリル（７５ｍＬ）と２規定塩酸水溶液（４１１ｍＬ）の混合溶媒に懸濁させ、−１０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（２７．３ｇ）の水（５０ｍＬ）溶液を内温−５℃以下で滴下した。同温で３０分間撹拌し、反応混合物をセライト濾過した。２−メチルアセト酢酸エチル（４６．６ｍＬ）と水酸化カリウム（６４．６ｇ）を水（３５０ｍＬ）とエタノール（３５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、−６℃に冷却し、上記の濾液を内温２℃以下で滴下した。同温で１０分間撹拌し、６規定塩酸水溶液（１００ｍＬ）を加え、０℃で１時間撹拌した。生じた固体を濾取し、酢酸エチルに溶解させ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮により表題化合物７６．７ｇ（収率８８％）を赤色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.27 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.15 (3 H, s), 2.33 (3 H, s), 4.22 (2 H, q, J=7.0 Hz), 7.38 - 7.48 (2 H, m), 7.68 (1 H, dd, J=7.3, 2.1 Hz), 8.94 (1 H, s).
参考例５６
エチル ７−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
メタンスルホン酸（３７．５ｍＬ）およびイートン試薬（３７．０ｍＬ）をトルエン（２５０ｍＬ）に加え、８０℃で２０分間撹拌した。参考例５５で得たエチル ２−［（２−メチル−３−ニトロフェニル）ヒドラゾノ］プロパノアート（２７．８ｇ）を５分間かけて加え、トルエン（２０ｍＬ）で洗い込んだ。同温で１５分間撹拌した後、傾斜法により有機層を取り出した。さらにタール状残渣からトルエンを用いた傾斜法により生成物を取り出した。取り出した有機層をまとめ、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で洗浄し、乾燥することにより表題化合物８．５５ｇ（収率３３％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.32 - 1.43 (3 H, m), 2.77 (3 H, s), 4.38 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.29 (1 H, s), 7.68 (2 H, s), 12.41 (1 H, brs).
参考例５７
エチル ６−アミノ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
参考例５６で得たエチル ７−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（１．５０ｇ）と活性炭担持パラジウム（Ｐｄ：１０％、５０％含水、１５０ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合溶媒中で混合し、１気圧の水素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０（容積比）］により精製し、減圧濃縮することで表題化合物１．２１ｇ（収率９２％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.31 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.21 (3 H, s), 4.27 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.87 (2 H, s), 6.54 (1 H, d, J=8.2 Hz), 6.95 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.15 (1 H, d, J=8.8 Hz), 10.90 (1 H, s).
参考例５８
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド
参考例５７で得たエチル ６−アミノ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（８８３ｍｇ）および４−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（７７８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７ｍＬ）に溶解させ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６５７ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（９３２ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４９５ｍｇ）を室温で加え、１８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（８１ｍＬ）に懸濁し、水素化リチウムアルミニウム（６．０８ｍＬ、２．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液）を０℃で滴下した。滴下終了後、室温で２時間半撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を０℃で発泡終了まで徐々に加えた後、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣および二酸化マンガン（４．１４ｇ）をテトラヒドロフラン（１７７ｍＬ）に懸濁し、１時間加熱還流した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で洗浄し、表題化合物７５５ｍｇ（収率５４％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.32 - 0.40 (2 H, m), 0.55 - 0.65 (2 H, m), 1.19 - 1.31 (1 H, m), 2.38 (3 H, s), 3.91 (2 H, d, J=7.1 Hz), 7.00 - 7.09 (3 H, m), 7.39 (1 H, s), 7.55 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.96 (2 H, d, J=9.1 Hz), 9.82 (1 H, s), 9.86 (1 H, s), 11.85 (1 H, s).
参考例５９
Ｎ−（２−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例５７で得たエチル ６−アミノ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（１．７７ｇ）および参考例８で得た４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸（１．８０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５４ｍＬ）に溶解させ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３１ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（１．８６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（９９０ｍｇ）を室温で加え、２２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）に懸濁し、水素化リチウムアルミニウム（１２．１ｍＬ、２．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液）を０℃で滴下した。滴下終了後、室温で３時間半撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を０℃で発泡終了まで徐々に加えた後、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣および二酸化マンガン（８．２７ｇ）をテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）に懸濁し、２時間加熱還流した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で洗浄し、表題化合物１．７３ｇ（収率５６％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.63 - 2.11 (5 H, m), 2.39 (3 H, s), 3.65 - 3.74 (1 H, m), 3.75 - 3.86 (1 H, m), 3.96 - 4.11 (2 H, m), 4.13 - 4.24 (1 H, m), 7.04 - 7.10 (2 H, m), 7.41 (1 H, s), 7.56 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.84 (1 H, s), 9.89 (1 H, s), 11.87 (1 H, s).
参考例６０
エチル ６−［（｛２−フルオロ−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
参考例１５で得た２−フルオロ−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸（０．９９７ｇ）、二塩化オキサリル（０．５０８ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１０ｍＬ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に混合させ、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、濃縮残渣にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加えた。この混合物に参考例５７で得たエチル ６−アミノ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（０．８８ｇ）およびトリエチルアミン（０．９７６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物１．５２ｇ（収率８６％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.63 - 1.72 (1 H, m), 1.81 - 1.93 (2 H, m), 1.96 - 2.04 (1 H, m), 2.44 (3 H, s), 3.69 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.79 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.97 - 4.10 (2 H, m), 4.13 - 4.19 (1 H, m), 4.35 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.89 - 6.99 (2 H, m), 7.12 - 7.16 (2 H, m), 7.46 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.70 (1 H, t, J=8.7 Hz), 9.68 (1 H, d, J=2.1 Hz), 11.67 (1 H, s).
参考例６１
２−フルオロ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例６０で得たエチル ６−［（｛２−フルオロ−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（１．５２ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に水素化リチウムアルミニウム（３．５ｍＬ、２．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を加え、続いて１規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物１．２５ｇ（収率９１％）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.63 - 1.78 (1 H, m), 1.83 - 1.90 (2 H, m), 1.94 - 2.06 (1 H, m), 2.36 (3 H, s), 3.69 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.79 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.97 - 4.08 (2 H, m), 4.09 - 4.18 (1 H, m), 4.60 (1 H, d, J=5.4 Hz), 5.15 (1 H, t, J=5.7 Hz), 6.27 (1 H, s), 6.84 - 6.97 (3 H, m), 7.25 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.68 (1 H, t, J=8.7 Hz), 9.55 (1 H, d, J=2.4 Hz), 10.89 (1 H, s).
参考例６２
２−フルオロ−Ｎ−（２−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例６１で得た２−フルオロ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（１．２ｇ）および二酸化マンガン（４．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）溶液を４０℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物０．８ｇ（収率６７％）を褐色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.64 - 1.72 (1 H, m), 1.85 - 1.92 (2 H, m), 1.96 - 2.01 (1 H, m), 2.42 (3 H, s), 3.69 (1 H, q, J=6.6 Hz), 3.79 (1 H, q, J=6.6 Hz), 4.01 - 4.10 (2 H, m), 4.15 - 4.19 (1 H, m), 6.89 - 7.08 (3 H, m), 7.39 (1 H, s), 7.55 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.70 (1 H, t, J=8.1 Hz), 9.73 (1 H, s), 9.82 (1 H, s), 11.86 (1 H, s).
参考例６３
エチル １，７−ジメチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
参考例５６で得たエチル ７−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（８．５５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０３ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（油性、６０％、１．６５ｇ）およびヨウ化メチル（６．４３ｍＬ）を加えた。室温で１時間半撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０（容積比）］により精製し、減圧濃縮することで表題化合物８．８５ｇ（収率９８％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.80 (3 H, s), 4.30 - 4.40 (5 H, m), 7.35 (1 H, s), 7.52 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.69 (1 H, d, J=8.7 Hz).
参考例６４
エチル ６−アミノ−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
参考例６３で得たエチル １，７−ジメチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（８．８５ｇ）および活性炭担持パラジウム（Ｐｄ：１０％、５０％含水、８８５ｍｇ）を酢酸エチル（１２０ｍＬ）中で混合し、１気圧の水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０（容積比）］により精製し、減圧濃縮することで表題化合物７．１１ｇ（収率９１％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.29 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.40 (3 H, s), 4.12 (3 H, s), 4.24 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.00 (2 H, s), 6.59 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.06 (1 H, s), 7.17 (1 H, d, J=8.7 Hz).
参考例６５
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド
４−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（３．６４ｇ）をトルエン（４２ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（２．０７ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４１μＬ）を加え、４０℃で５時間撹拌した。減圧濃縮した後、残渣をＮＭＰ（２８ｍＬ）に希釈し、参考例６４で得たエチル ６−アミノ−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（４．００ｇ）およびトリエチルアミン（３．６０ｍＬ）のＮＭＰ（２４ｍＬ）溶液を０℃で加えた。室温で２０時間撹拌した後、０℃で水を加えた。生じた固体を濾取し、水洗した後、乾燥した。得られた固体をテトラヒドロフラン（２５８ｍＬ）に懸濁し、水素化リチウムアルミニウム（４３．０ｍＬ、２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を０℃で滴下した。滴下終了後、室温で２時間半撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を０℃で発泡終了まで徐々に加えた後、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、液量が約６００ｍＬになるまで減圧濃縮した。二酸化マンガン（２６．４ｇ）を加え、２０時間加熱還流した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で洗浄し、表題化合物４．９３ｇ（収率７９％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.32 - 0.41 (2 H, m), 0.55 - 0.65 (2 H, m), 1.20 - 1.33 (1 H, m), 2.57 (3 H, s), 3.91 (2 H, d, J=7.2 Hz), 4.33 (3 H, s), 7.05 (3 H, d, J=8.7 Hz), 7.43 (1 H, s), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.84 (1 H, s), 9.97 (1 H, s).
参考例６６
Ｎ−（２−ホルミル−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例８で得た４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸（３．２７ｇ）をトルエン（３３ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（１．６０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００μＬ）を加え、４０℃で４時間撹拌した。減圧濃縮した後、残渣をＮＭＰ（２２ｍＬ）に希釈し、参考例６４で得たエチル ６−アミノ−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（３．０８ｇ）およびトリエチルアミン（２．８０ｍＬ）のＮＭＰ（２２ｍＬ）溶液を０℃で加えた。室温で１７時間撹拌した後、水を加えた。生じた固体を濾取し、水洗した後、乾燥した。得られた固体をテトラヒドロフラン（２６５ｍＬ）に懸濁し、水素化リチウムアルミニウム（９．９５ｍＬ、２．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液）を０℃で滴下した。滴下終了後、室温で２時間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を０℃で発泡終了まで徐々に加えた後、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、減圧濃縮した。残渣および二酸化マンガン（１３．６ｇ）をテトラヒドロフラン（３９８ｍＬ）に懸濁し、３時間加熱還流した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で洗浄し、表題化合物３．７５ｇ（収率７２％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.63 - 2.11 (4 H, m), 2.57 (3 H, s), 3.65 - 3.74 (1 H, m), 3.76 - 3.85 (1 H, m), 3.96 - 4.10 (2 H, m), 4.19 (1 H, qd, J=6.6, 4.4 Hz), 4.33 (3 H, s), 7.01 - 7.13 (3 H, m), 7.43 (1 H, s), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.99 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.84 (1 H, s), 9.98 (1 H, s).
参考例６７
エチル ６−［（｛２−フルオロ−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
参考例１５で得た２−フルオロ−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸（４．４４ｇ）、二塩化オキサリル（２．３７ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に混合させ、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、濃縮残渣にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加えた。この混合物に参考例６４で得たエチル ６−アミノ−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（４．１９ｇ）およびトリエチルアミン（３．７６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物７．９５ｇ（収率９７％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.34 (3 H, t, J=6.9 Hz), 1.63 - 1.72 (1 H, m), 1.80 - 1.93 (2 H, m), 1.96 - 2.04 (1 H, m), 2.61 (3 H, s), 3.69 (1 H, q, J=7.2 Hz), 3.79 (1 H, q, J=7.2 Hz), 3.97 - 4.10 (2 H, m), 4.13 - 4.21 (1 H, m), 4.27 (3 H, s), 4.31 (2 H, q, J=6.9 Hz), 6.89 - 7.07 (3 H, m), 7.24 (1 H, s), 7.47 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (1 H, t, J=8.7 Hz), 9.81 (1 H, s).
参考例６８
２−フルオロ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例６７で得たエチル ６−［（｛２−フルオロ−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（７．９５ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に水素化リチウムアルミニウム（２０ｍＬ，２．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を加え、続いて１規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物６．５ｇ（収率９０％）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.64 - 1.72 (1 H, m), 1.83 - 1.93 (2 H, m), 1.96 - 2.05 (1 H, m), 2.59 (3 H, s), 3.69 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.79 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.99 (3 H, s), 4.03 - 4.10 (2 H, m), 4.13 - 4.19 (1 H, m), 4.59 (1 H, d, J=5.1 Hz), 5.21 (1 H, t, J=5.7 Hz), 6.31 (1 H, s), 6.87 - 6.98 (3 H, m), 7.27 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.68 (1 H, t, J=8.7 Hz), 9.64 (1 H, s).
参考例６９
２−フルオロ−Ｎ−（２−ホルミル−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例６８で得た２−フルオロ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（６．５ｇ）および二酸化マンガン（１６．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液を３０℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物５．０７ｇ（収率７８％）を褐色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.63 - 1.72 (1 H, m), 1.82 - 1.93 (2 H, m), 1.97 - 2.05 (1 H, m), 2.61 (3 H, s), 3.69 (1 H, q, J=6.6 Hz), 3.79 (1 H, q, J=6.6 Hz), 3.98 - 4.10 (2 H, m), 4.13 - 4.21 (1 H, m), 4.33 (3 H, s), 6.90 - 7.00 (2 H, m), 7.11 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.42 (1 H, s), 7.56 (1 H, t, J=8.7 Hz), 7.69 (1 H, t, J=8.4 Hz), 9.83 (1 H, s), 9.86 (1 H, s).
参考例７０
エチル ６−｛［（４−ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
参考例６４で得たエチル ６−アミノ−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（４．４３ｇ）およびトリエチルアミン（３．１８ｍＬ）をＮＭＰ（５７ｍＬ）に溶解し、４−ブロモベンゾイル クロリド（４．６０ｇ）を０℃で加えた。室温で３日間撹拌した後、水を加えた。生じた固体を濾取し、水洗した後、乾燥し、表題化合物の粗体８．０９ｇを淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.58 (3 H, s), 4.24 - 4.38 (5 H, m), 7.01 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.25 (1 H, s), 7.50 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.75 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.96 (2 H, d, J=8.3 Hz), 10.19 (1 H, s).
参考例７１
４−ブロモ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］ベンズアミド
参考例７０で得たエチル ６−｛［（４−ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートの粗体（７．６９ｇ）および水素化ホウ素リチウム（３．７６ｇ）をテトラヒドロフラン（１．４Ｌ）に懸濁し、４０℃で１４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を０℃で加え、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、表題化合物の粗体７．６０ｇを淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.55 (3 H, s), 3.99 (3 H, s), 4.60 (2 H, d, J=5.5 Hz), 5.21 (1 H, t, J=5.5 Hz), 6.31 (1 H, s), 6.84 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.28 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.73 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.95 (2 H, d, J=8.5 Hz), 10.03 (1 H, s).
参考例７２
４−ブロモ−Ｎ−（２−ホルミル−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド
参考例７１で得た４−ブロモ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］ベンズアミドの粗体（７．６９ｇ）および二酸化マンガン（１８．９ｇ）をテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）に懸濁し、室温下１８時間撹拌した後、６時間加熱還流した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で洗浄し、表題化合物６．２３ｇ（収率９１％、３工程）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.58 (3 H, s), 4.34 (3 H, s), 7.06 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.44 (1 H, s), 7.59 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.76 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.96 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.85 (1 H, s), 10.22 (1 H, s).
参考例７３
４−ブロモ−Ｎ−（１，７−ジメチル−２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド
参考例７２で得た４−ブロモ−Ｎ−（２−ホルミル−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド（２．００ｇ）、２−メチルプロパン−１−アミン（８０３μＬ）および酢酸（１０．８ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．２８ｇ）を加え、室温で１３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、８規定水酸化ナトリウム水溶液（２７．０ｍＬ）を滴下した。水を加え、生じた固体を濾取し、水洗、乾燥し、表題化合物２．１７ｇ（収率９４％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.94 (6 H, d, J=6.3 Hz), 1.82 - 1.99 (1 H, m), 2.56 (3 H, s), 2.72 (2 H, brs), 4.00 (3 H, s), 4.22 (2 H, brs), 6.55 (1 H, brs), 6.84 - 6.93 (1 H, m), 7.34 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.94 (2 H, d, J=8.5 Hz), 10.08 (1 H, s).
参考例７４
４−ブロモ−Ｎ−（２−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド
参考例７２で得た４−ブロモ−Ｎ−（２−ホルミル−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド（２．００ｇ）、２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（９５２μＬ）および酢酸（１０．８ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．２８ｇ）を加え、室温で１３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、８規定水酸化ナトリウム水溶液（２７．０ｍＬ）を滴下した。水を加え、生じた固体を濾取し、水洗、乾燥し、表題化合物２．１２ｇ（収率８９％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.87 (9 H, s), 2.32 (2 H, brs), 2.54 (3 H, s), 3.84 (2 H, s), 4.01 (3 H, s), 6.28 (1 H, s), 6.82 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.25 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.94 (2 H, d, J=8.5 Hz), 10.01 (1 H, s).
参考例７５
４−ブロモ−Ｎ−（１，７−ジメチル−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド
参考例７２で得た４−ブロモ−Ｎ−（２−ホルミル−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド（２．００ｇ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（９３１ｍｇ）および酢酸（１０．８ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．２８ｇ）を加え、室温で１３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、８規定水酸化ナトリウム水溶液（２７．０ｍＬ）を滴下した。水を加え、生じた固体を濾取し、水洗、乾燥し、表題化合物２．２５ｇ（収率８９％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.04 - 1.24 (2 H, m), 1.52 - 1.71 (3 H, m), 2.44 (2 H, d, J=6.9 Hz), 2.54 (3 H, s), 3.21 - 3.30 (2 H, m), 3.78 - 3.87 (4 H, m), 3.99 (3 H, s), 6.28 (1 H, s), 6.82 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.25 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.73 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.94 (2 H, d, J=8.2 Hz), 10.02 (1 H, s).
参考例７６
エチル ２−［（２−メチル−３−ニトロフェニル）ヒドラゾノ］ブタノアート
２−メチル−３−ニトロアニリン（２４．０ｇ）をアセトニトリル（３６ｍＬ）と２規定塩酸水溶液（１３９ｍＬ）の混合溶媒に懸濁させ、−２０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（１３．１ｇ）を水（２４ｍＬ）に溶解させ、同温で滴下し、３０分間撹拌した後にセライト濾過した。２−エチルアセト酢酸エチル（２５．０ｇ）および水酸化カリウム（２５．０ｇ）を水（１６８ｍＬ）とエタノール（１６８ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、上記濾液を−２０℃で滴下した。同温で１０分間撹拌した後、６規定塩酸水溶液（５０ｍＬ）を加え、０℃で１時間撹拌した。生じた固体を濾取し、酢酸エチルに溶解させ、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで表題化合物２０．８ｇ（収率４７％）を赤色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.02 - 1.35 (6 H, m), 2.24 (1.5 H, s), 2.33 (1.5 H, s), 2.48 - 2.75 (2 H, m), 4.08 - 4.35 (3 H, m), 7.36 - 7.80 (3 H, m), 9.15 (0.5 H, s), 12.12 (0.5 H, s).
参考例７７
エチル ３，７−ジメチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１５．６ｇ）をトルエン（３００ｍＬ）に懸濁し、２時間共沸脱水した。参考例７６で得たエチル ２−［（２−メチル−３−ニトロフェニル）ヒドラゾノ］ブタノアート（２０．８ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を８５℃で加え、同温で１８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で洗浄することで表題化合物１２．８ｇ（収率６６％）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.38 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.55 (3 H, s), 2.75 (3 H, s), 4.39 (2 H, q, J=7.0 Hz), 7.65 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1 H, d, J=8.8 Hz), 11.95 (1 H, s).
参考例７８
エチル ６−アミノ−３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
参考例７７で得たエチル ３，７−ジメチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（２．７５ｇ）および活性炭担持パラジウム（Ｐｄ：１０％、５０％含水、２７５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に懸濁し、１気圧の水素雰囲気下、室温で１週間撹拌した。混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝０：１００（容積比）］により精製し、減圧濃縮することで表題化合物１．９３ｇ（収率７９％）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.33 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.19 (3 H, s), 2.41 - 2.47 (3 H, m), 4.29 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.86 (2 H, s), 6.54 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.16 (1 H, d, J=8.7 Hz), 10.42 (1 H, s).
参考例７９
Ｎ−（２−ホルミル−３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例７８で得たエチル ６−アミノ−３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（６４５ｍｇ）および参考例８で得た４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸（６１８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９ｍＬ）に溶解させ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（６３８ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３４０ｍｇ）を室温で加え、６日間撹拌した。水を０℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に懸濁し、水素化リチウムアルミニウム（６．２６ｍＬ、２．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液）を０℃で滴下した。滴下終了後、室温で４時間半撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を０℃で発泡終了まで徐々に加えた後、室温で１７時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣および二酸化マンガン（２．８４ｇ）をテトラヒドロフラン（１６７ｍＬ）に懸濁し、７時間加熱還流した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で洗浄し、表題化合物５２１ｍｇ（収率４８％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.60 - 2.07 (4 H, m), 2.35 (3 H, s), 2.59 (3 H, s), 3.63 - 3.85 (2 H, m), 3.94 - 4.10 (2 H, m), 4.12 - 4.22 (1 H, m), 7.02 - 7.07 (3 H, m), 7.52 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.96 (2 H, d, J=8.8 Hz), 9.85 (1 H, s), 10.01 (1 H, s), 11.45 (1 H, s).
参考例８０
エチル ６−［（｛２−フルオロ−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
参考例１５で得た２−フルオロ−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸（１．３５ｇ）、二塩化オキサリル（０．７１１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１０ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に混合させ、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、濃縮残渣にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加えた。この混合物に参考例７８で得たエチル ６−アミノ−３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（１．２９ｇ）およびトリエチルアミン（１．３９ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物２．１５ｇ（収率８５％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.37 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.66 - 1.70 (1 H, m), 1.86 - 1.90 (2 H, m), 1.96 - 2.00 (1 H, m), 2.42 (3 H, s), 2.53 (3 H, s), 3.69 (1 H, q, J=6.6 Hz), 3.79 (1 H, q, J=6.6 Hz), 4.01 - 4.07 (2 H, m), 4.14 - 4.18 (1 H, m), 4.36 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.89 - 6.99 (2 H, m), 7.13 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.46 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.68 (1 H, t, J=8.4 Hz), 9.66 (1 H, s), 11.19 (1 H, s).
参考例８１
２−フルオロ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例８０で得たエチル ６−［（｛２−フルオロ−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（２．１５ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に水素化リチウムアルミニウム（１５．０ｍＬ、２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を加え、続いて１規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物１．７ｇ（収率８７％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.66 - 1.78 (1 H, m), 1.83 - 1.90 (2 H, m), 1.93 - 2.00 (1 H, m), 2.22 (3 H, s), 2.35 (3 H, s), 3.69 (1 H, q, J=6.6 Hz), 3.79 (1 H, q, J=6.6 Hz), 3.99 - 4.09 (2 H, m), 4.15 - 4.17 (1 H, m), 4.58 (1 H, d, J=5.4 Hz), 4.97 (1 H, t, J=5.4 Hz), 6.88 - 7.05 (3 H, m), 7.23 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.68 (1 H, t, J=8.7 Hz), 9.54 (1 H, s), 10.65 (1 H, s).
