JP5634506B2 - 1,2,3−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体ならびに神経障害および精神障害の治療または予防のためのその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体2の調節因子活性を有する化合物であって、式(I)を有する化合物およびその立体化学的な異性体ならびにその薬学的に許容し得る塩およびその溶媒和物に関し、
nは、0,1および2からなる群から選択され;
mは、0,1および2からなる群から選択され;
Rは、メチルまたはトリフルオロメチルから選択され;
R1は、水素;C1-6アルキル;(C1-3アルキルオキシ)C1-3アルキル;[(C1-3アルキルオキシ)C1-3アルキルオキシ]C1-3アルキル;独立に選択される1個以上のハロ[halo]置換基で置換されたC1-3アルキル;非置換のフェニル;非置換のベンジル;ハロ,C1-3アルキル,C1-3アルキルオキシ,C1-3アルキルオキシC1-3アルキル,ヒドロキシC1-3アルキル,シアノ,ヒドロキシル,アミノ,C(=O)R’,C(=O)OR’,C(=O)NR'R”,モノ-またはジ(C1-3アルキル)アミノ,モルホリニル,(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルオキシ,トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたベンジル(ここで、R’およびR”は、水素およびC1-6アルキルから独立に選択される。);(ベンジルオキシ)C1-3アルキル;非置換のC3-7シクロアルキル;独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルによって置換されたC3-7シクロアルキル;(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキル;[(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルオキシ]C1-3アルキル;(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルオキシ;4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチル;Het1;Het1C1-3アルキル;Het2;ならびにHet2C1-3アルキルからなる群から選択され;
R2は、シアノ;ハロ;独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル;独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルオキシ;C1-3アルキル;C3-7シクロアルキル;および(C3-5シクロアルキル)C1-3アルキルからなる群から選択され;
R3aは、C1-3アルキル;独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル;非置換のC3-7シクロアルキル;独立に選択される1個または2個のC1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されるC1-3アルキルまたはヒドロキシル基から選択される置換基で置換されたC3-7シクロアルキル;非置換のフェニル;ハロ,C1-3アルキル,ヒドロキシC1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,シアノ,ヒドロキシル,アミノ,カルボキシル,C1-3アルキルオキシ-C1-3アルキル,C1-3アルキルオキシ,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルオキシ,C1-3アルキルカルボニル,モノ-およびジ(C1-3アルキル)アミノならびにモルホリニルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル;非置換の(フェニル)C1-3アルキル;(フェニル)C1-3アルキルであって、該置換基のフェニルおよびC1-3アルキル部分が、ハロ,C1-3アルキル,ヒドロキシC1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,シアノ,ヒドロキシル,アミノ,カルボキシル,C1-3アルキルオキシC1-3アルキル,C1-3アルキルオキシ,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルオキシ,C1-3アルキルカルボニル,モノ-またはジ(C1-3アルキル)アミノ,モルホリニルおよび(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよいもの;非置換のフェニルオキシ;ハロ,C1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,C1-3アルキルオキシおよび独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニルオキシ;非置換のフェニルオキシ(C 1-3 アルキル)オキシ;非置換の(フェニルC1-3アルキル)オキシ;フェニル(C1-3アルキル)オキシであって、当該置換基のフェニル部分が、ハロ,C1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,C1-3アルキルオキシおよび独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されており;非置換のフェニルオキシC1-3アルキル;ハロ,C1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,C1-3アルキルオキシおよび独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換された(フェニルオキシ)C1-3アルキル;非置換のフェニルアミノ;独立に選択される1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルアミノ;(フェニルC1-3アルキル)アミノ;(フェニルアミノ)(C1-3アルキル);(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキル;[フェニル(C3-7シクロアルキル)]C1-3アルキル;Het1;Het2;Het2オキシ;Het2メチルオキシ;Het3;ならびに隣接した2個の置換基であって、全体で、式
−N=CH−NH− (a),
−CH=CH−NH− (b),または
−O−CH2−CH2−NH− (c)
の二価ラジカルを形成する置換基を有するフェニルからなる群から選択され;
R4aは、水素;ハロゲン;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;ヒドロキシル;C1-3アルキル;C1-3アルキルオキシ;ヒドロキシC1-3アルキル;ヒドロキシルC1-3アルキルオキシ;フルオロC1-3アルキル;フルオロC1-3アルキルオキシ;シアノ;非置換のフェニル;ならびにハロ,C1-3アルキルオキシ,ヒドロキシC1-3アルキル,トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され;
あるいは、CR3aR4aは、式(d),(e),(f),(g)または(h)の基を形成し
各W1d,W1e,W2eおよびW1fは、CHおよびNから独立に選択され;
各R7d,R7e,R7f,R7g,R8d,R8e,R8f,R8gは、水素,メチルおよびフルオロから独立に選択され;または各CR7dR8d,CR7eR8e,CR7fR8f,CR7gR8gは、カルボニル基を形成し;
各R9d,R9e,R9fおよびR9gは、フルオロであり;
各q1,q2,q3またはq4は、0,1および2から独立に選択され;
rは、0または1であり;
sは、0または1である。];
各R3bおよびR3cは、C1-3アルキル;独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル;非置換のフェニル;ハロ,C1-3アルキル,ヒドロキシC1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,シアノ,ヒドロキシル,アミノ,カルボキシル,C1-3アルキルオキシC1-3アルキル,C1-3アルキルオキシ,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルオキシ,C1-3アルキルカルボニル,モノ-およびジ(C1-3アルキル)アミノならびにモルホリニルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル;非置換の(フェニル)C1-3アルキル;(フェニル)C1-3アルキルであって、該置換基のフェニルおよびC1-3アルキル部分が、ハロ,C1-3アルキル,ヒドロキシC1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,シアノ,ヒドロキシル,アミノ,カルボキシル,C1-3アルキルオキシC1-3アルキル,C1-3アルキルオキシ,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルオキシ,C1-3アルキルカルボニル,モノ-またはジ(C1-3アルキル)アミノ,モルホリニル,C3-7シクロアルキル,(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルおよび(C3-7シクロアルキル)-C1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよいもの;非置換の(フェニルオキシ)C1-3アルキル;ハロ,C1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,C1-3アルキルオキシおよび独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換された(フェニルオキシ)C1-3アルキル;(フェニルアミノ)(C1-3アルキル);隣接した2個の置換基であって、全体で、式(a),(b)または(c)の二価ラジカルを形成する置換基を有するフェニル;Het1;Het2;Het3;非置換のC3-7シクロアルキル;C1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,またはヒドロキシルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたC3-7シクロアルキル;(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキル;ならびに[フェニル(C3-7シクロアルキル)]C1-3アルキルからなる群から選択され;
R3dおよびR4dは、水素およびC1-3アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;
各R5a,R5b,R5c,R5d,R6a,R6b,R6cおよびR6dは、水素およびC1-3アルキルからなる群から独立に選択され;またはR5aR6a,R5bR6b,R5cR6c,R5dR6dの各対は、同じ炭素原子の置換基であり、かつ各CR5aR6a,CR5bR6b,CR5cR6c,CR5dR6dは、全体で、(C=O)またはC3-7シクロアルキリデン基を形成し;
各R10a,R10bおよびR10cは、H,C1-3アルキルおよびC1-3アルキルオキシから選択され;
(L-e)において、
tが1または2であるとき、R11は水素であり、R12はフェニル,フェニルオキシおよびフェニルアミノ(それぞれ1個または2個のハロ置換基で任意に置換されていてもよい。)からなる群から選択される置換基から選択され;または
tが1または3であるとき、CR11R12は、式(i)または式(j)の基を形成し
各R13iおよびR13jは、メチルおよびトリフルオロメチルから独立に選択され;
各R14iまたはR14jは、フルオロであり;
各u1およびu2は、独立に0,1または2であり;
v1は、0,1および2の群から選択され;
v2は、1および2の群から選択され;
各z1およびz2は、0,1および2の群から独立に選択され;
各k1およびk2は、0,1および2の群から独立に選択される。];
(L-f)において、wは、1または2であり;
(L-g)において、
各xが0でありかつyが1であるとき、ZはCR16R17であり、R15は水素であり;または
各xが0でありかつyが2であるとき、ZはCR16R17であり、R15は水素,メチルおよびフェニルからなる群から選択され;または
ZがNR 16 であるとき、(L-g)は(L-g'')である
ここで、R16およびR17は、水素;非置換のフェニル;および1個,2個または3個のハロ置換基で置換されたフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択され:
(L-h)において、Qは、OまたはN-R18である(ここで、R18が水素およびC1-3アルキルから選択される。)。};
ここで、
各Het1は、ピロリジニル;ピペリジニル;ピペラジニル;およびモルホリニルから選択される飽和複素環式基であり、それぞれが、C1-6アルキル,ハロ,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,非置換のフェニル,または,ハロ,トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニルからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されていてもよく;かつ
各Het2は、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される芳香族複素環式基であり、それぞれが、ハロ;C1-3アルキル;C1-3アルキルオキシ;および独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されているか、または置換されておらず;
各Het3は、C1-3アルキルで任意に置換された1,3-チアゾリル;非置換のベンゾフラニル;非置換の3,4-ジヒドロ-2H-クロメニル;および非置換の1H-インドリルから選択される複素環式基であり;
各ハロは、フルオロ,クロロ,ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
本明細書において単独または他の基の一部分として用いられている「C1-3アルキル」または「C1-6アルキル」という表記は、特段の断りがない限り、それぞれ炭素原子数1〜3および1〜6である直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基をいい、メチル,エチル,1-プロピル,1-メチルエチル,ブチル,1-メチル-プロピル,2-メチル-1-プロピル,1,1-ジメチルエチル,3-メチル-1-ブチル,1-ペンチル,1-ヘキシルなどがある。
nは、0および1からなる群から選択され;
mは、0および1からなる群から選択され;
Rは、メチルまたはトリフルオロメチルから選択され;
R1は、C1-6アルキル;(C1-3アルキルオキシ)C1-3アルキル;[(C1-3アルキルオキシ)C1-3アルキルオキシ]C1-3アルキル;独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル;非置換のフェニル;非置換のベンジル;ハロ,C1-3アルキル,C1-3アルキルオキシ,C1-3アルキルオキシC1-3アルキル,ヒドロキシC1-3アルキル,シアノ,ヒドロキシル,モルホリニル,トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたベンジル;(ベンジルオキシ)C1-3アルキル;非置換のC3-7シクロアルキル;独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルによって置換されたC3-7シクロアルキル;(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキル;[(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルオキシ]C1-3アルキル;(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルオキシ;Het1;Het1C1-3アルキル;Het2;ならびにHet2C1-3アルキルからなる群から選択され;
R2は、シアノ;ハロ;独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル;独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルオキシ;C1-3アルキル;C3-7シクロアルキル;および(C3-7 シクロアルキル)C1-3アルキルからなる群から選択され;
{式中、
R3aは、C1-3アルキル;独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル;非置換のC3-7シクロアルキル;C 1-3 アルキル、独立に選択される1個以上のハロ置換基によって置換されたC 1-3 アルキルまたはヒドロキシル基から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたC 3-7 シクロアルキル;非置換のフェニル;ハロ,C1-3アルキル,ヒドロキシC1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,シアノ,ヒドロキシル,C1-3アルキルオキシ-C1-3アルキル,C1-3アルキルオキシおよびモルホリニルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル;非置換の(フェニル)C1-3アルキル;(フェニル)C1-3アルキルであって、該置換基のフェニルおよびC1-3アルキル部分が、ハロ,C1-3アルキル,ヒドロキシC1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,C1-3アルキルオキシおよび(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよいもの;非置換のフェニルオキシ;ハロ,C1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,およびC1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニルオキシ;非置換の(フェニルC1-3アルキル)オキシ;フェニル(C1-3アルキル)オキシであって、該置換基のフェニル部分が、ハロ,C1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,およびC1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されているもの;1個または2個のハロ置換基で置換された(フェニルオキシ)C1-3アルキル;非置換のフェニルアミノ;1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルアミノ;(フェニルC1-3アルキル)アミノ;(フェニルアミノ)(C1-3アルキル);Het1;Het2;Het2オキシ;Het2メチルオキシ;ならびにHet3からなる群から選択され;
R4aは、水素;ハロゲン;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;ヒドロキシル;C1-3アルキル;C1-3アルキルオキシ;および非置換のフェニルからなる群から選択され;
あるいは、CR3aR4aは、式(d),(e),(f),(g)または(h)の基を形成し
[式中、
各W1d,W1e,W2eおよびW1fは、CHおよびNから独立に選択され;
各R7d,R7e,R7f,R7g,R8d,R8e,R8f,R8gは、水素,メチルおよびフルオロから独立に選択され;または各CR7dR8d,CR7gR8gは、カルボニル基を形成し;
各R9d,R9e,R9fおよびR9gは、フルオロであり;
各q1,q2,q3またはq4は、0,1および2から独立に選択され;
rは、0または1であり;
sは、0または1である。];
各R3bおよびR3cは、C1-3アルキル;独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル;非置換のフェニル;ハロ,C1-3アルキル,ヒドロキシC1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,C1-3アルキルオキシC1-3アルキル,およびC1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル;非置換の(フェニル)C1-3アルキル;(フェニル)C1-3アルキルであって、該置換基のフェニルおよびC1-3アルキル部分が、ハロ,C1-3アルキル,ヒドロキシC1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,C3-7シクロアルキル,(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルおよび(C3-7シクロアルキル)-C1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよいもの;ハロ,C1-3アルキル,および独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換された(フェニルオキシ)C1-3アルキル;(フェニルアミノ)(C1-3アルキル);Het1;Het2;Het3;非置換のC3-7シクロアルキル;C1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,およびヒドロキシルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたC3-7シクロアルキル;ならびに[フェニル(C3-7シクロアルキル)]C1-3アルキルからなる群から選択され;
R3dおよびR4dは、水素およびC1-3アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;
各R5a,R5b,R5c,R5d,R6a,R6b,R6cおよびR6dは、水素およびC1-3アルキルからなる群から独立に選択され;またはR5aR6a,R5bR6b,R5cR6c,R5dR6dの各対は、同じ炭素原子上の置換基であり、かつ各CR5aR6a,CR5bR6b,CR5cR6c,CR5dR6dは、全体で、(C=O)またはC3-7シクロアルキリデン基を形成し;
各R10a,R10bおよびR10cは、HおよびC1-3アルキルから選択され;
(L-e)において、
tが1でありまたは2であるとき、R11は水素であり、R12はフェニル,フェニルオキシおよびフェニルアミノ(それぞれ1個または2個のハロ置換基で任意に置換されていてもよい。)からなる群から選択される置換基から選択され;あるいは
tが1または3であるとき、CR11R12は、式(i)の基を形成し
[式中、
R 13i は、メチルであり;
R14iは、フルオロであり;
u1は、0または1であり;
v1は、0,1および2であり;
z1は、0,1および2の群から選択され;
k1は、0または1である。];
(L-f)において、wは、1または2であり;
(L-g)において、
各xが0でありかつyが1であるとき、ZはCR16R17であり、R15は水素であり;または
各xが0でありかつyが2であるとき、ZはCR16R17であり、R15は水素,メチルおよびフェニルからなる群から選択され;または
各xが1でありかつyが1であるとき、ZはNR16であり;
ここで、R16およびR17は、水素;非置換のフェニル;および1個,2個または3個のハロ置換基で置換されたフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択され:
(L-h)において、Qは、OまたはN-R18である(ここで、R18がハロゲンおよびC1-3アルキルから選択される。)。};
ここで、
各Het1は、ピロリジニル;ピペリジニル;ピペラジニル;およびモルホリニルから選択される飽和複素環式基であり、それぞれが、C1-6アルキル,ハロ,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,非置換のフェニル,またはハロ,トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニルからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されていてもよく;
各Het2は、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される芳香族複素環式基であり、それぞれが、ハロ;C1-3アルキル;C1-3アルキルオキシ;および独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されているか、または置換されておらず;
各Het3は、C1-3アルキルによって任意に置換された1,3-チアゾリル;非置換のベンゾフラニル;非置換の3;4-ジヒドロ-2H-クロメニル;および非置換の1H-インドリルから選択される複素環式基であり;
各ハロは、フルオロ,クロロ,およびブロモからなる群から選択される。
nは、0および1から選択され;
mは、0および1から選択され;
Rは、メチルであり;
R1は、C1-6アルキル;(C1-3アルキルオキシ)C1-3アルキル;[(C1-3アルキルオキシ)-(C1-3アルキルオキシ)]C1-3アルキル;独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル;非置換のフェニル;(ベンジルオキシ)C1-3アルキル;非置換のC3-7シクロアルキル;独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルによって置換されたC3-7シクロアルキル;(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキル;[(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルオキシ]C1-3アルキル;(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルオキシ;Het1C1-3アルキル;Het2;およびHet2C1-3アルキルからなる群から選択され;
R2は、シアノ;ハロ;独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル;C1-3アルキル;およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され;
{式中、
R3aは、独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル;非置換のフェニル;ハロ,ヒドロキシC1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,ヒドロキシルおよびC1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル;独立に選択される1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルオキシ;フェニル(C1-3アルキル)オキシであって、該置換基のフェニル部分が、独立に選択される1個,2個または3個のハロ置換基で置換されているもの;(フェニルオキシ)C1-3アルキルであって、該置換基のフェニル部分が、独立に選択される1個または2個のハロ置換基で置換されているもの;非置換のフェニルアミノ;1個または2個のハロ置換基によって置換されたフェニルアミノ;(フェニルC1-3アルキル)アミノ;Het1;Het2;Het2オキシ;Het2メチルオキシ;ならびにHet3からなる群から選択され;
R4aは、水素;ハロゲン;トリフルオロメチル;C1-3アルキル;C1-3アルキルオキシ;および非置換のフェニルからなる群から選択され;
あるいは、CR3aR4aは、式(d),(e),(f),(g)または(h)の基を形成し
[式中、
各W1d,W1e,W2eおよびW1fは、CHおよびNから独立に選択され;
各R7d,R7e,R7f,R7g,R8d,R8e,R8f,R8gは、水素,メチルおよびフルオロから独立に選択され;または各CR7dR8d,CR7gR8gは、カルボニル基を形成し;
各R9d,R9e,R9fおよびR9gは、フルオロであり;
各q1,q2,q3またはq4は、0,1および2から独立に選択され;
rは、0または1であり;
sは、0または1である。];
各R3bおよびR3cは、独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル;非置換のフェニル;ハロ,C1-3アルキルオキシおよび独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル;非置換の(フェニル)C1-3アルキル;(フェニル)C1-3アルキルであって、該置換基のフェニルおよびC1-3アルキル部分が、ハロ,C1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルおよび(C3-7シクロアルキル)-C1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよいもの;Het2;Het3;C1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,またはヒドロキシルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたC3-7シクロアルキル;ならびに[フェニル(C3-7シクロアルキル)]C1-3アルキルからなる群から選択され;
R3dおよびR4dは、水素およびC1-3アルキルからそれぞれ独立に選択され;
各R5a,R5b,R5c,R5d,R6a,R6b,R6cおよびR6dは、水素およびC1-3アルキルからなる群から独立に選択され;またはCR 5b R 6b は、全体で、(C=O)もしくはC3-7シクロアルキリデン基を形成し;
各R10a,R10bおよびR10cは、Hであり;
(L-e)において、
tが1または2であるとき、R11は水素であり、R12はフェニル,フェニルオキシおよびフェニルアミノ(それぞれ1個または2個のハロ置換基で任意に置換されていてもよい。)からなる群から選択される置換基から選択され;または
tが1であるとき、CR11R12ハ、上記式(i)の基を形成し
[式中、
R14iは、フルオロであり;
u1は、0または1であり;
v1は、2であり;
z1は、1および2の群から選択され;
k1は、0である。];または
tが3であるとき、CR11R12は、上記式(i)の基を形成し
[式中、
R14iは、フルオロであり;
u1は、0または1であり;
v1は、0であり;
z1は、1および2の群から選択され;
k1は、0である。];
(L-f)において、wは、1または2であり;
(L-g)において、
各xが0でありかつyが1であるとき、ZはCR16R17であり、R15は水素であり;または
各xが0でありかつyが2であるとき、ZはCR16R17であり、R15はフェニルであり;または
ZがNR 16 であるとき、(L-g)は(L-g'')である
ここで、R16およびR17は、水素;非置換のフェニル;および1個,2個または3個のハロ置換基によって置換されたフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択され:
(L-h)において、Qは、Oである。};
各Het1は、ピロリジニル;ピペリジニル;ピペラジニル;およびモルホリニルから選択される飽和複素環式基であり、それぞれが、フルオロ,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルおよび非置換のフェニルからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されているか、または置換されておらず;かつ
各Het2は、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される芳香族複素環式基であり、それぞれが、ハロ;C1-3アルキル;およびC1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されているか、または置換されておらず;
各Het3は、C1-3アルキルによって任意に置換された1,3-チアゾリル;非置換のベンゾフラニル;非置換の3,4-ジヒドロ-2H-クロメニル;および非置換の1H-インドリルから選択される複素環式基であり;
各ハロは、フルオロ,クロロおよびブロモからなる群から選択される。
nは、0および1から選択され;
mは、0および1から選択され;
Rは、メチルであり;
R1は、C1-6アルキル;(C1-3アルキルオキシ)C1-3アルキル;[(C1-3アルキルオキシ)-(C1-3アルキルオキシ)]C1-3アルキル;独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル;非置換のフェニル;(ベンジルオキシ)C1-3アルキル;非置換のC3-7シクロアルキル;トリフルオロメチルで置換されたC3-7シクロアルキル;(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキル;[(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルオキシ]C1-3アルキル;(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルオキシ;ピロリジニルメチル;モルホリニルメチル;フェニルで置換されたピペリジニルメチル;トリフルオロメチルで置換されたピペリジニルメチル;ピリジニル;およびピリジニルメチルからなる群から選択され;
R2は、シアノ;ハロ;独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル;C1-3アルキル;およびシクロプロピルからなる群から選択され;
{式中、
R3aは、トリフルオロメチル;フェニル;ハロ,2-ヒドロキシプロプ-2-イル[2-hydroxyprop-2-yl],トリフルオロメチル,ヒドロキシル,メトキシ,およびエポキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基によって置換されたフェニル;独立に選択される1個または2個のハロ置換基によって置換されたフェニルオキシ;フェニル(C1-3アルキル)オキシであって、該置換基のフェニル部分が、独立に選択される1個,2個または3個のハロ置換基によって置換されているもの;(フェニルオキシ)C1-3アルキルであって、該置換基のフェニル部分が、独立に選択される1個または2個のハロ置換基によって置換されているもの;ベンジルアミノ;モルホリニル;1個または2個のハロ置換基で置換されたピロリジニル;1個または2個のハロ置換基で置換されたピペリジニル;ピリジニル;ハロ,メチルおよびメトキシから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたピリミジニル;ピリジニルメチルオキシ;ならびに1H-インドール-1-イルからなる群から選択され;
R4aは、水素;ハロ;トリフルオロメチル;C1-3アルキル;メトキシ;およびフェニルからなる群から選択され;
あるいは、CR3aR4aは、式(d),(e),(f),(g)または(h)の基を形成し
[式中、
各W1d,W1e,W2eは、CHおよびNから独立に選択され;
W1fは、CHであり;
R7dおよびR8dは、水素,メチルおよびフルオロから独立に選択され;CR7dR8dは、カルボニル基を形成し;
R7e,R7f,R8eおよびR8fは、水素であり;
R7gおよびR8gは、水素であり;またはCR7gR8gは、カルボニル基を形成し;
R9dおよびR9gは、フルオロであり;
q1は、0または1から選択され;
各q2およびq3は、0であり;
q4は、1および2から選択され;
rは、0または1であり;
sは、0または1である。];
R3bは、非置換の3,3,3-トリフルオロプロピル;フェニル;ハロ,メトキシ,エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニル;ベンジル;(フェニル)メチルであって、該置換基のフェニル部分が、ハロ,トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルオキシから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよいもの、ならびに該置換基のメチル部分が、メチルまたはトリフルオロメチルで任意に置換されていてもよいもの;フェニルメチル;メチル,トリフルオロメチル,およびヒドロキシルからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたシクロヘキシル;(2-フェニルシクロプロピル)メチル;ピリジニル;ハロおよびメトキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたピリジニル;ピリミジニル;ハロ,メチルおよびメトキシから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたピリミジニル;メチルで置換された1,3-チアゾリル;非置換のベンゾフラニル;ならびに非置換の3,4-ジヒドロ-2H-クロメニルからなる群から選択され;
