JP2007508303A - メラニン凝集ホルモン拮抗物質 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ヒト及び哺乳類の食欲の調節剤として作用できる化合物に関し、従って体重を減少させる手段を提供する。本発明の化合物はメラニン凝集ホルモンに対して選択的であり、他の食欲に関連する脳受容体と相互作用するような化合物から生じる致命的な副作用がない。
Description
本発明は、ヒト及び哺乳類の食欲の調節剤として作用できる化合物に関し、従って体重を減少させる手段を提供する。本発明の化合物はメラニン凝集ホルモンに対して選択的であり、他の食欲に関連する脳受容体と相互作用するような化合物から生じる致命的な副作用がない。
およそ50%の西洋人及び20%の東洋人が肥満症(理想の体重より>20%重い)であることが報告されている。実際、肥満症及び体重超過症状の人々は、米国及び西欧では異常な割合に到達しているかもしれない。米国の軍医総監では、1999年において61%の成人が体重超過又は肥満症であり、この数は子供及び若者については13%もの高さに相当し得ることを見積もった。
適切な体重を維持する純粋な審美的理由に加えて、肥満症はヒトの健康に致命的な影響を与える。過剰の体重は、多数の疾患状態、とりわけ心臓疾患、癌、及びII型糖尿病と直接的に相互関連している。
3−(2−アミノエチル)−1H−インドール−5−オール(セロトニン)は、広範なCNS脳活性の調節に化学的に関与する。結果として、憂鬱から食欲制御まで種々の脳調節される生理学的プロセスの調節におけるセロトニン及びそのセロトニン(5−HT受容体)の役割を理解するために広範囲の研究が行われた。
薬理学者らにとっては、一部の5−HT受容体の直接的活性化が食物消費を低減することは以前から既知であった。1例えば、5−HT2C受容体のない遺伝子操作マウスは肥満症であり、通常のラットにおいてこの受容体を活性化することでそれらの摂食行動が減少する。ヒトにおいて肥満症を処置するための1つの手段は、フェンテルミンと組み合わせてフェンフルラミンを使用することであった(fen−phen)。しかし、1997年7月、報道によればfen−phenを摂取した患者が心臓弁膜症を引き起こしたことがわかり、その後フェンフルラミンは市場から自発的に回収された。
メラニン凝集ホルモン(MCH)がげっ歯類の給餌に影響するという1996年の発見後、研究者らは、高い親和性でMCHと結合するオーファンGタンパク質結合受容体を単離した。今では、体重が中枢神経系及び末梢神経系の両方によって調節されることが明らかである。食欲及びそれに関連する渇望は、CNS制御である一方、食物代謝及びエネルギー消費は末梢内分泌腺作用である。今では、1つのメラニン凝集ホルモン受容体(MCH−1R)の拮抗作用が、食物欲求(満腹)及びカロリー摂取の代謝における変化(すなわち、脂肪組織の形成、グリコーゲン変換及びエネルギー消費の速度)の両方を減ずることで肥満症の低減を直接導くと考えられている。
そのため、食欲を制御する手段を提供し、それによってヒトの肥満症を低減できる主題の化学組成物が長い間必要とされており、この化合物は5−HT受容体に対して親和性をもたないMCH拮抗物質として選択的に作用する。
1.G.カーゾン(G.Curzon)ら、薬理学動向(Trends Farmacol Sci)、13、21〜25(1998)。
本発明は、意外にも、本発明を含む化合物が食欲を制御し、それによって肥満症及びその他の食欲関連疾患を制御するのに有効であることを見出したという点で上述の必要性を満たす。本発明の化合物は、MCH−1R受容体に対して高い親和性を有するが、5−HT2c受容体には低い又はわずかな親和性しか示さないこともまた意外な発見である。
本発明は、3つの主要な態様を包含し、各々は、独自に別個の部類、態様、反復例及び特定の反復例を有する。本発明の主要な態様は次を含む:
i)5−HT2c受容体よりもMCH−1R受容体に対して選択的な拮抗物質である主題の新規な組成物;
ii)主題の前記組成物を含む組成物又は医薬組成物(マトリックス)、及び
iii)主題の前記組成物は単独で投与されるにしろ、又は組成物において又は医薬組成物(マトリックス)内で投与されるにしろ、主題の前記組成物をヒト又は哺乳類に投与することによって疾患症状又は疾患状態を制御、緩和、予防又は軽減するための方法。
i)5−HT2c受容体よりもMCH−1R受容体に対して選択的な拮抗物質である主題の新規な組成物;
ii)主題の前記組成物を含む組成物又は医薬組成物(マトリックス)、及び
iii)主題の前記組成物は単独で投与されるにしろ、又は組成物において又は医薬組成物(マトリックス)内で投与されるにしろ、主題の前記組成物をヒト又は哺乳類に投与することによって疾患症状又は疾患状態を制御、緩和、予防又は軽減するための方法。
本発明の第1の態様は、全体として、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにこれらの製薬上許容できる塩を含み、次式を有する化合物に関する:
i)水素;
ii)−OH;
iii)置換又は非置換C1−C8直鎖、分枝鎖又は環式アルキル;
iv)置換又は非置換C2−C8直鎖、分枝鎖又は環式アルケニル;及び
v)R1及びR2は、一緒になって、3〜15個の環原子を有する置換又は非置換複素環又はヘテロアリール環を形成することができる;
L及びL1は各々独立に次式を有する連結基である:
i)−NR5−;
ii)−O−;
iii)−SO2−;
iv)−NR5SO2−;及び
v)−SO2NR5−;
指数jの各々は独立に0又は1である;
各R5は独立に次のものである:
i)水素;又は
ii)C1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル;
R3a、R3b、R4a、及びR4bは各々独立に次のものである:
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)ハロゲン;
iv)C1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
v)ハロゲン置換されたC1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
vi)C1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルコキシ、
vii)R3a及びR3b又はR4a及びR4bはともに一緒になって、式:C=Xを有するユニットを形成することができ、式中、XはO、S、又はNR5である;及び
viii)隣接炭素原子からの2つのR3b又は2つのR4bユニットは、一緒になって二重結合を形成することができる;
指数m及びnは各々独立に0〜5である。]
本発明の第2の主要な態様は医薬組成物に関し、この組成物は次を含む:
a)有効量の、本発明に従う1つ以上のメラニン凝集ホルモン拮抗物質;及び
b)1つ以上の製薬上許容できる賦形剤。
本発明の第3の主要な態様は、使用方法に関する。本明細書にて以下で記載されるように、本発明の化合物は、ヒト又は高等哺乳類の食欲を制御するのに有効であり、そのため食物摂取に関連する1つ以上の疾患又は疾患状態、特に肥満症及び肥満症に関連する疾患ないしは別の方法で肥満症によって生じる又は引き起こされる疾患を制御、緩和、消散するように作用することができ、ないしは別の方法で処置するために使用でき、それらは全て、1つ以上の5−HT2c受容体の活性によって生じるCNS又は末梢活性を刺激することなく達成される。
本発明の3つの主要な態様は、本発明の化合物が、MCH−1R拮抗物質としての選択性に加えて、改善された細胞活性及び薬物動態学的特性を有するという発見を包含する。この利点は、肥満症を制御し、減量後の体重管理を制御する方法を提供するのに更に活用され、この方法は、本発明に従う1つ以上のメラニン凝集ホルモン拮抗物質を含む有効量の組成物をヒト又は高等哺乳類に投与する工程を含む。
前述及びその他の目的、特徴、並びに利点は、以下の詳細な説明及び添付の特許請求の範囲を読めば当業者には明らかになろう。特に指定のない限り、本明細書の百分率、比率、及び割合は、全て重量基準である。温度は、特に指定しない限り、全て摂氏(℃)である。引用されるすべての文献は、その関連部分において本明細書に参考として組み込まれるが、いずれの文献の引用も、本発明に関する先行技術であることを容認するものと解釈すべきではない。
本発明は、特定の化合物(主題の組成物、類縁体)が5−HT2c受容体と実質的に結合することなく、MCH−1R受容体に拮抗物質として選択的に結合するという意外な発見に関する。本明細書において「選択的に結合」とは、5−HT2c受容体におけるよりも少なくとも約10倍大きいレベルでMCH−1R受容体に結合することを意味する。例えば、MCH−1RのIC50が15nMであり、5−HT2cのIC−50が>100,000nMである化合物は、5−HT2c受容体よりもMCH−1R受容体における選択的な拮抗物質である化合物となる。
次の化学的階層は、本発明の化合物を含むユニットを詳細に指摘し、明確に特許請求するために本明細書を通して使用される。用語「ヒドロカルビル」は、いずれかの有機分子、有機官能基を示し、それには無機原子を含む塩、とりわけカルボン酸塩、第四級アンモニウム塩が含まれ、あるいは有機分子のいずれかの部分(portion)、ユニット、部分(moiety)などを示す。ヒドロカルビルユニットを環式及び非環式群に分割する「非環式」及び「環式」ユニットという用語は、「ヒドロカルビル」という用語に包含される。非環式ユニットの群は、直鎖及び分枝鎖アルキル、アルケニル、アルキニルユニット、及びそれらの対応する連結ユニット、とりわけアルキレン、アルケニレン(−CH=CH−)を含み、それらの全ては更に、本明細書にて以下で定義される水素についての好適な置換基によって置換されることができる。炭素環式、複素環式、アリール及びヘテロアリールユニット、並びにそれらの対応する連結基、とりわけアリーレン(例えば、1,4−フェニレン)は、「環式ヒドロカルビル」ユニット群に包含され、それらの全ては本明細書にて以下で定義される水素についての好適な置換基によって置換されることができる。スピロ環、二環、及び架橋二環、並びに縮合環、とりわけテトラリンは炭素環式の定義に包含される。ヘテロ原子を含むスピロ環、二環、架橋二環、及び縮合環は、次の規則に基づいた部類に分割される。
本発明の趣旨上、単一のヘテロ原子を含む縮合環ユニット、並びにスピロ環、二環などは、ヘテロ原子含有環の環式群に属すると考えられる。例えば、次式を有する1,2,3,4−テトラヒドロキノリン:
本発明の化合物は、連結ユニットを含む。連結ユニットは、置換又は非置換環式ヒドロカルビルユニットと一緒になって、単一の共通化学部分を形成することができる。例えば、メチレン連結基及びフェニルユニットが、一緒になる場合、次式を有するベンジルユニットとして当業者に言及され:
「アルキレンアリール」ユニットとして本明細書において識別される。同様にメチレンと一緒になったヘテロアリールユニットは、次式を有する用語「アルキレンヘテロアリール」(例えば、2−ピコリルユニット)として本明細書にて定義される:
用語「置換(された)」は、本明細書全体を通して使用される。「置換(された)」という用語は、非環式又は環式いずれであっても、本明細書にて以下で定義される1つ又は複数の置換基によって置き換えられる1つ以上の水素原子を有するヒドロカルビル部分として本明細書で定義される。置き換え可能な水素原子の置換単位は、一度にヒドロカルビル部分の1個の水素原子、2個の水素原子、又は3個の水素原子を含む。更にこれらの置換基は、2つの隣接炭素上の2つの水素原子を置き換えて、前記置換基、新しい部分又はユニットを形成することができる。例えば単一の水素原子の置き換えを必要とする置換単位には、ハロゲン、ヒドロキシルなどが挙げられる。2個の水素原子の置き換えとしては、カルボニル、オキシイミノなどが挙げられる。隣接炭素原子からの2個の水素原子の置き換えとしては、エポキシなどが挙げられる。3個の水素原子の置き換えとしては、シアノなどが挙げられる。置換(された)という用語は、本明細書全体を通して、ヒドロカルビル部分、とりわけ芳香族環、アルキル鎖の1つ又は複数の水素原子が、置換基によって置き換えられ得ることを示すために使用される。ある部分が「置換(された)」として記述されるときには、いずれの数の水素原子が置き換えられていてもよい。例えば、4−ヒドロキシフェニルは、「置換芳香族炭素環」であり、(N,N−ジメチル−5−アミノ)オクタニルは、「置換C8アルキルユニット」であり、3−グアニジノプロピルは「置換C3アルキルユニット」であり、2−カルボキシピリジニルは、「置換ヘテロアリールユニット」である。
ヒドロカルビルユニットの水素原子はいずれかのユニットで置換され得るが、次は、環式又は非環式のいずれであってもヒドロカルビルユニット上の水素原子について置き換えることができるユニットの非限定例である:
i)−[C(R6)2]p(CH=CH)qR6;式中、pは0〜12であり;qは0〜12である;
ii)−C(X)R6;
iii)−C(O)OR6
iv)−C(X)CH=CH2;
v)−C(X)N(R6)2;
vi)−C(X)NR6N(R6)2;
vii)−CN;
viii)−C(O)OM;
ix)−CF3、−CCl3、−CBr3;
x)−N(R6)2;
xi)−ハロゲン;
xii)−NR6C(X)R6;
xiii)−NR6C(X)N(R6)2;
xiv)−NR6N(R6)2;
xv)−NHOR6;
xvi)−OCF3、−OCCl3、−OCBr3;
xvii)−NO2;
xviii)−OR6;
xix)−NR6S(O)2R6
xx)−NR6S(O)2NR6
xxi)−SO2N(R6)2;
xxii)−SO2R6
xxiii)−SO3M;
xxiv)−OSO3M;
xxv)−OP(O)(OM)2;
xxvi)−P(O)(OR6)2
xxvii)−P(O)(OM)2;
xxiii)−OP(O)(OR6)2
xxix)及びこれらの混合物;
[式中、R6は、水素、置換又は置換されていないC1−C20直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、C6−C20アリール、C7−C20アルキレンアリール、及びこれらの混合物であり;Mは、水素、又は塩形成陽イオンであり;Xは=O、=S、=NR6、及びこれらの混合物である。]
i)−[C(R6)2]p(CH=CH)qR6;式中、pは0〜12であり;qは0〜12である;
ii)−C(X)R6;
iii)−C(O)OR6
iv)−C(X)CH=CH2;
v)−C(X)N(R6)2;
vi)−C(X)NR6N(R6)2;
vii)−CN;
viii)−C(O)OM;
ix)−CF3、−CCl3、−CBr3;
x)−N(R6)2;
xi)−ハロゲン;
xii)−NR6C(X)R6;
xiii)−NR6C(X)N(R6)2;
xiv)−NR6N(R6)2;
xv)−NHOR6;
xvi)−OCF3、−OCCl3、−OCBr3;
xvii)−NO2;
xviii)−OR6;
xix)−NR6S(O)2R6
xx)−NR6S(O)2NR6
xxi)−SO2N(R6)2;
xxii)−SO2R6
xxiii)−SO3M;
xxiv)−OSO3M;
xxv)−OP(O)(OM)2;
xxvi)−P(O)(OR6)2
xxvii)−P(O)(OM)2;
xxiii)−OP(O)(OR6)2
xxix)及びこれらの混合物;
[式中、R6は、水素、置換又は置換されていないC1−C20直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、C6−C20アリール、C7−C20アルキレンアリール、及びこれらの混合物であり;Mは、水素、又は塩形成陽イオンであり;Xは=O、=S、=NR6、及びこれらの混合物である。]
(メラニン凝集ホルモン拮抗物質)
本発明の化合物は、メラニン凝集ホルモン拮抗物質であり、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにそれらの製薬上許容できる塩を含み、この拮抗物質は次式を有する主たる1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン骨格を有する:
本発明の化合物は、メラニン凝集ホルモン拮抗物質であり、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにそれらの製薬上許容できる塩を含み、この拮抗物質は次式を有する主たる1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン骨格を有する:
ここで、前記メラニン凝集ホルモン拮抗物質は3つの主要な部分を有する:
a)次式を有するコアの2,6−二置換1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンユニット:
a)次式を有するコアの2,6−二置換1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンユニット:
(アリール又はヘテロアリール含有ユニットの第1の部類)
アリール及びヘテロアリール含有ユニットは、10員環の2位にて、コアの1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン骨格と結合する。アリール又はヘテロアリール含有ユニットの第1の部類は、次式を有する二環ユニットである:
