JP2013514325A - mGluR5受容体のアロステリック調節因子としての二環式チアゾール - Google Patents
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Abstract
Description
Inc.)は二環式化合物を開示し、そしてmGluR5 NAMとしてのそれらの活性についてのデータを提供し;そこに開示される化合物のいずれも本明細書に開示されるようにチアゾール環の2位で置換基を含有せず、そして例示化合物のいずれも二環式コアにカルボニル基を含有しない。
本発明は、式(I)
nは1もしくは2であり;
Aは−CH2O−および−O−CH2−よりなる群から選択され;
R1はフェニルならびにC1〜6アルキル、トリフルオロメチル、シアノおよびハロよりなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルよりなる群から選択され;そして
R2は水素;C1〜8アルキル;(C1〜6アルキルオキシ)C1〜3アルキル;C3〜8シクロアルキル;(C3〜8シクロアルキル)C1〜3アルキル;フェニル:C1〜6アルキル、C1〜3アルキルオキシ、ハロおよび1、2もしくは3個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたC1〜3アルキルよりなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニル;(フェニル)C1〜3アルキル;フェニル部分が1、2もしくは3個の独立して選択されるハロ置換基で置換される(フェニル)C1〜3アルキル;ピリジニル;C1〜6アルキル、C1〜3アルキルオキシ、ハロおよび1、2もしくは3個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたC1〜3アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたピリジニル;ならびに(テトラヒドロ−2H−ピラニル)−メチルよりなる群から選択される]
を有する、代謝型グルタミン酸受容体5調節因子活性を有する化合物およびその立体異性体、ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
(1)20%2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンp.o.(強制経口投与)/硫酸アンフェタミン1.0kg/mg s.c.(皮下投与)
(2)化合物8(3.0mg/kg p.o.)/硫酸アンフェタミン(1.0mg/kg s.c.)
(3)化合物8(10.0mg/kg p.o.)/硫酸アンフェタミン(1.0mg/kg s.c.)
(4)化合物8(30.0mg/kg p.o.)/硫酸アンフェタミン(1.0mg/kg s.c.)
(5)化合物8(56.6mg/kg p.o.)/硫酸アンフェタミン(1.0mg/kg s.c.)
(6)賦形剤(pH7)p.o./賦形剤(pH7)s.c.
定義
単独でもしくは別の基の一部として本明細書において使用する場合に「ハロゲン」もしくは「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素をさし、ヨウ素もしくは塩素が好ましく、そしてフルオロが特に好ましい。
合される、他に記載されない限り1〜3個もしくは1〜6個もしくは1〜8個の炭素原子を有する、飽和した直鎖状もしくは分枝鎖状の、場合により置換されていてもよい炭化水素鎖基をさす。
nが1もしくは2であり;
Aが−CH2O−および−O−CH2−よりなる群から選択され;
R1がフェニル;C1〜6アルキルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニル;ならびに3−シアノフェニルよりなる群から選択され;そして
R2が水素;C1〜6アルキル;(C1〜6アルキルオキシ)C1〜3アルキル;C3〜8シクロアルキル;(C3〜8シクロアルキル)C1〜3アルキル;フェニル:C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、ハロおよび1、2もしくは3個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたC1〜3アルキルよりなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニル;(フェニル)C1〜3アルキル;フェニル部分が1、2もしくは3個の独立して選択されるハロ置換基で置換される(フェニル)C1〜3アルキル;ピリジニル;C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、ハロおよび1、2もしくは3個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたC1〜3アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたピリジニル;ならびに(テトラヒドロ−2H−ピラニル)−メチルよりなる群から選択される
式(I)の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
nが1もしくは2であり;
Aが−CH2O−および−O−CH2−よりなる群から選択され;
R1がフェニル;C1〜3アルキルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニル;ならびに3−シアノフェニルよりなる群から選択され;そして
R2が水素;C1〜6アルキル;(C1〜6アルキルオキシ)C1〜3アルキル;C3〜8シクロアルキル;(C3〜8シクロアルキル)C1〜3アルキル;フェニル:C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、ハロおよび1、2もしくは3個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたC1〜3アルキルよりなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニル;(フェニル)C1〜3アルキル;フェニル部分が1、2もしくは3個の独立して選択されるハロ置換基で置換される(フェニル)C1〜3アルキル;ピリジニル;C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、ハロおよび1、2もしくは3個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたC1〜3アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたピリジニル;ならびに(テトラヒドロ−2H−ピラニル)−メチルよりなる群から選択される
式(I)の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
nが1もしくは2であり;
Aが−CH2O−であり;
R1がフェニルならびにC1〜3アルキルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニル;ならびに3−シアノフェニルよりなる群から選択され;そして
R2が水素;メチル;エチル;1,2,2−トリメチル−プロピル;(C1〜6アルキルオキシ)C1〜3アルキル;C3〜8シクロアルキル;(C3〜8シクロアルキル)C1〜3アルキル;フェニル:C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、ハロおよび1、2もしくは3個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたC1〜3アルキルよりなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニル;(フェニル)C1〜3アルキル;フェニル部分が1、2もしくは3個の独立して選択されるハロ置換基で置換される(フェニル)C1〜3アルキル;ピリジニル;C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、ハロおよび1、2もしくは3個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたC1〜3アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたピリジニル;ならびに(テトラヒドロ−2H−ピラニル)−メチルよりなる群から選択される
式(I)の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
nが1もしくは2であり;
Aが−CH2O−であり;
R1がフェニルならびにC1〜3アルキルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルよりなる群から選択され;そし
て
R2が水素;メチル;エチル;1,2,2−トリメチル−プロピル;(C1〜6アルキルオキシ)C1〜3アルキル;(C3〜8シクロアルキル)C1〜3アルキル;フェニル:C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、ハロおよび1、2もしくは3個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたC1〜3アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニル;(フェニル)C1〜3アルキル;フェニル部分が1もしくは2個の独立して選択されるハロ置換基で置換される(フェニル)C1〜3アルキル;ピリジニル;C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、ハロおよび1、2もしくは3個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたC1〜3アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたピリジニル;ならびに(テトラヒドロ−2H−ピラニル)−メチルよりなる群から選択される
式(I)の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
nが1もしくは2であり;
Aが−CH2O−であり;
R1がフェニルならびにC1〜3アルキルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルよりなる群から選択され;そして
