CN102232074B - 作为代谢性谷氨酸盐受体调节剂的吲哚和苯并噁嗪衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的吲哚和苯并噁嗪衍生物,其为代谢性谷氨酸盐受体亚型2(“mGluR2”)的正向变构调节剂并且可用于治疗或预防与谷氨酸盐功能异常相关的神经病和精神病以及涉及代谢性受体的mGluR2亚型的疾病。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物,制备该化合物和组合物的方法,以及该化合物用于预防或治疗涉及mGluR2的神经病和精神病症和疾病的用途。
Description
技术领域
本发明涉及新颖的吲哚和苯并噁嗪衍生物,其为代谢性谷氨酸盐受体亚型2(“mGluR2”)的正向变构调节剂(positive allosteric modulator)且适用于治疗或预防与谷氨酸盐功能障碍相关的神经性障碍和精神疾病以及涉及代谢性受体的mGluR2亚型的疾病。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物、制备该化合物和组合物的方法、以及该化合物用于预防或治疗涉及mGluR2的神经性障碍和精神疾病和病症的用途。
背景技术
谷氨酸盐是哺乳动物中枢神经系统中的主要氨基酸神经递质。谷氨酸盐在许多生理功能中发挥重要作用,诸如学习和记忆以及感官知觉、突触可塑性的发育、运动控制、呼吸以及心血管功能的调控。此外,谷氨酸盐在其中存在谷氨酸能神经传递失衡的多种不同神经和精神疾病中受到关注。
谷氨酸盐通过激活离子型谷氨酸受体通道(iGluR)以及引起快速兴奋性传递的NMDA、AMPA和卡因酸盐受体来介导突触神经传递。
另外,谷氨酸盐激活对突触效力的微调具有更强调节作用的代谢性谷氨酸盐受体(mGluR)。
谷氨酸盐通过与受体的较大细胞外氨基末端结构域(本文中称为正位结合位点)结合来活化mGluR。这种结合诱导使得G蛋白和胞内信号转导通路活化的受体构象变化。
mGluR2亚型经由活化Gαi-蛋白而与腺苷酸环化酶负性结合,并且Gαi-蛋白的活化导致突触中谷氨酸盐释放受到抑制。在中枢神经系统(CNS)中,mGluR2受体主要富集于遍布皮质、丘脑区、副嗅球、海马、杏仁核、尾状壳核和伏核。
临床试验显示,活化mGluR2对于治疗焦虑症是有效的。另外,在多种动物模型中都表现出可有效活化mGluR2,从而提供了一种用于治疗精神分裂症、癫痫症、成瘾/药物依赖、帕金森病、疼痛、睡眠障碍和亨廷顿病的可能的新治疗方法。
迄今为止,大多数可利用的靶向mGluR的药理学工具是活化此家族的若干成员的正位配体(orthosteric ligand),这是因为它们是谷氨酸盐的结构类似物。
开发作用于mGluR的选择性化合物的一种新方法是鉴别经由变构机制通过与不同于高度保守的正位结合位点的位点结合来调节受体而起作用的化合物。
最近,mGluR的正向变构调节剂已作为提供这种有吸引力的替代选择的新药理学实体出现。多种化合物已被描述为mGluR2正向变构调节剂。WO2004/092135(NPS&Astra Zeneca)、WO2004/018386、WO2006/014918和WO2006/015158(Merck)、WO2001/56990(EliLilly)以及WO2006/030032和WO2007/104783(Addex&JanssenPharmaceutica)分别描述了作为mGluR2正向变构调节剂的苯基磺酰胺、苯乙酮、茚满酮、吡啶基甲基磺酰胺和吡啶酮衍生物。其中具体披露的化合物中均与本发明的化合物在结构上不相关。
已经发现,这样的化合物本身并不能活化受体。更确切而言,其使得受体能够对一定浓度的谷氨酸盐产生最大反应,而该浓度本身诱导最小反应。突变分析已明确证明在正位位点处不发生mGluR2正向变构调节剂的结合,而是发生在位于受体的七跨膜区内的变构位点处。
动物数据表明mGluR2的正向变构调节剂在焦虑症和精神病模型中具有类似于正位激动剂获得的效应的效应。mGluR2的变构调节剂表现出对产生恐惧的惊吓和压力诱发的焦虑症高热模型具有活性。此外,这样的化合物表现出在氯胺酮或安非他明诱发的运动亢进(hyperlocamotion)的逆转和精神分裂症的声音惊吓效应模型的安非他明诱发的前冲动抑制破坏的逆转中具有活性(J.Pharmacol.Exp.Ther.2006,318,173-185;Psychopharmacology 2005,179,271-283)。
最近的动物研究进一步揭示了代谢性谷氨酸盐受体亚型2的选择性正向变构调节剂联苯-茚满酮(BINA)阻断精神病的致幻药模型,支持靶向mGluR2受体以治疗精神分裂症中的谷氨酸能功能障碍的策略(Mol.Pharmacol.2007,72,477-484)。
虽然正向变构调节剂能够增强谷氨酸盐反应,但它们也表现出增强对诸如LY379268或DCG-IV的正位mGluR2激动剂的反应。这些数据提供了证明治疗上述涉及mGluR2的神经障碍和精神病症的另一种新的治疗方法的证据,该方法将使用mGluR2的正向变构调节剂和mGluR2的正位激动剂的组合。
发明内容
本发明涉及具有代谢性谷氨酸盐受体2调节剂活性的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,该化合物具有式(I):
或其立体化学异构体形式,其中
R1为C1-6烷基;C3-7环烷基;三氟甲基;被以下基团取代的C1-3烷基:三氟甲基,2,2,2-三氟乙氧基,C3-7环烷基,苯基,或被卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基;苯基;被选自由卤素、三氟甲基、和三氟甲氧基组成的组中的1或2个取代基取代的苯基;或4-四氢吡喃基;
R2为氰基、卤素、三氟甲基、C1-3烷基或环丙基;
R3为氢;C1-3烷基;被以下基团取代的C1-3烷基:C3-7环烷基,苯基,被选自由卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和三氟甲基组成的组中的1或2个取代基取代的苯基;吡啶基或被1或2个C1-3烷基取代的吡啶基;羟基C2-4烷基;C1-3烷氧基C2-4烷基;4-四氢吡喃基;1-氧杂-螺[3,5]壬-7-基;2-氧杂-螺[3,5]壬-7-基;1-氧杂-螺[4,5]癸-8-基;2-氧杂-螺[4,5]癸-8-基;4-(羟基)-环己基;4-(羟基)-4-(C1-3烷基)环己基;4-(羟基)-4-(C3-7环烷基)-环己基;4-(C1-3烷氧基)环己基;苯基;吡啶基;吡啶基甲基;或被选自由卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基和三氟甲基组成的组中的一个或两个取代基取代的苯基、吡啶基或吡啶基甲基;
R4为氢或卤素;
A为下式的基团:
-CH=CH- (a),或
-CH2-CH2-O-(b);
其中一个或两个氢原子可被C1-3烷基或多卤代C1-3烷基替代。
在一种实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物或其立体化学异构体形式,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中:
R1为C1-6烷基;被三氟甲基或C3-7环烷基取代的C1-3烷基;
R2为氰基或卤素;
R3为氢;C1-3烷基;被C3-7环烷基取代的C1-3烷基;羟基C2-4烷基;C1-3烷氧基C2-4烷基;4-四氢吡喃基;4-(羟基)-环己基;或4-(羟基)-4-(C1-3烷基)环己基;
R4为氢、氯或氟;
A为下式的基团
-CH=CH- (a),或
-CH2-CH2-O-(b)。
在一种实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物或其立体化学异构体形式,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中:
R1为三氟甲基取代的C1-3烷基;
R2为氰基或氯;
R3为氢;甲基;环丙基取代的甲基(methylyl);2-羟基-2,2-二甲基乙基;1-甲基乙氧基乙基;4-四氢吡喃基;4-(羟基)-环己基;或4-(羟基)-4-(甲基)环己基;
R4为氢或氯;
A为下式的基团
-CH=CH- (a),或
-CH2-CH2-O-(b)。
在一种实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物或其立体化学异构体形式,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中:
R1为2,2,2-三氟乙基;
R2为氰基或氯;
A为式-CH=CH-(a)的基团。
在一种实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物或其立体化学异构体形式,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中:
R1为2,2,2-三氟乙基;
R2为氰基或氯;
A为式-CH2-CH2-O-(b)的基团。
本发明的示例性化合物为;
8-氯-7-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶;
反-4-[5-[8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-1H-吲哚-1-基]环己醇;
反-7-[1-(4-羟基-4-甲基环己基)-1H-吲哚-5-基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-腈;
4-[7-[8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2,3-二氢-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基]环己醇;
反-4-[5-[8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-1H-吲哚-1-基]-1-甲基环己醇。
作为基团或基团的部分的表示法C1-3烷基定义了具有1至3个碳原子的饱和直链或支链烃基,例如甲基、乙基、1-丙基和1-甲基乙基。
作为基团或基团的部分的表示法C1-6烷基定义了具有1至6个碳原子的饱和直链或支链烃基,例如甲基、乙基、1-丙基、1-甲基乙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基、1-戊基、1-己基等。
作为基团或基团的部分的表示法环C3-7烷基定义了具有3至7个碳原子的饱和环烃基,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
卤素可以是氟、氯、溴或碘,优选为氟或氯。
对于治疗用途,式(I)化合物的盐为其中抗衡离子为药学上可接受的盐。然而,非药学上可接受的酸和碱的盐也可在例如药学上可接受的化合物的制备或纯化中得到应用。所有的盐,不论其是否为药学上可接受的,均包括在本发明的范围内。
药学上可接受的盐被定义为包含式(I)化合物能够形成的具有治疗活性的无毒酸加成盐形式。该盐能够通过用适当酸处理式(I)化合物的碱形式来获得,该酸例如是无机酸,例如氢卤酸(尤其是盐酸、氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸;有机酸,例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸和双羟萘酸。
反之,该盐形式可通过用适当碱处理转化为游离碱形式。
含有酸性质子的式(I)化合物也可通过用适当有机碱和无机碱处理而转化为其治疗活性的无毒碱式盐形式。适当的碱式盐形式包含例如铵盐;碱金属和碱土碱金属盐,尤其锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和钙盐;带有机碱的盐,例如苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明(海卓胺hydrabamine)盐;以及带氨基酸(例如精氨酸及赖氨酸)的盐。
反之,该盐形式可通过用适当的酸处理而转化为游离酸形式。
术语溶剂化物包含式(I)的化合物能够形成的溶剂加成形式及其盐。该溶剂加成形式的实例例如为水合物、醇化物等。
如本文中所使用的,术语“立体化学异构体形式”定义了式(I)化合物可具有的所有可能的异构体形式。除非另外提到或说明,化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构体形式的混合物,该混合物含有基本分子结构的所有非对映异构体和对映异构体。本发明也包括基本上游离的式(I)化合物的每一种个别异构体形式及其盐和溶剂化物,即其中混有少于10%、优选少于5%、尤其是少于2%且最优选少于1%的其他异构体。因此,当式(I)的化合物具体为例如为(R)型时,是指化合物基本上不含(S)异构体。立体对称中心可具有R-或S-构型;二价环状(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式或反式构型。
根据CAS命名法规定,当化合物中存在两个具有已知绝对构型的立体对称中心时,将R或S描述符赋予(基于Cahn-Ingold-Prelog序列规则)最低编号手性中心,即参考中心。第二立体对称中心的构型使用相对的描述符[R*,R*]或[R*,S*]来表示,其中R*总是被规定为参考中心,且[R*,R*]表示具有相同手性的中心而[R*,S*]表示具有不同手性的中心。举例而言,如果化合物中的最低编号手性中心具有S构型且第二中心为R,则立体描述符将被规定为S-[R*,S*]。当使用“α”和“β”时:具有最低环编号的环系统中不对称碳原子上优先度最高的取代基的位置总是任意(arbitrarily)位于由环系统确定的中间平面(mean plane)的“α”位置。环系统中另一不对称碳原子上的优先度最高的取代基位置(式(I)化合物中的氢原子),若其相对于参考原子上优先度最高的取代基位置位于由环系统确定的中间平面的相同侧,则命名为“α”,若其位于由环系统确定的中间平面的另一侧,则命名为“β”。
在本申请的内容中,元素(尤其当与式(I)化合物相关地提及时)包含以天然丰度或同位素富集形式存在的天然存在或合成产生的该元素的所有同位素和同位素混合物。放射性同位素标记的式(I)化合物可包含选自由3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br及82Br组成的组中的放射性同位素。该放射性同位素优先选自3H、11C和18F的组。
制备
本发明的化合物通常可由一系列连续步骤制备,其中的每一步骤均为本领域技术人员已知的。该化合物尤其可根据以下的合成方法来制备。
式(I)的化合物可以对映异构体的外消旋混合物形式合成,该对映异构体可根据本领域已知的拆分方法彼此分离。式(I)的外消旋化合物可通过与合适的手性酸反应而转化为相应的非对映异构盐形式。接着例如通过选择性或分步结晶分离该非对映异构盐形并且通过碱自其中释放对映异构体。分离式(I)化合物的对映异构形式的一种替代方法涉及使用手性固定相的液相色谱。如果反应是立体特异性发生的,则该纯立体化学异构体形式也可以来自于适当起始物质的相应的纯立体化学异构体形式。
A.最终化合物的制备
实验方法1
式(I)的最终化合物可根据反应方案(1)通过使式(II)中间体化合物与式(III)的化合物反应来制备,该反应在适合的反应惰性溶剂(如1,4-二噁烷)或反应惰性溶剂的混合物(如1,4-二噁烷/DMF)中在适合的碱(如NaHCO3或Na2CO3水溶液)、Pd复合催化剂(如Pd(PPh3)4)存在下在加热条件下(如在微波辐照下在150℃下加热反应混合物例如10分钟)进行。在反应方案(1)中,所有变量均如式(I)中所定义且W为适于以Pd为媒介的与硼酸或硼酸酯偶联的基团,例如卤素或三氟甲磺酸酯(triflate)。R5和R6可以为氢或烷基,或可以一起形成例如式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2-的二价基团。
反应方案1
B.中间体的制备
实验方法2
其中W为卤素的式(II)中间体化合物可通过使式(IV)的中间体化合物与适合的卤化剂(诸如氯氧化磷(V))反应来制备,该反应在适合的反应惰性溶剂(如DMF)中在中等高温(如110℃)下进行使得反应能够完成的一段合适时间(例如1小时)。在反应方案(2)中,所有变量均如式(I)中所定义且W为卤素。
反应方案2
实验方法3
式(IV)的中间体化合物可根据反应方案(3)通过使式(V)的中间体与式(VI)的中间体化合物反应来制备。该反应在适合的反应惰性溶剂(如乙醇)中在加热条件下(例如在微波辐照下在例如160℃下加热反应混合物45分钟)进行。在反应方案(3)中,R1和R2如式(I)中所定义且卤素例如为氯或溴。
反应方案3
实验方法4
式(VI)的中间体化合物可通过使式(VII)的中间体化合物与氨源(如氢氧化铵)在加热条件下(如在例如回流下加热反应混合物3小时)反应来制备。在反应方案(4)中,R2如式(I)中所定义。
反应方案4
实验方法5
式(VII)的中间体化合物可根据反应方案(5)通过使式(VIII)的中间体与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应来制备。该反应在适合的反应惰性溶剂(如甲醇)中在加热条件下(如在例如回流下加热反应混合物2小时)进行。在反应方案(5)中,R2如式(I)中所定义。
反应方案5
式(VIII)的中间体化合物可商购获得(R2=CN;C.A.S.5515-16-2)或可根据本领域技术人员已知的以下反应方法来制备。因此,其中R2为卤素的式(VIII)的中间体化合物可例如根据Chemische Berichte(1976),109(8),2908-13中所述的方法制备。
实验方法6
其中R2为卤素的式(II)的中间体化合物(称为(II-a))可根据反应方案(6)通过使式(IX)的中间体与式(V)的中间体化合物反应来制备。该反应在适合的反应惰性溶剂(如乙醇)中在加热条件下(例如在微波辐照下在150℃下加热反应混合物50分钟)进行。在反应方案(6)中,R1如式(I)中所定义,卤素可以为氯、溴或碘且W如式(II)中所定义。
反应方案6
实验方法7
式(IX)的中间体化合物可根据反应方案(7)通过用酸(例如三氟乙酸)处理式(X)的中间体来制备。该反应在适合的反应惰性溶剂(如DCM)中在室温下进行使得反应能够完成的一段时间(例如2小时)。在反应方案(7)中,卤素可以是氯、溴或碘且W如式(II)中所定义。
反应方案7
实验方法8
式(X)的中间体化合物可根据反应方案(8)通过使式(XI)的中间体化合物与强碱(如正丁基锂)反应,并且进一步用卤化剂(诸如N-氯代琥珀酰亚胺)处理来制备。该反应在适合的反应惰性溶剂(如THF)中在低温(如-78℃)下进行使得反应能够完成的一段时间(例如2小时)。在反应方案(8)中,卤素可以是氯、溴或碘且W如式(II)中所定义。
反应方案8
实验方法9
其中W为碘的式(IX)的中间体化合物(称为(IX-a))可根据反应方案(9)通过使式(XII)中间体与氢氧化铵反应来制备。该反应在加热条件下进行,例如在130℃下加热反应混合物12小时。
此外,式(IX-a)的中间体化合物可根据反应方案(9)通过使式(XII)的中间体化合物与二苯甲酮缩亚胺(diphenylmethanimine)反应,接着使亚胺双键断裂来制备,该反应在适合的反应惰性溶剂(如甲苯)中在适合的碱(如叔丁醇钠)、金属基催化剂,尤其是钯催化剂(如乙酸钯(II))及合适的配体(如1,1′-[1,1′-联萘]-2,2′-二基双[1,1-二苯基膦](BINAP))存在下加热能够使反应完成的一段合适时间(例如在100℃下在密封管中加热16小时),接着用合适的酸(如盐酸水溶液)使中间体亚胺双键断裂来进行。在反应方案(9)中,卤素可以是氯、溴或碘。
反应方案9
实验方法10