アリール及びヘテロアリール含有ユニットは、10員環の2位にて、コアの1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン骨格と結合する。アリール又はヘテロアリール含有ユニットの第1の部類は、次式を有する二環ユニットである:
この部類の態様1は、アリール又はヘテロアリール環の水素原子について置換基をもたないユニットに関する。
アリール又はヘテロアリール含有ユニットの部類1の態様1の第1の反復例は、次式を有する4−ビフェニルに関する:
アリール又はヘテロアリール含有ユニットの部類1の態様1の第2の反復例は、A環ヘテロアリールユニット及びB環アリールユニットを含むユニット、例えば次式を有する4−ピリジン−4−イルフェニルユニットに関する:
更に態様1の第2の反復例の非限定例としては、4−ピリジン−2−イルフェニル、4−ピリジン−3−イルフェニル、4−ピリミジン−2−イルフェニル、4−ピリミジン−4−イルフェニル、4−ピリミジン−5−イル−フェニル、3−ピリジン−2−イルフェニル、3−ピリジン−3−イルフェニル、3−ピリミジン−2−イルフェニル、3−ピリミジン−4−イルフェニル、及び3−ピリミジン−5−イル−フェニルが挙げられる。
この部類の態様2は、A環上の水素原子について1つ以上の置換基を有するユニット、例えば次式を有するユニットに関する:
態様2の第1の反復例は、次式を有するユニットに関する:
i)フルオロ;
ii)クロロ;
iii)−NO2;
iv)−CN;
v)−OH;
vi)−NH2;
vii)−N(CH3)2;
viii)−OCH3;
ix)−NHC(O)CH3;
x)−C(O)OR7;
xi)−CF3;及び
xii)C1−C4直鎖、分枝鎖又は環式アルキル;
R7は、水素、C1−C10直鎖、分枝鎖又は環式アルキルである。]
態様2の第1の反復例の非限定例としては、4’−フルオロ−ビフェニル、4’−クロロ−ビフェニル、4’−ニトロ−ビフェニル、4’−シアノ−ビフェニル、4’−ヒドロキシ−ビフェニル、4’−メトキシ−ビフェニル、4’−トリフルオロメチル−ビフェニル、及び4’−メチル−ビフェニルが挙げられる。
アリール又はヘテロアリール含有ユニットの部類1の態様2の第2の反復例は、3’−置換−ビフェニルユニットに関し、ここでRaは態様2の第1の反復例について本明細書で上記にて定義されたものと同じである。態様2の第2の反復例の非限定例としては、3’−フルオロ−ビフェニル、3’−クロロ−ビフェニル、3’−ニトロ−ビフェニル、3’−シアノ−ビフェニル、3’−ヒドロキシ−ビフェニル、3’−メトキシ−ビフェニル、3’−トリフルオロメチル−ビフェニル、及び3’−メチル−ビフェニルが挙げられる。
アリール又はヘテロアリール含有ユニットの部類1の態様2の第3の反復例は、2’−置換−ビフェニルユニットに関し、ここでRaは態様2の第1の反復例について本明細書で上記にて定義されたものと同じである。態様2の第3の反復例の非限定例としては、2’−フルオロ−ビフェニル、2’−クロロ−ビフェニル、2’−ニトロ−ビフェニル、2’−シアノ−ビフェニル、2’−ヒドロキシ−ビフェニル、2’−メトキシ−ビフェニル、2’−トリフルオロメチル−ビフェニル、及び2’−メチル−ビフェニルが挙げられる。
アリール又はヘテロアリール含有ユニットの部類1の態様2の第4の反復例は、A環二置換−ビフェニルユニットに関し、ここでRaは態様2の第1の反復例について本明細書で上記にて定義されたものと同じである。態様2の第4の反復例の非限定例としては、2’,4’−ジフルオロ−ビフェニル、2’,4’−ジクロロ−ビフェニル、2’,4’−ジニトロ−ビフェニル、2’,4’−ジシアノ−ビフェニル、2’,4’−ジヒドロキシ−ビフェニル、2’,4’−ジメトキシ−ビフェニル、2’,4’−ジトリフルオロメチル−ビフェニル、2’,4’−ジメチル−ビフェニル、3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル、3’,4’−ジクロロ−ビフェニル、3’,4’−ジニトロ−ビフェニル、3’,4’−ジシアノ−ビフェニル、3’,4’−ジヒドロキシ−ビフェニル、3’,4’−ジメトキシ−ビフェニル、3’,4’−ジトリフルオロメチル−ビフェニル、3’,4’−ジメチル−ビフェニル、3’,5’−ジフルオロ−ビフェニル、3’,5’−ジクロロ−ビフェニル、3’,5’−ジニトロ−ビフェニル、3’,5’−ジシアノ−ビフェニル、3’,5’−ジヒドロキシ−ビフェニル、3’,5’−ジメトキシ−ビフェニル、3’,5’−ジトリフルオロメチル−ビフェニル、3’,5’−ジメチル−ビフェニル、2’−フルオロ−4’−メチル−ビフェニル、2’−クロロ−3’−メチル−ビフェニル、2’−メチル−3’−クロロ−ビフェニル、2’−シアノ−4’−フルオロ−ビフェニル、及び2’−メチル−4’−ヒドロキシ−ビフェニルが挙げられる。
この部類の態様3は、ヘテロアリール又は複素環式A環を有するユニットに関し、このユニットは次式を有する:
アリール又はヘテロアリール含有ユニットの部類1の他の態様としては:
i)ヘテロアリール又は複素環式A環、例えば上記態様3を含むユニットの1つ以上の水素原子が本明細書にて上記で定義される1つ以上のRaユニットで置換されているユニット;
ii)A環及びヘテロアリールB環の1つ以上の水素原子が1つ以上のRaユニットで置換されているユニット;
iii)ヘテロアリールA環の1つ以上の水素原子が、本明細書にて上記で定義される1つ以上のRaユニットで置換されているユニット;及び
iv)前記A環が複素環であり、前記B環がアリール環であり、それらのいずれかが1つ以上のRaユニットで置換されることができるユニットが挙げられる。
i)ヘテロアリール又は複素環式A環、例えば上記態様3を含むユニットの1つ以上の水素原子が本明細書にて上記で定義される1つ以上のRaユニットで置換されているユニット;
ii)A環及びヘテロアリールB環の1つ以上の水素原子が1つ以上のRaユニットで置換されているユニット;
iii)ヘテロアリールA環の1つ以上の水素原子が、本明細書にて上記で定義される1つ以上のRaユニットで置換されているユニット;及び
iv)前記A環が複素環であり、前記B環がアリール環であり、それらのいずれかが1つ以上のRaユニットで置換されることができるユニットが挙げられる。
(アリール又はヘテロアリール含有ユニットの第2の部類)
アリール又はヘテロアリール含有ユニットの第2の部類は次式を有する:
アリール又はヘテロアリール含有ユニットの第2の部類は次式を有する:
この部類の態様2は、ヘテロアリール環の水素について単一置換を有するユニットに関し、例えばこのユニットは次式を有する:
(塩基性窒素原子を含むアミノユニット)
本発明のMCH拮抗物質の第3の主要要素は、次式を有する塩基性窒素原子を含むRアミノユニットに関する:
本発明のMCH拮抗物質の第3の主要要素は、次式を有する塩基性窒素原子を含むRアミノユニットに関する:
これは、L1連結ユニットによってコア1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンユニットに連結している。
R1及びR2は各々独立に次から選択される:
i)水素;
ii)C1−C8置換又は非置換の直鎖、分枝鎖又は環式ヒドロカルビル;
iii)置換もしくは非置換アリール;又は
R1及びR2は、ともに、3〜8個の原子を有する置換又は非置換複素環を形成することができる;
Rユニットの態様1は、R1及びR2が各々独立に水素又はC1−C8直鎖ヒドロカルビルであるユニットに関する。
i)水素;
ii)C1−C8置換又は非置換の直鎖、分枝鎖又は環式ヒドロカルビル;
iii)置換もしくは非置換アリール;又は
R1及びR2は、ともに、3〜8個の原子を有する置換又は非置換複素環を形成することができる;
Rユニットの態様1は、R1及びR2が各々独立に水素又はC1−C8直鎖ヒドロカルビルであるユニットに関する。
態様1の第1の反復例は、R1及びR2が各々独立に、水素、メチル及びエチルから選択されるものに関する。この反復例は、−NH2、−NH(CH3)、−NH(CH2CH3)、−N(CH3)2、−N(CH3)(CH2CH3)、及び−N(CH2CH3)2から選択されるアミノユニットを含む。
この態様の他の反復例は、3個を超える炭素原子を有するアルキルユニット、例えば−NH[CH(CH3)2]及び−N[CH(CH3)2]2を含む。
Rユニットの態様2は、R1及びR2がともに、3〜8個の原子を有する複素環を形成するユニットに関する。R1及びR2から形成することができる環の非限定例としては:アジリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、3−ピロリン−1−イル、イミダゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−置換−ピペラジン−1−イル、アゼパン−1−イル、及びモルホリン−4−イルが挙げられる。
態様2の反復例は、本明細書にて以下に記載されるような値又はYに関し、次式を有する置換又は非置換複素環式ユニットを含む:
Yが−C(R8)2−である態様2の第1の反復例を含むRユニットの非限定例は、ピペリジン、2−メチルピペリジン、3−ピペリジン、4−メチル−ピペリジン、及び2,6−ジメチルピペリジンから選択されるユニットである。
Yが−NR8−である態様2の第2の反復例を含むRユニットの非限定例は、ピペラジン、4−メチルピペラジン−1−イル、4−フェニルピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−イル、4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル、及び4−(3−トリフルオロ−メチル)フェニルピペラジン−1−イルから選択されるユニットである。
Yが−O−である態様2の第3の反復例を含むRユニットの非限定例は、モルホリン−4−イル、2,6−ジメチルモルホリン−4−イルなどを含む。
(コア1,2,3,4,−テトラヒドロナフタレンユニット)
本発明のMCH拮抗物質の第3の主要要素は、次式を有するコア2,6−二置換1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンユニットである:
本発明のMCH拮抗物質の第3の主要要素は、次式を有するコア2,6−二置換1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンユニットである:
これは、本明細書にて以下で定義されるような連結基L及びL1と一緒になる場合、次式のコア1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン骨格を形成する:
(連結ユニット)
L及びL1はJ及びRユニットをコアのテトラヒドロナフタレン環骨格に繋ぐように作用するとともに、本発明のJユニットを含むA及びB環を連結する連結基である。各L及びL1は各々独立に選択され、次式によって定義される:
L及びL1はJ及びRユニットをコアのテトラヒドロナフタレン環骨格に繋ぐように作用するとともに、本発明のJユニットを含むA及びB環を連結する連結基である。各L及びL1は各々独立に選択され、次式によって定義される:
i)−NR5−;
ii)−O−;
iii)−SO2−;
iv)−NR5SO2−;及び
v)−SO2NR5−;
Z、Z1及びZ2の各々について、指数jは独立に0又は1である。jが0である場合、このZ、Z1、又はZ2は不存在であり、jが1である場合、Z、Z1、又はZ2ユニットは存在する。
上記Z、Z1、及びZ2ユニットに関して、各R5は独立に次のものである:
i)水素;又は
ii)C1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル。
i)水素;又は
ii)C1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル。
ユニットR3a、R3b、R4a、及びR4bは各々炭素原子に結合し、各々独立に次から成る群から選択される:
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)ハロゲン;
iv)C1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
v)ハロゲン置換されたC1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
vi)C1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルコキシ、
vii)R3a及びR3b又はR4a及びR4bはともに一緒になって、式C=Xを有するユニットを形成することができ、式中XはO、S、又はNR5である;及び
viii)隣接炭素原子からの2つのR3b又は2つのR4bユニットは一緒になって二重結合を形成することができる;
指数m及びnは各々独立に0〜5である。
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)ハロゲン;
iv)C1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
v)ハロゲン置換されたC1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
vi)C1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルコキシ、
vii)R3a及びR3b又はR4a及びR4bはともに一緒になって、式C=Xを有するユニットを形成することができ、式中XはO、S、又はNR5である;及び
viii)隣接炭素原子からの2つのR3b又は2つのR4bユニットは一緒になって二重結合を形成することができる;
指数m及びnは各々独立に0〜5である。
本発明のコアユニットの第1の態様は、次式を有する骨格に関する:
本発明のコアユニットの第2の態様は、次式を有する骨格に関する:
本発明のコアユニットの第3の態様は、次式を有する骨格に関する:
(類縁体部類)
本発明の類縁体(化合物)は、配合者が本明細書で明確に例示されていない類縁体の調製に合理的な合成計画を適用する際に役立つ、いくつかの部類に分類される。部類への分類は、本明細書に記載される主題の組成物、組成、又は方法のいずれかについての効果又は実用性の増減を意味するものではない。
本発明の類縁体(化合物)は、配合者が本明細書で明確に例示されていない類縁体の調製に合理的な合成計画を適用する際に役立つ、いくつかの部類に分類される。部類への分類は、本明細書に記載される主題の組成物、組成、又は方法のいずれかについての効果又は実用性の増減を意味するものではない。
本発明の部類Iは、次式を有するコア骨格をもつ化合物に関する:
部類Iの第1の態様は、次式を有するRa−置換−ビフェニル−4−カルボン酸(6−アミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミドに関する:
本発明の部類Iを含む化合物は、スキームI及びスキームIIにて本明細書で以下に概要される手順により好適に調製できる。
(スキームI)
(実施例1)
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−アミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド(4)の調製:
6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミン(1)の調製:この物質は市販されているが、次の手順によって首尾よく調製できる。6−ブロモ2−テトラロン(0.288g、1.280mmol)及びNH4OAc(0.986g、10当量)のMeOH(40mL)溶液に、NaCNBH3(0.097g、1.2当量)を室温で添加する。得られた黄色溶液をその温度で20時間攪拌し、次いで0.1MのHClでpH2.0まで酸性化する。この混合物をCH2Cl2で2回抽出する。水層を1.0NのNaOHでpH10まで塩基性にし、次いでCH2Cl2で3回抽出する。抽出物を無水MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して0.8g(44%収率)の所望の生成物を黄色油として得て、それを更に精製することなく使用する。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.27−7.35(m,8H),7.05(d,J=8.4Hz,4H),3.56(m,1H),3.17(dd,J=3.9,16.2Hz,1H),2.95(m,2H),2.81(dd,J=9.9,16.2Hz,1H),2.19−2.29(m,1H),1.79−1.92(m,1H);13C NMR(75MHz,CD3OD)δ137.3,131.5,131.4,130.9,120.1,47.4,26.9,26.7;LRMS:226.1(M+H),209(M+H−NH3)。
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−アミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド(4)の調製:
