CN102666552B - 作为mglur5受体的变构调节剂的双环噻唑 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)双环噻唑，它是谷氨酸受体亚型5(“mGluR5”)的正向变构调节剂，它可用于治疗或预防涉及谷氨酸功能失调的障碍和其中涉及受体的mGluR5亚型的疾病。本发明还涉及含有这类化合物的药用组合物，涉及制备这类化合物和组合物的方法，并涉及这类化合物和组合物在预防或治疗涉及mGluR5的障碍中的用途。

Description

作为MGLUR5受体的变构调节剂的双环噻唑
发明领域
本发明涉及新的双环噻唑，其为代谢型谷氨酸受体亚型5(“mGluR5”)的正向变构调节剂，且其可用于治疗或预防与谷氨酸功能失调相关的障碍及其中mGluR5亚型受体涉及的疾病。本发明还涉及包含此类化合物的药用组合物，涉及制备此类化合物及组合物的方法，及此类化合物及组合物用于预防及治疗其中涉及mGluR5的疾病的用途。
发明背景
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中的主要氨基酸神经递质。谷氨酸在许多生理功能中起重要作用，例如学习及记忆以及感官知觉、突触可塑性的发展、运动控制、呼吸、及心血管功能的调节。而且，谷氨酸是数种不同神经及精神疾病的中心，在此存在谷氨酸能神经传递的不平衡。
谷氨酸通过离子移变的谷氨酸受体通道(iGluRs)，以及NMDA、AMPA及红藻氨酸受体(kainate receptors)的活化作用而介导突触神经传递，这些受体负责快速兴奋传导相关(Kew and KempPsychopharmacol.，(2005)，179：4-29)。
此外，谷氨酸活化代谢型谷氨酸受体(mGluRs)，其具有更多促成突触功能的微调的调节作用。
谷氨酸通过结合至受体的大型细胞外氨基末端结构域而活化mGluRs，此处称为正构点结合位点。此结合在受体中引发构型变化，其导致G-蛋白及细胞内信号通路的活化。
mGluR5及NMDA受体共同表达在海马、皮层及纹状体内。
mGluR5通过PKC-及Sre-依赖机制而强化NMDA受体功能。阻断mGluR5或NMDA受体损伤认知功能，而活化mGluR5或NMDA受体使安非他明扰乱的前脉冲抑制(PPI)正常化。刺激mGluR5受体被推测可使精神分裂症中的NMDA受体机能减退正常化。mGluR5正向变构调节剂(PAM)对于认知、精神分裂症病人的正及负症状、及不同形式的痴呆中的认知缺陷及轻度认知受损具有有利的效应。
迄今为止，大部分可用的靶向mGluRs药理学工具是正构位配体，其与该家族的数个成员交互作用，因为其结构与谷氨酸类似而具有有限的生物利用率(Schoepp D.D.et al.Neuropharmacology(1999)，38(10)，1431-1476)。开发在mGluRs起作用的选择性化合物的新途径是鉴定通过变构机理起作用，通过结合至不同于高度保守的谷氨酸结合位点调节受体的分子。mGluRs的正向变构调节剂最近已经作为提供这种有吸引力的替代物的新的药理学实体出现。已经发现针对几种mGluR亚型的这类分子(综述于Mutel(2002)Expert Opin.Ther.Patents12：1-8)。
WO-2005/082856、WO-2007/023242和WO-2007/023290(Merz)公开作为I类mGluRs的调节剂的四氢喹啉酮。WO 2008/151184(Vanderbilt大学)公开苯甲酰胺作为mGluR5正向变构调节剂。此外，还从WO-2008/060597(Vertex)、WO-2008/076562(Lilly)、WO-2008/001076(UCB)、WO-2008/066174(Lilly)和WO-2006/066174(Eli Lilly)知道稠合噻唑化合物。2010年4月1日公布的US 2010/0081690(AddexPharma，S.A.)公开噁唑衍生物作为mGluR5的正向变构调节剂。2008年1月31日公布的WO 2008/012010(UCB Pharma，S.A.)公开了不同于本文公开的以噻唑环的2-位上的基团作为组胺H3-受体配体的稠合噁唑和噻唑。2010年10月7日公布的WO 2010/114971(Sepracor Inc.)公开双环化合物并提供它们作为mGluR5NAMs的活性数据；其中公开的化合物在噻唑环的2-位都不含有本文公开的取代基，且举例的化合物在双环核心都不含有羰基。
本发明的目的是提供具有超越先前化合物的改进性质平衡的新化合物，特别的优点是例如中央穿透(central penetration)、在较低剂量有改进的活体内功效和/或改进的药物动力学性质。
发明概述
本发明涉及具有代谢型谷氨酸受体5调节剂活性的化合物，所述化合物具有式(I)
及其立体异构形式，
其中
n是1或2；
A选自-CH2O-及-O-CH2-；
R1选自苯基和被1、2或3个各独立选自C1-6烷基、三氟甲基、氰基及卤代的取代基取代的苯基；且
R2选自氢；C1-8烷基；(C1-6烷氧基)C1-3烷基；C3-8环烷基；(C3-8环烷基)C1-3烷基；苯基；被1、2或3个各独立选自C1-6烷基、C1-3烷氧基、卤代和被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的苯基；(苯基)C1-3烷基；(苯基)C1-3烷基，其中苯基部分被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代；吡啶基；被1或2个各独立选自C1-6烷基、C1-3烷氧基、卤代和被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的吡啶基；及(四氢-2H-吡喃基)-甲基；及其药学上可接受的盐及溶剂合物。
本发明还涉及含有治疗有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药用组合物。
而且，本发明涉及用作药物的式(I)化合物和涉及用作治疗或预防其中涉及mGluR5的神经病学和精神病学障碍的式(I)化合物。
本发明还涉及根据式(I)的化合物或根据本发明的药用组合物在制备治疗或预防其中涉及mGluR5的神经病学和精神病学障碍的药物中的用途。
而且，本发明涉及式(I)化合物与另一种药剂组合用于制备治疗或预防其中涉及mGluR5的神经病学和精神病学障碍的药物中的用途。
而且，本发明涉及根据本发明的药用组合物的制备方法，其特征在于药学上可接受的载体与治疗有效量的式(I)化合物紧密混合。
本发明还涉及含有式(I)化合物和其它药物的产品，作为同时、单独或相继用于预防、治疗或防止神经病学和精神病学障碍和疾病的联合制剂。
本发明化合物的化学名称是根据化学文摘社(Chemical AbstractsService)(CAS)认同的命名规则，使用Advanced Chemical Development，Inc.软件(ACD/Name product version 10.01；Build 15494，1Dec 2006)生成。在互变异构形式的情形中，生成描述该结构的互变异构形式的名称。但是，应该清楚的是其它没有描述的互变异构形式也包括在本发明的范围内。
为了避免怀疑，A相当于式-CH2-O-、-O-CH2-的二价连接基，其中定义是从左读至右，从分子的双环核心至R1。因此，当A是-CH2-O-时，-CH2-是键结至双环且-O-是连接至R1；当A是-O-CH2-时，-O-是键结至双环且-CH2-是键结至R1。
附图简述
图1以图示说明从化合物8在药理学实施例中对于安非他明诱发的快速移动行为(hyperlocomotion)的剂量相关性逆转效应的数据。
在图中，(1)-(6)具有下面的意义：
(1)20％2-羟基丙基-β-环糊精，口服(口服管饲给药)/安非他明硫酸盐1.0mg/kg，皮下(皮下给药)。
(2)化合物8(3.0mg/kg，口服)/安非他明硫酸盐(1.0mg/kg，皮下)
(3)化合物8(10.0mg/kg，口服)/安非他明硫酸盐(1.0mg/kg，皮下)
(4)化合物8(30.0mg/kg，口服)/安非他明硫酸盐(1.0mg/kg，皮下)
(5)化合物8(56.6mg/kg，口服)/安非他明硫酸盐(1.0mg/kg，皮下)
(6)溶媒(pH 7)，口服/溶媒(pH 7)，皮下
化合物8的溶媒是20％重量/体积的2-羟基丙基-β-环糊精且用于安非他明的溶媒是无菌的水。“移动”相当于“总光束中断/5分钟间隔”。
发明详述
如本文单独或作为另一个基团的一部分采用的术语“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯，特别优选氟代。
术语“C1-3烷基”、“C1-6烷基”或“C1-8烷基”在本文中单独使用或作为其它基团的一部分时，除非另外说明，指饱和直链或支链，任选取代的的链烃基，含有从1至3或从1至6或从1至8个碳原子，除非另外说明，其通过单键连结至分子的其它部分，其包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、1-丁基、1-戊基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、2-甲基丙基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-己基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2，2-二甲基丙基、1，1，2，2-四甲基丙基、1-庚基及1-辛基。
术语“C3-8环烷基”在本文中单独使用或作为其它基团的一部分时，除非另外说明，泛指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。
“被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代的C1-3烷基”在本文中使用时，泛指上面定义的烷基，其在任何可行的位置被1、2或3个卤原子取代，例如氟甲基；二氟甲基；三氟甲基；2，2，2-三氟乙基；1，1-二氟乙基；3，3，3-三氟丙基。这些基团的优选实例是三氟甲基；2，2，2-三氟乙基及1，1-二氟乙基，特别优选三氟甲基。
在一个特定的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
n是1或2；
A选自-CH2O-及-O-CH2-；
R1选自苯基；被1、2或3个各独立选自C1-6烷基及氟的取代基取代的苯基；及3-氰基苯基；且
R2选自氢；C1-6烷基；(C1-6烷氧基)C1-3烷基；C3-8环烷基；(C3-8环烷基)C1-3烷基；苯基；被1、2或3个各独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代和被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的苯基；(苯基)C1-3烷基；(苯基)C1-3烷基，其中苯基部分被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代；吡啶基；被1或2个各独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代和被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的吡啶基；及(四氢-2H-吡喃基)-甲基；及其药学上可接受的盐及溶剂合物。
在一个特定的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
n是1或2；
A选自-CH2O-及-O-CH2-；
R1选自苯基；被1、2或3个各独立选自C1-3烷基及氟的取代基取代的苯基；及3-氰基苯基；且
R2选自氢；C1-6烷基；(C1-6烷氧基)C1-3烷基；C3-8环烷基；(C3-8环烷基)C1-3烷基；苯基；被1、2或3个各独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代和被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的苯基；(苯基)C1-3烷基；(苯基)C1-3烷基，其中苯基部分被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代；吡啶基；被1或2个各独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代和被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的吡啶基；及(四氢-2H-吡喃基)-甲基；及其药学上可接受的盐及溶剂合物。
在一个实施方案中，R2选自C1-6烷基；(C1-6烷氧基)C1-3烷基；(C3-8环烷基)C1-3烷基；苯基；被1、2或3个各独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代和被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的苯基；(苯基)C1-3烷基；(苯基)C1-3烷基，其中苯基部分被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代；吡啶基；被1或2个各独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代和被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的吡啶基；及(四氢-2H-吡喃基)-甲基；且n、A及R1是根据先前的定义。
在一个特定的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
n是1或2；
A是-CH2O-；
R1选自苯基和被1、2或3个各独立选自C1-3烷基及氟的取代基取代的苯基；及3-氰基苯基；且
R2选自氢；甲基；乙基；1，2，2-三甲基-丙基；(C1-6烷氧基)C1-3烷基；C3-8环烷基；(C3-8环烷基)C1-3烷基；苯基；被1、2或3个各独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代和被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的苯基；(苯基)C1-3烷基；(苯基)C1-3烷基，其中苯基部分被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代；吡啶基；被1或2个各独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代和被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的吡啶基；及(四氢-2H-吡喃基)-甲基；
及其药学上可接受的盐及溶剂合物。
在一个实施方案中，R2选自氢；甲基；乙基；1，2，2-三甲基-丙基；(C1-6烷氧基)C1-3烷基；(C3-8环烷基)C1-3烷基；苯基；被1、2或3个各独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代和被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的苯基；(苯基)C1-3烷基；(苯基)C1-3烷基，其中苯基部分被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代；吡啶基；被1或2个各独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代和被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的吡啶基；及(四氢-2H-吡喃基)-甲基；且n、A及R1是根据先前的定义。
在一个特定的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
n是1或2；
A是-CH2O-；
R1选自苯基及被1或2个各独立选自C1-3烷基及氟代的取代基取代的苯基；且
R2选自氢；甲基；乙基；1，2，2-三甲基-丙基；(C1-6烷氧基)C1-3烷基；(C3-8环烷基)C1-3烷基；苯基；被1或2个各独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代和被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的苯基；(苯基)C1-3烷基；(苯基)C1-3烷基，其中苯基部分被1或2个独立选择的卤代取代基取代；吡啶基；被1或2个各独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代和被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的吡啶基；及(四氢-2H-吡喃基)-甲基；
及其药学上可接受的盐及溶剂合物。
在一个特定的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
n是1或2；
A是-CH2O-；
R1选自苯基及被1或2个各独立选自C1-3烷基及氟代的取代基取代的苯基；且