参考例８２
２−フルオロ−Ｎ−（２−ホルミル−３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例８１で得た２−フルオロ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（１．７ｇ）および二酸化マンガン（７．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物１．１５ｇ（収率６８％）を淡褐色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.63 - 1.72 (1 H, m), 1.83 - 1.90 (2 H, m), 1.96 - 2.02 (1 H, m), 2.40 (3 H, s), 2.59 (3 H, s), 3.69 (1 H, q, J=6.6 Hz), 3.79 (1 H, q, J=6.6 Hz), 3.97 - 4.10 (2 H, m), 4.15 - 4.19 (1 H, m), 6.89 - 7.07 (3 H, m), 7.53 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.70 (1 H, d, J=8.1 Hz), 9.71 (1 H, s), 10.02 (1 H, s), 11.47 (1 H, s).
参考例８３
Ｎ−（２−フルオロ−３−ニトロフェニル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例８で得た４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸（７．８３ｇ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（３．５１ｍＬ）およｂ触媒量のＤＭＦを加え、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酸塩化物を得た。２−フルオロ−３−ニトロアニリン（５．００ｇ）およびトリエチルアミン（６．７０ｍＬ）のＮＭＰ（５０ｍＬ）溶液に先に調製した酸塩化物のＮＭＰ（５０ｍＬ）溶液を５℃で滴下し、室温で３日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重曹水、０．３規定塩酸および重曹水で順に洗浄した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物６．７４ｇ（収率５８％）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.62 - 2.08 (4H, m), 3.64 - 3.85 (2H, m), 3.97 - 4.11 (2H, m), 4.13 - 4.24 (1H, m), 7.07 - 7.13 (2H, m), 7.46 (1H, td, J=8.3, 1.5 Hz), 7.94 - 8.03 (4H, m), 10.31 (1H, s).
参考例８４
（２Ｅ）−２−｛［２−フルオロ−３−（｛４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］ヒドラゾノ｝ブタン酸エチル
参考例８３で得たＮ−（２−フルオロ−３−ニトロフェニル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（６．７４ｇ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水）（７９６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（バルーン）室温で１５時間撹拌した。不溶物を濾去し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）および２規定塩酸（２３．３ｍＬ）に溶解し、亜硝酸ナトリウム（１．５５ｇ）の水溶液（３ｍＬ）を−２０℃で３０分間かけて滴下した。不溶物を濾去し、水洗した。２−エチルアセト酢酸エチル（２．９６ｇ）および水酸化カリウム（３．６７ｇ）の水溶液（２０ｍＬ）に先の濾液を−２０℃で滴下した。１０分間撹拌ののち、６規定塩酸（５．９２ｍＬ）を滴下し、０℃で１時間撹拌した。析出物を濾取し、水洗した。これをアセトニトリルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することにより表題化合物７．３４ｇ（収率８６％）を赤色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.28 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.61 - 2.09 (4H, m), 2.70 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.65 - 3.84 (2H, m), 3.97 - 4.33 (5H, m), 7.04 - 7.18 (4H, m), 7.35 (1H, td, J=7.6, 1.9 Hz), 7.96 (2H, d, J=9.1 Hz), 9.55 (1H, s), 9.95 (1H, s).
参考例８５
エチル ７−フルオロ−３−メチル−６−（｛４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンゾイル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
ｐ−トルエンスルホン酸（３．３６ｇ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、２時間共沸脱水した。１００℃まで冷却し、参考例８４で得た（２Ｅ）−２−｛［２−フルオロ−３−（｛４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］ヒドラゾノ｝ブタン酸エチル（７．３４ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を滴下し、２時間還流撹拌した。室温まで冷却後、重曹水および酢酸エチルを加えた。析出物を濾取、酢酸エチル−トルエンで洗浄、乾燥した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→ヘキサン：酢酸エチル＝３：２（容積比）］で精製し、目的画分と析出物を合わせて、表題化合物２．６１ｇ（収率３６％）を桃色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.36 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.62 - 2.09 (4H, m), 2.54 (3H, s), 3.64 - 3.84 (2H, m), 3.96 - 4.10 (2H, m), 4.14 - 4.23 (1H, m), 4.34 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (1H, dd, J=8.5, 6.6 Hz), 7.45 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.97 (2H, d, J=8.8 Hz), 10.00 (1H, s), 11.95 (1H, s).
参考例８６
Ｎ−（７−フルオロ−２−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例８５で得たエチル ７−フルオロ−３−メチル−６−（｛４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンゾイル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（１．２０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に１Ｍ水素化リチウムアルミニウムＴＨＦ溶液（８．１７ｍＬ）を氷冷下で滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物（２．６３ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。不溶物を濾去し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液に二酸化マンガン（２．７９ｇ）を加え、７０℃で５時間撹拌した。不溶物を濾去し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下濃縮乾固することにより表題化合物８６０ｍｇ（収率７２％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.62 - 2.09 (4H, m), 2.61 (3H, s), 3.65 - 3.85 (2H, m), 3.97 - 4.11 (2H, m), 4.13 - 4.24 (1H, m), 7.08 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.20 (1H, dd, J=8.5, 6.2 Hz), 7.53 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.99 (2H, d, J=8.7 Hz), 10.06 (2H, s), 12.11 (1H, s).
参考例８７
エチル １，３，７−トリメチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
参考例７７で得たエチル ３，７−ジメチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（７．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（油性、６０％、１．２６ｇ）およびヨウ化メチル（４．９８ｍＬ）を加えた。室温で１時間半撹拌した後、０℃で水を加えた。酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０（容積比）］により精製し、減圧濃縮することで表題化合物６．２１ｇ（収率８４％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.37 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.47 (3 H, s), 2.78 (3 H, s), 4.14 (3 H, s), 4.38 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.52 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.69 (1 H, d, J=8.8 Hz).
参考例８８
エチル ６−アミノ−１，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
参考例８７で得たエチル １，３，７−トリメチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（６．２１ｇ）および活性炭担持パラジウム（Ｐｄ：１０％、５０％含水、６２０ｍｇ）をエタノール（１５０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の混合溶媒中で混合し、１気圧の水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮することで表題化合物５．０７ｇ（収率９２％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.32 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.36 (3 H, s), 2.38 (3 H, s), 3.94 (3 H, s), 4.27 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.98 (2 H, s), 6.58 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.17 (1 H, d, J=8.5 Hz).
参考例８９
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例８で得た４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸（２．９８ｇ）をトルエン（２７ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（１．４７ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００μＬ）を加え、４０℃で３時間撹拌した。減圧濃縮した後、残渣をＮＭＰ（９ｍＬ）に希釈し、参考例８８で得たエチル ６−アミノ−１，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（３．００ｇ）およびトリエチルアミン（２．５４ｍＬ）のＮＭＰ（１８ｍＬ）溶液を０℃で加えた。室温で１６時間撹拌した後、水を加えた。生じた固体を濾取し、水洗した後、乾燥した。得られた固体をテトラヒドロフラン（４４４ｍＬ）に懸濁し、水素化リチウムアルミニウム（５４．８ｍＬ、２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を０℃で滴下した。滴下終了後、室温で６時間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を０℃で発泡終了まで徐々に加えた後、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、減圧濃縮することで、表題化合物３．３７ｇ（収率６８％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.63 - 2.09 (2 H, m), 2.21 (3 H, s), 2.54 (3 H, s), 3.61 - 3.84 (2 H, m), 3.94 - 4.07 (5 H, m), 4.10 - 4.22 (1 H, m), 4.28 - 4.41 (1 H, m), 4.58 (2 H, brs), 4.98 - 5.09 (1 H, m), 6.82 - 6.87 (2 H, m), 7.00 - 7.08 (2 H, m), 7.25 (1 H, d, J=9.1 Hz), 7.97 (2 H, d, J=8.5 Hz), 9.81 (1 H, s).
参考例９０
Ｎ−（２−ホルミル−１，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例８９で得たＮ−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（３．３７ｇ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（７．１７ｇ）を加え、８０℃で２４時間撹拌した。不溶物を濾去し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、得られた粗体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物１．７３ｇ（収率５１％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.62 - 2.09 (4H, m), 2.54 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.65 - 3.84 (2H, m), 3.96 - 4.11 (2H, m), 4.12 - 4.23 (1H, m), 4.25 (3H, s), 7.00 - 7.10 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.98 (1H, s), 10.09 (1H, s).
参考例９１
エチル ６−［（｛２−フルオロ−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
参考例１５で得た２−フルオロ−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸（１．９７ｇ）、二塩化オキサリル（１．０２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２０ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に混合させ、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、濃縮残渣にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加えた。この混合物に参考例８８で得たエチル ６−アミノ−１，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（２．００ｇ）およびトリエチルアミン（１．６７ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物３．４０ｇ（収率８９％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.37 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.64 - 1.72 (1 H, m), 1.82 - 1.93 (2 H, m), 1.97 - 2.05 (1 H, m), 2.47 (3 H, s), 2.58 (3 H, s), 3.69 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.79 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.88 - 4.07 (2 H, m), 4.10 (3 H, s), 4.16 - 4.19 (1 H, m), 4.34 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.89 - 7.09 (2 H, m), 7.07 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.48 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (1 H, t, J=8.4 Hz), 9.80 (1 H, s).
参考例９２
２−フルオロ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例９１で得たエチル ６−［（｛２−フルオロ−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（３．３７ｇ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に水素化リチウムアルミニウム（６ｍＬ、２．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を加え、続いて１規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物２．９０ｇ（収率９５％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.63 - 1.79 (1 H, m), 1.83 - 1.90 (2 H, m), 1.96 - 2.04 (1 H, m), 2.21 (3 H, s), 2.58 (3 H, s), 3.69 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.75 - 3.81 (2 H, m), 3.98 (3 H, s), 4.03 - 4.10 (2 H, m), 4.13 - 4.19 (1 H, m), 4.59 (2 H, s), 6.88 - 6.98 (3 H, m), 7.25 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.68 (1 H, t, J=8.4 Hz), 9.65 (1 H, s).
参考例９３
２−フルオロ−Ｎ−（２−ホルミル−１，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例９２で得た２−フルオロ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（２．９０ｇ）および二酸化マンガン（８．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を３時間還流した。反応混合物をセライトで濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物１．８２ｇ（収率６３％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.63 - 1.72 (1 H, m), 1.79 - 1.90 (2 H, m), 1.93 - 2.07 (1 H, m), 2.57 (3 H, s), 2.58 (3 H, s), 3.69 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.79 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.97 - 4.10 (2 H, m), 4.13 - 4.21 (1 H, m), 4.24 (3 H, s), 6.88 - 6.99 (2 H, m), 7.10 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.55 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.64 - 7.72 (1 H, m), 9.85 (1 H, s), 10.08 (1 H, s).
参考例９４
エチル ７−フルオロ−１，３−ジメチル−６−（｛４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンゾイル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
参考例８５で得たエチル ７−フルオロ−３−メチル−６−（｛４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンゾイル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（１．００ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性）（９５ｍｇ）を５℃で加え、５℃で１時間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル（３５４ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、食塩水で２回洗浄した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→ヘキサン：酢酸エチル＝７：３（容積比）］で精製することにより表題化合物３５９ｍｇ（収率３４％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.37 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.62 - 2.08 (4H, m), 2.51 (3H, s), 3.65 - 3.85 (2H, m), 3.96 - 4.23 (6H, m), 4.36 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.5, 6.3 Hz), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.97 (2H, d, J=8.5 Hz), 10.02 (1H, s).
参考例９５
Ｎ−（７−フルオロ−２−ホルミル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例９４で得たエチル ７−フルオロ−１，３−ジメチル−６−（｛４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンゾイル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（３５９ｍｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に１Ｍ水素化リチウムアルミニウムＴＨＦ溶液（１．１８ｍＬ）を滴下し、室温で３日間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物（３８２ｍｇ）を加えた。不溶物を濾去し、濾液に二酸化マンガン（８０８ｍｇ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、得られた粗体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物１９８ｍｇ（収率６１％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.63 - 2.08 (4H, m), 2.60 (3H, s), 3.65 - 3.85 (2H, m), 3.95 - 4.11 (2H, m), 4.14 - 4.23 (4H, m), 7.08 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.7, 6.4 Hz), 7.56 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.99 (2H, d, J=8.7 Hz), 10.08 (1H, s), 10.14 (1H, s).
参考例９６
２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンニトリル
メチルスルホニルアセトニトリル（２５ｇ）およびヨウ化メチル（２７．４ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（２０ｇ）を０℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物１８ｇ（収率５８％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.78 (6 H, s), 3.14 (3 H, s).
参考例９７
２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン−１−アミン 塩酸塩
参考例９６で得た２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンニトリル（１８ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液に水素化リチウムアルミニウム（８０ｍＬ、２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を０℃で加え、０℃で４時間撹拌した。反応混合物に０℃で硫酸ナトリウム十水和物を加え、セライトで濾過後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、４規定塩酸−酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、生じた結晶を濾過し、減圧下乾燥して、表題化合物１１．３ｇ（収率４９％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.40 (6 H, s), 3.05 (3 H, s), 3.15 - 3.23 (2 H, m), 3.43 (3 H, br).
参考例９８
ｔｒａｎｓ−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノール
メタノール（１ｋｇ）にｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（２００ｇ）、ベンズアルデヒド（５５３ｇ）および１０％パラジウム炭素（２０ｇ）を加え、水素雰囲気下、６０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却後、触媒を濾過し、メタノール（４００ｇ）で洗浄した。濾洗液を水（２ｋｇ）に５０℃で滴下した。室温に冷却後、濾取し、水：メタノール＝２：１（容積比、４００ｇ）で洗浄した。減圧乾燥し、表題化合物４７２ｇ（収率９２％）を白色固体として得た。
参考例９９
４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノン
参考例９８で得たｔｒａｎｓ−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノール（２００ｇ）および５酸化２リン（１７３ｇ）をジクロロメタン（１４００ｇ）に加えた。０℃でジメチルスルホキシド（１０６ｇ）を加え、同温度で１時間撹拌した。０℃でトリエチルアミン（２４０ｇ）を滴下し、同温度で２時間撹拌し、次に水（６００ｇ）を滴下した。分液し、有機層に次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１０００ｇ）を加え、室温で４０分間撹拌した。２０％亜硫酸ナトリウム（８００ｇ）を加え、２０分間撹拌後、分液した。有機層を１０％食塩水（１０００ｇ）で洗浄した。有機層を１０００ｇまで減圧濃縮した。メタノール（１１００ｇ）を加え、５００ｇまで減圧濃縮し、水（１２００ｇ）を滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、濾取し、水：メタノール＝２：１（容積比、８００ｇ）で洗浄した。減圧乾燥し、表題化合物１６５ｇ（収率８３％）を淡黄色結晶として得た。
参考例１００
ｔｒａｎｓ−４−（ジベンジルアミノ）−１−メチルシクロヘキサノール
窒素気流下、０．３１Ｍ エチルアルミニウム ビス（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノキシド）トルエン溶液（６６００ｍＬ）を−７８℃に冷却した。参考例９９で得た４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノン（２００ｇ）をトルエン（６００ｇ）に溶解させたものを滴下した。次に、−７８℃で１Ｍ メチルリチウム ジエチルエーテル溶液（１３６３ｍＬ）を滴下し、同温度で２時間撹拌した。０℃に昇温後、３０％ロッシェル塩水溶液（６０００ｇ）を滴下した。分液後、有機層を３０％ロッシェル塩水溶液（４０００ｇ）で洗浄した。有機層を６規定塩酸（１０００ｇ）、次いで６規定塩酸（６００ｇ）で抽出した。水層を合わせて、トルエン（１０００ｇ）で洗浄した。水層を、トルエン（２０００ｇ）と１０規定水酸化ナトリウム水溶液（１２５０ｇ）の混合液に滴下した。分液後、有機層を１４００ｇに減圧濃縮した。５０℃でヘプタン（２０００ｇ）を滴下した。０℃に冷却し、１時間撹拌した後、濾取し、ヘプタン（４００ｇ）で洗浄した。減圧乾燥し、表題化合物１６０ｇ（収率７６％）を白色固体として得た。
参考例１０１
ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール
参考例１００で得たｔｒａｎｓ−４−（ジベンジルアミノ）−１−メチルシクロヘキサノール（２００ｇ）をメタノール（２０００ｇ）に加えた。４．５％Ｐｄ−０．５％Ｐｔカーボン粉末（２０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。触媒を濾過し、メタノール（４００ｇ）で洗浄した。濾液を１９２０ｇに減圧濃縮し、酢酸エチル（１９００ｇ）を加え、１７００ｇに減圧濃縮した。ヘプタン（８００ｇ）を６０℃で滴下し、２℃に冷却後、１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、ヘプタン（４００ｇ）で洗浄した。減圧乾燥し、表題化合物７５ｇ（収率９０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.18 - 1.87 (14 H, m), 2.76 - 2.87 (1 H, m).
参考例１０２
２−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン 塩酸塩（８０．０ｇ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（２３９ｍＬ）および２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１２６．９ｇ）を氷冷下、内温２〜２４℃で加え、室温で２３時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルおよび水で分液抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、結晶が析出しない程度に減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０（容積比）］により精製した。得られた固体をエタノール−ジイソプロピルエーテル（１：４）で洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物１４５．６ｇ（収率９２％）を淡緑色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.60 - 1.77 (2 H, m), 2.05 - 2.18 (2 H, m), 2.54 - 2.70 (4 H, m), 3.32 - 3.47 (1 H, m), 5.29 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.70 - 7.80 (2 H, m), 7.84 - 7.92 (1 H, m), 8.12 - 8.20 (1 H, m).
参考例１０３
Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
参考例１０２で得た２−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（６５．８ｇ）のアセトン（２１８０ｍＬ）溶液にオキソン（１７４ｇ）の水溶液（８７１ｍＬ）を室温で２０分間かけて滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム（７３．１ｇ）の水溶液（７２９ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣に水（１．６０Ｌ）および酢酸エチル（３２９ｍＬ）を加え、室温で１時間激しく撹拌した。析出した固体を濾取、水洗、減圧乾燥することにより表題化合物６４．４ｇ（収率８９％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.86 - 2.03 (4 H, m), 2.98 - 3.25 (4 H, m), 3.51 - 3.65 (1 H, m), 7.83 - 8.08 (4 H, m), 8.42 (1 H, s).
実施例１
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［２−（｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ベンズアミド
参考例２で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（５０ｍｇ）、１−（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミン（３０ｍｇ）および酢酸（２００μＬ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）−ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、３０分間撹拌した後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６５ｍｇ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に重曹水を加え、酢酸エチルを用いて抽出、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝８０：２０（容積比）］により精製し、表題化合物４０ｍｇ（収率６４％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.31 - 0.38 (2 H, m), 0.55 - 0.63 (2 H, m), 1.19 - 1.30 (5 H, m), 2.66 (2 H, s), 3.84 (2 H, s), 3.90 (2 H, d, J=7.2 Hz), 4.17 (2 H, d, J=5.7 Hz), 4.35 (2 H, d, J=5.7 Hz), 6.25 (1 H, s), 7.03 (2 H, d, J=9.1 Hz), 7.29 (2 H, q, J=8.7 Hz), 7.85 (1 H, s), 7.95 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.86 (1 H, s), 10.83 (1 H, s).
融点:166-167℃
元素分析値(C25H29N3O3)
計算値:C, 71.57; H, 6.97; N, 10.02.
実測値:C, 71.26; H, 7.00; N, 9.99.
実施例２
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド
参考例２で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（３００ｍｇ）、２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（２１１μＬ）および酢酸（１．７９ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５．５ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７９ｍｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液（４．４９ｍＬ）を０℃で滴下した。酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル−ＮＨシリカゲル直列カラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３０：７０（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝０：１００（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝９０：１０（容積比）］により精製し、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルおよびヘプタンで結晶化することにより、表題化合物２８５ｍｇ（収率７８％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.32 - 0.39 (2 H, m), 0.54 - 0.63 (2 H, m), 0.87 (9 H, s), 1.20 - 1.31 (1 H, m), 2.26 (2 H, s), 3.80 (2 H, s), 3.90 (2 H, d, J=6.9 Hz), 6.21 (1 H, d, J=1.1 Hz), 7.02 (2 H, d, J=8.8 Hz), 7.21 - 7.32 (2 H, m), 7.83 (1 H, s), 7.93 (2 H, d, J=8.8 Hz), 9.84 (1 H, s), 10.79 (1 H, s).
元素分析値(C25H31N3O2・0.8H2O)
計算値: C, 71.50; H, 7.82; N, 10.01.
実測値: C, 71.60; H, 7.85; N, 9.77.
実施例３
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド
参考例２で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（３００ｍｇ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（２０６ｍｇ）および酢酸（１．７９ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５．５ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７９ｍｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液（４．４９ｍＬ）を０℃で滴下した。酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル−ＮＨシリカゲル直列カラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝６０：４０（容積比）］により精製し、酢酸エチルおよびヘプタンで結晶化することにより、表題化合物３１６ｍｇ（収率８１％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.31 - 0.39 (2 H, m), 0.59 (2 H, dd, J=7.8, 1.8 Hz), 1.04 - 1.30 (4 H, m), 1.54 - 1.69 (3 H, m), 2.40 (2 H, d, J=6.0 Hz), 3.21 - 3.30 (2 H, m), 3.77 - 3.86 (4 H, m), 3.90 (2 H, d, J=7.1 Hz), 6.22 (1 H, s), 7.02 (2 H, d, J=8.8 Hz), 7.24 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.29 (1 H, dd, J=9.1, 1.9 Hz), 7.83 (1 H, s), 7.94 (2 H, d, J=8.8 Hz), 9.84 (1 H, s), 10.81 (1 H, s).
融点:160℃
元素分析値(C26H31N3O3・0.35H2O)
計算値: C, 71.00; H, 7.26; N, 9.55.
実測値: C, 71.28; H, 7.21; N, 9.30.
実施例４
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［１−メチル−２−（｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ベンズアミド
参考例４で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（３００ｍｇ）および１−（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミン（１３０ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で１．５時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６２９ｍｇ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝９０：１０（容積比）］により精製し、得られた固体を酢酸エチルで再結晶することにより表題化合物３２３ｍｇ（収率８７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.34 - 0.42 (2 H, m), 0.62 - 0.72 (2 H, m), 1.23 - 1.38 (4 H, m), 2.87 (2 H, s), 3.79 (3 H, s), 3.87 (2 H, d, J=6.8 Hz), 3.97 (2 H, s), 4.36 (2 H, d, J=5.7 Hz), 4.47 (2 H, d, J=5.7 Hz), 6.37 (1 H, s), 6.97 (2 H, d, J=9.1 Hz), 7.23 - 7.29 (1 H, m), 7.29 - 7.36 (1 H, m), 7.75 (1 H, s), 7.81 - 7.92 (3 H, m).
融点:154-155℃
元素分析値(C26H31N3O3)
計算値:C, 72.03; H, 7.21; N, 9.69.
実測値:C, 71.76; H, 7.23; N, 9.47.
