JP3041834B2 - Ｎ―アミノアルキル―２―アントラキノンカルボキサミド；ドーパミンレセプターサブタイプに特異的な新しい配位子 - Google Patents

Ｎ―アミノアルキル―２―アントラキノンカルボキサミド；ドーパミンレセプターサブタイプに特異的な新しい配位子

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の属する技術分野 本発明は、脳のドーパミンレセプターサブタイプに選
択的に結合するアントラキノンカルボキサミド誘導体に
関する。より詳しくは、Ｎ−アミノアルキルアントラキ
ノンカルボキサミド、および、このような化合物を含む
薬剤組成物に関するものである。さらに、精神分裂症お
よびその他の中枢神経系疾患のような、さまざまな神経
心理学的疾患の治療または予防におけるこのような化合
物の使用に関するものである。
関連する従来技術 神経弛緩薬（精神遮断薬）として知られる従来の抗精
神病薬によるの治療効果は、一般に、ドーパミンレセプ
ターの遮断を通り抜けて発揮すると考えられている。し
かし、神経弛緩薬（精神遮断薬）は往々にして、脳の線
状体領域におけるD2レセプターの遮断が原因とされる望
ましくない錐体外路副作用（EPS）および遅発性ジスキ
ネジーを引き起こす。ドーパミンD3レセプターサブタイ
プは、最近確認されている（Sokoloffら,Nature,347,14
6（1990））。D3レセプターは、大脳辺縁系領域にだけ
に局所限定され、さまざまな抗精神病薬を識別すること
から、精神分裂症の病因に大きな役割を果たしていると
推測される。選択的D3拮抗薬は、従来の神経弛緩薬（精
神遮断薬）で出現する神経学的副作用とは無縁の、有効
な抗精神病薬であると考えられる。
米国特許第5,395,835号は、ドーパミンD3レセプター
に対する親和性を有するといわれる、Ｎ−アミノアルキ
ル−２−ナフタルアミドを開示している。
Murrayら（Bioorg.Med.Chem.Let.５ 219（1995））
は、ドーパミンD3レセプターに親和性があるといわれる
４−カルボキサミドジビフェニルを記載している。
発明の概要 本発明は、ドーパミンレセプターサブタイプと相互作
用する式Ｉで表される新しい化合物を提供するものであ
る。したがって、本発明は、さまざまな神経心理学的疾
患の治療及び／又は予防において有効な一般式Ｉの化合
物を提供する。本発明はまた、式Ｉの化合物を含む薬剤
組成物をも提供する。
ドーパミンD3レセプターは、認識および情緒をつかさ
どる大脳辺縁系に集中しているので（Taubes,Science,2
65:1034（1994））、これらのレセプターと相互作用す
る化合物もまた、認識障害の治療において有益である。
このような疾患には、精神分裂症の消極的症状（社会か
らの逃避および無感動）の重要な要素である認識欠如が
ある。記憶障害または注意欠陥障害を含む他の疾患もま
た、特定的にドーパミンD3レセプターサブタイプと相互
作用する本発明の化合物で治療が可能である。
さらにまた、本発明の化合物は、情緒および認識機能
をつかさどることが知られている大脳辺縁系領域に選択
的に存在するD3レセプターを調節することで、鬱病、記
憶障害またはアルツハイマー病の治療に役立つと考えら
れる。本発明の化合物はまた、物質乱用（Caine and Ko
ob,Science,260:1814（1993））および強迫症状（Goodm
anら,Clin.Pschoparmacol.,7:35（1992））のようなド
ーパミン作用遮断に反応する、その他の疾患の治療にも
有効である。本発明の化合物はドーパミンレセプターサ
ブタイプと相互作用して、薬理学的に活性化する。
よって、本発明は以下の式Ｉにより幅広く具体化され
る化合物、またはその薬学上許容される酸付加塩であ
る。
式I: ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は同一また
は異なっていて、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、−O2CR′、−NHCOR′、−C
OR′、−SOmR′（ここで、Ｒ′はC1〜C6のアルキルであ
り、ｍは０、１または２である）を表し；あるいは、 R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立し
て、−CONR′Ｒ″または−NR′Ｒ″（ここで、Ｒ′およ
びＲ″はそれぞれ独立して水素またはC1〜C6のアルキル
を表す）を表し； R8は水素または低級アルキルであり； Ｘは、炭素数１〜４の一または複数のアルキル基で任
意に置換された炭素数２〜６のアルキレン基を表し； Ｙはシクロアルキルアミノ基を表す。
このように、本発明は、精神分裂症、アルツハイマー
病、躁病、痴呆、鬱病、不安、強迫行動、物質乱用、記
憶障害、認識欠陥障害、筋失調症（ジストニー）のよう
なパーキンソン病様筋肉運動性障害、神経弛緩薬（精神
遮断薬）の使用による運動障害および錐体外路副作用を
含む（ただしこれらの疾患に限定されることはない）神
経心理学的疾患の治療及び／又は予防における式Ｉの化
合物の使用に関するものである。
発明の詳細な説明 本発明の化合物は、D3レセプターサブタイプと結合す
るときに高い親和性と選択性を示す。そのため、これら
化合物は、精神分裂症、精神病性鬱病および躁病の治療
に使用される。また、パーキンソン病症候群および遅発
性ジスキネジーのようなその他のドーパミン媒介疾患
を、D3レセプターをモジュレートすることにより直接
