JP3091233B2 - 新規n―アミノアルキル―1―ビフェニレンイル―2―カルボキサミド、新しいドーパミンレセプター・サブタイプ特定リガンド - Google Patents
新規n―アミノアルキル―1―ビフェニレンイル―2―カルボキサミド、新しいドーパミンレセプター・サブタイプ特定リガンドInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明の背景 発明の分野 本発明は、選択的に脳のドーパミンレセプターサブタ
イプに結合するビフェニレンイル−2−カルボキサミド
誘導体に関する。より詳細には、N−アミノアルキル−
1−ビフェニレンイル−2−カルボキサミドおよびこの
ような化合物を含む製薬組成物に関するものである。さ
らに、精神分裂症のようなさまざまな神経心理学的疾患
およびその他の中枢神経系疾患の治療または予防にこの
ような化合物を使用することに関する。
イプに結合するビフェニレンイル−2−カルボキサミド
誘導体に関する。より詳細には、N−アミノアルキル−
1−ビフェニレンイル−2−カルボキサミドおよびこの
ような化合物を含む製薬組成物に関するものである。さ
らに、精神分裂症のようなさまざまな神経心理学的疾患
およびその他の中枢神経系疾患の治療または予防にこの
ような化合物を使用することに関する。
関連技術 神経弛緩薬(neuroleptics)として知られる従来の抗
精神病薬の治療効果は、一般に、ドーパミンレセプター
を遮断することによって発揮されると考えられている。
しかし、神経弛緩薬は往々にして、脳の線状体領域にお
けるD2レセプター遮断が原因とされる望ましくない錐体
外路副作用(EPS)および遅発性ジスキネジーを引き起
こす。ドーパミンD3レセプターサブタイプは最近確認さ
れたものである(Sokoloff et al.,Nature,347,146(19
90))。これが辺縁系脳領域だけに局所限定され、さま
ざまな抗精神病薬を識別するところから、D3レセプター
が精神分裂症の病因に主要な役割を演じていると推測さ
れる。選択的に得るD3拮抗薬は、従来の神経弛緩薬に見
られたような神経学的副作用の無い、有効な抗精神病薬
となり得る。本発明の化合物は、D3レセプターサブタイ
プに結合するときに高い親和性と選択性を明らかに示し
ている。精神分裂症、精神病性鬱病および躁病の治療に
使用できる可能性がある。パーキンソン症候群および遅
発性ジスキネジーのようなその他のドーパミン媒介疾患
もまた、D3レセプターを調製することで直接または間接
的に治療できる可能性がある。
精神病薬の治療効果は、一般に、ドーパミンレセプター
を遮断することによって発揮されると考えられている。
しかし、神経弛緩薬は往々にして、脳の線状体領域にお
けるD2レセプター遮断が原因とされる望ましくない錐体
外路副作用(EPS)および遅発性ジスキネジーを引き起
こす。ドーパミンD3レセプターサブタイプは最近確認さ
れたものである(Sokoloff et al.,Nature,347,146(19
90))。これが辺縁系脳領域だけに局所限定され、さま
ざまな抗精神病薬を識別するところから、D3レセプター
が精神分裂症の病因に主要な役割を演じていると推測さ
れる。選択的に得るD3拮抗薬は、従来の神経弛緩薬に見
られたような神経学的副作用の無い、有効な抗精神病薬
となり得る。本発明の化合物は、D3レセプターサブタイ
プに結合するときに高い親和性と選択性を明らかに示し
ている。精神分裂症、精神病性鬱病および躁病の治療に
使用できる可能性がある。パーキンソン症候群および遅
発性ジスキネジーのようなその他のドーパミン媒介疾患
もまた、D3レセプターを調製することで直接または間接
的に治療できる可能性がある。
米国特許第5,395,835号は、ドーパミンD3レセプター
に親和性を有するN−アミノアルキル−2−ナフタルア
ミドを開示している。
に親和性を有するN−アミノアルキル−2−ナフタルア
ミドを開示している。
Murrayら(Bioorg.Med.Chem.Let.5 219(1995))
は、ドーパミンD3レセプターに親和性があるといわれて
いる4−カルボキサミドビフェニルを記載している。
は、ドーパミンD3レセプターに親和性があるといわれて
いる4−カルボキサミドビフェニルを記載している。
発明の概要 本発明は、ドーパミンレセプターサブタイプと相互作
用する式Iの新化合物を提供するものである。すなわち
本発明は、さまざまな神経心理学的疾患の治療及び/又
は予防において有効な一般式Iの化合物を提供する。本
発明はまた、式Iの化合物を含む製薬組成物を提供して
いる。
用する式Iの新化合物を提供するものである。すなわち
本発明は、さまざまな神経心理学的疾患の治療及び/又
は予防において有効な一般式Iの化合物を提供する。本
発明はまた、式Iの化合物を含む製薬組成物を提供して
いる。
本発明はさらに、このような化合物および組成物を、
精神分裂症、鬱病、アルツハイマー病のような情動疾患
及び、パーキンソン症候群、筋失調症のような若干の運
動障害の治療において使用することに関する。本発明の
化合物はまた、従来の神経弛緩薬の使用による錐体外路
副作用の治療をする上ににおいても有効である。さらに
本発明の化合物は、ドーパミン作用遮断に応答する、物
質乱用、強迫症状のようなその他の疾患の治療に有効で
ある。
精神分裂症、鬱病、アルツハイマー病のような情動疾患
及び、パーキンソン症候群、筋失調症のような若干の運
動障害の治療において使用することに関する。本発明の
化合物はまた、従来の神経弛緩薬の使用による錐体外路
副作用の治療をする上ににおいても有効である。さらに
本発明の化合物は、ドーパミン作用遮断に応答する、物
質乱用、強迫症状のようなその他の疾患の治療に有効で
ある。
ドーパミンD3レセプターは、認識および感情をつかさ
どる大脳辺縁系に集中している(Taubes,Science,265:1
034(1994))ので、これらのレセプターと相互作用す
る化合物もまた、認識疾患の治療に有効性がある。この
ような疾患には、精神分裂症のマイナス的症状(社会か
らの逃避および無感動)の重要な要素となる認識欠如が
含まれる。記憶障害または注意力欠如を含む他の疾患も
また、特にドーパミンD3レセプターサブタイプと相互作
用する本発明の化合物で治療することが可能である。
どる大脳辺縁系に集中している(Taubes,Science,265:1
034(1994))ので、これらのレセプターと相互作用す
る化合物もまた、認識疾患の治療に有効性がある。この
ような疾患には、精神分裂症のマイナス的症状(社会か
らの逃避および無感動)の重要な要素となる認識欠如が
含まれる。記憶障害または注意力欠如を含む他の疾患も
また、特にドーパミンD3レセプターサブタイプと相互作
用する本発明の化合物で治療することが可能である。
さらにまた、本発明の化合物は、情緒および認識機能
をつかさどることが知られている大脳辺縁系領域に選択
的に存在するD3レセプターを調節することで、鬱病、記
憶障害またはアルツハイマー病の治療に役立つかもしれ
ない。本発明の化合物はまた、物質乱用(Caine and Ko
ob,Science,260:1814(1993))および強迫症状(Goodm
an et al.,Clin.Psychopharmacol.,7:35(1992))のよ
うなドーパミン遮断に反応するその他の疾患の治療にも
有効である。本発明の化合物はドーパミンレセプターサ
ブタイプと相互作用して、薬学的に活性化する。
をつかさどることが知られている大脳辺縁系領域に選択
的に存在するD3レセプターを調節することで、鬱病、記
憶障害またはアルツハイマー病の治療に役立つかもしれ
ない。本発明の化合物はまた、物質乱用(Caine and Ko
ob,Science,260:1814(1993))および強迫症状(Goodm
an et al.,Clin.Psychopharmacol.,7:35(1992))のよ
うなドーパミン遮断に反応するその他の疾患の治療にも
有効である。本発明の化合物はドーパミンレセプターサ
ブタイプと相互作用して、薬学的に活性化する。
よって、本発明は下記式Iの化合物をもって幅広く具
体化されるものである。
体化されるものである。
またはそれの薬学的に許容される酸添加塩である。
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は同一また