R2が水素;メチル;エチル;1,2,2−トリメチル−プロピル;(C1〜6アルキルオキシ)C1〜3アルキル;(C3〜8シクロアルキル)C1〜3アルキル;フェニル:C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、フルオロおよび1、2もしくは3個の独立して選択されるフルオロ置換基で置換されたC1〜3アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニル;(フェニル)C1〜3アルキル;フェニル部分が1もしくは2個のフルオロ置換基で置換される(フェニル)C1〜3アルキル;ピリジニル;C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、フルオロおよび1、2もしくは3個の独立して選択されるフルオロ置換基で置換されたC1〜3アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたピリジニル;ならびに(テトラヒドロ−2H−ピラニル)−メチルよりなる群から選択される
式(I)の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
nが1もしくは2であり;
Aが−CH2O−であり;
R1がフェニルおよび1もしくは2個のフルオロ置換基で置換されたフェニルよりなる群から選択され;そして
R2が水素;メチル;エチル;1,2,2−トリメチル−プロピル;(C1〜6アルキルオキシ)C1〜3アルキル;(C3〜8シクロアルキル)C1〜3アルキル;フェニル:C1〜3アルキルオキシおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニル;ピリジニル;C1〜3アルキルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたピリジニル;ならびに(テトラヒドロ−2H−ピラニル)−メチルよりなる群から選択される
式(I)の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
nが1もしくは2であり;
Aが−CH2O−であり;
R1がフェニルおよび1もしくは2個のフルオロ置換基で置換されたフェニルよりなる群から選択され;そして
R2がメチル;フェニル:C1〜3アルキルオキシおよびフルオロよりなる群から各々
独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニル;ピリジニル;ならびにC1〜3アルキルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたピリジニルよりなる群から選択される
式(I)の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
nが1もしくは2であり;
Aが−CH2O−であり;
R1がフェニルおよび1もしくは2個のフルオロ置換基で置換されたフェニルよりなる群から選択され;そして
R2がメチル;フェニル:メトキシおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニル;ピリジニル;ならびにメチルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたピリジニルよりなる群から選択される
式(I)の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
nが1であり;
Aが−CH2O−であり;
R1がフェニルおよび1もしくは2個のフルオロ置換基で置換されたフェニルよりなる群から選択され;そして
R2がフェニル:1もしくは2個のフルオロ置換基で置換されたフェニル;ならびにメチルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたピリジニルよりなる群から選択される
式(I)の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
nが2であり;
Aが−CH2O−であり;
R1がフェニルおよび1もしくは2個のフルオロ置換基で置換されたフェニルよりなる群から選択され;そして
R2がメチル;フェニル:および1もしくは2個のフルオロ置換基で置換されたフェニルよりなる群から選択される
式(I)の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
nが1もしくは2であり;
Aが−O−CH2−であり;
R1がフェニル;C1〜3アルキルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニル;ならびに3−シアノフェニルよりなる群から選択され;そして
R2がC1〜3アルキル;(C1〜6アルキルオキシ)C1〜3アルキル;C3〜8シクロアルキル;(C3〜8シクロアルキル)C1〜3アルキル;フェニル:C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、ハロおよび1、2もしくは3個のフルオロ置換基で置換されたC1〜3アルキルよりなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニル;(フェニル)C1〜3アルキル;フェニル部分が1、2もしくは3個の独立して選択されるハロ置換基で置換される(フェニル)C1〜3アルキル;ピリジニル;C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、ハロおよび1、2もしくは3個のフルオロ置換基で置換されたC1〜3アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたピリジニル;ならびに(テトラヒドロ−2H−ピ
ラニル)−メチルよりなる群から選択される
式(I)の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
nが1もしくは2であり;
Aが−O−CH2−であり;
R1がフェニルならびにC1〜3アルキルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルよりなる群から選択され;そして
R2がC1〜3アルキル;(C1〜6アルキルオキシ)C1〜3アルキル;(C3〜8シクロアルキル)C1〜3アルキル;フェニル:C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、ハロおよび1、2もしくは3個のフルオロ置換基で置換されたC1〜3アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニル;(フェニル)C1〜3アルキル;フェニル部分が1もしくは2個の独立して選択されるハロ置換基で置換される(フェニル)C1〜3アルキル;ピリジニル;C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、ハロおよび1、2もしくは3個のフルオロ置換基で置換されたC1〜3アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたピリジニル;ならびに(テトラヒドロ−2H−ピラニル)−メチルよりなる群から選択される
式(I)の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
nが1もしくは2であり;
Aが−O−CH2−であり;
R1がフェニルならびにC1〜3アルキルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルよりなる群から選択され;そして
R2がC1〜3アルキル;フェニル:ハロおよび1、2もしくは3個のフルオロ置換基で置換されたC1〜3アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニル;(フェニル)C1〜3アルキル;ならびにフェニル部分が1もしくは2個の独立して選択されるハロ置換基で置換される(フェニル)C1〜3アルキルよりなる群から選択される
式(I)の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
nが1もしくは2であり;
Aが−O−CH2−であり;
R1がフェニルならびにメチルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルよりなる群から選択され;そして
R2がC1〜3アルキル;フェニル:フルオロおよびトリフルオロメチルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニル;(フェニル)メチル;ならびにフェニル部分が1もしくは2個のフルオロ置換基で置換される(フェニ
ル)メチルよりなる群から選択される
式(I)の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
nが1もしくは2であり;
Aが−CH2O−もしくは−OCH2−であり;
R1がフェニルであり;そして
R2がメチルおよび4−フルオロ−フェニルよりなる群から選択される
式(I)の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
−ピリジニル;および(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルよりなる群から選択される。
5−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−2−(フェニルメトキシ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6,7−ジヒドロ−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6,7−ジヒドロ−2−(フェノキシメチル)−5−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6,7−ジヒドロ−5−(2−メトキシエチル)−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6,7−ジヒドロ−5−(5−メチル−2−ピリジニル)−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−5−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]−6,7−ジヒドロ−5−[(1R)−1,2,2−トリメチルプロピル]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、6,7−ジヒドロ−5−メチル−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5,6,7,8−テトラヒドロ−2−(フェノキシメチル)−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン、