的、間接的に治療することができる。
したがって、本発明は、精神分裂症、鬱病、アルツハ
イマー病のような情動障害、および、パーキンソン病症
候群および筋失調症（ジストニー）のようなある種の運
動障害の治療に有効な化合物ならびに組成物を提供す
る。本発明の化合物はまた、従来の神経弛緩薬（精神遮
断薬）の使用による錐体外路副作用の治療にも有効であ
る。さらに、本発明の化合物は、物質乱用および強迫症
状のようなドーパミン作用遮断に反応する他の疾患の治
療に有効である。
上記した一般式Ｉの化合物に加えて、本発明は、一般
式I Aの化合物、または薬学上許容されるその酸付加塩
も含む。
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、式
Ｉについて上記で定義された通りであり； Ｙは以下の式のシクロアルキル基を表し； ここで、R9およびR10は、各々独立してアルキルを表
し； Ｚは窒素または炭素であり； Ｗはフェニル、ナフチル、１−（5,6,7,8−テトラヒ
ドロ）ナフチル、インデニルまたはジヒドロインデニ
ル、好ましくは４−（1,2−ジヒドロ）インデニル、キ
ノリニル、ピリジニル、ピリミジル、イソキノリニル、
ベンゾフラニル、ベンゾチエニルであり、それそれは、
ハロゲン、C1〜C6のアルキル、C1〜C4のアルコキシ、チ
オアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロ
メチルまたはトリフルオロメトキシから独立に選ばれた
３個までの基で任意に置換されている。
式I Aの好ましい化合物は、R1〜R7が水素、R8が水
素、メチルまたはエチル、Ｘが炭素数３〜５のアルキレ
ンのものである。
さらに本発明は、以下の式I Bの化合物をも含んでい
る。
ここで、R1〜R8、Ｘ、Ｚ、ＷおよびR9とR10は、式Ｉ
について上記で定義した通りである。
式I Bの好ましい化合物は、R8が水素、メチルまたは
エチル、Ｘが炭素数３〜５のアルキレンのものである。
特に好ましい式I Bの化合物は、R8が水素、Ｘがブチレ
ン、すなわちC4アルキレンのものである。
本発明はさらに、式IIの化合物にも関する。
ここでR8、Ｘ、ＺおよびＷは、式Ｉについて上記で定
義した通りである。
式IIの好ましい化合物には、R8が水素、Ｘが炭素数３
〜５のアルキレンのものが含まれる。
式IIのその他の好ましい化合物としては、R8が水素、
Ｘが炭素数３〜５のアルキレン、Ｗが、ハロゲン、C1〜
C6のアルキル、C1〜C4のアルコキシ、ヒドロキシから独
立に選ばれた３個までの原子団とそれぞれが任意に置換
されたジヒドロインデニル、キノリニル、イソキノリニ
ル、フェニルまたはナフチルのものがある。
本発明は式II Aの化合物もまた含む。
ここでR8、ＸおよびＷは、式Ｉについて上記で定義し
た通りである。
式II Aの好ましい化合物は、Ｒが水素、メチルまたは
エチル、Ｘが炭素数３〜５のアルキレンのものである。
式II Aのその他の好ましい化合物としては、R8が水
素、Ｘが炭素数３〜５のアルキレン、Ｗが、ハロゲン、
C1〜C6のアルキル、C1〜C4のアルコキシ、ヒドロキシか
ら独立に選ばれた３個までの基でそれぞれが任意に置換
されたジヒドロインデニル、キノリニル、イソキノリニ
ル、フェニルまたはナフチルのものがある。式II Aのさ
らに好ましい化合物は、R8が水素であり;AがC3〜C5のア
ルキレンであり；およびＷが、クロロ、メチル、メトキ
シから独立に選ばれた２個までの基で２位及び／又は３
位（ピペラジン環への基の結合位置に呼応する）で任意
に置換されたキノリニル、イソキノリニル、ナフチルま
たはフェニルのものである。式II Aの特に好ましい化合
物は、R8が水素であり;AがC4のアルキレンであり;Wが、
クロロ、メチル、メトキシから独立に選ばれた２個まで
の基で２位及び／又は３位（基のピペラジン環への結合
位置に呼応する）で任意に置換されたナフチル、８−キ
ノリニル、またはフェニルのものである。
さらに本発明は、式IIIの化合物を提供する。
ここで、R1〜R10、ＸおよびＷは、式Ｉについて上記
で定義された通りである。
式IIIの好ましい化合物には、R8が水素、Ｘが炭素数
３〜５のアルキレンのものが含まれる。式IIIの特に好
ましい化合物は、R8が水素、Ｘがブチレン、すなわちC4
アルキレンのものである。
式IIIのその他の好ましい化合物としては、R8が水
素、Ｘが炭素数３〜５のアルキレン、Ｗが、ハロゲン、
C1〜C6のアルキル、C1〜C4のアルコキシ、ヒドロキシか
ら独立に選ばれた３個までの基で任意に置換されたジヒ
ドロインデニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニ
ルまたはナフチルのものがある。
本発明はまた、式III Aの化合物を含む。
ここで、R8、ＸおよびＷは、式Ｉについて上記で定義
された通りである。
式III Aの好ましい化合物は、Ｒが水素、メチルまた
はエチル、Ｘが炭素数３〜５のアルキレンのものであ
る。
式III Aのその他の好ましい化合物には、Ｒが水素、
Ｘが炭素数３〜５のアルキレン、Ｗが、ハロゲン、C1〜
C6のアルキル、C1〜C4のアルコキシおよびヒドロキシか
ら独立に選ばれた３個までの基でそれぞれが任意に置換
されたジヒドロインデニル、キノリニル、イソキノリニ
ル、フェニルまたはナフチルのものがある。
式III Aのより好ましい化合物としては、Ｒが水素で
あり;AがC3〜C5のアルキレンであり;Wが、クロロ、メチ
ル、メトキシから独立に選ばれた２個までの基で２位及
び／又は３位（テトラヒドロピリジン環への基の結合位
