EA020672B1 - Производные 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридина и их применение для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств - Google Patents

Производные 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридина и их применение для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств Download PDF

Info

Publication number
EA020672B1
EA020672B1 EA201190303A EA201190303A EA020672B1 EA 020672 B1 EA020672 B1 EA 020672B1 EA 201190303 A EA201190303 A EA 201190303A EA 201190303 A EA201190303 A EA 201190303A EA 020672 B1 EA020672 B1 EA 020672B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
phenyl
substituted
group
triazolo
Prior art date
Application number
EA201190303A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201190303A1 (ru
Inventor
Хосе Мария Сид-Нуньес
Даниель Оелрик
Андрес Авелино Трабанко-Суарес
Гэри Джон Тресадерн
Хуан Антонио Вега Рамиро
Грегор Джеймс Макдональд
Original Assignee
Янссен Фармасьютикалс, Инк.
Аддекс Фарма С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармасьютикалс, Инк., Аддекс Фарма С.А. filed Critical Янссен Фармасьютикалс, Инк.
Publication of EA201190303A1 publication Critical patent/EA201190303A1/ru
Publication of EA020672B1 publication Critical patent/EA020672B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

Изобретение относится к новым производным триазоло[4,3-а]пиридина формулы (I)где все радикалы являются такими, как они определены в формуле изобретения. Соединения по изобретению являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропного глутаматного рецептора подтипа 2 ("mGluR2"), которые являются полезными для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией и заболеваниями, в которые вовлечен mGluR2-подтип метаботропных рецепторов. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к способам получения таких соединений и композиций, и к применению таких соединений для предупреждения или лечения неврологических и психиатрических расстройств и заболеваний, в которые вовлечен mGluR2.

Description

Изобретение относится к новым производным триазоло[4,3-а]пиридина, которые являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропного глутаматного рецептора подтипа 2 (тО1иК2) и которые являются полезными для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечен тО1иК2-подтип метаботропных рецепторов. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к способам получения таких соединений и композиций, и к применению таких соединений для предупреждения или лечения неврологических и психиатрических расстройств и заболеваний, в которые вовлечен тО1иК2.
Предшествующий уровень техники
Глутамат является главным аминокислотным нейромедиатором в центральной нервной системе млекопитающих. Глутамат играет главную роль в многочисленных физиологических функциях, таких как обучение и память, а также сенсорное восприятие, развитие синаптической пластичности, регуляция моторики, дыхание и регуляция сердечно-сосудистой функции. Более того, глутамат находится в центре нескольких различных неврологических и психиатрических заболеваний, где существует дисбаланс в глутаматергической нейротрансмиссии.
Глутамат опосредует синаптическую нейротрансмиссию посредством активации каналов ионотропных глутаматных рецепторов (Ю1иК8), и ММОЛДИ-метил-И-аспартат), АМРА-(а-амино-3гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота) и каинатных рецепторов, которые отвечают за быструю передачу возбуждения.
Кроме того, глутамат активирует метаботропные глутаматные рецепторы (тО1иК8), которые играют в большей степени модуляторную роль, которая вносит вклад в тонкую настройку синаптической эффективности.
Глутамат активирует тО1иК8 посредством связывания с большим внеклеточным аминоконцевым доменом рецептора, называемым в данном описании ортостерическим участком связывания. Это связывание индуцирует информационное изменение в рецепторе, которое приводит к активации О-белка и внутриклеточных сигнальных путей.
тО1иК2-подтип отрицательно связан с аденилатциклазой через активацию Οαί-белка, и его активация приводит к ингибированию высвобождения глутамата в синапсе. В центральной нервной системе (ЦНС), тС1иК2-рецепторы присутствуют в основном в коре головного мозга, таламических областях, добавочной обонятельной луковице, гиппокампе, миндалевидном теле, хвостатом ядре (еаийаЮ). скорлупе (рШатеп) и прилежащем ядре.
Активация тО1иК2, как было показано в клинических испытаниях, является эффективной для лечения тревожных расстройств. Кроме того, активация тО1иК2 в различных животных моделях, как было показано, является эффективной, представляя таким образом потенциально новый терапевтический подход для лечения шизофрения, эпилепсии, лекарственной аддикции/зависимости, болезни Паркинсона, боли, расстройств сна и болезни Хантингтона.
В настоящее время большинство доступных фармакологических средств, нацеленных на тО1иК8, представляют собой ортостерические лиганды, которые активируют несколько членов данного семейства, поскольку они являются структурными аналогами глутамата.
Новый подход к разработке селективных соединений, действующих на тО1иК8, состоит в идентификации соединений, которые действуют через аллостерические механизмы, модулируя рецептор посредством связывания с участком, отличным от высококонсервативного ортостерического участка связывания.
Было показано, что такие соединения сами по себе не активируют рецептор. Скорее, они позволяют рецептору вызывать максимальный ответ на такую концентрацию глутамата, которая индуцирует минимальный ответ. Мутационный анализ ясно продемонстрировал, что связывание положительных аллостерических модуляторов тО1иК2 происходит не на ортостерическом участке, а на аллостерическом участке, расположенном в пределах седьмой трансмембранной области рецептора.
Данные на животных показывают, что положительные аллостерические модуляторы тО1иК2 оказывают эффекты в моделях тревоги и психоза, сходные с эффектами, полученными с ортостерическими агонистами. Аллостерические модуляторы тО1иК2, как было показано, являются активными в моделях тревоги, представляющих собой реакцию вздрагивания, усиленную испугом (Гсаг-ро1спйа1сЛ 81айе), и стресс-индуцированную гипертермию. Кроме того, как было показано, такие соединения являются активными в обращении кетамин- или амфетамин-индуцированной гиперлокомоции и в обращении амфетамин-индуцированного нарушения преимпульского (ргерике) ингибирования акустической реакции вздрагивания в моделях шизофрении.
Недавние исследования на животных также свидетельствуют о том, что селективный положительный аллостерический модулятор метаботропного глутаматного рецептора подтипа 2 бифенилинданон (ΒΙΝΑ) блокирует галлюциногенную лекарственную модель психоза, поддерживая стратегию нацеливания на тО1иК2-рецепторы для лечения глутаматергической дисфункции при шизофрении.
- 1 020672
Положительные аллостерические модуляторы способствуют потенцированию глутаматного ответа, а также, как было показано, потенцируют ответ на ортостерические агонисты тО1иК2, такие как ΕΥ379268 ((1§,2К,5К,6К)-2-амино-4-оксабицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота) или ЭСС-1У ((1К,2К)-3-[(1§)-1-амино-2-гидрокси-2-оксоэтил]циклопропан-1,2-дикарбоновая кислота). Эти данные свидетельствуют в пользу еще одного нового терапевтического подхода к лечению вышеупомянутых неврологических и психиатрических заболеваний, вовлекающих тО1иК2, который заключается в применении комбинации положительного аллостерического модулятора тО1иК2 вместе с ортостерическим агонистом тО1иК2.
В АО 2007/104783, АО 2008/107479 и АО 2009/033704 (Аййех & .1ап88еп РЬаттасеийса) описаны производные пиридинона в качестве положительных аллостерических модуляторов тО1иК2. В АО 2009/062676 (Аббех & 1аи88еи), опубликованной 22 мая 2009 г., описаны производные имидазопиридина в качестве положительных аллостерических модуляторов тО1иК2. Производные триазолопиридина по настоящему изобретению представляют собой ЦНС активные, сильнодействующие соединения, обеспечивающие альтернативные положительные аллостерические модуляторы тО1иК2 с улучшенной растворимостью и солеобразующими свойствами.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим модуляторной активностью в отношении метаботропного глутаматного рецептора 2, где указанные соединения имеют формулу (I)
или их стереохимически изомерным формам, где η выбран из группы, состоящей из 0 и 1; т выбран из группы, состоящей из 0 и 1;
К представляет собой метил;
К1 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила; (С1-3алкилокси)С1-3алкила; [(С1-3алкилокси)С1-3алкилокси]С1-3алкила; С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; незамещенного фенила; (бензилокси)С1-3алкила; незамещенного С3-7циклоалкила; С3-7циклоалкила, замещенного С1-3-алкилом, замещенным 1-3 галогенозаместителями; (С3-7циклоалкил)С1-3алкила; [(С3-7циклоалкил)С1-3алкилокси]С13алкила; (С3-7циклоалкил)С1-3алкилокси; Не!1; Не^С^алкила; Не!2 и Не!2С1-3алкила;
К2 выбран из группы, состоящей из циано; галогено; С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; С1-3алкила и С3-7циклоалкила;
© представляет собой Ν-содержащий гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из (Ь-а), (ЬЬ), (Ь-с), (Ь-е), (Ь-ί), (Ь-д) и (Ь-Ь), указанных ниже:
где К3а выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, гидроксиС1-3алкила, С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями, гидроксила и С1-3алкилокси; фенилокси, замещенного 1, 2 или 3 галогенозаместителями; фенил(С1-3алкил) окси, где фенильная часть заместителя замещена 1, 2 или 3 галогенозаместителями; (фенилокси)С1-3алкила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено и С13алкилокси; незамещенного фениламино; фениламино, замещенного 1 или 2 галогенозаместителями; (фенилС1-3алкил)амино; Не!1; Не!2; Не!2 окси; Не!2 метилокси и Не!3;
К4а выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; трифторметила; С1-3алкила; С1-3алкилокси и незамещенного фенила;
или СК3аК4а образует радикал формулы (ά), (е), (ί), (д) или (Ь):
- 2 020672
каждый из К™, К'е, К'1, К'8, Ши. Кое, К01, К8д независимо выбран из водорода, метила и фторо; или каждый из СК7аК8а или СК7дК8д образует карбонильную группу;
каждый из К9? К9е, К9Г и К9д представляет собой фторо; каждый из ц1, ц2, с|3 или с|4 независимо выбран из 0, 1 и 2; г равен 0;
равен 0 или 1;
каждый из К3Ъ и К3с выбран из группы, состоящей из С1_3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено и С^алкилокси; незамещенного (фенил)С1-3алкила; (фенил)-С1-3алкила, где каждая из фенильной и С^алкильной части заместителя независимо может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, С1-3алкила, С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями и (С3-7циклоалкил)-С1-3алкилокси; Не?; Не!2; Не!3; С3-7циклоалкила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С1-3алкила, С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями, или гидроксила; и [фенил-(С3-7циклоалкил)]С1-3алкила;
каждый из К5а, К5Ъ, К5с, К6а, К6Ъ и К6с независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1.3 алкила; или все в паре К К являются заместителями на одном и том же атоме углерода, и каждый из СК5ЪК6Ъ вместе образуют (С=О) или С3-7циклоалкилиденовый радикал;
каждый из К10а, К10Ъ и К10с представляет собой Н; где в (Ь-е), когда ΐ равен 1 или 2, тогда К11 представляет собой водород, и К12 выбран из заместителя, выбранного из группы, состоящей из фенила, фенилокси и фениламино, каждый из которых возможно может быть замещен 1 или 2 галогенозаместителями; или
12 когда ΐ равен 1 или 3, тогда СК К образует радикал формулы (ί):
и1 представляет собой 0 или 1; ν1 выбран из группы, состоящей из 0 и 2; ζ1 выбран из группы, состоящей из 0, 1 и 2; к1 равен 0;
где в (Ь-ί) те равен 1 или 2; где в (Ь-д)
Ζ представляет собой СК16К17 и К15 представляет собой водород, когда каждый х равен 0 и у равен 1; или
Ζ представляет собой СК16К17 и К15 представляет собой фенил, когда каждый х равен 0 и у равен 2;
или (Ь-д) представляет собой (Ь-д), когда Ζ представляет собой ЯК16
где каждый из К16 и К17 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного фенила и фенила, замещенного 2 галогенозаместителями;
где в (Ь-Ь)
О представляет собой О;
где каждый Не!1 представляет собой насыщенный гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила; пиперидинила и морфолинила; каждый из которых возможно может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями или незамещенного фенила; и
- 3 020672 каждый Не!2 представляет собой ароматический гетероциклический радикал, выбранный из пиридинила и пиримидинила; каждый из которых является незамещенным или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено; С1-3алкила и С1-3алкилокси;
каждый Не!3 представляет собой гетероциклический радикал, выбранный из 1,3-тиазолила, возможно замещенного С1-3алкилом; незамещенного бензофуранила; незамещенного 3,4-дигидро-2Н-хроменила и незамещенного 1Н-индолила;
каждый галогено выбран из группы, состоящей из фторо, хлоро и бромо; или их фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение предпочтительно относится к соединениям формулы (I) или стереохимически изомерным формам, где п выбран из 0 и 1; т выбран из 0 и 1;
К представляет собой метил;
К1 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила; (С1-3алкилокси)С1-3алкила; [(С1-3алкилокси)-С1-3алкилокси]С1-3алкила; С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; незамещенного фенила; (бензилокси)С1-3алкила; незамещенного С3-7циклоалкила; С3-7циклоалкила, замещенного С1-3алкилом, замещенным 1-3 галогенозаместителями; (С3-7циклоалкил)С1-3алкила; [(С3-7циклоалкил)С1-3алкилокси]-С1-3 алкила; (С3-7циклоалкил)С1-3алкилокси;
Не!1С1-3алкила; Не!2 и Не!2С1-3алкила;
К2 выбран из группы, состоящей из циано; галогено; С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; С1-3алкила и С3-7циклоалкила;
представляет собой Ν-содержащий гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из (Ь-а), (ЬЬ), (Ь-с), (Ь-е), (Ь-Г), (Ь-д) и (Ь-Ь); где
К3а выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, гидроксиС1-3алкила, С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями, гидроксила и С1-3алкилокси; фенилокси, замещенного 1 или 2 независимо выбранными галогенозаместителями; фенил(С1-3алкил)окси, где фенильная часть заместителя замещена 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенозаместителями; (фенилокси)С1-3алкила, где фенильная часть заместителя замещена 1 или 2 галогенозаместителями; незамещенного фениламино; фениламино, замещенного 1 или 2 галогенозаместителями; (фенилС1-3алкил)амино; Не!1; Не!2; Не!2 окси; Не!2 метилокси и Не!3;
К4а выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; трифторметила;
С1-3алкила; С1-3алкилокси и незамещенного фенила;
или СК3аК4а образует радикал формулы (й), (е), (Г), (д) или (Ь); где каждый из 01й, 01е, 02е и 01Г независимо выбран из СН и Ν;
каждый из К7й, К7е, К7Г, К7д, К8й, К8е, К8Г, К8д независимо выбран из водорода, метила и фторо; или каждый из СК7йК8й, СК7дК8д образует карбонильную группу;
каждый из К9й, К9е, К9Г и К9д представляет собой фторо; каждый из ц1, ц2, с|3 или с|4 независимо выбран из 0, 1 и 2; г равен 0;
равен 0 или 1;
каждый из К3Ь и К3с выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено и С1-3алкилокси; незамещенного (фенил)С1-3алкила; (фенил)С1-3алкила, где каждая из фенильной и С1-3алкильной части заместителя независимо может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, С1-3алкила, С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями, и (С3-7циклоалкил)-С1-3алкилокси; Не!2; Не!3; С3-7циклоалкила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3 алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями, или гидроксила; и [фенил (С3-7циклоалкил)]С1-3алкила;
К6а, К6Ь и К6с независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1
К5Ь, К5с, каждый из К5 алкила; или СК5ЬК6Ь вместе образуют (С=О) или С3-7циклоалкилиденовый радикал; каждый из К10а, К10Ь и К10с представляет собой Н; где в (Ь-е):
когда ! равен 1 или 2, тогда К11 представляет собой водород, и К12 выбран из заместителя, выбранного из группы, состоящей из фенила, фенилокси и фениламино, каждый из которых возможно может быть замещен 1 или 2 галогенозаместителями; или когда ! равен 1, тогда СК11К12 образует радикал формулы (ί); где
К141 представляет собой фторо; и1 равен 0 или 1; ν1 равен 2;
ζ1 выбран из группы, состоящей из 1 и 2;
- 4 020672 к1 равен 0; или когда ΐ равен 3, тогда СК11К12 образует радикал формулы (ί); где К141 представляет собой фторо; и1 равен 0 или 1;
ν1 равен 0;
ζ1 выбран из группы, состоящей из 1 и 2;
к1 равен 0;
где в (Ь-ί) № равен 1 или 2; где в (Ь-д)
Ζ представляет собой СК16К17 и К15 представляет собой водород, когда каждый х равен 0 и у равен
1; или
Ζ представляет собой СК16К17 и К15 представляет собой фенил, когда каждый х равен 0 и у равен 2;
или (Ь-д) представляет собой (Ь-д), когда Ζ представляет собой ΝΚ1'
где каждый из К16 и К17 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного фенила и фенила, замещенного 2 галогенозаместителями;
где в (Ь-Ь) О представляет собой О;
каждый Не!1 представляет собой насыщенный гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила; пиперидинила и морфолинила; каждый из которых является незамещенным или замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фторо, С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями, и незамещенного фенила; и каждый Не!2 представляет собой ароматический гетероциклический радикал, выбранный из пиридинила и пиримидинила; каждый из которых является незамещенным или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено, С1-3алкила и С1-3алкилокси;
каждый Не!3 представляет собой гетероциклический радикал, выбранный из 1,3-тиазолила, возможно замещенного С1-3алкилом; незамещенного бензофуранила; незамещенного 3,4-дигидро-2Н-хроменила и незамещенного 1Н-индолила;
каждый галогено выбран из группы, состоящей из фторо, хлоро и бромо; или их фармацевтически приемлемым солям.
Также предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, где п выбран из 0 или 1; т равен 0 или 1;
К представляет собой метил;
К1 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила; С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; и (С3-7циклоалкил)С1-3алкила;
К2 выбран из галогено, С1-3алкила и С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями;
выбран из (Ь-а) и (Ь-Ь); где
К выбран из группы, состоящей из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1 или 2 независимо выбранными галогенозаместителями; пиридинила и пиримидинила;
К4а выбран из водорода; галогено и С1-3алкила; или СК3аК4а образует радикал формулы (б); где V14 представляет собой СН;
К76 и К84 оба представляют собой метил;
К94 представляет собой фторо;
С|1 равен 1;
К3Ь представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 галогенозаместителями;
К5а, К5Ь, К6а и К6Ь представляют собой водород; и
К10а и К10Ь представляют собой водород;
галогено представляет собой фторо или хлоро; или их фармацевтически приемлемым солям.
Также предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, где т равен 0;
выбран из группы, состоящей из (Ь-а1) и (Ь-Ь1)
- 5 020672
К1 выбран из С1-6алкила; (С1_залкилокси)С1_3алкила; [(С1_3алкилокси)-С1_3алкилокси]С1_3алкила; моно-, ди- или тригалогеноС1-3алкила; (бензилокси)-С1-3алкила; незамещенного С3-7циклоалкила; С3-7 циклоалкила, замещенного тригалогеноС1-3алкилом; (С3-7циклоалкил)С1-3алкила; Не!1; Не!1С1-3алкила; Не!2 и Не!2С1-3алкила;
К2 выбран из циано; галогено; моно-, ди- или тригалогеноС1-3алкила; С1-3алкила и С3-7циклоалкила;
К3а выбран из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, гидроксиС1-3алкила, моно-, ди- и тригалогеноС1-3алкила, гидроксила и С1-3алкилокси; морфолинила; пиридинила; пиримидинила; пиридинилокси, замещенного 1 или 2 С1-3алкильными группами;
К3Ь выбран из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено и С1-3алкилокси, незамещенного бензила; бензила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, С1-3 алкила, моно-, ди- или тригалогеноС1-3алкила и (С3-7циклоалкил)-С1-3алкилокси; пиридинила; пиримидинила или С3-7циклоалкила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С1-3алкила, тригалогено-С1-3алкила или гидроксила;
К4а выбран из водорода; галогена; трифторметила; С1-3алкила; С1-3алкилокси и незамещенного фенила; или
К3а-С-К4а вместе представляют радикал формулы (й'), или (е'), или (Г), или (д1):
каждый из К7й, К7е, К7Г, К8й, К8е и К8Г независимо выбран из водорода, метила или фторо; каждый из К9й, К9е и К9Г выбран из водорода или фторо;
каждый из К5а, К5Ь, К6а и К65 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-3алкила, или СК5ЬК6Ь вместе образуют С3-7циклоалкильный радикал;
η равен 0 или 1;
где каждый Не!1 представляет собой насыщенный гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила; пиперидинила и морфолинила; каждый из которых возможно может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из моно-, ди- или тригалогеноС1-3алкила и незамещенного фенила; и каждый Не!2 представляет собой ароматический гетероциклический радикал, выбранный из незамещенного пиридинила и пиримидинила;
или их фармацевтически приемлемым солям.
Также предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I), включая любую стереохимически изомерную форму, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
8-хлор-7-(4-фтор-4-фенил-1-пиперидинил)-3 -(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазоло-[4,3-а]пиридина,
3-(циклопропилметил)-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло-[4,3-а]пиридина,
3-(циклопропилметил)-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло-[4,3-а]пиридина-1,1 НС1, '-[3 -(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин-7-ил] -5-фтор-3,3-диметилспиро [изобензофуран-1 (3Н),4'-пиперидина],
3-(циклопропилметил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)метил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а] пиридина-1,8 НС1,
3-(циклопропилметил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)метил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а] пиридина,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2,4-дифторфенил)-1-пиперазинил]метил]-8-(трифторметил)-1,2,4триазоло [4,3-а]пиридина,
8-хлор-3 -(циклопропилметил)-7-[[4-(2,4-дифторфенил)-1 -пиперазинил]метил] -1,2,4-триазоло [4,3-а] пиридина,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-(4-фторфенил)-4-метил-1-пиперидинил]метил]-8-(трифторметил)-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридина и
-(циклопропилметил)-7-[(4-фтор-4-фенил-1 -пиперидинил)метил] -8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридина,
- 6 020672 или их фармацевтически приемлемым солям.
Более предпочтительно соединение представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
Также предпочтительно изобретение относится к соединению формулы (I), где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
или его фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Изобретение также относится к применению соединения по изобретению в качестве лекарственного средства.
Изобретение также относится к применению соединения по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, ассоциированных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии. Предпочтительно расстройство центральной нервной системы выбрано из тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии, эпилепсии, поведенческих и психологических симптомов деменции, большого депрессивного расстройства, устойчивой к лечению депрессии, биполярной депрессии, генерализованного тревожного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, биполярной мании, злоупотребления веществами и смешанной тревоги и депрессии.
Изобретение также относится к применению соединения по изобретению в комбинации с ортостерическим агонистом шО1иК2 для лечения или предупреждения любого указанного выше расстройства.
Изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции по изобретению, отличающемуся тем, что фармацевтически приемлемый носитель равномерно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по изобретению.
Изобретение также относится к фармацевтической комбинации, содержащей (а) соединение по изобретению и (б) ортостерический агонист шО1иК2, в виде объединенного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении расстройства центральной нервной системы, выбранного из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, ассоциированных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии.
Изобретение также относится к способу лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, ассоциированных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению.
Названия соединений по настоящему изобретению составляли в соответствии с правилами номенклатуры, принятыми Химической реферативной службой ((.Не СЬеш1еа1 АЬЧгасЦ 8егу1се (СЛ8)), с использованием программного обеспечения Абуапсеб СЬешюа1 Эеуе1ортеп1. 1пс. (ЛСИ/Иате ргобис! уегаои 10.01; Вш1б 15494, 1 декабря 2006 г.). В случае таутомерных форм составляли название изображенной таутомерной формы данной структуры. Однако следует понимать, что другая, неизображенная таутомерная форма также включена в объем настоящего изобретения.
- 7 020672
Определения
Термин С^залкил или С^алкил, используемый в данном описании отдельно или в виде части другой группы, означает насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий, если не указано иное, от 1 до 3 или от 1 до 6 атомов углерода, такой как метил, этил, 1пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метил-1-пропил, 1,1-диметилэтил, 3-метил-1-бутил, 1пентил, 1-гексил и тому подобное.
Термин С3-7циклоалкил, используемый в данном описании отдельно или в виде части другой группы, означает насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Термин С3-7циклоалкилС1-3алкил, используемый в данном описании отдельно или в виде части другой группы, означает насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, связанных посредством насыщенного углеводородного радикала с прямой цепью, имеющего от 1 до 3 атомов углерода, такой как циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил и тому подобное.
Термин галоген или галогено, используемый в данном описании отдельно или в виде части другой группы, относится к фторо, хлоро, бромо или йодо, причем фторо или хлоро является предпочтительным.
Термин С1-3алкил, замещенный одним или более независимо выбранными галогенозаместителями, используемый в данном описании отдельно или в виде части другой группы, означает алкильную группу, как она определена выше, замещенную 1,2,3 или более атомами галогена, такую как фторметил; дифторметил; трифторметил; 2,2,2-трифторэтил; 1,1-дифторэтил; 3,3,3-трифторпропил. Предпочтительными примерами этих групп являются трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифторпропил и 1,1дифторэтил.
Термин моно-, ди- или тригалогеноС1-3алкил, используемый в данном описании отдельно или в виде части другой группы, означает алкильную группу, как она определена выше, замещенную 1, 2 или 3 атомами галогена, такую как фторметил; дифторметил; трифторметил; 2,2,2-трифторэтил; 1,1дифторэтил; 3,3,3-трифторпропил. Предпочтительными примерами этих групп являются трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифторпропил и 1,1-дифторэтил.
Термин С3-7циклоалкилиден, как использовано в данном описании, относится к двухвалентной С37циклоалкановой группе, полученной путем удаления 2 атомов водорода от одного и того же атома углерода, такой как, например, циклопропилиден, циклобутилиден, циклопентилиден, циклогексилиден и тому подобное.
Всякий раз, когда в настоящем изобретении используется термин замещенный, он означает, если не указано или не ясно из контекста иное, что один или более атомов водорода, предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, более предпочтительно от 1 до 2 атомов водорода, более предпочтительно 1 атом водорода, на атоме или радикале, указанном в выражении с использованием слова замещенный, заменен одной из указанных групп, при условии, что не превышается нормальная валентность, и что замещение приводит к образованию химически стабильного соединения, т.е. соединения, которое является достаточно устойчивым для того, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси до полезной степени чистоты и приготовление в виде препарата терапевтического агента.
Заместители, подпадающие под термины Не!1, Не!2 или Не!3, могут быть присоединены к остальной части молекулы формулы (I) через любой кольцевой атом углерода или гетероатом подходящим образом, если не указано иное. Таким образом, например, когда заместитель Не!1 представляет собой морфолинил, тогда он может представлять собой 2-морфолинил, 3-морфолинил или 4-морфолинил; когда заместитель Не!2 представляет собой пиридинил, тогда он может представлять собой 2-пиридинил, 3пиридинил или 4-пиридинил. Предпочтительными заместителями Не!1 являются заместители, связанные с остальной частью молекулы через атом азота.
Следует понимать, что некоторые из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и их сольватов могут содержать один или более центров хиральности и существовать в виде стереоизомерных форм.
Термин стереоизомерные формы, как использовано выше в данном описании, означает все возможные изомерные формы, которые могут содержать соединения формулы (I). Если не упомянуто или не указано иное, то химическое название соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, где указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь К- или 8-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Соединения, содержащие двойные связи, могут иметь Е- или Ζ-стереохимию при указанной двойной связи. Стереоизомерные формы соединений формулы (I) входят в объем данного изобретения.
Когда указана конкретная стереоизомерная форма, тогда это означает, что указанная форма, по существу, не содержит, то есть ассоциирована с менее чем 50%, предпочтительно менее чем 20%, более предпочтительно менее чем 10%, еще более предпочтительно менее чем 5%, в частности менее чем 2% и
- 8 020672 наиболее предпочтительно менее чем 1% других изомеров. Таким образом, когда соединение формулы (I) определено, например, как (К), это означает, что данное соединение, по существу, не содержит (δ)изомер.
Согласно правилам номенклатуры СЛ§, когда в соединении присутствуют два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации, тогда дескриптор К или δ присваивается (в соответствии с правилом последовательности Кана-Ингольда-Прелога) хиральному центру с наименьшим номером - центру отсчета. Конфигурация второго стереогенного центра обозначается с использованием относительных дескрипторов [К*,К*] или [Κ*,δ*], где К* всегда указывается как центр отсчета, и [К*,К*] обозначает центры с одинаковой хиральностью, а [Κ*,δ*] обозначает центры с противоположной хиральностью. Например, если хиральный центр с наименьшим номером в соединении имеет δ-конфигурацию, а второй центр имеет К-конфигурацию, то стереодескриптор будет определяться как δ-[Κ*,δ*]. Если используют обозначения α и β, то положение самого старшего заместителя при асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе, имеющем наименьший номер в кольце, произвольно всегда находится в αположении плоскости симметрии, определяемой кольцевой системой. Положение самого старшего заместителя при другом асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе (атом водорода в соединениях формулы (I)) относительно положения самого старшего заместителя при атоме отсчета обозначают α, если он располагается с той же стороны плоскости симметрии, определяемой кольцевой системой, или β, если он находится по другую сторону плоскости, определяемой кольцевой системой.
Предпочтительные признаки соединений по данному изобретению изложены ниже.
В одном из воплощений изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, где п выбран из группы, состоящей из 0 и 1; т выбран из группы, состоящей из 0 и 1;
К представляет собой метил;
К1 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила; (С1-3алкилокси)С1-3алкила; [(С1-3алкилокси)С1-3алкилокси]С1-3алкила; С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; незамещенного фенила; (бензилокси)С1-3алкила; незамещенного С3-7циклоалкила; С3-7циклоалкила, замещенного С1-3алкилом, замещенным 1-3 галогенозаместителями; (С3-7циклоалкил)С1-3алкила; [(С3-7циклоалкил)С1-3алкилокси]С1-3 алкила; (С3-7циклоалкил)С1-3алкилокси; Не!1; Не^С^алкила; Не!2 и Не!2С1-3алкила;
К2 выбран из группы, состоящей из циано; галогено; С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; С1-3алкила и С3-7циклоалкила;
выбран из группы, состоящей из (Ь-а), (Ь-Ь), (Ь-с), (Ь-е), (Ь-ί), (Ь-д) и (Ь-й); где
К выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, гидроксиС1-3алкила, С1-3алкила, замещенного 1-3галогенозаместителями, гидроксила и С1-3алкилокси; фенилокси, замещенного 1, 2 или 3 галогенозаместителями; фенил(С13алкил)окси, где фенильная часть заместителя замещена 1, 2 или 3 галогенозаместителями; (фенилокси)С1-3алкила, замещенного 1 или 2 галогенозаместителями; незамещенного фениламино; фениламино, замещенного 1 или 2 галогенозаместителями; (фенилС1-3алкил)амино; Не!1; Не!2;
и Не!3;
Не!2 окси; Не!2 метилокси
К4а выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; трифторметила; С1-3алкила; С1-3алкилокси и незамещенного фенила;
образует радикал формулы (й), (е), (ί), (д) или (й); где ш2е „ γ,τΠ______________________г,, „ кт.
или СК3аК4а обр каждый из V1 , V18, V2’ и V11 независимо выбран из СН и Ν;
каждый из К7й, К'е, К71, К79, К8й, К8е, К81, К8д независимо выбран из водорода, метила и фторо; или каждый из СК7йК8й или СК7дК8д образует карбонильную группу;
каждый из К9й, К9е, К91 и К9д представляет собой фторо;
каждый из ц1, ц2, с|3 или с|4 независимо выбран из группы, состоящей из 0,1 и 2; г равен 0;
равен 0 или 1;
каждый из К3Ь и К3с выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено и С1-3алкилокси; незамещенного (фенил)С1-3алкила; (фенил)С1-3алкила, где каждая из фенильной и С1-3алкильной части заместителя может быть независимо замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, С1-3алкила, С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями и (С3-7циклоалкил)-С1-3алкилокси; Не!1; Не!2; Не!3; С3-7циклоалкила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С1-3алкила, С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями, и гидроксила; и [фенил(С3-7циклоалкил)]С1-3алкила;
каждый из К5а, К5Ь, К5с, К6а, К63 и К6с независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-3 алкила; или все в паре К5ЬК6Ь являются заместителями на одном и том же атоме углерода, и каждый
- 9 020672
СК5ЬКбЬ вместе образует (С=О) или С3_7циклоалкилиденовый радикал; каждый из К10а, К10Ь и К10с представляет собой Н; где в (Ь-е):
когда ΐ равен 1 или 2, тогда К11 представляет собой водород, и К12 выбран из заместителя, выбранного из группы, состоящей из фенила, фенилокси и фениламино, каждый из которых возможно может быть замещен 1 или 2 галогенозаместителями; или когда ΐ равен 1 или 3, тогда СК11К12 образует радикал формулы (ί); где
К141 представляет собой фторо; и1 равен 0 или 1; ν1 равен 0 или 2;
ζ1 выбран из группы, состоящей из 0, 1 и 2; к1 равен 0;
где в (Ь-ί) № равен 1 или 2; где в (Ь-д)
Ζ представляет собой СК1бК17, и К15 представляет собой водород, когда каждый х равен 0 и у равен 1; или
Ζ представляет собой СК1бК17, и К15 представляет собой фенил, когда каждый х равен 0 и у равен 2;
или (Ь-д) представляет собой (Ь-д), когда Ζ представляет собой ИК16
где каждый из К16 и К17 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного фенила и фенила, замещенного 2 галогенозаместителями;
где в (Ь-Ь)
О представляет собой О; где каждый Не!1 представляет собой насыщенный гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила; пиперидинила и морфолинила; каждый из которых возможно может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями, или незамещенного фенила;
каждый Не!2 представляет собой ароматический гетероциклический радикал, выбранный из пиридинила и пиримидинила; каждый из которых является незамещенным или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено; С1-3алкила и С1-3алкилокси;
каждый Не!3 представляет собой гетероциклический радикал, выбранный из 1,3-тиазолила, возможно замещенного С1-3алкилом; незамещенного бензофуранила; незамещенного 3,4-дигидро-2Н-хроменила и незамещенного 1Н-индолила;
каждый галогено выбран из группы, состоящей из фторо, хлоро и бромо; или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном из воплощений изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, где:
п выбран из группы, состоящей из 0 и 1; т выбран из группы, состоящей из 0 и 1;
К представляет собой метил;
К1 выбран из группы, состоящей из С1-балкила; (С1-3алкилокси)С1-3алкила; [(С1-3алкилокси)-С1-3алкилокси]С1-3алкила; С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; незамещенного фенила; (бензилокси)С1-3алкила; незамещенного С3-7циклоалкила; С3-7циклоалкила, замещенного трифторметилом; (С3-7циклоалкил)С1-3алкила; [(С3-7циклоалкил)С1-3алкилокси]-С1-3алкила; (С3-7циклоалкил)С1-3алкилокси; пирролидинилметила;
морфолинилметила; пиперидинилметила, замещенного фенилом; пиперидинилметила, замещенного трифторметилом; пиридинила и пиридинилметила;
К2 выбран из группы, состоящей из циано; галогено; С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; С13алкила и циклопропила;
О представляет собой Ν-содержащий гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из (Ь-а), (ЬЬ), (Ь-с), (Ь-е), (Ь-ί), (Ь-д) и (Ь-Ь); где
К3а выбран из группы, состоящей из трифторметила; фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, 2-гидроксипроп-2-ила, трифторметила, гидроксила, метокси и этокси; фенилокси, замещенного 1 или 2 независимо выбранными галогенозаместителями; фенил(С1-3алкил)окси, где фенильная часть заместителя замещена 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенозаместителями; (фенилокси)С1-3алкила, где фенильная часть замещена 1 или 2 галогенозаместителями; фениламино; фениламино, замещенного 1 или 2 галогенозаместителями; бензиламино; морфолинила; пирролидинила, замещенного 1 или 2 галогенозаместителями; пиперидинила,
- 10 020672 замещенного 1 или 2 галогенозаместителями; пиридинила; пиридинила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогено, метила и метокси; пиримидинила; пиримидинила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогено и метокси; и пиридинилметилокси;
К4а выбран из группы, состоящей из водорода; галогено; трифторметила; С1-3алкила; метокси и фенила;
или СК3аК4а образует радикал формулы (4), (е), (ί), (д) или (Ь); где каждый из V14, \У1е. XV2’ независимо выбран из СН и Ν;
XV1' представляет собой СН;
К74 и К84 выбраны из водорода, метила и фторо; или СК74К84 образует карбонильную группу;
К7е, К7', К8е и К8' представляют собой водород;
К7д и К8д представляют собой водород; или СК7дК8д образует карбонильную группу; каждый из К94 и К9д представляет собой фторо; с|1 выбран из группы, состоящей из 0 или 1; каждый из с|2 и ц3 равен 0;
с|4 выбран из группы, состоящей из 1 и 2; г равен 0; к равен 0 или 1;
К3Ь выбран из группы, состоящей из 3,3,3-трифторпропила; фенила; фенила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, метокси и этокси; бензила; (фенил)метила, где фенильная часть заместителя может быть замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, трифторметила и циклопропилметилокси, и метильная часть заместителя возможно может быть замещена метилом или трифторметилом; фенилэтила; циклогексила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, трифторметила и гидроксила; (2-фенилциклопропил)метила; пиридинила; пиридинила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено; и метокси; пиримидинила; пиримидинила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогено, метила и метокси; 1,3-тиазолила, замещенного метилом; незамещенного бензофуранила и незамещенного 3,4-дигидро-2Н-хроменила;
К3с представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 галогенозаместителями;
К5а и К6а независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и метила;
К5Ь и К6Ь независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и метила; или СК5ЬК6Ь вместе образует карбонильный или циклопропилиденовый радикал;
К5с и К6с представляют собой водород; каждый из К10а, К10Ь и К10с представляет собой Н; где в (Ь-е), когда ΐ равен 1 или 2, тогда К11 представляет собой водород, и К12 выбран из заместителя, выбранного из группы, состоящей из фенила; фенилокси и фениламино, замещенного 1 или 2 галогенозаместителями; или когда ΐ равен 1, тогда СК11К12 образует радикал формулы (ί); где
К14' представляет собой фторо; и1 равен 0 или 1; ν1 равен 2;
ζ1 выбран из группы, состоящей из 1 и 2; к1 равен 0; или когда ΐ равен 3, тогда СК11К12 образует радикал формулы (ί); где
К141 представляет собой фторо; и1 равен 0 или 1; ν1 равен 0;
ζ1 выбран из группы, состоящей из 1 и 2; к1 равен 0;
где в (Ь-ί) № равен 1 или 2; где в (Ь-д)
Ζ представляет собой СК16К17 и К15 представляет собой водород, когда каждый х равен 0 и у равен 1; или
Ζ представляет собой СК16К17 и К15 представляет собой фенил, когда каждый х равен 0 и у равен 2;
или (Ь-д) представляет собой (Ь-д), когда Ζ представляет собой ΝΡ16
где каждый из К16 и К17 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного фенила и фенила, замещенного 1 или 2 галогенозаместителями;
- 11 020672 где в (Ь-Ь) О представляет собой О;
каждый галогено выбран из группы, состоящей из фторо, хлоро и бромо; или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном из воплощений изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, где п выбран из группы, состоящей из 0 и 1; т равен 0 или 1;
К представляет собой метил;
К1 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила; С^алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; и (С3-7циклоалкил)С1-3алкила;
К2 выбран из галогено; циано; С1-3алкила и С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями;
8-7 выбран из (Ь-а); (Ь-Ь) и (Ь-д), где
К3а выбан риз группы, состоящей из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1 или 2 независимо выбранными галогенозаместителями; пиридинила; пиридинила, замещенного 1 или 2 галогенозаместителями; пиримидинила и пиримидинила, замещенного 1 или 2 независимо выбранными галогенозаместителями;
К4а выбран из водорода; галогено; С!-3алкила и трифторметила; или СК3аК4а образует радикал формулы (б); где XV1'1 представляет собой СН;
оба К76 и К86 представляют собой метил;
К96 представляет собой фторо;
С|1 равен 1;
К3Ь выбран из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1 или 2 галогенозаместителями; незамещенного пиридинила и пиридинила, замещенного 1 или 2 галогенозаместителями;
К5а, К5Ь, К6а и К6Ь представляют собой водород и
К10а и К10Ь представляют собой водород; каждый х равен 0 и у равен 1;
К15 представляет собой водород;
Ζ представляет собой СК16К17; где каждый из К16 и К17 независимо выбран из водорода, незамещенного фенила и фенила, замещенного 2 галогенозаместителями;
галогено представляет собой фторо или хлоро; или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном из воплощений изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, где п выбран из группы, состоящей из 0 и 1; т равен 0 или 1;
К представляет собой метил;
К1 выбран из группы, состоящей из этила; пропила; бутила; СН2СР3; СН2СН2СР3 и циклопропилметила;
выбран из хлоро, метила и СР3;
К2
выбран из (Ь-а1) и (Ь-Ь1);
(Ьа1) (Ι.-Μ) где К3а выбран из группы, состоящей из незамещенного фенила; 2-фторфенила; 4-фторфенила; 2хлорфенила; 2,6-дифторфенила; 2-пиридинила; 2-пиримидинила;
К4а выбран из водорода; фторо и метила; или СК3аК4а образует радикал формулы (б4);
или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном из воплощений изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, где
- 12 020672 η выбран из группы, состоящей из 0 и 1; травен 0;
К1 выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; и (С3-7 циклоалкил)С1-3алкила;
К2 выбран из галогено и С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями;
® выбран из (Ь-а) и (Ь-Ь); где
К3а выбран из группы, состоящей из незамещенного фенила и фенила, замещенного 1 или 2 независимо выбранными галогенозаместителями; К4а представляет собой водород, фторо или метил; или СК3аК4а образует радикал формулы (ά); где: Α1ά представляет собой СН; оба К7а и К8а представляют собой метил;
,9а
К представляет собой фторо;
С|1 равен 1;
К3Ь представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 галогенозаместителями; К5а, К5Ь, К6а и К6Ь представляют собой водород; и
К10а и К10Ь представляют собой водород; галогено представляет собой фторо или хлоро; или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном из воплощений изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, где η выбран из группы, состоящей из 0 и 1; т равен 0;
К1 выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, замещенного 1-3 заместителями фторо; и (С3-7циклоалкил)С1-3алкила;
К2 выбран из хлоро и С1-3алкила, замещенного 1-3 заместителями фторо;
выбран из (Ь-а1) и (Ь-Ь1);
где К выбран из группы, состоящей из незамещенного фенила и фенила, замещенного фторо; К4а представляет собой водород, фторо или метил; или СК3аК4а образует радикал формулы (ά4);
К3Ь представляет собой фенил, замещенный 2 заместителями фторо; или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном из воплощений изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, где: η выбран из группы, состоящей из 0 или 1; т равен 0;
К1 выбран из 2,2,2-трифторэтила и циклопропилметила; К2 выбран из хлоро и трифторметила;
© выбран из (Ь-а1) и (Ь-Ь1);
где К выбран из группы, состоящей из незамещенного фенила и 4-фторфенила;
К4а представляет собой водород, фторо или метил; или СК3аК4а образует радикал формулы (ά4);
К3Ь представляет собой 2,4-дифторфенил; или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном из воплощений изобретение относится к соединениям формулы (I')
- 13 020672
или их стереохимически изомерным формам, где представляет собой Ν-содержащий гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из
К1 выбран из С1-6алкила; (С1-3алкилокси)С1-3алкила; [(С1-3алкилокси)-С1-3алкилокси]С1-3алкила; моно-, ди- или тригалогеноС1-3алкила; (бензилокси)-С1-3алкила; незамещенного С3-7циклоалкила; С37циклоалкила, замещенного тригалогеноС1-3алкилом; (С3-7циклоалкил)С1-3алкила; Не!1; Не!1С1-3алкила; Не!2 и Не!2С1-3алкила;
К2 выбран из циано; галогено; моно-, ди- или тригалогеноС1-3алкила; С1-3алкила и С3-7циклоалкила;
К3а выбран из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, гидроксиС1-3алкила, моно-, ди- и тригалогеноС1-3алкила, гидроксила и С1-3алкилокси; морфолинила; пиридинила; пиримидинила и пиридинилокси, замещенного 1 или 2 С1-3алкильными группами;
К3Ъ выбран из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено и С1-3алкилокси; незамещенного бензила; бензила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, С1-3алкила, моно-, ди- или тригалогеноС1-3алкила и (С3-7циклоалкил)-С1-3алкилокси; морфолинила; пиридинила; пиримидинила и С3-7циклоалкила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С1-3 алкила, тригалогеноС1-3алкила и гидроксила;
К4а выбран из водорода; галогена; трифторметила; С1-3алкила; С1-3алкилокси и незамещенного фенила;
или К3а-С-К4а вместе представляют радикал формулы (б'), или (е'), или (Г), или (д1)
каждый из К76, К7е, К? К86, К8е и К81 независимо выбран из водорода, метила или фторо; каждый из К96, К9е и К91 представляет собой фторо;
каждый из К5а, К5Ъ, К6а и К613 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-3алкила, или СК5ЪК6Ъ вместе образуют С3-7циклоалкильный радикал;
η равен 0 или 1;
где каждый Не!1 представляет собой насыщенный гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила; пиперидинила и морфолинила; каждый из которых возможно может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из моно-, ди- и тригалогеноС1-3алкила и незамещенного фенила; и каждый Не!2 представляет собой ароматический гетероциклический радикал, выбранный из незамещенного пиридинила и пиримидинила;
или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном из воплощений изобретение относится к соединениям формулы (I') или их стереоизомерным формам, где представляет собой Ν-содержащий гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из
и их стереохимически изомерных форм, где
К1 выбран из С1-6алкила; (С1-3алкилокси)С1-3алкила; [(С1-3алкилокси)-С1-3алкилокси]С1-3алкила; моно-, ди- или тригалогеноС1-3залкила; (бензилокси)-С1-3алкила; незамещенного С3-7циклоалкила; С37циклоалкила, замещенного тригалогеноС1-3алкилом; (С3-7циклоалкил)С1-3алкила; Не!1; Не!1С1-3алкила; Не!2 и Не!2С1-3алкила;
- 14 020672
К2 выбран из циано; галогено; моно-, ди- или тригалогеноС1-3алкила; С1-3алкила и С3_7циклоалкила;
К3а выбран из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, гид роксиС1-3алкила, моно-, ди- и тригалогеноС1-3алкила, гидроксила и С1-3алкилокси; морфолинила; пиридинила; пиримидинила и пиридинилокси, замещенного 1 или 2 С1-3алкильными группами;
К36 выбран из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено и С1-3алкилокси; незамещенного бензила; бензила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, С1-3алкила, моно-, ди- или тригалогеноС1-3алкила и (С3-7циклоалкил)-С1-3алкилокси; пиридинила; пиримидинила и С3-7циклоалкила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С1-3алкила, тригалогено-С1-3алкила и гидроксила;
К4а выбран из водорода; галогена; трифторметила; С1-3алкила; С1-3алкилокси и незамещенного фенила; или
К3а-С-К4а вместе представляют радикал формулы (б'), или (е'), или (Г), или (д1), где каждый из XV1,1. \У1е и V14 выбран из СН или Ν;
каждый из К76, К7е, К74, К86, К8е и К84 независимо выбран из водорода, метила или фторо; каждый из К96, К9е и Κ9ί представляет собой фторо;
каждый из К5а, К56, К6а и К66 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-3алкила, или СК56К66 вместе образуют С3-7циклоалкильный радикал;
η равен 0 или 1; где каждый Не!1 представляет собой насыщенный гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила; пиперидинила и морфолинила; каждый из которых возможно может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из моно-, ди- и тригалогеноС1-3алкила или незамещенного фенила; и каждый Не!2 представляет собой ароматический гетероциклический радикал, выбранный из незамещенного пиридинила и пиримидинила;
или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном из воплощений изобретение относится к соединению формулы (I') или его стереохимически изомерной форме, где
К1 выбран из С1-6алкила; (С1-3алкилокси)С1-3алкила;
[(С1-3алкилокси)С1-3алкилокси]-С1-3алкила; моно-, ди- и тригалогеноС1-3алкила; (бензилокси)С1-3алкила; незамещенного С3-7циклоалкила; С3-7циклоалкила, замещенного тригалогеноС1-3алкилом; (С3-7циклоалкил)-С1-3алкила; Не!1 и Не!1С1-3алкила;
К2 представляет собой циано; галогено или тригалогеноС1-3алкил;
К3а выбран из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, гидроксил-С1-3алкила, моно-, ди- и тригалогеноС1-3алкила, гидроксила и С1-3алкилокси; морфолинила; пиридинила; пиримидинила и пиридинилокси, замещенного 1 или 2 С1-3алкильными группами;
К36 выбран из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено и С1-3алкилокси; незамещенного бензила; бензила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогено, моно-, ди- или тригалогеноС1-3 алкила и (С3-7циклоалкил)С1-3алкилокси; морфолинила; пиридинила; пиримидинила; пиридинилокси, замещенного 1 или 2 С1-3алкильными группами; и С3-7циклоалкила, замещенного 1 или 2 заместителями, выбранными из С1-3алкила, тригалогеноС1-3алкила и гидроксила;
К4а выбран из водорода; галогена; трифторметила и незамещенного фенила; или К3а-С-К4а вместе представляют радикал формулы (б), или (е), или (ί), или (д):
К76, К7е, К74, К86, К8е, К8', К96, К9е и К94 являются такими, как определено выше;
каждый из К5а, К56, К6а и К66 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-3алкила;
η равен 0 или 1;
Не!1 является таким, как определено ранее; или его фармацевтически приемлемой соли.
В предшествующем воплощении К76, К7е, К74, К86, К8е и К84 все предпочтительно представляют собой водород.
В предшествующем воплощении К3а-С-К4а вместе предпочтительно представляют радикал формулы
- 15 020672 (й) или (е), где А1'1. А1е, К7й, К7е, К8'1. К8е, К9'1 и К9е являются такими, как определено выше.
В одном из воплощений изобретение относится к соединению формулы (I) или его стехиометрически изомерной форме, где
К1 выбран из метила; этила; пропила; н-бутила; 2-метилпропила; трет-бутила; трифторметила; 2,2,2трифторэтила; 1,1-дифторэтила; 3,3,3-трифторпропила; метоксиметила; этоксиметила; 1-метилэтоксиметила; метоксиэтоксиметила; незамещенного циклопропила; циклопропила, замещенного трифторметилом; незамещенного циклобутила; циклопропилметила; циклобутилметила; фенилметоксиметила; пирролидинилметила; пиперидинилметила; 4-фенилпиперидинилметила; 4-трифторметилпиперидинилметила и морфолинилметила;
К2 представляет сообой циано; хлоро или трифторметил;
К3а выбран из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фторо, бромо, 2-гидрокси-2-пропила, метокси, трифторметила и гидроксила;
морфолинила; пиридинила; пиримидинила и пиридинилокси, замещенного 1 или 2 метильными группами;
К36 выбран из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фторо, бромо и метокси; незамещенного бензила; бензила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из хлоро, трифторметила и циклопропилметилокси; морфолинила; пиридинила; пиримидинила; пиридинилокси, замещенного 1 или 2 метильными группами; и циклогексила, замещенного 1 или 2 заместителями, выбранными из метила, трифторметила и гидроксила;
К4а выбран из водорода, фторо, трифторметила и фенила; или
К3а-С-К4а вместе представляют радикал формулы (й-1) или (е-1):
каждый из К5а, К56, К6а и К66 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и метила; η равен 0 или 1;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В предшествующем воплощении К5а и К6а и К56 и К66 оба предпочтительно представляют собой водород или метил.
В одном из воплощений изобретение относится к соединению формулы (I) или его стехиометрически изомерной форме, где
К1 выбран из метила; этила; пропила; н-бутила; 2-метилпропила; трет-бутила; 2,2,2-трифторэтила; 1,1-дифторэтила; 3,3,3-трифторпропила; метоксиметила; этоксиметила; 1-метил-этоксиметила; метоксиэтоксиметила; незамещенного циклопропила; циклопропила, замещенного трифторметилом; незамещенного циклобутила; циклопропилметила; циклобутилметила; фенилметоксиметила; 1-пирролидинилметила; 1-пиперидинилметила; 4-фенилпиперидинилметила; 4-трифторметилпиперидинилметила и 4морфолинилметила;
К3а выбран из незамещенного фенила; (2-гидрокси-2-пропил)фенила; 3-фтор-6-метокси-фенила; 3(трифторметил)фенила; 2,4-дифторфенила; 2-фтор-6-метоксифенила; 2-пиридинила; 3-метил-2-пиридинилокси; 3-фтор-2-метокси-фенила; 4-морфолинила; 2-пиримидинила; 3-фтор-6-гидроксифенила и 3бром-5-фтор-2-метоксифенила;
К36 выбран из незамещенного фенила; 3-фтор-6-метокси-фенила; 2,4-дифторфенила; 4-(трифторметил)циклогексила; 2-фтор-6-метоксифенила; 2-пиридинила; 4-гидрокси-4-метилциклогексила; 3-фтор2-метокси-фенила; 3-хлор-4-(циклопропилметокси)фенилметила; 3-(трифторметил)фенилметила; 4морфолинила; 2-пиримидинила и 3-бром-5-фтор-2-метоксифенила;
К4а выбран из водорода, фторо, трифторметила и фенила; или
К3а-С-К4а вместе представляют радикал формулы (й-1) или (е-1)
К5а и К6а и К56 и К66 оба представляют собой водород или метил; и η и К2 являются такими, как определено выше; или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям согласно любому из других воплощений, где:
К1 выбран из С1-6алкила; (С1-3алкилокси)С1-3алкила;
[(С1-3алкилокси)-С1-3алкилокси]С1-3алкила; моно-, ди- или тригалогено-С1-3алкила; (бензилокси)С1-3 алкила; незамещенного С3-7циклоалкила; С3-7циклоалкила, замещенного тригалогеноС1-3алкилом; (С3-7 циклоалкил)-С1-3алкила; Не!2 и Не!2С1-3алкила;
- 16 020672
К2 выбран из галогено; моно-, ди- или тригалогеноС1-3алкила; С1-3алкила и С3-7циклоалкила; и остальные переменные являются такими, как определено выше; и их фармацевтически приемлемым солям.