実施例５
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド
参考例４で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（１７４ｍｇ）、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール（８９ｍｇ）および酢酸（２００μＬ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）−ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、３０分間撹拌した後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２４ｍｇ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に重曹水を加え、酢酸エチルを用いて抽出、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して得られた固体を、さらに酢酸エチルを用いて洗浄し表題化合物１４０ｍｇ（収率６６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.31 - 0.39 (2 H, m), 0.55 - 0.63 (2 H, m), 1.09 (6 H, s), 1.20 - 1.32 (1 H, m), 2.46 (2 H, s), 3.74 (3 H, s), 3.86 - 3.93 (4 H, m), 4.20 (1 H, s), 6.30 (1 H, s), 7.03 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.31 - 7.42 (2 H, m), 7.89 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.95 (2 H, d, J=9.1 Hz), 9.89 (1 H, s).
融点:188-189℃
元素分析値(C25H31N3O3・0.3H2O)
計算値:C, 70.33; H, 7.46; N, 9.84.
実測値:C, 70.49; H, 7.28; N, 9.86.
実施例６
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−｛［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド
参考例４で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（２７９ｍｇ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン １，１−ジオキシド 塩酸塩（２９７ｍｇ）、トリエチルアミン（１６２ｍｇ）および酢酸（４００μＬ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）−ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、３０分間撹拌した後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７８ｍｇ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に重曹水を加え、酢酸エチルを用いて抽出、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して得られた固体を、さらに酢酸エチルを用いて洗浄し表題化合物２３５ｍｇ（収率６１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.31 - 0.41 (2 H, m), 0.54 - 0.63 (2 H, m), 1.18 - 1.32 (1 H, m), 1.87 - 2.15 (4 H, m), 2.77 - 3.19 (5 H, m), 3.26 - 3.29 (1 H, m), 3.74 (3 H, s), 3.85 - 3.94 (4 H, m), 6.34 (1 H, s), 7.03 (2 H, d, J=9.1 Hz), 7.31 - 7.43 (2 H, m), 7.88 - 7.98 (3 H, m), 9.89 (1 H, s).
融点:200-201℃
元素分析値(C26H31N3O4S)
計算値:C, 64.84; H, 6.49; N, 8.72.
実測値:C, 64.56; H, 6.46; N, 8.57.
実施例７
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［１−メチル−２−（｛［２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロピル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ベンズアミド
参考例４で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（３４８ｍｇ）、参考例９７で得た２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン−１−アミン 塩酸塩（２８２ｍｇ）、トリエチルアミン（１０１ｍｇ）および酢酸（２００μＬ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）−ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、３０分間撹拌した後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３６ｍｇ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に重曹水を加え、酢酸エチルを用いて抽出、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して得られた固体を、さらに酢酸エチルおよびヘキサンを用いて再結晶し、表題化合物３６０ｍｇ（収率７４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.31 - 0.39 (2 H, m), 0.54 - 0.63 (2 H, m), 1.13 - 1.32 (7 H, m), 2.24 - 2.39 (1 H, m), 2.85 (2 H, s), 2.94 (3 H, s), 3.73 (3 H, s), 3.86 - 3.93 (4 H, m), 6.33 (1 H, s), 7.03 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.31 - 7.44 (2 H, m), 7.88 - 7.98 (3 H, m), 9.90 (1 H, s).
融点:168-169℃
元素分析値(C26H33N3O4S)
計算値:C, 64.57; H, 6.88; N, 8.69.
実測値:C, 64.52; H, 6.96; N, 8.59.
実施例８
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド
参考例４で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（３４８ｍｇ）、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（１７３ｍｇ）および酢酸（２００μＬ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）−ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、３０分間撹拌した後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３６ｍｇ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に重曹水を加え、酢酸エチルを用いて抽出、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して得られた固体を、さらにメタノールおよびジイソプロピルエーテルを用いて再結晶し、表題化合物１７０ｍｇ（収率３８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.31 - 0.39 (2 H, m), 0.54 - 0.63 (2 H, m), 1.01 - 1.34 (5 H, m), 1.73 - 1.97 (4 H, m), 2.25 - 2.45 (1 H, m), 3.28 - 3.31 (1 H, m), 3.34 - 3.44 (1 H, m), 3.72 (3 H, s), 3.85 - 3.94 (4 H, m), 4.47 (1 H, d, J=4.2 Hz), 6.31 (1 H, s), 7.03 (2 H, d, J=9.1 Hz), 7.31 - 7.42 (2 H, m), 7.88 - 7.98 (3 H, m), 9.90 (1 H, s).
融点:196-197℃
元素分析値(C27H33N3O3)
計算値:C, 72.46; H, 7.43; N, 9.39.
実測値:C, 72.30; H, 7.34; N, 9.36.
実施例９
Ｎ−［２−（｛［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−４−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド
参考例４で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（３００ｍｇ）およびＮ−（２−アミノエチル）アセトアミド（１３２ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６２９ｍｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁させて沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物２９３ｍｇ（収率７８％）を肌色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.34 - 0.42 (2 H, m), 0.63 - 0.73 (2 H, m), 1.22 - 1.37 (1 H, m), 1.96 (3 H, s), 2.84 (2 H, t, J=5.9 Hz), 3.36 (2 H, q, J=5.7 Hz), 3.76 (3 H, s), 3.87 (2 H, d, J=7.2 Hz), 3.93 (2 H, s), 5.85 (1 H, br. s.), 6.36 (1 H, s), 6.97 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.22 - 7.29 (1 H, m), 7.30 - 7.37 (1 H, m), 7.76 (1 H, s), 7.85 (3 H, d, J=8.7 Hz).
実施例１０
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［１−メチル−２−（｛［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ベンズアミド
参考例４で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（２３５ｍｇ）および１−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メタンアミン（１０２ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で０．５時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８６ｍｇ）を加え、室温で１３時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９９：１（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝８０：２０（容積比）］により精製し、得られた固体を酢酸エチルで再結晶することにより表題化合物１９３ｍｇ（収率６６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.34 - 0.43 (2 H, m), 0.63 - 0.73 (2 H, m), 1.24 - 1.37 (1 H, m), 1.49 - 1.66 (1 H, m), 1.81 - 2.02 (3 H, m), 2.63 - 2.82 (2 H, m), 3.68 - 3.80 (4 H, m), 3.80 - 3.92 (3 H, m), 3.92 - 4.09 (3 H, m), 6.36 (1 H, s), 6.97 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.22 - 7.29 (1 H, m), 7.30 - 7.37 (1 H, m), 7.74 (1 H, s), 7.80 - 7.91 (3 H, m).
融点:138-139℃
元素分析値(C26H31N3O3)
計算値:C, 72.03; H, 7.21; N, 9.69.
実測値:C, 71.84; H, 7.15; N, 9.61.
実施例１１
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［１−メチル−２−（｛［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ベンズアミド
参考例４で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（２３５ｍｇ）および１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メタンアミン（１０２ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で０．５時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８６ｍｇ）を加え、室温で１３時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９９：１（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝８０：２０（容積比）］により精製し、得られた固体を酢酸エチルで再結晶することにより表題化合物２０４ｍｇ（収率７０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.34 - 0.42 (2 H, m), 0.63 - 0.73 (2 H, m), 1.23 - 1.38 (1 H, m), 1.50 - 1.65 (1 H, m), 1.81 - 2.01 (3 H, m), 2.64 - 2.81 (2 H, m), 3.69 - 3.80 (4 H, m), 3.80 - 3.91 (3 H, m), 3.96 (2 H, s), 3.97 - 4.07 (1 H, m), 6.36 (1 H, s), 6.97 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.25 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.29 - 7.37 (1 H, m), 7.74 (1 H, s), 7.81 - 7.90 (3 H, m).
融点:139-139℃
元素分析値(C26H31N3O3)
計算値:C, 72.03; H, 7.21; N, 9.69.
実測値:C, 71.75; H, 7.13; N, 9.64.
実施例１２
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド
参考例４で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（２４０ｍｇ）および参考例１０１で得たｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（１７８ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で７時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９２ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９０：１０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝７０：３０（容積比）］およびＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９０：１０（容積比）］により精製し、得られた固体を酢酸エチルで再結晶することにより表題化合物２３１ｍｇ（収率７３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.34 - 0.42 (2 H, m), 0.64 - 0.72 (2 H, m), 1.22 - 1.52 (8 H, m), 1.69 - 1.81 (2 H, m), 1.85 - 1.97 (2 H, m), 2.71 (1 H, tt, J=8.1, 3.9 Hz), 3.77 (3 H, s), 3.87 (2 H, d, J=7.2 Hz), 3.92 (2 H, s), 6.36 (1 H, s), 6.97 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.22 - 7.29 (1 H, m), 7.30 - 7.37 (1 H, m), 7.74 (1 H, s), 7.81 - 7.91 (3 H, m).
融点:179-180℃
元素分析値(C28H35N3O3・0.3H2O)
計算値:C, 72.01; H, 7.68; N, 9.00.
実測値:C, 72.06; H, 7.73; N, 8.87.
実施例１３
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−｛２−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝ベンズアミド
参考例５で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］ベンズアミド（２３７ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（０．１０ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。４−メチルピペリジン−４−オール 塩酸塩（３０７ｍｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（０．５８ｍＬ）を加え、４０℃で７０時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、水を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９５：５（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝７０：３０（容積比）］およびＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝０：１００（容積比）］により精製し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物２３ｍｇ（収率８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.38 (2 H, q, J=4.9 Hz), 0.63 - 0.73 (2 H, m), 1.24 (3 H, s), 1.25 - 1.36 (1 H, m), 1.60 - 1.70 (4 H, m), 2.33 - 2.49 (2 H, m), 2.50 - 2.65 (2 H, m), 3.63 (2 H, s), 3.79 (3 H, s), 3.87 (2 H, d, J=6.8 Hz), 6.34 (1 H, s), 6.97 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.23 - 7.30 (1 H, m), 7.30 - 7.38 (1 H, m), 7.74 (1 H, s), 7.80 - 7.91 (3 H, m).
元素分析値(C27H33N3O3)
計算値:C, 72.46; H, 7.43; N, 9.39.
実測値:C, 72.16; H, 7.44; N, 9.34.
実施例１４
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−｛１−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］エチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド 塩酸塩
参考例６で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［２−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５-イル]ベンズアミド（２９２ｍｇ）、参考例１０３で得たＮ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（３２１ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（３９３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、２．２Ｍ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（０．６８ｍＬ）を加え、終夜撹拌した。反応液を、酢酸エチルを用いて抽出し、飽和食塩水で洗浄した後に、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して得られた固体をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した後、２規定水酸化リチウム水溶液（１．６ｍＬ）およびチオグリコール酸（１４７ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を、酢酸エチルを用いて抽出し、飽和食塩水で洗浄した後に、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して得られた化合物に、さらに２規定塩酸含有酢酸エチルを加えたところ、表題化合物４０ｍｇ（収率９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.30 - 0.40 (2 H, m), 0.53 - 0.66 (2 H, m), 1.17 - 1.32 (1 H, m), 1.71 (3 H, d, J=6.4 Hz), 2.03 - 2.24 (2 H, m), 2.42 - 2.58 (2 H, m), 3.14 - 3.29 (3 H, m), 3.50 (1 H, br. s.), 3.78 (3 H, s), 3.91 (2 H, d, J=7.2 Hz), 4.90 (1 H, br. s.), 6.82 (1 H, s), 7.04 (2 H, d, J=9.1 Hz), 7.44 - 7.54 (2 H, m), 7.92 - 8.09 (3 H, m), 9.40 (1 H, br. s.), 9.82 (1 H, br. s.), 9.98 (1 H, s).
融点:177-178℃
元素分析値(C27H33N4O4S・HCl・1.5H2O)
計算値:C, 58.00; H, 6.67; N, 7.52.
実測値:C, 57.60; H, 6.64; N, 7.32.
実施例１５
Ｎ−（２−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド 酢酸塩
参考例１０で得たＮ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（３０８ｍｇ）およびネオペンチルアミン（３６５ｍｇ）をＮＭＰ（１２ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（２．０ｍＬ）を加え、同温で１０分間撹拌した。反応溶液を氷冷した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６０ｍｇ）を加え、室温に戻して１６時間撹拌した。室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）を加えて希釈し、得られた沈殿を濾取した後、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝８０：２０（容積比）］により精製し、得られた固体を酢酸エチルで再結晶することにより表題化合物１２８ｍｇ（収率３１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.86 (9 H, s) 1.61 - 2.13 (4 H, m) 1.91 (3 H, s) 2.32 (2 H, s) 3.63 - 3.84 (2 H, m) 3.75 (3 H, s) 3.87 (2 H, s) 3.95 - 4.10 (2 H, m) 4.18 (1 H, qd, J=6.69, 3.79 Hz) 6.30 (1 H, s) 7.05 (2 H, d, J=8.71 Hz) 7.34 (1 H, d, J=8.71 Hz) 7.39 (1 H, tt, J=8.71, 1.89 Hz) 7.89 (1 H, d, J=1.51 Hz) 7.96 (2 H, d, J=9.09 Hz) 9.90 (1 H, s).
融点:150-151℃
元素分析値(C27H35N3O3・0.9C2H4O2)
計算値:C, 68.68; H, 7.73; N, 8.34.
実測値:C, 68.65; H, 7.64; N, 8.27.
実施例１６
Ｎ−（１−メチル−２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例１０で得たＮ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（３００ｍｇ）およびイソブチルアミン（８７ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で３時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３６ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝９０：１０（容積比）］により精製し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物２６０ｍｇ（収率７５％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.93 (6 H, d), 1.68 - 1.87 (2 H, m), 1.90 - 2.19 (3 H, m), 2.50 (2 H, d, J=6.8 Hz), 3.78 (3 H, s), 3.81 - 4.00 (4 H, m), 4.04 (2 H, d, J=5.3 Hz), 4.25 - 4.37 (1 H, m), 6.35 (1 H, s), 7.00 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.22 - 7.29 (1 H, m), 7.29 - 7.37 (1 H, m), 7.75 (1 H, s), 7.85 (3 H, d, J=8.3 Hz).
融点:132-133℃
元素分析値(C26H33N3O3)
計算値:C, 71.70; H, 7.64; N, 9.65.
実測値:C, 71.55; H, 7.64; N, 9.57.
実施例１７
Ｎ−（１−メチル−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例１０で得たＮ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（３００ｍｇ）および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（１３７ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で３．５時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３６ｍｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９５：５（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝６５：３５］により精製し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物２８７ｍｇ（収率７６％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.22 - 1.41 (2 H, m), 1.61 - 1.87 (4 H, m), 1.90 - 2.18 (3 H, m), 2.59 (2 H, d, J=6.4 Hz), 3.39 (2 H, td, J=11.6, 1.7 Hz), 3.71 - 4.02 (10 H, m), 4.04 (2 H, d, J=4.9 Hz), 4.25 - 4.37 (1 H, m), 6.35 (1 H, s), 7.00 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.26 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.32 (1 H, dd, J=8.4, 2.1 Hz), 7.74 (1 H, s), 7.86 (3 H, d, J=8.7 Hz).
融点:157-158℃
元素分析値(C28H35N3O4・0.1H2O)
計算値:C, 70.15; H, 7.40; N, 8.77.
実測値:C, 70.08; H, 7.48; N, 8.65.
実施例１８
Ｎ−（２−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例１０で得たＮ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（３００ｍｇ）および参考例１０１で得たｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（２０５ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で４．５時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３６ｍｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９５：５（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝６５：３５（容積比）］およびＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９０：１０（容積比）］により精製し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物３０６ｍｇ（収率７９％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.22 - 1.41 (2 H, m), 1.61 - 1.87 (4 H, m), 1.90 - 2.18 (3 H, m), 2.59 (2 H, d, J=6.4 Hz), 3.39 (2 H, td, J=11.6, 1.7 Hz), 3.71 - 4.02 (10 H, m), 4.04 (2 H, d, J=4.9 Hz), 4.25 - 4.37 (1 H, m), 6.35 (1 H, s), 7.00 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.26 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.32 (1 H, dd, J=8.4, 2.1 Hz), 7.74 (1 H, s), 7.86 (3 H, d, J=8.7 Hz).
融点:154℃
元素分析値(C29H37N3O4・0.3H2O)
計算値:C, 70.08; H, 7.63; N, 8.45.
実測値:C, 70.05; H, 7.54; N, 8.46.
実施例１９
Ｎ−（２−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例１０で得たＮ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（３００ｍｇ）および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１４３ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で３時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３６ｍｇ）を加え、室温で９０時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物をＴＨＦ−水に注ぎ、有機層を飽和食塩水で二度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁させ、沈殿を濾取した。酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物３２３ｍｇ（収率９０％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.19 (6 H, s), 1.71 - 1.88 (1 H, m), 1.90 - 2.20 (3 H, m), 2.65 (2 H, s), 2.77 (1 H, br. s.), 3.78 (3 H, s), 3.80 - 3.90 (1 H, m), 3.90 - 4.01 (3 H, m), 4.04 (2 H, d, J=4.9 Hz), 4.31 (1 H, tt, J=7.0, 5.3 Hz), 6.38 (1 H, s), 7.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.24 - 7.29 (1 H, m), 7.30 - 7.36 (1 H, m), 7.75 (1 H, s), 7.86 (2 H, d, J=9.1 Hz), 7.88 (1 H, s).
融点:188-190℃
元素分析値(C26H33N3O4)
計算値:C, 69.16; H, 7.37; N, 9.31.
実測値:C, 69.02; H, 7.47; N, 9.30.
実施例２０
Ｎ−（１−メチル−２−｛［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例１０で得たＮ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（３００ｍｇ）および１−（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミン（９６ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で７時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３６ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９０：１０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝７０：３０（容積比）］およびＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９０：１０（容積比）］により精製し、得られた固体を酢酸エチルで再結晶することにより表題化合物２３８ｍｇ（収率６５％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.58 - 1.66 (1 H, m), 1.71 - 1.87 (1 H, m), 1.90 - 2.18 (4 H, m), 2.38 (1 H, dt, J=14.1, 6.9 Hz), 2.61 - 2.77 (2 H, m), 3.52 (1 H, dd, J=8.3, 6.0 Hz), 3.68 - 4.00 (10 H, m), 4.03 (2 H, d, J=5.3 Hz), 4.25 - 4.36 (1 H, m), 6.35 (1 H, s), 7.00 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.22 - 7.29 (1 H, m), 7.29 - 7.36 (1 H, m), 7.75 (1 H, s), 7.85 (3 H, d, J=8.7 Hz).
融点:128-129℃
元素分析値(C27H33N3O4・0.2H2O)
計算値:C, 69.42; H, 7.21; N, 8.99.
実測値:C, 69.32; H, 7.19; N, 8.91.
実施例２１
Ｎ−（１−メチル−２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ベンズアミド
参考例１３で得たＮ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ベンズアミド（３００ｍｇ）およびイソブチルアミン（８７ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で３時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３６ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝９０：１０（容積比）］により精製し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物２９９ｍｇ（収率８７％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.92 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.68 - 1.84 (2 H, m), 2.07 - 2.22 (1 H, m), 2.50 (2 H, d, J=6.4 Hz), 2.77 (1 H, m, J=13.4, 6.7, 6.7, 6.7, 6.7 Hz), 3.67 - 3.85 (5 H, m), 3.87 - 4.04 (6 H, m), 6.35 (1 H, s), 6.97 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.26 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.30 - 7.37 (1 H, m), 7.75 (1 H, s), 7.81 - 7.91 (3 H, m).
融点:125-126℃
元素分析値(C26H33N3O3)
計算値:C, 71.70; H, 7.64; N, 9.65.
実測値:C, 71.54; H, 7.67; N, 9.47.
実施例２２
Ｎ−（２−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ベンズアミド
参考例１３で得たＮ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ベンズアミド（３００ｍｇ）および２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（１０４ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で３．５時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３６ｍｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝９４：６（容積比）］により精製し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物３０８ｍｇ（収率８６％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.91 (9 H, s), 1.76 (1 H, td, J=13.2, 7.2 Hz), 2.07 - 2.22 (1 H, m), 2.42 (2 H, s), 2.77 (1 H, quin, J=6.9 Hz), 3.69 - 3.86 (5 H, m), 3.87 - 4.05 (6 H, m), 6.35 (1 H, s), 6.97 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.26 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.30 - 7.37 (1 H, m), 7.74 (1 H, s), 7.81 - 7.92 (3 H, m).
融点:162-163℃
元素分析値(C27H35N3O3・0.1H2O)
計算値:C, 71.84; H, 7.86; N, 9.31.
実測値:C, 71.88; H, 7.88; N, 9.03.
実施例２３
Ｎ−（１−メチル−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ベンズアミド
参考例１３で得たＮ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ベンズアミド（３００ｍｇ）および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（１３７ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で３．５時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３６ｍｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９５：５（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝６５：３５（容積比）］およびＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル］により精製し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物３０２ｍｇ（収率８０％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.24 - 1.41 (2 H, m), 1.61 - 1.84 (4 H, m), 2.07 - 2.22 (1 H, m), 2.59 (2 H, d, J=6.1 Hz), 2.77 (1 H, dt, J=13.3, 6.8 Hz), 3.39 (2 H, td, J=11.7, 1.9 Hz), 3.69 - 3.86 (5 H, m), 3.87 - 4.05 (8 H, m), 6.36 (1 H, s), 6.97 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.23 - 7.30 (1 H, m), 7.30 - 7.36 (1 H, m), 7.74 (1 H, s), 7.81 - 7.92 (3 H, m).
融点:153-154℃
元素分析値(C28H35N3O4)
計算値:C, 70.42; H, 7.39; N, 8.80.
実測値:C, 70.18; H, 7.26; N, 8.64.
実施例２４
Ｎ−（２−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ベンズアミド
参考例１３で得たＮ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ベンズアミド（３００ｍｇ）および参考例１０１で得たｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（２０５ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で４．５時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３６ｍｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９５：５（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝６０：４０（容積比）］およびＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９０：１０］により精製し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物３０５ｍｇ（収率７８％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.24 (1 H, br. s.), 1.27 (3 H, s), 1.30 - 1.50 (4 H, m), 1.68 - 1.83 (3 H, m), 1.84 - 1.99 (2 H, m), 2.14 (1 H, m, J=13.0, 7.9, 7.9, 5.7 Hz), 2.64 - 2.85 (2 H, m), 3.68 - 3.86 (5 H, m), 3.87 - 4.05 (6 H, m), 6.36 (1 H, s), 6.97 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.25 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.33 (1 H, dd, J=8.7, 1.8 Hz), 7.74 (1 H, s), 7.82 - 7.91 (3 H, m).
融点:181-182℃
元素分析値(C29H37N3O4)
計算値:C, 70.59; H, 7.60; N, 8.52.
実測値:C, 70.54; H, 7.59; N, 8.45.
実施例２５
Ｎ−（２−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ベンズアミド
参考例１３で得たＮ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ベンズアミド（３００ｍｇ）および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１４３ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で３時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３６ｍｇ）を加え、室温で９０時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物３３０ｍｇ（収率９２％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.19 (6 H, s), 1.69 - 1.84 (1 H, m), 2.07 - 2.22 (1 H, m), 2.65 (2 H, s), 2.69 - 2.86 (2 H, m), 3.70 - 3.85 (5 H, m), 3.87 - 4.05 (6 H, m), 6.38 (1 H, s), 6.97 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.24 - 7.30 (1 H, m), 7.30 - 7.36 (1 H, m), 7.74 (1 H, s), 7.86 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.89 (1 H, br. s.).
融点:169℃
元素分析値(C26H33N3O4)
計算値:C, 69.16; H, 7.37; N, 9.31.
実測値:C, 68.95; H, 7.39; N, 9.21.