置に呼応する）で任意に置換されたキノリニル、イソキ
ノリニル、ナフチルまたはフェニルのものがある。式II
I Aの特に好ましい化合物には、R8が水素であり;AがC4
アルキレンであり；およびＷが、クロロ、メチル、メト
キシから独立に選ばれた２個までの基で２位及び／又は
３位（テトラヒドロピリジン環へのフェニル基の結合位
置に呼応する）で任意に置換されたナフチル、８−キノ
リニルまたはフェニルのものがある。
さらに本発明は、式IVの化合物を提供する。
ここでR1〜R10、ＸおよびＷは、式Ｉについて上記で
定義さらに通りである。
式IVの好ましい化合物には、R8が水素、Ｘが炭素数３
〜５のアルキレンのものが含まれる。式IVの特に好まし
い化合物は、Ｒが水素で、Ｘがブチレン、すなわちC4ア
ルキレンのものである。
式IVのその他の好ましい化合物には、Ｒが水素、Ｘが
炭素数３〜５のアルキレンであって、Ｗが、ハロゲン、
C1〜C6のアルキル、C1〜C4のアルコキシおよびヒドロキ
シから独立に選ばれた３個までの基でそれぞれ任意に置
換されたジヒドロインデニル、キノリニル、イソキノリ
ニル、フェニルまたはナフチルのものがある。
本発明はまた、以下の式IV Aの化合物を含む。
ここでR8、ＸおよびＷは、式Ｉについて上記で定義さ
れた通りである。
式IV Aの好ましい化合物には、R8が水素、メチルまた
はエチル、Ｘが炭素数３〜５のアルキレンのものがあ
る。
式IV Aのその他の好ましい化合物には、R8が水素、Ｘ
が炭素数３〜５のアルキレンであって、Ｗが、ハロゲ
ン、C1〜C6のアルキル、C1〜C4のアルコキシおよびヒド
ロキシから独立に選ばれた３個までの基でそれぞれが任
意に置換されたジヒドロインデニル、キノリニル、イソ
キノリニル、フェニルまたはナフチルのものがある。
式IV Aのさらに好ましい化合物には、R8が水素であ
り;AがC3〜C5のアルキレンであり;Wが、クロロ、メチ
ル、メトキシから独立に選ばれた４個までの基で２位及
び／又は３位（ピペリジン環への基の結合位置に呼応す
る）で任意に置換されたキノリニル、イソキノリニル、
ナフチルまたはフェニルのものがある。式IV Aの特に好
ましい化合物は、R8が水素であり;AがC4アルキレンであ
り;Wが、クロロ、メチル、メトキシから独立に選ばれた
４個までの基で２位及び／又は３位（ピペリジン環への
基の結合位置に呼応する）で任意に置換されたナフチ
ル、８−キノリニルまたはフェニルのものである。
本発明の好ましい化合物は、以下から選ばれた基Ｗを
含んでいる。
上記Ｗ基において、以下の定義が適用される。
Raはハロゲンであり； Rbはアルコキシを表し； Rcはアルキルを表し； Rdは水素、RaまたはRcを表す。
同一の置換基が複数現れているこれら式において、こ
れら置換基は同一または異なっている。
本発明の特に好ましいＷ基としては、２−メトキシフ
ェニル、2,3−ジメチルフェニル、１−ナフチル、１−
イソキノリル、1,2−ジヒドロインデニル、８−キノリ
ニル、２−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、
2,6−ジメチルフェニル、2,6−ジクロロフェニル、２−
メチル−３−クロロフェニルおよび２−メチルフェニル
が挙げられる。
本発明の化合物が鏡像異性体の混合物として得られる
場合は、必要に応じ、分割剤存在下での結晶化、また
は、たとえばキラルHPLCカラムを用いたクロマトグラフ
ィーのような従来の方法で、これらの鏡像異性体を分離
してもよい。
式Ｉに含まれる本発明の代表的な化合物には、図Ｉの
化合物およびそれらの薬学上許容される塩があるが、そ
れらに限定されるものではない。本発明はまた、アシル
化されたプロドラッグのような、式Ｉの化合物のプロド
ラッグにも関する。当業者であれば、式Ｉに含まれる化
合物の、非毒性で薬学上許容される付加塩およびプロド
ラッグの調製に用いられるさまざまな合成方法を認識す
るであろう。
式Ｉに含まれる本発明の代表的な化合物には、表１の
各化合物およびそれらの薬学上許容される塩があるが、
それらに限定されるものではない。毒性のない薬学上許
容される塩には、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、ス
ルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、ジオキシコハク酸、
マレイン酸、ヨウ化水素酸、酢酸あるいはHOOC−（CH
2）ｎ−COOH（ここで、ｎは０〜４）のようなアルカン
酸、といった酸の塩がある。当業者であれば、毒性のな
い薬学上許容される広範囲の付加塩を認識するであろ
う。
“アルキル”および“低級アルキル”とは、１〜６個
の炭素原子を有する直鎖および枝分かれ鎖アルキル基、
たとえばC1〜C6のアルキルを意味する。
“低級アルコキシ”および“アルコキシ”とは、１〜
６個の炭素原子を有する直鎖および枝分かれ鎖、たとえ
ばC1〜C6アルコキシを意味する。
ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指
す。
上記Ｙで表されるアミノ基には、以下の各式で表され
る基がある。
ここで、Ｗは上記で定義されている。
本発明の特に好ましいＷ基は、ジヒドロインデニル、
キノリニル、イソキノリニルまたはフェニルであり、こ
こでフェニルは、ハロゲン、C1〜C4のアルキルおよびC1
〜C4のアルコキシから独立に選ばれた２個までの置換基
で任意に置換されている。これらの任意のフェニル置換
基は、好ましくは、窒素を含む６員環へのフェニル基の
