KR100305630B1 - N-아미노알킬-2-안트라퀴논카르복스아미드:신규한도파민수용체서브타입특이적리간드 - Google Patents

N-아미노알킬-2-안트라퀴논카르복스아미드:신규한도파민수용체서브타입특이적리간드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것으로서, 이 화합물은 정신분열증, 우울증, 알쯔하이머 질환 및 파킨슨병 및 디스토니아와 같은 일부 운동 질환, 및 물질 남용 및 강박성 질환과 같은 도파민 차단에 반응하는 다른 질환과 같은 정동성 질환의 치료에 유용하며, 또한 통상적인 신경이완제의 사용과 관련된 추체외 부작용을 치료하는데 유용하다:
(I)
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 동일하거나 상이하며 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시; -O2CR', -NHCOR', -COR', -SOmR'(여기에서, R'는 C1-C6알킬이고 m은 0, 1 또는 2 이다)이거나;
R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 개별적으로 -CONR'R" 또는 -NR'R"(여기에서,R' 및 R"는 개별적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다)이고;
R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
X는 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌기이며;
Y는 일치환, 이치환 또는 삼치환된 고리형 아미노기이다.

Description

Ｎ-아미노알킬-2-안트라퀴논카르복스아미드; 신규한 도파민 수용체 서브타입 특이적 리간드 {N-AMINOALKYL-2-ANTHRAQUINONECARBOXAMIDES; NEW DOPAMINE RECEPTOR SUBTYPE SPECIFIC LIGANDS}
발명의 배경
기술 분야
본 발명은 뇌 도파민 수용체 서브타입에 특이적으로 결합하는 안트라퀴논카르복스아미드 유도체에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 N-아미노알킬안트라퀴논카르복스아미드 및 이 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 정신분열증 및 그 밖의 중추신경계 질환과 같은 다양한 신경정신학적인 질환의 치료 또는 예방에 있어 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
배경기술
신경이완제로 공지된 통상의 항정신병약의 치료 효과는 일반적으로 도파민 수용체의 차단에 의해 유도되는 것으로 생각된다. 그러나, 신경이완제는 뇌의 선조체 영역에서 D2수용체의 차단에 기인하는 원치 않은 추체외로 부작용(extrapyramidal side effects: EPS) 및 지발성 디스키네시아를 종종 초래한다. 도파민 D3수용체 서브타입은 최근에 확인되었다 [참고문헌: Sokoloff et al., Nature,347, 146 (1990)]. D3수용체가 뇌변연계 영역에서만 국재하고 다양한 항정신병약을 차별적으로 인지하는 것은 D3수용체가 정신분열증의 병인에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다. 선택적인 D3길항제는 통상의 신경이완제에 의해 나타나는 신경학적인 부작용이 없는 효과적인 항정신병약으로 생각된다.
미국 특허 제 5,395,835호에는 도파민 D3수용체에서 친화성을 갖는 것으로 알려진 N-아미노알킬-2-나프탈아미드가 기술되어 있다.
머리(Murray) 등의 하기 참고 문헌에는 도파민 D3수용체에서 친화성을 갖는 것으로 알려진 4-카르복스아미도비페닐이 기술되어 있다 [참고문헌: Bioorg. Med. Chem. Let.5219 (1995)].
발명의 요약
본 발명은 도파민 수용체 서브타입과 상호작용하는 화학식(I)의 신규한 화합물을 제공한다. 따라서, 본 발명은 다양한 신경정신학적인 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 화학식(I)의 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
도파민 D3수용체가 인식 및 정서를 조절하는 변연계에 집중되어 있기 때문에(Taubes, Science,265: 1034 (1994)), 이들 수용체와 상호작용하는 화합물은 인식성 질환의 치료에도 또한 유용하다. 상기 질환은 정신분열증의 부정적인 증상(사회성 후퇴 및 무반응)의 중요한 인자인 인식 결함을 포함한다. 기억력 손상 및 주의력 결핍과 관련된 그 밖의 질환은 도파민 D3수용체 서브타입과 특이적으로 상호작용하는 본 발명의 화합물로 또한 치료될 수 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 정서 및 인식 기능을 조절하는 것으로 공지된 변연계 영역에 선택적으로 존재하는 D3수용체의 조절에 의해 우울증, 기억력 손상 또는 알쯔하이머 질환의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 물질 남용 (Caine and Koob, Science,260: 1814(1993)) 및 강박성 질환(Goodman et al., Clin. Psychopharmacol.,7: 35 (1992))과 같이 도파민 차단에 반응하는 기타 질환의 치료에 또한 유용하다. 본 발명의 화합물은 도파민 수용체 서브타입과 상호작용하는 결과 이들 화합물의 약물학적인 활성을 생기게 한다.