実施例２６
Ｎ−（１−メチル−２−｛［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ベンズアミド
参考例１３で得たＮ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ベンズアミド（３００ｍｇ）および１−（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミン（９６ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で７時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３６ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９０：１０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝７０：３０（容積比）］およびＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９０：１０］により精製し、得られた固体を酢酸エチルで再結晶することにより表題化合物１７９ｍｇ（収率４９％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.55 - 1.67 (1 H, m), 1.76 (1 H, td, J=12.9, 7.3 Hz), 1.97 - 2.22 (2 H, m), 2.30 - 2.47 (1 H, m), 2.61 - 2.86 (3 H, m), 3.52 (1 H, dd, J=8.3, 6.0 Hz), 3.68 - 4.04 (14 H, m), 6.35 (1 H, s), 6.97 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.22 - 7.29 (1 H, m), 7.29 - 7.36 (1 H, m), 7.75 (1 H, s), 7.82 - 7.92 (3 H, m).
融点:131-133℃
元素分析値(C27H33N3O4)
計算値:C, 69.95; H, 7.18; N, 9.06.
実測値:C, 69.77; H, 7.17; N, 9.09.
実施例２７
２−フルオロ−Ｎ−（２−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例１８で得た２−フルオロ−Ｎ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（１．５ｇ）および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（８００ｍｇ）をＮＭＰ（２０ｍＬ）および酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ、室温で３時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ）を加えて室温で３時間撹拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にして、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１００（容積比）→メタノール：酢酸エチル＝２０：８０（容積比）］により精製し、表題化合物１．１ｇ（収率６２％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.09 (6 H, s), 1.64 - 1.93 (3 H, m), 1.96 - 2.04 (1 H, m), 2.46 (2 H, s), 3.69 (1 H, q, J=6.6 Hz), 3.74 (3 H, s), 3.79 (1 H, q, J=6.6 Hz), 3.88 (2 H, s), 3.97 - 4.09 (2 H, m), 4.14 - 4.20 (2 H, m), 6.30 (1 H, s), 6.87 - 6.97 (2 H, m), 7.34 (2 H, s), 7.62 (1 H, t, J=8.4 Hz), 7.89 (1 H, s), 9.92 (1 H, s).
融点:159-160℃
元素分析値(C26H32N3O4F)
計算値:C, 66.51; H, 6.87; N, 8.95.
実測値:C, 66.60; H, 6.73; N, 9.01.
実施例２８
２−フルオロ−Ｎ−（２−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例１８で得た２−フルオロ−Ｎ−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（１．５ｇ）および参考例１０１で得たｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（６００ｍｇ）をＮＭＰ（２０ｍＬ）および酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ、室温で３時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ）を加えて室温で３時間撹拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にして、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１００（容積比）→メタノール：酢酸エチル＝２０：８０（容積比）］により精製し、表題化合物５２０ｍｇ（収率２７％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10 (3 H, s), 1.20 - 1.36 (4 H, m), 1.53 - 1.61 (2 H, m), 1.63 - 1.72 (1 H, m), 1.78 - 1.92 (5 H, m), 1.96 - 2.05 (1 H, m), 2.50 - 2.51 (1 H, m), 3.69 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.72 (3 H, s), 3.79 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.84 (2 H, s), 3.96 - 4.10 (3 H, m), 4.13 - 4.19 (1 H, m), 6.29 (1 H, s), 6.86 - 6.97 (2 H, m), 7.33 (2 H, s), 7.62 (1 H, t, J=8.4 Hz), 7.89 (1 H, s), 9.92 (1 H, s).
融点:138-139℃
元素分析値(C29H36N3O4F・0.2H2O)
計算値:C, 67.87; H, 7.15; N, 8.19.
実測値:C, 68.00; H, 7.07; N, 8.24.
実施例２９
４−［（１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル］−Ｎ−（２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド
アルゴン雰囲気下、参考例２２で得た４−ブロモ−Ｎ−（１−メチル−２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（３５０ｍｇ）のピリジン（２．３ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（２５ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．６ｍｇ）、トリエチルアミン（２．３ｍＬ）、１−エチニルシクロブタノール（９７ｍｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７．１ｍｇ）を加え、６５℃で１５時間撹拌した。室温まで放冷し、不溶物を濾別、トルエンで洗浄した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：７→酢酸エチル（容積比）］で精製し、得られた粗体をイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物３２６ｍｇ（収率９０％）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.87 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.61 - 1.88 (3 H, m), 2.17 - 2.31 (2 H, m), 2.34 - 2.46 (4 H, m), 3.74 (3 H, s), 3.84 (2 H, s), 5.94 (1 H, s), 6.31 (1 H, s), 7.33 - 7.44 (2 H, m), 7.56 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.92 (1 H, s), 7.99 (2 H, d, J=8.3 Hz), 10.13 (1 H, s).
融点:168-169℃
元素分析値(C27H31N3O2)
計算値:C, 75.49; H, 7.27; N, 9.78.
実測値:C, 74.96; H, 7.38; N, 9.19.
実施例３０
Ｎ−（２−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル］ベンズアミド
アルゴン雰囲気下、参考例２３で得た４−ブロモ−Ｎ−（２−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（６７５ｍｇ）のピリジン（４．４ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（４７ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ）、トリエチルアミン（４．４ｍＬ）、１−エチニルシクロブタノール（１８２ｍｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ）を加え、６５℃で１５時間撹拌した。室温まで放冷し、不溶物を濾別、トルエンで洗浄した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→ヘキサン：酢酸エチル＝３：７（容積比）］で精製し、得られた粗体をイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物１９２ｍｇ（収率２７％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.86 (9 H, s), 1.73 - 1.88 (2 H, m), 2.18 - 2.30 (2 H, m), 2.33 (2 H, s), 2.36 - 2.46 (2 H, m), 3.76 (3 H, s), 3.87 (2 H, s), 5.94 (1 H, s), 6.31 (1 H, s), 7.34 - 7.43 (2 H, m), 7.56 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.92 (1 H, d, J=1.1 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.3 Hz), 10.13 (1 H, s).
融点:160-161℃
元素分析値(C28H33N3O2)
計算値:C, 75.81; H, 7.50; N, 9.47.
実測値:C, 75.11; H, 7.37; N, 9.29.
実施例３１
Ｎ−（２−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチニル］ベンズアミド
アルゴン雰囲気下、参考例２３で得た４−ブロモ−Ｎ−（２−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（６７５ｍｇ）のピリジン（４．４ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（４７ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ）、トリエチルアミン（４．４ｍＬ）、１−エチニルシクロプロパノール（１５５ｍｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ）を加え、６５℃で１５時間撹拌した。室温まで放冷し、不溶物を濾別、トルエンで洗浄した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→ヘキサン：酢酸エチル＝１：４（容積比）］で精製し、得られた粗体をイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物１９２ｍｇ（収率２７％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.86 (9 H, s), 1.01 (4 H, q, J=3.0 Hz), 2.32 (2 H, s), 3.75 (3 H, s), 3.87 (2 H, s), 6.31 (1 H, s), 6.35 (1 H, s), 7.33 - 7.42 (2 H, m), 7.52 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.92 (1 H, d, J=1.1 Hz), 7.96 (2 H, d, J=8.3 Hz), 10.12 (1 H, s).
融点:173℃
元素分析値(C27H31N3O2)
計算値:C, 75.49; H, 7.27; N, 9.78.
実測値:C, 75.70; H, 7.55; N, 9.05.
実施例３２
４−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチニル］−Ｎ−（１−メチル−２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド
参考例２２で得た４−ブロモ−Ｎ−（１−メチル−２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル)ベンズアミド（３５０ｍｇ）、１−エチニルシクロプロパノール（１０４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２５．１ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．６ｍｇ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７．１ｍｇ）をトリエチルアミン（２．４ｍＬ）とピリジン（２．４ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、アルゴン雰囲気下、６５℃で１５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、析出物を濾去した。濾液をシリカゲル−ＮＨシリカゲル直結カラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４０：６０（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝０：１００（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝９０：１０］により精製し、酢酸エチルおよびヘプタンで結晶化することにより、表題化合物２２５ｍｇ（収率６４％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.87 (6 H, d, J=6.6 Hz), 0.98 - 1.04 (4 H, m), 1.63 - 1.74 (1 H, m), 2.36 (2 H, d, J=6.6 Hz), 3.73 (3 H, s), 3.83 (2 H, s), 6.29 (1 H, s), 6.35 (1 H, s), 7.32 - 7.41 (2 H, m), 7.51 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.90 (1 H, d, J=1.1 Hz), 7.95 (2 H, d, J=8.0 Hz), 10.11 (1 H, s).
融点:172-174℃
実施例３３
Ｎ−（３−メチル−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例２８で得たＮ−（２−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（２６３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）溶液に４−アミノメチルテトラヒドロピラン（１６０ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９５ｍｇ）および酢酸（１．３９ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。氷冷下で８規定水酸化ナトリウム水溶液（４．１８ｍＬ）および酢酸エチルを加え、水および食塩水で順に洗浄した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１：１（容積比）］で精製し、得られた粗体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物１４１ｍｇ（収率４２％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.04 - 1.21 (2 H, m), 1.56 - 2.08 (8 H, m), 2.18 (3 H, s), 2.38 (2 H, d, J=6.0 Hz), 3.21 - 3.31 (2 H, m), 3.65 - 3.86 (6 H, m), 3.96 - 4.09 (2 H, m), 4.14 - 4.23 (1 H, m), 7.05 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.22 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.32 (1 H, dd, J=8.7, 1.9 Hz), 7.81 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.97 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.88 (1 H, s), 10.55 (1 H, s).
融点:146-147℃
元素分析値(C28H35N3O4)
計算値:C, 70.42; H, 7.39; N, 8.80.
実測値:C, 70.29; H, 7.45; N, 8.66.
実施例３４
Ｎ−（２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例３２で得たＮ−（２−ホルミル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（３５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５．３６ｍＬ）溶液にイソブチルアミン（１３０ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ）および酢酸（１．７９ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。氷冷下で８規定水酸化ナトリウム水溶液（４．４６ｍＬ）を加え、さらに酢酸エチルおよび水を加えた。分液し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１（容積比）］で精製し、得られた粗体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物２７９ｍｇ（収率７０％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.86 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.58 - 2.09 (6 H, m), 2.22 (s, 3 H), 2.34 (2 H, d, J=6.8 Hz), 3.65 - 3.85 (7 H, m), 3.96 - 4.10 (2 H, m), 4.14 - 4.23 (1 H, m), 7.05 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.30 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.40 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.88 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.97 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.92 (s, 1 H).
融点:145-146℃
元素分析値(C27H35N3O3)
計算値:C, 72.13; H, 7.85; N, 9.35.
実測値:C, 72.24; H, 7.71; N, 9.31.
実施例３５
Ｎ−（１，３−ジメチル−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例３２で得たＮ−（２−ホルミル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（３５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５．３６ｍＬ）溶液に４−アミノメチルテトラヒドロピラン（２０５ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ）および酢酸（１．７９ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。氷冷下で８規定水酸化ナトリウム水溶液（４．４６ｍＬ）を加え、さらに酢酸エチルおよび水を加えた。分液し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１：１（容積比）］で精製し、得られた粗体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物３７５ｍｇ（収率８６％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.04 - 1.24 (2 H, m), 1.56 - 2.09 (8 H, m), 2.22 (3 H, s), 2.41 (2 H, d, J=6.0 Hz), 3.19 - 3.30 (2 H, m), 3.65 - 3.86 (9 H, m), 3.96 - 4.09 (2 H, m), 4.13 - 4.23 (1 H, m), 7.05 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.30 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.41 (1 H, dd, J=8.7, 1.9 Hz), 7.88 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.97 (2 H, d, J=9.0 Hz), 9.92 (1 H, s).
融点:185-186℃
元素分析値(C29H37N3O4)
計算値:C, 70.85; H, 7.59; N, 8.55.
実測値:C, 70.55; H, 7.41; N, 8.35.
実施例３６
Ｎ−（２−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例３２で得たＮ−（２−ホルミル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（３５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５．３６ｍＬ）溶液に１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１５９ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ）および酢酸（１．７９ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。氷冷下で８規定水酸化ナトリウム水溶液（４．４６ｍＬ）を加え、さらに酢酸エチルおよび水を加えた。分液し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１：１（容積比）］で精製し、得られた粗体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物３０５ｍｇ（収率７３％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.07 (6 H, s), 1.62 - 2.09 (5 H, m), 2.23 (3 H, s), 2.43 (2 H, s), 3.65 - 3.84 (5 H, m), 3.88 (2 H, s), 3.96 - 4.09 (2 H, m), 4.14 - 4.23 (2 H, m), 7.05 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.31 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.41 (1 H, dd, J=8.7, 1.9 Hz), 7.88 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.97 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.93 (1 H, s).
融点:145-146℃
元素分析値(C27H35N3O4)
計算値:C, 69.65; H, 7.58; N, 9.03.
実測値:C, 69.35; H, 7.38; N, 8.84.
実施例３７
Ｎ−（２−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例３２で得たＮ−（２−ホルミル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（３５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５．３６ｍＬ）溶液にネオペンチルアミン（１５５ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ）および酢酸（１．７９ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。氷冷下で８規定水酸化ナトリウム水溶液（４．４６ｍＬ）を加え、さらに酢酸エチルおよび水を加えた。分液し、水層をテトラヒドロフランで抽出し、合わせた有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９：１→酢酸エチル：メタノール＝１：１（容積比）］で精製し、得られた粗体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物３１９ｍｇ（収率７７％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.84 (9 H, s), 1.62 - 2.08 (5 H, m), 2.22 (3 H, s), 2.30 (2 H, s), 3.65 - 3.89 (7 H, m), 3.96 - 4.09 (2 H, m), 4.13 - 4.23 (1 H, m), 7.05 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.31 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.40 (1 H, dd, J=9.0 1.9 Hz), 7.88 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.97 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.92 (1 H, s).
融点:165-166℃
元素分析値(C28H37N3O3)
計算値:C, 72.54; H, 8.04; N, 9.06.
実測値:C, 72.55; H, 7.89; N, 8.92.
実施例３８
Ｎ−（２−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例３２で得たＮ−（２−ホルミル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（３５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５．３６ｍＬ）溶液に参考例１０１で得たｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（２３０ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ）および酢酸（１．７９ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。氷冷下で８規定水酸化ナトリウム水溶液（４．４６ｍＬ）を加え、さらに酢酸エチルおよび水を加えた。分液し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９：１→酢酸エチル：メタノール＝１：１（容積比）］で精製し、得られた粗体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物３１８ｍｇ（収率７０％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.09 (3 H, s), 1.15 - 1.39 (4 H, m), 1.50 - 2.09 (9 H, m), 2.21 (3 H, s), 3.65 - 3.85 (7 H, m), 3.96 - 4.12 (3 H, m), 4.14 - 4.23 (1 H, m), 7.05 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.30 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.41 (1 H, dd, J=9.0 1.9 Hz), 7.88 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.97 (2 H, d, J=9.0 Hz), 9.92 (1 H, s).
融点:172-173℃
元素分析値(C30H39N3O4)
計算値:C, 71.26; H, 7.77; N, 8.31.
実測値:C, 70.17; H, 7.68; N, 8.06.
実施例３９
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド
参考例３４で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（３５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５．３６ｍＬ）溶液にイソブチルアミン（１４１ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０９ｍｇ）および酢酸（１．９４ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。氷冷下で８規定水酸化ナトリウム水溶液（４．８３ｍＬ）を加え、さらに酢酸エチルおよび水を加えた。分液し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝１：３→酢酸エチル（容積比）］で精製し、得られた粗体をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより表題化合物２３６ｍｇ（収率５８％）を淡褐色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.32 - 0.38 (2 H, m), 0.56 - 0.63 (2 H, m), 0.86 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.18 - 1.33 (1 H, m), 1.60 - 1.75 (1 H, m), 2.22 (3 H, s), 2.35 (2 H, d, J=6.8 Hz), 3.73 (3 H, s), 3.83 (2 H, s), 3.90 (2 H, d, J=7.2 Hz), 7.03 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.31 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.40 (1 H, dd, J=8.7, 1.9 Hz), 7.88 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.96 (2 H, d, J=9.0 Hz), 9.91 (1 H, s).
融点:142-143℃
元素分析値(C26H33N3O2)
計算値:C, 74.43; H, 7.93; N, 10.02.
実測値:C, 74.29; H, 7.87; N, 9.94.
実施例４０
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１，３−ジメチル−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド
参考例３４で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（３５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５．３６ｍＬ）溶液に４−アミノメチルテトラヒドロピラン（２２２ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０９ｍｇ）および酢酸（１．９４ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。氷冷下で８規定水酸化ナトリウム水溶液（４．８３ｍＬ）を加え、さらに酢酸エチルおよび水を加えた。分液し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝７：３（容積比）］で精製し、得られた粗体をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより表題化合物３４２ｍｇ（収率７７％）を淡褐色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.32 - 0.39 (2 H, m), 0.56 - 0.63 (2 H, m), 1.04 - 1.33 (3 H, m), 1.56 - 1.72 (3 H, m), 2.22 (3 H, s), 2.42 (2 H, d, J=6.0 Hz), 3.20 - 3.30 (2 H, m), 3.72 (3 H, s), 3.77 - 3.85 (4 H, m), 3.90 (2 H, d, J=7.2 Hz), 7.03 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.30 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.41 (1 H, dd, J=9.0 1.9 Hz), 7.88 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.96 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.91 (1 H, s).
融点:176-177℃
元素分析値(C28H35N3O3)
計算値:C, 72.86; H, 7.64; N, 9.10.
実測値:C, 72.65; H, 7.61; N, 9.04.
実施例４１
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド
参考例３４で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（３５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５．３６ｍＬ）溶液にネオペンチルアミン（１６８ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０９ｍｇ）および酢酸（１．９４ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。氷冷下で８規定水酸化ナトリウム水溶液（４．８３ｍＬ）を加え、さらに酢酸エチルおよび水を加えた。分液し、水層をテトラヒドロフランで抽出し、合わせた有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→ヘキサン：酢酸エチル＝１：４（容積比）］で精製し、得られた粗体をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより表題化合物３３０ｍｇ（収率７９％）を淡褐色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.32 - 0.39 (2 H, m), 0.55 - 0.65 (2 H, m), 0.84 (9 H, s), 1.18 - 1.33 (1 H, m), 2.22 (3 H, s), 2.30 (2 H, s), 3.75 (3 H, s), 3.85 (2 H, s), 3.90 (2 H, d, J=7.2 Hz), 7.03 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.31 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.40 (1 H, dd, J=9.0 1.9 Hz), 7.88 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.96 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.91 (1 H, s).
融点:169-170℃
元素分析値(C27H35N3O2)
計算値:C, 74.79; H, 8.14; N, 9.69.
実測値:C, 74.69; H, 8.12; N, 9.58.
実施例４２
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド
参考例３４で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（３５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５．３６ｍＬ）溶液に参考例１０１で得たｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（２５０ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０９ｍｇ）および酢酸（１．９４ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。氷冷下で８規定水酸化ナトリウム水溶液（４．８３ｍＬ）を加え、さらに酢酸エチルおよび水を加えた。分液し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝７：３（容積比）］で精製し、得られた粗体をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより表題化合物２３８ｍｇ（収率５１％）を淡褐色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.32 - 0.39 (2 H, m), 0.56 - 0.63 (2 H, m), 1.09 (3 H, s), 1.17 - 1.38 (5 H, m), 1.50 - 1.85 (4 H, m), 2.21 (3 H, s), 3.72 (3 H, s), 3.82 (2 H, s), 3.90 (2 H, d, J=6.8 Hz), 4.11 (1 H, s), 7.03 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.30 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.40 (1 H, dd, J=9.0 1.9 Hz), 7.88 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.96 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.91 (1 H, s).
融点:191℃
元素分析値(C29H37N3O3)
計算値:C, 73.23; H, 7.84; N, 8.83.
実測値:C, 72.82; H, 7.80; N, 8.77.
実施例４３
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（４−メチル−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド
参考例４１で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（２９８ｍｇ）および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（１９７ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６３ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９０：１０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝５０：５０（容積比）］により精製し、得られた固体を酢酸エチルで再結晶することにより表題化合物２２０ｍｇ（収率５７％）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.34 - 0.43 (2 H, m), 0.63 - 0.73 (2 H, m), 1.23 - 1.41 (3 H, m), 1.60 - 1.81 (3 H, m), 2.45 (3 H, s), 2.55 (2 H, d, J=6.4 Hz), 3.39 (2 H, td, J=11.8, 2.1 Hz), 3.88 (2 H, d, J=6.8 Hz), 3.93 - 3.98 (3 H, m), 4.00 (1 H, d, J=3.8 Hz), 6.37 (1 H, d, J=1.1 Hz), 6.98 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.19 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.35 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.58 (1 H, s), 7.88 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.47 (1 H, s).
融点:181-182℃
元素分析値(C27H33N3O3)
計算値:C, 72.46; H, 7.43; N, 9.39.
実測値:C, 72.16; H, 7.40; N, 9.27.
実施例４４
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド
参考例４１で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（２９８ｍｇ）および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１５３ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６３ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物３０７ｍｇ（収率８５％）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.34 - 0.43 (2 H, m), 0.63 - 0.72 (2 H, m), 1.22 (6 H, s), 1.25 - 1.36 (1 H, m), 2.45 (3 H, s), 2.61 (2 H, s), 3.88 (2 H, d, J=7.2 Hz), 4.02 (2 H, s), 6.38 (1 H, d, J=1.1 Hz), 6.98 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.19 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.34 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.58 (1 H, br. s.), 7.88 (2 H, d, J=8.0 Hz), 8.48 (1 H, br. s.).
融点:186℃
元素分析値(C25H31N3O3・0.2H2O)
計算値:C, 70.63; H, 7.44; N, 9.88.
実測値:C, 70.57; H, 7.38; N, 9.68.
実施例４５
Ｎ−｛２−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド
参考例４１で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（２９８ｍｇ）およびシクロペンチルアミン（１４６ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６３ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物２７９ｍｇ（収率７８％）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.34 - 0.43 (2 H, m), 0.63 - 0.73 (2 H, m), 1.25 - 1.45 (3 H, m), 1.47 - 1.78 (4 H, m), 1.80 - 1.95 (2 H, m), 2.45 (3 H, s), 3.13 (1 H, quin, J=6.7 Hz), 3.87 (2 H, d, J=6.8 Hz), 3.95 (2 H, s), 6.35 (1 H, d, J=1.1 Hz), 6.97 (2 H, d), 7.17 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.33 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.52 - 7.65 (1 H, m), 7.88 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.61 (1 H, br. s.).
融点:207-208℃
元素分析値(C26H31N3O2)
計算値:C, 74.79; H, 7.48; N, 10.06.
実測値:C, 74.66; H, 7.38; N, 9.83.
実施例４６
Ｎ−（４−メチル−２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例４３で得たＮ−（２−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（３３３ｍｇ）およびイソブチルアミン（１３０ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物１６８ｍｇ（収率４３％）を肌色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.93 (6 H, d), 1.69 - 1.87 (2 H, m), 1.90 - 2.19 (3 H, m), 2.42 - 2.49 (5 H, m), 3.80 - 3.90 (1 H, m), 3.91 - 4.00 (3 H, m), 4.04 (2 H, d, J=5.3 Hz), 4.25 - 4.37 (1 H, m), 6.36 (1 H, d, J=1.1 Hz), 7.01 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.19 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.34 (1 H, d, J=9.1 Hz), 7.58 (1 H, br. s.), 7.88 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.54 (1 H, br. s.).