R2选自氢；甲基；乙基；1，2，2-三甲基-丙基；(C1-6烷氧基)C1-3烷基；(C3-8环烷基)C1-3烷基；苯基；被1或2个各独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟代及被1、2或3个独立选自氟代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的苯基；(苯基)C1-3烷基；(苯基)C1-3烷基，其中苯基部分被1或2个氟代取代基取代；吡啶基；被1或2个各独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟代及被1、2或3个独立选自氟代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的吡啶基；及(四氢-2H-吡喃基)-甲基；及其药学上可接受的盐及溶剂合物。
在一个特定的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
n是1或2；
A是-CH2O-；
R1选自苯基及经1或2个氟代取代基取代的苯基；且
R2选自氢；甲基；乙基；1，2，2-三甲基-丙基；(C1-6烷氧基)C1-3烷基；(C3-8环烷基)C1-3烷基；苯基；被1或2个各独立选自C1-3烷氧基及氟代的取代基取代的苯基；吡啶基；被1或2个各独立选自C1-3烷基及氟代的取代基取代的吡啶基；及(四氢-2H-吡喃基)-甲基；
及其药学上可接受的盐及溶剂合物。
在一个特定的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
n是1或2；
A是-CH2O-；
R1选自苯基及被1或2个氟代取代基取代的苯基；且
R2选自甲基；苯基；被1或2个各独立选自C1-3烷氧基及氟代的取代基取代的苯基；吡啶基；及被1或2个各独立选自C1-3烷基及氟代的取代基取代的吡啶基；
及其药学上可接受的盐及溶剂合物。
在一个特定的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
n是1或2；
A是-CH2O-；
R1选自苯基及被1或2个氟代取代基取代的苯基；且
R2选自甲基；苯基；被1或2个各独立选自甲氧基及氟代的取代基取代的苯基；吡啶基；及被1或2个各独立选自甲基及氟代的取代基取代的吡啶基；
及其药学上可接受的盐及溶剂合物。
在一个特定的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
n是1；
A是-CH2O-；
R1选自苯基及被1或2个氟代取代基取代的苯基；且
R2选自苯基；被1或2个氟代取代基取代的苯基；及被1或2个各独立选自甲基及氟代的取代基取代的吡啶基；
及其药学上可接受的盐及溶剂合物。
在一个特定的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
n是2；
A是-CH2O-；
R1选自苯基和被1或2个氟代取代基取代的苯基；且
R2选自甲基；苯基；及被1或2个氟代取代基取代的苯基；
及其药学上可接受的盐及溶剂合物。
在一个特定的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
n是1或2；
A是-O-CH2-；
R1选自苯基；被1、2或3个各独立选自C1-3烷基及氟代的取代基取代的苯基；及3-氰基苯基；且
R2选自C1-3烷基；(C1-6烷氧基)C1-3烷基；C3-8环烷基；(C3-8环烷基)C1-3烷基；苯基；被1、2或3个各独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代及被1、2或3个氟代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的苯基；(苯基)C1-3烷基；(苯基)C1-3烷基，其中苯基部分被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代；吡啶基；被1或2个各独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟代及被1、2或3个独立选择的氟代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的吡啶基；及(四氢-2H-吡喃基)-甲基；
及其药学上可接受的盐及溶剂合物。
在一个特定的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
n是1或2；
A是-O-CH2-；
R1选自苯基及被1或2个各独立选自C1-3烷基及氟代的取代基取代的苯基；且
R2选自C1-3烷基；(C1-6烷氧基)C1-3烷基；(C3-8环烷基)C1-3烷基；苯基；被1或2个各独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代及被1、2或3个氟代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的苯基；(苯基)C1-3烷基；(苯基)C1-3烷基，其中苯基部分被1或2个独立选自的卤代取代基取代；吡啶基；被1或2个各独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟代及被1、2或3个氟代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的吡啶基；及(四氢-2H-吡喃基)-甲基；
及其药学上可接受的盐及溶剂合物。
在一个实施方案中，R2选自C1-3烷基；(C1-6烷氧基)C1-3烷基；(C3-8环烷基)C1-3烷基；苯基；被1或2个各独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代及被1、2或3个氟代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的苯基；(苯基)C1-3烷基；及(苯基)C1-3烷基，其中苯基部分被1或2个独立选择的卤代取代基取代；且n、A及R1是根据先前的定义。
在一个特定的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
n是1或2；
A是-O-CH2-；
R1选自苯基及被1或2个各独立选自C1-3烷基及氟代的取代基取代的苯基；且
R2选自C1-3烷基；苯基；被1或2个各独立选自卤代及被1、2或3个氟代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的苯基；(苯基)C1-3烷基；及(苯基)C1-3烷基，其中苯基部分被1或2个独立选择的卤代取代基取代；
及其药学上可接受的盐及溶剂合物。
在一个特定的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
n是1或2；
A是-O-CH2-；
R1选自苯基和被1或2个各独立选自甲基及氟代的取代基取代的苯基；且
R2选自C1-3烷基；苯基；被1或2个各独立选自氟及三氟甲基的取代基取代的苯基；(苯基)甲基；及(苯基)甲基，其中苯基部分被1或2个独立选择的氟代取代基取代；
及其药学上可接受的盐及溶剂合物。
在一个特定的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
n是1或2；
A是-CH2O-或-OCH2-；
R1是苯基；且
R2选自甲基及4-氟-苯基；
及其药学上可接受的盐及溶剂合物。
在另一个实施方案中，R1选自苯基；2-氟苯基；3-氟苯基；4-氟苯基；2，4-二氟苯基；3-甲基苯基；及3-氰基苯基；且n、X及R2是根据先前的定义。
在另一个实施方案中，R1选自苯基；2-氟苯基；3-氟苯基；4-氟苯基；2，4-二氟苯基；3-甲基苯基；且n、X及R2是根据先前的定义。
在另一个实施方案中，R1是任选地被1或2个各独立选自C1-3烷基及氟代的取代基取代的苯基。
在另一个实施方案中，R1是任选地被1或2个氟代取代基取代的苯基。
在另一个实施方案中，R1选自苯基；2-氟苯基；3-氟苯基；及4-氟苯基。
在另一个实施方案中，R2选自氢；甲基；乙基；1，2，2-三甲基-丙基；2-甲氧基乙基；环丙基；(环丙基)甲基；苯基；3-氟苯基；4-氟苯基；2，4-二氟苯基；(苯基)甲基；3-三氟甲基苯基；4-三氟甲基苯基；2-甲氧基苯基；(2-氟苯基)甲基；(3-氟苯基)甲基；(4-氟苯基)甲基；(2，4-二氟苯基)甲基；2-吡啶基；3-甲基-2-吡啶基；4-甲基-2-吡啶基；5-甲基-2-吡啶基；6-甲基-2-吡啶基；5-氟-2-吡啶基；3-吡啶基；4-吡啶基；3-氟-2-吡啶基；5-氟-3-吡啶基；3-氟-4-吡啶基；及(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基。
在另一个实施方案中，R2选自氢；甲基；乙基；1，2，2-三甲基-丙基；2-甲氧基乙基；(环丙基)甲基；苯基；3-氟苯基；4-氟苯基；2，4-二氟苯基；(苯基)甲基；3-三氟甲基苯基；4-三氟甲基苯基；2-甲氧基苯基；(2-氟苯基)甲基；(3-氟苯基)甲基；(4-氟苯基)甲基；(2，4-二氟苯基)甲基；2-吡啶基；3-甲基-2-吡啶基；4-甲基-2-吡啶基；5-甲基-2-吡啶基；6-甲基-2-吡啶基；5-氟-2-吡啶基；3-吡啶基；4-吡啶基；3-氟-2-吡啶基；5-氟-3-吡啶基；3-氟-4-吡啶基；及(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基。
在另一个实施方案中，R2选自氢；甲基；乙基；1，2，2-三甲基-丙基；2-甲氧基乙基；(环丙基)甲基；4-氟苯基；2，4-二氟苯基；2-甲氧基苯基；2-吡啶基；3-甲基-2-吡啶基；4-甲基-2-吡啶基；5-甲基-2-吡啶基；6-甲基-2-吡啶基；5-氟-2-吡啶基；3-吡啶基；4-吡啶基；3-氟-2-吡啶基；5-氟-3-吡啶基；3-氟-4-吡啶基；及(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基。
在另一个实施方案中，R2选自氢；甲基；乙基；1，2，2-三甲基-丙基；2-甲氧基乙基；(环丙基)甲基；4-氟苯基；2，4-二氟苯基；2-甲氧基苯基；2-吡啶基；3-甲基-2-吡啶基；4-甲基-2-吡啶基；5-甲基-2-吡啶基；6-甲基-2-吡啶基；5-氟-2-吡啶基；3-吡啶基；4-吡啶基；3-氟-2-吡啶基；5-氟-3-吡啶基；3-氟-4-吡啶基；及(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基；且n、X及R1是根据先前的定义。
在进一步的实施方案中，A是-CH2O-。
在进一步的实施方案中，A是-OCH2-。
在进一步的实施方案中，A是-OCH2-且n是1。
在进一步的实施方案中，R2是甲基。
在进一步的实施方案中，R2是4-氟苯基。
在一个实施方案中，卤代在各定义中代表氟代。
在又一个优选的实施方案中，R2选自甲基；甲氧基乙基；4-氟苯基；2，4-二氟苯基；(苯基)甲基；2-氟苯基甲基；3-氟苯基甲基；4-氟苯基甲基；及2，4-二氟苯基甲基。
上述有价值的实施方案的全部可能的组合，视为包含在本发明的范围内。
具体的化合物可以选自
5-(4-氟苯基)-6，7-二氢-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，6，7-二氢-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6，7-二氢-2-(苯氧基甲基)-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6，7-二氢-5-(2-甲氧基乙基)-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6，7-二氢-5-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(4-氟苯氧基)甲基]-5-(4-氟苯基)-6，7-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(3-氟苯氧基)甲基]-6，7-二氢-5-[(1R)-1，2，2-三甲基丙基]-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6，7-二氢-5-甲基-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(4-氟苯基)-6，7-二氢-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5，6，7，8-四氢-2-(苯氧基甲基)-4H-噻唑并[5，4-c]氮杂环庚因-4-酮(azepin-4-one)，
5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-2-(苯氧基甲基)-4H-噻唑并[5，4-c]氮杂环庚因-4-酮，
5-(2，4-二氟苯基)-6，7-二氢-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-[(2，4-二氟苯基)甲基]-6，7-二氢-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-[(4-氟苯基)甲基]-6，7-二氢-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-[(3-氟苯基)甲基]-6，7-二氢-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-[(2-氟苯基)甲基]-6，7-二氢-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(2，4-二氟苯基)-2-[(3-氟苯基)甲氧基]-6，7-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(2，4-二氟苯基)-2-[(2-氟苯基)甲氧基]-6，7-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(4-氟苯基)-2-[(3-氟苯基)甲氧基]-6，7-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
3-[[[5-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-4-氧代噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]氧基]甲基]-苄腈，
5-(2，4-二氟苯基)-6，7-二氢-2-[(3-甲基苯基)甲氧基]-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(4-氟苯基)-2-[(2-氟苯基)甲氧基]-6，7-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(2，4-二氟苯基)-2-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]-6，7-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6，7-二氢-5-甲基-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(3-氟苯氧基)甲基]-5-(4-氟苯基)-6，7-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(3-氟苯基)甲氧基]-6，7-二氢-5-[4-(三氟甲基)苯基]-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(3-氟苯基)-2-[(3-氟苯基)甲氧基]-6，7-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(2，4-二氟苯基)-2-[(3-氟苯氧基)甲基]-6，7-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(2，4-二氟苯基)-6，7-二氢-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(3-氟苯基)甲氧基]-6，7-二氢-5-[3-(三氟甲基)苯基]-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(2-氟苯氧基)甲基]-5-(4-氟苯基)-6，7-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(2，4-二氟苯基)-2-[(4-氟苯氧基)甲基]-6，7-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(2-氟苯氧基)甲基]-6，7-二氢-5-[(1R)-1，2，2-三甲基丙基]-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(4-氟苯氧基)甲基]-6，7-二氢-5-[(1R)-1，2，2-三甲基丙基]-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6，7-二氢-2-(苯氧基甲基)-5-[(1R)-1，2，2-三甲基丙基]-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(2-氟苯氧基)甲基]-6，7-二氢-5-(2-甲氧基苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(3-氟苯氧基)甲基]-6，7-二氢-5-(2-甲氧基苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5，6，7，8-四氢-5-甲基-2-(苯氧基甲基)-4H-噻唑并[5，4-c]氮杂环庚因-4-酮，
