JP3176935B2 - ドーパミンリセプタサプタイプ特異性リガンドとしてのｎ―アミノアルキルジベンゾフランカルボキサミド - Google Patents

ドーパミンリセプタサプタイプ特異性リガンドとしてのｎ―アミノアルキルジベンゾフランカルボキサミド

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の技術分野 本発明は、脳のドーパミンリセプタサブタイプに選択
的に結合するジベンゾフランカルボキサミド誘導体に関
するものである。特に、Ｎ−アルキルアミノジベンゾフ
ランカルボキサミドおよびこの種の化合物からなる医薬
組成物に関するものである。さらに本発明は、精神分裂
症および他の中枢神経系の病気などの種々の神経心理学
的障害の処置もしくは予防におけるこの種の化合物の使
用に関するものである。
関連技術の説明 神経弛緩剤として知られる慣用の抗精神薬の治療作用
は、一般にドーパミンリセプタの遮断により発揮される
と考えられている。しかしながら神経弛緩剤は、しばし
ば望ましくない錐体外路副作用（EPS）および晩発性運
動異常の原因となって、脳の線条体領域におけるD2リセ
プタの遮断をする。最近、ドーパミンD3リセプタサブタ
イプが同定された［ソコロフ等、ネイチャー、第347
巻、第146頁（1990）］。その大脳辺縁領域における独
特の局在およびその異なる各種抗精神薬の認識は、D3リ
セプタが精神分裂症の病因の中で、主たる役割を演じう
ることを示唆する。選択感度の良いD3拮抗剤は、慣用の
神経弛緩剤により示されるような神経学的副作用を持た
ない、効果的な抗精神薬となりうる。本発明の化合物
は、D3リセプタサブタイプに結合する際に高い親和力と
選択性を示す。これらは精神分裂症、抑鬱症および躁病
の治療に使用できる可能性を持つ。パーキンソン症候群
および晩発性ジスキネジアなどのその他のドーパミンが
介在する病気も、Ｄリセプタの調整により直接的あるい
は間接的に治療しうる。
さらに、本発明の化合物は、情緒や認識機能を支配す
るとして知られる大脳辺縁領域に選択的に存在するD3リ
セプタの調整により、抑鬱症、記憶障害、アルツハイマ
ー病の治療に有用であり得る。本発明の化合物はまた、
薬理乱用［ケインおよびコーブ、サイエンス、第260
巻、1814頁（1993）］や強迫観念障害［グッドマン等、
クリニカル・サイコファーマコロジー、第７巻、第35頁
（1992）］のようなドーパミン作動性遮断に応答する他
の障害の処置にも有用である。Ｎ−アルキルアミノジベ
ンゾフランカルボキサミドのドーパミンリセプタサブタ
イプとの相互作用が記述される。この相互作用は、これ
らの化合物の薬理学的活動に帰着する。
米国特許第5,395,835号は、ドーパミンD3リセプタに
て親和性を有するＮ−アミノアルキル−２−ナフタミド
を開示している。本発明の請求の範囲第１項に記載の新
規な化合物は、これらがジベンゾフランカルボキサミド
サブ構造を有する点で、この従来技術とは顕著に相違す
る。
ムレイ等は、バイオオーガニック・メジカル・ケミス
トリー・レター、第５巻、第219頁（1995）において、
ドーパミンD3リセプタにて親和性を有する４−カルボキ
サミドビフェニルについて記述している。
発明の概要 本発明は、ドーパミンリセプタサブタイプと相互作用
する式Ｉの新規な化合物を提供する。すなわち本発明
は、各種の神経心理学的障害の処置および／または予防
に有用な一般式Ｉを有する化合物を提供する。さらに本
発明は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物も提供する。
さらに本発明は、たとえば精神分裂症、抑鬱症、アル
ツハイマー病のような感情障害、並びに例えばパーキン
ソン病および運動異常のようなある種の運動障害の処置
における前記化合物および組成物の使用に関するもので
ある。本発明の化合物は、慣用の精神弛緩剤の使用に関
連した錐体外路副作用を処置するのにも有用である。さ
らに本発明の化合物は、たとえば薬物乱用および強迫神
経障害のようなドーパミン作動性遮断に応答する他の障
害の処置にも有用である。
ドーパミンD3リセプタは大脳辺縁領域に集中して［タ
ウベス、サイエンス、第265巻、第1034頁（1994）］認
識および情緒を支配するので、これらリセプタと相互作
用する化合物は、認識障害の処置の効用を有する。この
種の障害は、精神分裂症のマイナス徴候（社会的隠遁お
よび不応答）の重要な成分である認知欠損を包含する。
記憶障害もしくは注意力欠損障害を含む他の障害も、ド
ーパミンD3リセプタサブタイプと特異的に相互作用する
本発明の化合物により処置することができる。
したがって、広義において本発明の具体例は、式I: ［式中、R1、R2、R3、R4は同一もしくは異なるものであ
って水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ア
ミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、C1〜C6アルコキシ、−O2CR′、−NHCO
R′、−COR′、SOmR′を示し、ここでＲ′はC1〜C6アル
キルであり、ｍは０、１もしくは２であり；または R1、R2、R3、R4は独立して−CONR′ｍもしくは−NR′ｍ
を示し、ここでｍは０、１もしくは２であり、Ｒ′は水
素もしくはC1〜C6アルキルであり； R5は水素もしくはC1〜C6アルキルであり； Ｒはアミノアルキル基を示す］ の化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩に向けら
れている。
したがって、本発明は、限定はしないが、精神分裂
症、躁病、痴呆症、抑鬱症、不安症、強迫観念挙動、薬
理乱用、記憶障害、認識欠損、パーキンソン病に類似し
た運動障害および精神弛緩剤の使用に関連した運動障害
を包含する神経心理学的障害の処置および／または予防
における式Ｉの化合物の使用に関するものである。