В одном из воплощений изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереохимически изомерным формам, где п выбран из группы, состоящей из 0 или 1;
К1 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила; моно-, ди- или тригалогеноС1-3алкила и (С3-7циклоалкил)С1 -3алкила;
К2 выбран из галогено, С1-3алкила и моно-, ди- или тригалогено-С1-3алкила;
© выбран из (Ь-а') и (Ь-Ь'); где
К3а выбран из группы, состоящей из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1 или 2 галогенозаместителями; пиридинила и пиримидинила;
К4а выбран из водорода; галогено и С1-3алкила; или СК3аК4а образует радикал формулы (й'); где XV1,1 представляет собой СН;
К7й и К8й оба представляют собой метил;
К9й представляет собой фторо;
К3Ь представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 галогенозаместителями;
К5а, К5Ь, К6а и К6Ь представляют собой водород; и галогено представляет собой фторо или хлоро; и их фармацевтически приемлемым солям.
В одном из воплощений изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереохимически изомерным формам, где п выбран из группы, состоящей из 0 и 1;
К1 выбран из группы, состоящей из моно-, ди- или тригалогеноС1-3алкила и (С3-7циклоалкил)С1-3алкила;
К2 выбран из галогено и моно-, ди- или тригалогеноС1-3алкила;
У выбран из (Ь-а') и (Ь-Ь1); где
К3а выбран из группы, состоящей из незамещенного фенила и фенила, замещенного 1 или 2 галогенозаместителями;
К4а представляет собой водород, фторо или метил; или СК3аК4а образует радикал формулы (й'); где V1,1 представляет собой СН;
К7й и К8й оба представляют собой метил;
К9й представляет собой фторо;
К3Ь представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 галогенозаместителями;
К5а, К5Ь, К6а и К6Ь представляют собой водород; и галогено представляет собой фторо или хлоро; и их фармацевтически приемлемым солям.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям согласно любому из других воплощений, где К1 представляет собой 2,2,2-трифторэтил, пропил или циклопропилметил.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям согласно любому одному из других воплощений, где К2 представляет собой хлоро, метил или трифторметил.
В другом воплощении Ь заместитель может быть выбран из одного или более из следующих:
- 17 020672
где все переменные являются такими, как определено выше. В другом конкретном воплощении Ь заместитель может быть выбран из одного или более из следующих:
β3ξ N Л кА
сн3 < N сн3 р%А кА. кА. Н3с СН3 к/-.
(Ь-а2); (1_-ЬЗ); или (1_-Ь4)
где все переменные являются такими, как определено выше.
В другом конкретном воплощении I. заместитель может быть выбран из (Ь-а1) и (Ь-Ы).
В конкретном воплощении К3а-С-К4а может быть выбран из одного или более из следующих:
В конкретном воплощении И3а-С-И'1а выбран из любого из (6-1); (6-2); (6-3); (6-4); (6-5); (6-6); (е-1);
- 18 020672 (е-2); (е-3); (д-1); (д-2); (д-3); (д-5) и (Ь).
Конкретные предпочтительные соединения формулы (I) могут быть выбраны из группы:
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)метил]-1,2,4триазоло-[4,3-а]пиридин,
3-этил-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-8карбонитрил,
3-метил-7-(4-фенил-1-пиперидинил )-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-8карбонитрил,
7- (4-фенил-1-пиперидинил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3а]пиридин-8-карбонитрил,
3-циклобутил-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пирид ин-Эка рбонитрил,
3-(циклопропилметил)-7-(4-фенил-1-пиперидинил )-1,2,4-триазоло[4,3а]пиридин-8-карбон итрил,
3-этил-7-[4-(3-фтор-2-метоксифенил)-1 -пиперидинил ]-1,2,4-триазоло[4,3а]пиридин-8-карбонитрил,
8- хлор-7-(4-фенил-1 -пиперидинил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин,
7- [4-(3-фтор-2-метоксифенил)-1 -пиперидинил]-3-пропил-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин-8-карбонитрил,
3-(метоксиметил)-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-1,2,4-триазоло[4,3а] пирид и н-8-карбон итрил,
8- хлор-3-этил-7-(4-фенип-1 -пиперидинил )-1,2,4-триазопо[4,3-а]пиридин, 8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-(4-фенил-1 -пиперидинил)-1,2,4триазопо[4,3-а]пиридин,
7-[4-(3-фтор-2-метоксифенил)-1-пиперидинил]-3-(2,2,2-трифторэтил)1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-8-карбонитрил,
7- (4-фенил-1-пиперидинил)-3-пропил-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-8карбонитрил,
3-циклопропил-7-(4-фенип-1-пиперидинил )-1,2,4-триазопо[4,3-а]пиридин8-карбонитрил,
8- хлор-7-[(4-фенип-1-пиперидинил)метил]-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4триазоло-[4,3-а]пиридин,
7-(4-фенил-1 -пиперидинил)-3-[1 -(трифторметил)циклопропил]-1,2,4триазоло[4,3-а]-пиридин-8-карбонитрил,
3-[(фенилметокси)метил]-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-1,2,4-триазоло[4,3а]пиридин-8-карбонитрил,
3-(1,1-дифторэтил)-7-(4-фенил-1 -пиперидинил)-1,2,4-триазоло[4,3а]пиридин-8-карбонитрил,
3-(4-морфолинилметил)-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-1,2,4-триазоло[4,3а]пиридин-8-карбонитрил,
3-(циклобутилметил)-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-1,2,4-триазоло[4,3а]пиридин-8-карбонитрип,
3-(1,1-диметилэтил)-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-1,2,4-триазоло[4,3а]пиридин-8-карбонитрил,
7-(4-фенил-1-пиперидинил)-3-(1-пирролидинилметил)-1,2,4-триазоло[4,3а]пиридин-8-карбонитрил,
7-(4-фенил-1-пиперидинил)-3-[[4-(трифторметил)-1-пиперидинил]метил]1.2.4- триазоло[4,3-а]пиридин-8-карбонитрил,
7-(4-фенип-1 -пиперидинил)-3-[(4-фенил-1 -пиперидинил)метил]-1,2,4триазоло[4,3-а]-пиридин-8-карбонитрил,
7- (4-фенил-1-пиперидинил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-8-(трифторметил)1.2.4- триазоло-[4,3-а]пиридин,
8- хлор-3-(циклопропилметил)-7-[4-[3-(трифторметил)фенил]-1пиперидинил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-(4-фтор-4-фенил-1 -пиперидинил )-1,2,4- 19 020672 триазоло[4,3-а]пиридин-8-карбонитрил,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[4-(2,4-дифторфенил)-1-пиперидинил]1.2.4- триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-(4-фтор-4-фенил-1-пиперидинил)-1,2,4триазоло-[4,3-а]пиридин,
8-хлор-7-(4-фтор-4-фенил-1-пиперидинил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4триазоло-[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-8-(трифторметил)1.2.4- триазоло-[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[4-[ц17с-4-(трифторметил)циклогексил]-1пиперазинил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-8-карбонитрил,
3-(циклопропилметил)-7-[4-[транс-4-(трифторметил)циклогексил]-1пиперазинил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-8-карбонитрил,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-1пиперидинил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[4-(2-пиридинил)-1-пиперидинил]-1,2,4триазоло-[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[4-[(3-метил-2-пиридинил)окси]-1пиперидинил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[4-(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-1пиперазинил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-8-карбонитрил,
3-(циклопропилметил)-7-[4-(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-1пиперазинил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-8-карбонитрил,
2-[1-[8-хлор-3-(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-4пиперидинил]-альфа,альфа-диметил-бензолметанол,
8-хлор-3-(этоксиметил)-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-1,2,4-триазоло[4,3а]пиридин,
7-[4-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-пиперидинил]-3-(2,2,2-трифторэтил)1.2.4- триазоло[4,3-а]пиридин-8-карбонитрил,
7- [4-[[3-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил]метил]-1-пиперазинил]-3(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-8-карбонитрил,
8- хлор-3-[(2-метоксиэтокси)метил]-7-(4-фенил-1-пиперидинил )-1,2,4триазоло-[4,3-а]пиридин,
7-(4-фтор-4-фенил-1 -пиперидинил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4- 20 020672 триазоло[4,3-а]пиридин-8-карбонитрил,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[4-(2-фтор-6-метоксифенил)-1пиперидинил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-7-[4-(2-пиридинил)-1-пиперидинил]-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4триазоло[4,3-а]-пиридин, '-[8-хлор-3-(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]спиро[изобензофуран-1(ЗН),4’-пиперидин],
3-(циклопропилметил)-7-[4-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-пиперидинил]1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-8-карбонитрил,
3-(2,2,2-трифторэтил)-7-[4-[цис-4-(трифторметил)циклогексил]-1пиперазинил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-8-карбонитрил,
8-хлор-7-[4-[(3-метил-2-пиридинил)окси]-1-пиперидинил]-3-(2,2,2трифторэтип)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(2,2,2-трифторэтил)-7-[4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-1пиперазинил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-8-карбонитрил,
8-хлор-7-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-пиперидинил]-3-(2,2,2трифторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[4-(4-морфолинил)-4-фенил-1-пиперидинил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-7-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил]-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4триазоло-[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[4-(2-пиримидинил)-1 -пиперазинил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а] пиридин,
8-хлор-7-[4-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-пиперидинил]-3-(2,2,2трифторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-этил-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3а] пи ридин,
7-(4-фенил-1 -пиперидинил)-3-пропил-8-(трифторметил)-1,2,4триазоло[4,3-а] пиридин,
3-бутил-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3а] пи ридин,
3-(циклопропилметил)-7-[4-[(3-метил-2-пиридинил)окси]-1-пиперидинил]8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
2-[1 -[8-хлор-3-(циклоп ропил метил )-1,2,4-триазоло[4,3-а] п и ридин-7- и л]-4- 21 020672 пиперидин ил] -4-фторфенол,
7- [4-(3-бром-5-фтор-2-метоксифенил)-1-пиперидинил]-8-хлор-3(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8- хлор-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-3-(3,3,3-трифторпропил)-1,2,4триазоло[4,3-а]-пиридин,
1’-[8-хлор-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]спиро[изобензофуран-1(ЗН),4’-пиперидин],
8-хлор-3-(2-метилпропил)-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-1,2,4-триазоло[4,3а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-(4-фтор-4-фенил-1-пиперидинил)-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-(3,3-диметил-4-фенил-1-пиперазинил)-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[4-фенил-4-(трифторметил)-1пиперидинил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
7-(4-фтор-4-фенил-1-пиперидинил)-3-[(1-метил этокси)метил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
Г-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин·
7-ил]-спиро[бензофуран-3(2Н),4'-пиперидин],
3-(циклопропилметил)-7-(3,3-диметил-4-фенил-1-пиперазинил)-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3- (2,2,2-трифторэтил) -7- [4-[транс-4- (трифторметил )циклогекси л]-1 пиперазинил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-8-карбонитрил,
3-(2-метилпропил)-7-(4-фенил-1-пиперидинип)-1,2,4-триазоло[4,3а]пиридин-8-карбонитрил, рац-(2аа,За,Заа-3-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-6-фенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан,
3-(циклопропилметил)-7-(4-фенил-1-пиперазинил)-8-(трифторметил)1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
Г-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин· 7-ил]-спиро[изобензофуран-1 (ЗН),4’-пиперидин],
3-(циклопропилметил)-7-[4-(2-пиридинил)-1-пиперидинил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
1’-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин
- 22 020672
7-ил]-спиро[1,4-бензодиоксин-2(ЗН),4’-пиперидин],
3-[(циклопропилметокси)метил]-7-(4-фтор-4-фенил-1-пиперидинил)-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, рац-(2аа,За,Заа)-3-[8-хлор-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3а]пиридин-7-ил]-6-фенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан,
8-хлор-3-(этоксиметил)-7-[4-(2-метоксифенил}-1-пиперидинил]-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(этоксиметил)-7-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-пиперидинил]1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-7-[4-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)-1-пиперидинил]-3(этоксиметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-7-[4-(2,4-дифтор-6-метоксифенил)-1-пиперидинил]-3(этоксиметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-7-[4-(3,6-дифтор-2-метоксифенил)-1-пиперидинил]-3(этоксиметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
1’-[3-пропил-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]спиро[бензофуран-3(2Н),4’-пиперидин], ’-(8-хлор-3-пропил-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил)спиро[бензофуран-3(2Н),4’-пиперидин],
1’-[3-этил-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]спиро[бензофуран-3(2Н),4’-пиперидин],
3-(циклопропилметил)-7-[4-(5-метокси-2-пиримидинил)-1-пиперазинил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил}-7-[4-(3-метокси-2-пиридинил)-1-пиперидинил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[4-(3-метокси-2-пиридинил)-1-пиперазинил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, ’-(8-хлор-3-пропил-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил)спиро[изобензофуран-1(ЗН),4’-пиперидин],
1’-[8-хлор-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]спиро[1,4-бензодиоксин-2(ЗН),4’-пиперидин],
8-хлор-7-[4-(2,4-дифторфенил)-1 -пиперазинил]-3-пропил-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[4-[[транс-2-фенилциклопропил]метил]-1
- 23 020672 пиперазинил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-7-[4-(2,4-дифторфенил)-1-пиперазинил]-3-(2,2,2-трифторэтил)1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
Г-[8-хлор-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]спиро[бензофуран-3(2Н),4’-пиперидин],
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-(4-фенил-1-пиперазинил)-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-7-(3,3-диметил-4-фенил-1-пиперазинил)-3-(2,2,2-трифторэтил)1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-7-(4-фенил-1 -пиперазинил )-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин, ’-(8-хлор-3-этил-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил)спиро[изобензофуран-1(ЗН),4’-пиперидин],
8-хлор-7-(3,3-диметил-4-фенил-1-пиперазинил)-3-(этоксиметил)-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин,
Г-[8-хлор-3-(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-3,3диметил-спиро[изобензофуран-1(ЗН),4’-пиперидин],
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-(3,3-диметил-4-фенил-1-пиперазинил)1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, ’-(8-хлор-3-пропил-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил)-4-фторспиро[изобензофуран-1(ЗН),4’-пиперидин],
1’-(8-хлор-3-пропил-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил)-3,3-диметилспиро[изобензофуран-1(ЗН),4’-пиперидин],
Г-[8-хлор-3-(циклопропилметил}-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-4фтор-спиро[изобензофуран-1 (ЗН),4’-пиперидин]-1 НС1-1,5 НгО,
1’-[8-хлор-3-(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-4фтор-спиро[изобензофуран-1(ЗН),4’-пиперидин],
Г-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин7-ил]-4-фтор-спиро[изобензофуран-1(ЗН),4’-пиперидин],
4-фтор-1 ’-[3-пропил-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]· спиро[изобензофуран-1(ЗН),4’-пиперидин],
3-(циклопропилметил)-7-[4-(5-метокси-2-пиримидинил)-1-пиперидинил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
1’-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин- 24 020672
7-ил]-3,3-диметил-спиро[изобензофуран-1 (ЗН),4’-пиперидин],
3,3-диметил-1’-[3-пропил-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин7-ил]-спиро[изобензофуран-1(ЗН),4'-пиперидин],
8-хлор-7-[4-(2-пиридинилокси)-1-пиперидинил]-3-(2,2,2-трифторэтил)1.2.4- триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(этоксиметил)-7-[4-(4-фторфенил)-4-(трифторметил)-1пиперидинил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[4-(4-фторфенил)-4-(трифторметил)-1пиперидинил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[4-(3-фторфенил)-4-(трифторметил)-1пиперидинил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
2- [3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин7-и л] -1,2,3,4-тетрагид ро-изохинол и н,
Г-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин 7-ил]-спиро[фуро[2,3-Ь]пиридин-3(2Н),4’-пиперидин],
3- (циклопропилметил)-7-[4-фенил-4-(трифторметил)-1-пиперидинил]1.2.4- триазоло[4,3-а]пиридин-8-карбонитрил,
7- [3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин7-ил]-4-фенил-4,7-диазаспиро[2.5]октан,
3-[(1-метилэтокси)метил]-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-8-(трифторметил)1.2.4- триазоло[4,3-а] пиридин,
3-(2-циклопропилэтил)-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-8-(трифторметил)1,2,4-триазоло[4,3-а] пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[4-(2-пиридинилокси)-1-пиперидинил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
1’-[8-хлор-3-(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]спиро[фуро[2,3-Ь]пиридин-3(2Н),4’-пиперидин],
Г-[8-хлор-3-(этоксиметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]спиро[фуро[2,3-Ь]пиридин-3(2Н),4’-пиперидин],
8- хлор-7-(4-фтор-4-фенил-1-пиперидинил)-3-[(1-метилэтокси)метил]1,2,4-триазоло[4,3-а] пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[(ЗН)-3-метил-4-фенил-1 -пиперазинил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(2-циклопропилэтил)-7-[4-(2-пиридинилокси)-1-пиперид инил]-8- 25 020672 (трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-(1,3-дигид ро-2Н-изоиндол-2-ил)-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[(38)-3-метил-4-фенил-1-пиперазинил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(этоксиметил)-7-[4-(2-пиридинилокси)-1-пиперидинил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-(4-метил-4-фенил-1-пиперидинил)-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(этоксиметил)-7-[4-[(3-метил-2-пиридинил)окси]-1-пиперидинил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-[(1 -метилэтокси)метил]-7-(4-фенил-1 -пиперидинил)-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(этоксиметил)-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-8-(трифторметил)-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-(3-фенил-1-азетидинил)-8-(трифторметил)-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин,
1’-[8-хлор-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]спиро[фуро[2,3-Ь]пиридин-3(2Н),4’-пиперидин],
Г-[8-хлор-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-3,3диметил-спиро[изобензофуран-1(ЗН),4’-пиперидин],
8-хлор-3-(2-циклопропилэтил)-7-(4-фтор-4-фенил-1-пиперидинил )-1,2,4триазоло[4,3-а] пиридин,
3-(этоксиметил)-7-(4-фтор-4-фенил-1 -пипер идинил)-8-(трифторметил)1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3,3-дифтор-Г-[3-пропил-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин7-ил]-спиро[изобензофуран-1(ЗН),4’-пиперидин],
1’-(8-хлор-3-пропил-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил)-3,3-дифторспиро[изобензофуран-1(ЗН),4’-пиперидин],
8-хлор-3-[(1 -метилэтокси)метил]-7-[4-фенил-4-(трифторметил)-1 пиперидинил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-8-метил-7-(4-фенил-1 -пиперидинил)-1,2,4триазоло[4,3-а] пиридин,
8-хлор-3-(2-циклопропилэтил)-7-(4-фенил-1 -пиперидинил)-1,2,4- 26 020672 триазоло[4, 3-а] п и рид ин,
1’-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин· 7-ил]-3,3-дифтор-спиро[изобензофуран-1(ЗН),4’-пиперидин],
3-(циклопропил метил)-7-[4-метил-4-(2-п и рид и н ил)-1 - пиперид и ни л]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, ’-[8-хлор-3-(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]спиро[изобензофуран-1 (ЗН),4’-пиперидин]-3-он,
3-[(1 -метил этокси)метил]-7-[4-(2-пиридинилокси)-Гпиперидинил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-(4-метил-4-фенил-1-пиперидинил)-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[(33)-3-фенокси-1-пирролидинил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
7- (4-фенил-1-пиперидинил)-3-(2-пиридинилметил)-8-(трифторметил}1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, ’-[3-(циклопропилметил)-8-метил-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-3,3диметил-спиро[изобензофуран-1 (ЗН),4’-пиперидин],
3-[(1-метилэтокси)метил]-7-(4-фенил-1-пиперазинил)-8-(трифторметил)1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8- хлор-3-(циклопропилметил)-7-[4-(4-метил-2-тиазолил)-1-пиперазинил]1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
7- [4-(3-бензофуранил)-1-пиперазинил]-8-хлор-3-(циклопропилметил)1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8- хлор-3-(циклопропилметил)-7-[4-(3-пиридинилметокси)-4(трифторметил)-1 -пиперидинил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-циклопропил-3-(циклопропилметил)-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-1,2,4триазоло[4,3-а] пиридин,
Г-[8-циклопропил-3-(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7ил]-3,3-диметил-спиро[изобензофуран-1(ЗН),4’-пиперидин],
1'-[8-хлор-3-(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]спиро[фуро[3,2-Ь]пиридин-3(2Н),4’-пиперидин],
3-[(1 -метил этокси)метил]-7-[4-[(3-метил-2-пиридинил)окси]-1 пиперидинил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[4-(2,2,2-трифтор-1 -фенилэтил)-1 - 27 020672 пиперазинил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[4-(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-3-ил)-1пиперазинил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопрог1илметил)-7-[4-[(2-метил-4-пиридинил)окси]-1-пиперидинил]8-(трифторметил}-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, (рац)-ф./с-3-(циклопропилметил)-7-[5-(2,4дифторфенил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1 Н)-ил]-8-(трифторметил)1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[4-(3-пиридинилокси)-1-пиперидинил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-(3-метил-4-фенил-1-пиперидинил)-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-(3-метил-4-фенил-1-пиперидинил)-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[4-(3-пиридинилокси)-1-пиперидинил]1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-8-этил-7-(4-фенил-1 -пиперидинил )-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[4-[(2-метил-4-пиридинил)окси]-1пиперидинил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-(3-фенил-1 -пирролидинип)-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-(3-фенил-1-пирролидинил)-8-(трифторметил)1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
1-[3-(циклопропилметил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин
7-ил]-Ы-фенил-4-пиперидинамин,
1-[8-хлор-3-(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-Ы-(2фторфенил) -4-пиперидинам и н,
3-(2,2-диметилпропил)-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-8-(трифторметил)1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
1-[8-хлор-3-(циклопропилметил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-1\1фенил-4-пиперидинамин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[4-[(3,5-дифторфенил)метил]-1пиперазинил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
- 28 020672
3-(циклопропилметил)-7-[(35)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-1пиперазинил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[(33)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-1пиперазинил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[(ЗВ)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-1пиперазинил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
1- [3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин7-ил]-М-(2-фторфенил)-4-пиперидинамин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[(ЗВ)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-1пиперазинил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклобутилметил)-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-8-(трифторметил)-1,2,4· триазоло[4,3-а]пиридин, (рац)-дцс-8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[5-(2,4дифторфенил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]-1,2,4-триазоло[4,3а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-8-метил-7-[4-фенил-4-(трифторметил)-1пиперидинил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
2- [3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин7-ил]-6-(2,4-дифторфенил)-2,6-диазаспиро[3.5]нонан,
1-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин7-ил]-М-(2-фторфенил)-3-азетидинамин,
1-[8-хлор-3-(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-1Ч-(2фторфенил)-3-азетидинамин,
8-хлор-7-[(35)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-1-пиперазинил]-3-(2,2,2трифторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-7-[(ЗВ)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-1-пиперазинил]-3-(2,2,2трифторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3- (циклопропилметил)-7-[4-(2-фторфенил)-4-метил-1-пиперидинил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[4-(4-фторфенил)-4-метил-1-пиперидинил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[4-(2,4-дифторфенил)-1-пиперидинил]-8(трифторметил )-1,2,4-триазоло[4,3-а] пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[4-(2,4-дифторфенил)-1 -пиперазинил]-8- 29 020672 (трифторметил)®,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[4-(3-фторфенил)-4-метил-1-пиперидинил]-8(трифторметил )®,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[4-(3-пиридинил)-1-пиперидинил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(цикпопропилметил)-7-[4-(2-метил-4-пиридинил)-1-пиперидинил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а] п и рид и н, '-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин
7-ил]-5-фтор-3,3-диметил-спиро[изобензофуран-1(ЗН),4’-пиперидин],
7- [3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин7-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан,
8- [3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин7-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан,
1-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил}-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин7-ил]-М-(2,4-дифторфенил)-4-пиперидинамин,
3-(циклопропилметил)-7-[1-(2,4-дифторфенил)-4-пиперидинил]-8-метил1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-фенил-7-(4-фенил®-пиперидинил)®,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-8карбонитрил,
7- (4-фенил-1 -пиперидинил)-3-(4-пиридинил)-1,2,4-триазоло[4,3а] пирид и н-8-карбон итрил,
8- бром-3-(циклопропилметил)-7-(4-фенил®-пиперидинил)® ,2,4триазоло[4,3-а]пиридин, цлс-8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[3-метил-4-фенил-1-пиперидинил]1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, цис-3-(циклопропилметил)-7-[3-метил-4-фенил-1-пиперидинил]-8(трифторметил )-1,2,4-триазоло[4,3-а] пиридин,
7-[8-хлор-3-(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-2(2,4-дифторфенил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан,
7-[8-хлор-3-(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-2(2,4-дифторфенил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-1-он,
3-(циклопропилметил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил )метил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин®,8 НС1,
3-(циклопропилметил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил )метил]-8- 30 020672 (трифторметил}-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил}-7-[4-[(2,4-дифторфенил)метил]-1пиперазинил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[4-(2-фенилэтил)-1-пиперазинил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[4-(2-фенилэтил)-1-пиперазинил]-8(трифторметил}-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-1 НС1,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-1пиперазинил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-фенил-4-(трифторметил)-1пиперидинил]метил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, ’-[[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3а]пиридин-7-ил]метил]-3,3-диметил-спиро[изобензофуран-1 (ЗН),4’-п и перидии], 3-(циклопропилметил)-7-[[4-(4-фторфенил)-4-метил-1пиперидинил]метил]-8-(трифторметил}-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[4-(2-фенилэтил)-1-пиперазинил]-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[4-[цис-4-(трифторметил)циклогексил]-1пиперазинил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2,4-дифторфенил)-1-пиперазинил]метил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[[4-фенил-4-(трифторметил)-1пиперидинил]метил]-1,2,4-триазоло[4,3-а] пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[[4-(4-фторфенил)-4-метил-1пиперидинил]метил]-1,2,4-триазоло[4,3-а] пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[4-[(2,4-дифторфенил)метил]-1-пиперазинил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[4-(3,3-дифтор-1-пирролидинил)-1пиперидинил]-1,2,4-триазоло[4,3-а] пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[4-(3,3,3-трифторпропил)-1 -пиперазинил]
1,2,4-триазоло[4,3-а] пиридин,
1-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин7-ил]-Ы-(фенилметил}-4-пиперидинамин,
6-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин- 31 020672
7-ил]-2-[(2,4-дифторфенил)метил]-2,6-диазаспиро[3.5]нонан,
2- [3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин7-ил]-6-[(2,4-дифторфенил)метил]-2,6-диазаспиро[3.5]нонан,
3- (циклопропилметил)-7-[4-(3,5-дифторфенил)-3,3-диметил-1пиперазинил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2,4-дифторфенил)-1-пиперидинил]метил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2,4-дифторфенил)-1пиперидинил]метил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[4-(3,5-дифтор-2-пиридинил)-1-пиперидинил]-8(трифторметил )-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, ’-[[8-хлор-3-(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7ил]метил]-3,3-диметил-спиро[изобензофуран-1(ЗН),4’-пиперидин],
3-(циклопропилметил)-7-(4,4-дифтор[1,4’-бипиперидин]-1 ’-ил)-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
6-[[8-хлор-3-(циклопропилметил}-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7ил]метил]-2-(4-фторфенил)-2,6-диазаспиро[3.5]нонан,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2,4-дифторфенил)-1пиперазинил]метил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[[4-(трифторметил)-1пиперидинил]метил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-(4,4-дифтор[1,4’-бипиперидин]-1’-ил)1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
6-[[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин
7-ил]метил]-2-(4-фторфенил)-2,6-диазаспиро[3.5]нонан,
3-(циклопропилметил)-7-[1 -(4-фенил-1 -пиперидинил)этил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2-метоксифенил)-1-пиперидинил]метил]-8(трифторметил )-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]метил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазол о[4,3-а]п и ридин,
2- [[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин
7-ил]метил]-6-(4-фторфенил)-2,6-диазаспиро[3.5]нонан,
3- (циклопропилметил)-7-[[4-(2-фторфенил)-4-метил-1 - 32 020672 пиперидинил]метил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-(3-фторфенил)-4-метил-1пиперидинил]метил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[(4-фтор-4-фенил-1-пиперидинил)метил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2-пиридинил)-1-пиперазинил]метил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил]метил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
2- [[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин 7-ил]метил]-1,2,3,4-тетрагидро-бензофуро[3,2-с]пиридин,
3- (циклопропилметил)-7-[[4-(2-пиридинилокси)-1-пиперидинил]метил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[1 -(4-фенил-1 -пиперидинил )этил]-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2-пиримидинил)-1пиперазинил]метил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[[4-(3-фторфенил)-4-метил-1 пиперидинил]метил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
2- [[8-хлор-3-(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7ил]метил]-1,2,3,4-тетрагид ро-бензофуро[3,2-с]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[[4-(1 Н-индол-1-ил )-1пиперидинил]метил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, ’-[[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазол о[4,3а]пиридин-7-ил]метил]-спиро[1 Н-инден-1,4’-пиперидин],
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2-фторфенил)-4-метил-1 пиперидинил]метил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3- (циклопропил метил )-7-[[4-(1 Н-индол-1 -ил)-1 -пиперидинил]метил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1пиперазинил]метил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2-метоксифенил)-1пиперазинил]метил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2-этокси-3-фторфенил)-1- 33 020672 пиперазинил]метил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, рац-(2аа,За,Заа)-3-[[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]метил]-6-фенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-1пиперазинил]метил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[(4-метокси-4-фенил-1-пиперидинил)метил]-8(трифторметил}-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2,6-дифторфенил)-1-пиперазинил]метил]-8(трифторметил}-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[[4-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-1пиперазинил]метил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
Г-[[8-хлор-3-(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7ил]метил]-спиро[1 Н-ицден-1,4’-пиперидин],
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1пиперазинил]метил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2-этокси-3-фторфенил)-1пиперазинил]метил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2-фторфенил)-1-пиперидинил]метил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2-этокси-3-фторфенил)-1пиперидинил]метил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2-пиридинил)-1-пиперидинил]метил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1пиперидинил]метил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2,6-дифторфенил)-1-пиперидинил]метил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-[(2,4-дифторфенил)метокси]-1пиперидинил]метил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, 8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[4-[[3-фтор-5(трифторметил)фенил]метил]-1-пиперазинил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2-фторфенил)-1-пиперидинил]метил]
1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2,6-дифторфенил)-1- 34 020672 пиперазинил ]метил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2-этокси-3-фторфенил)-1пиперидинил]метил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[[4-[(2,4-дифторфенил)метокси]-1пиперидинил]метил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[(4-метокси-4-фенил-1пиперидинил)метил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2-пиримцдинил)-1пиперидинил]метил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
7- [[4-(2-хлорфенил)-1-пиперидинил]метил]-3-(циклопропилметил)-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8- хлор-3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2-пиридинил)-1-пиперидинил]метил]
1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1пиперидинил]метил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, рац-(2аа,За,Заа)-3-[[8-хлор-3-(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3а]пиридин-7-ил]метил]-6-фенил-3-азабицикло[3.1.0] гексан,
8-хлор-7-[[4-(4-фторфенил)-4-метил-1 -пиперидинил ]метил]-3-(2,2,2трифторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3-а] пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2-пиридинилокси)-1пиперидинил]метил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметокси)-7-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперидинил ]1.2.4- триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2-метоксифенил)-1пиперидинил]метил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-7-[[4-(5-хлор-2-пиридинил)-1-пиперазинил]метил]-3(циклопропилметил )-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1пиперазинил]метил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-8-(трифторметил)1.2.4- триазоло[4,3-а]пиридин-1,1НС1,
3-(циклопропилметил)-7-[(4-фенил-1 -пиперидинил )метил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
2-[[8-хлор-3-(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7- 35 020672 ил]метил]-6-(4-фторфенил)-2,6-диазаспиро[3.5]нонан,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2,6-дифторфенил)-1пиперидинил]метил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2-фтор-6-метоксифенил)-1пиперазинил]метил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2-фтор-6-метоксифенил)-1пиперазинил]метил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-7-[[4-(2-хлорфенип)-1-пиперидинил]метил]-3-(цикпопропипметил)1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
7- [4-[[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил]-1-пиперазинил]-8-хлор-3(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3- (циклопропилметил)-7-[4-[[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]-1пиперазинил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, (1П,68)-3-[[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3а]пиридин-7-ил]метил]-6-фенил-3-азабицикло[4.1.0]гептан,
8- хлор-3-(циклопропилметил)-7-[(4-фтор-4-фенил-1-пиперидинил)метил]1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
4- [3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил )-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин·
7- ил]-1 -фенил-2-пиперазинон,
8-хлор- 3-(этоксиметил)-7-[4-фенил-4-(трифторметил)-1-пиперидинил]1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-7-[4-фенил-4-(трифторметил)-1 -пиперидинил]-3-пропил-1,2,4триазол о[4,3-а] пиридин,
8-хлор-7-[[4-(2-фторфенил)-4-метил-1-пиперидинил]метил]-3-(2,2,2трифторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-7-[[4-(3-фторфенил)-4-метил-1-пиперидинил]метил]-3-(2,2,2трифторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2,4-дифторфенокси)-1пиперидинил]метип]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2-пиридинил)-1-пиперазинил]метил]1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2,4-дифторфенокси)-1-пиперидинил ]метил]8- (трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-8-метил-7-[(4-фенил-1 -пиперидинил)метил]-1,2,4- 36 020672 триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2,4-дифторфенил)-1-пиперазинил]метил]-8метил-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2,4-дифторфенил)-1-пиперидинил]метил]-8метил-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-этил-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)метил]-8-(трифторметил)-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин,
7-[[4-(2,4-дифторфенил)-1-пиперазинил]метил]-3-этил-8-(трифторметил)·
1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
7-[[4-(2,4-дифторфенил)-1-пиперазинил]метил]-3-этил-8-(трифторметил)·
1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
7-[(4-фенил-1-пиперидинил)метил]-3-пропил-8-(трифторметил)-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин,
7-[[4-(2,4-дифторфенил)-1-пиперазинил]метил]-3-пропил-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
7-[[4-(2,4-дифторфенил)-1-пиперидинил]метил]-3-пропил-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-бутил-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)метил]-8-(трифторметил)-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин,
3-бутил-7-[[4-(2,4-дифторфенил)-1-пиперазинил]метил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-бутил-7-[[4-(2,4-дифторфенил)-1-пиперидинил]метил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(2-метилпропил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)метил]-8-(трифторметил)·
1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
7-[[4-(2,4-дифторфенил)-1-пиперазинил]метил]-3-(2-метилпропил)-8(трифторметил}-1,2,4-триазоло[4,3-а] пиридин,
7- [[4-(2,4-дифторфенил)-1-пиперидинил]метил]-3-(2-метилпропил)-8(трифторметил}-1,2,4-триазоло[4,3-а] пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2-пиримидинил)-1-пиперидинил]метил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а] пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2-фтор-6-метоксифенил)-1пиперидинил]метил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8- хлор-3-(циклопропилметил}-7-[4-[(1 А)-1 -(4-фторфенил)этил]-1 - 37 020672 п и перази ни л] -1,2,4-триазоло[4,3-а] п и рид ин, рац-(2аа,За,Заа)-3-[[3-этил-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3а]пиридин-7-ил]метил]-6-фенил-3-азабицикло[3.1,0]гексан, рац-(2аа,За,Заа)-3-[[3-(циклопропилметил)-8-метил-1,2,4-триазоло[4,3а]пиридин-7-ил]метил]-6-фенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан,
3-этил-7-[(4-фтор-4-фенил-1-пиперидинил)метил]-8-(трифторметил)-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин, рац-(2аа,За,Заа)-6-фенил-3-[[3-пропил-8-(трифторметил)-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан, рац-(2аа,За,Заа)-3-[[3-бутил-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3а]пиридин-7-ил]метил]-6-фенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан,
7-[[4-(2,4-дифторфенил)-1-пиперидинил]метил]-3-(этоксиметил)-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-НС1,
7-[[4-(2,4-дифторфенил)-1-пиперидинил]метил]-3-(этоксиметил)-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
7-[[4-(2,4-дифторфенил)-1-пиперазинил]метил]-3-(этоксиметил)-8(трифторметил}-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин4-1С1,
7-[[4-(2,4-дифторфенил)-1-пиперазинил]метил]-3-(этоксиметил)-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
7-[[4-(4-бромфенил)-1-пиперидинил]метил]-3-(циклопропилметил)-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2,5-дифторфенил)-1-пиперазинил]метил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(этоксиметил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)метил]-8-(трифторметил)1.2.4- триазоло[4,3-а]пиридин-НС1,
3-(этоксиметил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)метил]-8-(трифторметил)1.2.4- триазоло[4,3-а]пиридин,
7-[(4-фтор-4-фенил-1-пиперидинил)метил]-3-(2-метилпропил)-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, рац-(2аа,За,Заа)-3-[[3-(2-метилпропил)-8-(трифторметил)-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]метил]-6-фенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан,
7-[(4-фтор-4-фенил-1-пиперидинил)метил]-3-пропил-8-(трифторметил)1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-бутил-7-[(4-фтор-4-фенил-1-пиперидинил)метил]-8-(трифторметил)- 38 020672
1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[(4-фтор-4-фенил-1-пиперидинил)метил]-8метил-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(этоксиметип)-7-[(4-фтор-4-фенил-1-пиперидинил)метил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, рац-(2аа,За,Заа)-3-[[3-(этоксиметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3 а]пиридин-7-ил]метил]-6-фенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-(3,5-дифторфенил)-1-пиперазинил]метил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(цикпопропилметил)-7-[[4-(2,3-дифторфенил)-1-пиперазинил]метил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(цикпопропилметил)-7-[[4-(3,4-дифторфенил)-1-пиперазинил]метил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]п иридии,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-(3,5-дифторфенил)-3,3-диметип-1пиперазинил]метил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
7-[[4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-пиперазинил]метил]-3-(циклопропилметил)8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
7- [[4-(2-хлор-4-фторфенил)-1-пиперазинил]метил]-3-(циклопропилметил)8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8- хлор-3-(циклопропилметил)-7-[[4-[3-(трифторметил)фенил]-1пиперазинил]метил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-бром-3-(циклопропилметил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)метил]-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-(3,5-дифтор-2-пиридинил)-1пиперазинил]метил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-(5-фтор-2-пиридинил)-1-пиперазинил]метил]8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
7- [[4-(5-хлор-2-пиридинил)-1-пиперазинил]метил]-3-(циклопропилметил)8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклопропилметил)-7-[[4-[(2,4-дифторфенокси)метил]-1пиперидинил]метил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8- хлор-3-(циклопропилметил)-7-[[4-(3,5-дифтор-2-пиридинил}-1пиперазинил]метил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[[4-(5-фтор-2-пиридинил)-1пиперазинил]метил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(2-циклопропилэтил)-7-[[4-(2,4-дифторфенил)-1-пиперидинил]метил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(2,2-диметилпропил)-7-[[4-(2,4-дифторфенил)-1-пиперидинил]метил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,
3-(циклобутилметил)-7-[[4-(2,4-дифторфенил)-1-пиперидинил]метил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин и
8-хлор-7-[[4-(5-хлор-2-пиридинил)-1-пиперазинил]метил]-3(цикпопропилметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, и их фармацевтически приемлемых солей.
- 39 020672
Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) представляют собой соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Подразумевается, что фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и оснований, как упомянуто выше или ниже в данном описании, содержат терапевтически активные формы солей присоединения нетоксичных кислот и оснований, которые способны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот могут быть получены соответственно путем обработки основной формы такой подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например соляная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и тому подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандионовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и тому подобные кислоты. И наоборот, указанные формы солей могут быть превращены путем обработки подходящим основанием в форму свободного основания.
Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, также могут быть превращены в их нетоксичные формы солей присоединения металлов или аминов путем обработки подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы солей оснований включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и тому подобное, соли с органическими основаниями, например, первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; соли бензатина, Ν-метилΌ-глюкамина, гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и тому подобное. И наоборот, солевая форма может быть превращена путем обработки кислотой в свободную кислотную форму.
Термин сольват включает формы присоединения растворителя, а также их соли, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм присоединения растворителя являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное.
В пределах данной заявки элемент, в частности, когда он упоминается в отношении соединения формулы (I), содержит все изотопы и изотопные смеси этого элемента, либо встречающиеся в природе, либо синтетически полученные, либо с естественной распространенностью, либо в изотопно обогащенной форме. Меченные радиоактивными изотопами соединения формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из группы 3Н, ПС, 18Р, 122Σ, 123ф 125ф 131Σ, 75Вг, 76Вг, 77Вг и 82Вг. Предпочтительно, радиоактивный изотоп выбран из группы 3Н, С и 18Р.
Получение
Соединения по изобретению обычно могут быть получены с помощью последовательности стадий, каждая из которых известна специалисту. В частности, соединения могут быть получены согласно следующим способам синтеза.
Соединения формулы (I) могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга с помощью процедур разделения, известных из уровня техники. Рацемические соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие формы диастереомерных солей путем взаимодействия с подходящей хиральной кислотой. Указанные формы диастереомерных солей затем разделяют, например, посредством селективной или фракционной кристаллизации, и энантиомеры высвобождаются из них щелочью. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также могут быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ, при условии, что реакция протекает стереоспецифически.
А. Получение конечных соединений.
Экспериментальная процедура 1.
Конечные соединения формулы (I) можно получать с помощью процедур, известных из уровня техники, посредством циклизации промежуточного соединения формулы (II) в присутствии галогенирующего агента, такого как, например, оксихлорид фосфора(У) (РОС13) или смесь трихлорацетонитрила и трифенилфосфина, в подходящем растворителе, таком как, например, ОСЕ или СН3СН перемешивая при микроволновом облучении в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции, такого как, например, 50 мин, при температуре от 140 до 200°С.
Альтернативно конечные соединения формулы (I) могут быть получены путем нагревания проме- 40 020672 жуточного соединения формулы (II) в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции, такого как, например, 1 ч при температуре от 140 до 200°С. В реакционной схеме (1) все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 1
Экспериментальная процедура 2.
Конечные соединения формулы (I) могут быть получены с помощью процедур, известных из уровня техники, по аналогии с синтезом, описанным в 1. Огд. СЬет., 1966, 31, 251, или 1. Не!егосус1. СЬет., 1970, 7, 1019, посредством циклизации промежуточного соединения формулы (III) в подходящих условиях в присутствии подходящего сложного ортоэфира формулы (IV), где К1 представляет собой подходящий заместитель, такой как, например, метильная группа, согласно реакционной схеме (2). Реакция может быть осуществлена в подходящем растворителе, таком как, например, ксилол. Типично, смесь можно перемешивать в течение периода времени от 1 до 48 ч при температуре от 100 до 200°С. В Реакционной схеме (2) все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Альтернативно, конечные соединения формулы (I) могут быть получены с помощью процедур, известных из уровня техники, по аналогии с синтезом, описанным в Те!гаЬебгоп Ье!!., 2007, 48, 2237-2240, путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (III) с карбоновыми кислотами формулы (V) или эквивалентами кислоты, такими как галогенангидриды формулы (VI), с получением конечных соединений формулы (I). Реакцию можно осуществлять с использованием галогенирующего агента, такого как, например, смесь трихлорацетонитрила и трифенилфосфина, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорэтан, перемешивая при температуре от 100 до 200°С в течение периода времени от 1 до 48 ч или при микроволновом облучении в течение 20 мин. В Реакционной схеме (2) все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Экспериментальная процедура 3.
Конечные соединения формулы (I) можно получать с помощью процедур, известных из уровня техники, посредством циклизации промежуточного соединения формулы (VII) в подходящих условиях в присутствии подходящего оксиляющего агента, такого как хлорид меди(П), в подходящем растворителе, таком как БМР, перемешивая в течение периода времени от 1 до 48 ч при температуре между к.т. и 200°С. В Реакционной схеме (3) все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 3
Экспериментальная процедура 4.
Конечные соединения формулы (I), где К1 представляет собой Не!1-С1-алкильный или 4-(2,3,4,5тетрагидробензо[1][1,4]оксазепин)метильный заместитель, где Не!1 связан через атом азота, представлено ный в данном описании как ·' , названные в данном описании (ГОа), могут быть получены с помощью процедур, известных из уровня техники, путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VIII) в стандартных условиях Манниха с промежуточным соединением формулы (IX). Реакцию можно осуществлять в присутствии формальдегида с подходящим растворителем, таким как, например, уксусная кислота, перемешивая при подходящей температуре, например 80°С, в течение периода времени, который обеспечивает завершение реакции, например, 16 ч. В реакционной схеме (4) все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
- 41 020672
Экспериментальная процедура 5.
Альтернативно, конечные соединения формулы (I), где К1 представляет собой Не!1-С1-алкильный или 4-(2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4]оксазепин)метильный заместитель, где Не!1 связан через атом азота, названные в данном описании ^-а), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IX) с промежуточным соединением формулы (X) в условиях восстановительного аминирования, которые известны специалистам в данной области. Это проиллюстрировано в реакционной схеме (5), где все переменные являются такими, как определено в формуле (I). Реакция может быть осуществлена, например, в присутствии триацетоксиборгидрида в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ОСЕ, при подходящей температуре, обычно при к.т., в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции.
Экспериментальная процедура 6.
Конечные соединения формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XI) с соединением формулы (XII) согласно реакционной схеме (6), реакции, которую осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, или смесях инертных растворителей, таких как, например, 1,4-диоксан/ОМР, в присутствии подходящего основания, такого как, например, водный NаНСΟ3 или №-ьС.'О3. Рк-комплексного катализатора, такого как, например, Рк(РРЬ3)4, в термических условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 150°С при микроволновом облучении, например, в течение 10 мин. В реакционной схеме (6) все переменные являются такими, как определено в формуле (I), и галогено представляет собой группу, подходящую для Рк-опосредованного сочетания с бороновыми кислотами или сложными эфирами бороновой кислоты, такую как, например, хлоро, бромо или йодо. К10 и К11 могут представлять собой водород или алкил, или могут быть взяты вместе с образованием, например, двухвалентного радикала формулы -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- или -С(СН3)2С(СН3)2-.
Реакционная схема 6
Экспериментальная процедура 7.
Конечные соединения формулы (I), где η равен 0, и О представляет собой радикал формулы (Ь-а), (Ь-Ь), (Ь-е), (Ь-ί), (Ь-д) и (Ь-Ь), представленный в данном описании как Ον, названные в данном описании (1-Ь), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIII) с соединением формулы (XIV) согласно реакционной схеме (7), реакции, которую осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, в присутствии подходящего основания, такого как, например, К3РО4, Рк-комплексного катализатора, такого как, например, 2-(2'ди-трет-бутилфосфин)бифенилацетат палладия(П), в термических условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси, например, при 80°С в течение 12 ч. В Реакционной схеме (7) все переменные являются такими, как определено в формуле (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо, подходящие для Рк-опосредованного сочетания с аминами.
Альтернативно, соединения формулы ^-Ь) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIII) с соединением формулы (XIV) согласно реакционной схеме (7), реакции, которую осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, 1,2-диметоксиэтан или ацетонитрил, в присутствии подходящего основания, такого как, например,
- 42 020672
С§2СО3 или Ν,Ν-диизопропилэтиламин, в термических условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси, например, при 180°С при микроволновом облучении в течение 45 мин.
Альтернативно, соединения формулы (Ι-Ь) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIII) с соединением формулы (XIV) согласно реакционной схеме (5), реакции, которую осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, толуол, в присутствии подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, металлического катализатора, в частности палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(П), и подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин] (ВГЫАР), нагревания в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции, например, при 100°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке.
Реакционная схема 7
Реакционная схема 7а представляет пример получения соединения формулы (1-Ь'), где ''--У представляет собой (Ь-а) или (Ь-Ь), путем взаимодействия промежуточного соединения (XIII) с реагентом формулы (ХА-а), где К3а-С-К4а, К3Ь-Ы, К5а, К6а, К5Ь и К6Ь обычно представляют собой К3-Х-К4, К5 и К6, и все другие переменные являются такими, как определено выше.
данном описании ^-Ь), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIII) с реагентом формулы (ХШ-Ь) согласно реакционной схеме (7Ь), где К10 и К11 являются такими, как определено выше, и РС представляет собой подходящую защитную группу, такую как третбутилоксикарбонил, реакции, которую осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NаНСО3, Рй-комплексного катализатора, такого как, например, Рй(РРй3)4, в термических условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при подходящей температуре, например, при 150°С, при термических условиях или микроволновом облучении в течение периода времени, достаточного для завершения реакции. В реакционной схеме (7Ь) все переменные являются такими, как определено в формуле (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо, подходящие для Рй-опосредованного сочетания. В результате гидрирования и дополнительного взаимопревращения функциональных групп (Р.С.Р), осуществляемых в условиях, известных специалисту, получают соединение ^-Ь).
Экспериментальная процедура 8.
Конечные соединения формулы (I), где Ь представляет собой (Ь-Ь), представленные в данном описании как (1-Ь), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XV) с соединением формулы (XVI) согласно реакционной схеме (8), реакции, которую осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, в присутствии подходящего основания, такого как, например, К3РО4, Рй-комплексного катализатора, такого как, например, 2-(2'-ди-трет-бутилфосфин)бифенилацетат палладия(П), в термических условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси, например, при 80°С в течение 12 ч. В реакционной схеме (8) все переменные являются такими, как определено в формуле (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо, подходящие для Рй-опосредованного сочетания с аминами.
Альтернативно, реакция может быть осуществлена в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, 1,2-диметоксиэтан или ацетонитрил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, С§2СО3 или Ν,Ν-диизопропилэтиламин, в термических условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси, например, при 180°С при микроволновом облучении в течение
- 43 020672 мин.
Альтернативно, реакцию также можно осуществлять в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, толуол, в присутствии подходящего основания, такого как, например, третбутилат натрия, металлического катализатора, в частности палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(П), и подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1дифенил-фосфин] (ВШАР), нагревая в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции, например, при 100°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке.
Экспериментальная процедура 9.
Конечные соединения формулы (I), где п=т=1 и Ь представляет собой (Ь-а), (Ь-Ъ), (Ь-е), (Ь-ί), (Ь-д) или (Ь-Ь), проиллюстрированные в данном описании в общих чертах для (Ь-а) и (Ь-Ъ), представленные в данном описании как (Шс), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVII) с промежуточным соединением формулы (XIV) в условиях восстановительного аминирования, которые известны специалистам в данной области. Это проиллюстрировано в реакционной схеме (9), где все переменные являются такими, как определено в формуле (I). Реакция может быть осуществлена, например, в присутствии триацетоксиборгидрида натрия в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, 1,2-дихлорэтан, при подходящей температуре, например, при температуре между к.т. и 150°С, либо при классическом нагревании или микроволновом облучении, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции.
Экспериментальная процедура 10.
Альтернативно, конечные соединения формулы (Шс) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVIII) с промежуточным соединением формулы (XIV) в условиях алкилирования, которые известны специалистам в данной области. Это проиллюстрировано в реакционной схеме (10), где все переменные являются такими, как определено выше, и X представляет собой группу, подходящую для реакций алкилирования, такую как, например, галогено, метилсульфонат или птолилсульфонат. Реакция может быть осуществлена, например, в присутствии основания, такого как, например, диизопропилэтиламин, в подходящем реакционном растворителе, таком как, например, БМР, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции, при подходящей температуре, такой как, например, 120°С.
Экспериментальная процедура 11.
Конечные соединения формулы (I), где п=т=1 и К2 представляет собой галоген, названные в данном описании О-б), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIX) с Ν-галогеносукцинимидным реагентом, таким как Ν-хлорсукцинимид, Ν-бромсукцинимид или Νйодсукцинимид, согласно Реакционной схеме (11). Эту реакцию осуществляют в подходящем реакционно-инертном и апротонном растворителе, таком как, например, дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, пере- 44 020672 мешивая реакционную смесь при подходящей температуре, обычно при комнатной температуре, в течение периода времени, необходимого для завершения реакции, обычно 1 ч. В реакционной схеме (11) все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 11
(XIX) (М)
А2 = галоген
Б. Получение промежуточных соединений.
Экспериментальная процедура 12.
Промежуточные соединения формулы (II) можно получить, следуя условиям, которые известны специалистам в данной области, путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (III) с карбоновой кислотой формулы (V) посредством реакции образования амидной связи в присутствии подходящего реагента сочетания. Это проиллюстрировано в реакционной схеме (6), где все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Альтернативно, промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены с помощью процедур, известных из уровня техники, путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (III) с карбоновой кислотой формулы (V). Реакцию можно осуществлять с использованием галогенирующего агента, такого как, например, смесь трихлорацетонитрила и трифенилфосфина, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорэтан, перемешивая при температуре от 100 до 200°С в течение периода времени от 1 до 48 ч или при микроволновом облучении в течение 20 мин. В реакционной схеме (12) все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Альтернативно, промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены с помощью процедур, известных из уровня техники, путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (III) с галогенангидридом формулы (VI). Реакция может быть осуществлена с использованием инертного растворителя, такого как, например, ЭСМ, в присутствии основания, такого как, например, ТЕА, например, при к.т. в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции. В реакционной схеме (12) все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Экспериментальная процедура 13.
Промежуточные соединения формулы (VII) можно получить, следуя условиям, которые известны специалистам в данной области, путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (III) с альдегидом формулы (XX) посредством реакции образования иминной связи. Реакция может быть осуществлена с использованием протонного растворителя, такого как, например, Е!ОН, например, при температуре между к.т. и 150°С, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции. В реакционной схеме (13) все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Экспериментальная процедура 14.
Промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXI) с гидразином согласно реакционной схеме (14), реакции, которую осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, этанол или ТНР, в термических условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси, например, при 160°С при микроволновом облучении в течение 20 мин или классическое термическое нагревание при 90°С в течение 16 ч. В Реакционной схеме (14) все переменные являются такими, как определено в формуле (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо.
- 45 020672
Реакционная схема 14
Экспериментальная процедура 15.
Промежуточные соединения формулы (XXI), где η равен 0, и Ь выбран из (Ь-а), (Ь-Ь), (Ь-е), (Ь-Г), (Ь-д) и (Ь-Ь), названные в данном описании (ΧΧΙ-а), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXII) с соединением формулы (XIV) согласно реакционной схеме (15), реакции, которую осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ацетонитрил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν,Νдиизопропилэтиламин, в термических условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси, например, при 110°С в течение 4 ч. В реакционной схеме (15) все переменные являются такими, как определено в формуле (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо.