如反应方案(10)所示,式(III)的中间体可由本领域已知的方法通过在钯催化剂(如1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II))存在下在惰性溶剂(如DCM)中使式(XIII)的中间体与适合的硼源(如双(戊酰)二硼)反应来制备。该反应在适合的盐(如乙酸钾)存在下在中等高温(如110℃)下进行例如16小时。
另外,式(III)的中间体可根据本领域已知的卤素-金属互换方法并且随后与适当硼源反应由式(XIII)的中间体来制备。可使用例如式(XIII)的中间体和有机锂化合物(如叔丁基锂)来进行这种类型的反应。在中等低温(如-40℃)下在惰性溶剂(如THF)中进行该反应。接着与适当的硼源(如三甲氧基硼烷)进行后续反应。
在反应方案(10)中,所有变量均如式(I)中所定义,R5和R6可以是氢或烷基,或可以一起形成例如式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2-的二价基团,卤素为合适的卤素(例如溴)而所有其他变量如式(I)中所定义。
反应方案10
实验方法11
其中R3如式(I)所定义(但不是氢)的式(XIII)的中间体(称为(XIII-a))可由以下本领域已知的方法通过使其中R3为氢的式(XIII)的中间体(称为(XIII-b))与式(XIV)的中间体化合物在烷基化条件下,例如在碱(例如K2CO3或NaH)存在下在适合的反应惰性溶剂(如DMF)中反应来制备。该反应可在适合的温度(通常为150℃)下在微波辐照下进行能够使反应完成的一段合适时间。在反应方案(11)中,所有的变量如式(I)所定义,X为烷基化反应的合适离去基团,例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基,而卤素可以是氯、溴或碘。
反应方案11
实验方法12
其中卤素为溴或碘的式(XIII)的中间体可由以下本领域已知方法通过使式(XV)的中间体与适合的卤化剂反应来制备。反应方案(12)中示出了该反应。可在从室温至回流温度的温度范围内,在反应惰性溶剂(例如DMF、DCM、CHCl3或乙酸)中用卤化剂(例如N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺)来进行该反应。通常,在0-100℃的温度下搅拌反应混合物15分钟至48小时。在反应方案(12)中,所有变量如式(I)所定义而卤素可以是氯、溴或碘。
反应方案12
实验方法13
如反应方案(13)所述,其中R3如式(I)所定义(但不是氢)的式(XV)的中间体(称为(XV-a))可由本领域已知的方法通过使其中R3为氢的式(XV)(因此称为(XV-b))的中间体与式(XIV)的中间体化合物在烷基化条件下反应来制备。在反应方案(13)中,所有的变量如式(I)所定义,X为烷基化的合适离去基团,例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基,而卤素可以是氯、溴或碘。
反应方案13
实验方法14
其中R3为4-羟基-4-甲基环己-1-基的式(XIII)的中间体(称为(XIII-c))可由本领域已知的方法通过使式(XVI)的中间体与适合的有机金属烷基源例如R7-M(其中M为卤化镁或锂)反应来制备。反应方案(14)中示出了该反应。该反应在惰性溶剂(如THF、二乙醚或1,4-二噁烷)中进行。通常,可在0-100℃的温度下搅拌混合物1至48小时。在反应方案(14)中,所有的变量如式(I)所定义,卤素可以是氯或溴,而R7为C1-3烷基或C3-7环烷基。
反应方案14
实验方法15
其中R3为4-羟基-4-环己-1-基的式(XIII)的中间体(称为(XIII-d))可在本领域技术人员公知的还原条件下通过使式(XVI)的中间体反应来制备。反应流程方案(15)示出了该反应。该反应可在还原剂(如硼氢化钠)存在下在合适的溶剂(如甲醇)中进行。该反应可在合适的温度(通常为室温)下进行能够使反应完成的一段合适时间。在反应方案(15)中,所有的变量如式(I)所定义而卤素可以是氯、溴或碘。
反应方案15
实验方法16
式(XVI)的中间体可通过使式(XVII)的乙缩醛中间体经历本领域技术人员公知的合适的羰基官能团去保护条件来制备。反应方案(16)示出了该反应。该反应可在酸(如对甲苯磺酸)存在下在适合的反应溶剂(如丙酮)中进行。该反应可在微波辐照下在合适的温度(通常为100℃)下方便地进行能够使反应完成的一段合适时间。在反应方案(16)中,所有的变量如式(I)所定义而卤素可以是氯、溴或碘。
反应方案16
实验方法17
其中A为式-CH=CH-基团且R3为(其中Q为-O-)、 且每个n为1或2的式(XVII)的中间体和式(XIII)的中间体(称为(XIII-f))可根据反应方案(17)使其中A为式-CH=CH-基团且R3为H的式(XIII)的中间体(称为(XIII-e))与其中R3如前文所定义的式R3-X(式XIV)的中间体(称为(XIV-a))反应来制备。该反应可在本领域技术人员公知的烷基化条件(例如在碱,如氢氧化钾的存在下在适合的反应溶剂如二甲基亚砜中)下进行。该反应可在合适的温度(通常为60℃)下进行使得反应能够完成的一段合适时间。在反应方案(17)中,所有的变量如式(I)所定义,X为烷基化的合适离去基团,例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基,而卤素可以是氯、溴或碘。
反应方案17
实验方法18
其中A为式-CH2-CH2-O-基团的式(XIII)的中间体(称为(XIII-g))可在烷基化条件下(例如在碱如K2CO3的存在下在合适的反应惰性溶剂如DMF中进行)使式(XVIII)的邻氨基苯酚衍生物与可商购获得的1,2-二溴乙烷反应来制备。该反应可在微波辐照下在合适的温度(通常为180℃)下进行能够使反应完成的一段合适时间。在反应方案(18)中,所有的变量如式(I)所定义而卤素可以是氯、溴或碘。
反应方案19
实验方法20
式(XVIII)的中间体可根据反应流程(20)通过使式(XIX)的中间体与N-卤代琥珀酰亚胺例如N-氯-(NCS)、N-溴-(NBS)或N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)反应来制备。该反应可在合适的反应惰性溶剂如DMF、DCM或乙酸中进行。反应通常在室温下进行1至24小时。在反应方案(20)中,所有变量如式(I)所定义而卤素可以是氯、溴或碘。
反应方案20
实验方法21
其中R3为的式(XIX)的中间体(称为(XIX-a))可在本领域技术人员公知的还原胺化条件下通过使其中R3为H的式(XIX)的中间体(称为(XIX-b))与式(XX)的环状酮衍生物反应来制备。反应方案(21)示出了该反应。该反应可在例如三乙酰氧基硼氢化钠存在下在适合的反应惰性溶剂(如DCE)中在合适的反应温度(通常为室温)下进行能够使反应完成的一段合适时间。在反应方案(21)中,所有的变量如式(I)所定义而Q如所定义的。
反应方案21
实验方法22
式(V)的中间体化合物可在中等低温(如0℃)下在惰性溶剂(如1,4-二噁烷)中通过使式(XXI)的中间体化合物与卤化剂(如溴)反应来制备。在反应方案(22)中,所有的变量如式(I)所定义。
反应方案22
式(VIII)、(XI)、(XII)、(XIII-e)、(XIV)、(XIX-b)、(XX)和(XXI)的中间体可商购获得或者本领域技术人员能够制备。
其中Q=-O-的式(XIV-a)的中间体(CAS[97986-34-0])可根据WO2007148648A1中描述的合成方法来制备;其中Q为的中间体(CAS[23511-05-9])可根据J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,2002,2251-2255中描述的合成方法来制备。
药理学
本发明中提供的化合物为代谢性谷氨酸盐受体的正向变构调节剂,其尤其为mGluR2的正向变构调节剂。本发明化合物似乎不与谷氨酸盐识别位点、正位配体位点结合,而是与受体的七跨膜区内的变构位点结合。在谷氨酸盐或mGluR2的激动剂存在下,本发明的化合物使mGluR2反应增加。可以预期本发明中提供的化合物借助于其使这样的受体对谷氨酸盐或mGluR2激动剂的反应增加,从而增强受体反应的能力而使其对mGluR2产生作用。因此,本发明涉及用作药物的本发明的化合物。本发明还涉及本发明的化合物或本发明的药物组合物,其用于治疗或预防尤其是治疗包括人类的哺乳动物的疾病或病症,该疾病或病症的治疗或预防受mGluR2的变构调节剂,尤其是其正向变构调节剂的神经调节效应影响或促进。本发明还涉及本发明的化合物或本发明的药物组合物在制造用于治疗或预防、尤其是治疗包括人类的哺乳动物的病症的药物中的用途,该病症的治疗或预防受mGluR2的变构调节剂、尤其是其正向变构调节剂的神经调节效应影响或促进。本发明还涉及本发明的化合物或本发明的药物组合物,其用于制造治疗或预防,尤其是治疗包括人类的哺乳动物的病症的药物,该病症的治疗或预防受mGluR2的变构调节剂,尤其是其正向变构调节剂的神经调节效应影响或促进。本发明还涉及本发明的化合物或本发明的药物组合物,其用于治疗或预防,尤其是治疗包括人类的哺乳动物的病症,该病症的治疗或预防受mGluR2的变构调节剂,尤其是其正向变构调节剂的神经调节效应影响或促进。
本发明还涉及本发明的化合物或本发明的药物组合物在制造用于治疗、预防、改善、控制包括人类的哺乳动物的与谷氨酸演功能异常障碍的多种神经和精神病症或降低其风险的药物中的用途,该病症的治疗或预防受mGluR2的正向变构调节剂的神经调节效应影响或促进。
当本发明涉及本发明的化合物或组合物用于制造例如用于治疗哺乳动物的药物中的用途时,应了解在一定的管辖范围内这样的用途应被解释为例如治疗哺乳动物的方法,包含向需要该例如治疗的哺乳动物给予有效量的本发明化合物或组合物。
与谷氨酸盐功能异常障碍相关的神经和精神病症尤其包括以下病状或疾病中的一或多种:急性神经和精神病症、如心脏搭桥手术和移植后的脑缺损、中风、脑缺血、脊髓损伤、头部损伤、围产期缺氧、心搏骤停、低血糖神经元损伤、痴呆(包括AIDS诱发的痴呆)、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈症、肌萎缩侧索硬化、眼损伤、视网膜病变、认知障碍、特发性和药物诱发的帕金森氏病、肌痉挛和与肌肉痉挛相关的病症(包括震颤、癫痫、抽搐)、偏头痛(migraine)(包括偏头痛(migraine headache))、尿失禁、物质耐受(substance tolerance)、物质戒断(或脱瘾)(包括诸如鸦片、尼古丁、烟草制品、酒精、苯二氮类物质、可卡因、镇静剂、安眠药等物质)、精神病、精神分裂症、焦虑症(包括广泛性焦虑症、惊恐障碍和强迫症)、情感障碍(包括抑郁症、躁狂症、双极神经元障碍)、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼睛黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛(包括急性及慢性状态、重度疼痛、顽固性疼痛、神经性疼痛、和外伤后疼痛)、迟发性运动障碍、睡眠障碍(包括发作性睡病)、注意缺陷/多动症和行为障碍。
尤其是,该疾病或病症为选自由焦虑症、精神病、人格障碍、物质相关病症、进食障碍、情感障碍、偏头痛、癫痫症或痉挛性病症、儿童期障碍、认知障碍、神经退化症、神经毒性和缺血组成的组中的中枢神经系统病症。
优选地,该中枢神经系统病症是选自由广场恐怖症、广泛性焦虑症(GAD)、强迫症(OCD)、惊恐障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、社交恐怖症和其他恐怖症组成的组中的焦虑性障碍。
优选地,该中枢神经系统病症是选自由精神分裂症、妄想症、情感性分裂症、精神分裂症样障碍和物质诱发的精神障碍的组中的精神障碍。
优选地,该中枢神经系统病症是选自由强迫性人格障碍和类精神分裂症(分裂样人格障碍,schizoid)、精神分裂型障碍组成的组中的人格障碍。
优选地,该中枢神经系统病症是选自由酒精滥用、酒精依赖、戒酒、戒酒性谵妄、酒精所致的精神病性障碍、安非他明依赖、安非他明脱瘾、可卡因依赖、可卡因脱瘾、尼古丁依赖、尼古丁戒断、阿片依赖及阿片脱瘾组成的组中的物质相关病症。
优选地,该中枢神经系统病症为选自由神经性厌食症和神经性贪食症组成的组中的进食障碍。
优选地,该中枢神经系统病症为选自由双极神经元障碍(I型和II型)、循环情感性障碍(cyclothymic disorder)、抑郁症、精神抑郁症(或情绪恶劣性障碍,dysthymic disorder)、严重抑郁障碍和物质诱发的情感障碍组成的组中的情感障碍。
优选地,该中枢神经系统病症为偏头痛。
优选地,该中枢神经系统病症为选自由全身性非惊厥性癫痫、全身性惊厥性癫痫、小发作癫痫持续状态、大发作癫痫持续状态、有意识或无意识受损的局限性癫痫症、婴儿痉挛、部分性癫痫持续状态和其他形式的癫痫症组成的组中的癫痫症或痉挛性障碍。
优选地,该中枢神经系统病症为注意缺陷/多动症。
优选地,该中枢神经系统病症为选自由精神错乱、物质诱发持续性精神错乱、痴呆、由HIV疾病所致的痴呆、由亨廷顿病所致的痴呆、由帕金森氏病所致的痴呆、阿尔茨海默型痴呆、物质诱发的持续性痴呆和轻度认知缺陷组成的组中的认知障碍。
在以上所提及的病症中,治疗焦虑症、精神分裂症、偏头痛、抑郁症和癫痫症是尤其重要的。
目前,美国精神病学协会(American Psychiatric Association)的精神障碍的诊断及统计手册第四版(Diagnostic&Statistical Manual of MentalDisorders,DSM-IV)提供了确认本文中所述的病症的诊断工具。本领域技术人员应认识到存在本文中所述的神经障碍和精神病症的替代命名法、疾病分类和分类系统并且其会随着医学和科学发展而得到完善。
由于包括式(I)化合物的mGluR2的这种正向变构调节剂使mGluR2对谷氨酸盐的反应增强,因此这是本发明方法利用内源性谷氨酸盐的优势。
由于包括式(I)化合物的mGluR2的这种正向变构调节剂使mGluR2对激动剂的反应增强,因此应了解本发明涉及通过给予有效量的包括式(I)化合物的mGluR2的正向变构调节剂以及mGluR2激动剂来治疗与谷氨酸言功能障碍相关的神经障碍和精神病症。
本发明化合物可与一或多种其他药物组合用于治疗、预防、控制、改善其中式(I)化合物或其他药物可具有效用的疾病或病症或降低其风险,其中药物的组合比单独一种药物更加安全或有效。
药物组合物
本发明还涉及一种药物组合物,其包含药学上可接受的载体或稀释剂,以及作为活性成分的治疗有效量的本发明的化合物,尤其是式(I)的化合物,其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体化学异构体。
有效的每日剂量范围可以是每公斤体重约0.01mg至约10mg,优选每公斤体重约0.05mg至约1mg。
出于给药的目的,本发明的化合物,尤其是式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物及立体化学异构体或其任何子组合或它们的组合可被配制成多种药物形式。适当组合物可述及所有常用于全身性给予药物的所有组合物。
为了制备本发明的药物组合物,将作为活性成分的有效量的特定化合物(可选地为盐形式)与药学上可接受的载体或稀释剂组合成均匀混合物,其中该载体或稀释剂可根据所希望给药的制剂形式而采用多种形式。希望该药物组合物为尤其适合于口服、经直肠、经皮、肠胃外注射或通过吸入给药的单一剂型。举例而言,在制备口服剂型的组合物时,可采用任何普通药物介质,在制备例如混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液的口服液体制剂的情况下,可采用诸如水、二醇类、油、醇类等;或在制备散剂、丸剂、胶囊剂和片剂之情况下,可采用诸如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等的固体载体。由于给药的简便性,优选为口服给药,且片剂和胶囊剂是最有利的口服单位剂型,在此情况下显然要采用固体药物载体。对于肠胃外组合物,尽管载体可包括例如用于辅助溶解的其他成分,但通常应包含至少大部分无菌水。举例而言,可制备注射液,其中载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可制备可注射的混悬液,在此情况下可采用适当液体载体、悬浮剂等。也包括在使用前才使其转化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适于经皮给药的组合物中,载体可选地包含渗透增强剂和/或合适的润湿剂,可选地与少量任何性质的合适添加剂组合,其中该添加剂不会对皮肤产生明显的有害影响。该添加剂有利于向皮肤给药和/或有助于制备想要的组合物。该组合物可以多种方式给予,例如以经皮贴片、点涂剂(spot-on)、软膏剂的形式。
就给药的简便性和剂量的均匀性而言,将前述药物组合物配制成单位剂型是尤其有利的。如本文中所使用的单位剂型是指适合作为单一剂量的物理上离散的单元,各单元含有产生期望的治疗效应的预定量的活性成分以及所需的药物载体。该单位剂型的实例为片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、散剂小包装(powder packet)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、注射液或混悬剂等,以及它们的分离的多份。
如本领域技术人员所公知的,确切剂量和给药频率取决于所使用的特定式(I)化合物,所治疗的特定病症,所治疗病症的严重程度,特定患者的年龄、体重、性别、病症程度和一般身体状况以及该个体可能使用的其他药物。此外,显然该有效每日剂量可根据所治疗的受试者的反应和/或根据开具本发明化合物的处方的医师的评估而降低或增加。
根据给药的模式,药物组合物应包含0.05至99重量%、优选0.1至70重量%、更优选0.1至50重量%的活性成分,以及1至99.95重量%、优选30至99.9重量%、更优选50至99.9重量%药物学上可接受的载体,所有百分比均基于组合物的总重量计。
如已提到的,本发明还涉及一种包含本发明化合物及一或多种其他药物的药物组合物,其用于治疗、预防、控制、改善其中式(I)的化合物或其他药物可具有效用的疾病或病症或降低其风险,以及涉及这样的组合物用于制造药物的用途。本发明还涉及本发明化合物与mGluR2正位激动剂的组合。本发明还涉及用作药物的该组合。本发明还涉及一种产品,其包含(a)本发明化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物,以及(b)mGluR2正位激动剂,其作为同时、分开或连续用于治疗或预防包括人类的哺乳动物的病症的组合制剂,该病症的治疗或预防受mGluR2变构调节剂、尤其是正向mGluR2变构调节剂的神经调节效应影响或促进。本发明还涉及根据本发明的化合物与mGluR2的正位激动剂组合以用于治疗或预防上述疾病或病症。这样的组合或产品的不同药物可与药学上可接受的载体或稀释剂一起组成为单一制剂,或它们可各自与药学上可接受的载体或稀释剂一起存在于单独的制剂中。
以下实施例意在举例说明而不是限制本发明的保护范围。
化学
以下实施例中举例说明数种制备本发明化合物的方法。除非另有说明,否则所有起始物质均从供货商处获得并且在使用时未经进一步纯化。
在下文中,“THF”意指四氢呋喃;“DMF”意指N,N-二甲基甲酰胺;“EtOAc”意指乙酸乙酯;“DCM”意指二氯甲烷;“DME”意指1,2-二甲氧基乙烷;“DCE”意指1,2-二氯乙烷;“DIPE”意指二异丙醚;“DMSO”意指二甲亚砜;“DBU”意指1,8-二氮杂-7-双环[5.4.0]十一碳烯;“MeOH”意指甲醇;“h.”意指小时,“s.”意指秒,“min.”意指分钟,“r.t”意指室温,“M.P.”意指熔点,DAPCy意指反-(Cy2NH)2Pd(OAc)2。