発明の詳細な説明 上記記載の一般式Ｉの化合物に加えて、発明は、一般
式I Aの化合物を包含する： 上式において、R1,R2,R3,R4,R5は上記に規定され； Ｒは、下記式のアミノアルキル基を示し、 上式において、Ａは、１から４の炭素原子を有する１
あるいはそれ以上のアルキル基で任意に置換される炭素
原子数２から６のアルキレン基を表し； Ｚは、ＮまたはＣであり； R6及びR7は、同一あるいは異なり、水素またはC1〜C6
のアルキルを表すか；あるいは、 R6及びR7は、それらが結合する６員環と共に５〜８員
環を形成し； Ｗは、フェニル、ナフチル、１−（5,6,7,8−テトラ
ヒドロ）ナフチルまたは４−（1,2−ジヒドロ）インデ
ニル、ピリジニル、ピリミジル、イソキノリニル、ベン
ゾフラニル、ベンゾチエニル；これらの各々において、
ハロゲン、C1〜C6のアルキル、C1〜C4のアルコキシ、チ
オアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロ
メチル又はトリフルオロメトキシから個別に選択される
３個までの基で任意に置換されるものである。
式I Aの好ましい化合物は、R1〜R4が水素でありＡが
炭素原子３〜５のアルキレンであるようなそれらを含
む。
上記記載の一般式Ｉの化合物に加えて、発明は、一般
式I Bの化合物を包含する： 上式において、R1,R2,R3,R4,R5及びR6及びR7は上記に規
定され； A,Z及びＷは、上記に規定されるようなものである。
本発明は、さらに式IIの化合物を包含する。
上式において、R1,R2,R3,R4,R5,R6及びR7及びＡ及び
Ｗは上記に規定されるようなものである。
式IIの好ましい化合物は、R1〜R5が水素であり;AがC3
〜C5のアルキレンであり;Wは、３個までの基で任意に置
換されるナフチル又はフェニルであり、該基は、ハロゲ
ン、C1〜C6のアルキル、C1〜C4のアルコキシ、チオアル
コキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
又はトリフルオロメトキシから個別に選択されるもので
ある。式IIのより好ましい化合物は、R1〜R5が水素であ
り;Aが炭素原子３〜５のアルキレンであり;Wは、２個ま
での基で２位及び／又は３位（ピペラジン環へのフェニ
ル基の結合点に対して）に任意に置換されるナフチル又
はフェニルであり、該基は、ハロゲン、C1〜C4のアルキ
ル及びC1〜C4のアルコキシから個別に選択されるもので
ある。式IIの特に好ましい化合物は、R1〜R5が水素であ
り;AがC4のアルキレンであり;Wは、２個までの基で２位
及び／又は３位（ピペラジン環へのフェニル基の結合点
に対して）は任意に置換されるナフチル又はフェニルで
あり、該基は、クロロ、メチル及びメトキシから個別に
選択されるものである。
本発明は、さらに式IIIの化合物を包含する。
上式において、R1,R2,R3,R4,R5,R6及びR7、Ａ及びＷ
は上記に規定されるようなものである。
式IIIの好ましい化合物は、R1〜R5が水素であり;AがC
3〜C5のアルキレン、より好ましくはブチレンであり;W
は、３個までの基で任意に置換されるナフチル又はフェ
ニルであり、該基は、ハロゲン、C1〜C6のアルキル、C1
〜C4のアルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、
ニトロ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシ
から個別に選択されるものである。式IIIの特に好まし
い化合物は、R1〜R5が水素であり;AがC3〜C5のアルキレ
ン、より好ましくはブチレンであり;Wはフェニルである
ものである。
本発明は、さらに式IVの化合物を包含する。
上式において、R4は水素またはC1〜C4のアルコキシで
あり； Ａは炭素原子２〜６のアルキレン基を表し； Ｚは窒素又は炭素であり； Ｗは、３個までの基で任意に置換されるナフチル又は
フェニルであり、該基は、ハロゲン、C1〜C6のアルキ
ル、C1〜C4のアルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキ
シ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル又はトリフルオロ
メトキシから個別に選択されるものである。
式IVの好ましい化合物は、R4が水素であり、ＡがC3〜
C5のアルキレンであるものである。式IVのより好ましい
化合物は、R4が水素であり;AがC4のアルキレンであり;Z
は窒素であり;Wは、２個までの基で２位及び／又は３位
（含窒素６員環へのフェニル基の結合点に対して）に任
意に置換されるナフチル又はフェニルであり、該基は、
ハロゲン、C1〜C6のアルキル及びC1〜C4のアルコキシか
ら個別に選択されるものである。
本発明は、さらに式Ｖの化合物を包含する。
上式において、R4は水素またはC1〜C4のアルコキシで
あり； Ａは炭素原子２〜６のアルキレン基を表し； Ｗは、３個までの基で任意に置換されるナフチル又は
フェニルであり、該基は、ハロゲン、C1〜C6のアルキ
ル、C1〜C4のアルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキ
シ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル又はトリフルオロ
メトキシから個別に選択されるものである。
式Ｖの好ましい化合物は、R4がC1〜C4のアルコキシで
あり、ＡがC3〜C5のアルキレンであるものである。式Ｖ
のより好ましい化合物は、R4がC1〜C4のアルコキシであ
り;AがC4のアルキレンであり;Wは、２個までの基で２位
及び／又は３位（ピペラジン環へのフェニル基の結合点
に対して）に任意に置換されるナフチル又はフェニルで
あり、該基は、ハロゲン、C1〜C4のアルキル及びC1〜C4
のアルコキシから個別に選択されるものである。式Ｖの