5−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−(フェノキシメチル)−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン、
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−2−(フェニルメトキシ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−6,7−ジヒドロ−2−(フェニルメトキシ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−[(4−フルオロフェニル)メチル]−6,7−ジヒドロ−2−(フェニルメトキシ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−[(3−フルオロフェニル)メチル]−6,7−ジヒドロ−2−(フェニルメトキシ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−[(2−フルオロフェニル)メチル]−6,7−ジヒドロ−2−(フェニルメトキシ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(4−フルオロフェニル)−2−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
3−[[[5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−オキソチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]オキシ]メチル]−ベンゾニトリル、
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−2−[(3−メチルフェニル)メトキシ]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(4−フルオロフェニル)−2−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(2,4−ジフルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6,7−ジヒドロ−5−メチル−2−(フェニルメトキシ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]−5−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(3−フルオロフェニル)−2−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−2−(フェノキシメチル)−
チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(2−フルオロフェノキシ)メチル]−5−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(2−フルオロフェノキシ)メチル]−6,7−ジヒドロ−5−[(1R)−1,2,2−トリメチルプロピル]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、2−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−6,7−ジヒドロ−5−[(1R)−1,2,2−トリメチルプロピル]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、6,7−ジヒドロ−2−(フェノキシメチル)−5−[(1R)−1,2,2−トリメチルプロピル]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(2−フルオロフェノキシ)メチル]−6,7−ジヒドロ−5−(2−メトキシフェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]−6,7−ジヒドロ−5−(2−メトキシフェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5,6,7,8−テトラヒドロ−5−メチル−2−(フェノキシメチル)−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン、
5−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジヒドロ−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−シクロプロピル−2−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(シクロプロピルメチル)−2−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(シクロプロピルメチル)−2−[(2−フルオロフェノキシ)メチル]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(シクロプロピルメチル)−2−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−シクロプロピル−6,7−ジヒドロ−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6,7−ジヒドロ−2−(フェノキシメチル)−5−(2−ピリジニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6,7−ジヒドロ−5−(6−メチル−2−ピリジニル)−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(5−フルオロ−2−ピリジニル)−6,7−ジヒドロ−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6,7−ジヒドロ−2−(フェノキシメチル)−5−(3−ピリジニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6,7−ジヒドロ−2−(フェノキシメチル)−5−(4−ピリジニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(3−フルオロ−2−ピリジニル)−6,7−ジヒドロ−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6,7−ジヒドロ−5−(4−メチル−2−ピリジニル)−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6,7−ジヒドロ−5−(3−メチル−2−ピリジニル)−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−5−(5−フルオロ−2−ピリジニル)−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]−5−(5−フルオロ−2−ピリジニル)−
6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(2−フルオロフェノキシ)メチル]−5−(5−フルオロ−2−ピリジニル)−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−エチル−6,7−ジヒドロ−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(5−フルオロ−3−ピリジニル)−6,7−ジヒドロ−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(3−フルオロ−4−ピリジニル)−6,7−ジヒドロ−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(2−フルオロフェノキシ)メチル]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(4−クロロフェノキシ)メチル]−5−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−シクロプロピル−2−[(2−フルオロフェノキシ)メチル]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−シクロプロピル−2−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6,7−ジヒドロ−5−(1−メチルエチル)−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]−6,7−ジヒドロ−5−(1−メチルエチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6,7−ジヒドロ−2−(フェニルメトキシ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−フルオロ−5−[[(4,5,6,7−テトラヒドロ−4−オキソチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)オキシ]メチル]ベンゾニトリル、
6,7−ジヒドロ−2−[(2−メチルフェニル)メトキシ]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6,7−ジヒドロ−2−[(3−メチルフェニル)メトキシ]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オントリフルオロ酢酸塩、
2−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オントリフルオロ酢酸塩、
2−[(4−フルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(4−フルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オントリフルオロ酢酸塩、
6,7−ジヒドロ−2−[(4−メチルフェニル)メトキシ]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3,5−ジフルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
4−[[[5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−オキソチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]オキシ]メチル]−ベンゾニトリル、