따라서, 본 발명의 광범위한 구체예는 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염에 관한 것이다:
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시; -O2CR', -NHCOR', -COR', -SOmR'(여기에서, R'는 C1-C6알킬이고 m은 0, 1 또는 2이다)이거나;
R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 독립적으로 -CONR'R" 또는 -NR'R"(여기에서, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다)이고;
R8은 수소 또는 저급 알킬이며;
X는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 1개 이상의 알킬기로 치환되거나 치환되지 않은, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기이고;
Y는 시클로알킬 아미노기이다.
이와 같이, 본 발명은 정신분열증, 알쯔하이머 질환, 조병, 치매, 우울증, 불안, 강박 행위, 물질 남용, 기억력 손상, 인식 결함, 디스토니아와 같은 파킨슨 유사 운동 근육 질환, 및 신경이완제와 관련된 추체외로 부작용 및 운동 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 신경정신학적인 질환의 치료 및/또는 예방에 화학식(I)의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물은 D3수용체 서브타입과의 결합시에 높은 친화성 및 선택성을 나타낸다. 그러므로, 이 화합물은 정신분열증, 조울병의 치료에 사용된다. 다른 도파민 매개 질환, 예컨대 파킨슨병 및 지발성 디스키네시아는 D3수용체의 조절에 의해 직접 또는 간접적으로 치료될 수 있다.
이와 같이 본 발명은 정신분열증, 우울증, 알쯔하이머 질환과 같은 정동성질환 및 파킨슨병 및 디스토니아와 같은 특정 운동 질환의 치료에 유용한 화합물 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 또한 통상적인 신경이완제의 사용과 관련된 추체외로 부작용을 치료하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 물질 남용 및 강박성 질환과 같은 도파민 차단에 반응하는 다른 질환의 치료에 유용하다.
상기 정의된 화학식(I)의 화합물 이외에도, 본 발명은 하기 화학식(IA)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 포함한다:
상기 식에서,
X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 화학식(I)에서 정의한 바와 같고,
Y는 하기 화학식의 시클로알킬기이다:
(여기에서, R9및 R10은 독립적으로 알킬기이고,
Z는 질소 또는 탄소이며,
W는 페닐, 나프틸, 1-(5,6,7,8-테트라히드로)나프틸, 인데닐, 또는 디히드로인데닐, 바람직하게는 4-(1,2-디히드로)인데닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미딜, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐이고, 이들 각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, 티오알콕시, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 치환되지 않는다).
바람직한 화학식(IA)의 화합물은 R1내지 R7이 수소이고; R8이 수소, 메틸 또는 에틸이며; X가 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌인 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식(IB)의 화합물을 포함한다:
상기식에서,
R1내지 R8, X, Z, W, R9및 R10은 화학식(I)에 대하여 상기에서 정의한 바와 같다.
바람직한 화학식(IB)의 화합물은 R8가 수소, 메틸 또는 에틸이고, X가 3 내지5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌인 화합물을 포함한다. 특히 바람직한 화학식(IB)의 화합물은 R8가 수소이고 X가 부틸렌, 즉, C4알킬렌인 화합물이다.
본 발명은 화학식(II)의 화합물을 추가로 포함한다:
상기식에서, R8, X, Z 및 W는 화학식(I)에 대하여 상기에서 정의한 바와 같다.
바람직한 화학식(II)의 화합물은 R8가 수소이고, X가 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌인 화합물을 포함한다.
다른 바람직한 화학식(II)의 화합물에서, R8은 수소이고 X는 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌이며, W는 디히드로인데닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 페닐 또는 나프틸이고, 이들 각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4알콕시 및 히드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
본 발명은 또한 화학식(IIA)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서, R8, X 및 W는 화학식(I)에 대하여 상기에서 정의한 바와 같다.
바람직한 화학식(IIA)의 화합물은 R8이 수소, 메틸 또는 에틸이고, X가 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌인 화합물을 포함한다.