結合位置に呼応するフェニル基の２位及び／又は３位に
ある。
本発明による化合物の代表的な例は、下の表１に示さ
れている。各化合物の下の数字は、その化合物番号であ
る。これら化合物のそれぞれは、後に詳説する一般反応
式に従って調製することができる。
表１の化合物１〜５は、以下の一般式Ａで表される。
ここで、ＲおよびR8は表で定義されている。
特に本発明による化合物には、以下のものが含まれ
る。
Ｎ−（１−｛４−［４−（2,3−ジクロロフェニル）
ピペラジン−１−イル］｝ブチル）−２−アントラキノ
ンカルボキサミド塩酸塩 Ｎ−（１−｛４−［４−（１−ナフチル）ピペラジン
−１−イル］｝ブチル）−２アントラキノンカルボキサ
ミド塩酸塩 Ｎ−（１−｛４−［４−（2,3−ジメチルフェニル）
ピペラジン−１−イル］｝ブチル）−２−アントラキノ
ンカルボキサミド塩酸塩 Ｎ−（１−｛４−［４−（２−メチル−３−クロロフ
ェニル）ピペラジン−１−イル］｝ブチル）−２−アン
トラキノンカルボキサミド塩酸塩 Ｎ−（１−｛４−［４−フェニル−1,2,3,6−テトラ
ヒドロピリジン−１−イル］｝ブチル）−２−アントラ
キノンカルボキサミド塩酸塩 Ｎ−（１−｛４−［４−（８−キノリニル）ピペラジ
ン−１−イル］｝ブチル）−２−アントラキノンカルボ
キサミド塩酸塩 Ｎ−（１−｛４−［４−（２−メチルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル］｝ブチル）−２−アントラキノンカ
ルボキサミド塩酸塩 Ｎ−（１−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジン−１−イル］｝ブチル）−２−アントラキノン
カルボキサミド塩酸塩 本発明はまた、神経心理学的疾患の治療における一般
式Ｉの化合物の使用に関するものである。本発明による
化合物の調剤への有用性は、ドーパミンレセプターサブ
タイプ親和性に関する次の分析により示されている。
D2およびD3レセプター結合活性に関する分析 アフリカミドリザルから組み替え技術で製造されたD2
またはD3レセプターを含むCOS細胞ペレットを分析に使
用した。試料を４℃およびpH7.4で、0.05MトリスHCL緩
衝液の100容積（w/vol）中でホモジナイズする。次に、
試料を30,000xgで遠心分離機にかけ、再懸濁して、再び
ホモジナイズする。そしてこの試料を、上記のように遠
心分離し、最後に得られた組織サンプルを使用時まで冷
凍する。この組織を、100mMのNaClを入れた0.05Mトリス
HCl緩衝液内で、1:20（wt/vol）に再懸濁する。
培養は、総量1.0ml培養系で、0.4mlの組織サンプル、
0.5nM3H−YM09151−２およびこの発明の化合物を入れ
て、48℃で行う。非特異的な結合は、1mMのスパイプロ
ンの存在下に見られる結合として定義され、さらに添加
をしなければ、非特異的結合は全結合の20％以下であ
る。D2およびD3レセプターサブタイプに対する本発明の
代表的な化合物の結合特性は、ネズミの線状体ホモジネ
ートについて表２に示されるとおりである。
一般式Ｉの化合物は、従来の毒性のない薬学上許容さ
れる担体、アジュバント、賦形剤（vehicles）を含む薬
物単体製剤で、経口、局所投与、非経口経路で、吸入ま
たはスプレイにより、あるいは直腸から投与することが
できる。ここで使用されている非経口という用語には、
皮下注射、静脈注射、筋肉内注射、胸骨内注射または注
入技法が含まれる。加えて、一般式Ｉの化合物および薬
学上許容される担体を含む製剤形態が提供される。一般
式Ｉの一または複数の化合物は、非毒性の薬学上許容さ
れる担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントと、
かつ必要に応じてその他の活性成分と、一緒にされてい
てもよい。一般式Ｉの化合物を含む製剤組成物は、経口
使用に適した形態、たとえば錠剤、トローチ剤、口内
錠、水性または油性懸濁液、分散性粉末剤または顆粒
剤、乳化剤、ハードまたはソフトカプセル、またはシロ
ップまたはエリキシル剤であってもよい。
経口使用向けの組成物は、製剤組成物の製造に対して
当業者の既知の方法により調製することができ、そのよ
うな組成物は、製剤として見た目も味も良く調製される
よう、甘味料、風味料、着色剤および防腐剤を含む群か
ら選択される一または複数の添加剤を含んでいても良
い。錠剤は、錠剤製造に適した非毒性の製剤上許容され
る賦形剤（excipients）との混合物中に活性成分を含ん
でいる。これらの賦形剤には、たとえば、炭酸カルシウ
ム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリ
ン酸ナトリウムのような不活性希釈剤、たとえばコーン
スターチまたはアルギン酸のような顆粒化剤および粉砕
剤、たとえばスターチ、グルテンまたはアラビアゴムの
ような結合剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸または滑石のような潤滑剤が挙げられる。錠
剤はコーティングされていなくてもよく、または胃腸管
での崩壊および吸着を遅らせるために既知の方法により
コーティングされていて、それにより長期間持久性があ
るようにしてもよい。たとえば、モノステアリン酸グリ
セリンまたはジステアリン酸グリセリルのような遅効性
材料が使われてもよい。
経口使用用の形態は、たとえば炭酸カルシウム、リン
酸カルシウムまたはカオリンのような固体不活性希釈剤
と活性成分が混合されているハードゼラチンカプセルと
