PT1042293E - Compostos de piridazina e piridina substituídos e as suas utilizações farmacêuticas - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSTOS DE PIRIDAZINA E PIRIDINA SUBSTITUÍDOS E AS SUAS UTILIZAÇÕES FARMACÊUTICAS
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção tem por objecto uma nova classe de compostos de piridina e de piridazina substituídos, úteis no tratamento de doenças, tais como, doenças mediadas por FNT-oí, IL-Ιβ, IL-6 e/ou IL-8 e outras doenças, tais como, cancro, dor e diabetes. Em particular, os compostos da presente invenção, são úteis para a profilaxia e o tratamento de doenças ou condições, que envolvem inflamação. A presente invenção também tem por objecto os produtos intermédios e os processos úteis na preparação desses compostos. A interleucina-1 (IL-1) e o factor α da necrose do tumor (FNT-α), são citoquinas pró-inflamatórias segregadas por uma variedade de células, incluindo monócitos e macrófagos, em resposta a muitos estímulos inflamatórios (por exemplo, lipopoli-sacáridos - LP'S) ou pressão celular externa (por exemplo, choque osmótico e peróxido). Níveis elevados de FNT-oc e/ou IL-1 em relação aos níveis básicos, têm sido implicados na mediação ou exacerbação de um certo número de estados de doença, incluindo artrite reumatóide; doença de Paget; osteoporose; mieloma múltiplo; uveitite; leucemia mielogénica aguda e crónica; destruição das células β pancreáticas; osteoartrite; espondilite reumatóide; artrite gotosa; doença inflamatória do intestino; síndroma do stress 1 respiratório do adulto (SSRA); psoriase; doença de Cronh; rinite alérgica; colite ulcerosa; anafilaxia; dermatite de contacto; asma; degeneração do músculo; caquexia; síndroma de Reiter; diabetes do tipo I e do tipo II; doenças da reabsorção do osso; enxerto vs. reacção do hospedeiro; ferida esquémica de reperfusão; arteriosclerose; traumatismo craniano; esclerosé múltipla; malária cerebral; sepsia; choque séptico; síndroma do choque tóxico; febre e mialgias devidas a infecção. 0 VIH—1t o VIH-2, o VIH-3, o citomegalo-vírus (CMV), a gripe, o adenovírus, os virus do herpes (incluindo VSH-1, VSH-2) e herpes de zoster são também exacerbados pelo FNT- a..
Tem sido referido que o FNT-α desempenha um papel no traumatismo craniano, ataque cardíaco e esquémia. Por exemplo, em modelos animais de traumatismo craniano (rato), os níveis de FNT-α aumentaram no hemisfério que sofreu contusão (Shohami et al., Jr Cereb. Blood Flow Metab. 14, 615 (1994)). No modelo de rato de esquémia em que a artéria cerebral média ficou ocludida, os níveis de ANRm de FNT-a aumentaram (Feurstein et al., Neurosci. Lett. 164, 125 (1993) ). A administração de FNT-α no córtex de rato, tem sido referida e dela resulta uma acumulação significativa de neutrófilos nos vasos capilares e uma aderência nos vasos sanguíneos de pequena dimensão. 0 FNT-α promove a infiltração de outras citoquinas (IL-Ιβ, IL-6) e também quimioquinas, que promovem a infiltração de neutrófilos na área que sofreu o enfarte (Feurstein, Stroke 25, 1481 (1994) ). 0 FNT-α também tem sido implicado como desempenhando um papel na diabetes do tipo II (Endocrinol. 130, 43-52, 1994; e Endocrinol. 136, 1474-1481, 1995). 2 0 FNT-cí parece desempenhar um papel na promoção de certos ciclos de vida virais e de certos estados de doença associados com eles. Por exemplo, o FNT-α segregado por monócitos, induziu níveis elevados da expressão de VIH num clone de célula T infectado cronicamente (Clouse et al., J. Immunol. 142, 431 (1989)). Lahdevirta et al., {Am. J. Med. 85, 289 (1988) ) discutiram o papel de FNT-α nos estados associados de VIH, de caquexia e degradação muscular. 0 FNT-α está a montante na cascata da citoquina, no que respeita à inflamação. Como resultado, niveis elevados de FNT-a podem conduzir a níveis elevados de outras citoquinas inflamatórias e pró-inflâmatórias, tais como, IL-1, IL-6 e 1L-8, Níveis elevados de IL-1 em relação aos níveis básicos, têm estados implicados na mediação ou na exacerbação de um certo número de estados de doença incluindo artrite reumatóide; osteoartrite; espondilite reumatóide; artrite gotosa; doença inflamatória do intestino; síndroma do stress respiratório do adulto (SSRA); psoriase;. doença de. Crohn; colite ulcerosa; anafilaxia; degeneração do músculo; caquexia; síndroma de Reiter; diabetes do tipo I e tipo II; doenças da reabsorção do osso; feridas esquémicas de reperfusão; arteriosclerose; traumatismo craniano; esclero-se múltipla; sepsia; choque séptico e síndroma do choque tóxico. Os vírus sensíveis à inibição do FNT-α, por exemplo, VIH-1, VIH-2, VIH-3, são também afectados por IL-1. FNT-α e IL-1 parecem desempenhar um papel na destruição das células β pancreáticas e na diabetes. As células β pancreáticas produzem insulina que ajuda a mediar a homeostase da glicose do sangue. A deterioração das 3 células β pancreáticas, muitas vezes acompanha a diabetes do tipo I. As anomalias funcionais das células β pancreáticas, podem ocorrer em pacientes com diabetes do tipo II. A diabetes do tipo II é caracterizada por uma resistência funcional à insulina. Além disso, a diabetes do tipo II é também muitas vezes acompanhada de elevados níveis de glucagon do plasma e taxas elevadas de produção de glicose hepática. 0 glucagon é uma hormona reguladora que atenua a inibição da gluconeogenese do fígado por meio da insulina. Os receptores de glucagon têm sido encontrados no fígado, rim e tecido adiposo. Assim, os antagonistas do glucagon, são úteis para atenuar os níveis de glicose no plasma (patente de invenção WO 97/16442, aqui incorporada como referência na sua totalidade) . . Pelo facto de antagonizar os receptores do glucagon, pensa-se que a resposta da insulina no fígado melhorará, diminuindo assim a gluconeogenese e baixando a taxa de produção de glicose hepática.
Nos modelos de artrite reumatóide em animais, injecções múltiplas intra-articulares de IL-1 levaram a uma forma aguda e destrutiva de artrite (Chandrasekhar et al., Clinicai Immunol. Immunopathol. 55, 382 (1990)). Em estudos utilizando células sinoviais reumatóides em cultura, IL-1 é um indutor mais potente de estromelisina, do que o é o FNT-α (Firestein, Am. J. Pathol. 140, 1309 (1992)). Nos sitios de injecção local, observou-se a emigração de neutrófilos, linfócitos e monócitos. A emigração é atribuída à indução de quemoquinas (por exemplo, IL-8) e à revelação das moléculas de adesão (Dinarello, Eur. Cytokine Netw. 5, 517-531 (1994) ) . IL-1 também parece desempenhar um papel na promoção de alguns ciclos de vida virai. Por exemplo, o aumento da 4 expressão de VIH induzido por citoquina, numa linha de macrófagos cronicamente infectada, tem sido associado com um aumento concomitante e selectivo na produção de IL-1 (Folks et al., J. Immunol. 136, 40 (1986)). Beutler et al., (J. Immunol. 135, 3969 (1985)) discutiram o papel de IL-1 na caquexia. Baraços et al·,, (New Eng. J. Med. 308, 553 (1983)) discutiram o papel de IL-1 na degeneração do músculo.
Na artrite reumatóide, tanto IL-1 como FNT-α induzem sinoviocites e condrócitos para produzir colagenase e proteases neutras, que levam à destruição do tecido dentro das articulações artríticas. Num modelo de artrite (artrite induzida por colagénio (AIC) em ratos), a administração intra-articular de FNT-α quer antes, quer depois da indução de AIC, leva a um arranque acelerado da artrite e a um percurso mais severo da doença (Brahn et al., Lymphokine Cytokine Res. 11, 253 (1992); e Cooper, Clin. Exp·. Immunol. 898, 244 (1992)). A IL-8, tem sido implicada na exacerbação e/ou na causa de muitos estados de doença, em que a infiltração massiva de neutrófilos nos sítios de inflamação ou de ferida (por exemplo, esquémia), é mediada pela natureza quimiotática de IL-8, incluindo, mas não se limitando ao seguinte: asma, doença inflamatória do intestino, psoriase, sindroma do stress respiratório do adulto, ferida de reperfusão cardíaca e renal, trombose e glomerulonefrite. Para além do efeito quimiotáxico nos neutrófilos, a IL-8 também tem a capacidade para activar os neutrófilos. Assim, a redução dos níveis de IL-8 pode conduzir à diminuição da infiltração de neutrófilos. 5 Têm sido feitas várias abordagens para bloquear o efeito do FNT-α. Uma abordagem envolve a utilização de receptores solúveis para FNT-α (por exemplo, RFNT-55 ou RFNT-75), que demonstraram eficácia em modelos de animais de estados de doença mediados por FNT-cx. Uma segunda abordagem para neutralizar o FNT-α utilizando um anticorpo monoclonal especifico para FNT-α, cA2, demonstrou melhoria no aumento do volume da junta, contado numa fase II do ensaio humano de artrite reumatóide (Feldmann et al., Immunological Reviews, pp. 195-223 (1995)). Estas abordagens bloqueiam os efeitos de FNT-α e IL-1, quer pela sequestração da proteína, quer por antagonismo do receptor. A patente de invenção britânica GB 2.306.108, que se incorpora aqui como referência na sua totalidade, descreve derivados de imidazole, que são antagonistas da quinase Raf útil no tratamento do cancro, que é mediado por proteínas de Raf e proteínas induzidas por Raf. As proteínas de Raf são quinases activadas em resposta ao estimulo mitogénico extracelular, tal como, PDGF, EGF, FGF ácido, trombina insulina ou endotelina e também em resposta a oncoproteínas, tais como, v-src, v-sis e v-fms. As funções a jusante de Raf de ras na transdução do sinal da membrana celular para o núcleo. Os .compostos podem ser oncolíticos através do antagonismo da quinase Raf. Tem sido referido que as estruturas em sentido contrário, que reduzem os níveis celulares de Raf-c e portanto a actividade de Raf, inibem o crescimento dos fibroblastos em roedores no seio de agar suave, ao mesmo tempo que exibem pouca ou nenhuma citotoxicidade em geral. Esta inibição do crescimento em agar suave, é altamente positiva da resposta do tumor em animais. Além disso, as estruturas em sentido contrário de Raf, têm mostrado eficácia na redução do peso do tumor em animais. Exemplos de cancros em que a quinase Raf está 6 implicada por uma sobre-expressão, incluem cancros do cérebro, da laringe, do pulmão, do sistema linfático, do trato urinário e do estômago, incluindo linfoma histocítico, adenocarcinoma do pulmão e cancro das células pequenas do pulmão. Outros exemplos incluem cancro que envolvem a sobre-expressão de activadores a montante de Raf ou oncogenes que activam Raf, incluindo o carcinoma pancreático e o carcinoma da mama. A patente de invenção britânica GB 1.238.959, descreve compostos de piridina ou de piridona substituídos por 3- ou 4-(hetero)arilo, úteis no tratamento da inflamação. A patente de invenção WO 98/03484, descreve compostos de fenil-piridina 2-(fenilo substituídos ou piridinilo substituídos)-3-(4-(metilsulfonilo, amino-sulfonilo, tri-fluorqcarbonilamino-sulfonild ou metilamino-sulfonilo), :úteis no tratamento de doenças mediadas por COX-2. A patente de invenção WO 96/24584, descreve compostos de piridina substituídos por 2,3-di(hetero)arilo, em que um desses substituintes de (hetero)arilo é um radical fenilo substituído com um alquilsulfonilo, amino-sulfonilo ou halogenoalquilsulfonilo, úteis como agentes analgésicos, 'anti-inflamatórios e anti-piréticos. A patente de invenção norte-americana US 5.461.053, descreve (aril)(amino)piridazinas como ligandos de recepto-res colinérgicos. A patente de invenção WO 92/02513, descreve pirazinas de heterociclil-diarilo e pirimidinas de heterociclil-diarilo, com actividades anti-trombóticas, vasodilatadoras e anti-inflamatórias. 7 A patente de invenção WO 97/05877, descreve pirrolos de 2-aril-3-heterociclilo, para o tratamento de doenças mediadas por çitoquinas. A patente de invenção WO 97/05878, descreve pirrolos de 2,5-diaril-3-heterociclilo, para o tratamento de doenças caracterízadas por uma actividade excessiva de IL-8. A patente de invenção japonesa JP 870304986, descreve imidazolil-piridazinonas com actividade anti-trombótica e anti-fúngica.
Spectrochim. Actar Part A 1987, 43A(6), 731-3, descreve estudos espectroscópicos sobre sais de terpiridimio e sais de quaterpiridimio.
Egypt, J. Cham, 1981, 24 (4-6), 375-9, descreve a sintese de indoles substituídos por piridazona.
Arch. Pharm. 1982, 315(5), 428-37, descreve a ciclo-adição de iminas a tetrazinas, para se Obter piridazinas è outros heterociclos. J. Heterocycl. Chem. 1968, 5(3), 431-2, descreve a sintese de piridil-tetrazinas substituídas e piridazinas como agentes quelantes de iões metálicos.
BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção tem por objecto uma nova classe de compostos úteis na profilaxia e no tratamento de doenças, tais como, FNT-a, IL-Ιβ, IL-6 e/ou IL-8 mediando doenças, tais como, dor, cancro e diabetes. Em particular, os compostos da presente invenção são úteis para a profilaxia 8 e o tratamento de doenças ou de condições, que envolvem inflamação. De acordo com isto, a presente invenção também compreende composições farmacêuticas, que compreendem os compostos, métodos para a profilaxia e o tratamento de doenças mediadas por FNT-a, IL-Ιβ, IL-6 e/ou IL-8, tais como, doenças inflamatórias, dor e diabetes, utilizando os compostos e composições da presente invenção e produtos intermédios e processos úteis para a preparação dos compostos da presente invenção.
Os compostos da presente invenção, são representados pela seguinte estrutura geral:
na qual os símbolos A, Q, X, J, W, a e b são definidos a seguir. 0 que. se disse antes resume praticamente certos aspectos da presente invenção e não se pretende, nem deve ser construído, como limitando a presente invenção, seja de que maneira for. Todas patentes de invenção e outras publicações citadas aqui, estão incorporadas como referência na sua totalidade.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, providencia-se um composto de fórmula geral 9 α A'
ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que o símbolo W representa um grupo representado pelo símbolo Ri, R2 ou um átomo de 0; o símbolo A representa um grupo representado pelo símbolo Rn e Ri2 ou vice-versa; o símbolo X representa um átomo N ou um grupo C-H; o símbolo J representa um grupo de fórmula geral N-R3, um átomo de N, um grupo de fórmula geral C-Ri ou C-R2, na condição de que pelo menos um dos símbolos X ou J represente um átomo de N ou um grupo de fórmula geral N-R3; e quando o símbolo W representa Ri, então a representa uma ligação dupla, b representa uma ligação simples e o símbolo J é diferente dos grupos de fórmula geral N-R3 ou C-Ri; e quando o símbolo W representa R2, então a representa uma ligação dupla, b representa uma ligação simples e o símbolo J é diferente dos grupos de fórmula geral N-R3 ou C-R2; e quando o símbolo W representa um átomo de 0, então a representa uma ligação simples, b representa uma ligação dupla e o símbolo J representa grupo de fórmula geral N-R3; o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -Z-Y ou -Y; e cada símbolo R3 representa, independentemente, um 10 átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -Z-Y; na condição de que o número total de radicais arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterociclilo nos grupos de fórmula geral Ri, R2 e R3 esteja entre 0-2; o símbolo R2 representa (1) um átomo de hidrogénio, de halogéneo, um grupo trifluorometilo ou ciano; ou (2} um radical alquilo Ci-C4, eventualmente substituído por (a) 1-2 radicais amino, (alquil C1--C4) amino ou di-(alquil
Cx-C^amino; cada símbolo Z representa, independentemente (1) um radical alquilo C1-C4, eventualmente substituído por (a) 1-2 radicais amino, di-(alquil C1-C2)amino, hidroxi alcoxi Ci-C2 ou (alquil Ci-C2)tío, e (b) um radical arilo; ou (2) um radical heterociclilo, eventualmente substituído por 1-2 radicais alquilo C1-C2 ou aril (alquilo C1-C2) ; em que os radicais arilo, são eventualmente substituídos por 1-2 radicais amino, di-(alquil Ci-C2} amino, hidroxi, alcoxi Ci-C2, (alquil Ci-C2)tio, ciano, átomos de halogéneo, grupos alquilo Ci-C2 ou trifluorometilo; cada símbolo Y representa, independentemente (1) um átomo de hidrogénio; (2) radicais de fórmula geral -C (O)-R2o ou -C (O)-NR5R2i,* (3) radicais de fórmula geral -0R2i, -SR2i, -S(0)-R2o, S (O) 2-R20 ou —S (O) 2—NR5R21; ou 11 {4) radicais de fórmula geral -NR5R2i ou -NR22_C (O) -R2i; cada simbolo R5 representa, independentemente (1) um átomo de hidrogénio; 1 (2) um radical alquilo C1-C4, eventualmente substituído por 1-3 radicais amino, di-(alquil Ci-C2)amino, hidroxi, alcoxi Ci“C2, (alquil Ci-C2)tio ou átomos de halogéneo; ou (3) um radical fenilalquilo C1-C2, heteroarilalquilo C1-C2, heteroçiclilalquilo Ci-C2 ou (ciclo C3-C6) alquilalquilo Ci-C2, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, di-(alquil Ci-C2) amino, hidroxi, alcoxi Ci-C2, (alquil Οχ-C2)tio, metoxi, metiltio, alquilo C1-C4 ou trifluorometilo; cada símbolo R20 representa, independentemente (1) radicais alquilo Ci-C8, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, (alquil .C1-C4) amino, di-(alquil Οχ-C4}amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi Ci- C4)carbonilamino, N-((alcoxi Cx-C4)carbonil}-N-(alquil Ci-C4}amino, aminocarbonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Οχ—C4) tio, (alquil C1-C4) sulfinilo, (alquil C1-C4) sulfonilo, átomos de halogéneo ou (ciclo C3-C6)alquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-2 radicais amino,. di-(alquil C1-C4) amino, (alcanoil Ci~ C5) amino, (alcoxi C1-C4} carbonilamino, (alquil ϋχ-C4) sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Cx-C4)tio, átomos de halogéneo, alquilo C1-C4 ou trifluorometilo; (2) radicais heterociclilo, eventualmente substituídos por 1-2 radicais hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Ci-C4)tio ou alquilo C1-C4; ou 12 (3) radicais arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-2 radicais (alcoxi CJ.-C4) carbonilo, amino, (alquil C1--C4) amino, di-(alquil C1-C4) amino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Ci-C4)tio, ciano, átomos de halogéneo, radicais azido, alquilo C3.-C4 ou trifluorometilo; cada símbolo R21 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo representado pelo símbolo R20; cada símbolo R22 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo C1-C4; o símbolo Rn representa um radical arilo ou heteroarilo, diferente do radical "N"-heteroarilo e o símbolo Ri2 representa um radical "N"-heteroarilo, em que os radicais arilo, heteroarilo e "N"-heteroarilo, estão eventualmente substituídos põr 1-2 radicais (1) R30; , (2) átomos de halogéneo ou radicais ciano; '.ou (3) grupos de fórmula geral -C (0) -NR31R32, -0R2g, -SR2g, - S(0)-R3o, -S(0)2-R3o, -S (0) 2-NR3iR32, —NR31R32 ou — NR33-C (0) -R29; cada símbolo R30 representa, independentemente (1) radicais alquilo C3.-C4, eventualmente substituídos por um radical fenilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi átomos de halogéneo, radicais metoxi, metilo ou trifluorometilo; (2) um radical trifluorometilo; ou 13 (3) radicais arilo ou heteroarilo, substituídos por 1-3 radicais amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, átomos de halogéneo, radicais metoxi, metilo ou trifluorometilo; arilo ou eventualmente cada símbolo R29 representa, independentemente, átomos de hidrogénio ou grupos representados pelo símbolo R30; e cada símbolo R31 representa, independentemente (1} átomos de hidrogénio; ou (2) radicais alquilo Ci-C4, eventualmente substituídos por um radical fenilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, (alquil Ci-C4) amino, di-(alquil C1-C4) amino, (alcanoil C1-C5) amino, {alcoxi Ci-C4) carbonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, {alquil Ci-C4)tio, ciano, alquilo Cx-C4 ou trifluorometilo; em que o grupo heterociclílo representa um radical de um sistema de anel heterocíclico saturado monociclicamente, comportando 5-6 átomos no anel, em que 1-3 átomos do anel são átomos de oxigénio, enxofre ou azoto, que são eventualmente benzo-fundidos e eventualmente substituídos por 1-2 radicais oxo ou tioxo; o grupo arilo representa um radical fenilo ou naftilo; e o grupo heteroarilo representa um radical e um sistema de anel heterocíclico aromático monocíclico, comportando 5-6 átomos no anel, em que 1-3 átomos do anel são heteroátomos de oxigénio, enxofre ou azoto, que são eventualmente benzo-fundidos ou fundidos com um grupo carbocíclico C3-C4 saturado. e cada símbolo R32 representa, independentemente 14 (1) átomos de hidrogénio; (2) um radical alquilo C1-C4 ou um radical alquilo C1-C2, substituídos por radicais fenilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo ou trifluorometilo; ou (3) radicais fenilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo ou trifluorometilo; e cada símbolo R33 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo C1-C4; na condição de que quando o símbolo X representa um grupo C-H, então o símbolo Q é diferente de um radical fenilo; e quando o símbolo X representa um átomo de N e o símbolo J representa um grupo C-H, o símbolo A é diferente de 4-(metilsulfonil)fenilo, 4-(amino-sulfonil)fenilo, 4-(trifluorometilcarbonilamino-sulfonil)fenilo ou 4-(metilamino-sulfonil)fenilo; ainda com a condição de que, quando o símbolo W representa um átomo de 0, o símbolo X representa um átomo de N, o símbolo a representa um grupo fenilo ou fenilo substituído por átomos de halogéneo, o símbolo J representa um grupo de fórmula geral NR3, então o símbolo R3 é diferente de um átomo de hidrogénio ou de um radical de alquilo C1-C14.
A presente invenção descreve compostos de fórmula geral I
15 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que o simbolo W representa um grupo representado pelo símbolo Ri, R2, um átomo de 0 ou um grupo de fórmula geral N-R3; o simbolo A e Q, representa, independentemente, um grupo representado pelo simbolo Rn ou Ri2; o simbolo X representa um átomo N ou um grupo C-H; o simbolo J representa um grupo de fórmula geral N-R3, um átomo de N, um grupo de fórmula geral C-Ri ou C-R2, na
condição de que pelo menos um dos símbolos X ou J represente um átomo de N ou um grupo de fórmula geral N-R3; e quando o símbolo W representa Rx, então a representa uma ligação dupla, b representa uma ligação simples e o símbolo J é diferente dos grupos de fórmula geral N-R3 ou C-Rx; e quando o símbolo W representa R2, então a representa uma ligação dupla, b representa uma ligação simples e o símbolo J é diferente dos grupos de fórmula geral N-R3 C-R2; e quando o símbolo W representa um átomo de 0 ou um grupo de fórmula geral N-R3, então a representa, uma ligação dupla, b representa uma ligação simples e o símbolo J representa grupo de fórmula geral N-R3;
De preferência, o símbolo W representa . um grupo representado pelos símbolos Rx, R2, um átomo de 0 ou grupos de fórmula geral N^R3; o símbolo A representa um grupo representado pelo símbolo Rxx .e o símbolo Q representa um grupo representado pelo 16 símbolo R12 ou o símbolo A representa um grupo representado pelo símbolo R12 e o símbolo Q representa um grupo representado pelo símbolo Rn; o símbolo X representa um átomo de N ou um grupo OH; o símbolo J representa um grupo de fórmula geral N-R3, um átomo de N, um grupo C-Ri ou C-R2, na condição de que pelo menos um dos símbolos X ou J represente um átomo de N ou um grupo de fórmula geral N-R3; e quando o símbolo W representa um grupo representado pelo símbolo Ri, então a representa uma ligação dupla, b representa uma ligação simples e o símbolo J é diferente do grupo de fórmula gêral N-R3 ou C-Ri; quando o símbolo W representa um grupo representado pelo símbolo R2, . então , a representa uma ligação dupla, b representa uma ligação simples e o símbolo J é diferente de um grupo de fórmula geral N-R3 ou C-R2; e quando o símbolo W representa um átomo de 0 ou um grupo de fórmula geral N-R3, a representa uma ligação simples, b representa uma ligação dupla e o símbolo J representa um grupo de fórmula geral N-R3;
Mais preferencialmente, o símbolo W representa um grupo representado pelos símbolos Rn R2 ou um átomo de 0; o símbolo A representa um grupo representado pelo símbolo Rn e o símbolo Q representa um grupo representado pelo símbolo R12 ou o símbolo A representa um grupo representado pelo símbolo R12 e o símbolo Q representa um grupo representado pelo símbolo Rn; 17 o símbolo X representa um átomo de N ou um grupo C-H; o símbolo J representa um grupo de fórmula geral N-R3, um átomo de N, um grupo C-Ri ou C-R2, na condição de que pelo menos um dos símbolos X ou J represente um átomo de N ou um grupo de fórmula geral N-R3; e quando o símbolo W representa um grupo representado pelo símbolo Ri, então a representa uma ligação dupla, b representa uma ligação simples e o símbolo J é diferente do grupo de fórmula geral N-R3 ou C-Ri; quando o símbolo W representa um grupo representado pelo . símbolo R2, então a representa uma ligação dupla, b representa uma ligação simples e o símbolo J é diferente de um grupo de fórmula geral N-R3 ou C-R2; e quando 0 símbolo W representa um átomo de O ou um grupo de fórmula geral N-R3, a representa uma ligação simples, b representa uma ligação dupla e o símbolo J representa um grupo de fórmula geral N-R3;
Mais preferencíalmente, o símbolo W representa um grupo representado pelos símbolos Ri ou R2; o símbolo .A representa um grupo representado pelo símbolo Rn e o símbolo Q representa um grupo representado pelo s.ímbolo R12 ou o símbolo A. representa um grupo representado pelo símbolo Rn e o símbolo Q representa um grupo representado pelo símbolo Rn; o símbolo X representa um átomo de N ou um grupo C-H; o símbolo J representa um átomo de N, um grupo C-Ri ou C-r2, na condição de que pelo menos um. dos símbolos X ou J represente um átomo de N; 18 o símbolo a representa uma ligação dupla e o símbolo b representa uma ligação simples; e quando o símbolo W representa um grupo representado pelo símbolo Ri, então o símbolo J é diferente do grupo de fórmula geral C-Ri; quando o símbolo W representa um grupo representado pelo símbolo R2, então o símbolo J representa C-R2;
Mais preferencialmente, o símbolo W representa um grupo representado pelo símbolo Ri; o símbolo A representa um grupo representado pelo símbolo R12 e o símbolo Q representa um grupo representado pelo símbolo Ru;
o símbolo X representa um átomo de N e o símbolo J representa um grupo de fórmula geral C-R2 ou o símbolo X representa um grupo C-H e o símbolo J representa um átomo de N ou os símbolos X e J representam ambos um átomo de I; e o símbolo a representa uma ligação dupla e o símbolo b representa uma ligação simples; ou alternativamente, o símbolo W representa um grupo representado pelo símbolo R2; o símbolo A representa o grupo representado pelo símbolo Rn e o símbolo Q representa o grupo representado pelo símbolo R12; o símbolo X representa um átomo de N e o símbolo J· representa um grupo de fórmula geral C-Ri; e 19 o símbolo a_ representa uma ligação dupla e o símbolo b representa uma ligação simples; alternativamente, mais preferencialmente, o símbolo W representa um átomo de 0; o símbolo A representa o grupo representado pelo símbolo Rn e o símbolo Q representa o grupo representado pelo símbolo R12 ou o símbolo A representa um grupo representado pelo símbolo R12 e o símbolo Q representa um grupo representado pelo símbolo Rn; o símbolo X representa um átomo de N ou grupo OH; o símbolo J representa um grupo de fórmula geral N-R3; e o símbolo a representa uma ligação simples e o símbolo b representa uma ligação dupla; mais preferencialmente, o símbolo W representa um átomo de 0; o símbolo A representa o grupo representado pelo símbolo Rn e o símbolo Q representa o grupo representado pelo símbolo R12; o símbolo X representa um átomo de N ou grupo C-H; o símbolo J representa um grupo de fórmula geral N-R3; e o símbolo a representa uma ligação simples e o símbolo b representa uma ligação dupla; mais preferencialmente, o símbolo W representa um átomo de 0; 20 o símbolo A representa o grupo representado pelo símbolo Rn e o símbolo Q representa o grupo representado pelo símbolo R12; o símbolo X representa um grupo C-H; o símbolo J representa um grupo de fórmula geral N-R3; e o símbolo a representa uma ligação simples e o símbolo b' representa uma ligação dupla; o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -Z-Y ou -Y; e cada símbolo R3 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio' ou um grupo de fórmula geral -Z-Y; na condição de que o número total de radicais arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterociclilo, no grupo representado pelos símbolos Ri, R2, e R3, seja 0-3; e preferencialmente, 0-2; o símbolo R2 representa (1) um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, ou um grupo trifluorometilo, ciano ou um radical de fórmula geral -C(0)-0R2i ou -C (O) -NR5R21; (2) um radical alquilo, eventualmente substituído por (a) 1-2 radicais amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi ou alquiltio e (b) um radical heterociclilo, arilo ou heteroarilo, eventualmente substituído por 1-3 radicais amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, átomos de halogéneo, radicais alquilo, carboxi, carboxamída, trifluorometoxi ou trifluorometilo; ou 21 (3) radicais arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, átomos de halogéneo, radicais alquilo, carboxi, carboxamida, trifluorometoxi ou trifluorometilo; de preferência, o símbolo R2 ' representa (1) um átomo de hidrogénio ou halogéneo, um radical trifluorometilo, çiano, um radical de fórmula geral -C(0)-0R2i ou -C (0)-NR5R2i; (2) um radical alquilo Ci-C8, eventualmente substituído por (a) 1-2 radicais amino, (alquil Ci-C4) amino, di-(alquil Ci-C4) amino, (alcanoil Cx-Cs) amino, (alcoxi C1-C4) carbonil-amino, (alquil C1-C4) sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4 ou (alquil Ci~C4)tio, e (b) um radical de heterociclilo, arilo ou heteroarilo, eventualmente substituído por 1-3 radicais amino, (alquil C1-C4) amino, di-(alquil C1-C4) amino, (alça-noil C1-C4) amino, (alcoxi C1-C4) carbonilamino, (alquil Ci-C4)sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Ci-C4)tio, átomos de halogéneo, radicais alquilo C1--C4, carboxi, carboxamida, trifluorometoxi ou trifluorometilo; ou (3) um radical arilo ou heteroarilo, eventualmente substituído por 1-3 radicais amino, (alquil C1-C4)amino, di-(alquil C1-C4) amino, (alcanoil C1-C5} amino, (alcoxi Ci~ C4)carbonilamino, (alquil C1-C4)sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil C1-C4)tio, ciano, átomos de halogéneo, radicais alquilo C1-C4, carboxi, carboxamida, trifluorometoxi ou :trifluorometilo; ou mais preferencialmente, o símbolo R2 representa (1) um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um radical trifluorometilo, ciano, carboxi. ou carboxamida; 22 (2) um radical alquilo Ci-Ca, eventualmente substituído por (a) 1-2 radicais amino, (alquil C1-C4) amino, di-(alquil Ci-C4) amino, hidroxi, alcoxi C1-C4 ou (alquil Ci-CíJtio; ou (3) um radical arilo ou heteroarilo, eventualmente substituído por 1-3 radicais amino, {alquil C1-C4)amino, di-(alquil C1-C4) amino, (alcanoil C1-C5) amino, (al-coxi Cx-C4)carbonilamino, (alquil C1-Ç4)sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil C1-C4) tio, ciano, átomos de halogéneo, radicais alquilo C1-C4, carboxi, carboxamida, trifluorometoxi ou trifluorometilo; mais preferencialmente, o símbolo R2 representa (1) um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um radical trifluorometilo ou ciano; ou (2) um radical alquilo C1-C4, eventualmente substituído por (a) 1-2 radicais amino, (alquil C1-C4)amino ou di-(alquil C1-C4) amino; ou mais preferencialmente, o símbolo R2 representa (1) um átomo de' hidrogénio .ou halogéneo, um radical de trifluorometilo, ciano ou alquilo C1-C4; o símbolo Z representa, . independentemente (1) um radical alquilo, alcenilo ou alcinilo, eventualmente substituído por (a) 1-3 radicais amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio ou átomos de halogéneo e (b) 1-2 radicais heterociclilo, arilo ou heteroarilo; ou 23 (2) um radical de heterociclilo, arilo ou heteroarilo; em que os radicais heterociclilo, são eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilo, arllalquilo, heteroarilalquilo ou halogenoalquilo; e os radicais arilo e heteroarilo, são eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, átomos de halogéneo, radicais alquilo ou halogenoalquilo; de preferência, o símbolo Z representa, independentemente (1) um radical alquilo Ci-Ce, alcenilo C2-C8 ou alcinilo C2-Cs, eventualmente substituído por (a) 1-3 radicais amino, (alquil Ci-C4) amino, di-(alquil C1-C4) amino, (alcanoil Ci~ C5) amino, (alcoxi Ci-C4) carbonilamino, (alquil Ci-C4)sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Ci-C4)tio ou átomos de halogéneo, e (b) 1-2 radicais heterociclilo, arilo ou heteroarilo; ou (2) um radical heterociclilo, arilo ou heteroarilo; em que os radicais heterociclilo, são eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, (alquil C1-C4) amino, di-(alquil C.i-C4}amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi Ci~ C4}carbonilamino, (alquil C3.-C4) sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C^—C4, (alquil C1-C4) tio, alquilo Ci~C4, aril (alquilo C1-C4) , heteroaril (alquilo C1-C4) ou halogeno (alquilo C1-C4) de 1-3 de átomos de halogéneo; e os radicais arilo e heteroarilo, são eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, (alquil C1-C4) amino, di-(alquil C1-C4) amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi C1-C4) carbonilamino, (alquil C1-C4) sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Ci- 24 C4)tio, ciano, átomos de halogéneo, radicais alquilo C1-C4 ou halogeno(alquilo C1-C4) de 1-3 de átomos de halogéneo; mais preferencialmente, o símbolo Z representa, independentemente (1) um radical alquilo Ci~C8 ou alcenilo C2-Ca, eventualmente substituído por (a) 1-3 radicais amino, (alquil Ci-CU) amino, di-(alquil C1.-C4) amino, (alcanoil Ci~ C5) amino, (alcoxi C1-C4) carbonilamino, hidroxi, alcoxi Ci-C4, (alquil Ci-C4)tio ou átomos de halogéneo, e (b) 1-2 radicais heterociclilo, arilo ou heteroarilo; ou (2) um radical heterociclilo, arilo ou heteroarilo; em que os radicais heterociclilo, são eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, (alquil C1-C4) amino, di-(alquil Cj-C4) amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi C1-C4) carbonil amino, hidroxi, alcoxi Ci“C4, (alquil Ci-C4)tio, alquilo Ci~ C4, aril (alquilo C1-C4) , heteroaril (alquilo C1-C4) ou halogeno(alquilo C1-C4) de 1-3 átomos de halogéneo; e radicais arilo e heteroarilo, são eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, (alquil C1-C4)amino, di-(alquil C1-C4) amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi C1-C4) carbonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Ci-C4)tio, ciano, átomos de halogéneo, radicais alquilo C1-C4 ou halogeno-(alquilo C1-C2} de 1-3 átomos de halogéneo; mais preferencialmente, cada símbolo Z representa, independentemente (1) um radical alquilo C1-C4 ou alcenilo C2-C5, eventualmente substituído por (a) 1-3 radicais amino, di- (alquil C1-C2) amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi Ci~ C4) carbonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C2, (alquil Ci-C2)tio 25 ou átomos de halogéneo, e (b) 1-2 radicais heterociclilo, arilo ou heteroarilo; ou (2) um radical heterociclilo, arilo ou heteroarilo; em que os radicais heterociclilo, são eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, di-(alquil Ci-C2) amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi C1-C4) carbonilamino, hidroxi, alcoxi C3.-C4, (alquil Ci-C4)tio, alquilo C1-C4, aril (alquilo C1-C4) , heteroaril(alquilo C1-C4) ou trifluorometilo; e os radicais arilo e heteroarilo, são eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, di-(alquil C1-C2) amino, (alcanoil Ci-C5) amino, (alcoxi C1-C4) carbonilamino, hidroxi, alcoxi Ci-C4, (alquil Ci_C4)tio, ciano, átomos de halogéneo, alquilo C1-C4 ou trifluorometilo; mais preferencialmente, o símbolo Z representa, independentemente (1) um radical alquilo C1-C4 ou alcenilo C2-C5, eventualmente substituído por (a) 1-3 radicais amino, di-(alquil C1-C2) amino, (alcoxi C1-C4) carbonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C2, (alquil Ci-C2)tio ou átomos de halogéneo, e (b) 1-2 radicais arilo ou heteroarilo; ou (2) um radical heterociclilo, arilo ou heteroarilo; em que os radicais heterociclilo, são eventualmente substituídos por 1-2 radicais alquilo C1-C4,. ou aril (alquilo Ci-C2) ; e os radicais arilo e heteroarilo, são eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, di-(alquil C3.-C2) amino, acetamido, (alcoxi C1-C4) carbonilamino, hidroxi, alcoxi Ci-C2, (alquil Ci-C2)tio, ciano, átomos de halogéneo, alquilo C1-C4 ou trifluorometilo; 26 mais preferencialmente, o símbolo Z representa, independentemente (1) um radical alquilo C1-C4, eventualmente substituído por (a) 1-3 radicais amino, di-(alquil Ci-C2) amino, hidroxi, alcoxi C1-C2 ou (alquil Ci-C2)tio e (b) um radicalarilo; ou (2) um radical heterociclilo, eventualmente substituído por 1-2 radicais alquilo C1-C2, ou aril (alquilo C1-C2) ; em que os radicais arilo são eventualmente substituídos por 1-2 radicais amino, di-(alquil Ci-C2)amino, hidroxi, alcoxi Ci~ C2, (alquil Οχ—C2}tio, ciano, átomos de halogéneo, alquilo Ci-C2 ou trifluorometilo; e mais preferencialmente, cada símbolo Z representa, independentemente (1) · um radical alquilo C1-C4, eventualmente substituído por 1-2 radicais amino, dimetilamino ou fenilo; ou (2) um radical heterociclilo, eventualmente substituído por 1-2 radicais metilo ou fenilmetilo; em que os radicais fenilo, são eventualmente substituídos por 1-2 radicais amino, di-(alquil Ci-C2) amino, hidroxi, alcoxi Cx-C2, (alquil Ci-C2)tio, ciano, átomos de halogéneo, alquilo Ci-C2 ou trifluorometilo; cada símbolo Y, representa,, independentemente (1) um átomo de hidrogénio; (2) um átomo de halogéneo ou azoto; 27 (3} um radical de fórmula geral -C(0)-R2o, -C(0)-0R2i, -C(0)-NR5R21 ou -C(NR5)-NR5R21; (4) um radical de fórmula geral -OR2i, -0-C(0)-R2i, -0-C{0)-NR5R21 OU — 0 — C (0) — NR22~ s (0) 2-R20r (5) um radical de fórmula geral -SR2i, -S(0)-R2o, -S(O)2-R20, -S (O2-NR5R21, -S (0)2-NR22-C(0} -R2i, -S (0)2-NR22-C(0)-OR20 ou -S(0)2-NR22-C(0)-NR5R21; ou (6) um radical de fórmula geral -NR5R21, -NR22-C (0) -R2i, -NR22-C (O) -OR20, -NR22-C (O) -NR5R21, -NR22-C (NR5) “NR5R21, -NR22- S (0) 2-R20 ou ~NR22-S (0) 2-NRsR2i; de preferência, cada símbolo Y' representa, indepen dentemente (1) .um átomo de hidrogénio ou halogéneo; (2) um radical de fórmula geral -C(0)-R2o, -C(0)-0R2i, -C(0)-NR5R2i ou -C (NR5) -NR5R21/ (3) um radical de fórmula geral -0R2i, -0-C(0)-R2i ou -0- C(0) -NR5R21; (4) um radical de fórmula geral -SR2i, -S (0) -R2o, -S (O) 2~R2o ou —S (0) 2-NRsR2i;
