KR20120097400A - Ｍｇｌｕｒ５ 리셉터의 알로스테릭 조절자로서의 비사이클릭 티아졸 - Google Patents

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그레고르 제임스 맥도날드
안드레스 아벨리노 트라반코-수아레즈
수산나 콩데-시데
게리 존 트레세던
호세 마누엘 바르똘로메-네브레다
호아킨 파스토르-페르난데스
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 대사조절형(metabotropic) 글루타메이트 리셉터 서브타입 5 ("mGluR5")의 양성 알로스테릭(allosteric) 조절자이고 리셉터의 mGluR5 서브타입이 관련된 글루타메이트 기능장애(glutamate dysfunction) 및 질환과 연관된 장애의 치료 또는 예방에 유용한, 다음 화학식 (I)의 신규한 비사이클릭(bicyclic) 티아졸에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물, 이러한 화합물과 조성물을 제조하는 방법, 및 mGluR5가 관련된 장애의 예방 및 치료를 위한 이 화합물들과 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

ＭＧＬＵＲ５ 리셉터의 알로스테릭 조절자로서의 비사이클릭 티아졸 {BICYCLIC THIAZOLES AS ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR5 RECEPTORS}
본 발명은 대사조절형(metabotropic) 글루타메이트 리셉터 서브타입 5 ("mGluR5")의 양성 알로스테릭(allosteric) 조절자이고 리셉터의 mGluR5 서브타입이 관련된 글루타메이트 기능장애(glutamate dysfunction) 및 질환(diseases)과 연관된 장애의 치료 또는 예방에 유용한 신규한 비사이클릭(bicyclic) 티아졸에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물, 이러한 화합물과 조성물을 제조하는 방법, 및 mGluR5가 관련된 장애의 예방 및 치료를 위한 이 화합물들과 조성물의 용도에 관한 것이다.
글루타메이트는 포유동물 중추신경계에서의 주요 아미노산 신경전달물질 (neurotransmitter)이다. 글루타메이트는 학습과 기억뿐만 아니라 감각인지(sensory perception), 시냅스 가소성(synaptic plasticity)의 발달, 운동 제어(motor control), 호흡 작용 및 심혈관 기능의 조절과 같은 다양한 생리학적 기능에서 중요한 역할을 한다. 게다가, 글루타메이트는 글루타메이트성(glutamatergic) 신경전달에 불균형이 존재하는 경우, 몇몇의 서로 다른 신경 및 정신 질환의 중심에 있다.
글루타메이트는 이온채널형(ionotropic) 글루타메이트 리셉터 채널(iGluRs)과, 빠른 흥분성 전달을 담당하는 NMDA, AMPA 및 카이네이트(kainate) 리셉터의 활성화에 의해 시냅스 신경전달을 매개한다(Kew and Kemp Psychopharmacol., (2005), 179:4-29).
또한, 글루타메이트는 시냅스 효능의 미세한 조정에 기여하는 보다 조절적인 역할을 갖는 대사조절형 글루타메이트 리셉터(mGluR)를 활성화시킨다.
글루타메이트는 여기에서 오쏘스테릭(orthosteric) 결합 부위로 지칭되는, 리셉터의 거대 세포외 아미노-터미널 도메인과의 결합을 통해 mGluR을 활성화시킨다. 이 결합은 G-단백질과 세포내 신호전달 경로의 활성화를 초래하는 리셉터의 구조적 변화(conformational change)를 유도한다.
mGluR5와 NMDA 리셉터는 해마(hippocampus), 피질 및 선조체(striatum)에서 동시 발현된다.
mGluR5는 PKC 및 Src 의존성 메카니즘에 의해 NMDA 리셉터 작용을 강화한다. mGluR5 또는 NMDA 리셉터의 저해는 인지능력을 손상하는 반면, mGluR5 또는 NMDA 리셉터의 활성화는 암페타민(amphetamine) 파괴성 선행자극 억제(PPI)를 정상화한다. mGluR5 리셉터의 자극은 정신분열증에서 NMDA 리셉터 기능저하를 정상화하는 것으로 추정된다. mGluR5 양성 알로스테릭 조절자(PAM)는 인지, 정신분열증의 양성 및 음성 증상, 및 다양한 형태의 치매와 경증 인지장해에서의 인지결손에 대해 유리한 효과를 가진다.
지금까지, mGluR을 표적으로 하는 입수가능한 대다수의 약리학적 수단은 이 종류의 몇몇 멤버들과 교차반응하는 오쏘스테릭 리간드인데, 왜냐하면 이들은 글루타메이트의 구조적 유사체이고 한정된 생체이용율을 가지기 때문이다(Schoepp D. D. et al. Neuropharmacology (1999), 38(10), 1431-1476). mGluR에서 작용하는 선택적 화합물을 개발하기 위한 새로운 방법은 잘 보존된(highly conserved) 글루타메이트 결합 부위와는 상이한 부위와의 결합으로 리셉터를 조절하는 알로스테릭 메카니즘을 통해 작용하는 분자를 확인하는 것이다. mGluR의 양성 알로스테릭 조절자는 최근에 이러한 흥미있는 대안을 제공하는 신규한 약리학적 존재로서 부각되고 있다. 이러한 형태의 분자가 몇몇의 mGluR 서브타입에 대하여 발견되었다(Mutel (2002) Expert Opin. Ther. Patents 12:1-8 참조).
WO-2005/082856, WO-2007/023242 및 WO-2007/023290 (Merz)은 그룹 I mGluR의 조절자로서 테트라하이드로퀴놀리논을 기술하고 있다. WO-2008/151184 (Vander-bilt University)는 mGluR5 양성 알로스테릭 조절자로서 벤즈아미드를 기술하였다. 또한 융합된 티아졸 화합물은 특히 WO-2008/060597 (Vertex), WO-2008/076562 (Lilly), WO-2008/001076 (UCB), WO-2008/066174 (Lilly) 및 WO-2006/ 066174 (Eli Lilly)에서 공지되었다. 2010년 4월 1일자로 공개된 US 2010/0081690 (Addex Pharma, S.A.)은 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절자로서 옥사졸 유도체를 기술하고 있다. 2008년 1월 31일자로 공개된 WO 2008/012010(UCB Pharma, S.A.)은 융합된 옥사졸과 티아졸을 여기에 기술된 것과는 상이한 티아졸 고리의 2 위치에 그룹을 가지는 히스타민 H3-리셉터 리간드로서 기술하고 있다. 2010년 10월 7일 공개된 WO 2010/114971 (Sepracor Inc.)에서는 비사이클릭 화합물을 기술하고 mGluR5 NAM으로서 이들의 활성에 대한 데이터를 제공하였지만; 이 문헌에 기재된 화합물 중 어떤 것도 여기에 기술된 티아졸 고리의 2 위치에 치환체를 포함하지 않고 예시된 화합물 중 어떤 것도 비사이클 중심부에 카보닐 그룹을 함유하지 않는다.
본 발명의 목적은 이전의 화합물에 비하여 특성들의 개선된 밸런스, 특히 중앙 침투성, 저용량에서의 개선된 생체내 효능 및/또는 개선된 약동학적 특성 같은 유리한 특성들을 가지는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 대사조절형 글루타메이트 리셉터 5 조절자 활성을 가지는 다음 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
n은 1 또는 2이고;
A는 -CH20- 및 -0-CH2-로 구성되는 군에서 선택되고;
R1은 페닐 및, C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸, 시아노 및 할로로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 치환된 페닐로 구성되는 군에서 선택되고;
R2는 수소; C1 - 8알킬; (C1 - 6알킬옥시)C1 - 3알킬; C3 - 8사이클로알킬; (C3 - 8사이클로알킬)C1 - 3알킬; 페닐; C1 - 6알킬, C1 - 3알킬옥시, 할로 및 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 C1 - 3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 치환된 페닐; (페닐)C1 - 3알킬; 페닐 부분이 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 (페닐)C1 - 3알킬; 피리디닐; C1 - 6알킬, C1-3알킬옥시, 할로, 및 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 C1-3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 피리디닐; 및 (테트라하이드로-2H-피라닐)-메틸로 구성되는 군에서 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 치료학적 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 첨가제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 mGluR5가 연관된 신경장애 및 정신질환의 치료 또는 예방을 위한 의약으로 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 mGluR5가 연관된 신경장애 및 정신질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
추가적으로, 본 발명은 mGluR5가 연관된 신경장애 및 정신질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 추가 약학 제제와 조합한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체를 화학식 (I) 화합물의 치료학적 유효량과 긴밀하게 혼합하는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 약학 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 신경적 및 정신적 장애와 질환의 방지, 치료 또는 예방에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 화학식 (I)의 화합물 및 추가의 약학 제제를 포함하는 생성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 화학적 명칭은 Advanced Chemical Development, Inc.의 소프트웨어(ACD/Name product version 10.01; Build 15494, 2006년 12월 1일)를 사용하여 Chemical Abstracts Service (CAS)에 의해 동의된 명명법 규칙에 따라 생성되었다. 토토머인 경우에, 그 구조에 대하여 기술된 토토머의 명칭을 생성하였다. 그러나, 다른 기술되지 않은 토토머 또한 본 발명의 범위 내에 포함되어야 한다.
의혹을 피하기 위하여, A는 화학식 -CH2-O-, -O-CH2-의 2가 링커에 해당하고, 여기에서 정의는 R1에 대한 분자의 비사이클릭 중심에서 출발하여 왼쪽에서 오른쪽으로 읽는 것이다. 따라서, A가 -CH2-O-일 때, -CH2-는 비사이클에 결합하고 -O-는 R1에 결합하며; A가 -O-CH2-일 때, -O-가 비사이클에 결합하고 -CH2-는 R1에 결합한다.
도 1은 약리학적 실시예에 기술된 암페타민으로 유도된 과보행성 (hyperlocomotion)에 대한 화합물 8의 용량의존적 반전 효과의 데이터를 도시한 것이다.
도면에서, (1)-(6)은 다음과 같은 의미를 가진다:
(1) 20% 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 p.o. (강제 경구투여)/ 암페타민 설페이트 1.0 kg/mg s.c. (피하 투여).
(2) 화합물 8 (3.0 mg/kg p.o.)/ 암페타민 설페이트 (1.0 mg/kg s.c.)
(3) 화합물 8 (10.0 mg/kg p.o.)/ 암페타민 설페이트 (1.0 mg/kg s.c.)
(4) 화합물 8 (30.0 mg/kg p.o.)/ 암페타민 설페이트 (1.0 mg/kg s.c.)
(5) 화합물 8 (56.6 mg/kg p.o.)/ 암페타민 설페이트 (1.0 mg/kg s.c.)
(6) 비히클 (pH 7) p.o./비히클 (pH 7) s.c.
화합물 8의 비히클은 20% wt/v 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이며, 암페타민의 비히클은 멸균수이다. "보행(Ambulation)"은 "전체 빔(Beam) 브레이크/5분 간격"에 해당한다.
정의
여기에서 단독 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 "할로겐" 또는 "할로"란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭하며, 바람직하게는 불소 또는 염소이고, 특히 바람직하게는 불소이다.
여기에서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 "C1 - 3알킬", "C1 - 6알킬" 또는 "C1 - 8알킬"이란 용어는 달리 표시되지 않는 한, 단일 결합에 의해 분자의 다른 부위에 결합된, 달리 표시되지 않는 한 1 내지 3개 또는 1 내지 6개 또는 1 내지 8개 탄소 원자를 가지는, 포화된 직선의 또는 분지된, 임의로 치환된 탄화수소 사슬 래디컬을 지칭하며, 예를 들면 메틸, 에틸, 1-프로필, 1-부틸, 1-펜틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 2-메틸프로필, 3-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-2,2-디메틸프로필, 1,1,2,2-테트라메틸프로필, 1-헵틸 및 1-옥틸이나 이에 한정되지는 않는다.
여기에서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 "C3 - 8사이클로알킬"이란 용어는 달리 표시되지 않는 한, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸에 대한 총칭이다.
여기에서 사용된 "1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 C1-3알킬"이란 용어는 가능한 위치에서 1, 2 또는 3개 할로겐 원자로 치환된, 위에서 정의된 알킬 그룹에 대한 총칭이며, 예를 들면 플루오로메틸; 디플루오로메틸; 트리플루오로메틸; 2,2,2-트리플루오로에틸; 1,1-디플루오로에틸; 3,3,3-트리플루오로프로필 등이다. 이들 그룹의 바람직한 예는 트리플루오로메틸; 2,2,2-트리플루오로에틸 및 1,1-디플루오로에틸이고, 트리플루오로메틸이 특히 바람직하다.
특정 구체예에서, 본 발명은
n이 1 또는 2이고;
A는 -CH20- 및 -0-CH2-로 구성되는 군에서 선택되고;
R1은 페닐 및, C1 - 6알킬 및 플루오로로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 치환된 페닐; 및 3-시아노페닐로 구성되는 군에서 선택되고;
R2는 수소; C1 - 6알킬; (C1 - 6알킬옥시)C1 - 3알킬; C3 - 8사이클로알킬; (C3 - 8사이클로알킬)C1 - 3알킬; 페닐; C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, 할로 및 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 C1 - 3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 치환된 페닐; (페닐)C1 - 3알킬; 페닐 부분이 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 (페닐)C1 - 3알킬; 피리디닐; C1 - 3알킬, C1-3알킬옥시, 할로 및 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 C1-3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 피리디닐; 및 (테트라하이드로-2H-피라닐)-메틸로 구성되는 군에서 선택된, 화학식 (I)의 화합물과 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은
n이 1 또는 2이고;
A는 -CH20- 및 -0-CH2-로 구성되는 군에서 선택되고;
R1은 페닐 및, C1 - 3알킬 및 플루오로로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 치환된 페닐; 및 3-시아노페닐로 구성되는 군에서 선택되고;
R2는 수소; C1-6알킬; (C1-6알킬옥시)C1-3알킬; C3-8사이클로알킬; (C3-8사이클로알킬)C1-3알킬; 페닐; C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 할로 및 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 C1-3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 치환된 페닐; (페닐)C1-3알킬; 페닐 부분이 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 (페닐)C1-3알킬; 피리디닐; C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 할로 및 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 C1-3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 피리디닐; 및 (테트라하이드로-2H-피라닐)-메틸로 구성되는 군에서 선택된, 화학식 (I)의 화합물과 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예에서, R2는 C1 - 6알킬; (C1 - 6알킬옥시)C1 - 3알킬; (C3 - 8사이클로알킬)C1 - 3알킬; 페닐; C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, 할로 및 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 C1 - 3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 치환된 페닐; (페닐)C1 - 3알킬; 페닐 부분이 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 (페닐)C1 - 3알킬; 피리디닐; C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, 할로 및 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 C1 - 3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 피리디닐; 및 (테트라하이드로-2H-피라닐)-메틸로 구성되는 군에서 선택되고; n, A 및 R1은 앞서 정의된 바와 같다.
특정 구체예에서, 본 발명은
n이 1 또는 2이고;
A는 -CH20-이고;
R1은 페닐 및, C1-3알킬 및 플루오로로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 치환된 페닐; 및 3-시아노페닐로 구성되는 군에서 선택되고;
R2는 수소; 메틸; 에틸; 1,2,2-트리메틸-프로필; (C1 - 6알킬옥시)C1 - 3알킬; C3 - 8사이클로알킬; (C3 - 8사이클로알킬)C1 - 3알킬; 페닐; C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, 할로 및 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 C1-3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 치환된 페닐; (페닐)C1-3알킬; 페닐 부분이 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 (페닐)C1-3알킬; 피리디닐; C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 할로 및 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 C1-3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 피리디닐; 및 (테트라하이드로-2H-피라닐)-메틸로 구성되는 군에서 선택된, 화학식 (I)의 화합물과 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예에서, R2는 수소; 메틸; 에틸; 1,2,2-트리메틸-프로필; (C1 - 6알킬옥시)C1 - 3알킬; (C3 - 8사이클로알킬)C1 - 3알킬; 페닐; C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, 할로 및 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 C1 - 3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 치환된 페닐; (페닐)C1-3알킬; 페닐 부분이 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 (페닐)C1-3알킬; 피리디닐; C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 할로 및 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 C1-3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 피리디닐; 및 (테트라하이드로-2H-피라닐)-메틸로 구성되는 군에서 선택되고; n, A 및 R1은 앞서 정의된 바와 같다.
특정 구체예에서, 본 발명은
n이 1 또는 2이고;
A는 -CH20-이고;
R1은 페닐 및, C1-3알킬 및 플루오로로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 페닐로 구성되는 군에서 선택되고;
R2는 수소; 메틸; 에틸; 1,2,2-트리메틸-프로필; (C1 - 6알킬옥시)C1 - 3알킬; (C3 -8사이클로알킬)C1 - 3알킬; 페닐; C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, 할로 및 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 C1 - 3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 페닐; (페닐)C1 - 3알킬; 페닐 부분이 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 (페닐)C1 - 3알킬; 피리디닐; C1 - 3알킬, C1-3알킬옥시, 할로 및 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 C1-3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 피리디닐; 및 (테트라하이드로-2H-피라닐)-메틸로 구성되는 군에서 선택된, 화학식 (I)의 화합물과 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은
n이 1 또는 2이고;
A는 -CH20-이고;
R1은 페닐 및, C1-3알킬 및 플루오로로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 페닐로 구성되는 군에서 선택되고;
R2는 수소; 메틸; 에틸; 1,2,2-트리메틸-프로필; (C1-6알킬옥시)C1-3알킬; (C3-8사이클로알킬)C1 - 3알킬; 페닐; C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, 플루오로 및 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 플루오로 치환체로 치환된 C1 - 3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 페닐; (페닐)C1 - 3알킬; 페닐 부분이 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 플루오로 치환체로 치환된 (페닐)C1 - 3알킬; 피리디닐; C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, 플루오로 및 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 플루오로 치환체로 치환된 C1 - 3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 피리디닐; 및 (테트라하이드로-2H-피라닐)-메틸로 구성되는 군에서 선택된, 화학식 (I)의 화합물과 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은
n이 1 또는 2이고;
A는 -CH20-이고;
R1은 페닐 및, 1 또는 2개의 플루오로 치환체로 치환된 페닐로 구성되는 군에서 선택되고;
R2가 수소; 메틸; 에틸; 1,2,2-트리메틸-프로필; (C1 - 6알킬옥시)C1 - 3알킬; (C3 -8사이클로알킬)C1 - 3알킬; 페닐; C1 - 3알킬옥시 및 플루오로로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 페닐; 피리디닐; C1 - 3알킬 및 플루오로로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 피리디닐; 및 (테트라하이드로-2H-피라닐)-메틸로 구성되는 군에서 선택된, 화학식 (I)의 화합물과 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은
n이 1 또는 2이고;
A는 -CH20-이고;
R1은 페닐 및, 1 또는 2개의 플루오로 치환체로 치환된 페닐로 구성되는 군에서 선택되고;
R2가 메틸; 페닐; C1 - 3알킬옥시 및 플루오로로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 페닐; 피리디닐; C1 - 3알킬 및 플루오로로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 피리디닐로 구성되는 군에서 선택된, 화학식 (I)의 화합물과 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은
n이 1 또는 2이고;
A는 -CH20-이고;
R1은 페닐 및, 1 또는 2개의 플루오로 치환체로 치환된 페닐로 구성되는 군에서 선택되고;
R2가 메틸; 페닐; 메톡시 및 플루오로로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 페닐; 피리디닐; 메틸 및 플루오로로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 피리디닐로 구성되는 군에서 선택된, 화학식 (I)의 화합물과 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은
n이 1이고;
A는 -CH20-이고;
R1은 페닐 및, 1 또는 2개의 플루오로 치환체로 치환된 페닐로 구성되는 군에서 선택되고;
R2가 페닐; 1 또는 2개 플루오로 치환체로 치환된 페닐; 및, 메틸 및 플루오로로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 피리디닐로 구성되는 군에서 선택된, 화학식 (I)의 화합물과 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은
n이 2이고;
A는 -CH20-이고;
R1은 페닐 및, 1 또는 2개의 플루오로 치환체로 치환된 페닐로 구성되는 군에서 선택되고;
R2가 메틸; 페닐; 및 1 또는 2개의 플루오로 치환체로 치환된 페닐로 구성되는 군에서 선택된, 화학식 (I)의 화합물과 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은
n이 1 또는 2이고;
A는 -O-CH2-이고;
R1은 페닐; C1 - 3알킬 및 플루오로로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 치환된 페닐; 및 3-시아노페닐로 구성되는 군에서 선택되고;
R2는 C1 - 3알킬; (C1 - 6알킬옥시)C1 - 3알킬; C3 - 8사이클로알킬; (C3 - 8사이클로알킬)C1 - 3알킬; 페닐; C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, 할로 및 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환체로 치환된 C1 - 3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 치환된 페닐; (페닐)C1 - 3알킬; 페닐 부분이 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 (페닐)C1 - 3알킬; 피리디닐; C1 - 3알킬, C1-3알킬옥시, 할로 및 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환체로 치환된 C1 - 3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 피리디닐; 및 (테트라하이드로-2H-피라닐)-메틸로 구성되는 군에서 선택된, 화학식 (I)의 화합물과 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은
n이 1 또는 2이고;
A는 -O-CH2-이고;
R1은 페닐; C1 - 3알킬 및 플루오로로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 페닐로 구성되는 군에서 선택되고;
R2는 C1 - 3알킬; (C1 - 6알킬옥시)C1 - 3알킬; (C3 - 8사이클로알킬)C1 - 3알킬; 페닐; C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, 할로 및 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환체로 치환된 C1 - 3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 페닐; (페닐)C1 - 3알킬; 페닐 부분이 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 (페닐)C1 - 3알킬; 피리디닐; C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, 할로 및 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환체로 치환된 C1 - 3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 피리디닐; 및 (테트라하이드로-2H-피라닐)-메틸로 구성되는 군에서 선택된, 화학식 (I)의 화합물과 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예에서, R2는 C1 - 3알킬; (C1 - 6알킬옥시)C1 - 3알킬; (C3 - 8사이클로알킬)C1 - 3알킬; 페닐; C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, 할로 및 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환체로 치환된 C1 - 3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 페닐; (페닐)C1 - 3알킬; 및 페닐 부분이 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 (페닐)C1 - 3알킬로 구성되는 군에서 선택되고; n, A 및 R1은 앞서 정의된 바와 같다.
특정 구체예에서, 본 발명은
n이 1 또는 2이고;
A는 -O-CH2-이고;
R1은 페닐; C1-3알킬 및 플루오로로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 페닐로 구성되는 군에서 선택되고;
R2는 C1 - 3알킬; 페닐; 할로 및 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환체로 치환된 C1 -3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 페닐; (페닐)C1 - 3알킬; 및 페닐 부분이 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 (페닐)C1 - 3알킬로 구성되는 군에서 선택된, 화학식 (I)의 화합물과 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은
n이 1 또는 2이고;
A는 -O-CH2-이고;