は異なっており、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ
ノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジ
アルキルアミノスルホニル、シアノ、ニトロ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルまたはア
ルコキシを表す。
は異なっており、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ
ノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジ
アルキルアミノスルホニル、シアノ、ニトロ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルまたはア
ルコキシを表す。
R8は水素または低級アルキルである。
Xは、1〜4個の炭素原子を有する一つまたは複数の
アルキル基と任意に置換される炭素原子が2〜6個のア
ルキレン基を表す。
アルキル基と任意に置換される炭素原子が2〜6個のア
ルキレン基を表す。
Yは、以下の式の基を表す。
ここで、R9およびR10はそれぞれ独立してアルキルを
表す。
表す。
ZはN、CHまたはCOHである。
Wは、フェニルまたは1−または2−ナフチル(それ
ぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、チオア
ルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノまたは
ジアルキルアミノから別々に自由に選ばれる5個までの
置換基と任意に置換される)、 1−(1,2,3,4−テトラヒドロ)ナフチルまたは1−
(1,2−ジヒドロ)インデニル、 2−,3−,または4−ピリジニル、 任意にハロゲンと置換される2−,4−または5−ピリ
ミジニル、 1−,3−または8−イソキノリニル、 7−ベンゾフラニル、または 7−1ベンゾチエニルである。
ぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、チオア
ルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノまたは
ジアルキルアミノから別々に自由に選ばれる5個までの
置換基と任意に置換される)、 1−(1,2,3,4−テトラヒドロ)ナフチルまたは1−
(1,2−ジヒドロ)インデニル、 2−,3−,または4−ピリジニル、 任意にハロゲンと置換される2−,4−または5−ピリ
ミジニル、 1−,3−または8−イソキノリニル、 7−ベンゾフラニル、または 7−1ベンゾチエニルである。
このように本発明は、精神分裂症、アルツハイマー
病、躁病、痴呆、鬱病、不安、強迫行動、物質乱用、記
憶障害、認識欠如、筋失調症といったパーキンソン病様
運動障害、神経弛緩薬の使用に関係する行動障害および
錐体外路側面効果を含む、ただしこれらの疾患に限定さ
れない、神経心理学的疾患の治療及び/又は予防におけ
る式Iの化合物の使用に関するものである。
病、躁病、痴呆、鬱病、不安、強迫行動、物質乱用、記
憶障害、認識欠如、筋失調症といったパーキンソン病様
運動障害、神経弛緩薬の使用に関係する行動障害および
錐体外路側面効果を含む、ただしこれらの疾患に限定さ
れない、神経心理学的疾患の治療及び/又は予防におけ
る式Iの化合物の使用に関するものである。
発明の詳細な説明 上記一般式Iの化合物に加えて、本発明は一般式I A
の化合物にも関するものである。
の化合物にも関するものである。
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Z、
WおよびR9およびR10は、式Iに対して上記で定義され
た通りである。
WおよびR9およびR10は、式Iに対して上記で定義され
た通りである。
式I Aの優先される化合物には、R1〜R7が水素および
Xが炭素原子3〜5個のアルキレンであるような化合物
がある。
Xが炭素原子3〜5個のアルキレンであるような化合物
がある。
さらに、本発明は式I Bの化合物に関するものであ
る。
る。
ここで、R8、X、Z、WおよびR9およびR10は、式I
に対して上記で定義された通りである。
に対して上記で定義された通りである。
式I Bの優先される化合物には、R8が水素、Xが炭素
原子3〜5個を含むアルキレンであるような化合物があ
る。式I Bの特に優先される化合物は、R8が水素、Xが
ブチレン、すなわちC4アルキレンである化合物である。
原子3〜5個を含むアルキレンであるような化合物があ
る。式I Bの特に優先される化合物は、R8が水素、Xが
ブチレン、すなわちC4アルキレンである化合物である。
さらに本発明は、式IIの化合物に関するものである。
ここでR8、X、ZおよびWは、上記で式Iに対して定
義された通りである。
義された通りである。
式IIの好ましい化合物は、Zが窒素、R8が水素、X
が、炭素原子3〜5個のアルキレンである化合物であ
る。特に好ましい式IIの化合物は、R8が水素、Xがブチ
レン、すなわちC4アルキレン、およびZが窒素である化
合物である。
が、炭素原子3〜5個のアルキレンである化合物であ
る。特に好ましい式IIの化合物は、R8が水素、Xがブチ
レン、すなわちC4アルキレン、およびZが窒素である化
合物である。
式IIの他の好ましい化合物では、Zが窒素、R8が水
素、Xが炭素原子3〜5個のアルキレン、Wが、それぞ
れハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシおよび
ヒドロキシから自由に選ばれる3個までの基で任意に置
換されるジヒドロインデニル、キノリニル、イソニノリ
ニル、フェニルまたはナフチルである。
素、Xが炭素原子3〜5個のアルキレン、Wが、それぞ
れハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシおよび
ヒドロキシから自由に選ばれる3個までの基で任意に置
換されるジヒドロインデニル、キノリニル、イソニノリ
ニル、フェニルまたはナフチルである。
本発明はまた式IIIの化合物を提供するものである。
ここでR8、XおよびWは式Iに対して上記で定義され
た通りである。
た通りである。
式IIIの好ましい化合物には、R8が水素、Xが炭素原
子3〜5個のアルキレンである化合物がある。特に好ま
しい式IIIの化合物は、R8が水素、Xがブチレンすなわ
ちC4アルキレンである化合物である。
子3〜5個のアルキレンである化合物がある。特に好ま
しい式IIIの化合物は、R8が水素、Xがブチレンすなわ
ちC4アルキレンである化合物である。
式IIIのその他の好ましい化合物では、R8が水素、X
が、炭素原子3〜5個のアルキレン、Wが、それぞれハ
ロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシおよびヒド
ロキシから自由に選ばれる3個までの基で任意に置換さ
れるジヒドロインデニル、キノリニル、イソニノリニ
ル、フェニルまたはナフチルである。
が、炭素原子3〜5個のアルキレン、Wが、それぞれハ
ロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシおよびヒド
ロキシから自由に選ばれる3個までの基で任意に置換さ
れるジヒドロインデニル、キノリニル、イソニノリニ
ル、フェニルまたはナフチルである。
本発明の好ましい化合物は、以下の基から選ばれるW
基を含む。
基を含む。
上記W基で、以下の定義が適用される。すなわち、 Raはハロゲン Rbはアルコキシを表す、 Rcはアルキルを表す、 Rdはハロゲン、RaまたはRcを表す。
同一の置換基が一つ以上現れるこれらの式において、
これらの置換基は同一または異なっている。
これらの置換基は同一または異なっている。
式IIIのもっとも好ましい化合物は、直前に記載した
好ましいW基を有する化合物である。
好ましいW基を有する化合物である。
本発明の特に好ましいW基には、2−メトキシフェニ
ル、2,3−ジメチルフェニル、1−ナフチル、1−イソ
キノリル、1,2−ジヒドロインデニル、8−キノリニ
ル、2−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,6
−ジメチルフェニル、2,6−ジクロロフェニル、2−メ
チル−3−クロロフェニルおよび2−メチルフェニルが
