KR100280572B1 - 신규한 n-아미노알킬플루오렌카르복사미드; 신규한 도파민 수용체 아유형 특이적 리간드 - Google Patents

신규한 n-아미노알킬플루오렌카르복사미드; 신규한 도파민 수용체 아유형 특이적 리간드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서, G는 화학식또는의 화학식의 기(여기에서, Ra및 Rb는 수소, 또는 유기 또는 무기 치환체를 나타냄)를 나타내며; A는 임의적으로 치환된 알킬렌이며; R1, R2, R3및 R4는 각각 유기 또는 무기 치환체를 나타내며; R5는 수소 또는 저급 알킬이며; R6및 R7는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나, 5 내지 8 원자 고리를 형성하며; Z는 질소 또는 탄소이고; W는 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.

Description

[발명의 명칭]
신규한 N-아미노알킬플루오렌카르복사미드; 신규한 도파민 수용체 아유형 특이적 리간드
[배경기술]
[발명의 상세한 설명]
[발명의 분야]
본 발명은 특정 N-알킬아미노플루오렌카르복사미드 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 정신 분열증과 같은 정신 질환 및 다른 중추신경계 질환의 치료 또는 예방에 있어서 상기 화합물의 사용법에 관한 것이다. 상기 질병들의 치료에 대한 본 발명의 화합물의 사용은 도파민 수용체 아유형에 선택적으로 결합하는 화합물의 능력에 의해 나타난다.
[관련 분야의 설명]
신경이완제로 공지된 통상적인 정신병 치료제의 치료상의 효과는 일반적으로 도파민 수용체의 차단을 통해서 발휘된다고 여겨진다. 그러나, 신경이완제는 종종 바람직하지 않은 뇌의 스트리아탈(striatal) 영역에서 D2수용체를 차단하여 추체외로 부작용(EPS) 및 만발성 이상운동증을 초래한다. 도파민 D3수용체 아유형은 최근에 증명되었다[참고 문헌: Sokoloff, P. et al., Nature 1990, 347, 146]. 다양한 정신병 치료제의 대뇌 번연계 영역에서의 이들의 독특한 편재화 및 이들의 차별적인 인식은 D3수용체가 정신 분열증의 병인에서 중요한 역할을 수행함을 암시한다. 선택적인 D3길항제는 통상적인 신경이완제에 의해 나타나는 신경학적 부작용이 없는 효과적인 정신병 치료제일 수 있다.
미국 특허 제5,395,835(5/24/94)호에는 도파민 D3수용체에 친화력을 갖는 N-아미노알킬-2-나프타미드가 기재되어 있다. 본 발명의 청구항 1의 신규한 화합물은 플루오렌카르복사미드 아류구조를 가진다는 점에서 종래의 기술과 상당히 다르다.
머리, 피. 제이.(Murray, P.J.) 등은 문헌[A Novel Series of Arylpiperazines with High Affinity and Selectivity for Dopamine D3Receptor. Bioorg. Med. Chem. Let. 1995, 5, 219]에서 도파민 D3수용체에 친화력을 갖는 4-카르복사미도비페닐을 설명하였다. 본 발명의 신규한 화합물은 방향족 카르복사미드의 두 방향족 고리가 삼환 고리계를 만들기 위해 오르토 위치에 접합된다는 점에서 종래 기술과 상당히 다르다.
[발명의 요약]
본 발명은 도파민 수용체 아유형과 상호작용하는 화학식 (I)의 신규한 화합물을 제공한다. 따라서, 본 발명은 다양한 신경정신병학적 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물도 제공한다.
게다가, 본 발명은 정신 분열증, 우울증 및 알츠하이머병과 같은 정서 장애와 파킨슨병 및 디스토니아와 같은 특정 운동 장애의 치료에 있어서 상기 화합물의 사용법에 관한 것이다. 더 나아가 본 발명의 화합물은 통상적인 신경이완제의 사용법과 관련된 추체외로 부작용을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 물질남용 및 강박 질환과 같이 도파민양작용의 차단에 반응하는 다른 질환의 치료에도 또한 유용하다. 도파민 D3수용체는 인지 및 감정을 지배하는 번연계(Taubes, Science 265 (1994) 1034)에 집중되어 있기 때문에, 상기 수용체와 상호작용하는 화합물은 인지 질환의 치료에 유용하다. 이러한 질환은 정신분열증의 네거티브 증상(사교성 결여 및 무반응성)의 중요한 성분인 인지 결손을 포함한다. 기억력 감퇴 또는 주의력 감소를 포함하는 다른 질환도 특히 도파민 D3수용체 아유형과 상호작용하는 본 발명의 화합물로 또한 치료될 수 있다.
따라서, 본 발명의 광범위한 구체예는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 가리킨다:
상기 식에서, G는 화학식또는의 기(여기에서, Ra및 Rb은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시, 모노-C1-C6알킬아미노 또는 디-C1-C6알킬아미노를 나타냄)를 나타내며; A는 탄소수가 1 내지 4개인 하나 이상의 알킬기로 임의적으로 치환된 C2-C6알킬렌이며; R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C6알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6알콕시, -O2CR′, -NHCOR′, -COR′ 또는 -SOmR′(여기에서, R′는 C1-C6알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)이거나; R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 -CONR′m또는 -NR′m(여기에서, m은 0, 1 또는 2이고, R′는 수소 또는 C1-C6알킬임)을 나타내며; R5은 수소 또는 C1-C6알킬이며; R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-C6알킬이거나; R6및 R7은 함께 원자수가 5 내지 8개, 바람직하게는 5개인 고리를 형성하며; Z는 N 또는 C이고; W는 페닐, 나프틸, 1-(5,6,7,8-테트라히드로)나프틸 또는 4-(1,2-디히드로)인데닐, 피리디닐, 피리미딜, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐이고, 이들은 각각 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, 티오알콕시, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노(여기에서, 알킬은 C1-C6알킬임), 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의적으로 치환된다.