5-(环丙基甲基)-6，7-二氢-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-环丙基-2-[(3-氟苯氧基)甲基]-6，7-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(环丙基甲基)-2-[(3-氟苯氧基)甲基]-6，7-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(环丙基甲基)-2-[(2-氟苯氧基)甲基]-6，7-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(环丙基甲基)-2-[(4-氟苯氧基)甲基]-6，7-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-环丙基-6，7-二氢-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6，7-二氢-2-(苯氧基甲基)-5-(2-吡啶基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6，7-二氢-5-(6-甲基-2-吡啶基)-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(5-氟-2-吡啶基)-6，7-二氢-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6，7-二氢-2-(苯氧基甲基)-5-(3-吡啶基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6，7-二氢-2-(苯氧基甲基)-5-(4-吡啶基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(3-氟-2-吡啶基)-6，7-二氢-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6，7-二氢-5-(4-甲基-2-吡啶基)-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6，7-二氢-5-(3-甲基-2-吡啶基)-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(4-氟苯氧基)甲基]-5-(5-氟-2-吡啶基)-6，7-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(3-氟苯氧基)甲基]-5-(5-氟-2-吡啶基)-6，7-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(2-氟苯氧基)甲基]-5-(5-氟-2-吡啶基)-6，7-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-乙基-6，7-二氢-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(5-氟-3-吡啶基)-6，7-二氢-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(3-氟-4-吡啶基)-6，7-二氢-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(2，4-二氟苯基)-2-[(2-氟苯氧基)甲基]-6，7-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-(4-氟苯基)-6，7-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-环丙基-2-[(2-氟苯氧基)甲基]-6，7-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-环丙基-2-[(4-氟苯氧基)甲基]-6，7-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6，7-二氢-5-(1-甲基乙基)-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(3-氟苯氧基)甲基]-6，7-二氢-5-(1-甲基乙基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6，7-二氢-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-氟-5-[[(4，5，6，7-四氢-4-氧代噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)氧基]甲基]-苄腈，
6，7-二氢-2-[(2-甲基苯基)甲氧基]-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6，7-二氢-2-[(3-甲基苯基)甲氧基]-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(2-氟苯基)甲氧基]-6，7-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(2-氟苯基)甲氧基]-6，7-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮三氟乙酸盐，
2-[(3-氟苯基)甲氧基]-6，7-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(3-氟苯基)甲氧基]-6，7-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮三氟乙酸盐，
2-[(4-氟苯基)甲氧基]-6，7-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(4-氟苯基)甲氧基]-6，7-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮三氟乙酸盐，
6，7-二氢-2-[(4-甲基苯基)甲氧基]-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(2，4-二氟苯基)-2-[(3，5-二氟苯基)甲氧基]-6，7-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(2，4-二氟苯基)-2-[(3，4-二氟苯基)甲氧基]-6，7-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
4-[[[5-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-4-氧代噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]氧基]甲基]-苄腈，
2-[[[5-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-4-氧代噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]氧基]甲基]-苄腈，
2-[(3-氟苯基)甲氧基]-6，7-二氢-5-[(1R)-1，2，2-三甲基丙基]-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(2，4-二氟苯基)-6，7-二氢-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(2，4-二氟苯基)-6，7-二氢-2-[(2-甲氧基苯基)甲氧基]-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(2，4-二氟苯基)-6，7-二氢-2-[(3-甲氧基苯基)甲氧基]-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，及
5-(2，4-二氟苯基)-6，7-二氢-2-[[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，
及其立体异构形式、药学上可接受的盐及溶剂合物。
为治疗应用，式(I)化合物的盐是其中的抗衡离子是药学上可接受的那些。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可用于，例如，制备或纯化药学上可接受的化合物。所有盐，无论是否为药学上可接受的，都包括在本发明范围内。
将药学上可接受的盐定义为包含根据式(I)的化合物能够形成的有治疗活性的无毒酸加成盐形式。可通过用适当的酸，例如无机酸，例如氢卤酸(具体为盐酸、氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸，例如乙酸、羟乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸和扑酸处理根据式(I)的化合物的碱形式，得到所述盐。
相反地，可用适当的碱处理，将所述盐形式转化为游离碱形式。
也可通过用适当的有机和无机碱处理，将含有酸性质子的根据式(I)的化合物转化为其有治疗活性的无毒碱盐形式。适当的碱盐形式包括，例如，铵盐，碱和碱土金属盐，具体为锂、钠、钾、镁和钙盐，与有机碱例如伯、仲和叔脂族和芳族胺诸如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉；苄星、N-甲基-D-葡糖胺形成的盐，海巴明盐，和与氨基酸，例如精氨酸和赖氨酸形成的盐。
相反地，可用适当的酸处理，将所述盐形式转化为游离酸形式。
术语溶剂合物包含式(I)化合物可形成的溶剂加成形式及其盐。这类溶剂加成形式的实例有，例如，水合物、醇合物等。
如前文或后文所用的，术语“立体化学异构形式”或“立体异构形式”定义式(I)化合物可能拥有的全部可能异构形式。除非另有介绍或说明，化合物的化学名称意指全部可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物含有基本分子结构的所有非对映异构体和对映异构体。本发明还涵盖基本不含，即涉及少于50％，优选少于20％，更优选少于10％，优选少于5％，尤其是少于2％和最优选少于1％的其它异构体的式(I)化合物及其盐和溶剂合物的每个单独的异构形式。因此，例如，当指定式(I)化合物为(R)时，这意味着该化合物基本不含(S)异构体。立构中心可具有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。涵盖双键的化合物可能在所述双键上具有E-或Z-立体化学。式(I)化合物的立体异构形式包括在本发明范围内。
根据CAS系统命名法约定，当已知绝对构型的两个立构中心存在于一个化合物中时，R或S描述符指定(基于Cahn-Ingold-Prelog顺序规则)为最少数量的手性中心，参比中心。用相对描述符[R*，R*]或[R*，S*]表示第二个立构中心的构型，其中R*一直被规定为参比中心，[R*，R*]表示具有相同手性的中心，而[R*，S*]表示不同手性的中心。例如，如果该化合物中最少数量的手性中心具有S构型和第二中心是R，则立体描述符将规定为S-[R*，S*]。如果用“α”和“β”：具有最少环数量的环系统中的不对称碳原子上的最高优先取代基的位置总是任意地处于环系统确定的参考平面(mean plane)的“α”位。相对于参比原子上的最高优先取代基的位置的环系统中其它不对称碳原子(根据式(I)的化合物中的氢原子)上的最高优先取代基位置，如果在环系统确定的参考平面的同侧，命名为“α”，或者，如果在环系统确定的居中平面的另一侧，为“β”。
在本申请的结构中，尤其是当就根据式(I)的化合物提及的元素，包括无论是天然生成还是合成制备的，无论是具有天然丰度还是呈同位素富集形式的该元素的全部同位素和同位素混合物。放射性标记的式(I)化合物可含有选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br的放射性同位素。优选地，放射性同位素选自3H、11C和18F。
制备
根据本发明的化合物通常可以通过一系列的步骤制备，各步骤是技术人员已知的。具体地，可根据以下合成方法，制备该化合物。
可合成呈各对映异构体的外消旋混合物形式的式(I)化合物，可根据本领域已知的拆分程序相互分离各对映异构体。可通过与适用的手性酸反应，将外消旋式(I)化合物转化为相应的非对映异构体盐形式。随后，例如，通过选择性或分级结晶，分离所述的非对映异构体盐形式，并通过碱从中释放各对映异构体。分离式(I)化合物的对映异构体形式的供选择方法涉及采用手性固定相的液相层析法。所述纯立体化学异构形式也可衍生自相应的适当原料的纯立体化学异构形式，前提是所述反应立体有择地发生。
A.最终化合物的制备。
实验方法1
根据式(I)的化合物，其中A是-O-CH2-，在此称为(I-a)，可以根据反应流程(1)通过式(II)中间体与式(III)醇的反应而制备。此反应在合适的反应惰性溶剂例如乙腈中，在合适的碱例如Cs2CO3存在下，在加热条件下进行，例如将反应混合物在80℃加热一段时间(例如过夜)使反应完成。本领域技术人员从文献中详细公开的反应方法可以选择替代的反应条件。在反应流程(1)中，全部的变量是根据式(I)中的定义。
反应流程1
式(III)化合物可以得自商业化供应。
实验方法2
根据式(I)的化合物，其中A是-CH2-O-，以下称为(I-b)，可以根据反应流程(2a)在三烷基或三芳基膦例如三苯基膦及偶氮羧酸二烷基酯试剂例如偶氮羧酸二叔丁酯(DTBAD)存在下，通过式(IV)中间体与式(V)的合适的醇之间的Mitsunobu反应而制备。此反应是在合适的反应惰性溶剂例如四氢呋喃中，在加热条件下进行，例如将反应混合物在120℃加热一段时间(例如20分钟)使反应完成。在反应流程(2a)中，全部的变量是根据式(I)中的定义。
反应流程2a
或者，根据式(I-b)的化合物可以根据反应流程(2b)，通过式(VI)中间体与式(V)的合适的醇之间的反应而制备。此反应是在合适的反应惰性溶剂例如乙腈中，在合适的碱例如Cs2CO3存在下，在加热条件下进行，例如将反应混合物在80℃加热一段时间(例如过夜)使反应完成。本领域技术人员从文献中详细公开的反应方法可以选择替代的反应条件。在反应流程(2b)中，全部的变量是根据式(I)中的定义。
反应流程2b
式(V)化合物可以得自商业化供应。
根据式(I-b)的化合物也可以根据反应流程(2c)，通过式(VII)中间体与式(VIII)的合适的硫代乙酰胺反应而制备。此反应是在反应惰性溶剂例如乙醇中，在适度高温例如在80℃一段时间使反应完成。在反应流程(2c)中，全部的变量是根据式(I)中的定义。
反应流程2c
式(VIII)化合物可以根据在WO 2007/056366A2(2007.05.18)中描述的方法制备或得自商业化供应。
实验方法3
根据式(I-b)的化合物可以根据反应流程(3)，通过式(I-b)化合物，其中R2是氢，以下称为(I-b’)，与式(IX)的试剂反应而制备。此反应是在合适的反应惰性溶剂例如甲苯中，在合适的碱例如Na2CO3存在下，在配体例如N，N’-二甲基乙二胺存在下，在铜盐例如碘化铜存在下，在加热条件下进行，例如将反应混合物在120℃加热一段时间(例如过夜)使反应完成。或者是，反应也可以在合适的反应惰性溶剂例如乙腈中，在合适的碱例如Cs2CO3存在下，在加热条件下进行，例如将反应混合物在80℃加热，或反应也可以在合适的反应惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，在合适的碱例如氢化钠存在下，在低温例如0℃进行一段时间(例如过夜)使反应完成。或者是，本领域技术人员从文献中详细公开的反应方法可以选择替代的反应条件。在反应流程(3)中，全部的变量是根据式(I)中的定义且Q是例如卤代的基团。
反应流程3
式(IX)的卤代化合物可以得自商业化供应。
B.制备中间化合物。
实验方法4
根据式(VI)的中间体，可以根据反应流程(4)，在本领域技术人员已知的条件下，例如使用亚硫酰氯在标准条件下将式(IV)中间体氯化而制备，其中全部的变量是根据式(I)中的定义。
反应流程4
实验方法5
根据式(IV)的中间体，可以根据反应流程(5)，在本领域技术人员已知的条件下例如使用硼氢化钠将式(X-a)中间体或式(X-b)中间体还原而制备，其中全部的变量是根据式(I)中的定义。
反应流程5
实验方法6
根据式(X-a)或(X-b)的中间体，可以根据反应流程(6a)，在本领域技术人员已知的条件下，例如使用一氧化碳、适当的醇例如分别是甲醇或乙醇，及碱例如三乙胺在钯催化剂例如二氯化钯存在下，在标准条件下将式(II)中间体羰基化而制备，其中全部的变量是根据式(I)中的定义。
反应流程6a
或者，式(X-a)中间体，其中R2是甲基，以下称为(X-a”)，可以通过式(X-a)化合物，其中R2是氢，以下称为(X-a’)，与烷基化剂例如甲基碘在碱例如碳酸铯存在下，在惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，在本领域技术人员已知的条件下反应而制备。在反应流程(6b)中，全部的变量是根据式(I)中的定义。