6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミン(1)の調製:この物質は市販されているが、次の手順によって首尾よく調製できる。6−ブロモ2−テトラロン(0.288g、1.280mmol)及びNH4OAc(0.986g、10当量)のMeOH(40mL)溶液に、NaCNBH3(0.097g、1.2当量)を室温で添加する。得られた黄色溶液をその温度で20時間攪拌し、次いで0.1MのHClでpH2.0まで酸性化する。この混合物をCH2Cl2で2回抽出する。水層を1.0NのNaOHでpH10まで塩基性にし、次いでCH2Cl2で3回抽出する。抽出物を無水MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して0.8g(44%収率)の所望の生成物を黄色油として得て、それを更に精製することなく使用する。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.27−7.35(m,8H),7.05(d,J=8.4Hz,4H),3.56(m,1H),3.17(dd,J=3.9,16.2Hz,1H),2.95(m,2H),2.81(dd,J=9.9,16.2Hz,1H),2.19−2.29(m,1H),1.79−1.92(m,1H);13C NMR(75MHz,CD3OD)δ137.3,131.5,131.4,130.9,120.1,47.4,26.9,26.7;LRMS:226.1(M+H),209(M+H−NH3)。
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド(2)の調製:6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミントリフルオロアセテート塩,1,(0.222g、0.661mmol)、4’−フルオロ−フェニル−4−安息香酸(0.21g、1.5当量)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.134g、1.5当量)、トリエチルアミン(0.187mL,2当量)、及び1−(3−ジメチル−アミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.189g、1.5当量)のDMF(5mL)溶液を室温で2時間攪拌する。次いでこの混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗残渣を残し、これをMeOH粉砕し、0.312g(75%収率)の所望の生成物を白色固体として得る。1H NMR(300MHz,THF−D8)δ7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.65−7.71(m,2H),7.60(d,J=6.6Hz,1H),6.90−7.32(m,5H),4.40(m,1H),3.16(dd,J=5.1,16.5Hz,1H),2.94(m,1H),2.70−2.81(m,2H),2.14−2.26(m,1H),1.80−2.92(m,1H);19F NMR(282MHz,THF−D8)δ46.9;13C NMR(75MHz,THF−D8)δ166.0,165.8,162.2,142.8,139.0,137.0,135.0,131.8,131.4,129.3,129.1,128.3,126.8,119.7,116.1,115.8,46.3,35.5,29.3,28.5;LRMS:424.1(M+H)。
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド(3)の調製:Pd(OAc)2(0.078g、0.35mmol)及びトリ−o−トルイルホスフィン(0.422g、1.39mmol)のN−メチルピロリジノン(5mL)脱気溶液を、窒素雰囲気下、55℃にて30分間加熱する。この溶液にジエチル亜鉛(II)(ヘキサン中1.0M、0.69mL、0.69mmol)を添加し、この混合物を55℃で更に30分間維持する。4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド,2,(1.470g、3.464mmol)及びZn(CN)2(0.405g、3.46mmol)のN−メチルピロリジノン(5mL)プレミックス溶液を、カニューレを介して上記混合物に添加する。次いで反応混合物を60℃で一晩加熱する。冷却後、次いでMeOHを添加することによって所望の生成物を沈殿させ、1.43g(定量的収率)のオフホワイトの固体を得る。1H NMR(300MHz,DMF−D7)δ8.78(d,J=7.5Hz,1H),8.28(d,J=8.7Hz,2H),7.98−8.04(m,4H),7.76−7.81(m,2H),7.55(d,J=8.7Hz,2H),7.51−7.54(m,1H),4.56(m,1H),3.42−3.50(m,1H),3.16−3.24(m,3H),2.32−2.42(m,1H),2.06−2.20(m,1H);13C NMR(75MHz,DMF−D7)δ166.2,162.6,142.3,142.0,138.1,134.2,132.8,130.7,129.5,129.4,128.4,126.9,119.8,116.3,116.0,109.7,45.9,30.4,28.7,28.0;LRMS:371.3(M+H)。
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−アミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド(4)の調製:4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド,3,(1.430g、3.514mmol)、ラネーニッケル(0.5g)及び28%NH4OH(1.0mL)のDMF(25mL)懸濁液を18時間水素添加する。濾過によって触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮して1.352g(94%収率)の所望の生成物を得る。1H NMR(300MHz,DMF−D7)δ8.55(d,J=7.5Hz,1H),8.20(d,J=8.7Hz,2H),7.72−7.85(m,4H),7.35(t,J=9.3Hz,2H),6.95−7.23(br,3H),4.20−4.42(m,1H),3.12−3.24(br,2H),2.90−3.08(m,4H),2.11−2.25(m,1H),1.90(m,1H);13C NMR(75MHz,DMF−D7)δ166.2,164.8,142.6,136.8,135.8,134.5,133.8,129.6,129.4,129.3,128.5,127.0,125.6,116.4,116.1,64.0,46.9,34.2,28.7,28.0;19F NMR(282MHz,DMF−D7)δ46.6;LRMS:375.3(M+H),358.3(M+H−NH3),HRMS:C24H24FN2Oについての計算値375.1873、実測値:375.1866。
(スキームII)
(実施例2)
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジメチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド(5)の調製:4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−アミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド,4,(0.040g、0.11mmol)、37%の水性ホルムアルデヒド(0.052mL,0.64mmol)及びNaBH(OAc)3(0.091g、0.43mmol)のDMF(2mL)溶液を室温で1時間攪拌する。次いでCH3CN−H2O(0.1%TFA)を溶離液として用いる逆相分取HPLCによって反応マトリックスから生成物を単離し、18mg(45%収率)の所望の生成物を泡状固体として得る。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.89(d,J=8.4Hz,2H),7.70(m,4H),7.31(m,5H),4.33(m,1H),4.13(s,2H),2.81−3.20(m,4H),2.78(s,6H),2.15(br,1H),1.88(m,1H);13C NMR(75MHz,CD3OD)δ166.3,163.1(d,J=243.6Hz),142.6,137.1,136.7,136.5,134.4,133.6,130.6,129.7,129.6,129.5(d,J=8.6Hz),128.6,127.0,117.1(d,J=20.6Hz),65.8,48.8,46.7,35.6,29.4,28.7;19F NMR(282MHz,CD3OD)δ46.0;LRMS:403.6(M+H);HRMS:C26H28FN2Oについての計算値:403.2186(M+H),実測値:403.2116。
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジメチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド(5)の調製:4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−アミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド,4,(0.040g、0.11mmol)、37%の水性ホルムアルデヒド(0.052mL,0.64mmol)及びNaBH(OAc)3(0.091g、0.43mmol)のDMF(2mL)溶液を室温で1時間攪拌する。次いでCH3CN−H2O(0.1%TFA)を溶離液として用いる逆相分取HPLCによって反応マトリックスから生成物を単離し、18mg(45%収率)の所望の生成物を泡状固体として得る。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.89(d,J=8.4Hz,2H),7.70(m,4H),7.31(m,5H),4.33(m,1H),4.13(s,2H),2.81−3.20(m,4H),2.78(s,6H),2.15(br,1H),1.88(m,1H);13C NMR(75MHz,CD3OD)δ166.3,163.1(d,J=243.6Hz),142.6,137.1,136.7,136.5,134.4,133.6,130.6,129.7,129.6,129.5(d,J=8.6Hz),128.6,127.0,117.1(d,J=20.6Hz),65.8,48.8,46.7,35.6,29.4,28.7;19F NMR(282MHz,CD3OD)δ46.0;LRMS:403.6(M+H);HRMS:C26H28FN2Oについての計算値:403.2186(M+H),実測値:403.2116。
R1及びR2がメチル以外のアルキルユニットである部類Iの第1の態様を含む化合物について、当業者はスキームIIの化合物5の調製にてホルムアルデヒドをその他のアルデヒド、とりわけアセトアルデヒド、又はケトン、例えばイソプロピルユニットの場合はアセトンに置き換えることができる。しかし、特に等価でないR1及びR2ユニットの場合、試薬の化学量論を調整すること、及び一般に還元アミノ化の条件を調整することが必要な場合がある。
次は、本発明に従う部類Iの第1の態様の非限定例である。
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸[6−(イソプロピルアミノ−メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−アミド:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.15(m,4H),7.10(m,5H),4.20(m,1H),4.03(s,2H),3.31(m,1H),3.12(dd,J=4.8,16.3Hz,1H),2.89(dd,J=4.3,8.3Hz,2H),2.78(dd,J=10.5,16.5Hz,1H),2.11(m,1H),1.78(m,1H),1.17(d,J=6.6Hz,6H);13C NMR(75MHz,CD3OD)δ166.3,162.4(d,J=88.0Hz),144.9,138.4,138.2,137.9,134.9 131.6,131.5,130.8,130.5(d,J=8.1Hz),129.5,128.6,128.3,117.2(d,J=21.7Hz),52.1,49.9,48.3,36.5,30.5,29.9,19.6;19F NMR(282MHz,CD3OD)δ46.0;LRMS:417.1(M+H);HRMS:C27H29FN2Oについての計算値:417.2342(M+H),実測値:417.2362。
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸[6−(イソプロピルアミノ−メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−アミド:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.15(m,4H),7.10(m,5H),4.20(m,1H),4.03(s,2H),3.31(m,1H),3.12(dd,J=4.8,16.3Hz,1H),2.89(dd,J=4.3,8.3Hz,2H),2.78(dd,J=10.5,16.5Hz,1H),2.11(m,1H),1.78(m,1H),1.17(d,J=6.6Hz,6H);13C NMR(75MHz,CD3OD)δ166.3,162.4(d,J=88.0Hz),144.9,138.4,138.2,137.9,134.9 131.6,131.5,130.8,130.5(d,J=8.1Hz),129.5,128.6,128.3,117.2(d,J=21.7Hz),52.1,49.9,48.3,36.5,30.5,29.9,19.6;19F NMR(282MHz,CD3OD)δ46.0;LRMS:417.1(M+H);HRMS:C27H29FN2Oについての計算値:417.2342(M+H),実測値:417.2362。
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジエチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−アミド:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.95(d,J=8.3Hz,2H),7.74−7.64(m,4H),7.31−7.12(m,5H),4.43−4.22(m,1H),4.39(重なり合った一重線,2H),3.28−3.13(m,5H),3.06−3.02(m,2H),2.92(dd,J=16.3,10.5Hz,1H),2.37−2.16(m,1H),2.04−1.84(m,1H),1.37(t,J=7.2Hz,6H)。13C NMR(75MHz,CD3OD)δ169.7,164.5(d,J=246Hz),144.7,138.7,138.4,137.7,134.7,132.5,131.5,130.2(d,J=8Hz,2C),129.5,129.2(2C),128.7,128.1(2C),116.9(d,J=22Hz,2C),57.2,48.0(2C),47.9,36.3,30.2,29.6,9.2(2C)。19F NMR(282MHz,CD3OD)δ45.9.LRMS C28H32FN2O(M+H)についての計算値:431.25,実測値:431.29。
4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジエチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−アミド:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.98(d,J=8.2Hz,2H),7.87(d,J=8.2Hz,2H),7.82−7.76(多重線,4H),7.30−7.23(多重線,3H),4.32(多重線,1H),4.29(s,2H),3.23−3.19(多重線,5H),3.05−3.01(多重線,2H),2.95−2.82(一連の多重線,2H),2.29(多重線,1H),1.35(t,J=7.2Hz,6H)。13C NMR(75MHz,CD3OD)δ169.6,145.2,144.0,138.7,138.4,135.7,132.5,131.5,129.5,129.4,128.9,128.7,128.5,127.0,57.2,48.0,47.5,36.3,30.2,29.6,9.2。LRMS:481.3(M+H);HRMS:C29H32F3N2Oについての計算値:481.2467(M+H),実測値:481.2459。
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジメチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−アミド:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.96(d,J=8.5Hz,2H),7.78−7.65(m,4H),7.33−7.13(m,5H),4.39−4.29(m,1H),4.27(s,2H),3.25−3.19(m,1H),3.10−3.01(m,2H),2.96−2.73(m,1H),2.87,(重なり合った一重線,6H),2.28−2.15(m,1H),2.05−1.84(m,1H)。LRMSC26H28FN2O(M+H)についての計算値:403.22,実測値:402.29。