2−[[[5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−オキソチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]オキシ]メチル]−ベンゾニトリル、
2−[3−フルオロフェニル]−メトキシ−6,7−ジヒドロ−5−[(1R)−1,2,2−トリメチルプロピル]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−2−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−2−[(2−メトキシフェニル)メトキシ]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−2−[(3−メトキシフェニル)メトキシ]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オンおよび
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−2−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン
ならびにその立体異性体、製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物の群から選択することができる。
本発明の化合物は一連の工程により一般に製造することができ、それらの各々は当業者に既知である。特に、化合物は以下の合成方法に従って製造することができる。
実験方法1
本明細書により(I−a)と呼ばれる、Aが−O−CH2−である式(I)の化合物は、反応スキーム(1)に従って式(II)の中間体を式(III)のアルコールと反応させることにより製造することができる。反応は、例えばアセトニトリルのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばCs2CO3のような適当な塩基の存在下で、例えば80℃で反応混合物を加熱するような温熱条件下で反応を完了させる期間、例えば一晩にわたって行われる。代替反応条件は、文献に十分に記載される反応方法から当業者が選択することができる。反応スキーム(1)において、全ての変記号は式(I)において定義した通りである。
本明細書により(I−b)と呼ばれる、Aが−CH2−O−である式(I)の化合物は、反応スキーム(2a)に従って例えばトリフェニルホスフィンのようなトリアルキルもしくはトリアリールホスフィンおよび例えばアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(DTBAD)のようなアゾジカルボン酸ジアルキル試薬の存在下で、式(IV)の中間体と式(V)の適切なアルコールとの間のミツノブ型反応により製造することができる。反応は、例えばテトラヒドロフランのような適当な反応不活性溶媒中で、例えば120℃で反応混合物を加熱するような温熱条件下で、反応を完了させる期間、例えば20分間行われる。反応スキーム(2a)において、全ての変記号は式(I)において定義した通りである。
全ての変記号は式(I)において定義した通りである。
式(I−b)の化合物は、反応スキーム(3)に従って、本明細書により(I−b’)と呼ばれる、R2が水素である式(I−b)の化合物と式(IX)の試薬との間のカップリング反応により製造することができる。反応は、例えばトルエンのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばNa2CO3のような適当な塩基の存在下で、例えばN,N’−ジメチルエチレンジアミンのようなリガンドの存在下で、例えばヨウ化銅のような銅塩の存在下で、例えば120℃で反応混合物を加熱するような温熱条件下で反応を完了させる期間、例えば一晩にわたって行われる。あるいはまた、反応は、例えばアセトニトリルのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばCs2CO3のような適当な塩基の存在下で、80℃で反応混合物を加熱するような温熱条件下で行うこともでき、もしくは反応はまた、N,N−ジメチルホルムアミドのような適当な反応不活性溶媒中で、水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下で0℃のような低温で、反応を完了させる期間、例えば一晩にわたって行うこともできる。あるいはまた、反応条件は、文献に十分に記載される反応方法から当業者が選択することができる。反応スキーム(3)において、全ての変記号は式(I)において定義した通りであり、そしてQはハロのような基である。
実験方法(4)
式(VI)の中間体は、反応スキーム(4)に従って、当業者に既知である条件下で、例えば塩化チオニルを用いて、標準的な条件下で、式(IV)の中間体の塩素化により製造することができ、ここで、全ての変記号は式(I)において定義した通りである。
式(IV)の中間体は、反応スキーム(5)に従って、当業者に既知である条件下で、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いて、式(X−a)の中間体もしくは式(X−b)の中間体の還元により製造することができ、ここで、全ての変記号は式(I)において定義した通りである。
式(X−a)もしくは(X−b)の中間体は、反応スキーム(6a)に従って、当業者に既知である条件下で、例えば一酸化炭素、それぞれ、メタノールもしくはエタノールのような適切なアルコール、および例えばトリエチルアミンのような塩基を用いて二塩化パラジウムのようなパラジウム触媒の存在下で、標準的な条件下で、式(II)の中間体の
カルボニル化により製造することができ、ここで、全ての変記号は式(I)において定義した通りである。
式(II)の中間体は、反応スキーム(7)に従って式(XI)の中間体の反応により製造することができる。反応は、当業者に既知である反応条件を適応して、例えば臭化銅(II)と3−メチル−1−ニトロソオキシ−ブタンの混合物のような、ハロゲン原子へのNH2基の転化に適当な試薬もしくは試薬の混合物で行われる。反応スキーム(7)において、全ての変記号は式(I)において定義した通りである。
本明細書により(XI−a)と呼ばれる、nが1である式(XI)の中間体は、反応ス
キーム(8)に従ってチオ尿素と式(XII)の中間体との反応により製造することができる。反応は、例えばエタノールのような反応不活性溶媒中で、例えば80℃のような中程度に高い温度で反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム(8)において、全ての変記号は式(I)において定義した通りである。
あるいはまた、式(X−b)の化合物は、反応スキーム(9)に従ってチオオキサム酸エチルでの式(XII)の中間体の臭素化により製造することができる。反応は、例えばエタノールのような反応不活性溶媒中で、例えば炭酸水素ナトリウムのような適当な塩基と、例えば80℃のような中程度に高い温度で反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム(9)において、全ての変記号は式(I)において定義した通りである。
式(XII)の中間体は、反応スキーム(10)に従って式(XIII)の中間体の臭素化により製造することができる。反応は、例えば四塩化炭素のような反応不活性溶媒中で、例えばN−ブロモスクシンイミドのような適当な臭素化剤と、例えば10℃〜15℃のような中程度に低い温度で反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム(10)において、全ての変記号は式(I)において定義した通りである。
式(XIII)の中間体は、反応スキーム(11)に従って式(XIV)の中間体の脱カルボキシル化により製造することができる。反応は、例えば水のような反応不活性溶媒中で、例えば酢酸のような適当な酸性剤(acidic agent)と、100℃のような中程度に高い温度で、反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム(11)において、全ての変記号は式(I)において定義した通りである。
式(XIV)の中間体は、反応スキーム(12)に従って式(XV)の中間体の反応により製造することができる。反応は、例えばエタノールのような反応不活性溶媒中で、例えばナトリウムエトキシドのような適当な塩基と、例えば85℃のような中程度に高い温度で、反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム(12)において、全ての変記号は式(I)において定義した通りである。
式(XV)の中間体は、反応スキーム(13)に従って塩化マロニルエチルと式(XVI)との中間体の反応により製造することができる。反応は、例えばジクロロメタンのような反応不活性溶媒中で、例えばトリエチルアミンのような適当な塩基と、0℃のような低温で、反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム(13)において、全ての変記号は式(I)において定義した通りである。
式(XVI)の中間体は、反応スキーム(14)に従ってアクリル酸エチルと式(XVII)の適切なアミンとの反応により製造することができる。反応は、例えばエタノールのような反応不活性溶媒中で、例えば塩酸のような適当な酸と、90℃のような高温で、反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム(14)において、全ての変記号は式(I)において定義した通りである。
本明細書により(XI−b)と呼ばれる、R2が水素でありそしてnが1である式(XI)の中間体は、反応スキーム(15)に従って式(XVIII)の中間体から製造することができる。反応は、当業者に既知である反応条件を適応して、例えば塩酸のようなtert−ブトキシカルボニル基の切断に適当な試薬で行われる。反応スキーム(15)において、全ての変記号は式(I)において定義した通りである。
式(XVIII)の中間体は、反応スキーム(16)に従ってチオ尿素と式(XIX)の中間体との反応により製造することができる。反応は、例えばエタノールのような反応不活性溶媒中で、例えば80℃のような中程度に高い温度で、反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム(16)において、全ての変記号は式(I)において定義した通りである。
式(XIX)の中間体は、反応スキーム(17)に従って式(XX)の中間体の臭素化により製造することができる。反応は、例えば四塩化炭素のような反応不活性溶媒中で、例えばN−ブロモスクシンイミドのような適当な臭素化試薬と、例えば10℃〜15℃のような中程度に低い温度で反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム(17)において、全ての変記号は式(I)において定義した通りである。