R3cは、1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルであり;
R5aおよびR6aは、水素およびメチルからなる群から独立に選択され;
R5bおよびR6bは、水素およびメチルからなる群から独立に選択され;またはCR5aR6aは、全体で、カルボニルもしくはシクロプロピリデンの基を形成し;
R5cおよびR6cは、水素であり;
各R10a,R10bおよびR10cは、Hであり;
(L-e)において、
tが1または2であるとき、R11は水素であり、R12はフェニル,フェニルオキシおよび1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルアミノからなる群から選択される置換基から選択され;または
tが1であるとき、CR11R12は、上記式(i)の基を形成し
[式中、
R14iは、フルオロであり;
u1は、0,1または2であり;
v1は、2であり;
z1は、0および1から選択され;
k1は、0である。];または
tが3であるとき、CR11R12は、式(i)の基を形成し
[式中、
R14iは、フルオロであり;
u1は、0または1であり;
v1は、0であり;
z1は、1および2から選択され;
k1は、0である。];
(L-f)において、wは、1または2であり;
(L-g)において、
各xが0でありかつyが1であるとき、ZはCR16R17であり、R15は水素であり;または
各xが0でありかつyが2であるとき、ZはCR16R17であり、R15はフェニルからであり;または
ZがNR 16 であるとき、(L-g)は(L-g'')である
ここで、R16およびR17は、水素;非置換のフェニル;および1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択され:
(L-h)において、Qは、Oである。};
各ハロは、フルオロ,クロロおよびブロモからなる群から選択される。
nは、0および1から選択され;
mは、0または1であり;
Rは、メチルであり;
R1は、C1-6アルキル;独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル;(C1-3アルキルオキシ)C1-3アルキル;および(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルからなる群から選択され;
R2は、ハロ;シアノ;C1-3アルキル;および独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルからなる群から選択され;
{式中、
R3aは、非置換のフェニル;独立に選択される1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニル;ピリジニル;1個または2個のハロ置換基で置換されたピリジニル;ピリミジニル;および独立に選択される1個または2個のハロ置換基で置換されたピリミジニルからなる群から選択され;
R4aは、水素;ハロ;C1-3アルキル;およびトリフルオロメチルから選択され;
あるいは、CR3aR4aは、式(d)の基を形成し
[式中、
W1dは、CHであり;
R7dおよびR 8d は、ともにメチルであり;
R9dは、フルオロであり;
q1は、1である。];
R3bは、非置換のフェニル;1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニル;非置換のピリジニル;および1個または2個のハロ置換基で置換されたピリジニルから選択され;
R5a,R5b,R6aおよびR6bは、水素であり;ならびに
R10aおよびR10bは、水素であり;
各xが0でありかつyが1であり;
R15は、水素であり;
ZはCR16R17である(ここで、R16およびR17は、水素;非置換のフェニル;および1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルからそれぞれ独立に選択される。)。};
ハロは、フルオロまたはクロロである。
nは、0または1から選択され;
mは、0または1であり;
Rは、メチルであり;
R1は、C1-6アルキル;独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル;および(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルからなる群から選択され;
R2は、ハロ;C1-3アルキル;および独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルからなる群から選択され;
{式中、
R3aは、非置換のフェニル;独立に選択される1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニル;ピリジニル;およびピリミジニルからなる群から選択され;
R4aは、水素;ハロ;およびC1-3アルキルから選択され;
あるいは、CR3aR4aは、上記式(d)の基を形成し
[式中、
W1dは、CHであり;
R7dおよびR 8d は、ともにメチルであり;
R9dは、フルオロであり;
q1は、1である。];
R3bは、1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルであり;
R5a,R5b,R6aおよびR6bは、水素であり;ならびに
R10aおよびR10bは、水素である。};
ハロは、フルオロまたはクロロである。
nは、0および1から選択され;
mは、0または1であり;
Rは、メチルであり;
R1は、エチル;プロピル;ブチル;CH2CF3;CH2CH2CF3;およびシクロプロピルメチルからなる群から選択され;
R2は、クロロ,メチルおよびCF3から選択され;
R3aは、非置換のフェニル;2-フルオロフェニル-4-フルオロフェニル;2-クロロフェニル;2,6-ジフルオロフェニル;2-ピリジニル;2-ピリミジニルからなる群から選択され;
R4aは、水素;フルオロおよびメチルから選択され;
または、CR3aR4aは、式(d4)の基を形成し;
nは、0および1から選択され;
mは、0であり;
R1は、独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル;および(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルからなる群から選択され;
R2は、ハロおよび独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルから選択され;
{式中、
R3aは、非置換のフェニル;および独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され;
R4aが、水素,フルオロまたはメチルであり;
または、CR3aR4aは、式(d)の基を形成し
[式中、
W1dは、CHであり;
R7dおよびR8dは、ともにメチルであり;
R9dは、フルオロであり;
q1は、1である。];
R3bは、1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルであり;
R5a,R5b,R6aおよびR6bは、水素であり;ならびに
R10aおよびR10bは、水素である。};
ハロは、フルオロまたはクロロである。
nは、0および1から選択され;
mは、0であり;
R1は、1個以上のフルオロ置換基で置換されたC1-3アルキル;および(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルからなる群から選択され;
R2は、クロロおよび1個以上のフルオロ置換基で置換されたC1-3アルキルから選択され;
R3aは、非置換のフェニル;およびフルオロで置換されたフェニルからなる群から選択され;
R4aは、水素、フルオロまたはメチルであり;
または、CR3aR4aは、式(d4)の基を形成し;
nは、0または1から選択され;
mは、0であり;
R1は、2,2,2-トリフルオロエチルおよびシクロプロピルメチルから選択され;
R2は、クロロおよびトリフルオロメチルから選択され;
R3aは、非置換のフェニル;および4-フルオロフェニルからなる群から選択され;
R4aは、水素,フルオロまたはメチルであり;
あるいは、CR3aR4aは、式(d4)の基を形成し;
R1は、水素;C1-6アルキル;(C1-3アルキルオキシ)C1-3アルキル;[(C1-3アルキルオキシ)C1-3アルキルオキシ]C1-3アルキル;モノ-,ジ-またはトリ-ハロC1-3アルキル;非置換のベンジル;ハロ,C1-3アルキル,C1-3アルキルオキシ,C1-3アルキルオキシC1-3アルキル,ヒドロキシC1-3アルキル,シアノ,ヒドロキシル,アミノ,C(=O)R',C(=O)OR',C(=O)NR'R",モノ-またはジ(C1-3アルキル)アミノ,モルホリニル,(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルオキシ,トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたベンジル(ここで、R'およびR"は、水素およびC1-6アルキルから独立に選択される。);(ベンジルオキシ)C1-3アルキル;非置換のC3-7シクロアルキル;トリハロC1-3アルキルで置換されたC3-7シクロアルキル;(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキル;4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチル;Het1;Het1C1-3アルキル;Het2;ならびにHet2C1-3アルキルからなる群から選択され;
R2は、シアノ;ハロ;モノ-,ジ-またはトリ-ハロC1-3アルキル;モノ-,ジ-またはトリ-ハロC1-3アルキルオキシ;C1-3アルキル;C3-7シクロアルキル;および(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルからなる群から選択され;
R3aおよびR3bは、非置換のフェニル;ハロ,C1-3アルキル,ヒドロキシC1-3アルキル,モノ-,ジ-またはトリ-ハロC1-3アルキル,シアノ,ヒドロキシル,アミノ,カルボキシル,C1-3アルキルオキシC1-3アルキル,C1-3アルキルオキシ,モノ-,ジ-またはトリ-ハロC1-3アルキルオキシ,C1-3アルキルカルボニル,モノ-およびジ(C1-3アルキル)アミノならびにモルホリニルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル;非置換のベンジル;ハロ,C1-3アルキル,ヒドロキシC1-3アルキル,モノ-,ジ-またはトリ-ハロC1-3アルキル,シアノ,ヒドロキシル,アミノ,カルボキシル,C1-3アルキルオキシC1-3アルキル,C1-3アルキルオキシ,モノ-,ジ-またはトリ-ハロC1-3アルキルオキシ,C1-3アルキルカルボニル,モノ-およびジ(C1-3アルキル)アミノ,モルホリニルならびに(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたベンジル;隣接した2個の置換基であって、全体で、式
−N=CH−NH− (a),
−CH=CH−NH− (b),または
−O−CH2−CH2−NH− (c)
の二価ラジカルを形成する置換基を有するフェニル;モルホリニル;ピリジニル;ピリミジニル;1個または2個のC1-3アルキル基で置換されたピリジニルオキシ;非置換のC3-7シクロアルキルならびにC1-3アルキル,トリハロC1-3アルキルおよびヒドロキシルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたC3-7シクロアルキルからそれぞれ選択され;
R4aは、水素;ハロゲン;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;ヒドロキシル;C1-3アルキル;C1-3アルキルオキシ;ヒドロキシC1-3アルキル;ヒドロキシルC1-3アルキルオキシ;フルオロC1-3アルキル;フルオロC1-3アルキルオキシ;シアノ;非置換のフェニル;ならびにハロ,C1-3アルキルオキシ,ヒドロキシC1-3アルキル,トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され;
あるいは、 R3a-C-R4aは、全体で、式(d')または(e')または(f')または(g')の基を表し
W1d,W1eおよびW1fは、CHまたはNからそれぞれ選択され;
R7d,R7e,R7f,R8d,R8eおよびR8fは、水素,メチルまたはフルオロからそれぞれ独立に選択され;
R9d,R9eおよびR9fは、水素またはフルオロからそれぞれ選択される。);
R5a,R5b,R6aおよびR6bは、水素およびC1-3アルキルからなる群から独立に選択され、またはCR5aR6aおよびCR5bR6bは、全体で、C3-7シクロアルキル基を形成し;
nが、0または1であり;
ここで、
各Het1は、ピロリジニル;ピペリジニル;ピペラジニル;およびモルホリニルから選択される飽和複素環式基であり、それぞれが、C 1-6 アルキル,モノ-,ジ-またはトリ-ハロC1-3アルキル,非置換のフェニルならびにハロ,トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニルからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されていてもよく;かつ
各Het2は、非置換のピリジニルおよびピリミジニルから選択される芳香族複素環式基である。
R1は、水素;C1-6アルキル;(C1-3アルキルオキシ)C1-3アルキル;[(C1-3アルキルオキシ)C1-3アルキルオキシ]C1-3アルキル;モノ-,ジ-またはトリ-ハロC1-3アルキル;非置換のベンジル;ハロ,C1-3アルキル,C1-3アルキルオキシ,C1-3アルキルオキシC1-3アルキル,ヒドロキシC1-3アルキル,シアノ,ヒドロキシル,アミノ,C(=O)R',C(=O)OR',C(=O)NR'R",モノ-またはジ(C1-3アルキル)アミノ,モルホリニル,(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルオキシ,トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたベンジル(ここで、R'およびR"は、水素およびC1-6アルキルから独立に選択される。);(ベンジルオキシ)C1-3アルキル;非置換のC3-7シクロアルキル;トリハロC1-3アルキルで置換されたC3-7シクロアルキル;(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキル;4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチル;Het1;Het1C1-3アルキル;Het2;およびHet2C1-3アルキルからなる群から選択され;
R2は、シアノ;ハロ;モノ-,ジ-またはトリ-ハロC1-3アルキル;モノ-,ジ-またはトリ-ハロC1-3アルキルオキシ;C1-3アルキル;C3-7シクロアルキル;および(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルからなる群から選択され;
R3aは、非置換のフェニル;ハロ,C1-3アルキル,ヒドロキシC1-3アルキル,モノ-,ジ-またはトリ-ハロC1-3アルキル,シアノ,ヒドロキシル,アミノ,カルボキシル,C1-3アルキルオキシC1-3アルキル,C1-3アルキルオキシ,モノ-,ジ-またはトリ-ハロC1-3アルキルオキシ,C1-3アルキルカルボニル,モノ-およびジ(C1-3アルキル)アミノならびにモルホリニルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル;非置換のベンジル;ハロ,C1-3アルキル,ヒドロキシC1-3アルキル,モノ-,ジ-またはトリ-ハロC1-3アルキル,シアノ,ヒドロキシル,アミノ,カルボキシル,C1-3アルキルオキシC1-3アルキル,C1-3アルキルオキシ,モノ-,ジ-またはトリ-ハロC1-3アルキルオキシ,C1-3アルキルカルボニル,モノ-およびジ(C1-3アルキル)アミノ,モルホリニルならびに(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたベンジル;隣接した2個の置換基であって、全体で、式
−N=CH−NH− (a),
−CH=CH−NH− (b),または
−O−CH2−CH2−NH− (c)
の二価ラジカルを形成する置換基を有するフェニル;モルホリニル;ピリジニル;ピリミジニル;1個または2個のC1-3アルキル基で置換されたピリジニルオキシ;非置換のC3-7シクロアルキルならびにC1-3アルキル,トリハロC1-3アルキルおよびヒドロキシルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたC3-7シクロアルキルから選択され;
R3bは、非置換のフェニル;ハロ,C1-3アルキル,ヒドロキシC1-3アルキル,モノ-,ジ-またはトリ-ハロC1-3アルキル,シアノ,ヒドロキシル,アミノ,カルボキシル,C1-3アルキルオキシC1-3アルキル,C1-3アルキルオキシ,モノ-,ジ-またはトリ-ハロC1-3アルキルオキシ,C1-3アルキルカルボニル,モノ-およびジ(C1-3アルキル)アミノならびにモルホリニルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル;非置換のベンジル;ハロ,C1-3アルキル,ヒドロキシC1-3アルキル,モノ-,ジ-またはトリ-ハロC1-3アルキル,シアノ,ヒドロキシル,アミノ,カルボキシル,C1-3アルキルオキシC1-3アルキル,C1-3アルキルオキシ,モノ-,ジ-またはトリ-ハロC1-3アルキルオキシ,C1-3アルキルカルボニル,モノ-およびジ(C1-3アルキル)アミノ,モルホリニルならびに(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたベンジル;隣接した2個の置換基であって、全体で、式
−N=CH−NH− (a),
−CH=CH−NH− (b),または
−O−CH2−CH2−NH− (c)
の二価ラジカルを形成する置換基を有するフェニル;モルホリニル;ピリジニル;ピリミジニル;非置換のC3-7シクロアルキルならびにC1-3アルキル,トリハロC1-3アルキルおよびヒドロキシルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたC3-7シクロアルキルから選択され;
R4aは、水素;ハロゲン;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;ヒドロキシル;C1-3アルキル;C1-3アルキルオキシ;ヒドロキシC1-3アルキル;ヒドロキシルC1-3アルキルオキシ;フルオロC1-3アルキル;フルオロC1-3アルキルオキシ;シアノ;非置換のフェニル;ならびにハロ,C1-3アルキルオキシ,ヒドロキシC1-3アルキル,トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され;
あるいは、
R3a-C-R4aは、全体で、式(d')または(e')または(f')または(g')の基を表し
(式中、
W1d,W1eおよびW1fは、CHまたはNからそれぞれ選択され;
R7d,R7e,R7f,R8d,R8eおよびR8fは、水素,メチルまたはフルオロからそれぞれ独立に選択され;
R9d,R9eおよびR9fは、水素およびフルオロからそれぞれ選択される。);
R5a,R5b,R6aおよびR6bは、水素およびC1-3アルキルからなる群から独立に選択され、またはCR5aR6aおよびCR5bR6bは、全体で、C3-7シクロアルキル基を形成し;
nは、0または1であり;
ここで、
各Het1は、ピロリジニル;ピペリジニル;ピペラジニル;およびモルホリニルから選択される飽和複素環式基であり、それぞれが、C1-6 アルキル,モノ-,ジ-およびトリ-ハロC1-3アルキル,非置換のフェニルならびにハロ,トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニルからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されていてもよく;かつ
各Het2は、非置換のピリジニルおよびピリミジニルから選択される芳香族複素環式基である。
R1は、C1-6アルキル;(C1-3アルキルオキシ)C1-3アルキル;[(C1-3アルキルオキシ)C1-3アルキルオキシ]C1-3アルキル;モノ-,ジ-およびトリ-ハロC1-3アルキル;(ベンジルオキシ)C1-3アルキル;非置換のC3-7シクロアルキル;トリハロC1-3アルキルで置換されたC3-7シクロアルキル;(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキル;4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチル;Het1;ならびにHet1C1-3アルキルからなる群から選択され;
R2は、シアノ;ハロ;またはトリ-ハロC1-3アルキルであり;
R3aおよびR3bは、非置換のフェニル;ハロ,ヒドロキシC1-3アルキル,モノ-,ジ-およびトリ-ハロC1-3アルキル,ヒドロキシルならびにC1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル;非置換のベンジル;ハロ,モノ-,ジ-またはトリ-ハロC1-3アルキルおよび(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたベンジル;モルホリニル;ピリジニル;ピリミジニル;1個または2個のC1-3アルキル基で置換されたピリジニルオキシ;ならびにC1-3アルキル,トリハロC1-3アルキルおよびヒドロキシルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたC3-7シクロアルキルからそれぞれ選択され;
R4aは、水素;ハロゲン;トリフルオロメチル;非置換のフェニル;ならびにハロ,C1-3アルキルオキシ,ヒドロキシC1-3アルキル,トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され;
あるいは、
R3a-C-R4aは、全体で、下記の式(d')または(e')または(f')または(g')の基を表し
W1d,W1eおよびW1fは、CHまたはNからそれぞれ選択され;
R7d,R7e,R7f,R8d,R8e,R8f,R9d,R9eおよびR9fは、上記のとおりである。);
R5a,R5b,R6aおよびR6bは、水素およびC1-3アルキルの群からそれぞれ独立に選択され;
nは、0または1であり;
Het1は、上記のとおりである。
R1は、メチル;エチル;プロピル;n-ブチル;2-メチルプロピル;tert-ブチル;トリフルオロメチル;2,2,2-トリフルオロエチル;1,1-ジフルオロエチル;3,3,3-トリフルオロプロピル;メトキシメチル;エトキシメチル;1-メチル-エトキシメチル;メトキシエトキシメチル;非置換のシクロプロピル;トリフルオロメチルで置換されたシクロプロピル;非置換のシクロブチル;シクロプロピルメチル;シクロブチルメチル;フェニルメトキシメチル;ピロリジニルメチル;ピペリジニルメチル;4-フェニル-ピペリジニルメチル;4-トリフルオロメチルピペリジニルメチル;モルホリニルメチル;および4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチルから選択され;
R2は、シアノ;クロロまたはトリフルオロメチルであり;
R3aおよびR3bは、非置換のフェニル;フルオロ,ブロモ,2-ヒドロキシ-2-プロピル,メトキシ,トリフルオロメチルおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニル;非置換のベンジル;クロロ,トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメンチルオキシから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたベンジル;モルホリニル;ピリジニル;ピリミジニル;1個または2個のメチル基で置換されたピリジニルオキシ;ならびにメチル,トリフルオロメチルおよびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基で置換されたシクロヘキシルからそれぞれ選択され;
R4aは、水素,フルオロ,トリフルオロメチルおよびフェニルから選択され;
あるいは、
R3a-C-R4aは、全体で、式(d-1)または(e-1)の基を表し;
nは、0または1である。
R1は、メチル;エチル;プロピル;n-ブチル;2-メチルプロピル;tert-ブチル;2,2,2-トリフルオロエチル;1,1-ジフルオロエチル;3,3,3-トリフルオロプロピル;メトキシメチル;エトキシメチル;1-メチル-エトキシメチル;メトキシエトキシメチル;非置換のシクロプロピル;トリフルオロメチルで置換されたシクロプロピル;非置換のシクロブチル;シクロプロピルメチル;シクロブチルメチル;フェニルメトキシメチル;1-ピロリジニルメチル;1-ピペリジニルメチル;4-フェニル-ピペリジニルメチル;4-トリフルオロメチルピペリジニルメチル;および4-モルホリニルメチルから選択され;
R3aおよびR3bは、非置換のフェニル;(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル;3-フルオロ-6-メトキシフェニル;3-(トリフルオロメチル)フェニル;2-4-ジフルオロフェニル;4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル;2-フルオロ-6-メトキシフェニル;2-ピリジニル;3-メチル-2-ピリジニルオキシ;4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル;3-フルオロ-2-メトキシフェニル;3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニルメチル;3-(トリフルオロメチル)フェニルメチル;4-モルホリニル;2-ピリミジニル;3-フルオロ-6-ヒドロキシフェニルおよび3-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシフェニルからそれぞれ選択され;
R4aは、水素,フルオロ,トリフルオロメチルおよびフェニルから選択され;
あるいは、
R3a-C-R4aは、全体で、式(d-1)または(e-1)の基を表し;
そして、nおよびR2は、上記のとおりである。
R1は、C1-6アルキル;(C1-3アルキルオキシ)C1-3アルキル;[(C1-3アルキルオキシ)C1-3アルキルオキシ]C1-3アルキル;モノ-,ジ-またはトリ-ハロC1-3アルキル;非置換のベンジル;ハロ,C1-3アルキル,C1-3アルキルオキシ,C1-3アルキルオキシC1-3アルキル,ヒドロキシC1-3アルキル,シアノ,ヒドロキシル,アミノ,C(=O)R’,C(=O)OR’,C(=O)NR'R”,モノ-またはジ(C1-3アルキル)アミノ,モルホリニル,(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルオキシ,トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたベンジル(ここで、R’およびR”は、水素およびC1-6アルキルから独立に選択される);(ベンジルオキシ)C1-3アルキル;非置換のC3-7シクロアルキル;トリハロC1-3アルキルで置換されたC3-7シクロアルキル;(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキル;Het2;およびHet2C1-3アルキルからなる群から選択され;
R2は、ハロ;モノ-,ジ-またはトリ-ハロC1-3アルキル;モノ-,ジ-およびトリ-ハロC1-3アルキルオキシ;C1-3アルキル;C3-7シクロアルキル;ならびに(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルからなる群から選択され;
そして、残りの可変記号は上記のとおりである。
nは、0または1から選択され;
R1は、C1-6アルキル;モノ-,ジ-またはトリ-ハロC1-3アルキル;および(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルからなる群から選択され;
R2は、ハロ,C1-3アルキル,およびモノ-,ジ-またはトリ-ハロC1-3アルキルから選択され;
{式中、
R3aは、非置換のフェニル;1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニル;ピリジニル;およびピリミジニルからなる群から選択され;
R4aは、水素;ハロおよびC1-3アルキルから選択され;
あるいは、CR3aR4aが、式(d')の基を形成し
[式中、
W1dは、CHであり;
R7dおよびR8dは、ともにメチルであり;
R9dは、フルオロである。];
R3bは、1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルであり;
R5a,R5b,R6aおよびR6bは、水素である。};ならびに
ハロは、フルオロまたはクロロである。
nは、0および1から選択され;
R1は、モノ-,ジ-またはトリ-ハロC1-3アルキル;および(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルからなる群から選択され;
R2は、ハロおよびモノ-,ジ-またはトリ-ハロC1-3アルキルから選択され;
{式中
R3aは、非置換のフェニル;および1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され;
R4aは、水素,フルオロまたはメチルであり;
あるいは、CR3aR4aは、式(d')の基を形成し
(式中、
W1dは、CHであり;
R7dおよびR8dは、ともにメチルであり;
R9dは、フルオロである。);
R3bは、1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルであり;
R5a,R5b,R6aおよびR6bは、水素である。};ならびに
ハロは、フルオロまたはクロロである。
さらに具体的な態様において、L置換基は、以下の1個以上から選択されてもよい。
さらに具体的な態様において、L置換基は、(L-a1)および(L-b1)から選択されてもよい。
(e-2);(e-3);(g-1);(g-2);(g-3);(g-4);(g-5)および(h)のいずれか1個から選択される。
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-1,2,4トリアゾロ-[4,3-a]ピリジン;
3-エチル-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
3-メチル-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
3-シクロブチル-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
3-エチル-7-[4-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
8-クロロ-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[4-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-3-プロピル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
3-(メトキシメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
8-クロロ-3-エチル-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[4-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-プロピル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
3-シクロプロピル-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
8-クロロ-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
3-[(フェニルメトキシ)メチル]-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
3-(1,1-ジフルオロエチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
3-(4-モルホリニルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
3-(シクロブチルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
3-(1,1-ジメチルエチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-(1-ピロリジニルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-[[4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル))-7-[4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[シス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2-ピリジニル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(3-メチル-2-ピリジニル)オキシ]-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
2-[1-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-4-ピペリジニル]-アルファ,アルファ-ジメチル-ベンゼンメタノール;
8-クロロ-3-(エトキシメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[4-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
7-[4-[[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
8-クロロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[4-(2-ピリジニル)-1-ピペリジニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
1'-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン];
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン8-カルボニトリル;
3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-7-[4-[シス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
8-クロロ-7-[4-[(3-メチル-2-ピリジニル)]-1-ピペリジニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-7-[4-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
8-クロロ-7-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(4-モルホリニル)-4-フェニル-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[4-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-エチル-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-プロピル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-ブチル-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(3-メチル-2-ピリジニル)オキシ]-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