따라서, 본 발명은 신경 이완제의 사용과 관련된 정신 분열증, 조병, 치매, 우울증, 불안, 강박 행위, 물질 남용, 기억력 감퇴, 인지 결손, 파킨슨 유사 운동 신경 질환 및 운동 장애를 포함하는(제한하는 것은 아님) 신경정신병학적 질환의 치료 및/또는 예방에서의 화학식 (I)의 화합물의 사용에 관한 것이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명에 의해 포함된 신규한 화합물은 하기 화학식 (I) 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 의해 설명될 수 있다;
상기 식에서, G는 화학식또는의 기(여기에서, Ra및 Rb은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시, 모노-C1-C6알킬아미노 또는 디-C1-C6알킬아미노를 나타냄)를 나타내며; A는 탄소수가 1 내지 4개인 하나 이상의 알킬기로 임의적으로 치환된 C2-C6알킬렌이며; R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C6알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6알콕시, -O2CR′, -NHCOR′, -COR′ 또는 -SOmR′(여기에서, R′는 C1-C6알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)이거나; R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 -CONR′m또는 -NR′m(여기에서, m은 0, 1 또는 2이고, R′는 수소 또는 C1-C6알킬임)을 나타내며; R5은 수소 또는 C1-C6알킬이며; R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-C6알킬이거나; R6및 R7은 이들을 결합시키는 기와 함께 원자수가 5 내지 8개인 고리를 형성하며; Z는 N 또는 C이고; W는 페닐, 나프틸, 1-(5,6,7,8-테트라히드로)나프틸 또는 4-(1,2-디히드로)인데닐, 피리디닐, 피리미딜, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐이고, 이들은 각각 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, 티오알콕시, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노(여기에서, 알킬은 C1-C6알킬임), 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의적으로 치환된다.
화학식 (I)의 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이고; R6및 R7은 수소인 화합물이다. 화학식 (I)의 더욱 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이며; R6및 R7은 수소이고; G는또는인 화합물이다. 화학식 (I)의 특히 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이며; R6및 R7은 수소이며; Z는 질소이고, G는또는인 화합물이다. 화학식 (I)의 한층 더 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이며; R6및 R7은 수소이며; Z는 질소이고, G는인 화합물이다.
화학식 (I)에서 바람직한 W기는 페닐, 나프틸, 1-(5,6,7,8-테트라히드로)나프틸 또는 4-(1,2-디히드로)인데닐이고, 이들 각각은 상기에서 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
본 발명에는 또한 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 포함한다;
상기 식에서, G는 화학식또는,의 기(여기에서, Ra및 Rb은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시, 모노-C1-C6알킬아미노 또는 디-C1-C6알킬아미노를 나타냄)를 나타내며; A는 탄소수가 1 내지 4개인 하나 이상의 알킬기로 임의적으로 치환된 C2-C6알킬렌이며; R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C6알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6알콕시, -O2CR′, -NHCOR′, -COR′ 또는 -SOmR′(여기에서, R′는 C1-C6알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)이거나; R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 -CONR′m또는 -NR′m(여기에서, m은 0, 1 또는 2이고, R′는 수소 또는 C1-C6알킬임)을 나타내며; R5은 수소 또는 C1-C6알킬이며; R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-C6알킬이거나; R6및 R7은 이들을 결합시키는 기와 함께 원자수가 5 내지 8개인 고리를 형성하며; W는 페닐, 나프틸, 1-(5,6,7,8-테트라히드로)나프틸 또는 4-(1,2-디히드로)인데닐, 피리디닐, 피리미딜, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐이고, 이들은 각각 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, 티오알콕시, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노(여기에서, 알킬은 C1-C6알킬임), 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의적으로 치환된다.
화학식 (II)의 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이고; R6및 R7은 수소인 화합물이다. 화학식 (II)의 더욱 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이며; R6및 R7은 수소이고; G는또는인 화합물이다. 화학식 (II)의 특히 바람직한 화합물은 R1, R2,R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이며; R6및 R7은 수소이며; Z는 질소이고, G는또는인 화합물이다.
본 발명에는 또한 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 포함한다;
상기 식에서, G는 화학식또는의 기(여기에서, Ra및 Rb은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시, 모노-C1-C6알킬아미노 또는 디-C1-C6알킬아미노를 나타냄)를 나타내며; A는 탄소수가 1 내지 4개인 하나 이상의 알킬기로 임의적으로 치환된 C2-C6알킬렌이며; R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C6알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6알콕시, -O2CR′, -NHCOR′, -COR′ 또는 -SOmR′(여기에서 R′는 C1-C6알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)이거나; R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 -CONR′m또는 -NR′m(여기에서, m은 0, 1 또는 2이고, R′는 수소 또는 C1-C6알킬임)을 나타내며; R5은 수소 또는 C1-C6알킬이며; R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-C6알킬이거나; R6및 R7은 이들을 결합시키는 기와 함께 원자수가 5 내지 8개인 고리를 형성하며; W는 페닐, 나프틸, 1-(5,6,7,8-테트라히드로)나프틸 또는 4-(1,2-디히드로)인데닐, 피리디닐, 피리미딜, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐이고, 이들은 각각 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, 티오알콕시, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노(여기에서, 알킬은 C1-C6알킬임), 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의적으로 치환된다.
화학식 (III)의 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이고; R6및 R7은 수소인 화합물이다. 화학식 (III)의 더욱 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이며; R6및 R7은 수소이고; G는또는인 화합물이다. 화학식 (III)의 특히 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이며; R6및 R7은 수소이며; Z는 질소이고, G는또는인 화합물이다.
