ES2365258T3 - Derivados de tiazol condensados como inhibidores de quinasa. - Google Patents

Derivados de tiazol condensados como inhibidores de quinasa. Download PDF

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Rikki Peter Alexander
Pavandeep Singh Aujla
Karen Viviane Lucile CRÉPY
Anne Marie Foley
Richard Jeremy Franklin
Alan Findlay Haughan
Helen Tracey Horsley
William Mark Jones
Bénédicte Irma Léonce Frédérique LALLEMAND
Stephen Robert Mack
Trevor Morgan
Patrick Marie Ghislain Pasau
David Jonathan Phillips
Verity Margaret Sabin
George Martin Buckley
Kerry Jenkins
Benjamin Garfield Perry
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables: en la que, X representa oxígeno o azufre; Y representa un grupo de fórmula CR 6 R 7 o NR 8 ; R 1 representa hidrógeno o alquilo(C1-6); y R 2 representa hidrógeno; o alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)alquilo(C1-6), arilo, arilalquilo(C1-6), heterocicloalquilo(C3-7), heterocicloalquil(C3-7)alquilo(C1-6), heteroarilo o heteroarilalquilo(C1-6), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo(C1-6), trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-6), difluorometoxi, trifluorometoxi, ariloxi, alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfonilo, amino, alquil(C1-6)amino, dialquil(C1-6)amino, alquil(C2-6)carbonilamino, alcoxi(C2-6)carbonilamino, alquil(C1-6)sulfonilamino, formilo, alquil(C2-6)carbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)carbonilo, aminocarbonilo, alquil(C1-6)aminocarbonilo, dialquil(C1­ 6)aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil(C1-6)aminosulfonilo y dialquil(C1-6)aminosulfonilo; o R 1 y R 2 , cuando se consideran conjuntamente con el átomo de carbono al cual ambos están unidos, representan cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7; R 3 y R 4 representan independientemente hidrógeno; o alquilo(C1-6), alquinilo(C2-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)alquilo(C1-6), arilo, arilalquilo(C1-6), arilalquenilo(C2-6), arilalquinilo(C2-6), biarilalquilo(C1-6), heterocicloalquilo(C3-7), heterocicloalquil(C3-7)alquilo(C1-6), heterocicloalquil(C3-7)carbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo(C1-6), heteroaril-arilalquilo(C1-6), o aril-heteroarilalquilo(C1-6), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), cicloalquilo(C3-7), alquil(C1-6)arilo, dialquil(C1-6)arilo, piperidinilalquil(C1-6)arilo, piperazinilalquil(C1-6)arilo, alquil(C1-6)piperazinilalquil(C1-6)arilo, morfolinilalquil(C1-6)arilo, alcoxi(C1-6)arilo, cianoalcoxi(C1-6)arilo, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)arilo, alquil(C1-6)aminocarbonilarilo, arilalquilo(C1-6), oxazolinilo, azetidinilo, haloarilpirrolidinilo, dioxopirrolidinilo, aminopirrolidinilo, dialquil(C1-6)aminopirrolidinilo, indolinilo, oxoindolinilo, arilpiperidinilo, arilcarbonilpiperidinilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilpiperidinilo, piperazinilo, alquil(C1-6)piperazinilo, haloarilpiperazinilo, piridinilpiperazinilo, furoílpiperazinilo, homopiperazinilo, alquil(C1-6)homopiperazinilo, morfolinilo, alquil(C1-6)piperazinilalquilo((C1-6), morfolinilalquilo(C1-6), benzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, alquil(C1-6)pirazolilo, dialquil(C1-6)pirazolilo,trialquil(C1-6)pirazolilo, [dialquil(C1-6)](trifluorometil)pirazolilo, cianoalquil(C1-6)pirazolilo, [ciano-alquil(C1­ 6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, hidroxialquil(C1-6)pirazolilo, [hidroxialquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, metoxialquil(C1-6)pirazolilo, [(hidroxi)(metoxi)(C1-6)-alquil]pirazolilo, aminoalquil(C1-6)pirazolilo, [(alquil(C1­ 6)][aminoalquil(C1-6)]pirazolilo, [aminoalquil(C1-6)]dialquil(C1-6)]pirazolilo, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)pirazolilo, dialcoxi(C1-6)fosfonoalquil(C1-6)pirazolilo, alquenil(C2-6)pirazolilo, cicloalquil(C3-7)alquil(C1-6)pirazolilo, [cicloalquil(C3-7)alquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, [alquil(C1-6)](aril)pirazolilo, (aril)(trifluorometil)priazolilo, arilalquil(C1-6)pirazolilo, aminoarilalquil(C1-6)pirazolilo, piperidinilpirazolilo, tetrahidropiranilalquil(C1-6)pirazolilo, [di-alquil(C1-6)][tetrahidropiranilalquil(C1-6)]pirazolilo, pirrolidinilalquil(C1-6)pirazolilo, piperidinilalquil(C1­ 6)pirazolilo, alquil(C1-6)piperidinilalquil(C1-6)pirazolilo, morfolinilalquil(C1-6)pirazolilo, piridinilalquil(C1-6)pirazolilo, oxipiridinilalquil(C1-6)-pirazolilo, [arilcarbonilalquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, [arilcarbonilalquil(C1­ 6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, [alquil(C1-6)](piperazinilcarbonil)pirazolilo, [alquil(C1-6)aminocarbonil][alquil(C1­ 6)aril]pirazolilo, [alquil(C1-6)][aminoalquil(C1-6)aminocarbonil]pirazolilo, aminocarbonilalquil(C1-6)pirazolilo, [aminocarbonilalquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, dialquil(C1-6)aminocarbonil-alquilpirazolil(C1-6), pirazolo[1,5α]piridinilo, dialquil(C1-6)isoxazolilo, (amino)[ alquil(C1-6)]isoxazolilo, tiazolilo, dialquil(C1-6)tiazolilo, imidazolilo, alquil(C1-6)imidazolilo, dialquil(C1-6)imidazolilo, imidazo[1,2-α]piridinilo, alquil(C1-6)imidazo[1,2-α]piridinilo, alquil(C1-6)imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-α]pirimidinilo, imidazo[1,2-α]pirazinilo, alquil(C1-6)tiadiazolilo, triazolilo, piridinilo, halopiridinilo, alquil(C1-6)piridinilo, [alquil(C1-6)](halo)piridinilo, dialquil(C1-6)piridinilo, alquenil(C2-6)piridinilo, alquil(C1-6)piperazinilpiridinilo, [alquil(C1-6)](piperazinil)piridinilo, [alcoxi(C1­ 6)carbonilpiperazinil][alquil(C1-6)]piridinilo, piperidinilalquil(C1-6)pirinidilo [alquil(C1-6)](oxi)piridinilo, hidroxipiridinilo, hidroxialquil(C1-6)pirinidilo, alcoxi(C1-6)piridinilo, [alcoxi(C1-6)][alquil(C1-6)]piridinilo, [alcoxi(C1­ 6)][dialquil(C1-6)]piridinilo, alcoxialquil(C1-6)piridinilo, aminopiridinilo, carboxialquil(C1-6)piridinilo, alcoxi(C1­ 6)carbonilalquil(C1-6)piridinilo, piridazinilo, alquil(C1-6)piridazinilo, piperidinilpiperazinilo, oxipiridazinilo, alcoxi(C1-6)piridazinilo, aminopiridazinilo, hidroxialquil(C1-6)amino-piridazinilo, dialquil(C1-6)aminopiridazinilo, pirimidinilo, alquil(C1-6)pirimidinilo, [alquil(C1-6)](halo)pirimidinilo, dialquil(C1-6)pirimidinilo, pirrolidinilpirimidinilo, alquil(C1-6)piperazinilpirimidinilo, [alquil(C1-6)](piperazinil)pirimidinilo, [alcoxi(C1-6)carbonilo][alquil(C1­ 6)]piperazinilpirimidinilo, hidroxiprimidinilo, [alquil(C1-6)](hidroxi)pirimidinilo, [alquil(C1-6)]hidroxialquil(C1­ 6)]pirimidinilo, [alquil(C1-6)]-[hidroxialquinil(C2-6)]pirimidinilo, alcoxi(C1-6)pirimidinilo, aminopirimidinilo, dialquil(C1-6)aminopirimidinilo, [dialquil(C1-6)amino](halo)pirimidinilo, carboxipirimidinilo, [alcoxi(C1­ 6)carbonilalquil(C1-6)][alquil(C1-6)]pirimidinilo, aminocarbonilpirimidinilo, pirazinilo, alcoxi(C1-6)pirazinilo, aminopirazinilo, hidroxi, alcoxi(C1-6), difluorometoxi, trifluorometoxi, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil(C3-7)alcoxi(C1-6), arilalcoxi(C1-6)carbonilpiperidiniloxi, morfolinilalcoxi(C1-6), ariloxi, haloariloxi, dialquil(C1-6)pirazoliloxi, halopiridiniloxi, pirrolidinilpiridiniloxi, alquil(C1-6)piperazinilpiridiniloxi, alquil(C1-6)pirazolilpiridiniloxi, alquil(C1­ 6)aminopiridiniloxi, carboxipiridiniloxi, aminocarbonilpiridiniloxi, alquil(C1-6)piridazililoxi, pirimidiniloxi, alquil(C1­ 6)pirimidiniloxi, [alquil(C1-6)](halo)pirimidiniloxi, hidroxialquilo(C1-6), dihidroxialquilo(C1-6), piridiniloxialquilo(C1-6), amino, alquil(C1-6)amino, dihidroxialquil(C1-6)amino, alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)amino, N-[alcoxi(C1-6)-alquil(C1-6)]­ N-[alquil(C1-6)]amino, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)amino, N-[(alquil(C1-6)]-N-[dialquil(C1-6)aminoalquil(C1­ 6)]amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[cicloalquil(C3-7)]amino, haloarilamino, N-[alquil(C1-6),]-N-(haloaril)amino, metilendioxifenilamino, morfonilinlalquil(C1-6)fenilamino, oxazolinilfenilamino, [alquil(C1-6)](oxo)pirazolilfenilamino, oxazolilfenilamino, isoxazolilfenilamino, triazolilfenilamino, alquil(C1-6)triazolilfenilamino, alquil(C1­ 6)pirimidinilfenilamino, [alquil(C1-6)](oxo)pirazolil-fenilamino, oxazolilfenilamino, isoxazolilfenilamino, triazolilfenilamino, alquil(C1-6)triazolilfenilamino, alquil(C1-6)pirimidinilfenilamino, pirazolil(C1-6)alquilfenilamino, triazolilalquil(C1-6)fenialamino, alquil(C1-6)sulfonilaminofenilamino, morfolinilcarbonilfenilamino, alquil(C1­ 6)sulfonilfenilamino, morfolinilsulfonilfenilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[arilalquil(C1-6)]amino, N-[dialquil(C1­ 6)aminoalquil(C1-6)]-N-[arilalquil(C1-6)]amino, N-[di-alquil(C1-6)aminoalquil(C1-6),]-N-[arilalquil(C1-6),]amino, cianoarilalquil(C1-6)amino, (ciano(halo)arilalquil(C1-6)amino, metilendioxiarilalquil(C1-6)amino, dihidrobenzofuranilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)pirrolidinil]amino, alquil(C1-6)sulfonilindolinilamino, cromanonilamino, piperidinilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-(piperidinil)amino, N-[cicloalquil(C3-7)alquil(C1-6)-N­ (piperidinil)-amino, alquil(C1-6)piperidinilamino, N-[alquil(C1-6]-N-[alquil(C1-6)piperidinil]amino, N-[alquil(C1-6)]­ N-[cicloalquil(C3-7)piperidinil]amino, N-[(C1-6)alquil]-N-[alquil(C2-6)carbonilpiperidinil]-amino, dihidroquinolinonilamino, benzoxazinonilamino, pirrolidinilalquil(C1-6)amino, N-[alquil(C1-6)]-N­ [pirrolidinilalquil(C1-6)]amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[piperidinilalquil(C1-6)]amino, benzotienilamino, indolilamino, dioxoindolilamino, alquil(C1-6)pirazolilamino, [alquil(C1-6)](halo)pirazolilamino, dialquil(C1-6)pirazolilamino, trialquil(C1-6)-pirazolilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)pirazolil]amino, alquil(C1-6)indazolilamino, benzoxazolilamino, benzoxazolonilamino, dialquil(C1-6)isoxazolilamino, tiazolilamino, benzotiazolilamino, alquil(C1-6)ixotiazolilamino, imidazolilamino, [alcoxi(C1-6)carbonil][alquil(C1-6)]imidazolilamino, alquil(C1­ 6)bencimidazolilamino, bencimidazolonilamino, dialquil(C1-6)bencimidazolonilamino, alquil(C1-6)oxadiazolilamino, furiloxadiazolilamino, alquil(C1-6)tiadiazolilamino, piridinilamino, halopiridinilamino, alquil(C1­ 6)piridinilamino, dialquil(C1-6)piridinilamino, trifluorometilpiridinilamino, hidroxipiridinilamino, hidroxialquil(C1­ 6)piridinilamino, dihidroxialquil(C1-6)piridinilamino, alcoxi(C1-6)piridinilamino, dihidroxialcoxi(C1-6)-piridinilamino, dialquil(C1-6)dioxolanilalcoxi(C1-6)piridinilamino, alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)piridinilamino, alcoxi(C1-6)alquenil(C2­ 6)piridinilamino, dihidroxialquil(C1-6)aminopiridinilamino, dialquil(C1-6)aminopiridinilamino, alquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)piridinilamino, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)piridinilamino, oxopiridinilamino, carboxipiridinilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)piridinil]amino, bis[alquil(C1-6)-piridinil]amino, bis(trifluorometilpiridinil)amino, i

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una clase de derivados de tiazol condensados y a su uso en terapia. Más particularmente, la invención proporciona una familia de derivados de 6,7-dihidro-[1,3]tiazolo-[5,4-c]piridin4(5H)-ona, y sus análogos, que están sustituidos en posición 2 por un resto morfolin-4-ilo, opcionalmente sustituido. Estos compuestos son inhibidores selectivos de las enzimas posfoinosítido 3-quinasa (P13K) y, consecuentemente, son beneficiosos como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, autoinmunitarias, cardiovasculares, neurodegenerativas, metabólicas, oncológicas, nociceptivas y oftálmicas.
La vía P13K está implicada en diversas funciones fisiológicas y patológicas que se cree que intervienen en diversas enfermedades humanas. Por tanto, las P13Ks proporcionan una señal crítica para la proliferación celular, supervivencia celular, tráfico a través de la membrana, transporte de glucosa, crecimiento neurítico, plegamiento de membrana, producción de superóxido, reorganización de actina y quimiotaxis (véase S. Ward et al., Chemistry & Biology, 2003, 10, 207-213; y S.G. Ward & P. Finan, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 426-434); y se sabe que están implicados en la patología del cáncer y de enfermedades metabólicas, inflamatorias y cardiovasculares (véase M.P. Wymann et al., Trends in Pharmacol. Sci., 2003, 24, 366-376). La sobrerregulación aberrante de la vía P13K está implicada en una amplia variedad de cánceres humanos (véase S. Brader & S.A. Eccles, Tumori, 2004, 90, 2-8).
Los compuestos según la presente invención, siendo inhibidores de P13K potentes y selectivos, son, por tanto, beneficiosos en el tratamiento y/o prevención de diversos trastornos humanos. Éstos incluyen trastornos autoinmunes e inflamatorios como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, asma, síndrome inflamatorio intestinal, psoriasis y rechazo de trasplantes; trastornos cardiovasculares incluyendo trombosis, hipertrofia cardíaca, hipertensión y contractilidad irregular del corazón (p.ej. durante la insuficiencia cardíaca); alteraciones neurodegenerativas como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ictus, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal, traumatismo craneal y ataques; trastornos metabólicos como obesidad y diabetes tipo 2; enfermedades oncológicas incluyendo leucemia, glioblastoma, linfoma, melanoma y cánceres humanos de hígado, huesos, piel, cerebro, páncreas, pulmón, mama, estómago, colon, recto, próstata, ovario y cérvix; dolor y trastornos nociceptivos; y alteraciones oftálmicas, incluyendo la degeneración macular asociada a la edad (ARMD).
Además, los compuestos según la presente invención pueden ser beneficiosos como estándares farmacéuticos para uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. Por tanto, los compuestos de esta invención pueden ser útiles como ligandos radiológicos en ensayos para detectar compuestos capaces de unirse a enzimas P13K.
Se describen varios derivados de tiazol condensados en Liebigs Annalen der Chemie, 1986, 780-784; y en Russian Journal of General Chemistry (translation of Zhurnal obshchei Khimii), 2000, 70[5], 784-787, Sin embargo, ninguno de los compuestos descritos en cualquiera de estas publicaciones corresponde a un compuesto de la presente invención; y no se atribuye ninguna utilidad terapéutica a ninguno de los compuestos allí descritos.
Los compuestos según la presente invención son inhibidores de P13K potentes y selectivos, que tienen una afinidad de unión (IC50) para las isoformas P13Kα y/o P13Kβ y/o P13Kγ y/o P13Kδ de 50 μM o inferior, generalmente de 20 μM o inferior, normalmente de 5 μM o inferior, típicamente de 1 μM o inferior, adecuadamente de 500 nM o inferior, idealmente de 100 nM o inferior, y preferiblemente de 20 nM o inferior (el experto apreciará que una cifra inferior de IC50 denota un compuesto más activo). Los compuestos de la invención pueden poseer una afinidad selectiva de al menos 10 veces, típicamente una afinidad selectiva de al menos 20 veces, adecuadamente una afinidad selectiva de al menos 50 veces, e idealmente una afinidad selectiva de al menos 100 veces, para las isoformas P13Kα y/o P13Kβ y/o P13Kγ y/o P13Kδ, relativa a otras quinasas humanas.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato:
imagen1
(I)
en la que:
X representa oxígeno o azufre;
Y representa un grupo de fórmula CR6R7 o NR8;
R1 representa hidrógeno o alquilo(C1-6); y
R2 representa hidrógeno; o alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)alquilo(C1-6), arilo, arilalquilo(C1-6), heterocicloalquilo(C3-7), heterocicloalquil(C3-7)alquilo(C1-6), heteroarilo o heteroarilalquilo(C1-6), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo(C1-6), trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-6), difluorometoxi, trifluorometoxi, ariloxi, alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfonilo, amino, alquil(C1-6)amino, dialquil(C1-6)amino, formilo, alquil(C2-6)carbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)carbonilo, aminocarbonilo, alquil(C1-6)aminocarbonilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil(C1-6)aminosulfonilo y dialquil(C1-6)aminosulfonilo; o
R1 y R2, cuando se consideran junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, representan cicloalquilo(C3-7) o heterocicloalquilo(C3-7);
R3 y R4 representan independientemente hidrógeno; o alquilo(C1-6), alquinilo(C2-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)alquilo(C1-6), arilo, arilalquilo(C1-6), arilalquenilo(C2-6), arilalquinilo(C2-6), biarilalquilo(C1-6), heterocicloalquilo(C3-7), heterocicloalquil(C3-7)alquilo(C1-6), heterocicloalquil(C3-7)carbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo(C1-6), heteroarilarilalquilo(C1-6) o arilheteroarilalquilo(C1-6), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), cicloalquilo(C3-7), alquil(C1-6)arilo, dialquil(C1-6)arilo, piperidinilalquil(C1-6)arilo, piperazinilalquil(C1-6)arilo, alquil(C1-6)piperazinilalquil(C1-6)arilo, morfolinilalquil(C1-6)arilo, alcoxi(C1-6)arilo, cianoalcoxi(C1-6)arilo, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)arilo, alquil(C1-6)aminocarbonilarilo, arilalquilo(C1-6), oxazolinilo, azetidinilo, haloarilpirrolidinilo, dioxopirrolidinilo, aminopirrolidinilo, dialquil(C1-6)aminopirrolidinilo, indolinilo, oxoindolinilo, arilpiperidinilo, arilcarbonilpiperidinilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilpiperidinilo, piperazinilo, alquil(C1-6)piperazinilo, haloarilpiperazinilo, piridinilpiperazinilo, furoílpiperazinilo, homopiperazinilo, alquil(C1-6)homopiperazinilo, morfolinilo, alquil(C1-6)piperazinilalquilo (C1-6), morfolinilalquilo C1-6, benzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, alquil(C1-6)pirazolilo, dialquil(C1-6)pirazolilo, trialquil(C1-6)pirazolilo, [dialquil(C1-6)](trifluorometil)pirazolilo, cianoalquil(C1-6)pirazolilo, [ciano-alquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, hidroxialquil(C1-6)pirazolilo, [hidroxialquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, metoxialquil(C1-6)pirazolilo, [(hidroxi)(metoxi)(C1-6)-alquil]pirazolilo, aminoalquil(C1-6)pirazolilo, [(alquil(C1-6)][aminoalquil(C1-6)]pirazolilo, [aminoalquil(C1-6)]dialquil(C1-6)]pirazolilo, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)pirazolilo, dialcoxi(C1-6)fosfonoalquil(C16)pirazolilo, alquenil(C2-6)pirazolilo, cicloalquil(C3-7)alquil(C1-6)pirazolilo, [cicloalquil(C3-7)alquil(C1-6)][dialquil(C16)]pirazolilo, [alquil(C1-6)](aril)pirazolilo, (aril)(trifluorometil)priazolilo, arilalquil-(C1-6)pirazolilo, aminoarilalquil(C16)pirazolilo, piperidinilpirazolilo, tetrahidropiranilalquil(C1-6)pirazolilo, [di-alquil(C1-6)][tetrahidropiranilalquil(C16)]pirazolilo, pirrolidinilalquil(C1-6)pirazolilo, piperidinilalquil(C1-6)pirazolilo, alquil(C1-6)piperidinilalquil(C16)pirazolilo, morfolinilalquil(C1-6)pirazolilo, piridinilalquil(C1-6)pirazolilo, oxipiridinilalquil(C1-6)-pirazolilo, [arilcarbonilalquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, [arilcarbonilalquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, [alquil(C16)](piperazinil-carbonil)pirazolilo, [alquil(C1-6)aminocarbonil][alquilaril(C1-6)]pirazolilo, [alquil(C16)][aminoalquil(C1-6)aminocarbonil]pirazolilo, aminocarbonilalquil(C1-6)pirazolilo, [aminocarbonilalquil(C16)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, dialquil(C1-6)aminocarbonil-alquilpirazolil(C1-6), pirazolo[1,5-α]piridinilo, dialquil(C16)isoxazolilo, (amino)[(C1-6)alquil]isoxazolilo, tiazolilo, dialquil(C1-6)tiazolilo, imidazolilo, alquil(C1-6)imidazolilo, dialquil(C1-6)imidazolilo, imidazo[1,2-α]piridinilo, alquil(C1-6)imidazo[1,2-α]piridinilo, (C1-6)-alquilimidazo[4,5b]piridinilo, imidazo[1,2-α]pirimidinilo, imidazo[1,2-α]pirazinilo, alquil(C1-6)tiadiazolilo, triazolilo, piridinilo, halopiridinilo, alquil(C1-6)piridinilo, [alquil(C1-6)](halo)piridinilo, dialquil(C1-6)piridinilo, alquenil(C2-6)piridinilo, alquil(C1-6)piperazinilpiridinilo, [alquil(C1-6)](piperazinil)piridinilo, [alcoxi(C1-6)carbonilpiperazinil][alquil(C16)]piridinilo, piperidinilalquil(C1-6)pirinidilo, [alquil(C1-6)](oxi)piridinilo, hidroxipiridinilo, hidroxialquil(C1-6)pirinidilo, alcoxi(C1-6)piridinilo, [alcoxi(C1-6)][alquil(C1-6)]piridinilo, [alcoxi(C1-6)][dialquil(C1-6)]piridinilo, alcoxialquil(C16)piridinilo, aminopiridinilo, carboxialquil(C1-6)piridinilo, alcoxi(C1-6)carbonilalquil(C1-6)piridinilo, piridazinilo, alquil(C1-6)piridazinilo, piperidinilpiperazinilo, oxipiridazinilo, alcoxi(C1-6)piridazinilo, aminopiridazinilo, hidroxialquil(C1-6)amino-piridazinilo, dialquil(C1-6)aminopiridazinilo, pirimidinilo, alquil(C1-6)pirimidinilo, [alquil(C1-6)](halo)pirimidinilo, dialquil(C1-6)pirimidinilo, pirrolidinilpirimidinilo, alquil(C1-6)piperazinilpirimidinilo, [alquil(C1-6)](piperazinil)pirimidinilo, [alcoxi(C1-6)carbonilo][alquil(C1-6)]piperazinilpirimidinilo, hidroxiprimidinilo, [alquil(C1-6)]-(hidroxi)pirimidinilo, [alquil(C1-6)]hidroxialquil(C1-6)]pirimidinilo, [alquil(C1-6)]-[hidroxialquinil(C26)]pirimidinilo, alcoxi(C1-6)pirimidinilo, aminopirimidinilo, dialquil(C1-6)aminopirimidinilo, [dialquil(C16)amino](halo)pirimidinilo, carboxipirimidinilo, [alcoxi(C1-6)carbonilalquil(C1-6)][alquil(C1-6)]pirimidinilo, aminocarbonilpirimidinilo, pirazinilo, alcoxi(C1-6)pirazinilo, aminopirazinilo, hidroxi, alcoxi(C1-6), difluorometoxi, trifluorometoxi, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil(C3-7)alcoxi(C1-6), arilalcoxi(C1-6)carbonilpiperidiniloxi, morfolinilalcoxi(C1-6), ariloxi, haloariloxi, dialquil(C1-6)pirazoliloxi, halopiridiniloxi, pirrolidinilpiridiniloxi, alquil(C16)piperazinilpiridiniloxi, alquil(C1-6)pirazolilpiridiniloxi, alquil(C1-6)aminopiridiniloxi, carboxipiridiniloxi, aminocarbonilpiridiniloxi, alquil(C1-6)piridazililoxi, pirimidiniloxi, alquil(C1-6)pirimidiniloxi, [alquil(C16)](halo)pirimidiniloxi, hidroxialquilo(C1-6), dihidroxialquilo(C1-6), piridiniloxialquilo(C1-6), amino, alquil(C16)amino, dihidroxialquil(C1-6)amino, alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)amino, N-[alcoxi(C1-6)-alquil(C1-6)]-N-[alquil(C16)]amino, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)amino, N-[(alquil(C1-6)]-N-[dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)]amino, N[alquil(C1-6)]-N-[cicloalquil(C3-7)]amino, haloarilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-(haloaril)amino, metilendioxifenilamino, morfonilinlalquil(C1-6)fenilamino, oxazolinilfenilamino, [alquil(C1-6)](oxo)pirazolil-fenilamino, oxazolilfenilamino, isoxazolilfenilamino, triazolilfenilamino, alquil(C1-6)triazolilfenilamino, alquil(C1-6)pirimidinilfenilamino, [alquil(C16)](oxo)pirazolil-fenilamino, oxazolilfenilamino, isoxazolilfenilamino, triazolilfenilamino, alquil(C16)triazolilfenilamino, alquil(C1-6)pirimidinilfenilamino, pirazolil(C1-6)alquilfenilamino, triazolilalquil(C16)fenialamino, alquil(C1-6)sulfonilaminofenilamino, morfolinilcarbonilfenilamino, alquil(C1-6)sulfonilfenilamino, morfolinilsulfonilfenilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[arilalquil(C1-6)]amino, N-[dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)]-N[arilalquil(C1-6)]amino, N-[di-alquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)]-N-[arilalquil(C1-6)]amino, cianoarilalquil(C1-6)amino, (ciano(halo)arilalquil(C1-6)amino, metilendioxiarilalquil(C1-6)amino, dihidrobenzofuranilamino, N-[alquil(C1-6)]-N[alquil(C1-6)pirrolidinil]amino, alquil(C1-6)sulfonilindolinilamino, cromanonilamino, piperidinilamino, N-[alquil(C16)]-N-(piperidinil)amino, N-[cicloalquil(C3-7)alquil(C1-6)-N-(piperidinil)-amino, alquil(C1-6)piperidinilamino, N[alquil(C1-6]-N-[alquil(C1-6)piperidinil]amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[cicloalquil(C3-7)piperidinil]amino, N-[(C1-6)alquil]N-[alquil(C2-6)carbonilpiperidinil]-amino, dihidroquinolinonilamino, benzoxazinonilamino, pirrolidinilalquil(C16)amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[pirrolidinilalquil(C1-6)]amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[piperidinilalquil(C1-6)]amino, benzotienilamino, indolilamino, dioxoindolilamino, alquil(C1-6)pirazolilamino, [alquil(C1-6)](halo)pirazolilamino, dialquil(C1-6)pirazolilamino, trialquil(C1-6)-pirazolilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)pirazolil]amino, alquil(C16)indazolilamino, benzoxazolilamino, benzoxazolonilamino, dialquil(C1-6)isoxazolilamino, tiazolilamino, benzotiazolilamino, alquil(C1-6)ixotiazolilamino, imidazolilamino, [alcoxi(C1-6)carbonil][alquil(C16)]imidazolilamino, alquil(C1-6)bencimidazolilamino, bencimidazolonilamino, dialquil(C16)bencimidazolonilamino, alquil(C1-6)oxadiazolil-amino, furiloxadiazolilamino, alquil(C1-6)tiadiazolilamino, piridinilamino, halopiridinilamino, alquil(C1-6)piridinilamino, dialquil(C1-6)piridinilamino, trifluorometilpiridinilamino, hidroxipiridinilamino, hidroxialquil(C1-6)piridinilamino, dihidroxialquil(C16)piridinilamino, alcoxi(C1-6)piridinilamino, dihidroxialcoxi(C1-6)-piridinilamino, dialquil(C1-6)dioxolanilalcoxi(C16)piridinilamino, alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)piridinilamino, alcoxi(C1-6)alquenil(C2-6)piridinilamino, dihidroxialquil(C16)aminopiridinilamino, dialquil(C1-6)aminopiridinilamino, alquil(C1-6)amino-alquil(C1-6)piridinilamino, dialquil(C16)aminoalquil(C1-6)piridinilamino, oxopiridinilamino, carboxipiridinilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C16)piridinil]amino, bis[alquil(C1-6)-piridinil]amino, bis(trifluorometilpiridinil)amino, isoquinolinilamino, alquil(C16)piridazinilamino,N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)piridazinil]amino, N-[arilalquiI(C1-6)]-N-[alquil(C16)piridazinil]amino, dialquil(C1-6)piridazinilamino, arilpiridazinilamino, piperidinilpiridazinilamino, alcoxi(C16)piridazinilamino, [alcoxi(C1-6)](halo)-piridazinilamino, dialquil(C1-6)aminopiridazinilamino, bis[alquil(C16)piridazinil]amino, alquil(C1-6)cinolinilamino, oxopirimidinilamino, tioxopirimidinilamino, quinoxalinilamino, alquil(C1-6)cromenilamino,benzofurilalquil(C1-6)amino,tienilalquil(C1-6)amino, indolilalquil(C1-6)amino, alquil(C16)pirazolilalquil(C1-6)amino, dialquil(C1-6)](halo)pirazolilalquil(C1-6)amino, dialquil(C1-6)isoxazolilalquil(C16)amino, tiazolilalquil(C1-6)amino, imidazolilalquil(C1-6)amino, alquil(C1-6)midazolilalquil(C1-6)amino, piridinilalquil(C1-6)amino, alquil(C1-6)piridinilalquil(C1-6)amino, N-[alquil(C1-6)]N-[piridinilalquil(C1-6)]amino, N[dihidroxialquil(C1-6)]-N-[piridinilalquil(C1-6)]amino, N-[alquil(C1-6)piridinilalquil(C1-6)]-N-[dihidroxialquil(C16)]amino, aminoalquilo(C1-6), alquil(C1-6)aminoalquilo(C1-6), dialquil(C1-6)aminoalquilo(C1-6), piridinilaminoalquilo(C1-6), alquil(C2-6)carbonilamino, N-[alquil(C2-6)carbonil]-N-[alquil(C1-6)piridinilalquil(C16)]amino, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)carbonilamino, alquil(C2-6)carbonilaminometilo, cicloalquil(C37)carbonilamino, alquil(C1-6)piperidinilcarbonilamino, alquil(C1-6)imidazolilcarbonilamino, alcoxi(C26)carbonilamino, [alcoxi(C2-6)carbonil]-[alquil(C1-6)]amino, alquil(C1-6)sulfonilamino, formilo, alquil(C26)carbonilo, alquil(C2-6)-carbonil-oxima, alquil C(2-6)carbonil-O-(metil)-oxima, trifluorometilcarbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)carbonilo, aminocarbonilo, alquil(C1-6)aminocarbonilo, [hidroxialquil(C1-6)]aminocarbonilo, [dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)]aminocarbonilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilo, [alquil(C1-6)][ cianoalquil(C16)]aminocarbonilo, [alquil(C1-6)][hidroxialquil(C1-6)]aminocarbonilo, [alcoxialquil(C1-6)(C1-6)][alquil(C16)]aminocarbonilo,[dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)][alquil(C1-6)]aminocarbonilo, cicloalquil(C3-7)alquil(C14)aminocarbonilo, arilalquil(C1-6)aminocarbonilo, alquil(C1-6)piperidinilaminocarbonilo,N-[alquil(C1-6)-N[alquil(C1-6)piperidinil]aminocarbonilo, piperidinilalquil(C1-6)aminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, heteroarilalquil(C1-6)aminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, hidroxiazetidinilcarbonilo, aminoazetidinilcarbonilo, alcoxi(C2-6)carbonilaminoazetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, alquil(C1-6)pirrolidinilcarbonilo, alcoxi(C16)alquil(C1-6)pirrolidinilcarbonilo, dialquil(C1-6)aminopirrolidinilcarbonilo, tiazolidinilcarboniol, oxotiazolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, alquil(C1-6)piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, alquiltio(C1-6), alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)sulfonilmetilo, dialquil(C1-6)aminosulfonilo, alcoxi(C26)carboniloxi, trimetilsililo y tetraalquil(C1-6)dioxaborolanilo; o
R3 y R4, cuando ambos están unidos al mismo átomo de carbono, representan, cuando se consideran conjuntamente con el átomo de carbono al cual ambos están unidos, cicloalquilo(C3-7) o heterocicloalquilo(C37); o
R3 y R4, cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes, representan, cuando se consideran conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, cicloalquilo C5-7, fenilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente benzo-condensado y/o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, nitro, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), cicloalquilo(C3-7), alquil(C1-6)arilo, dialquil(C1-6)arilo, piperidinilalquil(C1-6)arilo, piperazinilalquil(C1-6)arilo, alquil(C1-6)piperazinilalquil(C1-6)arilo, morfolinilalquil(C1-6)arilo, alcoxi(C1-6)arilo, cianoalcoxi(C1-6)arilo, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)arilo, alquil(C16)aminocarbonilarilo, arilalquilo(C1-6), haloarilpirrolidinilo, dioxopirrolidinilo, aminopirrolidinilo, dialquil(C16)aminopirrolidinilo, indolinilo, oxoindolinilo, arilpiperidinilo, arilcarbonilpiperidinilo, dialquil(C16)aminocarbonilpiperidinilo, piperazinilo, alquil(C1-6)piperazinilo, haloarilpiperazinilo, piridinilpiperazinilo, furoílpiperazinilo, homopiperazinilo, alquil(C1-6)homopiperazinilo, alquil(C1-6)piperazinilalquilo C1-6, morfolinilalquilo C1-6, benzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, alquil(C1-6)pirazolilo, dialquil(C1-6)pirazolilo, trialquil(C1-6)pirazolilo, [dialquil(C1-6)](trifluoromethil)pirazolilo, cianoalquil(C1-6)pirazolilo, [ciano-alquil(C16)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, hidroxialquil(C1-6)pirazolilo, [hidroxialquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, metoxialquil(C1-6)pirazolilo, [(hidroxi)(metoxi)(C1-6)-alquil]pirazolilo, aminoalquil(C1-6)pirazolilo, [alquil(C16)][aminoalquil(C1-6)]pirazolilo, [aminoalquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, dialquil(C1-6)aminoalquil(C16)pirazolilo, dialcoxi(C1-6)fosfonoalquil(C1-6)pirazolilo, alquenil(C2-6)pirazolilo, (C3-7)cicloalquil-alquil(C16)pirazolilo, [(C3-7)cicloalquilalquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, [alquil(C1-6)]-(aril)pirazolilo, (aril)(trifluorometil)pirazolilo, arilalquil(C1-6)pirazolilo, aminoaril-alquil(C1-6)pirazolilo, piperidinilpirazolilo, tetrahidropiranilalquil(C1-6)pirazolilo, [dialquil(C1-6)] [tetrahidropiranilalquil(C1-6)]pirazolilo, pirrolidinilalquil(C16)pirazolilo, piperidinilalquil(C1-6)pirazolilo, alquil(C1-6)piperidinilalquil(C1-6)pirazolilo, morfolinilalquil(C16)pirazolilo, piridinilalquil(C1-6)pirazolilo, oxipiridinilalquil(C1-6)pirazolilo, [arilcarbonilalquil(C1-6)][dialquil(C16)]pirazolilo, [alquil(C1-6)](piperazinilcarbonil)pirazolilo, [alquil(C1-6)aminocarbonil][alquil(C1-6)aril]pirazolilo, [alquil(C1-6)]-[aminoalquil(C1-6)aminocarbonil]pirazolilo, aminocarbonilalquil(C1-6)pirazolilo, [aminocarbonilalquil(C1-6)] [dialquil(C1-6)]pirazolilo, dialquil(C1-6)aminocarbonil(C1-6)alquilpirazolilo, pirazolo[1,5a]piridinilo, dialquil(C1-6)isoxazolilo, (amino)[alquil(C1-6)]-isoxazolilo, tiazolilo, dialquil(C1-6)tiazolilo, imidazolilo, alquil(C1-6)imidazolilo, dialquil(C1-6)imidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, alquil(C1-6)imidazo[1,2-a]piridinilo, (C16)-alquilimidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-o]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, alquil(C1-6)tiadiazolilo, piridinilo, halopiridinilo, alquil(C1-6)piridinilo, [alquil(C1-6)](halo)piridinilo, dialquil(C1-6)piridinilo, alquenil(C26)piridinilo, alquil(C1-6)piperazinilpiridinilo, [alquil(C1-6)](piperazinil)piridinilo, [alcoxi(C16)carbonilpiperazinil][alquil(C1-6)]-piridinilo, piperidinilalquil(C1-6)piridinilo, [alquil(C1-6)](oxi)piridinilo, hidroxipiridinilo, hidroxialquil(C1-6)piridinilo, alcoxi(C1-6)piridinilo, [alcoxi(C1-6)][alquil(C1-6)]piridinilo, [alcoxi(C16)][dialquil(C1-6)]piridinilo, alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)piridinilo, aminopiridinilo, carboxialquil(C1-6)piridinilo, alcoxi(C16)carbonilalquil(C1-6)piridinilo, piridazinilo, alquil(C1-6)piridazinilo, piperidinilpiridazinilo, oxipiridazinilo, alcoxi(C16)piridazinilo, aminopiridazinilo, hidroxialquil(C1-6)aminopiridazinilo, dialquil(C1-6)aminopiridazinilo, pirimidinilo, alquil(C1-6)pirimidinilo, [alquil(C1-6)](halo)pirimidinilo, dialquil(C1-6)pirimidinilo, pirrolidinilpirimidinilo, alquil(C16)piperazinilpirimidinilo, [alquil(C1-6)](piperazinil)pirimidinilo, [alcoxi(C1-6)carbonil][alquil(C16)]piperazinilpirimidinilo, hidroxipirimidinilo, [alquil(C1-6)](hidroxi)pirimidinilo, [alquil(C1-6)]-[hidroxialquil(C16)]pirimidinilo, [alquil(C1-6)][hidroxi(C2-6)alquinil]pirimidinilo, alcoxi(C1-6)pirimidinilo, aminopirimidinilo, dialquil(C16)aminopirimidinilo, [dialquil(C1-6)amino](halo)pirimidinilo, carboxipirimidinilo, [alcoxi(C1-6)carbonilalquil(C16)][alquil(C1-6)]pirimidinilo, aminocarbonilpirimidinilo, pirazinilo, alcoxi(C1-6)pirazinilo, aminopirazinilo, hidroxi, alcoxi(C1-6), arilalcoxi(C1-6)carbonilpiperidiniloxi, morfolinilalcoxi(C1-6), ariloxi, haloariloxi, dialquil(C16)pirazoliloxi, halopiridiniloxi, pirrolidinilpiridiniloxi, alquil(C1-6)piperazinilpiridiniloxi, alquil(C1-6)pirazolilpiridiniloxi, alquil(C1-6)aminopiridiniloxi, carboxipiridiniloxi, aminocarbonilpiridiniloxi, alquil(C1-6)piridaziniloxi, pirimidiniloxi, alquil(C1-6)pirimidiniloxi, [alquil(C1-6)](halo)pirimidiniloxi, hidroxialquil(C1-6), dihidroxialquil(C1-6), piridiniloxialquil(C1-6), amino, alquil(C1-6)amino, dihidroxialquil(C1-6)amino, alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)amino, N[alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)]amino, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)amino, N-[alquil(C1-6)]-N[dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)]amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[cicloalquil(C3-7)]amino, haloarilamino, N-[alquil(C1-6)]N-(haloaril)-amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[arilalquil(C1-6)]amino, N-[dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)]-N-[arilalquil(C16)]amino, cianoarilalquil(C1-6)amino, (ciano)(halo)arilalquil(C1-6)amino, metilendioxiarilalquil(C1-6)amino, N[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)pirrolidinil]amino, piperidinilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-(piperidinil)amino, N[cicloalquil(C3-7)alquil(C1-6)]-N-(piperidinil)amino, alquil(C1-6)piperidinilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C16)piperidinil]amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[cicloalquil(C3-7)piperidinil]amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C26)carbonilpiperidinil]amino, pirrolidinilalquil(C1-6)amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[pirrolidinilalquil(C1-6)]amino, N[alquil(C1-6)]-N-[piperidinilalquil(C1-6)]amino, (C1-6)-alquilpirazolilamino, dialquil(C1-6)pirazolilamino, trialquil(C16)pirazolilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)pirazolil]amino, tiazolilamino, imidazolilamino, [alcoxi(C16)carbonil][alquil(C1-6)]imidazolilamino, alquil(C1-6)tiadiazolilamino, piridinilamino, halopiridinilamino, alquil(C16)piridinilamino, dialquil(C1-6)piridinilamino, trifluorometilpiridinilamino, hidroxipiridinilamino, hidroxialquil(C16)piridinilamino, dihidroxialquil(C1-6)piridinilamino, alcoxi(C1-6)piridinilamino, dihidroxialcoxi(C1-6)piridinilamino, dialquil(C1-6)dioxolanilalcoxi(C1-6)piridinilamino, alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)piridinilamino, alcoxi(C1-6)alquenil(C26)piridinilamino, dihidroxialquil(C1-6)aminopiridinilamino, dialquil(C1-6)aminopiridinilamino, alquil(C16)aminoalquil(C1-6)piridinilamino, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)piridinilamino, carboxipiridinilamino, N-[alquil(C16)]-N-[alquil(C1-6)piridinil]amino, bis[alquil(C1-6)piridinil]amino, bis(trifluorometilpiridinil)amino, isoquinolinilamino, alquil(C1-6)piridazinilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)piridazinil]amino, N-[arilalquil(C16)]-N-[alquil(C1-6)piridazinil]amino, dialquil(C1-6)piridazinilamino, arilpiridazinilamino, piperidinilpiridazinilamino, alcoxi(C1-6)piridazinilamino, dialquil(C1-6)aminopiridazinilamino, bis[alquil(C1-6)piridazinil]amino, benzofurilalquil(C1-6)amino, tienilalquil(C1-6)amino, indolilalquil(C1-6)amino, alquil(C1-6)pirazolilalquil(C1-6)amino, [dialquil(C1-6)](halo)pirazolilalquil(C1-6)amino, dialquil(C1-6)isoxazolilalquil(C1-6)amino, tiazolilalquil(C1-6)amino, imidazolilalquil(C1-6)amino, alquil(C1-6)imidazolilalquil(C1-6)amino, piridinilalquil(C1-6)amino, alquil(C16)piridinilalquil(C1-6)amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[piridinilalquil(C1-6)]amino, N-[dihidroxialquil(C1-6)]-N[piridinilalquil(C1-6)]amino, N-[alquil(C1-6)piridinilalquil(C1-6)]-N-[dihidroxialquil(C1-6)]amino, aminoalquil(C1-6), alquil(C1-6)aminoalquil(C1-6), dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6), piridinilaminoalquil(C1-6), N-[(C2-6)alquilcarbonil]-N[alquil(C1-6)piridinilalquil(C1-6)]amino, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)carbonilamino, cicloalquil(C37)carbonilamino, alquil(C1-6)piperidinilcarbonilamino, alquil(C1-6)imidazolilcarbonilamino, formilo, alquil(C26)carbonilo, alquil(C1-6)piperidinilaminocarbonilo, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)piperidinil]aminocarbonilo, piperidinilalquil(C1-6)aminocarbonilo, alquil(C1-6)piperazinilcarbonilo, alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alcoxi(C2-6)carboniloxi y tetraalquil(C1-6)dioxaborolanilo;
R5 representa hidrógeno o alquilo(C1-6);
R6 representa hidrógeno; o alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)alquilo(C1-6), arilo, arilalquilo(C1-6), heterocicloalquilo(C3-7), heterocicloalquilo(C3-7)alquilo(C1-6), heteroarilo o heteroarilalquilo(C16); y
R7 representa hidrógeno o alquilo(C1-6); o
R6 y R7, cuando se consideran junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, representan cicloalquilo(C3-7) o heterocicloalquilo(C3-7); o
R2 y R6, cuando se consideran junto con los átomos de carbono a los que están unidos, representan cicloalquilo C5-7, fenilo o heteroarilo, pudiendo estar cualquiera de tales grupos opcionalmente benzocondensado; y
R8 representa hidrógeno; o alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)alquilo(C1-6), arilo, arilalquilo(C1-6), heterocicloalquilo(C3-7), heterocicloalquil(C3-7)alquilo(C1-6), heteroarilo o heteroarilalquilo(C1-6); o
R2 y R8, cuando se consideran conjuntamente con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están respectivamente unidos, representan heterocicloalquilo(C5-7) o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente benzo-condensado.
Los grupos heterocicloalquílicos a los que se hace referencia arriba se seleccionan de azetidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrobenzofuranilo, pirrolidinilo, indolinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, cromanilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo, 1,2,3,4tetrahidroquinoxalinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, benzoxazinilo y tiomorfolinilo; y
los grupos heteroarilo a los que se hace referencia anteriormente se seleccionan de furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirazolilo, pirazolo[1,5-α]piridinilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-α]piridinilo, imidazo[4,5-β]piridinilo, imidazo[1,2- α]pirimidinilo, imidazo[1,2-α]pirazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinoxalinilo y cromenilo.
Cuando cualquiera de los grupos en los compuestos de la fórmula (I) anterior se indica que está opcionalmente sustituido, este grupo puede estar sin sustituir, o sustituido por uno o más sustituyentes. Típicamente, tales grupos pueden estar sin sustituir, o sustituidos por uno o dos sustituyentes. Adecuadamente, tales grupos pueden estar sin sustituir o monosustituidos.
Para uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) serán sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales pueden ser útiles, sin embargo, en la preparación de los compuestos de la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición ácidas que pueden formarse, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto de la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido fosfórico. Así mismo, cuando los compuestos de la invención llevan un resto ácido, p.ej. carboxi, sus sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir sales de metales alcalinos, p.ej., sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, p.ej., sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, p.ej., sales de amonio cuaternario.
La presente invención incluye en su alcance solvatos de los compuestos de fórmula (I) anterior. Tales solvatos se pueden formar con disolventes orgánicos comunes, p.ej., disolventes hidrocarbonados como benceno o tolueno; disolventes clorados, como cloroformo o diclorometano; disolventes alcohólicos, como metanol, etanol o isopropanol; disolventes etéreos, como dietil-éter o tetrahidrofurano; o disolventes de éster, como acetato de etilo. Alternativamente, los solvatos de los compuestos de fórmula (I) se pueden formar con agua, en cuyo caso serán hidratos.
Los grupos alquilo adecuados que pueden estar presentes en los compuestos de la invención incluyen grupos alquilo(C1-6) de cadena recta y ramificada, por ejemplo grupos alquilo(C1-4). Ejemplos típicos incluyen
5 grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo y pentilo de cadena recta o ramificada. Grupos alquilo particulares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 2,2dimetilpropilo y 3-metilbutilo. Expresiones derivadas como “alcoxi(C1-6)“, “alquil(C1-6)tio”, “alquil(C1-6)sulfonilo” y “alquil(C1-6)amino” se tienen que considerar consecuentemente.
Un grupo alquinilo(C2-6) específico es prop-2-in-1-ilo.
10 Grupos cicloalquilo(C3-7) específicos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo and cicloheptilo.
Grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo, preferiblemente fenilo.
Grupos arilalquilo(C1-6) adecuados incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.
Grupos específicos arilalquenilo(C2-6) incluyen 2-feniletenilo y 3-fenilprop-2-en-1-ilo.
Un grupo arilalquinilo(C2-6) específico es 3-fenilprop-2-in-1-ilo.
15 Grupos biarilo particulares incluyen bifenilo y naftilfenilo.
El término “halógeno” tal como se utiliza en la presente invención pretende incluir átomos de flúor, cloro,
bromo y yodo, especialmente fluoro o cloro.
Cuando los compuestos de fórmula (I) tienen uno o más centros asimétricos, dichos centros pueden aparecer como enantiómeros. Cuando los compuestos de la invención poseen dos o más centros 20 asimétricos, adicionalmente pueden existir como diastereómeros. Debe entenderse que la invención abarca todos los enantiómeros y diastereómeros y sus mezclas en cualquier proporción, incluyendo racematos. La fórmula (I) y las fórmulas representadas más adelante en la presente invención pretenden representar todos los estereoisómeros individuales y todas sus posibles mezclas, a menos que se indique
o muestre de otra manera. Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) pueden existir como
25 tautómeros, por ejemplo tautómeros ceto (CH2C=O) –enol-(CH=CHOH). La fórmula (I) y las fórmulas descritas más adelante en la presente invención, pretenden representar todos los tautómeros individuales y todas las posibles mezclas de los mismos, a menos que se indique o muestre de otra manera.
Se representan subclases específicas de compuestos según la presente invención, mediante los
compuestos de fórmula (IA), (IB), (IC) y (ID):
imagen2
imagen1
en las que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son según se definieron anteriormente.
Las subclases representativas de compuestos según la presente invención están representadas por los 5 compuestos de fórmula (IA), (IB) y (IC), según se representan arriba.
En una realización preferida, X representa oxígeno. En otra realización, X representa azufre.
En una realización, Y representa CR6R7, En otra realización, Y representa NR8,
Valores típicos de R1 incluyen hidrógeno, metilo y etilo. En una realización, R1 es hidrógeno, en otra realización, R1 es alquilo(C1-6). En un aspecto de esta realización, R1 es metilo. En otro aspecto de esa
10 realización, R1 es etilo.
Adecuadamente, R2 representa hidrógeno, o alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), cicloalquilo(C3-7) o arilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes según se definieron anteriormente.
Ejemplos de sustituyentes típicos en R2 incluyen halógeno, alcoxi(C1-6) o alquil(C1-6)tio.
15 Ejemplos de sustituyentes particulares en R2 incluyen fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fenoxi, metilotio, metilsulfonilo, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, metoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo; especialmente cloro, metoxi or metiltio.
20 Valores típicos de R2 incluyen hidrógeno, metilo, etoxi, n-propilo, isopropilo, isobutilo, ciclohexilo y fenilo. Un valor particular de R2 es metilo.
Alternativamente, R1 y R2 pueden formar conjuntamente un enlace espiro. Por tanto, R1 y R2, cuando se consideran conjuntamente con el átomo de carbono al que ambos están unidos, pueden representar cicloalquilo(C3-7) o heterocicloalquilo(C3-7). En este contexto, R1 y R2, cuando se consideran
25 conjuntamente con el átomo de carbono al que ambos están unidos, pueden representar un anillo ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidina o piperidina.
Típicamente, R3 representa hidrógeno; o alquilo(C1-6), arilo, arilalquilo(C1-6), aril-alquinilo(C2-6), biarilalquilo(C1-6), heterocicloalquilalquilo(C1-6), heterocicloalquil(C3-7)carbonilo, heteroarilalquilo(C1-6), heteroaril-arilalquilo(C1-6) o aril-heteroarilalquilo(C1-6), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente
30 sustituido por uno o más sustituyentes según se definieron anteriormente.
Generalmente, R3 representa hidrógeno; o alquinilo(C2-6), arilalquilo(C1-6) o heteroarilalquilo(C1-6), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes según se definieron anteriormente. Más particularmente, R3 representa arilalquilo(C1-6) o heteroarilalquilo(C1-6), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes según se
35 definieron anteriormente.
En una realización específica, R3 representa hidrógeno.
En una realización representativa, R3 representa alquilo(C1-6), arilalquilo(C1-6), biarilalquilo(C1-6), heteroarilalquilo(C1-6) o heteroaril-arilalquilo(C1-6), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes según se definieron anteriormente. Preferiblemente, R3 representa metilo, arilmetilo, biarilmetilo, heteroarilmetilo or heteroaril-arilmetilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes según se definieron anteriormente. Más particularmente, R3 representa arilmetilo o heteroarilmetilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes según se definieron anteriormente.
En una realización particular, R3 representa indolilalquilo(C1-6) sustituido o sin sustituir. Ventajosamente, R3 representa indolilmetilo sustituido o sin sustituir.
En una realización típica, R3 representa fenilalquilo(C1-6) sustituido o sin sustituir. Ventajosamente, R3 representa bencilo sustituido o sin sustituir.
En otra realización, R3 representa benzofurilalquilo(C1-6) sustituido o sin sustituir. Ventajosamente, R3 representa benzofurilmetilo sustituido o sin sustituir.
En una realización adicional, R3 representa pirrolo[3,2-c]-piridinilalquilo(C1-6). Ventajosamente, R3 representa pirrolo[3,2-c]piridinilmetilo sustituido o sin sustituir.
A modo de ilustración, R3 representa hidrógeno; o metilo, fenilo, bencilo, feniletilo, naftilmetilo, fenilpropinilo, bifenilmetilo, naftilfenilmetilo, indolinilmetilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilmetilo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolinilmetilo, piperidinilcarbonilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilcarbonilo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolinilcarbonilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilcarbonilo, benzotienilmetilo, indolilmetilo, pirrolo[2,3-b]piridinilmetilo, bencimidazolilmetilo, benzotriazolilmetilo, piridinilmetilo, quinolinilmetilo, isoquinolinilmetilo, benzofurilbencilo, bencilo, benzotienilbencilo, indolilbencilo, isoxazolilbencilo, pirazolilbencilo, piridinilbencilo, pirimidinilbencilo o fenilpiridinilmetilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes según se definieron anteriormente. Adicionalmente, R3 puede representar propinilo, benzofurilmetilo or pirrolo[3,2-c]piridinilmetilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes según se definieron anteriormente.
Adecuadamente, R4 representa hidrógeno o alquilo(C1-6)opcionalmente sustituido.
Ejemplos de sustituyentes típicos en R3 y/o R4 incluyen halógeno, ciano, nitro, alquilo(C1-6), hidroxialquilo(C1-6), trifluorometilo, pirazolilo, alquil(C1-6)pirazolilo, dialquil(C1-6)pirazolilo, arilalquil(C16)pirazolilo, morfolinilalquil(C1-6)pirazolilo, alquil(C1-6)imidazolilo, alquil(C1-6)piridinilo, pirimidinilo, arilalquilo(C1-6), hidroxi, alcoxi(C1-6), difluorometoxi, trifluorometoxi, ariloxi, arilalcoxi(C1-6), piridiniloxialquilo(C1-6), metilendioxi, difluorometilendioxi, alquil(C1-6)tio, ariltio, alquil(C1-6)sulfinilo, arilsulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, arilsulfonilo, alquil(C1-6)sulfoniloxi, amino, alquil(C1-6)amino, dialquil(C16)amino, fenilamino, [alquil(C1-6)](fenil)amino, piridinilamino, halopiridinilamino, alquil(C1-6)piridinilamino, dialquil(C1-6)piridinilamino, alcoxi(C1-6)piridinilamino, pirrolidinilo, morfolinilo, alquil(C2-6)carbonilamino, benzofurilcarbonilamino, alcoxi(C2-6)carbonilamino, alquil(C1-6)sulfonilamino, arilsulfonilamino, aminoalquilo(C1-6), alquil(C1-6)aminoalquilo(C1-6), dialquil(C1-6)aminoalquilo(C1-6), piridinilaminoalquilo(C1-6), alquil(C1-6)piperazinilalquilo(C1-6), morfolinilalquilo(C1-6), formilo, alquil(C2-6)carbonilo, carboxi, alcoxi(C26)carbonilo, aminocarbonilo, alquil(C1-6)aminocarbonilo, [hidroxialquil(C1-6)]aminocarbonilo, dialquil(C16)aminocarbonilo, [alquil(C1-6)][hidroxialquil(C1-6)]aminocarbonilo, arilalquil(C1-6)aminocarbonilo, benzotienilmetilaminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, alquil(C16)piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, aminosulfonilo, alquil(C1-6)aminosulfonilo, dialquil(C16)aminosulfonilo y alcoxi(C2-6)carboniloxi.
Ejemplos de sustituyentes adecuados en R3 y/o R4 incluyen halógeno, ciano, nitro, alquilo(C1-6), hidroxialquilo(C1-6), trifluorometilo, arilalquilo(C1-6), hidroxi, alcoxi(C1-6), difluorometoxi, trifluorometoxi, ariloxi, arilalcoxi(C1-6), metilendioxi, alquil(C1-6)tio, ariltio, alquil(C1-6)sulfinilo, arilsulfinilo, alquil(C16)sulfonilo, arilsulfonilo, alquil(C1-6)sulfoniloxi, amino, alquil(C1-6)amino, dialquil(C1-6)amino, fenilamino, [alquil(C1-6)](fenil)amino, piridinilamino, pirrolidinilo, morfolinilo, alquil(C2-6)carbonilamino, benzofurilcarbonilamino, alcoxi(C2-6)carbonilamino, alquil(C1-6)sulfonilamino, arilsulfonilamino, formilo, alquil(C2-6)carbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)carbonilo, aminocarbonilo, alquil(C1-6)aminocarbonilo, dialquil(C16)aminocarbonilo, benzotienilmetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil(C1-6)aminosulfonil y dialquil(C16)aminosulfonilo.
Ejemplos seleccionados de sustituyentes típicos en R3 y/o R4 incluyen halógeno, nitro, alquilo(C1-6), hidroxialquilo(C1-6), pirazolilo, alquil(C1-6)pirazolilo, dialquil(C1-6)pirazolilo, arilalquil(C1-6)pirazolilo, morfolinilalquil(C1-6)pirazolilo, alquil(C1-6)imidazolilo, alquil(C1-6)piridinilo, pirimidinilo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, piridiniloxialquilo(C1-6), difluorometilendioxi, amino, piridinilamino, halopiridinilamino, alquil(C1-6)piridinilamino, dialquil(C1-6)piridinilamino, alcoxi(C1-6)piridinilamino, dialquil(C1-6)aminoalquilo(C1-6), piridinilaminoalquilo(C1-6), alquil(C1-6)piperazinilalquilo(C1-6), morfolinilalquilo(C1-6), formilo, carboxi, alcoxi(C2-6)carbonilo, alquil(C1-6)aminocarbonilo, [hidroxialquil(C16)]aminocarbonilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilo, [alquil(C1-6)][hidroxialquil(C1-6)]aminocarbonilo, arilalquil(C16)aminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, alquil(C1-6)piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo y alcoxi(C2-6)carboniloxi.
Ejemplos de sustituyentes de R3 y/o R4 a modo de ilustración incluyen fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, hidroximetilo, trifluorometilo, pirazolilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, propilpirazolilo, isobutilpirazolilo, bencilpirazolilo, morfoliniletilpirazolilo, metilimidazolilo, metilpiridinilo, pirimidinilo, bencilo, hidroxi, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fenoxi, benciloxi, piridiniloximetilo, metilendioxi, difluorometilendioxi, metiltio, feniltio, metilsulfinilo, fenilsulfinilo, metilsulfonilo, fenilsulfonilo, metilsulfoniloxi, amino, metilamino, dimetilamino, fenilamino, N-metil-N-fenilamino, piridinilamino, cloropiridinilamino, metilpiridinilamino, dimetilpiridinilamino, metoxipiridinilamino, pirrolidinilo, morfolinilo, acetilamino, benzofurilcarbonilamino, metoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, piridinilaminometilo, metilpiperazinilmetilo, morfolinilmetilo, formilo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, (hidroxietil)aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, N-(hidroxietil)-N-metilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, benzotienilmetilaminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, metilpiperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo y terc-butoxicarboniloxi.
Ejemplos de sustituyentes representativos de R3 y/o R4 incluyen fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, hidroximetilo, trifluorometilo, bencilo, hidroxi, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fenoxi, benciloxi, metilendioxi, metiltio, feniltio, metilsulfinilo, fenilsulfinilo, metilsulfonilo, fenilsulfonilo, metilsulfoniloxi, amino, metilamino, dimetilamino, fenilamino, N-metil-N-fenilamino, piridinilamino, pirrolidinilo, morfolinilo, acetilamino, benzofurilcarbonilamino, metoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, formilo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, benzotienilmetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo
Ejemplos definitivos de sustituyentes en R3 y/or R4 incluyen fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, npropilo, isopropilo, alilo, ciclopropilo, metilfenilo, dimetilfenilo, piperidinilmetilfenilo, piperazinilmetil-fenilo, metilpiperazinilmetilfenilo, morfolinilmetilfenilo, metoxifenilo, cianometoxifenilo, dimetilaminometilfenilo, metilaminocarbonilfenilo, bencilo, oxazolinilo, azetidinilo, clorofenilpirrolidinilo, dioxopirrolidinilo, aminopirrolidinilo, dimetilaminopirrolidinilo, indolinilo, oxoindolinilo, fenilpiperidinilo, benzoílpiperidinilo, dietilaminocarbonilpiperidinilo, piperazinilo, metilpiperazinilo, clorofenilpiperazinilo, piridinilpiperazinilo, furoílpiperazinilo, homopiperazinilo, metilhomopiperazinilo, morfolinilo, metilpiperazinilmetilo, metilpiperaziniletilo, morfolinilmetilo, benzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, metilpirazolilo, etilpirazolilo, propilpirazolilo, 2-metilpropilpirazolilo, 3-metilbutilpirazolilo, dimetilpirazolilo, trimetilpirazolilo, (dimetil)(etil)pirazolilo, (dimetil)(isopropil)pirazolilo, (dimetil)(2-metilpropil)-pirazolilo, (dimetil)(3metilbutil)pirazolilo, (dimetil)(trifluorometil)pirazolilo, cianometilpirazolilo, (cianometil)(dimetil)pirazolilo, hidroxietilpirazolilo, hidroxipropilpirazolilo, 2-hidroxi-2-metilpropilpirazolilo, (hidroxietil)(dimetil)-pirazolilo, (hidroxipropil)(dimetil)pirazolilo, metoxipropilpirazolilo, [(hidroxi)-(metoxi)propil]pirazolilo, aminoetilpirazolilo, aminopropilpirazolilo, (aminopropil)-(metil)pirazolilo, (aminopropil)(dimetil)pirazolilo, dimetilaminoetilpirazolilo, dimetilaminopropilpirazolilo, dietoxifosfonopropilpirazolilo, alilpirazolilo, ciclopropilmetilpirazolilo, (ciclopropilmetil)(dimetil)pirazolilo, (metil)(fenil)-pirazolilo, (fenil)(trifluorometil)pirazolilo, bencilpirazolilo, aminobencilpirazolilo, piperidinilpirazolilo, tetrahidropiranilmetilpirazolilo, (dimetil)(tetrahidropiranilmetil)pirazolilo, pirrolidiniletilpirazolilo, piperidiniletilpirazolilo, metilpiperidiniletilpirazolilo, morfoliniletilpirazolilo, piridinilmetilpirazolilo, oxipiridinilmetilpirazolilo, (dimetil)(fenilcarbonilmetil)pirazolilo, (etil)(piperazinilcarbonil)pirazolilo, (metilaminocarbonil)(metilfenil)pirazolilo, (aminoetilaminocarbonil)(metil)pirazolilo, aminocarbonilmetilpirazolilo, (aminocarbonilmetil)(dimetil]pirazolilo, dimetilaminocarbonilmetilpirazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, dimetilisoxazolilo, (amino)(metil)isoxazolilo, tiazolilo, dimetiltiazolilo, imidazolilo, metilimidazolilo, dimetilimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, metilimidazo[1,2-a]piridinilo, metilimidazo[4,5b]piridinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, metiltiadiazolilo, triazolilo, piridinilo, fluoropiridinilo, metilpiridinilo, (fluoro)(metil)piridinilo, dimetilpiridinilo, vinilpiridinilo, (metilpiperazinil)piridinilo, (metil)(piperazinil)piridinilo, (terc-butoxicarbonilpiperazinil)(metil)piridinilo, piperidinilmetilpiridinilo, (metil)(oxi)-piridinilo, hidroxipiridinilo, hidroximetilpiridinilo, hidroxietilpiridinilo, metoxipiridinilo, (metoxi)(metil)piridinilo, (dimetil)(metoxi)piridinilo, metoximetilpiridinilo, aminopiridinilo, carboximetilpiridinilo, etoxicarbonilmetilpiridinilo, piridazinilo, metilpiridazinilo, piperidinilpiridazinilo, oxipiridazinilo, metoxipiridazinilo, aminopiridazinilo, hidroxietilaminopiridazinilo, dimetilaminopiridazinilo, pirimidinilo, metilpirimidinilo, (cloro)(metil)pirimidinilo, dimetilpirimidinilo, pirrolidinilpirimidinilo, metilpiperazinilpirimidinilo, (metil)-(piperazinilo)pirimidinilo, (terc-butoxicarbonilpiperazinil)(metil)pirimidinilo, hidroxipirimidinilo, (hidroxi)(metil)pirimidinilo, (hidroxietil)(metil)pirimidinilo, (hidroxipropil)(metil)pirimidinilo, (hidroxipropinil)(metil)pirimidinilo, metoxipirimidinilo, aminopirimidinilo, dimetilaminopirimidinilo, (dimetilamino)-(fluoro)pirimidinilo, carboxipirimidinilo, (metoxicarbonilmetil)(metil)pirimidinilo, aminocarbonilpirimidinilo, pirazinilo, metoxipirazinilo, aminopirazinilo, hidroxi, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclobutiloxi, ciclopropilmetoxi, benciloxicarbonilpiperidiniloxi, morfoliniletoxi, fenoxi, fluorofenoxi, dimetilpirazoliloxi, bromopiridiniloxi, pirrolidinilpiridiniloxi, metilpiperazinilpiridiniloxi, metilpirazolilpiridiniloxi, isopropilaminopiridiniloxi, carboxipiridiniloxi, aminocarbonilpiridiniloxi, metilpiridaziniloxi, pirimidiniloxi, metilpirimidiniloxi, (cloro)(metil)pirimidiniloxi, hidroximetilo, 1-hidroxi-1metiletilo, dihidroxipropilo, piridiniloximetilo, amino, isopropilamino, dihidroxipropilamino, metoxietilamino, metoxipropilamino, N-(metoxietil)-N-(metil)amino, N-(metoxipropil)-N-(metil)amino, dimetilaminoetilamino, dimetilaminopropilamino, N-(dimetilaminoetil)-N-(metil)amino, N-(dietilaminoetil)-N-(metil)amino, N(dimetilaminopropil)-N-(metil)amino, N-(dimetilaminoetil)-N-(etil)amino, N-(dimetilaminopropil)-N(etil)amino, N-(ciclohexil)-N-(metil)amino, fluorofenilamino, N-fluorofenil-N-metilamino, metilendioxifenilamino, morfolinilmetilfenilamino, oxazolinilfenilamino, (metil)(oxo)pirazolilfenilamino, oxazolilfenilamino, isoxazolilfenilamino, triazolilfenilamino, metiltriazolilfenilamino, metilpirimidinilfenilamino, pirazolilmetilfenilamino, triazolilmetilfenilamino, metilsulfonilaminofenilamino, morfolinilcarbonilfenilamino, metilsulfonilfenilamino, morfolinilsulfonilfenilamino, N-bencil-N-metilamino, N(bencil)-N-(dimetilaminoetil)amino, cianobencilamino, (ciano)(fenil)etilamino, (ciano)(fluoro)-bencilamino, metilendioxibencilamino, dihidrobenzofuranilamino, N-(metil)-N-(metilpirrolidinil)amino, metilsulfonilindolinilamino, cromanonilamino, piperidinilamino, N-(metil)-N-(piperidinil)amino, N-(etil)-N(piperidinil)amino, N-(ciclopropilmetil)-N-(piperidinil)amino, metilpiperidinilamino, N-(metil)-N(metilpiperidinil)amino, N-(metil)-N-(2-metilpropilpiperidinil)amino, N-(ciclopentilpiperidinil)-N-(metil)amino, N-(acetilpiperidinil)-N-(metil)amino, dihidroquinolinonilamino, benzoxazinonilamino, pirrolidiniletilamino, pirrolidinilpropilamino, N-(metil)-N-(pirrolidiniletil)amino, N-(metil)-N-(pirrolidinilpropil)amino, N-(metil)-N(piperidinilmetil)amino, benzotienilamino, indolilamino, dioxoindolilamino, metilpirazolilamino, (bromo)(metil)pirazolilamino, dimetilpirazolilamino, trimetilpirazolilamino, N-(etil)-N-(metilpirazolil)-amino, metilindazolilamino, benzoxazolilamino, benzoxazolonilamino, dimetilisoxazolilamino, tiazolilamino, benzotiazolilamino, metilisotiazolilamino, imidazolilamino, (etoxicarbonil)(metil)imidazolilamino, metilbencimidazolilamino, bencimidazolonilamino, dimetilbencimidazolonilamino, metiloxadiazolilamino, furiloxadiazolilamino, metiltiadiazolilamino, piridinilamino, cloropiridinilamino, bromopiridinilamino, metilpiridinilamino, dimetilpiridinilamino, trifluorometilpiridinilamino, hidroxipiridinilamino, hidroxietilpiridinilamino, dihidroxietilpiridinilamino, metoxipiridinilamino, dihidroxipropoxipiridinilamino, dimetildioxolanilmetoxipiridinilamino, metoxietilpiridinilamino, metoxivinilpiridinilamino, dihidroxipropilaminopiridinilamino, dimetilaminopiridinilamino, metilaminometilpiridinilamino, dimetilaminometilpiridinilamino, oxopiridinilamino, carboxipiridinilamino, N-(metil)-N-(metilpiridinil)-amino, N-(etil)-N-(metilpiridinil)amino, bis(metilpiridinil)amino, bis(trifluorometilpiridinil)amino, isoquinolinilamino, metilpiridazinilamino, N-(metil)-N-(metilpiridazinil)amino, N-(bencil)-N-(metilpiridazinil)amino, dimetilpiridazinilamino, fenilpiridazinilamino, piperidinilpiridazinilamino, metoxipiridazinilamino, (cloro)(metoxi)piridazinilamino, dimetilaminopiridazinilamino, bis(metilpiridazinil)amino, metilcinolinilamino, oxopirimidinilamino, tioxopirimidinilamino, quinoxalinilamino, metilcromenilamino, benzofurilmetilamino, tienilmetilamino, indolilmetilamino, metilpirazolilmetilamino, (cloro)(dimetil)pirazolilmetilamino, dimetilisoxazolilmetilamino, tiazolilmetilamino, imidazolilmetilamino, metilimidazolilmetilamino, piridinilmetilamino, metilpiridinilmetilamino, N-(metil)-N-(piridiniletil)-amino, N-(dihidroxipropil)-N(piridinilmetil)amino, N-(dihidroxipropil)-N-(metilpiridinilmetil)amino, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, piridinilaminometilo, acetilamino, N-(acetil)-N-(metil-piridinil)amino, dimetilaminoetilcarbonilamino, acetilaminometilo, ciclohexilcarbonilamino, metilpiperidinilcarbonilamino, metilimidazolilcarbonilamino, metoxicarbonilamino, N-metoxicarbonil-N-metilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, acetil oxima, acetil O-(metil)oxima, trifluorometilcarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, (hidroxietil)aminocarbonilo, (dimetilaminoetil)aminocarbonilo, (1hidroxiprop-2-il)aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, N-(cianometil)-N-metilaminocarbonilo, N(cianoetil)-N-metilaminocarbonilo, N-(hidroxietil)-N-metilaminocarbonilo, N-(metoxietil)-Nmetilaminocarbonilo, N-(dimetilaminoetil)-N-metilaminocarbonilo, N-isopropil-N-metilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, ciclopropilmetilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, metilpiperidinilaminocarbonilo, N-(metil)-N-(metilpiperidinil)aminocarbonilo, piperidiniletilaminocarbonilo, pirazolilaminocarbonilo, piridinilmetilaminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, hidroxiazetidinilcarbonilo, aminoazetidinilcarbonilo, tercbutoxicarbonilaminoazetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, metilpirrolidinilcarbonilo, metoximetilpirrolidinilcarbonilo, dimetilaminopirrolidinilcarbonilo, tiazolidinilcarbonilo, oxotiazolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, metilpiperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, isopropiltio, isopropilsulfinilo, metilsulfonilo, isopropilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, dimetilaminosulfonilo, tercbutoxicarboniloxi, trimetilsililo y tetrametildioxaborolanilo.
Ejemplos seleccionados de sustituyentes de R3 y/o R4 a modo de ilustración incluyen fluoro, bromo, nitro, metilo, hidroximetilo, pirazolilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, propilpirazolilo, isobutilpirazolilo, bencilpirazolilo, morfoliniletilpirazolilo, metilimidazolilo, metilpiridinilo, pirimidinilo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, piridiniloximetilo, difluorometilendioxi, amino, piridinilamino, cloropiridinilamino, metilpiridinilamino, dimetilpiridinilamino, metoxipiridinilamino, dimetilaminometilo, piridinilaminometilo, metilpiperazinilmetilo, morfolinilmetilo, formilo, carboxi, metoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, (hidroxietil)aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, N-(hidroxietil)-N-metilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, metilpiperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo y terc-butoxicarboniloxi.
Valores seleccionados de R3 incluyen hidrógeno, metilo, fenoximetilo, feniltiometilo, aminometilo, fenilaminometilo, N-metil-N-fenilaminometilo, piridinilamino-metilo, benzofurilcarbonilaminometilo, fenilsulfonilaminometilo, benzotienil-metilaminocarbonilmetilo, fenilo, bencilo, clorobencilo, bromobencilo, piridinilaminobencilo, cloropiridinilaminobencilo, dimetilpiridinilaminobencilo, metoxipiridinilaminobencilo, pirrolidinil-bencilo, morfolinil-bencilo, feniletilo, naftilmetilo, fenilpropinilo, bifenilmetilo, fluorobifenilmetilo, difluorobifenilmetilo, clorobifenilmetilo, diclorobifenilmetilo, bromobifenilmetilo, cianobifenilmetilo, metilbifenil-metilo, (fluoro)(metil)bifenilmetilo, dimetilbifenilmetilo, hidroximetilbifenilmetilo, trifluorometilbifenilmetilo, bis(trifluorometil)bifenilmetilo, metoxibifenilmetilo, dimetoxibifenilmetilo, etoxibifenilmetilo, metilendioxibifenilmetilo, trifluorometoxibifenilmetilo, fenoxibifenilmetilo, metiltiobifenilmetilo, aminobifenilmetilo, acetilaminobifenilmetilo, metilsulfonilaminobifenilmetilo, acetilbifenilmetilo, aminocarbonilbifenilmetilo, naftilfenilmetilo, indolinilmetilo, 1,2,3,4tetrahidroquinolinilmetilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilmetilo, piperidinilcarbonilo, 1,2,3,4tetrahidroquinolinilcarbonilo, metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolinilcarbonilo, metoxi-1,2,3,4tetrahidroquinolinilcarbonilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilcarbonilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilcarbonilo, benzotienilmetilo, indolilmetilo, fluoroindolilmetilo, nitroindolilmetilo, metil-indolilmetilo, hidroxiindolilmetilo, difluorometoxiindolilmetilo, trifluorometoxiindolilmetilo, benciloxiindolilmetilo, difluorometilendioxiindolilmetilo, acetilindolilmetilo, metilsulfoniloxiindolilmetilo, carboxiindolilmetilo, metoxicarbonilindolilmetilo, metilaminocarbonil-indolilmetilo, (hidroxietil)aminocarbonil-indolilmetilo, dimetilaminocarbonilindolilmetilo, N-hidroxietil-N-metilaminocarbonilindolilmetilo, bencilaminocarbonil-indolilmetilo, azetidinilcarbonil-indolilmetilo, piperidinilcarbonil-indolilmetilo, metilpiperazinilcarbonil-indolilmetilo, morfolinilcarbonil-indolilmetilo, pirrolo[2,3-b]piridinilmetilo, bencimidazolilmetilo, benzotriazolilmetilo, bromopiridinilmetilo, quinolinilmetilo, isoquinolinilmetilo, benzofurilbencilo, tienilbencilo, metiltienilbencilo, acetiltienilbencilo, benzotienilbencilo, fenilsulfonilindolilbencilo, dimetilisoxazolilbencilo, metilpirazolilbencilo, bencilpirazolilbencilo, piridinilbencilo, fluoropiridinilbencilo, cloropiridinilbencilo, metoxipiridinilbencilo, pirimidinilbencil y fenilpiridinilmetilo.
Valores específicos de R3 incluyen hidrógeno, metilo, fenoximetilo, feniltiometilo, aminometilo, fenilaminometilo, N-metil-N-fenilaminometilo, piridinilaminometilo, benzofurilcarbonilaminometilo, fenilsulfonilaminometilo, benzotienil-metilaminocarbonilmetilo, fenilo, bencilo, clorobencilo, bromobencilo, pirrolidinilbencilo, morfolinil-bencilo, feniletilo, naftilmetilo, fenilpropinilo, bifenilmetilo, fluorobifenilmetilo, difluorobifenilmetilo, clorobifenilmetilo, diclorobifenilmetilo, bromobifenilmetilo, cianobifenilmetilo, metilbifenil-metilo, (fluoro)(metil)bifenilmetilo, dimetilbifenilmetilo, hidroximetilbifenilmetilo, trifluorometilbifenilmetilo, bis(trifluorometil)bifenilmetilo, metoxibifenilmetilo, dimetoxibifenilmetilo, etoxibifenilmetilo, metilendioxibifenilmetilo, trifluorometoxibifenilmetilo, fenoxibifenilmetilo, metiltiobifenilmetilo, aminobifenilmetilo, acetilaminobifenilmetilo, metilsulfonilaminobifenilmetilo, acetilbifenilmetilo, aminocarbonilbifenilmetilo, naftilfenilmetilo, indolinilmetilo, 1,2,3,4tetrahidroquinolinilmetilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilmetilo, piperidinilcarbonilo, 1,2,3,4tetrahidroquinolinilcarbonilo, metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolinilcarbonilo, metoxi-1,2,3,4tetrahidroquinolinilcarbonilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilcarbonilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilcarbonilo, benzotienilmetilo, indolilmetilo, metilindolilmetilo, hidroxiindolilmetilo, benciloxiindolilmetilo, acetilindolilmetilo, metilsulfoniloxiindolilmetilo, pirrolo[2,3-b]piridinilmetilo, bencimidazolilmetilo, benzotriazolilmetilo, bromopiridinilmetilo, quinolinilmetilo, isoquinolinilmetilo, benzofurilbencilo, tienilbencilo, metiltienilbencilo, acetiltienilbencilo, benzotienilbencilo, fenilsulfonilindolilbencilo, dimetilisoxazolilbencilo, metilpirazolilbencilo, bencilpirazolilbencilo, piridinilbencilo, fluoropiridinilbencilo, cloropiridinilbencilo, metoxipiridinilbencilo, pirimidinilbencilo y fenilpiridinilmetilo.
Valores definitivos de R3 incluyen hidrógeno, propinilo, trimetilsililpropinilo, bromobencilo, metilendioxifenilaminobencilo, morfolinilmetilfenilaminobencilo, oxazolinilfenilaminobencilo, (metil)(oxo)pirazolilfenilaminobencilo, oxazolilfenilaminobencilo, isoxazolilfenilaminobencilo, triazolilfenilaminobencilo, metiltriazolilfenilaminobencilo, metilpirimidinilfenilaminobencilo, pirazolilmetilfenilaminobencilo, triazolilmetilfenilaminobencilo, metilsulfonilaminofenilaminobencilo, morfolinilcarbonilfenilaminobencilo, metilsulfonilfenilaminobencilo, morfolinilsulfonilfenilaminobencilo, dihidrobenzofuranilaminobencilo, metilsulfonilindolinilaminobencilo, cromanonilaminobencilo, dihidroquinolinonilaminobencilo, benzoxazinonilaminobencilo, benzotienilaminobencilo, indolilaminobencilo, dioxoindolilaminobencilo, (bromo)(metil)pirazolilaminobencilo, trimetilpirazolilaminobencilo, metilindazolilaminobencilo, benzoxazolilaminobencilo, benzoxazolonilaminobencilo, dimetilisoxazolilaminobencilo, benzotiazolilaminobencilo, metilisotiazolilaminobencilo, metilbencimidazolilaminobencilo, bencimidazolonilaminobencilo, dimetilbencimidazolonilaminobencilo, metiloxadiazolilaminobencilo, furiloxadiazolilaminobencilo, piridinilaminobencilo, cloropiridinilaminobencilo, metilpiridinilaminobencilo, dimetilpiridinilaminobencilo, metoxipiridinilaminobencilo, oxopiridinilaminobencilo, oxopirimidinilaminobencilo, tioxopirimidinilaminobencilo, (cloro)-(metoxi)piridazinilaminobencilo, metilcinolinilaminobencilo, quinoxalinilaminobencilo, metilcromenilaminobencilo, benzofurilo, cianobenzofurilo, metoxicarbonilbenzofurilo, dimetilaminocarbonilbenzofurilo, azetidinilcarbonilbenzofurilo, indolilmetilo, fluoroindolilmetilo, cianoindolilmetilo, (ciano)(metil)indolilmetilo, nitroindolilmetilo, metilindolilmetilo, oxazolinilindolilmetilo, triazolilindolilmetilo, metoxiindolilmetilo, (cloro)(metoxi)indolilmetilo, di(metoxi)indolilmetilo, difluorometoxiindolilmetilo, trifluorometoxiindolilmetilo, (cloro)(trifluorometoxi)indolilmetilo, ciclobutiloxiindolilmetilo, ciclopropilmetoxiindolilmetilo, morfoliniletoxiindolilmetilo, metilendioxiindolilmetilo, difluorometilendioxi-indolilmetilo, azetidinilindolilmetilo, morfolinilindolilmetilo, acetilaminoindolilmetilo, acetilaminometilindolilmetilo, metoxicarbonilaminoindolilmetilo, N-metoxicarbonil-N-metilaminoindolilmetilo, metilsulfonilaminoindolilmetilo, acetilindolilmetilo, [acetil oxima]indolilmetilo, [acetil O-(metil)oxima]indolilmetilo, trifluorometilcarbonilindolilmetilo, carboxiindolilmetilo, (carboxi)-(metil)indolilmetilo, metoxicarbonilindolilmetilo, (metoxicarbonil)(metil)-indolilmetil (cloro)(metoxicarbonil)indolilmetilo, aminocarbonilindolilmetilo, (aminocarbonil)(cloro)indolilmetilo, metilaminocarbonilindolilmetilo, (cloro)(metilaminocarbonil)indolilmetilo, (hidroxietil)aminocarbonilindolilmetilo, (dimetilaminoetil)aminocarbonilindolilmetilo, (1-hidroxiprop-2-il)aminocarbonilindolilmetilo, dimetilaminocarbonilindolilmetilo, (dimetilaminocarbonil)(metil)-indolilmetilo, (cloro)(dimetilaminocarbonil)indolilmetilo, bis(dimetilaminocarbonil)indolilmetilo, N-(cianometil)-Nmetilaminocarbonilindolilmetilo, [N-(cianometil)-N-metilaminocarbonil](metil)indolilmetilo, N-(cianoetil)-Nmetilaminocarbonilindolilmetilo, N-(hidroxietil)-N-metilaminocarbonilindolilmetilo, N-(metoxietil)-Nmetilaminocarbonilindolilmetilo, [N-(metoxietil)-N-metilaminocarbonil](metil)indolilmetilo, N(dimetilaminoetil)-N-metilaminocarbonilindolilmetilo, N-isopropil-N-metilaminocarbonilindolilmetilo, dietilaminocarbonilindolilmetilo, ciclopropilmetilaminocarbonilindolilmetilo, bencilaminocarbonilindolilmetilo, pirazolilaminocarbonilindolilmetilo, piridinilmetilaminocarbonilindolilmetilo, azetidinilcarbonilindolilmetilo, (azetidinilcarbonil)(metil)indolilmetilo, hidroxiazetidinilcarbonilindolilmetilo, aminoazetidinilcarbonilindolilmetilo, terc-butoxicarbonilaminoazetidinilcarbonilindolilmetilo, pirrolidinilcarbonilindolilmetilo, metilpirrolidinilcarbonilindolilmetilo, metoximetilpirrolidinilcarbonilindolilmetilo, dimetilaminopirrolidinilcarbonil indolilmetilo, tiazolidinilcarbonilindolilmetilo, oxotiazolidinilcarbonilindolilmetilo, piperidinilcarbonilindolilmetilo, metilpiperazinilcarbonil-indolilmetilo, morfolinilcarbonilindolilmetilo, metilsulfonilindolilmetilo, metilsulfonilmetilindolilmetilo, dimetilaminosulfonilindolilmetilo, trimetilsililindolilmetil y pirrolo[3,2c]piridinilmetilo.
Valores particulares de R3 incluyen hidrógeno, bromobencilo, piridinilaminobencilo, cloropiridinilaminobencilo, dimetilpiridinilaminobencilo, metoxipiridinilaminobencilo, indolilmetilo, fluoroindolilmetilo, nitroindolilmetilo, difluorometoxiindolilmetilo, trifluorometoxiindolilmetilo, difluorometilendioxi-indolilmetilo, carboxiindolilmetilo, metoxicarbonil-indolilmetilo, metilaminocarbonilindolilmetilo, (hidroxietil)aminocarbonil-indolilmetilo, dimetilaminocarbonilindolilmetilo, N-hidroxietil-N-metilaminocarbonil-indolilmetilo, bencilaminocarbonil-indolilmetilo, azetidinilcarbonilindolilmetilo, piperidinilcarbonil-indolilmetilo, metilpiperazinilcarbonil-indolilmetilo y morfolinilcarbonilindolilmetilo.
Valores típicos de R4 incluyen hidrógeno y metilo. En una realización preferida, R4 es hidrógeno. En otra realización preferida, R4 es alquilo(C1-6), especialmente metilo.
Alternativamente, R3 y R4, cuando ambos están unidos al mismo átomo de carbono, pueden formar conjuntamente un enlace espiro. Por tanto, R3 y R4, cuando ambos están unidos al mismo átomo de carbono, pueden representar, cuando se consideran conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos cicloalquilo(C3-7) o heterocicloalquilo(C3-7) En este contexto, R3 y R4, cuando se consideran conjuntamente con el átomo de carbono al que ambos están unidos, pueden representar adecuadamente un anillo ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidina or piperidina.
Alternativamente, R3 y R4, cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden formar conjuntamente un anillo cicloalquilo, fenilo or heteroarilo (p.ej. piridinilo), opcionalmente benzocondensado y/o sustituido. Por tanto, R3 y R4, cuando ambos están unidos átomos de carbono adyacentes, pueden representar, cuando se consideran conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, cicloalquilo(C5-7), fenilo o heteroarilo (p.ej. piridinilo), cualquiera de los cuales puede estar fenzo-condensado y/o sustituido o sin sustituir por uno o más, típicamente por uno o dos sustituyentes según se definieron anteriormente. En este contexto, en una realización, R3 y R4, cuando se consideran conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, representan adecuadamente un anillo fenilo condensado al anillo morfolino, estando dicho anillo fenilo sin sustituir o sustituido por uno o más, típicamente por uno o dos, sustituyentes según se definieron anteriormente. Así mismo en este contexto, en otra realización, R3 y R4, cuando se consideran conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, representan adecuadamente un anillo ciclopentilo benzocondensado, es decir un resto indanilo condensado al anillo morfolino, pudiendo estar dicho resto indanilo sin sustituir o sustituido por uno o más, típicamente por uno o dos sustituyentes según se definieron anteriormente.
Ejemplos particulares de sustituyentes adecuados de los anillo condensados a los que se hace referencia en el párrafo precedente incluyen halógeno, nitro, hidroxialquilo(C1-6), pirazolilo, alquil(C1-6)pirazolilo, dialquil(C1-6)pirazolilo, arilalquil(C1-6)pirazolilo, morfolinilalquil(C1-6)pirazolilo, alquil(C1-6)imidazolilo, alquil(C1-6)piridinilo, pirimidinilo, hidroxi, piridiniloxi-alquilo(C1-6), amino, alquil(C1-6)piridinilamino, dialquil(C1-6)aminoalquilo(C1-6), piridinilaminoalquilo(C1-6), alquil(C1-6)piperazinilalquilo(C1-6), morfolinilalquilo(C1-6), formilo y alcoxi(C2-6)carboniloxi.
Ejemplos definitivos de sustituyentes específicos en los anillos condensados a los que se hace referencia en los dos párrafos precedentes incluyen bromo, nitro, metilo, n-propilo, isopropilo, alilo, ciclopropilo, metilfenilo, dimetilfenilo, piperidinilmetilfenilo, piperazinilmetil-fenilo, metilpiperazinilmetilfenilo, morfolinilmetilfenilo, metoxifenilo, cianometoxifenilo, dimetilaminometilfenilo, metilaminocarbonilfenilo, bencilo, clorofenilpirrolidinilo, dioxopirrolidinilo, aminopirrolidinilo, dimetilaminopirrolidinilo, indolinilo, oxoindolinilo, fenilpiperidinilo, benzoílpiperidinilo, dietilaminocarbonilpiperidinilo, piperazinilo, metilpiperazinilo, clorofenilpiperazinilo, piridinilpiperazinilo, furoílpiperazinilo, homopiperazinilo, metilhomopiperazinilo, metilpiperazinilmetilo, metilpiperaziniletilo, morfolinilmetilo, benzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, metilpirazolilo, etilpirazolilo, propilpirazolilo, 2-metilpropilpirazolilo, 3metilbutilpirazolilo, dimetilpirazolilo, trimetilpirazolilo, (dimetil)(etil)pirazolilo, (dimetil)(isopropil)pirazolilo, (dimetil)(2-metilpropil)-pirazolilo, (dimetil)(3-metilbutil)pirazolilo, (dimetil)(trifluorometil)pirazolilo, cianometilpirazolilo, (cianometil)(dimetil)pirazolilo, hidroxietilpirazolilo, hidroxipropilpirazolilo, 2-hidroxi-2metilpropilpirazolilo, (hidroxietil)(dimetil)-pirazolilo, (hidroxipropil)(dimetil)pirazolilo, metoxipropilpirazolilo, [(hidroxi)-(metoxi)propil]pirazolilo, aminoetilpirazolilo, aminopropilpirazolilo, (aminopropil)-(metil)pirazolilo, (aminopropil)(dimetil)pirazolilo, dimetilaminoetilpirazolilo, dimetilaminopropilpirazolilo, dietoxifosfonopropilpirazolilo, alilpirazolilo, ciclopropilmetilpirazolilo, (ciclopropilmetil)(dimetil)pirazolilo, (metil)(fenil)-pirazolilo, (fenil)(trifluorometil)pirazolilo, bencilpirazolilo, aminobencilpirazolilo, piperidinilpirazolilo, tetrahidropiranilmetilpirazolilo, (dimetil)(tetrahidropiranilmetil)pirazolilo, pirrolidiniletilpirazolilo, piperidiniletilpirazolilo, metilpiperidiniletilpirazolilo, morfoliniletilpirazolilo, piridinilmetilpirazolilo, oxipiridinilmetilpirazolilo, (dimetil)(fenilcarbonilmetil)pirazolilo, (etil)(piperazinilcarbonil)pirazolilo, (metilaminocarbonil)(metilfenil)pirazolilo, (aminoetilaminocarbonil)(metil)pirazolilo, aminocarbonilmetilpirazolilo, (aminocarbonilmetil)(dimetil)pirazolilo, dimetilaminocarbonilmetilpirazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, dimetilisoxazolilo, (amino)(metil)isoxazolilo, tiazolilo, dimetiltiazolilo, imidazolilo, metilimidazolilo, dimetilimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, metilimidazo[1,2-a]piridinilo, metilimidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, metiltiadiazolilo, piridinilo, fluoropiridinilo, metilpiridinilo, (fluoro)(metil)piridinilo, dimetilpiridinilo, vinilpiridinilo, (metilpiperazinil)piridinilo, (metil)(piperazinil)piridinilo, (terc-butoxicarbonilpiperazinil)-(metil)piridinilo, piperidinilmetilpiridinilo, (metil)(oxi)piridinilo, hidroxipiridinilo, hidroximetilpiridinilo, hidroxietilpiridinilo, metoxipiridinilo, (metoxi)(metil)-piridinilo, (dimetil)(metoxi)piridinilo, metoximetilpiridinilo, aminopiridinilo, carboximetilpiridinilo, etoxicarbonilmetilpiridinilo, piridazinilo, metilpiridazinilo, piperidinilpiridazinilo, oxipiridazinilo, metoxipiridazinilo, aminopiridazinilo, hidroxietilaminopiridazinilo, dimetilaminopiridazinilo, pirimidinilo, metilpirimidinilo, (cloro)(metil)pirimidinilo, dimetilpirimidinilo, pirrolidinilpirimidinilo, metilpiperazinilpirimidinilo, (metil)(piperazinil)pirimidinilo, (tercbutoxicarbonilpiperazinil)(metil)pirimidinilo, hidroxipirimidinilo, (hidroxi)(metil)pirimidinilo, (hidroxietil)(metil)pirimidinilo, (hidroxipropil)(metil)pirimidinilo, (hidroxipropinil)(metil)pirimidinilo, metoxipirimidinilo, aminopirimidinilo, dimetilaminopirimidinilo, (dimetilamino)(fluoro)pirimidinilo, carboxipirimidinilo, (metoxicarbonilmetil)(metil)pirimidinilo, aminocarbonilpirimidinilo, pirazinilo, metoxipirazinilo, aminopirazinilo, hidroxi, metoxi, isopropoxi, benciloxicarbonilpiperidiniloxi, morfoliniletoxi, fenoxi, fluorofenoxi, dimetilpirazoliloxi, bromopiridiniloxi, pirrolidinilpiridiniloxi, metilpiperazinilpiridiniloxi, metilpirazolilpiridiniloxi, isopropilaminopiridiniloxi, carboxipiridiniloxi, aminocarbonilpiridiniloxi, metilpiridaziniloxi, pirimidiniloxi, metilpirimidiniloxi, (cloro)(metil)-pirimidiniloxi, hidroximetilo, 1-hidroxi-1metil-etilo, dihidroxipropilo, piridiniloximetilo, amino, isopropilamino, dihidroxipropilamino, metoxietilamino, metoxipropilamino, N-(metoxietil)-N-(metil)amino, N-(metoxipropil)-N-(metil)amino, dimetilaminoetilamino, dimetilaminopropilamino, N-(dimetilaminoetil)-N-(metil)amino, N-(dietilaminoetil)-N-(metil)amino, N(dimetilaminopropil)-N-(metil)amino, N-(dimetilaminoetil)-N-(etil)amino, N-(dimetilaminopropil)-N(etil)amino, N-(ciclohexil)-N-(metil)amino, fluorofenilamino, N-fluorofenil-N-metilamino, N-bencil-Nmetilamino, N-(bencil)-N-(dimetilaminoetil)amino, cianobencilamino, (ciano)(fenil)etilamino, (ciano)(fluoro)bencilamino, metilendioxibencilamino, N-(metil)-N-(metilpirrolidinil)amino, piperidinilamino, N-(metil)-N-(piperidinil)amino, N-(etil)-N-(piperidinil)amino, N-(ciclopropilmetil)-N-(piperidinil)amino, metilpiperidinilamino, N-(metil)-N-(metilpiperidinil)amino, N-(metil)-N-(2-metilpropilpiperidinil)amino, N(ciclopentilpiperidinil)-N-(metil)amino, N-(acetilpiperidinil)-N-(metil)amino, pirrolidiniletilamino, pirrolidinilpropilamino, N-(metil)-N-(pirrolidiniletil]amino, N-(metil)-N-(pirrolidinilpropil]amino, N-(metil)-N(piperidinilmetil)amino, metilpirazolilamino, dimetilpirazolilamino, trimetilpirazolilamino, N-(etil)-N(metilpirazolil)amino, tiazolilamino, imidazolilamino, (etoxicarbonil)(metil)imidazolilamino, metiltiadiazolilamino, piridinilamino, bromopiridinilamino, metilpiridinilamino, dimetilpiridinilamino, trifluorometilpiridinilamino, hidroxipiridinilamino, hidroxietilpiridinilamino, dihidroxietilpiridinilamino, metoxipiridinilamino, dihidroxipropoxipiridinilamino, dimetildioxolanilmetoxipiridinilamino, metoxietilpiridinilamino, metoxivinilpiridinilamino, dihidroxipropilaminopiridinilamino, dimetilaminopiridinilamino, metilaminometilpiridinilamino, dimetilaminometilpiridinilamino, carboxipiridinilamino, N-(metil)-N-(metilpiridinil)amino, N-(etil)-N(metilpiridinil)amino,bis(metilpiridinil)amino,bis(trifluorometilpiridinil)-aminoisoquinolinilamino, metilpiridazinilamino, N-(metil)-N-(metilpiridazinil)amino, N-(bencil)-N-(metilpiridazinil)amino, dimetilpiridazinilamino, fenilpiridazinilamino, piperidinilpiridazinilamino, metoxipiridazinilamino, dimetilaminopiridazinilamino, bis(metilpiridazinil)amino, benzofurilmetilamino, tienilmetilamino, indolilmetilamino, metilpirazolilmetilamino, (cloro)(dimetil)pirazolilmetilamino, dimetilisoxazolilmetilamino, tiazolilmetilamino, imidazolilmetilamino, metilimidazolilmetilamino, piridinilmetilamino, metilpiridinilmetilamino, N-(metil)-N-(piridiniletil)amino, N-(dihidroxipropil)-N-(piridinilmetil)-amino, N(dihidroxipropil)-N-(metilpiridinilmetil)amino, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, piridinilaminometilo, N-(acetil)-N-(metilpiridinil)amino,dimetilaminoetilcarbonilamino, ciclohexilcarbonilamino, metilpiperidinilcarbonilamino, metilimidazolilcarbonilamino, formilo, acetilo, metilpiperidinilaminocarbonilo, N-(metil)-N-(metilpiperidinil)aminocarbonilo, piperidiniletilaminocarbonilo, metilpiperazinilcarbonilo, isopropiltio, isopropilsulfinilo, isopropilsulfonilo, terc-butoxicarboniloxi y tetrametildioxaborolanilo.
Ejemplos seleccionados de tales sustituyentes incluyen bromo, nitro, hidroximetilo, pirazolilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, propilpirazolilo, isobutilpirazolilo, bencilpirazolilo, morfoliniletilpirazolilo, metilimidazolilo, metilpiridinilo, pirimidinilo, hidroxi, piridiniloximetilo, amino, metilpiridinilamino, dimetilaminometilo, piridinilaminometilo, metilpiperazinilmetilo, morfolinilmetilo, formilo y tercbutoxicarboniloxi.
En una realización, R5 representa hidrógeno. En otra realización, R5 representa alquilo(C1-6), 5 especialmente metilo.
Adecuadamente, R6 representa hidrógeno o alquilo(C1-6). En una realización, R6 representa hidrógeno. En otra realización, R6 representa alquilo(C1-6), especialmente metilo.
En una realización, R7 representa hidrógeno. En otra realización, R7 representa alquilo(C1-6), especialmente metilo.
10 Alternativamente, R6 y R7 pueden formar conjuntamente un enlace espiro. Por tanto, R6 y R7, cuando se consideran conjuntamente con el átomo de carbono al que ambos están unidos, pueden representar cicloalquilo(C3-7) o heterocicloalquilo(C3-7). En este contexto, R6 y R7, cuando se consideran conjuntamente con el átomo de carbono al que ambos están unidos, pueden representar adecuadamente un anillo ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidina o piperidina.
15 Alternativamente, R2 y R6, pueden formar un anillo cicloalquilo, fenilo or heteroarilo (p.ej. piridinilo), opcionalmente benzo-condensado, condensado al anillo que contiene el resto NR5, Por tanto, R2 y R6, cuando se consideran conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden representar cicloalquilo(C5-7), fenilo o heteroarilo (p.ej. piridinilo), cualquiera de los cuales puede estar benzo-condensado. En este contexto, en una realización, R2 y R6, cuando se consideran conjuntamente
20 con los átomos de carbono adyacentes a los que están unidos, representan adecuadamente un anillo ciclopentilo condensado con el anillo que contiene el resto NR5, También en este contexto, en otra realización, R2 y R6, cuando se consideran conjuntamente con los átomos de carbono adyacentes a los que están unidos, representan adecuadamente un anillo fenilo condensado al anillo que contiene el resto NR5, También en estte contexto, en una realización adicional, R2 y R6, cuando se consideran
25 conjuntamente con los átomos de carbono adyacentes a los que están unidos, representan adecuadamente un anillo ciclopentilo benzo-condensado, es decir, un resto indanilo, condensado con el anillo que contiene el resto NR5,
Valores adecuados de R8 incluyen hidrógeno y alquilo(C1-6). En una realización, R8 representa hidrógeno. En otra realización, R8 representa alquilo(C1-6), especialmente metilo.
30 Alternativamente, R2 y R8 pueden formar conjuntamente un anillo heterocicloalquilo (p.ej. pirrolidinilo) or heteroarilo (p.ej. pirrolilo, pirazolilo, triazolilo or tetrazolilo) opcionalmente benzo-condensado, condensado al anillo que contiene el resto NR5, Por tanto, R2 y R8, cuando se consideran conjuntamente con los átomos de carbono y nitrógeno a los cuales están unidos respectivamente, pueden representar heterocicloalquilo C5-7 (p.ej. pirrolidinilo) or heteroarilo (p.ej. pirrolilo, pirazolilo, triazolilo o tetrazolilo),
35 cualquiera de los cuales puede estar benzo-condensado. En este contexto, en una realización, R2 y R8, cuando se consideran conjuntamente con los átomos de carbono y nitrógeno a los cuales están respectivamente unidos, representan adecuadamente un anillo pirrolidinilo condensado al anillo que contiene el resto NR5 (es decir, R2/R8 representa -CH2CH2CH2-).
Una subclase de compuestos según la invención está representada por los compuestos de fórmula (IIA), y 40 sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
imagen1
en la que R11 representa hidrógeno o alquilo(C1-6); y R12 representa hidrógeno; o alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7) alquilo(C1-6), arilo,
45 arilalquilo(C1-6), heterocicloalquilo(C3-7), heterocicloalquil(C3-7)alquilo(C1-6), heteroarilo o heteroarilalquilo(C1-6), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo(C1-6), trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-6), difluorometoxi, trifluorometoxi, ariloxi, alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfonilo, amino, alquil(C1-6)amino, dialquil(C1-6)amino, alquil(C2-6)carbonilamino, alcoxi(C2-6)carbonilamino, alquil(C1-6)sulfonilamino, formilo, alquil(C2-6)carbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)carbonilo, aminocarbonilo, alquil(C1-6)aminocarbonilo, dialquil(C16)aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil(C1-6)aminosulfonil y dialquil(C1-6)aminosulfonilo;
R11 y R12, cuando se consideran conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos, representan grupos cicloalquilo(C3-7) o heterocicloalquilo(C3-7); y
R13 representa hidrógeno; o alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)alquilo(C1-6), arilo, arilalquilo(C16), aril(C2-6)alquenilo, aril(C2-6)alquinilo, biarilalquilo(C1-6), heterocicloalquilo(C3-7), heterocicloalquil(C37)alquilo(C1-6), heterocicloalquil(C3-7)carbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo(C1-6), heteroaril-arilalquilo(C16)or aril-heteroarilalquilo(C1-6), cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), cicloalquilo(C3-7), alquil(C1-6)arilo, dialquil(C1-6)arilo, piperidinilalquil(C1-6)arilo, piperazinilalquil(C1-6)arilo, alquil(C16)piperazinilalquil(C1-6)arilo, morfolinilalquil(C1-6)arilo, alcoxi(C1-6)arilo, cianoalcoxi(C1-6)arilo, dialquil(C16)aminoalquil(C1-6)arilo, alquil(C1-6)aminocarbonilarilo, aril(C1-6)-alquilo, oxazolinilo, azetidinilo, haloarilpirrolidinilo, dioxopirrolidinilo, aminopirrolidinilo, dialquil(C1-6)aminopirrolidinilo, indolinilo, oxoindolinilo, arilpiperidinilo, arilcarbonilpiperidinilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilpiperidinilo, piperazinilo, alquil(C1-6)piperazinilo, haloarilpiperazinilo, piridinilpiperazinilo, furoílpiperazinilo, homopiperazinilo, alquil(C1-6)homopiperazinilo, morfolinilo, alquil(C1-6)piperazinil(C1-6)-alquilo, morfolinilalquilo(C1-6), benzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, alquil(C1-6)pirazolilo, dialquil(C1-6)pirazolilo, trialquil(C1-6)pirazolilo, [dialquil(C1-6)](trifluorometil)pirazolilo, cianoalquil(C1-6)pirazolilo, [cianoalquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, hidroxialquil(C1-6)pirazolilo, [hidroxialquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, metoxialquil(C1-6)pirazolilo, [(hidroxi)(metoxi)alquil(C1-6)]pirazolilo, aminoalquil(C1-6)pirazolilo, [alquil(C1-6)]-[aminoalquil(C1-6)]pirazolilo, [aminoalquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)pirazolilo, dialcoxi(C16)fosfonoalquil(C1-6)pirazolilo, (C2-6)alquenilpirazolilo, (C3-7)cicloalquilalquil(C1-6)pirazolilo, [(C37)cicloalquilalquil(C1-6)][di(C1-6)-alquil]pirazolilo, [alquil(C1-6)](aril)pirazolilo, (aril)(trifluorometil)pirazolilo, arilalquil(C1-6)pirazolilo, aminoarilalquil(C1-6)pirazolilo, piperidinilpirazolilo, tetrahidropiranil-alquil(C16)pirazolilo, [dialquil(C1-6)][tetrahidropiranilalquil(C1-6)]pirazolilo, pirrolidinilalquil(C1-6)pirazolilo, piperidinilalquil(C1-6)pirazolilo, alquil(C1-6)piperidinil-alquil(C1-6)pirazolilo, morfolinilalquil(C1-6)pirazolilo, piridinilalquil(C1-6)pirazolilo, oxipiridinilalquil(C1-6)pirazolilo, [arilcarbonilalquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, [alquil(C1-6)](piperazinilcarbonil)pirazolilo, [alquil(C1-6)aminocarbonil][alquil(C1-6)aril]-pirazolilo, [alquil(C16)][aminoalquil(C1-6)aminocarbonil]pirazolilo, aminocarbonilalquil(C1-6)pirazolilo, [aminocarbonilalquil(C16)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilalquil(C1-6)pirazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, dialquil(C1-6)isoxazolilo, (amino)[alquil(C1-6)]isoxazolilo, tiazolilo, dialquil(C1-6)tiazolilo, imidazolilo, alquil(C16)imidazolilo, dialquil(C1-6)imidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, alquil(C1-6)imidazo[1,2-a]piridinilo, alquil(C16)imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, alquil(C1-6)tiadiazolilo, triazolilo, piridinilo, halopiridinilo, alquil(C1-6)piridinilo, [alquil(C1-6)](halo)piridinilo, dialquil(C1-6)piridinilo, alquenil(C2-6)piridinilo, alquil(C1-6)piperazinilpiridinilo, [alquil(C1-6)](piperazinil)piridinilo, [alcoxi(C16)carbonilpiperazinil] [alquil(C1-6)]piridinilo, piperidinilalquil(C1-6)piridinilo, [alquil(C1-6)]-(oxi)piridinilo, hidroxipiridinilo, hidroxialquil(C1-6)piridinilo, alcoxi(C1-6)piridinilo, [alcoxi(C1-6)][alquil(C1-6)]piridinilo, [alcoxi(C1-6)][dialquil(C1-6)]piridinilo, alcoxi(C1-6)-alquil(C1-6)piridinilo, aminopiridinilo, carboxialquil(C16)piridinilo, alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)piridinilo, piridazinilo, alquil(C1-6)piridazinilo, piperidinilpiridazinilo, oxipiridazinilo, alcoxi(C1-6)piridazinilo, aminopiridazinilo, hidroxialquil(C1-6)aminopiridazinilo, dialquil(C16)aminopiridazinilo, pirimidinilo, alquil(C1-6)pirimidinilo, [alquil(C1-6)](halo)pirimidinilo, dialquil(C16)pirimidinilo, pirrolidinilpirimidinilo, alquil(C1-6)piperazinilpirimidinilo, [alquil(C1-6)](piperazinil)pirimidinilo, [alcoxi(C1-6)carbonil][alquil(C1-6)]piperazinilpirimidinilo, hidroxipirimidinilo, [alquil(C1-6)]-(hidroxi)pirimidinilo, [alquil(C1-6)][hidroxialquil(C1-6)]pirimidinilo, [alquil(C1-6)]-[hidroxi(C2-6)alquinil]pirimidinilo, alcoxi(C16)pirimidinilo, aminopirimidinilo, dialquil(C1-6)aminopirimidinilo, [dialquil(C1-6)amino](halo)pirimidinilo, carboxipirimidinilo, [alcoxi(C1-6)carbonilalquil(C1-6)][alquil(C1-6)]pirimidinilo, aminocarbonilpirimidinilo, pirazinilo, alcoxi(C1-6)pirazinilo, aminopirazinilo, hidroxi, alcoxi(C1-6), difluorometoxi, trifluorometoxi, cicloalcoxi(C3-7), cicloalquil(C3-7)alcoxi(C1-6), arilalcoxi(C1-6)carbonilpiperidiniloxi, morfolinilalcoxi(C1-6), ariloxi, haloariloxi, dialquil(C1-6)pirazoliloxi, halopiridiniloxi, pirrolidinilpiridiniloxi, alquil(C16)piperazinilpiridiniloxi, alquil(C1-6)pirazolilpiridiniloxi, alquil(C1-6)aminopiridiniloxi, carboxipiridiniloxi, aminocarbonilpiridiniloxi, alquil(C1-6)piridaziniloxi, pirimidiniloxi, alquil(C1-6)pirimidiniloxi, [alquil(C16)](halo)pirimidiniloxi, hidroxialquilo(C1-6), dihidroxialquilo(C1-6), piridiniloxialquilo(C1-6), amino, alquil(C16)amino, dihidroxialquil(C1-6)amino, alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)amino, N-[alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)]-N-[alquil(C16)]amino, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)]amino, N[alquil(C1-6)]-N-[cicloalquil(C3-7)]amino, haloarilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-(haloaril)amino, metilendioxifenilamino, morfolinilalquil(C1-6)fenilamino, oxazolinilfenilamino, [alquil(C16)](oxo)pirazolilfenilamino, oxazolilfenilamino, isoxazolilfenilamino, triazolilfenilamino, alquil(C16)triazolilfenilamino, alquil(C1-6)pirimidinilfenilamino, pirazolilalquil(C1-6)fenilamino, triazolilalquil(C16)fenilamino, alquil(C1-6)sulfonilaminofenilamino, morfolinilcarbonilfenilamino, alquil(C1-6)sulfonilfenilamino, morfolinilsulfonilfenilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[arilalquil(C1-6)]amino, N-dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)]-N[arilalquil(C1-6)]amino, cianoarilalquil(C1-6)amino, (ciano)(halo)arilalquil(C1-6)amino, metilendioxiarilalquil(C16)amino, dihidrobenzofuranilamino, N-[alquil(C1-6)]-N- [alquil(C1-6)pirrolidinil]amino, alquil(C16)sulfonilindolinilamino, cromanonilamino, piperidinilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-(piperidinil)amino, N[cicloalquil(C3-7)alquil(C1-6)]-N-(piperidinil)amino, alquil(C1-6)piperidinilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C16)piperidinil]amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[cicloalquil(C3-7)piperidinil]amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C16)carbonilpiperidinil]-amino, dihidroquinolinonilamino, benzoxazinonilamino, pirrolidinilalquil(C1-6)amino, N[alquil(C1-6)]-N-[pirrolidinilalquil(C1-6)]amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[piperidinilalquil(C1-6)]amino, benzotienilamino, indolilamino, dioxoindolilamino, alquil(C1-6)pirazolilamino, [alquil(C16)](halo)pirazolilamino, dialquil(C1-6)pirazolilamino, trialquil(C1-6)pirazolilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C16)pirazolil]amino, alquil(C1-6)indazolilamino, benzoxazolilamino, benzoxazolonilamino, dialquil(C16)isoxazolilamino, tiazolilamino, benzotiazolilamino, alquil(C1-6)isotiazolilamino, imidazolilamino, [alcoxi(C16)carbonil][alquil(C1-6)]imidazolilamino, alquil(C1-6)bencimidazolilamino, bencimidazolonilamino, dialquil(C16)bencimidazolonilamino, alquil(C1-6)oxadiazolilamino, furiloxadiazolilamino, alquil(C1-6)tiadiazolilamino, piridinilamino, halopiridinilamino, alquil(C1-6)piridinilamino, dialquil(C1-6)piridinilamino, trifluorometilpiridinilamino, hidroxipiridinilamino, hidroxialquil(C1-6)piridinilamino, dihidroxialquil(C16)piridinilamino, alcoxi(C1-6)piridinilamino, dihidroxialcoxi(C1-6)piridinilamino, dialquil(C16)dioxolanilalcoxi(C1-6)piridinilamino, alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)piridinilamino, alcoxi(C1-6)alquenil(C26)piridinilamino, dihidroxialquil(C1-6)aminopiridinilamino, dialquil(C1-6)aminopiridinilamino, alquil(C16)aminoalquil(C1-6)piridinilamino, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)piridinilamino, oxopiridinilamino, carboxipiridinilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)piridinil]amino, bis[alquil(C1-6)piridinil]amino, bis(trifluorometilpiridinil)amino, isoquinolinilamino, alquil(C1-6)piridazinilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C16)piridazinil]amino, N-[arilalquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)piridazinil]amino, dialquil(C1-6)piridazinilamino, arilpiridazinilamino, piperidinilpiridazinilamino, alcoxi(C1-6)piridazinilamino, [alcoxi(C1-6)](halo)piridazinilamino, dialquil(C1-6)aminopiridazinilamino, bis[alquil(C1-6)piridazinil]amino, alquil(C16)cinolinilamino, oxopirimidinilamino, tioxopirimidinilamino, quinoxalinilamino, alquil(C1-6)cromenilamino, benzofurilalquil(C1-6)amino, tienil-alquil(C1-6)amino, indolilalquil(C1-6)amino, alquil(C1-6)pirazolilalquil(C16)amino, [dialquil(C1-6)](halo)pirazolilalquil(C1-6)amino, dialquil(C1-6)isoxazolilalquil(C1-6)amino, tiazolilalquil(C1-6)amino, imidazolilalquil(C1-6)amino, alquil(C1-6)imidazolilalquil(C1-6)amino, piridinilalquil(C16)amino, alquil(C1-6)piridinilalquil(C1-6)amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[piridinilalquil(C1-6)]amino, N[dihidroxialquil(C1-6)]-N-[piridinilalquil(C1-6)]amino, N-[alquil(C1-6)piridinilalquil(C1-6)]-N-[dihidroxialquil(C16)]amino, aminoalquilo(C1-6), alquil(C1-6)aminoalquilo(C1-6), dialquil(C1-6)aminoalquilo(C1-6), piridinilaminoalquilo(C1-6), alquil(C2-6)carbonilamino, N-[alquil(C2-6)carbonil]-N-[alquil(C1-6)piridinilalquil(C16)]-amino, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)carbonilamino, alquil(C2-6)carbonilaminometilo, cicloalquil(C37)carbonilamino, alquil(C1-6)piperidinilcarbonilamino, alquil(C1-6)imidazolilcarbonilamino, alcoxi(C26)carbonilamino, [alcoxi(C2-6)carbonil][alquil(C1-6)]amino, alquil(C1-6)sulfonilamino, formilo, alquil(C26)carbonilo, alquil(C2-6)carbonil oxima, alquil(C2-6)carbonil O-(metil)oxima, trifluorometilcarbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)carbonilo, aminocarbonilo, alquil(C1-6)aminocarbonilo, [hidroxialquil(C1-6)]aminocarbonilo, [dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)]aminocarbonilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilo, [alquil(C1-6)][cianoalquil(C16)]aminocarbonilo, [alquil(C1-6)] [hidroxialquil(C1-6)]aminocarbonilo, [alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)][alquil(C16)]aminocarbonilo, [dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)][alquil(C1-6)]aminocarbonilo, cicloalquil(C3-7)alquil(C16)aminocarbonilo, aril(C1-6)-alquilaminocarbonilo, alquil(C1-6)piperidinilaminocarbonilo, N-[alquil(C1-6)]-N[alquil(C1-6)piperidinil]aminocarbonilo, piperidinilalquil(C1-6)aminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, heteroarilalquil(C1-6)aminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, hidroxiazetidinilcarbonilo, aminoazetidinilcarbonilo, alcoxi(C2-6)carbonilaminoazetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, alquil(C1-6)pirrolidinilcarbonilo, alcoxi(C16)alquil(C1-6)pirrolidinilcarbonilo, dialquil(C1-6)aminopirrolidinilcarbonilo, tiazolidinilcarbonilo, oxotiazolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, alquil(C1-6)piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, alquil(C16)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)sulfonilmetilo, dialquil(C1-6)aminosulfonilo, alcoxi(C2-6)carboniloxi, trimetilsililo y tetraalquil(C1-6)dioxaborolanilo;
siendo los grupos heterocicloalquilo y heteroarilo a los que se hace referencia más arriba según se definen en relación con la fórmula (I).