ある。
ル、2,3−ジメチルフェニル、1−ナフチル、1−イソ
キノリル、1,2−ジヒドロインデニル、8−キノリニ
ル、2−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,6
−ジメチルフェニル、2,6−ジクロロフェニル、2−メ
チル−3−クロロフェニルおよび2−メチルフェニルが
ある。
本発明の化合物が鏡像異性体の混合物として得られた
場合は、望ましいとき、これら鏡像異性体を、分解剤の
存在下での結晶化または、たとえばキラルHPLC分離管を
使ったクロマトグラフィーのような従来の方法で分離し
てもよい。
場合は、望ましいとき、これら鏡像異性体を、分解剤の
存在下での結晶化または、たとえばキラルHPLC分離管を
使ったクロマトグラフィーのような従来の方法で分離し
てもよい。
式Iに含まれる本発明の代表的な化合物には、図Iの
化合物およびそれらの薬学的に許容される塩があるが、
それらに限定されるものではない。本発明はまた、式I
化合物の、アシル化されたプロドラッグのようなプロド
ラッグにも関するものである。当業の熟練者は、毒性の
ない薬学的に許容される添加塩および、式Iの範囲内の
化合物によるプロドラッグの調製に使用されることのあ
るさまざまな合成方法に熟知していることであろう。
化合物およびそれらの薬学的に許容される塩があるが、
それらに限定されるものではない。本発明はまた、式I
化合物の、アシル化されたプロドラッグのようなプロド
ラッグにも関するものである。当業の熟練者は、毒性の
ない薬学的に許容される添加塩および、式Iの範囲内の
化合物によるプロドラッグの調製に使用されることのあ
るさまざまな合成方法に熟知していることであろう。
式Iの範囲に入る本発明の代表的な化合物には、表1
の各化合物およびそれらの薬学的に許容塩があるが、そ
れらに限定されるものではない。毒性のない薬学的に許
容される塩には、酢酸、HOOC−(CH2)n−COOH(ここ
でnは0〜4)およびそれに類似のもののような、塩化
水素酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ
酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安
息香酸、クエン酸、ジオキシコハク酸、マレイン酸、ヨ
ウ化水素酸、アルカニン酸(alkanoic)のような酸の塩
がある。当業の熟練者は、広い範囲の毒性のない薬学的
に許容される添加塩を熟知していることであろう。
の各化合物およびそれらの薬学的に許容塩があるが、そ
れらに限定されるものではない。毒性のない薬学的に許
容される塩には、酢酸、HOOC−(CH2)n−COOH(ここ
でnは0〜4)およびそれに類似のもののような、塩化
水素酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ
酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安
息香酸、クエン酸、ジオキシコハク酸、マレイン酸、ヨ
ウ化水素酸、アルカニン酸(alkanoic)のような酸の塩
がある。当業の熟練者は、広い範囲の毒性のない薬学的
に許容される添加塩を熟知していることであろう。
本文で使用されているような、アミノスルホニル、ア
ルキルアミノスルホニルおよびジアルキルアミノスルホ
ニルの用語は、それぞれ、以下の式の基を指す。
ルキルアミノスルホニルおよびジアルキルアミノスルホ
ニルの用語は、それぞれ、以下の式の基を指す。
ここで、RaおよびRbは各アルキル基からそれぞれ別々
に選択される。
に選択される。
“アルキル”および“低級アルキル”とは、1〜6個
の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基、たと
えばC1〜C6アルキルを意味する。
の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基、たと
えばC1〜C6アルキルを意味する。
“低級アルコキシ”および“アルコキシ”とは、炭素
原子を1〜6個有する直鎖および分岐鎖アルコキシ基を
意味する。
原子を1〜6個有する直鎖および分岐鎖アルコキシ基を
意味する。
ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指
す。
す。
上記Yで表されるアミノアルキル基のアミノプロテイ
ンには、以下の式で表される基が含まれる。
ンには、以下の式で表される基が含まれる。
ここでWは上記で定義されている。
本発明の特に好ましいW基は、ジヒドロインデニル、
キノリニル、イソキノリニル、またはフェニルであり、
ここでフェニルは、ハロゲン、C1〜C4アルキルおよびC1
〜C4アルコキシから自由に選ばれる2個までの置換基で
任意に置換される。これらの任意フェニル置換基は、好
ましくは、環を含む6部分からなる窒素へのフェニル基
の結合点に関係しているフェニル基の2及び/又は3位
置にある。
キノリニル、イソキノリニル、またはフェニルであり、
ここでフェニルは、ハロゲン、C1〜C4アルキルおよびC1
〜C4アルコキシから自由に選ばれる2個までの置換基で
任意に置換される。これらの任意フェニル置換基は、好
ましくは、環を含む6部分からなる窒素へのフェニル基
の結合点に関係しているフェニル基の2及び/又は3位
置にある。
本発明による化合物の代表的な例は、下記の表1に示
されている。各化合物の下の数字はその化合物番号であ
る。これら化合物のそれぞれは、先で十分に説明する一
般反応図式Iによって調製されてよい。
されている。各化合物の下の数字はその化合物番号であ
る。これら化合物のそれぞれは、先で十分に説明する一
般反応図式Iによって調製されてよい。
表1の化合物1〜5は以下の一般式Aを有する。
ここでRおよびR8は表で定義されている。
本発明はまた、神経心理学的疾患の治療における一般
式Iの化合物の使用に関する。本発明による化合物の調
剤への有用性は、ドーパミンレセプターサブタイプ親和
性に対する次の分析により指し示されている。
式Iの化合物の使用に関する。本発明による化合物の調
剤への有用性は、ドーパミンレセプターサブタイプ親和
性に対する次の分析により指し示されている。
D2及びD3レセプター結合活性に対する分析 アフリカミドリザルから組み替え技術で製造されたD2
またはD3レセプターを含むCOS細胞粒剤を分析に使用し
た。試料を、4℃およびpH7.4で、0.05MトリスHCL緩衝
器の100体積(w/vol)中で均質にする。次に試料を30,0
00xgで遠心分離機にかけ、再懸濁して、再び均質にす
る。次にこの試料を記載されたように遠心分離機にか
け、最終的に薄いシート状の試料にし、使用まで冷凍す
る。シート試料を、100mM NaClを入れた0.05MトリスHC
l緩衝器内で、1:20(wt/vol)に最懸濁する。培養は、
総量1.0ml培養器内で、0.4mlの試料シート、0.5nM3H−Y
M09151−2および問題の化合物を入れて48℃で行う。非
特異的な結合は1mMスパイプロンの存在下に見られる結
合として定義され、重ねて添加を行わなければ、非特異
的結合は全結合の20%以下である。D2およびD3レセプタ
ーサブタイプに対する本発明の代表的な化合物の結合特
性は、ネズミの線状体ホモジネートについて表2に示さ
れている。
またはD3レセプターを含むCOS細胞粒剤を分析に使用し
た。試料を、4℃およびpH7.4で、0.05MトリスHCL緩衝
器の100体積(w/vol)中で均質にする。次に試料を30,0
00xgで遠心分離機にかけ、再懸濁して、再び均質にす
る。次にこの試料を記載されたように遠心分離機にか
け、最終的に薄いシート状の試料にし、使用まで冷凍す
る。シート試料を、100mM NaClを入れた0.05MトリスHC
l緩衝器内で、1:20(wt/vol)に最懸濁する。培養は、
総量1.0ml培養器内で、0.4mlの試料シート、0.5nM3H−Y
M09151−2および問題の化合物を入れて48℃で行う。非
特異的な結合は1mMスパイプロンの存在下に見られる結
合として定義され、重ねて添加を行わなければ、非特異
的結合は全結合の20%以下である。D2およびD3レセプタ
ーサブタイプに対する本発明の代表的な化合物の結合特
性は、ネズミの線状体ホモジネートについて表2に示さ
れている。