Реакционная схема 15
Экспериментальная процедура 16.
Промежуточные соединения формулы (XXI), где η равен 1, названные в данном описании (XXI-Ь), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXIII) с промежуточным соединением формулы (XIV) в условиях восстановительного аминирования, которые известны специалистам в данной области. Это проиллюстрировано в реакционной схеме (16), где все переменные являются такими, как определено в формуле (I). Реакция может быть осуществлена, например, в присутствии триацетоксиборгидрида в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ЭСЕ, при подходящей температуре, обычно при к.т., в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции.
Реакционная схема 16
Η (XXIII) (ХХ1-Ь)
Экспериментальная процедура 17.
Промежуточные соединения формулы (XXIII) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXII) в условиях, которые известны специалистам в данной области. Это проиллюстрировано в реакционной схеме (17), где все переменные определены, как упомянуто выше. Реакция может быть осуществлена, например, сначала путем превращения арилгалогенида в арилметаллическое производное, где металл может представлять собой литий, магний, бор или цинк, с последующим взаимодействием с подходящим карбонильным соединением. Способ осуществления этих превращений хорошо известны специалистам в данной области и включают в себя металлообмен с реагентом Гриньяра, таким как изопропилмагния хлорид, или сильным основанием, таким как, например, ВиЫ, в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как ТНР, диэтиловый эфир или толуол, предпочтительно ТНР, при температуре между -78°С и 40°С с последующим взаимодействием с карбонильным соединением, таким как, например, ΌΜΕ, при температуре между -78°С и 100°С.
Реакционная схема 17 галогено
(XXII) (XXIII)
Экспериментальная процедура 18.
Промежуточные соединения формулы (VIII) могут быть получены с помощью процедур, известных из уровня техники, по аналогии с синтезом, описанным в I. Огд. СЬет., 1966, 31, 251, или I. Не(егосусПс. СЬет., 1970, 7, 1019, посредством циклизации промежуточного соединения формулы (III) в подходящих условиях в присутствии подходящего сложного ортоэфира, например, сложного ортоэфира формулы (IV) выше, такого как его имеющиеся в продаже примеры, где К1 представляет собой Н, и К представляет собой метил или этил, согласно реакционной схеме (18). Реакция может быть осуществлена без раство- 46 020672 рителя или в подходящем растворителе, таком как, например, ксилол. Типично, смесь можно перемешивать в течение периода времени от 1 до 48 ч при температуре от 100 до 200°С. В реакционной схеме (18) все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 18
Экспериментальная процедура 19.
Промежуточные соединения формулы (X) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VIII) в стандартных условиях реакции Вильсмайера-Хаака (УП8те1егНааск), таких как, например, ΌΜΡ и оксихлорид фосфора(У) (РОС13), при температуре от к.т. до 140°С при классическом термическом нагревании или при микроволновом облучении в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции, например, 1 ч. В реакционной схеме (19) все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 19
Экспериментальная процедура 20.
Промежуточные соединения формулы (XI) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VIII) в стандартных условиях галогенирования, таких как, например, ΌΜΡ и Ν-бромсукцинимид, при температуре от к.т. до 140°С при классическом термическом нагревании или при микроволновом облучении в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции, например, 1 ч. В реакционной схеме (20) все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 20
Экспериментальная процедура 21.
Промежуточные соединения формулы (XIII) можно получать с помощью процедур, известных из уровня техники, посредством циклизации промежуточного соединения формулы (XXIV) в присутствии галогенирующего агента, такого как, например, оксихлорид фосфора(У) (РОС13), в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорэтан, перемешивая при микроволновом облучении в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции, например, 5 мин при температуре от 140 до 200°С. В реакционной схеме (21) все переменные являются такими, как определено в формуле (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо.
Реакционная схема 21
Экспериментальная процедура 22.
Альтернативно, промежуточные соединения формулы (XIII) могут быть получены с помощью процедур, известных из уровня техники, посредством циклизации промежуточного соединения формулы (XXV) при нагревании в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции, например, 1 ч при температуре от 140 до 200°С. В реакционной схеме (22) все переменные являются такими, как определено в формуле (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо.
Реакционная схема 22
Экспериментальная процедура 23.
Промежуточные соединения формулы (XXIV) могут быть получены с помощью процедур, известных из уровня техники, путем взаимодействия гидразинового промежуточного соединения формулы (XXVI) с галогенангидридами формулы (VI). Реакция может быть осуществлена с использованием инертного растворителя, такого как, например, ЭСМ, в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, например, при к.т. в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции, например, 20 мин. В реакционной схеме (23) все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 23
Экспериментальная процедура 24.
Промежуточные соединения формулы (XXV) могут быть получены с помощью процедур, известных из уровня техники, путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXVII) с галогенангидридами формулы (VI). Реакция может быть осуществлена с использованием инертного растворителя, такого как, например, ЭСМ, в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, например, при к.т. в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции, например, 20 мин. В реакционной схеме (24) все переменные являются такими, как определено в формуле (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо.
Реакционная схема 24
Экспериментальная процедура 25.
Промежуточные соединения формулы (XXVII) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXII) с гидразином согласно Реакционной схеме (25), реакции, которую осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, этанол, ТНР или 1,4-диоксан, в термических условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси, например, при 160°С при микроволновом облучении в течение 30 мин или классическое термическое нагревание при 70°С в течение 16 ч. В реакционной схеме (25) К2 является таким, как определено в формуле (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо.
Реакционная схема 25
(XXII) (XXVII,
Экспериментальная процедура 26.
Промежуточные соединения формулы (XXVI) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXVIII) с гидразином согласно реакционной схеме (26), реакции, которую осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, этанол, ТНР или 1,4-диоксан, в термических условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси, например, при 160°С при микроволновом облучении в течение 30 мин или классическое термическое нагревание при 70°С в течение 16 ч. В реакционной схеме (26) К2 является таким, как определено в формуле (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо.
Реакционная схема 26
Экспериментальная процедура 27.
Промежуточные соединения формулы (XXVII) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXII) с бензиловым спиртом согласно Реакционной схеме (27), реакции, которую осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, Ν,Ν-диметилформамид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия,
- 48 020672 при к.т. в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции, такого как, например, 1 ч. В реакционной схеме (27) К2 является таким, как определено в формуле (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо.
Реакционная схема 27
Экспериментальная процедура 28.
Промежуточные соединения формулы (XXII), где К2 представляет собой трифторметил, названные в данном описании (XXII-а), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXII), где К2 представляет собой йод, названного в данном описании (XXII-Ъ), с подходящим трифторметилирующим агентом, таким как, например, метиловый эфир фторсульфонил(дифтор)уксусной кислоты, согласно реакционной схеме (28). Эту реакцию осуществляют в подходящем реакционноинертном растворителе, таком как, например, Ν,Ν-диметилформамид, в присутствии подходящего агента сочетания, такого как, например, йодид меди, в термических условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси, например, при 160°С при микроволновом облучении в течение 45 мин. В реакционной схеме (28) галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо.
Реакционная схема 28 о о
(ххи-ы (ХХН-а)
Экспериментальная процедура 29.
Промежуточные соединения формулы (XXII), где К2 представляет собой йод, названные в данном описании (XXII-Ъ), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXVIII') с сильным основанием, таким как, например, н-бутиллитий, и дополнительной обработки йодирующим агентом, таким как, например, йод. Эту реакцию осуществляют в подходящем реакционноинертном растворителе, таком как, например, ТНР, при низкой температуре, такой как, например, -78°С, в течение периода времени, который обеспечивает завершение реакции, такого как, например, 2 ч. В реакционной схеме (29) галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо.
Реакционная схема 29
Экспериментальная процедура 30.
Промежуточные соединения формулы (XXII), где К2 представляет собой С1-3алкил, С3-7циклоалкил или (С3-7циклоалкил)С1-3алкил, названные в данном описании (XXII-с), могут быть получены с помощью стратегии орто-металлирования путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXVIII1) с замещенным или незамещенным алкил- или алкенилгалогенидом (XXIX) в присутствии подходящего основания, такого как диизопропиламид лития или бутиллитий, согласно Реакционной схеме (30) и следующим ссылкам: а) Те1гаЬебгоп 2001, 57 (19), 4059-4090 или б) Те1гаЬебгоп 2001, 57 (21), 4489-4505. Эту реакцию осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ТНР, при низкой температуре, такой как, например, -78°С, в течение периода времени, который обеспечивает завершение реакции, такого как, например, 2-5 ч. В Реакционной схеме (30) галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо, и Е представляет собой подходящий С1-3алкильный, С3-7циклоалкильный или (С3-7циклоалкил)С1-3алкильный радикал. При необходимости, промежуточные соединения (XXII-с) могут быть подвергнуты дополнительным стадиям простого взаимопревращения функциональных групп с помощью процедур, известных из уровня техники, для получения желаемой конечной группы К2.
Реакционная схема 30 галогено Е- галогено галогено
(XXVIII') (ХХИ-с)
- 49 020672
Экспериментальная процедура 31.
Промежуточные соединения формулы (XXII), где К2 представляет собой галогеноС1-3алкокси, названные в данном описании (XXII-'), могут быть получены, например, путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXX) с подходящим алкил- или алкенилгалогенидом (XXXI) в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия. Эту реакцию осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ΌΜΡ, в термических условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси, например, при 50-100°С в течение периода времени, который обеспечивает завершение реакции, такого как, например, 2 ч. В Реакционной схеме (31) галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо, и Е' означает подходящий С1-3алкильный или С23алкенильный радикал, который может быть дополнительно галогенирован согласно процедурам, известным специалистам в данной области.
Реакционная схема 31
Экспериментальная процедура 32.
Промежуточные соединения формулы (XVII) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXXII) в условиях, которые известны специалистам в данной области и могут быть реализованы, например, с оксоном, тетроксидом осмия. Способ может быть осуществлен возможно в растворителе, таком как 1,4-диоксан, вода, и обычно при температурах между примерно -100°С и примерно 100°С. Краткий обзор таких способов можно найти в Сотргекепйме Огдатс ТгапзГогтайопк, ^Н РиЪйкЬегк, (1989), К.С.Ьагоск, рр.595-596. Это проиллюстрировано в Реакционной схеме (32), где все переменные определены, как упомянуто выше.
Реакционная схема 32
(XXXII) (XVII)
Экспериментальная процедура 33.
Промежуточные соединения формулы (XXXII) могут быть получены посредством реакций сочетания промежуточного соединения формулы (XIII) с соединением формулы (XXXIII) в условиях, которые известны специалистам в данной области. Это проиллюстрировано в реакционной схеме (33), где все переменные определены, как упомянуто выше, где М представляет собой триалкилолово, бороновую кислоту или сложный эфир бороновой кислоты, и палладиевый катализатор. Способ может быть осуществлен возможно в растворителе, таком как 1,4-диоксан, вода, и обычно при температурах между примерно к.т. и примерно 200° С в присутствии основания.
Реакционная схема 33
Экспериментальная процедура 34.
Промежуточные соединения формулы (XVIII) могут быть получены в результате превращения гидроксильной группы, присутствующей в промежуточном соединении формулы (XXXIV), в подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген или мезилат, в условиях, которые известны специалистам в данной области. Реакция может быть осуществлена, например, путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXXIV) с хлоридом метилсульфоновой кислоты в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин, или галогенирующих реагентов, таких как, например, Р(О)Вг3, в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ЭСМ или ΌΜΡ или смеси обоих, при подходящей температуре, обычно при комнатной температуре, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции.
Реакционная схема 34
- 50 020672
Экспериментальная процедура 35.
Промежуточные соединения формулы (XXXIV) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVII) в условиях, которые известны специалистам в данной области. Это проиллюстрировано в реакционной схеме (35), где все переменные определены, как упомянуто выше. Реакция может быть осуществлена, например, путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVII) с восстанавливающим реагентом, таким как, например, боргидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, метанол. Реакция может быть осуществлена при подходящей температуре, типично комнатной температуре, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции. Это проиллюстрировано в реакционной схеме (35), где все переменные определены, как упомянуто выше.
Экспериментальная процедура 36.
Промежуточные соединения формулы (XIX), описанные в реакционной схеме (11), также можно рассматривать в качестве конечных соединений формулы (I). Конечные соединения формулы (I-'), где п=т=1 и К2 представляет собой галогено, могут быть превращены в соединения формулы (XIX) в условиях гидрирования или металловодородного обмена согласно реакционной схеме (36). Эту реакцию осуществляют в подходящем реакционно-инертном и апротонном растворителе, таком как, например, дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, перемешивая реакционную смесь при подходящей температуре, обычно при комнатной температуре, в течение периода времени, необходимого для завершения реакции, обычно 1 ч. В реакционной схеме (36) все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 36
В2 = галоген
Экспериментальная процедура 37.
Промежуточные соединения формулы (XIII), где К2 представляет собой алкил, названные в данном описании ^Π^), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIII), где К2 представляет собой галогено, названного в данном описании (XIII-а), с соединением формулы (XII) согласно реакционной схеме (37), реакции, которую осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, или смесях инертных растворителей, таких как, например, 1,4-диоксан/ОМР, в присутствии подходящего основания, такого как, например, водный NаНСО3 или №2СО3, Рй-комплексного катализатора, такого как, например, Рй(РРй3)4, в термических условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 150°С при микроволновом облучении, например, в течение 10 мин. В реакционной схеме (6) все переменные являются такими, как определено в формуле (I), и галогено представляет собой группу, подходящую для Рй-опосредованного сочетания с бороновыми кислотами или сложными эфирами бороновой кислоты, такую как, например, хлоро, бромо или йодо. К10 и К11 могут представлять собой водород или алкил, или могут быть взяты вместе с образованием, например, двухвалентного радикала формулы -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- или -С(СН3)2С(СН3)2-.
Экспериментальная процедура 37.
Промежуточные соединения формулы (XIV) могут быть получены путем снятия защиты с атома азота в промежуточном соединении формулы (XXXV), где РС означает подходящую защитную группу для атома азота, такую как, например, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил и метил, согласно Реакционной схеме (37), с использованием процедур, известных из уровня техни- 51 020672 ки. Например, когда РО означает бензил, тогда реакция снятия защиты может быть осуществлена в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, спирт, т.е. метанол и 1,4циклогексадиен, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 100° С в герметично закрытом сосуде. Альтернативно, когда РО означает алкилоксикарбонильную группу, тогда реакция снятия защиты может быть осуществлена путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как, например, соляная кислота, в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, при умеренно высокой температуре, такой как, например, температура флегмообразования. В реакционной схеме (37) все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 37
Экспериментальная процедура 38.
Промежуточные соединения формулы (XIV), где К4 представляет собой СР3, X представляет собой С, и К5 и К6 представляют собой Н, названные в данном описании (ИУ-а), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXXVI) согласно реакционной схеме (38) в условиях, которые известны специалистам в данной области [Вюогдашс & МеШсний С’НепиПгу 2006, 14, 2620-2626], путем восстановления фталимидной функциональной группы восстанавливающим агентом, таким как, например, боран-ТНР, в подходящем растворителе, таком как, например, ТНР, при подходящей температуре, обычно при температуре флегмообразования, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции. В Реакционной схеме (38) К3 является таким, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 38
(XXXVI) (Χΐν-а)
Экспериментальная процедура 39.
Промежуточные соединения формулы (XXXVI) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXXVII) согласно реакционной схеме (39) в условиях, которые известны специалистам в данной области [1оита1 οί АпйЫоИск 1995, 48 (10), 1179-81], посредством циклизации соответствующей карбоновой кислоты (XXXVII) путем взаимодействия с уксусным ангидридом и мочевиной при температуре флегмообразования в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции. В реакционной схеме (39) К3 является таким, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 39
(XXXVIII) (XXXVI)
Экспериментальная процедура 40.
Промежуточные соединения формулы (XXXVII) могут быть получены путем гидролиза промежуточного соединения формулы (XXXVIII) согласно реакционной схеме (39) в условиях, которые известны специалистам в данной области [1оита1 οί Атег1сан СЬет. §ос. 1958, 80, 3915-3923]. Гидролиз промежуточного соединения формулы (XXXVIII) может быть осуществлен в щелочном растворе, таком как, например, гидроксид натрия, с последующим кратким периодом кипячения с обратным холодильником в растворе кислоты, такой как, например, серная кислота. Обе реакции нагревают обычно при температуре флегмообразования в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции. В реакционной схеме (40) К3 является таким, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 40
- 52 020672
Экспериментальная процедура 41.
Промежуточные соединения формулы (XXXVIII) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXXIX) согласно реакционной схеме (41) в условиях, которые известны специалистам в данной области [I. Ат. СЬет. §ос. 1958, 80, 3915-3923], путем гидролиза промежуточного соединения формулы (XXXVIII) в присутствии подходящих кислот, таких как смесь серной кислоты, уксусной кислоты и воды, при подходящей температуре, обычно при температуре флегмообразования, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции. В реакционной схеме (41) К3 является таким, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 41
Экспериментальная процедура 41а.
Промежуточные соединения формулы (XXXVIII) могут быть получены из промежуточного соединения (XXXIX) согласно реакционной схеме (41а) путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXXIX) с цианоацетамидом (ΥΕ) в условиях, которые известны специалистам в данной области [I. Ат. СЬет. §ос. 1958, 80, 3915-3923]. Реакция может быть осуществлена, например, в присутствии подходящего основания, такого как, например, этилат натрия, в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ЕЮН, при подходящей температуре, типично к.т., в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции. В реакционной схеме (41а) К3 является таким, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 41а
Экспериментальная процедура 42.
Промежуточные соединения формулы (XXXIX) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (Ки) с цианоацетатом (КЬП) согласно Реакционной схеме (42) в условиях конденсации Кнёвенагеля (Кпоеуепаде1), которые известны специалистам в данной области [Е Ат. СЬет. §ос. 1958, 80, 3915-3923]. Реакция может быть осуществлена, например, в присутствии тетрахлорида титана, подходящего основания, такого как, например, пиридин, и подходящего реакционноинертного растворителя, такого как, например, ЭСМ. при подходящей температуре, обычно при к.т., в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции. В реакционной схеме (42) К3 является таким, как определено в формуле (I).
Исходные вещества согласно формулам (IV), (V), (VI), (IX), (XII), (XIV), (XVI), (XXII), (XXVIII), (XXIX), (XXX), (XXXI), (XXXIII), ¢^), ^^, (XXXIII), ¢^), или ^П) представляют собой соединения, которые либо имеются в продаже, либо могут быть получены согласно традиционным реакционным процедурам, обычно известным специалистам в данной области.
Для получения НС1 солевых форм соединений можно использовать некоторые процедуры, известные специалистам в данной области. В типичной процедуре, например, свободное основание можно растворять в ΌΓΡΕ или Е12О и затем можно добавлять по каплям 6н. раствор НС1 в 2-пропаноле или 1н. раствор НС1 в Е12О. Смесь обычно перемешивают в течение 10 мин, после чего продукт может быть отфильтрован. НС1 соль обычно сушат в вакууме.
Специалистам в данной области следует понимать, что в способах, описанных выше, функциональные группы промежуточных соединений могут нуждаться в блокировании защитными группами. В случае, когда функциональные группы промежуточных соединений были блокированы защитными группами, эти функциональные группы можно подвергнуть стадии снятия защиты после реакционной стадии.
- 53 020672
Фармакология
Соединения, предложенные в настоящем изобретении, являются положительными аллостерическими модуляторами (ΡΆΜδ) метаботропных глутаматных рецепторов, в частности, они являются положительными аллостерическими модуляторами т01иК2. Соединения по настоящему изобретению, повидимому, связываются не с участком распознавания глутамата - ортостерическим участком связывания лиганда, а с аллостерическим участком в пределах седьмого трансмембранного участка рецептора. В присутствии глутамата или агониста т01иК2, соединения по настоящему изобретению увеличивают ответ т01иК2. Ожидают, что соединения, предложенные в настоящем изобретении, будут оказывать свое влияние на тО1иК2 благодаря их способности увеличивать ответ таких рецепторов на глутамат или агонисты тО1иК2, усиливая ответ данного рецептора.
Как использовано в данном описании, термин лечение относится ко всем способам, при которых может наблюдаться замедление, прерывание, блокирование или прекращение развития заболевания, но не обязательно указывает на полное устранение всех симптомов.
Поэтому настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований и их сольватам для применения в качестве лекарственного средства.
Изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или оснований и их сольватов или фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства.
Изобретение также относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований и их сольватам или фармацевтической композиции по изобретению для применения в лечении или предупреждении, в частности лечении, состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого подвержено влиянию или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов т01иК2, в частности, его положительных аллостерических модуляторов.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или оснований и их сольватов или фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения, в частности лечения, состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого подвержено влиянию или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов тО1иК2, в частности, его положительных аллостерических модуляторов.
Настоящее изобретение также относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований и их сольватам или фармацевтической композиции по изобретению для применения в лечении, предупреждении, уменьшении интенсивности, контроле или уменьшении риска различных неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которых подвержено влиянию или облегчается нейромодуляторным эффектом положительных аллостерических модуляторов тО1иК2.
Настоящее изобретение также относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований и их сольватам или фармацевтической композиции по изобретению для применения в лечении, предупреждении, уменьшении интенсивности, контроле или уменьшении риска различных неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которых изменяется или облегчается нейромодуляторным эффектом положительных аллостерических модуляторов тО1иК2.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения общей формулы (I), его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или оснований и их сольватов или фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения, предупреждения, уменьшения интенсивности, контролирования или уменьшения риска различных неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которых подвержено влиянию или облегчается нейромодуляторным эффектом положительных аллостерических модуляторов тО1иК2.
В частности, неврологические и психиатрические расстройства, ассоциированные с глутаматной дисфункцией, включают в себя одно или более из следующих состояний или заболеваний: острые неврологические и психиатрические расстройства, такие как, например, церебральная недостаточность после аортокоронарного шунтирования и трансплантации сердца, инсульт, церебральная ишемия, травма спинного мозга, травма головы, перинатальная гипоксия, остановка сердца, гипогликемическое повреждение нейронов, деменция (включая СПИД-индуцированную деменцию), болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, поражение глаз, ретинопатия, когнитивные расстройства, идиопатическая и индуцированная лекарственными средствами болезнь Паркинсона, мышечные спазмы и расстройства, ассоциированные с мышечной спастичностью, включающие треморы, эпилеп- 54 020672 сию, судороги, мигрень (включая мигренозную головную боль), недержание мочи, зависимость/злоупотребление веществами, отмена веществ (включая вещества, такие как, например, опиаты, никотин, табачные продукты, спирт, бензодиазепины, кокаин, седативные средства, снотворные средства и т.д.), психоз, шизофрения, тревога (включая генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство), расстройства настроения (включая депрессию, большое депрессивное расстройство, устойчивую к лечению депрессию, манию, биполярные расстройства, такие как биполярная мания), посттравматическое стрессовое расстройство, невралгия тройничного нерва, потеря слуха, шум в ушах, дегенерация желтого пятна глаза, рвота, отек головного мозга, боль (включая острые и хронические состояния, тяжелую боль, хроническую боль, невропатическую боль и посттравматическую боль), поздняя дискинезия, расстройства сна (включая нарколепсию), расстройство дефицита внимания/гиперактивности и расстройство поведения.
В частности, состояние или заболевание представляет собой расстройство центральной нервной системы, выбранное из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, ассоциированных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии.
Предпочтительно, расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из агорафобии, генерализованного тревожного расстройства (ОАЭ), смешанной тревоги и депрессии, обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства (ΡΤδΌ), социофобии и других фобий.
Предпочтительно, расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства и индуцированного веществами психотического расстройства.
Предпочтительно, расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство личности, выбранное из обсессивно-компульсивного расстройства личности и шизоидного, шизотипического расстройства.
Предпочтительно, расстройство центральной нервной системы представляет собой злоупотребление веществами или расстройство, связанное с веществами, выбранное из злоупотребления алкоголем, алкогольной зависимости, отмены алкоголя, делирия, связанного с отменой алкоголя, алкогольиндуцированного психотического расстройства, амфетаминовой зависимости, отмены амфетамина, кокаиновой зависимости, отмены кокаина, никотиновой зависимости, отмены никотина, опиоидной зависимости и отмены опиоидов.
Предпочтительно, расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство питания, выбранное из нервной анорексии и нервной булимии.
Предпочтительно, расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из биполярных расстройств (I и II), циклотимического расстройства, депрессии, дистимического расстройства, большого депрессивного расстройства, устойчивой к лечению депрессии, биполярной депрессии и индуцированного веществами расстройства настроения.
Предпочтительно, расстройство центральной нервной системы представляет собой мигрень.
Предпочтительно, расстройство центральной нервной системы представляет собой эпилепсию или судорожное расстройство, выбранное из генерализованной несудорожной эпилепсии, генерализованной судорожной эпилепсии, эпилептического статуса малых припадков (ре111 та1), эпилептического статуса больших припадков (дгап6 та1), парциальной эпилепсии с нарушением или без нарушения сознания, младенческих судорог, постоянной парциальной эпилепсии (ерЛерку рагЛаЛк сопЛпиа) и других форм эпилепсии.
Предпочтительно, расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство дефицита внимания/гиперактивности.
Предпочтительно, расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из делирия, индуцированного веществами персистирующего делирия, деменции, деменции вследствие ВИЧ-заболевания, деменции вследствие болезни Хантингтона, деменции вследствие болезни Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа, поведенческих и психологических симптомов деменции, индуцированной веществами персистирующей деменции и умеренного когнитивного ухудшения.
Из расстройств, упомянутых выше, особое значение имеет лечение психоза, такого как шизофрения, поведенческих и психологических симптомов деменции, большого депрессивного расстройства, устойчивой к лечению депрессии, биполярной депрессии, тревоги, депрессии, генерализованного тревожного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, биполярной мании, злоупотребления веществами и смешанной тревоги и депрессии.
Из расстройств, упомянутых выше, особое значение имеет лечение тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии и эпилепсии.
В настоящее время, в четвертом издании Справочника по диагностике и статистике психических расстройств (О1адпокЛс & 81аЛкЛса1 Мапиа1 оГ Меп1а1 О|5ог6егк) (08М-Ш) Американской психиатриче- 55 020672 ской ассоциации предложено средство диагностики для идентификации расстройств, описанных в данной заявке. Специалист в данной области поймет, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации для неврологических и психиатрических расстройств, описанных в данной заявке, и что они эволюционируют по мере развития медицины и науки.
Поэтому изобретение также относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований и их сольватам для применения в лечении любого из заболеваний, упомянутых выше.
Изобретение также относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований и их сольватам для применения в лечении любого из заболеваний, упомянутых выше.
Изобретение также относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований и их сольватам для лечения или предупреждения, в частности лечения, любого из заболеваний, упомянутых выше.
Изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или оснований и их сольватов для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения любого из болезненных состояний, упомянутых выше.
Изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или оснований и их сольватов для изготовления лекарственного средства для лечения любого из болезненных состояний, упомянутых выше.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или предупреждения любого из заболеваний, упомянутых выше.
С учетом полезности соединений формулы (I) предложен способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от любого из заболеваний, упомянутых выше, и способ предупреждения у теплокровных животных, включая людей, любого из заболеваний, упомянутых выше.
Указанные способы включают введение, т.е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомерной формы и его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата, теплокровным животным, включая людей.
Поэтому изобретение также относится к способу предупреждения и/или лечения любого из заболеваний, упомянутых выше, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения по изобретению пациенту, нуждающемуся в этом.
Специалист в данной области поймет, что терапевтически эффективное количество РЛМз по настоящему изобретению представляет собой количество, достаточное для модулирования активности т01иК2, и что это количество варьируется, наряду с прочим, в зависимости от типа заболевания, концентрации соединения в терапевтическом препарате и состояния пациента. Обычно количество РАМ, вводимого в качестве терапевтического агента для лечения заболеваний, при которых модуляция т01иК2 является полезной, таких как расстройства, описанные в данной заявке, будет определяться в каждом конкретном случае лечащим врачом.
Обычно подходящая доза представляет собой дозу, которая дает в результате концентрацию РАМ в участке лечения в диапазоне от 0,5 нМ до 200 мкМ, а чаще всего от 5 нМ до 50 мкМ. Для получения этих лечебных концентраций пациенту, нуждающемуся в лечении, можно будет вводить эффективное терапевтическое суточное количество от примерно 0,01 мг/кг до примерно 50 мг/кг массы тела, предпочтительно от примерно 0,01 мг/кг до примерно 25 мг/кг массы тела, более предпочтительно от примерно 0,01 мг/кг до примерно 10 мг/кг массы тела, более предпочтительно от примерно 0,01 мг/кг до примерно 2,5 мг/кг массы тела, еще более предпочтительно от примерно 0,05 мг/кг до примерно 1 мг/кг массы тела, более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 0,5 мг/кг массы тела. Количество соединения согласно настоящему изобретению, также называемого здесь активным ингредиентом, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, конечно, будет варьироваться в каждом конкретном случае в зависимости от конкретного соединения, пути введения, возраста и состояния реципиента, а также конкретного расстройства или заболевания, которое лечат. Способ лечения также может включать введение активного ингредиента в режиме от одного до четырех приемов внутрь в сутки. В этих способах лечения соединения по изобретению предпочтительно готовят в виде препаратов перед приемом пациента. Как описано в данной заявке ниже, подходящие фармацевтические препараты получают с помощью известных процедур, используя хорошо известные и легко доступные ингредиенты.
Поскольку такие положительные аллостерические модуляторы тО1иК2, включая соединения формулы (I), усиливают ответ тО1иК2 на глутамат, предпочтительно, чтобы в способах по настоящему изобретению использовали эндогенный глутамат.
Поскольку положительные аллостерические модуляторы тО1иК2, включая соединения формулы (I), усиливают ответ тО1иК2 на агонисты, понятно, что настоящее изобретение распространяется на лечение неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией,
- 56 020672 путем введения эффективного количества положительного аллостерического модулятора тО1иК2, включая соединения формулы (I), в комбинации с агонистом тО1иК2. Примеры агонистов тО1иК2 включают в себя, например, ЬУ-379268; 1)СС.-!+; ЬУ-354740; ЬУ-404039; ЬУ-544344; ЬУ-2140023; ЬУ-181837; ЬУ389795; ЬУ-446433; ЬУ-450477; талаглуметад; М080028; М080039; (-)-2-окса-4-аминобицикло[3.1.0] гексан-4,6-дикарбоксилат; (+)-4-амино-2-сульфонилбицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновую кислоту; (+)2-амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 18,2К,58,68-2-амино-6-фтор-4-оксобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 18,2К,48,58,68-2-амино-6-фтор-4-гидроксибицикло[3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 18,2К,3К,58,68-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 18,2К,38,58,68-2-аминофтор-3-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; (+)-4-амино-2-сульфонилбицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновую кислоту; (+)-2-амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 18,2К,58,68-2-амино-6-фтор-4-оксобицикло[3.1.0]гексан2,6-дикарбоновую кислоту; 18,2К,48,58,68-2-амино-6-фтор-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 18,2К,3К,58,68-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; или 18,2К,38,58,68-2-амино-6-фтор-3-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту. Более предпочтительные агонисты тО1иК2 включают в себя ЬУ-379268; ИСО-ГУ; ЬУ-354740; ЬУ-404039; ЬУ544344 или ЬУ-2140023.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами в лечении, предупреждении, контроле, уменьшении интенсивности или уменьшении риска заболеваний или состояний, для которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут быть полезны, где комбинация лекарственных средств является более безопасной или более эффективной, чем любое из двух лекарственных средств в отдельности.
Фармацевтические композиции
В настоящем изобретении также предложены композиции для предупреждения или лечения заболеваний, при которых модулирование тО1иК2-рецептора является полезным, таких как расстройства, описанные в данной заявке. Хотя активный ингредиент можно вводить сам по себе, предпочтительно представлять его в виде фармацевтической композиции. Соответственно, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, в частности, соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его стехиометрически изомерной формы. Носитель или разбавитель должны быть приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не вредными для их потребителей.
Соединения по изобретению, в частности, соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и их стереохимически изомерные формы, или любая их подгруппа или комбинация, могут быть приготовлены в виде различных фармацевтических форм для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть перечислены все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармакологии, например, с использованием способов, таких как способы, описанные в Оеппаго е! а1. Кет1пд!оп'§ РЬагтасеи!юа1 8с*епсе8 (18'1' еб., Маск РиЪШЫпд Сотрапу, 1990, см. в особенности Часть 8: Фармацевтические препараты и их изготовление). Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению терапевтически эффективное количество конкретного соединения, возможно в форме соли, в качестве активного ингредиента объединяют в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, который может принимать разнообразные формы в зависимости от формы препарата, желательного для введения. Эти фармацевтические композиции желательны в однократной лекарственной форме, подходящей, в частности, для перорального, местного, ректального или подкожного введения, посредством парентеральной инъекции или посредством ингаляции. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное в случае пероральных жидких препаратов, таких как, например, суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как, например, крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и тому подобное в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за легкости введения пероральное введение является предпочтительным, и таблетки и капсулы представляют наиболее полезные пероральные стандартные лекарственные формы, и в этом случае безусловно используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно будет содержать стерильную воду, по меньшей мере в значительной степени, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, поверхностноактивные вещества, способствующие растворению. Например, могут быть получены инъецируемые растворы, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть получены инъецируемые суспензии, и в этом случае могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения, непосредственно перед применением, в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для подкожного
- 57 020672 введения, носитель возможно содержит агент для усиления проникновения и/или подходящий увлажняющий агент, возможно объединенный с подходящими добавками любой природы в небольших пропорциях, где указанные добавки не оказывают значительного вредного эффекта на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для получения желаемых композиций. Эти композиции можно вводить различными путями, например, в виде трансдермального пластыря, точечно, в виде мази.
Особенно предпочтительно готовить вышеупомянутые фармацевтические композиции в стандартной лекарственной форме для удобства введения и однородности дозировки. Стандартная лекарственная форма, используемая в данной заявке, относится к физически дискретным единицам, применимым в качестве однократных дозировок, причем каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, лепешки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и тому подобное, чайная ложка как мера (!еа8роои£и18), столовая ложка как мера (!аЬ1еδροοηίи1δ) и их раздельные кратные единицы.
Поскольку соединения по изобретению представляют собой перорально вводимые соединения, то фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения для перорального введения, являются особенно предпочтительными.
С целью увеличения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может быть предпочтительным применение α-, β- или γ-циклодекстринов или их производных, в частности, гидроксиалкил-замещенных циклодекстринов, например 2-гидроксипропил-вциклодекстрина или сульфобутил-в-циклодекстрина. Также сорастворители, такие как спирты, могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений по изобретению в фармацевтических композициях.
Точная дозировка и частота введения зависит от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного состояния, которое лечат, тяжести состояния, которое лечат, возраста, массы, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого лекарственного средства, которое пациент может принимать, как хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от реакции субъекта, которого лечат, и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения по настоящему изобретению.
В зависимости от способа введения, фармацевтическая композиция будет содержать от 0,05 до 99 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% активного ингредиента и от 1 до 99,95 мас.%, предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, более предпочтительно от 50 до 99,9 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, где все количества в процентах основаны на общей массе композиции.
Как уже упомянуто, изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения по изобретению и одно или более других лекарственных средств, для применения в качестве лекарственного средства или для применения в лечении, предупреждении, контроле, уменьшении интенсивности или уменьшении риска заболеваний или состояний, для которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут быть полезны. Также предполагается применение такой композиции для изготовления лекарственного средства, а также применение такой композиции для изготовления лекарственного средства в лечении, предупреждении, контроле, уменьшении интенсивности или уменьшении риска заболеваний или состояний, для которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут быть полезны. Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по настоящему изобретению и ортостерического агониста тО1иК2. Настоящее изобретение также относится к такой комбинации для применения в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему: (а) соединение по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, и (б) ортостерический агонист тО1иК2, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого подвержено влиянию или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов тО1иК2, в частности, положительных аллостерических модуляторов тО1иК2. Различные лекарственные средства такой комбинации или продукта могут быть объединены в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, или каждое из них может находиться в отдельном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации, а не для ограничения объема настоящего изобретения.
- 58 020672
Химия
Некоторые способы получения соединений по настоящему изобретению проиллюстрированы в следующих примерах. Если не указано иное, все исходные вещества получали от коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки.
В дальнейшем в данном описании, С1 означает химическую ионизацию; ОАО означает детектор с диодной матрицей; ТНР означает тетрагидрофуран; ΌΙΡΕ означает диизопропиловый эфир; ОМР означает Ν,Ν-диметилформамид; ЕЮАс означает этилацетат; ΌΟΜ означает дихлорметан; ΌΟΕ означает дихлорэтан; ΒΙΝΑΡ означает 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин]; ΌΒυ означает 1,8-диаза-7-бицикло[5.4.0]ундецен; ΌΙΡΕΑ означает Ν,Ν-диизопропилэтиламин; л означает литр; ЬКМ8 означает масс-спектрометрию/спектры низкого разрешения; НКМ8 означает массспектры/спектрометрию высокого разрешения; ΝΗ-Ас означает ацетат аммония; ΝΗ4ΟΗ означает гидроксид аммония; ΝαΗΤΌ3 означает гидрокарбонат натрия; Εΐ2Ο означает диэтиловый эфир; Мд§04 означает сульфат магния; ЕЮН означает этанол; Ε8 означает электрораспыление; Ν;-ι28Ο3 означает сульфат натрия; СН3С№' означает ацетонитрил; ΝαΗ означает гидрид натрия; МеОН означает метанол; ΝΗ3 означает аммиак; Ν;-ι282Ο3 означает тиосульфат натрия; АсОН означает уксусную кислоту; Εΐ3Ν или ТЕА означают триэтиламин; ΝΗ401 означает хлорид аммония; Κ2ΟΟ3 означает карбонат калия; Ρά(ΡΡΕ3)4 означает тетракис(трифенилфосфин)палладий(0); экв. означает эквивалент; 8-ΡΙ105 означает дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфин; Χ-ΡΙιοκ означает дициклогексил[2',4',6'-трис(1-метилэтил)[1,1'-бифенил]-2-ил]фосфин; к.т. означает комнатную температуру; т.пл. означает точку плавления; мин означает минуты; ч означает часы; с означает секунду(ы); ТЕА означает триэтиламин; ΤΟΡ означает времяпролетный; 8РС означает сверхкритическую жидкостную хроматографию. 8ορ-Ρα1<® 8Шса представляет собой картридж с несвязанной, высокоактивной стационарной фазой диоксида кремния; АтЬеНуШ® 15 представляет собой кислотную катионообменную смолу, содержащую группы сульфоновой кислоты; Н-СиЬе® представляет собой проточный микрофлюидный реактор для гидрирования.
Реакции с использованием микроволн проводили в одномодовом реакторе: микроволновом реакторе ΙηίΙίαΙοτ™ §1х1у ΕΧΡ (Вю1аде АВ), или в многомодовом реакторе: ΜίαοδΥΝΤΗ ЬаЬ81айоп (МйекЮпе. 1пс.).
Тонкослойную хроматографию (ТЬС) осуществляли на пластинах с силикагелем 60 Р254 (Мегск), используя химически чистые растворители. Флэш-колоночную хроматографию осуществляли на силикагеле с размером частиц 60 А, меш = 230-400 (Мегск), используя стандартные методы. Автоматизированную флэш-колоночную хроматографию осуществляли, используя готовые для соединения картриджи от Мегск, на нерегулярном силикагеле с размером частиц 15-40 мкм (одноразовые флэш-колонки с нормальной фазой) в системе 8ΡΟΤ или РЬА8Н от Агтеп 1пк1гитеШ.
Подготовительный пример 1. 2,4-Дибром-никотинонитрил (Ό1)
К раствору имеющегося в продаже 4-метокси-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинкарбонитрила (95,47 г, 333 ммоль) [С.А.8. 21642-98-8] в ί.Ή3Τ’Ν (670 мл) добавляли порциями оксибромид фосфора(У) (250 г, 166 ммоль). Полученную суспензию нагревали при 60°С в течение 16 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли ΕЮΑс и промывали водой. Органический слой отделяли и промывали NаΗСΟ3 (водный нас. раствор), сушили ^^ΟΑ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт, полученный таким образом, растирали с диизопропиловым эфиром с получением промежуточного соединения Ό1 (34,5 г, 79%) в виде белого твердого вещества. ОСМ8 (ΕΙ): МУ (теор.): 262; [М-2Н+]: 260; КТ (мин): 9,67.
Подготовительный пример 2. 4-Бензилокси-2-бром-никотинонитрил (Ό2)
К суспензии КаН (1,756 г, 45,818 ммоль, минеральное масло 60%) в ОМР (200 мл), охлажденной при 0°С, добавляли бензиловый спирт (4,542 г, 42 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем быстро добавляли соединение Ό1 (10 г, 38,18 ммоль). Полученную реакционную смесь постепенно нагревали до к.т. и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили ΝΠ-ιΤΊ (водный нас. раствор), разбавляли Н2О и полученную смесь экстрагировали Εΐ2Ο. Органический слой отделяли, сушили (Nа28Ο4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/7 М раствор НН3 в МеОН вплоть до 1% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 02 (9,2 г, 83%).
Подготовительный пример 3. 4-Бензилокси-2-гидразино-никотинонитрил (03)
- 59 020672
К раствору соединения Ό2 (1,2 г, 4,15 ммоль) в ТНР (12 мл) добавляли моногидрат гидразина (0,416 г, 8,301 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 1 мин. После охлаждения дополнительное количество моногидрата гидразина (1 экв.) добавляли в реакционную смесь, которую затем нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 0,5 мин. После охлаждения реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растирали с Е!2О с получением промежуточного соединения Ό3 (0,95 г, 95%).
Подготовительный пример 4. №-[3-Циано-4-(бензилокси)пиридин-2-ил]-2-циклопропилацетогидразид (Ό4)
К раствору Ό3 (4,099 г, 17,06 ммоль) в сухом ЭСМ (112 мл) добавляли Ε!3Ν (2,76 г, 27,294 ммоль) и циклопропил-ацетилхлорид (3,438 г, 29 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 20 мин. Смесь концентрировали в вакууме с получением соединения Ό4 (5 г, 91%).
Подготовительный пример 5. 7-Хлор-3-(циклопропилметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-8карбонитрил (Ό5)
Раствор Ό4 (1,4 г, 4,343 ммоль) и оксихлорида сроссрора(У) (0,810 мл, 8,686 ммоль) в ОСЕ (15 мл) нагревали при 150° С при микроволновом облучении в течение 5 мин. После охлаждения смесь разбавляли ЭСМ и промывали NаНСО3 (водный нас. раствор). Органический слой отделяли, сушили (№^О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/7 М раствор ΝΉ3 в МеОН вплоть до 2% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό5 (0,650 г, 64%).
Подготовительный пример 6. 2-Бром-3-циано-4-(4-фенилпиперидинил)пиридин (Ό6)
К суспензии NаН (0,146 г, 3,818 ммоль, 60%) в ЭМР (20 мл), охлажденной при 0°С, добавляли 4фенилпиперидин (0,616 г, 3,818 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли соединение Ό1 (1 г, 3,016 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь затем гасили МН4С1 (водный нас. раствор) и экстрагировали Е!2О. Органический слой отделяли, сушили (№^О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/7 М раствор ΝΉ3 в градиенте МеОН в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό6 (0,985 г, 75%).
Подготовительный пример 7. [3-Циано-4-(4-фенилпиперидинил)пиридин-2-ил]-гидразин (Ό7)
К раствору соединения Ό6 (0,5 мг, 1,461 ммоль) в ТНР (4 мл) добавляли моногидрат гидразина (0,366 г, 7,305 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 160°С при микроволновом облучении в течение 15 мин. После охлаждения полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/7 М раствор ΝΉ3 в МеОН вплоть до 3% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό7 (0,380 г, 89%) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 8. 8-Циано-7-(4-фенилпиперидинил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (Ό8)
Ό7 (1 г, 3,409 ммоль) и триэтилортоформиат (7,577 г, 51,13 ммоль) в ксилоле (25 мл) нагревали в герметично закрытой пробирке при 180°С в течение 1 ч. После охлаждения полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растирали с Е!2О с получением соединения Ό8 (0,932 г, 90%).
- 60 020672
Подготовительный пример 9. 8-Циано-3-формил-7-(4-фенилпиперидинил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (Ό9)
Ό8 (0,25 г, 0,824 ммоль) и оксихлорид фосфора(У) (0,116 мл, 1,236 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) нагревали в герметично закрытой пробирке при 80°С в течение 4 ч. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/7 Μ раствор ΝΉ3 в МеОН вплоть до 3% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό9 (0,070 г, 26%).
Подготовительный пример 10. 2,3-Дихлор-4-йод-пиридин (Ό10)
К раствору н-бутиллития (27,6 мл, 69 ммоль, 2,5 М в гексанах) в сухом Е!2О (150 мл), охлажденному при -78° С, в атмосфере азота добавляли по каплям 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (11,64 мл, 69 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин и затем добавляли по каплям раствор 2,3-дихлорпиридина (10 г, 67,57 ммоль) в сухом ТНР (75 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем добавляли раствор йода (25,38 г, 100 ммоль) в сухом ТНР (75 мл). Смесь оставляли нагреваться до к.т. в течение ночи, гасили №-ь82О3 (водный нас. раствор) и дважды экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические экстракты промывали NаНСО3 (водный нас. раствор), сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток осаждали гептаном, отфильтровывали и сушили с получением промежуточного соединения Ό10 (8,21 г, 44%) в виде бледно-кремового твердого вещества.
Подготовительный пример 11. (3-Хлор-4-йод-пиридин-2-ил)гидразин (Ό11)
К раствору соединения Ό10 (8 г, 29,21 ммоль) в 1,4-диоксане (450 мл) добавляли моногидрат гидразина (14,169 мл, 175,255 ммоль). Реакционную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 70°С в течение 16 ч. После охлаждения добавляли NН4ОН (32%-ный водный раствор) и полученную смесь концентрировали в вакууме. Белый твердый остаток, полученный таким образом, переносили в Е!ОН. Суспензию, полученную таким образом, нагревали и затем отфильтровывали и отфильтрованный раствор охлаждали до к.т. Образовавшийся осадок отфильтровывали и затем фильтрат концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό11 (2,67 г, 52%) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 12. №-(3-Хлор-4-йод-пиридин-2-ил)-2-циклопропилацетогидразид (Ό12)
К раствору Ό11 (0,73 г, 2,709 ммоль) в сухом ОСМ (8 мл), охлажденному при 0°С, добавляли Ε!3Ν (0,562 мл, 4,064 ммоль) и циклопропил-ацетилхлорид (0,385 г, 3,251 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч и затем добавляли NаНСО3 (водный нас. раствор). Полученный раствор экстрагировали ОСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό12 (0,94 г, 99%).
Подготовительный пример 13. 8-Хлор-3-циклопропилметил-7-йод[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (013).
Ό12 (0,74 г, 2,389 ммоль) нагревали при 160°С в течение 40 мин. После охлаждения коричневую смолу, полученную таким образом, растирали с ΌΙΡΕ, получая промежуточное соединение Ό13 (0,74 г, 93%).
Подготовительный пример 14. 2,3-Дихлор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)пиридин (Ό14)
- 61 020672
Смесь Ό10 (4 г, 14,605 ммоль), 4-фенилпиперидина (3,532 г, 21,907 ммоль) и ЭШЕА (5,088 мл, 29,209 ммоль) в СН3СЫ (150 мл) нагревали в герметично закрытой пробирке при 110°С в течение 16 ч. Смесь затем обрабатывали ЫаНСО3 (водный нас. раствор). Полученную смесь экстрагировали Е!ОАс. Органический слой отделяли, сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/7 М раствор ΝΉ3 в градиенте МеОН/Е!ОАс в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό14 (2,32 г, 52%) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 15. 3-Хлор-2-гидразино-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)пиридин (Ό15)
К суспензии соединения Ό14 (0,25 г, 0,814 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли моногидрат гидразина (0,789 мл, 16,275 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 160°С при микроволновом облучении в течение 30 мин. Затем после охлаждения растворитель выпаривали в вакууме и полученный остаток переносили в ЭСМ. Полученный раствор промывали NаНСО3 (водный нас. раствор). Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό15 (0,244 г, 99%).
Подготовительный пример 16. №-[3-Хлор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)пиридин-2-ил]-3-метилбутаногидразид (Ό16)
К раствору Ό15 (0,6 г, 1,981 ммоль) в сухом ОСЕ (10 мл) добавляли Е!^ (0,442 мл, 3,17 ммоль) и изовалерилхлорид [С.А.8. 108-12-3] (0,311 мл, 2,576 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 мин. Смесь концентрировали в вакууме с получением соединения Ό16 (0,7 г, 91%).
Подготовительный пример 17. №-[3-Хлор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)пиридин-2-ил]-2-этоксиацетогидразид (Ό17)
К раствору Ό15 (0,497 г, 1,643 ммоль) в сухом ЭСМ (10 мл) добавляли Е!^ (0,366 мл, 2,629 ммоль) и этоксиацетилхлорид [С.А.8. 14077-58-8] (0,282 г, 2,3 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό17 (0,580 г, 91%).
Подготовительный пример 18. 2,3-Дихлор-4-(4-фтор-4-фенилпиперидин-1-ил)пиридин (Ό18)
Смесь Ό10 (2 г, 7,302 ммоль), 4-фтор-4-фенилпиперидина гидрохлорида (2,048 г, 9,493 ммоль) [С.А.8. 1056382-25-2] и ЭШЕА (5,055 мл, 29,209 ммоль) в СН3С№ (10 мл) нагревали в герметично закрытой пробирке при 110°С в течение 16 ч. Смесь затем обрабатывали NаНСО3 (водный нас. раствор). Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; гептан/ОСМ от 4:1 вплоть до 1:4 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό18 (0,88 г, 37%) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 19. 3-Хлор-4-(4-фтор-4-фенилпиперидин-1-ил)-2-гидразинопиридин (019)
К суспензии соединения Ό18 (0,966 г, 2,97 ммоль) в Е!ОН (6 мл) добавляли моногидрат гидразина (2,882 мл, 59,407 ммоль). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 160°С в течение 20 мин. После охлаждения растворитель выпаривали в вакууме и полученный таким образом остаток переносили в ЭСМ. Полученный раствор промывали NаНСО3 (водный нас. раствор). Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растирали с Е!2О с получением промежуточного соединения Ό19 (0,8 г, 84%) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 20. №-[3-Хлор-4-(4-фтор-4-фенилпиперидин-1-ил)пиридин-2-ил]-3,3,3- 62 020672 трифторпропаногидразид (020)
К раствору Ό19 (2,040 г, 6,359 ммоль) в сухом ОСМ (30 мл), охлажденному при 0°С, добавляли Εΐ3Ν (1,418 мл, 10,175 ммоль) и 3,3,3-трифторпропионилхлорид [С.А.§. 41463-83-6] (1,035 мл, 8,267 ммоль). Полученную реакционную смесь постепенно нагревали до к.т. и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли ИаНСО3 (водный нас. раствор) и полученный раствор затем экстрагировали ОСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 020 (2,72 г, 99%).
Подготовительный пример 21. 1'-(2,3-Дихлорпиридин-4-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] (021)
Смесь 010 (1 г, 3,655 ммоль), спиро[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидина], гидрохлорида [СА§ 37663-44-8] (0,83 г, 4,386 ммоль) и ΟΙΡΕΆ (1,273 мл, 7,309 ммоль) в СН3СИ (9 мл) нагревали в герметично закрытой пробирке при 110°С в течение 16 ч. Смесь затем обрабатывали ИаНСО3 (водный нас. раствор) и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой отделяли, сушили (Иа2§О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/Е1ОАс вплоть до 2% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 021 (0,199 г, 16%) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 160,8°С.
Подготовительный пример 22. 1'-(3-Хлор-2-гидразинопиридин-4-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'пиперидин] (022)
К суспензии соединения 021 (0,199 г, 0,594 ммоль) в Е!ОН (4 мл) добавляли моногидрат гидразина (0,588 мл, 11,872 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 160°С при микроволновом облучении в течение 20 мин. Затем добавляли дополнительное количество моногидрата гидразина (20 экв.) в реакционную смесь, которую затем подвергали воздействию микроволнового излучения при 170° С в течение 30 мин. При охлаждении образовывался осадок, который отфильтровывали, и к фильтрату добавляли ИаНСО3 (водный нас. раствор). Полученный раствор экстрагировали ОСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 022 (0,177 г, 90%).
Подготовительный пример 23. №-[3-Хлор-4-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил) пиридин-2-ил] -2,2,2-трифторацетогидразид (023)
К раствору 022 (0,177 г, 0,535 ммоль) в сухом ОСМ (3 мл), охлажденному при 0°С, добавляли Εΐ3Ν (0,112 г, 0,803 ммоль) и 3,3,3-трифторпропионилхлорид [С.А.§. 41463-83-6] (0,087 мл, 0,696 ммоль). Полученную реакционную смесь постепенно нагревали до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растирали с Е!2О с получением промежуточного соединения 023 (0,369 г) в виде неочищенного вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Подготовительный пример 24. 2,4-Дихлор-3-йод-пиридин (024)
С1
I.
сг
К раствору 2,4-дихлорпиридина (5,2 г, 35,137 ммоль) и диизопропиламина (3,911 г, 38,651 ммоль) в сухом ТНР (40 мл), охлажденному при -78°С, в атмосфере азота добавляли по каплям н-бутиллитий (24,157 мл, 38,651 ммоль, 1,6 М в гексанах). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин и затем добавляли по каплям раствор йода (9,81 г, 38,651 ммоль) в сухом ТНР (20 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, оставляли нагреваться до к.т., разбавляли Е!ОАс и гасили ИН4С1 (водный нас. раствор) и Иа2§2О3 (водный нас. раствор). Органический слой отделяли, промывали
- 63 020672
ЫаНСО3 (водный нас. раствор), сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; гептан/ОСМ вплоть до 20% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό24 (7,8 г, 81%).