다른 바람직한 화학식(IIA)의 화합물에서, R8은 수소이고, X는 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌이며, W는 디히드로인데닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 페닐 또는 나프틸이고, 이들 각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4알콕시 및 히드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 치환되지 않는다. 가장 바람직한 화학식(IIA)의 화합물은 R8이 수소이고; A가 C3-5알킬렌이며; W가 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프틸 또는 페닐이고, 이들 각각은 2 및/또는 3 위치(피페라진 고리에서 기의 부착 지점에 대해 2 및/또는 3 위치)에서 클로로, 메틸 및 메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 기로 치환되거나 치환되지 않은 화합물이다. 특히 바람직한 화학식(IIA)의 화합물은 R8이 수소이고 A가 C4알킬렌이며, W가 나프틸, 8-퀴놀리닐, 또는 2 및/또는 3 위치(피페라진 고리에서 페닐기의 부착 지점에 대해 2 및/또는 3 위치)에서 2개 이하의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이고, 상기 2개 이하의 기는 클로로, 메틸 및 메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식(III)의 화합물을 제공한다:
상기식에서, R1내지 R10, X 및 W는 화학식(I)에 대하여 상기에서 정의한 바와 같다.
바람직한 화학식(III)의 화합물은 R8이 수소이고, X가 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌인 화합물을 포함한다. 특히 바람직한 화학식(III)의 화합물은 R8가 수소이고, X가 부틸렌, 즉 C4알킬렌인 화합물이다.
다른 바람직한 화학식(III)의 화합물에서, R8은 수소이고, X는 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌이며, W는 디히드로인데닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 페닐 또는 나프틸이고, 이들 각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4알콕시 및 히드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
본 발명은 또한 하기 화학식(IIIA)의 화합물을 포함한다:
상기식에서, R8, X 및 W는 화학식(I)에 대하여 상기에서 정의한 바와 같다.
바람직한 화학식(IIIA)의 화합물은 R8이 수소, 메틸 또는 에틸이고, X가 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌인 화합물을 포함한다.
다른 바람직한 화학식(IIIA)의 화합물에서, R8은 수소이고, X는 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌이며, W는 디히드로인데닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 페닐 또는 나프틸이고, 이들 각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4알콕시 및 히드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
더욱 바람직한 화학식(IIIA)의 화합물은 R8이 수소이고; A가 C3-5알킬렌이며; W가 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프틸 또는 페닐이고, 이들 각각은 2 및/또는 3 위치(테트라히드로피리딘 고리에서 기의 부착 지점에 대해 2 및/또는 3 위치)에서 클로로, 메틸 및 메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 기로 치환되거나 치환되지 않은 화합물이다. 특히 바람직한 화학식(IIIA)의 화합물은 R8이 수소이고; A가 C4알킬렌이며; W가 나프틸, 8-퀴놀리닐, 또는 2 및/또는 3 위치(테트라히드로피리딘 고리에서 페닐기의 부착 지점에 대해 2 및/또는 3 위치)에서 2개 이하의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이고, 상기 2개 이하의 기가 클로로, 메틸 및 메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식(IV)의 화합물을 제공한다:
상기식에서, R1내지 R10, X 및 W는 화학식(I)에 대하여 상기에서 정의한 바와 같다.
바람직한 화학식(IV)의 화합물은 R8이 수소이고, X가 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌인 화합물을 포함한다. 특히 바람직한 화학식(IV)의 화합물은 R8가 수소이고, X가 부틸렌, 즉 C4알킬렌인 화합물이다.
다른 바람직한 화학식(IV)의 화합물에서, R8은 수소이고, X는 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌이며, W는 디히드로인데닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 페닐 또는 나프틸이고, 이들 각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4알콕시 및 히드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
본 발명은 또한 하기 화학식(IVA)의 화합물을 포함한다:
상기식에서, R8, X 및 W는 화학식(I)에 대하여 상기에서 정의한 바와 같다.
바람직한 화학식(IVA)의 화합물은 R8이 수소, 메틸 또는 에틸이고, X가 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌인 화합물을 포함한다.