. V (5) um radical de fórmula geral -NR5R21, -NR22-C (0) -R2i, —NR22—C (0) -OR2o ou —NR22—C (0) —NRsR2i; mais preferencialmente, cada símbolo Y representa, independentemente 28 (1) um átomo de hidrogénio; (2) um radical de fórmula geral -C(0)-R2q ou -C (0}-NR5R21; (3) um radical de fórmula geral -0R2i, -SR2i, -S (0) -R2o, -S (0) 2-R2o ou — S (O) 2—NR5R21; ou (4) um radical de fórmula geral -NR5R21 ou -NR22-C (0)-R2i; mais preferencialmente, cada símbolo. Y representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral -OR21, -SR21, -S(O.)-R20, -S(O)2-R20 ou -NR5R2i; mais preferencialmente, cada símbolo Y representa, independentemente, um radical de fórmula geral -0R2i, -SR2i OU “NR5R21; em que cada símbolo R5 representa, independentemente (1) átomos de hidrogénio; (2) radicais alquilo, alcenilo ou alcinilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, alquilamino, dialquil-amino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, radicais de fórmula geral -SO3H ou átomos de halogéneo; ou (3) radicais arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroa-ralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilo ou halogenoalquilo; de preferência, cada símbolo R5 representa, independen-temente 29 (1) átomos de hidrogénio; (2) radicais alquilo Ci-C8, alcenilo C2-C3 ou alcinilo C2-C8, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, (alquil C1-C4) amino, di-(alquil C1-C4) amino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Ci-C4)tiof radicais de fórmula geral -SO3H ou átomos de halogéneo; ou (3) radicais arilo, heteroarilo, aril(alquilo C1-C4) , heteroarilalquilo C1-C4, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C8 ou cicloalquilalquilo C3-C8, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, (alquil C1-C4) amino, di-(alquil C1-C4) amino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil C1-C4) tio, alquilo C1-C4 ou halogeno(alquilo C1-C4) de 1-3 átomos de halogéneo; mais preferencialmente, cada símbolo R5 representa, independentemente (1) átomos de hidrogénio; (2) radicais alquilo C1-C4, alcenilo C2-C5 ou alcinilo C2-C5, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, (alquil C1-C4) amino, di-(alquil C1-C4) amino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Cx-G4)tio, radicais de fórmula geral -S03H ou átomos de halogéneo; ou (3) radicais arilo, heteroarilo, aril(alquilo C1-C4) , heteroarilalquilo C1-C4, heterociclilo, heterociclilalquilo C1.-C4, cicloalquilo C3-C8 ou (alquil C1-C4) cicloalquilo C3-Ce, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, (alquil C1-C4) amino, di-(alquil C1-C4) amino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Οχ—C4) tio, alquilo C1-C4 ou halogeno (alquilo C1-C4) de 1-3 átomos de halogéneo; 30 mais preferencialmente, cada símbolo R5 representa, independentemente (1) átomos de hidrogénio; (2) radicais alquilo C1-C4 ou alcenilo C2-C5, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, di-(alquil C1-C4)-amino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Cx-C4)tio, radicais de fórmula geral -S03H ou átomos de halogéneo; ou (3) radicais alquilfenilo C1-C2, heteroarilalquilo C1-C2, heterociclilalquilo C1-C2 ou (alquil C1-C2)-cicloalquilo C3-C6, eventualmente substituídospor 1-3 radicais amino, di-(alquil C1-C4) amino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Ci~ C4) tio, alquilo C1-C4 ou halogeno (alquilo C1-C2) de 1-3 átomos de halogéneo; mais preferencialmente, cada símbolo R5 representa, independentemente (1) um átomo de hidrogénio; (2) radical alquilo C1-C4, eventualmente substituído por 1-3 radicais amino, di-(alquil C1-C2)amino, hidroxi, alcoxi C1-C2, (alquil Ci-C2)tio ou átomos de halogéneo; ou (3) radicais alquilfenilo Ci-C2, heteroarilalquilo C1-C2, heterociclilalquilo Ci-C2 ou (alquil C1-C2) -cicloalquilo C3-Ce, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, di-(alquil Ci“C2) amino, hidroxi, alcoxi C!-C2, (alquil Ci~ C2)tio, metoxi, metiltio ou trifluorometilo; mais preferencialmente, cada símbolo R5 representa, independentemente 31 (1) um átomo de hidrogénio; (2) radical alquilo C1-C4, eventualmente substituído por 1-3 átomos de halogéneo; ou (3) radicais alquilferiilo Ci-C2, heteroarilalquilo C1--C2, eventualmente substituídos por 1-3 radicais aminor dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, metilo ou trifluorometilo; mais preferencialmente, cada símbolo R5 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo C'i-C4, e ainda mais preferencialmente, cada símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um radical metilo; em que cada símbolo R20 representa, independentemente (1) radicais alquilo, alcenilo ou alcinilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, N-(alcoxicarbonil)-N-(alquil)amino, aminocarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, átomos de halogéneo ou radicais aralcoxi, aralquiltio, aralquilsulfonilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou ' heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, alcanoílo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, . alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, átomos de halogéneo, radicais alquilo ou halogenoalquilo; (2) um radical heterociclilo, eventualmente substituído por 1-3 radicais amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoil- 32 amino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxí, alcoxi, alquiltio, alquilo ou halogenoalquilo; ou (3) radicais arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, alquilamino, dialquil-amino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonil-amino, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, átomos de halogéneo, radicais azido, . alquilo ou halogenoalquilo; de preferência, cada símbolo R20/ representa, independentemente (1) radicais alquilo Ci-Cg, alcenilo C2-C8 ou alcinilo C2-C8, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, (alquil C1-C4) amino, di-(alquil C1-C4) amino, (alcanoil C1-C5} amino, (alcoxi C1-C4) carbonilamino, N-((alcoxi C1-C4) carbonil)-N-(alquil C1-C4) amino, aminocarbonilamino, (alquil C1-C4) sul-· fonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Ci-C4)tio, (alquil 0χ-04) sulfinilo, (alquil C1-C4) sulfonílo, átomos de halogéneo ou radicais aril(alcoxi C1-C4) , aril(alquil Ci-C4)tio, aril (alquil C1-C4) sulfonilo, ciclo (alquilo C3-C8) , heterocíclilo, arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, (alquil C1-C4) amino, di-(alquil C1-C4) amino, (alcanoil C3.-C5) amino, (alcoxi Ci-C4)carbonilamino, (alquil C1-C4) sulfonilamino, alcanoílo Ci-C5, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Ci-C4)tÍo, (alquil Ci-C4)sulfinilo, (alquil C1-C4)sulfonilo, átomos de halogéneo, radicais alquilo C1-C4 ou halogeno(alquil C1-C4) de 1-3 átomos de halogéneo; (2) um radical heterociclilo, eventualmente substituído por 1-3 radicais amino, (alquil C1-C4) amino, di-(alquil Ci~ C4) amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi C1-C4) carbonil- 33 amino, (alquil C1-C4) sulfonilamino, hidroxi, alcoxi CJ.-C4, (alquil C1-C4) tio, alquilo C1-C4 ou halogeno (alquilo Ci-Ca) de 1-3 átomos de halogéneo; ou (3) radicais arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, (alquil C]-C4) amino, di-(alquil C1-C4) amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi Ci-C4) carbonilamino, (alquil C1-C4)sulfonilamino, (alcoxi Ci~ C4) carbonilo, hidroxi, alcoxi 0^.-04, (alquil Ci~C4)tio, ciano, átomos de halogéneo, radicais azido, alquilo C1-C4 ou halogeno (alquilo C3.-C4) de 1-3 átomos de halogéneo; mais preferencialmente, cada símbolo R20, representa, independentemente (1) radicais alquilo Ci-C8, alcenilo C2-C5 ou alcinilo C2-C5, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, (alquil C1-C4) amino, di- (alquil C1-C4) amino/· (alcanoil Ci-C5)amino, (alcoxi C1-C4) carbonilamino, N-((alcoxi C1-C4)carbonil)-N-(alquil C1-C4) amino, aminocarbonilamino, (alquil Ci~ C4) sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Ci-C4)tio, (alquil C1-C4) sulfinilo, (alquil C1-C4) sulfonilo, átomos de halogéneo ou radicais aril (alcoxi C1-C4),. aril (alquil Ci-C4) tio, aril (alquil C1-C4) sulfonilo, ciclo (alquilo C3-C8) , heterociclilo, arilo . ou' heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, (alquil C1-C4)amino, di-(alquil C1-C4) amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi Ci~ C4)carbonilamino, (alquil C1-C4)sulfonilamino, alcanoílo Ci~ C5, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Ci~C4)tio, (alquil Ci-C4) sulfinilo, (alquil C1-C4) sulfonilo, átomos de halogéneo, radicais alquilo C1-C4 ou halogeno(alquilo C1-C4) de 1-3 átomos de halogéneo; 34 (2} um radical heterociclilo, eventualmente substituído por 1-3 radicais amino, (alquil Ci-C4)amino, di-(alquil Ci-C4) amino, (alcanoil Ci-C5) amino, (alcoxi C1-C4) carbonil-amino, (alquil C1-C4) sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C3.-C4, (alquil C1-C4) tio, alquilo C1-C4 ou halogeno (alquilo C1-C4) de 1-3 átomos de halogéneo; ou (3) radicais arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, (alquil· C1-C4) amino, di-(alquil C1-C4) amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi Ci~ C4)carbonilamino, (alquil C1-C4) sulfonilamino, (alcoxi Ci-C4) carbonilo, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Ci-C4)tio, ciano, átomos de halogéneo, radicais azido, alquilo C1-C4 OU halogeno(alquilo C1-C4) de 1-3 átomos de halogéneo; mais preferencialmente, cada simbolo R20, representa, independentemente (1) radicais alquilo Ci-Cg ou alcenilo C2-C5, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, (alquil Ci-C4) amino, di-(alquil C1-C4) amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi Ci-C4) carbonilamino, N-( (alcoxi C1-C4) carbonil) -N- (alquil Cj-C4)amino, aminocarbonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil cq—C4} tio, (alquil C1-C4) sulfinilo, (alquil C1-C4) sulfonilo, átomos de' halogéneo ou radicais aril(alcoxi Ci-C4) , aril(alquil Ci-C4)tio, aril(alquil C1-C4} sulfonilo, ciclo-(alquil C3-C6) , heterociclilo, arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, (alquil C1-C4) amino, di-(alquil C3,-04) amino, (alcanoil Ci-C5) amino, (alcoxi C1-C4) carbonilamino, (alquil C1-C4) sulfonilamino, alcanoílo C1-C5, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Ci-C4)tio, átomos de halogéneo, radicais alquilo C1-C4 ou halogeno(alquilo C1-C4) de 1-3 átomos de halogéneo; 35 (2) ura radical heterociclilo, eventualmente substituído por 1-2 radicais amino, (alquil C1-C4) amino, di-(alquil Ci-C4)amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi . C1-C4) carbonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Ci-C4)tio ou alquilo C1-C4; ou (3) radicais arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, (alquil C1-C4) amino, di- (alquil C1-C4) amino, (alcanoil C1-C5) amino, {alcoxi Ci-C4)carbonilamino, (alquil C1-C4)sulfonilamino, (alcoxi Ci~ C4) carbonilo, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Ci-C4)tio, ciano, átomos de halogéneo, radicais azido, alquilo C1-C4 ou halogeno(alquilo Ci-C2) de 1-3 átomos de halogéneo; mais preferencialmente, cada símbolo R2o, representa, independentemente (1) radicais alquilo Ci-Cg ou alcenilo C2-C5, eventualmente substituídos, por· 1-3 radicais amino, (alquil C1-C4) amino, di-(alquil C1-C4) amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi Ci-C4) carbonilamino, N-( (alcoxi C1-C4) carbonil) -N- (alquil Ci~ C4)amino, aminocarbonilamino, hidroxi, alcoxi Ci-C4, (alquil C1-C4) tio, (alquil C1-C4) sulfinilo, (alquil C1-C4) sulfonilo, átomos de halogéneo ou radicais ' aril(alcoxi C1-C4) , aril (alquil Ci-C4)tio, aril (alquil C1-C4) sulfonilo, ciclo-(alquilo C3-C6} , heterociclilo, arilo ou heteroarilo, eventualmente. substituídos por 1-3 radicais amino, (alquil Ci-C4) amino, di-(alquil C1-C4) amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi Ci-C4) carbonilamino, (alquil C1-C4) sulfonilamino, alcanoílo 0χ-05,. hidroxi, alcoxi. C1-C4, (alquil Ci-C4)tio, átomos de halogéneo, radicais alquilo C1-C4 . ou halogeno (alquilo C1-C2) de 1-3 átomos de halogéneo; 36 (2) um radical heterociclilo, eventualmente substituído por 1-2 radicais amino, di-(alquil Ci-C4)amino, (alcoxi Ci-C4) carbonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Ci-C4)tio ou alquilo Ci-C4; ou . (3) radicais arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-2 radicais amino, (alquil. Ci-C4)amino, di-(alquil Ci-C4) amino, acetamido, (alqoxi Ci-C4) carbonil-amino, (alquil Ci-C4) sulfonilamino, (alcoxi C1-C4) carbonilo, hidroxi, alcoxi Ci-C4/ (alquil Ci-C4)tio, ciano, átomos de halogéneo, radicais azido, alquilo C1-C4 ou trifluorometilo; ma is preferencialmente, cada símbolo R20/ representa,, independentemente (1) radicais alquilo Ci-Cg, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, (alquil C1-C4) amino, di-(alquil Ci-C4) amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi Ci-C4) carbonil-amino, N-( (alcoxi Ci~C4) carbonil) -N- (alquil C1-C4) amino, aminocarbonilamino, hidroxi, alcoxi Ci-C4, (alquil Ci~ C4)tio, (alquil Ci~C4) sulfinilo, (alquil Ci-C4) sulfônilo, átomos de halogéneo ou radicais ciclo(alquilo C3-C6) , heterociclilo, arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, (alquil C1-C4)amino, di-(alquil Ci-C4) amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi Ci-C4)carbonilamino, (alquil Ci-C4)sulfonilamino, hidroxi, alcoxi Cx-Cir (alquil Ci-C4)tio, átomos de halogéneo, radicais alquilo Ci~C4 ou trifluorometilo; (2) um radical heterociclilo, eventualmente substituído por 1-2 radicais hidroxi, alcoxi Ci-C4, (alquil Ci-C4)tio ou alquilo Cí-Cí; ou 37 (3) radicais arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-2 radicais (alcoxi C1-C4) carbonilo, amino, (alquil C1-C4) amino, di-(alquil C1-C4) amino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Ci-C4)tio, ciano, átomos de halogéneo, radicais azido, alquilo. C1-C4 ou trifluorometilo; mais preferencialmente,. cada símbolo R2o, representa, independentemente (1) radicais alquilo Ci-Cê, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, metilamino, dimetilamino, t-butoxicarbonilamino, N-((t-butoxi)carbonil)-N-(metil)amino, aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, átomos de halogénio, radicais de ciclo(alquilo C5-C6) , heterociclilo, fenilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-2 radicais de amino, dimetilamino, acetamino, hidroxi, metoxi, metiltio, átomos de halogéneo, radicais de metilo ou trifluorometilo; (2) um radical heterociclilo, eventualmente substituído por 1-2 radicais hidroxi ou alquilo C1-C4; ou (3) radicais arilo ou heteroarilo, 'eventualmente substituídos por 1-2.radicais amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, átomos de halogéneo, radicais metilo ou trifluorometilo; mais preferencialmente, cada símbolo R20, representa, independentemente (1) radicais alquilo Ci-C6, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, metilamino, dimetilamino, t- butoxicarbonilamino, N-((t-butoxi)carbonil)-N-(metil)amino, 38 aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butíltio, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, átomos de halogénio, radicais de ciclo(alquilo Cs-Cg) , heterociclilo, fenilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-2 radicais amino, dimetilamino, acetamino, hidroxi, metoxi, metiltio, átomos de halogéneo, radicais de metilo ou trifluorometilo; (2) um radical heterociclilo; ou (3) radicais arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-2 radicais amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, átomos de halogéneo, radicais metilo ou trifluo-rometilo; mais preferencialmente, ' cada simbolo R20/ representa, independentemente (1) radicais alquilo Ci-Cg, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, metilamino, dimetilamino, hidroxi ou fenilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-2 radicais amino, dimetilamino, hidroxi,. metoxi, metiltio, átomos de halogéneo, radicais de metilo ou trifluorometilo; (2) um radical heterociclilo; ou (3) radicais arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-2 radicais amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, átomos de halogéneo, radicais metilo ou trifluorometilo; cada símbolo R21 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo representado pelo símbolo R20; 39 cada símbolo R22 representa, independentemente (1) um átomo de hidrogénio; (2) um radical alquilo, eventualmente substituído por um radical heterociclilo, arilo ou heteroarilo, eventualmente substituído por 1-3 radicais, de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquil-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, átomos de halogéneo, radicais alquilo ou halogenoalquilo; ou (3) radicais heterociclilo, arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, átomos de halogéneo, radicais alquilo ou halogenoalquilo; de preferência, cada símbolo R22 representa, independentemente (1) um átomo de hidrogénio; (2) um radical alquilo C1-C4, eventualmente substituído por um radical heterociclilo, arilo ou heteroarilo, eventualmente substituído por 1-3 radicais amino, (alquil Ci~ C4) amino, di-(alquil Ci-C4) amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi C1-C4} carbonilamino, (alquil C1-C4) sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Ci-C4)tio, (alquil Ci-C4)sulfinilo, (alquil C1-C4) sulfonilo, ciano, átomos de halogéneo, radicais alquilo C1-C4 ou halogeno(alquilo Ci-C4) ; ou 40 arilo (3) radicais heterociclilo, arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais axnino, (alquil Ci-C4)amino, di-(alquil C1-C4) a.mino, (alcanoil Ci-C5)amino, (alcoxi C1-C4) carbonilamino, (alquil C1-C4} sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Ci-C4)tio, (alquil C\-C4)sulfinilo, (alquil C1-C4) sulfonilo, ciano, ' átomos de halogéneo, radicais alquilo C1-C4 ou halogeno(alquilo C1-C4) de 1-3 átomos de halogéneo; mais preferencialmente, cada símbolo R22 representa, independentemente (1) um átomo de hidrogénio; ou (2) um radical alquilo C1-C4, eventualmente substituído por um radical fenilo ou heteroarilo, eventualmente substituído por 1-3 radicais amino, di-(alquil Ci-C2)amino, (alcanoil Ci-Cs)amino, (alcoxi C1-C4) carbonilamino, hidroxi, alcoxi Ç1-C4, (alquil Ci-C4)tio, ciano, átomos de halogéneo, radicais alquilo C1-C4 ou halogeno(alquilo Ci-C2) de 1-3 átomos de halogéneo; mais preferencialmente, cada símbolo R22 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo C1-C4; e ainda mais preferencialmente, cada símbolo R22 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um radical metilo; o símbolo Rn representa um radical arilo ou heteroarilo desde que seja diferente do radical "N"-heteroarilo e o símbolo R12 representa um radical "N"-heteroarilo, em que os radicais arilo, heteroarilo e "N"-heteroariló, são eventualmente substituídos por 1-3 radicais de 41 (D R30; (2) um átomo de halogéneo ou radicais ciano; (3) radicais de fórmula geral -C(O)-R30, -C(0)-0R2g, -C (O) -NR31R32 ou -C (NR31) -NR31R32; (4) radicais de fórmula geral -OR2g, -0-C(0)-R29, -0-C(0)- NR31R32 ou -0-C (0) -NR33—S {0) 2-R30/
(5) radicais de fórmula geral -SR29, -3(0} -R30, -S(0)2-R3o,· -S(0)2-NR3iR32, . ' -S (0)2-NR33-C (O) -R30, -S (O)2-C(O)-OR30 ou -S(0)2-NR33“C(0)-NR31R32; OU (6) radicais de fórmula geral -NR31R32, -NR33-C (0) -R29, -NR33-, C (0) -OR3o, -NR33-C(0)-NR3iR32, -NR33-C(NR3i)-NR3iR32, -nr33- S (0) 2-R3o OU -NR33-S (0) 2-NR31R32; na condição de que o número total de radicais arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo substituídos em cada. símbolo Rn e R32 seja de 0-1; de preferência, o símbolo Rn representa um radical arilo ou, heteroarilo desde que seja diferente do radical "N"-heteroarilo e o símbolo R12 representa um radical "N"-heteroarilo, em que os radicais arilo, heteroarilo e "N"-heteroarilo, são eventualmente substituídos por 1-2 radicais de (D R30; (2) um átomo de halogéneo ou radicais ciano; 42 (3) radicais de fórmula geral -C{0)-R3oi· -C(0)-0R29, -C(0)-NR31R32 ou —C (NR31) —NR31R32; (4) radicais de fórmula geral -OR29/· -0-C(0)-R29, -0-C(0)-NR31R32 ou — 0—C (0) —NR33—S (0) 2—R30/ (5) radicais de fórmula geral -SR29/ -S(0)-R3o,' _S (0) 2-R30,· -S (0)2-NR3iR32, -S(0)2-NR33-C(0)-R301· -S (0)2-NR33-C(0)-OR30 ou -s (0) 2-NR33-C {0) -NR31R32; ou (6) radicais de fórmula geral -NR31R32/· -NR33-C (0}-R2g, -NR33- C (0) “OR3or ' -NR33-C(0)-NR3iR32, -NR33-C (NR3i) -NR31R32, -NR33- S{O)2-R30 ou -NR33“S (0) 2-nr31r32; na condição de que o número total de radicais arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo substituídos em cada símbolo Rn e R12 seja de 0-1; mais preferencialmente, o símbolo Rn representa um radical arilo ou heteroarilo desde que seja diferente do radical "N"-heteroarilo e o símbolo R12 representa um radical "N"-heteroarilo, em que os radicais arilo, heteroarilo e "N"-heteroarilo, são eventualmente substituídos por . 1-2 radicais de (1) R30; (2) um átomo de halogéneo ou radicais ciano; (3) radicais de fórmula geral -C(O)-R30, -C(0)-0R29, -C(0)-NR31R32 ou — C (NR3i) — NR31R32; ou 43 (4) radicais de fórmula geral -OR29, -SR29, -S(0)-R3o, — S (0 ) 2“R30/ -S (0 ) 2“NR3lR32/ —NR3lR32f — NR33-C (O) -R29 OU — NR33- c (0) -or30; mais preferencialmente, o símbolo Rn representa um radical arilo ou heteroarilo desde que seja diferente do radical "N"-heteroarilo e o símbolo R12 representa um radical "N"-heteroarilo, em que os radicais arilo, heteroarilo e "N"-heteroarilo, são eventualmente substituídos por 1-2 radicais de (1) R30; (2) um átomo de halogéneo ou radicais ciano; (3) radicais de fórmula geral -C(O)-R30, -C(Ó)-OR29, -C(0)-NR31R32 ou -C {NR31) -NR31R32; ou (4) radicais de fórmula geral -OR29, -SR29, -S(0)-R3o, —S (0) 2—R301 —Ξ (0) 2—NR31R32, -NR31R32·, ou -NR33-C (0)-R29; mais preferencialmente, o símbolo Rn representa um radical arilo ou heteroarilo desde que seja diferente -,do radical "N"-heteroarilo e o símbolo R12 representa um radical "N"-heteroarilo, em que os radicais arilo, heteroarilo e "N"-heteroarilo, são eventualmente substituídos por 1-2 radicais de (1) R30; (2) um átomo de halogéneo ou radicais ciano; ou (3) radicais de fórmula geral -C (0) -NR3iR32, -OR29, -SR29, -S (0) -R30, -S(O)2-R30f “S (0) 2-NR3iR32, — NR31R32 ou “NR33 — C(0) — 44 R29; ma is preferencialmente, o símbolo Rn representa um radical arilo ou heteroarilo desde que seja diferente do radical "N^-heteroarilo, eventualmente substituído por 1-2 radicais de (1) R30; (2) um átomo de halogéneo ou radicais ciano; ou (3} radicais de fórmula geral -C (0)-NR31R32, -OR29, -SR29, -S (0) -R30/ S (0) 2—^30í —S (0) 2—NR31R32, -NR31R32 ou -NR33-C(0)-R29/· maís preferencialmente, o símbolo Rn representa um radical arilo, eventualmente substituídos por 1-2 radicais de metilo, amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, átomos de, halogéneo, radicais ciano, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, aminocarbonilo, metilo ou trifluorometilo; mais preferencialmente o símbolo Rn representa um radical fenilo ou naftilo insubstituído ou um radical fenilo substituído por 1-2 radicais de metilo, amino,' dimetilamino, acetamido, hidroxi, átomos de halogéneo, radicais ciano, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, aminocarbonilo, metilo ou trifluorometilo; e mais preferencialmente o símbolo Rn representa um radical fenilo insubstituído ou um radical fenilo substituído por 1-2 radicais de metilo, amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, átomos de halogéneo, radicais ciano, metoxi, metiltio, metilsulfonilo, metilo ou trifluorometilo; mais preferencialmente, o símbolo Ri2 representa um radical "N"-heteroarilo, eventualmente substituído por 1-2 radicais de (1) R30; (2) átomos de halogéneo ou radicais ciano; ou (3) radicais de fórmula geral -C (O)-NR31R32, -OR29, -SR29, - NR31R32 ou -NR33-C (0)-R29; mais preferencialmente, o símbolo R12 representa um radical "N"-heteroarilo, eventualmente substituído por 1-2 radicais de amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, átomos de halogéneo, radicais ciano, metoxi, metilo ou trifluorometilo; mais preferencialmente, o símbolo R]_2 representa radicais 4-piridilo, 4-pirimidilo, 45 4-quinolinilo, 7-imidazo[4,5-b]piridinilo, 8-quinazolinilo, 6- (lif) -purinilo ou 4-imidazolilo, eventualmente substituído por um radical amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, átomos de halogéneo, ciano, metoxi, metilo ou trifluorometilo; e mais preferencialmente, o símbolo Ri2 representa um radical 4-piridilo ou 4-pirimidilo, eventualmente substituído por um radical amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, átomos de halogéneo, ciano, metoxi, metilo ou trifluorometilo; em que cada símbolo R30 representa, independentemente (1) radicais alquilo, alcenilo ou alcinilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais de fórmula geral -NR31R31, -CO2R23 , radicais hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsUlfinilo, alquilsulfonilo, ciano, átomos de halogéneo ou radicais aralcoxi, aralquiltio, aralquil-sulfonilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquil-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, átomos de halogéneo, radicais alquilo ou halogenoalquilo; (2) um radical heterociclilo, eventualmente substituído por 1-3 radicais amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo ou halogenoalquilo; ou (3) radicais arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquil-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, átomos de halogéneo,' radicais alquilo ou halogenoalquilo; 46 de preferência, cada símbolo R30 representa, independentemente (1) radicais alquilo C1-C4, alcenilo C2-C4 ou alcinilo C2-C4, eventualmente substituídos por 1-3 radicais de fórmula geral -NR31R31, -CO2R23, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Ci~ C4) tio, (alquil Ci~C4) sulfinilo, (alquil C1-C4) sulfonilo, ciano, átomos de halogéneo ou radicais aril(alcoxi C1-C4) , aril (alquil Ci-C4)tio, aril (alquil Ci-C4) sulfonilo, hetero-ciclilo, arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais de amino, (alquil Cx~C4) amino, di-(alquil C1-C4) amino, (alcanoil Cx-Cs) amino, (alcoxi C1-C4) carbonil-amino, (alquil Ci-C4) sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Οχ—C4) tio, (alquil C1-C4) sulfinilo, (alquil Ci~ C4)sulfonilo, ciano, átomos de halogéneo, radicais alquilo C1-C4 ou halogeno (alquilo C1-C4) de 1-3 átomos de halogéneo; (2) um radical heterociclilo, eventualmente substituído por 1-3 radicais de amino, (alquil CX-C4) amino, di-(alquil ϋχ-C4) amino, (alcanoil Cx-C5) amino, (alcoxi CX-C4) carbonil-amino, (alquil CX-C4) sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Cx—C4)tio, ciano, alquilo Cx-C4 ou halogeno(alquilo Ci“C4) de 1-3 átomos de halogéneo; (3) radicais arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, (alquil CX-C4) amino, di-(alquil Cx~C4) amino, (alcanoil Cx-C5) amino, (alcoxi Cx-C4) carbonil-amino, (alquil Cx-C4)sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Cx-C4)tio, ciano, átomos de halogéneo, radicais alquilo Cx-C4 ou halogeno (alquilo 0χ-04) de 1-3 átomos de halogéneo; mais preferencialmente, cada símbolo R30 representa, independentemente 47 (1) um radical alquilo C1-C4, eventualmente substituído por 1-3 (a) radicais de fórmula geral -NR31R31; (b) radicais (alcoxi C1-C4)carbonilo ou fenoxicarbonilo ou fenilmetoxicarbonilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais de amino, alquilamino, di-(alquil C1-C4) amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi C1-C4) carbonilamino, (alquil C1-C4) sulf onilamino, hidroxi, alcoxi, C1-C4, (alquil Ci~ C4)tio, ciano, átomos de halogéneo, radicais alquilo ou trifluorometilo; ou (c) radicais hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil, Gi-C4)tio ou fenil (alcoxi C1-C4) , fenil (alquil Ci-C4)tio, heterociclilo, fenilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais de amino, (alquil C1-C4)amino, di-(alquil Cx-C4) amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi. C1-C4) carbonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Ci~C4)tio, ciano, átomos de halogéneo, radicais alquilo C1-C4 ou halogeno(alquilo C1-C4) de 1-3 átomos de halogéneo; (2) um radical halogeno (alquilo C1-C4) de 1-3 átomos de halogénio; ou (3) radicais arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, (alquil C1-C4)amino, di-(alquil C1-C4) amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi Ci~ C4) carbonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil C1-C4) tio, ciano, átomos de halogéneo, radicais alquilo C1-C4 ou trifluorometilo; mais preferencialmente, cada símbolo R30 representa, independentemente 48 (1) um radical alquilo C1-C4, eventualmente substituído por (a) radicais amino, (alquil Ci-C4)amino ou di-(alquil Ci~ CíJamino; ou (b) radicais, hidroxi, alcoxi C1-C4, heterociclilo, fenilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais de amino, (alquil C1-C4) amino, di- (alquil C1-C4) amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi C1-C4} carbonilamino, hidroxi, alcoxi Cx-C4, (alquil Ci-C4)tio, ciano, átomos de halogéneo, radicais alquilo C1-C4 ou trifluorometilo; (2) um radical halogeno (alquilo C1-C4) de 1-3 átomos de halogénio; ou (3) radicais arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, (alquil C1--C4) amino, di-(alquil C1-C4) amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi Ci-C4) carbonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil - Ci~C4)tio, ciano, átomos de halogéneo, radicais alquilo C1-C4 ou trifluorometilo; , mais preferencialmente, cada símbolo R30 representa, independentemente (1) · um radical alquilo C1-C4, eventualmente substituído por radicais fenilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais de amino, di-(alquil , C!-C2} amino, acetamido, hidroxi, alcoxi C1-C2, átomos de halogéneo, radicais alquilo C1-C4 ou trifluorometilo; (2) um radical trifluorometilo; ou 49 (3) radicais arilo ou heteroarila, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, di-(alquil Ci-C2) amino, acetamido, hidroxi, alcoxi C-l-Cz, átomos de halogéneo, radicais alquilo C1-C4 ou trifluorometilo; mais preferencialmente, cada símbolo R30 representa, independentemente (1) um radical alquilo C1-C4, eventualmente substituído por radicais fenilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais de amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, átomos de halogéneo, radicais metoxi, metilo ou trifluorometilo; (2) um radical trifluorometilo; ou (3) radicais arilo . ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, átomos de halogéneo, radicais metoxi, metilo ou trifluorometilo; ' mais preferencialmente, cada símbolo R30 representa, independentemente (1) um radical alquilo C1-C4., eventualmente substituído por radicais fenilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-2 radicais de amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, átomos de halogéneo, radicais metoxi, metilo ou trifluorometilo; (2) um radical trifluorometilo; ou (3) radicais arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, dimetilamino, acetami- 50 do, hidroxi, átomos de halogéneo, radicais metoxi, metilo ou trifluorometilo; cada símbolo R29 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou o símbolo R30; e cada símbolo R31 representa, independentemente (1) átomos de hidrogénio; (2) um radical alquilo, eventualmente substituído por cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo, eventualmente substituído por 1-3 radicais de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonil-amino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo ou halogeno alquilo; ou (3) um radical arilo, heteroarilo, heterociclilo ou cicloalquilo, eventualmente substituído por 1-3 radicais de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxi-carbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo ou halogenoalquilo; de preferência, cada símbolo R31 representa, independentemente (1) átomos de hidrogénio; (2) um radical alquilo C1-C4, eventualmente substituído por um radical ciclo (alquilo C3-C8) , arilo, heterociclilo ou heteroarilo, eventualmente substituído por 1-3 radicais amino, (alquil C3.-C4) amino, di-(alquil Cx-C4) amino, {alcanoil Ci-C5) amino, {alcoxi C1-C4) carbonilamino, (alquil C1-C4) sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Ci- 51 CU)tio, ciano, alquilo C1-C4 ou halogenoalquilo C1-C4 de 1-3 átomos de halogéneo; ou (3) um radical arilo, heteroarilo, heterociclilo ou ciclo (alquilo C3-C8) , eventualmente substituído por 1-3 radicais amino, (alquil C1-C4) amino, di-(alquil Ci“C4)amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi C1-C4) carbonilamino,. (alquil C1-C4) sulfonilamino, hídroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Ci-C4)tio, ciano, alquilo C1-C4 ou halogenoalquilo C1-C4 de 1-3 átomos de halogéneo; mais preferencialmente, cada símbolo R31 representa, independentemente (1) átomos de hidrogénio; (2) um radical alquilo C1-C4, eventualmente substituído por um radical fenilo ou heteroarilo, eventualmente substituído por 1-3 radicais, amino, (alquil C1-C4)amino, di-(alquil C1-C4) amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi Ci-C4) carbonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Ci-C4)tio, ciano, alquilo C1-C4 ou trifluorometilo; ou mais preferencialmente, cada símbolo R31 representa, independentemente, átomos de hidrogénio ou radicais alquilo C1-C4; mais preferencialmente, cada símbolo R31 representa, independentemente, átomos de hidrogénio, radicais metilo ou etilo; cada símbolo R32 representa, independentemente (1) átomos de hidrogénio; 52 (2) um radical alquilo, eventualmente substituído por um radical cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo, eventualmente substituído por 1-3 radicais amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonil-amino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo ou halogenoalquilo; ou (3} um radical arilo, heteroarilo, heterociclilo ou cicloalquilo, eventualmente substituído por 1-3 radicais amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxi-carbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo ou halogenoalquilo; de preferência, cada símbolo R32 representa, indepen-dentemente (1) átomos de hidrogénio; . . {2) um radical alquilo C1-C4, eventualmente substituído por um radical ciclo(alquilo C3-C8), arilo, heterociclilo ou heteroarilo, eventualmente substituído por 1-3 radicais amino, {alquil C1-C4) amino, di-(alquil C1-C4)amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi C1-C4) carbonilamino, (alquil C1-C4) sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Ci- CíJtio, ciano, alquilo C1-C4 ou halogenoalquilo C1-C4 de 1-3 átomos de halogéneo; ou (3) um radical arilo, heteroarilo, heterociclilo ou ciclo (alquilo C3-C8) , eventualmente substituído por 1-3 radicais amino, (alquil C1-C4) amino, di-(alquil C1-C4) amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi C!-C4) carbonilamino, (alquil C1-C4) sulfonilamino, hidroxi, alcoxi Ci-C4, (alquil Ci- C4)tio, ciano, alquilo C1-C4 ou halogenoalquilo C1-C4 de 1-3 átomos de halogéneo; 53 mais preferencialmente, cada símbolo R32 representa, independentemente (1) átomos de hidrogénio; (2) um radical alquilo C1-C4, eventualmente substituído por um radical ciclo((alquilo C3-C6) , arilo, heterociclilo ou heteroarilo, eventualmente substituído por 1-3 radicais amino, (alquil C1-C4) amino, di-(alquil C1-C4) amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi C1-C4) carbonilami.no, (alquil C1-C4) sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Ci- C4)tio, ciano, alquilo C1-C4 ou halogeno(alquilo C1-C4) de 1-3 átomos de halogéneo; ou (3) um radical arilo, heteroarilo, heterociclilo ou ciclo (alquilo C3-C6) , eventualmente substituído por 1-3 radicais amino, (alquil C1-C4) amino, di-(alquil C1-C4) amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi C1-C4) carbonilamino, (alquil C1-C4) sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Ci~ C4} tio, ciano, alquilo C3.-C4 ou halogenoalquilo C!-C4 de 1-3 átomos de halogéneo; mais preferencialmente, cada símbolo R32 representa, independentemente (1) átomos de hidrogénio; (2) um radical alquilo C1-C4, eventualmente substituído por um radical fenilo ou heteroarilo, eventualmente substituído por 1-3 radicais amino, (alquil C1-C4)amino, di-(alquil C1-C4) amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi Ci-C4) carbonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4 ou trifluorometilo; ou 54 (3) um radical fenilo ou heteroarilo, eventualmente substituído por 1-3 radicais amino, (alquil C1-C4) amino, di-(alquil C1-C4) amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi C]_-C4)carbonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4 ou trifluorometilo; mais preferencialmente, cada símbolo R32 representa, independentemente (1) átomos de hidrogénio; (2) um radical alquilo C1-C4 ou um radical alquilo C1-C2, eventualmente substituído por um radical fenilo ou heteroarilo, eventualmente substituído por 1-3 radicais amino, dímetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo ou trifluorometilo; ou (3) um radical fenilo ou heteroarilo, .eventualmente substituído por 1-3 radicais amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo ou trifluorometilo; mais preferencialmente, cada símbolo R32 representa, independentemente (1) átomos de hidrogénio ou um radical alquilo C1-C4; ou (2) um radical fenilo ou heteroarilo, eventualmente substituído por 1-2 radicais amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo ou trifluorometilo; e em que cada símbolo R33 representa, independentemente (1) um átomo de hidrogénio; ou 55 (2) um radical alquilo, eventualmente substituído por um radical heterociclilo, arilo ou heteroarilo, eventualmente substituído por 1-3 radicais amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo ou halogenoalquilo; de preferência, cada símbolo R33 representa, independentemente (1) um átomo de hidrogénio; (2) um radical alquilo C1-C4, eventualmente substituído por um radical heterociclilo, arilo ou heteroarilo, eventualmente substituído por 1-3 radicais amino, (alquil C1-C4) amino, di-(alquil C1-C4} amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi C1-C4) carbonilamino, (alquil C1-C4) sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Ci-C4)tio, ciano, alquilo Ci~ C4 ou halogeno(alquilo Ci-C4) de 1-3 átomos de halogéneo; ou mais preferencialmente, cada símbolo R33 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo Ci-C4; e mais preferencialmente, cada símbolo R33 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um radical metilo; e na condição de que, quando o símbolo X representa um grupo C-H, então o símbolo Q é diferente de um radical fenilo; e quando o símbolo X representa um átomo de N e o símbolo J representa um grupo C-H, o símbolo A é diferente de um radical 4-(metilsulfonil)fenilo, 4-(amino-sulfonil)fenilo, 4-(trifluorometilcarbonilamino-sulfonil)fenilo ou 4- (metilamino-sulfonil)fenilo. 56
Os compostos da presente invenção podem ter, em geral, vários centros assimétricos e estão normalmente na forma de misturas racémicas. A presente invenção, é suposto englobar as misturas racémicas, as misturas parcialmente racémicas e os enantiómeros separados e os diasteriómeros.