実施例４７
Ｎ−（４−メチル−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例４３で得たＮ−（２−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（３３３ｍｇ）および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（２０５ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９０：１０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝５０：５０（容積比）］により精製し、得られた固体を酢酸エチルで再結晶することにより表題化合物２７２ｍｇ（収率６４％）を肌色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.23 - 1.40 (2 H, m), 1.65 - 1.86 (4 H, m), 1.90 - 2.19 (3 H, m), 2.45 (3 H, s), 2.55 (2 H, d, J=6.4 Hz), 3.39 (2 H, td, J=11.7, 1.9 Hz), 3.80 - 3.90 (1 H, m), 3.91 - 4.01 (5 H, m), 4.04 (2 H, d, J=5.3 Hz), 4.24 - 4.37 (1 H, m), 6.37 (1 H, d, J=0.8 Hz), 7.01 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.20 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.34 (1 H, d, J=6.0 Hz), 7.59 (1 H, s), 7.88 (2 H, d, J=7.9 Hz), 8.59 (1 H, br. s.).
融点:166-167℃
元素分析値(C28H35N3O4・0.3H2O)
計算値:C, 69.63; H, 7.43; N, 8.70.
実測値:C, 69.65; H, 7.35; N, 8.62.
実施例４８
Ｎ−（２−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例４３で得たＮ−（２−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（３３３ｍｇ）および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１６０ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物３０８ｍｇ（収率７７％）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.21 (6 H, s), 1.72 - 1.89 (1 H, m), 1.90 - 2.04 (2 H, m), 2.04 - 2.18 (1 H, m), 2.45 (3 H, s), 2.61 (2 H, s), 3.80 - 3.91 (1 H, m), 3.96 (1 H, dt, J=8.3, 6.6 Hz), 4.00 - 4.08 (4 H, m), 4.24 - 4.37 (1 H, m), 6.38 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.00 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.18 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.33 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.59 (1 H, br. s.), 7.88 (2 H, d, J=8.0 Hz), 8.50 (1 H, s).
融点:169-170℃
元素分析値(C26H33N3O4・0.09H2O)
計算値:C, 68.91; H, 7.38; N, 9.27.
実測値:C, 69.20; H, 7.32; N, 8.97.
実施例４９
Ｎ−｛２−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例４３で得たＮ−（２−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（３３３ｍｇ）およびシクロペンチルアミン（１５２ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９０：１０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝５０：５０（容積比）］により精製し、得られた固体を酢酸エチルで再結晶することにより表題化合物２４３ｍｇ（収率６１％）を肌色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.29 - 1.44 (2 H, m), 1.63 - 2.19 (10 H, m), 2.45 (3 H, s), 3.14 (1 H, quin, J=6.7 Hz), 3.80 - 3.90 (1 H, m), 3.91 - 4.01 (3 H, m), 4.04 (2 H, d, J=4.9 Hz), 4.24 - 4.36 (1 H, m), 6.36 (1 H, d, J=1.1 Hz), 7.01 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.19 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.34 (1 H, d, J=7.2 Hz), 7.57 (1 H, s), 7.88 (2 H, d, J=7.9 Hz), 8.53 (1 H, s).
融点:191-192℃
元素分析値(C27H33N3O3)
計算値:C, 72.46; H, 7.43; N, 9.39.
実測値:C, 72.30; H, 7.39; N, 9.28.
実施例５０
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド
参考例４７で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（３４９ｍｇ）および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１７３ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で３時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０８ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水で二度、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物３９５ｍｇ（収率９４％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.34 - 0.43 (2 H, m), 0.68 (2 H, q, J=6.1 Hz), 1.23 - 1.37 (1 H, m), 2.46 (3 H, s), 2.65 (2 H, s), 2.75 (1 H, br. s.), 3.77 (3 H, s), 3.88 (2 H, d, J=6.8 Hz), 4.00 (2 H, s), 6.41 (1 H, s), 6.98 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.17 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.42 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.59 (1 H, br. s.), 7.88 (2 H, d, J=8.0 Hz).
融点:175-176℃
元素分析値(C26H33N3O3)
計算値:C, 71.70; H, 7.64; N, 9.65.
実測値:C, 71.40; H, 7.65; N, 9.38.
実施例５１
Ｎ−（２−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例５１で得たＮ−（２−ホルミル−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（２８３ｍｇ）およびネオペンチルアミン（３５８ｍｇ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で１０分間撹拌した。反応溶液を氷冷後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６０ｍｇ）を加え、室温に戻して１７時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、その有機層を１規定水酸化ナトリウムおよび水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３０：７０（容積比）→酢酸エチル］により精製し、得られた固体を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより表題化合物２４９ｍｇ（収率７４％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.87 (9 H, s), 1.62 - 1.78 (1 H, m), 1.78 - 1.96 (2 H, m), 1.96 - 2.10 (1 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.34 (2 H, s), 3.64 - 3.75 (1 H, m), 3.76 (3 H, s), 3.78 - 3.86 (1 H, m), 3.91 (2 H, br. s.), 3.96 - 4.13 (2 H, m), 4.18 (1 H, qd, J=6.69, 3.79 Hz), 6.39 (1 H, s), 6.98 (1 H, d, J=8.71 Hz), 7.04 (2 H, d, J=9.09 Hz), 7.22 (1 H, d, J=8.71 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.71 Hz), 9.71 (1 H, s).
融点:179℃
元素分析値(C28H37N3O3)
計算値:C, 72.54; H, 8.04; N, 9.06.
実測値:C, 72.30; H, 7.99; N, 8.95.
実施例５２
Ｎ−（２−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例５１で得たＮ−（２−ホルミル−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（２８６ｍｇ）および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（３６５ｍｇ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で１０分間撹拌した。反応溶液を氷冷後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６０ｍｇ）を加え、室温に戻して１７時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、その有機層を１規定水酸化ナトリウムおよび水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝８０：２０（容積比）］により精製し、得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより表題化合物２６１ｍｇ（収率７７％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.09 (6 H, s), 1.62 - 1.76 (1 H, m), 1.78 - 1.95 (2 H, m), 1.95 - 2.10 (1 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.46 (2 H, s), 3.64 - 3.74 (1 H, m), 3.76 (3 H, s), 3.78 - 3.85 (1 H, m), 3.91 (2 H, s), 3.95 - 4.12 (2 H, m), 4.12 - 4.26 (2 H, m), 6.38 (1 H, s), 6.98 (1 H, d, J=8.33 Hz), 7.04 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.22 (1 H, d, J=8.71 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.71 Hz), 9.71 (1 H, s).
融点:160-162℃
元素分析値(C27H35N3O4)
計算値:C, 69.65; H, 7.58; N, 9.03.
実測値:C, 69.47; H, 7.53; N, 8.99.
実施例５３−１
Ｎ−（２−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド 塩酸塩
参考例５１で得たＮ−（２−ホルミル−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（８０．０ｇ）のＤＭＡ（８００ｍＬ）溶液に参考例１０１で得たｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（３１．６ｇ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。反応液を氷冷し、酢酸（３５．０ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０８ｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。２０℃以下で１規定塩酸（８１５ｍＬ）を加え、５℃で４時間撹拌した。析出した固体を濾取、水、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで順に洗浄し、粗生成物１０４ｇを得た。得られた粗生成物（１００ｇ）をＴＨＦ（３Ｌ）に懸濁させ、１規定水酸化ナトリウム水溶液（７３９ｍＬ）を加え、５５℃で１５分間撹拌した。不溶物を濾過で除き、濾液に２規定塩酸（３９９ｍＬ）を５５℃で滴下した。室温で３時間撹拌し、析出した固体を濾取、水、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで順に洗浄し、減圧乾燥することで表題化合物９６．８ｇ（収率９２％）を淡褐色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.15 (3 H, s), 1.33 - 1.49 (2 H, m), 1.56 - 2.13 (10 H, m), 2.34 (3 H, s), 3.17 (1 H, br. s.), 3.65 - 3.74 (1 H, m), 3.76 - 3.84 (4 H, m), 3.96 - 4.10 (2 H, m), 4.14 - 4.24 (1 H, m), 4.41 (2 H, br. s.), 4.44 (1 H, s), 6.75 (1 H, s), 7.05 (2 H, d, J=8.69 Hz), 7.10 (1 H, d, J=8.69 Hz), 7.33 (1 H, d, J=8.69 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.69 Hz), 9.14 (1 H, br. s.), 9.79 (1 H, s).
融点:278℃
元素分析値(C30H40N3O4Cl)
計算値:C, 66.47; H, 7.44; N, 7.75.
実測値:C, 66.23; H, 7.43; N, 7.76.
実施例５３−２
Ｎ−（２−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
実施例５３−１で得たＮ−（２−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド 塩酸塩（５２１ｇ）をＴＨＦ（１８．３Ｌ）に懸濁させ、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．８９Ｌ）を加え、６０℃で撹拌した。完全に溶解したのち、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。得られた固体を微細化したのち、酢酸エチル（１４．１Ｌ）に懸濁し、７０℃で３０時間撹拌した。反応液を１０℃以下に冷却したのち、析出した結晶を濾取、酢酸エチルで洗浄、乾燥することにより表題化合物４４４ｇ（収率９１％）を淡褐色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10 (3 H, s), 1.17 - 1.38 (4 H, m), 1.49 - 2.09 (9 H, m), 2.29 (3 H, s), 2.47 - 2.59 (1 H, m), 3.65 - 3.84 (5 H, m), 3.87 (2 H, s), 3.95 - 4.09 (2 H, m), 4.11 (1 H, s), 4.14 - 4.23 (1 H, m), 6.37 (1 H, s), 6.98 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.04 (2 H, d, J=9.1 Hz), 7.21 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.98 (2 H, d, J=9.1 Hz), 9.72 (1 H, s).
融点:200℃
元素分析値(C30H39N3O4)
計算値:C, 71.26; H, 7.77; N, 8.31.
実測値:C, 71.28; H, 7.50; N, 8.37.
実施例５４
Ｎ−（１，４−ジメチル−２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例５１で得たＮ−（２−ホルミル−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（２５１ｍｇ）およびイソブチルアミン（９４ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で３時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７１ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水で二度、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物１８３ｍｇ（収率６３％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.93 (6 H, d, J=6.3 Hz), 1.69 - 1.87 (2 H, m), 1.90 - 2.03 (2 H, m), 2.03 - 2.18 (1 H, m), 2.46 (3 H, s), 2.50 (2 H, d, J=6.8 Hz), 3.77 (3 H, s), 3.79 - 4.00 (4 H, m), 4.04 (2 H, d, J=5.3 Hz), 4.24 - 4.37 (1 H, m), 6.39 (1 H, s), 7.00 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.16 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.41 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.58 (1 H, br. s.), 7.88 (2 H, d, J=7.6 Hz).
融点:162℃
元素分析値(C27H35N3O3)
計算値:C, 72.13; H, 7.85; N, 9.35.
実測値:C, 71.98; H, 7.86; N, 9.35.
実施例５５
Ｎ−（１，４−ジメチル−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例５１で得たＮ−（２−ホルミル−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（２５１ｍｇ）および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（１４８ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で３時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７１ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水で二度、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルに懸濁させ、沈殿を濾取し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物２９０ｍｇ（収率９２％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (2 H, qd, J=12.3, 4.0 Hz), 1.61 - 1.86 (4 H, m), 1.90 - 2.19 (3 H, m), 2.46 (3 H, s), 2.59 (2 H, d, J=6.1 Hz), 3.39 (2 H, td, J=11.7, 1.9 Hz), 3.76 (3 H, s), 3.80 - 3.90 (1 H, m), 3.90 - 4.01 (5 H, m), 4.04 (2 H, d, J=5.3 Hz), 4.24 - 4.38 (1 H, m), 6.39 (1 H, s), 7.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.16 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.41 (1 H, d, J=9.1 Hz), 7.58 (1 H, br. s.), 7.88 (2 H, d, J=8.7 Hz).
融点:166-167℃
元素分析値(C29H37N3O4)
計算値:C, 70.85; H, 7.59; N, 8.55.
実測値:C, 70.65; H, 7.55; N, 8.33.
実施例５６
Ｎ−｛２−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例５１で得たＮ−（２−ホルミル−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（２５１ｍｇ）およびシクロペンチルアミン（１０９ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で３時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７１ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水で二度、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルに懸濁させ、沈殿を濾取し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物２７７ｍｇ（収率９４％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.33 - 1.47 (2 H, m), 1.56 - 1.62 (2 H, m), 1.64 - 1.93 (5 H, m), 1.93 - 2.19 (3 H, m), 2.45 (3 H, s), 3.18 (1 H, quin, J=6.4 Hz), 3.76 (3 H, s), 3.80 - 4.01 (4 H, m), 4.04 (2 H, d, J=5.3 Hz), 4.24 - 4.37 (1 H, m), 6.40 (1 H, s), 7.00 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.15 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.41 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.58 (1 H, br. s.), 7.88 (2 H, d, J=8.3 Hz).
融点:189℃
元素分析値(C28H35N3O3)
計算値:C, 72.86; H, 7.64; N, 9.10.
実測値:C, 72.62; H, 7.69; N, 8.86.
実施例５７
Ｎ−｛１，４−ジメチル−２−［（プロピルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例５１で得たＮ−（２−ホルミル−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ]ベンズアミド（３００ｍｇ）およびプロピルアミン（０．１２６ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．０ｍＬ）に加え、室温で４時間撹拌した。酢酸（０．１３１ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０５ｍｇ）を０℃で加え、室温で１９時間撹拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液（１．７２ｍＬ）を０℃で滴下した。酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝６０：４０（容積比）］により精製し、酢酸エチルおよびヘプタンで結晶化することにより、表題化合物３０２ｍｇ（収率９１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.83 - 0.93 (3 H, m), 1.23 (1 H, s), 1.38 - 1.52 (2 H, m), 1.63 - 2.11 (4 H, m), 2.29 (3 H, s), 2.51 - 2.57 (2 H, m), 3.64 - 3.84 (5 H, m), 3.86 (2 H, s), 3.96 - 4.11 (2 H, m), 4.13 - 4.25 (1 H, m), 6.37 (1 H, s), 6.98 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.04 (2 H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.97 (2 H, d, J=8.8 Hz), 9.71 (1 H, s).
融点:225℃
元素分析値(C26H33N3O3・0.2H2O)
計算値: C, 71.11; H, 7.67; N, 9.57.
実測値: C, 71.16; H, 7.61; N, 9.27.
実施例５８
Ｎ−｛２−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例５１で得たＮ−（２−ホルミル−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ]ベンズアミド（３１３ｍｇ）および４−メチルピペリジン−４−オール（１５２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６．１ｍＬ）に加え、室温で２時間撹拌した。酢酸（１３７μＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３９ｍｇ）を０℃で加え、室温で１７時間撹拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ）を０℃で滴下した。酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、シリカゲル−ＮＨシリカゲル直列カラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝７０：３０（容積比）］およびＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝０：１００（容積比）］により精製し、酢酸エチルおよびヘプタンで結晶化することにより、表題化合物２３０ｍｇ（収率５８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10 (3 H, s), 1.38 - 1.53 (4 H, m), 1.61 - 2.08 (4 H, m), 2.29 (3 H, s), 2.36 - 2.47 (4 H, m), 3.61 (2 H, s), 3.64 - 3.84 (5 H, m), 3.95 - 4.22 (4 H, m), 6.36 (1 H, s), 6.98 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.04 (2 H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.97 (2 H, d, J=8.8 Hz), 9.71 (1 H, s).
融点:210℃
元素分析値(C29H37N3O4)
計算値: C, 70.85; H, 7.59; N, 8.55.
実測値: C, 70.70; H, 7.69; N, 8.31.
実施例５９
２−フルオロ−Ｎ−（２−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例５４で得た２−フルオロ−Ｎ−（２−ホルミル−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（３２１ｍｇ）および参考例１０１で得たｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（２０３ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で３時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３２ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水で二度、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物２９６ｍｇ（収率７２％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.21 - 1.50 (7 H, m), 1.68 - 1.85 (3 H, m), 1.85 - 2.04 (4 H, m), 2.04 - 2.18 (1 H, m), 2.46 (3 H, s), 2.64 - 2.77 (1 H, m), 3.76 (3 H, s), 3.80 - 3.90 (1 H, m), 3.90 - 4.00 (3 H, m), 4.02 (1 H, d, J=1.1 Hz), 4.04 (1 H, s), 4.24 - 4.36 (1 H, m), 6.40 (1 H, s), 6.73 (1 H, dd, J=14.2, 2.5 Hz), 6.86 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.16 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.56 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.16 (1 H, t, J=9.3 Hz), 8.24 (1 H, d, J=15.9 Hz).
融点:124℃
元素分析値(C30H38N3O4F・0.2H2O)
計算値:C, 68.34; H, 7.34; N, 7.97.
実測値:C, 68.38; H, 7.20; N, 7.82.
実施例６０
２−フルオロ−Ｎ−（２−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド

参考例５４で得た２−フルオロ−Ｎ−（２−ホルミル−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（３２１ｍｇ）および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１４１ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で３時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３２ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水で二度、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物３１６ｍｇ（収率８３％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.20 (6 H, s), 1.71 - 1.86 (1 H, m), 1.90 - 2.04 (2 H, m), 2.04 - 2.19 (1 H, m), 2.47 (3 H, s), 2.65 (2 H, s), 2.75 (1 H, br. s.), 3.77 (3 H, s), 3.80 - 3.90 (1 H, m), 3.91 - 3.98 (1 H, m), 3.99 (2 H, s), 4.02 (1 H, d, J=1.5 Hz), 4.04 (1 H, s), 4.24 - 4.36 (1 H, m), 6.41 (1 H, s), 6.74 (1 H, dd, J=14.2, 2.5 Hz), 6.86 (1 H, dd, J=8.9, 2.5 Hz), 7.17 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.16 (1 H, t, J=9.1 Hz), 8.24 (1 H, d, J=15.5 Hz).
融点:118-118℃
元素分析値(C27H34N3O4F)
計算値:C, 67.06; H, 7.09; N, 8.69.
実測値:C, 66.92; H, 7.07; N, 8.47.
実施例６１
Ｎ−（１，４−ジメチル−２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フルオロ−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例５４で得た２−フルオロ−Ｎ−（２−ホルミル−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（３２１ｍｇ）およびイソブチルアミン（１１５ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で３時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３２ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水で二度、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルに懸濁させ、沈殿を濾取し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物２３８ｍｇ（収率６５％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.93 (6 H, d, J=6.8 Hz), 1.69 - 1.85 (2 H, m), 1.90 - 2.04 (2 H, m), 2.04 - 2.18 (1 H, m), 2.47 (3 H, s), 2.50 (2 H, d, J=6.8 Hz), 3.77 (3 H, s), 3.80 - 3.90 (1 H, m), 3.91 - 4.00 (3 H, m), 4.02 (1 H, d, J=1.1 Hz), 4.04 (1 H, s), 4.25 - 4.35 (1 H, m), 6.39 (1 H, s), 6.73 (1 H, dd, J=14.0, 2.3 Hz), 6.86 (1 H, dd, J=8.9, 2.5 Hz), 7.16 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.55 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.16 (1 H, t, J=9.1 Hz), 8.24 (1 H, d, J=15.9 Hz).
融点:104-105℃
元素分析値(C27H34N3O3F)
計算値:C, 69.30; H, 7.33; N, 8.99.
実測値:C, 69.29; H, 7.35; N, 8.82.
実施例６２
Ｎ−（１，４−ジメチル−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フルオロ−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例５４で得た２−フルオロ−Ｎ−（２−ホルミル−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（３２１ｍｇ）および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（１８１ｍｇ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で３時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３２ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水に注ぎ、有機層を水で二度、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルに懸濁させ、沈殿を濾取し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物３７８ｍｇ（収率９５％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.22 - 1.41 (2 H, m), 1.62 - 1.85 (4 H, m), 1.90 - 2.03 (2 H, m), 2.03 - 2.19 (1 H, m), 2.46 (3 H, s), 2.59 (2 H, d, J=6.1 Hz), 3.39 (2 H, td, J=11.8, 1.7 Hz), 3.77 (3 H, s), 3.80 - 3.90 (1 H, m), 3.90 - 4.08 (7 H, m), 4.25 - 4.36 (1 H, m), 6.39 (1 H, s), 6.74 (1 H, dd, J=14.0, 2.3 Hz), 6.86 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.16 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.56 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.16 (1 H, t, J=9.1 Hz), 8.24 (1 H, d, J=16.3 Hz).
融点:149℃
元素分析値(C29H36N3O4F)
計算値:C, 68.35; H, 7.12; N, 8.25.
実測値:C, 68.26; H, 7.03; N, 8.06.
実施例６３
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド
参考例５８で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド（３５７ｍｇ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１３６ｍｇ）および酢酸（２．０４ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６．７ｍＬ）に加え、室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３２ｍｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液（５．１０ｍＬ）を０℃で滴下した。酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝６０：４０（容積比）］により精製し、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルおよびヘプタンで結晶化することにより、表題化合物３６０ｍｇ（収率８４％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.31 - 0.39 (2 H, m), 0.56 - 0.63 (2 H, m), 1.09 (6 H, s), 1.16 - 1.32 (1 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.41 (2 H, s), 3.84 (2 H, s), 3.90 (2 H, d, J=7.1 Hz), 4.20 (1 H, s), 6.24 (1 H, s), 6.83 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.01 (2 H, d, J=9.1 Hz), 7.23 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.95 (2 H, d, J=9.1 Hz), 9.72 (1 H, s), 10.79 (1 H, s).
融点:170℃
元素分析値(C25H31N3O3・0.4H2O)
計算値: C, 70.04; H, 7.48; N, 9.80.
実測値: C, 70.05; H, 7.52; N, 9.67.
実施例６４
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（７−メチル−２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド
参考例５８で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド（２４４ｍｇ）、２−メチルプロパン−１−アミン（１３９μＬ）および酢酸（１．３９ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．０ｍＬ）に加え、室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９６ｍｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液（３．５０ｍＬ）を０℃で滴下した。酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル−ＮＨシリカゲル直列カラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝０：１００（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝８０：２０（容積比）］により精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで結晶化することにより、表題化合物１７２ｍｇ（収率６１％）を淡灰色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.31 - 0.39 (2 H, m), 0.55 - 0.64 (2 H, m), 0.87 (6 H, d, J=6.6 Hz), 1.19 - 1.32 (1 H, m), 1.60 - 1.75 (1 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.32 (2 H, d, J=6.6 Hz), 3.80 (2 H, s), 3.90 (2 H, d, J=7.1 Hz), 6.24 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.83 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.02 (2 H, d, J=9.1 Hz), 7.23 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.96 (2 H, d, J=8.5 Hz), 9.72 (1 H, s), 10.75 (1 H, s).
融点:176-177℃
元素分析値(C25H31N3O2)
計算値: C, 74.04; H, 7.70; N, 10.36.
実測値: C, 73.70; H, 7.70; N, 10.19.
実施例６５
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド
参考例５８で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド（２４４ｍｇ）、２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（１６５μＬ）および酢酸（１．３９ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．０ｍＬ）に加え、室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９６ｍｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液（３．５０ｍＬ）を０℃で滴下した。酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル−ＮＨシリカゲル直列カラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝０：１００（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝８０：２０（容積比）］により精製し、酢酸エチルおよびヘプタンで結晶化することにより、表題化合物２３１ｍｇ（収率７９％）を淡灰色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.31 - 0.39 (2 H, m), 0.55 - 0.64 (2 H, m), 0.87 (9 H, s), 1.20 - 1.34 (1 H, m), 2.25 (2 H, s), 2.30 (3 H, s), 3.82 (2 H, s), 3.90 (2 H, d, J=6.9 Hz), 6.23 (1 H, s), 6.83 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.02 (2 H, d, J=8.8 Hz), 7.23 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.96 (2 H, d, J=8.5 Hz), 9.73 (1 H, s), 10.74 (1 H, s).