다른 바람직한 화학식(IVA)의 화합물에서, R8은 수소이고, X는 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌이며, W는 디히드로인데닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 페닐 또는 나프틸이고, 이들 각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4알콕시 및 히드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
더욱 바람직한 화학식(IVA)의 화합물은 R8이 수소이고; A가 C3-5알킬렌이며; W가 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프틸 또는 페닐이고, 이들 각각이 2 및/또는 3 위치(피페리딘 고리에서 기의 부착 지점에 대해 2 및/또는 3 위치)에서 클로로, 메틸 및 메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 기로 치환되거나 치환되지 않은 화합물이다. 특히 바람직한 화학식(IVA)의 화합물은 R8이 수소이고; A가 C4알킬렌이며; W가 나프틸, 8-퀴놀리닐, 또는 2 및/또는 3 위치(피페리딘 고리에서 페닐기의 부착 지점에 대해 2 및/또는 3 위치)에서 2개 이하의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이고, 상기 2개 이하의 기가 클로로, 메틸 및 메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 식으로부터 선택되는 W기를 포함한다:
상기식에서,
Ra는 할로겐이고;
Rb는 알콕시이며;
Rc는 알킬이고;
Rd는 수소, Ra또는 Rc이다.
1개 보다 많은 동일한 치환기가 나타나는 이들 화학식에서, 이들 치환기는 동일하거나 상이하다.
특히 바람직한 본 발명의 W기는 2-메톡시페닐; 2,3-디메틸페닐; 1-나프틸; 1-이소퀴놀릴; 1,2-디히드로인데닐; 8-퀴놀리닐; 2-클로로페닐; 2,3-디클로로페닐; 2,6-디메틸페닐; 2,6-디클로로페닐; 2-메틸-3-클로로페닐; 및 2-메틸페닐을 포함한다.
본 발명의 화합물이 에난티오머의 혼합물로서 수득되는 경우, 이들 에난티오머는, 소망에 따라, 분할제의 존재하에서 결정화, 또는 크로마토그래피(예를 들어, 키랄 HPLC 칼럼을 사용)와 같은 통상의 방법에 의해 분리될 수 있다.
화학식(I)로 포괄되는 본 발명의 대표적인 화합물은 도 1에 도시된 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 아실화된 프로드러그와 같은 프로드러그를 또한 포함한다. 당업자는 비독성의 약제학적으로 허용되는 부가 염, 및 화학식(I)을 포함하는 화합물의 프로드러그를 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인지할 것이다.
화학식(I)로 포괄되는 본 발명의 대표적인 화합물은 표 1의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 비독성의 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 인산, 브롬화수소산, 황산, 술핀산, 포름산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 질산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 요오드화수소산, 아세트산, n이 0 내지 4인 HOOC-(CH2)n-COOH와 같은 알칸산 등과 같은 산의 염을 포함한다. 당업자는 매우 다양한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부가 염을 인지할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬" 및 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬기, 예를 들어 C1-C6알킬을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알콕시" 및 "알콕시"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알콕시기, 예를 들어 C1-C6알콕시를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
상기에서 Y로 나타낸 아미노기는 하기 화학식에 의해 나타낸 기를 포함한다:
여기에서, W는 상기에서 정의한 바와 같다.
특히 바람직한 본 발명의 W기는 디히드로인데닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐,또는 페닐이며, 여기에서 페닐은 할로겐, C1-C4알킬, 및 C1-C4알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다. 이들 임의의 페닐 치환기는 질소 함유 6원환에서 페닐기의 부착 지점에 대하여 페닐기의 2 및/또는 3 위치가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물의 대표적인 예는 하기 표 1에 도시하였다. 각각의 화합물 아래의 숫자는 이것의 화합물 번호이다. 이들 화합물 각각은 하기에 나타낸 반응식(I)에 따라 제조될 수 있다.
표 1의 화합물 1 내지 5는 하기 화학식(A)을 갖는다:
상기식에서, R 및 R8은 표에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 특정 화합물을 하기를 포함한다:
N-(1-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일]}부틸)-2-안트라퀴논카르복스아미드 하이드로클로라이드
N-(1-{4-[4-(1-나프틸)피페라진-1-일]}부틸)-2-안트라퀴논카르복스아미드 하이드로클로라이드
N-(1-{4-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]}부틸)-2-안트라퀴논카르복스아미드 하이드로클로라이드
N-(1-{4-[4-(2-메틸-3-클로로페닐)피페라진-1-일]}부틸)-2-안트라퀴논카르복스아미드 하이드로클로라이드
N-(1-{4-[4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]}부틸)-2-안트라퀴논카르복스아미드 하이드로클로라이드
N-(1-{4-[4-(8-퀴놀리닐)피페라진-1-일]}부틸)-2-안트라퀴논카르복스아미드 하이드로클로라이드
N-(1-{4-[4-(2-메틸페닐)피페라진-1-일]}부틸)-2-안트라퀴논카르복스아미드 하이드로클로라이드
N-(1-{4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]}부틸)-2-안트라퀴논카르복스아미드 하이드로클로라이드.