Os compostos de interesse incluem os seguintes:
em que os símbolos Ri, Rn e Ri2> sao umas das combinações dadas no seguinte quadro: R11 R12 R1 Fenilo 4-piridilo 3-fenilpropilamino 3-fluorofenilo 4-piridilo 3-fenilpropilamino 4-fluorofenilo 4-piridilo 3-fenilpropilamino 4-fluorofenilo 4-pirimidilo 3-fenilpropilamino 3-tolilo 4-pirimidilo 3-fenilpropilamino 3-tolilo 4-piridilo 3-fenilpropilamino 3-CF3~fenilo 4-piridilo 3-fenilpropilamino 3,4-diclorofenilo 4-piridilo 3-fenilpropilamino 3,4-dimetilfenilo 4-piridilo 3-fenilpropilamino 2-tienilo 4-pirimidilo 3-fenilpropilamino 2-furilo 4-piridilo 3-fenilpropilamino 2-benzotienilo 4-piridilo 3-fenilpropilamino 57 2-benzofurilo 4-piridilo 3-fenilpropilamino Fenilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 3-fluorofenilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 4-fluorofenilo 4-piridilo 3-benzil-l-pirrolidinilo 3-CF3“fenilo 4-pirimidilo 3-benzil-l-piperidinilo 3,4-dimetilfenilo 4-pirimídilo 3-benzil-l-piperidinilo 3-tolilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 3-CF3~fenilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 3,4-diclorofenilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 3,4-dimetilfenilo 4-piridilo 2-benzil-4-morfolino 2-tienilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 2-furilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 2-benzotienilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 2-benzofurilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo Fenilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 3-fluorofenilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 4-fluorofenilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 3-tolilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 3-CF3-fenilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 3-fluorofenilo 4-pirimidilo 3-benzil-l-piperidinilo Fenilo 4-pirimidilo 3-benzil-l-piperidinilo 3,4-diclorofenilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 3,4-dimetilfenilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 2-tienilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 2-furilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 2-benzotienilo 4-pirimidilo 3-benzil-l-piperidinilo 2-benzofurilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo Fenilo 4-piridilo 2-amino-3- fenilpropilamino 3-fluorofenilo 4-piridilo 2-amino-3-fenilpropilamino 4-fluorofenilo 4-piridilo 2-amino-3-fenilpropilamino 3-tolilo 4-piridilo 2-amino-3- fenilpropilamino 3-CF3-fenilo 4-piridilo 2-amino-3-fenilpropilamino 3,4-diclorofenilo 4-piridilo 2-amino-3-fenilpropilamino 3,4-dimetilfenilo 4-piridilo 2-amino-3-fenilpropilamino 3-fluorofenilo 4-pirimidilo 2-amino-3-fenilpropilamino 3-tolilo 4-pirimidilo 2-amino-3-fenilpropilamino 2-tienilo 4-piridilo 2-amino-3-fenilpropilamino 2-furilo 4-pirimidilo 2-amino-3- fenilpropilamino 2-benzotienilo 4-piridilo 2-amino-3- 58 fenilpropilamino 2-benzofurilo 4-piridilo 2-amino-3-fenilpropilamino Fenilo 4-piridilo 3-amino-3-fenilpropilamino 4-fluorofenilo 4-piridilo 3-amino-3- fenilpropilamino 3,4-dimetilfenilo 4-pirimidilo 3-amino-3-fenilpropilamino 3-fluorofenilo 4-pirimidilo 3-amino-3-fenilpropilamino 3-tolilo 4-piridilo 3-amino-3-fenilpropilamino 3-CF3-f enilo 4-piridilo 3-amino-3-fenilpropilamino 2-tienilo 4-piridilo 3-amino-3-fenilpropilamino 2-furilo 4-piridilo 3-amino-3-fenilpropilamino 2-benzotienilo 4-piridilo 3-amino-3-fenilpropilamino 2-benzofurilo 4-pirimidilo 3-amino-3- fenilpropilamino Fenilo 4-piridilo 3-amino-3-fenil-2,2- dimetilpropilamino 3-fluorofenilo 4-piridilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 4-fluorofenilo 4-piridilo 3-amino-3-fenil-2,2- dimetilpropilamino 3-tolilo 4-piridilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 3-CF3-fenilo 4-piridilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 3, 4-diclorofenilo 4-piridilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilami.no 3,4-dimetilfenilo 4-piridilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 3-fluorofenilo 4-pirimidilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 3-tolilo 4-pirimidilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 2-tienilo 4-piridilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 2-furilo 4-pirimidilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 2-benzotienilo 4-piridilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 2-benzofurilo 4-piridilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 59
Outros compostos de interesse incluem os seguintes:
em que o simbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, um radical metilo, trifluorometilo, ciano, fenilo ou 4- piridilo de preferência, o simbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, um radical metilo ou trifluorometilo e os símbolos Ri, Rn e R12 são uma das combinações dadas no quadro a seguir: R11 R12 " R1 Fenilo 4-piridilo 3-fenilpropilamino 3-fluorofenilo 4-piridilo 3-fenilpropilamino 4-fluorofenilo 4-piridilo 3-fenilpropilamino 4-fluorofenilo 4-pirimidilo 3-fenilpropilamino 3-tolilo 4-pirimidilo 3-fenilpropilamino 3-tolilo 4-piridilo 3-fenilpropilamino 3-CF3-fenilo 4-piridilo 3-fenilpropilamino 3,4-diclorofenilo 4-piridilo 3-fenilpropilamino 3,4-dimetilfenilo 4-piridilo 3-fenilpropilamino 2-tienilo 4-pirimidilo 3-fenilpropilamino 2-furilo 4-piridilo 3-fenilpropilamino 2-benzotienilo 4-piridilo 3-fenilpropilamino 2-benzofurilo 4-piridilo 3-fenilpropilamino Fenilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 3-fluorofenilo 4-piridilo 3-benzíl-l-piperidinilo 4-fluorofenilo 4-piridilo 3-benzil-l-pirrolidinilo 60 3-CF3-f enilo 4-pirimidilo 3-benzil-l-piperidinilp 3,4-dimetilfenilo 4-pirimidilo 3-benzil-l-piperidinilo 3-tolilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 3-CF3-fenilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 3,4-diclorofenilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 3,4-dimetilfenilo' 4-piridilo 2-benzil-4-morfolino 2-tienilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 2-furilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 2-benzotienilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 2-benzofurilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo Fenilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 3-fluorofenilo 4-piridilo 3-:benzíl-l-piperidinilo 4-fluorofenilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 3-tolilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 3-CF3-f enilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 3-fluorofenilo 4-pirimidilo 3-benzil-l-piperidinilo Fenilo 4-pirimidilo 3-benzil-l-piperidinilo 3,4-diclorofenilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 3,4-dimetilfenilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 2-tienilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 2-furilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo 2-benzotienilo 4-pirimidilo 3-benzil-l-piperidinilo 2-benzofurilo 4-piridilo 3-benzil-l-piperidinilo Fenilo 4-piridilo 2-amino-3-fenilpropilamino 3-fluorofenilo 4-piridilo 2-amino-3-fenilpropilairu.no 4-fluorofenilo 4-piridilo 2-amino-3-fenilpropilamino 3-tolilo 4-piridilo 2-amino-3-fenilpropilamino 3-CF3-fenilo 4-piridilo 2-amino-3-fenilpropilamino 3,4-diclorofenilo 4-piridilo 2-amino-3-fenilpropilamino 3,4-dimetilfenilo 4-piridilo 2-amino-3-fenilpropilamino 3-fluorofenilo 4-pirimidilo 2-amino-3-fenilpropilamino 3-tolilo 4-pirimidilo 2-amino-3-fenilpropilamino 2-tienilo 4-piridilo 2-amino-3-fenilpropilamino 2-furilo 4-pirimidilo 2-amino-3-fenilpropilamino 2-benzotienilo 4-piridilo 2-amino-3-fenilpropilamino 2-benzofurilo 4-piridilo 2-amino-3-fenilpropilamino Fenilo 4-piridilo 3-amino-3-fenilpropilamino 4-fluorofenilo 4-piridilo 3-amino-3-fenilpropilamino 3,4-dimetilfenilo 4-pirimidilo 3-amino-3-fenilpropilamino 3-fluorofenilo 4-pirimidilo. 3-amino-3-fenilpropilamino 3-tolilo 4-piridilo 3-amino-3-fenilpropilamino 3-CF3-fenilo 4-piridilo 3-amino-3-fenilpropilamino 2-tienilo 4-piridilo 3-amino-3-fenilpropilamino 2-furilo 4-piridilo 3-amino-3-fenilpropilamino 2-benzotienilo 4-piridilo 3-amino-3-fenilpropilamino 2-benzofurilo 4-pirimidilo 3-amino-3-fenilpropilamino Fenilo 4-piridilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 3-fluorofenilo 4-piridilo 3-amino-3-fenil-2,2- 61 dimetilpropilamino 4-fluorofenilo 4-piridilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 3-tolilo 4-piridilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 3-CF3-f enilo 4-piridilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 3 ,4-diclorofenilo 4-piridilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 3,4-dimetilfenilo 4-piridilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 3-fluorofenilo 4-pirimidilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 3-tolilo 4-pirimidilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 2-tienilo 4-piridilo 3-amino-3-fenil-2,2-dímetilpropilamino 2-furilo 4-pirimidilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 2-benzotienilo 4-piridilo 3-amino-3-fenil-2,2- dimetilpropilamino 2-benzofurilo 4-piridilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino
Ainda Outros compostos de interesse incluem os seguintes:
Rl2N rY- R12^ AA0 ou V^o em que o símbolo X representa um átomo de N ou um grupo C-H e os símbolos R:, Ru e Ru são uma das combinações dadas no quadro a seguir: R11 -R12 R1 Fenilo 4-piridilo 3-fenilpropilo 3-fluorofenilo 4-piridilo 3-fenilpropilo 4-fluorofenilo 3-tolilo 4-piridilo 3-fenilpropilo 4-piridilo 3-fenilpropilo 3-trifluoro-metilfenilo 4-piridilo 3-fenilpropilo 3,4-diclorofenilo 4-piridilo 3-fenilpropilo 62 3 r4-dimetilfenilo 4-piridilo 3-fenilpropilo Fenilo 4-piridilo 2-amino-3-fenilpropilo 3-fluorofenilo 4-piridilo 2-amino-3-fenilpropilo 4-fluorofenilo 4-piridilo 2-amino-3-fenilpropilo 3-tolilo 4-piridilo 2-amino-3-fenilpropilo 3-trifluoro-rnetilf enilo 4-piridilo 2-amino-3-fenilpropilo 3,4-diclorofenilo 4-piridilo 2-amino-3-fenilpropilo 3,4-dimetilfenilo 4-pirimidinilo 2-amino-3-fenilpropilo Fenilo 4-piridilo 3-amino-3-fenilpropilo 4-fluorofenilo 4-piridilo 3-amino-3-fenilpropilo 3-tolilo 4-piridilo 3-amino-3-fenilpropilo 3-trifluoro-metilfenilo 4-piridilo 3-amino-3-fenilpropilo 2-tienilo 4-piridilo 2-amino-3-fenilpropilo 3-benzofurilo 4-piridilo 2-amino-3-fenilpropilo Fenilo 4-pirimidilo 3-amino-3-fenilpropilo 4-fluorofenilo 4-pirimidilo 3-amino-3-fenilpropilo 3-tolilo 4-pirimidilo 3-amino-3-fenilpropilo 3-trifluoro-metilfenilo 4-pirimidilo 2-amino-3-fenilpropilo 2-tienilo 4-pirimidilo 2-amino-3-fenilpropilo 3-benzofurilo 4-pirimidilo 2-amino-3-fenilpropilo Fenilo 4-(2-amino-pirimidilo) 3-amino-3-fenilpropilo 4-fluorofenilo 4-(2-amino-pirimidilo) 3-amino-3-fenilpropilo 3-tolilo 4-(2-amino-pirimidilo) 3-amino-3-fenilpropilo 3-trifluoro-metilfenilo 4-(2-amino-pirimidilo) 2-amino-3-fenilpropilo 2-tienilo 4-(2-amino- pirimidilo) 2-amino-3-fenilpropilo 3-benzofurilo 4-(2-amino-pirimidilo) 2-amino-3-fenilpropilo Fenilo 4-quinolilo 3-amino-3-fenilpropilo 4-fluorofenilo 4-quinolilo 3-amino-3-fenilpropilo 3-tolilo 4-quinolilo 3-amino-3-fenilpropilo 3-trifluoro-metilfenilo 4-quinolilo 2-amino-3-fenilpropilo 2-tienilo 4-quinolilo 2-amino-3-fenilpropilo 3-benzofurilo 4-quinolilo 2-amino-3-fenilpropilo Fenilo 4-piridilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 3-fluorofenilo 4-piridilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 4-fluorofenilo 4-piridilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 3-tolilo 4-piridilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 63 3-CF3~fenilo 4-piridilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 3,4-diclorofenilo 4-piridilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 3, 4-cLimetilfenilo 4-piridilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 3-fluorofenilo 4-pirimidilo 3-ãmino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 3-tolilo 4-pirimidílo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 2-tienilo 4-piridilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 2-furilo 4-pirimidilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 2-benzotienilo 4-piridilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino 2-benzofurilo 4-piridilo 3-amino-3-fenil-2,2-dimetilpropilamino Fenilo 4-piridilo 2-benzil-4-piperidinilo 3-fluorofenilo 4-piridilo 2-benzil-4-piperidinilo 4-fluorofenilo 4-piridilo 2-benzil-4-piperidinilo 3-CF3-fenilo 4-pir.imidilo 2-benzil-4-piperidinilo 3,4-dimetilfenilo 4-pirimidilo 2-benzil-4-piperidinilo 3-tolilo 4-piridilo 2-benzil-4-piperidinilo 3-CF3-fenilo 4-piridilo 2-benzil-4-piperidinilo 3, 4-diclorofenilo 4-piridilo 2-benzil-4-piperidinilo 3,4-dimetilfenilo 4-piridilo 2-benzil-4-piperidinilo 2-tienilo 4-piridilo 2-benzil-4-piperidinilo 2-furilo 4-piridilo 2-benzil-4-piperidinilo 2-benzotienilo 4-pirimidilo 2-benzil-4-piperidinilo 2-benzofurilo 4-piridilo 2-benzil-4-piperidinilo Fenilo 4-piridilo feniletilo 3-fluorofenilo 4-piridilo feniletilo 4-fluorofenilo 4-piridilo feniletilo 3-tolilo 4-piridilo feniletilo 3-trifluoro-metilfenilo 4-piridilo feniletilo 3, 4-diclorofenilo 4-piridilo feniletilo 3,4-dimetilfenilo 4-piridilo feniletilo Fenilo 4-piridilo benzilo 3-fluorofenilo 4-piridilo benzilo 4-fluorofenilo 4-piridilo benzilo 3-tolilo 4-piridilo benzilo 3-trifluoro-metilfenilo 4-piridilo benzilo 3,4-diclorofenilo 4-piridilo benzilo 3, 4-dimetilfenilo 4-pirimidinilo benzilo Fenilo 4-piridilo 2-clorofenilmetilo 4-fluorofenilo 4-piridilo 2-clorofenilmetilo 3-tolilo 4-piridilo 2-clorofenilmetilo 64 3-trifluoro- . metilfenilo 4-píridilo 2-clorofenilmetilo 2-tienilo 4-piridilo 2-clorofenilmetilo 3-benzofurilO 4-piridilo 2-clorofenilmetilo Fenilo 4-pirimidilo 4-piridílmetilo 4-fluorofenilo 4-pirimidilo 4-piridilmetilo 3-tolilo 4-pirimidilo 4-piridílmetilo 3-trifluoro-metilfenilo 4-pirimidilo 4-piridilmetilo 2-tienilo 4-pirimidilo 4-piridilmetilo 3-benzofurilo 4-pirimidilo 4-piridilmetilo Fenilo 4-(2-amino-pirimidilo) 4-pirolidinílmetílo 4-fluorofenilo 4-(2-amino-pirimidilo) 4-pirolidinilmetilo 3-tolilo 4-(2-amino-pirimidilo) 4-pirolidinilmetilo 3-trifluoro-metilfenilo 4-(2-amino- pirimidilo) 4-pirolidinilmetilo 2-tienilo 4-(2-amino-pirimidilo) 4-pirolidinilmetilo 2-benzotiofenilo 4-piridilo' 4-pirolidinilmetilo 2-quinolilo 4-piridilo 4-pirolidinilmetilo 3-isopropilfenilo 4-pirídilo 4-pirolidinilmetilo
Os compostos adicionais preferidos, estão incluídos nos exemplos, infra.
Tal como se utiliza aqui, os termos que se seguem devem ter, quer os significados definidos pelas reivindicações ou devem ter os seguintes significados: "a" significa a ordem da ligação entre os símbolos J e o átomo de carbono do anel adjacente, ao qual o símbolo W está ligado, "a." pode ser, quer uma ligação simples, quer uma ligação dupla, "b" significa a ordem da ligação entre o símbolo W e o átomo de carbono do anel adjacente, ao qual o símbolo W está ligado, "b" pode ser, quer uma ligação simples, quer uma ligação dupla. "Alquilo", isoladamente ou em combinação, significa um radical alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada, 65 contendo preferencialmente 1-15 átomos de carbono (C1-C15), mais preferencialmente 1-8 átomos de carbono (Ci-C8) , ainda mais preferencialmente 1-6 átomos de carbono (Cj-Cs) , ainda mais preferencialmente 1-4 átomos de carbono (C1-C4) , ainda mais preferencialmente 1-3 átomos de carbono (C1-C3) e ainda mais preferencialmente 1-2 átomos de carbono (Ci—C2) -Exemplos desses radicais incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo e similares. "Hidroxialquilo", isoladamente ou em combinação, significa um radical alquilo, tal como se definiu antes, em que pelo menos um átomo de hidrogénio está substituído por um radical hidroxilo, de preferência, 1-3 átomos de hidrogénio estão substituídos por radicais hidroxilo, mais preferencialmente, 1-2 átomos de hidrogénio · estão substituídos por radicais hidroxilo, ainda mais preferencialmente, um átomo de hidrogénio está substituído por um radical hidroxilo. Exemplos desses radicais incluem hidroximetilo, 1-, 2-hidroxietilo, 1-, 2-, 3-hidroxipro-pilo, 1,3-di-hidroxi-2-propilo, 1,3-di-hidroxibutilo, 1,2,3,4,5,6-hexa-hidroxi-2-hexilo e similares. "Alcenilo", isoladamente ou em combinação, significa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou de cadeia ramificada, comportando uma ou mais ligações duplas, de preferência 1-2 ligações duplas e mais preferencialmente uma ligação dupla e contendo preferencialmente 2-15 átomos de carbono (C2-C15) , mais preferencialmente 2-8 átomos de carbono (02-08) , ainda mais preferencialmente 2-6 átomos de carbono (C2-Ce) , ainda mais preferencialmente 2-4 átomos de carbono {C2-C4) e ainda mais preferencialmente 2-3 átomos de carbono (C2-C3) . Exemplos· desses radicais alcenilo 66 incluem etenilo, propenilo, 2-metilpropenilo, 1,4-butadienilo e similares. "Alcoxi", isoladamente ou em combinação, significa um radical do tipo "R-0-", em que "R" representa um radical alquilo, tal como se definiu antes, e "0" representa um átomo de oxigénio. Exemplos desses radicais alcoxi incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi e similares. "Alcoxicarbonilo", isoladamente ou em combinação, significa um radical do tipo "R-O-C(O)-", em que "R-0-" representa um radical alcoxi, tal como se definiu antes e "C(0)" representa um radical carbonilo. "Alcoxiçarbonilamino", isoladamente ou em combinação, significa um radical do tipo "R-O-C (0) -NH-", em que "R-0-C(0)" representa um radical alcoxicarbonilo, tal como se definiu antes, em que o radical amino pode eventualmente estar substituído, tal como, com um radical alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e similares, "Alquiltio", isoladamente ou em combinação, significa um radical do tipo "R-S-", em que "R" representa um radical alquilo, tal como se definiu antes e "S" representa um átomo de enxofre. Exemplos desses radicais alquiltio incluem metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, iso-butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio e similares. "Alquilsulfinilo", isoladamente ou em combinação, significa um radical do tipo "R-S(O)-", em que "R" representa um radical alquilo, tal como se definiu antes e "S(0)" representa um átomo de enxofre mono-oxigenado. 67
Exemplos desses radicais incluem alquilsulfinilo incluem metilsulf inilo, etilsulfinilo, n-propilsulf inilo,· isopro-pil sulfinilo, n-butilsulfinilo, iso-butilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, terc-butilsulfinilo e similares. "Alquilsulfonilo", isoladamente ou em combinação, significa um radical do tipo "R-S(0)2-"/· em que "R" representa um radical alquilo, tal como se definiu antes e "S(0)2" representa um átomo de enxofre di-oxigenado. Exemplos desses radicais alquilsulfonilo incluem metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, iso-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo e similares. "Arilo", isoladamente ou em combinação, significa um radical fenilo ou bifenilo, que está eventualmente fundido com um grupo benzo ou fundido com um grupo heterociclo e que está eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre grupos alquilo, alcoxi, átomos de halogéneo, grupos hidroxi, amino, azido, nitro, ciano, halogenoalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, alcanoilamino, amido, amidino, alcoxicar-bonilamino, N-alquilamidino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, N-alquilamído, N,N-dialquilamido, aralcoxicarbonilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, oxo e similares. Exemplos de radicais arilo incluem fenilo, o-tolilo, 4-metoxifenilo, 2-(terc-butoxi)fenilo, 3-metil-4-metoxifenilo, 2-CF3-fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-nitrofenilo, 3-aminofenilo, 3-acetamidofenilo, 2-amino-3-(aminometil)fenilo, 6-metil-3-acetamidofenilo, 6-metil-2-aminofenilo, 6-metil-2,3-diaminofenilo, 2-aminO“3-metilfenilo, 4,6-dimetil-2-aminofenilo, 4-hidroxifenilo, 3-metil-4-hidroxifenilo, 4-(2-metoxifenil)fenilo, 2-amino-l- 68 naftilo, 2-naftilo, 3-amino-2-naftilo, l-metil-3-amino-2-naftilo, 2,3-diamino-l-naftilo, 4,8-dimetoxi-2-naftilo e similares. "Aralquilo" e "Arilalquilo", isoladamente ou em combinação, significa um radical alquilo, tal como se definiu antes, em que pelo menos um átomo de hidrogénio, de preferência 1-2, está substituído por um radical arilo, tal como se definiu antes, tal como, benzilo, 1-, 2-feniletilo, dibenzilmetilo, hidroxifenilmetilo, metilfenilmetilo, dife-nilmetilo, diclorofenilmetilo, 4-metoxifenilmetilo e similares. Por exemplo, fenilmetilo significa um di-radical metileno substituído por um radical fenilo, isto é, Ph-CH2-em que um metilfenilo significa um di-radical fenileno substituído por um radical metilo, isto é, CH3-Ph. "Aralcoxi", isoladamente ou em combinação, significa um radical alcoxi, tal como se definiu antes, em que pelo menos um átomo de hidrogénio, de preferência 1-2, é substituído por um radical arilo, tal como se definiu antes, tal como, benziloxi, 1-, 2-feniletoxi, dibenzil-metoxi, hidroxifenilmetoxi, metilfenilmetoxi, diclorofe-nilmetoxi, 4-metoxifenilmetoxi e similares. "Aralcoxicarbonilo", isoladamente ou em combinação, significa um radical do tipo "R-O-C(O)-", em que "R-0-" representa um radical aralcoxi, tal como se definiu antes e "-C(O)-" representa um radical carbonilo. "Alcanoílo", isoladamente ou em combinação, significa um radical do. tipo "R-C (0)em que "R" representa um radical alquilo, tal como se definiu antes e "-C(O)-" representa um radical carbonilo. Exemplos desses radicais alcanoílo incluem acetilo, trifluoracetilo, hidroxiacetilo, 69 propionilo, butirilo, valerilo, 4-metilvalerilo e similares. "Alcanoilamino", isoladamente ou em combinação, significa um radical do tipo "R-C(0)-NH-", em que "R-C(O) representa um radical alcanoilo, tal como se definiu antes, em que o radical amino pode eventualmente ser substituído, tal como, com radicais alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e similares. "Aminocarbonilo", isoladamente ou em combinação, significa um radical carbonilo substituído por um radical amino (carbamoílo), em que o radical amino pode eventualmente ser mono- ou di-substituído, tal como, com grupos alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcanoilo, alcoxicarbonílo, aralcoxicarbonilo e similares. "Amino-sulfonilo", isoladamente .ou em combinação, significa um radical sulfonilo substituído por um radical amino. "Benzo", isoladamente ou em combinação, significa o radical divalente CeH4= derivado do benzeno. "Fundido com benzo", forma um sistema de anel, em que um grupo benzeno e um grupo cicloalquilo ou arilo, têm dois átomos de carbono em comum, por exemplo, tetra-hidronaftileno e similares. "Bicíclico", tal como sé utiliza aqui, é suposto incluir ambos os sistemas de anel fundidos, tais como, naftilo e β-carbolinilo e sistemas de anel substituídos, tais como, bifenilo, fenilpiridilo e difenilpiperazinilo. 70 isoladamente ou "Cicloalquilo", isoladamente ou em combinação, significa um radical alquilo carbociclico, monocíclico ou tricíclico, saturado ou parcialmente saturado, de preferência com uma ligação dupla, de preferência monocíclico, contendo preferencialmente· 5^12 átomos- de carbono (C5-C12), mais preferencialmente 5-10 átomos de carbono (C5-C10}, ainda mais preferencialmente 5-7 átomos de carbono (C5-C7) , que está eventualmente fundido com o radical benzo ou fundido com o radical heterociclo e que está eventualmente substituído, tal como se definiu aqui, no que respeita à definição do grupo arilo. Exemplos desses radicais cicloalquilo incluem ciclopentilo, ciclo-hexilo, di-hídroxiciclo-hexilo, etilenodioxiciclo-hexilo, ciclo-heptilo, octa-hidronaftilo, tetra-hidronaftilo, octa-hidroquinolinilo, dimetoxitetra-hidronaftilo, 2,3-di^hidro-IH-indenílo, azabiciclo[3.2.1]octilo e similares. "Heteroátomos", significa heteroátomos . de azoto, oxigénio e enxofre. "Fundido com heterociclo", forma um sistema de anel em que um grupo heterociclilo ou heteroarilo, com 5-6 átomos no anel e um grupo cicloalquilo ou arilo, comportando dois átomos de carbono em comum, por exemplo, índole, isoquinolina, tetra-hidroquinolina, metilenodioxibenzeno e similares. "Heterociclilo", significa um radical hetrociclo monocíclico ou bicíclico, de preferência monocíclico, de preferência com uma ligação dupla, saturado ou parcialmente saturado, contendo pelo menos um, de preferência la 4, mais preferencialmente 1 a 3, ainda mais preferencialmente 1-2 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre no anel e comportando, preferencialmente 3-8 átomos no anel, em cada 71 anel, mais preferencialmente 5-8 átomos no anel, em cada anel, e ainda mais preferencialmente 5-6 átomos no anel, em cada anel. "Heterociclilo", é suposto incluir derivados de sulfona e derivados de sulfóxido dos átomos de enxofre do anel e N-óxidos de átomos de azoto do anel terciário e grupos carbocíclicos fundidos, de preferência 3-6 átomos de carbono no anel e mais preferencialmente 5-6 átomos de carbono no anel e sistemas de anel fundidos com o grupo benzo. "Heterociclilo", pode eventualmente estar substituído em pelo menos um, de preferência 1-4, mais preferencialmente 1-3 e ainda mais preferencialmente 1-2 átomos de carbono por átomos de halogéneo, grupos alquilo, alcoxi, hidroxi, oxo, tioxo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, amidino, N-alquilamidino, alcoxicar-bonilamino, alquilsulfonilamino e similares e/ou num segundo átomo de azoto secundário por grupos hidroxi, alquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo, heteroaralquilo, arilo ou aralquilo. Mais preferencialmente, "heterociclilo", isoladamente ou em combinação, representa um radical de um sistema de anel heterocíclico saturado, monocíclico ou bicíclico, comportando 5-8 átomos no anel, por anel, em que 1-3 átomos do anel são heteroátomos de oxigénio, enxofre ou azoto, que está eventualmente, parcialmente insaturado ou fundido com um grupo benzo e eventualmente substituído por 1-2 radicais oxo ou tioxo. Exemplos desses radicais heterociclilo incluem pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, 4-benzil-piperazin-l-ilo, pirimidilo, tetra-hidrofurilo, pirazolidonilo, pirazo-linilo, piridazinonilo, pirrolidonilo, tetra-hidrotienilo e os seus derivados de sulfóxido e de sulfona, 2,3-di-hidroindolilo, tetra-hidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l-oxo-isoquinoli- 72 nilo, 2,3-di-hidrobenzofurilo, benzopiranilo, metilenodi-oxifenilo, etilenodioxifenilo e similares. "Heteroarilo", significa um radical heterocíclico aromático, monociclico ou biciclico, de preferência monociclico, comportando pelo menos um, de preferência 1 a 4, mais preferencialmente 1 a 3, ainda mais preferencialmente 1-2 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre no anel e comportando preferencialmente 5-6 átomos em cada anel, que está eventualmente fundido com carbocíclico saturado, de preferência com 3-4 átomos de carbono (C3-C4) para formar anéis com 5-6 átomos nq anel e que está eventualmente substituído, tal como se definiu antes, no que respeita às definições do grupo arilo. Exemplos desses, grupos heteroarilo incluem grupos tienilo, furilo, oxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, ímidazolilo, pirrolilo, pirazolilo-, piridilo, 3-(2-metil)piridilo, 3-(4-trifluorometil)piridilo, pirimi-dilo, 5-(4-trifluorometil)pirimidilo, pirazinilo, triazoli-lo, indolilo, quinolinilo, 5,6,7,8-tetra-hidroquinolilo, 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, benzimi-dazolilo, benzoxazolilo e similares. "N^-heteroarilo", significa um radical hetrocíclico aromático, com 5-10 átomos no núcleo, monociclico ou biciclico, de preferência monociclico, contendo pelo menos um, de preferência 1 a 3, mais preferencialmente 1 a 2, ainda mais preferencialmente 1 átomo de azoto, com os restantes átomos sendo carbono e comportando preferencialmente 5-6 átomos no anel, em cada anel, que são eventualmente fundidos com carbocíclico saturado, de preferência 3-4 átomos de carbono (C3-C4) , para formar anéis com 5-6 átomos no anel e que estão eventualmente substituídos, tal como se definiu antes, no que respeita às 73 definições do grupo arilo. Exemplos desses grupos "N"-heteroarilo incluem imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo, 4-(2-amino)piridilo, 3-(4-trifluorometil) -piridilo, pirimidilo, 5-(4-trifluorometil)pirimidilo, pirazinilo, triazolilo, indolilo, quinolinilo, imidazopi-ridina, 5,6,7,8-tetra-hidroquinolilo, 5,6,7,8-tetra-hidro-isoquinolinilo, benzimidazolilo e similares. "Heteroaralquilo" e "heteroarilalquilo", isoladamente ou em combinação, significa um radical alquilo, tal como se definiu antes, em que pelo menos um átomo de hidrogénio, de preferência 1-2, . está substituído por um radical heteroarilo, tal como se definiu antes, tal como, 3-furilpropilo, 2-pirrolil-propilo, cloroquinolinilmetilo, 2-tieniletilo, piridilmetilo, 1-imidazoliletilo e similares. "Halogéneo" e "halo", isoladamente ou em combinação, significa.átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo. "Halogenoalquilo", isoladamente ou em combinação, significa um radical alquilo, tal como se definiu antes, em que pelo menos um átomo de hidrogénio, de preferência 1-3, é substituído por um átomo de halogéneo, mais preferencialmente por átomos de flúor ou cloro. Exemplos desses radicais halogenoalquilo incluem 1,1,1-trifluoroetilo, clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, bis(trifluorometil)metilo e similares. "Sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacológico", significa um sal preparado pelos meios convencionais e que são bem conhecidos pelos especialistas na matéria. Os "sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacológico" incluem sais básicos de ácidos inorgânicos ou orgânicos, incluindo mas 74 não se limitando a, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido málico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succinico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido benzóico, ácido fenilacético, ácido mandélico e similares. Quando os compostos da presente invenção incluem uma função de ácido, tal como o grupo carboxi, então os pares de catiões aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, apropriados para o grupo carboxi, são bem conhecidos pelos especialistas na matéria e incluem .catiões alcalinos, alcalinoterrosos, de amónio, de amónio quaternário e similares. Para exemplos adicionais de "sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacológico", ver infra e Berge et al., J. Pharm. Sei. 66, 1 (1977). "Grupo eliminável", (referido aqui como "L" nos Esquemas), refere-se geralmente a grupos que se podem deslocar facilmente por meio de um nucleófilo, tal como, uma amina, um tiol ou um álcool nucleófilo. Esses grupos elimináveis são bem conhecidos na técnica. Exemplos desses grupos elimináveis incluem, mas não se limitam a, N-hidroxi-succinimida, N-hidroxibenzotriazole, halogenetos, triflatos, tosilatos e similares. Os grupos elimináveis, preferidos, estão indicados aqui, quando for caso disso. "Grupo de protecção", refere-se geralmente a grupos bem conhecidos na técnica, que são utilizados para evitar que os grupos reactivos seleccionados, tais como, os grupos carboxi, amino, hidroxi, mercapto e similares, das reacções que se realizam indesejavelmente, tal' como, oxidação, redução e similares nucleofílicas e electrofilicas. Os grupos de protecção preferidos estão indicados aqui quando for caso disso. Exemplos de grupos de protecção amino 75 incluem, mas não se limitam a, grupos aralquilo, aralquilo substituído, cicloalcenilalquilo e cicloalcenilalquilo substituído, alilo, alilo substituído, acilo, alcoxi-carbonilo, aralcoxicarbonilo, sililo e similares. Exemplos de grupos aralquilo incluem, mas não se limitam, a grupos benzilo, orto-metilbenzilo, tritilo e benzidrilo, que podem ser eventualmente substituídos com átomos de halogéneo, grupos alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, acilo e similares e sais, tais como, fosfónio e sais de amónio. Exemplos de grupos arilo, incluem grupos fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9-(9-fenilfluoroarenilo), fenantre-nilo, durenilo e similares. Exemplos de grupos ciclo-alcenilalquilo ou grupos cicloalcenilalquilo substituídos, de preferência comportando 6-10 átomos de carbono, incluem, mas não se limitam a, ciclo-hexenilo, metilo e similares. Grupos acilo apropriados, alcoxicarbonilo e aralcoxicarbonilo, incluem benziloxicarbonilo, t-butoxi-carbonilo, iso-butoxicarbonilo, benzoílo, benzoílo substituído, butirilo, acetilo, tri-fluoroacetilo, tri-cloroacetilo, ftalollo e similares. Uma mistura de grupos de protecção, que podem ser utilizados para proteger o mesmo grupo amino, tal como, um grupo amino primário, pode ser protegido quer por um grupo aralquilo, quer por um grupo aralcoxicarbonilo. Os grupos de protecção do grupo amino, podem também formar um anel heterocíclico com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, por exemplo, grupos 1,2-bis(metileno)benzeno, ftalimidilo, succinimi-dilo, maleimidilo e similares e em que estes grupos heterocíclicos podem ainda incluir um anel de arilo e de cicloalquilo adicional. Além disso, os grupos heterocíclicos podem ser, mono-, di- ou tri-substituídos, tais como, nitroftalimidilo. Os grupos amino, podem também ser protegidos contra reacções indesejadas, tais como, oxidação, através da formação de um sal de adição, tal 76 como, cloridrato, ácido tolueno-sulfónico, ácido trifluora-cético e similares. Muitos dos grupos de protecção do grupo amino, são também apropriados para protecção dos grupos carboxi, hidroxi e mercapto. Por exemplo, grupos aralquilo. Os grupos alquilo, são também grupos apropriados para a protecção dos grupos hidroxi e mercapto, tal como, terc-butilo.