Cuando cualquiera de los grupos en los compuestos de fórmula (IIA) anterior se indica que están opcionalmente sustituidos, este grupo puede estar sin sustituir, o sustituido por uno o más sustituyentes. Típicamente, dichos grupos están sin sustituir o sustituidos por uno o dos sustituyentes. Adecuadamente, tales grupos estarán sin sustituir o monosustituidos.
Los valores típicos de R11 incluyen hidrógeno, metilo y etilo. En una realización, R11 es hidrógeno. En otra realización, R11 es alquilo(C1-6), especialmente metilo.
Adecuadamente, R12 representa hidrógeno; hidrógeno; or alquilo(C1-6), cicloalquilo C3-7 o arilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes según se definieron anteriormente.
Ejemplos de sustituyentes típicos en R12 incluyen halógeno, C1-6alcoxi or alquilC1-6tio.
R12
Ejemplos de sustituyentes particulares en incluyen fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fenoxi, metiltio, metilsulfonilo, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, metoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo; especially cloro, metoxi or metiltio.
Valores típicos de R12 incluyen hidrógeno, metilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, ciclohexilo y fenilo. Un valor particular de R12 es metilo.
Alternativamente, R11 y R12 pueden formar conjuntamente un enlace espiro. Por tanto, R11 y R12, cuando se consideran conjuntamente con el átomo de carbono al que ambos están unidos, pueden representar cicloalquilo(C3-7) o heterocicloalquilo(C3-7). En este contexto, R11 y R12, cuando se consideran conjuntamente con el átomo de carbono al que ambos están unidos, pueden representar adecuadamente un anillo ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidina or piperidina.
Típicamente, R13 representa hidrógeno; o alquilo(C1-6), arilalquilo(C1-6), arilalquinilo(C2-6), biarilalquilo(C1-6), heterocicloalquil(C3-7)alquilo(C1-6), heterocicloalquil(C3-7)carbonilo, heteroarilalquilo(C1-6), heteroarilarilalquilo(C1-6) o aril-heteroarilalquilo(C1-6), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, según se definieron anteriormente.
Generalmente, R13 representa hidrógeno; o alquinilo(C2-6), arilalquilo(C1-6) o heteroarilalquilo(C1-6), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, según se definieron anteriormente.
En una realización específica, R13 representa hidrógeno.
En una realización representativa, R13 representa alquilo(C1-6), arilalquilo(C1-6), biarilalquilo(C1-6), heteroarilalquilo(C1-6)or heteroaril-arilalquilo(C1-6), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente
R13
sustituido por uno o más sustituyentes, según se definieron anteriormente. Preferiblemente, representa represents metilo, arilmetilo, biarilmetilo, heteroarilmetilo or heteroaril-arilmetilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, según se definieron anteriormente.
En una realización particular, R13 representa indolil-alquilo(C1-6) sustituido o sin sustituir. Ventajosamente, R13 representa indolilmetilo sustituido o sin sustituir.
En una realización típica, R13 representa fenilalquilo(C1-6), sustituido o sin sustituir. Ventajosamente, R13 representa bencilo sustituido o sin sustituir.
En otra realización, R13 representa benzofurilalquilo(C1-6) sustituido o sin sustituir. Ventajosamente, R13 representa benzofurilmetilo.
En una realización adicional, R13 representa pirrolo[3,2-c]-piridinilalquilo(C1-6) sustituido o sin sustituir. Ventajosamente, R13 representa pirrolo[3,2-c]piridinilmetilo sustituido o sin sustituir.
A modo de ilustración, R13 representa hidrógeno; o metilo, bencilo, feniletilo, naftilmetilo, fenilpropinilo, bifenilmetilo, naftilfenilmetilo, indolinilmetilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilmetilo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolinilmetilo, piperidinilcarbonilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilcarbonilo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolinilcarbonilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilcarbonilo, benzotienilmetilo, indolilmetilo, pirrolo[2,3-b]piridinilmetilo, bencimidazolilmetilo, benzotriazolilmetilo, piridinilmetilo, quinolinilmetilo, isoquinolinilmetilo, benzofurilbencilo, tienilbencilo, benzotienilbencilo, indolilbencilo, isoxazolilbencilo, pirazolilbencilo, piridinilbencilo, pirimidinilbencilo o fenilpiridinilmetilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, según se definieron anteriormente. Adicionalmente,
R13
puede representar propinilo, benzofurilmetilo o pirrolo[3,2-c]piridinilmetilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, según se definieron anteriormente.
Ejemplos de sustituyentes típicos de R13 incluyen halógeno, ciano, nitro, alquilo(C1-6), hidroxialquilo(C1-6), trifluorometilo, pirazolilo, alquil(C1-6)pirazolilo, dialquil(C1-6)pirazolilo, arilalquil(C1-6)pirazolilo, morfolinilalquil(C1-6)pirazolilo, alquil(C1-6)imidazolilo, alquil(C1-6)piridinilo, pirimidinilo, arilalquilo(C1-6), hidroxi, alcoxi(C1-6), difluorometoxi, trifluorometoxi, ariloxi, arilalcoxi(C1-6), piridiniloxialquilo(C1-6), metilendioxi, difluorometilendioxi, alquil(C1-6)tio, ariltio, alquil(C1-6)sulfinilo, arilsulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, arilsulfonilo, alquil(C1-6)sulfoniloxi, amino, alquil(C1-6)amino, dialquil(C1-6)amino, fenilamino, [alquil(C16)](fenil)amino, piridinilamino, halopiridinilamino, alquil(C1-6)piridinilamino, dialquil(C1-6)piridinilamino, alcoxi(C1-6)piridinilamino, pirrolidinilo, morfolinilo, alquil(C2-6)carbonilamino, benzofurilcarbonilamino, alcoxi(C2-6)carbonilamino, alquil(C1-6)sulfonilamino, arilsulfonilamino, aminoalquilo(C1-6), alquil(C16)aminoalquilo(C1-6), dialquil(C1-6)aminoalquilo(C1-6), piridinilaminoalquilo(C1-6), alquil(C16)piperazinilalquilo(C1-6), morfolinilalquilo(C1-6), formilo, alquil(C2-6)carbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)carbonilo, aminocarbonilo, alquil(C1-6)aminocarbonilo, [hidroxialquil(C1-6)]aminocarbonilo, dialquil(C16)aminocarbonilo, [alquil(C1-6)][hidroxialquil(C1-6)]aminocarbonilo, arilalquil(C1-6)aminocarbonilo, benzotienilmetilaminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, alquil(C16)piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, aminosulfonilo, alquil(C1-6)aminosulfonilo, dialquil(C16)aminosulfonilo y alcoxi(C2-6)carboniloxi.
R13
Ejemplos de sustituyentes adecuados de incluyen halógeno, ciano, nitro, alquilo(C1-6), hidroxialquilo(C1-6), trifluorometilo, arilalquilo(C1-6), hidroxi, alcoxi(C1-6), difluorometoxi, trifluorometoxi, ariloxi, arilalcoxi(C1-6), metilendioxi, alquil(C1-6)tio, ariltio, alquil(C1-6)sulfinilo, arilsulfinilo, alquil(C16)sulfonilo, arilsulfonilo, alquil(C1-6)sulfoniloxi, amino, alquil(C1-6)amino, dialquil(C1-6)amino, fenilamino, [alquil(C1-6)](fenil)amino, piridinilamino, pirrolidinilo, morfolinilo, alquil(C2-6)carbonilamino, benzofurilcarbonilamino, alcoxi(C2-6)carbonilamino, alquil(C1-6)sulfonilamino, arilsulfonilamino, formilo, alquil(C2-6)carbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)carbonilo, aminocarbonilo, alquil(C1-6)aminocarbonilo, dialquil(C16)aminocarbonilo, benzotienilmetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil(C1-6)aminosulfonilo y dialquil(C16)aminosulfonilo.
Ejemplos seleccionados de sustituyentes típicos de R13 incluyen halógeno, nitro, alquilo(C1-6), hidroxialquilo(C1-6), pirazolilo, alquil(C1-6)pirazolilo, dialquil(C1-6)pirazolilo, arilalquil(C1-6)pirazolilo, morfolinilalquil(C1-6)pirazolilo, alquil(C1-6)imidazolilo, alquil(C1-6)piridinilo, pirimidinilo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, piridiniloxialquilo(C1-6), difluorometilendioxi, amino, piridinilamino, halopiridinilamino, alquil(C1-6)piridinilamino, dialquil(C1-6)piridinilamino, alcoxi(C1-6)piridinilamino, dialquil(C1-6)aminoalquilo(C1-6), piridinilaminoalquilo(C1-6), alquil(C1-6)piperazinilalquilo(C1-6), morfolinilalquilo(C1-6), formilo, carboxi, alcoxi(C2-6)carbonilo, alquil(C1-6)aminocarbonilo, [hidroxialquil(C16)]aminocarbonilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilo, [alquil(C1-6)][hidroxialquil(C1-6)]aminocarbonilo, arilalquil(C16)aminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, alquil(C1-6)piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo y alcoxi(C2-6)carboniloxi.
Ejemplos de sustituyentes de R13 a modo de ilustración incluyen incluyen fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, hidroximetilo, trifluorometilo, pirazolilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, propilpirazolilo, isobutilpirazolilo, bencilpirazolilo, morfoliniletilpirazolilo, metilimidazolilo, metilpiridinilo, pirimidinilo, bencilo, hidroxi, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fenoxi, benciloxi, piridiniloximetilo, metilendioxi, difluorometilendioxi, metiltio, feniltio, metilsulfinilo, fenilsulfinilo, metilsulfonilo, fenilsulfonilo, metilsulfoniloxi, amino, metilamino, dimetilamino, fenilamino, N-metil-N-fenilamino, piridinilamino, cloropiridinilamino, metilpiridinilamino, dimetilpiridinilamino, metoxipiridinilamino, pirrolidinilo, morfolinilo, acetilamino, benzofurilcarbonilamino, metoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, piridinilaminometilo, metilpiperazinilmetilo, morfolinilmetilo, formilo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, (hidroxietil)aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, N-(hidroxietil)-N-metilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, benzotienilmetilaminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, metilpiperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo y terc-butoxicarboniloxi.
Ejemplos de sustituyentes representativos de R13 incluyen fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, hidroximetilo, trifluorometilo, bencilo, hidroxi, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fenoxi, benciloxi, metilendioxi, metiltio, feniltio, metilsulfinilo, fenilsulfinilo, metilsulfonilo, fenilsulfonilo, metilsulfoniloxi, amino, metilamino, dimetilamino, fenilamino, N-metil-N-fenilamino, piridinilamino, pirrolidinilo, morfolinilo, acetilamino, benzofurilcarbonilamino, metoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, formilo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, benzotienilmetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.
Ejemplos definitivos de sustituyentes específicos de R13 incluyen fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, n-propilo, isopropilo, alilo, ciclopropilo, metilfenilo, dimetilfenilo, piperidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, metilpiperazinilmetilfenilo, morfolinilmetilfenilo, metoxifenilo, cianometoxifenilo, dimetilaminometilfenilo, metilaminocarbonilfenilo, bencilo, oxazolinilo, azetidinilo, clorofenilpirrolidinilo, dioxopirrolidinilo, aminopirrolidinilo, dimetilaminopirrolidinilo, indolinilo, oxoindolinilo, fenilpiperidinilo, benzoílpiperidinilo, dietilaminocarbonilpiperidinilo, piperazinilo, metilpiperazinilo, clorofenilpiperazinilo, piridinilpiperazinilo, furoílpiperazinilo, homopiperazinilo, metilhomopiperazinilo, morfolinilo, metilpiperazinilmetilo, metilpiperaziniletilo, morfolinilmetilo, benzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, metilpirazolilo, etilpirazolilo, propilpirazolilo, 2-metilpropilpirazolilo, 3-metilbutilpirazolilo, dimetilpirazolilo, trimetilpirazolilo, (dimetil)(etil)pirazolilo, (dimetil)(isopropil)pirazolilo, (dimetil)(2-metilpropil)-pirazolilo, (dimetil)(3metilbutil)pirazolilo, (dimetil)(trifluorometil)pirazolilo, cianometilpirazolilo, (cianometil)(dimetil)pirazolilo, hidroxietilpirazolilo, hidroxipropilpirazolilo, 2-hidroxi-2-metilpropilpirazolilo, (hidroxietil)(dimetil)-pirazolilo, (hidroxipropil)(dimetil)pirazolilo, metoxipropilpirazolilo, [(hidroxi) (metoxi)propil]pirazolilo, aminoetilpirazolilo, aminopropilpirazolilo, (aminopropil)-(metil)pirazolilo, (aminopropil)(dimetil)pirazolilo, dimetilaminoetilpirazolilo, dimetilaminopropilpirazolilo, dietoxifosfonopropilpirazolilo, alilpirazolilo, ciclopropilmetilpirazolilo, (ciclopropilmetil)(dimetil)pirazolilo, (metil)(fenil)-pirazolilo, (fenil)(trifluorometil)pirazolilo, bencilpirazolilo, aminobencilpirazolilo, piperidinilpirazolilo, tetrahidropiranilmetilpirazolilo, (dimetil)(tetrahidropiranilmetil)pirazolilo, pirrolidiniletilpirazolilo, piperidiniletilpirazolilo, metilpiperidiniletilpirazolilo, morfoliniletilpirazolilo, piridinilmetilpirazolilo, oxipiridinilmetilpirazolilo, (dimetil)(fenilcarbonilmetil)pirazolilo, (etil)(piperazinilcarbonil)pirazolilo, (metilaminocarbonil)(metilfenil)pirazolilo, (aminoetilaminocarbonil)(metil)pirazolilo, aminocarbonilmetilpirazolilo, (aminocarbonilmetil)(dimetil]pirazolilo, dimetilaminocarbonilmetilpirazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, dimetilisoxazolilo, (amino)(metil)isoxazolilo, tiazolilo, dimetiltiazolilo, imidazolilo, metilimidazolilo, dimetilimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, metilimidazo[1,2-a]piridinilo, metilimidazo[4,5b]piridinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, metiltiadiazolilo, triazolilo, piridinilo, fluoropiridinilo, metilpiridinilo, (fluoro)(metil)piridinilo, dimetilpiridinilo, vinilpiridinilo, (metilpiperazinil)piridinilo, (metil)(piperazinil)piridinilo, (terc-butoxicarbonilpiperazinil)(metil)piridinilo, piperidinilmetilpiridinilo, (metil)(oxi)-piridinilo, hidroxipiridinilo, hidroximetilpiridinilo, hidroxietilpiridinilo, metoxipiridinilo, (metoxi)(metil)piridinilo, (dimetil)(metoxi)piridinilo, metoximetilpiridinilo, aminopiridinilo, carboximetilpiridinilo, etoxicarbonilmetilpiridinilo, piridazinilo, metilpiridazinilo, piperidinilpiridazinilo, oxipiridazinilo, metoxipiridazinilo, aminopiridazinilo, hidroxietilaminopiridazinilo, dimetilaminopiridazinilo, pirimidinilo, metilpirimidinilo, (cloro)(metil)pirimidinilo, dimetilpirimidinilo, pirrolidinilpirimidinilo, metilpiperazinilpirimidinilo, (metil)-(piperazinil)pirimidinilo, (terc-butoxicarbonilpiperazinil)(metil)pirimidinilo, hidroxipirimidinilo, (hidroxi)(metil)pirimidinilo, (hidroxietil)(metil)pirimidinilo, (hidroxipropil)(metil)pirimidinilo, (hidroxipropinil)(metil)pirimidinilo, metoxipirimidinilo, aminopirimidinilo, dimetilaminopirimidinilo, (dimetilamino)-(fluoro)pirimidinilo, carboxipirimidinilo, (metoxicarbonilmetil)(metil)pirimidinilo, aminocarbonilpirimidinilo, pirazinilo, metoxipirazinilo, aminopirazinilo, hidroxi, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclobutiloxi, ciclopropilmetoxi, benciloxicarbonilpiperidiniloxi, morfoliniletoxi, fenoxi, fluorofenoxi, dimetilpirazoliloxi, bromopiridiniloxi, pirrolidinilpiridiniloxi, metilpiperazinilpiridiniloxi, metilpirazolilpiridiniloxi, isopropilaminopiridiniloxi, carboxipiridiniloxi, aminocarbonilpiridiniloxi, metilpiridaziniloxi, pirimidiniloxi, metilpirimidiniloxi, (cloro)(metil)pirimidiniloxi, hidroximetilo, 1-hidroxi-1metiletilo, dihidroxipropilo, piridiniloximetilo, amino, isopropilamino, dihidroxipropilamino, metoxietilamino, metoxipropilamino, N-(metoxietil)-N-(metil)amino, N-(metoxipropil)-N-(metil)amino, dimetilaminoetilamino, dimetilaminopropilamino, N-(dimetilaminoetil)-N-(metil)amino, N-(dietilaminoetil)-N-(metil)amino, N(dimetilaminopropil)-N-(metil)amino, N-(dimetilaminoetil)-N-(etil)amino, N-(dimetilaminopropil)-N(etil)amino, N-(ciclohexil)-N-(metil)amino, fluorofenilamino, N-fluorofenil-N-metilamino, metilendioxifenilamino, morfolinilmetilfenilamino, oxazolinilfenilamino, (metil)(oxo)pirazolilfenilamino, oxazolilfenilamino, isoxazolilfenilamino, triazolilfenilamino, metiltriazolilfenilamino, metilpirimidinilfenilamino, pirazolilmetilfenilamino, triazolilmetilfenilamino, metilsulfonilaminofenilamino, morfolinilcarbonilfenilamino, metilsulfonilfenilamino, morfolinilsulfonilfenilamino, N-bencil-N-metilamino, N(bencil)-N-(dimetilaminoetil)amino, cianobencilamino, (ciano)(fenil)etilamino, (ciano)(fluoro)-bencilamino, metilendioxibencilamino, dihidrobenzofuranilamino, N-(metil)-N-(metilpirrolidinil)amino, metilsulfonilindolinilamino, cromanonilamino, piperidinilamino, N-(metil)-N-(piperidinil)amino, N-(etil)-N(piperidinil)amino, N-(ciclopropilmetil)-N-(piperidinil)amino, metilpiperidinilamino, N-(metil)-N(metilpiperidinil)amino, N-(metil)-N-(2-metilpropilpiperidinil)amino, N-(ciclopentilpiperidinil)-N-(metil)amino, N-(acetilpiperidinil)-N-(metil)amino, dihidroquinolinonilamino, benzoxazinonilamino, pirrolidiniletilamino, pirrolidinilpropilamino, N-(metil)-N-(pirrolidiniletil)amino, N-(metil)-N-(pirrolidinilpropil)amino, N-(metil)-N(piperidinilmetil)amino, benzotienilamino, indolilamino, dioxoindolilamino, metilpirazolilamino, (bromo)(metil)pirazolilamino, dimetilpirazolilamino, trimetilpirazolilamino, N-(etil)-N-(metilpirazolil)-amino, metilindazolilamino, benzoxazolilamino, benzoxazolonilamino, dimetilisoxazolilamino, tiazolilamino, benzotiazolilamino, metilisotiazolilamino, imidazolilamino, (etoxicarbonil)(metil)imidazolilamino, metilbencimidazolilamino, bencimidazolonilamino, dimetilbencimidazolonilamino, metiloxadiazolilamino, furiloxadiazolilamino, metiltiadiazolilamino, piridinilamino, cloropiridinilamino, bromopiridinilamino, metilpiridinilamino, dimetilpiridinilamino, trifluorometilpiridinilamino, hidroxipiridinilamino, hidroxietilpiridinilamino, dihidroxietilpiridinilamino, metoxipiridinilamino, dihidroxipropoxipiridinilamino, dimetildioxolanilmetoxipiridinilamino, metoxietilpiridinilamino, metoxivinilpiridinilamino, dihidroxipropilaminopiridinilamino, dimetilaminopiridinilamino, metilaminometilpiridinilamino, dimetilaminometilpiridinilamino, oxopiridinilamino, carboxipiridinilamino, N-(metil)-N-(metilpiridinil)-amino, N-(etil)-N-(metilpiridinil)amino, bis(metilpiridinil)amino, bis(trifluorometilpiridinil)amino, isoquinolinilamino, metilpiridazinilamino, N-(metil)-N-(metilpiridazinil)amino, N-(bencil)-N-(metilpiridazinil)amino, dimetilpiridazinilamino, fenilpiridazinilamino, piperidinilpiridazinilamino, metoxipiridazinilamino, (cloro)(metoxi)piridazinilamino, dimetilaminopiridazinilamino, bis(metilpiridazinil)amino, metilcinolinilamino, oxopirimidinilamino, tioxopirimidinilamino, quinoxalinilamino, metilcromenilamino, benzofurilmetilamino, tienilmetilamino, indolilmetilamino, metilpirazolilmetilamino, (cloro)(dimetil)pirazolilmetilamino, dimetilisoxazolilmetilamino, tiazolilmetilamino, imidazolilmetilamino, metilimidazolilmetilamino, piridinilmetilamino, metilpiridinilmetilamino, N-(metil)-N-(piridiniletil)-amino, N-(dihidroxipropil)-N(piridinilmetil)amino, N-(dihidroxipropil)-N-(metilpiridinilmetil)amino, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, piridinilaminometilo, acetilamino, N-(acetil)-N-(metil-piridinil)amino, dimetilaminoetilcarbonilamino, acetilaminometilo, ciclohexilcarbonilamino, metilpiperidinilcarbonilamino, metilimidazolilcarbonilamino, metoxicarbonilamino, N-metoxicarbonil-N-metilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, acetil-oxima, acetil O-(metil)-oxima, trifluorometilcarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, (hidroxietil)aminocarbonilo, (dimetilaminoetil)aminocarbonilo, (1hidroxiprop-2-il)aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, N-(cianometil)-N-metilaminocarbonilo, N(cianoetil)-N-metilaminocarbonilo, N-(hidroxietil)-N-metilaminocarbonilo, N-(metoxietil)-Nmetilaminocarbonilo, N-(dimetilaminoetil)-N-metilaminocarbonilo, N-isopropil-N-metilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, ciclopropilmetilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, metilpiperidinilaminocarbonilo, N-(metil)-N-(metilpiperidinil)aminocarbonilo, piperidiniletilaminocarbonilo, pirazolilaminocarbonilo, piridinilmetilaminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, hidroxiazetidinilcarbonilo, aminoazetidinilcarbonilo, tercbutoxicarbonilaminoazetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, metilpirrolidinilcarbonilo, metoximetilpirrolidinilcarbonilo, dimetilaminopirrolidinilcarbonilo, tiazolidinilcarbonilo, oxotiazolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, metilpiperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, isopropiltio, isopropilsulfinilo, metilsulfonilo, isopropilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, dimetilaminosulfonilo, tercbutoxicarboniloxi, trimetilsililo y tetrametildioxaborolanilo.
Ejemplos seleccionados de sustituyentes de R13 a modo de ilustración incluyen fluoro, bromo, nitro, metilo, hidroximetilo, pirazolilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, propilpirazolilo, isobutilpirazolilo, bencilpirazolilo, morfoliniletilpirazolilo, metilimidazolilo, metilpiridinilo, pirimidinilo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, piridiniloximetilo, difluorometilendioxi, amino, piridinilamino, cloropiridinilamino, metilpiridinilamino, dimetilpiridinilamino, metoxipiridinilamino, dimetilaminometilo, piridinilaminometilo, metilpiperazinilmetilo, morfolinilmetilo, formilo, carboxi, metoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, (hidroxietil)aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, N-(hidroxietil)-N-metilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, metilpiperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo y terc-butoxicarboniloxi.
Valores seleccionados de R13 incluyen hidrógeno, metilo, fenoximetilo, feniltiometilo, aminometilo, fenilaminometilo, N-metil-N-fenilaminometilo, piridinilamino-metilo, benzofurilcarbonilaminometilo, fenilsulfonilaminometilo, benzotienil-metilaminocarbonilmetilo, fenilo, bencilo, clorobencilo, bromobencilo, piridinilaminobencilo, cloropiridinilaminobencilo, dimetilpiridinilaminobencilo, metoxipiridinilaminobencilo, pirrolidinil-bencilo, morfolinil-bencilo, feniletilo, naftilmetilo, fenilpropinilo, bifenilmetilo, fluorobifenilmetilo, difluorobifenilmetilo, clorobifenilmetilo, diclorobifenilmetilo, bromobifenilmetilo, cianobifenilmetilo, metilbifenil-metilo, (fluoro)(metil)bifenilmetilo, dimetilbifenilmetilo, hidroximetilbifenilmetilo, trifluorometilbifenilmetilo, bis(trifluorometil)bifenilmetilo, metoxibifenilmetilo, dimetoxibifenilmetilo, etoxibifenilmetilo, metilendioxibifenilmetilo, trifluorometoxibifenilmetilo, fenoxibifenilmetilo, metiltiobifenilmetilo, aminobifenilmetilo, acetilaminobifenilmetilo, metilsulfonilaminobifenilmetilo, acetilbifenilmetilo, aminocarbonilbifenilmetilo, naftilfenilmetilo, indolinilmetilo, 1,2,3,4tetrahidroquinolinilmetilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilmetilo, piperidinilcarbonilo, 1,2,3,4tetrahidroquinolinilcarbonilo, metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolinilcarbonilo, metoxi-1,2,3,4tetrahidroquinolinilcarbonilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilcarbonilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilcarbonilo, benzotienilmetilo, indolilmetilo, fluoroindolilmetilo, nitroindolilmetilo, metil-indolilmetilo, hidroxiindolilmetilo, difluorometoxiindolilmetilo, trifluorometoxiindolilmetilo, benciloxiindolilmetilo, difluorometilendioxiindolilmetilo, acetilindolilmetilo, metilsulfoniloxiindolilmetilo, carboxiindolilmetilo, metoxicarbonilindolilmetilo, metilaminocarbonil-indolilmetilo, (hidroxietil)aminocarbonil-indolilmetilo, dimetilaminocarbonilindolilmetilo, N-hidroxietil-N-metilaminocarbonilindolilmetilo, bencilaminocarbonil-indolilmetilo, azetidinilcarbonil-indolilmetilo, piperidinilcarbonil-indolilmetilo, metilpiperazinilcarbonil-indolilmetilo, morfolinilcarbonil-indolilmetilo, pirrolo[2,3-b]piridinilmetilo, bencimidazolilmetilo, benzotriazolilmetilo, bromopiridinilmetilo, quinolinilmetilo, isoquinolinilmetilo, benzofurilbencilo, tienilbencilo, metiltienilbencilo, acetiltienilbencilo, benzotienilbencilo, fenilsulfonilindolilbencilo, dimetilisoxazolilbencilo, metilpirazolilbencilo, bencilpirazolilbencilo, piridinilbencilo, fluoropiridinilbencilo, cloropiridinilbencilo, metoxipiridinilbencilo, pirimidinilbencilo y fenilpiridinilmetilo.
Valores específicos de R13 incluyen hidrógeno, fenoximetilo, feniltiometilo, aminometilo, fenilaminometilo, N-metil-N-fenilaminometilo, piridinilaminometilo, benzofurilcarbonilaminometilo, fenilsulfonilaminometilo, benzotienil-metilaminocarbonilmetilo, bencilo, clorobencilo, bromobencilo, pirrolidinilbencilo, morfolinilbencilo, feniletilo, naftilmetilo, fenilpropinilo, bifenilmetilo, fluorobifenilmetilo, difluorobifenilmetilo, clorobifenilmetilo, diclorobifenilmetilo, bromobifenilmetilo, cianobifenilmetilo, metilbifenil-metilo, (fluoro)(metil)bifenilmetilo, dimetilbifenilmetilo, hidroximetilbifenilmetilo, trifluorometilbifenilmetilo, bis(trifluorometil)bifenilmetilo, metoxibifenilmetilo, dimetoxibifenilmetilo, etoxibifenilmetilo, metilendioxibifenilmetilo, trifluorometoxibifenilmetilo, fenoxibifenilmetilo, metiltiobifenilmetilo, aminobifenilmetilo, acetilaminobifenilmetilo, metilsulfonilaminobifenilmetilo, acetilbifenilmetilo, aminocarbonilbifenilmetilo, naftilfenilmetilo, indolinilmetilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilmetilo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolinilmetilo, piperidinilcarbonilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilcarbonilo, metil-1,2,3,4tetrahidroquinolinilcarbonilo, metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolinilcarbonilo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolinilcarbonilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilcarbonilo, benzotienilmetilo, indolilmetilo, metilindolilmetilo, hidroxiindolilmetilo, benciloxiindolilmetilo, acetilindolilmetilo, metilsulfoniloxiindolilmetilo, pirrolo[2,3-b]piridinilmetilo, bencimidazolilmetilo, benzotriazolilmetilo, bromopiridinilmetilo, quinolinilmetilo, isoquinolinilmetilo, benzofurilbencilo, tienilbencilo, metiltienilbencilo, acetiltienilbencilo, benzotienilbencilo, fenilsulfonilindolilbencilo, dimetilisoxazolilbencilo, metilpirazolilbencilo, bencilpirazolilbencilo, piridinilbencilo, fluoropiridinilbencilo, cloropiridinilbencilo, metoxipiridinilbencilo, pirimidinilbencilo y fenilpiridinilmetilo.
Valores definitivos de R13 incluyen hidrógeno, propinilo, trimetilsililpropinilo, bromobencilo, metilendioxifenilaminobencilo, morfolinilmetilfenilaminobencilo, oxazolinilfenilaminobencilo, (metil)(oxo)pirazolilfenilaminobencilo, oxazolilfenilaminobencilo, isoxazolilfenilaminobencilo, triazolilfenilaminobencilo, metiltriazolilfenilaminobencilo, metilpirimidinilfenilaminobencilo, pirazolilmetilfenilaminobencilo, triazolilmetilfenilaminobencilo, metilsulfonilaminofenilaminobencilo, morfolinilcarbonilfenilaminobencilo, metilsulfonilfenilaminobencilo, morfolinilsulfonilfenilaminobencilo, dihidrobenzofuranilaminobencilo, metilsulfonilindolinilaminobencilo, cromanonilaminobencilo, dihidroquinolinonilaminobencilo, benzoxazinonilaminobencilo, benzotienilaminobencilo, indolilaminobencilo, dioxoindolilaminobencilo, (bromo)(metil)pirazolilaminobencilo,
trimetilpirazolilaminobencilo, metilindazolilaminobencilo, benzoxazolilaminobencilo, benzoxazolonilaminobencilo, dimetilisoxazolilaminobencilo, benzotiazolilaminobencilo, metilisotiazolilaminobencilo, metilbencimidazolilaminobencilo, bencimidazolonilaminobencilo, dimetilbencimidazolonilaminobencilo, metiloxadiazolilaminobencilo, furiloxadiazolilaminobencilo, 5 piridinilaminobencilo, cloropiridinilaminobencilo, metilpiridinilaminobencilo, dimetilpiridinilaminobencilo, metoxipiridinilaminobencilo, oxopiridinilaminobencilo, oxopirimidinilaminobencilo, tioxopirimidinilaminobencilo, (cloro)(metoxi)piridazinilaminobencilo, metilcinolinilaminobencilo, quinoxalinilaminobencilo, metilcromenilaminobencilo, benzofurilo, cianobenzofurilo, metoxicarbonilbenzofurilo, dimetilaminocarbonilbenzofurilo, azetidinilcarbonilbenzofurilo, indolilmetilo, 10 fluoroindolilmetilo, cianoindolilmetilo, (ciano)(metil)indolilmetilo, nitroindolilmetilo, metilindolilmetilo, oxazolinilindolilmetilo, triazolilindolilmetilo, metoxiindolilmetilo, (cloro)(metoxi)indolilmetilo, di(metoxi)indolilmetilo, difluorometoxiindolilmetilo, trifluorometoxiindolilmetilo, (cloro)(trifluorometoxi)indolilmetilo, ciclobutiloxiindolilmetilo, ciclopropilmetoxiindolilmetilo, morfoliniletoxiindolilmetilo, metilendioxiindolilmetilo, difluorometilendioxi-indolilmetilo, azetidinilindolilmetilo, 15 morfolinilindolilmetilo, acetilaminoindolilmetilo, acetilaminometilindolilmetilo, metoxicarbonilaminoindolilmetilo, N-metoxicarbonil-N-metilaminoindolilmetilo, metilsulfonilaminoindolilmetilo, acetilindolilmetilo, [acetil oxima]indolilmetilo, [acetil O-(metil)oxima]indolilmetilo, trifluorometilcarbonilindolilmetilo, carboxiindolilmetilo, (carboxi)-(metil)indolilmetilo, metoxicarbonilindolilmetilo, (metoxicarbonil)(metil)-indolilmetilo (cloro)(metoxicarbonil)indolilmetilo, 20 aminocarbonilindolilmetilo, (aminocarbonil)(cloro)indolilmetilo, metilaminocarbonilindolilmetilo, (cloro)(metilaminocarbonil)indolilmetilo, (hidroxietil)aminocarbonilindolilmetilo, (dimetilaminoetil)aminocarbonilindolilmetilo, (1-hidroxiprop-2-il)aminocarbonilindolilmetilo, dimetilaminocarbonilindolilmetilo, (dimetilaminocarbonil)(metil)-indolilmetilo, (cloro)(dimetilaminocarbonil)indolilmetilo, bis(dimetilaminocarbonil)indolilmetilo, N-(cianometil)-N25 metilaminocarbonilindolilmetilo, [N-(cianometil)-N-metilaminocarbonil](metil)indolilmetilo, N-(cianoetil)-Nmetilaminocarbonilindolilmetilo, N-(hidroxietil)-N-metilaminocarbonilindolilmetilo, N-(metoxietil)-Nmetilaminocarbonilindolilmetilo, [N-(metoxietil)-N-metilaminocarbonil](metil)indolilmetilo, N(dimetilaminoetil)-N-metilaminocarbonilindolilmetilo, N-isopropil-N-metilaminocarbonilindolilmetilo, dietilaminocarbonilindolilmetilo, ciclopropilmetilaminocarbonilindolilmetilo, bencilaminocarbonilindolilmetilo, 30 pirazolilaminocarbonilindolilmetilo, piridinilmetilaminocarbonilindolilmetilo, azetidinilcarbonilindolilmetilo, (azetidinilcarbonil)(metil)indolilmetilo, hidroxiazetidinilcarbonilindolilmetilo, aminoazetidinilcarbonilindolilmetilo, terc-butoxicarbonilaminoazetidinilcarbonilindolilmetilo, pirrolidinilcarbonilindolilmetilo, metilpirrolidinilcarbonilindolilmetilo, metoximetilpirrolidinilcarbonilindolilmetilo, dimetilaminopirrolidinilcarbonilo indolilmetilo,
35 tiazolidinilcarbonilindolilmetilo, oxotiazolidinilcarbonilindolilmetilo, piperidinilcarbonilindolilmetilo, metilpiperazinilcarbonil-indolilmetilo, morfolinilcarbonilindolilmetilo, metilsulfonilindolilmetilo, metilsulfonilmetilindolilmetilo, dimetilaminosulfonilindolilmetilo, trimetilsililindolilmetilo y pirrolo[3,2c]piridinilmetilo.
Valores particulares de R13 incluyen, hidrógeno, bromobencilo, piridinilaminobencilo,
40 cloropiridinilaminobencilo, dimetilpiridinilaminobencilo, metoxipiridinilaminobencilo, indolilmetilo, fluoroindolilmetilo, nitroindolilmetilo, difluorometoxiindolilmetilo, trifluorometoxiindolilmetilo, difluorometilendioxi-indolilmetilo, carboxiindolilmetilo, metoxicarbonil-indolilmetilo, metilaminocarbonilindolilmetilo, (hidroxietil)aminocarbonil-indolilmetilo, dimetilaminocarbonilindolilmetilo, N-hidroxietil-N-metilaminocarbonil-indolilmetilo, bencilaminocarbonil-indolilmetilo, azetidinilcarbonil
45 indolilmetilo, piperidinilcarbonil-indolilmetilo, metilpiperazinilcarbonil-indolilmetilo y morfolinilcarbonilindolilmetilo.
Un subgrupo particular de los compuestos de fórmula (IIA) está representado por los compuestos de
imagen3
50 en la que R11 y R12 son según se definieron anteriormente; T representa N-R25;
V representa carbono o nitrógeno;
W representa carbono o nitrógeno;
R23
representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo(C1-6), hidroxialquilo(C1-6), trifluorometilo,
5 arilalquilo(C1-6), oxazolinilo, triazolilo, hidroxi, alcoxi(C1-6), difluorometoxi, trifluorometoxi, cicloalcoxi(C3-7), cicloalquil(C3-7)alcoxi(C1-6), morfolinilalcoxi(C1-6), ariloxi, arilalcoxi(C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, alquil(C1-6)sulfoniloxi, amino, azetidinilo, morfolinilo, alquil(C2-6)carbonilamino, alquil(C2-6)carbonilaminometilo, alcoxi(C2-6)carbonilamino, [alcoxi(C2-6)carbonil][alquil(C1-6)]amino, alquil(C1-6)sulfonilamino, alquil(C2-6)carbonilo, alquil(C2-6)carbonil oxima, alquil(C2-6)carbonil O
10 (metil)oxima, trifluorometilcarbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)carbonilo, aminocarbonilo, alquil(C16)aminocarbonilo, [hidroxi(C1-6)-alquil]aminocarbonilo, [dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)]aminocarbonilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilo, [alquil(C1-6)][cianoalquil(C1-6)]aminocarbonilo, [alquil(C1-6)][hidroxialquil(C16)]aminocarbonilo, [alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)][alquil(C1-6)]aminocarbonilo, [dialquil(C1-6)aminoalquil(C16)][alquil(C1-6)]aminocarbonilo, cicloalquil(C3-7)alquil(C1-6)aminocarbonilo, arilalquil(C1-6)aminocarbonilo,
15 heteroarilaminocarbonilo, heteroarilalquil(C1-6)aminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, hidroxiazetidinilcarbonilo, aminoazetidinilcarbonilo, alcoxi(C2-6)carbonilaminoazetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, alquil(C1-6)pirrolidinilcarbonilo, alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)pirrolidinilcarbonilo, dialquil(C16)aminopirrolidinilcarbonilo, tiazolidinilcarbonilo, oxotiazolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, alquil(C16)piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)sulfonilmetilo o dialquil(C1
20 6)aminosulfonilo; y
R24 representa hidrógeno, halógeno, alcoxi(C1-6) o dialquil(C1-6)aminocarbonilo; o
R23
y R24, cuando se sitúan sobre átomos de carbono adyacentes, representan conjuntamente metilendioxi o difluorometilendioxi; y
R25 representa hidrógeno.
25 La presente invención proporciona también un compuesto de fórmula (IIB), según se representa arriba, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que
R11, R12 y W son según se definieron anteriormente;
T representa NH;
V representa carbono;
R23
30 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo(C1-6), hidroxialquilo(C1-6), trifluorometilo, arilalquilo(C1-6), hidroxi, alcoxi(C1-6), difluorometoxi, trifluorometoxi, ariloxi, arilalcoxi(C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, alquil(C1-6)sulfoniloxi, amino, alquil(C2-6)carbonilamino, alquil(C1-6)sulfonilamino, alquil(C2-6)carbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)carbonilo, aminocarbonilo, alquil(C16)aminocarbonilo, [hidroxialquil(C1-6))aminocarbonilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilo, [alquil(C1-6)][hidroxi
35 alquil(C1-6)]aminocarbonilo, arilalquil(C1-6)aminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, alquil(C1-6)piperazinilcarbonilo o morfolinilcarbonilo; y
R24 representa hidrógeno.
La presente invención proporciona adicionalmente un compuesto de fórmula (IIB) según se representa arriba, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que
40 R11, R12 y W son según se definieron anteriormente;
T representa NH;
V representa carbono;
R23 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo(C1-6), hidroxialquilo(C1-6), trifluorometilo, arilalquilo(C16), hidroxi, alcoxi C1-6, trifluorometoxi, ariloxi, arilalcoxi(C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, arilsulfinilo,
45 arilsulfonilo, alquil(C1-6)sulfoniloxi, amino, alquil(C2-6)carbonilamino, alquil(C1-6)sulfonilamino, alquil(C26)carbonilo o aminocarbonilo; y
R24 representa hidrógeno.
En una realización preferida, V es carbono. En otra realización, V es nitrógeno.
En una realización preferida, W es carbono. En otra realización, W es nitrógeno.
Valores particulares de R23 incluyen hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, oxazolinilo, triazolilo, alcoxi(C1-6) difluorometoxi, trifluorometoxi, cicloalcoxi(C3-7), cicloalquil(C3-7)alcoxi(C1-6), morfolinilalcoxi(C1-6), azetidinilo, morfolinilo, alquil(C2-6)carbonilamino, alquil(C2-6)carbonilaminometilo, alcoxi(C2-6)carbonilamino, [alcoxi(C2-6)carbonil][alquil(C1-6)]amino, alquil(C1-6)sulfonilamino, alquil(C2-6)carbonilo, alquil(C2-6)carbonil oxima, alquil(C2-6)carbonil O-(metil)oxima, trifluorometilcarbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)carbonilo, aminocarbonilo, alquil(C1-6)aminocarbonilo, [hidroxi(C1-6)-alquil]aminocarbonilo, [dialquil(C16)aminoalquil(C1-6)]aminocarbonilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilo, [alquil(C1-6)][cianoalquil(C16)]aminocarbonilo, [alquil(C1-6)][hidroxi(C1-6)-alquil]aminocarbonilo, [alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)][alquil(C16)]aminocarbonilo, [dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)][alquil(C1-6)]aminocarbonilo, cicloalquil(C3-7)alquil(C16)aminocarbonilo, arilalquil(C1-6)aminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, heteroarilalquil(C16)aminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, hidroxiazetidinilcarbonilo, aminoazetidinilcarbonilo, alcoxi(C26)carbonilaminoazetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, alquil(C1-6)pirrolidinilcarbonilo, alcoxi(C1-6)alquil(C16)pirrolidinilcarbonilo, dialquil(C1-6)aminopirrolidinilcarbonilo, tiazolidinilcarbonilo, oxotiazolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, alquil(C1-6)piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C16)sulfonilmetilo y dialquil(C1-6)aminosulfonilo.
R23
Valores típicos de incluyen hidrógeno, halógeno, nitro, difluorometoxi, trifluorometoxi, carboxi, alcoxi(C2-6)carbonilo, alquil(C1-6)aminocarbonilo, [hidroxi-alquil(C1-6)]aminocarbonilo, dialquil(C16)aminocarbonilo, [alquil(C1-6)][hidroxialquil(C1-6)]-aminocarbonilo, arilalquil(C1-6)aminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, alquil(C1-6)piperazinilcarbonilo y morfolinilcarbonilo.
Valores adecuados de R23 incluyen hidrógeno, alquilo(C1-6), hidroxi, arilalcoxi(C1-6) y alquil(C1-6)sulfoniloxi.
Valores de R23 a modo de ilustración incluyen hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, hidroximetilo, trifluorometilo, bencilo, hidroxi, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fenoxi, benciloxi, metiltio, metilsulfinilo, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, metilsulfoniloxi, amino, acetilamino, metilsulfonilamino, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, (hidroxietil)aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, N-(hidroxietil)-N-metilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, metilpiperazinilcarbonilo y morfolinilcarbonilo.
Valores específicos de R23 incluyen hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, hidroximetilo, trifluorometilo, bencilo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, fenoxi, benciloxi, metiltio, metilsulfinilo, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, metilsulfoniloxi, amino, acetilamino, metilsulfonilamino, acetilo y aminocarbonilo; especialmente hidrógeno, metilo, hidroxi, benciloxi o metilsulfoniloxi.
Valores definitivos de R23 incluyen hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, nitro, oxazolinilo, triazolilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclobutiloxi, ciclopropilmetoxi, morfoliniletoxi, azetidinilo, morfolinilo, acetilamino, acetilaminometilo, metoxicarbonilamino, N-metoxicarbonil-N-metilamino, metilsulfonilamino, acetilo, acetil-oxima, acetil-O-(metil)oxima, trifluorometilcarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, (hidroxietil)aminocarbonilo, (dimetilaminoetil)aminocarbonilo, (1hidroxiprop-2-il)aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, N-(cianometil)-N-metilaminocarbonilo, N(cianoetil)-N-metilaminocarbonilo, N-(hidroxietil)-N-metilaminocarbonilo, N-(metoxietil)-Nmetilaminocarbonilo, N-(dimetilaminoetil)-N-metilaminocarbonilo, N-isopropil-N-metilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, ciclopropilmetilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, pirazolilaminocarbonilo, piridinilmetilaminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, hidroxiazetidinilcarbonilo, aminoazetidinilcarbonilo, tercbutoxicarbonilaminoazetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, metilpirrolidinilcarbonilo, metoximetilpirrolidinilcarbonilo, dimetilaminopirrolidinilcarbonilo, tiazolidinilcarbonilo, oxotiazolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, metilpiperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo y dimetilaminosulfonilo.
Valores seleccionados de R23 incluyen hidrógeno, fluoro, nitro, difluorometoxi, trifluorometoxi, carboxi, metoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, (hidroxietil)-aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, N-(hidroxietil)-Nmetilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, metilpiperazinilcarbonilo y morfolinilcarbonilo.
Un valor particular de R23 es hidrógeno.
Valores definitivos de R24 incluyen hidrógeno, cloro, metoxi y dimetilaminocarbonilo. Un valor particular de R24 es hidrógeno.
Otro subgrupo particular de los compuestos de fórmula (IIA) está representado por los compuestos de fórmula (IIC), y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
imagen1
en la que
R11 y R12 son según se definieron anteriormente;
R33
representa halógeno o NHR34, o arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo(C1-6), hidroxialquilo(C1-6), trifluorometilo, alcoxi(C1-6), trifluorometoxi, ariloxi, metilendioxi, alquil(C1-6)tio, arilsulfonilo, amino, alquil(C2-6)carbonilamino, alquil(C1-6)sulfonilamino, alquil(C2-6)carbonilo y aminocarbonilo; y
R34
representa metilendioxifenilo, morfolinilalquil(C1-6)fenilo, oxazolinilfenilo, [alquil(C16)](oxo)pirazolilfenilo, oxazolilfenilo, isoxazolilfenilo, triazolilfenilo, alquil(C1-6)triazolilfenilo, alquil(C16)pirimidinilfenilo, pirazolilalquil(C1-6)fenilo, triazolilalquil(C1-6)fenilo, alquil(C1-6)sulfonilaminofenilo, morfolinilcarbonilfenilo, alquil(C1-6)sulfonilfenilo, morfolinilsulfonilfenilo, dihidrobenzofuranilo, alquil(C16)sulfonilindolinilo, cromanonilo, dihidroquinolinonilo, benzoxazinonilo, benzotienilo, indolilo, dioxoindolilo, [alquil(C1-6)](halo)pirazolilo, trialquil(C1-6)pirazolilo, alquil(C1-6)indazolilo, benzoxazolilo, benzoxazolonilo, dialquil(C1-6)isoxazolilo, benzotiazolilo, alquil(C1-6)isotiazolilo, alquil(C1-6)bencimidazolilo, bencimidazolonilo, dialquil(C1-6)bencimidazolonilo, alquilo(C1-6)xadiazolilo, furiloxadiazolilo, piridinilo, halopiridinilo, alquil(C1-6)piridinilo, dialquil(C1-6)piridinilo, alcoxi(C1-6)piridinilo, oxopiridinilo, oxopirimidinilo, tioxopirimidinilo, [alcoxi(C1-6)](halo)piridazinilo, alquil(C1-6)cinolinilo, quinoxalinilo o alquil(C1-6)cromenilo;
Estando definidos los grupos heteroarilo a los que se hace referencia arriba, en relación con la fórmula (I).
Adecuadamente, R33 representa halógeno o -NHR34, en la que R34 es tal y como se definió anteriormente. En una realización, R33 representa halógeno, especialmente bromo. En otra realización, R33 representa NHR34, en la que R34 es tal y como se definió anteriormente.
En una realización, R33 representa arilo sustituido o sin sustituir. En otra realización, R33 representa heteroarilo sustituido o sin sustituir.
Valores típicos de R34 incluyen piridinilo, halopiridinilo, alquil(C1-6)piridinilo, dialquil(C1-6)piridinilo y alcoxi(C1-6)piridinilo.
R34
Valores definitivos de incluyen metilendioxifenilo, morfolinilmetilfenilo, oxazolinilfenilo, (metil)(oxo)pirazolilfenilo, oxazolilfenilo, isoxazolilfenilo, triazolilfenilo, metiltriazolilfenilo, metilpirimidinilfenilo, pirazolilmetilfenilo, triazolilmetilfenilo, metilsulfonilaminofenilo, morfolinilcarbonilfenilo, metilsulfonilfenilo, morfolinilsulfonilfenilo, dihidrobenzofuranilo, metilsulfonilindolinilo, cromanonilo, dihidroquinolinonilo, benzoxazinonilo, benzotienilo, indolilo, dioxoindolilo, (bromo)(metil)pirazolilo, trimetilpirazolilo, metilindazolilo, benzoxazolilo, benzoxazolonilo, dimetilisoxazolilo, benzotiazolilo, metilisotiazolilo, metilbencimidazolilo, bencimidazolonilo, dimetilbencimidazolonilo, metiloxadiazolilo, furiloxadiazolilo, piridinilo, cloropiridinilo, metilpiridinilo, dimetilpiridinilo, metoxipiridinilo, oxopiridinilo, oxopirimidinilo, tioxopirimidinilo, (cloro)(metoxi)piridazinilo, metilcinolinilo, quinoxalinilo y metilcromenilo.
Valores adecuados de R34 incluyen piridinilo, cloropiridinilo, metilpiridinilo, dimetilpiridinilo y metoxipiridinilo.
A modo de ilustración, R33 representa halógeno o -NHR34, en la cual R34 es como se definió anteriormente. Adicionalmente, R33 representa fenilo, naftilo, benzofurilo, tienilo, benzotienilo, indolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo o pirimidinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes según se definieron anteriormente.
Ejemplos seleccionados de sustituyentes representativos de R33 incluyen fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, hidroximetilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, fenoxi, metilendioxi, metiltio, fenilsulfonilo, amino, acetilamino, metilsulfonilamino, acetilo y aminocarbonilo.
Valores específicos de R33 incluyen bromo, piridinilamino, cloropiridinilamino, metilpiridinilamino, dimetilpiridinilamino, metoxipiridinilamino, fenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, clorofenilo, diclorofenilo, bromofenilo, cianofenilo, metilfenilo, (fluoro)(metil)fenilo, dimetilfenilo, hidroximetilfenilo, trifluorometilfenilo, bis(trifluorometil)fenilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo, etoxifenilo, metilendioxifenilo, trifluorometoxifenilo,
5 fenoxifenilo, metiltiofenilo, aminofenilo, acetilamino-fenilo, metilsulfonilaminofenilo, acetilfenilo, aminocarbonilfenilo, naftilo, benzofurilo, tienilo, metiltienilo, acetiltienilo, benzotienilo, fenilsulfonilindolilo, dimetilisoxazolilo, metilpirazolilo, bencilpirazolilo, piridinilo, fluoropiridinilo, cloropiridinilo, metoxipiridinilo y pirimidinilbencilo.
Valores definitivos de R33 incluyen bromo, metilendioxifenilamino, morfolinilmetilfenilamino,
10 oxazolinilfenilamino, (metil)(oxo)pirazolilfenilamino, oxazolilfenilamino, isoxazolilfenilamino, triazolilfenilamino, metiltriazolilfenilamino, metilpirimidinilfenilamino, pirazolilmetilfenilamino, triazolilmetilfenilamino, metilsulfonilaminofenilamino, morfolinilcarbonilfenilamino, metilsulfonilfenilamino, morfolinilsulfonilfenilamino, dihidrobenzofuranilamino, metilsulfonilindolinilamino, cromanonilamino, dihidroquinolinonilamino, benzoxazinonilamino, benzotienilamino, indolilamino, dioxoindolilamino,
15 (bromo)(metil)pirazolilamino, trimetilpirazolilamino, metilindazolilamino, benzoxazolilamino, benzoxazolonilamino, dimetilisoxazolilamino, benzotiazolilamino, metilisotiazolilamino, metilbencimidazolilamino, bencimidazolonilamino, dimetilbencimidazolonilamino, metiloxadiazolilamino, furiloxadiazolilamino, piridinilamino, cloropiridinilamino, metilpiridinilamino, dimetilpiridinilamino, metoxipiridinilamino, oxopiridinilamino, oxopirimidinilamino, tioxopirimidinilamino,
20 (cloro)(metoxi)piridazinilamino, metilcinolinilamino, quinoxalinilamino y metilcromenilamino.
Valores particulares de R33 incluyen bromo, piridinilamino, cloropiridinilamino, dimetilpiridinilamino y metoxipiridinilamino.
Otras subclases de compuestos según la invención se representan por los compuestos de fórmula (IID-1) y (IID-2), y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
imagen4
en las que
R11 y R12 son según se definieron anteriormente;
R43 representa hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), cicloalquilo(C3-7), alquil(C1-6)arilo,
30 dialquil(C1-6)arilo, piperidinilalquil(C1-6)arilo, piperazinilalquil(C1-6)arilo, alquil(C1-6)piperazinilalquil(C1-6)arilo, morfolinilalquil(C1-6)arilo, alcoxi(C1-6)arilo, cianoalcoxi(C1-6)arilo, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)arilo, alquil(C1-6)aminocarbonilarilo, arilalquilo(C1-6), haloarilpirrolidinilo, dioxopirrolidinilo, aminopirrolidinilo, dialquil(C1-6)aminopirrolidinilo, indolinilo, oxoindolinilo, arilpiperidinilo, arilcarbonilpiperidinilo, di-alquil(C16)aminocarbonilpiperidinilo, piperazinilo, alquil(C1-6)piperazinilo, haloarilpiperazinilo, piridinilpiperazinilo,
35 furoílpiperazinilo, homopiperazinilo, alquil(C1-6)homopiperazinilo, alquil(C1-6)piperazinilalquilo(C1-6), morfolinilalquilo(C1-6), benzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, alquil(C1-6)pirazolilo, dialquil(C1-6)pirazolilo, trialquil(C1-6)pirazolilo, [dialquil(C1-6)](trifluorometil)pirazolil], cianoalquil(C1-6)pirazolilo, [cianoalquil(C16)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, hidroxialquil(C1-6)pirazolilo, [hidroxialquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, metoxialquil(C1-6)pirazolilo, [(hidroxi)(metoxi)alquil(C1-6)]pirazolilo, aminoalquil(C1-6)pirazolilo, [alquil(C1
40 6)][aminoalquil(C1-6)]pirazolilo, [aminoalquil(C1-6))[dialquil(C1-6)]pirazolilo, dialquil(C1-6)aminoalquil(C16)pirazolilo, dialcoxi(C1-6)fosfonoalquil(C1-6)pirazolilo, alquenil(C2-6)pirazolilo, cicloalquil(C3-7)-alquil(C16)pirazolilo, [(C3-7)cicloalquilalquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, [alquil(C1-6)]-(aril)pirazolilo, (aril)(trifluorometil)pirazolilo, arilalquil(C1-6)pirazolilo, aminoaril-alquil(C1-6)pirazolilo, piperidinilpirazolilo, tetrahidropiranilalquil(C1-6)pirazolilo, [dialquil(C1-6)][tetrahidropiranilalquil(C1-6)]pirazolilo, pirrolidinilalquil(C16)pirazolilo, piperidinilalquil(C1-6)pirazolilo, alquil(C1-6)piperidinilalquil(C1-6)pirazolilo, morfolinilalquil(C16)pirazolilo, piridinilalquil(C1-6)pirazolilo, oxipiridinilalquil(C1-6)pirazolilo, [arilcarbonilalquil(C1-6)][dialquil(C16)]pirazolilo, [alquil(C1-6)](piperazinilcarbonil)pirazolilo, [alquil(C1-6)aminocarbonil][alquil(C1-6)aril]pirazolilo, [alquil(C1-6)]-[aminoalquil(C1-6)aminocarbonil]pirazolilo, aminocarbonilalquil(C1-6)pirazolilo, [aminocarbonilalquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilalquil(C1-6)pirazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, dialquil(C1-6)isoxazolilo, (amino)[alquil(C1-6)]-isoxazolilo, tiazolilo, dialquil(C16)tiazolilo, imidazolilo, alquil(C1-6)imidazolilo, di(C1-6)-alquilimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, alquil(C16)imidazo[1,2-a]piridinilo, alquil(C1-6)imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2a]pirazinilo, alquil(C1-6)tiadiazolilo, piridinilo, halopiridinilo, alquil(C1-6)-piridinilo, [alquil(C1-6)](halo)-piridinilo, dialquil(C1-6)piridinilo, alquenil(C2-6)piridinilo, alquil(C1-6)piperazinilpiridinilo, [alquil(C16)](piperazinil)piridinilo, [alcoxi(C1-6)carbonilpiperazinil][alquil(C1-6)]piridinilo, piperidinilalquil(C1-6)piridinilo, [alquil(C1-6)](oxi)piridinilo, hidroxipiridinilo, hidroxialquil(C1-6)piridinilo, alcoxi(C1-6)piridinilo, [alcoxi(C16)l[alquil(C1-6)]piridinilo, [alcoxi(C1-6)][dialquil(C1-6)]piridinilo, alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)piridinilo, aminopiridinilo, carboxialquil(C1-6)piridinilo, alcoxi(C1-6)carbonilalquil(C1-6)piridinilo, piridazinilo, alquil(C1-6)piridazinilo, piperidinilpiridazinilo, oxipiridazinilo, alcoxi(C1-6)piridazinilo, aminopiridazinilo, hidroxialquil(C16)aminopiridazinilo, dialquil(C1-6)aminopiridazinilo, pirimidinilo, alquil(C1-6)pirimidinilo, [alquil(C16)](halo)pirimidinilo, dialquil(C1-6)pirimidinilo, pirrolidinilpirimidinilo, alquil(C1-6)piperazinilpirimidinilo, [alquil(C1-6)](piperazinil)pirimidinilo, [alcoxi(C1-6)carbonil][alquil(C1-6)]piperazinilpirimidinilo, hidroxipirimidinilo, [alquil(C1-6)](hidroxi)pirimidinilo, [alquil(C1-6)]-[hidroxialquil(C1-6)]pirimidinilo, [alquil(C16)][hidroxi(C2-6)alquinil]pirimidinilo, alcoxi(C1-6)pirimidinilo, aminopirimidinilo, dialquil(C1-6)aminopirimidinilo, [dialquil(C1-6)amino](halo)pirimidinilo, carboxipirimidinilo, [alcoxi(C1-6)carbonilalquil(C1-6)][alquil(C16)]pirimidinilo, aminocarbonilpirimidinilo, pirazinilo, alcoxi(C1-6)pirazinilo, aminopirazinilo, hidroxi, alcoxi(C16), arilalcoxi(C1-6)carbonilpiperidiniloxi, morfolinilalcoxi(C1-6), ariloxi, haloariloxi, dialquil(C1-6)pirazoliloxi, halopiridiniloxi, pirrolidinilpiridiniloxi, alquil(C1-6)piperazinilpiridiniloxi, alquil(C1-6)pirazolilpiridiniloxi, alquil(C16)aminopiridiniloxi, carboxipiridiniloxi, aminocarbonilpiridiniloxi, alquil(C1-6)piridaziniloxi, pirimidiniloxi, alquil(C1-6)pirimidiniloxi, [alquil(C1-6)](halo)pirimidiniloxi, hidroxialquilo(C1-6), dihidroxialquilo(C1-6), piridiniloxialquilo(C1-6), amino, alquil(C1-6)amino, dihidroxialquil(C1-6)amino, alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)amino, N[alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)]amino, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)amino, N-[alquil(C1-6)]-N[dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)]amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[cicloalquil(C3-7)]amino, haloarilamino, N-[alquil(C16)]-N-(haloaril)amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[arilalquil(C1-6)]amino, N-[dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)]-N[arilalquil(C1-6)]amino, cianoarilalquil(C1-6)amino, (ciano)(halo)arilalquil(C1-6)amino, metilendioxiarilalquil(C16)amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)pirrolidinil]amino, piperidinilamino, N-[alquil(C1-6)]-N(piperidinil)amino, N-[cicloalquil(C3-7)alquil(C1-6)]-N-(piperidinil)amino, alquil(C1-6)piperidinilamino, N[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)piperidinil]amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[cicloalquil(C3-7)piperidinil]amino, N-[alquil(C16)]-N-[alquil(C2-6)carbonilpiperidinil]amino, pirrolidinilalquil(C1-6)amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[pirrolidinilalquil(C16)]amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[piperidinilalquil(C1-6)]amino, alquil(C1-6)pirazolilamino, dialquil(C16)pirazolilamino, trialquil(C1-6)pirazolilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)pirazolil]amino, tiazolilamino, imidazolilamino, [alcoxi(C1-6)carbonil][alquil(C1-6)]imidazolilamino, alquil(C1-6)tiadiazolilamino, piridinilamino, halopiridinilamino, alquil(C1-6)piridinilamino, dialquil(C1-6)piridinilamino, trifluorometilpiridinilamino, hidroxipiridinilamino, hidroxialquil(C1-6)piridinilamino, dihidroxialquil(C1-6)piridinilamino, alcoxi(C16)piridinilamino, dihidroxialcoxi(C1-6)piridinilamino, dialquil(C1-6)dioxolanilalcoxi(C1-6)piridinilamino, alcoxi(C1-6)-alquil(C1-6)piridinilamino, alcoxi(C1-6)alquenil(C2-6)piridinilamino, dihidroxialquil(C16)aminopiridinilamino, dialquil(C1-6)aminopiridinilamino, alquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)piridinilamino, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)piridinilamino, carboxipiridinilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C16)piridinil]amino, bis[alquil(C1-6)piridinil]amino, bis(trifluorometilpiridinil)amino, isoquinolinilamino, alquil(C16)piridazinilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)piridazinil]amino, N-[arilalquil(C1-6)]-N-[alquil(C16)piridazinil]amino, dialquil(C1-6)piridazinilamino, arilpiridazinilamino, piperidinilpiridazinilamino, alcoxi(C16)piridazinilamino, dialquil(C1-6)aminopiridazinilamino, bis[alquil(C1-6)piridazinil]-amino, benzofurilalquil(C16)amino, tienilalquil(C1-6)amino, indolilalquil(C1-6)amino, alquil(C1-6)pirazolilalquil(C1-6)amino, [dialquil(C16)](halo)pirazolilalquil(C1-6)amino, dialquil(C1-6)isoxazolilalquil(C1-6)amino, tiazolilalquil(C1-6)amino, imidazolilalquil(C1-6)amino, alquil(C1-6)imidazolilalquil(C1-6)amino, piridinilalquil(C1-6)amino, alquil(C16)piridinilalquil(C1-6)amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[piridinilalquil(C1-6)]amino, N-[dihidroxialquil(C1-6)]-N[piridinilalquil(C1-6)]amino, N-[alquil(C1-6)piridinilalquil(C1-6)]-N-[dihidroxialquil(C1-6)]amino, aminoalquilo(C16), alquil(C1-6)aminoalquilo(C1-6), dialquil(C1-6)aminoalquilo(C1-6), piridinilaminoalquilo(C1-6), N-[alquil(C26)carbonil]-N-[alquil(C1-6)piridinilalquil(C1-6)]amino, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)carbonilamino, cicloalquil(C3-7)carbonilamino, alquil(C1-6)piperidinilcarbonilamino, alquil(C1-6)imidazolilcarbonilamino, formilo, alquil(C2-6)carbonilo, alquil(C1-6)piperidinilaminocarbonilo, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C16)piperidinil]aminocarbonilo, piperidinilalquil(C1-6)aminocarbonilo, alquil(C1-6)piperazinilcarbonilo, alquil(C16)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alcoxi(C2-6)carboniloxi o tetraalquil(C1-6)dioxaborolanilo; y
R44 representa hidrógeno, halógeno, alquilo(C1-6) o alcoxi(C1-6).
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (IID-1), según se representa anteriormente, o una de sus sales o solvetos farmacéuticamente aceptables, en la que
R11 y R12 son según se definieron anteriormente;
R43 representa hidrógeno, halógeno, nitro, hidroxialquilo(C1-6), pirazolilo, alquil(C1-6)pirazolilo, dialquil(C16)pirazolilo, arilalquil(C1-6)pirazolilo, morfolinilalquil(C1-6)pirazolilo, imidazolilo, alquil(C1-6)imidazolilo, piridinilo, alquil(C1-6)piridinilo, pirimidinilo, hidroxi, piridiniloxialquilo(C1-6), amino, piridinilamino, halopiridinilamino, alquil(C1-6)piridinilamino, dialquil(C1-6)piridinilamino, alcoxi(C1-6)piridinilamino, aminoalquilo(C1-6), alquil(C1-6)aminoalquilo(C1-6), dialquil(C1-6)aminoalquilo(C1-6), piridinilaminoalquilo(C1-6), alquil(C1-6)piperazinilalquilo(C1-6), morfolinilalquilo(C1-6), formilo o alcoxi(C2-6)carboniloxi; y
R44 representa hidrógeno.
Valores adecuados de R43 incluyen halógeno, nitro, hidroxialquilo(C1-6), pirazolilo, alquil(C1-6)pirazolilo, dialquil(C1-6)pirazolilo, arilalquil(C1-6)pirazolilo, morfolinil-alquil(C1-6)pirazolilo, alquil(C1-6)imidazolilo, alquil(C1-6)piridinilo, pirimidinilo, hidroxi, piridiniloxialquilo(C1-6), amino, alquil(C1-6)piridinilamino, dialquil(C16)aminoalquilo(C1-6), piridinilaminoalquilo(C1-6), alquil(C1-6)piperazinilalquilo(C1-6), morfolinilalquilo(C1-6), formilo y alcoxi(C2-6)carboniloxi.
Valores definitivos de R43 incluyen bromo, nitro, metilo, n-propilo, isopropilo, alilo, ciclopropilo, metilfenilo, dimetilfenilo, piperidinilmetilfenilo, piperazinilmetil-fenilo, metilpiperazinilmetilfenilo, morfolinilmetilfenilo, metoxifenilo, cianometoxifenilo, dimetilaminometilfenilo, metilaminocarbonilfenilo, bencilo, clorofenilpirrolidinilo, dioxopirrolidinilo, aminopirrolidinilo, dimetilaminopirrolidinilo, indolinilo, oxoindolinilo, fenilpiperidinilo, benzoílpiperidinilo, dietilaminocarbonilpiperidinilo, piperazinilo, metilpiperazinilo, clorofenilpiperazinilo, piridinilpiperazinilo, furoílpiperazinilo, homopiperazinilo, metilhomopiperazinilo, metilpiperazinilmetilo, metilpiperaziniletilo, morfolinilmetilo, benzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, metilpirazolilo, etilpirazolilo, propilpirazolilo, 2-metilpropilpirazolilo, 3-metilbutilpirazolilo, dimetilpirazolilo, trimetilpirazolilo, (dimetil)(etil)pirazolilo, (dimetil)(isopropil)pirazolilo, (dimetil)(2-metilpropil)-pirazolilo, (dimetil)(3-metilbutil)pirazolilo, (dimetil)(trifluorometil)pirazolilo, cianometilpirazolilo, (cianometil)(dimetil)pirazolilo, hidroxietilpirazolilo, hidroxipropilpirazolilo, 2-hidroxi-2-metilpropilpirazolilo, (hidroxietil)(dimetil)-pirazolilo, (hidroxipropil)(dimetil)pirazolilo, metoxipropilpirazolilo, [(hidroxi)(metoxi)propil]pirazolilo, aminoetilpirazolilo, aminopropilpirazolilo, (aminopropil)-(metil)pirazolilo, (aminopropil)(dimetil)pirazolilo, dimetilaminoetilpirazolilo, dimetilaminopropilpirazolilo, dietoxifosfonopropilpirazolilo, alilpirazolilo, ciclopropilmetilpirazolilo, (ciclopropilmetil)(dimetil)pirazolilo, (metil)(fenil)-pirazolilo, (fenil)(trifluorometil)pirazolilo, bencilpirazolilo, aminobencilpirazolilo, piperidinilpirazolilo, tetrahidropiranilmetilpirazolilo, (dimetil)(tetrahidropiranilmetil)pirazolilo, pirrolidiniletilpirazolilo, piperidiniletilpirazolilo, metilpiperidiniletilpirazolilo, morfoliniletilpirazolilo, piridinilmetilpirazolilo, oxipiridinilmetilpirazolilo, (dimetil)(fenilcarbonilmetil)pirazolilo, (etil)(piperazinilcarbonil)pirazolilo, (metilaminocarbonil)(metilfenil)pirazolilo, (aminoetilaminocarbonil)(metil)pirazolilo, aminocarbonilmetilpirazolilo, (aminocarbonilmetil)(dimetil]pirazolilo, dimetilaminocarbonilmetilpirazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, dimetilisoxazolilo, (amino)(metil)isoxazolilo, tiazolilo, dimetiltiazolilo, imidazolilo, metilimidazolilo, dimetilimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, metilimidazo[1,2-a]piridinilo, metilimidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-a)pirimidinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, metiltiadiazolilo, piridinilo, fluoropiridinilo, metilpiridinilo, (fluoro)(metil)piridinilo, dimetilpiridinilo, vinilpiridinilo, (metilpiperazinil)piridinilo, (metil)(piperazinil)piridinilo, (terc-butoxicarbonilpiperazinil)-(metil)piridinilo, piperidinilmetilpiridinilo, (metil)(oxi)piridinilo, hidroxipiridinilo, hidroximetilpiridinilo, hidroxietilpiridinilo, metoxipiridinilo, (metoxi)(metil)-piridinilo, (dimetil)(metoxi)piridinilo, metoximetilpiridinilo, aminopiridinilo, carboximetilpiridinilo, etoxicarbonilmetilpiridinilo, piridazinilo, metilpiridazinilo, piperidinilpiridazinilo, oxipiridazinilo, metoxipiridazinilo, aminopiridazinilo, hidroxietilaminopiridazinilo, dimetilaminopiridazinilo, pirimidinilo, metilpirimidinilo, (cloro)(metil)pirimidinilo, dimetilpirimidinilo, pirrolidinilpirimidinilo, metilpiperazinilpirimidinilo, (metil)(piperazinil)pirimidinilo, (tercbutoxicarbonilpiperazinil)(metil)pirimidinilo, hidroxipirimidinilo, (hidroxi)(metil)pirimidinilo, (hidroxietil)(metil)pirimidinilo, (hidroxipropil)(metil)pirimidinilo, (hidroxipropinil)(metil)pirimidinilo, metoxipirimidinilo, aminopirimidinilo, dimetilaminopirimidinilo, (dimetilamino)(fluoro)pirimidinilo, carboxipirimidinilo, (metoxicarbonilmetil)(metil)pirimidinilo, aminocarbonilpirimidinilo, pirazinilo, metoxipirazinilo, aminopirazinilo, hidroxi, metoxi, isopropoxi, benciloxicarbonilpiperidiniloxi, morfoliniletoxi, fenoxi, fluorofenoxi, dimetilpirazoliloxi, bromopiridiniloxi, pirrolidinilpiridiniloxi, metilpiperazinilpiridiniloxi, metilpirazolilpiridiniloxi, isopropilaminopiridiniloxi, carboxipiridiniloxi, aminocarbonilpiridiniloxi, metilpiridaziniloxi, pirimidiniloxi, metilpirimidiniloxi, (cloro)(metil)-pirimidiniloxi, hidroximetilo, 1-hidroxi-1metiletilo, dihidroxipropilo, piridiniloximetilo, amino, isopropilamino, dihidroxipropilamino, metoxietilamino, metoxipropilamino, N-(metoxietil)-N-(metil)amino, N-(metoxipropil)-N-(metil)amino, dimetilaminoetilamino, dimetilaminopropilamino, N-(dimetilaminoetil)-N-(metil)amino, N-(dietilaminoetil)-N-(metil)amino, N(dimetilaminopropil)-N-(metil)amino, N-(dimetilaminoetil)-N-(etil)amino, N-(dimetilaminopropil)-N(etil)amino, N-(ciclohexil)-N-(metil)amino, fluorofenilamino, N-fluorofenil-N-metilamino, N-bencil-Nmetilamino, N-(bencil)-N-(dimetilaminoetil)amino, cianobencilamino, (ciano)(fenil)etilamino, (ciano)(fluoro)bencilamino, metilendioxibencilamino, N-(metil)-N-(metilpirrolidinil)amino, piperidinilamino, N-(metil)-N-(piperidinil)amino, N-(etil)-N-(piperidinil)amino, N-(ciclopropilmetil)-N-(pipefidinil)amino, metilpiperidinilamino, N-(metil)-N-(metilpiperidinil)amino, N-(metil)-N-(2-metilpropilpiperidinil)amino, N(ciclopentilpiperidinil)-N-(metil)amino, N-(acetilpiperidinil)-N-(metil)amino, pirrolidiniletilamino, pirrolidinilpropilamino, N-(metil)-N-(pirrolidiniletil)amino, N-(metil)-N-(pirrolidinilpropil)amino, N-(metil)-N
(piperidinilmetil)amino, metilpirazolilamino, dimetilpirazolilamino, trimetilpirazolilamino, N-(etil)-N(metilpirazolil)amino, tiazolilamino, imidazolilamino, (etoxicarbonil)(metil)imidazolilamino, metiltiadiazolilamino, piridinilamino, bromopiridinilamino, metilpiridinilamino, dimetilpiridinilamino, trifluorometilpiridinilamino, hidroxipiridinilamino, hidroxietilpiridinilamino, dihidroxietilpiridinilamino, 5 metoxipiridinilamino, dihidroxipropoxipiridinilamino, dimetildioxolanilmetoxipiridinilamino, metoxietilpiridinilamino, metoxivinilpiridinilamino, dihidroxipropilaminopiridinilamino, dimetilaminopiridinilamino, metilaminometilpiridinilamino, dimetilaminometilpiridinilamino, carboxipiridinilamino, N-(metil)-N-(metilpiridinil)amino, N-(etil)-N-(metilpiridinil)amino, bis(metilpiridinil)amino, bis(trifluorometilpiridinil)amino, isoquinolinilamino, metilpiridazinilamino, N-(metil)10 N-(metilpiridazinil)amino, N-(bencil)-N-(metilpiridazinil)amino, dimetilpiridazinilamino, fenilpiridazinilamino, piperidinilpiridazinilamino, metoxipiridazinilamino, dimetilaminopiridazinilamino, bis(metilpiridazinil)amino, benzofurilmetilamino, tienilmetilamino, indolilmetilamino, metilpirazolilmetilamino, (cloro)(dimetil)pirazolilmetilamino, dimetilisoxazolilmetilamino, tiazolilmetilamino, imidazolilmetilamino, metilimidazolilmetilamino, piridinilmetilamino, metilpiridinilmetilamino, N-(metil)-N-(piridiniletil]amino, N15 (dihidroxipropil)-N-(piridinilmetil)-amino, N-(dihidroxipropil)-N-(metilpiridinilmetil)amino, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, piridinilaminometilo, N-(acetil)-N-(metilpiridinil)amino, dimetilaminoetilcarbonilamino, ciclohexilcarbonilamino, metilpiperidinilcarbonilamino, metilimidazolilcarbonilamino, formilo, acetilo, metilpiperidinilaminocarbonilo, N-(metil)-N(metilpiperidinil)aminocarbonilo, piperidiniletilaminocarbonilo, metilpiperazinilcarbonilo, isopropiltio,
20 isopropilsulfinilo, isopropilsulfonilo, terc-butoxicarboniloxi y tetrametildioxaborolanilo.
Valores específicos de R43 incluyen bromo, nitro, hidroximetilo, pirazolilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, propilpirazolilo, isobutilpirazolilo, bencilpirazolilo, morfoliniletilpirazolilo, metilimidazolilo, metilpiridinilo, pirimidinilo, hidroxi, piridiniloximetilo, amino, metilpiridinilamino, dimetilaminometilo, piridinilaminometilo, metilpiperazinilmetilo, morfolinilmetilo, formilo y terc-butoxicarboniloxi.
25 En relación con la fórmula (IID-1), R44 representa adecuadamente hidrógeno, halógeno o alcoxi(C1-6). En relación con la fórmula (IID-2), R44 representa adecuadamente hidrógeno, halógeno o alcoxi(C1-6). En relación con la fórmula (IID-2), R44 representa adecuadamente hidrógeno, halógeno o alquilo(C1-6).
R44 R44
En una realización, representa hidrógeno. En otra realización, representa halógeno, especialmente bromo. En una realización adicional, R44 representa alquilo(C1-6), especialmente metilo. En
30 una realización adicional, R44 representa alcoxi(C1-6), especialmente metoxi.
Una sublcase adicional de compuestos según la invención se representa mediante los compuestos de fórmula (IIE), y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
imagen1
en la que
35 R13 es según se definió anteriormente.
Nuevos compuestos específicos de acuerdo con la presente invención incluyen cada uno de los compuestos cuya preparación se describe en los Ejemplos que se acompañan, y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
40 de acuerdo con la invención según se describió anteriormente, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden tener una forma adecuada para administración oral, bucal, parenteral, nasal, tópica, oftálmica o rectal, o una forma adecuada para administración mediante inhalación o insuflación.
45 Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tener la forma de, por ejemplo, grageas, pastillas para chupar o cápsulas preparadas mediante medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, como agentes de unión (p.ej. almidón de maíz pregelatinizdo, poli(vinilpirrolidona) o hidroxipropil-metil-celulosa); rellenos (p.ej., lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato cálcico); lubricantes (p.ej. estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (p.ej., almidón de patata o glicolato sódico); o humectantes (p.ej., lauril sulfato sódico). Los comprimidos se pueden recubrir mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tener la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar mediante medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, como agentes de suspensión, emulsionantes, vehículos no acuosos o conservantes. Las preparaciones pueden contener también sales tampón, saborizantes, colorantes o edulcorantes, según sea apropiado.
Se pueden formular adecuadamente preparaciones para administración oral para proporcionar una liberación controlada del compuesto activo.
Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas para chupar de forma convencional.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden formular para administración parenteral mediante inyección, p.ej.: inyección intravenosa rápida o infusión. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosis unitaria, p.ej. en ampollas de cristal o en envases multidosis, p.ej.: viales de cristal. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiónes, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación como agentes de suspensión, estabilizantes, conservantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, p.ej. agua estéril, exenta de pirógenos, antes de su uso.
Además de las formulaciones descriten forma denteriormente, los compuestos de fórmula (I) se pueden formular también como una preparación de liberación prolongada. Tales formulaciones de actuación prolongada se pueden administrar mediante implantación o mediante inyección intramuscular.
Para administración nasal o administración mediante inhalación, los compuestos según la presente invención se pueden suministrar convenientemente en forma de una presentación de pulverizador de aerosol para embalajes a presión o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, p.ej. diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetradluoroetano, dióxido de carbono u otro gas o mezcla de gases adecuados.
Las composiciones pueden, si se desea, presentarse en un embalaje o dispositivo de suministro que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contengan el ingrediente activo. El embalaje o dispositivo de suministro puede estar acompañado por instrucciones para administración.
Para administración tópica, los compuestos según la presente invención se pueden formular convenientemente en un ungüento adecuado, que contenga el componente activoen suspensión o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, petróleo líquido, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, los compuestos según la presente invención se pueden formular en una loción adecuada que contiene el componente activo en suspensión o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de éster cetílico, alcohol cetearílico, alcohol bencílico, 2octildodecanol y agua.
Para administración oftálmica, los compuestos según la presente invención se pueden formular convenientemente como suspensiónes microionizadas en solución salina estéril con pH ajustado, isotónica, bien con o sin un conservante como un bactericida o fungicida, por ejemplo nitrato fenilmercúrico, cloruro de bencilalconio o acetato de clorhexidina. Alternativamente, para administración oftálmica, los compuestos se pueden formular en un ungüento como petrolatum.
Para administración rectal, los compuestos según la presente invención se pueden formularconvenientemente como supositorios. Éstos se pueden preparar mezclando el componente activo con un excipiente adecuado no irritante, que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y de esta forma, se funda en el recto para liberar el componente activo. Tales materiales incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
La cantidad de un compuesto de la invención requerida para la profiláxis o tratamiento de una enfermedad particular variará dependiendo del compuesto elegido y de la condición del paciente a tratar. En general, sin embargo, las dosis diarias pueden variar desde aproximadamente 10 ng/kg a 1000 mg/kg, típicamente de 100 ng/kg a 100 mg/kg, p.ej., aproximadamente 0,001 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal para administración oral o bucal, de aproximadamente 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para administración parenteral y de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1000 mg, p.ej. de aproximadametne 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg, para administración nasal o administración mediante inhalación o insuflación.
Los compuestos de fórmula (I) anterior se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV)
imagen5
En la que R1, R2, R3, R4, R5, X y Y son según se definieron anteriormente, y L1 representa un grupo saliente adecuado.
El grupo saliente L1 es típicamente un átomo de halógeno, p.ej. bromo.
La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente adecuado, p.ej. un
10 alcanol inferior como isopropanol o un éter cíclico como tetrahidrofurano, típicamente bajo condiciones básicas, p.ej., en presencia de una base orgánica como N,N-diisopropiletilamina o 2,6-lutidina.
Alternativamente, la reacción se puede efectura a temperatura elevada en un disolvente como 2etoxietanol, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido mineral, p.ej., ácido clorhídrico concentrado.
15 En otra alternativa, la reacción se puede efectuar a temperatura elevada en un disolvente adecuado, p.ej. un éter cíclico como tetrahidrofurano, o un disolvente aromático como tolueno, típicamente en condiciones básicas, p.ej. en presencia de una base inorgánica, como terc-butóxido sódico, en presencia de un catalizador de metal de transición. El catalizador de metal de transición es adecuadamente acetato de paladio(II), en cuyo caso la reacción se realizará idealmente en presencia de tetrafluoroborato de terc
20 butilfosfonio o diciclohexildifenilfosfina.
Los intermediarios de fórmula (III) anterior, en la que L1 es bromo, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (V):
imagen1
en la que R1, R2, R5, X y Y son como se definieron anteriormente, mediante diazotización/bromación.
25 La reacción se efectúa convenientemente agitando el compuesto (V) con nitrito de terc-butiloy bromuro de cobre(II) en un disolvente adecuado, p.ej. acetonitrilo.
Los intermediarios de fórmula (V) anterior se pueden preparar haciendo reaccionar tiourea con un compuesto de fórmula (VI):
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En la que R1, R2, R5, X y Y son según se definieron anteriormente y L2 representa un grupo saliente adecuado.
El grupo saliente L2 es típicamente un átomo de halógeno, p.ej. bromo.
5 La reacción se efectúa convenientemente a temperatura elevada en un disolvente adecuado, p.ej. un éter cíclico como tetrahidrofuranoo, típicamente en condiciones básicas, p.ej. en presencia de una base orgánica como N,N-diisopropiletilamina.
Alternativamente, la reacción se puede completar calentando los reactantes en un disolvente de alcanol inferior, p.ej. un alcohol de alquilo(C1-6), como etanol.
10 En otro procedimiento, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI), según se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (VII):
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En la que R3 y R4 son según se definieron anteriormente, en condiciones análogas a las descritas 15 anteriormente para la reacción entre tiourea y el compuesto (VI).
En un procedimiento adicional, los compuestos de fórmula (I), en la que X es oxígeno y R5 es hidrógeno, se pueden preparar mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):
imagen1
20 en la que Y, R1, R2, R3 y R4 son según se definieron anteriormente, con azida sódica.
La reacción se efectúa convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, p.ej. un disolvente clorado como cloroformo, en presencia de un ácido mineral, p.ej. ácido sulfúrico concentrado.
Los intermediarios de fórmula (VIII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII), según se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (IX):
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en la que Y, R1, R2 y L2 son según se definieron anteriormente.
La reacción se efectúa convenientemente calentando los reactantes en un disolvente adecuado, p.ej. N,Ndimetilformamida.
En un procedimiento adicional, los compuestos de fórmula (I), en la que X es oxígeno, Y es NH y R5 es hidrógeno, se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X):
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en la que R3 y R4 son según se definieron anteriormente, con un compuesto de fórmula (XI), o una de sus 10 formas protegidas en el extremo carbonilo:
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en la que R1 y R2 son según se definieron anteriormente.
Formas protegidas en el extremo carbonilo adecuadas de los compuestos de fórmula (XI) incluyen los derivados acetal o cetal de dialquilo(C1-6) (p.ej. dimetilo o dietilo).
15 La reacción se puede efectuar convenientemente a temperatura elevada en un disolvente adecuado, p.ej. acetona o un disolvente clorado como 1,2-dicloroetano, en presencia de una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico.
Cuando no están disponibles en el comercio, los materiales de partida de fórmula (IV), (VI), (VII), (IX), (X) y (XI) se pueden preparar mediante métodos análogos a los descritos en los Ejemplos adjuntos, o
20 mediante métodos estándar, bien conocidos en la técnica.
Se entenderá que cualquier compuesto de fórmula (I), inicialmente obtenido mediante cualquiera de los procedimientos anteriores podrá, cuando sea adecuado, elaborarse posteriormente hasta un compuesto adicional de fórmula (I) mediante técnicas conocidas en la técnica. A modo del Ejemplo, un compuesto de fórmula (IA) se puede convertir en el compuesto correspondiente de fórmula (IB) mediante tratamiento
25 con reactivo de Lawesson’s (es decir, 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro). De forma similar, un compuesto de fórmula (IC) se puede convertir en el compuesto correspondiente de fórmula (ID) mediante tratamiento con reactivo de Lawesson’s.
Un compuesto de fórmula (I), en la que R2 representa -CH2CH2CH2Cl y R8 es hidrógeno, se puede convertir en condiciones de N-alquilación estándar, en el compuesto correspondiente, en el que R2/R8
30 representa -CH2CH2CH2-.
Un compuesto de fórmula (I), en el que R3 y/o R4 contiene un resto arilo o heteroarilo, se puede halogenar (p.ej. bromar) en el resto arilo o heteroarilo, mediante tratamiento con la N-halosuccinimida apropiada (p.ej. N-bromosuccinimida).
Un compuesto de fórmula (I), en el que R3 y/o R4 contiene un átomo de halógeno (p.ej. bromo) se puede convertir en el compuesto correspondiente, en el que el átomo de halógeno se reemplaza por amino (NH2), mediante tratamiento con benzofenona-imina y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), en presencia de 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (BINAP) y una base fuerto como terc-butóxido.sódico.
Un compuesto de fórmula (I), en la que R3 contiene un átomo de halógeno, p.ej. bromo, se puede convertir en el compuesto correspondiente de fórmula (I), en la que el átomo de halógeno se reemplaza por un resto cicloalquilo C3-7, arilo, arilalquilo(C1-6) o heteroarilo, opcionalmente sustituido, mediante tratamiento con un cicloalquilo C3-7, arilo, arilalquilo(C1-6) o ácido borónico de heteroarilo o uno de sus ésteres cíclicos, p.ej. uno de sus ésteres de pinacol, repectivamente, en presencia de un catalizador. Más particularmente, un compuesto de fórmula (I), en la que R3 representa arilalquilo(C1-6), sustituido en el resto arilo por un átomo de halógeno como bromo, se puede convertir en el compuesto correspondiente, en el que R3 representa biarilalquilo(C1-6) o heteroarilarilalquilo(C1-6), mediante tratamiento con un arilo o ácido borónico de heteroarilo, respectivamente. De forma similar, un compuesto de fórmual (I), en la que R3 representa heteroarilalquilo(C1-6), sustituido en el resto arilo por un átomo de halógeno como bromo, se puede convertir en el compuesto correspondiente, en el que R3 representa aril-heteroarilalquilo(C1-6), mediante tratamiento con un ácido aril-borónico, en presencia de un catalizador. Adicionalmente, un compuesto de fórmula (I), en la que R3 contiene un resto de borano cíclico, p.ej. 4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-ilo, se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que el resto de borano cíclico se reemplaza por un resto arilo o haluro de heteroarilo, plej. cloruro, bromuro o yoduro, en presencia de un catalizador. El catalizador puede ser típicamente un catalizador de metal de transición. Un catalizador adecuado es tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), en cuyo caso la transformación se puede efectuar convenientemente a una temperatura elevada, en presencia de una base como carbonato sódico, carbonato potásico o fosfato potásico, en un disolvente inerte, como 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofuranoo o 1,4-dioxano, opcionalmente en presencia de bromuro de tetra-n-butilamonio. Alternativamente, el catalizador puede ser acetato de paladio(II), en cuyo caso la transformación se puede efectuar convenientemente en presencia de 2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenilo y fosfato.potásico
Un compuesto de fórmula (I), en la que R. representa hidroximetilo, se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que R. representa un resto aminometilo sustituido, p.ej. fenilaminometilo, N-metil-Nfenilaminometilo, piridin-3-ilaminometilo, indolin-1-ilmetilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il-metilo o 1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-2-il-metilo, mediante un procedimiento en dos etapas, que comprende: (i) oxidación de Swern del derivado hidroximetilo mediante tratamiento con oxalilo cloruro y dimetil-sulfóxido, en presencia de trietilamina; y (ii) aminación reductiva del derivado formilo así obtenido, mediante tratamiento con la amina apropiada, p.ej. anilina, N-metilanilina, 3-aminopiridina, indolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, en presencia de un agente reductos como cianoborohidruro sódico.
En general, cuaquier compuesto de fórmula (I) que contenga una funcionalidad que contenga carbonilo, p.ej., un resto formilo o cetona, se puede convertir en su análogo amino sustituido, mediante aplicación del procedimiento de aminación reductiva descrito en la etapa (ii) en el párrafo precedente, el cual comprende el tratamiento con la amina sustituida apropiadamente, en presencia de un agente reductor, p.eju. cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico.
Cualquier compuesto de fómula (I), en la que R3 contiene un resto amino, se puede alquilar en el resto amino mediante un procedimiento de aminación reductiva que comprende el tratamiento con el aldehído apropiado, en presencia de un agente reductor, p.ej. . cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico.
Un compuesto de fórmula (I), en la que R3 representa hidroximetilo, se puede convertir en el compuesto correspondiente, en el que R3 representa un resto C3-7 heterocicloalquilcarbonilo, opcionalmente sustituido, p.ej. piperidin-1-ilcarbonilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilcarbonilo, 6-metil-1,2,3,4tetrahidroquinolin-1-ilcarbonilo, 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilcarbonilo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-2-ilcarbonilo o 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-1-il-carbonilo, mediante un procedimiento en dos etapas que comprende: (i) oxidación del resto hidroximetilo mediante tratamiento con permanganato potásico; y (ii) reacción del derivado carboxi así obtenido con la amina apropiada, p.ej. piperidina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 6-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 6-metoxi-1,2,3,4tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina o 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina, en presencia de un agente condensante como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, o O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU).
Un compuesto de fórmula (I), en la que R3 contiene un resto metilo sustituido por cloro, se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que el anillo fenilo está sustituido por morfolin-4-ilo, mediante tratamiento con morfolina, en presencia de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), 2-(di-tercbutilfosfino)bifenilo y terc-butóxido sódico. Un compuesto de fórmula (I), en la que R3 contiene un resto fenilo sustituido por bromo, se puede convertir en el compuesto correspondiente, en el que el anillo fenilo está sustituido por pirrolidin-1-ilo, mediante tratamiento con pirrolidina en presencia de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenilo y una base como carbonato potásico. De forma similar, Un compuesto de fórmula (I), en la que R3 en la que R3 contiene un resto fenilo sustituido por bromo, se puede convertir en el compuesto correspondiente, en el que el anillo fenilo está sustituido por un resto amino (p.ej., un grupo de fórmula -NHR34, según se describió anteriormente), mediante tratamiento con la amina apropiada (p.ej. un compuesto de fórmula H2N-R34), en presencia de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), 2-(diciclohexilfosfino)-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifeniloo (X-Phos) y una base como terc-butóxido sódico.
Un compuesto de fórmula (I), en el que R3/R4 contiene un átomo de halógeno (p.ej. bromo) se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que el átomo de halógeno está reemplazado por carboxi (-CO2H), mediante tratamiento con n-butil-litio seguido de dióxido de carbono.
Un compuesto de fórmula (I), en la que R3 contiene un resto indol se puede metilar en el anillo indol mediante tratamiento con un haluro de metilo, p.ej. yodometano, en presencia de una base fuerte commo hidruro sódico. Un compuesto de fórmula (I), en la que R3 contiene un resto indol, se puede acetilar en el anillo indol mediante tratamiento con ahídrido acético y 4-dimetilamino-piridina, típicamente en presencia de una base orgánica como trietilamina. Un compuesto de fórmula (I), en la que R3 contiene un resto indolina se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que R3 contiene un sustituyente alquil(C1-6)sulfoniloxi, p.ej. metilsulfoniloxi, mediante tratamiento con un haluro de alquil(C1-6)sulfonilo p.ej. cloruro de metanosulfonilo. Un compuesto de fórmula (I), en la que R3 contiene un resto amino(-NH2) o carboxi (-CO2H) se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que R3 contiene un resto amido (-NHCO- o –CONH, repectivamente), mediante tratamiento con, respectivamente, un compueseto que contiene un grupo carboxi o amino, en presencia de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU), típicamente en un disolvente aprótico dipolar como N,N-dimetilformamida, o en presencia de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol. Un compuesto de fórmula (I), en la que R3 contiene un sustituyente amino, se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que R3 contiene un sustituyente alquil- o arilsulfonilamino, p.ej. . metilsulfonilamino o fenilsulfonilamino, mediante tratamiento con un haluro de alquilo o arilsulfonilo, p.ej., cloruro de metanosulfonilo o cloruro bencenosulfonilo.
Un compuesto de fórmula (I), en la que R3 contiene un resto amino se puede acilar mediante tratamiento con halyuro de lquil(C2-6)carbonilo, p.ej. cloruro de acetilo o un ahhídrido de alquil(C2-6)carbonilo, p.ej. anhídrido acético. Un compuesto de fórmula (I), en la que R3 contiene un resto amino, se puede convertir en el correspondiente éster de carbamato, mediante tratamiento con un alquilo(C1-6)haloformiato, p.ej. cloroformato de metilo.
Un compuesto de fórmula (I), en la que R3 que contiene un sustituyente alcoxi(C2-6)carbonilo, p.ej. metoxicarbonilo, se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que R3 contiene un sustituyente carboxi (-CO2H), en condiciones de saponificación estándar, pe.j. mediante tratamiento con una base como hidróxido de litio. Un compuesto de fórmula (I), en la que R3 se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que R3 contiene un sustituyente amido, p.ej. metilaminocarbonilo, 2hidroxietilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, N-(2-hidroxietil)-N-metilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, azetidin-1-ilcarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, 4-metilpiperazin1-ilcarbonilo o morfolin-4-ilcarbonilo, mediante un procedimiento en dos etapas que comprende (i) tratamiento del derivado carboxi con pentafluorofenol, en presencia de un agente condensante como 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; y (ii) reacción del éster de pentafluorofenilo así obtenido con la amina apropiada, , p.ej. metilamina, 2-hidroxietilamina, dimetilamina, N-(2-hidroxietil)-N-metilamina, bencilamina, azetidina, pirrolidina, piperidina, 1-metilpiperazina o morfolina.
Un compuesto de fórmula (I), en el que R3/R4 contiene un resto nitro, se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que R3/R4 contiene un resto amino, mediante hidrogenación catalítica, típicamente mediante tratamiento con hidrógeno, en presencia de un catalizador de hidrogenación, p.ej. paladio sobre carbono. Un compuesto de fórmula (I), en el que R3/R4 contiene un resto amino (-NH2), se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que R3/R4 contiene un resto heteroaril-amino, p.ej. 6-metilpiridin-3ilamino, mediante tratamiento con el haluro de heteroarilo apropiado, p.ej. 5-bromo-2-metilpiridina, en presencia de acetato de paladio (II), 2-bis(diciclohexilfosfino)-bifenilo y una base como terc-butóxido sódico.
En general, cualquier compuesto de fórmula (I), en el que R3/R4 contiene un átomo de halógeno, se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que el átomo de halógeno está reemplazado por una funcionalidad sustituida por amino, mediante tratamiento con el derivado de amina sustituido apropiadamente y acetato de paladio (II), en presencia de una base, p.ej. terc-butóxido sódico, y tetrafluoroborate de tri-terc-butilfosfonio. Alternativamente, la reacción se puede efectuar mediante tratamiento con el derivado de amina sustituido apropiadamente, y [1,1’-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno]paladio(II) dicloruro , en presencia de una base, p.ej. terc-butóxido sódico. A la inversa, cualquier compuesto de en el que R3/R4 contiene una funcionalidad amino, se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que la funcionalidad amino se sustituye por un resto arilo o heteroarilo, mediante tratamiento con un haluro (p.ej. bromuro) de arilo o heteroarilo sustituido apropiadamente, y dicloruro de [1,1’-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paladio(II)], en presencia de una base, p.ej. terc-butóxido sódico.
Un compuesto de fórmula (I), en el que R3/R4 contiene un resto benzo, sustituido por un átomo de halógeno, p.ej. bromo, se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que R3/R4 contiene un resto benzo sustituido por un grupo heteroarilo, p.ej. pirazol-3-ilo, 1-metilpirazol-4-ilo, 1-propilpirazol-4-ilo, 1-isobutilpirazol-4-ilo, 1-bencilpirazol-4-ilo, 1-[2-(morfolin-4-il)etil]pirazol-4-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo o pirimidin5-ilo, mediante tratamiento con el ácido heteroarilo-borónico apropiado o uno de sus ésteres cíclicos formado con un diol orgánico, p.ej. pinacol, en presencia de un catalizador. De forma similar, un compuesto de fórmula (I), en el que R3/R4 contiene un resto benzo sustituido por un resto de ácido borónico[-B(OH)2], se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que R3/R4 contiene un resto benzo sustituido por un grupo heteroarilo, p.ej. metilimidazolilo, mediante tratamiento con el haluro de heteroarilo apropiado, p.ej. derivado bromuro, en presencia de un catalizador. El catalizador puede ser típicamente un catalizador de metal de transición. Un catalizador adecuado es tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), en presencia de una base como carbonato sódico, carbonato potásico o fosfato potásico, opcionalmente en presencia de bromuro de tetrabutilamonio.
Un compuesto de fórmula (I), en el que R3/R4 contiene un resto benzo sustituido por un átomo de halógeno, p.ej. bromo, se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que R3/R4 contiene un resto benzo sustituido por un grupo formilo (-CHO), mediante tratamiento con una base fuerte, p.ej. nbutil-litio , y N,N-dimetilformamida. Un compuesto de fórmula (I), en el que R3/R4 contiene un resto benzo sustituido por hidroximetilo, se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que R3/R4 contiene un resto benzo sustituido por hidroximetilo, mediante tratamiento con un agente reductor como borohidruro sódico. Un compuesto de fórmula (I), en el que R3/R4 contiene un resto benzo sustituido por un grupo formilo (-CHO), se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que R3/R4 contiene un resto benzo sustituido por un resto aminometilo (p.ej. dimetilaminometilo, piridin-3-ilaminometilo, 4metilpiperazin-1-ilmetilo o morfolin-4-il-metil), mediante tratamiento con la amina apropiada (p.ej. dimetilamina, piridin-3-ilamina, 1-metilpiperazina o morfolina) y un agente reductor que consiste típicamente en una mezcla de fenilsilano y dicloruro de dibutil-estaño. A la inversa, un compuesto de fórmula (I), en el que R3/R4 contiene un resto amino, se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que R3/R4 está metilado en el resto amino, mediante tratamiento con formaldehído y un agente reductor que consiste típicamente en una mezcla de fenilsilano y dicloruro de dibutil-estaño. Un compuesto de fórmula (I), en el que R3/R4 contiene un resto benzo sustituido por un grupo formilo (-CHO), se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que R3/R4 contiene un resto benzo sustituido por un resto piridiniloximetilo, mediante tratamiento con la hidroxipiridina adecuada, en presencia de una mezcla de trifenilfosfina y dietil-azodicarboxilato. Un compuesto de fórmula (I), en el que R3/R4 contiene un resto benzo sustituido por un grupo alcoxi(C2-6)carboniloxi, p.ej. terc-butoxicarboniloxi, se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que R3/R4 contiene un resto benzo sustituido por hidroxi, en condiciones hidrolíticas estándar, p.ej., mediante tratamiento con ácido trifluoroacético.
Un compuesto de fórmula (I), en el que R3/R4 contiene un resto átomo de halógeno, p.ej. bromo, se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que R3/R4 contiene hidroxi, mediante tratamiento con hidróxido sódico en presencia de tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) y 2-(di-terc-butilfosfino)-2’,4’,6’triisopropil-1,1’-bifenilo.
Un compuesto de fórmula (I), en el que R3/R4 contiene hidroxi, se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que R3/R4 contiene alcoxi(C1-6), heterocicloalcoxi(C3-7) o heterocicloalquil(C37)alcoxi(C1-6), opcionalmente sustituido, mediante tratamiento con el haluro de alquilo(C1-6), C3-7 heterocicloalquilo o haluro de heterocicloalquil(C3-7)alquilo(C1-6) sustituido apropiadamente, p.ej. bromuro, idealmente a temperatura elevada, en presencia de bromuro de cetilamonio. Alternativamente, Un compuesto de fórmula (I), en el que R3/R4 contiene hidroxi, se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que R3/R4 contiene piridiniloxi, pirimidiniloxi o piraziniloxi, opcionalmente sustituidos, mediante tratamiento con el haluro sustituido apropiadamente, p.ej. fluoruro o cloruro, típicamente en presencia de una base fuerte como terc-butóxido sódico.
Un compuesto de fórmula (I), en el que R3/R4 contiene un átomo de halógeno (p.ej. bromo) se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que R3/R4 contiene ariloxi o heteroariloxi opcionalmente sustituido, mediante tratamiento con un derivado hidroxiarilo o hidroxiheteroarilo opcionalmente sustituido, y una base como carbonato de cesio, idealmente en presencia de un haluro de cobre (I), p.ej. cloruro de cobre (I) o bromuro de cobre (I).
Un compuesto de fórmula (I), en el que R3/R4 contiene un grupo amino (-NH2), se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que R3/R4 contiene 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo, mediante tratamiento con anhídrido succínico.
Un compuesto de fórmula (I), en el que R3/R4 contiene un resto arilo o heteroarilo sustituido por un átomo de halógeno, p.ej. cloro, puede eliminar el átomo de halógeno mediante hidrogenación catalítica.
Un compuesto de fórmula (I), en el que R3/R4 contiene un resto benzo, se puede alquilar en el anillo aromático mediante tratamiento con n-butil-litio y un haluro de alquilo p.ej. yodopropano); o mediante tratamiento con un reactivo de organozinc (p.ej.: bromuro de isopropilzinc), en presencia de dicloruro de [1,1’-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paladio(II) y yoduro de cobre(I).
Un compuesto de fórmula (I), en el que R3/R4 contiene un átomo de halógeno (p.ej. cloro) se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que R3/R4 en átomo de halógeno se reemplaza por un resto alquinilo opcionalmente sustituido (p.ej. 3-hidroxiprop-1-in-1-ilo), mediante tratamiento con un derivado alquino sustituido apropiadamente (p.ej. 3-hidroxiprop-1-ina) y un catalizador como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), típicamente en presencia de yoduro de cobre(I) y una base como trietilamina.
Un compuesto de fórmula (I), en el que R3/R4 contiene un átomo de halógeno (p.ej. bromo) se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que el átomo de halógeno se reemplaza por acetilo mediante un procedimiento en dos etapas que comprende: (i) tratamiento con butil-vinil-éter y acetato de paladio, adecuadamente en presencia de 1,3-bis(difenilfosfino)propano y una base orgánica como trietilamina; y (ii) hidrólisis con un ácido mineral como ácido clorhídrico.
Un compuesto de fórmula (I), en el que R3/R4 contiene un átomo de halógeno (p.ej. bromo), se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que el átomo de halógeno se reemplaza por 1-hidroxi-1metiletilo, mediante tratamiento con n-butil-litio y acetona.
Un compuesto de fórmula (I), en el que R3/R4 contiene un átomo de halógeno (p.ej. bromo), se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que el átomo de halógeno se reemplaza por 1-hidroxi-1metiletilo, mediante tratamiento con n-butil-litio y acetona.
Un compuesto de fórmula (I), en el que R3/R4 contiene un átomo de halógeno (p.ej. bromo), se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que el átomo de halógeno se reemplaza por alquil(C1-6)tio (p.ej. isopropiltio), mediante tratamiento con n-butil-litio y el derivado disulfuro apropiado (p.ej. disulfuro de isopropilo). La conversión del resto alquil(C1-6)tio en alquil(C1-6)sulfinilo o alquil(C1-6)sulfonilo, se puede lograr mediante tratamiento con un agente oxidante, p.ej. ácido m-cloroperbenzoico.