2-[1-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-4-ピペリジニル]-4-フルオロ-フェノール;
7-[4-(3-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
1'-[8-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン];
8-クロロ-3-(2-メチルプロピル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-(3,3-ジメチル-4-フェニル-1-ピペラジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-[(1-メチルエトキシ)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
1'-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[ベンゾフラン-3(2H),4'-ピペリジン];
3-(シクロプロピルメチル)-7-(3,3-ジメチル-4-フェニル-1-ピペラジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-7-[4-[トランス-4-トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
3-(2-メチルプロピル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
rac-(2aα,3α,3aα)-3-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-6-フェニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペラジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
1'-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン];
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2-ピリジニル)-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
1'-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[1,4-ベンゾダイオキシン-2(3H),4'-ピペリジン];
3-[(シクロプロピルメトキシ)メチル]-7-(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
rac-(2aα,3α,3aα)-3-[8-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-6-フェニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
8-クロロ-3-(エトキシメチル)-7-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(エトキシメチル)-7-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[4-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-3-(エトキシメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[4-(2,4-ジフルオロ-6-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-3-(エトキシメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[4-(3,6-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-3-(エトキシメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
1'-[3-プロピル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[ベンゾフラン-3(2H),4'-ピペリジン];
1'-(8-クロロ-3-プロピル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-スピロ[ベンゾフラン-3(2H),4'-ピペリジン];
1'-[3-エチル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[ベンゾフラン-3(2H),4'-ピペリジン];
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(5-メトキシ-2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(3-メトキシ-2-ピリジニル)-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(3-メトキシ-2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
1'-(8-クロロ-3-プロピル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン];
1'-[8-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[1,4-ベンゾダイオキシン-2(3H),4'-ピペリジン];
8-クロル-7-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-3-プロピル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[[トランス-2-フェニルシクロプロピル]メチル]-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
1'-[8-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[ベンゾフラン-3(2H),4'-ピペリジン];
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペラジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-(3,3-ジメチル-4-フェニル-1-ピペラジニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-(4-フェニル-1-ピペラジニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
1'-(8-クロロ-3-エチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン];
8-クロロ-7-(3,3-ジメチル-4-フェニル-1-ピペラジニル)-3-(エトキシメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
1'-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-3,3-ジメチルスピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン];
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-(3,3-ジメチル-4-フェニル-1-ピペラジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
1'-(8-クロロ-3-プロピル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-4-フルオロ-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン];
1'-(8-クロロ-3-プロピル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-3,3-ジメチルスピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン];
1'-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-4-フルオロ-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン].1HCl.1.5H2O;
1'-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-4-フルオロ-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン];
1'-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-4-フルオロ-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン];
4-フルオロ-1'-[3-プロピル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン];
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(5-メトキシ-2-ピリミジニル)-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
1'-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-3,3-ジメチルスピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン];
3,3-ジメチル-1'-[3-プロピル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン];
8-クロロ-7-[4-(2-ピリジニルオキシ)-1-ピペリジニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(エトキシメチル)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(3-フルオロフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
2-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン;
1'-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[フロ[2,3-b]ピリジン-3(2H),4'-ピペリジン];
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
7-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-4-フェニル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン;
3-[(1-メチルエトキシ)メチル]-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(2-シクロプロピルエチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2-ピリジニルオキシ)-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
1'-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[フロ[2,3-b]ピリジン-3(2H),4'-ピペリジン];
1'-[8-クロロ-3-(エトキシメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[フロ[2,3-b]ピリジン-3(2H),4'-ピペリジン];
8-クロロ-7-(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-[(1-メチルエトキシ)メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(3R)-3-メチル-4-フェニル-1-ピペラジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(2-シクロプロピルエチル)-7-[4-(2-ピリジニルオキシ)-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(3S)-3-メチル-4-フェニル-1-ピペラジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(エトキシメチル)-7-[4-(2-ピリジニルオキシ)-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-メチル-4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(エトキシメチル)-7-[4-[(3-メチル-2-ピリジニル)オキシ]-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-[(1-メチルエトキシ)メチル]-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(エトキシメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-(3-フェニル-1-アゼチジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
1'-[8-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[フロ[2,3-b]ピリジン-3(2H),4'-ピペリジン];
1'-[8-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-3,3-ジメチル-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン];
8-クロロ-3-(2-シクロプロピルエチル)-7-(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(エトキシメチル)-7-(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3,3-ジフルオロ-1'-[3-プロピル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン];
1'-(8-クロロ-3-プロピル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-3,3-ジフルオロ-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン];
8-クロロ-3-[(1-メチルエトキシ)メチル]-7-[4-フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-8-メチル-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(2-シクロプロピルエチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
1'-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-3,3-ジフルオロ-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン];
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-メチル-4-(2-ピリジニル)-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
1'-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]-3-オン;
3-[(1-メチルエトキシ)メチル]-7-[4-(2-ピリジニルオキシ)-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-メチル-4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(3S)-3-フェノキシ-1-ピロリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-(2-ピリジニルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
1'-[3-(シクロプロピルメチル)-8-メチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-3,3-ジメチル-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン];
3-[(1-メチルエトキシ)メチル]-7-(4-フェニル-1-ピペラジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(4-メチル-2-チアゾリル)-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[4-(3-ベンゾフラニル)-1-ピペラジニル]-8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(3-ピリジニルメトキシ)-4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-シクロプロピル-3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
1'-[8-シクロプロピル-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-3,3-ジメチルスピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン];
1'-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[フロ[3,2-b]ピリジン-3(2H),4'-ピペリジン];
3-[(1-メチルエトキシ)メチル]-7-[4-[(3-メチル-2-ピリジニル)オキシ]-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2,2-2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(2-メチル-4-ピリジニル)オキシ]-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
(rac)-シス-3-(シクロプロピルメチル)-7-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(3-ピリジニルオキシ)-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-(3-メチル-4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-(3-メチル-4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(3-ピリジニルオキシ)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-8-エチル-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(2-メチル-4-ピリジニル)オキシ]-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-(3-フェニル-1-ピロリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-(3-フェニル-1-ピロリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
1-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-N-フェニル-4-ピペリジンアミン;
1-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-N-(2-フルオロフェニル)-4-ピペリジンアミン;
3-(2,2-ジメチルプロピル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン);
1-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-N-フェニル-4-ピペリジンアミン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-ピペラジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(3R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-ピペラジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
1-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-N-(2-フルオロフェニル)-4-ピペリジンアミン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[(3R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロブチルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
(rac)-シス-8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-8-メチル-7-[4-フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
2-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-6-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン;
1-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-N-(2-フルオロフェニル)-3-アゼチジンアミン;
1-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-N-(2-フルオロフェニル)-3-アゼチジンアミン;
8-クロロ-7-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-ピペラジニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[(3R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-ピペラジニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(3-ピリジニル)-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2-メチル-4-ピリジニル)-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
1'-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-5-フルオロ-3,3-ジメチル-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン];
7-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;
8-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン;
1-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-ピペリジンアミン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-ピペリジニル]-8-メチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-フェニル-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-(4-ピリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
8-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
シス-8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[3-メチル-4-フェニル-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
シス-3-(シクロプロピルメチル)-7-[3-メチル-4-フェニル-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;
7-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-オン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン.1.8HCl;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2-フェニルエチル)-1-ピペラジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2-フェニルエチル)-1-ピペラジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン.1HCl;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
1'-[[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-3,3-ジメチル-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン];
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2-フェニルエチル)-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[シス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
1-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-N-(フェニルメチル)-4-ピペリジンアミン;
6-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-2-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン;
2-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3,3-ジメチル-1-ピペラジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
1'-[[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン7-イル]メチル]-3,3-ジメチル-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン];
3-(シクロプロピルメチル)-7-(4,4-ジフルオロ[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-2-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-(4,4-ジフルオロ[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-2-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(4-フェニル-1-ピペリジニル)エチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
2-[[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-6-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
2-[[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-ピリジニルオキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(4-フェニル-1-ピペリジニル)エチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
2-[[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン7-イル]メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(1H-インドール-1-イル)-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
1'-[[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-スピロ[1H-インデン-1,4'-ピペリジン];
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(1H-インドール-1-イル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-エトキシ-3-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
rac-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-6-フェニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(4,6-ジメチル-2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-メトキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(4,6-ジメチル-2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
1'-[[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-スピロ[1H-インデン-1,4'-ピペリジン];
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-エトキシ-3-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-フルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-エトキシ-3-フルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-ピリジニル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-フルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-エトキシ-3-フルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-メトキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[[4-(2-クロロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-ピリジニル)-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
rac-(2aα,3α,3aα)-3-[[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-6-フェニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
8-クロロ-7-[[4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-1-ピペリジニル]メチル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-ピリジニルオキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-7-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[[4-(5-クロロ-2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]メチル]-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン.1.1HCl;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
2-[[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン7-イル]メチル]-6-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[[4-(2-クロロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[4-[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
(1R,6S)-3-[[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-6-フェニル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
4-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-1-フェニル-2-ピペラジノン;