4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジメチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2R)−イル)−アミド:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.58(d,J=7.7Hz,1H),8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.90(d,J=8.1Hz,2H),7.82(t,J=8.1Hz,4H),7.30(d,J=10.2Hz,2H),4.31−4.27(多重線,1H),4.27(重なり合った一重線,2H),3.33(dd,J=3.3,1.5Hz,1H),3.06−3.02(多重線,2H),2.93−2.80(多重線,1H),2.86(重なり合った一重線,6H),2.25−2.22(多重線,1H),1.95−1.91(多重線,1H);13C NMR(75MHz,CD3OD)δ169.5,145.2,144.0,138.8,138.4,135.6,132.5,131.4,129.4,128.9,128.5,127.0,126.3,125.2,124.7,62.3,48.0,43.1,36.3,30.2,29.6;マススペクトル:LRMS:453.24。
2’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジエチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−アミド。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.95(d,J=8.1Hz,2H),7.64(d,J=8.1Hz,2H),7.57(m,1H),7.28(d,J=8.4Hz,3H),7.10(t,J=8.7Hz,2H),4.29(s,3H),3.21(m,5H),3.03(m,2H),2.91(m,1H),2.24(m,1H),1.90(m,1H),1.36(t,J=7.2Hz,6H);19F NMR(281MHz,CD3OD)δ50.5(t,J=6.1Hz,1F),47.8(d,J=8.9Hz,1F);13C NMR(75MHz,CD3OD)δ169.4,162.2,139.5,138.5,138.2,135.0,132.8,132.3,131.3,130.0,129.2,128.6,113.1,112.7,105.6,105.3,104.9,57.0,47.8,42.1,36.1,30.0,29.4,9.0;HRMS:C28H31F2N2Oについての計算値:449.2404,実測値:449.2390(M+H+)。
部類Iの第2の態様は、次式を有するRa−置換−ビフェニル−4−カルボン酸(6−アミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミドに関する:
本発明の部類Iの第2の態様を含む化合物は、中間体4から始めてスキームIIIにおいて本明細書にて以下に概要される手順によって好適に調製できる。
(スキームIII)
(実施例3)
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ピペリジン−1−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミドの調製:4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−アミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド,4,(0.054g、0.14)、ジブロモペンタン(0.022mL,0.16mmol)及びK2CO3(0.099g、0.72mmol)のDMF(2mL)混合物を室温で18時間攪拌する。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗残渣を残し、それをCH3CN−H2O(0.1%TFA)を用いる逆相分取HPLCによって精製し、36mg(57%収率)の所望の生成物を泡状固体として得る。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.72(m,4H),7.25(t,J=9.6Hz,5H),4.33(m,1H),4.24(s,2H),3.44−3.56(m,3H),3.16−3.24(br,1H),2.84−3.07(m,4H),2.20−2.35(br,1H),1.67−2.02(m,6H),1.54(m,H1);13C NMR(75MHz,CD3OD)δ168.4,164.8,143.4,137.4,137.0,130.9,131.5,130.0,128.9,128.8,128.5,127.9,126.8,115.8,115.5,60.5,52.7,46.6,35.0,28.9,28.3,22.9,21.6;19F NMR(282MHz,CD3OD)δ46.3;LRMS:443.6(M+H);HRMS:C29H32FN2Oについての計算値:443.2499(M+H)、実測値:443.2506。
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ピペリジン−1−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミドの調製:4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−アミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド,4,(0.054g、0.14)、ジブロモペンタン(0.022mL,0.16mmol)及びK2CO3(0.099g、0.72mmol)のDMF(2mL)混合物を室温で18時間攪拌する。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗残渣を残し、それをCH3CN−H2O(0.1%TFA)を用いる逆相分取HPLCによって精製し、36mg(57%収率)の所望の生成物を泡状固体として得る。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.72(m,4H),7.25(t,J=9.6Hz,5H),4.33(m,1H),4.24(s,2H),3.44−3.56(m,3H),3.16−3.24(br,1H),2.84−3.07(m,4H),2.20−2.35(br,1H),1.67−2.02(m,6H),1.54(m,H1);13C NMR(75MHz,CD3OD)δ168.4,164.8,143.4,137.4,137.0,130.9,131.5,130.0,128.9,128.8,128.5,127.9,126.8,115.8,115.5,60.5,52.7,46.6,35.0,28.9,28.3,22.9,21.6;19F NMR(282MHz,CD3OD)δ46.3;LRMS:443.6(M+H);HRMS:C29H32FN2Oについての計算値:443.2499(M+H)、実測値:443.2506。
R1及びR2がともに3〜8個の原子を有する複素環、とりわけ、ピロリジン、ピペラジン、1H−アゼピン、及びモルホリンを形成することができる部類Iの第2の態様によって包含される化合物に関連する場合、他の試薬は1,5−ジブロモペンタンについて、例えば1,6−ジブロモヘキサンで置換されることができる。しかし、条件は、当業者に既知の標準的慣行を用いて配合者によって必ず調整されなければならない場合がある。
部類I内に包含される化合物の他の非限定例としては次のものが挙げられる:
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−メチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−エチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−メチルエチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−プロピルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジプロピルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸[6−(ジイソプロピルアミノメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸[6−(メチル−イソプロピルアミノメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸[6−(エチル−イソプロピルアミノメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−アジリジン−1−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ピロリジン−1−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−アゼパン−1−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド;及び
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−モルホリン−4−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド。
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−メチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−エチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−メチルエチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−プロピルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジプロピルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸[6−(ジイソプロピルアミノメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸[6−(メチル−イソプロピルアミノメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸[6−(エチル−イソプロピルアミノメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−アジリジン−1−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ピロリジン−1−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−アゼパン−1−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド;及び
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−モルホリン−4−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド。
本発明の部類IIは、次式を有するコア骨格をもつ化合物に関する:
部類IIの第1の態様は、次式を有するRa−置換−ビフェニル−4−カルボン酸[6−(R1−アルキル−R2−アルキル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−メチル−アミドに関する:
部類IIの第1の態様を含む化合物は、スキームIIにて本明細書の以下で概要されるように化合物4から始めてとして調製できる。
(スキームIV)
(実施例4)
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−アミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−アミド(9)
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−アミド(7)の調製:4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド,3,(0.200g、0.541mmol)の無水DMF(4mL)溶液に、鉱油中に分散した60%NaH(32mg、1.5当量)を添加し、得られた溶液を室温で30分間攪拌する。ヨウ化メチル(0.101mL、3当量)をこの溶液に添加し、反応溶液を更に30分間攪拌する。最小量の水を添加して、反応を沈め、混合物を無水MgSO4で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して0.201gの所望の生成物を得て、それを更に精製することなく使用する。LRMS:385.22(M+H)。
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−アミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−アミド(9)
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−アミド(7)の調製:4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド,3,(0.200g、0.541mmol)の無水DMF(4mL)溶液に、鉱油中に分散した60%NaH(32mg、1.5当量)を添加し、得られた溶液を室温で30分間攪拌する。ヨウ化メチル(0.101mL、3当量)をこの溶液に添加し、反応溶液を更に30分間攪拌する。最小量の水を添加して、反応を沈め、混合物を無水MgSO4で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して0.201gの所望の生成物を得て、それを更に精製することなく使用する。LRMS:385.22(M+H)。
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−アミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−アミド(8)の調製:4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−アミド,7,(0.200g、0.521mmol),28%NH4OH(2mL)及びラネーニッケル(0.2g)のDMF(5mL)懸濁液を、室温で、H2の101kPa(1atm)にて18時間激しく攪拌する。触媒を濾過によって除去し、濾液を、CH3CN−H2O(0.1%TFA)で溶出する分取HPLCカラムに直接ロードすることによって精製し、0.098gの所望の生成物を得る。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.42−7.78(m,6H),7.03−7.16(m,5H),4.83(m,1H),3.91−4.07(m,3H),2.60−3.31(m,6H),2.01−2.20(m,2H);13C NMR(75MHz,CD3OD)δ164.7,161.4,160.4,141.7,136.4,135.5,131.3,130.0,129.1,128.8,128.8,127.0,126.3,115.7,115.5,56.0,51.2,42.9,31.8,29.0,26.9;LRMS:411.28(M+Na),388.27(M+H),372.25(M+H−NH3)。
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジメチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−アミド(9)の調製:1H NMR(300MHz,DMF−D7)δ7.94(m,4H),7.76(m,2H),7.32(m,2H),7.24(m,3H),4.43,(s,6H),3.91(m,1H),3.49(m,3H),3.01−3.37(m,4H),2.24(m,2H);19F NMR(282MHz,DMF−D7)δ46.60;LRMS:439.25(M+Na),417.26(M+H),372.18(M+H−HN(CH3)2)HRMS:C27H30FN2Oについての計算値:417.2342(M+H),実測値:417.2361。
次は、部類IIの第1の態様に従う化合物の非限定例である。