してもよいし、あるいは、水、またはピーナッツオイ
ル、流動パラフィンまたはオリーブオイルのような油性
媒体と活性成分が混合されているソフトゼラチンカプセ
ルとしてもよい。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混
和した活性素材を含む。そのような賦形剤としては、た
とえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチル
セルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギ
ン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント
ゴム、アラビアゴムのような懸濁剤があり；分散または
湿潤剤としては、たとえばレシチンのような天然のリン
脂質、またはステアリン酸ポリオキシエチレンのような
脂肪酸と酸化アルキレンとの縮合生成物、またはヘプタ
デカエチレノンオキシセタノールのような長鎖脂肪族ア
ルコールと酸化エチレンとの縮合生成物、脂肪酸あるい
はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのよ
うなヘキシトールから誘導される部分的エステルと酸化
エチレンとの縮合生成物、または脂肪酸あるいはたとえ
ばポリエチレンソルビタンモノオレアートのような無水
ヘキシトールから誘導される部分エステルと酸化エチレ
ンとの縮合生成物を用いることができる。水性懸濁液は
さらに、たとえばエチル−、またはｎ−プロピル−ｐ−
ヒドロキシベンゾエートのような一または複数の防腐
剤、一または複数の着色剤、一または複数の風味料、お
よび蔗糖またはサッカリンのような一または複数の甘味
料を含んでいてもよい。
油性懸濁液は、たとえば落花生油、オリーブ油、胡麻
油またはココナッツオイルのような植物油、または流動
パラフィンのようなミネラル油の中で活性成分を懸濁さ
せて調製することができる。油性懸濁液は、たとえば蜜
蝋、ハードパラフィンまたはセタノールのような濃厚化
剤（thickening agent）を含んでいてもよい。上記の説
明したような甘味料および風味料が、口当たりの良い経
口調製物を作るために添加されてもよい。これらの組成
物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加して防
腐されてもよい。
水を添加して水性懸濁液を調製するのに適した分散性
粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および
一または複数の防腐剤と混和された活性成分に用いられ
る。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上
記したものにより例示されている。たとえば甘味料、香
料および着色剤のような添加賦形剤がさらに含まれてい
てもよい。
本発明の製剤組成物はまた、水中油型エマルジョン形
態であってもよい。油相は、たとえばオリーブオイルま
たは落花生油のような植物油、または流動パラフィンの
ようなミネラル油またはこれらの混合物で構成すること
ができる。適切な乳化剤としては、たとえばアラビアゴ
ムまたはトラガカントゴムのような天然のゴム、たとえ
ば大豆、レシチンのような天然のリン脂質、および脂肪
酸および、たとえばソルビタンモノオレアートのような
無水ヘキシトールから誘導されたエステルまたは部分エ
ステル、そしてたとえばポリオキシエチレンソルビタン
モノレアートのような酸化エチレンとのエステルおよび
部分エステルのような縮合生成物を例示できる。乳剤は
また、甘味料および風味料を含んでいてもよい。
シロップおよびエリキシルは、たとえばグリセリン、
プロピレングリコール、ソルビットまたは蔗糖のような
甘味料を用いて調製することができる。そのような製剤
はまた、粘滑剤、防腐剤、風味料および着色剤を含んで
いてもよい。製剤組成物は、無菌の注射可能な水性また
は油性懸濁液の形態をとることもできる。この懸濁液
は、上記の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使
って、既知の方法により作ることができる。無菌の注射
調製物はまた、たとえば1,3−ブタンジオール中の溶液
のような、非毒性の非経口希釈剤または溶剤中の無菌注
射溶液たは無菌注射懸濁液であってもよい。使用可能な
許容されうる担体および溶剤には、水、リンガー氏液お
よび等張塩化ナトリウム液が挙げられる。さらに殺菌さ
れた不揮発製油は、従来より、溶剤または懸濁媒体とし
て使われている。この目的で、合成のモノまたはジグリ
セリドなど、口当たりのよい不揮発製油を使用してもよ
い。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が注射剤の調製
に使用されている。
一般式Ｉの化合物はまた、薬剤の直腸投与のために座
薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は、常温で
は固体であるが、直腸の温度では液体になり、したがっ
て直腸で溶けて薬物を放出する、適切な無刺激性賦形剤
と薬剤を混合することにより調製することができる。そ
のような素材はココアバターおよびポリエチレングリコ
ールである。
一般式Ｉの化合物は、無菌媒体中入れて非経口方法で
投与してもよい。担体および使用される濃度に応じて、
薬剤は、担体中で懸濁されることも、または溶解される
ことも可能である。好ましくは、局所麻酔のようなアジ