Un compuesto de fórmula (I), en el que R3/R4 contiene un resto piridinilo, se puede convertir en el análogo piridina-N-óxido correspondiente, mediante tratamiento con ácido peracético.
Un compuesto de fórmula (I), en el que R3/R4 contiene un resto carbonilo, se puede convertir en el análogo oxima correspondiente, mediante tratamiento con un derivado hidroxilamina sustituido apropiadamente.
Un compuesto de fórmula (I), en el que R3/R4 contiene un resto formilo, se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que R3/R4 contiene un resto vinilo, mediante tratamiento con bromuro de metiltrifenilfosfonio y una base fuerte como hexametildisilazida sódica.
Un compuesto de fórmula (I), en el que R3/R4 contiene un resto formilo, se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que R3/R4 contiene un resto 1-hidroxietilo, mediante tratamiento con metil-litio.
Un compuesto de fórmula (I), en el que R3/R4 contiene un grupo (2-hidroxietil)aminocarbonilo, se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que R3/R4 contiene un resto oxazolin-1-ilo, mediante tratamiento con cloruro de tionilo.
Un compuesto de fórmula (I), en el que R3/R4 contiene una funcionalidad éster (p.ej. metoxicarbonilo), se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que R3/R4 contiene una funcionalidad amida (p.ej. metilaminocarbonilo), mediante tratamiento con una amina sustituida apropiadamente (p.ej. metilamina), en presencia de trimetilaluminio.
Los compuestos que contienen alquenilo se pueden convertir en los correspondientes análogos vicdihidroxi, mediante tratamiento con tetróxido de osmio.
Los compuestos que contienen alquenil- y alquinil- se pueden convertir en los correspondientes análogos alquilo mediante hidrogenación catalítica.
Un compuesto de fórmula (I), en el que R5 representa hidrógeno, se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que R5 representa alquilo(C1-6), mediante tratamiento con el haluro de alquilo apropiado, p.ej. un haluro de metilo como yodometano, en presencia de una base fuerte como hidruro sódico.
Cuando se obtiene una mezcla de productos a partir de cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de compuestos según la invención, el producto deseado se puede separar a partir de la misma en una etapa apropiada mediante métodos convencionales como HPLC preparativa; o cromatografía en columna usando, por ejemplo, sílice y/o alúmina, junto con un sistema de
5 disolventes apropiado.
Cuando los procedimientos anteriormente descritos para la preparación de los compuestos según la invención originan mezclas de estereoisómeros, estos estereoisómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales. En particular, cuando se desea obtener un enantiómero particular de un compuesto de fórmula (I), éste se puede producir a partir de una mezcla correspondiente de 10 enantiómeros, usando cualquier procedimiento convencional para resolver enantiómeros. Así, por ejemplo, se pueden producir derivados diastereométicos, p.ej. sales, mediante reacción de una mezcla de anantiómeros de fórmula (I), p.ej. un racemato y un compuesto quiral apropiado, p.ej. una base quiral. Los diasteréomeros se pueden separar entonces mediatne cualquier medio conveniente, por ejemplo mediante cristalización, y recuperar el enantiómero deseado, p.ej., mediante tratamiento con un ácido en 15 caso de que el diasteréomero sea una sal. En otro procedimiento de resolución, un racemato de fórmula
(I) se puede separar usando HPLC quiral. Así mismo, si se desea, se puede obtener un enantiómero particular usando un Intermediario quiral apropiado en uno de los procedimientos descritos anteriormente. Alternativamente, se puede obtener un enantiómero particular realizando una biotransformación enzimática específica para enantiómero, p.ej. una hidrólisis de éster usando una esterasa, y luego
20 purificando sólo el ácido hidrolizado enantioméricamente puro de la antípoda del éster que no ha reaccionado. También se pueden usar cromatografía, recristalización y otros procedimientos de separación convencionales con productos intermediarios o finales, cuando se desesa obtener un isómero geométrico particular de la invención.
Durante cualquiera de las anteriores secuencias sintéticas, puede ser necesario y/o deseable proteger
25 grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas afectadas. Esto se puede lograr mediante medios de grupos protectores convencionales, como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3ª edition, 1999, Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
30 Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de compuestos según la invención.
Los compuestos según esta invención inhiben potentemente la actividad de PI3Kα y/o PI3Kβ y/o PI3Kγ y/o PI3Kδ humanas.
Ensayos de inhibición enzimática
Se realizó la medición de la capacidad de compuestos para inhibir la actividad quinasa de lípidos de las
35 cuatro isoformas de P13-quinasa de clase 1 ((α, β, γ y δ), usando un ensayo de fluorescencia resuelto en el tiempo, homogéneo, disponible en el comercio, según se describió por Gray et al., Anal. Biochem., 2003, 313, 234-245, según las instrucciones del fabricante (Upstate). Todos los ensayos se realizaron a 2 µM de ATP y a una concentración de P13 quinasa de clase 1 purificada conocida, para generar producto dentro del intervalo lineal del ensayo. Se añadieron al ensayo diluciones del inhibidor en DMSO, y se
40 compararon con ensayos realizados en presencia de DMSO al 2% (v/v) solo (100% de actividad). La concentración de inhibidor requerida para inhibir la actividad de la enzima al 50% se indica como el IC50,
Cuando se ensayaron en el ensayo anterior, se encontró que los compuestos de los Ejemplos adjuntos poseían todos ellos valores de IC50 para inhibición de la actividad de PI3Kα y/o PI3Kβ y/o PI3Kγ y/o PI3Kδ humanas de 50 μM o mejores.
45 EJEMPLOS
Abreviaturas Condiciones analíticas
BOC: terc-butoxicarbonilo
DCM: diclorometano
DMF: N,N-dimetilformamida
DME: éter dimetílico de etilen glicol
DMSO: dimetilsulfóxido;
iPr: isopropilo
Et2O: éter dietílico
THF: tetrahidrofurano
r.t.: temperatura ambiente
sat.: saturado
DMAP: 4-(dimetilamino)-piridina
EtOAc: acetato de etilo
MeOH: metanol
AcOH: ácido acético
EtOH: etanol
IPA: alcohol isopropílico
RT: tiempo de retención
Me: metilo
h: hora
conc.: concentrado
cat.: catalítico
MeCN: acetonitrilo
SiO2: sílice
br.: ancho
w o wt: peso
M: masa
tBu: terc-butilo
v: volumen
BuOH: butanol
NBS: N-bromosuccinimida
DCE: 1,2-dicloroetano
TFA: ácido trifluoroacético
salmuera: solución de cloruro sódico acuosa saturada
HPLC: Cromatografía líquida de alta resolución
LCMS: Cromatografía líquida/espectrometría de masas
DIPEA: N,N-diisopropiletilamina
ES+: Ionización positiva por electropulverización
ES-: Ionización negativa por electropulverización
EDC: hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
Ácido de Meldrum: 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona
DMPU: 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
DDQ:
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
X-Phos:
2-(diciclohexilfosfino)-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenilo
Todos los NMRs se obtuvieron, bien a 300 MHz o a 400 MHz.
Los compuestos se denominaron con ayuda de ACD Labs Name (v. 7,0, 9,0 o 10,0), suministrado por Advanced Chemical Development, Toronto, Canadá.
Todas las reacciones que implicaban reactivos sensibles al aire o la humedad se realizaron en atmósfera de nitrógeno, usando disolventes secos y utensilios de cristal.
Los Ejemplos 5-10 se prepararon como una biblioteca y las purezas finales se determinaron mediante LCMS usando una columna Luna C18, 4,6 mm, 5 µm. Fase móvil A: agua al 99,9%, ácido fórmico al 0,1%. Fase móvil B: MeCN al 99,9%, ácido fórmico al 0,1%.
Programa de gradiente (velocidad de flujo 6,5 ml/min, temperatura de columna 35ºC);
Tiempo
A % B %
0,00
95,0 5,0
4,40
5,0 5,0
5,30
5,0 95,0
5,32
95,0 5,0
6,50
95,0 5,0
Los Ejemplos 13-15 se purificaron mediante HPLC preparativa a pH 5,8, usando una columna Luna C18, 5 250 mm x 21,2 mm, 5 µm. Fase móvil A: acetato amónico 10 mM en agua. Fase móvil B: acetato amónico 10 mM en MeCN.
Todas las otras purezas de compuestos y tiempos de retención se determinaron mediante LCMS, usando uno de los Métodos 1-9 anteriores.
La HPLC preparativa para todos los otros compuestos que la requirieron se realizó usando unos de los 10 Métodos 10-13 anteriores.
Método 1: Columna Luna C18(2), 100 x 4,6 mm, 5 µm. Fase móvil A: agua al 99,92%, ácido fórmico al 0,08%. Fase móvil B: MeCN al 99,92%, ácido fórmico al 0,08%.
Programa de gradiente (velocidad de flujo 3,0 ml/min, temperatura de columna 35ºC);
Tiempo
A % B %
0,00
95,0 5,0
4,40
5,0 95,0
5,30
5,0 95,0
5,32
95,0 5,0
6,50
95,0 5,0
15 Método 2: Columna Luna C18(2), 100 x 4,6 mm, 5 µm. Fase móvil A: NH4OAc, pH 5,8, Fase móvil B: MeCN al 95,5%, NH4OAc 100 mM, pH 5,8,
Programa de gradiente (velocidad de flujo 3,0 ml/min, temperatura de columna 35ºC):
Tiempo
A % B %
0,00
95,0 5,0
4,40
5,0 95,0
5,30
5,0 95,0
5,32
95,0 5,0
6,50
95,0 5,0
Método 3: Columna Gemini C18 50 x 4,6 mm, 5 µm. Fase móvil A: formiato de amonio 10 mM al 99,9%, ácido fórmico al 0,1%. Fase móvil B: MeCN al 94,9%, ácido fórmico al 0,1%, fase móvil A al 5%.
Programa de gradiente (velocidad de flujo 0,9 ml/min, temperatura de columna 40ºC):
Tiempo
A% B %
0,00
95,0 5,0
2,00
5,0 95,0
5,50
5,0 95,0
Método 4: Columna Gemini C18,50 x 4,6 mm, 5 µm. Fase móvil A: formiato de amonio 10 mM al 99,9%, amoníaco al 0,1%. Fase móvil B: MeCN al 94,9%, amoníaco al 0,1%, fase móvil A al 5%.
Programa de gradiente (velocidad de flujo 3,0 ml/min, temperatura de columna 40ºC):
Tiempo
A % B %
0,00
95,0 5,0
2,00
5,0 95,0
5,50
5,0 95,0
10 Método 5: Columna Gemini C18,50 x 4,6 mm, 5 µm. Fase móvil A: formiato de amonio 10 mM al 99,9%, ácido fórmico al 0,1%. Fase móvil B: MeCN al 94,9%, ácido fórmico al 0,1%, fase móvil A al 5%.
Programa de gradiente (velocidad de flujo 3,0 ml/min, temperatura de columna 40ºC):
Tiempo
A % B %
0,00
95,0 5,0
2,00
5,0 95,0
4,00
5,0 95,0
Método 6: Columna Gemini C18,30 x 3,0 mm, 3 µm. Fase móvil A: formiato de amonio 10 mM al 99,9%, ácido fórmico al 0,1%. Fase móvil B: MeCN al 94,9%, ácido fórmico al 0,1%, fase móvil A al 5%.
Programa de gradiente (velocidad de flujo 1,2 ml/min, temperatura de columna 40ºC):
Tiempo
A % B %
0,00
95,0 5,0
4,00
5,0 95,0
5,50
5,0 95,0
Método 7: Columna Gemini C18,30 x 3,0 mm, 5 µm. Fase móvil A: formiato de amonio 10 mM al 99,9%, solución de amoníaco al 0,1%. Fase móvil B: MeCN al 94,6%, solución de amoníaco al 0,1%, fase móvil A al 5%.
Programa de gradiente (velocidad de flujo 1,2 ml/min, temperatura de columna 40ºC):
Tiempo
A % B %
0,00
95,0 5,0
4,00
5,0 95,0
5,50
5,0 95,0
10 Método 8: Columna Gemini C18,30 x 3,0 mm, 3 µm. Fase móvil A: formiato de amonio 10 mM al 99,9%, ácido fórmico al 0,1%. Fase móvil B: MeCN al 100%
Programa de gradiente (velocidad de flujo 1,2 ml/min, temperatura de columna 40ºC):
Tiempo
A % B %
0,00
95,0 5,0
2,30
5,0 95,0
3,40
5,0 95,0
3,50
95,0 5,0
Método 9: Columna Gemini C18,30 x 3,0 mm, 3 µm. Fase móvil A: formiato de amonio 10 mM al 99,9%, solución de amoníaco al 0,1%. Fase móvil B: MeCN al 100%.
15 Programa de gradiente (velocidad de flujo 1,2 ml/min, temperatura de columna 40ºC):
Tiempo
A % B %
0,00
95,0 5,0
2,30
5,0 95,0
3,40
5,0 95,0
3,50
95,0 5,0

Método 10: Columna Luna C18(2) 250 x 21,2 mm, 5 µm. Fase móvil A: agua al 99,9%, ácido fórmico al 0,08%. Fase móvil B: MeCN al 99,92%, ácido fórmico al 0,08%.
5 Programa de gradiente (velocidad de flujo 25,0 ml/min), temperatura de columna: ambiente, gradiente variable:
Método 11: Columna Luna C18(2) 250 x 21,2 mm, 5 µm. Fase móvil A: NH4OAc 10 mM, pH 5,8, Fase móvil B: MeCN al 95%, NH4OAc 200 mM al 5%, pH 5,8,
Programa de gradiente (velocidad de flujo 25,0 ml/min), temperatura de columna: ambiente, gradiente 10 variable:
Método 12: Columna Gemini C18 150 x 21,2 mm, 10 µm. Fase móvil A: formiato de amonio al 99,9%, ácido fórmico al 0,1%. Fase móvil B: MeCN al 94,9%, ácido fórmico al 0,1%, fase móvil A al 5%.
Programa de gradiente (velocidad de flujo 20,0 ml/min), temperatura de columna: ambiente, gradiente variable:
15 Método 13: Columna Gemini C18 150 x 21,2 mm, 10 µm. Fase móvil A: formiato de amonio al 99,9%, solución de amoníaco al 0,1%. Fase móvil B: MeCN al 94,9%, solución de amoníaco al 0,1%, fase móvil A al 5%.
Programa de gradiente (velocidad de flujo 20,0 ml/min), temperatura de columna: ambiente, gradiente variable:
20 Los Ejemplos 240-284 se prepararon como una biblioteca y las purezas finales se determinaron mediante LCMS usando el Método 14,
Método 14: Columna BEH C18(2) 2,1 x 30 mm, 1,7 µm. Fase móvil A: NH4HCO3 (15,8 g), NH4OH al 30% (2 ml), agua (4 l). Fase móvil B: NH4OH (500 ml), CH3CN (2,5 l).
Programa de gradiente (velocidad de flujo 6,5 ml/min, temperatura de columna 35ºC):
Tiempo
Velocidad de flujo (ml/min) A % B %
0,00
0,4 95,0 5,0
0,40
0,4 95,0 5,0
2,40
0,4 10,0 90,0
4,00
0,6 10,0 90,0
5,00
0,6 5,0 95,0
5,10
0,4 95,0 5,0
6,00
0,4 95,0 5,0
INTERMEDIARIO 1
Hidrocloruro de 3-amino-3-metilbutanoato de etilo
Se añadió NH3 líquido (aprox. 20 ml) a una solución agitada de 3,3-dimetilacrilato de etilo (5,0 g, 39,1 mmol) en EtOH (20 ml) en un reactor Parr® a 0ºC. El reactor se selló y calentó hasta 90ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrío entonces hasta temperatura ambiente, se burbujeó con nitrógeno para eliminar el NH3 residual y se trató con HCl 4M en dioxano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se evaporó al vacío hasta la sequedad. La pasta gris resultante se trituró con DCM, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del epígrafe (5,0 g, 70%) en forma de sólido gris, que se usó sin purificación adicional. δH (CDCl3) 8,27 (3H, br. s), 4,10 (2H, q, J 7,1 Hz), 2,65 (2H, s), 1,26 (6H, s), 1,20 (3H, t, J 7,1 Hz).
INTERMEDIARIO 2
3-[(3-etoxi-3-oxopropanoil)amino]-3-metilbutanoato de etilo
Se añadió NEt3 (11,1 g, 15,3 ml, 109,6 mmol) a una suspensión agitada del Intermediario 1 (5,0 g, 27,4 mmol) en DCM (40 ml), la mezcla de reacción se enfrió entonces hasta 0ºC y se añadió gota a gota cloruro de malonil-etilo (4,4 g, 3,7 ml, 28,8 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, antes de diluirla con DCM (50 ml) y lavarla con HCl 1M acuoso (50 ml) y agua (2 x 50 ml). Las sustancias orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron al vacío, para proporcionar el compuesto del epígrafe (5,0 g, 71%) en forma de un aceite naranja que se usó sin purificación posterior. (DMSO-d6) 7,75 (1H, br. s), 4,15-3,95 (4H, m), 3,14 (2H, s), 2,71 (2H, s), 1,29 (6H, s), 1,21-1,11 (6H, m).
INTERMEDIARIO 3
6,6-Dimetilpiperidina-2,4-diona
Se añadió gota a gota una solución de Intermediario 2 (5,00g, 19,30 mmol) en tolueno (30 ml), a una solución agitada de NaOEt preparada in situ a partir de Na (0,53 g, 23,16 mmol) en EtOH (30 ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante 2 h. La solución se concentró luego hasta aprox. 10 ml y el residuo se disolvió en tolueno (30 ml) y se extrajo con agua (3 x 30 ml). Las capas acuosas combinadas se acidificaron hasta pH 2-3 con HCl 1M acuoso y se extrajeron con EtOAc (4 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar un sólido amarillo pálido que se disolvió en agua al 1% que contenía MeCN (90 ml). La solución se calentó a reflujo durante 2 h y luego se evaporó al vacío hasta la sequedad. El sólido resultante se trituró con éter diisopropílico, se filtró y secó para proporcionar el compuesto del epígrafe (1,55 g, 57%), en forma de sólido color crema que se usó sin purificación adicional. Se observaron tanto las formas ceto como enol (proporción 3,6:1 ceto/enol). δH (DMSO-d6) 10,29 (1H, br. s, enol), 8,14 (1H, br. s, ceto), 6,66 (1H, s, enol), 4,81 (1H, s, enol), 3,15 (2H, s), 2,51 (2H, s), 1,20 (6H, s, ceto), 1,18 (6H, s, enol).
INTERMEDIARIO 4
2-Amino-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió Br2 (0,59 g, 0,19 ml, 3,72 mmol) gota a gota a 0ºC, a una suspensión agitada de Intermediario 3 (0,50 g, 3,55 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se dejó entonces templar hasta temperatura ambiente, y se añadieron tiourea (0,27 g, 3,55 mmol), DIPEA (1,37 g, 1,85 ml, 10,65 mmol) y THF (5 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 85ºC durante 1 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se añadieron EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml) y salmuera (3 x 15 ml), se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,37 g, 53%), en forma de sólido amarillo que se usó sin purificación adicional. δH (DMSO-d6) 7,63 (2H, s), 7,17 (1H, s), 2,62 (2H, s), 1,23 (6H, s). LCMS (ES+) 198,0 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 5
2-Bromo-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió CuBr2 (0,34 g, 1,54 mmol) a una suspensión agitada de Intermediario 4 (0,37 g, 1,89 mmol) en MeCN (10 ml) a temperatura ambiente, seguido por la adición gota a gota de nitrito de terc-butilo(0,20 g, 0,23 ml, 1,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h antes de añadir HCl 1M acuoso (10 ml), y se continuó luego la agitación durante 10 minutos. La mezcla de reacción se fraccionó entre DCM (20 ml) y agua (15 ml) y la capa acuosa se extrajo luego con DCM (3 X 20 ML). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,33 g, 66%), en forma de sólido amarillo que se usó sin purificación adicional. δH (DMSO-d6) 8,04 (1H, s), 2,97 (2H, s), 1,28 (6H, s). LCMS (ES+) 261,0 y 263,0 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 6
2-Bromociclopentano-1,3-diona
Se añadió Br2 (4,3 g, 1,4 ml, 26,8 mmol) gota a gota a una solución agitada de ciclopentano-1,3-diona (2,5 g, 25,5 mmol) en AcOH (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos y luego el producto se aisló mediante filtración. El precipitado se lavó dos veces con Et2O (50 ml) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (3,2 g, 70%) en forma de sólido amarillo que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 177,0 y 179,0 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 7
Morfolina-4-carbotioamida
Se añadió morfolina (4,2 g, 4,2 ml, 48,7 mmol) a una solución agitada de 1,1’-tiocarbonildiimidazol (10,0 g, 56,1 mmol) en THF (150 ml). La mezcla de reacción se agitó luego durante 72 h a temperatura ambiente antes de concentrarla al vacío hasta 30 ml y se añadió NH3 (60,0 ml, 2,0M en MeOH). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en un matraz sellado durante 18 h, se filtró y el sólido resultante se lavó con Et2O para proporcionar el compuesto del epígrafe (2,0 g, 28%), en forma de sólido blanco que se usó sin purificación adicional. δH (DMSO-d6) 7,46 (2H, br. s), 3,82-3,61 (4H, m), 3,60-3,53 (4H, m).
INTERMEDIARIO 8
2-(Morfolin-4-il)-4,5-dihidro-6H-ciclopenta[d][1,3]tiazol-6-ona
Se añadió Intermediario 7 (1,7 g, 11,3 mmol) a una solución agitada de Intermediario 6 (2,0 g, 11,3 mmol) en DMF (15 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 85ºC durante 16 h, se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 (70 ml) y se extrajo con DCM (2 x 70 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (1,1 g, 44%), en forma de sólido amarillo que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 225,0 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 9 (MÉTODO A)
(2S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-il)propan-1-ol
Se añadió lentamente un complejo BH3,Me2S (5,9 ml, solución 10M en THF (100 ml) a una solución agitada de (S)-triptófano (4,0 g, 20,0 mmol) en THF (100 ml a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta 70ºC durante 16 h y, después del enfriamiento, el borano en exceso se enfrió instantáneamente mediante la adición de MeOH (10 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se concentró luego al vacío y el sólido blanco resultante se disolvió en EtOac (100 ml) y se lavó con solución de NaOH acuosa al 20% (2 x 70 ml). La capa orgánica se extrajo luego en HCl 2M acuoso (2 x 100 ml). Las capas acuosas ácidas combinadas se basificaron hasta pH 14 (adición de NaOH sólido) y se volvieron a extraer con EtOAc (2 x 150 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (70 ml), se secaron sobre MgSO4, filtraron y concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (3,5 g, 92%), en forma de sólido blanco que no requirió purificación adicional. δH (CD3OD) 7,46 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,21 (1H, d, J 8,0 Hz), 6,96 (3H, m), 3,79 (1H, dd, J 11,3 y 3,6 Hz), 3,54 (1H, dd, J 11,2 y 6,2 Hz), 3,05 (1H, m), 2,80 (1H, m), 2,61 (1H, m). No se observaron protones intercambiables.
INTERMEDIARIO 10 (MÉTODO B)
2-Cloro-N-[(1S)-2-hidroxi-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]acetamida
Se añadió cloruro de cloroacetilo (1,3 g, 1,0 ml, 12,0 mmol) gota a gota a una solución agitada de Intermediario 9 (2,0 g, 10,0 mmol) y NEt3 (1,3 g, 1,8 ml, 13,0 mmol) en THF (120 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y luego se enfrió instantáneamente mediante adición de agua (5 ml). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (120 ml) y se fraccionó con agua (100 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4, filtraron y concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (2,4 g, 90%), en forma de sólido beige que se usó sin purificación adicional. . δH (CDCl3) 8,15 (1H, br. s), 7,59 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,28 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,11 (3H, m), 6,97 (1H, d, J 2,3 Hz), 4,19 (1H, m), 3,92 (2H, d, J 2,9 Hz), 3,59 (2H, m), 2,98 (2H, d, J 6,0 Hz), 2,52 (1H, br. s).
INTERMEDIARIO 11 (MÉTODO C)
(5S)-5-(1H-Indol-3-ilmetil)morfolin-3-ona
5 Se añadió NaH (0,8 g, dipersión oleosa al 60%, 19,0 mmol) en porciones a una solución agitada de Intermediario 10 (2,4 g, 9,5 mmol) en THF (100 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y luego se enfrió instantáneamente a 0ºC mediante la adición de hielo. La solución se fraccionó entre EtOAc (100 ml) y agua (100 ml) y la fracción orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (1,8 g, 82%), en forma de sólido amarillo
10 que se usó sin purificación adicional. δH (CD3OD) 7,46 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,25 (1H, d, J 7,8 Hz), 6,95 (3H, m), 3,99 (2H, s), 3,65 (2H, m), 3,52 (1H, m), 2,91 (2H, d, J 6,3 Hz). No se observaron protones intercambiables.
INTERMEDIARIO 12
3-[(3S)-Morfolin-3-il-metil]-1H-indol
15 Se añadió lentamente LiAlH4 (1,0 g, 27,0 mmol) a una solución agitada de Intermediario 11 (1,8 g, 7,8 mmol) en THF (100 ml) a 0ºC. Tras agitar durante 16 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió instantáneamente mediante la adición gota a gota de solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). La mezcla resultante se filtró a través de Celita® y el filtrado se concentró al vacío. El sólido resultante se obtuvo en forma de mezcla azeotrópica a partir de tolueno. La purificación mediante cromatografía en
20 columna (SiO2 EtOAc) proporcionó el compuesto del epígrafe (1,5 g, 89%) en forma de sólido color crema. δH (CDCl3) 8,11 (1H, br. s), 7,55 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,28 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,11 (3H, m), 3,83 (1H, dd, J 10,9 y 2,8 Hz), 3,71 (1H, dt, J 11,3 y 2,2 Hz), 3,47 (1H, m), 3,24 (1H, t, J 9,8 Hz), 3,06 (1H, m), 2,78 (3H, m), 2,56 (1H, m), 1,92 (1H, br. s). LCMS (ES+) 217,0 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 13 (MÉTODO D)
25 2,4-Dioxooctahidro-1H-ciclopenta[b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió EDC (0,31 g, 1,59 mmol), DMAP (0,19 g, 1,59 mmol) y ácido de Meldurm’s (0,15 g, 1,06 mmol) a una solución agitada de ácido 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopentanocarboxílico (0,24 g, 1,06 mmol) en DCM (4,5 ml). tras agitación durante 18 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertío en una solución de NaHSO4 1M acuosa (5 ml) y se extrajo con DCM (3 X 20 ml). Las fracciones orgánicas
30 combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,25 g, 42%), en forma de sólido amarillo que se usó sin purificación adicional. δH (CDCl3) 4,64-4,55 (1H, m), 2,98-2,92 (1H, m), 2,37-2,20 (2H, m), 1,99-1,60 (6H, m), 1,58 (9H, s). LCMS (ES+) 198,0 ((M-tBu)+H)+.
INTERMEDIARIO 14
35 3-Bromo-2,4-dioxooctahidro-1H-ciclopenta[b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió tribromuro soportado sobre polímero (Amberlyst® A-25, 1,070 g, 1,070 mmol) a una solución agitada de Intermediario 13 (0,245 g, 0,968 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción bruta se filtro entonces, se lavó con THF (10 ml) y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de aceite
40 marrón, en un rendimiento cuantitativo, el cual se usó sin purificación adicional. LCMS (ES-) 332,1 y 330,1 (M)-.
INTERMEDIARIO 15
2,4-Dioxo-6-fenilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de ácido 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-fenilpropanoico 45 según el Método D y se usó como un Intermediario bruto.
INTERMEDIARIO 16
4,6-Dioxo-2-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de ácido 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]butanoico ácido según el Método D y se usó como un Intermediario bruto.
INTERMEDIARIO 17
4,6-Dioxo-2-isopropilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
5 El compuesto del epígrafe se preparó a partir de ácido 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-metilpentanoico según el Método D y se usó como un Intermediario bruto.
INTERMEDIARIO 18
4,6-Dioxo-2-isobutilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de ácido 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metilhexanoico 10 según el Método D y se usó como un Intermediario bruto.
INTERMEDIARIO 19
2,4-Dioxo-6-propilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de ácido 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]hexanoico según el Método D y se usó como un Intermediario bruto.
15 INTERMEDIARIO 20
2-Ciclohexil-4,6-dioxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de ácido 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3ciclohexilpropanoico según el Método D y se usó como un intermediario bruto.
INTERMEDIARIO 21
20 2,4-dioxo-5-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de ácido 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-metilpropanoico según el Método D y se usó como un Intermediario bruto.
INTERMEDIARIO 22 (MÉTODO E)
(3S)-3-(1H-Indol-3-ilmetil)morfolina-4-carbotioamida
25 Se añadió Intermediario 12 (31,5 g, 145,8 mmol) en THF (300 ml) gota a gota durante 1 h a una solución agitada de 1,1’-tiocarbonildiimidazol (28,6 g, 160,0 mmol) en THF (950 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se concentró al vacío. Se añadió una solución saturada de NH3 en MeOH (600 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC en un matraz sellado durante 12 h. La solución se concentró luego al vacío, y el residuo oleoso se purificó mediante cromatografía en
30 columna (SiO2, EtOAc) para proporcionar el compuesto del epígrafe (17,6 g, 44%) en forma de una espuma naranja. δH (DMSO-d6) 10,85 (1H, br. s), 7,86 (1H, d, J 7,2 Hz), 7,49 (2H, br. s), 7,33 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,18 (1H, d, J 2,2 Hz), 7,09-7,01 (1H, m), 7,00-6,94 (1H, m), 3,87 (1H, m), 3,60 (1H, d, J 11,6 Hz), 3,36-3,18 (6H, m), 2,81 (1H, dd, J 13,6 y 4,8 Hz). LCMS (ES+) 276,0 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 23
35 (3a,R)-Tetrahidro-3H-[1,2,3]oxatiazolo[4,3-c][1,4]oxazine 1,1-dioxido
Se añadió piridina (43,5 ml, 539 mmol) a una solución de Intermediario 54 (30 g, 257 mmol) disuelto en DCM anhidro (250 ml), y la solución se enfrió hasta -70ºC (baño de CO2/IPA). Se añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (21,7 ml, 270 mmol) disuelto en DCM anhidro (200 ml), durante 1 h (de forma que se mantuviese la temperatura de la reacción por debajo de -60ºC). La reacción se agitó a -70ºC durante 2 h y 40 a -10 a -20ºC (MeOH/baño de hielo) durante 2 h, antes de enfriarla instantáneamente mediante adición de agua (15 ml) y templarla hasta temperatura ambiente. La solución se separó y la fracción acuosa se extrajo con más DCM (2 x 100 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (15 ml), salmuera (15 ml), se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron al vacío para proporcionar el compuesto
del epígrafe (24,7 g, 54%) en forma de un aceite amarillo que solidificaba en un sólido naranja pegajoso mientras permanecía a la temperatura ambiente, el cual se usó sin purificación adicional. . δH (CDCl3) 4,51 (1H, dd, J 8,1 y J 6,4 Hz), 4,23 (1H, dd, J 9,1 y J 8,1 Hz), 3,95 (1H, dd, J 11,6 y J 3,4 Hz), 3,84-3,64 (3H, m), 3,54 (1H, dd, J 11,6 y J 7,7 Hz), 3,29 (1H, dt, J 12,0 y J 3,4 Hz), 3,06 (1H, m).
INTERMEDIARIO 24
(3S)-3-(Prop-2-in-1-il)morfolina
Se añadió n-butil-litio (78,1 ml, 201 mmol, 2,5M en hexanos) gota a gota durante 15 minutos a una solución de acetileno de trimetilsililo (27,59 ml, 195,25 mmol) disuelto en THF anhidro (250 ml) a 0ºC. Tras agitar a esta temperatura durante 40 minutos, se añadió lentamente durante 15 minutos una solución de Intermediario 23 (11,65 g, 65,083 mmol) disuelto en DMPU (11 ml) y la mezcla de reacción se dejó templar hasta temperatura ambiente. Tras agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la mezcla de reacción se enfrió instantáneamente mediante adición de agua (aprox. 4 ml) y se eliminó el disolvente (no DMPU) al vacío. Al aceite oscuro resultante se añadieron HCl acuoso (al 10% v/v, 200 ml) y MeOH (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La solución se concentró luego al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (17,059 g, rendimiento aprox. 74%) en forma de un aceite oscuro bruto (que contenía aprox. 11 ml de DMPU), que se usó sin purificación adicional. δH (CD3OD) 3,89 (1H, dd, J 11,2 y J 3,1 Hz), 3,76 (1H, dt, J 11,2 y J 2,7 Hz), 3,45-3,56 (1H, m), 3,25 (1H, m), 2,89 (3H, m), 2,39 (1H, t, J 2,7 Hz), 2,25 (2H, dd, J 6,8 y J 2,7 Hz). No se observó protón intercambiable.
INTERMEDIARIO 25
(3S)-3-(Prop-2-in-1-il)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Se añadió DIPEA (13,04 ml, 74,85 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (15,624 g, 71,59 mmol) a una solución de Intermediario 24 bruto (17,059 g, que contenía 11 ml de DMPU), y la mezcla de reacción se templó hasta temperatura ambiente. Tras agitar durante 18 h, la mezcla de reacción se lavó con salmuera y la fracción orgánica se secó usando un cartucho de separación de fases Isolute® y se concentró al vacío para producir un aceite marrón oscuro. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos 10:1) proporcionó el compuesto del epígrafe (8,79 g, 59% a partir del Intermediario 23) en forma de un aceite amarillo. δH (CD3OD) 3,95 (1H, m), 3,75 (1H, d, J 14,2 Hz), 3,70 (1H, m), 3,58 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,30 (1H, m), 2,95 (1H, m), 2,51 (1H, m), 2,37 (1H, m), 2,19 (1H, t, J 2,7 Hz), 1,35 (9H, s).
INTERMEDIARIO 26 (MÉTODO H)
(3S)-3-[3-(Trimetilsilil)prop-2-yn-1-il]morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Se añadió n-butil-litio (15,7 ml, 39,3 mmol, 2,5 M en hexanos) gota a gota durante 15 minutos a una solución Intermediario 25 (8,05 g, 35,7 mmol) disuelto en THF anhidro (250 ml) a 0ºC. Tras agitar durante 30 minutos, se añadió lentamente clorotrimetilsilano durante 5 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos y luego se dejo templar hasta temperatura ambiente. Tras agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la mezcla de reacción se enfrió instantáneamente mediante adición de agua (aprox. 1 ml) y el disolvente se eliminó al vacío. La mezcla bruta se disolvió en DCM y se lavó con agua, la fase acuosa se extrajo con más DCM (500 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron usando un cartucho separador de fases Isolute® y se concentró al vacío para proporcionar un aceite marrón oscuro. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 5-20%) proporcionó el compuesto del epígrafe (8,1 g, 76% a partir del Intermediario 23) en forma de un aceite incoloro y recuperó el material de partida (1,25 g, 15%). δH (CD3OD) 3,91 (1H, m), 3,82 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,70 (1H, dd, J 3,6 y J 11,4 Hz), 3,58 (1H, dd, J 2,9 y J 13,7 Hz), 3,40-3,20 (2H, m), 2,95 (1H, m), 2,60 (1H, dd, J 9,1 y J 16,7 Hz), 2,38 (1H, dd, J 6,4 y J 16,7 Hz), 1,35 (9H, s), 0,00 (9H, s).
INTERMEDIARIO 27 (MÉTODO I)
(3S)-3-{[5-(Difluorometoxi)-2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Se añadió Intermediario 71 (0,55 g, 1,93 mmol), LiCl (0,082 g, 1,93 mmol), Na2CO3 (0,409 g, 3,86 mmol) y Pd(OAc)2 (0,017 g, 0,08 mmol) a una solución de Intermediario 26 (0,571 g, 1,93 mmol) disuelto en DMF (23 ml), y la mezcla de reacción se desgasificó al vacío y luego se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó luego a 100ºC durante 6 h. La mezcla de reacción bruta se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar un aceite marrón. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 10:30%; seguido por SiO2, DCM) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,462 g, 53%) en forma de un aceite amarillo. LCMS (ES+) 399,0 ((M-tBu)+H)+, RT 3,95 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 28 (MÉTODO J)
5-(Difluorometoxi)-3-[(3S)-morfolin-3-il-metil]-1H-indol
Se añadió HCl 4M en 1,4-dioxano (8 ml) al Intermediario 27 (0,285 g, 0,63 mmol) a 0ºC, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo bruto se disolvió en DCM (25 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml). La fracción acuosa se extrajo posteriormente con DCM (3 x 20 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron al vacío para producir el compuesto del epígrafe (0,197 g, cuantitativo), en forma de aceite amarillo que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 283,0 (M+H)+, RT 2,27 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 29 (MÉTODO K)
(3S)-3-{[5-(Difluorometoxi)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carbotioamida
Se añadió el Intermediario 28 (0,197 g, 0,70 mmol) disuelto en THF (5 ml) a una solución de,1’tiocarbonildiimidazol (0,137 g, 0,77 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se disolvió en MeCN (7 ml) y se añadió NH3 acuoso (20% v/v, 7 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 4 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar un aceite amarillo. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos 9:10) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,106 g, 44%) en forma de un aceite amarillo. LCMS (ES+) 342,0 (M+H)+, RT 2,91 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 30
(3S)-3-{[2,2-Difluoro-6-(trimetilsilil)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-il]metil}morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 2,2-difluoro-5-amino-6-yodo-1,3-benzodioxol y Intermediario 26, según el Método I y se aisló una goma amarilla (30%) tras mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 5-20%). LCMS (ES+) 414,0 ((M-tBu)+H)+, RT 4,34 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 31
2,2-Difluoro-7-[(3S)-morfolin-3-ilmetil]-5H[1,3]dioxolo[4,5-f]indol
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Intermediario 30, según el Método J, y se aisló en forma de goma marrón (cuantitativo), que se usó como intermediario bruto. . LCMS (ES+) 297,0 (M+H)+, RT 2,08 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 32
(3S)-3-[(2,2-Difluoro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-il)metil]morfolina-4-carbotioamida
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Intermediario 31, según el Método K, y se aisló en forma de goma amarilla (58%), tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 02%). LCMS (ES+) 356,0 (M+H)+, RT 3,03 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 33
(3S)-3-(Prop-2-in-1-il)morfolina-4-carboxilato de bencilo
Se añadió NEt3, seguido de cloroformiato de bencilo (4,85 ml, 33,9 mmol) a una solución de Intermediario 24 bruto (2,806 g) disuelto en DCM (50 ml) enfriado hasta 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se volvió a diluir con DCM (100 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se concentraron al vacío para proporcionar un aceite marrón. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0,5-1%; seguido por SiO2, EtOAc) para proporcionar el compuesto del epígrafe (4,01 g, 68% a partir del Intermediario 23) en forma de aceite amarillo. δH (DMSO-d6) 7,42-7,27 (5H, m), 4,73 (2H, br. s), 4,03-3,97 (1H, m), 3,77-3,74 (2H, m), 3,64 (1H, dd, J 13,6 y J 2,6 Hz), 3,44 (1H, dd, J 11,7 y J 3,1 Hz), 3,35-3,26 (1H, m), 3,09-3,03 (1 , m), 2,83 (1H, t, J 2,6 Hz), 2,58-2,57 (1H, m), 2,48-2,46 (1H, m). LCMS (ES+) 260,1 (M+H)+, RT 3,25 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 34
(3S)-3-[3-(Trimetilsilil)prop-2-yn-1-il]morfolina-4-carboxilato de bencilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Intermediario 33, según el Método H, y se aisló en forma de aceite amarillo (12%), tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos 1:10). δH (CD3OD) 7,28-7,15 (5H, m), 5,03 (2H, br. s), 4,06-4,00 (1H, m), 3,79-3,70 (1H, m), 3,66 (1H, dd, J 13,7 y J 3,0 Hz), 3,42 (1H, dd, J 12,0 y J 3,2 Hz), 3,32 (1H, dt, J 12,0 y J 3,0 Hz), 3,20 (1H, quint, J 1,6 Hz), 3,10-3,00 (1H, m), 2,63-2,54 (2H, m), 0,00 (9H, s). LCMS (ES+) 332,0 (M+H)+, RT 3,83 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 35
(3S)-3-{[5-Trifluorometoxi)-2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carboxilato de bencilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Intermediario 34 y 2-yodo-4-trifluorometoxianilina, según el Método I, y se aisló en forma de aceite amarillo (46%), tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 5-10%). δH (CD3OD) 7,70-7,40 (1H, br. m), 7,29-7,19 (6H, m), 6,89-6,86 (1H, m), 5,07 (2H, s), 4,13-4,00 (1H, m), 3,83-3,77 (2H, m), 3,55-3,51 (1H, m), 3,44-3,26 (4H, m), 2,892,75 (1H, m), 0,28 (9H, s). No se observó protón intercambiable. LCMS (ES+) 507,0 (M+H)+, RT 4,12 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 36
3-[(3S)-Morfolin-3-il-metil]-5-(trifluorometoxi)-1H-indol
Se añadió yodotrimetilsilano (0,312 ml, 2,29 mmol) a una solución de Intermediario 35 (0,290 g, 0,57 mmol) disuelto en MeCN (8 ml) a 0ºC, y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 4 h. Se añadió a la mezcla de reacción HCl acuoso (10% v/v, 2 ml) y la fracción acuosa se extrajo con Et2O (20 ml). La fracción acuosa se basificó con Na OH acuoso (2M, 5 ml) y se extrajo con DCM (30 ml). La fracción orgánica se concentró al vacío para producir el compuesto del epígrafe (0,160 g, 93%) en forma de aceite amarillo. El material bruto se usó sin purificación adicional. δH (CD3OD) 7,47 (1H, s), 7,40 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,22 (1H, s), 7,02 (1H, dd, J 8,8 y J 1,1 Hz), 3,82-3,74 (2H, m), 3,59-3,46 (1H, m), 3,39-3,24 (1H, m), 3,10-3,01 (1H, m), 2,88-2,84 (2H, m), 2,81-2,73 (2H, m) No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 301,0 (M+H)+, RT 2,38 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 37
(3S)-3-{[5-(Trifluorometoxi)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carbotioamida
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Intermediario 36, según el Método E (a 50ºC), y se aisló en forma de aceite incoloro (53%), tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/DCM al 30-50%). δH (CDCl3) 8,39 (1H, br. s), 7,63 (1H, br. s), 7,27 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,12 (1H, d, J 2,3 Hz), 6,99 (1H, dd, J 8,8 y J 1,1 Hz), 5,63 (2H, br. s), 3,98-3,86 (1H, m), 3,77 (1H, d, J 11,9 Hz), 3,523,38 (3H, m), 3,20-3,04 (2H, m). LCMS (ES+) 360,0 (M+H)+, RT 2,52 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 38
(3S)-3-{[5-Nitro-2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir 2-yodo-4-nitroanilina e Intermediario 26, según el Método I, y se aisló en forma de un aceite naranja (39%), tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos 30:70). LCMS (ES+) 334,0 (M-BOC)+, RT 3,92 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 39
3-[(3S)-Morfolin-3-il-metil]-5-nitro-1H-indol
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Intermediario 38, según el Método J, y se aisló en forma de sólido marrón anaranjado (80%), que se usó como Intermediario bruto. LCMS (ES+) 262,0 (M+H)+, RT 2,18 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 40
(3S)-3-[(5-Nitro-1H-indol-3-il)metil]morfolina-4-carbotioamida
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Intermediario 39, según el Método K, y se aisló en forma de sólido naranja (cuantitativo), tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM 5 1:20) y se usó como Intermediario bruto. LCMS (ES+) 321,0 (M+H)+, RT 2,76 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 41
3-{[(3S)-4-(Terc-butoxicarbonil)morfolin-3-il]metil}-2-(trimetilsilil)-1H-indol-5-carboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 4-amino-3-yodobenzoato de metilo e Intermediario 26, según el Método I, y se aisló en forma de sólido amarillo pegajoso (59%) tras purificación mediante
10 cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 10-25%). LCMS (ES+) 392,0 ((M-tBu)+H)+, RT 3,58 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 42
3-[(3S)-Morfolin-3-il-metil]-1H-indol-5-carboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Intermediario 41, según el Método J, y se aisló en forma
15 de una goma marrón (cuantitativo) que se usó como Intermediario bruto. LCMS (ES+) 275,0 (M+H)+, RT 2,30 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 43
3-{[(3S)-4-(aminocarbonotioil)morfolin-3-il]metil}-1H-indol-5-carboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Intermediario 42, según el Método K, y se aisló en forma
20 de un sólido amarillo (99%), tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 04%). LCMS (ES+) 334,0 (M+H)+, RT 2,25 minutos (Método 4).
INTERMEDIARIO 44
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1H
indol-5-carboxilato de pentafluorofenilo
25 Se añadió pentafluorofenol (0,86 g, 4,68 mmol) y EDC (0,94 G, 4,91 mmol) a una solución del Ejemplo 21 (1,96 g, 4,46 mmol) en DMF (10 ml) y DCM (150 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron DIPEA (1,15 g, 1,56 ml, 8,92 mmol) y más pentafluorofenol (0,22 g, 1,20 mmol) y EDC (0,24 g, 1,25 mmol), y se agitó durante 2 h adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se
30 concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0,6%) proporcionó el compuesto del epígrafe (1,41 g, 52%) en forma de goma marrón. LCMS (ES+) 607,3 (M+H)+, RT 3,23 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 45
(3S)-3-(3-Bromobencil)morfolina-4-carbotioamida
35 Se añadió gota a gota durante un período de 30 minutos una solución de Intermediario 59 (17,35 g, 68,0 mmol) en THF (250 ml) a una solución agitada de 1,1’-tiocarbonildiimidazol (13,31 g, 74,8 mmol) en THF (250 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y luego se concentró al vacío. El intermediario se disolvió nuevamente en MeCN (20 ml) y se añadió NH3 acuoso (20% v/v, 300 ml). La solución se calentó a 60ºC durante 8 h. Se añadió otra porción de NH3 acuoso y la mezcla se agitó
40 a temperatura ambiente durante 24 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió nuevamente en DCM (200 ml) y la solución se lavó con solución acuosa saturada de NaH4Cl (2 x 150 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (22 g, cuantitativo), en forma de sólido amarillo que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 315,0 y 317,0 (1:1 ratio) (M+H)+, RT 2,69 minutos (Método 3).ç
45
INTERMEDIARIO 46
3-Bromo-6,6-dimetilpiperidina-2,4-diona
Se añadió NaHSO4 (2,12 g, 17,7 mmol) a una suspensión agitada de Intermediario 3 (10,00 g, 70,9 mmol) en THF (200 ml). La suspensión se enfrió hasta 0ºC y se añadió NBS (12,62 g, 70,9 mmol) en porciones.
5 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, luego se añadieron DCM (200 ml) y agua (100 ml). La fracción acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 200 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y el disolvente se evaporó al vacío. El sólido blanco se trituró con IPA (3 x 50 ml), luego se filtró para proporcionar el compuesto del epígrafe (10,3 g, 66%) en forma de sólido blanco. δH (DMSO=d6) 10,80 (1H, br. s), 7,26 (1H, br. s), 2,50 (2H, s) para el tautómero principal. LCMS (ES+) 220,0 y 222,0 (1:1 ratio) (M+H)+, RT 1,94 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 47
2-Amino-3-(6-fluoro-1H-indol-3-il)propan-1-ol
Se disolvió 6-fluorotriptófano (1,9 g, 9,153 mmol) en THF (50 ml) y se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo. Se añadió un complejo BH3,Me2S (2,55 ml, 26,87 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo
15 durante 21 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces en un baño de hielo y se enfrió instantáneamente con cuidado mediante la adición gota a gota de MeOH (5 ml). La mezcla de reacción bruta se concentró entonces al vacío. El producto bruto se disolvió en EtOAc (50 ml) y se extrajo con NaOH acuoso (205 w/v, 2 x 50 ml), tras lo cual las fracciones acuosas combinadas se extrajeron con EtOac (2 x 50 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del epígrafe (2,24 g, cuantitativo) en forma de semisólido blanco que se usó sin purificación adicional. δH (CD3OD) 7,28 (1H, dd, J 8,9 y J 5,5 Hz), 6,85 (1H, s), 6,83 (1H, dd, J 10,0 y J 2,3 Hz), 6,57 (1H, dt, J 8,1 y J 8,6 Hz), 3,37 (1H, dd, J 10,7 y J 4,3 Hz), 3,19 (1H, dd, J 10,7 y J 6,8 Hz), 2,92 (1H, m), 2,67 (1H, dd, J 14,1 y J 5,8 Hz), 2,47 (1H, dd, J 14,3 y J 7,5 Hz). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 208,0 (M)+, RT 1,30 minutos (Método 1).
25 INTERMEDIARIO 48
2-Cloro-N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-1-(hidroximetil)etil]acetamida
Se disolvió el Intermediario 47 bruto (2,24 g) en THF (120 ml) y se enfrió hasta 0ºc en un baño de hielo. Se añadió NEt3 (1,58 ml, 11,88 mmol), seguido por la adición gota a gota de cloruro de cloroacetilo (0,84 ml, 10,546 mmol). La mezcla de reacción se dejó templar hasta temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió instantáneamente mediante la adición de agua (5 ml) y se concentró al vacío. El producto bruto se disolvió en EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (2 x 100 ml), salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, heptano-EtOAc) proporcionó el compuesto del epígrafe (1,8 g, 72%) en forma de aceite incoloro. δH (CD3OD) 7,57 (1H, dd, J 8,7 y J 5,3 Hz), 7,07 (1H, s), 7,01 (1H, dd, J 10,0 y J
35 2,3 Hz), 6,79 (1H, dt, J 8,1 y J 2,4 Hz), 4,20 (1H, m), 4,00 (2H, d, J 1,1 Hz), 3,58 (2H, dd, J 9,7 y J 5,2 Hz), 3,02 (1H, dd, J 14,5 y J 7,0 Hz), 2,91 (1H, dd, J 14,5 y J 6,9 Hz). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 285,0 (M+H)+, RT 2,44 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 49
5-(6-Fluoro-1H-indol-3-ilmetil)morfolin-3-ona
Se disolvió el Intermediario 48 (1,8 g, 6,3 mmol) en THF (60 ml) y se enfrió hasta 0ºc en un baño de hielo. Se añadió NaH (0,529 g, dispersión en aceite al 60%, 13,22 mmol) en porciones durante 5 minutos. La mezcla de reacción se dejó templar entonces hasta temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió instantáneamente mediante la adición de hielo (aprox. 50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
45 secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-50%) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,726 g, 46%) en forma de espuma incolora. δH (CD3OD) 7,50 (1H, dd, J 8,9 y J 5,5 Hz), 7,11 (1H, s), 7,04 (1H, dd, J 10,0 y J 2,1 Hz), 6,77-6,87 (1H, m), 4,10 (2H, s), 3,68-3,80 (2H, m), 3,54-3,67 (1H, m), 3,00 (2H, m). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 249,0 (M+H)+, RT 2,47 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 50
6-Fluoro-3-(morfolin-3-il-metil)-1H-indol
Se disolvió el Intermediario 49 (0,721 g, 2,92 mmol) en THF (100 ml) y se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo. Se añadió gota a gota el complejo BH3,Me2S (0,61 ml, 6,40 mmol) y la mezcla de reacción se dejó templar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió instantáneamente con NaOH 2N (25 5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se disolvió en EtOAc (100 ml), se lavó con HCl 2N acuoso (25 ml) y las fracciones acuosas combinadas se basificaron con glóbulos de NaOH sólido (aprox. 10 g) para elevar el pH hasta pH 12, La fracción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron al vacío. El material procedente de la extracción inicial con EtOAc se combinó con el material concentrado y purificado mediante cromatografía en columna (SiO2, [MeOH/DCM/NH4OH (50:50:1)]/DCM al 0-25%) para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite ambar. δH (CDCl3) 8,04 (1H, br. s), 7,52 (1H, dd, J 8,7 y J 5,3 Hz), 7,00-7,09 (2H, m), 6,85-6,95 (1H, m), 3,90 (1H, dd, J 10,9 y J 2,8 Hz), 3,76-3,85 (1H, m), 3,49-3,61 (1H, m), 3,24-3,36 (1H, m), 3,17-3,03 (1H, m), 2,952,76 (3H, m), 2,62 (1H, dd, J 14,3 y J 9,0 Hz), 1,78 (1H, br. s). LCMS (ES+) 235,0 (M+H)+, RT 1,85
15 minutos (Método 2).
INTERMEDIARIO 51
N-Bencil-D-serina
Se añadió benzaldehído (14,6 g, 14,0 ml, 138,0 mmol) a una solución agitada de D-serina (14,7 g, 140,0 mmol) en NaOH 2M acuoso (70 ml). La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante 1 h antes de enfriar hasta 5ºC. Se añadió NaBH4 (1,5 g, 40,0 mmol) en porciones, de forma que se mantenía una temperatura interna entre 6 y 10ºC. Tras la adición, la mezcla de reacción se dejó en agitación a 5ºC durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 5ºC y se añadió una parte adicional de NaBH4 (1,5 G, 40,0 mmol) en porciones de forma que se mantenía una temperatura interna de <10ºC. El baño de hielo se eliminó cuando se completó la adición
25 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo luego con Et2O (3 x 100 ml) y la fase acuosa se acidificó hasta pH 5 con HCl concentrado. El precipitado blanco resultante se filtró y lavó con agua. El producto se secó al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (24,0 g, 88%) en forma de sólido blanco. δH (DMSO-d6) 7,45-7,30 (5H, m), 4,04-3,91 (2H, m), 3,70-3,61 (3H, m), 3,17 (1H, t, J 5,8 Hz).
INTERMEDIARIO 52
Ácido (3R)-4-bencil-5-oxomorfolina-3-carboxílico
Se añadió lentamente cloruro de cloroacetilo (24,2 g, 17,0 ml, 214,0 mmol) a una solución agitada de Intermediario 51 (35,0 g, 179,0 mmol) en solución de NaOH acuoso (9,3 g, 200,0 ml, 232,5 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó templar hasta temperatura ambiente y luego se agitó durante 30 minutos.
35 Se añadió solución de NaOH 10 M (45,0 ml, 465,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 45ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió luego hasta 10ºC y se acidificó hasta pH 1 con HCl concentrado. Permaneciendo a 4ºC, el producto cristalizaba desde la mezcla y se recogía mediante filtración, se lavaba con agua fría y luego se secaba al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (18,0 g, 43%) en forma de sólido blanco. δH (DMSO-d6) 13,51-12,53 (1H, br. s), 7,38-7,25 (5H, m), 5,27 (1H, d, J 15,3 Hz), 4,24-4,10 (3H, m), 3,94-3,88 (2H, m), 3,83 (1H, d, J 15,3 Hz). LCMS (ES+) 236,0 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 53
[(3S)-(4-Bencilmorfolin-3-il)]metanol
Se añadió NEt3 (7,3 g, 10,0 ml, 72,0 mmol) a una solución agitada de Intermediario 52 (17,7 g, 75,3 mmol)
45 en THF (300 ml). La solución se enfrió luego hasta 0ºC y se añadió el complejo BH3,Me2S (10 M en THF, 45,0 ml, 450,0 mmol) lentamente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h y, tras enfriar hasta temperatura ambiente, se destruyó el borano en exceso mediante adición lenta MeOH a 0ºC. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el sólido blanco resultante se disolvió en EtOAc (120 ml) y se lavó con solución de NaOH acuosa (20% v/v, 2 x 100 ml). La fracción orgánica se extrajo luego en HCl 2M acuoso (2 x 150 ml). Las fracciones ácidas combinadas se basificaron entonces hasta pH 14 (adición de NaOH sólido) y se volvieron a extraer con EtOAc (2 x 150 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (13,5 g, 87%) en forma de aceite transparente que no requirió purificación adicional. . δH (CDCl3) 7,29-7,16 (5H, m), 4,05 (1H, d, J 12,8 Hz), 3,88 (1H, dd, J 11,5 y J 4,5 Hz), 3,78
55 (1H, m), 3,70-3,53 (2H, m), 3,51-3,40 (2H, m), 3,20 (1H, d, J 13,2 Hz), 2,68 (1H, dt, J 12,1 y J 2,8 Hz), 2,48 (1H, m), 2,27 (1H, m), 2,20-2,15 (1H, br. s).
INTERMEDIARIO 54
(3S)-Morfolin-3-il-metanol
Se añadió paladio 10% en peso sobre carbono (2,0 g) a una solución de Intermediario 53 (10,0 g, 48,3 mmol) inundada con nitrógeno y la mezcla de reacción se colocó en un aparato de Parr® a 50 psi de H2 durante 18 h. La mezcla resultante se
filtró luego a través de Celita® y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (5,2 g, 92%) en forma de aceite incoloro. δH (CDCl3) 3,81-3,76 (2H, m), 3,58-3,43 (3H, m), 3,35-3,28 (1H, m), 2,99-2,91 (5H, br. m). LCMS (ES+) 118,0 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 55
3-Bromo-L-fenilalanina
Se puso en suspensión ácido (2S)-3-(3-Bromofenil)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propiónico (5,0 g, 14,5 mmol) en HCl 4M en 1,4-dioxano (75 ml) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. El precipitado blanco se filtró y lavó con Et2O para proporcionar el compuesto del epígrafe (3,2 g, 89%) en forma de sólido blanco que no requirió purificación adicional.. δH (CDCl3) 8,32 (2H, s), 7,50-7,48 (2H, m), 7,34-7,29 (2H, m), 4,22 (1H, t, J 6,2 Hz), 3,13-3,11 (2H, m).
INTERMEDIARIO 56
(2S)-2-Amino-3-(3-bromofenil)propan-1-ol
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Intermediario 55, según el Método A, y se aisló en forma de aceite incoloro (56%) que no requirió purificación adicional. δH (CDCl3) 7,42-7,35 (2H, m), 7,29-7,19 (2H, m), 3,59 (1H, m), 3,39 (1H, m), 3,10 (1H, m), 2,78 (1H, dd, J 13,5 y J 5,3 Hz), 2,51 (1H, dd, J 13,5 y J 8,5 Hz).
INTERMEDIARIO 57
N-[(1S)-1-(3-Bromobencil)-2-hidroxietil]-2-cloroacetamida
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Intermediario 56, según el Método B, y se aisló en forma de aceite amarillo (77%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/DCM 1:1). δH (DMSO-d6) 8,06 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,42 (1H, s), 7,39-7,33 (1H, m), 7,26-7,19 (2H, m), 4,85 (1H, t, J 5,6 Hz), 3,98 (2H, s), 3,87 (1H, m), 3,39-3,15 (2H, m), 2,84 (1H, dd, J 13,7 y J 5,4 Hz), 2,65 (1H, dd, J 13,7 y J 8,6 Hz).
INTERMEDIARIO 58
(5S)-5-(3-Bromobencil)morfolin-3-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Intermediario 57, según el Método C, y se aisló en forma de sólido blanco (50%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/DCM 1:1). δH (CDCl3) 7,36-7,32 (1H, m), 7,28 (1H, s), 7,19-7,11 (1H, m), 7,06-7,03 (1H, m), 6,26 (1H, br. s), 4,09 (2H, s), 3,81 (1H, dd, J 11,7 y J 3,6 Hz), 3,71-3,62 (1H, m), 3,50 (1H, dd, J 11,6 y J 6,0 Hz), 2,79 (1H, dd, J 13,6 y J 6,1 Hz), 2,67 (1H, dd, J 13,6 y J 8,2 Hz). LCMS (ES+) 270,0 y 272,0 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 59
(3S)-3-(3-Bromobencil)morfolina
Se añadió el complejo BH3,Me2S (1,7 ml, solución 10M en THF, 17,7 mmol) gota a gota a una solución agitada de Intermediario 58 (0,8 g, 3,0 mmol) en THF (100 ml) a 0ºC. La reacción se realizó luego según el Método A para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,7 g, 83%) en forma de aceite incoloro. LCMS (ES+) 256,0 y 258,0 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 60 (MÉTODO L)
6-Bromo-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
Se añadió NEt3 (2,4 ml, 17 mmol) a 2-amino-4-bromofenol (2,5 g, 13 mmol) en THF (80 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC, se añadió cloruro de cloroacetilo (1,12 ml, 14 mmol) en porciones y luego se agitó a 0ºC durante 10 minutos antes de dejar templar hasta temperatura ambiente y agitar durante 2 h más. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos, luego a temperatura ambiente durante 2 h antes de enfriar instantáneamente con agua (20 ml). El disolvente se eliminó al vacío y la mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml). El precipitado se lavó con agua (3 x 50 ml) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (2,14 g, 70%) en forma de sólido beige. δH (DMSO-d6) 10,81 (1H, br. s), 7,08 (1H, dd, J 8,5 y J 2,3 Hz), 7,02 (1H, d, J 2,3 Hz), 6,92 (1H, d, J 8,5 Hz), 4,60 (2H, s).
INTERMEDIARIO 61
6-Nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 2-amino-4-nitrofenol , según el Método L, y se aisló en forma de sólido gris (33%). δH (DMSO-d6) 1,1,09 (1H, s), 7,84 (1H, dd, J 8,9 y J 2,6 Hz), 7,74 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,15 (1H, d, J 8,9 Hz), 4,78 (2H, s).
INTERMEDIARIO 62 (MÉTODO M)
6-Bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Se añadió borano-THF (13,2 ml, solución 1M en THF, 13,2 mmol) en porciones al Intermediario 60 (2,0 g, 8,0 mmol) en THF (50 ml) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, se calentó a reflujo durante 1 h y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se enfrió instantáneamente con agua (20 ml) y NaOH 2N acuoso (20 ml). El disolvente se eliminó al vacío y la mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml). La fracción acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml), se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgSO4), filtró y concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (2g, cuantitativo) en forma de aceite marrón. δH (DMSO-d6) 6,68 (3H, m), 4,25-4,18 (2H, m), 3,81 (1H, br. s), 3,44-3,36 (2H, m).
INTERMEDIARIO 63
6-Nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Intermediario 61, según el Método M, y se aisló en forma de sólido rojo (49%). δH (DMSO-d6) 7,49-7,36 (2H, m), 6,83 (1H, d, J 8,9 Hz), 4,28-4,21 (2H, m), 3,37-3,30 (3H, m)
INTERMEDIARIO 64
Carbonato terc-butílico de 4-(amino-carbono-tioíl)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo
Se añadió NEt3 (0,72 ml, 5,1 mmol) a hidrobromuro de 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ol (0,4 g, 1,7 mmol) en THF (25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos antes de la adición de dicarbonato de di-terc-butilo (0,75 g, 3,4 mmol) y DMAP (0,02 g, cat), y luego se agitó durante 3 h antes de concentrar al vacío, y el residuo se fraccionó entre DCM (100 ml) y agua (100 ml). La fracción orgánica se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgSO4), filtró y concentró al vacío para proporcionar un aceite marrón que se disolvió en THF (15 ml). Se añadió 1,1’-tiocarbonildiimidazol (0,178 g, 3,4 mmol), y la mezcla se calentó hasta 120ºC bajo irradiación de microondas durante 15 minutos. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió NH3 (15 ml, solución 7N en MeOH, 105 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El residuo se trituró con Et2O/heptano para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,160 g, 30%) en forma de sólido beige. δH (DMSO-d6) 8,13 (2H, br. s), 7,30 (1H, d, J 1,9 Hz), 6,94-6,90 (2H, m), 4,32-4,17 (4H, m), 1,48 (9H, s).
INTERMEDIARIO 65
Amida de ácido 6-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazine-4-carbotioico
Se combinaron Intermediario 62 (1,7 g, 8 mmol) y 1,1’-tiocarbonildiimidazol (2,84 g, 16 mmol) en THF (15 ml) y se calentaron hasta 120ºC bajo irradiación de microondas durante 15 minutos. Tras calentar hasta temperatura ambiente, se añadió NH3 (40 ml, solución 7N en MeOH, 280 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y luego se fraccionó entre EtOAc (100 ml) y agua (100 ml). La fracción orgánica se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgSO4), filtró y concentró al vacío. El residuo se trituró con Et2O y heptano para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,5 g, 23%) en forma de sólido blanco. δH (DMSO-d6) 8,20 (2H, br. s), 7,60 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,21 (1H, dd, J 8,7 y J 2,3 Hz), 6,88 (1H, d, J 8,9 Hz), 4,30-4,16 (4H, m).
INTERMEDIARIO 66
2-(Ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-4-il-6-borónico)-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4c]piridin-4-ona
Una solución del Ejemplo 39 (0,2 g, 0,5 mmol) en THF (25 ml) se enfrió hasta -70ºC, se añadió n-butil-litio (0,8 ml, solución 2,5M en hexanos, 2 mmol) en porciones, y la mezcla se agitó a -70ºC durante 40 minutos antes de la adición de borato de trimetilo (0,28 ml, 2,5 mmol). La mezcla de reacción se dejó templar hasta 0ºC y se agitó durante 90 minutos. Se añadió solución acuosa de NH4Cl (20 ml) y se continuó la agitación durante 10 minutos a 0ºC y 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró luego al vacío y el residuo se fraccionó entre EtOAc (100 ml) y NH4Cl acuoso (100 ml). La fracción orgánica se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgSO4), filtró y concentró al vacío. El material bruto se trituró con Et2O para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,085 g, 47%) en forma de sólido amarillo. LCMS (ES+) 360,0 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 67
3,5-Dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-pirazol
Una suspensión agitada de 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,15 g, 0,68 mmol) en THF (5 ml) se trató con NaH (0,032 g, dispersión en aceite al 60%, 0,81 mmol) a temperatura ambiente. Tras 5 minutos se añadió [2-(clorometoxi)etil]-trimetilsilano (0,14 ml, 0,81 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió instantáneamente con agua (5 ml), se diluyó con EtOac (20 ml) y se separó la fracción orgánica. La fracción orgánica se secó (MgSO4), filtró y concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 0-40%). proporcionó el compuesto del epígrafe (0,206 g, 86%) en forma de aceite transparente. δH (CDCl3) 5,35 (2H, s), 3,60 (2H, m), 2,50 (3H, s), 2,35 (3H, s), 1,35 (12H, s), 0,90 (2H, m), 0,00 (9H, s). LCMS (ES+) 353,0 (M+H)+.
INTERMEDIARIO 68
3-{[(3S)-4-(Terc-butoxicarbonil)morfolin-3-il]metil}-2-(trimetilsilil)-1H-indol-6-carboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 3-amino-4-yodobenzoato e Intermediario 26, según el Método I, y se aisló en forma de sólido amarillo (77%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 10%). δH (DMSO-d6) 10,98 (1H, s), 8,07 (1H, s), 7,75 (1H, br. s), 7,57 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,10 (1H, m), 3,88 (1H, d, J 10,9 Hz), 3,86 (3H, s), 3,74 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,33 (4H, m), 2,85 (1H, br. s), 1,32 (9H, br. s), 0,41 (9H, s). LCMS (ES+) 469,0 (M+Na)+, RT 3,97 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 69
3-[(3S)-Morfolin-3-il-metil]-1H-indol-6-carboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Intermediario 68, según el Método J, y se aisló en forma de aceite naranja (84%), que se usó como Intermediario bruto. δH (DMSO-d6) 11,27 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,60 (2H, m), 7,39 (1H, d, J 2,1 Hz), 3,83 (3H, s), 3,61 (2H, d, J 10,8 Hz), 3,33 (1H, m), 3,07 (1H, t, J 10,2 Hz), 2,89 (1H, m), 2,67 (4H, br. m). LCMS (ES+) 275,0 (M+H)+, RT 2,17 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 70
3-{[(3S)-4-(Aminocarbonotioíl)morfolin-3-il]metil}-1H-indol-6-carboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Intermediario 69, según el Método K, y se aisló en forma de espuma amarilla (76%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 5%). δH (DMSO-d6) 11,18 (1H, s), 8,04 (1H, d, J 0,8 Hz), 7,88 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,61 (1H, dd, J 8,4 y J 1,4 Hz), 7,44 (1H, d, J 2,2 Hz), 7,30 (2H, s), 4,99 (1H, m), 4,20 (1H, m), 3,91 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,87 (3H, s), 3,63 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,38 (3H, m), 3,26 (1H, m), 2,92 (1H, dd, J 13,7 y J 4,7 Hz). LCMS (ES+) 334,0 (M+H)+, RT 2,75 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 71
2-Yodo-4-difluorometoxianilina
Se calentó hasta 60ºC una solución de 4-(difluorometoxi)anilina (1,0 g, 6,30 mmol) in AcOH (6 ml) y se añadió monocloruro de yodo (1,07 g, 6,6 mmol) en AcOH (15 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se
5 calentó luego hasta 85ºC y se agitó durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua fria y la suspensión resultante se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar un aceite marrón oscuro. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 10-20%) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,40 g, 22%) en forma de acite marrón oscuro. δH (DMSO-d6) 7,38 (1H, d, J 2,7 Hz), 6,98-6,94 (1H, m), 6,97 (1H, t, J 74,8 Hz), 6,75 (1H, d, J 8,8 Hz), 5,20 (2H, br. s). LCMS (ES+) 286,0 (M+H)+, RT 3,28 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 72
1-Óxido de piridazina
Se añadió ácido peracético (3,75 g, 36-40 % en peso en AcOH, 18,72 mmol) a una solución agitada de piridazina (0,25 g, 3,12 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
15 durante 24 h, luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de DCM (10 ml) y heptano (10 ml), y los disolventes se eliminaron de nuevo al vacío. Esta última etapa se repitió dos veces para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,29 g, 97%) en forma de aceite amarillo que se usó sin purificación adicional. δH (CDCl3) 8,49 (1H, s), 8,18 (1H, d, J 6,4 Hz), 7,69-7,56 (1H, m), 7,08 (1H, ddd, J 7,7, 5,3 y 0,8 Hz).
INTERMEDIARIO 73
6-{[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4
benzoxazin-6-il]amino}piridina-2-carbaldehído
Una solución agitada del Ejemplo 42 (0,08 g, 0,24 mmol), dicloruro de [1,1’-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno]paladio(II) (0,01 g, 0,016 mmol), terc-butóxido sódico (0,07 g, 0,726 mmol) y 2
25 bromopiridina-6-carboxaldehído dimetil-acetal (0,056 g, 0,24 mmol) en tolueno (2 ml) se calentó hasta 140ºC bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 2 h, y luego se concentró al vacío. Se añadieron DCM (20 ml) y agua (20 ml). La fracción orgánica se separó y concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (3 ml) y HCl acuoso 2M (3 ml). La solución se agitó a 60ºC durante 2 días, luego se concentró al vacío. Se añadieron DCM (5 ml) y agua (5 ml). La fracción orgánica se separó, se secó (MgSO4), filtró y concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,075 g, 80%) que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 436,4 (M+H)+, RT 3,20 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 74
3-[(6-bromopiridin-2-il)amino]propano-1,2-diol
Una solución agitada de 2,6-dibromopiridina (0,76 g, 3,20 mmol), 1-amino-2,3-dihidroxipropano (0,29 g,
35 3,20 mmol) y DIPEA (0,56 ml, 3,24 mmol) en tolueno (3,2 ml) se calentó hasta 160ºC bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 2 h, y luego se concentró al vacío. Se añadió agua (5 ml), la mezcla se sometió a ultrasonidos durante 10 minutos y luego se filtró a través de Celita®. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,239 g, 30%) en forma de sólido blanco que se usó sin purificación adicional. δH (DMSO-d6) 7,29-7,18 (1H, m), 6,92-6,79 (1H, m), 6,61 (1H, d, J 7,3 Hz), 6,51 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,79 (1H, d, J 4,9 Hz), 4,58 (1H, t, J 5,8 Hz), 3,65-3,54 (1H, m), 3,15-3,04 (1H, m). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 247,0 y 249,0 (proporción 1:1) (M+H)+, RT 2,07 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 75
2-Cloro-6-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi]piridina
45 Se añadió carbonato de cesio (2,97 g, 9,00 mmol) a una solución agitada de 2-cloro-6-hidroxipiridina (0,58 g, 4,50 mmol) y 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il-metilo p-toluenosulfonato (1,29 g, 4,50 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 85°C durante 18 h, y luego se fraccionó entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La fracción orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 50 ml), luego salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), filtró y concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (1,03 g, 94%) en forma de sólido blanco sucio que se usó sin purificación adicional. δH (DMSO-d6) 7,78 (1H, dd, J 8,1 y 7,5 Hz), 7,11 (1H, dd, J 7,5 y 0,6 Hz), 6,86 (1H, dd, J 8,1 y 0,6 Hz), 4,45-4,35 (1H, m), 4,33-4,18 (2H, m), 4,11-4,01 (1H, m), 3,77 (1H, dd, J 8,5 y 6,2 Hz), 1,34 (3H, s), 1,29 (3H, s). LCMS (ES+) 244,1 (M+H)+, RT 3,63 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 76
3-{[(3S)-4-(Terc-butoxicarbonil)morfolin-3-il]metil}-1-metil-2-(trimetilsilil)-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Se añadió NaH (0,19 g, dispersión el aceite al 60%, 4,93 mmol) a una solución agitada de Intermediario 41 (2,0 g, 4,48 mmol) en THF (30 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Luego se añadió yoduro de metilo (0,33 ml, 5,37 mmol) y la mezcla de reacción se dejó templar hasta temperatura ambiente, y luego se agitó durante 18 h. Se añadió agua (1 ml) y la mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadieron DCM (25 ml) y agua (10 ml). La fracción orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4), filtró y concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 10-25%) proporcionó el compuesto del epígrafe (1,95 g, 95%) en forma de aceite amarillo pálido. LCMS (ES+) 405,1 ((M-tBu)+H)+, RT 3,80 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 77
1-Metil-3-[(3S)-morfolin-3-il-metil]-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Se añadió HCl 4M en 1,4-dioxano (20 ml) a una solución agitada de Intermediario 76 (1,95 g, 4,23 mmol) en MeOH (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y luego se concentró al vacío. Se añadieron agua (10 ml) y DCM (10 ml). La fracción acuosa se separó, se basificó mediante la adición de NaHCO3 saturado acuoso, luego se extrajo con DCM (5 x 30 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (1,02 g, 84%) en forma de sólido amarillo que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 289,2 (M+H)+, RT 2,00 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 78
3-{[(3S)-4-(aminocarbonotioil)morfolin-3-il]metil}-1-metil-1H-indol-5-carboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Intermediario 77, según el Método K y se aisló en forma de goma marrón (80%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-6%). LCMS (ES+) 348,2 (M+H)+, RT 2,63 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 79
3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1metil-1H-indol-5-carboxilato de pentafluorofenilo
Se añadieron pentafluorofenol (0,49 g, 2,65 mmol), DIPEA (0,77 ml, 4,41 mmol) y EDC (0,55 g, 2,86 mmol) a una solución agitada del Ejemplo 123 (1,0 g, 2,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y luego se concentró al vacío. Se añadieron DCM (15 ml) y agua (15 ml). La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-4%) proporcionó el compuesto del epígrafe (1,04 g, 76%) en forma de goma amarilla. LCMS (ES+) 621,3 (M+H)+, RT 3,52 minutos (Método 4).
INTERMEDIARIO 80
3-{[(3S)-4-(Terc-butoxicarbonil)morfolin-3-il]metil}-5-cloro-2-(trimetilsilil)-1H-indol-7-carboxilato de metilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 26 y de 2-amino-5-cloro-3-yodobenzoato de metilo, según el Método I y se aisló en forma de sólido amarillo (48%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 10-15%). LCMS (ES+) 425,2 ((M-tBu)+H)+, RT 4,63 minutos (Método 3). LCMS (ES+) 309,1 (M+H)+, RT 2,20 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 81
5-Cloro-3-[(3S)-morfolin-3-ilmetil]-1H-indol-7-carboxilato de metilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 80 (disuelto en MeOH), según el Método J y se aisló en forma de goma amarilla (95%). LCMS (ES+) 309,1 (M+H)+, RT 2,20 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 82
Metilo 3-{[(3S)-4-(aminocarbonotioil)morfolin-3-il]metil}-5-cloro-1H-indol-7-carboxilato
5 Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 81 según el Método K y se aisló en forma de sólido amarillo (44%). LCMS (ES+) 368,0 (M+H)+, RT 2,84 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 83
Ácido 5-cloro-3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3il]metil}-1H-indol-7-carboxílico
10 Se añadió una solución de LiOH.H2O (0,21 g, 4,.91 mmol) en agua (5 ml) a una suspensión agitada del Ejemplo 128 (1,15 g, 2,46 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y MeOH (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 16 h, y luego se concentró al vacío. Se añadieron DCM (200 ml) y agua (100 ml). La fracción acuosa se separó, se acidificó hasta pH 1 mediante la adición de HCl acuoso 1M, luego se extrajo con EtOAc (4 x 200 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se concentraron al vacío para
15 proporcionar el compuesto del epígrafe (0,08 g, cuantitativo) en forma de sólido amarillo, que se usó sin purificación posterior. LCMS (ES+) 475,1 (M+H)+, RT 2,48 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 84
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1H
indol-6-carboxilato de pentafluorofenilo
20 Se añadieron pentafluorofenol (0,66 g, 3,81 mmol) y EDC (0,76 g, 3,99 mmol) a una solución agitada del Ejemplo 130 (1,6 g, 3,63 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. se añadieron agua (25 ml) y EtOAc (25 ml). La fracción orgánica se separó, secó (Na2SO4), se filtró y concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (1,85 g, 83%) en forma de sólido amarillo. δH (DMSO-d6) 11,53 (1H, s), 8,23 (1H, d, J 1,2 Hz), 7,98 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,81 (1H, d, J 8,4 y 1,4
25 Hz), 7,62 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,27 (1H, s), 4,31-4,22 (1H, m), 4,00 (1H, d, J 9,3 Hz), 3,76 (1H, d, J 11,5 Hz), 3,68-3,51 (4H, m), 3,33-3,25 (1H, m), 3,09 (1H, dd, J 14,2 y 5,6 Hz), 2,69 (1H, d, J 16,7 Hz), 2,56 (1H, d, J 16,7 Hz), 1,23 (3H, s), 1,21 (3H, s). LCMS (ES+) 607,0 (M+H)+, RT 3,56 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 85
2-{(3S)-3-[(5-Amino-1H-indol-3-il)metil]morfolin-4-il}-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin30 4(5H)-ona
Se añadió paladio al 10% p/p sobre carbono (0,20 g) a una solución agitada del Ejemplo 19 (1,65 g, 3,73 mmol) en EtOH (30 ml) y AcOH (5 ml). La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 24 h, luego se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (100 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml). La fracción orgánica se separó, luego se secó
35 (MgSO4) para proporcionar el compuesto del epígrafe (1,16 g, 75%) en forma de sólido púrpura que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 412,2 (M+H)+ RT 2,21 minutos (Método 4).
INTERMEDIARIO 86
(3S)-3-{[2-(Trimetil-silil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il]metil}morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 26 y 3-yodopiridin-4-il-amina, según el
40 Método I, y se aisló en forma de goma marrón (23%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 30-100%). LCMS (ES+) 390,2 (M+H)+, RT 2,44 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 87
3-[(3S)-Morfolin-3-il-metil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
Se añadió HCl 4M en 1,4-dioxano (20 ml) a una solución agitada de Intermediario 86 (0,55 g, 1,41 mmol)
45 en MeOH (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 días y luego se concentró al vacío. Se añadieron agua (10 ml) y DCM (20 ml). La fracción acuosa se basificó mediante la adición de solución de NH3 acuosa (20% v/v), y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF (10 ml), se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (2,8 ml, 1,0M en THF, 2,82 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio adicional (5,6 ml, 5,64 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 16 h, y luego se concentró al vacío para proporcionar el
5 compuesto del epígrafe (0,20 g, 66%) en forma de goma marrón que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 218,1 (M+H)+, RT 1,87 minutos (Método 4).
INTERMEDIARIO 88
(3S)-3-(1H-Pirrolo[3,2-c]piridin-3-il-metil)morfolina-4-carbotioamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 87 según el Método K y se aisló en forma
10 de goma amarilla (86%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, 0-MeOH/DCM al 15% con NH4OH al 1% añadido). LCMS (ES+) 277,1 (M+H)+, RT 1,79 minutos (Método 4).
INTERMEDIARIO 89
(3S)-3-{[5-Ciano-2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 26 y 4-amino-3-yodobenzonitrilo, según el
15 Método I, y se aisló en forma de sólido amarillo (50%) tras el tratamiento (EtOAc y agua) y purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 5-100%). LCMS (ES+) 414,0 (M+H)+, RT 3,92 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 90
3-[(3S)-Morfolin-3-il-metil]-1H-indol-5-carbonitrilo
20 Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 89 (disuelto en MeOH) según el Método J y se aisló en forma de sólido marrón (87%) que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 242,0 (M+H)+, RT 2,15 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 91
(3S)-3-[(5-Ciano-1H-indol-3-il)metil]morfolina-4-carbotioamida
25 Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 90 según el Método K y se aisló en forma de sólido blanco sucio (39%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 05%). LCMS (ES+) 301,0 (M+H)+, RT 2,77 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 92
4-Amino-3-yodo-N,N-dimetilbencenosulfonamida
30 Se añadió una suspensión de yodo (1,3 g, 4,99 mmol) y sulfato de plata (2,8 g, 8,00 mmol) en EtOH (40 ml) a una solución agitada de 4-amino-N,N-dimetilbencenosulfonamida (3,0 g, 14,98 mmol) en EtOH (165 ml) a 50°C. La misma adición se repitió tras 1 h de agitación a 50ºC, luego se agitó la mezcla de reacción a 50ºC durante 16 h. Se añadió nuevamente yodo (0,76 g, 3,00 mmol), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 h antes de fitlrarla a través de Celita®. El filtrado se concentró al vacío, y se añadió EtOH (70
35 ml). La suspensión se agitó a 50ºC durante 1 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, después se filtró para proporcionar el compuesto del epígrafe (2,7 g, 55%) en forma de sólido marrón que se usó sin purificación adicional. δH (DMSO-d6) 7,81 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,42 (1H, dd, J 8,6 y 2,1 Hz), 6,83 (1H, d, J 8,6 Hz), 6,12 (2H, br. s), 2,58 (6H, s). LCMS (ES+) 326,9 (M+H)+, RT 2,50 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 93
40 (3S)-3-({5-[(Dimetilamino)sulfonil]-2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il}metil)morfolina-4-carboxilato de tercbutilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 26 y Intermediario 92, según el Método I, y se aisló en forma de aceite amarillo (80%) tras tratamiento (DCM y agua) y purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/DCM al 0-10%). δH (DMSO-d6) 11,05 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,51
45 7,39 (1H, m), 7,32 (1H, dd, J8,6 y 1,5 Hz), 4,00-3,86 (1H, m), 3,85-3,72 (1H, m), 3,71-3,53 (1H, m), 3,533,36 (1H, m), 3,30-3,12 (5H, m), 2,45 (6H, s), 1,45-0,91 (9H, m), 0,29 (9H, s). LCMS (ES+) 496,4 (M+H)+, RT 3,12 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 94
N,N-Dimetil-3-[(3S)-morfolin-3-il-metil]-1H-indol-5-sulfonamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 93 (disuelto en MeOH), según el Método J, y se aisló en forma de aceite amarillo (92%) que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 324,2 5 (M+H)+, RT 1,70 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 95
(3S)-3-({5-[(Dimetilamino)sulfonil]-1H-indol-3-il}metil)morfolina-4-carbotioamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 94 según el Método K y se aisló en forma de sólido blanco (64%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-3%).
10 LCMS (ES+) 383,2 (M+H)+, RT 2,12 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 96
[4-(ciclopropilmetoxi)fenil]carbamato de terc-butilo
Se añadió carbonato de cesio a una solución agitada de 4-[N-(terc-butoxicarbonil)amino]fenol (5,0 g, 23,89 mmol) en DMF (140 ml) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 15 minutos, y luego se añadió bromuro de ciclopropilmetilo (2,3 ml, 23,89 mmol). . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se fraccionó entre Et2O (2 x 25 ml) y agua (100 ml). Las capas se separaron y la fracción acuosa se extrajo nuevamente con Et2O (3 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 150 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (5,1
20 g, 81 %) en forma de sólido rosa claro que se usó sin purificación adicional. δH (DMSO-d6) 8,82 (1H, br. s), 7,09-7,06 (2H, m), 6,59-6,54 (2H, m), 3,50 (2H, d, J 6,9 Hz), 1,22 (9H, s), 0,97-0,90 (1H, m), 0,34-0,28 (2H, m), 0,08-0,03 (2H, m). LCMS (ES+) 207,0 ((M-tBu)+H)+, RT 3,20 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 97 (MÉTODO X)
[4-(ciclopropilmetoxi)-2-yodofenil]carbamato de terc-butilo
25 Se añadió terc-butil-litio (28 ml, 1,7 M en pentano, 47,53 mmol) gota a gota a una solución agitada de Intermediario 96 (5,0 g, 19,01 mmol) en Et2O (140 ml) a -20°C. tras agitar a esta temperatura durante 3 h, la mezcla de reacción se enfrió hata 78ºC. Se añadió una solución de 1,2-diyodoetano (8,0 g, 28,52 mmol) en Et2O (60 ml) gota a gota, y la mezcla de reacción se templó gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Se añadió Na2S2O3 acuoso saturado (100 ml) y la mezcla se agitó durante 15
30 minutos. La fracción acuosa se separó y luego se extrajo con Et2O (3 x 40 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, 5% EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del epígrafe (5,0 g, 68%) en forma de aceite naranja. δH (DMSO-d6) 8,13 (1H, s), 7,13 (1H, d, J 2,8 Hz), 6,93 (1H, d, J 8,8 Hz), 6,68 (1H, dd, J 8,7 y 2,8 Hz), 3,56 (2H, d, J 7,0 Hz), 1,20 (9H, s), 0,99-0,89 (1H, m),
35 0,62-0,29 (2H, m), 0,09-0,05 (2H, m). LCMS (ES+) 375,0 (M-Me)+, RT 3,25 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 98
4-(Ciclopropilmetoxi)-2-yodoanilina
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 97 (disuelto en MeOH), según el Método J, y se aisló en forma de sólido naranja (95%) que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 290,0
40 (M+H)+, RT 1,87 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 99
(3S)-3-{[5-(ciclopropilmetoxi)-2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carboxilato de tercbutilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 26 y Intermediario 98, según el Método I, y
45 se aisló en forma de aceite amarillo (76%) tras tratamiento (DCM y agua) y purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/DCM al 0-5%). δH (DMSO-d6) 10,21 (1H, s), 7,07 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,27-6,94 (1H, m), 6,57 (1H, dd, J 8,9 y 2,4 Hz), 3,98-3,87 (1H, m), 3,77-3,68 (1H, m), 3,67-3,61 (2H, m), 3,59-3,48 (1H, m), 3,38 (1H, d, J 11,3 Hz), 3,25-3,02 (5H, m), 2,70-2,46 (1H, m), 1,30-1,14 (9H, m), 0,48-0,33 (2H, m), 0,20 (9H, s), 0,18-0,08 (2H, m). LCMS (ES+) 359,4 (M-BOC+H)+, RT 3,56 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 100
5 5-(Ciclopropilmetoxi)-3-[(3S)-morfolin-3-ilmetil]-1H-indol
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 99 (disuelto en MeOH), según el Método J, y se aisló en forma de sólido naranja (95%) que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 287,2 (M+H)+, RT 1,87 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 101
10 (3S)-3-{[5-(Ciclopropilmetoxi)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carbotioamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 100 según el Método K y se aisló en forma de sólido blanco (54%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-3%). LCMS (ES+) 346,2 (M+H)+, RT 2,42 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 102
15 (3S)-3-[3-(trietilsilil)prop-2-in-1-il]morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Se añadió n-butil-litio (14 ml, 2,5M en hexanos, 35,0 mmol) gota a gota durante 20 minutos a una solución agitada de acetileno de trietilsililo (6,3 ml, 35,0 mmol) en THF anhidro (80 ml) a 0ºC. Tras agitación a esta temperatura durante 30 minutos, esta mezcla de reacción se añadió a una suspensión fría (0ºC) de Intermediario 23 (2,5 g, 14,0 mmol) in DMPU (3,2 ml) y THF (15 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se 20 agitó a 0ºC durante 30 minutos, luego a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se enfrió instantáneamente mediante la adición de HCl acuoso 2M (5 ml). Se añadieron MeOH (20 ml) y HCl acuoso 2M adicional (20 ml, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h antes de concentrarla al vacío. El residuo se disolvió en DCM (80 ml), y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió DIPEA (3,7 ml, 21,0 mmol), seguido por dicarbonato de di-terc-butilo(4,6 g, 21,0 mmol). La mezcla de 25 reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua (150 ml). La fracción orgánica se separó, se lavó con salmuera (150 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 5-10%) proporcionó el compuesto del epígrafe (2,8 g, 60%) en forma de aceite incoloro. δH (DMSO-d6) 4,03 (1H, d, J 11,6 Hz), 3,96 (1H, dd, J 2,3 y 1,3 Hz), 3,77 (1H, dd, J 11,1 y 2,8 Hz), 3,65 (1H, d, J 12,9 Hz), 3,44 (1H, ddd, J 11,6, 3,3 y 1,3 Hz),
30 3,37 (1H, td, J 12,1 y 3,0 Hz), 3,12-2,95 (1H, m), 2,76 (1H, dd, J 16,4 y 10,6 Hz), 2,31 (1H, ddd, J 16,2, 4,5 y 0,8 Hz), 1,40 (9H, s), 0,90 (9H, t, J 8,1 Hz), 0,49 (6H, d, J 7,8 Hz).
INTERMEDIARIO 103
1-[(Metilsulfonil)metil]-4-nitrobenceno
A una solución agitada de bromuro de 4-nitrobencilo (10,0 g, 46,3 mmol) en DMF (25 ml) se añadió
35 metanosulfinato sódico (7,1 g, 69,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 30 minutos y luego se fraccionó entre agua (30 ml) y EtOAc (30 ml). La fracción orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 30 ml), se secó (Na2SO4), filtró y concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (7,5 g, 75%) en forma de sólido amarillo que se usó sin purificación adicional. δH (DMSO-d6) 8,28 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,70 (2H, d, J 8,8 Hz), 4,72 (2H, s), 2,97 (3H, s).
40 INTERMEDIARIO 104
4-[(Metilsulfonil)metil]anilina
Se pasó una solución de Intermediario 103 (0,94, 4,36 mmol) en EtOAc (88 ml) a través de un hidrogenador de flujo H-Cube®, usando H2 continuo sobre Pd/C a una velocidad de 1,5 ml/minuto a 40ºC. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de
45 sólido blanco (0,80 g, 98%) que se usó sin purificación adicional. δH (DMSO-d6) 7,03 (2H, d, J 8,3 Hz), 6,54 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,21 (2H, s), 4,21 (2H, s), 2,80 (3H, s). LCMS (ES+) 186,0 (M+H)+, RT 0,88 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 105
2-Yodo-4-[(Metilsulfonil)metil]anilina
Se añadió una solución de monocloruro de yodo (0,84 g, 5,17 mmol) en DCM (25 ml) gota a gota durante 30 minutos a una solución agitada de Intermediario 104 (0,80 g, 4,31 mmol) en DCM (25 ml), AcOH (2 ml) y MeOH (1 ml) a -15°C. La mezcla de reacción se dejó templar hasta temperatura ambiente, y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se basificó con la adición de una solución acuosa saturada de Na2CO3, La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), filtró y concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (1,48 g, cuantitativo) en forma de sólido marrón que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 312,0 (M+H)+, RT 2,79 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 106
(3S)-3-({5-[(metilsulfonil)metil]-2-(trietilsilil)-1H-indol-3-il}metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 102 y del Intermediario 105, según el Método I, y se aisló en forma de aceite naranja (57%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 30%). LCMS (ES+) 523,0 (M+H)+, RT 3,91 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 107
5-[(Metilsulfonil)metil]-3-[(3S)-morfolin-3-ilmetil]-1H-indol
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 106 (disuelto en MeOH), según el Método J, y se aisló en forma de aceite marrón pálido (73%) que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 309,0 (M+H)+, RT 1,95 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 108
(3S)-3-({5-[(Metilsulfonil)metil]-1H-indol-3-il}metil)morfolina-4-carbotioamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 107 según el Método K y se aisló en forma de sólido blanco (30%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 100%). LCMS (ES+) 368,0 (M+H)+, RT 2,60 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 109
1-(4-Amino-3-yodofenil)-2,2,2-trifluoroetanona
Se añadió monocloruro de yodo (0,77 g, 4,76 mmol) a una solución agitada de 1-(4-aminofenil)-2,2,2trifluoroetanona (1,0 g, 5,28 mmol) en solución de HCl acuosa 1M (70 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se basificó con la adición de solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOac (2 x 100 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 15-20%) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,983 g, 59%) en forma de sólido color crema. δH (CDCl3) 8,40 (1H, d, J 1,0 Hz), 7,92-7,85 (1H, m), 6,76 (1H, d, J 8,6 Hz), 4,91 (2H, br. s). LCMS (ES+) RT 2,86 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 110
(3S)-3-{[5-(trifluoroacetil)-2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 26 y Intermediario 109, según el Método I, y se aisló en forma de goma amarilla (88%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 10-15%). LCMS (ES+) 429,1 ((M-tBu)+H)+, RT 3,50 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 111
1-{3-[(3S)-Morfolin-3-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2,2,2-trifluoroetanona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 110 (disuelto en MeOH), según el Método J, y se aisló en forma de goma amarilla (76%) que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 313,0 (M+H)+, RT 1,89 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 112
5 (3S)-3-{[5-(Trifluoroacetil)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carbotioamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 111 según el Método K y se aisló en forma de goma amarilla (84%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-5%). LCMS (ES+) 372,2 (M+H)+, RT 2,44 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 113
10 [4-(Ciclobutiloxi)fenil]carbamato de terc-butilo
Se añadió carbonato de cesio (12,1 g, 37,02 mmol) y bromuro de ciclobutilo (2,0 g, 14,81 mmol) a una solución agitada de 4-[N-(terc-butoxicarbonil)amino]fenol (3,1 g, 14,81 mmol) en DMF (40 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, y luego a 60ºC durante 19 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y fraccionó entre agua (50 ml) y Et2O (100 ml). 15 Las capas se separaron, y la fracción acuosa se extrajo nuevamente con Et2O (3 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, 5-8% EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del epígrafe (1,6 g, 41%) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 7,24 (2H, d, J 8,9 Hz), 6,826,72 (2H, m), 6,31 (1H, br. s), 4,67-6,54 (1H, m), 2,52-2,36 (2H, m), 2,25-2,08 (2H, m), 1,94-1,78 (1H, m),
20 1,77-1,62 (1H, m), 1,53 (9H, s). LCMS (ES+) 208,0 ((M-tBu)+H)+, RT 3,10 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 114
[4-(Ciclobutiloxi)-2-yodofenil]carbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 113 según el Método X y se aisló en forma de aceite marrón (94%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al
25 10%). δH (CDCl3) 7,80 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,24 (1H, d, J 2,8 Hz), 6,81 (1H, dd, 1H, d, J 9,0 y 2,8 Hz), 6,53 (1H, br. s), 4,66-4,52 (1H, m), 2,52-2,36 (2H, m), 2,24-2,07 (2H, m), 1,98-1,78 (1H, m), 1,78-1,59 (1H, m), 1,54 (9H, s). LCMS (ES+) 334,0 ((M-tBu)+H)+, RT 3,32 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 115
4-(Ciclobutiloxi)-2-yodoanilina
30 Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 114 (disuelto en MeOH), según el Método J, y se aisló en forma de goma marrón (97%) que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 290,0 (M+H)+, RT 2,93 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 116
(3S)-3-{[5-(Ciclobutiloxi)-2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il]metil}-morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
35 Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 26 y del Intermediario 115, según el Método I, y se aisló en forma de goma marrón (36%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, 10-15% EtOAc/hexanos). LCMS (ES+) 403,3 ((M-tBu)+H)+, RT 3,73 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 117
5-(Ciclobutiloxi)-3-[(3S)-morfolin-3-ilmetil]-1H-indol
40 Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 116 (disuelto en MeOH), según el Método J, y se aisló en forma de goma marrón (83%) que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 287,1 (M+H)+, RT 1,89 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 118
(3S)-3-{[5-(Ciclobutiloxi)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carbotioamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 117 según el Método K y se aisló en forma de goma amarilla (69%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-4%). LCMS (ES+) 346,1 (M+H)+, RT 2,44 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIOS 119 Y 120
(3S)-3-[3-(Trimetilsilil)prop-2-in-1-il]morfolin-4-carbotioamida y (3S)-3-(Prop-2-in-1-il)morfolina-4carbotioamida, respectivamente
Se añadió n-butil-litio (86,2 ml, 2,5M en hexanos, 215,0 mmol) gota a gota durante 15 minutos a una solución agitada de acetileno de trimetil-sililo (30,3 ml, 215,0 mmol) en THF (300 ml) a 0ºC. Tras agitar a esta temperatura durante 30 minutos, se añadió el Intermediario 23 (19,3 g, 107,7 mmol) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos, y luego se dejó templar hasta temperatura ambiente. Tras agitar a temperatura ambiente durante 40 minutos, la mezcla de reacción se enfrió instantáneamente mediante adición de HCl acuoso 2M (80 ml) y MeOH (50 ml), luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF (60 ml), DIPEA (4,9 ml, 28,4 mmol), luego se añadió 1,1’-tiocarbonildiimidazol (5,3 g, 29,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, luego se fraccionó entre DCM (50 ml) y agua (30 ml). La fracción orgánica se secó (Na2SO4), filtró y concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-2%, seguida de EtOAc/hexnos al 60-80%) proporcionó el primer compuesto del epígrafe (2,35 g, 34%) en forma de goma marrón. LCMS (ES+) 257,0 (M+H)+, RT 3,206 minutos (Método 5), seguido por el segundo compuesto del epígrafe (1,55 g, 31%) en forma de goma marrón. LCMS (ES+) 185,0 (M+H)+, RT 2,47 minutos (Método 5). Ambos se usaron individualmente sin purificación adicional.
INTERMEDIARIO 121
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-2(trimetilsilil)-1-benzofuran-5-carboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 155 y 4-hidroxi-3-yodobenzoato de metilo, según el Método I, y se aisló en forma de goma marrón (49%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 60-100%). LCMS (ES+) 528,2 (M+H)+, RT 3,46 minutos (Método 9).
INTERMEDIARIO 122
Ácido 3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}1-benzofuran-5-carboxílico
Se añadió una solución de LiOH.H2O (0,054 g, 1,29 mmol) en agua (5 ml) a una solución agitada de Intermediario 121 (0,326 g, 0,62 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego a 60ºC durante 1 h, y luego a temperatura ambiente durante 18 h antes de concentrarla al vacío. El residuo se disolvió en agua (20 ml) y la solución se lavó con DCM (3 x 25 ml). La fracción acuosa se separó, se acidificó con HCl acuoso 1M, y luego se extrajo con EtOAc (4 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,135 g, 49%) en forma de sólido blanco sucio que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 442,2 (M+H)+, RT 1,82 minutos (Método 9).
INTERMEDIARIO 123
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1benzofuran-5-carboxilato de pentafluorofenilo
Se añadió pentafluorofenol (0,062 g, 0,34 mmol) y EDC (0,070 g, 0,37 mmol) a una solución agitada de Intermediario 122 (0,135 g, 0,31 mmol) en DMF (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, luego se usó como tal para la siguiente etapa. LCMS (ES+) 608,1 (M+H)+, RT 3,39 minutos (Método 9).
INTERMEDIARIO 124
6-Bromo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazina-4-carboxilato de terc-butilo
Se añadió NEt3 (2,8 ml, 18,69 mmol), seguido de DMAP (0,02 g, 0,16 mmol) y di-terc-butilodicarbonato (4,0 g, 18,69 mmol) a una solución agitada de 6-bromo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina (4,0 g, 18,69 mmol) en THF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 3 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, y luego se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 0-50%) proporcionó el compuesto del epígrafe (2,19 g, 37%) en forma de aceite incoloro. δH (CDCl3) 7,94 (1H, s), 6,99 (1H, dd, J 8,7 y 2,3 Hz), 6,67 (1H, d, J 8,9 Hz), 4,22-4,09 (2H, m), 3,82-3,72 (2H, m), 1,49 (9H, s). LCMS (ES+) 315,0 (M+H)+, RT 4,52 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 125
6-(1H-Pirazol-1-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazina-4-carboxilato de terc-butilo
Una suspensión agitada de Intermediario 124 (0,079 g, 0,25 mmol), carbonato de cesio (0,162 g, 0,50 mmol), oxido de cobre(I) (0,002 g, 0,025 mmol), pirazol (0,026 g, 0,37 mmol) e hidrazona de salicilaldehído (0,07 g, 0,05 mmol) en MeCN (1 ml), se agitó a 80ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró luego al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 0-50%) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,070 g, 93%) en forma de un sólido blanco sucio. δH (CDCl3) 8,26 (1H, s), 7,84 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,70 (1H, d, J 1,7 Hz), 7,33 (1H, dd, J 8,9 y 2,6 Hz), 6,96 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,44 (1H, t, J 2,1 Hz), 4,35-4,20 (2H, m), 3,84-3,98 (2H, m), 1,59 (9H, s). LCMS (ES+) 302,0 (M+H)+, RT 4,08 minutos (Método 2).
INTERMEDIARIO 126
6-(1H-Pirazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina
Una solución agitada de Intermediario 125 (0,07 g, 0,23 mmol) en TFA (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (5 ml), y la solución se trató con solución acuosa saturada de Na2CO3, La fracción orgánica se separó, y luego se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,045 g, 96%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3) 7,71 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,59 (1H, d, J 1,7 Hz), 6,92 (1H, d, J 2,3 Hz), 6,85-6,69 (2H, m), 6,33 (1H, t, J 2,3 Hz), 4,26-4,15 (2H, m), 3,44-3,34 (2H, m), 3,27-2,54 (1H, m). LCMS (ES+) 202,0 (M+H)+, RT 2,75 minutos (Método 2).
INTERMEDIARIO 127 (MÉTODO AC)
1-Ciclopropilmetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
Se añadió una solución de bis(trimetil-silil)amida sódica (0,71 ml, 2M en THF, 4,42 mmol), seguida de (bromo-metil)ciclopropano (0,19 ml, 1,93 mmol) a una solución agitada de éster de pinacol del ácido pirazol-4-borónico (0,25 g, 1,29 mmol) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en un tubo sellado durante 16 h, luego a 80ºC durante 4 h. Se añadió (bromo-metil)ciclopropano adicional (0,06 ml, 0,65 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 16 h, y luego se concentró al vacío. Se añadieron EtOAc (30 ml) y NH4Cl acuoso saturado (15 ml). La fracción orgánica se separó, se lavó con H2O (15 ml), luego salmuera (15 ml), se secó (MgSO4), filtró y concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,27 g, 84%) en forma de aceite amarillo transparente que se usó sin purificación adicional. δH (CDCl3) 7,82 (1H, s), 7,80 (1H, s), 3,99 (2H, d, J 7,2 Hz), 1,32 (12 H, s), 1,321,19 (1H, m), 0,70-0,59 (2H, m), 0,42-0,33 (2H, m). LCMS (ES+) 249,0 (M+H)+, RT 3,42 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 128
1-(3-Metoxipropil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de éster de pinacol del ácido pirazol-4-borónico y 1-bromo3-metoxipropano según el Método AC (90°C) y se aisló en forma de goma naranja (cuantitativo) que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 267,0 (M+H)+, RT 2,96 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 129
1-Metoxi-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]propan-2-ol
Se añadió una solución de bis(trimetil-silil)amida sódica (0,71 ml, 2M en THF, 1,42 mmol), seguida de 1cloro-3-metoxi-2-propanol (0,24 g, 2,58 mmol), a una solución agitada de éster de pinacol del ácido 5 pirazol-4-borónico (0,25 g, 1,29 mmol) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó en un vial sellado a 90ºC durante 6 días. Se añadió 1-cloro-3-metoxi-2-propanol adicional (0,24 g, 2,58 mmol), seguido de trietil-amina (0,35 ml, 2,60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 3 días, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadieron agua (2 ml) y EtOAc (2 ml). La fracción orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 2 ml), luego salmuera (2 ml), se secó (MgSO4), filtró y concentró al vacío para
10 proporcionar el compuesto del epígrafe (0,38 g, 96%) en forma de aceite naranja, que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 283,0 (M+H)+, RT 2,52 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 130
1-Alil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de éster de pinacol del ácido pirazol-4-borónico y bromuro
15 de alilo según el Método AC (tras agitación inicial a temperatura ambiente durante 16 h, se añadieron 0,3 equivalentes adicionales de bis(trimetil-silil)amida sódica y la mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 16 h) y se aisló en forma de aceite ámbar (cuantitativo) que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 235,0 (M+H)+, RT 3,09 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 131 (MÉTODO AE)
20 4-(4-Nitrofenil)morfolina
Se añadieron morfolina (4,7 ml, 53,15 mmol) y carbonato de cesio (17,3 g, 53,15 mmol) a una solución agitada de 4-fluoronitrobenceno (5,0 g, 35,43 mmol) en DMF (40 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 48 h, luego se añadió agua (50 ml). El sólido formado se filtró y se lavó en agua (5 x 100 ml) y luego Et2O (3 x 50 ml) para proporcionar el compuesto del epígrafe (6,5g, 88%) en forma de sólido
25 amarillo que se usó sin purificación adicional. δH (DMSO-d6) 8,12-8,02 (2H, m), 7,09-7,00 (2H, m), 3,793,68 (4H, m), 4,46-3,37 (4H, m). LCMS (ES+) 208,9 (M+H)+, RT 2,49 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 132 (MÉTODO AF)
4-(Morfolin-4-il)anilina
Se añadió paladio sobre carbono al 10% p/p (0,33 g) a una suspensión agitada de Intermediario 131 (6,5
30 g, 31,25 mmol) en EtOH (170 ml). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 16 h, luego se filtró a través de Celita®, se lavó con MeOH (5 x 100 ml) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (4,8 g, 86%) en forma de sólido púrpura, que se usó sin purificación adicional. δH (DMSO-d6) 6,72-6,65 (2H, m), 6,58-6,54 (2H, m), 4,55 (2H, br. s), 3,73-3,66 (4H, m), 4,91-2,84 (4H, m). LCMS (ES+) 178,9 (M+H)+, RT 1,86 minutos (Método 4).
35 INTERMEDIARIO 133 (MÉTODO AG)
[4-(morfolin-4-il)fenil]carbamato de terc-butilo
Se añadió DIPEA (5,6 ml, 32,36 mmol), seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (7,1 g, 32,36 mmol) a una solución agitada de Intermediario 132 (4,8 g, 26,97 mmol) en DCM (70 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua (50 ml) y se separaron las capas. La fracción
40 acuosa se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron al vacío. el residuo se trituró con hexanos, luego se filtró para proporcionar el compuesto del epígrafe (7,03 g, 93%) en forma de sólido púrpura. δH (DMSOd6) 9,01 (1H, br. s), 7,34-7,25 (2H, d, J 8,7 Hz), 6,87-6,79 (2H, d, J 9,0 Hz), 3,78-3,65 (4H, m), 3,07-2,93 (4H, m), 1,46 (9H, s). LCMS (ES+) 279,0 (M+H)+, RT 2,70 minutos (Método 4).
45 INTERMEDIARIO 134
[2-yodo-4-(morfolin-4-il)fenil]carbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 133 según el Método X y se aisló en forma de sólido amarillo pálido (48%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 0-30%). δH (DMSO-d6) 8,31 (1H, s), 7,32 (1H, d, J 2,8 Hz), 7,13 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,94 (1H, dd, J 2,8 y 8,9 Hz), 3,78-3,66 (4H, m), 3,14-3,02 (4H, m), 1,44 (9H, s). LCMS (ES+) 405,1 (M+H)+, RT 2,80 minutos (Método 10).
INTERMEDIARIO 135
2-Yodo-4-(morfolin-4-il)anilina
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 134 (disuelto en MeOH), según el Método J, y se aisló en forma de sólido amarillo (71 %) que se usó sin purificación adicional. δH (DMSO-d6) 7,11 (1H, d, J 2,8 Hz), 6,83 (1H, dd, J 8,8 y 2,8 Hz), 6,71 (1H, d, J 8,8 Hz), 4,72 (2H, br. s), 3,72-3,66 (4H, m), 2,92-2,85 (4H, m). LCMS (ES+) 305,1 (M+H)+, RT 1,76 minutos (Método 10).
INTERMEDIARIO 136
1-(4-Nitrofenil)azetidina
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 4-fluoronitrobenceno y hidrocloruro de azetidina según el Método AE y se aisló en forma de sólido amarillo (69%) tras trituración en agua, y luego en Et2O. δH (DMSO-d6) 8,10-7,99 (2H, m), 6,48-6,35 (2H, m), 4,04 (4H, t, J 7,5 Hz), 2,47-2,31 (2H, m). LCMS (ES+) 178,9 (M+H)+, RT 2,71 minutos (Método 3).
INTERMEDIARIO 137
4-(Azetidin-1il)anilina
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 136 según el Método AF y se aisló en forma de sólido púrpura (70%) que se usó sin purificación adicional. δH (DMSO-d6) 6,50-6,43 (2H, m), 6,23-6,16 (2H, m), 4,33 (2H, br. s), 3,61 (4H, t, J 7,0 Hz), 2,26-2,14 (2H, m). LCMS (ES+) 148,9 (M+H)+, RT 2,06 minutos (Método 4).
INTERMEDIARIO 138
[4-(Azetidin-1-il)fenil]carbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 137 según el Método AG y se aisló en forma de sólido púrpura (81%) tras trituración en hexanos. δH (DMSO-d6) 8,87 (1H, br. s), 7,21 (2H, d, J 8,7 Hz), 6,32 (2H, d, J 8,9 Hz), 3,71 (4H, t, J 7,0 Hz), 2,36-2,18 (2H, m), 1,45 (9H, s). LCMS (ES+) 249,9 (M+H)+, RT 2,91 minutos (Método 4).
INTERMEDIARIO 139
[4-(azetidin-1-il)-2-yodofenil)carbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 138 según el Método X y se aisló en forma de sólido amarillo pálido (43%), tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 0-30%). δH (DMSO-d6) 8,26 (1H, s), 7,03 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,80 (1H, d, J 2,6 Hz), 6,38 (1H, dd, J 8,6 y 2,6 Hz), 3,78 (4H, t, J 7,2 Hz), 2,37-2,20 (2H, m), 1,43 (9H, s). LCMS (ES+) 405,1 (M+H)+, RT 2,80 minutos (Método 10).
INTERMEDIARIO 140
4-(Azetidin-1-il)-2-yodoanilina
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 139 (disuelto en MeOH), según el Método J, y se aisló en forma de aceite amarillo (15%) que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 274,0 (M+H)+, RT 2,06 minutos (Método 10).
INTERMEDIARIO 141
6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-{[5-(morfolin-4-il)-2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 155 y del Intermediario 135, según el Método I, y se aisló en forma de goma amarilla (46%) tras tratamiento (DCM y agua) y purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-4%). LCMS (ES+) 554,3 (M+H)+, RT 2,58 minutos (Método 9).
INTERMEDIARIO 142
2-[(3S)-3-{[5-(Azetidin-1-il)-2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 155 y del Intermediario 140, según el Método I, y se aisló en forma de goma amarilla (21 %) tras tratamiento (DCM y agua) y purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-5%). LCMS (ES+) 524,3 (M+H)+, RT 2,15 minutos (Método 9).