反应流程6b
实验方法7
根据式(II)的中间体，可以根据反应流程(7)，通过式(XI)中间体的反应而制备。此反应是用合适于转化NH2基团成为卤原子的试剂或试剂混合物进行，例如溴化铜(II)及3-甲基-1-亚硝基氧基-丁烷的混合物在本领域技术人员已知的反应条件下制备。在反应流程(7)中，全部的变量是根据式(I)中的定义。
反应流程7
实验方法8
式(XI)中间体，其中n是1，以下称为(XI-a)，可以根据反应流程(8)，通过式(XII)中间体与硫脲反应而制备。此反应是在反应惰性溶剂例如乙醇中，在适度高温例如80℃反应一段时间使反应完成。在反应流程(8)中，全部的变量是根据式(I)中的定义。
反应流程8
实验方法9
或者，根据式(X-b)的化合物，可以根据反应流程(9)，通过使用硫代草氨酸乙酯(ethyl thiooxamate)将式(XII)中间体溴化而制备。此反应是在反应惰性溶剂例如乙醇中，使用合适的碱例如碳酸氢钠，在适度高温例如80℃反应一段时间使反应完成。在反应流程(9)中，全部的变量是根据式(I)中的定义。
反应流程9
实验方法10
根据式(XII)的中间体，可以根据反应流程(10)，通过溴化式(XIII)中间体而制备。此反应是在反应惰性溶剂例如四氯化碳中，使用合适的溴化剂例如N-溴代琥珀酰亚胺，在适度低温例如10-15℃反应一段时间使反应完成。在反应流程(10)中，全部的变量是根据式(I)中的定义。
反应流程10
实验方法11
根据式(XIII)的中间体，可以根据反应流程(11)，通过使式(XIV)中间体脱羧基化而制备。此反应是在反应惰性溶剂例如水中，使用合适的酸性试剂例如醋酸，在适度高温例如100℃反应一段时间使反应完成。在反应流程(11)中，全部的变量是根据式(I)中的定义。
反应流程11
实验方法12
根据式(XIV)的中间体，可以根据反应流程(12)，通过式(XV)中间体的反应而制备。此反应是在反应惰性溶剂例如乙醇中，使用合适的碱例如乙醇钠，在适度高温例如85℃反应一段时间使反应完成。在反应流程(12)中，全部的变量是根据式(I)中的定义。
反应流程12
实验方法13
根据式(XV)的中间体，可以根据反应流程(13)，通过式(XVI)中间体与乙基丙二酰基氯(ethyl malonyl chloride)反应而制备。此反应是在反应惰性溶剂例如二氯甲烷中，使用合适的碱例如三乙胺，在低温例如0℃反应一段时间使反应完成。在反应流程(13)中，全部的变量是根据式(I)中的定义。
反应流程13
实验方法14
根据式(XVI)的中间体，可以根据反应流程(14)，通过式(XVII)的胺与丙烯酸乙酯反应而制备。此反应是在反应惰性溶剂例如乙醇中，与合适的酸例如氢氯酸，在高温例如90℃反应一段时间使反应完成。在反应流程(14)中，全部的变量是根据式(I)中的定义。
反应流程14
式(XVII)的胺可以得自商业化供应。
实验方法15
根据式(XI)的中间体，其中R2是氢且n是1，以下称为(XI-b)，可以根据反应流程(15)，从式(XVIII)中间体制备。此反应是与合适用于解离叔丁氧羰基的试剂例如氢氯酸，采用本领域技术人员已知的反应条件进行。在反应流程(15)中，全部的变量是根据式(I)中的定义。
反应流程15
实验方法16
根据式(XVIII)的中间体，可以根据反应流程(16)，通过式(XIX)中间体与硫脲反应而制备。此反应是在反应惰性溶剂例如乙醇中，在适度高温例如80℃反应一段时间使反应完成。在反应流程(16)中，全部的变量是根据式(I)中的定义。
反应流程16
实验方法17
根据式(XIX)的中间体，可以根据反应流程(17)，通过溴化式(XX)中间体而制备。此反应是在反应惰性溶剂例如四氯化碳中，使用合适的溴化剂例如N-溴代琥珀酰亚胺，在适度低温例如10-15℃反应一段时间使反应完成。在反应流程(17)中，全部的变量是根据式(I)中的定义。
反应流程17
式(XX)化合物可以得自商业化供应。
实验方法18
根据式(I-b)的化合物，其中R2是氢且n是2，以下称为(I-b”)，可以根据反应流程(18)，通过式(XXI)中间体与硝酸铵铯(IV)(ammoniumcerium(iv)nitrate)的脱保护反应而制备。此反应在反应惰性溶剂例如乙腈及水中，采用本领域技术人员已知的反应条件进行。在反应流程(18)中，全部的变量是根据式(I)中的定义。
反应流程18
实验方法19
根据式(XXI)的化合物可以根据反应流程(19)通过式(XXII)中间体与式(VIII)的合适的硫代乙酰胺反应而制备。此反应是在反应惰性溶剂例如乙醇中，在适度高温例如在80℃一段时间使反应完成。在反应流程(19)中，全部的变量是根据式(I)中的定义。
反应流程19
式(VIII)化合物可以根据在WO 2007/056366A2(2007.05.18)中公开的方法制备或得自商业化供应。
实验方法20
根据式(XXII)的中间体，可以根据反应流程(20)，通过式(XXIII)中间体与N-溴代琥珀酰亚胺反应而制备。此反应是在反应惰性溶剂例如乙醇中，在合适的酸例如硫酸氢钠水合物存在下，在室温反应一段时间使反应完成。
反应流程20
式(XXIII)化合物可以根据在Synthesis，2006，14，2319-2322中公开的方法制备。
药理学
本发明提供的化合物是代谢型谷氨酸受体的正向变构调节剂，具体说来，它们是mGluR5的正向变构调节剂。本发明化合物似乎并未结合至谷氨酸盐识别位点，正构点配体位点，而代之以变构位点。在谷氨酸盐或mGluR5的激动剂的存在下，本发明化合物增加mGluR5响应。期望本发明提供的化合物借助于其增加这类受体对谷氨酸盐或mGluR5激动剂的响应的能力，对mGluR5产生其效果，提高受体的响应。
如本文用的，术语“治疗”打算指可存在减缓、中断、抑制或停止疾病的过程的全部过程，但并不一定指全部症状的完全消除。
于是，本发明涉及用作药品或用作药物的根据本发明的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物。
本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物，或根据本发明的药用组合物在制备药物方面的用途，还涉及根据本发明的化合物或根据本发明的药用组合物在制备治疗或预防，尤其是治疗，哺乳动物包括人的疾病的药物方面的用途，疾病的治疗或预防受mGluR5的变构调节剂，具体为其正向变构调节剂的神经调节作用的影响或促进。
本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物，或根据本发明的药用组合物在治疗或预防，尤其是治疗，哺乳动物包括人的疾病方面的用途，疾病的治疗或预防受mGluR5的正向变构调节剂，具体为其正向变构调节剂的神经调节作用的影响或促进。
本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物或根据本发明的药用组合物在处理、预防、改善、控制或降低哺乳动物，包括人的各种涉及谷氨酸功能失调的神经病学和精神病学障碍的风险方面的用途，风险的处理或预防受mGLuR5的正向变构调节剂的神经调节作用的影响或促进。
同样，本发明涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物或根据本发明的药用组合物在制备处理、预防、改善、控制或降低哺乳动物包括人的各种涉及谷氨酸功能失调的神经病学和精神病学障碍的药物方面的用途，风险的处理或预防受mGLuR5的正向变构调节剂的神经调节作用的影响或促进。
本发明还涉及根据本发明的化合物或根据本发明的药用组合物在制备治疗或预防，尤其是治疗哺乳动物包括人的疾病方面的用途，疾病的治疗或预防受mGluR5的变构调节剂，尤其是其正向变构调节剂的神经调节作用的影响或促进。本发明还涉及治疗或预防，尤其是治疗哺乳动物包括人的疾病的根据本发明的化合物或根据本发明的药用组合物，疾病的治疗或预防受mGluR5的变构调节剂，尤其是其正向变构调节剂的神经调节作用的影响或促进。
同样，本发明涉及根据本发明的化合物或根据本发明的药用组合物在制备处理、预防、改善、控制或降低哺乳动物包括人的各种涉及谷氨酸功能失调的神经病学和精神病学障碍的风险的药物方面的用途，风险的处理或预防受mGLuR5的正向变构调节剂的神经调节作用的影响或促进。
在提及本发明涉及根据本发明的化合物或组合物在制备例如治疗哺乳动物的药物方面的用途的情况下，应理解，这样的用途被解释为依法要求保护例如，治疗哺乳动物的方法，例如，其包括给予需要这类治疗的哺乳动物治疗有效量的根据本发明的化合物或组合物。
具有说来，与谷氨酸功能失调有关的神经病学和精神病学障碍包括以下病症或疾病中的一种或多种：急性神经病学和精神病学障碍例如，心脏搭桥术和移植后的脑损伤、中风、脑缺血、脊髓损伤、头部损伤、围产期缺氧、心脏骤停、低血糖症的神经元损伤、痴呆(包括AIDS-介导的痴呆)、阿尔茨海默氏病、享延顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症、眼损伤、视网膜病、认知障碍、特发性和药物介导的帕金森氏病、肌肉痉挛及与肌肉痉挛相关的障碍包括震颤、癫痫、抽搐、偏头痛(migraine)(包括偏头痛(migraine headache))、尿失禁、物质耐受、物质戒断(包括物质例如，阿片、尼古丁、烟草制品、酒精、苯并二氮杂环庚因(benzodiazepines)、可卡因、镇静剂、安眠药等)、精神病、精神分裂症(包括其阳性、阴性和认知症状)、焦虑症(包括广泛性焦虑症、惊恐症和强迫症(obsessive-compulsive disorder))、心境障碍(包括抑郁症、躁狂症、双相性精神障碍)、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼的黄斑变性、呕吐、大脑水肿、疼痛(包括急性和慢性状态、严重疼痛、顽固性疼痛、神经性疼痛、及创伤后疼痛)、迟发性运动障碍、睡眠障碍(包括发作性睡病)、注意缺陷/多动症和行为障碍。
具体说来，病症或疾病是选自焦虑症、精神病性障碍、人格障碍、物质有关的障碍、进食障碍、心境障碍、偏头痛、癫痫或惊厥性障碍、儿童心理障碍、认知障碍、神经变性、神经毒性和缺血的中枢神经系统障碍。
优选地，中枢神经系统障碍是选自广场恐怖症、广泛性焦虑症(GAD)、强迫症(OCD)、惊恐症、创伤后应激障碍(PTSD)、社交恐惧和其它恐惧症的焦虑症。
优选地，中枢神经系统障碍是选自精神分裂症、妄想症、分裂情感性障碍(schizoaffective disorder)、精神分裂样障碍和物质诱导的精神失常的精神病性障碍。
优选地，中枢神经系统障碍是选自强迫性人格障碍和精神分裂样、分裂性人格障碍的人格障碍。
优选地，中枢神经系统障碍是选自酒精滥用、酒精依赖、酒精戒断、酒精停用谵妄、酒精介导的精神病性障碍、安非他明依赖、安非他明戒断、可卡因依赖、可卡因戒断、尼古丁依赖、尼古丁戒断、阿片类依赖和阿片类戒断的与物质有关的障碍。
优选地，中枢神经系统障碍是选自神经性厌食和神经性贪食的进食障碍。
优选地，中枢神经系统障碍是选自双相性精神障碍(I&II)、周期性精神障碍、抑郁症、心境恶劣障碍、重度抑郁症和物质介导的心境障碍的心境障碍。
优选地，中枢神经系统障碍是偏头痛。
优选地，中枢神经系统障碍是选自全身性非惊厥性癫痫、全身性惊厥性癫痫、癫痫小发作状态、癫痫大发作状态、损伤或不损伤意识的局部癫痫、婴儿痉挛、部分性癫痫持续状态和其它形式的癫痫的癫痫或惊厥性疾患。
优选地，中枢神经系统障碍是注意力不集中/多动症。
优选地，中枢神经系统障碍是选自谵妄、物质介导的持续性谵妄、痴呆、HIV病引起的痴呆、享廷顿病引起的痴呆、帕金森氏病引起的痴呆、阿尔茨海默氏病引起的痴呆、物质介导的持续性痴呆和轻度认知障碍的认知障碍。
在上述障碍中，精神分裂症和痴呆的治疗是特别重要的。
目前，美国精神病学学会的第4版的精神障碍的诊断和统计手册(DSM-IV)提供鉴别本文所述障碍的诊断工具。本领域技术人员会理解，存在针对本文所述神经病学和精神病学障碍的供选择的术语、疾病分类学和分类系统，且这些随着医学及科学历程而进展。
因此，本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物，其用于治疗任一种前述疾病方面。
本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物，其用于治疗任一种前述疾病。
本发明还涉及用于治疗或预防，尤其是治疗任一种上述疾病的根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物。
本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物在制备治疗或预防任一种上述疾病病情的药物方面的用途。
本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物在制备治疗任一种上述疾病病情的药物方面的用途。
为治疗或预防任一种上述疾病，可给予哺乳动物，优选人本发明化合物。
鉴于式(I)化合物的功效，提供治疗患有任一种上述疾病的温血动物，包括人的方法，和预防温血动物，包括人患上任一种上述疾病的方法。
所述方法包括给予，即全身或局部给予，优选口服给予温血动物，包括人治疗有效量的式(I)化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐或溶剂合物。
因此，本发明还涉及预防和/或治疗任一种上述疾病的方法，其包括给予有需要的患者治疗有效量的根据本发明的化合物。
本领域技术人员会理解，治疗有效量的本发明PAMs是足以调节mGluR5的活性的量，且尤其根据疾病的类型、治疗制剂中的化合物的浓度和患者的病情，该量是有所不同的。通常，作为治疗其中调节mGluR5是有益的疾病，诸如本文所述的障碍的治疗剂给予的PAM的量将由主治医师根据各个不同的病例确定。
通常，适用剂量是导致在治疗位点的PAM浓度在0.5nM-200μM，更通常5nM-50μM范围的剂量。为得到这些治疗浓度，需要治疗的患者可能将被给予约0.01mg/kg-约50mg/kg体重，优选约0.01mg/kg-约25mg/kg体重，更优选约0.01mg/kg-约10mg/kg体重，更优选约0.01mg/kg-约2.5mg/kg体重，甚至更优选约0.05mg/kg-约1mg/kg体重，更优选约0.1-约0.5mg/kg体重的有效治疗日剂量。根据本发明化合物，此处也称着活性成分的量(它是达到治疗效果所需要的量)，自然将根据各个不同的病例而变化，随具体化合物、给药途径、接受者的年龄和身体情况和要治疗的具体障碍或疾病而变化。治疗方法还可能包括按每日1-4次摄取的治疗方案给予活性成分。在这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选在给予前配制。如下文所述，通过已知程序，采用熟知和易于得到的各种成分制备适用的药物制剂。
因为mGluR5的这类正向变构调节剂，包括式(I)化合物，促进mGluR5对谷氨酸盐的响应，所以本发明方法采用内源性谷氨酸盐是个优势。
因为mGluR5的正向变构调节剂，包括式(I)化合物，促进mGluR5对激动剂的响应，应理解，本发明通过给予与mGluR5激动剂联合的有效量的mGluR5的正向变构调节剂，包括式(I)化合物，延及对涉及谷氨酸功能失调的神经病学和精神病学障碍，例如上述那些的治疗。
在处理、预防、控制、改善或降低式(I)化合物或其它药物可能有效的疾病或病症的风险中，本发明化合物可与一种或多种其它药物联合采用，其中的药物联合在一起比任一种单独药物更加安全或更加有效。
药用组合物
本发明还提供预防或治疗其中mGluR5受体的调节是有利的疾病，诸如本文所述的障碍的组合物。尽管可单独给予活性成分，但优选使其作为药用组合物呈现。因此，本发明还涉及含有药学上可接受的载体或稀释剂和作为活性成分的治疗有效量的根据本发明的化合物，尤其是根据式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其立体化学异构形式的药用组合物。就与组合物中的其它成分适配而言，载体或稀释剂必须是“可接受的”且不伤害其接受者。
针对给药目的，根据本发明的化合物，特别是根据式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物及其立体化学异构形式，或者其任何亚组或组合可被配制成各种药物形式。作为适当的组合物可列举出通常应用于系统给药的全部组合物。
可通过制药领域熟知的任何方法，例如，采用方法诸如Gennaro等.Remington’制药科学(18版，Mack Publishing Company，1990，特别参见第8部分：药物制剂及其制备)中描述的那些方法，制备本发明的药用组合物。为制备本发明的药用组合物，使有效量的作为活性成分(任选呈盐形式的特定化合物)与药学上可接受的载体或稀释剂密切混合合并，根据针对给药想要的制剂形式，载体或稀释剂可呈多种形式。希望这些药用组合物呈适于，尤其是口服、直肠、经皮、胃肠外注射或吸入给药的单一剂量形式。例如，在制备呈口服剂型的组合物中，可采用任何常用药用介质，例如，在口服液体制剂例如，混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液剂的情况下的水、二醇、油、醇等；或固体载体例如，在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下的淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于易于给药，优选口服，片剂和胶囊剂代表最有利的剂量单位形式，在这种情况下显然采用固体药用载体。对于胃肠外组合物，载体通常包括至少大部分无菌水，尽管其它成分，例如帮助溶解的表面活性剂也可能包含在内。例如，可制备其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物的注射溶液剂。还可制备注射混悬剂，在这种情况下采用适当液体载体、助悬剂等。还包括在内的有固体形式制剂，意欲使其在使用前不久被转化为液体形式制剂。在适于经皮给药的组合物中，载体任选包括与以较小比例、适用的具有任何性质的添加剂合并的渗透促进剂和/或适用的湿润剂，该添加剂不产生对皮肤的显著有害的作用。所述添加剂可促进皮肤给药和/或可有助于制备想要的组合物。可以多种方式，例如，作为透皮贴剂，作为点贴剂(spot-on)，作为软膏剂，给予这些组合物。