R1은 페닐; 및, 메틸 및 플루오로로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 페닐로 구성되는 군에서 선택되고;
R2는 C1 - 3알킬; 페닐; 플루오로 및 트리플루오로메틸로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 페닐; (페닐)메틸; 및 페닐 부분이 1 또는 2개 플루오로 치환체로 치환된 (페닐)메틸로 구성되는 군에서 선택된, 화학식 (I)의 화합물과 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은
n이 1 또는 2이고;
A는 -CH20- 또는 -0-CH2-이며;
R1은 페닐이고;
R2는 메틸 및 4-플루오로-페닐로 구성되는 군에서 선택된, 화학식 (I)의 화합물과 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, R1은 페닐; 2-플루오로페닐; 3-플루오로페닐; 4-플루오로페닐; 2,4-디플루오로페닐; 3-메틸페닐; 및 3-시아노페닐로 구성되는 군에서 선택되고; n, X 및 R2는 이전에 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, R1은 페닐; 2-플루오로페닐; 3-플루오로페닐; 4-플루오로페닐; 2,4-디플루오로페닐; 3-메틸페닐이고; n, X 및 R2는 이전에 정의된 바와 같다.
부가적 구체예에서, R1은 C1 - 3알킬 및 플루오로로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
부가적 구체예에서, R1은 1 또는 2개 플루오로 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
또다른 구체예에서, R1은 페닐; 2-플루오로페닐; 3-플루오로페닐; 및 4-플루오로페닐로 구성되는 군에서 선택된다.
다른 구체예에서, R2는 수소; 메틸; 에틸; 1,2,2-트리메틸-프로필; 2-메톡시에틸; 사이클로프로필; (사이클로프로필)메틸; 페닐; 3-플루오로페닐; 4-플루오로페닐; 2,4-디플루오로페닐; (페닐)메틸; 3-트리플루오로메틸페닐; 4-트리플루오로메틸페닐; 2-메톡시페닐; (2-플루오로페닐)메틸; (3-플루오로페닐)메틸; (4-플루오로페닐)메틸; (2,4-디플루오로페닐)메틸; 2-피리디닐; 3-메틸-2-피리디닐; 4-메틸-2-피리디닐; 5-메틸-2-피리디닐; 6-메틸-2-피리디닐; 5-플루오로-2-피리디닐; 3-피리디닐; 4-피리디닐; 3-플루오로-2-피리디닐; 5-플루오로-3-피리디닐; 3-플루오로-4-피리디닐; 및 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸로 구성되는 군에서 선택된다.
다른 구체예에서, R2는 수소; 메틸; 에틸; 1,2,2-트리메틸-프로필; 2-메톡시에틸; (사이클로프로필)메틸; 페닐; 3-플루오로페닐; 4-플루오로페닐; 2,4-디플루오로페닐; (페닐)메틸; 3-트리플루오로메틸페닐; 4-트리플루오로메틸페닐; 2-메톡시페닐; (2-플루오로페닐)메틸; (3-플루오로페닐)메틸; (4-플루오로페닐)메틸; (2,4-디플루오로페닐)메틸; 2-피리디닐; 3-메틸-2-피리디닐; 4-메틸-2-피리디닐; 5-메틸-2-피리디닐; 6-메틸-2-피리디닐; 5-플루오로-2-피리디닐; 3-피리디닐; 4-피리디닐; 3-플루오로-2-피리디닐; 5-플루오로-3-피리디닐; 3-플루오로-4-피리디닐; 및 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸로 구성되는 군에서 선택된다.
부가적 구체예에서, R2는 수소; 메틸; 에틸; 1,2,2-트리메틸-프로필; 2-메톡시에틸; (사이클로프로필)메틸; 4-플루오로페닐; 2,4-디플루오로페닐; 2-메톡시페닐; 2-피리디닐; 3-메틸-2-피리디닐; 4-메틸-2-피리디닐; 5-메틸-2-피리디닐; 6-메틸-2-피리디닐; 5-플루오로-2-피리디닐; 3-피리디닐; 4-피리디닐; 3-플루오로-2-피리디닐; 5-플루오로-3-피리디닐; 3-플루오로-4-피리디닐; 및 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸로 구성되는 군에서 선택된다.
부가적 구체예에서, R2는 수소; 메틸; 에틸; 1,2,2-트리메틸-프로필; 2-메톡시에틸; (사이클로프로필)메틸; 4-플루오로페닐; 2,4-디플루오로페닐; 2-메톡시페닐; 2-피리디닐; 3-메틸-2-피리디닐; 4-메틸-2-피리디닐; 5-메틸-2-피리디닐; 6-메틸-2-피리디닐; 5-플루오로-2-피리디닐; 3-피리디닐; 4-피리디닐; 3-플루오로-2-피리디닐; 5-플루오로-3-피리디닐; 3-플루오로-4-피리디닐; 및 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸로 구성되는 군에서 선택되고; n, X 및 R1은 위에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, A는 -CH20-이다.
다른 구체예에서, A는 -OCH2-이다.
다른 구체예에서, A는 -OCH2-이고 n은 1이다.
다른 구체예에서, R2는 메틸이다.
다른 구체예에서, R2는 4-플루오로페닐이다.
일 구체예에서, 할로는 각각의 정의에서 플루오로를 나타낸다.
또다른 바람직한 구체예에서, R2는 메틸; 메톡시에틸; 4-플루오로페닐; 2,4-디플루오로페닐; (페닐)메틸; 2-플루오로페닐메틸; 3-플루오로페닐메틸; 4-플루오로페닐메틸; 및 2,4-디플루오로페닐메틸로 구성되는 군에서 선택된다.
상기한 구체예들의 모든 가능한 조합은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주한다.
특별한 화합물들을 다음의 군에서 선택할 수 있다:
5-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-2-(페닐메톡시)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
6,7-디하이드로-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
6,7-디하이드로-2-(페녹시메틸)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
6,7-디하이드로-5-(2-메톡시에틸)-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
6,7-디하이드로-5-(5-메틸-2-피리디닐)-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-5-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
2-[(3-플루오로페녹시)메틸]-6,7-디하이드로-5-[(lR)-l,2,2-트리메틸프로필]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
6,7-디하이드로-5-메틸-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5,6,7,8-테트라하이드로-2-(페녹시메틸)-4H-티아졸로[5,4-c]아제핀-4-온,
5-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-(페녹시메틸)-4H-티아졸로[5,4-c]아제핀-4-온,
5-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디하이드로-2-(페닐메톡시)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-6,7-디하이드로-2-(페닐메톡시)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-[(4-플루오로페닐)메틸]-6,7-디하이드로-2-(페닐메톡시)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-[(3-플루오로페닐)메틸]-6,7-디하이드로-2-(페닐메톡시)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-[(2-플루오로페닐)메틸]-6,7-디하이드로-2-(페닐메톡시)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3-플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(2-플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-(4-플루오로페닐)-2-[(3-플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
3-[[[5-(2,4-디플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-옥사티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]옥시]메틸]-벤조니트릴,
5-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디하이드로-2-[(3-메틸페닐)메톡시]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-(4-플루오로페닐)-2-[(2-플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(2,4-디플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
6,7-디하이드로-5-메틸-2-(페닐메톡시)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
2-[(3-플루오로페녹시)메틸]-5-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
2-[(3-플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-(3-플루오로페닐)-2-[(3-플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3-플루오로페녹시)메틸]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디하이드로-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
2-[(3-플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
2-[(2-플루오로페녹시)메틸]-5-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
2-[(2-플루오로페녹시)메틸]-6,7-디하이드로-5-[(1R)-1,2,2-트리메틸프로필]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-6,7-디하이드로-5-[(1R)-1,2,2-트리메틸프로필]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
6,7-디하이드로-2-(페녹시메틸)-5-[(1R)-1,2,2-트리메틸프로필]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
2-[(2-플루오로페녹시)메틸]-6,7-디하이드로-5-(2-메톡시페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
2-[(3-플루오로페녹시)메틸]-6,7-디하이드로-5-(2-메톡시페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-2-(페녹시메틸)-4H-티아졸로[5,4-c]아제핀-4-온,
5-(사이클로프로필메틸)-6,7-디하이드로-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-사이클로프로필-2-[(3-플루오로페녹시)메틸]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-(사이클로프로필메틸)-2-[(3-플루오로페녹시)메틸]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-(사이클로프로필메틸)-2-[(2-플루오로페녹시)메틸]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-(사이클로프로필메틸)-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-사이클로프로필-6,7-디하이드로-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
6,7-디하이드로-2-(페녹시메틸)-5-(2-피리디닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
6,7-디하이드로-5-(6-메틸-2-피리디닐)-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-(5-플루오로-2-피리디닐)-6,7-디하이드로-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
6,7-디하이드로-2-(페녹시메틸)-5-(3-피리디닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
6,7-디하이드로-2-(페녹시메틸)-5-(4-피리디닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-(3-플루오로-2-피리디닐)-6,7-디하이드로-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
6,7-디하이드로-5-(4-메틸-2-피리디닐)-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
6,7-디하이드로-5-(3-메틸-2-피리디닐)-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-5-(5-플루오로-2-피리디닐)-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
2-[(3-플루오로페녹시)메틸]-5-(5-플루오로-2-피리디닐)-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
2-[(2-플루오로페녹시)메틸]-5-(5-플루오로-2-피리디닐)-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-에틸-6,7-디하이드로-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-(5-플루오로-3-피리디닐)-6,7-디하이드로-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-(3-플루오로-4-피리디닐)-6,7-디하이드로-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(2-플루오로페녹시)메틸]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
2-[(4-클로로페녹시)메틸]-5-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-사이클로프로필-2-[(2-플루오로페녹시)메틸]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-사이클로프로필-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
6,7-디하이드로-5-(1-메틸에틸)-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
2-[(3-플루오로페녹시)메틸]-6,7-디하이드로-5-(l-메틸에틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
6,7-디하이드로-2-(페닐메톡시)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
2-플루오로-5-[[(4,5,6,7-테트라하이드로-4-옥사티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)옥시]메틸]-벤조니트릴,
6,7-디하이드로-2-[(2-메틸페닐)메톡시]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
6,7-디하이드로-2-[(3-메틸페닐)메톡시]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
2-[(2-플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
2-[(2-플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트,
2-[(3-플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
2-[(3-플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트,
2-[(4-플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
2-[(4-플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트,
6,7-디하이드로-2-[(4-메틸페닐)메톡시]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3,5-디플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3,4-디플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
4-[[[5-(2,4-디플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-옥사티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]옥시]메틸]-벤조니트릴,
2-[[[5-(2,4-디플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-옥사티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]옥시]메틸]-벤조니트릴,
2-[(3-플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-5-[(1R)-1,2,2-트리메틸프로필]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디하이드로-2-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디하이드로-2-[(2-메톡시페닐)메톡시]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디하이드로-2-[(3-메톡시페닐)메톡시]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
5-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디하이드로-2-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
및 이들의 입체이성체, 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
치료적 용도를 위해, 화학식 (I)의 화합물의 염은 반대이온(counterion)이 약학적으로 허용가능한 염들이다. 그러나, 약학적으로 허용가능하지 않은 산 및 염기의 염도 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 찾을 수 있다. 약제학적 허용가능성 여부에 관계없이, 모든 염은 본 발명의 범위 내에 속한다.
약학적으로 허용가능한 염이란 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적 활성의 무독성 산 부가염 형태를 포함하는 것으로 정의된다. 이러한 염은 화학식 (I) 화합물의 염기 형태를 적절한 산으로 처리하여 수득될 수 있으며, 적절한 산은, 예를 들면 무기산, 예를 들면 할로겐화수소산(hydrohalic acid), 특히 염산, 브롬산, 황산, 질산 및 인산; 유기산, 예를 들면 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산을 포함한다. 역으로, 염 형태는 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 양성자(acidic proton)를 포함하는 화학식 (I)의 화합물은 또한 적절한 유기 염기 및 무기 염기로 처리하여 치료학적으로 활성인 무독성 염기염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는, 예를 들면 암모늄염, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 특히, 리튬염, 소듐염, 포타슘염, 마그네슘염 및 칼슘염, 유기 염기와의 염, 예를 들면 일차, 이차, 및 삼차 지방족 및 방향족 아민, 예를 들면 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성체(butylamine isomer), 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘(quinuclidine), 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린과의 염; 벤자틴(benzathine), N'-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염 (hydrabamine salt), 및 아미노산, 예를 들면, 아르기닌 및 라이신과의 염을 포함한다.
역으로, 이러한 염 형태는 적절한 산으로 처리하여 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
용매화물(solvate)이란 용어는 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는, 용매 부가 형태 및 그의 염을 포함한다. 그와 같은 용매 부가 형태의 예는 수화물, 알코올화물(alcoholate) 등이다.
여기에서 이전 또는 이후에 사용된 "입체화학적 이성체" 또는 "입체이성체"란 용어는 화학식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 가능한 모든 이성체를 의미한다. 다른 언급 또는 지시가 없는 한, 화합물의 화학적 표시는 가능한 모든 입체화학적 이성체의 혼합물을 나타내며, 혼합물은 기본적인 분자구조의 부분입체이성체 및 에난티오머를 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물, 그의 염 및 용매화물의 개별적인 이성체 각각을, 실질적으로 다른 이성체 없이, 즉 50% 미만, 바람직하게 20% 미만, 더욱 바람직하게 10% 미만, 바람직하게 5% 미만, 특히 2% 미만, 가장 바람직하게 1% 미만으로 포함한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 (R)로서 특정되면 이는 이 화합물은 실질적으로 (S) 이성체가 없는 것을 의미한다. 입체중심(stereogenic center)은 R-배열(configuration) 또는 S-배열을 가질 수 있으며; 2가의 고리형 (부분적으로) 포화 래디컬 상의 치환기는 시스(cis)-배열 또는 트랜스(trans)-배열 중 하나를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에서 E 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 입체화학적 이성체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
CAS 명명법 협약에 따라, 알려진 절대배열(absolute configuration)의 두 개의 입체중심이 하나의 화합물 내에 존재하는 경우, R 또는 S 기술어(descriptor)는 가장 낮은 번호가 매겨진 비대칭 중심(lowest-numbered chiral center), 즉 참조중심(reference center)에 (칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 순서 규칙에 의하여) 지정된다. 제2 입체중심의 배열은 상대적 기술어인 [R*,R*] 또는 [R*,S*]를 사용하여 나타내며, 여기에서 R*은 항상 참조중심으로서 명기되고, [R*,R*]은 동일한 비대칭(chirality)을 가지는 중심을 나타내며, [R*,S*]는 상이한 비대칭 중심을 나타낸다. 예를 들어, 만일 화합물 내의 가장 낮은 번호가 매겨진 비대칭 중심이 S 배열을 가지고 제2 중심은 R인 경우, 입체 기술어(stereo descriptor)는 S-[R*, S*]로 명기될 것이다. 만일 "α" 및 "β"가 사용된다면: 가장 낮은 고리 번호를 가지는 고리 시스템에서 비대칭 탄소 원자 상의 가장 높은 상위 치환체(highest priority substituent)의 위치는 임의적으로 항상 고리 시스템에 의해 결정된 평균 평면(mean plane)의 "α" 위치에 있다. 만일 그것이 고리 시스템에 의해 결정된 평균 평면의 동일 면 상에 있다면, 참조 원자 상의 가장 높은 상위 치환체의 위치에 대한 고리 시스템에서 다른 비대칭 탄소 원자 상의 가장 높은 상위 치환체의 위치(화학식 (I)에 따른 화합물에서 수소 원자)는 "α"로 표시되거나 만일 그것이 고리 시스템에 의해 결정된 평균 평면의 다른 면 상에 있다면 "β"로 표시된다.
본 출원의 프레임워크 내에서, 원소는, 특히 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 언급되는 경우, 자연존재비(natural abundance) 또는 동위원소 강화 형태 (isotopically enriched form)로 자연적으로 발생하거나 합성에 의해 제조된 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함한다. 방사성 표지된 화학식 (I)의 화합물은 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 군으로부터 선택된 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 방사성 동위원소는 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다.
제조 ( Preparation )
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 단계들의 연속에 의해 제조될 수 있으며, 각각은 당업자에게 알려져 있다. 특히, 화합물은 이하의 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 공지된 분리(resolution) 방법에 따라 상호 간에 분리될 수 있는 에난티오머의 라세믹 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (I)의 라세믹 화합물은 적합한 키랄산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체이성체염 형태로 전환될 수 있다. 상기 부분입체이성체염 형태는 이어서, 예를 들면, 선택 또는 분별(fractional) 결정화에 의해 분리되고, 에난티오머는 알칼리에 의해 그로부터 유리된다. 화학식 (I)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 정지상(chiral stationary phase)을 사용한 액체 크로마토그래피를 포함한다. 그와 같은 순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한 반응이 입체특이적으로 일어나는 한, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체 형태로부터 유래될 수 있다.
A. 최종 화합물의 제조
실험방법 1
A가 -0-CH2-인, 여기에서 (I-a)로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 중간체와 화학식 (III)의 알코올을 반응식 (1)에 따라 반응시켜서 제조할 수 있다. 반응은, 예를 들면 아세토니트릴 같은 반응에 불활성인 적합한 용매 중에서 적합한 염기, 예를 들면 Cs2CO3의 존재 하에 열 조건, 예를 들면 반응 혼합물을 80 ℃에서 반응을 완료할 수 있는 기간, 예를 들면 밤새 가열하여 수행한다. 당업자들이라면 다른 반응 조건을 문헌에 기술된 반응방법으로부터 선택할 수 있다. 반응식 (1)에서 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응식 1
Figure pct00002
화학식 (III)의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있다.
실험방법 2
A가 -CH2-0-인, 여기에서 (I-b)로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IV)의 중간체와 화학식 (V)의 적절한 알코올을 트리알킬 또는 트리아릴 포스핀, 예를 들면 트리페닐포스핀과, 디알킬 아조디카복실레이트 시약, 예를 들면 디-tert-부틸 아조디카복실레이트 (DTBAD) 존재 하에 반응식 (2a)에 따라 미츠노부 (Mitsunobu) 타입 반응에 의해 제조할 수 있다. 이 반응은 적합한 반응 불활성 용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란 중에서 열 조건, 예를 들면 반응 혼합물을 120 ℃에서 반응을 완료할 수 있는 시간, 예를 들면 20분 동안 가열하여 수행한다. 반응식 (2a)에서 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응식 2a
Figure pct00003
선택적으로, 화학식 (I-b)의 화합물은 화학식 (VI)의 중간체와 화학식 (V)의 적절한 알코올 간의 반응에 의해 반응식 (2b)에 따라 제조할 수 있다. 반응은 반응에 불활성인 적합한 용매, 예를 들면 아세토니트릴 중에서 적합한 염기, 예를 들면 Cs2CO3의 존재 하에 열 조건, 예를 들면 반응 혼합물을 80 ℃에서 반응을 완료할 수 있는 기간, 예를 들면 밤새 가열하여 수행한다. 당업자들이라면 다른 반응 조건을 문헌에 기술된 반응방법으로부터 선택할 수 있다. 반응식 (2b)에서 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응식 2b
Figure pct00004
화학식 (V)의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있다.
화학식 (I-b)의 화합물은 또한 화학식 (VII)의 중간체와 화학식 (VIII)의 적절한 티오아세트아미드의 반응에 의해 반응식 (2c)에 따라 제조할 수 있다. 반응은 반응에 불활성인 용매, 예를 들면 에탄올 중에서, 중등도의 높은 온도, 예를 들면 80 ℃에서 반응을 완료할 수 있는 기간 동안 수행한다. 반응식 (2c)에서 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응식 2c
Figure pct00005
화학식 (VIII)의 화합물은 WO 2007/056366 A2 (2007.05.18)에 기술된 방법에 따라 제조하거나 임의로 상업적으로 입수할 수 있다.
실험방법 3
화학식 (I-b)의 화합물은, 여기에서 (I-b')으로 명명된, R2가 수소인 화학식 (I-b)의 화합물과 화학식 (IX)의 시약을 반응식 (3)에 따라 커플링 반응하여 제조할 수 있다. 반응은 반응에 불활성인 적합한 용매, 예를 들면 톨루엔 중에서 적합한 염기, 예를 들면 Na2CO3, 리간드, 예를 들면 N, N'-디메틸에틸렌디아민, 및 구리염, 예를 들면 요오드화 구리의 존재 하에 열 조건, 예를 들면 반응 혼합물을 120 ℃에서 반응을 완료할 수 있는 기간, 예를 들면 밤새 가열하여 수행한다. 선택적으로, 반응은 반응에 불활성인 적합한 용매, 예를 들면 아세토니트릴 중에서 적합한 염기, 예를 들면 Cs2CO3의 존재 하에 열 조건, 예를 들면 반응 혼합물을 80 ℃에서 가열하여 수행하거나, 이 반응을 반응에 불활성인 적합한 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 중에서 적합한 염기, 예를 들면 소듐하이드라이드의 존재 하에 낮은 온도, 예를 들면 0 ℃에서 반응을 완료할 수 있는 기간, 예를 들면 밤새 수행할 수 있다. 임의로 당업자들이라면 반응 조건을 문헌에 기술된 반응방법으로부터 선택할 수 있다. 반응식 (3)에서 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, Q는 할로 같은 그룹이다.
반응식 3
Figure pct00006
화학식 (IX)의 할로 화합물은 상업적으로 입수할 수 있다.
B. 중간체 화합물의 제조
실험방법 4
화학식 (VI)의 중간체는, 화학식 (IV)의 중간체를 당업자들에게 공지된 조건 하에서, 예를 들면 염화티오닐을 사용하여 표준 조건 하에서 반응식 (4)에 따라 클로리네이션(chlorination)하여 제조할 수 있으며, 여기에서 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응식 4
Figure pct00007