INTERMEDIARIO 143
(4-Aminobencil)carbamato de terc-butilo
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (17,9 g, 81,8 mmol) en porciones durante 30 minutos, a una solución agitada de 4-aminobencilamina (10,0 g, 81,8 mmol) en MeOH (100 ml). La mezcla de reacción se concentró luego al vacío. Se añadió EtOac (100 ml) y la solución se lavó con NaH2PO4 acuoso 0,5 M (3 x 100 ml), se secó (Na2SO4), filtró y concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (15,34 g, 84%) en forma de sólido naranja pálido, que se usó sin purificación adicional. δH (DMSO-d6) 7,16-7,08 (1H, m), 6,89 (2H, d, J 8,1 Hz), 6,49 (2H, d, J 8,1 Hz), 4,91 (2H, s), 3,93 (2H, d, J 6,1 Hz), 1,38 (9H, s).
INTERMEDIARIO 144
(4-Amino-3-yodobencil)carbamato de terc-butilo
Se añadió CaCO3 (8,6 g, 83,0 mmol) seguido de yodo (17,5 g, 69,0 mmol) a una solución agitada de Intermediario 143 (15,3 g, 69,0 mmol) en MeOH (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 16 h, y luego se concentró al vacío. Se añadieron Na2S2O3 saturado acuoso (100 ml) y EtOAc (100 ml). La fracción orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 0-15%) proporcionó el compuesto del epígrafe (3,46 g, 14%) en forma de aceite naranja. LCMS (ES+) 371,0 (M+Na)+, RT 3,34 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 145
4-(Aminometil)-2-yodoanilina
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 144 (disuelto en MeOH), según el Método J, y se aisló en forma de aceite amarillo (94%) que se usó sin purificación adicional. δH (DMSO-d6) 7,51 (1H, d, J 1,5 Hz), 7,02 (1H, dd, J 8,3 y 1,8 Hz), 6,70 (1H, d, J 8,1 Hz), 5,01 (2H, s), 3,51 (2H, s), 2,00 (2H, s).
INTERMEDIARIO 146
N-(4-Amino-3-yodobencil)acetamida
Se añadió NEt3 (0,65 ml, 4,69 mmol), seguido por la adición lenta de cloruro de acetilo (0,26 ml, 3,71 mmol) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua (40 ml). La fracción acuosa se separó y extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (60 ml), se separaron via un cartucho separador de fases Isolute®, y luego se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 30100%) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,56 g, 50%) en forma de sólido amarillo. δH (DMSO-d6) 8,17 (1H, s), 7,43 (1H, d, J 1,5 Hz), 6,97 (1H, dd, J 8,1 y 1,5 Hz), 6,70 (1H, d, J 8,2 Hz), 5,11 (2H, s), 4,04 (2H, d, J 5,8 Hz), 1,83 (3H, s). LCMS (ES+) 291,0 (M+H)+, 313 (M+Na)+, RT 2,63 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 147
N-{[3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-2
(trimetilsilil)-1H-indol-5-il]metil}acetamida
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 155 y del Intermediario 146, según el Método I,
5 (se añadieron LiCl (1 equivalente) y Pd(OAc)2 (0,05 equivalentes) adicionales tras 16 h, y la mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 5 h más) y se aisló en forma de aceite amarillo (25%) tras tratamiento (EtOAc y agua) y purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-1%). δH (CDCl3) 8,03 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,33-7,27 (1H, m), 7,15 (1H, dd, J 8,3 y 1,3 Hz), 6,56-6,14 (1H, m), 5,15 (1H, s), 4,64-4,43 (2H, m), 4,38-4,25 (1H, m), 4,17-4,07 (1H, m), 3,84 (1H, d, J 11,9 Hz), 3,78-3,62 (3H, m), 3,58
10 3,37 (2H, m), 3,24-3,13 (1H, m), 2,85 (2H, s), 2,04 (3H, s), 1,37 (6H, d. J 5,5 Hz), 0,43 (9H, s). LCMS (ES+) 468 (M+H-TMS)+, RT 2,20 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 148
(3S)-3-{[5-ciano-1-metil-2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Se añadió n-butil-litio (1,9 ml, 2,5M en THF, 4,85 mmol) a una solución agitada de Intermediario 89 (1,6 g,
15 3,87 mmol) en THF (20 ml). Tras agitación a esta temperatura durante 10 minutos, se añadió MeI (0,3 ml, 4,84 mmol), y la mezcla de reacción se templó hasta temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron EtOAc (10 ml) y salmuera (20 ml). La fracción acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y evaporaron al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 15-60%) proporcionó el compuesto del
20 epígrafe (1,60 g, cuantitativo) en forma de sólido blanco sucio. LCMS (ES+) 427,0 (M+H)+, RT 2,51 minutos (Método 12).
INTERMEDIARIO 149
1-Metil-3-[(3S)-morfolin-3-il-metil]-1H-indol-5-carbonitrilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 148, según el Método J, y se aisló en 25 forma de aceite amarillo (71 %) que se usó sin purificación adicional. LC, RT 1,45 minutos (Método 12).
INTERMEDIARIO 150
(3S)-3-[(5-Ciano-1-metil-1H-indol-3-il)metil]morfolina-4-carbotioamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 149 según el Método K y se aisló en forma de sólido marrón (92%) que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 298,0 (M-NH2)+, RT 1,76
30 minutos (Método 12).
INTERMEDIARIO 151
(3S)-3-{[2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 26 y 2-yodoanilina, según el Método I, yse aisló en forma de sólido blanco (40%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2,
35 EtOAc/hexanos al 15-60%). LCMS (ES+) 333,0 ((M-tBu)+H)+, 2,50 minutos (Método 12).
INTERMEDIARIO 152
(3S)-3-{[1-Metil-2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 151 según el Método W (usando sólo 1,1 equivalente de NaH, realizando el tratamiento en EtOAc y agua, y secando la fracción orgánica separada
40 con Na2SO4) y se aisló en forma de aceite amarillo (24%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 15-60%). δH (DMSO-d6) 7,90-7,60 (1H, br. s), 7,39 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,25-7,10 (1H, m), 7,10-7,00 (1H, m), 4,07-4,05 (1H, m), 3,88-3,85 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,70-3,60 (1H, br. s), 3,48-3,39 (2H, m), 3,31-3,24 (1H, m), 3,24-3,22 (2H, m), 2,90-2,75 (1H, m), 1,38 (9H, s), 0,47 (9H, s). LCMS (ES+) 403,0 (M+H)+, 347,0 ((M-tBu)+H), RT 2,66 minutos (Método 12).
45
INTERMEDIARIO 153
1-Metil-3-[(3S)-morfolin-3-il-metil]-1H-indol
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 152, según el Método J, y se aisló en forma de aceite incoloro (88%) que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 230,0 (M+H)+, RT 1,53 5 minutos (Método 12).
INTERMEDIARIO 154
(3S)-3-[(1-Metil-1H-indol-3-il)metil]morfolina-4-carbotioamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 153 según el Método K y se aisló en forma de sólido amarillo (48%) que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 290,0 (M+H)+, RT 1,66 10 minutos (Método 12).
INTERMEDIARIO 155
4-[2-(2-Nitrofenoxi)etil]morfolina
Se añadió NaH (0,52 g, dispersión en aceite al 60%, 12,96 mmol) a una solución agitada de 4-(2hidroxietil) morfolina (1,7 g, 12,96 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura 15 ambiente durante 10 minutos, luego se enfrió hasta 0ºC. Se añadió una solución de 2-fluoronitrobenceno (1,5 g, 10,63 mmol) en DMF (2 ml) durante 5 min. La mezcla de reacción se dejó templar hasta temperatura ambiente, luego se agitó durante 2 h antes de la adición de HCl acuoso 2M (50 ml). La fracción acuosa se separó, se neutralizó con NaHCO3 acuoso saturado, y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron al vacío para
20 proporcionar el compuesto del epígrafe (2,4 g, 90%) en forma de aceite amarillo que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 253,0 (M+H)+, RT 2,06 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 156
2-[2-(Morfolin-4-il)etoxi]anilina
Se añadió cloruro de estaño (II) (6,5 g, 28,53 mmol) a una solución agitada de Intermediario 155 (2,4 g,
25 9,51 mmol) en EtOH (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 3 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente antes de la adición de NaOH acuoso 2M (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La fracción acuosa se separó y se extrajo con terc-butil-metil-éter (2 x 100 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (1,7 g, 80%) en forma de aceite amarillo que se usó sin
30 purificación adicional. LCMS (ES+) 223,0 (M+H)+, RT 1,07 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 157
{2-[2-(Morfolin-4-il)etoxilfenil}carbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 156 según el Método AG y se aisló en forma de aceite amarillo (90%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 35 0-5% con NEt3 al 1% añadido). LCMS (ES+) 323,0 (M+H)+, RT 2,40 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 158
{2-Yodo-6-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}carbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 157 según el Método X y se aisló en forma de sólido amarillo oscuro (65%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/DCM 40 al 0-100% con NEt3 al 1% añadido). LCMS (ES+) 449,0 (M+H)+, RT 2,36 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 159
2-Yodo-6-[2-(morfolin-4-il)etoxi]anilina
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 158, según el Método J, y se aisló en forma de aceite marrón (72%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/DCM al 0-100% con Et3N al 1% añadido). LCMS (ES+) 349,0 (M+H)+, RT 2,28 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 160
(3S)-3-{[7-(2-(Morfolin-4-il)etoxi)-2-(trietilsiil)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carboxilato de tercbutilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 102 y del Intermediario 159, según el Método I, y se aisló en forma de aceite amarillo (40%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 0-100%). LCMS (ES+) 560,0 (M+H)+, RT 2,81 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 161
(3S)-3-{[7-(2-(Morfolin-4-il)etoxi)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carbotioamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 160, según el Método J, seguido por el Método K, y se aisló en forma de aceite amarillo (33%) que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 405,0 (M+H)+, RT 2,01 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 162
4-Nitrobenceno-1,3-dicarboxilato de dimetilo
Se añadió peróxido de hidrógeno (2,5 ml, 30% en agua) a una solución agitada de 3-formil-4nitrobenzoato (1,5 g, 7,18 mmol) en ácido fórmico (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió peróxido de hidrógeno adicional (2,5 ml 30% en agua), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h antes de concentrarla al vacío. El residuo se disolvió en HCl al 2% en MeOH (40 ml). La solución se agitó a 70ºC durante 4 días, y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (10 ml), y la solución se lavó con NaHCO3 acuosa saturada (2 x 10 ml), se secó (MgSO4), filtró y concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (1,52 g, 87%) en forma de aceite incoloro. δH (CDCl3) 8,43 (1H, s), 8,29 (1H, dd, J 1,8 y 8,6 Hz), 7,92 (1H, d, J 8,3 Hz), 3,99 (3H, s), 3,95 (3H, s). LCMS (ES+) 240,0 (M+H)+, RT 1,80 minutos (Método 12).
INTERMEDIARIO 163
4-Nitro-N,N,N’,N’-tetrametilbenceno-1,3-dicarboxamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 162 y hidrocloruro de dimetilamina según el Método AH (la mezcla de reacción se neutralizó usando AcOH antes del tratamiento con DCM y NaHCO3 acuoso saturado) y se aisló en forma de aceite incoloro (90%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 2,5%). δH (CDCl3) 8,23 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,59 (1H, dd, J 1,8 y 8,3 Hz), 7,43 (1H, s), 3,16 (6H, s), 2,85 (6H, s). LCMS (ES+) 266,0 (M+H)+, RT 1,07 minutos (Método 12).
INTERMEDIARIO 164
4-Amino-N,N,N’,N’-tetrametilbenceno-1,3-dicarboxamida
Se añadió níquel Raney® (aprox. 0,5 g) a una solución agitada de Intermediario 163 (1,5 g, 5,66 mmol) en THF (15 ml). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 3 h, luego se filtró y concentró al vacío. La trituración en Et2O proporcionó el compuesto del epígrafe (1,1 g, 83%) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 7,31-7,27 (1H, m), 7,25 (1H, d, J 1,4 Hz), 6,70 (1H, d, J 6,2 Hz), 4,62 (2H, br. s), 3,06 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,04 (6H, s). LCMS (ES+) 236 (M+H)+, RT 0,90 minutos (Método 12).
INTERMEDIARIO 165
4-Amino-5-yodo-N,N,N’,N’-tetrametilbenceno-1,3-dicarboxamida
Se añadió tetrafluoroborato de dipiridina-yodonio (1,6 g, 4,25 mmol), seguido de ácido tetrafluorobórico (0,1 ml, en Et2O al 54%, 4,24 mmol) a una solución agitada de Intermediario 164 (1,1 g, 4,68 mmol) en DCM (16 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió DCM (10 ml) y la mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 10 ml). ). La fracción orgánica se secó (MgSO4), filtró y concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (1,4 g, 58%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3) 7,80 (1H, s), 7,21 (1H, d, J 0,8 Hz), 5,01 (2H, br. s), 3,04 (12H, s). LCMS (ES+) 262,0 (M+H)+, RT 1,27 minutos (Método 12).
INTERMEDIARIO 166
(3S)-3-({5,7-Bis[(dimetilamino)carbonil]-2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il}metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 26 y del Intermediario 165, según el Método I, y se aisló en forma de aceite incoloro (89%) tras tratamiento (DCM y salmuera) y purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/OCM al 2,5%). LCMS (ES+) 531,0 (M+1)+, RT 2,06 minutos (Método 12).
INTERMEDIARIO 167
3-{[(3S)-4-(Aminocarbonotioíl)morfolin-3-il]metil}-N,N,N’,N’-tetrametil-1H-indol-5,7-dicarboxamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 166, según el Método J, seguido por el Método K, y se aisló en forma de sólido blanco sucio (95%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 10%). LC/MS (ES+) 418,0 (M+H)+, RT 1,22 minutos (Método 12).
INTERMEDIARIO 168
N-metil-N-(4-nitrofenil)carbamato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de N-metil-4-nitroanilina y cloroformiato de metilo, según el Método Y, y se aisló en forma de sólido amarillo pálido (84%) tras trituración en MeOH frío. δH (DMSO-d6) 8,22 (2H, d, J 9,3 Hz), 7,64 (2H, d, J 9,3 Hz), 3,70 (3H, s), 3,32 (3H, s).
INTERMEDIARIO 169
N-(4-Aminofenil)-N-metilcarbamato de metilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 168 según el Método AF y se aisló en forma de sólido marrón (95%) que se usó sin purificación adicional. δH (DMSO-d6) 6,87 (2H, d, J 8,6 Hz), 6,51 (2H, d, J 8,7 Hz), 5,09 (2H, br. s), 3,53 (3H, s), 3,09 (3H, s). LCMS (ES+) 181,9 (M+H)+, RT 1,85 minutos (Método 9).
INTERMEDIARIO 170
N-(4-Amino-3-yodofenil)-N-metilcarbamato de metilo
Se añadió una solución de monocloruro de yodo (2,5 g, 15,62 mmol) en HCl acuoso 1M (50 ml) durante 30 minutos, a una solución agitada de Intermediario 169 (3,1 g, 17,36 mmol) en HCl acuoso 1M (200 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, y luego se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 30%) proporcionó el compuesto del epígrafe (1,62 g, 30%) en forma de aceite amarillo pálido. δH (DMSO) 7,44 (1H, d, J 2,4 Hz), 6,99 (1H, dd, J 8,5 y 2,4 Hz), 6,72 (1H, d, J 8,6 Hz), 5,21 (2H, br. s), 3,55 (3H, s), 3,09 (3H, s). LCMS (ES+) 306,9 (M+H)+, RT 1,89 minutos (Método 11).
INTERMEDIARIO 171
(3S)-3-({5-[N-(Metoxicarbonil)-N-(metil)amino]-2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il}metil)morfolina-4carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 26 y del Intermediario 170, según el Método I, y se aisló en forma de aceite naranja (78%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, 50% EtOAc/hexanos). LCMS (ES+) 476,0 (M+H)+, RT 3,29 minutos (Método 11).
INTERMEDIARIO 172
N-Metil-N-{3-[(3S)-morfolin-3-ilmetil]-1H-indol-5-il}carbamato de metilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 171, según el Método J, y se aisló en forma de aceite naranja (cuantitativo) que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 304,1 (M+H)+, RT 1,06 minutos (Método 11).
INTERMEDIARIO 173
N-(3-{[(3S)-4-(Aminocarbonotioil)morfolin-3-il]metil}-1H-indol-5-il)-N-metilcarbamato de metilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 172 según el Método K y se aisló en forma de aceite naranja (cuantitativo) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 10%). LCMS (ES+) 362,0 (M)+, RT 1,50 minutos (Método 12).
INTERMEDIARIO 174
1-(4-Amino-3-yodofenil)etanona
Se añadió una solución de 4-acetilanilina (4,1 g, 30,18 mmol) en MeOH (25 ml), seguida por una solución de monocloruro de yodo (5,2 g, 31,88 mmol) en MeOH (20 ml) gota a gota, a una suspensión agitada de CaCO3 (4,5 g, 45,27 mmol) en H2O (15 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, luego se diluyó con Et2O (150 ml). La fracción orgánica se separó, se lavó con agua (100 ml), luego salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), filtró y concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (3,5 g, 44 %) en forma de aceite marrón que se usó sin purificación adicional. δH (DMSO-d6) 8,14 (1H, d, J 1,8 Hz), 7,70 (1H, dd, J 8,3 y 1,8 Hz), 6,75 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,10 (2H, s), 2,41 (3H, s). LCMS (ES+) 261 (M)+, 283 (M+Na)+, RT 3,026 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 175
(3S)-3-{[5-acetil-2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 26 y del Intermediario 174, según el Método I, y se aisló en forma de aceite amarillo (61 %) tras tratamiento (EtOAc y agua) y purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 10%). LCMS (ES+) 453,0 (M+Na)+, 375 ((MtBu)+H)+, RT 3,87 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 176
1-{3-[(3S)-Morfolin-3-il-metil]-1H-indol-5-il}etanona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 175, según el Método J, y se aisló en forma de aceite marrón (95%) que se usó sin purificación adicional. δH (DMSO-d6) 11,12 (1H, s), 8,13 (1H, s), 7,60 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,28 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,15 (1H, d, J 1,7 Hz), 3,54-3,49 (2H, m), 3,44 (2H, s), 3,00 (1H, t, J 10,0 Hz), 2,83-2,78 (1H, m), 2,64-2,51 (4H, m), 2,51 (3H, s). LCMS (ES+) 259,0 (M+H)+, RT 2,12 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 177
(3S)-3-[(5-Acetil-1H-indol-3-il)metil]morfolina-4-carbotioamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 176 según el Método K y se aisló en forma de aceite marrón (81 %) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 010%). LCMS (ES+) 318,1 (M+H)+, RT 2,68 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 178
(4-cloro-2-hidroxifenil)carbamato de terc-butilo
Se añadió di-terc-butilodicarbonato (15,2 g, 69,65 mmol) a una solución agitada de 2-amino-5-clorofenol (5,0 g, 34,82 mmol) en THF (70 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 3 h, y luego se concentró al vacío. El sólido se trituró con hexanos, se filtró y lavó con ciclohexano para proporcionar el compuesto del epígrafe (7,3 g, 86%) en forma de sólido marrón. δH (CDCl3) 8,45 (1H, br. s), 7,00-6,96 (2H, m), 6,85 (1H, dd, J 8,5 y 2,2 Hz), 6,60 (1H, br. s), 1,50 (9H, s).
INTERMEDIARIO 179
(4-cloro-2-metoxifenil)carbamato de terc-butilo
Se añadió K2CO3 (1,5 g, 108,7 mmol), seguido de yoduro de metilo (4,5 ml, 72,0 mmol) a una solución agitada de Intermediario 178 (4,6 g, 18,9 mmol) en acetona anhidra (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 16 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de Celita® y el filtrado se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 20-80%) proporcionó el compuesto del epígrafe (4,8 g, cuantitativo) en forma de líquido marrón claro. δH (CDCl3) 8,05 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,04 (1H, br. s), 6,93 (1H, dd, J 8,7 y 2,2 Hz), 6,84 (1H, d, J 2,2 Hz), 3,87 (3H, s), 1,54 (9H, s).
INTERMEDIARIO 180
(4-Cloro-2-yodo-6-metoxifenil)carbamato de terc-butilo
Se añadió sec-butil-litio (11 ml, 1,4M en ciclohexano, 15,52 mmol) gota a gota, a una solución agitada de Intermediario 179 (2,0 g, 7,76 mmol) en THF (50 ml) a -20°C. Tras agitar a esta temperatura durante 10 minutos, la mezcla de reacción se enfrió hasta -78ºC. Se añadió una solución de 1,2-diyodoetano (3,3 g, 11,64 mmol) en THF (10 ml) gota a gota, y la mezcla de reacción se templó gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Se añadió agua (10 ml) gota a gota, y la mezcla se agitó durante 5 minutos, luego se diluyó con EtOAc (150 ml). La fracción orgánica se separó, se lavó con agua (3x50 ml), luego salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4), filtró y concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (2,6 g, 87%) en forma de sólido marrón que se usó sin purificación adicional. δH (CDCl3) 7,36 (1H, d, J 2,2 Hz), 6,79 (1H, d, J 2,2 Hz), 5,86 (1H, br. s), 3,78 (3H, s), 1,42 (9H,s).
INTERMEDIARIO 181
4-Cloro-2-yodo-6-metoxianilina
Se añadió TFA (10 ml) a una solución agitada de Intermediario 180 (2,6 g, 6,78 mmol) en DCM (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (30 ml), y la solución se lavó con NaHCO3 (3 x 10 ml), luego agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO4), filtró y concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 5%) proporcionó el compuesto del epígrafe (1,5 g, 79%) en forma de sólido marrón. δH (CDCl3) 7,15 (1H, d, J 2,1 Hz), 6,65 (1H, d, J 2,1 Hz), 4,15 (2H, br. s), 3,74 (3H, s).
INTERMEDIARIO 182
(3S)-3-{[5-Cloro-7-metoxi-2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il]metil} morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 26 y del Intermediario 181, según el Método I, y se aisló en forma de aceite amarillo (66%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 10%). δH (CDCl3) 8,15 (1H, br. s), 7,45 (1H, br. s), 6,61 (1H, d, J 1,3 Hz), 4,35-4,20 (1H, m), 4,00-3,80 (5H, m), 3,70-3,20 (5H, m), 2,95-2,85 (1H, m), 1,55 (9H, s), 0,44(9H, s).
INTERMEDIARIO 183
5-Cloro-7-metoxi-3-[(3S)-morfolin-3-ilmetil]-1H-indol
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 182, según el Método J, y se aisló en forma de sólido blanco (60%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 5%). δH (CDCl3) 8,39 (1H, br. s), 7,28 (1H, s), 7,05 (1H, s), 6,65 (1H, s), 3,95 (3H, s), 3,94-3,70 (2H, m), 3,60-3,50 (1H, m), 3,40-3,25 (1H, m), 3,20-3,00 (1H, m), 2,99-2,50 (4H, m). No se observó protón intercambiable.
INTERMEDIARIO 184
(3S)-3-[(5-Cloro-7-metoxi-1H-indol-3-il)metil]morfolina-4-carbotioamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 183 según el Método K y se aisló en forma de sólido blanco (46%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 50%). δH (DMSO-d6) 11,21 (1H, s), 7,50 (2H, br. s), 7,14 (1H, s), 6,66 (1H, s), 5,00 (1H, br. s), 3,92-3,85 (4H, m), 3,55 (1H, d, J 10,6 Hz), 3,38-3,31 (5H, m), 3,25-3,10 (1H, m), 2,85-2,70 (1H, m). No se observó protón intercambiable.
INTERMEDIARIO 185
4-Cloro-2-yodo-6-(trifluorometoxi)anilina
Se añadió una suspensión de yodo (1,2 g, 9,6 mmol) y sulfato de plata (2,6 g, 8,4 mmol) en EtOH (30 ml) a una solución agitada de 4-cloro-2-(trifluorometoxi)anilina (1,0 g, 4,7 mmol) en EtOH (50 ml) a 50°C. La
5 mezcla de reacción se agitó en la oscuridad a 50ºC durante 24 h, luego se enfrió hasta temperartura ambiente y se filtró a través de Celita®. El filtrado se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, acetato de etilo/hexanos al 0-55%) proporcionó el compuesto del epígrafe (1,6 g, cuantitativo) en forma de sólido marrón pálido. δH (CDCl3) 7,59 (1H, d, J 1,7 Hz), 7,18 (1H, d, J 1,7 Hz), 4,35 (2H, br. s). LCMS (ES+) 337,8 (M+H)+, RT 3,81 minutos (Método 5).
10 INTERMEDIARIO 186 (3S)-3-{[5-Cloro-7-(trifluorometoxi)-2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 26 y del Intermediario 185, según el Método I, y se aisló en forma de aceite amarillo (66%) tras purificación mediante cromatografía en
15 columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 10%). δH (CDCl3) 7,95 (1H, s), 7,60 (1H, br. s), 6,93 (1H, s), 4,20-4,05 (1H, m), 3,90-3,10 (7H, m), 2,85-2,70 (1H, m), 1,34 (9H, s), 0,30 (9H, s).
INTERMEDIARIO 187
5-Cloro-3-[(3S)-morfolin-3-il-metil]-7-(trifluorometoxi)-1H-indol
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 186, según el Método J, y se aisló en
20 forma de sólido blanco (57%) que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 335,0 (M+H)+, RT 2,46 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 188
(3S)-3-{[5-Cloro-7-(trifluorometoxi)-1H-indol-3-il}morfolina-4-carbotioamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 187 según el Método K y se aisló en forma
25 de sólido blanco (15%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 050%). LCMS (ES+) 393,9 (M)+, RT 3,29 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 189
3-{[(3S)-4-(Aminocarbonotioil)morfolin-3-il]metil}-5-cloro-1H-indol-7-carboxamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 81 según el Método K (tras agitar a 50°C
30 durante 8 h, se añadió NH3 acuoso adicional (20% v/v, en exceso), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h) y se aisló en forma de aceite marrón (24%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc). LCMS (ES+) 353,0 (M+H)+, RT 1,42 minutos (Método 12).
INTERMEDIARIO 190
6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-{[2-(trimetilsilil)-1-benzofuran-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,735 dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 155 y 2-yodofenol , según el Método I, y se aisló en forma de aceite amarillo (77%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 0-50%). δH (CDCl3) 7,84-7,81 (1H, m), 7,27-7,25 (1H, m), 7,11-7,07 (2H, m), 5,00-4,90 (1H, m), 4,30-4,20 (1H, m), 4,00-3,86 (1H, m), 3,60-3,20 (7H, m), 1,41 (2H, s), 1,98-1,20 (6H, m), 0,22
40 (9H, s).
INTERMEDIARIO 191
4-Hidroxi-3-yodobenzaldehído
Se añadió N-yodosuccinimida (4,5 g, 19,67 mmol) a una solución agitada de 4-hidroxibenzaldehído (2,0 g, 16,39 mmol) en AcOH (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, luego se filtró. El filtrado se vertío sobre agua (100 ml) y se añadió EtOAc (50 ml). Se separó la fracción acuosa y luego se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 20 ml), se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (2,0 g, 50%) en forma de sólido blanco que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES-) 247,1 (M-H)-, RT 1,44 minutos (Método 9).
INTERMEDIARIO 192
4-Hidroxi-3-yodobenzonitrilo
Se añadió acetato sódico (2,1 g, 25,16 mmol), seguido por hidrocloruro de hidroxilamina (8,7 g, 125,8 mmol) a una solución agitada de Intermediario 191 (5,2 g, 20,97 mmol) en ácido fórmico (60 ml). La mezcla de reacción se agitó a 105°C durante 3 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua. El sólido formado se filtró para proporcionar el compuesto del epígrafe (3,0 g, 58%) en forma de sólido blanco que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 246,1 (M+H)+, RT 1,64 minutos (Método 11).
INTERMEDIARIO 193
3-[(3S)-Morfolin-3-ilmetil]-1-benzofuran-5-carbonitrilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 26 y Intermediario 192, según el Método I, seguido por el Método J, luego por el Método AI, y se aisló en forma de sólido amarillo (10%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-10%). LCMS (ES+) 243,1 (M+H)+, RT 1,41 minutos (Método 12).
INTERMEDIARIO 194
(3S)-3-[(5-Ciano-1-benzofuran-3-il)metil]morfolina-4-carbotioamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 193 según el Método K y se aisló en forma de sólido amarillo (cuantitativo) que se usó sin purificación adicional. LCMS(ES+) 302,1 (M+H+), RT 1,54 minutos (Método 12).
INTERMEDIARIO 195
N-(4,5-Dimetoxi-2-yodofenil)acetamida
Se añadió una solución de monocloruro de yodo (6,3 g, 39 mmol) en DCM (50 ml) gota a gota, a una solución de N-(3,4-dimetoxifenil)acetamida (6,3 g, 32,0 mmol) en DCM (100 ml) y AcOH (6,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió Na2S2O3 saturado acuoso (500 ml). La fracción orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 250 ml), luego con salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), filtró y concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 50%) proporcionó el compuesto del epígrafe (7,5 g, 72%) en forma de sólido oscuro. LCMS (ES+) 321,8 (M+H)+, RT 2,67 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 196
4,5-Dimetoxi-2-yodoanilina
Se agitó a 100ºC durante 3 h una suspensión de Intermediario 195 (7,0 g, 21,8 mmol) y NaOH (44,0 g, 1100 mmol) en EtOH (500 ml) y agua (200 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se concentró al vacío. Se añadieron CHCl3 (300 ml) y agua (300 ml). La fracción orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 300 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (5,2 g, 84%) en forma de aceite rosa pálido que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 279,8 (M+H)+, RT 2,95 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 197
(3S)-3-{[5,6-Dimetoxi-2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 26 y del Intermediario 196, según el Método I, y se aisló en forma de aceite amarillo (66%) tras tratamiento (EtOAc y agua) y purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 20-33%). δH (CDCl3) 7,55 (1H, br. s), 7,407,10 (1H, m), 6,66 (1H, s), 4,18-3,99 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,74 (1H, br. s), 3,71 (3H, s), 3,62 (1H, d, J 7,3 Hz), 3,53 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,36-3,07 (4H, m), 2,69 (1H, d, J 14,3 Hz), 1,26 (9H, s), 0,20 (9H, s).
INTERMEDIARIO 198
5,6-Dimetoxi-3-[(3S)-morfolin-3-il-metil]-1H-indol
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 197 (disuelto en MeOH), según el Método J, y se aisló en forma de aceite amarillo (25%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-20%). LCMS (ES+) 277,1 (M+H)+, RT 2,03 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 199
(3S)-3-[(5,6-Dimetoxi-1H-indol-3-il)metil]morfolina-4-carbotioamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 198 según el Método K y se aisló en forma de espuma amarilla (38%) que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 336,0 (M+H)+, RT 2,57 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 200
(3S)-3-{[6-Metoxi-2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 26 y 2-yodo-5-metoxianilina, según el Método I, y se aisló en forma de cristal transparente (80%) tras tratamiento (EtOAc y agua) y purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 0-10%). LCMS (ES+) 419,1 (M+H)+, RT 3,87 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 201
6-Metoxi-3-[(3S)-morfolin-3-il-metil]-1H-indol
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 200 (disuelto en MeOH), según el Método J, y se aisló en forma de espuma blanca (97%) que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 247,1 (M+H)+, RT 2,07 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 202
2-Yodo-4-(metilsulfonil)anilina
Se añadió KOtBu (1,3 g, 11,4 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-(metilsulfonil)anilina (2,0 g, 9,7 mmol) en EtOH (40 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, luego se añadió una suspensión de sulfato de plata (3,3 g, 10,6 mmol) y yodo (2,4 g, 9,6 mmol) en EtOH (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 3 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de Celita®, y el filtrado se concentró al vacío. La recristalización a partir de EtOH proporcionó el compuesto del epígrafe (1,9 g, 66%) en forma de sólido blanco sucio. LCMS (ES+) 319,8 (M+Na)+, RT 2,77 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 203
(3S)-3-{[5-(metilsulfonil)-2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 26 y del Intermediario 202, según el Método I, y se aisló en forma de espuma blanca (48%) tras tratamiento (EtOAc y agua) y purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 0-33%). δH (CDCl3) 8,71-8,30 (1H, br. s), 8,26 (1H, br. s), 7,75 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,48 (1H, d, J 8,6 Hz), 4,31-4,20 (1H, m), 3,98-3,80 (2H, m), 3,69 (1H, d, J 11,4 Hz), 3,60-3,19 (5H, m), 3,12 (3H, s), 1,28 (9H, s), 0,47 (9H, s).
INTERMEDIARIO 204
5-(Metilsulfonil)-3-[(3S)-morfolin-3-ilmetil]-1H-indol
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 203 (disuelto en MeOH), según el Método J, y se aisló en forma de espuma de color blanco sucio (cuantitativo) que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 295,0 (M+H)+, RT 1,90 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 205
(3S)-3-{[5-(Metilsulfonil)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carbotioamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 204 según el Método K y se aisló en forma de sólido blanco (58%) que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 354,0 (M+H)+, RT 2,54 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 206
N-(6-Yodo-1,3-benzodioxol-5-il)acetamida
Se añadió una solución de monocloruro de yodo (6,3 g, 38,8 mmol) en DCM (50 ml), a una solución agitada de 3,4-metilendioxiacetanilida (7,7 g, 43,0 mmol) en DCM (100 ml) y AcOH (6,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió Na2S2O3 acuoso saturado (500 ml). La fracción orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 50%) proporcionó el compuesto del epígrafe (7,5 g, 57%) en forma de sólido marrón. LCMS (ES+) 306,0 (M+H)+, RT 2,75 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 207
6-Yodo-1,3-benzodioxol-5-amina
Se añadió una solución de hidróxido sódico (20,0 g, 500 mmol) en agua (12 ml) a una solución agitada de Intermediario 206 (5,0 g, 16,4 mmol) en EtOH (150 ml). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 16 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con DCM (4 x 200 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (3,5 g, 83%) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 7,08 (1H, s), 6,40 (1H, s), 5,90 (2H, s), 3,80 (2H, br. s).
INTERMEDIARIO 208
(3S)-3-{[6-(Trimetilsilil)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-il]metil}morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 26 y del Intermediario 207, según el Método I, y se aisló en forma de espuma blanca (80%) tras tratamiento (EtOAc y agua) y purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 0-10%). LCMS (ES+) 433,0 (M+H)+, RT 3,89 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 209
7-[(3S)-Morfolin-3-il-metil]-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 208 (disuelto en MeOH), según el Método J, y se aisló en forma de espuma blanca (96%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-10%). LCMS (ES+) 261,0 (M+H)+, RT 2,11 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 210
(3S)-3-(5H-[1,3]Dioxolo[4,5-f]indol-7-ilmetil)morfolina-4-carbotioamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 209 según el Método K y se aisló en forma de sólido blanco sucio (65%) que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 320,0 (M+H)+, RT 2,74 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 211
3-{[(3S)-4-(Terc-butoxicarbonil)morfolin-3-il]metil}-6-cloro-2-(trimetilsilil)-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 26 y 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo, según el Método I, y se aisló en forma de espuma blanca (49%) tras tratamiento (EtOAc y agua) y purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 0-10%). δH (CDCl3) 8,50 (1H, br. s), 7,96 (1H, s), 7,34 (1H, s), 4,28-4,12 (1H, m), 3,92-3,82 (4H, m), 3,70 (1H, br. s), 3,61-3,12 (5H, m),
5 2,98-2,78 (1H, m), 1,39 (9H, s), 0,36 (9H, s). LCMS (ES+) 424,9 y 426,9 ((M-tBu)+H)+, RT 3,91 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 212
3-{[(3S)-4-(Aminocarbonotioíl)morfolin-3-il]metil}-6-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 211, según el Método J, seguido por el
10 Método K, y se aisló en forma de espuma amarilla pálida (42%) que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 389,9 y 391,0 (M+Na)+, RT 2,83 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 213
2-Yodo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina
Se añadió CaCO3 (1,2 G, 12,0 mmol), seguido por una solución de monocloruro de yodo (1,2 g, 7,38
15 mmol) en MeOH (10 ml) a una solución agitada de 1-(4-aminofenil)-1,2,4-triazol (1,0 g, 6,25 mmol) en MeOH (10 ml) y agua (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, y luego se fraccionó entre EtOAc (100 ml) y Na2S2O3 acuoso saturado (100 ml). La fracción orgánica se separó, se lavó con Na2S2O3 acuoso saturado (100 ml), luego agua (100 ml), salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4), filtró y concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2,
20 EtOAc/hexanos al 0-100%) proporcionó el compuesto del epígrafe (1,2 g, 67%). LCMS (ES+) 286,9 (M+H)+, RT 2,78 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 214
(3S)-3-{[5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carboxilato de tercbutilo
25 Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 26 y del Intermediario 213, según el Método I, y se aisló en forma de sólido amarillo (44%) tras tratamiento (EtOAc y agua) y purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 0-33%). LCMS (ES+) 498,2 (M+H)+, RT 4,03 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 215
30 3-[(3S)-Morfolin-3-il-metil]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-indol
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 214 (disuelto en MeOH), según el Método J, y se aisló en forma de sólido amarillo pálido (78%) tras trituración en Et2O. LCMS (ES+) 284,0 (M+H)+, RT 2,05 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 216
35 (3S)-3-{[5-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carbotioamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 215 según el Método K y se aisló en forma de espuma blanco sucio (cuantitativo), que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 343,0 (M+H)+, RT 2,53 minutos (Método 5).
INTERMEDIARIO 217
40 7-Bromo-6-metil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona
Se añadió bromo (15,0 g, 93,7 mmol) gota a gota a una suspensión de 6-metil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)ona (10,0 g, 61,3 mmol) en DCM (200 ml) y THF (200 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos y luego se filtró. El sólido se lavó con Et2O (200 ml) para proporcionar el compuesto del epígrafe (11,95 g, 80%) en forma de sólido blanco que se usó sin purificación adicional. δH
45 (CDCl3) 8,95 (1H, s), 7,16 (1H, s), 6,70 (1H, s), 4,59 (2H, s), 2,31 (3H, s).
INTERMEDIARIO 218
7-Bromo-6-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 217 según el Método M y se aisló en forma de sólido blanco (95%) que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 228,0 (M)+, RT 3,52 5 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 219 (MÉTODO AK)
7-Bromo-6-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazina-4-carbotioamida
Se añadió 1,1’-tiocarbonildiimidazol (13,0 g, 72,99 mmol) a una suspensión agitada de Intermediario 218 (11,1 g, 48,66 mmol) en THF (130 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 120°C bajo irradiación de 10 microondas en un tubo sellado durante 20 minutos, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió NH3 (200 ml, solución 7N en MeOH, 1400 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 días, y luego se concentró al vacío. Se añadieron HCl acuoso (1M, 50 ml) y Et2O (100 ml), y el sólido formado se filtró para proporcionar el compuesto del epígrafe (9,6 g, 69%) en forma de sólido marrón pálido. δH (DMSO-d6) 8,65 (2H, br. s), 7,38 (1H, s), 7,16 (1H, s), 4,30-4,22 (4H, m), 2,25 (3H, s). LCMS (ES+) 287,2
15 y 289,1 (M+H)+, RT 3,41 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 220
4-{[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-6-metil-3,4-dihidro-2H-1,4
benzoxazin-7-il]amino}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 210 y 4-amino-1-BOC-piperidina según el
20 Método U y se aisló en forma de cristal amarillo (57%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 40-100%). LCMS (ES+) 528,1 (M+H)+, RT 3,83 minutos (pH 2,5) (Método 1).
INTERMEDIARIO 221
4-{N-[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-6-metil-3,4-dihidro-2H-1,425 benzoxazin-7-il]-N-(metil)amino}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió K2CO3 (0,026 g, 0,187 mmol), seguido por yoduro de metilo (0,06 ml, 0,962 mmol), a una solución agitada de Intermediario 220 (0,047 g, 0,09 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, y luego se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 20-100%, seguido de SiO2, MeOH/DCM al 15% con
30 NH4OH al 2% añadido) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,033 g, 67%) en forma de sólido amarillo. LCMS (ES+) 542,1 (M+H)+, RT 3,52 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 222
7-Bromo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del 7-bromo-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona según el Método
35 M y se aisló en forma de aceite blanco sucio (76%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 0-100%). δH (DMSO-d6) 6,82-6,77 (2H, m), 6,50 (1H, d, J 9,0 Hz), 6,04-5,86 (1H, br. s), 4,10 (2H, t, J 4,0 Hz), 3,29-3,23 (2H, m). LCMS (ES+) 213,9 y 215,9 (M+H)+, RT 3,28 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 223
40 7-Bromo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazina-4-carbotioamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 222 según el Método AK y se aisló en forma de sólido color crema (62%) tras trituración en agua y luego en Et2O. δH (DMSO-d6) 8,25 (2H, br. s), 7,39 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,15 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,07 (1H, dd, J 8,7 y 2,3 Hz), 4,30-4,21 (4H, m). LCMS (ES+) 272,9 y 274,9 (M+H)+, RT 3,14 minutos (Método 1).
45
INTERMEDIARIO 224
Éster dietílico del ácido {3-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]propil}fosfónico
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del éster de pinacol del ácido y (3-bromopropil)fosfonato de dietilo según el Método AC (agitado en un vial sellado a temperatura ambiente durante 16 h, luego calentando hasta 80°C durante 4 h antes de la adición de (3-bromopropil)fosfonato de dietilo, y calentando hasta 90°C durante 3 días adicionales) y se aisló en forma de goma marrón (64%). LCMS (ES+) 373 (M+H)+, RT 3,73 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 225
1-(Tetrahidroprran-2-il-metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del éster de pinacol del ácido pirazol-4-borónico y 2(bromometil)tetrahidro-2H-pirano según el Método AC (agitado en un vial sellado a temperatura ambiente durante 16 h, luego calentando hasta 80°C durante 4 h antes de la adición de más 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y calentando hasta 80°C durante 2 días adicionales) y se aisló en forma de goma marrón (75%). LCMS (ES+) 293 (M+H)+, RT 3,41 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 226
N,N-Dimetil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]-acetamida
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del éster de pinacol del ácido pirazol-4-borónico y 2-cloroN,N-dimetilacetamida según el Método AC (calentando hasta 90°C durante 4 h) y se aisló en forma de goma naranja (cuantitativo). LCMS (ES+) 280 (M+H)+, RT 2,38 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 227
3-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]propan-1-ol
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del éster de pinacol del ácido pirazol-4-borónico y 3-cloro-1propanol según el Método AC (calentando hasta 90°C durante 6 días antes de la adición de más 3-cloro1-propanol y trietilamina, y calentando hasta 90°C durante 3 días adicionales) y se aisló en forma de goma marrón (cuantitativo). LCMS (ES+) 253 (M+H)+, RT 2,53 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 228
1-{2-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]letil}piperidina
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del éster de pinacol del ácido pirazol-4-borónico e hidrocloruro de 1-(2-cloroetil)piperidina según el Método AC (calentando hasta 90°C durante 6 días antes de la adición de más hidrocloruro de 1-(2-cloroetil)piperidina, y calentando hasta 90°C durante 3 días más) y se aisló en forma de goma marrón (69%). LCMS (ES+) 305 (M+H)+, RT 1,91 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 229
1-[2-(Pirrolidin-1-il)etil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del éster de pinacol del ácido pirazol-4-borónico e hidrocloruro de 1-(2-cloroetil)pirrolidina según el Método AC, (calentando hasta 90°C durante 6 días antes de la adición de más hidrocloruro de (1-(2-cloroetil)pirrolidina y calentando hasta 90°C durante 3 días más) y se aisló en forma de goma marrón (45%). LCMS (ES+) 292 (M+H)+, RT 1,81 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 230
N,N-Dimetil-N-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]etil}-amina
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del éster de pinacol del ácido pirazol-4-borónico e hidrocloruro de 2-cloro-N,N-(dimetil)etilamina según el Método AC (calentando hasta 90°C durante 6 días antes de la adición de más 2-cloro-N,N-(dimetil)etilamina hidrocloruro y trietilamina, y luego calentando hasta 90°C durante 3 días más) y se aisló en forma de aceite marrón (43%). LCMS (ES+) 266 (M+H)+, RT 1,73 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 231
3-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)pirazol-1-ilmetil]piridina
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del éster de pinacol del ácido pirazol-4-borónico y cloruro de 3-picolilo (preparado a partir de la sal de hidrocloruro usando una suspensión de poliestireno de morfolinometilo en DMF prehinchada) según el Método AC (calentando hasta 100°C bajo irradiación de microondas durante 2 h) y se aisló en forma de aceite marrón (71%). LCMS (ES+) 286 (M+H)+, RT 1,98 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 232
N,N-Dimetil-N-{3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]-propil}amina
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del éster de pinacol del ácido pirazol-4-borónico e hidrocloruro de 3-cloro-N,N-(dimetil)propilamina según el Método AC (calentando hasta 90°C durante 6 días antes de la adición de más 3-cloro-N,N-(dimetil)propilamina hidrocloruro y trietilamina, y luego calentando hasta 90°C durante 3 días más) y se aisló en forma de aceite marrón (42%). LCMS (ES+) 280 (M+H)+, RT 1,75 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 233
1-Metil-(2RS)-2-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]-etil}piperidina
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del éster de pinacol del ácido pirazol-4-borónico e hidrocloruro de 2-(2-cloroetil)-1-metilpiperidina según el Método AC (calentando hasta 90°C durante 6 días antes de la adición de más 2-(2-cloroetil)-1-metilpiperidina hidrocloruro y trietilamina, y luego calentando hasta 90°C durante 3 días más) y se aisló en forma de aceite marrón (cuantitativo). LCMS (ES+) 320 (M+H)+, RT 1,85 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 234
5-[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6il]piridina-2-carboxaldehído
Se añadió bromuro de tetra-n-butil-amonio (438 mg, 1,36 mmol), fosfato potásico (384 mg, 1,81 mmol), 5bromo-2-formilpiridina (337 mg, 1,81 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (107 mg, 0,091 mmol) a una suspensión del Ejemplo 292 (400 mg, 0,907 mmol) en THF (12 ml) y agua (3 ml). La reacción se calentó a 120°C bajo irradiación de microondas durante 30 minutos. La mezcla resultante se trituró con agua (3 x 30 ml), Et2O (3 x 30 ml) y EtOAc (2 x 30 ml) y el sólido se secó al vacío para producir el compuesto del epígrafe (110 mg, 29%) en forma de sólido blanco sucio (pureza de 90%). LCMS (ES+) 421,0 (M+H)+, RT 3,17 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 235
5-Bromopirimidin-2-carboxamida
Se añadió cloruro de oxalilo (0,082 ml, 0,931 mmol) y DMF (2 gotas) a una solución de ácido 5bromopirimidina-2-carboxílico (135 mg, 0,665 mmol) bajo nitrógeno en DCM (10 ml). La reacción se dejó luego en agitación durante 1 h y luego se concentró al vacío. Se añadieron THF (10 ml) e hidróxido de amonio (2 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h adicional. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (95 mg, 71 %), que se usó sin purificación adicional. LCMS (ES+) 202,0 (M+H)+, RT 1,35 minutos (Método 2).
INTERMEDIARIO 236
5-Bromo-2-(metoximetil)piridina
Se añadió hidruro sódico (dipensión al 60% en aceite, 64 mg, 1,6 mmol) a una solución agitada de 5bromo-2-(hidroximetil)piridina (150 mg, 0,798 mmol) en THF (8 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. Después de 30 minutos se añadió yodometano y la mezcla de reacción se calentó hasta 60°C durante 3 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se fraccionó entre DCM (50 ml) y agua (50 ml); la fracción orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (70 mg, 65%) como un material al 70% de pureza. LCMS (ES+) 202,0 (M+H)+, RT 2,40 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 237
N-Bencil-6-metilpiridazin-3-amina
Se añadió terc-butóxido sódico (480 mg, 5,0 mmol) y dicloruro de [1,1’-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paladio(II) (20 mg) a una solución agitada de 3-cloro-6-metilpiridazina (215 mg, 1,66 mmol) y bencilamina (267 mg, 2,5 mmol) en tolueno (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 140°C bajo irradiación de microondas durante 2 h, luego se enfrió hasta temperatrura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 0-100%) para proporcionar el compuesto del epígrafe (302 mg, 91 %) en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3) 7,257,41 (5H, m), 7,02 (1H, d, J 9,0 Hz), 6,55 (1H, d, J 9,0 Hz), 4,91 (1H, s), 4,60 (2H, d, J 5,8 Hz), 2,53 (3H, s). LCMS (ES+) 200 (M+H)+, RT 2,50 minutos (Método 2).
INTERMEDIARIO 238
2-Bromo-6-[(E)-2-metoxivinil]piridina
Se añadió LDA (1,8M in THF/hexano/etilbenceno, 11,94 ml, 21,5 mmol) a una suspensión de cloruro de (metoxi-metil)trifenil-fosfonio (7,37 g, 21,5 mmol) en THF (100 ml) a -10°C. La suspensión roja resultante se agitó a -10°C durante 1 h. A ésta se añadió una solución de 6-bromopiridina-2-carboxaldehído (2,0 g, 10,8 mmol) en THF (60 ml). La suspensión incolora resultante se templó lentamente hasta temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con Et2O (3 x 75ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite amarillo pálido. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, heptano:EtOAc 20:1) proporcionó el compuesto del epígrafe (506 mg, 22%) en forma de aceite amarillo. δH (CDCl3) 7,61 (1H, d, J 12,6 Hz), 7,37 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,16 (1H, dd, J 7,9 y 0,8 Hz), 6,98 (1H, dd, J 7,5 y 0,6 Hz), 5,78 (1H, d, J 12,6 Hz), 3,73 (3H, s). LCMS (ES+) 215,97 (M+H)+, RT 3,50 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 239
8-Metil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona
Se añadió una solución de cloruro de cloroacetilo (0,71 ml, 8,94 mmol) en THF (5 ml) gota a gota a una solución/suspensión de 2-amino-6-metilfenol (1 g, 8,13 mmol) y trietilamina (1,24 ml, 8,94 mmol) en THF (50 ml), que se había preenfriado en un baño de agua-hielo. Tras agitación durante 5 minutos, se añadió una porción adicional de trietilamina (1,24 ml, 8,94 mmol). La mezcla se agitó y templó hasta temperatura ambiente. Tras 24 h, la reacción se dejó reposar durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se fraccionó entre agua (100 ml) y EtOAc (50 ml). Se añadió salmuera (20 ml) a la fase acuosa, y ésta se extrajo nuevamente con EtOAc (50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se concentraron al vacío, y se purificaron mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 20-100%) para proporcionar un sólido marrón anaranjado (1,04g), que se disolvió en THF (10 ml) y trietilamina (2 ml), y la mezcla se dejó reposar durante 3 días. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 10-50%) para proporcionar un sólido color crema (0,6 g). Este se disolvió en DCM (40 ml), y la solución se lavó con NaOH acuoso (2M, 10 ml). La fracción orgánica se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,29 g, 22%) en forma de sólido beige. LCMS (ES+) 164 (M+H)+, RT 2,61 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 240
8-Metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazina-4-carbotioamida
Se añadió borano (1M en THF, 4 ml, 4 mmol) a una solución de Intermediario 239 (0,26 g, 1,60 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se calentó a 70°C durante 2 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se vertío sobre agua (20 ml). Se añadió salmuera (10 ml), y la mezcla se extrajo con DCM (30 ml y luego 10 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentró al vacío para proporcionar un aceite marrón (0,26 g). Este aceite se disolvió en THF (4 ml) junto con 1,1’-tiocarbonildiimidazol (0,46 g, 2,6 mmol). Se calentó a 120°C bajo irradiación de microondas durante 20 minutos, luego se vertió en EtOH:NH4OH (1:1, 20 ml) y se dejó reposar durante la noche. La mezcla se fraccionó entre agua-salmuera (1:1, 50 ml) y EtOAc (50 ml). La fase acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (30 ml), y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 10-100%) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,127 g, 38%) en forma de sólido beige. δH (CDCl3) 7,19 (1H, dd, J 7,5 y 1,0 Hz), 7,01 (1H, dd, J 7,5 y 1,0 Hz), 6,85 (1H, t, J 7,5 Hz), 6,64 (2H, br. s), 4,51-4,45 (2H, m), 4,44-4,38 (2H, m), 2,22 (3H,
5 s). LCMS (ES+) 209 (M+H)+, RT 3,95 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 241
3-Cloro-4,6-dimetilpiridazina
Se añadió gota a gota una solución de persulfato amónico en agua (1,5 ml) a una mezcla de 3-cloro-6metilpiridazina (0,2 g, 1,55 mmol), ácido acético (0,2 ml, 3,49 mmol), ácido sulfúrico (0,124 ml, 2,33 mmol) 10 y nitrato de plata (0,026 g, 0,16 mmol) en agua (4,5 ml). La mezcla se mantuvo a 75°C durante 30 minutos, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se vertió sobre hielo. La mezcla se basificó hasta pH 9-10 con hidróxido amónico y se extrajo con DCM (50 ml). La fracción orgánica se lavó con hidróxido sódico acuoso (1,0N, 2 x 15 ml), se secó (MgSO4), se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6). El producto se disolvió en DCM (15 ml), se lavó con solución de carbonato
15 potásico acuoso (0,7M) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,111 g, 50%) en forma de sólido rosa. δH (DMSO-d6) 7,62 (1H, s), 2,57-2,54 (3H, m), 2,33 (3H, s). LCMS (ES+) 142,97 (M+H)+, RT 1,93 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 242
2-(6-Cloropiridin-3-il)etanol
20 Se añadió trietilamina (2,20 ml, 10,3 mmol) y cloroformiato de isobutilo (1,20 ml, 9,33 mmol) a una solución agitada de ácido 2-cloropiridina-5-acético (800 mg, 4,60 mmol) en THF (30 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 50 minutos luego se añadió borohidruro sódico (1,77 g, 46 mmol) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y luego a reflujo durante 4 h más. La mezcla resultante se fraccionó entre DCM (50 ml) y agua (50 ml). La fracción orgánica se lavó
25 con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para producir el compuesto del epígrafe (800 mg, cuantitativo) en forma de aceite marrón. LCMS (ES+) 158,0 (M+H)+, RT 1,81 minutos (pureza del 85%) (Método 1).
INTERMEDIARIO 243
Éster terc-butílico del ácido 4-(6-Cloro-2-metilpirimidin-4-il)piperazina-1-carboxílico
30 Se añadieron piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (376 mg, 2,02 mmol) y DIPEA (0,48 ml, 2,76 mmol) a una solución de 4,6-dicloro-2-metilpirimidina (300 mg, 1,84 mmol) en THF (4 ml), y la reacción se calentó a 145°C bajo irradiación de microondas durante 30 minutos. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se fraccionó entre DCM (50 ml) y agua (50 ml). La fracción orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (400 mg, 70%)
35 en forma de sólido blanco sucio. LCMS (ES+) 313,0 (M+H)+, RT 3,63 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 244
Dihidrocloruro de 4-cloro-2-metil-6-(piperazin-1-il)pirimidina
Se añadió una solución de HCl en Et2O (2M, 1,6 ml, 3,23 mmol) a una solución de Intermediario 243 (200 mg, 0,64 mmol) en DCM (8 ml) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 h.
40 La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (135 mg, 100%) en forma de sólido blanco sucio. LCMS (ES+) 213,0 (M+H)+, RT 1,38 minutos (Método 2).
INTERMEDIARIO 245
Éster dimetílico del ácido 2-(6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)malónico
Se añadió hidruro sódico (dispersion en aceite al 60%, 138 mg, 3,37 mmol) en porciones a una solución
45 de malonato de dimetilo (0,39 ml, 3,37 mmol) en THF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, luego se añadió 4,6-dicloro-2-metilpirimidina (500 mg, 3,07 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La suspensión resultante se concentró al vacío, se trituró con Et2O (3 x 30 ml) y los licores madre se evaporaron al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (300 mg, 40%) en forma de sólido blanco sucio. LCMS (ES+) 259,0 (M+H)+, RT 2,93 minutos (pureza del
50 90%) (Método 2).
INTERMEDIARIO 246 (MÉTODO BG)
1-(2-Cloropiridin-4-il)-4-metilpiperazina
Se añadió 1-metilpiperazina (0,14 ml, 1,24 mmol), terc-butóxido sódico (239 mg, 2,44 mmol), dicloruro de [1,1’-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paladio(II) (30 mg, 10% en peso) a una mezla de 2-cloro-4yodopiridina (300 mg, 1,24 mmol) en tolueno (4 ml) y la suspensión se calentó hasta 115°C bajo irradiación de microondas durante 30 minutos. La mezcla resultante se concentró al vacío y se fraccionó entre DCM (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), y se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (200 mg, 77%) en forma de aceite marrón. LCMS (ES+) 212,0 (M+H)+, RT 1,78 minutos (pureza del 70%) (Método 2).
INTERMEDIARIO 247
1-(6-Cloropiridin-3-il)-4-metilpiperazina
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 5-bromo-2-cloropiridina y 1-metilpiperazina según el Método BG y se aisló en forma de aceite marrón (27%). LCMS (ES+) 212,0 (M+H)+, RT 1,97 minutos (pureza del 70%) (Método 2).
INTERMEDIARIO 248
5-Bromo-4,6-dimetil-1H-piridin-2-ona
Se añadió una solución acuosa de ácido hipofosforoso (50%, 2,9 ml, 27,84 mmol, a una solución de 2amino-5-bromo-4,6-dimetilpiridina (0,7 g, 3,48 mmol) en agua (6,4 ml). La mezcla se enfrió hasta aproximadamente 0°C y se añadió una solución de nitrito sódico (0,281 g, 4,07 mmol) en agua (1,4 ml) con agitación vigorosa, manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C y luego se dejó templar hasta temperatura ambiente durante la noche. La solución se neutralizó hasta pH 6-7 con una solución de hidróxido sódico (2,0M) y se enfrió hasta 5°C durante 5 h. El precipitado resultante se eliminó por filtrado y se lavó con agua fría. El sólido obtenido se secó al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,681 g, 97%) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 6,35 (1H, s), 2,47 (3H, s), 2,29 (3H, s). LCMS (ES+) 201/203 (M+H)+, RT 2,16 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 249
3-Bromo-2,4-dimetil-6-metoxipiridina
Se añadieron carbonato de plata (0,5 g, 2,47 mmol) y yodometano (1,541 ml, 24,7 mmol) a una solución de Intermediario 248 (0,5 g, 2,47 mmol) en DCM (25 ml) en la oscuridad. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Los sólidos inorgánicos se eliminaron por filtración y se lavaron con DCM. El filtrado se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,493 g, 92%) en forma de aceite naranja. LCMS (ES+) 216/218 (M+H)+, RT 4,22 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 250
Éster etílico del ácido (6-cloropiridin-2-il)acético
Se añadió n-butil-litio (2,5M en hexanos, 9,4 ml, 23,5 mmol), a una solución de 6-cloro-2-picolina (2,0 g, 15,7 mmol) en THF (60 ml) a -20°C. La solución rojo oscura resultante se agitó a -20°C durante 15 minutos, luego se enfrió hasta -78°C y se añadió carbonato de dietilo (2,85 ml, 23,5 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos, luego se templó lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió instantáneamente con solución acuosa saturada de cloruro amónico (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 60 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (60 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 0-40%, seguido de SiO2, EtOAc/heptano al 20%) proporcionó el compuesto del epígrafe (120 mg, 25%) en forma de aceite amarillo pálido. LCMS (ES+) 321,11 (M+H)+, RT 4,43 min (Método 1).
INTERMEDIARIO 251
7-Metoxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona
Se añadió DIPEA (2,2 ml, 12,5 mmol) a hidrocloruro de 2-amino-5-metoxifenol (1 g, 5,7 mmol) en THF (13 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, se añadió cloruro de cloroacetilo (0,5 ml, 6,3 mmol) en porciones y luego se agitó a 0°C durante 5 minutos. Se añadió más DIPEA (1,1 ml, 6,3 mmol) y la mezcla se dejó templar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. La mayoría del THF se eliminó al
5 vacío. Se añadieron EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4), filtraron y el disolvente se evaporó al vacío. Se añadió carbonato potásico (0,449 g, 3,246 mmol) seguido de THF (2 ml), a una porción del material bruto (0,250 g, 1,159 mmol) en MeCN (6 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y luego se concentró al vacío. Se añadió agua (5 ml) y el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (3 x 5 ml) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,173 g, 17%) en forma de sólido rojo. δH (DMSO-d6) 10,53 (1H, br s), 6,80 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,58-6,51 (2H, m), 4,52 (2H, s), 3,69 (3H, s). LCMS (ES+) 180,1 (M+H)+, RT 2,27 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 252
Hidrocloruro de 7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina
15 Se añadió el complejo borano-THF (44,9 ml, solución 1M en THF, 44,9 mmol) en porciones al Intermediario 251 (5,36 g, 29,9 mmol) en THF (100 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno. La solución resultante se calentó a reflujo durante 4,5 h y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 días, la mezcla de reacción se enfrió instantáneamente con agua (50 ml) y luego la mezcla de reacción se calentó hasta 100°C durante 40 minutos. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y la mayoría del THF se eliminó al vacío. Se añadió DCM (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se evaporó al vacío. Se añadieron Et2O (50 ml) y DCM (10 ml) y la solución se enfrió en un baño de hielo. Se añadió HCl en Et2O (2M, 15 ml) lentamente. El precipitado resultante se disgregó por ultrasonidos, se recogío por filtración, se lavó con
25 Et2O (10 ml) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (5,275 g, 87%) en forma de sólido gris. δH (CDCl3) 11,96-11,48 (2H, s), 7,47 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,57 (1H, dd, J 8,9 y 2,6 Hz), 6,48 (1H, d, J 2,6 Hz), 4,52-4,47 (2H, m), 3,69-3,63 (2H, m), 3,78 (3H, s). LCMS (ES+) 166,0 (M+H)+, RT 1,46 minutos (Método 1).
INTERMEDIARIO 253
7-Metoxi-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazina-4-carbotioamida
Se añadió 1,1’-tiocarbonildiimidazol (6,96 g, 39,03 mmol) seguido de DIPEA (4,53 ml, 26,02 mmol) a una suspensión agitada de Intermediario 252 (5,247 g, 26,02 mmol) en THF (110 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 70°C en nitrógeno durante 4,5 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió amoníaco (solución 7N en EtOH, 29,94 ml, 208 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
35 ambiente durante la noche y luego en un recipiente sellado a 35°C durante 45 minutos. Se añadió amoníaco acuoso (18,1 M, 11,5 ml, 208 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un recipiente sellado a 35°C durante 1 h. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego a 50°C durante 1,5 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente el disolvente se eliminó al vacío. Se añadieron agua (50 ml), HCl acuoso (2M, 50 ml) y Et2O (50 ml), y el sólido formado se recogió mediante filtración, se lavó con agua (3 x 30 ml) y Et2O (2 x 25 ml) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (4,788 g, 82%) en forma de sólido marrón claro. δH (CDCl3) 7,25-7,22 (1H, m), 6,54-6,48 (2H, m), 6,34-6,25 (2H, m), 4,52-4,47 (2H, m), 4,39-4,34 (2H, m), 3,78 (3H, s). LCMS (ES+) 225,1 (M+H)+, RT 2,74 minutos (Método 2).
INTERMEDIARIO 254
45 4-{4-[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-6-il]-1H-pirazol-1-il}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió una solución del Ejemplo 513 (0,06 g, 0,16 mmol) en DMF (2 ml) a hidruro sódico (0,022 g, 0,55 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos antes de la adición de éster terc-butílico del ácido 4-(metanosulfoniloxi)piperidina-1-carboxílico (0,067 g, 0,24 mmol). La reacción se calentó hasta 150°C. Tras enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se filtró, se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,033 g, 36%) en forma de cristal transparente. δH (CDCl3) 7,97 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,72 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,15 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 6,95 (1H, d, J 8,5 Hz), 4,45 (1H, s), 4,36-4,23 (6H, m), 4,22-4,17 (2H, m), 2,982,93 (3H, m), 2,22-2,11 (2H, m), 2,08-1,89 (2H, m), 1,48 (9H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 565,28 (M+H)+,
55 RT 3,77 minutos (Método 1).
EJEMPLO 1
6,6-Dimetil-2-(morfolin-4-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió Br2 (0,12 g, 0,04 ml, 0,74 mmol) gota a gota a 0°C a una suspensión de Intermediario 3 (0,10 g, 0,71 mmol) en THF (3 ml). La mezcla de reacción se dejó templar hasta temperatura ambiente y se
5 añadieron Intermediario 7 (0,16 g, 0,71 mmol), DIPEA (0,19 g, 0,25 ml, 1,42 mmol) y THF (3 ml). Tras agitar a 85°C durante 1 h, la mezcla de reacción se vertío en agua (5 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 7 ml), se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos 1:1) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,07 g, 35%) en forma de sólido amarillo. δH (DMSO-d6) 7,30 (1H, br. s), 3,70 (4H, t, J 4,9 Hz), 3,47 (4H, t, J 4,9 Hz), 2,70 (2H, s), 1,24 (6H, s). LCMS (ES+) 268,0 (M+H)+.
EJEMPLO 2
6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-(1H-indol-3-ilmetil)morfolin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Una suspensión agitada de Intermediario 5 (0,17 g, 0,65 mmol), Intermediario 12 (0,42 g, 1,94 mmol) y
15 DIPEA (0,28 g, 0,37 ml, 2,13 mmol) en IPA (2 ml) se calentó hasta 180°C en un tubo sellado, bajo irradiación de microondas, durante 6 h. Tras enfriamiento, la mezcla de reacción se vertío en agua (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos 1:1), seguida de HPLC preparativa (Método 8), proporcionó el compuesto del epígrafe (0,09 g, 18%) en forma de sólido amarillo pálido. δH (DMSO-d6) 10,91 (1H, br. s), 7,76 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,36-7,32 (2H, m), 7,20 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,08 (1H, t, J 7,1 Hz), 7,02 (1H, t, J 7,3 Hz), 4,09 (1H, br. s), 3,98 (1H, d, J 7,5 Hz), 3,73-3,69 (2H, m), 3,55 (2H, d, J 8,4 Hz). 3,50-3,47 (1H, m), 3,41-3,33 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J 13,8 y 4,2 Hz), 2,74 (2H, d, J 3,8 Hz), 1,26 (6H, s). LCMS (ES+) 397,0 (M+H)+.
EJEMPLO 3
25 2-(Morfolin-4-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadieron H2SO4 conc. (1 ml, en exceso) y NaN3 (0,11 g, 1,72 mmol) a una solución agitada de Intermediario 8 (0,35 g, 1,56 mmol) en CHCl3 (15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 72 h a temperatura ambiente y luego se eliminó el disolvente por decantación y se añadió hielo al aceite resultante. Se añadió lentamente una solución acuosa saturada de Na2CO3 hasta pH 9 y el sólido resultante se filtró y se lavó varias veces con agua y luego Et2O para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,21 g, 56%) en forma de sólido blanco. δH (DMSO-d6) 7,35 (1H, s), 3,70 (4H, t, J 4,8 Hz), 3,47 (4H, t, J 4,8 Hz), 3,39-3,36 (2H, m), 2,72 (2H, t, J 7,0 Hz). LCMS (ES+) 240,0 (M+H)+.
EJEMPLO 4
2-(Morfolin-4-il)-5,5a,6,7,8,8a-hexahidro-4H-ciclopenta[b][1,3]tiazolo[4,5-d]piridin-4-ona
35 Se añadió Intermediario 7 (0,12 g, 0,83 mmol) a una solución agitada de Intermediario 14 (0,26 g, 0,79 mmol) en EtOH (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 6 h. La mezcla de reacción se fraccionó entonces entre EtOAc (15 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml) y las materias orgánicas se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc), seguida de HPLC preparativa, proporcionó el compuesto del epígrafe (0,03 g, 14%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CD3OD) 4,17-4,11 (1H, m), 3,82-3,79 (4H, m), 3,58-3,55 (4H, m), 3,27-3,19 (1H, m), 2,25-2,19 (1H, m), 2,17-2,02 (1H, m), 2,00-1,64 (4H, m). No se observó protón intercambiable. LCMS (ES+) 280,0 (M+H)+.
EJEMPLO 5 (MÉTODO F)
2-(Morfolin-4-il)-6-fenil-6,7-dihydo[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
45 Se añadió tribromuro soportado sobre polímero (Amberlyst® A-26, 0,18 g, 0,17 mmol) a una solución agitada de Intermediario 15 (0,05 g, 0,16 mmol) en THF (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción bruta se filtró luego, se lavó con THF (1 ml) y el disolvente se eliminó al vacío. El intermediario bruto se disolvió nuevamente entonces en EtOH (1 ml) y se añadió Intermediario 4 (0,02 g, 0,16 mmol). Tras agitar a 70°C durante 6 h, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó el compuesto del epígrafe (0,01 g, 19%) en forma de sólido blanco sucio. LCMS (ES+) 316,0 (M+H)+, RT 2,56 minutos.
EJEMPLO 6
6-Metil-2-(morfolin-4-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 16 según el Método F y se aisló (9%) tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 254,0 (M+H)+, RT 1,85 minutos.
5 EJEMPLO 7 6-Isopropil-2-(morfolin-4-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 17 según el Método F y se aisló (22%) tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 282,0 (M+H)+, RT 2,36 minutos.
EJEMPLO 8
10 6-Isobutil-2-(morfolin-4-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 18 según el Método F y se aisló (19%) tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 296,0 (M+H)+, RT 2,72 minutos.
EJEMPLO 9
2-(Morfolin-4-il)-6-propil-6,7-dihydo[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
15 Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 19 según el Método F y se aisló (28%) tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 282,0 (M+H)+, RT 2,45 minutos.
EJEMPLO 10
6-Ciclohexil-2-(morfolin-4-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 20 según el Método F y se aisló (30%) tras 20 purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 322,0 (M+H)+, RT 3,01 minutos.
EJEMPLO 11
7-Metil-2-(morfolin-4-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 21 según el Método F y se aisló tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 254,0 (M+H)+, RT 1,92 minutos.
25 EJEMPLO 12
2-[(3S)-3-(1H-Indol-3-il-metil)morfolin-4-il]-5,5a,6,7,8,8a-hexahidro-4H-ciclo-penta[b][1,3]tiazolo[4,5
d]piridin-4-ona
Se añadió Intermediario 22 (0,69 g, 2,48 mmol) y DIPEA (0,32 g, 0,43 ml, 2,48 mmol) a una solución agitada de Intermediario 14 (0,79 g, 2,36 mmol) en THF (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 70°C 30 durante 7 h. Tras enfriamiento, los volátiles se eliminaron al vacío para proporcionar un aceite marrón que se fraccionó entre EtOAc (20 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró al vacío para proporcionar un aceite naranja. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc; seguida de SiO2, MeOH/DCM al 1-4%) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,16 g, 16%) en forma de sólido amarillo. δH (DMSO-d6) 10,88 (1H, s), 7,87-7,81
35 (1H, m), 7,36-7,33 (2H, m), 7,19 (1H, t, J 2,4 Hz), 7,10-7,00 (2H, m), 4,17 (1H, br. s), 3,99-3,97 (2H, m), 3,73-3,70 (1H, m), 3,62-3,46 (4H, m), 3,33-3,15 (2H, m), 2,94-2,88 (1H, m), 2,18-2,06 (1H, m), 1,94-1,85 (2H, m), 1,68-1,60 (3H, m). LCMS (ES+) 409,0 (M+H)+.
EJEMPLO 13
5,5-Dimetil-2-(morfolin-4-il)-5,6-dihidro[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7(4H)-ona
Una mezcla de 4-amino-2-(morfolin-4-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (0,22 g, 0,98 mmol; preparada según Liebigs Annalen der Chemie, 1986, 4, 780-4), 2,2-dimetoxipropano (3 ml, en exceso), acetona (2 ml, en exceso) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (cantidad cat.) se calentó hasta 100°C en un tubo sellado, bajo irradiación de microondas, durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró luego al vacío y
5 la purificación mediante HPLC preparativa proporcionó el compuesto del epígrafe (0,04 g, 16%) en forma de sólido blanco sucio. δH (DMSO-d6) 7,54 (1H, s), 7,01 (1H, s), 3,73-3,63 (4H, m), 3,49-3,38 (4H, m), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 269,0 (M+H)+.
EJEMPLO 14 (MÉTODO G)
5a-Metil-2-(morfolin-4-il)-5a,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a][1,3]tiazolo[5,4-e]pirimidin-4(5H)-ona
10 Una solución agitada de 4-amino-2-(morfolin-4-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (0,22 g, 0,99 mmol), 5-cloro-2pentanona (0,5 ml, en exceso) y monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (cantidad cat.) en DCE (4 ml) se calentó hasta 100°C en un tubo sellado, bajo irradiación de microondas, durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró luego al vacío y la purificación mediante HPLC preparativa proporcionó el compuesto del epígrafe (0,03 g, 10%) en forma de sólido blanco sucio. δH (DMSO-d6) 7,29 (1H, s), 3,73
15 3,64 (4H, m), 3,57-3,39 (6H, m), 2,08-1,96 (2H, m), 1,93-1,83 (2H, m), 1,36 (3H, s). LCMS (ES+) 295,2 (M+H)+.
EJEMPLO 15
5-Etoxi-5-etil-2-(morfolin-4-il)-5,6-dihidro[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7(4H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 4-amino-2-(morfolin-4-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida y
20 ortopropionato de trietilo, según el Método G, y se aisló en forma de sólido blanco (39%) tras purificación mediante HPLC preparativa. δH (DMSO-d6) 7,26 (1H, br. s), 7,06 (1H, br. s), 4,19 (2H, q, J 7,0 Hz), 3,743,66 (4H, m), 3,46-3,36 (4H, m), 2,55-2,47 (2H, m), 1,29 (3H, t, J 7,0 Hz), 1,10 (3H, t, J 7,5 Hz). LCMS (ES+) 313,0 (M+H)+.
EJEMPLO 16 (MÉTODO N)
25 2-[(3S)-3-{[5-(Difluorometoxi)-1H-indol-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió Intermediario 46 (0,048 g, 0,22 mmol) y DIPEA (0,059 ml, 0,41 mmol) a una solución de Intermediario 29 (0,07 g, 0,21 mmol) en THF (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar un aceite amarillo. La purificación 30 mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 1-2%; seguida de SiO2, EtOAc/DCM al 80100%) y liofilización (MeCN/agua) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,019 g, 20%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CD3OD) 7,73 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,32 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,20 (1H, s), 6,93 (1H, dd, J 8,7 y J 2,3 Hz), 6,72 (1H, t, J 75,6 Hz), 4,38-4,30 (1H, m), 4,09-4,06 (1H, m), 3,90 (1H, d, J 11,8 Hz), 3,713,46 (4H, m), 3,40-3,31 (1H, m), 3,10-3,04 (1H, m), 2,83 (2H, s), 1,36 (6H, s). No se observaron protones
35 intercambiables. LCMS (ES+) 463,0 (M+H)+, RT 3,07 minutos (Método 5).
EJEMPLO 17
6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-{[5-(trifluorometoxi)-1H-indol-3-il}metil}morfolin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 37 y del Intermediario 46, según el Método
40 N, y se aisló en forma de aceite incoloro tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/DCM al 60-90%; seguido de SiO2, EtOAc/DCM al 60-80%). La muestra se liofilizó (MeCN/agua) para proporcionar el compuesto del epígrafe (45%) en forma de sólido blanco esponjoso. δH (CD3OD) 7,75 (1H, s), 7,25 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,14 (1H, s), 6,90 (1H, dd, J 8,8 y J 1,1 Hz), 4,28-4,25 (1H, m), 3,973,95 (1H, m), 3,77 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,63-3,54 (2H, m), 3,49-3,37 (2H, m), 3,29-3,23 (1H, m), 2,95 (1H,
45 dd, J 13,9 y J 4,7 Hz), 2,71 (2H, d, J 2,2 Hz), 1,25 (3H, s), 1,24 (3H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 481,0 (M+H)+, RT 3,29 minutos (Método 5).
EJEMPLO 18
2-{(3S)-3-[(2,2-Difluoro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-il)metil]morfolin-4-il}-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 32 y del Intermediario 46, según el Método N, y se aisló en forma de aceite incoloro tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 50-100%). La muestra se liofilizó (MeCN/agua) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,058 g, 48%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CD3OD) 7,48 (1H, s), 7,03 (1H, s), 6,99 (1H, s), 4,19 (1H, m), 3,92 (1H, m), 3,75 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,50 (4H, m), 3,18 (1H, m), 2,95 (1H, m), 2,65 (2H, dd, J 16,8 y J 23,6 Hz), 1,24 (3H, s), 1,23 (3H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 477,0 (M+H)+, RT 3,25 minutos (Método 5).
EJEMPLO 19
6,6-Dimetil-2-{(3S)-3-[(5-nitro-1H-indol-3-il)metil]morfolin-4-il}-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 40 y del Intermediario 46, según el Método N, y se aisló en forma de sólido amarillo (29%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos 20:80). δH (DMSO-d6) 11,68 (1H, s), 8,93 (1H, s), 8,04 (1H, d, J 11,2 Hz), 7,57 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,33 (1H, s), 4,20 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,53 (4H, m), 3,09 (1H, dd, J 4,9 y J 4,2 Hz), 2,80 (2H, s), 1,30 (6H, s). □H (DMSO-d6 & D2O) 8,78 (1H, s), 7,95 (1H, d, J 8,9 Hz), 7,48 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,14 (1H, s), 4,29 (1H, m), 3,73 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,49 (4H, m), 3,26 (1H, m), 3,03 (1H, m), 2,65 (2H, d, J 6,5 Hz), 1,20 (3H, s), 1,18 (3H, s). Se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 442,0 (M+H)+, RT 2,98 minutos (Método 5).
EJEMPLO 20
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1Hindol-5-carboxilato de metilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 43 y del Intermediario 46, según el Método N, y se aisló en forma de sólido amarillo (69%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-5%). δH (CD3OD) 8,62 (1H, d, J 1,0 Hz), 7,81 (1H, dd, J 8,6 y J 1,6 Hz), 7,39 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,24 (1H, s), 4,37 (1H, m), 4,07 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,90 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,73-3,52 (4H, m), 3,38 (1H, m), 3,18 (1H, dd, J 13,9 y J 5,4 Hz), 2,87 (1H, d, J 16,9 Hz), 2,81 (1H, d, J 16,9 Hz), 1,37 (3H, s), 1,36 (3H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 455,0 (M+H)+, RT 2,59 minutos (Método 4).
EJEMPLO 21
Ácido 3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}1H-indol-5-carboxílico
Se añadió una solución de LiOH.H2O (0,40 g, 9,60 mmol) en agua (20 ml) al Ejemplo 20 (2,18 g, 4,80 mmol) disuelto en 1,4-dioxano (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante16
h. Se añadió más LiOH.H2O (0,10 g, 2,40mmol) en agua (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo bruto se fraccionó entre agua (100 ml) y DCM (200 ml). La fase acuosa se acidificó hasta pH 1 mediante la adición de HCl acuoso (10% v/v) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (2,37 g, cuantitativo) en forma de sólido amarillo. δH (DMSO-d6) 12,35 (1H, br. s), 11,23 (1H, s), 8,58 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J 8,6 y J 1,5 Hz), 7,38 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,30 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,27 (1H, s), 4,27 (1H, m), 3,98 (1H, m), 3,73 (1H, d, J 11,6 Hz), 3,62-3,43 (4H, m), 3,28 (1H, m), 2,96 (1H, dd, J 13,9 y J 3,9 Hz), 2,83 (1H, d, J 16,9 Hz), 2,76 (1H, d, J 16,9 Hz), 1,26 (6H, s). LCMS (ES+) 441,0 (M+H)+, RT 2,65 minutos (Método 5).
EJEMPLO 22 (MÉTODO O)
6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-{[5-(piperidin-1-ilcarbonil)-1H-indol-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió piperidina (0,035 g, 0,04 ml, 0,409 mmol) al Intermediario 44 (0,206 g, 0,34 mmol) disuelto en DCM (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-5%). La muestra se liofilizó (MeCN/agua) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,086 g, 50%) en forma de polvo blanco. δH (DMSO-d6) 11,07 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,36 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,29 (1H, s), 7,27 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,10 (1H, dd, J 8,5 y J 1,3 Hz), 4,19 (1H, m), 3,98 (1H, d, J 6,0 Hz), 3,74 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,57 (4H, br. s), 3,50 (4H, m), 3,36-3,22 (1H, m), 2,92 (1H, dd, J 13,9 y J 4,1 Hz), 2,71 (2H, t, J 17,1 Hz), 1,66-1,49 (6H, m), 1,26 (6H, s). LCMS (ES+) 508,0 (M+H)+ RT 2,88 minutos (Método 5).
EJEMPLO 23
2-[(3S)-3-{[5-(Azetidin-1-ilcarbonil)-1H-indol-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,6-dimetil-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 44 y azetidina.HCl, según el Método O,
5 con adición de DIPEA y se aisló en forma de polvo blanco (61%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-10%) y liofilización (MeCN/agua). δH (CD3OD) 8,20 (1H, d, J 0,8 Hz), 7,45 (1H, dd, J 8,5 y J 1,5 Hz), 7,40 (1H, dd, J 8,5 y J 0,8 Hz), 7,24 (1H, s), 4,49 (2H, m), 4,35 (1H, m), 4,26 (2H, m), 4,08 (1H, m), 3,88 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,75-3,54 (4H, m), 3,42 (1H, dd, J 13,9 y J 10,2 Hz), 3,12 (1H, m), 2,86 (2H, s), 2,40 (2H, quint, J 7,7 Hz), 1,39 (3H, s), 1,38 (3H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 480,0 (M+H)+, RT 2,67 minutos (Método 5).
EJEMPLO 24
6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-({5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1H-indol-3-il}metil)morfolin-4-il]-6,7-
dihdro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 44 y 1-metilpiperazina, según el Método O,
15 y se aisló en forma de polvo blanco (51 %) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2 MeOH/DCM al 0-10%) y liofilización (MeCN/agua). δH (CD3OD) 8,05 (1H, d, J 0,9 Hz), 7,41 (1H, dd, J 8,3 y J 0,4 Hz), 7,25 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J 8,3 y J 1,5 Hz), 4,40-4,30 (1H, m), 4,12-4,03 (1H, m), 3,89 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,79-3,55 (8H, m), 3,46-3,29 (1H, m), 3,12 (1H, m), 2,81 (2H. s), 2,51 (4H, br.s), 2,35 (3H, s), 1,37 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 523,1 (M+H)+, RT 2,22 minutos (Método 5).
EJEMPLO 25
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N-(2
hidroxietil)-N-metil-1H-indol-5-carboxamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 44 y 2-(metilamino)-etanol, según el
25 Método O, y se aisló en forma de polvo blanco (63%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-10%) y liofilización (MeCN/agua). δH (CD3OD) 8,09 (1H, s), 7,41 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,23 (2H, m), 4,35 (1H, m), 4,06 (1H, m), 3,89 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,84-3,48 (8H, m), 3,39 (1H, dd, J 13,9 y J 10,2 Hz), 3,19 (3H, s), 3,11 (1H, m), 2,82 (2H, s), 1,37 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 498,0 (M+H)+, RT 2,51 minutos (Método 5).
EJEMPLO 26
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N-(2
hidroxietil)-1H-indol-5-carboxamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 44 y etanolamina, según el Método O, y se aisló en forma de polvo blanco (78%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2,
35 MeOH/DCM al 0-10%) y liofilización (MeCN/agua). δH (CD3OD) 8,33 (1H, d, J 1,1 Hz), 7,61 (1H, dd, J 8,7 y J 1,7 Hz), 7,37 (1H, dd, J 8,5 y J 0,4 Hz), 7,22 (1H, s), 4,43 (1H, m), 4,08 (1H, m), 3,92 (1H, d, J 11,9 Hz), 3,78 (2H, t, J 5,8 Hz), 3,71 (1H, s), 3,69-3,56 (5H, m), 3,41-3,21 (2H, m), 2,73 (2H, dd, J 19,6 y J 17,0 Hz), 1,33 (3H, s), 1,32 (3H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 484,0 (M+H)+, RT 2,48 minutos (Método 5).
EJEMPLO 27
3-{(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-Nmetil-1H-indol-5-carboxamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 44 y metilamina, según el Método O, y se aisló en forma de polvo blanco (72%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2,
45 MeOH/DCM al 0-10%) y liofilización (MeCN/agua). δH (CD3OD) 8,31 (1H, d, J 1,1 Hz), 8,28 (1H, d, J 4,3 Hz), 7,58 (1H, dd, J 8,5 y J 1,7 Hz), 7,37 (1H, m), 7,21 (1H, s), 4,43 (1H, m), 4,08 (1H, d, J 7,5 Hz), 3,91 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,78-3,57 (4H, m), 3,38 (1H, m), 3,22 (1H, dd, J 13,9 y J 6,0 Hz), 3,00 (1H, s), 2,98 (2H, d, J 1,1Hz), 2,74 (2H, dd, J 18,5 y J 16,8 Hz), 1,34 (3H, s), 1,33 (3H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 454,4 (M+H)+, RT 2,25 minutos (Método 3).
EJEMPLO 28
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]met}-N,Ndimetil-1H-indol-5-carboxamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 44 y dimetil- amina, según el Método O, y se aisló en forma de polvo blanco (70%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-10%) y liofilización (MeCN/agua). δH (CD3OD) 8,08 (1H, d, J 0,9 Hz), 7,41 (1H, dd, J 8,3 y J 0,6 Hz), 7,24 (1H, s), 7,21 (1H, dd, J 8,5 y J 1,7 Hz), 4,35 (1H, m), 4,07 (1H, m), 3,89 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,76-3,54 (4H, m), 3,42 (1H, dd, J 13,9 y J 10,2 Hz), 3,18-3,05 (7H, m), 2,82 (2H, s),1,38 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 468,5 (M+H)+, RT 2,36 minutos (Método 3).
EJEMPLO 29
6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-{[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-indol-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 44 y morfolina, según el Método O, y se aisló en forma de polvo blanco (64%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-10%) y liofilización (MeCN/agua). δH (CD3OD) 8,04 (1H, d, J 0,8 Hz), 7,42 (1H, dd, J 8,3 y J 0,6 Hz), 7,25 (1H, s), 7,21 (1H, dd, J 8,5 y J 1,5 Hz), 4,33 (1H, m), 4,08 (1H, m), 3,88 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,73-3,56 (12H, m), 3,41 (1H, dd, J 13,9 y J 10,0 Hz), 3,12 (1H, dd, J 13,8 y J 5,1 Hz), 2,81 (2H, s), 1,37 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 510,5 (M+H)+, RT 2,33 minutos (Método 3).
EJEMPLO 30
N-Bencil-3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3il]metil-1H-indol-5-carboxamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 44 y bencilamina, según el Método O, y se aisló en forma de polvo blanco (81 %) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-10%) y liofilización (MeCN/agua). δH (CD3OD) 8,35 (1H, d, J 1,3 Hz), 7,63 (1H, dd, J 8,5 y J 1,7 Hz), 7,38 (5H, m), 7,27 (1H, m), 7,23 (1H, s), 4,66 (2H, t, J 16,0 Hz), 4,46 (1H, m), 4,08 (1H, m), 3,95 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,91-3,60 (4H, m), 3,56 (1H, m), 3,32 (1H, m), 2,62 (2H, dd, J 23,4 y J 17,0 Hz), 1,26 (3H, s), 1,24 (3H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 530,4 (M+H)+, RT 2,62 minutos (Método 3).
EJEMPLO 31
2-[(3S)-3-(3-Bromobencil)morfolin-4-il]-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 45 y del Intermediario 46, según el Método N, y se aisló en forma de sólido amarillo (66%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, DCM-EtOAc). δH (DMSO-d6) 7,45 (1H, d, J 1,6 Hz), 7,38-7,35 (1H, m), 7,32-7,19 (2H, m), 4,20-4,10 (1H, m), 3,96-3,93 (1H, m), 3,70-3,54 (5H, m), 3,04 (2H, d, J 7,4 Hz), 2,63 (2H, d, J 5,1 Hz), 1,22 (6H, s). LCMS (ES+) 436,0 y 438,0 (proporción 1:1) (M+H)+, RT 2,89 minutos (Método 3).
EJEMPLO 32 (MÉTODO P)
6,6-Dimetil-2-{(3S)-3-[3-(piridin-4-ilamino)bencil]morfolin-4-il}-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin4(5H)-ona
Se cargó un matraz con Ejemplo 31 (0,300 g, 0,69 mmol), Pd2dba3 (0,013 g, 0,014 mmol), X-Phos (0,033 g, 0,069 mmol), terc-butóxido sódico (0,165 g, 1,72 mmol) y 4-aminopiridina (0,097 g, 1,03 mmol). Luego se añadió terc-BuOH (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 95°C. El disolvente se evaporó al vacío y se añadieron DCM (5 ml) y agua (5 ml). La fracción acuosa se extrajo con DCM (3 x 5 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 10 ml), se secaron (NaSO4), filtraron y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo oleoso se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-3%) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,176 g, 57%) en forma de sólido blanco. δH (DMSO-d6) 8,80 (1H, s), 8,17 (2H, d, J 4,8 Hz), 7,28-7,23 (2H, m), 7,12 (1H, s), 7,02 (1H, d, J 8,0 Hz), 6,94 (1H, d, J 7,6 Hz), 6,87 (2H, d, J 6,0 Hz), 4,01-3,95 (2H, m), 3,69-3,78 (2H, m), 3,53-3,60 (3H, m), 3,27-2,92 (2H, m), 2,62 (2H, s), 1,21 (3H, s), 1,20 (3H, s). LCMS (ES+) 450,0 (M+H)+, RT 1,95 minutos (Método 3).
EJEMPLO 33
2-[(3S)-3-{3-[(6-Cloropiridin-3-il)amino]bencil}morfolin-4-il]-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4
c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 5-amino-2-cloropiridina según el
5 Método P y se aisló en forma de sólido blanco (19%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al), seguido de HPLC preparativa (Método 8) y liofilización (MeCN/agua). δH (DMSOd6) 8,49 (1H, s), 8,13 (1H, d, J 2,7 Hz), 7,48 (1H, dd, J 8,7 y J 3,0 Hz), 7,30 (2H, t, J 8,6 Hz), 7,20 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,05 (1H, s), 6,92 (1H, d, J 7,9 Hz), 6,81 (1H, d, J 7,6 Hz), 4,00-3,95 (2H, m), 3,72-3,68 (2H, m), 3,57-3,51 (3H, m), 3,03 (1H, dd, J 13,0 y J 8,9 Hz), 2,89 (1H, dd, J 13,2 y J 5,5 Hz), 2,63 (2H, s), 1,22 (6H, s). LCMS (ES+) 484,0 y 486,0 (proporción 3:1, M+H)+, RT 3,13 minutos (Método 5).
EJEMPLO 34
2-[(3S)-3-{3-[(2,6-Dimetilpiridin-4-il)amino]bencil}morfolin-4-il]-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 2,6-dimetilpiridin-4-il-amina según el
15 Método P y se aisló en forma de sólido blanco (19%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-3%), seguida de HPLC preparativa (Método 8) y liofilización (MeCN/agua). δH (DMSO-d6) 8,52 (1H, 6), 7,25 (2H, t, J 7,7 Hz), 7,08 (1H, s), 6,99 (1H, d, J 8,0 Hz), 6,90 (1H, d, J 7,8 Hz), 6,59 (2H, s), 3,98-3,95 (2H, m), 3,79-3,69 (2H, s), 3,59-3,53 (3H, m), 3,06 (1H, dd, J 13,2 y J 8,8 Hz), 2,93 (1H, dd, J 13,0 y J 6,0 Hz), 2,63 (2H, s), 2,29 (6H, s), 1,21 (3H, s), 1,20 (3H, s). LCMS (ES+), 478,0 (M+H)+, RT 2,32 minutos (Método 5).
EJEMPLO 35
6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-{3-[(2-metoxipiridin-4-il)amino]bencil}morfolin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4
c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 2-metoxipiridin-4-il-amina según el
25 Método P y se aisló en forma de sólido blanco (78%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-3%) y liofilización (MeCN/agua). δH (DMSO-d6) 8,71 (1H, s), 7,82 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,27-7,22 (2H, m), 7,10 (1H, s), 6,99 (1H, d, J 8,0 Hz), 6,90 (1H, d, J 7,5 Hz), 6,55 (1H, dd, J 5,8 y J 2,0 Hz), 6,25 (1H, d, J 1,9 Hz), 4,02-3,91 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,71-3,67 (2H, m), 3,60-3,48 (3H, m) 3,06 (1H, dd, J 13,1 y J 9,0 Hz), 2,92 (1H, dd, J 13,2 y J 5,9 Hz), 2,64 (2H, s), 1,21 (6H, s). LCMS (ES+), 480,0 (M+H)+, RT 2,31 minutos (Método 5).
EJEMPLO 36
2-(Morfolin-4-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-tiona
A una solución agitada del Ejemplo 3 (0,139 g, 0,58 mmol) en THF (10 ml) se añadió reactivo de Lawesson (2,36 g, 5,8 mmol). La suspensión se agitó durante 1 semana. Se añadieron DCM (10 ml) y
35 agua (10 ml). La fracción acuosa se extrajo con DCM (3 x 15 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secaron (MgSO4), filtraron y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo oleoso se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos 1:1). Las fracciones que contenían el compuesto del epígrafe se concentraron y el residuo se lavó con Et2O para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,088 g, 51%) en forma de sólido amarillo. δH (DMSO-d6) 9,38 (1H, s), 3,69 (4H, t, J 4,8 Hz), 3,51 (4H, t, J 4,8 Hz), 3,44-3,48 (2H, m), 2,74 (2H, t, J 7,6 Hz). LCMS (ES+), 256,0 (M+H)+, RT 2,60 minutos (Método 5).
EJEMPLO 37
6,6-Dimetil-2-{3-[(6-fluoro-1H-indol-3-il)metil]morfolin-4-il}-6-7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)ona
45 Se cargó un tubo de microondas con Intermediario 50 (0,43 g, 1,84 mmol) y se disolvió en THF (3ml) seguido por la adición de Intermediario 5 (0,255 g, 0,979 mmol) y DIPEA (0,160 ml, 0,943 mmol). El tubo se selló y se calentó a 130°C durante 5 días tras lo cual se dejó enfriar hasta temperatura ambiente La mezcla de reacción bruta se diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con agua (20 ml), se trató salmuera (20 ml) y se secó (MgSO4), filtró y concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, heptano-EtOAc) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,184 g, 48%) en forma de resina amarilla. δH (CDCl3) 8,42 (1H, s), 7,80 (1H, dd, J 8,7 y J 5,3 Hz), 7,05 (2H, m), 6,92 (1H, m), 5,33 (1H, s), 4,09 (2H, m), 3,85 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,62 (4H, m), 3,39 (1H, dd, J 13,8 y J 11,1 Hz), 3,03 (1H, dd, J 13,9 y J 4,1 Hz), 2,84 (2H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 415,0 (M+H)+, RT 3,08 minutos (Método 1). Esta muestra se purificó nuevamente sobre columna Chiralpak IA y se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, heptano-EtOAc) para proporcionar los enantiómeros (S) RT= 5,1 minutos y (R) RT= 6,0 minutos en forma
5 de resinas incoloras.
EJEMPLO 38
2-{(3S)-3-[(1-Metil-1H-indol-3-il)metil]morfolin-4-il}-5,6,6-trimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin
4(5H)-ona
Se añadió NaH (0,01 g, dispersión al 60% en aceite, 0,25 mmol) a una solución del Ejemplo 2 (0,05 g,
10 0,12 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Luego se añadió yoduro de metilo (0,017 g, 0,0075 ml, 0,12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,004 g, 8%) en forma de cristal incoloro. δH (CDCl3) 7,89 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,35-7,25 (2H, m), 7,15-7,22 (1H, m), 7,01 (1H, s), 3,99
15 4,12 (2H, m), 3,90 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,76-3,85 (4H, m), 3,75-3,60 (2H, m), 3,60-3,40 (2H, m), 3,10 (1H, d, J 3,6 Hz), 3,05 (3H, s), 2,89 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 425,0 y 426,0 (M+H)+, RT 3,68 minutos (Método 1).
EJEMPLO 39
2-(6-Bromo-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il)-6,6-dimetil-6,7-dihidro-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)20 ona
Dos lotes de cada de Intermediario 46 (0,25 g, 1,14 mmol), Intermediario 65 (0,25 g, 0,87 mmol) y DIPEA (0,23 ml, 1,3 mmol) en THF (4 ml) se calentaron hasta 120°C bajo irradiación de microondas durante 20 minutos. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, las mezclas de raección se combinaron y fraccionaron entre EtOAc (100 ml) y agua (100 ml). La fracción orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 ml) y se
25 concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,101 g, 15%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3) 8,18 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,08 (1H, dd, J 8,9 y J 2,3 Hz), 6,76 (1H, d, J 8,7 Hz), 5,28 (1H, br. s), 4,29-4,22 (2H, m), 4,04-3,98 (2H, m), 2,83 (2H, s), 1,33 (6H, s). LCMS (ES+) 394,0 (M+H)+, RT 3,64 minutos (Método 1).
EJEMPLO 40
30 4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin6-ilo carbonato de terc-butilo
Se calentaron el Intermediario 64 (0,160 g, 0,5 mmol), el Intermediario 46 (0,147 g, 0,6 mmol) y DIPEA (0,24 ml, 1,3 mmol) en THF (4 ml) hasta 120°C bajo irradiación de microondas durante 20 minutos. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se fraccionó entre DCM
35 (50 ml) y agua (50 ml). La fracción orgánica se lavó con HCl acuoso 1N (50 ml) y salmuera (50 ml), luego se secó (MgSO4), filtró y concentró al vacío. El material resultante se trituró con Et2O para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,046 g, 21 %) en forma de sólido amarillo. δH (CDCl3) 8,01 (1H, d, J 2,4 Hz), 6,97-6,84 (2H, m), 5,25 (1H, br. s), 4,39-4,29 (2H, m), 4,13-4,03 (2H, m), 2,89 (2H, s), 1,61 (3H, s), 1,56 (6H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 432,0 (M+H)+, RT 3,87 minutos (Método 2).
40 EJEMPLO 41
6,6-Dimetil-2-(6-nitro-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il)-6,7-dihidro-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)ona
Una solución agitada de Intermediario 5 (0,20 g, 0,77 mmol), Intermediario 63 (0,166 g, 0,92 mmol), tercbutóxido sódico (0,022 g, 2,3 mmol), acetato de paladio(II) (0,017 g, 0,07 mmol) y tetrafluoroborato de 45 terc-butilfosfonio (0,044 g, 0,15 mmol) en THF (4 ml) se calentó hasta 100°C bajo irradiación de microondas durante 1 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla de reacción se filtró a través de Celita® y se concentró al vacío antes de purificarse mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,020 g, 7%) en forma de sólido amarillo. δH (CDCl3) 9,34 (1H, d, J 2,6 Hz), 7,97 (1H, dd, J 9,0, y J 2,6 Hz), 7,07 (1H, d, J 9,0 Hz), 5,32 (1H, br. s), 4,52-4,45 (2H, m), 4,13
50 4,05 (2H, m), 2,97 (2H, s), 1,44 (6H, s). LCMS (ES+) 361,0 (M+H)+, RT 3,24 minutos (Método 1).
EJEMPLO 42 2-(6-Amino-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il)-6,6-dimetil-6,7-dihidro-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)ona
Ejemplo 41 (0,016 g, 0,04 mmol) se disolvió en EtOAc (7,5 ml) y MeOH (7,5 ml). Se añadió paladio sobre carbono al 5% en p. (0,032 g) y la mezcla se agitó en atmósfera de H2 durante la noche. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de Celita® y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,014 g, 95%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3) 7,27 (1H, d, J 2,6 Hz), 6,70 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,36 (1H, dd, J 8,7 y J 2,6 Hz), 5,25 (1H, br. s), 4,22-4,14 (2H, m), 4,08-4,00 (2H, m), 3,50 (2H, br. s), 2,80 (2H, s), 1,32 (6H, s). LCMS (ES+) 331,0 (M+H)+, RT 2,57 minutos (Método 2).
EJEMPLO 43
6,6-Dimetil-2-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
Una suspensión agitada del Ejemplo 39 (0,090 g, 0,23 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,142 g, 0,69 mmol), Na2CO3 (0,073 g, 0,69 mmol), bromuro de tetran-butilamonio (0,212 g, 0,69 mmol) y tetrakis-(trifenilfosfina)paladio(0) (0,026 g, 0,02 mmol) en THF (4 ml) se calentó hasta 150°C bajo irradiación de microondas durante 40 minutos. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se fraccionó entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml) y se lavó con salmuera (50 ml). La fracción orgánica se secó (MgSO4), filtró y concentró al vacío. El residuo se purificó entonces mediante HPLC preparativa (Método 6), fraccionándose el material resultante entre EtOAc (100 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron y se lavaron con una mezcla de salmuera y agua (100 ml), se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron al vacío. Este residuo se trituró luego con EtOAc (100 ml) y los licores madre se decantaron para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,024 g, 27%) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 7,92 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,62 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,10 (1H, dd, J 8,5 y J 2,1 Hz), 6,88 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,26 (1H, s), 4,30-4,23 (2H, m), 4,16-4,09 (2H, m), 3,88 (3H, s), 2,81 (2H, s), 1,33 (6H, s). LCMS (ES+) 396,0 (M+H)+, RT 2,87 minutos (Método 1).
EJEMPLO 44
6,6-Dimetil-2-[6-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Ejemplo 39 (0,094 g, 0,238 mmol), 1-isobutil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,082 g, 0,33 mmol), K2CO3 (0,123 g, 0,9 mmol), bromuro de tetra-n-butilamonio (0,283 g, 0,9 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(O) (0,017 g, 0,014 mmol) y agua (1 ml) en THF (2,5 ml) se calentaron hasta 120°C bajo irradiación de microondas durante 10 minutos. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml), se lavó con agua (2x10 ml) y salmuera (10 ml), luego se secó (MgSO4) y se filtró antes de concentrarla al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, [EtOAc/MeOH] 9:1/heptano) al 0-100% para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,045 g, 47%) en forma de sólido blanco. δH (DMSO-d6) 8,21 (1H, d, J 2,1 Hz), 8,05 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,28 (1H, dd, J 8,5 y J 2,1 Hz), 6,95 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,32-4,25 (2H, m), 4,124,06 (2H, m), 3,91 (2H, d, J 7,2 Hz), 2,83 (2H, s), 2,21-2,07 (1H, m), 1,28 (6H, s), 0,85 (6H, d, J 6,8 Hz). LCMS (ES+) 438,0 (M+H)+, RT 3,75 minutos (Método 1).
EJEMPLO 45
6,6-Dimetil-2[6-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
Ejemplo 39 (0,094 g, 0,24 mmol), 1-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,175 g, 0,74 mmol), K2CO3 (0,123 g, 0,9 mmol), bromuro de tetra-n-butilamonio (0,28 g, 0,9 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,018 g, 0,015 mmol) y agua (1 ml) en THF (2,5 ml) se calentaron hasta 120°C durante 10 minutos. Tras enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml), se lavó con agua (3 x 10 ml) y salmuera (10 ml) luego se secó (MgSO4), filtró y concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, [EtOAc/MeOH] 9:1/heptano) al 0-100% para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,060 g, 59%) en forma de sólido color crema. δH (CD3OD) 8,11 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,90 (1H,s), 7,77 (1H, s), 7,29 (1H, dd, J 8,5 y J 2,1 Hz), 6,96 (1H, d, J 8,5 Hz), 4,36-4,30 (2H, m), 4,21-4,09 (4H, m), 2,90 (2H, s), 1,98-1,84 (2H, m), 1,40 (6H, s), 0,95 (3H, t, J 7,3 Hz). No se observó protón intercambiable. LCMS (ES+) 424,0 (M+H)+, RT 3,27 minutos (Método 1).
EJEMPLO 46
6,6-Dimetil-2-(6-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirazol-4-il}-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il)-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Una solución agitada del Ejemplo 39 (0,1 g, 0,326 mmol), 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2
5 il)-1H-pirazol-1-il]etil}morfolina (0,051 g, 0,165 mmol), K2CO3 (0,054 g, 0,395 mmol), bromuro de tetra-nbutil-amonio (0,122 g, 0,377 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,007 g, 0,006 mmol) y H2O (0,5 ml) en THF (1 ml) se calentó a 125°C en un recipiente sellado durante 2,5 días. Tras enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La fracción orgánica se secó (MgSO4), filtró y concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, [EtOAc/MeOH] 9:1 /heptano) al 0-100% seguida de trituración con Et2O proporcionó el compuesto del epígrafe (0,026 g, 41 %) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 8,00 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,72 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J 8,5 y J 2,1 Hz), 6,97 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,27 (1H, br. s), 4,39-4,26 (4H, m), 4,25-4,19 (2H, m), 3,78-3,69 (4H, m), 2,95-2,83 (4H, m), 2,61-2,49 (4H, m), 1,42 (6H, s). LCMS (ES+) 495,5 (M+H)+, RT 2,04 minutos (Método 1).
15 EJEMPLO 47 2-[6-(1-Bencil-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
Una solución agitada del Ejemplo 39 (0,051 g, 0,129 mmol), 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,049 g, 0,173 mmol), K2CO3 (0,054 g, 0,388 mmol), bromuro de tetra-n-butilamonio (0,124 g, 0,385 mmol), tetrakis-(trifenilfosfina)paladio(0) (0,010 g, 0,009 mmol) y H2O (0,5 ml) en THF (1 ml) se calentó hasta 125°C bajo irradiación de microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Las fracciones orgánicas se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron al vacío. El material bruto se trituró con Et2O para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,041 g, 68%) en forma de sólido beige. δH (CDCl3) 8,03 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,78
25 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,40-7,25 (5H, m), 7,18 (1H, dd, J 8,5 y J 2,1 Hz), 6,96 (1H, d, J 8,3 Hz), 5,37 (2H, s), 5,26 (1H, br. s), 4,38-4,32 (2H, m), 4,22-4,16 (2H, m), 2,89 (2H, s), 1,42 (6H, s). LCMS (ES+) 472,0 (M+H)+, RT 3,53 minutos (Método 1).
EJEMPLO 48
6,6-Dimetil-2-[6-(6-metilpiridin-3-il)-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4
c]piridin-4(5H)-ona
Una solución agitada del Ejemplo 39 (0,090 g, 0,23 mmol), ácido 2-metilpiridina-5-borónico (0,094 g, 0,69 mmol), Na2CO3 (0,073 g, 0,69 mmol) y tetrakis-(trifenilfosfina)paladio(0) (0,026 g, 0,02 mmol) en THF (3 ml) se calentó hasta 160°C bajo irradiación de microondas durante 30 minutos. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió agua (10 ml) y el precipitado resultante se eliminó por filtración, se lavó
35 con agua (3 x 20 ml) y se secó al vacío. El sólido se trituró luego con EtOAc (3 x 20 ml) y DCM (2 x 20 ml), y luego se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,027 g, 29%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3) 8,71 (1H, d, J 2,3 Hz), 8,22 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,75 (1H, dd, J 8,1 y J 2,4 Hz), 7,29 (1H, dd, J 7,9 y J 2,3 Hz), 7,22 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,05 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,30 (1H, br. s), 4,434,37 (2H, m), 4,22-4,16 (2H, m), 2,89 (2H, s), 2,60 (3H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 407,0 (M+H)+, RT 1,99 minutos (Método 1).
EJEMPLO 49
6,6-Dimetil-2-[6-(pirimidin-5-il)-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il]-6,7-dihidro-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin4(5H)-ona
Una mezcla del Ejemplo 39 (0,135 g, 0,34 mmol), ácido 5-pirimidinilborónico (0,084 g, 0,68 mmol), K3PO4
45 (0,143 g, 0,68 mmol), agua (1 ml) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(O) (catalítico) en DME (5 ml) se calentó hasta 120°C bajo irradiación de microondas durante 30 minutos. Tras enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla de reacción se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (Método 7) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,008 g, 6%) en forma de sólido amarillo pálido. δH (CD3OD) 9,12 (1H, s), 9,01 (2H, s), 8,44 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,40 (1H, dd, J 8,5 y J 2,3 Hz), 7,14 (1H, d, J 8,5 Hz), 4,47-4,40 (2H, m), 4,21-4,14 (2H, m), 2,92 (2H, s), 1,41 (6H, s). No se observó protón intercambiable. LCMS (ES+) 393,0 (M)+, RT 2,83 minutos (Método 2).
EJEMPLO 50
4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2 il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazine-6carbaldehído
Una solución del Ejemplo 39 (0,700 g, 1,75 mmol) en THF (100 ml) se enfrió hasta -70°C antes de la
5 adición gota a gota de n-butil-litio (2,8 ml, solución 2,5M en hexanos, 7,0 mmol). La mezcla se agitó a 70°C durante 30 minutos. Se añadió DMF (3,5 ml). Se continuó la agitación a -70°C durante 30 minutos; la mezcla se dejó agitar a continuación hasta temperatura ambiente durante 1h, y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se añadió agua (10 ml) al residuo. El precipitado resultante se eliminó por filtración, se lavó con agua (4 x 40 ml) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,380 g, 63%) en forma de sólido blanco. Una pequeña muestra (0,030 g) de este material se purificó nuevamente mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 9,89 (1H, s), 8,64 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,62 (1H, dd, J 8,3 y J 1,9 Hz), 7,09 (1H, d, J 8,3 Hz), 5,34 (1H, br. s), 4,47-4,40 (2H, m), 4,17-4,11 (2H, m), 2,92 (2H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 344,0 (M+H)+, RT 2,86 minutos (Método 1).
15 EJEMPLO 51
6,6-Dimetil-2-(6-hidroximetil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il)-6,7-dihidro-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin
4(5H)-ona
Ejemplo 50 (0,060 g, 0,18 mmol) y NaBH4 (0,014 g, 0,36 mmol) se combinaron en THF (10 ml) y se agitaron durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se fraccionó entre DCM (50 ml) y agua (50 ml). La fracción orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), filtró y concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,020 g, 32%) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 7,94 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,07 (1H, dd, J 8,7 y 2,3 Hz), 6,93 (1H, d, J 8,6 Hz), 5,36 (2H, br. s), 4,63 (2H, s), 4,37-4,29 (2H, m), 4,18-4,12 (2H, m), 2,87 (2H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 346,0 (M+H)+, RT 2,47 minutos (Método 1).
25 EJEMPLO 52
6,6-Dimetil-2-[6-(4-metilpiperazin-1-il-metil)-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il]-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Ejemplo 50 (0,060 g, 0,17 mmol), fenilsilano (0,046 ml, 0,35 mmol), dicloruro de dibutil-estaño (0,005 g, 0,02 mmol) y 1-metilpiperazina (0,04 ml, 0,13 mmol) en THF (4 ml) se calentaron hasta 100°C bajo irradiación de microondas durante 20 minutos. La mezcla se concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,008 g, 11 %) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 7,85 (1H, d, J 1,7 Hz), 7,01 (1H, dd, J 8,3 y J 1,9 Hz), 6,89 (1H, d, J 8,2Hz), 5,19 (1H, br. s), 4,35-4,28 (2H, m), 4,19-4,13 (2H, m), 3,46 (2H, s), 2,87 (2H, s), 2,49 (4H, br. s), 2,30 (3H, s), 1,80 (4H, br. m), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 428,0 (M+H)+, RT 1,72 minutos (Método 1).