微波辅助反应在单模式反应器中进行:InitiatorTM Sixty EXP微波反应器(BiotageAB);或在多模式反应器中进行:MicroSYNTH Labstation(Milestone,Inc.)。
使用标准脉冲序列在Bruker DPX-400和Bruker AV-500光谱仪上记录1H NMR谱图,分别在400MHz和500MHz下操作,使用CDCl3和C6D6作为溶剂。化学位移(δ)以偏离作为内标的四甲基硅烷(TMS)的每百万分之一(ppm)低磁场进行报告。
描述1
2-(1-乙氧基-亚乙基)-丙二腈(D1)
将丙二腈(17g,257.57mmol)和原乙酸三乙酯(45.95g,283.25mmol)的混合物在95℃下加热1.5小时。随后在真空下蒸发混合物以得到化合物D1(34g,99%),其为黄色固体。该化合物不经进一步纯化即用于下一反应步骤中。
化合物D1也可在商业上获得,CAS:5417-82-3。
描述2
2-(3-二甲基氨基-1-甲氧基-亚烯丙基)-丙二腈(D2)
向D1(34g,250mmol)于甲醇(300ml)中的混合物中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(44.68g,375mmol)。在回流下加热反应混合物2小时。随后冷却混合物至室温并在冷却后沉淀出暗红色固体。滤出固体,用冷甲醇洗涤并在真空下干燥以得到化合物D2(16.2g,38%),其为红色固体。
LCMS:MW(理论):177;[MH+]:178;RT(min):2.25。
化合物D2也可商购获得,CAS:95689-38-6。
描述3
2-氨基-4-甲氧基-烟腈(D3)
在回流下加热D2(16g,90.39mmol)于NH4OH(100ml,30%水溶液)中的混合物3小时。在冰浴中冷却后,沉淀出黄色固体。滤出固体,用冷异丙醇洗涤并在真空下干燥以得到化合物D3(10g,76%),其为白色固体的。
LCMS:MW(理论):149;[MH+]:150;RT(min):0.41。
化合物D3也可商购获得,CAS:98651-70-8。
描述4
2-溴-4,4,4-三氟-丁醛(D4)
向冷却至0℃的4,4,4-三氟丁醛(5g,39.68mmol)于1,4-二噁烷(5ml)中的混合物中滴加溴(2.24ml,43.65mmol)。在0℃搅拌反应混合物2h。通过硅藻土垫过滤得到的反应混合物,并用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤滤液。分离有机层,干燥(MgSO4)并在真空下蒸发得到化合物D4(6.2g,76%),其不经进一步纯化即用于下一反应步骤中。
1H-NMR(CDCl3):9.46(s,1H);4.48(t,J=6.5Hz,1H);3.26-3.13(m,1H);2.74-2.60(m,1H)。
描述5
7-羟基-3-(2,2,2-三氟-乙基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(D5)
使化合物D3(3.31g,22.19mmol)和D4(6.2g,21.86mmol)于EtOH(10ml)中的混合物在150℃下经受微波加热40分钟。冷却至室温后,在真空下蒸发溶剂。用Et2O处理由此得到的残余物并沉淀出固体。滤出固体,用EtOAc洗涤并在真空下干燥以得到化合物D5(1g,18%)。
LCMS:MW(理论):241;[MH+]:242;RT(min):1.06。
描述6
7-氯-3-(2,2,2-三氟-乙基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(D6)
化合物D5(1g,4.148mmol)和氯氧化磷(V)(2ml)的混合物在130℃下经受微波加热15分钟。冷却至室温后,在真空下蒸发溶剂。接着用NaHCO3(饱和水溶液)处理残余物并用DCM萃取。分离有机层,干燥(Mg2SO4)并在真空下蒸发。由柱色谱法(硅胶;Et2O作为洗脱剂)纯化粗产物。收集所需的流分并在真空下蒸发得到化合物D6(0.6g,56%),其为黄色固体。
LCMS:MW(理论):259;[MH+]:260;RT(min):2.66。(方法11)
描述7
2,4-二溴-烟腈(D7)
向可商购获得的4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-3-氰基吡啶(95.47g,333mmol][C.A.S.21642-98-8]于乙腈(670ml)的溶液中逐份添加溴氧化磷(V)(250g,166mmol)。在60℃下加热所得悬浮液16小时。冷却至室温后,用EtOAc稀释反应混合物并用水洗涤。分离有机层并用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤,干燥(MgSO4)并在真空下蒸发。用DIPE研磨粗产物以得到化合物D7(34.5g,79%),其为白色固体。
GCMS(EI):MW(理论):262;[M-2H+]:260;RT(min):9.67。
描述8
2-氨基-4-溴-烟腈(D8)
在PARR压力容器中在100℃下加热化合物D7(32g,122.2mmol)于NH4OH(200ml,30%水溶液)和THF(200ml)中的混合物12小时。冷却后,添加EtOAc。分离有机层,用盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发。用DCM研磨如此获得的固体残余物然后进行过滤。在真空下蒸发滤液以得到化合物D8(6.5g,26.8%),其为白色固体。
LCMS:MW(理论):197;[MH+]:198;RT(min):1.14(方法2)。
描述9
7-溴-3-(2,2,2-三氟-乙基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(D9)
使化合物D8(2g,10.1mmol)和D4(2.898g,14.14mmol)于EtOH(10ml)中的混合物在150℃下经受微波加热40分钟。冷却至室温后,在真空下蒸发溶剂。用EtOAc稀释如此获得的残余物并用水洗涤。分离有机层并用水洗涤,随后用1M HCl(水溶液)洗涤,干燥(MgSO4)并在真空下蒸发。用二乙醚研磨如此获得的粗产物以得到化合物D9(1.5g,48.8%)。
LCMS:MW(理论):303;[MH+]:304;RT(min):2.48。方法14。
描述10
2,3-二氯-4-碘-吡啶(D10)
在氮气气氛下,在-78℃冷却下向正丁基锂(27.6ml,69mmol,2.5M于己烷中)于无水Et2O(150ml)中的溶液中逐滴添加2,2,6,6-四甲基哌啶(11.64ml,69mmol)。将所得的反应混合物在-78℃下搅拌10分钟,并逐滴加入2,3-二氯吡啶(10g,67.57mmol)于无水Et2O(75ml)的溶液。在-78℃搅拌混合物物30分钟并添加碘(25.38g,100mmol)于无水THF(75ml)中的溶液。混合物缓慢升温至室温过夜,随后用Na2S2O3(饱和水溶液)终止并用EtOAc萃取两次。用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤合并的有机萃取液,干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发。用庚烷使粗残余物沉淀,滤出所得的沉淀物并在烘箱中干燥以得到化合物D10(8.21g,44%),其为淡黄色固体。
LCMS:MW(理论):273;[MH+]:未离子化;RT(min):2.73.(方法12)。
描述11
3-氯-4-碘-吡啶-2-基胺(D11)
在129℃下加热化合物D10(6g,21.9mmol)于NH4OH(12ml,11N)中的混合物12小时。冷却至室温后,添加DCM。分离有机层,用盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发。通过柱色谱法(硅胶;达2%的DCM/MeOH(NH3)作为洗脱剂)纯化如此获得的残余物。收集所需的流分并在真空下蒸发以得到化合物D11(2.88g,52%),其为白色固体。
LCMS:MW(理论):254;[MH+]:255;RT(min):2.22.(方法13)。
描述12
8-氯-7-碘-3-(2,2,2-三氟-乙基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(D12)
向化合物D11(0.507g,1.992mmol)于EtOH(7ml)中的混合物中添加化合物D4(0.817g,3.985mmol)。使反应混合物在150℃下经受微波加热30分钟。将冷却混合物至室温,并在真空下蒸发挥发物。将残余物置于DCM中并用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。分离有机层,干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发溶剂。通过柱色谱法(硅胶;达6%的DCM/EtOAc作为洗脱剂)纯化残余物。收集所需的流分并在真空下蒸发以得到化合物D12(0.5g,69.6%),其为黄色固体。
LCMS:MW(理论):360;[MH+]:361;RT(min):2.31(方法8)。
描述13
(4-溴-2-氯苯基)-(四氢吡喃-4-基)-胺(D13)
将4-溴-2-氯-苯基胺(0.5g,2.422mmol)、四氢吡喃-4-酮(1.308ml,10.898mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.31g,10.898mmol)于DCE(20ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤反应混合物,干燥(Na2SO4)并真空蒸发溶剂。通过柱色谱法(硅胶;达40%的庚烷/DCM作为洗脱剂)纯化残余物。收集所需的流分并在真空下蒸发以得到化合物D13(0.383g,52%),其为白色固体。
LCMS:MW(理论):289;[MH+]:290;RT(min):4.39(方法1)。
描述14
(4-溴-2-氯-6-碘-苯基)-(四氢吡喃-4-基)-胺(D14)
向D13(0.380g,1.308mmol)于CHCl3(20ml)和乙酸(10ml)的溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(0.324mg,1.438mmol)。在室温下将得到的悬浮液搅拌3小时。用DCM稀释反应混合物,并依次用Na2S2O3(饱和水溶液)、NaHCO3(饱和水溶液)和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)经洗涤的有机层并在真空下蒸发溶剂。通过柱色谱法(硅胶;达50%的庚烷/DCM作为洗脱剂)纯化残余物。收集所需的流分并在真空中蒸发以得到化合物D14(0.145g,26.6%),其为无色油状物。
描述15
(4-溴-2-氯-6-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-(四氢吡喃-4-基)-胺(D15)
在氮气气氛下将D14(0.145g,0.348mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(12.219mg,0.0174mmol)和CuI(3.315mg,0.0174mmol)置于烘干的烧瓶中。加入无水Et3N(10ml),将得到的悬浮液冷却至0℃并搅拌。滴加三甲基硅烷基乙炔(0.0541ml,0.383mmol)后,在氮气气氛中在室温下搅拌混合物过夜。用DCM稀释反应混合物,用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。真空蒸发溶剂。通过柱色谱法(硅胶;达60%的庚烷/DCM作为洗脱剂)纯化残余物。收集所需的流分并在真空中蒸发以得到化合物D15(0.11g,81.6%),其为无色油状物。
LCMS:MW(理论):285;[MH+]:286;RT(min):4.26(方法11)。
描述16
5-溴-7-氯-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吲哚(D16)
D15(0.11g,0.284mmol)和CuI(0.108mg,0.569mmol)于DMF(10ml)中混合物在180℃下经受微波加热15分钟。冷却到室温后,用DCM稀释反应混合物并在硅藻土垫上过滤。真空蒸发滤液。通过柱色谱法(硅胶;庚烷作为洗脱剂)纯化残余物。收集所需的流分并真空蒸发得到化合物D16(0.071g,79%)。
GCMS:MW(理论):313;[M+]:313;RT(min):13.6(方法21)。
描述17
7-氯-1-(四氢吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(D17)
将双(戊酰)二硼(0.275g,1.083mmol)和乙酸钾(0.199g,2.031mmol)加入到中间体D16(0.071g,0.226mmol)于1,4-二噁烷(10ml)和DMF(4ml)中的溶液中。鼓入氮气流通过混合物并随后加入[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)与DCM的络合物(1∶1)(14.9mg,0.0203mmol)。反应混合物在150℃下经受微波加热40分钟。通过LCMS观察到仅有很少转化为期望的产物。再进行两次微波辐照以完成到期望的产物的转化,第一次在170℃下照射50分钟,第二次在175℃下照射1小时,每次额外的辐照对应的额外的量为双(戊酰)二硼(1.6eq)、乙酸钾(3eq)、[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)与DCM的络合物(1∶1)(0.03eq)和DMF(2ml)。冷却至室温后,经硅藻土垫过滤反应混合物。在真空下蒸发滤液。通过柱色谱法(硅胶;达50%庚烷/DCM作为洗脱剂)纯化残余物。收集所需的流分并在真空下蒸发以得到D17(0.072g,88%),其为无色油状物。
描述18
7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(D18)
将双(戊酰)二硼(1.058g,4.165mmol)和乙酸钾(0.383g,3.905mmol)加入到5-溴-7-氯-1H-吲哚(0.3g,1.302mmol)[C.A.S.180623-89-6]于二噁烷(10ml)和DMF(2ml)中的溶液中。鼓入氮气流通过该混合物并随后加入[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)与DCM的络合物(1∶1)(47.75mg,0.0651mmol)。反应混合物在150℃下经受微波加热30分钟。通过LCMS观察到仅有很少转化为期望的产物。接着,向反应中加入额外量的[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)与DCM的络合物(1∶1)(48mg),并再次在150℃下经受微波辐照30分钟。冷却至室温后,经硅藻土过滤反应混合物。在真空下蒸发滤液。通过柱色谱法(硅胶;达10%庚烷/EtOAc作为洗脱剂)纯化残余物。收集所需的流分并在真空下蒸发以得到D18(0.08g,22%),其为白色固体。
LCMS:MW(理论):277;[M-H+]:276;RT(min):4.66(方法9)。
描述19
2-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基氨基)-苯酚(D19)
在室温下将2-氨基苯酚(2g,18.327mmol)、1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-酮(3.721g,23.825mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(5.826g,27.491mmol)于DCE(20ml)和乙酸(0.2ml)中的混合物搅拌3小时。用DCM稀释反应混合物并用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发溶剂。用二异丙醚研磨固体残余物以得到D19(3.78g),其为白色固体。
LCMS:MW(理论):327;[MH+]:328;RT(min):3.92(方法9)。
描述20
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-苯酚(D20)
将2-氨基苯酚(1g,9.164mmol)、四氢吡喃-4-酮(1.099ml,11.913mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.71g,3.42mmol)于DCE(50ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。经硅藻土过滤粗混合物,用DCM洗涤并真空蒸发滤液得到D20(0.69g),其不经进一步纯化即用于下一反应步骤中。
LCMS:MW(理论):193;[MH+]:194;RT(min):2.19(方法9)。
描述21
5-溴-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-苯酚(D21)
中间体D20(0.66g,3.415mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(0.669g,3.757mmol)于DMF(10ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。接着,用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤反应混合物。分离有机层,干燥(Na2SO4)并真空蒸发溶剂。通过柱色谱法(硅胶;8∶2的DCM/EtOAc作为洗脱剂)纯化粗产物。收集所需的流分并真空蒸发以得到D21(0.433g,46.6%),其为微红色固体。
LCMS:MW(理论):271;[MH+]:272;RT(min):3.33(方法9)。
描述22
5-溴-2-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基氨基)-苯酚(D22)
中间体D19(1g,4.011mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(0.785g,4.412mmol)于DMF(15ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。接着,用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤反应混合物。分离有机层,干燥(Na2SO4)并真空蒸发溶剂。通过柱色谱法(硅胶;8∶2的DCM/EtOAc作为洗脱剂)纯化粗产物。收集所需的流分并真空蒸发以得到D22(0.433g,32.89%),其为微红色固体。
LCMS:MW(理论):327;[MH+]:328;RT(min):2.82(方法15)。
描述23
7-溴-4-(四氢吡喃-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪(D23)
中间体D21(0.433g,1.591mmol)、1,2-二溴乙烷(0.411ml,4.773mmol)和K2CO3(1.099g,7.955mmol)于DMF(10ml)中的混合物在180℃下经受微波加热15分钟。冷却至室温后,通过硅藻土过滤反应混合物。在真空下蒸发滤液。通过柱色谱法(硅胶;DCM作为洗脱剂)纯化粗残余物。收集所需的流分并在真空下蒸发以得到无色油状物,经结晶得到D23(0.267g,56%),其为白色固体。
M.P.:66.2℃.