실험방법 5
화학식 (IV)의 중간체는, 화학식 (X-a)의 중간체 또는 화학식 (X-b)의 중간체를 당업자들에게 공지된 조건 하에서, 예를 들면 소듐 보로하이드라이드를 사용하여 반응식 (5)에 따라 환원하여 제조할 수 있으며, 여기에서 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응식 5
Figure pct00008

실험방법 6
화학식 (X-a) 또는 (X-b)의 중간체를, 당업자들에게 공지된 조건 하에서, 예를 들면 일산화탄소, 적절한 알코올, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올 각각과 염기, 예를 들면 트리에틸아민을 사용하여 팔라듐 촉매, 예를 들면 염화팔라듐의 존재 하에 표준 조건에서 반응식 (6a)에 따라 화학식 (II)의 중간체를 카보닐화하여 제조할 수 있으며, 여기에서 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응식 6a
Figure pct00009
선택적으로, R2가 메틸인, 여기에서 (X-a")로 명명된 화학식 (X-a)의 화합물을 R2가 수소인, 여기에서 (X-a')로 명명된 화학식 (X-a)의 화합물과 알킬화제, 예를 들면 요오드화메틸을 염기, 예를 들면 탄산세슘의 존재 하에서 불활성 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 중에서 당업자들에게 알려진 반응 조건을 적용하여 반응시켜서 제조할 수 있다. 반응식 (6b)에서 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응식 6b
Figure pct00010

실험방법 7
화학식 (II)의 중간체는 반응식 (7)에 따라 화학식 (XI)의 중간체를 반응시켜서 제조할 수 있다. 이 반응은 NH2 그룹을 할로겐 원자로 변환하는데 적합한 시약 또는 시약의 혼합물, 예를 들면 브롬화구리(II)와 3-메틸-1-니트로소옥시-부탄의 혼합물로 당업자들에게 공지된 반응 조건을 적용하여 수행된다. 반응식 (7)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응식 7
Figure pct00011

실험방법 8
n이 1인, 여기에서 (XI-a)로 명명된 화학식 (XI)의 중간체는, 화학식 (XII)의 중간체와 티오우레아를 반응식 (8)에 따라 반응시켜서 제조할 수 있다. 이 반응은 반응에 불활성인 용매, 예를 들면 에탄올 중에서 중간정도의 높은 온도, 예를 들면 80 ℃에서 반응을 완료할 수 있는 기간 동안 수행된다. 반응식 (8)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응식 8
Figure pct00012

실험방법 9
선택적으로, 화학식 (X-b)의 화합물은 화학식 (XII)의 중간체를 에틸 티오옥사메이트(thiooxamate)와 반응식 (9)에 따라 브롬화시켜서 제조할 수 있다. 이 반응은 반응에 불활성인 용매, 예를 들면 에탄올 중에서 적합한 염기, 예를 들면 탄산수소나트륨으로 중간정도의 높은 온도, 예를 들면 80 ℃에서 반응을 완료할 수 있는 기간 동안 수행된다. 반응식 (9)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응식 9
Figure pct00013

실험방법 10
화학식 (XII)의 중간체는 화학식 (XIII)의 중간체를 반응식 (10)에 따라 브롬화시켜서 제조할 수 있다. 이 반응은 반응에 불활성인 용매, 예를 들면 사염화탄소 중에서 적합한 브롬화제, 예를 들면 N-브로모숙신이미드로 중간정도의 낮은 온도, 예를 들면 10℃-15℃에서 반응을 완료할 수 있는 기간 동안 수행된다. 반응식 (10)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응식 10
Figure pct00014

실험방법 11
화학식 (XIII)의 중간체는 화학식 (XIV)의 중간체를 반응식 (11)에 따라 탈카복실화시켜서 제조할 수 있다. 이 반응은 반응에 불활성인 용매, 예를 들면 물 중에서 적합한 산성화제(acidic agent), 예를 들면 아세트산으로 중간정도의 높은 온도, 예를 들면 100 ℃에서 반응을 완료할 수 있는 기간 동안 수행된다. 반응식 (11)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응식 11
Figure pct00015

실험방법 12
화학식 (XIV)의 중간체는 화학식 (XV)의 중간체를 반응식 (12)에 따라 반응시켜서 제조할 수 있다. 이 반응은 반응에 불활성인 용매, 예를 들면 에탄올 중에서 적합한 염기, 예를 들면 소듐 에톡사이드로 중간정도의 높은 온도, 예를 들면 85 ℃에서 반응을 완료할 수 있는 기간 동안 수행된다. 반응식 (12)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응식 12
Figure pct00016