Os grupos de protecção do grupo sililo, são átomos de silício, eventualmente substituídos, por um ou mais dos grupos alquilo, arilo e aralquilo. Os grupos de protecção do grupo sililo apropriados, incluem, mas não se limitam a, grupos trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, terc-butildimetilsililo, dimetilfenilsililo, 1,2-bis(dime-tilsilil)benzeno, 1,2-bis(dimetilsílil)etano e difenilme-tilsílilo. A sililação de grupos .amino, origina grupos mono- ou di-sililamino. A sililação de compostos de amínoálcool, podem originar um derivado de Ν,Ν,Ο-tri-sililo. A eliminação da função sililo de uma função éter de sililo, consegue-se rapidamente, por meio do tratamento com, por exemplo, um reagente de hidróxido de metal ou um reagente de fluoreto de amónio, quer como uma etapa discreta da reacção, quer in sítur durante uma reacção com o grupo álcool. Os agentes de sililação apropriados são, por exemplo, cloreto de trimetilsililo, cloreto de terc-buti-dimetilsililo, cloreto de fenildimetilsililo, cloreto de difenilmetilsililo ou a combinação destes produtos com ímidazole ou DMF. Os processos para a sililação de aminas e a eliminação dos grupos de protecção do grupo sililo, são bem conhecidos pelos especialistas na matéria. Os métodos de preparação destes derivados de amina a partir dos aminoácidos correspondentes, das amidas de aminoácidos correspondentes ou dos ésteres de aminoácidos correspondentes, são bem conhecidos pelos especialistas em 77 química orgânica, incluindo a química de aminoácido/éster de aminoácido ou aminoálcool.
Os grupos de protecção são eliminados em condições que não afectam a porção remanescente da molécula. Estes processos são bem conhecidos na técnica e incluem hidrólise ácida, hidrogenólise e similares. 0 método preferido, envolve a eliminação de um grupo de protecção, tal como, a eliminação de um grupo benziloxicarbonilo, por hidrogenólise, utilizando paládio em carvão no seio de um sistema dissolvente apropriado, tal como, um álcool, ácido acético e similares ou as suas misturas. Um grupo de protecção de um grupo t-butoxicarbonilo, pode ser eliminado utilizando um ácido inorgânico ou orgânico, tal como, HC1 ou ácido trifluoracético, no seio de um sistema dissolvente apropriado, tal como, dioxano ou cloreto de metileno. 0 sal de amino resultante, pode ser facilmente neutralizado para se obter a amina livre. 0 grupo de protecção do grupo carboxi, tal como, grupo metilo, etilo, benzilo, terc-butilo, 4-metoxifenilmetilo e similares, podem ser removidos em condições de hidrólise e de hidrogenólise bem conhecidas pelos especialistas na. matéria.
Os símbolos utilizados têm os- seguintes significados:
R
Os pró-fámacos dos compostos da presente invenção, estão também contemplados na presente invenção. Um pró-fármaco é um composto activo ou inactivo, que é modificado quimicamente, através de uma acção fisiológica in vivo, tal como, hidrólise, metabolismo e similares, no seio de um composto da presente invenção, no seguimento da administração do pró-fármaco a um paciente. A adaptabilidade e as técnicas envolvidas na produção e na utilização dos pró-fármacos são bem conhecidas pelos especialistas na matéria. Para uma discussão geral dos pró-fármacos que envolvem ésteres, ver Svensson e Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) e Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Exemplos de um anião carboxilado mascarado, inclui uma variedade de ésteres, tais como, de alquilo (por exemplo, de metilo, etilo), de cicloalquilo (por exemplo, de ciclo-hexilo), de aralquilo (por exemplo, de benzilo, p-metoxibenzilo) e de alquilcarboniloxialquilo (por exemplo, de pivaloiloximetilo). As aminas têm sido mascaradas como derivados substituídos de arilcarboniloximetilo, que são clivados por esterases in vivo libertando o fármaco livre e formaldeido (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). Do mesmo modo, os fármacos contendo um grupo NH ácido, tal como, imidazole, imida, índole e similares, têm sido mascarados com grupos N-aciloximetilo (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Os grupos hidroxi têm sido mascarados como ésteres e éteres. A patente de invenção europeia EP 039.051 (Sloan e Little, 4/11/81), descreve pró-fármacos de ácido hídroxâmico de base Mannich, a sua preparação e utilização.
Os compostos de acordo com a presente invenção, podem ser sintetizados de acordo com um ou mais dos processos seguintes. Deve notar-se que os processos gerais que se mostram, estão relacionados com a preparação dos compostos 79 que têm uma estereoquímica não especificada. Contudo, esses processos são geralmente aplicáveis aos compostos com uma estereoquímica específica, por exemplo, quando uma estereoquímica de um composto é (S) ou (R) . Além disso, os compostos com uma estereoquímica (por exemplo, (R)), podem ser utilizados muitas vezes para produzir os que têm uma estereoquímica oposta (isto é, (S)), utilizando processos bem conhecidos, por exemplo, por inversão. A presente invenção tem por objecto piridinas substituídas ou piridazinas substituídas, que são úteis para o tratamento de doenças inflamatórias e doenças em que IL-1 e FNT desempenham um papel. As piridinas e as piridazinas substituídas consideradas na presente invenção,. podem ser preparadas como se descreve nos Esquemas que se seguem e nos Exemplos de Síntese que se seguem.
As piridinas de fórmula geral I, em que X = C-H e J = N, podem ser preparadas utilizando os Esquemas 1 a 3 de síntese química dados a seguir. Como se mostra no Esquema I, os substituintes R3.2 e Rn são introduzidos de forma conveniente a partir dos precursores de álcool e de aldeído, para se obter a diona de fórmula geral III. As piridonas substituídas nas posições 3 e 4 de fórmula geral VlIIa e VlIIb, podem ser preparadas a partir, respectivamente, das ciclopentenonas IV e V, por via do rearranjo de Beckmann e a eliminação do acetato nas oxinas intermédias (um isómero representado pela fórmula geral VII) . 80
Esquema 1 r12- 1. TBDMSC1 -OH imidazole
Riiv^OH
l.TBAF
2. LDA, THF,-20 °C depois R|2 Ru-CHO H Λο^|- 2. Oxidação de Swern
O 1. Acetona JL RlX KOH-ElOH- Aco4-4 + AC^H R,2^0 2.AC20.DMAP Ru R12 Rt2 Rn separaçao ΙΠ
IV
Rll R-12VI
JOH N l.NH2-OH-HCl ETOH, 9Õ% acO^-( Rjl R|2 VII 1. PCl3, ch2ci2 2. UOH 3. Cone, H2S04
As pirídonas de fórmula geral VlIIa e VlIIb podem ainda ser modificadas por meio da reacção com P0C13 ou SO2CI2/ tal como se mostra no Esquema 2, para formar a 2-cloropiridina intermédia, que pode ser uitlízada numa variedade de reacções de deslocação com HNR5R21 ou HOR2i ou HSR2i, na presença ou na ausência de uma base, a temperaturas de 25 °C a 250 °C, ou podem-se introduzir substituintes da ligação carbono, utilizando reacções de acoplamento cruzadas, catalisadas por paládio ou níquel, com ácidos borónicos de arilo ou alquilo, estananos de arilo ou alquilo ou halogenetos de zinco e arilo ou 81 alquilo, para formar os compostos de fórmula geral I. As 2-cloropiridinas intermédias, podem ser convertidas nas 2-bromopiridinas, que são preferíveis como parceiros nas reacções de acoplamento cruzadas e catalisadas com paládio ou níquel, por meio da reacção com HBr no seio de HOAc. Além disso, as piridonas de fórmula geral VIIIa e VlIIb podem ser alquiladas com um halogeneto de alquilo, mesilato de alquilo, tosilato de alquilo ou similares, na presença ou na ausência de uma base ou podem ser alquiladas com um álcool nas condições de Mitsunobu (Ph3P, dialquilazodicarboxilato) para se obterem os compostos de fórmula geral I, na qual X = C-H, J = N e W = -OR21.
Esquema 2
POCI3 ou a) HNR5R2| ou HOR21, ou HSRji, ou
ou
vmb so2ci2 ou
ou b) R21-B(OH)2 ou R2rZnCl e "Ni°" ou "PdQ"
Numa via geral alternativa para os compostos de fórmula geral I, nos quais X = C-H e J = N, está indicada no Esquema 3. A piridina de fórmula geral IX substituída na posição 4, pode ser convertida no óxido de N de fórmula geral X, por meio da reacção com um agente de oxidação, tal como, peróxidos, perácidos ou oxona, seguida do tratamento com POCI3, para se obter o composto de fórmula geral XI. 0 tratamento de XI com uma amina, álcool ou sulforeto, na presença ou na ausência de uma base, a uma temperatura entre 25 °C e 250 °C, origina o composto de fórmula geral XII, que é em seguida halogenado por meio do tratamento com um reagente de halogenação apropriado, tal como, Br2, para 82 se obter o composto de fórmula geral XXII A introdução de um substituinte representado pelo símbolo Rn ou R12 no composto de fórmula geral XIII, pode ser realizada como se mostra, utilizando um ácido borónico de arilo ou heteroarilo ou "N"-heteroarilo ou, alternativamente, utilizando um estanano ou um halogeneto de zinco correspondente, na presença de um catalisador de paládio ou níquel apropriado, no seio de um dissolvente aprótico, para se obter o composto de fórmula geral XIV.
Esquema 3
Rn ou
IX
HjOj 1 çq HOAc
POCI3 /=*=\ --R,i ou R12-^dí XIa HNR^i ou HOR2i, ou HSRíl(ou
XH em que W! b*2» i *q CHClj •OR21 -SR2,
RjX ou R12
W xm em que W =-NRSR21 -OR21-SR21
Pd(PPh3)4,Na2C03 tolueno, 100 °C
RuOuR^*^!?^ RnOuRif^^W XIV em que W ~ “™sRzl -OR2i -SR2i
As píridinas de fórmula geral I, na qual X = N e J = C-Ri, podem ser preparadas como se descreve e mostra nos Esquemas 4-6. Como se mostra no Esquema 4, as piridinas de fórmula geral XVII di-substituídas nas posições 2 e 6, podem ser preparadas a partir da 2,6-dibromopiridina de fórmula geral XV, por via de uma reacção de acoplamento 83 cruzado catalisada por um metal, com um parceiro de acoplamento apropriado e deslocadas com um nucleófilo apropriado.
Outro processo para preparar o produto intermédio de fórmula geral XVII, está indicado no Esquema 5, Faz-se reagir o derivado de cuprato do brometo de fórmula geral IXX, com cloreto de N-etoxicarbonilpiridinio, para se obter uma di-hidropiridina intermédia, que é oxidada na presença de O2, para se obter XX. A desbenzilação e a reacção da piridona intermédia com P0C13, origina a 2-cloropiridina de fórmula geral XXI, que pode ser convertida no produto de fórmula geral XVI1, tal como se descreveu antes e se mostra no Esquema.
Esquema 4 0-8(01¾
(Pb3P>4Pd NajCOj/HjO/tolueno XVI
Br-v^N^Br
U
XV
•Ο" j£Co°uU HSR21
XV HNR5R21 ou HOR21 ou HSR21
Brv^N^W U XVffl Q“BÍOH)2 (PhjPJíPd Na2C03/H20 tolueno xvn em que Rt = -NR5R2] ou -OR2t ou -SR2|, e Q — R| jOU Rj2
Esquema 5
em que Rj — -NR^i ou -OR2i ou •SR2], e Q = 4-piridilo 1) H2, Pd-C (5%) 2) POCI3
Cra XXI HNRtRji HOR21 HSR2l ou ou
xvn 84 A elaboração das 2,6-piridinas di-substituídas de fórmula geral XVII, para se obter os compostos de fórmula geral I, na qual X = N e J = G-Ri, está indicada no esquema 6. A brominação dos compostos de fórmula geral XVII, origina uma bromopiridina intermédia (não mostrada) que, após reacção com ácido borónico de arilo ou heteroarilo ou "N"-heteroarilo ou um organo-estanano correspondente ou um halogeneto de organo-zinco, na presença de um catalisador de paládio ou níquel apropriado, no seio de um dissolvente aprótico, origina o composto de fórmula geral XXII. A introdução de substituintes representados pelo símbolo R2 (W = C-Rx) , pode ser conseguida por meio da bromação do composto de fórmula geral XXII, originando um produto intermédio versátil, XXIII, para a preparação do composto de fórmula geral XXIV. Por exemplo, a) os grupos arilo ou alquilo podem ser introduzidos por meio de reacções de acoplamento cruzado, catalisadas por Pd ou Ni, com ácidos borónicos apropriados ou reagentes de organo-zinco; b) grupos acilo são facilmente introduzidos por meio da reacção com cloretos de ácido, na presença de catalisadores de Pd, e; c) podem introduzir-se grupos ciano, por meio da acção de CuCN na piridina.
Esquema 6
Ri XVII 1) Br2, HOAc_ 2) A-B(OH)2, (Ph3P)4Pd 'Na2COyrR20/ toluen o
Br2, HOAc XXII -— Q^N^Ri A^Br
XXIII ΧΧΠ em que Rj — -NR5R21 ou -OR2| ou -SR21, e A e Q*RnOuR|2 a) R2-ZnCI; "Nie" b) cloreto de ácido "Pd°" c) CuCN/Piridina
XXIV em que W * R2 = a) alquilo, arilo ou b) acilo ou c) ciano 85
As piridinas de fórmula geral I, na qual X = N, J = C-R2 e W = Ri, podem ser preparadas como se descreveu e se mostra nos Esquemas 7 e 8. A 2-cloro-3-bromo-5-carbometoxipiridina de fórmula geral XXIX, pode ser preparada como se descreveu em J. Org. Chem., (1984), 49(26), pp. 5237-5247. A hidrólise do composto de fórmula geral XXIX seguida do acoplamento da pirídona intermédia com um ácido borónico apropriado e a subsequente esterificação, origina o produto de fórmula geral XXX (Esquema 7) . A conversão da piridona na 2-cloropiridina intermédia, pode ser realizada por tratamento com POCI3 ou por SO2CI2· O tratamento com ácido borónico, organo-estanano ou reagente de organo-zinco apropriado, na presença de catalisadores de Pd ou Ni, origina o composto de fórmula geral XXXI. XX,
Esquema 7 I) KOH, H20
Br^ "C02Me 2) A-B(OH)2, (Ph3P)4Pd NajCC^/F^O/ toluenoyyjy 3) MgOH, HCI C02Me
XXX QXX A^^C02Me 1) POCl3 2) Q-B(OH)2,(Ph3P)4Pd
XXXI 0 Esquema 8 ilustra a conversão do composto de fórmula geral XXXI na amina de fórmula geral XXXII, por meio de uma reacção de Curtius modificada (Ninomiya, K, et al., Tetrahedron (1974) 30814): 2151-2157). Os compostos de fórmula geral I, na qual W = Ri = NH-R2i, são preparados por alquilação redutora, para se obter o composto de fórmula geral XXXIII. 86
Xl
Esquema 8 1) NaOH, McOH/H20
CO,Me 2> (Ph0)2P(0)N3fEt3N, y tBuOH; ATF
XXXII
XXXI
R21
NaCAcOfcBH, CH2CI2
0 método largamente aplicado para a preparação de piridazinas envolve a condensação de um composto de 1,4-dicarbonilo com hidrazina (Esquema 9) . É necessária uma etapa oxidativa, para se obter a piridazina aromática, a menos que o componente de carbonilo seja insaturado.
Esquema 9
Assim, pode-se fazer reagir um ácido 4-ceto-carbónico ou um éster 4-ceto-carbónico com hidrazina, para se obter· di-hidropiridazinona, que pode ser desidrogenada por meio de uma etapa de bromação-desidrobromação ou utilizando 3-nitrobenzeno-sulfonato de sódio como oxidante (Esquema 10) (por exemplo, Th. Curtius, J. Prakt. Chem. 50, 509, 1894; Gabriel e Colman, Chem. Ber. 32, 395, 1899; D. Libermann e A. Rouaix, Buli. Soc. Chim. Fr. 117, 1959; E. Ravina et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 324, 455, 1991). 87
Esquema 10
Xx ,1 ,N„ .1 .N,
OR
V^nh “V* "nh- LA0 — kA
Esta abordagem permite a preparação de 2H-piridazin-3-onas di-substituidas nas posições 5 e 6, utilizando o ácido ou o éster 4-ceto-butírico di-substituído nas posições 3 e 4 correspondentes, tal como se demonstra no Esquema 11 (Almstroem, Just.. Lieb. Ann, Chem. 400, 137, 1913; E.
Ravina et cil * r Eur. J; Med. Chem.-Chim. Ther. s. o CM 475, 1985; E . Ravina et al ., Arch. Pharm. (Weinheim), 324, 4 55, 1991). Esquema 11 Rn*Y >0 0 Ύϊ — rA r12'x^s Ah RI2X Numa abordagem relacionada (Esquema 12) , que não necessita de uma etapa de oxidação, pode-se fazer reagir ácido glioxílico com uma cetona de metileno, numa reacção de condensação térmica, para se obter uma 5-hidroxi-2 (5H)-furanona di-substituida. A reacção deste produto intermédio com hidrazina, pode então conduzir directamente à piridazinona di-substituida (C. G. Wermuth et al., J. Med. Chem. 30, 239, 1987).
Esquema 12
88
As 2H-piridazin-3-onas podem ser facilmente convertidas em 3-cloropiridazinas (Esquema 13), por meio do tratamento com, por exemplo, oxicloreto fosforoso, a temperatura elevada (por exemplo, Gabriel e Colman, Chem. Ber. 32, 395, 1899; D. Libermann e A. Rouaix, Buli. Soc. Chim. Fr. 117, 1959; E. Ravina et al., Arch. Pharm. (Weinheim), 324, 455, 1991; F. Khalifa, Arch. Pharm. (Weinheim) 323, 883, 1990)). A 3-cloropiridazina, representa um produto intermédio versátil para as reacções de substituição nucleofilicas com, por exemplos aminas primárias ou secundárias (por exemplo, E. Ravina, Arch. Pharm. (Weinheim) 324, 455 (1991)).
Esquema 13
Além disso, a 3-cloropiridazina pode também ser sujeita a reacções de acoplamento cruzado catalisadas com paládio ou níquel, com ácidos arilborónicos ou halogenetos de arilo e zinco, para se obterem os compostos em que o substituinte na posição 3, é um grupo arilo ou heteroarilo (por exemplo, A. Turck et al. Buli. Soc. Chim. Fr. 130, 488, 1993) .
Uma' síntese que conduz às 3-(4-fluorofenil)-4-(4-pirídíl)-piridazinas substituídas na posição 6, de fórmula geral XL, está indicada no Esquema 14. A cetona de fórmula geral XXXIV (P. J. Gilligan et al., J. Med. Chem. 35, 4344, 1992), pode ser alquilada com bromoacetato de etilo, na presença de etóxido de sódio (E. Knoevenagel, Chem. Ber. 21, 1344, 1888), para se obter o ceto-éster de fórmula geral XXXV. A ciclização com bromo-hidrato de hidrazina, 89 para se obter a di-hidropiridazinona de fórmula geral XXXVI, é seguida de uma etapa de bromação-desidrobromação, utilizando brometo no seio de ácido acético e originando a (2H)“piridazin-3-ona de fórmula geral XXXVII.
Esquema 14
XXXIX XL em que Rj —
xxxvn 0 produto de fórmula geral XXXVII pode ser convertido no derivado de cloro de fórmula geral XXXIX, por meio do tratamento com um agente de cloração, tal como, oxicloreto fosforoso a temperatura elevada. 0 tratamento do produto de fórmula geral XXXIX com uma amina, álcool ou sulforeto, na presença ou na ausência de uma base, a uma temperatura de 25 °C a 250 °C, origina o produto de fórmula geral XL.
As halogenopiridinas substituídas, podem ser fácilmente preparadas a partir das piridonas correspondentes, utilizando oxicloreto ou pentacloreto fosforoso.
As aminas de fórmula geral NHR5R21 e NHR31R32, estão disponíveis comercialmente ou podem, ser facilmente preparadas pelos especialistas na matéria a partir de 90 materiais iniciais disponíveis comercialmente. Por exemplo, pode-se reduzir uma amida, um grupo nitro ou um grupo ciano, nas condições de redução, tal como, na presença de um agente redutor, como hidreto de alumínio e litio e similares, para formar a amina correspondente. A alquilação e acilação de grupos amino, são bem conhecidas na técnica. As aminas quirálicas e não quirálicas substituídas, podem ser preparadas a partir de aminoácidos quirãlicos e amidas de aminoácidos (por exemplo, de alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo e similares), utilizando processos bem conhecidos na técnica, tais como, H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Trittinger e H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44, 1990; M. Freiberger e R. B. Hasbrouck, J. Am. Chem. Soc. 82, 696-698, 1960; Dornow e Fust, Chem. Ber. 87, 984, 1954; M. Kojima e J. Fujita, Buli. Chem. Soc. Jpn. 55, 1454-1459, 1982; W. Wheeler e D. 0'Bannon, Journal ' of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals XXXI,. 306, 1992; e S. Davies, N. Garrido, O. Ichihara e I. Walters, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1153, 1993.'
Os ácidos alquilsulfónicos, arilsulfónicos, heteroci-clilsulfónicos, heteroarilsulfónicos, alquilmercaptanos, arilmercaptanos, heterociclilmercaptanos, heteroaril-mercaptanos, alquil-halogenetos, aril-halogenetos, hetero-ciclil-halogenetos, heteroaril-halogenetos e similares, estão disponíveis comercialmente ou podem ser facilmente preparados a partir de materiais iniciais disponíveis comercialmente, utilizando processos padrão bem conhecidos na técnica.
Os derivados de tio-éter, podem ser convertidos nas sulfonas ou sulfóxidos correspondentes, por oxidação do 91 derivado de tio-éter com um agente de oxidação apropriado no seio de um dissolvente apropriado. Os agentes de oxidação apropriados incluem, por exemplo, peróxido de hidrogénio, meta-perborato de sódio, oxona (mono-sulfato de peróxido de potássio), ácido meta-cloroperoxibenzóico, ácido periódico e similares, incluindo as suas misturas. Os dissolventes apropriados incluem ácido acético (para o meta-perborato de sódio) e, para outros perácidos, éteres, tais como, THF e dioxano e acetonitrilo, DMF e similares, incluindo as suas misturas.
As reacções químicas descritas antes são geralmente descritas em termos da sua aplicação mais ampla para a preparação dos compostos da presente invenção. Ocasionalmente, as' reacções podem não ser aplicáveis, tal como se descreveu a cada um dos compostos, incluídos dentro do âmbito descrito. Os compostos para os quais isto ocorre, serão facilmente reconhecidos pelos especialistas na matéria. Em todos esses casos quer as reacções podem ser realizadas com sucesso,, por meio de modificações convencionais conhecidas pelos especialistas na matéria, por exemplo, por protecção apropriada dos grupos de interferência, por alteração para reagentes alternativos convencionais, por meio de modificações de rotina das condições da reacção e similares ou outras reacções aqui descritas ou de algum modo convencionais, serão aplicáveis à preparação dos compostos correspondentes da presente invenção. Em todos os processos de preparação, todos os materiais iniciais são conhecidos ou podem-se preparar facilmente a partir de materiais iniciais conhecidos.
Sem mais elaboração, crê-se que um especialista na matéria pode, utilizando a descrição anterior, utilizar a presente invenção em toda a sua amplitude. Os 92 enquadramentos específicos, preferidos que se seguem, são, por isso, construídos como meramente ilustrativos e não são limitativos de parte da descrição de alguma maneira. Os Exemplos que se seguem, são apresentados com fins ilustrativos apenas e não pretendem e nem devem ser entendidos como limitativos de alguma forma da presente invenção. Os especialistas na matéria compreenderão que modificações e variações dos compostos aqui descritos, podem ser feitas sem violação do espírito ou do âmbito da presente invenção.
Exemplo 1
As aminas que se seguem, foram preparadas como produtos intermédios e utilizadas para obter os compostos reivindicados dentro do âmbito da presente invenção.
Exemplo IA: Processo para a preparação de 3-fenilbutilamina
Agitou-se durante a noite, em atmosfera de árgon, uma mistura de 3-fenilbutiraldeído (3 mL, 20,18 mmole), acetato de amónio (15 g, 195 mmole) e cianoboro-hidreto de sódio (900 mg, 14,32 mmole), . no seio de metanol (50 mL). Acidificou-se a reacção para um pH 2, por meio da adição de HC1 concentrado. Evaporou-se o dissolvente, adicionou-se diclorometano e água e basificou-se a camada aquosa (pH 12) por meio da adição de hidróxido de potássio sólido. A extracção (diclorometano) e a concentração, originaram o composto do título sob a forma de um óleo. ES-EM (m/z): 150,2 (M + H)+; RMN do XH <CDC13) : d 7,40-7,17 (m, 5H, Ph) , 93 2,81 (q, 1H, CH) , 2,62 (m, 2H, CH2) , 1,76 (dq, 2H, CH2) , 1,29 (d, 3H, CH3) -
Exemplo 1B: Processo para a preparação de ' 3~(2~ metilfenil)propilamina
Adicionou-se cianometilfosfonato de dietilo (5,0 mL, 30,9 mmole) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (suspensão oleosa a 60 %, 1,24 g, 31 mmole) no seio de tetra-hidrofurano (50 mL), em. atmosfera de árgon. Passados 30 minutos, adicionou-se 2-meilbenzaldeído (3,6 mL, 31,1 mmole) e agitou-se continuamente durante 1 hora. Parou-se a reacção por meio da adição de água e extraiu-se ' com diclorometano, seguido da secagem e evaporação da solução orgânica. A cromatografia em coluna (hexano; . hexano : acetato de etilo = 3 : 1), originou 2 — (2 — metilfenil)acrilonitrilo sob a forma de um óleo. Este material (3,8 g), paládio em carvão a 10 % (3,8 g) e ácido clorídrico 12 N (11,8 mL, 142 mmole), no seio de metanol (125' mL) , foram hidrogenados com hidrogénio, à pressão atmosférica, durante 2 dias. Eliminou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o dissolvente. Dividiu-se o material resultante entre diclorometano e água. Basificou-se a camada aquosa com hidróxido de sódio 10 N e extraiu-se com diclorometano, seguido da secagem e evaporação. 0 material resultante foi purificado numa coluna de gel de sílica (clorofórmio:metanol:trietilamina = 85:10:5), para se obter o composto do título sob á forma de um óleo. Exemplo 1C: Processo para a preparação de 2-metil-3-fenilpropilamina 94
νη2
Agitou-se, à temperatura ambiente, durante 5 horas, uma mistura disponível comercialmente de 2-metil-3-fenilpropilamida (4,32 g, 26,5 mmole) e hidreto de alumínio e lítio (1,3 g, 34,3 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (184 mL) . Verteu-se a mistura reaccional sobre sulfato de sódio aquoso saturado e extraiu-se com diclorometano. Secaram-se os extractos orgânicos combinados (sulfato de sódio) e evaporou-se para se obter a amina sob a forma de um óleo. Para preparações alternativas ver Dornow e Fust, Chem. Ber. 87, 984 (1954).