表2 化合物No. D2Ki(nM) D3Ki(nM) 1 323 5 3 138 3 4 >100 15 化合物Noは、表1に上記された化合物に関係する。
一般式Iの化合物は、従来の毒性のない薬学的に許容
される担体、補佐剤、基剤を含む薬物単体製剤で、経
口、局所投与、非経口により、吸入またはスプレイによ
り、または直腸から投与されてもよい。ここで使用され
ているような用語、非経口には、皮下注射、静脈注射、
筋肉内注射、胸骨内注射または注入技法がある。加え
て、一般式Iの化合物および薬学的に許容される担体を
含む製剤形態がある。一般式Iの一つまたは複数の化合
物は、無害の薬学的に許容される担体および/または希
釈剤または補佐剤、かつ望ましいければその他の活性成
分と一緒にされていてもよい。一般式Iの化合物を含む
製剤組成物は、経口使用に適した形態、たとえば錠剤、
トローチ剤、口内錠、水性または油性懸濁液、分散性粉
末剤または顆粒剤、乳化剤、ハードまたはソフトカプセ
ル、またはシロップまたはエリキシル剤であってもよ
い。
される担体、補佐剤、基剤を含む薬物単体製剤で、経
口、局所投与、非経口により、吸入またはスプレイによ
り、または直腸から投与されてもよい。ここで使用され
ているような用語、非経口には、皮下注射、静脈注射、
筋肉内注射、胸骨内注射または注入技法がある。加え
て、一般式Iの化合物および薬学的に許容される担体を
含む製剤形態がある。一般式Iの一つまたは複数の化合
物は、無害の薬学的に許容される担体および/または希
釈剤または補佐剤、かつ望ましいければその他の活性成
分と一緒にされていてもよい。一般式Iの化合物を含む
製剤組成物は、経口使用に適した形態、たとえば錠剤、
トローチ剤、口内錠、水性または油性懸濁液、分散性粉
末剤または顆粒剤、乳化剤、ハードまたはソフトカプセ
ル、またはシロップまたはエリキシル剤であってもよ
い。
経口使用向けの組成物は、製剤組成物の製造に対して
当業者に既知の方法により調製されてもよく、そのよう
な組成物は、製剤上見た目に良くおいしく調製されるよ
う、甘味料、風味料、着色剤および防腐剤を含む群から
選択される一つまたは複数の作用物質を含んでいても良
い。錠剤は、錠剤製造に適した無毒の製剤上許容される
添加物(賦活剤)との混和物の中に活性成分を含んでい
る。これらの添加物(賦活剤)は、たとえば、炭酸カル
シウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまた
はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤、たとえばコ
ーンスターチまたはアルギン酸のような顆粒化剤および
粉砕剤、たとえばスターチ、グルテンまたはアラビアゴ
ムのような結合剤、たとえばステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸または滑石のような潤滑剤であっても
良い。錠剤はコーティングされていなくてもよく、また
は胃腸管での崩壊および吸着を遅らすための既知の方法
によりコーティングされ、それによって長期間持久性が
あるようにしてもよい。たとえば、モノステアリン酸グ
リセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような遅効
性材料が使われてもよい。
当業者に既知の方法により調製されてもよく、そのよう
な組成物は、製剤上見た目に良くおいしく調製されるよ
う、甘味料、風味料、着色剤および防腐剤を含む群から
選択される一つまたは複数の作用物質を含んでいても良
い。錠剤は、錠剤製造に適した無毒の製剤上許容される
添加物(賦活剤)との混和物の中に活性成分を含んでい
る。これらの添加物(賦活剤)は、たとえば、炭酸カル
シウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまた
はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤、たとえばコ
ーンスターチまたはアルギン酸のような顆粒化剤および
粉砕剤、たとえばスターチ、グルテンまたはアラビアゴ
ムのような結合剤、たとえばステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸または滑石のような潤滑剤であっても
良い。錠剤はコーティングされていなくてもよく、また
は胃腸管での崩壊および吸着を遅らすための既知の方法
によりコーティングされ、それによって長期間持久性が
あるようにしてもよい。たとえば、モノステアリン酸グ
リセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような遅効
性材料が使われてもよい。
経口使用用の形態は、活性成分が、たとえば炭酸カル
シウム、リン酸カルシウムまたはカオリンのような固体
不活性希釈剤と混合されているハードゼラチンカプセル
としても、あるいは活性成分が、水、またはたとえばピ
ーナッツオイル、流動パラフィンまたはオリーブオイル
のような油性媒体と混合されているソフトゼラチンカプ
セルとしてもよい。
シウム、リン酸カルシウムまたはカオリンのような固体
不活性希釈剤と混合されているハードゼラチンカプセル
としても、あるいは活性成分が、水、またはたとえばピ
ーナッツオイル、流動パラフィンまたはオリーブオイル
のような油性媒体と混合されているソフトゼラチンカプ
セルとしてもよい。
水性懸濁液は、水性懸濁液製造に適した賦活剤と混和
した活性素材を含む。そのような賦活剤は、たとえばカ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロー
ス、ヒドロプロピル メチルセルロース、アルギン酸ナ
トリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、
アラビアゴムのような懸濁剤であり、分散または湿潤剤
は、たとえばレシチンのような自然発生的なリン脂質、
またはステアリン酸ポリオキシエチレンのような脂肪酸
との酸化アルキレンの縮合生成物、またはヘプタデカエ
チレノンオキシセタノールのような長鎖脂肪族アルコー
ルとの酸化エチレンの縮合生成物、脂肪酸および、ポリ
オキシエチレンソルビトールモノオレアートのようなヘ
キシットから誘導される部分的エステルとの酸化エチレ
ンの縮合生成物、または脂肪酸および、たとえばポリエ
チレンソルビタンモノオレアートである無水ヘキシット
から誘導される部分エステルとの酸化エチレンの縮合生
成物であってもよい。水性懸濁液はまた、たとえばエチ
ル、またはn−プロピル p−ヒドリキシベンゾアー
ト、のような一つまたは複数の防腐剤、一つまたは複数
の着色剤、一つまたは複数の風味料、および蔗糖または
サッカリンのような一つまたは複数の甘味料を含んでい
てもよい。
した活性素材を含む。そのような賦活剤は、たとえばカ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロー
ス、ヒドロプロピル メチルセルロース、アルギン酸ナ
トリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、
アラビアゴムのような懸濁剤であり、分散または湿潤剤
は、たとえばレシチンのような自然発生的なリン脂質、
またはステアリン酸ポリオキシエチレンのような脂肪酸
との酸化アルキレンの縮合生成物、またはヘプタデカエ
チレノンオキシセタノールのような長鎖脂肪族アルコー
ルとの酸化エチレンの縮合生成物、脂肪酸および、ポリ
オキシエチレンソルビトールモノオレアートのようなヘ
キシットから誘導される部分的エステルとの酸化エチレ
ンの縮合生成物、または脂肪酸および、たとえばポリエ
チレンソルビタンモノオレアートである無水ヘキシット
から誘導される部分エステルとの酸化エチレンの縮合生
成物であってもよい。水性懸濁液はまた、たとえばエチ
ル、またはn−プロピル p−ヒドリキシベンゾアー
ト、のような一つまたは複数の防腐剤、一つまたは複数
の着色剤、一つまたは複数の風味料、および蔗糖または
サッカリンのような一つまたは複数の甘味料を含んでい
てもよい。
油性懸濁液は、たとえば落花生油、オリーブ油、胡麻
油またはココナッツオイルのような植物油、または流動
パラフィンのようなミネラル油の中で活性成分を懸濁さ
せて調製されてもよい。油性懸濁液は、たとえば蜜蝋、
ハードパラフィンまたはセタノールのような増ちょう剤