LCMS:MW(理论):297;[MH+]:298;RT(min):4.24(方法9)。
描述24
7-溴-4-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪(D24)
中间体D22(0.433g,1.319mmol)、1,2-二溴乙烷(0.341ml,3.958mmol)和碳酸钾(0.912g,6.596mmol)于DMF(10ml)中的混合物在180℃下经受微波加热15分钟。冷却至室温后,通过硅藻土过滤反应混合物。在真空下蒸发滤液。通过柱色谱法(硅胶;DCM作为洗脱剂)纯化粗残余物。收集所需的流分并在真空下蒸发以得到无色油状物,经结晶得到D24(0.271g,58%)。
LCMS:MW(理论):353;[MH+]:354;RT(min):4.71(方法9)。
描述25
4-(7-溴-2,3-二氢苯并[1,4]噁嗪-4-基)-环己酮(D25)
中间体D24(0.250g,0.706mmol)、对甲苯磺酸(13.424mg,0.0706mmol)于H2O(5ml)和丙酮(2.5ml)中的混合物在100℃下经受微波加热15分钟。冷却至室温后,用DCM稀释反应混合物并用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤,干燥(Na2SO4)并真空下蒸发。通过柱色谱法(硅胶;DCM作为洗脱剂)纯化反应混合物。收集所需的流分并在真空下蒸发以得到D25(0.172g,78%),其为白色固体。
M.P.:101.8℃。
LCMS:MW(理论):309;[MH+]:310;RT(min):3.77(方法16)。
描述26
4-(7-溴-2,3-二氢苯并[1,4]噁嗪-4-基)-环己醇(D26)
中间体D25(1.3g,4.191mmol)和硼氢化钠(0.476g,12.573mmol)于MeOH(15ml)中的混合物在室温下搅拌3小时。接着,用NH4Cl(饱和水溶液)小心地终止所得的混合物并用DCM萃取。分离有机层,干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发。残余物经二异丙醚/二乙醚的混合物研磨得到D26(1.045g,63%),其为顺/反异构体的混合物(分别为34%和66%)。
LCMS:MW(理论):311;[MH+]:312;RT(min):2.83(方法15)。
描述27
4-[7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢苯并[1,4]噁嗪-4-基]-环己醇(D27)
将双(戊酰)二硼(0.552g,2.174mmol)和乙酸钾(0.492g,5.016mmol)加入到中间体D26(顺/反混合物)(0.522g,1.672mmol)于1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中。鼓入氮气流通过混合物并随后加入[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)与DCM的络合物(1∶1)(0.0736g,0.1mmol)。反应混合物在密封管中在95℃下加热过夜。冷却至室温后,通过硅藻土垫过滤反应混合物,用1,4-二噁烷进一步洗涤垫。在真空下蒸发合并的滤液。通过柱色谱法(硅胶;梯度达5%的DCM/EtOAc作为洗脱剂)纯化粗残余物。收集所需的流分并在真空下蒸发以得到无色油状残余物,结晶后静置以得到D27(0.6g,,99%),其为顺/反异构体的混合物。LCMS(67%反式和33%顺式)。
LCMS:MW(理论):359;[MH+]:360;RT(min):2.74(方法17)。
描述28
4-(四氢吡喃-4-基)-7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪(D28)
将双(戊酰)二硼(315.956mg,1.244mmol)和乙酸钾(261.659mg,2.666mmol)加入到中间体D23(265mg,0.889mmol)于1,4-二噁烷(12ml)中的溶液中。鼓入氮气流通过该混合物并随后加入[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)与DCM的络合物(1∶1)(39.125mg,0.0533mmol)。反应混合物在密封管中在95℃下加热过夜。冷却至室温后,通过硅藻土垫过滤反应混合物。在真空下蒸发滤液。通过柱色谱法(硅胶;DCM作为洗脱剂)纯化粗残余物。收集所需的流分并在真空下蒸发以得到无色油状残余物,结晶后静置以得到D28(0.61g,19.88%),其为白色固体。
LCMS:MW(理论):345;[MH+]:346;RT(min):4.52(方法9)。
描述29
5-溴-1-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-1H-吲哚(D29)
5-溴吲哚(8.472g,43.216mmol)、甲苯-4-磺酸1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基酯(13.5g,43.216mmol)(根据Journal of the Chemical Society,PerkinTransactions 1(2002),(20),2251-2255中描述的方法制备)和粉末化的氢氧化钾(13.239g,235.958mmol)于DMSO(300ml)中的混合物在80℃下搅拌6小时。接着,将混合物冷却至室温并倒入冰水中。用Et2O萃取得到的水混合物,干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发挥发性成分。通过柱色谱法(硅胶;1∶1的DCM/庚烷作为洗脱剂)纯化粗残余物。收集所需的流分并在真空下蒸发以得到D29(2.897g,19.93%),其为白色固体。
LCMS:MW(理论):335;[MH+]:336;RT(min):4.38(方法18)
描述30
4-(5-溴-1H-吲哚-1-基)-环己酮(D30)
中间体D29(24g,71.38mmol)和对甲苯磺酸(0.679mg,3.569mmol)于水(72ml)和丙酮(168ml)中的混合物在100℃下经受微波加热15分钟。冷却至室温后,用DCM稀释反应混合物并用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤,干燥(Na2SO4)并真空下蒸发溶剂。用Et2O(100ml)/丙酮(30ml)的混合物研磨残余物。过滤固体并在真空下蒸发滤液以得到D30(18.13g,73%),其为黄色油状物。
GCMS:MW(理论):291;[M+]:291;RT(min):14.5。
描述31
4-(5-溴-1H-吲哚-1-基)-环己醇(D31)
将硼氢化钠(62.198g,1.644mmol)加入到中间体D30(2.074g,7.098mmol)于MeOH(50ml)中的混合物中,在0℃下搅拌。得到的反应混合物升温至室温并且再搅拌1小时。接着,在真空下浓缩混合物并将残余物溶解在DCM中。用NH4Cl(饱和水溶液)洗涤该溶液。分离有机层,干燥(Na2SO4)并真空下蒸发溶剂。通过柱色谱法(硅胶;梯度为0∶100至30∶70的EtOAc/庚烷作为洗脱剂)纯化残余物。收集所需的流分并在真空下蒸发溶剂以得到反式-D31(1.809g,86.6%)和顺式-D31(0.110g,5.27%)。
反式-D31
LCMS:MW(理论):293;[MH+]:294;RT(min):3.88(方法19)。
顺式-D31
LCMS:MW(理论):293;[MH+]:294;RT(min):3.88(方法19)。
描述反式-32
反-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-基]-环己醇(反式-D32)
将双(戊酰)二硼(0.829g,3.263mmol)和乙酸钾(0.300g,3.059mmol)加入到中间体反式-D31(0.300g,1.02mmol)于1,4-二噁烷(12ml)和DMF(2ml)的溶液中。鼓入氮气流通过该混合物并随后加入[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)与DCM的络合物(1∶1)(0.0374g,0.051mmol)。反应混合物在160℃下经受微波加热1小时。冷却至室温后,经硅藻土过滤该反应混合物。在真空下蒸发滤液。通过柱色谱法(硅胶;洗脱剂:梯度为100∶0至60∶40的DCM/EtOAc)纯化残余物。收集所需的流分并在真空下蒸发溶剂以得到反式-D32(0.260g,74.6%)。
LCMS:MW(理论):341;[MH+]:342;RT(min):4.74(方法10)。
描述顺式-32
顺-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-基]-环己醇(顺式-D32)
将双(戊酰)二硼(0.265g,1.042mmol)和乙酸钾(0.219g,2.233mmol)加入到中间体顺式-D31(0.219g,0.744mmol)于1,4-二噁烷(4ml)的溶液中。鼓入氮气流通过该混合物并随后加入[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)与DCM的络合物(1∶1)(0.033g,0.045mmol)。反应混合物在95℃下加热2小时。冷却至室温后,经硅藻土过滤反应混合物。在真空下蒸发滤液。通过柱色谱法(硅胶;洗脱剂:梯度为100∶0至80∶20的庚烷/EtOAc)纯化残余物。收集所需的流分并在真空下蒸发溶剂以得到顺式-D32(0.213g,83.8%)。M.P.:187.7℃。
LCMS:MW(理论):341;[MH+]:342;RT(min):4.74(方法3)。
描述33
4-(5-溴-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-环己醇(D33)
在N2气氛下将甲基溴化镁(在甲苯/THF中的1.4M溶液)(3.667ml,5.134mmol)逐滴加入到中间体D30(0.5g,1.711mmol)于THF(20ml)的冷溶液(在0℃)中。将得到的反应混合物升温至室温并进一步搅拌4小时。在冰浴中冷却后,混合物用NH4Cl(饱和水溶液)小心地终止反应并随后用DCM萃取。分离有机层,干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发溶剂。通过柱色谱法(硅胶;0-30%EtOAc/庚烷作为洗脱剂)纯化粗残余物。收集所需的流分并在真空下蒸发溶剂以得到顺式-D33(0.096g,18.2%)和反式-D33(0.12g,22.7%)。
M.P.顺式-D33:111℃。
LCMS:MW(理论):307;[MH+]:308;RT(min):4.06(方法20)。
M.P.反式-D33:95.9℃。
LCMS:MW(理论):307;[MH+]:308;RT(min):4.30(方法18)。
描述顺式-34
顺-1-甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-基]-环己醇(顺式-D34)
将双(戊酰)二硼(0.111g,0.436mmol)和乙酸钾(0.0917g,0.934mmol)加入到中间体顺式-D33(0.096g,0.311mmol)于1,4-二噁烷(4ml)中的溶液中。鼓入氮气流通过该混合物并随后加入[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)与DCM的络合物(1∶1)(0.0137g,0.0187mmol)。在100℃下加热反应混合物1.5小时。冷却至室温后,经硅藻土过滤该反应混合物。在真空下蒸发滤液。通过柱色谱法(硅胶;梯度为100∶0至80∶20的庚烷/EtOAc作为洗脱剂)纯化该残余物。收集所需的流分并在真空下蒸发溶剂以得到顺式-D34(0.074g,66.87%)。
LCMS:MW(理论):355;[MH+]:356;RT(min):3.86(方法6)。
描述式-34
反-1-甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-基]-环己醇(反式-D34)
将双(戊酰)二硼(0.130g,0.513mmol)和乙酸钾(0.108g,1.1mmol)加入到中间体反式-D33(0.113g,0.367mmol)于1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中。鼓入氮气流通过该混合物并随后加入[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)与DCM的络合物(1∶1)(0.0161g,0.022mmol)。在100℃下加热反应混合物2.5小时。冷却至室温后,经硅藻土过滤该反应混合物。在真空下蒸发滤液。通过柱色谱法(硅胶;梯度为100∶0至80∶20的庚烷/EtOAc作为洗脱剂)纯化该残余物。收集所需的流分并在真空下蒸发溶剂以得到反式-D34(0.096g,74%)。
LCMS:MW(理论):355;[MH+]:356;RT(min):3.97(方法6)。
描述35
5-溴-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚(D35)
鼓入氮气流通过5-溴吲哚(2g,10.201mmol)于DMSO(10mL)的混合物中。然后,加入K2CO3(4.23g,30.604mmol)、碘化亚铜(I)(0.097g,0.51mmol)、L-脯氨酸、三氟乙酸(0.234g,1.02mmol)和2-溴嘧啶(1.622g,10.201mmol)。得到的反应混合物在密封管中于90℃搅拌48小时。冷却至室温后,使用EtOAc和水稀释反应混合物并经硅藻土过滤。在真空下蒸发滤液。通过柱色谱法(硅胶;DCM作为洗脱剂)纯化残余物。收集所需的流分并在真空下蒸发以得到D35(2.6g,92%)。
描述36
1-嘧啶-2-基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(D36)
将双(戊酰)二硼(2g,7.88mmol)和乙酸钾(1.933g,19.699mmol)加入到中间体D35(1.8g,6.566mmol)于DMSO(13ml)中的溶液中。鼓入氮气流通过该混合物并随后加入[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)与DCM的络合物(1∶1)(0.145g,0.197mmol)。反应混合物在100℃下加热16小时。通过LCMS观察到仅有部分转化为想要的产物。接着,反应瓶中加入额外量的四(三苯基膦)钯(0)(0.145g),再次在110℃下加热4.5小时。冷却至室温后,用EtOAc稀释反应混合物并经硅藻土过滤。在真空下蒸发滤液。通过柱色谱法(硅胶;梯度为100∶0至90∶10的庚烷/EtOAc作为洗脱剂)纯化残余物。收集所需的流分并在真空下蒸发以得到D36(2.19g,73%)。
实施例1
7-[7-氯-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基]-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(E1)
中间体D17(0.07g,0.194mmol)、中间体D9(0.107g,0.194mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.011g,0.00968mmol)和NaHCO3饱和水溶液(5ml)于1,4-二噁烷(5ml)的混合物在150℃下经受微波加热10分钟。冷却至室温后,经硅藻土过滤反应混合物,用DCM稀释滤液,有机层首先用水洗涤,接着用盐水洗涤。将有机流分干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下蒸发溶剂。通过柱色谱法(硅胶;达30%DCM/EtOAc作为洗脱剂)纯化粗残余物。收集所需的流分并在真空下蒸发以得到E1(9.1mg,9.6%),其为黄色浆状物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)ppm 2.03-2.13(m,2H),2.14-2.20(m,2H),3.64(td,J=11.8,1.6Hz,2H),3.80(q,J=9.9Hz,2H),4.17(dd,J=11.7,4.2Hz,2H),5.55(tt,J=11.6,4.0Hz,1H),6.69(d,J=3.5Hz,1H),7.15(d,J=7.2Hz,1H),7.39(d,J=3.2Hz,1H),7.47(d,J=1.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.91(d,J=1.7Hz,1H),8.22(d,J=7.2Hz,1H)。
实施例2
8-氯-7-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-咪唑并[1,2-a]-吡啶(E2)
中间体D18(0.09g,0.324mmol)、中间体D12(0.106g,0.295mmol)、K3PO4(0.187g,0.884mmol)和DAPCy(8.624mg,0.0147mmol)于EtOH(2ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。经硅藻土过滤反应混合物并在真空下蒸发滤液。通过柱色谱法(硅胶;达5%DCM/EtOAc作为洗脱剂)纯化粗残余物。收集所需的流分并在真空下蒸发。用庚烷研磨该残余物以得到固体,过滤并在烘箱中干燥以得到E2(0.07g,61.8%),其为白色固体。
M.P.分解
1H NMR(400MHz,CDCl3)ppm 3.78(q,J=9.9Hz,1H),6.68(dd,J=3.2,2.3Hz,1H),7.01(d,J=7.2Hz,1H),7.35(dd,J=2.8,2.8Hz,1H),7.39(d,J=1.4Hz,1H),7.70-7.73(m,1H),7.74(s,1H),8.00(d,J=6.9Hz,1H),8.57(br.s.,1H)。
实施例3
反-4-[5-[8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-1H-吲哚-1-基]-环己醇(E3)
使中间体反式-D32(0.255g,0.748mmol)、中间体D12(0.35g,0.68mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.039g,0.034mmol)和NaHCO3饱和水溶液(1.5ml)于1,4-二噁烷(3ml)的混合物在150℃下经受微波加热10分钟。冷却至室温后,经硅藻土过滤反应混合物,进一步用EtOAc洗涤硅藻土,并用水和盐水洗涤合并的滤液。分离有机层,干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发溶剂。通过柱色谱法(硅胶;达10%DCM/MeOH(NH3)作为洗脱剂,接着以庚烷/EtOAc作为洗脱剂)纯化粗残余物。收集所需的流分并在真空下蒸发。用二乙醚研磨残余物。过滤白色沉淀并在真空下干燥得到E3(0.14g,46%),其为白色固体。
M.P.129.4℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)ppm 1.53-1.68(m,3H),1.80-1.95(m,2H),2.21(br.d,J=10.9Hz,4H),3.78(q,J=9.9Hz,2H),3.79-3.89(m,1H),4.25-4.37(m,1H),6.60(d,J=3.2Hz,1H),7.04(d,J=7.2Hz,1H),7.27(d,1H),7.40(dd,J=8.6,1.6Hz,1H),7.48(d,J=8.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.80(d,J=1.4Hz,1H),7.99(d,J=6.9Hz,1H)。
实施例4
反-4-[5-[8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-1H-吲哚-1-基]-1-甲基-环己醇(E4)
使中间体反式-D34(0.221g,0.373mmol)、中间体D12(0.112g,0.311mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.018g,0.0155mmol)和NaHCO3饱和水溶液(2ml)于1,4-二噁烷(8ml)的混合物在150℃下经受微波加热10分钟。冷却至室温后,经硅藻土过滤反应混合物,进一步用EtOAc洗涤硅藻土,并用水和盐水洗涤合并的滤液。干燥(Na2SO4)有机流分、过滤并在真空下蒸发溶剂。通过柱色谱法(硅胶;达15%DCM/EtOAc作为洗脱剂)纯化粗残余物。收集所需的流分并在真空下蒸发。用Et2O研磨残余物。过滤白色沉淀并在真空下干燥得到残余物,用DIPE研磨该残余物、过滤并在烘箱中干燥以得到E4(0.75g,52%),其为白色固体。
M.P.162.2℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)ppm 1.11(br.s,1H),1.36(s,3H),1.69(td,J=13.9,3.9Hz,2H),1.83-1.93(m,2H),1.94-2.04(m,2H),2.25(qd,J=13.2,3.7Hz,2H),3.77(q,J=9.9Hz,2H),4.26(tt,J=12.3,3.9Hz,1H),6.59(d,J=3.2Hz,1H),7.04(d,J=6.9Hz,1H),7.35(d,J=3.2Hz,1H),7.39(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.48(d,J=8.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.80(d,J=1.4Hz,1H),7.98(d,J=6.9Hz,1H)。
实施例5
4-[7-[8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2,3-二氢-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基]-环己醇(E5)
使中间体D27(0.3g,0.835mmol)、中间体D12(0.301g,0.835mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.0482g,0.0418mmol)和NaHCO3(饱和水溶液)(1.5ml)于1,4-二噁烷(5ml)中的混合物于150℃在微波辐照下加热10分钟。冷却至室温后,反应混合物在150℃下再经受微波加热10分钟。通过LCMS观察到仅有部分转化为期望的产物。接着,向反应容器中加入额外量的四(三苯基膦)钯(0)(0.0482g)和NaHCO3饱和水溶液(0.5ml),再次在150℃下微波照射加热10分钟。冷却至室温后,经硅藻土过滤反应混合物,用1,4-二噁烷进一步洗涤硅藻土。合并的滤液在真空下蒸发。通过柱色谱法(硅胶;达50%DCM/EtOAc作为洗脱剂)纯化残余物。收集所需的流分并在真空下蒸发溶剂以得到E5,通过1HNMR确定其为非对映异构体的混合物。反/顺=88∶12(0.097g,10%)
(反式-E5)1H NMR(400MHz,CDCl3)ppm 1.11(br.s,1H),1.38-1.73(m,4H),1.90(br.d,J=12.3Hz,2H),2.13(br.d,J=12.5Hz,2H),3.29-3.36(m,2H),3.60-3.73(m,2H),3.74(q,J=9.9Hz,2H),4.20-4.29(m,2H),6.80(d,J=8.6Hz,1H),6.95(d,J=7.2Hz,1H),7.04(d,J=1.4Hz,1H),7.10(br.d,J=8.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.94(d,J=7.2Hz,1H)。
实施例25
8-氯-7-(1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-5-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-咪唑并[1,2-a]吡啶
使中间体D36(0.267g,0.832mmol)、中间体D12(0.25g,0.693mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.0401g,0.0347mmol)和NaHCO3(饱和水溶液)(1.7ml)于1,4-二噁烷(6.8ml)中的混合物在150℃下微波加热5分钟。冷却至室温后,用EtOAc和水稀释反应混合物并通过硅藻土过滤。用EtOAc萃取滤液,干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发。通过柱色谱法(硅胶;达15%DCM/EtOAc作为洗脱剂)纯化残余物。收集所需的流分并在真空下蒸发得到残余物,用DIPE研磨该残余物、过滤并在烘箱中干燥以得到E25(0.135g,46%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)ppm 3.78(q,J=9.9Hz,2H),6.78(d,J=3.5Hz,1H),7.06(d,J=6.9Hz,1H),7.10(t,J=4.7Hz,1H),7.51(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.80(d,J=1.8Hz,1H),8.01(d,J=6.9Hz,1H),8.36(d,J=3.5Hz,1H),8.74(d,J=4.6Hz,2H),8.93(d,J=8.6Hz,1H)。
M.P.分解。
表1列出了根据上述实施例之一制备的式(I)的化合物(实施例编号)。
表1:
物理化学数据
Waters MS仪器(TOF,ZQ,SQD,Platform)的一般方法
使用来自Agilent Technologies的HP 1100进行HPLC测量,其包含具有脱气器的泵(四元或二元)、自动取样器、柱温箱、二极管阵列检测器(DAD)和以下相应方法中所说明的柱。分流来自柱的流至MS光谱仪。MS检测器配置有电喷雾电离源或ESCI双电离源(电喷雾与大气压化学电离相结合)。使用氮气作为喷雾器气体。维持源温度在140℃。用MassLynx-Openlynx软件进行数据获取。
Agilent MS仪器(MSD)的一般方法
使用来自Agilent Technologies的HP 1100进行HPLC测量,其包含具有脱气器的二元泵、自动取样器、柱温箱、二极管阵列检测器(DAD)和以下相应方法中所说明的柱。分流来自柱的流至MS光谱仪。MS检测器配置有ESCI双电离源(电喷雾与大气压化学电离相结合)。使用氮气作为喷雾器气体。维持源温度在100℃。用Chemsation-Agilent Data Browser软件进行数据获取。
Waters MS仪器(Acquity-SQD)的一般方法
使用来自Waters的Acquity系统进行UPLC测量,其包含取样器管理器(sampler organizer)、具有脱气器的二元泵、四管柱温箱、二极管阵列检测器(DAD)和以下相应方法中所说明的柱。使用柱流而不分流至MS检测器。MS检测器配置有ESCI双电离源(电喷雾与大气压化学电离相结合)。使用氮气作为喷雾器气体。维持源温度在140℃。用MassLynx-Openlynx软件进行数据获取。
Agilent GC/MSD仪器的一般方法
使用包含7683系列注射器和自动取样器、柱温箱和以下相应方法中所说明的柱的6890系列气相色谱(6890Series Gas Chromatograph)(Agilent Technologies)并结合5973N MSD质量选择检验器(5973N MSDMass Selective Detector)(单四极,Agilent Technologies)进行GC测量。MS检测器配置有电子轰击电离源/化学电离源(EI/CI)。从50至500以14.29次扫描/秒的速度扫描来获取EI低分辨率质谱。维持源温度在230℃。使用氦气作为喷雾器气体。用Chemstation-Open Action软件进行数据获取。
方法1
除一般方法外:在60℃下,在来自Agilent的XDB-C18滤筒(1.8μm,2.1×30mm)上以1ml/min的流速进行逆相HPLC。所使用的梯度条件为:90%A(0.5g/L乙酸铵溶液)、5%B(乙腈)、5%C(甲醇),6.5分钟内至50%B和50%C,7分钟时至100%B并在7.5分钟时平衡至初始条件直至9.0分钟。注射体积2μl。通过在0.5秒内使用0.3秒的停留时间自100至750扫描获取高分辨率质谱(飞行时间,TOF)。正电离模式的毛细管针电压为2.5kV,负电离模式为2.9kV。正和负电离模式的锥孔电压都为20V。亮氨酸-脑啡肽为用于锁定质量校正的标准物质。
方法2
除一般方法外:在60℃下,在来自Agilent的XDB-C18滤筒(1.8μm,2.1×30mm)上以1ml/min的流速进行逆相HPLC。所使用的梯度条件为:90%A(0.5g/L乙酸铵溶液)、5%B(乙腈)、5%C(甲醇),6.5分钟内至50%B和50%C,7分钟时至100%B并在7.5分钟时平衡至初始条件直至9.0分钟。注射体积2μl。仅以正电离模式通过在0.5秒内使用0.1秒的停留时间自100至750扫描获取高分辨率质谱(飞行时间,TOF)。毛细管针电压为2.5kV且锥孔电压为20V。亮氨酸-脑啡肽为用于锁定质量校正的标准物质。
方法3
除一般方法外:在60℃下,在来自Waters的Sunfire-C18柱(2.5μm,2.1×30mm)上以1.0ml/min的流速进行逆相HPLC。所使用的梯度条件为:95%A(0.5g/L乙酸铵溶液+5%乙腈)、2.5%B(乙腈)、2.5%C(甲醇),6.5分钟内至50%C,保持直到7分钟并在7.3分钟时平衡至初始条件直至9.0分钟。注射体积2μl。通过在0.5秒内使用0.3秒的停留时间自100至750扫描获取高分辨率质谱(飞行时间,TOF)。正电离模式的毛细管针电压为2.5kV,负电离模式为2.9kV。正和负电离模式的锥孔电压都为20V。亮氨酸-脑啡肽为用于锁定质量校正的标准物质。
方法4
除一般方法外:在60℃下,在来自Waters的Sunfire-C18柱(2.5μm,2.1×30mm)上在不分流至MS检测器的情况下以1.0ml/min的流速进行逆相HPLC。所使用的梯度条件为:95%A(0.5g/L乙酸铵溶液+5%乙腈)、5%B(乙腈/甲醇的混合物,1/1),6.5分钟内至100%B,保持直到7分钟并在7.3分钟时平衡至初始条件直至9.0分钟。注射体积2μl。通过在0.1秒内使用0.08秒的信道间延迟自100至1000扫描获取低分辨率质谱(四极,SQD)。毛细管针电压为3kV。正电离模式的锥孔电压为20V且负电离模式为30V。
方法5
除一般方法外:在60℃下,在来自Waters的BEH-C18柱(1.7μm,2.1×50mm)上在不分流至MS检测器的情况下以0.8ml/min的流速进行逆相UPLC。所使用的梯度条件为:90%A(0.5g/L乙酸铵溶液)、10%B(乙腈/甲醇混合物,1/1),在6.3分钟内至20%A、80%B,在6.85分钟内至100%B,保持直至7.50分钟并在7.75分钟时平衡至初始条件直至9.0分钟。注射体积0.5μl。通过在0.1秒内使用0.08秒的信道间延迟自100至1000扫描获取低分辨率质谱(四极,SQD)。毛细管针电压为3kV。正电离模式的锥孔电压为20V且负电离模式为30V。
方法6
除一般方法外:在60℃下,在来自Waters的BEH-C18柱(1.7μm,2.1×50mm)上在不分流至MS检测器的情况下以0.8ml/min的流速进行逆相UPLC。所使用的梯度条件为:95%A(0.5g/L乙酸铵溶液+5%乙腈)、5%B(乙腈/甲醇混合物,1/1),在4.9分钟内至20%A、80%B,在5.3分钟内至100%B,保持直至5.8分钟并在6.0分钟时平衡至初始条件直至7.0分钟。注射体积0.5μl。通过在0.1秒内使用0.08秒的信道间延迟自100至1000扫描获取低分辨率质谱(四极,SQD)。毛细管针电压为3kV。正电离模式的锥孔电压为20V且负电离模式为30V。
方法7
除一般方法外:在60℃下,在来自Waters的Sunfire-C18柱(2.5μm,2.1×30mm)上以1.0ml/min的流速进行逆相HPLC。所使用的梯度条件为:90%A(0.5g/L乙酸铵溶液)、10%B(乙腈/甲醇混合物,1/1),保持0.20分钟,在3.5分钟内至100%B,保持直至3.65分钟并在3.8分钟时平衡至初始条件直至5.0分钟。注射体积2μl。以电喷雾模式通过在0.99秒内以0.30为步长及0.10分钟为峰宽自100至1000扫描获取低分辨率质谱(四极,MSD)。毛细管针电压为1.0kV且正及负电离模式的碎裂器电压(fragmentor voltage)均为70V。
方法8
除一般方法外:在60℃下,在来自Waters的BEH-C18柱(1.7μm,2.1×50mm)上在不分流至MS检测器的情况下以0.8ml/min的流速进行逆相UPLC。所使用的梯度条件为:90%A(0.5g/L乙酸铵溶液)、10%B(乙腈/甲醇混合物,1/1),保持0.2分钟,在3.5分钟内至20%A、80%B,在3.8分钟内至100%B,保持直至4.15分钟并在4.3分钟时平衡至初始条件直至5.0分钟。注射体积0.5μl。通过在0.1秒内使用0.08秒的信道间延迟自100至1000扫描获取低分辨率质谱(四极,SQD)。毛细管针电压为3kV。正电离模式的锥孔电压为20V且负电离模式为30V。
方法9
除一般方法外:在60℃下,在来自Agilent的XDB-C18滤筒(1.8μm,2.1×30mm)上以0.8ml/min的流速进行逆相HPLC。所使用的梯度条件为:90%A(0.5g/L乙酸铵溶液)、10%B(乙腈/甲醇混合物,1/1),6.0分钟内达到100%B,保持直至6.5分钟并在7.0分钟时平衡至初始条件直至9.0分钟。注射体积2μl。在正电离模式下通过在0.1秒内使用0.08秒的信道间延迟自100至1000扫描获取低分辨率质谱(四极,SQD)。毛细管针电压为3kV。正电离模式的锥孔电压为20V和50V且负电离模式为30V。
方法10
除一般方法外:在60℃下,在来自Waters的Sunfire-C18柱(2.5μm,2.1×30mm)上以1.0ml/min的流速进行逆相HPLC。所使用的梯度条件为:95%A(0.5g/L乙酸铵溶液+5%乙腈)、2.5%B(乙腈)、2.5%C(甲醇),6.5分钟内至50%C,保持直到7.0分钟并在7.3分钟时平衡至初始条件直至9.0分钟。注射体积2μl。通过在0.5秒内使用0.3秒的停留时间自100至750扫描获取高分辨率质谱(飞行时间,TOF)。正电离模式的毛细管针电压为2.5kV,负电离模式为2.9kV。正电离模式和负电离模式的锥孔电压都为20V。亮氨酸-脑啡肽为用于锁定质量校正的标准物质。
方法11
除一般方法外:在60℃下,在来自Agilent的XDB-C18滤筒(1.8μm,2.1×30mm)上以0.8ml/min的流速进行逆相HPLC。所使用的梯度条件为:90%A(0.5g/L乙酸铵溶液)、10%B(乙腈/甲醇混合物,1/1),保持0.2分钟,3.0分钟内达到100%B,保持直至3.15分钟并在3.3分钟时平衡至初始条件直至5.0分钟。注射体积2μl。通过在0.1秒内使用0.08秒的信道间延迟自100至1000扫描获取低分辨率质谱(四极,SQD)。毛细管针电压为3kV。正电离模式的锥孔电压为20V和50V且负电离模式为30V。
方法12