特に好ましい化合物は、R4がC1〜C4のアルコキシであ
り;AがC4のアルキレンであり;Wは、２位（ピペラジン環
へのフェニル基の結合点に対して）に任意に置換される
フェニルであり、該置換基はC1〜C4のアルキル、好まし
くはメトキシ基であるものである。
この発明はまた、式VIの化合物も提供する。
ここで、R4は、水素またはC1−C4のアルコキシ基であ
り； Ａは、炭素数２〜６のアルキレン基を表し； Ｗは、フェニル基またはナフチル基であって、それぞれ
は、ハロゲン、C1−C6のアルキル基、C1−C4のアルコキ
シ基、チオアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モ
ノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、
ニトロ基、トリフルオロメチル基あるいはトリフルオロ
メトキシ基のなかから独立に選ばれた置換基により置換
数３まで任意に置換されている。
式VIの好ましい化合物は、R4が水素で、ＡがC3−C5の
アルキレン基のものである。式VIのさらに好ましい化合
物は、R4が水素、ＡがC4のアルキレン基であり、Ｗがハ
ロゲン、C1−C4のアルキル基およびC1−C4のアルコキシ
基から独立に選ばれた置換基により（窒素含有６員環に
フェニル基の付いた位置からみて）２位および／または
３位が置換された置換数２までの置換ナフチル基あるい
はフェニル基のものである。
この発明の化合物が、鏡像異性体の混合物として得ら
れる場合、必要であれば、分割剤存在下での結晶化や、
たとえばキラルなHPLCカラムを用いたクロマトグラフィ
ーのような従来の方法で、これらの鏡像異性体を分離す
ることができる。
式Ｉに包含されるこの発明の代表的な化合物は、これ
らに限定されることはないが、図１に示された化合物と
それらの薬学的に受容可能な塩を含む。この発明はま
た、たとえばアシル化プロドラッグのような、式Ｉの化
合物のプロドラッグを包含する。この分野の当業者であ
れば、式Ｉに包含される化合物の薬学的に許容可能な非
毒性の付加塩やプロドラッグを製するために用いられる
様々な合成方法論を認識できるであろう。
式Ｉに包含されるこの発明の代表的な化合物は、これ
らに限定されることはないが、表１に示された化合物と
それらの薬学的に許容可能な塩を含む。非毒性の薬学的
に許容可能な塩は、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、
スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン
酸、ヨウ化水素酸、酢酸やHOOC−（CH2）ｎ−COOH（ｎ
＝０〜４）のようなアルカン酸、といった酸の塩を含
む。この分野の当業者は、薬学的に許容可能な非毒性の
様々な付加塩を認識するであろう。
次のナンバリングシステムは、この発明の化合物のジ
ベンゾフラン環の位置を見分けるために用いられる。
「アルキル」および「低級アルキル」は、直鎖あるい
は枝分れ鎖の炭素数１−６のアルキル基、たとえばC1−
C6アルキル基を意味している。代表的はアルキル基は、
たとえば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、
ペンチル基、２−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基、ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル
基および３−メチルペンチル基である。
「低級アルコキシ」および「アルコキシ」は、直鎖あ
るいは枝分れ鎖の炭素数１−６のアルコキシ基、たとえ
ばC1−C6アルコキシ基を意味している。代表的はアルコ
キシ基は、たとえば、メトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブト
キシ基、ｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、２−ペントキ
シ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、ヘキソキ
シ基、２−ヘキソキシ基、３−ヘキソキシ基および３−
メチルペントキシ基である。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味
している。
上記Ｒで表されるアミノアルキル基のアミノ部分は、
式Ｑで示される基を含んでいる。
ここで、Ｗは上で定義されている。
式Ｑは、たとえばピペリジニル環やピペラジニル環のよ
うな飽和複素環系や、たとえば1,2,3,6−テトラヒドロ
ピリジンのような不飽和複素環系を示している。好まし
いＱ基は、次のようなものである。
ここで、Ｗは上で定義されている。
この発明の特に好ましいＷ基は、ハロゲン、C1−C4の
アルキル基およびC1−C4のアルコキシ基から独立に選ば
れた置換基により置換数２まで任意に置換されたフェニ
ル基である。この任意の置換基は、好ましくは、窒素含
有６員環にフェニル基の付いた位置から数えて、すなわ
ちこの窒素含有６員環にフェニル基の付いた位置をフェ
ニル環の１位として、２位および／または３位に付いて
いる。
この発明によるＮ−アミノアルキルジベンゾフランカ
ルボキサミドの代表的な例を、以下の表１に示す。各化
合物の下の番号は、化合物番号である。これらの化合物
は、それぞれ、以下に示される一般的な反応スキームに
従って調製することができる。
表１の化合物１−６は、以下の一般式Ａの構造を有し
ている。
ここで、ＲおよびR5はそれぞれ表に示すとおりである。
表１の化合物７は、以下の一般式Ｂの構造を含んでい
る。
ここで、ＲおよびR5はそれぞれ表に示すとおりである。
この発明による化合物は、特に以下のものを含んでい
る： Ｎ−（１−｛４−［４−（2,3−ジクロロフェニル）
ピペラジン−１−イル］｝ブチル）−２−ジベンゾフラ