(濃厚化剤)(thickening agent)を含んでいてもよ
い。上記で説明したような甘味料および、風味料がおい
しい経口調製物を作るために添加されてもよい。これら
の組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加
して防腐されてもよい。
油またはココナッツオイルのような植物油、または流動
パラフィンのようなミネラル油の中で活性成分を懸濁さ
せて調製されてもよい。油性懸濁液は、たとえば蜜蝋、
ハードパラフィンまたはセタノールのような増ちょう剤
(濃厚化剤)(thickening agent)を含んでいてもよ
い。上記で説明したような甘味料および、風味料がおい
しい経口調製物を作るために添加されてもよい。これら
の組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加
して防腐されてもよい。
水を添加して水性懸濁液を調製するのに適した分散性
粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および
一つまたは複数の防腐剤と混和された活性成分に用いら
れる。適した分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に
上記したものにより例示されている。添加賦活剤(たと
えば甘味料、香料および着色剤のような)もまた含まれ
ていてもよい。
粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および
一つまたは複数の防腐剤と混和された活性成分に用いら
れる。適した分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に
上記したものにより例示されている。添加賦活剤(たと
えば甘味料、香料および着色剤のような)もまた含まれ
ていてもよい。
本発明の製剤組成物はまた、水中油形エマルジョン形
態であってもよい。油相は、たとえばオリーブオイルま
たは落花生油のような植物油、または流動パラフィンの
ようなミネラル油またはこれらの混合物であってもよ
い。適した乳化剤は、たとえばアラビアゴムまたはトラ
ガカントゴムのような自然発生的なゴム、たとえば大
豆、レシチンのような自然発生的なリン脂質、および脂
肪酸および、たとえばソルビタンモノオレアートのよう
な無水ヘキシットから誘導されたエステルまたは部分エ
ステル、そしてたとえばポリオキシエチレンソルビタン
モノレアートのような酸化エチレンとのエステルおよび
部分エステルのような縮合生成物であってもよい。乳剤
はまた甘味料および風味料を含んでいてもよい。
態であってもよい。油相は、たとえばオリーブオイルま
たは落花生油のような植物油、または流動パラフィンの
ようなミネラル油またはこれらの混合物であってもよ
い。適した乳化剤は、たとえばアラビアゴムまたはトラ
ガカントゴムのような自然発生的なゴム、たとえば大
豆、レシチンのような自然発生的なリン脂質、および脂
肪酸および、たとえばソルビタンモノオレアートのよう
な無水ヘキシットから誘導されたエステルまたは部分エ
ステル、そしてたとえばポリオキシエチレンソルビタン
モノレアートのような酸化エチレンとのエステルおよび
部分エステルのような縮合生成物であってもよい。乳剤
はまた甘味料および風味料を含んでいてもよい。
シロップおよびエリキシルは、たとえばグリセリン、
プロピレングリコール、ソルビットまたは蔗糖のような
甘味料で作られてもよい。そのような形態ではまた粘滑
剤、防腐剤、風味料および着色剤を含んでいてもよい。
製剤組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液
の形態であってもよい。この懸濁液は、上記された適切
な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使って、既知の方
法により作られてもよい。無菌の注射調製物はまた、た
とえば1,3−ブタンジオール中の溶液のような、無毒の
非経口希釈剤または溶剤中の無菌注射溶液たは無毒注射
懸濁液であってもよい。使用されてもよい許容される担
体および溶剤の中に、水、リンガー氏液および等張塩化
ナトリウム液がある。さらに殺菌された不揮発製油は従
来より、溶剤または懸濁媒体として使われている。この
目的で、合成のモノまたはジグリセリドなど、口当たり
のよい不揮発製油が使用されてもよい。さらに、オレイ
ン酸のような脂肪酸が注射剤の調製に使用されている。
プロピレングリコール、ソルビットまたは蔗糖のような
甘味料で作られてもよい。そのような形態ではまた粘滑
剤、防腐剤、風味料および着色剤を含んでいてもよい。
製剤組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液
の形態であってもよい。この懸濁液は、上記された適切
な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使って、既知の方
法により作られてもよい。無菌の注射調製物はまた、た
とえば1,3−ブタンジオール中の溶液のような、無毒の
非経口希釈剤または溶剤中の無菌注射溶液たは無毒注射
懸濁液であってもよい。使用されてもよい許容される担
体および溶剤の中に、水、リンガー氏液および等張塩化
ナトリウム液がある。さらに殺菌された不揮発製油は従
来より、溶剤または懸濁媒体として使われている。この
目的で、合成のモノまたはジグリセリドなど、口当たり
のよい不揮発製油が使用されてもよい。さらに、オレイ
ン酸のような脂肪酸が注射剤の調製に使用されている。
一般式Iの化合物はまた、薬剤の直腸投与のために座
薬の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、常温
では固体であるが、直腸の温度では液体になり、したが
って直腸で溶けて薬物を放出する、適切な無刺激性賦活
剤と薬剤を混合することにより調製することができる。
そのような素材はココアバターおよびポリエチレングリ
コールである。
薬の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、常温
では固体であるが、直腸の温度では液体になり、したが
って直腸で溶けて薬物を放出する、適切な無刺激性賦活
剤と薬剤を混合することにより調製することができる。
そのような素材はココアバターおよびポリエチレングリ
コールである。
一般式Iの化合物は無菌媒体中入れて非経口方法で投
与されてもよい。担体および使用される濃度に応じて、
薬剤は、担体中で懸濁されることもまたは溶解されるこ
とも可能である。有利には、局所麻酔のような補佐剤、
防腐剤および緩衝剤を担体中に溶解することができる。
与されてもよい。担体および使用される濃度に応じて、
薬剤は、担体中で懸濁されることもまたは溶解されるこ
とも可能である。有利には、局所麻酔のような補佐剤、
防腐剤および緩衝剤を担体中に溶解することができる。
1日体重1キログラム当たりおよそ0.1mg〜およそ140
mgの薬剤レベルが、上記した条件の治療に有効である
(1日患者一人当たりおよそ0.5〜7g)。単一薬剤形態
を製造するための担体材料と組み合わせられる活性成分
の総量は、治療される患者および特殊な投与方法に非常
に左右される。薬剤単体形は一般に、活性成分をおよそ
1mg〜およそ500mgの間で含有することになろう。
mgの薬剤レベルが、上記した条件の治療に有効である
(1日患者一人当たりおよそ0.5〜7g)。単一薬剤形態
を製造するための担体材料と組み合わせられる活性成分
の総量は、治療される患者および特殊な投与方法に非常
に左右される。薬剤単体形は一般に、活性成分をおよそ
1mg〜およそ500mgの間で含有することになろう。
しかし、特殊な患者に対する特定の投与レベルは、使
用される特定化合物の活性度、患者の年齢、体重、総体
的な健康度、性別、食事、投与時間、投与方法、および
排泄速度、配合薬剤、および治療を受けている特殊な病
気の重篤度を含むさまざまな要因に拠ることは理解され
るべきである。
用される特定化合物の活性度、患者の年齢、体重、総体
的な健康度、性別、食事、投与時間、投与方法、および
排泄速度、配合薬剤、および治療を受けている特殊な病
気の重篤度を含むさまざまな要因に拠ることは理解され
るべきである。
N−アルキルアミノ−1−ビフェニレン−2−カルボキ
サミドの調製 式Iの化合物、およびそれからの薬学的に許容される