본 발명에는 또한 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 포함한다;
상기 식에서, G는 화학식또는의 기(여기에서, Ra및 Rb은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시, 모노-C1-C6알킬아미노 또는 디-C1-C6알킬아미노를 나타냄)를 나타내며; A는 탄소수가 1 내지 4개인 하나 이상의 알킬기로 임의적으로 치환된 C2-C6알킬렌이며; R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C6알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6알콕시, -O2CR′, -NHCOR′, -COR′ 또는 -SOmR′(여기에서, R′는 C1-C6알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)이거나; R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 -CONR′m또는 -NR′m(여기에서, m은 0, 1 또는 2이고, R′는 수소 또는 C1-C6알킬임)을 나타내며; R5은 수소 또는 C1-C6알킬이며; R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-C6알킬이거나; R6및 R7은 이들을 결합시키는 기와 함께 원자수가 5 내지 8개인 고리를 형성하며; W는 페닐, 나프틸, 1-(5,6,7,8-테트라히드로)나프틸 또는 4-(1,2-디히드로)인데닐, 피리디닐, 피리미딜, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐이고, 이들은 각각 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, 티오알콕시, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노(여기에서, 알킬은 C1-C6알킬임), 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 구성된 군으로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의적으로 치환된다.
화학식 (IV)의 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이고; R6및 R7은 수소인 화합물이다. 화학식 (IV)의 더욱 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이며; R6및 R7은 수소이고, G는또는인 화합물이다. 화학식 (IV)의 특히 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이며; R6및 R7은 수소이며; Z는 질소이고, G는또는인 화합물이다.
본 발명에는 또한 하기 화학식 (V)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 포함한다;
상기 식에서, G는 화학식또는의 기(여기에서, Ra및 Rb은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시, 모노-C1-C6알킬아미노 또는 디-C1-C6알킬아미노를 나타냄)를 나타내며; A는 탄소수가 1 내지 4개인 하나 이상의 알킬기로 임의적으로 치환된 C2-C6알킬렌이며; R5은 수소 또는 C1-C6알킬이며; R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-C6알킬이거나; R6및 R7은 이들을 결합시키는 기와 함께 원자수가 5 내지 8개인 고리를 형성하며; Z는 N 또는 C이고; W는 페닐, 나프틸, 1-(5,6,7,8-테트라히드로)나프틸 또는 4-(1,2-디히드로)인데닐이고, 이들은 각각 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, 티오알콕시, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노(여기에서, 알킬은 C1-C6알킬임), 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 구성된 군으로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의적으로 치환된다.
화학식 (V)의 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이고; R6및 R7은 수소인 화합물이다. 화학식 (V)의 더욱 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이며; R6및 R7은 수소이고; G는또는인 화합물이다. 화학식 (V)의 특히 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이며; R6및 R7은 수소이며; Z는 질소이고 G는또는인 화합물이다.
본 발명에는 또한 하기 화학식 (VI)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 포함한다;
상기 식에서, G는 화학식또는의 기(여기에서, Ra및 Rb은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시, 모노-C1-C6알킬아미노 또는 디-C1-C6알킬아미노를 나타냄)를 나타내며; A는 탄소수가 1 내지 4개인 하나 이상의 알킬기로 임의적으로 치환된 C2-C6알킬렌이며; R5은 수소 또는 C1-C6알킬이며; R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-C6알킬이거나; R6및 R7은 이들을 결합시키는 기와 함께 원자수가 5 내지 8개인 고리를 형성하며; W는 페닐, 나프틸, 1-(5,6,7,8-테트라히드로)나프틸 또는 4-(1,2-디히드로)인데닐, 피리디닐, 피리미딜, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐이고, 이들은 각각 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, 티오알콕시, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노(여기에서, 알킬은 C1-C6알킬임), 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 구성된 군으로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의적으로 치환된다.
화학식 (VI)의 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이고; R6및 R7은 수소인 화합물이다. 화학식 (VI)의 더욱 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이며; R6및 R7은 수소이고; G는또는인 화합물이다. 화학식 (VII)의 특히 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며 ; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이며; R6및 R7은 수소이며; Z는 질소이고, G는또는인 화합물이다.
본 발명에는 또한 하기 화학식 (VII)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 포함한다;
상기 식에서, G는 화학식또는의 기(여기에서, Ra및 Rb은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시, 모노-C1-C6알킬아미노 또는 디-C1-C6알킬아미노를 나타냄)를 나타내며; A는 탄소수가 1 내지 4개인 하나 이상의 알킬기로 임의적으로 치환된 C2-C6알킬렌이며; R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C6알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6알콕시, -O2CR′, -NHCOR′, -COR′ 또는 -SOmR′(여기에서, R′는 C1-C6알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)이거나; R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 -CONR′m또는 -NR′m(여기에서, m은 0, 1 또는 2이고, R′는 수소 또는 C1-C6알킬임)을 나타내며; R5은 수소 또는 C1-C6알킬이며; R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-C6알킬이거나; R6및 R7은 이들을 결합시키는 기와 함께 원자수가 5 내지 8개인 고리를 형성하며; W는 페닐, 나프틸, 1-(5,6,7,8-테트라히드로)나프틸 또는 4-(1,2-디히드로)인데닐, 피리디닐, 피리미딜, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐이고, 이들은 각각 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, 티오알콕시, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노(여기에서, 알킬은 C1-C6알킬임), 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 구성된 군으로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의적으로 치환된다.
화학식 (VII)의 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이고; R6및 R7은 수소인 화합물이다. 화학식 (VII)의 더욱 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이며; R6및 R7은 수소이고; G는또는인 화합물이다. 화학식 (VII)의 특히 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이며; R6및 R7은 수소이며; Z는 질소이고, G는또는인 화합물이다.