본 발명은 또한 신경정신학적인 질환의 치료시에 화학식(I)의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물의 약학적 유용성은 도파민 수용체 서브타입 친화도에 대하여 하기 검정에 의해 나타내어진다.
D 2 및 D 3 수용체 결합 활성에 대한 검정
아프리카산 그린 원숭이로부터 재조합적으로 제조된 D2또는 D3수용체를 함유하는 COS 세포의 펠릿을 사용하여 검정하였다. 샘플을 4℃ 및 pH 7.4인 0.05M트리스 HCl 완충액 100용적(w/vol) 중에 균질화시켰다. 그런 다음, 샘플을 30,000×g에서 원심분리하고 재현탁 및 재균질화시켰다. 그런 다음, 상기된 바와 같이 원심분리시켜 최종 조직 샘플을 사용할 때까지 냉동시켰다. 조직을 100mM NaCl을 함유하는 0.05M 트리스 HCl 완충액 중에서 1:20(wt/vol)으로 재현탁시켰다.
48℃에서 인큐베이션을 수행하였는데, 전체 인큐베이션 1.0ml 중에 조직 샘플, 0.5nM3H-YM 09151-2 및 목적하는 화합물을 0.4ml 함유하였다. 비특이적 결합은 1mM 스피페론의 존재하에 발견된 결합으로 정의되며; 추가의 첨가 없이, 비특이적 결합은 전체 결합의 20% 미만이었다. D2및 D3수용체 서브타입에 대한 본 발명의 대표적인 화합물의 결합 특성은 래트의 선조체 균질물에 대하여 표 2에 기재하였다.
화합물 번호1 D2Ki(nM) D3Ki(nM)
1 154 4
4 61 2
6 45 2
7 106 1
1화합물 번호는 상기 표 1에 도시된 화합물을 가리킨다.
화학식(I)의 화합물은 통상적인 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 단위 용량 제형으로 흡입 또는 분무에 의해 경구, 국소, 비경구 또는 직장으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사, 또는 주입 기술을 포함한다. 또한, 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 제형이 제공된다. 화학식(I)의 1종 이상의 화합물은 하나 이상의 비독성의 약제학적으로허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제 및, 소망에 따라, 그 밖의 활성 성분과 배합된 상태로 존재할 수 있다. 화학식(I)의 화합물을 함유하는 약제 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지(lozenges), 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르일 수 있다.
경구용 조성물은 약제학적 조성물의 제조 분야에서 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있고 이 조성물은 약제학적으로 우수하고 맛이 좋은 제제를 제공하기 위하여 감미료, 향미료, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토오스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨과 같은 비활성 부형제; 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 과립화제 및 붕해제; 전분, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제; 및 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 탈크과 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 장기간에 걸쳐 지속되는 작용성을 제공하기 위하여 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다.
경구용 제형은 또한 활성 성분이 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 같은 비활성 고체 부형제와 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 같은 유성 매질 또는 물과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 함께 활성 물질을 함유한다. 상기 부형제는 현탁화제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드로프로필 메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아카시아 고무이며; 분산 또는 습윤제는 천연 인지질, 예를 들어 레시틴, 또는 지방산과 알킬렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 장쇄 지방족 알코올과 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트이다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미료, 및 하나 이상의 감미료, 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물유, 예를 들어 아라키스유, 올리브유, 참기름 또는 코코낫유, 또는 액체 파라핀과 같은 광물유 중에서 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 농조화제, 예를 들어 밀랍, 경화 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기에 언급된 바와 같은 감미료 및 향미료이 첨가되어 맛이 좋은 경구용 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제는 이미 상기에 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가 부형제, 예를 들어 감미료, 향미료 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유형 에멀션의 형태일 수 있다. 유상은 식물유, 예를 들어 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광물유, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 고무, 예를 들어 아카시아 고무 또는 트라가칸트 고무, 천연 인지질, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르 또는 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레이트, 및 에틸렌 옥시드와 상기 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 에멀션은 또한 감미료 및 향미료를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미료, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비토르 또는 수크로오스를 사용하여 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 점활제, 보존제, 향미료 및 착색제를 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 주사가능한 무균 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비경구적으로 허용되는 비독성의 부형제 또는 용매중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는, 허용되는 비히클 및 용매로는 물, 링거 용액 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 불휘발성유가 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 사용된다. 본 목적을 위해 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 적당한 불휘발성유가 사용될 수 있다. 또한 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에 사용된다.