실험방법 13
화학식 (XV)의 중간체는 화학식 (XVI)의 중간체를 에틸 말로닐 클로라이드와 반응식 (13)에 따라 반응시켜서 제조할 수 있다. 이 반응은 반응에 불활성인 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 적합한 염기, 예를 들면 트리에틸아민으로 낮은 온도, 예를 들면 0 ℃에서 반응을 완료할 수 있는 기간 동안 수행된다. 반응식 (13)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응식 13
Figure pct00017

실험방법 14
화학식 (XVI)의 중간체는 화학식 (XVII)의 적절한 아민과 에틸 아크릴레이트를 반응식 (14)에 따라 반응시켜서 제조할 수 있다. 이 반응은 반응에 불활성인 용매, 예를 들면 에탄올 중에서 적합한 산, 예를 들면 염산으로 높은 온도, 예를 들면 90 ℃에서 반응을 완료할 수 있는 기간 동안 수행된다. 반응식 (14)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응식 14
Figure pct00018
화학식 (XVII)의 아민은 상업적으로 입수할 수 있다.
실험방법 15
R2가 수소이고 n이 1인, (XI-b)로 명명된 화학식 (XI)의 중간체는 화학식 (XVIII)의 중간체로부터 반응식 (15)에 따라 제조할 수 있다. 이 반응은 tert-부톡시카보닐 그룹을 분해하는데 적합한 시약, 예를 들면 염산으로 당업자들에게 공지된 반응조건을 적용하여 수행된다. 반응식 (15)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응식 15
Figure pct00019

실험방법 16
화학식 (XVIII)의 중간체는 화학식 (XIX)의 중간체와 티오우레아를 반응식 (16)에 따라 반응시켜서 제조할 수 있다. 이 반응은 반응에 불활성인 용매, 예를 들면 에탄올 중에서 중간정도의 높은 온도, 예를 들면 80 ℃에서 반응을 완료할 수 있는 기간 동안 수행된다. 반응식 (16)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응식 16
Figure pct00020

실험방법 17
화학식 (XIX)의 중간체는 화학식 (XX)의 중간체를 반응식 (17)에 따라 브롬화시켜서 제조할 수 있다. 이 반응은 반응에 불활성인 용매, 예를 들면 사염화탄소 중에서 적합한 브롬화제, 예를 들면 N-브로모숙신이미드로 중간정도의 낮은 온도, 예를 들면 10℃-15℃에서 반응을 완료할 수 있는 기간 동안 수행된다. 반응식 (17)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응식 17
Figure pct00021
화학식 (XX)의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있다.
실험방법 18
R2가 수소이고 n이 2인, (I-b")로 명명된 화학식 (I-b)의 화합물은 화학식 (XXI)의 중간체를 암모늄 세륨(IV) 나이트레이트로 반응식 (18)에 따라 탈보호반응시켜서 제조할 수 있다. 이 반응은 반응에 불활성인 용매, 예를 들면 아세토니트릴과 물 중에서, 당업자들에게 공지된 반응 조건을 적용하여 수행된다. 반응식 (18)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응식 18
Figure pct00022