Подготовительный пример 25. 2,4-Дихлор-3-трифторметил-пиридин (Ώ25)
С1
К смеси соединения Ό24 (2 г, 7,302 ммоль) в ΌΜΡ (50 мл) добавляли метиловый эфир фторсульфонил-дифтор-уксусной кислоты [С.А.8. 680-15-9] (1,858 мл, 14,605 ммоль) и йодид меди(Г) (2,796 г, 14,605 ммоль). Реакционную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 100°С в течение 5 ч. После охлаждения растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό25 (1,5 г, 95%).
Подготовительный пример 26. 4-Бензилокси-2-хлор-3-трифторметил-пиридин (Ό26)
С1
К суспензии ЫаН (0,487 г, 12,732 ммоль, 60%-ное минеральное масло) в ОМР (50 мл), охлажденной при 0°С, добавляли бензиловый спирт (1,262 мл, 12,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 мин, затем добавляли промежуточное соединение Ό25 (2,5 г, 11,575 ммоль). Полученную реакционную смесь постепенно нагревали до к.т. и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали ЕьО. Органический слой отделяли, сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; градиент гептан/ОСМ в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό26 (1,1 г, 33%).
Подготовительный пример 27. 4-(Бензилокси)-2-гидразино-3-(трифторметил)пиридин (027)
К суспензии соединения Ό26 (1,09 г, 3,789 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) добавляли моногидрат гидразина (3,676 мл, 75,78 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 160° С при микроволновом облучении в течение 30 мин. После охлаждения полученный раствор концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растворяли в ОСМ и промывали ЫаНСО3 (водный нас. раствор). Органический слой отделяли, сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό27 (0,890 г, 83%) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 28. Ы'-[4-(Бензилокси)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2-циклопропилацетогидразид (028)
К раствору Ό27 (0,890 г, 3,142 ммоль) в сухом ОСМ (3 мл) добавляли Е13Ы (0,653 мл, 4,713 ммоль) и циклопропил-ацетилхлорид [С.А.8. 543222-65-5] (0,373 г, 3,142 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Полученную смесь затем концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό28 (1,1 г, 96%).
Подготовительный пример 29. 7-Хлор-3-циклопропилметил-8-трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-а] пиридин (029)
Ό28 (1,14 г, 1,872 ммоль) и оксихлорид фосфора(У) (0,349 г, 3,744 ммоль) в СН3СЫ (10 мл) нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 10 мин. После охлаждения полученную реакционную смесь разбавляли ОСМ и промывали ЫаНСО3 (водный нас. раствор), сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/7 М раствор ЫН3 в МеОН вплоть до 20% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό29 (0,261 г, 51%) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 30. 2-Хлор-3-трифторметил-4-(4-Фтор-4-фенилпиперидинил)пиридин
- 64 020672 (Ό30)
Ό25 (0,4 г, 1,852 ммоль), 4-фтор-4-фенилпиперидина гидрохлорид [С.А.8. 1056382-25-2] (0,399 г, 1,852 ммоль) и ΜΝ-ΌΣΡΕΑ (0,645 мл, 3,704 ммоль) в СН3СИ (4 мл) нагревали в герметично закрытой пробирке при 110°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс и промывали ИаНСО3 (водный нас. раствор). Органический слой отделяли, сушили (Иа28О4) и концентрировали в вакууме.
Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό30 (0,53 г, 62%).
Подготовительный пример 31. 4-(4-Фтор-4-фенилпиперидин-1-ил)-2-гидразино-3-(трифторметил) пиридин (Ό31)
Рз^ Η^Ι-ΝΗ;
К суспензии соединения Ό30 (0,530 г, 1,152 ммоль) в ТНР (10 мл) добавляли моногидрат гидразина (0,224 мл, 4,61 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 160°С при микроволновом облучении в течение 45 мин. После охлаждения полученный раствор концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растирали с ЕьО с получением промежуточного соединения Ό31 (0,280 г, 69%) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 32. 2-Циклопропил-№-[4-(4-фтор-4-фенилпиперидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]ацетогидразид (Ό32)
К раствору Ό31 (0,29 г, 0,818 ммоль) в сухом ОСМ (10 мл) добавляли Εΐ3Ν (0,201 мл, 1,473 ммоль) и циклопропилацетилхлорид [С.А.8. 543222-65-5] (0,116 г, 0,982 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 20 мин. Смесь затем концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό32 (0,354 г, 99%).
Подготовительный пример 33. 2-Хлор-3-трифторметил-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)пиридин (Ό33)
К раствору ИаН (0,193 г, 4,834 ммоль) в ЭМР (20 мл), охлажденному при 0°С, добавляли 4фенилпиперидин (0,844 г, 5,236 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, после чего добавляли Ό25 (0,87 г, 4,028 ммоль). Полученную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 1 ч. Смесь затем гасили водой и экстрагировали ЕьО. Органический слой отделяли, сушили (Иа28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/7 М раствор ΝΉ3 в МеОН вплоть до 2% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό33 (0,73 г, 53%).
Подготовительный пример 34. 2-Гидразино-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиридин (034)
К суспензии соединения Ό33 (0,350 г, 1,027 ммоль) в ТНР (6 мл) добавляли моногидрат гидразина (0,199 мл, 4,108 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 160°С при микроволновом облучении в течение 45 мин. Добавление моногидрата гидразина (0,199 и 0,249 мл) в реакционную смесь с последующим нагреванием при 160°С при микроволновом облучении в течение 45 мин повторяли дважды. После охлаждения полученный раствор концентрировали в вакууме и полученный таким образом остаток растирали с ЕьО с получением промежуточного соединения Ό34 (0,320 г, 93%) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 35. №-[4-(4-Фенилпиперидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил] пентангидразид (Ό35) н н Р.С Ν-Ν
К раствору Ό34 (0,350 г, 1,041 ммоль) в сухом ОСМ (10 мл) добавляли Е13И (0,255 мл, 1,873 ммоль)
- 65 020672 и пентаноилхлорид [С.Л.8. 638-29-9] (0,126 мл, 1,041 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин. Смесь затем концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό35 (0,435 г, 99%).
Подготовительный пример 36. 2,3-Дихлорпиридин-4-карбальдегид (Ό36) [С.Л.8. 884495-41-4]
К раствору 2,3-дихлорпиридина [С.Л.8. 2402-77-9] (10 г, 67,57 ммоль) в сухом ТНР (200 мл), охлажденному при -78°С, в атмосфере азота добавляли по каплям н-бутиллитий (37,165 мл, 74 ммоль, 2Мв гексанах). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин. Затем добавляли по каплям сухой ΌΜΡ (6,28 мл, 81,087 ммоль). После 15 мин перемешивания при -78°С смесь оставляли нагреваться до к.т., гасили водой и экстрагировали ОСМ. Объединенные органические экстракты сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали посредством хроматографии на короткой открытой колонке (ОСМ в качестве элюента). Целевые фракции продукта собирали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который дополнительно очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/гептан вплоть до 50% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό36 (4,15 г, 34,9%) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 37. 2,3-Дихлор-4-[(4-фенил-пиперидин-1-ил)метил]пиридин (Ό37)
К раствору 4-фенилпиперидина [СЛ8 771-99-3] (0,155 г, 0,818 ммоль) в ОСЕ (27 мл) добавляли Ό36 (1 г, 5,68 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (1,325 г, 6,25 ммоль) и уксусную кислоту (0,53 мл) и полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 суток. Реакционную смесь нейтрализовали NаНСО3 (водный нас. раствор) и экстрагировали ОСМ. Органический слой сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/МеОН вплоть до 3% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό37 (0,582 г, 31,9%) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 38. 3-Хлор-2-гидразино-[4-(4-фенилпиперидин-1-ил)метил]пиридин (038)
К суспензии соединения Ό37 (0,521 г, 1,622 ммоль) в Е!ОН (6 мл) добавляли моногидрат гидразина (1,574 мл, 32,448 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 160°С при микроволновом облучении в течение 20 мин. После охлаждения белое твердое вещество выпадало в осадок. Твердое вещество промывали Е!2О и растворяли в смеси ЭСМ/7 М раствор ΝΉ3 в МеОН. Полученный раствор промывали NаНСО3 (водный нас. раствор). Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό38 (0,452 г, 88%) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 39. №-{3-Хлор-4-[(4-фенилпиперидин-1-ил)метил]пиридин-2-ил}-2циклопропилацетогидразид (Ό39)
К раствору Ό38 (0,179 г, 0,565 ммоль) в сухом ОСМ (3 мл), охлажденному при 0°С, добавляли Ε!3Ν (0,118 мл, 0,847 ммоль) и циклопропилацетилхлорид [С.Л.8. 543222-65-5] (0,080 г, 0,678 ммоль). Полученную реакционную смесь постепенно нагревали до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό39 (0,269 г) в виде неочищенного вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Подготовительный пример 40. трет-Бутил-4-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пиперидин-1карбоксилат (Ό40)
К раствору 4-[2-(метоксикарбонил)фенил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты, 1,1-диметилэтилового
- 66 020672 эфира [ΟΑ.δ. 732275-95-5] (2,6 г, 8,14 ммоль) в ТНР (150 мл), охлажденному при 0°С, в атмосфере азота по каплям добавляли метилмагния бромид - 1,4 М раствор в толуоле/ТНР (17,443 мл, 24,421 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 2 ч. После охлаждения в ледяной бане смесь осторожно гасили ИН4С1 (водный нас. раствор) и затем экстрагировали Е!ОАс. Объединенную органическую фазу сушили (№^О4) и растворитель выпаривали в вакууме с получением Ό40 (2,77 г, 69%).
Подготовительный пример 41. 2-(2-Пиперидин-4-илфенил)пропан-2-ол (Ό41)
Раствор промежуточного соединения Ό40 (27 г, 5,636 ммоль) и КОН (2,433 г, 43,357 ммоль) в изопропиловом спирте (13,5 мл) и воде (27 мл) нагревали при 180°С при микроволновом облучении в течение 60 мин. После охлаждения до к.т. смесь промывали водой и №С1 (водный насыщенный раствор). Органическую фазу сушили (№^О4) и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/7 М раствор ΝΉ3 в МеОН вплоть до 10% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό41 в виде желтого твердого вещества (1,041 г, 84%). Т.пл. 219,5°С.
Подготовительный пример 42. 2-Циано-4,4,4-трифтор-3-фенилбут-2-еновой кислоты этиловый эфир (Ό42)
Смесь трифторметилфенилкетона [ΟΑ.δ. 434-45-7] (5 г, 28,71 ммоль) и этилцианоацетата [ΟΑ.δ. 105-56-6] (3,61 мл, 31,58 ммоль) в ЭСМ (100 мл) продували азотом, затем охлаждали до 0°С и поддерживали в атмосфере азота. Чистый хлорид титанаОУ) (6,79 мл, 60,30 ммоль) добавляли по каплям, реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С и затем добавляли по каплям пиридин (1,5 мл). После завершения добавления ледяную баню удаляли, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т., добавляли дополнительное количество пиридина (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 20 ч при к.т. Смесь затем разбавляли ЭСМ (100 мл) и промывали 2н. НС1 (2 х 200 мл), водой (300 мл) и рассолом (100 мл). Органическую фазу упаривали с получением промежуточного соединения Ό42 (4,8 г, 61%) в виде смеси Е/2-изомеров, в виде бесцветного масла, которое использовали без дополнительной очистки.
Подготовительный пример 43. 2,6-Диоксо-4-фенил-4-трифторметилпиперидин-3,5-дикарбонитрил (043)
К раствору промежуточного соединения Ό42 (смесь изомеров) (4,71 г, 17,4 ммоль) и 2цианоацетамида |ί'.’.Α.δ. 107-91-5] (2,51 г, 29,94 ммоль) в сухом Е!ОН (150 мл) добавляли раствор ацетата натрия (59,89 ммоль) в Е!ОН и реакционную смесь перемешивали в течение 46 ч при к.т. Растворитель выпаривали и остаток обрабатывали водой (60 мл), полученный водный раствор нейтрализовали 1н. НС1 до рН 3, экстрагировали Е!ОАс (3 х 100 мл) и органическую фазу сушили над МдδО4 и упаривали с получением промежуточного соединения Ό43 (4,71 г, 87%) в виде коричневого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
Подготовительный пример 44. 9-Фенил-9-трифторметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-2,4,6,8тетраон (Ό43)
К смеси промежуточного соединения Ό43 (4,71 г, 15,33 ммоль) в АсОН (25 мл) и воды (25 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (25 г) и реакционную смесь нагревали при температуре флегмообразования в течение 20 ч (температура бани 170°С). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 30 мл воды. Осаждалось твердое вещество, которое отфильтровывали и промывали холодной
- 67 020672 водой с получением промежуточного соединения Ό44 (3,6 г, 71%) в виде кремового твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Подготовительный пример 45. 3-Фенил-3-трифторметил-пентандикарбоновая кислота (Ό45)
К 20 мл водного раствора КОН (20%) добавляли промежуточное соединение Ό44 (2,6 г, 7,96 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре флегмообразования в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и осторожно добавляли раствор концентрированной серной кислоты (7 г) в воде (20 мл). Полученную смесь нагревали при температуре флегмообразования в течение 2 ч, затем охлаждали до к.т. и экстрагировали ЕЮАс (3 х 50 мл). Органическую фазу упаривали в вакууме с получением Ό45 (1,81 г, 81%) в виде желтоватого масла.
Подготовительный пример 46. 4-Фенил-4-трифторметилпиперидин-2,6-дион (46)
Смесь промежуточного соединения Ό45 (1,8 г, 6,51 ммоль) в уксусном ангидриде (16,6 г) нагревали при температуре флегмообразования (температура бани 180°С) в течение 2 ч. Избыток уксусного ангидрида удаляли путем упаривания, к полученному остатку добавляли мочевину (0,42 г, 6,51 ммоль) и нагревали при 195°С в течение 15 мин. Полученную смесь охлаждали и неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (ЭСМ/МеОН 9,5/0,5) с получением промежуточного соединения Ό46 (1,5 г, 89%) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 47. 4-Фенил-4-трифторметилпиперидин (Ό47)
К смеси промежуточного соединения Ό46 (1,6 г, 6,22 ммоль) в сухом ТНР (150 мл) добавляли ВН3ТНР (21,77 мл, 1 М) при к.т. и реакционную смесь нагревали при температуре флегмообразования в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и гасили путем осторожного добавления 6н. НС1 (10 мл). После того как выделение газа прекращалось, смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток обрабатывали дополнительным количеством 6н. НС1 (70 мл). Смесь нагревали при температуре флегмообразования в течение 1 ч, затем охлаждали до к.т. и обрабатывали 2 М раствором ЫаОН до рН 11. Неочищенный продукт экстрагировали ОСМ (3 х 30 мл) с получением прозрачного масла, которое очищали посредством колоночной хроматографии (ЭСМ/МеОН (1% ИН3) 9/1), с получением промежуточного соединения Ό47 (0,91 г, 64%) в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось при стоянии. Т.пл. = 87,6°С. 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 2.01-2.12 (т, 2 Н), 2.15 (Ьг. 8., 1 Н), 2.47 (йй, 1=14,1, 2,3 Гц, 2 Н), 2.63 (Ьг 1, 1=12,5 Гц, 2 Н), 3.00 (Ьг й, 1=12,7 Гц, 2 Н), 7.31-7.37 (т, 1 Н), 7.38 -7.49 (т, 4 Н).
Подготовительный пример 48. 1'-(2,3-Дихлорпиридин-4-ил)спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] (048)
Смесь промежуточного соединения Ό10 (3 г, 10,953 ммоль), 4-спиро-[3-(2,3дигидробензофуран)]пиперидина [СА§ 171-77-7] (2,28 г, 12,049 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (7,63 мл, 43,814 ммоль) в СН3СЫ (100 мл) нагревали в герметично закрытой пробирке при 110°С в течение 3 суток. Смесь затем обрабатывали ЫаНСО3 (водный нас. раствор) и экстрагировали Е1ОАс. Органический слой отделяли, сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОС’М/7 М раствор ИН3 в МеОН вплоть до 4% в качестве элюента), целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό48 (2,9 г, 63%) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 177,2°С
Подготовительный пример 49. 1'-(3-Хлор-2-гидразинопиридин-4-ил)спиро-[1-бензофуран-3,4'пиперидин] (Ό49)
- 68 020672
К суспензии промежуточного соединения Ό48 (1,13 г, 3,371 ммоль) в ЕЮН (11,3 мл) добавляли моногидрат гидразина (0,588 мл, 11,872 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 160°С при микроволновом облучении в течение 50 мин. Дополнительное количество моногидрата гидразина (5 экв.) добавляли в реакционную смесь, которую затем нагревали при 160°С в течение 35 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ и промывали NаНСОз (водный нас. раствор). Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό49 (1,05 г, 94%), которое использовали без дополнительной очистки.
Подготовительный пример 50. №-[3-Хлор-4-(ГН-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пиридин-2 -ил] -3,3,3 -трифторпропангидразид (Ό49)
К раствору промежуточного соединения Ό49 (1,05 г, 3,174 ммоль) в сухом ЭСМ (100 мл), охлажденному при 0°С, добавляли Εΐ3Ν (0,792 мл, 5,713 ммоль) и 3,3,3-трифторпропионилхлорид [С.Л.8. 41463-83-6] (0,465 мг, 3,174 ммоль). Полученную реакционную смесь постепенно нагревали до к.т. и перемешивали в течение 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме и полученный таким образом остаток растирали с ЕьО с получением промежуточного соединения Ό50 (1,39 г) в виде неочищенного вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Подготовительный пример 51. №-[4-(4-Фтор-4-фенилпиперидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2ил]-2-(1-метилэтокси)ацетогидразид (Ό51)
К раствору промежуточного соединения Ό31 (0,29 г, 0,818 ммоль), 2-изопропоксиуксусной кислоты [С.Л.8. 33445-07-7] (0,116 г, 0,982 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (0,167 г, 1,233 ммоль) в сухом ТНР (3,5 мл) добавляли Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (0,254 г, 1,233 ммоль) в сухом ЭСМ (14 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Полученный раствор промывали Ν;-ιНСО3 (водный нас. раствор). Органический слой отделяли, сушили (М§8О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; градиент ЭСМ/ЕЮДс в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество растирали с ЭСМ. Растворимую фракцию собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό51 (0,245 г, 52%).
Подготовительный пример 52. 4-(3,6-Дифтор-2-метоксифенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (Ό52)
2-Бром-1,4-дифтор-3-метоксибензол (0,7 г, 3,139 ммоль) [С.Л.8. 1208076-11-2] добавляли к перемешиваемому раствору 3,6-дигидро-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 (2Н)-пиридинкарбоновой кислоты, 1,1-диметилэтилового эфира (1,262 г, 4,08 ммоль) [С.Л.8. 286961-14-6], Р'(РРЬ3)4 (0,072 г, 0,062 ммоль) и К2СО3 (3,5 мл, водный нас. раствор) в 1,4-диоксане (7 мл). Реакционную смесь нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 10 мин. После охлаждения смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕьО. Органическую фазу отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; гептан/ЕЮЛс 90/10 до 80/2 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который растирали с ЕьО с получением промежуточного соединения Ό52 (0,233 г, 22%).
Подготовительный пример 53. 4-(3,6-Дифтор-2-метоксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (Ό53)
Раствор промежуточного соединения Ό52 (0,233 г, 0,716 ммоль) в ЕЮН (15 мл) гидрировали в реакторе Н-СиЬе® (1 мл/мин, Рб(ОН)2 20% картридж, полный режим Н2, 80°С). Растворитель концентриро- 69 020672 вали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό53 (0,197 г, 84%).
Подготовительный пример 54. 4-(3,6-Дифтор-2-метоксифенил)пиперидин (Ό54)
Соляную кислоту (7 М в изопропаноле) (2 мл) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения Ό53 (0,197 г, 0,602 ммоль) в МеОН (1 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч. Смесь разбавляли Ыа2СО3 (водный насыщенный раствор) и экстрагировали Ό0Μ. Органическую фазу отделяли, сушили (Ла28О4) и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό54 (0,117 г, 85%).
Подготовительный пример 55. 4-(2,3-Дихлорпиридин-4-ил)-2,2-диметил-1-фенилпиперазин (Ό55)
Смесь Ό10 (1,083 г, 3,955 ммоль), 2,2-диметил-1-фенилпиперазина (0,903 г, 4,745 ммоль) [С.А.8. 2946-75-0] и ΌΙΡΕΑ (1,378 мл, 7,909 ммоль) в ΟΗ3ΟΝ (15 мл) нагревали в герметично закрытой пробирке при 100°С в течение 5 суток. После охлаждения растворитель концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; гептан/ЕЮАс от 100/10 до 80/20 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό55 (0,56 г, 42%).
Подготовительный пример 56. [3-Хлор-4-(3,3-диметил-4-фенилпиперазин-1-ил)-пиридин-2-ил]гидразин (Ό56)
К суспензии Ό55 (0,56 г, 1,665 ммоль) в ΌΜ8Ο (6 мл) добавляли моногидрат гидразина (1,649 мл, 33,307 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение ночи. Затем, после охлаждения, смесь разбавляли Ν;·ιΗί'.Ό3 (водный насыщенный раствор) и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Остаток лиофилизировали с получением промежуточного соединения Ό56 (0,371 г, 67%).
Подготовительный пример 57. №-[3-Хлор-4-((3,3-диметил-4-фенилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]-
К раствору Ό56 (0,371 г, 1,12 ммоль) и Εΐ3Ν (0,116 мл, 0,877 ммоль) в сухом Ό0Μ (17 мл), охлажденному при 0°С, добавляли раствор 3,3,3-трифторпропионилхлорида [С.А.8. 41463-83-6] (0,82 мл, 0,56 ммоль) в сухом Ό0Μ (3 мл). Полученную реакционную смесь постепенно нагревали до к.т. и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали при 0°С и добавляли дополнительное количество Εΐ3Ν (0,29 ммоль) и 3,3,3-трифторпропионилхлорида (0,25 ммоль). Полученную реакционную смесь постепенно нагревали до к.т. и перемешивали в течение еще 1 ч. Добавляли Ν;·ιΗί'.Ό3 (водный нас. раствор) и затем полученный раствор экстрагировали Ό0Μ. Органический слой отделяли, сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό57 (0,459 г, 92%).
Подготовительный пример 58. 2-(1-Бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-илметокси)-3-бромпиридин (Ό58)
К раствору (1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)метанола (0,675 г, 3,019 ммоль) [С.А.8. 158984-76-0] в сухом ΤΗΡ (40 мл), охлажденному при 0°С, добавляли ΝαΗ (0,138 г, 3,622 ммоль; 60%ное минеральное масло). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем добавляли раствор 2-хлор-3-бромпиридина (0,58 г, 3,019 ммоль) в сухом ΤΗΡ (10 мл) и смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 85°С в течение 2 ч. После охлаждения дополнительное количество (1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)метанола (0,675 г, 3,019 ммоль), ΝαΗ (0,138 г, 3,622 ммоль; 60%-ное минеральное масло) добавляли в реакционную смесь, которую затем нагревали при 85° С в течение ночи. Затем, после охлаждения, смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством ко- 70 020672 лоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/7 М раствор ΝΉ3 в МеОН вплоть до 2% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό58 (0,55 г, 50%).
Подготовительный пример 59. 1-Бензилспиро[фуро[2,3-Ь]пиридин-3(2Н),4'-пиперидин] (Ό59)
Раствор Ό58 (1,12 г, 3,117 ммоль), гидрида трибутилолова (0,963 мл, 3,585 ммоль) и α,α'азодиизобутиронитрила (0,512 мг, 3,117 ммоль) в сухом толуоле (65 мл) нагревали в герметично закрытой пробирке при 135°С в течение 20 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/7 М раствор ΝΉ3 в МеОН вплоть до 3% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в МеОН и добавляли ионообменную смолу АтЬег1ук!® 15 (3,678 г). Полученную смесь встряхивали при к.т. в течение 16 ч. Смолу отфильтровывали, промывали МеОН и ОСМ и сушили в вакууме. Смолу суспендировали в ΝΉ3 (7 М в МеОН) и встряхивали при к.т. в течение 2 ч. Смолу отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растворяли в ОСМ (50 мл) и добавляли КР (50 мл водного насыщенного раствора). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Органическую фазу отделяли, промывали КР (водный нас. раствор), №С1 (водный нас. раствор), сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с гептаном с получением промежуточного соединения Ό59 (0,45 г, 51%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Подготовительный пример 60. Спиро[фуро[2,3-Ь]пиридин-3(2Н),4'-пиперидин] (Ό60)
К перемешиваемому раствору Ό59 (1,6 г, 5,707 ммоль) и Ε!3Ν (0,793 мл, 5,707 ммоль) в ОСМ (32 мл), охлажденному при 0°С, добавляли по каплям α-хлорэтоксикарбонилхлорид (1,246 мл, 11,414 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 мин, затем неочищенное вещество концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в МеОН (32 мл), нагревали при температуре флегмообразования в течение 1 ч и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в н-бутаноле и перемешивали при к.т. в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали и промывали н-бутанолом и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в МеОН и добавляли ионообменную смолу АтЬег1ук!® 15 (2,78 г). Полученную смесь встряхивали при к.т. в течение 16 ч. Смолу отфильтровывали, промывали МеОН и ОСМ и сушили в вакууме. Смолу суспендировали в ЫН3 (7 М в МеОН) и встряхивали при к.т. в течение 2 ч. Смолу отфильтровывали, промывали ΝΉ3 (7 М в МеОН) и фильтрат концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό60 (0,688 г, 63%) в виде коричневого масла.
Подготовительный пример 61. 4-Фенил-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-карбоновой кислоты третбутиловый эфир (Ό61)
Перемешиваемый раствор 4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,1 г, 0,471 ммоль) [С.А.8. 886766-28-5], йодбензола (0,026 мл, 0,236) и СкОН (0,079 г, 0,471 ммоль) в ЭМ8О (1 мл) нагревали в герметично закрытой пробирке при 120°С в течение 20 мин. После охлаждения добавляли дополнительное количество 4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (2 экв.) и смесь затем нагревали при 120°С в течение 20 мин. Смесь охлаждали. Смесь промывали ЯН4С1 (водный нас. раствор), добавляли и экстрагировали Е!2О. Органическую фазу отделяли, промывали водой, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на установке (картридж с силикагелем 8ер-Рак®; ОСМ в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό61 (0,021 г, 31%) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 62. 4-Фенил-4,7-диазаспиро[2.5]октан (Ό62)
К перемешиваемому раствору Ό61 (0,466 г, 1,616 ммоль) в сухом ОСМ (8,5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,4 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, затем концентрировали в ва- 71 020672 кууме. Остаток обрабатывали водой и экстрагировали ЭСМ. Водную фазу собирали, подщелачивали ΝηΘΗ 50% (водный раствор) и экстрагировали ЭСМ. Органическую фазу отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на установке (картридж с силикагелем §ерРак®; ОСМ/7 М раствор ΝΗ3 в МеОН вплоть до 2% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό62 (0,101 г, 33%).
Подготовительный пример 63. №-[4-(Бензилокси)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2-циклопропилпропионовой кислоты гидразид (Ό63)
К раствору Ό27 (1,851 г, 6,536 ммоль) в сухом ОС’М (40 мл) добавляли Εΐ3Ν (3,617 мл, 26,146 ммоль) и циклопропилпропионилхлорид [С.Л.Б. 56105-20-5] (1,04 г, 7,844 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь промывали NаНСО3 (водный нас. раствор). Органическую фазу отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό63 (2,3 г, 93%).
Подготовительный пример 64. 7-Хлор-3-циклопропилэтил-8-трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-а] пиридин (064)
Смесь Ό63 (2,3 г, 6,062 ммоль), оксихлорида фосфора(У) (0,848 г, 9,094 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (0,792 мл, 4,547 ммоль) в СН3С№ (24 мл) нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 15 мин. После охлаждения полученную реакционную смесь вливали в ледяную воду и промывали NаНСО3 (водный нас. раствор). Полученную смесь экстрагировали ЭСМ. Органическую фазу отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОС’М/ЕЮЛс от 100/0 до 90/10 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό64 (0,9 г, 51%).
Подготовительный пример 65. 1'-(2,3-Дихлорпиридин-4-ил)-3,3-диметил-3Н-спиро[бензо[с]фуран1,4'-пиперидин (065)
Смесь промежуточного соединения Ό10 (0,35 г, 1,278 ммоль), 3,3-диметил-3Н-спиро[бензо[с]фуран-1,4'-пиперидина [С.Л.Б 180160-92-3] (0,333 г, 1,534 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (0,534 мл, 3,068 ммоль) в ΟΌ^Ν (5 мл) нагревали в герметично закрытой пробирке при 110°С в течение ночи. После охлаждения до к.т. смесь фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/МеОН вплоть до 5% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме.
Полученный таким образом остаток снова очищали посредством НРЬС с получением промежуточного соединения Ό65 (0,030 г, 5%).
Подготовительный пример 66. [3-Хлор-4-(3,3-диметил-3Н-спиро[бензо[с]фуран-1,4'-пиперидил) пиридин-2-ил]-гидразин (Ό66)
К суспензии Ό65 (0,4 г, 1,101 ммоль) в 1,4-диоксане (11 мл) добавляли моногидрат гидразина (0,327 мл, 6,606 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 160°С при микроволновом облучении в течение 30 мин. После охлаждения добавляли дополнительное количество моногидрата гидразина (20 экв.). Затем смесь нагревали при 160°С при микроволновом облучении в течение 20 мин, охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в №-ьС’О3, (водный нас. раствор) и экстрагировали ОС’М. Органическую фазу отделяли, сушили (Ца28О4) и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό66 (0,38 г, 96%).
Подготовительный пример 67. 3,3,3-Трифторпропаналь-№-{3'-хлор-4'-(3,3-диметил-3Н-спиро[бензо [с] фуран-1,4'-пиперидил]пиридин-2-ил)гидразон (Ό67)
- 72 020672
Раствор Ό66 (0,38 г, 1,059 ммоль) и 3,3,3-трифторпропиональдегида (0,125 г, 1,112 ммоль) в Е!ОН (10,6 мл) нагревали при 78°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό67 (0,5 г).
Подготовительный пример 68. (4-Хлор-3-йодпиридин-2-ил)гидразин (Ό68)
К суспензии Ό24 (4,7 г, 17,16 ммоль) в 1,4-диоксане (240 мл) добавляли моногидрат гидразина (5,096 мл, 102,96 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80° С в течение ночи. После охлаждения полученный раствор концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растворяли в ОСМ и промывали NаНСΟз (водный нас. раствор). Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали Е!2О. Полученное твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό68 (2,26 г, 49%).
Подготовительный пример 69. Циклопропилуксусной кислоты №-(4-хлор-3-йод-пиридин-2-ил)гидразид (Ό69)
К раствору Ό68 (3 г, 11,133 ммоль) в сухом ΌΟΜ (40 мл), перемешиваемому при 0°С, добавляли Ε!3Ν (3,081 мл, 22,266 ммоль) и циклопропилацетилхлорид [С.А.8. 543222-65-5] (1,584 г, 13,359 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь промывали NаНСΟ3 (водный нас. раствор). Органическую фазу отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό69 (4,04 г).
Подготовительный пример 70. 8-Йод-3-циклопропилметил-7-хлор[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (Ό70)
Промежуточное соединение Ό69 (0,74 г, 2,389 ммоль) нагревали при 160°С в течение 2 ч. После охлаждения полученную таким образом смолу очищали посредством хроматографии на короткой открытой колонке (силикагель; ОСМ/ЕЮАс от 100/0 до 50/50 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό70 (7 г, 55%) в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 246,7°С.
Подготовительный пример 71. 8-Метил-3-циклопропилметил-7-хлор[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (071)
К смеси Ό70 (0,6 г, 1,8 ммоль) в толуоле (15 мл) в атмосфере азота добавляли метилбороновую кислоту (0,538 г, 9 ммоль), дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфин; §-РЬо8 (0,171 г, 0,36 ммоль), ацетат палладия(П) (0,04 г, 0,18 ммоль) и К2СО3 (0,745 г, 5,396 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляли Е!ОАс и промывали водой. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/ЕЮАс от 100/0 до 20/80 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό71 (0,312 г, 78%) в виде кремового твердого вещества.
Подготовительный пример 72. 1'-(Бензил)спиро[изобензофуран-1 (3Н),4'-пиперидин]-3-тион (Ό72)
К смеси 1'-(фенилметил)спиро[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин]-3-она (25 г, 85,2 ммоль) [С.А.8. 37663-42-6] в толуоле (600 мл) добавляли 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4дисульфид (реагент Лавессона) (34,47 г, 85,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение
- 73 020672
ч. После охлаждения смесь вливали в ИН4С1 (водный нас. раствор) и экстрагировали ОСМ. Органическую фазу отделяли, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/МеОН 3% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме до остатка, который очищали посредством НРЬС с получением промежуточного соединения 072 (8 г, 30,3%).
Подготовительный пример 73. И-Бензил-3,3-дифтор-3Н-спиро[бензо[с]фуран-1,4'-пиперидин (073)
К перемешиваемому раствору 072 (8 г, 25,85 ммоль) и тетрабутиламмония дигидротрифторида (48 г, 159 ммоль) в ОСМ (1 Ь) добавляли Ν-бромсукцинимид (11,2 г). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 6 ч. Затем добавляли смесь ИаНСО3/ИаН§О3 (10%-ный водный раствор) и перемешивали в течение 30 мин. Органическую фазу отделяли, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/7 М раствор ΝΉ3 в МеОН вплоть до 2% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали на §РС с получением промежуточного соединения 073 (1,3 г, 16%).
Подготовительный пример 74. 3,3-Дифтор-3Н-спиро[бензо[с]фуран-1,4'-пиперидин (074)
К перемешиваемому раствору 073 (1,3 г, 4,122 ммоль) в ОСМ (450 мл) добавляли О1РЕА (4 г). Полученную смесь охлаждали до 0-5°С и добавляли по каплям раствор α-хлорэтоксикарбонилхлорида (2,947 г, 20,611 ммоль) в ОСМ (50 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в МеОН (400 мл), нагревали при температуре флегмообразования в течение 3 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ЕЮАс и промывали Иа2СО3 (водный нас. раствор). Органическую фазу отделяли, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/7 М раствор ΝΉ3 в МеОН вплоть до 5% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 074 (0,6 г, 64,6%).
Подготовительный пример 75. 2,6-Диоксо-4-(2-пиридинил)-4-метилпиперидин-3,5-дикарбонитрил (075)
К раствору 2-ацетилпиридина (5 г, 41,275 ммоль) и этилцианоацетата (9,805 г, 86,677 ммоль) при 0°С добавляли ΝΉ3 (7 М в МеОН, 200 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 48 ч и затем концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 075 (6 г, 57%)
Подготовительный пример 76. 3-(2-Пиридинил)-3-метил-пентандикарбоновая кислота (076)
К смеси 075 (6 г, 23,6 ммоль) в воде (3 мл), перемешиваемой при к.т., осторожно добавляли серную кислоту (3 мл). Полученную смесь нагревали при 170° С в течение 24 ч. После охлаждения добавляли по каплям ИаОН (50%-ный водный раствор) (для достижения рН 5-6). Затем в водную смесь добавляли МеОН. Осадок, полученный таким образом, фильтровали и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 076 (3,5 г, 66,4%) в виде темно-зеленого масла.
Подготовительный пример 77. 2,6-Диоксо-4-(2-пиридинил)-4-метилпиперидин (077)
Раствор 076 (1,7 г, 7,616 ммоль) и мочевины (1,143 г, 19,039 ммоль) в МеОН (10 мл) концентрировали в вакууме. Однородную смесь твердых веществ, полученную таким образом, нагревали при 180°С в течение 3 ч в открытой колбе. После охлаждения твердый остаток суспендировали в воде и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу отделяли, сушили (Иа2§О4) и концентрировали в вакууме. Остаток
- 74 020672 очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; Е!ОАс в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό77 (0,6 г, 38,58%).
Подготовительный пример 78. 4-(2-Пиридинил)-4-метилпиперидин (Ό78)
К смеси промежуточного соединения Ό77 (0,6 г, 2,938 ммоль) в сухом ТНР (25 мл) добавляли ВН3ТНР (10,283 мл, 1 М) при к.т. и реакционную смесь нагревали при температуре флегмообразования в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и гасили путем осторожного добавления 6н. НС1 (50 мл). После того, как выделение газа прекращалось, смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток обрабатывали дополнительным количеством 6н. НС1 (150 мл). Смесь нагревали при температуре флегмообразования в течение 2 ч, затем охлаждали при к.т. и обрабатывали 2 М раствором №ЮН до рН 11. Полученную смесь нагревали при температуре флегмообразования в течение 2 ч. После охлаждения смесь экстрагировали Е!ОАс с получением промежуточного соединения Ό78 (0,4 г, 77%) в виде оранжевого масла.
Подготовительный пример 79. №-[4-(Бензилокси)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2-(2-пиридинил) уксусной кислоты гидразид (Ό79)
К перемешиваемому раствору Ό27 (1,851 г, 6,536 ммоль), 2-пиридинуксусной кислоты гидрохлорида (1:1) (0,674 мг, 3,883 ммоль), ЭШЕА (2,434 мл, 14,122 ммоль) в ЭМР (20 мл) при к.т. добавляли 2-(7аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат [С.А.8.148893-10-1] (1,477 г, 3,883 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. К смеси добавляли воду и полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения Ό79 (1,26 г, 88,7%).
Подготовительный пример 80. 7-Хлор-3-(2-пиридинил)метил)-8-трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-а] пиридин (Ό80)
Ό79 (1,1 г, 2,734 ммоль), оксихлорид фосфора(У) (0,382 г, 4,101 ммоль) и ЭШЕА (0,357 мл, 2,05 ммоль) в Ο4^Ν (2 мл) нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 15 мин. После охлаждения полученную реакционную смесь вливали в лед/воду, промывали NаНСО3 (водный нас. раствор) и экстрагировали ЭСМ. Органическую фазу отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭС'М/ЕЮАс от 100/0 до 20/80 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό80 (0,35 г, 41%).
Подготовительный пример 81. 8-Этил-3-циклопропилметил-7-хлор[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (081)
К смеси промежуточного соединения Ό70 (0,6 г, 1,8 ммоль) в толуоле (14 мл) в атмосфере азота добавляли этилбороновую кислоту (0,665 г, 9 ммоль), дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфин; X-РЬо8 (0,171 г, 0,36 ммоль), ацетат палладия(П) (0,04 г, 0,18 ммоль) и К2СО3 (0,745 г, 5,396 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляли Е!ОАс и промывали водой. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭС’М/ЕЮАс от 100/0 до 20/80 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали посредством НРЬС с получением промежуточного соединения Ό81 (0,053 г, 12,6%).
Подготовительный пример 82. 8-Циклопропил-3-циклопропилметил-7-хлор[1,2,4]триазоло[4,3-а] пиридин (Ό82)
- 75 020672
К смеси Б70 (0,6 г, 1,8 ммоль) в толуоле (14 мл) в атмосфере азота добавляли циклопропилтрифторборат калия (0,799 г, 5,4 ммоль), бис(адамантан-1-ил)(бутил)фосфин (0,019 г, 0,054 ммоль), ацетат палладия(П) (8,15 мг, 0,036 ммоль) и С§2СО3 (1,758 г, 5,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения дополнительное количество циклопропилтрифторбората калия (0,7 г, 4,71 ммоль), бис(адамантан-1-ил)(бутил)фосфина (0,019 г, 0,054 ммоль) и ацетата палладия(И) (8,15 мг, 0,036 ммоль) добавляли в реакционную смесь, которую затем нагревали при 100°С в течение 48 ч. После охлаждения добавляли дополнительно циклопропилтрифторборат калия (0,35 г, 2,37 ммоль) и нагревали при 100°С в течение 3 суток. После охлаждения реакционную смесь разбавляли Е!ОАс и промывали водой. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; БСМ/Е!ОАс от 100/0 до 60/40 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Б82 (0,217 г, 48,7%) в виде желтого твердого вещества.
Подготовительный пример 83. 1-Бензил-4-[4-фтор-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]-4-гидроксипиперидин (Б83)
К безводному ТНР (50 мл), охлажденному при -70°С, перемешиваемому в атмосфере азота, добавляли 2,5 М раствор н-ВиЫ (4,22 мл, 10,54 ммоль). Затем добавляли по каплям 2-бром-5-фтор-а,адиметилбензиловый спирт (1,17 г, 5,02 ммоль) [С.А.8. 853271-16-6]. Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч. Затем добавляли по каплям раствор 1-бензилпиперидин-4-она (1,33 г, 7,028 ммоль) в безводном ТНР (10 мл). Затем полученный раствор перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь вливали в ИН4С1 (водный нас. раствор) при 5-10°С. Полученный водный раствор экстрагировали БСМ. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; гептан/Е!ОАс от 100/0 до 60/40 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Б83 (0,4 г, 23%).
Подготовительный пример 84. N-Бензил-3,3-диметил-5-фтор-3Н-спиро[бензо[с]фуран-1,4'-пиперидин] (Б84)
К перемешиваемому раствору Б83 (0,4 г, 1,165 ммоль) в толуоле (8 мл) при к.т. добавляли по каплям бортрифторида диэтилэфират (1,463 мл, 11,647 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем добавляли дополнительное количество бортрифторида диэтилэфирата (0,4 мл) и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь вливали в №ЮН (2н. водный раствор) и перемешивали в течение 10 мин. Водный раствор экстрагировали БСМ. Органический слой отделяли, промывали №2СО3 (водный нас. раствор), сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Б84 (0,271 г, 72%).
Подготовительный пример 85. 3,3-Диметил-5-фтор-3Н-спиро[бензо[с]фуран-1,4'-пиперидин] (Б85)
Раствор промежуточного соединения Б84 (0,271 г, 0,833 ммоль) в Е!ОН (17 мл) гидрировали в реакторе Н-СиЪе® (1 мл/мин, Рб/С 10% картридж, полный режим Н2, 80°С). Растворитель концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Б85 (0,168 г, 86%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Подготовительный пример 86. 3-Циклопропилметил-7-[4-фенилпиперидин-1-ил]-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин (Б86)
Перемешиваемую суспензию конечного соединения Е26 (0,225 г, 0,613 ммоль), триэтилсилана (0,195 мл, 1,227 ммоль), Рб(РРЬ3)4 (0,071, 0,0613 ммоль) и БРЕА (0,331 мл, 1,533 ммоль) в пропионитриле (3 мл) нагревали при 200°С при микроволновом облучении в течение 30 мин. После охлаждения в реакционную смесь добавляли дополнительное количество триэтилсилана (0,195 мл) и Рб(РРЬ3)4 (0,050) и нагревали при 200°С при микроволновом облучении в течение 30 мин. После охлаждения смесь промы- 76 020672 вали ЫаНСО3 (водный нас. раствор) и экстрагировали ОСМ. Органический слой отделяли, сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. Остаток снова очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/ЕЮАс от 100/0 до 10/90 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 086 (0,089 г, 43,7%).
Подготовительный пример 87. 7-Винил-3-циклопропилметил-8-трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-а] пиридин (087)
Суспензию 029 (1,65 г, 5,986 ммоль), винилбороновой кислоты пинаколового эфира (1,218 мл, 7,183 ммоль), Ρύ(ΡΡ1ι3).·ι (0,346, 0,3 ммоль) и ЫаНСО3 (водный нас. раствор, 12,5 мл) в 1,4-диоксане (64,5 мл) нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 13 мин. После охлаждения полученную реакционную смесь разбавляли смесью ЕЮАс/вода и фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат промывали водой и ЫаС1 (водный нас. раствор) и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. Остаток снова очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/ЕЮАс от 100/0 до 60/40 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 087 (1,34 г, 83,7%).
Подготовительный пример 88. 7-Карбоксальдегид-3-циклопропилметил-8-трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (088)
Раствор 087 (6,24 г, 21,014 ммоль), перйодата натрия (13,484 г, 63,041 ммоль), тетроксида осмия (2,5% в трет-бутаноле, 10,873 мл, 0,841 ммоль) в воде (55 мл) и 1,4-диоксане (221 мл) перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли смесью ЕЮАс/вода и фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме.
Твердый остаток промывали ЕьО, фильтровали и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 088 (3,84 г, 67,9%).
Подготовительный пример 89. 7-Гидроксиметил-3-циклопропилметил-8-трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (089)
К раствору 088 (1,73 г, 6,426 ммоль) в МеОН (58 мл), перемешиваемому при 0°С, добавляли порциями боргидрид натрия (0,243, 6,426 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали водой и ЫаС1 (водный нас. раствор) и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/7 М раствор ЫН3 в МеОН вплоть до 5% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 089 (1,015 г, 58%) в виде коричневого сиропа.
Подготовительный пример 90. 7-(Метилсульфонилокси)метил-3-циклопропилметил-8-трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (090)
К раствору 089 (1,341 г, 9,678 ммоль) и Е13Ы (0,778 мл, 5,612 ммоль) в ОСМ (42 мл), перемешиваемому при 0°С, добавляли по каплям метилсульфонилхлорид (0,749 мл, 9,678 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Полученную смесь обрабатывали ЫаНСО3 (водный нас. раствор) и экстрагировали ОСМ. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 090 (2,6 г, 87%).
Подготовительный пример 91. 7-(1-Гидроксиэтил)-3-циклопропилметил-8-трифторметил[1,2,4] триазоло[4,3-а]пиридин (091)
К раствору 088 (0,3 г, 1,114 ммоль) в ТНР (20 мл), охлажденному при -20°С, перемешиваемому в атмосфере азота, добавляли по каплям 1,4 М раствор метилмагния бромида (0,876 мл, 1,226 ммоль). По- 77 020672 лученную смесь перемешивали при -20°С в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывали МН4С1 (водный нас. раствор) и экстрагировали ΕΐΟΑс. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/7 М раствор МН3 в МеОН вплоть до 5% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 091 (0,287 г, 90%).
Подготовительный пример 92. 7-[1-(4-Метилфенилсульфонилокси)этил]-3-циклопропилметил-8трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (092)
К охлажденному на льду перемешиваемому раствору 091 (0,154 г, 0,54 ммоль) в ОСМ (1,5 мл) добавляли по каплям пиридин (0,130 мл) и 4-бензолсульфонилхлорид (0,205 г, 1,08 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 суток. Реакционную смесь обрабатывали 2н. НС1 (водный раствор) и экстрагировали ОСМ. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМЖЮАс от 100/0 до 50/50 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 092 (0,142 г, 50%).
Подготовительный пример 93. 7-Винил-3-циклопропилметил-8-хлор[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (093)
К раствору 013 (12 г, 35,976 ммоль), винилбороновой кислоты пинаколового эфира (6,713 мл, 39,573 ммоль) в NаΗСΟ3 (водный нас. раствор, 90 мл) в 1,4-диоксане (360 мл) в атмосфере азота добавляли Ρά(ΡΡΗ3)4 (2,079, 1,8 ммоль). Полученную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 100°С в течение 16 ч. После охлаждения полученную реакционную смесь разбавляли NаΗСΟ3 (водный нас. раствор) и экстрагировали ОСМ. Органический слой отделяли, сушили (Nа28Ο4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМШЮАс от 100/0 до 20/80 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растирали с ϋΙΡΕ с получением промежуточного соединения 093 (6,09 г, 72%) в виде желтого твердого вещества.
Подготовительный пример 94. 8-Хлор-3-(циклопропилметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7карбальдегид (094)
К раствору 093 (6,09 г, 25,059 ммоль) в 1,4-диоксане (320 мл), перемешиваемому при к.т., добавляли тетроксид осмия (2,5% в трет-бутаноле, 13,483 мл, 1,042 ммоль). Затем добавляли по каплям раствор перйодата натрия (16,721 г, 78,177 ммоль) в воде (80 мл). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, затем разбавляли водой и экстрагировали ΕΐΟΑс. Органический слой отделяли, сушили (№28Ο4) и концентрировали в вакууме. Твердый остаток растирали с Εΐ2Ο, фильтровали и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 094 (5,48 г, 89%) в виде кремового твердого вещества.
Подготовительный пример 95. 7-Гидроксиметил-3-циклопропилметил-8-хлор[1,2,4]триазоло[4,3-а] пиридин (095)
К перемешиваемому раствору 094 (3 г, 12,73 ммоль) в МеОН (100 мл) при 0°С добавляли порциями боргидрид натрия (0,482, 12,73 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали №С1 (водный нас. раствор) и экстрагировали ОСМ. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/7 М раствор ХН3 в МеОН вплоть до 6% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 095 (2,03 г, 67%) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 96. 7-Хлорметил-3-циклопропилметил-8-хлор[1,2,4]триазоло[4,3-а] пиридин (096)
- 78 020672
К раствору Ό95 (2 г, 8,414 ммоль) и Ε!3Ν (3,5 мл, 25,243 ммоль) в ЭСМ (80 мл), перемешиваемому при 0°С, добавляли по каплям метилсульфонилхлорид (1,954 мл, 25,243 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч, затем разбавляли NаНСΟ3 (водный нас. раствор) и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό96 (2,4 г, 100%) в виде кремового твердого вещества.
Подготовительный пример 97. 3-Бром-8-циано-7-(4-фенилпиперидинил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (Ό97)
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения Ό8 (0,49 г, 1,615 ммоль) в ЭСМ (20 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (0,316 г, 1,777 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч. Смесь осторожно промывали №НСО3 (водный нас. раствор) и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό97 (0,48 г, 78%).
Подготовительный пример 98. 8-Метил-3-циклопропилметил-7-хлор[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (098)
К смеси промежуточного соединения Ό70 (1 г, 3 ммоль) в толуоле (25 мл) в атмосфере азота добавляли метилбороновую кислоту (0,897 г, 15 ммоль), дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфин; Х-РЬо8 (0,286 г, 0,6 ммоль), ацетат палладия(П) (0,067 г, 0,3 ммоль) и К2СО3 (1,243 г, 9 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение двух суток. После охлаждения смесь разбавляли Е!ОАс и промывали водой. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/Е1ОАс от 100/0 до 0/100 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό98 (0,365 г, 55%).
Подготовительный пример 99. 4-(3-Циклопропилметил-8-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (099)
Смесь Ό98 (0,358 мг, 1,614 ммоль), ^(трет-бутоксикарбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-бороновой кислоты пинаколового эфира (0,6 г, 1,937 ммоль) и Рй(РРЬ3)4 (0,0933 г, 0,0801 ммоль) в №-1НСО3. (3,5 мл, водный нас. раствор) и 1,4-диоксане (9 мл) нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 5 мин. После охлаждения в смесь добавляли дополнительное количество Ν-Сгрет-бутоксикарбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-бороновой кислоты пинаколового эфира (0,5 г) и Рй(РРЬ3)4 (0,072 г) и NаНСО3, (1 мл, водный нас. раствор). Смесь нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 20 мин. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли Е!ОАс/Н2О, фильтровали через слой диатомовой земли и промывали Е!ОАс. Органическую фазу собирали, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; Е!ОАс/7 М раствор ΝΗ3 в МеОН вплоть до 6% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό99 (0,458 г, 77%).
Подготовительный пример 100. 4-(3-Циклопропилметил-8-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (Ό100)
Раствор промежуточного соединения Ό99 (0,606 г, 1,645 ммоль) в Е!ОН (35 мл) гидрировали в реакторе Н-СиЬе® (1 мл/мин, Рй/С 10% картридж, полный режим Н2, 80°С). Растворитель концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; Е!ОАс/7 М раствор ΝΝ, в МеОН вплоть до 6% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό100 (0,214 г, 35%).
Подготовительный пример 101. 3-Циклопропилметил-8-метил-7-пиперидин-4-ил-[1,2,4]триазоло
- 79 020672 [4,3-а]пиридин (Ό101)
К перемешиваемому раствору Ό100 (0,207 г, 0,560 ммоль) в сухом ЭСМ (3,5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,01 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток подщелачивали №ЮН 50% (водный раствор) и экстрагировали ЭСМ.
Органическую фазу отделяли, сушили (Ца^О4) и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό101 (0,149 г, 99%).
Пример 1. 8-Хлор-3 -циклопропилметил-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)метил]-1,2,4-триазоло [4,3-а] пиридин (Е1)
Ό39 (0,268 г, 0,672 ммоль) и оксихлорид фосфора(У) (0,125 мл, 1,344 ммоль) в СНзСN (3 мл) нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 5 мин. После охлаждения добавляли NаНСОз (водный нас. раствор) и полученную смесь экстрагировали Е!ОАс (три раза). Органический слой отделяли, сушили (№^О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/МеОН вплоть до 3% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением конечного соединения Е1 (0,112 г, 43,8%) в виде белого твердого вещества.
Пример 2. 3-Циклопропилметил-7-(4-фтор-4-фенил-1-пиперидинил)-8-(трифторметил)-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин (Е2)
Суспензию Ό32 (0,37 г, 0,848 ммоль), ЭРЕА на полимерной подложке (0,652 г, 2,543 ммоль, 3,9 ммоль/г), трифенилфосфина на полимерной подложке (1,77 г, 2,119 ммоль, 1,8 ммоль/г) и трихлорацетонитрила (0,102 мл, 1,017 ммоль) в ОСЕ (10 мл) нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 10 мин. После охлаждения смесь фильтровали через слой диатомовой земли и промывали ЭСМ и МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный таким образом остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/ЕЮДс вплоть до 40% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали очистке посредством препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (пиридин 20 мм; подвижная фаза, изократическая, 85% СО2, 15% МеОН), получая соединение Е2 (0,1 г, 28%).
Пример 3. 8-Хлор-7-(4-фтор-4-фенил-1-пиперидинил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3-а] пиридин (Е3)
Суспензию Ό20 (7,768 г, 18,03 ммоль), ЭРЕА на полимерной подложке (13,869 г, 54,09 ммоль, 3,9 ммоль/г), трифенилфосфина на полимерной подложке (25,042 г, 45,075 ммоль, 1,8 ммоль/г) и трихлорацетонитрила (2,169 мл, 21,636 ммоль) в ОСЕ (180 мл) нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 10 мин. После охлаждения смесь фильтровали через слой диатомовой земли и промывали ЭСМ и МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/ Е!ОАс вплоть до 40% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали очистке посредством препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (пиридин 20 мм; подвижная фаза, изократическая, 83% СО2, 17% МеОН), получая конечное соединение Е3 (2,357 г, 31%).