35 EJEMPLO 53
6,6-Dimetil-2-[6-(morfolin-4-ilmetil)-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4
c]piridin-4(5H)-ona
Ejemplo 50 (0,040 g, 0,16 mmol), fenilsilano (0,03 ml, 0,23 mmol), dicloruro de dibutil-estaño (0,003 g, 0,016 mmol) y morfolina (0,02 ml, 0,25 mmol) en THF (3 ml) se calentaron hasta 100°C bajo irradiación de microondas durante 20 minutos. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6). El material resultante se fraccionó entre DCM (50 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml). La fracción orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), filtró y concentró al vacío, y luego se trituró con Et2O (3 x 20 ml) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,005 g, 8%) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 7,85 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,02 (1H, dd, J 8,1 y J 1,9 Hz), 6,90 (1H, d, J 8,1 Hz), 5,20 (1H,
45 br. s), 4,37-4,27 (2H, m), 4,21-4,13 (2H, m), 3,79-3,67 (4H, m), 3,45 (2H, s), 2,87 (2H, s), 2,52-2,40 (4H, m), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 415,0 (M+H)+, RT 1,73 minutos (Método 1).
EJEMPLO 54
6,6-Dimetil-2-[6-(piridin-3-ilaminometil)-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
Ejemplo 50 (0,040 g, 0,16 mmol), fenilsilano (0,03 ml, 0,23 mmol), dicloruro de dibutil-estaño de dibutilestaño (0,003 g, 0,016 mmol) y 3-aminopiridina (0,033 g, 0,3 mmol) en THF (3 ml) se calentaron hasta 100°C bajo irradiación de microondas durante 20 minutos. El material bruto se trituró con Et2O (3 x 20 ml) seguido de agua (2 x 20 ml) luego Et2O (2 x 20 ml), se secó al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,009 g, 13%) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 8,06 (1H, d, J 2,6 Hz), 8,00-7,93 (2H, m), 7,13-7,02 (2H, m), 6,94 (1H, d, J 8,5 Hz),
5 6,93-6,87 (2H, m), 5,31 (1H, br. s), 4,31 (2H, s), 4,37-4,28 (2H, m), 4,18-4,09 (2H, m), 2,84 (2H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 422,0 (M+H)+, RT 1,86 minutos (Método 1).
EJEMPLO 55
2-(6-Dimetilaminometil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il)-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4
c]piridin-4(5H)-ona
10 Ejemplo 50 (0,040 g, 0,16 mmol), fenilsilano (0,03 ml, 0,23 mmol), dicloruro de dibutil-estaño (0,003 g, 0,016 mmol) y dimetilamina (0,6 ml, 2M solution in THF, 1,2 mmol) en THF (3 ml) se calentaron hasta 100°C bajo irradiación de microondas durante 20 minutos. El material bruto se trituró con Et2O (3 x 20 ml) seguido de agua (2 x 20 ml) luego Et2O (2 x 20 ml), se secó al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,002 g, 3%) en forma de sólido
15 blanco. δH (CDCl3) 7,85 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,06 (1H, dd, J 8,3 y J 1,9 Hz), 6,93 (1H, d, J 8,3 Hz), 5,19 (1H, br. s), 4,36-4,30 (2H, m), 4,19-4,13 (2H, m), 3,48 (2H, s), 2,88 (2H, s), 2,33 (6H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 373,0 (M+H)+, RT 1,70 minutos (Método 1).
EJEMPLO 56
6,6-Dimetil-2-[6-(piridin-3-iloximetil)-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,420 c]piridin-4(5H)-ona
Se enfrió hasta 0ºC una mezcla del Ejemplo 50 (0,050 g, 0,14 mmol), 3-hidroxipiridina (0,015 g, 0,14 mmol), y trifenilfosfina (0,042 g, 0,16 mmol) en THF (15 ml). Se añadió azodicarboxilato de dietilo (0,03 ml, 0,16 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos at 0°C, y luego a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadieron más porciones de 3-hidroxipiridina (0,015 g, 0,14 mmol) y trifenilfosfina (0,021 25 g, 0,08 mmol), y la agitación continuó durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se fraccionó entre DCM (50 ml) y agua (50 ml). La fracción orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), filtró y concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,0045 g, 8%) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 8,32 (2H, br. s), 8,06 (1H, d, J 1,7 Hz), 7,38-7,31 (2H, m), 7,13 (1H, dd, J 8,5 y J 1,9 Hz), 6,99
30 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,07 (2H, s), 5,21 (1H, br. s), 4,38-4,32 (2H, m), 4,18-4,11 (2H, m), 2,88 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 423,0 (M+H)+, RT 2,27 minutos (Método 1).
EJEMPLO 57
6,6-Dimetil-2-(6-hidroxi-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il)-6,7-dihidro-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)
ona
35 Se combinaron el Ejemplo 40 (0,040 g, 0,09 mmol) y TFA (15 ml, solución al 10% v/v en DCM) y se agitaron durante 18 h a temperatura ambiente La mezcla se concentró al vacío y se formó una mezcla azeotrópica con heptano y DCM para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,029 g, cuantitativo) en forma de sólido marrón. δH (CDCl3/CD3OD) 7,39 (1H, d, J 2,6 Hz), 6,70 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,46 (1H, dd, J 8,9 y J 2,8 Hz), 4,68 (2H, br. s), 4,21-4,14 (2H, m), 4,02 (2H, m), 2,79 (2H, s), 1,31 (6H, s). LCMS (ES+)
40 332,0 (M+H)+, RT 2,69 minutos (Método 2).
EJEMPLO 58
2-[6-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxaxin-4-il]-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Una suspensión agitada del Ejemplo 39 (0,053 g, 0,13 mmol), Intermediario 67 (0,071 g, 0,20 mmol),
45 K3PO4 (0,085 g, 0,40 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,005 g) in una mezcla de DME (4 ml) y agua (1 ml) se calentó hasta 120°C en un tubo sellado, bajo irradiación de microondas, durante 30 minutos. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se trató con HCl 4M en 1,4-dioxano (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 6), proporcionó el
50 compuesto del epígrafe (0,015 g, 29%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3) 8,20 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,00 (2H, m), 5,75 (1H, s), 4,40 (2H, m), 4,20 (2H, m), 2,90 (2H, s), 2,30 (6H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 410,0 (M+H)+, RT 2,62 minutos (Método 1).
EJEMPLO 59
6,6-Dimetil-2-[6-(2H-pirazol-3-il)-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4
c]piridin-4-ona
Una suspensión agitada del Ejemplo 39 (0,050 g, 0,14 mmol), ácido 3-pirazolborónico (0,055 g, 0,42
5 mmol), Na2CO3 (0,045 g, 0,42 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) (0,005 g) en una mezcla de DME (4 ml) y agua (1 ml) se calentó hasta 140°C en un tubo sellado, bajo irradiación de microondas, durante 30 minutos. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 7) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,0318 g, 60%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3/CD3OD) 8,20 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,40 (1H, dd, J 8,7 y J 2,1 Hz), 7,00 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,50 (1H, s), 4,40 (2H, m), 4,10 (2H, m), 2,90 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 381,0 (M)+, RT 2,85 minutos (Método 2).
EJEMPLO 60
6,6-Dimetil-2-[6-(6-metilpiridin-3-ilamino)-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il]-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
15 Una suspensión agitada del Ejemplo 42 (0,050 g, 0,15 mmol), 5-bromo-2-metilpiridina (0,052 g, 0,30 mmol), acetato de paladio(II) (0,010 g), 2-bis(diciclohexilfosfino)bifenilo (0,030 g) y terc-butóxido sódico (0,044 g, 0,46 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó hasta 120°C en un tubo sellado, bajo irradiación de microondas, durante 5 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 7), proporcionó el compuesto del epígrafe (0,0178 g, 28%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3) 8,30 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J 8,5 y J 3,0 Hz), 7,10 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,90 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,80 (1H, dd, J 8,7 y J 2,4 Hz), 5,60 (1H, br. s), 5,20 (1H, br. s), 4,40 (1H, m), 4,10 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,50 (3H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 422,0 (M+H)+, RT 3,10 minutos (Método 2).
EJEMPLO 61
25 3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1Hindol-6-carboxilato de metilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 70 y del Intermediario 46, según el Método N, y se aisló en forma de aceite amarillo (81 %) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 2%). δH (DMSO-d6) 11,33 (1H, s), 8,02 (1H, d, J 0,8 Hz), 7,86 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,65 (1H, dd, J 8,4 y J 1,4 Hz), 7,48 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,30 (1H, s), 4,17 (1H, m), 3,99 (1H, d, J 7,2 Hz), 3,86 (3H, s), 3,73 (1H, d, J 11,6 Hz), 3,58 (4H, m), 3,27 (1H, m), 3,00 (1H, dd, J 13,8 y J 4,8 Hz), 2,73 (1H, d, J 16,7 Hz), 2,66 (1H, d, J 16,7 Hz), 1,25 (6H, s). LCMS (ES+) 455,0 (M+H)+, RT 2,93 minutos (Método 5).
EJEMPLO 62 (MÉTODO Q)
6,6-Dimetil-2-[6-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il]-6-735 dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Una mezcla de Intermediario 66 (0,050 g, 0,14 mmol), 1-metil-2-bromoimidazol (0,067 g, 0,4 mmol), bromuro de tetra-n-butil-amonio (0,135 g, 0,4 mmol), Na2CO3 (0,045 g, 0,4 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,016 g, 0,014 mmol) y agua (1ml) en THF (3 ml) se calentó hasta 140°C bajo irradiación de microondas durante 20 minutos. Se añadieron porciones adicionales de 1-metil-2bromoimidazol (0,033 g, 0,2 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,016 g, 0,014 mmol), y el calentamiento continuó durante 40 minutos más. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se fraccionó entre DCM (50 ml) y agua (50 ml). La fracción orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), filtró y concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del
45 epígrafe (0,002 g, 4%) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 8,18 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,33 (1H, dd, J 8,5 y J 1,9 Hz), 7,02 (1H, d, J 1,3 Hz), 6,98 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,89 (1H, d, J 1,1 Hz), 5,10 (1H, br. s), 4,36-4,29 (2H, m), 4,12-4,04 (2H, m), 3,74 (3H, s), 2,80 (2H, s), 1,32 (6H, s). LCMS (ES+) 396,0 (M+H)+, RT 1,66 minutos (Método 1).
EJEMPLO 63
6,6-Dimetil-2-[6-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 66 y 1-metil-5-bromo-imidazol según el Método Q y se aisló en forma de sólido blanco (13%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,09 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,51 (1H, s), 7,13-7,00 (3H, m), 5,22 (1H, br. s), 4,43-4,34 (2H, m), 4,18-4,10 (2H, m), 3,72 (3H, s), 2,87 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 396,0 (M+H)+, RT 1,76
5 minutos (Método 1).
EJEMPLO 64
6,6-Dimetil-2-[6-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazo[5,4
c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 66 y 1-metil-4-bromo-imidazol según el
10 Método Q y se aisló en forma de sólido blanco (5%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,10 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,57 (1H, br. s), 7,12-7,00 (3H, m), 5,19 (1H, br. s), 4,43-4,35 (2H, m), 4,19-4,10 (2H, m), 3,72 (3H, s), 2,87 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 396,0 (M+H)+, RT 1,81 minutos (Método 1).
EJEMPLO 65
15 6,6-Dimetil-2-[6-(2-oxipiridazin-3-il)-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
Una suspensión agitada del Ejemplo 39 (0,10 g, 0,25 mmol), Intermediario 72 (0,073 g, 0,76 mmol), carbonato potásico (0,07 g, 0,51 mmol), acetato de paladio (0,003 g, 0,01 mmol) y tetrafluoroborato de triterc-butilfosfonio (0,011 g, 0,04 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se calentó a 110°C durante 16 h, y luego se
20 concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 6) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,016 g, 16%) en forma de aceite naranja. δH (CD3OD) 8,73 (1H, d, J 2,3 Hz), 8,62-8,53 (1H, m), 8,21 (1H, s), 8,13 (1H, dd, J 7,9 y 2,3 Hz), 7,66 (1H, dd, J 8,7 y 2,1 Hz), 7,45 (1H, dd, J 8,1 y 5,3 Hz), 7,12 (1H, d, J 8,7 Hz), 4,53-4,36 (2H, m), 4,28-4,17 (2H, m), 2,90 (2H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 410,1 (M+H)+, RT 2,39 minutos (Método 1).
25 EJEMPLO 66
6,6-Dimetil-2-[6-(2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadieron DIPEA (0,09 ml, 0,55 mmol) y 2-cloro-3-nitropiridina (0,043 g, 0,27 mmol) a una solución agitada del Ejemplo 42 (0,09 g, 0,27 mmol) en EtOH (3 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 80°C 30 durante 3 días, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua (10 ml), y se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron al vacío. El residuo se disolvió en EtOH (5 ml) y se añadió sobre carbono al 20% p/p (0,020 g). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 3 días, luego se filtró y concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (3 ml). Se añadieron AcOH (0,02 ml), EDC (0,095 g, 0,5 mmol) y 35 HOBT (0,01 g, 0,05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. se añadieron DCM (5 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml). La fracción orgánica se separó, y luego se concentró al vacío y el residuo se disolvió en AcOH (2 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 120°C bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 10 minutos, y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (10 ml), luego se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3
40 (2 x 10 ml). La fracción orgánica se separó y se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 6) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,024 g, 20%) en forma de sólido marrón. δH (CDCl3) 8,26 (1H, d, J 2,3 Hz), 8,23 (1H, dd, J 4,7 y 1,3 Hz), 8,04 (1H, dd, J 7,9 y 1,3 Hz), 7,25 (1H, dd, J 7,9 y 4,7 Hz), 7,20-7,15 (1H, m), 7,15-7,10 (1H, m), 5,31 (1H, s), 4,42-4,29 (2H, m), 4,09-3,96 (2H, m), 2,76 (2H, s), 2,56 (3H, s), 1,28 (6H, s). LCMS (ES+) 447,4 (M+H)+, RT 2,36 minutos (Método 1).
45 EJEMPLO 67
2-(6-Amino-7-bromo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió NBS (0,02 g, 0,12 mmol) a una solución agitada del Ejemplo 42 (0,04 g, 0,12 mmol) en DCM (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (2 ml), las
50 capas se separaron y la fracción orgánica se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 6) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,006 g, 12%) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 7,56 (1H, s), 7,05 (1H, s), 5,30 (1H, s), 4,29-4,23 (2H, m), 4,11-4,05 (2H, m), 2,88 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 409,2 y 411,2 (1:1 ratio) (M+H)+, RT 3,06 minutos (Método 1).
EJEMPLO 68
2-(6-{[6-(1,2-Dihidroxietil)piridin-2-il]amino}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió hexametildisilazida sódica (0,55 ml, 1,0M en THF, 0,55 mmol) a una suspensión agitada of bromuro de metil-trifenil-fosfonio (0,186 g, 0,52 mmol) en THF (3 ml) a 0°C. Tras agitar a esta temperatura durante 1 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta -78°C, y se añadió una solución de Intermediario 73 (0,074 g, 0,17 mmol) en THF (1 ml). La mezcla de reacción se dejó templar hasta temperatura ambiente durante 2 h, luego se fraccionó entre DCM (5 ml) y agua (5 ml). La fracción orgánica se separó, se secó (MgSO4), filtró y concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetona (2 ml) y agua (0,2 ml). Se añadieron tetróxido de osmio (0,05 ml, solución de 0,033 g/ml en terc-BuOH, 0,006 mmol) y óxido de Nmetilmorfolina (0,040 g, 0,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, y luego se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 6) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,06 g, 8%) en forma de sólido verde. δH (CD3OD) 8,46 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,54 (1H, dd, J 8,3 y 7,5 Hz), 7,12 (1H, dd, J 8,9 y 2,4 Hz), 6,95-6,85 (2H, m), 6,70 (1H, d, J 8,1 Hz), 4,68 (1H, dd, J 7,0 y 4,0 Hz), 4,35-4,27 (2H, m), 4,24-4,16 (2H, m), 3,87 (1H, dd, J 11,3 y 4,1 Hz), 3,65 (1H, dd, J 11,3 y 7,0 Hz), 2,68 (2H, s), 1,40 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 468,4 (M+H)+, RT 1,93 minutos (Método 1).
EJEMPLO 69 (MÉTODO S)
6,6-Dimetil-2-[6-({6-[(metilamino)metil]piridin-2-il}amino)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió metilamina (1 ml, al 20% en MeOH) a una solución agitada de Intermediario 73 (0,048 g, 0,11 mmol) en AcOH al 5% en MeOH (1 ml), seguida de cianoborohidruro sódico (0,020 g, 0,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se fraccionó entre DCM (5 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml). La fracción orgánica se separó, y luego se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 6) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,008 g, 16%) en forma de sólido marrón. δH (CD3OD) 8,27 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,97 (1H, dd, J 8,9 y 7,2 Hz), 7,24-7,02 (4H, m), 4,45-4,36 (4H, m), 4,25-4,13 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,83 (3H, s), 1,38 (6H, m). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 451,4 (M+H)+, RT 2,07 minutos (Método 1).
EJEMPLO 70
Diacetato de 2-[6-({6-[(dimetilamino)metil]piridin-2-il}amino)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 73 y de dimetilamina según el Método S y se aisló en forma de sólido marrón (20%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CD3OD) 8,41 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,60 (1H, dd, J 8,3 y 7,3 Hz), 7,09 (1H, dd, J 8,9 y 2,4 Hz), 6,93 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,86-6,80 (2H, m), 4,37-4,28 (2H, m), 4,28-4,20 (2H, m), 4,13 (2H, s), 2,90 (2H, s), 2,74 (6H, s), 1,95 (6H, s, AcOH), 1,40 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 465,3 (M+H)+, RT 2,09 minutos (Método 1).
EJEMPLO 71
6,6-Dimetil-2-(6-{[6-(1-hidroxietil)piridin-2-il]amino}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió metil-litio (0,8 ml, 1,6M en THF, 1,32 mmol) a una solución agitada de Intermediario 73 (0,15 g, 0,33 mmol) en THF (2 ml) a -78°C. La mezcla de reacción se dejó templar hasta temperatura ambiente, luego se fraccionó entre DCM (5 ml) y agua (5 ml). La fracción orgánica se separó, y luego se concentró al vacío. Una porción del residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,003 g) en forma de sólido naranja. δH (CDCl3) 8,09 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,54-7,47 (1H, m), 7,03-6,90 (2H, m), 6,73-6,66 (2H, m), 6,45 (1H, s), 5,27 (1H, br. s), 4,79 (1H, q, J 6,6 Hz), 4,374,31 (2H, m), 4,17-4,11 (2H, m), 2,88 (2H, s), 2,62 (1H, s), 1,48 (3H, d), 1,39 (6H, s). , LCMS (ES+) 451,4 (M+H)+, RT 2,07 minutos (Método 1).
EJEMPLO 72 (MÉTODO T)
N-[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin6-il]-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida
A una solución agitada del Ejemplo 42 (0,025 g, 0,08 mmol) en DCM (1 ml) se añadieron ácido 1metilimidazol-5-il-carboxílico (0,013 g, 0,10 mmol), DIPEA (0,02 ml, 0,10 mmol), EDC (0,030 g, 0,16 mmol) y HOBT (0,05 g, 0,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, y luego se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 6) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,01 g, 29%) en forma de aceite amarillo. δH (CDCl3) 9,25 (1H, s), 8,46-8,43 (1H, m), 7,33 (1H, dd, J 8,9 y 2,4 Hz), 7,07 (1H, d, J 0,9 Hz), 7,02 (1H, d, J 0,8 Hz), 6,94 (1H, d, J 8,9 Hz), 5,56 (1H, br. s), 4,36-4,29 (2H, m), 4,16-4,09 (2H, m), 4,11 (3H, s), 2,90 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 439,4 (M+H)+, RT 2,69 minutos (Método 1).
EJEMPLO 73
N-[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin6-il]-1-metilpiperidina-4-carboxamida
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y de ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico según el Método T y se aisló en forma de sólido amarillo (27%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CD3OD) 8,51 (1H, s), 8,33 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,25 (1H, dd, J 8,9 y 2,4 Hz), 6,92 (1H, d, J 8,9 Hz), 4,35-4,26 (2H, m), 4,20-4,11 (2H, m), 3,62-3,48 (2H, m), 3,06 (2H, td, J 12,2 y 3,6 Hz), 2,91 (2H, s), 2,86 (3H, s), 2,78-2,60 (2H, m), 2,24-1,94 (4H, m), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 456,5 (M+H)+, RT 1,98 minutos (Método 1).
EJEMPLOS 74 Y 75 (MÉTODO U)
Formiato de 6,6-dimetil-2-{6-[(6-metilpiridin-2-il)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona y formiato de 2-{6-[Bis(6-metilpiridin-2-il)amino]-2,3dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona, respectivamente
Una solución agitada del Ejemplo 42 (0,04 g, 0,12 mmol), dicloruro de [bis-1,1’-(di-terc-butil)fosfinoferrocenil]paladio(II) (0,005 g, 0,008 mmol), terc-butóxido sódico (0,035 g, 0,36 mmol) y 2-bromo-6metilpiridina (0,04 g, 0,24 mmol) en tolueno (2 ml) se calentó hasta 140°C bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 2 h, y luego se concentró al vacío. Se añadieron DCM (20 ml) y agua (20 ml) . La fracción orgánica se separó, y luego se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 6) proporcionó en primer compuesto del epígrafe (0,010 g, 20%) en forma de sólido amarillo [δH (CDCl3) 10,67 (1H, br. s), 8,50 (1H, s), 8,03 (1H, s, ácido fórmico), 7,55 (1H, dd, J 8,7 y 7,5 Hz), 6,96 (2H, s), 6,85 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,55 (1H, d, J 7,3 Hz), 5,52 (1H, br. s), 4,39-4,31 (2H, m), 4,16-4,07 (2H, m), 2,87 (2H, s), 2,51 (3H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 422,4 (M+H)+, RT 1,99 minutos (Método 1)], seguido por el segundo compuesto del epígrafe (0,012 g, 20%) en forma de sólido amarillo [δH (CDCl3) 8,07 (1H, s, ácido fórmico), 7,60 (1H, dd, J 1,7 y 0,6 Hz), 7,47 (2H, t, J 7,9 Hz), 6,93-6,87 (2H, m), 6,84-6,76 (4H, m), 5,63 (1H, br. s), 4,36-4,29 (2H, m), 4,21-4,13 (2H, m), 2,79 (2H, s), 2,44 (6H, s), 1,36 (6H, s). LCMS (ES+) 513,5 (M+H)+, RT 2,38 minutos (Método 1)].
EJEMPLO 76
6,6-Dimetil-2-{6-[(2-metilpiridin-3-il)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y 3-bromo-2-metilpiridina según el Método U y se aisló en forma de sólido amarillo (63%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,26 (1H, s), 8,09 (1H, d, J 5,1 Hz), 7,84 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,50 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,17 (1H, dd, J 8,1 y 4,9 Hz), 7,00-6,91 (1H, m), 6,81 (1H, dd, J 8,7 y 2,4 Hz), 6,12 (1H, s), 4,40-4,32 (2H, m), 4,17-4,09 (2H, m), 2,87 (2H, s), 2,60 (3H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 422,4 (M+H)+, RT 2,04 minutos (Método 1).
EJEMPLO 77
6,6-Dimetil-2-{6-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y 3-bromo-4-metilpiridina según el Método U y se aisló en forma de sólido amarillo (43%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,30 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,10 (1H, d, J 5,1 Hz), 7,81 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,24 (1H, d, J 5,1 Hz), 6,98-6,93 (1H, m), 6,82 (1H, dd, J 8,7 y 2,4 Hz), 6,15 (1H, s), 4,39-4,33 (2H, m), 4,17-4,12 (2H, m), 2,89 (2H, s), 2,37 (3H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 422,4 (M+H)+, RT 2,05 minutos (Método 1).
EJEMPLO 78
Ácido 6-{[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-6-il]amino}piridina-2-carboxílico
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y ácido 2-bromopiridina-6-carboxílico, según el Método U, y se aisló en forma de sólido amarillo (3%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (DMSO-d6) 9,22 (1H, d, J 0,9 Hz), 8,36 (1H, br. s), 7,73-7,61 (3H, m), 7,52 (1H, s), 7,37 (1H, d, J 7,3 Hz), 6,99 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,90 (1H, d, J 8,9 Hz), 4,32-4,22 (2H, m), 4,15-4,06 (2H, m), 2,80 (2H, s), 1,28 (6H, s). LCMS (ES+) 452,3 (M+H)+, RT 2,21 minutos (Método 1).
EJEMPLO 79
2-[6-({6-[(2,3-Dihidroxipropil)amino]piridin-2-il}amino)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y del Intermediario 74, según el Método U, y se aisló en forma de aceite amarillo (4%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CD3OD) 8,12 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,22-7,12 (1H, m), 6,98 (1H, dd, J 8,9 y 2,4 Hz), 6,77 (1H, d, J 8,9 Hz), 5,95 (1H, d, J 7,7 Hz), 5,83 (1H, d, J 8,1 Hz), 4,23-4,15 (2H, m), 4,09-4,01 (2H, m), 3,69-3,60 (1H, m), 3,25-3,15 (1H, m), 3,42-3,28 (3H, m), 2,77 (2H, s), 1,27 (6H, s). LCMS (ES+) 497,0 (M+H)+, RT 2,00 minutos (Método 1).
EJEMPLO 80
2-[6-({6-[(2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi]piridin-2-il}amino)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y del Intermediario 75, según el Método U, y se aisló en forma de aceite amarillo (54%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, gradiente de EtOAc/heptano). δH (CDCl3) 8,01 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,41 (1H, t, J 7,9 Hz), 7,05 (1H, dd, J 8,7 y 2,4 Hz), 6,92 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,38 (1H, d, J 7,7 Hz), 6,30 (1H, br. s), 6,21 (1H, d, J 7,9 Hz), 5,34 (1H, br. s), 4,53-4,44 (1H, m), 4,39-4,25 (4H, m), 4,16-4,07 (3H, m), 3,83 (1H, dd, J 8,5 y 6,2 Hz), 2,87 (2H, s), 1,46 (3H, s), 1,39 (9H, s). LCMS (ES+) 538,0 (M+H)+, RT 3,64 minutos (Método 1).
EJEMPLO 81
2-(6-{[6-(2,3-Dihidroxipropoxi)piridin-2-il]amino}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió HCl acuoso 2M (3 ml) a una solución agitada del Ejemplo 80 (0,07 g, 0,13 mmol) en THF (3 ml)). La mezcla de reacción se calentó hasta 85°C durante 18 h, y luego se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,06 g, 93 %) en forma de aceite amarillo que no requirió purificación adicional. δH (CD3OD) 8,19 (1H, br.s), 8,01 (1H, t, J 8,5 Hz), 7,11-7,07 (2H, m), 6,70 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,58 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,48-4,28 (3H, m), 4,20-4,00 (3H, m), 3,76-3,64 (3H, m), 2,89 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 498,0 (M+H)+, RT 2,58 minutos (Método 1).
EJEMPLO 82
2{-6-[(6-Bromopiridin-2-il)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y de 2,6-dibromopiridina según el Método U y se aisló en forma de aceite transparente (5%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,09 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,32 (1H, t, J 7,9 Hz), 6,98-6,94 (2H, m), 6,87 (1H, dd, J 7,5 y 0,6 Hz), 6,74 (1H, dd, J 8,3 y 0,4 Hz), 6,57 (1H, s), 5,27 (1H, br. s), 4,40-4,31 (2H, m), 4,16-4,05 (2H, m), 2,88 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 485,9 y 487,9 (1:1 ratio) (M+H)+, RT 3,65 minutos (Método 1).
EJEMPLO 83
6,6-Dimetil-2{6-[(6-hidroxipiridin-2-il)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y de 2-bromo-6-hidroxipiridina según el Método U y se aisló en forma de sólido blanco sucio (10%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CD3OD) 7,98 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,57-7,53 (3H, m), 7,42-7,34 (1H, m), 6,99 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,92 (1H, dd, J 8,7 y 2,4 Hz), 5,94-5,78 (2H, m), 4,42-4,33 (2H, m), 4,18-4,09 (2H, m), 2,89 (2H, s),
5 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 424,0 (M+H)+, RT 2,43 minutos (Método 1).
EJEMPLO 84 (MÉTODO V)
6,6-Dimetil-2-(6-{[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]amino}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió 1-metil-5-imidazolcarboxaldehído (0,01 g, 0,14 mmol) a una solución agitada del Ejemplo 42
10 (0,03 g, 0,10 mmol) en 5% AcOH en MeOH (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A continuación se añadió cianoborohidruro sódico (0,02 g, 0,39 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos más antes de concentrarse al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 6) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,01 g, 32%) en forma de aceite amarillo. δH (CDCl3) 8,28 (1H, s), 8,17 (1H, s), 7,22 (1H, s), 7,17 (1H, d, J 2,6 Hz), 6,82 (1H, d, J 8,7
15 Hz), 6,47 (1H, dd, J 8,9 y 2,8 Hz), 5,82 (1H, s), 4,34 (2H, s), 4,29-4,22 (2H, m), 4,19-4,11 (2H, m), 3,86 (3H, s), 2,86 (2H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 425,42 (M+H)+, RT 1,85 minutos (Método 1).
EJEMPLO 85
6,6-Dimetil-{6-[(piridin-3-ilmetil)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
20 El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y de piridina-3-carboxaldehído según el Método V y se aisló en forma de sólido amarillo (27%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,65 (1H, br. s), 8,58-8,51 (1H, m), 8,15 (1H, s), 7,82-7,75 (1H, m), 7,35 (1H, dd, J 7,7 y 5,1 Hz), 7,22 (1H, d, J 2,6 Hz), 6,80 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,39 (1H, dd, J 8,9 y 2,8 Hz), 5,79 (1H, br. s), 4,36 (2H, s), 4,29-4,21 (2H, m), 4,14-4,08 (2H, m), 2,84 (2H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 422,4 (M+H)+,
25 RT 2,00 minutos (Método 1).
EJEMPLO 86
6,6-Dimetil-2-{6-[(piridin-2-ilmetil)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y de piridina-2-carboxaldehído según el
30 Método V y se aisló en forma de aceite verde tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,66-8,54 (1H, m), 7,68 (1H, td, J 7,7 y 1,7 Hz), 7,37 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,25-7,17 (3H, m), 6,80 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,44 (1H, dd, J 8,7 y 2,6 Hz), 5,26 (1H, br. s), 4,42 (2H, s), 4,30-4,20 (2H, m), 4,17-4,09 (2H, m), 2,85 (2H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 422,3 (M+H)+, RT 2,01 minutos (Método 1).
EJEMPLO 87
35 2-{6-[(2,3-Dihidroxipropil)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y de gliceraldehído según el Método V y se aisló en forma de sólido amarillo (15%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CD3OD) 8,82 (1H, br. s), 7,24 (1H, d, J 2,6 Hz), 6,77 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,50 (1H, dd, J 8,9 y 2,6 Hz), 4,28
40 4,19 (2H, m), 4,18-4,11 (2H, m), 3,92-3,81 (1H, m), 3,52-3,14 (2H, m), 3,27 (1H, dd, J 12,8 y 4,7 Hz), 3,05 (1H, dd, J 13,0 y 7,2 Hz), 2,88 (2H, s), 1,40 (6H, s). No se observaron protones intercambiables en todos excepto en uno. LCMS (ES+) 405,1 (M+H)+, RT 1,83 minutos (Método 1).
EJEMPLO 88
6,6-Dimetil-2-{6-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,745 dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y de imidazol-2-carboxaldehído según el Método V y se aisló en forma de sólido amarillo (22%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CD3OD) 8,31-8,25 (2H, m), 7,32 (2H, s), 7,07-7,04 (1H, m), 6,82 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,50 (1H, dd, J 8,9 y 2,8 Hz), 4,55 (2H, s), 4,22-4,19 (2H, m), 4,17-4,11 (2H, m), 2,83 (2H, s), 1,40 (6H, s). No
50 se observó un protón intercambiable. LCMS (ES+) 411,1 (M+H)+, RT 1,85 minutos (Método 1).
EJEMPLO 89
6,6-Dimetil-2-(6-{[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]amino}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y de 4-metilimidazol-5-carboxaldehído según el Método V y se aisló en forma de sólido amarillo (33%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CD3OD) 8,46 (1H, br. s), 8,32 (1H, s), 7,02 (1H, d, J 2,6 Hz), 6,80 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,51 (1H, dd, J 8,7 y 2,6 Hz), 4,32 (2H, s), 4,19-4,23 (2H, m), 4,17-4,12 (2H, m), 2,87 (2H, s), 2,33 (3H, s), 1,40 (6H, s). Some No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 425,1 (M+H)+, RT 1,94 minutos (Método 1).
EJEMPLO 90
6,6-Dimetil-2-{6-[(1,3-tiazol-2-ilmetil)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y tiazol-2-carboxaldehído según el Método V y se aisló en forma de sólido blanco (33%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CD3OD) 8,55 (1H, br. s), 7,73 (1H, d, J 3,2 Hz), 7,48 (1H, d, J 3,2 Hz), 7,17 (1H, d, J 2,6 Hz), 6,76 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,47 (1H, dd, J 8,9 y 2,6 Hz), 4,60 (2H, s), 4,22-4,18 (2H, m), 4,11-4,06 (2H, m), 2,83 (2H, s), 1,41 (6H, s). No se observó un protón intercambiable. LCMS (ES+) 428,0 (M+H)+, RT 2,83 minutos (Método 1).
EJEMPLO 91
6,6-Dimetil-2-(6-{[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]amino}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y de 1-metilpirazol-4-carboxaldehído según el Método V y se aisló en forma de sólido amarillo (16%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CD3OD) 8,35 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,26 (1H, d, J 2,6 Hz), 6,77 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,52 (1H, dd, J 8,7 y 2,6 Hz), 4,25-4,19 (2H, m), 4,07 (2H, s), 4,16-4,10 (2H, m), 3,87 (3H, s), 2,88 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 425,1 (M+H)+, RT 1,98 minutos (Método 1).
EJEMPLO 92
2-(6-{(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)metil]amino}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y de 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxaldehído según el Método V y se aisló en forma de sólido amarillo (32%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CD3OD) 8,07 (1H, s), 7,28 (1H, d, J 2,6 Hz), 6,78 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,49 (1H, dd, J 8,9 y 2,6 Hz), 4,25-4,22 (2H, m), 4,17-4,12 (2H, m), 4,05 (2H, s), 2,88 (2H, s), 2,39 (3H, s), 2,26 (3H, s), 1,39 (6H, s). No se observó un protón intercambiable. LCMS (ES+) 440,9 (M+H)+, RT 2,73 minutos (Método 1).
EJEMPLO 93
6,6-Dimetil-2-(6-{[(6-metilpiridin-2-il)metil]amino}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y de 2-metilpiridina-6-carboxaldehído según el Método V y se aisló en forma de sólido amarillo (23%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CD3OD) 7,73-7,64 (1H, m), 7,32 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,18 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,06 (1H, d, J 2,6 Hz), 6,75 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,47 (1H, dd, J 8,9 y 2,6 Hz), 4,38 (2H, s), 4,24-4,15 (2H, m), 4,13-4,05 (2H, m), 2,82 (2H, s), 2,68 (3H, s), 1,38 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 436,1 (M+H)+, RT 2,04 minutos (Método 1).
EJEMPLO 94
6,6-Dimetil-2-(6-{[(3-metilpiridin-2-il)metil]amino}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y 3-metilpiridina-2-carboxaldehído según el Método V y se aisló en forma de sólido blanco (23%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CD3OD) 8,53 (1H, s), 8,35 (1H, dd, J 4,9 y 1,1 Hz), 7,66-7,61 (1H, m), 7,31-7,19 (2H, m), 6,78 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,56 (1H, dd, J 8,7 y 2,6 Hz), 5,51 (1H, s), 4,39 (2H, s), 4,27-4,18 (2H, m), 4,18
5 4,07 (2H, m), 2,87 (2H, s), 2,44 (3H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 436,1 (M+H)+, RT 1,95 minutos (Método 1).
EJEMPLO 95
6,6-Dimetil-2-{6-[(2-tienilmetil)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4
c]piridin-4(5H)-ona
10 El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y tiofen-2-carboxaldehído según el Método V y se aisló en forma de sólido blanco (23%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 7,28 (1H, d, J 2,6 Hz), 7,23 (1H, dd, J 5,1 y 1,3 Hz), 7,03 (1H, m), 6,97 (1H, dd, J 4,9 y 3,4 Hz), 6,81 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,46 (1H, dd, J 8,9 y 2,6 Hz), 4,48 (2H, d, J 0,6 Hz), 4,31-4,22 (2H, m), 4,16-4,08 (2H, m), 2,86 (2H, s), 1,40 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 427,0
15 (M+H)+, RT 3,23 minutos (Método 1).
EJEMPLO 96
2-{6-[(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y 3,4-(metilendioxi)-benzaldehído según el
20 Método V y se aisló en forma de sólido blanco (22%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CD3OD) 7,21 (1H, s), 6,89 (1H, d, J 1,3 Hz), 6,92-6,84 (1H, m), 6,82-6,76 (2H, m), 6,44 (1H, dd, J 8,9 y 2,6 Hz), 5,96 (2H, s), 4,29-4,25 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,17-4,10 (2H, m), 2,86 (2H, s), 1,42 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 465,1 (M+H)+, RT 2,99 minutos (Método 1).
25 EJEMPLO 97
4-({[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4
benzoxazin-6-il]amino}metil)benzonitrilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y 4-ciano-benzaldehído según el Método V y se aisló en forma de sólido amarillo (25%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH
30 (CD3OD) 7,68-7,60 (2H, m), 7,56-7,45 (2H, m), 7,13 (1H, d, J 2,6 Hz), 6,78 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,35 (1H, dd, J 8,7 y 2,6 Hz), 4,40 (2H, s), 4,27-4,22 (2H, m), 4,13-4,10 (2H, m), 2,81 (2H, s), 1,40 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 446,1 (M+H)+, RT 3,29 minutos (Método 1).
EJEMPLO 98
3-{[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,435 benzoxazin-6-il]amino}-2-fenilpropanonitrilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y α-formil-fenil-acetonitrilo según el Método V y se aisló en forma de sólido amarillo (25%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 7,47-7,33 (6H, m), 6,85 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,40 (1H, dd, J 8,9 y 2,8 Hz), 5,26 (1H, s), 4,32-4,26 (2H, m), 4,26-4,11 (2H, m), 4,11-3,97 (1H, m), 3,76-3,64 (1H, m), 3,62-3,51 (1H, m), 2,88 (2H, s), 1,40
40 (3H, s), 1,39 (3H, s). No se observó un protón intercambiable. LCMS (ES+) 460,1 (M+H)+, RT 3,44 minutos (Método 1).
EJEMPLO 99
5-({[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-6-il]amino}metil)-2-fluorobenzonitrilo
45 El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y 2-fluoro-5-formil-benzonitrilo según el Método V y se aisló en forma de sólido blanco (22%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CD3OD) 7,70-7,63 (2H, m), 7,23 (1H, s), 7,13 (1H, d, J 2,6 Hz), 6,79 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,36 (1H, dd, J 8,9 y 2,6 Hz), 4,34 (2H, s), 4,30-4,20 (2H, m), 4,18-4,08 (2H, m), 2,83 (2H, s), 1,40 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 464,0 (M+H)+, RT 3,38 minutos (Método 1).
EJEMPLO 100
6,6-Dimetil-2-{6-[(1H-indol-5-ilmetil)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y indol-5-carboxaldehído según el Método V y se aisló en forma de sólido blanco (11%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,27-8,20 (1H, m), 7,69-7,63 (1H, m), 7,42-7,37 (1H, m), 7,23-7,20 (1H, m), 6,80 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,54-6,51 (1H, m), 6,44 (1H, dd, J 8,9 y 2,6 Hz), 5,20 (1H, d, J 0,8 Hz), 4,37 (2H, s), 4,28-4,22 (2H, m), 4,15-4,08 (2H, m), 2,82 (2H, s), 1,37 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 460,1 (M+H)+, RT 2,51 minutos (Método 1).
EJEMPLO 101
2-{6-[(1-Benzofuran-2-ilmetil)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y benzofuran-2-carboxaldehído según el Método V y se aisló en forma de sólido blanco (22%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CD3OD) 7,56-7,49 (2H, m), 7,48-7,38 (2H, m), 7,30-7,14 (2H, m), 6,80 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,66 (1H, s), 6,56-6,49 (1H, m), 4,45 (2H, s), 4,31-4,21 (2H, m), 4,17-4,05 (2H, m), 2,76 (2H, s), 1,37 (6H, s). No se observó un protón intercambiable. LCMS (ES+) 461,1 (M+H)+, RT 3,65 minutos (Método 1).
EJEMPLO 102 (MÉTODO R)
2-{6-[N-(2,3-Dihidroxipropil)-N-piridin-2-ilmetil)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadieron DIPEA (0,19 ml, 1,08 mmol) y bromuro de alilo (0,09 ml, 1,2 mmol) a una solución agitada del Ejemplo 86 (0,23 g, 0,54 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 40°C durante 24 h, y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (C18-SiO2, gradiente de MeOH/agua). El material resultante se disolvió en acetona (3 ml) y agua (0,3 ml). Se añadieron tetróxido de osmio (0,05 ml, solución de 0,033 g/ml en terc-BuOH, 0,006 mmol) y óxido de Nmetilmorfolina (0,08 g, 0,68 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, y luego se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 6) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,018 g, 7%) en forma de sólido verde. δH (CD3OD) 8,41-8,32 (1H, m), 7,65 (1H, td, J 7,7 y 1,7 Hz), 7,27 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,23-7,15 (1H, m), 7,12 (1H, d, J 2,8 Hz), 6,65 (1H, d, J 9,0 Hz), 6,43 (1H, dd, J 9,0 y 3,0 Hz), 4,61 (2H, d, J 5,3 Hz), 4,13-4,01 (2H, m), 4,02-3,89 (3H, m), 3,69 (1H, dd, J 15,1 y 4,0 Hz), 3,54-3,48 (2H, m), 3,32 (1H, dd, J 15,1 y 8,1 Hz), 2,71 (2H, s), -1,25 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 496,4 (M+H)+, RT 1,91 minutos (Método 1).
EJEMPLO 103
2-(6-{N-(2,3-Dihidroxipropil)-N-[(6-metilpiridin-2-il)metil]amino}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 93 según el Método R y se aisló en forma de sólido blanco sucio (26%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CD3OD) 7,69-7,58 (1H, m), 7,19-7,10 (3H, m), 6,74 (1H, d, J 9,0 Hz), 6,52 (1H, dd, J 9,0 y 3,0 Hz), 4,77-4,55 (2H, m), 4,224,17 (2H, m), 4,16-4,04 (3H, m), 3,89-3,78 (1H, m), 3,68-3,61 (2H, m), 3,36-3,48 (1H, m), 2,82 (2H, s), 2,51 (3H, s), 1,39 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 510,1 (M+H)+, RT 1,91 minutos (Método 1).
EJEMPLO 104
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-5-carboxamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 44 y de 4-(aminometil)-piridina, según el Método O, y se aisló en forma de sólido blanco (47%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-10%). δH (CD3OD) 8,54-3,48 (2H, m), 8,42 (1H, d, J 1,2 Hz), 7,67 (1H, dd, J 8,6 y 1,7 Hz), 7,50-7,45 (2H, m), 7,39 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,24 (1H, s), 4,70 (2H, s), 4,49-4,40 (1H, m), 4,11-4,03 (1H, m), 3,93 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,80-3,55 (4H, m), 3,44-3,21 (1H, m), 3,25 (1H, m), 2,68 (2H, s), 1,27 (3H, s), 1,26 (3H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 531,0 (M+H)+, RT 2,25 minutos (Método 5).
EJEMPLO 105
6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-({5-[(3-Hidroxiazetidin-1-il)carbonil]-1H-indol-3-il}metil)morfolin-4-il]-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 44 y de hidrocloruro de 3-hidroxiazetidina,
5 según el Método O, (con la adición de 1,2 equivalentes of DIPEA) y se aisló en forma de sólido blanco (7%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-10%), seguida de disolución del material en DCM, lavado con HCl acuoso 1M, extracción de la capa acuosa con MeOH/DCM al 5% (4 x 20 ml), filtración de las fracciones orgánicas combinadas a través de un cartucho de separación de fases Isolute®, y concentración al vacío. δH (CD3OD) 8,21 (1H, s), 7,52-7,36 (2H, m), 7,25 (1H, s), 4,73-1,35 (16H, m), 1,40 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 496,4 (M+H)+, RT 2,17 minutos (Método 3).
EJEMPLO 106
6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-{[5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1H-indol-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
15 Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 44 y de pirrolidina, según el Método O, y se aisló en forma de sólido blanco (77%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-10%). δH (CD3OD) 8,15 (1H, d, J 0,8 Hz), 7,40 (1H, dd, J 8,4 y 0,5 Hz), 7,31 (1H, dd, J 8,4 y 1,5 Hz), 7,24 (1H, s), 4,42-4,30 (1H, m), 4,14-4,00 (1H, m), 3,89 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,75-3,56 (8H, m), 3,42 (1H, dd, J 13,9 y 10,2 Hz), 3,10 (1H, dd, J 13,9 y 4,7 Hz), 2,81 (2H, s), 2,04 (2H, m), 1,92 (2H, m), 1,37 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 494,3 (M+H)+, RT 2,44 minutos (Método 3).
EJEMPLO 107
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N
isopropil-N-metil-1H-indol-5-carboxamida
25 Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 44 y de N-metil-isopropilamina, según el Método O, (50°C), y se aisló en forma de sólido blanco (80%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-10%). δH (CD3OD) 8,05 (1H, br. s), 7,41 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,23 (1H, s), 7,15 (1H, d, J 8,4 Hz), 4,44-4,32 (1H, m), 4,28-3,98 (2H, m), 3,89 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,75-3,55 (4H, m), 3,41 (1H, dd, J 13,8 y 10,2 Hz), 3,09 (1H, dd, J 13,8 y 4,4 Hz), 2,98 (3H, s), 2,81 (2H, s), 1,37 (6H, s), 1,30-1,09 (6H, m). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 496,3 (M+H)+, RT 2,54 minutos (Método 3).
EJEMPLO 108
N,N-Dietil-3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3
il]metil}-1H-indol-5-carboxamida
35 Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 44 y de dietilamina, según el Método O, (50°C), y se aisló en forma de sólido blanco (41 %) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-10%). δH (CD3OD) 8,03 (1H, d, J 0,9 Hz), 7,41 (1H, dd, J 8,3 y 0,5 Hz), 7,23 (1H, s), 7,14 (1H, dd, J 8,3 y 1,5 Hz), 4,45-4,32 (1H, m), 4,12-4,00 (1H, m), 3,89 (1H. d, J 11,7 Hz), 3,75-3,35 (9H, m), 3,14-3,03 (1H, m), 2,81 (2H, s), 1,37 (6H, s), 1,33-3,11 (6H, m). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 496,1 (M+H)+, RT 2,44 minutos (Método 3).
EJEMPLO 109
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N-(2metoxietil)-N-metil-1H-indol-5-carboxamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 44 y de N-(2-metoxietil)-metilamina, según
45 el Método O, y se aisló en forma de sólido blanco (62%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-8%). δH (CD3OD) 8,09 (1H, br. s), 7,42 (1H, dd, J 8,3 y 0,5 Hz), 7,23 (1H, s), 7,19 (1H, dd, J 8,3 y 1,4 Hz), 4,42-4,32 (1H, m), 4,13-4,02 (1H, m), 3,89 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,75-3,20 (12H, m), 3,17 (3H, s), 3,14-3,04 (1H, m), 2,82 (2H, s), 1,37 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 512,3 (M+H)+, RT 2,38 minutos (Método 3).
EJEMPLO 110
N-[2-(Dimetilamino)etil]-3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2il)morfolin-3-il]metil}-N-metil-1H-indol-5-carboxamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 44 y de N,N,N’-trimetil-etilen-diamina, según el Método O, y se aisló en forma de sólido blanco (64%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-10%). δH (CD3OD 8,09 (1H, br. s), 7,42 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,28-7,17 (2H, m), 4,41-4,26 (1H, m), 4,12-4,01 (1H, m), 3,88 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,84-3,50 (6H, m), 3,42 (1H, dd, J 13,8 y 10,5 Hz), 3,15 (3H, s), 3,30-3,02 (1H, m), 2,83 (2H, s), 2,71-2,25 (5H, m), 2,09 (3H, br. s), 1,38 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 525,3 (M+H)+, RT 2,95 minutos (Método 3).
EJEMPLO 111
6,6-Dimetil-2-{(3S)-3-[(5-{[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}-1H-indol-3-il)metil]morfolin-4il}-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 44 y de (R)-(-)-2-(metoxi-metil)pirrolidina, según el Método O, y se aisló en forma de sólido blanco (77%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-8%). δH (CD3OD) 8,11 (1H, br. s), 7,40 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,3 5-7,26 (1H, m), 7,24 (1H, s), 4,52-4,39 (1H, m), 4,39-4,28 (1H, m), 4,12-4,03 (1H, m), 3,88 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,72-3,56 (7H, m), 3,49-3,36 (3H, m), 3,17-3,00 (2H, m), 2,86 (1H, d, J 17,0 Hz), 2,78 (1H, d, J 17,0 Hz), 2,17-1,93 (4H, m), 1,89-1,71 (1H, m), 1,38 (3H, s), 1,37 (3H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 538,3 (M+H)+, RT 2,50 minutos (Método 3).
EJEMPLO 112
6,6-Dimetil-2-{(3,S)-3-[(5-{[(2R)-2-(Metoximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}-1H-indol-3-il)metil]morfolin-4il}-6,7-dihidro[1,3]tiazolo(5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 44 y de (S)-(+)-2-(metoximetil)pirrolidina, según el Método O, y se aisló en forma de sólido blanco (78%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-8%). δH (CD3OD) 8,10 (1H, br. s), 7,40 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,34-7,25 (1H, m), 7,23 (1H, s), 4,50-4,31 (1H, m), 4,10-4,03 (1H, m), 3,88 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,70-3,56 (7H, m), 3,48-3,39 (3H, m), 3,19-2,97 (2H, m), 2,81 (2H, s), 2,22-1,93 (4H, m), 1,91-1,70 (1H, m), 1,37 (3H, s), 1,36 (3H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 538,3 (M+H)+, RT 2,49 minutos (Método 3).
EJEMPLO 113
N-(Cianometil)-3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3il]metil}-N-metil-1H-indol-5-carboxamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 44 y de hidrocloruro de (metilamino)acetonitrilo, según el Método O, (a 55°C durante 4 h con la adición de 1,2 equivalentes de DIPEA) y se aisló en forma de sólido blanco (57%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-8%). δH (CD3OD) 8,18 (1H, d, J 0,9 Hz), 7,44 (1H, dd,J8,4 y 0,5 Hz), 7,28 (1H, dd,J8,4 y 1,6 Hz), 7,26 (1H, s), 4,59 (1H. d, J 17,3 Hz), 4,52 (1H, d, J 17,3 Hz), 4,45-4,34 (1H, m), 4,12-4,01 (1H, m), 3,88 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,75-3,65 (2H, m), 3,65-3,52 (2H, m), 3,41 (1H, dd, J 13,9 y 10,0 Hz), 3,24 (3H, s), 3,13 (1H, dd, J 13,9 y 4,9 Hz), 2,83 (2H, s), 1,38 (3H, s), 1,37 (3H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 493,3 (M+H)+, RT 2,47 minutos (Método 3).
EJEMPLO 114
N-(2-Cianoetil)-3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3il]metil}-N-metil-1H-indol-5-carboxamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 44 y de 3-(metilamino)-propionitrilo, según el Método O, (55°C durante 4 h), y se aisló en forma de sólido blanco (11%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-8%), seguida de HPLC preparativa (Método 13). δH (CD3OD) 8,08 (1H, s), 7,42 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,28-7,21 (2H, m), 4,3 8-4,28 (1H, m), 4,11-4,01 (1H, m), 3,89 (1H, d, J 11,8 Hz), 3,90-3,78 (2H, m), 3,76-3,55 (4H, m), 3,41 (1H, dd, J 13,9 y 9,9 Hz), 3,20 (3H, s), 3,13 (1H, dd, J 13,9 y 5,1 Hz), 2,95-2,83 (2H, m), 2,80 (2H, s), 1,37 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 507,2 (M+H)+, RT 2,40 minutos (Método 3).
EJEMPLO 115
6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-({5-[(2-metilpirrolidin-1-il)carbonil]-1H-indol-3-il}metil)morfolin-4-il]-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 44 y de 2-metilpirrolidina, según el Método
5 O, y se aisló en forma de sólido blanco (51%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-8%). δH (CD3OD) 8,14-8,07 (1H, m), 7,40 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,34-7,26 (1H, m), 7,23 (1H, d, J 1,7 Hz), 4,43-4,23 (2H, m), 4,13-4,01 (1H, m), 3,88 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,72-3,56 (6H, m), 3,48-3,36 (1H, m), 3,17-3,04 (1H, m), 2,84-2,78 (2H, m), 2,28-2,13 (1H, m), 2,11-1,87 (1H, m), 1,91-1,65 (2H, m), 1,47-1,39 (3H, m), 1,39-1,33 (6H, m). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 508,3
10 (M+H)+, RT 2,61 minutos (Método 3).
EJEMPLO 116
2-{(3S)-3-[(5-{[(3R)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-1H-indol-3-il)metil]morfolin-4-il}-6,6
dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 44 y de (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidina,
15 según el Método O, y se aisló en forma de sólido blanco (51 %) tras purificación mediante cromatografía en columna (Si02, MeOH/DCM al 0-10% con NH3 al 1%). δH (CD3OD) 8,13 (1H, s), 7,41 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,38-7,29 (1H, m), 7,25 (1H, s), 4,37-4,26 (1H, m), 4,16-4,03 (1H, m), 3,97-3,35 (11H, m), 3,17-3,05 (1H, m), 3,02-2,88 (1H, m), 2,87-2,75 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,00-1,74 (1H, m), 1,37 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 537,4 (M+H)+, RT 2,03 minutos (Método 3).
20 EJEMPLO 117
2-{(3S)-3-[(5-{[(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-1H-indol-3-il)metil]morfolin-4il}-6,6
dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 44 y de (3S)-3-(dimetilamino)pirrolidina, según el Método O, y se aisló en forma de sólido blanco (77%) tras purificación mediante cromatografía
25 en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-10% con NH4OH 1% añadido). δH (CD3OD 8,17 (1H, s), 7,45-7,38 (1H, m), 7,31 (1H, dd,J8,5 y 1,3 Hz), 7,24 (1H, s), 4,46-4,29 (1H, m), 4,13-4,02 (1H, m), 3,95-3,35 (11H, m), 3,16-3,06 (1H, m), 3,02-2,89 (1H, m), 2,87-2,78 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,22 (3H, s), 1,99-1,76 (1H, m), 1,38 (3H, s), 1,37 (3H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 537,4 (M+H)+, RT 2,02 minutos (Método 3).
30 EJEMPLO 118
{1-[(3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}
1H-indol-5-il)carbonil]azetidin-3-il}carbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 44 y terc-butil-éster del ácido azetidin-3-ilcarbámico, según el Método O, y se aisló en forma de sólido blanco (63%) tras purificación mediante
35 cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-8%). δH (CD3OD) 8,19 (1H, s), 7,46 (1H, dd, J 8,5 y 1,5 Hz), 7,40 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,25 (1H, s), 4,76-4,56 (1H, m), 4,53-4,39 (2H, m), 4,39-4,22 (2H, m), 4,134,01 (2H, m), 3,88 (1H, d, J 13,9 Hz), 3,71-3,55 (4H, m), 3,42 (1H, dd, J 13,8 y 10,0 Hz), 3,18-3,06 (1H, m), 2,84 (2H, s), 1,45 (9H, s), 1,39 (3H, s), 1,37 (3H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 595,4 (M+H)+, RT 2,63 minutos (Método 3).
40 EJEMPLO 119
6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-{[5-(1,3-tiazolidin-3-ilcarbonil)-1H-indol-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 44 y de tiazolidina, según el Método O, y se aisló en forma de sólido blanco (77%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2
45 MeOH/DCM al 0-8%). δH (CD30D) 8,21 (1H, d, J 0,8 Hz), 7,43 (1H, dd, J 8,5 y 0,6 Hz), 7,34 (1H, dd, J 8,5 y 1,5 Hz), 7,25 (1H, s), 4,75 (2H, s), 4,46-4,34 (1H, m), 4,13-4,04 (1H, m), 4,05-3,92 (2H, m), 3,88 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,76-3,56 (4H, m), 3,41 (1H, dd, J 13,8 y 10,2 Hz), 3,17-3,03 (3H, m), 2,83 (2H, s), 1,37 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 595,4 (M+H)+, RT 2,63 minutos (Método 3).
EJEMPLO 120
6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-({5-[(1-oxido-1,3-tiazolidin-3-il)carbonil]-1H-indol-3-il}metil)morfolin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió peryodato sódico (0,09 g, 0,41 mmol) en agua (5 ml) a una solución agitada del Ejemplo 119 (0,14 g, 0,27 mmol) en acetona (5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió peryodato sódico adicional (0,03 g, 0,16 mmol) en agua (1ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente, y luego se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-10%) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,087 g, 61 %) en forma de sólido blanco. δH (CD3OD) 8,22 (1H, d, J 7,4 Hz), 7,47-7,35 (2H, m), 7,27 (1H, s), 5,014,89 (1H, m), 4,72 (1H, d, J 12,9 Hz), 4,60-4,40 (1H, m), 4,39-4,27 (1H, m), 4,26-4,12 (1H, m), 4,11-4,00 (1H, m), 3,94-3,86 (1H, m), 3,71-3,56 (4H, m), 3,41 (1H, dd, J 13,9 y 10,3 Hz), 3,28-3,06 (3H, m), 2,832,77 (2H, m), 1,35 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 528,2 (M+H)+, RT 2,20 minutos (Método 3).
EJEMPLO 121
2-[(3S)-3-({5-[(3-Aminoazetidin-1-il)carbonil]-1H-indol-3-il}metil)morfolin-4-il]-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió TFA (2 ml) a una solución agitada del Ejemplo 118 (0,12 g, 0,21 mmol) en DCM (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y luego se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2 MeOH/DCM al 0-10% con NH4OH al 1% añadido) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,095 g, 90%) en forma de sólido blanco. δH (CD3OD) 8,17 (1H, br.s), 7,50-7,37 (2H, m), 7,25 (1H, s), 4,73-4,55 (1H, m), 4,52-4,36 (1H, m), 4,31-4,02 (3H, m), 4,00-3,80 (3H, m), 3,69 (3H, s), 3,64-3,52 (1H, m), 3,43 (1H, dd, J 13,9 y 10,1 Hz), 3,18-3,07 (1H, m), 2,83 (2H, s), 1,38 (3H, s), 1,37 (3H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 495,0 (M+H)+, RT 2,24 minutos (Método 5).
EJEMPLO 122
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4-5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1metil-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 78 y del Intermediario 46, según el Método N, , y se aisló en forma de sólido blanco (91%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2 MeOH/DCM al 0-4%, seguido de SiO2, MeOH/EtOAc al 0-2%), luego HPLC preparativa ((Método 13). δH (CD3OD) 8,62-8,59 (1H, m), 7,86 (1H, dd, J 8,7 y 1,6 Hz), 7,41-7,35 (1H, m), 7,18 (1H, s), 4,41-4,31 (1H, m), 4,13-4,02 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,90 (1H, d, J 11,8 Hz), 3,79 (3H, s), 3,76-3,55 (4H, m), 3,44-3,36 (1H, m), 3,15 ( 1H, dd, J 13,9 y 5,4 Hz), 2,85 (1H, d, J 16,9Hz), 2,80 (1H, d, J 16,9 Hz), 1,36 (3H, s), 1,35 (3H, s). No se observó protón intercambiable. LCMS (ES+) 469,3 (M+H)+, RT 2,88 minutos (Método 4).
EJEMPLO 123
Ácido 3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}1-metil-1H-indol-5-carboxílico
Se añadió una solución de LiOH.H2O (0,21 g, 4,91 mmol) en agua (5 ml) a una suspensión agitada del Ejemplo 122 (1,15 g, 2,46 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y MeOH (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 16 h, y luego se concentró al vacío. Se añadieron agua (100 ml) y DCM (200 ml). Se separó la fracción acuosa, ácidificada hasta pH 1 mediante la adición de HCl acuoso 1M, luego se extrajo con EtOAc (4 x 200 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron al vacío. El sólido se lavó con EtOAc para proporcionar el compuesto del epígrafe (1,0 g, 90%) en forma de sólido blanco. δH (CD3OD) 8,64 (1H, d, J 1,1 Hz), 7,88 (1H, dd, J 8,7 y 1,5 Hz), 7,36 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,15 (1H, s), 4,52-4,39 (1H, m), 4,12-4,02 (1H, m), 3,91 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,79 (3H, s), 3,76-3,65 (2H, m), 3,64-3,50 (2H, m), 3,44-3,34 (1H, m), 3,16 (1H, dd, J 13,9 y 5,3 Hz), 2,87 (1H, d, J 17,0Hz), 2,81 (1H, d, J 17,0 Hz), 1,36 (3H, s), 1,35 (3H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 455,2 (M+H)+, RT 2,57 minutos (Método 3).
EJEMPLO 124
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-morfolin-3-il}metil}-N,1dimetil-N-(2-metoxietil)-1H-indol-5-carboxamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 79 y de N-(2-metoxietil)-metilamina, según el Método O, y se aisló en forma de sólido blanco (70%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-6%). δH (CD3OD) 8,09 (1H, br. s), 7,40 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,26 (1H, dd, J 8,4 y 1,4 Hz), 7,17 (1H, s), 4,42-4,32 (1H, m), 4,13-4,02 (1H, m), 3,89 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,79 (3H, s),
5 3,74-3,25 (12H, m), 3,16 (3H, s), 3,14-3,04 (1H, m), 2,81 (2H, s), 1,37 (6H, s). No se observó protón intercambiable. LCMS (ES+) 526,3 (M+H)+, RT 2,58 minutos (Método 3).
EJEMPLO 125
N-(Cianometil)-3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3il]metil}-N,1-dimetil-1H-indol-5-carboxamida
10 Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 79 e hidrocloruro de (metilamino)acetonitrilo, según el Método O, (con la adición de 1,2 equivalentes of DIPEA) y se aisló en forma de sólido blanco (63%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-6%). δH (CD3OD) 8,17 (1H, d, J 0,9 Hz), 7,44 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,34 (1H, dd, J 8,6 y 1,5 Hz), 7,20 (1H, s), 4,59 (1H, d, J 17,3 Hz), 4,51 (1H, d, J 17,3 Hz), 4,41-4,30 (1H, m), 4,11-4,01, (1H, m), 3,88 (1H, d, J 11,7 Hz),
15 3,80 (3H, s), 3,75-3,50 (4H, m), 3,45-3,33 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,11 (1H, dd, J 13,9 y 4,9 Hz), 2,81 (2H, s), 1,37 (3H, s), 1,36 (3H, s). No se observó protón intercambiable. LCMS (ES+) 507,2 (M+H)+, RT 2,62 minutos (Método 3).
EJEMPLO 126
2-[(3S)-3-{[5-(Azetidin-1-ilcarbonil)-1-metil-1H-indol-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,6-dimetil-6,720 dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 79 y hidrocloruro de azetidina, según el Método O, (con la adición de 1,2 equivalentes de DIPEA) y se aisló en forma de sólido blanco (65%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-6%). δH (CD3OD) 8,19 (1H, d, J 1,0 Hz), 7,50 (1H, dd, J 8,6 y 1,6 Hz), 7,40 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,18 (1H, s), 4,53-4,45 (2H, m), 4,36-4,28
25 (1H, m), 4,29-4,18 (2H, m), 4,11-4,01 (1H, m), 3,87 (1H, d, J 11,8 Hz), 3,79 (3H, s), 3,74-3,55 (4H, m), 3,39 (1H, dd, J 13,9 y 10,2 Hz), 3,10 (1H, dd, J 13,9 y 4,9 Hz), 2,84 (2H, s), 2,44-2,35 (2H, m), 1,38 (3H, s), 1,37 (3H, s). No se observó protón intercambiable. LCMS (ES+) 494,3 (M+H)+, RT 2,59 minutos (Método 3).
EJEMPLO 127
30 3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N,N,1trimetil-1H-indol-5-carboxamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 79 y de dimetilamina (al 40% v/v en agua), según el Método O, (en MeCN) y se aisló en forma de sólido blanco (92%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-6%). δH (CD3OD) 8,07 (1H, d, J 1,0 Hz), 7,41 (1H, d, J
35 8, Hz), 7,27 (1H, dd, J 8,5 y 1,6 Hz), 7,18 (1H, s), 4,39-4,29 (1H, m), 4,13-4,01 (1H, m), 3,88 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,79 (3H, s), 3,75-3,55 (4H, m), 3,39 (1H, dd, J 13,9 y 10,1 Hz), 3,14 (6H, br. s), 3,12-3,02 (1H, m), 2,80 (2H, s), 1,37 (6H, s). No se observó protón intercambiable. LCMS (ES+) 482,3 (M+H)+, RT 2,57 minutos (Método 3).
EJEMPLO 128
40 5-Cloro-3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)moroholin-3il]metil}-1H-indol-7-carboxilato de metilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 82 y del Intermediario 46, según el Método N, y se aisló en forma de sólido blanco (30%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2 MeOH/DCM al 0-6%), seguida de (SiO2, MeOH/EtOAc al 0-5%), luego trituración en EtOAc. δH (CD3OD)
45 8,23 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,78 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,31 (1H, s), 4,47-4,36 (1H, m), 4,13-4,03 (1H, m), 4,00 (3H, s), 3,89 (1H, d, J 11,8 Hz), 3,78-3,50 (4H, m), 3,42-3,34 (1H, m), 3,18-3,06 (1H, m), 2,84 (1H, d, J 16,9Hz), 2,78 (1H, d, J 16,9 Hz), 1,36 (3H, s), 1,33 (3H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 489,1 (M+H)+, RT 3,11 minutos (Método 3).
EJEMPLO 129
5-Cloro-3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3
il]metil}-N,N-dimetil-1H-indol-7-carboxamida
Se añadió pentafluorofenol (0,03 g, 0,19 mmol) y EDC (0,04 g, 0,20 mmol) a una solución agitada de
5 Intermediario 83 (0,08 g, 0,17 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, luego se añadió dimetilamina (5 ml, al 40% v/v en agua). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y luego se concentró al vacío. Se añadieron DCM (20 ml) y agua (20 ml). La fracción orgánica se separó vía un cartucho separador de fases Isolute®, y luego se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-5%) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,020 g, 23%) en forma de sólido blanco. δH (CD3OD) 8,04 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,26 (1H, s), 7,13 (1H, d, J 1,9 Hz), 4,44-4,30 (1H, m), 4,12-4,02 (1H, m), 3,88 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,78-3,52 (4H, m), 3,42-3,33 (1H, m), 3,25-2,88 (6H, m), 2,87-2,83 (3H, m), 1,36 (3H, s), 1,35 (3H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 502,2 (M+H)+, RT 2,42 minutos (Método 3).
EJEMPLO 130
15 Ácido 3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}1H-indol-6-carboxílico
Se añadió una solución de LiOH.H2O (0,6 g, 13,2 mmol) en agua (10 ml) a una solución agitada del Ejemplo 61 (2,0 g, 4,4 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, y luego se concentró al vacío. Se añadieron DCM (100 ml) y agua (50 ml). Se separó la fracción acuosa, luego se acidificó hasta pH 1 con HCl acuoso 2M. El precipitado se filtró, se lavó con Et2O y se secó a temperatura ambiente al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (1,6 g, 83%) en forma de sólido amarillo. δH (DMSO-d6) 12,43 (1H, br. s), 11,28 (1H, s), 8,00 (1H, d, J 0,7 Hz), 7,84 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,64 (1H, dd, J 8,4 y 1,4 Hz), 7,44 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,30 (1H, s), 4,22-4,12 (1H, m), 3,99 (1H, d, J 7,1 Hz), 3,73 (1H, d, J 11,6 Hz), 3,70-3,46 (4H, m), 3,3 8-3,24 (1H, m), 2,98 (1H, dd, J 13,9
25 y 4,7 Hz), 2,74 (1H, d, J 16,7 Hz), 2,67 (1H, d, J 16,7 Hz), 1,25 (6H, s). LCMS (ES+) 441,0 (M+H)+, RT 2,74 minutos (Método 5).
EJEMPLO 131
6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-{[6-(piperidin-1-ilcarbonil)-1H-indol-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 84 y de piperidina, según el Método O, y se aisló en forma de sólido blanco (15%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 3-10%). δH (DMSO-d6) 11,14 (1H, s), 7,85 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,41 (1H, br. s), 7,39-7,34 (2H, m), 7,10 (1H, d, J 8,2 Hz), 4,26-4,15 (1H, m), 4,04 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,78 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,75-3,43 (9H, m), 3,00 (1H, dd, J 13,5 y 3,8 Hz), 2,85-2,70 (2H, m), 1,74-1,64 (2H, m), 1,64-1,49 (4H, m), 1,31 (6H,
35 s). LCMS (ES+) 508,0 (M+H)+, RT 2,97 minutos (Método 5).
EJEMPLO 132
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N,N
dimetil-1H-indol-6-carboxamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 84 y de dimetilamina (al 40% v/v en agua), según el Método O, y se aisló en forma de sólido blanco (61%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 4%). δH (DMSO-d6) 11,09 (1H, s), 7,89 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,39 (1H, br. s), 7,35-7,26 (2H, m), 7,08 (1H, dd, J 8,2 y 1,2 Hz), 4,22-4,07 (1H, m), 3,98 (1H, d, J 7,4 Hz), 3,79-3,43 (5H, m), 3,45-3,22 (1H, m), 2,99 (6H, s), 3,05-2,90 (1H, m), 2,74 (1H, d, J 16,7 Hz), 2,68 (1H, d, J 16,7 Hz), 1,26 (6H, s). LCMS (ES+) 468,0 (M+H)+, RT 2,74 minutos (Método 5).
45 EJEMPLO 133
2-[(3S)-3-{[6-(Azetidin-1-ilcarbonil)-1H-indol-3-il]metill}morfolin-4-il]-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 84 y de hidrocloruro de azetidina, según el Método O, con la adición de DIPEA y se aisló en forma de sólido blanco (65%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 4%). δH (DMSO-d6) 11,15 (1H, s), 7,79 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,65 (1H, s), 7,34-7,28 (3H, m), 4,41-4,25 (2H, m), 4,21-4,01 (3H, m), 3,98 (1H, d, J 7,3 Hz), 3,76-3,45 (5H, m), 3,32-3,24 (1H, m), 2,95 (1H, dd, J 13,9 y 4,5 Hz), 2,75 (1H, d, J 16,7 Hz), 2,68 (1H, d, J 16,7 Hz), 2,34-2,20 (2H, m), 1,26 (6H, s). LCMS (ES+) 480,0 (M+H)+, RT 2,76 minutos (Método 5).
EJEMPLO 134
3{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N-(2metoxietil)-N-metil-1H-indol-6-carboxamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 84 y de N-(2-metoxietil)-metilamina, según el Método O, y se aisló en forma de sólido blanco (61%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 5%). δH (DMSO-d6) 11,08 (1H, br. s), 7,80 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,38 (1H, s), 7,34-7,28 (2H, m), 7,06 (1H, dd, J 8,1 y 1,2 Hz), 4,18-4,10 (1H, m), 3,98 (1H, d, J 7,3 Hz), 3,70-3,40 (9H, m), 3,33-3,16 (4H, m), 2,99 (3H, s), 2,94 (1H, dd, J 14,0 y 4,5 Hz), 2,74 (1H, d, J 16,7 Hz), 2,69 (1H, d, J 16,7 Hz), 1,26 (6H, s). LCMS (ES+) 512,0 (M+H)+, RT 2,77 minutos (Método 5).
EJEMPLO 135
N-Bencil-3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3il]metil}-1H-indol-6-carboxamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 84 y de bencilamina, según el Método O, y se aisló en forma de sólido blanco (45%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 4%). δH (DMSO-d6) 11,22 (1H, s), 8,98-8,90 (1H, m), 7,95 (1H, s), 7,81 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,62 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,41-7,28 (6H, m), 7,28-7,17 (1H, m), 4,51 (2H, d, J 5,8 Hz), 4,20-4,09 (1H, m), 3,98 (1H, d, J 7,2 Hz), 3,69-3,46 (5H, m), 3,35-3,24 (1H, m), 2,97 (1H, dd, J 13,7 y 4,2 Hz), 2,73 (1H, d, J 16,7 Hz), 2,67 (1H, d, J 16,7 Hz), 1,25 (6H, s). LCMS (ES+) 530,0 (M+H)+, RT 3,01 minutos (Método 5).
EJEMPLO 136
N-(Cianometil)-3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3il]metil}-N-metil-1H-indol-6-carboxamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 84 y de hidrocloruro de (metilamino)acetonitrilo, según el Método O, (con la adición de 1,2 equivalentes de DIPEA) y se aisló en forma de sólido blanco (52%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 3%). δH (DMSO-d6) 11,20 (1H, s), 7,68 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,48 (1H, s), 7,37 (1H, d, J 1,2 Hz), 7,30 (1H, s), 7,15 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,53 (2H, s), 4,21-4,11 (1H, m), 3,99 (1H, d, J 7,2 Hz), 3,69-3,46 (5H, m), 3,33-3,24 (1H, m), 3,08 (3H, s), 2,97 (1H, dd, J 13,9 y 4,5 Hz), 2,74 (1H, d, J 16,7 Hz), 2,68 (1H, d, J 16,7 Hz), 1,25 (6H, s). LCMS (ES+) 493,0 (M+H)+, RT 2,80 minutos (Método 5).
EJEMPLO 137
3-{(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro [1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N-(2hidroxi-1-metiletil)-1H-indol-6-carboxamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 84 y de (DL)-2-amino-1-propanol, según el Método O, y se aisló en forma de sólido blanco (15%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 5%). δH (DMSO-d6) 11,22 (1H, s), 8,00 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,95 (1H, s), 7,83 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,61 (1H, dd, J 8,4 y 1,1 Hz), 7,41 (1H, d, J 2,2 Hz), 7,36 (1H, s), 4,76 (1H, t, J 5,8 Hz), 4,23-4,14 (1H, m), 4,14-3,99 (2H, m), 3,82-3,68 (2H, m), 3,69-3,48 (4H, m), 3,47-3,29 (2H, m), 3,02 (1H, dd, J 14,0 y 4,7 Hz), 2,79 (1H, d, J 16,7 Hz), 2,73 (1H, d, J 16,7 Hz), 1,30 (6H, s), 1,20 (3H, d, J 6,7 Hz). LCMS (ES+) 498,0 (M+H)+, RT 2,62 minutos (Método 5).
EJEMPLO 138
6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-({6-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1H-indol-3-il}metil)morfolin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 84 y de 1-metilpiperazina, según el Método O, y se aisló en forma de sólido blanco (50%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 5%). δH (DMSO-d6) 11,10 (1H, s), 7,80 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,3 8 (1H, s), 7,34-7,29 (2H, m), 7,06 (1H, d, J 8,1 Hz), 4,21-4,08 (1H, m), 3,98 (1H, d, J 7,3 Hz), 3,72 (1H, d, J 11,6 Hz), 3,69-3,41 (8H, m), 3,35-3,24 (1H, m), 2,95 (1H, dd, J 13,9 y 4,6 Hz), 2,74 (1H, d, J 16,7 Hz), 2,68 (1H, d, J 16,7 Hz), 2,39-2,24 (4H, m), 2,20 (3H, s), 1,25 (6H, s). LCMS (ES+) 523,0 (M+H)+, RT 2,26 minutos (Método 5).
EJEMPLO 139
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1Hindol-6-carboxamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 84 y de NH3 acuoso (al 20% v/v), según el Método O, y se aisló en forma de sólido blanco (58%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 5-10%). δH (DMSO-d6) 11,20 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,87 (1H, br. s), 7,79 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,59 (1H, dd, J 8,4 y 1,3 Hz), 7,36 (1H, d, J 2,2 Hz), 7,31 (1H, s), 7,12 (1H, br. s), 4,194,09 (1H, m), 3,98 (1H, d, J 7,3 Hz), 3,72 (1H, d, J 11,6 Hz), 3,70-3,46 (4H, m), 3,32-3,24 (1H, m), 2,95 (1H, dd, J 13,9 y 4,5 Hz), 2,74 (1H, d, J 16,7 Hz), 2,68 (1H, d, J 16,7 Hz), 1,26 (6H, s). LCMS (ES+) 440,0 (M+H)+, RT 2,60 minutos (Método 5).
EJEMPLO 140
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N-(1Hpirazol-3-il)-1H-indol-6-carboxamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 84 y de 3-aminopirazol, según el Método O, y se aisló en forma de sólido blanco (56%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 5%). δH (DMSO-d6) 12,38 (1H, s), 11,28 (1H, s), 10,61 (1H, s), 8,07 (1H, s), 7,84 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,74 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,64 (1H, s), 7,40 (1H, d, J 1,7 Hz), 7,32 (1H, s), 6,65 (1H, s), 4,23-4,12 (1H, m), 3,99 (1H, d, J 7,2 Hz), 3,73 (1H, d, J 11,6 Hz), 3,70-3,47 (4H, m), 3,3 S-3,30 (1H, m), 2,97 (1H, dd, J 13,8 y 4,3 Hz), 2,76 (1H, d, J 16,7 Hz), 2,70 (1H, d, J 16,7 Hz), 1,26 (6H, s). LCMS (ES+) 506,0 (M+H)+, RT 2,68 minutos (Método 5).
EJEMPLO 141
N-[2-(Dimetilamino)etil]-3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2il)morfolin-3-il]metil}-1H-indol-6-carboxamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 84 y de N,N dimetil-etilen-diamina, según el Método O, y se aisló en forma de sólido blanco (49%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 8%). δH (DMSO-d6) 11,19 (1H, s), 8,27-8,20 (1H, m), 7,88 (1H, s), 7,79 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,54 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,36 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,31 (1H, s), 4,19-4,08 (1H, m), 3,98 (1H, d, J 7,3 Hz), 3,72 (1H, d, J 11,6 Hz), 3,70-3,45 (4H, m), 3,42-3,33 (2H, m), 3,35-3,27 (1H, m), 2,96 (1H, dd, J 13,9 y 4,6 Hz), 2,74 (1H, d, J 16,7 Hz), 2,68 (1H, d, J 16,7 Hz), 2,41 (2H, t, J 6,9 Hz), 2,19 (6H, s), 1,25 (6H, s). LCMS (ES+) 511,0 (M+H)+, RT 2,28 minutos (Método 5).
EJEMPLO 142
N-(Ciclopropilmetil)-3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo-[5,4-c]piridin-2il)morfolin-3-il]metil}-1H-indol-6-carboxamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 84 y de (ciclopropilmetil)-amina, según el Método O, y se aisló en forma de sólido blanco (64%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2 , MeOH/DCM al 8%). δH (DMSO-d6) 11,19 (1H, s), 8,47-8,38 (1H, m), 7,90 (1H, s), 7,79 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,57 (1H, dd, J 8,4 y 1,0 Hz), 7,36 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,30 (1H, s), 4,20-4,08 (1H, m), 3,98 (1H, d, J 7,3 Hz), 3,73 (1H, d, J 11,6 Hz), 3,71-3,45 (4H, m), 3,34-3,28 (1H, m), 3,17 (2H, t, J 6,2 Hz), 2,96 (1H, dd, J 13,8 y 4,5 Hz), 2,74 (1H, d, J 16,7 Hz), 2,68 (1H, d, J 16,7 Hz), 1,25 (6H, s), 1,14-0,99 (1H, m), 0,47-0,39 (2H, m), 0,29-0,19 (2H, m). LCMS (ES+) 494,0 (M+H)+, RT 2,89 minutos (Método 5).
EJEMPLO 143 (MÉTODO Y)
N-(3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1Hindol-5-il)acetamida
Se añadió DIPEA (0,08 ml, 0,49 mmol) a una solución agitada de Intermediario 85 (0,21 g, 0,49 mmol) en DCM (10 ml), seguido de cloruro de acetilo (0,03 ml, 0,49 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, y luego se concentró al vacío. Se añadieron DCM (75 ml) y agua (25 ml). La fracción orgánica se separó via un cartucho de separación de fases Isolute® e, y luego se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 8) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,041g, 19%) en forma de sólido blanco. δH (DMSO-d6) 10,81 (1H, s), 9,67 (1H, s), 7,91 (1H, s) 7,28-7,22 (2H, m) 7,19-7,11 (2H, m), 4,18-4,08 (1H, m), 3,98 (1H, d, J 7,0 Hz), 3,73 (1H, d, J 11,6 Hz), 3,67-3,46 (4H, m), 2,86 (1H, d, J 16,3 Hz), 2,76 (2H, d, J 10,9 Hz), 2,03 (3H, s), 1,25 (6H, s). No se observó un protón intercambiable. LCMS (ES+) 454,0 (M+H)+, RT 2,66 minutos (Método 4).
5 EJEMPLO 144
(3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1H
indol-5-il)carbamato de metilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 85 y de cloroformiato de metilo, según el Método Y, y se aisló en forma de sólido amarillo pálido (18%) tras purificación mediante HPLC preparativa
10 (Método 13). δH (DMSO-d6) 10,79 (1H, s), 9,23 (1H, br. s), 7,85 (1H, s), 7,25 (1H, d, J 4,5 Hz), 7,22 (1H. s), 7,16 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,02 (1H, dd, J 8,7 y 1,7 Hz), 4,20-4,09 (1H, m), 3,98 (1H, d, J 6,5 Hz), 3,73 (1H, d, J 11,5 Hz), 3,65 (3H, s), 3,63-3,44 (4H, m), 3,27-3,18 (1H, m), 2,96-2,81 (1H, m), 2,76 (2H, d J 7,3 Hz), 1,26 (6H, d, J 1,1 Hz). LCMS (ES+) 470,0 (M+H)+, RT 2,47 minutos (Método 10).
EJEMPLO 145
15 N-{[(3S)-4-(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3il]metil}-1H-indol-5-il)metanosulfonamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 85 y de cloruro de metanosulfonilo, según el Método Y, y se aisló en forma de sólido blanco (37%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 13). δH (DMSO-d6) 10,94 (1H, s), 9,14 (1H, br. s), 7,67 (1H, s), 7,30 (1H, d, J 8,7 Hz,), 7,26 (1H,
20 s), 7,23 (1H, d, J 2,1 Hz,), 6,98 (1H, dd, J 8,7 y 2,1 Hz), 4,16-4,05 (1H, m), 3,98 (1H, d, J 7,2 Hz), 3,74 (1H, d, J 11,7 Hz,), 3,70-3,45 (4H, m), 3,30-3,18 (1H, m), 2,93 (1H, d, J 4,5 Hz), 2,89 (3H, s), 2,76 (2H, d, J 16,8 Hz), 1,24 (6H, s). LCMS (ES+) 490,0 (M+H)+, RT 2,38 minutos (Método 4).
EJEMPLO 146
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1H25 indol-7-carboxilato de metilo
Se añadió a una solución agitada del Ejemplo 128 (0,096 g, 0,19 mmol) en MeOH (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron formiato de amonio (0,062 g, 0,98 mmol) y paladio sobre carbono al 10% p/p adicional (0,02 g). La mezcla de reacción se calentó hasta 170°C durante 90 minutos en un tubo sellado bajo irradiación de microondas, se 30 filtró a través de Celita®, luego se fraccionó entre DCM (20 ml) y agua (20 ml). La fracción orgánica se separó via un cartucho de separación de fases Isolute® y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2 MeOH/DCM al 0-5%), seguida de HPLC preparativa (Método 8) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,014 g, 16%) en forma de sólido blanco. δH (CD3OD) 8,01 (1H, dd, J 7,9 y 1,0 Hz), 7,77 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,19 (1H, s), 7,13-7,04 (1H, m), 4,28-4,18 (1H, m), 4,03-3,96
35 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,81 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,70-3,45 (4H, m), 3,32 (1H, dd, J 14,1 y 9,5 Hz). 3,10 (1H, dd, J 14,1 y 5,8 Hz), 2,69 (1H, d, J 16,8 Hz), 2,58 (1H, d, J 16,8 Hz), 1,26 (3H, s), 1,23 (3H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 455,2 (M+H)+, RT 2,58 minutos (Método 3).
EJEMPLO 147
6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-ilmetil)morfolin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,440 c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 46 y del Intermediario 88, según el Método N, y se aisló en forma de sólido amarillo (2%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-15% con NH4OH al 1% añadido). δH (CD3OD) 9,40 (1H, s), 8,37 (1H, d, J 6,3 Hz), 7,78 (1H, d, J 6,3 Hz), 7,65 (1H, s), 4,66-4,54 (1H, m), 4,26-4,17 (1H, m), 4,02 (1H, d, J 11,8 Hz), 3,90-3,65
45 (4H, m), 3,62-3,41 (2H, m), 2,90 (1H, d, J 16,9 Hz), 2,79 (1H, d, J 16,9 Hz), 1,46 (3H, s), 1,45 (3H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 398,2 (M+H)+, RT 1,96 minutos (Método 4).
EJEMPLO 148
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1Hindol-5-carbonitrilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 46 y del Intermediario 91, según el Método N, y se aisló en forma de sólido amarillo (35%) tras purificación mediante recristalización a partir de MeOH. δH (DMSO-d6) 11,45 (1H, s), 8,44 (1H, s), 7,49 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,43-7,40 (2H, m), 7,29 (1H, s), 4,33-4,22 (1H, m), 3,99 (1H, d, J 7,0 Hz), 3,73 (1H, d, J 11,6 Hz), 3,59-3,16 (5H, m), 2,97 (1H, dd, J 13,9 y 4,7 Hz), 2,75 (2H, s), 1,25 (6H, s). LCMS (ES+) 422,0 (M+H)+, RT 3,02 minutos (Método 5).
EJEMPLO 149
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N,Ndimetil-1H-indol-5-sulfonamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 46 y del Intermediario 95, según el Método N, y se aisló en forma de sólido blanco (8%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-4%). δH (DMSO-d6) 11,46 (1H s), 8,25 (1H, d, J 1,1 Hz), 7,55 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,49-7,38 (2H, m), 7,25 (1H, s), 4,29-4,15 (1H, m), 3,99 (1H, d, J 7,0 Hz), 3,74 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,68-3,47 (4H, m), 3,39-3,30 (1H, m), 3,03 (1H, dd, J 13,8 y 4,9 Hz), 2,75 (2H, s), 2,58 (6H, s), 1,24 (3H, s), 1,23 (3H, s). LCMS (ES+) 504,3 (M+H)+, RT 2,34 minutos (Método 3), RT 2,30 minutos (Método 4).
EJEMPLO 150
2-[(3S)-3-{[5-(Ciclopropilmetoxi)-1H-indol-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 46 y del Intermediario 101, según el Método N, y se aisló en forma de sólido blanco (68%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, 0-MeOH/DCM al 3%). δH (DMSO-d6) 10,70 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,25 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,22 (1H, d, J 8,9 Hz), 7,13 (1H, d, J 2,3 Hz), 6,73 (1H, dd, J 8,7 y 2,3 Hz), 4,17-4,07 (1H, m), 4,01-3,94 (1H, m), 3,84 (2H, d, J 6,8 Hz), 3,75-3,40 (5H m), 3,28-3,19 (1H, m), 2,85 (1H, dd, J 14,1 y 4,1 Hz), 2,75 (2H, s), 1,28 (3H, s), 1,27 (3H, s), 1,26-1,22 (1H, m), 0,61-0,54 (2H, m), 0,40-0,33 (2H, m): LCMS (ES+) 467,3 (M+H)+, RT 2,65 minutos (Métodos 3 y 4).
EJEMPLO 151
6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-({5-[(metilsulfonil)metil]-1H-indol-3-il}metil)morfolin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 46 y Intermediario 108, según el Método N, y se aisló en forma de sólido blanco (16%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2; EtOAc al 100%). δH (DMSO-d6) 11,01 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,35 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,29 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,13 (1H, d, J 8,8 Hz), 4,50 (1H, d, J 13,7 Hz), 4,43 (1H, d, J 13,7 Hz), 4,24-4,15 (1H, m), 3,98 (1H, d, J 6,7 Hz), 3,75 (1H, d, J 11,6 Hz), 3,64-3,47 (4H, m), 3,31-3,21 (1H, m), 2,93 (1H, dd, J 14,1 y 4,5 Hz), 2,88 (3H, s), 2,79 (1H, d, J 16,8 Hz), 2,74 (1H, d, J 1 6,8 Hz), 1,25 (6H, s). LCMS (ES+) 489,0 (M+H)+, RT 2,79 minutos (Método 5).
EJEMPLO 152
6,6-Dimetil-2-[(3S’)-3-{[5-(trifluoroacetil)-1H-indol-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 46 y del Intermediario 112, según el Método N, y se aisló en forma de sólido amarillo (57%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 60-80%). δH (CD3OD) (mezcla de formas cetona e hidrato): 8,68 y 8,22 (1H, s), 7,85 y 7,49 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,43-7,38 (1H, m), 7,36-7,33 y 7,18-7,15 (1H, m), 4,51-4,39 (1H, m), 4,13-4,03 (1H, m), 3,94-3,87 (1H, m), 3,87-3,52 (4H, m), 3,45-3,35 (1H, m), 3,24-3,08 (1H, m), 2,90-2,81 (2H, m), 1,40-1,30 (6H, m). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 493,1 (M+H)+, RT 3,29 minutos (Método 5).
EJEMPLO 153 (MÉTODO W)
N,N,1-Trimetil-3-{[(3S)-4-(5,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin3-il]metil}-1H-indol-5-carboxamida
Se añadió NaH (0,019 g, dipersión en aceite al 60%, 0,48 mmol) a una solución agitada del Ejemplo 28 (0,103 g, 0,22 mmol) en DMF (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió yoduro de metilo (0,34 ml, 0,55 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se enfrió instantáneamente con adición de agua (0,5 ml) y se concentró al vacío. Se añadieron DCM (20 ml) y agua (20 ml). La fracción orgánica se separó via un cartucho de separación de fases Isolute® y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-3%) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,085 g, 78%) en forma de sólido
5 blanco. δH (CD3OD) 8,08 (1H, d, J 0,9 Hz), 7,41 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,27 (1H, dd, J 8,5 y 1,5 Hz), 7,18 (1H, s), 4,3 8-4,27 (1H, m), 4,13-4,00 (1H, m), 3,88 (1H, d, J 11,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,73-3,52 (4H, m), 3,463,34 (1H, m), 3,23-3,02 (7H, m), 2,99 (3H, s), 2,87 (2H, s), 1,40 (3H, s), 1,39 (3H, s). LCMS (ES+) 496,3 (M+H)+, RT 2,45 minutos (Método 3).
EJEMPLO 154
10 2-[(3S)-3-{[5-(Ciclobutiloxi)-1H-indol-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 46 y del Intermediario 118, según el Método N, y se aisló en forma de sólido amarillo (24%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 60-80%, seguida de SiO2, MeOH/DCM al 0-3%). δH (CD3OD) 7,25-7,18
15 (2H, m), 7,10 (1H, s), 6,72 -(1H, dd, J 8,7 y 2,5 Hz), 4,80-4,68 (1H, m), 4,25-4,14 (1H, m), 4,13-4,03 (1H, m), 3,89 (1H,d, J 11,7 Hz), 3,78-3,63 (3H, m), 3,62-3,52 (1H, m), 3,44-3,34 (1H, m), 3,01 (1H, dd, J 13,9 y 4,7 Hz), 2,84 (2H, s), 2,60-2,45 (2H, m), 2,26-2,08 (2H, m), 1,94-1,69 (2H, m), 1,38 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 467,2 (M+H)+, RT 2,601 minutos (Método 4).
EJEMPLO 155
20 6,6-Dimetil-2-{(3S)-3-[3-(trimetilsilil)prop-2-in-1-il]morfolin-4-il}-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 46 y del Intermediario 119, según el Método N, y se aisló en forma de sólido amarillo (70%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 60-80%). Una porción (0,10 g) de este material se purificó nuevamente
25 mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-2%) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,06 g) en forma de sólido blanco. δH (CD3OD) 4,22-4,08 (1H, m), 4,02-3,83 (2H, m), 3,71-3,50 (3H, m), 3,49-3,33 (1H, m), 2,76-2,66 (4H, m), 1,29 (3H, s), 1,28 (3H, s), 0,00 (9H, s). No se observó protón intercambiable. LCMS (ES+) 378,2 (M+H)+, RT 2,86 minutos (Método 4).
EJEMPLO 156
30 6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-(prop-2-in-1-il)morfolin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 46 y del Intermediario 120, según el Método N, y se aisló en forma de sólido amarillo (68%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2 EtOAc/hexanos al 65-100%). Una porción (0,10 g) de este material se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-2%) para proporcionar el
35 compuesto del epígrafe (0,06 g) en forma de sólido blanco sucio. δH (CD3OD) 4,18-4,08 (1H, m), 4,05 (1H, d,J 11,9 Hz), 3,90 (1H, dd, J 11,2 y 3,7 Hz), 3,69-3,50 (3H, m), 3,46-3,32 (1H, m), 2,85-2,68 (3H, m), 2,612,47 (1H, m), 2,30 (1H, t, J 2,7 Hz), 1,29 (6H, s). No se observó protón intercambiable. LCMS (ES+) 306,1 (M+H)+, RT 2,24 minutos (Método 4).
EJEMPLO 157
40 6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-{[2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 155 y de 2-yodo-anilina, según el Método I, y se aisló en forma de sólido blanco sucio (57%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-2%, seguido de SiO2, EtOAc/hexanos al 60%). δH (CD3OD) 7,90 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,35
45 7,26 (1H, m), 7,08-6,99 (1H, m), 6,99-6,89 (1H, m), 4,44-4,32 (1H, m), 4,08-3,93 (1H, m), 3,77-3,32 (6H, m), 3,09-2,94 (1H, m), 2,79 (2H, s), 1,31 (6H, s), 0,37 (9H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 469,2 (M+H)+, RT 3,05 minutos (Método 4).
EJEMPLO 158
6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-(1H-Indol-2-ilmetil)morfolin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo-[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 156 y de 2-yodo-anilina, según el Método I, y se aisló en forma de sólido amarillo (7%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 40-100%). δH (CD3OD) 7,01-6,89 (3H, m), 6,61 (1H, d, J 7,9 Hz), 6,51-6,41 (1H, m), 4,34-4,22 (1H, m), 4,07-3,85 (2H, m), 3,72-3,45 (4H, m), 3,07-2,89 (2H, m), 2,69 (2H, s), 1,25 (6H, s). No
5 se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 397,2 (M+H)+, RT 2,45 minutos (Método 4).
EJEMPLO 159
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]methy}-1
benzofuran-5-carboxilato de metilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 121 (disuelto en MeOH), según el Método
10 J, y se aisló en forma de sólido blanco (44%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 60-100%). δH (CD3OD) 8,59 (1H, d, J 1,4 Hz), 7,93 (1H, dd, J 8,7 y 1,7 Hz), 7,69 (1H, s), 7,44 (1H, dd, J 8,7 y 0,4 Hz), 4,55-4,39 (1H, m), 4,05-3,94 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,82 (1H, d, J 11,9 Hz), 3,70-3,40 (4H, m), 3,35-3,24 (1H, m), 3,08 (1H, dd, J 14,1 y 5,8 Hz), 2,77 (1H, d, J 17,0 Hz), 2,70 (1H, d, J 17,0 Hz), 1,28 (3H, s), 1,25 (3H, s). No se observó protón intercambiable. LCMS (ES+) 456,1 (M+H)+,
15 RT 2,68 minutos (Método 9).
EJEMPLO 160
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N,N
dimetil-1-benzofuran-5-carboxamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 123 y de dimetilamina (al 40% v/v en
20 agua, 3 ml), según el Método O, y se aisló en forma de sólido blanco (al 33% del Intermediario 122) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-4%). δH (CD3OD) 8,16 (1H, d, J 1,3 Hz), 7,76 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J 8,5 y 0,4 Hz), 7,39 (1H, dd, J 8,5 y 1,7 Hz), 4,55-4,45 (1H, m), 4,144,01 (1H, m), 3,90 (1H, d, J 11,9 Hz), 3,79-3,59 (3H, m), 3,59-3,49 (1H, m), 3,45-3,34 (1H, m), 3,24-3,00 (7H, m), 2,81 (1H, d, J 16,9 Hz), 2,75 (1H, d, J 16,9 Hz), 1,37 (3H, s), 1,35 (3H, s). No se observó protón
25 intercambiable. LCMS (ES+) 469,1 (M+H)+, RT 1,95 minutos (Método 9), RT 1,50 minutos (Método 10).
EJEMPLO 161
2-[(3S)-3-{[5-(Azetidin-1-ilcarbonil)-1-benzofuran-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,6-dimetil-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 123 y de hidrocloruro de azetidina (al 40%
30 v/v en agua, 3 ml), según el Método O, (con la adición de 1,2 equivalentes de DIPEA) y se aisló en forma de sólido blanco (al 28% del Intermediario 122) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-4%, seguido de SiO2, MeOH/EtOAc al 0-5%). δH (CD3OD) 8,27 (1H, d, J 1,3 Hz), 7,77 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J 8,6 y 1,7 Hz), 7,53 (1H, d, J 8,6 Hz), 4,53-4,45 (3H, m), 4,36-4,28 (2H, m), 4,15-4,02 (1H, m), 3,89 (1H, d, J 11,9 Hz), 3,77-3,54 (4H, m), 3,37 (1H, m), 3,12 (1H, dd, J 14,0 y 5,4 Hz),
35 2,85 (1H, d, J 16,8 Hz), 2,79 (1H, d, J 16,8 Hz), 2,44-2,35 (2H, m) 1,37 (3H, s), 1,35 (3H, s). No se observó protón intercambiable. LCMS (ES+) 481,1 (M+H)+, RT 1,89 minutos (Método 9).
EJEMPLO 162 (MÉTODO Z)
6,6-Dimetil-2-[6-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
40 Una solución agitada del Ejemplo 39 (0,055 g, 0,14 mmol), 1,3,5-trimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,066 g, 0,28 mmol), fosfato potásico (0,089 g, 0,42 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,05 g, 0,004 mmol) en DME (4 ml) y agua (1 ml) se calentó hasta 140°C bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 30 minutos, y luego se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 7) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,020 g, 34%)
45 en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3) 7,84 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,08-6,99 (2H, m), 5,45 (1H, s), 4,434,35 (2H, m), 4,22-4,16 (2H, m), 3,79 (3H, s), 2,87 (2H, s), 2,29 (6H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 424,0 (M+H)+, RT 3,17 minutos (Método 2).
EJEMPLO 163
2-[6-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,750 dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-borónico, según el Método Z, y se aisló en forma de sólido blanco sucio (21%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 7,91(1H, s), 7,00-6,84 (2H, m), 5,26 (1H, s), 4,37-4,28 (2H, m), 4,124,03 (2H, m), 2,80 (2H, s), 2,38 (3H, s), 2,24 (3H, s), 1,33 (6H, s). LCMS (ES+) 411,0 (M+H)+, RT 3,47
5 minutos (Método 2).
EJEMPLO 164
6,6-Dimetil-2-[6-(piridazin-3-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4
c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y de 3-(tributil-estannil)-piridazina, según el
10 Método Z, (120°C) y se aisló en forma de sólido blanco sucio (37%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 9,50 (1H, s), 9,23 (1H, d, J 5,1 Hz), 8,55 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,70 (1H, dd, J 5,5 y 2,5 Hz), 7,42 (1H, dd, J 8,7 y 2,3 Hz), 7,14 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,70 (1H, s), 4,50-4,39 (2H, m), 4,22-4,12 (2H, m), 2,90 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 394,0 (M+H)+, RT 2,66 minutos (Método 2).
EJEMPLO 165
15 6,6-Dimetil-2-[6-(1,3-tiazol-4-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y 4-(tributil-estannil)tiazol, según el Método Z, (120°C) y se aisló en forma de sólido blanco sucio (16%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 8,79 (1H, d, J 2,1 Hz), 8,42 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,59 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 7,38
20 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,95 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,20 (1H, s), 4,33-27 (2H, m), 4,18-12 (2H, m), 2,80 (2H, s), 1,30 (6H, s). LCMS (ES+) 399,0 (M+H)+, RT 3,34 minutos (Método 2).
EJEMPLO 166
6,6-Dimetil-2-[6-(6-metilpiridazin-3-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4
c]piridin-4(5H)-ona
25 Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 66 y de 3-cloro-6-metilpiridazina, según el Método Z, (120°C) y se aisló en forma de sólido blanco sucio (37%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,60 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,87 (1H, dd, J 8,7 y 2,1 Hz), 7,70 (1H, d, J 8,9 Hz), 7,40 (1H, d, J 8,9 Hz), 7,10 (1H, d, J 8,7 Hz), 5,20 (1H, s), 4,43-4,37 (2H, m), 4,23-4,18 (2H, m), 2,90 (2H, s), 2,75 (3H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 407,0 (M+H)+, RT 2,53 minutos (Método 1).
30 EJEMPLO 167 (MÉTODO AB)
6,6-Dimetil-2-[6-(1H-pirazol-1-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4
c]piridin-4(5H)-ona
Una suspensión agitada de Intermediario 5 (0,09 g, 0,34 mmol), Intermediario 126 (0,045 g, 0,23 mmol), terc-butóxido sódico (0,098 g, 1,02 mmol), acetato de paladio (0,03 g, 0,13 mmol) y diciclohexil35 difenilfosfina (0,10 g, 0,28 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó hasta 120°C bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró luego al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 7) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,025 g, 19%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3/CD3OD) 8,35 (1H, d, J 2,5 Hz), 7,80 (1H, m), 7,62 (1H, d, J 1,7 Hz), 7,33-7,27 (2H, m), 7,00 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,40 (1H, t, J 2,3 Hz), 4,35-4,28 (2H, m), 4,11-4,03 (2H, m), 2,80
40 (2H, s), 1,30 (6H, s). LCMS (ES+) 382,0 (M+H)+, RT 3,22 minutos (Método 2).
EJEMPLO 168
6,6-Dimetil-2-[6-(1H-imidazol-4-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y del ácido 1-[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-1H
45 imidazol-5-borónico, según el Método Z, (120°C), seguido de tratamiento con HCl 4M en 1,4-dioxano a temperatura ambiente durante 16 h, concentración de la mezcla de reacción al vacío, disolución en DCM, neutralización con Na2CO3, filtración y concentración del filtrado al vacío, y se aisló en forma de sólido blanco sucio (29%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 8,21 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,70 (1H, s), 7,47 (1H, dd, J 8,5 y 1,9 Hz), 7,29-7,23 (1H, m), 7,00 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,30 (1H, s),
50 4,40-4,30 (2H, m), 4,27-4,16 (2H, m), 2,90 (2H, s), 1,40 (6H, s). No se observó un protón intercambiable. LCMS (ES+) 382,0 (M+H)+, RT 2,53 minutos (Método 2).
EJEMPLO 169 (MÉTODO AA)
6,6-Dimetil-2-{6-[N-metil-N-(6-metilpiridin-3-il)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Una solución agitada del Ejemplo 60 (0,017 g, 0,04 mmol), paraformaldehído (0,04 g, 0,28 mmol),
5 dicloruro de dibutil-estaño (0,0015 g, 0,004 mmol) y fenil-silano (0,01 g, 0,08 mmol) en THF (4 ml) se calentó hasta 100°C bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 7) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,020 g, 34%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3) 8,20 (1H, d, J 2,8 Hz), 7,70 (1H, d, J 2,5 Hz), 7,16 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,05-6,99 (1H, m), 6,93-6,87 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J 8,7 y
10 2,5 Hz), 5,15 (1H, s), 4,36-4,29 (2H, m), 4,18-4,10 (2H, m), 3,20 (3H, s), 2,80 (2H, s), 2,50 (3H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 436 (M+H)+, RT 3,30 minutos (Método 2).
EJEMPLO 170
6,6-Dimetil-2-{6-[N-etil-N-(6-metilpiridin-3-il)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
15 El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 60 y de acetaldehído, según el Método AA, y se aisló en forma de sólido blanco sucio (34%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 8,15 (1H, d, J 2,6 Hz), 7,61 (1H, d, J 2,5 Hz), 7,10 (1H, dd, J 8,5 y 2,8 Hz), 7,05-6,99 (1H, m), 6,93-6,87 (1H, m), 6,76 (1H, dd, J 8,7 y 2,5 Hz), 5,30 (1H, s), 4,44-4,35 (2H, m), 3,75-3,62 (2H, m), 3,20 (3H, s), 2,80 (2H, s), 2,50 (3H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 450 (M+H)+, RT 3,52 minutos (Método 2).
20 EJEMPLO 171
6,6-Dimetil-2-{6-[(6-metoxipiridin-3-il)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y de 5-bromo-2-metoxi-piridina, según el Método AB, y se aisló en forma de sólido blanco sucio (11 %) tras purificación mediante HPLC preparativa
25 (Método 7). δH (CDCl3) 7,97 (1H, d, J 2,6 Hz), 7,67 (1H, d, J 2,6 Hz), 7,40 (1H, dd, J 8,8 y 2,8 Hz), 6,85 (1H, d, J 8, 7 Hz), 6,73 (1H, d, J 8, 7 Hz), 6,64 (1H, dd, J 8,7 y 2,6 Hz), 5,40 (1H, s), 5,20 (1H, s), 4,344,25 (2H, m), 4,13-4,05 (2H, m), 3,90 (3H, s), 2,90 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 438,0 (M+H)+, RT 3,32 minutos (Método 2).
EJEMPLO 172
30 Acetato de 2-(6-{[6-(dimetilamino)piridin-3-il]amino}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,6-dimetil6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y de 5-bromo-2-(dimetil-amino)piridina, según el Método AB, y se aisló en forma de sólido blanco sucio (70%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 8,05 (1H, d, J 2,5 Hz), 7,49 (1H, d, J 2,6 Hz), 7,38 (1H, dd, J 9,0 y 2,8
35 Hz), 6,80 (1H, d, ; J 8,8 Hz), 6,61-6,49 (2H, m), 5,40 (1H, s), 5,20 (1H, s), 4,31-4,23 (2H, m), 4,14-4,05 (2H, m), 3,08 (3H, s), 2,85 (3H, s), 2,02 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 451,0 (M+H)+, RT 3,26 minutos (Método 2).
EJEMPLO 173
6,6-Dimetil-2-{6-[(6-metilpiridazin-3-il)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,740 dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y de 3-cloro-6-metil-piridazina, según el Método AB, y se aisló en forma de sólido blanco sucio (7%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 8,00 (1H, d, J 2, 5 Hz), 7,29-7,25 (2H, m), 7,17-6,91 (3H, m), 5,40 (1H, s), 4,374,30 (2H, m), 4,16-4,08 (2H, m), 2,90 (2H, s), 2,60 (3H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 423,0 (M+H)+, RT
45 2,73 minutos (Método 2).
EJEMPLO 174
6,6-Dimetil-2-(6-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]amino}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y de 5-bromo-2-(trifluoro-metil)piridina, según el Método AB, (usando dicloruro de [1,1’-bis(di-terc-butil-fosfino)ferroceno]paladio(II)) y se aisló en forma de sólido blanco sucio (7%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 8,36 (1H, d, J 2,6 Hz), 8,08 (1H, d, J 2,5 Hz), 7,53-7,46 (1H, m), 7,36-7,30 (1H, m), 7,01-6,93 (1H, m),
5 6,90-6,83 (1H, m), 5,90 (1H, s), 5,20 (1H, s), 4,41-4,31 (2H, m), 4,13-4,04 (2H, m), 2,90 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 476,0 (M+H)+, RT 3,70 minutos (Método 2).
EJEMPLO 175
2-[6-(2,3-Dihidro-1H-indol-1-il)-2,3-dihidro-4-1,4-benzoxazin-4-il-1-6,6-dimetil-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
10 El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 e indolina, según el Método AB, (usando dicloruro de [1,1’-bis(di-terc-butil-fosfino)ferroceno]paladio(II)) y se aisló en forma de sólido blanco sucio (70%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 7-98-7,92 (1H, m), 7,20-7,02 (3H, m), 7,00-6,90 (2H, m), 6,78-6,69 (1H, m), 5,25 (1H, s), 4,38-4,29 (2H, m), 4,17-4,08 (2H, m), 3,90 (2H, t, J 8,3 Hz), 3,10 (2H, t, J 8,3 Hz), 2,90 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 433,0 (M+H)+, RT 4,26
15 minutos (Método 2).
EJEMPLO 176
6,6-Dimetil-2-{6[(6-fenilpiridazin-3-il)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4-(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y de 3-cloro-6-fenil-piridazina, según el
20 Método AB, (usando dicloruro de [1,1’-bis(di-terc-butil-fosfino)ferroceno]paladio(II)) y se aisló en forma de sólido blanco sucio (51%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 8,15 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,99 (2H, d, J 6,8 Hz), 7,69 (1H, d, J 9,4 Hz), 7,55-7,35 (3H, m), 7,22-7,05 (3H, m), 7,01-6,94 (1H, m), 5,41 (1H, s), 4,40-4,32 (2H, m), 4,19-4,08 (2H, m), 2,89 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 485,0 (M+H)+, RT 3,48 minutos (Método 2).
25 EJEMPLO 177
2-{6-[(2,6-Dimetilpiridin-3-il)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y 3-bromo-2,6-dimetilpiridina, según el Método AB, (usando dicloruro de [1,1’-bis(di-terc-butil-fosfino)ferroceno]paladio(II)) y se aisló en forma de
30 sólido blanco sucio (17%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 7,66 (1H, d, J 2,6 Hz), 7,35 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,00-6,81 (2H, m), 6,66 (1H, dd, J 8,9 y 2,6 Hz), 5,42 (1H, br. s), 5,19 (1H, br. s), 4,40-4,26 (2H, m), 4,15-4,08 (2H, m), 2,85 (2H, s), 2,52 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 436,0 (M+H)+, RT 3,05 minutos (Método 2).
EJEMPLO 178
35 6,6-Dimetil-2-{6-[(6-metoxipiridazin-3-il)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y de 3-cloro-6-metoxi-piridazina, según el Método AB, (usando dicloruro de [1,1’-bis(di-terc-butil-fosfino)ferroceno]paladio(II)) y se aisló en forma de sólido blanco sucio (30%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 8,01 (1H, d,
40 J 2,1 Hz), 7,16-7,00 (2H, m), 6,99-6,86 (2H, m), 6,60 (1H, s) 5,23 (1H, s), 4,38-4,28 (2H, m), 4,17-4,07 (2H, m), 4,00 (3H, s), 2,88 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 439,0 (M+H)+, RT 2,97 minutos (Método 2).
EJEMPLO 179
2-(6-{[6-(Dimetilamino)piridazin-3-il]amino}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)ona
45 El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y de 3-cloro-6-(dimetil-amino)piridazina, según el Método AB, (usando dicloruro de [1,1’-bis(di-terc-butil-fosfino)ferroceno]paladio(II)) y se aisló en forma de sólido blanco sucio (35%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 7,89 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,16-7,00 (2H, m), 6,99-6,86 (2H, m), 5,23 (1H, s), 4,38-4,28 (2H, m), 4,17-4,07 (2H, m), 3,10 (6H, s), 2,88 (2H, s), 1,40 (6H, s). No se observó un protón intercambiable. LCMS (ES+)
50 452,0 (M+H)+, RT 2,68 minutos (Método 2).