除一般方法外:在60℃下,在来自Agilent的XDB-C18滤筒(1.8μm,2.1×30mm)上以1.0ml/min的流速进行逆相HPLC。所使用的梯度条件为:90%A(0.5g/L乙酸铵溶液)、10%B(乙腈/甲醇混合物,1/1),保持0.2分钟,3.5分钟内达到100%B,保持直至3.65分钟并在3.8分钟时平衡至初始条件直至5.0分钟。注射体积2μl。通过在0.5秒内使用0.1秒的停留时间自100至1000扫描获取低分辨率质谱(单四极,ZQ检测器)。毛细管针电压为3kV。正电离模式的锥孔电压为20V和50V且负电离模式为30V。
方法13
除一般方法外:在60℃下,在来自Agilent的XDB-C18滤筒(1.8μm,2.1×30mm)上以1.0ml/min的流速进行逆相HPLC。所使用的梯度条件为:90%A(0.5g/L乙酸铵溶液)、10%B(乙腈/甲醇混合物,1/1),保持0.20分钟,3.5分钟内达到100%B,保持直至3.65分钟并在3.8分钟时平衡至初始条件直至5.0分钟。注射体积2μl。以电喷雾模式通过在0.99秒内以0.30为步长及0.10分钟为峰宽自100至1000扫描获取低分辨率质谱(四极,MSD检测器)。毛细管针电压为1.0kV且正电离模式和负电离模式的碎裂器电压均为70V。
方法14
除一般方法外:在60℃下,在来自Waters的Sunfire-C18柱(2.5μm,2.1×30mm)上以1.0ml/min的流速进行逆相HPLC。所使用的梯度条件为:90%A(0.5g/L乙酸铵溶液)、10%B(乙腈/甲醇混合物,1/1),保持0.20分钟,3.5分钟内达到100%B,保持直至3.65分钟并在3.8分钟时平衡至初始条件直至5.0分钟。注射体积2μl。以电喷雾模式通过在0.99秒内以0.30为步长及0.10分钟为峰宽自100至1000扫描获取低分辨率质谱(四极,MSD)。毛细管针电压为1.0kV且正电离模式和负电离模式的碎裂器电压均为70V。
方法15
除一般方法外:在60℃下,在来自Waters的Sunfire-C18柱(2.5μm,2.1×30mm)上在不分流至MS检测器的情况下以1.0ml/min的流速进行逆相HPLC。所使用的梯度条件为:95%A(0.5g/L乙酸铵溶液+5%乙腈)、5%B(乙腈/甲醇混合物,1/1),保持0.2分钟,3.0分钟内达到100%B,保持直至3.15分钟并在3.30分钟时平衡至初始条件直至5.0分钟。注射体积2μl。通过在0.1秒内使用0.08秒的信道间延迟自100至1000扫描获取低分辨率质谱(单四极;SQD检测器)。毛细管针电压为3kV。正电离模式的锥孔电压为20V和50V且负电离模式为30V。
方法16
除一般方法外:在60℃下,在来自Agilent的XDB-C18滤筒(1.8μm,2.1×30mm)上以1.0ml/min的流速进行逆相HPLC。所使用的梯度条件为:90%A(0.5g/L乙酸铵溶液)、10%B(乙腈/甲醇混合物,1/1),5.2分钟内达到100%B,保持直至5.6分钟并在5.8分钟时平衡至初始条件直至7.0分钟。注射体积2μl。以电喷雾模式通过在0.99秒内以0.30为步长及0.10分钟为峰宽自100至1000扫描获取低分辨率质谱(单四极,MSD检测器)。毛细管针电压为1.0kV且正电离模式和负电离模式的碎裂器电压均为70V。
方法17
除一般方法外:在60℃下,在来自Waters的BEH-C18柱(1.7μm,2.1×50mm)上在不分流至MS检测器的情况下以0.8ml/min的流速进行逆相UPLC。所使用的梯度条件为:95%A(0.5g/l乙酸铵溶液+5%乙腈)、5%B(乙腈/甲醇混合物,1/1),保持0.2分钟,在3.5分钟内至20%A、80%B,在3.8分钟内至100%B,保持直至4.15分钟并在4.3分钟时平衡至初始条件直至5.0分钟。注射体积0.5μl。通过在0.1秒内使用0.08秒的信道间延迟自100至1000扫描获取低分辨率质谱(单四极,SQD检测器)。毛细管针电压为3kV。正电离模式的锥孔电压为20V且负电离模式为30V。
方法18
除一般方法外:在60℃下,在来自Agilent的XDB-C18滤筒(1.8μm,2.1×30mm)上以0.8ml/min的流速进行逆相HPLC。所使用的梯度条件为:95%A(0.5g/l乙酸铵溶液+5%乙腈)、5%B(乙腈/甲醇混合物,1/1),5.0分钟内达到100%B,保持直至5.15分钟并在5.3分钟时平衡至初始条件直至7.0分钟。注射体积2μl。以电喷雾模式通过在0.99秒内以0.30为步长及0.10分钟为峰宽自100至1000扫描获取低分辨率质谱(单四极,MSD检测器)。毛细管针电压为1.0kV且正电离模式和负电离模式的碎裂器电压均为70V。
方法19
除一般方法外:在60℃下,在来自Agilent的XDB-C18滤筒(1.8μm,2.1×30mm)上以0.8ml/min的流速进行逆相HPLC。所使用的梯度条件为:90%A(0.5g/l乙酸铵溶液)、10%B(乙腈/甲醇混合物,1/1),5.0分钟内达到100%B,保持直至5.4分钟并在5.6分钟时平衡至初始条件直至7.0分钟。注射体积2μl。以电喷雾模式通过在0.99秒内以0.30为步长及0.10分钟为峰宽自100至1000扫描获取低分辨率质谱(单四极,MSD检测器)。毛细管针电压为1.0kV且正电离模式和负电离模式的碎裂器电压均为70V。
方法20
除一般方法外:在60℃下,在来自Waters的Sunfire-C18柱(2.5μm,2.1×30mm)上以1.0ml/min的流速进行逆相HPLC。所使用的梯度条件为:95%A(0.5g/l乙酸铵溶液+5%乙腈)、5%B(乙腈/甲醇混合物,1/1),5.0分钟内达到100%B,保持直至5.15分钟并在5.3分钟时平衡至初始条件直至7.0分钟。注射体积2μl。以电喷雾模式通过在0.99秒内以0.30为步长及0.10分钟为峰宽自100至1000扫描获取低分辨率质谱(单四极,MSD检测器)。毛细管针电压为1.0kV且正电离模式和负电离模式的碎裂器电压均为70V。
方法21
除一般方法外:在来自Agilent Technologies的J&W HP-5MS柱(0.25μm,0.25mm×30m)上以1.2ml/min的恒定流速进行GC。所应用的温度梯度为:起始温度50℃,持续3分钟,然后以20℃/min升温应用10分钟直到250℃,其在15分钟的运行中持续2分钟。前进口温度为250℃。使用分流进样模式,1μl进样体积,以50/1的比例进入GC-MS系统。
熔点
在Mettler FP62装置上开口毛细管中测定一些化合物的熔点。以3或10℃/min的温度梯度来测定熔点。最高温度为300℃。从数字显示仪上读取M.P.并使用通常与分析方法相关的实验不确定性的方法获得。
核磁共振(NMR)
在具有标准脉冲序列的Bruker DPX-400和Bruker AV-500Bruker光谱仪上记录1H NMR谱,分别在400MHz和500MHz下操作,使用CDCl3和C6D6作为溶剂。以偏移作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之(ppm)低场来报告化学位移(δ)。
表2:一些化合物的物理化学数据(nd=未测定)。
n.d.为未测定。
药理学实施例
本发明中提供的化合物为mGluR2的正向变构调节剂。这些化合物似乎是通过结合变构位点而不是谷氨酸盐结合位点来加强谷氨酸反应。当存在式(I)的化合物时,mGluR2对谷氨酸盐浓度的反应增加。预期式(I)的化合物借助于其增强mGluR2的功能的能力而基本上对该受体产生影响。使用下文描述的且适用用于鉴别这样的化合物的[35S]GTPγS结合测试法所测试的该化合物(更具体而言,式(I)的化合物)对mGluR2的特性示于表4中。
[35S]GTPγS结合测试
[35S]GTPγS结合测试为用于研究G蛋白偶联受体(GPCR)功能的基于功能膜的测试,由此测量GTP不可水解形式[35S]GTPγS(标记γ-放射35S的鸟苷5′-三磷酸)的结合。G蛋白α亚单元催化由鸟苷三磷酸(GTP)交换鸟苷5′-二磷酸(GDP),并且在由激动剂活化GPCR后结合[35S]GTPγS且不能裂解以继续交换循环(Harper(1998)Current Protocols inPharmacology 2.6.1-10,JohnWiley&Sons,Inc.)。放射性[35S]GTPγS结合的量为G蛋白活性的直接量度,并因此可确定激动剂的活性。mGluR2受体优先与Gαi蛋白偶联(该方法的优先偶联),且因此广泛用于研究重组细胞系和组织中的mGluR2受体的受体活化(Schaffhauser等人,2003;Pinkerton等人,2004;Mutel等人,(1998)Journal of Neurochemistry.71:2558-64;Schaffhauser等人,(1998)Molecular Pharmacology53:228-33)。在本文中,我们描述了使用利用来自经人类mGluR2受体转染的细胞的膜并经Schaffhauser等人((2003)MolecularPharmacology 4:798-810)采用的[35S]GTPγS结合测试法来检测本发明化合物的正变构调节(PAM)性质。
膜制备
培养CHO细胞至预汇合(pre-confluence)并用5mM丁酸酯刺激24小时,之后以PBS(磷酸盐缓冲液)洗涤,且随后通过刮涂于均质化缓冲液(50mM Tris-HCl缓冲液,pH 7.4,4℃)中来收集。使用ultra-turrax均质器短暂(15s)均质化细胞溶解物。在23500×g下离心匀浆10分钟并舍弃上清液。将沉淀物再悬浮于5mM Tris-HCl(pH 7.4)中并再次离心(30000×g,20min,4℃)。将最终的沉淀物再悬浮于50mM HEPES(pH 7.4)中并在使用前以适当的等分试样形式储存在-80℃。由Bradford方法(Bio-Rad USA)以牛血清白蛋白作为标准物确定蛋白浓度。
[35S]GTPγS结合检定
使用冷冻膜来测量含有人类mGluR2的膜中测试化合物的mGluR2正变构调节活性,该冷冻膜经解冻并短暂均质化,之后在96孔微孔板中(15μg/测试孔,30分钟,30℃)在具有递增浓度(0.3nM至50μM)的正向变构调节剂和最小预定浓度的谷氨酸盐(PAM测试)或不添加谷氨酸盐的测试缓冲液(50mM HEPES,pH 7.4,100mM NaCl,3mM MgCl2,50μM GDP,10μg/ml皂苷)中预培育。对于PAM测试,将膜与EC25浓度的谷氨酸盐一起预培育,EC25浓度即产生25%最大反应谷氨酸盐并根据公开的数据(Pin等人,(1999)Eur.J.Pharmacol.375:277-294)得出的浓度。加入[35S]GTPγS(0.1nM,f.c.)达到200μl的总反应体积后,短暂振荡微孔板并进行进一步培育以在活化后使[35S]GTPγS结合(30分钟,30℃)。通过使用96孔微孔板细胞收集器(Filtermate,Perkin-Elmer,USA)经玻璃纤维过滤盘(Unifilter 96孔GF/B过滤盘,Perkin-Elmer,Downers Grove,USA)快速真空过滤微量盘,且随后用300μl冰冷洗涤缓冲液(Na2PO4.2H2O 10mM,NaH2PO4.H2O 10mM,pH=7.4)洗涤三次以终止反应。随后风干过滤器并向各孔中加入40μl液体闪烁混合物(Microscint-O),并在96孔闪烁板读数器(Top-Count,Perkin-Elmer,USA)中测量膜结合型[35S]GTPγS。在冷10μM GTP存在下确定非特异性[35S]GTPγS结合。各曲线每个数据点使用双份样品并在11种浓度下至少进行一次。
数据分析
使用Prism GraphPad软件(Graph Pad Inc,San Diego,USA)生成在添加的EC25的mGluR2激动剂谷氨酸盐存在下代表性本发明化合物的浓度-反应曲线以确定正向变构调节(PAM)。将曲线拟合为四参数逻辑方程(Y=底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)*斜率)(Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC50-X)*Hill Slope)来确定EC50值。EC50为引起谷氨酸盐反应的一半最大增效作用的化合物浓度。这是通过从不存在正向变构调节剂的情况下谷氨酸的反应中减去存在完全饱和浓度的正向变构调节剂的情况下的谷氨酸最大反应来计算的。随后计算产生一半最大效应的浓度作为EC50。
表3:本发明化合物的药理学数据
所有化合物均在预定EC25浓度的mGluR2激动剂谷氨酸盐存在下测试来确定正变构调节(GTPγS-PAM)。所示出的值为来自至少一个实验的11-浓度反应曲线的两个值的平均值。所有化合物表现出超过5.0的从5.78(弱活性)至7.07(非常高活性)的pEC50(logEC50)值。估算单一实验的pEC50值的确定误差为约0.3对数单位。
组合物实例
如在所有该实例中所使用的“活性成分”是指式(I)的最终化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物和立体化学异构体。
本发明调配物的配方的典型实例如下:
1.片剂
在该实例中,活性成分可用相同量的任何本发明化合物代替,尤其是相同量的任何示例性化合物。
2.混悬剂
制备水性混悬剂用于口服给药,每1毫升含有1至5mg活性化合物之一、50mg羧基甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨醇,并加水至1ml。
3.注射剂
通过搅拌1.5重量%的本发明活性成分于10体积%的在水中的丙二醇中来制备肠胃外组合物。
4.软膏剂
在该实施例中,活性成分可用相同量的任何本发明化合物代替,尤其是相同量的任何示例性化合物。
合理的变化视为未脱离本发明的保护范围。对于本领域技术人员而言,显而易见的是所描述的本发明可在多方面进行变化。
Claims (15)
1.式(I)的化合物
或其立体化学异构体形式,或它们的药学上可接受的盐,其中
R1为C1-6烷基;C3-7环烷基;三氟甲基;被以下基团取代的C1-3烷基:三氟甲基,2,2,2-三氟乙氧基,C3-7环烷基,苯基,或被卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基;苯基;被选自由卤素、三氟甲基和三氟甲氧基组成的组中的1或2个取代基取代的苯基;或4-四氢吡喃基;
R2为氰基、卤素、三氟甲基、C1-3烷基、或环丙基;
R3为氢;C1-3烷基;被以下基团取代的C1-3烷基:C3-7环烷基,苯基,被选自由卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和三氟甲基组成的组中的1或2个取代基取代的苯基;吡啶基,或被1或2个C1-3烷基取代的吡啶基;羟基C2-4烷基;C1-3烷氧基C2-4烷基;4-四氢吡喃基;1-氧杂-螺[3,5]壬-7-基;2-氧杂-螺[3,5]壬-7-基;1-氧杂-螺[4,5]癸-8-基;2-氧杂-螺[4,5]癸-8-基;4-(羟基)-环己基;4-(羟基)-4-(C1-3烷基)环己基;4-(羟基)-4-(C3-7环烷基)-环己基;4-(C1-3烷氧基)环己基;苯基;吡啶基;吡啶基甲基;或被选自由卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基和三氟甲基组成的组中的一个或两个取代基取代的苯基、吡啶基或吡啶基甲基;
R4为氢或卤素;
A为下式的基团:
-CH=CH-(a),或
-CH2-CH2-O-(b);
其中,一个或两个氢原子可被C1-3烷基或多卤代C1-3烷基替代。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐,其中
R1为C1-6烷基;被三氟甲基或C3-7环烷基取代的C1-3烷基;
R2为氰基或卤素;
R3为氢;C1-3烷基;被C3-7环烷基取代的C1-3烷基;羟基C2-4烷基;C1-3烷氧基C2-4烷基;4-四氢吡喃基;4-(羟基)-环己基;或4-(羟基)-4-(C1-3烷基)环己基;
R4为氢、氯或氟;
A为下式的基团
-CH=CH-(a),或
-CH2-CH2-O-(b)。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐,其中
R1为三氟甲基取代的C1-3烷基;
R2为氰基或氯;
R3为氢;甲基;被环丙基取代的甲基;2-羟基-2,2-二甲基乙基;1-甲基乙氧基乙基;4-四氢吡喃基;4-(羟基)-环己基;或4-(羟基)-4-(甲基)环己基;
R4为氢或氯;
A为下式的基团
-CH=CH-(a),或
-CH2-CH2-O-(b)。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐,其中
R1为2,2,2-三氟乙基;
R2为氰基或氯;
A为式-CH=CH-(a)的基团。
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐,其中
R1为2,2,2-三氟乙基;
R2为氰基或氯;
A为式-CH2-CH2-O-(b)的基团。
6.一种药物组合物,包含治疗有效量的根据权利要求1至5中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或根据权利要求6所述的药物组合物在制备用于治疗或预防选自由焦虑症、精神病症、人格障碍、物质相关病症、进食障碍、情感障碍、偏头痛、癫痫症或痉挛性病症、儿童期障碍、认知障碍、神经退化症、神经毒性和缺血组成的组中的中枢神经系统病症的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用,其中,所述中枢神经系统病症是选自由广场恐怖症、广泛性焦虑症(GAD)、强迫症(OCD)、惊恐障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、社交恐怖症和其他恐怖症组成的组中的焦虑性障碍。
9.根据权利要求7所述的应用,其中,所述中枢神经系统病症是选自由精神分裂症、妄想症、情感性分裂症、精神分裂症样障碍和物质诱发的精神障碍组成的组中的精神障碍,或选自由强迫性人格障碍、分裂样人格障碍或精神分裂型人格障碍组成的组中的人格障碍。
10.根据权利要求7所述的应用,其中,所述中枢神经系统病症为选自由酒精滥用、酒精依赖、戒酒、戒酒性谵妄、酒精所致的精神病性障碍、安非他明依赖、安非他明脱瘾、可卡因依赖、可卡因脱瘾、尼古丁依赖、尼古丁戒断、阿片依赖和阿片脱瘾组成的组中的物质相关病症。
11.根据权利要求7所述的应用,其中,所述中枢神经系统病症为选自由双极神经元障碍病症I型和II型、循环情感性障碍、抑郁症、精神抑郁症、严重抑郁障碍和物质诱发的情感障碍组成的组中的情感障碍。
12.根据权利要求7所述的应用,其中,所述中枢神经系统病症为选自由全身性非惊厥性癫痫、全身性惊厥性癫痫、小发作癫痫持续状态、大发作癫痫持续状态、有意识或无意识受损的局限性癫痫症、婴儿痉挛、部分性癫痫持续状态、和其它形式的癫痫症组成的组中的癫痫症或痉挛性障碍。
13.根据权利要求7所述的应用,其中,所述儿童期障碍为注意缺陷/多动症。
14.根据权利要求7所述的应用,其中,所述中枢神经系统病症为选自由精神错乱、物质诱发持续性精神错乱、痴呆和轻度认知缺陷组成的组中的认知障碍。
15.根据权利要求7所述的应用,其中,所述中枢神经系统病症为选自由HIV疾病所致的痴呆、由亨廷顿病所致的痴呆、由帕金森氏病所致的痴呆、阿尔茨海默型痴呆和物质诱发的持续性痴呆组成的组中的认知障碍。
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CA2735764C (en) | 2008-09-02 | 2016-06-14 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
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PL2649069T3 (pl) | 2010-11-08 | 2016-01-29 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2 |
ES2536433T3 (es) | 2010-11-08 | 2015-05-25 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 |
JP5852666B2 (ja) | 2010-11-08 | 2016-02-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | 1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
US8765767B2 (en) * | 2012-03-16 | 2014-07-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Positive allosteric modulators of mGluR2 |
AU2014221775B2 (en) * | 2013-02-28 | 2017-08-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | TETRAHYDROIMIDAZO[1,5-d][1,4]OXAZEPINE DERIVATIVE |
JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
DK3096790T3 (da) | 2014-01-21 | 2019-10-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse |
UA127921C2 (uk) | 2014-01-21 | 2024-02-14 | Янссен Фармацевтика Нв | Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування |
AU2017350688B2 (en) * | 2016-10-26 | 2021-04-01 | Rapport Therapeutics, Inc. | Fused azaheterocyclic compounds and their use as AMPA receptor modulators |
WO2018089546A1 (en) * | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Vanderbilt University | Isoquinoline ether compounds as mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction |
CN111601811B (zh) | 2017-11-24 | 2023-05-05 | 住友制药株式会社 | 6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪酮衍生物和其医药用途 |
JP7266010B2 (ja) * | 2019-05-30 | 2023-04-27 | 住友ファーマ株式会社 | 6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジノン誘導体又はその塩を含有する医薬 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005040337A2 (en) * | 2003-05-20 | 2005-05-06 | The Regents Of The University Of California | METHODS FOR BINDING AGENTS TO β-AMYLOID PLAQUES |
WO2008078100A2 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Astex Therapeutics Limited | Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors |
WO2008078091A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors |
Family Cites Families (433)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE790440A (zh) | 1971-10-23 | 1973-04-24 | Bayer Ag | |
JPS50106981U (zh) | 1974-02-08 | 1975-09-02 | ||
US3906953A (en) | 1974-05-23 | 1975-09-23 | American Optical Corp | Endoscopic surgical laser system |
SU509578A1 (ru) | 1974-09-19 | 1976-04-05 | Стерлитамакский Химический Завод | Способ получени пропилендиаминов |
GB1502312A (en) | 1975-03-20 | 1978-03-01 | Ici Ltd | Quinolone derivatives |
IE43079B1 (en) | 1975-03-20 | 1980-12-17 | Ici Ltd | Quinolone derivatives |
FR2311776A1 (fr) | 1975-05-23 | 1976-12-17 | Sogeras | Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation |
GB1570494A (en) | 1975-11-28 | 1980-07-02 | Ici Ltd | Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides |
JPS5382783U (zh) | 1976-12-13 | 1978-07-08 | ||
JPS5752334Y2 (zh) | 1977-03-16 | 1982-11-13 | ||
US4196207A (en) | 1977-05-23 | 1980-04-01 | Ici Australia Limited | Process for controlling eradicating or preventing infestations of animals by Ixodid ticks |
DE2750288A1 (de) | 1977-11-10 | 1979-05-17 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
US4432979A (en) | 1981-10-26 | 1984-02-21 | William H. Rorer, Inc. | Pyridone compounds |
EP0082023A3 (en) | 1981-12-16 | 1983-07-20 | Sankyo Company Limited | Thienopyrimidine derivatives, their preparation and their medical use |
US4358453A (en) | 1982-01-08 | 1982-11-09 | Schering Corporation | 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines |
US4520025A (en) | 1982-07-21 | 1985-05-28 | William H. Rorer, Inc. | Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses |
DE3406329A1 (de) | 1984-02-22 | 1985-08-22 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridone |
US4550166A (en) | 1984-05-21 | 1985-10-29 | American Cyanamid Company | (Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines |
US5175157A (en) | 1985-11-27 | 1992-12-29 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them |
DE3717561A1 (de) | 1987-05-25 | 1988-12-08 | Thomae Gmbh Dr K | Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
US4866074A (en) | 1987-05-08 | 1989-09-12 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses |
EP0308020A3 (en) | 1987-09-18 | 1990-12-05 | Merck & Co. Inc. | 5-(aryl and heteroaryl)-6-(aryl and heteroaryl)-1,2-dihydro-2-oxo 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof |
SU1509578A1 (ru) | 1987-12-23 | 1989-09-23 | В.Л.Зв гинцев, Г.Л.Зв гинцев и Т.Г.Зв гинцева | Водогрейный котел |
US5260293A (en) | 1988-01-30 | 1993-11-09 | Merck Sharp & Dohme Limited | Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia |
GB8804448D0 (en) | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
JP2614081B2 (ja) | 1988-05-27 | 1997-05-28 | 大塚化学株式会社 | 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法 |
EP0365486B1 (en) | 1988-10-20 | 1995-07-19 | Sandoz Ag | Fibre-reactive azo dyes |
US5032602A (en) | 1988-12-14 | 1991-07-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones |
HU206337B (en) | 1988-12-29 | 1992-10-28 | Mitsui Petrochemical Ind | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
US5236917A (en) | 1989-05-04 | 1993-08-17 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof |
US5280026A (en) | 1989-05-30 | 1994-01-18 | Smithkline Beecham Intercredit B.V. | Thienopyrimidines |
AU622330B2 (en) | 1989-06-23 | 1992-04-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides |
US4978663A (en) | 1989-08-16 | 1990-12-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone compounds which have pharmaceutical utility |
GB8926560D0 (en) | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Zambeletti Spa L | Pharmaceuticals |
IL96432A0 (en) | 1989-11-30 | 1991-08-16 | Schering Ag | Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives |
DE3940480A1 (de) | 1989-12-07 | 1991-06-13 | Bayer Ag | Chromogene enaminverbindungen, ihre herstellung und verwendung als farbbildner |
WO1991009848A1 (en) | 1989-12-22 | 1991-07-11 | The Upjohn Company | Pyridinones useful as antiatherosclerotic agents |
FR2657610A1 (fr) | 1990-01-29 | 1991-08-02 | Rhone Poulenc Agrochimie | Triazolopyridines herbicides. |
GB9104238D0 (en) | 1990-03-16 | 1991-04-17 | Ici Pharma | 3-tetrazolylthiomethyl cephalosporin antibiotics |
DE4008726A1 (de) | 1990-03-19 | 1991-09-26 | Basf Ag | Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate |
CA2039411A1 (en) | 1990-03-30 | 1991-10-01 | Ronnie Gerald Edie | Thienopyrimidine derivatives |
RU1796625C (ru) | 1990-06-27 | 1993-02-23 | Киевский Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко | 3-Амино-7-нитро-4(2,3,4-триметоксифенил)-2-фенил-1(2Н)изохинолон, обладающий аналептическим действием |
EP0478195B1 (en) | 1990-09-21 | 1999-05-26 | Rohm And Haas Company | Dihydropyridazinones and pyridazinones as fungicides |
KR920008026A (ko) | 1990-10-24 | 1992-05-27 | 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 | 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 무독성 산부가염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 조성물 |