Пример 4. 3-Бутил-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-8-трифторметил-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин (Е4)
Ό35 (0,44 г, 1,046 ммоль) и оксихлорид фосфора(У) (0,146 мл, 1,57 ммоль) в ОСЕ (5 мл) нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 5 мин. После охлаждения смесь разбавляли ЭСМ и промывали NаНСОз (водный нас. раствор). Органический слой отделяли, сушили (№^О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/7 М раствор ΝΉ3 в МеОН вплоть до 3% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением конечного соединения Е4 (0,160 г, 38%).
Пример 5. 8-Хлор-3-(этоксиметил)-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин (Е5)
- 80 020672
Ό17 (0,544 г, 1,4 ммоль) и оксихлорид сроссрора(У) (0,13 мл, 1,4 ммоль) в ОСЕ (5 мл) нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 5 мин. После охлаждения смесь разбавляли ОСМ и промывали NаНСО3 (водный нас. раствор). Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/7 М раствор ΝΉ3 в МеОН вплоть до 3% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением соединения Е5 (0,175 г, 34%).
Пример 6. 1'-[8-Хлор-3-(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]спиро[изобензофуран-1(3Н),4'пиперидин] (Е6)
К перемешиваемому раствору соединения Ό13 (0,2 г, 0,6 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляли спиро[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидина] гидрохлорид [СЛ8 37663-44-8] (0,147 г, 0,779 ммоль), ацетат палладия(П) (0,007 г, 0,03 ммоль), С§2СО3 (0,488 г, 1,5 ммоль) и ΒΓΝΑΡ (0,028 г, 0,045 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли Е!ОАс и фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат промывали NаНСО3 (водный нас. раствор) и №С1 (водный нас. раствор). Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/7 М раствор ΝΉ3 в МеОН вплоть до 1% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток снова очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/Е(ОАс вплоть до 60% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растирали с диизопропиловым эфиром с получением конечного соединения Е6 (0,074 г, 31%) в виде бледножелтого твердого вещества.
Пример 7. 2-[1-[8-Хлор-3-(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-4-пиперидинил]α,α-диметилбензолметанол (Е7)
К перемешиваемому раствору соединения Ό13 (0,03 г, 0,0899 ммоль) в толуоле (1 мл) добавляли Ό41 (0,0256 г, 0,117 ммоль), ацетат палладия(П) (1,02 мг, 0,0045 ммоль), С§2СО3 (0,0733 г, 0,225 ммоль) и ΒΓΝΑΡ (4,2 мг, 0,0067 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке. Дополнительное количество ацетата палладия(П) (1,02 мг, 0,0045 ммоль) и ΒΓΝΑΡ (4,2 мг, 0,0067 ммоль) добавляли в реакционную смесь, которую затем нагревали при 95°С в течение 6 ч при микроволновом облучении. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли Е!ОАс и фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат промывали №С1 (водный нас. раствор). Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/7 М раствор ΝΉ3 в МеОН вплоть до 3% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением Е7 (0,02 г, 52%).
Пример 8. 1'-[8-Хлор-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-спиро [изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин] (Е8)
Раствор Ό23 (0,369 г, 0,836 ммоль) и оксихлорида фосфора(У) (0,156 мл, 1,673 ммоль) в СН3СИ (5 мл) нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 5 мин. Дополнительное количество оксихлорида фосфора(У) (0,5 экв.) добавляли в реакционную смесь, которую затем облучали при 150°С в течение 5 мин. После охлаждения добавляли NаНСО3 (водный нас. раствор) и полученную смесь экстрагировали Е!ОАс. Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/МеОН вплоть до 3% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растирали с ЭРЕ с получением конечного соединения Е8 (0,015 г, 4%).
Пример 9. 8-Хлор-3-(2-метилпропил)-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин (Е9)
- 81 020672
Ό16 (0,440 г, 1,137 ммоль) и оксихлорид фосфора(У) (0,229 мг, 1,365 ммоль) в ОСЕ (4 мл) нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 5 мин. После охлаждения полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ОСМ, промывали ЫаНСОз (водный нас. раствор) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/МеОН вплоть до 3% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растирали с ΌΙΡΕ с получением конечного соединения Е9 (0,320 г, 76%).
Пример 10. 3-Этил-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-8-карбонитрил (Е10)
Раствор Ό7 (0,05 г, 0,17 ммоль) и триэтилортопропионата (0,462 мл, 2,556 ммоль) в ксилоле (1 мл) нагревали в герметично закрытой пробирке при 180°С в течение 2 ч. После охлаждения полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растирали с Е12О с получением конечного соединения Е10 (0,042 г, 74%).
Пример 11. 3-(4-Морфолинилметил)-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-8карбонитрил(Е11)
К раствору Ό9 (0,065 г, 0,196 ммоль) в ОСМ (2,5 мл) добавляли морфолин (0,026 г, 0,294 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,062 мг, 0,294 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 суток. Реакционную смесь промывали Н2О, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/МеОН вплоть до 3% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением конечного соединения Е11 (0,04 г, 51%) в виде белого твердого вещества.
Пример 12. 7-(4-Фенил-1-пиперидинил)-3-[(4-фенил-1-пиперидинил)метил]-1,2,4триазоло[4,3-а] пиридин-8-карбонитрил (Е12)
К раствору Ό8 (0,301 г, 0,992 ммоль) в уксусной кислоте (4,5 мл) добавляли 4-фенилпиперидин (0,160 г, 0,992 ммоль) и формальдегид (0,223 мл, 0,992 ммоль; 37%). Полученную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ОСМ и промывали 2М ЫаОН. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОС’М/7 М раствор ΝΉ3 в МеОН вплоть до 2% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали посредством НРЬС (С18ХЬпйде 19 х 100; градиент подвижной фазы ΑсОNН4/СН3СN в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением конечного соединения Е12 (0,085 г, 18%).
Пример 13. 3 -(Циклопропилметил)-7-(4-фенил-1 -пиперидинил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин-8карбонитрил(Е13)
Смесь соединения Ό5 (0,2 г, 0,86 ммоль), 4-фенилпиперидина (0,166 г, 1,031 ммоль), К2СО3 (0,148 г, 1,074 ммоль) в Ο^ΟΝ (5 мл) нагревали в герметично закрытой пробирке при 150°С при микроволновом облучении в течение 5 мин. Смесь затем охлаждали до к.т. и растворители выпаривали в вакууме. Полученный таким образом остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/7 М раствор ΝΉ3 в МеОН вплоть до 3% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением соединения Е13 в виде желтого твердого вещества (0,150 г, 49%).
Пример 14. 3 -Циклобутил-7-(4-фенил-1 -пиперидинил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин-8-карбонитрил (Е14)
Раствор Ό7 (0,190 г, 0,648 ммоль), ΌΙΡΕΑ (0,226 г, 1,295 ммоль), трифенилфосфина (0,510 г, 1,943 ммоль), трихлорацетонитрила (0,13 мл, 1,295 ммоль) и циклобутанкарбоновой кислоты [С.А.8. 3721-957] (0,065 г, 0,648 ммоль) в ОСЕ (10 мл) нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 18 мин. После охлаждения смесь фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат промывали водой,
- 82 020672 сушили (Μ^ί^Ε и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ΗΟΜ/Μ^Η вплоть до 5% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с ЕьО. получая соединение Е14 (0,06 г, 26%).
Пример 15. 8-Хлор-3 -(циклопропилметил)-7 -(4-трифторметил-4-фенилпиперидин-1 -ил)-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин (Е15)
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения Ό13 (1 г, 2,998 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли промежуточное соединение Ό47 (0,962 г, 4,197 ммоль), ацетат палладия(11) (34 мг, 0,15 ммоль), С82СОз (1,465 г, 4,497 ммоль) и ВЕЫАР (0,14 г, 0,225 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке. После охлаждения до к.т. смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток суспендировали в воде и экстрагировали Όί'.'Μ. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; Όί'.’Μ/7 М раствор ΝΗ3 в МеОН вплоть до 3% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растирали с ЕЮАс, диизопропиловым эфиром и ΕЮΗ с получением соединения Е15 (0,503 г, 39%).
Пример 16. 1'-[8-Хлор-3-(2,2,2-трифторэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] (Е16)
Раствор промежуточного соединения Ό50 (1,393 г, 3,16 ммоль), оксихлорида фосфора(У) (0,333 мл, 3,476 ммоль) и О1РЕА (0,605 мл, 3,476 моль) в ОСЕ (15 мл) нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 5 мин. Дополнительное количество оксихлорида фосфора(У) (0,6 экв.) и диизопропилэтиламина (0,6 экв.) добавляли в реакционную смесь, которую затем облучали при 150°С в течение 5 мин. После охлаждения реакционную смесь промывали NаΗСΟ3 (водный нас. раствор). Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ^СΜ/ΜеΟΗ вплоть до 5% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растирали с Э1РЕ с получением конечного соединения Е16 (0,307 г, 23%).
Пример 17. 1'-[3-Циклопропилметил-8-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]спиро[1бензофуран-3,4'-пиперидин] (Е17)
Смесь промежуточного соединения Ό29 (0,13 г, 0,472 ммоль), 4-спиро-[3-(2,3-дигидробензофуран)]пиперидина [СА8 171-77-7] (0,178 г, 0,943 ммоль) и О1РЕА (0,493 мл, 2,83 ммоль) в ^^Ν (3 мл) нагревали при 180°С при микроволновом облучении в течение 1 ч. После охлаждения добавляли NаΗСΟ3 (водный нас. раствор) и полученную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ^СΜ/ΕЮΑс вплоть до 25% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растирали с Э1РЕ с получением конечного соединения Е17 (0,115 г, 57%).
Пример 18. 7-(4-Фтор-4-фенилпиперидин-1 -ил)-3-[(1 -метилэтокси)метил]-8-(трифторметил)[1,2,4] триазоло[4,3-а]пиридин (Е18)
Суспензию промежуточного соединения Ό51 (0,245 г, 0,539 ммоль), О1РЕА на полимерной подложке (0,616 г, 2,156 ммоль, 3,5 ммоль/г), трифенилфосфина на полимерной подложке (0,61 г, 1,348 ммоль, 2,21 ммоль/г) и трихлорацетонитрила (0,065 мл, 0,647 ммоль) в ОСЕ (12 мл) нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 15 мин. После охлаждения смесь фильтровали через слой диатомовой земли и промывали ΌΕ'Μ и МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; Όί'.'Μ/ ЕЮАс вплоть до 80% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали из Е12О/О1РЕ, получая конечное соединение Е18 (0,69 г, 29%).
Пример 43. 3 -(Циклопропилметил)-7-(4-фенил-1 -пиперидинил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло
- 83 020672 [4,3-а]пиридин (Е43)
Смесь промежуточного соединения Ό29 (2,21 г, 7,618 ммоль), фенилпиперидина (1,734 г, 9,142 ммоль) и ОШЕА (2,654 мл, 15,236 ммоль) в СН3СИ (8,5 мл) нагревали при 180°С при микроволновом облучении в течение 20 мин. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/7 М раствор ΝΉ3 в МеОН вплоть до 6% в качестве элюента, затем ЭСМ/ЕЮДс от 50/50 до 0/100). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растирали с ЭРЕ с получением конечного соединения Е43 (0,93 г, 30,4%).
Пример 297. 3 -(Циклопропилметил)-7-(4-фенил-1 -пиперидинил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридина гидрохлоридная соль (Е297)
К перемешиваемому раствору конечного соединения Е43 (0,498 г, 1,244 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и МеОН (2 мл) добавляли по каплям НС1 (4Мв 1,4-диоксане, несколько капель). Полученную суспензию концентрировали в вакууме. Твердый остаток растирали с ацетоном, фильтровали и сушили в вакууме с получением конечного соединения Е297 (0,482 г, 88,7%) в виде белого твердого вещества.
Пример 100. 8-Хлор-3-(2,2,2-трифторэтил)-7-(3,3-диметил-4-фенилпиперазин-1-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин (Е100)
Раствор промежуточного соединения Ό57 (0,463 г, 1,048 ммоль) и оксихлорида фосфора(У) (0,146 мл, 1,572 ммоль) в СН3СИ (11 мл) нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 10 мин. После охлаждения дополнительное количество оксихлорида фософра(У) (0,21 экв.) добавляли в реакционную смесь, которую затем облучали при 150°С в течение 10 мин. После охлаждения реакционную смесь вливали в перемешиваемый водный нас. раствор ИаНСО3 при 0°С. Водный раствор экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Иа28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/7 М раствор ΝΉ3 в МеОН вплоть до 6% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растирали с ОГРЕ с получением конечного соединения Е100 (0,242 г, 54%).
Пример 112. 1'-[3-Циклопропилметил-8-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-3,3диметил-3Н-спиро[бензо[с]фуран-1,4'-пиперидин] (Е112)
Смесь промежуточного соединения Ό29 (0,25 г, 0,907 ммоль), 3,3-диметил-3Нспиро[бензо[с]фуран-1,4'-пиперидина] [С.А.8 180160-92-3] (0,25 г, 1,15 ммоль) и ОШЕА (0,826 мл, 4,602 ммоль) в СН3СИ (5 мл) нагревали при 180°С при микроволновом облучении в течение 20 мин. После охлаждения растворитель концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/ЕЮАс от 100/0 до 50/50, затем ОСМ/7 М раствор ΝΉ3 в МеОН вплоть до 5% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением конечного соединения Е112 (0,2 г, 38%).
Пример 119. 1'-[3-Циклопропилметил-8-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]спиро[фуро[2,3-Ь]пиридин-3(2Н),4'-пиперидин] (Е119)
Смесь промежуточного соединения Ό29 (0,13 г, 0,472 ммоль), Ό60 (0,045 г, 0,239 ммоль) и ОШЕА (0,075 мл, 0,435 ммоль) в СН3СИ (1 мл) нагревали при 180°С при микроволновом облучении в течение 20 мин. После охлаждения дополнительное количество ЭШЕА (0,075 мл, 0,435 ммоль) добавляли в реакционную смесь, которую затем облучали при 180°С в течение 10 мин. После охлаждения смесь фильтровали через слой диатомовой земли и экстрагировали ОСМ. Растворитель концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/МеОН (ΝΉ3) вплоть до 3%, затем ОСМ/ЕЮАс от 100/0 до 50/50 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением конечного соединения Е119 (0,036 г, 38%) в виде кремового
- 84 020672 твердого вещества.
Пример 121. 1'-[3 -Циклопропилметил-8-(трифторметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-7-ил] -4-фенил-4,7 -диазаспиро [2.5 ]октан (Е121)
Смесь промежуточного соединения Ό29 (0,096 г, 0,347 ммоль), Ό62 (0,092 г, 0,416 ммоль) и О1РЕА (0,121 мл, 0,693 ммоль) в СН3СИ (0,5 мл) нагревали при 180°С при микроволновом облучении в течение 40 мин. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/ЕЮАс от 100/0 до 60/40 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали из О1РЕ с получением конечного соединения Е121 (0,056 г, 38%).
Пример 123. 8-Трифторметил-3-(2'-циклопропил)этил-7-(4-фенилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин (Е123)
Смесь промежуточного соединения 064 (0,15 г, 0,518 ммоль), фенилпиперидина (0,109 г, 0,673 ммоль) и О1РЕА (0,316 мл, 1,812 ммоль) в СН3СИ (4 мл) нагревали в герметично закрытой пробирке при 95°С в течение ночи. После охлаждения добавляли дополнительное количество фенилпиперидина (0,040 г). Смесь снова нагревали при 95°С в течение 4 ч и затем при к.т. в течение ночи. Осадок собирали и промывали СН3СИ и О1РЕ с получением конечного соединения Е123 (0,120 г, 56%) в виде белого твердого вещества.
Пример 139. 8-Хлор-3 -(2,2,2-трифторэтил)-7-(3,3-диметил-3Н-спиро [бензо [с] фуран- 1,4'-пиперидин1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (Е113)
Смесь промежуточного соединения 067 (0,527 г, 1,059 ммоль) и хлорида меди (II) (0,285 г, 2,118 ммоль) в ОМР (6,6 мл) нагревали при 50°С в течение 1 ч. После охлаждения при к.т. смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ЕЮАс и промывали смесью ИН4С1/ИН4ОН и водой. Органический слой отделяли, сушили (Иа2§О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/7 М раствор ΝΉ3 в МеОН вплоть до 8% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением конечного соединения Е139 (0,156 г, 32%).
Пример 145. 3-Циклопропилметил-8-метил-7-(4-фенилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (Е145)
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 071 (0,14 мг, 0,632 ммоль) в толуоле (6 мл) добавляли фенилпиперидин (0,132 г, 0,821 ммоль), ацетат палладия(11) (7,15 мг, 0,0316 ммоль), третВиОИа (0,091 г, 0,947 ммоль) и В1ИАР (0,029 г, 0,047 ммоль) и реакционную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 100°С в течение 24 ч. После охлаждения в реакционную смесь добавляли дополнительное количество фенилпиперидина (20 мг), ацетата палладия(11) (7,15 мг), трет-ВиОИа (30 мг) и В1ИАР (30 мг) и нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой. Органический слой отделяли, сушили (Иа2§О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/ЕЮАс от 100/0 до 100/0, затем ОСМ/7 М раствор ΝΉ3 в МеОН вплоть до 3% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме до остатка, который растирали с О1РЕ с получением конечного соединения Е145 (0,15 г, 69%).
Пример 147. 1'-[3-Циклопропилметил-8-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-3,3дифтор-3Н-спиро [бензо [с] фуран-1,4'-пиперидин] (Е147)
Смесь промежуточного соединения 029 (0,159 г, 0,577 ммоль), промежуточного соединения 074 (0,13 г, 0,577 ммоль) и О1РЕА (0,298 г, 2,31 ммоль) в СН3СИ (3 мл) нагревали при 120°С в течение 24 ч.
- 85 020672
После охлаждения растворитель концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ОСМ и промывали №-ьСО3, (10%-ный водный раствор). Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством НРЬС с получением конечного соединения Е147 (0,058 г, 21,6%).
Пример 148. 8-Трифторметил-3-(циклопропилметил)-7-(4-метил-4-(2-пиридинил)пиперидин-1-ил)1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин (Е148)
Смесь промежуточного соединения Ό29 (0,150 г, 0,544 ммоль), Ό78 (0,169 г, 0,816 ммоль) и ОРЕА (0,237 мл, 1,36 ммоль) в ΟΠ^Ν (5 мл) нагревали при 180°С при микроволновом облучении в течение 45 мин. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/МеОН 95/5 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт обрабатывали ΌΡΕ с получением конечного соединения Е148 (0,085 г, 37,6%) в виде кремового твердого вещества.
Пример 153. 8-Трифторметил-3 -(2-пиридинилметил)-7-(4-фенилпиперидин-1 -ил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин (Е153)
Смесь промежуточного соединения Ό80 (0,18 г, 0,576 ммоль), фенилпиперидина (0,111 г, 0,691 ммоль) и ОРЕА (0,201 мл, 1,151 ммоль) в СНзСN (5 мл) нагревали при 180°С при микроволновом облучении в течение 20 мин. После охлаждения в реакционную смесь добавляли дополнительное количество фенилпиперидина (0,5 экв.) и ОГРЕА (0,1 мл) и нагревали при 180°С при микроволновом облучении в течение 20 мин. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/МеОН в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растирали с Е!2О с получением конечного соединения Е153 (0,11 г, 44%)
Пример 171. 3-Циклопропилметил-8-этил-7-(4-фенилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (Е171)
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения Ό81 (0,05 мг, 0,212 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляли фенилпиперидин (0,044 г, 0,276 ммоль), ацетат палладия(П) (2,4 мг, 0,0106 ммоль), третВиО№-1 (0,031 г, 0,318 ммоль) и ВШАР (9,9 г, 0,016 ммоль) и реакционную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 100°С в течение 24 ч. После охлаждения смесь разбавляли Е!ОАс и промывали водой. Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/МеОН от 100/0 до 92/8 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме до остатка, который растирали с ОРЕ с получением конечного соединения Е171 (0,042 г, 55%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Пример 159. 3-Циклопропилметил-8-циклопропил-7-(4-фенилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин (Е159)
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения Ό82 (0,07 мг, 0,283 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляли фенилпиперидин (0,059 г, 0,367 ммоль), ацетат палладия(П) (3,2 мг, 0,014 ммоль), третВиО№-1 (0,041 г, 0,424 ммоль) и ВШАР (13,2 г, 0,0212 ммоль) и реакционную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 100°С в течение 24 ч. После охлаждения смесь разбавляли Е!ОАс и промывали водой. Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/МеОН от 100/0 до 95/5 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме до остатка, который растирали с ОШЕ с получением конечного соединения Е159 (0,060 г, 57%) в виде белого твердого вещества.
Пример 182. 3-(Циклопропилметил)-7-((3К)-4-3,5-дифторфенил-3-метилпиперазин-1-ил)-(8-трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин (Е182)
- 86 020672
Смесь промежуточного соединения Ό29 (0,100 г, 0,363 ммоль), (К)-1-(3,5-дифторфенил)-2метилпиперазина [С.Л.8.845740-74-1] (0,137 г, 0,472 ммоль) и ЭРЕЛ (0,126 мл, 0,726 ммоль) в СНзСN (1 мл) нагревали при 180°С при микроволновом облучении в течение 40 мин. После охлаждения в реакционную смесь добавляли (К)-1-(3,5-дифторфенил)-2-метилпиперазин (1 экв.) и затем нагревали при 180°С при микроволновом облучении в течение 1 ч. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/ЕЮДс от 100/0 до 60/40 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением конечного соединения Е182 (0,021 г, 13%). Оптическое вращение -131,7° (589 нм, с 0,63 мас./об.%, ЭМР, 20°С).
Пример 200. 1 '-[3 -(Циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин-7 -ил] -5фтор-3,3-диметилспиро [изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин] (Е200)
Смесь промежуточного соединения Ό29 (0,179 г, 0,649 ммоль), промежуточного соединения Ό85 (0,168 г, 0,714 ммоль) и ЭРЕЛ (0,396 мл, 2,272 ммоль) в СНзСN (3 мл) нагревали при 195°С в течение ночи. После охлаждения осадок отфильтровывали и промывали СН3СИ Фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/МсОН от 100/0 до 97/3 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который растирали с ЕьО с получением конечного соединения Е200 (0,135 г, 61%).
Пример 26. 8-Хлор-3-циклопропилметил-7-[4-фенилпиперидин-1-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (Е26)
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения Ό13 (0,2 г, 0,6 ммоль) в толуоле (9,5 мл) добавляли фенилпиперидин (0,125 г, 0,78 ммоль), ацетат палладия(П) (6,8 мг, 0,03 ммоль), С§2СО3 (0,391 г, 1,2 ммоль) и ВЕЫЛР (0,028 г, 0,045 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке. После охлаждения смесь фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток снова очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/МеОН от 100/0 до 80/20 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением конечного соединения Е26 (0,135 г, 61%).
Пример 207. 8-Бром-3-циклопропилметил-7-[4-фенилпиперидин-1-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (Е207)
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения Ό86 (0,08 г, 0,241 ммоль) в ЭСМ (4 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (0,051 г, 0,289 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 40 мин. Смесь осторожно промывали NаНСО3 (водный нас. раствор) и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/ЕЮДс от 100/0 до 73/27 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме до остатка, который растирали с ЕьО с получением конечного соединения Е207 (0,055 г, 56%).
Пример 224. 3-(Циклопропилметил)-7-[[4-(2,4-дифторфенил)-1-пиперазинил]метил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин (Е224)
К раствору 1-(2,4-дифторфенил)пиперазина [С.Л.8. 115761-79-0] (0,088 г, 0,446 ммоль) в ОСЕ (2,14 мл), перемешиваемому при к.т., добавляли Ό88 (0,1 г, 0,371 ммоль) и полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем добавляли уксусную кислоту (0,037 мл) и перемешивали при к.т. в течение еще 4 ч. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,87 г, 0,409 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали №ьСО3 (водный нас. раствор) и экстрагировали ЭСМ. Органический слой сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/ЕЮДс от 100/0 до 50/50 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали с ОШЕ с получением конечного соединения Е224 (0,107 г, 64%).
Пример 244. 3 -Циклопропилметил-7-[1 -(4-фенил-1 -пиперидинил)этил] -8-трифторметил-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин (Е244)
- 87 020672
Смесь Ό92 (0,095 г, 0,216 ммоль), фенилпиперидин (0,035 г, 0,216 ммоль) и К2СО3 (0,06 г, 0,431 ммоль) в €Ή3ΟΝ (4,9 мл) нагревали в герметично закрытой пробирке при 85° С в течение 5 суток. После охлаждения смесь фильтровали через слой диатомовой земли и промывали Е!ОАс. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/ЕЮАс от 100/0 до 50/50 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растирали с ΌΙΡΕ с получением конечного соединения Е244 (0,035 г, 32%).
Пример 250. 3 -(Циклопропилметил)-7-[(4-фтор-4-фенил-1 -пиперидинил)метил] -8-(трифторметил)1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин (Е250)
К раствору 4-фтор-4-фенилпиперидина гидрохлорида [С.А.8. 1056382-25-2] (0,096 г, 0,446 ммоль) в ОСЕ, перемешиваемому при к.т. (2,14 мл), добавляли Ό88 (0,1 г, 0,371 ммоль) и полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем добавляли уксусную кислоту (0,037 мл) и перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,87 г, 0,409 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали №-ьСО3 (водный нас. раствор) и экстрагировали ОСМ. Органический слой сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/ЕЮДс от 100/0 до 50/50 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали с Е!2О с получением конечного соединения Е250(0,029г, 18%).
Пример 298. 3-(Циклопропилметил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)метил]-8-(трифторметил)-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин (Е298)
Способ А. Ό90 (0,4 г, 0,9 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору фенилпиперидина (0,174 мг, 1,08 ммоль) и Э1РЕА (0,233 мл, 1,35 ммоль) в Ο4^Ν (10 мл). Полученную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 100°С в течение 4 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/ЕЮАс от 100/0 до 50/50 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растирали с Э1РЕ с получением конечного соединения Е298 (0,272 г, 77%) в виде белого твердого вещества.
Способ В. К смеси соединения Ό29 (0,120 г, 0,435 ммоль), трифтор[(4-фенил-1-пиперидинил) метил]-борат(1-) калия (1:1) [С.А.8. 1152617-06-5] (0,367 г, 1,306 ммоль) в ТНР (4 мл) и воде (0,4 мл) в атмосфере азота добавляли 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил Х-РЬок (12,45 мг, 0,026 ммоль), ацетат палладия(11) (2,93 мг, 0,013 ммоль) и Ск2СО3 (0,426 г, 1,306 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 суток и при к.т. в течение 2 суток. Смесь промывали водой и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на установке (8ер-Рак® картридж с силикагелем; ЭСМ/ацетон от 100/0 до 90/10 в качестве элюента), затем посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/Е1ОАс от 100/0 до 80/20 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме до остатка, который растирали с Э1РЕ с получением конечного соединения Е298 (0,065 г, 25%).
Пример 214. 3-(Циклопропилметил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)метил]-8-(трифторметил)-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридина гидрохлоридная соль (Е214)
К перемешиваемому раствору конечного соединения Е298 (0,065 г, 0,156 ммоль) в МеОН (0,25 мл) и 1,4-диоксане (3,76 мл) добавляли по каплям НС1 (4 М в 1,4-диоксане, несколько капель). Полученную суспензию концентрировали в вакууме. Твердый остаток растирали с ацетоном, фильтровали и сушили в вакууме с получением конечного соединения Е214 (0,061 г, 82%).
Пример 282. 8-Хлор-3-циклопропилметил-7-[(4-(2,6-дифторфенил-1-пиперазинил)метил]-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин (Е282)
- 88 020672
Ό96 (0,1 г, 0,39 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 1-(2,6-дифторфенил)пиперазина (0,96 мг, 0,429 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (0,094 мл, 0,547 ммоль) в СНзСN (2 мл). Полученную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 100°С в течение 4 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/7 М раствор ΝΉ3 в МеОН вплоть до 4% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растирали с ΌΙΡΕ с получением конечного соединения Е282 (0,1 г, 61%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Пример 206. 8-Циано-3-(4-пиридинил)-7-[4-фенилпиперидин-1-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (Е206)
Суспензию Ό97 (0,234 мг, 0,612 ммоль), 4-пиридинилбороновой кислоты (0,113 г, 0,918 ммоль) и Р4(РРЬ3)4 (0,035 г, 0,031 ммоль) в NаНСО3 (1,5 мл, водный нас. раствор) и 1,4-диоксане (3 мл) нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 10 мин. После охлаждения в смесь добавляли дополнительное количество пиридинил-4-бороновой кислоты (0,050 г) и Р4(РРЬ3)4 (0,020 г). Смесь нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 10 мин. После охлаждения до к.т. смесь фильтровали через слой диатомовой земли и промывали ОСМ. Фильтрат собирали, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМЖЮАс от 100/0 до 70/30 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который растирали с БьО с получением конечного соединения Е206 (0,055 г, 24%) в виде желтого твердого вещества.
Пример 204. 3 -Циклопропилметил-7-[1 -(2,4-дифторфенил)пиперидин-4-ил] -8-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (Е204)
р
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения Ό101 (0,148 мг, 0,546 ммоль) в толуоле (7 мл) добавляли 1-бром-2,4-дифторбензол (0,068 г, 0,6 ммоль), ацетат палладия(11) (6,2 мг, 0,0273 ммоль), трет-ВнОШ (0,105 г, 1,092 ммоль) и ВШАР (0,034 г, 0,055 ммоль) и реакционную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 85°С в течение двух суток. После охлаждения смесь разбавляли ΕΐОАс и фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат промывали водой и №С1 (водный нас. раствор). Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/7 М раствор ΝΉ3 в МеОН вплоть до 5% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме до остатка, который кристаллизовали из Н12О с получением конечного соединения Е204 (0,053 г, 25,4%).
В табл.1 ниже перечислены соединения формулы (Ι), которые получали согласно приведенным выше примерам.
Таблица 1. Соединения, полученные согласно формуле (Ι).
* означает соединения, представленные примерами в экспериментальном разделе.
Во всех случаях, когда указывается цис- или транс-стереохимия, это означает, что соединение представляет собой, когда это применимо, смесь всех возможных цис- или транс-стереоизомерных форм, в частности, рацемическую смесь, если не указано иное. Когда смесь была разделена, тогда указывают разные формы, например, цис-а и цис-Ь.
- 89 020672
Соед. № Пр. № А1 А2 —[СН(А)т]п-Ь Стереохим./солевая форма/Оптическое вращение (ОА)
1 ЕГ >7 ~С1 --‘'ή'
2 Е2* V -СЕз С
3 ЕЗ* -СНг-СЕз -С1 X ъ
4 Е4* -(СНг)3-СНз -СЕз с ν
5 Е5* -СНг-О-СНг- СНз -С1 'С
6 Еб* V ~С1 '-Ν'
7 Е7* ''ν -С1 с >'ί
8 Е8* - СНг-СРз -С1 N ф
9 Е9* 'Ύ ~С1 X ъ
10 ЕЮ* -СНг-СНз -СИ 'С
11 Е11* -СИ с ν
12 Е12* -ΟΝ 'С
- 90 020672
(Ρ)/ 4=7 Р|
Соед. № Пр. № К1 А2 ~[СН(В)т]п-1- Стереохим ./солевая форма/Оптическое вращение (ОН)
13 Е13 >7 -СИ °Ό
14 Е14* ....О -СИ °Ό
15 Е15 ~С1
16 Е16 - СНе-СЕз ~С1 'Ор
17 Е17 -СРз
18 Е18 '' о ···, -СР3 'Ν 'ι ί. φ, ρ ]| ]
19 ЕЮ -СНз -СИ °ο
20 Е2 -СН2-СР3 -СИ °Ό
21 ЕЮ -СНа-СНз -СИ θΛ·
22 Е1 - СНе-СЕз ~С1 °Ό
23 Е1 -СН2-СН2-СН3 -ΟΝ °6·
- 91 020672
3νΚ
Соед. № Пр. № К1 В2 --[СН(В)т]п-1- Стереохим./солевая фор ма/Оптическое вращение (ОВ)
24 Е1 -СН2-О-СН3 -ΟΝ Να0
25 ЕЮ -СН2-СНз ~С1
26 Е26‘; Е1 >7 -С1 °Ό
27 Е1 -СНг-СРз -СЫ ’Ю
28 Е13 -СНгСНгСНз -ΌΝ °о
29 Е1 л -СЫ
30 Е1 -СНг-СРз -С1
31 Е1 -СИ °Ό
32 Е1 -ΌΝ °Ό
33 Е1 -СЕг-СНз -ΌΝ иао
- 92 020672
ЗАА
Соед. № Пр. № В1 в2 -[СН(В)т]п-Ь Стереохим ./солевая фор ма/Оптическое вращение (ОР)
34 Е1 -0Ν °Ό
35 Е1 -С(СН3)з -0Ν °Ό
36 Е12 АО -ΟΝ
37 Е12 ^СР, -ΟΝ
38 Е1 - СН2-СЕ3 -СЕ3
39 Е1 >7 -ΟΙ
40 Е13 >7 -ΟΝ
41 Е2 -ΟΙ ‘-ν'Α ρ Αά.,
42 Е2 ''>7 -С1 Чо
43 Е1 ''V -СЕ3 '•Ν''-''. °Ό
- 93 020672
Ή Хд _/ Ει
Соед. № Пр. № Η1 Π2 -[СН(В)т]п-1- Стереохим./солевая форма/Оптическое вращение (ОН)
44 Е13 -СИ цис
45 Е13 ''ν -СИ '°х,. транс
46 Ε1 ~С1 Р
47 Ε1 ^7 ~С1
48 Ε1 ''Ч7 ~С1 τχο
49 Ε13 '>7 -СИ Ό транс
50 Ε13 '>7 -СИ цис
51 Ε13 -СНг-СЕз -СИ °7
52 Ε13 -СНг-СЕ3 --СЫ
53 Ε1 -С!
- 94 020672
ЗьЬХ (Ют 4=7 '
Соед. № Пр. № В1 В2 -[СН(В)т]п-Ь Стереохим ./солевая фор ма/Оптическое вращение (ОВ)
54 Е13 -СН2-СЕ3 -ΟΝ Чо
55 Е13 >7 -С1 '76
56 Е2 -СН2-СЕ3 -С1
57 Е1 ^7 -ΟΝ
58 Е13 -СНа-СЕз -ΟΝ ’θη 'СР, цис
59 Е2 -СНа-СЕз ~οι 'ССО
60 Е13 -СНа-СЕз -ΟΝ <Ж,
61 Е1 -СНа-СЕз -ΟΙ Ч Р
62 Е1 ^7 -СЕз 'ОО О
63 Е1 -СНа-СЕз ~С! Ό Чл Ν-Ч
- 95 020672
/М /Ν > ((3)/ \=/ Ρι
Соед. № Пр. № В1 В2 -[СН(В)т]п-Ь Стереохим./солевая форма/Оптическое вращение (ΟΒ)
64 Е1 ^7 -СРз р
65 Е1 -СНг-СРз ~С1 X
66 Е1 -СНг-СНз -СРз °Ό
67 Е1 -СНг-СНг-СНз -СР3 °Ό
68 Е2 '''V -СРз αχ>
69 Е13 'V -С1 Ρ
70 Еб -С1 °Α· Ρ
71 Е1 -СНг-СНг-СРз -С1 °Ό
72 Е2 -СРз ΥΊ
73 Е13 -СНг-СРз -СИ ΟΟ- Транс
- 96 020672
Соед. № Пр. № А1 А2 --[СН(А)т]„-1. Стереохим ./солевая фор ма/Оптическое вращение (ОА)
74 Е1 Ύ -СЫ О~О”
75 Е2 7 -СРз У'»-- о-г рац-(2аа,3а,3аа)
76 Е13 '”Ж -СЕ3 ОО-
77 Е13 7 -СРз Ор
78 Е13 7 -СР3 £Х>-
79 Е13 7 -СРз Озс-
80 Е2 -СРз ОтО-
81 Е1 -СНг-СРз -С1 о7 рац-(2аа,3а,3аа)
82 Еб ~С1
83 Еб ~С!
- 97 020672
- 98 020672
(А)/ =7 1
Соед. № Пр. № К1 В2 --[СН(П)т]„-1_ Стереохим./солевая форма/Оптическое вращение (ОК)
93 Еб — ~С1
94 Е1 -СНа-СЕз ~С1 сро
95 Еб — -С1 Р
96 Еб >7 -С1 пг- с/ Транс
97 Е1 -СНг-СРз -С1
98 Е1 -СНг-СРз -С1 б°
99 Еб Ό -С1 0-0-
100 Е100 -СН2-СРз »С1
101 Е1 -СНг-СРз -С1 ОО
102 Еб -С1
- 99 020672
^054 (Ρ)/ 4=7 1
Соед. № Пр. № Π1 π2 -[СН(Р)т]„-1_ Стереохим ./солевая фор ма/Оптическое вращение (ОВ)
103 Ε6 --С1
104 Ε6 >7 -С1 Ύ-
105 Ε6 -С1 0-гГ\-
106 Ε6 -С1 л
107 Ε6 -С1 л
108 Ε6 ''ν -С1 Ар 1НС1 1,5Н2О
109 Ε13 -СР3 Ж’
110 Ε13 — -СР3 л
111 Ε13 >7 -СРз '<ю-
112 Ε112* >7 -СРз ж
- 100 020672
Ял /Ν >
Соед. № Пр. № Я1 в2 --[СН<Я)т]„-1_ Стереохим./солевая форма/Оптическое вращение (ОЯ)
113 Е13 — -СР3 л
114 Е2 -СНгСЕз ~С1 «хо
115 Е6 -С1 лз+о-
116 Е6 >7 -С1 ЛЭ+0-
117 Е6 -С1 ЯД~
118 Е13 >7 -СРз ОО
119 Е119* 'ν -СР3 чи
120 Е13 Я7 -ΟΝ ОоСУ- —/С —
121 Е121*; Е13 -СР3 Ο-Ά--
122 Е13 - -СРз СкСл-
- 101 020672
03 (Ρ)/ 1
Соед. № Πρ. № Α1 Β2 -[СН(В)т]п-Ь Стереохим ./солевая форма/Оптическое вращение (ОА)
123 Ε123* Ο -СР3 <х>-
124 Ε13 'У -СР3 (χσ
125 Ε6 Ό -С1 ор
126 Ε6 -С1 б°
127 Ε6 -Λ -С1 0тО~·
128 Ε13 У -СРз 0-0- /к ОА:-131,1° (589 нм, с 0,52 масс./об.%, ϋΜΡ, 20 Ό)
129 Ε13 -СРз ао'
130 Ε13 'У -СР3 σ>
131 Ε13 У -СР3 0-Ον- /3 ОН:-132° (589 нм, с 0,52 масс./об.%, ϋΜΡ, 20 °С)
- 102 020672
24Α
Соед. № Пр. № В1 В2 ~[СН(В)т]„-1_ Стереохим./солевая фор ма/Оптическое вращение (ОН)
132 Е13 -'У·^ -СРз ап'
133 Еб »С1 СЬО-
134 Е13 'УУ- -СЕз УУ УУ''
135 Еб -уА -С1 (ЯУ
136 Е13 УУ- -СЕз СЯО-
137 Е13 -СЕз СО
138 Е1 -СНа-СРз »С1 У
139 Е139*, Е1 -СНг-СЕз »С1 У
140 Еб »С1 ОтО-
141 Е13 -УУ- -СЕз ОтО-
- 103 020672
(ю/ Κι
Соед. № Пр. № В1 в2 -[СН(А)т]п-1_ Стереохим./солевая форма/Оптическое вращение (ОВ)
142 Е13 -СР3 Л
143 Еб — -С1 8°
144 Е145 -С1 8М-'
145 Е145* >7 -СН3 О '□
146 Еб -С1 0-0-
147 Е147* 'Л -СРз 8Р
148 Е148* '>7 -СРз ОРУ
149 Еб ~С1 8°
150 Е13 -СРз
151 Е13 >7 -СР3 СЪО-
- 104 020672
ЛЛ 'Ν--μ Кл / л
Соед. № Пр. № В1 в2 »[СН(В)т]п-1- Стереохим./солевая форма/Оптическое вращение (ОР)
152 Е13 >7 -СР3 λ<Υ б δ
153 Е153*, Е13 -'Ό -СР3 О-О1-
154 Еб -СН3 л
155 Е13 ,-л -СР3 О-О-
156 Еб >7 -С1
157 Еб К7 -С1 сд 1 д— Ν Ν-- 0^ \_7
158 Еб ~С1 спР N
159 Е159* '‘>7 V 0~0Ν-
160 Еб 'ν л л
161 Еб 'ν -С! с?р
- 105 020672
Лм Ял /Ν л (р)/ 1
Соед. № Пр. № В1 в2 -[СН(В)т]п-Ь Стереохим ./солевая фор ма/Оптическое вращение (ОВ)
162 Е13 I I о “П ω оса
163 Еб »С1 ОШ СРз
164 Еб Я/ ~С! Ι^Ν'' щД
165 Е13 Д I I о “П ω ЛЛЛ>
166 Е13 >7 -СРз ^Ν3> н цис
167 Е13 >7 ~СР3 ОШ
168 Еб д -С1 орд
169 Е13 >7 -СРз Ор>~
170 Еб >7 -С1 ОШ
171 Е171* >7 х-Х. (ХУ
- 106 020672
Ял / (Р)т 4=7 ’
Соед. № Пр. № В1 в2 -[СН(В)т]п-Ь Стереохим ./солевая форма/Оптическое вращение (ОВ)
172 Еб >7 -С1 лАА>
173 Еб >7 -С1 ОО
174 Е13 >7 -СЕ3 0-0
175 Е13 >7 -СЕ3 0x0 н
176 Еб >7 ~С1 ΙΖ $
177 Е13 У -СЕ3
178 Еб >7 -С1 0x0 н
179 Еб >7 ~С1 Дху
180 Е13 >7 -СЕ3 <у' Р 3-энантиомер ОВ:-138,4° (589 нм, с 0,51 масс./об.%, ϋΜΕ, 20 °С)
- 107 020672
χχχ (Ют7 4-7 1
Соед. № Пр. № А1 А2 --[СН(А)т]„-1_ Стереохим ./солевая форма/Оптическое вращение (ОА)
181 Еб Х7 -С1 ГУ' цу? Е 8-энантиомер ОА:26,2° (589 нм, с 0,52 масс./об.%, ϋΜΡ, 20 °С)
182 Е182* >7 -СЕ3 Γγ 'ТУ? Р А-энантиомер ОА: -131,7° (589 нм, с 0,63 масс./об.%, ϋΜΡ, 20Ό)
183 Е13 >7 -СЕ3 9Р'
184 Еб Х7 -С1 ГУ φ > Ε А-энантиомер ОА:-28,6° (589 нм, с 0,53 масс./об.%, ϋΜΡ, 20 °С)
185 Е13 ХЗ -СРз СХЗм_
186 Ε6 >7 »С1 рХ^нССн“ Η Цис
187 Еб 'ν -СНз Ο-τΟ~ Р3С
- 108 020672
(Ρ)/ 4=7 1
Соед. № Πρ. № Β1 в2 --[СН(В)т]п-1- Стереохим ./солевая форма/Оптическое вращение (ОВ)
188 Ε212 Λζ -СЕ3
189 Ε13 '>7 -СЕ3 а>- н
190 Ε6 '>7 ~С1 ОСс н
191 Ε1 -СНгСРз -С1 Р 8-энантиомер ОВ: 63,4° (589 нм, с 0,54 масс./об.%, ϋΜΕ, 20 °С)
192 Ε1 -СНгСЕз -С1 гу Р'СХХ Р В-энантиомер
193 Ε13 'V -СЕз ΟύΟ-
194 Ε13 '>7 -СЕ3
195 Ε13 'ν -СЕ3 ечЗ“См
- 109 020672
ХХ5Х (Югп 4=7 1
Соед. № Пр. № В1 в2 - [СН(В)т]п-Ь Стереохим./солевая форма/Оптическое вращение (ОР)
196 Е13 Х7 -СРз р^0-О-
197 Е13 Х7 -СРз
198 Е13 >7 -СРз СКУ
199 Е13 >7 -СРз уХХХ-
200 Е200* >7 -СРз ХЮ
201 Е13 ''ν -СР3 р<5-<Х>
202 Е13 -СР3 р~О-сРг
203 Е13 >7 -СРз
204 Е204* ''ν -СНз р-0“О''
205 Е206 Ό -ΟΝ СНУ
- 110 020672
чк
Соед. № Пр. № В1 в2 - [СН(В)т]„-1_ Стереохим ./солевая форма/Оптическое вращение (ОВ)
206 Е206* ,о -СЫ 0Ό-
207 Е207* ^7 -Вг
208 Е6 >7 -С1 о-р- цис-а ОН:-93,1° (589 нм, с 0,55 масс./об.%, МеОН, 20 °С)
209 Е13 ^7 -СРз О-р-- цис-а ОВ: -226° (589 нм, с 0,59 масс./об,%, МеОН, 20 °С)
210 Е6 '47 ~С1
211 Е6 Ч7 -С1 О~р^ цис-Ь ОН: 112,5° (589 нм, с 0,59 масс./об.%, МеОН, 20 °С)
212 Е13 >7 -СРз 0~р- цис-Ь ОН: 229° (589 нм, с 0,58 масс./об.%, МеОН, 20 °С)
- 111 020672
Н \ /Ν \ (К)/ 1
Соед. № Пр. № В1 в2 ~[СН(В)т]п-1_ Стереохим./солевая форма/Оптическое вращение (ОВ)
213 Еб Ό -С1 -0-4о- Р
214 Е214*; Е2986-А 'Ό -СРз 1,8НС1
215 Еб -С1 уш'
216 Е13 -СРз ОС'
217 Еб Ό -СР3 гу 0х— 1НС1
218 Еб -С1 Ж'
219 Е232 -СРз ОЖ
220 Е232 Ό -СРз 5к>·.
221 Е224 -СРз
222 Еб Ό -С! гу
- 112 020672
(7) 'Ν-μ Ял / л (Ρ)/ \=/
Соед. № Пр. № А1 в2 ~[СН(В)т]п-1_ Стереохим ./солевая фор ма/Оптическое вращение (ОА)
223 Еб ~С1 Цис
224 Е224* >7 -СЕ3
225 Е224 ”>7 -С1 СЬСл НС
226 Е224 ''V -С1 КЪОл
227 Е13 >7 -СРз Дил Р
228 Еб -С1 ΟΌν_
229 Е224 ν ~С1 рзс\ Г-ξ_Ы—
230 Е224 ”>7 -СРз ΗΝ—< Ν—
231 Е13 >7 -СР3 Лдл
232 Е224 ''>7 -СРз
- 113 020672
Соед. № Пр. № В1 в2 -[СН(В)т]„-Ь Стереохим./солевая фор ма/Оптическое вращение (ОВ)
233 Е13 >7 -СРз
234 Е224 >7 -СРз р-0-Оу
235 Е224 ''У ~С1 р~с5-Оу
236 Е13 ’ ^У -СРз
237 Е224 'V -С1 Йсь.
238 Е13 >7 -СРз
239 Е224 -С1
240 Е224 'ν ~С1
241 Е224 >7 -С1 РзСОу
242 Еб 'У -С1 хю-
243 Е224 'У -СРз р~О^0О
- 114 020672
(Ют7 Х=/
Соед. № Пр. № В1 в2 -[СН(В)т]п-Ь Стереохим./солевая форма/Оптическое вращение (ОВ)
244 Е244* Я -СРз сяоя
245 Е224 ''Я -СРз
246 Е224 >7 -СРз 0-0-
247 Е224 'Я -СР3
248 Е224 'Я -СРз Яо,
249 Е224 '‘Я -СРз Ых
250 Е250* ''ν -СРз Ясн
251 Е298-А V -СРз о-о-
252 Е224 >7 -СРз СХЬ.
253 Е224 >7 -СРз Ясс
254 Е224 -СРз 000
- 115 020672
/ТА
Соед. № Пр. № В1 Β2 --[СН(П)т]„-1_ Стереохим./солевая фор ма/Оптическое вращение (ОВ)
255 Е224 'ν -С1 О“Оч
256 Е224 •''ν -С1 С?Ол
257 Е224 •'‘ν -С1 ЬХ
258 Е224 >7 -С1 Ча
259 Е224 'ν -С1
260 Е198-А 'ν -СР3 ОР'
261 Е224 'ν -С1 Ч<А,
262 Е224 >7 -СРз %а
263 Е298-А •'‘ν -СРз ρ-0“Όα
264 Е224 •'‘ν -С!
- 116 020672
ТТЛ β2 Υ-Μ / Ρ (*)/ =7 1
Соед. № Пр. № А1 в2 -[СН(В)т]п-Ь Стереохим./солевая форма/Оптическое вращение (ОВ)
265 Е298-А >7 -СРз
266 Е298-А >7 -СР3 Лег·· Ό а рац-(2аа,3а,3аа)
267 Е298-А ^7 -СРз )=Ч гр 4 /Н1,,ν- У-Ν '—' '
268 Е298-А >7 -СРз 2?о..
269 Е298-А ->7 -СРз г
270 Е282 ”'ν -С1
271 Е281 >7 -С1 <гсг'
272 Е282 'Л -С1 р-0Ол
273 Е282 -С1
274 Е298-А >7 -СРз
- 117 020672
Соед. № Пр. № А1 В2 -[СН(В)т]п-Ь Стереохим ./солевая фор ма/Оптическое вращение (ОВ)
275 Е298-А >7 -СЕз Я
275 Е298-А Я -СЕ3 σο,
277 Е298-А Я -СРз
278 Е298-А Я -СЕз С(ЯЯ, Р
279 Е298-А >7 -СРз Р Ум''-
280 Еб >7 -С1 ©Яг'
281 Е282 ''V -С1 сЯОл
282 Е282* >7 -С1 С^-Ол Р
283 Е282 >7 -С! '''О УУ- Я
- 118 020672
ζν-μ М./ЯЯд Ял /Ν л (РЦ λ—7 1
Соед. № Пр. № А1 в2 ~[СН(В)т]п-1- Стереохим./солевая фор ма/Оптическое вращение (ОА)
284 Е282 >7 ~С1 ,λΓ'Ό'
285 Е282 >7 ~С1
286 Е282 У ~С1
287 Е298-А У -СЕ3
288 Е282 'У ~С1
289 Е282 У ~С1
290 Е282 У -С1 V*-·. О'Л рац-(2аа,3а,3аа)
291 Е1 -СН2СР3 -С1 ор'
292 Е224 >7 -С1 ож
293 Еб -С1
294 Е224 У -С1 У
- 119 020672
ОУ (Р)/ Κι
Соед. № Пр. № В1 в2 -[СН(В)т]п-Ь Стереохим ./солевая форма/Оптическое вращение (ОВ)
295 Е250 -С1 дг- дД
296 Е298-А О -СЕ3 Ж
297 Е297* 'X -СР3 о° 1,1 НС!
298 Е298* -СР3 О
299 Е282 О -С1 сД Ф Р
300 Е282 'Д -С1
301 Е298-А -СР3 о
302 Е282 'X -С1 о
303 Е282 Ό -С!
- 120 020672
ОШ (Ρ)/ 4=7 1
Соед. № Пр. № В1 в2 -[СН{В)т]п-Ь Стереохим ./солевая форма/Оптическое вращение (ОВ)
304 Еб Ό -С1 Шу
305 Е13 ''ν -СРз
306 Е13 -СР3
307 Е224 -ш -С1 сР
308 Е13 Ш -СР3 0 СУ о
309 Еб -С1 Ды'·' ОШ
310 Еб — -С1 ον
311 Е1 -СН2-СР3 -С1
312 Е1 -СН2-СР3 -С1 Ό
313 Е282 ”Л7 -С! ХССГ
- 121 020672
2иУ
Соед. № Пр. № В1 в2 ~[СН(В)т]п-1_ Стереохим./солевая форма/Оптическое вращение (ОВ)
314 Е282 Ή -С1 у-н·-· сГ
315 Е298-А •у -СРз Ж
316 Е250 У -СНз г-'Ж-
317 Е250 Ή -СНз гг- Ж
318 Е250 Ή -СНз
319 Е250 -СРз о°
320 Е250 -СРз гг- ж
321 Е250 -СРз У
322 Е250 -СРз
323 Е250 — -СР3 ГГ-· ж
- 122 020672
ЗЧУХ (р)/ =7
Соед. № Пр. № А1 В2 —[СН(В)т]п-Ь Стереохим./солевая фор ма/Оптическое вращение (ОВ)
324 Е250 -СРз Л
325 Е250 — -СРз
326 Е250 — -СРз
327 Е250 -СРз ф'ф·· л
328 Е250 Ύ -СРз о6
329 Е250 'Ύ -СРз гг- лУ
330 Е250 'Ύ -СРз .. ГУ О Г -р
331 Е298-А ''Л -СРз оГ5'
332 Е298-А >7 -СР3 60
- 123 020672
ЗччХ (Ют' 4=7 1
Соед. № Пр. № В1 В2 - [СН(В)т]п-Ь Стереохим./солевая форма/Оптическое вращение (ОВ)
333 Е6 -С1 νσ Р
334 Е250 -СРз /ΛΆ θ'-г рац-(2аа,3а,3аа)
335 Е250 -СНз о;Г- рац-(2аа,3а,3аа)
336 Е250 -СРз сХ
337 Е250 — -СРз У'»'-. о-г рац-(2аа,3а,3аа)
338 Е250 — -СРз о;Г рац-(2аа,3а,3аа)
339 Е250 -СРз то? НС1
340 Е250 -СРз НС1
341 Е250 '>7 -СРз
- 124 020672
лк, МшУДд Ял / \ <р)/ ^=7
Соед. № Пр. № А1 в2 —[СН(В)т]„-1_ Стереохим ./солевая форма/Оптическое вращение (ОВ)
342 Е250 -''Я -СЕз Ϊ ίΎ (Д Р
343 -СЕ3 Д -НС1
344 Е250 'Ύ -СЕз
345 Е250 -Ύ -СЕз о-Д рац-(2аа,3а,3аа)
346 Е250 -СЕз сД
347 Е250 — -СЕз (Д
348 Е250 '•V -СНз К
349 Е250 -СЕз У
350 Е250 -СЕ3 Дк--\ О'Д рац-(2аа,3а,3аа)
351 Е250 >7 -СЕ3 ГГ' ’·ςΚ Р
- 125 020672
хххх (Ют7 '-7 Ρΐ
Соед. № Пр. № В1 в2 -[СН(В)т]п-1- Стереохим./солевая фор ма/Оптическое вращение (ОВ)
352 Е250 X -СР3
353 Е250 'X -СЕ3 Ур ху
354 Е250 X -СРз ΓΎ 4/7 Р
355 Е250 X7 -СРз Г X' X
356 Е250 X7 -СРз С! УУ- х
357 Е250 X -С1 Ур и
358 Е207 X -Вг ул X
359 Е250 X -СРз
360 Е250 X7 -СРз X
361 Е250 X -СРз пр пУ
- 126 020672
яъх (Югг '-7 '
Соед. № Пр. № В1 в2 --[СН(П)т]п-Ь Стереохим ./солевая фор ма/Оптическое вращение (ОВ)
362 Е250 'Ό -СРз
363 Е250 Ό -С1 р //- дД
364 Е250 -С1 гр X
365 Е250 -Л/ -СРз ж
366 Е250 -СРз
367 Е250 Дз -СРз .....