ンカルボキサミド塩酸塩 Ｎ−（１−｛４−［４−（１−ナフチル）ピペラジン
−１−イル］｝ブチル）−２−ジベンゾフランカルボキ
サミド塩酸塩 Ｎ−（１−｛４−［４−（２−メチル−３−クロロフ
ェニル）ピペラジン−１−イル］｝ブチル）−２−ジベ
ンゾフランカルボキサミド塩酸塩 Ｎ−（１−｛４−［４−（2,3−ジメチルフェニル）
ピペラジン−１−イル］｝ブチル）−２−ジベンゾフラ
ンカルボキサミド塩酸塩 Ｎ−（１−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジン−１−イル］｝ブチル）−２−ジベンゾフラン
カルボキサミド塩酸塩 Ｎ−（１−｛４−［４−フェニル−1,2,3,6−テトラ
ヒドロピリジン−１−イル］｝ブチル）−２−ジベンゾ
フランカルボキサミド塩酸塩 Ｎ−（１−｛４−［４−（メトキシフェニル）ピペラ
ジン−１−イル］｝ブチル）−２−メトキシ−ジベンゾ
フラン−３−カルボキサミド塩酸塩 この発明はまた、神経心理障害の治療における一般式
Ｉの化合物の使用に適している。この発明の化合物の薬
学的な有用性は、ドーパミン受容体サブタイプ親和性に
対する以下の分析により示されている。
D2及びD3受容体結合性アッセー 組換体により産生されるD2又はD3受容体を含むアフリ
カミドリサルから得たCOS細胞のペレットがアッセーに
使用された。このサンプルが、４℃且つpH7.4で100容量
（重量／容積）の0.05M トリス（Tris）HCl緩衝液中で
ホモジナイズされる。このサンプルは次に30,000×ｇで
遠心分離され、再懸濁され、再ホモジナイズされる。こ
のサンプルは次に上記のように遠心分離され、最終組織
サンプルは使用時まで凍結される。この組織は、100mM
のNaClを含む0.05Mのトリス（Tris）HCl緩衝液中で1:20
（重量／容積）で再懸濁される。
インキュベーションは48℃で行われ、総量が1.0mlの
インキュベーション液中には、組織サンプル0.4mlと、
0.5nMの3H−YM09151−２と、当該化合物とを含む。非特
異的結合は、1mMスピペロンの存在下で認められる結合
として定義される。その他の添加物が加えられていない
状態で、非特異的結合は、全結合の20％未満である。ラ
ットの線条体ホモジネートを用いた場合の、D2及びD3リ
セプター（受容体）サブタイプについての本発明の代表
的化合物の結合特性は、表２に示される。 表２ 化合物番号１ D3Ki（nM） D2Ki（nM） １ 1.0 157 １ 1.0 157 １化合物番号は表１に示される化合物と一致する。
一般式Ｉの化合物は、慣用の無毒生の医薬上許容しう
るキャリア、アジュバンド及びビヒクルを含有する投与
単位処方物にて、経口的に、局部的に、非経口的に、吸
入又はスプレーにより又は肛門内から投与されうる。こ
こで使用される非経口と言う用語は、皮下注射、静脈注
射、筋肉内注射、胸骨内注射又は輸液技術を含む。さら
に、一般式Ｉの化合物と医薬上許容しうるキャリアとを
含む医薬処方物が提供される。１あるいはそれ以上の一
般式Ｉの化合物は、１あるいはそれ以上の無毒性の医薬
上許容しうるキャリア及び／又は希釈剤及び／又はアジ
ュバンド及び所望により他の活性成分と一緒に存在しう
る。一般式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、経口使用に
適する形態、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若
しくは油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、乳液、硬質若
しくは軟質カプセル、又はシロップ又はエリキシルの形
態であることができる。
経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造の
ための当業界で知られた任意の方法で作製されることが
できる。そのような組成物は、医薬上優雅で且つ美味の
調合剤を提供するために、甘味料、香料、着色料及び保
存料からなる群から選択される１あるいはそれ以上の物
質を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適する無
毒性の医薬上許容しうる賦形剤との混合状態で、前記活
性成分を含む。これらの賦形剤はたとえば、炭酸カルシ
ウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、リン
酸ナトリウムのごとき不活性希釈剤；粒状化及び分解
剤、例えば、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合
材、例えば、澱粉、ゼラチン又はアカシア；及び滑剤、
例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸若しく
はタルクであり得る。錠剤は、未被覆であることもでき
或いは、胃腸管での分解及び吸収を遅延させ、もって長
時間に亘る持続作用を与えるために既知の技術で被覆す
ることもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン
或いはジステアリン酸グリセリンのごとき時間遅延材料
が用いられる。
経口使用のための処方物は又、硬質ゼラチンカプセル
として提供されうる。ここで活性成分は不活性固体希釈
剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしく
はカオリンと混合される。前記処方物は或いは軟質ゼラ
チンカプセルとしても提供されうる。ここで活性成分
は、水または油性媒体、たとえば落花生油、液体パラフ
ィンもしくはオリーブ油と混合される。
水性懸濁液は、前記活性物質を、水性懸濁液の製造に
適する賦形薬と混合して含有する。この種の賦形薬は懸
濁剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ト
ラガカントガムおよびアカシアガムである。分散剤もし