融点:199℃
元素分析値(C26H33N3O2)
計算値: C, 74.43; H, 7.93; N, 10.02.
実測値: C, 74.10; H, 7.88; N, 9.85.
実施例６６
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（７−メチル−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド
参考例５８で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド（２５０ｍｇ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（１６５ｍｇ）および酢酸（１．４４ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．０ｍＬ）に加え、室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０４ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液（３．５９ｍＬ）を０℃で滴下した。酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル−ＮＨシリカゲル直列カラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝６０：４０（容積比）］により精製し、酢酸エチルおよびヘプタンで結晶化することにより、表題化合物２９２ｍｇ（収率９１％）を淡桃色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.32 - 0.39 (2 H, m), 0.54 - 0.64 (2 H, m), 1.06 - 1.34 (4 H, m), 1.57 - 1.68 (2 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.39 (2 H, d, J=5.8 Hz), 3.20 - 3.29 (2 H, m), 3.78 - 3.85 (4 H, m), 3.90 (2 H, d, J=6.9 Hz), 6.24 (1 H, d, J=1.4 Hz), 6.83 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.01 (2 H, d, J=9.1 Hz), 7.23 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.95 (2 H, d, J=8.5 Hz), 9.72 (1 H, s), 10.74 (1 H, s).
融点:167-168℃
元素分析値(C27H33N3O3・0.2H2O)
計算値: C, 71.88; H, 7.46; N, 9.31.
実測値: C, 71.78; H, 7.42; N, 9.10.
実施例６７
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−{[(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル)アミノ]メチル}−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド
参考例５８で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド（２５０ｍｇ）、参考例１０１で得たｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（１８５ｍｇ）および酢酸（１．４４ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．０ｍＬ）に加え、室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０４ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液（３．５９ｍＬ）を０℃で滴下した。酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル−ＮＨシリカゲル直列カラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝６０：４０（容積比）］により精製し、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルおよびヘプタンで結晶化することにより、表題化合物２７３ｍｇ（収率６９％）を淡桃色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.34 (2 H, s), 0.59 (2 H, d, J=7.7 Hz), 0.83 - 0.89 (1 H, m), 1.09 (3 H, s), 1.14 - 1.35 (8 H, m), 1.50 - 1.60 (2 H, m), 1.71 - 1.81 (2 H, m), 1.98 (3 H, s), 2.30 (3 H, s), 3.82 (2 H, s), 3.90 (2 H, d, J=7.4 Hz), 3.97 - 4.09 (3 H, m), 6.23 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.83 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.01 (2 H, d, J=9.1 Hz), 7.22 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.95 (2 H, d, J=8.2 Hz), 9.72 (1 H, s), 10.73 (1 H, s).
融点:91-103℃
元素分析値(C28H35N3O3・CH3CO2C2H5)
計算値: C, 69.92; H, 7.88; N, 7.64.
実測値: C, 69.69; H, 7.81; N, 7.88.
実施例６８
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−｛２−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル｝ベンズアミド
参考例５８で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド（２５０ｍｇ）、４−メチルピペリジン−４−オール 塩酸塩（２１７ｍｇ）、トリエチルアミン（２００μＬ）および酢酸（１．４３ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０．４ｍＬ）に加え、室温で２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０４ｍｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液（３．５９ｍＬ）を０℃で滴下した。酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル−ＮＨシリカゲル直列カラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝６０：４０（容積比）］により精製し、酢酸エチルおよびヘプタンで結晶化することにより、表題化合物２６６ｍｇ（収率８３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.32 - 0.39 (2 H, m), 0.54 - 0.65 (2 H, m), 1.09 (3 H, s), 1.22 - 1.30 (2 H, m), 1.42 - 1.52 (4 H, m), 2.31 (3 H, s), 2.38 - 2.47 (3 H, m), 3.58 (2 H, s), 3.91 (2 H, d, J=6.8 Hz), 4.08 (1 H, s), 6.25 (1 H, d, J=1.5 Hz), 6.85 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.02 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.24 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.96 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.73 (1 H, s), 10.84 (1 H, s).
融点:195℃
元素分析値(C27H33N3O3・0.2H2O)
計算値: C, 71.88; H, 7.46; N, 9.31.
実測値: C, 71.86; H, 7.56; N, 9.07.
実施例６９
Ｎ−（２−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例５９で得たＮ−（２−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（２４７ｍｇ）、２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（１５３μＬ）および酢酸（１．３０ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．０ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７６ｍｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液（３．２６ｍＬ）を０℃で滴下した。酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル−ＮＨシリカゲル直列カラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝６０：４０（容積比）］により精製し、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルおよびヘプタンの混合溶媒で結晶化することにより、表題化合物２３１ｍｇ（収率７９％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.86 (9 H, s), 1.62 - 2.09 (4 H, m), 2.25 (2 H, s), 2.29 (3 H, s), 3.62 - 3.90 (4 H, m), 3.93 - 4.10 (2 H, m), 4.11 - 4.24 (1 H, m), 6.24 (1 H, s), 6.83 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.04 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.23 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.96 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.74 (1 H, s), 10.74 (1 H, s).
融点:168℃
元素分析値(C27H35N3O3・0.2H2O)
計算値: C, 71.56; H, 7.87; N, 9.27.
実測値: C, 71.56; H, 7.72; N, 9.17.
実施例７０
Ｎ−（７−メチル−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例５９で得たＮ−（２−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（２４７ｍｇ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（１５０ｍｇ）および酢酸（１．３０ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．０ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７６ｍｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液（３．２６ｍＬ）を０℃で滴下した。酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル−ＮＨシリカゲル直列カラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝６０：４０（容積比）］により精製し、酢酸エチルおよびヘプタンで結晶化することにより、表題化合物２２９ｍｇ（収率７４％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.05 - 1.29 (2 H, m), 1.58 - 2.09 (7 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.40 (2 H, d, J=6.1 Hz), 3.21 - 3.30 (2 H, m), 3.64 - 3.88 (6 H, m), 3.95 - 4.10 (2 H, m), 4.13 - 4.25 (1 H, m), 6.25 (1 H, s), 6.84 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.05 (2 H, d, J=9.1 Hz), 7.24 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.97 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.75 (1 H, s), 10.76 (1 H, s).
融点:161-162℃
元素分析値(C28H35N3O4・0.7H2O)
計算値: C, 68.60; H, 7.48; N, 8.57.
実測値: C, 68.87; H, 7.47; N, 8.38.
実施例７１
Ｎ−｛７−メチル−２−［（プロピルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例５９で得たＮ−（２−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（２４７ｍｇ）、プロピルアミン（１０７μＬ）および酢酸（１．３０ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．０ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７６ｍｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液（３．２６ｍＬ）を０℃で滴下した。酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル−ＮＨシリカゲル直列カラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝６０：４０（容積比）］により精製し、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルおよびヘプタンで結晶化することにより、表題化合物２０３ｍｇ（収率７４％）を淡桃色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.87 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.37 - 1.52 (2 H, m), 1.62 - 2.09 (6 H, m), 2.30 (3 H, s), 3.64 - 3.88 (4 H, m), 3.96 - 4.10 (2 H, m), 4.13 - 4.25 (1 H, m), 6.25 (1 H, s), 6.84 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.05 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.24 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.97 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.75 (1 H, s), 10.78 (1 H, s).
融点:117-119℃
実施例７２
Ｎ−（７−メチル−２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例５９で得たＮ−（２−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（２４７ｍｇ）、２−メチルプロパン−１−アミン（１２９μＬ）および酢酸（１．３０ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．０ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７６ｍｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液（３．２６ｍＬ）を０℃で滴下した。酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル−ＮＨシリカゲル直列カラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝６０：４０（容積比）］により精製し、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルおよびヘプタンで結晶化することにより、表題化合物１８５ｍｇ（収率６５％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.87 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.60 - 2.08 (5 H, m), 2.29 - 2.35 (5 H, m), 3.64 - 3.87 (4 H, m), 3.95 - 4.10 (2 H, m), 4.13 - 4.23 (1 H, m), 6.25 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.84 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.05 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.24 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.97 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.75 (1 H, s), 10.77 (1 H, s).
融点:159℃
元素分析値(C26H33N3O3)
計算値: C, 71.70; H, 7.64; N, 9.65.
実測値: C, 71.34; H, 7.56; N, 9.59.
実施例７３
Ｎ−｛２−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル｝−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例５９で得たＮ−（２−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（２４７ｍｇ）、シクロペンチルアミン（１２８μＬ）および酢酸（１．３０ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．０ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７６ｍｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液（３．２６ｍＬ）を０℃で滴下した。酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル−ＮＨシリカゲル直列カラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝６０：４０（容積比）］により精製し、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルおよびヘプタンで結晶化することにより、表題化合物２２９ｍｇ（収率７８％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.22 - 2.09 (12 H, m), 2.31 (3 H, s), 2.95 - 3.07 (1 H, m), 3.65 - 3.90 (4 H, m), 3.96 - 4.10 (2 H, m), 4.13 - 4.25 (1 H, m), 6.25 (1 H, d, J=1.5 Hz), 6.84 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.05 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.23 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.97 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.75 (1 H, s), 10.76 (1 H, s).
融点:159-163℃
元素分析値(C27H33N3O3・0.7H2O)
計算値: C, 70.47; H, 7.53; N, 9.13.
実測値: C, 70.72; H, 7.60; N, 8.87.
実施例７４
Ｎ−［７−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例５９で得たＮ−（２−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（２４７ｍｇ）、ピロリジン（５４４μＬ）および酢酸（１．３０ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７６ｍｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液（３．２６ｍＬ）を０℃で滴下した。酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル−ＮＨシリカゲル直列カラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝６０：４０（容積比）］により精製し、酢酸エチルおよびヘプタンで結晶化することにより、表題化合物２１５ｍｇ（収率７６％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.63 - 2.10 (12 H, m), 2.31 (3 H, s), 3.63 - 3.85 (4 H, m), 3.93 - 4.11 (2 H, m), 4.12 - 4.25 (1 H, m), 6.25 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.84 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.04 (2 H, d, J=8.8 Hz), 7.23 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.96 (2 H, d, J=8.8 Hz), 9.73 (1 H, s), 10.90 (1 H, s).
融点:172-173℃
元素分析値(C26H31N3O3・0.3H2O)
計算値: C, 71.14; H, 7.26; N, 9.57.
実測値: C, 71.29; H, 7.31; N, 9.32.
実施例７５
Ｎ−｛２−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル｝−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例５９で得たＮ−（２−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（２４７ｍｇ）、４−メチルピペリジン−４−オール 塩酸塩（１５７ｍｇ）、トリエチルアミン（１４４μＬ）および酢酸（１．３０ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７６ｍｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液（３．２６ｍＬ）を０℃で滴下した。酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル−ＮＨシリカゲル直列カラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝６０：４０（容積比）］により精製し、酢酸エチルおよびヘプタンで結晶化することにより、表題化合物２０６ｍｇ（収率７１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10 (3 H, s), 1.17 - 1.33 (1 H, m), 1.43 - 2.11 (8 H, m), 2.32 (3 H, s), 2.39 - 2.50 (3 H, m), 3.59 (2 H, s), 3.66 - 3.88 (2 H, m), 3.97 - 4.27 (4 H, m), 6.25 (1 H, s), 6.85 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.05 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.25 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.97 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.74 (1 H, s), 10.85 (1 H, s).
融点:169℃
元素分析値(C28H35N3O4・0.6H2O)
計算値: C, 68.86; H, 7.47; N, 8.60.
実測値: C, 68.77; H, 7.66; N, 8.32.
実施例７６
２−フルオロ−Ｎ−（２−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例６２で得た２−フルオロ−Ｎ−（２−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（０．４０ｇ）および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（４４６ｍｇ）をＮＭＰ（２０ｍＬ）および酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ、室温で３時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ）を加えて室温で３時間撹拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にして、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１００（容積比）→メタノール：酢酸エチル＝２０：８０（容積比）］により精製し、表題化合物１２０ｍｇ（収率２５％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.09 (6 H, s), 1.63 - 1.72 (1 H, m), 1.78 - 1.90 (2 H, m), 1.96 - 2.07 (1 H, m), 2.18 (1 H, br), 2.35 (3 H, s), 2.41 (2 H, s), 3.68 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.78 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.85 (2 H, s), 3.97 - 4.09 (2 H, m), 4.13 - 4.18 (1 H, m), 4.21 (1 H, s), 6.24 (1 H, s), 6.87 - 6.98 (3 H, m), 7.23 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.68 (1 H, t, J=8.7 Hz), 9.56 (1 H, d, J=2.1 Hz), 10.82 (1 H, s).
融点:148-149℃
元素分析値(C26H32N3O4F)
計算値:C, 66.51; H, 6.87; N, 8.95.
実測値:C, 66.39; H, 6.96; N, 8.72.
実施例７７
２−フルオロ−Ｎ−（２−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例６２で得た２−フルオロ−Ｎ−（２−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（０．４ｇ）および参考例１０１で得たｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（３４０ｍｇ）をＮＭＰ（２０ｍＬ）および酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ、室温で３時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ）を加えて室温で３時間撹拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にして、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１００（容積比）→メタノール：酢酸エチル＝２０：８０（容積比）］により精製し、表題化合物１８０ｍｇ（収率３５％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.09 (3 H, s), 1.17 - 1.35 (4 H, m), 1.54 - 1.58 (2 H, m), 1.63 - 1.70 (1 H, m), 1.76 - 1.90 (5 H, m), 1.96 - 2.04 (1 H, m), 2.35 (3 H, s), 3.34 (1 H, br), 3.68 (1 H, q, J=6.6 Hz), 3.79 (1 H, q, J=6.6 Hz), 3.85 (2 H, s), 3.97 - 4.10 (3 H, m), 4.13 - 4.19 (1 H, m), 6.25 (1 H, s), 6.88 - 6.97 (3 H, m), 7.23 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.68 (1 H, t, J=8.7 Hz), 9.56 (1 H, s), 10.78 (1 H, s).
融点:152-153℃
元素分析値(C29H36N3O4F・0.5H2O)
計算値:C, 67.16; H, 7.19; N, 8.10.
実測値:C, 67.24; H, 7.12; N, 7.86.
実施例７８
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド
参考例６５で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド（５００ｍｇ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１８３ｍｇ）および酢酸（２．７５ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１８．４ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５８２ｍｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液（６．８５ｍＬ）を０℃で滴下した。酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝７０：３０（容積比）］により精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで結晶化することにより、表題化合物４２５ｍｇ（収率７１％）を肌色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.29 - 0.40 (2 H, m), 0.55 - 0.65 (2 H, m), 1.00 - 1.36 (7 H, m), 2.46 (2 H, s), 2.54 (3 H, s), 3.84 - 3.95 (4 H, m), 4.01 (3 H, s), 4.20 (1 H, s), 6.29 (1 H, s), 6.82 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.03 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.25 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.97 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.78 (1 H, s).
融点:180℃
元素分析値(C26H33N3O3・0.2H2O)
計算値: C, 71.11; H, 7.67; N, 9.57.
実測値: C, 71.17; H, 7.47; N, 9.45.
実施例７９
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド
参考例６５で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド（２５０ｍｇ）、参考例１０１で得たｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（１７８ｍｇ）および酢酸（１．３７ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９．２ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９２ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液（３．４４ｍＬ）を０℃で滴下した。酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝６０：４０（容積比）］により精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで結晶化することにより、表題化合物２８０ｍｇ（収率８５％）を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.30 - 0.41 (2 H, m), 0.55 - 0.67 (2 H, m), 1.10 (3 H, s), 1.18 - 1.41 (5 H, m), 1.51 - 1.62 (2 H, m), 1.75 - 1.88 (2 H, m), 2.54 (3 H, brs), 3.83 (2 H, s), 3.91 (2 H, d, J=7.2 Hz), 3.97 - 4.17 (1 H, m), 3.99 (3 H, s), 4.10 (1 H, s), 6.28 (1 H, s), 6.82 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.03 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.25 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.97 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.78 (1 H, s).
融点:167℃
元素分析値(C29H37N3O3・H2O)
計算値: C, 70.56; H, 7.96; N, 8.51.
実測値: C, 70.55; H, 7.79; N, 8.28.
実施例８０
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−｛２−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル｝ベンズアミド
参考例６５で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ホルミル−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド（２４１ｍｇ）、４−メチルピペリジン−４−オール 塩酸塩（２０１ｍｇ）、トリエチルアミン（１８５μＬ）および酢酸（１．３３ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２９ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８１ｍｇ）を加え、室温で３日間撹拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液（３．３３ｍＬ）を０℃で滴下した。酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝６０：４０（容積比）］により精製し、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルおよびヘプタンで結晶化することにより、表題化合物１６４ｍｇ（収率５４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.30 - 0.38 (2 H, m), 0.54 - 0.63 (2 H, m), 1.09 (3 H, s), 1.18 - 1.30 (1 H, m), 1.39 - 1.49 (3 H, m), 2.35 - 2.46 (5 H, m), 2.53 (3 H, s), 3.55 (2 H, s), 3.89 (2 H, d, J=7.1 Hz), 4.00 (3 H, s), 4.09 (1 H, s), 6.26 (1 H, s), 6.80 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.01 (2 H, d, J=9.1 Hz), 7.23 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.95 (2 H, d, J=8.8 Hz), 9.78 (1 H, s).
融点:152-155℃
元素分析値(C28H35N3O3・0.4H2O)
計算値: C, 71.74; H, 7.70; N, 8.96.
実測値: C, 71.95; H, 7.82; N, 8.67.
実施例８１
Ｎ−（２−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例６６で得たＮ−（２−ホルミル−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（５００ｍｇ）、２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（２２５μＬ）および酢酸（２．５４ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８．４ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３８ｍｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液（６．３５ｍＬ）を０℃で滴下した。酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝０：１００（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝９０：１０（容積比）］により精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで結晶化することにより、表題化合物４５９ｍｇ（収率７８％）を肌色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.87 (9 H, s), 1.62 - 1.76 (1 H, m), 1.78 - 2.09 (3 H, m), 2.33 (2 H, s), 2.54 (3 H, s), 3.28 (1 H, s), 3.65 - 3.90 (4 H, m), 3.96 - 4.09 (5 H, m), 4.13 - 4.25 (1 H, m), 6.29 (1 H, s), 6.82 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.05 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.25 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.79 (1 H, s).
融点:201℃
元素分析値(C28H37N3O3)
計算値: C, 72.54; H, 8.04; N, 9.06.
実測値: C, 72.24; H, 7.89; N, 9.01.
実施例８２
Ｎ−（２−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例６６で得たＮ−（２−ホルミル−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（３００ｍｇ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１０２ｍｇ）および酢酸（１．５３ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２４ｍｇ）を加え、室温で２１時間撹拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液（３．８２ｍＬ）を０℃で滴下した。酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝６０：４０（容積比）］により精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで結晶化することにより、表題化合物２８９ｍｇ（収率８１％）を肌色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10 (6 H, s), 1.59 - 2.10 (4 H, m), 2.46 (2 H, s), 2.55 (3 H, s), 3.65 - 3.74 (1 H, m), 3.76 - 3.85 (1 H, m), 3.87 (2 H, s), 3.96 - 4.12 (5 H, m), 4.13 - 4.25 (2 H, m), 6.29 (1 H, s), 6.82 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.05 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.26 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.80 (1 H, s).
融点:197-200℃
元素分析値(C27H35N3O4・0.2H2O)
計算値: C, 69.12; H, 7.60; N, 8.96.
実測値: C, 69.06; H, 7.41; N, 8.83.
実施例８３
Ｎ−（１，７−ジメチル−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例６６で得たＮ−（２−ホルミル−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（３００ｍｇ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（１３２ｍｇ）および酢酸（１．５３ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２４ｍｇ）を加え、室温で２１時間撹拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液（３．８２ｍＬ）を０℃で滴下した。酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝６０：４０（容積比）］により精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで結晶化することにより、表題化合物３０６ｍｇ（収率８１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.04 - 1.29 (2 H, m), 1.52 - 2.14 (7 H, m), 2.45 (2 H, d, J=6.0 Hz), 2.54 (3 H, brs), 3.21 - 3.30 (2 H, m), 3.65 - 3.91 (6 H, m), 3.95 - 4.12 (5 H, m), 4.13 - 4.25 (1 H, m), 6.29 (1 H, s), 6.82 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.05 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.25 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.9 Hz), 9.80 (1 H, s).
融点:197-198℃
元素分析値(C29H37N3O4・0.2H2O)
計算値: C, 70.33; H, 7.61; N, 8.48.
実測値: C, 70.26; H, 7.42; N, 8.45.
実施例８４
Ｎ−（２−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例６６で得たＮ−（２−ホルミル−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（３１８ｍｇ）、参考例１０１で得たｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（２１０ｍｇ）および酢酸（１．６ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５．３ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４４ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液（４．０５ｍＬ）を０℃で滴下した。酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝６０：４０（容積比）］により精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで結晶化することにより、表題化合物３２３ｍｇ（収率７９％）を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10 (3 H, s), 1.18 - 1.39 (4 H, m), 1.50 - 2.11 (8 H, m), 2.54 (3 H, s), 3.65 - 3.87 (2 H, m), 3.83 (2 H, s), 3.96 - 4.24 (7 H, m), 6.28 (1 H, s), 6.82 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.05 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.25 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.80 (1 H, s).
融点:171-172℃
元素分析値(C30H39N3O4・H2O)
計算値: C, 68.81; H, 7.89; N, 8.02.
実測値: C, 68.96; H, 7.82; N, 7.74.
実施例８５
Ｎ−（１，７−ジメチル−２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例６６で得たＮ−（２−ホルミル−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（４００ｍｇ）、２−メチルプロパン−１−アミン（１５２μＬ）および酢酸（２．０４ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６．７ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３２ｍｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液（５．０５ｍＬ）を０℃で滴下した。酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝６０：４０（容積比）］により精製し、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルおよびヘプタンで結晶化することにより、表題化合物３９４ｍｇ（収率８７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.87 (6 H, d, J=6.8 Hz), 1.61 - 2.10 (5 H, m), 2.38 (2 H, d, J=6.8 Hz), 2.54 (3 H, s), 3.65 - 3.75 (1 H, m), 3.76 - 3.88 (3 H, m), 3.97 - 4.11 (5 H, m), 4.13 - 4.25 (1 H, m), 6.28 (1 H, s), 6.82 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.05 (2 H, d, J=9.1 Hz), 7.25 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.79 (1 H, s).
融点:183℃
元素分析値(C27H35N3O3)
計算値: C, 72.13; H, 7.85; N, 9.35.
実測値: C, 71.83; H, 7.77; N, 9.14.
実施例８６
Ｎ−｛２−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル｝−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例６６で得たＮ−（２−ホルミル−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（９０．３ｍｇ）、シクロペンチルアミン（４５．４μＬ）および酢酸（０．４６ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）に加え、室温で２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９７．４ｍｇ）を加え、室温で１週間撹拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液（１．１５ｍＬ）を０℃で滴下した。酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝６０：４０（容積比）］により精製し、酢酸エチルおよびヘプタンで結晶化することにより、表題化合物９１．１ｍｇ（収率８６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.31 - 1.55 (4 H, m), 1.58 - 2.09 (9 H, m), 2.54 (3 H, s), 3.01 - 3.12 (1 H, m), 3.64 - 3.74 (1 H, m), 3.75 - 3.85 (3 H, m), 3.96 - 4.10 (5 H, m), 4.12 - 4.24 (1 H, m), 6.29 (1 H, s), 6.82 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.05 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.25 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.80 (1 H, s).