8-クロロ-3-(エトキシメチル)-7-[4-フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[4-フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジニル]-3-プロピル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7[[4-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-1-ピペリジニル]メチル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[[4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-1-ピペリジニル]メチル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-8-メチル-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-メチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-メチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-エチル-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-3-エチル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-3-エチル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-3-プロピル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-3-プロピル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-3-プロピル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-ブチル-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-ブチル-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-ブチル-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(2-メチルプロピル)-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-3-(2-メチルプロピル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-3-(2-メチルプロピル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(1R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
rac-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-エチル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-6-フェニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
rac-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-(シクロプロピルメチル)-8-メチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-6-フェニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
3-エチル-7-[(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
rac-(2aα,3α,3aα)-6-フェニル-3-[[3-プロピル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
rac-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-ブチル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-6-フェニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-3-(エトキシメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン.HCl;
7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-3-(エトキシメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-3-(エトキシメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン.HCl;
7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-3-(エトキシメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[[4-(4-ブロモフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(エトキシメチル)-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン.HCl;
3-(エトキシメチル)-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-3-(2-メチルプロピル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
rac-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-(2-メチルプロピル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-6-フェニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
7-[(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-3-プロピル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-ブチル-7-[(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-メチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(エトキシメチル)-7-[(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
rac-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-(エトキシメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-6-フェニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,3-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3,3-ジメチル-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[[4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[[4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(5-フルオロ-2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[[4-(5-クロロ-2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]メチル]-3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-[(2,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(5-フルオロ-2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(2-シクロプロピルエチル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(2,2-ジメチルプロピル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロブチルメチル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;および
8-クロロ-7-[[4-(5-クロロ-2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]メチル]-3-(シクロプロピルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
ならびにその薬学的に許容し得る塩およびその溶媒和物から選択されてもよい。
8-クロロ-7-(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン.1.1HCl;
1'-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-5-フルオロ-3,3-ジメチル-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン];
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン.1.8HCl;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;および
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
ならびにその薬学的に許容し得る塩およびその溶媒和物から選択される。
本発明による化合物は通常、一連の段階により調製することができ、各段階は当業者に公知である。特に、該化合物は、以下の合成方法に従って調製することができる。
実験手順1
公知の手順に従い、140〜200℃の温度で、この反応が終了するまでに要する好適な時間(例えば50分間)、マイクロ波照射下で撹拌された好適な溶媒(例えばDCEやCH3CNなど)中、例えばオキシ塩化リン(V)(POCl3)やトリクロロアセトニトリル-トリフェニルホスフィン混合物などのハロゲン化剤の存在下、式(II)の中間化合物を環化することによって、式(I)の最終化合物を調製できる。
J.Org.Chem.,1966年,31巻,251頁またはJ.Heterocycl.Chem.,1970年,7巻,1019頁に記載の合成に類似した公知の手順によって、すなわち、反応スキーム(2)に従い、好適なオルソ-エステルである式(IV)(ここでR1は、例えばメチル基などのような好適な置換基である)が存在する好適な条件下で、式(III)の中間化合物を環化させることによって、式(I)の最終化合物を調製することができる。この反応は、例えばキシレンなどのような好適な溶媒中で実施できる。典型的には、この混合物を、100〜200℃の温度で1〜48h撹拌できる。反応スキーム(2)におけるすべての可変記号は式(I)のように定義される。
公知の手順に従い、DMFなどの好適な溶媒中、塩化銅(II)などの好適な酸化剤が存在する好適な条件の下、r.t.〜200℃の温度で1〜48h撹拌することで、式(VII)の中間化合物を環化させることによって、式(I)の最終化合物を調製することができる。反応スキーム(3)におけるすべての可変記号は式(I)のように定義される。
公知の手順により、標準的なマンニッヒ条件下、式(IX)の中間化合物と式(VIII)の中間化合物とを反応させることによって、式(I)(ここで、R1は、上記で定義したよう置換基であるHet1-C1アルキルまたは4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチルであり、Het1は、ここで
あるいは、当業者に公知の還元的アミノ化条件の下、式(X)の中間体と式(IX)の中間体とを反応させることで、式(I)(ここで、R1は、上記で定義したような置換基である、Het1 C 1アルキルまたは4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチルであり、Het1は窒素原子を介して結合し、ここでは(I-a)と称される)の最終化合物を調製できる。これを、すべての可変記号が式(I)のように定義される反応スキーム(5)に示す。例えば、この反応が終了するまでに要する好適な時間、好適な温度(典型的にはr.t.)で、好適な反応不活性溶媒(例えばDCE)中トリアセトキシホウ化水素の存在下で、この反応を実施してもよい。
例えば該反応混合物をマイクロ波照射下150℃で、例えば10分間加熱するような熱的条件下で、例えば水性NaHCO3またはNa2CO3、Pd錯体触媒(例えばPd(PPh3)4)などの好適な塩基の存在下、好適な反応不活性溶媒(例えば1,4-ジオキサン)または不活性溶媒の混合物(例えば1,4-ジオキサン/DMF)中で実施される、反応スキーム(6)に記載の式(XII)の化合物と式(XI)の中間化合物との反応によって、式(I)の最終化合物を調製できる。反応スキーム(6)のすべての可変記号は式(I)のように定義され、ハロは、Pdを介したボロン酸やボロンエステル[boronic ester]とのカップリングに好適な基、例えばクロロ,ブロモまたはヨードなどである。R10およびR11は水素またはアルキルであってもよく、例えば式−CH2CH2−,−CH2CH2CH2−または−C(CH3)2C(CH3)2−の二価ラジカルをともに形成してもよい
例えば該反応混合物を例えば80℃で12h加熱するなどの熱的条件下、例えばK3PO4,Pd錯体触媒(例えば2-(2’-ジ-tert-ブチルホスフィン)ビフェニルパラジウム(II)酢酸塩)などの好適な塩基の存在下で、好適な反応不活性溶媒(例えば1,4-ジオキサン)中で実施する反応スキーム(7)に従い、式(XIV)の化合物と式(XIII)の中間化合物との反応によって、式(I)(式中、nは0であり、
例えば該反応混合物を例えば80℃で12h加熱するなどの熱的条件下で、例えばK3PO4、Pd錯体触媒(例えば2-(2’-ジ-tert-ブチルホスフィン)ビフェニルパラジウム(II)酢酸塩)などの好適な塩基の存在下、好適な反応不活性溶媒(例えば1,4-ジオキサン)中で実施する反応スキーム(8)に従い、式(XVI)の化合物と式(XV)の中間化合物との反応によって、式(I)(式中、Lは(I-b”)で表される(L-b)である)の最終化合物を調製することができる。反応スキーム(8)において、すべての可変記号は式(I)のように定義され、ハロはクロロ,ブロモまたはヨードであり、Pdを介したアミンとのカップリングをに好適である。
当業者に公知の還元的アミノ化の条件下、式(XIV)の中間体と式(XVII)の中間体との反応によって、式(I)(式中、n=m=1であり、Lは(L-a),(L-b),(L-d),(L-e),(L-f),(L-g)または(L-h)であり、ここで一般的に(L-a)および(L-b)を例示し、ここでは(I-c)として表される)の最終化合物を調製できる。これを、すべての可変記号が式(I)のように定義される反応スキーム(9)に示す。例えば、この反応が終了するまでに要する好適な時間、標準的な加熱かマイクロ波照射による好適な温度(例えばr.t.〜150℃の温度)で、好適な反応不活性溶媒(例えば1,2-ジクロロエタン)中トリアセトキシホウ化水素ナトリウムの存在下でこの反応を実施してもよい。
あるいは、当業者に公知のアルキル化の条件下、式(XIV)の中間体と式(XVIII)の中間体との反応によって式(I-c)の最終化合物が調製できる。これを反応スキーム(10)に示す。すべての可変記号は上述のように定義され、Xは例えばハロ,メチルスルホン酸塩またはp-トリルスルホン酸塩であるようなアルキル化反応に適した基である。好適な温度(例えば120℃)で、この反応が終了するまでに要する好適な時間、好適な溶媒(例えばDMF)中、塩基(例えばジイソプロピルエチルアミン)の存在下で、この反応を実施してもよい。
反応スキーム(11)に従い、N-クロロスクシンイミド,N-ブロモスクシンイミドまたはN-ヨードスクシンイミドなどのN-ハロスクシンイミド試薬と式(XIX)の中間化合物との反応によって、式(I)(式中、n=m=1であり、R2はハロゲンであり、ここで(I-b)と称される)の最終化合物を調製できる。この反応の終了を達成するのに要する時間(通常1時間)、好適な温度(典型的には室温)で、該反応混合物を撹拌しながら、好適な反応不活性かつ非プロトン性の溶媒(例えばジクロロメタンや1,2-ジクロロエタン)中でこの反応を実施する。反応スキーム(11)の他のすべての可変記号は式(I)のように定義される。
実験手順12
当業者に公知の条件に従い、好適なカップリング試薬の存在下、アミド結合形成反応を用いて、式(V)のカルボン酸と式(III)の中間体との反応によって、式(II)の中間化合物を調製できる。これを反応スキーム(6)に示す。すべての可変記号は式(I)のとおりに定義される。
当業者に公知の条件に従い、イミン結合形成反応を用いて、式(XX)のアルデヒドと式(III)の中間体との反応によって、式(VII)の中間化合物を調製できる。この反応が終了するまでに要する好適な時間、r.t.〜150℃の温度でプロトン性溶媒(例えばEtOH)を用いてこの反応を実施できる。反応スキーム(13)のすべての可変記号は式(I)のように定義される。
例えばマイクロ波照射下160℃で20分間この反応混合物を加熱するか、90℃で16h標準的な熱的加熱を行うなどの熱的条件下で好適な反応不活性溶媒(例えばエタノールやTHF)中で実施する反応スキーム(14)に従い、ヒドラジンと式(XXI)の中間化合物との反応によって式(III)の中間化合物を調製できる。反応スキーム(14)のすべての可変記号は式(I)のように定義され、ハロはクロロ,ブロモまたはヨードである。
例えば110℃で4hこの反応混合物を加熱するなどの熱的条件下で、好適な塩基(例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミン)の存在下、好適な反応不活性溶媒(例えばアセトニトリル)中で実施する反応スキーム(15)に従い、式(XIV)の化合物と式(XXII)の中間化合物との反応によって、式(XXI)(式中、nが0であり、Lが(L-a),(L-b),(L-d),(L-e),(L-f),
(L-g)および(L-h)から選択され、ここで(XXI-a)と称される)の中間化合物を調製できる。反応スキーム(15)のすべての可変記号は式(I)のように定義され、ハロはクロロ,ブロモまたはヨードである。
当業者に公知の還元的アミノ化の条件下、式(XIV)の中間体と式(XXIII)の中間体との反応によって式(XXI)(式中、nは1であり、ここで(XXI-b)と称される)の中間化合物を調製できる。これを反応スキーム(16)に示す。すべての可変記号は式(I)のように定義される。例えばこの反応が終了するまでに要する好適な時間、好適な温度(典型的にはr.t.)で、好適な反応不活性溶媒(例えばDCE)中、例えばトリアセトキシホウ化水素の存在下でこの反応を実施してもよい。
当業者に公知の条件下、式(XXII)の中間体と反応によって、式(XXIII)の中間化合物を調製できる。これを反応スキーム(17)に示す。すべての可変記号は上述のように定義される。例えば、最初にハロゲン化アリールのアリール金属誘導体(ここで該金属はリチウム,マグネシウム,ホウ素または亜鉛であってもよい)への変換に続いて、適切なカルボニル化合物との反応によって、この反応を実施してもよい。これらの変換を成し遂げる方法は当業者に周知であり、-78〜40℃の温度で、好適な反応不活性溶媒(例えばTHF,ジエチルエーテルまたはトルエン、好ましくはTHF)中グリニャール試薬(例えばイソプロピル塩化マグネシウム)または強塩基(例えばBuLi)との金属交換に続く-78〜100℃の温度で、カルボニル化合物(例えばDMF)との反応が挙げられる。
反応スキーム(18)に従い、好適なオルソ-エステル、例えば、式(IV)のオルソエステル(式中R1がHであり、Rがメチルまたはエチルである)(その市販例など)が存在する好適な条件下で式(III)の中間化合物の環化によって、J.Org.Chem.,1966年,31巻,251頁またはJ.Heterocyclic.Chem.,1970年,7巻,1019頁に記載の合成に類似した好適な手順によって、式(VIII)の中間化合物を調製できる。この反応は、好適な溶媒(例えばキシレン)中か、または溶媒を用いずに実施できる。典型的には、この混合物を1〜48h、100〜200℃の温度で撹拌できる。反応スキーム(18)のすべての可変記号は式(I)のように定義される。
この反応が終了するまでに要する好適な時間(例えば1h)、標準的な熱的加熱、またはマイクロ波照射下で、r.t.〜140℃の温度で、標準的なビルスマイヤー・ハック反応の条件(例えばDMFおよびオキシ塩化リン(V)(POCl3))の下、式(VIII)の中間化合物との反応によって、式(X)の中間化合物を調製できる。反応スキーム(19)のすべての可変記号は式(I)のように定義される。
この反応が終了するまでに要する好適な時間(例えば1h)、標準的な熱的加熱またはマイクロ波照射下r.t.〜140℃の温度で、標準的なハロゲン化の標準的な条件(例えばDMFおよびN-ブロモスクシンイミド)の下、式(VIII)の中間化合物との反応によって、式(XI)の中間化合物を調製できる。反応スキーム(20)のすべての可変記号は式(I)のように定義される。
140〜200℃の温度で、この反応が終了するのに要する好適な時間(例えば5分間)、マイクロ波照射下で撹拌された好適な溶媒(例えばジクロロエタン)中、ハロゲン化剤(例えばオキシ塩化リン(V)(POCl3))の存在下、式(XXIV)の中間化合物の環化によって公知の手順に従い、式(XIII)の中間化合物を調製できる。反応スキーム(21)のすべての可変記号は式(I)のように定義され、ハロはクロロ,ブロモまたはヨードである。
あるいは、公知の手順に従い、140〜200℃の温度で、この反応が終了するまでに要する好適な時間(例えば1h)加熱する式(XXV)の中間化合物の環化によって、式(XIII)の中間化合物を調製できる。反応スキーム(22)のすべての可変記号は式(I)のように定義され、ハロはクロロ,ブロモまたはヨードである。
式(VI)の酸ハロゲン化物と式(XXVI)のヒドラジン中間体との反応によって公知の手順により式(XXIV)の中間化合物を調製できる。この反応が終了するまでに要する好適な時間(例えば20分間)、例えばr.t.で、塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、不活性溶媒(例えばDCM)を用いてこの反応を実施できる。反応スキーム(23)のすべての可変記号は式(I)のように定義される。
式(VI)の酸ハロゲン化物と式(XXVII)の中間化合物との反応によって、公知の手順により、式(XXV)の中間化合物を調製できる。この反応が終了するまでに要する好適な時間(例えば20分間)、例えばr.t.で、塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、不活性溶媒(例えばDCM)を用いてこの反応を実施できる。反応スキーム(24)のすべての可変記号は式(I)のように定義され、ハロはクロロ,ブロモまたはヨードである。
例えば、マイクロ波照射下160℃で30分間この反応混合物を加熱するか、16h70℃で標準的な熱的加熱を行うなどの熱的条件下、好適な反応不活性溶媒(例えばエタノール,THFまたは1,4-ジオキサン)中で実施する反応スキーム(25)に従い、ヒドラジンと式(XXII)の中間化合物との反応によって、式(XXVII)の中間化合物を調製できる。反応スキーム(25)において、R2は式(I)のように定義され、ハロはクロロ,ブロモまたはヨードである。
例えば、マイクロ波照射下160℃で30分間この反応混合物を加熱するか、16h70℃で標準的な熱的加熱を行うなどの熱的条件下、好適な反応不活性溶媒(例えばエタノール,THFまたは1,4-ジオキサン)中で実施する反応スキーム(25)に従い、ヒドラジンと式(XXVIII)の中間化合物との反応によって、式(XXVI)の中間化合物を調製できる。反応スキーム(26)において、R2は式(I)のように定義され、ハロはクロロ,ブロモまたはヨードである。
この反応が終了するまでに要する好適な時間(例えば1h)、r.t.で、好適な塩基(例えば水素化ナトリウム)の存在下、好適な反応不活性溶媒(例えばN,N-ジメチルホルムアミド)中で実施する反応スキーム(27)に従い、ベンジルアルコールと式(XXII)の中間化合物との反応によって、式(XXVII)の中間化合物を調製できる。反応スキーム(27)において、R2は式(I)のように定義され、ハロはクロロ,ブロモまたはヨードである。
反応スキーム(28)に従い、好適なトリフルオロメチル化剤(例えばフルオロスルホニル(ジフルオロ)酢酸メチルエステル)と、式(XXII)(式中R2がヨードであり、ここで(XXII-b)と称する)の中間体との反応によって、式(XXII)(式中R2がトリフルオロメチルであり、ここで(XXII-a)と称する)の中間化合物を調製できる。例えば160℃でこの反応混合物を加熱するなどの熱的条件下で、好適なカップリング剤(例えばヨウ化銅)の存在下、好適な反応不活性溶媒(例えばN,N-ジメチルホルムアミド)中でこの反応を実施する。反応スキーム(28)において、ハロはクロロ,ブロモまたはヨードである。
強塩基(例えばn-ブチルリチウム)と式(XXVIII’)の中間化合物との反応、さらにヨウ化剤(例えばヨウ素)との処理によって、式(XXII)(式中R2がヨウ素であり、ここで(XXII-b)と称する)の中間化合物を調製できる。この反応が終了するまでに要する時間(例えば2h)、低温(例えば-78℃)で好適な反応不活性溶媒(例えばTHF)中でこの反応を実施する。反応スキーム(29)において、ハロはクロロ,ブロモまたはヨードであってもよい。
反応スキーム(30)および次の参照文献:a) Tetrahedron 2001年,57巻(19号),4059〜4090頁またはb) Tetrahedron 2001年,57巻(21号),4489〜4505頁に従い、好適な塩基(リチウムジイソプロピルアミドまたはブチルリチウムなど)の存在下、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲン化アルケニル(XXIX)と式(XXVIII')の中間体との反応によって、オルソメタル化戦略により、式(XXII)(式中R2はC1-3アルキル,C3-7シクロアルキルまたは(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルであり、ここで(XXII-c)と称する)の中間化合物を調製できる。反応スキーム(30)において、ハロはクロロ,ブロモまたはヨードであってもよく、Eは適切なC1-3アルキル,C3-7シクロアルキルまたは(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキル基を表す。必要ならば、中間体(XXII-c)は、所望の最終R2基に導く公知の手順に続き、さらなる単純な官能基変換段階に供されてもよい。
例えば、好適な塩基(炭酸カリウムなど)存在下、好適なハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アルケニル(XXXI)と式(XXX)の中間体との反応によって、式(XXII)(式中R2がハロC1-3アルコキシであり、ここで(XXII-d)と称する)の中間化合物を調製できる。この反応が終了するまでに要する時間(例えば2h)、例えば50〜100℃でこの反応混合物を加熱するなどの熱的条件下で、好適な反応不活性溶媒(例えばDMF)中でこの反応を実施する。反応スキーム(31)において、ハロはクロロ,ブロモまたはヨードであり、E'が適切なC1-3アルキルまたはC2-3アルケニルの基を表し、当業者に公知の手順に続いてさらにハロゲン化してもよい。
当業者に公知の条件下で式(XXXII)の中間体の反応によって、式(XVII)の中間化合物を調製でき、例えばオキサン,四酸化オスミウムを用いても実現できる。一般的に約-100℃〜約100℃の温度で、1,4-ジオキサン,水などの溶媒中で任意にこの過程を実施してもよい。このような方法の概要は、「Comprehensive Organic Transformation」,VCH出版,(1989年),R.C.ラロック,595〜596頁から見つけられる。これを反応スキーム(32)に示し、ここですべての可変記号は上述のように定義される。
当業者に公知の条件下、式(XXXIII)の化合物と式(XIII)の中間体とのカップリング反応によって、式(XXXII)の中間化合物を調製できる。これを反応スキーム(33)に示し、ここですべての可変記号は上述のように定義され、式中Mはトリアルキルスズ,ボロン酸またはボロン酸エステルおよびパラジウム触媒である。塩基存在下、一般的に約r.t.〜約200℃の温度で、1,4-ジオキサン,水などの溶媒中で任意にこの過程を実施してもよい。
式(XXXIV)の中間化合物に存在する水酸基の好適な脱離基(例えばハロゲン)への変換または当業者に公知のメシレート条件から、式(XVIII)の中間化合物を調製できる。この反応が終了するまでに要する好適な時間、好適な温度(典型的には室温)で、好適な反応不活性溶媒(例えばDCMまたはDMFまたは両者の混合物)中、塩基(トリエチルアミン,ピリジンなど)またはハロゲン化剤(例えばP(O)Br3)の存在下、塩化メチルスルホン酸と式(XXXIV)の中間化合物との反応によって、この反応を実施してもよい。
当業者に公知の条件下、式(XVII)の中間体との反応によって、式(XXXIV)の中間化合物を調製できる。これを反応スキーム(35)に示し、ここですべての可変記号は上述のように定義される。例えば、好適な溶媒(例えばメタノール)中、還元剤(例えば水素化ホウ素ナトリウム)と式(XVII)の中間体との反応によって、この反応を実施してもよい。この反応が終了するまでに要する好適な時間、好適な温度(典型的には室温)で、この反応を実施してもよい。これを反応スキーム(35)に示し、ここですべての可変記号は上述のように定義される。
反応スキーム(11)に記載される式(XIX)の中間化合物は、式(I)の最終化合物であるとも考えられる。式(I-d)(式中n=m=1であり、R2はハロである)の最終化合物は、反応スキーム(36)に従い、水素化条件または水素-金属交換の下、式(XIX)の化合物に変換できる。この反応の終了を達成するのに要する時間(通常1時間)、好適な温度(典型的には室温)でこの反応混合物を撹拌し、好適な反応不活性かつ非プロトン性の溶媒(例えばジクロロメタンまたは1,2-ジクロロエタン)中、この反応を実施する。反応スキーム(36)において、他のすべての可変記号は式(I)のように定義される。
例えばマイクロ波照射により150℃で10分間この反応混合物を加熱するなどの熱的条件下、好適な塩基(例えば水性NaHCO3やNa2CO3)、Pd錯体触媒(例えばPd(PPh3)4)の存在下、好適な反応不活性溶媒(例えば1,4-ジオキサン)または不活性溶媒の混合物(例えば1,4-ジオキサン/DMF)中で実施する反応スキーム(37)に従い、式(XII)の化合物と式(XIII)(式中R2がハロであり、ここで(XIII-a)と称する)の中間化合物との反応によって、式(XIII)(式中R2がアルキルであり、ここで(XIII-b)と称する)の中間化合物を調製できる。反応スキーム(6)において、すべての可変記号は式(I)のように定義され、ハロは、ボロン酸またはボロンエステルとのPdを介したカップリングに好適な基であり、例えばクロロ,ブロモまたはヨードである。R10およびR11は水素もしくはアルキルであってもよく、または、例えば式−CH2CH2−,−CH2CH2CH2−もしくは−C(CH3)2C(CH3)2−の二価ラジカルをともに形成してもよい。
公知の手順を応用する反応スキーム(37)に従い、式(XXXV)(式中PGは窒素原子の好適な保護基を表し、例えば、tert-ブトキシカルボニル,エトキシカルボニル,ベンジルオキシカルボニル,ベンジルおよびメチル)の中間化合物中の窒素原子の脱保護によって、式(XIV)の中間化合物を調製できる。例えば、PGがベンジルを表す場合、密封容器中、穏やかに高い温度(例えば100℃)で、好適な触媒(例えばチャコール上のパラジウム)存在下、好適な反応不活性溶媒(例えばアルコール(すなわちメタノール)および1,4-シクロヘキサジエン)中、脱保護反応を実施してもよい。あるいは、PGがアルキルオキシカルボニル基を表す場合、穏やかに高い温度(例えば還流温度)で、好適な反応不活性溶媒(例えば1,4-ジオキサン)中、好適な酸(例えば塩化水素酸)との反応によって、脱保護反応を実施できる。反応スキーム(37)のすべての可変記号は式(I)のように定義される。
この反応が終了するまでに要する好適な時間、好適な温度(典型的には還流)で、好適な溶媒(例えばTHF)中、還元剤(例えばボラン-THF)を用いてフタルイミド官能基の還元による当業者に公知の条件[Bioorganic & Medicinal Chemistry 2006年,14巻,2620〜2626頁]の下、反応スキーム(38)に従い、式(XXXVI)の中間体との反応によって、式(XIV)(式中R4がCF3であり、XがCであり、R5およびR6がHであり、ここで(XIV-a)と称する)の中間体を調製できる。反応スキーム(38)において、R3は式(I)のように定義される。
この反応が終了するまでに要する好適な時間、還流で無水酢酸と尿素との反応によって、対応するカルボン酸(XXXVII)の環化による、当業者に公知の条件[Journal of Antibiotics 1995年,48巻(10号),1179〜81頁]の下、反応スキーム(39)に従い、式(XXXVII)の中間との反応によって、式(XXXVI)の中間化合物を調製できる。反応スキーム(39)、R3が式(I)のように定義される。
当業者に公知の条件[Journal of American Chem. Soc. 1958年,80巻,3915〜3923頁]の下、反応スキーム(39)に従い、式(XXXVIII)の中間体の加水分解によって、式(XXXVII)の中間化合物を調製できる。式(XXXVIII)の中間体の加水分解は、アルカリ性溶液(例えば水酸化ナトリウム)中で実施し、続いて酸性溶液(例えば硫酸)中短時間還流してもよい。両反応は、この反応が終了するまでに要する好適な時間、典型的には還流で加熱する。反応スキーム(40)において、R3は式(I)のように定義される。
この反応が終了するまでに要する好適な時間、好適な温度(典型的には還流)で、好適な酸(例えば硫酸,酢酸および水の混合物)の存在下、式(XXXVIII)の中間体の加水分解によって、当業者に公知の条件[J.Am.Chem.Soc. 1958年,80巻,3915〜3923頁]の下、反応スキーム(41)に従い、式(XXXIX)の中間体の反応によって、式(XXXVIII)の中間化合物を調製できる。反応スキーム(41)において、R3は式(I)のように定義される。
当業者に公知の条件[J.Am.Chem.Soc. 1958年,80巻,3915〜3923頁]の下、シアノアセトアミド(XL)と式(XXXIX)の中間体との反応によって、反応スキーム(41a)に従い、中間化合物(XXXIX)から、式(XXXVIII)の中間化合物を調製できる。例えば、この反応が終了するまでに要する好適な時間、好適な温度(典型的にはr.t.)で、好適な反応不活性溶媒(例えばEtOH)中、好適な塩基(例えばナトリウムエトキシド[sodium ethoxyde])の存在下で、この反応を実施してもよい。反応スキーム(41a)において、R3は式(I)のように定義される。
当業者に公知のクネーフェナーゲル縮合条件[J.Am.Chem.Soc. 1958年,80巻,3915〜3923頁]の下、反応スキーム(42)に従い、シアノアセテート(XLII)と式(XLI)の中間体との反応によって、式(XXXIX)の中間化合物を調製できる。例えば、この反応が終了するまでに要する好適な時間、好適な温度(典型的にはr.t.)で、例えば四塩化チタン、好適な塩基(例えばピリジン)および好適な反応不活性溶媒(例えばDCM)の存在下でこの反応を実施してもよい。反応スキーム(42)において、R3は式(I)のように定義される。
本発明で提供される化合物は、代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子(PAM)であり、特に、該化合物はmGluR2の正のアロステリック調節因子である。本発明の化合物は、グルタミン酸の認識部位、すなわち、オルトステリックリガンド部位に結合するとは思われず、代わりに該受容体の七回膜貫通領域中のアロステリック部位に結合すると考えられる。グルタミン酸またはmGluR2のアゴニストの存在下、本発明の化合物は、mGluR2反応を増強させる。本発明で提供される化合物は、グルタミン酸またはmGluR2アゴニストに対する受容体の反応を増強することができる能力により、mGluR2に対する効果を有し、該受容体の反応を増進することが期待される。
本発明は、本明細書に記載の障害など、mGluR2受容体の調節が有効である疾病を予防または治療するための組成物にも関する。活性成分のみを投与することも可能であるが、活性成分を医薬組成物として調製する方が望ましい。それゆえ、本発明は、薬学的に許容し得る担体または希釈剤および、活性成分として、本発明による化合物(特に、式(I)による化合物、薬学的に許容し得るその塩、その溶媒和物またはその立体化学的な異性体)の治療的に有効な量を含む医薬組成物にも関する。担体または希釈剤は、「許容し得る」ものでなければならないが、それは、該組成物の他の成分と適合性があり、かつ該組成物の投与を受ける被投与体に対して有害ではないという意味である。
本発明の化合物を調製するいくつかの方法は、以下の実施例において例示されている。特に明記しない限り、すべての出発物質は販売元から購入したものであり、それ以上精製せずに使用した。
GCMS (EI): MW (theor): 262; [M-2H+]: 260; RT (min): 9.67.