くは湿潤剤は、天然産ホスファチド、たとえばレシチ
ン、または、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成
物、たとえばステアリン酸ポリオキシエチレン、また
は、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合
生成物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノー
ル、または、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシ
トールから得られる部分エステルとの縮合生成物、たと
えばモノオレイン酸ポリエキシエチレンソルビトール、
または、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトー
ル無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物、た
とえばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであるこ
とができる。水性懸濁液は、さらに１もしくはそれ以上
の保存料、たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル或い
はｎ−プロピル、１もしくはそれ以上の着色料、１もし
くはそれ以上の着香料および、１もしくはそれ以上のシ
ョ糖もしくはサッカリンのごとき甘味料をも含有するこ
とができる。
油性懸濁物は、活性成分を植物油（たとえばアラキ
油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油）または
鉱油（たとえば液体パラフィン）に懸濁させて処方する
ことができる。油性懸濁物は、増粘剤、たとえば蜜ろ
う、硬質パラフィンもしくはセチルアルコールを含有す
ることができる。上記したような甘味料および、着香料
が添加され、美味の経口製剤を提供することができる。
これら組成物は、たとえばアスコルビン酸のごとき酸化
防止剤の添加により保存することができる。
水を添加して水性懸濁液を調製するのに適した分散生
粉末および顆粒は、活性成分を分散剤もしくは湿潤剤、
懸濁剤および１種以上の保存料と混合わせて提供する。
適する分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は既に上記し
たものにより例示される。他の賦形薬、たとえば甘味
料、着香料および着色料を加えることができる。
本発明の医薬組成物はさらに水中油型エマルジョンの
形態とすることもできる。油相は植物油（たとえばオリ
ーブ油もしくはアラキ油）または鉱油（たとえば液体パ
ラフィン）またはこれらの混合物とすることができる。
適する乳化剤は天然産ガム類（たとえばアカシアガムも
しくはトラガカントガム）、天然産ホスファチド（たと
えば大豆レシチンおよび脂肪酸とヘキシトール無水物と
から誘導されるエステルもしくは部分エステル（たとえ
ばモノオレイン酸ソルビタン））、並びに前記部分エス
テルとエチレンオキシドとの縮合生成物（たとえばポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエート）とすること
ができる。これらエマルジョンはさらに甘味料および着
香料をも含有することができる。
シロップおよびエリキシルは甘味料、たとえばグリセ
リン、プロピレングリコール、ソルビトールもしくはシ
ョ糖と共に処方することができる。この種の処方物はさ
らに粘滑剤、保存料並びに着香料および着色料をも含有
することができる。医薬組成物は無菌の注射用の水性も
しくは油性懸濁液の形態とすることができる。この懸濁
液は、上記したような適する分散剤もしくは湿潤剤およ
び懸濁剤を用いる公知技術に従い処方することができ
る。さらに無菌注射製剤は無毒性の非経口許容しうる希
釈剤もしくは溶剤、たとえば1,3−ブタンジオール中の
溶液として無菌注射溶液もしくは懸濁液とすることもで
きる。用いうる許容しうるビヒクルおよび溶剤には水、
リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さ
らに、無菌の不揮発性油も溶剤もしくは懸濁媒体として
常用される。この目的で、合成モノ−もしくはジ−グリ
セリドを包含する任意のブランドの不揮発性油を用いる
ことができる。さらに、たとえばオレイン酸のような脂
肪酸が注射製剤の調製に使用することができる。
一般式Ｉの化合物は薬物の肛門内投与のための坐薬と
して投与することもできる。これら組成物は、常温では
固体であるが肛門内の温度では液体となって、肛門内で
溶融して薬物を放出するのに適する非刺激性賦形剤と、
薬剤とを混合することによって調製することができる。
この種の物質にはココア脂およびポリエチレングリコー
ルがある。
一般式Ｉの化合物は無菌の媒体中で非経口的に投与す
ることができる。薬物は用いるビヒクルと濃度とに応じ
て、ビヒクル中に懸濁もしくは溶解させることができ
る。有利には、たとえば局部麻酔薬、保存料および緩衝
剤のようなアジュバントをビヒクル中に溶解させること
ができる。
体重1kg当たり毎日約0.1〜約140mgの程度の投与レベ
ルが上記症状の処置に有用である（患者一人当たり毎日
約0.5mg〜約7g）。キャリヤ物質と組み合わせて一回投
与用のものを調製するための活性成分の量は、治療する
ホストおよび特定の投与方式に応じて変化する。一般に
投与単位の量は約１〜約500mgの活性成分を含有する。
しかしながら、任意特定の患者に対する特定の投与レ
ベルは、用いる特定の化合物の活性、患者の年令、体
重、一般的健康状態、性別、栄養状態、投与時間、投与
ルートおよび排泄速度、薬物の組合せ並びに治療を受け
る特定の疾患の程度を包含する種々の因子に依存する。
Ｎ−アミノアルキルジベンゾフランカルボキサミドの調
製 式Ｉの化合物及びその医薬上許容できる酸付加塩は、