本明細書により(I−b”)と呼ばれる、R2が水素でありそしてnが2である式(I−b)の化合物は、反応スキーム(18)に従って硝酸セリウム(IV)アンモニウムでの式(XXI)の中間体の脱保護反応により製造することができる。反応は、当業者に既知である反応条件を適用して、例えばアセトニトリルおよび水のような反応不活性溶媒中で行われる。反応スキーム(18)において、全ての変記号は式(I)において定義した通りである。
式(XXI)の化合物は、反応スキーム(19)に従って式(VIII)の適切なチオアセトアミドと式(XXII)の中間体との反応により製造することができる。反応は、例えばエタノールのような反応不活性溶媒中で、例えば80℃のような中程度に高い温度で、反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム(19)において、全ての変記号は式(I)において定義した通りである。
式(XXII)の中間体は、反応スキーム(20)に従ってN−ブロモスクシンイミドと式(XXIII)の中間体との反応により製造することができる。反応は、例えばエタノールのような反応不活性溶媒中で、例えば重硫酸ナトリウム水和物のような適当な酸の存在下で室温て、反応を完了させる期間にわたって行われる。
本発明において提供される化合物は代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子であり、特にそれらはmGluR5の正のアロステリック調節因子である。本発明の化合物はグルタミン酸認識部位、オルトステリックリガンド部位にではなく、代わりにアロステリック部位に結合するようである。グルタミン酸塩もしくはmGluR5のアゴニストの存在下で、本発明の化合物はmGluR5反応を増大する。本発明において提供される化合物は、グルタミン酸塩もしくはmGluR5アゴニストへのそのような受容体の反応を増大するそれらの能力に基づいてmGluR5でそれらの効果を有し、受容体の反応を高めると考えられる。
本発明はまた、本明細書に記述される疾患のような、mGluR5受容体の調節が有益である疾病を防ぐかもしくは処置するための組成物も提供する。有効成分を単独で投与することは可能であるが、製薬学的組成物としてそれを与えることが好ましい。従って、本発明はまた製薬学的に許容し得る担体もしくは希釈剤および有効成分として本発明の化合物、特に式(I)の化合物、その製薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物もしくはその立体化学的異性体の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。担体もしくは希釈剤は、組成物の他の成分と適合しそしてそのレシピエントに有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。
Sciences(18thed.,Mack Publishing Company,1990,特にPart 8:Pharmaceutical preparations and their Manufactureを参照)に記載のもののような方法を用いて製造することができる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により塩形態における、特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤とよく混合して合わせ、この担体もしくは希釈剤は投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に経口的、経直腸的、経皮的、非経口注射によるかもしくは吸入による投与に適当な単位投与形態物においてが望ましい。例えば、経口投与形態物における組成物を製造することにおいて、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤のような経口用液状製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを;または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。投与の容易さのために、経口投与が好ましく、そして錠剤およびカプセル剤は最も都合のよい経口投与単位形態物に相当し、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、溶解性を促進するために他の成分、例えば界面活性剤を含むことができるが、担体は少なくとも大部分において滅菌水を通常は含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、懸濁化剤などを用いることができる。また包含されるのは、使用直前に液状製剤に転化することが意図される固形製剤である。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および/もしくは適当な湿潤剤を含んでなってもよく、これらの添加剤は皮膚に重大な悪影響をもたらさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、そして/もしくは所望の組成物を製造するために役立ち得る。これらの組成物は様々な方法において、例えば経皮パッチとして、スポットオンとして、軟膏として投与することができる。
デキストリンもしくはスルホブチル−β−シクロデキストリンを用いることは有益であり得る。また、アルコールのような共溶媒は、製薬学的組成物における本発明の化合物の溶解性および/もしくは安定性を向上することができる。
軽減における薬剤の製造のためのそのような組成物の使用もまた意図される。本発明はまた、本発明の化合物とmGluR5オルトステリックアゴニストとの組み合わせにも関する。本発明はまた、薬剤としての使用のためのそのような組み合わせにも関する。本発明はまた、その処置もしくは防止がmGluR5アロステリック調節因子、特に正のmGluR5アロステリック調節因子の神経調節効果によりもたらされるかもしくは促進される、例えば上記の症状のような、ヒトを包含する哺乳類における症状の処置もしくは防止における同時、別個もしくは逐次使用のための組み合わされた製剤として、(a)本発明の化合物、その製薬学的に許容しうる塩もしくはその溶媒和物、および(b)mGluR5オルトステリックアゴニストを含んでなる製品にも関する。そのような組み合わせもしくは製品の異なる薬剤は製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤と一緒に単一の製剤において組み合わせることができ、またはそれらは製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤と一緒に別個の製剤に各々存在することができる。
本発明の化合物を製造するためのいくつかの方法を以下の実施例において説明する。他に記載されない限り、全ての出発材料は商業的供給業者から入手し、そしてさらに精製せずに使用した。
EXPマイクロ波反応器(Biotage AB)において、もしくはマルチモード反応器:MicroSYNTH Labstation(Milestone,Inc.)において行った。
実施例A1
中間体1の製造
中間体2の製造
中間体3の製造
中間体4の製造
中間体5の製造
中間体6の製造
中間体7の製造
中間体8の製造
中間体9の製造
中間体10の製造
中間体11の製造
中間体12の製造
5g、26.86mmol)の溶液を90℃で16時間攪拌した。反応混合物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて5.5g(99%)の中間体12を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
中間体13の製造
中間体14の製造
中間体15の製造
中間体16の製造
中間体17の製造
中間体18の製造
中間体19の製造
中間体20の製造
中間体21の製造
中間体22の製造
中間体23の製造
中間体24の製造
中間体25の製造
中間体26の製造
中間体27の製造
中間体28の製造
中間体29の製造
中間体30の製造
中間体31の製造
中間体32の製造
せて58g(62%)の中間体32を橙色の油として生成せしめた。
実施例B1
化合物1の製造
化合物2の製造
pm3.12(t,J=7.1Hz,2H),3.69(td,J=7.1,2.8Hz,2H),5.35(s,2H),5.96(br.s.,1H),6.96−7.07(m,3H),7.28−7.43(m,2H)
化合物3の製造
化合物4の製造
、そして溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をDIPEで研和して化合物4(0.09g、49%の収率)を黄色の固体として生成せしめた。C16H18N2O3S 1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm3.10(t,J=7.1Hz,2H),3.36(s,3H),3.60(t,J=5.2Hz,2H),3.69(t,J=5.2Hz,2H),3.78(t,J=7.2Hz,2H),5.33(s,2H),6.97−7.04(m,3H),7.28−7.35(m,2H)
化合物5の製造
化合物6の製造
化合物7の製造
化合物8の製造
、中間体7(0.35g、1.76mmol)およびフェノール(0.2g、2.12mmol)の攪拌溶液にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(0.48g、2.12mmol)を加えた。混合物を0℃で5分間そして次に室温で2時間封管中窒素下で攪拌した。次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(0.20g、0.42mmol)、トリフェニルホスフィン(0.23g、0.42mmol)、フェノール(0.08g、0.42mmol)を再び加え、そして得られる混合物を0℃で5分間室温で1時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;AcOEt/DCM 0/100〜40/60)により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて生成物を生成せしめ、それをDIPEで研和して化合物8(0.26g、53%の収率)を白色の固体として生成せしめた。C14H14N2O2S 1H NMR(500MHz,CDC13)δppm3.10(s,3H),3.14(t,J=7.2Hz,2H),3.67(t,J=7.1Hz,2H),5.33(s,2H),6.96−7.05(m,3H),7.28−7.35(m,2H).