[説明2]4-ベンジルオキシ-2-ブロモ-ニコチノニトリル (D2)
[説明48]1’-(2,3-ジクロロピリジン-4-イル)スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン] (D48)
v
D90(0.4g,0.9mmol)を、CH3CN中のフェニルピペリジン(0.174mg,1.08mmol)およびDIPEA(0.233ml,1.35mmol)の撹拌された溶液(10ml)に添加した。得られた混合物をシールド管中100℃で4h加熱した。得られた混合物を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製した(シリカゲル;溶出剤として100/0〜50/50のDCM/EtOAc)。所望の画分を回収し真空濃縮した。このように得られた残留物をDIPEで粉末にし、白色固体として最終化合物E298(0.272g,77%)を得た。
窒素雰囲気下のTHF(4ml)および水(0.4ml)中の化合物D29(0.120g,0.435mmol)およびトリフルオロ[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-ホウ酸カリウム(1-) (1:1)[C.A.S. 1152617-06-5](0.367g,1.306mmol)の混合物に、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル;X-Phos(12,45mg,0.026mmol)とパラジウム(II)酢酸塩(2.93mg,0.013mmol)とCs2CO3(0.426g,1.306mmol)とを添加した。反応混合物を、80℃で3日間そしてr.t.で2日間加熱した。混合物を水で洗浄しEtOAcで抽出した。有機層を分離し真空濃縮した。残留物を、多岐管(Sep-Pak(登録商標)シリカカートリッジ;溶出剤としての100/0〜90/10のDCM/アセトン)、続いてカラムクロマトグラフィで(シリカゲル;溶出剤として100/0〜80/20のDCM/EtOAc)精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮した残留物をDIPEで粉末にして、最終化合物E298(0.065g,25%)を得た。
*は、実験セクションにおいて例示された化合物を意味する。
融点
数値は融点ピーク温度を表すが、この分析方法には、一般的に認められる測定誤差がある。数種類の化合物については、融点をオープンキャピラリー融点測定法により、メトラーFP62またはメトラーFP81HT-FP90自動融点測定装置を用いて測定した。融点測定は、10℃/分の温度上昇率により実施した。最大温度を300℃とした。融点は、ディジタル表示を読んで測定した。
ナトリウムランプを有するPerkin-Elmer341旋光計で値を測定し、次のように報告した:[a]1 t℃(cg/100ml、溶媒)
LCMS
本発明の化合物のLCMS特性評価のために、以下の方法を使用した。
HPLC測定は、脱気装置付きポンプ(四液混合または二液混合)、オートサンプラー、カラムオーブン、DADおよびカラムを有するHP1100(アジレント・テクノロジー社)を用いて実施した。詳細は、下記方法のそれぞれに記す。カラムからのフローを分岐し、MS分光計に流入させた。MS検出器には、ESイオン化供給源またはESCI二重イオン化供給源(大気圧CIと併用したES)を接続した。噴霧ガスとして窒素ガスを用いた。供給源の温度を140℃に維持した。データ取得は、MassLynx-Openlynxソフトウェアにより実施した。
HPLC測定は、脱気装置付き二液混合ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、DADおよびカラムを有するHP1100(アジレント・テクノロジー社)を用いて実施した。詳細は、下記方法のそれぞれに記す。カラムからのフローを分岐し、MS分光計に流入させた。MS検出器にはESCI二重イオン化供給源(大気圧CIと併用したES)を接続した。窒素を噴霧ガスとして用いた。供給源の温度を100℃に維持した。データ取得は、Chemsation-Agilent Data Browserソフトウェアにより実施した。
UPLC(超高性能液体クロマトグラフィ)測定は、サンプラーオーガナイザー、脱気装置付き二液混合ポンプ、四本のカラム用オーブン、DADおよびカラムを含むAcquity UPLC(ウォーターズ社)を用いて実施した。詳細は、下記方法のそれぞれに記す。カラムからのフローを分岐せずに、MS分光計に流入させた。MS検出器にはESCI二重イオン化供給源(大気圧CIと併用したES)を接続した。噴霧ガスとして窒素ガスを用いた。供給源の温度を140℃に維持した。データ取得は、MassLynx-Openlynxソフトウェアにより実施した。
基本手順Bに加えて:逆相HPLCを、アジレント社のXDB-C18カートリッジ(1.8μm、2.1×50mm)を用い、流速1mL/分、60℃で実施した。用いた勾配条件は:90%A(0.5g/lのNH4Ac溶液)、5%B(CH3CN)、5%C(MeOH)から6.5分で50%Bおよび50%C、7分で100%Bまで、および7.5分から9.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を2μLとした。HRMS(TOF検出器)は、0.1sの滞留時間を用いて0.5sで100から750までスキャンすることで正イオン化モードでのみ取得した。キャピラリーニードル電圧は2.5kVであり、コーン電圧は20Vであった。ロイシン-エンケファリンを質量校正用標準物質とした。
基本手順Aに加えて:逆相HPLCを、ウォーターズ社のSunfire-C18カラム(2.5μm、2.1×30mm)を用い、流速1.0mL/分、60℃で実施した。用いた勾配条件は:95%A(0.5g/lのNH4Ac溶液+5%のCH3CN)、2.5%B(CH3CN)および2.5%C(MeOH)から6.5分で50%B、50%Cとし、7.0分まで維持し、7.3分から9.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を2μLとした。HRMS(TOF検出器)は、0.3sの滞留時間を用いて0.5sで100から750までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は、正イオン化モードでは、2.5kVとし、負イオン化モードでは2.9kVとした。コーン電圧は、正イオン化モードおよび負イオン化モードともに20Vとした。ロイシン-エンケファリンを質量校正用標準物質とした。
基本手順Aに加えて:逆相UPLCを、ウォーターズ社のSunfire-C18カラム(2.5μm、2.1×30mm)を用い、流速1.0ml/分、60℃で実施した。用いた勾配条件は:95%A(0.5g/lのNH4Ac溶液+5%CH3CN)、5%B(CH3CN)から、6.5分で100%B、7.0分まで維持し、7.3分から9.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を2μlとした。HRMS(TOF検出器)は、0.3sの滞留時間を用いて0.5sで100から750までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は、正イオン化モードでは、2.5kVとし、負イオン化モードでは2.9kVとした。コーン電圧は、正イオン化モードおよび負イオン化モードともに20Vとした。ロイシン-エンケファリンを質量校正用標準物質とした。
基本手順Aに加えて:逆相HPLCを、ウォーターズ社のSunfire-C18カラム(2.5μm、2.1×30mm)を用い、流速1.0ml/分、60℃で実施し、MS検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は:95%A(0.5g/lのNH4Ac溶液+5%CH3CN)、5%B(CH3CN/MeOHの1/1混合液)から5.0分で100%Bとし、5.15分まで維持し、5.30分から7.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を2μLとした。LRMS(シングル四重極型、SQD検出器)は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3kVとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは20Vおよび50V、負イオン化モードでは30Vとした。
基本手順Aに加えて:逆相HPLCを、ウォーターズ社のSunfire-C18カラム(2.5μm、2.1×30mm)を用い、流速1.0ml/分、60℃で実施し、MS検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は:95%A(0.5g/lのNH4Ac溶液+5%CH3CN)、5%B(CH3CN/MeOHの1/1混合液)から、6.5分で100%B、7.0分まで維持し、7.3分から9.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を2μLとした。LRMS(シングル四重極型、SQD検出器)は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3kVとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは20V、負イオン化モードでは30Vとした。
基本手順Aに加えて:逆相HPLCを、ウォーターズ社のXBridge-C18カラム(2.5μm、2.1×30mm)を用い、流速1.0ml/分、60℃で実施し、MS検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は:95%A(0.5g/lのNH4Ac溶液+5%CH3CN)、5%B(CH3CN/MeOHの1/1混合液)から、6.5分で100%B、7.0分まで維持し、7.3分から9.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を2μLとした。LRMS(シングル四重極型、SQD検出器)は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3kVとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは20V、負イオン化モードでは30Vとした。
基本手順Bに加えて:逆相HPLCを、アジレント社のEclipse Plus-C18カラム(3.5μm、2.1×30mm)を用い、流速1.0ml/分、60℃で実施し、MS検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は:95%A(0.5g/lのNH4Ac溶液+5%CH3CN)、5%B(CH3CN/MeOHの1/1混合液)から、5.0分で100%B、5.15分まで維持し、5.30分から7.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を2μLとした。LRMS(シングル四重極型、SQD検出器)は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3kVとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは20V、負イオン化モードでは30Vとした。
基本手順Bに加えて:逆相HPLCを、アジレント社のEclipse Plus-C18カラム(3.5μm、2.1×30mm)を用い、流速1.0ml/分、60℃で実施し、MS検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は:95%A(0.5g/lのNH4Ac溶液+5%CH3CN)、5%B(CH3CN/MeOHの1/1混合液)から、6.5分で100%B、7.0分まで維持し、7.3分から9.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を2μLとした。LRMS(シングル四重極型、SQD検出器)は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3kVとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは20V、負イオン化モードでは30Vとした。
基本手順Bに加えて:逆相HPLCを、アジレント社のEclipse Plus-C18カラム(3.5μm、2.1×30mm)を用い、流速1.0ml/分、60℃で実施し、MS検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は:95%A(0.5g/lのNH4Ac溶液+5%CH3CN)、5%B(CH3CN/MeOHの1/1混合液)から、6.5分で100%B、7.0分まで維持し、7.3分から9.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を2μLとした。LRMS(シングル四重極型、SQD検出器)は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3kVとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは20V、負イオン化モードでは30Vとした。
基本手順Cに加えて:逆相UPLCを、ウォーターズ社のBEH-C18カラム(1.7μm、2.1×50mm)を用い、流速0.8ml/分、60℃で実施し、MS検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は:95%A(0.5g/lのNH4Ac溶液+5%CH3CN)、5%B(CH3CN/MeOHの1/1混合液)から、6.3分で20%A、80%B、6.85分で100%B、7.50分まで維持し、7.75分から9.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を0.5μLとした。LRMS(シングル四重極型、SQD検出器)は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3kVとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは20V、負イオン化モードでは30Vとした。
基本手順Cに加えて:逆相UPLCを、ウォーターズ社のBEH-C18カラム(1.7μm、2.1×50mm)を用い、流速0.8ml/分、60℃で実施し、MS検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は:95%A(0.5g/lのNH4Ac溶液+5%CH3CN)、5%B(CH3CN/MeOHの1/1混合液)から、4.9分で20%A、80%B、5.3分で100%B、5.8分まで維持し、6.0分から7.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を0.5μLとした。LRMS(シングル四重極型、SQD検出器)は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3kVとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは20V、負イオン化モードでは30Vとした。
基本手順Cに加えて:逆相UPLCを、ウォーターズ社のBEH-C18カラム(1.7μm、2.1×50mm)を用い、流速1.0ml/分、50℃で実施し、MS検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は:95%A(0.5g/lの酢酸アンモニウム溶液+5%CH3CN)、5%B(CH3CN/MeOHの1/1混合液)から、4.4分で40%A、60%B、5.6分で5%A、95%B、5.8分まで維持し、6.0分から7.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を0.5μLとした。LRMS(シングル四重極型、SQD検出器)は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3kVとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは25V、負イオン化モードでは30Vとした。
基本手順Cに加えて:逆相UPLCを、ウォーターズ社のBEH-C18カラム(1.7μm、2.1×50mm)を用い、流速1.0ml/分、50℃で実施し、MS検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は:95%A(0.5g/lの酢酸アンモニウム溶液+5%CH3CN)、5%B(CH3CN/MeOHの1/1混合液)から、2.8分で40%A、60%B、3.6分で5%A、95%B、3.8分まで維持し、4.0分から5.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を0.5μLとした。LRMS(シングル四重極型、SQD検出器)は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3kVとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは25V、負イオン化モードでは30Vとした。
基本手順Cに加えて:逆相UPLCを、ウォーターズ社のBEH-C18カラム(1.7μm、2.1×50mm)を用い、流速1.0ml/分、50℃で実施し、MS検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は:95%A(0.5g/lの酢酸アンモニウム溶液+5%アセトニトリル)、5%B(アセトニトリル)から、6.0分で40%A、60%B、7.6分で5%A、95%B、7.80分まで維持し、8.0分から9.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を0.5μLとした。LRMS(シングル四重極型、SQD検出器)は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3kVとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは25V、負イオン化モードでは30Vとした。
基本手順Cに加えて:逆相UPLCを、ウォーターズ社のBEH-C18カラム(1.7μm、2.1×50mm)を用い、流速1.0ml/分、50℃で実施し、MS検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は:95%A(0.5g/lの酢酸アンモニウム溶液+5%CH3CN)、5%B(CH3CN/MeOHの1/1混合液)から、3.8分で40%A、60%B、4.6分で5%A、95%B、5.0分まで維持した。注入量を2μLとした。低分解能質量スペクトル(シングル四重極型、SQD検出器)は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3kVとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは25V、負イオン化モードでは30Vとした。
基本手順Cに加えて:逆相UPLCを、ウォーターズ社のBEH-C18カラム(1.7μm、2.1×50mm)を用い、流速1.0ml/分、50℃で実施し、MS検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は:95%A(0.5g/lの酢酸アンモニウム溶液+5%アセトニトリル)、5%B(アセトニトリル)から、7.0分で40%A、60%B、8.6分で5%A、95%B、9.0分まで維持した。注入量を2μLとした。低分解能質量スペクトル(シングル四重極型、SQD検出器)は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3kVとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは25V、負イオン化モードでは30Vとした。
HPLC測定は、脱気装置付き四液混合ポンプ、オートサンプラー、カラム用オーブン(他に指定のない限り40℃設定)、DADおよびカラムを含むAlliance HT2790(ウォーターズ社)システムを用いて実施した。詳細は、下記方法のそれぞれに記す。カラムからのフローを分岐せずに、MS分光計に流入させた。MS検出器にはESイオン化供給源を接続した。質量スペクトルは、0.1sの滞留時間を用いて1秒間で100から1000までスキャンすることで取得した。キャピラリーニードル電圧は3kVであり、供給源の温度を140℃に維持した。噴霧ガスとして窒素ガスを用いた。データ取得は、Waters-Micromass MassLynx-Openlynxデータシステムにより実施した。
基本手順Dに加えて:カラムヒーターを45℃に設定した。逆相HPLCを、Atlantis C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)を用い、流速1.6ml/分で実施した。二つの移動相(移動相A:70%MeOH+30%H2O;移動相B:95/5のH2O/MeOH中0.1%ギ酸)を採用し、9分で100%Bから5%B+95%Aの勾配条件で実施し、この条件を3分間維持した。10μLの注入量を使用した。コーン電圧は、正イオン化モードでは10V、負イオン化モードでは20Vとした。
基本手順Dに加えて:逆相HPLCを、Xterra MS C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)を用い、流速1.6ml/分で実施した。三つの移動相(移動相A:95%25mM酢酸アンモニウム+5%アセトニトリル;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を採用し、6.5分で100%Aから1%A、49%Bおよび50%Cまで、1分で1%Aおよび99%Bまでの勾配条件で実施し、この条件を1分間維持し、1.5分間100%Aで再度平衡化した。10μLの注入量を使用した。コーン電圧は、正イオン化モードでは10V、負イオン化モードでは20Vとした。
LC測定は、二液混合ポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター(55℃設定)、DADおよびカラムを含むAquity UPLC(ウォーターズ社)システムを用いて実施した。詳細は、下記方法のそれぞれに記す。カラムからのフローを分岐せずに、MS分光計に流入させた。MS検出器にはESイオン化供給源を接続した。MSは、0.02sの滞留時間を用いて0.18秒間で100から1000までスキャンすることで取得した。キャピラリーニードル電圧は3.5kVであり、供給源の温度を140℃に維持した。噴霧ガスとして窒素ガスを用いた。データ取得は、Waters-Micromass MassLynx-Openlynxデータシステムにより実施した。
基本手順Eに加えて:逆相HPLCを、架橋されたエチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1×50mm;Waters Aquity)を用い、流速0.8ml/分で実施した。二つの移動相(移動相A:95/5のH2O/MeOH中0.1%ギ酸;移動相B:MeOH)を採用し、1.3分で95%Aおよび5%Bから5%Aおよび95%Bの勾配条件で実施し、この条件を0.2分間維持した。0.5μLの注入量を使用した。コーン電圧は、正イオン化モードでは10V、負イオン化モードでは20Vとした。
多くの化合物について、360MHz,400MHzおよび500MHzそれぞれで操作して、標準パルス系列を有するBruker 360,Bruker DPX-400またはBruker AV-500分光計のいずれかで1H NMRスペクトルを記録した。内部標準として使用されたテトラメチルシラン(TMS)から低磁場の100万分の1(ppm)で化学シフト(δ)を報告する。
化合物番号2:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.27 - 0.41 (m, 2 H), 0.57 - 0.70 (m, 2 H), 1.11 - 1.22 (m, 1 H), 2.08 - 2.19 (m, 2 H), 2.20 - 2.31 (m, 1 H), 2.36 (td, J=13.2, 5.1 Hz, 1 H), 3.06 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 3.33 - 3.43 (m, 2 H), 3.43 - 3.55 (m, 2 H), 6.83 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.38 - 7.48 (m, 4 H), 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1 H)。
化合物番号3:1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2.11 - 2.22 (m, 2 H), 2.30 (td, J=13.2,4.8 Hz, 1 H), 2,41 (td, J=13.3, 4.9 Hz, 1 H), 3.39 (td, J=12.2, 2.0 Hz, 2 H), 3.53 - 3.64 (m, 2 H), 4.04 (q, J=9.9 Hz, 2 H), 6.90 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.38 - 7.50 (m, 4 H), 7.91 (d, J=7.7 Hz, 1 H).