Exemplo 1D: Processo para a preparação de 3-fluoro-3-fenilpropilamina
F
Etapa A. 3-hidroxi-3-fenilpropionitrilo: Adicionou-se, em porções, bromo-hidreto de sódio (1,4 g, 37,00 mmole) a uma solução agitada de benzoilacetonitrilo (10 g, 68,90 mmole), no seio de metanol (200 mL) , à temperatura de um banho de gelo. Passados 30 minutos, parou-se a reacção por meio da adição de algumas gotas de ácido acético, seguida da evaporação. Dividiu-se a mistura entre diclorometano e água e secaram-se os extractos orgânicos combinados (magnésio, sulfato) e evaporou-se para se obter o composto da Etapa A, sob a forma de um xarope. (cf. Florin, C.; Chantegrel, J. ; Charlon, C.; Marsura, A.; Luu-Duc, C. Nouvelle voie de synthese des a-fluorofhenylacetonitriles. Ann. Pharmaceuttiques fr. 1985, 43, 595-599). 95
Etapa B. 3-fluoro-3-fenilpropionitrilo: Adicionou-se uma solução de 3-hidroxi-3-fenilpropionitrilo (3,5 g, 23,8 mmole) , no seio de diclorometano {20 mL) , a -78 °C, a uma solução agitada de trifluoreto de dietilamino-enxofre (5 g, 31 mmole), no seio de diclorometano {23. mL). Passadas 1,5 horas, deixou-se a mistura atingir a temperatura ambiente. Parou-se a reacção pela adição de água, seguida da extracção com diclorometano, secagem da fase orgânica e evaporação. A cromatografia rápida numa coluna de gel de silica {hexano-acetato de etilo = 5:1), originou 3-fluoro-3-fenilpropionitrilo. RMN do 1H (CDCI3) : d 7,50-7,29 (m, 5H, Ph) , 5,73 {dt, 1H, JH/F 46,2 Hz, CHF) , 3,00 e 2,96 (dd, t, cada 1H, CH2) .
Etapa C. 3-fluoro-3-fenilpropilamina: Adicionou-se, gota a gota, uma solução de um complexo de sulfureto de borano-dimetilo 2 N, no seio de tetra-hidrofurano (8,8 mL, 17,6 mmole), à temperatura ambiente, a uma solução agitada de 3-fluoro-3-fenilpropionitrilo (2 g, 13,41 mmole}, no seio de tetra-hidrofurano (12 mL) . Aqueceu-se a mistura até 50 °C, destilou-se o dimetilsulfureto e fez-se então o refluxo da mistura durante 2,5 horas. Depois de se arrefecer até 0 °C, adicionou-se hidrogenocloreto metanólico IN (20 mL) e concentrou-se a mistura. Ao concentrado resultante, adicionou-se diclorometano e água. e hidróxido de potássio sólido, para se obter um pH de aproximadamente 12. A extracção (diclorometano) e a concentração, originaram o produto impuro, sob a forma de uma mistura de fenilpropilamina e 3-fluoro-3-fenilpropilamina. A cromatografia em coluna, numa coluna de IatrobeadsR (clorofórmio-metanol-trietilamina = 90:7:3), originou o composto do título, 3-fluoro-3-fenilpropilamina na primeira fracção. ES-EM (m/z) : 154,0 (M + H)+; RMN do ^ (CDC13) : d 7,45-7,28 96 (m, 5H, Ph) , 5,60 (ddd, 1H, JSrF 48,2 Hz, CHF) , 2,91 (t, 2H, CH2N) , 2,15 e 1,96 (2m, cada 1H, CH2) .
Exemplo 1E: Processo para a preparação de 2-fluoro-3-fenilpropilamina
NH2
Etapa A. l-azido-2-hidroxi-3-fenilpropano: Aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 1,5 horas, uma mistura de (2,3-epoxipropil)benzeno (9,69 g, 72,22 mmole), azida de sódio (16,5 g, 253,8 mmole) e cloreto de amónio (6,3 g, 109,5 mmole), no seio de metanol (190 mL) e água (32 mL) . Evaporou-se o dissolvente, dividiu-se o restante entre diclorometano e água. Secou-se a solução orgânica e evaporou-se para se obter o composto da Etapa A, sob a forma de EM (m/z) : 178,1 (M + H)+; RMN do ΧΗ (CDC13) : d 7,43-7,15 (m, 5H, Ph), 4,08 (m, 1H, CH), 3,41 e 3,32 (2dd, cada 1H, CH2) , 2,85 e 2,83 (2d, cada 1H, CH2) , 1,98 (s largo, OH) .
Etapa B. l-azido-2-fluoro-3-fenilpropano: Adicionou-se uma solução de l-azido-2-hídroxi-3-fenilpropano (3,5 g, 19,75 mmole) , no seio de diclorometano (23 mL) , a -78 °C, a uma solução agitada de trifluoreto de dietilamino-enxofre (3,4 mL, 25,74 mmole), no seio de diclorometano (23 mL). Aqueceu-se lentamente a mistura até à temperatura ambiente, durante 2,5 horas. Parou-se a reacção por meio da adição de água e extraiu-se com diclorometano. A concentração e a purificação por cromatografia rápida em coluna de gel de sílica (hexano-acetato de etilo = 8:1 a 6:1:1), originou 1-azido-2-fluoro-3-fenilpropano, sob a forma de um óleo. RMN 97 do (CDC13) : d 7,46-7,20 (m, 5H, Ph) , 4,86 (m, 1H, JSfS 48,2 Hz, CHF), 3,41 (m, 2H, CH2) , 3,04 (m, 2H, CH2) .
Etapa C. 2-fluoro-3-fenilpropilamina: Hidrogenou-se uma mistura de l-azido-2-fluoro-3-fenilpropano (900 mg, 5,0 mmole) e paládio em carvão a 20 % (húmido, 50 %, 500 mg) , no seio de metanol (40 mL) , num balão de hidrogénio, durante 2 horas. Eliminou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o dissolvente. Purificou-se o produto resultante numa coluna curta de IatrobeadsR (clorofórmio-metanol-trietilamina = 90:7:1), para se obter o composto do titulo sob a forma de um óleo. ES-EM (m/z): 153,9 (M + H)+; RMN do *H (CDCI3) : d 7, 40-7,22 (m, 5H, Ph) , 4,68 (m, 1H, Jfl,r 48,7 Hz, CHF) , 3,11-2,83 (m, 4H, 2CH2) .
Exemplo 1F: Processo para a preparação de 2-amino-3-(2-fluorofenil)-propilamina
Etapa A. 2-amino-3-(2-fluorofenil)propionato de metilo: Fez-se uma suspensão de 5 g (27,3 mmole) de (D,L) — (2— fluorofenil) alanina, no seio de 50 mL de HC1 metanólico e agitou-se à temperatura ambiente, durante 3 dias. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e secou-se para se obter um óleo amarelo. ES-EM (m/z): 198 (M + H)+; C10H12FNO2 requer 197,2.
Etapa B.. 2-amino-3-(2-fluorofenil)-propionamida: Fez-se uma suspensão de 2-amino-3-(2-fluorofenil)propionato de metilo, no seio de 50 mL de hidróxido de amónio a -30 % e agitou-se à temperatura ambiente, durante 18 horas. Filtrou-se a mistura, lavou-se com água fria e recolheu-se a 2-amino-3- 98 (2-fluorofenil)-propionamida, sob a forma de um sólido branco. EM (m/z): 183,1 (M + H)+; C9H11FN2O requer 182,2.
Etapa C. 2-amino-3-(2-fluorofenil)-propilamina: Adicionou-se, cuidadosamente, 2-amino-3-(2-fluorofenil)propionamida a uma mistura arrefecida (5 °C) de LAH (1,0 g, 26,3 mmole) e 20 mL de THF, em atmosfera de árgon. Aqueceu-se então a reacção para a temperatura de refluxo, durante 10 horas. Arrefeceu-se a reacção para 5 °C e tratou-se, cuidadosamente, com Na2SO4»10 H20. Agitou-se a mistura resultante durante 18 horas, depois filtrou-se para eliminar os sólidos. Concentrou-se o filtrado in vacuo, para se obter um óleo de cor âmbar. EM (m/z) : 169 (M + H)+; C9H13FN2 requer 168,19.
Exemplo 1G: Processo para a preparação de 2-amino-2-metil-3-fenilpropilamina
Etapa A. Amida de D,L-g-metíl-fenilalanina: Manteve-se à temperatura ambiente, durante 3 dias, uma.solução de éster metilico de D,L-a-metil-fenilalanina disponível comercialmente.(5,0 g, 25,7 mmole), no seio de hidróxido de amónio aquoso a 28 % (50 mL) . Filtrou-se e secou-se o precipitado branco resultante de P,L-a-metil-fenilalanina.
Etapa B. 2-amino-2-metil-3-fenilpropilamina: Reduziu-se a amida de.D,L-a-metil-fenilalanina (2,0 g, 11,22 mmole) com hidreto de alumínio e lítio (1,3 g, 34,26 mmole), no seio de tetra-hidrofurano fervente, durante 24 horas. Parou-se a reacção por adição de deca-hidrato de sulfato de sódio a uma temperatura de um banho de gelo·. Filtraram-se os sais, seguidos da evaporação, para se obter o composto do título 99 sob a forma de um óleo. EM (m/z): 165,1 (M + H)+; C10H16N2 requer 164,2. Existe uma preparação alternativa referida por M. Freiberger e R. B. Hasbrouck, J. Am. Ghem. Soc. 82, 696-698 (1960).
Exemplo 1H: Processo para a preparação de (S)-lr2-benziletilenodiamina
Preparou-se (S)-1,2-benziletilenodiamina, de acordo com a literatura (H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger e H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44 (1990)), por redução da amida de L-fenilalanina com hidreto de alumínio e lítio. Preparou-se o enantiómero (R) da mesma maneira a partir da amida de D-fenilalanina.
Exemplo II: Processo para a preparação de (S)-2-N,N-dímetilamíno-3-fenÍlpropilamina
Adicionou-se triacetoxi-hidreto de sódio (13,0 g, 61,3 mmole) a uma mistura agitada de amida de fenilalanina (3,6 g, 21,9 mmole) e uma solução de formaldeído a 37 % (4,4 mL, 58,7 mmole), no seio de 1,2-dicloroetano (77 mL). Depois de se agitar durante 2 horas, parou-se a reacção pela adição de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado. Adicionou-se então grânulos de hidróxido de potássio seguido da extracção com diclorometano, secagem da solução orgânica e evaporação. Reduziu-se a (S) -2-.N,.N-dimetilamino-3-fenil-propilamida resultante com hidreto de alumínio e lítio, de acordo com a literatura (H. Brunner, .. P. Hankofer, U. 100
Holzinger, B. Treittinger e H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44 (1990)), para se obter o composto do título.
Exemplo 1J: Processo para a preparação de (S)~2~N~ etílamino-3-fenilpropilamina
(S) -2-N-etilam.ino-3-fenilpropilamina: Adicionou-se anidrido acético (1,2 mL, 12,7 mmole) a uma solução agitada de amida de L-fenilalanina (1,0 g, 6,10 mmole), no seio de metanol (25 mL). Passadas 1,5 horas, à temperatura ambiente, evaporou-se seguido da secagem em vácuo de uma bomba· de óleo.. A amida de L-N-etilfenilalanina (6,1 mmole) foi reduzida com hidreto de alumínio e lítio (570 mg, 15,0 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (65 mL) , a 55 °C, durante 4 horas. Verteu-se a mistura reaccional em hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, seguido da extracção com diclorometano, secagem e evaporação. A cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio:metanol:trietilamina = 90:7:3), originou a amina sob a forma de um óleo amarelado. EM (m/z): 179,1 (M + H)+; C11H18N2 requer 178,3.
Exemplo 1K: Processo para a preparação de (S) -2- benzilpiperazina
Adicionou-se, em porções, hidreto de alumínio e lítio (1,6 g, 42,16 mmole) a uma mistura agitada de (S)-2- 101 benzilpiperazina-3,6-diona (3,0 g, 14,70 mmole) e tetra-hidrofurano (80 mL)·, a 0 °C. Passados 30 , minutos, à temperatura de um banho de gelo, fez-se o refluxo da mistura, durante 4 horas, com agitação. Parou-se a reacção por adição em porções de deca-hidrato de sulfato de sódio e algum metanol até que parasse a libertação de hidrogénio. Filtrou-se e lavaram-se os sólidos várias vezes com diclorometano. Evaporaram-se os filtrados combinados para se obter um sólido branco. EM (m/z) : 177,1 (M + H)+; CiiHi6N2 requer 176,3.
Exemplo 1L: Processo para a preparação de ((S)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-ilinetil) amina
Obteve-se o composto do titulo pela redução de (S)-deca-hidroquinolino-3-carboxamidas, de acordo. com o processo estabelecido no Exemplo 1C. Alternativamente, pode-se preparar o composto do titulo' a partir do ácido os (Ξ)-deca-hidroquinolino-3-carboxílico, utilizando processos descritos no Exemplo 1F.
Exemplo 1M: Processo para a preparação de l-fenil-1,3-propanodiamina nh2
Converteu-se o ácido 3-fenil-3-aminopropiónico (S. G. Cohen e S. Y. Weinstein, J. Am. Chem. Soc. 86, 725-728, 1964) na 1-fenil-l,3-propanodiamina, tal como referido na 102 literatura (M. Kojima e J. Fujita, Buli. Chem. Soc. Jpn. 55, 1454-1459 (1982)).
Analogamente, preparou-se 1-(2-fluorofenil)-1,3-propanodiamina, 1-(2-metilfenil)-1,3-propanodiamina e 1-(2-clorofenil)-1,3-propanodiamina, utilizando o processo anterior e o ácido 3-fenil-3-aminopropiónico, apropriadamente substituído.
Exemplo IN: Processo para a preparação de (S)-1-fenil-l,3- propanodíamína
NHg
Preparou-se S-3-N-terc-butoxicarbonilamino-3-fenilpro-pionitrilo, de acordo com a literatura (W. J. Wheeler e D. D. 0'Bannon, J. Label Compds. Radiopharm. XXXI (4), 305-315, 1992), a partir de D-(-)-a-fenilglícinol. Para a redução (D. Mitchell e T. M. Koening, Synth. Comm. 25 (8), 1231-1238, 1995), adicionou-se, gota a gota, um complexo de sulfureto de borano-metilo (2N, 3 mL, 6 mmole) a uma solução de nitrilo {1 g, 4,06 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (6 mL). Destilou-se o sulfureto de metilo e fez-se o refluxo da solução resultante durante 2,5 horas. Adicionou-se hidrogenocloreto metanólico (IN, 3 mL) , com arrefecimento com gelo, seguido de evaporação. Recolheu-se 103 o restante no seio de metanol (10 mL) e adicionou-se ácido clorídrico 4N/dioxano (10 mL). Passada 1 hora, à temperatura ambiente, evaporou-se e lavou-se a solução aquosa do produto resultante com diclorometano. Basificou-se a solução aquosa por adição de hidróxido de potássio sólido, seguido de extracções repetidas no seio de diclorometano.. A secagem e evaporação da solução de diclorometamo, originou a diamina impura sob a forma de um óleo. EM (m/z) : 150,8 (M + H)+; C9H14N2 requer’ 15 0,2.
Preparou-se de uma forma análoga o enantiómero (R)-1-fenil-1,3-propanodiamina, a partir de L-(+)-α-fenilglicinol. EM (m/z): 150,9 (M + H)+; C9Hi4N2 requer 150,2.
Exemplo lo: Processo para a preparaçao de (1R,2R)-2-metil-1-fenil-l,3-propanodiamina
P20 ζηΛ“·
Etapa A: (2S, 3R, aS) -3-(AT-benzil-Jf-a-metilbenzilamino) -2-metil-3-fenilpropionato de metilo foi preparado como referido, a partir do enantiómero 2R,3S,o:R (S) . G. Davies e I. A. S. Walters, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1129-1139 (1994).
Etapa B: (2S>3R)-3-amino-2-metil-3-fenilpropionato de meti-lo: Hidrogenou-se, num balão de · hidrogénio, durante 24 horas, uma mistura de (2S,3R,otS)-3-(W-benzil-W-a-metilben-zilamino)-2-metil-3-fenilpropionato de metilo (13,0 g, 104 33,55 mmole) e paládio em carvão a 10 % (13,0 g), no seio de ácido acético glacial (260 mL) . Eliminou-se o catalisador por filtração seguido de evaporação e co-destilação com tolueno, para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido branco. EM (m/z) ; 194,2 (M + H)+; C11H15NG2 requer 193,3.
Etapa C: (2S, 3R) -3-amino-2-iuetil-3-fenilpropionamida: Agitou-se, à temperatura ambiente, uma solução de (2S,3R)-3-amino-2-metil-3-fenilpropionato de metilo (6,3 g, 33 mmole), no seio de amónia metanólica 2N (20 mL) e hidróxido de amónio (28-30 %, 40 mL). Passados 4 dias, a concentração seguida de cromatografia em coluna curta de gel de silica (diclorometano-metanol-hidróxido de amónio concentrado = 93:7: 0,7; 90:10:0,8), originou a amida sob a forma de um sólido branco. EM (m/z) : 179,2 (M + H)+; C10H14N2O requer 178,2.
Etapa_Dj_(IR, 2R) -2-metil-l-fenil-1,3-propanodiamina:
Adicionou-se, em porções, hidreto. de alumínio e litio (2,3 g, 60, 60 mmole), a uma solução agitada de (2S,3R)-3-amino-2-metil-3-fenilpropionamida (2,6 g, 14,59 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (54 mL) , à temperatura de um banho· de gelo. Passados 45 minutos, aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo, durante 16 horas. Com o banho de arrefecimento de gelo, parou-se a reacção pela adição, em porções, de deca-hidrato de sulfato de sódio e algum metanol até que parou a libertação de hidrogénio. Eliminaram-se os sólidos por filtração e lavou-se com diclorometano. Evaporaram-se os filtrados combinados, para se obter 0 composto do titulo. EM (m/z): 165,2 (M + H)+;
Ci0H16N2 requer 164,3. 105
Exemplo IP: Processo para a preparação de (lS,2S)-2-metil-1-fenil-l^ 3-propanodiamina
Preparou-se o composto do titulo, tal como se descreveu no exemplo para a síntese do enantiómero, (1R,2R)-2-metil-l-fenil-l,3-propanodiamina, a partir de (2R,3S,aR)-3-(N-benzil-N-a-metilbenzilamino)-2-metil-3-fenilpropionato. de metilo (Davies et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1153-1155, 1993). Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um óleo de cristalização, EM (m/z) : 165,3 (M + H)+; CioHi6N2 requer 164,3.
Exemplo 1Q: Processo para a preparação de 3-fenil-2r2-dimetil-1,3-propanodiamina
nh2
Preparou-se o composto do título de acordo com o processo descrito em: W. Tem Hoeve e H. Wynberg, Synth. Commun. 24 (15), 2215-2221, 1994, EM (m/z): 179,1 (M + H)+; CiiHi8N2 requer 168,1.
Exemplo IR: Processo para a preparação de 3-fenil-2r2-dimetil-l-aminopropano
106
Etapa A: de 2,2-dimetil-3-fenil-l-azidopropano: Adicionou-se, gota a gota, azodicarboxilato de di-isopropilo (19,7 mL, 100 mmole), a uma mistura agitada de 2,2-dimétil-3-fenil-l-propanol (8,2 g,. 50 mmole), trifenilfosfina (26,2 g, 100 mmole} e Zn(N3)2*2 piridina (11,5 g, 37,5 mmole}, no seio de tolueno (250 mL). [referência: Synthesis, (1990) page 131]. Passadas 2,5 horas, adicionou-se celite (25 g) e filtrou-se a mistura e concentrou-se até se obter um óleo. A purificação (SÍO2, EtOAc a 40 %/hexanos) , originou o produto da Etapa A, sob a forma de um óleo.
Etapa B: de 2,2-dimetil-3-fenil-l-aminopropano: Agitou-se, sob uma atmosfera de hidrogénio, à temperatura ambiente, durante 18 horas, uma mistura de 2,2-dimetil-3-fenil-l-azidopropano (3 g) , Pd-C a 10 %, metanol (60 mL) e tetra-hidrofurano (15 mL) . Filtrou-se a mistura e concentrou-se para se obter o composto do titulo, sob a forma de um óleo. EM (m/z) : 164,1 (M + H)+; CuH17N requer 163,1.
Exemplo IS: Processo para a preparação de 1- (aminometilj -2-benzilciclopentano
Etapa A: 1-benzil-l-ciclopropanocarbonitrilo: Adicionou-se, gota a gota, uma solução de cianeto de ciclopropilo (3,0 mL, 40 mmole) , no seio de 2 0 mL de THF, a uma mistura agitada, preparada recentemente, de di-isopropilamida de lítio (40 mmole), no seio de THF (100 mL) , a -78 °C. Passados 30 minutos, adicionou-se, gota a gota, uma solução de brometo de benzilo (7,8 mL, 60 mmole), no seio de THF (20 mL). Aqueceu^se lentamente a mistura resultante durante várias horas e agitou-se à temperatura ambiente durante 48 107 horas. Parou-se a reacção (NB4CI saturado, 250 mL) , extraiu-se com éter (3 x 100 mL) e secaram-se os extractos orgânicos combinados (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se para se obter um óleo amarelo.
Etapa B: 1-(aminometil)-2-benzilciclopentano: Agitou-se, em atmosfera de hidrogénio (50 psi), durante 15 horas, uma solução de 1-benzil-l-ciçlopropanocarbonitrilo (9,16 g, 58 mmole), Pd-C a 10 % (1,5 g) , no seio de MeOH (200 mL), THF (50 mL) e HC1 concentrado (6 mL). Concentrou-se a mistura, adicionou-se água (300 mL) e basificou-se (pH 10-11) com NaOH 2N. Extraiu-se a mistura no seio de EtOAc (2 x 100 mL) , secaram-se as camadas orgânicas combinadas (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se, para se obter o composto do titulo.
Exemplo 2
Processo para preparação de 6-bromo-[2,4' ]bipiridlna
Etapa A: ácido piridino-4-borónico: Neutralizou-se cloridrato de 4-bromopiridina (19,46 g, 0,1 mmole) com 60 mL de Na2C03 aquoso 2N e extraiu-se no seio de éter (200 mL). Concentrou-se a camada orgânica seca (MgS04) , para se obter 4-bromopiridina, que se adicionou, gota a gota, a uma solução arrefecida (-78 °C) , agitada de t-butil-lítio (88 mL, 1,7 M, no seio de hexanos) , no seio de éter (150 mL) . 30 minutos após completar a adição, adicionou-se, gota a gota, borato de tri-isopropilo (22 mL, 0,2 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e parou-se a reacção com metanol aquoso a 50 % (40 mL), seguido de água (100 mL) . A acidificação da mistura com HC1 concentrado (para um pH de 5,5-6,0), originou um precipitado branco, que se recolheu por filtração e se 108 lavou (H20) e se secou, para se obter o ácido piridino-4-borónico.
Etapa B: 6-bromo-[2,4']bipiridina: Fez-se borbulhar N2 anidro através de uma solução de 2,6-dibromopiridina (1,6 g, 6,7 itimole) , ácido piridino-4-borónico (317 mg, 2,6 iranole) e Pd(PPh3)4 (160 mg), no seio de Na2C03 aquoso 2M (8 mL) e tolueno (8 mL} , à temperatura ambiente, durante 20 minutos. Aqueceu-se então a mistura reaccional até à temperatura de refluxo, durante 10 horas. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, adicionou-se CH2CI2 (100 mL) e lavou-se a mistura com salmoura e secou-se (Na2S04) . A purificação (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 100/11/8), originou 6-bromo-[2,4']bipiridina. EM (m/z): Calculado CioH7N2Br (M+) : 235, encontrado 234,9.
Exemplo 3
Processo geral para a preparaçao de 6-alquilamino-3-bromo-2-(4-piridil)piridinas
Exemplo 3A: Preparação de 6-((S)-2-amino-3- fenilpropilamino-3-bromo-2-(4-piridil)piridina
Etapa A: Preparação de 6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-2-(4-piridil)piridina; Aqueceu-se a 190 °C, durante 4 horas, uma mistura pura de 6-bromo-[2,4’]bipiridina (2,35 g, 10 mmole) e (S)-2-amino-3-fenilpropilamina (3 g, 20 mmole). Arrefeceu-se a reacção para a temperatura ambiente e purificou-se (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH:. 100/11/8), para se 109 obter o composto da Etapa A. (Esta reacção originou mais produtos em que a funcionalidade amina deslocou o brometo quando o nucleófilo era um alquildiamina) EM (m/z)‘ Calculado C19H20N4 (M+) : 304, encontrado (M + H)+: 305,2.
Etapa B: Preparação de 6((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-bromo-2-(4-piridil)piridina: Adicionou-se uma mistura de bromo (1,6 g, 10 mmole) e HOAc (10 mL) em três porções, a uma solução agitada de 6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)- 2- (4-piridil) piridina (3,04 g, 10 mmole), no seio de HOAc (20 mL) , à temperatura ' ambiente. Passada 1 hora, concentrou-se a . mistura e purificou-se (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 100/11/8), para se obter 6-( (S)-2-amino-
3- fenilpropilamino)-3-bromo-2-(4-piridil)piridina. EM (m/z): Calculado CigHig^Br (M+) : 383, encontrado: 383,1 e 385,1.
Os compostos que se seguem (derivados de 3- bromopiridina) podem ser preparados de acordo com o processo estabelecido no Exemplo 3A, utilizando a amina apropriada na Etapa A, seguida da bromação, tal como, na Etapa B.
Exemplo 3B: 6-(3-fenilpropilamino)-3-bromo-2-(4-piridíl)- piridina
Exemplo 3C: 6-((RrS)-2-metil-3-fenilpropilamino)-3-bromo-2-(4-piridil) piridina 110
Exemplo 3D: 6-(2,2-dimetil-3-fenilpropilamino)~3-bromo-2-(4-pirÍdil)piridinâ
Exemplo 3E: 6- ( (R,S)-3-amino-2,2-d±metil-3- fenilpropilamino)-3-bromo-2~ (4-piridil)piridina
Exemplo 3F: 6- ( (R,S)-3-amino-3-fenilpropilamino)~3-bromo-2-(4-piridil)piridina
Exemplo 3G: 6- ( (R,S)-3-amino-3-(2-clorofenil)propilamino)- 3~bromo~2- (4-piridil)piridína
111
Exemplo 3H: 6- ( (Rr 5) -3-amino-3- (2-fluorofenil)propílamino) -3~bromo-2-(4-piridil)piridína
Exemplo 31: 6-((R,S) -3-amino-3- (2-metiífenil)propílamino)- 3-bromo-2-(4-piridilpiridina
Exemplo 3J: 6- ( (S) -2-metil-(R) -3-amíno-3-fenilpropilamino) -3-bromo-2~(4-piridil)piridína
Exemplo 3K: 6-(1r2,3,4-tetra-hidro-isoquinolinil-3- metilamino)-3-bromo-2- (4-piridil)piridína
Exemplo 3L: 6-(N- (3-benzilpiperazin-l-il) -3-bromo-2-(4- piridil) piridína 112
Processo geral para a preparação de 6-alquilamino-3-aril-2-(4-piridil)piridinas
Exemplo 4A: Preparação de 6-((S)-2-amino-3- fenilpropilamino) -3- (3-metílfenil) -2- (4-piridil)piridina
A uma mistura desgaseificada e agitada de 6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-bromo-2-(4-piridil)piridina (4,2 g, 10,9 mmole), ácido 3-metilbenzeno-borónico {1,8 g, 13 mmole), no seio de Na2C03 aquoso 2M (50 mL) e tolueno (50 mL) , à temperatura ambiente, adicionou-se Pd(PPh3)4 (400 mg, 0,35 mmole). Aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo, durante 12 horas, arrefeceu-se para a temperatura ambiente e extraiu-se com tolueno. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, concentrou-se e purificou-se (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 100/11/8), para se obter o composto do título. ΞΜ (m/z) : Calculado C2eH26N4 (M+) : 394, encontrado (M + H)+: 395,1.
Os compostos que se seguem, foram preparados de acordo com o processo estabelecido no Exemplo 4A, utilizando o 113 ácido borónico apropriado e utilizando o derivado de 3-bromopiridina (cuja preparação está descrita no Exemplo 3).
Exemplo 4B: 6- ((S)-2-amino-3^fenilpropilamino)-3-(3-triflu-orometilfenil)-2- (4-piridil) piridina EM (m/z) : Calculado C26H23N4F3 (M+) : 448, encontrado (M + H)+: 449,3.
Exemplo 4C: 6- ( (S) -2-amino-3-~fenilpropilamino) -3- (2-na- ftil)-2-(4-piridil) piridina EM (m/z) : Calculado C29H26N4 (M+) : 431, encontrado (M + H)+: 431,5.
Exemplo 4D: 6-((S)~2-amino-3-fenilpropilãmino)-3-(4-cloro- fenil) -2- (4-piridil)piridina EM (m/z): Calculado C25H23N4CI (M+) : 414, encontrado (M + H)+: 415,4. 114
Exemplo 4E: 6- ( (S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(3-isopro-pilfenil)-2-(4-piridil) piridina EM (m/z): Calculado C28H30N4 (M+) : 422, encontrado (M + H)+: 423,2..
Exemplo 4F: 6- ( (S) ~2-am.ino-3-fenilpropila.mino) -3- (4^ metoxifenil) -2- (4-piridil)piridina EM (m/z): Calculado C26H26ON4 (M+) : 410, encontrado (M + H)+: 411,3.
Exemplo 4G: 6-((S)-2-amino~3-fenilpropilamino)-3-(4-cloro- 3-fluorofenil)-2-(4-piridil) piridina 115 EM (m/z) : Calculado C25H22N4FCI (M+) : 432, encontrado (M + H)+: 433,3.
Exemplo 4H: 6-( (S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(2- benzotiofenil)-2- (4-pírídil)piridina EM (m/z) : Calculado C27H24N4S (M+) : 436, encontrado (M + H)+: 437,5.
Os compostos que se seguem, podem ser preparados de acordo com o processo estabelecido no Exemplo 4A, utilizando o ácido borónico apropriado e utilizando o derivado de 3-bromopiridina (cuja preparação está descrita no Exemplo 3).
Exemplo 41: 6- ( (S) -2-amino-3-fenilpropilamino) -3- (3- fluorofenil)-2- (4~piridil)piridina 116
Exemplo 4J: 6- ((S) -2-amino-3-fenilpropilainino) -3- (4-fluoro-fenil) -2- (4-pirídil)piridina
Exemplo 4k: 6- (3-amino-3-fenilpropilamino)-3- (3-metilfe- nil) -2- (4-piridil)pirídina
NHa
Exemplo 41: 6- (3-amino-3~fenilpropilamlno) ~3-(4-fluorofe- nil)-2- (4-piridil)piridina
117
Exemplo 4m: 6-(3-amino-3-fenilpropilamino)-3-(3-trifluoro- metilfeníl) -2- (4-piridil)piridina
Exemplo 4n: 6-(3-amino-3-fenilpropílamino)-3-(2-benzotio- fenil) -2-(4-piridil)piridina
Exemplo 4o: 6-(3-amino-2,2-dimetil-3-fenilpropilamino)-(3- metilfenil)-2-(4-piridil) piridina
Exemplo 4p: 6-(3-amino-2,2-dimetil-3-fenilpropilamíno)-(4-fluorofenil) -2-(4-piridil)piridina
118
Exemplo 4q: 6-(3-amino-2/2-dimetil-3-fenilpropilamíno)-(4-cloro~3-fluorofen.il) -2- (4-piridil)piridina
Exemplo 4r: 6-(3-ãiaino-2,-2-dimetil-3-fenilpropilamino)-(2-benzotiofenil)-2-(4-piridil)piridina
Exemplo 4s: 6-(3-amino~3-(2-clorofenil)propilamino) - (3-me- tilfenil) -2-(4-piridil)piridina
Exemplo 4t: 6- (3-amino-3- (2-clorofenil)propilamino) -(4- fluorofenil) -2-(4-piridil)piridina 119
Exemplo 4u: 6-(3-amíno-3-(2-fluorofenil)propilamino)-3-(3- metilfenil)-2-(4-piridil) piridina
Exemplo 4v: 6- (3-amino-3- (2-metilfenil)propilamino) -3- (3- trifluorometilfenil)-2-(4-piridil) piridina
Exemplo 4w: 6-((S)-2-metil-(R)-3~amíno~3-fenilpropilam±no)-3- (4-fluorofenil)-2-(4-piridil)piridina
120
Exemplo 4x: 6- ( (S)-2-metil-(R)-3-amino-3-fenilpropílamino) -3- (3-metilfenil) -2- (4-piridil)piridina
Exemplo 4y: 6-(1,2,3 r4-tetra-hídro-isoquinoliníl~3-metil- amino) -3- (3-cloro-4-fluorofen±l) -2- (4-piridiJ.)piridina
Exemplo 4z: 6- (N- (3-benzilpiperazin-l-il) -3-(4-fluoro- fenil) -2- (4-piridil)piridina
Exemplo 5
Processo para a preparação de 6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona 121
Etapa A: 3-(4-fluorobenzoil)-3-(4-piridil)-propionato de etilo: Adicionou-se sódio (400 mg, 17,40 mL) a uma solução agitada de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona (3,35 g, 15,58 xnmole) (P. J. Gilligan et al., J. Med. . Chem. 35, 4344, 1992) no seio de etanol (50 mL) , à temperatura ambiente. Depois da dissolução do sódio, adicionou-se, gota a gota, bromoacetato de etilo (1,93 mL, 17,40 mmole), à temperatura de um banho de gelo. Depois de se agitar durante 4 horas, à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura reaccional por evaporação. Diluiu-se com diclorometano e neutralizou-se lavando com ácido acético' diluido, seguido da secagem da solução orgânica e da evaporação. A cromatografia rápida (hexano-acetona = 3:1, 2:1), originou o. composto do titulo sob a forma de um xarope. EM (m/z) : 302,2 (M + H)+; Ci7Hi6FN03 requer 301,3.
Etapa B: 6-(4-fluorofenil)-4,5-di-hidro-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona: Fez-se o refluxo, durante 2,5 horas, de uma solução de 3-(4-fluorobenzoil)-3-(4-piridil-propionato de etilo (1,0 g, 3,32 mmole) e mono-hidrato de hidrazina (1 mL, 20,6 mmole), no seio de etanol (1 mL) . Evaporou-se o dissolvente e o mono-hidrato de hidrazina. Recolheu-se o. restante no seio de n-butanol e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo, durante 45 minutos. A evaporação seguida de cromatografia em coluna de gel de sílica (3-7,5 % de metanol/diclorometano), originou o composto do título. EM (m/z) : 270,2 (Μ + H)+; C15H12FN3O requer 269,3. 122
Etapa C: 6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3- ona: Adicionou-se, gota a gota, uma solução de bromo (78,3 pL, 1,48 mmole) , no seio de ácido acético (6 mL) , a uma solução agitada de 6-(4-fÍuorofenil)-4,5-di-hidro-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona (314 mg, 1,17 mmole), no seio de ácido acético (4,6 mL), à temperatura ambiente. Passadas 2 horas, à temperatura ambiente, adicionou-se mais bromo (41,7 pL, 0,78 mmole), no seio de ácido acético (3,2 mL) , até à turbidez da mistura. Precipitou uma goma. Passados 30 minutos, evaporou-se e co-evapórou-se, no seio tolueno. Neutralizou-se o ácido residual com amónia metanólica 2N, seguida da evaporação. Purificou-se o produto resultante numa coluna de gel de silica (metanol/diclorometano 3-5 %), para se obter o composto do título sob a forma de um sólido. EM (m/z): 268,1 (Μ + H)+; Ci5H10FN3O requer 2 67,3.