以下のスキーム１に示す反応の通りに調製してもよい。
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、
Ａ、Ｚ及びＷは、式I Aとしてすでに定義した通りであ
る。
図示される通り式VIIの化合物は、室温で例えばテト
ラヒドロフラン等の溶媒中で1,1′−カルボニルジイミ
ダゾール（CDI）等により活性化されてもよい。生成し
た活性種は、式VIIIの必要な化合物と連続して反応させ
て、所望の生成物として構造式Ｉの化合物を得てもよ
い。
これらが商業的に利用できない場合は、文献に記載の
または文献に記載の手順と類似の手順により式VIIの化
合物を調製してもよい。式VIIIの化合物は公知であり、
又は従来技術として知られる種々の方法により調製する
ことができる。
当業者は、本願発明に包含される化合物を得るため
に、出発物質を変更し、又は付加的な段階を用いてもよ
いことを認識するであろう。所定の反応性官能基の保護
のために、上記の変更を行う必要がある場合がある。一
般的に、保護基を付加及び除去することが必要である状
況と同様に、それらの保護基が必要であることは、有機
合成の分野の当業者にとって明白である。
この出願に記載された特許を含む全ての記載事項及び
参照事項は、参照としてここに組み込まれる。
さらに本発明は、ここに記載の特定の手順に本発明の
範囲又は精神が制限されることのないように構成された
次の例により説明される。これらの実施例は、現時点に
おける本発明の化合物を調製する好適な方法を説明する 実施例１ Ｎ−（１−｛４−［４−（2,3−ジクロロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル］｝ブチル）−２−ジベンゾフラン
カルボキサミド塩酸塩 ２−ジベンゾフランカルボキシル酸（100mg 0.47mmo
l）及び1,1′−カルボニルジイミダゾール（80mg 0.5m
mol）を、10mlのテトラヒドロフラン中において、室温
で一晩攪拌した。テトラヒドロフラン5mlに４−［４−
（2,3−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−
１−アミノブタン（150mg、0.5mmol）を加えた溶液を添
加した。この混合物を一時間攪拌した。次に、この反応
混合物をジクロロメタン及び10％炭酸ナトリウム水溶液
とに分配した。この有機層を乾燥させ（Na2SO4）真空中
で濃縮した。この生成したオイルを、溶離剤としてジク
ロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム 10:1:
0.1を用いた分取TLCにかけた。これにより、遊離塩基と
して生成物を得た。塩酸塩は、この遊離塩基をジエチル
エーテル−HClで処理することにより調製した（mp236−
39℃）。
実施例２ 式Ｉの以下の化合物は、実施例１で用いた方法と類似
の一般的な方法により調製した。
（ａ）Ｎ−（１−｛４−［４−（１−ナフチル）ピペラ
ジン−１−イル］｝ブチル）−２−ジベンゾフランカル
ボキサミド塩酸塩（mp 201−203℃）。
（ｂ）Ｎ−（１−｛４−［４−（２−メチル−３−クロ
ロフェニル）ピペラジン−１−イル］｝ブチル）−２−
ジベンゾフランカルボキサミド塩酸塩（mp 235−237
℃）。
（ｃ）Ｎ−（１−｛４−［４−（2,3−ジメチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］｝−ブチル）−２−ジベン
ゾフランカルボキサミド塩酸塩（mp 230−232℃）。
（ｄ）Ｎ−（１−｛４−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］｝ブチル）−２−ジベンゾ
フランカルボキサミド塩酸塩（mp 205−207℃）。
（ｅ）Ｎ−（１−｛４−［４−フェニル−1,2,3,6−テ
トラヒドロピリジン−１−イル］｝ブチル）−２−ジベ
ンゾフランカルボキサミド塩酸塩（mp 253−255℃）。
（ｆ）Ｎ−（１−｛４−［４−（メトキシフェニル）ピ
ペラジン−１−イル］｝ブチル）−２−メトキシ−ジベ
ンゾフラン−３−カルボキサミド塩酸塩（mp 255−257
℃）。
本発明及びその製造と使用の態様と方法とは、ここで
は、その技術の属する分野における当業者の誰もが同様
に製造し使用できるように、十分に、明確に、簡潔に正
確な用語で記載された。すでに本発明の好適な具体例が
記載されていること、及び請求項に記載された本願発明
の精神と範囲から逸脱することなく修正を行ってもよい
ことが理解されよう。特に、及び本発明とみなす事項を
指摘し明確に請求するために、次の請求の範囲で本明細
書を完結する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 チェン， サイ アメリカ合衆国 06513 コネティカッ ト州 ニュー ヘイヴン オールド フ ォックソン ロード 288 アパートメ ント 72 (56)参考文献 特開 昭61−290451（ＪＰ，Ａ) 国際公開94／8995（ＷＯ，Ａ１) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，31（４）, ｐ．707−712（1988) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 307/91 C07D 405/12 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、R1、R2、R3、R4は、同一または異なっていても
    よく、水素、C1−C6のアルキル、ハロゲン、ヒドロキ
    シ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ト
    リフルオロメトキシ、C1−C6のアルコキシ、−O2CR′、
    −NHCOR′、−COR′、−SOmR′（ここで、Ｒ′はC1−C6