为易于给药和剂量的均匀，将上述药用组合物配制成单位剂型是特别有利的。如本文用的单位剂型指适于作为单一剂量，各单位含有预定量的、经计算产生想要的治疗效果的、与需要的药物载体在一起的活性成分的物理上离散的单位。这类单位剂型的实例有片剂(包括划痕片或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、散剂包、糯米纸囊剂、栓剂、注射溶液剂或混悬剂等及其分开的多剂量包装。
既然根据本发明的化合物为口服给予的化合物，则包含用于化合物口服的助剂的药用组合物是特别有利的。
为提高药用组合物中的式(I)化合物的溶解性和/或稳定性，采用α-，β-或γ-环糊精或其衍生物，尤其是羟烷基取代的环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精是有利的。助溶剂诸如醇也可改善药用组合物中的根据本发明的化合物的溶解性和/或稳定性。
如本领域技术人员熟知的，给药的确切剂量和次数取决于所用的具体的式(I)化合物，要治疗具体疾病，要治疗的疾病的严重性，具体患者的年龄、体重、性别、疾病程度和一般身体条件以及个体可能采用的其它药物。而且，显然，根据被治疗患者的响应和/或根据开出本发明化合物处方的医师的评估，所述有效日剂量或可以降低或增加。
根据给药方式，药用组合物将含有0.05-99％重量，优选0.1-70％重量，更优选0.1-50％重量的活性成分，和1-99.95％重量，优选30-99.9％重量，更优选50-99.9％重量的药学上可接受的载体，全部百分比基于组合物的总重量计。
可与载体原料混合以生成单一剂型的式(I)化合物的量将取决于治疗的疾病，哺乳动物的种类和具体的给药方式。然而，作为一般性的指引，本发明化合物的适用的单位剂量可以例如优选含有0.1mg-约1000mg的活性化合物。优选的单位剂量介于1mg-约500mg之间。更优选的单位剂量为介于1mg-约300mg之间。甚至更优选的单位剂量介于1mg-约100mg之间。这类单位剂量可一天超过一次例如，一天2、3、4、5或6次，但优选每天1或2次地给予，以使70kg成年人的总剂量在每次给药0.001-约15mg每kg受治者体重的的范围内。优选的剂量为每次给药0.01-约1.5mg每kg受治者体重，这类治疗可持续数周或数月，在某些情况下，可以持续数年。然而，应理解，本领域技术人员完全理解，任何具体患者的特定剂量水平将取决于包括所用具体化合物的活性；要治疗的个体的年龄、体重、一般健康情况、性别或饮食；给药时间和途径；排泄速度；先前给予的其它药物；和接受治疗的具体疾病的严重性的多个因素。
典型的剂量可为每天一次，或者，每天多次摄取1mg-约100mg或1mg-约300mg片剂，或每天一次摄取一粒含有较高比例活性成分含量的定时释放胶囊剂或片剂。可通过在不同pH值时溶解的胶囊材料，通过因渗透压缓慢释放的胶囊或通过其它任何已知的控制释放方式得到定时释放效果。
本领域技术人员显而易见，在某些情况下，可能需要采用超出这些范围的剂量。此外，应注意，临床医师或主治医师知道根据特定患者的响应，如何和何时开始、中断、调整或结束治疗。
如已经提及的，在处理、预防、控制、改善或降低疾病或病症的风险方面，本发明还涉及含有根据本发明的化合物和一种或多种其它药物的药用组合物，对这些疾病或病症，式(I)化合物或其它药物可具有功效，还涉及这样的组合物在制备药物方面的用途。还构思这样的组合物制备用于处理、预防、控制、改善或降低疾病或病症的风险的药物中的用途，对这些疾病或病症，式(I)化合物或其它药物可能具有功效。本发明还涉及根据本发明的化合物和mGluR5正构位点(orthosteric agonist)激动剂的组合。本发明还涉及用作药物的这类组合物。本发明还涉及包含(a)根据本发明化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，和(b)mGluR5正构位点激动剂的产品，作为同时、单独或相继用于哺乳动物包括人的疾病，例如上述疾病的治疗或预防联合制剂，疾病的治疗或预防受mGluR5变构调节剂，具体为mGluR5正向变构调节剂的神经调节作用的影响或促进。含有这样的组合物或产品物的不同药物可与药学上可接受的载体或稀释剂一起组合在单一制剂中，或者它们可分别以与药学上可接受的载体或稀释剂一起的单独制剂存在。
以下实施例旨在举例说明而并非限制本发明的范围。
实验部分
在以下实施例中举例说明制备本发明化合物的几种方法。除非另有说明，全部原料得自商业供应商并未进一步纯化而直接使用。
下文中，‘THF’指四氢呋喃，‘DMF’指N，N-二甲基甲酰胺，‘DCM’指二氯甲烷，‘ACN’指乙腈，‘AcOEt’指乙酸乙酯，‘AcOH’指乙酸，‘EtOH’指乙醇，‘MeOH’指甲醇，“RP”指反相。
微波辅助的反应在单一模式反应器：InitiatorTM Sixty EXP微波反应器(Biotage AB)中，或在多模式反应器：MicroSYNTH Labstation(Milestone，Inc.)中进行。
采用试剂级溶剂，在硅胶60F254板(Merck)上进行薄层层析法(TLC)。自动化快速柱层析法是在来自Armen Instrument的SPOT或FLASH系统上，使用从Merck的易连接柱柱在粒子大小15-40微米的不规则硅胶(正常相可弃式快速管柱)上进行。SCX2是含有化学键结的丙磺酸(propylsulfonic acid)官能基的硅胶质吸附剂的柱。
A.制备中间体
实施例A1
制备中间体1
在2，4-二氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(40g，187.58mmol)于四氯化碳(500mL)的混合物中分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(33.38g，187.58mmol)使反应温度保持在10℃-15℃的范围内。将混合物在10℃-15℃再搅拌2小时。使反应混合物温热至室温并在真空将溶剂蒸发。将如此所得的残留物溶解在AcOEt中并用H2O清洗。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂，得到30克(55％)外消旋中间体1，其无需进一步纯化而用于下一步骤。
实施例A2
制备中间体2
将中间体1(25g，85.6mmol)，硫脲(6.5g，85.6mmol)及NaHCO3(7.2g，85.6mmol)在EtOH(400mL)中的混合物在80℃加热2.5小时。然后使反应混合物冷却至室温并将固体过滤。将过滤液在真空蒸发后得到残留物，使其从EtOH结晶。将如此所得的黄色晶体过滤并干燥，得到15g(66％)的中间体2。
实施例A3
制备中间体3
将中间体2(15g，55.6mmol)在HCl于1，4-二氧六环中的4M溶液(100mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。在真空将溶剂蒸发后得到10g(95％)的中间体3的黄色粉末，其无需进一步纯化而用于下一步骤。
实施例A4
制备中间体4
将中间体3(8g，39.8mmol)、溴化铜(II)(10.43g，46.68mmol)及3-甲基-1-亚硝氧基-丁烷(6.8g，58.35mmol)在ACN(100mL)中的混合物在室温搅拌1.5小时。在真空将溶剂蒸发。将如此所得的残留物溶解在AcOEt中并用H2O清洗。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂，得到5g(55％)的中间体4，其无需进一步纯化而用于下一步骤。
实施例A5
制备中间体5
将三乙胺(17.2g，170mmol)及1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(2.0g，2.7mmol)在THF(300mL)中的混合物添加至中间物4(7.5g，23.6mmo1)在MeOH(300mL)的溶液中。将混合物在50℃及CO气压(2.5MPa)下搅拌过夜。使反应混合物冷却，过滤并在真空将溶剂蒸发。将粗产物经由快速柱层析法纯化(硅胶；DCM在MeOH中100/1)。将所要的流分收集并真空蒸发溶剂，得到黄色固体，使其从AcOEt结晶，得到4.5g(21％)的中间物5。
实施例A6
制备中间体6
将碘化甲烷(4.4mL，70.68mmol)添加至中间体5(10g，47.12mmol)及Cs2CO3(23g，70.68mmol)在DMF(118mL)的悬浮液中并将混合物在室温及氮气压下搅拌60小时。将反应混合物用H2O稀释并用AcOEt萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空将溶剂蒸发。将粗产物通过快速柱层析法纯化(硅胶；AcOEt在DCM中0/100至50/50)。将所要的流分收集并真空蒸发溶剂，得到中间体6(4.46g，42％)的浅棕色油性固体。
实施例A7
制备中间体7
将硼氢化钠(0.15g，4.0mmol)添加至中间体6(0.65g，2.87mmol)在THF(8.8mL)及MeOH(8.8mL)的搅拌溶液中。将在密封试管内及氮气压下的混合物在0℃搅拌30分钟后用H2O稀释并用DCM萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空将溶剂蒸发。将水层用HCl的3N溶液酸化并用DCM萃取。将两个有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空将溶剂蒸发。将粗产物通过快速柱层析法纯化(硅胶；MeOH在AcOEt中0/100至20/80)。将所要的流分收集并真空蒸发溶剂，得到中间体7(0.59g，99％)的深色油。
实施例A8
制备中间体8
中间体8是根据在实施例A7中描述的合成方法从中间体5制备。
实施例A9
制备中间体9
在4-氟苯胺(11.5mL，121.4mmol)于AcOH(7mL)的溶液中加入丙烯酸乙酯(15.85mL，145.68mmol)。将在密封试管内的混合物在90℃搅拌18小时。使反应混合物温热至室温后倒在冷水中，通过加入Na2CO3的10％溶液而碱化并用DCM萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空将溶剂蒸发。将残留物通过快速柱层析法纯化(硅胶；AcOEt在庚烷中0/100至10/90)。将所要的流分收集并真空蒸发溶剂，得到24.6g(66％)的中间体9。
实施例A10
制备中间体10
在中间体9(10g，47.34mmol)于DCM(10mL)的溶液中加入乙基丙二酰氯(7.88mL，61.54mmol)及N，N-二异丙基乙基胺(16.49mL，94.68mmol)。将混合物在室温搅拌1小时后，再用DCM稀释并用NH4Cl的饱和溶液清洗。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空将溶剂蒸发。将粗产物通过快速柱层析法纯化(硅胶；AcOEt在庚烷中0/100至20/80)。将所要的流分收集并真空蒸发溶剂，得到11g(71％)的中间体10的橙色油。
实施例A11
制备中间体11
将中间体10(6.27g，19.27mmol)在乙醇钠的21％溶液(14.39mL，38.55mmol)中的混合物在85℃搅拌16小时。在真空将溶剂蒸发并将残留物分配在AcOEt及H2O之间。将水层分离，通过加入1N HCl溶液而酸化并用DCM萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂，得到5g(93％)的中间体11，其无需任何进一步的纯化而用于下一步骤。
实施例A12
制备中间体12
将中间体11(7.5g，26.86mmol)在AcOH(0.6mL)及H2O(59.4mL)混合物中的溶液在90℃搅拌16小时。将反应混合物干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂，得到5.5g(99％)的中间体12，其无需任何进一步的纯化而用于下一步骤。
实施例A13
制备中间体13
在中间体12(5.5g，26.54mmol)于DCM(60mL)在0℃的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(5.2g，29.2mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟并真空蒸发溶剂，得到7.7g(＞100％)的中间体13，其无需任何进一步的纯化而用于下一步骤。
下面的中间体是根据在实施例A9-A13中描述的合成方法制备。
实施例A14
制备中间体14
得自(R)-(-)-3，3-二甲基-2-丁基胺及丙烯酸乙酯。
实施例A15
制备中间体15
得自2，4-氟苯胺及丙烯酸乙酯。
实施例A16
制备中间体16
得自2-甲氧基苯胺及丙烯酸乙酯。
实施例A17
制备中间体17
得自环丙胺及丙烯酸乙酯。
实施例A18
制备中间体18
得自2-氨基-5-氟吡啶及丙烯酸乙酯。
实施例A19
制备中间体19
得自环丙基乙基胺及丙烯酸乙酯。
实施例A20
制备中间体20
得自异丙胺及丙烯酸乙酯。
实施例A21
制备中间体21
将中间体13(4.14g，14.48mmol)、硫脲(1.1g，14.48mmol)及NaHCO3(1.22g，14.48mmol)在EtOH(60mL)中的混合物在80℃加热1小时。然后使反应混合物冷却至室温并将固体过滤。将过滤液在真空蒸发，得到3.1g(81％)的中间体21其无需任何进一步的纯化而用于下一步骤。
实施例A22
制备中间体22
将中间体21(3g，11.39mmol)、溴化铜(II)(3.05g，13.67mmol)及3-甲基-1-亚硝氧基-丁烷(2.3mL，17.09mmol)在ACN(80mL)中的混合物在室温搅拌45分钟。然后将反应混合物在真空浓缩。将如此所得的残留物分配在AcOEt及H2O之间。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空将溶剂蒸发。将残留物通过快速柱层析法纯化(硅胶；AcOEt在庚烷中0/100至30/70)。将所要的流分收集并真空蒸发溶剂，得到1.2g(32％)的中间体22的白色固体。
实施例A23
制备中间体23
将中间物13(11.8g，41.3mmol)、硫代草酸乙酯(ethyl thiooxamate)(5.5g，41.3mmol)及NaHCO3(8.7g，82mmol)在EtOH(400mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。使反应混合物冷却，过滤并在真空将溶剂蒸发。将粗产物通过快速柱层析法纯化(硅胶；AcOEt在石油醚中10/1至2/1)。将所要的流分收集并真空蒸发溶剂，得到2g(15％)的中间物23。
实施例A24
制备中间体24
将硼氢化钠(0.7g，18.7mmol)添加至中间体23(2g，6.3mmol)在MeOH(50mL)在0℃的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时，用H2O猝灭并用AcOEt萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空将溶剂蒸发。将粗产物通过快速柱层析法纯化(硅胶；AcOEt在石油醚中4/1至1/2)。将所要的流分收集并真空蒸发溶剂，得到1g(53％)的中间体24的固体。
下面的中间体是根据在实施例A21-A24中描述的合成方法制备：
实施例A25
制备中间体25
得自中间体14。
实施例A26
制备中间体26
将中间体24(1g，3.6mmol)添加至亚硫酰氯(10mL)及DCM(10mL)的混合物中。将混合物在室温搅拌2小时并真空蒸发溶剂，得到1g(100％)的中间体26，其无需进一步纯化而用于下一步骤。
下面的中间体是根据在实施例A26中描述的合成方法制备。
实施例A27
制备中间体27
得自中间体A25。
下面的中间体是根据在实施例A21-A24、A26中描述的合成方法制备。
实施例A28
制备中间体28
得自中间体15。
实施例A29
制备中间体29
得自中间体16。
实施例A30
制备中间体30
得自中间体17。
实施例A31
制备中间体31
将N-溴代琥珀酰亚胺(2.88g，16.17mmol)分批添加至1-(4-甲氧基-苄基)-氮杂环庚烷-2，4-二酮(根据在Synthesis，2006，14，2319-2322中描述的方法制备，4.0g，16.17mmol)及NaHSO4H2O(0.67g，4.85mmol)在无水THF(80mL)在0℃的搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌2.5小时并真空蒸发溶剂，得到8g(91％，60％纯度)的中间体31的粘稠橙色油，其无需进一步纯化而用于下一步骤。
实施例A32
制备中间体32