ュバント、防腐剤および緩衝剤を担体中に溶解すること
ができる。
体重１キログラム当たり１日約0.1mg〜約140mgの薬剤
レベルが、上記条件の治療に有効である（１日患者一人
当たり約0.5mg〜7g）。単回用量を製造するための担体
材料と組み合わせられる活性成分の総量は、治療される
患者および特殊な投与方法に非常に左右される。用量ユ
ニット形態は一般に、活性成分を約1mg〜約500mgの間で
含有することになろう。
しかし、特殊な患者に対する特定の投与レベルは、使
用される特定化合物の活性度、患者の年齢、体重、総体
的な健康度、性別、食事、投与時間、投与方法、および
排泄速度、配合薬剤、ならびに治療を受けている特殊な
病気の重篤度を含むさまざまな要因に拠ることは理解さ
れるべきである。
Ｎ−アミノアルキルアントラキノンカルボキサミドの調
製 式Ｉの化合物およびそれらの薬学上許容される酸付加
塩は、下の図式１の反応により調製することができる。
ここでR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびＸお
よびＹは、式Ｉについて上記で定義された通りである。
上記のように、式Ｖの化合物は、たとえば還流塩化チ
オニル（SOC12）またはその類似物のような活性剤で酸
Ｖを処理することにより活性化することができる。その
結果活性化された種、たとえば塩化アシルを、続いて、
クロロホルムのような適切な溶剤中で、必要な式VIの化
合物と室温で任意に反応に付してもよく、こうして望ま
しい生成物として式Ｉの化合物が製される。
これらが市販品されていない場合、式Ｖの化合物は既
知の方法または文献に記載された方法に類似の方法で調
製してもよい。式VIの化合物は、当業者に既知のさまざ
まな方法で調製されることが知られているおり、それが
可能である。下記の実施例はVIの化合物の代表的な調製
法を記載している。
当業者は、以下の各実施例で明らかなように、出発物
質にはさまざまなものがあること、及び／又は本発明の
範囲内の各化合物を生成するために、必要に応じて追加
工程が用いられることについて周知であろう。場合によ
っては、上記変換のいくつかを達成するために、若干の
反応官能制の保護が必要であるかもしれない。一般に、
有機合成分野の当業者には、そのような基を保護するこ
との必要性、ならびにそのような基の結合および除去に
必要な条件は共に明白であろう。
特許を含むすべての論文および参照文献のこの出願に
おける開示は、参照によりここに組み込まれている。
本発明はさらに、以下の実施例により説明されるが、
これらの実施例は、実施例中に記載された特定の方法の
範囲または意味において、本発明を限定していると解釈
されるべきではない。これらの実施例は、本発明の化合
物を調製するに当たって現在好ましいとされる方法を説
明している。
実施例１ １−（２−メトキシフェニル）−４−（４−アミノブチ
ル）ピペラジン 粉末の炭酸カリウム（22g）を、ジメチルホルムアミ
ド200mL中の１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
（14g、0.073mmol）およびＮ−（４−ブロモブチル）フ
タルイミド（20g、0.070mmol）の溶液中に添加し、得ら
れた混合物を撹拌して80℃の温度で28時間加熱した。室
温に戻してから、混合物を水（500ml）とジエチルエー
テル（500ml）で分配した。さらに有機層を200mLの２倍
の水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）、濃縮した。その結果で
きた白色の固体をイソプロパノールから再結晶し、白色
の結晶を12g得た。固体物質はヒドラジン水和物（150m
L）中に入れ、窒素雰囲気下に加熱して還流させた。３
時間反応させた後冷却し、流して、水（400mL）とジエ
チルエーテル（200mL）で分配した。炭酸カリウム（60
g）を水層に加え、できた溶液を塩化メチレン（200mL）
と共に抽出した。化合された有機抽出物を乾燥し（Na2S
O4）、濃縮して、１−（２−メトキシフェニル）−４−
（４−アミノブチル）ピペラジンを淡黄色の油として得
た（8.7g）。
実施例２ 1. Ｎ−（１−｛４−［４−（2,3−ジクロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］｝ブチル）−２−アントラ
キノンカルボキサミド塩酸塩 ２−アントラキノンカルボン酸（100mg、0.45mmol）
を、塩化チオニル5mL中で、20時間還流させた。減圧下
で残留塩化チオニルを完全に蒸発させた後、４−［４−
（2,3−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］｝
−１−アミノブタン（150mg、0.5mmol）の溶液をクロロ
ホルム5mL中に添加し、さらにその後トリエチルアミン1
gを添加した。得られた混合物を30分間撹拌した。次に
反応混合物を酢酸エチルと10％水性NaOHで分配した。有
機層を乾燥し（Na2SO4）、真空中で凝縮して表題の化合
物、化合物１（183mg、80％）を得た。ジエチルエーテ
ル−HCl混合物で遊離塩基を処理して、塩化水素塩（mp2
02〜205℃）を調製した。
実施例３ 以下の化合物を、基本的に上記の方法により調製す
る。
（ａ） Ｎ−（１−｛４−［４−（１−ナフチル）ピペ
ラジン−１−イル］｝ブチル）−２−アントラキノンカ