化合物9の製造
化合物10の製造
の攪拌溶液に加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、そして次にH2Oで希釈し、そしてAcOEtで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;AcOEt/DCM 0/100〜100/0)により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて0.081g(52%)の化合物10を白色の固体として生成せしめた。C14H14N2O2S 1H NMR(400MHz,CDC13)δppm2.12−2.22(m,2H),3.21(t,J=6.5Hz,2H),3.42−3.47(m,2H),5.27(s,2H),6.50(br.s.,1H),6.96−7.04(m,3H),7.27−7.35(m,2H)
化合物11の製造
LCMS
本発明の化合物の(LC)MS−特性化のために、以下の方法を使用した。
HPLC測定は、ポンプ、ダイオードアレイ検出器(DAD)(使用した波長220nm)および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるAgilent 1100モジュールを用いて行った。カラムフローは、Agilent MSDシリーズG1946CおよびG1956Aに分けられた。MS検出器は、API−ES(大気圧エレクトロスプレーイオン化)を用いて設定された。質量スペクトルは、100〜1000umaをスキャンすることによりポジティブイオン化モードのみにおいてもしくはポジティブ/ネガティブモードにおいて得られた。キャピラリーニードル電圧はポジティブイオン化モードでは2500Vであり、そしてネガティブイオン化モードでは3000Vであった。フラグメンテーション(fragmentation)電圧は50Vであった。乾燥ガス温度は10L/分の流量で350℃で維持した。
一般的方法1に加えて;逆相HPLCを0.8mL/分の流速でYMC−Pack ODS−AQ、50x2.0mm 5μmカラム上で実施した。2つの移動相(A:0.1%TFAを有する水;B:0.05%TFAを有するACN)での勾配を合計7.5分の実行において使用した。2μLの典型的な注入容量を用いた。オーブン温度は50℃であった。
UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)測定は、サンプラーオーガナイザー、脱気装置を有するバイナリポンプ、4つのカラムのオーブン、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるAcquity UPLC(Waters)システムを用いて行った。カラムフローは、MS検出器への分割なしに使用した。MS検出器は、ESCIデュアルイオン化源(大気圧化学イオン化と組み合わせたエレクトロスプレー)を用いて設定された。窒素をネブライザーガスとして用いた。低分解能質量スペクトル(シングル四重極、SQD検出器)は、0.08秒のチャンネル間遅延を用いて0.1秒で100〜1000をスキャンすることによりポジティブ/ネガティブイオン化モードにおいて得られた。キャピラリーニードル電圧は3kVであった。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは25V、そしてネガティブ
イオン化モードでは30Vであった。供給源温度を140℃で保った。
一般的方法2に加えて:逆相UPLCをMS検出器への分割なしに50℃で1.0mL/分の流速でWatersからのBEH−C18カラム(1.7μm、2.1x50mm)上で実施した。2つの移動相(A:0.5g/L酢酸アンモニウム溶液+5%ACN、B:ACN)での勾配を合計5.0分の実行において使用した。注入容量0.5もしくは2.0μL。
値はピーク値もしくは融解範囲のいずれかであり、そしてこの分析方法と一般に関連する実験の不確実性で得られる。
多数の化合物について、融点(m.p.)はDiamond DSC(PerkinElmer)で決定された。融点は10℃/分の温度勾配で測定された。最大温度は300℃であった。値はピーク値である。
多数の化合物について、融点(m.p.)はWRS−2A融点装置(Shanghai
Precision and Scientific Instrument Co.Ltd.)で決定された。融点は0.2〜5.0℃/分の直線的上昇速度で測定された。報告される値は融解範囲である。最大温度は300℃であった(表2においてWRS−2Aで示される)。
本発明において提供される化合物はmGluR5のアロステリック調節因子、特にGluR5の正のアロステリック調節因子である。これらの化合物は、グルタミン酸結合部位以外のアロステリック部位に結合することによりグルタミン酸反応を増強するように思われる。グルタミン酸塩の濃度に対するmGluR5の反応は、式(I)の化合物が存在する場合に増加される。式(I)の化合物は、受容体の機能を高めるそれらの能力に基づいてmGluR5で実質的にそれらの効果を有すると考えられる。下記のそしてそのような化合物の同定に適当である細胞内Ca2+動員機能アッセイ方法を用いてmGluR5で正のアロステリック調節因子の作用を試験した。
HEK−293細胞を発現ベクターpcDNA4/TO中のヒトmGluR5a cDNAで安定にトランスフェクションした。アッセイ1のために、これらのヒトmGLuR5受容体過剰発現HEK−293細胞をPDL被覆384ウェルプレートにおいて40,000細胞/ウェルの密度で培養した。翌日、細胞にカルシウム検出色素Fluo−4 AMを前負荷し、そして様々な濃度の試験化合物を外因性グルタミン酸塩の不在下で加えて直接的アゴニスト活性について試験した。その直後(2.5分)に、グルタミン酸塩のEC20当量(〜0.2μM)を加えた。化合物のみの添加(直接的アゴニスト反応)そして次にグルタミン酸塩のEC20のさらなる添加(正のアロステリック調節反応)の後
にHamamatsu Functional Drug Screening System(FDSS)蛍光プレートリーダーを用いて蛍光シグナルをモニターした。EC50は、最大の50%であるグルタミン酸塩EC20媒介反応の増加をもたらす試験化合物濃度の負のlogとして定義された。個々の振幅は、各振幅に100を掛けそして次に積をグルタミン酸塩ECMax処理ウェルから得られる振幅の平均で割ることにより%効果として表された。この適用において報告されるEmax値は、濃度反応曲線において得られる最大%効果として定義される。
ヒトmGluR5安定細胞系の作製
pCMV6−XL6哺乳類発現プラスミド中のヒトmGluR5a cDNAは、OriGene Technologies,Inc.から購入し(カタログ番号SC326357)、そしてpcDNA3.1(−)にサブクローニングした。次にLipofectAmine2000(Invitrogen)を用いてヒトmGluR5a pcDNA3.1(−)でヒト胎児腎臓(HEK)293A細胞をトランスフェクションし、そして単クローンを選択し、Ca2+動員アッセイを用いて機能反応について試験した。単クローンは、種(ヒトには「H」)とプレート上の位置(例えば「10H」)から命名された。
ヒトmGluR5a受容体でトランスフェクションしたHEK細胞(H10H細胞系)を無グルタミン酸塩−グルタミン増殖培地中で透明な底のポリ−D−リシン被覆アッセイプレート(BD Falcon)において15.000細胞/ウェルで平板培養し、そして37℃および5%CO2で一晩インキュベーションした。翌日、増殖培地を取り除き、そして細胞を1Xハンクス平衡塩溶液(Invitrogen,Carlsbad,CA)、20mM HEPES、2.5mMプロベネシド、pH7.4を含有するアッセイバッファーで洗浄し、そして20μLのこの試薬を残した。この工程の後に、細胞にカルシウム指示薬色素、fluo−4 AMを2μMの最終濃度になるように負荷し、そして37℃で40〜45分間インキュベーションした。色素溶液を取り除き、そしてアッセイバッファーで置換した。細胞プレートを室温で10〜15分間保持し、そして次にFunctional Drug Screening System 6000(FDSS 6000,Hamamatsu,Japan)に入れた。
正のアロステリック調節を決定するためにEC20のmGuR5受容体アゴニストグルタミン酸塩の存在下で得られる、本発明の化合物の濃度反応曲線は、IDBS XLfitアドインと共にMicrosoft Excelを用いて作成した。全ての時間点を含有する生データファイルを分析テンプレートにおけるデータ源として使用した。これはtabで区切ったテキストファイルとしてFDSSにより保存された。各ウェルの初期値で割ったウェル当たり合計350の値の各測定に静態比率関数(F/F0)を用いてデータを正規化した。次にグルタミン酸塩EC20添加後約1秒から始まりそして約40秒間続く時間範囲を用いてピーク振幅(Max−初期Min)に関してデータを減らした。これは、細胞カルシウム反応のピーク振幅をとらえるために十分な時間である。個々の振幅は、各振幅に100を掛けそして次に積をグルタミン酸塩ECMax処理ウェルから得られる振幅の平均で割ることにより%効果として表された。試験化合物のpEC50値は、パラメーターのいずれも固定しない4パラメーターロジスティック方程式を用いて試験化合物濃度(mol/L単位)のlogに対して正規化した値を適合させることにより得られた。試験化合物の各濃度で収集された3つの値の各々に均一に加重した。曲線適合の95%予測限界の外側に入る個々の値は、適合から自動的に除かれた。化合物がグルタミン酸
塩EC20添加において濃度依存的増加を示す場合に化合物は正のアロステリック調節因子と指定された。化合物のEmaxは、曲線適合を用いて決定された得られる対応するパラメーター値を用いてもしくは単一濃度で全部の最大反応の平均をとることにより概算することができる。これら2つの方法は、高濃度範囲で明らかなプラトーを有する曲線については良く一致する。EC20反応の増加を示すが、プラトーに到達しないデータについては、単一濃度での最大反応の平均が好ましい。認められる効能の範囲にわたる一貫性の目的のために、本願において報告される全てのEmax値は単一濃度での最大平均反応を用いて計算される。以下の表4は、化合物の選択した組について得られる薬理学的データを示す。
機能アッセイ3は、クローンH12HをクローンH10Hの代わりに使用したことを除いて、機能アッセイ2と同じ条件下で行った。
一般に、臨床的に関連する抗精神病薬(定型および非定型の両方)は、前臨床行動チャレンジ(challenge)モデルにおいて効能を示す。前述の実施例において記述される化合物のインビボ効果は、NMDA受容体アンタゴニスト、例えばMK801のように、齧歯類および他のモデルにおけるアンフェタミン−、フェンシクリジン(PCP)−誘導性自発運動亢進のような、当業者に既知である様々な行動チャレンジモデルにおいて示されると考えられる。
Field自発運動試験チャンバー(Hamilton−Kinder,San Diego,CA)において動物を慣らし、そして次に賦形剤もしくは試験化合物を投与した。次にラットをケージに入れた。60分で、全てのラットに1mg/kgのアンフェタミンもしくは賦形剤を皮下注射し、そして次にさらに60分間モニターした。動物を合計1
20分間モニターする。データは、5分の期間当たりの光線遮断の総数として定義される移動の変化として表される。
これらの実施例を通して使用する場合に「有効成分」は、式(I)の最終化合物、その製薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物および立体化学的異性体に関する。
有効成分 5〜50mg
第2リン酸カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルカム 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモ澱粉 200mgまで
本実施例において、有効成分は同量の任意の本発明の化合物で、特に同量の任意の例示化合物で置換することができる。
水性懸濁剤は、各1ミリリットルが1〜5mgの活性化合物の1つ、50mgのナトリウムカルボキシメチルセルロース、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビト
ールおよび水を1mlまで含有するように経口投与用に製造される。
非経口組成物は、水中10体積%のプロピレングリコールに1.5重量%の本発明の有効成分を攪拌することにより製造される。
有効成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン(white petroleum) 15g