    のアルキルであり、ｍは０、１あるいは２である）、−
    CONR′２（ここで、Ｒ′は独立に水素、あるいはC1−C6
    のアルキルである）、または−NR′２（ここで、Ｒ′は
    独立に水素、あるいはC1−C6のアルキルである）を示
    し、 R5は水素、あるいはC1−C6のアルキルであり、 Ｒは式： ｛式中、R6とR7は、同一または異なっていてもよく、水
    素、C1−C6のアルキルを示し、または、R6とR7は６員環
    と一緒になって、５から８員環を形成するように結合さ
    れていてもよく、 Ａは、１〜４個の炭素原子を有する１あるいはそれ以上
    のアルキル基で任意に置換されていてもよい、２〜６個
    の炭素原子を有するアルキレン基を示し、 ＺはＮまたはＣであり、 Ｗはフェニル、ナフチル、１−（5,6,7,8−テトラヒド
    ロ）ナフチルあるいは４−（1,2−ジヒドロ）インデニ
    ル、ピリジニル、ピリミジル、イソキノリニル、ベンゾ
    フラニル、ベンゾチエニルであり、これらのそれぞれは
    独立に、ハロゲン、C1−C6のアルキル、C1−C4のアルコ
    キシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアル
    キルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリ
    フルオロメチル、トリフルオロメトキシの中から選択さ
    れる３つまでの基と任意に置換されていてもよい｝のア
    ミノアルキル基を示す。］ の化合物。
  2. 【請求項２】式： ［式中、R1、R2、R3、R4は、同一または異なっていても
    よく、水素、C1−C6のアルキル、ハロゲン、ヒドロキ
    シ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ト
    リフルオロメトキシ、C1−C6のアルコキシ、−O2CR′、
    −NHCOR′、−COR′、−SOmR′（ここで、Ｒ′はC1−C6
    のアルキルであり、ｍは０、１あるいは２である）、−
    CONR′２（ここで、Ｒ′は独立に水素、あるいはC1−C6
    のアルキルである）、または−NR′２（ここで、Ｒ′は
    独立に水素、あるいはC1−C6のアルキルである）を示
    し、 R5は水素、あるいはC1−C6のアルキルであり、 Ａは、１〜４個の炭素原子を有する１あるいはそれ以上
    のアルキル基で任意に置換されていてもよい、２〜６個
    の炭素原子を有するアルキレン基を示し、 ＺはＮまたはＣであり、 Ｗはフェニル、ナフチル、１−（5,6,7,8−テトラヒド
    ロ）ナフチルあるいは４−（1,2−ジヒドロ）インデニ
    ル、ピリジニル、ピリミジル、イソキノリニル、ベンゾ
    フラニル、ベンゾチエニルであり、これらのそれぞれは
    独立に、ハロゲン、C1−C6のアルキル、C1−C4のアルコ
    キシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアル
    キルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリ
    フルオロメチル、トリフルオロメトキシの中から選択さ
    れた３つまでの基で任意に置換されていてもよい］の化
    合物。
  3. 【請求項３】式： ［式中、R1、R2、R3、R4は、同一または異なっていても
    よく、水素、C1−C6のアルキル、ハロゲン、ヒドロキ
    シ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ト
    リフルオロメトキシ、C1−C6のアルコキシ、−O2CR′、
    −NHCOR′、−COR′、−SOmR′（ここで、Ｒ′はC1−C6
    のアルキルであり、ｍは０、１あるいは２である）、−
    CONR′２（ここで、Ｒ′は独立に水素、あるいはC1−C6
    のアルキルである）、または−NR′２（ここで、Ｒ′は
    独立に水素、あるいはC1−C6のアルキルである）を示
    し、 R5は水素、あるいはC1−C6のアルキルであり、 R6とR7は、同一または異なっていてもよく、水素、C1−
    C6のアルキルを示し、または、R6とR7は６員環と一緒に
    なって、５から８員環を形成するように結合されていて
    もよく、 Ａは、１〜４個の炭素原子を有する１あるいはそれ以上
    のアルキル基で任意に置換されていてもよい、２〜６個
    の炭素原子を有するアルキレン基を示し、 Ｗはフェニル、ナフチル、１−（5,6,7,8−テトラヒド
    ロ）ナフチルあるいは４−（1,2−ジヒドロ）インデニ
    ル、ピリジニル、ピリミジル、イソキノリニル、ベンゾ
    フラニル、ベンゾチエニルであり、これらのそれぞれは
    独立に、ハロゲン、C1−C6のアルキル、C1−C4のアルコ
    キシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアル
    キルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリ
    フルオロメチル、トリフルオロメトキシの中から選択さ
    れた３つまでの基で任意に置換されていてもよい］ である請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】式： ［式中、R1、R2、R3、R4は、同一または異なっていても
    よく、水素、C1−C6のアルキル、ハロゲン、ヒドロキ
    シ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ト
    リフルオロメトキシ、C1−C6のアルコキシ、−O2CR′、
    −NHCOR′、−COR′、−SOmR′（ここで、Ｒ′はC1−C6