본 발명에는 또한 하기 화학식 (VIII)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 포함한다;
상기 식에서, G는 화학식또는의 기(여기에서, Ra및 Rb은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시, 모노-C1-C6알킬아미노 또는 디-C1-C6알킬아미노를 나타냄)를 나타내며; A는 탄소수가 1 내지 4개인 하나 이상의 알킬기로 임의적으로 치환된 C2-C6알킬렌이며; R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C6알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6알콕시, -O2CR′, -NHCOR′, -COR′ 또는 -SOmR′(여기에서, R′는 C1-C6알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)이거나; R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 -CONR′m또는 -NR′m(여기에서, m은 0, 1 또는 2이고, R′는 수소 또는 C1-C6알킬임)을 나타내며; R5은 수소 또는 C1-C6알킬이며; R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-C6알킬이거나; R6및 R7은 이들을 결합시키는 기와 함께 원자수가 5 내지 8개인 고리를 형성하며; W는 페닐, 나프틸, 1-(5,6,7,8-테트라히드로)나프틸 또는 4-(1,2-디히드로)인데닐, 피리디닐, 피리미딜, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐이고, 이들은 각각 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, 티오알콕시, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노(여기에서, 알킬은 C1-C6알킬임), 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 구성된 군으로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의적으로 치환된다.
화학식 (VIII)의 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이고; R6및 R7은 수소인 화합물이다. 화학식 (VIII)의 더욱 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이며; R6및 R7은 수소이고; G는또는인 화합물이다. 화학식 (VIII)의 특히 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이며; R6및 R7은 수소이며; Z는 질소이고, G는또는인 화합물이다.
본 발명에는 또한 하기 화학식 (IX)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 포함한다;
상기 식에서, G는 화학식또는의 기(여기에서, Ra및 Rb은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시, 모노-C1-C6알킬아미노 또는 디-C1-C6알킬아미노를 나타냄)를 나타내며; A는 탄소수가 1 내지 4개인 하나 이상의 알킬기로 임의적으로 치환된 C2-C6알킬렌이며; R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C6알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6알콕시, -O2CR′, -NHCOR′, -COR′ 또는 -SOmR′(여기에서, R′는 C1-C6알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)이거나; R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 -CONR′m또는 -NR′m(여기에서, m은 0, 1 또는 2이고, R′는 수소 또는 C1-C6알킬임)을 나타내며; R5은 수소 또는 C1-C6알킬이며; R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-C6알킬이거나; R6및 R7은 이들을 결합시키는 기와 함께 원자수가 5 내지 8개인 고리를 형성하며; W는 페닐, 나프틸, 1-(5,6,7,8-테트라히드로)나프틸 또는 4-(1,2-디히드로)인데닐, 피리디닐, 피리미딜, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐이고, 이들은 각각 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, 티오알콕시, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노(여기에서, 알킬은 C1-C6알킬임), 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 구성된 군으로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의적으로 치환된다.
화학식 (IX)의 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이고; R6및 R7은 수소인 화합물이다. 화학식 (IX)의 더욱 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이며; R6및 R7은 수소이고; G는또는인 화합물이다. 화학식 (IX)의 특히 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이며; R6및 R7은 수소이며; Z는 질소이고, G는또는인 화합물이다.
본 발명에는 또한 하기 화학식 (X)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 포함한다;
상기 식에서, G는 화학식또는의 기(여기에서, Ra및 Rb은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시, 모노-C1-C6알킬아미노 또는 디-C1-C6알킬아미노를 나타냄)를 나타내며; A는 탄소수가 1 내지 4개인 하나 이상의 알킬기로 임의적으로 치환된 C2-C6알킬렌이며; R5은 수소 또는 C1-C6알킬이며; W는 페닐, 나프틸, 1-(5,6,7,8-테트라히드로)나프틸 또는 4-(1,2-디히드로)인데닐, 피리디닐, 피리미딜, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐이고, 이들은 각각 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, 티오알콕시, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노(여기에서, 알킬은 C1-C6알킬임), 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 구성된 군으로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의적으로 치환된다.
화학식 (X)의 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이다. 화학식 (X)의 더욱 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이고; G는또는인 화합물이다.
화학식 (X)의 특히 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이며; W는 페닐, 나프틸, 1-(5,6,7,8-테트라히드로)나프틸 또는 4-(1,2-디히드로)인데닐이고, 이들 각각은 상기에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환되었으며; G는 인또는화합물이다.
본 발명에는 또한 하기 화학식 (XI)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 포함한다;
상기 식에서, G는 화학식또는의 기(여기에서, Ra및 Rb은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시, 모노-C1-C6알킬아미노 또는 디-C1-C6알킬아미노를 나타냄)를 나타내며; A는 탄소수가 1 내지 4개인 하나 이상의 알킬기로 임의적으로 치환된 C2-C6알킬렌이며; R5은 수소 또는 C1-C6알킬이며; W는 페닐, 나프틸, 1-(5,6,7,8-테트라히드로)나프틸 또는 4-(1,2-디히드로)인데닐, 피리디닐, 피리미딜, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐이고, 이들은 각각 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 티오알콕시, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노(여기에서, 알킬은 C1-C6알킬임), 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 구성된 군으로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의적으로 치환된다.
화학식 (XI)의 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이다. 화학식 (XI)의 더욱 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이고; G는또는인 화합물이다.
화학식 (XI)의 특히 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이며; W는 페닐 나프틸, 1-(5,6,7,8-테트라히드로)나프틸 또는 4-(1,2-디히드로)인데닐이고, 이들 각각은 상기에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환되었으며; G는또는인 화합물이다.
본 발명에는 또한 하기 화학식 (XII)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 포함한다;
상기 식에서,
G는 화학식또는의 기(여기에서, Ra및 Rb은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시, 모노-C1-C6알킬아미노 또는 디-C1-C6알킬아미노를 나타냄)를 나타내며; A는 탄소수가 1 내지 4개인 하나 이상의 알킬기로 임의적으로 치환된 C2-C6알킬렌이며; R3은 수소 또는 C1-C6알킬이며; W는 페닐 나프틸, 1-(5,6,7,8-테트라히드로)나프틸 또는 4-(1,2-디히드로)인데닐, 피리디닐, 피리미딜, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐이고, 이들은 각각 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, 티오알콕시, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노(여기에서, 알킬은 C1-C6알킬임), 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 구성된 군으로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의적으로 치환된다.