酸添加塩は、下記に示す図式1の反応により調製しても
よい。
サミドの調製 式Iの化合物、およびそれからの薬学的に許容される
酸添加塩は、下記に示す図式1の反応により調製しても
よい。
ここでR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびXおよ
びYは、上記で式Iに対して定義された通りである。
びYは、上記で式Iに対して定義された通りである。
示されているように、式Bの化合物は、室温でテトラ
ヒドロフランのような適切な溶剤中の1,1′−カルボニ
ルジイミダゾール(CDI)またはそれに同様なもののよ
うな活性剤により活性されてもよい。その結果活性され
たものは続いて、所望の生成物として式Iの化合物がも
たらされるために必要とされる式Cの化合物と反応に付
されてもい。
ヒドロフランのような適切な溶剤中の1,1′−カルボニ
ルジイミダゾール(CDI)またはそれに同様なもののよ
うな活性剤により活性されてもよい。その結果活性され
たものは続いて、所望の生成物として式Iの化合物がも
たらされるために必要とされる式Cの化合物と反応に付
されてもい。
これらが市販されていない場合、式Bの化合物は文献
による方法、または文献に記載されている方法に類似の
方法により調製してもよい。式Cの化合物は、当業者に
既知のさまざまな方法で調製されることが知られている
かまたそれが可能である。下記の実施例1は式Cの化合
物の代表的な調製法を記載している。
による方法、または文献に記載されている方法に類似の
方法により調製してもよい。式Cの化合物は、当業者に
既知のさまざまな方法で調製されることが知られている
かまたそれが可能である。下記の実施例1は式Cの化合
物の代表的な調製法を記載している。
本発明による化合物を調製するための特別な例は、以
下のようなものである。
下のようなものである。
当業の熟練者は、出発物質はさまざまであってもよい
こと、また以下の各実施例で証明されているように、本
発明に含まれる化合物を生成するために使用される追加
段階について熟知していることだろう。場合によって
は、ある種の反応上の官能性を保護することが、上記変
換のいくつかを達成するために必要であろう。一般に、
そのような保護すべき基についての必要は、そのような
基を結合および除去するのに必要な条件と同様に、有機
合成技術の熟練者には明白であろう。
こと、また以下の各実施例で証明されているように、本
発明に含まれる化合物を生成するために使用される追加
段階について熟知していることだろう。場合によって
は、ある種の反応上の官能性を保護することが、上記変
換のいくつかを達成するために必要であろう。一般に、
そのような保護すべき基についての必要は、そのような
基を結合および除去するのに必要な条件と同様に、有機
合成技術の熟練者には明白であろう。
特許を含むすべての論文および参照文献をここに適用
するにあたっての公表は、本文中に参照により行ってい
る。
するにあたっての公表は、本文中に参照により行ってい
る。
本発明はさらに以下の実施例により例証されており、
これら実施例は、実施例中に記載された特定の方法の範
囲または意味において、本発明を限定していると解釈さ
れるべきではない。これらの実施例は、本発明の化合物
を調製するに当たって現在好ましい方法を例証してい
る。
これら実施例は、実施例中に記載された特定の方法の範
囲または意味において、本発明を限定していると解釈さ
れるべきではない。これらの実施例は、本発明の化合物
を調製するに当たって現在好ましい方法を例証してい
る。
実施例1 1−(2−メトキシフェニル)−4−{4−[N−(1
−ビフェニレン−2−カルボキサミド)]ブチル}ピペ
ラジン 1. 1−(2−メトキシフェニル)−4−(4−アミノ
ブチル)ピペラジン 粉末の炭酸カリウム(22g)を、ジメチルホルムアミ
ド200mL中の1−(2−メトキシフェニル)ピペパラジ
ン(14g、0.073mmol)およびN−(4−ブロモブチル)
フタルイミド(20g、0.070mmol)の溶液中に添加し、で
きた混合物を撹拌し80℃の温度で28時間加熱した。室温
に戻してから、混合物を水(500ml)とジエチルエーテ
ル(500ml)に分離した。さらに有機層を200mLの2倍の
水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。その結果で
きた白色の固体をイソプロパノールから再結晶し、白色
の結晶を12g得た。固体物質は水化ヒドラジン(hydrazi
ne hydrate)(150mL)中に入れ、窒素雰囲気下に加熱
して還流させた。3時間反応させた後冷却し、流して、
水(400mL)およびジエチルエーテル(200mL)に分離し
た。炭酸カリウム(60g)を水の層に加え、できた溶液
を塩化メチレン(200mL)と共に抽出した。合わせた有
機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、1−(2−メ
トキシフェニル)−4−(4−アミノブチル)ピペラジ
ンを、淡黄色の油として得た(8.7g)。
−ビフェニレン−2−カルボキサミド)]ブチル}ピペ
ラジン 1. 1−(2−メトキシフェニル)−4−(4−アミノ
ブチル)ピペラジン 粉末の炭酸カリウム(22g)を、ジメチルホルムアミ
ド200mL中の1−(2−メトキシフェニル)ピペパラジ
ン(14g、0.073mmol)およびN−(4−ブロモブチル)
フタルイミド(20g、0.070mmol)の溶液中に添加し、で
きた混合物を撹拌し80℃の温度で28時間加熱した。室温
に戻してから、混合物を水(500ml)とジエチルエーテ
ル(500ml)に分離した。さらに有機層を200mLの2倍の
水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。その結果で
きた白色の固体をイソプロパノールから再結晶し、白色
の結晶を12g得た。固体物質は水化ヒドラジン(hydrazi
ne hydrate)(150mL)中に入れ、窒素雰囲気下に加熱
して還流させた。3時間反応させた後冷却し、流して、
水(400mL)およびジエチルエーテル(200mL)に分離し
た。炭酸カリウム(60g)を水の層に加え、できた溶液
を塩化メチレン(200mL)と共に抽出した。合わせた有
機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、1−(2−メ
トキシフェニル)−4−(4−アミノブチル)ピペラジ
ンを、淡黄色の油として得た(8.7g)。
2. 1−(2−メトキシフェニル)−4−(4−(N−
(1−ビフェニレン−2−カルボキサミド))ブチル)
ピペラジン 無水テトラヒドロフラン中のビフェニレン−2−カル
ボキシル酸(100mg、0.58mmol)およびカルボニルジイ
ミダゾール(68mg)の混合物を8時間撹拌した。(2−
メトキシフェニル)−4−(4−アミノブチル)ピペラ
ジンの溶液を、1mlのテトラヒドロフラン(1ml)中に加
え、できた混合物を30分間撹拌した。反応混合物を酢酸
エチルと水に分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥して
(Na2SO4)濃縮し、1−(2−メトキシフェニル)−4
−(4−N−(1−ビフェニレン)−2−カルボキサミ
ド))ブチル)ピペラジン(100mg)を得た。
(1−ビフェニレン−2−カルボキサミド))ブチル)
ピペラジン 無水テトラヒドロフラン中のビフェニレン−2−カル
ボキシル酸(100mg、0.58mmol)およびカルボニルジイ
ミダゾール(68mg)の混合物を8時間撹拌した。(2−
メトキシフェニル)−4−(4−アミノブチル)ピペラ
ジンの溶液を、1mlのテトラヒドロフラン(1ml)中に加
え、できた混合物を30分間撹拌した。反応混合物を酢酸
エチルと水に分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥して
(Na2SO4)濃縮し、1−(2−メトキシフェニル)−4
−(4−N−(1−ビフェニレン)−2−カルボキサミ
ド))ブチル)ピペラジン(100mg)を得た。
実施例2 次の化合物を、特に上記で詳細した方法によって調製
する。
する。
(a)1−(2,3−ジメチルフェニル)−4−{4−
[N−(1−ビフェニレン−2−カルボキサミド)]ブ
チル}ピペラジン ジヒドロクロライド(化合物2、m.