融点:190-192℃
実施例８７
Ｎ−｛２−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル｝−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例６６で得たＮ−（２−ホルミル−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（３００ｍｇ）、４−メチルピペリジン−４−オール 塩酸塩（１７４ｍｇ）および酢酸（１．５３ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２４ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液（３．８２ｍＬ）を０℃で滴下した。酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝６０：４０（容積比）］により精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで結晶化することにより、表題化合物６２．４ｍｇ（収率１７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10 (3 H, s), 1.41 - 1.50 (4 H, m), 1.60 - 2.10 (4 H, m), 2.36 - 2.46 (2 H, m), 2.54 (3 H, brs), 3.56 (2 H, s), 3.64 - 3.86 (2 H, m), 3.96 - 4.26 (8 H, m), 6.27 (1 H, s), 6.81 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.04 (2 H, d, J=9.1 8Hz), 7.24 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.97 (2 H, d, J=9.1 Hz), 9.79 (1 H, s).
融点:140-141℃
元素分析値(C29H37N3O4・0.8H2O)
計算値: C, 68.83; H, 7.69; N, 8.30.
実測値: C, 69.14; H, 7.58; N, 7.91.
実施例８８
２−フルオロ−Ｎ−（２−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例６９で得た２−フルオロ−Ｎ−（２−ホルミル−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（０．６ｇ）および参考例１０１で得たｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（３４０ｍｇ）をＮＭＰ（２０ｍＬ）および酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ、室温で３時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ）を加えて室温で３時間撹拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にして、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１００（容積比）→メタノール：酢酸エチル＝２０：８０（容積比）］により精製し、表題化合物３８０ｍｇ（収率５０％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10 (3 H, s), 1.28 - 1.35 (4 H, m), 1.54 - 1.58 (2 H, m), 1.66 - 1.72 (1 H, m), 1.82 - 1.88 (5 H, m), 1.96 - 2.00 (1 H, m), 2.50 (3 H, s), 2.58 - 2.60 (1 H, m), 3.32 (1 H, br), 3.69 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.75 - 3.82 (3 H, m), 3.99 (3 H, s), 4.02 - 4.15 (3 H, m), 6.27 (1 H, s), 6.85 - 6.97 (3 H, m), 7.23 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.67 (1 H, t, J=8.4 Hz), 9.62 (1 H, s).
融点:131-132℃
元素分析値(C30H38N3O4F・0.5H2O)
計算値:C, 67.65; H, 7.38; N, 7.89.
実測値:C, 67.74; H, 7.32; N, 7.99.
実施例８９
２−フルオロ−Ｎ−（２−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例６９で得た２−フルオロ−Ｎ−（２−ホルミル−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（０．６０ｇ）および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（４４６ｍｇ）をＮＭＰ（２０ｍＬ）および酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ、室温で３時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ）を加えて室温で３時間撹拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にして、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１００（容積比）→メタノール：酢酸エチル＝２０：８０（容積比）］により精製し、表題化合物４００ｍｇ（収率５７％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10 (6 H, s), 1.64 - 1.72 (1 H, m), 1.83 - 1.90 (2 H, m), 1.95 - 2.07 (2 H, m), 2.46 (2 H, s), 2.59 (3 H, s), 3.32 (1 H, br), 3.69 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.79 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.87 (2 H, s), 4.01 (3 H, s), 4.02 - 4.09 (1 H, m), 4.13 - 4.19 (1 H, m), 4.23 (1 H, s), 6.29 (1 H, s), 6.86 - 6.98 (3 H, m), 7.25 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.68 (1 H, t, J=8.4 Hz), 9.64 (1 H, s).
融点:132-133℃
元素分析値(C27H34N3O4F)
計算値:C, 67.06; H, 7.09; N, 8.69.
実測値:C, 66.98; H, 7.09; N, 8.63.
実施例９０
Ｎ−（１，７−ジメチル−２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチニル］ベンズアミド
参考例７３で得た４−ブロモ−Ｎ−（１，７−ジメチル−２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド（１．０９ｇ）、１−エチニルシクロプロパノール（２６６ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（８０．２ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２１．１ｍｇ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２２．７ｍｇ）をトリエチルアミン（７．２９ｍＬ）とピリジン（７．２９ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、アルゴン雰囲気下、６５℃で３日間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、析出物を濾去した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝６０：４０（容積比）］およびＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４０：６０（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝０：１００（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝８０：２０（容積比）］により精製し、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルおよびヘプタンで結晶化することにより、表題化合物２５３ｍｇ（収率２２％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.87 (6 H, d, J=6.6 Hz), 0.99 - 1.02 (4 H, m), 1.62 - 1.73 (1 H, m), 2.37 (2 H, d, J=6.6 Hz), 2.55 (3 H, s), 3.81 (2 H, s), 4.00 (3 H, s), 6.28 (1 H, s), 6.35 (1 H, s), 6.82 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.25 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.51 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.2 Hz), 10.00 (1 H, s).
融点:186℃
元素分析値(C27H31N3O2・0.9H2O)
計算値: C, 72.75; H, 7.42; N, 9.43.
実測値: C, 72.73; H, 7.20; N, 9.22.
実施例９１
Ｎ−（２−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチニル］ベンズアミド
参考例７４で得た４−ブロモ−Ｎ−（２−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド（１．０６ｇ）、１−エチニルシクロプロパノール（２６６ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（８０．２ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２１．１ｍｇ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２２．７ｍｇ）をトリエチルアミン（７．２９ｍＬ）とピリジン（７．２９ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、アルゴン雰囲気下、６５℃で３日間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、析出物を濾去した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝６０：４０（容積比）］およびＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４０：６０（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝０：１００（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝８０：２０（容積比）］により精製し、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルおよびヘプタンで結晶化することにより、表題化合物４８１ｍｇ（収率４０％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.87 (9 H, s), 1.01 (4 H, s), 2.33 (2 H, s), 2.55 (3 H, s), 3.85 (2 H, s), 4.02 (3 H, s), 6.29 (1 H, s), 6.35 (1 H, s), 6.82 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.25 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.51 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.5 Hz), 10.00 (1 H, s).
融点:182-183℃
元素分析値(C28H33N3O2・0.4H2O)
計算値: C, 74.60; H, 7.56; N, 9.32.
実測値: C, 74.82; H, 7.44; N, 9.08．
実施例９２
４−［（１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル］−Ｎ−（２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド
アルゴン雰囲気下、参考例７３で得た４−ブロモ−Ｎ−（１，７−ジメチル−２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド（１０８７ｍｇ）のピリジン（７．０７ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（７６ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ）、トリエチルアミン（７．０７ｍＬ）、１−エチニルシクロブタノール（２９３ｍｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ）を加え、６５℃で２日間撹拌した。室温まで放冷し、不溶物を濾別、少量の酢酸エチルで洗浄した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：４（容積比）→酢酸エチル］で精製し、得られた粗体を酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物４５１ｍｇ（収率４０％）を淡褐色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.87 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.61 - 1.87 (3 H, m), 2.17 - 2.30 (2 H, m), 2.34 - 2.46 (4 H, m), 2.56 (3 H, s), 3.82 (2 H, s), 4.01 (3 H, s), 5.94 (1 H, s), 6.29 (1 H, s), 6.84 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.26 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.56 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.3 Hz), 10.02 (1 H, s).
融点:222-223℃
元素分析値(C28H33N3O2)
計算値:C, 75.81; H, 7.50; N, 9.47.
実測値:C, 75.20; H, 7.52; N, 9.14.
実施例９３
Ｎ−（２−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル］ベンズアミド
アルゴン雰囲気下、参考例７４で得た４−ブロモ−Ｎ−（２−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド（１０８３ｍｇ）のピリジン（６．８２ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（７３ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ）、トリエチルアミン（６．８２ｍＬ）、１−エチニルシクロブタノール（２８２ｍｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ）を加え、６５℃で２日間撹拌した。室温まで放冷し、不溶物を濾別、少量の酢酸エチルで洗浄した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝３：２（容積比）］、さらにＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：７（容積比）→酢酸エチル］で精製し、得られた粗体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物８７１ｍｇ（収率７８％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.87 (9 H, s), 1.73 - 1.87 (2 H, m), 2.17 - 2.30 (2 H, m), 2.33 (2 H, s), 2.35 - 2.46 (2 H, m), 2.55 (3 H, s), 3.85 (2 H, s), 4.02 (3 H, s), 5.94 (1 H, s), 6.29 (1 H, s), 6.84 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.26 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.56 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.3 Hz), 10.02 (1 H, s).
融点:232-233℃
元素分析値(C29H35N3O2)
計算値:C, 76.12; H, 7.71; N, 9.18.
実測値:C, 75.90; H, 7.75; N, 8.94.
実施例９４
Ｎ−（１，７−ジメチル−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル］ベンズアミド
アルゴン雰囲気下、参考例７５で得た４−ブロモ−Ｎ−（１，７−ジメチル−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド（１１２３ｍｇ）のピリジン（６．６６ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（７１ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ）、トリエチルアミン（６．６６ｍＬ）、１−エチニルシクロブタノール（２７５ｍｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ）を加え、６５℃で２日間撹拌した。室温まで放冷し、不溶物を濾別、少量の酢酸エチルで洗浄した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：７→酢酸エチル（容積比）］、さらにＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：４（容積比）→酢酸エチル］で精製し、得られた粗体を酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物５８１ｍｇ（収率５０％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.06 - 1.23 (2 H, m), 1.58 - 1.88 (4 H, m), 2.17 - 2.30 (2 H, m), 2.35 - 2.48 (4 H, m), 2.55 (3 H, s), 3.21 - 3.31 (2 H, m), 3.79 - 3.87 (4 H, m), 4.00 (1 H, s), 5.95 (1 H, s), 6.30 (1 H, s), 6.84 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.27 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.56 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.3 Hz), 10.03 (1 H, s).
融点:202-204℃
元素分析値(C30H35N3O3)
計算値:C, 74.20; H, 7.26; N, 8.65.
実測値:C, 72.32; H, 7.33; N, 8.24.
実施例９５
Ｎ−（１，７−ジメチル−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチニル］ベンズアミド
参考例７５で得た４−ブロモ−Ｎ−（１，７−ジメチル−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド（１．１２ｇ）、１−エチニルシクロプロパノール（２６６ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（８０．２ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２１．１ｍｇ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２２．７ｍｇ）をトリエチルアミン（７．２９ｍＬ）とピリジン（７．２９ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、アルゴン雰囲気下、６５℃で３日間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、析出物を濾去した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝６０：４０（容積比）］およびＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４０：６０（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝０：１００（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝８０：２０（容積比）］により精製し、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルおよびヘプタンで結晶化することにより、表題化合物１８０ｍｇ（収率１４％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.99 - 1.03 (4 H, m), 1.09 - 1.26 (2 H, m), 1.57 - 1.70 (3 H, m), 2.44 (2 H, d, J=6.6 Hz), 2.54 (3 H, s), 3.20 - 3.30 (2 H, m), 3.77 - 3.87 (4 H, m), 3.99 (3 H, s), 6.28 (1 H, s), 6.35 (1 H, s), 6.79 - 6.86 (1 H, m), 7.25 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.51 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.98 (2 H, d, J=9.1 Hz), 9.99 (1 H, s).
元素分析値(C29H33N3O3・1.4H2O)
計算値: C, 70.11; H, 7.26; N, 8.46.
実測値: C, 70.28; H, 7.47; N, 8.19.
実施例９６
Ｎ−（２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例７９で得たＮ−（２−ホルミル−３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（２２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．５ｍＬ）溶液にイソブチルアミン（８２ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３８ｍｇ）および酢酸（１．１２ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。氷冷下で８規定水酸化ナトリウム水溶液（４．１８ｍＬ）を加え、さらに酢酸エチルおよび水を加えた。分液し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝７：３（容積比）］、さらにＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１（容積比）］で精製し、得られた粗体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物１６６ｍｇ（収率６６％）を淡褐色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.86 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.59 - 2.08 (5 H, m), 2.20 (3 H, s), 2.27 - 2.33 (5 H, m), 3.65 - 3.85 (4 H, m), 3.96 - 4.09 (2 H, m), 4.13 - 4.23 (1 H, m), 6.86 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.05 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.21 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.75 (1 H, s), 10.51 (1 H, s).
融点:118-119℃
元素分析値(C27H35N3O3)
計算値:C, 72.13; H, 7.85; N, 9.35.
実測値:C, 69.33; H, 7.87; N, 8.90.
実施例９７
Ｎ−（３，７−ジメチル−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例７９で得たＮ−（２−ホルミル−３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（２２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．５ｍＬ）溶液に４−アミノメチルテトラヒドロピラン（１２９ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３８ｍｇ）および酢酸（１．１２ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。氷冷下で８規定水酸化ナトリウム水溶液（４．１８ｍＬ）を加え、さらに酢酸エチルおよび水を加えた。分液し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１：１（容積比）］、さらにＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１（容積比）］で精製し、得られた粗体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物１６２ｍｇ（収率５９％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.05 - 1.21 (2 H, m), 1.57 - 2.09 (7 H, m), 2.20 (3 H, s), 2.29 (3 H, s), 2.37 (2 H, d, J=6.1 Hz), 3.21 - 3.31 (2 H, m), 3.65 - 3.87 (6 H, m), 3.96 - 4.10 (2 H, m), 4.14 - 4.23 (1 H, m), 6.86 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.05 (2 H, d, J=9.1 Hz), 7.21 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.75 (1 H, s), 10.49 (1 H, s).
融点:184-185℃
元素分析値(C29H37N3O4)
計算値:C, 70.85; H, 7.59; N, 8.55.
実測値:C, 70.82; H, 7.67; N, 8.44.
実施例９８
Ｎ−（２−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例７９で得たＮ−（２−ホルミル−３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（２２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．５ｍＬ）溶液にネオペンチルアミン（９８ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３８ｍｇ）および酢酸（１．１２ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。氷冷下で８規定水酸化ナトリウム水溶液（４．１８ｍＬ）を加え、さらに酢酸エチルおよび水を加えた。分液し、水層をテトラヒドロフランで抽出し、合わせた有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝３：７→酢酸エチル（容積比）］、さらにＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９５：５（容積比）］で精製し、得られた粗体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物１８０ｍｇ（収率６９％）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.86 (9 H, s), 1.62 - 2.08 (5 H, m), 2.19 - 2.25 (5 H, m), 2.29 (3 H, s), 3.65 - 3.85 (4 H, m), 3.96 - 4.09 (2 H, m), 4.13 - 4.23 (1 H, m), 6.86 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.05 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.21 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.75 (1 H, s), 10.50 (1 H, s).
融点:178-179℃
元素分析値(C28H37N3O3)
計算値:C, 72.54; H, 8.04; N, 9.06.
実測値:C, 71.18; H, 8.11; N, 8.85.
実施例９９
Ｎ−（２−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例７９で得たＮ−（２−ホルミル−３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（２６１ｍｇ）、参考例１０１で得たｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（１７２ｍｇ）および酢酸（１．３３ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．１ｍＬ）に加え、室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８２ｍｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液（３．３ｍＬ）を０℃で滴下した。酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル−ＮＨシリカゲル直列カラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝６０：４０（容積比）］により精製し、酢酸エチルおよびヘプタンで結晶化することにより、表題化合物２６８ｍｇ（収率８０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.09 (3 H, s), 1.14 - 1.38 (5 H, m), 1.48 - 2.06 (7 H, m), 2.19 (3 H, s), 2.29 (3 H, s), 3.62 - 3.85 (4 H, m), 3.95 - 4.25 (5 H, m), 6.82 - 6.88 (1 H, m), 7.04 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.19 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.96 (2 H, d, J=8.8 Hz), 9.74 (1 H, s), 10.48 (1 H, s).
融点:134-135℃
元素分析値(C30H39N3O4・1.4H2O)
計算値: C, 67.87; H, 7.94; N, 7.92.
実測値: C, 67.88; H, 7.97; N, 7.69.
実施例１００
Ｎ−｛２−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル｝−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例７９で得たＮ−（２−ホルミル−３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（２６１ｍｇ）、シクロペンチルアミン（１３１μＬ）および酢酸（１．３３ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．１ｍＬ）に加え、室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８２ｍｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液（３．３ｍＬ）を０℃で滴下した。酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル−ＮＨシリカゲル直列カラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝６０：４０（容積比）］により精製し、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルおよびヘプタンで結晶化することにより、表題化合物２５０ｍｇ（収率８２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.25 - 1.97 (12 H, m), 2.18 (3 H, s), 2.28 (3 H, s), 2.86 - 3.03 (1 H, m), 3.61 - 3.83 (4 H, m), 3.94 - 4.21 (3 H, m), 6.84 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.03 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.19 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.95 (2 H, d, J=8.2 Hz), 9.72 (1 H, s), 10.48 (1 H, s).
融点:107-109℃
元素分析値(C28H35N3O3・0.9H2O)
計算値: C, 70.38; H, 7.76; N, 8.79.
実測値: C, 70.38; H, 7.79; N, 8.64.
実施例１０１
２−フルオロ−Ｎ−（２−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例８２で得た２−フルオロ−Ｎ−（２−ホルミル−３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（０．５０ｇ）および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（４４６ｍｇ）をＮＭＰ（２０ｍＬ）および酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ、室温で３時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ）を加えて室温で３時間撹拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にして、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１００（容積比）→メタノール：酢酸エチル＝２０：８０（容積比）］により精製し、表題化合物３４８ｍｇ（収率５９％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.09 (6 H, s), 1.64 - 1.73 (1 H, m), 1.81 - 1.90 (2 H, m), 1.97 - 2.04 (1 H, m), 2.21 (3 H, s), 2.27 (3 H, s), 2.40 (2 H, s), 3.32 (1 H, br), 3.69 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.79 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.86 (2 H, s), 3.97 - 4.10 (2 H, m), 4.16 - 4.19 (1 H, m), 4.26 (1 H, br), 6.87 - 6.97 (3 H, m), 7.21 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (1 H, t, J=8.7 Hz), 9.56 (1 H, d, J=2.1 Hz), 10.58 (1 H, s).
融点:151-152℃
元素分析値(C27H34N3O4F・0.25H2O)
計算値:C, 66.44; H, 7.12; N, 8.61.
実測値:C, 66.37; H, 7.01; N, 8.51.
実施例１０２
２−フルオロ−Ｎ−（２−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例８２で得た２−フルオロ−Ｎ−（２−ホルミル−３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（０．６ｇ）および参考例１０１で得たｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（３７７ｍｇ）をＮＭＰ（２０ｍＬ）および酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ、室温で３時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ）を加えて室温で３時間撹拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にして、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１００（容積比）→メタノール：酢酸エチル＝２０：８０（容積比）］により精製し、表題化合物１８３ｍｇ（収率２５％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.09 (3 H, s), 1.15 - 1.33 (4 H, m), 1.53 - 1.64 (2 H, m), 1.70 - 1.91 (6 H, m), 1.97 - 2.04 (1 H, m), 2.19 (3 H, s), 2.33 (3 H, s), 2.44 (1 H, br), 3.69 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.76 - 3.80 (3 H, m), 3.97 - 4.06 (1 H, m), 4.08 (2 H, s), 4.15 - 4.18 (1 H, m), 6.87 - 7.00 (3 H, m), 7.20 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (1 H, t, J=8.7 Hz), 9.55 (1 H, s), 10.50 (1 H, s).
融点:177-178℃
元素分析値(C30H38N3O4F)
計算値:C, 68.81; H, 7.31; N, 8.02.
実測値:C, 68.96; H, 7.54; N, 7.84.
実施例１０３
Ｎ−（２−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−７−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例８６で得たＮ−（７−フルオロ−２−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（２８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．１５ｍＬ）溶液にネオペンチルアミン（１２３ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９９ｍｇ）および酢酸（１．４１ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。氷冷下で８規定水酸化ナトリウム水溶液（３．５３ｍＬ）を加え、さらに酢酸エチルおよび水を加えた。分液し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝３：７→酢酸エチル（容積比）］で精製し、得られた粗体をイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物１３４ｍｇ（収率４０％）を淡褐色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.85 (9 H, s), 1.62 - 2.09 (5 H, m), 2.21 (5 H, s), 3.65 - 3.85 (4 H, m), 3.97 - 4.10 (2 H, m), 4.14 - 4.24 (1 H, m), 6.96 (1 H, dd, J=8.3, 6.8 Hz), 7.06 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.19 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.86 (1 H, s), 11.07 (1 H, s).
融点:159-160℃
元素分析値(C27H34N3O3F)
計算値:C, 69.36; H, 7.33; N, 8.99.
実測値:C, 69.01; H, 7.35; N, 8.71.
実施例１０４
Ｎ−（７−フルオロ−２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例８６で得たＮ−（７−フルオロ−２−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（２８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．１５ｍＬ）溶液にイソブチルアミン（１０３ｍｇ）および酢酸（１．４１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９９ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。氷冷下で８規定水酸化ナトリウム水溶液（３．５３ｍＬ）を加え、さらに酢酸エチルおよび水を加えた。分液し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝７：３（容積比）］で精製し、得られた粗体をイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物１０２ｍｇ（収率３２％）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.86 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.58 - 2.09 (6 H, m), 2.21 (3 H, s), 2.27 (2 H, d, J=6.4 Hz), 3.65 - 3.85 (4 H, m), 3.96 - 4.10 (2 H, m), 4.14 - 4.24 (1 H, m), 6.96 (1 H, dd, J=8.3, 6.8 Hz), 7.06 (2 H, d, J=9.1 Hz), 7.19 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.86 (1 H, s), 11.08 (1 H, s).
融点:134-135℃
元素分析値(C26H32N3O3F)
計算値:C, 68.85; H, 7.11; N, 9.26.
実測値:C, 69.04; H, 7.22; N, 9.15.
実施例１０５
Ｎ−（７−フルオロ−３−メチル−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例８６で得たＮ−（７−フルオロ−２−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（２８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．１５ｍＬ）溶液に４−アミノメチルテトラヒドロピラン（１６３ｍｇ）および酢酸（１．４１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９９ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。氷冷下で８規定水酸化ナトリウム水溶液（３．５３ｍＬ）を加え、さらに酢酸エチルおよび水を加えた。分液し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝７：３（容積比）］で精製し、得られた粗体をイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物１４３ｍｇ（収率４１％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.02 - 1.25 (2 H, m), 1.56 - 2.10 (8 H, m), 2.21 (3 H, s), 2.35 (2 H, d, J=6.1 Hz), 3.20 - 3.31 (2 H, m), 3.65 - 3.86 (6 H, m), 3.96 - 4.10 (2 H, m), 4.14 - 4.24 (1 H, m), 6.96 (1 H, dd, J=8.3, 6.8 Hz), 7.06 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.19 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.86 (1 H, s), 11.07 (1 H, s).
元素分析値(C28H34N3O4F)
計算値:C, 67.86; H, 6.92; N, 8.48.
実測値:C, 67.57; H, 6.98; N, 8.26.
実施例１０６
Ｎ−（２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例９０で得たＮ−（２−ホルミル−１，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（３４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液にイソブチルアミン（１２２ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５５ｍｇ）および酢酸（１．６７ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。氷冷下で８規定水酸化ナトリウム水溶液（４．１８ｍＬ）を加え、さらに酢酸エチルおよび水を加えた。分液し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１（容積比）］で精製し、得られた粗体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物２８８ｍｇ（収率７４％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.86 (6 H, d, J=6.8 Hz), 1.59 - 2.09 (6 H, m), 2.21 (3 H, s), 2.32 - 2.39 (2 H, m), 2.53 (3 H, s), 3.65 - 3.85 (4 H, m), 3.96 - 4.09 (5 H, m), 4.14 - 4.23 (1 H, m), 6.84 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.05 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.23 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.80 (1 H, s).