실험방법 19
화학식 (XXI)의 화합물은 화학식 (XXII)의 중간체를 화학식 (VIII)의 적절한 티오아세트아미드와 반응식 (19)에 따라 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 반응에 불활성인 용매, 예를 들면 에탄올 중에서 중간정도의 높은 온도, 예를 들면 80 ℃에서 반응을 완료할 수 있는 기간 동안 수행된다. 반응식 (19)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응식 19
Figure pct00023
화학식 (VIII)의 화합물은 WO 2007/056366 A2 (2007.05.18)에 기술된 방법에 따라 제조하거나, 선택적으로 상업적으로 입수할 수 있다.
실험방법 20
화학식 (XXII)의 중간체는 화학식 (XXIII)의 중간체를 N-브로모숙신이미드와 반응식 (20)에 따라 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 반응에 불활성인 용매, 예를 들면 에탄올 중에서 적합한 산, 예를 들면 소듐 비설페이트 수화물의 존재 하에 실온에서 반응을 완료할 수 있는 기간 동안 수행된다.
반응식 20
Figure pct00024
화학식 (XXIII)의 화합물은 Synthesis, 2006, 14, 2319-2322에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
약리학( Pharmacology )
본 발명에서 제공되는 화합물은 대사조절형 글루타메이트 리셉터의 양성 알로스테릭 조절자(positive allosteric modulator)이고, 특히, 이들은 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절자이다. 본 발명의 화합물은 글루타메이트 인식 부위, 오쏘스테릭 리간드 부위에 결합하는 것으로 보이지는 않지만, 대신 알로스테릭 부위에 결합하는 것으로 보인다. 글루타메이트 또는 mGluR5의 작용제 존재 하에서, 본 발명의 화합물은 mGluR5 반응을 증가시킨다. 본 발명에서 제공되는 화합물은 글루타메이트 또는 mGluR5 작용제에 대한 이러한 리셉터의 반응을 증가시키는 능력에 의해, mGluR5에서 그들의 효과를 가져서, 상기 리셉터의 반응을 증가시키는 것으로 예상된다.
여기에서 사용된, "치료(treatment)"란 용어는 모든 과정을 지칭하도록 의도되며, 질환 진행의 둔화, 차단, 정지 또는 중단일 수 있으나, 반드시 모든 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니다.
따라서, 본 발명은 약제(medicine) 또는 의약(medicament)으로 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 및 용매화물, 또는 본 발명에 따른 약학 조성물의 용도뿐만 아니라, 치료 또는 예방이 mGluR5의 알로스테릭 조절자, 특히 그의 양성 알로스테릭 조절자에 의한 신경조절(neuromodulatory) 효과에 의해 영향을 받거나 또는 촉진되는 것인, 인간을 포함한 포유동물 상태의 치료 또는 예방, 특히 치료용 의약을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물, 또는 본 발명에 따른 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 그의 치료 또는 예방이 mGluR5의 알로스테릭 조절자, 특히, 양성 알로스테릭 조절자에 의한 신경조절효과에 의해 영향을 받거나 또는 촉진되는 것인, 인간을 포함한 포유동물에서 상태의 치료 또는 예방, 특히, 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 형태, 및 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 및 용매화물, 또는 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 그의 치료 또는 예방이 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절 효과에 의해 영향을 받거나 또는 촉진되는 것인, 인간을 포함한 포유동물에서 글루타메이트 기능장애와 연관된 다양한 신경장애 및 정신질환의 위험의 치료, 예방, 개선, 제어 또는 감소에서 사용하기 위한 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 형태, 및 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 및 용매화물, 또는 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 그의 치료 또는 예방이 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절 효과에 의해 영향을 받거나 또는 촉진되는 것인, 인간을 포함한 포유동물에서 글루타메이트 기능장애와 연관된 다양한 신경장애 및 정신질환 위험의 치료, 예방, 개선, 제어 또는 감소용 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 형태, 및 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 및 용매화물, 또는 본 발명에 따른 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 그의 치료 또는 예방이 mGluR5의 알로스테릭 조절자, 특히, 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절효과에 의해 영향을 받거나 또는 촉진되는 것인, 인간을 포함한 포유동물에서 상태의 치료 또는 예방, 특히, 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 치료 또는 예방이 mGluR5의 알로스테릭 조절자, 특히, 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절효과에 의해 영향을 받거나 또는 촉진되는 것인, 인간을 포함한 포유동물에서 상태의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 그의 치료 또는 예방이 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절자에 의한 신경조절효과에 의해 영향을 받거나 또는 촉진되는 것인, 인간을 포함한 포유동물에서 글루타메이트 기능장애와 연관된 다양한 신경장애 및 정신질환 위험의 치료, 예방, 개선, 제어 또는 경감용 의약의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명이, 예를 들어 포유동물의 치료를 위한 의약의 제조에서 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이라고 하는 경우, 이러한 용도는 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 유효량을, 예를 들면 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 예를 들면 포유동물의 치료방법으로서의 영역 내에서 해석되어야 한다.
특히, 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경장애 및 정신질환은 하기의 상태 또는 질환 중 하나 이상을 포함한다: 급성 신경장애 및 정신질환, 예를 들면, 심혈관 우회술(cardiac bypass surgery) 및 이식후 대뇌기능 결손(cerebral deficits), 뇌졸중, 대뇌허혈, 척수외상(spinal cord trauma), 두부 외상, 주산기 저산소증(perinatal hypoxia), 심장정지, 저혈당 신경세포성 손상(hypoglycemic neuronal damage), 치매(AIDS-유도 치매 포함), 알쯔하이머병, 헌팅턴 무도병, 근위축측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 안손상(ocular damage), 망막병증, 인지장애, 특발성 및 약물-유도성 파킨슨병, 근육경련 및 진전(tremors)을 포함한 근육 경직과 연관된 질환, 간질, 경련, 편두통(migraine headache 포함), 요실금, 물질 내성(substance tolerance), 물질 금단(예를 들면, 아편제, 니코틴, 담배 제품, 알코올, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제, 수면제 등과 같은 물질 포함), 정신병, 정신분열증(양성, 음성 및 인지적 증상 포함), 불안(범불안 장애, 공황 장애, 및 강박 장애 포함), 기분 장애(우울증, 조증, 양극성 장애 포함), 삼차 신경병증, 청력 손실, 이명, 눈의 황반 변성(macular degeneration of the eye), 구토, 뇌부종, 통증(급성 및 만성 상태, 중증 통증(severe pain), 난치성 통증, 신경병성 통증, 및 외상후 통증 포함), 지연성 이상운동증(tardive dyskinesia), 수면 장애(기면증 포함), 주의력 결핍/과다활동 장애, 및 행동 장애.
특히, 이러한 상태 또는 질환은 불안 장애, 정신병성 장애(psychotic disorder), 인격 장애, 물질-관련 장애, 섭식 장애, 기분 장애, 편두통, 간질 또는 경련성 장애, 소아기 장애(childhood disorder), 인지 장애, 신경퇴행, 신경독성 및 허혈로 구성된 군으로부터 선택된 중추신경계 장애이다.
바람직하게, 중추신경계 장애는 광장공포증, 범불안 장애(GAD), 강박 장애(OCD), 공황 장애, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 사회 공포증(social phobia) 및 기타 공포증의 군으로부터 선택된, 불안 장애이다.
바람직하게, 중추신경계 장애는 정신분열증, 망상장애, 정신분열 정동 장애(schizoaffective disorder), 정신분열형 장애(schizophreniform disorder), 및 물질-유도 정신증적 장애(substance-induced psychotic disorder)의 군으로부터 선택된 정신병적 장애이다.
바람직하게, 중추신경계 장애는 강박성 인격장애 및 정신분열병성, 정신분열형 장애(shizoid, schizotypal disorder)의 군으로부터 선택된 인격장애이다.
바람직하게, 중추신경계 장애는 알코올 남용, 알코올 의존, 알코올 금단 증후군, 알코올 금단 섬망(alcohol withdrawal delirium), 알코올 유도성 정신병적 장애, 암페타민 의존, 암페타민 금단, 코카인 의존, 코카인 금단, 니코틴 의존, 니코틴 금단, 아편제 의존 및 아편제 금단의 군으로부터 선택된 물질-관련 장애이다.
바람직하게, 중추신경계 장애는 신경성 식욕부진(anorexia nervosa) 및 신경성 거식증(bulimia nervosa)의 군으로부터 선택된 섭식 장애이다.
바람직하게, 중추신경계 장애는 양극성 장애(I & II), 순환성 장애, 우울증, 기분저하 장애(dysthymic disorder), 주요 우울 장애(major depressive disorder), 및 물질-유도 기분 장애의 군으로부터 선택된 기분 장애이다.
바람직하게, 중추신경계 장애는 편두통이다.
바람직하게, 중추신경계 장애는 전신 비경련성 간질(generalized nonconvulsive epilepsy), 전신 경련성 간질, 소발작 간질 지속 상태(petit mal status epilepticus), 대발작 간질 지속 상태(grand mal status epilepticus), 의식장애 동반 또는 비동반 부분 간질(partial epilepsy with or without impairment of consciousness), 영아 연축, 지속성 부분 간질(epilepsy partialis continua), 및 기타 형태의 간질의 군으로부터 선택된 간질 또는 경련성 장애이다.
바람직하게, 중추신경계 장애는 주의력-결핍/과다활동 장애이다.
바람직하게, 중추신경계 장애는 섬망, 물질-유도 지속성 섬망(substance-induced persisting delirium), 치매, HIV 질환에 따른 치매(dementia due to HIV disease), 헌팅턴병으로 인한 치매, 파킨슨병으로 인한 치매, 알쯔하이머형 치매(dementia of the Alzheimer's type), 물질-유도 지속성 치매(substance-induced persisting dementia) 및 경증 인지 손상(mild cognitive impairment)의 군으로부터 선택된 인지 장애이다.
상기한 질환 중에서, 정신분열증과 치매의 치료가 특히 중요하다.
현재, 미국정신의학회(American Psychiatric Association)의 정신 질환의 진단 및 통계 매뉴얼 4판(the fourth edition of the Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-IV)이 여기에 기술된 장애의 식별을 위한 진단적 방법을 제공한다. 당업자는 여기에 기술된 신경장애 및 정신질환에 대한 대안적인 명명, 질병분류, 및 분류체계가 존재하고, 이들이 의학 및 과학적 진보에 따라 진화한다는 것을 인식할 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 앞서 언급된 질환 중 하나의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 앞서 언급된 질환 중 하나를 치료하는데 사용하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 앞서 언급된 질환 중 하나를 치료 또는 예방, 특히 치료하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 앞서 언급된 질환 상태 중 하나의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 앞서 언급된 질환 상태 중 하나의 치료용 의약을 제조하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 앞서 언급된 질환 중 하나의 치료 또는 예방을 위해 포유동물, 바람직하게 사람에게 투여할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 유용성을 고려하여, 앞서 언급된 질환 중 하나를 앓는, 인간을 포함한 항온 동물을 치료하는 방법, 및 인간을 포함한 항온 동물에서 앞서 언급된 질환 중 하나를 예방하는 방법이 제공된다.
상기 방법은 인간을 포함한 항온 동물에 대한 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체 형태, 및 그의 약학적으로 허용가능한 부가염 또는 용매화물의 투여, 즉, 전신 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여를 포함한다.
그러므로, 본 발명은 또한 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 앞서 언급된 질환 중 하나를 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
당업자라면 본 발명의 PAM의 치료적 유효량은 mGluR5의 활성을 조절하기에 충분한 양이고, 이 양은 특히 질환의 종류, 치료 제제 중 화합물의 농도, 및 환자의 상태에 따라 변한다는 것을 인식할 것이다. 일반적으로, 여기에 기술된 장애와 같은, mGluR5의 조절이 유용한 질환을 치료하기 위한 치료제로서 투여되는 PAM의 양은 주치의에 의해 케이스별로 결정될 것이다.
일반적으로, 적합한 투여량은 치료 부위에서 0.5 nM 내지 200 μM, 및 보다 일반적으로 5 nM 내지 50 μM 범위의 PAM 농도를 생성하는 양이다. 이와 같은 치료 농도를 수득하기 위해, 치료를 필요로 하는 환자에게 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 체중, 바람직하게 약 0.01 mg/kg 내지 약 25 mg/kg 체중, 더욱 바람직하게 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 체중, 더욱 바람직하게 약 0.01 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg 체중, 보다 더 바람직하게 약 0.05 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 체중, 더욱 바람직하게 약 0.1 내지 약 0.5 mg/kg 체중의 일일 유효 치료량이 투여될 것이다. 치료효과를 얻기 위해 필요한, 여기에서 활성성분(active ingredient)으로도 지칭되는, 본 발명에 따른 화합물의 양은 물론, 케이스에 따라 달라질 수 있으며, 특정 화합물, 투여 경로, 피투여자(recipient)의 연령 및 상태, 및 치료 대상 특정 장애 또는 질환에 따라 달라진다. 치료 방법은 또한 1일 1회 내지 4회 복용의 투여요법(regimen)에 의한 활성 성분의 투여를 포함할 수 있다. 이와 같은 치료 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게 투여 전에 제제화될 수 있다. 이하에 기술된 바와 같이, 적합한 약학적 제제는 잘 알려지고, 용이하게 입수가능한 성분을 사용하여 공지된 방법으로 제조된다.
화학식 (I)의 화합물을 포함한, mGluR5의 양성 알로스테릭 조절자가 mGluR5의 글루타메이트에 대한 반응을 강화하기 때문에, 본 발명의 방법이 내생(endogenous) 글루타메이트를 사용한다는 점에서 유리하다.
화학식 (I)의 화합물을 포함한, mGluR5의 양성 알로스테릭 조절자는 mGluR5의 작용제에 대한 반응을 강화시키기 때문에, 본 발명은 mGluR5 작용제와 조합된, 화학식 (I)의 화합물을 포함한, mGluR5의 양성 알로스테릭 조절자의 유효량을 투여하여, 예를 들면 앞서 언급된 것들과 같은 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경장애와 정신질환의 치료까지 확장되는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 상태의 위험의 치료, 예방, 제어, 개선 또는 경감에서 하나 이상의 다른 약물과 조합되어 이용될 수 있고, 여기에서 약물의 조합은 개별 약물의 경우보다 더 안전하거나 또는 더 효과적이다.
약학 조성물
본 발명은 또한 여기에 기술된 장애와 같은, mGluR5 리셉터의 조절이 유리한 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물을 제공한다. 활성성분을 단독으로 투여하는 것이 가능하나, 활성 성분을 약학 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 활성성분으로서 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화물 또는 그의 입체이성체 형태를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분들과 상용화될 수 있고(compatible) 피투여자에게 유해하지 않다는 점에서 "허용가능(acceptable)"해야 한다.
본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화물 및 그의 입체이성체, 또는 그의 서브그룹(subgroup) 또는 조합은 투여 목적을 위해 다양한 약학적 제형으로 제제화될 수 있다. 적절한 조성물로서, 전신 투여용 약물을 위해 통상적으로 적용되는 모든 조성물을 열거할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 예를 들면 Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, 특히, Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture 참조)에 기술된 것들과 같은 방법을 사용하여, 제약 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 유효량의 특정 화합물을, 선택적으로 염 형태로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 정교한 혼합물(intimate admixture)로 조합하고, 상기 담체 또는 희석제는 투여를 위해 바람직한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이 약학 조성물은 특히, 경구 투여, 직장 투여 또는 경피 투여, 비경구 주사, 또는 흡입에 의한 투여를 위해 적합한 단일 투약 형태(unitary dosage form)가 바람직하다. 예를 들면, 경구 투약 형태로 조성물을 제조하는 경우, 경구 액체 제제, 예를 들면, 현탁액, 시럽, 엘릭시르(elixir), 에멀젼 및 용액의 경우에는, 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 알코올 등과 같은 일반적 약학적 매질(media)이 사용될 수 있고; 또는 분말, 알약, 캡슐 및 정제의 경우에는 고체 담체, 예를 들면 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 일반적 약학적 매질이 사용될 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 경구 투여가 바람직하고, 정제 및 캡슐은 고체 약학적 담체가 명백하게 사용되는 경우, 가장 유리한 경구 투약 단위 형태이다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 통상적으로 적어도 대부분 멸균수이고, 다른 성분들, 예를 들면, 용해도를 보조하기 위한 계면활성제가 포함될 수 있다. 예를 들면, 담체가 생리식염수(saline) 용액, 글루코스 용액, 또는 생리식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사용액이 제조될 수 있다. 또한, 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있는 주사용 현탁액이 제조될 수 있다. 또한, 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제도 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물의 경우, 담체는 선택적으로 침투 촉진제(penetration enhancing agent) 및/또는 적합한 습윤제를 포함하며, 이들은 선택적으로 미량의 적합한 첨가제와 조합될 수 있고, 이때, 첨가제는 피부에 유의성 있는 유해 효과를 도입하지 않는다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 촉진할 수 있거나/있고 원하는 조성물의 제조를 위해 유용할 수 있다. 이 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들면, 경피 패치로서, 스팟-온(spot-on)으로서, 또는 연고로서 투여될 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 전술된 약학 조성물을 단위 투약 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 여기에서 사용된 단위 투약 형태(unit dosage form)는 단일 용량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각 단위는 요구되는 약학적 담체와 함께 원하는 치료적 효과를 생성하기 위해 계산된 소정(predetermined) 양의 활성성분을 포함한다. 그와 같은 단위 투약 형태의 예는 정제(할선 정제(scored tablet) 또는 코팅 정제 포함), 캡슐, 알약, 분말 패킷(powder packet), 웨이퍼(wafer), 좌제(suppository), 주사 용액 또는 현탁액 등과 그의 분리된 복수 단위(segregated multiple)이다.
본 발명에 따른 화합물은 경구 투여가능한 화합물이기 때문에, 경구 투여를 위한 보조 화합물을 포함하는 약학 조성물이 특히 유리하다.
약학 조성물 중 화학식 (I)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 증가시키기 위해, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린, 또는 이들의 유도체, 특히, 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들면, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 설포부틸-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알코올과 같은 공-용매(co-solvent)가 약학 조성물 중에서 본 발명에 따른 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 향상시킬 수 있다.
당업자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 정확한 용량 및 투여 빈도는 사용된 화학식 (I)의 특정한 화합물, 치료되는 특정 상태, 치료되는 상태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 질병의 정도 및 전반적인 건강 상태, 및 개인이 복용할 수 있는 다른 의약에 의해 결정될 수 있다. 또한, 일일 유효량은 치료 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가될 수 있다.
투여 방식에 따라, 약학 조성물은 0.05 내지 99 중량%, 바람직하게 0.1 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게 0.1 내지 50 중량%의 활성성분, 및 1 내지 99.95 중량%, 바람직하게 30 내지 99.9 중량%, 더욱 바람직하게 50 내지 99.9 중량%의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 모든 비율은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
단일 투약 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 화학식 (I) 화합물의 양은 치료되는 질환, 포유동물의 종, 및 특별한 투여방법에 따라 달라진다. 그러나, 일반적인 가이드로서 본 발명의 화합물의 적합한 단위 투여량은, 예를 들면 바람직하게 0.1 mg 내지 약 1000 mg의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 바람직한 단위 투여량은 1 mg 내지 약 500 mg이다. 더욱 바람직한 단위 투여량은 1 mg 내지 약 300 mg이다. 보다 더 바람직한 단위 투여량은 1 mg 내지 약 100 mg이다. 이러한 단위 투여량은 1일 1회 이상, 예를 들면 1일 2, 3, 4, 5 또는 6회 투여할 수 있으나, 바람직하게 1일 1 또는 2회 투여하여 70 kg 성인에 대한 총 투약량은 투여 당 대상의 체중 1 kg 당 0.001 내지 약 15 mg의 범위 내이다. 바람직한 투약량은 투여 당 대상의 체중 1 kg 당 0.01 내지 약 1.5 mg이며, 이러한 치료요법은 수 주 또는 수 개월, 및 일부 경우에는 수 년 동안 연장할 수 있다. 그러나, 당업자들에게 주지된 바와 같이, 특정한 환자의 특이적 투여량 수준은 다양한 인자들, 예를 들면 사용된 특정 화합물의 활성; 치료되는 개인의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간 및 경로; 배출율; 이전에 투여된 다른 약물; 및 치료를 진행 중인 특정 질환의 중증도(severity)에 따라 달라질 수 있다.
전형적인 용량은 1일 1회 또는 1일 수 회 복용하는 하나의 1 mg 내지 약 100 mg 정제 또는 1 mg 내지 약 300 mg, 또는 1일 1회 복용하고 비례적으로 고함량의 활성성분을 함유하는 1회 방출 캡슐 또는 정제일 수 있다. 서방성 효과는 상이한 pH값에서 용해하는 캡슐 물질, 삼투압에 의해 서서히 방출하는 캡슐 또는 제어된 방출의 공지된 수단으로 얻어질 수 있다.
일부 경우에서는 이러한 범위를 벗어난 용량을 사용하는 것이 필요할 수 있으며, 이것은 당업자들에게는 자명한 것이다. 또한 임상의 또는 주치의는 개별적인 환자 반응과 관련하여 언제 그리고 어떻게 치료를 시작, 중단, 조절 또는 종료하는지 알고 있다.
이미 언급한 바와 같이, 본 발명은 또한 의약의 제조를 위한 조성물의 용도뿐만 아니라, 화학식 (I)의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 상태의 위험의 치료, 예방, 제어, 개선, 또는 경감에서, 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 다른 약물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 상태의 위험의 치료, 예방, 제어, 개선 또는 경감에서의 의약 제조를 위한 그와 같은 조성물의 용도도 또한 고려된다. 본 발명은 또한, 본 발명에 따른 화합물과 mGluR5 오쏘스테릭 작용제의 조합물(combination)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 그와 같은 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 (a) 본 발명에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물, 및 (b) mGluR5 오쏘스테릭 작용제를, 인간을 포함한 포유동물의 상태, 예를 들면 앞서 언급된 상태의 치료 또는 예방에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합된 제제(combined preparation)로서 포함하는 제품에 관한 것으로, 상기 상태의 치료 또는 예방은 mGluR5 알로스테릭 조절자, 특히, 양성 mGluR5 알로스테릭 조절자의 신경조절 효과에 의해 영향받거나 촉진된다. 이와 같은 조합물 또는 제품의 상이한 약물들은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 단일 제제로 조합되거나, 각각 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 별도의 제제로 존재할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.
실험 파트
본 발명의 화합물을 제조하는 여러가지 방법을 하기 실시예에 예시하였다. 달리 표시되지 않으면, 모든 출발 물질은 상업적 공급자로부터 수득하여 추가 정제 없이 사용하였다.
이후, 'THF'란 용어는 테트라하이드로퓨란을 의미하고, 'DMF'는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고, 'DCM'은 디클로로메탄을 의미하고, 'ACN'은 아세토니트릴을 의미하고, 'AcOEt'는 에틸아세테이트를 의미하고, 'AcOH'는 아세트산을 의미하고, 'EtOH'는 에탄올을 의미하고, 'MeOH'는 메탄올을 의미하며, 'RP'는 역상을 의미한다.
마이크로파 보조 반응(microwave assisted reaction)을 단일-모드 반응기: InitiatorTM Sixty EXP 마이크로파 반응기 (Biotage AB), 또는 다중모드 반응기(multimode reactor): MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.)에서 수행하였다.
박층 크로마토그래피(TLC)를 시약 등급 용매를 사용하여 실리카 겔 60 F254 플레이트(Merck) 상에서 수행하였다. Armen Instrument의 SPOT 또는 LAFLASH 시스템에서 불균일 실리카겔, 입자 크기 15-40 μm (순상 일회용 플래쉬 컬럼)로 Merck의 즉시 연결(ready-to-connect) 카트리지를 사용하여 자동화된 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. Isolute® SCX2는 화학적으로 결합된 프로필설폰산 작용그룹을 가지는 실리카계 흡착제 카트리지이다.
A. 중간체의 제조
실시예 A1 중간체 1의 제조
Figure pct00025
2,4-디옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(40 g, 187.58 mmol)와 사염화탄소 (500 mL)의 혼합물에 N-브로모숙신이미드 (33.38 g, 187.58 mmol)를 일정량씩 첨가하였고, 반응온도는 10 ℃-15 ℃의 범위로 유지하였다. 혼합물을 추가로 10 ℃-15 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 AcOEt에 용해하여 H20로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조(Na2S04)하여 여과하고 용매를 진공에서 증발시켜서 30 g (55%)의 라세믹 중간체 1을 얻고 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 A2 중간체 2의 제조
Figure pct00026
EtOH (400 mL) 중의 중간체 1 (25 g, 85.6 mmol), 티오우레아 (6.5 g, 85.6 mmol) 및 NaHC03 (7.2 g, 85.6 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물 실온으로 냉각하고 고체를 여과하였다. 여과액을 진공에서 증발시켜서 얻어진 잔류물을 EtOH에서 결정화하였다. 얻어진 노란색 결정을 여과하고 건조하여 15 g (66%)의 중간체 2를 수득하였다.
실시예 A3 중간체 3의 제조
Figure pct00027
4M HCl의 1,4-디옥산 용액(100 mL) 중의 중간체 2 (15 g, 55.6 mmol) 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켜서 10 g (95%)의 중간체 3을 노란색 분말로 수득하여 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 A4 중간체 4의 제조