화학식 (XII)의 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이다. 화학식 (XII)의 더욱 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이고; G는또는인 화합물이다.
화학식 (XII)의 특히 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4는 수소이며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며; A는 임의적으로 치환된 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기이며; W는 페닐, 나프틸, 1-(5,6,7,8-테트라히드로)나프틸 또는 4-(1,2-디히드로)인데닐이고, 이들 각각은 상기에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환되었으며; G는또는인 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물이 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 원한다면 상기 거울상 이성질체를 분해제의 존재하에 결정화 또는 예를 들어, 키랄HPLC 칼럼을 이용하는 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법으로 분리할 수 있다.
화학식 (I)에 의해 포함되는 본 발명의 대표적인 화합물이 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 제한되는 것이 아니라, 이를 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 프로드러그를 포함한다. 당업자는 화학식 (I)에 의해 포함되는 비독성의 약학적으로 허용되는 부가 염 및 화합물의 프로드러그를 제조하기 위해 이용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인지할 것이다.
화학식 (I)에 의해 포함되는 본 발명의 대표적인 화합물이 하기 표 1에 도시된 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 제한되는 것이 아니라, 이를 포함한다. 비독성의 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 인산, 브롬화수소산, 황산, 술핀산, 포름산, 톨루엔술폰산, 요오드화수소산, 아세트산 및 이들의 유사체와 같은 산의 염을 포함한다. 당업자는 비독성의 약제학적으로 허용되는 부가 염의 많은 변형체를 인지할 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 아실화된 프로드러그를 포함한다.
당업자는 화학식 (I)에 의해 포함되는 비독성의 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 화합물의 아실화된 프로드러그를 제조하기 위해 이용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인지할 것이다.
“알킬” 및 “저급 알킬”은 탄소수가 1 내지 6개인 선형 및 분지된 알킬기, 예를 들어, C1-C6알킬을 의미한다.
“저급 알콕시” 및 “알콕시”는 탄소수가 1 내지 6개인 선형 및 분지된 알콕시기, 예를 들어 C1-C6알콕시기를 의미한다.
할로겐은 불소 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
하기 화학식의 기는 예를 들어, 피페리디닐 및 피페라지닐과 같은 포화된 헤테로시클릭 고리계 및 예를 들어, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘과 같은 불포화된 헤테로시클릭 고리계를 나타낸다:
상기 식에서, W는 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 화합물의 바람직한 기는 하기와 같다:
상기 식에서, W는 상기에서 정의된 바와 같다.
R6및 R7이 이들을 결합시키는 기와 함께 원자수가 5 내지 8개인 고리를 형성하는 상태에서, 바람직한 고리계는 하기 화학식 (M)을 갖는다:
상기 식에서, Z 및 W는 상기에서 정의된 바와 같으며, R6및 R7은 이들을 결합시키는 기와 함께 고리를 형성한다. 특히 바람직한 (M) 기는 R6및 R7이 피페리딘기 또는 피페라진기를 갖는 5 원자 고리를 형성하는 기이다. 이러한 경우, 생성된 고리계는 각각 아자비시클로[3.2.1]옥탄 또는 디아자비시클로[3.2.1]옥탄이다.
티오알콕시 및 알킬티오는 화학식 R′S(여기에서, R′는 저급 알킬임)의 기를 의미한다. 바꿔 말하면, 티오알콕시는 화학식 C1-C6-S-의 기로 언급된다.
본 발명의 화합물은 D3수용체 아유형에 결합될 때 고친화도 및 선택도를 나타내기 때문에, 정신분열증, 정신병적 우올증 및 조병의 치료에 이용된다. 또한, 파킨슨병 및 만발성 이상운동증과 같은 다른 도파민-중개 질병도 D3수용체의 조절에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 치료될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물은 감정 및 인지 작용을 지배하는 것으로 공지된 변연 부위에 선택적으로 존재하는 D3수용체의 조절에 의해 우울증, 기억력 감퇴 또는 알츠하이머병의 치료에 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 물질 남용[참고문헌 : Caine, S. B. and Koob, G. F, ; Modulation of Cocaine Self Administration in the Rat through D-3 Dopamine Receptors. Science 1993, 260, 1814] 및 강박 질환[참고 문헌 : Goodman, W.K, et al., The Role of Serotonin and Dopamine in the Pathophysiology of Obsessive Compulsive Disorder. Clin. Psychopharmacol. 1992, 7, 35]과 같은 도파민양작용의 차단에 반응하는 다른 질병의 치료에도 유용하다. 도파민 수용체 아유형과 N-알킬아미노플루오렌카르복사미드의 상호작용은 하기에 기술되어 있다. 상기 상호작용은 상기 화합물의 약리 활성을 유도한다.
본 발명에 따른 N-알킬아미노플루오렌카르복사미드를 대표하는 예가 하기 표 1에 도시되어 있다. 각각의 화합물 아래의 번호는 각각의 화합물의 번호이다. 각각의 이들 화합물은 하기된 반응식 (I)에 의해 제조될 수 있다.
[표 1]
본 발명의 화합물은 정신 분열증, 우울증 및 알츠하이머병과 같은 정서 장애, 및 파킨슨병 및 디스토니아와 같은 특정 운동 장애를 치료하고/거나 예방하기에 적합하다. 게다가, 본 발명의 화합물은 통상적인 신경이완제의 사용과 관련된 추체외로의 부작용을 치료하는 데에 유용하다. 또한 상기 화합물은 물질 남용 및 강박 질환과 같은 도파민양작용의 차단에 반응하는 다른 질병의 치료에도 유용하다.