Exemplo 6
Processo para a preparação de 6-[((S)-2-amino-3-fenilpro-pil) -amino] -3- (4-f luorofenil) -4- (4-piridil) -piridazina
Etapa A: 6-cloro-3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-piridazi-na: Aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 2 horas, uma mistura agitada de 6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona (105 mg, 0,40 mmole) e oxicloreto fosforoso (2 mL). Evaporou-se, seguido da co-evaporação com tolueno e secou-se o produto resultante no seio de uma bomba de óleo em vácuo, durante várias horas. Depois adicionou-se diclorometano e hidróxido de amónio diluído, até a solução 123 estar neutra com arrefecimento. Lavou-se a solução orgânica com água. , secou-se e evaporou-se até se obter o composto do título. EM (m/z) : 286, 0 (M+) ; Ci5H9C1FN3 requer 285,7.
Etapa B: 6-[((S)-2-amino-3-fenilpropil)-amino]-3-(4—fluoro-fenil)-4-(4-piridil)-piridazina: Aqueceu-se a 160 °C, durante 2 horas, uma mistura agitada de 6-cloro-3-(4-fluorofenil}-4-(4-piridil)-piridazina (102 mg, 0,36 mmole) e (S)-1,2-benziletilenodiamina (200 pL, ~1,3 mmole). Aplicou-se o produto resultante numa coluna de gel de sílica (diclorometano-metanol = 93:7; diclorometano-metanol-hidróxido de amónio concentrado = 93:7:0,7), para se obter o composto do título. EM (m/z): 400,1 (M + H)+; C24H22FN5 requer 399,5.
Exemplo 7
Processo para a preparação de 2-( (S)-2-amino-3-fenilpropil-amíno) -5- (3-metilfenil) -4- (4-piridil)piridina
Etapa_Aj_Preparação_de_4- (terc-butil-dimetil- silaniloximetil)-piridina: A uma solução agitada de 4-piridilcarbinol (21,8 g, 0,20 mmole), no seio de DMF (200 mL), a 25 °C, adicionou-se imidazole (15,64 g, 0,23 mole) e cloreto de t-butildimetilsililo (31,65 g, 0,21 mole). Deixou-se a mistura reaccional em agitação a essa temperatura, durante 3 horas. Um tratamento aquoso padrão (extracção com acetato de etilo, lavagem com água e salmoura, secagem com MgS04, evaporação), seguida da 124 sílica (gel de purificação por cromatografia hexano/acetato de etilo) originou o composto do titulo. RMN do (CDC13, 400 MHz) δ: 8,50 (d, 2H) , 7,25 {d, 2H) , 4,86 (s, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
Etapa B: Preparação de 2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-piridina-i-il-l-m-tolil-etanol: A uma solução de 4-(terC“ butil-dimetil-silaniloximetil)-piridina (5 g, 22 mmole), no seio de THF (100 mL) , a -20 °C, adicionou-se LDA (2M, 13,2 mL, 26,4 mmole), gota a gota.' Agitou-se a mistura a essa temperatura, durante 1 hora, antes da adição de 3-metilbenzaldeído (2,9 g, 24 mmole), no seio de THF (20 mL). Aqueceu-se então a mistura reaccional até à temperatura ambiente, durante mais 1 hora. Diluiu-se a mistura com EtOAc, lavou-se com NH4C1 e salmoura, secou-se com MgS04, evaporou-se e, finalmente, purificou-se em coluna (gel de silica, hexano/acetato de etilo), para se obter o composto do titulo.
Etapa C: Preparação de l-piridina-4-il-2-m-tolil-etano-l,2-diol: A uma solução de 2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-piridina-4-il-l-irz-tolil-etanol (5 g, 14,5 mmole), no seio de THF (50 mL), adicionou-se fluoreto de t-butilamónio (1M, 16 mL, 16 mmole), a 25 °C. Agitou-se a solução a essa temperatura, durante 1 hora, antes da evaporação do dissolvente e da purificação (gel de, silica, hexano/acetato de etilo), para se obter o composto do titulo. EM (m/z): Calculado Ci4Hi5N03 (M+) : 229, encontrado (M + H)+: 230,1, (M - H) ”: 228,1.
Etapa D: Preparação de l-piridina-4-il-2-m-tolil-etano-l,2-diona: Adicionou-se, gota a gota, dimetilsulfóxido (2,85 mL, 40 mmole) a uma solução de anidrido trifluoracético, (4,24 mL, 30 mmole), no seio de cloreto de metileno (100 125 mL), a 78 °C. Agitou-se a mistura reaccional a essa temperatura, durante 10 minutos, antes da adição de 1-piridina-4-il-2-m-tolil-etano-l,2-diol (2,29 g, 10 mmole), no seio de cloreto de metileno (50 mL). Agitou-se a mistura durante mais 1 hora, a essa temperatura. Finalmente, parou-se a reacção com trietilamina (8,5 mL, 60 mmole) e deixou-se a mistura resultante aquecer até à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com cloreto de metileno, lavou-se com NH4CI e salmoura, secou-se com MgS04, evaporou-se e finalmente, purificou-se através de uma coluna de sílica (acetato de etilo/hexano), para se obter o composto do título. EM (m/z) : Calculado C14H11NO2 (M+) : 225, encontrado (M + H)+: 226,1.
Etapa E: Preparação de 4-hídroxi-3-piridina-4-il-4-m-tolil-ciclopent-2-en-l-ona: A uma solução de l-piridina-4-il-2-m-tolil-etano-1,2-diona (1,8 g, 8,0 mmole), no seio de acetona (20 mL), adicionou-se KOH moído (448 mg, 8,0 mmole) numa só porção, à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional a essa temperatura, durante 1 hora, antes de se parar a reacção com NH4C1 aquoso. Um tratamento aquoso padrão, seguida da purificação por cromatografia (gel de sílica, hexano/aeetato de etilo), originou uma mistura do composto do título e do régio-isómero 4-hidroxi-4-piridina-4-il-3-m-tolil-ciclopent-2-en-l-ona. EM (m/z): Calculado Ci-7Hi5N02 (M+) : 265, encontrado (M + H) + : 265,9.
Etapa F: Preparação de 4-acetoxi-3-piridina-4-il-4-m-tolil-ciclopent-2-en-l-ona: A uma solução de 4-hidroxi-3-piridina-4-il-4-JT2-tolil-ciclopent-2-en-l-ona e do seu régio-isómero (265 mg, 1,0 mmole), no seio de cloreto de metileno (5 mL) , adicionou-se dimetilamino-piridina (183 mg, 1,5 mmole) e anidrido acético (0,12 mL, 1,2 mmole), à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional a essa 126 temperatura, durante 1 hora, antes de se parar a reacção com 1 mL de metanol. A concentração e a purificação (sílica, hexano/acetato de etilo}, originou o composto do título como o seu isómero de eluição mais rápida. EM (m/z): Calculado C19H17NO3 (M+) : 307, encontrado (M + H)+: 308,1.
Etapa G: Preparação de l-acetoxi-4-hidroxi-imino-2-piridi-na-4-il-l-zn-tolil-ciclopent-2-eno: A uma solução de 4-acetoxi-3-piridina-4-il-4-zn-tolil-ciclopent-2-en-l-ona (307 mg, 1,0 mmole) , no seio de etanól (10 mL) , adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (105 mg, 1,5 mmole) e piridina (5 gotas), à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura reaccional a 70 °C, durante 3 horas, antes de se voltar a arrefecer para a temperatura ambiente. A concentração e a purificação (gel de sílica, hexano/acetato de etilo), originou o composto do título. EM (m/z) : Calculado C19H18N2O3 (M+): 322, encontrado (M + H)+: 323,2.
Etapa H: Preparação de 5-acetoxi-5-m-tolil-5,6-di-hidro-lH-[4,4']bipiridinil-2-ona: A uma solução de l-acetoxi-4-hidroxi-imino-2-piridina-4-il-l-m-tolil-ciclopent-2-eno (322 mg, 1,0 mmole), no seio ' de cloreto de - metíleno (10 mL), à temperatura ambiente, adicionou-se PC15 (417 mg, 2,0 mmole) numa só porção. Agitou-se a mistura reaccional a essa temperatura, durante 1 hora, antes de se parar a reacção com uma solução de bicarbonato de sódio. Um tratamento básico, seguido da purificação, originou o composto do título. EM (m/z) : Calculado C19H18N2O3 (M+) : 322, encontrado (M + H)+: 322,9.
Etapa I: Preparação de 5-hidroxi-5-in-tolil-5, 6-di-hidro-lH-[4,4']bipiridinil-2-ona: A uma solução de 5-acetoxi-5-m-tolil-5,6-di-hidro-lH-[4,4']bipiridinil-2-ona (322 mg, 1,0 mmole), no seio de THF (5 mL) e água (5 mL) , à temperatura 127 ambiente, adicionou-se LiOH (126 mg, 3,0 mmole) numa só porção. Agitou-se a mistura reaccional a essa temperatura, durante 1 hora, antes de se parar a reacção com NH4CI aquoso. O tratamento (extracção do composto com cloreto de metileno) seguido da purificação (metano/cloreto de metileno) originou o composto do titulo. EM (m/z): Calculado Ci7Hi6N202 (M+) : 280, encontrado (M + H)+: 281,0.
Etapa J: Preparação de 5-m-tolil-lH- [4,47 ]bipiridinil-2-ona,: A uma solução de 5-hidroxi-5-m-tolil-5,6-di-hidro-lH-[4,4' ] bipiridinil-2-ona (280 mg, 1,0 mmole), no seio de CHCI3 (5 mL) , à temperatura ambiente, adicionou-se 1 mL de H2SO4 concentrado. Aqueceu-se a mistura resultante até 55 °C, durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e parou-se a reacção, cuidadosamente, com carbonato de sódio aquoso. O tratamento padrão (extracção do composto com cloreto de metileno), seguido da purificação (gel de sílica, metanol/cloreto de metileno), originou o composto do título. EM (m/z) : Calculado C17H14N2O (M+) : 262, encontrado (M + H)+: 263,3.
Etapa K: Preparação de 2-cloro-5-(3-metilfenil)-4-(4- piridil)piridina: Aqueceu-se, até 105 °C, durante 12 horas, 5-m-tolil-lH-[4,4']bipiridinil-2-ona (262 mg, 1,0 mmole), no seio de POCI3 (5 mL) . Eliminou-se o POCI3 a pressão reduzida. Diluiu-se o resíduo com cloreto de metileno e parou-se a reacção, cuidadosamente, com carbonato de sódio aquoso. O tratamento padrão, seguido da purificação (gel. de sílica, hexano/acetato de etilo), originou o composto do título. EM (m/z) : Calculado C17H13N2CI (M+) : 280,5, encontrado (M + H)+: 281,0 e 283,1.
Etapa L: Preparação de 2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-metilfenil)-4-(4-piridil)piridina: Aqueceu-se até 160 128 °C, durante 5 horas, uma mistura de 2-cloro-5-(3- metilfenil)-4-(4-piridil)piridina (281 mg, 1,0 mmole) e (S)-1,2-benziletilenodiamina (375 mg, 2,5 mmole). Arrefeceu-se a mistura até baixar a temperatura e adicionou-se 2 mL de cloreto de metileno. Submeteu-se a mistura resultante a purificação por cromatografia (gel de sílica, metanol/cloreto de metileno), para se obter o composto do título. EM (m/z) : Calculado C25H26N4 (M+) : 394, encontrado (M + H}+: 395,1.
Exemplo 8
Processo alternativo para a preparação de 2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5- (3-metilfenil)-4- (4-piridil)piridina
Etapa A: Preparação de 2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)- 4- (4-piridil)piridina: Aqueceu-se a 190 °C, durante 3 horas, uma mistura de 2-cloro-[4,4']-bipiridina (Moran, D. B. et al. J. Heterociclic Chem. 1986, 23, 1071) (1 g, 5,26 mmole) e (S)-1,2-benziletilenodiamina (1,8 g, 12 mmole). Arrefeceu-se. a mistura até à temperatura ambiente e submeteu-se a purificação por cromatografia (MeOH a 20 % no seio de CH2CI2) , para se obter o composto do titulo. EM (m/z): Calculado C19H20N4 (M+) : 304, encontrado (M + H)+: 305, 4. RMN do λΚ (CDC13, 400 MHz) δ: 8,60 (d, 2H) , 8,0 (d, 1H) , 7,38-7,10 (m, 5H) , 7,26 (d, 2H) , 6,62 (d, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 5,82 (s largo, 1H) , 3,70-3,40 (m, 3H) , 2,95 (m, 2H) .
Etapa B: Preparação de 2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)- 5- bromo-4-(4-piridil)piridina: Adicionou-se bromo (757 mg, 4,7 mmole), no seio de CHCI3 (10 mL) numa só porção, a uma solução agitada de 2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-4-(4-piridil)piridina (1,44 g, 4,7 mmole), no seio de CHC13 (30 129 mL) , à temperatura ambiente. Passada 1 hora, dividiu-se a mistura entre diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso. Lavou-se o dissolvente orgânico com salmoura, secou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo numa coluna de gel de sílica (CH2Cl3-MeOH-NH4OH = 1000:110:8). EM (m/z) : Calculado
Ci9Hi9N4Br (M+) : 383, encontrado: 383, 385,1. RMN do (CDC13, 400 MHz) δ: 8,62 (d, 2H) , 8,20 (s, 1H) , 7,30-7,10 (m, 7H) , 6,32 (s, 1H) , 5,78 (s largo, 1H), 3, 70-3,30 (m, 3H), 2,97 (dd, 1H) , 2,92 (dd, 1H)
Etapa C: Preparação de 2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5- (3-metilfenil)-4-(4-piridil)piridina: Agitou-se, durante 10 minutos, uma mistura de 2-({S)-2-amino-3- fenilpropilamino)-5-bromo-4-{4-piridil)piridina (4,2 g, 10,9 mmole) , Na2C03 aquoso (2M, 50 mL) e ácido 3- metilbenzeno-borónico (1,8 g, 13 mmole), no seio de tolueno (50 ml) . Desgaseificou-se, cuidadosamente a mistura (10 minutos) com azoto, antes da adição de tetraquis(trifenil-fosfina)paládio (400 mg, 0,35 mmole). Depois de se aquecer à temperatura de refluxo, durante 12 horas, diluiu-se a mistura reaccional com tolueno e lavou-se com salmoura. Secou-se o dissolvente orgânico e evaporou-se. O resíduo submeteu-se a uma purificação por cromatografia (CH2C13-MeOH-NH4OH = 1000:110:8). EM (m/z) : Calculado C26H26N4 (M+) : 394, encontrado (M + H)+: 395,1. RMN do (CDC13, 400 MHz) δ: 8,50 (d, 2H) , 8,15 (s, 1H) , 7,38-7,00 (m, 9H) , 6,90 (, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), '5,38 (s largo, 1H), 3,62-3,20 (m, 3H) , 2,92 (dd, 1H) , 2,62 (dd,. 1H) .
Exemplo 9
Os compostos que se seguem, foram preparados de acordo com o processo definido no Exemplo 8, Etapa 7, utilizando 130 2-( (S) -2-amino-3-fenilpropilami.no) -5-bromo-4- (4-piridil)piridina e o ácido borónico apropriado.
Exemplo 9a: 2-((S) ~2~amino-3-fenilpropilamino)-5- (3-isopro-pilfenil) -4- (4-piridinil)piridina EM (m/z): Calculado C28H30N4 (M+) : 422, encontrado (M + H)+; 423,2
Exemplo 9b: 2- ( (S)-2-amino~3-fenilpropilamino)-5-(3-trl- fluorometilfenil)-4- (4-piridinil)piridina EM (m/z): Calculado C26H23N4F3 (M+) : 448, encontrado (M + H)+: 449,2
Exemplo 9c: 2- ( (S) -2-amino-3-fenilpropilamírio) -5- (3-fluoro-fenil) -4- (4-piridinil)piridina EM (m/z) : Calculado C25H23N4F (M+) : 398, encontrado (M + H)+: 399,1 131
F
Exemplo 9d: 2-( (S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(4-cloro- feníl)~4~ (4-piridinil)piridina EM (m/z) : Calculado C26H23N4CI (M+) : 414, encontrado (M + H)+: 415,0
Exemplo 9e: 2-((S)-2-am±no-3-£enilpropilamino)-5-(4-fluoro-feníl)-4-(4-piridinil)píridina EM (m/z): Calculado C25H23N4F (M+) : 398, encontrado {M + H)+: 399,1
F
Exemplo 10
Os compostos que se seguem, foram preparados de acordo com a Etapa A do Exemplo 8 (utilizando 2-cloro-[4,4']-bipirídína e a amína correspondente descrita no Exemplo 1), seguida da Etapa B (bromação) e da Etapa C {acoplamento de Suzuki, utilizando o ácido borónico apropriado): 132
Exemplo 10a: Preparação de 2-(3~amino-3-fenilpropilamino)-5~ (3-metilfenil) -4- (4-piridinil)píridina EM (m/z)·. Calculado C26H26N4 (M+) : 394, encontrado (M + H)+: 395,1
Me
Exemplo 10b: Preparação de 2~ (3~amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-isopropilfenil)-4- (4-pirídinil)píridina EM (m/z): Calculado C2aH3oN4 (M+) : 422, encontrado (M + H)+: 422,9
Exemplo 10c: Preparação de 2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-trifluorometilfenil)-4-(4-piridinil) píridina EM (m/z) : Calculado C26H23N4F3 (M+) : 448, encontrado (M + H)+: 449,4
133
Exemplo lOd: Preparação de 2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-fluorofenil)-4-(4-piridinil)piridina EM (m/z) : Calculado C25H23N4F (M+) : 398, encontrado (M + H)+: 399,2
Exemplo lOe: Preparação de 2- (3-amino~3-fenilpropilamino)-5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)piridina EM (m/z) : Calculado C26H23N4CI (M+) : 414, encontrado (M + H)+: 415,5
Exemplo lOf: Preparação de 2-(3-amino-3-fenilpropilamino)~ 5- (4-fluorofen.il) -4- (4-piridinil)piridina EM (m/z): Calculado C25H23N4F (M+) : 398, encontrado (M + H) + : 399,1
134
Processo para a preparação da preparação de 2-(3-fenilpropilamino)-5~(3-metilfenil)-4- (4-piridinil)piridina
0 composto do título foi preparado de acordo com o processo na Etapa L do Exemplo 7, utilizando 3-fenil-propil-amina: EM (m/z) : Calculado C26H25N3 (M+) : 379,, encontrado (M + H)+: 380,3
Exemplo 12
Processo para a preparação de 2-amino-[4,4']-bipiridína nh2 O composto do título foi preparado aquecendo 2-cloro-[4,4' ] bipiridinilo e NH4OH (em H20 a 30 %) numa bomba, a 210 °C, durante 48 horas: EM (m/z) : Calculado ΟιοΗ3Ν3 (M+) : 171, encontrado (M + H)+: 172,1.
Exemplo 13
Processo para a preparação de 2-(3-fenilpropilamino)-4-(3-metilfenil) ~5~(4-piridil)piridina
135
Etapa A: Preparação de 4-acetoxi-3-piridina-4-il-4-.m-tolil-ciclopent-2-en-l-ona: A uma solução de 4-hidroxi-4- piridina-4-il-3-jn-tolil-ciclopent-2-en-l-ona e o seu régio-isómero 4-hidroxi-3-piridina-4-il-4-zn-tolil-ciclopent-2-en-1-oha' preparada, tal como se descreveu no Exemplo 8, Etapa E (265 mg, 1,0 mmole) , no seio de cloreto de metileno (5 mL) e adicionou-se dimetilamino-piridina (183 mg, 1,5 mmole) e anidrido acético (0,12 mL, 1,2 mmole), à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional a essa temperatura, durante 1 hora, antes de se parar a reacção com 1 mL de metanol, A concentração e a purificação (sílica, hexano/acetato de etilo), originou o . composto do título sob a forma de um isómero de eluição lenta. EM (m/z): Calculado C19H17NO3 (M+) : 307, encontrado (M + H)+: 308,1.
Etapa B: Preparação de 6-acetoxi-4-m-tolil-5,6-di-hidro-lH-[5,4']bipiridinil-2-ona: A uma solução de 4-acetoxi-3-piridina-4-il-4-m-tolil-ciclopent-2-en-l-ona (160 mg, 0,52 mmole) , no seio de clorofórmio (3 mL) , à temperatura ambiente, adicionou-se NaN5 (85 mg, 1,3 mmole) e MsOH (0,3 mL). Agitou-se a mistura reaccional, à temperatura de refluxo, durante 1,5 horas, antes de se parar a reacção com uma solução de bicarbonato de sódio. O trabalho normal seguido da purificação, originou o composto do título. EM (m/z): Calculado C19H18N2O3 (M+) : 322, encontrado· (M + H)+: 323.
Etapa C: Preparação de 6-hidroxi-4-m-tolil-5,6-di-hidro-lH-[5,4']bipiridinil-2-ona: A uma solução de 6-acetoxi-4-m-tolil-5,6-di-hidro-lH-[5,4']bipiridinil-2-ona (200 mg, 0,6 mmole), no seio de THF (2 mL) e água (2 mL), à temperatura ambiente, adicionou-se LiOH (51 mg, 1,2 mmole) numa só porção. Agitou-se a mistura reaccional a essa temperatura, 136 durante 10 minutos, antes de se parar a reacção com NH4CI aquoso. Parou-se a reacção com 1,45 mL de HC1 IN, filtrou-se o precipitado branco resultante, lavou-se com água e secou-se, para se obter o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco.
Etapa D: Preparação de 4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)-1H-pirid-2-ona: A uma' solução de 6-hidroxi-4-zn-tolil-5, 6-di-hídro-lH-[5,4']bipiridinil-2-ona (83 mg, 0,29 mmolej, no seio de CHCI3 (3 mL), à temperatura ambiente, adicionou-se 2 mL de H2SO4 concentrado. Aqueceu-se a mistura resultante até 55 °C, durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e parou-se a reacção, cuidadosamente, com carbonato de sódio aquoso. O tratamento normalizado (extracção do composto com cloreto de metileno), seguido da purificação (gel de sílica, metanol/cloreto de metileno), originou.o composto do título.
Etapa E: Preparação de 2-cloro-4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil) piridina: Aqueceu-se até, 105 °C, durante 12 horas, 4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)-lH-pirid-2-ona (33 mg, 0,13 mmole) , no seio de P0C13 (2 mL) . Eliminou-se o P0C13 a pressão reduzida. Diluiu-se o resíduo com cloreto de metileno e parou-se a reacção, cuidadosamente, com carbonato de sódio aquoso. 0 tratamento padrão, seguido da purificação (gel de sílica, hexano/acetato de . etilo), originou o composto do titulo. . EM (m/z): Calculado C17H13N2CI (M+) : 280,5, encontrado (M + H) + : 281 e 283.
Etapa F: Preparação de 2-(3-fenilpropilamino)-4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)piridina: Aqueceu-se até 160 °C, durante 2 horas, uma mistura de 2-cloro-4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)piridina (13 mg) e 3-fenilpropilamina (5 gotas). Submeteu-se a mistura reaccional arrefecida a purificação 137 por cromatografia (gel de sílica, metanol/cloreto de metileno) , para se obter o composto do título..
Exemplo 14
Processo para a preparação de 2- ((S)-2-amino-3-feníl-propoxl)-4- (3-metilfenil)-5-(4-píridil)piridina
Me
A uma mistura agitada de. 4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)-lH-pirid-2-ona (12 mg, 0,05 mmole), (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenilpropanol (15 mg, 0,06 mmole), trifenilfosfina (18 mg, 0,07 mmole), no seio de cloreto de metileno (1 mL), à temperatura ambiente, adicionou-se azodicarboxilato de.dietilo (12 mg, 0,07 mmole). Quando a reacção estava completa (controlo por meio de CCF), adicionou-se metanol (1 mL) e concentrou-se a mistura reaccional e tratou-se com 1 mL de ATF/metanol 1:1, durante 30 minutos. Concentrou-se a mistura, neutralizou-se com uma gota de NH4OH concentrado e purificou-se (SÍO2, metanol/cloreto de metileno), para se obter o composto do título: EM (m/z) : Calculado C26H25N3O (M+) : 395, encontrado (M + H)+: 396.
Exemplo 15
Processo para a preparação de 1 ((S)-2-amino-3-fenilpropil)-4- (3-metilfenil) -5- (4-piridil) -lH-pirid-2-ona 138
Obteve-se o composto do titulo com uma eluição mais lenta do subproduto do Exemplo 14: EM (m/z): Calculado C26H25N3O (M+) : 395, encontrado (M + H)+: 396.
Exemplo 16
Processo para a preparação de 2- (benziloxi) -4-(3-metilfenil) -5- (4-piridil)piridina
Obteve-se o composto do titulo de acordo com o processo descrito no Exemplo 14, utilizando álcool de benzilo e obteve-se como o régio-isómero de eluição mais rápida: EM (m/z) : Calculado C24H20N2O (M+) : 352, encontrado (M + H)+: 353.
Exemplo 17
Processo para a preparação de l-benzil-4- (3-metilfenil) -5-(4-piridil) -lH-pirid-2-ona 139 Μθ
Obteve-se ο composto do título a partir da reacção indicada no Exemplo 16 e obteve-se como o régio-isómero de eluição mais rápida: EM (m/z) : Calculado C24H20N2O (M+) : 380, encontrado (Μ + H)*: 381.
Exemplo 18
Processo para a preparação de 2-(3-fenilpropoxi)-4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)piridina
Me
Obteve-se o composto do título de acordo com o processo descrito no Exemplo 14, utilizando 3-fenilpropanol e obteve-se como o régio-isómero de eluição mais rápida: EM (m/z): Calculado C26H24N2O (M+) : 380, encontrado (M + H)+: 381.
Exemplo 19
Processo para a preparação de 1-(3-fenilpropil) -4- (3-metílfenil)-5- (4-piridil)-lH-pirid-2-ona 140 Μθ
Obteve-se ο composto, do título a partir da reacção indicada no Exemplo 18 e obteve-se como o régio-isómero de eluíção mais lenta: EM (m/z) : Calculado C26H24N2O (M+) : 380, encontrado (M + H)+: 381.
Exemplo 20
Processo para a preparação de 2-(4-piridilmetoxi)-4- (4-fluorofenil)-5- (4-piridil)piridina
F
Obteve-se o composto do título a partir da reacção indicada no Exemplo 14, utilizando 4-{4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-lH-pirid-2-ona e 4-piridilcarbinol e obteve-se como o isómero de eluição mais rápida: EM (m/z): Calculado C23H17N2FO (M+) : 356, encontrado (M + H)+: 357.
Exemplo 21
Processo para a preparação de 1- (4-piridilmetoxi) -4- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lH-pirid-2-ona 141
Obteve-se o composto do titulo a partir da reacção indicada no Exemplo 20 e obteve-se como o régio-isómero de eluição mais lenta: EM (m/z) : Calculado C23H17N2FO (M+) : 356, encontrado (M + H)+: 357.
Exemplo 22 Ensaios Biológicos
Os ensaios que se seguem foram utilizados para caracterizar a capacidade dos compostos da presente invenção, para inibir a produção de FNT-oí e IL-Ιβ. O segundo ensaio mediu a inibição de FNT-oí e/ou IL-Ιβ em ratos,· depois da administração oral dos compostos do ensaio. O terceiro ensaio, uma inibição da ligação ao glucagon in vítro, pode ser utilizado para caracterizar a capacidade dos compostos da presente invenção, para inibir a ligação ao glucagon. O quarto ensaio, um ensaio in vitro sobre a actividade de inibição do enzima ciclo-oxigenase (COX-1 e COX-2), pode ser utilizado para caracterizar a capacidade os compostos da presente invenção, para inibir COX-1 e/ou COX-2. O quinto ensaio, um ensaio de inibição da quinase Raf, pode ser utilizado para caracterizar os compostos da presente invenção, para inibir a fosforilação de MEK, por quinase Raf activada. 142
Ensaio de produção do FNT do monócito activado por lipopoli-sacárido
Isolamento de monócitos
Avaliaram-se in vitro os compostos do ensaio no que respeita à capacidade para inibir a produção de FNT, por monócitos activados, por lípopoli-sacáridos (LPS) bacterianos. Os leucócitos frescos da fonte residual {um subproduto da ferese das plaquetas), foi obtido a partir de um banco de sangue local e as células mono-núcleares do sangue periférico (CMsPS) foram isoladas por centrifugação de gradiente de densidade num Ficol-Paque Plus {Pharmacia}. As CMsPS foram suspensas a 2 x 10s/mL no seio de DMEM complementado, para conter FCS a 2 %, 10 mM, glucamato a 0,3 mg/mL, 100 U/mL de penicilina G e 100 mg/mL de sulfato de estreptomicina- (meio completo). Colocaram-se as células em placas com fundos planos da Falcon, placas de cultura com 96 tubos (200 pL/tubo) e fez-se a cultura durante a noite, a 37 PC e CO2 a 6 %. Eliminaram-se as células não aderentes por lavagem com 200 pL/tubo de meio fresco. Os tubos que continham as células aderentes (monócitos a ~70 %) foram cheios com 100 pL de meio fresco.
Preparação das soluções concentradas do composto do ensaio
Dissolveram-se os compostos de ensaio em DMZ. As soluções concentradas do composto foram preparadas para uma concentração inicial de 10-50 pM. Os concentrados foram diluidos inicialmente para 20-200 pM em meio completo. Preparara-se então, em meio completo, nove diluições em série de duas vezes para cada composto. 143
Tratamento das células com os compostos do ensaio e activação da produção de FNT com lipopoli-sacários
Adicionou-se 100 pL de cada diluição do composto de ensaio aos tubos micro-tituladores contendo monócitos aderentes e 100 pL de meio completo. Fez-se a cultura dos monócitos com os compostos de ensaio, durante 60 minutos, altura em que se adicionou 25 pL do meio completo, contendo 30 ng/mL de lipopoli-sacáridos de K532 de E. colir a cada tubo. Fez-se a cultura das células, durante mais 4 horas. Eliminaram-se os sobrenadantes da cultura e quantificou-se a presença de FNT nos sobrenadantes, utilizando um ensaio de ELISA.
ELISA de FNT
As placas de fundo plano, de 96 tubos, de ELISA de elevada ligação da Corning, foram revestidas, durante a noite (4 °C) , com 150 pL/tubo de 3 pg/mL de Acm de FNT-a anti-humano murino (R&D Systems #MAB210). Bloquearam-se então os tubos, durante 1 hora, à temperatura ambiente, com 200 pL/tubo de tampão de ELISA isento de CaCl2, complementado para conter 20 mg/mL de ASB (tampão de ELISA padrão: 20 mM, NaCl .150 mM, CaCl2 2 mM, timerosal 0,15 mM, pH 7,4). Lavaram-se as placas e encheram-se com 100 pL dos sobrenadantes do ensaio (diluídos 1:3) ou padrões. Os padrões consistiam em onze diluições' em séries de 1,5 vezes, de um concentrado de 1 ng/mL de FNT humano recombinante (R&D Systems). Incubaram-se as placas à temperatura ambiente, durante 1 hora, num agitador orbital (300 rpm), lavaram-se e encheram-se com 100 pL/tubo de 0,5 pg/mL de FNT-a anti-humano de cabra (R&D Systems #AB-210-NA) , biotinilado a uma razão de 4:1. Incubaram-se as placas durante 40 minutos, lavaram-se e encheram-se com 100 144 pL/tubo de estreptavidina conjugada com fosfatase alcalina (Jackson ImmunoResearch #016-050-084}, a 0,2 pg/mL. Incubaram-se as placas durante 30 minutos, lavaram-se e voltaram a encher-se com 200 pL/tubo de 1 mg/mL de fosfato de p-nitrofenilo. Passados 30 minutos, leram-se as placas a 405 nm num leitor de placas de Vmay.
Análise dos dados
Os dados da curva padrão, adaptavam-se a um polinómio de segunda ordem e a concentrações de FNT-α desconhecidas, determinadas pelo seu DO, resolvendo esta equação para a concentração. As concentrações de FNT, foram então desenhadas em função da concentração do composto de ensaio, utilizando um segundo polinómio de segunda ordem. Utilizou-se então esta equação, para calcular a concentração dos compostos de ensaio, que causavam uma redução na produção de FNT de 50 I.
Os compostos da presente invenção, também podem mostrar que inibem a libertação, induzida por LPS, de IL-1 β, IL-6 e/ou IL-8 de monócitos, por meio da medição das concentrações de IL-Ιβ, IL-6 e/ou IL-8, por métodos bem conhecidos dos especialistas na matéria. De uma forma semelhante ao ensaio descrito antes, envolvendo a libertação induzida por LPS de FNT-o: de monócitos, os compostos da presente invenção também mostraram inibir a libertação induzida por LPS de IL-Ιβ, IL-6 e/ou IL-8 de monócitos, por meio da medição das concentrações de IL-Ιβ, IL-6 e/ou IL-8, por métodos bem conhecidos pelos especialistas na matéria. Assim, os compostos da presente invenção podem baixar os níveis elevados de FNT-a, IL-1, IL-6 e IL-8. A redução dos níveis elevados destas citoquinas inflamatórias para níveis básicos ou abaixo 145 desses niveis básicos, é favorável no controlo, no retardamento da progressão e no alivio de muitos estados de doença. Todos estes compostos são úteis em processos de tratamento de estados de doença, nos quais, FNT-a, IL-Ιβ, IL-6 e IL-8 desempenham um papel que corresponde em toda a sua amplitude à definição das doenças mediadas por FNT-a aqui descritas.
Inibição da produção de FNT-α induzida por LPS em ratos
Administraram-se doses com um veiculo ou compostos de ensaio num veiculo (o veiculo consistia em tragacanto a 0,5 % em HC1 0,03N) a ratos machos DBA/1LACJ, 30 minutos antes da injecção do lipopoli-sacárido (2 mg/kg, I.V.). Noventa minutos após a injecção de LPS, colheu-se sangue e o soro e foram analisados por ensaio de ELISA, no que respeita aos niveis de FNT.