Figure pct00028
ACN (100 mL) 중의 중간체 3 (8 g, 39.8 mmol), 브롬화구리(II) (10.43 g, 46.68 mmol) 및 3-메틸-1-니트로소옥시-부탄 (6.8 g, 58.35 mmol) 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 AcOEt에 용해하여 H20로 세척하였다. 유기층을 분리하여 건조(Na2S04)하고, 여과한 후, 용매를 진공에서 증발시켜서 5 g (55%)의 중간체 4를 수득하여 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 A5 중간체 5의 제조
Figure pct00029
THF(300 mL) 중의 트리에틸아민 (17.2 g, 170 mmol)과 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐(II) (2.0 g, 2.7 mmol)의 혼합물을 중간체 4 (7.5 g, 23.6 mmol)의 MeOH (300 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 밤새 CO 분위기(2.5 MPa) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 여과한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM/MeOH 100/1)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켜 노란색 고체를 얻은 다음, AcOEt에서 결정화하여 4.5 g (21%)의 중간체 5를 수득하였다.
실시예 A6 중간체 6의 제조
Figure pct00030
요오도메탄(4.4 mL, 70.68 mmol)을 중간체 5 (10 g, 47.12 mmol)와 Cs2C03 (23 g, 70.68 mmol)의 DMF (118 mL) 현탁액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 60시간 동안 질소 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H20로 희석하고 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조(Na2S04)하고, 여과한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; AcOEt/DCM 0/100 내지 50/50)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켜 담갈색 오일상 고체의 중간체 6(4.46 g, 42%)을 수득하였다.
실시예 A7 중간체 7의 제조
Figure pct00031
소듐 보로하이드라이드(0.15 g, 4.0 mmol)를 교반된 중간체 6 (0.65 g, 2.87 mmol)의 THF (8.8 mL)와 MeOH (8.8 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 밀봉된 튜브 내에서 질소 하에 교반한 다음, H20로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조(Na2S04)하고, 여과한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 수층을 3N HCl 용액으로 산성화하고 DCM으로 추출하였다. 2개 유기층을 합하여 건조(Na2S04)하고, 여과한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; MeOH/AcOEt 0/100 내지 20/80)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 7 (0.59 g, 99%)을 다크(dark) 오일로 수득하였다.
실시예 A8 중간체 8의 제조
Figure pct00032
중간체 8을 실시예 A7에 기술된 합성 방법에 따라 중간체 5로부터 제조하였다.
실시예 A9 중간체 9의 제조
Figure pct00033
4-플루오로아닐린(11.5 mL, 121.4 mmol)의 AcOH (7 mL) 용액에 에틸 아크릴레이트(15.85 mL, 145.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 18 시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 한 다음, 냉수에 따르고 10% Na2C03 용액의 첨가로 염기성화하여 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조(Na2S04)하고, 여과한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; AcOEt/헵탄 0/100 내지 10/90)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켜 24.6 g (66%)의 중간체 9를 수득하였다.
실시예 A10 중간체 10의 제조
Figure pct00034
중간체 9 (10 g, 47.34 mmol)의 DCM (10 mL) 용액에, 에틸 말로닐 클로라이드(7.88 mL, 61.54 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(16.49 mL, 94.68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 추가의 DCM으로 희석하고 NH4Cl 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 건조(Na2S04)하고, 여과한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; AcOEt/헵타 0/100 내지 20/80)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켜 11 g (71%)의 중간체 10을 오렌지색 오일로 수득하였다.
실시예 A11 중간체 11의 제조
Figure pct00035
21% 소듐 에톡사이드의 EtOH (14.39 mL, 38.55 mmol) 용액 중의 중간체 10 (6.27 g, 19.27 mmol) 혼합물을 85 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 AcOEt와 H20 사이에 분배시켰다. 수층을 분리하고 1N HCl 용액을 첨가하여 산성화한 다음, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조 (Na2S04)하고, 여과한 후, 용매를 진공에서 증발시켜서 5 g (93%)의 중간체 11을 수득하여 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 A12 중간체 12의 제조
Figure pct00036
AcOH (0.6 mL)와 H20 (59.4 mL) 혼합물 중의 중간체 11 (7.5 g, 26.86 mmol) 용액을 90 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조(MgS04)하고, 여과한 후, 용매를 진공에서 증발시켜서 5.5 g (99%)의 중간체 12를 수득하여 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 A13 중간체 13의 제조
Figure pct00037
중간체 12 (5.5 g, 26.54 mmol)의 DCM (60 mL) 용액에 0 ℃에서, N-브로모숙신이미드 (5.2 g, 29.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고 용매를 진공에서 증발시켜서 7.7 g (>100%)의 중간체 13을 수득하여 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
이하의 중간체들은 실시예 A9-A13에 기술된 합성 방법에 따라 제조하였다:
실시예 A14 중간체 14의 제조
Figure pct00038
(R)-(-)-3,3-디메틸-2-부틸아민과 에틸 아크릴레이트에서 출발.
실시예 A15 중간체 15의 제조
Figure pct00039
2,4-플루오로아닐린과 에틸 아크릴레이트에서 출발.
실시예 A16 중간체 16의 제조
Figure pct00040
2-메톡시아닐린과 에틸 아크릴레이트에서 출발.
실시예 A17 중간체 17의 제조
Figure pct00041
사이클로프로필아민과 에틸 아크릴레이트에서 출발.
실시예 A18 중간체 18의 제조
Figure pct00042
2-아미노-5-플루오로피리딘과 에틸 아크릴레이트에서 출발.
실시예 A19 중간체 19의 제조
Figure pct00043
사이클로프로필에틸아민과 에틸 아크릴레이트에서 출발.
실시예 A20 중간체 20의 제조
Figure pct00044
이소프로필아민과 에틸 아크릴레이트에서 출발
실시예 A21 중간체 21의 제조
Figure pct00045
EtOH (60 mL) 중의 중간체 13(4.14 g, 14.48 mmol), 티오우레아 (1.1 g, 14.48 mmol) 및 NaHC03 (1.22 g, 14.48 mmol) 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 고체를 여과하였다. 여과액을 진공에서 증발시켜서 3.1 g(81%)의 중간체 21을 수득하여 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 A22 중간체 22의 제조
Figure pct00046
ACN(80 mL) 중의 중간체 21 (3 g, 11.39 mmol), 브롬화구리(II) (3.05 g, 13.67 mmol) 및 3-메틸-1-니트로소옥시-부탄 (2.3 mL, 17.09 mmol) 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 AcOEt와 H20 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하여 건조(Na2S04)하고, 여과한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; AcOEt/헵탄 0/100 내지 30/70)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켜서 1.2 g (32%)의 중간체 22를 흰색 고체로 수득하였다.
실시예 A23 중간체 23의 제조
Figure pct00047
EtOH (400 mL) 중의 중간체 13 (11.8 g, 41.3 mmol), 에틸 티오옥사메이트 (5.5 g, 41.3 mmol) 및 NaHC03(8.7 g, 82 mmol) 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 여과하여 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; AcOEt/석유 에테르 10/1 내지 2/1)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켜서 2 g (32%)의 중간체 23을 수득하였다.
실시예 A24 중간체 24의 제조
Figure pct00048
소듐 보로하이드라이드 (0.7 g, 18.7 mmol)를 중간체 23 (2 g, 6.3 mmol)의 MeOH (50 mL) 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, H20로 급냉하여 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조(Na2S04)하고, 여과한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; AcOEt/석유 에테르 4/1 내지 1/2)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켜서 1 g (53%)의 중간체 24를 고체로 수득하였다.
다음 중간체를 실시예 A21-A24에 기술된 합성 방법에 따라 제조하였다:
실시예 A25 중간체 25의 제조
Figure pct00049
중간체 14에서 출발.
실시예 A26 중간체 26의 제조
Figure pct00050
중간체 24 (1 g, 3.6 mmol)를 염화티오닐 (10 mL)과 DCM (10 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 용매를 진공에서 증발시켜서 1 g (100%)의 중간체 26을 수득하여 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
다음 중간체를 실시예 A26에 기술된 합성 방법에 따라 제조하였다:
실시예 A27 중간체 27의 제조
Figure pct00051
중간체 A25에서 출발.
이하의 중간체들을 실시예 A21-A24, A26에 기술된 합성 방법에 따라 제조하였다:
실시예 A28 중간체 28의 제조
Figure pct00052
중간체 15에서 출발.
실시예 A29 중간체 29의 제조
Figure pct00053
중간체 16에서 출발.
실시예 A30 중간체 30의 제조
Figure pct00054
중간체 17에서 출발.
실시예 A31 중간체 31의 제조
Figure pct00055
N-브로모숙신이미드 (2.88 g, 16.17 mmol)를 교반된 1-(4-메톡시-벤질)-아제판-2,4-디온(Synthesis, 2006, 14, 2319-2322에 기술된 방법에 따라 제조, 4.0 g, 16.17 mmol) 및 NaHS04·H20 (0.67 g, 4.85 mmol)의 무수 THF (80 mL) 용액에 0 ℃에서 일정량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고 용매를 진공에서 증발시켜 8 g (91%, 60% 순수)의 중간체 31을 점성 오렌지색 오일로 수득하여 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 A32 중간체 32의 제조
Figure pct00056
DMF (12.5 mL) 중의 중간체 31 (0.78 g, 2.38 mmol)과 2-페녹시티오아세트아미드(0.36 g, 2.14 mmol) 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이후 NaHCO3 (0.32 g, 3.81 mmol)를 첨가하고 반응물을 100 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 H20로 희석하고 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조(Na2S04)하고, 여과한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM/헵탄 0/100 내지 100/0)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켜서 58 g (62%)의 중간체 32를 오렌지색 오일로 수득하였다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B1 화합물 1의 제조
Figure pct00057
벤질 알코올(0.38 mL, 3.67 mmol)을 미네랄 오일(0.183 g, 4.58 mmol)의 THF (12 mL) 용액 중의 60% 소듐 하이드라이드 분산액에 질소 분위기 하에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 중간체 22(1 g, 3.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 25분 동안 밀봉된 튜브에서 마이크로파 조사하에서 교반하였다. 혼합물을 DCM과 H20 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하여 건조(MgS04)하고, 여과한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; AcOEt/DCM/헵탄 0/0/100 내지 10/10/80)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 진공에서 증발시켜서 0.68 g (63%)의 화합물 1을 흰색 고체로 수득하였다. C19H15FN202S 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.08 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.01 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 5.49 (s, 2 H), 7.08 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 7.29 (dd, J=9.0, 4.9 Hz, 2 H), 7.34 - 7.54 (m, 5 H).
실시예 B2 화합물 2의 제조
Figure pct00058
디-tert-부틸 아조디카복실레이트(3.0 g, 13.0 mmol)를 중간체 8(2.0 g, 10.8 mmol), 페놀(1.20 g, 13.0 mmol) 및 트리페닐포스핀(3.4 g, 13.0 mmol)을 THF (31 mL)에 용해하여 교반된 용액에 밀봉된 튜브에서 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 20분 동안 마이크로파 조사 하에서 교반한 다음 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 7M 암모니아의 메탄올 용액/DCM 0/100 내지 5/95)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켜서 수득하였다(1.82 g, 64% 수득률, 69% 순수). 생성물 일부(0.14 g)를 HPLC (그래디언트 용리액: 0.1% TFA의 ACN 용액/H20 중의 0.1% TFA)로 다시 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켜서 화합물 2(51 mg)를 흰색 고체로 얻었다. C13H12N202S 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.12 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.69 (td, J=7.1, 2.8 Hz, 2 H), 5.35 (s, 2 H), 5.96 (br. s., 1 H), 6.96 - 7.07 (m, 3 H), 7.28 - 7.43 (m, 2 H)
실시예 B3 화합물 3의 제조
Figure pct00059
미네랄 오일(0.034 g, 0.86 mmol) 중의 60% 소듐 하이드라이드 분산액을 화합물 2 (0.15 g, 0.57 mmol)의 DMF (2.5 mL) 용액에 0 ℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 4-(브로모메틸)테트라하이드로피란(0.15 g, 0.57 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하여 H20로 희석하고 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조(Na2S04)하고, 여과한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 7 M 암모니아의 MeOH 용액/DCM 0/100 내지 4/96)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 얻어진 생성물을 DIPE로 분쇄하여 RP HPLC (80% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 용액/H20, 20% ACN 내지 0% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 용액/H20, 100% ACN)로 다시 정제하여 화합물 3(0.027 g, 13% 수율)을 흰색 고체로 얻었다. C19H22N202S 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 - 1.48 (m, 2 H), 1.59 - 1.68 (m, 2 H), 1.90 - 2.04 (m, 1 H), 3.11 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.32 - 3.42 (m, 2 H), 3.40 (d, J=7.4 Hz, 2 H), 3.69 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.94 - 4.03 (m, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 6.97 - 7.05 (m, 3 H), 7.28 - 7.35 (m, 2 H)
실시예 B4 화합물 4의 제조
Figure pct00060
2-브로모에틸메틸에테르(0.081 mL, 0.86 mmol)를 화합물 2 (0.15 g, 0.57 mmol)와 Cs2C03(0.28 g, 0.86 mmol)를 DMF (2.5 mL)에 용해한 현탁액에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 하에서 교반하였다. 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 교반하고, H20로 희석하고 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 분리하여 브라인(brine)으로 세척하고 건조(Na2S04)하여 여과한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; AcOEt/DCM 0/100 내지 50/50)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하여 용매를 진공에서 증발시켰다. 생성물을 DIPE로 분쇄하여 화합물 4(0.09 g, 49% 수율)를 노란색 고체로 얻었다. C16H18N203S 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.10 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 3.60 (t, J=5.2 Hz, 2 H), 3.69 (t, J=5.2 Hz, 2 H), 3.78 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 6.97 - 7.04 (m, 3 H), 7.28 - 7.35 (m, 2 H)
실시예 B5 화합물 5의 제조
Figure pct00061
K2CO3(0.16 g, 1.15 mmol)를 화합물 2 (0.15 g, 0.57 mmol), 2-브로모-5-메틸피리딘(0.10 g, 0.57 mmol), 요오드화구리(I) (0.022 g, 0.11 mmol) 및 N, N'-디메틸에틸렌디아민(0.037 mL, 0.34 mmol)을 톨루엔(3 mL)에 용해하여 교반한 현탁액에 밀봉된 튜브 중에서 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 16시간 동안 교반하고 규조토 패드로 여과하여 AcOEt로 세척한 후, 진공에서 여과액을 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; AcOEt/DCM 0/100 내지 100/0)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하여 용매를 진공에서 증발시켰다. 생성물을 Isolute® SCX2 카트리지를 사용하는 이온교환 크로마토그래피로 다시 정제하고 7M 암모니아의 MeOH 용액으로 용출하였다. 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; AcOEt/DCM 0/100 내지 50/50)로 다시 정제하였다. 목적 분획을 수집하여 진공에서 농축하였다. 잔류물을 RP HPLC (그래디언트; 80% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 용액/H20, 20% ACN 내지 0% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 용액/H20, 100% ACN)로 정제하여 화합물 6 (16 mg, 8% 수율)을 흰색 고체로 얻었다. C19H17N302S 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.33 (s, 3 H), 3.22 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 4.42 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 6.99 - 7.07 (m, 3 H), 7.29 - 7.37 (m, 2 H), 7.53 (ddd, J=8.3, 2.3, 0.5 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.23 - 8.27 (m, 1 H)
실시예 B6 화합물 6의 제조
Figure pct00062
4-플루오로페놀(0.15 g, 1.30 mmol)을 중간체 26 (0.33 g, 1.34 mmol)과 K2CO3(0.41 g, 3.0 mmol)를 DMF (40 mL)에 용해하여 교반한 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하고 여과하여, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 RP HPLC (그래디언트 용리: 0.1% TFA의 ACN 용액/H20 중의 0.1% TFA)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 NaHC03의 포화용액으로 세척하여 AcOEt로 추출하였다. 모아진 유기층을 분리하여 건조(Na2S04)하고 여과한 후, 용매를 진공에서 증발시켜서 화합물 6(74 mg, 20% 수율)을 고체로 수득하였다. C19H14F2N202S 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.25 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 4.07 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 6.85 - 7.05 (m, 4 H), 7.09 (br. t, J=8.4, 8.4 Hz, 2 H), 7.26 - 7.35 (m, 2 H).
실시예 B7 화합물 7의 제조
Figure pct00063
디-에틸-아조디카복실레이트(0.4 g, 2.2 mmol)를 트리페닐포스핀 (0.54 g, 2.1 mmol)을 THF (10 mL)에 용해하여 교반한 용액에 질소 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 중간체 25 (0.3 g, 1.1 mmol)와 3-플루오로페놀 (0.3 g, 2.6 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; AcOEt/석유 에테르 1/15 내지 1/10)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켜서 화합물 7(0.065 g, 16% 수율)을 흰색 고체로 얻었다. C19H23FN2O2S 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.90 (s, 9 H), 1.15 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.92 - 3.08 (m, 2 H), 3.58 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 4.48 (q, J=7.1 Hz, 1 H), 5.48 (s, 2 H), 6.84 (td, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1 H), 7.00 (dt, J=11.2, 1.8 Hz, 1 H), 7.32-7.40 (m, 1 H).
실시예 B8 화합물 8의 제조
Figure pct00064
디-tert-부틸-아조디카복실레이트(0.48 g, 2.12 mmol)를 트리페닐포스핀 (0.55 g, 2.12 mmol), 중간체 7 (0.35 g, 1.76 mmol) 및 페놀 (0.2 g, 2.12 mmol)을 THF (7.2 mL)에 용해하여 교반한 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 질소 하에 교반하였다. 디-tert-부틸 아조디카복실레이트 (0.20 g, 0.42 mmol), 트리페닐포스핀 (0.23 g, 0.42 mmol), 페놀(0.08 g, 0.42 mmol)을 다시 첨가하고 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 5분 동안, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; AcOEt/DCM 0/100 내지 40/60)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하여 용매를 진공에서 증발시켜 얻어진 생성물을 DIPE로 분쇄하여 화합물 8(0.26 g, 53% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. C14H14N202S 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.10 (s, 3 H), 3.14 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.67 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 6.96 - 7.05 (m, 3 H), 7.28 - 7.35 (m, 2 H).
실시예 B9 화합물 9의 제조
Figure pct00065
DMF (5 mL)에 용해한 중간체 13 (0.41 g, 1.45 mmol)과 2-페녹시-티오아세트아미드(0.22 g, 1.3 mmol) 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고 NaHCO3(0.19 g, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 30분 동안 교반하고, AcOEt로 희석하여 H20로 세척하였다. 유기층을 분리하여 건조(MgS04)하고, 여과한 후, 여액을 진공에서 증발시켰다. 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; AcOEt/DCM 100/0 내지 98/2)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 진공에서 증발시켜서 화합물 9 (0.084 g, 16% 수율)를 흰색 고체로 수득하였다. C19H15FN202S 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.26 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 4.08 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 6.98 - 7.06 (m, 3 H), 7.07 - 7.13 (m, 2 H), 7.28 - 7.36 (m, 4 H)
실시예 B10 화합물 10의 제조
Figure pct00066
암모늄 세륨(IV) 니트레이트 (1.08 g, 1.97 mmol)의 H20 (1.5 mL) 용액을 중간체 32 (0.22 g, 0.56 mmol)를 ACN (5 mL)에 용해하여 교반한 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, H20로 희석하고 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조(Na2S04)하고, 여과한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; AcOEt/DCM 0/100 내지 100/0)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켜서 0.081 g (52 %)의 화합물 10을 흰색 고체로 수득하였다. C14H14N202S 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.12 - 2.22 (m, 2 H), 3.21 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.42 - 3.47 (m, 2 H), 5.27 (s, 2 H), 6.50 (br. s., 1 H), 6.96 - 7.04 (m, 3 H), 7.27 - 7.35 (m, 2 H)
실시예 B11 화합물 11의 제조
Figure pct00067
K2CO3 (0.05 g, 0.36mmol)를 화합물 10 (0.05 g, 0.18 mmol), 1-브로모-4-플루오로벤젠(0.04 mL, 0.3 mmol), 요오드화구리(I) (0.007 g, 0.036 mmol) 및 N, N'-디메틸에틸렌디아민(0.017 mL, 0.11 mmol)을 1,4-디옥산(1 mL)에 용해하여 교반한 현탁액에 밀봉된 튜브에서 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 150 ℃에서 16시간 동안 교반한 다음, NH4Cl의 포화 수용액으로 급냉하여 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조(Na2S04)하고, 여과한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; AcOEt/DCM 0/100 내지 20/80)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켜서 화합물 11 (34 mg, 50% 수율)을 노란색 고체로 수득하였다. C20H17FN202S 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.28 - 2.35 (m, 2 H), 3.25 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.85 - 3.90 (m, 2 H), 5.29 (s, 2 H), 6.98 - 7.04 (m, 3 H), 7.05 - 7.13 (m, 2 H), 7.21 - 7.27 (m, 2 H), 7.28 - 7.35 (m, 2 H)
표 1에는 상기한 실시예에 따라 제조된 화합물들을 기재하였다.
표 1
Figure pct00068