368 Е250 -С!
В. Аналитическая часть.
Точки плавления.
Значения представляют собой максимальные значения и получены с экспериментальными неопределенностями, которые обычно связаны с этим аналитическим способом. Для некоторых соединений точки плавления определяли в открытых капиллярных трубках либо на приборе Мей1ег РР62, либо на Мей1ег РР81НТ-РР90. Точки плавления измеряли с температурным градиентом 10°С/мин. Максимальная температура составляла 300°С. Точку плавления считывали с цифрового дисплея.
Оптическое вращение.
Значения измеряли на поляриметре Регкш-Е1тег 341 с натриевой лампой и представляли следующим образом: [а] 1°С (с(конц.) г/100 мл, растворитель).
ЛСМ8.
Для ЬСМЗ-характеристики соединений по настоящему изобретению использовали следующие способы.
Общая процедура А (для приборов Уа1егк М8).
НРЬС измерение осуществляли с использованием системы НР 1100 (АдЛей ТесЛпо1од1ек), содержащей насос (четырехканальный или бинарный) с дегазатором, автоматическим дозатором, термостатом колонки, ОАЭ и колонкой, как указано в соответствующих способах ниже. Поток из колонки делили для М8-спектрометра. М8-детектор оснащали либо источником ионизации электрораспылением (Е8), либо двойным источником ионизации ЕЗО (Е8, объединенное с химической ионизацией (СО при атмосферном давлении). Азот использовали в качестве газа-распылителя. Температуру источника поддерживали при 140° С. Сбор данных осуществляли с помощью программного обеспечения Ма88Ьупх-Ореп1упх.
Общая процедура В (для прибора АдЛей М8 (М8Р)).
НРЬС измерение осуществляли с использованием системы НР 1100 (АдЛей ТесЛпо1од1ек), содержащей бинарный насос с дегазатором, автоматическим дозатором, термостатом колонки, ОАЭ и колонкой, как указано в соответствующих способах ниже. Поток из колонки делили для М8-спектрометра. М8-детектор оснащали ЕЗСЛ двойным источником ионизации (Е8, объединенное с О при атмосферном давлении). Азот использовали в качестве газа-распылителя. Температуру источника поддерживали при
- 127 020672
100°С. Сбор данных осуществляли с помощью программного обеспечения Сйеткайоп-Адйеп! Эа1а Вго\\ъег.
Общая процедура С (для \Уа1ег5 М8 приборов (АссцШу 8ОЭ)).
υΡί-С (сверхпроизводительная жидкостная хроматогрфия, от англ. ийга йегГогтапсе Ысций СЬготаФдгарйу) измерение осуществляли с использованием системы Асцийу иГЬС (\Уа1ег5), содержащей подставку для проб, бинарный насос с дегазатором, термостат для четырех колонок, ОАЭ и колонку, как указано в соответствующих способах ниже. Поток из колонки использовали без деления для М8детектора. М8-детектор оснащали Ε8ί'.'Ι двойным источником ионизации (Ε8, объединенное с ΟΙ при атмосферном давлении). Азот использовали в качестве газа-распылителя. Температуру источника поддерживали при 140°С. Сбор данных осуществляли с помощью программного обеспечения МаккЬупхΟреη1уηx.
Способ 1.
В дополнение к общей процедуре В: ОТЬС с обращенными фазами осуществляли на картридже ХБВ-С18 (1,8 мкм, 2,1 х 30 мм) от АдПей, при 60°С со скоростью потока 1 мл/мин, при 60°С. Используют градиентные условия: от 90% А (0,5 г/л раствора ЫН4Ас), 5% В (СН3СЫ), 5% С (МеОН) до 50% В и 50% С за 6,5 мин, до 100% В в 7 мин и уравновешивают до первоначальных условий с 7,5 мин вплоть до 9,0 мин. Объем инжекции 2 мкл. НКМ8 0ΟΕ детектор) получали только в режиме положительной ионизации путем сканирования от 100 до 750 за 0,5 с с использованием времени задержки 0,1 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 2,5 кВ и напряжение на конусе составляло 20 В. Лейцин-энкефалин представлял собой стандартное вещество, используемое для калибрования фиксированной массы (1оск та§8).
Способ 2.
В дополнение к общей процедуре А: ОТЬС с обращенными фазами осуществляли на колонке 8ипйге-С18 (2,5 мкм, 2,1 х 30 мм) от \Уа1ег5, со скоростью потока 1,0 мл/мин, при 60° С. Используют градиентные условия: от 95% А (0,5 г/л раствора ΝΚ-Ас + 5% СН3СЫ), 2,5% В (СН3СЫ), 2,5% С (МеОН) до 50% В, 50% С за 6,5 мин, выдерживают до 7,0 мин и уравновешивают до первоначальных условий с 7,3 мин вплоть до 9,0 мин. Объем инжекции 2 мкл. НКМ8 ΑΟΕ детектор) получали путем сканирования от 100 до 750 за 0,5 с с использованием времени задержки 0,3 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 2,5 кВ для режима положительной ионизации и 2,9 кВ для режима отрицательной ионизации. Напряжение на конусе составляло 20 В для режимов как положительной, так и отрицательной ионизации. Лейцин-энкефалин представлял собой стандартное вещество, используемое для калибрования фиксированной массы.
Способ 3.
В дополнение к общей процедуре А: ОТЬС с обращенными фазами осуществляли на колонке 8ипйге-С18 (2,5 мкм, 2,1 х 30 мм) от \Уа1ег5, со скоростью потока 1,0 мл/мин, при 60°С. Используют градиентные условия: от 95% А (0,5 г/л раствора ИН4Ас + 5% СН3СЫ), 5% В (СН3СЫ) до 100% В за 6,5 мин, выдерживают до 7,0 мин и уравновешивают до первоначальных условий с 7,3 мин вплоть до 9,0 мин. Объем инжекции 2 мкл. НКМ8 ΑΟΕ детектор) получали путем сканирования от 100 до 750 за 0,5 с с использованием времени задержки 0,3 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 2,5 кВ для режима положительной ионизации и 2,9 кВ для режима отрицательной ионизации. Напряжение на конусе составляло 20 В для режимов как положительной, так и отрицательной ионизации. Лейцин-энкефалин представлял собой стандартное вещество, используемое для калибрования фиксированной массы.
Способ 4.
В дополнение к общей процедуре А: ОТЬС с обращенными фазами осуществляли на колонке 8ипйге-С18 (2,5 мкм, 2,1 х 30 мм) от \Уа1ег5, со скоростью потока 1,0 мл/мин, при 60°С без деления для М8детектора. Используют градиентные условия: от 95% А (0,5 г/л раствора ЫН4Ас + 5% СН3СЫ), 5% В (смесь СН3СЫ / ΜеΟΗ, 1/1) до 100% В за 5,0 мин, выдерживают до 5,15 мин и уравновешивают до первоначальных условий с 5,30 мин вплоть до 7,0 мин. Объем инжекции 2 мкл. ЬКМ8 (одноквадрупольный, 8ОЭ детектор) получали в режиме положительной ионизации путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 с с использованием межканальной задержки 0,08 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 20 В и 50 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 5.
В дополнение к общей процедуре А: ОТЬС с обращенными фазами осуществляли на колонке 8ипйге-С18 (2,5 мкм, 2,1 х 30 мм) от \Уа1ег5, со скоростью потока 1,0 мл/мин, при 60°С без деления для М8детектора. Используют градиентные условия: от 95% А (0,5 г/л раствора ИН4Ас + 5% СН3СЫ), 5% В (смесь СН3СЫ / ΜеΟΗ, 1/1) до 100% В за 6,5 мин, выдерживают до 7,0 мин и уравновешивают до первоначальных условий с 7,3 мин вплоть до 9,0 мин. Объем инжекции 2 мкл. ЬКМ8 (одноквадрупольный, 8ОЭ детектор) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 с с использованием межканальной задержки 0,08 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
- 128 020672
Способ 6.
В дополнение к общей процедуре А: ИРЬС с обращенными фазами осуществляли на колонке ХВпбде-С18 (2,5 мкм, 2,1 х 30 мм) от \Уа1егк, со скоростью потока 1,0 мл/мин, при 60°С без деления для Μδ-детектора. Используют градиентные условия: от 95% А (0,5 г/л раствора NΗ4Αс + 5% СЫзСЦ), 5% В (смесь СЫзСК / ΜеΟΗ, 1/1) до 100% В за 6,5 мин, выдерживают до 7,0 мин и уравновешивают до первоначальных условий с 7,3 мин вплоть до 9,0 мин. Объем инжекции 2 мкл. ϋΚΜδ (одноквадрупольный, δρΌ детектор) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 с с использованием межканальной задержки 0,08 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 7.
В дополнение к общей процедуре В: ЯРЬС с обращенными фазами осуществляли на колонке ЕсЕрке Р1ик-С18 (3,5 мкм, 2,1 х 30 мм) от АдбеШ, со скоростью потока 1,0 мл/мин, при 60°С без деления для Μδ-детектора. Используют градиентные условия: от 95% А (0,5 г/л раствора ΝΗ.-Ас + 5% ΟΗ3ΟΝ), 5% В (смесь ΟΗ3ΟΝ / ΜеΟΗ, 1/1) до 100% В за 5,0 мин, выдерживают до 5,15 мин и уравновешивают до первоначальных условий с 5,30 мин вплоть до 7,0 мин. Объем инжекции 2 мкл. ΒΚΜδ (одноквадрупольный, δρΌ детектор) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 с с использованием межканальной задержки 0,08 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 8.
В дополнение к общей процедуре В: ЯРЬС с обращенными фазами осуществляли на колонке ЕсЕрке Р1ик-С18 (3,5 мкм, 2,1 х 30 мм) от АдбеШ, со скоростью потока 1,0 мл/мин, при 60°С без деления для Μδ-детектора. Используют градиентные условия: от 95% А (0,5 г/л раствора ΝΗ.-Ас + 5% ΡΗ3ΡΝ), 5% В (смесь ΡΗ3ΡΝ / ΜеΟΗ, 1/1) до 100% В за 6,5 мин, выдерживают до 7,0 мин и уравновешивают до первоначальных условий с 7,3 мин вплоть до 9,0 мин. Объем инжекции 2 мкл. ΒΚΜδ (одноквадрупольный, δρΌ детектор) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 с с использованием межканальной задержки 0,08 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 9.
В дополнение к общей процедуре В: ЯРЬС с обращенными фазами осуществляли на колонке ЕсЕрке Р1ик-С18 (3,5 мкм, 2,1 х 30 мм) от АдбеШ, со скоростью потока 1,0 мл/мин, при 60°С без деления для Μδ-детектора. Используют градиентные условия: от 95% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония + 5% ΡΗ3ΡΝ), 5% В (ΡΗ3ΡΝ) до 100% В за 6,5 мин, выдерживают до 7,0 мин и уравновешивают до первоначальных условий с 7,3 мин вплоть до 9,0 мин. Объем инжекции 2 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (одноквадрупольный, δρΌ детектор) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 с с использованием межканальной задержки 0,08 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 10.
В дополнение к общей процедуре С: ИРЬС с обращенными фазами осуществляли на колонке ВЕН08 (1,7 мкм, 2,1 х 50 мм) от \Уа1егк, со скоростью потока 0,8 мл/мин, при 60°С без деления для Μδдетектора. Используют градиентные условия: от 95% А (0,5 г/л раствора NΗ4Αс + 5% ΡΗ3ΡΝ), 5% В (смесь ΡΗ3ΡΝ / ΜеΟΗ, 1/1) до 20% А, 80% В за 6,3 мин, до 100% В за 6,85 мин, выдерживают до 7,50 мин и уравновешивают до первоначальных условий с 7,75 мин вплоть до 9,0 мин. Объем инжекции 0,5 мкл. ΒΚΜδ (одноквадрупольный, δρΌ детектор) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 с с использованием межканальной задержки 0,08 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 11.
В дополнение к общей процедуре С: ИРЬС с обращенными фазами осуществляли на колонке ВЕН08 (1,7 мкм, 2,1 х 50 мм) от \Уа1егк, со скоростью потока 0,8 мл/мин, при 60°С без деления для Μδдетектора.
Используют градиентные условия: от 95% А (0,5 г/л раствора NΗ4Αс + 5% ΡΗ3ΡΝ), 5% В (смесь ΡΗ3ΡΝ / ΜеΟΗ, 1/1) до 20% А, 80% В за 4,9 мин, до 100% В за 5,3 мин, выдерживают до 5,8 мин и уравновешивают до первоначальных условий с 6,0 мин вплоть до 7,0 мин. Объем инжекции 0,5 мкл. ΒΚΜδ (одноквадрупольный, δρΌ детектор) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 с с использованием межканальной задержки 0,08 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 12.
В дополнение к общей процедуре С: ИРЬС с обращенными фазами осуществляли на колонке ВЕН08 (1,7 мкм, 2,1 х 50 мм) от \Уа1егк, со скоростью потока 1,0 мл/мин, при 50°С без деления для Μδ- 129 020672 детектора. Используют градиентные условия: от 95% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония + 5% СН3С№), 5% В (СН3С№) до 40% А, 60% В за 4,4 мин, до 5% А, 95% В за 5,6 мин, выдерживают до 5,8 мин и уравновешивают до первоначальных условий с 6,0 мин вплоть до 7,0 мин. Объем инжекции 0,5 мкл. Массспектры низкого разрешения (одноквадрупольный, §ЦИ детектор) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 с с использованием межканальной задержки 0,08 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 25 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 13.
В дополнение к общей процедуре С: ИРЬС с обращенными фазами осуществляли на колонке ВЕН08 (1,7 мкм, 2,1 х 50 мм) от ХУаЮгк, со скоростью потока 1,0 мл/мин, при 50°С без деления для М§детектора. Используют градиентные условия: от 95% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония + 5% ацетонитрила), 5% В (ацетонитрил) до 40% А, 60% В за 2,8 мин, до 5% А, 95% В за 3,6 мин, выдерживают до 3,8 мин и уравновешивают до первоначальных условий с 4,0 мин вплоть до 5,0 мин. Объем инжекции 0,5 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (одноквадрупольный, §ЦИ детектор) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 с с использованием межканальной задержки 0,08 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 25 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 14.
В дополнение к общей процедуре С: ИРЬС с обращенными фазами осуществляли на колонке ВЕН08 (1,7 мкм, 2,1 х 50 мм) от ХУаЮгк, со скоростью потока 1,0 мл/мин, при 50°С без деления для М§детектора. Используют градиентные условия: от 95% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония + 5% ацетонитрила), 5% В (ацетонитрил) до 40% А, 60% В за 6,0 мин, до 5% А, 95% В за 7,6 мин, выдерживают до 7,80 мин и уравновешивают до первоначальных условий с 8,0 мин вплоть до 9,0 мин. Объем инжекции 0,5 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (одноквадрупольный, §ЦИ детектор) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 с с использованием межканальной задержки 0,08 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 25 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 15.
В дополнение к общей процедуре С: ИРЬС с обращенными фазами осуществляли на колонке ВЕН08 (1,7 мкм, 2,1 х 50 мм) от ХУаЮгк, со скоростью потока 1,0 мл/мин, при 50°С без деления для М§детектора. Используют градиентные условия: от 95% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония + 5% ацетонитрила), 5% В (ацетонитрил) до 40% А, 60% В за 3,8 мин, до 5% А, 95% В за 4,6 мин, выдерживают до 5,0 мин. Объем инжекции 2 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (одноквадрупольный, §ЦИ детектор) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 с с использованием межканальной задержки 0,08 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 25 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 16.
В дополнение к общей процедуре С: ИРЬС с обращенными фазами осуществляли на колонке ВЕН08 (1,7 мкм, 2,1 х 50 мм) от ХУаЮгк, со скоростью потока 1,0 мл/мин, при 50°С без деления для М§детектора. Используют градиентные условия: от 95% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония + 5% ацетонитрила), 5% В (ацетонитрил) до 40% А, 60% В за 7,0 мин, до 5% А, 95% В за 8,6 мин, выдерживают до 9,0 мин. Объем инжекции 2 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (одноквадрупольный, §ЦИ детектор) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 с с использованием межканальной задержки 0,08 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 25 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Общая процедура И.
НРЬС измерение осуществляли с использованием системы АШаисе НТ 2790 (^а!егк), содержащей четырехканальный насос с дегазатором, автоматическим дозатором, термостатом колонки (установленным на 40°С, если не указано иное), ИАИ и колонкой, как указано в соответствующих способах ниже. Поток из колонки делили для М§-спектрометра. М§-детектор оснащали источником ионизации Εδ. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000 за 1 с с использованием времени задержки 0,1 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ и температуру источника поддерживали при 140°С. Азот использовали в качестве газа-распылителя. Сбор данных осуществляли с помощью системы обработки данных ХУаЮгк-Мюготакк МаккЬупх-ОреИуих.
Способ 17.
В дополнение к общей процедуре И: Нагреватель колонки устанавливали на 45°С. НРЬС с обращенными фазами осуществляли на колонке АИаийк С18 (3,5 мкм, 4,6 х 100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 70% МеОН + 30% Н2О; подвижная фаза В: 0,1% муравьиной кислоты в Н2О/МеОН 95/5) использовали для получения градиентного состояния от 100% В до 5% В + 95% А за 9 мин и поддерживали эти условия в течение 3 мин. Использовали объем инжекции 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима
- 130 020672 отрицательной ионизации.
Способ 18.
В дополнение к общей процедуре И: НРЬС с обращенными фазами осуществляли на колонке Х1егга М§ С18 (3,5 мкм, 4,6 х 100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Три подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ацетат аммония + 5% ацетонитрила; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) использовали для получения градиентного состояния от 100% А до 1% А, 49% В и 50% С за 6,5 мин, до 1% А и 99% В за 1 мин и поддерживали эти условия в течение 1 мин и снова уравновешивали 100% А в течение 1,5 мин.
Использовали объем инжекции 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Общая процедура Е.
ЬС измерение осуществляли с использованием системы ЛссцЩу ИРЬС (\Уа1ег8), содержащей бинарный насос, подставку для проб, нагреватель колонки (установленный на 55°С), ИАИ и колонку, как указано в соответствующих способах ниже. Поток из колонки делили для М§-спектрометра. М§детектор оснащали источником ионизации Е§. М§ получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,18 с с использованием времени задержки 0,02 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3,5 кВ и температуру источника поддерживали при 140°С. Азот использовали в качестве газа-распылителя. Сбор данных осуществляли с помощью системы обработки данных ^а!ег8-М1сгота88 Ма88Ьуих-Ореп1уих.
Способ 19.
В дополнение к общей процедуре Е: ИРЬС с обращенными фазами осуществляли на колонке с гибридными частицами диоксида кремния с этилсилоксановыми мостиками (ВЕН) С18 (1,7 мкм, 2,1 х 50 мм; \Уа1ег8 АсдиЬу) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 0,1% муравьиной кислоты в Н2О/МеОН 95/5; подвижная фаза В: МеОН) использовали для получения градиентного состояния от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В за 1,3 мин и поддерживали в течение 0,2 мин. Использовали объем инжекции 0,5 мкл.
Напряжение на конусе составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Результаты аналитических измерений показаны в табл. 2.
Таблица 2. Физико-химические данные для некоторых соединений, время удерживания (К,) в мин, [М+Н]+ пик (протонированная молекула), способ ЬСМ§ и т.пл. (точка плавления в °С). (н/о = не определяли).
Соед. N° т.пл. (О [МН4] в, (мин) Способ 1_СМ5
1 181,8 381 4,43 6
2 н/о 419 8,48 17
- 131 020672
Соед. № Т.ПЛ. (’С) [МН*] Βι (мин) Способ ЬСМС
3 >300 413 8,27 17
4 н/о 403 3,96 11
5 н/о 371 4,27 2
6 194,5 395 4,27 5
7 н/о 425 4,12 2
8 >300 423 3,53 3
9 н/о 369 4,00 3
10 н/о 332 3,46 2
11 300 403 3,71 5
12 н/о 477 4,21 11
13 н/о 358 3,88 1
14 н/о 358 3,94 1
15 276,7 435 2,43 12
16 269,1 423 3,03 12
17 >300 429 3,17 12
18 153,7 437 3,92 9
19 н/о 318 3,21 1
20 300 386 3,82 1
21 н/о 380 3,85 2
22 228,6 395 4,64 2
23 н/о 394 4,14 2
24 н/о 348 3,62 2
25 227,7 341 4,34 2
26 194,1 367 3,69 11
27 н/о 434 4,19 2
28 >300 346 3,03 11
29 >300 344 2,87 11
30 186,1 409 3,79 11
Соед. № Т.ПЛ. (’С) [МН*] Βί (мин) Способ 1.СМ5
31 237,5 412 3,32 11
32 н/о 424 4,27 6
33 н/о 368 3,90 6
34 н/о 372 4,40 2
35 >300 360 3,18 11
36 н/о 387 4,09 5
37 н/о 469 4,88 5
36 203,3 429 3,74 11
39 >300 435 4,05 11
40 н/о 376 2,99 11
41 176,5 403 3,83 11
42 н/о 385 8,08 17
43 н/о 401 4,78 5
44 219 433 3,32 11
45 н/о 433 3,13 11
46 >300 415 4,03 4
47 н/о 368 2,66 11
48 н/о 398 3,58 11
49 231,1 395 1,55 11
50 236,1 395 1,93 11
51 н/о 434 3,98 2
52 249,3 505 3,96 4
53 н/о 401 4,10 9
54 н/о 404 2,96 11
55 н/о 415 4,72 2
56 230,7 396 3,51 5
57 н/о 406 3,48 7
58 >300 461 3,48 7
59 н/о 426 3,60 7
- 132 020672
Соед, № Т.ПЛ. СО [МН*] В, (мин) Способ ЬСМ5
60 н/о 469 3,60 7
61 259 443 3,87 7
62 н/о 486 3,63 7
63 232,2 398 3,15 8
64 н/о 404 3,38 8
65 н/о 443 3,70 11
66 н/о 375 4,40 2
67 н/о 389 4,65 2
68 н/о 432 3,65 11
69 н/о 401 3,04 11
70 н/о 493 4,12 11
71 230,7 409 3,95 3
72 н/о 430 3,80 11
73 н/о 461 3,36 7
74 н/о 360 3,5 3
75 >300 399 3,28 12
76 >300 402 3,03 12
77 н/о 429 3,15 12
78 231,1 402 1,7 13
79 207,9 445 3,33 12
80 131 449 3,98 9
81 >300 393 3,61 9
82 н/о 401 3,3 12
83 н/о 419 3,34 12
84 н/о 437 3,4 12
85 н/о 437 3,51 12
86 н/о 437 3,37 12
87 >300 417 3,13 12
88 255,7 383 2,89 12
Соед. № Т.ПЛ. (С) [МН*] В, (мин) Способ ЬСМ5
89 231,7 403 2,85 12
90 н/о 434 2,46 12
91 н/о 432 2,69 12
92 н/о 433 2,45 12
93 235,8 383 4,26 2
94 н/о 439 3,16 12
95 247,2 392 2,96 12
96 144,4 422 2,83 12
97 >300 432 3,1 12
98 269,1 423 3,03 12
99 >300 368 2,79 12
100 260,2 424 3,36 12
101 249,5 396 2,84 12
102 252,4 369 2,6 12
103 >300 400 3,18 12
104 235,4 423 8,5 17
105 >300 396 3,29 12
106 209,43 401 1,41 19
107 229,43 411 6,13 18
108 н/о 413 1,42 19
109 н/о 447 1,43 19
110 239,9 435 1,43 19
111 н/о 433 2,23 12
112 207,7 457 8,47 17
113 208,72 445 8,38 17
114 175,7 412 2,67 12
115 183,8 457 3,4 12
116 232,1 453 3,49 12
117 250,4 453 3,48 12
- 133
Соед, № Т.ПЛ. (С) [МН+] В, (мин) Способ ЬСМ5
118 >300 373 4,2 2
119 н/о 430 2,11 12
120 232,1 426 2,98 12
121 218,4 428 3,36 12
122 145,7 419 3,62 12
123 300 415 4,99 2
124 н/о 418 4,19 2
125 н/о 396 3,29 2
126 188,3 400 3,09 2
127 128,3 403 4,7 2
128 172,5 416 3,16 12
129 202,1 432 3,12 12
130 >300 359 2,66 12
131 234 416 3,22 12
132 144,3 422 4,09 2
133 >300 381 3,48 12
134 164,2 436 3,23 12
135 125,7 385 3,48 12
136 221,4 405 3,41 12
137 н/о 373 2,92 12
138 н/о 424 1,73 12
139 н/о 451 2,54 13
140 н/о 399 4,36 14
141 195,56 423 1,31 19
142 н/о 453 6,05 18
143 223,95 419 8,39 17
144 100,7 453 3,55 12
145 >300 347 3,45 12
146 >300 381 3,56 12
Соед. № Т.ПЛ. (С) [МН+] В[ (мин) Способ 1.СМ8
147 н/о 465 8,44 17
148 >300 416 2,72 12
149 229,27 409 7,24 17
150 н/о 436 2,97 12
151 127,4 415 3,59 12
152 166,7 403 2,85 12
153 >300 438 3,22 12
154 >300 403 3,58 12
155 137,6 420 3,13 12
156 >300 389 2,27 12
157 162,6 408 2,99 12
158 178,9 466 2,62 12
159 >300 373 3,81 12
160 >300 429 4,01 12
161 >300 396 2,24 12
162 112,3 450 3,5 12
163 >300 450 3,41 12
164 н/о 424 3,17 12
165 185,5 432 2,18 12
166 137,5 464 2,39 13
167 н/о 418 2,15 12
168 166,2 381 4,52 14
169 182,3 415 3,64 12
170 160,8 384 1,46 13
171 >300 361 2,66 13
172 144 398 2 12
173 268,8 353 2,11 13
174 178,3 387 2,18 13
175 180,4 416 2,16 13
- 134 020672
Соед. № Т.ПЛ. (Ό) [МН*] В, (мин) Способ 1_СМ8
176 164,1 400 2,19 13
177 235,5 417 2,69 13
178 238,8 382 2,03 13
179 147,5 418 2,16 13
180 84,2 452 2,51 13
181 281,2 418 2,4 13
182 147,5 452 2,5 13
183 >300 434 2,3 13
184 269,7 418 2,41 13
185 >300 415 2,63 13
186 >300 430 2,31 13
187 193,3 415 2,46 13
188 н/о 478 2,59 13
189 >300 406 2,03 13
190 >300 372 1,93 13
191 218,2 446 2,48 13
192 н/о 446 2,48 13
193 160,2 433 2,64 13
194 148,4 433 2,59 13
195 >300 437 2,55 13
196 >300 438 2,32 13
197 137,4 433 2,58 13
198 201,9 402 1,58 13
199 199 416 1,68 13
200 >300 475 2,69 13
201 >300 478 2,64 13
202 >300 492 2,85 13
203 >300 452 2,37 13
204 283,5 383 2,4 13
Соед. № Т.ПЛ. (Ό) [МН+] В, (мин) Способ ЬСМЗ
205 н/о 380 2,16 13
206 н/о 381 2,24 13
207 281,5 411 2,4 13
208 187,5 381 9,18 17
209 182,5 415 9,01 17
210 184,5 444 3,59 12
211 186,7 381 1,35 19
212 181 415 9,02 17
213 >300 458 2,08 13
214 255,4 415 2,75 13
215 н/о 418 2,01 13
216 н/о 430 2,11 13
217 н/о 430 2,11 13
218 н/о 450 2,37 13
219 128 483 2,75 13
220 191,4 471 2,79 13
221 170,5 447 2,84 13
222 н/о 396 1,91 13
223 188,4 442 2,26 13
224 141,5 452 3,16 15
225 188 449 3,14 15
226 124,3 413 3,13 15
227 н/о 452 2,72 15
228 189 396 2,02 15
229 >300 388 2,02 15
230 н/о 430 1,77 15
231 147,8 492 2,7 15
232 241,9 492 3,28 15
233 н/о 466 9,38 17
- 135 020672
Соед. № Т.ПЛ. (’С) [МНГ] В, (мин) Способ ЬСМ5
234 153,4 451 3,58 15
235 201,3 417 3,16 15
236 н/о 438 1,11 19
237 258,7 437 3,07 15
238 >300 444 2,26 15
239 163,7 440 3,35 15
240 259,3 418 2,76 15
241 203,9 373 2,54 15
242 206,3 410 2,07 15
243 >300 474 3,66 15
244 142,3 429 3,61 15
245 259,7 445 3,47 15
246 186,2 446 2,86 15
247 н/о 474 5,4 16
248 181,4 447 3,63 15
249 94,5 447 3,57 15
250 179,2 433 3,26 15
251 150,4 417 2,39 15
252 >300 418 2,23 15
253 167,2 427 3,23 15
254 209 432 2,8 15
255 182,1 395 3,17 15
256 288,1 384 1,81 15
257 120,4 413 3,15 15
258 251,8 393 2,86 15
259 216 420 3,06 15
260 >300 439 3,56 15
261 129,4 413 3,2 15
262 199,2 454 3,43 15
Соед. № Т.ПЛ. (’С) [МНГ] В, (мин) Способ ЬСМ5
263 174,4 464 2,93 15
264 157,6 412 2,45 15
265 175,5 478 3,55 15
266 >300 413 3,5 15
267 197,1 446 2,93 15
268 143,1 445 3,16 15
269 182,7 452 3,32 15
270 275,1 412 2,5 15
271 175,51 405 3,13 15
272 169,7 430 2,55 15
273 155,7 444 3,18 15
274 151 433 3,49 15
275 157,7 477 3,72 15
276 143,2 416 2,36 15
277 162 463 3,54 15
278 186,2 451 3,55 15
279 126 481 3,32 15
280 161 468 3,16 15
281 179,4 399 3,06 15
282 180,4 418 2,94 15
283 185,1 443 3,3 15
284 147,6 447 2,89 15
285 153,3 411 2,71 15
286 190,7 383 1,45 15
287 н/о 449 3,76 15
288 175 382 1,88 15
289 295,7 429 3,1 15
290 174,6 379 3,2 15
291 144,6 441 3,18 15
- 136 020672
Соед. № Т.ПЛ. (€) [МН*] в( (мин) Способ 1.СМ5
292 176,6 398 2,31 15
293 н/о 413 3,7 12
294 150,4 411 2,99 15
295 182,1 417 2,64 15
296 174,4 464 2,93 15
297 н/о 401 3,48 12
298 144,6 415 3,46 15
299 132,1 440 2,95 15
300 199 417 3,14 15
301 н/о 464 3,19 15
302 н/о 430 2,8 15
303 189,2 415 3,32 15
304 165 518 3,51 15
305 н/о 502 3,32 15
306 н/о 427 3,65 15
307 154,5 399 0,87 19
308 229,2 416 1,83 12
309 177,2 439 3,36 12
310 255,1 423 3,38 12
311 119,9 441 3,24 15
312 122,8 441 3,18 15
313 150,9 433 2,89 15
314 261,3 383 1,98 15
315 н/о 467 3,28 15
316 166,8 361 2,77 15
317 126,4 398 2,71 15
318 154,4 397 3,02 15
319 138,4 389 3,15 15
320 185,3 426 2,85 15
Соед. № Т.ПЛ. (Ό) [МН*] в( (мин) Способ ЬСМ8
321 172,4 425 3,3 15
322 152,9 403 3,4 15
323 145,9 440 3,09 15
324 152,2 439 3,52 15
325 133,7 417 3,66 15
326 145,8 454 3,36 15
327 147,1 453 3,77 15
328 н/о 417 4,38 7
329 142 454 4,15 7
330 131 453 4,46 7
331 н/о 417 1,9 15
332 н/о 463 3,53 15
333 256,4 414 2,6 15
334 >300 387 3,22 15
335 >300 359 3,14 15
336 155,6 407 3,15 15
337 209,5 401 3,45 15
338 146 415 3,7 15
339 н/о 455 3,54 15
340 162,9 456 3,09 15
341 н/о 491 3,88 15
342 161,9 452 3,17 15
343 >300 419 3,41 15
344 139,8 435 4,32 2
345 138,6 415 4,49 2
346 150,2 421 3,19 15
347 н/о 435 4,36 2
348 н/о 379 3,56 15
349 н/о 437 4,14 2
Соед № Т.ПЛ. (С) [МН*] Ηί (мин) Способ ЬСМ5
350 123,8 417 3,43 15
351 >300 452 3,27 15
352 210,8 452 3,19 15
353 156,3 452 3,15 15
354 205,5 480 3,71 15
355 н/о 468 4,39 1
356 н/о 468 4,39 1
357 151,2 450 4,07 7
359 130 453 2,92 15
Соед № Т.ПЛ. СС) [МН*] в. (мин) Способ ьсмг
360 140,8 435 2,62 15
361 131,8 451 3,04 15
362 126 481 3,32 15
363 183,5 419 4,19 8
364 172,4 401 2,2 15
365 142,6 466 3,36 15
366 161,6 468 4,31 7
367 177,6 466 4,25 7
368 182,1 417 2,64 15
- 137 020672
Ядерный магнитный резонанс (ЯМР)
Для некоторых соединений 'Н ЯМР спектры регистрировали на любом из спектрометров Вгикег 360, Вгикег ΌΡΧ-400 или Вгикег АУ-500 со стандартными последовательностями импульсов, работающих соответственно при 360 МГц, 400 МГц и 500 МГц. Химические сдвиги (5) представлены в миллионных долях (м.д.) ниже от тетраметилсилана (ТМ§), который использовали в качестве внутреннего стандарта.
Соед. № 1: 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ м.д. 0.30 - 0.40 (т, 2 Н), 0.59 - 0.67 (т, 2 Н), 1.15 - 1.25 (т, 1 Н), 1.79 (цй, й=12,1,3,5 Гц, 2 Н), 1.86 (Ьгй, й=10,7 Гц, 2 Н), 2.29 (1й, Й=11,6, 2,3 Гц, 2 Н), 2.55 (И, Й=11,8, 3,9 Гц, 1 Н), 2.97 (Ьг й, ΰ=11,3 Гц,
Н), 3.08 (Й, ΰ=6,6 Гц, 2 Н), 3.73 (5, 2 Н), 7.18 (Й, ΰ=6,9 Гц, 1 Н), 7.19 - 7.22 (т, 1 Н), 7.22 - 7.28 (т, 2 Н), 7.28 - 7.34 (т, 2 Н), 7.88 (й, 1=7.2 Гц, 1 Н).
Соед. № 2:1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 0.27 - 0.41 (т, 2 Н), 0.57 - 0.70 (т, 2 Н), 1.11 - 1.22 (т, 1 Н), 2.08 - 2.19 (т, 2 Н), 2.20 - 2.31 (т, 1 Н), 2.36 (1й,
Й=13,2, 5,1 Гц, 1 Н), 3.06 (й, й=6,5 Гц, 2 Н), 3.33 - 3.43 (т, 2 Н), 3.43 - 3.55 (т, 2 Н), 6.83 (Й, й=7,6 Гц, 1 Н), 7.31 - 7.37 (т, 1 Н), 7.38 - 7.48 (т, 4 Н), 7.98 (Й, 1=7,6 Гц, 1 Н).
Соед. № 3: 1Н ЯМР (360 МГц, С0С13) δ м.д. 2.11 - 2.22 (т, 2 Н), 2.30 (1й,
1=13,2, 4,8 Гц, 1 Н), 2.41 (1Й, Д=13,3, 4,9 Гц, 1 Н), 3.39 (1Й, 1=12,2, 2,0 Гц, 2 Н),
3.53 - 3.64 (т, 2 Н), 4.04 (ц, й=9,9 Гц, 2 Н), 6.90 (й, й=7,3 Гц, 1 Н), 7.31 - 7.38 (т, 1 Н), 7.38 - 7.50 (т, 4 Н), 7.91 (й, й=7,7 Гц, 1 Н).
- 138 020672
Соед. № 4: 1Н ЯМР (400 МГц, С0С13) δ м.д. 0.97 (ΐ, 6=7,3 Гц, 3 Н), 1.42 1.53 (т, 2 Н), 1.78- 1.87 (т, 2 Н), 1.87 - 2.02 (т, 4 Н), 2.65 - 2.78 (т, 1 Н), 2.99 3.08 (т, 2 Н), 3.12 - 3.24 (т, 2 Н), 3.61 (Ьг ά, ,1=12,5 Гц, 2 Н), 6.76 (ά, 6=7,6 Гц, 1 Н), 7.20 - 7.30 (т, 3 Н), 7.30 - 7.39 (т, 2 Н), 7.81 (ά, 6=7,9 Гц, 1 Н).
Соед. № 5: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 1.20 (ί, 6=7,1 Гц, 3 Н), 1.93 2.07 (т, 4 Н), 2.65 - 2.79 (т, 1 Н), 2.96 - 3.10 (т, 2 Н), 3.54 (ц, Д=6,9 Гц, 2 Н), 3.75 (Ьг ά, Э=12,5 Гц, 2 Н), 5.02 (з, 2 Н), 6.78 (ά, 6=7,6 Гц, 1 Н), 7.21 - 7.31 (т, 3 Н), 7.32 - 7.38 (т, 2 Н), 8.10 (с1, 6=7,4 Гц, 1 Н).
Соед. № 6: 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ м.д. 0.31 - 0.36 (т, 2 Н), 0.58 - 0.66 (т, 2 Н), 1.14 - 1.21 (т, 1 Н), 1.90 (Ьг ά, 6=12,1 Гц, 2 Н), 2.20 (Й, 6=13,0, 4,6 Гц, 2 Н), 3.06 (ά, Ц=6,6 Гц, 2 Н), 3.33 (Й, 6=12,1,2,0 Гц, 2 Н), 3.48 - 3.57 (т, 2 Н), 5.13 (5, 2 Н), 6.81 (ά, 6=7,5 Гц, 1 Н), 7.20 - 7.28 (т, 2 Н), 7.29 - 7.36 (т, 2 Н), 7.86 (ά, 6=7,5 Гц, 1 Н).
Соед. № 7: 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ м.д. 0.27 - 0.37 (т, 2 Н), 0.56 - 0.66 (т, 2 Н), 1.12-1.21 (пп, 1 Н), 1.72 (5, 6 Н), 1.91 (Ьг б, 6=11,3 Гц, 2 Н), 2.01 (5,1 Н), 2.00 - 2.10 (т, 2 Н), 2.98 - 3.08 (т, 2 Н), 3.04 (ά, 6=6,94 Гц, 2 Н), 3.70 (Ьг ά, 6=11,6 Гц, 2 Н), 3.80 - 3.91 (т, 1 Н), 6.78 (ά, 6=7,5 Гц, 1 Н), 7.14 - 7.20 (т, 1 Н), 7.26 7.32 (т, 1 Н), 7.42 (άά, 6=7,9, 1,0 Гц, 1 Н), 7.46 (άά, 6=7,8, 0,9 Гц, 1 Н), 7.86 (ά, 6=7,5 Гц, 1 Н).
Соед. № 8:1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 1.91 (Ьг ά, 6=12,3 Гц, 2 Н), 2.20 (Й, 6=13,0, 4,7 Гц, 2 Н), 3.38 (Й, 6=12,1, 1,8 Гц, 2 Н), 3.51 - 3.65 (т, 2 Н), 4.03 (ц, 6=9,7 Гц, 2 Н), 5.14 (з, 2 Н), 6.89 (ά, 6=7,4 Гц, 1 Н), 7.18 - 7.27 (т, 2 Н), 7.29 - 7.37 (т, 2 Н), 7.88 (ά, 6=7,6 Гц, 1 Н).
Соед. № 9: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 1.00 (ά, 6=6,5 Гц, 6 Н), 1.73 1.88 (т, 2 Н), 1.96 (Ьг ά, 6=10,6 Гц, 2 Н), 2.09 - 2.21 (т, 1 Н), 2.87 (К, 6=12,1, 3,5 Гц, 1 Н), 3.01 (ά, 6=7,2 Гц, 2 Н), 3.22 - 3.32 (т, 2 Н), 4.04 (Ы ά, 6=12,5 Гц, 2 Н), 7.19 - 7.26 (т, 1 Н), 7.27 - 7.39 (т, 5 Н), 8.68 (ά, 6=7,6 Гц, 1 Н).
Соед. № 10: 1Н ЯМР (500 МГц, ΟϋΟΙ3) δ м.д. 1.31 (I, 6=7,5 Гц, 3 Н), 1.77 ^ά, 6=12,6, 3,8 Гц, 2 Н), 1.95 (Ьг ά, 6=11,3 Гц, 2 Н), 2.86 - 2.95 (т, 1 Н), 3.00 (ц, 6=7,5 Гц, 2 Н), 3.34 - 3.42 (т, 2 Н), 4.32 (Ьг ά, 6=13,3 Гц, 2 Н), 6.96 (ά, 6=7,8 Гц, 1 Н), 7.19 - 7.25 (т, 1 Н), 7.26 - 7.37 (т, 4 Н), 8.34 (ά, 6=8,1 Гц, 1 Н).
Соед. № 11: 1Н ЯМР (500 МГц, ΟΌΟΙ3) δ м.д. 1.84 - 1.99 (т, 2 Н), 2.08 (άά, 6=12,4, 1,4 Гц, 2 Н), 2.42 - 2.57 (т, 4 Н), 2.86 (И, 6=12,1, 3,6 Гц, 2 Н), 3.40 (Й,
- 139 020672
6=12,8, 1,9 Гц, 2 Н), 3.63 - 3.72 (т, 4 Н), 4.01 (5, 2 Н), 4.33 (Ьг б, 6=13,3 Гц, 2 Н), 6.60 (ά, 6=8,1 Гц, 1 Н), 7.22 - 7.27 (т, 3 Н), 7.30 - 7.37 (т, 2 Н), 8.28 (ό, 6=7,8 Гц, 1 Н).
Соед. № 12: Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) 5 м.д. 1.52 - 1.67 (т, 2 Н), 1.69 1.86 (т, 4 Н), 1.96 (Ьг а, 6=10,9 Гц, 2 Н), 2.10 - 2.23 (т, 2 Н), 2.85 - 2.98 (т, 3 Н), 3.33 - 3.46 (т, 3 Н), 3.99 (з, 2 Н), 4.34 (Ьг ό, 6=13,4 Гц, 2 Н), 7.02 (ό, 6=7,9 Гц, 1 Н), 7.15 - 7.20 (т, 2 Н), 7.20 - 7.25 (т, 2 Н), 7.25 - 7.37 (т, 6 Н), 8.45 (б, 6=7,9 Гц, 1 Н).
Соед. № 13: Ή ЯМР (500 МГц, С0С13) δ м.д. 0.27 - 0.37 (т, 2 Н), 0.56 0.69 (т, 2 Н), 1.08 - 1.18 (т, 1 Н), 1.85 - 1.98 (т, 2 Н), 2.07 (Ьг б, 6=11,6 Гц, 2 Н), 2.85 («, 6=12,1, 3,5 Гц, 1 Н), 3.00 (б, 6=6,6 Гц, 2 Н), 3.39 (16, 6=12,8, 1,9 Гц, 2 Н), 4.31 (Ьг б, 6=13,3 Гц, 2 Н), 6.61 (б, 6=7,8 Гц, 1 Н), 7.22 - 7.27 (т, 3 Н), 7.30 - 7.38 (т, 2 Н), 7.85 (б, 6=7,8 Гц, 1 Н).
Соед. № 14: Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) δ м.д. 1.84 - 1.96 (т, 2 Н), 2.06 (бб, 6=13,1, 1,3 Гц, 2 Н), 2.08 - 2.14 (т, 1 Н), 2.14 - 2.26 (т, 1 Н), 2.46 - 2.56 (т, 2 Н), 2.57 - 2.68 (т, 2 Н), 2.84 (II, 6=12,1, 3,6 Гц, 1 Н), 3.38 (16, 6=12,8, 1,9 Гц, 2 Н), 3.72 - 3.82 (т, 1 Н), 4.30 (Ьг б, 6=13,3 Гц, 2 Н), 6.58 (б, 6=7,8 Гц, 1 Н), 7.21 - 7.27 (т, 3
Н), 7.30 - 7.37 (т, 2 Н), 7.67 (б, 6=7,8 Гц, 1 Н).
Соед. № 15: Ή ЯМР (500 МГц, С0С13) δ м.д. 0.24 - 0.34 (т, 2 Н), 0.53 0.64 (т, 2 Н), 1.07-1.19 (т, 1 Н), 2.38 - 2.48 (т, 2 Н), 2.64 (б, 6=12,7 Гц, 2 Н),
2.91 (I, 6=11,8 Гц, 2 Н), 3.02 (б, 6=6,6 Гц, 2 Н), 3.51 (Ьг. б, 6=12,1 Гц, 2 Н), 6.57 (б,
6=7,5 Гц, 1 Н), 7.36 - 7.42 (т, 1 Н), 7.46 (I, 6=7,7 Гц, 2 Н), 7.49 - 7.53 (т, 2 Н), 7.76 (б, 6=7,2 Гц, 1 Н).
Соед. № 16: Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 1.93 (Ьг б, 6=13,4 Гц, 2 Н),
2.14 - 2.26 (т, 2 Н), 3.02 (16, 6=12,1, 2,3 Гц, 2 Н), 3.61 - 3.70 (т, 2 Н), 4.04 (ц, 6=9,9 Гц, 2 Н), 4.48 (з, 2 Н), 6.84 (б, ΰ=8,1 Гц, 1 Н), 6.85 (б, 6=7,4 Гц, 1 Н), 6.94 (1б, 6=7,4, 0,9 Гц, 1 Н), 7.19 (1б, 6=7,7, 1,3 Гц, 1 Н), 7.24 (бб, 6=7,4, 0,9 Гц, 1 Н), 7.91 (б, 6=7,4 Гц, 1 Н).
Соед. № 17: Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 0.27 - 0.40 (т, 2 Н), 0.56 0.69 (т, 2 Н), 1.09 - 1.22 (т, 1 Н), 1.89 (Ьг б, 6=13,6 Гц, 2 Н), 2.14 (1б, 6=12,5, 3,7 Гц, 2 Н), 3.06 (б, 6=6,7 Гц, 2 Н), 3.12 (Ьг 1, 6=12,4 Гц, 2 Н), 3.51 (Ьг б, 6=12,9 Гц, 2 Н), 4.47 (5, 2 Н), 6.77 (б, 6=7,6 Гц, 1 Н), 6.84 (б, 6=7,9 Гц, 1 Н), 6.93 (16, 6=7,5, 0.8 Гц, 1 Н), 7.15 - 7.23 (т, 1 Н), 7.20 (б, 6=7,4 Гц, 1 Н), 7.96 (б, 6=7,6 Гц, 1 Н).
- 140 020672
Соед. № 18: Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 1.19 (й, й=6,0 Гц, 6 Н), 2.08 2.19 (т, 2 Н), 2.20 - 2.31 (т, 1 Н), 2.36 (1Й, Й=13,2, 5,1 Гц, 1 Н), 3.39 - 3.46 (т, 2 Н), 3.46 - 3.57 (т, 2 Н), 3.70 (Зр1, й=6,1 Гц, 1 Н), 5.03 (8, 2 Н), 6.84 (й, й=7,6 Гц, 1 Н), 7.32 - 7.37 (т, 1 Н), 7.39 - 7.47 (т, 4 Н), 8.26 (й, й=7,9 Гц, 1 Н).
Соед. № 43: 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ м.д. 0.28 - 0.39 (т, 2 Н}, 0.57 0.72 (т, 2 Н), 1.06 - 1.22 (т, 1 Н), 1.78 - 2.11 (т, 4 Н), 2.72 (ίί, ΰ=11,5, 4,4 Гц, 1 Н), 3.04 (й, й=6,6 Гц, 2 Н), 3.18 (1й, Й=12,1, 2,0 Гц, 2 Н), 3.62 (Ьг. й, й=12,4 Гц, 2 Н), 6.76 (й, й=7,5 Гц, 1 Н), 7.21 - 7.28 (т, 3 Н), 7.34 (ί, й=7,7 Гц, 2 Н), 7.92 (й, й=7,8 Гц, 1 Н).
Соед. № 297:1Н ЯМР (400 МГц, 0М8О-й6) δ м.д. 0.25 - 0.45 (т, 2 Н), 0.45 0.70 (т, 2 Н), 1.11 - 1.31 (т, 1 Н}, 1.76 (цй, Й=12,5, 3,2 Гц, 2 Н), 1.93 (Ьг. й, Й=11,1 Гц, 2 Н), 2.91 (Й, Й=11,8, 3,2 Гц, 1 Н), 3.06 (Й, й=6,7 Гц, 2 Н), 3.46 (Ьг. I, Й=12,4 Гц, 2 Н), 3.57 (Ьг. 8., 1 Н), 3.89 (Ьг. й, й=12,7 Гц, 2 Н), 7.18 - 7.24 (т, 1 Н), 7.24 - 7.29 (т, 2 Н), 7.29 - 7.36 (т, 2 Н), 7.42 (й, й=7,9 Гц, 1 Н), 8.66 (й, й=8,1 Гц, 1 Н).
Соед. № 100:1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-Й6) δ м.д. 1.11 (ε, 6 Н), 3.18 (8, 2 Н), 3.22 - 3.30 (т, 2 Н), 3.30 - 3.40 (т, 2 Н), 4.47 (ц. Й=10,8 Гц, 2 Н), 7.06 - 7.24 (т, 4 Н), 7.30 (й, й=7,4 Гц, 1 Н), 7.31 (ί, й=7,7 Гц, 1 Н), 8.57 (й, й=7,4 Гц, 1 Н).
Соед. № 112: Ή ЯМР (360 МГц, 0М5О-йе) δ м.д. 0.14-0.40 (т, 2 Н), 0.40 0.66 (т, 2 Н), 1.08 - 1.30 (т, 1 Н), 1.48 (з, 6 Н), 1.67 (Ьг. й, й=12,4 Гц, 2 Н), 2.10 (1й, Й=12,3, 5,5 Гц, 2 Н), 3.01 (й, й=6,6 Гц, 2 Н), 3.39 - 3.54 (т, 4 Н), 7.05 (й, й=8,1 Гц, 1 Н), 7.18 - 7.44 (т, 4 Н), 8.48 (й, й=7,7 Гц, 1 Н).
Соед. № 119: 1Н ЯМР (400 МГц, С0С13) δ м.д. 0.26 - 0.40 (т, 2 Н), 0.51 0.70 (т, 2 Н), 1.10 -1.20 (т, 1 Н), 1.93 (Ьг. й, й=13,4 Гц, 2 Н), 2.05 - 2.23 (т, 2 Н), 3.06 (й, й=6,7 Гц, 2 Н), 3.11 (I, Й=11,3 Гц, 2 Н), 3.48 (Ьг. й, Й=12,9 Гц, 2 Н}, 4.50 (8, 2 Н), 6.78 (Й, й=7,6 Гц, 1 Н), 6.88 (ЙЙ, й=7,2, 5,1 Гц, 1 Н), 7.52 (йй, й=7,2, 1,4 Гц, 1 Н), 7.99 (Й, й=7,6 Гц, 1 Н), 8.08 (ЙЙ, й=5,1, 1,4 Гц, 1 Н).
Соед. № 121: 1Н ЯМР (500 МГц, С0С13) δ м.д. 0.24 - 0.38 (т, 2 Н), 0.52 0.68 (т, 2 Н), 0.95 (3, 4 Н), 1.05 - 1.21 (т, 1 Н), 3.03 (й, й=6,6 Гц, 2 Н), 3.20 (I, й=4,6 Гц, 2 Н), 3.23 (Ьг. з„ 2 Н), 3.86 (ΐ, δ=4,6 Гц, 2 Н), 6.69 (й, й=7,5 Гц, 1 Н), 6.83 (I, й=7,2 Гц, 1 Н), 7.05 (й, й=7,8 Гц, 2 Н), 7.20 - 7.33 (т, 2 Н), 7.91 (й, δ=7,8 Гц, 1 Н).
Соед. № 123: 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ м.д. 0.03 - 0.15 (т, 2 Н), 0.42 0.52 (т, 2 Н), 0.67 - 0.86 (т, 1 Н), 1.77 (ц, й=7,2 Гц, 2 Н), 1.92 (цй, Й=12,7, 3,8 Гц,
- 141 020672
Η), 1.94-2.01 (ГП, 2 Η), 2.72 («, 6=11,6, 4,0 Гц, 1 Η), 3.14 (ί, 6=7,5 Гц, 2 Η), 3.18 (сШ, ϋ=12,1, 11,6, 2,0 Гц, 2 Η), 3.61 (Ьг. ό, 6=12,7 Гц, 2 Η), 6.76 (ά, 6=7,8 Гц, 1 Η), 7.21 - 7.27 (т, 3 Η), 7.31 - 7.38 (т, 2 Η), 7.86 (ό, 6=7,8 Гц, 1 Η).