融点:171-172℃
元素分析値(C28H37N3O3)
計算値:C, 72.54; H, 8.04; N, 9.06.
実測値:C, 72.73; H, 8.15; N, 9.04.
実施例１０７
４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］−Ｎ−（１，３，７−トリメチル−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド
参考例９０で得たＮ−（２−ホルミル−１，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（３４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液に４−アミノメチルテトラヒドロピラン（１９３ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５５ｍｇ）および酢酸（１．６７ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。氷冷下で８規定水酸化ナトリウム水溶液（４．１８ｍＬ）を加え、さらに酢酸エチルおよび水を加えた。分液し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝７：３（容積比）］で精製し、得られた粗体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物３５２ｍｇ（収率８３％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.04 - 1.22 (2 H, m), 1.57 - 2.09 (7 H, m), 2.21 (3 H, s), 2.40 - 2.46 (2 H, m), 2.53 (3 H, s), 3.25 (2 H, t, J=11.0 Hz), 3.65 - 3.88 (6 H, m), 3.96 - 4.10 (5 H, m), 4.13 - 4.24 (1 H, m), 6.84 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.05 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.23 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.80 (1 H, s).
融点:173-174℃
元素分析値(C30H39N3O4)
計算値:C, 71.26; H, 7.77; N, 8.31.
実測値:C, 71.31; H, 7.86; N, 8.25.
実施例１０８
Ｎ−（２−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例９０で得たＮ−（２−ホルミル−１，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（３４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液に１−アミノ−４−メチルプロパン−２−オール（１４９ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５５ｍｇ）および酢酸（１．６７ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。氷冷下で８規定水酸化ナトリウム水溶液（４．１８ｍＬ）を加え、さらに酢酸エチルおよび水を加えた。分液し、水層をテトラヒドロフランで抽出し、合わせた有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝４：１（容積比）］で精製し、得られた粗体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物３２５ｍｇ（収率８１％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.08 (6 H, s), 1.62 - 2.08 (5 H, m), 2.21 (3 H, s), 2.44 (2 H, s), 2.53 (3 H, s), 3.65 - 3.90 (4 H, m), 3.99 - 4.08 (5 H, m), 4.14 - 4.23 (2 H, m), 6.84 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.05 (2 H, d, J=9.1 Hz), 7.24 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.81 (1 H, s).
融点:186-188℃
元素分析値(C28H37N3O4)
計算値:C, 70.12; H, 7.78; N, 8.76.
実測値:C, 70.06; H, 7.87; N, 8.66.
実施例１０９
Ｎ−（２−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例９０で得たＮ−（２−ホルミル−１，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（３４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液に参考例１０１で得たｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（３２４ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５５ｍｇ）および酢酸（１．６７ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。氷冷下で８規定水酸化ナトリウム水溶液（４．１８ｍＬ）および酢酸エチルを加え、水および食塩水で順に洗浄した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝３：２（容積比）］で精製し、得られた粗体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物２００ｍｇ（収率４６％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10 (3 H, s), 1.16 - 2.08 (13 H, m), 2.20 (3 H, s), 2.53 (3 H, s), 3.65 - 3.85 (4 H, m), 3.96 - 4.06 (5 H, m), 4.11 (1 H, s), 4.13 - 4.23 (1 H, m), 6.84 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.05 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.23 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.81 (1 H, s).
融点:183-184℃
元素分析値(C31H41N3O4)
計算値:C, 71.65; H, 7.95; N, 8.09.
実測値:C, 69.90; H, 7.85; N, 7.77.
実施例１１０
２−フルオロ−Ｎ−（２−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例９３で得た２−フルオロ−Ｎ−（２−ホルミル−１，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（１．１ｇ）および参考例１０１で得たｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（５０４ｍｇ）をＮＭＰ（２０ｍＬ）および酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ、室温で３時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ）を加えて室温で３時間撹拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にして、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１００（容積比）→メタノール：酢酸エチル＝２０：８０（容積比）］により精製し、表題化合物４７０ｍｇ（収率３４％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.09 (3 H, s), 1.20 - 1.33 (4 H, m), 1.50 - 1.60 (2 H, m), 1.63 - 1.71 (1 H, m), 1.80 - 1.90 (4 H, m), 1.96 - 1.99 (2 H, m), 2.19 (3 H, s), 2.49 (1 H, br), 2.57 (3 H, s), 3.67 - 3.72 (1 H, m), 3.75 - 3.82 (3 H, m), 3.98 (3 H, s), 3.99 - 4.15 (4 H, m), 6.70 - 6.87 (3 H, m), 7.22 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.67 (1 H, t, J=7.8 Hz), 9.62 (1 H, s).
融点:162-163℃
元素分析値(C31H40N3O4F・0.25H2O)
計算値:C, 66.68; H, 7.53; N, 7.75.
実測値:C, 68.69; H, 7.32; N, 7.64.
実施例１１１
２−フルオロ−Ｎ−（２−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例９３で得た２−フルオロ−Ｎ−（２−ホルミル−１，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（０．７０ｇ）および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（５００ｍｇ）をＮＭＰ（２０ｍＬ）および酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ、室温で３時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ）を加えて室温で３時間撹拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にして、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１００（容積比）→メタノール：酢酸エチル＝２０：８０（容積比）］により精製し、表題化合物１８８ｍｇ（収率２３％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.09 (6 H, s), 1.64 - 1.72 (1 H, m), 1.86 - 1.90 (2 H, m), 1.97 - 2.00 (1 H, m), 2.22 (3 H, s), 2.48 (2 H, s), 2.58 (3 H, s), 3.37 (1 H, br), 3.69 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.79 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.91 (2 H, s), 4.01 (3 H, s), 4.03 - 4.09 (2 H, m), 4.16 - 4.19 (1 H, m), 4.23 - 4.27 (1 H, m), 6.89 - 6.97 (3 H, m), 7.24 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.68 (1 H, t, J=8.4 Hz), 9.64 (1 H, s).
融点:131-132℃
元素分析値(C28H36N3O4F・0.5H2O)
計算値:C, 66.38; H, 7.36; N, 8.29.
実測値:C, 66.57; H, 7.16; N, 8.06.
実施例１１２
Ｎ−（７−フルオロ−２−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例９５で得たＮ−（７−フルオロ−２−ホルミル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．０ｍＬ）溶液に参考例１０１で得たｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（６３ｍｇ）および酢酸（０．４９ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。氷冷下で８規定水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）を加え、さらに酢酸エチルおよび水を加えた。分液し、水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝７：３（容積比）］で精製することにより表題化合物８２ｍｇ（収率６４％）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.09 (3 H, s), 1.20 - 1.38 (5 H, m), 1.50 - 2.14 (8 H, m), 2.22 (3 H, s), 3.65 - 3.85 (4 H, m), 3.92 (3 H, s), 3.96 - 4.24 (4 H, m), 6.98 (1 H, dd, J=8.3, 6.8 Hz), 7.06 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.22 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.87 (1 H, s).
融点:122-124℃
元素分析値(C30H38N3O4F)
計算値:C, 68.81; H, 7.31; N, 8.02.
実測値:C, 67.30; H, 7.45; N, 7.50.
実施例１１３
Ｎ−（７−フルオロ−１，３−ジメチル−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド
参考例９５で得たＮ−（７−フルオロ−２−ホルミル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミド（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．０ｍＬ）溶液に４−アミノメチルテトラヒドロピラン（５６ｍｇ）および酢酸（０．４９ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。氷冷下で８規定水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）を加え、さらに酢酸エチルおよび水を加えた。分液し、水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝７：３（容積比）］で精製することにより表題化合物８２ｍｇ（収率６４％）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.03 - 1.20 (2 H, m), 1.55 - 2.15 (7 H, m), 2.23 (3 H, s), 2.41 (2 H, d, J=6.4 Hz), 3.25 (2 H, t, J=10.9 Hz), 3.65 - 3.86 (6 H, m), 3.92 (3 H, s), 3.97 - 4.10 (2 H, m), 4.13 - 4.24 (1 H, m), 6.98 (1 H, dd, J=8.5, 6.6 Hz), 7.06 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.22 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.97 (2 H, d, J=9.0 Hz), 9.87 (1 H, s).
融点:132-134℃
元素分析値(C29H36N3O4F)
計算値:C, 68.35; H, 7.12; N, 8.25.
実測値:C, 68.24; H, 7.33; N, 7.98.
製剤例１
（１）実施例１の化合物 ５０ｍｇ
（２）ラクトース ３４ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉 １０．６ｍｇ
（４）トウモロコシ澱粉（のり状） ５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム ２０ｍｇ
計 １２０ｍｇ
常法に従い上記（１）〜（６）を混合し、錠剤機を用いて打錠することにより、錠剤が得られる。
製剤例２（カプセルの製造）
（１）実施例１の化合物 ３０ｍｇ
（２）微粉末セルロース １０ｍｇ
（３）ラクトース １９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
計 ６０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
試験例１
バインディングアッセイを用いた被験化合物のヒトＭＣＨ受容体１（ＭＣＨＲ１）競合阻害活性の測定
ＷＯ０１／８２９２５に記載のヒトＭＣＨＲ１(＝ＳＬＣ−１受容体)発現ＣＨＯ細胞クローン５７およびラットＭＣＨＲ１発現ＣＨＯ細胞クローン４４を用いて、以下の方法によりＭＣＨＲ１発現ＣＨＯ細胞膜画分を調製した。５ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）を添加したリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）にヒトおよびラットＭＣＨＲ１発現ＣＨＯ細胞（１ｘ１０８個）を浮遊させ、遠心した。細胞のペレットにホモジネートバッファー（１０ｍＭ ＮａＨＣＯ３、５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．５、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオライド）、２０ｍｇ／Ｌ ロイペプチン、４ｍｇ／Ｌ Ｅ−６４、１ｍｇ／Ｌ ペプスタチンＡ）を１０ｍＬ加え、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネートした。４００×ｇで１０分間遠心して得られた上清をさらに１００，０００×ｇで１時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物を２ｍＬのアッセイバッファー［２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ、２０ｍｇ／Ｌ ロイペプチン、４ｍｇ／Ｌ Ｅ−６４、１ｍｇ／Ｌ ペプスタチンＡ］に懸濁した。膜画分を２ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度になるようにアッセイバッファーに懸濁し、分注後−８０℃で保存し、使用の都度、解凍して用いた。
被験化合物のＭＣＨＲ１リガンド結合阻害活性の測定は以下の通り実施した。ポリプロピレン製の９６ウェルプレート（３３６３、Ｃｏｒｎｉｎｇ）に、アッセイバッファーで希釈したＭＣＨＲ１発現ＣＨＯ細胞膜画分（１７５μＬ）を分注した後、ＤＭＳＯ溶液（２μＬ）、ＤＭＳＯ溶液で希釈した１００μＭ ｃｏｌｄ ＭＣＨ（１−１９）（２μＬ）、または種々の濃度にＤＭＳＯ溶液で希釈した被験化合物溶液（２μＬ）を加え、最後にアッセイバッファーで希釈した［125Ｉ］−ＭＣＨ（４−１９）（２５μＬ）を、それぞれのウェルに添加した。この反応液を２５℃で１時間、攪拌しながら反応させた後、グラスフィルタープレート（ＧＦ／Ｃ、パーキンエルマー）を用いて吸引ろ過し、さらに洗浄液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液 ｐＨ７．５）（３００μＬ）で３回洗浄した。グラスフィルタープレートを乾燥させた後、液体シンチレーターを２５μＬ/ウェル添加し、残った放射活性をトップカウント（パーキンエルマー）で測定した。被験化合物の結合阻害率は以下の式で算出した。
結合阻害率（％）＝１００−（被験化合物とｈｏｔ ＭＣＨを添加したときの放射活性−ｃｏｌｄ ＭＣＨとｈｏｔ ＭＣＨ溶液を添加したときの放射活性)／（ＤＭＳＯ溶液とｈｏｔ ＭＣＨを添加したときの放射活性−ｃｏｌｄ ＭＣＨとｈｏｔ ＭＣＨ溶液を添加したときの放射活性）×１００
ヒトＭＣＨＲ１発現ＣＨＯ細胞を用いて測定を行った、被験化合物０．１μＭの結合阻害率を表１に示す。
表１から明らかなように、本発明化合物は優れたＭＣＨ受容体１競合阻害活性を有する。
試験例２
Ｃａ２＋モビライゼーションアッセイを用いた被験化合物のＭＣＨ受容体１拮抗活性の測定
Ｃａ２＋モビライゼーションアッセイのための組み換えヒトＭＣＨＲ１遺伝子を発現するＣＨＯ細胞（ＣＨＯ ｄｈｆｒ−、クローン ♯４）は自社で作製した。細胞はＭＥＭα培地［４４５ｍＬの核酸を含まないＭＥＭα培地に５ｍＬのＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（インビトロジェン）および５０ｍＬの透析ウシ胎仔血清を加えた］で培養した。Ｃａ２＋モビライゼーションアッセイには、分注機能統合型蛍光測定器（セルラックス、パーキンエルマー）を用いた。ＣＨＯ細胞は壁面が黒色、底面が透明な９６ウェルのプレート(ｔｙｐｅ ３９０４、Ｃｏｒｎｉｎｇ)に２００００個／ウェルの密度で播種し、約２４時間、５％ＣＯ２、３７℃のインキュベータで培養した。培地を除き、ｐｈｏｓｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ（ＰＢＳ)で洗浄した。Ｃａ２＋指示色素試薬（同仁化学、ＣａスクリーニングノンウォッシュキットＦｌｕｏ４）を９０μＬ／ウェルの割合で加えて、３０分間、５％ＣＯ２、３７℃のインキュベータで色素を細胞に浸透させた。測定器にプレートをセットして、まずアッセイ用バッファー［１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．１％ ＢＳＡを含む１×アッセイバッファー（同仁化学、ＣａスクリーニングノンウォッシュキットＦｌｕｏ４に付属）]に希釈した被験化合物溶液またはＤＭＳＯ溶液を１０μＬ／ウェルの割合で加えて、次に５０μＬ／ウェルの割合で、アッセイ用バッファーに希釈したリガンドＭＣＨ（４−１９）ペプチド（最終濃度２０ｎＭ）またはＤＭＳＯを加えた。この間、細胞内の蛍光変化を２秒間隔で測定した。リガンドＭＣＨ（４−１９）ペプチド添加刺激によって生じた細胞内蛍光活性を１００％、ＤＭＳＯ溶液のみを添加したウェルの細胞内蛍光活性を０％として、被験化合物のアンタゴニスト活性を阻害率（％）として算出した。
ヒトＭＣＨＲ１発現ＣＨＯ細胞を用いて測定を行った、被験化合物０．１μＭの阻害率(％)を以下表２に示す。
表２から明らかなように、本発明化合物は優れたＭＣＨ受容体１拮抗活性を有する。
試験例３
食餌性肥満雄性Ｆ３４４／Ｊｃｌラットを用いた摂食抑制作用の評価
動物は５週齢より高脂肪食(リサーチダイエットＤ１２４５１)で飼育した食餌性肥満雄性Ｆ３４４／Ｊｃｌラット（４２〜５７週齢）を用いた。実験開始前より単飼育とし、粉末高脂肪食（リサーチダイエットＤ１２４５１Ｍ）を与え、水道水を経口投与して馴化した。実験開始前日夕方から翌朝までの摂餌量を測定し、この摂餌量と前日の体重を指標に群分けした。実験開始日および翌日の夕方に対照群に０．５％メチルセルロース溶液を、化合物投薬群に被験化合物の０．５％メチルセルロース懸濁液（５ｍｇ／ｍＬ）を２ｍＬ／ｋｇで経口投与した（対照群、化合物投薬群いずれも１群６匹）。初回投与から２日後の摂餌量を測定した。各化合物投薬群の対照群に対する摂食抑制率を算出した。結果を表３に示す。
表３から明らかなように、本発明化合物は優れた摂食抑制作用を有する。
化合物（Ｉ）は、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗作用を有し、かつ毒性も低いので、該化合物は、摂食抑制剤および肥満症等の予防・治療剤として非常に有用である。
本出願は日本で出願された特願２０１０−００１２９６を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (15)

  1. 式

    ［式中、
    環ＡＢは、インドール環を；
    Ｒ１は、
    置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
    置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
    置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、または
    置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基を示し；
    Ｒ２は、水素原子またはフッ素原子を示し；
    Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を示し；
    Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子またはメチル基を示し；
    Ｒ６は、水素原子またはメチル基を示し；および
    Ｒ７およびＲ８は、
    （１）Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し；および
    Ｒ８は、
    置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
    置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または
    置換されていてもよい４ないし７員の飽和複素環基を示すか；あるいは、
    （２）Ｒ７とＲ８は隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４ないし７員の含窒素複素環を形成してもよい］
    で表される化合物またはその塩。
  2. Ｒ１が、
    （ａ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、および５または６員の含酸素複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または
    （ｂ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基
    である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. Ｒ３が、水素原子、フッ素原子またはメチル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. Ｒ７が、水素原子であり；および
    Ｒ８が、
    （ａ）ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、および５または６員の含酸素複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または
    （ｂ）ヒドロキシ基、およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基
    である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  5. Ｒ７とＲ８が、隣接する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシ基、およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし６員の含窒素複素環を形成する、請求項１記載の化合物またはその塩。
  6. Ｒ１が、
    （ａ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、および５または６員の含酸素複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または
    （ｂ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基であり；
    Ｒ３が、水素原子、フッ素原子またはメチル基であり；
    Ｒ７が、水素原子であり；および
    Ｒ８が、
    （ａ）ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、および５または６員の含酸素複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または
    （ｂ）ヒドロキシ基、およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  7. Ｒ１が、
    （ａ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、および５または６員の含酸素複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または
    （ｂ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基であり；
    Ｒ３が、水素原子、フッ素原子またはメチル基であり；および
    Ｒ７とＲ８が、隣接する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシ基、およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし６員の含窒素複素環を形成する、請求項１記載の化合物またはその塩。
  8. Ｎ−（１−メチル−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミドまたはその塩。
  9. ４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミドまたはその塩。
  10. Ｎ−（１，４−ジメチル−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ベンズアミドまたはその塩。
  11. 請求項１記載の化合物またはその塩を含む、医薬。
  12. メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤である、請求項１１記載の医薬。
  13. 摂食抑制剤である、請求項１１記載の医薬。
  14. 肥満症の予防または治療剤である、請求項１１記載の医薬。
  15. 肥満症の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI667233B (zh) 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
DE102015224283A1 (de) * 2015-12-04 2017-06-08 MTU Aero Engines AG Leitschaufelcluster für eine Strömungsmaschine
EP3334164B1 (en) * 2016-12-09 2019-08-21 Nokia Technologies Oy A method and an apparatus and a computer program product for video encoding and decoding
JP7337260B2 (ja) * 2019-08-26 2023-09-01 クッジェ ファーマ カンパニー，リミテッド インドールカルボキサミド誘導体及びそれを含む薬剤学的組成物
CA3162253A1 (en) * 2019-12-17 2021-06-24 C. David Allis Inhibitors of enl/af9 yeats
EP4337662A1 (en) * 2021-05-13 2024-03-20 Bridge Medicines C-linked inhibitors of enl/af9 yeats

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002003370A (ja) * 1999-09-20 2002-01-09 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
JP2002241274A (ja) * 2000-04-28 2002-08-28 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
JP2004059567A (ja) * 2001-10-25 2004-02-26 Takeda Chem Ind Ltd キノリン化合物
JP2004537541A (ja) * 2001-06-28 2004-12-16 ファイザー・プロダクツ・インク ミクロソーム・トリグリセリド・トランスファータンパク質（ｍｔｐ）及び／又はアポリポタンパク質ｂ（ａｐｏｂ）分泌の阻害剤としてのトリアミド置換インドール、ベンゾフラン及びベンゾチオフェン
JP2005505530A (ja) * 2001-08-17 2005-02-24 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング アミノアルキル置換芳香族二環式化合物、それらの製造方法及び医薬としてのそれらの使用
JP2007508303A (ja) * 2003-10-01 2007-04-05 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー メラニン凝集ホルモン拮抗物質
JP2007511500A (ja) * 2003-11-14 2007-05-10 ファイザー・プロダクツ・インク 肥満治療のためのｍｔｐ阻害剤の固体非晶性分散体
WO2008044767A1 (fr) * 2006-10-13 2008-04-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dérivé d'amine aromatique et utilisation de celui-ci
JP2008088120A (ja) * 2006-10-03 2008-04-17 Takeda Chem Ind Ltd キノリン化合物
WO2009110520A1 (ja) * 2008-03-05 2009-09-11 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2009123194A1 (ja) * 2008-04-01 2009-10-08 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2010087454A1 (ja) * 2009-01-30 2010-08-05 武田薬品工業株式会社 キノリン誘導体
JP2010535827A (ja) * 2007-08-15 2010-11-25 サノフィ−アベンティス 置換テトラヒドロナフタレン、その製造方法および薬剤としてのその使用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7115750B1 (en) 1999-09-20 2006-10-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Melanin concentrating hormone antagonist
CA2407149C (en) 2000-04-28 2010-10-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
IL161478A0 (en) 2001-10-25 2004-09-27 Takeda Chemical Industries Ltd Quinoline compound
AR075401A1 (es) 2009-02-13 2011-03-30 Sanofi Aventis Indanos sustituidos, procesos para su preparacion y uso de los mismos como un medicamento

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002003370A (ja) * 1999-09-20 2002-01-09 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
JP2002241274A (ja) * 2000-04-28 2002-08-28 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
JP2004537541A (ja) * 2001-06-28 2004-12-16 ファイザー・プロダクツ・インク ミクロソーム・トリグリセリド・トランスファータンパク質（ｍｔｐ）及び／又はアポリポタンパク質ｂ（ａｐｏｂ）分泌の阻害剤としてのトリアミド置換インドール、ベンゾフラン及びベンゾチオフェン
JP2005505530A (ja) * 2001-08-17 2005-02-24 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング アミノアルキル置換芳香族二環式化合物、それらの製造方法及び医薬としてのそれらの使用
JP2004059567A (ja) * 2001-10-25 2004-02-26 Takeda Chem Ind Ltd キノリン化合物
JP2007508303A (ja) * 2003-10-01 2007-04-05 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー メラニン凝集ホルモン拮抗物質
JP2007511500A (ja) * 2003-11-14 2007-05-10 ファイザー・プロダクツ・インク 肥満治療のためのｍｔｐ阻害剤の固体非晶性分散体
JP2008088120A (ja) * 2006-10-03 2008-04-17 Takeda Chem Ind Ltd キノリン化合物
WO2008044767A1 (fr) * 2006-10-13 2008-04-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dérivé d'amine aromatique et utilisation de celui-ci
JP2010535827A (ja) * 2007-08-15 2010-11-25 サノフィ−アベンティス 置換テトラヒドロナフタレン、その製造方法および薬剤としてのその使用
WO2009110520A1 (ja) * 2008-03-05 2009-09-11 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2009123194A1 (ja) * 2008-04-01 2009-10-08 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2010087454A1 (ja) * 2009-01-30 2010-08-05 武田薬品工業株式会社 キノリン誘導体

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6014049365; Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ １７, 2007, ８１４-８１８ *
JPN6014049368; Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４３８, 2002, １２９-１３５ *

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