도파민 D3수용체는 변연계에 집중되어 있다[참고 문헌 : Taubes, Science 265 (1994) 1034]. 상기 변연계는 인지와 감정을 지배한다. 따라서, 도파민 D3수용체와 상호작용하는 화합물은 인지 장애의 치료에 이용될 수 있다. 이러한 장애는 정신 분열증의 무증상(사교성 결여 및 무반응성)의 중요한 성분인 인지 결손을 포함한다. 기억력 감퇴 또는 주의력 감소를 포함하는 다른 질환이 특히 도파민 D3수용체 아유형과 상호작용하는 본 발명의 화합물로 치료될 수 있다.
본 발명의 화합물은 청구항 1에 청구된 유효량의 화합물의 처리를 필요로 하는 숙주에 투여함을 포함하는 신경이완제의 사용과 관련된 예를 들어, 정신 분열증, 조병, 치매, 우울증, 불안, 강박 행위, 물질 남용, 파킨슨 유사 운동 신경 질환 및 운동 장애를 포함하는 신경정신병학적 질환을 치료하고/거나 예방하는 데에 또한 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약제 효용은 도파민 수용체 아유형 친화력에 대한 하기 검정에 의해 나타내어 진다.
[D2및 D3수용체 결합 활성에 대한 분석]
아프리카 그린 원숭이로부터 재조합적으로 제조된 D2또는 D3수용체를 함유하는 COS 세포의 펠렛을 분석에 이용하였다. 샘플을 4℃ 및 pH 7.4에서 100 부피(w/vol)의 0.05M 트리스 HCl 완충제에 균질화하였다. 그 후, 샘플을 30,000 x g로 원심분리하고, 재현탁하고, 재균질화하였다. 그 후, 샘플을 설명된 바와 같이 원심분리하고, 최종 조직 샘플을 이용할 때가지 동결시켰다. 조직을 100mM의 NaCl을 함유하는 0.05M 트리스 HCl 완충제에 1:20(wt/vol)의 비율로 재현탁하였다.
48℃에서 인큐베이션을 수행하였으며, 상기 인큐베이션은 1.0ml의 총 인큐베이션에 0.4ml의 조직 샘플, 0.5nM의3H-YM 09151-2 및 관심 대상 화합물을 함유한다. 비특이적 결합은 1mM 스피페론의 존재하에 발견되는 결합으로 정의되며; 추가의 첨가가 없는 경우에, 비특이적 결합은 총 결합의 20% 미만이다. D2및 D3수용체 아유형에 대한 본 특허의 실례의 결합 특징은 쥐 스트리아탈 균질화에 대한 표 2에 기재되어 있다.
[표 2]
화합물 1, 2 및 3은 도파민 수용체 아유형에 대한 이들의 결합 능력 때문에 본 발명의 구체예로 특히 바람직하다.
화학식 (I)의 화합물은 흡입 또는 스프레이에 의해 경구적, 국부적 및 비경구적으로 투여될 수 있거나, 통상적으로 비독성인 약제학적으로 허용되는 담체, 좌약 및 비히클을 함유하는 투여량 단위 제형으로 직장내로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 “비경구적으로”는 피하주사, 정맥내, 근내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 또한, 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 제형이 제공된다. 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물은 1종 이상의 비독성인 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 좌약과 함께, 그리고 원한다면 다른 성분과 함께 존재할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 예를 들어, 정제, 트로키(troche), 로젠즈(lozenge), 수성 현탁액 또는 유성 현탁액, 분산 가능한 분말 또는 과립, 유탁액, 경질 캡슬 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엑릭시르로서 경구 사용에 적합한 형태일 수 있다.
경구적 사용을 위한 조성물은 약제학적 조성물의 제조분야에 공지되어 있는 어떠한 방법에 따라서도 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 약제학적으로 훌륭하고 입에 맞는 조제약을 제공하기 위해 감미제, 향미료, 착색제 및 방부제로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성적인 약제학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물 형태로 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 불활성 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립형성제 및 분해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 녹말, 젤라틴 또는 아라비아고무; 및 윤활제 예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 비코팅되거나, 위장관에서 분해 또는 흡수를 지연시키기 위해 공지된 기술로 코팅될 수 있으며, 상기 지연에 의해 장기간에 걸친 지속 작용이 제공된다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아르산염 또는 글리세릴 디스테아르산염과 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다.
경구적 사용을 위한 제형은 경질 젤라틴 캡슐(여기에서, 활성 성분은 불활성의 고형 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합됨) 또는 연질의 젤라틴 캡슐(여기에서, 활성 성분은 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합됨)로서 또한 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 형태로 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁용제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드로프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스고무 및 아라비아고무일 수 있으며; 분산제 또는 습윤제는 천연 포스파타이드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아르산염, 또는 에틸렌 옥시드와 긴 사슬의 지방족 알코올의 축합물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트와 같은 헥시톨 및 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합물, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 또한, 수성 현탁액은 에틸 p-히드록시벤조산염 또는 n-프로필 p-히드록시벤조산염과 같은 1종 이상의 방부제, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미료, 및 자당 또는 사카린과 같은 1종 이상의 감미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 예를 들어, 아라키스유(arachis oil), 올리브유, 참기름 또는 코코넛유와 같은 식물성 오일에서, 또는 액체 파라핀과 같은 무기 오일에서 활성성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 비후제, 예를 들어 밀랍, 고체 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기에 기술된 바와 같은 감미제 및 향미료는 입에 맞는 경구 조제약을 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이러한 조성 물들은 아스코르브산과 같은 항-산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물을 첨가함으로써 수성 현탁액을 제조하는 데에 적합한 분산 가능한 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁용제, 및 1종 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제, 및 현탁용제는 이미 상기에서 언급된 바에 의해 예시되었다. 부가적 부형제, 예를 들어 감미제, 향미료 및 착색제 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀션의 형태일 수 있다. 유성상은 예를 들어, 올리브유 또는 아라키스유와 같은 식물성 오일 또는 예를 들어, 액제 파라핀 또는 이들의 혼합물과 같은 무기 오일일 수 있다. 적합한 유화제는 자연적으로 발생하는 고무, 예를 들어, 아라비아고무 또는 트래거캔스고무, 및 자연적으로 발생하는 인지질, 예를 들어, 대두, 레시틴, 소르비탄 모노올레산염과 같은 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 일부 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노을레산염과 같은 에틸렌 산화물을 갖는 상기 일부 에스테르의 축합물일 수 있다. 에멀션은 감미제 및 향신료를 또한 함유할 수 있다.