Соед. № 139: Ή ЯМР (400 МГц, <3ϋ(3Ι3) δ м.д. 1.55 (δ, 6 Η), 1.72 - 1.95 (т, 2 Η), 2.22 (Ιά, 6=12,9, 4,7 Гц, 2 Η), 3.44 (Ιά, 6=12,4, 2,4 Гц, 2 Η), 3.52 - 3.61 (т, 2 Η), 4.02 (ц, 6=9,7 Гц, 2 Η), 6.90 (ά, 6=7,4 Гц, 1 Η), 7.10 - 7.22 (т, 2 Η), 7.29 - 7.36 (т, 2 Η), 7.87 (ά, 6=7,6 Гц, 1 Η).
Соед. № 145: 1Η ЯМР (400 МГц, ΟϋΟΙ3) δ м.д. 0.26 - 0.43 (т, 2 Η), 0.49 0.66 (т, 2 Η), 1.12 - 1.24 (т, 1 Η), 1.86 -2.09 (т, 4 Η), 2.60 (δ, 3 Η), 2.61 -2.73 (т, 1 Η), 2.86 - 2.99 (т, 2 Η), 3.05 (ό, 6=6,5 Гц, 2 Η), 3.23 - 3.40 (т, 2 Η), 6.79 (ό, 6=7,6 Гц, 1 Η), 7.21 - 7.27 (т, 1 Η), 7.27 - 7.32 (т, 2 Η), 7.32 - 7.39 (ΠΠ, 2 Η), 7.81 (¢1, 6=7,2 Гц, 1 Η).
Соед. № 147: Ή ЯМР (360 МГц, ϋΜ8Ο-ό6) δ м.д. 0.14-0.40 (т, 2 Η), 0.41 0.66 (т, 2 Η), 1.01 - 1.31 (т, 1 Η), 1.78 (Ьг. ό, 6=13,2 Гц, 2 Η), 2.34 (И, 6=13,5, 5,1 Гц, 2 Η), 3.03 (ά, 6=7,0 Гц, 2 Η), 3.44 (Ьг. ΐ, 6=12,4 Гц, 2 Η), 3.48 - 3.58 (т, 2 Η), 7.10 (ά, 6=7,7 Гц, 1 Η), 7.55 - 7.64 (т, 1 Η), 7.64 - 7.71 (πη, 2 Η), 7.71 - 7.78 (т, 1 Η), 8.55 (ά, 6=7,7 Гц, 1 Η).
Соед. № 148: Ή ЯМР (500 МГц, СБС13) δ м.д. 0.23 - 0.37 (т, 2 Η), 0.53 0.66 (т, 2 Η), 1.05 -1.18 (т, 1 Η), 1.63 (δ, 3 Η), 1.91 (сИс1, 6=13,2, 9,3, 3,5 Гц, 2 Η), 2.41 - 2.55 (ΠΠ, 2 Η), 3.01 (ύ, 6=6,6 Гц, 2 Η), 3.21 (ΰϋΰ, 6=12,1, 9,2, 2,9 Гц, 2 Η), 3.33 - 3.45 (т, 2 Η), 6.69 (ΰ, 6=7,8 Гц, 1 Η), 7.15 (ΰΰό, 6=7,5, 4,9, 0,9 Гц, 1 Η), 7.33 (ύ, 6=8,1 Гц, 1 Η), 7.68 (Й, 6=7,7, 1,9 Гц, 1 Η), 7.84 (ΰ, 6=7,8 Гц, 1 Η), 8.60 (ϋΰ, 6=4,6, 0,9 Гц, 1 Η).
Соед. № 153: Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) δ м.д. 1.89 (ηά, 6=12,7, 3,2 Гц, 2 Η), 1.92 - 2.01 (т, 2 Η), 2.70 («, 6=11,6, 4,0 Гц, 1 Η), 3.16 (Ьг. (, 6=11,1 Гц, 2 Η), 3.60 (Ьг. ό, 6=12,7 Гц, 2 Η), 4.65 (δ, 2 Η), 6.69 (ό, 6=7,8 Гц, 1 Η), 7.18 (сИ, 6=6,9, 5,2 Гц, 1 Η), 7.21 - 7.27 (т, 3 Η), 7.30 - 7.35 (т, 2 Η), 7.36 (ό, 6=7,8 Гц, 1 Η), 7.63 (ΐό, 6=7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 8.33 (ό, 6=7,8 Гц, 1 Η), 8.51 (ό, 6=4,3 Гц, 1 Η).
Соед. № 171: Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 0.24 - 0.44 (т, 2 Η), 0.50 0.68 (т, 2 Η), 1.10 -1.30 (т, 1 Η), 1.43 (I, 6=7,5 Гц, 3 Η), 1.84 - 2.08 (т, 4 Η), 2.57 2.73 (т, 1 Η), 2.83 - 2.99 (т, 2 Η), 3.04 (Ьг. ό, 6=6,7 Гц, 2 Η), 3.13 (ς, 6=7,5 Гц, 2 Η), 3.21 (ό, 6=12,0 Гц, 2 Η), 6.81 (ό, 6=7,4 Гц, 1 Η), 7.20 - 7.28 (Ш, 1 Η), 7.28 - 7.32 (т, 2 Η), 7.32 - 7.40 (т, 2 Η), 7.81 (ό, 6=7,4 Гц, 1 Η).
- 142 020672
Соед. № 159: 1Н ЯМР (500 МГц, С0С13) δ м.д. 0.22 - 0.38 (т, 2 Н), 0.52 0.66 (т, 2 Н), 1.03 - 1.10 (т, 2 Н), 1.14 - 1.24 (т, 1 Н), 1.66 - 1.80 (т, 2 Н), 1.90 2.04 (т, 4 Н), 2.34 (й, 3=8,7, 5,5 Гц, 1 Н), 2.59 - 2.75 (т, 1 Н), 2.90 - 2.97 (т, 2 Н), 2.99 (а, 3=6,6 Гц, 2 Н), 3.52 (Ьг. б, 3=11,8 Гц, 2 Н), 6.76 (ά, 3=7,5 Гц, 1 Н), 7.24 (ί, 3=7,2 Гц, 1 Н), 7.27 - 7.31 (т, 2 Н), 7.31 - 7.38 (т, 2 Н), 7.72 (ά, 3=7,2 Гц, 1 Н).
Соед. № 182: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 0.26 - 0.45 (т, 2 Н), 0.54 0.71 (т, 2 Н), 1.07 - 1.20 (т, 1 Н), 1.22 (а, 3=6,5 Гц, 3 Н), 3.06 (б, 3=6,7 Гц, 2 Н),
3.15 - 3.29 (т, 2 Н), 3.30 - 3.41 (т, 2 Н), 3.47 (άά, 3=11,3, 3,0 Гц, 1 Н), 3.49 - 3.58 (т, 1 Н), 3.97 - 4.08 (т, 1 Н), 6.29 (И, 3=8,8, 2,2 Гц, 1 Н), 6.32 - 6.44 (т, 2 Н), 6.78 (б, 3=7,6 Гц, 1 Н), 8.01 (а, 3=7,6 Гц, 1 Н).
Соед. № 200: 1Н ЯМР (500 МГц, С0С13) δ м.д. 0.27 - 0.39 (т, 2 Н), 0.55 0.67 (т, 2 Н), 1.09-1.19 (т, 1 Н), 1.52 (ε, 6 Н), 1.77 (а, 3=12,4 Гц, 2 Н), 2.12 (М, 3=12,9, 4,5 Гц, 2 Н), 3.05 (а, 3=6,9 Гц, 2 Н), 3.39 (Ьг. а, 3=12,1 Гц, 2 Н), 3.54 (I, 3=12,0 Гц, 2 Н), 6.81 (аа, 3=8,4, 2,0 Гц, 1 Н), 6.82 (а, 3=7,2 Гц, 1 Н), 7.00 ДО, 3=8,5, 2,3 Гц, 1 Н), 7.09 (аа, 3=8,2, 4,8 Гц, 1 Н), 7.94 (а, 3=7,8 Гц, 1 Н).
Соед. № 204: 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ м.д. 0.25 - 0.40 (т, 2 Н), 0.47 0.66 (т, 2 Н), 1.15- 1.25 (т, 1 Н), 1.84 (Ьг а, 3=12,4 Гц, 2 Н), 2.01 (ца, 3=12,5, 3,8 Гц, 2 Н), 2.68 (з, 3 Н), 2.84 (Ьг I, 3=11,1 Гц, 2 Н), 3.04 (И, 3=12,1,3,8 Гц, 1 Н), 3.06 (а, 3=6,6 Гц, 2 Н), 3.50 (Ьг а, 3=11,6 Гц, 2 Н), 6.79 - 6.88 (т, 2 Н), 6.85 (а, 3=7,2 Гц, 1 Н), 6.93 - 7.03 (т, 1 Н), 7.84 (а, 3=7,2 Гц, 1 Н).
Соед. № 206: 1Н ЯМР (400 МГц, С0С13) δ м.д. 1.86 - 2.04 (т, 2 Н), 2.05 2.15 (т, 2 Н), 2.87 (й, 3=12,1, 3,8 Гц, 1 Н), 3.40 (М, 3=12,7, 2,3 Гц, 2 Н), 4.26 - 4.41 (т, 2 Н), 6.72 (а, 3=7,9 Гц, 1 Н), 7.22 - 7.28 (т, 3 Н), 7.30 - 7.39 (т, 2 Н), 8.10 8.17 (т, 2 Н), 8.38 (а, 3=7,6 Гц, 1 Н), 8.72 - 8.79 (т, 2 Н).
Соед. № 207: 1Н ЯМР (500 МГц, С0С13) δ м.д. 0.23 - 0.39 (т, 2 Н), 0.47 0.67 (т, 2 Н), 1.11 -1.22 (т, 1 Н), 1.92 - 2.11 (т, 4 Н), 2.64 - 2.77 (т, 1 Н), 2.99 ДО, 3=11,3, 3,5 Гц, 2 Н), 3.06 (а, 3=6,6 Гц, 2 Н), 3.69 (Ьг. а, 3=11,8 Гц, 2 Н), 6.75 (а, 3=7,2 Гц, 1 Н), 7.22 - 7.27 (т, 1 Н), 7.28 - 7.32 (т, 2 Н), 7.32 - 7.39 (т, 2 Н), 7.89 (а, 3=7,2 Гц, 1 Н).
Соед. № 224: 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ м.д. 0.27 - 0.41 (т, 2 Н), 0.56 0.70 (т, 2 Н), 1.14 - 1.24 (т, 1 Н), 2.69 (Ьг. 1, 3=4,6 Гц, 4 Н), 3.07 (Ьг. I, 3=4,0 Гц, 4 Н), 3.10 (а, 3=6,9 Гц, 2 Н), 3.81 (а, 3=1,2 Гц, 2 Н), 6.72 - 6.85 (т, 2 Н), 6.86 - 6.95 (т, 1 Н), 7.40 (а, 3=7,2 Гц, 1 Н), 8.06 (а, 3=7,2 Гц, 1 Н).
- 143 020672
Соед. № 244: 1Н ЯМР (500 МГц, С0С13) δ м.д. 0.25 - 0.41 (т, 2 Н), 0.58 0.71 (т, 2 Н), 1.15 - 1.24 (т, 1 Н), 1.36 (б, 6=6,4 Гц, 3 Н), 1.54 - 1.67 (т, 1 Н), 1.68
- 1.76 (т, 1 Н), 1.77 - 1.89 (т, 1 Н), 1.90 - 2.02 (т, 1 Н), 2.07 (Ьг 1, 6=11,1 Гц, 1 Н),
2.18 (16, 6=11,4, 2,3 Гц, 1 Н), 2.54 (й, 6=12,1,3,8 Гц, 1 Н), 2.59 - 2.69 (т, 1 Н), 2.98
- 3.20 (т, 2 Н), 3.33 - 3.46 (т, 1 Н), 3.83 - 3.96 (т, 1 Н), 7.17 - 7.22 (т, 1 Н), 7.22 (б, 6=7,2 Гц, 2 Н), 7.31 (I, 6=7,7 Гц, 2 Н), 7.49 (б, 6=7,2 Гц, 1 Н), 8.06 (б, 6=7,5 Гц, 1 Н).
Соед. № 250: 1Н ЯМР (500 МГц, С0С13) δ м.д. 0.31 - 0.41 (т, 2 Н), 0.59 0.69 (т, 2 Н), 1.14 - 1.24 (т, 1 Н), 2.02 (Ьг 1, 6=11,7 Гц, 2 Н), 2.05 - 2.13 (т, 1 Н),
2.17 (16, 6=13,2, 4,8 Гц, 1 Н), 2.65 (Ьг I, 6=11,0 Гц, 2 Н), 2.71 - 2.81 (т, 2 Н), 3.11 (б, 6=6,9 Гц, 2 Н), 3.82 (б, 6=1,4 Гц, 2 Н), 7.29 - 7.34 (т, 1 Н), 7.36 - 7.46 (т, 4 Н),
7.39 (б, 6=7,2 Гц, 1 Н), 8.06 (б, 6=7,2 Гц, 1 Н).
Соед. № 282: 1Н ЯМР (500 МГц, ΟϋΟΙ3) δ м.д. 0.27 - 0.41 (т, 2 Н), 0.56 0.69 (т, 2 Н), 1.14 - 1.25 (т, 1 Н), 2.59 - 2.72 (т, 4 Н), 3.09 (б, 6=6,6 Гц, 2 Н), 3.24 (Ьг. δ., 4 Н), 3.77 (δ, 2 Н), 6.75 - 6.89 (т, 2 Н), 6.88 - 6.99 (т, 1 Н), 7.18 (б, 6=7,2 Гц, 1 Н), 7.89 (б, 6=7,2 Гц, 1 Н).
Соед. № 298:1Н ЯМР (500 МГц, ϋΜ3Ο-66) δ м.д. 0.27 - 0.40 (т, 1 Н), 0.45 0.62 (т, 2 Н), 1.14-1.34 (т, 1 Н), 1.94 (Ьг. б, 6=13,3 Гц, 2 Н), 2.15-2.34 (т, 2 Н),
2.81 - 2.95 (т, 1 Н), 3.12 (б, 6=6,9 Гц, 2 Н), 3.16 - 3.33 (т, 2 Н), 3.54 (Ьг. б, 6=11,6 Гц, 2 Н), 4.61 (Ьг. δ., 2 Н), 7.17 - 7.29 (т, 3 Н), 7.34 (I, 6=7,5 Гц, 2 Н), 7.88 (б, 6=7,2 Гц, 1 Н), 8.93 (б, 6=7,2 Гц, 1 Н), 11.22 (Ьг. з., 1 Н).
Г. Фармакологические примеры
Соединения, предложенные в настоящем изобретении, являются положительными аллостерическими модуляторами тС1иК2. Эти соединения, по-видимому, потенцируют глутаматные ответы путем связывания с аллостерическим участком, а не с участком связывания глутамата. Ответ тС1иК2 на концентрацию глутамата увеличивается, когда присутствуют соединения формулы (Ι). Ожидают, что соединения формулы (I) будут оказывать свое влияние по существу на тС1иК2 благодаря их способности усиливать функцию данного рецептора. Поведение положительных аллостерических модуляторов, тестируемых на тС1иК2 с использованием способа анализа связывания [35§]СТРу δ, описанного ниже, и который подходит для идентификации таких соединений и, более конкретно, соединений формулы (Ι), показано в табл.3.
Анализ связывания [35δ|ΟΤΡγ δ
Анализ связывания [35δ]СТΡγ δ представляет собой анализ на основе функциональных мембран, используемый для исследования функции С-белок-сопряженного рецептора (ОРСК), посредством которого измеряют включение негидролизуемой формы СТР - [^δΙΟΙΡγ δ (гуанозин-5'-трифосфат, меченый гамма-излучающим 35δ). α-субъединица С-белка катализирует обмен гуанозин-5'-дифосфата (СЭР) на гуанозинтрифосфат (СТР) и при активации указанного ОРСК агонистом, [^δΙΟΊΓγ δ, становится включенным и не может расщепляться для продолжения цикла обмена (Нагрег (1998) Сштеи1 Рго1осо1к ίη РЬагтасо1оду 2.6.1-10, 6оЬи ^беу & δоη5, 1пс.). Количество включения радиоактивного [35δ]СТΡγ δ является прямым показателем активности С-белка, и, таким образом, можно определить активность агониста. Показано, что тС1иК2-рецепторы предпочтительно сопряжены с Саз-белком, предпочтительным партнером сопряжения для этого способа, и поэтому он широко используется для исследования рецепторной активации тС1иК2-рецепторов как в рекомбинантных клеточных линиях, так и в тканях. Здесь авторы изобретения описывают применение анализа связывания [35δ]СТΡγ δ С использованием мембран из клеток, трансфицированных тС1иК2-рецептором человека и адаптированных из δΑ;·ιΓΠι;ηι^Γ и др. ((2003) Мо1еси1аг РЬагтасо1оду 4:798-810) для детекции свойств соединений по настоящему изобретению в отношении положительной аллостерической модуляции (РАМ).
Получение мембран
Клетки СНО культивировали до почти монослоя и стимулировали 5 мМ бутиратом в течение 24 ч с последующей промывкой в ΡВδ и затем собирали путем соскабливания в буфере для гомогенизации (50 мМ Трис-НС1 буфер, рН 7,4, 4°С). Клеточные лизаты гомогенизировали кратко с использованием гомо- 144 020672 генизатора иЬга-Фггах. Гомогенат центрифугировали при 16000 об/мин (8огуа11 КС-5С плюс ротор 88-34) в течение 10 минут и супернатант отбрасывали. Осадок ресуспендировали в 5 мМ Трис-НС1, рН 7,4 и снова центрифугировали (18000 об/мин, 20 мин, 4°С). Конечный осадок ресуспендировали в 50 мМ Трис-НС1, рН 7,4, и хранили при -80°С в подходящих аликвотах до использования. Концентрацию белка определяли по методу Брэдфорда (Вю-Кай, и8А) с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта.
Анализ связывания [358]СТРу 8
Измерение положительной аллостерической модуляторной активности тестируемых соединений в отношении тС1иК2 осуществляли следующим образом. Тестируемые соединения и глутамат разбавляли в буфере для анализа, содержащем 10 мМ №ΡΕ8 кислоты, 10 мМ №ΡΕ8 соли, рН 7,4, 100 мМ ЫаС1, 3 мМ МдС12 и 10 мкМ ΟΌΡ. Мембраны, содержащие тС1и2-рецептор человека, оттаивали на льду и разбавляли в буфере для анализа, дополненном 14 мкг/мл сапонина. Мембраны предварительно инкубировали только с соединением или вместе с заранее заданной (примерно ЕС20) концентрацией глутамата (анализ РАМ) в течение 30 мин при 30°С. После добавления [358]СΤΡγ 8 (кон. конц. 0,1 нМ) микропланшеты встряхивали в течение короткого периода времени и дополнительно инкубировали для обеспечения включения [358]СΤΡγ 8 при активации (30 мин, 30°С). конечные смеси для анализа содержали 7 мкг мембранного белка в 10 мМ №ΡΕ8 кислоты, 10 мМ ΗΕΡΕ8 соли, рН 7,4, 100 мМ ЫаС1, 3 мМ МдС12,10 мкМ ΟΌΡ и 10 мкг/мл сапонина. Общий объем реакций составлял 200 мкл. Реакции останавливали посредством быстрой фильтрации через фильтр-планшеты ишГШег-96 СР/В (ГаскагФ Мепйеп, СТ) с использованием 96-луночного коллектора Ьаскагй ГШегта1е. Фильтры промывали 6 раз ледяным 10 мМ NаΗ2ΡΟ4/10 мМ ^^ΡΟ^ рН 7,4. Затем фильтры сушили на воздухе и в каждую лунку добавляли 40 мкл жидкой сцинтилляционной смеси (Μ^с^о8С^ηΐ-Ο). Радиоактивность, связанную с мембранами, подсчитывали в сцинтилляционном и люминисцентном счетчике для микропланшетов (Мюгор1а1е 8сшЫ1айоп апб Ьцтгпексепсе СошИег) от ЬаскагФ
Анализ данных
Кривые зависимости концентрация-ответ для репрезентативных соединений по настоящему изобретению, полученные в присутствии ЕС20 агониста тС1иК2 глутамата для определения положительной аллостерической модуляции (РАМ), получали с использованием программного интерфейса Ьех18 (разработанного в Σ&Σ). Данные вычисляли в виде % от контрольного глутаматного ответа, определяя в виде максимального ответа, который получают при добавлении только глутамата. Сигмовидные кривые зависимости концентрация-ответ, в которых эти процентные концентрации наносили на график против 1од концентрации тестируемого соединения, анализировали с использованием нелинейного регрессионного анализа. Концентрацию, дающую полумаксимальный эффект, затем вычисляют как ЕС50.
Значения рЕС50 ниже вычисляли как -1од ΕС50, когда ЕС50 выражается в М. В табл.3 ниже представлены фармакологические данные, полученные для выбранной совокупности соединений.
Двигательная активность (Видеонаблюдение).
Аппарат и общая процедура
В день экспериментов мышей приносили в процедурную комнату. Их размещали по отдельности и оставляли акклиматизироваться в течение по меньшей мере получаса перед тестированием. Хотя исследования проводили во время светового цикла (с 8:00 до 16:00 ч), процедурную комнату освещали слабо (от 3 до 30 лк) для того, чтобы обеспечить лучший контраст для видеонаблюдения. Местное освещение использовали для инъекционных процедур. Во время каждого испытания отдельную мышь помещали на арену открытого поля (серый ПВХ (поливинилхлоридный) цилиндр с высотой 40 см и диаметром 22,5 см). Каждую арену помещали на освещенную инфракрасными ΕΕΌ (светодиоды) (8х 8 ΕΕΌδ) клетку (белая ПВХ квадратная клетка; 40х40 см2; высота 12,5 см). Каждую мышь помещали в центр арены и оставляли свободно исследовать в течение 30 мин. После каждого испытания арену очищали влажной, а затем сухой протирочной тряпкой. Чувствительную к инфракрасному свету трубочную видеокамеру и источник белого света (на арене: 4-7 лк) устанавливали на потолке выше телевизионной камеры для регистрации и введения активности в компьютер. Поведение животного регистрировали и анализировали с использованием системы видеонаблюдения Ыо1йи8 НШоуыоп ХТ (Уегеюп 3.1; Ыо1йи8, Уадешпдеп, ТЬе №Шег1апЙ8). Вычисляли общее пройденное расстояние (см). Данные затем экспортировали в систему обработки данных для дополнительного анализа и составления отчета.
Фенциклидин (РСР)-индуцированная гиперлокомоция у мышей
Тестируемое соединение или растворитель вводили в заранее определенное время перед измерением (стандарт: 30 мин) мышам-самцам ИМЫ, которым вводили фенциклидин (РСР; 5 мг/кг, п/к) за 30 мин до измерения. Активность измеряли в течение 30 мин. Критерий индуцированного лекарственным средством ингибирования гиперлокомоции: общее расстояние менее 5500 импульсов (3,9% ложноположительных сигналов в контролях; п = 154). Результаты показаны в табл. 4а ниже.
й-Амфетамин-индуцированная гиперлокомоция у мышей
Тестируемое соединение или растворитель вводили в заранее определенное время перед измерением (стандарт: 30 мин) мышам-самцам ИМК!, которым вводили й-амфетамин (5 мг/кг, п/к) за 30 мин до
- 145 020672 измерения. Активность измеряли в течение 30 мин. Критерий индуцированного лекарственным средством ингибирования гиперлокомоции: общее расстояние менее 5500 импульсов (4,1% ложноположительных сигналов в контролях; η = 410). Соединение 43 ингибировало амфетамин-индуцированную гиперлокомоцию (ЕИ50: 37 мг/кг п/к).
Тестирование условной реакции избегания (САК, еопйШопей ауоШапее гехропхе)
Аппарат
Аппарат состоял из внутренней камеры, окруженной наружной камерой. Внутренняя камера состояла из четырех стенок из прозрачного, синтетического материала (длина х ширина х высота: 30 х 30 х 30 см), съемной крышки и решетчатого пола, сделанного из 15 пар железных прутьев (диаметр 2 мм; расстояние между прутьями 6 мм). Нечетные и четные прутья соединяли с источником переменного тока (1,0 мА; Сои1Ьоигп 1пк1гитеп1к δοϊίά δΙαΕ δЬοске^/^^кΐ^^Ьиΐο^), который можно было прерывать выключателем. Наружная камера состояла из такого же материала (длина х ширина х высота: 40 х 40 х 36 см), также со съемной крышкой, с расстоянием 5 см между внутренней и наружной камерой со всех сторон. Для уменьшения количества стимулов окружающей среды три стенки наружной камеры были сделаны непрозрачными. Переднюю стенку оставляли прозрачной для обеспечения необходимого осмотра животного во время теста. Верхний край наружной и внутренней камеры служил мишенью для крыс, на которую они вспрыгивали передними и задними лапами, соответственно.
Условный рефлекс избегания и отбор животных
С момента их прибытия в лабораторию в день эксперимента, крыс-самцов \νί§;·ι νίκΐατ (230 ± 30 г) размещали в отдельных клетках с подстилкой. Крысы получали 5 сеансов обучения с 15-мин временными интервалами в течение 1 ч, во время которых крыс приучали избегать электрического шока: крысу помещали на неэлектрифицированный решетчатый пол и через 10 с на решетку подавали электричество не более чем на 30 с, если крыса не выпрыгивала из камеры. Только крысы, которые демонстрировали правильные реакции избегания во всех 3 последних сеансах обучения, были включены в дальнейшие эксперименты и получали тестируемое соединение или растворитель сразу после последнего сеанса обучения.
Экспериментальные сессии
Крыс тестировали 3 раза, т.е. через 60, 90 и 120 мин после инъекции тестируемого соединения или растворителя. Регистрировали латентный период избегания. Медианную реакцию избегания, полученную во время трех экспериментальных сессий для каждой крысы, использовали для дополнительных расчетов. Медианный латентный период избегания более 8 с выбрали в качестве критерия все или ничего для индуцированного лекарственными средствами ингибирования избегания (наблюдаемого лишь у 1,5% предварительно обработанных растворителем контрольных крыс; η = 66). Результаты этого теста показаны в табл.4Ь ниже.
Обращение мемантин-индуцированной активации головного мозга у мышей
Предполагают, что гипофункция NΜ^Α-рецепторов приводит к шизофрении. Было показано, что субанестетические дозы антагониста NΜ^Α кетамина индуцируют поведенческие, перцептивные и когнитивные изменения у здоровых волонтеров, сходные с положительными, отрицательными и когнитивными симптомами шизофрении.
Авторадиографическую оценку поглощения радиоактивно меченной [14С]-2-дезоксиглюкозы (1^01200) обычно используют для исследования активации головного мозга. У людей церебральный кровоток увеличивается в специфических участках головного мозга после введения субанестетической дозы кетамина. Поэтому кетамин-индуцированные изменения в поглощении 2Ό0 были предложены в качестве модели для исследования эффектов нейролептических средств. При оценке различных антагонистов NΜ^Α авторы изобретения обнаружили, что мемантин индуцировал более сильную активацию головного мозга с большим динамическим окном для тестирования лекарственных средств. Подтверждая правильность выбора в отношении применения мемантина, авторы изобретения обнаружили, что в соответствии с кетаминовой моделью, нетипичный нейролептик клозапин обращал мемантининдуцированный метаболизм глюкозы в головном мозге, тогда как типичный нейролептик галоперидол было неактивным в этом тесте. В такой же модели авторы изобретения обнаружили, что агонист т01и2/3 ЬУ404039 ингибировал мемантин-индуцированное увеличение поглощения 2Ό0 в головном мозге мыши.
Способ
Мышей-самцов (С57ВЬ/6, масса 24-28 г, голодавших в течение ночи; п=10 животных на группу) обрабатывали носителем или тестируемым соединением (п/к) в случайном порядке (ΐ = 0 мин). Мемантин (20 мг/кг, п/к) инъецировали через 30 мин (ΐ = 30 мин). В момент времени ΐ = 45 мин вводили внутрибрюшинно (в/б) [14С]2ЭС (0,16 мкКи/г) с последующим 45-минутным периодом поглощения. Животных обезглавливали (ΐ = 90 мин), измеряли уровни глюкозы в плазме, головной мозг извлекали, быстро замораживали и хранили при -20°С до приготовления срезов. Срезы головного мозга экспонировали вместе с предварительно калиброванным [14С]стандартом на пленке, которую проявляли через четыре дня после экспозиции. Определяли локальную концентрацию [14С] (нКи/мг тканевого эквивалента (ТЕО)) в
- 146 020672 ткани в каждом интересующем участке.
Данные анализировали статистически с использованием двухстороннего дисперсионного анализа АNΟVА с последующими апостериорными (роЧ-Нос) тестами (реакция на мемантин против обращения соединением). Результаты показаны в Таблице 5 ниже, выражены в виде наименьшей активной дозы (Ь.А.Э.), необходимой для обеспечения статистически значимого (р<0,05) уменьшения поглощения 2ΌΟ в гиппокампе по сравнению с реакцией на мемантин.
Электроэнцефалография в состоянии сна и бодрствования (8А-ЕЕС) у крыс
8А-ЕЕС анализы являются высокочувствительным показанием функциональной активности соединения в отношении ЦНС, которое может обеспечить дополнительное понимание потенциального терапевтического применения (т.е. посредством фингерпринт-метода (£тдегртт1тд) классификации лекарственного средства). Системное введение агониста тС1и2/3-рецептора и РАМ, как было показано, селективно подавляет сон с быстрыми движениями глаз (КЕМ) у крысы. Собственные попытки авторов изобретения подтвердили, что этот эффект опосредован тС1и2-рецептором, т.е. отсутствует у тС1и2 КО мышей. Нарушения сна часто ассоциированы с расстройствами ЦНС; в этой связи, потенциальное применение модуляторов тС1и2 также может быть полезным в лечении расстройств ЦНС, при которых проявляются нарушения (КЕМ) сна. Более конкретно, комбинация стойкого уменьшения появления КЕМ и увеличения латентного периода КЕМ является одним из ключевых признаков типичного профиля (ίΐηдетртт!) структуры 8А для наиболее клинически активных антидепрессантов.
Авторы изобретения исследовали эффекты перорального введения соединений по изобретению на организацию 8А у крыс. Агонисты тС1и2/3-рецептора ЬУ404039 и ЬУ354740 также оценивали для сравнения.
Выбор соединений обнаружил дозозависимое уменьшение КЕМ сна у крыс (наименьшая активная доза составляла 3 или 10 мг/кг, п/о). Аналогично, острое введение доз ЬУ354740 показало уменьшение КЕМ сна (наименьшая активная доза 3 мг/кг, п/к); также обнаружили, что соединение ЬУ404039 качественно влияет на КЕМ сон (3 мг/кг, п/о) сравнимым образом.
Субхроническая обработка (введение дозы один раз в сутки в течение 7 суток) с помощью ЬУ354740 (1,3, 10 мг/кг, п/к) приводила к толерантности (с 3 суток и далее, эффект на КЕМ сон начинал уменьшаться, с потерей активности дозы 3 и 10 мг/кг), тогда как сходная схема обработки (3, 10 и 30 мг/кг, п/о) не уменьшала эффекты соединения 43.
- 147 020672
Таблица 3. Фармакологические данные для соединений по изобретению
- 148 020672
- 149 020672
- 150 020672
Соед. № СТРуЗ-НВ2 РАМ рЕСзд
179 5,79*
180 7,23
181 н/в
182 7,03
183 7,08
184 6,81
185 8,26
186 7,27
187 6,19
188 8*
189 6,4
190 6,5
191 6,76
192 6,63
193 8,26
194 7,69
195 7,98
196 7,06
197 7,82*
198 6,29*
199 6,8
200 8,45
201 6,9
202 7,86*
203 6,73
204 5,87*
205 6,61*
206 н/в
Соед. № СТРуЗ-НВ2 РАМ рЕСзд
207 7,45
208 7,06
209 7,52*
210 6,5
211 7,44
212 8,08
213 6,03*
214 7,68
215 5,6*
216 6,68
217 н/т
218 6,05*
219 7,24*
220 7,37
221 7,55
222 н/в
223 6,03*
224 7,06
225 6,8*
226 6,4
227 6,31*
228 н/в
229 н/в
230 5,61*
231 н/в
232 7,64
233 7,23
234 7,83*
- 151 020672
- 152 020672
Соед. № СТРуЗ-НВ2 РАМ рЕСво
291 6,83
292 5.842
293 6,312
294 6,59
295 6,322
296 6,95
297 7,61*
298 7,77
299 5,972
300 7,24
301 7,452
302 6,55
303 7,3
304 6,12
305 н/т
306 н/т
307 6,37
308 н/в
309 н/в
310 н/т
311 7,05
312 6,82
313 6,442
314 6,31*
315 7,24
316 5,832
317 н/в
318 6,21
Соед. № СТРуЗ-КВ2 РАМ РЕС50
319 6,84
320 6,02
321 6,96
322 7,29
323 6,612
324 7,27
325 7,55
326 6,92
327 7,712
328 н/т
329 н/т
330 н/т
331 н/в
332 н/т
333 6,33*
334 н/в
335 6,42*
336 6,08*
337 7,232
338 7,422
339 7,15*
340 6,57*
341 7,92
342 7,35*
343 н/в
344 6,642
345 7,392
346 6,5*
- 153 020672
н/в означает, что ЕС50 не удалось вычислить; ί означает тестировали один раз.
Значения ЕС50 не вычисляли в тех случаях, когда кривая зависимости концентрация-ответ не достигала уровня плато. По определению, значение ЕС50 для соединения представляет собой концентрацию, необходимую для достижения 50%-ного максимального ответа.
Все соединения тестировали в присутствии агониста тС1иК2, глутамата при заданной концентрации ЕС20, для определения положительной аллостерической модуляции (СТРу δ-РАМ). Значения рЕС50 вычисляли из эксперимента по зависимости концентрация-ответ для по меньшей мере 10 концентраций. Если проводили дополнительные эксперименты, то представляли среднее значение рЕС50 и ошибка отклонения составляла <0,5.
Таблица 4а. Фармакологические данные для соединений по изобретению в тесте (РСР)индуцированной гиперлокомоции у мышей.
ЕИ50 представляет собой дозу (мг/кг массы тела), при которой 50% тестируемых животных демонстрируют данный эффект; Инг. означает ингибирование.
- 154 020672
Мыши Мыши
Εϋ50 (мг/кг) Е05о (мг/кг)
Соед. № РСР-Инг. Соед. № РСР-Инг.
30 5а’ 151 12,6 а)
3 15,2 298 сл о
43 5,4 221 12,6
44 >40 224 2ХЙ5
66 17,4 226 71©
76 3,1 240 12^
78 >10 244 5,0 31
17 15,2 250 > 10
307 1,25 а)
15 >10
278 1,25 а)
97
281 з1©
98 >40
286 2С©
112 2,0
Мыши Мыши
Е05о (мг/кг) Εϋ50 (мг/кг)
Соед. № РСР-Инг. Соед. № РСР-Инг.
288 12,6 а| 323 1,25 а’
303 20^ 325
300 ЕцР5 322 71©
311 зЛ® 326 3/Р
319 20^ 316 12,6 а)
320 3,2 а| 317 5,0 а)
а) Вычисленные значения ЕИ50 (η = 3 на дозу; 4-кратный интервал между дозами)
Таблица 4Ь. Фармакологические данные для соединений по изобретению при тестировании САК (условной реакции избегания) у крыс.
ЕИ50 представляет собой дозу (мг/кг массы тела), при которой 50% тестируемых животных демонстрируют данный эффект. Инг. означает ингибирование; * означает, что соединение вводили перорально.
a) Вычисленное значение ЕИ50 (нестандартная доза-ответ) b) Вычисленные значения ЕИ50 (η = 3 на дозу; 4-кратный интервал между дозами)
Соединения 30, 3, 43, 66, 76, 17, 97, 112,151, 298, 221, 224, 226, 240, 307, 278, 281, 286, 288, 298, 303, 300, 311, 319, 320, 323, 325, 326, 316 и 317 ингибировали РСР-индуцированную гиперлокомоцию у мышей, соединение 43 также было активным против к-амфетамин-индуцированной гиперлокомоции у мышей, и соединения 3, 43, 97, 224 и 298 также ингибировали условную реакцию избегания у крыс, демонстрируя их возможный нейролептический потенциал.
- 155 020672
Таблица 5. Фармакологические данные для соединений по изобретению при обращении мемантининдуцированной активации головного мозга у мышей
< означает, что соединение было активным при указанном дозовом уровне и не исследовалось при более низких дозах.
Наблюдаемое обращение в мемантин-индуцированном поглощении 2ΌΟ показывает, что ΡΑМ8 шС1и2 могут обладать свойствами, сходными с нейролептическими.
Е. Примеры композиций
Активный ингредиент, как использовано во всех этих примерах, относится к конечному соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям, сольватам и их стереохимически изомерным формам.
Типичными примерами составов для препарата по изобретению являются следующие:
1. Таблетки.
Активный ингредиент - 5-50 мг; ди-кальция фосфат - 20 мг; лактоза - 30 мг; тальк - 10 мг;
стеарат магния - 5 мг; картофельный крахмал - до 200 мг.
В этом примере активный ингредиент может быть заменен таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности, таким же количеством любого из проиллюстрированных соединений.
2. Суспензия.
Водную суспензию получают для перорального введения таким образом, что каждый 1 мл содержит от 1 до 5 мг одного из активных соединений, 50 мг натрий-карбоксиметилцеллюлозы, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воды до 1 мл.
3. Для инъекций.
Парентеральную композицию получают путем перемешивания 1,5% по массе активного ингредиента по изобретению в 10% по объему пропиленгликоля в воде.
4. Мазь.
Активный ингредиент - 5-1000 мг; стеариловый спирт - 3 г; ланолин - 5 г; белый вазелин - 15 г; вода - до 100 г.
В этом примере активный ингредиент может быть заменен таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности, таким же количеством любого из проиллюстрированных соединений.
Приемлемые вариации не следует рассматривать как отклонение от объема изобретения. Очевидно, что описанное таким образом изобретение может варьироваться различными путями специалистами в данной области.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его стереохимически изомерная форма, где η выбран из группы, состоящей из 0 и 1; т выбран из группы, состоящей из 0 и 1;
    К представляет собой метил;
    Κι выбран из группы, состоящей из С1-6алкила; (С1-3алкилокси)С1-3алкила; [(С1-3алкилокси)С1-3алкилокси]С1-3алкила; С4-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; незамещенного фенила; (бензилокси)С1-3алкила; незамещенного С3-7циклоалкила; С3-7циклоалкила, замещенного С1-3алкилом, замещенным 1-3 галогенозаместителями; (С3-7циклоалкил)С1-3алкила; [(С3-7циклоалкил)С1-3алкилокси]С1-3алкила; (С3-7циклоалкил)С1-3алкилокси; Не!1; Не^С^-алкила; Не!2 и Не!2С1-3алкила;
    К2 выбран из группы, состоящей из циано; галогено; С4-3залкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; С] 3алкила и С3 7циклоалкила;
    © представляет собой Ν-содержащий гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из (Ь-а), (ЬЬ), (Ь-с), (Ь-е), (Ь-ί), (Ь-д) и (Ь-Ь), указанных ниже:
    где К выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, гидроксиС1-3алкила, С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями, гидроксила и С1-3алкилокси; фенилокси, замещенного 1, 2 или 3 галогенозаместителями; фенил(С1-3алкил)окси, где фенильная часть заместителя замещена 1, 2 или 3 галогенозаместителями; (фенилокси)С1-3алкила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено и С1-3алкилокси; незамещенного фениламино; фениламино, замещенного 1 или 2 галогенозаместителями; (фенилС1-3алкил)амино; Не!1; Не!2; Не!2 окси; Не!2 метилокси и Не!3;
    К4а выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; трифторметила; С1-3алкила; С1-3алкилокси и незамещенного фенила;
    или СК3аК4а образует радикал формулы (й), (е), (£), (д) или (Ь) каждый из К7й, К7е, К7Г, К7д, К8й, К8е, К8Г, К8д независимо выбран из водорода, метила и фторо; или каждый из СК7йК8й или СК7дК8д образует карбонильную группу;
    каждый из К9й, К9е, К9Г и К9д представляет собой фторо; каждый из д1, с|2, с|3 или с|4 независимо выбран из 0, 1 и 2; г равен 0;
    8 равен 0 или 1;
    каждый из К3Ь и К3с выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено и С1-3алкилокси; незамещенного (фенил)С1-3алкила; (фенил)С1-3алкила,
    - 157 020672 где каждая из фенильной и С^залкильной части заместителя независимо может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, С1-3алкила, С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями и (С3-7циклоалкил)С1-3алкилокси; Не!1; Не!2; Не!3; С3-7циклоалкила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С1-3алкила, С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями, или гидроксила; и [фенил(С3-7циклоалкил)]С1-3алкила;
    каждый из К5а, К56, К5с, К6а, К66 и К6с независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-3 алкила; или все в паре К56К66 являются заместителями на одном и том же атоме углерода и каждый из СК56К66 вместе образуют (С=О) или С3-7циклоалкилиденовый радикал;
    каждый из К10а, К106 и К10с представляет собой Н; где в (Ь-е), когда ! равен 1 или 2, тогда К11 представляет собой водород и К12 выбран из заместителя, выбранного из группы, состоящей из фенила, фенилокси и фениламино, каждый из которых возможно может быть замещен 1 или 2 галогенозаместителями; или когда ! равен 1 или 3, тогда СК11К12 образует радикал формулы (ί) <Ρ13ι)μ (ί) где К141 представляет собой фторо; и1 представляет собой 0 или 1; ν1 выбран из группы, состоящей из 0 и 2; ζ1 выбран из группы, состоящей из 0, 1 и 2; к1 равен 0;
    где в (Ь-ί) № равен 1 или 2; где в (Ь-д):
    Ζ представляет собой СК16К17 и К15 представляет собой водород, когда каждый х равен 0 и у равен 1; или
    Ζ представляет собой СК16К17 и К15 представляет собой фенил, когда каждый х равен 0 и у равен 2;
    или (Ь-д) представляет собой (Ь-д), когда Ζ представляет собой ЫК16 где каждый из К16 и К17 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного фенила и фенила, замещенного 2 галогенозаместителями;
    где в (Ь-Ь)
    О представляет собой О;
    где каждый Не!1 представляет собой насыщенный гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила; пиперидинила и морфолинила, каждый из которых возможно может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями, или незамещенного фенила; и каждый Не!2 представляет собой ароматический гетероциклический радикал, выбранный из пиридинила и пиримидинила, каждый из которых является незамещенным или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено, С1-3алкила и С1-3алкилокси;
    каждый Не!3 представляет собой гетероциклический радикал, выбранный из 1,3-тиазолила, возможно замещенного С1-3алкилом; незамещенного бензофуранила; незамещенного 3,4-дигидро-2Н-хроменила и незамещенного 1Н-индолила;
    каждый галогено выбран из группы, состоящей из фторо, хлоро и бромо; или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1 или его стереохимически изомерная форма, где η выбран из 0 и 1; т выбран из 0 и 1;
    К представляет собой метил;
    К| выбран из группы, состоящей из С3-6алкила; (С1-3алкилокси)С1-3алкила; [(С1-3алкилокси)С1-3алкилокси]С1-3алкила; С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; незамещенного фенила; (бензилокси)С3-3алкила; незамещенного С3-7циклоалкила; С3-7циклоалкила, замещенного С1-3алкилом, замещенным 1-3 галогенозаместителями; (С3-7циклоалкил)С3-3алкила; [(С3-7циклоалкил)С1-3алкилокси]С1-3алкила; (С3-7циклоалкил)С1-3алкилокси; Не!1С3-3алкила; Не!2 и Не!2С3-3алкила;
    К2 выбран из группы, состоящей из циано; галогено; С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозамести- 158 020672 телями; Узалкила и С3-7циклоалкила; © представляет собой Ν-содержащий гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из (Ь-а), (ЬЬ), (Ь-с), (Ь-е), (Ь-ί), (Ь-д) и (Ь-Ь), где
    К3а выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, гидроксиС1-3алкила, С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями, гидроксила и С1-3алкилокси; фенилокси, замещенного 1 или 2 независимо выбранными галогенозаместителями; фенил(С1-3алкил)окси, где фенильная часть заместителя замещена 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенозаместителями; (фенилокси)С1-3алкила, где фенильная часть заместителя замещена 1 или 2 галогенозаместителями; незамещенного фениламино; фениламино, замещенного 1 или 2 галогенозаместителями; (фенилС1-3алкил)амино; Не!1; Не!2; Не!2 окси; Не!2 метилокси и Не!3;
    К4а выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; трифторметила; С1-3алкила; С1-3алкилокси и незамещенного фенила;
    или СК3аК4а образует радикал формулы (4), (е), (ί), (д) или (Ь), где каждый из V14· ν'8, ν2ε и Vйнезависимо выбран из СН и Ν;
    каждый из К74, К7е, К7Г, К7д, К84, К8е, К8Г, К8д независимо выбран из водорода, метила и фторо; или каждый из СК74К84, СК7дК8д образует карбонильную группу;
    каждый из К94, К9е, Κ9ί и К9д представляет собой фторо; каждый из ц1, ц2, с|3 или с|4 независимо выбран из 0, 1 и 2; г равен 0;
    8 равен 0 или 1;
    каждый из К3Ь и К3с выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено и С1-3алкилокси; незамещенного (фенил)С1-3алкила; (фенил)С1-3алкила, где каждая из фенильной и С1-3алкильной части заместителя независимо может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, С1-3алкила, С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями, и (С3-7циклоалкил)С1-3алкилокси; Не!2; Не!3; С3-7циклоалкила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3 алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями, или гидроксила и [фенил(С3-7циклоалкил)]С1-3алкила;
    каждый из К5а, К5Ь, К5с, К6а, К6Ь и К6с независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-3алкила; или СК5ЬКбЬ вместе образуют (С=О) или С3-7циклоалкилиденовый радикал;
    каждый из К10а, К10Ь и К10с представляет собой Н; где в (Ь-е):
    когда ΐ равен 1 или 2, тогда К11 представляет собой водород, и К12 выбран из заместителя, выбранного из группы, состоящей из фенила, фенилокси и фениламино, каждый из которых возможно может быть замещен 1 или 2 галогенозаместителями; или когда ΐ равен 1, тогда СКПК12 образует радикал формулы (ί), где
    К141 представляет собой фторо; и1 равен 0 или 1; ν1 равен 2;
    ζ1 выбран из группы, состоящей из 1 и 2; к1 равен 0; или когда ΐ равен 3, тогда СКПК12 образует радикал формулы (ί), где
    К141 представляет собой фторо; и1 равен 0 или 1; ν1 равен 0;
    ζ1 выбран из группы, состоящей из 1 и 2; к1 равен 0;
    где в (Ь-ί) № равен 1 или 2; где в (Ь-д):
    Ζ представляет собой СК16К17 и К15 представляет собой водород, когда каждый х равен 0 и у равен 1; или
    Ζ представляет собой СК16К17 и К15 представляет собой фенил, когда каждый х равен 0 и у равен 2;
    или (Ь-д) представляет собой (Ь-д), когда Ζ представляет собой ΝΒ16 где каждый из К16 и К17 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного фенила и фенила, замещенного 2 галогенозаместителями;
    - 159 020672 где в (Ь-Ь) О представляет собой О;
    каждый Не!1 представляет собой насыщенный гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила; пиперидинила и морфолинила, каждый из которых является незамещенным или замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фторо, С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями, и незамещенного фенила; и каждый Не!2 представляет собой ароматический гетероциклический радикал, выбранный из пиридинила и пиримидинила; каждый из которых является незамещенным или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено, С1-3алкила и С1-3алкилокси;
    каждый Не!3 представляет собой гетероциклический радикал, выбранный из 1,3-тиазолила, возможно замещенного С1-3алкилом; незамещенного бензофуранила; незамещенного 3,4-дигидро-2Н-хроменила и незамещенного 1Н-индолила;
    каждый галогено выбран из группы, состоящей из фторо, хлоро и бромо; или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п. 1 или его стереохимически изомерная форма, где η выбран из 0 или 1; т равен 0 или 1;
    К представляет собой метил;
    К! выбран из группы, состоящей из С1-6алкила; С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; и (С3-7циклоалкил)С1-3алкила;
    К2 выбран из галогено, С1-3алкила и С1-3алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями;
    выбран из (Ь-а) и (Ь-Ь), где
    К3а выбран из группы, состоящей из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1 или 2 независимо выбранными галогенозаместителями; пиридинила и пиримидинила;
    К4а выбран из водорода; галогено и ©-3залкила; или СК3аК4а образует радикал формулы (й), где XV1'1 представляет собой СН;
    К7й и К8й оба представляют собой метил;
    К9й представляет собой фторо;
    С|1 равен 1;
    К3Ь представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 галогенозаместителями;
    К5а, К5Ь, К6а и К6Ь представляют собой водород; и К10а и К10Ь представляют собой водород; галогено представляет собой фторо или хлоро; или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.1 или его стереохимически изомерная форма, где т равен 0;
    выбран из группы, состоящей из (Ь-а1) и (Ь-Ь1):
    Κι выбран из С1-6алкила; (С1-3алкилокси)С1-3алкила; [(С1-3алкилокси)С1-3алкилокси]С1-3алкила; моно-, ди- или тригалогеноС1-3алкила; (бензилокси)С1-3алкила; незамещенного С3-7циклоалкила; С3-7циклоалкила, замещенного тригалогеноС1-3алкилом; (С3-7циклоалкил)С1-3алкила; Не!1; Не!1С1-3алкила; Не!2 и Не!2С1-3алкила;
    К2 выбран из циано; галогено; моно-, ди- или тригалогеноС1-3алкила; С1-3алкила и С3-7циклоалкила;
    К3а выбран из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, гидроксиС1-3алкила, моно-, ди- и тригалогеноС1-3алкила, гидроксила и С1-3алкилокси; морфолинила; пиридинила; пиримидинила; пиридинилокси, замещенного 1 или 2 С1-3алкильными группами;
    К3Ь выбран из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено и С1-3алкилокси, незамещенного бензила; бензила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, ©-3алкила, моно-, ди- или тригалогеноС1-3алкила и (С3-7циклоалкил)С1-3алкилокси; пиридинила; пиримидинила или С3-7циклоалкила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С1-3алкила, тригалогеноС1-3алкила или гидроксила;
    К4а выбран из водорода; галогена; трифторметила; ©-3алкила; С1-3алкилокси и незамещенного фенила; или
    К3а-С-К4а вместе представляют радикал формулы (й'), или (е'), или (Г), или (д'):
    - 160 020672 где каждый из Шк1. 4е и выбран из СН или Ν;
    каждый из К70, К7е, Κ7ί, К8'1, К8е и Κ8ί независимо выбран из водорода, метила или фторо; каждый из К9а, К9е и Κ9ί выбран из водорода или фторо;
    каждый из К5а, К5Ь, К6а и К6Ь независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-3алкила, или СК5ЬК6Ь вместе образуют С3-7циклоалкильный радикал;
    η равен 0 или 1;
    где каждый Не!1 представляет собой насыщенный гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила; пиперидинила и морфолинила; каждый из которых возможно может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из моно-, ди- или тригалогеноС1-3алкила и незамещенного фенила; и каждый Не!2 представляет собой ароматический гетероциклический радикал, выбранный из незамещенного пиридинила и пиримидинила;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по п.1, включая любую его стереохимически изомерную форму, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
    8-хлор-7-(4-фтор-4-фенил-1-пиперидинил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазоло-[4,3-а]пиридина,
    3-(циклопропилметил)-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло-[4,3-а]пиридина,
    3-(циклопропилметил)-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло-[4,3-а]пиридина-1,1 НС1,
    1'-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-5-фтор-3,3-диметил-спиро[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидина],
    3-(циклопропилметил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)метил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а] пиридина-1,8 НС1,
    3-(циклопропилметил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)метил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а] пиридина,
    3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2,4-дифторфенил)-1-пиперазинил]метил]-8-(трифторметил)-1,2,4триазоло [4,3-а] пиридина,
    8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[[4-(2,4-дифторфенил)-1-пиперазинил]метил]-1,2,4-триазоло[4,3-а] пиридина,
    3-(циклопропилметил)-7-[[4-(4-фторфенил)-4-метил-1-пиперидинил]метил]-8-(трифторметил)-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридина и
    3-(циклопропилметил)-7-[(4-фтор-4-фенил-1-пиперидинил)метил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридина, или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по п.5, включая любую его стереохимически изомерную форму, где указанное соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-7 в качестве лекарственного средства.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-7 или фармацевтической композиции по п.8 для лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из тревожных рас- 161 020672 стройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, ассоциированных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии.
  11. 11. Применение соединения по п.10 для лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии, эпилепсии, поведенческих и психологических симптомов деменции, большого депрессивного расстройства, устойчивой к лечению депрессии, биполярной депрессии, генерализованного тревожного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, биполярной мании, злоупотребления веществами и смешанной тревоги и депрессии.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-7 в комбинации с ортостерическим агонистом т01иК2 для лечения или предупреждения расстройства, указанного в п.10 или 11.
  13. 13. Способ получения фармацевтической композиции, как она определена в п.8, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель равномерно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения, как оно определено в любом из пп.1-7.
  14. 14. Фармацевтическая комбинация, содержащая (а) соединение, как оно определено в любом из пп.1-7; и (б) ортостерический агонист тО1иК2, в виде объединенного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении расстройства центральной нервной системы, выбранного из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, ассоциированных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии.
  15. 15. Способ лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, ассоциированных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп.1-7 или фармацевтической композиции по п.8.