WO1992018115A1 (en) | 1991-04-18 | 1992-10-29 | Dr Lo Zambeletti S.P.A. | Use of heterocyclic compounds for the treatment of inflammatory pain |
DE4122240A1 (de) | 1991-07-05 | 1993-01-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Dibenz(b,e)azepinderivate und diese enthaltende arzneimittel |
US5332750A (en) | 1991-09-04 | 1994-07-26 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 1,2-dihydro-2-oxopyridines |
DE4129340A1 (de) | 1991-09-04 | 1993-03-11 | Merck Patent Gmbh | 1,2-dihydro-2-oxopyridine |
DE4131924A1 (de) | 1991-09-25 | 1993-07-08 | Hoechst Ag | Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
US5204198A (en) | 1991-10-28 | 1993-04-20 | Eastman Kodak Company | Photoelectrographic elements utilizing nonionic sulfonic acid photogenerators |
US5416099A (en) | 1991-10-29 | 1995-05-16 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
DE4221583A1 (de) | 1991-11-12 | 1993-05-13 | Bayer Ag | Substituierte biphenylpyridone |
JP2878531B2 (ja) | 1991-12-16 | 1999-04-05 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料 |
AU668694B2 (en) | 1991-12-19 | 1996-05-16 | Sanofi-Synthelabo | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors |
US5378720A (en) | 1991-12-19 | 1995-01-03 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors |
TW219935B (zh) | 1991-12-25 | 1994-02-01 | Mitsubishi Chemicals Co Ltd | |
GB9200293D0 (en) | 1992-01-08 | 1992-02-26 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
GB9201694D0 (en) | 1992-01-27 | 1992-03-11 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
JP3042156B2 (ja) | 1992-02-20 | 2000-05-15 | 田辺製薬株式会社 | ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体 |
DE4206045A1 (de) | 1992-02-27 | 1993-09-02 | Bayer Ag | Sulfonylbenzyl substituierte pyridone |
US5922773A (en) | 1992-12-04 | 1999-07-13 | The Children's Medical Center Corp. | Glaucoma treatment |
AU660132B2 (en) | 1992-12-21 | 1995-06-08 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine |
SE9300657D0 (sv) | 1993-02-26 | 1993-02-26 | Astra Ab | New compounds |
US5814645A (en) | 1993-03-24 | 1998-09-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides |
DE4316077A1 (de) | 1993-05-13 | 1994-11-17 | Bayer Ag | Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone |
WO1994029273A1 (en) | 1993-06-09 | 1994-12-22 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
DE4326758A1 (de) | 1993-08-10 | 1995-02-16 | Basf Ag | [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine |
NZ271994A (en) | 1993-08-19 | 1997-06-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aryloxyalkylaminoalkyl-guanidine derivatives, cyclised analogues thereof and medicaments |
CZ287771B6 (en) | 1993-08-19 | 2001-01-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Dihydrobenzopyran derivatives, process and intermediates for their preparation, their use and pharmaceutical preparations based thereon |
AU7467294A (en) | 1993-08-20 | 1995-03-21 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Tyrosine kinase inhibitor |
US5424435A (en) | 1993-10-18 | 1995-06-13 | Olin Corporation | 1-hydroxy-6-substituted-2-pyridones |
US5500420A (en) | 1993-12-20 | 1996-03-19 | Cornell Research Foundation, Inc. | Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia |
US5654307A (en) | 1994-01-25 | 1997-08-05 | Warner-Lambert Company | Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
KR100383305B1 (ko) | 1994-03-10 | 2003-11-01 | 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 프로스타글란딘i₂작용물질로서의나프탈렌유도체 |
ES2079323B1 (es) | 1994-06-21 | 1996-10-16 | Vita Invest Sa | Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes. |
GB9416554D0 (en) | 1994-08-19 | 1994-10-12 | Ciba Geigy Ag | Glutamate receptor |
AU3325295A (en) | 1994-08-24 | 1996-03-14 | Eli Lilly And Company | Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists |
US6017697A (en) | 1994-11-14 | 2000-01-25 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor protein and related nucleic acid compounds |
US5473077A (en) | 1994-11-14 | 1995-12-05 | Eli Lilly And Company | Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists |
US5512576A (en) | 1994-12-02 | 1996-04-30 | Sterling Winthrop Inc. | 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof |
US5789426A (en) | 1995-01-20 | 1998-08-04 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation |
US5869486A (en) | 1995-02-24 | 1999-02-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds |
DE19507522C2 (de) | 1995-03-03 | 2003-05-28 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen und 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen |
US5869428A (en) | 1995-03-13 | 1999-02-09 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. | Pyridonesulfonylurea compounds, process for their production and herbicides containing them |
DE19510965A1 (de) | 1995-03-24 | 1996-09-26 | Asta Medica Ag | Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung |
CN1188401C (zh) | 1995-04-27 | 2005-02-09 | 三菱制药株式会社 | 杂环类酰胺化合物及其医药用途 |
JPH08325248A (ja) | 1995-05-26 | 1996-12-10 | Chugoku Kayaku Kk | テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法 |
US5849587A (en) | 1995-06-09 | 1998-12-15 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells |
US5659033A (en) | 1995-09-13 | 1997-08-19 | Neurogen Corporation | N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands |
TR199800464T1 (xx) | 1995-09-15 | 1998-05-21 | Synthelabo | Serotonin antagonistleri olarak kinolein-2(1H)-on t�revleri |
US6130217A (en) | 1995-09-20 | 2000-10-10 | Pfizer Inc | Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents |
JPH1045750A (ja) | 1995-09-20 | 1998-02-17 | Takeda Chem Ind Ltd | アゾール化合物、その製造方法及び用途 |
AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
CA2231105C (en) | 1995-12-08 | 2005-09-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives |
GB9602166D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
WO1997028128A1 (en) | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
GB9602294D0 (en) | 1996-02-05 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
US6084084A (en) | 1996-02-21 | 2000-07-04 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Human metabotropic glutamate receptor |
US5710274A (en) | 1996-02-28 | 1998-01-20 | Neurogen Corporation | N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands |
US5756518A (en) | 1996-04-02 | 1998-05-26 | Kowa Co., Ltd. | Phenylene derivatives |
JPH1029979A (ja) | 1996-04-12 | 1998-02-03 | Ajinomoto Co Inc | 新規ピリジン誘導体 |
US5741798A (en) | 1996-06-03 | 1998-04-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents |
AU3783497A (en) | 1996-08-09 | 1998-03-06 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Metabotropic glutamate receptor agonists |
DE19632423A1 (de) | 1996-08-12 | 1998-02-19 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
ATE230399T1 (de) | 1996-08-14 | 2003-01-15 | Astrazeneca Ab | Substituierte pyrimidinderivate und ihre pharmazeutische anwendung |
JP2001502300A (ja) | 1996-09-16 | 2001-02-20 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | ピラジノン類およびトリアジノン類およびその誘導体類 |
DE19638484A1 (de) | 1996-09-20 | 1998-03-26 | Basf Ag | Hetaroylderivate |
DE19638486A1 (de) | 1996-09-20 | 1998-03-26 | Basf Ag | Hetaroylderivate |
DE19644228A1 (de) | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
US6284794B1 (en) | 1996-11-05 | 2001-09-04 | Head Explorer Aps | Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase |
HUP0001140A3 (en) | 1996-12-05 | 2002-05-28 | Amgen Inc Thousand Oaks | Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use |
JP4352115B2 (ja) | 1997-01-24 | 2009-10-28 | クラヴィス・ファルマ・アーエスアー | ゲムシタビン誘導体 |
US5855654A (en) | 1997-01-30 | 1999-01-05 | Rohm And Haas Company | Pyridazinones as marine antifouling agents |
FR2759366B1 (fr) | 1997-02-11 | 1999-04-16 | Centre Nat Rech Scient | Composes constituant notamment des effecteurs de recepteurs du systeme nerveux central sensibles aux amino acides neuroexcitateurs, leur preparation et leurs applications biologiques |
US6262068B1 (en) | 1997-02-21 | 2001-07-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam derivatives as antiarrhythmic agents |
WO1998038168A1 (en) | 1997-02-27 | 1998-09-03 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors |
ES2131463B1 (es) | 1997-04-08 | 2000-03-01 | Lilly Sa | Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas. |
GB9708945D0 (en) | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
DE19728996A1 (de) | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
SI0891978T1 (en) | 1997-07-18 | 2002-06-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5H-Thiazolo (3,2-a) pyrimidine derivatives |
AU743899B2 (en) | 1997-07-18 | 2002-02-07 | Georgetown University | Bicyclic metabotropic glutamate receptor ligands |
CN1265590A (zh) | 1997-07-31 | 2000-09-06 | 赛尔金有限公司 | 取代的链烷异羟肟酸及降低肿瘤坏死因子α水平的方法 |
CN1154489C (zh) | 1997-08-14 | 2004-06-23 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 抗神经学疾病的杂环乙烯基醚 |
US6358975B1 (en) | 1997-08-15 | 2002-03-19 | Johns Hopkins University | Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity |
US6197785B1 (en) | 1997-09-03 | 2001-03-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity |
US20020022636A1 (en) | 1997-09-03 | 2002-02-21 | Jia-He Li | Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity |
US6635642B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-10-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same |
AU9298098A (en) | 1997-09-03 | 1999-03-22 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US6121278A (en) | 1997-09-03 | 2000-09-19 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US20020028813A1 (en) | 1997-09-03 | 2002-03-07 | Paul F. Jackson | Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
WO1999012532A2 (en) | 1997-09-08 | 1999-03-18 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Piperidine derivatives against malaria |
DE69815008T2 (de) | 1997-09-19 | 2004-04-01 | Ssp Co., Ltd. | Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel |
EP1017682A4 (en) | 1997-09-26 | 2000-11-08 | Merck & Co Inc | NEW ANGIOGENESIS INHIBITORS |
US6465484B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-10-15 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
US6162804A (en) | 1997-09-26 | 2000-12-19 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
WO1999018096A1 (en) | 1997-10-02 | 1999-04-15 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
IL135588A0 (en) | 1997-10-14 | 2001-05-20 | Welfide Corp | Piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
WO1999021992A2 (en) | 1997-10-23 | 1999-05-06 | Ganimed Pharmaceuticals Gmbh | Nucleic acid molecules encoding a glutamate receptor |
JP4321737B2 (ja) | 1997-12-17 | 2009-08-26 | 塩野義製薬株式会社 | 新規ピリジン化合物 |
EP1045836B1 (en) | 1997-12-18 | 2008-03-05 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Pyridones as src family sh2 domain inhibitors |
US6013672A (en) | 1997-12-18 | 2000-01-11 | Uab Research Foundation | Agonists of metabotropic glutamate receptors and uses thereof |
ATE389636T1 (de) | 1997-12-19 | 2008-04-15 | Amgen Inc | Substituierte pyridin- und pyridazinderivate und ihre pharmazeutische verwendung |
FR2772763B1 (fr) | 1997-12-24 | 2004-01-23 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
IT1298155B1 (it) | 1998-01-19 | 1999-12-20 | Moreno Paolini | Composti pirimidin 3-ossido per il trattamento delle patologie muscolo-scheletriche, in particolare per il trattamento della |
US6664250B2 (en) | 1998-01-20 | 2003-12-16 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lactam derivatives as antiarrhythmic agents |
CA2318800C (en) | 1998-01-28 | 2005-12-20 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Fluorine-containing amino acid derivatives |
CA2321153A1 (en) | 1998-02-17 | 1999-08-19 | Timothy D. Cushing | Anti-viral pyrimidine derivatives |
IL138342A0 (en) | 1998-03-17 | 2001-10-31 | Pfizer Prod Inc | Bicyclo[2.2.1] heptanes and related compounds |
CN1295570A (zh) | 1998-04-08 | 2001-05-16 | 诺瓦提斯公司 | N-吡啶酮基除草剂 |
WO1999053956A1 (fr) | 1998-04-16 | 1999-10-28 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedes contre l'obesite |
EP0955301A3 (en) | 1998-04-27 | 2001-04-18 | Pfizer Products Inc. | 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors |
DE19822198C2 (de) | 1998-05-16 | 2003-02-13 | Wella Ag | Oxonolfarbstoffe enthaltende Mittel und Verfahren zur Erzeugung von semipermanenten Färbungen auf Haaren |
SK18542000A3 (sk) | 1998-06-04 | 2001-12-03 | Abbott Laboratories | Protizápalové zlúčeniny inhibujúce bunkovú adhéziu |
DE19826671A1 (de) | 1998-06-16 | 1999-12-23 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
FR2781218B1 (fr) | 1998-07-15 | 2001-09-07 | Lafon Labor | Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones |
JP2000072751A (ja) | 1998-08-26 | 2000-03-07 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | イソキノリノン誘導体 |
CA2341865C (en) | 1998-08-31 | 2006-01-17 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives |
AU760020B2 (en) | 1998-08-31 | 2003-05-08 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
JP2000072731A (ja) | 1998-08-31 | 2000-03-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 4−置換−2−アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物 |
CH694053A5 (de) | 1998-09-03 | 2004-06-30 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten. |
US6284759B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-09-04 | Neurogen Corporation | 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands |
SE9803518D0 (sv) | 1998-10-15 | 1998-10-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
PE20001236A1 (es) | 1998-11-13 | 2000-11-10 | Lilly Co Eli | Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores |
US6133271A (en) | 1998-11-19 | 2000-10-17 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives |
US5948911A (en) | 1998-11-20 | 1999-09-07 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to thienopyrimidine derivatives |
EP1006112A1 (en) | 1998-12-01 | 2000-06-07 | Cerebrus Pharmaceuticals Limited | 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers |
WO2000034244A1 (en) | 1998-12-04 | 2000-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives as potassium channel modulators |
US6245759B1 (en) | 1999-03-11 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
TW564247B (en) | 1999-04-08 | 2003-12-01 | Akzo Nobel Nv | Bicyclic heteraromatic compound |
GB9908175D0 (en) | 1999-04-09 | 1999-06-02 | Lilly Co Eli | Method of treating neurological disorders |
US6723711B2 (en) | 1999-05-07 | 2004-04-20 | Texas Biotechnology Corporation | Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
US6972296B2 (en) | 1999-05-07 | 2005-12-06 | Encysive Pharmaceuticals Inc. | Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
WO2000069816A1 (en) | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Eli Lilly And Company | Metabotropic glutamate receptor antagonists |
DK1196397T3 (da) | 1999-06-02 | 2006-01-02 | Nps Pharma Inc | Metabotrope glutamatreceptorantagonister og anvendelse deraf til behandling af sygdomme i centralnervesystemet |
CA2390948A1 (en) | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
AU5073600A (en) | 1999-06-03 | 2000-12-28 | Lilly, S.A. | Excitatory amino acid receptor modulators |
JP4783967B2 (ja) | 1999-07-21 | 2011-09-28 | 大正製薬株式会社 | 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬 |
EP1210338A2 (en) | 1999-08-05 | 2002-06-05 | IGT Pharma Inc. | 1,4-diazepine derivatives for the treatment of diseases related to the central nervous system |
US6660753B2 (en) | 1999-08-19 | 2003-12-09 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
US7040838B2 (en) | 1999-08-27 | 2006-05-09 | Kristar Enterprises, Inc. | High capacity catch basin filtration system with adjustable deflector ring |