水 100gまで
本実施例において、有効成分は同量の任意の本発明の化合物で、特に同量の任意の例示化合物で置換することができる。
Claims (12)
- 式(I)
nは1もしくは2であり;
Aは−CH2O−および−O−CH2−よりなる群から選択され;
R1はフェニルならびにC1〜6アルキル、トリフルオロメチル、シアノおよびハロよりなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルよりなる群から選択され;そして
R2は水素;C1〜8アルキル;(C1〜6アルキルオキシ)C1〜3アルキル;C3〜8シクロアルキル;(C3〜8シクロアルキル)C1〜3アルキル;フェニル:C1〜6アルキル、C1〜3アルキルオキシ、ハロおよび1、2もしくは3個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたC1〜3アルキルよりなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニル;(フェニル)C1〜3アルキル;フェニル部分が1、2もしくは3個の独立して選択されるハロ置換基で置換される(フェニル)C1〜3アルキル;ピリジニル;C1〜6アルキル、C1〜3アルキルオキシ、ハロおよび1、2もしくは3個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたC1〜3アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたピリジニル;ならびに(テトラヒドロ−2H−ピラニル)−メチルよりなる群から選択される]
の化合物もしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。 - nが1もしくは2であり;
Aが−CH2O−および−O−CH2−よりなる群から選択され;
R1がフェニル;C1〜3アルキルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニル;ならびに3−シアノフェニルよりなる群から選択され;そして
R2が水素;C1〜6アルキル;(C1〜6アルキルオキシ)C1〜3アルキル;C3〜8シクロアルキル;(C3〜8シクロアルキル)C1〜3アルキル;フェニル:C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、ハロおよび1、2もしくは3個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたC1〜3アルキルよりなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニル;(フェニル)C1〜3アルキル;フェニル部分が1、2もしくは3個の独立して選択されるハロ置換基で置換される(フェニル)C1〜3アルキル;ピリジニル;C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、ハロおよび1、2もしくは3個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたC1〜3アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたピリジニル;ならびに(テトラヒドロ−2H−ピラニル)−メチルよりなる群から選択される
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。 - nが1もしくは2であり;
Aが−CH2O−であり;
R1がフェニルならびにC1〜3アルキルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニル;ならびに3−シアノフェニルよりなる群から選択され;そして
R2が水素;メチル;エチル;1,2,2−トリメチル−プロピル;(C1〜6アルキルオキシ)C1〜3アルキル;C3〜8シクロアルキル;(C3〜8シクロアルキル)C1〜3アルキル;フェニル:C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、ハロおよび1、2もしくは3個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたC1〜3アルキルよりなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニル;(フェニル)C1〜3アルキル;フェニル部分が1、2もしくは3個の独立して選択されるハロ置換基で置換される(フェニル)C1〜3アルキル;ピリジニル;C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、ハロおよび1、2もしくは3個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたC1〜3アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたピリジニル;ならびに(テトラヒドロ−2H−ピラニル)−メチルよりなる群から選択される
請求項1もしくは2に記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。 - nが1もしくは2であり;
Aが−CH2O−であり;
R1がフェニルならびにC1〜3アルキルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルよりなる群から選択され;そして
R2が水素;メチル;エチル;1,2,2−トリメチル−プロピル;(C1〜6アルキルオキシ)C1〜3アルキル;(C3〜8シクロアルキル)C1〜3アルキル;フェニル:C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、ハロおよび1、2もしくは3個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたC1〜3アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニル;(フェニル)C1〜3アルキル;フェニル部分が1もしくは2個の独立して選択されるハロ置換基で置換される(フェニル)C1〜3アルキル;ピリジニル;C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、ハロおよび1、2もしくは3個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたC1〜3アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたピリジニル;ならびに(テトラヒドロ−2H−ピラニル)−メチルよりなる群から選択される
請求項1もしくは2に記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。 - nが1もしくは2であり;
Aが−O−CH2−であり;
R1がフェニル;C1〜3アルキルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニル;ならびに3−シアノフェニルよりなる群から選択され;そして
R2がC1〜3アルキル;(C1〜6アルキルオキシ)C1〜3アルキル;C3〜8シクロアルキル;(C3〜8シクロアルキル)C1〜3アルキル;フェニル:C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、ハロおよび1、2もしくは3個のフルオロ置換基で置換されたC1〜3アルキルよりなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニル;(フェニル)C1〜3アルキル;フェニル部分が1、2もしくは3個の独立して選択されるハロ置換基で置換される(フェニル)C1〜3アルキル;ピリジニル;C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、ハロおよび1、2もしくは3個のフルオロ置換基で置換されたC1〜3アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたピリジニル;ならびに(テトラヒドロ−2H−ピラニル)−メチルよりなる群から選択される
請求項1もしくは2に記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。 - 5−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−2−(フェニルメトキシ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6,7−ジヒドロ−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6,7−ジヒドロ−2−(フェノキシメチル)−5−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6,7−ジヒドロ−5−(2−メトキシエチル)−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6,7−ジヒドロ−5−(5−メチル−2−ピリジニル)−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−5−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]−6,7−ジヒドロ−5−[(1R)−1,2,2−トリメチルプロピル]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、6,7−ジヒドロ−5−メチル−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5,6,7,8−テトラヒドロ−2−(フェノキシメチル)−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン、
5−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−(フェノキシメチル)−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン、
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−2−(フェニルメトキシ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−6,7−ジヒドロ−2−(フェニルメトキシ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−[(4−フルオロフェニル)メチル]−6,7−ジヒドロ−2−(フェニルメトキシ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−[(3−フルオロフェニル)メチル]−6,7−ジヒドロ−2−(フェニルメトキシ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−[(2−フルオロフェニル)メチル]−6,7−ジヒドロ−2−(フェニルメトキシ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(4−フルオロフェニル)−2−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
3−[[[5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−オキソチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]オキシ]メチル]−ベンゾニトリル、