시럽 및 일릭서는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비토르 또는 자당을 갖도록 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 점활제, 방부제, 향신료 및 착색제를 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 무균의 주입형 수성 현탁액 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 상기에서 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제, 및 현탁용제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 또한, 무균의 주입형 조제약은 예를 들어, 1,3-부탄디올에서의 용액과 같은 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중의 무균의 주입형 용액 또는 현탁액일 수 있다. 허용되는 비히클 및 용매중에서 이용될 수 있는 것은 물, 린거용액 및 등장성의 염화나트륨 용액이다. 게다가, 무균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 배지로서 이용된다. 상기 목적에 있어서, 합성의 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 무자극 고정 오일이 이용될 수 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방 산은 주입형 조제약의 제조에 사용된다.
또한, 화학식 (I)의 화합물은 약제의 직장내 투여용 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 상온에서는 고체이지만, 직장 온도에서는 액체인, 따라서, 직장에서 용융되어 약제를 방출하는 적합한 비자극 부형제와 약제의 혼합에 의해 제조될 수 있다. 상기 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
화학식 (I)의 화합물은 무균 배지에서 비경구적으로 투여될 수 있다. 비히클 및 사용된 농도에 의존적인 약제는 비히클에 현탁되거나 용해될 수 있다. 유리하게는, 국부 마취제와 같은 보조제, 방부제 및 완충제는 비히클에 용해될 수 있다.
하루에 체중 킬로그램당 약 0.1mg 내지 약 140mg의 투여 수준이 상기 언급된 질환을 치료하는 데에 유용하다(하루에 환자당 약 0.5mg 내지 7g). 단일 투여 형태를 제조하기 위한 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 처리되는 숙주 및 투여의 특정 방식에 따라 변화할 것이다. 투여량 단위 형태는 통상적으로 약 1mg 내지 약 500mg의 활성 성분을 함유할 것이다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특이적 투여 수준이 이용된 특이적 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성병, 식이요법, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약제 조합물 및 치료를 받는 특정 질병의 정도를 포함한 인자의 변화에 의존적일 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 N-알킬아미노플루오렌카르복사미드는 하기 반응식 (I)에 기재된 반응에 따라 제조될 수 있다. 당업자는 출발 물질이 변화될 수 있고, 추가적 단계가 본 발명에 의해 포함되는 다른 화합물을 제조하기 위해 이용될 수 있다.
반응식 (I)에서, 치환기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, G, Z 및 W는 상기에 정의된 바와 같다.
반응식 (I)에 도시된 바와 같이, 산(VI)은 실온에서 예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 용매에서 1,1′- 카르보닐디이미다졸(CDI) 또는 티오닐 클로라이드(SOCl2)와 같은 시약으로 활성화될 수 있다. 당업자은 다른 적합한 활성 시약이 CDI 및 SOCl2대신에 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 그 후, 활성화된 카르복실화 중개 생성물을 아민(VII)과 반응시켜, 원하는 생성물로서의 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
상업적으로 유용하지 않은 경우, 아민(VI)은 당분야에서 당업자에 공지된 공정 및 적절한 문헌에 설명된 공정에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (VII)의 아민의 변형은 공지되어 있다; 나머지도 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
게다가, 본 발명은 하기 실시예에 의해 예증되며, 이는 본 발명에 설명된 특정 공정 및 화합물로 본 발명의 범위 또는 사상을 제한하려는 것은 아니다.
[실시예]
[실시예 1]
N-[4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부틸]-9H-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드(표 1. 화합물 1)
10mL의 무수성 테트라히드로푸란중의 9H-플루오렌-2-카르복실산(100mg, 0.48mmo1) 및 1,1′-카르보닐디이미다졸(80mg, 0.5mmol)의 혼합물을 8시간 동안 교반시켰다. 1mL의 테트라히드로푸란중의 4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-아미노부탄(150mg, 0.05mmo1)의 용액을 첨가하고, 생성 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸아세트산염과 물로 분할하였다. 유기층을 수성 Na2CO3용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜서, 타이틀 화합물(185mg, 78%)을 제공하였다. 에틸아세트산염중의 유리 염기를 염화수소로 처리함으로써 히드로클로라이드 염(용융점 262 내지 264℃)을 제조하였다.
하기 화합물은 화합물 1의 제조에 대한 상기 실시예 1에 기재된 공정에 따라 본질적으로 제조하였다.
[실시예 2]
N-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부틸}-9-옥소-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드(용융점 229 내지 231℃).
[실시예 3]
N-{4-[4-(1-나프틸)-1-피페라지닐]부틸}-9H-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 2, 용융점 240 내지 242℃).
[실시예 4]
N-{4-[4-(1-나프틸)-1-피페라지닐]부틸}-9-옥소-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드(용융점 207 내지 210℃).
[실시예 5]
N-{4-[4-(2,3-디메틸페닐)-1-피페라지닐]부틸}-9H-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드(용융점 266 내지 267℃).
[실시예 6]
H-{4-[4-(2,3-디메틸페닐)-1-피페라지닐]부틸}-9-옥소-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드(용융점 250 내지 252℃).