Figure pct00069
Figure pct00070

Figure pct00071

Figure pct00072


Figure pct00074

C. 분석 파트
LCMS
본 발명의 화합물에 대한 (LC)MS 특성화를 위하여 다음과 같은 방법을 사용하였다.
일반적 방법 1
HPLC 측정은 펌프, 다이오드 어레이 검출기(DAD) (파장은 220 nm 사용), 및 이하의 개별적인 방법에 특정된 컬럼을 포함하는 Agilent 1100 모듈을 사용하여 수행했다. 컬럼 흐름은 Agilent MSD Series G1946C 및 G1956A로 분할되었다. MS 검출기는 API-ES (대기압 일렉트로스프레이 이온화)로 구성되었다. 질량 스펙트럼은 양성 이온화 모드만으로 또는 100 내지 1000 umas의 스캐닝에 의한 양성/음성 모드로 얻어졌다. 모세관 바늘 전압은 양성 이온화 모드에 대하여는 2500 V였고 음성 이온화 모드에 대해서는 3000 V였다. 단편화 전압은 50 V였다. 건조 가스 온도는 350 ℃에서 10 L/분의 유속으로 유지하였다.
방법 A
일반적 방법 1 이외에: 역상 HPLC를 YMC-Pack ODS-AQ, 50×2.0 mm, 5μm 컬럼 상에서 0.8 ml/분의 유속으로 수행하였다. 2개의 이동상(이동상 A: 물+0.1% TFA; 이동상 B: ACN+0.05% TFA)으로의 그래디언트를 총 7.5분 동안 사용하였다. 전형적인 2 μL의 주입량을 사용하였다. 오븐 온도는 50 ℃였다.
일반적 방법 2
UPLC (Ultra Performance Liquid Chromatography) 측정을 샘플러 관리기(sampler organizer), 탈기 장치를 구비한 이원 펌프, 4 컬럼의 오븐(four column's oven), 다이오드 어레이 검출기(DAD) 및 하기에 기재된 개별적인 방법에 특정된 컬럼을 포함하는 Acquity UPLC (Waters) 시스템을 사용하여 수행했다. 컬럼 흐름을 MS 검출기로의 분리 없이 이용했다. MS 검출기는 ESCI 듀얼 이온화 소스(대기압 화학적 이온화와 조합된 전자분무)로 구성되었다. 질소를 네뷸라이저 가스로 사용하였다. 저해상 중량 스펙트럼(단일 4극자, SQD 검출기)은 0.08초의 채널간(inter-channel) 지연을 사용하여, 0.1초 동안의 100 내지 1000까지 스캐닝에 의해 양성/음성 이온화 모드로 수득했다. 모세관 바늘 전압은 3 kV였다. 콘 전압(cone voltage)은 양성 이온화 모드에 대하여는 25 V였고, 음성 이온화 모드에 대하여는 30V였다. 소스 온도는 140 ℃로 유지하였다.
방법 B
일반적 방법 2 이외에: 역상 HPLC를 BEH-C18 컬럼(Waters, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm) 상에서 1.0 mL/분의 유속으로 50 ℃에서 MS 검출기로 분리 없이 수행하였다. 2개의 이동상(이동상 A: 0.5 g/L 암모늄 아세테이트 용액 + 5 % ACN; 이동상 B: ACN)으로의 그래디언트를 총 5.0분 동안 사용하였다. 주입 용량은 0.5 또는 2.0 μL였다.
녹는점
값들은 피크값이거나 또는 용융 범위이며, 일반적으로 이 분석방법과 연관된 실험적 불확실성과 함께 얻어졌다
DSC
화합물들에 대하여, 녹는점(m.p.)을 다이아몬드 DSC(PerkinElmer)로 측정하였다. 녹는점은 10 ℃/분의 온도 그래디언트로 측정되었다. 최대 온도는 300 ℃였다. 값들은 피크값이다.
WRS -2A
화합물들에 대하여, 녹는점(m.p.)을 WRS-2A 녹는점 장치(Shanghai Precision and Scientific Instrument Co. Ltd)로 측정하였다. 녹는점은 분당 0.2-5.0 ℃의 선형 가열 속도로 측정되었다. 보고된 값은 용융 범위이다. 최대 온도는 300 ℃였다(표 2에 WRS-2A로 표시).
표 2: 분석 데이터 - Rt는 체류 시간(분)을 의미하고, [M+H]+는 화합물의 프로톤화된 질량을 의미하고, 방법은 (LC)MS에 사용된 방법을 지칭하며, n.d.는 측정되지 않음을 의미함.
Figure pct00076

Figure pct00077

Figure pct00078

D. 약리학적 실시예
본 발명에서 제공된 화합물은 mGluR5의 알로스테릭 조절자, 특히 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절자이다. 이러한 화합물은 글루타메이트 결합부위 이외의 알로스테릭 부위에 결합하여 강력한 글루타메이트 반응을 나타낸다. 화학식 (I)의 화합물이 존재할 경우 글루타메이트의 농도에 대한 mGluR5의 반응을 증가시킨다. 화학식 (I)의 화합물은 리셉터의 작용을 증강하는 그의 능력에 의해 실질적으로 mGluR5에서 그의 효과를 가지는 것으로 예상된다. 양성 알로스테릭 조절자의 작용을 이하에 기술된, 이러한 화합물의 동정에 적합한 세포 내 Ca2 + 가동화 작용 에세이 방법을 사용하여 mGluR5에서 시험하였다.
작용 에세이 1
HEK-293 세포를 발현벡터 pcDNA4/TO에서 인간 mGluR5a cDNA로 안정한 형질감염을 수행하였다. 에세이 1에서, 이러한 인간 mGluR5 리셉터 과발현 HEK-293 세포를 PDL 코팅된 384-웰 플레이트에서 40,000 세포/웰의 밀도로 배양하였다. 다음 날, 세포를 칼슘-반응성 염료 Fluo-4 AM과 사전 로딩하고 다양한 농도의 시험 화합물을 외인성 글루타메이트의 부재 하에 첨가하여 직접적인 작용제 활성을 시험하였다. 이후에 바로(2.5 분), EC20 당량의 글루타메이트 (~0.2 μΜ)를 첨가하였다. 화합물 만(직접적인 작용제 반응)을 첨가한 다음, 추가의 EC20의 글루타메이트(양성 알로스테릭 조절반응)를 첨가하여 형광 시그널을 Hamamatsu Functional Drug Screening System (FDSS) 형광 플레이트 판독기를 사용하여 관찰하였다. pEC50은 최대값의 50%인 글루타메이트 EC20의 매개 반응에서 증가를 나타내는 시험 화합물 농도의 네가티브 log로서 정의된다. 개별적인 진폭은 각각의 진폭에 100을 곱한 다음 생성물을 글루타메이트 ECMax 처리 웰에서 유도된 진폭으로 나누어 %효과로서 표현하였다. 본 원에서 보고된 EMax값은 농도-반응 곡선에서 얻어진 최대 %효과로 정의된다.
표 3: 본 발명에 따른 화합물의 에세이 1에서의 약리학적 데이터
Figure pct00079
Figure pct00080
(*)는 원래 값을 의미하며, 화합물이 추가로 시험될 때 업데이트되었다.
작용 에세이 2
인간 mGluR5 안정성 세포주의 생성
pCMV6-XL6 포유동물 발현 플라스미드 내의 인간 mGluR5a cDNA를 OriGene Technologies, Inc. (카탈로그 번호 SC326357)에서 구입하여 pcDNA3.1(-)에 서브클론하였다. 이후, 인간 배아 신장 (HEK)293A 세포를 인간 mGluR5a pcDNA3.1(-)로 LipofectAmine2000 (Invitrogen)을 사용하여 형질감염시키고 모노클론을 선별하여 Ca2+ 가동화(mobilization) 에세이를 사용하여 작용성 반응에 대해 시험하였다. 모노클론은 플레이트 상의 위치에 더하여 종(사람에 대하여는 "H")으로 명명되었다(예를 들면, "10H").
세포에 대한 작용 에세이
사람 mGluR5a 리셉터로 형질감염된 HEK 세포(H10H 세포주)를 글루타메이트-글루타민이 없는 성장 배지에서 투명 바닥 폴리-D-라이신 코팅 에세이 플레이트(BD Falcon) 내에 15,000 세포/웰로 도말하여 밤새 37 ℃, 5% C02에서 항온처리하였다. 다음날, 성장 배지를 제거하고, 세포를 1X Hank의 밸런스 염 용액 (Invitrogen, Carlsbad, CA), 20 mM HEPES, 2.5 mM 프로베네시드(probenecid), pH 7.4를 함유하는 에세이 완충액으로 세척하여 20 μL의 이 시약과 남겼다. 이 단계 후에, 세포를 칼슘 지시약 염료, fluo-4 AM으로 2 μM의 최종 농도로 로딩하여 40-45분 동안 37 ℃에서 항온처리하였다. 염료 용액을 제거하고 에세이 완충액으로 대체하였다. 세포 플레이트를 10-15분 동안 실온에서 유지한 다음, Functional Drug Screening System 6000 (FDSS 6000, Hamamatsu, Japan)에 로딩하였다.
약 3초 동안 형광 기준선을 설정한 후에, 본 발명의 화합물을 세포에 첨가하고 세포 내 반응을 측정하였다. 2.3분 후에 EC20 농도의 mGluR5 리셉터 작용제 글루타메이트를 세포에 첨가하고, 세포의 반응을 약 1.7분 동안 측정하였다. 모든 시험 화합물을 100% DMSO로 10 mM 농도로 용해 및 희석한 다음, 에세이 완충액에 0.6% DMSO의 2x 저장용액으로 연속 희석하였으며; 에세이 웰에 최초 첨가한 후, 저장 화합물을 0.3%의 최종 DMSO 농도로 에세이에 첨가하였다. 칼슘 형광 측정을 폴드오버(fold over) 기준 형광으로 기록하고; 원자료를 글루타메이트에 대한 최대 반응으로 정규화시켰다. 본 발명의 mGluR5 리셉터의 작용제 반응의 증강작용을 화합물 부재 시의 글루타메이트에 대한 반응과 비교하여 화합물 존재 시 글루타메이트의 최대하(submaximal) 농도에 대한 증가로서 관찰하였다.
데이터 분석
양성 알로스테릭 조절을 측정하기 위해 EC20의 mGluR5 리셉터 작용제 글루타메이트의 존재 하에 얻어진, 본 발명 화합물의 농도-반응 곡선은 마이크로소프트 엑셀을 사용하여 IDBS XLfit add-ins로 생성되었다. 모든 시점을 포함하는 원자료 파일을 분석 템플레이트의 데이터 공급원으로 사용하였다. 이것은 FDSS에 의해 탭(tab)으로 한정된 텍스트 파일로서 저장되었다. 데이터를 각 웰의 초기값으로 나누어진 웰 당 전체 350 값의 각 측정에 대한 정태비율(static ratio) 함수 (F/F0)를 사용하여 정규화하였다. 다음으로, 데이터를 피크 진폭(Max - 초기 Min)에 대해 글루타메이트 EC20 첨가 약 1초 후에 시작하고 약 40초 동안 계속하는 시간 범위를 사용하여 제하였다. 이것은 세포내 칼슘 반응의 피크 진폭을 포착하는데 충분한 시간이다. 개별적인 진폭은 각 진폭에 100을 곱한 다음 생성물을 글루타메이트 ECMax 처리 웰에서 유도된 진폭으로 나누어 %효과로 표현하였다. 시험 화합물에 대한 pEC50값은 어떠한 매개변수도 고정되지 않은 4개 매개변수 로지스틱 방정식을 사용하여 정규화된 값 대 시험 화합물 농도(mol/L)의 로그를 조절하여 생성하였다. 시험 화합물의 각 농도에서 수집된 3개 값 각각은 균등하게 가중되었다. 곡선 적합의 95% 예상 한계를 넘어서는 각각의 값은 자동적으로 곡선 적합에서 제외되었다. 화합물이 글루타메이트 EC20 첨가에서 농도 의존성 증가를 보일 경우 화합물을 양성 알로스테릭 조절자로서 지정하였다. 화합물에 대한 Emax는 곡선적합을 사용하여 결정된 얻어진 상응하는 매개변수값들을 사용하거나 단일 농도에서 전체 최대 반응의 평균을 취하여 추정할 수 있다. 이러한 두 가지 방법은 높은 농도 범위에서 명백한 평탄역을 가지는 곡선에 대하여 잘 일치한다. EC20 반응에서 증가를 나타내지만 평탄역에 이르지 않은 데이터에 대하여는 단일 농도에서의 최대 반응의 평균이 바람직하다. 관찰된 유효성 범위에 있어서 일관성을 위하여, 본 원에서 보고된 모든 Emax값을 단일 농도에서의 최대 평균 반응을 사용하여 계산하였다. 하기 표 4는 선택된 화합물들에 대하여 얻어진 약리학적 데이터를 나타낸다.
표 4: 본 발명에 따른 화합물의 에세이 2에서의 약리학적 데이터
Figure pct00082

작용 에세이 3
클론 H12H를 클론 H10H 대신 사용한 것을 제외하고, 작용 에세이 2와 동일한 조건 하에서 작용 에세이 3을 수행하였다.
초기 작용 에세이에서 사용된 클론은 이 에세이에서 식별할 수 없는 차이를 나타내었다.
표 5: 본 발명에 따른 화합물의 에세이 3에서의 약리학적 데이터
Figure pct00083