化合物番号4:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.42 - 1.53 (m, 2 H), 1.78 - 1.87 (m, 2 H), 1.87 - 2.02 (m, 4 H), 2.65 - 2.78 (m, 1 H), 2.99 - 3.08 (m, 2 H), 3.12 - 32,4 (m, 2 H), 3.61 (br d, J=12.5 Hz, 2 H), 6.76 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 3 H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H), 7.81 (d, J=7.9 Hz, 1 H)。
化合物番号5:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.93 - 2.07 (m, 4 H), 2.65 - 2.79 (m, 1 H), 2.96 - 3.10 (m, 2 H), 3.54 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 3.75 (br d, J=12.5 Hz, 2 H), 5.02 (s, 2 H), 6.78 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.21 - 7.31 (m, 3 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H), 8.10 (d, J=7.4 Hz, 1 H)。
化合物番号6:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.31 - 0.36 (m, 2 H), 0.58 - 0.66 (m, 2 H), 1.14 - 1.21 (m, 1 H), 1.90 (br d, J=12.1 Hz, 2 H), 2.20 (td, J=13.0, 4.6 Hz, 2 H), 3.06 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.33 (td, J=12.1, 2.0 Hz, 2 H), 3.48 - 3.57 (m, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 6.81 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H), 7.86 (d, J=7.5 Hz, 1 H)。
化合物番号7:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.27 - 0.37 (m, 2 H), 0.56 - 0.66 (m, 2 H), 1.12 - 1.21 (m, 1 H), 1.72 (s, 6 H), 1.91 (br d, J=11.3 Hz, 2 H), 2.01 (s, 1 H), 2.00 - 2.10 (m, 2 H), 2.98 - 3.08 (m, 2 H), 3.04 (d, J=6.94 Hz, 2 H), 3.70 (br d, J=11.6 Hz, 2 H), 3.80 - 3.91 (m, 1 H), 6.78 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.42 (dd, J=7.9, 1.0 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=7.8, 0.9 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=7.5 Hz, 1 H)。
化合物番号8:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.91 (br d, J=12.3 Hz, 2 H), 2.20 (td, J=13.0, 4.7 Hz, 2 H), 3.38 (td, J=12.1, 1.8 Hz, 2 H), 3.51 - 3.65 (m, 2 H), 4.03 (q, J=9.7 Hz, 2 H), 5.14 (s, 2 H), 6.89 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 7.29 - 7.37 (m, 2 H), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1 H)。
化合物番号9:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 (d, J=6.5 Hz, 6 H), 1.73 - 1.88 (m, 2 H), 1.96 (br d, J=10.6 Hz, 2 H), 2.09 - 2.21 (m, 1 H), 2.87 (tt, J=12.1, 3.5 Hz, 1 H), 3.01 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 3.22 - 3.32 (m, 2 H), 4.04 (br d, J=12.5 Hz, 2 H), 7.19 - 7.26 (m, 1 H), 7.27 - 7.39 (m, 5 H), 8.68 (d, J=7.6 Hz, 1 H)。
化合物番号10:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.77 (qd, J=12.6, 3.8 Hz, 2 H), 1.95 (br d, J=11.3 Hz, 2 H), 2.86 - 2.95 (m, 1 H), 3.00 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.34 - 3.42 (m, 2 H), 4.32 (br d, J=13.3 Hz, 2 H), 6.96 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.26 - 7.37 (m, 4 H), 8.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H)。
化合物番号11:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.84 - 1.99 (m, 2 H), 2.08 (dd, J=12,4, 1.4 Hz, 2 H), 2,42 - 2.57 (m, 4 H), 2.86 (tt, J=12.1, 3.6 Hz, 2 H), 3.40 (td, J=12.8, 1.9 Hz, 2 H), 3.63 - 3.72 (m, 4 H), 4.01 (s, 2 H), 4.33 (br d, J=13.3 Hz, 2 H), 6.60 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 3 H), 7.30 - 7.37 (m, 2 H), 8.28 (d, J=7.8 Hz, 1 H)。
化合物番号12:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 - 1.67 (m, 2 H), 1.69 - 1.86 (m, 4 H), 1.96 (br d, J=10.9 Hz, 2 H), 2.10 - 2.23 (m, 2 H), 2.85 - 2.98 (m, 3 H), 3.33 - 3.46 (m, 3 H), 3.99 (s, 2 H), 4.34 (br d, J=13.4 Hz, 2 H), 7.02 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 2 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.25 - 7.37 (m, 6 H), 8.45 (d, J=7.9 Hz, 1 H)。
化合物番号13:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.27 - 0.37 (m, 2 H), 0.56 - 0.69 (m, 2 H), 1.08 - 1.18 (m, 1 H), 1.85 - 1.98 (m, 2 H), 2.07 (br d, J=11.6 Hz, 2 H), 2.85 (tt, J=12.1, 3.5 Hz, 1 H), 3.00 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.39 (td, J=12.8, 1.9 Hz, 2 H), 4.31 (br d, J=13.3 Hz, 2 H), 6.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 3 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 7.85 (d, J=7.8 Hz, 1 H)。
化合物番号14:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.84 - 1.96 (m, 2 H), 2.06 (dd, J=13.1, 1.3 Hz, 2 H), 2.08 - 2.14 (m, 1 H), 2.14 - 2.26 (m, 1 H), 2,46 - 2.56 (m, 2 H), 2.57 - 2.68 (m, 2 H), 2.84 (tt, J=12.1, 3.6 Hz, 1 H), 3.38 (td, J=12.8, 1.9 Hz, 2 H), 3.72 - 3.82 (m, 1 H), 4.30 (br d, J=13.3 Hz, 2 H), 6.58 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 3 H), 7.30 - 7.37 (m, 2 H), 7.67 (d, J=7.8 Hz, 1 H)。
化合物番号15:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 02,4 - 0.34 (m, 2 H), 0.53 - 0.64 (m, 2 H), 1.07 - 1.19 (m, 1 H), 2.38 - 2,48 (m, 2 H), 2.64 (d, J=12.7 Hz, 2 H), 2.91 (t, J=11.8 Hz, 2 H), 3.02 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.51 (br. d, J=12.1 Hz, 2 H), 6.57 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.46 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 7.49 - 7.53 (m, 2 H), 7.76 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。
化合物番号16:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.93 (br d, J=13.4 Hz, 2 H), 2.14 - 2.26 (m, 2 H), 3.02 (td, J=12.1, 2.3 Hz, 2 H), 3.61 - 3.70 (m, 2 H), 4.04 (q, J=9.9 Hz, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 6.84 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 6.94 (td, J=7.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.19 (td, J=7.7, 1.3 Hz, 1 H), 72,4 (dd, J=7.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=7.4 Hz, 1 H)。
化合物番号17:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.27 - 0.40 (m, 2 H), 0.56 - 0.69 (m, 2 H), 1.09 - 1.22 (m, 1 H), 1.89 (br d, J=13.6 Hz, 2 H), 2.14 (td, J=12.5, 3.7 Hz, 2 H), 3.06 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.12 (br t, J=12,4 Hz, 2 H), 3.51 (br d, J=12.9 Hz, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 6.77 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.93 (td, J=7.5, 0.8 Hz, 1 H), 7.15 - 7.23 (m, 1 H), 7.20 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=7.6 Hz, 1 H)。
化合物番号18:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 (d, J=6.0 Hz, 6 H), 2.08 - 2.19 (m, 2 H), 2.20 - 2.31 (m, 1 H), 2.36 (td, J=13.2, 5.1 Hz, 1 H), 3.39 - 3.46 (m, 2 H), 3.46 - 3.57 (m, 2 H), 3.70 (spt, J=6.1 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 6.84 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.39 - 7.47 (m, 4 H), 8.26 (d, J=7.9 Hz, 1 H)。
化合物番号43:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.28 - 0.39 (m, 2 H), 0.57 - 0.72 (m, 2 H), 1.06 - 1.22 (m, 1 H), 1.78 - 2.11 (m, 4 H), 2.72 (tt, J=11.5, 4.4 Hz, 1 H), 3.04 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.18 (td, J=12.1, 2.0 Hz, 2 H), 3.62 (br. d, J=12,4 Hz, 2 H), 6.76 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 3 H), 7.34 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1 H)。
化合物番号297:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.25 - 0.45 (m, 2 H), 0.45 - 0.70 (m, 2 H), 1.11 - 1.31 (m, 1 H), 1.76 (qd, J=12.5, 3.2 Hz, 2 H), 1.93 (br. d, J=11.1 Hz, 2 H), 2.91 (tt, J=11.8, 3.2 Hz, 1 H), 3.06 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.46 (br. t, J=12,4 Hz, 2 H), 3.57 (br. s., 1 H), 3.89 (br. d, J=12.7 Hz, 2 H), 7.18 - 72,4 (m, 1 H), 72,4 - 7.29 (m, 2 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=8.1 Hz, 1 H)。
化合物番号100:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (s, 6 H), 3.18 (s, 2 H), 3.22 - 3.30 (m, 2 H), 3.30 - 3.40 (m, 2 H), 4.47 (q, J=10.8 Hz, 2 H), 7.06 - 72,4 (m, 4 H), 7.30 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.31 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=7.4 Hz, 1 H)。
化合物番号112:1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.14 - 0.40 (m, 2 H), 0.40 - 0.66 (m, 2 H), 1.08 - 1.30 (m, 1 H), 1.48 (s, 6 H), 1.67 (br. d, J=12,4 Hz, 2 H), 2.10 (td, J=12.3, 5.5 Hz, 2 H), 3.01 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.39 - 3.54 (m, 4 H), 7.05 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.18 - 7.44 (m, 4 H), 8.48 (d, J=7.7 Hz, 1 H)。
化合物番号119:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.26 - 0.40 (m, 2 H), 0.51 - 0.70 (m, 2 H), 1.10 - 1.20 (m, 1 H), 1.93 (br. d, J=13.4 Hz, 2 H), 2.05 - 2.23 (m, 2 H), 3.06 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.11 (t, J=11.3 Hz, 2 H), 3.48 (br. d, J=12.9 Hz, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 6.78 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=7.2, 5.1 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=7.2, 1.4 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J=5.1, 1.4 Hz, 1 H)。
化合物番号121:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 02,4 - 0.38 (m, 2 H), 0.52 - 0.68 (m, 2 H), 0.95 (s, 4 H), 1.05 - 1.21 (m, 1 H), 3.03 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.20 (t, J=4.6 Hz, 2 H), 3.23 (br. s., 2 H), 3.86 (t, J=4.6 Hz, 2 H), 6.69 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.83 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.20 - 7.33 (m, 2 H), 7.91 (d, J=7.8 Hz, 1 H)。
化合物番号123:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.03 - 0.15 (m, 2 H), 0.42 - 0.52 (m, 2 H), 0.67 - 0.86 (m, 1 H), 1.77 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.92 (qd, J=12.7, 3.8 Hz, 2 H), 1.94 - 2.01 (m, 2 H), 2.72 (tt, J=11.6, 4.0 Hz, 1 H), 3.14 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 3.18 (ddd, J=12.1, 11.6, 2.0 Hz, 2 H), 3.61 (br. d, J=12.7 Hz, 2 H), 6.76 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 3 H), 7.31 - 7.38 (m, 2 H), 7.86 (d, J=7.8 Hz, 1 H)。
化合物番号139:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.55 (s, 6 H), 1.72 - 1.95 (m, 2 H), 2.22 (td, J=12.9, 4.7 Hz, 2 H), 3.44 (td, J=12,4, 2,4 Hz, 2 H), 3.52 - 3.61 (m, 2 H), 4.02 (q, J=9.7 Hz, 2 H), 6.90 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.10 - 7.22 (m, 2 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H), 7.87 (d, J=7.6 Hz, 1 H)。
化合物番号145:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.26 - 0.43 (m, 2 H), 0.49 - 0.66 (m, 2 H), 1.12 - 12,4 (m, 1 H), 1.86 - 2.09 (m, 4 H), 2.60 (s, 3 H), 2.61 - 2.73 (m, 1 H), 2.86 - 2.99 (m, 2 H), 3.05 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 3.23 - 3.40 (m, 2 H), 6.79 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 2 H), 7.32 - 7.39 (m, 2 H), 7.81 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。
化合物番号147:1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.14 - 0.40 (m, 2 H), 0.41 - 0.66 (m, 2 H), 1.01 - 1.31 (m, 1 H), 1.78 (br. d, J=13.2 Hz, 2 H), 2.34 (td, J=13.5, 5.1 Hz, 2 H), 3.03 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 3.44 (br. t, J=12,4 Hz, 2 H), 3.48 - 3.58 (m, 2 H), 7.10 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 2 H), 7.71 - 7.78 (m, 1 H), 8.55 (d, J=7.7 Hz, 1 H)。
化合物番号148:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.23 - 0.37 (m, 2 H), 0.53 - 0.66 (m, 2 H), 1.05 - 1.18 (m, 1 H), 1.63 (s, 3 H), 1.91 (ddd, J=13.2, 9.3, 3.5 Hz, 2 H), 2,41 - 2.55 (m, 2 H), 3.01 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.21 (ddd, J=12.1, 9.2, 2.9 Hz, 2 H), 3.33 - 3.45 (m, 2 H), 6.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.15 (ddd, J=7.5, 4.9, 0.9 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.68 (td, J=7.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.60 (dd, J=4.6, 0.9 Hz, 1 H)。
化合物番号153:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.89 (qd, J=12.7, 3.2 Hz, 2 H), 1.92 - 2.01 (m, 2 H), 2.70 (tt, J=11.6, 4.0 Hz, 1 H), 3.16 (br. t, J=11.1 Hz, 2 H), 3.60 (br. d, J=12.7 Hz, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 6.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=6.9, 5.2 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 3 H), 7.30 - 7.35 (m, 2 H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.63 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=4.3 Hz, 1 H)。
化合物番号171:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 02,4 - 0.44 (m, 2 H), 0.50 - 0.68 (m, 2 H), 1.10 - 1.30 (m, 1 H), 1.43 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.84 - 2.08 (m, 4 H), 2.57 - 2.73 (m, 1 H), 2.83 - 2.99 (m, 2 H), 3.04 (br. d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.13 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.21 (d, J=12.0 Hz, 2 H), 6.81 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H), 7.32 - 7.40 (m, 2 H), 7.81 (d, J=7.4 Hz, 1 H)。
化合物番号159:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.22 - 0.38 (m, 2 H), 0.52 - 0.66 (m, 2 H), 1.03 - 1.10 (m, 2 H), 1.14 - 12,4 (m, 1 H), 1.66 - 1.80 (m, 2 H), 1.90 - 2.04 (m, 4 H), 2.34 (tt, J=8.7, 5.5 Hz, 1 H), 2.59 - 2.75 (m, 1 H), 2.90 - 2.97 (m, 2 H), 2.99 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.52 (br. d, J=11.8 Hz, 2 H), 6.76 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 72,4 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.27 - 7.31 (m, 2 H), 7.31 - 7.38 (m, 2 H), 7.72 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。
化合物番号182:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.26 - 0.45 (m, 2 H), 0.54 - 0.71 (m, 2 H), 1.07 - 1.20 (m, 1 H), 1.22 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 3.06 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.15 - 3.29 (m, 2 H), 3.30 - 3.41 (m, 2 H), 3.47 (dd, J=11.3, 3.0 Hz, 1 H), 3.49 - 3.58 (m, 1 H), 3.97 - 4.08 (m, 1 H), 6.29 (tt, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 6.32 - 6.44 (m, 2 H), 6.78 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=7.6 Hz, 1 H)。
化合物番号200:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.27 - 0.39 (m, 2 H), 0.55 - 0.67 (m, 2 H), 1.09 - 1.19 (m, 1 H), 1.52 (s, 6 H), 1.77 (d, J=12,4 Hz, 2 H), 2.12 (td, J=12.9, 4.5 Hz, 2 H), 3.05 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 3.39 (br. d, J=12.1 Hz, 2 H), 3.54 (t, J=12.0 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.00 (td, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.2,4.8 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=7.8 Hz, 1 H)。
化合物番号204:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.25 - 0.40 (m, 2 H), 0.47 - 0.66 (m, 2 H), 1.15 - 1.25 (m, 1 H), 1.84 (br d, J=12,4 Hz, 2 H), 2.01 (qd, J=12.5, 3.8 Hz, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.84 (br t, J=11.1 Hz, 2 H), 3.04 (tt, J=12.1, 3.8 Hz, 1 H), 3.06 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.50 (br d, J=11.6 Hz, 2 H), 6.79 - 6.88 (m, 2 H), 6.85 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.93 - 7.03 (m, 1 H), 7.84 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。