将中间体31(0.78g，2.38mmol)及2-苯氧基硫代乙酰胺(0.36g，2.14mmol)在DMF(12.5mL)中的混合物在室温搅拌15分钟。然后加入NaHCO3(0.32g，3.81mmol)并将反应物在100℃搅拌30分钟。将反应用H2O稀释并用AcOEt萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空将溶剂蒸发。将粗产物通过快速柱层析法纯化(硅胶；DCM在庚烷中0/100至100/0)。将所要的流分收集并真空蒸发溶剂，得到58g(62％)的中间体32的橙色油。
B.制备最终化合物
实施例B1
制备化合物1
在氮气压下，将苄醇(0.38mL，3.67mmol)逐滴添加至在THF(12mL)中的氢化钠在矿物油中的60％悬浮液(0.183g，4.58mmol)中。将混合物在室温搅拌15分钟后加入中间体22(1g，3.06mmol)。将在密封试管内的混合物在120℃的微波照射下搅拌25分钟。将混合物分配在DCM及H2O之间。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并在真空将溶剂蒸发。将粗产物通过快速柱层析法纯化(硅胶；在DCM中的在庚烷中0/0/100至10/10/80)。收集所要的部分并真空蒸发，得到0.68g(63％)的化合物1的白色固体。C19H15FN2O2S 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.08(t，J＝6.9Hz，2H)，4.01(t，J＝6.9Hz，2H)，5.49(s，2H)，7.08(t，J＝8.7Hz，2H)，7.29(dd，J＝9.0，4.9Hz，2H)，7.34-7.54(m，5H)。
实施例B2
制备化合物2
将偶氮二羧酸二叔丁酯(3.0g，13.0mmol)添加至在密封试管内及氮气压下的中间体8(2.0g，10.8mmol)、苯酚(1.20g，13.0mmol)及三苯基膦(3.4g，13.0mmol)在THF(31mL)的搅拌溶液中。将混合物在120℃的微波照射下搅拌20分钟且随后在真空将溶剂蒸发。将粗产物通过快速柱层析法纯化(硅胶；氨在甲醇中的7M溶液在DCM中0/100至5/95)。收集所要的部分并真空蒸发溶剂，得到(1.82g，64％产量，69％纯度)。将一部分产物(0.14克)通过HPLC纯化(梯度洗提：0.1％TFA在CAN中/0.1％TFA在H2O中)。收集所要的部分并真空蒸发溶剂，得到化合物2(51mg)的白色固体。C13H12N2O2S 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm3.12(t，J＝7.1Hz，2H)，3.69(td，J＝7.1，2.8Hz，2H)，5.35(s，2H)，5.96(br.s.，1H)，6.96-7.07(m，3H)，7.28-7.43(m，2H)。
实施例B3
制备化合物3
将氢化钠在矿物油中的60％悬浮液(0.034g，0.86mmol)添加至化合物2(0.15g，0.57mmol)在DMF(2.5mL)在0℃的溶液中并将混合物在室温搅拌1小时。然后加入4-(溴甲基)四氢吡喃(0.15g，0.57mmol)并将混合物在室温搅拌16小时，用H2O稀释并用AcOEt萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空将溶剂蒸发。将粗产物通过快速柱层析法纯化(硅胶；氨在甲醇中的7M溶液在DCM中0/100至4/96)。收集所要的部分并在真空将溶剂蒸发。将所得的产物用DIPE研磨并通过RPHPLC再纯化(80％0.1％NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液在H2O中，20％CAN至0％0.1％NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液在H2O中，100％ACN)而得到化合物3(0.027g，13％产量)的白色固体。C19H22N2O3S1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.34-1.48(m，2H)，1.59-1.68(m，2H)，1.90-2.04(m，1H)，3.11(t，J＝7.0Hz，2H)，3.32-3.42(m，2H)，3.40(d，J＝7.4Hz，2H)，3.69(t，J＝7.0Hz，2H)，3.94-4.03(m，2H)，5.33(s，2H)，6.97-7.05(m，3H)，7.28-7.35(m，2H)。
实施例B4
制备化合物4
将2-溴乙基甲基醚(0.081mL，0.86mmol)添加至化合物2(0.15g，0.57mmol)及Cs2CO3(0.28g，0.86mmol)在DMF(2.5mL)的悬浮液中并将混合物在室温及氮气下搅拌16小时。然后将混合物在100℃搅拌1小时，用H2O稀释并用AcOEt萃取。将有机层分离，用盐水清洗，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空将溶剂蒸发。将粗产物通过快速柱层析法纯化(硅胶；AcOEt在DCM中0/100至50/50)。收集所要的部分并在真空将溶剂蒸发。将产物用DIPE研磨，得到化合物4(0.09g，49％产量)的黄色固体。C16H18N2O3S 1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 3.10(t，J＝7.1Hz，2H)，3.36(s，3H)，3.60(t，J＝5.2Hz，2H)，3.69(t，J＝5.2Hz，2H)，3.78(t，J＝7.2Hz，2H)，5.33(s，2H)，6.97-7.04(m，3H)，7.28-7.35(m，2H)。
实施例B5
制备化合物5
将K2CO3(0.16g，1.15mmol)添加至在密封试管内及氮气压下的化合物2(0.15g，0.57mmol)、2-溴-5-甲基吡啶(0.10g，0.57mmol)、碘化铜(I)(0.022g，0.11mmol)及N，N′-二甲基乙二胺(0.037mL，0.34mmol)在甲苯(3mL)的搅拌悬浮液中。将混合物在120℃搅拌16小时，通过硅藻土层过滤，用AcOEt清洗并将过滤液在真空蒸发。将粗产物通过快速柱层析法纯化(硅胶；AcOEt在DCM中0/100至100/0)。收集所要的部分并在真空将溶剂蒸发。将产物通过离子交换层析法使用SCX2筒柱用在MeOH中的7M氨溶液洗提而纯化。然后将产物通过快速柱层析法再纯化(硅胶；AcOEt在DCM中0/100至50/50)。收集所要的部分并在真空浓缩。将残留物通过RP HPLC纯化(梯度从80％0.1％NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液在H2O中，20％CAN至0％0.1％NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液在H2O中，100％ACN)而得到化合物6(16mg，8％产量)的白色固体。C19H17N3O2S 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.33(s，3H)，3.22(t，J＝6.8Hz，2H)，4.42(t，J＝6.8Hz，2H)，5.37(s，2H)，6.99-7.07(m，3H)，7.29-7.37(m，2H)，7.53(ddd，J＝8.3，2.3，0.5Hz，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，1H)，8.23-8.27(m，1H)。
实施例B6
制备化合物6
将4-氟酚(0.15g，1.30mmol)添加至中间体26(0.33g，1.34mmol)及K2CO3(0.41g，3.0mmol)在DMF(40mL)的搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌1天，过滤并在真空将溶剂蒸发。将残留物通过RP HPLC纯化(梯度洗提：0.1％TFA在CAN中/0.1％TFA在H2O中)。将所要的流分收集，用NaHCO3的饱和溶液清洗并用AcOEt萃取。将合并的有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂，得到化合物6(74mg，20％产量)的固体。C19H14F2N2O2S 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.25(t，J＝6.7Hz，2H)，4.07(t，J＝6.8Hz，2H)，5.31(s，2H)，6.85-7.05(m，4H)，7.09(br.t，J＝8.4，8.4Hz，2H)，7.26-7.35(m，2H)。
实施例B7
制备化合物7
在氮气压下，将偶氮二羧酸二乙酯(0.4g，2.2mmol)添加至三苯基膦(0.54g，2.1mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌10分钟后加入中间体25(0.3g，1.1mmol)及3-氟酚(0.3g，2.6mmol)，然后将混合物在室温搅拌2小时。在真空将溶剂蒸发并将粗产物通过快速柱层析法纯化(硅胶；AcOEt在石油醚中1/15至1/10)。收集所要的部分并真空蒸发溶剂，得到化合物7(0.065g，16％产量)的白色固体。C19H23FN2O2S 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(s，9H)，1.15(d，J＝7.3Hz，3H)，2.92-3.08(m，2H)，3.58(t，J＝6.7Hz，2H)，4.48(q，J＝7.1Hz，1H)，5.48(s，2H)，6.84(td，J＝8.3，1.8Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.00(dt，J＝11.2，1.8Hz，1H)，7.32-7.40(m，1H)。
实施例B8
制备化合物8
将偶氮二羧酸二叔丁酯(0.48g，2.12mmol)添加至三苯基膦(0.55g，2.12mmol)、中间体7(0.35g，1.76mmol)及苯酚(0.2g，2.12mmol)在THF(7.2mL)的搅拌溶液中。在氮气下，将在密封试管内的混合物在0℃搅拌5分钟后在室温搅拌2小时。然后再度加入偶氮二羧酸二叔丁酯(0.20g，0.42mmol)、三苯基膦(0.23g，0.42mmol)、苯酚(0.08g，0.42mmol)并将所得的混合物在0℃搅拌5分钟后在室温搅拌1小时。在真空将溶剂蒸发并将粗产物通过快速柱层析法纯化(硅胶；AcOEt在DCM中0/100至40/60)。收集所要的部分并真空蒸发溶剂，得到产物，将其用DIPE研磨后得到化合物8(0.26g，53％产量)的白色固体。C14H14N2O2S1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 3.10(s，3H)，3.14(t，J＝7.2Hz，2H)，3.67(t，J＝7.1Hz，2H)，5.33(s，2H)，6.96-7.05(m，3H)，7.28-7.35(m，2H)。
实施例B9
制备化合物9
将中间体13(0.41g，1.45mmol)及2-苯氧基-硫代乙酰胺(0.22g，1.3mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温搅拌15分钟后加入NaHCO3(0.19g，2.3mmol)。将混合物在100℃搅拌30分钟，用AcOEt稀释并用H2O清洗。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并将过滤液在真空蒸发。将产物通过快速柱层析法纯化(硅胶；AcOE在DCM中100/0至98/2)。收集所要的部分并真空蒸发，得到化合物9(0.084g，16％产量)的白色固体。C19H15FN2O2S 1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 3.26(t，J＝6.9Hz，2H)，4.08(t，J＝6.9Hz，2H)，5.36(s，2H)，6.98-7.06(m，3H)，7.07-7.13(m，2H)，7.28-7.36(m，4H)。
实施例B10
制备化合物10
将硝酸铵铯(IV)(1.08g，1.97mmol)在H2O(1.5mL)中的溶液添加至中间体32(0.22g，0.56mmol)在ACN(5mL)的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌16小时后用H2O稀释并用AcOEt萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空将溶剂蒸发。将粗产物通过快速柱层析法纯化(硅胶；AcOEt在DCM中0/100至100/0)。收集所要的部分并真空蒸发溶剂，得到0.081g(52％)化合物10的白色固体。C14H14N2O2S 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.12-2.22(m，2H)，3.21(t，J＝6.5Hz，2H)，3.42-3.47(m，2H)，5.27(s，2H)，6.50(br.s.，1H)，6.96-7.04(m，3H)，7.27-7.35(m，2H)。
实施例B11
制备化合物11
将K2CO3(0.05g，0.36mmol)添加至在密封试管内及氮气压下的化合物10(0.05g，0.18mmol)、1-溴-4-氟苯(0.04mL，0.3mmol)、碘化铜(I)(0.007g，0.036mmol)及N，N′-二甲基乙二胺(0.017mL，0.11mmol)在1，4-二氧六环(1mL)的搅拌悬浮液中。将混合物在150℃搅拌16小时后用NH4Cl饱和水溶液猝灭并用AcOEt萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空将溶剂蒸发。将粗产物通过快速柱层析法纯化(硅胶；AcOEt在DCM中0/100至20/80)。收集所要的部分并真空蒸发溶剂，得到化合物11(34mg，50％产量)的黄色固体。C20H17FN2O2S 1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.28-2.35(m，2H)，3.25(t，J＝6.9Hz，2H)，3.85-3.90(m，2H)，5.29(s，2H)，6.98-7.04(m，3H)，7.05-7.13(m，2H)，7.21-7.27(m，2H)，7.28-7.35(m，2H)。
表1列出根据上面实施例制备的化合物。
表1
C.分析部分
LCMS
为(LC)MS-特征化本发明化合物，采用以下方法。
通用程序1
采用包含泵、二极管阵列检测器(DAD)(采用220nm波长)和如在以下各方法中指定的柱的Agilent 1100模块进行HPLC测定。柱流体被分送至Agilent MSD系列G1946C和G1956A。MS检测器配有API-ES(大气压电喷雾电离)。通过自100至1000umas扫描用惟一的正电离模式或用正/负电离模式获得质谱。正电离模式的毛细管针电压为2500V，负电离模式的为3000V。碎裂电压(fragmentation voltage)为50V。10L/min的流量下，干燥气体温度保持在350℃。
方法A
除通用程序1之外：用YMC-Pack ODS-AQ，50x2.0mm 5μm柱，以0.8mL/min流速进行反相HPLC。在整个7.5分钟运行中采用带两个移动相的梯度(A：含0.1％TFA的水；B：含0.05％TFA的CAN)。采用2μL典型的注入体积。烤箱温度为50℃。
通用程序2
采用包括取样器整理器(sampler organizer)、带除气器的二元泵、4柱烤箱、二极管阵列检测器(DAD)和以下各个方法中指定的柱的Acquity UPLC(Waters)系统，进行UPLC(超高效液相色谱法)测定。采用未分送到MS检测器的柱流。MS检测器配有ESCI双电离源(与大气压化学电离组合的电喷雾)。用氮气作为喷雾器气体。通过采用0.08秒的路际延迟(inter-channel delay)，在0.1秒内自100至1000扫描，以正/负电离模式获得低分辨质谱(单一四极，SQD检测器)。毛细管针电压为3kV。正电离模式的锥孔电压为25V，负电离模式的为30V。来源温度保持在140℃。
方法B
除通用程序2之外：用来自Waters的BEH-C18柱(1.7μm，2.1x50mm)，以1.0mL/min的流速，在50℃下，未分送至MS检测器，进行反相UPLC。在整个5分钟运行中采用带两个移动相的梯度(A：0.5g/L乙酸铵溶液+5％ACN，B：ACN)。注入体积0.5或2.0μL。
熔点
各值或为峰值或为熔化范围，并由不确定的实验得到，这通常涉及该分析方法。
DSC
对于多个化合物，用Diamond DSC(PerkinElmer)确定熔点(m.p.)。以10℃/分钟的温度梯度测定熔点。最高温度为300℃。各值为峰值。
WRS-2A
对于多种化合物，用WRS-2A熔点装置(上海精密和科学仪器设备有限公司)确定熔点(m.p.)。以0.2-5.0℃/分钟的速度线性加热，测量熔点。报导值为熔点范围。最高温度为300℃(在表2中由WRS-2A表明)。
表2：分析数据-Rt系指滞留时间(分钟)。[M+H]+系指化合物的质子化质量，方法系指(LC)MS使用的方法，n.d.系指没有测定。
  化合物号   Rt   [M+H]+   方法   熔点
  1   2.44   355   B   130℃
  2   1.50   261   B   170.5℃
  3   2.10   359   B   n.d.