[실시예 7]
N-{4-[4-(2-메틸페닐)-1-피페라지닐]부틸}-9H-플루오렌-2-카르복사미드 디히드로클로라이드(용융점 235 내지 237℃).
[실시예 8]
N-{4-[4-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라지닐]부틸}-9H-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드(용융점 246 내지 249℃).
[실시예 9]
N-{4-[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]부틸}-9H-플루오렌-2-카르복사미드 히 드로클로라이드(용융점 255 내지 257℃).
[실시예 10]
N-{4-[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]부틸}-9-옥소-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 3, 용융점 217 내지 218℃).
[실시예 11]
N-{4-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]부틸}-9H-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드(용융점 260 내지 263℃).
[실시예 12]
N-{4-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]부틸)}-9-옥소-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드(용융점 250 내지 252℃).
[실시예 13]
N-{4-[4-(1-나프틸)-1-피페라지닐]부틸}-9-메틸렌-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드(화합물, 용융점 252 내지 254℃).
[실시예 14]
(±)N-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부틸}-9-메틸-9H-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드(용융점 238 내지 240℃).
[실시예 15]
N-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부틸}-9H-플루오렌-1-카르복사미드 히드로클로라이드(용융점 189 내지 191℃).
[실시예 16]
N-{4-[4-(1-나프틸)-1-피페라지닐]부틸}-9-옥소-플루오렌-1-카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 6, 용융점 157 내지 160℃).
[실시예 17]
N-{4-[4-(1-나프틸)-1-피페라지닐]부틸}-9-옥소-플루오렌-4-카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 7, 용융점 194 내지 196℃).
[실시예 18]
N-{4-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]프로필}-9H-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 8, 용융점 210 내지 212℃).
[실시예 19]
H-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸}-9H-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 9, 용융점 233 내지 236℃).
[실시예 20]
N-{4-[4-(8-이소퀴놀리닐)-1-피페라지닐]부틸}-9H-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드(용융점 192 내지 195℃).
[실시예 21]
N-{4-[4-페닐-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-9H-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 5, 용융점 265 내지 267℃).
[실시예 22]
N-{4-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]부틸}-9H-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드(용융점 246 내지 247℃).
[실시예 23]
N-[4-(4-페닐-1-피페리딜)부틸]-9H-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드(용융점 212 내지 214℃).
[실시예 24]
N-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부틸}-9-메틸-9H-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드(용융점 241 내지 243℃).
동일한 물질을 만들고 이용할 수 있도록 본 발명이 속하는 분야에 숙련된 어떤 사람이라도 본 발명 및 이를 제조하고 이용하기 위한 방법과 과정이 완전하고, 명백하고, 간결하고, 정확한 용어로 설명되어 있다. 상기 설명은 본 발명의 바람직한 구체예를 설명한 것이고, 상기 변형은 청구 범위에 기재된 본 발명의 범위 또는 사상을 벗어나지 않는 본 원에서 제조될 수 있음이 이해될 것이다. 본 발명으로 여겨지는 목적 물질을 특정하게 지적하고, 뚜렷하게 청구하기 위해, 하기 청구범위로 명세서를 마무리하겠다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염;
    상기 식에서, G는 화학식또는의 기(여기에서, Ra및 Rb은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시, 모노-C1-C6알킬아미노 또는 디-C1-C6알킬아미노를 나타냄)를 나타내며; A는 탄소수가 1 내지 4개인 하나 이상의 알킬기로 치환되거나 비치환된 C2-C6알킬렌이며; R1R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C6알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6알콕시, -O2CR′, -NHCOR′, -COR′ 또는 -SOmR′(여기에서, R′는 C1-C6알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)이거나; R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 -CONR′m또는 -NR′m(여기에서, m은 0, 1 또는 2이고, R′는 수소 또는 C1-C6알킬임)을 나타내며; R5은 수소 또는 C1-C6알킬이며; R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-C6알킬이거나; R6및 R7은 함께 원자수가 5 내지 8개인 고리를 형성하며; W는 페닐, 나프틸, 1-(5,6,7,8-테트라히드로)나프틸 또는 4-(1,2-디히드로)인데닐, 피리디닐, 피리미딜, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐이고, 이들은 각각 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 티오알콕시, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노(여기에서, 알킬은 C1-C6알킬임), 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 비치환된다.
  2. 제1항에 있어서, N-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부틸}-9H-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, N-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부틸}-9-옥소-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, N-{4-[4-(1-나프틸)-1-피페라지닐]부틸}-9H-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, N-{4-[4-(1-나프틸)-1-피페라지닐]부틸}-9-옥소-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, N-{4-[4-(2,3-디메틸페닐)-1-피페라지닐]부틸}-9H-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, N-{4-[4-(2,3-디메틸)-1-피페라지닐]부틸}-9-옥소-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, N-{4-[4-(2-메틸페닐)-1-피페라지닐]부틸}-9H-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, N-{4-[4-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라지닐]부틸}-9H-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, N-{4-[4-(2-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부틸}-9H-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, N-{4-[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]부틸}-9-옥소-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, N-{4-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]부틸}-9H-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, N-{4-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]부틸}-9-옥소-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, N-{4-[4-(1-나프틸)-1-피페라지닐]부틸}-9-메틸렌-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, (±)N-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부틸}-9-메틸-9H-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, N-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부틸}-9H-플루오렌-1-카르복사미드 히드로클로라이드인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, N-{4-[4-(1-나프틸)-1-피페라지닐]부틸}-9-옥소-플루오렌-1-카르복사미드 히드로클로라이드인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, N-{4-[4-(1-나프틸)-1-피페라지닐]부틸}-9-옥소-플루오렌-4-카르복사미드 히드로클로라이드인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, N-{4-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]프로필}-9H-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, N-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸}-9H-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, N-{4-[4-(3-클로로)-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]부틸}-9H-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, N-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부틸}-9-메틸-9H-플루오렌-2-카르복사미드 히드로클로라이드인 화합물.
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