AU779874B2 (en) | 1999-10-15 | 2005-02-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzodiazepine derivatives |
RU2259360C2 (ru) | 1999-10-15 | 2005-08-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные бензодиазепина и лекарственное средство, их содержащее |
IL148891A0 (en) | 1999-10-19 | 2002-09-12 | Merck & Co Inc | Tyrosine kinase inhibitors |
SV2002000205A (es) | 1999-11-01 | 2002-06-07 | Lilly Co Eli | Compuestos farmaceuticos ref. x-01095 |
GB2355982A (en) | 1999-11-03 | 2001-05-09 | Lilly Co Eli | Heterocyclic amino acids |
WO2001046190A1 (fr) | 1999-12-22 | 2001-06-28 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes tricycliques et sels d'addition de ceux-ci |
GB0002100D0 (en) | 2000-01-28 | 2000-03-22 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6800651B2 (en) | 2000-02-03 | 2004-10-05 | Eli Lilly And Company | Potentiators of glutamate receptors |
CZ20023199A3 (cs) | 2000-02-25 | 2003-05-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Modulátory receptoru adenosinu |
DE10012373A1 (de) | 2000-03-14 | 2001-09-20 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion |
GB0007108D0 (en) | 2000-03-23 | 2000-05-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6469026B2 (en) | 2000-03-24 | 2002-10-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Isoquinolone inhibitors of factor Xa |
GB0007193D0 (en) | 2000-03-25 | 2000-05-17 | Univ Manchester | Treatment of movrmrnt disorders |
CN1173975C (zh) | 2000-04-27 | 2004-11-03 | 山之内制药株式会社 | 咪唑并吡啶衍生物 |
US6403588B1 (en) | 2000-04-27 | 2002-06-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives |
EP1288199A4 (en) | 2000-04-28 | 2005-10-12 | Shionogi & Co | INHIBITORS OF MMP-12 |
CZ301809B6 (cs) | 2000-04-28 | 2010-06-30 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Zpusob prípravy 2-halogenbenzoových kyselin a jejich derivátu |
US20020009713A1 (en) | 2000-05-11 | 2002-01-24 | Miller Freda D. | Methods for identifying modulators of neuronal growth |
WO2001085716A1 (en) | 2000-05-11 | 2001-11-15 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | 2-piperidone compounds for the treatment of cancer |
MXPA02011053A (es) | 2000-05-11 | 2004-08-19 | Kenneth Curry | Compuestos novedosos de carboxi amino espiro (2,4)heptano y derivados de los mismos. |
US7081481B2 (en) | 2000-05-31 | 2006-07-25 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor modulators |
US6949571B2 (en) | 2000-06-12 | 2005-09-27 | Eisai Co., Ltd. | 1,2-dihydropyridine compounds, process for preparation of the same and use thereof |
JP2002003401A (ja) | 2000-06-27 | 2002-01-09 | Japan Science & Technology Corp | 脳由来神経栄養因子誘導剤 |
WO2002000715A2 (en) | 2000-06-27 | 2002-01-03 | Centre National De La Recherche Scientifique-Cnrs | Mammal 2p domain mechano-sensitive k+ channel, cloning and applications thereof |
JP2002012533A (ja) | 2000-06-27 | 2002-01-15 | Kao Corp | 染毛剤組成物 |
WO2002000605A1 (fr) | 2000-06-28 | 2002-01-03 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives d'acide dicarboxylique |
DE10031390A1 (de) | 2000-07-03 | 2002-01-17 | Knoll Ag | Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie |
US20020041880A1 (en) | 2000-07-05 | 2002-04-11 | Defeo-Jones Deborah | Method of treating cancer |
US6861530B2 (en) | 2000-07-07 | 2005-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Piperidine derivatives |
JP2002040252A (ja) | 2000-07-27 | 2002-02-06 | Shiseido Co Ltd | コレステリック液晶層を含む光学シート、それを用いた情報記録体、情報記録方法並びに情報判別方法 |
DE10038019A1 (de) | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Bayer Ag | Substituierte Triazolopyrid(az)ine |
CN1446202A (zh) | 2000-08-11 | 2003-10-01 | 卫材株式会社 | 2-氨基吡啶化合物及其作为药物的用途 |
KR100732206B1 (ko) | 2000-09-11 | 2007-06-27 | 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 | 티로신 키나제 억제제로서의 퀴놀리논 유도체 |
US6599940B2 (en) | 2000-09-13 | 2003-07-29 | Georgetown University | Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof |
JP2002105085A (ja) | 2000-09-28 | 2002-04-10 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規イミダゾチアゾール誘導体 |
BR0114253A (pt) * | 2000-10-02 | 2003-07-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antagonistas de receptor de glutamato metabotrópico |
DE10058663A1 (de) | 2000-11-25 | 2002-05-29 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Thienopyrimidinen |
WO2002051849A1 (fr) | 2000-12-26 | 2002-07-04 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibiteurs cdk4 |
JP2002308882A (ja) | 2001-02-08 | 2002-10-23 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | チエノピリミジン誘導体 |
AU2002258400A1 (en) | 2001-02-16 | 2002-08-28 | Tularik Inc. | Methods of using pyrimidine-based antiviral agents |
ES2360205T3 (es) | 2001-03-02 | 2011-06-01 | Agennix Ag | Sistema de ensayo de tres híbridos. |
AU2002308354A1 (en) | 2001-03-08 | 2002-09-24 | Ilfa Industrieelektronik Und Leiterplattenfertigung Aller Art Gmbh | Multilayer printed circuit board |
US6596731B2 (en) | 2001-03-27 | 2003-07-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives |
JP2004527244A (ja) | 2001-04-02 | 2004-09-09 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 受容体型キナーゼ阻害剤の活性のインビボ測定方法 |
US6916821B2 (en) * | 2001-04-02 | 2005-07-12 | Brown University | Methods of treating disorders with Group I mGluR antagonists |
KR100566178B1 (ko) | 2001-04-12 | 2006-03-29 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | mGluR2 길항물질 I로서의디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 유도체 |
ATE299868T1 (de) | 2001-04-12 | 2005-08-15 | Hoffmann La Roche | Dihydro-benzo (b) (1,4) diazepin-2-on-derivate als mglur2 antagonisten |
SE0101579D0 (sv) | 2001-05-04 | 2001-05-04 | Astrazeneca Ab | New compounds |
CZ20033053A3 (en) | 2001-05-14 | 2004-05-12 | Bristol@Myersásquibbápharmaácompany | Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands |
US7144903B2 (en) | 2001-05-23 | 2006-12-05 | Amgen Inc. | CCR4 antagonists |
CA2448306A1 (en) | 2001-05-30 | 2002-12-05 | Alteon Inc. | Method for treating fibrotic diseases or other indications |
EP1414464A4 (en) | 2001-05-30 | 2005-06-22 | Alteon Inc | METHOD OF TREATING GLAUCOMA |
AU2002310156A1 (en) | 2001-06-05 | 2002-12-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds |
CA2451057A1 (en) | 2001-06-14 | 2002-12-27 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel isoxazolopyridone derivatives and use thereof |
JP2005500294A (ja) | 2001-06-19 | 2005-01-06 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ホスホジエステラーゼ7に対するピリミジン阻害剤 |
JP2003012653A (ja) | 2001-06-28 | 2003-01-15 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | キナゾリン誘導体 |
JP2005504034A (ja) | 2001-08-02 | 2005-02-10 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | ゴナドトロピン放出性ホルモンレセプターアンタゴニストとしてのピリジノン誘導体およびピリダジノン誘導体 |
JP2005508904A (ja) | 2001-09-11 | 2005-04-07 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 血管新生阻害剤としてのフロ−及びチエノピリミジン誘導体 |
JP4459619B2 (ja) | 2001-10-02 | 2010-04-28 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 化合物 |
TWI330183B (zh) | 2001-10-22 | 2010-09-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | |
TW200406466A (en) | 2001-11-13 | 2004-05-01 | Ciba Sc Holding Ag | Compositions comprising at least one oxonol dye and at least one metal complex |
US6921762B2 (en) | 2001-11-16 | 2005-07-26 | Amgen Inc. | Substituted indolizine-like compounds and methods of use |
GB0129260D0 (en) | 2001-12-06 | 2002-01-23 | Eisai London Res Lab Ltd | Pharmaceutical compositions and their uses |
WO2003051841A2 (en) | 2001-12-14 | 2003-06-26 | Novo Nordisk A/S | Compounds and uses thereof for decreasing activity of hormone-sensitive lipase |
EP1465869B1 (en) | 2001-12-21 | 2013-05-15 | Exelixis Patent Company LLC | Modulators of lxr |
AU2002359923B2 (en) | 2001-12-27 | 2007-12-20 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives |
DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
JP2005170790A (ja) | 2002-01-09 | 2005-06-30 | Ajinomoto Co Inc | N−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体 |
EP1465862A1 (en) | 2002-01-17 | 2004-10-13 | SmithKline Beecham Corporation | Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors |
EP1513522A2 (en) | 2002-01-18 | 2005-03-16 | Sri International | Methods of treating conditions associated with an edg receptor |
US20050113283A1 (en) | 2002-01-18 | 2005-05-26 | David Solow-Cordero | Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor |
WO2003064428A1 (en) | 2002-01-29 | 2003-08-07 | H. Lundbeck A/S | Furano- and thienopyrimidines as neurokinase inhibitors |
US6949542B2 (en) | 2002-02-06 | 2005-09-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives |
EP1482916A4 (en) | 2002-02-07 | 2007-12-12 | Univ Miami | THERAPY BASED ON SCHWANN CELLS AND PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS |
US20040116489A1 (en) | 2002-02-12 | 2004-06-17 | Massey Steven Marc | Synthetic excitatory amino acids |
US7402595B2 (en) | 2002-02-13 | 2008-07-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | JNK inhibitor |
GEP20063937B (en) | 2002-02-14 | 2006-10-10 | Pharmacia Corp | Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase |
AU2003205558A1 (en) | 2002-02-19 | 2003-09-09 | H. Lundbeck A/S | Thioibotenic acid and derivatives thereof |
US6833380B2 (en) | 2002-03-07 | 2004-12-21 | Warner-Lambert Company, Llc | Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation |
US20060046999A1 (en) | 2002-03-14 | 2006-03-02 | Cristina Alonso-Alija | Monocyclic aroylpyridinones as antiinflammatory agents |
WO2003082191A2 (en) | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Merck & Co., Inc. | Substituted 2,3-diphenyl pyridines |
NZ535438A (en) | 2002-03-29 | 2006-08-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands |
JP2005528378A (ja) | 2002-04-03 | 2005-09-22 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 非定型抗精神病薬およびmGLU2/3受容体アゴニストを組み合わせた精神病治療 |
CA2483084A1 (en) | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US6864261B2 (en) | 2002-05-02 | 2005-03-08 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
US7026326B2 (en) | 2002-05-21 | 2006-04-11 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
CA2390348A1 (en) | 2002-06-10 | 2003-12-10 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Systems, methods and computer programs for implementing and accessing webservices |
EA011231B1 (ru) | 2002-06-11 | 2009-02-27 | Эли Лилли Энд Компани | Пролекарство возбуждающей аминокислоты и его применение |
WO2003105846A1 (en) | 2002-06-13 | 2003-12-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazole-4-carboxylic acid derivatives and related compounds as gyrase and/or topoisomerase iv inhibitors for the treatment of bacterial infections |
MY141867A (en) | 2002-06-20 | 2010-07-16 | Vertex Pharma | Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
GB0214268D0 (en) | 2002-06-20 | 2002-07-31 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
US20060063782A1 (en) | 2002-07-03 | 2006-03-23 | Murray Christopher W | 3-Hetero arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors |
US7262194B2 (en) | 2002-07-26 | 2007-08-28 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
US20040138238A1 (en) | 2002-08-08 | 2004-07-15 | Dhanoa Dale S. | Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists |
GB0218630D0 (en) | 2002-08-10 | 2002-09-18 | Tanabe Seiyaku Co | Novel compounds |
GB0218800D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
WO2004017950A2 (en) | 2002-08-22 | 2004-03-04 | Piramed Limited | Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents |
US20050288346A1 (en) | 2002-08-26 | 2005-12-29 | Cube Rowena V | Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors |
AU2003258305A1 (en) | 2002-08-28 | 2004-03-19 | Intermune, Inc. | Combination therapy for treatment of fibrotic disorders |
MY139563A (en) | 2002-09-04 | 2009-10-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues |
US8354447B2 (en) | 2002-09-10 | 2013-01-15 | The Scripps Research Institute | mGLU receptors antagonists for treating disorders associated with mGLU receptors including addiction and depression |
EP1546201A4 (en) | 2002-09-11 | 2006-08-16 | Merck & Co Inc | NUCLEIC ACID SEQUENCES CODING TO MGLUR2 AND MGLUR3 FOR NEW POINT MUTATIONS |
AU2003269628A1 (en) | 2002-09-19 | 2004-04-08 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
ES2268499T3 (es) | 2002-09-19 | 2007-03-16 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Inhibidores no nucleosidos de transcriptasa inveresa. |
TW200410975A (en) | 2002-09-26 | 2004-07-01 | Nihon Nohyaku Co Ltd | New pesticide and method for using it, new substituted thienopyrimidine derivative, its intermediate, and method for producing it |
US7067658B2 (en) | 2002-09-30 | 2006-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridino and pyrimidino pyrazinones |
US7998163B2 (en) | 2002-10-03 | 2011-08-16 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Expandable retrieval device |
DE60330376D1 (de) | 2002-10-23 | 2010-01-14 | Daiichi Pure Chemicals Co Ltd | Defructosylierungsverfahren |
US20040138204A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-07-15 | Harrington James Frederick | Compositions and methods for pain reduction |
MXPA05004670A (es) | 2002-11-01 | 2005-08-18 | Abbott Lab | Agentes anti-infecciones. |
US7902203B2 (en) | 2002-11-01 | 2011-03-08 | Abbott Laboratories, Inc. | Anti-infective agents |
US6930117B2 (en) | 2002-11-09 | 2005-08-16 | The Procter & Gamble Company | N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones |
AU2003295776B2 (en) | 2002-11-21 | 2011-05-12 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (PI) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer |
WO2004054979A1 (ja) | 2002-12-18 | 2004-07-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Jnk阻害剤 |
CN1802353A (zh) | 2002-12-30 | 2006-07-12 | 细胞基因公司 | 氟烷氧基取代的1,3-二氢-异吲哚化合物及其药物用途 |
EP1599468B1 (en) | 2003-01-14 | 2007-10-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
ITMI20030151A1 (it) | 2003-01-30 | 2004-07-31 | Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A | Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore. |
PL378405A1 (pl) | 2003-02-04 | 2006-04-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pochodne malonoamidu jako inhibitory <$Egamma> - sekretazy |
DE10306250A1 (de) | 2003-02-14 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US20070066590A1 (en) | 2003-02-24 | 2007-03-22 | Jones Robert M | Phenyl-and pyridylpiperidine-derivatives as modulators of glucose metabolism |
WO2004078176A1 (en) | 2003-03-03 | 2004-09-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2,5- and 2,6-substituted tetrahydroisoquinolines for use as 5-ht6 modulators |
ITFI20030058A1 (it) | 2003-03-06 | 2004-09-07 | Univ Firenze | Formulazioni farmaceutiche contenenti tiazolidinedioni |
DE10311065A1 (de) | 2003-03-13 | 2004-09-23 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung |
EP1602627B1 (en) | 2003-03-13 | 2015-07-08 | T.RAD Co., Ltd. | Steam reformer |
WO2004092123A2 (en) | 2003-04-10 | 2004-10-28 | Microbia, Inc. | Inhibitors of fungal invasion |
CA2527170A1 (en) | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Astrazeneca Ab | Therapeutic compounds |
JP2004339080A (ja) | 2003-05-13 | 2004-12-02 | Tokyo Institute Of Technology | ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤 |
BRPI0410348A (pt) | 2003-05-14 | 2006-05-30 | Torreypines Therapeutics Inc | compostos e usos dos mesmos na modulação de amilóide-beta |
GB0315950D0 (en) | 2003-06-11 | 2003-08-13 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
EP1680125A1 (en) | 2003-07-02 | 2006-07-19 | Warner-Lambert Company LLC | Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor |
WO2005007144A2 (en) | 2003-07-14 | 2005-01-27 | Decode Genetics Ehf | Method of diagnosis and treatment for asthma based on haplotype association |
GB0320300D0 (en) | 2003-08-29 | 2003-10-01 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrimidothiophene compounds |
BRPI0413861A (pt) | 2003-08-29 | 2006-10-24 | Vernalis Cambridge Ltd | compostos de pirimidotiofeno |
GB0322016D0 (en) | 2003-09-19 | 2003-10-22 | Merck Sharp & Dohme | New compounds |
AU2005214379B2 (en) | 2004-02-18 | 2012-03-22 | Astrazeneca Ab | Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonits |
DE102004009039A1 (de) | 2004-02-23 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US7306631B2 (en) | 2004-03-30 | 2007-12-11 | The Procter & Gamble Company | Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof |
US20070219234A1 (en) | 2004-04-12 | 2007-09-20 | Kiyoshi Oizumi | Thienopyridine Derivatives |
US7459562B2 (en) | 2004-04-23 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors |
GB0413605D0 (en) | 2004-06-17 | 2004-07-21 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
US8063004B2 (en) | 2004-07-22 | 2011-11-22 | Malcera, L.L.C. | Chemical composition of matter for the liquefaction and dissolution of asphaltene and paraffin sludges into petroleum crude oils and refined products at ambient temperatures and method of use |
CA2574956A1 (en) | 2004-07-30 | 2006-02-09 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors |
CA2574971A1 (en) | 2004-07-30 | 2006-02-09 | Merck & Co., Inc. | Indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors |
CA2568850A1 (en) | 2004-08-02 | 2006-02-16 | Schwarz Pharma Ag | Indolizine carboxamides and the aza and diaza derivatives thereof |
JP5276322B2 (ja) | 2004-08-11 | 2013-08-28 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | 虚血性心疾患の超音波診断方法及び装置 |
TW200613272A (en) | 2004-08-13 | 2006-05-01 | Astrazeneca Ab | Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators |
EP1781655A2 (en) | 2004-08-18 | 2007-05-09 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Triazolopyridine compounds useful for the treatment of inflammation |
DE102004044884A1 (de) | 2004-09-14 | 2006-05-24 | Grünenthal GmbH | Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen |
GB0420722D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
GB0420719D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
JP2008517920A (ja) | 2004-10-25 | 2008-05-29 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 代謝調節型グルタミン酸受容体の複素環式インダノン増強因子 |
PL1817301T3 (pl) | 2004-11-22 | 2012-08-31 | Lilly Co Eli | Związki wzmacniające receptory glutaminianu |
US7434262B2 (en) | 2004-12-08 | 2008-10-07 | At&T Intellectual Property I, L.P. | Methods and systems that selectively resurrect blocked communications between devices |
DE102004061288A1 (de) | 2004-12-14 | 2006-06-29 | Schering Ag | 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
CN101128435A (zh) | 2004-12-27 | 2008-02-20 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为代谢型谷氨酸受体激动剂用于治疗神经病学及精神病学病症的吡唑酮化合物 |
US7456289B2 (en) | 2004-12-31 | 2008-11-25 | National Health Research Institutes | Anti-tumor compounds |
JP2008536802A (ja) | 2005-02-24 | 2008-09-11 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 代謝調節型グルタミン酸受容体のベンズアゾール増強剤 |
KR100968989B1 (ko) | 2005-03-23 | 2010-07-09 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | mGluR2 길항제로서 아세틸렌일-피라졸로-피리미딘 유도체 |
US7572807B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
US7579360B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
JPWO2006137350A1 (ja) | 2005-06-22 | 2009-01-15 | キッセイ薬品工業株式会社 | 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
US20080318999A1 (en) | 2005-08-05 | 2008-12-25 | Methvin Isaac | Tricyclic Benzimidazoles and Their Use as Metabotropic Glutamate Receptor Modulators |
CN101309905A (zh) | 2005-08-12 | 2008-11-19 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 取代的异吲哚酮及其作为代谢型谷氨酸受体增效剂的用途 |
WO2007027669A1 (en) | 2005-08-29 | 2007-03-08 | Cps Biofuels, Inc. | Improved biodiesel fuel, additives, and lubbricants |
EP1948654B1 (en) | 2005-09-17 | 2009-06-24 | Novartis Ag | 5-amino-4-hydroxy-7- (imidazo [1,2-a] pyridin-6- ylmethyl)-8-methyl-nonamide derivatives and related compounds as renin inhibitors for the treatment of hypertension |
EP1764099A3 (en) | 2005-09-17 | 2007-05-09 | Speedel Experimenta AG | Diaminoalcohol derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV |
WO2008051197A2 (en) | 2005-09-20 | 2008-05-02 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Small-molecule botulinum toxin inhibitors |
CN101273040B (zh) | 2005-09-27 | 2011-11-09 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为mglur2拮抗剂的*二唑基吡唑并嘧啶类化合物 |
CA2755268C (en) | 2005-11-15 | 2013-12-31 | Array Biopharma, Inc. | Erbb inhibitors |
AR057218A1 (es) | 2005-12-15 | 2007-11-21 | Astra Ab | Compuestos de oxazolidinona y su uso como pontenciadores del receptor metabotropico de glutamato |
TW200804281A (en) | 2006-02-16 | 2008-01-16 | Astrazeneca Ab | New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones |
WO2007103760A2 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-13 | Smithkline Beecham Corporation | Thiazolones for use as pi3 kinase inhibitors |
TWI417095B (zh) | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,4-二取代之3-氰基-吡啶酮衍生物及其作為mGluR2-受體之正向異位性調節劑之用途 |
GB0606774D0 (en) | 2006-04-03 | 2006-05-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0608263D0 (en) | 2006-04-26 | 2006-06-07 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
WO2007135529A2 (en) | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Pfizer Products Inc. | Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators |
WO2007135527A2 (en) | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazolyl compounds |
JP5228911B2 (ja) | 2006-06-19 | 2013-07-03 | 東レ株式会社 | 多発性硬化症の治療又は予防剤 |
WO2008006540A1 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Syngenta Participations Ag | Triazolopyridine derivatives as herbicides |
PE20121506A1 (es) | 2006-07-14 | 2012-11-26 | Amgen Inc | Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met |
US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
US8198448B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-06-12 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
WO2008012623A1 (en) | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor |
WO2008012622A2 (en) | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor |
EP2061775A2 (en) | 2006-09-13 | 2009-05-27 | Astra Zeneca AB | Spiro-oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators |
ATE542818T1 (de) | 2006-10-11 | 2012-02-15 | Amgen Inc | Imidazo- und triazolopyridinverbindungen und verfahren zu deren anwendung |
WO2008057855A2 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-i, and/or np-kappa-b activity |
TW200831085A (en) | 2006-12-13 | 2008-08-01 | Merck & Co Inc | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
EP2114940A1 (en) | 2007-02-09 | 2009-11-11 | AstraZeneca AB | Aza-isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 613 |
ES2320955B1 (es) | 2007-03-02 | 2010-03-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida. |
EP1968272A1 (en) | 2007-03-05 | 2008-09-10 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Loop detection for mobile IP home agents |
CN101679322A (zh) | 2007-03-07 | 2010-03-24 | 詹森药业有限公司 | 用作雌激素相关性受体-α调节剂的取代苯氧基噻唑烷二酮类化合物 |
GB0704407D0 (en) | 2007-03-07 | 2007-04-18 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
MX2009009519A (es) | 2007-03-07 | 2009-11-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fenoxitiazolidinodionas n-alquiladas sustituidas como moduladores de receptor- alfa relacionados con estrogeno. |
MX2009009520A (es) | 2007-03-07 | 2009-11-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fenoxiaminotiazolonas sustituidas como moduladores del receptor alfa relacionados con estrogenos. |
TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
TW200900391A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-pyridin-2-one derivatives |
KR101547573B1 (ko) | 2007-03-09 | 2015-08-26 | 사노피 | 치환된 디하이드로 및 테트라하이드로 옥사졸로피리미디논, 이의 제조방법 및 용도 |
WO2008124085A2 (en) | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Exelixis, Inc. | Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors |
WO2008130853A1 (en) | 2007-04-17 | 2008-10-30 | Astrazeneca Ab | Hydrazides and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 681 |
EP2167464B1 (en) | 2007-05-25 | 2014-12-03 | AbbVie Deutschland GmbH & Co KG | Heterocyclic compounds as positive modulators of metabotropic glutamate receptor 2 (mglu2 receptor) |
TW200911255A (en) | 2007-06-07 | 2009-03-16 | Astrazeneca Ab | Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841 |
TWI417100B (zh) | 2007-06-07 | 2013-12-01 | Astrazeneca Ab | 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-842之用途 |
WO2009004430A1 (en) | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Pfizer Inc. | N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors |
JP5433579B2 (ja) | 2007-09-14 | 2014-03-05 | ジャンセン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド. | 1,3−二置換−4−フェニル−1h−ピリジン−2−オン |
TW200922566A (en) | 2007-09-14 | 2009-06-01 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones |
TWI445532B (zh) | 2007-09-14 | 2014-07-21 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1’,3’-二取代-4-苯基-3,4,5,6-四氫-2h,1’h-〔1,4’〕聯吡啶基-2’-酮化物 |
US8119658B2 (en) | 2007-10-01 | 2012-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
ES2637794T3 (es) | 2007-11-14 | 2017-10-17 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2 |
WO2009094265A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-30 | Merck & Co., Inc. | 3,5-substituted-1,3-oxazolidin-2-one derivatives |
JP5309162B2 (ja) | 2008-03-06 | 2013-10-09 | サノフイ | 置換されたジヒドロ、トリヒドロ及びテトラヒドロシクロアルキルオキサゾロピリミジノン、その製造及び使用 |
DE102008001056A1 (de) | 2008-04-08 | 2009-10-15 | Robert Bosch Gmbh | Umlenkeinrichtung für einen Strahl einer elektromagnetischen Welle |
AU2009246629A1 (en) | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxazolobenzimidazole derivatives |
CA2723727A1 (en) | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxazolobenzimidazole derivatives |
UY32049A (es) | 2008-08-14 | 2010-03-26 | Takeda Pharmaceutical | Inhibidores de cmet |
TWI496779B (zh) | 2008-08-19 | 2015-08-21 | Array Biopharma Inc | 作為pim激酶抑制劑之三唑吡啶化合物 |
WO2010022081A1 (en) | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Array Biopharma Inc. | Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors |
CA2735764C (en) | 2008-09-02 | 2016-06-14 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
ES2466341T3 (es) | 2008-10-16 | 2014-06-10 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de indol y benzomorfolina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos |
WO2010060589A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
AT507619B1 (de) | 2008-12-05 | 2011-11-15 | Oesterreichisches Forschungs Und Pruefzentrum Arsenal Ges M B H | Verfahren zur approximation des zeitlichen verlaufs von verkehrsdaten |
CA2744946A1 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclic inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
WO2010114726A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminobenzotriazole derivatives |
EP2417135A1 (en) | 2009-04-07 | 2012-02-15 | Schering Corporation | Substituted triazolopyridines and analogs thereof |
MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
MX2011011964A (es) | 2009-05-12 | 2012-02-23 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina y su uso para el tratamiento o prevencion de trastornos neurologicos y psiquiatricos. |
SG176018A1 (en) | 2009-05-12 | 2011-12-29 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
WO2010141360A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Biaryl benzotriazole derivatives |
EP2470527A4 (en) | 2009-08-20 | 2013-02-27 | Merck Sharp & Dohme | BENZOTRIAZOLE D ETHER DERIVATIVES |
CN102002040A (zh) | 2009-09-01 | 2011-04-06 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种三唑并吡啶环化合物的合成方法 |
AR078171A1 (es) | 2009-09-15 | 2011-10-19 | Sanofi Aventis | Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas |
WO2011034741A1 (en) | 2009-09-15 | 2011-03-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazopyridin-2-one derivatives |
AR078172A1 (es) | 2009-09-15 | 2011-10-19 | Sanofi Aventis | Fenoximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas y uso de las mismas como moduladores de receptores metabotropicos de mglur |
AR078173A1 (es) | 2009-09-15 | 2011-10-19 | Sanofi Aventis | Bifeniloximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas, su preparacion y su uso |
JP5204071B2 (ja) | 2009-09-25 | 2013-06-05 | パナソニック株式会社 | 電気かみそり |
EP2496569A2 (en) | 2009-11-02 | 2012-09-12 | MSD Oss B.V. | Heterocyclic derivatives |
EP2542083B1 (en) | 2010-03-04 | 2015-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Positive allosteric modulators of mglur2 |
WO2011116356A2 (en) | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Positive allosteric modulators of group ii mglurs |
US8314120B2 (en) | 2010-03-30 | 2012-11-20 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors |
US8664214B2 (en) | 2010-03-30 | 2014-03-04 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I |
WO2011137046A1 (en) | 2010-04-29 | 2011-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted 1,3-benzothiazol-2(3h)-ones and [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2(1h)-ones as positive allosteric modulators of mglur2 |
WO2011136723A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Astrazeneca Ab | Polymorphs of a metabotropic glutamate receptor positive allosteric modulator |
US8765784B2 (en) | 2010-06-09 | 2014-07-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Positive allosteric modulators of MGLUR2 |
WO2012021382A1 (en) | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Positive allosteric modulators of mglur2 |
US8785481B2 (en) | 2010-09-29 | 2014-07-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ether benzotriazole derivatives |
ES2536433T3 (es) | 2010-11-08 | 2015-05-25 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 |
PL2649069T3 (pl) | 2010-11-08 | 2016-01-29 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2 |
JP5852666B2 (ja) | 2010-11-08 | 2016-02-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | 1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
EP2638040A1 (en) | 2010-11-08 | 2013-09-18 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | RADIOLABELLED mGLuR2 PET LIGANDS |
US8772276B2 (en) | 2011-05-03 | 2014-07-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Alkyne benzotriazole derivatives |
EP2704573A4 (en) | 2011-05-03 | 2014-10-15 | Merck Sharp & Dohme | AMINOMETHYL biaryl BENZOTRIAZOL DERIVATIVES |
EP2705025A4 (en) | 2011-05-03 | 2015-01-21 | Merck Sharp & Dohme | Hydroxymethyl-biaryl BENZOTRIAZOL DERIVATIVES |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005040337A2 (en) * | 2003-05-20 | 2005-05-06 | The Regents Of The University Of California | METHODS FOR BINDING AGENTS TO β-AMYLOID PLAQUES |
WO2008078100A2 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Astex Therapeutics Limited | Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors |
WO2008078091A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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RU2512283C2 (ru) | 2014-04-10 |
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US20120035167A1 (en) | 2012-02-09 |
US8691813B2 (en) | 2014-04-08 |
CN102232074A (zh) | 2011-11-02 |
EP2373649B1 (en) | 2013-01-23 |
ES2401691T3 (es) | 2013-04-23 |
JP2012510437A (ja) | 2012-05-10 |
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WO2010060589A1 (en) | 2010-06-03 |
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