  4   1.90   319   B   82.6℃
  5   2.73   352   B   n.d.
  6   4.62   373   A   ＞280℃
  7   4.97   362   A   87.2-87.8℃(WRS-2A)
  8   1.76   275   B   141.5-142.4℃(WRS-2A)
  9   6.57   355   A   163.3℃
  10   1.62   275   B   n.d.
  11   2.85   369   B   120.4℃
  12   2.49   373   B   135℃(WRS-2A)
  13   4.67   387   A   108-111.2℃(WRS-2A)
  14   4.61   369   A   95.8-99.0℃(WRS-2A)
  15   4.60   369   A   80.1-82.0℃(WRS-2A)
  16   4.59   369   A   77.4-79.2℃(WRS-2A)
  17   4.55   391   A   121.1-122.7℃(WRS-2A)
  18   4.56   391   A   78.9-80.7℃(WRS-2A)
  19   4.64   373   A   127.4-128.9℃(WRS-2A)
  20   6.09   398   A   112.9℃(WRS-2A)
  化合物号   Rt   [M+H]+   方法   熔点
  21   4.35   387   A   95.2-97.2℃(WRS-2A)
  22   4.45   373   A   91.0-92.5℃(WRS-2A)
  23   5.05   409   A   104.3-107.2℃(WRS-2A)
  24   1.68   275   B   106.4℃
  25   2.88   372   B   152.8℃
  26   5.29   423   A   130.0-131.5℃(WRS-2A)
  27   4.94   372   A   111.3-111.9℃(WRS-2A)
  28   2.97   391   B   n.d.
  29   5.63   373   A   268.9-284.1℃(WRS-2A)
  30   5.26   423   A   108.2-108.9℃(WRS-2A)
  31   4.58   373   A   ＞280℃
  32   6.05   391   A   ＞280℃
  33   4.69   363   A   98.4-99.6℃(WRS-2A)
  34   4.83   363   A   n.d.
  35   6.06   345   A   n.d.
  36   5.60   385   A   n.d.
  37   5.66   385   A   61.2-64.2℃(WRS-2A)
  38   1.87   289   B   105.9℃
  39   5.32   315   A   292.6-302.9℃(WRS-2A)
  40   3.90   319   A   243.9-245.7℃(WRS-2A)
  41   5.39   333   A   275.4-277.8℃(WRS-2A)
  42   5.20   333   A   85.3-87.1℃(WRS-2A)
  43   5.24   333   A   254.0-259.1℃(WRS-2A)
  44   4.86   301   A   252.1-255.3℃(WRS-2A)
  45   2.42   338   B   143.9℃
  46   2.72   352   B   155.5℃
  47   5.99   356   A   131.7-132.8℃(WRS-2A)
  化合物号   Rt   [M+H]+   方法   熔点
  48   2.00   338   B   n.d.
  52   2.26   352   B   n.d.
  53   5.93   374   A   185.8-186.8V
  54   6.02   374   A   125.8-126.4℃(WRS-2A)
  55   5.87   374   A   151.8-153.0℃(WRS-2A)
  56   2.00   289   B   116℃
  57   2.27   356   B   167.6℃
  58   2.17   356   B   n.d.
  59   5.92   391   A   100.1-105.2℃(WRS-2A)
  60   2.52   389   B   186.9℃
  61   4.96   319   A   235.8-240.2℃(WRS-2A)
  62   4.97   319   A   126.3-130.8℃(WRS-2A)
  63   5.42   303   A   104.1-106.0℃(WRS-2A)
  64   5.57   321   A   n.d.
  65   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.
  66   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.
  67   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.
  68   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.
  69   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.
  70   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.
  71   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.
  72   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.
  73   5.09   409   A   127.0-130.5℃(WRS-2A)
  74   5.05   409   A   136.9-137.2℃(WRS-2A)
  75   6.11   398   A   180.9-183.1℃(WRS-2A)
  76   5.57   398   A   166.1-168.3℃(WRS-2A)
  77   5.12   363   A   n.d.
  78   5.25   441   A   ＞280℃(WRS-2A)
  化合物号   Rt   [M+H]+   方法   熔点
  79   4.03   403   A   ＞280℃(WRS-2A)
  80   4.95   403   A   n.d.
  81   5.29   441   A   ＞280℃(WRS-2A)
D.药理实施例
本发明提供的化合物是mGluR5的变构调节剂，具体地说，是mGluR5的正向变构调节剂。这些化合物表现出能通过结合到不同于谷氨酸结合位点的变构位点，增强谷氨酸盐响应。当存在式(I)化合物时，mGluR5对谷氨酸盐的浓度的响应加强。期望式(I)化合物借助其促进受体功能的能力具有其基本上对mGluR5的作用。采用下述的细胞内Ca2+移动功能试验方法测试mGluR5的正向变构调节剂的表现，该方法适于鉴别这类化合物。
功能测试法1
在表达载体pcDNA4/TO中，用人类mGluR5a cDNA稳定转染HEK-293细胞。对于测试1，将这些过度表达人类mGluR5受体的HEK-293细胞以40,000细胞/孔的密度在涂覆PDL的384-孔的盘中成长。第二天，用钙敏感染料Fluo-4AM预载细胞，在不存在外源性谷氨酸的情况下加入各种浓度的测试化合物，以测试直接的激动剂活性。其后不久(2.5min)，加入EC20当量的谷氨酸盐(约0.2μM)。先后在仅加入化合物(直接的激动剂响应)和进一步加入EC20的谷氨酸盐(正性变构调节响应)后，采用Hamamatsu功能药物筛选系统(FDSS)荧光板读数器，监测荧光信号。将pEC50定义为测试化合物浓度的负对数，其在谷氨酸盐EC20-介导的响应中产生最大50％的增加。通过使各幅度乘以100，然后使产物除以产生自谷氨酸盐ECMax-处理的孔的幅度的平均值的幅度，将各幅度表示为百分有效率。报导于本申请中的Emax值被定义为浓度响应曲线中得到的最大百分有效率。
表3.根据本发明化合物在测试法1中的药理数据
(*)指原始值，其在化合物进一步测试时更新。
功能测试法2
产生人类mGluR5稳定细胞系
在pCMV6-XL6哺乳动物表达质体中的人类mGluR5a cDNA购自OriGene Technologies，Inc.(目录编号SC326357)并亚克隆至pcDNA3.1(-)内。然后使用LipofectAmine2000(Invitrogen)，用人类mGluR5a pcDNA3.1(-)转染人类胚胎肾(HEK)293A细胞并选择单克隆及使用Ca2+运动测试法测试功能反应。单克隆是以物种(“H”代表人类)加上在板上的位置(例如“10H”)命名的。
基于细胞的功能测试法
将用人类mGluR5a受体转染的HEK细胞(H10H细胞系)以15,000细胞/孔平铺在透明底涂覆聚-D-赖氨酸的测试盘(BD Falcon)的无谷氨酸-谷胺酰胺的生长培养基中并在37℃及5％CO2中培养过夜。第二天，将生长培养基移除并将细胞用含有1X Hank’s平衡盐溶液(Invitrogen，Carlsbad，CA)、20mmol HEPES、2.5mmol丙磺舒pH 7.4的测试缓冲液清洗并留下20微升的此试剂。在此步骤后，在细胞中加入钙指示剂染料fluo-4AM至最终浓度是2μM并在37℃培养40-45分钟。将染料溶液移除并更换测试缓冲液。将细胞培养板在室温保持10-15分钟后装入Functional Drug Screening System 6000(FDSS 6000，Hamamatsu，Japan)内。
建立约3秒钟的荧光底线后，将本发明化合物加入细胞内，并测量细胞中的反应。经2.3分钟后，将EC20浓度的mGluR5a受体激动剂谷氨酸加入细胞内，并测量细胞的反应经约1.7分钟。将全部的测试化合物溶解并在100％DMSO中稀释至浓度是10mmol且随后序列稀释至测试缓冲液中用于在0.6％DMSO中的2x储备溶液；然后将储备化合物添加至测试中使第一次添加至测试孔后最终DMSO浓度是0.3％。以基础荧光的倍数记录钙荧光量度；然后将原始数据归一化至对谷氨酸的最大反应。与没有化合物存在下对谷氨酸的反应比较，以在化合物存在下对谷氨酸的亚最大浓度反应的增加，观察本发明中的mGluR5a受体的激动反应的效应。
数据分析
使用具备IDBS XLfit add-ins的Microsoft Excel，产生在EC20的mGluR5受体激动剂谷氨酸存在下测定正向变构调节所得的本发明化合物的浓度-反应曲线。使用含有全部时间点的原始数据档案在分析模板中作为数据来源。此通过FDSS作为制表限定的(tab delimitted)文字文件储存。对于每孔总计350个值除以各孔的原始值的各测量值，使用静态比例函数(F/F0)将数据归一化。然后使用加入谷氨酸EC20后约1秒起始并持续约40秒的时间范围将数据还原至最大振幅(Max-InitialMin)。此有足够时间捕获细胞钙反应的最大振幅。个别振幅是通过将各振幅乘以100后将产生的值除以从谷氨酸ECMax-处理的孔所衍生的振幅的平均值而以％效应值表示。使用其中没有参数是固定的4参数对数方程式，通过将归一化的值相对于测试化合物浓度(mol/升)的对数拟合而产生测试化合物的pEC50值。在测试化合物的各浓度收集的各三个值平均权重。落在曲线拟合的95％预测范围外的各值自动从拟合排除。如果在谷氨酸EC20添加中，化合物显现出浓度-相关性增加，则该化合物被称为正向变构调节剂。化合物的Emax可以使用曲线拟合测定所得的对应参数值估计或采用在单一浓度的整体最大反应的平均值来估计。这两种方法对于在高浓度范围具有明显高原的曲线有良好的一致性。但是对于显现EC20反应增加的数据，没有达到曲线的平稳段，优选在单一浓度的最大反应的平均值。为了在整个功效观察范围的一致性目的，在此申请中报导的全部Emax值是使用在单一浓度的最大平均反应来计算。下面表4显示对于选择的化合物所得的药理数据。
表4：根据本发明的化合物在测试法2中的药理数据
功能测试法3
功能测试法3是在根据功能测试法2的相同条件下进行，除了使用克隆H12H代替克隆H10H。
在原始功能测试法中使用的克隆在此测试法中得到无法区分的差异。
表5：根据本发明的化合物在测试法3中的药理数据
  Comp.No.   pEC50   Emax(％)
  7   5.85   57
  9   6.95   79
  28   7.07   63
  30   6.03   58
  35   6.10   60
  77   ＜4.52   21
预期的活体内效应
一般临床上相关的抗精神病药(包括典型及非典型的)在临床前的行为挑战模式中显现功效。在前述实施例中描述的化合物的活体内效应，预期在本领域技术人员已知的多种行为挑战模式中显现，例如安非他明-、苯环己哌啶(PCP)-在啮齿动物诱发的快速移动行为及其它模式，例如NMDA受体拮抗剂例如MK801。
具有式(I)代表的结构的化合物的活体内效应预期在本领域技术人员已知的多种行为挑战模式中显现，例如安非他明-、苯环己哌啶(PCP)-在囓齿类动物诱发的快速移动行为及其它模式，例如NMDA受体拮抗剂例如MK801。
6，7-二氢-5-甲基-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮(化合物8)在大鼠快速移动行为测试中的活体内效应
在大小是43.2cm(长)x43.2cm(宽)x30.5cm(高)的标准光电池测试室(Med Associates，St.Albans，VT)以平均行走距离(cm)评估运动活力。给药前使动物习惯于单个的活动室经至少30分钟。给予药物或溶媒后，记录活动90分钟的时间段。数据是以在测试期间内5分钟间隔记录的平均(±SEM)行走距离表示。使用重复的测量方差分析(ANOVA)分析数据，随后当适当时使用Dunnett’s检验进行事后比较。当p≤0.05时，差异视为显著。从Sigma(Cat#A5880-1G；St.Louis，MO)获得安非他明硫酸盐并将10mg溶解在10mL水中。将测试化合物6，7-二氢-5-甲基-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮(化合物8)以10mL体积与合适于指定剂量的量的药物配制。将适当量的化合物混合至20％2-羟基丙基-β-环糊精溶液中。配制溶液以给动物注射等于约10X体重的体积。然后使用Dismembrator将混合物在冰上超均匀化经2-3分钟。然后使用0-14EMD条检查pH且如果需要时调整至pH是6-7。然后将混合物涡流混合并储存在温暖的超声波浴中直到注射时。给予动物下面的样本：(a)安非他明硫酸盐，1mg/kg，皮下给药；(b)化合物8，剂量是如下面表6的图1所示，经口管饲给药；及(c)溶媒，pH 7，皮下及腹膜内给药。
使用体重是225克-275克在2-3个月龄之间的雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan，Inc.，Indianapolis，IN)进行研究。在12-小时的亮/暗循环(亮灯：早上6点；关灯：下午6点)将大鼠关在美国实验室动物护理鉴定协会(American Association for the Accreditation ofLaboratory Animal Care)(AALAC)认证的动物看护设施内并自由取用食物及水。在光照期间进行的实验方案是通过Institutional AnimalsCare and Use Committee of Vanderbilt University核准且符合实验室动物护理和使用的国家科学研究委员会指导(National Research CouncilGuide for the Care and Use of Laboratory Animals)建立的指引。使动物习惯在配备16x16光束以自动记录活动活力的Smart Open Field活动活力测试室(Hamilton-Kinder，San Diego，CA)经30分钟，随后给予溶媒或测试化合物。然后将大鼠放入笼子内。在60分钟，将全部大鼠皮下注射1mg/kg安非他明或溶媒，随后再监视60分钟。监视动物总计120分钟。数据是以每5分钟期间光束数被中断的总数所定义的移动变化来表示。
通过组间方差分析来分析剂量-反应研究的数据。如果有主要剂量效应，则各剂量组与溶媒安非他明组比较。使用JMP IN 8(SAS Institute，Cary，NC)统计软件进行计算并用SigmaPlot9(Saugua，MA)绘图。通过化合物8逆转安非他明诱发的快速移动行为的结果示于图1中。线性符号及对应的实验条件示于下面表6中。下表使用下面的缩写：(a)化合物8(6，7-二氢-5-甲基-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮)；(b)化合物的皮下给药是以“sc”表示；(c)口服管饲给药是以“po”表示；及(d)安非他明硫酸盐是以“amph”表示。在表中，用于化合物8的溶媒是20％重量/体积β-CD且用于安非他明的溶媒是无菌水。
表6：
E.预计的组合物实施例
在全部这些实施例中使用的“活性成分”指式(I)的最终化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物及立体化学异构物的形式。
用于本发明制剂的处方的典型实施例如下：
1.片剂
在此实施例中，活性成分可以用相同量的根据本发明的任何化合物替代，特别是相同量的任何示例性化合物。
2.悬浮液
制备水性悬浮液供口服给药以使各1mL含有1至5mg的活性化合物之一、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨糖醇及水添加至1mL。
3.注射液
通过将1.5重量％的本发明活性成分在10体积％在水中的丙二醇中搅拌来制备不经肠道的组合物。
4.软膏
在此实施例中，活性成分可以用相同量的根据本发明的任何化合物替代，特别是相同量的任何示例性化合物。
合理的变化不能视为偏离本发明的范围。如此叙述的发明很明显地可以通过本领域技术人员以许多方式进行修改。

Claims (12)

1.一种式(I)的化合物
或其立体异构形式，
其中
n是1或2；
A选自-CH2O-及-O-CH2-；
R1选自：苯基和被1、2或3个各独立选自C1-6烷基、三氟甲基、氰基及卤代的取代基取代的苯基；且
R2选自：氢；C1-8烷基；(C1-6烷氧基)C1-3烷基；C3-8环烷基；(C3-8环烷基)C1-3烷基；苯基；被1、2或3个各独立选自C1-6烷基、C1-3烷氧基、卤代和被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的苯基；(苯基)C1-3烷基；(苯基)C1-3烷基，其中苯基部分被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代；吡啶基；被1或2个各独立选自C1-6烷基、C1-3烷氧基、卤代和被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的吡啶基；及(四氢-2H-吡喃基)-甲基；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中
n是1或2；
A选自-CH2O-及-O-CH2-；
R1选自：苯基；被1、2或3个各独立选自C1-3烷基及氟代的取代基取代的苯基；及3-氰基苯基；且
R2选自：氢；C1-6烷基；(C1-6烷氧基)C1-3烷基；C3-8环烷基；(C3-8环烷基)C1-3烷基；苯基；被1、2或3个各独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代和被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的苯基；(苯基)C1-3烷基；(苯基)C1-3烷基，其中苯基部分被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代；吡啶基；被1或2个各独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代和被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的吡啶基；及(四氢-2H-吡喃基)-甲基；