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジメチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−メチル−アミド:1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ7.75(m,4H),7.56(m,2H),7.22(m,5H),4.68及び3.83(2xs,3H),4.15(m,2H),2.80−3.17(m,5H),2.62−2.78(m,6H),1.95−2.12(m,2H);13C NMR(75MHz,CD3OD)δ178.1,164.5(d,J=242Hz),143.3,138.2,138.5,138.3,138.0,132.7,131.7,130.4,130.3(d,J=8Hz),129.8,129.3,128.6,117.5(d,J=22Hz),62.4,57.4,43.3,34.0,33.4,32.8,30.5;LRMS:439.25(M+Na),417.26(M+H),372.18(M+H−HNMe2);HRMS:C27H30FN2Oについての計算値:417.2342(M+H),実測値:417.2361。
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジメチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−メチル−アミド:1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ7.75(m,4H),7.56(m,2H),7.22(m,5H),4.68及び3.83(2xs,3H),4.15(m,2H),2.80−3.17(m,5H),2.62−2.78(m,6H),1.95−2.12(m,2H);13C NMR(75MHz,CD3OD)δ178.1,164.5(d,J=242Hz),143.3,138.2,138.5,138.3,138.0,132.7,131.7,130.4,130.3(d,J=8Hz),129.8,129.3,128.6,117.5(d,J=22Hz),62.4,57.4,43.3,34.0,33.4,32.8,30.5;LRMS:439.25(M+Na),417.26(M+H),372.18(M+H−HNMe2);HRMS:C27H30FN2Oについての計算値:417.2342(M+H),実測値:417.2361。
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジエチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2R)−イル)−メチル−アミド:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.48−7.82(m,6H),7.06−7.45(m,5H),4.85,(m,1H),4.16−4.36(m,3H),2.88−3.40(m,10H),2.01−2.21(m,2H),1.33(br,6H);19F NMR(282MHz,CD3OD)δ46.3;LRMS:445.32(M+H),372.19(M+H−Et2NH);
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジエチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−メチル−アミド:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.70(s,4H),7.55(s,2H),7.22(m,5H),4.27(m,2H),3.50(m,1H),3.18−3.03(m,11H),2.11(s,2H),1.35(s,6H);13C NMR(75MHz,CD3OD)δ172.6,163.1(d,J=244.7Hz),141.7,136.8,136.4,135.3,131.2,130.1,129.3,128.7(d,J=7.9Hz),128.3,127.5,127.0,126.9,115.6(d,J=21.9Hz),65.7,55.8,32.4,31.9,31.3,28.9,14.3,7.9;19F NMR(281MHz,CD3OD)δ46.1;HRMS:C29H34FN2Oについての計算値:445.2655,実測値:445.2664(M+H+)。
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジエチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−メチル−アミド:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.70(s,4H),7.55(s,2H),7.22(m,5H),4.27(m,2H),3.50(m,1H),3.18−3.03(m,11H),2.11(s,2H),1.35(s,6H);13C NMR(75MHz,CD3OD)δ172.6,163.1(d,J=244.7Hz),141.7,136.8,136.4,135.3,131.2,130.1,129.3,128.7(d,J=7.9Hz),128.3,127.5,127.0,126.9,115.6(d,J=21.9Hz),65.7,55.8,32.4,31.9,31.3,28.9,14.3,7.9;19F NMR(281MHz,CD3OD)δ46.1;HRMS:C29H34FN2Oについての計算値:445.2655,実測値:445.2664(M+H+)。
3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジメチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−メチルアミド。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.71(s,2H),7.55−7.24(m,8H),4.25(m,2H),3.08−2.80(m,14H),2.09(m,2H);19F NMR(281MHz,CD3OD)δ23.0(s,1F),20.8(s,1F);13C NMR(75MHz,CD3OD)δ173.6,153.4,153.3,149.8,141.6,138.7,138.0,137.5,137.1,132.3,131.2,129.3,128.8,128.2,124.5,118.8(d,J=17.6Hz),116.9(d,J=18.2Hz),61.9,57.0,52.2,42.8,33.6,30.0,28.4;HRMS:C27H29F2N2Oについての計算値:435.2248,実測値:435.2256(M+H+)。
3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジメチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−メチルアミド。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.81−7.74(m,2H),7.64−7.53(m,6H),7.31−7.26(m,2H),7.16−7.14(m,1H),4.07(s,2H),3.08−2.96(m,6H),2.72(s,6H),2.18−2.01(一連の多重線,4H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.3,140.9,136.7,136.2,131.4(2C),131.0,130.4(2C),129.4(2C),128.4(2C),127.4(2C),125.8,124.4,123.8,122.2,61.0,54.9,49.9,42.1(2C),32.7,29.1,27.6;19F NMR(282MHz,CDCl3)δ100.1。
4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジメチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−メチルアミド。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44−7.61(m,6H),7.52−7.50(m,2H),7.33−7.29(m,2H),7.19−7.15(m,1H),4.07−3.94(m,2H),3.10−2.90(m,7H),2.71(s,6H),2.33−2.25(m,1H),2.14−1.92(m,2H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.3,143.6,140.9,136.4,131.4,130.2,129.9,129.6,128.4,127.4,126.1,125.8,125.7,122.3,61.0,54.9,50.1,42.2,31.5,29.1,27.5;19F NMR(282MHz,CDCl3)δ100.2;MS:実測値LRMS:467.31。
4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジエチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−メチルアミド。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.79(s,6H),7.59(s,2H),7.27(m,3H),4.25(d,J=18Hz,2H),3.16−3.01(m,12H),2.11(s,2H),1.34(s,6H)。
13C NMR(75MHz,CD3OD)δ173.6,145.0,142.2,138.6,137.9,137.6,132.3,131.3,131.0,130.5,129.4,128.7,128.0,127.5,126.9,56.9,52.2,47.7,33.5,32.9,32.3,29.9,9.00;19F NMR(280MHz,CD3OD)δ99.0(s,3F);HRMS:C30H34N2OF3についての計算値:495.2623,実測値:495.2615(M+H+)。
部類IIの第2の態様は、次式を有するRa−置換−ビフェニル−4−カルボン酸[6−(R1−アルキル−R2−アルキル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−メチル−アミドに関する:
部類IIの第2の態様を含む化合物は、本明細書における上記のスキームIIIの工程aにおいて見出される条件を用いて中間体8から調製できる。次は、部類IIの第2の態様に従う化合物の非限定例である。
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ピペリジン−1−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−メチルアミド。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.60(m,6H),7.20(m,5H),4.17(m,2H),3.40(s,2H),2.99(bs,10H),2.08(s,2H),1.84(m,5H),1.47(s,1H);19F NMR(281MHz,CD3OD)δ46.1(1F);13C NMR(75MHz,CD3OD)δ172.6,163.0(d,J=240.0Hz),141.6,136.8,136.7,136.3,135.4,131.4,130.0,128.8(d,J=8.0Hz),128.5,127.5,127.0,126.9,115.5(d,J=21.9Hz),60.3,55.9,55.8,52.6,51.1,48.7,28.9,22.8,21.5;HRMS:C30H34FN2Oについての計算値:457.2655,実測値:457.2637(M+H+)。
本発明の部類IIに従う化合物の更なる非限定例としては、次のものが挙げられる:
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−メチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−エチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−メチル−エチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−プロピルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジプロピルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−イソプロピルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジイソプロピルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−メチルアミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ピロリジン−1−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−メチルアミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−アジリジン−1−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−メチルアミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−アゼパン−1−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−メチルアミド;及び
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−モルホリン−4−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−メチルアミド。
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−メチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−エチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−メチル−エチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−プロピルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジプロピルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−イソプロピルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジイソプロピルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−メチルアミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ピロリジン−1−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−メチルアミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−アジリジン−1−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−メチルアミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−アゼパン−1−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−メチルアミド;及び
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−モルホリン−4−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−メチルアミド。
本発明の類縁体(化合物)は、配合者が本明細書で明確に例示されていない類縁体の調製に合理的な合成計画を適用する際に役立つ、いくつかの部類に分類される。部類への分類は、本明細書に記載される主題の組成物のいずれかについての効果の増減を意味するものではない。
本明細書において上記で列挙され、説明された化合物は、多くの場合、1マイクロモーラー(1μM)未満の濃度で活性(本明細書において以下で記載されるセルベースアッセイ又は本明細書で参照されるアッセイにおけるIC50)を示すことがわかった。
配合者が処置することを望む各状態又は症状には、治療的なレベルを得るために、本明細書に記載の化合物の異なる濃度又は量が必要な場合がある。配合者は、当業者に一般的ないずれかの試験手順によってこの量を決定することができる。
本発明は、更に、ヒト又は高等哺乳類の通常の生理条件下で本明細書に記載の化合物を放出する、本発明の化合物の形態に関する。この態様の1つの反復例には、本明細書に記載された類縁体の製薬上許容できる塩が包含される。化合物自体が本明細書に記載の疾患過程を緩和する活性種であるので、配合者は、送達方式や賦形剤などと適合させる目的で、必要により、他の形態よりも特定の塩の形態をした本発明の類縁体を選択することができる。
(プロドラッグ形態)