EJEMPLO 180 (MÉTODO AD)
2-[6-(1-Ciclopropilmetil-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Una mezcla agitada del Ejemplo 39 (0,100 g, 0,254 mmol), Intermediario 127 (0,042 g, 0,168 mmol), K2CO3 (0,053 g, 0,381 mmol), bromuro de tetra-n-butilamonio (0,123 g, 0,381 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,015 g, 0,013 mmol) en THF (2 ml) y agua (0,5 ml) se calentó hasta 100°C en un recipiente sellado durante 4 h. Se añadió EtOAc (5 ml), y se separaron las capas. La fracción orgánica se lavó con agua (5 ml), luego con salmuera (5 ml), se secó (MgSO4), filtró y concentró al vacío. La purificación mediante trituración en una mezcla de heptano y Et2O proporcionó el compuesto del epígrafe (0,025 g, 23%) en forma de sólido beige. δH (CDCl3) 8,01 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,71 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,19 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 6,95 (1H, d, J 8,3 Hz), 5,31 (1H, s), 4,37-4,31 (2H, m), 4,05-3,99 (2H, m), 4,02 (2H, d, J 7,2 Hz), 2,88 (2H, s), 1,40 (6H, s), 1,38-1,17 (1H, m), 0,73-0,63 (2H, m), 0,46-0,38 (2H, m). LCMS (ES+) 436,0 (M+H)+, RT 3,32 minutos (Método 1).
EJEMPLO 181
6,6-Dimetil-2-{6-[1-(3-metoxipropil)-1H-pirazol-4-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y del Intermediario 128, según el Método AD, (90°C) y se aisló en forma de aceite incoloro (37%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,02 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,72 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J 8,5 y 1,9 Hz), 6,95 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,80 (1H, s), 4,36-4,30 (2H, m), 4,26 (2H, t, J 6,8 Hz), 4,21-4,15 (2H, m), 3,36 (2H, t, J 5,8 Hz), 3,35 (3H, s), 2,88 (2H, s), 2,21-2,10 (2H, m), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 454 (M+H)+, RT 3,08 minutos (Método 1).
EJEMPLO 182
6,6-Dimetil-{6[1-(2-(R,S)-hidroxi-3-metoxipropil)-1H-pirazol-4-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y del Intermediario 129, según el Método AD. (Tras agitar a 90°C durante 24 h, se añadió Intermediario 129 (1 equivalente) adicional y la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 24 h) y se aisló en forma de aceite incoloro (13%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,02 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,73 (1H, d, J.0,4 Hz), 7,65 (1H, s), 7,18 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 6,96 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,35 (1H, s), 4,35-4,15 (7H, m), 3,42-3,34 (5H, m), 2,89 (2H, s), 1,41 (6H, s). No se observó un protón intercambiable. LCMS (ES+) 470,0 (M+H)+, RT 2,68 minutos (Método 1).
EJEMPLO 183
2-[6-(1-Alil-1H-pirazol-4-il)-2,3 -dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y del Intermediario 130, según el Método AD, (90°C) y se aisló en forma de espuma blanca (36%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/heptano al 10%). δH (CD3OD) 8,12 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,92 (1H, s), 7,76 (1H, d, J 0,8 Hz), 7,26 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 6,95 (1H, d, J 8,5 Hz), 4,38-4,25 (3H, m), 4,23-4,09 (3H, m), 4,07-3,94 (1H, m), 3,58-3,47 (2H, m), 2,89 (2H, s), 1,38 (6H, s). No se observó protón intercambiable. LCMS (ES+) 422,0 (M+H)+, RT 3,20 minutos (Método 1).
EJEMPLO 184
6,6-Dimetil-2-{6-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)etanol, según el Método AD, (90°C) y se aisló en forma de sólido blanco (45%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 7,99 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,72 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J 8,3 y 1,9 Hz), 6,95 (1H, d, J 8,3 Hz), 5,52 (1H, s), 4,37-4,31 (2H, m); 4,31-4,25 (2H, m), 4,21-4,15 (2H, m), 4,074,01 (2H, m), 2,87 (2H, s), 1,40 (6H, s). No se observó un protón intercambiable. LCMS (ES+) 426,0 (M+H)+, RT 2,59 minutos (Método 1).
EJEMPLO 185
6,6-Dimetil-2-(3S)-3-[(5-(morfolin-4-il)-1H-indol-3-il)metil]morfolin-4-il}-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 141, según el Método J, y se aisló en forma de sólido blanco (67%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, 0-MeOH/DCM al 4%). δH (CD3OD) 7,41 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,29 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,11 (1H, s), 6,96 (1H, dd, J 9,2 y 2,2 Hz), 4,24-4,13 (1H, m), 4,05-3,94 (1H, m), 3,98-3,83 (5H, m), 3,75-3,51 (4H, m), 3,46-3,34 (1H, m), 3,17 (4H, m), 3,03 (1H, dd, J 13,9 y 4,6 Hz), 2,79 (2H, s), 1,36 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 482,2 (M+H)+, RT 1,46 minutos (Método 9), RT 1,98 minutos (Método 10).
EJEMPLO 186
2-{(3S)-3-[(5-(Azetidin-1-il)-1H-indol-3-il)metil]morfolin-4-il}-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 142, según el Método J, (4M HCl in 1,4dioxano a temperatura ambiente durante16 h, luego a 100°C durante 4 h; la mezcla de reacción se agitó luego en DCM y TFA, proporción 3:1, a temperatura ambiente durante 30 minutos) y se aisló en forma de sólido blanco (6%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-10% con NH4OH al 0-1% añadido, seguido de SiO2, MeOH/EtOAc al 0-4%). δH (CD3OD) 7,23 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,08 (1H, s), 6,93 (1H, d, J 2,0 Hz), 6,51 (1H, dd, J 8,6 y 2,2 Hz), 4,23-4,10 (1H, m), 4,11-4,02 (1H, m), 3,97-3,84 (5H, m), 3,78-3,54 (4H, m), 3,46-3,33 (1H, m), 3,08-2,98 (1H, m), 2,79 (2H, s), 2,46-2,30 (2H, m), 1,36 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 452,1 (M+H)+, RT 0,78 minutos (Método 9), RT 1,86 minutos (Método 10).
EJEMPLO 187
N-[(3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}1H-indol-5-il)metil]acetamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 147 (disuelto en MeOH), según el Método J, y se aisló en forma de sólido blanco (44%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-3%). δH (CDCl3) 8,20 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,32 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,17 (1H, dd, J 8,6 y 1,5 Hz), 7,11 (1H, d, J 2,3 Hz), 6,20-6,11 (1H, m), 5,58 (1H, s), 4,62-4,46 (2H, m), 4,09-3,99 (2H, m), 3,82 (1H, d, J 11,6 Hz), 3,89 (1H, d, J 11,6 Hz), 3,71-3,51 (3H, m), 3,41 (1H, dd, J 13,9 y 10,9 Hz), 3,05 (1H, dd, J 13,6 y 4,0 Hz), 2,83 (2H, d, J 0,8 Hz), 2,03 (3H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 468,0 (M+H)+, RT 2,19 minutos (Método 5).
EJEMPLO 188
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1metil-1H-indol-5-carbonitrilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 46 y del Intermediario 150, según el Método N, y se aisló en forma de sólido blanco (38%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/EtOAc al 0-10%), seguida de HPLC preparativa (Método 13). δH (DMSO-d6) 8,45 (1H s), 7,64-7,56 (1H, m), 7,50 (1H, dd, J 8,6 y 1,3 Hz), 7,43 (1H, s), 7,35-7,32 (1H, m), 4,29-4,21 (1H, m), 4,02-3,97 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,74 (1H, d, J 11,9 Hz), 3,60-3,45 (4H, m), 3,32-3,24 (1H, m), 2,93 (1H, dd, J 14,1 y 11,8 Hz), 2,77 (2H, s), 1,26 (6H, s). LCMS (ES+) 436,2 (M+H)+, RT 2,37 minutos (Método 12).
EJEMPLO 189
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1metil-1H-indol
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 46 y del Intermediario 154, según el Método N, y se aisló en forma de sólido blanco (39%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 13). δH (DMSO-d6) 7,77 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,39 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,32 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,237,10 (1H, m), 7,06 (1H, s), 4,06-3,99 (1H, m), 4,10-3,85 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,70-3,60 (1H, m), 3,56-3,54 (2H, m), 3,49-3,47 (1H, m), 3,33-3,31 (2H, m), 2,85 (1H, dd, J 13,8 y 4,0 Hz), 2,73 (2H, d, J 3,2 Hz), 1,26 (6H, s). LCMS (ES+) 411,2 (M+H)+, RT 2,49 minutos (Método 12).
EJEMPLO 190
6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-{[7-(2-(morfolin-4-il)etoxi)-1H-indol-3-il]metil}-morfolin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 46 y del Intermediario 161, según el Método N, y se aisló en forma de sólido blanco (59%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 0-100%). δH (CDCl3) 9,28 (1H, br. s), 7,55 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,14 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J 8,0 y 7,6 Hz), 6,71 (1H, d, J 7,6 Hz), 5,11 (1H, br. s), 4,31-4,28 (2H, m), 4,12-4,02 (2H, m), 3,91-3,40 (10H, m), 3,07-2,60 (9H, m), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 526,0 (M+H)+, RT 2,35 minutos (Método 5).
EJEMPLO 191 (MÉTODO AH)
5-Cloro-3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3il]metil}-N-metil-1H-indol-7-carboxamida
Se añadió trimetilaluminio (0,46 ml, 2M en tolueno, 0,92 mmol) gota a gota a una suspensión agitada of hidrocloruro de metilamina (0,06 g, 0,92 mmol) en THF (2 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se templó hasta temperatura ambiente, y luego se agitó durante 30 minutos. Luego se añadió una solución del Ejemplo 128 (0,15 g, 0,307 mmol) en THF (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 1,5 h. Se añadieron DCM (10 ml) y salmuera (10 ml). La fracción orgánica se separó, se secó (MgSO4), filtró y concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 5%), seguida de cristalización con Et2O y HPLC preparativa (Método 13) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,036 g, 24%) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 10,10 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,32 (1H, d, J 1,5 Hz), 7,23 (1H, d, J 1,8 Hz), 6,39-6,31 (1H, m), 5,17 (1H, s), 4,36-4,28 (1H, m), 4,10-4,04 (1H, m), 3,84 (1H, d, J 12,0 Hz), 3,74-3,65 (1H, m), 3,64-3,55 (1H, m), 3,55-3,43 (1H, m), 3,42-3,33 (1H, m), 3,06 (3H, d, J 4,8 Hz), 2,982,91 (4H, m), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 488,0 (M+H)+, RT 2,12 minutos (Método 12).
EJEMPLO 192
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}N,N,N,N-tetrametil-1H-indol-5,7-dicarboxamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 46 y del Intermediario 167, según el Método N, y se aisló en forma de sólido blanco (24%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 13). δH (DMSO-d6) 11,00 (1H, br. s), 8,05 (1H, s), 7,31-7,27 (2H, m), 7,12 (1H, s), 4,24-4,16 (1H, m), 4,02-3,96 (1H, m), 3,76 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,57-3,47 (3H, m), 3,30 (6H, s), 3,02 (6H, s), 3,02-2,84 (3H, m), 2,70 (2H, s), 1,25 (6H, s). LCMS (ES+) 539,0 (M+H)+, RT 1,64 minutos (Método 12).
EJEMPLO 193
N-(3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1Hindol-5-il)-N-metilcarbamato de metilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 46 y del Intermediario 173, según el Método N, y se aisló en forma de sólido blanco sucio (25%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 10%, seguido de SiO2, EtOAc al 100%). δH (DMSO-d6) 10,94 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,35-7,28 (3H, m), 6,97 (1H, d, J 8,5 y 1,9 Hz), 4,20-4,17 (1H, d, J 8,9 Hz), 3,98 (1H, d, J 7,5 Hz), 3,74 (1H, d, J 11,6 Hz), 3,65-3,47 (5H, m), 3,33-3,24 (6H, d, J 16,1 Hz), 2,84 (1H, d, J 10,2 Hz), 2,70 (2H, s), 1,26 (6H, s). LCMS (ES+) 484,0 (M+H)+. RT 2,05 minutos (Método 11).
EJEMPLO 194
2-{(3S)-3-[(5-Acetil-1H-indol-3-il)metil]morfolin-4-il}-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 46 y del Intermediario 177, según el Método N, y se aisló en forma de sólido amarillo (43%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 80-100%). δH (DMSO-d6) 11,29 (1H, s), 8,47 (1 H, s), 7,73 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,41 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,33 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,29 (1H, s), 4,27-4,16 (1H, m), 4,06-3,99 (1H, m), 3,75 (1H, d, J 11,6 Hz), 3,65-3,51 (4H, m), 3,37-3,34 (1H, m), 3,03 (1H, dd, J 13,8 y 4,8 Hz), 2,73 (2H, s), 2,63 (3H, s), 1,24 (6H, s). LCMS (ES+) 439,0 (M+H)+, RT 2,87 minutos (Método 5).
EJEMPLO 195
6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-({5-[N-(hidroxi)ethanimidoil]-1H-indol-3-il}metil)-morfolin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió una solución del Ejemplo 194 (0,17 g, 0,39 mmol) en EtOH (10 ml) gota a gota a una suspensión agitada de hidrocloruro de hidroxilamina (0,03 g, 0,41 mmol) y carbonato potásico anhidro (0,06 g, 0,41 mmol) en ETOH (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 16 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se añadieron Et2O (100 ml) y agua (100 ml). Se separó la fracción acuosa, luego se extrajo con Et2O (2 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 60-80%) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,11 g, 63%) en forma de sólido amarillo pálido. δH (DMSO-d6) 11,01 (1H, s), 10,83 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,50 (1H, dd, J 8,6 y 1,3 Hz), 7,34-7,30 (2H, m), 7,22 (1H, d, J 2,0 Hz), 4,19-4,08 (1H, m), 4,01-3,96 (1H, m), 3,76-3,71 (2H, m), 3,59-3,48 (3H, m), 3,37-3,28 (1H, m), 2,94 (1H, dd, J 13,9 y 4,3 Hz), 2,71 (2H, s), 2,25 (3H, s), 1,25 (6H, s). LCMS (ES+) 454,0 (M+H)+, 476 (M+Na)+, RT 2,87 minutos (Método 5).
EJEMPLO 196
2-{(3S)-3-[(5-Cloro-7-metoxi-1H-indol-3-il)metil]morfolin-4-il}-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 46 y del Intermediario 184, según el Método N, y se aisló en forma de sólido blanco (80%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOH/DCM al 0-5%), seguida de trituración en Et2O. δH (CDCl3) 8,32 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,09 (1H,s), 6,65 (1H, s), 5,19 (1H, s), 4,31 (1H, d, J 10,8 Hz), 4,09-4,06 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,89-3,86 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,74-3,52 (4H, m), 3,38-3,32 (1H, t, J 11,2 Hz), 3,02-2,91 (3H, m), 1,42 (6H, s). LCMS (ES+) 461,1 (M+H)+, RT 3,27 minutos (Método 5).
EJEMPLO 197
2-{(3S)-3-[(5-Cloro-7-trifluorometoxi-1H-indol-3-il)metil]morfolin-4-il}-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 46 y Intermediario 188, según el Método N, y se aisló en forma de sólido blanco (38%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc), seguido de trituration en Et2O. δH (CDCl3) 8,43 (1H, s), 8,10(1H, d, J 0,8 Hz), 7,20 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,14 (1H, s), 5,17 (1H, s), 4,41-4,32 (1H, m), 4,09 (1H, dd, J 10,9 y 2,8 Hz), 3,86 (1H, d, J 11,8 Hz), 3,75-3,47 (4H, m), 3,41-3,35 (1H, m), 3,05-3,00 (1H, m), 2,98 (2H, d, J 6,8 Hz), 1,42 (6H, s). LCMS (ES+) 515,0(M+H)+, RT 3,57 minutos (Método 5).
EJEMPLO 198
2-{(3S)-3-[(7-Metoxi-1H-indol-3-il)metil]morfolin-4-il}-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin4(5H)-ona
Se añadió formiato de amonio (0,14 g, 2,17 mmol), seguido de paladio sobre carbono al 10% p/p (0,03 g) a una solución agitada del Ejemplo 196 (0,10 g, 0,22 mmol) en MeOH (5 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 170°C durante 2 h en un tubo sellado bajo irradiación de microondas, luego se filtró a través de Celita®, y el filtrado se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 13) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,025 g, 27%) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 8,30 (1H, s), 7,51 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,13-7,09 (2H, m), 6,69 (1H, d, J7,8 Hz), 5,16 (1H, s), 4,12-4,06 (2H, m), 3,98 (3H, s), 3,91-3,41 (6H, m), 3,08-3,04 (1H, m), 2,87 (2H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 427,1 (M+H)+, RT 3,11 minutos (Método 5).
EJEMPLO 199
6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-({5-[N-metoxiethanimidoil]-1H-indol-3-il}metil)morfolin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Una mezcla del Ejemplo 194 (0,145 g, 0,33 mmol), hidrocloruro de metoxiamina (0,055 g, 0,66 mmol) y HCl conc. (0,5 ml) se agitó a 80°C durante 24 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 1-10%), seguida de HPLC preparativa (Método 13) proporcionó el compuesto del epígrafe (51%). δH (CDCl3) 8,22 (1H, br. s), 8,09 (1H, d, J 1,1 Hz), 7,68-7,62 (1H, m), 7,35 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,12 (1H, d, J 2,3 Hz), 5,15 (1H, s), 4,28-4,21 (1H, m), 4,20-4,08 (4H, m), 3,88 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,80-3,61 (3H, m), 3,58-3,38 (2H, m), 3,10-3,13 (1H, m), 2,84 (2H, s), 2,38 (3H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 468,1(M+H)+, RT 1,86 minutos (Método 12).
EJEMPLO 200
5-Cloro-3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3il]metil}-1H-indol-7-carboxamida
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 46 y del Intermediario 189, según el Método N, y se aisló en forma de sólido blanco (45%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 5%). δH (DMSO-d6) 11,07 (1H, d, J 1,5 Hz), 8,19-8,07 (2H, m), 7,75 (1H, d, J 1,8 Hz), 7,48 (1H, s), 7,32 (1H, s), 7,26 (1H, d, J 2,3 Hz), 4,26-4,18 (1H, m), 4,03-3,92 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,61-6,46 (4H, m), 3,27 (1H, dd, J 14,1 y 10,1 Hz), 2,92 (1H, dd, J 13,9 y 4,3 Hz), 2,76 (2H, s), 1,26 (3H, s), 1,25 (3H, s). LCMS (ES+) 475 (M+H)+, RT 2,00 minutos (Método 12).
EJEMPLO 201 (MÉTODO AI)
2-[(3S)-3-(1-Benzofuran-3-ilmetil)morfolin-4-il]-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)ona
Se añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (0,047 g, 1,11 mmol) en agua (2 ml) a una solución agitada de Intermediario 190 (0,25 g, 0,53 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2 h. Se añadió EtOAc (20 ml). La fracción orgánica se separó, se lavó con agua (3 x 5 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc), seguida de HPLC preparativa (Método 13) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,050 g, 24%), en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 7,92-7,90 (1H, m), 7,56 (1H, s), 7,51-7,50 (1H, m), 7,36-7,30 (2H, m), 5,17 (1H, s), 4,30-4,28 (1H, m), 4,09-4,07 (1H, m), 3,90-3,87 (1H, m), 3,74-3,57 (4H, m), 3,42-3,36 (1H, m), 3,03-2,98 (1H, m), 2,87-2,86 (2H, m), 1,41 (6H,m). LCMS (ES+) 398,2(M+H)+, RT 2,50 minutos (Método 12).
EJEMPLO 202
2-[(3S)-3-{[5-(4,5-Dihidro-1,3-oxazol-2-il)-1H-indol-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió cloruro de tionilo (0,08 ml, 1,03 mmol) gota a gota a una solución agitada del Ejemplo 26 (0,25 g, 0,51 mmol) en DCM (4 ml) y THF (1 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 h. Se añadieron DCM (20 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (5 ml). La fracción orgánica se lavó con agua (2 x 5 ml), luego salmuera (5 ml), se secó (MgSO4), filtró y concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-4%) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,083 g, 35%) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 8,61 (1H, s), 8,50 (1H, s), 7,90-7,87 (1H, m), 7,457,37 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,15 (1H, d, J 1,8 Hz), 5,15 (1H, s), 4,54-4,47 (2H, m), 4,40-4,22 (1H, m), 4,20-4,00 (3H, m), 3,88 (1H, d, J 11,8 Hz), 3,80-3,35 (5H, m), 3,13-3,01 (1H, m), 2,96 (2H, d, 5,6 Hz), 1,41 (6H, m). LCMS (ES+) 466,3 (M+H)+, RT 1,85 minutos (Método 12).
EJEMPLO 203
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1benzofuran-5-carbonitrilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 46 y del Intermediario 194, según el Método N, y se aisló en forma de sólido blanco (15%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 13). δH (CDCl3) 8,65 (1H, s), 7,66-7,55 (3H, m), 5,27 (1H, s), 4,52-4,40 (1H, d, J 10,6 Hz), 4,114,08 (1H, d, J 11,3 Hz), 3,90-3,50 (4H, m), 3,43-3,30 (2H, m), 3,02 (2H, s), 3,00-2,90 (1H, d, J 13,7 Hz), 1,44 (6H, s). LCMS (ES+) 423,3 (M+H)+, RT 2,32 minutos (Método 12).
EJEMPLO 204
2-{(3S)-3-[(5,6-Dimetoxi-1H-indol-3-il)metil]morfolin-4-il}-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 46 y del Intermediario 199, según el Método N, y se aisló en forma de sólido blanco (57%) tras trituración en DCM, luego en Et2O. δH (CDCl3) 7,90 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,02 (1H, d, J 2,0 Hz), 6,90 (1H, s), 5,09 (1H, s), 4,15-4,08 (2H, m), 4,03 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,83 (1H, d, J 10,6 Hz), 3,74-3,59 (2H, m), 3,58-3,35 (3H, m), 3,02 (1H, dd, J 13,6 y 3,3 Hz), 2,84 (2H, s), 1,41 (6H, d, J 1,8 Hz). LCMS (ES+) 457,0 (M+H)+, RT 2,81 minutos (Método 5).
EJEMPLO 205
6,6-Dimetil-2-{(3S)-3-[(6-metoxi-1H-indol-3-il)metil]morfolin-4-}-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 201 y del Intermediario 46 según el Método K, seguido del Método N, y se aisló en forma de sólido amarillo pálido (40%) tras trituración en DCM y recristalización a partir de MeOH. δH (CDCl3) 7,97 (1H, s), 7,79 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,03 (1H, d, J 2,0 Hz), 6,93-6,80 (2H, m), 5,13 (1H, s), 4,19-4,10 (1H, m), 4,10-4,04 (1H, m), 3,96-3,88 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,80 (1H, d, J 11,1 Hz), 3,74-3,58 (2H, m), 3,56-3,52 (1H, m), 3,41 (1H, dd, J 13,9 y 11,1 Hz), 3,04 (1H, dd, J 13,6 y 4,0 Hz), 2,86 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 427,0 (M+H)+, RT 2,96 minutos (Método 5).
EJEMPLO 206
6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-{[5-(metilsulfonil)-1H-indol-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 46 y del Intermediario 205, según el Método N, y se aisló en forma de espuma amarilla pálida (66%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos al 0-100%). δH (DMSO-d6) 11,48 (1H, s), 8,44 (1H, d, J 0,8 Hz), 7,677,50 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,28 (1H, s), 4,30 (1H, br. s), 4,02-3,92 (1H, m), 3,75 (1H, d, J 11,6 Hz), 3,663,45 (5H, m), 3,16 (3H, s), 3,03 (1H, dd, J 14,1 y 4,8 Hz), 2,77 (2H, m), 1,24 (3H, s), 1,23 (3H, s). LCMS (ES+) 475,0 (M+H)+, RT 2,73 minutos (Método 5).
EJEMPLO 207
6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-(5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-ilmetil)morfolin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 46 y del Intermediario 210, según el Método N, y se aisló en forma de sólido blanco (46%) tras trituración en DCM, y luego en Et2O. δH (DMSO-d6) 10,69 (1H, d, J 1,0 Hz), 7,32 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,02 (1H, d, J 2,3 Hz), 6,86 (1H, s), 5,93 (2H, m), 4,14-4,03 (1H, m), 4,01-3,94 (1H, m), 3,76-3,68 (1H, m), 3,67-3,43 (4H, m), 3,21 (1H, dd, J 13,6 y 10,6 Hz), 2,81 (1H, dd, J 13,9 y 4,0 Hz), 2,74 (2H, s), 1,26 (6H, s). LCMS (ES+) 444,1 (M+H)+, RT 2,98 minutos (Método 5).
EJEMPLO 208
6-Cloro-3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3il]metil)-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 46 y del Intermediario 212, según el Método N, y se aisló en forma de sólido blanco (47%) tras trituración en DCM, y luego en Et2O. δH (CDCl3) 8,62 (1H, s), 8,50 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,13 (1H, s), 5,21 (1H, s), 4,30-4,17 (1H, m), 4,08 (1H, d, J 10,9 Hz), 4,00 (3H, s), 3,84 (1H, d, J 11,9 Hz), 3,71-3,53 (4H, m), 3,40 (1H, m), 3,09 (1H, dd, J 13,9 y 4,0 Hz), 2,86 (2H, s), 1,41 (3H, s), 1,39 (3H, s). LCMS (ES+) 489,0 y 491,0 (M+H)+, RT 3,04 minutos (Método 5).
EJEMPLO 209
6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-{[5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-indol-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 46 y del Intermediario 216, según el Método N, y se aisló en forma de sólido amarillo (32%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-10%, seguido de SiO2, MeOH/DCM al 0-8%). δH (DMSO-d6) 11,19 (1H, d, J 0,8 Hz), 9,10 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,19 (1H, s), 7,49 (2H, s), 7,35 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,29 (1H, s), 4,3 54,24 (1H, m), 4,06-3,99 (1H, m), 3,76 (1H, d, J 11,6 Hz), 3,65-3,42 (4H, m), 3,35-3,26 (1H, m), 2,98 (1H, dd, J 13,6 y 4,0 Hz), 2,70-2,61 (2H, m), 1,24 (3H, s), 1,23 (3H, s). LCMS (ES+) 464,0 (M+H)+, RT 2,75 minutos (Método 5).
EJEMPLO 210
2-(7-Bromo-6-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 46 y del Intermediario 219, según el Método N, (calentando hasta 120°C bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 20 minutos) y se aisló en forma de sólido amarillo (83%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2 EtOAc/heptano al 0-100%, seguido de SiO2, MeOH/DCM al 15%). δH (DMSO-d6) 8,17 (1H, s), 7,57 (1H, br. s), 7,19 (1H, s), 4,32-4,27 (2H, m), 4,04 (2H, t, J 4,9 Hz), 2,83 (2H, s), 2,30 (3H, s), 1,28 (6H, s). LCMS (ES+) 408,0 y 410,0 (M+H)+, RT 3,88 minutos (Método 1).
EJEMPLO 211
Formiato de 2-[7-(3-aminopirrolidin-1-il)-6-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolol[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 210 y de 3-(terc-butoxicarbonil)-aminopirrolidina según el Método U y se aisló en forma de cristal amarillo (19%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 0-100%, seguido de SiO2, MeOH/DCM al 15%), luego mediante tratamiento con HCl 2M en Et2O durante 16 h, concentración al vacío y nueva purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CD3OD) 8,49 (2H, s, ácido fórmico), 7,64 (1H, s), 6,60 (1H, s), 4,32-4,25 (2H, dd, J 5,7 y 4,0 Hz), 4,16-4,10 (2H, m), 3,99-3,90 (1H, m), 3,78-3,71 (1H, m), 3,54-3,43 (1H, m), 3,12-2,98 (1H, m), 2,88 (2H, s), 2,54-2,40 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,08-1,98 (1H, m), 1,92-1,88 (1H, m), 1,39 (6H, m). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 414,0 (M+H)+, RT 1,96 minutos (Método 1).
EJEMPLO 212
2-(7-{N-[3-(Dimetilamino)propil]-N-(metil)amino}-6-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,6dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 210 y de N,N,N’-trimetil-1,3-propanodiamina según el Método U y se aisló en forma de sólido blanco sucio (6%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CD3OD) 7,60 (1H, s), 6,63 (1H, s), 4,31-4,26 (2H, m), 4,16-4,12 (2H, m), 2,942,83 (4H, m), 2,62 (3H, s), 2,55-2,44 (2H, m), 2,35 (6H, s), 2,23 (3H, s), 1,98-1,55 (2H, m), 1,39 (6H, s). No se observó protón intercambiable. LCMS (ES+) 444,1 (M+H)+, RT 1,96 minutos (Método 1).
EJEMPLO 213
6,6-Dimetil-2-{6-metil-7-[N-metil-N-(piperidin-4-il)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió HCl 2M en Et2O (2 ml)A una solución agitada de Intermediario 221 (0,03 g, 0,06 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y luego se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2 5-MeOH/DCM al 15% con NH4OH al 2% añadido) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,024 g, 92%) en forma de sólido amarillo. δH (CDCl3) 7,62 (1H, s), 6,65 (1H, s), 5,24 (1H, br. s), 4,29 (2H, dd, J 5,7 y 4,0 Hz), 4,17-4,11 (2H, m), 3,12 (2H, d, J 12,2 Hz), 2,89-2,78 (3H, m), 2,62 (3H, s), 2,56 (2H, td, J 11,9 y 2,3 Hz), 2,22 (3H, s), 1,79-1,69 (2H, m), 1,66-1,51 (2H, m), 1,39 (6H, s). No se observó un protón intercambiable. LCMS (ES+) 442,1 (M+H)+, RT 2,01 minutos (Método 1).
EJEMPLO 214
2-(7-Bromo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)ona
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del Intermediario 46 y del Intermediario 223, según el Método N, (a 120°C bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 20 minutos) y se aisló en forma de sólido amarillo (76%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2 EtOAc/heptano al 0-100%, seguido de SiO2, MeOH/DCM al 15% con NH4OH al 2% añadido). δH (DMSO-d6) 8,21 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,57 (1H, s), 7,20-7,13 (2H, m), 4,37-4,31 (2H, m), 4,06-4,01 (2H, m), 2,82 (2H, s), 1,28 (6H, s). LCMS (ES+) 396,1 y 394,1 (M+H)+, RT 3,66 minutos (Método 1).
EJEMPLO 215 (MÉTODO AL)
Acetato de 2-(7-{N-[2-(dietilamino)etil]-N-(metil)amino}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,6dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Una solución agitada del Ejemplo 214 (0,05 g, 0,13 mmol), N,N-dietil-N’-metil-etilen-diamina (0,03 g, 0,25
5 mmol), terc-butóxido sódico (0,029 g, 0,305 mmol), acetato de paladio (0,003 g, 0,013 mmol) y tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio (0,007 g, 0,025 mmol) en DME (1 ml) se calentó hasta 140°C bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 2 h, y luego se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 7) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,019 g, 30%) en forma de goma marrón. δH (CDCl3) 7,63 (1H, d, J 9,0 Hz), 6,31 (1H, dd, J 9,0 y 2,8 Hz), 6,27-6,23 (1H, m), 5,64
10 (1H, s), 4,33-4,26 (2H, m), 4,17-4,08 (2H, m), 3,56-3,46 (2H, m), 2,94 (3H, s), 2,84 (2H, s), 2,76-2,68 (2H, m), 2,79-2,65 (4H, m), 2,04 (3H, s, AcOH), 1,39 (6H, s) 1,11 (6H, t, J 7,2 Hz). LCMS (ES+) 444,0 (M+H)+, RT 1,98 minutos (Método 1).
EJEMPLO 216
Formiato de 2-(7{N-[3-(dimetilamino)propil]-N-(metil)amino}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,615 dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y de N,N,N’-trimetil-1,3-propano-diamina según el Método AL y se aisló en forma de sólido beige (55%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 8,43 (1H, s, ácido fórmico), 7,64 (1H, d, J 9,0 Hz), 6,30 (1H, dd, J 9,0 y 2,8 Hz), 6,25 (1H, d, J 2,8 Hz), 5,47 (1H, s), 4,32-4,27 (2H, m), 4,15-4,10 (2H, m), 3,38 (2H, t, J 7,0 Hz),
20 2,94-2,80 (2H, m), 2,90 (3H, s), 2,84 (2H, s), 2,63 (6H, s), 1,98 (2H, quinteto, J 7,0 Hz), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 430,0 (M+H)+, RT 1,92 minutos (Método 1).
EJEMPLO 217
Formiato de 2-[7-(3-aminopirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
25 El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y de 3-aminopirrolidina según el Método AL y se aisló en forma de goma amarilla (7%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CD3OD) 8,55 (1H, s, ácido fórmico), 7,63 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,32 (1H, dd, J 9,0 y 2,5 Hz), 6,23 (1H, d, J 2,5 Hz), 4,34-4,23 (2H, m), 4,18-4,12 (1H, m), 4,03-3,92 (1H, m), 3,67-3,52 (2H, m), 3,44-3,35 (2H, m), 2,85 (2H, s), 2,52-2,38 (1H, m), 2,20-2,02 (1H, m), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 400,0 (M+H)+, RT 1,86
30 minutos (Método 1).
EJEMPLO 218
Formiato de 6,6-dimetil-2-{7-[N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3il)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4il}-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y de 1-metil-3-(metilamino)pirrolidina según
35 el Método AL y se aisló en forma de goma amarilla (9%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 8,42 (1H, s, ácido fórmico), 7,70 (1H, d, J 9,0 Hz), 6,46 (1H, dd, J 9,0 y 3,0 Hz), 6,41 (1H, d, J 2,9 Hz), 5,38 (1H, s), 4,61-4,47 (1H, m), 4,30 (2H, s), 4,15-4,08 (2H, m), 3,22-2,80 (4H, m) 2,85 (2H, s), 2,83 (3H, s), 2,63 (3H, s), 2,34-2,17 (1H, m), 2,15-2,00 (1H, m), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 428,0 (M+H)+, RT 1,90 minutos (Método 1).
40 EJEMPLO 219
6,6-Dimetil-2-{7-[N-metil-N-(2-(piridin-2-il)etil)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y de 2-[2-(metilamino)-etil]piridina según el Método AL y se aisló en forma de goma amarilla (25%) tras purificación mediante HPLC preparativa
45 (Método 7). δH (CDCl3) 8,57 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,63 (1H, d, J 9,1 Hz), 7,58 (1H, dd, J 7,5 y 1,5 Hz), 7,177,11 (2H, m), 6,34 (1H, dd, J 8,9 y 2,9 Hz), 6,28 (1H, d, J 2,9 Hz), 5,31 (1H, s), 4,34-4,26 (2H, m), 4,174,10 (2H, m), 3,73 (2H, t, J 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J 7,5 Hz), 2,85 (5H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 450,0 (M+H)+, RT 2,11 minutos (Método 1).
EJEMPLO 220
Formiato de 2-(7-{N-[2-(dimetilamino)etil]-N-(etil)amino}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,6dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y de N,N-dimetil-N’-etiletilendiamina según el Método AL y se aisló en forma de goma amarilla (17%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,44 (1H, s, ácido fórmico), 7,65 (1H, d, J 9,0 Hz), 6,30 (1H, dd, J 9,0 y 2,9 Hz), 6,26 (1H, d, J 2,9 Hz), 5,39 (1H, s), 4,34-4,26 (2H, m), 4,16-4,09 (2H, m), 3,57 (2H, t, J 7,5 Hz), 3,36 (2H, q, J 7,0 Hz), 2,84 (2H, s), 2,82 (2H, t, J 7,5 Hz), 2,56 (6H, s), 1,38 (6H, s), 1,14 (3H, t, J 7,0 Hz). LCMS (ES+) 430,0 (M+H)+, RT 1,98 minutos (Método 1).
EJEMPLO 221
Formiato de 6,6-Dimetil-2-{7-[N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin4-il}-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y 1-metil-4-(metilamino)piperidina según el Método AL y se aisló en forma de sólido color crema (3%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,43 (1H, s, ácido fórmico), 7,65 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,40 (1H, dd, J 9,1 y 2,9 Hz), 6,34 (1H, d, J 3,0 Hz), 5,21 (1H, s), 4,34-4,26 (2H, m), 4,19-4,09 (2H, m), 3,71-3,57 (1H, m), 3,37-3,26 (2H, m), 2,84 (2H, s), 2,77 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,52-4,38 (2H, m), 2,20-1,76 (4H, m), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 442,0 (M+H)+, RT 1,86 minutos (Método 1).
EJEMPLO 222
Acetato de 6,6-dimetil-2-{7-[N-metil-N-(piperidin-4-ilmetil)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Una solución agitada del Ejemplo 214 (0,05 g, 0,13 mmol), 1-BOC-4-(aminometil)-piperidina (0,054 g, 0,25 mmol), terc-butóxido potásico (0,034 g, 0,305 mmol), acetato de paladio (0,003 g, 0,013 mmol) y tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio (0,007 g, 0,025 mmol) en DME (1 ml) se calentó hasta 140°C bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 1 h, y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 20-100%), luego se disolvió en DMF (1 ml). Se añadió Na2CO3 (0,05 g, 0,47 mmol), seguido de yodometano (1 ml, en exceso). La mezcla de reacción se calentó hasta 100°C bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 10 minutos. Se añadieron agua (10 ml) y EtOAc (20 ml). La fracción orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 20-100%), luego se disolvió en MeOH antes de la adición de TFA (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 100°C bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 5 minutos, y luego se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 7) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,0025 g, 4%) en forma de sólido color crema. δH (CDCl3) 7,62 (1H, d, J 9,0 Hz), 6,26 (1H, dd, J 8,9 y 2,8 Hz), 6,22-6,18 (1H, m), 5,45 (1H, s), 4,34-4,26 (2H, m), 4,16-4,10 (2H, m), 3,34-3,23 (2H, m), 3,19 (2H, d, J 7,2 Hz), 2,95 (3H, s), 2,84 (2H, s), 2,74-2,60 (2H, m), 2,02 (3H, s, AcOH), 1,99-1,85 (1H, m), 1,85-1,72 (2H, m), 1,46-1,33 (2H, m), 1,38 (6H, s). No se observó un protón intercambiable. LCMS (ES+) 442,0 (M+H)+, RT 2,41 minutos (Método 2).
EJEMPLO 223 (MÉTODO AM)
6,6-Dimetil-2-{7-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió n-butil-litio (0,3 ml, 2,5M en hexanos, 0,74 mmol) a una suspensión agitada del Ejemplo 214 (0,12 g, 0,29 mmol) en THF (8 ml) at -78°C. Tras agitar a esta temperatura durante 1 h, se burbujeó CO2 a través de la mezcla de reacción, que luego se dejó templar hasta temperatura ambiente. Se añadieron NaOH acuoso (2M, 10 ml) y DCM (20 ml). La fracción acuosa se lavó con DCM (10 ml), luego se acidificó con HCl acuoso 2M, y se extrajo con una mezcla de DCM/THF (4:1, 2 x 20 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se concentraron al vacío, y el residuo se disolvió en DMF (5 ml). Se añadió DIPEA (0,2 ml, en exceso), seguido de hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio (0,08 g, 0,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se volvió homogénea, luego durante 30 minutos más, y se separó en cuatro porciones iguales. Se añadió 1-metil-piperazina (0,1 g, en exceso) a una porción, y la mezcla de reacción se dejó en reposo durante 1 h antes de filtrarla. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 7) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,023 g, 70%) en forma de goma amarilla. δH (CDCl3) 8,08 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,04 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,01 (1H, dd, J 8,0 y 1,9 Hz), 5,75 (1H, s), 4,41-4,30 (2H, m), 4,18-4,08 (2H, m), 3,90-3,00 (8H, m), 2,89 (2H, s), 2,33 (3H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 442,0 (M+H)+, RT 2,17 minutos (Método 2).
EJEMPLO 224
4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-N-[2-(piperidin-1-il)etil]-3,4dihidro-2H-1,4-benzoxazina-7-carboxamida
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y de 1-(2-aminoetil)-piperidina según el Método AM y se aisló en forma de goma amarilla (70%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 8,13 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,60-7,53 (1H, m), 7,47 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,01 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 5,42 (1H, s), 4,40-4,33 (2H, m), 4,18-4,09 (2H, m), 3,65-3,56 (2H, m), 2,89 (2H, s), 2,77-2,62 (2H, m), 2,67-2,55 (4H, m), 1,73-1,64 (4H, m), 1,57-1,46 (2H, m), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 470 (M+H)+, RT 2,14 minutos (Método 2).
EJEMPLO 225
Acetato de 6,6-dimetil-2-[7-(2-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y de 4-(N-BOC)-2-metil-piperazina según el Método AL, seguido de tratamiento con TFA, calentamiento hasta 140°C bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 5 minutos y concentración al vacío, y se aisló en forma de goma amarilla (4%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 7,74 (1H, d, J 9,0 Hz), 6,55 (1H, dd, J 8,9 y 2,6 Hz), 6,49 (1H, d, J 2,6 Hz), 5,78 (1H, s), 4,36-4,26 (2H, m), 4,18-4,09 (2H, m), 3,80,3-69 (1H, m), 3,12-2,86 (6H, m), 2,85 (2H, s), 2,08 (3H, s, AcOH), 1,29 (3H, s), 1,24 (3H, s), 1,07 (3H, d, J 6,5 Hz). No se observó un protón intercambiable. LCMS (ES+) 414,0 (M+H)+, RT 1,83 minutos (Método 1).
EJEMPLO 226
Acetato de 6,6-dimetil-2-[7-(piperidin-4-ilamino)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y de 4-amino-1-BOC-piperidina según el Método AL, seguido de tratamiento con TFA, calentamiento hasta 140°C bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 5 minutos y concentración al vacío, y se aisló en forma de sólido color crema (30%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CD3OD) 7,52 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,34 (1H, dd, J 8,9 y 2,6 Hz), 6,28 (1H, d, J 2,4 Hz), 4,31-4,22 (2H, m), 4,15-4,09 (2H, m), 3,65-3,51 (1H, m), 3,47-3,35 (2H, m), 3,17-3,03 (2H, m), 2,85 (2H, s), 2,28-2,14 (2H, m), 1,92 (3H, s, AcOH), 1,75-1,55 (2H, m), 1,40 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 414,0 (M+H)+, RT 2,07 minutos (Método 7).
EJEMPLO 227
Acetato de 6,6-dimetil-2-{7-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió n-butil-litio (0,3 ml, 2,5M en hexanos, 0,70 mmol) a una suspensión agitada del Ejemplo 214 (0,11 g, 0,28 mmol) en THF (10 ml) at-78°C. Tras agitar a esta temperatura durante 45 minutos, se añadió DMF (0,1 ml) y la mezcla de reacción se dejó templar hasta temperatura ambiente. Se añadieron salmuera (20 ml) y EtOAc (50 ml). La fracción orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (5 ml). Se añadió 1-metilpiperazina (0,1 ml, en exceso), seguido de ortoformiato de trietilo (0,3 ml, en exceso). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de la adición de triacetoxi-borohidruro sódico (0,10 g, 0,47 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante16 h. Se añadieron Na2CO3 acuoso saturado (20 ml) y DCM (20 ml). La fracción orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 7) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,011 g, 9%) en forma de goma amarilla. δH (CDCl3) 7,86 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,94-6,87 (2H, m), 5,89 (1H, s), 4,35-4,29 (2H, m), 4,17-4,11 (2H, m), 3,47 (2H, s), 2,86 (2H, s), 2,80-2,48 (8H, m), 2,38 (3H, s), 2,03 (3H, s, AcOH), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 428,0 (M+H)+, RT 2,18 minutos (Método 2).
EJEMPLO 228
Acetato de 6,6-dimetil-2-{7-[N-metil-N-(piperidin-4-il)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y de 1-BOC-4-(metilamino)piperidina según
5 el Método AL, seguido de tratamiento con TFA, calentamiento hasta 140°C bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 5 minutos y concentración al vacío, y se aisló en forma de goma amarilla (83%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 7,66 (1H, d, J 9,0 Hz), 6,41 (1H, dd, J 9,2 y 3,0 Hz), 6,35 (1H, d, J 2,8 Hz), 5,75 (1H, s), 4,36-4,24 (2H, m), 4,17-4,09 (2H, m), 3,773,62 (1H, m), 3,46-3,37 (2H, m), 2,90-2,78 (2H, m), 2,84 (2H, s), 2,78 (3H, s), 2,06-1,80 (4H, m), 2,03 (3H, s, AcOH), 1,39 (6H, s). No se observó un protón intercambiable. LCMS (ES+) 428,0 (M+H)+, RT 2,21 minutos (Método 2).
EJEMPLO 229
6,6-Dimetil-2-[6-(6-metil-1-oxidopiridin-3-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
15 Se añadió ácido peracético (0,14 ml, al 32 % en peso en AcOH, 0,59 mmol) a una solución agitada del Ejemplo 48 (0,08 g, 0,19 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y luego se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 6) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,014 g, 22%) en forma de sólido blanco. δH (CD3OD) 8,53 (1H, d, J 1,5Hz), 8,40 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,69 (1H, dd, J 8,1 y 1,7 Hz), 7,55 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,34 (1H, dd, J 8,7 y 2,3 Hz), 7,10 (1H, d, J 8,5 Hz), 4,46-4,37 (2H, m), 4,19-4,13 (2H, m), 2,92 (2H, s), 2,58 (3H, s), 1,41 (6H, s,). LCMS (ES+) 423,0 (M+H)+, RT 2,48 minutos (Método 1).
EJEMPLO 230 (MÉTODO AO)
Formiato de 6,6-dimetil-2-{7-[N-metil-N-(3-pirrolidin-1-il)propil)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4benzoxazin-4-il}-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
25 Una solución agitada del Ejemplo 214 (0,2 g, 0,51 mmol), 1-(3-aminopropil)-pirrolidina (0,32 g, 2,54 mmol), terc-butóxido sódico (0,136 g, 1,22 mmol), acetato de paladio (0,011 g, 0,051 mmol) y tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio (0,029 g, 0,101 mmol) en DME (3 ml) se calentó hasta 140°C bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 1 h, y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 3-8%), luego se disolvió en MeOH (2 ml). Se añadió formaldehído (0,164 g, al 37% en peso/agua, 2,02 mmol) en MeOH (0,5 ml). La mezcla de reacción se diluyó con THF (2 ml) antes de la adición de cianoborohidruro sódico (0,044 g, 0,70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Luego se añadió una solución de AcOH glacial en MeOH (1 gota diluida en 1 ml de MeOH, 0,2 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h. Se añadió cianoborohidruro sódico (0,04 g, 0,70 mmol), seguido del resto de la solución de AcOH glacial
35 (0,8 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (3 ml). La fracción orgánica se separó y se concentró al vacío. Se añadieron DCM (10 ml) y agua (7 ml). La capa orgánica se separó y se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 6) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,057 g, 24%) en forma de sólido amarillo. δH (CDCl3) 8,48 (1H, s, ácido fórmico), 7,64 (1H, d, J 9,0 Hz), 6,29 (1H, dd, J 9,0 y J 2,8 Hz), 6,24 (1H, d, J 2,8 Hz), 5,36 (1H, s), 4,32-4,27 (2H, m), 4,16-4,10 (2H, m), 3,43-3,33 (2H, m), 3,22-3,10 (4H, m), 3,03-2,95 (2H, m), 2,90 (3H, s), 2,85 (2H, s), 2,09-1,99 (6H, m), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 456,2 (M+H)+, RT 2,42 min (Método 2).
EJEMPLO 231
45 6,6-Dimetil-2-{7-[N-metil-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y de 1-(2-aminoetil)-pirrolidina según el Método AO y se aisló en forma de sólido marrón (24%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 7,62 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,33 (1H, dd, J 8,9 y 2,8 Hz), 6,26 (1H, d, J 2,8 Hz), 5,15 (1H, s), 4,32-4,27 (2H, m), 4,15-4,10 (2H, m), 3,50-3,43 (2H, m), 2,94 (3H, s), 2,84 (2H, s), 2,69-2,62 (2H, m), 2,62-2,54 (4H, m), 1,85-1,77 (4H, m), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 442,2 (M+H)+, RT 2,38 min (Método 2).
EJEMPLO 232
6,6-Dimetil-2-{6-[(6-metilpiridazin-3-il)oxi]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Una solución agitada del Ejemplo 57 (0,05 g, 0,15 mmol) y de 3-cloro-6-metilpiridazina (0,019 g, 0,15
5 mmol) en DIPEA (0,1 ml, 0,3 mmol) se calentó hasta 180°C bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 4 h, y luego se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 7) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,053 g, 19%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3) 7,98 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,34 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,08 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,00-6,80 (2H, m), 5,45 (1H, s), 4,40-4,30 (2H, m), 4,20-4,10 (2H, m), 2,86 (2H, s), 2,64 (3H, s), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 424,0 (M+H)+, RT 2,92 minutos (Método 2).
EJEMPLO 233
2-(7-Amino-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)
ona
Una solución agitada del Ejemplo 214 (0,50 g, 1,28 mmol), benzofenona imina (0,003 ml, 1,90 mmol),
15 terc-butóxido sódico (0,37 g, 3,84 mmol), tris(dibenciliden-acetona)dipaladio(0) (0,117 g, 0,13 mmol) y 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (0,082 g, 0,13 mmol) en THF (6,3 ml) se calentó hasta 120°C bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 30 minutos, y luego se concentró al vacío. Se añadieron DCM (5 ml) y MeOH (3 ml), seguidos de HCl 2M en Et2O (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y luego se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 0-100%, seguido de SiO2, MeOH/DCM al 10%, luego por SiO2, MeOH/DCM al 15% con NH4OH al 2% añadido) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,458 g, cuantitativo) en forma de sólido marrón oscuro. δH (CD3OD) 8,36-8,30 (1H, m), 7,06-6,99 (2H, m), 4,454,39 (2H, m), 4,19-4,13 (2H, m), 2,92 (2H, s), 1,40 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 331,2 (M+H)+, RT 1,95 minutos (Método 1).
25 EJEMPLO 234 N-[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin7-il]-1-metilpiperidina-4-carboxamida
Se añadió DIPEA (0,06 ml, 0,35 mmol) a una solución agitada del Ejemplo 233 (0,049 g, 0,15 mmol), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzo-triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio (0,111 g, 0,29 mmol) e hidrocloruro del ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico (0,034 g, 0,19 mmol) en DMF (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron MeCN (1 ml) y agua (1 ml). El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 6) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,035 g, 51%) en forma de sólido amarillo. δH (CD3OD) 7,91 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,37 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,11 (1H, dd, J 8,9 y 2,3 Hz), 4,40-4,30 (2H, m), 4,20-4,09 (2H, m),
35 3,62 (2H, d, J 12,6 Hz), 3,17-3,02 (2H, m), 2,92 (3H, s), 2,89 (2H, s), 2,76-2,60 (1H, m), 2,34-1,91 (4H, m), 1,39 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 456,21 (M+H)+, RT 1,80 minutos (Método 1).
EJEMPLO 235
6,6-Dimetil-2-[7-(2-(morfolin-4-il)etoxi)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
Una solución agitada del Ejemplo 214 (0,052 g, 0,13 mmol), tris(dibenciliden-acetona)dipaladio(0) (0,004 g, 0,005 mmol) y 2-(di-terc-butilfosfino)-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenilo (0,011 g, 0,025 mmol) en 1,4dioxano (0,5 ml) y NaOH acuoso 2M (0,2 ml) se calentó hasta 100°C bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 1 h. Se añadieron bromuro de cetilamonio (0,008 g, 0,022 mmol) y 4-(2-bromoetil)
45 morfolina (0,037 g, 0,19 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 100°C bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 3 h. Se añadió agua (20 ml). La capa orgánica se separó y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 0100%, seguido de SiO2, MeOH/DCM al 15% con NH4OH al 2% añadido), luego mediante HPLC preparativa (Método 6), proporcionó el compuesto del epígrafe (0,011 g, 18%) en forma de sólido oleoso blanco. δH (CDCl3) 7,74 (1H, d, J 9,2 Hz), 6,57-6,49 (2H, m), 5,25 (1H, s), 4,34-4,28 (2H, m), 4,16-4,06 (4H, m), 3,78-3,72 (4H, m), 2,85 (2H, s), 2,80 (2H, t, J 5,7 Hz), 2,62-2,56 (4H, m), 1,39 (6H, s). LCMS 445,19 (M+H)+, RT 1,83 minutos (Método 1).
EJEMPLO 236 (MÉTODO AN)
6,6-Dimetil-2-[7-(2-metoxipiridin-3-il)-6-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Una solución agitada del Ejemplo 210 (0,075 g, 0,18 mmol), ácido 2-metoxipiridina-3-borónico (0,051 g, 0,33 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,018 g, 0,016 mmol) y fosfato potásico (0,140 g, 0,66 mmol) en DME (2 ml) y agua (0,5 ml) se calentó hasta 120°C bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 1 h. Se añadió agua (10 ml). La fracción acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 0100%, seguido de SiO2, MeOH/DCM al 15% con NH4OH al 2% añadido), luego mediante HPLC preparativa (Método 6), proporcionó el compuesto del epígrafe (0,050 g, 57%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3) 8,19 (1H, dd, J 5,1 y 1,9 Hz), 7,79 (1H, s), 7,44 (1H, dd, J 7,2 y 1,9 Hz), 6,96 (1H, dd, J 7,3 y 5,1 Hz), 6,80 (1H, s), 5,16 (1H, br. s), 4,36-4,30 (2H, m), 4,23-4,17 (2H, m), 3,94 (3H, s), 2,89 (2H, s), 2,09 (3H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 437,17 (M+H)+, RT 3,62 minutos (Método 1).
EJEMPLO 237
6,6-Dimetil-2-[7-(2-metoxipiridin-3-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y de ácido 2-metoxipiridina-3-borónico según el Método AN y se aisló en forma de sólido blanco (15%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 0-100%, seguido de SiO2, MeOH/DCM al 15% con NH4OH al 2% añadido), luego mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,16 (1H, dd, J 4,9 y 1,9 Hz), 8,02 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,62 (1H, dd, J 7,3 y 1,9 Hz), 7,22 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,17 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J 7,3 y 5,1 Hz), 5,16 (1H, br. s), 4,40-4,35 (2H, m), 4,21-4,16 (2H, m), 3,99 (3H, s), 2,89 (2H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 423,2 (M+H)+, RT 3,56 minutos (Método 1).
EJEMPLO 238
2-(7-Acetil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)ona
Se añadió NEt3 (0,29 ml, 2,08 mmol), seguido de butil-vinil-éter (0,82 ml, 6,37 mmol) a una solución agitada del Ejemplo 214 (0,52 g, 1,27 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (0,046 g, 0,11 mmol) y acetato de paladio (0,023 g, 0,10 mmol) en DMF (4 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 140°C bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 1 h. Se añadieron acetato de paladio (0,013 g, 0,058 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (0,046 g, 0,11 mmol), NEt3 (0,29 ml, 2,08 mmol) y butil-vinil-éter (0,82 ml, 6,37 mmol) adicionales. La mezcla de reacción se calentó hasta 120°C bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 1 h, luego se filtró a través de Celita®, se lavó con DCM (5 ml) y MeOH (5 ml) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeCN (10 ml) y DCM (5 ml), y se añadió HCl acuoso 1M (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y luego se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 35%100%, seguido de SiO2, MeOH/DCM al 0-15% con NH4OH al 2% añadido), luego mediante HPLC preparativa (Método 6), proporcionó el compuesto del epígrafe (0,183 g, 40%) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 8,25-8,20 (1H, m), 7,61-7,56 (2H, m), 5,19 (1H, br. s), 4,41-4,36 (2H, m), 4,17-4,12 (2H, m), 2,92 (2H, s), 2,57 (3H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 358,10 (M+H)+, 715,21 (2M+H)+, RT 2,92 minutos (Método 1).
EJEMPLO 239
6,6-Dimetil-2-{6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió SiO2 (0,54 g, 0,01 mmol) y óxido de isobutileno (1,8 ml, 35,91 mmol) a una solución agitada de 4-bromopirazol (0,5 g, 3,40 mmol) en DMF (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 105°C durante 16 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío. Se añadieron DME (8 ml), agua (2 ml), Ejemplo 292 (0,81 g, 1,82 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,214 g, 0,180 mmol), fosfato potásico (0,578 g, 2,73 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (0,293 g, 0,91 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 140°C bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 20 minutos, y luego se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 6) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,045 g, 10%) en forma de sólido naranja pálido. δH (CDCl3) 8,01 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,76 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,18 (1H, dd, J 8,5 y 1,9 Hz), 6,96 (1H, d, J 8,3 Hz), 5,52 (1H, s), 4,36-4,25 (2H, m), 4,27-4,15 (2H, m), 4,10 (2H, s), 2,88 (2H, s), 1,41 (6H, s), 1,21 (6H, s). No se observó un protón intercambiable. LCMS (ES+) 454,0 (M+H)+, RT 2,63 minutos (Método 2).
EJEMPLO 240
Trifluoroacetato de 6,6-dimetil-2-[3-(3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}bencil)morfolin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 3-(metilsulfonil)anilina según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 100% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 527,2 (M+H)+, RT 1,77 minutos (Método 14).
EJEMPLO 241
Trifluoroacetato de 6,6-dimetil-2-[3-(3-{[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]amino}bencil)morfolin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 4-(4-aminobenzoíl)-morfolina según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 98% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 562,2 (M+H)+, RT 1,70 minutos (Método 14).
EJEMPLO 242
Trifluoroacetato de 6,6-dimetil-2-[3-(3-{[3-(3-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)fenil]amino}-bencil)morfolin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 2-(3-aminofenil)-5-metil-2,4dihidropirazol-3-ona según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 100% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 545,2 (M+H)+, RT 1,41 minutos (Método 14).
EJEMPLO 243
Trifluoroacetato de 2-{3-[3-(1,3-benzodioxol-5-ilamino)bencil]morfolin-4-il}-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 1,3-benzodioxol-5-amina según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 100% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 493,2 (M+H)+, RT 1,97 minutos (Método 14).
EJEMPLO 244
Trifluoroacetato de 6,6-dimetil-2-[3-(3-{[3-(1,3-oxazol-5-il)fenil]amino}bencil)morfolin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 3-(1,3-oxazol-5-il)anilina según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 100% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 516,2 (M+H)+, RT 1,92 minutos (Método 14).
EJEMPLO 245
Trifluoroacetato de 6,6-dimetil-2-(3-{3-[(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)amino]bencil}morfolin-4-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 6-amino-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 100% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 506,2 (M+H)+, RT 1,69 minutos (Método 14).
EJEMPLO 246
Trifluoroacetato de 2-{3-[3-(1,3-benzotiazol-6-ilamino)bencil]morfolin-4-il}-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 1,3-benzotiazol-6-amina según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 100% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 506,2 (M+H)+, RT 1,85 minutos (Método 14).
EJEMPLO 247
Trifluoroacetato de 6,6-dimetil-2-[3-(3-{[3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]amino}bencil)-morfolin-4il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)anilina según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 100% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 530,2 (M+H)+, RT 1,63 minutos (Método 14).
EJEMPLO 248
trifluoroacetato de N-{3-[(3-{[4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2il)morfolin-3-il]metil}fenil)amino]fenil}metanosulfonamida
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de N-(3-aminofenil)-metanosulfonamida según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 100% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 542,2 (M+H)+, RT 1,76 minutos (Método 14).
EJEMPLO 249
Trifluoroacetato de 6,6-dimetil-2-[3-(3-{[3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]amino}bencil)morfolin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 100% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 516,2 (M+H)+, RT 1,74 minutos (Método 14).
EJEMPLO 250
Trifluoroacetato de 6,6-dimetil-2-(3-{3-[(1-metil-1H-bencimidazol-4-il)amino]bencil}morfolin-4-il)-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 4-amino-1-metilbencimidazol según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 100% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 503,2 (M+H)+, RT 1,82 minutos (Método 14).
EJEMPLO 251
Trifluoroacetato de 6,6-dimetil-2-[3-(3-{[1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino}bencil)morfolin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 1-(metilsulfonil)-indolin-5-amina según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 80% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 568,2 (M+H)+, RT 1,88 minutos (Método 14).
EJEMPLO 252
6,6-Dimetil-2-(3-{3-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)amino]bencil}morfolin-4-il)-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 5-amino-2H-bencimidazol-2-ona según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 98% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 505,2 (M+H)+, RT 1,59 minutos (Método 14).
EJEMPLO 253
Trifluoroacetato de 2-{3-[3-(1-benzotien-5-il-amino)bencil]morfolin-4-il}-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 1-benzotiofen-5-amina según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 100% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 505,2 (M+H)+, RT 2,16 minutos (Método 14).
EJEMPLO 254
Trifluoroacetato de 6,6-dimetil-2-[3-(3-{[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]amino}bencil)morfolin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 4-(morfolin-4-ilmetil)anilina según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 100% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 548,2 (M+H)+, RT 1,88 minutos (Método 14).
EJEMPLO 255
Trifluoroacetato de 6,6-dimetil-2-[3-(3-{[4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)fenil]amino}bencil)morfolin-4-il]6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 1-[(4-aminofenil)-metil]-1,2,4-triazol según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 100% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 530,2 (M+H)+, RT 1,71 minutos (Método 14).
EJEMPLO 256
Trifluoroacetato de 6,6-dimetil-2-(3-{3-[(3-metilcinnolin-5-il)amino]bencil}morfolin-4-il)-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 3-metil-cinolin-5-amina según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 100% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 515,2 (M+H)+, RT 1,76 minutos (Método 14).
EJEMPLO 257
Trifluoroacetato de 6,6-dimetil-2-{3-[3-(quinoxalin-6-ilamino)bencil]morfolin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 6-aminoquinoxalina según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 100% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 501,2 (M+H)+, RT 1,71 minutos (Método 14).
EJEMPLO 258
Trifluoroacetato de 6,6-dimetil-2-(3-{3-[(2-metil-4-oxo-4H-cromen-7-il)amino]bencil}morfolin-4-il)6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 7-amino-2-metil-cromona según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 100% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 531,2 (M+H)+, RT 1,77 minutos (Método 14).
EJEMPLO 259
Trifluoroacetato de 6,6-dimetil-2-(3-{3-[(1-metil-1H-indazol-5-il)amino]bencil}morfolin-4-il)-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 1-metil-1H-indazol-5-amina según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 100% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 503,2 (M+H)+, RT 1,84 minutos (Método 14).
EJEMPLO 260
Trifluoroacetato de 2-{3-[3-(1,3-Benzoxazol-6-ilamino)bencil]morfolin-4-il}-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 1,3-benzoxazol-6-amina según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 95% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 490,2 (M+H)+, RT 1,72 minutos (Método 14).
EJEMPLO 261
Trifluoroacetato de 2-{3-[3-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilamino)bencil]morfolin-4-il}-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 100% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 491,2 (M+H)+, RT 1,98 minutos (Método 14).
EJEMPLO 262
Trifluoroacetato de 6,6-dimetil-2-[3-(3-{[3-(2-metilpirimidin-4-il)fenil]amino}bencil)morfolin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 3-(2-metilpirimidin-4-il)anilina según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 100% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 541,2 (M+H)+, RT 1,94 minutos (Método 14).
EJEMPLO 263
Trifluoroacetato de 6,6-dimetil-2-[3-(3-{[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}bencil)morfolin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 3-(morfolin-4-ilsulfonil)anilina según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 100% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 598,2 (M+H)+, RT 1,90 minutos (Método 14).
EJEMPLO 264
Trifluoroacetato de 2-[3-(3-{[4-(4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)fenil]amino}bencil)morfolin-4-il]-6,6dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 4-(4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)anilina según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 87% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 518,2 (M+H)+, RT 1,83 minutos (Método 14).
EJEMPLO 265
Trifluoroacetato de 6,6-dimetil-2-(3-{3-[(1-metil-1H-indazol-6-il)amino]bencil}morfolin-4-il)-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 1-metil-1H-indazol-6-ilamina según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 100% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 503,2 (M+H)+, RT 1,84 minutos (Método 14).
EJEMPLO 266
Trifluoroacetato de 6,6-dimetil-2-[3-(3-{[3-(1H-pirazol-1-ilmetil)fenil]amino}bencil)morfolin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 3-(pirazol-1-ilmetil)-fenilamina según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 100% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 529,2 (M+H)+, RT 1,92 minutos (Método 14).
EJEMPLO 267
Trifluoroacetato de 2-(3-{3-[(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)amino]bencil}-morfolin-4-il)-6,6-dimetil6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 5-amino-1,3-dimetil-1,3-dihidrobencimidazol-2-ona según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 100% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 533,2 (M+H)+, RT 1,74 minutos (Método 14).
EJEMPLO 268
Trifluoroacetato de 6-[(3-{[4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}fenil)amino]-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 6-amino-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 100% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 518,2 (M+H)+, RT 1,69 minutos (Método 14).
EJEMPLO 269
Trifluoroacetato de 6,6-dimetil-2-(3-{3-[(4-(isoxazol-5-il)fenil)amino]bencil}morfolin-4-il)-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 4-(isoxazol-5-il)anilina según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 95% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 516,2 (M+H)+, RT 1,79 minutos (Método 14).
EJEMPLO 270
Trifluoroacetato de 6,6-dimetil-2-(3-{3-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)amino]bencil}morfolin-4-il)-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-amina según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 95% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 481,2 (M+H)+, RT 1,72 minutos (Método 14).
EJEMPLO 271
Trifluoroacetato de 6,6-dimetil-2-{3-[3-(1H-indol-5-ilamino)bencil]morfolin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo]5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 1H-indol-5-amina según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 95% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 488,2 (M+H)+, RT 1,81 minutos (Método 14).
EJEMPLO 272
Trifluoroacetato de 5-[(3-{[4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2il)morfolin-3-il]metil}fenil)amino]-1H-indol-2,3-diona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 5-aminoisoestaño según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 88% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 518 2 (M+H)+. RT 1,83 minutos (Método 14).
EJEMPLO 273
Trifluoroacetato de 2-(3-{3-[(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)amino]bencil}morfolin-4-il)-6,6-dimetil6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 3-amino-4-bromo-2-metil-pirazol según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 100% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 533,2 (M+H)+, RT 1,80 minutos (Método 14).
EJEMPLO 274
Trifluoroacetato de 6,6-dimetil-2-(3-{3-[(3-metil-isotiazol-5-il)amino]bencil}morfolin-4-il)-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y 3-metil-isotiazol-5-amina según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 100% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 470,2 (M+H)+, RT 1,74 minutos (Método 14).
EJEMPLO 275
Trifluoroacetato de 6,6-dimetil-2-(3-{3-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino]bencil}morfolin-4-il)-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 2-amino-5-metil-1,3,4-oxadiazol según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 90% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 455,2 (M+H)+, RT 1,53 minutos (Método 14).
EJEMPLO 276
Trifluoroacetato de 6,6-dimetil-2-[3-(3-{[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino}bencil)morfolin-4-il]6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 2-amino-5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 90% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 507,2 (M+H)+, RT 1,71 minutos (Método 14).
EJEMPLO 277
Trifluoroacetato de 2-(3-{3-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)amino]bencil}morfolin-4-il)-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 3,5-dimetilisoxazol-4-amina según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 100% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 468,2 (M+H)+, RT 1,80 minutos (Método 14).
EJEMPLO 278
Trifluoroacetato de 7-[(3-{[4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}fenil)amino]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 7-amino-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 100% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 520,2 (M+H)+, RT 1,70 minutos (Método 14).
EJEMPLO 279
Trifluoroacetato de 6,6-dimetil-2-(3-{3-[(2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino]bencil}morfolin-4-il)-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 3-aminopiridin-2(1H)-ona según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 100% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 466,2 (M+H)+, RT 1,59 minutos (Método 14).
EJEMPLO 280
Trifluoroacetato de 6,6-dimetil-2-(3-{3-[(3-(isoxazol-5-il)fenil)amino]bencil}morfolin-4-il)-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 3-(isoxazol-5-il)anilina según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 90% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 516,2 (M+H)+, RT 1,76 minutos (Método 14).
EJEMPLO 281
Trifluoroacetato de 6,6-dimetil-2-(3-{3-[(2-oxo-1,2-dihidropirimidin-4-il)amino]bencil}morfolin-4-il)6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 4-amino-2(1H)-pirimidona según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 100% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 467,2 (M+H)+, RT 1,38 minutos (Método 14).
EJEMPLO 282
Trifluoroacetato de 6,6-dimetil-2-(3-{3-[(2-oxo-2H-croman-6-il)amino]bencil}morfolin-4-il)-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 6-aminocroman-2-ona según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 87% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 517,2 (M+H)+, RT 1,83 minutos (Método 14).
EJEMPLO 283
Trifluoroacetato de 6,6-dimetil-2-(3-{3-[(2-tioxo-1,2-dihidropirimidin-4-il)amino]bencil}morfolin-4-il)6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 2-tiocitosina según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 62% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 483,2 (M+H)+, RT 1,61 minutos (Método 14).
EJEMPLO 284
Trifluoroacetato de 2-(3-{3-[(6-cloro-3-metoxipiridazin-4-il)amino]bencil}morfolin-4-il)-6,6-dimetil6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 31 y de 6-cloro-3-metoxi-piridazin-4-amina según el Método P (en tolueno y tratado con EtOAc y agua) y se aisló con una pureza del 71% tras purificación mediante HPLC preparativa. LCMS (ES+) 515,2 (M+H)+, RT 1,74 minutos (Método 14).
EJEMPLO 285
[Omitido]
EJEMPLO 286
2-(6-{[(5-Cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]amino}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,6dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y de 1,3-dimetil-5-cloropirazol-4carboxaldehído según el Método V y se aisló en forma de sólido amarillo (18%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 7,26 (1H, s), 6,82 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,42 (1H, dd, J 8,9 y 2,6 Hz), 5,52 (1H, s), 4,31-4,23 (2H, m), 4,20-4,07 (2H, m), 4,03 (2H, s), 3,78 (3H, s), 2,87 (2H, m), 2,25 (3H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 473,3 (M+H)+, RT 2,60 minutos (Método 1).
EJEMPLO 287
1-[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin6-il]pirrolidina-2,5-diona
Una mezcla del Ejemplo 42 (50 mg, 0,15 mmol) y anhídrido succínico (20 mg, 0,15 mmol) en DMF (4 ml) se agitó a 140°C bajo irradiación de microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, disuelta en ácido acético y se agitó a 140°C bajo irradiación de microondas durante 1 h. Se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa (Método 7) para proporcionar el compuesto del epígrafe (21 mg, 34%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3) 8,05 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,11-6,91 (2H, m), 5,45 (1H, s), 4,41-4,32 (2H, m), 4,19-4,10 (2H, m), 2,92 (4H, s), 2,88 (2H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 413,0 (M+H)+, RT 2,58 minutos (Método 2).
EJEMPLO 288
6,6-Dimetil-2-[6-(isoquinolin-1-ilamino)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y de 1-cloroisoquinolina, según el Método AB, (usando dicloruro de [1,1’-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paladio(II)) y se aisló en forma de sólido blanco sucio (36%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 8,37 (1H, d, J 2,4 Hz), 8,07 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,97 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,78-7,72 (1H, m), 7,68-7,53 (2H, m), 7,36-7,21 (2H, m), 7,22-7,06 (2H, m), 7,01-6,93 (1H, m), 5,35 (1H, s), 4,38-4,29 (2H, m), 4,22-4,15 (2H, m), 2,87 (2H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 458,0 (M+H)+, RT 3,64 minutos (Método 2).
EJEMPLO 289
N-[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin6-il]-N-(6-metilpiridin-3-il)acetamida
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 días una mezcla del Ejemplo 60 (17 mg, 0,04 mmol), cloruro de acetilo (3,2 mg, 0,4 mmol) y piridina (0,5 ml, 0,8 mmol) en THF (10 ml). Se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa (Método 7) para proporcionar el compuesto del epígrafe (8,8 mg, 47%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3) 8,53-8,34 (1H, m), 8,31-8,18 (1H, m), 7,60-7,51 (1H, m), 7,24-7,11 (1H, m), 7,03-6,88 (2H, m), 5,23 (1H, br s), 4,47-4,28 (2H, m), 4,14-3,98 (2H, m), 2,94-2,80 (2H, m), 2,63-2,48 (3H, m), 2,27-2,07 (3H, m), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 464 (M+H)+, RT 2,70 minutos (Método 2).
EJEMPLO 290
2-{6-[Bis(6-metilpiridazin-3-il)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y de 3-cloro-6-metil-piridazina, según el Método AB, (usando dicloruro de [1,1’-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]-paladio(II)) y se aisló en forma de sólido blanco sucio (17%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 7,86 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,38 (2H, d, J 9,0 Hz), 7,24 (2H, d, J 9,0 Hz), 7,06-6,93 (2H, m), 5,14 (1H, s), 4,41-4,31 (2H, m), 4,23-4,08 (2H, m), 2,79 (2H, s), 2,64 (6H, s), 1,36 (6H, s). LCMS (ES+) 515,0 (M+H)+, RT 2,52 minutos (Método 2).
EJEMPLO 291
2-(6-{Bis[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y de 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina según el Método AB (usando [dicloruro de 1,1’-bis(di-terc-butilfosfino)-ferroceno]paladio(II)) y se aisló en forma de sólido blanco sucio (40%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 8,57 (2H, dd, J 1,5 y 0,8 Hz), 8,01 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,85-7,78 (2H, m), 7,32-7,17 (2H, m), 7,07-7,01 (1H, m), 6,92 (1H, dd, J 8,7 y 2,4 Hz), 5,13 (1H, s), 4,44-4,35 (2H, m), 4,17-4,07 (2H, m), 2,73 (2H, s), 1,34 (6H, s). LCMS (ES+) 621,0 (M+H)+, RT 4,42 minutos (Método 2).
EJEMPLO 292
6,6-Dimetil-2-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,21dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió acetato de potasio (0,37 g, 3,81 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,90 g, 3,81 mmol) y [dicloruro de 1,1’-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paladio(II) (0,41g, 0,51 mmol) a una suspensión del Ejemplo 39 (1 g, 2,54 mmol) en THF (15 ml). La mezcla se calentó a 125°C bajo irradiación de microondas durante 70 minutos, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el precipitado resultante se eliminó por filtración y se lavó con Et2O (2 x 100 ml). La fracción orgánica combinada se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgSO4), se filtró y concentró al vacío. El sólido resultante se trituró con heptano (100 ml), se filtró, se lavó con heptano (2 x 100 ml) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,84 g, 75%) en forma de sólido beige. δH (CDCl3) 8,16 (1H, d, J 1,3 Hz), 7,53 (1H, dd, J 8,3 y 1,5 Hz), 6,94 (1H, d, J 8,1 Hz), 5,29 (1H, s), 4,36-4,31 (2H, m), 4,22-4,16 (2H, m), 2,86 (2H, s), 1,40 (6H, s), 1,33 (12H, s). LCMS (ES+) 442,0 (M+H)+, RT 2,91 minutos (Método 1).
EJEMPLO 293
Sal de acetato amónico de 6,6-dimetil-2-[6-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona,
Una mezcla del Ejemplo 292 (152 mg, 0,34 mmol), 4-bromo-2-metilimidazol (110 mg, 0,68 mmol), fosfato
5 potásico (220 mg, 1,03 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (10 mg) en DME (10 ml) y agua (2 ml) se agitó a 120°C bajo irradiación de microondas durante 1 h. Se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (19,6 mg, 15%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3) 8,02 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,39 (1H, dd, J 8,5 y 1,9 Hz), 7,02 (1H, s), 6,93 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,71 (1H, s), 4,37-4,27 (2H, m), 4,26-4,14 (2H, m), 2,86 (2H, s), 2,47 (3H, s), 2,08 (1H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 396,0 (M+H)+, RT 2,45 minutos (Método 1).
EJEMPLO 294
6,6-Dimetil-2-(6-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)
ona
Una solución de n-butil-litio (0,5 ml, 2,5 M en hexanos, 1,25 mmol) se añadió a una solución del Ejemplo
15 210 (209 mg, 0,51 mmol) en THF (10 ml), preenfriada en un baño de hielo seco/acetona en nitrógeno y la mezcla se agitó durante 75 minutos. Se añadió DMF anhidro (0,2 ml, 2,58 mmol), y la mezcla se dejó templar hasta temperatura ambiente, se agitó durante la noche, y luego se concentró al vacío. Se añadieron DCM (30 ml) y agua (30 ml). La fracción acuosa se lavó con DCM (2 x 30 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, 0- heptano/EtOAc al 100%) proporcionó el compuesto del epígrafe (38,0 mg, 23%) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 7,69-7,65 (1H, m), 6,88-6,83 (2H, m), 4,32-4,27 (2H, m), 4,19-4,13 (2H, m), 2,87 (2H, s), 2,30 (3H, s), 1,40 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 330,1 (M+H)+, RT 3,35 minutos (Método 1).
EJEMPLO 295 (MÉTODO AP)
25 Sal de ácido fórmico de 2-(7-{[3-dimetilamino)propil]amino}-6-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin4-il)-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadieron tolueno (1,5 ml) y N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (46,7 µl, 0,371 mmol) a una mezcla agitada del Ejemplo 210 (75,7 mg, 0,185 mmol), terc-butóxido sódico (57,5 mg, 0,599 mmol) y dicloruro de [1,1’-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paladio (13,62 mg, 0,0188 mmol) en nitrógeno. La mezcla se desgasificó evacuando y purgando con nitrógeno tres veces. Se calentó hasta 130°C bajo irradiación de microondas durante 3 h, y luego se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 6) proporcionó el compuesto del epígrafe (15,9 mg, 18,4%) en forma de aceite amarillo. δH (CD3OD) 8,56 (1H, s, ácido fórmico), 7,38 (1H, s), 6,21 (1H, s), 4,28-4,22 (2H, m), 4,14-4,08 (2H, m), 3,23 (2H, t, J 6,8 Hz), 2,92-2,82 (4H, m), 2,60 (6H, s), 2,11 (3H, s), 2,02-1,90 (2H, m), 1,38 (6H, s). No se
35 observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 430,11 (M+H)+, RT 1,95 minutos (Método 1).
EJEMPLO 296
Sal del ácido fórmico de 6,6-dimetil-2-{6-metil-7-[(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4benzoxazin-4-il}-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona,
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 210 y de 1-(2-amino-etil)-pirrolidina según el Método AP y se aisló en forma de sólido amarillo (34%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, heptano/EtOAc al 0-100%, MeOH/DCM al 15%) seguida de HPLC preparativa (Método 6). δH (CD3OD) 8,52 (1H, s, ácido fórmico), 7,44 (1H, s), 6,29 (1H, s), 4,29-4,23 (2H, m), 4,15-4,07 (2H, m), 3,55 (2H, t, J 5,8 Hz), 3,48-3,36 (6H, m), 2,86 (2H, s), 2,16 (3H, s), 2,14-2,06 (4H, m), 1,38 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 442,12 (M+H)+, RT 1,99 minutos (Método 1).
45 EJEMPLO 297
Sal de ácido fórmico de 2-(7-{N-[2-(dimetilamino)etil]-N-(metil)amino}-6-metil-2,3-dihidro-4H-1,4benzoxazin-4-il)-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 210 y de N,N,N’-trimetil-etilen-diamina según el Método AP y se aisló en forma de sólido de color pajizo (2%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CD3OD) 8,56 (4,73H, s, ácido fórmico), 7,72 (1H, s), 6,77 (1H, s), 4,33-4,25 (2H, m), 4,174,09 (2H, m), 3,27-3,17 (2H, m), 3,07-2,98 (2H, m), 2,88 (2H, s), 2,71-2,66 (9H, m), 2,30 (3H, s), 1,39 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 430,08 (M+H)+, RT 2,03 minutos (Método 1).
EJEMPLO 298
6,6-Dimetil-2-[6-metil-7-(piperidin-4-ilamino)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió HCl 2M en Et2O (10 ml) a una solución agitada de Intermediario 220 (91 mg, 0,172 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-15% con NH4OH al 2% añadido) proporcionó el compuesto del epígrafe (68,7 mg, 62%) en forma de sólido amarillo. δH (CD3OD) 7,42 (1H, s), 6,31 (1H, s), 4,28-4,22 (2H, m), 4,15-4,09 (2H, m), 3,68-3,54 (1H, m), 3,46-3,37 (2H, m), 3,16-3,05 (2H, m), 2,86 (2H, s), 2,30-2,20 (2H, m), 2,13 (3H, s), 1,77-1,61 (2H, m), 1,38 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 428,11 (M+H)+, RT 1,91 minutos (Método 1).
EJEMPLO 299 (MÉTODO AQ)
2-{6-[3,5-Dimetil-1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-4-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió bis(trimetilsilil)amida sódica (2M in THF, 0,840 ml, 1,23 mmol) a una solución agitada de 3,5dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,25 g, 1,26 mmol) en THF (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, seguido de la adición de 1bromo-3-metilbutano (0,416 ml, 2,5 mmol). La reacción se calentó a 70°C durante 16 h en un tubo sellado. Luego se filtró y se concentró al vacío. Al residuo (0,332 g, 1,14 mmol) y al Ejemplo 39 (0,150 g, 0,38 mmol) en DME (2,5 ml) y agua (0,75 ml) se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio(O) (0,045 g, 0,038 mmol) y carbonato sódico (0,123 g, 1,14 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 140°C bajo irradiación de microondas durante 15 minutos y luego se concentró al vacío. Se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,047 g, 26%) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 7,79 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,02-6,92 (2H, m), 6,06 (1H, s), 4,39-4,34 (2H, m), 4,21-4,15 (2H, m), 4,08-4,00 (2H, m), 2,86 (2H, s), 2,28 (6H, d, J 2,8 Hz), 1,78-1,63 (3H, m), 1,40 (6H, s), 0,98 (6H, d, J 6,4 Hz). LCMS (ES+) 480 (M+H)+, RT 3,89 minutos (Método 1).
EJEMPLO 300
2-{6-[1-(Ciclopropilmetil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)1H-pirazol, del Ejemplo 39 y de (bromometil)ciclopropano según el Método AQ y se aisló en forma de sólido blanco (26%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 7,81 (1H, d, J 1,7 Hz), 7,03-6,93 (2H, m), 5,39 (1H, s), 4,39-4,34 (2H, m), 4,21-4,16 (2H, m), 3,93 (2H, d, J 6,8 Hz), 2,86 (2H, s), 2,30 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,39 (6H, s), 1,34-1,23 (1H, m), 0,65-0,57 (2H, m), 0,44-0,36 (2H, m). LCMS (ES+) 464 (M+H)+, RT 3,40 minutos (Método 1).
EJEMPLO 301 (MÉTODO AR)
6,6-Dimetil-2-[6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,013 g, 0,011 mmol) y fosfato potásico (0,023 g, 0,11 mmol) a una solución agitada de 2-bromo-5-metil-[1,3,4]tiadiazol (0,0062 g, 0,037 mmol) y Ejemplo 292 (0,050 g, 0,11 mmol) en DME (2 ml) y agua (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 140°C bajo irradiación de microondas durante 15 minutos, y luego se concentró al vacío. Se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,0068 g, 44%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3) 8,68 (1H, d, J 2,1 Hz) 7,65 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 7,04 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,51 (1H, s), 4,434,38 (2H, m), 4,17-4,12 (2H, m), 2,91 (2H, s), 2,81 (3H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 414 (M+H)+, RT 2,91 minutos (Método 1).
EJEMPLO 302
2-[6-(3-Amino-5-metilisoxazol-4-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del 3-amino-4-bromo-5-metilisoxazol y del Ejemplo 292 según el Método AR y se aisló en forma de sólido blanco sucio (17%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,06 (1H, s), 7,03 (2H, s), 5,29 (1H, s), 4,42-4,36 (2H, m), 4,14-4,03 (4H, m), 2,86 (2H, s), 2,39 (3H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 412 (M+H)+, RT 2,81 minutos (Método 1).
EJEMPLO 303
6,6-Dimetil-2-[6-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 5-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol y del Ejemplo 292 según el Método AR y se aisló en forma de sólido blanco sucio (23%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,56 (1H, s), 7,97 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,46-7,39 (2H, m), 7,26-7,24 (1H, m), 6,99 (2H, dd, J 14,5 y 8,5 Hz), 5,77 (1H, s), 4,40-4,32 (2H, m), 4,29-4,22 (2H, m), 3,61 (2H, s), 2,88 (2H, s), 1,42 (6H, s). LCMS (ES+) 445 (M-H)+, RT 2,92 minutos (Método 1).
EJEMPLO 304
{2-[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-6-il]fenoxi}acetonitrilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del 2-bromo-fenoxi-acetonitrilo y del Ejemplo 292 según el Método AR y se aisló en forma de sólido blanco sucio (57%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,01 (1H, s), 7,41-7,33 (2H, m), 7,24-7,16 (2H, m), 7,11 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,02 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,58 (1H, s), 4,79 (2H, s), 4,39-4,34 (2H, m), 4,25-4,20 (2H, m), 2,87 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 447 (M+H)+, RT 3,56 minutos (Método 1).
EJEMPLO 305
2-[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin6-il]-N-metilbenzamida
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 2-bromo-N-metil-benzamida y del Ejemplo 292 según el Método AR y se aisló en forma de sólido blanco sucio (28%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,02 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,64 (1H, dd, J 7,3 y 1,1 Hz), 7,51-7,34 (3H, m), 7,13 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Nz), 6,99 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,54-5,43 (2H, m), 4,41-4,35 (2H, m), 4,23-4,17 (2H, m), 2,90 (2H, s), 2,79 (3H, d, J 4,9 Hz), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 449 (M+H)+, RT 2,80 minutos (Método 1).
EJEMPLO 306
2-{6-[3,5-Dimetil-1-(tetrahidro-2H-pyran-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)1H-pirazol, Ejemplo 39 y 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano según el Método AQ y se aisló en forma de sólido blanco (14%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 7,82 (1H, d, J 1,5 Hz), 7,01-6,93 (2H, m), 5,73 (1H, s), 4,39-4,34 (2H, m), 4,20-4,15 (2H, m), 4,12-3,91 (2H, m), 4,12-3,91 (1H, m), 3,80-3,71 (1H, m), 3,46-3,36 (1H, m), 2,86 (2H, s), 2,29 (6H, d, J 6,2 Hz), 1,91-1,82 (1H, m), 1,701,47 (5H, m), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 507 (M+H)+, RT 3,51 minutos (Método 1).
EJEMPLO 307 (MÉTODO AS)
2-[6-(6-Aminopiridazin-3-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,0179 g, 0,015 mmol), bromuro de tetra-n-butil-amonio (0,048 g, 0,15 mmol) y carbonato sódico (0,048 g, 0,45 mmol) a una solución agitada de 6-amino-3-cloropiridazina (0,019 g, 0,15 mmol) y del Ejemplo 292 (0,200 g, 0,44 mmol) en DME (3 ml) y agua (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 140°C bajo irradiación de microondas durante 15 minutos y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 0100%) seguido de trituración con MeOH/Et2O para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,0148 g, 24%) en forma de sólido blanco. δH (DMSO-d6) 8,68 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,74 (1H, d, J 9,2 Hz), 7,66 (1H, dd, J 8,5 y 1,9 Hz), 7,55 (1H, s), 7,05 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,85 (1H, d, J 9,2 Hz), 6,46-6,41 (1H, m), 4,39-4,32
5 (2H, m), 4,18-4,12 (2H, m), 2,83 (2H, s), 1,29 (6H, s). LCMS (ES+) 409 (M+H)+, RT 1,95 minutos (Método 1).
EJEMPLO 308
6,6-Dimetil-2-[6-(3-metoxipirazin-2-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4
c]piridin-4(5H)-ona
10 El compuesto del epígrafe se preparó a partir del 2-cloro-3-metoxipirazina y Ejemplo 292 según el Método AS y se aisló en forma de sólido blanco (18%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 0-100%) seguido de trituración con Et2O. δH (DMSO-d6) 8,82 (1H, d, J 2,1 Hz), 8,32 (1H, d, J 2,6 Hz), 8,19 (1H, d, J 2,6 Hz), 7,81 (1H, dd, J 8,7 y 2,1 Hz), 7,56 (1H, s), 7,09 (1H, d, J 8,7 Hz), 4,41-4,35 (2H, m), 4,20-4,15 (2H, m), 4,02 (3H, s), 2,82 (2H, s), 1,29 (6H, s). LCMS (ES+) 424 (M+H)+, RT
15 3,36 minutos (Método 1).
EJEMPLO 309
6,6-Dimetil-2-[6-(6-metoxipiridazin-3-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del 3-cloro-6-metoxipiridazina y del Ejemplo 292 según el
20 Método AS y se aisló en forma de sólido blanco (21%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 0-100%) seguido de trituración con MeOH/Et2O. δH (CDCl3) 8,53 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,80 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 7,73 (1H, d, J 9,2 Hz), 7,06 (2H, t, J 9,0 Hz), 5,29 (1H, s), 4,424,36 (2H, m), 4,24-4,19 (2H, m), 4,18 (3H, s), 2,89 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 424 (M+H)+, RT 3,05 minutos (Método 1).
25 EJEMPLO 310
2-[6-(2,4-Dimetil-1,3-tiazol-5-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del 5-bromo-2,4-dimetil-1,3-tiazol y del Ejemplo 292 según el Método AR y se aisló en forma de sólido blanco sucio (24%) tras purificación mediante HPLC
30 preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,11 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,10 (1H, dd, J 8,3 y 1,9 Hz), 6,99 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,19 (1H, s), 4,40-4,35 (2H, m), 4,18-4,12 (2H, m), 2,88 (2H, s), 2,68 (3H, s), 2,49 (3H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 427 (M+H)+, RT 3,26 minutos (Método 1).
EJEMPLO 311
6,6-Dimetil-2-(6-{6-[(2-hidroxietil)amino]piridazin-3-il}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,735 dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del 2-[(6-cloro-piridazin-3-il)amino]etanol y Ejemplo 292 según el Método AS y se aisló en forma de sólido blanco (29%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6) seguido de trituración con MeOH/heptano. δH (DMSO-d6) 8,69 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,74 (1H, d, J 9,4 Hz), 7,65 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 7,56 (1H, s), 7,06 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,94 (1H, d, J 9,4
40 Hz), 4,38-4,32 (2H, m), 4,20-4,14 (2H, m), 3,63-3,56 (2H, m), 3,51-3,45 (2H, m), 2,83 (2H, s), 1,29 (6H, s). LCMS (ES+) 453 (M+H)+, RT 1,89 minutos (Método 1).
EJEMPLO 312
2-[6-(3-Aminopirazin-2-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
45 El compuesto del epígrafe se preparó a partir del 2-amino-3-cloro-pirazina y del Ejemplo 292 según el Método AS y se aisló en forma de sólido blanco (10%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,42 (1H, d, J 2,1 Hz), 8,02 (1H, d, J 2,8 Hz), 7,97 (1H, d, J 2,6 Hz), 7,47 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 7,09 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,22 (1H, s), 4,94 (2H, s), 4,43-4,38 (2H, m), 4,17-4,11 (2H, m), 2,86 (2H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 409 (M+H)+, RT 2,50 minutos (Método 1).
EJEMPLO 313
Sal de ácido fórmico de 2-{6-[6-(dimetilamino)piridazin-3-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona,
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del (6-cloro-piridazin-3-il)dimetil-amina y del Ejemplo 292 según el Método AS y se aisló en forma de sólido blanco (36%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,43 (1H, d, J 1,5 Hz), 8,20 (1H, s), 7,78 (1H, dd, J 8,5 y 1,3 Hz), 7,59 (1H, d, J 9,4 Hz), 7,05 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,90 (1H, d, J 9,6 Hz), 6,26 (1H, s), 4,41-4,34 (2H, m), 4,25-4,18 (2H, m), 3,23 (6H, s), 2,89 (2H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 437 (M+H)+, RT 1,92 minutos (Método 1).
EJEMPLO 314
6,6-Dimetil-2-[6-(6-piperidin-1-il)-piridazin-3-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del 3-cloro-6-(piperidin-1-il)piridazina y del Ejemplo 292 según el Método AS y se aisló en forma de sólido blanco (5%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (DMSO-d6) 8,74 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,84 (1H, d, J 9,8 Hz), 7,71 (1H, dd, J 8,5 y 1,9 Hz), 7,07 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,34 (1H, d, J 9,6 Hz), 7,56 (1H, s), 4,39-4,33 (2H, m), 4,20-4,13 (2H, m), 3,71-3,63 (4H, m), 2,83 (2H, s), 1,70-1,53 (6H, m), 1,29 (6H, s). LCMS (ES+) 437 (M+H)+, RT 2,28 minutos (Método 1).
EJEMPLO 315
2-[6-(3,5-Dimetil-1-etil-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió bis(trimetil-silil)-amida sódica (2M en THF, 65 ml, 2,47 mmol) a una solución agitada de 3,5dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,5 g, 2,25 mmol) en THF (6 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos antes de la adición de yoduro de etilo (0,539 ml, 6,75 mmol). Se calentó a 70°C durante 16 h en un tubo sellado y luego se filtró y concentró al vacío. Se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,088 g, 0,074 mmol), bromuro de tetra-n-butil-amonio (0,239 g, 0,74 mmol) y carbonato sódico (0,241 g, 2,24 mmol) al residuo (0,560 g, 2,24 mmol) y el Ejemplo 39 (0,294 g, 0,74 mmol) en DME (6 ml) y agua (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 140°C bajo irradiación de microondas durante 15 minutos y luego el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6), seguido de trituración con Et2O para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,0026 g, 0,8%) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 7,81 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,01-6,91 (2H, m), 5,13 (1H, d, J 1,3 Hz), 4,39-4,33 (2H, m), 4,20-4,15 (2H, m), 4,09 (2H, q, J 7,3 Hz), 2,86 (2H, s), 2,28 (6H, d, J 3,6 Hz), 1,44 (3H, t, J 7,2 Hz), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 438 (M+H)+, RT 3,07 minutos (Método 1).
EJEMPLO 316
Fosfonato de dietil (3-{4-[4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il]-1H-pirazol-1-il}propilo)
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y del Intermediario 224, según el Método AD, (calentamiento a 100°C durante 22 h seguido de adición de más Intermediario 224 y calentamiento a 100°C durante 24 h más) y se aisló en forma de sólido blanco (63%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,00 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,20-7,13 (1H, m), 6,99-6,92 (1H, m), 5,84 (1H, s), 4,38-4,30 (2H, m), 4,28-4,02 (8H, m), 2,88 (2H, s), 2,31-2,12 (2H, m), 1,83-1,66 (2H, m), 1,40 (6H, s), 1,37-1,26 (6H, m). LCMS (ES+) 560 (M+H)+, RT 3,02 minutos (Método 1).
EJEMPLO 317
6,6-Dimetil-2-{6-[1-(tetrahidro-2H-pyran-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y del Intermediario 225, según el Método AD, (calentamiento a 100°C durante 22 h seguido de adición de más Intermediario 225 y calentamiento a 100°C durante 24 h más) y se aisló en forma de aceite incoloro (cuantitativo) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,02 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,71 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,18 (1H, dd, J 8,5 Hz y 2,1 Hz), 6,94 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,53 (1H, s), 4,36-4,31 (2H, t, J 4,3 Hz), 4,21-4,13 (2H, m), 4,14 (2H, d, J 5,6 Hz), 4,03-3,95 (1H, m), 3,79-3,68 (1H, m), 3,47-3,36 (1H, m), 2,88 (2H, s), 1,91-1,82 (1H, m), 1,58-1,47 (4H, m), 1,40 (6H, s), 1,33-1,25 (1H, m). LCMS (ES+) 480 (M+H)+, RT 3,37 minutos (Método 1).
EJEMPLO 318
2-{4-[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-6-il]-1H-pirazol-1-il}-N,N-dimetilacetamida
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y del Intermediario 226, según el Método AD, (calentamiento a 90°C durante 69 h) y se aisló en forma de aceite incoloro transparente (18%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,03 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,74 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,18 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 6,94 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,57 (1H, s), 5,03 (2H, s), 4,36-4,30 (2H, m), 4,21-4,15 (2H, m), 3,11 (3H, s), 3,00 (3H, s), 2,88 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 467 (M+H)+, RT 2,63 minutos (Método 1).
EJEMPLO 319
6,6-Dimetil-2-{6-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirazol-4-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y del Intermediario 227, según el Método AD, (calentamiento a 100°C durante 23 h seguido de adición de más Intermediario 227 y calentamiento a 100°C durante 6 h más) y se aisló en forma de aceite incoloro transparente (55%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 7,99 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,71 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J 8,3 y 1,9 Hz), 6,94 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,63 (1H, s), 4,38-4,29 (4H, m), 4,23-4,14 (2H, m), 3,67 (2H, t, J 5,8 Hz), 2,88 (2H, s), 2,17-2,03 (2H, m), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 440 (M+H)+, RT 2,67 minutos (Método 1).
EJEMPLO 320
6,6-Dimetil-2-{6-[1-(2-piperidin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y del Intermediario 228, según el Método AD, (calentamiento a 100°C durante 17 h) y se aisló en forma de aceite incoloro transparente (24%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,02 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,70 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J 8,3 y 1,9 Hz), 6,95 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,43 (1H, s), 4,40-4,31 (4H, m), 4,21-4,16 (2H, m), 2,97 (2H, t, J 7,0 Hz), 2,89 (2H, s), 2,61-2,54 (4H, m), 1,72-1,59 (4H, m), 1,53-1,43 (2H, m), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 493 (M+H)+, RT 2,04 minutos (Método 1).
EJEMPLO 321
Sal de ácido fórmico de 6,6-dimetil-2-{6-[1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il]-2,3-dihidro-4H-1,4benzoxazin-4-il}-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y del Intermediario 229, según el Método AD, (calentamiento a 100°C durante 17 h) y se aisló en forma de sólido blanco (41%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,48 (1H, s), 8,04 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,81 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,19 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 6,95 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,60 (2H, br. s), 5,68 (1H, s), 4,67-4,60 (2H, t, J 6,4 Hz), 4,37-4,31 (2H, m), 4,22-4,15 (2H, m), 3,66-3,58 (2H, m), 2,95 (4H, t, J 6,6 Hz), 2,89 (2H, s), 2,03-1,93 (4H, m), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 479 (M+H)+, RT 2,00 minutos (Método 1).
EJEMPLO 322
Sal de hemi-ácido fórmico de 2-(6-{1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-2,3-dihidro-4H-1,4benzoxazin-4-il)-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y del Intermediario 230, según el Método AD, (calentamiento a 100°C durante 17 h) y se aisló en forma de sólido blanco (30%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 8,37 (0,5H, s, ácido fórmico), 8,00 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,72 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,18 (1H, dd, J 8,5 y 1,9 Hz), 6,95 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,55 (1H, s), 4,88 (2H, br. s), 4,39-4,31 (4H, m), 4,21-4,16 (2H, m), 2,99 (2H, t, J 6,8 Hz), 2,89 (2H, s), 2,39 (6H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 453 (M+H)+, RT 1,96 minutos (Método 2).
EJEMPLO 323
6,6-Dimetil-2-{6-[1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Una solución agitada del Ejemplo 39 (0,793 g, 2,00 mmol), Intermediario 231 (0,524 g, 1,57 mmol), fosfato
5 potásico (0,840 g, 3,96 mmol), bromuro de tetra-n-butil-amonio (0,064 g, 0,197 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,107 g, 0,092 mmol) en THF/H2O (12 ml/3 ml) se calentó hasta 100°C en un recipiente sellado bajo irradiación de microondas durante 3 h y luego se calentó térmicamente a 120°C durante 16 h. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) adicional (0,052 g, 0,045 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 120°C durante 16 h más y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La fracción orgánica se secó (MgSO4), se filtró a través de Celita® y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna [SiO2, elución de gradiente de EtOAc/MeOH/7M NH3 en MeOH (100:10:1) en heptano] proporcionó el compuesto del epígrafe (0,166 g, 18%) en forma de espuma beige. δH (CDCl3) 8,63-8,55 (2H, m), 8,00 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,77 (1H, d, J 0,8 Hz), 7,63 (1H, d, J 0,6 Hz), 7,62-7,57 (1H, m),
15 7,3 5-7,29 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J 8,3 y 1,9 Hz), 6,94 (1H, d, J8,3 Hz), 5,66 (1H, s), 5,37 (2H, s), 4,36-4,31 (2H, m), 4,21-4,16 (2H, m), 2,87 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 473 (M+H)+, RT 2,34 minutos (Método 1).
EJEMPLO 324
2-(6-{1-[3-(Dimetilamino)propil]-1H-pirazol-4-il}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,6-dimetil-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y del Intermediario 232, según el Método AD, (calentamiento a 100°C durante 6 días) y se aisló en forma de sólido blanco (3%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CD3OD) 8,09 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,99 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,31 (1H, dd, J 8,5 y 1,9 Hz), 7,02-6,95 (1H, m), 4,38-4,30 (4H, m), 4,25-4,17 (2H, m), 2,94-2,90 (10H, m), 2,37
25 2,26 (2H, m), 1,40 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 467 (M+H)+, RT 2,08 minutos (Método 2).
EJEMPLO 325
6,6-Dimetil-2-(6-{1-[2-(1-metilpiperidin-2(RS)-il)etil]-1H-pirazol-4-il}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4
il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y del Intermediario 233, según el Método AD, (calentamiento a 100°C durante 6 días) y se aisló en forma de residuo incoloro (6%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CD3OD) 8,10 (1H, d, J 2,1 Hz), 8,02 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,31 (1H, dd, 8,5 y 1,9 Hz), 6,99 (1H, d, J 8,5 Hz), 4,39-4,30 (4H, m), 4,24-4,18 (2H, m), 3,50-3,39 (1H, m), 3,18-3,05 (2H, m), 2,85 (2H, s), 2,68 (3H, s), 2,59-2,47 (1H, m), 2,21-2,04 (2H, m), 1,67-1,51 (2H, m), 1,40
35 (6H, s). LCMS (ES+) 507 (M+H)+, RT 2,09 minutos (Método 2).
EJEMPLO 326 (MÉTODO AT)
2-[6-(1-Benzotien-2-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4
c]piridin-4(5H)-ona
Una solución agitada del Ejemplo 292 (0,048 g, 0,109 mmol), 2-bromo-benzo-tiofeno (0,035 g, 0,163 mmol), fosfato potásico (0,045 g, 0,212 mmol), bromuro de tetra-n-butil-amonio (0,045 g, 0,140 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,008 g, 0,007 mmol) en THF (2 ml) y H2O (0,5 ml) se calentó hasta 100°C en un recipiente sellado en atmósfera de nitrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La fracción orgánica se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 6) proporcionó el compuesto
45 del epígrafe (0,003 g, 7%) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 8,35 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,88-7,73 (2H, m), 7,46 (1H, s), 7,41 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 7,37-7,28 (2H, m), 7,01 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,27 (1H, s), 4,424,35 (2H, m), 4,23-4,17 (2H, m), 2,91 (2H, s), 1,42 (6H, s). LCMS (ES+) 448 (M+H)+, RT 4,37 minutos (Método 1).
EJEMPLO 327
6,6-Dimetil-2-(6-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 3-bromopirazolo[1,5-a]piridina según el Método AT y se aisló en forma de sólido beige (1%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,50 (1H, d, J 7,0 Hz), 8,29 (1H, d, J 1,9 Hz), 8,11 (1H, s), 7,89 (1H, d, J 8,9 Hz), 7,32-7,28 (1H, m), 7,19 (1H, ddd, J 9,0, 7,0 y 1,1 Hz), 7,05 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,80 (1H, dt, J 7,0 y 1,3 Hz), 5,20 (1H, s), 4,42-4,36 (2H, m), 4,20-4,14 (2H, m), 2,90 (2H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 432 (M+H)+, RT 3,35 minutos (Método 1).
EJEMPLO 328
2-[6-(1-Benzofuran-3-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y 3-bromo-benzo-furano según el Método AT y se aisló en forma de sólido blanco (4%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,40 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,97-7,89 (1H, m), 7,79 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J 7,0 y 1,3 Hz), 7,38-7,29 (3H, m), 7,06 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,22 (1H, s), 4,43-4,37 (2H, m), 4,19-4,13 (2H, m), 2,91 (2H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 432 (M+H)+, RT 4,11 minutos (Método 1).
EJEMPLO 329
2-[6-(1-Benzofuran-2-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 2-bromo-benzo-furano según el Método AT y se aisló en forma de sólido blanco (9%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,44 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,61-7,49 (3H, m), 7,32-7,19 (2H, m), 7,04 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,94 (1H, d, J 0,9 Hz), 5,28 (1H, s), 4,42-4,36 (2H, m), 4,24-4,19 (2H, m), 2,92 (2H, s), 1,42 (6H, s). LCMS (ES+) 432 (M+H)+, RT 4,21 minutos (Método 1).
EJEMPLO 330
6,6-Dimetil-2-[6-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y 3-bromo-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina según el Método AT y se aisló en forma de sólido blanco (16%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,23 (1H, d, J 1,7 Hz), 8,22-8,18 (1H, m), 7,60 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,247,09 (3H, m), 6,78 (1H, dt, J 6,8 y 1,1 Hz), 5,32 (1H, s), 4,46-4,41 (2H, m), 4,18-4,12 (2H, m), 2,86 (2H, s), 2,53 (3H, s), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 446 (M+H)+, RT 1,97 minutos (Método 1).
EJEMPLO 331
6,6-Dimetil-2-(6-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazina según el Método AT y se aisló en forma de sólido beige (5%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 9,16 (1H, d, J 1,5 Hz), 8,51 (1H, d, J 2,1 Hz), 8,42 (1H, dd, J 4,9 y 1,5 Hz), 7,93 (1H, d, J 4,7 Hz), 7,88 (1H, s), 7,29-7,24 (1H, m), 7,16-7,12 (1H, m), 5,26 (1H, s), 4,48-4,42 (2H, m), 4,144,09 (2H, m), 2,89 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 433 (M+H)+, RT 2,55 minutos (Método 1).
EJEMPLO 332
2-[6-(1-Benzotien-3-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 3-bromo-benzo[b]tiofeno según el Método AT y se aisló en forma de sólido blanco (6%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,22 (1H, d, J 1,9 Hz), 8,04-7,99 (1H, m), 7,95-7,89 (1H, m), 7,44-7,37 (3H, m), 7,30 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 7,07 (1H, d, J 8,3 Hz), 5,20 (1H, s), 4,44-4,37 (2H, m), 4,23-4,16 (2H, m), 2,88 (2H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 448 (M+H)+, RT 4,28 minutos (Método 1).
EJEMPLO 333
6,6-Dimetil-2-(6-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 3-bromoimidazo[1,2-a]piridina según el Método AT y se aisló en forma de sólido blanco sucio (3%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,44 (1H, d, J 7,0 Hz), 8,35 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,75-7,65 (2H, m), 7,28-7,17 (2H, m), 7,15-7,07 (1H, m), 6,86 (1H, dt, J 6,8 y 0,9 Hz), 5,30 (1H, s), 4,48-4,38 (2H, m), 4,18-4,09 (2H, m), 2,88 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 432 (M+H)+, RT 2,00 minutos (Método 1).
EJEMPLO 334
6,6-Dimetil-2-(6-{1-[(1-oxidopiridin-3-il)metil]-1H-pirazol-4-il}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió ácido peracético (0,010 ml, 36-40 % en peso en ácido acético, 0,055-0,061 mmol) a una solución agitada del Ejemplo 323 (0,013 g, 0,028 mmol) en DCM (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 150 minutos y luego se añadió ácido peracético adicional (0,040 ml, 3640 % en peso en ácido acético, 0,214-0,238 mmol). Tras 46 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 6) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,003 g, 20%) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 8,19-8,13 (2H, m), 7,98 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,78 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,32-7,27 (1H, m), 7,20-7,14 (2H, m), 6,97 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,42 (1H, s), 5,33 (2H, s), 4,37-4,31 (2H, m), 4,23-4,17 (2H, m), 2,89 (2H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 489 (M+H)+, RT 2,48 minutos (Método 1).
EJEMPLO S 335 Y 336
6,6-Dimetil-2-(6-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona y 6,6-Dimetil-2-(6-(imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-2,3dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Los compuestos del epígrafe se prepararon a partir del Ejemplo 292 y de 3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidina según el Método AT. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 6 seguido de Método 7) proporcionó el primer compuesto del epígrafe (2%) en forma de sólido amarillo pálido [δH (CDCl3) 8,77 (1H, dd, J 7,0 y 1,9 Hz), 8,59 (1H, dd, J 4,1 y 2,1 Hz), 8,39 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,89 (1H, s), 7,23 (1H, dd, J 8,3 y 1,9 Hz), 7,16-7,10 (1H, m), 6,93 (1H, dd, J 6,8 y 4,0 Hz), 5,43 (1H, s), 4,46-4,41 (2H, m), 4,15-4,09 (2H, m), 2,88 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 433 (M+H)+, RT 2,04 minutos (Método 1)] seguido del segundo compuesto del epígrafe (2%) en forma de sólido amarillo pálido [δH (CDCl3) 8,53 (1H, dd, J4,0 y 1,9 Hz), 8,47-8,42 (2H, m), 7,84 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 7,78 (1H, s), 7,05 (1H, d, J 8,5 Hz,), 6,87 (1H, dd, J 6,8 y 4,1 Hz), 5,38 (1H, s), 4,41-4,35 (2H, m), 4,26-4,20 (2H, m), 2,90 (2H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 433 (M+H)+, RT 2,33 minutos (Método 1)].
EJEMPLO 337
4-[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin6-il]-N-metil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de metilamida del ácido 4-bromo-2-(ptolil)-2H-pirazol-3-carboxílico según el Método AT (calentamiento hasta 100°C durante 2 h) y se aisló en forma de sólido blanco (39%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,10 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,61 (1H, s), 7,52 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,10-6,98 (2H, m), 6,16 (1H, q, J 5,3 Hz), 5,65 (1H, s), 4,43-4,36 (2H, m), 4,20-4,12 (2H, m), 2,87 (2H, s), 2,65 (3H, d, J 5,7 Hz), 2,40 (3H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 529 (M+H)+, RT 3,70 minutos (Método 1).
EJEMPLO 338
2-{6-[3,5-Dimetil-1-(2-oxo-2-fenil-etil)-1H-pirazol-4-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 2-(4-bromo-3,5-dimetil-pirazol-1-il)-1fenil-etanona según el Método AT (calentamiento hasta 100°C durante 2 h seguido de adición de una porción adicional de catalizador y calentamiento hasta 100°C bajo irradiación de microondas durante 2 h) y se aisló en forma de sólido blanco (13%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,08-7,98 (2H, m), 7,90 (1H, s), 7,69-7,61 (1H, m), 7,53 (2H, t, J 7,7 Hz), 7,01 (2H, s), 5,55 (2H, s), 5,43 (1H, s), 4,40-4,34 (2H, m), 4,19-4,13 (2H, m), 2,86 (2H, s), 2,31 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 528 (M+H)+, RT 3,45 minutos (Método 1).
EJEMPLO 339
2-{6-[1,5-Dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 4-bromo-1,5-dimetil-3-(trifluoro-metil)1H-pirazol según el Método AT (calentamiento hasta 100°C durante 2 h seguido de adición de una porción adicional de catalizador y calentamiento hasta 100°C bajo irradiación de microondas durante 2 h) y se aisló en forma de sólido blanco (13%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 7,87 (1H, s), 7,00 (2H, s), 5,27 (1H, s), 4,41-4,35 (2H, m), 4,22-4,15 (2H, m), 3,89 (3H, s), 2,86 (2H, s), 2,30 (3H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 478 (M+H)+, RT 3,49 minutos (Método 1).