화학식(I)의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약물을 보통의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이어서 직장에서 용융되어 약물을 방출할 수 있는 적합한 비자극성 부형제와 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
화학식(I)의 화합물은 멸균 매질중에서 비경구적으로 투여될 수 있다. 사용되는 비히클 및 농도에 따라, 약물은 비히클 중에 현탁되거나 용해될 수 있다. 유용하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제가 비히클 중에 용해될 수 있다.
상기에 언급된 질병을 치료하는데 유용한 화합물의 복용량은 1일 체중 1kg당 약 0.1mg 내지 약 140mg (환자당 1일 약 0.5mg 내지 약 7g)이다. 1회 용량 제형을 제공하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단위 용량 제형은 일반적으로 활성 성분을 약 1mg 내지 약 500mg을 함유할 것이다.
그러나, 특정 환자에 대한 특정 복용량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 병용 약물, 및 치료중인 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
N-아미노알킬안트라퀴논카르복스아미드의 제조
화학식(I)의 화합물 및 이것의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 하기 반응도식(1)에서 제시된 반응에 따라 제조할 수 있다:
반응도식(1)
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 Y는 상기 화학식(I)에서 정의한 바와 같다.
제시된 바와 같이, 화학식(V)의 화합물은 산 (V)를 활성화제, 예를 들어 환류 염화 티오닐(SOCl2) 등으로 처리함으로써 활성화될 수 있다. 이어서 생성된 활성화된 물질, 예를 들어 염화 아실을 실온에서, 임의적으로 적합한 용매, 예컨대 클로로포름중에서 필요한 화학식(VI)의 화합물과 반응시켜 원하는 생성물로서 화학식(I)의 화합물을 수득할 수 있다.
시판되고 있지는 않지만, 화학식(V)의 화합물은 공지된 방법 또는 참고문헌에 설명된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식(VI)의 화합물은 공지되어 있거나 당해 분야에 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 실시예 1은 화학식(VI)의 화합물의 대표적인 제조 방법을 제공한다.
당업자들은 하기 실시예에 의해 증명되는 바와 같이, 출발 물질이 다양하고/거나 본 발명에 포함되는 화합물을 생성하는데 추가 단계가 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 어떤 경우에는 일부 반응성 작용기를 보호하는 것이 상기 변화의 일부를 달성하는데 필요할 수 있다. 일반적으로 상기 보호기에 대한 요구 이외에도 상기 기의 결합 및 제거에 필요한 조건은 유기 합성 분야의 당업자들에게 자명할 것이다.
본원에서는 특허를 포함하여 모든 논문 및 참고 문헌이 참고적으로 사용되고 있다.
본 발명은 본 발명의 범위 및 범주를 제한하지 않는 하기 실시예에 의해 이 실시예에 설명된 특정 방법으로 예시된다. 이들 실시예는 본 발명의 화합물을 제조하는 바람직한 방법을 예시하고 있다.
실시예 1
1-(2-메톡시페닐)-4-(4-아미노부틸)피페라진
분말화된 탄산 칼륨(22g)을 디메틸포름아미드 200ml중의 1-(2-메톡시페닐)피페라진(14g, 0.073mmol) 및 N-(4-브로모부틸)프탈이미드(20g, 0.070mmol) 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 80℃에서 28시간 동안 교반시키고 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 물(500ml) 및 디에틸 에테르(500ml) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 2개의 물 200ml 부분으로 더 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 이소프로판올로부터 재결정화하여 백색 결정 12g을 수득하였다. 고체 물질을 히드라진 수화물(150ml)중에 넣고 가열시켜 질소 분위기하에서 환류시켰다. 3시간 후 반응물을 냉각시키고 물(400ml)와 디에틸 에테르(200ml) 사이에서 분배시켰다. 탄산 칼륨(60g)을 수층에 첨가하고 생성된 용액을 염화 메틸렌(200ml)으로 추출시켰다. 배합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜서 옅은 황색 오일로서 1-(2-메톡시페닐)-4-(4-아미노부틸)피페라진(8.7g)을 수득하였다.