本発明の類縁体の様々な前駆体又は「プロドラッグ」形態が本態様に関連する。本発明の化合物を、それ自体は本明細書に記載されているように、メラニン凝集ホルモンに対する拮抗物質ではないが、代わりに、ヒト又は高等哺乳類の体に投与されたときに、通常の体の機能、とりわけ胃や血清中に存在する酵素による触媒作用によって化学反応を受ける本発明の類縁体の形態である化学種として配合されることが望ましい場合があり、この化学反応によって親類縁体が放出される。用語「プロドラッグ」とは、生体内で活性医薬品に変化するこれらの種を指す。
本発明の類縁体の様々な前駆体又は「プロドラッグ」形態が本態様に関連する。本発明の化合物を、それ自体は本明細書に記載されているように、メラニン凝集ホルモンに対する拮抗物質ではないが、代わりに、ヒト又は高等哺乳類の体に投与されたときに、通常の体の機能、とりわけ胃や血清中に存在する酵素による触媒作用によって化学反応を受ける本発明の類縁体の形態である化学種として配合されることが望ましい場合があり、この化学反応によって親類縁体が放出される。用語「プロドラッグ」とは、生体内で活性医薬品に変化するこれらの種を指す。
本発明のプロドラッグは、配合者に好適ないずれかの形態を有することができ、例えばエステルは一般的なプロドラッグ形態である。しかし、本件においてプロドラッグは、標的位置に存在する酵素の作用によって共有結合が開裂する形態で必ず存在しなければならない場合がある。例えば、C−C共有結合は、前記標的位置の1つ以上の酵素によって選択的に開裂される場合があるので、容易に加水分解する前駆体、とりわけエステル、アミドなど以外の形態のプロドラッグが利用されてもよい。
本発明の趣旨上、用語「治療に適したプロドラッグ」は、本明細書にて、「プロドラッグが投与されたヒト又は哺乳類の組織に接触したとき、一回又は複数回の生物学的変形にかかわらず、治療的に活性な形態に生体内で変形されるように変性され、過度に毒性、刺激又はアレルギー反応を生じず、目的とする治療的成果を達成するメラニン凝集ホルモン拮抗物質」として定義される。
プロドラッグ誘導体の詳細な記載は、本明細書に参考として組み込まれる次のものに見出すことができる:
a)H.バンドガード(H.Bundgaard)編、プロドラッグ設計(Design of Prodrugs)(エルセビア(Elsevier),1985);
b)K.ウィダー(K.Widder)ら編、酵素学における方法(Methods in Enzymology)、42、309〜396(アカデミック・プレス(Academic Press)、1985);
c)クログスガード−ラーセン(Krogsgaard−Larsen)及びH.バンドガード(H.Bundgaard)編、薬剤設計及び開発のテキストブック(A Textbook of Drug Design and Development)、第5章、「プロドラッグの設計及び用途(Design and Application of Prodrugs)」、H.バンドガード(H.Bundgaard)、113〜191(1991);
d)進展薬剤送達論評(Advanced Drug Delivery Reviews)、H.バンドガード(H.Bundgaard)8、1〜38(1992);
e)「化学、薬学広報」(Chem Pharm Bull)、N.カケヤ(N.Kakeya)ら、32、692(1984)。
a)H.バンドガード(H.Bundgaard)編、プロドラッグ設計(Design of Prodrugs)(エルセビア(Elsevier),1985);
b)K.ウィダー(K.Widder)ら編、酵素学における方法(Methods in Enzymology)、42、309〜396(アカデミック・プレス(Academic Press)、1985);
c)クログスガード−ラーセン(Krogsgaard−Larsen)及びH.バンドガード(H.Bundgaard)編、薬剤設計及び開発のテキストブック(A Textbook of Drug Design and Development)、第5章、「プロドラッグの設計及び用途(Design and Application of Prodrugs)」、H.バンドガード(H.Bundgaard)、113〜191(1991);
d)進展薬剤送達論評(Advanced Drug Delivery Reviews)、H.バンドガード(H.Bundgaard)8、1〜38(1992);
e)「化学、薬学広報」(Chem Pharm Bull)、N.カケヤ(N.Kakeya)ら、32、692(1984)。
(配合)
本発明はまた、本発明によるメラニン凝集ホルモン拮抗物質を含む、組成物又は製剤に関する。一般に本発明の第2の態様は医薬組成物に関し、この組成物は次を含む:
A)有効量の、本明細書に記載の1つ以上のメラニン凝集ホルモン拮抗物質;及び
B)1つ以上の製薬上許容できる賦形剤。
本発明はまた、本発明によるメラニン凝集ホルモン拮抗物質を含む、組成物又は製剤に関する。一般に本発明の第2の態様は医薬組成物に関し、この組成物は次を含む:
A)有効量の、本明細書に記載の1つ以上のメラニン凝集ホルモン拮抗物質;及び
B)1つ以上の製薬上許容できる賦形剤。
本発明の目的では、用語「賦形剤」及び「キャリア」は、本発明の説明全体を通じて交換可能に使用されており、これらの用語は、本明細書では、「安全且つ有効な医薬組成物の配合を実施する際に使用される成分」として定義される。
配合者には、賦形剤が、主に安全で、安定で、機能的な医薬品の送達の際に役立つように使用されており、投与のための総合的な溶媒の一部として機能するだけでなく、活性成分の受容体による効果的な吸収を達成するための手段としても機能することが理解される。賦形剤は、不活性充填剤のような単純且つ直接的な役割を果たしてもよく、又は本明細書で使用される賦形剤が、成分を確実に胃まで安全に送達するためのpH安定化システムもしくはコーティングの一部であってもよい。また、配合者は、本発明の化合物が改善された細胞活性、薬物動態学的特性、並びに改善された経口生物学的利用能を有するという事実の利点を活用することもできる。
本発明はまた、メラニン凝集ホルモン活性に対する拮抗物質の前駆体又は「プロドラッグ」形態を含む組成物又は製剤に関する。一般に本発明のこうした前駆体を含む組成物は次を含む:
A)有効量の、本明細書にて上述される1つ以上のメラニン凝集ホルモン拮抗物質;及び
B)1つ以上の製薬上許容できる賦形剤。
A)有効量の、本明細書にて上述される1つ以上のメラニン凝集ホルモン拮抗物質;及び
B)1つ以上の製薬上許容できる賦形剤。
(使用方法)
多くのヒト及び哺乳類の疾患は、体重超過(肥満症又はその他の体重超過症状)から生じる。体重を制御することは、多くの疾患及び疾患状態を有効に予防及び処置する第1のステップである。こうした疾患のうち、MCH活性の拮抗物質として作用する本発明の化合物によって調節、軽減、緩和ないしは別の方法で制御される疾患はヒトの肥満症である。この症状は広範な疾患に直接関連していることがわかった。本発明の選択的な拮抗物質の化合物は、疾患を処置でき、5−HT2c受容体に関与する活性が最小の、ほとんどない、又は全くないMCH活性の拮抗物質として作用する。
多くのヒト及び哺乳類の疾患は、体重超過(肥満症又はその他の体重超過症状)から生じる。体重を制御することは、多くの疾患及び疾患状態を有効に予防及び処置する第1のステップである。こうした疾患のうち、MCH活性の拮抗物質として作用する本発明の化合物によって調節、軽減、緩和ないしは別の方法で制御される疾患はヒトの肥満症である。この症状は広範な疾患に直接関連していることがわかった。本発明の選択的な拮抗物質の化合物は、疾患を処置でき、5−HT2c受容体に関与する活性が最小の、ほとんどない、又は全くないMCH活性の拮抗物質として作用する。
MCH受容体におけるMCH作用の拮抗物質として、本発明の化合物はMCH受容体を通してMCHによって媒介される疾患を処置するのに有用である。MCH受容体を通してMCHによって媒介される肥満症以外の更なる疾患及び食物摂取関連疾患は、生殖及び性的行動(性的機能不全、ペニス勃起)異常、甲状腺ホルモン分泌、利尿及び水/電解質恒常性、感覚過程、記憶、睡眠及び覚醒、不安及び憂鬱、発作であり、神経変性又は精神疾患の処理における異常である。更にメラニン凝集ホルモン拮抗物質はまた、心臓血管機能、炎症、敗血症、心臓性及び血液量減少性ショック、筋萎縮、神経成長及び修復、子宮内胎児成長などに関連する疾患を処置するのに有効である。
本発明の化合物は、改善された細胞活性及び薬物動態学特性を有し、この利点は、本発明の第3の態様が全体として肥満症の制御方法及び減量後の体重管理に関連するという事実によって活用される。これは、有効量の、本明細書に記載された1つ以上の化合物(類縁体)をヒト又は高等哺乳類に投与することによって達成される。MCH拮抗物質活性によって影響される疾患の非限定例は、肥満症及びその他の体重疾患、とりわけ拒食症及び悪液質である。
本明細書にて上記で議論されたように本発明の拮抗物質が対象とするメラニン凝集ホルモン(MCH)活性は、視床下部の下垂体軸に対する効果が報告されているので、食物摂取の調節に限定されない。2
種々の生物学的機能、故に複数の疾患状態の調節におけるMCHの役割は、ハウズ(Hawes)らが「MCH受容体が複数のGタンパク質に結合して、いくつかの多様な細胞内シグナル経路を媒介する」ことを示したときに初めて確立された。3
MCHは、自律神経系、心拍及び血圧の調節にも重要な役割をもつ視床下部外側野に発現する。アストランド(Astrand)らは、げっ歯類のMCH受容体が欠如する雄のマウスが、平均動脈圧において有意差はないが顕著に増加した心拍を示すことを示した。4
そのため本発明のメラニン凝集ホルモン拮抗物質を利用することは、体重疾患から生じる種々の疾患、疾患状態、症状又は症候群、とりわけインスリン耐性、グルコース不耐性、2型糖尿病、冠状動脈疾患、血圧上昇、高血圧、異脂肪血症、癌(例えば、子宮内膜癌、子宮頚癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胆嚢癌、大腸癌)、月経不順、多毛症、不妊症、胆嚢疾患、拘束性肺疾患、睡眠時無呼吸症、痛風、変形性関節症及び血栓塞栓疾患に影響する。
種々の生物学的機能、故に複数の疾患状態の調節におけるMCHの役割は、ハウズ(Hawes)らが「MCH受容体が複数のGタンパク質に結合して、いくつかの多様な細胞内シグナル経路を媒介する」ことを示したときに初めて確立された。3
MCHは、自律神経系、心拍及び血圧の調節にも重要な役割をもつ視床下部外側野に発現する。アストランド(Astrand)らは、げっ歯類のMCH受容体が欠如する雄のマウスが、平均動脈圧において有意差はないが顕著に増加した心拍を示すことを示した。4
そのため本発明のメラニン凝集ホルモン拮抗物質を利用することは、体重疾患から生じる種々の疾患、疾患状態、症状又は症候群、とりわけインスリン耐性、グルコース不耐性、2型糖尿病、冠状動脈疾患、血圧上昇、高血圧、異脂肪血症、癌(例えば、子宮内膜癌、子宮頚癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胆嚢癌、大腸癌)、月経不順、多毛症、不妊症、胆嚢疾患、拘束性肺疾患、睡眠時無呼吸症、痛風、変形性関節症及び血栓塞栓疾患に影響する。
2.「神経生物学における重要な再考」(Critical Rev. in Neurobiology)、ネーホン(Nahon)、8、221−262(1994)。
3.「メラニン凝集ホルモン受容体が複数のGタンパク質に結合して、多様な細胞内シグナル経路を活性化する(The melanin−concentrating hormone receptor couples to multiple G proteins to activate diverse intracellular signaling pathways)」、ハウズ、
B.E.(Hawes,B.E.)ら、内分泌学(Endocrinology)、141(12)、4524−32(2000)。
4.「変更された自律神経活性に関連する心拍の増加を示す、メラニン凝集ホルモン受容体1欠損マウス(Mice lacking the Melanin Concentrating Hormone Receptor 1 demonstrate increased heart associated with altered autonomic activity)」、アストランド、A(Astand,A.)ら、Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol、5月6日、(2004)。
3.「メラニン凝集ホルモン受容体が複数のGタンパク質に結合して、多様な細胞内シグナル経路を活性化する(The melanin−concentrating hormone receptor couples to multiple G proteins to activate diverse intracellular signaling pathways)」、ハウズ、
B.E.(Hawes,B.E.)ら、内分泌学(Endocrinology)、141(12)、4524−32(2000)。
4.「変更された自律神経活性に関連する心拍の増加を示す、メラニン凝集ホルモン受容体1欠損マウス(Mice lacking the Melanin Concentrating Hormone Receptor 1 demonstrate increased heart associated with altered autonomic activity)」、アストランド、A(Astand,A.)ら、Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol、5月6日、(2004)。
本発明のメラニン凝集ホルモン拮抗物質は別個の化学物質であるが、送達方法又は使用方法は、他の好適な薬剤送達システムと組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物に有用な薬剤送達技術は、生物関門を通じて輸送可能な活性分子に対する化合物の共役である。5特定の例は、本発明の化合物とインスリンのフラグメントとのカップリングを構成し、血液脳関門を通過できる。6
5.ズロコビック、B.V.(Zlokovic,B.V.)の薬学研究(Pharmaceutical Research)、第12巻、1395〜1406ページ(1995)。
6.フクタM.(Fukuta,M.)らの薬学研究(Pharmaceutical Res.)、第11巻、1681〜1688ページ(1994)。
6.フクタM.(Fukuta,M.)らの薬学研究(Pharmaceutical Res.)、第11巻、1681〜1688ページ(1994)。
本発明の化合物に好適な薬剤送達に関する技術の一般的な論評については、ズロコビック(Zlokovic)B.V.の薬学研究(Pharmaceutical Research)、第12巻、1395〜1406ページ(1995)、並びにパルドリッジ(Pardridge)WM.薬学的毒性(Pharmacol.Toxicol.)、第71巻、3〜10ページ(1992)を参照のこと。
5−HT2c受容体よりもMCH−1R受容体に対して選択的な拮抗物質である本発明の化合物は、次の使用に好適である:
ヒト及び高等哺乳類の体重を制御するための方法であって、前記方法は全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにこれらの製薬上許容できる塩を含む1種以上の有効量の本発明の選択的拮抗物質をヒト又は高等哺乳類に投与することを含む。
ヒト及び高等哺乳類の体重を制御するための方法であって、前記方法は全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにこれらの製薬上許容できる塩を含む1種以上の有効量の本発明の選択的拮抗物質をヒト又は高等哺乳類に投与することを含む。
ヒト及び高等哺乳類の減量を制御するための方法であって、前記方法は全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにこれらの製薬上許容できる塩を含む1種以上の有効量の本発明の選択的拮抗物質をヒト又は高等哺乳類に投与することを含む。
ヒトにて、行動に関連する1つ以上の疾患、疾患状態、症状又は症候群を制御する方法であって、前記疾患、疾患状態、症状又は症候群が、記憶障害(学習を含む)、心臓血管機能、炎症、敗血症、心臓性及び血液量減少性ショック、性的機能不全、ペニス勃起、筋萎縮、神経成長及び修復、及び子宮内胎児成長から選択され、前記方法が、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにこれらの製薬上許容できる塩を含む1種以上の有効量の本発明の選択的拮抗物質をヒトに投与することを含む。
ヒトにて体重疾患の結果として生じる1つ以上の疾患、疾患状態、症状又は症候群を制御する方法であって、前記疾患、疾患状態、症状又は症候群が、インスリン耐性、グルコース不耐性、2型糖尿病、冠動脈疾患、血圧上昇、高血圧、異脂肪血症、子宮内膜癌、子宮頚部癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胆嚢癌、結腸癌、生理不順、多毛症、不妊症、胆嚢疾患、拘束型肺疾患、睡眠時無呼吸症、痛風、変形性関節症、及び血栓塞栓症から選択され、前記方法が、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにこれらの製薬上許容できる塩を含む1種以上の有効量の本発明の選択的拮抗物質をヒトに投与することを含む。