化合物番号206:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.86 - 2.04 (m, 2 H), 2.05 - 2.15 (m, 2 H), 2.87 (tt, J=12.1, 3.8 Hz, 1 H), 3.40 (td, J=12.7, 2.3 Hz, 2 H), 4.26 - 4.41 (m, 2 H), 6.72 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 3 H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H), 8.10 - 8.17 (m, 2 H), 8.38 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.72 - 8.79 (m, 2 H)。
化合物番号207:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.23 - 0.39 (m, 2 H), 0.47 - 0.67 (m, 2 H), 1.11 - 1.22 (m, 1 H), 1.92 - 2.11 (m, 4 H), 2.64 - 2.77 (m, 1 H), 2.99 (td, J=11.3, 3.5 Hz, 2 H), 3.06 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.69 (br. d, J=11.8 Hz, 2 H), 6.75 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H), 7.32 - 7.39 (m, 2 H), 7.89 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。
化合物番号224:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.27 - 0.41 (m, 2 H), 0.56 - 0.70 (m, 2 H), 1.14 - 12,4 (m, 1 H), 2.69 (br. t, J=4.6 Hz, 4 H), 3.07 (br. t, J=4.0 Hz, 4 H), 3.10 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 3.81 (d, J=1.2 Hz, 2 H), 6.72 - 6.85 (m, 2 H), 6.86 - 6.95 (m, 1 H), 7.40 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。
化合物番号244:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.25 - 0.41 (m, 2 H), 0.58 - 0.71 (m, 2 H), 1.15 - 12,4 (m, 1 H), 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.54 - 1.67 (m, 1 H), 1.68 - 1.76 (m, 1 H), 1.77 - 1.89 (m, 1 H), 1.90 - 2.02 (m, 1 H), 2.07 (br t, J=11.1 Hz, 1 H), 2.18 (td, J=11.4, 2.3 Hz, 1 H), 2.54 (tt, J=12.1, 3.8 Hz, 1 H), 2.59 - 2.69 (m, 1 H), 2.98 - 3.20 (m, 2 H), 3.33 - 3.46 (m, 1 H), 3.83 - 3.96 (m, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 1 H), 7.22 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.31 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=7.5 Hz, 1 H)。
化合物番号250:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.31 - 0.41 (m, 2 H), 0.59 - 0.69 (m, 2 H), 1.14 - 12,4 (m, 1 H), 2.02 (br t, J=11.7 Hz, 2 H), 2.05 - 2.13 (m, 1 H), 2.17 (td, J=13.2,4.8 Hz, 1 H), 2.65 (br t, J=11.0 Hz, 2 H), 2.71 - 2.81 (m, 2 H), 3.11 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 3.82 (d, J=1.4 Hz, 2 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.36 - 7.46 (m, 4 H), 7.39 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
化合物番号282:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.27 - 0.41 (m, 2 H), 0.56 - 0.69 (m, 2 H), 1.14 - 1.25 (m, 1 H), 2.59 - 2.72 (m, 4 H), 3.09 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 32,4 (br. s., 4 H), 3.77 (s, 2 H), 6.75 - 6.89 (m, 2 H), 6.88 - 6.99 (m, 1 H), 7.18 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。
化合物番号298:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.27 - 0.40 (m, 1 H), 0.45 - 0.62 (m, 2 H), 1.14 - 1.34 (m, 1 H), 1.94 (br. d, J=13.3 Hz, 2 H), 2.15 - 2.34 (m, 2 H), 2.81 - 2.95 (m, 1 H), 3.12 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 3.16 - 3.33 (m, 2 H), 3.54 (br. d, J=11.6 Hz, 2 H), 4.61 (br. s., 2 H), 7.17 - 7.29 (m, 3 H), 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 7.88 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.93 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 11.22 (br. s., 1 H)。
D.薬理学に係る実施例
本発明で提供される化合物は、mGluR2の正のアロステリック調節因子である。これら化合物は、グルタミン酸の結合部位以外のアロステリック部位に結合することによって、グルタミン酸反応を強化すると考えられる。式(I)の化合物が存在すると、グルタミン酸濃度に対するmGluR2の反応が強まる。式(I)の化合物は、該受容体の機能を強化することができるため、実質的にmGluR2における効果を有すると期待される。下記の[35S]GTPγS結合アッセイ法を用いた試験により示されたmGluR2の正のアロステリック調節因子の挙動、およびこの挙動が該化合物(特に、式(I)の化合物)の同定に好適であることが、表3に示されている。
[35S]GTPγS結合アッセイは、Gタンパク質共役受容体(GPCR)機能の研究に際し機能性膜を用いるアッセイであり、非加水分解性形態のGTPである[35S]GTPγS(γ線放射性35Sで標識されたグアノシン5’三リン酸)の取り込みを測定する。Gタンパク質αサブユニットは、グアノシン5’二リン酸(GDP)のグアノシン三リン酸(GTP)への交換を触媒し、アゴニストによってGPCRが活性化されると、[35S]GTPγSが取り込まれるが、分離されないため、この交換サイクルを続けることができなくなる(ハーパー(1998年)Current Protocols in Pharmacology 2.6.1〜10,ジョン・ワイリー&サンズ社)。放射性[35S]GTPγSの取り込み量はGタンパク質活性の直接的尺度であるから、アゴニスト活性を測定することができる。mGluR2受容体はGαiタンパク質に選択的に[preferentially]共役する(この方法では選択的共役)ことが示されており、この方法は、組換え株化細胞および組織の両方においてmGluR2受容体の受容体活性化の研究に広く用いられている。これより、出願人らは、シャフハウザーらの方法((2003年)Molecular Pharmacology 4巻:798〜810頁)を改変して、ヒトmGluR2受容体をトランスフェクトした細胞を調製し、得られた膜を用いて本発明の化合物の正のアロステリック調節(PAM)特性を検出するための[35S]GTPγS結合アッセイの使用法を記載する。
CHO細胞を培養し、コンフルエンス段階に至らないうちに、5mM酪酸により24時間刺激した後PBSで洗浄し、ホモジナイズ用緩衝液(50mMトリス-HCl緩衝液、pH7.4、4℃)にこすりとって回収した。細胞溶解物を、ultra-turraxホモジナイザを用いて短時間ホモジナイズした。ホモジネートを16,000RPMで10分間遠心分離し(ソルボールRC-5C plusローターSS-34)、上清を捨てた。ペレットを、5mMトリス-HCl(pH7.4)中に再懸濁し、再び遠心分離した(18,000RPM、20分間、4℃)。最終ペレットを、50mMトリス-HCl(pH7.4)に再懸濁し、適切なアリコートに分注し、使用時まで-80℃で保存した。タンパク質濃度は、ウシ血清アルブミンを基準としてブラッドフォード法(バイオラッド社、USA)により測定した。
被験物質によるmGluR2の正のアロステリック調節活性は、以下のように測定した。10mMのHEPES酸、10mMのHEPES酸塩(pH7.4)、100mMのNaCl、3mMのMgCl2および10μMのGDPを含むアッセイ緩衝液を用いて、被験物質およびグルタミン酸を希釈した。ヒトmGlu2受容体を含む膜を氷上で解凍し、14μg/mLのサポニンを加えたアッセイ緩衝液で希釈した。膜サンプルに、被験物質のみまたは被験物質と規定濃度(〜EC20)のグルタミン酸(PAMアッセイ)の混合物を添加して、30℃で30分間プレインキュベーションを行った。[35S]GTPγS(f.c. 0.1nM)を添加した後、マイクロプレートを短時間振盪し、さらにインキュベーション(30℃で30分間)を行って、[35S]GTPγSの取り込みを促進した。最終アッセイ混合物の構成としては、10mMのHEPES酸、10mMのHEPES酸塩(pH7.4)、100mMのNaCl、3mMのMgCl2、10μMのGDPおよび10μg/mLのサポニンを含む溶液中に7μgの膜タンパクが含まれていた。総反応液量は、200μLであった。反応は、Unifiter-96 GF/Bフィルタープレート(パッカード社、メリディアン、CT)を用いて、パッカード社の96穴用Filtermate Harvesterによる急速濾過を行って停止した。フィルターは、氷冷した10mMのNaH2PO4/10mMのNa2HPO4(pH7.4)を用いて6回洗浄した。その後、フィルターを風乾し、40μLの液体シンチレーション・カクテル(Microscint-O)を各穴に加えた。膜に結合した放射能をパッカード社のMicroplate Scintillation & Luminescence Counterで測定した。
本発明の代表的な化合物の濃度-反応曲線は、Lexisソフトウェア・インターフェース(J&J社が開発)を用いて作成した。測定に際しては、正のアロステリック調節活性(PAM)を調べるために、EC20濃度のグルタミン酸(mGluR2アゴニスト)を添加した。データは、グルタミン酸のみを加えた場合に生じる反応を最大反応とし、このグルタミン酸反応を対照としてパーセンテージで計算した。これらのパーセンテージ値と被験物質の対数濃度とをプロットして得られるS字型濃度-反応曲線に対して、非直線回帰分析を行った。最大反応の半分の作用を生じさせる化合物の濃度をEC50として計算した。下記のpEC50値は、-LogEC50(EC50の単位はM)により計算される。選択した化合物のセットについて得られた薬理学的データを下記表3に示す。
装置および基本手順
実験当日マウスを実験室に移動した。マウスを一匹ずつケージに入れ、試験前30分以上環境に慣れさせた。当該試験は日中(8:00から16:00時)に実施したが、ビデオ撮影のコントラストを良くするため実験室内は照明を暗くした(3〜30ルクス)。注射を行うため、一部照明を残しておいた。各実験中、マウスを開放領域(高さ40cm、直径22.5cmの灰色PVCシリンダー)に移した。各領域の下には、赤外線LEDを点灯した箱(8個×8個のLEDを配置した、高さ12.5cm、縦横40×40cmの白色PVC製箱)を設置した。各マウスを該領域の中央部に置き、30分間自由に探索させた。各実験の後、該領域を濡れた洗浄用布で拭き、さらに乾いた洗浄用布で拭いた。赤外線チューブ型カメラおよび白色光源(該領域上で4〜7ルクス)を観察用チェンバー上部の天井に設置し、活動の記録を撮影し、コンピュータに入力した。動物の挙動は、ノルダス・エソビジョンXTビデオ・トラッキング・システム (バージョン3.1、ノルダス社、、ワーゲニンゲン、オランダ)を用いて記録および解析を行った。総移動距離(cm)を計算した。その後データをデータ管理システムに転送して、さらに解析と報告を実施した。
オスNMRIマウスに対して、フェンシクリジン(PCP、5mg/kg、皮下投与)を測定開始30分前に投与し、試験化合物または溶媒を試験開始前の規定の時刻(標準:30分前)に投与した。行動を30分間観測した。薬剤により多動が抑制されたと判断する基準は、総移動距離が5500カウント未満の場合とした(対照における偽陽性率3.9%;n=154)。結果を下記表4に示す。
オスNMRIマウスに対して、d-アンフェタミン(5mg/kg、s.c.)を測定開始30分前に投与し、試験化合物または溶媒を試験開始前の規定の時刻(標準:30分前)に投与した。行動を30分間観測した。薬剤により多動が抑制されたと判断する基準は、総移動距離が5500カウント未満の場合とした(対照における偽陽性率4.1%;n=410)。化合物43はアンフェタミン誘発性多動を阻害した(ED50:37mg/kg s.c.)。
[装置]
装置は、外箱に囲まれた内箱からなる。内箱は、透明な合成素材でできた四面の壁からなり(縦・横・高さ:30×30×30cm)、上部が開放されている。床は、15対の鉄製の棒(直径2mm、棒の間隔は6mm)からなる格子状になっている。偶数および奇数番目の棒は、交流電源(1.0mA、クーロン・インスツルメンツ社Solid State Shocker/Distributor)に接続されており、スイッチで切ることができるようになっている。外箱(縦・横・高さ:40×40×36cm)も同じ材質でできており、上部も開放されている。内箱と外箱との間には、各面に5cmずつの隙間を取った。環境由来の刺激を抑制するため、外箱の三面は、不透明とした。正面側は、実験中の動物の様子が観察できるように、透明のままとした。外箱および内箱の上部は、ラットがジャンプして、それぞれ前足と後足で飛びつく標的となっている。
実験当日オスWiga Wistarラット(230±30g)を実験室に移動した後、床材を敷いたケージに一匹ずつ入れた。ラットに対して、1時間の内に15分の間隔をおいて5回のトレーニングセッションを実施した。トレーニングセッションによりラットが電気ショックを回避するよう条件付けを行った。すなわち、ラットを通電していない格子床上に置き、10秒後に格子に通電を行い、ラットが箱から飛び出なければ、最大30秒間通電を行った。トレーニングセッションのうち最後の3回のセッションにおいて正しい回避反応を示したラットのみをその後の実験に使用し、最後のトレーニングセッション終了直後に被験物質または溶媒を投与した。
ラットに対して3回実験を行った。すなわち、各実験は、被験物質または溶媒を注射してから60,90および120分後に実施した。回避行動が起こるまでの反応潜時を記録した。各ラットについて、3回の実験セッションから得られた回避反応のメジアン値を用いてさらに計算を行った。回避潜時のメジアン値が8秒を越える場合を、回避行動の薬剤誘発性抑制作用が認められたと判断する悉無律の基準とした(溶媒で処置した対照ラット(n=66)では1.5%のみに認められた)。本試験の結果を下記表4bに示す。
NMDA受容体機能低下は統合失調症に関与するものと仮定される。NMDAアンタゴニストであるケタミンの麻酔域下の用量は、統合失調症の陽性、陰性および認知症状と類似の健常ボランティアにおいて、行動変化、知覚変化および認知変化を誘導することを示した。放射性標識された[14C]-2-デオキシグルコース([14C]2DG)取り込みのオートラジオグラフィによる評価は、脳の活性化を調査するために通常使用されている。ヒトにおいて、ケタミンの麻酔域下の用量を投与後、特定の脳領域で脳血流量は増加する。従って、2DG取り込みにおけるケタミンで誘導された変化は、抗精神病薬の作用を調査するモデルとして示唆された。種々のNMDAアンタゴニストを評価するとき、我々は、被験薬物のより大きな動的手法によって、メマンチンがより強い脳活性化を誘導することがわかった。メマンチンを使用するという我々の選択が正当なものであると確認するために、ケタミンのモデルと一致して、非定型抗精神病のクロザピンがメマンチンにより誘導された脳のグルコース代謝を逆転させたことを我々は発見したが、定型抗精神病薬のハロペリドールはこの試験において活性がなかった。同じモデルにおいて、我々は、mGlu2/3アゴニストであるLY404039が、マウス脳におけるメマンチンにより誘導される2DG取り込みの増加が阻害されることがわかった。
オスのマウス(C57BL/6、重さ24〜28g、終夜絶食させた;n=1グループあたり10動物)を、ランダムな順でベシクルまたは被験化合物を処理(s.c.)した(t=0分)。メマンチン(20mg/kg、s.c.)を30分後に注射した(t=30分)。t=45分で、[14C]2DG(0.16μCi/g)を腹腔内に投与し(i.p.)、続いて45分間取り込ませた。動物の首を切断し(t=90分)、血漿グルコースレベルを測定し、脳を取り除いて急速凍結し、薄片にするまで-20℃で保存した。予め較正された[14C]標準とともに脳の薄片をフィルムに感光し、4日間の感光の後、現像した。関心のある各領域の局部組織[14C]濃度(nCi/組織等価物(TEQ)mg)を測定した。
SW-EEG分析は、化合物が中枢神経系機能に及ぼす影響を調べる上で、極めて感度が高い測定値を得ることができ、治療的応用の可能性についてさらに洞察を得ることができる場合がある(すなわち、薬効分類に関するフィンガープリンティングによる)。mGlu2/3受容体アゴニストおよびPAMをラットに全身投与すると、急速眼球運動(レム)が選択的に抑制されることが知られている。部内の研究により、この作用は、mGluR2受容体が調節する(すなわち、mGlu2ノックアウトマウスでは起こらない)ことが判明している。睡眠障害は、しばしばCNS障害と関連がある。そのため、mGlu2調節因子を用いることによって、(レム)睡眠障害が認められるCNS障害の治療にも効果がある可能性がある。より具体的には、レム睡眠の短縮が持続するとともに、レム睡眠潜時が延長している場合には、臨床効果があるほとんどの抗うつ剤に当てはまる典型的な睡眠・覚醒構築フィンガープリントの主要な特徴である。
n.c.は、EC50が算出できなかったことを意味する。
‡は、試験を一度しかしなかったことを意味する。
ED50値は、被験動物の50%が作用を示す用量(mg/体重kg)を示し;Inh.は阻害を意味する。
[表4b.本発明の化合物を用いて実施したラットCAR試験による薬理学データ]
ED50値は、被験動物の50%が作用を示す用量(mg/体重kg)を示す。Inh.は阻害を意味し;*は、化合物が経口投与されたことを意味する。
b) ED50の推定値(用量当りn=3;用量間で4倍の分離)
化合物30,3,43,66,76,17,97,112,151,298,221,224,226,240,307,278,281,286,288,298
,303,300,311,319,320,323,325,326,316および317は、マウスにおいてPCP誘発性多動を抑制し、化合物43はまたマウスにおいてd-アンフェタミン誘発性多動に対して活性を有し、化合物3,43,97,224および298はまたラットにおいて条件回避反応を抑制しており、抗精神病作用を有する可能性を示している。
これら実施例を通して用いた「活性成分」とは、式(I)の最終化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物およびその立体化学的な異性体に関する。
活性成分 5〜50mg
二リン酸カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
滑石 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモ澱粉 200mg(最後に添加し総量を200mgにする。)
この実施例において、活性成分は、同量の任意の本発明の化合物、特に同量の任意の例示した化合物に換えることができる。
経口投与用懸濁水溶液の調製は、該懸濁液各1mL中に、1〜5mgの活性成分1種、50mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトールが含まれるように最後に水を加えて調節する。
非経口組成物の調製は、プロピレングリコールを10体積%含む水に、1.5重量%の本発明の活性成分を加え、撹拌して行う。
活性成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水 100g(最後に添加し総量を100gにする。)
この実施例において、活性成分は、同量の任意の本発明の化合物、特に同量の任意の例示した化合物に換えることができる。
Claims (18)
- 式(I)の化合物またはその立体化学的な異性体
nは、0,1および2からなる群から選択され;
mは、0,1および2からなる群から選択され;
Rは、メチルまたはトリフルオロメチルから選択され;
R1は、水素;C1-6アルキル;(C1-3アルキルオキシ)C1-3アルキル;[(C1-3アルキルオキシ)C1-3アルキルオキシ]C1-3アルキル;独立に選択される1個以上のハロ[halo]置換基で置換されたC1-3アルキル;非置換のフェニル;非置換のベンジル;ハロ,C1-3アルキル,C1-3アルキルオキシ,C1-3アルキルオキシC1-3アルキル,ヒドロキシC1-3アルキル,シアノ,ヒドロキシル,アミノ,C(=O)R’,C(=O)OR’,C(=O)NR'R”,モノ-またはジ(C1-3アルキル)アミノ,モルホリニル,(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルオキシ,トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたベンジル(ここで、R’およびR”は、水素およびC1-6アルキルから独立に選択される。);(ベンジルオキシ)C1-3アルキル;非置換のC3-7シクロアルキル;独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルによって置換されたC3-7シクロアルキル;(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキル;[(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルオキシ]C1-3アルキル;(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルオキシ;4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチル;Het1;Het1C1-3アルキル;Het2;ならびにHet2C1-3アルキルからなる群から選択され;
R2は、シアノ;ハロ;独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル;独立に選択される1個以上のハロ置換基によって置換されたC1-3アルキルオキシ;C1-3アルキル;C3-7シクロアルキル;および(C3-5シクロアルキル)C1-3アルキルからなる群から選択され;
R3aは、C1-3アルキル;独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル;非置換のC3-7シクロアルキル;独立に選択される1個または2個のC 1-3 アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されるC 1-3 アルキルまたはヒドロキシル基から選択される置換基で置換されたC 3-7 シクロアルキル;非置換のフェニル;ハロ,C1-3アルキル,ヒドロキシC1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,シアノ,ヒドロキシル,アミノ,カルボキシル,C1-3アルキルオキシ-C1-3アルキル,C1-3アルキルオキシ,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルオキシ,C1-3アルキルカルボニル,モノ-およびジ(C1-3アルキル)アミノならびにモルホリニルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基によって置換されたフェニル;非置換の(フェニル)C1-3アルキル;(フェニル)C1-3アルキルであって、該置換基のフェニルおよびC1-3アルキル部分が、ハロ,C1-3アルキル,ヒドロキシC1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,シアノ,ヒドロキシル,アミノ,カルボキシル,C1-3アルキルオキシC1-3アルキル,C1-3アルキルオキシ,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルオキシ,C1-3アルキルカルボニル,モノ-またはジ(C1-3アルキル)アミノ,モルホリニルおよび(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基によってそれぞれ独立に置換されてもよいもの;非置換のフェニルオキシ;ハロ,C1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,C1-3アルキルオキシおよび独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニルオキシ;非置換のフェニルオキシ(C 1-3 アルキル)オキシ;非置換の(フェニルC1-3アルキル)オキシ;フェニル(C1-3アルキル)オキシであって、該置換基のフェニル部分が、ハロ,C1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,C1-3アルキルオキシおよび独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されているもの;非置換のフェニルオキシC1-3アルキル;ハロ,C1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,C1-3アルキルオキシおよび独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換された(フェニルオキシ)C1-3アルキル;非置換のフェニルアミノ;独立に選択される1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルアミノ;(フェニルC1-3アルキル)アミノ;(フェニルアミノ)(C1-3アルキル);(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキル;[フェニル(C3-7シクロアルキル)]C1-3アルキル;Het1;Het2;Het2オキシ;Het2メチルオキシ;Het3;ならびに、隣接した2個の置換基であって、全体で、式
−N=CH−NH− (a),
−CH=CH−NH− (b),または
−O−CH2−CH2−NH− (c)
の二価ラジカルを形成する置換基を有するフェニルからなる群から選択され;
R4aは、水素;ハロゲン;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;ヒドロキシル;C1-3アルキル;C1-3アルキルオキシ;ヒドロキシC1-3アルキル;ヒドロキシルC1-3アルキルオキシ;フルオロC1-3アルキル;フルオロC1-3アルキルオキシ;シアノ;非置換のフェニル;ならびに、ハロ,C1-3アルキルオキシ,ヒドロキシC1-3アルキル,トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され;
あるいは、CR3aR4aは、式(d),(e),(f),(g)または(h)の基を形成し
各W1d,W1e,W2eおよびW1fは、CHおよびNから独立に選択され;
各R7d,R7e,R7f,R7g,R8d,R8e,R8f,R8gは、水素,メチルおよびフルオロから独立に選択され;または各CR7dR8d,CR7eR8e,CR7fR8f,CR7gR8gは、カルボニル基を形成し;
各R9d,R9e,R9fおよびR9gは、フルオロであり;
各q1,q2,q3またはq4は、0,1および2から独立に選択され;
rは、0または1であり;
sは、0または1である。];