전향적 생체내 효과
일반적으로 임상 관련 (전형적 및 비전형적)항정신질환제는 임상전 행동 시험 모델에서 효능을 나타낸다. 이전 실시예에 기술된 화합물들의 생체내 효과는 설치류에서의 암페타민, 펜사이클리딘(Phencyclidine) (PCP) 유도성 과보행성 같은 당업자에게 알려진 다양한 행동 시험 모델과 NMDA 리셉터 길항제, 예를 들면 MK801 같은 다른 모델에서 나타날 것으로 예상된다.
화학식 (I)로 표시되는 구조를 가지는 화합물의 생체내 효과는 설치류에서의 암페타민, 펜사이클리딘(Phencyclidine) (PCP) 유도성 과보행성 같은 당업자에게 알려진 다양한 행동 시험 모델과 NMDA 리셉터 길항제, 예를 들면 MK801 같은 다른 모델에서 활성을 나타낼 것으로 예상된다.
래트의 과보행성 에세이에서 6,7- 디하이드로 -5- 메틸 -2-( 페녹시메틸 )- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -4(5H)-온 (화합물 8)의 생체내 효과
Figure pct00084
이동(locomotor) 활성을 43.2 cm (길이) x 43.2 cm (너비) x 30.5 cm (높이)의 표준 16 x 16 광전지 시험 챔버(Med Associates, St. Albans, VT)에서 이동한 평균 거리(cm)로서 평가하였다. 동물들을 약물 투약 전에 적어도 30분 동안 개별적인 활성 챔버에 길들였다. 약물 또는 비히클을 투여한 후, 활성을 90분 동안 기록하였다. 데이터는 시험기간 동안 5분 간격으로 기록된 평균(± SEM) 이동 거리로 표시하였다. 데이터를 반복측정 분산분석(ANOVA)을 사용하여 분석한 후, 적절할 때 Dunnett 시험을 사용하여 post-hoc 시험하였다. 차이는 p ≤0.05일 때 유의한 것으로 고려되었다.
암페타민 설페이트는 Sigma (카탈로그 번호 A5880-lG; St. Louis, MO)로부터 구입하였으며, 10 mg을 10 ml의 물에 용해하였다. 시험 화합물 6,7-디하이드로-5-메틸-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온 (화합물 8)을 지시된 용량에 적합한 약물의 양과 함께 10 ml 부피로 배합하였다. 적절한 양의 화합물을 20% 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 용액에 혼합하였다. 용액을 배합하여 동물에게 약 10X 체중과 동등한 부피를 주사하였다. 혼합물을 얼음 상에서 2-3분 동안 Dismembrator를 사용하여 초균질화하였다. 이후, pH를 0-14 EMD 스트립으로 확인하여 필요하다면 pH 6-7로 조절하였다. 혼합물을 보텍싱(vortex)하여 주입 시까지 소니케이션(sonication) 온탕조에 보관하였다. 동물에게 다음과 같은 샘플을 투여하였다: (a) 암페타민 설페이트, 1 mg/kg, 피하 투여; (b) 화합물 8, 이하의 표 6에서 도 1에 표시된 용량을 경구 강제급식(gavage)으로 투여하였다; 및 (c) 비히클, pH 7, 피하 및 복강내 투여.
시험은 체중이 225g-275g인 2-3 월령의 수컷 Sprague-Dawley 래트(Harlan, Inc., Indianapolis, IN)를 사용하여 수행하였다. 시험동물들은 American Association for the Accreditation of Laboratory Animal Care (AALAC)가 인증한 동물 관리 설비에서 12시간 명암 주기(점등: 6 a.m.; 소등: 6 p.m.)하에 두었으며 사료와 물에 자유롭게 접근하도록 하였다. 명 주기 동안 수행된 실험 프로토콜은 밴더빌트(Vanderbilt) 대학의 Institutional Animals Care and Use Committee가 승인하였으며 시험동물의 관리 및 사용에 대한 National Research Council Guide의 가이드라인을 준수하였다.
동물들을 이동 활성을 자동적으로 기록하는 16x16 포토빔(photobeam)을 가지는 Smart Open Field 이동 활성 시험 챔버(Hamilton-Kinder, San Diego, CA)에서 30분 동안 길들인 다음, 비히클 또는 시험 화합물을 투여하였다. 이후, 래트를 케이지로 옮겼다. 60분에 모든 래트에게 1 mg/kg 암페타민 또는 비히클을 피하 주사하고 추가 60분 동안 관찰하였다. 동물들을 총 120분 동안 관찰하였다. 데이터는 5분의 기간마다 총 빔 브레이크(beam break)수로 정의된 보행의 변화로 표시되었다.
투약-반응 시험의 데이터를 분산의 그룹간 분석으로 분석하였다. 투약의 주효과가 있을 경우, 각 투약그룹을 비히클 암페타민 그룹과 비교하였다. JMP IN 8(SAS Institute, Cary, NC) 통계 소프트웨어로 계산하여 SigmaPlot9 (Saugua, MA)를 사용하여 그래프화하였다. 화합물 8에 의한 암페타민 유도성 과보행성의 반전 결과를 도 1에 나타내었다. 선(線)의 기호와 상응하는 실험 조건은 표 6에 기재하였다. 이하의 표에서는 다음과 같은 약어를 사용하였다: (a) 화합물 8 (6,7-디하이드로-5-메틸-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온); (b) 화합물의 피하 투여는 "sc"로 표시하였고; (c) 경구 강제급식 투여는 "po"로 표시하였으며; (d) 암페타민 설페이트는 "amph"로 표시하였다. 표에서, 화합물 8의 비히클은 20% wt/v β-CD였고 암페타민의 비히클은 멸균수였다.
표 6
Figure pct00085
Figure pct00086

E. 예상 조성물 실시예
이 실시예들에서 사용된 "활성성분(active ingredient)"은 화학식 (I)의 최종 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화물 및 입체이성체 형태에 관한 것이다.
본 발명의 제제에 대한 조성의 전형적 예는 다음과 같다:
1. 정제
활성성분 5 내지 50 mg
디-칼슘 포스페이트 20 mg
락토스 30 mg
활석(talcum) 10 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
감자 전분 200 mg이 되도록 첨가(ad. 200 mg)
이 실시예에서, 활성성분은 동일한 양의 본 발명에 따른 화합물, 특히 동일한 양의 예시된 화합물에 의해 대체될 수 있다.
2. 현탁액제
각 밀리리터당 1 내지 5 mg의 활성성분, 50 mg의 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 1 mg의 소듐 벤조에이트, 500 mg의 소르비톨 및 1 ml가 되도록 하는 양의 물을 포함하는 수성 현탁액을 경구 투여용으로 제조한다.
3. 주사제( Injectable )
물 중에서 10 부피%의 프로필렌 글리콜에 1.5 중량%의 본 발명의 활성성분을 교반하여 비경구 조성물을 제조한다.
4. 연고제
활성성분 5 내지 1000 mg
스테아릴 알코올 3 g
라놀린 5 g
백색 페트롤륨(White petroleum) 15 g
물 100 g이 되도록 첨가(ad 100 g)
본 실시예에서, 활성성분은 본 발명에 따른 화합물의 동일한 양, 특히 예시된 화합물의 동일한 양에 의해 대체될 수 있다.
합리적인 변형은 본 발명의 범위에서 벗어난 것으로 간주되지 않는다. 이렇게 기술된 본 발명은 당업자에 의해 다수의 방법으로 변형될 수 있다는 것이 자명할 것이다.

Claims (12)

  1. 다음 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물:
    Figure pct00087

    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고;
    A는 -CH20- 및 -0-CH2-로 구성되는 군에서 선택되고;
    R1은 페닐 및, C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸, 시아노 및 할로로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 치환된 페닐로 구성되는 군에서 선택되고;
    R2는 수소; C1 - 8알킬; (C1 - 6알킬옥시)C1 - 3알킬; C3 - 8사이클로알킬; (C3 - 8사이클로알킬)C1 - 3알킬; 페닐; C1 - 6알킬, C1 - 3알킬옥시, 할로 및 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 C1 - 3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 치환된 페닐; (페닐)C1 - 3알킬; 페닐 부분이 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 (페닐)C1 - 3알킬; 피리디닐; C1 - 6알킬, C1-3알킬옥시, 할로, 및 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 C1-3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 피리디닐; 및 (테트라하이드로-2H-피라닐)-메틸로 구성되는 군에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    n이 1 또는 2이고;
    A는 -CH20- 및 -0-CH2-로 구성되는 군에서 선택되고;
    R1은 페닐 및, C1 - 3알킬 및 플루오로로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 치환된 페닐; 및 3-시아노페닐로 구성되는 군에서 선택되고;
    R2는 수소; C1 - 6알킬; (C1 - 6알킬옥시)C1 - 3알킬; C3 - 8사이클로알킬; (C3 - 8사이클로알킬)C1 - 3알킬; 페닐; C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, 할로 및 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 C1 - 3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 치환된 페닐; (페닐)C1 - 3알킬; 페닐 부분이 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 (페닐)C1 - 3알킬; 피리디닐; C1 - 3알킬, C1-3알킬옥시, 할로 및 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 C1-3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 피리디닐; 및 (테트라하이드로-2H-피라닐)-메틸로 구성되는 군에서 선택된, 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    n이 1 또는 2이고;
    A는 -CH20-이고;
    R1은 페닐 및, C1 - 3알킬 및 플루오로로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 치환된 페닐; 및 3-시아노페닐로 구성되는 군에서 선택되고;
    R2는 수소; 메틸; 에틸; 1,2,2-트리메틸-프로필; (C1 - 6알킬옥시)C1 - 3알킬; C3 - 8사이클로알킬; (C3 - 8사이클로알킬)C1 - 3알킬; 페닐; C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, 할로 및 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 C1 - 3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 치환된 페닐; (페닐)C1 - 3알킬; 페닐 부분이 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 (페닐)C1 - 3알킬; 피리디닐; C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, 할로 및 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 C1 - 3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 피리디닐; 및 (테트라하이드로-2H-피라닐)-메틸로 구성되는 군에서 선택된, 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    n이 1 또는 2이고;
    A는 -CH20-이고;
    R1은 페닐 및, C1-3알킬 및 플루오로로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 페닐로 구성되는 군에서 선택되고;
    R2는 수소; 메틸; 에틸; 1,2,2-트리메틸-프로필; (C1-6알킬옥시)C1-3알킬; (C3-8사이클로알킬)C1-3알킬; 페닐; C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 할로 및 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 C1-3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 페닐; (페닐)C1-3알킬; 페닐 부분이 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 (페닐)C1-3알킬; 피리디닐; C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 할로 및 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 C1-3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 피리디닐; 및 (테트라하이드로-2H-피라닐)-메틸로 구성되는 군에서 선택된, 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    n이 1 또는 2이고;
    A는 -O-CH2-이고;
    R1은 페닐; C1-3알킬 및 플루오로로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 치환된 페닐; 및 3-시아노페닐로 구성되는 군에서 선택되고;
    R2는 C1-3알킬; (C1-6알킬옥시)C1-3알킬; C3-8사이클로알킬; (C3-8사이클로알킬)C1-3알킬; 페닐; C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 할로 및 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환체로 치환된 C1-3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 치환된 페닐; (페닐)C1-3알킬; 페닐 부분이 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 (페닐)C1-3알킬; 피리디닐; C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 할로 및 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환체로 치환된 C1-3알킬로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 피리디닐; 및 (테트라하이드로-2H-피라닐)-메틸로 구성되는 군에서 선택된, 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서, 다음 화합물로 구성되는 군에서 선택된 화합물:
    5-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-2-(페닐메톡시)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    6,7-디하이드로-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    6,7-디하이드로-2-(페녹시메틸)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    6,7-디하이드로-5-(2-메톡시에틸)-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    6,7-디하이드로-5-(5-메틸-2-피리디닐)-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-5-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    2-[(3-플루오로페녹시)메틸]-6,7-디하이드로-5-[(lR)-l,2,2-트리메틸프로필]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    6,7-디하이드로-5-메틸-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5,6,7,8-테트라하이드로-2-(페녹시메틸)-4H-티아졸로[5,4-c]아제핀-4-온,
    5-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-(페녹시메틸)-4H-티아졸로[5,4-c]아제핀-4-온,
    5-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디하이드로-2-(페닐메톡시)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-6,7-디하이드로-2-(페닐메톡시)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-[(4-플루오로페닐)메틸]-6,7-디하이드로-2-(페닐메톡시)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-[(3-플루오로페닐)메틸]-6,7-디하이드로-2-(페닐메톡시)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-[(2-플루오로페닐)메틸]-6,7-디하이드로-2-(페닐메톡시)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3-플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(2-플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-(4-플루오로페닐)-2-[(3-플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    3-[[[5-(2,4-디플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-옥사티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]옥시]메틸]-벤조니트릴,
    5-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디하이드로-2-[(3-메틸페닐)메톡시]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-(4-플루오로페닐)-2-[(2-플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(2,4-디플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    6,7-디하이드로-5-메틸-2-(페닐메톡시)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    2-[(3-플루오로페녹시)메틸]-5-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    2-[(3-플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-(3-플루오로페닐)-2-[(3-플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3-플루오로페녹시)메틸]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디하이드로-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    2-[(3-플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    2-[(2-플루오로페녹시)메틸]-5-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    2-[(2-플루오로페녹시)메틸]-6,7-디하이드로-5-[(1R)-1,2,2-트리메틸프로필]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-6,7-디하이드로-5-[(1R)-1,2,2-트리메틸프로필]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    6,7-디하이드로-2-(페녹시메틸)-5-[(1R)-1,2,2-트리메틸프로필]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    2-[(2-플루오로페녹시)메틸]-6,7-디하이드로-5-(2-메톡시페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    2-[(3-플루오로페녹시)메틸]-6,7-디하이드로-5-(2-메톡시페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-2-(페녹시메틸)-4H-티아졸로[5,4-c]아제핀-4-온,
    5-(사이클로프로필메틸)-6,7-디하이드로-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-사이클로프로필-2-[(3-플루오로페녹시)메틸]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-(사이클로프로필메틸)-2-[(3-플루오로페녹시)메틸]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-(사이클로프로필메틸)-2-[(2-플루오로페녹시)메틸]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-(사이클로프로필메틸)-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-사이클로프로필-6,7-디하이드로-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    6,7-디하이드로-2-(페녹시메틸)-5-(2-피리디닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    6,7-디하이드로-5-(6-메틸-2-피리디닐)-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-(5-플루오로-2-피리디닐)-6,7-디하이드로-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    6,7-디하이드로-2-(페녹시메틸)-5-(3-피리디닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    6,7-디하이드로-2-(페녹시메틸)-5-(4-피리디닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-(3-플루오로-2-피리디닐)-6,7-디하이드로-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    6,7-디하이드로-5-(4-메틸-2-피리디닐)-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    6,7-디하이드로-5-(3-메틸-2-피리디닐)-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-5-(5-플루오로-2-피리디닐)-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    2-[(3-플루오로페녹시)메틸]-5-(5-플루오로-2-피리디닐)-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    2-[(2-플루오로페녹시)메틸]-5-(5-플루오로-2-피리디닐)-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-에틸-6,7-디하이드로-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-(5-플루오로-3-피리디닐)-6,7-디하이드로-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-(3-플루오로-4-피리디닐)-6,7-디하이드로-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(2-플루오로페녹시)메틸]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    2-[(4-클로로페녹시)메틸]-5-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-사이클로프로필-2-[(2-플루오로페녹시)메틸]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-사이클로프로필-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    6,7-디하이드로-5-(1-메틸에틸)-2-(페녹시메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    2-[(3-플루오로페녹시)메틸]-6,7-디하이드로-5-(l-메틸에틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    6,7-디하이드로-2-(페닐메톡시)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    2-플루오로-5-[[(4,5,6,7-테트라하이드로-4-옥사티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)옥시]메틸]-벤조니트릴,
    6,7-디하이드로-2-[(2-메틸페닐)메톡시]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    6,7-디하이드로-2-[(3-메틸페닐)메톡시]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    2-[(2-플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    2-[(2-플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트,
    2-[(3-플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    2-[(3-플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트,
    2-[(4-플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    2-[(4-플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트,
    6,7-디하이드로-2-[(4-메틸페닐)메톡시]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3,5-디플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3,4-디플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    4-[[[5-(2,4-디플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-옥사티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]옥시]메틸]-벤조니트릴,
    2-[[[5-(2,4-디플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-옥사티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]옥시]메틸]-벤조니트릴,
    2-[(3-플루오로페닐)메톡시]-6,7-디하이드로-5-[(1R)-1,2,2-트리메틸프로필]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디하이드로-2-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디하이드로-2-[(2-메톡시페닐)메톡시]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디하이드로-2-[(3-메톡시페닐)메톡시]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온,
    5-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디하이드로-2-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온, 및 이들의 입체이성체, 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
  7. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에서 정의된 화합물.
  8. 신경학적 또는 정신과적 장애의 예방(prevention), 치료 또는 면역(prophylaxis)에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에서 정의된 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 신경학적 또는 정신과적 장애가 정신분열증, 정신분열형장애, 분열정동장애, 망상장애, 단기 정신병적 장애(brief psychotic disorder), 공유 정신병적 장애, 일반적 의학적 상태로 인한 정신병적 장애, 물질 유도성 정신병적 장애, 달리 분류되지 않은 정신병적 장애; 치매와 연관된 정신병, 주요우울장애, 감정부전장애, 월경전불쾌기분장애, 달리 분류되지 않은 우울장애, 양극성 장애 I, 양극성 장애 II, 순환성장애(cyclothymic disorder), 달리 분류되지 않은 양극성 장애, 일반적 의학적 상태로 인한 기분장애, 물질 유도성 기분 장애, 달리 분류되지 않은 기분장애, 범불안장애, 강박장애, 공황장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 정신지체, 전반적 발달장애, 주의력결핍장애, 주의력결핍/과다활동 장애, 파괴적 행동장애, 편집형 인격장애, 정신분열형 인격장애, 분열병형 인격장애, 틱(tic) 장애, 투렛(Tourette) 증후군, 약물 의존, 약물 남용, 약물 금단, 발모벽 (trichotillomania), 인지 손상성 상태, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅던 (Huntingdon)병, 루이소체 치매(Lewy Body Dementia), HIV로 인한 치매, 크로이츠펠트-제이콥(Creutzfeldt-Jakob)병으로 인한 치매, 건망증, 경증 인지 손상, 연령관련 인지력 감소, 식욕부진 및 과식 등의 섭식 장애, 및 비만에서 선택된 화합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에서 정의된 화합물의 치료학적 유효량과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  11. 약학적으로 허용가능한 담체를 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에서 정의된 화합물의 치료학적 유효량과 정교하게 혼합하는 것을 특징으로 하는, 제10항에서 정의된 약학 조성물의 제조방법.
  12. 신경학적 및 정신과적 장애 및 질환의 예방, 치료 또는 면역에서 동시, 별도 또는 순차적 사용을 위한, 조합 제제로서
    i) 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에서 정의된 화합물; 및
    ii) mGluR5 오쏘스테릭 작용제를 포함하는 생성물.

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