p.229〜231℃)。
[N−(1−ビフェニレン−2−カルボキサミド)]ブ
チル}ピペラジン ジヒドロクロライド(化合物2、m.
p.229〜231℃)。
(b)1−(1−ナフチル)−4−{4−[N−(1−
ビフェニレン−2−カルボキサミド)]ブチル}ピペラ
ジン ジヒドロクロライド(化合物3、m.p.223〜225℃
dec.)。
ビフェニレン−2−カルボキサミド)]ブチル}ピペラ
ジン ジヒドロクロライド(化合物3、m.p.223〜225℃
dec.)。
(c)1−(1−イソキノリル)−4−{4−[N−
(1−ビフェニレン−2−カルボキサミド)]ブチル}
ピペラジン ジヒドロクロライド(化合物4)。
(1−ビフェニレン−2−カルボキサミド)]ブチル}
ピペラジン ジヒドロクロライド(化合物4)。
(d)1−(1−(1,2−ジヒドロインデニル)−4−
{4−[N−(1−ビフェニレン−2−カルボキサミ
ド)]ブチル}]ピペラジン ジヒドロクロライド(化
合物5、m.p.224〜246℃)。
{4−[N−(1−ビフェニレン−2−カルボキサミ
ド)]ブチル}]ピペラジン ジヒドロクロライド(化
合物5、m.p.224〜246℃)。
(e)1−(8−キノリニル)−4−{4−[N−(1
−ビフェニレン−2−カルボキサミド)]ブチル}ピペ
ラジン ジヒドロクロライド(m.p.204〜207℃)。
−ビフェニレン−2−カルボキサミド)]ブチル}ピペ
ラジン ジヒドロクロライド(m.p.204〜207℃)。
(f)1−(2−クロロフェニル)−4−{4−[N−
(1−ビフェニレン−2−カルボキサミド)]ブチル}
ピペラジン(m.p.139〜141℃)。
(1−ビフェニレン−2−カルボキサミド)]ブチル}
ピペラジン(m.p.139〜141℃)。
(g)1−(2,3−ジクロロフェニル)−4−{4−
[N−(1−ビフェニレン−2−カルボキサミド)]ブ
チル}ピペラジン(m.p.162〜164℃)。
[N−(1−ビフェニレン−2−カルボキサミド)]ブ
チル}ピペラジン(m.p.162〜164℃)。
(h)1−(2,6−ジメチルフェニル)−4−{4−
[N−(1−ビフェニレン−2−カルボキサミド)]ブ
チル}ピペラジン ジヒドロクロライド。
[N−(1−ビフェニレン−2−カルボキサミド)]ブ
チル}ピペラジン ジヒドロクロライド。
(i)1−(2,6−ジクロロフェニル)−4−{4−
[N−(1−ビフェニレン−2−カルボキサミド)]ブ
チル}ピペラジン。
[N−(1−ビフェニレン−2−カルボキサミド)]ブ
チル}ピペラジン。
(j)1−(2−メチル−3−クロロフェニル)−4−
{4−[N−(1−ビフェニレン−2−カルボキサミ
ド)]ブチル}−ピペラジン。
{4−[N−(1−ビフェニレン−2−カルボキサミ
ド)]ブチル}−ピペラジン。
(k)1−(2−メチルフェニル)−4−{4−[N−
(1−ビフェニレン−2−カルボキサミド)]ペンチ
ル}ピペラジン ジヒドロクロライド(m.p.221〜223
℃) 本発明およびそれを生成、使用する方法および工程
を、十分に明確、簡潔にかつ正確な表現で、本発明が当
業者が同一のもの生成し使用できるよう記述を行った。
先の記述は本発明の具体化を優先したこと、かつ変更
は、先で特許請求の範囲で詳細されるような本発明の趣
旨および範囲から逸脱することなく、その中で行われて
もよいことは、理解されたい。発明と見なされる本題を
特に明らかにし、明確に請求を行うために、以下の請求
の範囲には本明細を含むものとする。
(1−ビフェニレン−2−カルボキサミド)]ペンチ
ル}ピペラジン ジヒドロクロライド(m.p.221〜223
℃) 本発明およびそれを生成、使用する方法および工程
を、十分に明確、簡潔にかつ正確な表現で、本発明が当
業者が同一のもの生成し使用できるよう記述を行った。
先の記述は本発明の具体化を優先したこと、かつ変更
は、先で特許請求の範囲で詳細されるような本発明の趣
旨および範囲から逸脱することなく、その中で行われて
もよいことは、理解されたい。発明と見なされる本題を
特に明らかにし、明確に請求を行うために、以下の請求
の範囲には本明細を含むものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI A61P 25/18 A61P 25/18 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 43/00 111 43/00 111 C07D 213/74 C07D 213/74 215/40 215/40 217/04 217/04 239/26 239/26 333/54 333/54 (72)発明者 ユアン、 ジュン アメリカ合衆国 06413 コネティカッ ト州 クリントン チェダー ロード 26 (56)参考文献 米国特許5395835(US,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 295/12 A61K 31/44 A61K 31/47 A61K 31/495 C07D 213/74 C07D 215/40 C07D 217/04 C07D 239/26 C07D 333/54 CA(STN) CAOLD(STN) REGISTRY(STN)
Claims (23)
- 【請求項1】下記式の化合物、又は薬学的に許容される
その酸添加塩。 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7は、同一又は異なったもの
であって、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミ
ノスルホニル、各アルキル基がC1〜C6アルキルであるア
ルキルアミノスルホニル若しくはジアルキルアミノスル
ホニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ、C1〜C6アルキル、又はC1〜C6アルコキ
シである。R8は、水素又はC1〜C6アルキルである。 Xは、炭素原子を1〜4個有する一つまたは複数のアル
キル基で任意に置換された、炭素原子が2〜6個のアル
キレン基である。 Yは下記式の基である。 R9とR10とは、それぞれ独立してC1〜C6アルキルを表
す。Zは、N、CH又はCOHである。 Wは、フェニル又は1−若しくは2−ナフチル(各々
は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキ
シ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、又は、各ア
ルキル基がC1〜C6アルキルであるアルキルアミノ若しく
はジアルキルアミノの中から独立して選択される5個ま
での置換基で任意に置換されている)、 1−(1,2,3,4−テトラヒドロ)ナフチル若しくは1−
(1,2−ジヒドロ)インデニル、 2−,3−若しくは4−ピリジニル、 ハロゲンで任意に置換された2−,4−若しくは5−ピリ
ミジニル、 1−,3−若しくは8−イソキノリニル、 7−ベンゾフラニル又は7−ベンゾチエニルである。 - 【請求項2】下記式の請求項1による化合物。 R8は、水素又はC1〜C6アルキルである。 Xは、炭素原子を1〜4個有する一つまたは複数のアル