各R3bおよびR3cは、C1-3アルキル;独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル;非置換のフェニル;ハロ,C1-3アルキル,ヒドロキシC1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,シアノ,ヒドロキシル,アミノ,カルボキシル,C1-3アルキルオキシC1-3アルキル,C1-3アルキルオキシ,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルオキシ,C1-3アルキルカルボニル,モノ-およびジ(C1-3アルキル)アミノならびにモルホリニルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル;非置換の(フェニル)C1-3アルキル;(フェニル)C1-3アルキルであって、該置換基のフェニルおよびC1-3アルキル部分が、ハロ,C1-3アルキル,ヒドロキシC1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,シアノ,ヒドロキシル,アミノ,カルボキシル,C1-3アルキルオキシC1-3アルキル,C1-3アルキルオキシ,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルオキシ,C1-3アルキルカルボニル,モノ-またはジ(C1-3アルキル)アミノ,モルホリニル,C3-7シクロアルキル,(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルおよび(C3-7シクロアルキル)-C1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基によってそれぞれ独立に置換されていてもよいもの;非置換の(フェニルオキシ)C1-3アルキル;ハロ,C1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,C1-3アルキルオキシおよび独立に選択される1個以上のハロ置換基によって置換されたC1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換された(フェニルオキシ)C1-3アルキル;(フェニルアミノ)(C1-3アルキル);隣接した2個の置換基であって、全体で、上記の式(a),(b)または(c)の二価ラジカルを形成する置換基を有するフェニル;Het1;Het2;Het3;非置換のC3-7シクロアルキル;C1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,またはヒドロキシルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたC3-7シクロアルキル;(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキル;ならびに[フェニル(C3-7シクロアルキル)]C1-3アルキルからなる群から選択され;
R3dおよびR4dは、水素およびC1-3アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;
各R5a,R5b,R5c,R5d,R6a,R6b,R6cおよびR6dは、水素およびC1-3アルキルからなる群から独立に選択され;またはR5aR6a,R5bR6b,R5cR6c,R5dR6dの各対が、同じ炭素原子上の置換基であり、かつ、各CR5aR6a,CR5bR6b,CR5cR6c,CR5dR6dが、全体で、(C=O)またはC3-7シクロアルキリデン基を形成し;
各R10a,R10bおよびR10cは、H,C1-3アルキルおよびC1-3アルキルオキシから選択され;
(L-e)において、
tが1または2であるとき、R11は水素であり、R12はフェニル,フェニルオキシおよびフェニルアミノ(それぞれ1個もしくは2個のハロ置換基で任意に置換されていてもよい)からなる群から選択される置換基から選択され;または
tが1または3であるとき、CR11R12は、式(i)または式(j)の基を形成し
R13iおよびR13jは、メチルおよびトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択され;
各R14iまたはR14jは、フルオロであり;
各u1およびu2は、独立に0,1または2であり;
v1は、0,1および2の群から選択され;
v2は、1および2の群から選択され;
各z1およびz2は、0,1および2の群から独立に選択され;
各k1およびk2は、0,1および2の群から独立に選択される。];
(L-f)において、wは、1または2であり;
(L-g)において、
各xが0でありかつyが1であるとき、ZはCR16R17であり、R15は水素であり;または
各xが0でありかつyが2であるとき、ZはCR16R17であり、R15は水素,メチルおよびフェニルからなる群から選択され;または
ZがNR 16 であるとき、(L-g)は(L-g'')である
(L-h)において、Qは、OまたはN-R18である(ここで、R18は水素およびC1-3アルキルから選択される。)。};
ここで、
各Het1は、ピロリジニル;ピペリジニル;ピペラジニル;およびモルホリニルから選択される飽和複素環式基であり、それぞれが、C1-6アルキル,ハロ,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,非置換のフェニル,または,ハロ,トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個,2個もしくは3個の置換基で置換されたフェニルからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されていてもよく;かつ
各Het2は、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される芳香族複素環式基であり、それぞれが、ハロ;C1-3アルキル;C1-3アルキルオキシ;および独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルからなる群から選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されているか、または置換されておらず;
各Het3は、C1-3アルキルで任意に置換された1,3-チアゾリル;非置換のベンゾフラニル;非置換の3,4-ジヒドロ-2H-クロメニル;および非置換の1H-インドリルから選択される複素環式基であり;
各ハロは、フルオロ,クロロ,ブロモおよびヨードからなる群から選択される。〕
あるいは、その薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物またはその立体化学的な異性体
〔式(I)中、
nは、0および1から選択され;
mは、0および1から選択され;
Rは、メチルであり;
R1は、C1-6アルキル;(C1-3アルキルオキシ)C1-3アルキル;[(C1-3アルキルオキシ)-(C1-3アルキルオキシ)]C1-3アルキル;独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル;非置換のフェニル;(ベンジルオキシ)C1-3アルキル;非置換のC3-7シクロアルキル;独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルによって置換されたC3-7シクロアルキル;(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキル;[(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルオキシ]C1-3アルキル;(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルオキシ;Het1C1-3アルキル;Het2;およびHet2C1-3アルキルからなる群から選択され;
R2は、シアノ;ハロ;独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル;C1-3アルキル;およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され;
{これらの式において、
R3aは、独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル;非置換のフェニル;ハロ,ヒドロキシC1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,ヒドロキシルおよびC1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル;独立に選択される1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルオキシ;フェニル(C1-3アルキル)オキシであって、該置換基のフェニル部分が、独立に選択される1個,2個または3個のハロ置換基で置換されたもの;(フェニルオキシ)C1-3アルキルであって、該置換基のフェニル部分が、独立に選択される1個または2個のハロ置換基で置換されたもの;非置換のフェニルアミノ;1個または2個のハロ置換基によって置換されたフェニルアミノ;(フェニルC1-3アルキル)アミノ;Het1;Het2;Het2オキシ;Het2メチルオキシ;ならびにHet3からなる群から選択され;
R4aは、水素;ハロゲン;トリフルオロメチル;C1-3アルキル;C1-3アルキルオキシ;および非置換のフェニルからなる群から選択され;
あるいは、CR3aR4aは、式(d),(e),(f),(g)または(h)の基を形成し
[式中、
各W1d,W1e,W2eおよびW1fは、CHおよびNから独立に選択され;
各R7d,R7e,R7f,R7g,R8d,R8e,R8f,R8gは、水素,メチルおよびフルオロから独立に選択され;または各CR7dR8d,CR7gR8gは、カルボニル基を形成し;
各R9d,R9e,R9fおよびR9gは、フルオロであり;
各q1,q2,q3またはq4は、0,1および2から独立に選択され;
rは、0または1であり;
sは、0または1である。];
各R3bおよびR3cは、独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル;非置換のフェニル;ハロ,C1-3アルキルオキシおよび独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル;非置換の(フェニル)C1-3アルキル;(フェニル)C1-3アルキルであって、該置換基のフェニル部分およびC1-3アルキル部分が、ハロ,C1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルおよび(C3-7シクロアルキル)-C1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよいもの;Het2;Het3;C1-3アルキル,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル,またはヒドロキシルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたC3-7シクロアルキル;ならびに[フェニル(C3-7シクロアルキル)]C1-3アルキルからなる群から選択され;
各R3dおよびR4dは、水素およびC1-3アルキルから独立に選択され;
各R5a,R5b,R5c,R5d,R6a,R6b,R6cおよびR6dは、水素およびC1-3アルキルからなる群から独立に選択され;またはCR 5b R 6b は、全体で、(C=O)もしくはC3-7シクロアルキリデン基を形成し;
各R10a,R10bおよびR10cは、Hであり;
(L-e)において、
tが1または2であるとき、R11は水素であり、R12はフェニル,フェニルオキシおよびフェニルアミノ(それぞれ1個または2個のハロ置換基で任意に置換されていてもよい。)からなる群から選択される置換基から選択され;または
tが1であるとき、CR11R12は、式(i)の基を形成し
[式(i)中、
R14iは、フルオロであり;
u1は、0もしくは1であり;
v1は、2であり;
z1は、1および2の群から選択され;
k1は、0である。];または
tが3であるとき、CR11R12は、式(i)の基を形成し
[式(i)中、
R14iは、フルオロであり;
u1は、0もしくは1であり;
v1は、0であり;
z1は、1および2の群から選択され;
k1は、0である。];
(L-f)において、wは、1または2であり;
(L-g)において、
各xが0でありかつyが1であるとき、ZはCR16R17であり、R15は水素であり;または
各xが0でありかつyが2であるとき、ZはCR16R17であり、R15はフェニルであり;または
ZがNR 16 であるとき、(L-g)は(L-g'')である
(L-h)において、Qは、Oである。};
各Het1は、ピロリジニル;ピペリジニル;ピペラジニル;およびモルホリニルから選択される飽和複素環式基であり、それぞれが、フルオロ,独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルおよび非置換のフェニルからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されているか、または置換されておらず;かつ
各Het2は、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される芳香族複素環式基であり、それぞれが、ハロ;C1-3アルキル;およびC1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されているか、または置換されておらず;
各Het3は、C1-3アルキルで任意に置換された1,3-チアゾリル;非置換のベンゾフラニル;非置換の3,4-ジヒドロ-2H-クロメニル;および非置換の1H-インドリルから選択される複素環式基であり;
各ハロは、フルオロ,クロロおよびブロモからなる群から選択される。〕
あるいは、その薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物。 - 請求項1に記載の化合物またはその立体化学的な異性体
〔式(I)中、
nは、0または1から選択され;
mは、0または1であり;
Rは、メチルであり;
R1は、C1-6アルキル;独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキル;および(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルからなる群から選択され;
R2は、ハロ;C1-3アルキル;および独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたC1-3アルキルからなる群から選択され;
{これらの式において、
R3aは、非置換のフェニル;独立に選択される1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニル;ピリジニル;およびピリミジニルからなる群から選択され;
R4aは、水素;ハロ;およびC1-3アルキルから選択され;
または、CR3aR4aは、式(d)の基を形成し
[式(d)中、
W1dは、CHであり;
R7dおよびR 8d は、ともにメチルであり;
R9dは、フルオロであり;
q1は、1である。];
R3bは、1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルであり;
R5a,R5b,R6aおよびR6bは、水素であり;ならびに
R10aおよびR10bが、水素である。};
ハロは、フルオロまたはクロロである。〕
あるいは、その薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物。 - 請求項1に記載の化合物またはその立体化学的な異性体
〔式(I)中、
mは、0であり;
R2は、シアノ;ハロ;モノ-,ジ-またはトリ-ハロC1-3アルキル;モノ-,ジ-およびトリ-ハロC1-3アルキルオキシ;C1-3アルキル;C3-7シクロアルキル;ならびに(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルからなる群から選択され;
R3aおよびR3bは、非置換のフェニル;ハロ,C1-3アルキル,ヒドロキシC1-3アルキル,モノ-,ジ-およびトリ-ハロC1-3アルキル,シアノ,ヒドロキシル,アミノ,カルボキシル,C1-3アルキルオキシC1-3アルキル,C1-3アルキルオキシ,モノ-,ジ-およびトリ-ハロC1-3アルキルオキシ,C1-3アルキルカルボニル,モノ-およびジ(C1-3アルキル)アミノならびにモルホリニルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル;非置換のベンジル;ハロ,C1-3アルキル,ヒドロキシC1-3アルキル,モノ-,ジ-またはトリ-ハロC1-3アルキル,シアノ,ヒドロキシル,アミノ,カルボキシル,C1-3アルキルオキシC1-3アルキル,C1-3アルキルオキシ,モノ-,ジ-およびトリ-ハロC1-3アルキルオキシ,C1-3アルキルカルボニル,モノ-またはジ(C1-3アルキル)アミノ,モルホリニルならびに(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたベンジル;隣接した2個の置換基であって、全体で、式
−N=CH−NH− (a),
−CH=CH−NH− (b),または
−O−CH2−CH2−NH− (c)
の二価ラジカルを形成する置換基を有するフェニル;モルホリニル;ピリジニル;ピリミジニル;1個または2個のC1-3アルキル基で置換されたピリジニルオキシ;非置換のC3-7シクロアルキルあるいはC1-3アルキル,トリハロC1-3アルキルまたはヒドロキシルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたC3-7シクロアルキルからそれぞれ選択され;
R4aは、水素;ハロゲン;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;ヒドロキシル;C1-3アルキル;C1-3アルキルオキシ;ヒドロキシC1-3アルキル;ヒドロキシル-C1-3アルキルオキシ;フルオロC1-3アルキル;フルオロC1-3アルキルオキシ;シアノ;非置換のフェニル;またはハロ,C1-3アルキルオキシ,ヒドロキシC1-3アルキル,トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され;
あるいは、
R3a-C-R4aは、全体で、式(d’)または(e’)または(f’)または(g’)の基を表し
W1d,W1eおよびW1fは、CHまたはNからそれぞれ選択され;
R7d,R7e,R7f,R8d,R8eおよびR8fは、水素,メチルまたはフルオロからそれぞれ独立に選択され;
R9d,R9eおよびR9fは、水素またはフルオロからそれぞれ選択され;
R5a,R5b,R6aおよびR6bは、水素およびC1-3アルキルからなる群から独立に選択され、またはCR5aR6aおよびCR5bR6bは、全体で、C3-7シクロアルキル基を形成している。];
nは、0または1であり;
ここで、
各Het1は、ピロリジニル;ピペリジニル;ピペラジニル;およびモルホリニルから選択される飽和複素環式基であり、それぞれが、C 1-6 アルキル,モノ-,ジ-またはトリ-ハロC1-3アルキル,非置換のフェニルならびにハロ,トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニルからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されていてもよく;かつ
各Het2は、非置換のピリジニルおよびピリミジニルから選択される芳香族複素環式基である。〕
あるいは、その薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物。 - 請求項1に記載の化合物またはその立体化学的な異性体
〔式(I)中、
R 2 は、シアノ;ハロ;モノ-,ジ-またはトリ-ハロC 1-3 アルキル;モノ-,ジ-およびトリ-ハロC 1-3 アルキルオキシ;C 1-3 アルキル;C 3-7 シクロアルキル;ならびに(C 3-7 シクロアルキル)C 1-3 アルキルから選択され;
R 3a は、非置換のフェニル;ハロ,C 1-3 アルキル,ヒドロキシC 1-3 アルキル,モノ-,ジ-およびトリ-ハロC 1-3 アルキル,シアノ,ヒドロキシル,アミノ,カルボキシル,C 1-3 アルキルオキシC 1-3 アルキル,C 1-3 アルキルオキシ,モノ-,ジ-およびトリ-ハロC 1-3 アルキルオキシ,C 1-3 アルキルカルボニル,モノ-およびジ(C 1-3 アルキル)アミノならびにモルホリニルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル;非置換のベンジル;ハロ,C 1-3 アルキル,ヒドロキシC 1-3 アルキル,モノ-,ジ-またはトリ-ハロC 1-3 アルキル,シアノ,ヒドロキシル,アミノ,カルボキシル,C 1-3 アルキルオキシC 1-3 アルキル,C 1-3 アルキルオキシ,モノ-,ジ-およびトリ-ハロC 1-3 アルキルオキシ,C 1-3 アルキルカルボニル,モノ-またはジ(C 1-3 アルキル)アミノ,モルホリニルならびに(C 3-7 シクロアルキル)C 1-3 アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたベンジル;隣接した2個の置換基であって、全体で、式
−N=CH−NH− (a),
−CH=CH−NH− (b),または
−O−CH 2 −CH 2 −NH− (c)
の二価ラジカルを形成する置換基を有するフェニル;モルホリニル;ピリジニル;ピリミジニル;1個または2個のC 1-3 アルキル基で置換されたピリジニルオキシ;非置換のC 3-7 シクロアルキルならびにC 1-3 アルキル,トリハロC 1-3 アルキルまたはヒドロキシルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたC 3-7 シクロアルキルから選択され;
R 3b は、非置換のフェニル;ハロ,C 1-3 アルキル,ヒドロキシC 1-3 アルキル,モノ-,ジ-およびトリ-ハロC 1-3 アルキル,シアノ,ヒドロキシル,アミノ,カルボキシル,C 1-3 アルキルオキシC 1-3 アルキル,C 1-3 アルキルオキシ,モノ-,ジ-およびトリ-ハロC 1-3 アルキルオキシ,C 1-3 アルキルカルボニル,モノ-およびジ(C 1-3 アルキル)アミノならびにモルホリニルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル;非置換のベンジル;ハロ,C 1-3 アルキル,ヒドロキシC 1-3 アルキル,モノ-,ジ-またはトリ-ハロC 1-3 アルキル,シアノ,ヒドロキシル,アミノ,カルボキシル,C 1-3 アルキルオキシC 1-3 アルキル,C 1-3 アルキルオキシ,モノ-,ジ-およびトリ-ハロC 1-3 アルキルオキシ,C 1-3 アルキルカルボニル,モノ-またはジ(C 1-3 アルキル)アミノ,モルホリニルならびに(C 3-7 シクロアルキル)C 1-3 アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたベンジル;隣接した2個の置換基であって、全体で、式
−N=CH−NH− (a),
−CH=CH−NH− (b),または
−O−CH 2 −CH 2 −NH− (c)
の二価ラジカルを形成する置換基を有するフェニル;ピリジニル;ピリミジニル;非置換のC 3-7 シクロアルキルならびにC 1-3 アルキル,トリハロC 1-3 アルキルまたはヒドロキシルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたC 3-7 シクロアルキルから選択され;
R 4a は、水素;ハロゲン;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;ヒドロキシル;C 1-3 アルキル;C 1-3 アルキルオキシ;ヒドロキシC 1-3 アルキル;ヒドロキシル-C 1-3 アルキルオキシ;フルオロC 1-3 アルキル;フルオロC 1-3 アルキルオキシ;シアノ;非置換のフェニル;ならびにハロ,C 1-3 アルキルオキシ,ヒドロキシC 1-3 アルキル,トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニルから選択され;
あるいは、
R 3a -C-R 4a は、全体で、式(d')または(e')または(f')または(g')の基を表し;
W 1d ,W 1e およびW 1f は、CHまたはNからそれぞれ選択され;
R 7d ,R 7e ,R 7f ,R 8d ,R 8e およびR 8f は、水素,メチルまたはフルオロからそれぞれ独立に選択され;
R 9d ,R 9e およびR 9f は、水素またはフルオロからそれぞれ選択され;
R 5a ,R 5b ,R 6a およびR 6b は、水素およびC 1-3 アルキルからなる群から独立に選択され、またはCR 5a R 6a およびCR 5b R 6b は、全体で、C 3-7 シクロアルキル基を形成している。];
nは、0または1であり;
ここで、
各Het 1 は、ピロリジニル;ピペリジニル;ピペラジニル;およびモルホリニルから選択される飽和複素環式基であり、それぞれが、C 1-6 アルキル,モノ-,ジ-またはトリ-ハロC 1-3 アルキル,非置換のフェニルならびにハロ,トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニルからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されていてもよく;かつ
各Het 2 は、非置換のピリジニルおよびピリミジニルから選択される芳香族複素環式基である。〕
あるいは、その薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物。 - 請求項5に記載の化合物
〔式(I)中、
R 1 は、C 1-6 アルキル;(C 1-3 アルキルオキシ)C 1-3 アルキル;[(C 1-3 アルキルオキシ)C 1-3 アルキルオキシ]C 1-3 アルキル;モノ-,ジ-またはトリ-ハロC 1-3 アルキル;非置換のC 3-7 シクロアルキル;トリハロC 1-3 アルキルで置換されたC 3-7 シクロアルキル;(C 3-7 シクロアルキル)C 1-3 アルキル;4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチル;Het 1 ならびにHet 1 C 1-3 アルキルから選択され;
R 2 は、シアノ;ハロまたはトリ-ハロC 1-3 アルキルであり;
R 3a およびR 3b は、非置換のフェニル;ハロ,ヒドロキシC 1-3 アルキル,モノ-,ジ-およびトリ-ハロC 1-3 アルキルならびにC 1-3 アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル;非置換のベンジル;ハロ,モノ-,ジ-またはトリ-ハロC 1-3 アルキルならびに(C 3-7 シクロアルキル)C 1-3 アルキルオキシから独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたベンジル;ピリジニル;ピリミジニルならびにC 1-3 アルキル,トリハロC 1-3 アルキルおよびヒドロキシルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたC 3-7 シクロアルキルからそれぞれ選択され;
R 4a は、水素;ハロゲン;トリフルオロメチル;非置換のフェニル;ならびにハロ,C 1-3 アルキルオキシ,ヒドロキシC 1-3 アルキル,トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニルから選択され;
あるいは、
R 3a -C-R 4a は、全体で、式(d')または(e')または(f')または(g')の基を表し;
W 1d ,W 1e およびW 1f は、CHまたはNからそれぞれ選択される。];
nは、0または1であり;
R 5a ,R 5b ,R 6a およびR 6b は、水素およびC 1-3 アルキルからなる群から独立に選択され、
R 7d, R 7e ,R 7f ,R 8d ,R 8e ,R 8f ,R 9d ,R 9e ,R 9f およびHet 1 は請求項4で定義される通りである。]
あるいは、その薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物。 - 上記化合物が、
8-クロロ-7-(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン.1.1HCl;
1'-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-5-フルオロ-3,3-ジメチル-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン];
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン.1.8HCl;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;および
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくはその溶媒和物。 - 治療上の有効量の請求項1〜9のいずれか一項に記載された化合物と、薬学的に許容し得る担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 薬剤として使用される請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 不安障害,精神病性障害,人格障害,物質関連障害,摂食障害,気分障害,片頭痛,てんかんまたは痙攣性疾患,小児期障害,認知障害,神経変性,神経毒性および虚血からなる群から選択される中枢神経系障害を治療または予防するために使用される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 不安障害,精神病性障害,人格障害,物質関連障害,摂食障害,気分障害,片頭痛,てんかんまたは痙攣性疾患,小児期障害,認知障害,神経変性,神経毒性および虚血からなる群から選択される中枢神経系障害を治療または予防するために使用される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 不安神経症,統合失調症,片頭痛,うつ病,てんかん,認知症の行動・心理症状,大うつ病,治療抵抗性うつ病,双極性うつ病,全般性不安障害,心的外傷後ストレス障害,双極性躁病,薬物乱用および混合性不安抑うつ障害からなる群から選択される中枢神経系障害を治療または予防するために使用される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 不安神経症,統合失調症,片頭痛,うつ病,てんかん,認知症の行動・心理症状,大うつ病,治療抵抗性うつ病,双極性うつ病,全般性不安障害,心的外傷後ストレス障害,双極性躁病,薬物乱用および混合性不安抑うつ障害からなる群から選択される中枢神経系障害を治療または予防するために使用される、請求項10に記載の医薬組成物。
- mGluR2のオルトステリックな[orthosteric]アゴニストと組み合わせて、請求項12または14に記載の障害を治療または予防するために使用される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 薬学的に許容し得る担体が、治療上の有効量の請求項1〜9のいずれか一項に記載された化合物と緊密に[intimately]混合されることを特徴とする、請求項10に記載の医薬組成物を調製する方法。
- 不安障害,精神病性障害,人格障害,物質関連障害,摂食障害,気分障害,片頭痛,てんかんまたは痙攣性疾患,小児期障害,認知障害,神経変性,神経毒性および虚血からなる群から選択される中枢神経系障害を治療または予防するために、同時に、別個に、または、順に使用される複合剤[combined preparation]としての、
(a) 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物;および
(b) mGluR2のオルトステリックなアゴニスト
を含む製品。
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