실시예 2
N-(1-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일]}부틸)-2-안트라퀴논카르복스아미드 하이드로클로라이드
2-안트라퀴논카르복실산(100mg, 0.45mmol)을 20시간 동안 염화 티오닐 5ml중에서 환류시켰다. 감압하에서 잔류 염화 티오닐을 완전히 증발시킨 후, 클로로포름 5ml중의 4-[4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일]-1-아미노부탄(150mg, 0.5mmol)을 첨가하고 이어서 트리에틸아민 1g을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 10% 수성 NaOH 사이에서 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 농축시켜 표제 화합물, 화합물 1(183mg, 80%)을 수득하였다. 유리 염기를 디에틸 에테르-HCl 혼합물로 처리함으로써 염산염(mp 202-205℃)을 제조하였다.
실시예 3
하기 화합물을 본질적으로 상기에 언급한 방법에 따라 제조한다:
(a) N-(1-{4-[4-(1-나프틸)피페라진-1-일]}부틸)-2-안트라퀴논카르복스아미드 하이드로클로라이드 (mp 240-242℃).
(b) N-(1-{4-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]}부틸)-2-안트라퀴논카르복스아미드 하이드로클로라이드 (mp 244-245℃).
(c) N-(1-{4-[4-(2-메틸-3-클로로페닐)피페라진-1-일]}부틸)-2-안트라퀴논카르복스아미드 하이드로클로라이드 (mp 234-236℃).
(d) N-(1-{4-[4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]}부틸)-2-안트라퀴논카르복스아미드 하이드로클로라이드 (mp 224-226℃).
(e) N-(1-{4-[4-(8-퀴놀리닐)피페라진-1-일]}부틸)-2-안트라퀴논카르복스아미드 하이드로클로라이드 (mp 230-232℃).
(f) N-(1-{4-[4-(2-메틸페닐)피페라진-1-일]}부틸)-2-안트라퀴논카르복스아미드 하이드로클로라이드 (mp 243-244℃).
(g) N-(1-{4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]}부틸)-2-안트라퀴논카르복스아미드 하이드로클로라이드 (mp 222-223℃).
본 발명의 화합물 및 이것을 제조하고 사용하는 방식 및 방법은 지금까지 당업자가 이를 제조하고 사용할 수 있도록 완전하고, 명백하고, 간결하고 정확한 용어를 사용하여 설명되었다. 앞서 말한 것은 본 발명의 바람직한 구체예 및 변형이 청구범위에 제시된 바와 같이 본 발명의 범위 및 범주를 벗어나지 않고서 가능함이 이해되어야 한다. 특히 본 발명이 보호받고자 하는 사항으로서의, 하기 청구 범위는 본원의 명세서를 결론짓는다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염:
    상기식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 모두 수소이고;
    X는 부틸렌이며;
    Y는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 및 디알킬아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸, 또는 퀴놀리닐기로 치환된 피페라진이거나; 페닐기로 치환된 테트라히드로피리딘이다.
  2. 하기 화학식의 화합물:
    상기식에서,
    R8은 수소이고,
    X는 부틸렌이며;
    W는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 및 디알킬아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸, 또는 퀴놀리닐이다.
  3. 하기 화학식의 화합물:
    상기식에서,
    R8은 수소이고,
    X는 부틸렌이며;
    W는 페닐이다.
  4. 제 1항에 있어서, 화합물이 N-(1-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일]}부틸)-2-안트라퀴논카르복스아미드 하이드로클로라이드인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, 화합물이 N-(1-{4-[4-(1-나프틸)피페라진-1-일]}부틸)-2-안트라퀴논카르복스아미드 하이드로클로라이드인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, 화합물이 N-(1-{4-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]}부틸)-2-안트라퀴논카르복스아미드 하이드로클로라이드인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, 화합물이 N-(1-{4-[4-(2-메틸-3-클로로페닐)피페라진-1-일]}부틸)-2-안트라퀴논카르복스아미드 하이드로클로라이드인 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, 화합물이 N-(1-{4-[4-(8-퀴놀리닐)피페라진-1-일]}부틸)-2-안트라퀴논카르복스아미드 하이드로클로라이드인 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, 화합물이 N-(1-{4-[4-(2-메틸페닐)피페라진-1-일]}부틸)-2-안트라퀴논카르복스아미드 하이드로클로라이드인 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, 화합물이 N-(1-{4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]}부틸)-2-안트라퀴논카르복스아미드 하이드로클로라이드인 화합물.
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