キル基で任意に置換された、炭素原子が2〜6個のアル
キレン基である。 R9とR10とは、それぞれ独立してC1〜C6アルキルを表
す。Zは、N、CH又はCOHである。 Wは、フェニル又は1−乃至2−ナフチル(それぞれ
は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキ
シ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、又は、各ア
ルキル基がC1〜C6アルキルであるアルキルアミノ若しく
はジアルキルアミノの中から独立して選択される5個ま
での置換基で任意に置換される)、 1−(1,2,3,4−テトラヒドロ)ナフチル若しくは1−
(1,2−ジヒドロ)インデニル、 2−,3−若しくは4−ピリジニル、 ハロゲンで任意に置換された2−,4−若しくは5−ピリ
ミジニル、 1−,3−若しくは8−イソキノリニル、 7−ベンゾフラニル又は7−ベンゾチエニルである。 - 【請求項3】R8が水素であって、かつ、Xが炭素原子が
3〜5個のアルキレンである、請求項2の化合物。 - 【請求項4】下記式で表される、請求項2の化合物。 R8は、水素又はC1〜C6アルキルである。 Xは、炭素原子を1〜4個有する一つ又は複数のアルキ
ル基で任意に置換される、炭素原子が2〜6個のアルキ
レン基である。Zは、N、CH又はCOHである。 Wは、フェニル又は1−乃至2−ナフチル(それぞれ
が、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキ
シ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、又は、各ア
ルキル基がC1〜C6アルキルであるアルキルアミノ若しく
はジアルキルアミノの中から独立して選択される5個ま
での置換基で任意に置換される)、 1−(1,2,3,4−テトラヒドロ)ナフチル若しくは1−
(1,2−ジヒドロ)インデニル、 2−,3−若しくは4−ピリジニル、 ハロゲンで任意に置換される2−,4−若しくは5−ピリ
ミジニル、 1−,3−若しくは8−イソキノリニル、 7−ベンゾフラニル又は7−ベンゾチエニルである。 - 【請求項5】Zが窒素であって、R8が水素であって、か
つ、Xが炭素原子が3〜5個のアルキレンである、請求
項4の化合物。 - 【請求項6】Zは窒素、R8は水素、Xは炭素原子が3〜
5個のアルキレン、かつ、 Wは、ジヒドロインデニル、キノリニル、イソキノリニ
ル、フェニル又はナフチルであって、それぞれが、ハロ
ゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、及びヒドロ
キシの中から独立して選択される3個までの基で任意に
置換された、請求項4の化合物。 - 【請求項7】下記式で表される、請求項2の化合物。 R8は、水素又はC1〜C6アルキルである。 Xは、炭素原子を1〜4個有する一つまたは複数のアル
キル基で任意に置換される、炭素原子2〜6個のアルキ
レン基である。 Wは、フェニル又は1−乃至2−ナフチル(それぞれ
が、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキ
シ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、又は、各ア
ルキル基がC1〜C6アルキルであるアルキルアミノ乃至ジ
アルキルアミノの中から独立して選択される5個までの
置換基で任意に置換される)、 1−(1,2,3,4−テトラヒドロ)ナフチル若しくは1−
(1,2−ジヒドロ)インデニル、 2−,3−若しくは4−ピリジニル、 ハロゲンで任意に置換される2−,4−若しくは5−ピリ
ミジニル、 1−,3−若しくは8−イソキノリニル、 7−ベンゾフラニル又は7−ベンゾチエニルである。 - 【請求項8】R8は水素であって、かつ、Xは炭素原子が
3〜5個のアルキレンである、請求項7の化合物。 - 【請求項9】R8は水素であって、かつ、Xはブチレンで
ある、請求項7の化合物。 - 【請求項10】R8は水素であって、Xは、炭素原子が3
〜5個のアルキレンであって、かつ、 Wは、ジヒドロインデニル、キノリニル、イソキノリニ
ル、フェニル又はナフチルであって、それぞれが、ハロ
ゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、及びヒドロ
キシの中から独立して選択される3個までの基で任意に
置換される、請求項7の化合物。 - 【請求項11】Xがブチレンである、請求項10の化合
物。 - 【請求項12】1−(2−メトキシフェニル)−4−
{4−[N−(1−ビフェニレン−2−カルボキサミ
ド)]ブチル}ピペラジンである、請求項1による化合
物。 - 【請求項13】1−(2,3−ジメチルフェニル)−4−
{4−[N−(1−ビフェニレン−2−カルボキサミ
ド)]ブチル}ピペラジン・ジヒドロクロライドであ
る、請求項1による化合物。 - 【請求項14】1−(1−ナフチル)−4−{4−[N
−(1−ビフェニレン−2−カルボキサミド)]ブチ
ル}ピペラジン・ジヒドロクロライドである、請求項1
による化合物。 - 【請求項15】1−(1−イソキノリル)−4−{4−
[N−(1−ビフェニレン−2−カルボキサミド)]ブ
チル}ピペラジン・ジヒドロクロライドである、請求項
1による化合物。 - 【請求項16】1−{1−(1,2−ジヒドロインデニ
ル)−4−[4−(N−(1−ビフェニレン−2−カル
ボキサミド)]ブチル}ピペラジン・ジヒドロクロライ
ドである、請求項1による化合物。 - 【請求項17】1−(8−キノリニル)−4−{4−
[N−(1−ビフェニレン−2−カルボキサミド)]ブ
チル}ピペラジンである、請求項1による化合物。 - 【請求項18】1−(2−クロロフェニル)−4−{4
−[N−(1−ビフェニレン−2−カルボキサミド)]
ブチル}ピペラジンである、請求項1による化合物。 - 【請求項19】1−(2,3−ジクロロフェニル)−4−
{4−[N−(1−ビフェニレン−2−カルボキサミ
ド)]ブチル}ピペラジンである、請求項1による化合
物。 - 【請求項20】1−(2,6−ジメチルフェニル)−4−
{4−[N−(1−ビフェニレン−2−カルボキサミ
ド)]ブチル}ピペラジン・ジヒドロクロライドであ
る、請求項1による化合物。 - 【請求項21】1−(2,6−ジクロロフェニル)−4−
{4−[N−(1−ビフェニレン−2−カルボキサミ
ド)]ブチル}ピペラジンである、請求項1による化合
物。 - 【請求項22】1−(2−メチル−3−クロロフェニ
ル)−4−{4−[N−(1−ビフェニレン−2−カル
ボキサミド)]ブチル}ピペラジンである、請求項1に
よる化合物。 - 【請求項23】1−(2−メチルフェニル)−4−{4
−[N−(1−ビフェニレン−2−カルボキサミド)]
ペンチル}ピペラジン・ジヒドロクロライドである、請
求項1による化合物。
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