(手順)
(メラニン凝集ホルモン(MCH)のための結合及び機能アッセイ)
生体外結合及び機能アッセイは、細胞又は組織発現内因性MCH1Rから誘導される膜にて行われる。競合結合アッセイは、高い親和性化合物を同定するために行われる。簡単には、種々の濃度の競合化合物とともに放射性同位元素で標識又はユーロピウムラベルされたMCHを、受容体を発現する膜でインキュベートする。ヒトのケリー(Kelly)神経芽細胞腫細胞、A−431類表皮細胞及びラットPC−12細胞を含むが、これらに限定されないラットの脳膜又は細胞系は、内因性MCH1Rを発現することが既知であり、このアッセイにて使用される。結合を平衡に到達するまで進行させ、次いで結合された標識MCHをフィルターにて膜を捕捉することによって遊離のMCHから分離する。フィルターを洗浄して、ゆるく結合したMCHを除去し、標識されたMCHを定量する。データを分析し、IC50及びKiを計算して化合物親和性を決定する。
(メラニン凝集ホルモン(MCH)のための結合及び機能アッセイ)
生体外結合及び機能アッセイは、細胞又は組織発現内因性MCH1Rから誘導される膜にて行われる。競合結合アッセイは、高い親和性化合物を同定するために行われる。簡単には、種々の濃度の競合化合物とともに放射性同位元素で標識又はユーロピウムラベルされたMCHを、受容体を発現する膜でインキュベートする。ヒトのケリー(Kelly)神経芽細胞腫細胞、A−431類表皮細胞及びラットPC−12細胞を含むが、これらに限定されないラットの脳膜又は細胞系は、内因性MCH1Rを発現することが既知であり、このアッセイにて使用される。結合を平衡に到達するまで進行させ、次いで結合された標識MCHをフィルターにて膜を捕捉することによって遊離のMCHから分離する。フィルターを洗浄して、ゆるく結合したMCHを除去し、標識されたMCHを定量する。データを分析し、IC50及びKiを計算して化合物親和性を決定する。
MCH機能アッセイは、結合アッセイと同様の様式で行われる。競合アッセイは、単一濃度のMCH及び種々の濃度の化合物を用いて行われる。MCH1Rは、Gi/o及びGqタンパク質と結合するGタンパク質結合受容体であり、こうした細胞機能応答を顕在化することがわかっているので、機能はGTP結合又は機能性応答(例えば、カルシウム摂取、MAP/ERK活性)を用いてアッセイされる。このアッセイは、結合アッセイに用いられるものと同じ膜にて行うことができる。膜に結合するGTPを測定するために容易に入手可能なキット(例えば、パーキン・エルマー・ライフ・サイエンス(Perkin Elmer Life Sciences))がある。データを分析し、IC50値を得て、化合物が作用物質であるか、拮抗物質であるかを決定する。
(セロトニン受容体、5−HT2c受容体についての結合アッセイ)
MCH拮抗作用化合物は、セロトニン5−HT2c受容体への結合について評価され、受容体選択性を決定する。結合活性は、5−HT2c受容体を含有する膜にて、3H−メスレルギン(mesulergine)(パーキン・エルマー(Perkin Elmer))、5−HT2c選択性リガンドを用いる競合アッセイを用いて評価される。簡単には、1nMの3H−メスレルギン及び種々の濃度の化合物を、5−HT2c受容体膜にてインキュベートし、インキュベーション期間後、膜を洗浄し、膜に結合した3H−メスレルギンを液体シンチレーションカウンターにて測定する。種々の濃度の競合化合物にて結合した3H−メスレルギンの量を用い、5−HT2c受容体についての化合物の親和性(Ki)を得る。5−HT2c受容体含有膜は、パーキン・エルマー(Perkin−Elmer)及びユーロスクリーン(Euroscreen)を含むいくつかの会社から容易に入手可能である。
MCH拮抗作用化合物は、セロトニン5−HT2c受容体への結合について評価され、受容体選択性を決定する。結合活性は、5−HT2c受容体を含有する膜にて、3H−メスレルギン(mesulergine)(パーキン・エルマー(Perkin Elmer))、5−HT2c選択性リガンドを用いる競合アッセイを用いて評価される。簡単には、1nMの3H−メスレルギン及び種々の濃度の化合物を、5−HT2c受容体膜にてインキュベートし、インキュベーション期間後、膜を洗浄し、膜に結合した3H−メスレルギンを液体シンチレーションカウンターにて測定する。種々の濃度の競合化合物にて結合した3H−メスレルギンの量を用い、5−HT2c受容体についての化合物の親和性(Ki)を得る。5−HT2c受容体含有膜は、パーキン・エルマー(Perkin−Elmer)及びユーロスクリーン(Euroscreen)を含むいくつかの会社から容易に入手可能である。
次の表は、MCH1R及び5−HT2c受容体の両方について選択された化合物についてのIC50(nM)結合データを示す。
「発明を実施するための最良の形態」で引用したすべての文献は、関連部分において本明細書に参考として組み込まれているが、どの文献の引用も、それが本発明に関する先行技術であるとの容認と解釈されるべきではない。
本発明の特定の実施形態を例示し記載したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく他の様々な変更及び修正を実施できることが、当業者には明らかであろう。従って、本発明の範囲内にあるそのようなすべての変更及び修正を、添付の特許請求の範囲で扱うものとする。
Claims (40)
- 全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにそれらの製薬上許容できる塩を含む、次式を有することを特徴とする化合物:
Rは次式を有するアミノユニットである:
i)水素;
ii)−OH;
iii)置換又は非置換C1−C8直鎖、分枝鎖又は環式アルキル;
iv)置換又は非置換C2−C8直鎖、分枝鎖又は環式アルケニル;及び
v)R1及びR2は、一緒になって、3〜15個の環原子を有する置換又は非置換複素環又はヘテロアリール環を形成することができる;
L及びL1は各々独立に次式を有する連結基である:
i)−NR5−;
ii)−O−;
iii)−SO2−;
iv)−NR5SO2−;及び
v)−SO2NR5−;
指数jの各々は独立に0又は1である;
各R5は独立に次のものである:
i)水素;又は
ii)C1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル;
R3a、R3b、R4a、及びR4bは各々独立に次のものである:
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)ハロゲン;
iv)C1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
v)ハロゲン置換されたC1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
vi)C1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルコキシ、
vii)R3a及びR3b又はR4a及びR4bは一緒になって、式:C=Xを有するユニットを形成することができ、式中、XはO、S、又はNR5である;及び
viii)隣接炭素原子からの2つのR3b又は2つのR4bユニットは、一緒になって二重結合を形成するこができる;
指数m及びnは各々独立に0〜5である。] - Jがビフェニルであることを特徴とする、請求項2に記載の化合物。
- 前記A環がピリジン又はピリミジンから選択されるヘテロアリールユニットであることを特徴とする、請求項2に記載の化合物。
- 前記Jユニットが、4−ピリジン−2−イルフェニル、4−ピリジン−3−イルフェニル、4−ピリミジン−2−イルフェニル、4−ピリミジン−4−イルフェニル、4−ピリミジン−5−イル−フェニル、3−ピリジン−2−イルフェニル、3−ピリジン−3−イルフェニル、3−ピリミジン−2−イルフェニル、3−ピリミジン−4−イルフェニル、及び3−ピリミジン−5−イル−フェニルから選択されることを特徴とする、請求項4に記載の化合物。
- Jが、4’−フルオロ−ビフェニル、4’−クロロ−ビフェニル、4’−ニトロ−ビフェニル、4’−シアノ−ビフェニル、4’−ヒドロキシ−ビフェニル、4’−メトキシ−ビフェニル、4’−トリフルオロメチル−ビフェニル、及び4’−メチル−ビフェニルから選択されることを特徴とする、請求項7に記載の化合物。
- 3’−フルオロ−ビフェニル、3’−クロロ−ビフェニル、3’−ニトロ−ビフェニル、3’−シアノ−ビフェニル、3’−ヒドロキシ−ビフェニル、3’−メトキシ−ビフェニル、3’−トリフルオロメチル−ビフェニル、及び3’−メチル−ビフェニルから選択されることを特徴とする請求項9に記載の化合物。
- Jが、2’−フルオロ−ビフェニル、2’−クロロ−ビフェニル、2’−ニトロ−ビフェニル、2’−シアノ−ビフェニル、2’−ヒドロキシ−ビフェニル、2’−メトキシ−ビフェニル、2’−トリフルオロメチル−ビフェニル、2’−メチル−ビフェニル、2’,4’−ジフルオロ−ビフェニル、2’,4’−ジクロロ−ビフェニル、2’,4’−ジニトロ−ビフェニル、2’,4’−ジシアノ−ビフェニル、2’,4’−ジヒドロキシ−ビフェニル、2’,4’−ジメトキシ−ビフェニル、2’,4’−ジトリフルオロメチル−ビフェニル、2’,4’−ジメチル−ビフェニル、3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル、3’,4’−ジクロロ−ビフェニル、3’,4’−ジニトロ−ビフェニル、3’,4’−ジシアノ−ビフェニル、3’,4’−ジヒドロキシ−ビフェニル、3’,4’−ジメトキシ−ビフェニル、3’,4’−ジトリフルオロメチル−ビフェニル、3’,4’−ジメチル−ビフェニル、3’,5’−ジフルオロ−ビフェニル、3’,5’−ジクロロ−ビフェニル、3’,5’−ジニトロ−ビフェニル、3’,5’−ジシアノ−ビフェニル、3’,5’−ジヒドロキシ−ビフェニル、3’,5’−ジメトキシ−ビフェニル、3’,5’−ジトリフルオロメチル−ビフェニル、3’,5’−ジメチル−ビフェニル、2’−フルオロ−4’−メチル−ビフェニル、2’−クロロ−3’−メチル−ビフェニル、2’−メチル−3’−クロロ−ビフェニル、2’−シアノ−4’−フルオロ−ビフェニル、及び2’−メチル−4’−ヒドロキシ−ビフェニルから選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2が各々独立に水素又はC1−C8直鎖ヒドロカルビルであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2が各々独立に、水素、メチル及びエチルから選択されることを特徴とする、請求項16に記載の化合物。
- Rが−NH2、−NH(CH3)、−NH(CH2CH3)、−N(CH3)2、−N(CH3)(CH2CH3)、−N(CH2CH3)2、−NH[CH(CH3)2]及び−N[CH(CH3)2]2から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2がともに、3〜8個の原子を有する複素環を形成することを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2から形成することができる前記環が、アジリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、3−ピロリン−1−イル、イミダゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−置換−ピペラジン−1−イル、アゼパン−1−イル、及びモルホリン−4−イルから選択されることを特徴とする、請求項19に記載の化合物。
- ピペラジン、4−メチルピペラジン−1−イル、4−フェニルピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−イル、4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(3−トリフルオロ−メチル)フェニルピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、及び2,6−ジメチル−モルホリン−4−イルから選択されることを特徴とする、請求項21に記載の化合物。
- L1が−CH2−であることを特徴とする、請求項23に記載の化合物。
- Jが、3’−フルオロ−ビフェニル、3’−クロロ−ビフェニル、3’−ニトロ−ビフェニル、3’−シアノ−ビフェニル、3’−ヒドロキシ−ビフェニル、3’−メトキシ−ビフェニル、3’−トリフルオロメチル−ビフェニル、3’−メチル−ビフェニル、4’−フルオロ−ビフェニル、4’−クロロ−ビフェニル、4’−ニトロ−ビフェニル、4’−シアノ−ビフェニル、4’−ヒドロキシ−ビフェニル、4’−メトキシ−ビフェニル、4’−トリフルオロメチル−ビフェニル、4’−メチル−ビフェニル、2’,4’−ジフルオロ−ビフェニル、及び3’,4’−ジフルオロ−ビフェニルから選択されることを特徴とする、請求項28に記載の化合物。
- Rが、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−NH(CH2CH3)、−N(CH3)(CH2CH3)、−N(CH2CH3)2、−NH[CH(CH3)2]、−N[CH(CH3)2]2、アジリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、3−ピロリン−1−イル、イミダゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−置換−ピペラジン−1−イル、アゼパン−1−イル、及びモルホリン−4−イルから選択されることを特徴とする、請求項28に記載の化合物。
- Jが、3’−フルオロ−ビフェニル、3’−クロロ−ビフェニル、3’−ニトロ−ビフェニル、3’−シアノ−ビフェニル、3’−ヒドロキシ−ビフェニル、3’−メトキシ−ビフェニル、3’−トリフルオロメチル−ビフェニル、3’−メチル−ビフェニル、4’−フルオロ−ビフェニル、4’−クロロ−ビフェニル、4’−ニトロ−ビフェニル、4’−シアノ−ビフェニル、4’−ヒドロキシ−ビフェニル、4’−メトキシ−ビフェニル、4’−トリフルオロメチル−ビフェニル、4’−メチル−ビフェニル、2’,4’−ジフルオロ−ビフェニル、及び3’,4’−ジフルオロ−ビフェニルから選択されることを特徴とする、請求項31に記載の化合物。
- Rが、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−NH(CH2CH3)、−N(CH3)(CH2CH3)、−N(CH2CH3)2、−NH[CH(CH3)2]、−N[CH(CH3)2]2、アジリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、3−ピロリン−1−イル、イミダゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−置換−ピペラジン−1−イル、アゼパン−1−イル、及びモルホリン−4−イルから選択されることを特徴とする、請求項31に記載の化合物。
- 全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにそれらの製薬上許容できる塩を含み、次から選択されることを特徴とする化合物:
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−アミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−メチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジメチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−エチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジエチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−メチルエチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−プロピルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジプロピルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸[6−(イソプロピルアミノ−メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸[6−(ジイソプロピルアミノ−メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸[6−(メチル−イソプロピルアミノ−メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸[6−(エチル−イソプロピルアミノ−メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−アミド;
4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジエチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−アミド;