EJEMPLO S 340 Y 341
2-{4-[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-6-il]-1H-pirazol-1-il}acetamida y {4-[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il-1H-pirazol-1-il}acetonitrilo
Los compuestos del epígrafe se prepararon a partir del Ejemplo 292 y de (4-bromo-1H-pirazol-1il)acetonitrilo según el Método AT (calentamiento hasta 100°C durante 22 h). La purificación mediante HPLC preparativa (Método 6) proporcionó el primer compuesto del epígrafe (14%) en forma de sólido blanco [δH (CD3OD) 8,15 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,96 (1H, s), 7,82 (1H, d, J 0,6 Hz), 7,29 (1H, dd, J 8,5 y 1,9 Hz), 6,97 (1H, d, J 8,5 Hz), 4,36-4,31 (2H, m), 4,21-4,15 (2H, m), 2,90 (2H, s), 1,38 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 439 (M+H)+, RT 3,63 minutos (Método 2)] seguido del segundo compuesto del epígrafe (33%) en forma de sólido blanco [δH (CDCl3) 8,05 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,80 (1H, d, J 0,6 Hz), 7,74 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 6,97 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,55 (1H, s), 5,14 (2H, s), 4,39-4,31 (2H, m), 4,22-4,15 (2H, m), 2,89 (2H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 421 (M+H)+, RT 4,10 minutos (Método 1)].
EJEMPLO 342
2-[6-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 4-bromo-1,3-dimetil-1H-pirazol según el Método AT (calentamiento hasta 100°C durante 22 h) y se aisló en forma de sólido blanco (43%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 7,95 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,41 (H, s), 7,08 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 7,00-6,93 (1H, m), 5,51 (1H, s), 4,40-4,32 (2H, m), 4,24-4,14 (2H, m), 3,88 (3H, s), 2,87 (2H, s), 2,41 (3H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 4,07 minutos (Método 2).
EJEMPLO 343
6,6-Dimetil-2-{6-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 4-bromo-5-fenil-3-(trifluorometil)-1Hpirazol según el Método AT (calentamiento hasta 100°C durante 22 h) y se aisló en forma de sólido blanco (23%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 13,00 (1H, br s), 7,56 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,42-7,31 (4H, m), 7,26-7,19 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J 8,3 y 1,3 Hz), 7,02-6,97 (1H, m), 6,82 (1H, s), 4,3 8-4,31 (2H, m), 4,25-4,18 (2H, m), 2,79 (2H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 526 (M+H)+, RT 4,63 minutos (Método 2).
EJEMPLO 344
6,6-Dimetil-2-(6-(pirimidin-2-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 2-bromopirimidina según el Método AT (calentamiento hasta 100°C durante 22 h) y se aisló en forma de sólido blanco (68%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 9,00 (1H, d, J 2,1 Hz), 8,76 (2H, d, J 4,9 Hz), 8,18 (1H, dd, J 8,7 y 2,1 Hz), 7,15 (1H, t, J 4,9 Hz), 7,06 (1H, d, J 8,7 Hz), 5,56 (1H, s), 4,42-4,36 (2H, m), 4,274,22 (2H, m), 2,88 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 394 (M+H)+, RT 4,22 minutos (Método 2).
EJEMPLO S 345 Y 346
2-{4-[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-6-il]-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il}acetamida y {4-[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il]-3,5-dimetil-1H-pirazol-1il}acetonitrilo
Los compuestos del epígrafe se prepararon a partir del Ejemplo 292 y de (4-bromo-3,5-dimetil-1H-pirazol1-il)acetonitrilo según el Método AT (calentamiento hasta 100°C durante 22 h). La purificación mediante HPLC preparativa (Método 6) proporcionó el primer compuesto del epígrafe (46%) en forma de sólido blanco [δH (CD3OD) 7,90 (1H, t, J 1,1 Hz), 7,00 (2H, d, J 1,1 Hz), 4,78 (2H, s), 4,38-4,32 (2H, m), 4,184,11 (2H, m), 2,86 (2H, s), 2,28 (3H, s), 2,24 (3H, s), 1,36 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 467 (M+H)+, RT 3,75 minutos (Método 2)] seguido del segundo compuesto del epígrafe (18%) en forma de sólido blanco [δH (CDCl3) 7,86 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,04-6,9,9 (1H, m), 6,966,90,(1H, m), 5,31 (1H, s), 5,00 (2H, s), 4,40-4,35 (2H, m), 4,19-4,13 (2H, m), 2,86 (2H, s), 2,37 (3H, s), 2,26 (3H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 449 (M+H)+, RT 3,08 minutos (Método 1)].
EJEMPLO 347
2-{6-[1-(2-Aminoetil)-1H-pirazol-4-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de hidrocloruro de 2-(4-bromo-1H-pirazol1-il)etanamina según el Método AT (calentamiento hasta 100°C durante 22 h) y se aisló en forma de sólido translúcido (31%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7) seguido de absorción sobre un cartucho de extracción de fases sólidas Isolute PRS (2 g), elución con solución de amoníaco metanólico (7N, 2 x 5 ml) y concentración del filtrado al vacío. δH (CDCl3) 7,99 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,74 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J 8,3 y 1,9 Hz), 6,95 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,62 (1H, s), 4,38-4,29 (4H, m), 4,234,15 (2H, m), 3,21 (2H, t, J 5,7 Hz), 2,87 (2H, s), 2,03 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 425 (M+H)+, RT 2,36 minutos (Método 2).
EJEMPLO 348
2-{6[1-(3-Aminopropil)-1H-pirazol-4-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)propan-1amina según el Método AT (calentamiento hasta 100°C durante 46 h) y se aisló en forma de sólido blanco (39%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7) seguido de absorción sobre un cartucho de extracción de fases sólidas Isolute PRS (2 g), elución con solución de amoníaco metanólico (7N, 2 x 5 ml) y concentración del filtrado al vacío. δH (CDCl3) 7,97 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,70 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J 8,5 y 1,9 Hz), 6,95 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,54 (1H, s), 4,38-4,31 (2H, m), 4,26 (2H, t, J 6,8 Hz), 4,23-4,17 (2H, m), 2,88 (2H, s), 2,77 (2H, t, J 6,8 Hz), 2,48 (2H, s), 2,12-2,00 (2H, m), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 439 (M+H)+, RT 2,37 minutos (Método 2).
EJEMPLO 349
2-{6-[1-(3-Amino-propil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 3-(4-bromo-3 -metil-1H-pirazol-1il)propan-1-amina según el Método AT (calentamiento hasta 100°C durante 22 h) y se aisló en forma de sólido translúcido (28%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7) seguido de absorción sobre un cartucho de extracción de fases sólidas Isolute PRS (2 g), elución con solución de amoníaco metanólico (7N, 2 x 5 ml) y concentración del filtrado al vacío. δH (CDCl3) 7,94 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,45 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 6,99-6,94 (1H, m), 5,56 (1H, s), 4,39-4,31 (2H, m), 4,23-4,13 (4H, m), 2,87 (2H, s), 2,77 (2H, t, J 6,8 Hz), 2,41 (3H, s), 2,12 (2H, s), 2,08-1,97 (3H, m), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 453 (M+H)+, RT 2,43 minutos (Método 2).
EJEMPLO 350
2-{6-[1-(3-Aminopropil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 3-(4-bromo-3,5-dimetil-1H-pirazol-1il)propan-1-amina según el Método AT (calentamiento hasta 100°C durante 22 h) y se aisló en forma de sólido translúcido (26%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7) seguido de absorción sobre un cartucho de extracción de fases sólidas Isolute PRS (2 g), elución con solución de amoníaco metanólico (7N, 2 x 5 ml) y concentración del filtrado al vacío. δH (CDCl3) 7,80 (1H, d, J 1,7 Hz), 7,05-6,89 (2H, m), 5,57 (1H, s), 4,39-4,33 (2H, m), 4,21-4,14 (2H, m), 4,13 (2H, t, J 7,2 Hz), 2,86 (2H, s), 2,80 (2H, t, J 6,8 Hz), 2,26 (3H, s), 2,29 (3H, s), 1,98 (2H, quint, J 6,8 Hz), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 467 (M+H)+, RT 2,42 minutos (Método 2).
EJEMPLO 351
6,6-Dimetil-2-{6-[1-etil-3-(piperazin-1-ilcarbonil)-1H-pirazol-4-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de hidrocloruro de 1-[(4-bromo-1-etil-1H pirazol-3-il)carbonil]piperazina según el Método AT (calentamiento hasta 100°C durante 22 h) y se aisló en forma de sólido translúcido (16%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7) seguido de absorción sobre un cartucho de extracción de fases sólidas Isolute PRS (2 g), elución con solución de amoníaco metanólico (7N, 2 x 5 ml) y concentración del filtrado al vacío. δH (CDCl3) 8,12 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,58 (1H, s), 7,10-7,02 (1H, m), 6,99-6,93 (1H, m), 5,59 (1H, s), 4,41-4,05 (6H, m), 3,82-3,67 (2H, m), 3,26-3,01 (2H, m), 2,92 (2H, s), 2,83 (2H, br s), 2,44 (2H, d, J 0,6 Hz), 2,28 (1H, s), 1,47 (3H, t, J 7,3 Hz), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 522 (M+H)+, RT 2,35 minutos (Método 2).
EJEMPLO 352
6,6-Dimetil-2-{6[1-(3-hidroxipropil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 3-(4-bromo-3,5-dimetil-1H-pirazol-1il)propan-1-ol según el Método AT (calentamiento hasta 100°C durante 22 h) y se aisló en forma de sólido blanco (30%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6) seguido de absorción sobre un cartucho de extracción de fases sólidas Isolute PRS (2 g), elución con solución de amoníaco metanólico (7N, 2 x 5 ml) y concentración del filtrado al vacío. δH (CDCl3) 7,81 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,02-6,97 (1H, m), 6,96-6,90 (1H, m), 5,58 (1H, s), 4,40-4,32 (2H, m), 4,26-4,14 (4H, m), 3,69 (2H, t, J 5,5 Hz), 2,86 (2H, s), 2,30 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,09-1,97 (2H, m), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 468 (M+H)+, RT 2,69 minutos (Método 1).
EJEMPLO 353
2-{6-[1-(3-Aminobencil)-1H-pirazol-4-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de hidrocloruro de 3-[(4-bromo-1Hpirazol-1-il)metil]anilina según el Método AT (calentamiento hasta 100°C durante 22 h) y se aisló en forma de sólido blanco (7%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7) seguido de absorción sobre un cartucho de extracción de fases sólidas Isolute PRS (2 g), elución con solución de amoníaco metanólico (7N, 2 x 5 ml) y concentración del filtrado al vacío. δH (CDCl3) 8,01 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,74 (1H, d, J 0,6 Hz), 7,57 (1H, d, J 0,6 Hz), 7,21-7,09 (2H, m), 6,94 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,71-6,65 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J 8,1 y 1,7 Hz), 6,56 (1H, d, J 1,7 Hz), 5,33 (1H, s), 5,24 (2H, s), 4,36-4,31 (2H, m), 4,20-4,14 (2H, m), 2,87 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 487 (M+H)+, RT 2,61 minutos (Método 1).
EJEMPLO 354
Sal de ácido fórmico de 2-(7-{N-[2-(dimetilamino)etil]-N-(metil)amino}-2,3-dihidro-4H-1,4benzoxazin-4-il)-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y de N,N,N’-trimetil-etilen-diamina según el Método AL y se aisló en forma de sólido beige (5%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,41 (1H, s, ácido fórmico), 7,67 (1H, d, J 9,0 Hz), 6,32 (1H, dd, J 9,0 y 2,5 Hz), 6,28 (1H, d, J 2,5 Hz), 5,39 (1H, s), 4,33-4,27 (2H, m), 4,15-4,09 (2H, m), 3,68-3,58 (2H, m), 3,14-2,79 (2H, m), 2,95 (3H, s), 2,84 (2H, s), 2,58 (6H, s), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 416 (M+H)+, RT 1,90 minutos (Método 1).
EJEMPLO 355
Sal de ácido acético de 6,6-dimetil-2-(7-(piperazin-1-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y de piperazina según el Método AL y se aisló en forma de sólido amarillo-crema (19%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 7,72 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,54 (1H, dd, J 8,9 y 2,5 Hz), 6,48 (1H, d, J 2,5 Hz), 5,58 (1H, s), 4,33-4,28 (2H, m), 4,15-4,11 (2H, m), 3,21-3,13 (4H, m), 3,12-3,04 (4H, m), 2,85 (2H, s), 2,06 (3H, s, ácido acético), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 400 (M+H)+, RT 1,73 minutos (Método 1).
EJEMPLO 356
Sal de ácido acético de 2-[7-(1,4-diazepan-1-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y de homopiperazina según el Método AL y se aisló en forma de sólido amarillo crema (52%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 7,63 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,29 (1H, dd, J 8,9 y 3,0 Hz), 6,24 (1H, d, J 3,0 Hz), 5,93 (1H, s), 4,324,26 (2H, m), 4,16-4,10 (2H, m), 3,66-3,60 (2H, m) 3,59-3,53 (2H, m), 3,18-3,11 (2H, m), 3,01-2,95 (2H, m), 2,83 (2H, s), 2,12-2,03 (2H; m), 2,00 (3H, s, ácido acético), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 414 (M+H)+, RT 1,83 minutos (Método 1).
EJEMPLO 357
Sal de ácido fórmico de 6,6-dimetil-2-[7-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y de 1-metil-piperazina según el Método AL y se aisló en forma de sólido amarillo-crema (15%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,30 (1H, s, ácido fórmico), 7,75 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,54 (1H, dd, J 8,9 y 3,0 Hz), 6,48 (1H, d, J 3,0 Hz), 5,41 (1H, s), 4,33-4,28 (2H, m), 4,15-4,10 (2H, m), 3,31-3,25 (4H, m), 2,85 (2H, s), 2,84-2,78 (4H, m), 2,48 (3H, s), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 414 (M+H)+, RT 1,79 minutos (Método 1).
EJEMPLO 358
Sal de ácido fórmico de 6,6-dimetil-2-[7-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y de 1-metil-homopiperazina según el Método AL y se aisló en forma de sólido marrón intermedio (20%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,43 (1H, s, ácido fórmico), 7,67 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,29 (1H, dd, J 9,0 y 3,0 Hz), 6,24 (1H, d, J 3,0 Hz), 5,39 (1H, s), 4,33-4,28 (2H, m), 4,16-4,11 (2H, m), 3,76-3,70 (2H, m) 3,523,45 (2H, m), 3,16-3,10 (2H, m), 3,06-3,00 (2H, m), 2,84 (2H, s), 2,66 (3H, s), 2,34-2,25 (2H, m), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 428 (M+H)+, RT 1,88 minutos (Método 1).
EJEMPLO 359
Sal de ácido fórmico de 2-(7-{N-Bencil-N-[2-(dimetilamino)etil]amino}-2,3-dihidro-4H-1,4benzoxazin-4-il)-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y de N’-bencil-N,N-dimetil-etilen-diamina según el Método AL y se aisló en forma de sólido color crema (12%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,34 (1H, s, ácido fórmico), 7,67 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,36-7,18 (5H, m), 6,36 (1H, dd, J 9,0 y 2,5 Hz), 6,32 (1H, d, J 2,5 Hz), 5,39 (1H, s), 4,53 (2H, s), 4,30-4,25 (2H, m), 4,134,07 (2H, m), 3,72 (2H, t, J 7,5 Hz), 2,89 (2H, s), 2,84 (2H, t, J 7,5 Hz), 2,55 (6H, s), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 492 (M+H)+, RT 2,28 minutos (Método 1).
EJEMPLO 360 (MÉTODO AU)
Sal de ácido fórmico de 2-(7-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,6dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió DME (1 ml) a una mezcla del Ejemplo 214 (0,05 g, 0,127 mmol), terc-butóxido potásico (0,034 g, 0,305 mmol), acetato de paladio(II) (0,003 g, 0,013 mmol) y tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio (0,007 g, 0,025 mmol). Se añadió N,N-dimetil-1,3-propano-diamina (0,026 g, 0,254 mmol), y hidrocloruro. La mezcla se calentó a 140°C bajo irradiación de microondas durante 2 h, luego se filtró y concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa. (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,023 g, 39%) en forma de goma marrón-amarillenta. δH (CDCl3) 8,47 (1H, s, ácido fórmico), 7,55 (1H, d, J 9,0 Hz), 6,24 (1H, dd, J 9,0 y 2,5 Hz), 6,17 (1H, d, J 2,5 Hz), 5,51 (1H, s), 4,30-4,25 (2H, m), 4,14-4,09 (2H, m), 3,22 (1H, t, J 7,0 Hz), 2,99 (2H, t, J 7,0 Hz), 2,84 (2H, s), 2,66 (6H, s), 2,01 (2H, quinteto, J 7,0 Hz), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 416 (M+H)+, RT 1,75 minutos (Método 1).
EJEMPLO 361
Sal de ácido acético de 4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-N-(1metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-7-carboxamida
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y de 4-amino-1-metilpiperidina según el Método AM y se aisló en forma de goma incolora (21 %) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 8,13 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,44 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,37 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 5,76 (1H, s), 4,50-4,33 (3H, m), 4,17-4,03 (3H, m), 3,16 (2H, br. s), 2,89 (2H, s), 2,51-2,37 (5H, m), 2,10-2,01 (5H, m), 1,90 (2H, m), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 456 (M+H)+, RT 2,07 minutos (Método 2).
EJEMPLO 362
Sal de ácido acético de 4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-N-metilN-(1-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-7-carboxamida
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y de 1-metil-4-(metil-amino)piperidina según el Método AM y se aisló en forma de goma incolora (6%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 8,08 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,03-6,93 (2H, m), 5,70 (1H, s), 4,40-4,34 (2H, m), 4,17-4,11 (2H, m), 3,60 (1H, br), 3,20-2,92 (3H, m), 2,89 (2H, s), 2,42-1,58 (11H, m), 2,04 (3H, s, ácido acético), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 456 (M+H)+, RT 2,11 minutos (Método 2).
EJEMPLO 363
Sal de ácido acético de 6,6-dimetil-2-{7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin4-il}-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y de 4-amino-1-metil-piperidina según el Método AU y se aisló en forma de goma marrón-amarillenta pálida (0,012 g, 19%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 7,57 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,21 (1H, dd, J 8,5 y 2,5 Hz), 6,16 (1H, d, J 2,5 Hz), 5,82 (1H, s), 4,31-4,26 (2H, m), 4,14-4,09 (2H, m), 3,32 (1H, tt, J 10,0 y 4,0 Hz), 3,15-3,04 (2H, m), 2,83 (2H, s), 2,47-2,33 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,16-2,01 (2H, m), 2,05 (3H, s, ácido acético), 1,75-1,60 (2H, m), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 428 (M+H)+, RT 2,16 minutos (Método 2).
EJEMPLO 364
2-{7-[N-Ciclohexil-N-(metil)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y de N-ciclohexil-N-metil-amina según el Método AU y se aisló en forma de goma marrón-amarillo pálido (13%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 7,62 (1H, d, J 9,2 Hz), 6,39 (1H, dd, J 9,0 y 2,8 Hz), 6,31 (1H, d, J 3,0 Hz), 5,16 (1H, s), 4,32-4,27 (2H, m), 4,16-4,11 (2H, m), 3,57-3,45 (1H, m), 2,84 (2H, s), 2,75 (3H, s), 1,901,08 (10H, s), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 427 (M+H)+, RT 2,73 minutos (Método 1).
EJEMPLO 365
2-{7-[N-Bencil-N-(metil)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y de N-bencil-N-metil-amina según el Método AU y se aisló en forma de sólido beige (36%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 7,60 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,37-7,18 (5H, m), 6,36 (1H, dd, J 9,0 y 2,8 Hz), 6,29 (1H, d, J 2,8 Hz), 5,29 (1H, s), 4,51 (2H, s), 4,30-4,25 (2H, m), 4,15-4,09 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,83 (2H, s), 1,37 (6H, s). LCMS (ES+) 435 (M+H)+, RT 3,87 minutos (Método 1).
EJEMPLO 366 (MÉTODO AV)
6,6-Dimetil-2-[6-(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió bromuro de tetra-n-butil-amonio (164 mg, 0,509 mmol), carbonato sódico (54 mg, 0,509 mmol),
5 ácido 2-metoxi-6-metilpiridina-3-borónico (85 mg, 0,509 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (cantidad catalítica) a una suspensión del Ejemplo 39 (100 mg, 0,254 mmol) en THF (3 ml) y agua (1 ml). La reacción se calentó a 120°C bajo irradiación de microondas durante 20 minutos. La mezcla resultante se fraccionó entre DCM (50 ml) y agua (50 ml). La fracción orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para
10 proporcionar el compuesto del epígrafe (28 mg, 25%) en forma de sólido beige. δH (CDCl3) 8,06 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,50 (1H, d, J 7,3 Hz), 7,26 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 6,99 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,81 (1H, d, J 7,5 Hz), 5,22 (1H, br. s), 4,39-4,31 (2H, m), 4,26-4,19 (2H, m), 4,00 (3H, s), 2,87 (2H, s), 2,49 (3H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 437,0 (M+H)+, RT 3,99 minutos (Método 1).
EJEMPLO 367
15 6,6-Dimetil-2-[6-(2-fluoro-6-metilpiridin-3-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y de ácido 2-fluoro-6-metilpiridina-3-borónico según el Método AV y se aisló en forma de sólido blanco sucio (17%) tras trituración con acetona y luego con Et2O. δH (CDCl3) 8,17 (1H, d, J 0,9 Hz), 7,76 (1H, dd, J 10,2 y 7,7 Hz), 7,33-7,25 (1H, m), 7,13 (1H,
20 dd, J 7,5 y 1,3 Hz), 7,04 (1H, d, J8,7 Hz), 5,23 (1H, br. s), 4,41-4,35 (2H; m), 4,22-4,15 (2H, m), 2,88 (2H, s), 2,55 (3H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 425,0 (M+H)+, RT 3,52 minutos (Método 1).
EJEMPLO 368
6,6-Dimetil-2-(6-(pirazin-2-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin
4(5H)-ona
25 Se añadió bromuro de tetra-n-butil-amonio (107 mg, 0,334 mmol), carbonato sódico (36 mg, 0,334 mmol), yodopirazina (69 mg, 0,509 mmol) y tetrakis-(trifenilfosfina)paladio(0) (19 mg, 0,017 mmol) a una solución del Ejemplo 292 (60 mg, 0,167 mol) en THF (3 ml) y agua (1 ml). La reacción se calentó a 120°C bajo irradiación de microondas durante 20 minutos. La mezcla resultante se fraccionó entre DCM (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), y se concentró al vacío. El
30 residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (15 mg, 23%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3) 9,00 (1H, s), 8,75 (1H, d, J 2,1 Hz), 8,60 (1H, dd, J 2,4 y 1,7 Hz), 8,48 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,74 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 7,09 (1H, d, J 8,7 Hz), 5,34 (1H, s), 4,43-4,39 (2H, m), 4,22-4,18 (2H, m), 2,90 (2H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 394,0 (M+H)+, RT 2,93 minutos (Método 1).
35 EJEMPLO 369 (MÉTODO AW)
2-[6-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-4-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió bromuro de tetra-n-butil-amonio (107 mg, 0,34 mmol), carbonato sódico (36 mg, 0,34 mmol), 4bromo-1,2-dimetil-1H-imidazol (60 mg, 0,34 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (20 mg, 0,017 mmol) 40 a una solución del Ejemplo 292 (75 mg, 0,17 mmol) en THF (3 ml) y agua (1 ml). La reacción se calentó a 140°C bajo irradiación de microondas durante 25 minutos. La mezcla resultante se fraccionó entre DCM (50 ml) y agua (50 ml). La fracción orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (10 mg, 14%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3) 8,09 (1H, d, J 2,1 Hz),
45 7,48 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 7,02 (1H, s), 6,95 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,22 (1H, br. s), 4,36-4,29 (2H, m), 4,244,19 (2H, m), 3,60 (3H, s), 2,88 (2H, s), 2,42 (3H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 410,0 (M+H)+, RT 1,86 minutos (Método 1).
EJEMPLO 370
6,6-Dimetil-2-{6-[6-(hidroximetil)piridin-3-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió borohidruro sódico (14 mg, 0,357 mmol) a una solución de Intermediario 234 (50 mg, 0,119
5 mmol) en 4:1 THF/MeOH (10 ml) y la reacción se agitó durante 1 h. La mezcla resultante se fraccionó entre DCM (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), filtró y concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (4,5 mg, 9%) en forma de sólido blanco. δH (CD3OD 8,69 (1H, dd, J 2,1 y 0,6 Hz), 8,28 (1H, d, J 2,1 Hz), 8,02 (1H, dd, J 8,3 y 2,4 Hz), 7,63 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,36 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz),
10 7,09 (1H, d, J 8,5 Hz), 4,80 (2H, m), 4,48-4,38 (2H, m), 4,25-4,13 (2H, m), 2,91 (2H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 423,0 (M+H)+, RT 2,08 minutos (Método 1).
EJEMPLO 371
2-[6-(6-Aminopiridin-3il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4
c]piridin-4(5H)-ona
15 El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 2-amino-5-bromopiridina según el Método AW y se aisló en forma de sólido blanco sucio (14%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,13 (1H, d, J 2,1 Hz), 8,10 (1H, d, J 5,3 Hz), 7,31 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 7,04 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,85 (1H, dd, J 5,5 y 1,5 Hz), 6,67 (1H, s), 5,30 (1H, s), 4,57 (2H, s), 4,45-4,32 (2H, m), 4,30-4,10 (2H, m), 2,89 (2H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 408,0 (M+H)+, RT 1,93 minutos (Método 1).
20 EJEMPLO 372
6,6-Dimetil-2-[6-(5-fluoropiridin-2-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4
c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 2-bromo-5-fluoro-piridina según el Método AW y se aisló en forma de sólido blanco sucio (29%) tras purificación mediante HPLC preparativa
25 (Método 6). δH (CDCl3) 8,50 (1H, d, J 2,8 Hz), 8,49 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,71-7,62 (2H, m), 7,46 (1H, td, J 8,3 y 2,8 Hz), 7,05 (1H, d, J 8,7 Hz), 5,42 (1H, s), 4,40-4,36 (2H, m), 4,25-4,20 (2H, m), 2,89 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 411,0 (M+H)+, RT 3,42 minutos (Método 1).
EJEMPLO 373
6,6-Dimetil-2-[6-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,730 dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 5-bromo-2-hidroxi-piridina según el Método AW y se aisló en forma de sólido blanco sucio (1 %) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 9,07 (1H, br. s), 7,71 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,68 (1H, dd, J 9,4 y 2,6 Hz), 7,62-7,57 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J 8,5 y 1,9 Hz), 7,03 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,67 (1H, d, J 9,4 Hz), 5,30 (1H, s), 4,39-4,30 (4H,
35 m), 2,88 (2H, s), 1,47 (6H, s). LCMS (ES+) 409,0 (M+H)+, RT 2,47 minutos (Método 1).
EJEMPLO 374 (MÉTODO AX)
2-[6-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió bromuro de tetra-n-butil-amonio (107 mg, 0,34 mmol), fosfato potásico (72 mg, 0,34 mmol), 5
40 bromo-1,2-dimetil-1H-imidazol (60 mg, 0,34 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (20 mg, 0,017 mmol) a una solución del Ejemplo 292 (75 mg, 0,17 mmol) en THF (3 ml) y agua (1 ml). La reacción se calentó a 140°C bajo irradiación de microondas durante 25 minutos. La mezcla resultante se fraccionó entre DCM (50 ml) y agua (50 ml); La fracción orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 7) para proporcionar el
45 compuesto del epígrafe (20 mg, 28%) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 7,99 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,06 (1H, dd, J 8,5 y 1,9 Hz), 7,01 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,93 (1H, s), 5,34 (1H, s), 4,40-4,35 (2H, m), 4,19-4,13 (2H, m), 3,57 (3H, s), 2,87 (2H, s), 2,46 (3H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 410,0 (M+H)+, RT 1,95 minutos (Método 1).
EJEMPLO 375
2-[6-(2,6-Dimetilpiridin-3-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 3-bromo-2,6-dimetil-piridina según el Método AX y se aisló en forma de sólido blanco (30%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 7,93 (1H, d, J 1,1 Hz), 7,43 (1 H, d, J 7,7 Hz), 7,05 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,01 (2H, d, J 1,1 Hz), 5,33 (1H, s), 4,42-4,34 (2H, m), 4,21-4,15 (2H, m), 2,86 (2H, s), 2,57 (3H, s), 2,55 (3H, s), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 421,0 (M+H)+, RT 2,04 minutos (Método 1).
EJEMPLO 376
Ácido 5-[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-6-il]pirimidina-2-carboxílico
Se añadió bromuro de tetra-n-butil-amonio (146 mg, 0,454 mmol), fosfato potásico (144 mg, 0,681 mmol), ácido 5-bromopirimidina-2-carboxílico (70 mg, 0,34 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (20 mg, 0,017 mmol) a una solución del Ejemplo 292 (100 mg, 0,227 mmol) en THF (3 ml) y agua (1 ml). La reacción se calentó a 120°C bajo irradiación de microondas durante 30 minutos y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se fraccionó entre DCM (50 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 1M y el precipitado resultante se recogió, se lavó con agua (2 x 10 ml), Et2O (3 x10 ml) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (16 mg, 16%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CD3OD) 9,06 (2H, br s), 8,57 (1H, br. s), 7,32 (1H, s), 7,31 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,07 (1H, d, J 8,5 Hz), 4,41-4,34 (2H, m), 4,07-4,01 (2H, m), 2,83 (2H, s), 1,34 (6H, s). LCMS (ES+) 875,0 (2M+H)+, RT 2,43 minutos (Método 1).
EJEMPLO 377
6,6-Dimetil-2-[6-(6-fluoropiridin-3-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 5-bromo-2-fluoro-piridina según el Método AX y se aisló en forma de sólido blanco sucio (23%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CD3OD) 8,36 (1H, d, J 2,4 Hz), 8,21 (1H, d, J 2,1 Hz), 8,06 (1H, ddd, J 8,5, 7,5 y 2,6 Hz), 7,58 (1H, s), 7,29 (1H, dd, J 8,5 y 2,3 Hz), 7,13-7,03 (2H, m), 4,47-4,34 (2H, m), 4,21-4,14 (2H, m), 2,89 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 411,0 (M+H)+, RT 3,39 minutos (Método 1).
EJEMPLO 378
Ácido 6-{[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-6-il]oxi}piridina-2-carboxílico
Se añadió ácido 2-fluoro-6-piridinacarboxílico (53 mg, 0,378 mmol) y terc-butóxido sódico (73 mg, 0,755 mmol) a una solución del Ejemplo 57 (50 mg, 0,151 mmol) en THF (4 ml). La mezcla se calentó hasta 140°C bajo irradiación de microondas durante 90 minutos, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (15 mg, 22%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3) 8,07 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,94-7,91 (2H, m), 7,24-7,16 (1H, m), 7,00 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,85 (1H, dd, J 8,9 y 2,6 Hz), 5,45 (1H, s), 4,52-4,20 (2H, m), 4,20-4,01 (2H, m), 2,84 (2H, s), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 453,0 (M+H)+, RT 2,94 minutos (Método 1).
EJEMPLO 379 (MÉTODO AY)
5-[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin6-il]pirimidina-2-carboxamida
Se añadió bromuro de tetrabutil-amonio (146 mg, 0,454 mmol), fosfato potásico (144 mg, 0,681 mmol), Intermediario 235 (92 mg, 0,454 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (20 mg, 0,017 mmol) a una solución del Ejemplo 292 (100 mg, 0,227 mmol) en THF (3 ml) y agua (1 ml). La reacción se calentó a 140°C bajo irradiación de microondas durante 30 minutos y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se fraccionó entre DCM (50 ml) y agua (50 ml) y el precipitado resultante se recogió, se lavó con agua (2x10 ml), Et2O (3 x 10 ml) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (21 mg, 21 %) en forma de sólido gris. δH (DMSO-d6) 9,20 (2H, s), 8,73 (1H, d, J 1,7 Hz), 8,25 (1H, br. s), 7,82 (1H, br. s), 7,62 (1H, dd, J 8,5 y 1,9 Hz), 7,58 (1H, s), 7,16 (1H, d, J 8,5 Hz), 4,45-4,33 (2H, m), 4,18-4,07 (2H, m), 2,85 (2H, s), 1,29 (6H, s). LCMS (ES+) 437,0 (M+H)+, RT 2,41 minutos (Método 1).
EJEMPLO 380
6,6-Dimetil-2-{6-[6-(metoximetil)piridin-3-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y del Intermediario 236 según el Método AX y se aisló en forma de sólido blanco sucio (1%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,78 (1H, d, J 1,7 Hz), 8,27 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,87 (1H, dd, J 8,1 y 2,4 Hz), 7,48 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,29 (1H, dd, J 8,5 y 2,3 Hz), 7,06 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,22 (1H, s), 4,64 (2H, s), 4,52-4,29 (2H, m), 4,28-4,08 (2H, m), 3,50 (3H, s), 2,89 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 437,0 (M+H)+, RT 2,66 minutos (Método 1).
EJEMPLO 381
6,6-Dimetil-2-[6-(6-vinilpiridin-3-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
Una solución de bromuro de metil-trifenil-fosfonio (294 mg, 0,821 mmol) en THF (10 ml) se enfrió hasta 0°C en atmósfera de nitrógeno y se añadió gota a gota una solución de bis(trimetilsilil)amida sódica en THF (1M, 0,82 ml, 0,821 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos luego se enfrió hasta -70°C y se añadió una solución de Intermediario 234 en THF (5 ml). Esta solución se mantuvo a 70°C durante 15 minutos, luego se dejó templar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos más. La mezcla se enfrió instantáneamente con agua (2 ml), se concentró al vacío, y se fraccionó entre DCM (50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (1,2mg, 1%). δH (CDCl3) 8,80 (1H, d, J 1,9 Hz), 8,27 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,82 (1H, dd, J 8,1 y 2,4 Hz), 7,42 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,30 (1H, dd, J 8,3 y 2,1 Hz), 7,06 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,87 (1H, dd, J 17,5 y 10,7 Hz), 6,23 (1H, dd, J 17,3 y 1,1 Hz), 5,51 (1H, dd, J 10,9 y 1,1 Hz), 4,42-4,35 (2H, m), 5,21 (1H, s), 4,21-4,14 (2H, m), 2,90 (2H, s), 1,40 (5H, s). LCMS (ES+) 419,0 (M+H)+, RT 2,82 minutos (Método 1).
EJEMPLO 382
2-{6-[(6-Bromopiridin-2-il)oxi]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil-6,7dihidrol[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió 2-bromo-6-fluoro-piridina (53 mg, 0,302 mmol) y terc-butóxido sódico (58 mg, 0,604 mmol) a una solución del Ejemplo 57 (50 mg, 0,151 mmol) en THF (4 ml). La mezcla se calentó hasta 150°C bajo irradiación de microondas durante 30 minutos luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla resultante se fraccionó entre DCM (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), y se concentró al vacío. El residuo se trituró con Et2O para proporcionar el compuesto del epígrafe (10 mg, 14%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3) 7,95 (1H, d, J 2,6 Hz), 7,52 (1H, t, J 7,9 Hz), 7,19 (1H, d, J 7,5 Hz), 6,97 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,85 (1H, dd, J 8,9 y 2,6 Hz), 6,80 (1H, d, J 8,1 Hz), 5,32 (1H, s), 4,39-4,32 (2H, m), 4,16-4,10 (2H, m), 2,86 (2H, s), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 487,0 (M+H)+, RT 3,73 minutos (Método 1).
EJEMPLO 383
6,6-Dimetil-2(6-{[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il]oxi}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió bromuro de tetra-n-butil-amonio (53 mg, 0,164 mmol), fosfato potásico (35 mg, 0,164 mmol), éster de pinacol del ácido -metilpirazol-4-borónico (34 mg, 0,164 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (9 mg, 0,008 mmol) a una suspensión del Ejemplo 382 (40 mg, 0,082 mmol) en THF (3 ml) y agua (1 ml)). La reacción se calentó a 130°C bajo irradiación de microondas durante 20 minutos luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla resultante se fraccionó entre DCM (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (16 mg, 40%) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 8,00 (1H, d, J 2,6 Hz), 7,88 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,63 (1H, t, J 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J 7,5 Hz), 6,98 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,90 (1H, dd, J 8,7 y 2,4 Hz), 6,61 (1H, d, J 8,3 Hz), 5,28 (1H, s), 4,40-4,34 (2H, m), 4,15-4,08 (2H, m), 3,91 (3H, s), 2,82 (2H, s), 1,36 (6H, s). LCMS (ES+) 487,0 (M+H)+, RT 3,25 minutos (Método 1).
EJEMPLO 384
6,6-Dimetil-2-[6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 5-bromo-2-metoxi-pirimidina según el Método AX y se aisló en forma de sólido blanco (13%) tras trituración con EtOAc (2 x 10 ml) y MeOH (2 x 10 ml) y secado al vacío. δH (CDCl3) 8,70 (2H, s), 8,28 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,21 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 7,07 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,22 (1H, s), 4,45-4,34 (2H, m), 4,22-4,11 (2H, m), 4,07 (3H, s), 2,90 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 424,0 (M+H)+, RT 3,19 minutos (Método 2).
EJEMPLO 385
6,6-Dimetil-2-[6-(2-hidroxipirimidin-5-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 5-bromo-2-hidroxi-pirimidina según el Método AX y se aisló en forma de sólido blanco (6%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CD3OD) 8,41 (2H, s), 8,05 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,17 (1H, dd, J 8,5 y 2,3 Hz), 7,07 (1H, dd, J 8,3 y 1,9 Hz), 4,46-4,36 (2H, m), 4,23-4,17 (2H, m), 2,91 (2H, s), 1,42 (6H, s). LCMS (ES+) 410,0 (M+H)+, RT 2,34 minutos (Método 2).
EJEMPLO 386
2-[6-(2-Aminopirimidin-5-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 2-amino-5-bromo-pirimidina según el Método AX y se aisló en forma de sólido blanco (10%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CD3OD) 8,39 (2H, s), 8,06 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,12 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 6,97 (1H, d, J 8,5 Hz), 4,36-4,26 (2H, m), 4,09-4,05 (2H, m), 2,81 (2H, s), 1,32 (6H, s). LCMS (ES+) 409,0 (M+H)+, RT 2,69 minutos (Método 2).
EJEMPLO 387
6,6-Dimetil-2-[6-(2-(pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 5-bromo-2-(pirrolidin-1-il)pirimidina según el Método AY y se aisló en forma de sólido blanco sucio (6%). δH (CDCl3) 8,55 (2H, s), 8,18 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,16 (1H, dd, J 8,3 y 1,7 Hz), 7,02 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,20 (1H, s), 4,46-4,29 (2H, m), 4,23-4,10 (2H, m), 3,63 (4H, t, J 6,6 Hz), 2,89 (2H, s), 2,19-1,94 (4H, m), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 463,0 (M+H)+, RT 3,28 minutos (Método 1).
EJEMPLO 388
6,6-Dimetil-2-[6-(4-hidroxi-2-metilpirimidin-5-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 5-bromo-4-hidroxi-2-metil-pirimidina según el Método AX y se aisló en forma de sólido blanco (16%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CD3OD) 8,27 (1H, d, J 1,5 Hz), 8,00 (1H, s), 7,40 (1H, dd, J 8,5 y 1,9 Hz), 7,02 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,37 (1H, s), 4,45-4,32 (2H, m), 4,27-4,12 (2H, m), 2,89 (2H, s), 2,45 (3H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 424,0 (M+H)+, RT 2,33 minutos (Método 1).
EJEMPLO 389
6-{[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4 dihidro-2H-1,4benzoxazin-6-il]oxi}piridina-2-carboxamida
Se añadió 2-fluoro-6-piridina-carboxamida (64 mg, 0,453 mmol) y terc-butóxido sódico (87 mg, 0,906 mmol) a una solución del Ejemplo 57 (75 mg, 0,227 mmol) en THF (4 ml). La reacción se calentó hasta 145°C bajo irradiación de microondas durante 50 minutos y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se fraccionó entre DCM (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (12 mg, 12%) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 8,02 (1H, d, J 2,6 Hz), 7,91 (1H, dd, J 7,2 y 0,9 Hz), 7,85 (1H, t, J 7,9 Hz), 7,08 (1H, dd, J 7,9 y 0,9 Hz), 6,98 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,85 (1H, dd, J 8,9 y 2,6 Hz), 4,27-4,43 (2H, m), 4,05-4,17 (2H, m), 2,83 (2H, s), 1,37 (6H, s). LCMS (ES+) 452,0 (M+H)+, RT 2,85 minutos (Método 1).
EJEMPLO 390 (MÉTODO AZ)
6,6-Dimetil-2-{6-[(6-pirrolidin-1-il)piridin-2-il)oxi]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió pirrolidina (0,025 ml, 0,308 mmol), terc-butóxido sódico (20 mg, 0,206 mmol) y dicloruro de [1,1’-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paladio(II) (10 mg, al 20% en peso) a una suspensión del Ejemplo 382 (50 mg, 0,103 mmol) en tolueno (4 ml). La reacción se calentó hasta 140°C bajo irradiación de microondas durante 90 minutos luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se fraccionó entre DCM (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (17 mg, 35%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3) 7,91 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,39 (1H, t, J 7,9 Hz), 6,93 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,88 (1H, dd, J 8,9 y 2,4 Hz), 6,02 (1H, d; J 8,1 Hz), 5,91 (1H, d, J 7,7 Hz), 5,29 (1H, s), 4,38-4,29 (2H, m), 4,15-4,06 (2H, m), 3,45-3,37 (4H, m), 2,85 (2H, s), 2,01-1,92 (4H, m), 1,37 (6H, s). LCMS (ES+) 478,0 (M+H)+, RT 3,96 minutos (Método 1).
EJEMPLO 391
6,6-Dimetil-2-(6-{[6-(isopropilamino)piridin-2-il]oxi}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 382 y de isopropil-amina según el Método AZ y se aisló en forma de sólido blanco sucio (35%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 7,89 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,39 (1H, t, J 7,9 Hz), 6,93 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,84 (1H, dd, J 8,9 y 2,6 Hz), 6,03 (1H, d, J 7,9 Hz), 5,99 (1H, dd, J 7,7 y 0,4 Hz), 5,26 (1H, s), 4,39-4,28 (2H, m), 4,18-4,07 (2H, m), 3,87-3,72 (1H, m), 2,86 (2H, s), 1,38 (6H, s), 1,19 (6H, d, J 6,4 Hz). LCMS (ES+) 466,0 (M+H)+, RT 3,97 minutos (Método 2).
EJEMPLO 392
6,6-Dimetil-2-[6-(pirazin-2-il-oxi)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió 2-fluoro-pirazina (41 mg, 0,423 mmol) y terc-butóxido sódico (81 mg, 0,846 mmol) a una solución del Ejemplo 57 (70 mg, 0,211 mmol) en THF (4 ml). La reacción se calentó hasta 150°C bajo irradiación de microondas durante 50 minutos y luego se enfrió hasta temperatura ambiente El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua (4 x 10 ml), Et2O (3 x 10 ml) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (35 mg, 41 %) en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3) 8,44 (1H, d, J 1,3 Hz), 8,26 (1H, d, J 2,6 Hz), 8,12 (1H, dd, J 2,8 y 1,5 Hz), 8,02 (1H, d, J 2,6 Hz), 7,01 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,86 (1H, dd, J 8,9 y 2,6 Hz), 5,26 (1H, s), 4,42-4,30 (2H, m), 4,15-4,10 (2H, m), 2,86 (2H, s), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 410,0 (M+H)+, RT 3,04 minutos (Método 2).
EJEMPLO 393
6,6-Dimetil-2-(6-{[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]oxi}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 382 y de 1-metil-piperazina según el Método AZ y se aisló en forma de sólido blanco sucio (36%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 7,90 (1H, d, J 2,6 Hz), 7,45 (1H, t, J 7,9 Hz), 6,94 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,86 (1H, dd, J 8,9 y 2,6 Hz), 6,29 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,05 (1H, d, J 7,9 Hz), 5,22 (1H, s), 4,43-4,28 (2H, m), 4,18-4,06 (2H, m), 3,593,41 (4H, m), 2,86 (2H, s), 2,56-2,44 (4H, m), 2,33 (3H, s), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 507,0 (M+H)+, RT 2,33 minutos (Método 1).
EJEMPLO 394
2-{6-[(6-Cloro-2-metilpirimidin-4-il)oxi]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió 4,6-dicloro-2-metilpirimidina (86 mg, 0,529 mmol) y terc-butóxido sódico (81 mg, 0,846 mmol) a una suspensión del Ejemplo 57 (70 mg, 0,211 mmol) en THF (4 ml). La reacción se calentó hasta 155°C bajo irradiación de microondas durante 30 minutos luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se fraccionó entre DCM (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (32 mg, 35%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3) 8,02 (1H, d, J 2,8 Hz), 6,99 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,82 (1H, dd, J 8,9 y 2,6 Hz), 6,66 (1H, s), 5,50 (1H, s), 4,47-4,26 (2H, m), 4,19-4,04 (2H, m), 2,86 (2H, s), 2,61 (3H, s), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 458,0 (M+H)+, RT 3,50 minutos (Método 1).
EJEMPLO 395
6,6-Dimetil-2-{6-[(2-metilpirimidin-4-il)oxi]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió trietilamina (0,040 ml, 0,263 mmol) y Pd/C al 5% (10 mg, al 25% en peso) a una suspensión del Ejemplo 394 (40 mg, 0,088 mmol) en MeOH (15 ml). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 24 h, luego se eliminó el catalizador por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se fraccionó entre DCM (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (24 mg, 65%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3) 8,45 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,97 (1H, d, J 2,6 Hz), 6,98 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,84 (1H, dd, J 8,9 y 2,6 Hz), 6,63 (1H, d, J 5,8 Hz), 5,58 (1H, s), 4,41-4,26 (2H, m), 4,16-4,05 (2H, m), 2,84 (2H, s), 2,62 (3H, s), 1,37 (6H, s). LCMS (ES+) 424,0 (M+H)+, RT 2,75 minutos (Método 1).
EJEMPLO 396
6,6-Dimetil-2-[6-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
Una mezcla de 5-bromo-2-metoxi-piridina (0,135 g, 0,72 mmol), fosfato potásico (0,232 g, 1,92 mmol) y Ejemplo 292 (0,212 g, 0,48 mmol) en agua (2 ml) se desgasificó; se añadió THF (10 ml) y la mezcla se desgasificó nuevamente. Se añadió tetrakis-(trifenilfosfina)paladio(0) (0,040 g. 0,035 mmol) y la mezcla se desgasificó. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 0,5 h, y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadieron 5-bromo-2-metoxi-piridina (0,135 g, 0,72 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,040 g. 0,035 mmol) y la mezcla se desgasificó y calentó a 110°C durante 0,5 h. El THF se evaporó al vacío y se añadió DCM (25 ml). La fracción orgánica se separó, se secó (MgSO4), filtró y concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, elución con MeOH/DCM al 0-10%) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,194 g, 96%) en forma de sólido blanco sucio. Una muestra (0,023 g) se purificó nuevamente mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,012 g, 52%) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 8,36 (1H, d, J 2,6 Hz), 8,1 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,26 (1H, dd, J 8,5 y 2,6 Hz), 7,23 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 7,03 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,82 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,25 (1H, s), 4,41-4,34 (2H, m), 4,23-4,17 (2H, m), 3,98 (3H, s), 2,89 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 423,08 (M+H)+, RT 3,52 minutos (Método 1).
EJEMPLO 397
2-(6-Ciclopropil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin4(5H)-ona
Una mezcla de éster de pinacol del ácido ciclopropilborónico (0,091 ml, 0,5 mmol), fosfato potásico (0,212 g, 1,0 mmol) y Ejemplo 39 (0,10 g, 0,25 mmol) en agua (1 ml) se desgasificó, se añadió THF (3,5 ml) y la mezcla se desgasificó de nuevo. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,040g. 0,035mmol) y la mezcla se desgasificó. La mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 0,5 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadieron de pinacol del ácido ciclopropilborónico (0,091 ml, 0,5 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,040 g. 0,035mmol) y la mezcla se desgasificó y se calentó a 120°C durante 0,5 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La fracción orgánica se separó y se concentró al vacío y luego se añadieron DCM (10 ml) y agua (10 ml). La fracción orgánica se secó (MgSO4), filtró y concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,023 g, 26%) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 7,58 (1H, d, J 2,1 Hz), 6,886,77 (2H, m), 5,21 (1H, s), 4,31-4,27 (2H, m), 4,19-4,14 (2H, m), 2,87 (2H, s), 1,91-1,81 (1H, m), 1,40 (6H, s), 0,97-0,89 (2H, m), 0,68-0,61 (2H, m). LCMS (ES+) 356,15 (M+H)+, RT 3,64 minutos (Método 1).
EJEMPLO 398
2-(6-Bencil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)
ona
Una mezcla de éster de pinacol del ácido bencilborónico (0,111 ml, 0,5 mmol), fosfato potásico (0,212 g,
5 1mmol) y Ejemplo 39 (0,1 g, 0,25 mmol) en agua (1 ml) se desgasificó; THF (3,5 ml) se añadió y la mezcla se desgasificó nuevamente. Se añadió tetrakis-(trifenilfosfina)paladio(0) (0,040 g. 0,035 mmol) y la mezcla se desgasificó. La mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 0,5 h, y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La capa orgánica se evaporó al vacío y se añadieron DCM (10 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,017 g, 17%) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 7,72 (1H, s), 7,34-7,27 (2H, m), 7,24-7,17 (3H, m), 6,89-6,86 (2H, m), 5,24 (1H, s), 4,32-4,28 (2H, m), 4,16-4,12 (2H, m), 3,93 (2H, s), 2,84 (2H, s), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 406,3 (M+H)+, RT 4,02 minutos (Método 1).
EJEMPLO 399 (MÉTODO BA)
15 6,6-Dimetil-2-{7-[(3-(pirrolidin-1-il)propil)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió DME (2 ml) a una mezcla del Ejemplo 214 (0,1 g, 0,254 mmol), terc-butóxido potásico (0,068 g, 0,609 mmol), acetato de paladio(II) (0,006 g, 0,025 mmol) y tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio (0,015 g, 0,051 mmol). Se añadió 1-(3-amino-propil)pirrolidina (0,065 g, 0,507 mmol) y la mezcla se desgasificó evacuando y purgando con nitrógeno cuatro veces durante un período de 5 minutos. La mezcla se calentó a 140°C bajo irradiación de microondas durante 1 h. La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 7) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,0237 g, 21 %) en forma de sólido marrón. δH (CDCl3) 7,54 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,20 (1H, dd, J 8,7 y 2,4 Hz), 6,15 (1H, d, J 2,4 Hz), 5,18 (1H, s), 4,30-4,25 (2H, m), 4,15-4,10 (2H, m),
25 3,17 (2H, t, J 6,6 Hz), 2,83 (2H, s), 2,68-2,55 (6H, m), 1,90-1,78 (6H, m), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 442,2 (M+H)+, RT 2,20 minutos (Método 2).
EJEMPLO 400
6,6-Dimetil-2-{7-[(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y 1-(2-amino-etil)-pirrolidina según el Método BA y se aisló en forma de sólido marrón (17%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 7,56 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,25 (1H, dd, J 8,7 y 2,6 Hz), 6,19 (1H, d, J 2,6 Hz), 5,14 (1H, s), 4,37-4,25 (3H, m), 4,14-4,10 (2H, m), 3,20-3,12 (2H, m), 2,84 (2H, s), 2,75-2,70 (2H, m), 2,57-2,49 (4H, m), 1,83-1,75 (4H, m), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 428,2 (M+H)+, RT 2,25 minutos (Método 2).
35 EJEMPLO 401
6,6-Dimetil-2-{7-[N-(3-metoxipropil)-N-(metil)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió DME (3 ml) a una mezcla del Ejemplo 214 (0,2 g, 0,507 mmol), terc-butóxido potásico (0,136 g, 1,22 mmol), acetato de paladio(II) (0,0114 g, 0,051 mmol) y tetrafluoro-borato de tri-terc-butilfosfonio (0,0293 g, 0,101 mmol). Se añadió 3-metoxi-propil-amina (0,259 ml, 2,54 mmol) y la mezcla se desgasificó evacuando y purgando con nitrógeno cuatro veces durante un período de 5 minutos. La mezcla se calentó a 140°C bajo irradiación de microondas durante 1 h. La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2 MeOH/DCM al 2-5%). Se añadió formaldehído acuoso al 37% en peso (0,115 g, 1,417 mmol) en MeOH (0,5 ml), seguido de
45 cianoborohidruro sódico (0,0619 g, 0,986 mmol) y luego una gota de ácido acético glacial, a una solución del material purificado en MeOH (3 ml). La reacción se agitó durante 18 h. Se añadió agua (1 ml) y la fracción orgánica se separó y se concentró al vacío. Se añadieron DCM (10 ml) y agua (7 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 7) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,036 g, 17%) en forma de sólido amarillo. δH (CDCl3) 7,62 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,33 (1H, dd, J 8,9 y 2,8 Hz), 6,26 (1H, d, J 2,8 Hz), 5,39 (1H, s), 4,32-4,26 (2H, m), 4,16-4,10 (2H, m), 3,45-3,37 (4H, m), 3,35 (3H, s), 2,91 (3H, s), 2,84 (2H, s), 1,891,76 (2H, m), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 417,1 (M+H)+, RT 3,58 minutos (Método 2).
EJEMPLO 402
6,6-Dimetil-2-{7-[(3-metoxipropil)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y de 3-metoxi-propilamina según el Método BA y se aisló en forma de sólido marrón claro (10%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 7,55 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,22 (1H, dd, J 8,7 y 2,6 Hz), 6,18 (1H, d, J 2,6 Hz), 5,21 (1H, s), 4,30-4,26 (2H, m), 4,15-4,10 (2H, m), 4,01 (1H, s), 3,51 (2H, t, J 5,8 Hz), 3,36 (3H, s), 3,24-3,16 (2H, m), 2,84 (2H, s), 1,88 (2H, quint), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 403,1 (M+H)+, RT 3,18 minutos (Método 2).
EJEMPLO 403
Sal de acetato de 2-{7-[N-(ciclopropilmetil)-N-(piperidin-4-il)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4il}-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió DME (12 ml) a una mezcla del Ejemplo 214 (0,6 g, 1,52 mmol), terc-butóxido potásico (0,409 g, 3,65 mmol), acetato de paladio(II) (0,0341 g, 0,152 mmol) y tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio (0,088 g, 0,304 mmol). Se añadió 4-amino-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina (0,609 g, 3,04 mmol), y la mezcla se desgasificó evacuando y purgando con nitrógeno cuatro veces durante un período de 5 minutos. La mezcla se calentó a 140°C bajo irradiación de microondas durante 1 h. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 1-3%). Se añadió carbonato sódico (0,035 g, 0,331 mmol) seguido de (bromometil)-ciclopropano (0,160 ml, 1,65 mmol a una porción del material purificado (0,085 g, 0,165 mmol) en DMF (10 ml)). La mezcla se calentó a 120°C bajo irradiación de microondas durante 3 h. Se añadió una porción adicional de (bromometil)ciclopropano (0,160 ml, 1,65 mmol) y la mezcla se calentó a 120°C bajo irradiación de microondas durante 3 h más. El disolvente se evaporó al vacío. Se añadió TFA (0,216 ml, 2,81 mmol) a una solución del residuo en MeOH (1,3 ml). La mezcla se calentó a 100°C bajo irradiación de microondas durante 1 h. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 7) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,0181 g, 19%) en forma de sólido marrón. δH (CDCl3) 7,68 (1H, d, J 9,0 Hz), 6,96-6,76 (5H, m), 6,49 (1H, dd, J 9,0 y 2,8 Hz), 6,44 (1H, d, J 2,8 Hz), 6,09 (1H, s), 4,33-4,28 (2H, m), 4,16-4,11 (2H, m), 3,77-3,62 (1H, m), 3,50-3,41 (2H, m), 3,06 (2H, d, J 5,7 Hz), 2,96-2,80 (4H, m), 2,03 (6H, s), 2,02-1,89 (4H, m), 1,39 (6H, s), 1,03-0,89 (1H, m), 0,59-0,51 (2H, m), 0,27-0,20 (2H, m). LCMS (ES+) 468,2 (M+H)+, RT 2,55 minutos (Método 2).
EJEMPLO 404
2-{7-[N-Etil-N-(piperidin-4-il)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió DME (12 ml) a una mezcla del Ejemplo 214 (0,6 g, 1,52 mmol), terc-butóxido potásico (0,409 g, 3,65 mmol), acetato de paladio(II) (0,0341 g, 0,152 mmol) y tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio (0,088 g, 0,304 mmol). Se añadió 4-amino-1-(terc-butoxi-carbonil)piperidina (0,609 g, 3,04 mmol), y la mezcla se desgasificó evacuando y purgando con nitrógeno cuatro veces durante un período de 5 minutos. La mezcla se calentó a 140°C bajo irradiación de microondas durante 1 h. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM 1-3%). Se añadió carbonato sódico (0,030 g, 0,288 mmol) seguido de yodoetano (0,115 ml, 1,44 mmol) a una porción del material purificado (0,074 g, 0,144 mmol) en DMF (10 ml). Se añadió una porción adicional de yodoetano (0,115 ml, 1,44 mmol). La mezcla se calentó a 100°C bajo irradiación de microondas durante 3 h y la mezcla se calentó a 100°C bajo irradiación de microondas durante 3 h más. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se fraccionó entre EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 50-100%). El sólido marrón resultante se pusó en suspensión en MeOH (0,5 ml). Se añadió TFA (0,079 ml, 1,02 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C bajo irradiación de microondas durante 1 h. Se añadió una porción adicional de TFA (0,079 ml, 1,02 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C bajo irradiación de microondas durante 20 minutos más. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 7) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,010 g, 16%) en forma de sólido marrón. δH (CDCl3) 7,62 (1H, d, J 9,0 Hz), 6,36 (1H, dd, J 9,0 y 2,8 Hz), 6,29 (1H, d, J 2,8 Hz), 5,19-5,15 (1H, s), 4,31-4,27 (2H, m), 4,15-4,10 (2H, m), 3,66-3,53 (1H, m), 3,28 (2H, q, J 7,0 Hz), 3,23-3,14 (2H, m), 2,84 (2H, s), 2,78-2,61 (2H, m), 1,71-1,55 (2H, m), 1,86-1,76 (2H, m), 1,38 (6H, s), 1,16 (3H, t, J 7,0 Hz). LCMS (ES+) 442,1 (M+H)+, RT 2,38 minutos (Método 2).
EJEMPLO 405 (MÉTODO BB) 6,6-Dimetil-2-{6-[(6-(piperidin-1-il)piridazin-3-il)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió terc-butóxido sódico (27 mg, 0,28 mmol) y dicloruro de [1,1’-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paladio(II) (10 mg) a una solución agitada de 3-cloro-6-(piperidin-1-il)piridazina (15 mg, 0,075 mmol) y del
5 Ejemplo 42 (31 mg, 0,094 mmol) en tolueno (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 140°C bajo irradiación de microondas durante 3 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 7) para proporcionar el compuesto del epígrafe (22 mg, 60%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3) 7,94 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,08 (1H, dd, J 8,7 y 2,4 Hz), 7,00 (2H, d, J 0,8 Hz), 6,88-6,92 (1H, m), 6,45-6,35 (1H, m), 5,19 (1H, dd, J 0,9 y 0,4 Hz), 4,35-4,27 (2H, m), 4,15-4,08 (2H, m), 3,52-3,45 (4H, m), 2,88 (2H, s), 1,74-1,52 (6H, m), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 492 (M+H)+, RT 3,38 minutos (Método 2).
EJEMPLO 406
2-{6-[N-Bencil-N-(6-metilpiridazin-3-il)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
15 El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y del Intermediario 237 según el Método BB y se aisló en forma de sólido blanco sucio (44%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 7,90 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,41-7,30 (2H, m), 7,26-7,09 (3H, m), 7,05-6,89 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J 8,7 y 2,4 Hz), 6,68 (1H, d, J 9,2 Hz), 5,32 (2H, s), 5,20 (1H, s), 4,39-4,29 (2H, m), 4,12-4,07 (2H, m), 2,80 (2H, s), 2,55 (3H, s), 1,37 (6H, s). LCMS (ES+) 513 (M+H)+, RT 3,55 minutos (Método 2).
EJEMPLO 407
6,6-Dimetil-2-6-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Una solución de 2-bromo-5-metil-1,3,4-tia-diazol (20 mg, 0,11 mmol) y del Ejemplo 42 (70 mg, 0,21 mmol) en DIPEA (0,074 ml, 0,43 mmol) se agitó a 180°C bajo irradiación de microondas durante 4 h. La mezcla
25 de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 7) para proporcionar el compuesto del epígrafe (10,5 mg, 22%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3/CD3OD) 8,13 (1H, d, J 2,6 Hz), 7,24 (H, dd, J 8,9 y 2,6 Hz), 6,95 (1H, d, J 8,9 Hz), 4,38-4,32 (2H, m), 4,20-4,10 (2H, m), 2,90 (2H, s), 2,61 (3H, s), 1,42 (6H, s). LCMS (ES+) 429 (M+H)+, RT 2,85 minutos (Método 2).
EJEMPLO 408
Sal de ácido fórmico de 2-(7-{N-[3-(dimetilamino)propil]-N-(etil)amino}-6-metil-2,3-dihidro-4H-1,4benzoxazin-4-il)-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió acetaldehído [140 µl de una solución de acetaldehído (250 mg) en 1,2-dicloroetano (2 ml) que contenía 18 mg, 0,40 mmol] a una solución agitada del Ejemplo 295 (13 mg, 0,031 mmol) en 1,235 dicloroetano (2 ml) y MeOH (0,1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se añadió triacetoxi-borohidruro sódico (13 mg, 0,062 mmol) y la mezcla se agitó durante 72 h. Se añadió acetaldehído adicional (10 gotas, 250 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió más triacetoxi-borohidruro sódico (12 mg, 0,059 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadió más acetaldehído (10 gotas, 250 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió triacetoxi-borohidruro sódico (16 mg, 0,075 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche y se añadió solución acuosa saturada de hidrogeno-carbonato sódico (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (7,8 mg, 51%) en forma de aceite amarillo δH
45 (CDCl3) 8,52 (1H, s), 7,64 (1H, s), 6,65 (1H, s), 5,27 (1H, br s), 4,32-4,27 (2H, m), 4,15 (2H, dd, J 4,9 y 3,4 Hz), 3,00 (2H, t, J 6,6 Hz), 2,95-2,87 (2H, m), 2,87 (2H, s), 2,76-2,68 (2H, m), 2,49 (6H, s), 2,21 (3H, s), 1,82-1,69 (2H, m), 1,40 (6H, s), 0,99 (3H, t, J 7,0 Hz). LCMS (ES+) 458,28 (M+H)+, RT 1,83 minutos (Método 1).
EJEMPLO 409 (MÉTODO BC)
Sal de ácido fórmico de 6,6-dimetil-2-{6-metil-7-[N metil-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino]-2,3-dihidro4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió formaldehído (al 37% en peso en agua, 279 µl, 3,44 mmol) a una solución agitada del Ejemplo 296 (24 mg, 0,054 mmol) en 1,2-dicloroetano (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió triacetoxi-borohidruro sódico (19 mg, 0,089 mmol) y la mezcla se agitó durante 72 h. Se añadió más formaldehído (al 37% en peso en agua, 279 µl, 3,44 mmol) y la mezcla de
5 reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h más. Se añadió triacetoxi-borohidruro sódico (33 mg, 0,16 mmol). La mezcla se agitó durante 18 h, y se añadió solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (11 mg, 41%) en forma de aceite incoloro. δH (CDCl3) 8,55 (1H, s), 7,65 (1H, s), 6,64 (1H, s), 5,35 (1H, br s), 4,32-4,26 (2H, m), 4,17-4,10 (2H, m), 3,28 (2H, t, J 6,8 Hz), 3,13-3,04 (4H, m), 3,04-2,97 (2H, m), 2,91-2,85 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,02-1,94 (4H, m), 1,50 (1H, s), 1,40 (5H, s). LCMS (ES+) 456,25 (M+H)+, RT 2,08 minutos (Método 1).
EJEMPLO 410
15 2-(7-Amino-6-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
Se añadieron THF (2,5 ml) y benzofenona imina (123 µL, 0,74 mmol) a una solución agitada del Ejemplo 210 (202 mg, 0,50 mmol), terc-butóxido sódico (145 mg, 1,51 mmol), BINAP (30 mg, 0,050 mmol) y Pd2dba3 (44 mg, 0,048 mmol) en nitrógeno y la mezcla se desgasificó evacuando y purgando con nitrógeno tres veces. La mezcla se calentó a 120°C bajo irradiación de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita®. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en DCM (8 ml) y MeOH (3 ml). Se añadió HCl en Et2O (2M, 4 ml) a la solución, la mezcla de reacción se agitó durante la noche y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 0-100%, MeOH/DCM al 10%, MeOH/DCM al 15% +
25 NH4OH al 2%) para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de sólido marrón oscuro (155 mg, 91 %). δH (DMSO-d6) 8,00-7,90 (1H, m), 7,55 (1H, s), 6,96-6,84 (1H, m), 4,32-4,24 (2H, m), 4,09-4,01 (2H, m), 2,81 (2H, s), 2,24 (3H, s), 1,27 (6H, s). LCMS (ES+) 345,2 (M+H)+, 711,0 (2M + Na)+, RT 2,16 minutos (Método 1).
EJEMPLO 411
Sal de ácido fórmico de 6,6-dimetil-2-{6-metil-7-[N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)amino]-2,3-dihidro4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 298 y de formaldehído según el Método BC y se aisló en forma de aceite incoloro (27%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,55 (1H, s), 7,65 (1H, s), 6,66 (1H, s), 5,23 (1H, br. s), 4,29 (2H, dd, J 5,7 y 4,0 Hz), 4,14 (2H, dd,
35 J 5,1 y 3,4 Hz), 3,11 (2H, br. d, J 11,7 Hz), 2,97-2,84 (3H, m), 2,59 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,46-2,29 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,04-1,79 (4H, m), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 456,28 (M+H)+, RT 2,02 minutos (Método 1).
EJEMPLO 412 (MÉTODO BD)
Sal de ácido fórmico de N-[4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il]-N’,N’-dimetil-beta-alaninamida
Se añadió DIPEA (0,06 ml, 0,35 mmol) a una solución agitada del Ejemplo 233 (49 mg, 0,15 mmol), HBTU (74 mg, 0,20 mmol) e hidrocloruro del ácido 3-(dimetilamino)propiónico (31 mg, 0,20 mmol) en DMF (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con MeCN/agua y se filtró. La mezcla resultante se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (24 mg, 34%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CD3OD) 8,50 (1H, s), 7,91 (1H,
45 d, J 9,0 Hz), 7,39 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,12 (1H, dd, J 9,0 y 2,3 Hz), 4,37-4,30 (2H, m), 4,19-4,11 (2H, m), 3,43-3,35 (2H, m), 2,92-2,84 (10H, m), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 430,17 (M+H)+, RT 1,79 minutos (Método 1).
EJEMPLO 413
Sal de ácido fórmico de N-[4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il]ciclohexano-carboxamida
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 233 y de ácido ciclohexil-carboxílico según el Método BD y se aisló en forma de aceite incoloro (45%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CD3OD) 7,88 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,37 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,09 (1H, dd, J 9,0 y 2,4 Hz), 4,384,28 (2H, m), 4,18-4,08 (2H, m), 2,87 (2H, s), 2,43-2,30 (1H, m), 1,95-1,80 (4H, br. m), 1,74 (1H, d, J 8,7 Hz), 1,63-1,46 (2H, m), 1,46-1,22 (9H, m). LCMS (ES+) 441,20 (M+H)+, RT 3,37 minutos (Método 1).
EJEMPLO 414
6,6-Dimetil-2-[6-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 210 y de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol según el Método AN y se aisló en forma de sólido naranja pálido (56%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 0-100%, MeOH/DCM al 15%). δH (DMSO-d6) 7,96 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,53 (1H, s), 6,97 (1H, s), 4,28 (2H, t, J 4,1 Hz), 4,11-4,04 (2H, m), 3,88 (3H, s), 2,82 (2H, s), 2,33 (3H, s), 1,28 (6H, s). LCMS (ES+) 410,16 (M+H)+, 819,36 (2M+H)+, RT 2,92 minutos (Método 1).
EJEMPLO 415
2-[7-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 210 y de 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol según el Método AN y se aisló en forma de sólido naranja pálido (22%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 0-100%, MeOH/DCM al 15%). δH (DMSO-d6) 7,99 (1H, s), 7,53 (1H, s), 6,65 (1H, s), 4,33-4,26 (2H, m), 4,13-4,06 (2H, m), 2,82 (2H, s), 2,02 (3H, s), 1,99 (6H, br. s), 1,28 (6H, s). LCMS (ES+) 424,16 (M+H)+, 847,39 (2M+H)+, RT 2,55 minutos (Método 1).
EJEMPLO 416
6,6-Dimetil-2-[6-metil-7-(6-metilpiridin-3-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 210 y del éster de pinacol del ácido 2-picolina5-borónico según el Método AN y se aisló en forma de sólido naranja pálido (59%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 0-100%, MeOH/DCM al 15%). δH (DMSO-d6) 8,43 (1H, d, J 2,3 Hz), 8,04 (1H, s), 7,69 (1H, dd, J 8,1 y 2,4 Hz), 7,55 (1H, s), 7,32 (1H, d, J 8,1 Hz), 6,84 (1H, s), 4,34-4,28 (2H, m), 4,13-4,07 (2H, m), 3,31 (3H, s; oscurecido por pico de MeOH), 2,83 (2H, s), 2,20 (3H, s), 1,29 (6H, s). LCMS (ES+) 421,16 (M+H)+, 841,37 (2M+H)+, RT 2,11 minutos (Método 1).
EJEMPLO 417
6,6-Dimetil-2-(6-metil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 210 y del ácido 4-piridina-borónico según el Método AN y se aisló en forma de sólido naranja pálido (23%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 0-100%, MeOH/DCM al 15%). δH (DMSO-d6) 8,63 (2H, d, J 6,0 Hz), 8,10 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,41 (2H, d, J 6,0 Hz), 6,88 (1H, s), 4,36-4,29 (2H, m), 4,14-4,07 (2H, m), 2,84 (2H, s), 2,23 (3H, s), 1,29 (6H, s). LCMS (ES+) 407,13 (M+H)+, RT 2,09 minutos (Método 1).
EJEMPLO 418
6,6-Dimetil-2-(6-metil-7-(piridin-3-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 210 y del ácido 3-piridina-borónico según el Método AN y se aisló en forma de sólido naranja pálido (57%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 0-100%, MeOH/DCM al 15%). δH (DMSO-d6) 8,61-8,55 (2H, m), 8,08 (1H, s), 7,82 (1H, dt, J 7,9 y 2,3 Hz), 7,56 (1H, s), 7,47 (1H, dd, J 7,7 y 4,7 Hz), 6,88 (1H, s), 4,36-4,29 (2H, m), 4,14-4,07 (2H, m), 2,84 (2H, s), 2,20 (3H, s), 1,29 (6H, s). LCMS (ES+) 407,15 (M+H)+, 813,34 (2M+H)+, RT 2,30 minutos (Método 1).
EJEMPLO 419
6,6-Dimetil-2-(6-metil-7-(pirimidin-5-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
Se añadieron DME (2 ml) y agua (0,5 ml) a una mezcla agitada del Ejemplo 210 (100 mg, 0,25 mmol), ácido 5-pirimidina-borónico (36 mg, 0,29 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (22 mg, 0,019 mmol) y fosfato potásico (174 mg, 0,82 mmol) en nitrógeno y la mezcla se desgasificó evacuando y purgando con nitrógeno tres veces. La mezcla se calentó a 120°C bajo irradiación de microondas durante 30 minutos seguido de 140°C durante 60 minutos. Se añadió agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml). La fracción orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 0-100%, MeOH/DCM al 15%) para proporcionar el compuesto del epígrafe (20 mg, 20%) en forma de sólido naranja pálido. δH (DMSO-d6) 9,20 (1H, s), 8,87 (2H, s), 8,13 (1H, s), 7,57 (1H, s), 6,99 (1H, s), 4,36-4,30 (2H, m), 4,13-4,08 (2H; m), 2,84 (2H, s), 2,24 (3H, s), 1,29 (6H, s). LCMS (ES+) 408,14 (M+H)+, 815,31 (2M+H)+, RT 2,80 minutos (Método 1).
EJEMPLO 420
6,6-Dimetil-2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin4(5H)-ona
Se añadieron 1,4-dioxano (0,5 ml) y una solución acuosa de hidróxido potásico (0,21 ml que contenía 22 mg de hidróxido potásico, 0,41 mmol) a una mezcla agitada del Ejemplo 214 (51 mg, 0,13 mmol), Pd2dba3 (6,3 mg, 0,007 mmol) y 2-di-terc-butil-fosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenilo (11 mg, 0,027 mmol) en nitrógeno y la mezcla se desgasificó evacuando y purgando con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se calentó a 100°C bajo irradiación de microondas durante 1 h. Se añadió ácido clorhídrico acuoso (1 M, 10 ml), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 0-100%, MeOH/DCM al 15%) para proporcionar el compuesto del epígrafe (34 mg, 79%) en forma de sólido amarillo pálido. δH (DMSO-d6) 9,51 (1H, s), 7,72 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,40 (1H, dd, J 8,7 y 2,4 Hz), 6,34 (1H, d, J 2,4 Hz), 4,27-4,19 (2H, m), 4,06-3,98 (2H, m), 2,77 (2H, s), 1,26 (6H, s). LCMS (ES+) 332,12 (M+H)+, 685,20 (2M+Na)+, RT 2,48 minutos (Método 1).
EJEMPLO 421
6,6-Dimetil-2-(7-propil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)ona
Se añadió n-butil-litio (2,5M en hexanos, 0,51 ml, 1,27 mmol) a una solución agitada del Ejemplo 214 (201 mg, 0,51 mmol) en THF (10 ml) enfriada hasta -78°C en nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 78°C durante 1,25 h antes de la adición de 1-yodo-propano (102 µl, 1,01 mmol). La mezcla de reacción se dejó templar lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche y se dejó en reposo durante 2 días. Se concentró al vacío y se fraccionó entre DCM (20 ml) y agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml), Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 0-100%, seguido de SiO2,MeOH/DCM al 15% + NH4OH al 2%) seguida de HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (5,5 mg, 2,9%) en forma de aceite marrón. δH (CDCl3) 7,78 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,81-6,74 (2H, m), 5,16 (1H, s), 4,34-4,29 (2H, m), 4,17-4,11 (2H, m), 2,86 (2H, s), 2,56 (2H, t, J 7,3 Hz), 1,68-1,51 (2H, m, oscurecido por un pico de agua), 1,42-1,24 (8H, m), 0,93 (3H, t, J 7,2 Hz). LCMS (ES+) 372,18 (M+H)+, 765,36 (2M+Na)+, RT 4,23 minutos (Método 1).
EJEMPLO 422
4-{[4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-7-il]oxi}piperidina-1-carboxilato de bencilo
Se añadieron 1,4-dioxano (0,5 ml) y una solución acuosa de hidróxido potásico (0,21 ml que contenía 22 mg de hidróxido potásico, 0,41 mmol) a una mezcla agitada del Ejemplo 214 (51 mg, 0,13 mmol), Pd2dba3 (6,3 mg, 0,007 mmol) y 2-di-terc-butil-fosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenilo (11 mg, 0,026 mmol) en nitrógeno y la mezcla se desgasificó evacuando y purgando con nitrógeno tres veces. La mezcla se calentó a 100°C bajo irradiación de microondas durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió bromuro de cetil-amonio (12 mg, 0,034 mmol) y 4-bromo-1-(benciloxi-carbonil)piperidina (55 µL, 0,25 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C bajo irradiación de microondas durante 1 h. Se añadió más 4bromo-1-(bencil-oxi-carbonil)piperidina (55 µl, 76 mg, 0,25 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C bajo irradiación de microondas durante 4 h más. Se añadió agua (20 ml), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 0-100%, MeOH/DCM al 15% + NH4OH al 2%) seguida de HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (21 mg, 30%) en forma de sólido oleoso blanco. δH (CDCl3) 7,76 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,42-7,28 (5H, m), 6,56-6,48 (2H, m), 5,24 (1H, s), 5,15 (2H, s), 4,49-4,39 (1H, m), 4,35-4,28 (2H, m), 4,16-4,09 (2H, m), 3,80-3,68 (2H, m), 3,53-3,41 (2H, m), 2,85 (2H, s), 2,00-1,85 (2H, m), 1,85-1,71 (2H, m), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 549,21 (M+H)+, RT 3,96 minutos (Método 1).
EJEMPLO 423
6,6-Dimetil-2-(7-isopropoxi-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin4(5H)-ona
Se añadieron 1,4-dioxano (0,5 ml) y una solución acuosa de hidróxido potásico (0,21 ml que contenían 22 mg of potasio hidróxido, 0,41 mmol) a una mezcla agitada de Ejemplo 214 (50 mg, 0,13 mmol), Pd2dba3 (3,2 mg, 0,0035 mmol) y 2-di-terc-butil-fosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenilo (10 mg, 0,024 mmol) en nitrógeno y la mezcla se desgasificó evacuando y purgando con nitrógeno tres veces. La mezcla se calentó a 100°C bajo irradiación de microondas durante 60 minutos. A la mezcla de reacción se añadió bromuro de cetilamonio (6,5 mg, 0,018 mmol) y 2-bromopropano (24 µL, 31 mg, 0,25 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C bajo irradiación de microondas durante 1 h. Se añadió agua (20 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (14 mg, 29%) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 7,75-7,70 (1H, m), 6,53-6,47 (2H, m), 5,26 (1H, s), 4,46 (1H, septet, J 6,0 Hz), 4,31 (2H, dd, J 5,7 y 4,1 Hz), 4,154,10 (2H, m), 2,85 (2H, s), 1,39 (6H, s), 1,33 (6H, d, J 6,0 Hz). LCMS (ES+) 374,16 (M+H)+, 747,34 (2M+H)+, RT 3,59 minutos (Método 1).
EJEMPLO 424
6,6-Dimetil-2-(7-(piridin-3-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y del ácido 3-piridina-borónico según el Método AN y se aisló en forma de sólido color crema (49%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 0-100%, MeOH/DCM al 15% + NH4OH al 2%) seguida de HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,84 (1H, d, J 1,9 Hz), 8,59 (1H, dd, J 4,9 y 1,5 Hz), 8,13 (1H, d, J 9,2 Hz), 7,88-7,83 (1H, m), 7,39-7,34 (1H, m), 7,22-7,18 (2H, m), 5,19 (1H, br s), 4,42-4,37 (2H, m), 4,20-4,15 (2H, m), 2,90 (2H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 393,15 (M+H)+, 807,33 (2M+Na)+, RT 2,18 minutos (Método 1).
EJEMPLO 425
6,6-Dimetil-2-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
A una solución agitada del Ejemplo 214 (100 mg, 0,25 mmol) en THF (5 ml) enfriada hasta -78°C en nitrógeno se añadió n-butil-litio (2,5M en hexanos, 0,41 ml, 1,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 78°C durante 1 h previamente a la adición de acetona (75 µl, 1,01 mmol) disuelta en THF (1 ml). La mezcla de reacción se dejó templar lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche y se dejó en reposo durante 4 días. La mezcla de reacción se enfrió instantáneamente con solución de cloruro amónico acuosa saturada (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (18 mg, 19%) en forma de sólido color crema pálido. δH (CDCl3/CD3OD) 7,87 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,11-7,04 (2H, m), 4,36-4,31 (2H, m), 4,17-4,11 (2H, m), 2,87 (2H, s), 1,56 (6H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 374,18 (M+H)+, 747,37 (2M+H)+, RT 2,74 minutos (Método 1).
EJEMPLO 426
6,6-Dimetil-2-[6-metil-7-(4-metilpiridin-3-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 210 y del ácido 4-picoline-3-borónico según el Método AN y se aisló en forma de sólido color crema (1%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,47 (1H, d, J 5,1 Hz), 8,33 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,20 (1H, d, J 5,1 Hz), 6,73 (1H, s), 5,18 (1H, br. s), 4,38-4,32 (2H, m), 4,32-4,23 (1H, m), 4,17-4,09 (1H, m), 2,90 (2H, s), 2,13 (3H, s), 2,00 (3H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 421,18 (M+H)+, 841,42 (2M+H)+, RT 2,11 minutos (Método 1).
EJEMPLO 427
6,6-Dimetil-2-[7-(4-metilpiridin-3-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y del ácido 4-picolina-3-borónico según el Método AN y se aisló en forma de sólido color crema (1,5%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,48-8,42 (2H, m), 8,12-8,06 (1H, m), 7,19 (1H, br. d, J 4,7 Hz), 6,96-6,90 (2H, m), 5,18 (1H, br. s), 4,43-4,37 (2H, m), 4,21-4,16 (2H, m), 2,91 (2H, s), 2,33 (3H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 407,17 (M+H)+, 813,37 (2M+H)+, RT 2,05 minutos (Método 1).
EJEMPLO 428
Sal del ácido fórmico de 2-{7-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-6-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin4-il}-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 211, según el Método BC, y se aisló en forma de aceite amarillo (44%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 7,52 (1H, s), 6,45 (1H, s), 5,20 (1H, br. s), 4,31-4,02 (4H, m), 3,32 (1H, td, J 8,9 y 7,0 Hz), 3,23 (2H, d, J 7,2 Hz), 3,16 (1H, td, J 8,7 y 3,4 Hz), 2,95 (1H, t, J 7,3 Hz), 2,85 (2H, s), 2,36 (6H, s), 2,25 (3H, s), 2,22-2,10 (1H, m), 1,98-1,84 (1H, m), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 442,26 (M+H)+, RT 1,98 minutos (Método 1).
EJEMPLO 429
6,6-Dimetil-2-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol según el Método AN y se aisló en forma de sólido amarillo pálido (81%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, 4EtOAc/heptano al 0-100%, MeOH/DCM al 30% + NH4OH al 4%). δH (CDCl3) 7,92 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,73 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,097,04 (2H, m), 5,17 (1H, br. s), 4,38-4,33 (2H, m), 4,19-4,13 (2H, m), 3,95 (3H, s), 2,88 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 396,15 (M+H)+, 791,33 (2M+H)+, RT 2,87 minutos (Método 1).
EJEMPLO 430
6,6-Dimetil-2-(7-isopropil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin4(5H)-ona
Se añadió THF (2 ml) a una mezcla del Ejemplo 214 (79 mg, 0,20 mmol), complejo dicloruro de [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) con DCM (13 mg, 0,015 mmol) y yoduro de cobre(I) (33 mg, 0,17 mmol) en nitrógeno y la mezcla se desgasificó evacuando y purgando con nitrógeno tres veces. A esto se añadió bromuro de isopropil-zinc (solución 0,5M en THF, 0,76 ml, 0,38 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 h. A la solución agitada se añadió más bromuro de isopropil-zinc (solución 0,5M en THF, 0,76 ml, 0,38 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución resultante se lavó con solución de cloruro amónico acuosa saturada (20 ml). La fracción orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (35 mg, 48%) en forma de sólido marrón pálido. δH (CDCl3) 7,81 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,86-6,80 (2H, m), 5,385,20 (1H, br. m), 4,35-4,29 (2H, m), 4,17-4,11 (2H, m), 2,93-2,78 (3H, m), 1,39 (6H, s), 1,23 (6H, d, J 7,0 Hz). LCMS (ES+) 358,14 (M+H), 715,31 (2M+H)+, RT 3,89 minutos (Método 1).
EJEMPLO 431
6,6-Dimetil-2-[6-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y de 5-metil-1-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, según el Método AD, (calentamiento a 125°C durante 72 h) y se aisló en forma de sólido blanco (6%) tras purificación mediante cromatografía en columna [SiO2, EtOAc/MeOH
(9:1) en heptano], trituración con Et2O y HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,04 (1H, d, J 1,9 Hz),
7,76 (1H, s), 7,54-7,48 (5H, m), 7,16 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 7,03 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,24 (1H, br. s), 4,404,34 (2H, m), 4,22-4,16 (2H, m), 3,50 (3H, s), 2,88 (2H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 472,3 (M+H)+, RT 3,64 minutos (Método 1).
EJEMPLO 432
6,6-Dimetil-2-[6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y de 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, según el Método AD, (calentamiento a 85°C durante 24 h) y se aisló en forma de sólido blanco (32%) tras purificación mediante cromatografía en columna [SiO2, EtOAc/MeOH
(9:1) en heptano]. δH (CDCl3) 7,99 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,72 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,19 (1H, d, J 8,5 y 2,1 Hz), 6,96 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,53 (1H, br. s), 4,38-4,32 (2H, m), 4,27-4,17 (4H, m), 2,89 (2H, s), 1,54 (3H, t, J 7,3 Hz), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 410,4 (M+H)+, RT 3,07 minutos (Método 1).
EJEMPLO 433
6,6-Dimetil-2-{6-[1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-4-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y de 1-(3-metilbutil)-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, según el Método AD, (calentamiento a 120°C durante 1 h) y se aisló en forma de sólido blanco (55%) tras purificación mediante cromatografía en columna [SiO2, EtOAc/MeOH
(9:1) en heptano] y trituración con Et2O. δH (CDCl3) 8,00 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,71 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J 8,5 y 1,9 Hz), 6,97 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,26 (1H, br. s), 4,40-4,31 (2H, m), 4,25-4,13 (4H, m), 2,90 (2H, s), 1,88-1,78 (2H, m), 1,65 (1H, m, oscurecido por HOD), 1,42 (6H, s), 0,99 (6H, d, J 6,6 Hz). LCMS (ES+) 452,4 (M+H)+, RT 3,75 minutos (Método 1).
EJEMPLO 434
6,6-Dimetil-2-[6-(5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 2-cloro-5-fluoro-3-metil-piridina según el Método AT (calentado hasta 100°C durante 27 h) y se aisló en forma de sólido blanco (56%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 8,30 (1H, d, J 2,8 Hz), 8,18 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,56 (1H, dd, J 9,2 y 2,8 Hz), 7,20 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 7,09-7,04 (1H, m), 5,46 (1H, br. s), 4,444,35 (2H, m), 4,21-4,11 (2H, m), 2,86 (3H, s), 1,37 (6H, s). LCMS (ES+) 425 (M+H)+, RT 3,55 minutos (Método 2).
EJEMPLO 435
2-{6-[4-(Dimetilamino)-5-fluoropirimidin-2-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 2-cloro-4-(dimetilamino)-5-fluoropirimidina según el Método AT (calentado hasta 100°C durante 27 h) y se aisló en forma de sólido beige (23%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 8,92 (1H, d, J 1,7 Hz), 8,088,01 (2H, m), 7,02-6,98 (1H, m), 5,34 (1H, br. s), 4,41-4,33 (2H, m), 4,27-4,19 (2H, m), 3,30 (6H, s), 2,87 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 455 (M+H)+, RT 3,84 minutos (Método 2).
EJEMPLO 436
2-{6-[5-(Dimetilamino)pirimidin-2-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 2-bromo-5-(dimetilamino)pirimidina según el Método AT (calentado hasta 100°C durante 27 h) y se aisló en forma de sólido beige (12%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 8,54 (2H, s), 8,15 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,16 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 7,02 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,30 (1H, br. s), 4,40-4,33 (2H, m), 4,18-4,12 (2H, m), 3,24 (6H, s), 2,89 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 437 (M+H)+, RT 3,52 minutos (Método 2).
EJEMPLO 437
6,6-Dimetil-2-{6-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4 il}-6,7dihidro[1,3]hiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 1-(5-bromopiridin-2-il)-4-metil
5 piperazina según el Método AT (calentado hasta 100°C durante 27 h) y se aisló en forma de sólido blanco (34%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7) seguido de fraccionamiento entre CDCl3 y bicarbonato sódico acuoso, secado de la fracción orgánica (MgSO4) y concentración al vacío. δH (CDCl3) 8,41 (1H, d, J 2,4 Hz), 8,07 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,68 (1H, dd, J 8,9 y 2,4 Hz), 7,2 (1H, dd, J 8,5 y 2,3 Hz), 7,01 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,72 (1H, d, J 8,9 Hz), 5,48 (1H, br. s), 4,39-4,32 (2H, m), 4,23-4,16 (2H, m), 3,663,58 (4H, m), 2,88 (2H, s), 2,60-2,51 (4H, m), 2,36 (3H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 491 (M+H)+, RT 2,62 minutos (Método 2).
EJEMPLO 438
4-{5-[4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4
benzoxazin-6-il]-3-metilpiridin-2-il}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
15 El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 5-bromo-2-(4-tercbutoxicarbonilpiperazin-1-il)-3-metil-piridina según el Método AT (calentado hasta 100°C durante 27 h) y se aisló en forma de sólido blanco (19%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 8,04 (1H, s), 7,85 (1H, s), 6,99 (1H, s), 6,55 (1H, s), 5,25 (1H, br. s), 4,40-4,34 (2H, m), 4,22-4,16 (2H, m), 3,56 (8H, br. s), 2,85 (2H, s), 2,30 (3H, s), 1,49 (9H, s), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 591 (M+H)+, RT 4,38 minutos (Método 2).
EJEMPLO 439
6,6-Dimetil-2-[6-(5-metil-6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El Ejemplo 438 (15 mg, 0,025 mmol) se disolvió en CDCl3 (1 ml) y metanol (1 ml). Se añadió una solución
25 de HCl en éter dietílico (500 µl de una solución 2,0M, 1 mmol), y la mezcla se calentó hasta 100°C durante 1 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró al vacío y se fraccionó entre EDCl3 (3 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (2 ml). La fracción orgánica se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de sólido blanco (12 mg, cuantitativo). δH (CDCl3) 8,04 (1H, s), 7,85 (1H, s), 6,99 (1H, s), 6,55 (1H, s), 5,39 (1H, br. s), 4,41-4,33 (2H, m), 4,23-4,16 (2H, m), 3,64-3,55 (4H, m), 3,10-3,02 (4H, m), 2,85 (3H, br. s), 2,30 (3H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 491 (M+H)+, RT 2,55 minutos (Método 2).
EJEMPLO 440
6,6-Dimetil-2-{6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
35 El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 5-bromo-2-(4-metil-piperazin-1il)pirimidina según el Método AT (calentada hasta 100°C durante 27 h) y se aisló en forma de sólido blanco (19%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7) seguido de absorción sobre un cartucho de extracción de fase sólida PRS Isolute® (2 g) y elución con agua, filtración del precipitado resultante del filtrado y secado al vacío. δH (CDCl3) 8,52 (2H, s), 8,15 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,16 (1H, dd, J 8,3 y 2,1 Hz), 7,06-7,00 (1H, m), 5,18 (1H, br.s), 4,41-4,33 (2H, m), 4,19-4,12 (2H, m), 3,94-3,86 (4H, m), 2,89 (2H, s), 2,54-2,46 (4H, m), 2,37 (3H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 492 (M+H)+, RT 2,80 minutos (Método 2).
EJEMPLO 441
6,6-Dimetil-2-[6-({6-[(E)-2-metoxivinil]piridin-2-il}amino)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,745 dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Una mezcla del Ejemplo 42 (50 mg, 0,15 mmol), Intermediario 238 (32 mg, 0,15 mmol), dicloruro de [1,1’bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paladio(II) (5 mg) y terc-butóxido sódico (29 mg, 0,3 mmol) en tolueno (2 ml) se calentó a 120°C bajo irradiación de microondas durante 30 minutos; se añadieron dicloruro de [1,1’bis(di-terc-butilfosfino)-ferroceno]paladio(II) (5 mg) y terc-butóxido sódico (30 mg, 0,3 mmol) adicionales y la mezcla de reacción se calentó durante 30 minutos mas a 120°C. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita® y se concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (15 mg, 21 %) en forma de sólido amarillo. δH (CDCl3) 8,10 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,56 (1H, d, J 12,4 Hz), 7,38 (1H, t, J 7,9 Hz), 7,05 (1H, dd, J 8,7 y 2,4 Hz), 6,51 (1H, d, J 7,3 Hz), 6,42 (1H, br. s), 5,57 (1H, d, J 12,5 Hz), 5,17 (1H, br. s), 4,39-4,29 (2H, m), 4,174,06 (2H, m), 3,70 (3H, s), 2,87 (2H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 464,0 (M+H)+, RT 2,33 minutos (Método
5 1).
EJEMPLO 442
6,6-Dimetil-2-(6-{[6-(2-metoxietil)piridin-2-il]amino}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió ciclohexeno (1 ml) y paladio sobre carbono (120 mg, 10% en peso) a una solución del Ejemplo
10 441 (100 mg, 0,2 mmol) en EtOH (4 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120°C bajo irradiación de microondas durante 1 h. Se añadió paladio sobre carbono adicional (40 mg, 10% en peso) y la mezcla de reacción se calentó a 130°C bajo irradiación de microondas durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita® y se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 6) proporcionó el compuesto del epígrafe (12,5 mg, 12,5%) en forma de sólido marrón. δH (CDCl3) 8,11 (1H,
15 d, J 2,4 Hz), 7,42 (1H, dd, J 8,1 y 7,3 Hz), 7,01 (1H, dd, J 8,9 y 2,4 Hz), 6,92 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,68 (1H, d, J 7,9 Hz), 6,64 (1H, d, J 7,3 Hz), 6,42 (1H, br. s), 5,15 (1H, br. s), 4,26-4,38 (2H, m), 4,18-4,08 (2H, m), 3,76 (2H, t, J 6,8 Hz), 3,36 (3H, s), 2,94 (2H, t, J 6,8 Hz), 2,87 (2H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 466,18 (M+H)+, RT 2,17 minutos (Método 1).
EJEMPLO 443
20 6,6-Dimetil-2-[7-(isopropilamino)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y de isopropilamina según el Método AU y se aisló en forma de goma marrón amarillento pálido (5%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 7,55 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,23-6,12 (2H, m), 5,30 (1H, s), 4,31-4,24 (2H, m), 4,16-4,08
25 (2H, m), 3,63-3,52 (1H, m), 2,83 (2H, s), 1,38 (6H, s), 1,21 (6H, d, J 6,2 Hz). LCMS (ES+) 373 (M+H)+, RT 3,46 minutos (Método 2).
EJEMPLO 444
6,6-Dimetil-2-{7-[(2-metoxietil)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4
c]piridin-4(5H)-ona
30 El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y de 2-metoxi-etil-amina según el Método AU y se aisló en forma de goma amarilla pálida (6%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 7,58 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,25 (1H, dd, J 8,5 y 2,5 Hz), 6,20 (1H, d, J 2,5 Hz), 5,23 (1H, s), 4,32-4,26 (2H, m), 4,15-4,09 (2H, m), 3,60 (2H, t, J 4,9 Hz), 3,39 (3H, s), 3,25 (2H, t, J 4,9 Hz), 2,83 (2H, s), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 389 (M+H)+, RT 3,02 minutos (Método 2).
35 EJEMPLO 445
6,6-Dimetil-2-{7-[N-(2-metoxietil)-N-(metil)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y de N-(2-metoxi-etil)-metil-amina según el Método AU y se aisló en forma de goma amarilla (37%) tras purificación mediante HPLC preparativa
40 (Método 7). δH (CDCl3) 7,62 (1H, d, J 9,0 Hz), 6,33 (1H, dd, J 9,0 y 2,8 Hz), 6,27 (1H, d, J 2,8 Hz), 5,44 (1H, s), 4,33-4,26 (2H, m), 4,17-4,10 (2H, m), 3,58-3,46 (4H, m), 3,36 (3H, s), 2,96 (3H, s), 2,83 (2H, s), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 403 (M+H)+, RT 3,39 minutos (Método 2).
EJEMPLO 446
Sal del ácido acético de 2-(7-{[2-(dimetilamino)ethy]amino}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,645 dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y de N,N-dimetil-etilen-diamina según el Método AU y se aisló en forma de goma amarilla (38%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 7,56 (1H, d, J 9,0 Hz), 6,37 (1H, s), 6,23 (1H, dd, J 9,0 y 2,5 Hz), 6,17 (1H, d, J 2,5 Hz), 4,31-4,25 (2H, m), 4,15-4,09 (2H, m), 3,36-3,29 (2H, m), 2,93-2,87 (2H, m), 2,83 (2H, s), 2,51 (6H, s),
50 2,05 (3H, s), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 402 (M+H)+, RT 2,19 minutos (Método 2).
EJEMPLO 447
6,6-Dimetil-2-(8-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)
ona
Una mezcla de Intermediario 240 (0,064 g, 0,31 mmol), Intermediario 46 (0,115 g, 0,52 mmol) y DIPEA
5 (0,11 ml, 0,62 mmol) en THF (3 ml) se calentó a 120°C bajo irradiación de microondas durante 20 minutos. La mezcla se fraccionó entre agua/salmuera (1:1, 10 ml) y EtOAc (20 ml). La fracción orgánica se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,051 g, 50%) en forma de sólido color crema pálido. δH (CDCl3) 7,70 (1H, dd, J 8,1 y 0,9 Hz), 6,98-6,93 (1H, m), 6,89-6,82 (1H, m), 5,34 (1H, s), 4,40-4,33 (2H, m), 4,19-4,14 (2H, m), 2,86 (2H, s), 2,22
10 (3H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 330 (M+H)+, RT 3,46 minutos (Método 1).
EJEMPLO 448
2-(6-Alil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y de éster de pinacol del ácido alil-borónico, según el Método Z, (calentamiento hasta 90°C durante 3,5 h seguido de adición de más
15 tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y éster de pinacol del ácido alil-borónico y calentamiento hasta 90°C durante 1,5 h más) y se aisló en forma de sólido blanco (5%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 7,69 (1H, s), 6,90-6,87 (2H, m), 6,03-5,87 (1H, m), 5,35 (1H, br. s), 5,14-5,05 (2H, m), 4,34-4,27 (2H, m), 4,20-4,14 (2H, m), 3,34 (2H, d, J 6,6 Hz), 2,87 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 356,14 (M+H)+, RT 3,7 minutos (Método 1).
20 EJEMPLO 449 (MÉTODO BE)
6,6-Dimetil-2-[6-(4-fluorofenoxi)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4
c]piridin-4(5H)-ona
Una mezcla de 4-fluorofenol (0,154 g, 1,4 mmol) y carbonato de cesio (0,446 g, 1,4 mmol) en 1-metil-2pirrolidinone (3 ml) se desgasificó, se añadieron cloruro de cobre(I) (0,035 g, 0,35 mmol), 2,2,6,625 tetrametil-3,5-heptanodiona (0,013 g, 0,07 mmol) y Ejemplo 39 (0,27 g, 0,7 mmol) y la mezcla se desgasificó nuevamente antes de su calentamiento hasta 125°C durante 21 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió DMSO (5 ml). La mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,038 g, 34%) en forma de sólido color tostado. δH (CDCl3) 7,82 (1H, d, J 2,8 Hz), 6,95-7,05 (4H, m), 6,91, (1H, d, J 8,9 Hz), 6,69 (1H, dd, J
30 8,9 y 2,6 Hz), 5,36 (1H, s), 4,32 (2H, m), 4,08 (2H, m), 2,83 (2H, s), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 426,13 (M+H)+, RT 3,94 minutos (Método 1).
EJEMPLO 450
6,6-Dimetil-2-(6-fenoxi-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)
ona
35 El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y de fenol según el Método BE y se aisló en forma de sólido blanco (29%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 7,83 (1H, d, J 2,8 Hz), 7,38-7,29 (2H, m), 7,12-6,98 (3H, m), 6,96-6,89 (1H, m), 6,73 (1H, dd, J 8,9 y 2,6 Hz), 5,27 (1H, s), 4,36-4,30 (2H, m), 4,13-4,07 (2H, m), 2,83 (2H, s), 1,37 (6H, s). LCMS (ES+) 408,11 (M+H)+, RT 3,92 minutos (Método 1).
40 EJEMPLO 451
6,6-Dimetil-2-{6-[(4-fluorofenil)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y de 4-fluoro-anilina según el Método AP (calentamiento hasta 120°C bajo irradiación de microondas durante 1 h) y se aisló en forma de sólido de
45 color tostado (61 %) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-5%). δH (CDCl3/CD3OD) 7,68 (1H, d, J 2,6 Hz), 6,94-7,02 (4H, m), 6,90-6,84 (1H, m), 6,75 (1H, dd, J 8,9 y 2,6 Hz), 4,33-4,27 (2H, m), 4,15-4,09 (2H, m), 2,86 (2H, s), 1,39 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 425,14 (M+H)+, RT 3,70 minutos (Método 1).
EJEMPLO 452
6,6-Dimetil-2-{6-[N-(4-fluorofenil)-N-(metil)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y de 4-fluoro-N-metil-anilina según el Método AP (calentamiento hasta 120°C bajo irradiación de microondas durante 1 h) y se aisló en forma de sólido blanco (20%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 1-5%). δH (EDCl3) 7,58 (1H, d, J 2,6 Hz), 7,01-6,92 (4H, m), 6,90-6,84 (1H, m), 6,70 (1H, dd, J 8,9 y 2,6Hz), 5,34 (1H, s), 4,33-4,27 (2H, m), 4,16-4,11 (2H, m), 3,26 (3H, s), 2,82 (2H, s), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 439,16 (M+H)+, RT 4,04 minutos (Método 1).
EJEMPLO 453
2-[6-(2,3-Dihidroxipropil)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
Se agitó a temperatura ambiente durante 25 h una mezcla del Ejemplo 448 (0,136 g, 0,38 mmol), N-oxido de 4-metilmorfolina (0,067 g, 0,57 mmol) y tetróxido de osmio soportado sobre polímero (0,027 g, 0,006 mmol) en acetona (4 ml) y agua (0,14 ml). Se añadieron más porciones de N-óxido de 4-metil-morfolina (0,091 g, 0,77 mmol) y tetróxido de osmio soportado sobre polímero (0,020 g, 0,004 mmol) y la reacción se agitó durante 3 días más. se filtró, se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,029 g, 20%) en forma de sólido blanco. δH (DMSO-d6) 7,70 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,30 (2H, s), 6,97-6,92 (1H, m), 6,90-6,87 (1H, m), 5,82 (1H, br. s), 4,34-4,27 (2H, m), 4,22-4,14 (2H, m), 3,97-3,82 (2H, m), 3,73-3,60 (2H, m), 3,56-3,44 (1H, m), 2,87 (2H, s), 1,40 (6H, m). LCMS (ES+) 390,16 (M+H)+, RT 2,37 minutos (Método 1).
EJEMPLO 454
2-{6-[N-Metil-N-(6-metilpiridazin-3-il)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-5,6,6-trimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió terc-butóxido sódico (0,145 g, 1,5 mmol) al Ejemplo 173 (0,2 g, 0,48 mmol) en THF (20 ml). Tras agitar durante 10 minutos, se añadió yodometano (0,06 ml, 0,96 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h, se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6), luego se disolvió en DCM (15 ml), se lavó con solución de carbonato potásico acuosa (0,7M) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,067 g, 31%) en forma de sólido amarillo pálido. δH (CDCl3) 7,96 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,00-6,88 (3H, m), 6,74 (1H, d, J 9,2 Hz), 4,37-4,33 (2H, m), 4,14-4,09 (2H, m), 3,56 (3H, s), 2,98 (3H, s), 2,86 (2H, s), 2,54 (3H, s), 1,36 (6H, s). LCMS (ES+) 451,18 (M+H)+, RT 2,12 minutos (Método 1).
EJEMPLO 455
2-{6-[(4,6-Dimetilpiridazin-3-il)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se suspendieron el Ejemplo 42 (0,227 g, 0,69 mmol) y el Intermediario 241 (0,108 g, 0,76 mmol) en npropanol (1,5 ml) y se calentaron a reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción se calentó luego hasta 150°C bajo irradiación de microondas durante 3,5 h. Se concentró al vacío, se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6), y luego se disolvió en DCM (15 ml), se lavó con solución de bicarbonato sódico acuosa saturada y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,128 g, 43%) en forma de sólido amarillo. δH (CDCl3) 8,17 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,36 (1H, dd, J 8,7 y 2,4 Hz), 7,01 (1H, s), 6,92 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,02 (1H, s), 5,19 (1H, s), 4,34-4,29 (2H, m), 4,20-4,15 (2H, m), 2,87 (2H, s), 2,55-2,51 (3H, m), 2,26 (3H, d, J 0,8 Hz), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 437,2 (M+H)+, RT 1,98 minutos (Método 1).
EJEMPLO 456
2-[6-(6-Cloro-2-metilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 4,6-dicloro-2-metil-pirimidina, según el Método AX (calentamiento hasta 120°C bajo irradiación de microondas durante 20 minutos), y se aisló en forma de sólido blanco sucio [77%, al 92% de pureza mediante LCMS (Método 1)] tras trituración con Et2O (3 x 30ml). Se purificó una muestra de este sólido (25mg) mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (20 mg, 10%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3) 8,76 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,79 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 7,47 (1H, s), 7,07 (1H, d, J 8,7 Hz), 5,43 (1H, br s), 4,46-4,35 (2H, m), 4,23-4,13 (2H, m), 2,90 (2H, s), 2,76 (3H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 442,0 (M+H)+, RT 3,69 minutos (Método 1).
EJEMPLO 457
6,6-Dimetil-2-[6-(2-metilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió acetato de vinilo (0,11 ml, 1,13 mmol), trietilamina (0,06 ml, 0,454 mmol), 1,3-bis-(difenilfosfino)propano (10 mg, 0,023 mmol) y acetato de paladio (2,5 mg, 0,011 mmol) a una solución del Ejemplo 456 (100 mg, 0,227 mmol) en DMF (4 ml). La mezcla se calentó hasta 140°C bajo irradiación de microondas durante 1 h. La suspensión resultante se fraccionó entre DCM (50 ml) y agua (50 ml). La fracción orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (34 mg, 35%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3) 8,72 (1H, d, J 2,1 Hz), 8,65 (1H, d, J 5,4 Hz), 7,84 (1H, dd, J 8,6 y 2,1 Hz), 7,44 (1H, d, J 5,4 Hz), 7,07 (1H, d, J 8,6 Hz), 5,24 (1H, br. s), 4,47-4,28 (2H, m), 4,30-4,11 (2H, m), 2,90 (2H, s), 2,78 (3H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 408,0 (M+H)+, RT 2,83 minutos (Método 1).
EJEMPLO 458
4-{6-[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-6-il]-2-metilpirimidin-4-il}pipiperazina-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 456 y de piperazina-1-carboxilato de terc-butilo, según el Método BB (calentamiento hasta 130°C bajo irradiación de microondas durante 60 minutos), y se aisló en forma de sólido blanco sucio (20%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 8,54 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,68 (1H, dd, J 8,6 y 2,0 Hz), 1,40 (6H, s), 7,03 (1H, d, J 8,6 Hz), 6,61 (1H, s), 5,22 (1H, br. s), 4,45-4,32 (2H, m), 4,27-4,14 (2H, m), 3,81-3,66 (4H, m), 3,60-3,48 (4H, m), 2,88 (2H, s), 2,57 (3H, s), 1,49 (9H, s). LCMS (ES+) 592,0 (M+H)+, RT 2,48 minutos (Método 1).
EJEMPLO 459
Ácido {6-[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-6-il]piridin-3-il}acético
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de ácido 2-cloropiridina-5-acético, según el Método AX (calentamiento hasta 120°C bajo irradiación de microondas durante 30 minutos), y se aisló en forma de sólido blanco (2%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,81 (1H, d, J 1,9 Hz), 8,51 (1H, d, J 1,7 Hz), 7,88-7,7 (3H, m), 7,56 (1H, s), 7,07 (1H, d, J 8,5 Hz), 4,43-4,31 (2H, m), 4,23-4,10 (2H, m), 3,64 (2H, s), 2,84 (2H, s), 1,29 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 451,2 (M+H)+, RT 2,33 minutos (Método 1).
EJEMPLO 460
6,6-Dimetil-2-6-[5-(2-hidroxietil)piridin-2-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y del Intermediario 242, según el Método AX (calentamiento hasta 125°C bajo irradiación de microondas durante 80 minutos), y se aisló en forma de sólido blanco sucio (5%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,53 (1H, s), 8,50 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,71 (1H, dd, J 8,7 y 2,0 Hz), 7,63-7,60 (2H, m), 7,05 (1H, d, J 8,7 Hz), 5,22 (1H, br. s), 4,47-4,32 (2H, m), 4,30-4,13 (2H, m), 3,91 (2H, t, J 6,4 Hz), 2,96-2,85 (4H, m), 1,40 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 437,0 (M+H)+, RT 2,06 minutos (Método 1).
EJEMPLO 461
6,6-Dimetil-2-{6-[6-(3-hidroxiprop-1-yn-1-il)-2-metilpirimidin-4-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió trietilamina (0,08 ml, 0,554 mmol), alcohol propargílico (0,02 ml, 0,345 mmol), yoduro de cobre(I) (4 mg, 0,023 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (13 mg, 0,011 mmol) al Ejemplo 456 (100 mg, 0,227 mmol) en DMF (4 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 100°C bajo irradiación de microondas durante 15 minutos. La mezcla resultante se fraccionó entre DCM (50 ml) y agua (50 ml). La fracción orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El sólido se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (30 mg, 24%) en forma de sólido amarillo pálido. δH (CD3OD) 8,73 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,83 (1H, dd, J 8,7 y 2,1 Hz), 7,61 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,11 (1H, d, J 8,7 Hz), 4,48 (2H, s), 4,45-4,41 (2H, m), 4,29-4,17 (2H, m), 2,92 (2H, s), 2,74 (3H, s), 1,43 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 462,0 (M+H)+, RT
5 2,89 minutos (Método 1).
EJEMPLO 462
6,6-Dimetil-2-{6-[6-(3-hidroxipropil)-2-metilpirimidin-4-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió Pd/C al 5% (5 mg, 20% en peso) al Ejemplo 461 (25 mg, 0,054 mmol) en MeOH (15 ml) y DCM
10 (3 ml) y la reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 2 h. La mezcla resultante se filtró a través de Celita® y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (22 mg, 89%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CD3OD) 8,61 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,72 (1H, dd, J 8,7 y 2,0 Hz), 7,34 (1H, s), 7,00 (1H, d, J 8,7 Hz), 4,41-4,27 (2H, m), 4,25-4,03 (2H, m), 3,59 (2H, t, J 6,0 Hz), 2,82 (2H, s), 2,822,76 (2H, m), 2,65 (3H, s), 1,97-1,85 (2H, m), 1,33 (6H, s). No se observaron protones intercambiables.
15 LCMS (ES+) 466,0 (M+H)+, RT 2,28 minutos (Método 1).
EJEMPLO 463
6,6-Dimetil-2-[6-(2-metil-6-(piperazin-1-il)pirimidin-4-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(4H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y del Intermediario 244 según el Método
20 AX (calentamiento hasta 125°C bajo irradiación de microondas durante 30 minutos) y se aisló en forma de sólido blanco sucio (11%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,54 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,68 (1H, dd, J 8,7 y 2,0 Hz), 7,02 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,61 (1H, s), 5,32 (1H, br. s), 4,43-4,28 (2H, m), 4,24-4,13 (2H, m), 3,76-3,64 (4H, m), 3,06-2,91 (4H, m), 2,88 (2H, s), 2,57 (3H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 492,0 (M+H)+, RT 1,42 minutos (Método 1).