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−2−[(3−メチルフェニル)メトキシ]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(4−フルオロフェニル)−2−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(2,4−ジフルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6,7−ジヒドロ−5−メチル−2−(フェニルメトキシ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]−5−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(3−フルオロフェニル)−2−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(2−フルオロフェノキシ)メチル]−5−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(2−フルオロフェノキシ)メチル]−6,7−ジヒドロ−5−[(1R)−1,2,2−トリメチルプロピル]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、2−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−6,7−ジヒドロ−5−[(1R)−1,2,2−トリメチルプロピル]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、6,7−ジヒドロ−2−(フェノキシメチル)−5−[(1R)−1,2,2−トリメチルプロピル]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(2−フルオロフェノキシ)メチル]−6,7−ジヒドロ−5−(2−メトキシフェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]−6,7−ジヒドロ−5−(2−メトキシフェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5,6,7,8−テトラヒドロ−5−メチル−2−(フェノキシメチル)−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン、
5−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジヒドロ−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−シクロプロピル−2−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(シクロプロピルメチル)−2−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(シクロプロピルメチル)−2−[(2−フルオロフェノキシ)メチル]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(シクロプロピルメチル)−2−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−シクロプロピル−6,7−ジヒドロ−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6,7−ジヒドロ−2−(フェノキシメチル)−5−(2−ピリジニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6,7−ジヒドロ−5−(6−メチル−2−ピリジニル)−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(5−フルオロ−2−ピリジニル)−6,7−ジヒドロ−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6,7−ジヒドロ−2−(フェノキシメチル)−5−(3−ピリジニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6,7−ジヒドロ−2−(フェノキシメチル)−5−(4−ピリジニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(3−フルオロ−2−ピリジニル)−6,7−ジヒドロ−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6,7−ジヒドロ−5−(4−メチル−2−ピリジニル)−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6,7−ジヒドロ−5−(3−メチル−2−ピリジニル)−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−5−(5−フルオロ−2−ピリジニル)−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]−5−(5−フルオロ−2−ピリジニル)−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(2−フルオロフェノキシ)メチル]−5−(5−フルオロ−2−ピリジニル)−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−エチル−6,7−ジヒドロ−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(5−フルオロ−3−ピリジニル)−6,7−ジヒドロ−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(3−フルオロ−4−ピリジニル)−6,7−ジヒドロ−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(2−フルオロフェノキシ)メチル]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(4−クロロフェノキシ)メチル]−5−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−シクロプロピル−2−[(2−フルオロフェノキシ)メチル]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−シクロプロピル−2−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6,7−ジヒドロ−5−(1−メチルエチル)−2−(フェノキシメチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]−6,7−ジヒドロ−5−(1−メチルエチル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6,7−ジヒドロ−2−(フェニルメトキシ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−フルオロ−5−[[(4,5,6,7−テトラヒドロ−4−オキソチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)オキシ]メチル]ベンゾニトリル、
6,7−ジヒドロ−2−[(2−メチルフェニル)メトキシ]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6,7−ジヒドロ−2−[(3−メチルフェニル)メトキシ]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オントリフルオロ酢酸塩、
2−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オントリフルオロ酢酸塩、
2−[(4−フルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−[(4−フルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オントリフルオロ酢酸塩、
6,7−ジヒドロ−2−[(4−メチルフェニル)メトキシ]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3,5−ジフルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3,4−ジフルオロフェニル)メトキシ]−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
4−[[[5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−オキソチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]オキシ]メチル]−ベンゾニトリル、
2−[[[5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−オキソチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]オキシ]メチル]−ベンゾニトリル、
2−[3−フルオロフェニル]−メトキシ−6,7−ジヒドロ−5−[(1R)−1,2,2−トリメチルプロピル]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−2−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−2−[(2−メトキシフェニル)メトキシ]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−2−[(3−メトキシフェニル)メトキシ]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オンおよび
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−2−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン
よりなる群から選択される請求項1に記載の化合物ならびにその立体異性体、製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物。 - 薬剤としての使用のための請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 神経もしくは精神疾患の防止、処置もしくは予防における使用のための請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 神経もしくは精神疾患が、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般的健康状態による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、他に特定されない精神病性障害、認知症と関連する精神病、大鬱病性障害、気分変調性障害、月経前不快気分障害、他に特定されない抑鬱障害、I型双極性障害、II型双極性障害、気分循環性障害、他に特定されない双極性障害、一般的健康状態による気分障害、物質誘発性気分障害、他に特定されない気分障害、全般性不安障害、強迫神経症、パニック障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、広汎性発達障害、注意欠陥障害、注意欠陥/多動性障害、破壊的行動障害、妄想型人格障害、統合失調質(schizoid type)人格障害、統合失調型(schizotypical type)人格障害、チック障害、トゥレット症候群、物質依存、物質乱用、物質離脱、抜毛癖、および認知が損なわれている症状、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、レヴィー小体認知症、HIV疾患による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症、健忘障害、軽度認知障害、加齢関連認知低下、拒食症および過食症のような摂食障害、ならびに肥満症から選択される請求項8に記載の化合物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の治療的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容しうる担体を請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の治療的に有効な量とよく混合することを特徴とする、請求項10に記載の製薬学的組成物を製造する方法。
- 神経および精神疾患および疾病の防止、処置もしくは予防における同時、別個もしくは逐次使用のための組み合わされた製剤として
i)請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物;および
ii)mGluR5オルトステリックアゴニスト
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