4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジメチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2R)−イル)−アミド;
2’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジエチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ピロリジン−1−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ピペリジン−1−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−アジリジン−1−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−アゼパン−1−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド;及び
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−モルホリン−4−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド。 - 全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにそれらの製薬上許容できる塩を含み、次から選択されることを特徴とする化合物:
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−アミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−メチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジメチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジメチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−メチル−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−エチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジエチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2R)−イル)−メチル−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジエチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−メチル−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−メチル−エチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−プロピルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジプロピルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−イソプロピルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−アミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジイソプロピルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−アミド;
3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジメチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−メチルアミド;
3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジメチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−メチルアミド;
4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ジメチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−メチルアミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ピペリジン−1−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−メチルアミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−メチルアミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−ピロリジン−1−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−メチルアミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−アジリジン−1−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−メチルアミド;
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−アゼパン−1−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−メチルアミド;及び
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(6−モルホリン−4−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−(2S)−イル)−メチルアミド. - A)全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにこれらの製薬上許容できる塩を含み、次式を有する有効量の1種以上の化合物:
B)残部の1種以上の製薬上許容できる賦形剤、
を含むことを特徴とする医薬組成物。
[ 式中、Jは、少なくとも1つの置換又は非置換アリール又はヘテロアリール環を含有するユニットである;
Rは次式を有するアミノユニットである:
i)水素;
ii)−OH;
iii)置換又は非置換C1−C8直鎖、分枝鎖又は環式アルキル;
iv)置換又は非置換C2−C8直鎖、分枝鎖又は環式アルケニル;及び
v)R1及びR2は、一緒になって、3〜15個の環原子を有する置換又は非置換複素環又はヘテロアリール環を形成することができる;
L及びL1は各々独立に次式を有する連結基である:
i)−NR5−;
ii)−O−;
iii)−SO2−;
iv)−NR5SO2−;及び
v)−SO2NR5−;
指数jの各々は独立に0又は1である;
各R5は独立に次のものである:
i)水素;又は
ii)C1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル;
R3a、R3b、R4a、及びR4bは各々独立に次のものである:
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)ハロゲン;
iv)C1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
v)ハロゲン置換されたC1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
vi)C1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルコキシ、
vii)R3a及びR3b又はR4a及びR4bはともに一緒になって、式:C=Xを有するユニットを形成することができ、
式中、XはO、S、又はNR5である;及び
viii)隣接炭素原子からの2つのR3b又は2つのR4bユニットは、一緒になって二重結合を形成することができる;
指数m及びnは各々独立に0〜5である。] - ヒト及び高等哺乳類の肥満症を制御する方法であって、前記方法が、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにこれらの製薬上許容できる塩を含む、次式を有する1種以上の化合物の有効量を、ヒト又は高等哺乳類に投与する工程を含むことを特徴とする方法:
Rは次式を有するアミノユニットである:
i)水素;
ii)−OH;
iii)置換又は非置換C1−C8直鎖、分枝鎖又は環式アルキル;
iv)置換又は非置換C2−C8直鎖、分枝鎖又は環式アルケニル;及び
v)R1及びR2は、一緒になって、3〜15個の環原子を有する置換又は非置換複素環又はヘテロアリール環を形成することができる;
L及びL1は各々独立に次式を有する連結基である:
i)−NR5−;
ii)−O−;
iii)−SO2−;
iv)−NR5SO2−;及び
v)−SO2NR5−;
指数jの各々は独立に0又は1である;
各R5は独立に次のものである:
i)水素;又は
ii)C1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル;
R3a、R3b、R4a、及びR4bは各々独立に次のものである:
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)ハロゲン;
iv)C1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
v)ハロゲン置換されたC1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
vi)C1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルコキシ、
vii)R3a及びR3b又はR4a及びR4bは一緒になって、式:C=Xを有するユニットを形成することができ、式中、XはO、S、又はNR5である;及び
viii)隣接炭素原子からの2つのR3b又は2つのR4bユニットは、一緒になって二重結合を形成することができる;
指数m及びnは各々独立に0〜5である。] - ヒト及び高等哺乳類の体重を制御する方法であって、前記方法が、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにこれらの製薬上許容できる塩を含む、次式を有する1種以上の化合物の有効量を、ヒト又は高等哺乳類に投与することを特徴とする方法:
Rは次式を有するアミノユニットである:
i)水素;
ii)−OH;
iii)置換又は非置換C1−C8直鎖、分枝鎖又は環式アルキル;
iv)置換又は非置換C2−C8直鎖、分枝鎖又は環式アルケニル;及び
v)R1及びR2は、一緒になって、3〜15個の環原子を有する置換又は非置換複素環又はヘテロアリール環を形成することができる;
L及びL1は各々独立に次式を有する連結基である:
i)−NR5−;
ii)−O−;
iii)−SO2−;
iv)−NR5SO2−;及び
v)−SO2NR5−;
指数jの各々は独立に0又は1である;
各R5は独立に次のものである:
i)水素;又は
ii)C1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル;
R3a、R3b、R4a、及びR4bは各々独立に次のものである:
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)ハロゲン;
iv)C1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
v)ハロゲン置換されたC1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
vi)C1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルコキシ、
vii)R3a及びR3b又はR4a及びR4bは一緒になって、式:C=Xを有するユニットを形成することができ、式中、XはO、S、又はNR5である;及び
viii)隣接炭素原子からの2つのR3b又は2つのR4bユニットは、一緒になって二重結合を形成することができる;
指数m及びnは各々独立に0〜5である。] - ヒトにおいて、行動に関連する1つ以上の疾患、疾患状態、症状又は症候群を制御する方法であって、前記疾患、疾患状態、症状又は症候群が、記憶障害(学習を含む)、心臓血管機能、炎症、敗血症、心臓性及び血液量減少性ショック、性的機能不全、ペニス勃起、筋萎縮、神経成長及び修復、及び子宮内胎児成長から選択され、前記方法が、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにこれらの製薬上許容できる塩を含む有効量の1種以上の化合物をヒトに投与することを含み、前記化合物が次式を有することを特徴とする方法:
Rは次式を有するアミノユニットである:
i)水素;
ii)−OH;
iii)置換又は非置換C1−C8直鎖、分枝鎖又は環式アルキル;
iv)置換又は非置換C2−C8直鎖、分枝鎖又は環式アルケニル;及び
v)R1及びR2は、一緒になって、3〜15個の環原子を有する置換又は非置換複素環又はヘテロアリール環を形成することができる;
L及びL1は各々独立に次式を有する連結基である:
i)−NR5−;
ii)−O−;
iii)−SO2−;
iv)−NR5SO2−;及び
v)−SO2NR5−;
指数jの各々は独立に0又は1である;
各R5は独立に次のものである:
i)水素;又は
ii)C1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル;
R3a、R3b、R4a、及びR4bは各々独立に次のものである:
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)ハロゲン;
iv)C1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
v)ハロゲン置換されたC1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
vi)C1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルコキシ、
vii)R3a及びR3b又はR4a及びR4bは一緒になって、式:C=Xを有するユニットを形成することができ、式中、XはO、S、又はNR5である;及び
viii)隣接炭素原子からの2つのR3b又は2つのR4bユニットは、一緒になって二重結合を形成することができる;
指数m及びnは各々独立に0〜5である。] - ヒトにおいて体重疾患の結果として生じる1つ以上の疾患、疾患状態、症状又は症候群を制御する方法であって、前記疾患、疾患状態、症状又は症候群が、インスリン耐性、グルコース不耐性、2型糖尿病、冠動脈疾患、血圧上昇、高血圧、異脂肪血症、子宮内膜癌、子宮頚部癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胆嚢癌、結腸癌、生理不順、多毛症、不妊症、胆嚢疾患、拘束型肺疾患、睡眠時無呼吸症、痛風、変形性関節症、及び血栓塞栓症から選択され、前記方法が、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにこれらの製薬上許容できる塩を含む、次式を有する1つ以上の化合物の有効量をヒトに投与することを特徴とする方法:
Rは次式を有するアミノユニットである:
i)水素;
ii)−OH;
iii)置換又は非置換C1−C8直鎖、分枝鎖又は環式アルキル;
iv)置換又は非置換C2−C8直鎖、分枝鎖又は環式アルケニル;及び
v)R1及びR2は、一緒になって、3〜15個の環原子を有する置換又は非置換複素環又はヘテロアリール環を形成することができる;
L及びL1は各々独立に次式を有する連結基である:
i)−NR5−;
ii)−O−;
iii)−SO2−;
iv)−NR5SO2−;及び
v)−SO2NR5−;
指数jの各々は独立に0又は1である;
各R5は独立に次のものである:
i)水素;又は
ii)C1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル;
R3a、R3b、R4a、及びR4bは各々独立に次のものである:
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)ハロゲン;
iv)C1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
v)ハロゲン置換されたC1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル、
vi)C1−C4直鎖、分枝鎖、又は環式アルコキシ、
vii)R3a及びR3b又はR4a及びR4bは一緒になって、式:C=Xを有するユニットを形成することができ、式中、XはO、S、又はNR5である;及び
viii)隣接炭素原子からの2つのR3b又は2つのR4bユニットは、一緒になって二重結合を形成することができる;
指数m及びnは各々独立に0〜5である。]
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