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中
n是1或2；
A是-CH2O-；
R1选自：苯基和被1、2或3个各独立选自C1-3烷基及氟代的取代基取代的苯基；及3-氰基苯基；且
R2选自：氢；甲基；乙基；1,2,2-三甲基-丙基；(C1-6烷氧基)C1-3烷基；C3-8环烷基；(C3-8环烷基)C1-3烷基；苯基；被1、2或3个各独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代和被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的苯基；(苯基)C1-3烷基；(苯基)C1-3烷基，其中苯基部分被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代；吡啶基；被1或2个各独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代和被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的吡啶基；及(四氢-2H-吡喃基)-甲基；
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中
n是1或2；
A是-CH2O-；
R1选自：苯基及被1或2个各独立选自C1-3烷基及氟代的取代基取代的苯基；且
R2选自：氢；甲基；乙基；1,2,2-三甲基-丙基；(C1-6烷氧基)C1-3烷基；(C3-8环烷基)C1-3烷基；苯基；被1或2个各独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代和被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的苯基；(苯基)C1-3烷基；(苯基)C1-3烷基，其中苯基部分被1或2个独立选择的卤代取代基取代；吡啶基；被1或2个各独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代和被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的吡啶基；及(四氢-2H-吡喃基)-甲基；
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中
n是1或2；
A是-O-CH2-；
R1选自：苯基；被1、2或3个各独立选自C1-3烷基及氟代的取代基取代的苯基；及3-氰基苯基；且
R2选自：C1-3烷基；(C1-6烷氧基)C1-3烷基；C3-8环烷基；(C3-8环烷基)C1-3烷基；苯基；被1、2或3个各独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代及被1、2或3个氟代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的苯基；(苯基)C1-3烷基；(苯基)C1-3烷基，其中苯基部分被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代；吡啶基；被1或2个各独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代及被1、2或3个氟代取代基取代的C1-3烷基的取代基取代的吡啶基；及(四氢-2H-吡喃基)-甲基；
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1的化合物，其选自
5-(4-氟苯基)-6,7-二氢-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6,7-二氢-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6,7-二氢-2-(苯氧基甲基)-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6,7-二氢-5-(2-甲氧基乙基)-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6,7-二氢-5-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(4-氟苯氧基)甲基]-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(3-氟苯氧基)甲基]-6,7-二氢-5-[(1R)-1,2,2-三甲基丙基]-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6,7-二氢-5-甲基-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(4-氟苯基)-6,7-二氢-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5,6,7,8-四氢-2-(苯氧基甲基)-4H-噻唑并[5,4-c]氮杂-4-酮，
5-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-2-(苯氧基甲基)-4H-噻唑并[5,4-c]氮杂-4-酮，
5-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6,7-二氢-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-[(4-氟苯基)甲基]-6,7-二氢-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-[(3-氟苯基)甲基]-6,7-二氢-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-[(2-氟苯基)甲基]-6,7-二氢-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(2,4-二氟苯基)-2-[(3-氟苯基)甲氧基]-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(2,4-二氟苯基)-2-[(2-氟苯基)甲氧基]-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(4-氟苯基)-2-[(3-氟苯基)甲氧基]-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
3-[[[5-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢-4-氧代噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]氧基]甲基]-苄腈，
5-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-2-[(3-甲基苯基)甲氧基]-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(4-氟苯基)-2-[(2-氟苯基)甲氧基]-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(2,4-二氟苯基)-2-[(2,4-二氟苯基)甲氧基]-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6,7-二氢-5-甲基-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(3-氟苯氧基)甲基]-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(3-氟苯基)甲氧基]-6,7-二氢-5-[4-(三氟甲基)苯基]-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(3-氟苯基)-2-[(3-氟苯基)甲氧基]-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(2,4-二氟苯基)-2-[(3-氟苯氧基)甲基]-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(3-氟苯基)甲氧基]-6,7-二氢-5-[3-(三氟甲基)苯基]-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(2-氟苯氧基)甲基]-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(2,4-二氟苯基)-2-[(4-氟苯氧基)甲基]-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(2-氟苯氧基)甲基]-6,7-二氢-5-[(1R)-1,2,2-三甲基丙基]-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(4-氟苯氧基)甲基]-6,7-二氢-5-[(1R)-1,2,2-三甲基丙基]-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6,7-二氢-2-(苯氧基甲基)-5-[(1R)-1,2,2-三甲基丙基]-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(2-氟苯氧基)甲基]-6,7-二氢-5-(2-甲氧基苯基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(3-氟苯氧基)甲基]-6,7-二氢-5-(2-甲氧基苯基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5,6,7,8-四氢-5-甲基-2-(苯氧基甲基)-4H-噻唑并[5,4-c]氮杂-4-酮，
5-(环丙基甲基)-6,7-二氢-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-环丙基-2-[(3-氟苯氧基)甲基]-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(环丙基甲基)-2-[(3-氟苯氧基)甲基]-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(环丙基甲基)-2-[(2-氟苯氧基)甲基]-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(环丙基甲基)-2-[(4-氟苯氧基)甲基]-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-环丙基-6,7-二氢-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6,7-二氢-2-(苯氧基甲基)-5-(2-吡啶基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6,7-二氢-5-(6-甲基-2-吡啶基)-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(5-氟-2-吡啶基)-6,7-二氢-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6,7-二氢-2-(苯氧基甲基)-5-(3-吡啶基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6,7-二氢-2-(苯氧基甲基)-5-(4-吡啶基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(3-氟-2-吡啶基)-6,7-二氢-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6,7-二氢-5-(4-甲基-2-吡啶基)-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6,7-二氢-5-(3-甲基-2-吡啶基)-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(4-氟苯氧基)甲基]-5-(5-氟-2-吡啶基)-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(3-氟苯氧基)甲基]-5-(5-氟-2-吡啶基)-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(2-氟苯氧基)甲基]-5-(5-氟-2-吡啶基)-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-乙基-6,7-二氢-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(5-氟-3-吡啶基)-6,7-二氢-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(3-氟-4-吡啶基)-6,7-二氢-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(2,4-二氟苯基)-2-[(2-氟苯氧基)甲基]-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-环丙基-2-[(2-氟苯氧基)甲基]-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-环丙基-2-[(4-氟苯氧基)甲基]-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6,7-二氢-5-(1-甲基乙基)-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(3-氟苯氧基)甲基]-6,7-二氢-5-(1-甲基乙基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6,7-二氢-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-氟-5-[[(4,5,6,7-四氢-4-氧代噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)氧基]甲基]-苄腈，
6,7-二氢-2-[(2-甲基苯基)甲氧基]-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
6,7-二氢-2-[(3-甲基苯基)甲氧基]-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(2-氟苯基)甲氧基]-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(2-氟苯基)甲氧基]-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮三氟乙酸盐，
2-[(3-氟苯基)甲氧基]-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(3-氟苯基)甲氧基]-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮三氟乙酸盐，
2-[(4-氟苯基)甲氧基]-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
2-[(4-氟苯基)甲氧基]-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮三氟乙酸盐，
6,7-二氢-2-[(4-甲基苯基)甲氧基]-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(2,4-二氟苯基)-2-[(3,5-二氟苯基)甲氧基]-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(2,4-二氟苯基)-2-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
4-[[[5-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢-4-氧代噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]氧基]甲基]-苄腈，
2-[[[5-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢-4-氧代噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]氧基]甲基]-苄腈，
2-[(3-氟苯基)甲氧基]-6,7-二氢-5-[(1R)-1,2,2-三甲基丙基]-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-2-[(2-甲氧基苯基)甲氧基]-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
5-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-2-[(3-甲氧基苯基)甲氧基]-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，及
5-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-2-[[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，
及其立体异构形式、药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或预防神经或精神疾病。
8.根据权利要求7的用途，其中的神经或精神疾病选自精神分裂症、精神分裂样障碍、分裂情感性障碍、妄想性障碍、短期性精神失常、共有型精神失常、由一般医学病症引起的精神失常、物质诱导的精神失常、未特别另外指明的精神失常；与痴呆有关的精神病、重度抑郁症、心境恶劣障碍、经前烦躁症、未特别另外指明的抑郁症、双相性I型精神障碍、双相性II型精神障碍、循环性精神障碍、未特别另外指明的双相性精神障碍、由一般医学病症引起的心境障碍、物质诱导的心境障碍、未特别另外指明的心境障碍、广泛性焦虑症、强迫症、惊恐症、急性应激障碍、创伤后应激障碍、精神发育迟缓、弥漫性发育失常、注意力缺陷障碍、注意力不集中/多动症、破坏性行为障碍、妄想型人格障碍、精神分裂型人格障碍、典型精神分裂型人格障碍、抽动障碍、图雷特氏综合征、物质依赖、物质滥用、物质戒断、拨毛发癖和其中认知受损的疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、享廷顿病、路易体痴呆、HIV病引起的痴呆、克-雅病引起的痴呆、遗忘症、轻度认知障碍、年龄相关性认知衰退、进食障碍，和肥胖症。
9.根据权利要求8的用途，其中所述进食障碍为厌食症或贪食症。
10.一种药用组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1-6中任一项定义的化合物和药学上可接受的载体。
11.一种制备如权利要求10中定义的药用组合物的方法，其特征在于，药学上可接受的载体与治疗有效量的如权利要求1-6中的任一项中定义的化合物密切混合。
12.一种产品，其包含
i) 如权利要求1-6中任一项中定义的化合物；和
ii) mGluR5正构位点激动剂，
作为同时、单独或相继用于预防、治疗或防止神经及精神疾病和障碍的组合制剂。
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