ルボキサミド塩酸塩（mp240〜242℃） （ｂ） Ｎ−（１−｛４−［４−（2,3−ジメチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル］｝ブチル）−２−アント
ラキノンカルボキサミド塩酸塩（mp244〜245℃） （ｃ） Ｎ−（１−｛４−［４−（２−メチル−３−ク
ロロフェニル）ピペラジン−１−イル］｝ブチル）−２
−アントラキノンカルボキサミド塩酸塩（mp234〜236
℃） （ｄ） Ｎ−（１−｛４−［４−フェニル−1,2,3,6−
テトラヒドロピリジン−１−イル］｝ブチル）−２−ア
ントラキノンカルボキサミド塩酸塩（mp224〜226℃） （ｅ） Ｎ−（１−｛４−［４−（８−キノリニル）ピ
ペラジン−１−イル］｝ブチル）−２−アントラキノン
カルボキサミド塩酸塩（mp230〜232℃） （ｆ） Ｎ−（１−｛４−［４−（２−メチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］｝ブチル）−２−アントラ
キノンカルボキサミド塩酸塩（mp243〜244℃） （ｇ） Ｎ−（１−｛４−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］｝ブチル）−２−アントラ
キノンカルボキサミド塩酸塩（mp222〜223℃）。
本発明およびそれを製造、使用する方法および工程に
関し、十分に明確、簡潔にかつ正確な表現で、本発明が
属する技術分野の当業者が同一のもの生成し使用できる
よう記述した。先の記述は、本発明の好ましい実施態様
を開示したものであり、特許請求の範囲に示された本発
明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更
が行われてもよいことは、理解されたい。発明と見なさ
れる主題を特に指摘し明確に請求するために、以下の特
許請求の範囲をもって本明細書を終わりにする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/20 Ａ６１Ｐ 25/20 25/28 25/28 25/30 25/30 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 215/40 Ｃ０７Ｄ 215/40 295/12 295/12 Ａ (72)発明者 ウェイズリー、 ジャン ダブリュー. エフ. アメリカ合衆国 06437 コネティカッ ト州 ギルフォード ストーンフェンス レイン １ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (19)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】以下の式で表される化合物、または薬学上
    許容されるその酸付加塩。 ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は同一または
    異なっていて、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキ
    シ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
    ル、トリフルオロメトキシ、−O2CR′、−NHCOR′、−C
    OR′、−SOmR′（ここで、Ｒ′はC1〜C6のアルキルであ
    り、ｍは０、１または２である）を表し；あるいは、 R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立し
    て、−CONR′Ｒ″または−NR′Ｒ″（ここで、Ｒ′およ
    びＲ″はそれぞれ独立して水素またはC1〜C6のアルキル
    を表す）を表し； R8は水素または低級アルキルであり； Ｘは、炭素数１〜４の一または複数のアルキル基で任意
    に置換された炭素数２〜６のアルキレン基を表し； Ｙはシクロアルキルアミノ基を表す。
  2. 【請求項２】以下の式で表される化合物。 ここで、R8は水素または低級アルキルであり； Ｘは、炭素数１〜４の一または複数のアルキル基で任意
    に置換された炭素数２〜６のアルキレン基を表し； Ｗは、フェニル、ナフチル、１−（5,6,7,8−テトラヒ
    ドロ）ナフチル、ジヒドロインデニル、キノリニル、ピ
    リジニル、ピリミジル、イソキノリニル、ベンゾフラニ
    ルまたはベンゾチエニルであって、それぞれは、ハロゲ
    ン、C1〜C6のアルキル、C1〜C4のアルコキシ、チオアル
    コキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジ
    アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
    またはトリフルオロメトキシから独立に選ばれた３個ま
    での基により任意に置換されている。
  3. 【請求項３】R8は水素、Ｘは炭素数３〜５のアルキレン
    である請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R8は水素、Ｘは炭素数３〜５のアルキレン
    であり、Ｗはジヒドロインデニル、キノリニル、イソキ
    ノリニル、フェニルまたはナフチルであって、それぞれ
    が、ハロゲン、C1〜C6のアルキル、C1〜C4のアルコキ
    シ、ヒドロキシから独立に選ばれた３個までの基で任意
    に置換されている請求項２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】以下の式で表される化合物。 ここで、R8は水素または低級アルキルであり； Ｘは、炭素数１〜４の一または複数のアルキル基で任意