    のアルキルであり、ｍは０、１あるいは２である）、−
    CONR′２（ここで、Ｒ′は独立に水素、あるいはC1−C6
    のアルキルである）、または−NR′２（ここで、Ｒ′は
    独立に水素、あるいはC1−C6のアルキルである）を示
    し、 R5は水素、あるいはC1−C6のアルキルであり、 R6とR7は、同一または異なっていてもよく、水素、C1−
    C6のアルキルを示し、または、R6とR7は６員環と一緒に
    なって、５から８員環を形成するように結合されていて
    もよく、 Ａは、１〜４個の炭素原子を有する１あるいはそれ以上
    のアルキル基で任意に置換されていてもよい、２〜６個
    の炭素原子を有するアルキレン基を示し、 Ｗはフェニル、ナフチル、１−（5,6,7,8−テトラヒド
    ロ）ナフチルあるいは４−（1,2−ジヒドロ）インデニ
    ル、ピリジニル、ピリミジル、イソキノリニル、ベンゾ
    フラニル、ベンゾチエニルであり、これらのそれぞれは
    独立に、ハロゲン、C1−C6のアルキル、C1−C4のアルコ
    キシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアル
    キルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリ
    フルオロメチル、トリフルオロメトキシの中から選択さ
    れた３つまでの基で任意に置換されていてもよい］ である請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｎ−（１−｛４−［４−（２、３−ジクロ
    ロフェニル）ピペラジン−１−イル］｝ブチル）−２−
    ジベンゾフランカルボキサミド塩酸塩である請求項１に
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｎ−（１−｛４−［４−（１−ナフチル）
    ピペラジン−１−イル］｝ブチル）−２−ジベンゾフラ
    ンカルボキサミド塩酸塩である請求項１に記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】Ｎ−（１−｛４−［４−（２−メチル−３
    −クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］｝ブチル）
    −２−ジベンゾフランカルボキサミド塩酸塩である請求
    項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｎ−（１−｛４−［４−（2,3−ジメチル
    フェニル）ピペラジン−１−イル］｝ブチル）−２−ジ
    ベンゾフランカルボキサミド塩酸塩である請求項１に記
    載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｎ−（１−｛４−［４−（２−メトキシフ
    ェニル）ピペラジン−１−イル］｝ブチル）−２−ジベ
    ンゾフランカルボキサミド塩酸塩である請求項１に記載
    の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｎ−（１−｛４−［４−（メトキシフェ
    ニル）ピペラジン−１−イル］｝ブチル）−２−メトキ
    シ−ジベンゾフラン−３−カルボキサミド塩酸塩である
    請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｎ−（１−｛４−［４−フェニル−1,2,
    3,6−テトラヒドロピリジン−１−イル］｝ブチル）−
    ２−ジベンゾフランカルボキサミド塩酸塩である請求項
    １に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7が水素
    で、ＡがC3〜C5のアルキレンで、 で表されるカルボキサミド基が２−、３−の位置に結合
    している請求項３に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】カルボキサミドが、２−の位置である請
    求項12に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】カルボキサミドが、３−の位置である請
    求項12に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】Ｗが、２および／または３の位置に２つ
    までの基が置換されていてもよいフェニルであり、この
    基は独立してハロゲン、C1〜C4のアルキルまたはC1〜C4
    のアルコキシから選択されるものである請求項13に記載
    の化合物。
  16. 【請求項１６】Ｗが、２および／または３の位置に２つ
    までの基が置換されていてもよいフェニルであり、この
    基は独立してハロゲン、C1〜C4のアルキルまたはC1〜C4
    のアルコキシから選択されるものである請求項14に記載
    の化合物。
  17. 【請求項１７】R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7が水素
    で、ＡがC3〜C5のアルキレンで、 で表されるカルボキサミド基が、２−、３−の位置に結
    合している請求項４に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】Ｗが、２および／または３の位置に２つ
    までの基が置換されていてもよいフェニルであり、この
    基は独立してハロゲン、C1〜C4のアルキルまたはC1〜C4
    のアルコキシから選択されるものである請求項17に記載
    の化合物。
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