Os compostos que se seguem, exibem actividades no ensaio de monócito (libertação de FNT induzida por LPS) com valores de CI50 de 20 μΜ ou menos: 1- (3-fenilpropil)-4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)-lH-pirid- 2- ona 2-(3-fenilpropoxi)-4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)piridina 1((S)-2-amino-3-(fenilpropil)-4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil) -líí-pirid-2-ona 2-((S)-2-amino-3-fenilpropoxi)-4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)piridina 2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(4—fluorofenil)-4-(4-piridinil)piridina 146 2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)piridina 2-(3-am.ino-3-fenilpropilamino) -5- (3-fluorofenil) -4- (4-piridinil)piridina 2“(3-amino-3-fenilpropilairiino)-5-(3-trifluorometilfenil)-4-(4-piridinil)piridina 2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-isopropilfenil)-4-(4-piridinil}piridina 2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-metilfenil)-4-(4-piridinil)piridina 2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-{4—fluorofenil)-4-(4-piridinil)piridina 2-((3)-2”amino-3-fenilpropilamino)-5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)piridina 2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-fluorofenil)-4-(4-piridinil)piridina 2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-trifluorometilfenil)-4-(4-piridinil)piridina 2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-isopropilfenil)-4-(4-piridinil)piridina 6-[((S)-2-amino-3-fenilpropil)-amino]-3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)piridazina 147 6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(2-benzotiofenil)-2-(4-piridil)piridina 6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(4-cloro-3^ fluorofenil)-2-(4~piridil)piridina 6- ( (S) -2-amino-3-fenilpropilairu.no) -3- (4-metoxifenil) -2- (4-piridil)piridina 6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(3-isopropilfenil)-2-{4-piridil)piridina 6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(4-clorofenil)-2-(4-piridil)piridina 6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(2-naftil)-2-(4-piridil)piridina 6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(3-trifluorometilfenil)-2-(4-piridil)piridina 6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(3-metilfenil)-2-(4-piridil)piridina
Os compostos que se seguem, exibem actividades no ensaio de monócito (libertação de FNT induzida por LPS) com valores de CI50 de 5 μΜ ou menos: 1- ' ( (S) -2-amino-3-fenilpropil) -4- (3-metilfenil) -5- (4-piridil)-lF-pirid-2-ona 2- (3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)piridina 148 2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)piridina 2- (3-amino-3-fenilpropilamino) -5- (3-fluorofeni.l) -4- (4-piridinil)piridina 2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-trifluorometilfenil)-4-(4-piridinil)piridina 2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-isopropilfenil)-4-(4-piridinil)piridina 2-(3-amino-3-fenilpropilamino}-5-(3-metilfenil)-4-(4-piridinil)piridina 2- ( (S) -2-amino-3-fenilpropilaitiino) -5- (4-fluorofenil) -4- (4-piridinil)piridina 2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)piridina 2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-fluorofenil)-4-(4-piridinil)piridina 2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-trifluorome-tilfenil)-4-(4-piridinil)piridina 2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-isopropilfenil)-4-(4-piridinil)piridina 6-[((S)-2-amino-3-fenilpropil)-amino]-3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)piridazina 149 6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(2-benzotiofenil)-2-(4-piridil)piridina 6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(4-cloro-3-fluorofe-nil)-2- (4-piridil)piridina 6-((S)-2-amÍno-3-fenilpropilamino)-3-(4-metoxifenil)-2-(4-piridil)piridina 6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(3-isopropilfenil)-2-(4-piridil)piridina 6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(4-clorofenil)-2-(4-piridil)piridina 6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(2-naftil)-2-(4-piri-dil)-piridina 6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(3-trifluorometilfe-nil)-2-(4-piridil)piridina 6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(3-metilfenil)-2-(4-piridil)piridina.
Os compostos da presente invenção, podem mostrar ter propriedades anti-inflamatórias em modelos de animais de inflamação, edema caragenano da pata, artrite induzida por colagénio e artrite adjuvante, tal como, no modelo do edema caragenano da pata (C. A. Winter et al. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1962) vol 111, p. 544; K. F. Swingle em R. A. Scherrer e M. W. Whitehouse Eds., Antiinflamatory Agents, Chemistry and Pharmacology, Vol. 13-11, Academic, New York, 1974, p. 33) e artrite induzida pelo colagénio (D. E. 150
Trentham et al J. Exp. Med. (1977) vol. 146, p. 857; J. S. Courtenay, Nature (New Biol.) (1980), Vol. 283, p. 666).
Avaliação da Ligação do I125-Glucagon com Células CHO/hGLUR O ensaio está descrito na patente de invenção WO 97/16442, que está aqui incorporada como referência na sua totalidade.
Reagentes
Os reagentes podem ser preparados como se segue: (a) prepara-se o-fenantrolina fresca.1M (Aldrich) (198,2 mg/mL de etanol); (b) prepara-se DTT fresco 0,5M (Sigma); (c)
Mistura do Inibidor de Protease (1000 X): 5 mg de leupeptina, 10 mg de benzamidina, 40 mg de bacitracina e 5 mg de inibidor de tripsina de soja por mL de DMSO e armazenam-se as'aliquotas a -20 °C; (d) Glucagon Humano 250 pM (Peninsula): solubiliza-se um frasco de 0,5 mg em 575 pL de ácido acético Ο,ΙΝ (1 pL origina uma concentração final de 1 pM num ensaio para uma ligação não especifica) e armazena-se em aliquotas a -20 °C; (e) Tampão do Ensaio: Tris 20 mM (pH 7,8), DTT 1 mM e o-fenantrolina 3 mM; (f) Tampão do Ensaio com ASB a 0,1 % (apenas para a diluição do marcador; 0,01 % no final do ensaio): 10 pL de ASB a 10 % (inactivado pelo calor) e 990 pL de tampão do ensaio; (g) I125-Glucagon (NEN, grau de receptor, 2200 Ci/mmole): dilui-se até 50.000 cpm/25 pL no tampão de ensaio com ASB (cerca de 50 pM de concentração final no ensaio).
Colheita,das Células CHO/hGLUR para Ensaio 1. Retira-se o meio do frasco de confluência e depois lava-se uma vez, cada um, com SBF (isento de Ca, Mg) e 151 fluido de dissociação isento de enzima (Specialty Media, Inc.). 2. Adiciona-se 10 mL de fluido de dissociação isento de enzima e mantém-se durante cerca de 4 minutos, a 37 °C. 3. Cuidadosamente, retiram-se as células livres da aliquota, trituram-se para contagem e centrifugação, permanecendo cerca de 5 minutos a 1.000 rpm. 4. Faz-se uma nova suspensão dos grãos em tampão de ensaio a 75.000 células por 100 pL.
As preparações da membrana das células CHO/hGLUR podem ser usadas em lugar das células inteiras, para o mesmo volume de ensaio. A concentração final de proteína de uma preparação de membrana, é determinada com base no lote.
Ensaio A determinação da inibição da ligação do glucagon, pode ser realizada medindo a redução da ligação e I125-Glucagon, na presença de compostos de fórmula geral I. Combinam-se os reagentes como se segue:
Composto/ Glucagon i125- Células
Veiculo 250 μΜ Glucagon CHO/hGLUR
Ligação Total + — /5 pL — 25 pL 100 pL Composto 5 pL/ — — 25 pL 100 pL Ligação não especifica — /5 pL 1 pL 25 pL 100 pL 152
Faz-se a incubação da mistura durante 60 minutos, a 22 °C, num agitador a 275 rpm. Filtra-se a mistura num filtro pré-batido de GF/C (polietilimina a 0,5 % (PEI) ) , utilizando um colector da Innotech ou um colector da Tomtec com quatro lavagens de tampão Tris 20 mM arrefecido com gelo (pH 7,8). Determina-se a radioactividade nos filtros por um contador gama de cintilação.
Assim, os compostos da presente invenção, podem também mostrar que inibem a ligação de glucagon aos receptores de glucagon.
Ensaio de Actividade do Enzima Ciclo-Oxigenase A linha de células de leucemia humana monocitica, THP-1, diferenciada por exposição a ésteres de forbol, expressa apenas COX-1; a linha de células de osteosarcoma humano 143B, expressa predominahtemente COX-2. As células THP-1 são postas em cultura por rotina, em meio completo RPMI, complementado com SBF a 10 % e as células de osteosarcoma humano (HOSC) são postas em culturas, em meios essenciais mínimos, complementados com soro bovino fetal a 10 % (MEM-SBF a 10 %); todas as incubações de células são feitas a 37 °C, num ambiente húmido contendo 5 % de CO2.
Ensaio de COX-1
Na preparação para o ensaio de COX-1, as células THP-1 crescem até à sua confluência, separam-se 1:3 em RPMI, contendo SBF a 2 % e 13-acetato de 12-miristato de forbol (TPA) 10 mM e são incubadas durante 48 horas, num agitador para evitar a agregação. Aglomeram-se as células e voltam a fazer-se uma suspensão numa solução tamponada salina de Hank's (HBS), numa concentração 2,5 x 106 células/mL e são 153 colocadas em placas de cultura de 96 tubos a uma densidade de 5 x 105 células/mL. Os compostos do ensaio são diluídos em HBS e adicionam-se até à concentração final desejada e as células são incubadas durante mais 4 horas. Adiciona-se ácido araquidónico até a uma concentração final de 30 mM, as células são incubadas durante 20 minutos, a 37 °C e determina-se a actividade enzimática, tal como, se descreve a seguir.
Ensaio de COX-2
Para o ensaio do COX-2, faz-se a tripsinização de HOSC sub-confluente e uma nova suspensão a 3 x 106 células/mL em MEM-SBF, contendo 1 ng de IL-Ιβ humano/mL, coloca-se em placas de culturas de tecido de 96 tubos a uma densidade de 3 x 104 células/tubo, faz-se a incubação num agitador durante 1 hora, para distribuir uniformemente as células, seguido de uma incubação estática adicional de 2 horas, para permitir a ligação. O meio é então substituído com MEM, contendo SBF a 2 % (MEM-SBF a 2%) e 1 ng de IL-ip/mL e faz-se a incubação das células, durante 18-22 horas. No seguimento da substituição do meio com 190 mL de MEM, adiciona-se 10 mL do composto de ensaio diluído em HBS, para se atingir a concentração desejada e faz-se a incubação das células, durante 4 horas. Eliminam-se os sobrenadantes . e substitui-se com MEM, contendo ácido araquidónico 30 mM, faz-se a incubação das células durante 30 minutos, a 37 °C e determina-se a actividade do enzima, tal como, se descreve a seguir.
Actividade de COX Determinada
Depois da incubação com ácido araquidónico, param-se as reacções, por meio da adição de HC1 IN, seguida da 154 neutralização com NaOH IN e da centrifugação até se obterem pedaços de células. A actividade da enzima ciclo-oxigenase, tanto em HOSC como nos sobrenadantes das células THP-1, é determinada por meio da medição da concentração de PGE2, utilizando um ensaio de ELISA disponível comercialmente (Neogen #404110). Utiliza-se para a calibração uma curva padrão de PGE2 e inclui-se como controlos padrão inibidores de COX-1 e COX-2 comercialmente disponíveis.
Ensaio da Quinase Raf A actividade da quinase Raf in vitro, é medida por meio da fosforilação do substrato MEK (mapa da quina-se/quinase ERK) por quinase de Raf activada, tal como, se descreveu na patente de invenção britânica GB 1.238.959 (aqui incorporada como referência na sua totalidade). Retém-se MEK fosforilado num filtro e a incorporação do fosfato marcado com rádio, é quantificada por contagem de cintilação. MATERIAIS: A Raf activada,' é produzida pela tripla transfecção de células sf9 com baculo-vírus .que expressão Raf marcado com epitópe "Glu-Glu", val12-H-Ras e Lck. Fundiu-se o epitópe "Glu-Glu", Glu-Tri-Met-Pro-Met-Glu com o terminal carboxi de c-Raf de comprimento completo. MEK cataliticamente inactiva (mutação K97A), é produzida em células sf9, transfectadas com um baculo-vírus, que expressa a terminação c de MEK1 de K97A marcada com o epitópe de "Glu-Glu". 155 0 anticorpo anti-"Glu-Glu", foi purificado a partir das células que cresceram como se descreveu em Grussenmeyer, et al., Proceedings of the National Academy of Science, U.S.A. pp. 7952-7954, 1985.
Tampão da coluna: Tris 20 mM a pH = 8, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, EGTA 2,5 mM, MgCl2 10 mM, DTT 2 mM, AEBSF 0,4 mM, n-octilglicopiranósido a 0,1 %, ácido ocadeico 1 nM e 10 pg/rnL de cada um dos produtos benzamidina, leupéptina, pepstatina e aprotinina, 5X tampão da reacção: HEPES 125 mM a pH = 8, MgCl2 25 mM, EDTA 5 mM, Na3V04 5 mM, 100 pg/mL ASB.
Tampão de diluição do enzima: HEPES 25. mM a pH = 8, EDTA 1 mM, Na3V04 1 mM, 400 pg/mL de ASB.
Solução de paragem: EDTA 100 mM, pirofosfato de sódio 8 0 mM.
Placas dos filtros: multi-filtros Milipore # SE3M078E3, Immobilon-P (PVDF). PROCESSOS:
Purificação da proteína: infectaram-se células sf9 com báculo-vírus e fizeram-se crescer, tal como se descreveu em Williams, et al., Proceedings of the National Academy of Science, E.U.A. pp. 2922-2926, 1992. Todas as etapas subsequentes, foram realizadas em gelo ou a 4 °C. Colocaram-se as células em placas e fez-se a lise por meio de ultra-sons numa coluna tampão. Os produtos resultados da lise, foram centrifugados a 17.000 xg, durante 20 minutos, seguido da filtração a 0,22 pm. As proteínas marcadas com 156 epitópe, foram, purificadas por cromatografia numa coluna de afinidade GammaBind Plus com a qual o anti-corpo "Glu-Glu" se acoplou. Carregaram-se as proteínas na coluna, seguido das lavagens sequenciais com dois volumes de coluna de tampão de coluna e eluiu-se com 50 pg/mL de Glu-Tir-Met-Pro-Met-Glu, num tampão de coluna.
Ensaio da quinase Raf: Avaliaram-se os compostos do ensaio, utilizando dez diluições em séries de 3 vezes, partindo de 10 - 100 μΜ. Adicionou-se à placa do ensaio 10 pL do inibidor de ensaio ou do controlo, dissolvido em DMSO a 10 %, seguido da adição de 30 pL de uma mistura contendo 10 pL 5X do tampão da reacção, Ρ33-γ-ΑΤΡ 1 mM (20 pCi/mL) , 0,5 pL de MEK (2,5 mg/mL), 1 pL de β-mercapto-etanol 50 mM. A reacção iniciou-se pela adição de 10 pL do tampão de eluição do enzima, contendo DTT 1 mM e uma quantidade de Raf activado, que produz uma cinética linear no decurso da reacção. Misturou-se a mistura reaccional e incubou-se à temperatura ambiente, durante 90 minutos e parou-se pela adição de 50 pL da solução de paragem. Transferiram-se aliquotas de 90 pL desta solução de paragem, para placas de filtro microtituladores de celulose GFP-30 (Polyfiltronics) , lavaram-se as placas do filtro em quatro volumes dos tubos de ácido fosfórico a 5 %, deixaram-se secar e depois voltaram-se a encher com 25 pL de cocktail de cintilação. Contaram-se as placas, para a emissão de. P33-gama, utilizando um leitor de cintilação TopCount.
De acordo com isto, os compostos da presente invenção ou uma sua composição farmacêutica, são úteis para a profilaxia e o tratamento de artrite reumatóide; doença de Paget; osteoporose; mieloma múltiplo; uveitite; leucemia mielogénica aguda e crónica; destruição das células β pancreáticas; osteoartrite; espondilite reumatóide; artrite 157 gotosa; doença inflamatória do intestino; síndroma do stress respiratório do adulto (SSRA); psoríase; doença de Cronh; rinite alérgica; colite ulcerosa; anafilaxia; dermatite de contacto; asma; degeneração do músculo; caquexia; síndroma de Reiter; diabetes do tipo I e do tipo II; doenças da reabsorção do osso; enxerto vs. reacção do hospedeiro;, ferida esquémica de reperfusão; arteriosclerose; traumatismo craniano; doença de Alzheimer; ataque cardíaco; enfarte do miocárdio; esclerose múltipla; malária cerebral; sepsia; choque séptico; síndroma do ' choque tóxico; febre e míalgias devidas a infecção. 0 VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalo-vírus (CMV), gripe, adenoví.rus, vírus do herpes (incluindo VSH-1, VSH-2) e herpes zoster, todos eles são sensíveis à inibição de FNT-α e/ou IL-1 ou ao antagonismo de glucagon, também serão positivamente aceites pelos compostos e processos da presente invenção.
Os compostos da presente invenção, .também podem possuir características oncolíticas e podem ser úteis no tratamento do cancro. Os compostos da presente invenção, podem também bloquear a transdução do sinal por estímulo mitogénico extracelular e onco-proteínas . através da inibição da quinase Raf. Assim, os compostos da presente invenção, um seu sal farmacêutico ou uma composição farmacêutica, podem também ser úteis na profilaxia e/ou tratamento de cancros, que são mediados por Raf e proteínas induzíveis por Raf, tais como, cancros em que a quinase Raf está implicada por meio da sobre-expressão de cancros que envolvem a sobre-expressão de activadores a montante de Raf ou onco-genes de activação de Raf. Exemplos de cancros em que a quinase de Raf está implicada pela sobre-expressão, incluem cancros do cérebro, da laringe, do pulmão, do sistema linfático, do trato urinário e do estômago, incluindo linfoma histocítico, adenocarcínoma do pulmão, 158 cancros das células pequenas do pulmão e similares. Exemplos que cancros que envolvem a sobre-expressão dos activadores a montante, de Raf ou de onco-genes que activam Raf, incluem o carcinoma pancreático, o carcinoma da mama, e similares.
Os compostos da presente invenção, também podem possuir propriedades analgésicas e podem ser úteis para o tratamento de distúrbios da dor, tais como, hiperalgesia devida a IL-1 excessivo. Os compostos da presente invenção, podem também prevenir a produção de prostaglandinas por meio da inibição de enzimas no caminho do ácido araquidónico humano/prostaglandina, incluindo ciclo-oxigenase (patente de invenção WO 96/03387, aqui incorporada como referência na sua totalidade).
Por causa da sua capacidade para baixar as concentrações de FNT-α e de IL-1 ou de inibir a ligação do glucagon ao seu receptor, os compostos da presente invenção, são também ferramentas de investigação úteis para estudar a fisiologia associada com o bloqueamento destes efeitos.
Os processos da presente invenção, compreendem a administração de uma dose efectiva de um composto da. presente invenção, um seu sal farmacêutico ou uma composição farmacêutica de qualquer um deles, a um indivíduo (isto é, um animal, de preferência um mamífero, mais preferencialmente um ser humano), que necessite de uma redução do nível de FNT-α, IL-1, IL-6 e/ou níveis de IL-8 e/ou redução dos níveis de glicose no plasma e/ou os que estão sujeitos a sofrer de artrite reumatóide; doença de Paget; osteoporose; mieloma múltiplo; uveitite; leucemia mielogénica aguda e crónica; destruição das células β 159 pancreáticas; osteoartrite; espondilite reumatóide; artrite gotosa; doença inflamatória do intestino; síndroma do stress respiratório do adulto (SSRA); psoriase; doença de Cronh; rinite alérgica; colite ulcerosa; anafilaxia; dermatite de contacto; asma; degeneração do músculo; caquexia; síndroma de Reiter; diabetes do tipo I e do tipo II; doenças da reabsorção do osso; enxerto vs.' reacção do hospedeiro; ferida esquémica de reperfusão; arteriosclerose; traumatismo craniano; doença de Alzheimer; ataque cardíaco; enfarte do miocárdio; esclerose múltipla; malária cerebral; sepsia; choque séptico; síndroma do. choque tóxico; febre e mialgias devidas a infecção. 0 VIH-l, VIH-2, VIH-3, citomegalo-vírus (CMV), gripe, adenovírus, vírus do herpes (incluindo VSH-1, VSH-2) e herpes zoster.
Num outro aspecto, a presente invenção compreende a utilização de um composto da presente invenção ou um dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, no fabrico de um medicamento para o tratamento de estados de doença.mediados por FNT-oc, IL-Ιβ, IL-6 e/ou IL-8 de forma aguda ou crónica, incluindo as descritas previamente. Os compostos da presente invenção, são também úteis no fabrico de um medicamento anti-cancro. Os compostos da presente invenção, são também úteis no fabrico de um medicamento para atenuar ou prevenir a transdução do sinal por estimulo mitogénico extracelular e onco-proteínas através da inibição da quinase Raf. Também os compostos da presente invenção, são úteis no fabrico de um medicamento analgésico e de um medicamento para o tratamento de distúrbios da dor, tais como, hiperalgesia. Os compostos da presente invenção, são também úteis no fabrico de.um medicamento para prevenir a produção de prostaglandinas por inibição de enzimas no ácido araquidónico humano/postaglandina. 160
Um outro método da presente invenção, compreende a administração de uma dose efectiva de um composto da presente invenção, de um seu sal farmacêutico ou de uma composição farmacêutica de um qualquer deles, a um individuo (isto é, um animal, de preferência um mamífero, mais preferencialmente um ser humano), que necessite da profilaxia e/ou tratamento de um cancro, que é mediado por Raf, proteínas induzidas por Raf e/ou a activação de Raf ou onco-genes de activação de Raf e/ou que estão sujeitos a sofrer de cancros do cérebro, da laringe, do pulmão, do sistema linfático, do trato urinário e do estômago, incluindo linfoma histocítico, adenocarcinoma do pulmão, cancros das células pequenas do pulmão e similares, carcinoma pancreático, o carcinoma da mama, e similares. Exemplos que cancros que envolvem a sobre-expressão dos activadores a montante, de Raf ou de onco-genes que activam Raf, incluemo carcinoma pancreático, o carcinoma da mama, e similares.
Ainda num outro aspecto, a presente invenção compreende a utilização dos compostos da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento de cancros, tais como cancros do cérebro, da laringe, do pulmão, do sistema linfático, do trato urinário e do estômago, incluindo linfoma histocítico, adenocarcinoma do pulmão, cancros das células pequenas do pulmão e similares, carcinoma pancreático, o carcinoma da mama, e similares.
Ainda num outro aspecto, a presente invenção, tem por objecto uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade efectiva para o abaixamento de FNT-oí, IL-Ιβ, IL-6 e/ou IL-8 e/ou uma quantidade abaixamento efectivo do nível de glicose no plasma e/ou uma quantidade efectiva da supressão do tumor, de um composto da presente invenção e 161 um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou um diluente e, se desejado, outros ingredientes activos. Os compostos da presente invenção são administrados por qualquer uma das vias apropriadas, de preferência, sob a forma de uma composição farmacêutica adaptada a essa via e numa dose efectiva para o tratamento pretendido. As doses efectivas sob o ponto de vista terapêutico dos compostos da presente invenção, necessárias para parar a progressão ou para prevenir a danificação do tecido associada com a doença, são facilmente acertadas por um especialista na matéria, utilizando processos padrão.
Para o tratamento de doenças mediadas por FNT-α, IL-1β, IL-6 e IL-8, cancro e/ou hiperglicemia, os compostos da presente invenção, podem ser administrados oralmente, paraentericamente, por inalação de um spray, rectalmente ou topicamente, em formulações de dosagem unitária contendo veículos e adjuvantes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. O termo parentérico, tal como utilizado aqui, inclui técnicas de infusão subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-esternal ou intraperitoniais. 0 regime de dosagem para o tratamento de doenças mediadas por FNT-a, IL-Ιβ, IL-6 e IL-8, cancro e/ou hiperglicémia, com os compostos da presente invenção e/ou as composições da presente invenção, basea-se numa variedade de factores incluindo o tipo de doença, a idade, o peso, o sexo, a condição médica do paciente, a severidade dessa condição, a via da .administração e o composto particular a ser utilizado. Assim, o regime de dosagem pode variar largamente, mas pode ser determinado por. rotina utilizando processos padrão. Os niveis de dosagem são da ordem de cerca de 0,01 mg a cerca de 30 mg por quilograma do peso do corpo por dia, de preferência, de cerca de 0,1 162 mg a cerca de 10 mg/kg, mais preferencialmente, de cerca de 0,25 mg a cerca de 1 mg/kg, que são os que são úteis para todos os processos de utilização aqui descritos.
Os compostos activos sob o ponto de vista farmacêutico da presente invenção, podem ser tratados de acordo com processos convencionais.de farmácia, para produzir agentes medicinais para administração a pacientes, incluindo seres humanos e outros mamíferos.
Para administração oral, a composição farmacêutica pode estar sob a forma de, por exemplo, uma cápsula, um comprimido, uma suspensão ou um liquido. A composição farmacêutica é feita preferencialmente sob a forma de uma dose unitária contendo uma dada quantidade do ingrediente activo. Por exemplo, estas podem conter uma quantidade de ingrediente activo de cerca de 1 a cerca de 2.000 mg, de preferência, de cerca de 1 a cerca de 500 mg, mais preferencialmente, de cerca de 5 a cerca de 150 mg. Uma dose diária apropriada para um ser humano ou outro mamífero, pode variar largamente consoante a condição do paciente e de outros factores, mas, mais uma vez, pode ser determinado utilizando processos padrão. 0 ingrediente activo, pode também ser administrado por injecção sob a forma dê uma composição com veículos apropriados, incluindo solução salina, dextrose ou água. O regime de dosagem parentérica diária, será de cerca de 0,1 a cerca de 30.mg/kg do peso total do corpo, de preferência, de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg e, mais preferencialmente de cerca de 0,25 mg a cerca de 1 mg/kg.
As preparações injectáveis, tais como, suspensões esterilizadas aquosas ou oleaginosas injectáveis, podeir. ser formuladas de acordo com que já é conhecido e que utiliza 163 agentes de dispersão ou agentes de molhagem e agentes de suspensão apropriados. As preparações injectáveis apropriadas, podem também ser uma solução ou suspensão esterilizada injectada no seio de um diluente ou dissolvente não tóxico, aceitável sob o ponto de vista parentérico, por exemplo, sob a forma de uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e dissolventes aceitáveis que podem ser utilizados, estão a água, a solução de Ringer e a solução isotónica de cloreto de sódio. Além disso, utiliza-se convencionalmente óleos de fixação esterilizados, como um meio dissolvente ou de suspensão. Com este fim, qualquer óleo de fixação pode ser utilizado, incluindo mono- ou di-glicéridos sintetizados. Além disso, podem-se utilizar ácidos gordos, tais como, o ácido oleico na preparação de injectáveis.
Os supositórios para administração rectal do fármaco, podem ser preparados misturando o fármaco com um excipiente não irritante apropriado, tal como, manteiga de cacau e polietileno-glicois, que são sólidos às temperaturas ordinárias mas que são líquidos à temperatura rectal e por isso, iram fundir-sè no recto e libertar o fármaco..
Uma dose tópica apropriada de um ingrediente activo de um composto da presente invenção é de cerca de 0,1 mg a cerca de 150 mg, administrada uma a quatro, de preferência, uma ou duas vezes por dia. Para administração tópica, o ingrediente activo pode compreender de 0,001 % a 10 5 p/p, por exemplo, de 1 % a 2 % em peso da formulação, embora possa compreender até 10 % p/p, mais preferencialmente, não mais do que 5 % p/p e, mais preferencialmente, de 0,1 % a 1 % da formulação. 164
As formulações apropriadas para a administração tópica incluem preparações liquidas ou semi-liquidas apropriadas para a penetração através da pele (por exemplo, linimentos, loções, pomadas, cremes ou pastas) e gotas apropriadas para administração aos olhos, ouvidos ou nariz.
Para a administração, os compostos da presente invenção são normalmente combinados com um ou mais adjuvantes apropriados para a via de administração indicada. Os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, pó de amido, ésteres de celulose e ácidos alcanóicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e de cálcio dos ácidos fosfórico e sulfúrico, acácia, gelatina, alginato de sódio, polivinilpirrolidina e/ou álcool de polivinilo e podem ser transformados em comprimidos ou encapsulados para a administração convencional. Alternativamente, os compostos da presente invenção podem ser dissolvidos em soluções salinas, água, polietileno-glicol, propileno-glicol, etanol, óleo de milho, óleo de amendoim, óleo de sementes de algodão, óleo de sésamo, goma de tragacanto e/ou vários tampões. Outros adjuvantes e modos de administração são bens conhecidos na técnica farmacêutica. O veiculo diluente pode incluir um material de libertação temporal, tal como, mono-estearato de glicerilo ou di-estearato de glicerilo isoladamente ou com uma cera ou outros materiais bem conhecidos na técnica.
As composições farmacêuticas podem ser feitas numa forma sólida (incluindo, grânulos, pós ou supositórios) ou numa forma líquida (por exemplo, soluções, suspensões ou emulsões). As composições farmacêuticas podem ser sujeitas a operações farmacêuticas convencionais, tais como, esterilização e/ou podem conter adjuvantes convencionais, 165 tais como, conservantes, estabilizantes, agentes de molhagem, emulsionantes, tampões, etc.
As formas de dosagem sólida para administração oral podem incluir cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nessas formas de dosagem sólidas, o composto activo pode estar misturado com pelo menos um diluente inerte, tal como, sacarose, lactose ou amido. Essas formas de dosagem podem também compreender, como na prática normal, substancias adicionais diferentes dos diluentes inertes, por exemplo, agentes lubrificantes, tais como, estearato de magnésio. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem também compreender agentes tampão. Os comprimidos e as pílulas podem adicionalmente ser preparados com revestimentos entéricos.
As formas de dosagem líquida para administração oral, podem incluir emulsões, soluções, xaropes, suspensões e elixires aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, contendo diluentes inertes normalmente utilizados na técnica, tais como, água. Essas composições podem também compreender adjuvantes, tais como, agentes de molhagem, adoçantes, aromatizantes e perfumes.
Os compostos da presente invenção, podem possuir um ou mais átomos de carbono assimétricos e são por isso capazes de existir sob a forma de isómeros ópticos, assim como, sob a forma de as suas misturas racémicas ou não racémicas. Os isómeros ópticos podem ser obtidos por resolução das misturas racémicas, de acordo com processos convencionais, por exemplo, por meio da formação de sais diastereo-isómericos, por tratamento com um ácido ou base activo sob o ponto de vista óptico. Exemplos de ácidos apropriados são os ácidos tartáricos, diaceltiltratárico, dibenzoiltar- 166 tárico, ditoluoiltratárico e camforsulfónico e depois separa-se da mistura do diastereo-isómeros por cristalização seguida da libertação das bases activas sob o ponto de vista óptico, destes sais. Um processo diferente para a preparação dos isómeros ópticos envolve a utilização de uma coluna quirálica de cromatografia, escolhida de uma forma optimizada, para maximizar a separação dos enantiómeros. Um outro método ainda válido envolve a sintese de moléculas deastereoisoméricas covalentes, por meio da reacçâo dos compostos da presente invenção, com um ácido puro sob o ponto de vista óptico, numa forma activada ou um isocianato puro sob o ponto de vista óptico. Os diastereoisómeros sintetizados podem ser separados por meios convencionais, tais como, cromatografia, destilação, cristalização ou sublimação e depois são hidrolisados para libertar o composto puro sob o ponto de vista enantiomérico. Os compostos activos sob o ponto de vista óptico da presente invenção, podem ser obtidos, do mesmo modo, utilizando materiais iniciais activos. Estes isómeros, podem estar sob a forma de um ácido livre, uma base livre, um éster ou um sal.
Os compostos da presente invenção, podem ser utilizados sob a forma de sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os sais incluem, mas não se limitam aos seguintes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzeno-sulfonato, bi-sulfato, buti-rato, canforato, canfor-sulfonato, digluconato, ciclopenta-nopropionato, dodecilsulfato, etano-sulfonato, glico-heptanoato, glicerofosfato, hemi-sulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodato, 2-hidroxi-etano-sulfonato, lactato, maleato, metano-sulfo-nato, nicotinato, 2-naftaleno-sulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 2-fenilpropionato, picrato, pivala- 167 to, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato e undecanoato. Também os grupos contendo azoto básico, podem ser quaternizados com esses agentes, tais como, halogenetos de alquilo, tal como, metilo, etilo, propilo e cloreto, brometos e iodetos de butilo; sulfatos de dialquilo, tais como, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo e diamilo, halogenetos de cadeias longas, tais como, cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo, halogenetos de aralquilo, tal como, brometos de benzilo e fenetilo e outros. Obtém-se assim produtos dispersáveis ou solúveis em água ou óleo.
Exemplos de ácidos que podem ser utilizados para formar sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, incluem ácidos inorgânicos, tais como, ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfóricos e ácidos orgânicos, tais como, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico e ácido citrico. Outros exemplos incluem sais com metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, tais como, sódio, potássio, cálcio ou magnésio ou com bases orgânicas.
Embora os compostos da presente invenção possam ser administrados como o único agente farmacêutico, eles também podem ser utilizados em combinação com um ou mais compostos da presente invenção ou outros agentes. Quando administrados em combinação, os agentes terapêuticos podem ser formulados como composições separadas, que são dadas ao mesmo tempo ou em tempos diferentes ou os agentes terapêuticos podem ser dados como uma composição única. 0 que se disse antes é meramente ilustrativo da presente invenção e não se deve ser entendido como o limite à presente invenção e aos compostos descritos. As variações 168 e alterações, que são óbvias para um especialista na matéria, é suposto estarem dentro do âmbito e da natureza da presente invenção, que está definida nas reivindicações em anexo.
Da descrição anterior, qualquer especialista na matéria pode facilmente retirar as características essenciais da presente invenção e, sem sair do espirito e do âmbito da mesma, pode fazer várias alterações e modificações da presente invenção para adaptá-la a várias utilizações e condições.