    に置換された炭素数２〜６のアルキレン基を表し； Ｗはフェニル、ナフチル、１−（5,6,7,8−テトラヒド
    ロ）ナフチル、ジヒドロインデニル、キノリニル、ピリ
    ジニル、ピリミジル、イソキノリニル、ベンゾフラニル
    またはベンゾチエニルであって、それぞれは、ハロゲ
    ン、C1〜C6のアルキル、C1〜C4のアルコキシ、チオアル
    コキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジ
    アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
    またはトリフルオロメトキシから独立に選ばれた３個ま
    での基で任意に置換されている。
  6. 【請求項６】R8は水素であり、Ｘは炭素数３〜５のアル
    キレンである請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】R8は水素、Ｘは炭素数３〜５のアルキレン
    であり、Ｗはキノリニル、イソキノリニル、フェニルま
    たはナフチルであって、それぞれが、ハロゲン、C1〜C6
    のアルキル、C1〜C4のアルコキシ、ヒドロキシから独立
    に選ばれた３個までの基で任意に置換されている請求項
    ５に記載の化合物。
  8. 【請求項８】以下の式で表される化合物。 ここで、R8は水素または低級アルキルであり； Ｘは炭素数１〜４の一または複数のアルキル基で任意に
    置換された炭素数２〜６のアルキレン基を表し； Ｗはフェニル、ナフチル、１−（5,6,7,8−テトラヒド
    ロ）ナフチル、ジヒドロインデニル、キノリニル、ピリ
    ジニル、ピリミジル、イソキノリニル、ベンゾフラニル
    またはベンゾチエニルであって、それぞれは、ハロゲ
    ン、C1〜C6のアルキル、C1〜C4のアルコキシ、チオアル
    コキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジ
    アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
    またはトリフルオロメトキシから独立に選ばれた３個ま
    での基で任意に置換されている。
  9. 【請求項９】R8は水素であり、Ｘは炭素数３〜５のアル
    キレンである請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R8は水素であり、Ｘはブチレンである請
    求項８に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】R8は水素、Ｘは炭素数３〜５のアルキレ
    ンであり、Ｗはキノリニル、イソキノリニル、フェニル
    またはナフチルであって、それぞれが、ハロゲン、C1〜
    C6のアルキル、C1〜C4のアルコキシおよびヒドロキシか
    ら独立に選ばれた３個までの基で任意に置換されている
    請求項８に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｘがブチレンである請求項11に記載の化
    合物。
  13. 【請求項１３】Ｎ−（１−｛４−［４−（2,3−ジクロ
    ロフェニル）ピペラジン−１−イル］｝ブチル）−２−
    アントラキノンカルボキサミド塩酸塩である請求項１に
    記載の化合物。
  14. 【請求項１４】Ｎ−（１−｛４−［４−（１−ナフチ
    ル）ピペラジン−１−イル］｝ブチル）−２−アントラ
    キノンカルボキサミド塩酸塩である請求項１に記載の化
    合物。
  15. 【請求項１５】Ｎ−（１−｛４−［４−（2,3−ジメチ
    ルフェニル）ピペラジン−１−イル］｝ブチル）−２−
    アントラキノンカルボキサミド塩酸塩である請求項１に
    記載の化合物。
  16. 【請求項１６】Ｎ−（１−｛４−［４−（２−メチル−
    ３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］｝ブチ
    ル）−２−アントラキノンカルボキサミド塩酸塩である
    請求項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】Ｎ−（１−｛４−［４−（８−キノリニ
    ル）ピペラジン−１−イル］｝ブチル）−２−アントラ
    キノンカルボキサミド塩酸塩である請求項１に記載の化
    合物。
  18. 【請求項１８】Ｎ−（１−｛４−［４−（２−メチルフ
    ェニル）ピペラジン−１−イル］｝ブチル）−２−アン
    トラキノンカルボキサミド塩酸塩である請求項１に記載
    の化合物。
  19. 【請求項１９】Ｎ−（１−｛４−［４−（２−メトキシ
    フェニル）ピペラジン−１−イル］｝ブチル）−２−ア
    ントラキノンカルボキサミド塩酸塩である請求項１に記
    載の化合物。
JP9537282A 1996-04-18 1997-04-16 Ｎ―アミノアルキル―２―アントラキノンカルボキサミド；ドーパミンレセプターサブタイプに特異的な新しい配位子 Expired - Lifetime JP3041834B2 (ja)

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