25 EJEMPLO 464 (MÉTODO BF)
{6-[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4
benzoxazin-6-il]-2-metilpirimidin-4-il}acetato de metilo
Se añadieron fosfato potásico (514 mg, 2,42 mmol), Intermediario 245 (300 mg, 1,16 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (55 mg, 0,48 mmol) a una solución del Ejemplo 292 (427 mg, 0,968 mmol) 30 en THF (3 ml) y agua (1 ml). La reacción se calentó a 120°C bajo irradiación de microondas durante 15 minutos. La mezcla resultante se fraccionó entre DCM (50 ml) y agua (50 ml). La fracción orgánica se lavó con salmuera (50ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (50 mg, 11%) en forma de sólido amarillo. δH (CDCl3) 8,72 (1H, d, J 1,7 Hz), 7,81 (1H, dd, J 8,5 y 1,7 Hz), 7,48 (1H, s), 7,07 (1H, d, J 8,5
35 Hz), 4,54-4,33 (2H, m), 4,29-4,14 (2H, m), 3,85 (2H, s), 3,76 (3H, s), 2,91 (2H, s), 2,76 (3H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 480,0 (M+H)+, RT 3,13 minutos (Método 1).
EJEMPLO 465
6,6-Dimetil-2-{6-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
40 El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y del Intermediario 246 según el Método BF (calentamiento hasta 130°C bajo irradiación de microondas durante 30 minutos) y se aisló en forma de sólido blanco sucio (26%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,50 (1H, d, J 2,0 Hz), 8,33 (1H, d, J 6,0 Hz), 7,65 (1H, dd, J 8,5 y 2,0 Hz), 7,03 (1H, s), 7,02 (1H, d, J 6,6 Hz), 6,62 (1H, dd, J 6,0 y 2,4 Hz), 5,41 (1H, br. s), 4,49-4,29 (2H, m), 4,32-4,10 (2H, m), 3,60-3,31 (4H, m), 2,87
45 (2H, s), 2,65-2,49 (4H, m), 2,36 (3H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 491,0 (M+H)+, RT 1,46 minutos (Método 1).
EJEMPLO 466
6,6-Dimetil-2-{6-[5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y del Intermediario 247 según el Método BF (calentamiento hasta 125°C bajo irradiación de microondas durante 15 minutos) y se aisló en forma de sólido blanco sucio (10%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,43 (1H, d, J 2,1 Hz), 8,35 (1H, d, J 2,7 Hz), 7,66 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 7,55 (1H, d, J 8,9 Hz), 7,25 (1H, dd, J 8,5 y 2,7 Hz), 7,02 (1H, d, J 8,7 Hz), 5,23 (1H, br. s), 4,46-4,29 (2H, m), 4,29-4,17 (2H, m), 3,43-3,19 (4H, m), 2,88 (2H, s), 2,68-2,52 (4H, m), 2,37 (3H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 491,0 (M+H)+, RT 1,79 minutos (Método 1).
EJEMPLO 467
6,6-Dimetil-2-{6-[6-(2-hidroxietil)-2-metilpirimidin-4-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió borohidruro de litio (12 mg, 0,588 mmol) a una suspensión del Ejemplo 464 (140 mg, 0,294 mmol) en THF (10 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se fraccionó entre DCM (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (16 mg, 12%) en forma de sólido blanco sucio. δH (CDCl3) 8,65 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,81 (1H, dd, J 8,7 y 2,0 Hz), 7,31 (1H, s), 7,06 (1H, d, J 8,7 Hz), 5,33 (1H, br. s), 4,45-4,33 (2H, m), 4,25-4,18 (2H, m), 4,06 (2H, t, J 5,3 Hz), 3,02 (2H, t, J 5,3 Hz), 2,89 (2H, s), 2,74 (3H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 452,0 (M+H)+, RT 2,45 minutos (Método 1).
EJEMPLO 468
6,6-Dimetil-2-[6-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 5-bromo-2-metoxi-4-metil-piridina, según el Método BF (calentamiento hasta 100°C bajo irradiación de microondas durante 30 minutos), y se aisló en forma de sólido blanco (53%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6) disolviendo luego el producto en DCM (15 ml), lavando con solución de carbonato potásico (0,7 M) y concentrando al vacío. δH (CD3OD) 7,96 (2H, d, J 10,4 Hz), 7,05 (2H, d, J 1,1 Hz), 6,75 (1H, s), 4,41-4,36 (2H, m), 4,214,16 (2H, m), 3,93 (3H, s), 2,88 (2H, s), 2,34 (3H, s), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 437,13 (M+H)+, RT 3,59 minutos (Método 1).
EJEMPLO 469
6,6-Dimetil-2-[6-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 3-bromo-6-metoxi-2-metil-piridina, según el Método BF (calentamiento hasta 100°C bajo irradiación de microondas durante 30 minutos), y se aisló en forma de sólido color crema (62%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6), disolviendo luego el producto en DCM (15 ml), lavando con solución acuosa de carbonato potásico (0,7 M) y concentrando al vacío. δH (CDCl3) 7,88 (1H, t, J 1,1 Hz), 7,43 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,00 (2H, d, J 1,1Hz), 6,63 (1H, d, J 8,3 Hz), 5,21 (1H, s), 4,39-4,35 (2H, m), 4,20-4,16 (2H, m), 3,96 (3H, s), 2,86 (2H, s), 2,48 (3H, s), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 437,16 (M+H)+, RT 3,64 minutos (Método 1).
EJEMPLO 470
2-[6-(2,4-Dimetil-6-metoxipiridin-3-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y del Intermediario 249, según el Método BF (calentamiento hasta 100°C bajo irradiación de microondas durante 30 minutos), y se aisló en forma de sólido color crema (69%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 7,67 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,02-6,98 (1H, m), 6,85-6,80 (1H, m), 6,48 (1H, s), 5,18 (1H, s), 4,40-4,35 (2H, m), 4,30-4,12 (2H, m), 3,93 (3H, s), 2,84 (2H, s), 2,25 (3H, s), 2,06 (3H, s), 1,37 (6H, s). LCMS (ES+) 451,14 (M+H)+, RT 3,21 minutos (Método 1).
EJEMPLO 471 (MÉTODO BH)
2-[6-(3,5-Dimetil-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió KOH (0,096 mg, 1,71 mmol) y 2-bromo-propano (0,159 ml, 1,71 mmol) a una solución agitada de 4-bromo-3,5-dimetil-1H-pirazol (0,10 g, 0,57 mmol) en EtOH (2 ml). La reacción se calentó a 80°C durante 16 h en un tubo sellado, luego se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y concentró al vacío. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,044g, 0,036 mmol), bromuro de tetra-n-butil-amonio (0,058 g, 0,18
5 mmol) y fosfato potásico (0,115 g, 0,54 mmol) al residuo (0,04 g, 0,18 mmol) junto con el Ejemplo 292 (0,162 g, 0,36 mmol) en DME (2 ml) y agua (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 140°C bajo irradiación de microondas durante 15 minutos y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,024 g, 29%) en forma de espuma color marfil. δH (CDCl3) 7,79 (1H, d, J 1,7 Hz), 6,99 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,95 (1H, dd, J 8,5 y 1,7 Hz), 5,65 (1H, s), 4,48-4,40 (1H, m), 4,39-4,34 (2H, m), 4,22-4,16 (2H, m), 2,86 (2H, s), 2,28 (6H, s), 1,51 (6H, d, J 6,6 Hz), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 452/453 (M+H)+, RT 3,34 minutos (Método 1).
EJEMPLO 472
2-[6-(3,5-Dimetil-1-isobutil-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
15 El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 4-bromo-3,5-dimetil-1H-pirazol, 1-bromo-2-metilpropano y Ejemplo 292 según el Método BH y se aisló en forma de sólido naranja pálido (9%), tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 7,80 (1H, d, J 1,7 Hz), 6,99 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,95 (1H, dd, J 8,3 y 1,7 Hz), 5,62 (1H, s), 4,40-4,33 (2H, m), 4,21-4,15 (2H, m), 3,82 (2H, d, J 7,3 Hz), 2,86 (2H, s), 2,28 (6H, s), 1,39 (6H, s), 0,95 (6H, d, J 6,6 Hz). LCMS (ES+) 466/467 (M+H)+, RT 3,59 minutos (Método 1).
EJEMPLO 473
2-{6-[(1,3-Dimetil-1H-pirazol-5-il)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y de 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol según el
25 Método U y se aisló en forma de cristal marrón oscuro (5%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 7,60 (1H, d, J 2,4 Hz), 6,84 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,50 (1H, dd, J 8,7 y 2,4 Hz), 5,82 (1H, s), 5,47 (1H, s), 5,36 (1H, s), 4,35-4,22 (2H, m), 4,16-3,97 (2H, m), 3,68 (3H, s), 2,87 (3H, s), 2,62 (2H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 425,3 (M+H)+, RT 2,40 minutos (Método 1).
EJEMPLO 474
6,6-Dimetil-2-{6-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y de 5-amino-1-metil-1H-pirazol según el Método AP y se aisló en forma de cristal marrón oscuro (21 %), tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 7,58 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,44 . (1H, s), 6,84 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,53-6,46
35 (1H, m), 6,02 (1H, s), 5,52 (1H, s), 5,38 (1H, s), 4,38-4,21 (2H, m), 4,17-3,96 (2H, m), 3,76 (3H, s), 2,86 (2H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 411,2 (M+H) RT 2,63 minutos (Método 1).
EJEMPLO 475
6,6-Dimetil-2-{6-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y de 4-amino-1,3,5-trimetil-1H-pirazol, según el Método AP, y se aisló en forma de cristal marrón oscuro (18%), tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 7,13 (1H, d, J 2,6 Hz), 6,76 (1H, d, J8,7 Hz), 6,28 (1H, dd, J 8,7 y 2,6 Hz), 5,49 (1H, s), 4,89-4,64 (1H, m), 4,31-4,19 (2H, m), 4,16-4,05 (2H, m), 3,75 (3H, s), 2,84 (2H, s), 2,14 (3H, s), 2,11 (3H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 439,3 (M+H)+, RT 2,70 minutos (Método 1).
45 EJEMPLO 476
6,6-Dimetil-2-{6-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y de 3-amino-1-metil-1H-pirazol según el Método AP y se aisló en forma de cristal marrón oscuro (10%), tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 7,90 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,21 (1H, d, J 2,3 Hz), 6,87-6,83 (1H, m), 6,816,76 (1H, m), 6,00-5,83 (2H, m), 5,33 (1H, s), 4,33-4,25 (2H, m), 4,22-4,08 (2H, m), 3,80 (3H, s), 2,87 (2H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 411,1 (M+H)+, RT 2,86 minutos (Método 1).
EJEMPLO 477
2-{6-[3,5-Dimetil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió carbonato de etileno (0,500 mg, 5,68 mmol) y NaOH (4 mg) a una solución agitada de 4-bromo3,5-dimetil-1H-pirazol (0,5 g, 2,84 mmol) en DMF (5 ml). La reacción se calentó a 150°C durante 5 horas y luego la reacción se filtró y concentró al vacío. Se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) (0,072 g, 0,060 mmol) y fosfato potásico (0,190 g, 0,90 mmol) al residuo (0,066 g, 0,3 mmol) y al Ejemplo 292 (0,400 g, 0,95 mmol) en DME (3 ml) y agua (1,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 140°C bajo irradiación de microondas durante 15 minutos y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,053 g, 39%) en forma sólido color marfil. δH (CDCl3) 7,82 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,00 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,94 (1H, dd, J 8,3 y 1,9 Hz), 6,30 (1H, s); 5,73 (2H, d, J 0,9 Hz), 4,39-4,34 (2H, m), 4,20-4,12 (4H, m), 4,06-4,01 (2H, m), 2,86 (2H, s), 2,29 (6H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 454/455 (M+H)+, RT 2,67 minutos (Método 1).
EJEMPLO 478
6,6-Dimetil-2-[6-(1H-imidazol-2-ilamino)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió DMSO (1 ml) a un matraz cargado con Ejemplo 39 (0,05 g, 0,126 mmol), yoduro de cobre (I) (0,005 g, 0,025 mmol), carbonato potásico (0,052 g, 0,37 mmol), (±)-prolina (0,006 g, 0,05 mmol) y 2amino-imidazol (0,02 g, 0,24 mmol), y la mezcla de reacción se calentó hasta 120°C durante 15 h. Se filtró y purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,017 g, 34%) en forma de sólido amarillo. δH (CDCl3) 8,53 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,14-7,10 (1H, m), 7,02 (1H, d, J 2,4 Hz), 6,80 (1H, d, J 2,3 Hz), 6,63 (1H, d, J 2,3 Hz), 5,57 (1H, s), 4,50-4,40 (2H, m), 4,10-3,98 (2H, m), 2,91 (2H, s), 1,41 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 397,3 (M+H)+, RT 1,72 minutos (Método 1).
EJEMPLO 479
6,6-Dimetil-2-[6-(1,3-tiazol-2-il-amino)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 42 y de 2-bromo-tiazol según el Método BB y se aisló en forma de cristal marrón oscuro (5%), tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,16 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,25-7,21 (1H, m), 7,07 (1H, dd, J 8,9 y 2,6 Hz), 6,98-6,92 (1H, m), 6,59 (1H, d, J 3,4 Hz), 5,68 (1H, s), 4,41-4,28 (2H, m), 4,19-4,07 (2H, m), 2,89 (2H, s), 1,41 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 414,1 (M+H)+, RT 2,50 minutos (Método 1).
EJEMPLO 480
6,6-Dimetil-2-{6-[N-etil-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 474 y de acetaldehído, según el Método AA (calentamiento hasta 120°C bajo irradiación de microondas durante 1 h), y se aisló en forma de cristal amarillo oscuro (28%), tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 7,50 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,41 (1H, d, J 2,6 Hz), 6,81 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,30 (1H, dd, J 8,9 y 2,8 Hz), 6,05 (1H, d, J 2,1 Hz), 5,47 (1H, s), 4,31-4,24 (2H, m), 4,11-4,05 (2H, m), 3,65-3,55 (2H, m), 2,85 (2H, s), 1,39 (6H, s), 1,23 (3H, t, J 7,2 Hz). LCMS (ES+) 439/440 (M+H)+, RT 3,33 minutos (Método 1).
EJEMPLO 481
6,6-Dimetil-2-[6-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y de ácido o-tolil-borónico, según el Método Z, y se aisló en forma de sólido naranja oscuro (40%), tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 7,86 (1H, d, J 1,7 Hz), 7,35-7,16 (4H, m), 7,10-6,92 (2H, m), 5,60 (1H, s), 4,43-4,30 (2H, m), 4,27-4,14 (2H, m), 2,85 (2H, s), 2,34 (3H, s), 1,38 (6H, s). LCMS (ES+) 406,3 (M+H)+, RT 4,14 minutos (Método 1).
EJEMPLO 482
2-[6-(2,6-Dimetilfenil)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y de ácido 2,6-dimetil-fenil-borónico, según el Método Z, y se aisló en forma de sólido naranja oscuro (18%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 7,63 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,19-7,07 (3H, m), 7,04-7,00 (1H, m), 6,85 (1H, dd, J 8,3 y 1,9 Hz), 5,87 (1H, s), 4,31-4,45 (2H, m), 4,16-4,29 (2H, m), 2,84 (2H, s), 2,10 (6H, s), 1,37 (6H, s). LCMS (ES+) 420,3 (M+H)+, RT 4,32 minutos (Método 1).
EJEMPLO 483
2-{6-[(1,3-Dimetil-1H-pirazol-5-il)oxi]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se desgasificó y agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 30 minutos en un tubo sellado una mezcla de carboxilato de etil-2-oxo-ciclohexano (0,017 g, 0,1 mmol), bromuro de cobre (I) (0,0072 g, 0,05 mmol) y carbonato de cesio (0,342 mg, 1,05 mmol) en DMSO (0,5 ml). Se añadieron el Ejemplo 39 (0,200 g, 0,5 mmol) y 1,3-dimetil-5-hidroxi-pirazol (0,068 g, 0,6 mmol), seguido de DMSO (0,5 ml), y la mezcla de reacción se calentó hasta 80°C durante 16 h. Se añadieron Ejemplo 39 (0,400 g, 1 mmol), bromuro de cobre (I) (0,070 g, 0,5 mmol) y carbonato de cesio (0,494 g, 1,5 mmol) en DMSO (1 ml) adicionales, y se continuó el calentamiento durante 16 h más a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se purificó mediante HPLC preparativa (Método 7) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,019 g, 7%) en forma de sólido marrón claro. δH (CDCl3) 8,17 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,04 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,87 (1H, dd, J 8,7 y 2,4 Hz), 5,98 (1H, s), 5,47 (1H, s), 4,54-4,30 (2H, m), 4,18-4,00 (2H, m), 3,20 (3H, s), 2,89 (2H, s), 2,05 (3H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 426/427 (M+H)+, RT 2,38 min (Método 1).
EJEMPLO 484
4-{[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-6-il]amino}-1-metil-1H-imidazol-2-carboxilato de etilo
Una mezcla del Ejemplo 39 (0,4 g, 1,015 mmol), yoduro de cobre (I) (0,038 g, 0,203 mmol), carbonato potásico (0,420 g, 3,04 mmol), prolina (0,045 g, 0,406 mmol) e hidrocloruro del éster etílico del ácido 4amino-1-metilimidazol-2-carboxílico (0,417 g, 2,03 mmol) en DMSO (3 ml) se calentó hasta 120°C durante 16 h en un tubo sellado. Se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,007 g, 1,6 %) en forma de sólido amarillo. δH (DMSO-d6) 8,39 (1H, s), 7,99 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,52 (1H, s), 7,06 (1H, s), 6,83-6,76 (2H, m), 4,32-4,18 (4H, m), 4,10-4,01 (2H, m), 3,92 (3H, s), 2,83 (2H, s), 1,32-1,22 (9H, m). LCMS (ES+) 483/484 (M+H)+, RT 2,94 minutos (Método 1).
EJEMPLO 485
2-[6-(2,6-Dimetilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de 4-cloro-2,6-dimetil-pirimidina (73 mg, 0,51 mmol) según el Método AX (calentamiento a 120°C bajo irradiación de microondas durante 20 minutos) y se aisló en forma de sólido amarillo (53%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,64 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,82 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 7,30 (1H, s), 7,06 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,45 (1H, br. s), 4,46-4,35 (2H, m), 4,28-4,16 (2H, m), 2,90 (2H, s), 2,75 (3H, s), 2,56 (3H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 422,10 (M+H)+, RT 2,67 minutos (Método 1).
EJEMPLO 486
{6-[4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-6-il]piridin-2-il} acetato de etilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y del Intermediario 250 (73 mg, 0,51 mmol) según el Método AX (calentamiento a 120°C bajo irradiación de microondas durante 20 minutos) y se aisló en forma de sólido beige (33%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,52 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,81-7,67 (3H, m), 7,56 (2H, d, J 7,3 Hz), 7,22 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,04 (1H, d, J 8,7 Hz), 5,18 (1H, s), 4,46-4,31 (2H, m), 4,29-4,13 (4H, m), 3,91 (2H, s), 2,89 (2H, s), 1,40 (6H, s), 1,27 (3H, t, J 7,0 Hz). LCMS (ES+) 479,17 (M+H)+, RT 3,46 minutos (Método 1).
EJEMPLO 487
6,6-Dimetil-2-{6-[6-(2-hidroxietil)piridin-2-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-ilo}6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió borohidruro de litio (4 mg, 0,2 mmol) a una solución del Ejemplo 486 (47,6 mg, 0,1 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. Se añadió un equivalente adicional de borohidruro de litio (2 mg, 0,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h más. La solución resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió MeOH (1 ml) seguido de NaOH 1N (pocas gotas), agua (10 ml) y EtOAc (20 ml). La capa acuosa se neutralizó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Método 6) proporcionó el compuesto del epígrafe (43 mg, 62 %) en forma de sólido incoloro. δH (CDCL3) 8,58 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,72-7,64 (2H, m), 7,54 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,14-7,00 (2H, m), 5,21 (1H, s), 4,42-4,35 (2H, m), 4,24-4,18 (2H, m), 4,11 (2H, t, J 5,5 Hz), 3,08 (2H, t, J 5,5 Hz), 2,92 (2H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 439,13 (M+H)+, RT 2,93 minutos (Método 1).
EJEMPLO 488
2-[7-(2,3-Dihidro-1H-indol-1-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y de indolina según el Método AP y se aisló en forma de sólido marrón (33%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (DMSO-d6) 8,02 (1H, dd, J 8,9 y 0,9 Hz), 7,49 (1H, s), 7,18 (1H, d, J 7,0 Hz), 7,12-7,01 (2H, m), 6,91 (1H, dd, J 9,2 y 2,6 Hz), 6,79-6,69 (2H, m), 4,32 (2H, t, J 4,3 Hz), 4,07 (2H, t, J 4,3 Hz), 3,91 (2H, t, J 8,7 Hz), 3,08 (2H, t, J 8,5 Hz), 2,80 (2H, s), 1,28 (6H, s). LCMS (ES+) 433,3 (MH+), RT 4,09 minutos (Método 1).
EJEMPLO 489
6,6-Dimetil-2-(7-metoxi-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)ona
Se añadió 2,6-lutidina (1,298 ml, 11,15 mmol) a una suspensión agitada de Intermediario 46 (2,453 g, 11,15 mmol) en THF (12,5 ml). Se añadió una suspensión de Intermediario 253 (2,5 g, 11,15 mmol) en THF (12,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadió más Intermediario 46 (0,245 g, 1,11 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con THF (2 x 5 ml). El sólido se puso en suspensión en agua (30 ml) y se agitó durante 0,5 h. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua (2x10 ml) y se secó al vacío. El filtrado de THF se concentró al vacío. Se añadió EtOAc (10 ml) al residuo y el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (2x10 ml) y se secó al vacío para producir una producción tardía . Los dos lotes se combinaron para proporcionar el compuesto del epígrafe (3,219 g, 83%) en forma de sólido marrón claro. δH (CDCl3) 7,75 (1H, d,J8,7 Hz), 6,56-6,48 (2H, m), 5,18 (1H, s), 4,34-4,28 (2H, m), 4,16-4,10 (2H, m), 3,79 (3H, s), 2,85 (2H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 346,1 (M+H)+, RT 3,13 minutos (Método 1).
EJEMPLO 490
2-(6-Bromo-7-metoxi-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió N-bromo-succinimida (0,026 g, 0,145 mmol) a una solución agitada del Ejemplo 489 (0,05 g, 0,145 mmol) en MeCN (1 ml) y THF (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró al vacío. Se añadieron EtOAc (10 ml) y sulfito sódico acuoso al 1% (5 ml) y la mezcla se agitó rápidamente durante 10 minutos. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml) y luego con DCM (2 x 10 ml). Los extractos de EtOAc se concentraron al vacío y el residuo se disolvió en DCM (5 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO4), filtraron y el disolvente se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,062 g, 100%) en forma de sólido marrón claro. δH (CDCl3) 8,17 (1H, s), 6,52 (1H, s), 5,22 (1H, s), 4,35-4,30 (2H, m), 4,10-4,05 (2H, m), 3,86 (3H, s), 2,88 (2H, s), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 424,1, 426,0 (M+H)+, RT 3,47 minutos (Método 1).
EJEMPLO 491 (MÉTODO BI)
6,6-Dimetil-2-{7-[N-(1-isobutil-piperidin-4-il)-N-(metil)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió isobutiraldehído (0,009 ml, 0,099 mmol) al Ejemplo 228 [base libre formada por fraccionamiento entre solución acuosa saturada de NaHCO3 y DCM, seguido de secado de la fase orgánica (MgSO4) y concentración al vacío] (0,0425 g, 0,099 mmol) en DCM anhidro (1,5 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, luego se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo y se trató con triacetoxiborohidruro sódico (0,0316 g, 0,149 mmol). La reacción se dejó templar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche). Se añadió agua (0,2 ml) y el DCM se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 7) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,0242 g, 50%) en forma de sólido amarillo. δH (CDCl3) 7,63 (1H, d, J 9,0 Hz), 6,40 (1H, dd, J 9,0 y 2,8 Hz), 6,33 (1H, d, J 2,8 Hz), 5,22 (1H, s), 4,32-4,26 (2H, m), 4,17-4,10 (2H, m), 3,58-3,45 (1H, m), 3,01-2,91 (2H, m), 2,84 (2H, s), 2,77 (3H, s), 2,08 (2H, d), 2,04-1,91 (2H, m), 1,89-1,63 (5H, m), 1,38 (6H, s), 0,90 (6H, d, J 6,6 Hz). LCMS (ES+) 484,2 (M+H)+, RT 2,07 minutos (Método 1).
EJEMPLO 492
6,6-Dimetil-2-{7-metoxi-6-[3-(piperidin-1-ilmetil)fenil]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Una mezcla del Ejemplo 490 (0,05 g, 0,118 mmol), hidrocloruro del éster de pinacol del ácido3-(piperidin1-il-metil)-fenilborónico (0,0478 g, 0,141 mmol), fosfato potásico (0,1g, 0,471 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,0082 g, 0,0071 mmol) se desgasificó bajo 3 ciclos de nitrógeno y vacío. Se añadieron DME (1,2 ml) y agua (0,3 ml) y la mezcla se desgasificó como antes. La mezcla se calentó hasta 120°C bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 1 h. Se añadieron agua (15 ml) y DCM (15 ml). La fracción acuosa se separó y se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se filtraron a través de un tubo de Whatman de PTFE de 1 µ y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,0243 g, 40%) en forma de sólido incoloro. δH (CDCl3) 7,76 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,41-7,31 (2H, m), 7,307,25 (1H, m), 6,57 (1H, s), 5,28 (1H, s), 4,37-4,32 (2H, m), 4,21-4,16 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,54 (2H, s), 2,84 (2H, s), 2,49-2,37 (4H, m), 1,64-1,54 (4H, m), 1,48-1,35 (8H, m). LCMS (ES+) 519,3 (M+H)+, RT 2,32 minutos (Método 1).
EJEMPLO 493
2-{7-[N-(1-Ciclopentil-piperidin-4-il)-N-(metil)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 228 y de ciclopentanona, según el Método BI, y se aisló en forma de sólido amarillo (56%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 7). δH (CDCl3) 7,63 (1H, d, J 9,2 Hz), 6,40 (1H, dd, J 9,2 y 2,8 Hz), 6,33 (1H, d, J 2,8 Hz), 5,18 (1H, s), 4,32-4,27 (2H, m), 4,16-4,10 (2H, m), 3,60-3,48 (1H, m), 3,19-3,10 (2H, m), 2,84 (2H, s), 2,77 (3H, s), 2,57-2,44 (1H, m), 2,08-1,97 (2H, m), 1,95-1,50 (10H, m), 1,49-1,34 (8H, m). LCMS (ES+) 496,3 (M+H)+, RT 2,10 minutos (Método 1).
EJEMPLO 494
2-{7-[N-(1-Acetil-piperidin-4-il)-N-(metil)amino]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió anhídrido acético (0,108 ml, 1,15 mmol) gota a gota al Ejemplo 228 (0,0491 g, 0,115 mmol) en piridina (1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La piridina se eliminó al vacío y se añadieron DCM (1 ml) y agua (0,2 ml). La mezcla se agitó rápidamente durante 1 h. The DCM se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 7) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,0356 g, 66%) en forma de sólido amarillo. δH (CDCl3) 7,66 (1H, d, J 9,0 Hz), 6,43 (1H, dd, J 9,0 y 2,8 Hz), 6,36 (1H, d, J 2,8 Hz), 5,29 (1H, s), 4,83-4,74 (1H, m), 4,33-4,28 (2H, m), 4,16-4,10 (2H, m), 3,98-3,87 (1H, m), 3,82-3,69 (1H, m), 3,20-3,08 (1H, m), 2,84 (2H, s), 2,73 (3H, s), 2,64-2,53 (1H, m), 2,13 (3H, s), 1,87-1,56 (4H, m), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 470,2 (M+H)+, RT 2,23 minutos (Método 1).
EJEMPLO 495
6,6-Dimetil-2-[7-metoxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,0589 g, 0,283 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,0163 g, 0,0141 mmol) al Ejemplo 490 (0,1 g, 0,236 mmol). La mezcla se desgasificó bajo 3 ciclos de nitrógeno y vacío. Se añadieron DME (2,4 ml) y fosfato potásico acuoso 1,57M (0,6 ml, 0,943 mmol) y la mezcla se desgasificó como antes. La mezcla se calentó hasta 120°C bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 1 h. Se añadieron agua (15 ml) y DCM (15 ml). La fracción acuosa se separó y se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se filtraron a través de un tubo de Whatman de PTFE de 1 µ y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 7) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,0764 g, 76%) en forma de sólido blanco sucio. δH (DMSO-d6) 8,14 (1H, s), 8,01 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,50 (1H, s), 6,68 (1H, s), 4,32-4,27 (2H, m), 4,11-4,06 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,84 (3H, s), 2,81 (2H, s), 1,28 (6H, s). LCMS (ES+) 426,1 (M+H)+, RT 2,95 minutos (Método 1).
EJEMPLO 496
6,6-Dimetil-2-{6-[6-(piperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió 6-bromo-2-piridina-carboxaldehído (0,0421 g, 0,227 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,0157 g, 0,0136 mmol) al Ejemplo 292 (0,1 g, 0,227 mmol). La mezcla se desgasificó bajo 3 ciclos de nitrógeno y vacío. Se añadieron DME (2,32 ml) y fosfato potásico acuoso 1,57M (0,58 ml, 0,906 mmol) y la mezcla se desgasificó como antes. La mezcla se calentó hasta 120°C bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 1 h y se filtró. Se añadieron agua (15 ml) y DCM (15 ml) al filtrado. La fracción acuosa se separó y se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron al vacío. Se añadió piperidina (0,0172 ml, 0,174 mmol) a una suspensión agitada del material bruto en DCM anhidro (2,8 ml). La reacción se agitó durante 30 minutos, luego se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo y se trató con triacetoxiborohidruro sódico (0,0552 g, 0,260 mmol). La reacción se dejó templar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió agua (0,2 ml) y el DCM se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,0443 g, 52%) en forma de sólido amarillo pálido. δH (DMSO-d6) 8,87 (1H, s), 7,87-7,71 (3H, m), 7,56 (1H, s), 7,34 (1H, d, J 7,5 Hz), 7,07 (1H, d, J 8,5 Hz), 4,40-4,34 (2H, m), 4,18-4,11 (2H, m), 3,61 (2H, s), 2,83 (2H, s), 2,47-2,38 (4H, m), 1,57-1,46 (4H, m), 1,45-1,35 (2H, m), 1,29 (6H, s). LCMS (ES+) 490,1 (M+H)+, RT 2,20 minutos (Método 1).
EJEMPLO 497
6,6-Dimetil-2-[7-(isopropiltio)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin4(5H)-ona
Se añadió n-butil-litio (2,5M en hexanos, 0,81 ml, 2,03 mmol) a una solución agitada del Ejemplo 214 (206 mg, 0,52 mmol) en THF (25 ml) enfriada hasta -78°C en nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 78°C durante 1 h previamente a la adición de disulfuro de isopropilo (0,323 ml, 2,03 mmol). Se templó lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con MeOH/DCM y se concentró al vacío. Se añadió agua (10 ml) al residuo y la capa acuosa se lavó con DCM (3 x 10 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (46 mg, 23%) en forma de sólido color crema. δH (CDCl3) 7,92 (1H, d, J 8,9 Hz), 7,03-6,96 (2H, m), 5,18 (1H, br. s), 4,364,31 (2H, m), 4,15-4,10 (2H, m), 3,35 (1H, m), 2,88 (2H, s), 1,40 (614, s), 1,30 (6H, d, J 6,6 Hz). LCMS (ES+) 390,13 (M+H)+, RT 3,97 minutos (Método 1).
EJEMPLOS 498 Y 499
6,6-Dimetil-2-[7-(isopropilsulfonil)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona y 6,6-dimetil-2-[7-(isopropil-sulfinil)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió ácido meta-cloro-perbenzoico (al 70-75% de pureza, 30 mg, 0,12 mmol) disuelto en DCM (1 ml) a una solución agitada del Ejemplo 497 (31 mg, 0,079 mmol) en DCM (5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió solución saturada de hidrógenocarbonato sódico (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La fracción orgánica se secó (Na2SO4), filtró y concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el Ejemplo 498 (19 mg, 56%) en forma de sólido blanco [δH (CD3OD/CDCl3) 8,49-8,43 (1H, m), 7,49-7,42 (2H, m), 4,46-4,40 (2H, m), 4,16-4,09 (2H, m), 3,27-3,16 (1H, m), 2,93 (2H, s), 1,42 (6H, s), 1,32 (6H, d, J 7,0 Hz). LCMS (ES+) 422,11 (M+H)+, 463,14 (M+MeCN+H)+, RT 2,98 minutos (Método 1)] y el Ejemplo 499 (5,0 mg, 15%) en forma de sólido blanco [δH (MeOD/CDCl3) 8,58 (0,27H, s, formiato), 8,34 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,23 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,18 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 4,47-4,40 (2H, m), 4,20-4,12 (2H, m), 2,99-2,87 (3H, m), 1,42 (6H, s), 1,25 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,21 (3H, d, J 6,8 Hz). LCMS (ES+) 406,11 (M+H)+, 811,26 (2M+H)+, RT 2,64 minutos (Método 1)].
EJEMPLO 500
6,6-Dimetil-2-[7-(2-Metoxi-fenil)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y del ácido 2-metoxifenilborónico, según el Método AN, y se aisló en forma de sólido color crema (64%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, 3EtOAc/heptano al 0-100%) seguida de HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 7,97 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,36-7,29 (2H, m), 7,18 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,14 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 7,06-6,96 (2H, m), 5,15 (1H, br. s), 4,39-4,34 (2H, m), 4,22-4,16 (2H, m), 3,84 (3H, s), 2,89 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 422,18 (M+H)+, RT 3,84 minutos (Método 1).
EJEMPLO 501
2-(7-{2-[(Dimetilamino)metil]fenil}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 214 y de ácido 2-(N,N-dimetilaminometil)fenilborónico, según el Método AN, y se aisló en forma de aceite marrón (69%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/heptano al 0-100% seguido de MeOH/DCM al 10%). δH (CDCl3) 8,00 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,56 (1H, d, J 7,3 Hz), 7,40-7,22 (3H, m), 7,02 (1H, d, J 1,9 Hz), 6,97 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 5,27 (1H, br. s), 4,42-4,35 (2H, m), 4,24-4,16 (2H, m), 3,43 (2H, br. s), 2,90 (2H, s), 2,20 (6H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 449,20 (M+H)+, RT 2,17 minutos (Método 1).
EJEMPLO 502
Sal del ácido acético de 6,6-dimetil-2-{7-[1-4-metil-piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin4-il}-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió ácido acético (0,032 ml, 0,56 mmol) y 1-metil-piperazina (0,079 ml, 0,71 mmol) a una solución agitada del Ejemplo 238 (al 83% de pureza, 30 mg, 0,069 mmol) disuelto en 1,2-dicloro-etano (4 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió triacetoxi-borohidruro sódico (76 mg, 0,36 mmol), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y el disolvente se evaporó al vacío. A una solución agitada del residuo en 1,2-dicloro-etano (4 ml) se añadió ácido acético (0,032 ml, 0,56 mmol) y 1-metil-piperazina (0,079 ml, 0,71 mmol) y la reacción se agitó en nitrógeno at temperatura ambiente durante 1 h antes del calentamiento hasta reflujo. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (81 mg, 0,38 mmol) y la mezcla de reacción se calentó. Se añadieron 1-metilpiperazina (0,237 ml, 2,13 mmol) y triacetoxi-borohidruro sódico (152 mg, 0,72 mmol) adicionales y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. Se añadieron 1-metil-piperazina (0,237 ml, 2,13 mmol) y triacetoxi-borohidruro sódico (150 mg, 0,71 mmol) adicionales, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (15 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 15 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 7) para proporcionar el compuesto del epígrafe (6,0 mg, 15%) en forma de aceite marrón. δH (CDCl3) 7,89-7,85 (1H, m), 6,95-6,87 (2H, m), 5,93 (1H, br. s), 4,33 (2H, t, J 4,7 Hz), 4,17-4,11 (2H, m), 3,65-3,13 (1H oscurecido por agua, m), 2,87 (2H, s), 2,85-2,52 (8H, m), 2,47 (3H, s), 2,06 (7,02H, s, acetato), 1,40 (6H, s), 1,34 (3H, d, J 6,8 Hz). LCMS (ES+) 442,23 (M+H)+, RT 2,40 minutos (Método 1).
EJEMPLO 503 (MÉTODO BJ)
Sal del ácido acético de 6,6-dimetil-2-{6-[3-(piperazin-1-ilmetil)fenil]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin4-il}-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió una solución de carbonato sódico (0,124 g, 1,17 mmol) en agua (1,2 ml) y DME (2,3 ml) a una mezcla del Ejemplo 39 (0,21 g, 0,53 mmol), ácido 3-formil-fenil-borónico (0,23 g, 0,53 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,018 g, 0,016 mmol). La mezcla se calentó a 120°C bajo irradiación de microondas durante 20 minutos. La fase orgánica se adsorbió sobre sílice y se purificó mediante 5 cromatografía en columna (SiO2, 2EtOAc/heptano al 0-100%) para proporcionar el intermediario aldehído (0,25 g, 60%) en forma de sólido color crema (pureza cercana al 80%). LCMS (ES+) 420 (M+H)+, RT 3,58 minutos (Método 1). Se añadió 1-(terc-butoxi-carbonil)piperazina (0,056 g, 0,3 mmol) a una solución del aldehído (125 mg, 0,3 mmol) en DCM (5 ml) y THF (5 ml). Se añadió ortoformiato de trimetilo (0,5 ml) y la mezcla se dejó reposar. Tras 1 h, se añadió triacetoxi-borohidruro sódico (79 mg, 0,37 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y se disolvió en DCM (2 ml). Se añadió TFA (0,5 ml), y la mezcla resultante se calentó a 100°C bajo irradiación de microondas durante 5 minutos. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa (Método 7) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,039 g, 24%) en forma de sólido color crema. δH (CDCl3) 8,04 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,56 (1H, s), 7,49-7,42 (1H, m), 7,37 (1H, t, J 7,5 Hz), 7,30 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz),
15 7,26-7,21 (1H, m), 7,03 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,03 (1H, s), 4,42-4,32 (2H, m), 4,30-4,20 (2H, m), 3,62 (2H, s), 3,22-3,06 (4H, m), 2,87 (2H, s), 2,76-2,58 (4H, br. m), 2,00 (3H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 490 (M+H)+, RT 2,07 minutos (Método 1).
EJEMPLO 504
Sal de ácido fórmico de 6,6-dimetil-2-(6-{3-[(4-metil-piperazin-1-il)metil]fenil}-2,3-dihidro-4H-1,4benzoxazin-4-il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39, de ácido 3-formil-fenil-borónico y de 1-metilpiperazina según el Método BJ y se aisló en forma de goma incolora (30%), tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,46 (1H, s), 8,02 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,55 (1H, s), 7,50-7,44 (1H, m), 7,38 (1H, t, J 7,5 Hz), 7,31 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 7,23 (1H, d, J 7,5 Hz), 7,03 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,55
25 (1H, s), 4,41-4,32 (2H, m), 4,31-4,22 (2H, m), 3,65 (2H, s), 3,15-2,93 (4H, br. m), 2,89 (2H, s), 2,84-2,68 (4H, br. m), 2,63 (3H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 504 (M+H)+, RT 2,18 minutos (Método 1).
EJEMPLO 505
Sal de ácido fórmico de 6,6-dimetil-2-{6-[3-(morfolin-4-il-metil)fenil]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin4-il}-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió una solución de carbonato sódico (0,065 g, 0,61 mmol) en agua (0,3 ml) y DME (0,6 ml) a una mezcla del Ejemplo 39, (0,11 g, 0,28 mmol), hidrocloruro del éster de pinacol del ácido 3-(morfolin-4ilmetil)fenil-borónico (0,095 g, 0,28 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,0097 g, 0,008 mmol). La mezcla se calentó a 120°C bajo irradiación de microondas durante 20 minutos. La fase orgánica se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para
35 proporcionar el compuesto del epígrafe (0,023 g, 17%) en forma de goma incolora. δH (CDCl3) 8,08 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,54-7,45 (2H, m), 7,40 (1H, t, J 7,5 Hz), 7,34-7,28 (2H, m), 7,03 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,70 (1H, s), 4,43-4,32 (2H, m), 4,29-4,19 (2H, m), 3,84-3,71 (2H, m), 3,67 (2H, s), 2,88 (2H, s), 2,68-2,51 (4H, br. m), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 491 (M+H)+, RT 2,19 minutos (Método 1).
EJEMPLO 506
6,6-Dimetil-2-[6-(3-fenil-piperidin-1-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4
c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y de 3-fenil-piperidina según el Método AP (calentamiento a 130°C bajo irradiación de microondas durante 1 h) y se aisló en forma de sólido beige (30%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 7,50 (1H, d, J 2,5 Hz), 7,3745 7,20 (5H, m), 6,85 (1H, d, J 9,0 Hz), 6,73 (1H, dd, J 9,0 y 2,5 Hz), 5,25 (1H, s), 4,30-4,24 (2H, m), 4,184,12 (2H, m), 3,68-3,55 (2H, m), 3,03-2,90 (1H, m), 2,83 (2H, s), 2,78-2,68 (2H, m), 2,10-1,99 (1H, m), 1,97-1,75 (2H, m), 1,72-1,54 (1H, m), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 475 (M+H)+, RT 3,15 minutos (Método 1).
EJEMPLO 507
N,N-Dietil-1-[4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-6-il]piperidina-3-carboxamida
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y de N,N-dietil-nipecotamida según el Método AP (calentamiento a 130°C bajo irradiación de microondas durante 1 h) y se aisló en forma de goma marrón pálido (52%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 7,46 (1H, d, J 2,5 Hz), 6,86 (1H, d, J 9,0 Hz), 6,71 (1H, dd, J 9,0 y 2,5 Hz), 5,36 (1H, s), 4,32-4,07 (4H, m), 3,59-3,46 (2H, m), 3,38 (4H, q, J 7,0 Hz), 2,98-2,77 (2H, m), 2,86 (2H, s), 2,77-2,64 (1H, m), 1,94-1,64 (4H, m), 1,39 (6H, s), 1,22 (3H, t, J 7,0 Hz), 1,12 (3H, t, J 7,0 Hz). LCMS (ES+) 498 (M+H)+, RT 2,39 minutos (Método 1).
EJEMPLO 508
2-{6-[3-(4-Clorofenil)pirrolidin-1-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Se añadió tolueno (2 ml) a una mezcla del Ejemplo 39 (0,05 g, 0,127 mmol), terc-butóxido sódico (0,043 g, 0,444 mmol) y dicloruro de [1,1’-bis(di-terc-butilfosfino)-ferroceno]paladio(II) (0,009 g, 0,013 mmol). Se añadió 3-(4-clorofenil)pirrolidina (0,025 g, 0,254 mmol), y la mezcla se desgasificó evacuando y purgando con nitrógeno tres veces durante un período de alrededor de 5 minutos. La mezcla se calentó a 130°C bajo irradiación de microondas durante 1 h, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,0054 g, 9%) en forma de sólido de color marrón intermedio. δH (CDCl3) 7,33-7,19 (4H, m), 7,02 (1H, d, J 2,5 Hz), 6,87 (1H, d, J 9 Hz), 6,34 (1H, dd, J 9,0 y 2,5 Hz), 5,18 (1H, s), 4,35-4,07 (4H, m), 3,71-3,63 (1H, m), 3,563,36 (3H, m), 3,33-3,26 (1H, m), 2,86 (2H, s), 2,48-2,35 (1H, m), 2,18-2,02 (1H, m), 1,39 (6H, s). LCMS (ES+) 495 (M+H)+, RT 4,53 minutos (Método 1).
EJEMPLO 509
2-{6-[4-(3-Clorofenil)piperazin-1-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y de 1-(3-clorofenil)-piperazina según el Método AP (calentamiento a 130°C bajo irradiación de microondas durante 1 h) y se aisló en forma de sólido beige (17%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 7,50 (1H, d, J 2,5 Hz), 7,20 (1H, t, J 8,5 Hz), 6,95-6,81 (4H, m), 6,74 (1H, dd, J 9,0 y 2,5 Hz), 5,17 (1H, s), 4,32-4,25 (2H, m), 4,23-4,15 (2H, m), 3,39-3,30 (4H, m), 3,29-3,20 (4H, m), 2,87 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 510 (M+H)+, RT 4,24 minutos (Método 1).
EJEMPLO 510
6,6-Dimetil-2-[6-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y de 1-(piridin-2-il)piperazina según el Método AP (calentamiento a 130°C bajo irradiación de microondas durante 1 h) y se aisló en forma de sólido marrón pálido (26%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,22 (1H, dd, J 5,0 y 1,5 Hz), 7,56-7,48 (2H, m), 6,90 (1H, d, J 7,5 Hz), 6,79-6,63 (3H, m), 5,82 (1H, s), 4,33-4,24 (2H, m), 4,22-4,13 (2H, m), 3,76-3,65 (4H, m), 3,28-3,16 (4H, m), 2,88 (2H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 477 (M+H)+, RT 2,17 minutos (Método 1).
EJEMPLO 511
6,6-Dimetil-2-{6-[4-(2-furoíl)piperazin-1-il]-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y de 1-(2-furoíl)piperazina según el Método AP (calentamiento a 130°C bajo irradiación de microondas durante 1 h) y se aisló en forma de sólido beige (7%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 7,53-7,50 (1H, m), 7,48 (1H, d, J 2,5 Hz), 7,07-7,04 (1H, m), 6,90 (1H, d, J 9 Hz), 6,71 (1H, dd, J 9,0 y 2,5 Hz), 6,50 (1H, dd, J 3,5 y 1,5 Hz), 5,16 (1H, s), 4,34-4,24 (2H, m), 4,23-4,15 (2H, m), 4,05-3,90 (4H, m), 3,20-3,11 (4H, m), 2,87 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 494 (M+H)+, RT 3,02 minutos (Método 1).
EJEMPLO 512
2-[6-(4-Benzoíl-piperidin-1-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,6-dimetil-6,7dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y de 4-(benzoíl)piperidina según el Método AP (calentamiento a 130°C bajo irradiación de microondas durante 1 h) y se aisló en forma de sólido beige (8%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 8,02-7,95 (2H, m), 7,627,55 (1H, m), 7,54-7,46 (2H, m), 7,45 (1H, d, J2,5 Hz), 6,88 (1H, d, J 9 Hz), 6,75 (1H, dd, J 9,0 y 2,5 Hz),
5 5,20 (1H, s), 4,33-4,24 (2H, m), 4,24-4,14 (2H, m), 3,68-3,57 (2H, m), 3,45-3,31 (1H, m), 2,91-2,76 (2H, s), 2,87 (2H, s), 2,08-1,93 (4H, m), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 503 (M+H)+, RT 2,93 minutos (Método 1).
EJEMPLO 513
6,6-Dimetil-2-[6-(1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4
c]piridin-4(5H)-ona
10 El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 39 y de 4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, según el Método AT (calentamiento hasta 90°C durante 5 h), y se aisló en forma de sólido blanco (25%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH/DCM al 0-10%). δH (CDCl3) 8,04 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,78 (2H, s), 7,22 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 6,97 (1H, d, J 8,5 Hz), 4,38-4,32 (2H, m), 4,23-4,17 (2H, m), 2,89 (2H, s), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 382
15 (M+H)+, RT 2,67 minutos (Método 1).
EJEMPLO 514
6,6-Dimetil-2-[6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-6,7
dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Una solución de Intermediario 254 (0,033 g, 0,06 mmol) en CDCl3 (2 ml) y HCl 0,8N en MeOH (2 ml) se
20 agitó a temperatura ambiente durante 16 h luego se calentó hasta 55°C durante 2,5 h más. Se concentró al vacío y se fraccionó entre una mezcla de K2CO3 acuoso al 10% p/v y CDCl3, La fracción orgánica se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,021g, 77%) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 7,97 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,71 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,19 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 6,96 (1H, d, J 8,5 Hz). 5,86 (1H, s), 4,38-4,32 (2H, m), 4,31-4,24 (2H, m), 4,23-4,17 (2H, m), 3,32
25 3,21 (2H, m), 2,89 (2H, s), 2,85-2,73 (2H, m), 2,25-2,13 (2H, m), 2,04-1,87 (2H, m), 1,41 (6H, s). LCMS (ES+) 465,17 (M+H)+, RT 1,99 minutos (Método 1).
EJEMPLO 515
6,6-Dimetil-2-(6-{1-[(2R)-2-hidroxi-3-metoxi-propil]-1H-pirazol-4-il}-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4
il)-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
30 Una mezcla de S-(-)-4-(metoxi-metil)-1,3-dioxolan-2-ona (0,015 g, 0,11 mmol), hidróxido sódico (0,001 g, 0,025 mmol) y Ejemplo 513 (0,039 g, 0,1 mmol) en DMF (0,5 ml) se agitó a 155°C durante 4 h. Se añadió una porción adicional de S-(-)-4-(metoxi-metil)-1,3-dioxolan-2-ona (0,124 g, 0,94 mmol) y se continuó el calentamiento durante 2 h más. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,023g, 49%) en forma de
35 sólido blanco. δH (CDCl3) 8,03 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,73 (1H, d, J 0,8 Hz), 7,64 (1H, d, J 0,6 Hz), 7,17 (1H, dd, J 8,5 y 2,1 Hz), 6,96 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,33 (1H, s), 4,15-4,35 (7H, m), 3,59-3,54 (1H, m), 3,32-3,42 (5H, m), 2,88 (2H, s), 1,40 (6H, s). LCMS (ES+) 470,05 (M+H)+, RT 2,73 minutos (Método 1).
EJEMPLO 516
N-(2-Amino-etil)-4-[4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-3,4-dihidro40 2H-1,4-benzoxazin-6-il]-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del Ejemplo 292 y de (2-amino-etil)amida del ácido 4-bromo1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico, según el Método AT (calentamiento hasta 100°C durante 2,5 días), y se aisló en forma de residuo incoloro (9%) tras purificación mediante HPLC preparativa (Método 6). δH (CDCl3) 7,93 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,45 (1H, s), 7,40 (1H, dd, J 8,5 y 1,9 Hz), 7,23-7,13 (1H, m), 6,96 (1H, d, J
45 8,5 Hz), 5,22 (1H, s), 4,35-4,30 (2H, m), 4,26-4,20 (2H, m), 3,96 (3H, s), 3,44 (2H, q, J 6,0 Hz), 2,89 (2H, t, J 6,0 Hz), 2,86 (2H, s), 1,39 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. LCMS (ES+) 482 (M+H)+, RT 1,91 minutos (Método 1).

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
    imagen1
    5
    en la que,
    X representa oxígeno o azufre;
    Y representa un grupo de fórmula CR6R7 o NR8;
    R1 representa hidrógeno o alquilo(C1-6); y
    10 R2 representa hidrógeno; o alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)alquilo(C1-6), arilo, arilalquilo(C1-6), heterocicloalquilo(C3-7), heterocicloalquil(C3-7)alquilo(C1-6), heteroarilo o heteroarilalquilo(C1-6), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo(C1-6), trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-6), difluorometoxi, trifluorometoxi, ariloxi, alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfonilo, amino, alquil(C1-6)amino,
    15 dialquil(C1-6)amino, alquil(C2-6)carbonilamino, alcoxi(C2-6)carbonilamino, alquil(C1-6)sulfonilamino, formilo, alquil(C2-6)carbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)carbonilo, aminocarbonilo, alquil(C1-6)aminocarbonilo, dialquil(C16)aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil(C1-6)aminosulfonilo y dialquil(C1-6)aminosulfonilo; o
    R1 y R2, cuando se consideran conjuntamente con el átomo de carbono al cual ambos están unidos,
    representan cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7;
    20 R3 y R4 representan independientemente hidrógeno; o alquilo(C1-6), alquinilo(C2-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)alquilo(C1-6), arilo, arilalquilo(C1-6), arilalquenilo(C2-6), arilalquinilo(C2-6), biarilalquilo(C1-6), heterocicloalquilo(C3-7), heterocicloalquil(C3-7)alquilo(C1-6),, heterocicloalquil(C3-7)carbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo(C1-6), heteroaril-arilalquilo(C1-6), o aril-heteroarilalquilo(C1-6), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro,
    25 alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), cicloalquilo(C3-7), alquil(C1-6)arilo, dialquil(C1-6)arilo, piperidinilalquil(C1-6)arilo, piperazinilalquil(C1-6)arilo, alquil(C1-6)piperazinilalquil(C1-6)arilo, morfolinilalquil(C1-6)arilo, alcoxi(C1-6)arilo, cianoalcoxi(C1-6)arilo, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)arilo, alquil(C1-6)aminocarbonilarilo, arilalquilo(C1-6), oxazolinilo, azetidinilo, haloarilpirrolidinilo, dioxopirrolidinilo, aminopirrolidinilo, dialquil(C1-6)aminopirrolidinilo, indolinilo, oxoindolinilo, arilpiperidinilo, arilcarbonilpiperidinilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilpiperidinilo,
    30 piperazinilo, alquil(C1-6)piperazinilo, haloarilpiperazinilo, piridinilpiperazinilo, furoílpiperazinilo, homopiperazinilo, alquil(C1-6)homopiperazinilo, morfolinilo, alquil(C1-6)piperazinilalquilo((C1-6), morfolinilalquilo(C1-6), benzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, alquil(C1-6)pirazolilo, dialquil(C1-6)pirazolilo, trialquil(C1-6)pirazolilo, [dialquil(C1-6)](trifluorometil)pirazolilo, cianoalquil(C1-6)pirazolilo, [ciano-alquil(C16)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, hidroxialquil(C1-6)pirazolilo, [hidroxialquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo,
    35 metoxialquil(C1-6)pirazolilo, [(hidroxi)(metoxi)(C1-6)-alquil]pirazolilo, aminoalquil(C1-6)pirazolilo, [(alquil(C16)][aminoalquil(C1-6)]pirazolilo, [aminoalquil(C1-6)]dialquil(C1-6)]pirazolilo, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)pirazolilo, dialcoxi(C1-6)fosfonoalquil(C1-6)pirazolilo, alquenil(C2-6)pirazolilo, cicloalquil(C3-7)alquil(C1-6)pirazolilo, [cicloalquil(C3-7)alquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, [alquil(C1-6)](aril)pirazolilo, (aril)(trifluorometil)priazolilo, arilalquil(C1-6)pirazolilo, aminoarilalquil(C1-6)pirazolilo, piperidinilpirazolilo, tetrahidropiranilalquil(C1-6)pirazolilo,
    40 [di-alquil(C1-6)][tetrahidropiranilalquil(C1-6)]pirazolilo, pirrolidinilalquil(C1-6)pirazolilo, piperidinilalquil(C16)pirazolilo, alquil(C1-6)piperidinilalquil(C1-6)pirazolilo, morfolinilalquil(C1-6)pirazolilo, piridinilalquil(C1-6)pirazolilo, oxipiridinilalquil(C1-6)-pirazolilo, [arilcarbonilalquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, [arilcarbonilalquil(C16)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, [alquil(C1-6)](piperazinilcarbonil)pirazolilo, [alquil(C1-6)aminocarbonil][alquil(C16)aril]pirazolilo, [alquil(C1-6)][aminoalquil(C1-6)aminocarbonil]pirazolilo, aminocarbonilalquil(C1-6)pirazolilo,
    45 [aminocarbonilalquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, dialquil(C1-6)aminocarbonil-alquilpirazolil(C1-6), pirazolo[1,5α]piridinilo, dialquil(C1-6)isoxazolilo, (amino)[ alquil(C1-6)]isoxazolilo, tiazolilo, dialquil(C1-6)tiazolilo, imidazolilo, alquil(C1-6)imidazolilo, dialquil(C1-6)imidazolilo, imidazo[1,2-α]piridinilo, alquil(C1-6)imidazo[1,2-α]piridinilo, alquil(C1-6)imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-α]pirimidinilo, imidazo[1,2-α]pirazinilo, alquil(C1-6)tiadiazolilo, triazolilo, piridinilo, halopiridinilo, alquil(C1-6)piridinilo, [alquil(C1-6)](halo)piridinilo, dialquil(C1-6)piridinilo, alquenil(C2-6)piridinilo, alquil(C1-6)piperazinilpiridinilo, [alquil(C1-6)](piperazinil)piridinilo, [alcoxi(C16)carbonilpiperazinil][alquil(C1-6)]piridinilo, piperidinilalquil(C1-6)pirinidilo, [alquil(C1-6)](oxi)piridinilo, hidroxipiridinilo, hidroxialquil(C1-6)pirinidilo, alcoxi(C1-6)piridinilo, [alcoxi(C1-6)][alquil(C1-6)]piridinilo, [alcoxi(C16)][dialquil(C1-6)]piridinilo, alcoxialquil(C1-6)piridinilo, aminopiridinilo, carboxialquil(C1-6)piridinilo, alcoxi(C16)carbonilalquil(C1-6)piridinilo, piridazinilo, alquil(C1-6)piridazinilo, piperidinilpiperazinilo, oxipiridazinilo, alcoxi(C1-6)piridazinilo, aminopiridazinilo, hidroxialquil(C1-6)amino-piridazinilo, dialquil(C1-6)aminopiridazinilo, pirimidinilo, alquil(C1-6)pirimidinilo, [alquil(C1-6)](halo)pirimidinilo, dialquil(C1-6)pirimidinilo, pirrolidinilpirimidinilo, alquil(C1-6)piperazinilpirimidinilo, [alquil(C1-6)](piperazinil)pirimidinilo, [alcoxi(C1-6)carbonilo][alquil(C16)]piperazinilpirimidinilo, hidroxiprimidinilo, [alquil(C1-6)](hidroxi)pirimidinilo, [alquil(C1-6)]hidroxialquil(C16)]pirimidinilo, [alquil(C1-6)]-[hidroxialquinil(C2-6)]pirimidinilo, alcoxi(C1-6)pirimidinilo, aminopirimidinilo, dialquil(C1-6)aminopirimidinilo, [dialquil(C1-6)amino](halo)pirimidinilo, carboxipirimidinilo, [alcoxi(C16)carbonilalquil(C1-6)][alquil(C1-6)]pirimidinilo, aminocarbonilpirimidinilo, pirazinilo, alcoxi(C1-6)pirazinilo, aminopirazinilo, hidroxi, alcoxi(C1-6), difluorometoxi, trifluorometoxi, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil(C3-7)alcoxi(C1-6), arilalcoxi(C1-6)carbonilpiperidiniloxi, morfolinilalcoxi(C1-6), ariloxi, haloariloxi, dialquil(C1-6)pirazoliloxi, halopiridiniloxi, pirrolidinilpiridiniloxi, alquil(C1-6)piperazinilpiridiniloxi, alquil(C1-6)pirazolilpiridiniloxi, alquil(C16)aminopiridiniloxi, carboxipiridiniloxi, aminocarbonilpiridiniloxi, alquil(C1-6)piridazililoxi, pirimidiniloxi, alquil(C16)pirimidiniloxi, [alquil(C1-6)](halo)pirimidiniloxi, hidroxialquilo(C1-6), dihidroxialquilo(C1-6), piridiniloxialquilo(C1-6), amino, alquil(C1-6)amino, dihidroxialquil(C1-6)amino, alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)amino, N-[alcoxi(C1-6)-alquil(C1-6)]N-[alquil(C1-6)]amino, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)amino, N-[(alquil(C1-6)]-N-[dialquil(C1-6)aminoalquil(C16)]amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[cicloalquil(C3-7)]amino, haloarilamino, N-[alquil(C1-6),]-N-(haloaril)amino, metilendioxifenilamino, morfonilinlalquil(C1-6)fenilamino, oxazolinilfenilamino, [alquil(C1-6)](oxo)pirazolilfenilamino, oxazolilfenilamino, isoxazolilfenilamino, triazolilfenilamino, alquil(C1-6)triazolilfenilamino, alquil(C16)pirimidinilfenilamino, [alquil(C1-6)](oxo)pirazolil-fenilamino, oxazolilfenilamino, isoxazolilfenilamino, triazolilfenilamino, alquil(C1-6)triazolilfenilamino, alquil(C1-6)pirimidinilfenilamino, pirazolil(C1-6)alquilfenilamino, triazolilalquil(C1-6)fenialamino, alquil(C1-6)sulfonilaminofenilamino, morfolinilcarbonilfenilamino, alquil(C16)sulfonilfenilamino, morfolinilsulfonilfenilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[arilalquil(C1-6)]amino, N-[dialquil(C16)aminoalquil(C1-6)]-N-[arilalquil(C1-6)]amino, N-[di-alquil(C1-6)aminoalquil(C1-6),]-N-[arilalquil(C1-6),]amino, cianoarilalquil(C1-6)amino, (ciano(halo)arilalquil(C1-6)amino, metilendioxiarilalquil(C1-6)amino, dihidrobenzofuranilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)pirrolidinil]amino, alquil(C1-6)sulfonilindolinilamino, cromanonilamino, piperidinilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-(piperidinil)amino, N-[cicloalquil(C3-7)alquil(C1-6)-N(piperidinil)-amino, alquil(C1-6)piperidinilamino, N-[alquil(C1-6]-N-[alquil(C1-6)piperidinil]amino, N-[alquil(C1-6)]N-[cicloalquil(C3-7)piperidinil]amino, N-[(C1-6)alquil]-N-[alquil(C2-6)carbonilpiperidinil]-amino, dihidroquinolinonilamino, benzoxazinonilamino, pirrolidinilalquil(C1-6)amino, N-[alquil(C1-6)]-N[pirrolidinilalquil(C1-6)]amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[piperidinilalquil(C1-6)]amino, benzotienilamino, indolilamino, dioxoindolilamino, alquil(C1-6)pirazolilamino, [alquil(C1-6)](halo)pirazolilamino, dialquil(C1-6)pirazolilamino, trialquil(C1-6)-pirazolilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)pirazolil]amino, alquil(C1-6)indazolilamino, benzoxazolilamino, benzoxazolonilamino, dialquil(C1-6)isoxazolilamino, tiazolilamino, benzotiazolilamino, alquil(C1-6)ixotiazolilamino, imidazolilamino, [alcoxi(C1-6)carbonil][alquil(C1-6)]imidazolilamino, alquil(C16)bencimidazolilamino, bencimidazolonilamino, dialquil(C1-6)bencimidazolonilamino, alquil(C1-6)oxadiazolilamino, furiloxadiazolilamino, alquil(C1-6)tiadiazolilamino, piridinilamino, halopiridinilamino, alquil(C16)piridinilamino, dialquil(C1-6)piridinilamino, trifluorometilpiridinilamino, hidroxipiridinilamino, hidroxialquil(C16)piridinilamino, dihidroxialquil(C1-6)piridinilamino, alcoxi(C1-6)piridinilamino, dihidroxialcoxi(C1-6)-piridinilamino, dialquil(C1-6)dioxolanilalcoxi(C1-6)piridinilamino, alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)piridinilamino, alcoxi(C1-6)alquenil(C26)piridinilamino, dihidroxialquil(C1-6)aminopiridinilamino, dialquil(C1-6)aminopiridinilamino, alquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)piridinilamino, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)piridinilamino, oxopiridinilamino, carboxipiridinilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)piridinil]amino, bis[alquil(C1-6)-piridinil]amino, bis(trifluorometilpiridinil)amino, isoquinolinilamino, alquil(C1-6)piridazinilamino,N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)piridazinil]amino, N-[arilalquiI(C1-6)]N-[alquil(C1-6)piridazinil]amino, dialquil(C1-6)piridazinilamino, arilpiridazinilamino, piperidinilpiridazinilamino, alcoxi(C1-6)piridazinilamino, [alcoxi(C1-6)](halo)-piridazinilamino, dialquil(C1-6)aminopiridazinilamino, bis[alquil(C1-6)piridazinil]amino, alquil(C1-6)cinolinilamino, oxopirimidinilamino, tioxopirimidinilamino, quinoxalinilamino, alquil(C1-6)cromenilamino,benzofurilalquil(C1-6)amino,tienilalquil(C1-6)amino, indolilalquil(C16)amino, alquil(C1-6)pirazolilalquil(C1-6)amino, dialquil(C1-6)](halo)pirazolilalquil(C1-6)amino, dialquil(C16)isoxazolilalquil(C1-6)amino, tiazolilalquil(C1-6)amino, imidazolilalquil(C1-6)amino, alquil(C1-6)midazolilalquil(C16)amino, piridinilalquil(C1-6)amino, alquil(C1-6)piridinilalquil(C1-6)amino, N-[alquil(C1-6)]N-[piridinilalquil(C16)]amino, N-[dihidroxialquil(C1-6)]-N-[piridinilalquil(C1-6)]amino, N-[alquil(C1-6)piridinilalquil(C1-6)]-N[dihidroxialquil(C1-6)]amino, aminoalquilo(C1-6), alquil(C1-6)aminoalquilo(C1-6), dialquil(C1-6)aminoalquilo(C1-6), piridinilaminoalquilo(C1-6), alquil(C2-6)carbonilamino, N-[alquil(C2-6)carbonil]-N-[alquil(C1-6)piridinilalquil(C16)]amino, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)carbonilamino, alquil(C2-6)carbonilaminometilo, cicloalquil(C37)carbonilamino, alquil(C1-6)piperidinilcarbonilamino, alquil(C1-6)imidazolilcarbonilamino, alcoxi(C26)carbonilamino, [alcoxi(C2-6)carbonil]-[alquil(C1-6)]amino, alquil(C1-6)sulfonilamino, formilo, alquil(C26)carbonilo, alquil(C2-6)-carbonil-oxima, alquil C(2-6)carbonil-O-(metil)-oxima, trifluorometilcarbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)carbonilo, aminocarbonilo, alquil(C1-6)aminocarbonilo, [hidroxialquil(C1-6)]aminocarbonilo, [dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)]aminocarbonilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilo, [alquil(C1-6)][ cianoalquil(C16)]aminocarbonilo, [alquil(C1-6)][hidroxialquil(C1-6)]aminocarbonilo, [alcoxialquil(C1-6)(C1-6)][alquil(C16)]aminocarbonilo,[dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)][alquil(C1-6)]aminocarbonilo, cicloalquil(C3-7)alquil(C14)aminocarbonilo, arilalquil(C1-6)aminocarbonilo, alquil(C1-6)piperidinilaminocarbonilo,N-[alquil(C1-6)-N[alquil(C1-6)piperidinil]aminocarbonilo, piperidinilalquil(C1-6)aminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, heteroarilalquil(C1-6)aminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, hidroxiazetidinilcarbonilo, aminoazetidinilcarbonilo, alcoxi(C2-6)carbonilaminoazetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, alquil(C1-6)pirrolidinilcarbonilo, alcoxi(C16)alquil(C1-6)pirrolidinilcarbonilo, dialquil(C1-6)aminopirrolidinilcarbonilo, tiazolidinilcarboniol, oxotiazolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, alquil(C1-6)piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)sulfonilmetilo, dialquil(C1-6)aminosulfonilo, alcoxi(C26)carboniloxi, trimetilsililo y tetraalquil(C1-6)dioxaborolanilo; o
    R3 y R4, cuando ambos están unidos al mismo átomo de carbono, representan, cuando se consideran conjuntamente con el átomo de carbono al cual ambos están unidos, cicloalquilo(C3-7) o heterocicloalquilo(C37); o
    R3 y R4, cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes, representan, cuando se consideran conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, cicloalquilo C5-7, fenilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente benzo-condensado y/o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, nitro, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), cicloalquilo(C3-7), alquil(C1-6)arilo, dialquil(C1-6)arilo, piperidinilalquil(C1-6)arilo, piperazinilalquil(C1-6)arilo, alquil(C1-6)piperazinilalquil(C1-6)arilo, morfolinilalquil(C1-6)arilo, alcoxi(C1-6)arilo, cianoalcoxi(C1-6)arilo, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)arilo, alquil(C16)aminocarbonilarilo, arilalquilo C1-6, haloarilpirrolidinilo, dioxopirrolidinilo, aminopirrolidinilo, dialquil(C16)aminopirrolidinilo, indolinilo, oxoindolinilo, arilpiperidinilo, arilcarbonilpiperidinilo, dialquil(C16)aminocarbonilpiperidinilo, piperazinilo, alquil(C1-6)piperazinilo, haloarilpiperazinilo, piridinilpiperazinilo, furoílpiperazinilo, homopiperazinilo, alquil(C1-6)homopiperazinilo, alquil(C1-6)piperazinilalquilo C1-6, morfolinilalquilo C1-6, benzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, alquil(C1-6)pirazolilo, dialquil(C1-6)pirazolilo, trialquil(C1-6)pirazolilo, [dialquil(C1-6)](trifluoromethil)pirazolilo, cianoalquil(C1-6)pirazolilo, [ciano-alquil(C16)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, hidroxialquil(C1-6)pirazolilo, [hidroxialquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, metoxialquil(C1-6)pirazolilo, [(hidroxi)(metoxi)alquil(C1-6)]pirazolilo, aminoalquil(C1-6)pirazolilo, [alquil(C16)][aminoalquil(C1-6)]pirazolilo, [aminoalquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, dialquil(C1-6)aminoalquil(C16)pirazolilo, dialcoxi(C1-6)fosfonoalquil(C1-6)pirazolilo, alquenil(C2-6)pirazolilo, cicloalquil(C3-7)alquil(C16)pirazolilo, [cicloalquil(C3-7)alquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, [alquil(C1-6)](aril)pirazolilo, (aril)(trifluorometil)pirazolilo, arilalquil(C1-6)pirazolilo, aminoarilalquil(C1-6)pirazolilo, piperidinilpirazolilo, tetrahidropiranilalquil(C1-6)pirazolilo, [dialquil(C1-6)][tetrahidropiranilalquil(C1-6)]pirazolilo, pirrolidinilalquil(C16)pirazolilo, piperidinilalquil(C1-6)pirazolilo, alquil(C1-6)piperidinilalquil(C1-6)pirazolilo, morfolinilalquil(C16)pirazolilo, piridinilalquil(C1-6)pirazolilo, oxipiridinilalquil(C1-6)pirazolilo, [arilcarbonilalquil(C1-6)][dialquil(C16)]pirazolilo, [alquil(C1-6)](piperazinilcarbonil)pirazolilo, [alquil(C1-6)aminocarbonil][alquil(C1-6)aril]pirazolilo, [alquil(C1-6)]-[aminoalquil(C1-6)aminocarbonil]pirazolilo, aminocarbonilalquil(C1-6)pirazolilo, [aminocarbonilalquil(C1-6)] [dialquil(C1-6)]pirazolilo, dialquil(C1-6)aminocarbonil(C1-6)alquilpirazolilo, pirazolo[1,5a]piridinilo, dialquil(C1-6)isoxazolilo, (amino)[alquil(C1-6)]-isoxazolilo, tiazolilo, dialquil(C1-6)tiazolilo, imidazolilo, alquil(C1-6)imidazolilo, dialquil(C1-6)imidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, alquil(C1-6)imidazo[1,2-α]piridinilo, alquil(C1-6)imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-α]pirimidinilo, imidazo[1,2-α]pirazinilo, alquil(C1-6)tiadiazolilo, piridinilo, halopiridinilo, alquil(C1-6)piridinilo, [alquil(C1-6)](halo)piridinilo, dialquil(C1-6)piridinilo, alquenil(C26)piridinilo, alquil(C1-6)piperazinilpiridinilo, [alquil(C1-6)](piperazinil)piridinilo, [alcoxi(C16)carbonilpiperazinil][alquil(C1-6)]piridinilo, piperidinilalquil(C1-6)piridinilo, [alquil(C1-6)](oxi)piridinilo, hidroxipiridinilo, hidroxialquil(C1-6)piridinilo, alcoxi(C1-6)piridinilo, [alcoxi(C1-6)][alquil(C1-6)]piridinilo, [alcoxi(C16)][dialquil(C1-6)]piridinilo, alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)piridinilo, aminopiridinilo, carboxialquil(C1-6)piridinilo, alcoxi(C16)carbonilalquil(C1-6)piridinilo, piridazinilo, alquil(C1-6)piridazinilo, piperidinilpiridazinilo, oxipiridazinilo, alcoxi(C16)piridazinilo, aminopiridazinilo, hidroxialquil(C1-6)aminopiridazinilo, dialquil(C1-6)aminopiridazinilo, pirimidinilo, alquil(C1-6)pirimidinilo, [alquil(C1-6)](halo)pirimidinilo, dialquil(C1-6)pirimidinilo, pirrolidinilpirimidinilo, alquil(C16)piperazinilpirimidinilo, [alquil(C1-6)](piperazinil)pirimidinilo, [alcoxi(C1-6)carbonil][alquil(C16)]piperazinilpirimidinilo, hidroxipirimidinilo, [alquil(C1-6)](hidroxi)pirimidinilo, [alquil(C1-6)][hidroxialquil(C16)]pirimidinilo, [alquil(C1-6)][hidroxi(C2-6)alquinil]pirimidinilo, alcoxi(C1-6)pirimidinilo, aminopirimidinilo, dialquil(C16)aminopirimidinilo, [dialquil(C1-6)amino](halo)pirimidinilo, carboxipirimidinilo, [alcoxi(C1-6)carbonilalquil(C16)][alquil(C1-6)]pirimidinilo, aminocarbonilpirimidinilo, pirazinilo, alcoxi(C1-6)pirazinilo, aminopirazinilo, hidroxi, alcoxi(C1-6), arilalcoxi(C1-6)carbonilpiperidiniloxi, morfolinilalcoxi(C1-6), ariloxi, haloariloxi, dialquil(C16)pirazoliloxi, halopiridiniloxi, pirrolidinilpiridiniloxi, alquil(C1-6)piperazinilpiridiniloxi, alquil(C1-6)pirazolilpiridiniloxi, alquil(C1-6)aminopiridiniloxi, carboxipiridiniloxi, aminocarbonilpiridiniloxi, alquil(C1-6)piridaziniloxi, pirimidiniloxi, alquil(C1-6)pirimidiniloxi, [alquil(C1-6)](halo)pirimidiniloxi, hidroxialquilo C1-6, dihidroxialquilo C1-6, piridiniloxialquilo C1-6, amino, alquil(C1-6)amino, dihidroxialquil(C1-6)amino, alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)amino, N[alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)]amino, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)amino, N-[alquil(C1-6)]-N[dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)]amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[cicloalquil(C3-7)]amino, haloarilamino, N-[alquil(C1-6)]N-(haloaril)-amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[arilalquil(C1-6)]amino, N-[dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)]-N-[arilalquil(C16)]amino, cianoarilalquil(C1-6)amino, (ciano)(halo)arilalquil(C1-6)amino, metilendioxiarilalquil(C1-6)amino, N[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)pirrolidinil]amino, piperidinilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-(piperidinil)amino, N[cicloalquil(C3-7)alquil(C1-6)]-N-(piperidinil)amino, alquil(C1-6)piperidinilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C16)piperidinil]amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[cicloalquil(C3-7)piperidinil]amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C26)carbonilpiperidinil]amino, pirrolidinilalquil(C1-6)amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[pirrolidinilalquil(C1-6)]amino, N[alquil(C1-6)]-N-[piperidinilalquil(C1-6)]amino, (C1-6)-alquilpirazolilamino, dialquil(C1-6)pirazolilamino, trialquil(C16)pirazolilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)pirazolil]amino, tiazolilamino, imidazolilamino, [alcoxi(C16)carbonil][alquil(C1-6)]imidazolilamino, alquil(C1-6)tiadiazolilamino, piridinilamino, halopiridinilamino, alquil(C16)piridinilamino, dialquil(C1-6)piridinilamino, trifluorometilpiridinilamino, hidroxipiridinilamino, hidroxialquil(C16)piridinilamino, dihidroxialquil(C1-6)piridinilamino, alcoxi(C1-6)piridinilamino, dihidroxialcoxi(C1-6)piridinilamino, dialquil(C1-6)dioxolanilalcoxi(C1-6)piridinilamino, alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)piridinilamino, alcoxi(C1-6)alquenil(C26)piridinilamino, dihidroxialquil(C1-6)aminopiridinilamino, dialquil(C1-6)aminopiridinilamino, alquil(C16)aminoalquil(C1-6)piridinilamino, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)piridinilamino, carboxipiridinilamino, N-[alquil(C16)]-N-[alquil(C1-6)piridinil]amino, bis[alquil(C1-6)piridinil]amino, bis(trifluorometilpiridinil)amino, isoquinolinilamino, alquil(C1-6)piridazinilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)piridazinil]amino, N-[arilalquil(C16)]-N-[alquil(C1-6)piridazinil]amino, dialquil(C1-6)piridazinilamino, arilpiridazinilamino, piperidinilpiridazinilamino, alcoxi(C1-6)piridazinilamino, dialquil(C1-6)aminopiridazinilamino, bis[alquil(C1-6)piridazinil]amino, benzofurilalquil(C1-6)amino, tienilalquil(C1-6)amino, indolilalquil(C1-6)amino, alquil(C1-6)pirazolilalquil(C1-6)amino, [dialquil(C1-6)](halo)pirazolilalquil(C1-6)amino, dialquil(C1-6)isoxazolilalquil(C1-6)amino, tiazolilalquil(C1-6)amino, imidazolilalquil(C1-6)amino, alquil(C1-6)imidazolilalquil(C1-6)amino, piridinilalquil(C1-6)amino, alquil(C16)piridinilalquil(C1-6)amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[piridinilalquil(C1-6)]amino, N-[dihidroxialquil(C1-6)]-N[piridinilalquil(C1-6)]amino, N-[alquil(C1-6)piridinilalquil(C1-6)]-N-[dihidroxialquil(C1-6)]amino, aminoalquilo C1-6, alquil(C1-6)aminoalquilo C1-6, dialquil(C1-6)aminoalquilo C1-6, piridinilaminoalquilo C1-6, N-[(C2-6)alquilcarbonil]N-[alquil(C1-6)piridinilalquil(C1-6)]amino, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)carbonilamino, cicloalquil(C37)carbonilamino, alquil(C1-6)piperidinilcarbonilamino, alquil(C1-6)imidazolilcarbonilamino, formilo, alquil(C26)carbonilo, alquil(C1-6)piperidinilaminocarbonilo, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)piperidinil]aminocarbonilo, piperidinilalquil(C1-6)aminocarbonilo, alquil(C1-6)piperazinilcarbonilo, alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alcoxi(C2-6)carboniloxi y tetraalquil(C1-6)dioxaborolanilo;
    R5 representa hidrógeno o alquilo C1-6;
    R6 representa hidrógeno; o alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil(C3-7)alquilo C1-6, arilo, arilalquilo C1-6, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, alquilo C1-6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1-6; y
    R7 representa hidrógeno o alquilo C1-6; o
    R6 y R7, cuando se consideran junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, representan cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7; o
    R2 y R6, cuando se consideran junto con los átomos de carbono a los que están unidos, representan cicloalquilo C5-7, fenilo o heteroarilo, pudiendo estar cualquiera de tales grupos opcionalmente benzocondensado; y
    R8 representa hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil(C3-7)alquilo C1-6, arilo, arilalquilo C1-6, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil(C3-7)alquilo C1-6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1-6; o
    R2 y R8, cuando se consideran conjuntamente con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están respectivamente unidos, representan heterocicloalquilo C5-7 o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente benzo-condensado;
    seleccionándose los grupos heterocíclicos a los que se hace referencia arriba de azetidinilo, tetrahidrofuranoilo, dihidrobenzofuranilo, pirrolidinilo, indolinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, cromanilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo, 1,2,3,4tetrahidroquinoxalinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, benzoxazinilo y tiomorfolinilo; y
    seleccionándose los grupos heteroarilo a los que se hace referencia anteriormente de furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirazolilo, pirazolo[1,5-α]piridinilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-α]piridinilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-α]pirimidinilo, imidazo[1,2-α]pirazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, cinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinoxalinilo y cromenilo.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, representado por la fórmula (IIA), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
    imagen1
    en la que
    R11 representa hidrógeno o alquilo C1-6; y
    R12
    representa hidrógeno; o alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil(C3-7)alquilo C1-6, arilo, arilalquilo C1-6, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil(C3-7)alquilo C1-6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1-6, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, ariloxi, alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfonilo, amino, alquil(C1-6)amino, dialquil(C1-6)amino, alquil(C26)carbonilamino, alcoxi(C2-6)carbonilamino, alquil(C1-6)sulfonilamino, formilo, alquil(C2-6)carbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)carbonilo, aminocarbonilo, alquil(C1-6)aminocarbonilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil(C1-6)aminosulfonilo y dialquil(C1-6)aminosulfonilo;
    R11 y R12, cuando se consideran conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos, representan grupos cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7; y
    R13 representa hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil(C3-7)alquilo C1-6, arilo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, biarilalquilo C1-6, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil(C3-7)alquilo C16, heterocicloalquil(C3-7)carbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-6, heteroaril-arilalquilo C1-6 or arilheteroarilalquilo C1-6, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, alquil(C1-6)arilo, dialquil(C1-6)arilo, piperidinilalquil(C1-6)arilo, piperazinilalquil(C1-6)arilo, alquil(C16)piperazinilalquil(C1-6)arilo, morfolinilalquil(C1-6)arilo, alcoxi(C1-6)arilo, cianoalcoxi(C1-6)arilo, dialquil(C16)aminoalquil(C1-6)arilo, alquil(C1-6)aminocarbonilarilo, aril(C1-6)alquilo, oxazolinilo, azetidinilo, haloarilpirrolidinilo, dioxopirrolidinilo, aminopirrolidinilo, dialquil(C1-6)aminopirrolidinilo, indolinilo, oxoindolinilo, arilpiperidinilo, arilcarbonilpiperidinilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilpiperidinilo, piperazinilo, alquil(C1-6)piperazinilo, haloarilpiperazinilo, piridinilpiperazinilo, furoílpiperazinilo, homopiperazinilo, alquil(C1-6)homopiperazinilo, morfolinilo, alquil(C1-6)piperazinil(C1-6)alquilo, morfolinilalquilo C1-6, benzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, alquil(C1-6)pirazolilo, dialquil(C1-6)pirazolilo, trialquil(C1-6)pirazolilo, [dialquil(C1-6)](trifluorometil)pirazolilo, cianoalquil(C1-6)pirazolilo, [cianoalquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, hidroxialquil(C1-6)pirazolilo, [hidroxialquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, metoxialquil(C1-6)pirazolilo, [(hidroxi)(metoxi)alquil(C1-6)]pirazolilo, aminoalquil(C1-6)pirazolilo, [alquil(C1-6)][aminoalquil(C1-6)]pirazolilo, [aminoalquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)pirazolilo, dialcoxi(C16)fosfonoalquil(C1-6)pirazolilo, alquenil(C2-6)pirazolilo, cicloalquil(C3-7)alquil(C1-6)pirazolilo, [cicloalquil(C37)alquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, [alquil(C1-6)](aril)pirazolilo, (aril)(trifluorometil)pirazolilo, arilalquil(C16)pirazolilo, aminoarilalquil(C1-6)pirazolilo, piperidinilpirazolilo, tetrahidropiranilalquil(C1-6)pirazolilo, [dialquil(C1-6)][tetrahidropiranilalquil(C1-6)]pirazolilo, pirrolidinilalquil(C1-6)pirazolilo, piperidinilalquil(C16)pirazolilo, alquil(C1-6)piperidinilalquil(C1-6)pirazolilo, morfolinilalquil(C1-6)pirazolilo, piridinilalquil(C16)pirazolilo, oxipiridinilalquil(C1-6)pirazolilo, [arilcarbonilalquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, [alquil(C16)](piperazinilcarbonil)pirazolilo, [alquil(C1-6)aminocarbonil][alquil(C1-6)aril]pirazolilo, [alquil(C16)][aminoalquil(C1-6)aminocarbonil]pirazolilo, aminocarbonilalquil(C1-6)pirazolilo, [aminocarbonilalquil(C16)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilalquil(C1-6)pirazolilo, pirazolo[1,5-α]piridinilo, dialquil(C1-6)isoxazolilo, (amino)[alquil(C1-6)]isoxazolilo, tiazolilo, dialquil(C1-6)tiazolilo, imidazolilo, alquil(C16)imidazolilo, dialquil(C1-6)imidazolilo, imidazo[1,2-α]piridinilo, alquil(C1-6)imidazo[1,2-α]piridinilo, alquil(C16)imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-α]pirimidinilo, imidazo[1,2-α]pirazinilo, alquil(C1-6)tiadiazolilo, triazolilo, piridinilo, halopiridinilo, alquil(C1-6)piridinilo, [alquil(C1-6)](halo)piridinilo, dialquil(C1-6)piridinilo, alquenil(C2-6)piridinilo, alquil(C1-6)piperazinilpiridinilo, [alquil(C1-6)](piperazinil)piridinilo, [alcoxi(C16)carbonilpiperazinil] [alquil(C1-6)]piridinilo, piperidinilalquil(C1-6)piridinilo, [alquil(C1-6)](oxi)piridinilo, hidroxipiridinilo, hidroxialquil(C1-6)piridinilo, alcoxi(C1-6)piridinilo, [alcoxi(C1-6)][alquil(C1-6)]piridinilo, [alcoxi(C1-6)][dialquil(C1-6)]piridinilo, alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)piridinilo, aminopiridinilo, carboxialquil(C16)piridinilo, alcoxi(C1-6)carbonilalquil(C1-6)piridinilo, piridazinilo, alquil(C1-6)piridazinilo, piperidinilpiridazinilo, oxipiridazinilo, alcoxi(C1-6)piridazinilo, aminopiridazinilo, hidroxialquil(C1-6)aminopiridazinilo, dialquil(C16)aminopiridazinilo, pirimidinilo, alquil(C1-6)pirimidinilo, [alquil(C1-6)](halo)pirimidinilo, dialquil(C16)pirimidinilo, pirrolidinilpirimidinilo, alquil(C1-6)piperazinilpirimidinilo, [alquil(C1-6)](piperazinil)pirimidinilo, [alcoxi(C1-6)carbonil][alquil(C1-6)]piperazinilpirimidinilo, hidroxipirimidinilo, [alquil(C1-6)](hidroxi)pirimidinilo, [alquil(C1-6)][hidroxialquil(C1-6)]pirimidinilo, [alquil(C1-6)][hidroxialquinil(C2-6)]pirimidinilo, alcoxi(C16)pirimidinilo, aminopirimidinilo, dialquil(C1-6)aminopirimidinilo, [dialquil(C1-6)amino](halo)pirimidinilo, carboxipirimidinilo, [alcoxi(C1-6)carbonilalquil(C1-6)][alquil(C1-6)]pirimidinilo, aminocarbonilpirimidinilo, pirazinilo, alcoxi(C1-6)pirazinilo, aminopirazinilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil(C3-7)alcoxi C1-6, arilalcoxi(C1-6)carbonilpiperidiniloxi, morfolinilalcoxi(C1-6), ariloxi, haloariloxi, dialquil(C1-6)pirazoliloxi, halopiridiniloxi, pirrolidinilpiridiniloxi, alquil(C1-6)piperazinilpiridiniloxi, alquil(C1-6)pirazolilpiridiniloxi, alquil(C1-6)aminopiridiniloxi, carboxipiridiniloxi, aminocarbonilpiridiniloxi, alquil(C1-6)piridaziniloxi, pirimidiniloxi, alquil(C1-6)pirimidiniloxi, [alquil(C1-6)](halo)pirimidiniloxi, hidroxialquilo C1-6, dihidroxialquilo(C1-6), piridiniloxialquilo(C1-6), amino, alquil(C1-6)amino, dihidroxialquil(C1-6)amino, alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)amino, N-[alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)]amino, dialquil(C1-6)aminoalquil(C16)amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)]amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[cicloalquil(C3-7)]amino, haloarilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-(haloaril)amino, metilendioxifenilamino, morfolinilalquil(C1-6)fenilamino, oxazolinilfenilamino, [alquil(C1-6)](oxo)pirazolilfenilamino, oxazolilfenilamino, isoxazolilfenilamino, triazolilfenilamino, alquil(C1-6)triazolilfenilamino, alquil(C1-6)pirimidinilfenilamino, pirazolilalquil(C16)fenilamino, triazolilalquil(C1-6)fenilamino, alquil(C1-6)sulfonilaminofenilamino, morfolinilcarbonilfenilamino, alquil(C1-6)sulfonilfenilamino, morfolinilsulfonilfenilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[arilalquil(C1-6)]amino, Ndialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)]-N-[arilalquil(C1-6)]amino, cianoarilalquil(C1-6)amino, (ciano)(halo)arilalquil(C16)amino, metilendioxiarilalquil(C1-6)amino, dihidrobenzofuranilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C16)pirrolidinil]amino, alquil(C1-6)sulfonilindolinilamino, cromanonilamino, piperidinilamino, N-[alquil(C1-6)]-N(piperidinil)amino, N-[cicloalquil(C3-7)alquil(C1-6)]-N-(piperidinil)amino, alquil(C1-6)piperidinilamino, N[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)piperidinil]amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[cicloalquil(C3-7)piperidinil]amino, N-[alquil(C16)]-N-[alquil(C1-6)carbonilpiperidinil]-amino, dihidroquinolinonilamino, benzoxazinonilamino, pirrolidinilalquil(C1-6)amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[pirrolidinilalquil(C1-6)]amino, N-[alquil(C1-6)]-N[piperidinilalquil(C1-6)]amino, benzotienilamino, indolilamino, dioxoindolilamino, alquil(C1-6)pirazolilamino, [alquil(C1-6)](halo)pirazolilamino, dialquil(C1-6)pirazolilamino, trialquil(C1-6)pirazolilamino, N-[alquil(C1-6)]-N[alquil(C1-6)pirazolil]amino, alquil(C1-6)indazolilamino, benzoxazolilamino, benzoxazolonilamino, dialquil(C16)isoxazolilamino, tiazolilamino, benzotiazolilamino, alquil(C1-6)isotiazolilamino, imidazolilamino, [alcoxi(C16)carbonil][alquil(C1-6)]imidazolilamino, alquil(C1-6)bencimidazolilamino, bencimidazolonilamino, dialquil(C16)bencimidazolonilamino, alquil(C1-6)oxadiazolilamino, furiloxadiazolilamino, alquil(C1-6)tiadiazolilamino, piridinilamino, halopiridinilamino, alquil(C1-6)piridinilamino, dialquil(C1-6)piridinilamino, trifluorometilpiridinilamino, hidroxipiridinilamino, hidroxialquil(C1-6)piridinilamino, dihidroxialquil(C16)piridinilamino, alcoxi(C1-6)piridinilamino, dihidroxialcoxi(C1-6)piridinilamino, dialquil(C16)dioxolanilalcoxi(C1-6)piridinilamino, alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)piridinilamino, alcoxi(C1-6)alquenil(C26)piridinilamino, dihidroxialquil(C1-6)aminopiridinilamino, dialquil(C1-6)aminopiridinilamino, alquil(C16)aminoalquil(C1-6)piridinilamino, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)piridinilamino, oxopiridinilamino, carboxipiridinilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)piridinil]amino, bis[alquil(C1-6)piridinil]amino, bis(trifluorometilpiridinil)amino, isoquinolinilamino, alquil(C1-6)piridazinilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C16)piridazinil]amino, N-[arilalquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)piridazinil]amino, dialquil(C1-6)piridazinilamino, arilpiridazinilamino, piperidinilpiridazinilamino, alcoxi(C1-6)piridazinilamino, [alcoxi(C1-6)](halo)piridazinilamino, dialquil(C1-6)aminopiridazinilamino, bis[alquil(C1-6)piridazinil]amino, alquil(C16)cinolinilamino, oxopirimidinilamino, tioxopirimidinilamino, quinoxalinilamino, alquil(C1-6)cromenilamino, benzofurilalquil(C1-6)amino, tienil-alquil(C1-6)amino, indolilalquil(C1-6)amino, alquil(C1-6)pirazolilalquil(C16)amino, [dialquil(C1-6)](halo)pirazolilalquil(C1-6)amino, dialquil(C1-6)isoxazolilalquil(C1-6)amino, tiazolilalquil(C1-6)amino, imidazolilalquil(C1-6)amino, alquil(C1-6)imidazolilalquil(C1-6)amino, piridinilalquil(C16)amino, alquil(C1-6)piridinilalquil(C1-6)amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[piridinilalquil(C1-6)]amino, N[dihidroxialquil(C1-6)]-N-[piridinilalquil(C1-6)]amino, N-[alquil(C1-6)piridinilalquil(C1-6)]-N-[dihidroxialquil(C16)]amino, aminoalquilo C1-6, alquil(C1-6)aminoalquilo C1-6, dialquil(C1-6)aminoalquilo C1-6, piridinilaminoalquilo C1-6, alquil(C2-6)carbonilamino, N-[alquil(C2-6)carbonil]-N-[alquil(C1-6)piridinilalquil(C16)]amino, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)carbonilamino, alquil(C2-6)carbonilaminometilo, cicloalquil(C37)carbonilamino, alquil(C1-6)piperidinilcarbonilamino, alquil(C1-6)imidazolilcarbonilamino, alcoxi(C26)carbonilamino, [alcoxi(C2-6)carbonil][alquil(C1-6)]amino, alquil(C1-6)sulfonilamino, formilo, alquil(C26)carbonilo, alquil(C2-6)carbonil oxima, alquil(C2-6)carbonil O-(metil)oxima, trifluorometilcarbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)carbonilo, aminocarbonilo, alquil(C1-6)aminocarbonilo, [hidroxialquil(C1-6)]aminocarbonilo, [dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)]aminocarbonilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilo, [alquil(C1-6)][cianoalquil(C16)]aminocarbonilo, [alquil(C1-6)] [hidroxialquil(C1-6)]aminocarbonilo, [alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)][alquil(C16)]aminocarbonilo, [dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)][alquil(C1-6)]aminocarbonilo, cicloalquil(C3-7)alquil(C16)aminocarbonilo, aril(C1-6)alquilaminocarbonilo, alquil(C1-6)piperidinilaminocarbonilo, N-[alquil(C1-6)]-N[alquil(C1-6)piperidinil]aminocarbonilo, piperidinilalquil(C1-6)aminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, heteroarilalquil(C1-6)aminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, hidroxiazetidinilcarbonilo, aminoazetidinilcarbonilo, alcoxi(C2-6)carbonilaminoazetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, alquil(C1-6)pirrolidinilcarbonilo, alcoxi(C16)alquil(C1-6)pirrolidinilcarbonilo, dialquil(C1-6)aminopirrolidinilcarbonilo, tiazolidinilcarbonilo, oxotiazolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, alquil(C1-6)piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, alquil(C16)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)sulfonilmetilo, dialquil(C1-6)aminosulfonilo, alcoxi(C2-6)carboniloxi, trimetilsililo y tetraalquil(C1-6)dioxaborolanilo;
    Siendo los grupos heterocicloalquilo y heteroarilo a los que se hace referencia más arriba según se definen en la reivindicación 1.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 2, representado por la fórmula (IIB), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
    imagen1
    en la que
    R11 y R12 son según se definen en la reivindicación 2;
    T representa N-R25;
    5 V representa carbono o nitrógeno;
    W representa carbono o nitrógeno;
    R23 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, trifluorometilo, arilalquilo C1-6, oxazolinilo, triazolilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil(C37)alcoxi C1-6, morfolinilalcoxi C1-6, ariloxi, arilalcoxi C1-6, alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, arilsulfinilo, 10 arilsulfonilo, alquil(C1-6)sulfoniloxi, amino, azetidinilo, morfolinilo, alquil(C2-6)carbonilamino, alquil(C26)carbonilaminometilo, alcoxi(C2-6)carbonilamino, [alcoxi(C2-6)carbonil][alquil(C1-6)]amino, alquil(C16)sulfonilamino, alquil(C2-6)carbonilo, alquil(C2-6)carbonil oxima, alquil(C2-6)carbonil O-(metil)oxima, trifluorometilcarbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)carbonilo, aminocarbonilo, alquil(C1-6)aminocarbonilo, [hidroxialquil(C1-6)]aminocarbonilo, [dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)]aminocarbonilo, dialquil(C115 6)aminocarbonilo, [alquil(C1-6)][cianoalquil(C1-6)]aminocarbonilo, [alquil(C1-6)][hidroxialquil(C16)]aminocarbonilo, [alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)][alquil(C1-6)]aminocarbonilo, [dialquil(C1-6)aminoalquil(C16)][alquil(C1-6)]aminocarbonilo, cicloalquil(C3-7)alquil(C1-6)aminocarbonilo, arilalquil(C1-6)aminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, heteroarilalquil(C1-6)aminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, hidroxiazetidinilcarbonilo, aminoazetidinilcarbonilo, alcoxi(C2-6)carbonilaminoazetidinilcarbonilo,
    20 pirrolidinilcarbonilo, alquil(C1-6)pirrolidinilcarbonilo, alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)pirrolidinilcarbonilo, dialquil(C16)aminopirrolidinilcarbonilo, tiazolidinilcarbonilo, oxotiazolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, alquil(C16)piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)sulfonilmetilo o dialquil(C16)aminosulfonilo; y
    R24 representa hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-6 o dialquil(C1-6)aminocarbonilo; o
    R23
    25 y R24, cuando se sitúan sobre átomos de carbono adyacentes, representan conjuntamente metilendioxi o difluorometilendioxi; y
    R25 representa hidrógeno.
  4. 4. Compuesto según la reivindicación 2, representado por la fórmula (IIC), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
    imagen1
    en la que,
    R11 y R12 son según se definen en la reivindicación 2;
    R33
    representa halógeno o NHR34, o arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar
    5 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, trifluorometilo, alcoxi C1-6, trifluorometoxi, ariloxi, metilendioxi, alquil(C1-6)tio, arilsulfonilo, amino, alquil(C2-6)carbonilamino, alquil(C1-6)sulfonilamino, alquil(C2-6)carbonilo y aminocarbonilo; y
    R34
    representa metilendioxifenilo, morfolinilalquil(C1-6)fenilo, oxazolinilfenilo, [alquil(C1
    10 6)](oxo)pirazolilfenilo, oxazolilfenilo, isoxazolilfenilo, triazolilfenilo, alquil(C1-6)triazolilfenilo, alquil(C16)pirimidinilfenilo, pirazolilalquil(C1-6)fenilo, triazolilalquil(C1-6)fenilo, alquil(C1-6)sulfonilaminofenilo, morfolinilcarbonilfenilo, alquil(C1-6)sulfonilfenilo, morfolinilsulfonilfenilo, dihidrobenzofuranilo, alquil(C16)sulfonilindolinilo, cromanonilo, dihidroquinolinonilo, benzoxazinonilo, benzotienilo, indolilo, dioxoindolilo, [alquil(C1-6)](halo)pirazolilo, trialquil(C1-6)pirazolilo, alquil(C1-6)indazolilo, benzoxazolilo, benzoxazolonilo,
    15 dialquil(C1-6)isoxazolilo, benzotiazolilo, alquil(C1-6)isotiazolilo, alquil(C1-6)bencimidazolilo, bencimidazolonilo, dialquil(C1-6)bencimidazolonilo, alquil(C1-6)oxadiazolilo, furiloxadiazolilo, piridinilo, halopiridinilo, alquil(C1-6)piridinilo, dialquil(C1-6)piridinilo, alcoxi(C1-6)piridinilo, oxopiridinilo, oxopirimidinilo, tioxopirimidinilo, [alcoxi(C1-6)](halo)piridazinilo, alquil(C1-6)cinolinilo, quinoxalinilo o alquil(C1-6)cromenilo;
    Siendo los grupos heteroarilo a los que se hace referencia arriba, según se definen en la reivindicación 1,
    20 5. Compuesto según la reivindicación 1, representado por la fórmula (IID-1) o (IID-2), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
    imagen1
    en las que
    R11 y R12 son según se definieron anteriormente;
    R43
    representa hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, alquil(C1-6)arilo, dialquil(C1-6)arilo, piperidinilalquil(C1-6)arilo, piperazinilalquil(C1-6)arilo, alquil(C1-6)piperazinilalquil(C1-6)arilo, morfolinilalquil(C1-6)arilo, alcoxi(C1-6)arilo, cianoalcoxi(C1-6)arilo, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)arilo, alquil(C1-6)aminocarbonilarilo, arilalquilo(C1-6), haloarilpirrolidinilo, dioxopirrolidinilo, aminopirrolidinilo, dialquil(C1-6)aminopirrolidinilo, indolinilo, oxoindolinilo, arilpiperidinilo, arilcarbonilpiperidinilo, dialquil(C16)aminocarbonilpiperidinilo, piperazinilo, alquil(C1-6)piperazinilo, haloarilpiperazinilo, piridinilpiperazinilo, furoílpiperazinilo, homopiperazinilo, alquil(C1-6)homopiperazinilo, alquil(C1-6)piperazinilalquilo C1-6, morfolinilalquilo C1-6, benzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, alquil(C1-6)pirazolilo, dialquil(C1-6)pirazolilo, trialquil(C1-6)pirazolilo, [dialquil(C1-6)](trifluorometil)pirazolil], cianoalquil(C1-6)pirazolilo, [cianoalquil(C16)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, hidroxialquil(C1-6)pirazolilo, [hidroxialquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, metoxialquil(C1-6)pirazolilo, [(hidroxi)(metoxi)alquil(C1-6)]pirazolilo, aminoalquil(C1-6)pirazolilo, [alquil(C16)][aminoalquil(C1-6)]pirazolilo, [aminoalquil(C1-6))[dialquil(C1-6)]pirazolilo, dialquil(C1-6)aminoalquil(C16)pirazolilo, dialcoxi(C1-6)fosfonoalquil(C1-6)pirazolilo, alquenil(C2-6)pirazolilo, cicloalquil(C3-7)alquil(C16)pirazolilo, [(C3-7)cicloalquilalquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, [alquil(C1-6)](aril)pirazolilo, (aril)(trifluorometil)pirazolilo, arilalquil(C1-6)pirazolilo, aminoarilalquil(C1-6)pirazolilo, piperidinilpirazolilo, tetrahidropiranilalquil(C1-6)pirazolilo, [dialquil(C1-6)][tetrahidropiranilalquil(C1-6)]pirazolilo, pirrolidinilalquil(C16)pirazolilo, piperidinilalquil(C1-6)pirazolilo, alquil(C1-6)piperidinilalquil(C1-6)pirazolilo, morfolinilalquil(C16)pirazolilo, piridinilalquil(C1-6)pirazolilo, oxipiridinilalquil(C1-6)pirazolilo, [arilcarbonilalquil(C1-6)][dialquil(C16)]pirazolilo, [alquil(C1-6)](piperazinilcarbonil)pirazolilo, [alquil(C1-6)aminocarbonil][alquil(C1-6)aril]pirazolilo, [alquil(C1-6)][aminoalquil(C1-6)aminocarbonil]pirazolilo, aminocarbonilalquil(C1-6)pirazolilo, [aminocarbonilalquil(C1-6)][dialquil(C1-6)]pirazolilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilalquil(C1-6)pirazolilo, pirazolo[1,5-α]piridinilo, dialquil(C1-6)isoxazolilo, (amino)[alquil(C1-6)]-isoxazolilo, tiazolilo, dialquil(C16)tiazolilo, imidazolilo, alquil(C1-6)imidazolilo, dialquil(C1-6)imidazolilo, imidazo[1,2-α]piridinilo, alquil(C16)imidazo[1,2-α]piridinilo, alquil(C1-6)imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-α]pirimidinilo, imidazo[1,2a]pirazinilo, alquil(C1-6)tiadiazolilo, piridinilo, halopiridinilo, alquil(C1-6)-piridinilo, [alquil(C1-6)](halo)-piridinilo, dialquil(C1-6)piridinilo, alquenil(C2-6)piridinilo, alquil(C1-6)piperazinilpiridinilo, [alquil(C16)](piperazinil)piridinilo, [alcoxi(C1-6)carbonilpiperazinil][alquil(C1-6)]piridinilo, piperidinilalquil(C1-6)piridinilo, [alquil(C1-6)](oxi)piridinilo, hidroxipiridinilo, hidroxialquil(C1-6)piridinilo, alcoxi(C1-6)piridinilo, [alcoxi(C16)][alquil(C1-6)]piridinilo, [alcoxi(C1-6)][dialquil(C1-6)]piridinilo, alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)piridinilo, aminopiridinilo, carboxialquil(C1-6)piridinilo, alcoxi(C1-6)carbonilalquil(C1-6)piridinilo, piridazinilo, alquil(C1-6)piridazinilo, piperidinilpiridazinilo, oxipiridazinilo, alcoxi(C1-6)piridazinilo, aminopiridazinilo, hidroxialquil(C16)aminopiridazinilo, dialquil(C1-6)aminopiridazinilo, pirimidinilo, alquil(C1-6)pirimidinilo, [alquil(C16)](halo)pirimidinilo, dialquil(C1-6)pirimidinilo, pirrolidinilpirimidinilo, alquil(C1-6)piperazinilpirimidinilo, [alquil(C1-6)](piperazinil)pirimidinilo, [alcoxi(C1-6)carbonil][alquil(C1-6)]piperazinilpirimidinilo, hidroxipirimidinilo, [alquil(C1-6)](hidroxi)pirimidinilo, [alquil(C1-6)]-[hidroxialquil(C1-6)]pirimidinilo, [alquil(C16)][hidroxialquinil(C2-6)]pirimidinilo, alcoxi(C1-6)pirimidinilo, aminopirimidinilo, dialquil(C1-6)aminopirimidinilo, [dialquil(C1-6)amino](halo)pirimidinilo, carboxipirimidinilo, [alcoxi(C1-6)carbonilalquil(C1-6)][alquil(C16)]pirimidinilo, aminocarbonilpirimidinilo, pirazinilo, alcoxi(C1-6)pirazinilo, aminopirazinilo, hidroxi, alcoxi C1-6, arilalcoxi(C1-6)carbonilpiperidiniloxi, morfolinilalcoxi C1-6, ariloxi, haloariloxi, dialquil(C1-6)pirazoliloxi, halopiridiniloxi, pirrolidinilpiridiniloxi, alquil(C1-6)piperazinilpiridiniloxi, alquil(C1-6)pirazolilpiridiniloxi, alquil(C16)aminopiridiniloxi, carboxipiridiniloxi, aminocarbonilpiridiniloxi, alquil(C1-6)piridaziniloxi, pirimidiniloxi, alquil(C1-6)pirimidiniloxi, [alquil(C1-6)](halo)pirimidiniloxi, hidroxialquilo C1-6, dihidroxialquilo C1-6, piridiniloxialquilo C1-6, amino, alquil(C1-6)amino, dihidroxialquil(C1-6)amino, alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)amino, N[alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)]amino, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)amino, N-[alquil(C1-6)]-N[dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)]amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[cicloalquil(C3-7)]amino, haloarilamino, N-[alquil(C16)]-N-(haloaril)amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[arilalquil(C1-6)]amino, N-[dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)]-N[arilalquil(C1-6)]amino, cianoarilalquil(C1-6)amino, (ciano)(halo)arilalquil(C1-6)amino, metilendioxiarilalquil(C16)amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)pirrolidinil]amino, piperidinilamino, N-[alquil(C1-6)]-N(piperidinil)amino, N-[cicloalquil(C3-7)alquil(C1-6)]-N-(piperidinil)amino, alquil(C1-6)piperidinilamino, N[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)piperidinil]amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[cicloalquil(C3-7)piperidinil]amino, N-[alquil(C16)]-N-[alquil(C2-6)carbonilpiperidinil]amino, pirrolidinilalquil(C1-6)amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[pirrolidinilalquil(C16)]amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[piperidinilalquil(C1-6)]amino, alquil(C1-6)pirazolilamino, dialquil(C16)pirazolilamino, trialquil(C1-6)pirazolilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)pirazolil]amino, tiazolilamino, imidazolilamino, [alcoxi(C1-6)carbonil][alquil(C1-6)]imidazolilamino, alquil(C1-6)tiadiazolilamino, piridinilamino, halopiridinilamino, alquil(C1-6)piridinilamino, dialquil(C1-6)piridinilamino, trifluorometilpiridinilamino, hidroxipiridinilamino, hidroxialquil(C1-6)piridinilamino, dihidroxialquil(C1-6)piridinilamino, alcoxi(C16)piridinilamino, dihidroxialcoxi(C1-6)piridinilamino, dialquil(C1-6)dioxolanilalcoxi(C1-6)piridinilamino, alcoxi(C1-6)alquil(C1-6)piridinilamino, alcoxi(C1-6)alquenil(C2-6)piridinilamino, dihidroxialquil(C16)aminopiridinilamino, dialquil(C1-6)aminopiridinilamino, alquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)piridinilamino, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)piridinilamino, carboxipiridinilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C16)piridinil]amino, bis[alquil(C1-6)piridinil]amino, bis(trifluorometilpiridinil)amino, isoquinolinilamino, alquil(C16)piridazinilamino, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C1-6)piridazinil]amino, N-[arilalquil(C1-6)]-N-[alquil(C16)piridazinil]amino, dialquil(C1-6)piridazinilamino, arilpiridazinilamino, piperidinilpiridazinilamino, alcoxi(C16)piridazinilamino, dialquil(C1-6)aminopiridazinilamino, bis[alquil(C1-6)piridazinil]-amino, benzofurilalquil(C16)amino, tienilalquil(C1-6)amino, indolilalquil(C1-6)amino, alquil(C1-6)pirazolilalquil(C1-6)amino, [dialquil(C1
    6)](halo)pirazolilalquil(C1-6)amino, dialquil(C1-6)isoxazolilalquil(C1-6)amino, tiazolilalquil(C1-6)amino, imidazolilalquil(C1-6)amino, alquil(C1-6)imidazolilalquil(C1-6)amino, piridinilalquil(C1-6)amino, alquil(C16)piridinilalquil(C1-6)amino, N-[alquil(C1-6)]-N-[piridinilalquil(C1-6)]amino, N-[dihidroxialquil(C1-6)]-N[piridinilalquil(C1-6)]amino, N-[alquil(C1-6)piridinilalquil(C1-6)]-N-[dihidroxialquil(C1-6)]amino, aminoalquilo(C15 6), alquil(C1-6)aminoalquilo(C1-6), dialquil(C1-6)aminoalquilo(C1-6), piridinilaminoalquilo(C1-6), N-[alquil(C26)carbonil]-N-[alquil(C1-6)piridinilalquil(C1-6)]amino, dialquil(C1-6)aminoalquil(C1-6)carbonilamino, cicloalquil(C3-7)carbonilamino, alquil(C1-6)piperidinilcarbonilamino, alquil(C1-6)imidazolilcarbonilamino, formilo, alquil(C2-6)carbonilo, alquil(C1-6)piperidinilaminocarbonilo, N-[alquil(C1-6)]-N-[alquil(C16)piperidinil]aminocarbonilo, piperidinilalquil(C1-6)aminocarbonilo, alquil(C1-6)piperazinilcarbonilo, alquil(C1
    10 6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alcoxi(C2-6)carboniloxi o tetraalquil(C1-6)dioxaborolanilo; y
    R44 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6,
  5. 6. Compuesto según la reivindicación 1, representado por la fórmula (IIE), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
    imagen1
    15 en la que
    R13 es según se define en la reivindicación 2,
  6. 7.
    Compuesto de fórmula (I) según se define en la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para uso en terapia.
  7. 8.
    Compuesto de formula (I) según se define en la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos
    20 farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento y/o prevención de un trastorno para el cual está indicada la administración de un inhibidor selectivo de PK13,
  8. 9. Compuesto de formula (I) según se define en la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad inflamatoria, autoinmunitaria, cardiovascular, neurodegenerativa, metabólica, oncológica, nociceptiva u
    25 oftálmica.
  9. 10.
    Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según se define en la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  10. 11.
    Uso de un compuesto de fórmula (I) según se define en la reivindicación 1, o una de sus sales o
    30 solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de un trastorno para el cual está indicada la administración de un inhibidor selectivo de PK13,
  11. 12. Uso de un compuesto de fórmula (I) según se define en la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad inflamatoria, autoinmunitaria, cardiovascular, neurodegenerativa,
    35 metabólica, oncológica, nociceptiva u oftálmica.
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