Lisboa, 9 de Abril de 2008 169

Claims (46)

  1. REINVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral
    ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,· caracterizado pelo facto de o símbolo W representar Rx, R2 ou um átomo de 0; o símbolo A representar um grupo . Rn e o símbolo Q representar um Ri2 ou vice-versa; o símbolo X representar um átomo N ou um grupo C-H; o símbolo J representar um grupo de fórmula geral N-R, um átomo de N, um grupo de fórmula geral C-Ri ou C-R2, na condição de que pelo menos um dos símbolos X ou J representar um átomo de N ou um grupo de fórmula geral N-R3; e quando W representar R3, então a representa uma ligação dupla, b representa uma ligação simples e J é diferente de. N-R3 ou C-R2; e quando W representar 0, então a representa uma ligação simples, b representa uma ligação dupla e J representa N-R3; , o símbolo Ri representar um grupo de fórmula geral -Z-Y ou -Y; e cada símbolo R3 representar, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -Z-Y; na condição de que o número total de radicais arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterociclilo nos grupos representados pelos símbolos Ri, e R3 esteja entre 0-2; 1 o símbolo R2 representar (1) um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo trifluorometilo ou ciano; ou (2) um radical alquilo C1-C4, eventualmente substituído por (a) 1-2 radicais amino, (alquil Ci~ C4) amino ou di-(alquil C1-C4) amino; cada símbolo Z representar, independentemente (1) um radical alquilo C1-C4, eventualmente substituí-do por (a) 1-2 radicais de amino, di-(alquil C1-C2) amino, hidroxi, (alquil Ci-C2)tio, e (b) um radical arilo; ou (2) um radical heterociclilo, eventualmente substi tuído por 1-2 radicais de alquilo Ci~C2 ou de aril-(alquilo Ci-C2) ; em que os radicais arilo, estão eventualmente substituídos por 1-2 radicais de amino, di-(alquil Ci-C2)amino, hidroxi, alcoxi Ci-C2, (alquil Ci-C2)tio, ciano, átomos de halogéneo, grupos alquilo Ci-C2 ou trifluorometilo; cada símbolo Y representar, independentemente (2) radicais de fórmula geral -C(0)-R2o ou —C(0)— NR5R21; (3) radicais de fórmula geral -OR21, -SR2i, —S (0) — R-2CU -S(O)2-R20 ou -S (0) 2-NRsR2i; ou (4) radicais de fórmula geral -NR5R21 ou -NR22-C (O) -R21; cada símbolo R5 representar, independentemente (1) um átomo de hidrogénio; 2 (2) um radical alquilo Cx-C4, eventualmente substituído por 1-3 radicais de amino, di-(alquil Οχ-C2) amino, hidroxi, alcoxi Ci-C2, (alquil Cx-C2)tio ou átomos de halogéneo; ou (3) um radical fenilalquilo Cx-C2, heteroarilalquilo C1-C2, heterociclilalquilo Ci-C2 ou (ciclo C3- C@)alquilalquilo Çx-C2, eventualmente substituídos por 1-3 radicais de amino, di-(alquil C1-C2) amino, hidroxi, alcoxi Ci-C2, (alquil Ci-C2)tio, metoxi, metiltio, alquilo C1-C4 ou trifluorometilo; cada símbolo R2o representar, independentemente (1) radicais alquilo Ci-Cs, eventualmente substituídos por 1-3 radicais de amino, (alquil Οχ-C4) amino, di-(alquil C1-C4) amino, (alcanoil Cx-C5) amino, (alcoxi C1-C4) carbonilamino, N-( (alcoxi C1-C4) carbonil} -N- (alquil C1-C4J amino, aminocarbonilamino, hidroxi, alcoxi C3.-C4, (alquil Ci-C4)tio, (alquil C2-C4) sulfinilo, (alquil 0Χ- C4) sulfonilo, átomos de halogéneo ou grupos (ciclo C3-C6) alquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-2 radicais amino, di-(alquil C1-C4) amino, (alcanoil C1-C5) amino, (alcoxi C1-C4) carbonilamino, (alquil Ci- C4) sulfonilamino, hidroxi, alcoxi Cx-Cí, (alquil Οχ-C4)tio, átomos de halogéneo, radicais alquilo CX-C4 ou trifluorometilo; (2) radicais heterociclilo, eventualmente substituí-dos por 1-2 radicais de hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Cx-C4)tio ou alquilo CX-C4; ou (3) radicais arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-2 radicais (alcoxi Οχ-C4) carbonilo, amino, (alquil CX-C4) amino, dí-'(alquil 3 C1-C4) amino, hidroxi, alcoxi Ci-C4, (alquil Ci~ ¢4)110, ciano, áto-mos de halogéneo, radicais azido, alquilo Ci~C4 ou trifluorometilo; cada símbolo R21 representar, independentemente, um áto-mo de hidrogénio ou um grupo R20; cada símbolo R22 representar, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo Ci~C4; o símbolo Rn representar um radical arilo ou hetero-arilo, diferente do radical "N"-heteroarilo e o símbolo R12 representar um radical "N"-heteroarilo, em que os radicais arilo,. heteroarilo e "N"-heteroarilo, estão eventualmente substituídos por 1-2 radicais de (D R30; (2) átomos de halogéneo ou radicais ciano; ou (3) grupos de fórmula geral -C (0) -NR31R32, -OR29, - SR29, -S(0)-R3o, {0) 2—R30* _S (0) 2-NR31R32, -NR31R32 ou -NR33-C (0) -R29; cada símbolo R30 representar, independentemente (1) radicais alquilo 04-04, eventualmente substituídos por um radical fenilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais de amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, átomos de halogéneo, radicais metoxi, metilo ou trifluorometilo, (2) um radical trifluorometilo; ou (3) radicais arilo óu heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais de amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, átomos de halogéneo, radicais. metoxi, metilo ou trifluorometilo; 4 cada símbolo R29 representar, independentemente, átomos de hidrogénio ou grupos representados pelo símbolo R30; e cada símbolo R31 representar, independentemente (1} átomos de hidrogénio; ou (2) radicais alquilo C1-C4, eventualmente substituídos por um radical fenilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais de amino, (alquil C1-C4) amino, di-{alquil C1-C4) amino, (alcanoil C1-C5) -amino, (alcoxi C1-C4) carbonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, (alquil Ci-C4)tio, ciano, alquilo C1-C4 ou trifluorometilo; em que 0 grupo heterociclilo representa um radical de um sistema de anel heterocíclico saturado monociclicamente, comportando 5-6 átomos, no anel, em que 1-3 átomos do anel são heteroátomos de oxigénio, enxofre ou azoto, que são eventualmente benzo-fundidos e eventualmente substi-tuídos por 1-2 radicais oxo ou tioxo; o grupo arilo representa um radical fenilo ou naftilo; e o grupo hete-roarilo representa um radical de um sistema de anel heterocíclico aromático monocíclico, comportando 5-6 átomos no anel, em que 1-3 átomos do anel são hetero-átomos de oxigénio, enxofre ou azoto, que são eventual-mente benzo-fundidos ou fundidos com um grupo carbocíclico C3-C4 saturado. cada símbolo R32 representa, independentemente (1) átomos de hidrogénio; (2) um radical alquilo C1-C4 ou um radical alquilo C1-C2, substituídos por radicais fenilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 5 radicais de amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo ou trifluorometilo; ou (3) radicais fenilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais de amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo ou trifluorome-tilo; e cada símbolo R33 representar, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo C1-C4; na condição de que, quando o símbolo X representar um grupo C-H, e o símbolo Q for diferente de um radical fenilo; e quando o símbolo X representar um.átomo de N e o símbolo J representar um grupo C-H, o símbolo A é diferente de 4-(metilsulfonil)fenilo, 4-(amino-sulfonil)fenilo, 4-(trifluorometilcarbonil-amino- sulfonil)-fenilo ou 4-(me-tilamino-sulfonil)fenilo; ainda com a condição de que o composto não se sélecciona no grupo de compostos de fórmula geral (I)
    em que rx representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo ou um grupo butilo, r2 representa um átomo de hidrogénio e r3 representa um grupo fenilo eventualmente substituído com halogéneo seleccionado entre o grupo 4-clorofenilo e o grupo 2,4-diclorofenilo. 6
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de o símbolo W representar um grupo Ri ou R2; o símbolo J representar um átomo de N ou um grupo, de fórmula geral C-Ri ou C-R2, na condição de que pelo menos um dos grupos representados pelos símbolos X ou J seja um átomo de N; a representar uma ligação dupla e b representar uma ligação b; e quando W representar Rlf então J é diferente de C-Ri; quando W representar R2, então J é diferente de C-R2; cada símbolo R5 representar, independentemente (1) um átomo de hidrogénio; (2) um radical alquilo C1-C4, eventualmente substi-tuído por 1-3 átomos de halogéneo; ou (3) radicais fenil-alquilo Ci-C2 ou heteroaril-alquilo C1-C2, eventualmente substituídos por 1-3 radicais de amino, dimetilamino, hidroxi, metoxí, metiltio, meti-lo ou trifluorometilo; cada símbolo R20/ representar, independentemente (1) radicais alquilo Ci-Cg, eventualmente substituídos por 1-3 radicais de amino, metilamino, dimetilamino, t-butoxicarbonilamino, N-((t-butoxi)-carbonil)-N-(metil) amino, aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio, metilsulfinilo, metilsul-fonilo, átomos de halogéneo ou radicais de cicloal-quilo C5-Cg, heteroci-clilo, fenílo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-2 radicais de amino, dimetilamino, 7 acetamino, hidroxi, metoxi, metiltio, átomos de halogéneo, radicais de metilo ou trifluoro-metilo; (2) um radical heterociclilo, eventualmente substituído por 1-2 radicais de hidroxi ou alquilo C1-C4; ou (3) radicais arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-2 radicais de amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, átomos de halogéneo, radicais metilo ou trifluorometilo; cada símbolo R21 representar, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo R20; cada símbolo Rn representar um radical arilo ou heteroarilo desde que seja diferente do radical "N"-heteroarilo, eventualmente substituído por 1-2 radicais de. (1} R30; (2) um átomo de halogéneo ou radicais ciano; ou (3) radicais de fórmula geral -C (0)-NR31R32, —OR29, —SR29r -S(0)-R3o, -S(0)2—R30, -s (0) 2“NR31R32, -NR31R32 ou -NR33-C (0)-R29; cada símbolo R12 representar um radical "N"-heteroarilo, eventualmente substituído por 1-2 radicais de (1) R3q; (2)' átomos de halogéneo ou radicais ciano; ou (3) radicais de fórmula geral ~C (0) -NR3iR32, —OR29í -SR29,· -NR31R32 ou -NR33-C (0)-R29; cada símbolo R30 representar, independentemente (1) um radical alquilo C1-C4, eventualmente substituído por radicais· fenilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-2 radicais de amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, átomos de halogéneo, radicais metoxi, metilo ou trifluorometilo; (2) um radical trifluorometilo; ou 8 (3) radicais arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, átomos de halogéneo, radicais metoxi, metilo ou trifluorometilo; cada símbolo R29 representar, independentemente, um átomo de hidrogénio ou R30; cada símbolo R31 representar, independentemente, átomos de hidrogénio ou radicais alquilo C1-C4; cada símbolo R32 representar, independentemente (1) átomos de hidrogénio ou radicais alquilo C1-C4; ou (2) um radical fenilo ou heteroarilo, eventualmente substituído por 1-2 radicais de amino, dimetil-amino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo ou tri-fluoro-metilo; e cada símbolo R33 representar, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo Cx-C4; e quando o radical heterociclilo representar um radical de um sistema de anel heterocíclico saturado monocí-clico, comportando 5-6 átomos no anel, em que 1-2 átomos do anel são heteroátomos de oxigénio, enxofre ou azoto, que está eventualmente fundido com um grupo benzo e even-tualmente substituído por 1-2 radicais oxo ou tioxo; arilo representa um radical fenilo ou naftilo; e heteroarilo representa um radical de um sistema de anel heterocíclico aromático monocíclico, comportando 5-6 átomos no anel, em que 1-2 átomos do anel são heteroátomos de oxigénio enxofre ou azoto, que está eventualmente fundido com um grupo benzeno. 9
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de cada símbolo Y representar, independentemente, radicais de fórmula geral -OR21, -SR2i ou -NR5R21; cada símbolo R5 representar, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo C1--C4; cada símbolo R20, representar, independentemente (1) radicais alquilo Ci-Ce, eventualmente substi tuídos por 1-3 radicais de amino, metilamino, dime-tilamino, t-butoxicarbonilamino, N-{(t-butoxi)-carbonil)-N-(me-til)-amino, aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio, metilsulfinilo, metilsul-fonílo, átomos de halogé-neo ou radicais de cicloal-quilo C5-C6, heteroci-clilo, fenilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-2 radicais de amino, dimetilamino, acetamino, hidroxi, metoxi, metiltio, átomos de halogéneo, radicais de metilo ou trifluo-rometilo; (2) um radical heterociclilo; ou (3) radicais arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-2 radicais de amino, dimetil-amino, hidroxi, metoxi, metiltio, átomos de .halogéneo, radicais metilo ou trifluorometilo; cada símbolo R21 representar, independentemente, um áto-mo de hidrogénio ou um grupo representado pelo símbolo R20; cada símbolo Ru representar um radical fenilo ou nafti-lo insubstituído ou um radical fenilo substituído por 1-2 radicais de metilo, amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, átomos de halogéneo, radicais 10 ciano, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsul-fonilo, aminocarbonilo, metilo ou trifluorometilo; e cada símbolo R12 representar um radical 4-piridilo, 4-pirimidilo, 4-quinolinilo, 7-imidazo[4,5-b]piridinilo, 8-quinazolinilo, 6-(lff) -purinilo ou 4-imidazolilo, eventualmente substituído por um radical amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, átomos de halogéneo, radicais ciano, metoxi, metilo ou trifluorometilo.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de W representar Ri; A representar um grupo R12 e o símbolo Q representar um grupo Rn; X representar um átomo de N e J representar um grupo de fórmula geral C-R2 ou o símbolo X representar um grupo C-H e o símbolo J representar um átomo de N; e cada símbolo a representar uma ligação dupla e o símbolo b representar uma ligação simples; R2 representar um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo trifluorometilo, ciano ou alquilo C1-C4; cada símbolo Z representar, independentemente (1) um radical alquilo Ci“C4, eventualmente substituído por 1-2 radicais amino, dimetilamino ou fenilo; ou (2) um radical heterociclilo, eventualmente substituído por 1-2 radicais de metilo ou fenilmetilo; em que os radicais fenilo, são eventualmente substituídos por 1-2 radicais amino, di-(alquil Ci-C2) amino, hidroxi, alcoxi Ci-C2, (alquil Ci-C2)tio, 11 ciano, átomos de halogéneo, alquilo C1-C2 ou· trifluo-rometilo; cada símbolo R5 representar um átomo de hidrogénio ou um radical metilo; cada símbolo R20, representar, independentemente (1) radicais alquilo Ci-Cg, eventualmente substituídos por 1-3 radicais de amino, metilamino, dimetilamino, hidroxi ou fenilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-2 radicais de amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, átomos de halogéneo, radicais de metilo ou trifluorometilo; (2) um radical heterociclilo; ou (3) radicais arilo ou heteroarilo, eventualmente substi-tuídos por 1-2 radicais de amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, átomos de halogéneo, radicais metilo ou trifluorometilo; cada símbolo R21 representar, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo representado pelo símbolo R20; cada símbolo Rn representar um radical fenilo insubstituído ou um radical fenilo substituído por 1-2 radicais de metilo, amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, átomos de halogéneo, radicais ciano, metoxi, metiltio, metilsulfonilo, metilo ou trifluorometilo; e cada símbolo R12 representar um radical 4-piridilo ou 4-pirimidilo, eventualmente substituído por um radical amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, átomos de halogéneo, radicais ciano, metoxi, metilo ou trifluorometilo. 12
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de W representar um grupo R2; A representar um grupo Rn e o símbolo Q representar um grupo R12; X representar um átomo de N e o símbolo J representar um grupo de fórmula geral C-Ri; e a representar uma ligação dupla e o símbolo b representar uma ligação simples; R2 representar um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um radical de trifluorometilo, ciano ou alquilo C1-C4; cada símbolo Z representar, independentemente (1) um radical alquilo Ci“C4, eventualmente substituído por 1-2 radicais de amino, dimetilamino ou fenilo; ou (2} um radical heterociclilo, eventualmente substituído por 1-2 radicais de metilo ou fenilmetilo; em que os radicais fenilo, são eventualmente substituídos por 1-2 radicais de amino, di-(alquil Ci-C2) amino, hidroxi, alcoxi Ci-C2, (alquil Ci-C2)tio, ciano, átomos de halogéneo, radicais alquilo Ci-C2 ou trifluorometilo; cada símbolo R5 representar um átomo de hidrogénio ou um radical metilo; cada símbolo R20, representar, independentemente (1) radicais alquilo Ci-C6, eventualmente substituídos por 1-3 radicais de amino, metilamino, dimetilamino, hidroxi ou fenilo ou radicais hetero-arilo, eventualmente substituídos por 1-2 radicais 13 amino, dimetil-amino, hidroxi, metoxi, metiltio, átomos de halogéneo, radicais de metilo ou trifluo-rometilo; (2) um radical heterociclilo; ou (3) radicais arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-2 radicais amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, átomos de halogéneo, radicais metilo ou trifluorometilo; cada símbolo R21 representar, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo representado pelo símbo-lo R?0; cada símbolo Rn representar um radical fenilo insubs-tituído ou um radical fenilo substituído por 1-2 radicais de metilo, amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, átomos de halogéneo, radicais ciano, metoxi, metiltio, metilsulfonilo, metilo ou trifluorometilo; e cada símbolo Ri2 representar um radical. 4-piridilo ou 4-pirimidilo, eventualmente substituídos por um radical amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, átomos de halo-géneo, radicais ciano,· metoxi, metilo ou trifluoro-metilo.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal aceitável sobe o ponto de vista farmacêutico, caracte-rizado pelo facto de W representar um átomo de 0; A representar um grupo representado pelo símbolo Rn e o símbolo Q representar o grupo representado pelo símbolo R12 ou o símbolo A representar o grupo Ri2 e o símbolo Q representar o grupo Rn; 14 cada símbolo X representar um átomo de N ou um grupo C-H; cada símbolo J representar um grupo de fórmula geral N-R3; e cada símbolo a representar uma ligação simples e o símbolo b representar uma ligação dupla; cada símbolo Z representar, independentemente, (1) um radical alquilo C1-C4 ou alcenilo C2-C5, eventualmente substituído por (a) 1-3 radicais de amino, di-(alquil C1-C2) amino, (alcoxi C1-C4)-carbo-nilamino, hidroxi, alcoxi C1-C2, (alquil Ci-C2)tio ou átomos de halogéneo e (b) 1-2 radicais de arilo ou heteroarilo; ou (2) um radical heterociclilo, arilo ou heteroarilo; em que os radicais heterociclilo, estão eventualmente substituídos por 1-2 radicais de alquilo C1-C4 ou aril-(alquilo Ci-C2) ; e os radicais arilo e heteroarilo, estão eventualmente substituídos por 1-3 radicais de amino, di-(alquil Ci~C2)amino, acetamido, (alcoxi C1-C4) carbonilamino, hidroxi, alcoxi Ci-C2, (alquil Ci-C2)-tio, ciano, átomos de halogéneo, radicais alquilo C1-C4 ou trifluorometilo; cada símbolo Y representar, independentemente, um átomo de hidrogénio, radicais de fórmula geral -OR2i, -SR2i, -S(0)-R2o, ~S(O)2_R20 ou -NR5R21; cada símbolo R5 representar, independentemente (1) um átomo de hidrogénio; (2) radical alquilo C1-C4, eventualmente substituído por 1-3 átomos de halogéneo; ou (3) radicais fenil-alquilo Ci~C2 ou heteroaril-alqui-lo Ci-C2, eventualmente substituídos por 1-3 15 radicais de amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, metilo ou trifluorometilo; cada símbolo R2o, representar, independentemente (1) radicais alquilo Ci-Cg, eventualmente substituídos por 1-3 radicais de amino, metilamino, dimetilamino, t-butoxi-carbonílamino, N-((t-bu-toxi)-carbonil)-N-(metil)-amino, aminocarbonil- amino, hidroxi, butoxi, me-toxi, butiltio, metil-tio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, átomos de halogéneo ou radicais de ciclo-alquilo C5-C6, hete-rociclilo, fenilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-2 radicais de amino, dimetilamino, acetamino, hidroxi, metoxi, metiltio,. átomos de halogéneo, radicais de metilo ou trifluoro-metilo; (2) um radical heterociclilo, eventualmente substituído por 1-2 radicais hidroxi ou alquilo C1-C4; ou (3) radicais arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-2 radicais de amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, átomos de halogéneo, radicais metilo ou trifluorometilo; cada símbolo ' R2i representar, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo R20; cada símbolo Rn representar um radical arilo ou heteroarilo desde que seja diferente do radical "N"-heteroarilo, eventualmente substituído por 1-2 radicais de (1) R30; (2) um átomo de halogéneo. ou radicais ciano; ou (3) radicais de fórmula geral -C (0)-NR31R32, —OR29, -SR29, -S(0)-R3o, “S (0) 2“R30/ — S (0) 2"NR3iR32, -NR31R32 ou —NR33-C (0) —R29; 16 cada símbolo R12 representar um radical de "N"-heteroarilo, eventualmente substituído por 1-2 radicais de (1) R30; (2) átomos de halogéneo ou radicais ciano; ou (3) radicais de fórmula geral -C (0) -NR31R32, -OR29, -SR29/ -NR31R32 ou -KR33-C (O) -R29; cada símbolo R30 representar, independentemente (1) um radical alquilo C1-C4, eventualmente substituído por radicais fenilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-2 radicais de amino, dime-tilamino, acetamido, hidroxi, átomos de halogéneo, radicais metoxi, metilo ou trifluorometilo; (2) um radical trifluorometilo; ou (3) radicais arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-3 radicais amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, átomos de halogéneo, radicais metoxi, metilo ou trifluorometilo; cada símbolo R29 representar, independentemente, um áto-mo de hidrogénio ou o símbolo R30; cada símbolo R31 representar, independentemente, átomos de hidrogénio ou radicais alquilo C1-C4; cada símbolo R32 representar, independentemente (1) um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo C1-C4; ou (2) um radical fenilo ou heteroarilo, eventualmente substituído por 1-2 radicais de amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo ou trifluoro-metilo; e cada símbolo R33 representar, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo Ci~C4; e em que 17 o radical heterociclilo representa um radical de um sistema de anel heterocíclico saturado monocíclico, comportando 5-6 átomos no anel, em que 1-2 átomos do anel são heteroátomos de oxigénio, enxofre ou azoto, que é eventualmente fundido com um grupo benzeno e eventualmente substituído por 1-2 radicais oxo ou tioxo; arilo representar um radical fenilo ou naftilo; e heteroarilo representar um radical de um sistema de anel hetero-cíclico aromático monocíclicò, comportando 5-6 átomos no anel, em que 1-2 átomos do anel são heteroátomos de oxigénio enxofre ou azoto, que está eventualmente fundido com um grupo benzeno.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de W representar um átomo de 0; A representar o grupo Rn e o símbolo Q representar o grupo Ri2; X representar um átomo de N ou um grupo C-H; J representar um grupo de fórmula geral N-Ri; e cada símbolo a representar uma ligação simples e o símbolo b representar uma ligação dupla; cada símbolo Z representar, independentemente (1) um radical, alquilo Ci~C4, eventualmente substituído por (a) 1-2 radicais de amino, di-(alquil Ci-C2)amino, hidroxi, alcoxi C±-C2 ou (alquil Ci-C2)tio e (b) um radical arilo; ou (2) um radical heterociclilo, eventualmente substituído por 1-2 radicais de alquilo Ci-C2 ou aril-alquilo Ci-C2; 18 em que os radicais arilo, estão eventualmente substituídos por 1-2 radicais de amino, di-(alquil Ci-C2)-amíno, hidroxi, alcoxi Ci-C2, (alquil Ci-C2)tio, ciano, átomos de halogéneo, radicais alquilo Ci-C2 ou trifluorometilo ; cada símbolo Y representar, independentemente, radicais de fórmula geral -OR21, -SR21 ou -NR5R21; cada símbolo R5 representar, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo C1-C4; cada símbolo R2o, representar, independentemente (1) radicais alquilo C1-C6, eventualmente substituídos por 1-3 radicais de amino, metilamino, dimetilamino, t-butoxicarbonilamino, N-((t- butoxi)carbonil)-N-(metil)-amino, aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfo-nilo, átomos de halogéneo ou radicais de cícloalquilo Cs-Cs, heterociclilo, fenilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-2 radicais de amino, dimetilamino, acetamino, hidroxi, metoxi, metiltio, átomos de halogéneo, radicais de metilo ou trifluorometilo; (2) um radical heterociclilo; ou (3) radicais arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-2 radicais de amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, átomos de halogéneo, radicais metilo ou trifluorometilo; cada símbolo R21 representar, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo R2o; cada símbolo Rn representar um radical fenilo ou naftilo insubstituído ou, eventualmente, um radical fenilo substituído por 1-2 radicais de metilo, amino, 19 dimetilamino, acetamido, hidroxi, átomos de halogéneo, radicais ciano, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, aminocarbonilo, metilo ou trifluoro-metilo; e cada simbolo R12 representar um radical 4-piridilo, 4-pirimi-dilo, 4-quinolinilo, 7-imidazo[4,5-b]piridinilo, 8-quinazolinilo, β-(lff) -purinilo ou 4-imidazolilo, eventualmente substituído por um radical de amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, átomos de halogéneo, radicais ciano, metoxi, metilo ou trifluo-rometilo.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 7 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de W representar um átomo de 0; A representar o grupo Rn e o simbolo Q representar o grupo Ri2; X representar um grupo C-H; J representar um grupo de fórmula geral N-R3; e cada simbolo a representar uma ligação simples e o simbolo b representar uma ligação dupla; cada simbolo Z representar, independentemente, (1) um radical alquilo C1-C4, eventualmente substituído por 1-2 radicais de amino, dimetilamino ou fenilo; ou (2) um radical heterociclilo eventualmente substituído por 1-2 radicais de metilo ou fenilmetilo; em que os radicais fenilo estão eventualmente substituídos por 1-2 radicais de amino, di-(alquil Ci-C2) amino, hidroxi, alcoxi Ci-C2, (alquil Ci-C2)tio, 20 ciano, átomos de halogéneo, radicais alquilo Ci-C2 ou trifluorometilo; çada símbolo R5 representar um átomo de hidrogénio ou um radical metilo; cada símbolo R2o, representar, independentemente (1} radicais alquilo Ci-C6, eventualmente substituídos por 1-3 radicais de arnino, metilamino, dimetilamino, hidroxi ou fenilo ou radicais de heteroarilo,. eventualmente substituídos por 1-2 radicais- de amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, átomos de halogéneo, radicais de metilo ou trifluorometilo; (2) um radical heterociclilo; ou (3) radicais arilo ou heteroarilo, eventualmente substituídos por 1-2 radicais de amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, átomos de halogéneo, radicais metilo ou trifluorometilo; cada símbolo R21 representar, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo representado pelo símbolo R20; cada símbolo R2i representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo representado pelo símbolo R20; Rn representar um radical fenilo insubstituído ou fenilo substituído substituído por 1-2 radicais de metilo, amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, átomos de halogéneo, radicais ciano, metoxi, metiltio, metilsulfo-nilo, metilo ou trifluorometilo; e R12 representar um radical 4-piridilo ou 4-pirimidilo, eventualmente substituídos por um radical de amino, 21 9. dimetilamino, acetamido, hidroxi, átomos de halogéneo, radicais ciano, metoxi, metilo ou trifluorometilo.
  9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser 1- (3-fenilpropil)-4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)-lH-pirid-2-ona; 2- (3-fenilpropoxi)-4-(3-metilfenil}-5-(4-piridil)-pi-ridina; 1((S)-2-amino-3-(fenilpropil)-4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)-lH-pirid-2-ona; 2-((S)-2-amino-3-fenilpropoxi)-4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)piridina; 2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(4-fluorofenil}-4-(4-piridinil)piridina; 2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)piridina; 2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-fluorofenil)-4-(4-piridinil)piridina; 2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-trifluorometil-fenil)-4-(4-piridinil)piridina; 2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-isopropilfenil)-4-(4-piridinil)piridina; 2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-metilfenil)-4-(4-piridinil)piridina; 2-{(S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)piridina; 2-{(S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)piridina; 2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-fluorofenil)-4-(4-piridinil)piridina; 2-{(Ξ)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-trifluorome-til-fenil)-4-(4-piridinil)piridina; 22 2-( (S) -2-artiino-3-fenilpropilamino) -5- (3-isopropilfe-nil)-4-(4-piridinil)piridina; 6-[((S)-2-amino-3-fenílpropil)-amino]-3-{4-fluorofe-nil)-4-(4-piridil)piridazina; 6-((S)-2-amino-3-fenilpropilainino)-3-(2-benzotiofe-nil)-2-{4-piridil)piridina; 6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(4-cloro-3-fluo-ro-fenil)-2-(4-piridil)piridina; 6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(4-metoxifenil)-2-(4-piridil)piridina; 6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(3-isopropilfe-nil)-2-(4-piridil)piridina; 6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(4-clorofenil)-2-(4-piridil)piridina; 6- ((S) -2-amino-3-fenilpropilainino) -3- (2-naftil) -2-(4-piridil)piridina; 6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(3-trifluorome-til-fenil)-2-(4-piridil)piridina; 6—({S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(3-metilfenil)-2-(4-piridil)piridina; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R3 representar -Z-Y, cada Z representar um radical heterocíclico eventualmente substituído com 1-2 radicais de alquilo Ci~C2 ou arilo Ci-C2; em que os radicais arilo estão eventualmente substituídos por 1-2 radicais de amino, di-(alquil Ci-C2)-amino, hidroxi, alcoxi Ci-C2, (alquil Ci-C2)-tio, ciano, átomos de halo-géneo, radicais em que os radicais alquilo C1-C2 ou trifluorometilo. 23
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de W representar Ri ou R2.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de A representar Ri e Q representar R2.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de A representar R12 e Q representar Rn em que Rn representa um radical arilo ou heteroarilo diferente do radical "N"-heteroarilo e R12 representa um radical "N"-heteroarilo, em que. os radicais arilo e heteroarilo estarem eventualmente substituídos por 1-2 radicais de: (D R30 (2) átomos de halogéneo ou radicais ciano; ou (3) Radicais -C (0)-NR31R32/ -OR29, -SR29, -S(0)- R30/· — S (0) 2—R30 -S(0)2NR3iR32, —NR31R32 ou -NR33-C(0) -r29;
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de A representar Ri2 e Q representar Rn em que R1X representa um radical heteroarilo diferente do radical "N”-heteroarilo, e Ri2 representa um radical "N"-heteroarilo, em que os radicais heteroarilo e "N"-heteroarilo estão eventualmente substituídos por 1-2 radicais de (1) R30 (2) átomos de halogéneo ou radicais ciano; ou (3) Radicais -C (0)-NR3iR32, -0R29, -SR29, -S(0)- R30Í -S(O)2-R30 -S{0)2NR3iR32, -NR31R32 ou -NR33-C (0) -R29; ou 24 Ru representa um radical arilo substituído por 1-2 radicais de CD Rso (2) radicais ciano; ou (3) radicais -C (O)-NR31R32, -OR29, -SR29, -S(0)- R30, —S (0) 2“R-30 -S (0) 2NR31R32, -NR31R32 OU -NR33- C(0) -R29;
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de X representar C-H.
  16. 16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo facto de compreender um composto de acordo com as reivindicações 1 a 15 e um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  17. 17. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo facto de se utilizar num processo de profilaxia ou tratamento de inflamação, processo esse que compreende a administração de uma quantidade efectiva do composto.
  18. 18. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo facto de se utilizar num processo de profilaxia ou tratamento de inflamações.
  19. 19. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo facto de se utilizar num . processo de profilaxia ou tratamento de artrite reumatóide; doença de Paget; osteoporose; mieloma múltiplo; uveitite, leucemia mielogénica aguda ou crónica; destruição das células β pancreáticas; osteo-artrite; espondilite reumatóide; artrite gotosa; 25 doença inflamatória do intestino; síndroma do stress respiratório do adulto (SSRA); psoríase; doença de Cronh; rinite alérgica; colite ulcerosa; anafilaxia; dermatite de contacto; asma; degeneração do músculo; caquexia; síndroma de Reiter; diabetes do tipo I e do tipo II; doenças da reabsorção do osso; enxerto vs. reacção do hospedeiro; doença de Alzheimer; acidente vascular, enfarte do miocárdio; ferida isquémica de reperfusão; arteriosclerose; traumatismo craniano; esclerose múltipla; malária cerebral; septicemia; choque séptico; síndroma do choque tóxico; febre, mialgias devidas a infecção pelos VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalo-vírus (CMV), gripe, adenovirus, vírus do herpes e infecções pelo herpes zóster num mamífero.
  20. 20. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracte-rizada pelo facto de se utilizar num processo para a profilaxia ou o tratamento de artrite reumatóide, doença de Paget, osteoporose, mieloma múltiplo, uveitite, leucemia mielogénica aguda ou crónica, destruição das células β pancreátícas; osteoartrite; espondilite reumatóide; artrite gotosa; doença inflamatória do intestino; síndroma do stress respiratório do adulto (SSRA); psoríase; doènça de Cronh; rinite alérgica; colite ulcerosa; anafilaxia; dermatite de contacto; asma; dege-neração do músculo; caquexia; síndroma de Reiter; diabetes do tipo I e do tipo II; doenças da reabsorção do osso; enxerto vs. reacção do hospedeiro; doença de Alzheimer; acidente vascular, enfarte do miocárdio; ferida isquémica de reperfusão; arteriosclerose; traumatismo craniano; esclerose múltipla; malária cerebral; septicémia; choque séptico; síndroma do choque tóxico; febre, mialgias devidas a infecção por VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalo-vírus 26 (CMV), gripe, adenovírus, virus do herpes e infecção do herpes zoster, num mamifero.
  21. 21. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 15, ca-racterizado pelo facto de se utilizar num processo para o abaixamento das concentrações no plasma, quer de FNT-α: ou de IL-1, quer de ambos.
  22. 22. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo facto de se utilizar num processo para o abaixamento das concentrações no plasma, quer de FNT-a ou de IL-1, quer de ambos.
  23. 23. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo facto de se utilizar num processo de abaixamento das concentrações no plasma, quer de IL-6 ou de IL-8, quer de ambas.
  24. 24. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo facto de se utilizar num processo de abaixamento das concentrações no plasma, quer de IL-6 ou de IL-8, quer de ambas.
  25. 25. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo facto de ser utilizado num processo de profilaxia ou de tratamento de diabetes em mamiferos, compreendendo a administração de uma quantidade efectiva do composto, para produzir um efeito antagonista do glucagon.
  26. 26. Composição de com a reivindicação 16, caracterizada pelo facto de se utilizar num processo de profilaxia ou de tratamento de diabetes num mamifero, compreendendo a administração de uma quantidade 27 efectiva. do composto, para produzir um efeito antagonista do glucagon.
  27. 27. Composto de acordo com das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo facto de se utilizar num processo para a profilaxia ou o tratamento de um distúrbio da dor em mamíferos.
  28. 28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pêlo facto de se utilizar num processo para a profilaxia ou o tratamento de um distúrbio da dor em mamíferos.
  29. 29. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo facto de se utilizar num processo de diminuição da produção de prostaglandina em mamíferos.
  30. 30. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo facto de se utilizar num processo de diminuição da produção de prostaglandinas em mamíferos.
  31. 31. Composto de acordo com as reivindicações l a 15, caracterizado pelo facto de se utilizar num processo de diminuição da actividade da enzima ciclo-oxigenase em mamíferos.
  32. 32. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo facto de a enzima de ciclo-oxigenase ser COX-2.
  33. 33. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo facto de se utilizar num 28 processo de diminuição da actividade da enzima ciclo-oxigenase num mamífero.
  34. 34. Composição de acordo com a reivindicação 33, caracte-rizada pelo facto de a enzima de ciclo-oxigenase ser COX-2.
  35. 35. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo facto de se utilizar num processo de profilaxia ou de tratamento de cancro num mamífero.
  36. 36. Composto de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de o cancro ser mediado por Raf e proteínas induzíveis por Raf.
  37. 37. Composto de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de o cancro ser cancro pancreático, cancro da mama, cancro do cérebro, cancro da laringe, cancro do pulmão, cancro do sistema linfático, cancro do tracto urinário ou cancro do estômago.
  38. 38. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo facto de se utilizar num processo de profilaxia ou de tratamento de cancro num mamífero.
  39. 39. Composição de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo facto de o cancro ser mediado por Raf e proteínas induzíveis por Raf.
  40. 40. Composição de . acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo facto de o cancro ser cancro pancreático, cancro da mama, cancro do cérebro, cancro 29 da laringe, cancro do pulmão, cancro do sistema linfático, cancro do tracto urinário ou cancro do estômago.
  41. 41. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo facto de servir para a preparação de uma composição para ser utilizada na profilaxia ou no tratamento de diabetes.
  42. 42. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo facto de servir para a preparação de uma composição para ser utilizada no tratamento de artrite reumatóide; osteoartrite; espondilite reumatóide; artrite gotosa; doença inflamatória do intestino; síndroma do stress respiratório do adulto (SSRA); psoríase; doença de Cronh; rinite alérgica; colite ulcerosa; anafilaxia; dermatite de contacto; asma; infecções por VIH; infecções por citomegalo-virus (CMV); gripe; infecções por adenovirus; infecções por virus do herpes; herpes zoster; degeneração do músculo; caquexia; síndroma de Reiter; diabetes do tipo II; doenças da reabsorção do osso; enxerto vs. reacção do hospedeiro; ferida isquémica de reperfusão; arteriosclerose; traumatismo craniano; doença de Alzheimer; esclerose múltipla; malária cerebral; septicémia; choque séptico; síndroma do choque tóxico; ou febre ou mialgias devidas a infecção.
  43. 43. Utilização de um composto, de acordo com as reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de uma composição para ser utilizada no tratamento do cancro pancreático, cancro da mama, cancro do cérebro, cancro da laringe, cancro do 30 pulmão, cancro do sistema linfático, cancro do tracto urinário ou cancro do estômago.
  44. 44. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de uma composição para ser utilizada no abaixamento das concentrações, no plasma, de FNT-a ou de IL-1.
  45. 45. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de uma composição para ser utilizada na diminuição da produção de prostaglandina em mamíferos.
  46. 46. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de uma composição para ser utilizada na diminuição da actividade da enzima ciclo-oxigenase em mamíferos. Lisboa, 9 de Abril, de 2008 31
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