EA201190303A 2009-05-12 2010-05-11 Производные 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридина и их применение для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств EA020672B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09160059 2009-05-12
PCT/EP2010/002910 WO2010130424A1 (en) 2009-05-12 2010-05-11 1,2,3-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201190303A1 EA201190303A1 (ru) 2012-06-29
EA020672B1 true EA020672B1 (ru) 2014-12-30

Family

ID=41429238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201190303A EA020672B1 (ru) 2009-05-12 2010-05-11 Производные 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридина и их применение для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств

Country Status (32)

Country Link
US (4) US8937060B2 (ru)
EP (1) EP2430022B1 (ru)
JP (1) JP5634506B2 (ru)
KR (1) KR101753826B1 (ru)
CN (1) CN102439008B (ru)
AR (1) AR076861A1 (ru)
AU (1) AU2010246609B2 (ru)
BR (1) BRPI1012870B8 (ru)
CA (1) CA2760741C (ru)
CL (1) CL2011002838A1 (ru)
CY (1) CY1114718T1 (ru)
DK (1) DK2430022T3 (ru)
EA (1) EA020672B1 (ru)
ES (1) ES2440001T3 (ru)
HK (1) HK1169405A1 (ru)
HR (1) HRP20131122T1 (ru)
IL (1) IL215912A (ru)
JO (1) JO2907B1 (ru)
ME (1) ME01573B (ru)
MX (1) MX2011011964A (ru)
MY (1) MY161325A (ru)
NZ (1) NZ596078A (ru)
PL (1) PL2430022T3 (ru)
PT (1) PT2430022E (ru)
RS (1) RS53075B (ru)
SG (2) SG10201402250TA (ru)
SI (1) SI2430022T1 (ru)
SM (1) SMT201400003B (ru)
TW (1) TWI468406B (ru)
UA (1) UA108070C2 (ru)
WO (1) WO2010130424A1 (ru)
ZA (1) ZA201107834B (ru)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
BRPI0817101A2 (pt) 2007-09-14 2017-05-09 Addex Pharmaceuticals Sa 4-(aril-x-fenil)-1h-piridin-2-onas 1,3-dissubstituídas
US8722894B2 (en) 2007-09-14 2014-05-13 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones
KR101533440B1 (ko) * 2007-09-14 2015-07-03 얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 １´,３´-이치환된-４-페닐-３,４,５,６-테트라히드로-２ｈ,１´ｈ-[１,４´]비피리디닐-２´-온
AU2008323287B2 (en) * 2007-11-14 2011-07-14 Addex Pharma S.A. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
US8697689B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8691813B2 (en) 2008-11-28 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MY161325A (en) * 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
EA020671B1 (ru) 2009-05-12 2014-12-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US9018227B2 (en) 2010-03-19 2015-04-28 Indiana State University Nicotinic acetylcholine receptor agonists
NZ603876A (en) 2010-05-13 2015-02-27 Amgen Inc Nitrogen heterocyclic compounds useful as pde10 inhibitors
PT2649069E (pt) 2010-11-08 2015-11-20 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e sua utilização como moduladores alostéricos positivos de recetores mglur2
US20130230459A1 (en) * 2010-11-08 2013-09-05 Janssen Pharmaceuticals, Inc. RADIOLABELLED mGluR2 PET LIGANDS
JP5852666B2 (ja) * 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
CA2814998C (en) 2010-11-08 2019-10-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5957526B2 (ja) 2011-09-15 2016-07-27 ノバルティス アーゲー チロシンキナーゼとしての６−置換３−（キノリン−６−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
US8765767B2 (en) 2012-03-16 2014-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Positive allosteric modulators of mGluR2
WO2013192306A1 (en) * 2012-06-21 2013-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Positive allosteric modulators of mglur2
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
IL279202B2 (en) 2014-01-21 2023-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations containing positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic subtype 2 receptor and their use
KR20220039824A (ko) * 2014-01-21 2022-03-29 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
JOP20150177B1 (ar) 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
RU2696135C2 (ru) * 2014-08-01 2019-07-31 Янссен Фармацевтика Нв 6,7-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-α]ПИРАЗИН-4(5Н)-ОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ОТРИЦАТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ MGLUR2
JOP20150179B1 (ar) 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
JO3601B1 (ar) 2014-08-01 2020-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
RU2708391C2 (ru) 2014-08-01 2019-12-06 Янссен Фармацевтика Нв 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5h)-оновые соединения и их применение в качестве отрицательных аллостерических модуляторов рецепторов mglur2
CA2967153A1 (en) 2014-12-03 2016-06-09 Janssen Pharmaceutica Nv 6,7-dihydropyrazolo[1,5-.alpha.]pyrazin-4(5h)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mglur2 receptors
CA2967542C (en) 2014-12-03 2022-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mglur2 pet ligands
EP3230286B1 (en) * 2014-12-11 2019-02-20 Janssen Pharmaceutica NV 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine compounds and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US11045562B2 (en) 2015-12-18 2021-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mGluR2/3 PET ligands
AU2016374571B2 (en) 2015-12-18 2021-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mGluR2/3 PET ligands
GEP20217279B (en) * 2016-09-27 2021-08-10 Merck Sharp & Dohme CHROMANE, ISOCHROMANE AND DIHYDROISOBENZOFURAN DERIVATIVES AS mGluR2-NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS, COMPOSITIONS AND THEIR USE
WO2018098491A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
CN110337295B (zh) 2016-11-28 2023-06-09 普拉克西斯精密药物股份有限公司 化合物以及它们的使用方法
US11492345B2 (en) 2017-02-13 2022-11-08 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11731966B2 (en) 2017-04-04 2023-08-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
WO2019002548A1 (en) 2017-06-29 2019-01-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TREATMENT OF MIGRAINE WITH TREK1, TREK2 AGONIZATION OR HETEROMERS COMPRISING SAME
US11278535B2 (en) 2017-08-15 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
SG11202011879RA (en) 2018-05-30 2020-12-30 Praxis Prec Medicines Inc Ion channel modulators
US20220211658A1 (en) * 2019-05-10 2022-07-07 The Broad Institute, Inc. Methods for treating disorders associated with sleep spindle deficits
US11773099B2 (en) 2019-05-28 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11505554B2 (en) 2019-05-31 2022-11-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted pyridines as ion channel modulators
US11279700B2 (en) 2019-05-31 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Ion channel modulators
WO2021081357A1 (en) * 2019-10-23 2021-04-29 Neurocycle Therapeutics, Inc. Treatment of epileptic conditions with gabaa receptor modulators
US11767325B2 (en) 2019-11-26 2023-09-26 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as ion channel modulators
WO2021155196A1 (en) * 2020-01-31 2021-08-05 The General Hospital Corporation Modulators of metabotropic glutamate receptor 2
WO2022212818A1 (en) * 2021-04-02 2022-10-06 Vanderbilt University 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives as negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 2

Family Cites Families (475)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2976146A (en) 1958-11-28 1961-03-21 Eastman Kodak Co Novel cyan-forming couplers
BE790440A (ru) 1971-10-23 1973-04-24 Bayer Ag
JPS538707B2 (ru) 1974-02-05 1978-03-31
JPS5752334B2 (ru) 1974-02-05 1982-11-06
JPS50106981U (ru) 1974-02-08 1975-09-02
US3906953A (en) 1974-05-23 1975-09-23 American Optical Corp Endoscopic surgical laser system
SU509578A1 (ru) 1974-09-19 1976-04-05 Стерлитамакский Химический Завод Способ получени пропилендиаминов
IE43079B1 (en) 1975-03-20 1980-12-17 Ici Ltd Quinolone derivatives
GB1502312A (en) 1975-03-20 1978-03-01 Ici Ltd Quinolone derivatives
FR2311776A1 (fr) 1975-05-23 1976-12-17 Sogeras Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation
GB1570494A (en) 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
DE2614831A1 (de) 1976-04-06 1977-10-20 Bayer Ag 1,3,4-thiadiazolylderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide
JPS5382783U (ru) 1976-12-13 1978-07-08
JPS5382783A (en) 1976-12-29 1978-07-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel pyridone derivs and process for their preparation
JPS5752334Y2 (ru) 1977-03-16 1982-11-13
US4196207A (en) 1977-05-23 1980-04-01 Ici Australia Limited Process for controlling eradicating or preventing infestations of animals by Ixodid ticks
DE2750288A1 (de) 1977-11-10 1979-05-17 Thomae Gmbh Dr K Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4432979A (en) 1981-10-26 1984-02-21 William H. Rorer, Inc. Pyridone compounds
FI824314L (fi) 1981-12-16 1983-06-17 Sankyo Co Thienopyrimidin-derivater, deras framstaellning och deras medicinska anvaendning
US4358453A (en) 1982-01-08 1982-11-09 Schering Corporation 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines
US4520025A (en) 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
JPS59210083A (ja) 1983-05-13 1984-11-28 Otsuka Chem Co Ltd １，３，４−チアジアゾ−ル−５−オン誘導体、その製造法及び該誘導体を有効成分とする除草剤
JPS6092285A (ja) 1983-10-26 1985-05-23 Shionogi & Co Ltd イソオキサゾ−ル系環状尿素類
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
US4550166A (en) 1984-05-21 1985-10-29 American Cyanamid Company (Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines
US5175157A (en) 1985-11-27 1992-12-29 Boehringer Ingelheim Gmbh Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them
DE3717561A1 (de) 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4866074A (en) 1987-05-08 1989-09-12 Rorer Pharmaceutical Corporation Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses
JPS649978A (en) 1987-07-02 1989-01-13 Shionogi & Co Perfluoroalkylisoxazole derivative
EP0308020A3 (en) 1987-09-18 1990-12-05 Merck & Co. Inc. 5-(aryl and heteroaryl)-6-(aryl and heteroaryl)-1,2-dihydro-2-oxo 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
US5260293A (en) 1988-01-30 1993-11-09 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia
GB8804448D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
JP2614081B2 (ja) 1988-05-27 1997-05-28 大塚化学株式会社 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法
JPH02124871A (ja) 1988-07-27 1990-05-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １位が置換された複素環式カルボン酸アミド誘導体
ES2075071T3 (es) 1988-10-20 1995-10-01 Sandoz Ag Colorantes azoicos reactivos con fibras.
US5032602A (en) 1988-12-14 1991-07-16 Bayer Aktiengesellschaft Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH02277044A (ja) 1989-04-19 1990-11-13 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5280026A (en) 1989-05-30 1994-01-18 Smithkline Beecham Intercredit B.V. Thienopyrimidines
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
US4978663A (en) 1989-08-16 1990-12-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone compounds which have pharmaceutical utility
GB8926560D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
DE3940480A1 (de) 1989-12-07 1991-06-13 Bayer Ag Chromogene enaminverbindungen, ihre herstellung und verwendung als farbbildner
WO1991009848A1 (en) 1989-12-22 1991-07-11 The Upjohn Company Pyridinones useful as antiatherosclerotic agents
FR2657610A1 (fr) 1990-01-29 1991-08-02 Rhone Poulenc Agrochimie Triazolopyridines herbicides.
GB9104238D0 (en) 1990-03-16 1991-04-17 Ici Pharma 3-tetrazolylthiomethyl cephalosporin antibiotics
DE4008726A1 (de) 1990-03-19 1991-09-26 Basf Ag Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate
CA2039411A1 (en) 1990-03-30 1991-10-01 Ronnie Gerald Edie Thienopyrimidine derivatives
RU1796625C (ru) 1990-06-27 1993-02-23 Киевский Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко 3-Амино-7-нитро-4(2,3,4-триметоксифенил)-2-фенил-1(2Н)изохинолон, обладающий аналептическим действием
EP0478195B1 (en) 1990-09-21 1999-05-26 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones as fungicides
KR920008026A (ko) 1990-10-24 1992-05-27 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 무독성 산부가염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 조성물
AU1532492A (en) 1991-04-18 1992-11-17 Dr. Lo Zambeletti S.P.A. Use of heterocyclic compounds for the treatment of inflammatory pain
DE4122240A1 (de) 1991-07-05 1993-01-07 Boehringer Mannheim Gmbh Dibenz(b,e)azepinderivate und diese enthaltende arzneimittel
US5332750A (en) 1991-09-04 1994-07-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1,2-dihydro-2-oxopyridines
DE4129340A1 (de) 1991-09-04 1993-03-11 Merck Patent Gmbh 1,2-dihydro-2-oxopyridine
DE4131924A1 (de) 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
US5204198A (en) 1991-10-28 1993-04-20 Eastman Kodak Company Photoelectrographic elements utilizing nonionic sulfonic acid photogenerators
US5416099A (en) 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4221583A1 (de) 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
JP2878531B2 (ja) 1991-12-16 1999-04-05 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
US5378720A (en) 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
AU668694B2 (en) 1991-12-19 1996-05-16 Sanofi-Synthelabo Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
TW219935B (ru) 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
GB9200293D0 (en) 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9201694D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
JPH05204071A (ja) 1992-01-29 1993-08-13 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
JP3042156B2 (ja) 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
DE4206045A1 (de) 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
JPH06110557A (ja) 1992-09-28 1994-04-22 Stec Kk マスフローコントローラ
US5922773A (en) 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
AU660132B2 (en) 1992-12-21 1995-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine
JPH06211798A (ja) 1993-01-19 1994-08-02 Tosoh Corp テトラヒドロイソキノリノン誘導体及びその製造方法
JPH06211797A (ja) 1993-01-19 1994-08-02 Tosoh Corp テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製法及び抗真菌剤
SE9300657D0 (sv) 1993-02-26 1993-02-26 Astra Ab New compounds
US5814645A (en) 1993-03-24 1998-09-29 Bayer Aktiengesellschaft Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides
DE4316077A1 (de) 1993-05-13 1994-11-17 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone
JPH08511538A (ja) 1993-06-09 1996-12-03 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 二環式フィブリノゲン拮抗物質
JPH07101861A (ja) 1993-08-10 1995-04-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd 抗喘息薬
DE4326758A1 (de) 1993-08-10 1995-02-16 Basf Ag [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine
ES2212797T3 (es) 1993-08-19 2004-08-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de dihidrobenzopirano vasoconstrictores.
HU222275B1 (hu) 1993-08-19 2003-05-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Érszűkítő hatású szubsztituált aril-oxi-alkil-diaminok, ezek előállítási eljárása, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
WO1995006032A1 (en) 1993-08-20 1995-03-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Tyrosine kinase inhibitor
JP3701984B2 (ja) 1993-08-31 2005-10-05 サントリー株式会社 ラベル化シクロプロパン誘導体およびその製造方法
US5424435A (en) 1993-10-18 1995-06-13 Olin Corporation 1-hydroxy-6-substituted-2-pyridones
US5500420A (en) 1993-12-20 1996-03-19 Cornell Research Foundation, Inc. Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
KR100383305B1 (ko) 1994-03-10 2003-11-01 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 프로스타글란딘i₂작용물질로서의나프탈렌유도체
ES2079323B1 (es) 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
GB9416554D0 (en) 1994-08-19 1994-10-12 Ciba Geigy Ag Glutamate receptor
JPH10504569A (ja) 1994-08-24 1998-05-06 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 向代謝性グルタメート受容体拮抗剤としてのピロリジニルジカルボン酸誘導体
US5473077A (en) 1994-11-14 1995-12-05 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists
US6017697A (en) 1994-11-14 2000-01-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor protein and related nucleic acid compounds
US5512576A (en) 1994-12-02 1996-04-30 Sterling Winthrop Inc. 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5789426A (en) 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5869486A (en) 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
DE19507522C2 (de) 1995-03-03 2003-05-28 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen und 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen
US5869428A (en) 1995-03-13 1999-02-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Pyridonesulfonylurea compounds, process for their production and herbicides containing them
DE19510965A1 (de) 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
KR100400639B1 (ko) 1995-04-27 2003-12-31 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 복소환식아미드화합물및그의의약용도
JPH08325248A (ja) 1995-05-26 1996-12-10 Chugoku Kayaku Kk テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法
US5849587A (en) 1995-06-09 1998-12-15 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells
US5659033A (en) 1995-09-13 1997-08-19 Neurogen Corporation N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
CO4750663A1 (es) 1995-09-15 1999-03-31 Sanofi Synthelabo Derivados de quinolein-2 (1h)-ona, su preparacion y su aplicacion en terapeutica
JPH1045750A (ja) 1995-09-20 1998-02-17 Takeda Chem Ind Ltd アゾール化合物、その製造方法及び用途
US6130217A (en) 1995-09-20 2000-10-10 Pfizer Inc Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
DE19540027A1 (de) 1995-10-27 1997-04-30 Gruenenthal Gmbh Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
TW418195B (en) 1995-11-28 2001-01-11 American Home Prod 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives
US5554607A (en) 1995-11-28 1996-09-10 American Home Products Corporation Use of 2-thioxo-imidazolin-4-one derivatives in the treatment of atherosclerosis
HU221227B1 (en) 1995-12-08 2002-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
AU1608397A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602294D0 (en) 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US6084084A (en) 1996-02-21 2000-07-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Human metabotropic glutamate receptor
US5710274A (en) 1996-02-28 1998-01-20 Neurogen Corporation N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5756518A (en) 1996-04-02 1998-05-26 Kowa Co., Ltd. Phenylene derivatives
JPH1029979A (ja) 1996-04-12 1998-02-03 Ajinomoto Co Inc 新規ピリジン誘導体
US5741798A (en) 1996-06-03 1998-04-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents
WO1998006724A1 (fr) 1996-08-09 1998-02-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Agonistes du recepteur du glutamate metabotropique
DE19632423A1 (de) 1996-08-12 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
CN1228087A (zh) 1996-08-14 1999-09-08 曾尼卡有限公司 取代的嘧啶衍生物和它们的药物用途
ATE213495T1 (de) 1996-09-16 2002-03-15 Du Pont Pharm Co Eine resorbierbare röntgenopake markierung enthaltendes chirurgisches implantat und verfahren zum verriegeln desselben in einem körper
DE19638484A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19638486A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19644228A1 (de) 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
US6284794B1 (en) 1996-11-05 2001-09-04 Head Explorer Aps Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase
HUP0001140A3 (en) 1996-12-05 2002-05-28 Amgen Inc Thousand Oaks Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
DE69812934T2 (de) 1997-01-24 2004-01-29 Conpharma As Oslo Gemcitabin-derivate
US5855654A (en) 1997-01-30 1999-01-05 Rohm And Haas Company Pyridazinones as marine antifouling agents
FR2759366B1 (fr) 1997-02-11 1999-04-16 Centre Nat Rech Scient Composes constituant notamment des effecteurs de recepteurs du systeme nerveux central sensibles aux amino acides neuroexcitateurs, leur preparation et leurs applications biologiques
US6262068B1 (en) 1997-02-21 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
WO1998038168A1 (en) 1997-02-27 1998-09-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors
ES2131463B1 (es) 1997-04-08 2000-03-01 Lilly Sa Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas.
GB9708945D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
ES2172840T3 (es) 1997-07-18 2002-10-01 Hoffmann La Roche Derivados de 5h-tiazolo(3,2-a)pirimidina.
CA2296310A1 (en) 1997-07-18 1999-01-28 Werner Tuckmantel Bicyclic metabotropic glutamate receptor ligands
RU2199530C2 (ru) 1997-07-31 2003-02-27 Селджин Корпорейшн ЗАМЕЩЕННЫЕ ГИДРОКСАМОВЫЕ КИСЛОТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ TNFα
TR200000405T2 (tr) 1997-08-14 2000-08-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Nörolojik rahatsızlıklara karşı heterosiklik vinileterler.
US6358975B1 (en) 1997-08-15 2002-03-19 Johns Hopkins University Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US20020028813A1 (en) 1997-09-03 2002-03-07 Paul F. Jackson Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US6121278A (en) 1997-09-03 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
WO1999011622A1 (en) 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
WO1999012532A2 (en) 1997-09-08 1999-03-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives against malaria
ES2200248T3 (es) 1997-09-19 2004-03-01 Ssp Co., Ltd. Derivados de acudi fenilpropionico sustituido en alfa y medicamento que los contienen.
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AU744939B2 (en) 1997-09-26 2002-03-07 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
EP1019391A1 (en) 1997-10-02 2000-07-19 Merck & Co. Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
ATE293603T1 (de) 1997-10-14 2005-05-15 Mitsubishi Pharma Corp Piperazin-verbindungen und ihre medizinische verwendung
WO1999021992A2 (en) 1997-10-23 1999-05-06 Ganimed Pharmaceuticals Gmbh Nucleic acid molecules encoding a glutamate receptor
JP4321737B2 (ja) 1997-12-17 2009-08-26 塩野義製薬株式会社 新規ピリジン化合物
ATE388139T1 (de) 1997-12-18 2008-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma Pyridone als hemmer der sh2-domäne der src- familie
US6013672A (en) 1997-12-18 2000-01-11 Uab Research Foundation Agonists of metabotropic glutamate receptors and uses thereof
PT1042293E (pt) 1997-12-19 2008-04-18 Amgen Inc Compostos de piridazina e piridina substituídos e as suas utilizações farmacêuticas
FR2772763B1 (fr) 1997-12-24 2004-01-23 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
IT1298155B1 (it) 1998-01-19 1999-12-20 Moreno Paolini Composti pirimidin 3-ossido per il trattamento delle patologie muscolo-scheletriche, in particolare per il trattamento della
US6664250B2 (en) 1998-01-20 2003-12-16 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
AU734812B2 (en) 1998-01-28 2001-06-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Fluorine-containing amino acid derivatives
US6200977B1 (en) 1998-02-17 2001-03-13 Tularik Inc. Pyrimidine derivatives
US6136861A (en) 1998-03-17 2000-10-24 Pfizer Inc Bicyclo[2.2.1]heptanes and related compounds
AU738222B2 (en) 1998-04-08 2001-09-13 Novartis Ag N-pyridonyl herbicides
WO1999053956A1 (fr) 1998-04-16 1999-10-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes contre l'obesite
EP0955301A3 (en) 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
DE19822198C2 (de) 1998-05-16 2003-02-13 Wella Ag Oxonolfarbstoffe enthaltende Mittel und Verfahren zur Erzeugung von semipermanenten Färbungen auf Haaren
SK18542000A3 (sk) 1998-06-04 2001-12-03 Abbott Laboratories Protizápalové zlúčeniny inhibujúce bunkovú adhéziu
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
JP2000072751A (ja) 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリノン誘導体
JP2002523459A (ja) 1998-08-31 2002-07-30 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 新規血管形成阻害剤
JP2000072731A (ja) 1998-08-31 2000-03-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ４−置換−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物
DE69918136T2 (de) 1998-08-31 2005-07-07 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 6-Fluorobicyclo[3.1.0]Hexan-Derivate
CH694053A5 (de) 1998-09-03 2004-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten.
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
SE9803518D0 (sv) 1998-10-15 1998-10-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
WO2000026195A1 (en) 1998-10-30 2000-05-11 G.D. Searle & Co. Novel amino acid heterocyclic amide derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
PE20001236A1 (es) 1998-11-13 2000-11-10 Lilly Co Eli Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores
US6133271A (en) 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US5948911A (en) 1998-11-20 1999-09-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to thienopyrimidine derivatives
EP1006112A1 (en) 1998-12-01 2000-06-07 Cerebrus Pharmaceuticals Limited 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers
NZ510987A (en) 1998-12-04 2004-02-27 Bristol Myers Squibb Co 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives as potassium channel modulators
WO2000044731A1 (en) 1999-01-27 2000-08-03 G.D. Searle & Co. Novel hydroxyamidino carboxylate derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6245759B1 (en) 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TW564247B (en) 1999-04-08 2003-12-01 Akzo Nobel Nv Bicyclic heteraromatic compound
GB9908175D0 (en) 1999-04-09 1999-06-02 Lilly Co Eli Method of treating neurological disorders
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AU4797400A (en) 1999-05-17 2000-12-05 Eli Lilly And Company Metabotropic glutamate receptor antagonists
ATE302194T1 (de) 1999-06-02 2005-09-15 Nps Pharma Inc Metabotrope glutamatrezeptorantagonisten zur behandlung von krankheiten des zentralen nervensystems
US6498180B1 (en) 1999-06-03 2002-12-24 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
JP2004509059A (ja) 1999-06-03 2004-03-25 アボット・ラボラトリーズ 細胞接着抑制性抗炎症化合物
US6350763B1 (en) 1999-07-21 2002-02-26 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammation disease
JP4783967B2 (ja) 1999-07-21 2011-09-28 大正製薬株式会社 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬
WO2001010846A2 (en) 1999-08-05 2001-02-15 Igt Pharma Inc. 1,4-diazepine derivatives for the treatment of diseases related to the central nervous system
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US7040838B2 (en) 1999-08-27 2006-05-09 Kristar Enterprises, Inc. High capacity catch basin filtration system with adjustable deflector ring
CN2390948Y (zh) 1999-09-17 2000-08-09 徐平武 混凝土屋顶、楼面施工金属组合专用模具
WO2001029012A2 (en) 1999-10-15 2001-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzodiazepine derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists
CZ20021653A3 (cs) 1999-10-15 2002-08-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Nové deriváty benzodiazepinu
TR200201051T2 (tr) 1999-10-19 2002-09-23 Merck & Co., Inc. Tirosin kinaz inhibitörleri.
WO2001032632A2 (en) 1999-11-01 2001-05-10 Eli Lilly And Company Pharmaceutically active 4-substituted pyrimidine derivatives
GB2355982A (en) 1999-11-03 2001-05-09 Lilly Co Eli Heterocyclic amino acids
WO2001046190A1 (fr) 1999-12-22 2001-06-28 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Composes tricycliques et sels d'addition de ceux-ci
US6784192B2 (en) 2000-01-20 2004-08-31 Eisai Co., Ltd. Piperidine compound and pharmaceutical composition thereof
GB0002100D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
EP1255735A2 (en) 2000-02-03 2002-11-13 Eli Lilly And Company Pyridine derivatives as potentiators of glutamate receptors
BR0108611A (pt) 2000-02-25 2003-05-06 Hoffmann La Roche Moduladores de receptor de adenosina
DE10012373A1 (de) 2000-03-14 2001-09-20 Dresden Arzneimittel Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion
GB0007108D0 (en) 2000-03-23 2000-05-17 Novartis Ag Organic compounds
US6469026B2 (en) 2000-03-24 2002-10-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Isoquinolone inhibitors of factor Xa
GB0007193D0 (en) 2000-03-25 2000-05-17 Univ Manchester Treatment of movrmrnt disorders
WO2001083481A1 (fr) 2000-04-27 2001-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'imidazopyridine
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
CN1209336C (zh) 2000-04-28 2005-07-06 日本农药株式会社 生产2－卤代苯甲酸的方法
US6897237B2 (en) 2000-04-28 2005-05-24 Shionogi & Co. Ltd. MMP-12 inhibitors
US20020009713A1 (en) 2000-05-11 2002-01-24 Miller Freda D. Methods for identifying modulators of neuronal growth
NZ522674A (en) 2000-05-11 2004-10-29 Kenneth Curry Novel spiro[2.4]heptane amino carboxy compounds and derivatives thereof
AU2000258650A1 (en) 2000-05-11 2001-11-20 Eli Lilly And Co 2-piperidone compounds for the treatment of cancer
NZ522852A (en) 2000-05-31 2004-09-24 Tanabe Seiyaku Co Inhibitors of alpha L beta 2 mediated cell adhesion
US7081481B2 (en) 2000-05-31 2006-07-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
BRPI0111596B8 (pt) 2000-06-12 2022-07-26 Eisai Co Ltd Composto piridona, processo de produção do composto, composição farmacêutica, e uso do dito composto
CA2413747A1 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Centre National De La Recherche Scientifique Mammal 2p domain mechano-sensitive k+ channel, cloning and applications thereof
JP2002012533A (ja) 2000-06-27 2002-01-15 Kao Corp 染毛剤組成物
JP2002003401A (ja) 2000-06-27 2002-01-09 Japan Science & Technology Corp 脳由来神経栄養因子誘導剤
AU2001267854B2 (en) 2000-06-28 2005-12-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel dicarboxylic acid derivatives
DE10031390A1 (de) 2000-07-03 2002-01-17 Knoll Ag Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
US20020041880A1 (en) 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
JP2002069057A (ja) 2000-07-07 2002-03-08 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピペリジン誘導体
JP2002040252A (ja) 2000-07-27 2002-02-06 Shiseido Co Ltd コレステリック液晶層を含む光学シート、それを用いた情報記録体、情報記録方法並びに情報判別方法
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
AU7774101A (en) 2000-08-11 2002-02-25 Eisai Co Ltd 2-aminopyridine compounds and use thereof as drugs
BRPI0113757B8 (pt) 2000-09-11 2017-11-07 Chiron Corp derivados de quinolinona como inibidores de tirosina quinase
AU2002213422A1 (en) 2000-09-13 2002-03-26 Georgetown University Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof
JP2002105085A (ja) 2000-09-28 2002-04-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規イミダゾチアゾール誘導体
NZ524945A (en) 2000-10-02 2005-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv Metabotropic glutamate receptor antagonists
DE10058663A1 (de) 2000-11-25 2002-05-29 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
WO2002051849A1 (fr) 2000-12-26 2002-07-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs cdk4
DE60139506D1 (de) 2000-12-28 2009-09-17 Shionogi & Co 2-pyridonderivate mit affinität für den cannabinoid-typ-2-rezeptor
JP2002308882A (ja) 2001-02-08 2002-10-23 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd チエノピリミジン誘導体
WO2002064096A2 (en) 2001-02-16 2002-08-22 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
ES2360205T3 (es) 2001-03-02 2011-06-01 Agennix Ag Sistema de ensayo de tres híbridos.
WO2002074025A2 (de) 2001-03-08 2002-09-19 Ilfa Industrieelektronik Und Leiterplattenfertigung Aller Art Gmbh Mehrschichtige leiterplatte
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
EP1385983A4 (en) 2001-04-02 2005-11-16 Merck & Co Inc IN VIVO METHODS FOR DETERMINING THE ACTIVITY OF RECEPTOR-TYPE KINASE INHIBITORS
FR2823209B1 (fr) 2001-04-04 2003-12-12 Fournier Lab Sa Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique
PL367064A1 (en) 2001-04-12 2005-02-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Dihydro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-one derivatives as mglur2 antagonists ii
SI1379522T1 (en) 2001-04-12 2005-04-30 F. Hoffmann-La Roche Ag DIHYDRO-BENZO(b)(1,4)DIAZEPIN-2-ONE DERIVATIVES AS MGLUR2 ANTAGONISTS I
SE0101579D0 (sv) 2001-05-04 2001-05-04 Astrazeneca Ab New compounds
YU90503A (sh) 2001-05-14 2006-03-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Supstituisani pirazinoni, piridini i pirimidini kao faktor oslobađanja kortikotropina
US7144903B2 (en) 2001-05-23 2006-12-05 Amgen Inc. CCR4 antagonists
CA2448317A1 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Alteon Inc. Method for treating glaucoma v
US20030027820A1 (en) 2001-05-30 2003-02-06 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications V
JP4424983B2 (ja) 2001-06-05 2010-03-03 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド １，４−ジ置換ベンゾ−縮合シクロアルキルウレア化合物
CA2451057A1 (en) 2001-06-14 2002-12-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel isoxazolopyridone derivatives and use thereof
JP2005500294A (ja) 2001-06-19 2005-01-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ホスホジエステラーゼ７に対するピリミジン阻害剤
JP2003012653A (ja) 2001-06-28 2003-01-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd キナゾリン誘導体
WO2003011293A2 (en) 2001-08-02 2003-02-13 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
US7427623B2 (en) 2001-09-11 2008-09-23 Smithkline Beecham Corporation 4-Amino-2,3-disubstituted thieno[2,3-d]pyrimidines and pharmacetical compositions thereof
EP1432714B1 (en) 2001-10-02 2008-08-06 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
TWI330183B (ru) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
TW200406466A (en) 2001-11-13 2004-05-01 Ciba Sc Holding Ag Compositions comprising at least one oxonol dye and at least one metal complex
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
EP1458375A2 (en) 2001-12-14 2004-09-22 Novo Nordisk A/S Compositions for decreasing activity of hormone-sensitive lipase
AU2002351412B2 (en) 2001-12-21 2010-05-20 Exelixis Patent Company Llc Modulators of LXR
DE60228491D1 (en) 2001-12-27 2008-10-02 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 6-fluorobicyclo 3.1.0 hexan-derivate
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
JP2005170790A (ja) 2002-01-09 2005-06-30 Ajinomoto Co Inc Ｎ−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体
US7282512B2 (en) 2002-01-17 2007-10-16 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin K inhibitors
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
EP1513522A2 (en) 2002-01-18 2005-03-16 Sri International Methods of treating conditions associated with an edg receptor
WO2003064428A1 (en) 2002-01-29 2003-08-07 H. Lundbeck A/S Furano- and thienopyrimidines as neurokinase inhibitors
US6949542B2 (en) 2002-02-06 2005-09-27 Hoffman-La Roche Inc. Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives
KR20040101220A (ko) 2002-02-07 2004-12-02 더 유니버시티 오브 마이애미 중추신경계 신경 재생을 촉진하는 슈반 세포 브리지임플란트 및 포스포디에스테라제 저해제
US20040116489A1 (en) 2002-02-12 2004-06-17 Massey Steven Marc Synthetic excitatory amino acids
AU2003211931A1 (en) 2002-02-13 2003-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
PT1490064E (pt) 2002-02-14 2009-12-28 Pharmacia Corp Piridinonas substituídas como moduladores de p38 map-quinase
WO2003070712A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 H. Lundbeck A/S Thioibotenic acid and derivatives thereof
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
PL372427A1 (en) 2002-03-14 2005-07-25 Bayer Healthcare Ag Monocyclic aroylpyridinones as antiinflammatory agents
WO2003082191A2 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
UA78548C2 (en) 2002-03-29 2007-04-10 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and use thereof as metabotropic ligands of glutamate receptor
AU2003218063A1 (en) 2002-04-03 2003-10-20 Eli Lilly And Company Therapy for psychoses combining an atypical antipsychotic and an mglu2/3 receptor agonist
EP1503757B1 (en) 2002-05-02 2007-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6864261B2 (en) 2002-05-02 2005-03-08 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
TW200407324A (en) 2002-05-17 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic modulators of androgen receptor function
MXPA04011470A (es) 2002-05-21 2005-02-14 Amgen Inc Compuestos heterociclicos sustituidos y metodos de uso.
PT1517915E (pt) 2002-06-11 2009-04-09 Lilly Co Eli Pró-drogas de amino ácidos de excitação
KR101052433B1 (ko) 2002-06-13 2011-07-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 자이라제 및/또는 토포이소머라제 ⅳ 억제제로서의 2-우레이도-6-헤테로아릴-3ｈ-벤조이미다졸-4-카복실산 유도체 및 이를 포함하는 세균 감염 치료용 약제학적 조성물
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
GB0214268D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
US20060063782A1 (en) 2002-07-03 2006-03-23 Murray Christopher W 3-Hetero arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US20040138238A1 (en) 2002-08-08 2004-07-15 Dhanoa Dale S. Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
GB0218800D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2004017950A2 (en) 2002-08-22 2004-03-04 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
AU2003262805A1 (en) 2002-08-26 2004-03-11 Merck & Co., Inc. Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
WO2004019863A2 (en) 2002-08-28 2004-03-11 Intermune, Inc. Combination therapy for treatment of fibrotic disorders
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
AU2002951247A0 (en) 2002-09-06 2002-09-19 Alchemia Limited Compounds that interact with kinases
CN102793698A (zh) 2002-09-10 2012-11-28 诺瓦提斯公司 治疗包括成瘾与抑郁症在内的与mGLU受体相关疾病的mGLU受体拮抗剂
CA2497356A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Nucleic acid sequences encoding novel point mutations on mglur2 and mglur3
AU2003269628A1 (en) 2002-09-19 2004-04-08 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JP4391426B2 (ja) 2002-09-19 2009-12-24 ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター
AR044743A1 (es) 2002-09-26 2005-10-05 Nihon Nohyaku Co Ltd Herbicida, metodo de emplearlo, derivados de tienopirimidina sustituida,compuestos intermediarios, y procedimientos que se utilizan para producirlos,
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
US7998163B2 (en) 2002-10-03 2011-08-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Expandable retrieval device
JP4323429B2 (ja) 2002-10-23 2009-09-02 積水メディカル株式会社 新規なフルクトシルペプチドオキシダーゼとその利用
US20040138204A1 (en) 2002-10-30 2004-07-15 Harrington James Frederick Compositions and methods for pain reduction
AU2003291670A1 (en) 2002-11-01 2004-06-07 Abbott Laboratories Anti-infective agents
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
TWI339204B (en) 2002-11-21 2011-03-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Small molecule pi 3-kinase inhibitors and methods of their use
AU2003289386A1 (en) 2002-12-18 2004-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Jnk inhibitors
KR20050090435A (ko) 2002-12-30 2005-09-13 셀진 코포레이션 플루오로알콕시-치환된 1,3-디히드로-이소인돌릴 화합물 및그의 제약학적 용도
DE602004009295T2 (de) 2003-01-14 2008-07-03 Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego 1,2,3-trisubstituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des metabolismus zur vorbeugung und behandlung von metabolismus-bedingten krankheiten wie diabetes oder hyperglykämie
ITMI20030151A1 (it) 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
EP1592684B1 (en) 2003-02-04 2008-07-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Malonamide derivatives as gamma-secretase inhibitors
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ATE414076T1 (de) 2003-02-24 2008-11-15 Arena Pharm Inc Phenyl- und pyridylpiperidinderivate als modulatoren des glucose-metabolismus
CA2517146A1 (en) 2003-03-03 2004-09-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 2,5- and 2,6-substituted tetrahydroisoquinolines for use as 5-ht6 modulators
ITFI20030058A1 (it) 2003-03-06 2004-09-07 Univ Firenze Formulazioni farmaceutiche contenenti tiazolidinedioni
DE10311065A1 (de) 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
WO2004092123A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Microbia, Inc. Inhibitors of fungal invasion
DE602004012083T2 (de) 2003-04-15 2009-04-23 Astrazeneca Ab Neue Verbindungen, die als Verstärker von Glutamatrezeptoren dienen
JP2004339080A (ja) 2003-05-13 2004-12-02 Tokyo Institute Of Technology ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤
WO2004110350A2 (en) 2003-05-14 2004-12-23 Torreypines Therapeutics, Inc. Compouds and uses thereof in modulating amyloid beta
WO2005040337A2 (en) 2003-05-20 2005-05-06 The Regents Of The University Of California METHODS FOR BINDING AGENTS TO β-AMYLOID PLAQUES
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
EP1636205A1 (en) 2003-06-12 2006-03-22 Novo Nordisk A/S Pyridinyl carbamates as hormone-sensitive lipase inhibitors
EP1680125A1 (en) 2003-07-02 2006-07-19 Warner-Lambert Company LLC Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
AU2004257748B2 (en) 2003-07-14 2008-10-30 Decode Genetics Ehf. Method of diagnosis and treatment for asthma based on haplotype association
EA009920B1 (ru) 2003-08-29 2008-04-28 Вернэлис (Кембридж) Лимитед Соединения пиримидотиофена
GB0320300D0 (en) 2003-08-29 2003-10-01 Cancer Rec Tech Ltd Pyrimidothiophene compounds
GB0322016D0 (en) 2003-09-19 2003-10-22 Merck Sharp & Dohme New compounds
TW200523252A (en) 2003-10-31 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical Pyridine compounds
SG150539A1 (en) 2004-02-18 2009-03-30 Astrazeneca Ab Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2005089752A2 (en) 2004-03-15 2005-09-29 Ptc Therapeutics, Inc. Tetra-cyclic carboline derivatives for inhibiting angiogenesis
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
TW200609237A (en) 2004-04-12 2006-03-16 Sankyo Co Thienopyridine derivatives
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US8063004B2 (en) 2004-07-22 2011-11-22 Malcera, L.L.C. Chemical composition of matter for the liquefaction and dissolution of asphaltene and paraffin sludges into petroleum crude oils and refined products at ambient temperatures and method of use
EP1621539A1 (en) 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Heterocycle -substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
CA2574971A1 (en) 2004-07-30 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
US20080293684A1 (en) 2004-07-30 2008-11-27 Anthony B Pinkerton Heterocyclic Acetophenone Potentiators of Metabotropic Glutamate Receptors
AU2005270468A1 (en) 2004-08-02 2006-02-16 Schwarz Pharma Ag Indolizine carboxamides and the aza and diaza derivatives thereof
CN100560030C (zh) 2004-08-11 2009-11-18 皇家飞利浦电子股份有限公司 缺血性心脏病的超声诊断
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
EP1781655A2 (en) 2004-08-18 2007-05-09 Pharmacia & Upjohn Company LLC Triazolopyridine compounds useful for the treatment of inflammation
DE102004044884A1 (de) 2004-09-14 2006-05-24 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
AU2005299797A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Merck & Co., Inc. Heterocyclic indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
ATE461188T1 (de) 2004-11-22 2010-04-15 Lilly Co Eli Verstärker von glutamat-rezeptoren
US7434262B2 (en) 2004-12-08 2008-10-07 At&T Intellectual Property I, L.P. Methods and systems that selectively resurrect blocked communications between devices
DE102004061288A1 (de) 2004-12-14 2006-06-29 Schering Ag 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1833800A1 (en) 2004-12-27 2007-09-19 AstraZeneca AB Pyrazolone compounds as metabotropic glutamate receptor agonists for the treatment of neurological and psychiatric disorders
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
JP2008536802A (ja) 2005-02-24 2008-09-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体のベンズアゾール増強剤
PT1863818E (pt) 2005-03-23 2010-04-09 Hoffmann La Roche Derivados de acetilenil-pirazolo-pirimidina como antagonistas de mglur2
CN101180056A (zh) 2005-04-08 2008-05-14 卫材R&D管理有限公司 运动障碍治疗剂
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
JPWO2006137350A1 (ja) 2005-06-22 2009-01-15 キッセイ薬品工業株式会社 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
DE202005011415U1 (de) 2005-07-13 2005-10-06 Arnold & Richter Cine Technik Gmbh & Co Betriebs Kg Vorrichtung zur elektrischen Kontaktierung von Leuchtmitteln in Scheinwerfern
JP2009503069A (ja) 2005-08-05 2009-01-29 アストラゼネカ アクチボラグ 三環式ベンゾイミダゾール類、および代謝性グルタミン酸塩受容体のモジュレータとしてのそれらの使用
WO2007021308A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
WO2007027669A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Cps Biofuels, Inc. Improved biodiesel fuel, additives, and lubbricants
EP1764099A3 (en) 2005-09-17 2007-05-09 Speedel Experimenta AG Diaminoalcohol derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV
CA2622082A1 (en) 2005-09-17 2007-03-22 Speedel Experimenta Ag 5-amino-4-hydroxy-7- (imidazo [1,2-a] pyridin-6- ylmethyl)-8-methyl-nonamide derivatives and related compounds as renin inhibitors for the treatment of hypertension
US8492428B2 (en) 2005-09-20 2013-07-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small-molecule botulinum toxin inhibitors
AU2006298829B2 (en) 2005-09-27 2011-03-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolyl pyrazolo-pyrimidines as mGluR2 antagonists
GB0521373D0 (en) 2005-10-20 2005-11-30 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
CA2632194C (en) 2005-11-15 2012-01-03 Array Biopharma Inc. N4-phenyl-quinazoline-4-amine derivatives and related compounds as erbb type i receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
TW200732313A (en) 2005-12-15 2007-09-01 Astrazeneca Ab Oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
TW200804281A (en) 2006-02-16 2008-01-16 Astrazeneca Ab New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones
US20090203732A1 (en) 2006-03-02 2009-08-13 Dashyant Dhanak Thiazolones for Use as P13 Kinase Inhibitors
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
GB0606774D0 (en) 2006-04-03 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
GB0608263D0 (en) 2006-04-26 2006-06-07 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007135529A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators
WO2007135527A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds
AU2007262147B2 (en) 2006-06-19 2012-08-16 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic agent for multiple sclerosis
US20100035756A1 (en) * 2006-07-12 2010-02-11 Syngenta Limited Triazolophyridine derivatives as herbicides
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
WO2008012622A2 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
EP2061775A2 (en) 2006-09-13 2009-05-27 Astra Zeneca AB Spiro-oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
ATE542818T1 (de) 2006-10-11 2012-02-15 Amgen Inc Imidazo- und triazolopyridinverbindungen und verfahren zu deren anwendung
EP2089389A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa-b activity
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
MX2009006706A (es) 2006-12-22 2009-07-02 Astex Therapeutics Ltd Compuestos heterociclicos biciclicos como inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos.
JP5442449B2 (ja) 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 新規化合物
JP2010518104A (ja) 2007-02-09 2010-05-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アザ−イソインドロンおよび代謝型グルタミン酸レセプター増強剤−６１３としてのそれらの使用
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200900391A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-pyridin-2-one derivatives
EP2129668A1 (en) 2007-03-07 2009-12-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted phenoxy thiazolidinediones as estrogen related receptor-alpha modulators
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CN101679326B (zh) 2007-03-07 2012-12-12 詹森药业有限公司 作为雌激素相关α受体调节剂的取代的苯氧基N-烷基化的噻唑烷二酮
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
MX2009009520A (es) 2007-03-07 2009-11-18 Janssen Pharmaceutica Nv Fenoxiaminotiazolonas sustituidas como moduladores del receptor alfa relacionados con estrogenos.
CN104447792A (zh) 2007-03-09 2015-03-25 赛诺菲-安万特股份有限公司 取代的二氢和四氢噁唑并嘧啶酮及其制备和用途
WO2008124085A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
WO2008130853A1 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Astrazeneca Ab Hydrazides and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 681
US9242933B2 (en) 2007-05-25 2016-01-26 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds as positive modulators of metabotropic glutamate receptor 2 (mGlu2 receptor)
TWI417100B (zh) 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
TW200911255A (en) 2007-06-07 2009-03-16 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841
WO2009004430A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors
US8722894B2 (en) 2007-09-14 2014-05-13 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones
KR101533440B1 (ko) 2007-09-14 2015-07-03 얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 １´,３´-이치환된-４-페닐-３,４,５,６-테트라히드로-２ｈ,１´ｈ-[１,４´]비피리디닐-２´-온
BRPI0817101A2 (pt) 2007-09-14 2017-05-09 Addex Pharmaceuticals Sa 4-(aril-x-fenil)-1h-piridin-2-onas 1,3-dissubstituídas
US20100324049A1 (en) 2007-09-27 2010-12-23 Makoto Ando Diaryl ketimine derivative having antagonism against melanin-concentrating hormone receptor
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
AU2008323287B2 (en) * 2007-11-14 2011-07-14 Addex Pharma S.A. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
EP2244576A4 (en) 2008-01-24 2011-06-08 Merck Sharp & Dohme 1,3-OXAZOLIDIN-2-ONE 3,5-SUBSTITUTED DERIVATIVES
JP5309162B2 (ja) 2008-03-06 2013-10-09 サノフイ 置換されたジヒドロ、トリヒドロ及びテトラヒドロシクロアルキルオキサゾロピリミジノン、その製造及び使用
DE102008001056A1 (de) 2008-04-08 2009-10-15 Robert Bosch Gmbh Umlenkeinrichtung für einen Strahl einer elektromagnetischen Welle
WO2009140166A2 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Merck & Co., Inc. Oxazolobenzimidazole derivatives
JP2011520890A (ja) 2008-05-15 2011-07-21 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション オキサゾロベンゾイミダゾール誘導体
SA109300358B1 (ar) 2008-06-06 2012-11-03 استرازينيكا ايه بي مقويات مستقبل جلوتامات ذي انتحاء أيضي من أيزو إندولون
TW201006801A (en) 2008-07-18 2010-02-16 Lilly Co Eli Imidazole carboxamides
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
WO2010022081A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
US8697689B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8691813B2 (en) 2008-11-28 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AT507619B1 (de) 2008-12-05 2011-11-15 Oesterreichisches Forschungs Und Pruefzentrum Arsenal Ges M B H Verfahren zur approximation des zeitlichen verlaufs von verkehrsdaten
CA2744946A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010114726A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminobenzotriazole derivatives
WO2010117926A1 (en) 2009-04-07 2010-10-14 Schering Corporation Substituted triazolopyridines and analogs thereof
EA020671B1 (ru) 2009-05-12 2014-12-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2
MY161325A (en) * 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2010141360A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl benzotriazole derivatives
WO2011022312A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
CN102002040A (zh) 2009-09-01 2011-04-06 上海药明康德新药开发有限公司 一种三唑并吡啶环化合物的合成方法
AR078173A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Bifeniloximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas, su preparacion y su uso
AR078171A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas
AR078172A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Fenoximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas y uso de las mismas como moduladores de receptores metabotropicos de mglur
WO2011034741A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridin-2-one derivatives
JP5204071B2 (ja) 2009-09-25 2013-06-05 パナソニック株式会社 電気かみそり
WO2011051490A2 (en) 2009-11-02 2011-05-05 N.V. Organon Heterocyclic derivatives
JP2013521290A (ja) 2010-03-04 2013-06-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｍｇｌｕｒ２の正のアロステリックモジュレータ
US8748632B2 (en) 2010-03-19 2014-06-10 Sanford-Burnham Medical Research Institute Positive allosteric modulators of group II mGluRs
US8664214B2 (en) 2010-03-30 2014-03-04 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I
US8314120B2 (en) 2010-03-30 2012-11-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors
EP2563143A4 (en) 2010-04-29 2013-09-25 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED 1,3-BENZOTHIAZOL-2 (3H) -ONE AND [1,3-] THIAZOLO- [5,4-B] PYRIDINE-2 (-1H) -ONE AS POSITIVE ALLOSTERE MODULATORS OF MGLUR2
BR112012027628A2 (pt) 2010-04-30 2016-08-09 Astrazeneca Ab polimorfos de um modulador alostérico positivo de receptor de glutamato metabotrópico
EP2579717A4 (en) 2010-06-09 2013-12-11 Merck Sharp & Dohme POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2
CN101893589B (zh) 2010-06-29 2012-10-17 中国人民解放军第三0二医院 一种无菌检查方法及其使用的全封闭集菌安瓿培养器
US8993779B2 (en) 2010-08-12 2015-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of MGLUR2
US8785481B2 (en) 2010-09-29 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
PT2649069E (pt) 2010-11-08 2015-11-20 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e sua utilização como moduladores alostéricos positivos de recetores mglur2
CA2814998C (en) * 2010-11-08 2019-10-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
US20130230459A1 (en) 2010-11-08 2013-09-05 Janssen Pharmaceuticals, Inc. RADIOLABELLED mGluR2 PET LIGANDS
WO2012151136A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminomethyl biaryl benzotriazole derivatives
EP2705025A4 (en) 2011-05-03 2015-01-21 Merck Sharp & Dohme Hydroxymethyl-biaryl BENZOTRIAZOL DERIVATIVES
WO2012151139A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkyne benzotriazole derivatives
JP6211797B2 (ja) 2012-05-14 2017-10-11 パナソニック株式会社 除臭剤を備えた除臭装置、および除臭装置を備えた冷蔵庫
US9191739B2 (en) 2013-03-25 2015-11-17 Bose Corporation Active reduction of harmonic noise from multiple rotating devices
JP6211798B2 (ja) 2013-05-17 2017-10-11 富士機械製造株式会社 基板上の異物検査方法および異物検査装置

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012526737A (ja) 2012-11-01
SMT201400003B (it) 2014-03-07
MY161325A (en) 2017-04-14
CN102439008A (zh) 2012-05-02
RS53075B (en) 2014-04-30
AU2010246609B2 (en) 2013-09-05
ZA201107834B (en) 2012-12-27
ES2440001T3 (es) 2014-01-27
US20170333426A1 (en) 2017-11-23
IL215912A0 (en) 2012-01-31
CA2760741C (en) 2018-05-01
SG10201402250TA (en) 2014-07-30
US9226930B2 (en) 2016-01-05
EP2430022A1 (en) 2012-03-21
WO2010130424A1 (en) 2010-11-18
CL2011002838A1 (es) 2012-04-09
US20150141403A1 (en) 2015-05-21
CN102439008B (zh) 2015-04-29
BRPI1012870B1 (pt) 2020-10-13
BRPI1012870B8 (pt) 2021-05-25
DK2430022T3 (da) 2013-12-02
EA201190303A1 (ru) 2012-06-29
HK1169405A1 (en) 2013-01-25
AU2010246609A1 (en) 2011-11-17
EP2430022B1 (en) 2013-11-20
JO2907B1 (en) 2015-09-15
SI2430022T1 (sl) 2014-04-30
HRP20131122T1 (hr) 2013-12-20
TWI468406B (zh) 2015-01-11
JP5634506B2 (ja) 2014-12-03
NZ596078A (en) 2013-06-28
CA2760741A1 (en) 2010-11-18
US20120184525A1 (en) 2012-07-19
IL215912A (en) 2015-02-26
US10071095B2 (en) 2018-09-11
CY1114718T1 (el) 2016-10-05
PL2430022T3 (pl) 2014-02-28
WO2010130424A9 (en) 2011-01-27
BRPI1012870A2 (pt) 2016-04-05
ME01573B (me) 2014-09-20
US20160067245A1 (en) 2016-03-10
KR101753826B1 (ko) 2017-07-04
US8937060B2 (en) 2015-01-20
AR076861A1 (es) 2011-07-13
TW201100416A (en) 2011-01-01
UA108070C2 (ru) 2015-03-25
MX2011011964A (es) 2012-02-23
PT2430022E (pt) 2013-12-26
KR20120059453A (ko) 2012-06-08
SG176021A1 (en) 2011-12-29
US9737533B2 (en) 2017-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020672B1 (ru) Производные 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридина и их применение для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств
US9085577B2 (en) 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-A]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
JP5641664B2 (ja) イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体およびＰＤＥ１０阻害剤としてのそれらの使用
EA020671B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2
US8785486B2 (en) Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
RU2708391C2 (ru) 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5h)-оновые соединения и их применение в качестве отрицательных аллостерических модуляторов рецепторов mglur2
EA017648B1 (ru) 1&#39;,3&#39;-двузамещенные-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2н,1&#39;н-[1,4&#39;]бипириди-нил-2&#39;-оны
TW201217381A (en) Imidazotriazinone compounds
KR20160015247A (ko) ６，７―디히드로피라졸로［１，５―ａ］피라진―４（５Ｈ）―온 화합물 및 ＭＧＬＵＲ２ 수용체의 음성 알로스테릭 조절제로서의 그 용도
EP3174880B1 (en) 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5h)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mglu2 receptors
TW202208355A (zh) 作為骨髓細胞觸發受體2促效劑之雜環化合物及使用方法
TW201739748A (zh) 經取代嘌呤衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM