BR112021010453A2 - Composto, e, composição farmacêutica - Google Patents

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Xifu Liang
Mogens Larsen
Mark Andrews
Alan Stuart JESSIMAN
Mia Nørreskov Burhardt
Patrick Stephen Johnson
Peter Andersen
Lars Jørgensen
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Abstract

COMPOSTO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A presente invenção se refere a um composto de acordo com a fórmula I (I) e sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dele. A invenção se refere ainda aos compostos mencionados para uso em terapia, a composições farmacêuticas compreendendo os compostos mencionados, a métodos de tratamento de doenças, por exemplo, doenças dérmicas, com os compostos mencionados, e ao uso dos compostos mencionados na fabricação de medicamentos.

Description

1 / 393 COMPOSTO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] Esta invenção refere-se a novas anilidas de aminoácidos e seus derivados, aos referidos compostos para utilização em terapia e a composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] IL-17 (também conhecida como IL-17A ou CTLA8) é uma citocina pró-inflamatória envolvida na defesa antimicrobiana em superfícies epiteliais. IL-17 é composta por duas subunidades IL-17A unidas covalentemente (IL-17AA) com uma massa aproximada de 32 kDa e sinais através de um receptor que compreende as subunidades IL17RA e IL17RC. Este receptor é predominantemente expresso em células epiteliais e mesenquimais. O receptor IL17RA/IL17RC também é usado pelas variantes IL-17 IL-17AF e IL-17FF, que são agonistas parciais sucessivamente mais fracas neste receptor (Monin, L., Gaffen, SL; 2018, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 10. doi: 10.1101/cshperspect.a028522). Crucial para a sinalização é o conjunto de complexos de sinalização contendo a proteína multifuncional ACT1/CIKS, que por sua vez pode recrutar TRAF e outras proteínas.
[003] Por meio desses complexos de sinalização, IL-17 induz citocinas, quimiocinas, peptídeos antimicrobianos e fatores de crescimento por meio da ativação do fator de transcrição NFkB ou por meio de vias dependentes de MAP quinase (por exemplo, IL-6, IL-8, CXCL1, CXCL2, CXCL5, CCL20, G- CSF, BD4) e estabiliza os mRNAs de certas citocinas inflamatórias, como CXCL1. Isso leva à amplificação de seus efeitos. Além disso, IL-17 atua em conjunto com IL-1beta, IL-22 e IFNgamma (Amatya, N. et al., Trends in Immunology, 2017, 38, 310-322. Doi:
10.1016/j.it.2017.01.006; Onishi, R.M., Gaffen, S.L. Immunology, 2010, 129, 311–321. doi:10.1111/j.1365-2567.2009.03240.x).
2 / 393
[004] IL-17 é secretada por uma variedade de células imunológicas, como células Th17 helper, células citotóxicas Tc17, células inatas ILC3, células NKT, células TCRbeta + naturais e células gama-deltaT (Monin, L., Gaffen, SL; 2018 , Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 10. doi:
10.1101/cshperspect.a028522). Níveis aumentados de IL-17 que provocam doenças são observados em várias doenças autoimunes, como psoríase, espondilite anquilosante, espondiloartrite e artrite psoriática. Outras doenças em que a desregulação de IL-17 é observada são artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, asma, doença inflamatória intestinal, uveíte autoimune, esclerose múltipla e certos tipos de câncer (Gaffen, S.L. et al., Nat Rev Immunol., 2014, 14, 585–600. doi:10.1038/nri3707; Monin, L., Gaffen, S.L.; 2018, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 10. doi:
10.1101/cshperspect.a028522). Portanto, a IL-17 é um alvo terapêutico significativo.
[005] Anticorpos terapêuticos neutralizantes contra IL-17A (secucinumabe, ixecizumabe) ou receptor IL17RA (brodalumabe) demonstraram alta eficácia no tratamento da psoríase, espondilite anquilosante e artrite psoriática. Esses anticorpos têm meia-vida longa no corpo.
[006] Embora vários anticorpos contra IL-17A ou IL-17RA sejam aprovados, apenas alguns poucos moduladores de IL-17 disponíveis oralmente são conhecidos.
[007] WO2013116682 divulga Compostos Macrocíclicos para Modulação de IL-17; WO2014066726 divulga Compostos para Modulação de IL-17; WO2018229079 divulga Compostos para Modulação de IL-17; WO2019223718 divulga Compostos para Modulação de IL-17; WO2019138017 divulga Composto para Modulação de IL-17; Scientific Reports (2016) 6, 30859 divulga Antagonistas Macrocíclicos de IL-17A.
[008] Leslie Dakin, 12º Curso Suíço de Química Medicinal, Leysin,
3 / 393 09-14 de outubro de 2016, divulga 'Identificação de Hit, elucidação do sítio de ligação e projeto de estrutura guiada de novos antagonistas macrocíclicos de IL-17A'.
[009] Os moduladores de IL-17 de pequenas moléculas altamente eficazes, disponíveis oralmente, que se ligam a IL-17 para diminuir a sua capacidade funcional para ativar o complexo receptor de IL-17, podem ter várias vantagens em comparação com os anticorpos monoclonais. A administração oral e o regime de tratamento flexível podem ser dois aspectos significativos em favor da conveniência do paciente e os compostos podem exibir segurança melhorada devido à possibilidade de retirada mais rápida do medicamento caso ocorram eventos adversos.
[0010] Portanto, há uma necessidade contínua de desenvolver moduladores de moléculas pequenas de IL-17, particularmente pequenas moléculas adequadas para administração oral.
[0011] Além disso, alguns pacientes podem ser tratados por aplicação tópica de moduladores de pequenas moléculas de IL-17. Isso pode ser particularmente adequado para pacientes com lesões de pele que são facilmente acessíveis e limitadas na área de superfície corporal. O tratamento tópico também pode ser prescrito para certos pacientes que poderiam se beneficiar de evitar a modulação sistêmica da via da IL-17, por exemplo, quando submetidos a tratamento para infecções ou problemas gastrointestinais.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0012] Os inventores descobriram surpreendentemente que os novos compostos da presente invenção exibem efeito modulador na via de sinalização de IL-17.
[0013] Os compostos da presente invenção podem ter propriedades vantajosas, tais como elevada estabilidade metabólica e/ou propriedades de permeabilidade da membrana que os tornam adequados para administração
4 / 393 oral. Outros compostos da presente invenção podem ter propriedades vantajosas para terapia tópica local, como alta permeabilidade da pele e alta instabilidade metabólica.
[0014] Os compostos da presente invenção podem ser benéficos na prevenção, tratamento ou melhoria de uma variedade de doenças que envolvem a regulação positiva ou a desregulação de IL-17, tais como, por exemplo, psoríase, espondilite anquilosante e artrite psoriática.
[0015] Desta forma, a presente invenção se refere a um composto de acordo com a fórmula (I) (I) em que R1 é selecionado do grupo que consiste em heteroaril de 5 ou 6 membros, heteroaril bicíclico de 9 ou 10 membros, fenil, (C1-C6)alcoxi, (C3- C7)cicloalcoxi, (C1-C6)alquil, fenil-(C1-C4)alquil, (C3-C7)cicloalquil, heterocicloalquil de 4-6membros e -NRcRd, em que o referido heteroaril de 5 ou 6 membros, heteroaril bicíclico de 9 ou 10 membros, fenil (C1-C6)alcoxi, (C3-C7)cicloalcoxi, (C1-C6)alquil, fenil-(C1-C4)alquil, (C3-C7)cicloalquil e heterocicloalquil de 4-6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de Ra; Ra representa deutério, halogênio, hidroxi, -NRcRd, (C1- C6)alquil, (C1-C6)alquilcarbonil, (C3-C7)cicloalquil, fenil, heteroaril de 5-6 membros ou, heterocicloalquil de 4-6-membros, em que o referido (C1- C6)alquil, (C1-C6)alquilcarbonil, (C3-C7)cicloalquil, fenil, heteroaril de 5 ou 6 membros ou heterocicloalquil de 4-6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituentes selecionados independentemente a partir de deutério, halogênio, hidroxi, ciano, (C1-C4)alquil, (C3-C7)cicloalquil, (C1- C4)alcoxi, -SO2-(C1-C4)alquil e -NRcRd;
5 / 393
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o referido heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de Rb, em que o referido heteroaril de 5 ou 6 membros pode conter opcionalmente -CO- como um membro do anel e em que, quando o referido heteroaril de 5 membros contém nitrogênio como um átomo do anel, o referido nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de R8; Rb representa deutério, halogênio, ciano, hidroxi, -NRcRd , (C1- C6)alquil, (C1-C6)alcoxi, (C1-C6)alquil-CO-O-(CH2)n- ou (C3-C7)cicloalquil, em que n é 1-4, e em que o referido (C1-C6)alquil, (C1-C6)alcoxi ou (C3- C7)ccicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de deutério, halogênio, ciano, hidroxi, -NRcRd e (C1-C4)alcoxi; Rc e Rd cada um, independentemente, são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e (C1-C6)alquil, ou Rc e Rd juntos formam pirrolidinil ou piperidinil, em que o referido (C1-C6)alquil, pirrolidinil ou piperidinil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano e hidroxi; R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em -L- PO(OH)2 e -CHRgO-(CO-A-NRh)m-CO-A-NRhRi, L é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação ou -CHRgO-, m é 0 ou 1; em que cada -CO-A-NRh- representa independentemente um resíduo de aminoácido, em que o resíduo de aminoácido é selecionado a partir dos aminoácidos naturais na forma D ou L, ou como misturas das formas D e L, e em que o referido resíduo de aminoácido pode ser substituído no grupo α- amino por um substituinte Rh;
6 / 393 Rg, Rh e Ri são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e (C1-C6)alquil; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, deutério, hidróxi e halogênio; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, deutério e halogênio; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em -CHR6R7, (C3-C10)cicloalquil e G, em que os referidos (C3-C10)cicloalquil e G são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre deutério, halogênio, ciano, hidróxi, (C1-C4)alquil e halo(C1-C4)alquil; G representa G1 G2 ou G3 R6 e R7 representam independentemente, cada um, hidrogênio, fenil, (C1-C6)alquil, ou (C3-C7)cicloalquil, em que o referido fenil, (C1- C6)alquil ou (C3-C7)cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionado independentemente a partir de halogênio, ciano, hidróxi e (C1-C4)alquil; desde que pelo menos um dentre R6 e R7 seja diferente de hidrogênio; ou seus sais, solvatos, hidratos ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.
[0016] Em outro aspecto, a invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula geral (I), conforme definido neste documento, juntamente com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável ou carreadores(s) farmaceuticamente aceitável(is), opcionalmente junto com um ou mais outro(s) composto(s)
7 / 393 terapeuticamente ativo(s).
[0017] Em ainda outro aspecto, a invenção se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula I, conforme definido neste documento, para uso em terapia, por exemplo, para uso no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição, cuja doença, distúrbio ou condição seja responsiva à modulação de IL-17, por exemplo, para uso no tratamento de doenças autoimunes.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[0018] O termo "(Ca-Cb)alquil" se destina a indicar um radical de hidrocarboneto obtido quando um átomo de hidrogênio é removido de um hidrocarboneto ramificado ou linear. O referido alquil compreende átomos de carbono (a-b), tais como 1-6, tal como 1-4, tal como 1-3, tal como 2-3 ou tal como 1-2 átomos de carbono. O termo inclui as subclasses de alquil normal (n-alquil), alquil secundário e terciário, como metil, etil, n-propil, isopropil, n- butil, isobutil, sec.-butil, terc-butil, n-pentil, isopentil, neopentil, n-hexil e isohexil.
[0019] Os termos “(Ca-Cb)alquiloxi” e “(Ca-Cb)alcoxi” destinam-se a indicar um radical de fórmula –OR ', em que R' é (Ca-Cb)alquil como indicado neste documento, em que(Ca-Cb) grupo alquil é anexado à fração molecular parental através de um átomo de oxigênio, por exemplo, metoxi(-OCH3), etoxi (-OCH2CH3), n-propoxi, isopropoxi, butoxi terc-butoxi e semelhantes.
[0020] O termo "ciano" destina-se a indicar um grupo -CN ligado à fração molecular parental através do átomo de carbono.
[0021] O termo "(Ca-Cb) cicloalquil" se destina a indicar um radical hidrocarboneto saturado (Ca-Cb) cicloalcano, incluindo radicais policíclicos, tais como radicais bicíclicos ou tricíclicos, incluindo radicais espirocíclicos, compreendendo átomos de carbono a-b, como 3-10 átomos carbonos, tais como 3-8 átomos de carbono, tais como 3-7 átomos de carbono, tais como 3-6
8 / 393 átomos de carbono, tais como 3-5 átomos de carbono ou tais como 3-4 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctanil, adamantil, espiro[2.5]octanil, espiro[2.3]hexanil, biciclo[3,1,0]hexanil, biciclo[4,1,0]heptanil e biciclo[2,2,2]octanil.
[0022] O termo "(Ca-Cb)cicloalcoxi" destina-se a indicar um radical de fórmula –OR ', em que R' é (Ca-Cb)cicloalquil, como indicado neste documento, em que o grupo (Ca-Cb)cicloalquil está anexado à fração molecular parental através de um átomo de oxigênio, por exemplo, ciclopentiloxi ou ciclobutiloxi.
[0023] O termo "halo(Ca-Cb)alquil" destina-se a indicar um grupo (Ca- Cb)lquil, conforme definido neste documento, substituído por um ou mais átomos de halogênio, conforme definido neste documento, por exemplo, flúor ou cloro, tal como difluorometil ou trifluorometil.
[0024] Os termos "halo (Ca-Cb)alquiloxi" e "halo(Ca-Cb)alcoxi" destinam-se a indicar um grupo halo(Ca-Cb)alquil, conforme definido neste documento, que está anexado à fração molecular parental através de um átomo de oxigênio, tais como difluorometoxi ou trifluorometoxi.
[0025] O termo "halogênio" se destina a indicar um substituinte do 7º grupo principal da tabela periódica, como flúor, cloro e bromo.
[0026] O termo "heteroaril de 5 ou 6 membros" destina-se a indicar radicais de anéis heteroaromáticos monocíclicos compreendendo anéis de 5 ou 6 membros que contém de 1-5 átomos de carbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio; como 2-5 átomos de carbono e 1-3 heteroátomos, como 3-5 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos, como 4-5 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, como furanil, imidazolil, isotiazolil, isoxazolil, oxadiazolil, oxazolil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirrolil, quinolil, tetrazolil, tiadiazolil, tiazolil e triazolil. O termo "heteroaril de 5 ou 6 membros" inclui compostos em que um membro do anel é um grupo C(O) ou
9 / 393 carbonil.
[0027] O termo "heteroaril de 5 membros" destina-se a indicar radicais de anel heteroaromático monocíclico de 5 membros que contém de 1- 4 átomos de carbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio; tais como 2-4 átomos de carbono e 1-3 heteroátomos, tais como 3-4 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos, tais como 4 átomos de carbono e 1 heteroátomo selecionado de oxigênio, enxofre e nitrogênio; tais como furanil, imidazolil, isotiazolil, isoxazolil, oxadiazolil, oxazolil, pirazolil, pirrolil, quinolil, tetrazolil, tiadiazolil, tiazolil e triazolil. O termo "heteroaril de 5 membros" inclui compostos em que um membro do anel é um grupo C(O) ou carbonil.
[0028] O termo "heteroaril bicíclico de 9 ou 10 membros" destina-se a indicar radicais heteroaromáticos bicíclicos fundidos compreendendo 9 ou 10 carbonos ou heteroátomos, que por exemplo contêm de 3-9 átomos de carbono e 1-7 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, como 1-5 heteroátomos e 5-9 átomos de carbono, como 1-3 heteroátomos e 7- 9 átomos de carbono, como 1-2 heteroátomos e 8-9 átomos de carbono, como 1 heteroátomo e 8 átomos de carbono, como 1 heteroátomo e 9 átomos de carbono, como 2 heteroátomo e 7 átomos de carbono, como 2 heteroátomo e 8 átomos de carbono. Os referidos radicais heteroaromáticos bicíclicos compreendem um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros fundido a fenil e um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros fundido a outro anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, conforme definido neste documento. O radical heteroaril pode ser conectado à fração molecular parental através de um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio contido em qualquer lugar no interior do grupo heteroaril. Exemplos representativos de heteroaril bicíclico de 9 ou 10 membros incluem, mas não estão limitados a, azaindolil, benzofuranil, benzotiofenil , benzimidazolil, benzooxazolil, benzotiazolil, benzotienil, cinolil, imidazopiridinil, imidazopirimidinil, imidazotiazolil,
10 / 393 indazolil, indolil, isobenzofuranil, isoquinolil, pirrolopirimidinil, tienopiridinil. pirrolo[2,3]piridinil, pirrolo[2,3]piridinil, pirazolo[1,5]piridinil, pirazolo[1,5]piridazinil, imidazo[1,2]pirimidinil, pirrolo[2,3-c]piridinil, pirrolo[2,3-b]piridinil, pirazolo[1,5-a]piridinil, pirazolo[1,5-b]piridazinil, imidazo[1,2-a]pirimidinil.
[0029] O termo (heteroaril de 5 ou 6 membros)-(Ca-Cb)alquil destina- se a indicar um heteroaril de 5 ou 6 membros anexado à fração molecular parental através de um grupo (Ca-Cb)alquil, conforme definido neste documento.
[0030] O termo "heterocicloalquil com membros (a-b)" destina-se a indicar um radical cicloalcano como descrito neste documento, incluindo radicais policíclicos, tais como radicais bicíclicos ou tricíclicos, incluindo radicais espirocíclicos, em que um ou mais átomos de carbono do referido radical cicloalcano são substituídos por heteroátomos, isto é, o heterocicloalquil com membros de a-b compreende de a a b átomos de carbono ou hetero-átomos. Esse heterocicloalquil com membros de a-b pode compreender, por exemplo, 2-9 átomos de carbono e 1-6 heteroátomos selecionados de O, N ou S, tal como 3-8 átomos de carbono e 1-4 heteroátomos, tais como 3-7 átomos de carbono e 1- 3 heteroátomos, tais como 3-6 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos. O radical heterocicloalquil pode ser conectado à fração molecular parental através de um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio contido em qualquer lugar no interior do grupo heterocicloalquil. Exemplos representativos de grupos heterocicloalquil incluem, mas não estão limitados a azepanil, azetidinil, aziridinil, dioxolanil, dioxolil, imidazolidinil, morfolinil, oxetanil, piperazinil, piperidinil, pirrolidinil, tetra-hidrofuranil, tetra-hidropiranil, tietanil, 2,6- diazaspiro[3.3]heptano,
[0031] O termo "(heterocicloalquil com membros de a-b)-(Cc- Cd)alquil" destina-se a indicar um radical heterocicloalquil com membros de
11 / 393 a-b anexado à fração molecular parental através de um (Cc-Cd)grupo alquil, conforme definido neste documento.
[0032] O termo "radical de hidrocarboneto" destina-se a indicar um radical contendo somente átomos de hidrogênio e carbono, pode conter uma ou mais ligações duplas ou triplas de carbono-carbono, e pode compreender frações cíclicas em combinação com frações lineares ou ramificados. O referido hidrocarboneto compreende 1-6 átomos de carbono, por exemplo, 1- 5, por exemplo, 1-4, por exemplo, 1-3, por exemplo, 1-2 átomos de carbono. O termo inclui alquil e cicloalquil como indicado neste documento.
[0033] O termo "hidroxi(Ca-Cb)alquil" destina-se a indicar um (Ca- Cb)grupo alquil, conforme definido acima, substituído por um ou mais hidroxi, por exemplo, hidroximetil, hidroxietil, hidroxipropil.
[0034] O termo "oxo" destina-se a indicar um átomo de oxigênio que é ligado à fração molecular parental através de uma ligação dupla (=O).
[0035] O termo "fenil-(Ca-Cb)alquil" se destina a indicar um grupo fenil anexado a anexado à fração molecular parental através de um (Ca- Cb)alquil grupo, conforme definido neste documento.
[0036] Quando dois ou mais dos termos definidos acima ou semelhantes são usados em combinação, tais como cicloalquilalquil ou fenil- (Ca-Cb)alquil e semelhantes, deve ser entendido que o primeiro radical mencionado é um substituinte no último radical mencionado, onde o ponto de ligação à fração molecular parental está no último radical.
[0037] O grupo C(O) pretende representar um grupo carbonil (C = O).
[0038] Se os substituintes são descritos conforme selecionados, independentemente a partir de um grupo, cada substituinte é selecionado independentemente do outro. Cada substituinte pode, portanto, ser idêntico ou diferente do(s) outro(s) substituinte(s).
[0039] O termo “opcionalmente substituído” significa “não substituído ou substituído” e, portanto, as fórmulas gerais descritas neste
12 / 393 documento englobam compostos contendo o(s) substituinte(s) opcional(ais) especificado(s), assim como compostos que não contêm o(s) substituinte(s) opcional(ais).
[0040] Conforme utilizado neste documento, sempre que um desenho molecular de um substituinte contém uma seta - a seta indica a ligação que liga o substituinte ao restante da molécula.
[0041] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" destina-se a indicar sais preparados pela reação de um composto de fórmula I, que compreende uma fração básica, com um ácido inorgânico ou orgânico adequado, tal como clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, fórmico, acético, 2,2-dicloroacético, adípico, ascórbico, L-aspártico, L-glutâmico, galactárico, lático, maleico, L-málico, ftálico, cítrico, propiônico, benzoico, glutárico, glucônico, D-glucurônico, metanossulfônico, salicílico, ácido succínico, malônico, tartárico, benzenossulfônico, etano-1,2-dissulfônico, 2- hidroxietanossulfônico, ácido toluenossulfônico, sulfâmico ou fumárico. Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula I compreendendo uma fração ácida também podem ser preparados por reação com uma base adequada, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de zinco, hidróxido de bário, amônia ou semelhantes, ou aminas não tóxicas adequadas, tais como alquilaminas inferiores (tais como dietilamina, hidróxido de tetraalquilamônio), hidroxi- alquilaminas inferiores (tais como dietanolamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, trietanolamina, trometamina, deanol), cicloalquilaminas, etileno diamina ou benzilaminas, (tal como benetamina e benzatina), betaína, hidróxido de colina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, 4-(2- hidroxietil)-morfolina, piperazina, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, L- arginina ou L-lisina. Outros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são listados em Berge, S.M.; J. Pharm. Sci .; (1977), 66 (1), 1-19, e Stahl, PH e em Wermuth, CG, Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection e
13 / 393 Use, 2ª edição, Wiley-VCH, 2011, ambos incorporados neste documento por referência
[0042] Por exemplo, quando R8 é -L-PO(OH)2, o grupo de ácido fosfórico pode formar um sal com um cátion monovalente M+ ou cátion divalente Q2+ para formar um grupo selecionado de -L-PO(OH)O-.M+,-L- PO(OH)O-.½Q2+ -L-PO(O-)2,2M+ e -L-PO(O-)2.Q2+.
[0043] O termo 'cátion monovalente' pretende indicar cátions monovalentes, tais como íons de metal alcalino, como por exemplo sódio (Na+), potássio (K+) ou lítio (Li+) ou íons amônio, como por exemplo NH4+, dialquilamônio (NH2((C1-C4)alquil)2)+, trialquilamônio (NH((C1-C4)alquil)3)+, ou tetraalquilamônio (N((C1-C4)alquil)4)+, alquilamônio(H3N(C1-C4)alquil)+ ou hidroxialquilamônio (H3N-hidroxi(C1-C4)alquil)+, as formas protonadas de L-arginina, L-lisina ou as formas protonadas de quaisquer bases farmaceuticamente aceitáveis, tais como aquelas mencionadas acima.
[0044] O termo 'cátion divalente' se destina a indicar cátions divalentes, tais como íons de metais alcalino-terrosos, como cálcio (Ca2+), magnésio (Mg2+) ou bário (Ba2+) ou zinco (Zn2+) .
[0045] O termo "pró-fármaco" pretende indicar compostos que são precursores de fármacos que, mediante a administração, são convertidos no fármaco original in vivo por reações enzimáticas e/ou químicas. Geralmente, o pró-fármaco é menos biologicamente ativo do que seu fármaco parental. O pró-fármaco pode ter propriedades físico-químicas melhoradas em comparação com o fármaco parental, tais como solubilidade aquosa melhorada, facilitando assim a absorção e, consequentemente, a biodisponibilidade do composto original mediante a administração.
[0046] O termo "fármaco parental" ou "composto parental" destina-se a indicar o composto biologicamente ativo que é liberado do pró-fármaco através de processos enzimáticos e/ou químicos seguindo à administração do pró-fármaco. O fármaco parental é frequentemente o material de partida para
14 / 393 a preparação do pró-fármaco correspondente.
[0047] Exemplos de pró-fármacos de acordo com a invenção são pró- fármacos que estão ligados a um nitrogênio ou oxigênio da molécula parental.
[0048] Por exemplo, quando a molécula parental contém um heteroaril de 5 membros contendo nitrogênio substituído com hidrogênio, como um átomo do anel, o referido hidrogênio pode ser substituído por um substituinte selecionado de R8 para formar um pró-fármaco.
[0049] Heteroarilos de 5 membros, como pirrol, imidazol, pirazol, triazol e tetrazol, quando ligados ao lembrete da molécula por meio de um átomo de carbono no anel, são frações que podem conter um átomo de nitrogênio substituído por hidrogênio.
[0050] Em um exemplo R8 é -L-PO(OH)2 e em outra modalidade R8 é -CHRgO-(CO-A-NRh)m-CO-A-NRhRi, em que L é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação ou -CHRgO-, m é 0 ou 1; e cada -CO-A-NRh- representa independentemente um resíduo de aminoácido em que o resíduo de aminoácido é selecionado a partir de resíduos de aminoácido naturais na forma D ou L ou como misturas das formas D e L, em que o referido resíduo de aminoácido pode estar substituído no grupo α-amino com um substituinteRh; e Rg, Rh e Ri são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e (C1-C6)alquil.
[0051] Tal como utilizado neste documento, "resíduos de aminoácidos naturais" significa qualquer um dos 20 resíduos de aminoácidos naturais (exceto uma prolina) na forma D ou L ou como misturas das formas D e L
[0052] -CO-A-NRh- pode, assim, representar qualquer um dos seguintes resíduos de aminoácidos: -CO-CH2-NRh-,
15 / 393 -CO-CH(CH3)-NRh-, -CO-CH(CH2OH)-NRh-, -CO-CH(CH2SH)-NRh-, -CO-CH(CH(CH3)(OH))-NRh-, -CO-CH(CH(CH3)2)-NRh-, -CO-CH(CH2CH(CH3)2)-NRh-, -CO-CH(CH(CH3)(CH2CH3))-NRh-, -CO-CH(CH2CH2-S-CH3)-NRh- , -CO-CH(CH2-phenyl)-NRh-, -CO-CH(CH2(4-hidroxifenil)-NRh-, -CO-CH(CH2-COOH)-NRh-, -CO-CH(CH2-CH2-COOH)-NRh-, -CO-CH(CH2-CH2-CONH2)-NRh-, -CO-CH(CH2-CONH2)-NRh-, -CO-CH((CH2)4 –NH2)-NRh-, -CO-CH((CH2)3 –NH-C(NH)(NH2))-NRh-, -CO-CH-(CH2 –(4-imidazolil))-NRh-, e -CO-CH-(CH2 –(3-indolil))-NRh em que Rh é definido como acima.
[0053] Em outro exemplo, a molécula parental contém um grupo OH como um substituinte e o hidrogênio no referido substituinte OH é substituído por um substituinte selecionado de R8 para formar um pró-fármaco.
[0054] O termo "solvato" destina-se a indicar uma espécie formada pela interação entre um composto, por exemplo, um composto da fórmula I e um solvente, por exemplo, álcool, glicerol ou água, em que as referidas espécies estão em uma forma cristalina. Quando a água é o solvente, as referidas espécies são referidas como um hidrato.
[0055] O termo "tratamento" como utilizado neste documento significa a administração e cuidados de um paciente com a finalidade de
16 / 393 combater uma doença, distúrbio ou condição. O termo destina-se a incluir o retardo da progressão da doença, distúrbio ou condição, melhoria, alívio ou melhora dos sintomas e complicações, e/ou a cura ou a eliminação da doença, distúrbio ou condição. O termo pode também incluir a prevenção da doença, em que a prevenção deve ser entendida como a administração e tratamento de um paciente com a finalidade de combater a doença, condição ou distúrbio e inclui a administração dos compostos ativos para prevenir o surgimento dos sintomas ou complicações. Não obstante, tratamentos profilático (preventivo) e terapêuticos (curativos) são dois aspectos distintos.
[0056] Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patentes e patentes, citados neste documento por meio deste são incorporados para referência na sua totalidade, e a medida que cada referência seja individualmente e especificamente indicada para ser incorporada por referência, independentemente de qualquer incorporação fornecida separadamente de documentos específicos feita em outro lugar que não neste documento. Modalidades da invenção
[0057] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto de fórmula geral (I) conforme definido acima, em que R1 é selecionado a partir de heteroaril de 5 membros, heteroaril bicíclico de 9 membros, (C3- C7)cicloalquil, heterocicloalquil de 4-6 membros, (C1-C6)alquil e (C1- C6)alcoxi, em que o referido heteroaril de 5 membros, heteroaril bicíclico de 9 membros, (C3-C7)cicloalquil, heterocicloalquil de 4-6 membros, (C1-C6)alquil e (C1-C6)alcoxi é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Ra.
[0058] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto de fórmula geral (I) conforme definido acima, em que R2 é selecionado a partir de pirazolil ou imidazolil, em que o referido pirazolil ou imidazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente
17 / 393 selecionados Rb.
[0059] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um pró-fármaco de um composto de fórmula geral (I) conforme definido acima.
[0060] Em uma modalidade, R2 no pró-fármaco é selecionado de pirazolil ou imidazolil, em que o referido pirazolil ou imidazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Rb.
[0061] Em uma modalidade, R2 no pró-fármaco é selecionado de pirazolil ou imidazolil, em que um átomo de anel de nitrogênio do referido pirazolil ou imidazolil é substituído por R8 e outros átomos do anel do referido pirazolil ou imidazolil são substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados de Rb.
[0062] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula geral (I) conforme definido acima, em que R5 é selecionado de ciclohexil, cicloheptil, ciclooctanil, adamantil, espiro[2.5]octanil, espiro[2.3]hexanil, biciclo[3,1,0]hexanil, biciclo[4,1,0]heptanil e biciclo[2,2,2]octanil, em que o referido ciclohexil, cicloheptil, ciclooctanil, adamantil, espiro[2.5]octanil, espiro[2.3]hexanil, biciclo[3,1,0]hexanil, biciclo[4,1,0]heptanil e biciclo[2,2,2]octanil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de deutério, halogênio, ciano, hidroxi, (C1-C4)alquil e halo(C1-C4)alquil.
[0063] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula geral (I) conforme definido acima, em que R5 é selecionado a partir de G, em que G representa G1a , G2a , G3a ou
18 / 393 G3b em que o referido G é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre deutério, halogênio, ciano, hidróxi, (C1-C4)alquil e halo(C1-C4)alquil.
[0064] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto de fórmula geral (I) conforme definido acima, em que R5 é selecionado de - CHR6R7, e em que R6 e R7 cada um independentemente representa hidrogênio, fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, metil ou etil, em que o referido fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, metil ou etil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre halogênio, ciano, (C1-C4)alquil; desde que pelo um dentre R6 e R7 seja diferente de hidrogênio.
[0065] Em uma outra modalidade, a invenção se refere a um composto de fórmula geral (I) conforme definido acima, em que R5 é selecionado de -CHR6R7, e em que R6 e R7 cada um independentemente representa C3-7cicloalquil, em que o referido C3-7cicloalquil seja opcialmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ciano, (C1-C4)alquil.
[0066] Em outra modalidade, a invenção se refere a um composto de fórmula geral (I) conforme definido acima, em que R5 é selecionado de - CHR6R7, e em que R6 e R7 cada um independentemente representa ciclopropil, em que o referido ciclopropil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionado de halogênio, ciano, (C1-C4)alkyl.
[0067] Em uma ou mais modalidades da presente invenção, os compostos da fórmula geral I têm um valor (EC50) no ensaio de liberação de
19 / 393 IL-8 inferior a 1 micromolar ou inferior a 100 nanomolar.
[0068] Os compostos da fórmula I podem ser obtidos na forma cristalina quer diretamente por concentração a partir de um solvente orgânico, ou por cristalização ou recristalização a partir de um solvente orgânico ou mistura do referido solvente e um cossolvente que pode ser orgânico ou inorgânico como água. Os cristais podem ser isolados sob uma forma essencialmente sem solvente ou como um solvato, tal como um hidrato. A invenção engloba todas as formas cristalinas, tais como polimorfos e pseudopolimorfos e também suas misturas.
[0069] Compostos da fórmula I compreendem átomos de carbono substituídos (quiral) assimetricamente, o que gera a existência de formas isoméricas, por exemplo, enantiômeros e, possivelmente, diastereômeros. A presente invenção refere-se a todos esses isômeros, quer sob a forma opcionalmente pura quer como suas misturas (por exemplo, misturas racêmicas ou misturas óticas parcialmente purificadas). As formas estereoisoméricas puras dos compostos e os intermediários desta invenção podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. As várias formas isoméricas podem ser separadas por métodos de separação física, tais como cristalização seletiva e técnicas cromatográficas, por exemplo cromatografia líquida de alta pressão utilizando fases estacionárias quirais. Os enantiómeros podem ser separados uns dos outros por cristalização seletiva dos seus sais diastereoméricos que podem ser formados com aminas opticamente ativas ou com ácidos opticamente ativos. Os compostos purificados opticamente podem subsequentemente ser liberados dos referidos sais diastereoméricos purificados. Os enantiômeros também podem ser resolvidos pela formação de derivados diastereoméricos. Alternativamente, os enantiômeros podem ser separados por técnicas cromatográficas utilizando fases estacionárias quirais. As formas estereoisoméricas puras também podem ser derivadas das formas
20 / 393 estereoisoméricas puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, desde que a reação ocorra estereo-selectivamente ou estereo-especificamente. De preferência, se for desejado um estereoisômero específico, o referido composto será sintetizado por métodos de preparação estereosseletivos ou estereo-específicos. Estes métodos empregarão vantajosamente materiais de partida quirais puros.
[0070] Além disso, quando uma ligação dupla ou um sistema de anel total ou parcialmente saturado está presente na molécula, podem ser formados isômeros geométricos. Qualquer isômero geométrico, como isômeros geométricos separados, puros ou parcialmente purificados ou suas misturas estão incluídos no escopo da invenção.
[0071] Nos compostos da Fórmula geral I, os átomos podem exibir suas abundâncias isotópicas naturais, ou um ou mais dos átomos podem ser enriquecidos artificialmente em um isótopo particular com o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa encontrado na natureza. A presente invenção inclui todas as variações isotópicas adequadas dos compostos de Fórmula geral I. Por exemplo, diferentes formas isotópicas de hidrogênio incluem 1H, 2 H e 3H, diferentes formas isotópicas de carbono incluem 12 C, 13 C e 14 C e 14 15 diferentes formas isotópicas de nitrogênio incluem N e N. O enriquecimento com deutério (2H) pode, por exemplo, aumentar a meia-vida in vivo ou reduzir os regimes de dosagem, ou pode fornecer um composto útil como padrão para a caracterização de amostras biológicas. Os compostos isotopicamente enriquecidos na fórmula geral I podem ser preparados por técnicas convencionais bem conhecidas por um versado na técnica, ou por processos análogos aos descritos nos processos gerais e exemplos descritos neste documento, utilizando reagentes e/ou intermediários enriquecidos em isotopicamente adequados.
[0072] Alguns compostos têm menor solubilidade aquosa, o que pode
21 / 393 afetar a absorção e, consequentemente, a biodisponibilidade dos compostos. Esses compostos podem ser administrados vantajosamente na forma de pró- fármacos, melhorando a solubilidade aquosa do composto original. Tais pró- drogas que, mediante a administração, são convertidas em seus compostos parentais podem ser menos ativos in vitro em comparação com seus compostos parentais, mas por causa da solubilidade aquosa melhorada, que facilita a absorção e, consequentemente, a biodisponibilidade dos compostos originais mediante a administração, tais pró-drogas têm atividade in vivo melhorada em comparação com seus compostos parentais.
[0073] Os pró-fármacos dos compostos da fórmula (I) fazem parte da invenção reivindicada.
[0074] Os solvatos e hidratos fazem parte da invenção reivindicada.
[0075] Os compostos da presente invenção podem ser úteis para prevenir, tratar ou melhorar qualquer das seguintes doenças: psoríase, espondilite anquilosante, espondiloartrite ou artrite psoriática, líquen plano, nefrite lúpica, síndrome de Sjögren, acne, vitiligo, alopecia areata, ictiose, e doenças hepáticas crônicas, gota, osteoartrite, SLE (além de LN e DLE), esclerose múltipla, psoríase em placas, psoríase pustulosa, artrite psoriásica, artrite reumatoide, pitiríase rubra pilaris, pioderma gangrenoso, hidritema pustulosa, lúpus eritematoso discoide, rosácea papulopustolar, dermatite atópica, ictiose, penfigoide bolhoso, esclerodermia, artrite reumatoide, tendinopatia, feridas crônicas e câncer.
[0076] Em uma modalidade, a invenção se refere ao uso de um composto de fórmula geral (I) como definido acima, na fabricação de um medicamento para a profilaxia, tratamento ou melhoria de qualquer uma das seguintes doenças: psoríase, espondilite anquilosante, espondiloartrite ou psoriática artrite, líquen plano, nefrite lúpica, síndrome de Sjögren, acne, vitiligo, alopecia areata, ictiose, doenças hepáticas agudas e crônicas, gota, osteoartrite, SLE (além de LN e DLE), esclerose múltipla, psoríase em placas,
22 / 393 psoríase pustulosa, artrite psoriásica, artrite reumatóide, pitiríase rubra pilar, pioderma gangrenoso, hidradenite supurativa, lúpus eritematoso discoide, rosácea papulopustolar, dermatite atópica, ictiose, penfigoide bolhoso, esclerodermia, artrite reumatoide, tendinopatia, feridas crônicas e câncer.
[0077] Em uma modalidade, a invenção se refere ao uso de um composto de fórmula geral (I) conforme definido acima, na fabricação de um medicamento para a profilaxia, tratamento ou melhoria de doenças autoimunes, tais como psoríase, espondilite anquilosante, espondiloartrite ou artrite psoriática.
[0078] Em uma modalidade, a invenção se refere a um método de prevenção, tratamento ou melhoria de doenças autoimunes, tais como artrite psoriática, líquen plano, nefrite lúpica, síndrome de Sjögren, acne, vitiligo, alopecia areata, ictiose, doenças hepáticas agudas e crônicas, gota, osteoartrite, SLE (além de LN e DLE), esclerose múltipla, psoríase em placas, psoríase pustulosa, artrite psoriática, artrite reumatoide, pitiríase rubra pilar, pioderma gangrenoso, hidradenite supurativa, lúpus eritematoso discoide, rosácea papulopustular, dermatite atópica, ictiose, penfigoide bolhoso, esclerodermia, artrite reumatóide, tendinopatia, feridas crônicas e câncer, sendo que o método compreende a administração a uma pessoa que sofre de pelo menos uma das referidas doenças uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de acordo com a fórmula geral (I), opcionalmente junto com um carreador farmaceuticamente aceitável, ou um ou mais excipientes, opcionalmente em combinação com outros compostos terapeuticamente ativos.
[0079] Em uma modalidade, a invenção se refere a um método de prevenção, tratamento ou melhoria de doenças autoimunes, tais como psoríase, espondilite anquilosante, espondiloartrite ou artrite psoriática, sendo que o método compreende a administração a uma pessoa que sofre de pelo menos uma das referidas doenças uma quantidade eficaz de um ou mais
23 / 393 compostos, de acordo com a fórmula geral (I), opcionalmente junto com um carreador farmaceuticamente aceitável, ou um ou mais excipientes, opcionalmente em combinação com outros compostos terapeuticamente ativos.
[0080] Além de serem úteis para o tratamento humano, os compostos da presente invenção também podem ser úteis para o tratamento veterinário de animais, incluindo mamíferos, como cavalos, bovinos, ovelhas, porcos, cães e gatos. Composições Farmacêuticas da Invenção
[0081] Para utilização em terapia, os compostos da presente invenção estão tipicamente na forma de uma composição farmacêutica. A invenção refere-se, portanto, a uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I, opcionalmente em conjunto com um ou mais outro(s) composto(s) terapeuticamente ativo(s), em conjunto com um excipiente, veículo ou carreador(es) farmaceuticamente aceitável(is). O excipiente deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não deletério para o receptor.
[0082] Convenientemente, o ingrediente ativo compreende de 0,0001- 99,9% em peso da formulação.
[0083] Na forma de uma unidade de dosagem, o composto pode ser administrado uma ou mais vezes ao dia em intervalos adequados, dependendo sempre, no entanto, da condição do paciente, e de acordo com a prescrição feita pelo médico praticante. Convenientemente, uma unidade de dosagem de uma formulação contém entre 0,001 mg e 1000 mg, de preferência entre 0,01 mg e 300 mg de um composto de fórmula I.
[0084] Uma dosagem adequada do composto da invenção dependerá, inter alia, da idade e condição do paciente, da gravidade da doença a ser tratada e de outros fatores bem conhecidos pelo médico praticante. O composto pode ser administrado oral, parentericamente, topicamente,
24 / 393 transdermicamente ou interdermicamente, e outras vias de acordo com diferentes esquemas de dosagem, por exemplo, diariamente, semanalmente ou com intervalos mensais. Em geral, uma dose única estará na faixa de 0,001 a 400 mg/kg de peso corporal.
[0085] Se o tratamento envolver a administração de outro composto terapeuticamente ativo, é recomendado consultar Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,9ª Ed., JG Hardman e LE Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995, para dosagens úteis dos referidos compostos.
[0086] A administração de um composto da presente invenção com um ou mais outros compostos ativos pode ser concomitantemente ou sequencialmente.
[0087] As formulações incluem, por exemplo, aquelas em uma forma adequada para administração oral, retal, parenteral, transdérmica, intradérmica, oftálmica, tópica, nasal, sublingual ou bucal.
[0088] As formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de unidade de dosagem e podem ser preparadas por, mas não restrito a, quaisquer dentre os métodos bem conhecidos na técnica da farmácia, por exemplo conforme divulgado em Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ed ed., 2005. Todos os métodos incluem a etapa de trazer em associação o ingrediente ativo com o carreador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas por meio de uma ligação uniforme e íntima do ingrediente ativo em associação com um carreador líquido, carreador semissólido ou um carreador sólido finamente dividido, ou combinações destes e em seguida, se necessário, moldando-se o produto no interior da formulação desejada.
[0089] As formulações da presente invenção adequadas para administração oral e bucal podem estar na forma de unidades discretas como cápsulas, sachês, comprimidos, pastilhas ou pastilhas mastigáveis, cada uma contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo.
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[0090] Um comprimido pode ser feito por compressão, moldagem ou liofilização do ingrediente ativo opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos podem ser preparados comprimindo, em uma máquina adequada, o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma forma de escoamento livre; por exemplo, com um lubrificante; um agente desintegrante ou um agente dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando, numa máquina adequada, uma mistura do ingrediente ativo em pó e um carreador adequado. Os comprimidos liofilizados podem ser formados em um secador por congelamento a partir da solução da substância fármaco.
[0091] As formulações adequadas para administração parentérica compreendem convenientemente uma preparação oleosa ou aquosa estéril dos ingredientes ativos, que é de preferência isotônica com o sangue do receptor, por exemplo solução salina isotônica, solução de glicose isotônica ou solução tampão. As formulações lipossomais também são adequadas para administração parenteral.
[0092] As formulações transdérmicas podem estar na forma de um gesso, emplastro, micro agulhas, sistemas de administração de lipossomas ou nanoparticulados ou outras formulações cutâneas aplicadas à pele.
[0093] As formulações adequadas para administração oftálmica podem estar na forma de uma preparação aquosa estéril dos ingredientes ativos. As formulações lipossomais ou sistemas poliméricos biodegradáveis também podem ser usados para apresentar o ingrediente ativo para administração oftálmica.
[0094] As formulações adequadas para administração tópica, tais como administração dérmica, intradérmica ou oftálmica incluem preparações, soluções ou suspensões líquidas ou semissólidas.
[0095] As formulações adequadas para administração nasal ou bucal incluem formulações em pó, auto-propulsoras e spray, como aerossóis e atomizadores.
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MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
[0096] Os compostos da presente invenção podem ser preparados em uma variedade de formas conhecidas para um versado na técnica da síntese. Os compostos da invenção podem, por exemplo, ser preparados utilizando as reações e técnicas descritas abaixo, juntamente com métodos conhecidos na técnica da química orgânica sintética, ou variações das mesmas como apreciado pelos versados na técnica. Os métodos preferenciais incluem, mas não estão limitados àqueles descritos abaixo. As reações são realizadas em solventes apropriados para os reagentes e materiais empregados e adequados para as transformações a serem efetuadas. Além disso, nos métodos sintéticos descritos abaixo, deve ser entendido que todas as condições reacionais propostas, incluindo a escolha do solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração da experiência e procedimentos de trabalho, acima, são escolhidos para serem condições padrão para essa reação, que devem ser prontamente reconhecidas por um versado na técnica. Nem todos os compostos que se enquadram em determinada classe podem ser compatíveis com algumas das condições reacionais exigidas em alguns dos métodos descritos. Tais restrições aos substituintes que são compatíveis com as condições reacionais serão prontamente evidentes para um versado na classe e, métodos alternativos podem ser usados.
[0097] Os compostos da presente invenção ou qualquer intermediário podem ser purificados, se necessário, usando métodos padrão bem conhecidos para um químico organista sintético, por exemplo, métodos descritos em "Purification of Laboratory Chemicals", 6ªed. 2009, W. Amarego e C. Chai, Butterworth-Heinemann.
[0098] Os materiais de partida ou são compostos conhecidos, disponíveis comercialmente, ou podem ser preparados por métodos sintéticos de rotina bem conhecidos por um versado na técnica.
[0099] A menos que indicado ao contrário, os reagentes e solventes
27 / 393 foram usados conforme recebidos dos fornecedores comerciais. Os solventes orgânicos utilizados foram geralmente anidros. As razões de solventes indicadas referem-se a vol:vol, salvo indicação ao contrário. A cromatografia em camada fina foi realizada usando placas Merck 6OF254 de TLC em sílica- gel. A visualização das placas de TLC foi realizada usando luz UV (254 nm) ou por uma técnica de coloração apropriada.
[00100] Os espectros de ressonância magnética nuclear de prótons foram obtidos nas frequências declaradas nos solventes indicados. Tetrametilsilano foi usado como um padrão interno para espectros de prótons. O valor de um multipleto, definido como dupleto (d), tripleto (t), quarteto (q) ou (m) no ponto médio aproximado, é fornecido a menos que uma faixa seja citada. (br) indica um pico amplo, enquanto (s) indica um singuleto.
[00101] Calorimetria de varredura diferencial (DSC): experimentos de DSC foram realizados usando um sistema TA Instruments Q20. Cerca de 2 mg de amostra foram usados para as medições. Uma panela de alumínio foi usada para a análise e foi vedada aplicando pressão com a mão e empurrando cada parte da panela uma contra a outra. A temperatura foi elevada de -10 a 250ºC a 10ºC/min. O nitrogênio foi usado como gás de purga. O ponto de fusão foi determinado como o valor inicial para o evento endotérmico correspondente.
[00102] Difração de raios-X em pó (XRPD): os padrões de XRPD foram coletados com um difratômetro PANalytical X'pert PRO MPD, usando uma radiação incidente de Cu Kα e operando a 45 kV e 40 mA. Os padrões de XRPD foram coletados na faixa de 2 teta de 3 a 45 graus com um tamanho de passo de 0,007°, tempo de contagem de 148,93 s e em geometria de transmissão. No trajeto do feixe incidente, um espelho de multicamadas graduado elipticamente junto a uma máscara fixa de 4 mm, fenda anti- dispersão fixa 1° e fendas de divergência fixas de ½° foram colocados para focalizar os raios X Cu Kα através da amostra e no detector. No trajeto do
28 / 393 feixe difratado, uma longa extensão anti-dispersão foi colocada para minimizar o fundo gerado pelo ar. Além disso, fendas de soller de 0,02 rad foram alocadas nos trajetos do feixe incidente e difratado para minimizar o alargamento da divergência axial.
[00103] A amostra foi colocada em uma folha de 3 μm de espessura, em um estágio de placa de 96 poços de alto rendimento e oscilou na direção X para melhores estatísticas de partículas. Os padrões de difração foram coletados usando um detector PIXel RTMS com comprimento ativo de 3,347° e localizado a 240 mm da amostra.
[00104] Os espectros de massa foram obtidos usando os seguintes métodos. Foi usado o Método 1 de LCMS, a menos que indicado de outra forma. Método LCMS 1: Coluna: Aquisição UPLC HSS T3 1,8 µm; 2,1 x 50 mm Fluxo: 0,7mL/min Temperatura da coluna: 30°C Fases móveis: A: acetato de amônio 10 mM + ácido fórmico 0,1% B: 100% de acetonitrila + 0,1% de ácido fórmico UV: 240-400 nm Volume de injeção: 1 μL Gradiente: Tempo A% B% 0,0 99% 1% 0,5 94% 6% 1,0 94% 6% 2,6 5% 95% 3,8 5% 95% 3,81 99% 1% 4,8 99% 1%
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UPLC (método de entrada): Método XEV de 1 CM MS – método: Pos_50_1000 ou Neg_50_1000 Instrumentos: Waters Acquity UPLC, Waters XEVO G2-XS QTof, Waters PDA (Matriz de fotodiodo) Método LCMS 2: Coluna: Acquity UPLC BEH 1,7 µm; 2,1 x 50 mm Fluxo: 0,7 mL/min Temperatura da coluna: 30°C Fases móveis: A: bicarbonato de amônio 10 mM B: 100% acetonitrila UV: 240-400nm Volume de injeção: 1 μL Gradiente: Tempo A% B% 0,0 min. 99% 1% 0,5 min. 94% 6% 1,0 min. 94% 6% 2,6 min. 5% 95% 3,8 min. 5% 95% 3,81 min. 99% 1% 4,8 min. 99% 1% UPLC (método de entrada): XEV Metode 1 CM_BASIC MS – método: Pos_50_1000 ou Neg_50_1000 Instrumentos: Waters Acquity UPLCWaters, XEVO G2-XS QTof Método 3 de LCMS: Coluna: Waters Aquity UPLC HSS T3 1,8μm, 2,1 x 50 mm.
Temperatura da coluna: 60oC.
UV: PDA 210-400 nm.
Volume de Injeção: 2µL.
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Eluentes: A: Acetato de amônio 10 mM com ácido fórmico a 0,1%. B: Acetonitrila a 100% com ácido fórmico a 0,1%. Gradiente: Tempo A% B% Fluxo (mL/min) 0,0 95 5 1,2 0,9 5 95 1,2 0,91 5 95 1,3 1,2 5 95 1,3 1,21 5 95 1,2 1,4 95 5 1,2 MS: Eletrospray entre ionização positiva e negativa.
Instrumentos: Waters ACQUITY UPLC, Waters SQD, Waters PDA (matriz de fotodiodo) Método 4 de LCMS: Coluna: Waters ACQUITY UPLC BEH 1,7 µm, 2,1 x 50 mm.
Temperatura da coluna: 60oC.
UV: PDA 210-400 nm.
Volume de Injeção: 2µL.
Eluentes: A : Bicarbonato de Amônio a 10 mM B : acetonitrila a 100% Gradiente: Tempo %A %B Fluxo (mL/min) 0,0 95 5 1,2 0,9 5 95 1,2 0,91 5 95 1,3 1,2 5 95 1,3 1,21 5 95 1,2 1,4 95 5 1,2 MS: electrospray positivo ou ionização negativa.
Instrumento: Waters ACQUITY UPLC, Waters QDa (detector
31 / 393 MS), Waters PDA (Matriz de fotodiodo) Método LCMS 5: Os espectros de massa foram obtidos num Waters Quattro micro API/Waters SQD2/Waters Quattro Premier Spectrometer usando ionização por eletrospray e ionização química por pressão atmosférica com a coluna e solventes indicados. Condições básicas de HPLC preparativa: Coluna: XBridge Prep C18 5μm OBD, 19x150 mm Eluentes: formato de amônio (50 mM) / acetonitrilo, 10-100% de acetonitrilo Fluxo: 30 mL/min Condições de HPLC preparativa ácida: Coluna: XTerra® RP-18 5μm OBD, 19x150 mm Eluentes: 0,1% de ácido fórmico em água/acetonitrilo, 10- 100% acetonitrilo Fluxo: 30 mL/min
[00105] As seguintes abreviaturas foram utilizadas: ABPR regulador de contrapressão automatizado AcOH ácido acético Boc terc-butoxicarbonil BOP (Benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato CBz benziloxicarbonil CDI carbonil-diimidazol DABCO 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano DAST (Dietilamino) Trifluoreto de enxofre DEA dietilamina DCC Diciclohexilcarbodiimida DCM diclorometano
32 / 393 DIPEA diisopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfoxida dppf 1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno EDC N-(3-Dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodiimida FA ácido fórmico EtOAc acetato de etila EtOH etanol FMOC fluorenilmetoxicarbonil HATU 3-óxido de hexafluorfosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio HBTU N,N,N′,N′-Tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)hexafluorofosfato de urônio HPLC cromatografia líquida de alta eficiência IPA Álcool isopropílico LCMS cromatografia líquida - espectrometria de massa Me metil MeCN acetontitrila MeOH metanol MHz megahertz NBS N-bromosuccinimida NMP N-metil-2-pirrolidinona NMR ressonância magnética nuclear ppm partes por milhão Prep. Preparação Prep. HPLC preparativa
HPLC PyBOP (Benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfônio hexafluorofosfato SEM 2-(trimetilsilil)etoximetil
33 / 393 SFC cromatografia de fluido supercrítico SM material de partida TBME terc-butil-éter metílico TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TMS trimetilsilil TLC cromatografia de camada fina T3P anidrido de ácido propanofosfônico Métodos Gerais
[00106] Os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com os seguintes métodos e exemplos gerais não limitativos: Esquema 1
[00107] Síntese de um composto de fórmula geral (I), em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos anteriormente e PG representa um grupo de proteção adequado: coupling Reagente reagent de acoplamento solvent solvente Int1 Int2 Int3 deprotection desproteção Int5 coupling Reagente reagent de acoplamento Int4 solvente solvent (I)
[00108] Os compostos da fórmula geral (I) podem ser preparados, como mostrado no Esquema 1. Os compostos da fórmula geral (Int1), que estão comercialmente disponíveis ou são sintetizados em uma forma racêmica ou uma forma enantiomericamente pura, são acoplados com aminas de fórmula geral (Int2), que estão comercialmente disponíveis ou sintetizadas, na presença de um reagente de acoplamento, como HATU, HBTU, CDI, T3P, PyBOP, BOP, DCC ou EDC e na maioria dos casos na presença de uma base, como DIPEA ou trietilamina, em um solvente adequado, como DMF ou
34 / 393 acetonitrila para formar compostos da fórmula (Int3). Os grupos de proteção (PG), tais como Boc, Cbz ou FMOC, em compostos de fórmula geral (Int3) podem ser removidos ou seletivamente removidos por métodos conhecidos dos versados na técnica. Os compostos da fórmula geral (Int4) são acoplados com aminas de fórmula geral (Int5), que estão comercialmente disponíveis ou são sintetizadas, na presença de um reagente de acoplamento, como HATU, HBTU, CDI, T3P, PyBOP, BOP, DCC ou EDC e na maioria dos casos na presença de uma base, como DIPEA ou trietilamina, em solventes adequados, como DMF ou acetonitrila para formar compostos da fórmula geral (I). Quando os compostos da fórmula geral (I) contêm grupos de proteção, esses grupos de proteção podem ser removidos por métodos conhecidos dos versados na técnica. Os compostos racêmicos de fórmula geral (Int3), (Int4) ou (I) podem ser separados por SFC quiral, para obter os enantiômeros S de compostos da fórmula geral (Int3), (Int4) ou (I). Esquema 2
[00109] Síntese de um composto de fórmula (Int1), em que R5 é como definido anteriormente e PG representa um grupo de proteção adequado: Solvente Base HCl/H HCl/H22O
O solvent base solvent solvente Int6 Int7 Int8 Int9 amine protection Proteção de amina alkali hydroxide Hidróxido alcalino HH22O/solvent O/solvente Int10 Int1
[00110] Os compostos da fórmula geral (Int1) podem ser preparados, conforme mostrado no Esquema 2. Os compostos da fórmula (Int6) são reagidos com um composto disponível comercialmente (Int7) na presença de um carbonato alcalino, como carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio em um solvente adequado, como DMSO, DMF ou acetontrila para formar compostos da fórmula (Int8). A hidrólise do composto de fórmula (Int8) pode ser realizada usando HCl aquoso em um solvente
35 / 393 adequado, como THF, para obter compostos da fórmula geral (Int9). As aminas de fórmula (Int9) podem ser protegidas por métodos conhecidos dos versados na técnica. Os ésteres de fórmula (Int10) são facilmente convertidos na Fórmula (Int1) na presença de um hidróxido alcalino, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio. Os compostos racêmicos de fórmula geral (Int10) podem ser separados por SFC quiral, para obter os enantiômeros S de compostos da fórmula geral (Int10). Esquema 3
[00111] Preparação de um composto enantiomericamente puro de fórmula (Int1 '), em que R5 é como definido anteriormente e PG representa um grupo de proteção adequado: R5 O Ph Ph O Ph – R5 O Ni2+/K2CO3/MeOH N O + H Ni Ph N N – H 2N OH N N Int11 O
O Int12
1. HCl/MeOH/H2O
1. HCl/MeOH/H2O; R5 O
2. Proteção de amina
2. Amine protection
PG N OH
H Int1'
[00112] Os compostos da fórmula (Int1 ') podem ser preparados, conforme mostrado no Esquema 3. Os compostos de fórmula (Int11) e um ligante disponível comercialmente são misturados na presença de Ni2+/K2CO3 em um solvente prótico, como metanol, para formar complexos de níquel da fórmula (Int12) (para resolução cinética dinâmica de α-aminoácidos, ver: Angew. Chem.Int. Ed.2015, 54, 12918-12922). Os compostos de fórmula (Int1 ') são preparados por hidrólise de compostos de fórmula (Int12) na presença de HCl aquoso em um solvente prótico adequado, tal como metanol e proteção de funções amino usando, por exemplo, CbzCl ou anidrido Boc. Esquema 4
[00113] Preparação de um composto enantiomericamente puro de
36 / 393 fórmula (Int17) em que PG representa um grupo protetor adequado.
Me3P/THF Int13 Int14 Alkali Hidróxido hydroxide alcalino
1.Proteção
1. Protection of amine; de amina H2O
2.Esterificação;
2. Esterification;
3.Separação;
3. Separation Int16 Int17 HBr/H2O aminede Proteção protection amina; Int15 Int18 Ni2+/K2CO3/MeOH
1.HCl/MeOH/H
1. 2O 2O; HCl/MeOH/H
2.Proteção
2. Amine protection de amina Int19 Int17
[00114] Os compostos de fórmula (Int17) podem ser preparados, conforme mostrado no Esquema 4. O composto de Fórmula (Int13) é preparado de acordo com um procedimento da literatura (J. Org. Chem. 2017, 82, 12849-12856). Os compostos da fórmula (Int14) podem ser formados por reação de álcoois quirais com compostos de fórmula (Int13) sob condições de reação de Mitsunobu (Me3P, DEAD ou DIAD) em um solvente adequado como tolueno (para uma reação de Mitsunobu semelhante, ver: Org. Lett. 2004, 6, 573-576). Os compostos de fórmula (Int14) podem ser tratados com HBr aquoso sob refluxo, dando origem a compostos da fórmula (Int15). Os compostos de fórmula (Int15) podem ser convertidos em ésteres de
37 / 393 aminoácidos N-protegidos que são uma mistura de dois diastereómeros. Os compostos de Fórmula (Int16) podem ser isolados por cromatografia flash em sílica-gel.
[00115] Alternativamente, os compostos de fórmula (Int15) e um ligante disponível comercialmente são misturados na presença de Ni2+/K2CO3 em um solvente prótico, como metanol, para formar complexos de níquel de fórmula (Int19) (para resolução cinética dinâmica de α-aminoácidos , ver: Angew. Chem.Int. Ed.2015, 54, 12918-12922; ver também: esquema 3). Os compostos de fórmula (Int17) podem ser preparados por hidrólise de compostos de fórmula (Int19) na presença de HCl aquoso em um solvente prótico adequado, tal como metanol e, subsequentemente, protegendo a função amino usando, por exemplo, CbzCl ou anidrido Boc.
[00116] Ainda alternativamente, misturas diastereoméricas de fórmula (Int18) podem ser sintetizadas protegendo a função amino de compostos de fórmula (Int15) usando, por exemplo, anidrido CbzCl ou Boc. Esquema 5
[00117] Preparação de compostos de fórmula (Int23) e compostos de fórmula (Int26) em que PG representa um grupo de proteção adequado.
38 / 393 Cs2CO3/DCM phase transfer Catalisador de catalysis transferência de fase
1.1.HCl/THF/H HCl/THF/H 2O 2O Int20
2.2.Proteção amine protection de amina alkali Hidróxido fluorination fluorinação hydroxide alcalino HH2O/solvent 2O/solvente Int21 Int22 Int23 Olefinação Wittig olefination de Wittig alkali Hidróxido ciclopropanação cyclopropanation hydroxide alcalino HH2O/solvent 2O/solvente Int26 Int24 Int25
[00118] Os compostos da fórmula (Int23) e compostos de fórmula (Int26) podem ser preparados, conforme mostrado no Esquema 5. Os compostos de fórmula (Int20) podem ser preparados usando catalisadores de transferência de fase quiral na presença de bases, como hidróxido de césio mono-hidratado, em um solvente adequado, como DCM (referências: 1.PCT Int. Appl., 2006052722, 18 de maio de 2006; 2 Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5347-5350). Hidrólise das bases de Schiff da fórmula (Int20) na presença de HCl aquoso em um solvente adequado, como THF, seguido por funções amino protetoras pode gerar compostos de fórmula (Int21) (para uma síntese alternativa de compostos de fórmula (Int21), ver: Angew. Chem. 1988, 100, 1238-1239). Os compostos de fórmula (Int22) podem ser sintetizados usando um reagente de fluoração, como DAST ou Deoxo Fluor, em um solvente adequado, como DCM. Os ésteres da fórmula (Int22) podem ser facilmente convertidos em compostos de fórmula (Int23) na presença de um hidróxido alcalino, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio.
[00119] Os compostos da fórmula (Int24) podem ser sintetizados por
39 / 393 olefinação de Wittig, por exemplo usando brometo de metiltrifenilfosfônio e uma base adequada, como t-butóxido de potássio, em um solvente adequado, como THF). Os compostos da fórmula (Int25) podem ser feitos pela reação de ciclopropanação de Simmons-Smith (para uma revisão das reações de ciclopropanação de Simmons-Smith, ver: Org. Reac. 2001, 58, 1-415). Esquema 6
[00120] Preparação de um composto de fórmula (Int29), em que R6 e R7 são como definidos anteriormente e PG representa um grupo de proteção adequado: KCN/(NH4)2CO3 NaOH/H2O MeOH/H2O Int27 Int28 Proteção de amina Amine protection Int29
[00121] Os compostos de fórmula (Int29) podem ser preparados conforme mostrado no Esquema 6. A reação de um aldeído com carbonato de amônio e cianeto de potássio, em água e metanol, forma compostos da Fórmula (Int27) (para a reação de Bucherer Bergs, ver: J. Prakt. Chem. 1934, 140, 69; ibid. 291; Chemical Reviews 2017 117 (23), 13757-13809). Os compostos da fórmula (Int28) podem ser preparados por tratamento de compostos de fórmula (Int27) com hidróxidos alcalinos, como hidróxido de potássio em água. Os compostos de fórmula (Int29) podem ser sintetizados protegendo as funções amino usando, por exemplo, CbzCl ou anidrido Boc. Esquema 7
[00122] Síntese de um composto de fórmula geral (III), em que R1, R3, R4, R5 e Rb são como definidos anteriormente e PG 'representa um grupo de proteção adequado:
40 / 393 Int30 Alquilação alkylation (II) Int31 desproteção deprotection (III)
[00123] Os compostos de fórmula geral (III) podem ser preparados conforme mostrado no Esquema 7. Os compostos da fórmula geral (II), que podem ser preparados conforme descrito nos Métodos Gerais, Preparações e Exemplos, podem ser reagidos com um agente alquilante da fórmula geral (Int30), onde PG' é um grupo protetor adequado, tal como terc-butil ou benzil, na presença de uma base adequada, tal como carbonato de césio, num solvente adequado, tal como DMF ou DMSO, para gerar compostos da fórmula geral (Int31). Os grupos de proteção podem, em seguida, ser removidos por métodos conhecidos dos versados na técnica, para gerar compostos da fórmula geral (III). Por exemplo, onde PG' é terc-butil, os compostos podem ser desprotegidos por tratamento com um ácido adequado, tal como TFA ou HCl, em um solvente adequado ou mistura de solventes, tal como DCM, MeOH e/ou dioxano. Quando PG' é benzil, os compostos de fórmula geral (Int31) podem ser desprotegidos usando hidrogenação catalítica, usando um catalisador adequado, como Pd sobre carbono, em um solvente adequado, como EtOAc, MeOH ou iPrOH, sob uma pressão adequada de hidrogênio. Esquema 8
[00124] Preparação de um composto de fórmula (Int36), em que R3, R4, e Rb são como definidos anteriormente, X é um halogênio adequado e PG' representa um grupo protetor adequado:
41 / 393 Formação pyrazole formation de Pirazol Int32 Int33 Int34 Alquilação alkylation redução reduction Int35 Int36 Int30
[00125] Os compostos de fórmula geral (Int36) podem ser sintetizados conforme descrito no Esquema 8. Os compostos da fórmula geral (Int32), que estão comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados de acordo com métodos conhecidos dos versados na técnica, podem ser feitos reagir com uma 1,3-dicetona apropriada para gerar compostos da fórmula geral (Int33). Por exemplo, quando X = Br ou I um composto da fórmula geral (Int32) pode ser reagido com uma 1,3-dicetona apropriada na presença de CuI, prolina e uma base adequada, tal como carbonato de potássio, em um solvente apropriado, tal como DMSO, a uma temperatura elevada, por exemplo 70- 100°C. Alternativamente, quando X = F, um composto da fórmula geral (Int32) pode ser reagido com uma 1,3-dicetona apropriada na presença de uma base adequada, como carbonato de potássio ou césio, em um solvente adequado, como DMF ou DMSO, a uma temperatura elevada, por exemplo 50-100°C.
[00126] Os compostos da fórmula geral (Int33) podem ser convertidos em pirazóis da fórmula geral (Int34) por tratamento com hidrato de hidrazina num solvente adequado, tal como EtOH, a uma temperatura apropriada, por exemplo da temperatura ambiente até 80°C.
[00127] Os compostos de fórmula geral (Int35) podem ser formados por reação de compostos de fórmula geral (Int34) com um agente alquilante de fórmula geral (Int30), onde PG' é um grupo protetor adequado, tal como terc-butil ou benzil, na presença de uma base adequada, como carbonato de césio, em um solvente adequado, como DMF ou DMSO. A redução do grupo
42 / 393 nitro em compostos de fórmula geral (Int35) pode ser realizada por muitos métodos conhecidos dos versados na técnica para gerar anilinas de fórmula geral (Int36). Por exemplo, por hidrogenação catalítica, usando um catalisador adequado, como Pd sobre carbono, em um solvente adequado, como EtOAc, MeOH ou iPrOH, sob uma pressão adequada de hidrogênio. Esquema 9
[00128] Síntese de um composto da fórmula geral (Int31), em que R1, R3, R4, R5 e Rb são conforme definidos anteriormente e PG e PG' representam grupos de proteção adequados: coupling Reagente reagent de acoplamento solvente solvent Int1 Int37 Int36 deprotection desproteção Int5 coupling Solvente reagent de Reagente Int31 desolvent acoplamento Int38
[00129] Alternativamente, os compostos da fórmula geral (Int31) podem ser preparados, conforme mostrado no Esquema 9. Os compostos da fórmula geral (Int1), que estão comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados, são acoplados com aminas da fórmula geral (Int36) na presença de um reagente de acoplamento, como HATU, HBTU, CDI, T3P, PyBOP, BOP, DCC ou EDC, e, na maioria dos casos, na presença de uma base, tal como DIPEA ou trietilamina, em um solvente adequado, tal como DMF ou acetonitrila para formar compostos da fórmula (Int3). Os grupos de proteção (PG), tais como Boc, Cbz ou FMOC, em compostos da fórmula geral (Int37) podem ser removidos ou seletivamente removidos por métodos conhecidos pelos versados na técnica para gerar compostos de fórmula geral (Int38). Os compostos da fórmula geral (Int38) são acoplados a aminas de fórmula geral (Int5), que estão comercialmente disponíveis ou são sintetizadas, na presença
43 / 393 de um reagente de acoplamento, como HATU, HBTU, CDI, T3P, PyBOP, BOP, DCC ou EDC e na maioria dos casos na presença de uma base, como DIPEA ou trietilamina, em solventes adequados, como DMF ou acetonitrila para formar compostos da fórmula geral (Int31). Preparações e exemplos
PREPARAÇÕES Preparação 1
[00130] 2-[[3,5-dimetil-4-(4-nitrofenil)pirazol-1-il]metoxi]etil-trimetil- silano
[00131] K2CO3 (2,12 g, 15,3 mmol) em água (11.5 mL) e Pd(dppf)Cl2 (313 mg, 0,383 mmol) foram adicionados a uma mistura de 2-[[3,5-dimetil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]metoxi]etil-trimetil- silano (WO 2008001076, R.P. Alexander et al.) (2,70 g, 7,66 mmol) e 4- bromonitrobenzeno (1,55 g, 7,66 mmol) em THF (23 mL) e MeOH (3.83 mL). A mistura foi colocada em dois frascos de microondas de 20 mL que foram desgaseificados com argônio durante 10 minutos, tampados e agitados durante 20 minutos a 90°C em um bloco de aquecimento. As reações combinadas foram diluídas com EtOAc (100 mL), lavadas com água (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL), secas (MgSO4) e concentradas in vacuo para gerar um óleo escuro. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, carregado em DCM, eluindo com 0-30% de EtOAc em heptano) para gerar o composto do título (1.89 g, 71%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 – 8.19 (m, 2H), 7.69 – 7.40 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.64 –
3.53 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 0.92 – 0.76 (m, 2H), -0.03 (s, 9H); LCMS (ES): m/z 384.3 [M+H]+, RT = 0.95 min. Preparação 2
44 / 393
[00132] 4-[3,5-dimetil-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazol-4-il]anilina
[00133] 10% Pd/C (188 mg) foi adicionado a uma solução do composto de Preparação 1 (1,88 g, 5,41 mmol) em MeOH (30 mL) e colocado sob hidrogênio à pressão atmosférica. Após 1 hora, o catalisador foi removido por filtração, lavando com MeOH, e o filtrado foi concentrado in vacuo para gerar o composto do título (1,67 g, 97%) como um sólido incolor. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.96 – 6.85 (m, 2H), 6.65 – 6.57 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.59 – 3.48 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 0.83 (dd, J =
8.4, 7.4 Hz, 2H), -0.04 (s, 9H); LCMS (ES): m/z 318.4 [M+H]+, RT = 0.80 min. Preparação 3
[00134] N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-[3,5-dimetil-1-(2- trimetilsililetoximetil)pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butila
[00135] DIPEA (3,07 mL, 2,28 g, 17,6 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de ácido acético (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2- ciclohexil(1,51 g, 5,87 mmol) em DMF (25 mL) seguido por uma amina de Preparação 2 (1,86 g, 5,87 mmol). A mistura foi agitada durante 5 minutos para assegurar a dissolução completa e HATU (2,45 g, 6,46 mmol) foi então adicionado. Após 5 minutos, a temperatura subiu de 22°C para 28 ° C. Após
45 / 393 75 min, a reação foi concentrada até aproximadamente 5 mL in vacuo e o resíduo foi diluído com EtOAc (50 mL), lavado com água (50 mL), 10% de K2CO3 aquosa (50 mL) e salmoura (50 mL), seco (MgSO4) e evaporado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluindo com 0-50% de EtOAc em heptano) para gerar o composto do título como uma espuma amarela (3,03 g, 89%). 1H NMR (300 MHz, Clorofórmio- d) δ 8.11 (s, 1H), 7.69 – 7.49 (m, 2H), 7.23 – 7.17 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.09 – 3.98 (m, 1H), 3.69 – 3.56 (m, 2H), 2.29 (s, 3H),
2.23 (s, 3H), 2.00 – 1.62 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.37 – 1.01 (m, 5H), 0.97 –
0.87 (m, 2H), 0.00 (s, 9H) ); LCMS (ES): m/z 557.7 [M+H]+, RT = 1.02 min. Preparação 4
[00136] Cloridrato de (2S)-2-amino-2-ciclohexil-N-[4-[3,5-dimetil-1- (2-trimetilsililetoximetil)pirazol-4-il]fenil]acetamida HCl
[00137] Foi adicionado N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-[3,5-dimetil-1-(2- trimetilsililetoximetil)-pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-ethil]carbamato de terc- butila a partir da Preparação 3 (2,25 g, 4,04 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 mL) e 4M HCl em dioxano (20 mL, 80 mmol). Após 90 minutos, a reação foi diluída com MeOH (10 mL) e concentrada in vacuo. O resíduo foi tratado com DCM (30 mL) e concentrado in vacuo (duas vezes), depois seco in vacuo para gerar o composto alvo como uma espuma amarela pálida que foi usada sem purificação adicional. LCMS (ES): m/z 457,6 [M+H]+, RT = 0,73 min. Preparação 5
[00138] N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-[3,5-dimetil-1-(2-
46 / 393 trimetilsililetoximetil)pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida HCl
[00139] DIPEA (4,14 mL, 3,13 g, 24,2 mmol) foi adicionado a uma solução do composto da Preparação 4 (4,04 mmol) em DMF (20 mL). A solução amarela foi resfriada em um banho de gelo e ácido 2-metilpirazol-3- carboxílico (612 mg, 4,85 mmol) foi adicionado seguido por HATU (2,0 g, 5,25 mmol). Após o término da reação exotérmica inicial, o banho de gelo foi removido. A solução amarela foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e depois vertida numa mistura de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (25 mL) e água (200 mL). Este foi extraído com EtOAc (2 x 150 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas (Na2SO4) e evaporadas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluindo com DCM/MeOH 99:1 para DCM/MeOH 98:2) para gerar o composto do título (2,06 g, 86%) como um sólido vermelho pálido. 1H NMR (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 8.06 (s, 1H),
7.66 – 7.53 (m, 2H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.26 – 7.19 (m, 2H), 6.84 (d, J =
8.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H),
4.17 (s, 3H), 3.70 – 3.58 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.12 – 1.63 (m, 6H), 1.42 – 1.06 (m, 5H), 0.99 – 0.86 (m, 2H), 0.00 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 565.7 [M+H]+, RT = 0.93 min. Preparação 6
[00140] (4,4-difluorociclohexil) 4-metilbenzenossulfonato
47 / 393
[00141] 4,4-Difluorociclohexanol (300 mg 2,20 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e cloreto de tosil (840 mg, 4,41 mmol) e piridina (0,71 mL, 700 mg, 8,81 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante o fim de semana, em seguida, suprimida pela adição de 1N HCl e extraída com DCM (x2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e, em seguida, secas, Na2SO4), filtradas e evaporadas em dicalite. A purificação por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluindo com 0-25% de EtOAc em heptano) gerou o composto do título (508 mg, 79%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 – 7.67 (m, 2H), 7.63 – 7.34 (m, 2H), 4.94 – 4.53 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.04 – 1.84 (m, 4H), 1.83 – 1.64 (m, 4H). Preparação 7
[00142] 2-(benzidrilideneamino)-2-(4,4-difluorociclohexil)acetato de etila
[00143] O composto da Preparação 6 (500 mg, 1,72 mmol) e 2- (benzidrilidenoamino)acetato de etila (460 mg, 1,72 mmol) foram dissolvidos em tolueno (4 mL) e a mistura foi desgaseificada com árgon durante 2 minutos. LiHMDS (2,1 mL 2,1 mmol) foi adicionado lentamente, o frasco foi tampado e a reação foi agitada a 100°C durante 16 h. Após resfriamente até a
48 / 393 temperatura ambiente, foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc (x2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas em sílica. A purificação por cromatografia em coluna (sílica gel, eluindo com 0-25% de EtOAc em heptano) gerou o composto do título (528 mg, 80%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 – 7.31 (m, 8H), 7.22 – 7.03 (m, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.22 – 1.62 (m, 6H), 1.62 – 1.32 (m, 2H), 1.26 – 1.16 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z
386.5 [M+H]+, RT = 0.97 min Preparação 8
[00144] Níquel (2S)-2-[(E)-[[2-[(2S)-1-benzilpirrolidina-2-carbonil] azanidilfenil]-fenil-metileno]amino]-2-(4,4-difluorociclohexil)acetato
[00145] O composto da Preparação 7 (500 mg, 1,30 mmol) foi dissolvido em éter dietílico (5 mL) e foi adicionado 1N HCl (5 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e, em seguida, NaOH 4N foi adicionado até o pH ser 12-13. A mistura de reação foi agitada a 50°C durante 3 h e , em seguida, resfriada até a temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. Foi adicionado 4N HCl à mistura de reação até o pH atingir 5-6 e um precipitado começar a aparecer. Após 10 minutos, a mistura de reação foi filtrada, lavada com água e seca por congelamento durante o fim de semana para gerar o aminoácido (184 mg) como um sólido.
[00146] O aminoácido bruto foi combinado com (2S)-N-(2-
49 / 393 benzoilfenil)-1-benzil-pirrolidina-2-carboxamida (537 mg, 1,40 mmol), hidrato de acetato de níquel (II) (236 mg, 1,21 mmol), K2CO3 (515 mg, 3,73 mmol) e MeOH (6 mL) em um frasco de microondas de 20 mL. O frasco foi tapado e a mistura de reação foi agitada durante 16 horas a 55°C. A mistura de reação foi, em seguida, agitada a 60°C durante mais 24 horas. Após o resfriamento, foi adicionada água à reação e a mistura foi extraída com DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram evaporadas à secura e retomadas em MTBE (20 mL). Foi observada precipitação de um sólido laranja. A mistura foi agitada durante 10 minutos, o precipitado foi filtrado, lavado com MTBE e liofilizado durante 16 horas para gerar o composto do título (460 mg, 58%) como um sólido laranja. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 – 8,30 (m, 2H), 8,10 (dd, J = 8,8, 1,1 Hz, 1H), 7,68 – 7,43 (m, 4H), 7,41 – 7,26 (m, 3H), 7,17 – 7,04 (m, 2H), 6,67 (ddd, J = 8,1, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,76 (br s, 1H), 3,65 – 3,51 (m, 2H), 3,48 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,23 – 3,09 (m, 1H), 2,50 - 2,40 (m, 3H, parcialmente obscurecido pelo sinal de DMSO), 2,36 – 1,76 (m, 5H), 1,74 – 1,22 (m, 4H), 0,63 (br d, J = 9,7 Hz, 1H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 616,6, 618,6 [M+H]+, RT = 0,80 min. Preparação 9
[00147] Ácido (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4,4- difluorociclohexil)acético
[00148] O composto da Preparação 8 (450 mg, 0,730 mmol) foi retomado em MeOH (10 mL) e 4N HCl (2 mL). A reação foi agitada a 60°C
50 / 393 durante 1 hora, tempo durante o qual a solução vermelho escuro/laranja tornou-se verde. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a solução foi basificada a pH 12 com NaOH 2N e extraída com TBME (x3) para remover o subproduto de benzofenona. À solução básica do aminoácido foi adicionado anidrido de Boc (474 mg, 2,17 mmol) dissolvido em THF (5 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, cuidadosamente acidificada com 2N HCl e extraída com DCM (x2). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas in vacuo para gerar o título do composto (161 mg, 76%). LCMS (MÉTODO 3) (ES-): m/z 292,4 [M-H]-, RT = 0,65 min. Preparação 10
[00149] 2-(benzidrilidenoamino)propanodioato de dimetil
[00150] Uma mistura de benzofenona (25,0 g, 138 mmol) e cloridrato de 2-aminopropanodioato de dimetil (25,0 g, 136 mmol) em DCM (300 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. O material sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi redissolvido em TBME e lavado com água, seco (MgSO4) e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluindo com 15-100% de EtOAc em heptano) para gerar o composto do título (27,0 g, 64%) como um óleo incolor, que solidificou em repouso. 1H NMR (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 7.78 – 7.63 (m, 2H), 7.51 – 7.28 (m, 6H), 7.24 –
7.11 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 3.78 (s, 6H); LCMS (METHOD 4) (ES): m/z
312.2 [M+H]+, RT = 0.73 min. Preparação 11
[00151] 2-(benzidrilideneamino)-2-[(1R)-6-bromoindan-1-il] propanedioato de dimetil
51 / 393
[00152] Uma solução de (1S)-6-bromoindan-1-ol (6,5 g, 31 mmol), o composto da Preparação 10 (14,0 g, 46 mmol) e trimetilfosfina (solução a 1M em THF, 46 mL, 46 mmol) em tolueno (100 g) foi resfriado até -75°C. Azodicarboxilato de dietila (solução a 40% em peso em tolueno, 21 g, 48 mmol) foi adicionado gota a gota durante 30 minutos e a solução foi agitada a -75°C durante 1,5 horas, e à temperatura ambiente durante 3 horas para gerar uma solução marrom escura. A solução foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluindo com heptano/acetato de etila 4:1) para gerar o composto do título (9,6 g, 62%) como um óleo amarelo. 1H NMR (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,84 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 7,64 – 7,49 (m, 2H), 7,47 – 7,22 (m, 7H), 7,22 – 7,14 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 4,26 – 4,03 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,94 (ddd, J = 15,6, 9,2, 6,0 Hz, 1H), 2,76 (ddd, J = 15,6, 9,1, 5,9 Hz, 1H), 2,55 – 2,17 (m, 2H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 506,3, 508,3 [M+H]+, RT = 1,03 min. Preparação 12
[00153] Bromidrato de ácido 2-amino-2-[(1R)-6-bromoindan-1- il]acético
[00154] Para uma solução do composto da Preparação 11 (9,6 g, 19 mmol) em THF (30 mL) em temperatura ambiente foi adicionado HCl concluído (10 mL) (exotérmico). A solução foi agitada em temperatura
52 / 393 ambiente durante 30 minutos e depois diluída com TBME (70 mL) e água (30 mL). As fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída duas vezes com TBME e, em seguida, concentrada in vacuo, gerando cloridrato de dimetil 2- amino-2-[(1R) -6-bromoindan-1-il] propanodioato em bruto como um óleo incolor, que foi usado sem purificação adicional.
[00155] A uma solução de cloridrato de dimetil 2-amino-2-[(1R)-6- bromoindan-1-il]propanedioato em água (20 mL) à temperatura ambiente foi adicionado HBr concluída (48% HBr, 20 mL). A solução foi aquecida em refluxo durante 3 horas e o produto precipitou. A suspensão foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada. A torta de filtro foi lavada com TBME e seca in vacuo, gerando o composto do título (5,2 g, 78%) como um sólido branco como uma mistura de diastereômeros. 1H NMR (300 MHz, Óxido de Deutério + 1 gota de DCl) δ 7,38 (s, 0,33H), 7,34 – 7,21 (m, 1,67H), 7,15 – 6,96 (m, 1H), 4,41 (d, J = 4,0 Hz, 0,33H), 4,32 (d, J = 3,7 Hz, 0,67H), 3,91 – 3,81 (m, 0,33H), 3,75 (dt, J = 9,3, 4,8 Hz, 0,67H), 3,07 – 2,54 (m, 2H), 2,50 – 2,01 (m, 1H), 1,99 – 1,64 (m, 1H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 270,2, 272,2 [M+H]+, RT = 0,38 min. Preparação 13
[00156] Níquel (2S)-2-[(E)-[[2-[(2S)-1-benzilpirrolidina-2-carbonil] azanidilfenil]-fenil-metileno]amino]-2-[(1R)-6-bromoindan-1-il]acetato
[00157] Uma mistura de (2S)-N-(2-benzoilfenil)-1-benzil-pirrolidina- 2-carboxamida (3,85 g, 10,0 mmol), o composto da Preparação 12 (3,2 g, 9,1 mmol), acetato de níquel (II) hidrato (2,5 g, 8,6 mmol) e K2CO3 (7,0 g, 51 mmol) em MeOH (50 mL) foi agitado a 80°C durante 18h. A reação foi
53 / 393 concentrada in vacuo e o resíduo foi retomado em DCM e água. Após a separação das fases, a fase aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluindo com EtOAc/DCM 1:3) para gerar uma espuma vermelha. Este foi retomado em TBME (50 mL) e a mistura foi agitada durante 10 min. O material sólido foi filtrado e lavado com TBME (2 x 20 mL), gerando o composto do título (4,2 g, 66%) como um sólido vermelho. ). 1H NMR (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,56 – 8,34 (m, 1H), 8,12 – 7,93 (m, 2H), 7,60 – 7,45 (m, 3H), 7,41 – 7,23 (m, 5H), 7,19 – 7,07 (m, 3H), 6,71 – 6,57 (m, 3H), 4,36 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,45 – 3,34 (m, 2H), 3,29 – 3,18 (m, 1H), 3,12 – 2,94 (m, 2H), 2,91 – 2,75 (m, 1H), 2,75 – 2,36 (m, 3H), 2,30 – 2,09 (m, 1H), 2,07 – 1,93 (m, 1H), 1,81 (ddt, J = 15,5, 8,0, 3,7 Hz, 1H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 692,5, 694,5 [M+H]+, RT = 0,90 min. Preparação 14
[00158] Ácido (2S)-2-[(1R)-6-bromoindan-1-il]-2-(terc- butoxicarbonilamino)acético
[00159] A uma suspensão do composto da Preparação 13 (4,8 g, 6,9 mmol) em MeOH (40 mL) à temperatura ambiente foi adicionado 6M HCl (10 mL, 60 mmol). A suspensão foi aquecida a 60°C durante 30 minutos, altura em que a suspensão vermelho escuro se tornou uma solução azul. A solução foi concentrada in vacuo, gerando um resíduo sólido. O resíduo foi retomado em água (100 mL) e filtrado, lavando o sólido com água (20 mL). O
54 / 393 filtrado foi cuidadosamente neutralizado para pH 6 usando solução NaHCO3 aquoso saturado. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com água (2 x 20 mL) e DCM (2 x 25 mL), gerando ácido (2S)-2-amino-2-[(1R)-6- bromoindan-1-il]acético bruto que foi usado sem purificação adicional.
[00160] O ácido (2S)-2-amino-2-[(1R)-6-bromoindan-1-il]acético bruto (6,9 mmol) foi retomado em água (50 mL) e a suspensão foi basificada para pH 12. Foi adicionado dioxano (40 mL) seguido por anidrido de Boc (7,53 g, 34,5 mmol, 4 porções ao longo de 4 horas). Depois de completada a adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi lavada com DCM (2 x 50 mL), EtOAc (50 mL) foi adicionado e a mistura foi acidificada com 4N HCl para pH 2. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas in vacuo, gerando o composto do título (2,014 g, 79%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,65 – 6,95 (m, 4H), 4,61 (br s, 1H), 3,67 (br s, 1H), 2,93 – 2,60 (m, 2H), 2,22 – 1,81 (m, 2H), 1,32 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 370,4, 372,4 [M+H]+, RT = 0,76 min. Preparação 15
[00161] Ácido 2-amino-2-[(1S)-6-bromoindan-1-il]acético
[00162] Uma solução de 2-(benzidrilidenoamino)-2-[(1S)-6- bromoindan-1-il]propanodioato de dimetil (preparada de acordo com o método da Preparação 11, a partir de (1R)-6-bromoindan-1-ol) (2,6 g, 5,1 mmol) em HBr concluído (48% HBr, 7 mL) foi aquecido em refluxo durante 3 horas. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e deixada em repouso durante a noite. O precipitado foi filtrado e lavado com TBME, dando bromidrato de ácido 2-amino-2-[(1S)-6-bromoindan-1-il]acético (0,91
55 / 393 g, 50%) como um sólido branco, como uma mistura de diastereômeros. O filtrado foi neutralizado a pH 6 com NaOH 5N. O precipitado foi filtrado, lavado com água (2 x 10 mL) e TBME (10 mL), gerando ácido 2-amino-2- [(1S)-6-bromoindan-1-il]acético (0,53 g, 38%) como um sólido branco como uma mistura de diastereômeros. 1H NMR (300 MHz, D2O + NaOD) δ 7,39 – 7,20 (m, 3H), 7,14 – 7,03 (m, 1H), 3,58 (d, J = 4,3 Hz, 0,45H), 3,54 – 3,37 (m, 1H), 3,28 (d, J = 4,9 Hz, 0,55H), 2,91 – 2,57 (m, 2H), 2,27 – 2,04 (m, 0,45H), 2,01 – 1,70 (m, 1,55H),; LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 270,2, 272,2 [M+H]+, RT = 0,38 min. Preparação 16
[00163] Níquel (2S)-2-[(E)-[[2-[(2S)-1-benzilpirrolidina-2-carbonil] azanidilfenil]-fenil-metileno]amino]-2-[(1S)-6-bromoindan-1-il]acetato
[00164] De acordo com o método da Preparação 13, o sal de HBr do composto da Preparação 15 (345 mg, 0,983 mmol) reaiu para gerar o composto do título (490 mg, 72%) como um sólido vermelho. 1H NMR (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,44 – 8,31 (m, 1H), 8,16 – 7,99 (m, 2H), 7,57 – 7,41 (m, 2H), 7,39 – 7,29 (m, 2H), 7,28 – 7,11 (m, 5H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,75 – 6,58 (m, 3H), 5,98 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,92 – 3,80 (m, 1H), 3,69 – 3,45 (m, 4H), 3,00 – 2,80 (m, 2H), 2,78 – 2,48 (m, 4H), 2,28 – 2,05 (m, 2H),; LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 692,6, 694,6 [M+H]+, RT = 0,91 min. Preparação 17
[00165] Ácido (2S)-2-[(1S)-6-bromoindan-1-il]-2-(terc- butoxicarbonilamino)acético
56 / 393
[00166] De acordo com o método da Preparação 14, o composto da Preparação 16 (1,9 g, 2,7 mmol) reagiu para gerar o composto do título (390 mg, 38%) como uma espuma marrom. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,50 – 3,43 (parcialmente obscurecido pelo pico de H2O, m, 1H), 2,92 – 2,64 (m, 2H), 2,23 – 2,04 (m, 1H), 2,01 – 1,83 (m, 1H), 1,37 (s, 9H),; LCMS (MÉTODO 4) (ES): m/z 370,0, 372,0 [M+H]+, RT = 0,48 min. Preparação 18
[00167] 2-(benzidrilideneamino)-2-[(1R)-7-bromotetralin-1-il] propanedioato de dimetila
[00168] De acordo com o método da Preparação 11 (1S)-7- bromotetralin-1-ol (4,80 g, 21,1 mmol) reagiu para gerar o composto do título (7,90 g, 72%). LCMS (MÉTODO 4) (ES): m/z 520,3, 522,5 [M+H]+, RT = 1,05 min. Preparação 19
[00169] Bromidrato de ácido 2-Amino-2-[(1R)-7-bromotetralin-1- il]acético
57 / 393
[00170] De acordo com o método da Preparação 12, o composto da Preparação 18 (7,9 g, 15 mmol) reagiu para gerar o composto do título (4,9 g, 87%) como um sólido branco. LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 284,1, 286,1 [M+H]+, RT = 0,40 min. Preparação 20
[00171] Níquel (2S)-2-[(E)-[[2-[(2S)-1-benzilpirrolidina-2-carbonil] azanidilfenil]-fenil-metileno]amino]-2-[(1R)-7-bromotetralin-1-il]acetato
[00172] De acordo com o método da Preparação 13, o composto da Preparação 19 (2,0 g, 5,5 mmol) reagiu para gerar o composto do título (2,0 g, 52%) como um sólido vermelho. 1H NMR (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,39 (dd, J = 8,7, 1,1 Hz, 1H), 8,10 – 7,98 (m, 2H), 7,53 – 7,43 (m, 1H), 7,38 (tt, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,33 – 7,06 (m, 6H), 7,06 – 7,01 (m, 1H), 6,98 – 6,89 (m, 1H), 6,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,61 (ddd, J = 8,1, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,59 – 3,39 (m, 4H), 3,29 – 3,04 (m, 2H), 2,97 – 2,83 (m, 1H), 2,70 – 2,48 (m, 3H), 2,40 – 2,24 (m, 1H), 2,16 – 1,88 (m, 3H), 1,84 – 1,67 (m, 1H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 706,3, 708,3 [M+H]+, RT = 0,93 min. Preparação 21
[00173] ácido (2S)-2-[(1S)-7-bromotetralin-1-il]-2-(terc-
58 / 393 butoxicarbonilamino)acético
[00174] De acordo com o método da Preparação 14, o composto da Preparação 20 (2,0 g, 2,83 mmol) reagiu para gerar o composto do título (620 mg, 57%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,7 (br s, 1H), 7,70 – 7,17 (m, 2H), 7,15 – 6,81 (m, 2H), 4,63 (br s, 1H), 3,29 (br s, 1H), 2,82 – 2,55 (m, 2H), 2,01 – 1,68 (m, 2H), 1,67 – 1,45 (m, 2H), 1,33 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 384,4, 386,4 [M+H]+, RT = 0,78 min. Preparação 22
[00175] ácido 2-[(1S)-7-bromotetralin-1-il]-2-(terc- butoxicarbonilamino)acético
[00176] Uma mistura de 2-(benzidrilidenoamino)-2-[(1S)-7- bromotetralin-1-il]propanodioato de dimetil (preparado a partir de (1R)-7- bromotetralin-1-ol, de acordo com o método de Preparação 11) (2,3 g, 3,5 mmol) em HBr concluído (48% HBr, 15 mL) foi aquecido em refluxo durante 3 horas. Após resfriamento em temperatura ambiente, a suspensão resultante foi basificada a pH> 12 com NaOH 4N. A mistura foi lavada duas vezes com TBME para gerar uma solução aquosa de ácido 2-amino-2-[(1S)-7- bromotetralin-1-il]acético que foi usado diretamente sem purificação adicional. LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 284,2, 286,2 [M+H]+, RT = 0,39 min.
59 / 393
[00177] Dioxano (20 mL) foi adicionado à solução de aminoácido em bruto seguido por anidrido Boc (2,0 g, 9,2 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi lavada com DCM (2 x 50 mL), EtOAc (50 mL) foi adicionado e a mistura foi acidificada com 4N HCl para pH 2. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas in vacuo para gerar o composto do título como uma mistura de 2 diastereômeros (1,22 g, 90%). LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 382,4, 384,4 [M+H]+, RT = 0,79 (32%) e 0,81 (100%) min. Preparação 23
[00178] (2S)-2-[(1S)-7-bromotetralin-1-il]-2-(terc- butoxicarbonilamino)acetato de metila
[00179] A uma solução do composto da Preparação 22 (1,22 g, 3,17 mmol) em MeOH (3 mL) e DCM (12 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de TMS diazometano em heptano (2M, 3 mL, 6 mmol) ao longo de 20 min, até que a cor amarela persistisse. A solução foi agitada durante 1 hora e depois concentrada in vacuo, para gerar um sólido branco. A mistura dos dois isômeros foi purificada por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluindo com tolueno/EtOAc 30:1; Rf = 0,23 para o isômero S,S e 0,19 para o isômero S,R), gerando o composto do título (0,45 g , 1,1 mmol, 36%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 7.34 – 7.17 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 9.2, 5.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.42 – 3.26 (m, 1H), 2.77 – 2.60 (m, 2H), 2.08 – 1.57 (m, 4H), 1.41 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 342.3, 344.3 [M+H - 56]+, RT = 0.79 min.
60 / 393 Preparação 24
[00180] ácido (2S)-2-[(1S)-7-bromotetralin-1-il]-2-(terc- butoxicarbonilamino)acético
[00181] A uma suspensão do composto da Preparação 23 (0,43 g, 1,1 mmol) em MeOH (15 mL) e água (4 mL) foi adicionado LiOH (1,0 g, 42 mmol). A suspensão foi aquecida a 60°C e depois resfriada e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado foi filtrado (sem lavagem) e a torta de filtro foi retomada em água (20 mL) e EtOAc (20 mL). A mistura foi acidificada a pH 2 com 6N HCl e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas in vacuo, para gerar o composto do título (0,37 g, 89%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.08 – 2.94 (m, 1H), 2.81 – 2.57 (m, 2H), 1.89 – 1.59 (m, 4H), 1.32 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 384.4, 386.4 [M+H]+, RT = 0.81 min. Preparação 25
[00182] (1-Ciclopropil-2-metoxi-vinil)ciclopropano
[00183] n-BuLi (solução 2,5 M em heptanos, 26 mL, 65,6 mmol) foi adicionado lentamente a uma suspensão de cloreto de metoximetil(trifenil)fosfônio (22,5 g, 65,6 mmol) em THF seco (130 mL) a 5°C sob árgon. A solução vermelho escuro resultante foi agitada durante 20
61 / 393 min, então, foi adicionada diciclopropilmetanona (5 mL, 4,82 g, 43,8 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 60°C sob árgon. A mistura de reação resfriou até à temperatura ambiente, concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash a seco (sílica-gel, eluindo com hexano). O composto do título em bruto (5,69 g, 94%) foi isolado como um óleo transparente que foi usado sem purificação adicional. 1H NMR (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 5,86 (dd, J = 1,6, 0,7 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 1,87 – 1,74 (m, 1H), 0,89 – 0,78 (m, 1H), 0,76 – 0,67 (m, 2H), 0,64 – 0,57 (m, 2H), 0,51 – 0,41 (m, 2H), 0,27 – 0,19 (m, 2H). Preparação 26
[00184] 2,2-diciclopropilacetaldeído
[00185] O composto da Preparação 25 (5,6 g, 41 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) e 6M HCl (20 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com éter (2 x 50 mL), seca (Na2SO4) e cuidadosamente evaporada. O 2,2- diciclopropilacetaldeído em bruto (2,80 g, 56%) foi isolado como um óleo amarelo claro que foi usado diretamente na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. Preparação 27
[00186] Ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-3,3-diciclopropil- propanoico
[00187] O composto da Preparação 26 (2,80 g, 22,5 mmol) foi colocado em um frasco de microondas de 20 mL com KCN (2,20 g, 33,8
62 / 393 mmol) e carbonato de amônio (6,50 g, 67,6 mmol) em MeOH: água (8 mL:8 mL). O frasco foi tapado e agitado a 60°C (aquecimento convencional) durante 2 dias para gerar uma mistura marrom com alguma precipitação. 4M HCl foi adicionado até o pH ser inferior a 5. Após resfriamento até à temperatura ambiente, o sólido marrom foi filtrado, lavado com água (3 mL) e seco para gerar hidantoína em bruto (4,38 g, 22,6 mmol), o qual foi utilizada sem purificação adicional.
[00188] A hidantoína em bruto (4,38 g, 22,6 mmol) foi aquecida ao refluxo em 5M NaOH (30 mL) durante a noite, depois resfriada num banho de gelo e 5M HCl (20 mL) foi adicionado lentamente. THF (30 mL) foi adicionado seguido por anidrido de Boc (4,93 g, 22,6 mmol. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida, 5M HCl foi adicionado cuidadosamente até o pH estar entre 3 e 4. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e evaporados. A purificação por cromatografia em coluna (sílica- gel, eluindo com EtOAc: heptano) gerou o composto do título (1,32 g, 22%) como um óleo amarelo claro. 1H NMR (300 MHz, Clorofórmio-d) Mistura de rotâmeros δ 7,90 (br s, 1H), 5,78 (br, 0,15H), 5,26 (d, J = 9,2 Hz, 0,85H), 4,55 (d, J = 9,2 Hz, 0,85H), 4,37 (br, 0,15H), 1,46 (s, 9H), 1,33 – 1,21 (m, 1H), 0,85 – 0,64 (m, 2H), 0,61 – 0,36 (m, 4H), 0,32 – 0,13 (m, 4H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 268,4 [M-H]-, RT = 0,70 min. Preparação 28
[00189] N-[(1S)-2-[4-[3,5-dimetil-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazol-4- il]anilino]-2-oxo-1-[(1S)-tetralin-1-il]etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida
63 / 393
[00190] N-[(1S)-1-[(1S)-7-bromotetralin-1-il]-2-[4-[3,5-dimetil-1-(2- trimetilsililetoximetil)pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida (sintetizado a partir do composto da Preparação 24 de acordo com os métodos das Preparações 3 a 5) (35 mg, 0,0506 mmol) foi dissolvido em MeOH (5 mL) e 10% Pd/C (5 mg) foi adicionado sob árgon. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 2 horas para gerar o composto do título. LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 613,8 [M+H]+, RT = 0,97 min. Preparações 29-30
[00191] As preparações 29 e 30 foram sintetizadas de acordo com o método da Preparação 28, a partir dos compostos das Preparações 14 e 17, respectivamente. Método LCMS e Prep. N° Estrutura Nome Íon de massa tempo de retenção (min) N-[(1S)-2-[4-[3,5-dimetil-1-(2- trimetilsililetoximetil)pirazol-4- il]anilino]-1-[(1R)-indan-1-il]-2- oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- 29 carboxamida 599,7 Método 3, 0,93 N-[(1S)-2-[4-[3,5-dimetil-1-(2- trimetilsililetoximetil)pirazol-4- il]anilino]-1-[(1S)-indan-1-il]-2-oxo- etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida 30 597,3 [M-H]- Método 3, 0,93 Preparação 31
[00192] N-[(1S)-1-[(1S)-7-cianotetralin-1-il]-2-[4-[3,5-dimetil-1-(2- trimetilsililetoximetil)pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida
64 / 393
[00193] N-[(1S)-1-[(1S)-7-bromotetralin-1-il]-2-[4-[3,5-dimetil-1-(2- trimetilsililetoximetil)pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida (sintetizado a partir do composto da Preparação 24, de acordo com os métodos das Preparações 3 a 5) (35 mg, 0,0506 mmol) em um frasco de reação foi dissolvido em DMF (2 mL) e desgaseificado com árgon durante 8 minutos. Cianeto de zinco (30 mg, 0,253 mmol) e tetraquis (trifenilfosfina)- paládio (0) (14,6 mg, 0,0127 mmol) foram adicionados e o frasco foi tampado e agitado a 150°C durante 45 minutos. A mistura de reação foi filtrada e purificada por cromatografia de fase reversa ácida para gerar o composto do título. LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 638,7 [M+H]+, RT = 0,93 min. Preparações 32-33
[00194] As preparações 32 e 33 foram sintetizadas de acordo com o método da Preparação 31 a partir dos compostos das Preparações 14 e 17, respectivamente. Método LCMS e Prep. N° Estrutura Nome Íon de massa tempo de retenção (min) N-[(1S)-1-[(1R)-6-cianoindan-1- il]-2-[4-[3,5-dimetil-1-(2- trimetilsililetoximetil)pirazol-4- il]anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- 32 pirazol-3-carboxamida 624,8 Método 3, 0,88 N-[(1S)-1-[(1S)-6-cianoindan-1- il]-2-[4-[3,5-dimetil-1-(2- trimetilsililetoximetil)pirazol-4- il]anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- 33 pirazol-3-carboxamida 624,8 Método 3, 0,90 Preparação 34
65 / 393
[00195] N-[(1S)-1-[(1R)-6-cloroindan-1-il]-2-[4-[3,5-dimetil-1-(2- trimetilsililetoximetil)pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida
[00196] Uma solução de N-[(1S)-1-[(1R)-6-bromoindan-1-il]-2-[4- [3,5-dimetil-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2- metil-pirazol-3-carboxamida (sintetizado a partir do composto da Preparação 14 de acordo com os métodos das Preparações 3 a 5) (30 mg, 0,0443 mmol) em DMF (1 mL) em um frasco de reação foi enxaguado com argônio durante 5 minutos, cloreto de zinco (30 mg, 0,221 mmol) foi adicionado e o frasco foi vedado e agitado durante 5 horas a 150°C. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e purificada por cromatografia de fase reversa ácida para gerar o composto do título (8 mg, 29%). LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 503,5 [M+H]+, RT = 0,95 min. Preparação 35
[00197] Ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-[(4S)-croman-4- il]acético major maior minor menor
[00198] Uma mistura de 2-(benzidrilideneamino)-2-[(4S)-croman-4- il]propanodioato de dimetil (sintetizado a partir de (4R)-croman-4-ol de acordo com o método de Preparação 11) (1.48 g, 3.33 mmol) em HBr
66 / 393 concluído (48%, 10 mL) foi aquecido a 100°C durante 3 horas. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, foi adicionada água (20 mL) e a mistura foi lavada com TBME (2 x 10 mL). A fase aquosa foi então resfriada em gelo e 4N NaOH (aproximadamente 20 mL) foi adicionado gota a gota até o pH
13. THF (20 mL) foi adicionado seguido por anidrido de Boc (2,18 g, 9,99 mmol) e a mistura foi agitada durante 20 horas. A fase aquosa foi lavada com TBME e o pH foi ajustado para 1-2 com 1M HCl. Foi adicionado EtOAc (50 mL), as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo para gerar o composto do título como uma mistura de diastereômeros. LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 306,4 [M-H]-, RT = 0,64 min (menor) e 0,65 min (maior). Preparação 36
[00199] Ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-[(4R)-croman-4- il]acético maior major minor menor
[00200] 2-(benzidrilideneamino)-2-[(4R)-croman-4-il]propanedioato de dimetil (sintetizado a partir de (4S)-croman-4-ol de acordo com o método de Preparação 11) foi convertido no composto do título seguindo o método da Preparação 35. LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 306,4 [M-H]-, RT = 0,65 min (menor) e 0,66 min (maior). Preparação 37
[00201] (2S)-2-(benzidrilideneamino)-2-[(1S)-3-oxocicloheptil]acetato de etila
67 / 393
[00202] Uma solução de ciclohept-2-en-1-ona (1,0 g, 9,1 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de cerca de 10 min para uma mistura de 2-(benzidrilidenoamino) acetato de etila (0,8 g, 3,0 mmol), alcaloide cinconidina (0,2 g, 0,7 mmol), hidróxido de césio mono-hidratado (3,0 g, 17,9 mmol) em DCM a -78°C. Depois de ser agitada durante 2 horas na mesma temperatura, a solução foi aquecida até à temperatura ambiente, altura em que a solução mudou de amarelo para marrom escuro. TBME (100 mL) e água (50 mL) foram adicionados. A fase orgânica foi lavada com água (50 mL), seca com MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, eluindo com heptano/acetato de etilo 2:1) para gerar o composto do título como um óleo (1,02 g, 90%). LCMS (ES) (Método 3): m/z 378,5 [M+H]+, RT = 0,92 min. Preparação 38
[00203] (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-[(1S)-3- oxocicloheptil]acetato de etila
[00204] A uma solução da imina da Preparação 37 (1,0 g, 2,6 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado 6 M HCl aquoso (5 mL, 30 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora (controle TLC: heptano/acetato de etila 2:1, coloração: ninidrina) e depois diluída com água (20 mL). A mistura foi lavada com TBME e usada
68 / 393 diretamente na próxima etapa sem isolamento.
[00205] A mistura foi basificada a pH 8 com K2CO3 sólido. À mistura foi adicionado dioxano (5 mL), seguido por Boc2O (1,2 g, 5,5 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e extraída duas vezes com TBME. As fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4 e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, eluindo com heptano/EtOAc 2:1, Rf = 0,32), para gerar o composto do título (0,5 g, 60%) como um óleo incolor. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5,09 (bd, J = 6 Hz, 1H), 4,38-4,27 (m, 1H), 4,28-4,16 (m, 2H), 2,58-2,44 (m, 4H), 2,30-2,10 (m, 1H), 2,05-1,70 (m, 3H), 1,65-1,25 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,29 (t, J = 6,0 Hz, 3H). Preparação 39
[00206] (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-[(1S)-3,3- difluorocicloheptil]acetato de etila
[00207] A uma solução do éster da Preparação 38 (0,50 g, 1,60 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado DAST (2,0 g, 11 2 mmol, 90%) a 5°C. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada a esta temperatura durante 18 horas. A mistura de reação foi então adicionada a 10% de de solução de NaHCO3 aquoso (20 mL). A mistura obtida foi extraída duas vezes com TBME e as fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4 e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, heptano/EtOAc 5:1, Rf = 0,3), para gerar o composto do título como um óleo marrom (0,28 g, 42% de rendimento e cerca de pureza a 80%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.16-4.96 (m, 1H), 4.3-4.15 (m, 3H), 2.50-
1.20 (m, 11H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
69 / 393 Preparação 40
[00208] Ácido (2S)-2-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-[(1S)-3,3- difluorocicloheptil]acético
[00209] A uma solução do éster da Preparação 39 (0,27 g, 0,64 mmol, 80% de pureza) em água (3 mL) e metanol (12 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (0,5 g, 10 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução foi concentrada in vacuo para remover o metanol, em seguida diluída com água (10 mL) e lavada duas vezes com TBME. À fase aquosa foi adicionado TBME adicional e a mistura foi acidificada para pH 2. Após a separação de fases, a fase aquosa foi extraída com TBME e as fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4 e concentradas in vacuo, gerando o composto do título como uma espuma amarela (0,2 g, rendimento de 82% e cerca de pureza a 80%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ
5.17 (d, J = 6.0 Hz, 0.17H), 5.09 (d, J = 6.0 Hz, 0.83H), 4.43-4.35 (m, 1H),
2.70-1.15 (m, 11H), 1.45 (s, 9H). Preparação 41
[00210] (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-[(1S)-3,3- difluorociclohexil]acetato de metila
[00211] O material de partida, (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(3- oxociclohexil)acetato de metila, foi obtido de acordo com um procedimento da literatura (Angew. Chem. 1988, 100, 1238-1239).
[00212] O composto do título foi preparado a partir de metil (2S)-2-
70 / 393 (terc-butoxicarbonilamino)-2-(3-oxociclohexil)acetato de metila (180 mg, 0,63 mmol) de acordo com o método da Preparação 39. O composto do título (112 mg, rendimento de 42%) foi obtido como um óleo marrom. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 5,00 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,29-4,21 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,10-0,95 (m, 9H), 1,38 (s, 9H). Preparação 42
[00213] Ácido (2S)-2-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-[(1S)-3,3- difluorociclohexil]acético
[00214] O composto do título foi preparado a partir do éster da Preparação 41 (110 mg, 0,36 mmol) de acordo com o método da Preparação
40. O composto do título (93 mg, rendimento de 86%) foi obtido como um óleo marrom. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 5.20-4.85 (m, 1H), 4.40-4.00 (m, 1H), 2.35-0.95 (m, 9H), 1.38 (s, 9H). Preparação 43
[00215] (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-[(1S)-3- metileneciclohexil]acetato de metila
[00216] Para uma mistura de (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(3- oxociclohexil)acetato de metila (preparado de acordo com Angew. Chem. 1988, 100, 1238-1239) (0,50 g, 1,75 mmol) e brometo de metil(trifenil)fosfônio (1,0 g, 2,8 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado terc- butóxido de potássio (300 mg, 2,67 mmol). A mistura amarela foi agitada à
71 / 393 temperatura ambiente durante 4 horas e depois diluída com TBME. A mistura foi lavada com água e a fase aquosa foi extraída com TBME. As fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4 e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluindo com heptano/EtOAc, 9:1,Rf = 0,30), para gerar o composto do título (61 mg, 12%) como um óleo. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5,0 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,69- 4,61 (m, 2H), 4,40-4,00 (m, 1H), 2,35-2,10 (m, 2H), 2,00-1,60 (m, 5H), 1,45 (s, 9H), 1,40-1,10 (m, 2H). Preparação 44
[00217] (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-[(7S)-espiro[2.5]octan-7- il]acetato de metila
[00218] A uma solução do alceno da Preparação 43 (61 mg, 0,22 mmol) e diiodometano (160 mg, 0,60 mmol) em heptano (3 mL) foi adicionado gota a gota trimetilalumínio (2 M em tolueno, 0,3 mL, 0,6 mmol) a 5°C. A solução obtida foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora (controle TLC, EtOAc, Rf = 0,32, TLC foi corado por KMnO4. Nenhuma cor amarela imediata foi observada). A reação foi diluída com DCM (15 mL), resfriada em um banho de gelo e suprimida pela adição lenta de KF (0,3 g, 5,16 mmol) em água (5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída duas vezes com DCM e as fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4 e concentradas in vacuo, para gerar uma amina bruta, que foi usada sem purificação adicional.
[00219] Para uma solução de (2S)-2-amino-2-[(7S)-espiro[2.5]octan-7- il]acetato de metila bruto, DMAP (48 mg, 0,39 mmol) e DIPEA (50 mg, 0,39
72 / 393 mmol ) em DCM (3 mL) foi adicionado Boc2O (70 mg, 0,32 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante o fim de semana. A solução de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluindo com heptano/EtOAc 5: 1, Rf = 0,4), para gerar o composto do título (11 mg, 17%) como um óleo incolor. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 5.02-4.92 (m, 1H), 4.22-4.16 (m, 1H), 3.70/3.69 (s, 3H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.75-1.30 (m, 5H), 1.42 (s, 9H), 1.15-1.00 (m, 1H), 0.77/0.68 (d, J = 6.0, 2H), 0.30-0.085 (m, 4H). Preparação 45
[00220] ácido (2S)-2-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-[(7S)-espiro[2.5] octan-7-il]acético
[00221] A uma solução do éster da Preparação 44 (11 mg, 0,037 mmol) em água (1 mL) e metanol (4 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (100 mg, 2,5 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e, em seguida, concentrada in vacuo. Ao resíduo foi adicionado água e DCM e a mistura foi acidificada para o pH 1-2 usando 5N HCl. Após a separação de fases, a fase aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4 e concentradas in vacuo , para gerar o composto do título ( 9mg, 86%) como um óleo incolor, que foi usado sem purificação ou caracterização. Preparação 45B
[00222] ácido(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-espiro[2.5]octan-7- il-acético
73 / 393
[00223] De acordo com os métodos das Preparações 7 a 9, o espiro[2,5] octan-7-il 4-metilbenzenossulfonato foi convertido no composto do título (220 mg) que foi obtido como um óleo incolor. 1H NMR (600 MHz, Clorofórmio-d) δ 5,93 (s, 0,25H), 5,00 (dd, J = 20,1, 9,0 Hz, 0,75H), 4,33 – 4,18 (m, 0,75H), 4,12 – 3,92 (m, 0,25H), 2,13 – 1,87 (m, 1H), 1,83 – 1,37 (m, 14H), 1,23 – 1,05 (m, 1H), 0,95 – 0,70 (m, 2H), 0,37 – 0,25 (m, 2H), 0,24 – 0,14 (m, 2H). Preparação 46
[00224] ácido 2-(2-Hydroxi-1-metil-etil)pirazol-3-carboxílico
[00225] n-BuLi (2,5 M em hexanos, 15 mL 37,7 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2-pirazol-1-ilpropan-1-ol (1,90 g, 15,1 mmol) e TMEDA (4,52 mL, 3,50 g, 30,1 mmol) em THF seco (50 mL) a 0°C sob árgon. A suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos a 0°C e CO2 gasoso foi então passado através da solução durante 10 minutos. A mistura da reação foi concentrada in vacuo, 4M HCl aquoso foi adicionado lentamente até o pH estar entre 3 e 4 e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos com (Na2SO4) e concentrados in vacuo. O sólido pálido resultante foi triturado com éter: hexano (1:1, 20 mL), filtrado e seco in vacuo para gerar o composto do título (1,60 g, 62%) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,16 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 1,9, 0,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,71 – 5,18 (m, 1H), 3,69 (dd, J = 10,6, 7,5 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 10,6, 5,9 Hz, 1H), 1,34 (d, J =
74 / 393 6,7 Hz, 3H). Preparação 47
[00226] 3-(4-nitrofenil)pentano-2,4-diona
[00227] 1-Iodo-4-nitro-benzeno (5,0 g, 20,1 mmol), pentano-2,4-diona (4,01 g, 40,2 mmol) e K2CO3 (6,92 g, 50,2 mmol) foram retomados em DMSO seco (100 mL) e purgado com gás argônio durante 15 minutos. CuI (0,381 g, 2,00 mmol) foi adicionado, seguido por (S)-Prolina (0,461 g, 4,01 mmol). A mistura de reação foi agitada a 70°C durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL) e salmoura (100 mL), secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com 5% de EtOAc em éter de petróleo) para gerar o composto do título (1,8 g, 40%) como um sólido amarelo. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 16.76 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.90 (s, 6H); LCMS (ES): m/z =220 [M-H]-, RT = 1.98 min. Preparação 48
[00228] 3,5-Dimetil-4-(4-nitrofenil)-1H-pirazol
[00229] Hidrato de hidrazina (56,5 mL, 1130 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do composto da Preparação 47 (50 g, 226 mmol) em EtOH (1 L) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, aquecida a 70ºC durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (1 L) e agitado em
75 / 393 temperatura ambiente durante 20 minutos. O precipitado foi filtrado, lavado com água fria (300 mL) e hexano (300 mL). O sólido foi seco para gerar o composto do título (35 g, 71%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,55 (br s, 1H), 8,26 - 8,23 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,59 - 7,57 (d, J=9,2 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); LCMS (ES): m/z =218 [M+H]+, RT = 5,62 min. Preparação 49
[00230] Fosfato de ditert-butil[3,5-dimetil-4-(4-nitrofenil)pirazol-1- il]metil
[00231] A uma mistura do pirazol da Preparação 48 (5 g, 23,0 mmol) e carbonato de césio (10 g, 30,7 mmol) em DMF (100 mL) em temperatura ambiente foi adicionado fosfato de ditert-butil clorometil (6,5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi diluída com TBME (150 mL) e lavada com água (150 mL). A fase aquosa foi extraída com TBME (2 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 mL), secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica, eluindo com 0,25% Et3N em EtOAc, Rf = 0.42) pra gerar o composto do título (10,2 g, 100%) como um óleo amarelado. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,38 – 8,16 (m, 2H), 7,51 – 7,33 (m, 2H), 5,84 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,47 (s, 18H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 440,3 [M+H]+, RT = 0,83 min. Preparação 50
[00232] Fosfato de [4-(4-Aminofenil)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]metil di- terc-butil
76 / 393
[00233] Uma mistura do composto nitro da Preparação 49 (3,36 g, 7,65 mmol) e Pd/C a 10% (340 mg, 0,32 mmol) em isopropanol (250 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob 2 bares de pressão de hidrogênio durante 3 horas. A reação foi então agitada sob 4 bars de pressão de hidrogênio durante 90 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de CPelite e o catalisador foi lavado com isopropanol. O filtrado foi concentrado in vacuo para gerar o composto do título (2,46 g, 79%) como um sólido amarelado. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,11 – 6,95 (m, 2H), 6,81 – 6,66 (m, 2H), 5,82 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 410,8 [M+H]+, RT = 0,69 min. Preparação 51
[00234] (4-Metoxifenil)metil (2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3,3- di-ciclopropil-propanoato e (4-metoxifenil)metil (2S)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-3,3-di-ciclopropil-propanoato
[00235] EDC (7,77 g, 40,5 mmol) foi adicionado a uma mistura do ácido da Preparação 27 (7,28 g, 27,0 mmol), álcool 4-metoxibenzil (4,48 g, 32,4 mmol) e DMAP (3,3 g, 27,0 mmol) em DCM (100 mL) e agitou-se durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com HCl a 0,25 M (15 mL), seca (Na2SO4) e evaporada. A purificação por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com EtOAc: heptano) gerou o composto do título racêmico (9,30 g, 88%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-d) δ 7,38 – 7,18 (m, 2H), 6,98 – 6,79 (m, 2H), 5,24 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,53 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,44
77 / 393 (s, 9H), 0,80 – 0,55 (m, 3H), 0,55 – 0,26 (m, 4H), 0,25 – 0,10 (m, 3H), 0,07 – -0,05 (m, 1H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 390,3 [M+H]+, RT = 0,95 min. Os dois enantiômeros foram separados por SFC quiral preparativo gerando (4- metoxifenil)metil (2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3,3-diciclopropil- propanoato (Preparação 51a) (Coluna: Lux A2 (4,6 mm x 250 mm,5 µm), Eluente: 20:80 IPA:CO2 (0,2% v/v NH3), Temp: 40°C, taxa de fluxo: 4 mL/min, BPR: 125 Bar, tempo de retenção: 1,4 min) e (4-metoxifenil)metil (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3,3-di-ciclopropil-propanoato (Preparação 51b) (Coluna: Lux A2 (4,6 mm x 250 mm, 5 µm), Eluente: 20:80 IPA: CO2 (0,2% v/vNH3), Temp: 40°C, Taxa de fluxo: 4 mL/min, BPR: 125 Bar, tempo de retenção: 1,9 min). Preparação 52
[00236] Ácido (2S)-2-(Terc-butoxicarbonilamino)-3,3-di-ciclopropil- propanoico
[00237] Uma solução de (4-metoxifenil)metil (2S)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-3,3-di-ciclopropil-propanoato (Preparação 51b) (5,30 g, 13,6 mmol) em MeOH (25 mL) foi hidrogenada em 10% Pd/C (250 mg) usando um balão de hidrogênio. Após 2½ horas, a mistura de reação foi filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com EtOAc:heptano) deu o composto do título (3,50 g, 96%) como um xarope límpido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Mistura de rotâmeros δ 12,41 (s, 1H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 0,82H), 6,48 (d, J = 8,2 Hz, 0,18H), 4,12 (dd, J = 9,0, 4,4 Hz, 0,82H), 4,05 (s, 0,18H), 1,39 (s, 7,4H), 1,25 (s, 1,6H), 1,02 – 0,88 (m, 1H), 0,83 – 0,72 (m, 1H), 0,56 – 0,42 (m, 2H), 0,41 – 0,20 (m, 4H), 0,19 – 0,01 (m, 3H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 268,4 [M-H]-, RT = 0,71 min.
78 / 393 Preparação 53
[00238] Cloridrato de ácido (2S)-2-amino-3,3-diciclopropil-propanoico
[00239] A uma solução do ácido da Preparação 52 (4,52 g, 16,8 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado HCl concluído (15 mL) gota a gota. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e depois concentrada até à secura, para gerar o composto do título (3,24 g, 94%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, Óxido de Deutério) δ 4,19 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 1,06 – 0,79 (m, 3H), 0,76 – 0,35 (m, 6H), 0,35 – 0,24 (m, 2H). Preparação 54
[00240] Ácido (2S)-3,3-diciclopropil-2-(9H-fluoren-9- ilmetoxicarbonilamino)propanoico
[00241] A uma solução do aminoácido da Preparação 53 (3,24 g, 15,8 mmol) e carbonato de sódio (6,68 g, 63,0 mmol em água (50 mL) e dioxano (50 mL) em temperatura ambiente foi adicionado cloreto de FMOC (4,89 g, 18,9 mmol). A mistura foi agitada durante 3 horas, em seguida, foram adicionados água (50 mL) e TBME (50 mL). A mistura foi acidificada a pH 1-2 com 5N HCl e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com TBME (3 x 50 mL), as fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica, eluindo com heptano:acetato de etila 3:1 contendo 0,1% de ácido fórmico), para gerar o composto do título (4,1 g, 66%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,54 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,78 (dd, J = 7,5, 2,7 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,46 – 7,38 (m,
79 / 393 2H), 7,36 – 7,28 (m, 2H), 4,36 – 4,13 (m, 4H), 1,07 – 0,92 (m, 1H), 0,89 – 0,74 (m, 1H), 0,63 – 0,02 (m, 9H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 390,7 [M- H]-, RT = 0,83 min. Preparação 55
[00242] 9H-Fluoren-9-ilmetil N-[(1S)-2,2-diciclopropil-1-[[4-[1- (ditert-butoxifosforiloximetil)-3,5-dimetil-pirazol-4-il]fenil]carbamoil]etil] carbamato
[00243] A uma solução do ácido da Preparação 54 (2,17 g, 5,54 mmol), a anilina da Preparação 50 (2,2 g, 5,4 mmol) e DIPEA (2 mL) em MeCN (75 mL) em temperatura ambiente foi adicionado HATU (2,3 g , 6,0 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas, em seguida, foi adicionada água (150 mL). O precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água (4 x 20 mL) e seco in vacuo para gerar o composto do título (4,0 g, 92%) como um sólido incolor, que foi utilizado sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,86 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,65 – 7,49 (m, 4H), 7,47 – 7,35 (m, 2H), 7,35 – 7,25 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,82 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 5,68 (s, 1H), 4,60 – 4,35 (m, 3H), 4,24 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,35 (t, J = 1,4 Hz, 3H), 2,23 (t, J = 1,4 Hz, 3H), 1,46 (t, J = 1,3 Hz, 18H), 0,95 – 0,80 (m, 1H), 0,79 – 0,64 (m, 2H), 0,61 – 0,41 (m, 4H), 0,39 – 0,16 (m, 4H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 784.2 [M+H]+, RT = 0,99 min. Preparação 56
80 / 393
[00244] Fosfato de [4-[4-[[(2S)-2-Amino-3,3-diciclopropil-propanoil] amino]fenil]-3,5-dimetil-pirazol-1-il]metil diterc-butil
[00245] A uma solução do composto da Preparação 55 (4,0 g, 5,11 mmol) em DCM (30 mL) em temperatura ambiente foi adicionada dietilamina (4 mL). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e depois colocada a 4°C durante a noite. A solução foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com 0,25% de Et3N em EtOAc/MeOH 1:0 a 9:1) para gerar o composto do título (2,37 g, 83%) como uma espuma rosa. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,69 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,83 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 3,64 (s, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,53 – 1,39 (m, 18H), 1,09 – 0,99 (m, 1H), 0,85 – 0,68 (m, 2H), 0,68 – 0,58 (m, 1H), 0,53 – 0,14 (m, 7H).; LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 559,3 [M-H]-, RT = 0,75 min. Preparação 57
[00246] Fosfato de diterc-butil [4-[4-[[(2S)-3,3-diciclopropil-2-[(2- isopropilpirazol-3-carbonil)amino]propanoil]amino]fenil]-3,5-dimetil-pirazol- 1-il]metil Método A
[00247] A uma solução de ácido 2-isopropilpirazol-3-carboxílico (0,9 g, 6 mmol) e a amina da Preparação 56 (2,3 g, 4,1 mmol) em MeCN (40 mL) foi adicionado EDC (1,1 g, 5,7 mmol) em temperatura ambiente. A solução
81 / 393 foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi retomado em água (75 mL) e DCM (75 mL) e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (50 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas (Na2SO4) e concentrated in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com EtOAc + 0,25% Et3N), para gerar o composto do título (2,07 g, 72%) como uma espuma branca. 1H NMR (600 MHz, clorofórmio-d) δ 8,40 (s, 1H), 7,59 – 7,54 (m, 2H), 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22 – 7,17 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 5,46 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,47 – 1,44 (m, 21H), 0,91 – 0,83 (m, 3H), 0,64 – 0,49 (m, 4H), 0,43 – 0,37 (m, 1H), 0,36 – 0,31 (m, 1H), 0,29 – 0,23 (m, 2H); LCMS (MÉTODO 4) (ES): m/z 698,2 [M+H]+, RT = 0,88 min. Preparação 57 - Método B
[00248] Fosfato de diterc-butil [4-[4-[[(2S)-3,3-diciclopropil-2-[(2- isopropilpirazol-3-carbonil)amino]propanoil]amino]fenil]-3,5-dimetil-pirazol- 1-il]metil
[00249] A uma mistura do composto do Exemplo 32 (601 mg, 1,27 mmol), carbonato de césio (800 mg, 2,46 mmol) em DMSO (5 mL) foi adicionado fosfato de diterc-butil clorometil (0,7 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas e a reação foi então suprimida pela adição de salmoura a 10% (50 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (8 vezes). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com EtOAc + 0,2% Et3N) para gerar
82 / 393 o composto do título (577 mg, 65%) como um óleo incolor e material de partida recuperado (181 mg, 23%). 1H NMR (600 MHz, clorofórmio-d) δ 8,40 (s, 1H), 7,59 – 7,54 (m, 2H), 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22 – 7,17 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 5,46 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,47 – 1,44 (m, 21H), 0,91 – 0,83 (m, 3H), 0,64 – 0,49 (m, 4H), 0,43 – 0,37 (m, 1H), 0,36 – 0,31 (m, 1H), 0,29 – 0,23 (m, 2H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 695,3 [M-H]-, RT = 0,82 min. Preparação 58
[00250] N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-[3,5-dimetil-1-(2- trimetilsililetoximetil)pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butila H 2N H
BOC N + N
BOC OH H N N SEM O H N SEM O N N
[00251] HATU (5,70 g, 15,0 mmol) foi adicionado a uma solução do ácido da Preparação 52 (2,95 g, 11,0 mmol), a anilina da Preparação 2 (3,83 g, 12,0 mmol) e DIPEA (3,82 mL, 2,83 g, 21,9 mmol) em DMF seco (15 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi vertida em água (250 mL) e extraída com EtO (3x 80 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com 0- 100% de EtOAc em heptano) para gerar o composto do título (5,97 g, 96%) como um sólido amarelo claro. LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 567,5 [M-H]-, RT = 1,01 min. Preparação 59
[00252] Cloridrato de (2S)-2-Amino-3,3-diciclopropil-N-[4-[3,5- dimetil-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazol-4-il]fenil]propanamida
83 / 393
[00253] O composto da Preparação 58 (5,97 g, 10,5 mmol) foi dissolvido em 1M HCl em MeOH (50 mL) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi concentrada in vacuo para gerar o composto do título (5,30 g, 100%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 469,3 [M+H]+, RT = 0,71 min. Preparação 60
[00254] N-[(1S)-1-(Diciclopropilmetil)-2-[4-[3,5-dimetil-1-(2- trimetilsililetoximetil)pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida
[00255] HATU (4,79 g, 12,6 mmol) foi adicionado a uma solução da amina da Preparação 59 (5,30 g, 10,5 mmol), ácido 2-isopropilpirazol-3- carboxílico (1,94 g, 12,6 mmol) e DIPEA (7,31 mL, 5,42 g, 42,0 mmol) em DMF seco (30 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi vertida em água (120 mL) e extraída com éter (3 x 40 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com ácido cítrico a 5%, secos (Na2SO4) e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com EtOAc/Heptano) para gerar o composto do título (5,20 g, 82%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,03 (s, 1H), 7,60 – 7,55 (m, 2H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz,
84 / 393 1H), 7,26 – 7,21 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,49 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,85 (dd, J = 8,2, 4,8 Hz, 1H), 3,69 – 3,55 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,52 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,97 – 0,86 (m, 5H), 0,72 – 0,63 (m, 1H), 0,62 – 0,52 (m, 3H), 0,48 – 0,33 (m, 2H), 0,33 – 0,25 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 605,5 [M+H]+, RT = 0,99 min. Preparação 61
[00256] fosfato diterc-butil [4-[4-[[(2S)-2-ciclohexil-2-[(2- metilpirazol-3-carbonil)amino]acetil]amino]fenil]-3,5-dimetil-pirazol-1-il] metil
[00257] A uma mistura do composto do Exemplo 1 (166 mg, 0,38 mmol) e carbonato de césio (200 mg, 0,61 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado fosfato de diterc-butil clorometil (150 mg, 0,58 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Adicionou-se mais carbonato de césio (150 mg, 0,46 mmol) e fosfato de diterc-butil clorometilo (100 mg, 0,39 mmol) e agitou-se a mistura em temperatura ambiente durante 60 horas. A mistura de reação foi filtrada e o bolo do filtro foi lavado com CH3CN (10 mL). O filtrado combinado foi concentrado in vacuo (temperatura do banho de água 35°C) e o resíduo foi retomado em DCM (20 mL). A mistura foi lavada com água (20 mL) e a fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluindo com EtOAc contendo 0,2% de Et3N, Rf = 0,15), para gerar o composto do título (128 mg, 51%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,06 (s, 1H), 7,64 – 7,54 (m, 2H), 7,45 (d, J = 2,1 Hz,
85 / 393 1H), 7,23 – 7,15 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 4,50 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,16 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,02 – 1,64 (m, 6H), 1,46 (s, 18H), 1,36 – 1,06 (m, 5H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 657,3 [M+H]+, RT = 0,78 min. Preparação 62
[00258] Fostato de diterc-butil [3,5-dimetil-4-[4-[[(2S)-2-[(2- metilpirazol-3-carbonil)amino]-3,3-difenil-propanoil]amino]fenil]pirazol-1- il]metil
[00259] Fosfato de ditert-butil clorometil (62 mg, 0,24 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada do composto do Exemplo 2 (50 mg, 0,096 mmol) e carbonato de césio (79 mg, 0,24 mmol) em DMSO (1 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e depois purificada por HPLC de fase reversa (método ácido) para gerar o composto do título (33 mg, 46%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,31 (s, 1H), 8,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 14,2, 7,6 Hz, 6H), 7,36 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,25 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 7,12 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 4H), 6,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,79 – 5,55 (m, 3H), 4,63 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,38 (s, 18H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 741,6 [M+H]+, RT = 0,84 min. Preparação 63
[00260] (3-Nitrofenil)metil (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3,3- di(ciclobutil)propanoato e (3-nitrofenil)metil (2R)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-3,3-di(ciclobutil)propanoato
86 / 393
[00261] Uma solução de ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-3,3- di(ciclobutil)propanoico (4,80 g, 16,1 mmol) em DMF (30 mL) foi resfriada em um banho de gelo. Carbonato de césio (5,26 g, 16,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0° C durante 1 hora antes da adição de 1- (bromometil)-3-nitro-benzeno (3,49 g, 16,1 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 minutos e, em seguida, em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi vertida em água (300 mL) e extraída com EtOAc (2 x 150 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (100 mL), combinados, secos (Na2SO4) e concentrado in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com EtOAc/heptano) para gerar o composto do título (7,07 g, 96%) como um óleo amarelo que cristalizou em armazenamento a 4°C. 1H NMR (600 MHz, clorofórmio-d) δ 8,27 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,21 (ddd, J = 8,3, 2,4, 1,1 Hz, 1H), 7,71 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 9,5, 2,6 Hz, 1H), 2,22 – 2,09 (m, 2H), 2,07 – 1,99 (m, 1H), 1,99 – 1,53 (m, 12H), 1,44 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 455,4 [M+Na]+, RT = 1,04 min.
[00262] Os dois enantiômeros foram separados por SFC quiral preparativo obtendo (3-nitrofenil)metil(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3,3- di(ciclobutil)propanoato (Preparação 63a) (Coluna: Lux A2 (4,6 mm x 250 mm,5 µm), Eluente: 25:75 MeOH:CO2 (0,2% v/v NH3), Temp: 40°C, taxa de fluxo: 4 mL/min, BPR: 125 Bar, tempo de retenção: 1,3 min) e (3- nitrofenil)metil(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3,3-di(ciclobutil) propanoato (Preparação 63b) (Coluna: Lux A2 (4,6 mm x 250 mm, 5 µm), Eluente: 20:80 IPA:CO2 (0,2% v/v NH3), Temp: 40°C, Taxa de fluxo: 4 mL/min, BPR: 125 Bar, tempo de retenção: 2,2 min).
87 / 393 Preparação 64
[00263] Ácido (2S)-2-(Terc-butoxicarbonilamino)-3,3-di(ciclobutil) propanoico
[00264] O éster da Preparação 63b (191 mg, 0,44 mmol) foi dissolvido em dioxano (880 µL) e 1 M de LiOH aquoso (0,88 mL, 0,88 mmol) foi adicionado para gerar uma emulsão. Este foi agitado em temperatura ambiente durante 16 horas para gerar uma solução límpida. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para gerar o composto do título em bruto (rendimento quantitativo assumido) que foi utilizado sem purificação adicional. LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 296,2 [M-H]-, RT = 0,85 min. Preparação 65
[00265] Ácido 2-(3-hidroxipropil) pirazol-3-carboxílico
[00266] n-BuLi (6,2 mL de uma solução 2,5 M em hexanos, 15,5 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 3-pirazol-1-ilpropan-1-ol (488 mg, 3,87 mmol) e TMEDA (1,16 mL, 899 mg, 7,74 mmol) em THF seco (12,8 mL) a 0°C sob árgon. A suspensão resultante foi agitada durante 30 min a 0°C e CO2 gasoso foi passado através da solução durante 30 min. 4M de HCl aquoso foi adicionado lentamente até o pH = 2 e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 40 mL), seca (Na2SO4) e concentrado in vacuo para gerar o produto desejado contendo ácido valérico. A mistura em bruto foi retomada em água e EtOAc e a camada orgânica foi extraída 10 vezes com água. Os extratos aquosos combinados foram acidificados com HCl aquoso e depois extraída com EtOAc (4 vezes). Os extratos orgânicos combinados foram
88 / 393 secos (Na2SO4) e concentrados in vacuo para gerar o composto do título (285 mg, 43%). 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,58 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,17 – 2,07 (m, 2H). Preparação 66
[00267] Espiro[2.5]octan-6-il 4-metilbenzenossulfonato
[00268] DABCO (891 mg, 7,94 mmol) foi adicionado a uma solução de espiro [2,5]octan-6-ol (802 mg, 6,36 mmol) em DCM (8 mL) a 0°C sob argônio seguido por uma solução de cloreto de tosil ( 1,33 g, 6,99 mmol) em DCM (4 mL) ao longo de 6 minutos. A reação foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A suspensão resultante foi vertida em 0,5 M de HCl aquoso (40 mL) e extraído com TBME (2 x 60 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (40 mL), combinadas, secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com EtOAc/heptano) para gerar o composto do título (1,72 g, 92%) como um sólido cristalino incolor. 1H NMR (600 MHz, Clorofórmio-d) δ 7.87 – 7.76 (m, 2H), 7.37 – 7.30 (m, 2H), 4.62 (tt, J = 8.3,
3.8 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.83 – 1.76 (m, 2H), 1.75 – 1.67 (m, 2H), 1.40 –
1.24 (m, 4H), 0.32 – 0.17 (m, 4H). Preparação 67
[00269] 2-(benzidrilideneamino)-2-espiro[2.5]octan-6-il-acetato de etila
89 / 393
[00270] O composto do título foi preparado de acordo com o método da Preparação 7 usando 2-(benzidrilidenoamino)acetato de etila (1,58 g, 5,92 mmol) e o tosilato da Preparação 66 (1,66 g, 5,92 mmol). Isto gerou o composto do título (1,60 g, 65%) como um óleo amarelo. 1H NMR (600 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,71 – 7,62 (m, 2H), 7,49 – 7,42 (m, 3H), 7,40 – 7,36 (m, 1H), 7,37 – 7,29 (m, 2H), 7,19 – 7,11 (m, 2H), 4,18 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,19 – 2,04 (m, 1H), 1,86 – 1,67 (m, 4H), 1,55 – 1,45 (m, 1H), 1,33 – 1,23 (m, 4H), 1,18 – 1,13 (m, 1H), 0,89 – 0,79 (m, 2H), 0,32 – 0,20 (m, 2H), 0,19 – 0,08 (m, 2H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 376,4 [M+H]+, RT = 1,08 min. Preparação 68
[00271] 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-espiro[2.5]octan-6-il-acetato de etila
[00272] 2M de HCl aquoso (7,2 mL) foi adicionado a uma solução da imina da Preparação 67 (1,60 g, 3,41 mmol) em THF (12 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e a reação foi então concentrada in vacuo para remover o THF. Água (10 mL) foi adicionada ao resíduo oleoso e a mistura foi lavada com EtOAc (2 x 30 mL). As lavagens orgânicas foram extraídas com água (15 mL) e as camadas aquosas combinadas foram basificadas pela adição de NaHCO3 saturado aquoso (15
90 / 393 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 40 mL) e as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (15 mL), combinadas, secas (Na2SO4) e concentrado in vacuo para gerar o aminoácido livre em bruto (719 mg) como um amarelo claro óleo. A isto foi adicionada uma solução de anidrido BOC (1,49 g, 6,81 mmol) em dioxano (30 mL) seguido por DIPEA (2,32 mL, 1760 mg, 13,6 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 67 horas e depois concentrada in vácuo. O resíduo foi particionado entre NaHCO3 saturado aquoso (30 mL) e EtOAc (40 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc adicional (40 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (30 mL), combinados, secos (Na2SO4) e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com EtOAc/heptano) para gerar o composto do título (1,08 g, 97%) como um óleo incolor. 1H NMR (600 MHz, Clorofórmio-d) δ 5,20 – 4,91 (m, 1H), 4,35 – 4,09 (m, 3H), 1,83 – 1,67 (m, 3H), 1,67 – 1,61 (m, 1H), 1,61 – 1,52 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,34 – 1,22 (m, 5H), 0,93 – 0,83 (m, 2H), 0,31 – 0,23 (m, 2H), 0,22 – 0,13 (m, 2H). Preparação 69
[00273] Ácido 2-(Terc-butoxicarbonilamino)-2-espiro[2.5]octan-6-il- acético
[00274] 2M de NaOH aquoso (3,47 mL, 6,94 mmol) foi adicionado a uma solução do éster da Preparação 68 (1,08 g, 3,47 mmol) em EtOH (10 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo e salmoura (25 mL) e EtOAc (5 mL) foram adicionados ao resíduo. A mistura foi resfriada em um banho de gelo, cuidadosamente acidificada com 2M de HCl aquoso (3,7 mL) e extraída com
91 / 393 EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (20 mL), combinados, secos (Na2SO4) e concentrados in vacuo para gerar o composto do título (897 mg, 87%) como um sólido incolor. 1H NMR (600 MHz, Clorofórmio-d) δ 5,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,37 – 4,24 (m, 1H), 1,93 – 1,82 (m, 1H), 1,81 – 1,65 (m, 3H), 1,65 – 1,59 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,41 – 1,23 (m, 2H), 0,96 – 0,86 (m, 2H), 0,33 – 0,25 (m, 2H), 0,23 – 0,14 (m, 2H). Preparação 69B
[00275] Ácido 2-(Terc-butoxicarbonilamino)-3-ciclopropil-butanoico
[00276] DIAD (17,4 mmol, 3520 mg, 3,43 mL) foi adicionado lentamente ao longo de 5 min a uma solução de 1-ciclopropiletanol (11,6 mmol, 1000 mg, 1,14 mL), 2- (benzidrilidenoamino)propanodioato de dimetila (15,1 mmol, 4700 mg) e 1 M de Trimetilfosfina em tolueno (17,4 mmol, 17,4 mL) em tolueno seco (50 mL) a -60°C sob árgon. Após 1 hora a - 60°C, o banho de resfriamento foi removido e a reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução roxa resultante foi evaporada e purificada por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com EtOAc: heptano) para gerar 2-(benzidrilidenoamino)-2-(1- ciclopropiletil)propanodioato de dimetil (880 mg, 20%) como um óleo amarelo claro. Este foi dissolvido em MeOH (20 mL), foi adicionado 4 M de NaOH (4 mL) e a mistura foi aquecida em refluxo durante 18 horas. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a maioria do MeOH foi evaporado e o pH foi ajustado para 2 com 5M HCl (aquoso) A mistura foi agitada a 60°C durante 18 h e, seguida, resfriado em temperatura ambiente. O pH foi ajustado para 10-11 com 4M de NaOH e foi adicionada uma solução de anidrido BOC (2,3 mmol, 510 mg) em THF (10 mL). A mistura foi agitada vigorosamente
92 / 393 durante 2 h em temperatura ambiente, em seguida, 5M HCl (aquoso) foi adicionado a pH = 3. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 25 mL), seca (Na2SO4) e evaporada. A purificação por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com EtOAc:heptano) gerou o composto do título (239 mg, rendimento de 42%) como um óleo amarelo claro. LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 242,2 [M-H], RT = 0,66 min. Preparação 70
[00277] cloridrato de metil (2S)-2-amino-3-(3-hidroxifenil)propanoato
OH OH
O O H 2N OH H 2N O
[00278] A uma solução agitada de ácido (S)-2-amino-3-(3- hidroxifenil)propanoico (25 g, 138,12 mmol) em MeOH (250 mL) foi adicionado SOCl2 (29 mL, 414 mmol) em 0oC gota a gota e a mistura de reação foi agitada a 70°C durante 6h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O material em bruto foi triturado com Et2O (2 x 200 mL) para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado (64 g, 100%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 (br s, 1H), 8,62 (br s, 3H), 7,13-7,09 (t, J=12 Hz, 1H), 6,70-6,67 (dd, J=7,6 Hz, 0,8 Hz, 1H), 6,63-6,62 (dd, J=7,6 Hz, 2 HZ, 2H), 4,19 (t, J=6,8 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,11-2,90 (m, 2H). LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 196 [M+H+]; RT = 2,09 min (coluna ACQUITY BEH C18, FA a 0,05% em água com MeCN); HPLC quiral: 99%, RT: 4,09 min, Coluna: CHIRALPAC IG (4,6*250) mm, 5u, cossolvente: 0,5% de DEA em MeOH (25%), Temperatura da coluna: 30°C, Fluxo: 3 mL/min. Preparação 71
[00279] (2S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3-hidroxifenil) propanoato de metila
93 / 393
OH OH
O O H 2N O BOC N O
H
[00280] (Boc)2O (29 mL, 138 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do éster da Preparação 70 (32 g, 138 mmol) eNaHCO3 (34,8 g, 415 mmol) em THF:H2O (400:80 mL) em 0oC. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (500 mL) e extraída com EtOAc (2 x 500 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O material em bruto foi triturado com Et2O (2x 200 mL) e seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um líquido laranja viscoso (30 g, 75%), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,14 (t, J=8,8 Hz, 1H), 6,72-6,71 (dd, J=1,6 Hz,7,6 Hz 1H), 6,7 (d, J=6,8 Hz, 1H), 6,38 (d, J=1,6 Hz, 1H), 5,71 (br s, 1H), 5,02 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 4,57(d, J=3,9 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,04-3,99 (m, 2H), 1,48 (S, 9H). LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 296 [M+H+]; 99%; RT = 1,74 min ((Coluna ACQUITY BEH C18, 0,05% de FA em água com MeCN) Preparação 72
[00281] (2S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-(2-cloro-5- hidroxifenil)propanoato de metila
[00282] A uma solução agitada do fenol da Preparação 71 (44 g, 149,15 mmol) em THF (550 mL) foi adicionada N-clorossuccinimida (19,9 g, 149 mmol) a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 10 h. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (1 L) e extraída com EtOAc (2 x 1 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (1 L) salmoura (1 L), secas com Na2SO4,
94 / 393 filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto em bruto. Este foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (malha 230-400) (15% de EtOAc em hexano como um eluente) para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado (40 g, 81%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.5 (S, 1H), 7.34 (d, J=11.2 Hz, 1H),
7.17 (d, J=11.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J=4 Hz, 1H), 6.67-6.63 (dd, J=1 H, 1H),
4.26-4.18 (m, 1H), 4.04 (q, J=8 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.10-3.04 (m, 1H), 1.45 (S, 9H;. LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 330 [M+H+]; RT = 2.23 min (Coluna ACQUITY UPLC BEH C18, FA a 0,1% em água com MeCN). Preparação 73
[00283] (2S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2-cloro-5- (((trifluorometil)sulfonil)oxi)fenil)propanoato de metila
[00284] PhN (Tf)2 (3,5 g, 9,82 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do fenol da Preparação 72 (3 g, 8,928 mmol) e TEA (3,8 mL, 26,78 mmol) em DCM (30 mL) a 0°C . A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com DCM (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL), salmoura (100 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado (4 g, em bruto). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.07 (m, 2H), 6.98-6.93 (d, J=7.5 Hz, 2H), 4.34-4.26 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.13-2.92 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). Preparação 74
[00285] (2S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2-cloro-5-cianofenil) propanoato de metila
95 / 393
[00286] Pd2(dba)3 (1,091 g, 1,193 mmol) e dppf (1,32 g, 2,3 mmol) foram adicionados a uma solução agitada do éster da Preparação 73 (5,5 g, 11,93 mmol) e Zn(CN)2 (1,39 g, 11,93 mmol) em DMF (550 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada a 130oC durante 3 h. Na conclusão, a mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL) salmoura (100 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto em bruto. Este foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (malha 100-200) (12% de EtOAc em hexano como um eluente) para gerar o composto do título como um sólido esbranquiçado (1,2 g, 28%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,79-7,75 (m, 2H), 7,68-7,66 (m, 1H), 7,36 (d, J=9,3 Hz, 1H), 4,34-4,31 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,31-3,24 (dd, J=7,5 Hz, 16,8 Hz, 1H), 2,99-2,91 (dd, J=11 Hz, 14 Hz, 1H), 1,40 (S, 9 H), LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 339 [M+H+]; RT = 2,03 min (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, FA a 0,1% em água com MeCN). Preparação 75
[00287] Ácido (2S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2-cloro-5- cianofenil)propanoico
[00288] A uma solução agitada do éster da Preparação 74 (1,2 g, 3,55 mmol) em THF:H2O (10 mL,1:1) foi adicionado LiOH.H2O (0,223 g, 5,32 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada
96 / 393 durante 3 h. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada e diluída com água (50 mL). A camada aquosa foi lavada com EtOAc (50 mL) e depois acidificada com solução de ácido cítrico saturado aquoso para pH 4 e extraído com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na2SO4 filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto do título como um sólido esbranquiçado (0,82 g, 71%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,9 (br s, 1H), 7,82-7,65 (m, 3H), 7,68-7,66 (d, J=8,7 Hz, 1H), 4,28-4,20 (m, 1H), 3,27-3,26 (m, 1H), 2,94-2,86 (m, 1H), 1,40 (S, 9H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 325 [M+H+]; RT = 1,77 min ((Coluna ACQUITY UPLC BEH C18, FA a 0,1% em água com MeCN). Preparação 76
[00289] 2,2,8,8-Tetrafluorodispiro[3.1.36.14]decano-5,10-diona
[00290] Cloreto de oxalil (4,9 mL, 7,4 g, 58 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de ácido 3,3-difluorociclobutanocarboxílico (5,3 g, 39 mmol) e DMF (1 gota) em DCM (50 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi concentrada in vacuo para gerar um semissólido que foi dissolvido em benzeno (50 mL) e trietilamina (10,8 mL, 7,86 g, 77,6 mmol) foi adicionada lentamente. A suspensão laranja resultante foi agitada a 50°C durante 16 horas. Após o resfriamento em temperatura ambiente, o sólido foi removido por filtração e o filtrado foi lavado com HCl 1M (40 mL), seco (Na2SO4) e evaporado para gerar o composto do título em bruto como um óleo marrom que foi usado sem qualquer purificação adicional. Preparação 77
[00291] Bis(3,3-difluorociclobutil)metanona
97 / 393
[00292] Uma mistura da dicetona da Preparação 76 (39 mmol) em 4M NaOH (20 mL) e THF (10 mL) foi agitada e aquecida em refluxo durante 5 minutos e depois agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi diluída com água (20 mL), extraída com éter (2 x 50 mL) e os extratos de éter foram secos(Na2SO4) e evaporados. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com EtOAc: hexano) para gerar o composto do título (1,74 g, 43%) como um óleo amarelo claro. 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-d) δ 3,23 – 3,01 (m, 2H), 2,90 – 2,60 (m, 8H). Preparação 78
[00293] 3-[1-(3,3-Difluorociclobutil)-2-metoxi-vinil]-1,1-difluoro- ciclobutano
[00294] A cetona da Preparação 77 reagiu de acordo com o método da Preparação 25 para gerar o composto do título (1,99 g, 100%) como um óleo amarelo claro impuro. 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-d) δ 5,83 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,81 – 2,56 (m, 8H), 2,48 – 2,24 (m, 2H). Preparação 79
[00295] 2,2-Bis(3,3-difluorociclobutil)acetaldeído
[00296] O éter vinílico da Preparação 78 foi tratado de acordo com o método da Preparação 26 para gerar o composto do título (1,70 g, 91%) como
98 / 393 um óleo claro impuro. 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-d) δ 9,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 2,86 – 2,24 (m, 11H). Preparação 80
[00297] 5-[Bis(3,3-difluorociclobutil)metil]imidazolidina-2,4-diona
[00298] O aldeído da Preparação 79 foi tratado com KCN e carbonato de amônio, de acordo com o método da Preparação 27 para gerar o composto do título (1,60 g, 72%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,72 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 4,02 (m, 1H), 2,60 – 2,47 (m, 5H), 2,43 – 2,18 (m, 3H), 2,13 – 1,98 (m, 3H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 293.1 [M-H], RT = 0.56 min. Preparação 81
[00299] Ácido de 2-(Terc-butoxicarbonilamino)-3,3-bis(3,3- difluorociclobutil)propanoico
[00300] A hidantoína da Preparação 80 foi hidrolisada e protegida de acordo com o método da Preparação 27 para gerar o composto do título (209 mg, 49%) como um óleo límpido que solidificou em repouso. LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 368,3 [M-H], RT = 0,75 min. Preparação 82
[00301] 2-(benzidrilideneamino)-2-(3,3-dimetilciclopentil)acetato de etila
99 / 393
[00302] A uma solução de (3,3-dimetilciclopentil) 4- metilbenzenossulfonato (400 mg, 1,49 mmol) e 2-(benzidrilidenoamino) acetato de etila (400 mg, 1,50 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado LiHMDS (solução 1M em THF, 1,7 mL, 1,7 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A suspensão resultante foi diluída com éter diisopropílico (20 mL) e lavada com uma mistura de água (10 mL) e NH4Cl saturado aquoso (10 ml). A fase aquosa foi extraída com éter diisopropílico e as fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4 e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, heptano/EtOAc 4:1) para gerar o composto do título (0,45 g, 74%) como um óleo amarelo. LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 364,3 [M+H]+, RT = 1,07 min. Preparação 83
[00303] 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(3,3-dimetilciclopentil)acetato de etila
[00304] A uma solução do éster da Preparação 82 (0,45 g, 1,2 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado 6M HCl (5 mL, 30 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A reação foi diluída com água (20 mL) e lavada duas vezes com éter diisopropílico. A mistura aquosa foi basificada a pH 10 com Na2CO3 e THF (10 mL) foi adicionado seguido porBoc2O(540 mg, 2,47 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e a mistura de reação foi extraída com éter
100 / 393 diisopropílico (2 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4 e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com EtOAc/heptano 1:8) para gerar o composto do título (299 mg, 81%) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 5.00 (br s, 1H), 4.31 – 4.08 (m, 3H), 2.39 (m, 1H), 1.81 –
1.68 (m, 1H), 1.62 – 1.34 (m, 12H), 1.32 – 1.15 (m, 5H), 1.03 (2 x s, 3H),
0.96 (s, 3H). Preparação 84
[00305] Ácido 2-(Terc-butoxicarbonilamino)-2-(3,3-dimetilciclopentil) acético
[00306] De acordo com o método da Preparação 40, o éster da Preparação 83 foi hidrolisado para gerar o composto do título (254 mg, 99%) como um sólido incolor. Preparação 85
[00307] Ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2-metilciclopentil) acético
[00308] De acordo com os métodos da Preparação 82-84, [(trans-2- metilciclopentil] 4-metilbenzenossulfonato foi convertido no composto do título. Preparação 86
[00309] (2S)-2-(4-metoxianilino)-2-[(7S)-6-oxospiro[2.5]octan-7- il]acetato de etila
101 / 393
[00310] (2E)-2-(4-metoxifenil)iminoacetato de etila (1,5 g, 7,2 mmol) foi dissolvido em DMSO (4 mL) em um frasco de microondas e espiro[2,5]octan-6-ona (1 g, 8,05 mmol) foi adicionado à solução, seguido por (S)-prolina (90 mg, 0,8 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura foi vertida em água (10 mL) e TBME (10 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com TBME. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (sílica, eluindo com heptano/EtOAc 3:1), para gerar o composto do título (1,28 g, 53%) como um óleo, que solidificou gradualmente durante o armazenamento. LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 332,3 [M-H], RT = 0,80 min. Preparação 87
[00311] (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-[(7S)-6-oxospiro[2.5] octan-7-il]acetato etila
[00312] (Diacetoxiiodo) benzeno (4,47 g, 13,9 mmol) foi dissolvido em MeOH (30 mL) e uma solução do éster da Preparação 86 (1,15 g, 3,47 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionada ao longo de 30 min. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 40 min, em seguida, 1M HCl (50 mL) foi adicionado. A suspensão obtida foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas para gerar uma solução. A mistura foi concentrada in vacuo para remover a maoria do MeOH e lavada com DCM (2 x 40 mL). À fase aquosa foi adicionado DCM (20 mL) e, em seguida, Boc2O (2g, 9,16
102 / 393 mmol). A mistura de reação foi basificada a pH 9 com K2CO3 e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com mais DCM (2 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica eluindo com heptano/EtOAc 3:1) para gerar o composto do título (0,46 g, 41%), contendo 6-7% de um diastereômero menor, diastereômero, como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 5,36 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,32 – 4,06 (m, 3H), 3,07 – 2,85 (m, 1H), 2,66 – 2,31 (m, 3H), 2,14 (td, J = 13,7, 5,4 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,39 – 1,17 (m, 5H), 0,61 – 0,43 (m, 4H). Preparação 88
[00313] (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-[(7S)-6,6- difluorospiro[2.5]octan-7-il]acetato de etila
[00314] A cetona da Preparação 87 foi tratada com DAST de acordo com o método da Preparação 39 para gerar o composto do título (97 mg, 17%) como um óleo marrom. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 5,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,70 – 4,50 (m, 1H), 4,31 – 4,08 (m, 2H), 2,41 (dd, J = 27,1, 12,8 Hz, 1H), 2,22 – 1,95 (m, 2H), 1,94 – 1,72 (m, 1H), 1,53 – 1,37 (m, 9H), 1,37 – 1,07 (m, 4H), 0,99 – 0,80 (m, 2H), 0,54 – 0,39 (m, 2H), 0,29 (dd, J = 10,9, 4,7 Hz, 2H). Preparação 89
[00315] ácido (2S)-2-(Terc-butoxicarbonilamino)-2-[(7S)-6,6- difluorospiro[2.5]octan-7-il]acético
103 / 393
[00316] A uma solução do éster da Preparação 88 (97 mg, 0,279 mmol) em água (0,5 mL) e MeOH (2 mL) foi adicionado NaOH (150 mg, 3,75 mmol). A mistura obtida foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida diluída com água (15 mL) e lavada com DCM (15 mL). A fase aquosa foi acidificada com 5M HCl e extraída com DCM (2 x 15 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e concentrados in vacuo para gerar o composto do título (82 mg, 78%) como uma espuma branca. Preparação 90
[00317] Ácido (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-[(1S)-2,2-difluoro- 5,5-dimetil-ciclohexil]acético
[00318] De acordo com os métodos das Preparações 86-89, 4,4- dimetilciclohexanona foi convertida no composto do título (190 mg). 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 5.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 28.3, 13.2 Hz, 1H), 2.09 – 1.71 (m, 2H), 1.63 – 1.33 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s, 3H). Preparação 91
[00319] 6-Bromo-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol
F F Br Br
O HO
[00320] A uma solução agitada de 6-bromo-4-fluoro-2,3-di-hidro-1H- inden-1-ona (9 g, 39,5 mmol) em EtOH (90 mL) a 0°C foi adicionado boro- hidreto de sódio (1,49 g , 39,5 mmol). A mistura de reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 2 horas e depois evaporada sob vácuo. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (2 X 200 mL). As
104 / 393 camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para proporcionar o composto do título como um líquido oleoso (8,2 g, 90%).
[00321] 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,34 (d, J=0,76 Hz, 1H) 7,12 (dd, J=8,28, 1,42 Hz, 1H) 5,23 (q, J=6,10 Hz, 1H) 3,03 (ddd, J=16,40, 8,66, 4,36 Hz, 1H) 2,71 - 2,80 (m, 1H) 2,48 - 2,57 (m, 1H) 1,96 - 2,02 (m, 1H) 1,92 - 1,96 (m, 1H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z 231 [M+H+]; RT = 3,34 min (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, FA a 0,1% em água com MeCN). Preparação 92
[00322] (S)-6-bromo-4-fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ol (Prep. 92A) e acetato de (R)-6-bromo-4-fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il (Prep. 92B)
[00323] A uma solução agitada do álcool da Preparação 91 (2,5 g, 10,9 mmol) em THF (25 mL) e MTBE (75 mL) foi adicionado acetato de vinila (5 mL) e CAL-B (enzima, Lipase B Candida Antarctica, 410 mg, número de catálogo Sigma 54326) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 60 horas, altura em que a análise por HPLC quiral mostrou 99,9% de conversão). A mistura de reação foi filtrada através de Celite, lavando com THF (50 mL). O filtrado foi evaporado sob vácuo e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel, usando EtOAc: Hexano como um eluente, para gerar (S)-6- bromo-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden -1-ol (1,2 g, 48%) como um sólido branco e acetato de (R)-6-bromo-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il (970 mg, 33%) como um óleo viscoso.
[00324] Prep. 92A: (S)-6-bromo-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol:
105 / 393
[00325] 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,33 (s, 1H) 7,11 (dd, J=8,31, 0,98 Hz, 1H) 5,22 (t, J=5,87 Hz, 1H) 3,02 (ddd, J=16,63, 8,80, 4,40 Hz, 1H) 2,70 - 2,80 (m, 1H) 2,47 - 2,57 (m, 1H) 1,91 - 2,02 (m, 1H) 1,81 - 1,89 (m, 1H); HPLC quiral: Coluna: CHIRALCEL OD-3 (4,6*150 mm) 3 µm, Cossolvente: DEA a 0,5% em Metanol (10%), Temperatura da coluna: 30°C, Fluxo: 3 g/min, RT: 1,62 ( 99,97%).
[00326] Prep. 92B: acetato de (R)-6-bromo-4-fluoro-2,3-di-hidro-1H- inden-1-il:
[00327] 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,35 (s, 1H) 7,11 (dd, J=8,31, 0,98 Hz, 1H) 6,13 - 6,16 (m, 1H) 3,01 - 3,09 (m, 1H) 2,82 - 2,88 (m, 1H) 2,48 - 2,56 (m, 1H) 2,08 - 2,15 (m, 1H) 2,07 (s, 3H); HPLC quiral: Coluna: CHIRALCEL OXH (4,6*150 mm) 5 µm, Cossolvente: n-Hexano em Etanol (95%), Temperatura da coluna: 30°C, Fluxo: 1 mL/min, RT: 4,32 (99%). Preparação 93
[00328] (R)-6-bromo-4-fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ol
[00329] A uma solução agitada do éster da Preparação 92B (4,0 g, 14,6 mmol) em THF (120 mL), metanol (120 mL) e água (4 mL) a 0°C foi adicionado hidrato de LiOH (737 mg, 17,6 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraído com EtOAc (2 x 70 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (3,3 g, 86%). 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,35 (s, 1H) 7,13 (dd, J=8,28, 1,42 Hz, 1H) 5,24 (q, J=6,47 Hz, 1H) 3,04 (ddd, J=16,43, 8,69,
106 / 393 4,41 Hz, 1H) 2,71 - 2,82 (m, 1H) 2,54 (dddd, J=13,19, 8,45, 6,98, 4,41 Hz, 1H) 1,93 - 2,05 (m, 1H) 1,81 (d, J=6,87 Hz, 1H); HPLC quiral: Coluna: CHIRALCEL OD-3 (4,6*150 mm) 3 µm, Cossolvente: DEA a 0,5% em Metanol (10%), Temperatura da coluna: 30°C, Fluxo: 3 g/min, RT: 1,74 (99 %). Preparações 94-101
[00330] Os álcoois das Preparações 94-101 foram sintetizados de acordo com os métodos das Preparações 91-93 a partir das cetonas apropriadas. Prep. N° Estrutura Nome 1H NMR e dados de espectrometria de massa 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,43 (br s, 1H), 7,33-7,30 (dd, J=2 Hz, 9,2 Hz, 1H), 5,42-5,41 (d, J=5,6 Hz, 1H), 4,57- 4,53 (m, 1H), 2,57-2,56 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,68- (S)-7-bromo-5-fluoro- 1,61 (m, 2H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 245 [M-H]; 94 1,2,3,4-tetra- RT = 3.54 min (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% hidronaftalen-1-ol FA em água com MeCN). Pureza quiral: 98% (RT: 3,99) Coluna: CHIRALPAK IG-3 (150 x 4,6 mm) 3 µm; Cossolvente: DEA a 0,5% em MeOH, % de Cossolvente: 10, Fluxo total: 3 gm/min, ABPR: 1500 psi, Temperatura: 30°C. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,43 (s, 1H), 7,10 (dd, J=8,83, 1,96 Hz, 1H), 4,73 (br d, J=4,14 Hz, 1H), 2,67 - 2,77 (S)-7-bromo-5-fluoro- (m, 1H), 2,54 - 2,64 (m, 1H), 1,93 - 2,06 (m, 2H), 1,73 - 1,88 95 1,2,3,4-tetra- (m, 3H); Pureza Quiral: 99% (RT: 5,19 min), Coluna: hidronaftalen-1-ol Chiralpak IG-3 (4,6 x 150 mm) 3 µm, Cossolvente: DEA a 0,5% em MeOH, Fluxo: 3 gm/min, Temperatura: 30 ° C.
1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,03-7,00 (dd, (R)-5,7-difluoro-1,2,3,4- 96 J=2,8 Hz, 1H), 6,71-6,66 (m, 1H), 4,73-4,71 (m, 1H), 2,76- tetra-hidronaftalen-1-ol 2,58 (m, 2H), 2,07-1,83 (m, 2H), 1,86-1,71 (m, 3H).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,42-7,37 (dd, J=8,4 Hz, 6,6 Hz, 1H), 6,98-6,84 (m, 2H), 5,13-5,10 (d, J=5,4 Hz, 1H), 4,54-4,53 (m, 1H), 2,72-2,66 (m, 2H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,72-1,61 (m, 2H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 149 (R)-6-fluoro-1,2,3,4- 97 [M+H+-18]; RT = 2,13 (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, tetra-hidronaftalen-1-ol FA a 0,1% em água com MeCN); pureza quiral: 98% (RT: 5,57 min) Coluna: CHIRALPAK IG-3 (250 x 4,6 mm) 5 µm; Cossolvente: DEA a 0,5% em MeOH, % de Cossolvente: 25, Fluxo total: 3 gm/min, ABPR: 1500 psi, Temperatura: 30°C 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,16 (dd, J=9,59, 2,72 Hz, 1H) 7,05 (dd, J=8,45, 5,72 Hz, 1H) 6,89 (td, J=8,45, 2,72 Hz, 1H) 4,74 (br d, J=4,90 Hz, 1H) 2,60 - 2,89 (m, 2H) 1,90 (R)-7-fluoro-1,2,3,4- 98 - 2,09 (m, 2H) 1,70 - 1,89 (m, 3H): HPLC quiral: Coluna: tetra-hidronaftalen-1-ol Chiralpak AD-H (4,6 x 250 mm) 5 µm, Cossolvente: 0,5% de isopropilamina em IPA (20%), Temperatura da coluna: 30°C, Fluxo: 3 mL/min, RT: 2,7 (99,8%).
1H NMR (400 MHz, Clorfórmio-d) δ 6,93-6,91 (dd, J = 6, (R)-4,6-difluoro-2,3-di- 2,0 Hz, 1H), 6,72-6,67 (td, J = 6,8 Hz, 2 Hz, 1H), 5,23-5,20 99 hidro-1H-inden-1-ol (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,55 - 2,52 (m, 1H), 2,04 - 1,94 (m, 2H).
107 / 393 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,58 (s, 1H), 7,40- (1S)-1-(3-bromofenil)- 100 7,38 (m, 1H), 7,30-7,19 (m, 2H), 4,89-4,84 (m, 1H), 1,85- etanol 1,84 (d, J= 4 Hz, 1H), 1,50 (d, J= 6,4 Hz, 3H) 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,55 (s, 1H), 7,45- (1R)-1-(3-bromofenil)- 101 7,35 (m, 1H), 7,3-7,15 (m, 2H), 4,88-4,86 (m, 1H), 1,83 (d, etanol J= 4,0 Hz , 1H), 1,45 (d, J=6,4 Hz, 3H) Preparação 102
[00331] 1-(3-bromofenil) propan-1-ol:
[00332] A uma solução agitada de 3-bromobenzaldeído (25 g, 134 mmol) em THF (200 mL) foi adicionado brometo de etilmagnésio (58,0 mL, 175 mmol, 3M em THF) gota a gota a 0°C. A mistura de reação resultante agitou-se em temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. Na conclusão, solução de NH4Cl aquoso saturado de (500 mL) foi adicionado gota a gota a 0°C. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (500 mL), salmoura (500 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 1-(3-bromofenil)propan-1-ol, como um óleo amarelo claro (18 g, 61%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7,50 (t, J=4 Hz, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 2H), 4,58 (t, J=6,4 Hz, 1H), 2,04- 1,71(m, 2H), 1,26 (t, J=4 Hz, 1H), 0,88-082 (m, 3H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 216 [M+H+]; RT = 1,89 min (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, FA a 0,1% em água com FA a 0,1% em MeCN). Preparação 103
[00333] [(1S)-1-(3-bromofenil)propil] (2S)-1-benzilpirrolidina-2- carboxilato (Prep. 103A) e [(1R)-1-(3-bromofenil)propil] (2S)-1- benzilpirrolidina-2-carboxilato (Prep. 103B)
108 / 393
[00334] DIPEA (5,5 mL, 30,9 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do álcool da Preparação 102 (13,3 g, 61,9 mmol), benzil-L-prolina (19,2 g, 92,8 mmol), DMAP (1,5 g, 12,4 mmol), DIC (12,6 g, 68,0 mmol) em DCM (250 mL) a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (500 mL) e lavada com água (200 mL) e salmoura (200 mL). As camadas orgânicas foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para se proporcionar o resíduo bruto. O composto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (malha 100- 200) (5% de EtOAc em hexano como eluente) para proporcionar o diastereômero 1 (10,5 g, 43%) e o diastereômero 2 (10,2 g, 42%) como amarelo claro líquidos.
[00335] Prep. 103A): [(1S)-1-(3-bromofenil)propil] (2S)-1- benzilpirrolidina-2-carboxylato. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7,48 (s, 1H), 7,41-7,40 ( m, 1H), 7,29-7,16 (m, 7H), 5,64 (d, J=6,8 Hz, 1H), 3,93 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,30 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 2,40-2,38 (m, 1H), 2,38-2,11 (m, 1H), 1,91-1,90 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 5H), 1,79 (s, 1H), 0,87 (t, J= 7,2 Hz, 3H); Pureza quiral: 98% (RT: 3,18 min) Coluna: (R,R) WHELK-01 (250x4,6 mm) 5 µm; Cossolvente: Metanol, Fluxo total: 3 ml/min, % de cossolvente: 20%, Temperatura: 30oC.
[00336] Prep. 103B): [(1R)-1-(3-bromofenil)propil] (2S)-1- benzilpirrolidina-2-carboxilato. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7,48 (s, 1H), 7,43 (d, J=12 Hz, 1H), 7,26-7,18 (m, 7H), 5,68 (t, J=8 Hz, 1H), 3,92 (d, J=12 Hz, 1H), 3,46 (d, J=12 Hz, 1H), 3,02-2,99 (m, 1H), 2,42-2,40 (m, 1H),
109 / 393 2,15-2,11 (m, 1H), 1,98-1,78 (m, 6H), 0,88 (t, J=8 Hz, 3H); Pureza quiral: 96% (RT: 3,58 min) Coluna: (R,R) WHELK-01 (250 x 4,6 mm) 5 µm; Cossolvente: Metanol, Fluxo total: 3 ml/min, % de cossolvente: 20%, Temperatura: 30oC. Preparação 104
[00337] (R)-1-(3-bromofenil) propan-1-ol
[00338] A uma solução agitada do éster da Preparação 103B (2,3 g, 5,23 mmol) em THF (34,5 mL) e H2O (10,5 mL) foi adicionadoLiOH.H2O(0,35 g, 8,60 mmol) a 0°C. A mistura de reação resultante agitou-se em temperatura ambiente durante 48 h. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída comH2O(100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o resíduo em bruto. O composto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (malha 100-200) (5% de EtOAc em hexano como eluente) para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (1,13 g, 91%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7,51 (br s, 1H), 7,39 (d, J=12 Hz, 1H), 7,26-7,18 (m, 2H), 4,41 (br s, 1H), 1,89 (m, 3H), 0,9 (s, 3H); Pureza quiral: 98% (RT: 1,84 min) & 1% (RT: 2,47 min), Coluna: CHIRALPACK AD-3 (150*4,6 mm) 3 µm; Cossolvente: DEA a 0,5% em Metanol, Fluxo total: 3 g/min, % de cossolvente: 10%, Temperatura: 30oC. Preparações 105-106
[00339] Os aminoácidos protegidos com Boc das Preparações 105-106 foram sintetizados de acordo com os métodos das Preparações 11-14 a partir
110 / 393 dos álcoois indicados. 1H NMR e dados de espectrometria de Prep. N° SM Estrutura Nome massa 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,4 (br s, 1H) 7,28 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,24 (s, 1H) 7,09 (d, J=9,29 Hz, 1H) 4,63 (d, J=4,40 Hz, 1H) 3,76 (d, J=2,93 Hz, 1H) 2,81 - 2,92 (m, 1H) 2,64 - 2,78 (m, 1H) Ácido (2S)-2-[(1R)- 2,05 (d, J=6,85 Hz, 2H) 1,31 (s, 9H); 6-bromo-4-fluoro- LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z 387 [M- 105 Prep. 92A indan-1-il]-2-(terc- H]; RT = 2,14 min; (Coluna ACQUITY butoxicarbonilamino UPLC BEH C18, FA a 0,1% em água com )-acético MeCN); HPLC quiral: Coluna: CHIRALPAK IG (4,6 x 250 mm) 5 µm, Fase móvel A: TFA a 0,2% em MeOH, Fase móvel B: EtOH; Isocrático de (A: B): 50: 50, Temp. Da coluna: 30°C, Fluxo: 1 mL/min, RT: 20,8 (96,4%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,80 (br s, 1H), 7,30-7,27 (br d=8,7 Hz, 1H), 7,20 (br s, 1H), 7,06-7,03 (br d, J=9,3 Hz, 1H), 4,67-4,63 (m, 1H), 2,72-2,49 (m, 2H), 1,87-1,53 (m, 5H), 1.39.76 (s, 9H); Ácido (2S)-2-[(1R)- LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 402 7-bromo-5-fluoro- [M+H+]; RT = 5,19 min (coluna 106 Prep. 94 tetralin-1-il]-2-(terc- ACQUITY UPLC BEH C18, FA a 0,1% butoxicarbonilamino em água com MeCN); Pureza quiral: 97% )-acético (RT: 3,47 min) Coluna: CHIRALPAK IG (250 x 4,6 mm) 5 µm; Cossolvente: DEA a 0,5% em Metanol,% de Cossolvente: 35, Fluxo total: 3 mL/min, Pressão de saída: 100 bar, Temp.:30°C.
Preparações 107-118
[00340] Os aminoácidos protegidos com Boc das Preparações 107-118 foram sintetizados de acordo com os métodos das Preparações 11 a 22 a partir dos álcoois indicados. Prep. SM Estrutura Nome 1H NMR e dados de espectrometria de massa N° 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,4 (br s, 1H) 7,28 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,24 (s, 1H) 7,09 Ácido 2-[(1S)-6- (d, J=9,29 Hz, 1H) 4,63 (d, J=4,40 Hz, 1H) bromo-4-fluoro-indan- 3,76 (d, J=2,93 Hz, 1H) 2,81 - 2,92 (m, 1H) 107 Prep. 93 1-il]-2-(terc- 2,64 - 2,78 (m, 1H) 2,05 (d, J=6,85 Hz, 2H) butoxicarbonilamino)- 1,31 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z acético 387 [M+H+]; RT = 4,51 min e 4,57 min (razão 3:7) (coluna ACQUITY BEH C18, FA a 0,1% em água com MeCN). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,79 (br s, 1H) 7,38 (s, 1H) 7,30 (t, J=9,35 Hz, 1H) 4,14 Ácido 2-[(1S)-7- (t, J=9,17 Hz, 1H) 2,99 - 3,10 (m, 1H) 2,54 - bromo-5-fluoro- 2,76 (m, 2H) 1,51 - 1,94 (m, 4H) 1,31 (s, 9H); 108 Prep. 95 tetralin-1-il]-2-(terc- LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 402 [M+H+]; butoxicarbonilamino)- RT = 2,65 e 2,69 min (razão 1:4) (coluna acético ACQUITY BEH C18, FA a 0,1% em água com MeCN).
111 / 393 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,78 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,92-6,64 (t, J=9,2 Hz, 1H), Ácido 2-(terc- 4,99 (m, 1H), 4,62-4,63 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), butoxicarbonilamino)- 2,69-2,64 (m, 1H), 1,95-1,93 (m, 2H), 1,81- 109 Prep. 96 2-[(1S)-5,7- 1,70 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,48-1,45 (m, 2H); difluorotetralin-1- LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 340 [M-H]; il]acético RT = 2,56 min (coluna ACQUITY BEH C18 (50mm x 2,1mm) 1,7 µm, FA a 0,1% em água com MeCN). 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,87- 6,60 (m, 2H), 5,01-4,62 (m, 2H), 3,85-3,80 (m, Ácido 2-(terc- 1H), 2,95 – 280 (m, 2H), 2,39-2,10 (m, 2H), butoxicarbonilamino)- 1,40 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 110 Prep. 99 2-[(1S)-4,6- 328 [M+H+]; RT = 2,00 e 2,03 min (razão difluoroindan-1- 1:2), (coluna ACQUITY BEH C18 (50mm x il]acético
2.1mm) 1,7 µm, FA a 0,1% em água com MeCN). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,44 (br s, 1H),7,31-7,28 (t, J=7 Hz, 1H), 7,41-7,11 (d, Ácido 2-(terc- J=9,2 Hz 1H), 6,6-6,86 (m, 1H), 4,15-4,11 (t, butoxicarbonilamino)- J=8,4 Hz, 1H), 3,03-3,01 (m, 1H), 2,78-2,62 111 Prep. 97 2-[(1S)-6- (m, 1H), 1,82-1,71 (m, 4H), 1,38,1,31 (s, 9H); fluorotetralin-1- LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 324 [M+H+]; il]acético RT = 4,62 min e 4,75 min (razão 1:8) (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, FA a 0,1% em água com MeCN). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,72 (br s, 1H) 7,21 (d, J=9,30 Hz, 1H) 7,04 - 7,16 (m, Ácido 2-(terc- 2H) 6,87 - 6,98 (m, 1H) 4,15 (t, J=8,88 Hz, butoxicarbonilamino)- 1H) 2,93 - 3,08 (m, 1H) 2,62 - 2,74 (m, 2H) 112 Prep. 98 2-[(1S)-7- 1,74 - 1,88 (m, 2H) 1,64 - 1,71 (m, 2H) 1,30 fluorotetralin-1- (s, 9H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z il]acético 322,22[M-H]; RT = 2,14 min e 2,37 min (razão 1:3); (coluna Acquity BEH C18, FA a 0,1% em água com MeCN). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,58 (br s, 1H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,27-7,21 (m, 2H), 7,15 (d, J= 8,8 Hz,0,8H), 6,70 (m, 0,2H), 4,16- 4,12 (m, 1H), 3,25-3,18 (m, 1H), 1,36-1,15 (m, Diastereômero 1 do 12H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 356.2 ácido (3S)-3-(3- [M-H]; RT = 4,73 min; (coluna ACQUITY 113 bromofenil)-2-(terc- UPLC BEH C18, FA a 0,05% em água com butoxicarbonilamino) MeCN). HPLC quiral: 99,9%, RT: 2,6 min; butanoico * Coluna: CHIRALPAK IG-3 (4,6*150 mm) 3 μm, Cossolvente: 0,5% de isopropilamina em IPA, Temperatura da coluna: 30°C, Fluxo: 3 mL/min. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,69 (br s, 1H), 7,44-7,376 (m,2H), 7,28-7,22(m, 2H), 6,92(d, J= 8,8 Hz,0,8 H ), 6,54 (d, J= 5,6 Hz,0,2H), 4,08-3,96 (m, 1H), 3,08-3,00 (m, Diastereômero 2 do 1H), 1,27(s, 9H), 1,18 (d, J= 7,2 Hz, 3 H ); ácido (3S)-3-(3- LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 356,2 [M- 114 bromofenil)-2-(terc- H]; RT = 4,75 min; (Coluna ACQUITY UPLC butoxicarbonilamino) BEH C18, FA a 0,05% em água com MeCN); butanoico* HPLC quiral: 99%, RT: 5,08 min; Coluna: CHIRALPAK IG-3 (4,6*150 mm) 3μm, Cossolvente: isopropilamina a 0,5% em IPA, Temperatura da coluna: 30°C, Fluxo: 3 mL/min
112 / 393 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,0 (br s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,27- 7,20(m, 2H) 6,3 (br s, 1H), 4,14-4,10 (m, 1H), 3,12-3,07(m, 1H), 1,37 -1,23(m, 12H); LCMS Diastereômero 1 do (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 356,2 [M-H]; RT = ácido (3R)-3-(3- 2,84 min; (coluna ACQUITY UPLC BEH 115 bromo-fenil)-2-(terc- C18, FA a 0,05% em água com MeCN). HPLC butoxi-carbonilamino) quiral: 99,9%, RT: 6,08 min; Coluna: butanoico* Chiralpak IG (250 x 4,6 mm): 5μ, Cossolvente: 20% de isopropanol em n- hexano, Temperatura da coluna: 30°C, Fluxo: 1 ml/min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ,54 (s, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,27-7,17 (m, 2,8H), 6,78- 6,71 (m, 0,2H), 4,17-4,09 (m, 1H), 3,32-3,20 Diastereômero 2 do (m, 1H), 1,33-1,18 (m, 12H); LCMS ácido (3R)-3-(3- (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 356 [M-H]; RT = bromo-fenil)-2-(terc- 2,82 min; (Coluna ACQUITY UPLC BEH 116 butoxi- C18, FA a 0,05% em água com MeCN); carbonilamino)butanoi HPLC quiral: 99,6%, RT: 15,4 min; Coluna: co* Chiralpak IG (250x4,6 mm): 5μ, Cossolvente: 20% de isopropanol em n-hexano, Temperatura da coluna: 30°C, Fluxo: 1 ml/min. 1H NMR (400MHz, DMSO-d ) δ 13,65 (br s, 6 1H), 7,395-7,391 (d, J=1,6 Hz, 2H),7,27-7,21 (m, 2H), 6,73 (d, J= 8,4 Hz, 1H) 4,13 (t, J= 8,8 Hz 1H), 2,91-2,82 (m, 1H), 1,67-1,57 (m, 2H), Diastereômero 1 de 1,27 (s, 9H), 0,67 (t, J= 6,8 Hz, 3H). LCMS ácido (3S)-3-(3-bromo- (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 372 [M+H+]; RT: 117 Prep. 104 fenil)-2-(terc-butoxi- 5,05 min (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, carbonilamino)pentano FA a 0,1% em água com MeCN). Pureza ico* quiral: 95% RT: 1,11 min, Coluna: CHIRALCEL OZ-3 (250x4,6 mm) 5 µm; Cossolvente: MeOH, Fluxo total: 3 mL/min, % de cossolvente: 10%, Temperatura: 30oC. 1H NMR (400MHz, DMSO-d ) δ 12,55 (br s, 6 1H), 7,40-7,37 (d, J=1,2 Hz, 2H), 7,26-7,19 (m, 3H), 4,09 (t, J= 8 Hz, 1H), 2,94-2,86 (m, 1H), 1,71-1,64 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 0,63 (t, Diastereômero 2 de J= 6,8 Hz, 3H). LCMS (MÉTODO 5) (ESI): ácido (3S)-3-(3-bromo- m/z: 372 [M+H+]; RT: 5,02 min (coluna 118 Prep. 104 fenil)-2-(terc-butoxi- ACQUITY UPLC BEH C18, FA a 0,1% em carbonilamino) água com MeCN); Pureza quiral: 97% RT: pentanoico * 1,30 min, Coluna: CHIRALCEL OZ-3 (250 x 4,6 mm) 5 µm; Cossolvente: MeOH, Fluxo total: 3 mL/min, % de cossolvente: 10%, Temperatura: 30oC. * Os diastereômeros foram separados por SFC quiral.
Preparações 119 e 120
[00341] As preparações 119 e 120 foram sintetizadas de acordo com o método da preparação 28 a partir dos compostos das preparações 93 e 95, respectivamente.
113 / 393 Método LCMS e Prep. N° Estrutura Nome Íon de massa tempo de retenção (min) N-[2-[4-[3,5-dimetil-1-(2- trimetilsilil-etoximetil)pirazol-4- 5,43 e 5,50 il]anilino]-1-[(1S)-4- razão de 1:8 fluoroindan-1-il]-2-oxo-etil]-2- Método 5 119 metil-pirazol-3-carboxamida 617,8 (Coluna ACQUITY UPLC BEH C18, FA a 0,1% em água com MeCN) N-[2-[4-[3,5-dimetil-1-(2- trimetilsilil-etoximetil)pirazol-4- il]anilino]-1-[(1S)-5- 2,48 fluorotetralin-1-il]-2-oxo-etil]-2- Método 5 120 metil-pirazol-3-carboxamida 631 (Coluna Acquity BEH (diastereômero único) C18, FA a 0,1% em água com MeCN) Preparações 121-124
[00342] Os aminoácidos protegidos com Boc das Preparações 121-124 foram sintetizados como misturas de diastereômeros de acordo com os métodos das Preparações 11 e 35 a partir dos álcoois indicados. O componente principal é o diastereômero (S, S). Dados de espectrometria de Prep. N° SM Estrutura Nome massa Ácido 2-(terc- 324,2 [MH] butoxicarbonilamino)-2- RT = 0,65 (menor) min e 121 [(4S)-8-fluorocroman-4- 0,66 (maior) min il]acético (MÉTODO 3) Ácido 2-(terc- 324,2 [MH] butoxicarbonilamino)-2- RT = 0,68 (menor) min e 122 [(4S)-7-fluorocroman-4- 0,69 (maior) min il]acético (MÉTODO 3) Ácido 2-(terc- 324,2 [MH] butoxicarbonilamino)-2- RT = 0,66 (menor) min e 123 [(4S)-6-fluorocroman-4- 0,68 (maior) min il]acético (MÉTODO 3)
114 / 393
F Ácido 2-(terc- O 342,2 [MH] butoxicarbonilamino)-2- RT = 0,67 (menor) min e 124 [(4S)-6,8- 0,68 (maior) min F difluorocroman-4- (MÉTODO 3) il]acético
OH Preparação 125
[00343] (3-bromofenil)(ciclopropil)metanol
[00344] A uma solução agitada de 3-bromobenzaldeído (60 g, 324 mmol) em THF (300 mL) foi adicionado brometo de ciclopropil magnésio (843 mL, 421 mmol) a -5°C. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida, suprimida com solução aquosa saturada de solução de cloreto de amônio e extraída com EtOAc (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 200 mL), salmoura (200 mL), secas com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (malha 100-200) (5% -10% de EtOAc em hexano como eluente) para proporcionar o composto do título (38 g, 51%) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,60 (t, J=1,74 Hz, 1H) 7,40 - 7,44 (m, 1H), 7,35 (d, J=7,74 Hz, 1H), 7,19 - 7,25 (m, 1H), 3,98 (dd, J=8,34, 3,00 Hz, 1H), 1,96 (d, J=3,05 Hz, 1H), 1,10 - 1,24 (m, 1H), 0,53 - 0,72 (m, 2H), 0,44 - 0,51 (m, 1H), 0,35 - 0,43 (m, 1H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z 228 [M+H+]; RT = 1,9 min; (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, FA a 0,1% em água com MeCN). Preparação 126
[00345] (3-bromofenil)(ciclopropil)metanona
115 / 393
[00346] A uma solução agitada do álcool da Preparação 125 (38 g, 168 mmol) em DCM (300 mL) foi adicionado Periodinano de Dess – Martin (179 g, 422 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e, em seguida, diluída com solução aquosa saturada de solução de bicarbonato de sódio (250 mL) e solução de tiossulfato de sódio aquosa (250 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (200 mL), a camada orgânica foi lavada com água (2 x 200 mL), salmoura (200 mL), seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (malha 100-200) (2% -3% de EtOAc em hexano como um eluente) para proporcionar o composto do título (33 g, 87%) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,14 (t, J=1,74 Hz, 1H), 7,93 (dt, J=7,74, 1,31 Hz, 1H), 7,67 - 7,71 (m, 1H), 7,36 (t, J=7,85 Hz, 1H), 2,62 (tt, J=7,82, 4,50 Hz, 1H), 1,26 (quin, J=3,84 Hz, 2H), 1,08 (dq, J=7,44, 3,59 Hz, 2H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 225 [M+H+]; RT = 2,13 min; (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, FA a 0,1% em água com MeCN). Preparação 127
[00347] (Z)-1-Bromo-3-(1-ciclopropil-2-metoxivinil) benzeno
[00348] A uma solução agitada de cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio (126,5 g, 370 mmol) em THF (300 mL) foram adicionados tBuOK (36,5 g, 325,5 mmol) e DMSO (25 g, 320,5 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 min, em seguida, foi adicionada a cetona da Preparação 126. A reação foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente, em seguida diluída com água (300 mL), extraída com EtOAc (2 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 200 mL), salmoura (200 mL), secas com Na2SO4 e concentrada
116 / 393 sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (malha 100-200) (1% -2% de EtOAc em hexano como um eluente) para proporcionar o composto do título (30 g, 80%) como um óleo viscoso. 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,92, 7,44 (t, J=1,71 Hz, 1H), 7,70 (d, J=7,83 Hz, 1H), 7,28 - 7,36 (m, 1H), 7,09 - 7,25 (m,1H), 6,27, 6,19 (d, J=0,98 Hz, J=1,47 Hz, 1H), 3,70, 3,71 (s, 3H), 1,59 - 1,68, 1,45 - 1,53 (m, 1H), 0,69 - 0,87 (m, 2H), 0,36 - 0,49 (m, 2H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z 254 [M+H+]; RT = 2,46 min; (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, FA a 0,1% em água com MeCN). Preparação 128
[00349] 2-(3-bromofenil)-2-ciclopropilacetaldeído
[00350] A uma solução agitada do composto da Preparação 127 (30 g, 118,5 mmol) em THF (150 mL) foi adicionado HCl 5 M (90 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas, em seguida, diluída com hexano (300 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com hexano (300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 200 mL), salmoura (200 mL), secas com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (malha 100-200) (1% de EtOAc em hexano como um eluente) para proporcionar o composto do título (25 g, rendimento 88%) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 9,74 (d, J=2,40 Hz, 1H), 7,42 - 7,47 (m, 2H), 7,23 - 7,28 (m, 1H), 7,16 - 7,20 (m, 1H), 2,76 (dd, J=9,81, 2,29 Hz, 1H), 1,23 - 1,32 (m, 1H), 0,74 - 0,81 (m, 1H), 0,65 (dddd, J=9,13, 8,12, 5,69, 4,85 Hz, 1H), 0,41 (dq, J=10,25, 4,80 Hz, 1H), 0,19 - 0,27 (m, 1H).
117 / 393 Preparação 129
[00351] 5-((3-Bromofenil)(ciclopropil)metil)imidazolidine-2,4-diona
[00352] A uma solução agitada do aldeído da Preparação 128 (25 g, 105 mmol) em MeOH (500 mL) e água (140 mL) foi adicionado KCN (10,3 g, 157,5 mmol) e (NH4)2CO3 (30,3 g, 315 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada a 65°C durante 16 horas em uma autoclave. Após o resfriamento em temperatura ambiente, a reação foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada água (250 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 200 mL) e salmoura (200 mL), secas com Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (14 g, 43%) como uma mistura de diastereômeros como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,38 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,40 - 7,45 (m, 2H), 7,18 - 7,30 (m, 2H), 4,35 (d, J=2,45 Hz, 1H), 2,20 - 2,27 (m, 1H), 1,33 - 1,45 (m, 1H), 0,53 - 0,63 (m, 1H), 0,42 - 0,51 (m, 1H), 0,36 (dq, J=9,11, 4,63 Hz, 1H), 0,05 - 0,14 (m, 1H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 310 [M+H+]; RT = 2,08 + 2,12 min (razão 3;1); (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, FA a 0,05% em água com MeCN). Preparações 130A-D
[00353] Diastereômeros 1 a 4 de ácido 3-(3-bromofenil)-2-((tert- butoxicarbonil)amino)-3-ciclopropilpropanoico
118 / 393
[00354] A diona da Preparação 129 (14 g, 45,3 mmol) foi retomada em NaOH aquoso (21 g em 140 mL deH2O, 525 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a 120°C durante 16 horas, em seguida, resfriada a 0°C, diluída com 1,4-dioxano (150 mL) e (Boc)2O (96,1 g, 419 mmol) foi adicionado. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas, depois resfriada a 0°C e acidificado a pH 3 com 5M HCl. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 150 mL), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL) e salmoura (200 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (malha 100-200) (2% a 3% de EtOAc em hexano como um eluente) para gerar o composto do título (13 g, 74%) como uma mistura de diastereômeros.
[00355] Os isômeros foram separados por SFC quiral. Primeiras condições SFC preparativas: Coluna/dimensões: Chiralpak IG (30 x 250 mm), 5u; % CO2 : 85%; % cossolvente: 15% (0,5 DEA em EtOH); Fluxo total: 90,0 g/min; Contrapressão: 100 bar; UV: 214 nm. Segunda condição SFC preparativa: Coluna/dimensões: Chiralpak IG (30 x 250 mm), 5u; % CO2: 75%; % cossolvente: 25,0% (isopropilamina a 0,5% em IPA); Fluxo total: 90,0 g/min; Contrapressão: 120,0 bar; UV: 214 nm;
[00356] Diastereômero 1 (Prep,130A): 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12,60 (s, 1H), 7,41 - 7,43 (m, 1H), 7,33 - 7,37 (m, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 6,02 - 6,16 (m, 1H), 4,27 (t, J=8,40 Hz, 1H), 2,24 (dd, J=9,72, 8,40 Hz, 1H), 1,2 - 1,26 (m, 1H), 1,30 (s, 9H), 0,51 - 0,62 (m, 1H), 0,34 - 0,41 (m, 1H), 0,24 - 0,31 (m, 1H), -0,06 - -0,01 (m, 1H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 383 [M-H]; RT = 2,92 min; (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, FA a 0,05% em água com MeCN). HPLC quiral: Coluna: CHIRALPAK IG (4,6 x 250) mm, 5u, cossolvente: DEA a 0,5% em EtOH (15%), Temp. Da coluna: 30°C, Fluxo: 3 ml/min, RT: 3,46 (99%).
[00357] Diastereômero 2 (Prep,130B): 1H NMR (400 MHz, DMSO-
119 / 393 d6) δ 12,60 (s, 1H), 7,42 - 7,45 (m, 1H), 7,32 - 7,36 (m, 1H), 7,17 - 7,27 (m, 2H), 6,28 - 6,46 (m, 1H), 4,24 - 4,30 (m, 1H), 2,38 (dd, J=10,37, 5,36 Hz, 1H), 1,33 (s, 9H), 0,50 - 0,57 (m, 1H), 0,31 - 0,41 (m, 2H), -0,16 - -0,08 (m, 1H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 383 [MH]; RT = 2,91 min; (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, FA a 0,05% em água com MeCN); HPLC quiral: Coluna: CHIRALPAK IG (4,6 x 250) mm, 5u, cossolvente: isopropilamina a 0,5% em IPA (20%), Temp. Da coluna: 30°C, Fluxo: 3 ml/min, RT: 4,1 (99%).
[00358] Diastereômero 3 (Prep,130C): 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12,60 (s, 1H), 7,41 - 7,43 (m, 1H), 7,33 - 7,37 (m, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 6,02 - 6,16 (m, 1H), 4,27 (t, J=8,40 Hz, 1H), 2,24 (dd, J=9,72, 8,40 Hz, 1H), 1,2 - 1,26 (m, 1H), 1,30 (s, 9H), 0,51 - 0,62 (m, 1H), 0,34 - 0,41 (m, 1H), 0,24 - 0,31 (m, 1H), -0,06 - -0,01 (m, 1H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 383 [MH]; RT = 2,89 min; (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, FA a 0,05% em água com MeCN); HPLC quiral: Coluna: CHIRALPAK IG (4,6 x 250) mm, 5u, cossolvente: DEA a 0,5% em Etanol (15%), Temp. Da coluna: 30°C, Fluxo: 3 ml/min, RT: 5,07 (99 %).
[00359] Diastereômero 4 (Prep,130D): 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12,60 (s, 1H), 7,42 - 7,45 (m, 1H), 7,32 - 7,36 (m, 1H), 7,17 - 7,27 (m, 2H), 6,28 - 6,46 (m, 1H), 4,24 - 4,30 (m, 1H), 2,38 (dd, J=10,37, 5,36 Hz, 1H), 1,33 (s, 9H), 0,50 - 0,57 (m, 1H), 0,31 - 0,41 (m, 2H), -0,16 - -0,08 (m, 1H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 383 [MH]; RT = 2,95 min; (Coluna ACQUITY UPLC BEH C18, FA a 0,05% em água com MeCN); HPLC quiral: Coluna: CHIRALPAK IG (4,6 x 250) mm, 5u, cossolvente: isopropilamina a 0,5% em IPA (20%), Temp. Da coluna: 30°C, Fluxo: 3 ml/min, RT: 7,32 (99 %). Preparações 131-134
[00360] De acordo com os métodos da Preparação 3, 4, 5 e 28, os 4 diastereômeros das Preparações 130A-D foram convertidos nas Preparações
120 / 393 131-134. Método LCMS e Prep. N° Estrutura Nome Íon de massa tempo de retenção (min) 2,81 N-[1-[ciclopropil-(fenil)metil]- Método 5 2-[4-[3,5-dimetil-1-(2- (coluna ACQUITY 131 trimetilsililetoximetil)pirazol-4- 613 BEH C18, FA a 0,05 il]anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- % em água com pirazol-3-carboxamida MeCN) Diastereômero 1 2,80 min N-[1-[ciclopropil-(fenil)metil]- Método 5 2-[4-[3,5-dimetil-1-(2- (coluna ACQUITY 132 trimetilsililetoximetil)pirazol-4- 613 BEH C18, FA a 0,05 il]anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- % em água com pirazol-3-carboxamida MeCN) Diastereômero 2 2,80 N-[1-[ciclopropil-(fenil)metil]- Método 5 2-[4-[3,5-dimetil-1-(2- (coluna ACQUITY 133 trimetilsililetoximetil)pirazol-4- 613 BEH C18, FA a 0,05 il]anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- % em água com pirazol-3-carboxamida MeCN) Diastereômero 3 2,79 N-[1-[ciclopropil-(fenil)metil]- Método 5 2-[4-[3,5-dimetil-1-(2- (coluna ACQUITY 134 trimetilsililetoximetil)pirazol-4- 613 BEH C18, FA a 0,05 il]anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- % em água com pirazol-3-carboxamida MeCN) Diastereômero 4 Preparação 135
[00361] Bis(3-clorofenil)metanol O Cl Cl Cl
OH
[00362] A uma solução agitada de 3-clorobenzaldeído (15,0 g, 107 mmol) em THF (150 mL) a -78°C foi adicionado brometo de (3- clorofenil)magnésio (160 mL, 160 mmol, 1 M em THF) lentamente. A mistura de reação resultante foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas e, em seguida, resfriada a 0°C. A solução de NH4Cl aquoso saturado (500 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura foi diluída com água (200 mL) e extraída com EtOAc (2 x 200 mL). As camadas orgânicas
121 / 393 combinadas foram lavadas com água (200 ml) e salmoura (200 ml), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (malha 100- 200) (10% -20% de EtOAc em hexano como eluente) para proporcionar o composto do título (20 g, 74%) como um óleo marrom. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 (s, 2H), 7,35 - 7,26 (m, 6H), 6,19-6,17 (d, J=3,19 Hz, 1H), 5,75-5,74 (d, J=3,9 Hz, 1H); GC-MS: m/z: 252 [M], RT = 8,14 min. Preparação 136
[00363] 3,3'-(Bromometileno)bis(clorobenzeno)
[00364] A uma solução agitada do álcool da Preparação 135 (15 g, 59,3 mmol) em éter dietílico (500 mL) foi adicionado PBr3 (15,39 g, 5,42 mL, 88,9 mmol) gota a gota a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas, em seguida, foi resfriada a 0°C e água gelada (500 mL) foi adicionada a ela. Este foi extraído com EtOAc (2 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (250 mL), salmoura (250 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto do título (15 g, 80%) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,81 – 7,13 (m, 9H). Preparação 137
[00365] 3,3-bis(3-clorofenil)-2-((difenilmetileno)amino)propanoato de etila
[00366] A uma solução agitada do brometo da Preparação 136 (20 g, 63,29 mmol) e 2- (benzidrilidenoamino)acetato de etila (16,8 g, 63,3 mmol)
122 / 393 em DCM (200 mL) foi adicionado brometo de tetrabutilamônio (20,37 g, 63,3 mmol) seguido por 50% de NaOH aquoso (200 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida, diluída com água gelada (200 mL) e extraída com DCM (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL), salmoura (200 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto do título (16 g, 48%) como um óleo marrom. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,04 - 7,81 (m, 18H), 4,89-4,86 (d, J=8,7 Hz, 1H), 4,67-4,64 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,98-3,91 (q, J=8,8 Hz, 2H), 0,94-0,90 (t, J=8,8 Hz, 3H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z 502 [M]; RT = 3,26 min; (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, FA a 0,1% em água com MeCN). Preparação 138
[00367] 2-amino-3,3-bis(3-clorofenil)propanoato de etila
[00368] A uma solução do éster da Preparação 137 (11 g, 21,9 mmol) em DCM (200 mL) foi adicionado 6M HCl (55 mL) a 0°C. A mistura de reação agitou-se em temperatura ambiente durante 16 horas e, em seguida, as camadas foram separadas. A camada aquosa foi basificada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (~ 100 mL), extraída com EtOAc (2 x 200 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL), salmoura (200 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto do título (7 g, em bruto) como um óleo castanho. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,82 - 7,79 (m, 2H), 7,61 - 7,7,57 (m, 1H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,30-7,18 (m, 3H), 4,21-4,19 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,15 - 4,13 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,04-3,99 (q, J=1,6 Hz, 2H), 1,48 (br s, 2H), 1,07-1,03 (t, J=6,8 Hz, 3H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z:
123 / 393 338 [M+H+]; RT = 2,05 min; (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, FA a 0,1% em água com MeCN). Preparação 139
[00369] 3,3-bis (3-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-carboxamido) propanoato de etila
[00370] A uma solução da amina da Preparação 138 (7,5 g, 22,3 mmol) em DMF (100 mL) a 0°C foi adicionado DIPEA (10 mL, 55,5 mmol) e HATU (12,6 g, 33,3 mmol), seguido por 1-ácido metil-1H-pirazol-5- carboxílico (2,8 g, 22,3 mmol). A mistura de reação resultante agitou-se em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida, diluída com água gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (4 x 50 mL), salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O composto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (malha 100-200) (20% -30% de EtOAc em hexano como um eluente) para fornecer o composto do título (5,5 g, 55%) como um sólido esbranquiçado; 1H NMR (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,38-7,38 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,83-7,16 (m, 8H), 6,330-6,325 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,28-6,25 (d, , J=9,2 Hz, 1H), 5,49-5,44 (t, J=9,2 Hz, 1H), 4,44 - 4,41 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,05-4,01 (q, J=1,6 Hz, 2H), 1,05-1,01 (t, J=6,8 Hz, 3H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 445 [M]; RT = 2,22 min; (Coluna ACQUITY UPLC BEH C18, FA a 0,1% em água com MeCN). Preparação 140
[00371] Ácido 3,3-bis(3-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-
124 / 393 carboxamido) propanoico
[00372] A uma solução do éster da Preparação 139 (5 g, 11,2 mmol) em THF (25 mL)eH2O (25 mL) foi adicionadoLiOH.H2O(1,41 g, 33,7 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e, em seguida, o THF foi removido sob pressão reduzida. O resíduo aquoso foi acidificado a ~pH 3 com 5M HCl e depois extraído com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL) e secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto do título (3g, 64%) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,71 (br s, 1H), 8,89-8,86 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,51-7,48 (m, 2H), 7,43-7,19 (m, 7H), 6,68-6,67 (d, J=3,0 Hz, 1H), 5,39-5,33 (dd, J=12,0 Hz, 8,0 Hz, 1H), 4,57 - 4,53 (d, J=11,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 416 [M+H+]; RT = 1,94 min; (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, FA a 0,1% em água com MeCN). Preparação 141
[00373] Ácido 3,3-Bis(3-Fluorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-5- carboxamido)propanoico
[00374] A Preparação 141 foi preparada de acordo com os métodos das
125 / 393 Preparações 135-140 a partir de 3-fluorobenzaldeído e brometo de (3- fluorofenil) magnésio. O composto do título (1,4 g, 50%) foi obtido como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,41 (br s, 1H), 8,85-8,82 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,39-7,38 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,382-7,376 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,36-7,22 (m, 6H), 7,07-6,86 (m, 1H), 6,68-6,67 (d, J=2,1 Hz, 1H), 5,39-5,32 (dd, J=9,3 Hz, 12 Hz, 1H), 4,58-4,54 (d, J=11,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 386 [M+H+]; RT = 2,23 min; (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, FA a 0,1% em água com MeCN). Preparação 142
[00375] Ciclobutil(fenil)metanol
[00376] A uma solução agitada de ciclobutil(fenil)metanona (10 g, 62,4 mmol) em THF (200 mL) foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (1M em THF, 156 mL, 156 mmol) a 0°C. A mistura de reação resultante foi aquecida a 70°C durante 3 horas, em seguida, resfriada a 0°C e água fria (5,9 mL) foi adicionada, seguida por 15% de NaOH aquoso (5,9 mL) e uma porção adicional de água fria (17,7 mL). A mistura agitou-se em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida, filtrada através de uma filtro de Celite e lavada com EtOAc (200 mL). O filtrado foi seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto do título (10 g, 100%) como um óleo viscoso incolor. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,33-7,24 (m, 5H), 4,58 - 4,56 (dd, J=8,0 Hz, 1H), 2,66-2,59 (m, 1H), 2,10- 1,96 (m, 2H), 1,89-1,76 (m, 6H). Preparação 143
[00377] (Bromo(ciclobutil)metil)benzeno
126 / 393
[00378] A uma solução do álcool da Preparação 142 (6 g, 37,0 mmol) em benzeno (30 mL) foi adicionado brometo de acetila (13,66 g, 111,1 mmol) a 0°C. A mistura de reação resultante agitou-se em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida, diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto do título (8 g, 95%) como um óleo viscoso incolor. 1H NMR (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,40-7,22 (m, 5H), 4,93 - 4,83 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,19-3,04 (m, 1H), 2,34 – 2,22 (m, 1H), 2,10-1,70 (m, 5H). Preparação 144
[00379] 3-ciclobutil-2-((difenilmetileno)amino)-3-fenilpropanoato de etila
[00380] A uma solução do brometo da Preparação 143 (9 g, 40 mmol) em DMSO (40 mL) foi adicionado KOtBu (5,36 g, 48 mmol) e etil 2- (benzidrilidenoamino) acetato (5,34 g, 2,94 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min (mudança de cor de amarelo para preto). A mistura da reação foi diluída com água (150 mL) e extraída com EtOAc (2 x 150 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (malha 100-200) (5- 10% de EtOAc em hexano como eluente) para gerar o composto do título (5,7 g, em bruto) como um óleo viscoso marrom. LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 412 [M+H+]; RT = 2,89 min; (Coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 145
127 / 393
[00381] 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-ciclobutil-3-fenilpropanoato de etila
[00382] A uma solução agitada da imina da Preparação 144 (3,5 g, 8,51 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado HCl 6M (50 mL) à temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, depois basificada com NaHCO3 aquoso a pH~8-9 e extraída com EtOAc (2 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (20 mL) e NaHCO3 aquoso (50 mL) e (Boc)2O (2,8 mL, 12,8 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, depois diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (malha 100-200) (0- 10% de EtOAc em hexano como eluente) para obter o composto do título como uma mistura de diastereômeros (2 g, 68%) como um óleo viscoso amarelo. 1H NMR (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,30-7,20 (m, 4H), 7,09-7,04 (m, 2H), 4,13-4,11 (m, 1H), 4,04-4,003 (m, 2H), 2,95-2,70 (m, 1H), 2,37 – 2,22 (m, 1H), 2,10-1,70 (m, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,13-1,105 (m, 3H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 348 [M+H+]; 50% + 45%; RT = 2,62 min e 2,64 min; (Coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 146
[00383] Ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-ciclobutil-3- fenilpropanoico
128 / 393
[00384] A uma solução agitada do éster da Preparação 145 (2 g, 5,76 mmol) em THF (15 mL) e água (15 mL) foi adicionado NaOH (2,3 g, 57,6 mmol) em porções à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 16 horas, depois a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi neutralizado com solução aquosa de ácido cítrico para pH~6-7 e extraído com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi lavado com n-pentano para obter o composto do título (1,2 g, 66%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,50 (br s, 1H), 7,26 - 7,23 (t, J=7,0 Hz, 1H), 7,18-7,13 (m, 4H), 6,86-6,84 (d, J=9,5 Hz, 1H), 4,17-4,14 (dd, J= 6,5 Hz, 9,0 Hz, 1H), 3,06-3,03 (dd, J=6,5 Hz, 11,0 Hz, 1H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,88-183 (m, 1H), 1,76-1,67 (m, 2H), 1,60-1,39 (m, 3H), 1,40 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 320 [M+H+]; RT = 2,32 min; (Coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 147
[00385] (4,5,6,7-Tetracloro-1,3-dioxo-isoindolin-2-il) 2-isopropil-3- metil-butanoato
[00386] Um frasco de fundo redondo seco foi carregado com ácido 2- isopropil-3-metil-butanoico (3,5 g, 24,3 mmol), N-hidroxi-tetracloroftalimida (8,03 g, 1,1 eq.) e DMAP (0,593 g, 0,2 eq.). DCM (40 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada vigorosamente sob uma atmosfera de N2. N,N'-
129 / 393 Diisopropilcarbodiimida (4,08 mL, 3,29 g, 1,1 eq.) foi então adicionado gota a gota por meio de seringa e a mistura foi deixada em agitação à temperatura ambiente até o ácido ser consumido (monitorado por TLC). A mistura foi filtrada através de um filtro de Celite, enxaguada com DCM adicional e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (malha 100-200) (1% de EtOAc em éter de petróleo como eluente) para gerar o composto do título (7,0 g, 67%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 2,33 - 2,41 (m, 1H), 2,12 (dq, J = 13,69, 6,85 Hz, 2H), 1,01 - 1,13 (m, 12H). Preparação 148
[00387] (2S)-3-isopropil-4-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfinilamino] pentanoato de etila
[00388] Um tubo de cultura foi carregado com o éster redox-ativo da Preparação 147 (2,0 g, 4,7 mmol), etil (E)-2-((2,4,6- trimetilfenil)sulfinilimino) acetato (Sintetizado de acordo com Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 14560) (1,88 g, 1,5 eq.),Ni (OAc)2,4H2O (0,292 g, 0,25 eq.) e pó de zinco (0,923 g, 3 eq.). O tubo foi então evacuado e preenchido com argônio (três vezes). NMP anidro (20 mL) foi adicionado usando uma seringa. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com Et2O e água e filtrada através de um filtro de Celite e, em seguida, extraída com Et2O (2 x 30 mL), lavada com água, salmoura e seca sobre Na2SO4. Após a filtração, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida (banho-maria a 30°C) e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (malha 100-200) (6- 8% de EtOAc em éter de petróleo como eluente) para gerar o composto do
130 / 393 título (0,500 g, 29%) como uma goma incolor. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,87 (s, 2H), 5,04 (br d, J = 9,29 Hz, 1H), 4,23 - 4,25 (m, 2H), 4,15 (dd, J = 9,54, 4,65 Hz, 1H), 2,60 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 1,77 - 1,98 (m, 2H), 1,50 - 1,57 (m, 1H), 1,31 (t, J = 7,34 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 6,85 Hz, 6H), 0,89 (dd, J = 6,85, 5,87 Hz, 6H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z 368,45 [M+H+]; RT = 3,11 min; (Coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% de ácido fórmico em água com MeCN). Preparação 149
[00389] (2S)-2-amino-3-isopropil-4-metil-pentanoato de etila
[00390] A uma solução agitada do composto da Preparação 148 (0,500 g, 1,36 mmol) em MeOH (10 mL) a 0°C sob N2 foi adicionado HCl 4M em MeOH (2 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e seca para obter o composto do título (0,50 g, em bruto) como uma goma amarela clara que foi usada na próxima etapa sem purificação adicional. Preparação 150
[00391] (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-isopropil-4-metil- pentanoato de etila
[00392] A uma solução agitada da amina da Preparação 149 (0,50 g, em bruto) em DCM (10 mL) foi adicionada trietilamina (0,38 mL, 2 eq.) e Boc2O (450 mg, 1,5 eq.) a 0°C sob N2. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A reação foi diluída com água gelada
131 / 393 (10 mL) e extraída com DCM (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (malha 100-200) (1-2% de EtOAc em éter de petróleo como eluente) para gerar o composto do título (0,50 g, impuro) como uma goma incolor que foi usada diretamente na próxima etapa. Preparação 151
[00393] Ácido (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-isopropil-4-metil- pentanoico
[00394] A uma solução agitada do éster da Preparação 150 (0,50 g, impuro) em MeOH: THF: H2O (2:2:1) (10 mL), foi adicionado LiOH.H2O (0,285 g, 6,8 mmol, 5 eq.) em porções à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e depois concentrada in vácuo. O resíduo obtido foi diluído em DCM (20 mL) e água (20 mL) e a camada orgânica foi extraída com água (3 x 20 mL). As camadas aquosas combinadas foram acidificadas com 1M de HCl aquoso e extraídas com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos de EtOAc combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida para produzir o composto do título (0,140 g, 54%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 4,91 (br d, J = 9,78 Hz, 1H), 4,59 (br d, J = 9,29 Hz, 1H), 2,00 (tt, J = 6,79, 3,24 Hz, 1H), 1,69 - 1,88 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,05 (br d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,36 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,36 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,85 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm: 179,1, 155,6, 80,1, 51,8, 51,7, 28,33, 27,8, 21,6; LCMS (MÉTODO 5) (ELSD) (ESI): m/z 272,34 [M-H]; RT = 2,44 min (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% de ácido fórmico em água com MeCN) e HPLC quiral ~ 99%
132 / 393 de SFC MÉTODO: Chiralcel OJHH (250x4,6) mm: 5μ, Cossolvente: n- hexano em metanol, Taxa de fluxo: 1 mL/min, % de Cossolvente: 10%, Temperatura: 40°C, Pressão de Saída: 3,5 bar, RT: 3,5 min. Preparações 152-177
[00395] Os aminoácidos Boc protegidos das Preparações 152-177 foram sintetizados de acordo com os métodos das Preparações 147 a 151 partindo do ácido carboxílico apropriado. Os ácidos carboxílicos estão disponíveis comercialmente ou são conhecidos na literatura. Os espectros de LCMS foram registrados usando o Método 5 de LCMS. Prep. N° Estrutura Nome 1H NMR Íon de massa LCMS RT (min) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,47 (br s, 1H), 7,06, 6,67 (d, J = 8,34 2,42 e 2,49 Ácido (2S)-2-(terc- Hz, J = 10,01 Hz, 1H), (Coluna butoxicarbonilamino)- Razão de 4,41, 3,93 (dd, J = 10,01, ACQUITY UPLC 152 2-(2,2- isômero 284,4 dd, J = 8,23, 5,72 Hz, 1H), BEH C18, 0,1% de dimetilciclohexil) [M-H] 1:4 1,38 (s, 9H), 1,34 - 1,36 FA em água com acético (m, 3H), 1,06 - 1,33 (m, MeCN) 6H), 0,97, 0,91 (s, 3H), 0,86, 0,8 (s, 3H) 1H NMR (400 MHz, 4,13 Ácido (2S)-2-(terc- DMSO-d6) δ 12,4 (br s, (Coluna butoxicarbonilamino)- 1H), 6,91 - 7,08 (m, 1H),
ACQUITY UPLC 153 2-(2,2- 3,78 - 3,96 (m, 1H), 1,68 -270,4 [M-H] BEH C18, 0,1% de dimetilciclopentil) 1,88 (m, 2H), 1,40 - 1,61 FA em água com acético (m, 5H), 1,37 (s, 9H), 0,96 MeCN) (s, 3H), 0,85 (s, 3H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,84 - 12,72 2,22 Ácido (2S)-2-(terc- (m, 1H), 6,69 - 7,06 (m, (Coluna butoxicarbonilamino)- 1H), 3,68 - 4,00 (m, 1H),
ACQUITY UPLC 154 2-(2,2- 2,10 - 2,25 (m, 1H), 1,51 -256,4 [M-H] BEH C18, 0,1% de dimetilciclobutil) 1,90 (m, 3H), 1,41 - 1,49 FA em água com acético (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,13 MeCN) (s, 2H), 0,97 - 1,06 (m, 4H) 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,82 (br s, 1H), 4,88 - 5,10 4,9 Ácido (2S)-2-(3- (m, 1H), 3,96 - 4,28 (m, (Coluna biciclo[3.1.0]hexanil)- 1H), 1,92 - 2,17 (m, 2H), ACQUITY UPLC 155 2-(terc- 254,2 [M-H] 1,51 - 1,89 (m, 2H), 1,44 BEH C18, 0,1% de butoxicarbonilamino) (s, 9H), 1,22 - 1,33 (m, FA em água com acético 3H), 0,32 (td, J = 7,82, MeCN) 5,40 Hz, 1H), 0,12 - 0,20 (m, 1H) 1H NMR (400 MHz, 2,49 Ácido (2S)-2-(terc- DMSO-d6) δ 12,38 (s, 1H), (Coluna butoxicarbonilamino)- 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
ACQUITY UPLC 156 2-(4,4- 3,80 - 3,83 (m, 1H), 1,53 -284,4 [M-H] BEH C18, 0,1% de dimetilciclohexil) 1,6 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), FA em água com acético 1,34 - 1,36 (m, 8H), 0,86 MeCN) (d, J = 9,26 Hz, 6H)
133 / 393 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,39 (br s, 2,49 Ácido (2S)-2-(terc- 1H), 6,86 - 6,94 (m, 1H), (Coluna butoxicarbonilamino)- 3,70 - 3,79 (m, 1H), 1,73 -
ACQUITY UPLC 157 2-(3,3- 1,91 (m, 1H), 1,46 - 1,61 284,4 [M-H] BEH C18, 0,1% de dimetilciclohexil) (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,19 FA em água com acético - 1,38 (m, 6H), 0,87 (s, MeCN) 3H), 0,84 (d, J = 4,80 Hz, 3H) 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 6,45 Ácido (2S)-2-(terc- 10,1 (br s 1H), 4,87 - 4,98 (Coluna butoxicarbonilamino)- (m, 1H), 3,76 - 3,95 (m, ACQUITY UPLC 158 2-(2,2,3,3- 270,2 [M-H] 1H), 1,44 (s, 9H), 1,20- BEH C18, 0,05% tetrametilciclopropil) 1,29 (m, 1H), 1,13 (s, 3H), de TFA em água acético 1,10 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), com MeCN) 1,03 (s, 3H) 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 5,25 8,10 - 8,72 (s, 1H), 4,95 - Ácido (2S)-2-(terc- (Coluna 5,08 (m, 1H), 3,68 - 3,66 butoxicarbonilamino)- ACQUITY UPLC 159 (m, 1H), 1,9 - 1,82 (m, 268,2 [M-H] 2-norcaran-7-il- BEH C18, 0,05% 2H), 1,66 - 1,61 (m, 2H), acético de TFA em água 1,44 (s, 9H), 1,05 - 1,30 com MeCN) (m, 5H), 0,94 - 1,02 (m, 1H), 0,82 - 0,76 (m, 1H) 1H NMR (400 MHz, 3,82 Diastereômero 1 de DMSO-d6) δ 12,46 (s, 1H), (Coluna ácido (2S)-2-(terc- 6,81 (d, J = 9,37 Hz, 1H), ACQUITY UPLC 244,1 [M+H- 160 butoxicarbonilamino)- 3,91 - 4,14 (m, 1H), 1,46 - BEH C18, 0,1% de 56] 3-ciclohexil- 1,63 (m, 7H), 1,38 - 1,46 FA em água com pentanoico (m, 11H), 1,23 - 1,11 (m, MeCN). Diastereômero 1* 4H), 0,73 - 0,96 (m, 4H) (1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,24 - 12,59 Diastereômero 2 de (m, 1H), 6,74 (d, J = 5,87 ácido (2S)-2-(terc- Hz, 1H), 4,14 (d, J = 4,77 161 butoxicarbonilamino)- -- -- Hz, 1H), 1,47 - 1,78 (m, 3-ciclohexil- 6H), 1,18 - 1,44 (m, 12H), pentanoico Diastereômero 2* 0,89 - 1,16 (m, 5H), 0,77 - 0,88 (m, 3H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,45 (br s, 2,19 Ácido (2S)-2-(terc- 1H), 7,08 (d, J = 8,23 Hz, (Coluna butoxicarbonilamino)- 1H), 3,88 - 3,96 (m, 1H),
ACQUITY UPLC 162 3-(4,4- 1,97 (br dd, J = 7,09, 3,99 306,3 [M-H] BEH C18, 0,1% de difluorociclohexil) Hz, 2H), 1,67 - 1,81 (m, FA em água com propanoico 4H), 1,46 - 1,57 (m, 3H), MeCN) 1,38 (s, 9H), 1,05 - 1,26 (m, 2H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,3 (br s, 2,37 Ácido (2S)-2-(3- 1H), 6,98 - 7,15 (m, 1H), (Coluna biciclo[2.2.2]octanil)- 3,69 - 3,80 (m, 1H), 1,64 - ACQUITY UPLC 163 2-(terc- 282,3 [M-H] 1,87 (m, 2H), 1,39 - 1,58 BEH C18, 0,1% de butoxicarbonilamino) (m, 6H), 1,37 - 1,39 (m, FA em água com acético 3H), 1,36 (s, 9H), 1,15 - MeCN) 1,32 (m, 2H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,31 (br s, 1H), 7,22, 7,14 (d, J = 7,63 2,10 e 2,14 Ácido (2S)-2-(6- Hz, 1H), 3,52, 3,29 (dd, J (Coluna biciclo[3.1.0]hexanil)- Razão de = 11,27, 7,93 Hz, 2H), ACQUITY UPLC 164 2-(terc- isômero 256,4 1,79 - 1,90 (m, 2H), 1,44 - BEH C18, 0,1% de butoxicarbonilamino) [M+H] 1:3 1,72 (m, 3H), 1,37 (d, J = FA em água com acético 2,74 Hz, 9H), 1,17 - 1,26 MeCN) (m, 1H), 0,91 - 1,08 (m, 1H), 0,74 - 0,82 (m, 1H)
134 / 393 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,29 (s, 1H), 2,53 e 2,56 Ácido (2S)-2-(terc- 7,07, 6,88 ( d, J = 8,46 Hz, (Coluna butoxicarbonilamino)- Razão de 1H), 3,95, 3,77 (dd, J = ACQUITY UPLC 165 2-[(3R,5S)-3,5- isômero 284,5 8,17, 6,62 Hz, 1H), 1,43 - BEH C18, 0,1% de dimetilciclohexil] [M-H] 1:8 1,97 (m, 7H), 1,37 (s, 9H), FA em água com acético 0,85 (s, 3H), 0,84 (s, 3H), MeCN) 0,40 - 0,76 (m, 2H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,5 (br s, 1H), 7,11, 6,97 (d, J = 8,46 2,30 e 2,34 Ácido (2S)-2-(terc- Hz, 1H), 3,97, 3,8 (t, J = (Coluna butoxicarbonilamino)- Razão de 9,36 Hz, 1H), 2,26 - 2,40 ACQUITY UPLC 166 2-[4- isômero 324,2 (m, 1H), 2,09 - 2,19 (m, BEH C18, 0,1% de (trifluorometil)ciclohe [M-H] 7:91 1H), 1,86 (d, J = 6,44 Hz, FA em água com xil] acético 2H), 1,46 - 1,75 (m, 4H), MeCN) 1,38 (s, 9H), 1,09 - 1,27 (m, 2H) 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): 1,23 (d, J = 6,80 Hz, 3H) 1,40 (d, J = 6,58 Hz, 3H) 1,89 - 1,99 (m, 1H) 2,14 (s, 3H) 2,16 - 1,63 (Coluna Ácido (2S)-2-((terc- 2,20 (m, 1H) 2,22 (s, 3H) ACQUITY UPLC butoxicarbonil)amino) 167 2,60 - 2,65 (m, 1H) 2,71 -374 (M+H) BEH C18, 0,1% de -3-ciclohexil-3- 2,78 (m, 1H) 3,08 - 3,15 FA em água com ciclopentilpropanoico (m, 1H) 3,24 - 3,44 (m, MeCN) 3H) 3,51 - 3,56 (m, 2H) 3,75 - 3,80 (m, 1H) 4,21 - 4,25 (m, 1H) 5,16 - 5,35 (m, 2H) 6,47 (s, 2H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,47 (br s, 2,26 e 2,31 1H) 7,02 - 6,72 (br d, J = Ácido (2S)-2-(terc- (Coluna 8,11 Hz, J = 10,01 Hz, 1H) 258,4 [M-H] butoxicarbonilamino)- ACQUITY UPLC 168 4,40 - 3,96 (dd, J = 10,01 razão de 3,4,4-trimetil- BEH C18, 0,1% de Hz, J = 7,93, 5,19 Hz, 1H) isômero 1:8 pentanoico FA em água com 1,81 - 1,53 (m, 1H) 1,34 - MeCN) 1,41 (s, 9H) 0,88 (s, 9H) 0,80 - 0,85 (m, 3H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,37 - 12,54 (br s, 1H) 6,83 – 6,75 (m, 2,27 (Coluna Ácido (2S)-2-(terc- 1H) 3,99 – 3,83 (dd, J = ACQUITY UPLC 169 butoxicarbonilamino)- 9,00, 4,11 Hz, J = 8,34, 256,3 [M-H] BEH C18, 0,1% de 3-ciclobutil-butanoico 4,65 Hz, 1H) 1,50 - 2,34 FA em água com (m, 8H) 1,38 (s, 9H) 0,72 MeCN) (dd, J = 11,68, 6,91 Hz, 3H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,33 - 12,55 (br s, 1H) 6,89 – 6,80 (br 11,07 e 11,14 Ácido (2S)-2-(terc- d, J = 8,23 Hz, J = 9,18 270,1 [M-H] (Coluna XSelect butoxicarbonilamino)- 170 Hz, 1H) 4,14 – 3,96 (dd, J razão de CSH C18, 0,05% 3-ciclopentil- = 9,24, J = 8,11 Hz, 1H) isômero 3:2 de TFA em água butanoico 1,43 - 1,86 (m, 8H) 1,38 com MeCN) (s, 9H) 1,03 - 1,14 (m, 2H) 0,83 (t, J = 6,97 Hz, 3H)
135 / 393 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,26 - 12,57 (br s, 1H) 7,00 – 6,83 (br d, J = 8,58 Hz, J = 9,18 4,53 e 4,55 Hz, 1H) 4,14 – 3,85 (m, (Coluna Ácido (2S)-2-(terc- 284,3 [M-H] 1H) 1,69 (br d, J = 7,03 ACQUITY UPLC 171 butoxicarbonilamino)- razão de Hz, 4H) 1,49 - 1,63 (m, BEH C18, 0,1% de 3-ciclohexil-butanoico isômero 7:13 2H) 1,38 (s, 9H) 1,22 - FA em água com 1,26 (m, 2H) 1,01 - 1,20 MeCN) (m, 5H) 0,83 - 1,01 (m, 2H) 0,79 – 0,75 (d, J = 7,03 Hz, 3H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,43 (br s, 7,51 Ácido (2S)-2-(terc- 1H) 7,03 – 6,84 (m, 1H) (Coluna X Bride 172 butoxicarbonilamino)- 4,10 - 3,79 (m, 1H) 1,45 -244,32 [M-H] C18, 10 mM em 3,4-dimetil-pentanoico 1,86 (m, 2H) 1,38 (s, 9H) água com MeCN) 1,21 - 1,28 (m, 1H) 0,69 - 0,91 (m, 8H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 - 12,30 3,66 e 3,71 (br s, 1H) 7,43 – 7,18 (m, Ácido (2S)-2-(terc- (Coluna 1H) 3,19 - 2,94 (m, 1H) 254,3 [M-H] butoxicarbonilamino)- ACQUITY UPLC 173 1,87 - 2,13 (m, 4H) 1,32 -razão de 2-espiro[2.3]hexan-2- BEH C18, 0,1% de 1,41 (m, 9H) 0,95 - 0,84 isômero 11:9 il-acético FA em água com (m, 1H) 0,54 - 0,67 (m, MeCN) 1H) 0,28 - 0,47 (m, 1H) 0,26 - 0,49 (m, 1H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,17 - 12,35 (br s, 1H) 7,33 – 7,19 (m, Ácido (2S)-2-(terc- 3,39 e 3,46 (Coluna 1H) 3,46 (br dd, J = 10,49, butoxicarbonilamino)- 242,3 [M-H] ACQUITY UPLC 7,87 Hz, 1H) 1,42 (s, 9H) 174 2-(2,2- razão de BEH C18, 0,1% de 1,12 (s, 6H) 0,73 - 0,87 dimetilciclopropil) isômero 11:9 FA em água com (m, 1H) 0,48 – 0,42 (dd, J acético MeCN) = 8,58, 4,53 Hz, J = 8,58, 4,29 Hz, 1H) 0,32 – 0,15 (t, J = 4,83 Hz, 1H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,49 (br s, Ácido (2S)-2-(terc- 1H) 6,69 - 6,83 (m, 1H) 8,29 butoxicarbonilamino)- 3,82 - 3,97 (m, 1H) 1,86 - (Coluna X Bride 175 272,3 [M-H] 3,5,5-trimetil- 2,08 (m, 1H) 1,38 (d, J = C18, 10 mM em hexanoico 1,43 Hz, 9H) 1,21 - 1,27 água com MeCN) (m, 1H) 0,82 - 1,06 (m, 13H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,20 - 12,50 4,55 Ácido (2S)-2-(2- (br s, 1H) 7,03 (br d, J = (Coluna adamantil)-2-(terc- 8,46 Hz, 1H) 4,17 (dd, J = ACQUITY UPLC 176 308,3 [M-H] butoxicarbonilamino) 11,15, 8,64 Hz, 1H) 1,74 - BEH C18, 0,05% acético 1,97 (m, 8H) 1,59 - 1,70 de TFA em água (m, 5H) 1,41 - 1,54 (m, com MeCN) 2H) 1,37 (s, 9H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,43 (br s, 3,84 Ácido (2S)-2-(terc- 1H) 6,91 – 6,81 (m, 1H) (Coluna butoxicarbonilamino)- 4,10 - 3,8 (m, 1H) 2,11 - 177 256,2 [M-H] ACQUITY UPLC 4-ciclopropil-3-metil- 1,86 m, 1H) 1,4 (s, 9H) BEH C18, 0,1% de butanoico 1,35 - 1,28 (m, 2H) 0,8 - FA em água) 0,91 (m, 3H) 0,6 (m, 1H) 0,4 (m, 2H) 0,1 (m, 2H) * Os diastereômeros foram separados antes da remoção do grupo (2,4,6-trimetilfenil)sulfinil Preparação 178
[00396] 2-ciclo-octilideno-2-formamidoacetato de metila
136 / 393
[00397] Uma solução de metilisocianoacetato (7,6 mL, 83,4 mmol, 1,05 eq.) em THF anidro (80 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de terc-butóxido de potássio em THF (1,0 M, 95 mL, 1,2 eq.) agitada a -70°C sob atmosfera de nitrogênio. Após agitação durante 5 minutos, uma solução de ciclo-octanona (10 g, 79,4 mmol, 1 eq.) em THF anidro (120 mL) foi adicionada lentamente a -70°C. A mistura de reação foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos, depois deixada aquecer até à temperatura ambiente com agitação sob nitrogênio durante a noite. Na conclusão da reação, a solução vermelho escuro resultante foi interrompida com água (200 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A solução foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL) e secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados in vacuo. O óleo laranja viscoso em bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna usando o sistema automatizado Grace com um gradiente de 35% de acetato de etila em hexano para obter o composto do título como um óleo viscoso laranja que solidificou em repouso (6,80 g, rendimento de 40%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,25 (br s, 1H), 8,00 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,34 - 2,25 (m, 2H), 1,70 - 1,61 (m, 5H), 1,52 - 1,40 (m, 7H); LCMS (ESI) m/z: 226 [M+H+]; RT = 2,14 min (coluna ACQUITY BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 179
[00398] 2-ciclo-octil-2-formamidoacetato de metila
137 / 393
[00399] Pd(OH)2 (1,6 g, 50% de umidade) foi cuidadosamente adicionado a uma solução do éster da Preparação 178 (6 g, 26,7 mmol) em metanol (120 mL) sob N2. A mistura de reação foi agitada sob atmosfera de H2 durante 16 h a 60 psi. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um filtro de Celite e lavada com metanol (100 mL). O filtrado foi concentrado in vacuo para obter o composto do título como um óleo incolor. (4,0 g, rendimento de 81%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48-8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.31-4.27 (t, J=6 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.61-1.18 (m, 16H). LCMS (ESI): m/z: 227 [M+H+]; RT = 2,25 min (coluna ACQUITY BEH C18, 0,1% FA em água com MeCN). Preparação 180
[00400] Cloridrato de metil 2-amino-2-ciclo-octil-acetato HCl
[00401] Conc. HCl (20 mL) foi adicionado a uma solução do éster da Preparação 179 (5 g, 22,0 mmol) em metanol (20 mL). A mistura de reação foi agitada sob N2 a 90°C durante 5 h. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada in vacuo para obter o composto do título como um rendimento de sólido esbranquiçado. (4,0 g, rendimento de 77%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.60 (s, 3H), 3.12-3.10 (d, J=5.7 Hz, 1H), 2.50-1.35 (m, 17H). LCMS (ESI): m/z: 200 [M+H+]; 79%; RT = 1.05 min (Coluna AQUITY BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 181
138 / 393
[00402] 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-ciclo-octil-acetato de metila
[00403] Di-terc-butildicarbonato (7,1 mL, 32,5 mmol, 1,5 eq) foi adicionado lentamente a uma solução da amina da Preparação 180 (4 g, 21,6 mmol) em 1,4-dioxano: H2O (80 mL, 3:1) e bicarbonato de sódio saturado (50 mL) a 0oC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada in vacuo e diluída com água (200 mL). O resíduo foi extraído com EtOAc (2 x 200 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas in vacuo para gerar o composto do título como um sólido incolor. (4,0 g, rendimento de 65%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,88 (t, J=9 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,00-1,95 (m, 1H), 1,62-1,25 (m, 23H). LCMS (ESI): m/z: 301 [M+H+]; 90%; RT = 2,04 min (coluna AQUITY BEH C18, 0,1% de ácido fórmico em água com MeCN). Preparação 182
[00404] Ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-ciclo-octil-acético:
[00405] Monohidrato de hidróxido de lítio (1,6 g, 40,2 mmol) foi adicionado ao éster da Preparação 181 (4 g, 20,1 mmol) em THF:H2O (45 mL, 10:3) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada e diluída com água (100 mL). A camada aquosa foi lavada com EtOAc (200 mL) e depois acidificada com ácido cítrico saturado para pH 4. Este foi então extraído com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas da lavagem ácida foram
139 / 393 combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas in vacuo para gerar o produto em bruto. O produto em bruto foi triturado com Et2O (2 x 50 mL) para obter o composto do título como um sólido esbranquiçado (3,1 g, rendimento de 54%). 1HN MR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,40 (br s, 1H), 6,90 (d, J=6 Hz, 1H), 3,82 (t, J=6 Hz, 1H), 1,94-1,90 (m, 1H), 1,61-1,37 (m, 23H), LCMS (ESI): m/z: 285 [M+H+]; RT = 1,81 min (Coluna AQUITY BEH C18, 0,1% de ácido fórmico em água com MeCN). Preparação 183
[00406] Ácido 1s,3R,5S)-3,5-Dimetilciclohexano-1-carboxílico
[00407] PtO2 a 10% (2,5 g, 0,1 p/p) foi adicionado cuidadosamente sob nitrogênio a uma solução de ácido 3,5-dimetilbenzoico (25 g, 167 mmol) em etanol (250 mL). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 70 psi em um recipiente agitador de Parr à temperatura ambiente durante 16 h. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um filtro de Celite e lavada com metanol (250 mL). O filtrado foi concentrado in vacuo para gerar o composto do título como um óleo amarelo claro (24 g, rendimento de 92%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (br s, 1H),
2.27-.2.18 (m, 1H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.61-1.57 (m, 1H), 1.47-1.36 (m, 2H),
0.96-0.89 (m, 8H), 0.56-0.44 (m, 1H). Preparação 184
[00408] ((1s,3R,5S)-3,5-dimetilciclohexil)metanol
[00409] Uma solução de hidreto de alumínio e lítio (166 mL, 167 mmol, 1 eq, 1M em THF) foi adicionada gota a gota a uma solução do ácido
140 / 393 da Preparação 183 (26 g, 167 mmol) em THF (260 mL) ao longo de 30 min a 0oC. A mistura de reação foi aquecida lentamente até à temperatura ambiente e agitada durante 16 h. Na conclusão, a mistura de reação foi resfriada novamente em um banho de gelo-sal e interrompida por adição de água (7 mL), solução aq. de NaOH a 10% (7 mL) e água (21 mL). A mistura viscosa resultante foi agitada durante 10 minutos e filtrada através de um filtro de Celite. O filtrado foi extraído com EtOAc (2 x 500 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com água (500 mL), salmoura (500 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para obter o composto do título como um óleo amarelo claro. (22 g, rendimento de 93%). 1HN MR (400 MHz, CDCl3) δ 3,44 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 1,73-1,63 (m, 3H), 1,59-1,50 (m, 1H), 1,49-1,40 (m, 3H), 0,89 (d, J=6,4 Hz, 6H), 0,57-0,47 (dd, J=24,0 Hz, 13,2 Hz, 3H). Preparação 185
[00410] (1s,3R,5S)-3,5-Dimetilciclohexano-1-carbaldeído
[00411] DMSO (9 mL, 127 mmol) foi adicionado a uma solução de cloreto de oxalil (8 mL, 95,1 mmol) em DCM (200 mL) a -78°C e agitado a esta temperatura durante 10 min. Uma solução do álcool da Preparação 184 (30 g, 63,38 mmol) em DCM (250 mL) foi adicionada gota a gota a -78°C e agitada durante 30 min, seguida pela adição de Et3N. (30 mL, 209 mmol) A mistura de reação foi agitada durante mais 30 min a -78°C. O banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 1 h. Na conclusão, a mistura de reação amarelo claro foi interrompida com água (200 mL) e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in
141 / 393 vacuo para gerar o composto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 1% de EtOAc em Hexano como gradiente) para gerar o composto do título como um óleo amarelo. (7,0 g, rendimento de 79%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,60 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 2,44-2,26 (m, 1H), 1,93-1,87 (m, 2H), 1,72-1,65 (m, 1H), 1,72-1,41 (m, 2H), 1,01-0,80 (m, 8H), 0,62-0,50 (m, 1H), Preparação 186
[00412] (S)-N-((Z)-((1s,3R,5S)-3,5-Dimetilciclohexil) metileno)-4- metilbenzenossulfinamida
[00413] (S)-4-metilbenzeno-5-sulfonamida (15,5 g, 100 mmol) foi adicionado a uma solução do aldeído da Preparação 185 (14 g, 100 mmol) em DCM (600 mL). Etóxido de titânio (IV) (85-90% de pureza, 64 mL, 300 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida a 50°C durante 2 h. Na conclusão, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e depois água (200 mL) foi adicionada lentamente. A pasta espessa resultante foi filtrada através de um filtro de Celite e enxaguada com DCM (200 mL). O filtrado foi lavado com água (300 mL), salmoura (300 mL), seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado in vacuo para obter um resíduo em bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 5% de EtOAc em hexano como gradiente) para gerar o composto do título como um sólido esbranquiçado (22 g, rendimento de 91%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,52-7,50 (dd, J=6,4 Hz, 1,6 Hz, 2H), 7,39-7,37 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,76 (d, J=12,8 Hz, 2H), 1,63-1,59 (m, 1H), 1,49-1,43 (m, 2H), 0,99-0,71 (m, 9H), 0,56-0,47 (dd, J=24,0 Hz, 12 Hz, 1H), LCMS (ESI): m/z: 278 [M+H+]; RT = 5,34 min, (Coluna ACQUITY BEH C18, 0,05% de ácido fórmico em água com MeCN).
142 / 393 Preparação 187
[00414] (S)-N-(Ciano((1s,3R,5S)-3,5-dimetilciclohexil)metil)-4- metilbenzenossulfinamida
[00415] IPA (5 mL, 79,4 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de cianeto de dietilalumínio (120 mL, 119 mmol, 1,0 M em THF) em THF seco (400 mL) a -78°C. A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 45 minutos e depois adicionada por meio de uma cânula em uma solução do composto da Preparação 186 (22 g, 79,42 mmol) em THF (1 L) a -78°C ao longo de 45 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 16 h. Na conclusão, a mistura de reação foi resfriada a -30oC e interrompida pela adição cuidadosa de solução aquosa saturada de NH4Cl (300 mL). Após 1 h, a mistura de reação foi filtrada através de um filtro de Celite e lavada com água (300 mL). O filtrado foi extraído com EtOAc (2 x 400 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água (300 mL), salmoura (300 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para gerar o resíduo em bruto. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando sistema automatizado Combi-Flash (1% de Et2O em DCM como gradiente) para gerar o composto do título como um sólido esbranquiçado (10 g, rendimento de 41%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,62-7,60 (dd, J=6,4 Hz, 1,6 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,50 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,98-3,95 (dd, J=7,6, 5,2 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,83-1,67 (m, 4H), 1,49-1,44 (m, 2H), 0,94 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,91 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,81-0,70 (m, 2H), 0,60-0,55 (m, 1H); LCMS (ESI): m/z: 305 [M+H+];RT: 2,66 min, (Coluna ACQUITY BEH C18, 0,05% de ácido fórmico em água com MeCN). Preparação 188
143 / 393
[00416] Cloridrato de (2S)-2-amino-2-((1s,3R,5S)-3,5- dimetilciclohexil) acetonitrila
[00417] HCl (4 M em 1,4-dioxano, 28 mL) foi adicionado gota a gota ao longo de 10 minutos a uma solução do nitrilo da Preparação 187 (7,0 g, 23,0 mmol) em metanol seco (30 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada in vacuo e triturada com Et2O (100 mL). O sólido foi filtrado e depois seco sob um fluxo de gás nitrogênio para obter o composto do título como um sólido esbranquiçado (4,4 g, rendimento de 95%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,23 (br s, 3H), 4,52 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,93-1,75 (m, 2H), 1,65-1,61 (m, 1H), 1,44-1,42 (m, 2H), 1,18-1,01 (m, 2H), 0,92-0,88 (m, 6H), 0,75-0,47 (m, 3H). Preparação 189
[00418] Cloridrato de ácido (2S)-2-amino-2-((1s,3R,5S)-3,5- dimetilciclohexil) acético
[00419] Conc. HCl (48 mL) foi adicionado ao nitrilo da Preparação 188 (4,4 g, 23,8 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi aquecida a 80°C durante 16 h. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada in vacuo para obter o resíduo em bruto que foi triturado com Et2O (100 mL). O sólido obtido foi filtrado e seco para gerar o composto do título como um sólido esbranquiçado (4 g, rendimento de 82%). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,87 (br s, 1H), 8,22 (br s, 3H), 3,71 (m,
144 / 393 1H), 1,93-1,75 (m, 1H), 1,72-1,53 (m, 3H), 1,50-1,30 (m, 2H), 0,93-0,78 (m, 6H), 0,71-0,60 (m, 1H), 0,53-0,41 (m, 1H); LCMS (ESI): m/z: 186 [M+H+]; RT = 1,08 min, (Coluna ACQUITY BEH C18, 0,05% de ácido fórmico em água com MeCN). Preparação 190
[00420] Ácido (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-((1s,3R,5S)-3,5- dimetilciclohexil) acético
[00421] Di-terc-butildicarbonato (10 mL, 43,2 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução da amina da Preparação 189 (4 g, 21,6 mmol)) e bicarbonato de sódio (10 g, 125 mmol) em acetona:H2O (200 mL, 1:1) a 0oC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada in vacuo e o composto em bruto foi diluído com água gelada e lavado com EtOAc. (100 mL) A camada aquosa foi resfriada a 0oC, acidificada com HCl 1 M a pH 1 e agitada durante 30 min. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo para gerar o composto do título como um sólido esbranquiçado (2,1 g, rendimento de 41%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,41 (br s, 1H), 6,89 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,78 (q, J=6,4 Hz, 1H), 1,73-1,69 (m, 1H), 1,58-1,50 (m, 3H), 1,48-1,40 (m, 11H), 0,85 (d, J= 6,4 Hz, 6H), 0,71-0,0,64 (m, 2H), 0,50-0,45 (m, 1H),LCMS (ELSD): m/z: 286 [M+H+]; RT = 2,52 min, (Coluna ACQUITY BEH C18, 0,05% de ácido fórmico em água com MeCN) Preparação 191
[00422] Ácido 2-(3-hidroxi-1-metil-propil)pirazol-3-carboxílico
145 / 393
[00423] O composto do título foi preparado de acordo com o método da Preparação 65 a partir de 3-pirazol-1-ilbutan-1-ol. O produto em bruto foi usado sem purificação adicional. Preparação 192
[00424] 2-[(1S)-2-benziloxi-1-metil-etil]pirazol-3-carboxilato de etila
[00425] Dietil azodicarboxilato (52,3 mL, 53,7 g, 265 mmol) foi adicionado lentamente a uma mistura de etil 1H-pirazol-5-carboxilato (31,0 g, 221 mmol), (2R)-1-benziloxipropan-2-ol (44,0 g, 265 mmol), trifenilfosfina (69,6 g, 265 mmol) e peneiras moleculares (4Å, 25 g, pré-ativadas por aquecimento sob vácuo durante 2 horas) em THF seco (500 mL) a -5°C sob argônio. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 hora, depois aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A maior parte do THF (ca. 400 mL) foi evaporado, heptano (400 mL) foi adicionado à solução laranja sob agitação mecânica e a mistura foi agitada durante 16 horas. A mistura foi filtrada (para remover a mistura de óxido de trifenilfospina e dietil azodicarboxilato reduzido) e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, eluindo com heptano/EtOAc) para obter o composto do título (45,7 g, 72%) como um óleo rosa pálido. 1H NMR (600 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,53 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,34 – 7,16 (m, 5H), 6,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,80 – 5,63 (m, 1H), 4,46 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,31 (qd, J = 7,1, 1,3 Hz, 2H), 3,85 (dd, J = 9,9, 8,0 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 9,9, 5,3 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 289,3 [M+H]+, RT = 0,84 min.
146 / 393 Preparação 193
[00426] Ácido 2-[(1S)-2-benziloxi-1-metil-etil]pirazol-3-carboxílico
[00427] O éster da Preparação 192 (45,74 g, 159 mmol) foi dissolvido em MeOH (100 mL) e foi adicionado NaOH 5 M (40 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A maior parte do MeOH foi evaporada, o pH foi ajustado para 2-3 com HCl 6 M aquoso e a mistura foi extraída com TBME (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e evaporados para obter o composto do título que foi usado diretamente sem purificação adicional. LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 261,2 [M+H]+, RT = 0,61 min. Preparação 194
[00428] Ácido 2-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]pirazol-3-carboxílico
[00429] O ácido da Preparação 193 (41,3 g, 159 mmol) foi dissolvido em MeOH (250 mL) e hidrogenado sobre Pd/C a 10% (2 g) a 1,5 bar em um agitador de Parr. A filtração através de Celite e a evaporação do filtrado deram o composto do título (26,8 g, 99%) como um sólido branco. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13,22 (s, 1H), 7,54 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,58 – 5,20 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,69 (dd, J = 10,7, 7,6 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 10,7, 5,8 Hz, 1H), 1,35 (d, J = 6,7 Hz, 3H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 171,2 [M+H]+, RT = 0,27 min. Preparação 195
[00430] Ácido 2-[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etil]pirazol-3-carboxílico
147 / 393
[00431] O composto do título foi preparado de acordo com os métodos das Preparações 192-194 a partir de (2S)-1-benziloxipropan-2-ol. Preparação 196
[00432] Ácido 2-[(1S)-2-acetoxi-1-metil-etil]pirazol-3-carboxílico
[00433] O álcool da Preparação 194 (3,02 g, 17,7 mmol) foi aquecido em refluxo em uma mistura de cloreto de acetila (20 mL, 22,0 g, 280 mmol) e MeCN (20 mL) até que uma solução límpida foi obtida (ca. refluxo de 30 min. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi retomado em MeCN (5 mL) e água (5 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e evaporadas. A recristalização de heptano deu o composto do título (3,36 g, 89%) como um sólido branco. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,62 (dqd, J = 8,8, 6,8, 4,4 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 11,1, 4,5 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 11,1, 8,8 Hz, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 213,2 [M+H]+, RT = 0,38 min. Preparações 197-202
[00434] Os ácidos das Preparações 197-202 foram sintetizados de acordo com os métodos das Preparações 192 e 193 a partir dos álcoois apropriados e etil 1H-pirazol-5-carboxilato. Prep. N° Estrutura Nome 1H NMR e dados de espectrometria de massa 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,67 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 1,60 Ácido 2-(1- (d, J = 6,7, Hz, 3H), 1,46 (dq, J = 13,7, 8,6, 7,0 Hz, 1H), 197 ciclopropiletil)pirazol-3- 0,72 – 0,61 (m, 1H), 0,49 – 0,39 (m, 1H), 0,39 – 0,27 (m, carboxílico 2H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 179,4 [M-H], RT = 0,49 min
148 / 393 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,04 – 5,77 (m, 1H), 4,26 – Ácido 2-tetrahidrofuran- 198 4,10 (m, 2H), 4,09 – 3,94 (m, 2H), 2,61 – 2,48 (m, 2H), 3-ilpirazol-3-carboxílico 2,48 – 2,30 (m, 1H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 183,2 [M+H]+, RT = 0,33 min 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,63 (s, 1H), 7,00 (s, Ácido 2-(2,2-difluoro-1- 1H), 6,22 – 5,87 (m, 1H), 5,73 (m, 1H), 1,66 (d, J = 7,0 Hz, 199 metil-etil)pirazol-3- 3H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 191,2 [M+H]+, RT = carboxílico 0,41 min 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,61 (s, 1H), 6,98 (s, Ácido 2-(2-fluoro-1- 1H), 5,77 (m, 1H), 4,80 (dt, J = 46,8, 8,6 Hz, 1H), 4,60 199B metil-etil)pirazol-3- (ddd, J = 46,6, 9,7, 5,0 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 6,6 Hz, 3H); carboxílico LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 173,1 [M+H]+, RT = 0,38 min Ácido 2-[2-fluoro-1- 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,63 (s, 1H), 6,99 (s, 200 (fluorometil)-etil] 1H), 6,00 - 5,88 (m, 1H), 5,17 – 4,67 (m, 4H); LCMS pirazol-3-carboxílico (MÉTODO 3) (ES): m/z 191,1 [M+H]+, RT = 0,36 min Ácido 2-(2- LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 261,2 [M+H]+, RT = 0,59 201 benziloxipropil)pirazol- min. 3-carboxílico 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13,28 (br s, 1H), 7,51 (d, Ácido 2-(3- J = 2,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,13 – 4,16 (m, 202 hidroxibutil)pirazol-3- 2H), 3,59 (h, J = 6,2 Hz, 1H), 1,91 – 1,69 (m, 2H), 1,07 (d, carboxílico J = 6,2 Hz, 3H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 185,2 [M+H]+, RT = 0,31 min Preparação 202B
[00435] Ácido 2-(3-hidroxi-1-metil-propil)pirazol-3-carboxílico
[00436] De acordo com o método da Preparação 46, 3-pirazol-1- ilbutan-1-ol foi litiado e reagido com dióxido de carbono para obter o composto do título em bruto (620 mg, 26%) que foi usado sem purificação. Preparação 203
[00437] 2-(2-metilsulfoniletil)pirazol-3-carboxilato de etila
149 / 393
[00438] 1H-pirazol-5-carboxilato de etila (150 mg, 1,07 mmol) foi dissolvido em MeCN (4 mL) e K2CO3 (370 mg, 2,68 mmol) e 1-cloro-2- metilsulfonil-etano (229 mg, 1,61 mmol) foram adicionado e a mistura foi aquecida a 80°C durante 6 horas. A reação foi resfriada e depois filtrada e evaporada até a secura. O resíduo, contendo o isômero 1-substituído indesejado, foi purificado por prep. ácida de HPLC para obter o composto do título (28 mg, 11%) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,18 – 4,95 (m, 2H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,71 – 3,49 (m, 2H), 2,88 (t, J = 0,8 Hz, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 247,2 [M+H]+, RT = 0,49 min. Preparação 204
[00439] Ácido 2-(2-metilsulfoniletil)pirazol-3-carboxílico
[00440] A uma solução do éster da Preparação 203 (28 mg, 0,112 mmol) em MeOH (0,56 mL) foi adicionada uma solução de LiOH (8,08 mg, 0,337 mmol) em água (0,84 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O pH foi ajustado com ácido cítrico aquoso (5%) até pH ~ 3. A mistura foi extraída com EtOAc (x 3) e os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 e evaporados. O resíduo foi purificado por prep. ácida de HPLC para obter o composto do título (18,5 mg, 75%) como um sólido incolor. LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 219,1 [M+H]+, RT = 0,23 min. Preparação 205
150 / 393
[00441] 2-[(1R, 2R)-2-hidroxi-1-metil-propil]pirazol-3-carboxilato e etil 2-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-metil-propil]pirazol-3-carboxilato de etila
[00442] Carbonato de césio (465 mg, 1,43 mmol) e cis-2,3- epoxibutano (62 µL, 51 mg, 0,714 mmol) foram adicionados a uma solução de etil 1H-pirazol-5-carboxilato (100 mg, 0,714 mmol) em DMF (4 mL) e a mistura foi agitada e aquecida a 120°C durante 75 min. Após resfriamento à temperatura ambiente, o solvente foi decantado e a mistura de reação foi purificada por prep. ácida de HPLC para obter o composto do título (27 mg, 18%) como um óleo transparente. 1H NMR (600 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,39 (qd, J = 7,1, 1,6 Hz, 2H), 4,27 (qd, J = 7,0, 5,7 Hz, 1H), 4,09 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 213,2 [M+H]+, RT = 0,48 min. Preparação 206
[00443] Ácido 2-[(1R,2R)-2-hidroxi-1-metil-propil]pirazol-3- carboxílico e ácido 2-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-metil-propil]pirazol-3-carboxílico
[00444] O composto do título foi preparado a partir do éster da Preparação 205 de acordo com o método da Preparação 204. LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 185,2 [M+H]+, RT = 0,31 min. Preparação 207
[00445] 2-(2-metilalil)pirazol-3-carboxilato de etila
151 / 393
[00446] O composto do título (453 mg, 46%) foi preparado como um óleo incolor a partir de etil 1H-pirazol-5-carboxilato e 2-metilprop-2-en-1-ol de acordo com o método da Preparação 192. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,53 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,95 – 4,77 (m, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 195,2 [M+H]+, RT = 0,72 min. Preparação 208
[00447] 2-acetonilpirazol-3-carboxilato de etila
[00448] OsO4 (736 mg, 0,116 mmol) foi adicionado a uma solução do alceno da Preparação 207 (450 mg, 2,32 mmol), piridina (0,56 mL, 6,95 mmol) e N-metilmorfolina-N-óxido (407 mg, 3,48 mmol) em dioxano (5 mL) e água (1 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Periodato de sódio (743 mg, 3,48 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 dias. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc e salmoura e a camada orgânica foi seca e concentrada in vacuo em Celite. A purificação por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com heptano/EtOAc) deu o composto do título (272 mg, 60%) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7.56 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.35 (d, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 195,2 [M+H]+, RT = 0,52 min. Preparação 209
[00449] 2-(2,2-difluoropropil)pirazol-3-carboxilato de etila
152 / 393
[00450] Uma solução do éster da Preparação 208 (272 mg, 1,39 mmol) em DCM (2,5 mL) foi resfriada em um lote de gelo e DAST (0,40 mL, 492 mg, 3,05 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 3 min. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 6 horas. Uma porção adicional de DAST (0,40 mL, 492 mg, 3,05 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 64 horas. A mistura de reação foi adicionada a uma solução sat. aq. de bicarbonato de sódio (20 mL) e a mistura foi extraída com DCM (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título (64 mg, 21%) como um líquido amarelo. 1H NMR (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,30 – 4,76 (m, 2H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,58 (t, J = 18,7 Hz, 3H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 219,2 [M+H]+, RT = 0,67 min. Preparação 210
[00451] 2-but-3-enilpirazol-3-carboxilato de etila
[00452] O composto do título (7,1 mg, 85%) foi preparado como um óleo incolor a partir de etil 1H-pirazol-5-carboxilato e but-3-en-1-ol de acordo com o método da Preparação 192. 1H NMR (600 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,79 (ddt, J = 17,2, 10,2, 6,9 Hz, 1H), 5,14 – 4,92 (m, 2H), 4,73 – 4,53 (m, 2H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,74 – 2,47 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
153 / 393 Preparação 211
[00453] 2-(3-oxopropil)pirazol-3-carboxilato de etila
[00454] O composto do título (667 g, 67%) foi preparado como um óleo laranja a partir do alceno da Preparação 210 de acordo com o método da Preparação 208. 1H NMR (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,84 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,03 (td, J = 6,8, 1,3 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Preparação 212
[00455] 2-(3,3-difluoropropil)pirazol-3-carboxilato de etila
[00456] DAST (1,1 g, 6,80 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução do aldeído da Preparação 211 (667 mg, 3,40 mmol) em DCM (10 mL) a 5°C sob argônio. A solução laranja pálida resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e depois diluída com DCM (25 mL), lavada com NaHCO3 sat (20 mL), seca (Na2SO4) e evaporada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com EtOAc:heptano) para obter o composto do título (230 mg, 31%) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,50 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,91 (tt, J = 56,2, 5,0 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,58 – 2,24 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 219,2 [M+H]+, RT = 0,67 min. Preparação 213
[00457] Ácido 2-(3,3-difluoropropil)pirazol-3-carboxílico
154 / 393
F F F F O O N N N
N OH OEt
[00458] O composto do título (169 mg, 84%) foi preparado como um sólido esbranquiçado de acordo com o método da Preparação 193 a partir do éster da Preparação 212. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,42 (s, 1H), 7,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,12 (tt, J = 56,2, 4,4 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,36 (ttd, J = 18,0, 7,0, 4,4 Hz, 2H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 191,2 [M+H]+, RT = 0,49 min. Preparação 214
[00459] 2-(4,4,4-trifluoro-3-trimetilsililoxi-butil)pirazol-3-carboxilato de etila
[00460] O aldeído da Preparação 211 (250 mg, 1,27 mmol) foi dissolvido em THF (0,1 mL) em um frasco de micro-ondas. Fluoreto de césio (1,9 mg, 0,013 mmol) foi adicionado e o frasco foi colocado sob argônio. Trimetil(trifluorometil)silano (207 µL, 199 mg, 1,40 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 5 minutos e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e evaporadas in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica, eluindo com heptano:EtOAc) para obter o composto do título (193 mg, 44%). 1H NMR (600 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,58 (ddd, J = 13,2, 7,8, 5,3 Hz, 1H), 4,41 (dt, J = 13,5, 7,6 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86 (dqd, J = 9,7, 6,5, 3,3 Hz, 1H), 2,05 (dtd, J = 14,1,
155 / 393 7,7, 3,3 Hz, 1H), 1,98 – 1,85 (m, 1H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,00 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 339,3 [M+H]+, RT = 0,97 min. Preparação 215
[00461] Ácido 2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butil)pirazol-3-carboxílico
[00462] O composto do título (120 mg, 95%) foi preparado como um sólido esbranquiçado de acordo com o método da Preparação 193 a partir do éster da Preparação 214. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,2 (br s, 1H), 7,55 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,80 – 4,52 (m, 2H), 3,91 (ddt, J = 14,6, 10,1, 5,1 Hz, 1H), 2,11 (dtd, J = 13,7, 7,9, 2,9 Hz, 1H), 2,04 – 1,81 (m, 1H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 239,2 [M+H]+, RT = 0,39 min. Preparação 216
[00463] 2-(1-cianoetil)pirazol-3-carboxilato (Prep. 216A) e etil 1-(1- cianoetil)pirazol-3-carboxilato de etila (Prep. 216B)
[00464] A uma solução de etil 1H-pirazol-5-carboxilato (600 mg, 4,28 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado Cs2CO3 ( 2,32 g, 7,12 mmol) e 2- bromopropanonitrila (617 µL, 956 mg, 7,14 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 16 horas, resfriada à temperatura ambiente e depois diluída com água. A mistura foi extraída com EtOAc (x 2) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. A purificação por cromatografia flash (sílica, eluindo com heptano até 50% de EtOAc em heptano) deu etil 2-(1- cianoetil)pirazol-3-carboxilato (Prep. 216A) (TLC: rf = 0,7 em 1:1
156 / 393 EtOAc:heptano) (367 mg, 44%) como um sólido cristalino e etil 1-(1- cianoetil)pirazol-3-carboxilato (Prep. 216B) (TLC: rf = 0,5 em 1:1 EtOAc:heptano) (387 mg, 47%).
[00465] Prep. 216A: 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,63 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,46 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 2H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 194,2 [M+H]+, RT = 0,63 min.
[00466] Prep. 216B: 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,68 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,44 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,95 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 2H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 194.2 [M+H]+, RT = 0.52 min. Preparação 217
[00467] Ácido 2-(1-cianoetil)pirazol-3-carboxílico
[00468] O composto do título foi preparado de acordo com o método da Preparação 193 a partir do éster da Preparação 216A. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,51 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 1,78 (d, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 164,1 [M-H], RT = 0,29 min. Preparação 218
[00469] Ácido 1-(1-cianoetil)pirazol-3-carboxílico
[00470] O composto do título foi preparado de acordo com o método da Preparação 193 a partir do éster da Preparação 216B. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,49 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 1,78 (d, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 166,1
157 / 393 [M+H]+, RT = 0,30 min. Preparação 219
[00471] Fenil 4,5-dicloro-6-oxopiridazina-1(6H)-carboxilato
[00472] A uma solução agitada de 4,5-dicloropiridazin-3(2H)-ona (2,0 g, 12,1 mmol) em DCM (20 mL) a 0°C foi adicionada trietilamina (2 mL, 14,5 mmol) seguida por fenil cloroformato (1,98 mL, 15,8 mmol). A mistura de reação foi agitada à mesma temperatura durante 30 min. A mistura de reação foi diluída com DCM (200 mL). A camada orgânica foi lavada com água (100 mL), salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto do título como um sólido esbranquiçado (3,1 g, 91%). Esse composto foi usado como tal para a etapa seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (br s, 1H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,37-7,23 (m, 3H),; LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z 285 [M+H+]; RT = 1,92 min (coluna ACQUITY BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 220
[00473] (S)-(1-ciclohexil-2-((4-(3,5-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-2-oxoetil) carbamato de fenila
[00474] A uma solução agitada da amina da Preparação 4 (200 mg, 0,406 mmol) em DCM (5 mL) a 0°C foi adicionada trietilamina (0,2 mL, 1,63 mmol) seguida pelo composto da Preparação 219 (127 mg, 0,447 mmol). A
158 / 393 mistura de reação foi agitada à mesma temperatura durante 30 min. A mistura de reação foi diluída com DCM (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto em bruto. O produto em bruto foi triturado com n-pentano (2 x 30 mL) para obter o composto do título como um sólido esbranquiçado (0,2 g, bruto). Esse composto foi usado como tal para a etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 577 [M+H+]; RT = 3,93 min; (Coluna ACQUITY BEH C18, 0,05% de TFA em água com CAN). Preparação 221
[00475] (2S)-2-ciclohexil-N-[4-[3,5-dimetil-1-(2-trimetilsililetoximetil) pirazol-4-il]fenil]-2-[[3-hidroxipropil(metil)carbamoil]amino]acetamida
[00476] A uma solução agitada do composto da Preparação 220 (200 mg, 0,347 mmol) em DCM (10 mL) à temperatura ambiente foi adicionado 3- (metilamino)propan-1-ol (92 mg, 1,04 mmol), DIPEA (0,3 mL, 1,73 mmol) e DMAP (5 mg). A mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água (20 mL), salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto do título como um sólido esbranquiçado (130 mg, em bruto) que foi usado sem purificação adicional. LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 573 [M+H+]; RT = 2,27 min; (Coluna ACQUITY BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 222
[00477] 2-[(5-bromo-4-iodo-3-metil-pirazol-1-il)metoxi]etil-trimetil-
159 / 393 silano
[00478] Uma solução de 2-[(5-bromo-3-metil-pirazol-1-il)metoxi]etil- trimetil-silano (2,1 g, 7,2 mmol) e N-iodossuccinimida (2,5 g, 11 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. A reação foi diluída com TBME (75 mL) e lavada com água (75 mL) e tiossulfato de sódio aquoso (10%, 20 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada in vacuo, para obter o composto do título (2,6 g, 86%) como uma mistura de 2 regioisômeros, como um óleo incolor. 1H NMR (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 5,47 e 5,41 (2 x s, 2H), 3,70 – 3,51 (m, 2H), 2,41 e 2,31 (2 x s, 3H), 0,97 – 0,85 (m, 2H), 0,00 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 359,0, 361,0 [M+H]+, RT = 0,98 e 0,99 min. Preparação 223
[00479] N-[4-[5-bromo-3-metil-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazol-4- il]fenil]carbamato de terc-butila
[00480] Uma mistura de ácido [4-(terc-butoxicarbonilamino)fenil] borônico (680 mg, 2,9 mmol), o iodeto da Preparação 222 (1,0 g, 2,4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (100 mg, 0,123 mmol) e K2CO3 (500 mg, 3,62 mmol) em água (1 mL) e DMF (10 mL) foi desgaseificado com argônio e depois aquecido a 90°C durante 5 horas. A mistura foi vertida em água (50 mL) e TBME (50 mL). A fase orgânica foi lavada com água (50 mL) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com heptano/EtOAc 5:1) para obter o composto do título (800 mg, 69%) como uma mistura de regioisômeros. 1H NMR (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,52 –
160 / 393 7,37 (m, 2H), 7,36 – 7,23 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,48 e 5,40 (2 x s, 2H), 3,84 – 3,52 (m, 2H), 2,34 e 2,28 (2 x s, 3H), 1,10 – 0,77 (m, 2H), 0,00 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 482,4, 484,4 [M+H]+, RT = 1,02 min. Preparação 224
[00481] N-[4-[3-metil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-5-vinil-pirazol-4- il]fenil]carbamato de terc-butila
[00482] Uma mistura do brometo da Preparação 223 (300 mg, 0,622 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (200 mg, 1,30 mmol), Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 0,061 mmol) e K2CO3 (100 mg, 0,724 mmol) em água (1 mL) e dioxano (5 mL) foram desgaseificados e colocados sob argônio. A reação foi aquecida em um micro-ondas a 150°C durante 20 min. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água (10 mL) e extraída com TBME (3 x 5 mL). As fases orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, EtOAc/heptano 1:5), para obter o composto do título (185 mg, 69%) como uma mistura de regioisômeros como um óleo marrom. 1H NMR (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,46 – 7,37 (m, 2H), 7,25 – 7,14 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,64 – 6,49 (m, 1H), 5,74 (dd, J = 17,8, 1,8 Hz) e 5,64 (dd, J = 17,9, 1,3 Hz) (1H), 5,45 e 5,44 (2 x s, 2H), 5,35 (dd, J = 11,9, 1,3 Hz) e 5,17 (dd, J = 11,3, 1,8 Hz) (1H), 3,82 – 3,58 (m, 2H), 2,27 e 2,20 (2 x s, 3H), 1,54 (s, 9H), 1,06 – 0,82 (m, 2H), 0,00 e 0,00 (2 x s, 9H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 430,5 [M+H]+, RT = 1,01 e 1,03 min. Preparação 225
[00483] Cloridrato de 4-[3-metil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-5-vinil- pirazol-4-il]anilina
161 / 393
[00484] A uma solução do composto da Preparação 224 (185 mg, 0,431 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionado HCl 4M (2 mL, 8 mmol) em dioxano à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e depois concentrada até à secura para obter o composto do título (162 mg, rendimento quantitativo) como uma mistura de regioisômeros como uma espuma marrom. LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 330,4 [M+H]+, RT = 0,86 e 0,88 min. Preparação 226
[00485] N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-[3-metil-1-(2- trimetilsililetoximetil)-5-vinil-pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butila
[00486] De acordo com o método da Preparação 3, a anilina da Preparação 225 reagiu com o ácido da Preparação 52 para obter o composto do título (106 mg, 100%). LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 582,0 [M+H]+, RT = 1,04 min. Preparação 227
[00487] Cloridrato de (2S)-2-amino-3,3-diciclopropil-N-[4-[3-metil-1- (2-trimetilsililetoximetil)-5-vinil-pirazol-4-il]fenil]propenamida
162 / 393
[00488] De acordo com o método da Preparação 4, o composto da Preparação 226 foi desprotegido para obter o composto do título (94 mg, 100%). LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 481,3 [M+H]+, RT = 0,76 min. Preparação 228
[00489] N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-[3-metil-1-(2- trimetilsililetoximetil)-5-vinil-pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil- pirazol-3-carboxamida
[00490] De acordo com o método da Preparação 5, a amina da Preparação 227 reagiu com ácido 2-isopropilpirazol-3-carboxílico para obter o composto do título (54 mg, 48%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 – 7,62 (m, 2H), 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27 – 7,17 (m, 2H), 6,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 17,9, 11,9 Hz, 1H), 5,51 (dd, J = 17,9, 1,6 Hz, 1H), 5,45 – 5,34 (m, 4H), 4,87 – 4,76 (m, 1H), 3,67 – 3,58 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 – 0,71 (m, 5H), 0,55 – 0,08 (m, 8H), -0,03 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 618,1 [M+H]+, RT = 1,01 min. Preparação 229
[00491] N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-[5-formil-3-metil-1-(2- trimetilsilil-etoximetil)pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida
[00492] O alceno da Preparação 228 reagiu de acordo com o método da
163 / 393 Preparação 208 para obter o composto do título (51 mg, 99%). LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 620,1 [M+H]+, RT = 0,99 min. Preparação 230
[00493] N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-[5-(hidroximetil)-3-metil- 1-(2-trimetilsilil-etoximetil)pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil- pirazol-3-carboxamida
[00494] O aldeído da Preparação 229 (51 mg, 0,8 mmol) foi reduzido com boro-hidreto de sódio (4,7 mg, 0,12 mmol) para obter o composto do título (46 mg, 89%). LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 622,1 [M+H]+, RT = 0,90 min. Preparação 231
[00495] (2-benzil-4-bromo-5-metil-pirazol-3-il)metanol
[00496] 2-benzil-4-bromo-5-metil-pirazol-3-carboxilato de etila (3,02 g, 9,34 mmol) foi dissolvido em THF (75 mL) e resfriado a 0°C. Hidreto de alumínio e lítio (1M em THF, 9,81 mL, 9,81 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. A reação foi interrompida pela adição de água gota a gota (2 mL), seguida por NaOH 4M (1 mL) e seguida por água (2 mL). A mistura foi seca (MgSO4) e concentrada in vacuo e depois purificada por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com EtOAc/Heptano) para obter o composto do título (2,37 g, 90%). LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 281,2, 283,2 [M+H]+, RT = 0,64 min. Preparação 232
164 / 393
[00497] 2-benzil-4-bromo-5-metil-pirazol-3-carbaldeído
[00498] Cloreto de oxalil (0,86 mL, 1,29 g, 10,2 mmol) foi dissolvido em DCM (53 mL) e resfriado a -78°C. DMSO (1,45 mL, 1,59 g, 20,4 mmol) em DCM (0,9 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 20 min. Uma solução do álcool da Preparação 231 (1,91 g, 6,79 mmol) em DCM (9 mL) foi adicionada e a reação foi agitada durante 1 hora a -78°C. Trietilamina (5,68 mL, 4,12 g, 40,8 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura foi deixada aquecer até 0°C ao longo de 1 hora. A mistura foi vertida em água gelada e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com EtOAc/Heptano) para obter o composto do título (1,73 g, 91%) como um sólido branco. LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 279,2, 281,2 [M+H]+, RT = 0,75 min. Preparação 233
[00499] 1-(2-benzil-4-bromo-5-metil-pirazol-3-il)etanol
[00500] O aldeído da Preparação 232 (500 mg, 1,791 mmol) foi dissolvido em THF (10,7 mL) e resfriado a -78°C. Brometo de metilmagnésio (solução 3M em éter dietílico, 0,72 mL, 2,15 mmol) foi adicionado. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A reação foi resfriada novamente a -78°C e mais brometo de metilmagnésio (0,20 mL, 0,60 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada. A reação foi resfriada a 0°C, interrompida com água e
165 / 393 diluída com EtOAc. A mistura foi lavada com água, a camada aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com EtOAc/Heptano) para obter o composto do título (331 g, 63%) como um sólido branco. LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 295,2, 297,2 [M+H]+, RT = 0,69 min. Preparação 234
[00501] 2-(2-benzil-4-bromo-5-metil-pirazol-3-il)propan-2-ol
[00502] 2-benzil-4-bromo-5-metil-pirazol-3-carboxilato de etila (1,51 g, 4,67 mmol) foi dissolvido em THF (28 mL) e resfriado a -78°C. Brometo de metilmagnésio (solução 3M em éter dietílico, 4,67 mL, 14,0 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A reação foi resfriada a 0°C, interrompida com água e a mistura foi extraída com EtOAc (x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com EtOAc/Heptano) para obter o composto do título (1,24 g, 86%). LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 309,3, 311,3 [M+H]+, RT = 0,76 min. Preparação 235
[00503] 1-[2-benzil-5-metil-4-(4-nitrofenil)pirazol-3-il]etanol
[00504] O álcool da Preparação 233 (331 mg, 1,12 mmol), 4,4,5,5- tetrametil-2- (4-nitrofenil)-1,3,2-dioxaborolano (307 mg, 1,23 mmol), K2CO3 (310 mg, 2,24 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (46 mg, 0,056 mmol) foram combinados
166 / 393 com MeOH (0,37 mL), THF (2,2 mL) e água (1,1 mL) em um frasco de 20 mL. A mistura foi desgaseificada e colocada sob argônio, depois colocada em um bloco de aquecimento pré-aquecido a 90°C e agitada durante 18 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi filtrada através de um filtro de Celite, a almofada do filtro foi lavada com EtOAc e o filtrado foi lavado com água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com EtOAc/Heptano) para obter o composto do título (145 mg, 38%). 1H NMR (600 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,28 – 8,22 (m, 2H), 7,54 – 7,47 (m, 2H), 7,37 – 7,31 (m, 2H), 7,31 – 7,27 (m, 1H), 7,18 – 7,13 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 4,95 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 2,66 (br s, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,48 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 338,3 [M+H]+, RT = 0,76 min. Preparação 236
[00505] 1-[4-(4-aminofenil)-2-benzil-5-metil-pirazol-3-il]etanol
[00506] De acordo com o método da Preparação 2, o composto nitro da Preparação 235 foi reduzido para obter o composto do título (122 mg, 93%). LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 308,4 [M+H]+, RT = 0,59 min. Preparação 237
[00507] N-[(1S)-2-[4-[1-benzil-5-(1-hidroxietil)-3-metil-pirazol-4- il]anilino]-1-ciclohexil-2-oxo-etil]carbamato de terc-butila
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[00508] De acordo com o método da Preparação 3, a anilina da Preparação 236 reagiu com ácido (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-ciclo- hexil-acético para obter o composto do título (76 mg, 70%). LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 547,7 [M+H]+, RT = 0,88 min. Preparação 238
[00509] Cloridrato de (2S)-2-amino-N-[4-[1-benzil-5-(1-hidroxietil)-3- metil-pirazol-4-il]fenil]-2-ciclohexil-acetamida
[00510] De acordo com o método da Preparação 4, o composto da Preparação 237 foi desprotegido para obter o composto do título (rendimento quantitativo presumido). LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 447,5 [M+H]+, RT = 0,60 min. Preparação 239
[00511] N-[(1S)-2-[4-[1-benzil-5-(1-hidroxietil)-3-metil-pirazol-4-il] anilino]-1-ciclohexil-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida
[00512] De acordo com o método da Preparação 5, a amina da Preparação 238 reagiu com ácido 2-metilpirazol-3-carboxílico para obter o composto do título (22 mg, 73%). LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 555,6 [M+H]+, RT = 0,78 min. Preparação 240
[00513] 5-metil-4-(4-nitrofenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazol-3- amina
168 / 393
[00514] 5-metil-4-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-3-amina (200 mg, 0,917 mmol) foi dissolvido em NMP (5 mL) e K2CO3 (1,8331 mmol, 253,34 mg) e cloreto de SEM (0,195 mL, 183 mg, 1,10 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, depois filtrada e purificada por prep. básica de HPLC para obter o composto do título (170 mg, 53%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 – 8.11 (m, 2H), 7.73 – 7.47 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.70 – 3.49 (m, 2H), 2.18 (s, 3H),
0.98 – 0.74 (m, 2H), 0.00 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 349,4 [M+H]+, RT = 0,85 min. Preparação 241
[00515] 4-(4-aminofenil)-5-metil-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazol-3- amina
[00516] De acordo com o método da Preparação 2, o composto nitro da Preparação 240 foi reduzido para obter o composto do título (80 mg, 53%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,03 – 6,88 (m, 2H), 6,69 – 6,55 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,70 – 3,50 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 0,99 – 0,75 (m, 2H), 0,00 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 319.4 [M+H]+, RT = 0.68 min. Preparação 242A e B
[00517] N,5-dimetil-4-(4-nitrofenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazol- 3-amina (Prep. 242A) e N,N,5-trimetil-4-(4-nitrofenil)-1-(2- trimetilsililetoximetil)pirazol-3-amina (Prep. 242B)
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[00518] O pirazol da Preparação 240 (100 mg, 0,287 mmol) foi dissolvido em acetona (5 mL) sob argônio, K2CO3 (198 mg, 1,43 mmol) foi adicionado, a mistura foi resfriada a 0°C e iodeto de metil (0,090 mL, 1,43 mmol) foi adicionado. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 65 horas. Iodeto de metil (0,54 mL, 8,61 mmol) adicional foi adicionado e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 6 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por prep. ácida de HPLC para obter a Preparação 242A (6 mg, 6%) e a Preparação 242B (10 mg, 9%) como óleos amarelos.
[00519] Prep. 242A: LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 363,5 [M+H]+, RT = 0,92 min.
[00520] Prep. 242B: LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 377,5 [M+H]+, RT = 1,01 min. Preparação 243
[00521] 4-(4-aminofenil)-N, 5-dimetil-1-(2-trimetilsililetoximetil) pirazol-3-amina
[00522] De acordo com o método da Preparação 2, o composto nitro da Preparação 242A foi reduzido para obter o composto do título. LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 333,4 [M+H]+, RT = 0,77 min. Preparação 244
[00523] 4-(4-aminofenil)-N,N,5-trimetil-1-(2-trimetilsililetoximetil) pirazol-3-amina
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[00524] De acordo com o método da Preparação 2, o composto nitro da Preparação 242B foi reduzido para obter o composto do título. LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 347,5 [M+H]+, RT = 0,86 min. Preparação 245
[00525] N-[(1S)-1-[(2-clorofenil)metil]-2-(4-iodoanilino)-2-oxo-etil] carbamato de terc-butila
[00526] De acordo com o método da Preparação 3, ácido (2S)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-3-(2-clorofenil)propanoico reagiu com 4-iodoanilina para obter o composto do título (2,3 g, 69%) como um sólido cristalino incolor. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,98 (s, 1H), 7,69 – 7,58 (m, 2H), 7,45 – 7,36 (m, 3H), 7,36 – 7,29 (m, 1H), 7,27 – 7,19 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,60 – 4,28 (m, 1H), 3,13 (dd, J = 14,1, 6,0 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 14,1, 8,8 Hz, 1H), 1,32 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 501,1 [M+H]+, RT = 0,91 min. Preparação 246
[00527] N-[(1S)-2-(4-azidoanilino)-1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo- etil]carbamato de terc-butila
[00528] O iodeto da Preparação 245 (560 mg, 1,1 mmol), NaN3 (150
171 / 393 mg, 2,2 mmol), ácido ascórbico (10 mg, 0,056 mmol), CuI (21 mg, 0,11 mmol) e (1S,2S)-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (24 mg, 0,17 mmol) foram combinados em DMSO (20 mL) e água (4 mL). A mistura foi desgaseificada e colocada sob argônio e depois agitada a 80°C durante 1 h. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi particionada entre salmoura e éter dietílico. A fase aquosa foi extraída com éter dietílico adicional (x 3) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e concentradas in vacuo para obter o produto (0,46 g, 99%) como um sólido amarelado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,98 (s, 1H), 7,77 – 7,53 (m, 2H), 7,46 – 7,38 (m, 1H), 7,38 – 7,31 (m, 1H), 7,29 – 7,21 (m, 2H), 7,18 – 7,04 (m, 3H), 4,57 – 4,25 (m, 1H), 3,15 (dd, J = 14,0, 5,9 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 14,1, 8,9 Hz, 1H), 1,33 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 416,1 [M+H]+, RT = 0,87 min. Preparação 247
[00529] 5-(2-metoxi-4-nitro-fenil)-1-metil-imidazol
[00530] 1-bromo-2-metoxi-4-nitro-benzeno (3,00 g, 12,9 mmol), N- metilimidazol (3,18 g, 38,8 mmol), carbonato de potássio (2,68 g, 19,4 mmol), triciclohexilfosfano (20% em peso em tolueno, 836 µL, 725 mg, 0,52 mmol), ácido piválico (396 mg, 3,88 mmol) e acetato de paládio II (145 mg, 0,65 mmol) foram combinados em DMF (12,9 mL) e a mistura foi dividida entre dois frascos de micro-ondas de 20 mL. Os frascos foram lavados com argônio durante 2 min, depois tampados e agitados a 180°C com aquecimento por micro-ondas durante 10 min. Após o resfriamento à temperatura ambiente, as misturas de reação foram combinadas e diluídas com EtOAc (100 mL), lavadas com água (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL), secas (MgSO4), filtradas e concentradas in vacuo para obter um escuro óleo. A
172 / 393 purificação por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com EtOAc/heptano) deu o composto do título (1,243 g, 41%). 1H NMR (600 MHz, Clorofórmio- d) δ 7,91 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H) 3,56 (s, 3H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 216,2, 234,5 [M+H]+, RT = 0,37 min. Preparação 248
[00531] 3-metoxi-4-(3-metilimidazol-4-il)anilina
[00532] O composto nitro da Preparação 247 foi reduzido de acordo com o método da Preparação 2 para obter o composto do título (1,06 g, 99%) como um óleo incolor. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,56 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,38 (s, 3H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 204,5 [M+H]+, RT = 0,26 min. Preparação 249
[00533] N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[3-metoxi-4-(3-metilimidazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butila
[00534] De acordo com o método da Preparação 3, a anilina da Preparação 248 reagiu com ácido (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2- ciclohexil-acético para obter o composto do título (183 mg, 100%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,38 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,60 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,43 – 7,29 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 1,87 – 1,46 (m, 6H), 1,38 (s, 9H),
173 / 393 1,29 – 0,91 (m, 5H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 443,5 [M+H]+, RT = 0,68 min. Preparação 250
[00535] (2S)-2-amino-2-ciclohexil-N-[3-metoxi-4-(3-metilimidazol-4- il)fenil]acetamida
[00536] O composto protegido da Preparação 249 reagiu de acordo com o método da Preparação 4 para obter o composto do título (144 mg, 98%) como um sólido incolor. LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 343,4 [M+H]+, RT = 0,36 min. Preparação 251
[00537] (2S)-2-amino-2-ciclohexil-N-[3-hidroxi-4-(3-metilimidazol-4- il)fenil]acetamida
[00538] A uma mistura gelada da amina da Preparação 250 (75 mg, 0,198 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado BBr3 (solução 1M em DCM, 1,979 mL, 1,979 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, adicionada a MeOH gelado (25 mL) e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi redissolvido em MeOH (2 mL) e amônia aquosa (0,5 mL) e purificado por prep. básica de HPLC para obter a matéria-prima recuperada (17 mg) e o composto do título (11 mg, 17%). LCMS (MÉTODO 4) (ES): m/z 329,4 [M+H]+, RT = 0,49 min. Preparação 252
174 / 393
[00539] N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[3-metoxi-4-(3-metilimidazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida
[00540] A amina da Preparação 251 reagiu com ácido 2-metilpirazol-3- carboxílico de acordo com o método da Preparação 5 para obter o composto do título (61 mg, 71%). LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 451,5 [M+H]+, RT = 0,56 min. Preparação 253
[00541] 5-(2-metoxi-4-nitro-fenil)-1,4-dimetil-imidazol
[00542] 1-bromo-2-metoxi-4-nitro-benzeno (600 mg, 2,59 mmol), bis(pinacolato)diboro (788 mg, 3,10 mmol), acetato de potássio (279 mg, 2,84 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (211 mg, 0,26 mmol) foram combinados em dioxano (10 mL) em um frasco de micro-ondas de 20 mL. O frasco foi enxaguado com argônio durante 5 min, tapado e agitado durante 5 horas a 80°C, depois deixado resfriar até à temperatura ambiente e deixado durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com HCl 1M (10 mL), água (10 mL) e salmoura (10 mL), seca (MgSO4), filtrada e concentrada in vacuo para obter um éster borônico intermediário que foi usado sem purificação adicional.
[00543] O éster borônico em bruto (2,59 mmol), 5-bromo-1,4-dimetil- imidazol (453 mg, 2,59 mmol), carbonato de potássio (715 mg, 5,17 mmol), água (2,6 mL) e Pd(dppf)Cl2 (211 mg, 0,26 mmol) foram combinados em THF (10 mL) e MeOH (0,85 mL) em um frasco de micro-ondas de 20 mL. O
175 / 393 frasco foi lavado com argônio durante 5 min, tampado e agitado durante 20 min a 90°C, depois deixado resfriar até à temperatura ambiente e diluído com EtOAc (50 mL), lavado com água (2 x 10 mL) e salmoura (10 mL), seco (MgSO4), filtrado e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com EtOAc/MeOH) para obter o composto do título (235 mg, 37%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,91 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,00 (s, 3H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 248,5 [M+H]+, RT = 0,42 min. Preparação 254
[00544] 2-(3,5-dimetilimidazol-4-il)-5-nitro-fenol
[00545] BBr3 (solução 1M em DCM, 3,66 mL, 3,66 mmol) foi adicionado a uma solução gelada do imidazol da Preparação 253 (181 mg, 0,732 mmol) em DCM (2 mL) sob argônio causando precipitação, A mistura foi agitada 15 min a 0°C, depois durante 4 horas à temperatura ambiente, A reação foi concentrada in vacuo e depois armazenada em um congelador durante 3 dias antes de ser redissolvida em MeOH (5 mL), A mistura foi concentrada in vacuo e depois purificada por prep, ácida de HPLC para obter o composto do título (96 mg, 56%), 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,81 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,01 (s, 3H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 234,2 [M+H]+, RT = 0,37 min. Preparação 255
[00546] 5-amino-2-(3,5-dimetilimidazol-4-il)fenol
176 / 393
[00547] O composto nitro da Preparação 254 foi reduzido de acordo com o método da Preparação 2 para obter o composto do título (2,11 g, 84%). 1H NMR (600 MHz, Metanol-d4) δ 8,88 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,23 (s, 3H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 204,2 [M+H]+, RT = 0,25 min. Preparação 256
[00548] 2-[(2-bromo-5-nitro-fenoxi)metoxi]etil-trimetil-silano
[00549] A uma mistura de 2-bromo-5-nitro-fenol (8,2 g, 38 mmol) e trietilamina (7,6 g, 10 mL, 75 mmol) em DCM (50 mL) a 0°C sob argônio foi adicionado cloreto de SEM (11 g, 12 mL, 68 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois lavada com água (50 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e concentradas in vacuo. A purificação por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com 0-10% de EtOAc em heptano) deu o composto do título (11,58 g, 88%) como um óleo amarelo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,91 – 3,70 (m, 2H), 1,09 – 0,87 (m, 2H), -0,00 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 216,2, 218,1 [M+H-SEM]+, RT = 1,01 min. Preparação 257
[00550] 2-[[3,5-dimetil-4-[4-nitro-2-(2-trimetilsililetoximetoxi)fenil] pirazol-1-il]metoxi]etil-trimetil-silano
177 / 393
[00551] O composto de bromo da Preparação 256 reagiu de acordo com o método da Preparação 1 para obter o composto do título (2,69 g, 82%) como um óleo laranja. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 3,80 – 3,56 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,07 – 0,78 (m, 4H), - 0,00 (s, 9H), -0,03 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 494.5 [M+H]+, RT = 1,10 min. Preparação 258
[00552] 4-[3,5-dimetil-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazol-4-il]-3-(2- trimetilsililetoximetoxi)anilina
[00553] O composto nitro da Preparação 257 foi reduzido de acordo com o método da Preparação 2 para obter o composto do título (2,11 g, 84%) como um óleo incolor. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 3,77 – 3,51 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,05 – 0,79 (m, 4H), 0,01 (s, 9H), 0,00 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 464,6 [M+H]+, RT = 0,99 min. Preparação 259
[00554] N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-[3,5-dimetil-1-(2- trimetilsililetoximetil)pirazol-4-il]-3-(2-trimetilsililetoximetoxi)anilino]-2- oxo-etil]carbamato de terc-butila
178 / 393
[00555] De acordo com o método da Preparação 3, a anilina da Preparação 258 reagiu com o ácido da Preparação 52 para obter o composto do título (1,63 g, 89%) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,93 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,37 (br s, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,44 – 4,31 (m, 1H), 3,89 – 3,48 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,02 – 0,86 (m, 5H), 0,83 – 0,70 (m, 2H), 0,62 – 0,40 (m, 4H), 0,40 – 0,20 (m, 4H), -0,02 (s, 9H), -0,02 (d, J = 0,9 Hz, 9H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 716,7 [M+H]+, RT = 1,12 min. Preparação 260
[00556] (2S)-2-amino-3,3-diciclopropil-N-[4-[3,5-dimetil-1-(2- trimetilsililetoximetil)pirazol-4-il]-3-hidroxifenil]propanamida
[00557] O composto protegido da Preparação 259 reagiu de acordo com o método da Preparação 4 para obter o composto do título (1,19 g) como um sólido incolor. LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 485,5 [M+H]+, RT = 0,69 min. Preparação 261
[00558] N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-[3,5-dimetil-1-(2- trimetilsililetoximetil)pirazol-4-il]-3-hidroxi-anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-
179 / 393 pirazol-3-carboxamida
[00559] A amina da Preparação 260 reagiu com ácido 2- isopropilpirazole-3-carboxílico de acordo com o método da Preparação 5 para obter o composto do título (1,098 g, 78%). LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 621,5 [M+H]+, RT = 0,91 min. Preparação 262
[00560] 2-(2-metoxi-4-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano
[00561] A uma solução agitada de 1-bromo-2-metoxi-4-nitrobenzeno (10 g, 43,10 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL) em um tubo vedado foi adicionado bis(pinacolato)diboro (13,1 g, 51,7 mmol) e KOAc (10,5 g, 108 mmol) sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação resultante foi purgada com gás argônio durante 20 min, seguido pela adição de Pd(dppf)Cl2.DCM (3,5 g, 4,31 mmol) e aquecido a 110oC durante 16 h. A massa de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água gelada (300 mL). O composto foi extraído com EtOAc (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 ml) e salmoura (200 ml), secas sobre Na2SO4 anidra, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O composto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (malha 100-200) (10%-20% de EtOAc em éter de petróleo como eluente) para gerar o composto do título como um sólido amarelo claro (4,3 g,
180 / 393 35%).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.78 (s, J=1.2 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.37 (s, 12H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 279 [M+H+]; RT = 4.00 min (Coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 263
[00562] 2-[[2-(2,4-dimetilpirazol-3-il)-5-nitro-fenoxi]metoxi]etil- trimetil-silano
[00563] A uma mistura de 1,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (416 mg, 1,873 mmol) e o brometo de Preparação 256 (652 mg, 1,873 mmol) em THF (3,75 mL) e MeOH (0,65 mL) em um frasco de micro-ondas de 5 mL foi adicionada uma solução de K2CO3 (518 mg, 3,75 mmol) em água (1,87 mL) e Pd(dppf)Cl2 (76,5 mg, 0,0937 mmol). O frasco foi desgaseificado com argônio durante 10 min, tapado e agitado durante 1 hora a 90°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL), seca (MgSO4), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com 0-60% de EtOAc em heptano) para obter o composto do título (407 mg, 60%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,46 (br d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 0,91 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,00 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 364,3 [M+H]+, RT = 0,95 min. Preparação 264
[00564] 4-(2,4-dimetilpirazol-3-il)-3-(2-trimetilsililetoximetoxi)anilina
181 / 393
[00565] O composto nitro da Preparação 263 foi reduzido de acordo com o método da Preparação 2 para obter o composto do título (351 mg, 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,24 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,66 – 3,51 (m, 5H), 1,86 (s, 3H), 0,88 (dd, J = 9,2, 7,5 Hz, 2H), 0,00 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 334,3 [M+H]+, RT = 0,81 min. Preparação 265
[00566] N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(2,4-dimetilpirazol-3-il)-3- (2-trimetilsililetoximetoxi)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butila
[00567] De acordo com o método da Preparação 3, a anilina da Preparação 264 reagiu com o ácido da Preparação 52 para obter o composto do título (30 mg, 69%). LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 585,2 [M+H]+, RT = 1,00 min. Preparação 266
[00568] (2S)-2-amino-3,3-diciclopropil-N-[4-(2,4-dimetilpirazol-3-il)- 3-hidroxifenil]propanamida
[00569] O composto protegido da Preparação 265 reagiu de acordo
182 / 393 com o método da Preparação 4 para obter o composto do título (18 mg). LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 355,4 [M+H]+, RT = 0,47 min. Preparação 267
[00570] 2-[[4-(2-metoxi-4-nitro-fenil)-3-metil-pirazol-1-il]metoxi]etil- trimetil-silano
[00571] 1-bromo-2-metoxi-4-nitrobenzeno reagiu com trimetil-[2-[[3- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1- il]metoxi]etil]silano de acordo com o método da Preparação 263 para obter o composto do título (1,25 g, 78%) como uma mistura 2:1 de regioisômeros de SEM. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (s, 0,67H), 7,93 – 7,85 (m, 1H), 7,86 – 7,80 (m, 1H), 7,64 (s, 0,33H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 0,67H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 0,33H), 5,46 (s, 0,67H), 5,37 (s, 1,33H), 3,94 (s, 2H), 3,92 (s, 1H), 3,64 – 3,50 (m, 2H), 2,30 (s, 1H), 2,24 (s, 2H), 0,90 – 0,79 (m, 2H), -0,03 (s, 6H), -0,04 (s, 3H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 364,3 [M+H]+, RT = 0,94 e 0,95 min. Preparação 268
[00572] 3-metoxi-4-[3-metil-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazol-4- il]anilina
[00573] O composto nitro da Preparação 268 foi reduzido de acordo com o método da Preparação 2 para obter o composto do título (1,113 g, 99%) como uma mistura 2:1 de regioisômeros de SEM. LCMS (MÉTODO 3) (ES):
183 / 393 m/z 334,4 [M+H]+, RT = 0,78 e 0,79 min. Preparação 269
[00574] N-[(1S)-1-benzidril-2-[3-metoxi-4-[3-metil-1-(2- trimetilsililetoximetil)pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butila
[00575] De acordo com o método da Preparação 3, a anilina da Preparação 268 reagiu com ácido (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3,3- difenil-propanoico para obter o composto do título (74 mg, 77%) como uma mistura de regioisômeros de SEM. LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 657,6 [M+H]+, RT = 0,99 e 1,00 min. Preparação 270
[00576] (2S)-2-amino-N-[3-metoxi-4-[3-metil-1-(2- trimetilsililetoximetil)pirazol-4-il]fenil]-3,3-difenil-propanamida
[00577] O composto protegido da Preparação 269 reagiu de acordo com o método da Preparação 4 para obter o composto do título (64 mg) como uma mistura de regioisômeros de SEM. LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 557,5 [M+H]+, RT = 0,78 e 0,79 min. Preparação 271
[00578] N-[(1S)-1-benzidril-2-[3-metoxi-4-[3-metil-1-(2- trimetilsililetoximetil)pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida
184 / 393
[00579] A amina da Preparação 270 reagiu com ácido 2-metilpirazol-3- carboxílico de acordo com o método da Preparação 5 para obter o composto do título (53 mg, 74%) como uma mistura de regioisômeros de SEM. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1H), 8,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 0,67H), 7,52 – 7,38 (m, 4,33H), 7,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31 – 7,20 (m, 4H), 7,19 – 6,99 (m, 5H), 6,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,62 (dd, J = 11,7, 8,8 Hz, 1H), 5,38 (s, 0,67H), 5,29 (s, 1,33H), 4,63 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,67 (s, 1H), 3,61 – 3,48 (m, 2H), 2,18 (s, 1H), 2,10 (s, 2H), 0,93 – 0,76 (m, 2H), -0,04 (s, 6H), -0,05 (s, 3H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 665,6 [M+H]+, RT = 0,91 e 0,92 min. Preparação 272
[00580] 4-[3-metil-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazol-4-il]anilina
[00581] O composto do título (1,07 g) foi preparado, como uma mistura 2:1 de regioisômeros de SEM, de acordo com os métodos das Preparações 267-268 a partir de 1-bromo-4-nitro-benzeno. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (s, 0,67H), 7,49 (s, 0,33H), 7,13 – 7,01 (m, 2H), 6,65 – 6,53 (m, 2H), 5,39 (s, 0,67H), 5,28 (s, 1,33H), 5,04 (s, 0,67H), 5,03 (s, 1,33H), 3,53 (m, 2H), 2,34 (s, 1H), 2,24 (s, 2H), 0,92 – 0,75 (m, 2H), -0,04 (s, 6H), -0,05 (s, 3H). LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 304,3 [M+H]+, RT = 0,78 e 0,80 min. Preparação 273
[00582] Dicloridrato de (2S)-2-amino-3,3-diciclopropil-N-[4-(3,5-
185 / 393 dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]propenamida
[00583] Cloreto de acetil (4 mL, 4,4 g, 56 mmol) foi adicionado gota a gota a MeOH (50 mL) resfriado em um banho de gelo. A mistura foi agitada durante 5 minutos e depois adicionada ao composto da Preparação 4 (7,95 g, 14,0 mmol). A mistura foi agitada a 40°C durante 24 horas e depois concentrada in vacuo para obter o composto do título (rendimento quantitativo presumido) como um sólido esbranquiçado. LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 339,4 [M+H]+, RT = 0,55 min. Preparação 274
[00584] 2-[[4-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]metoxi] etil-trimetil-silano
[00585] Uma solução de K2CO3 (1,256 g, 9,09 mmol) em água (4,5 mL) e Pd(dppf)Cl2 (186 mg, 0,227 mmol) foram adicionados a uma mistura de 4-bromo-3-fluoronitrobenzeno (1,0 g, 4,55 mmol) e 2-[[3,5-dimetil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]metoxi]etil-trimetil- silano (WO 2008001076, R.P. Alexander et al.) (2,08 g, 5,90 mmol) em THF (9 mL) e MeOH (1,6 mL) em um frasco de micro-ondas de 20 mL. A mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através da mesma durante 10 min, então o frasco foi tapado e agitado durante 1 hora a 90°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em EtOAc (50 mL), lavada com água (2 x 50 mL) e salmoura (20 mL), seca (MgSO4), filtrada e
186 / 393 concentrada in vacuo. A purificação por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com 0-50% de EtOAc em heptano) deu o composto do título (1,58 g, 95%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (dd, J = 9,8, 2,3 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,62 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 2H), 2,26 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 2,14 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 0,88 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 2H), -0,00 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 366,3 [M+H]+, RT = 0,95 min. Preparação 275
[00586] 4-[3,5-dimetil-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazol-4-il]-3- fluoro-aniline
[00587] O composto nitro da Preparação 274 (1,58 g, 4,32 mmol) foi dissolvido em MeOH (20 mL) e o frasco foi lavado com argônio. Pd/C a 10% (50 mg) foi adicionado, o frasco foi lavado com argônio e evacuado. O frasco foi equipado com um balão de H2 e a reação foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de sílica e o filtrado foi evaporado até a secura para obter o composto do título (1,32 g, 91%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,90 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,62 – 6,33 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,59 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 0,87 (t, J = 7,9 Hz, 2H), -0,00 (s, 9H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,90 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,62 – 6,33 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,59 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 0,87 (t, J = 7,9 Hz, 2H), -0,00 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 336,4 [M+H]+, RT = 0,83 min. Preparação 276
[00588] N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-[3,5-dimetil-1-(2- trimetilsililetoximetil)pirazol-4-il]-3-fluoro-anilino]-2-oxo-etil]carbamato de
187 / 393 terc-butila
[00589] De acordo com o método da Preparação 3, a anilina da Preparação 275 reagiu com o ácido da Preparação 52 para obter o composto do título (80 mg, 40%). LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 587,6 [M+H]+, RT = 1,02 min. Preparação 277
[00590] Dicloridrato de (2S)-2-amino-3,3-diciclopropil-N-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-fluoro-fenil]propenamida
[00591] O composto Boc protegido da Preparação 276 foi tratado de acordo com o método da Preparação 273 para obter o composto do título. LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 357,3 [M+H]+, RT = 0,50 min. Preparação 278
[00592] (S)-(1,1-diciclopropil-3-((4-iodofenil)amino)-3-oxopropan-2- il)carbamato de terc-butila
[00593] A uma solução agitada do ácido da Preparação 52 (500 mg, 1,85 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado HATU (1,05 g, 2,78 mmol), 4- iodoanilina (405 mg, 1,85 mmol) e DIPEA (1,0 mL, 5,57 mmol) a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4
188 / 393 horas. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e agitada durante 20 minutos. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (20 mL) e seco sob pressão reduzida para gerar o composto do título (500 mg, 85%) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,02 (br s, 1H), 7,62-7,60 (d, J=8 Hz, 2H), 7,31-7,29 (d, J=8 Hz, 2H), 5,37 (br s, 1H), 4,38- 4,34 (m, 1H), 1,46 (s, 9H) 0,94-0,88 (m, 1H), 0,79-0,71 (m, 2H), 0,57-0,39 (m, 4H), 0,32-0,14 (m, 4H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 471 [M+H+]; RT = 2,86 min; (Coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 279
[00594] Cloridrato de (S)-2-amino-3,3-diciclopropil-N-(4-iodofenil) propanamida
[00595] A uma solução agitada da amida da Preparação 278 (500 mg, 1,063 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado HCl 4M em 1,4-dioxano (20 mL) a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, depois concentrada sob pressão reduzida e seca para gerar o composto do título (500 mg, em bruto) como um sólido esbranquiçado. Esse composto foi usado como tal para a etapa seguinte sem purificação adicional.
[00596] 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,17 (br s, 1H), 8,28 (br s, 3H), 7,51-7,50 (d, J=8 Hz, 2H), 7,33-7,31 (d, J=8 Hz, 2H), 4,68-4,64 (m, 1H), 0,76 (br s, 3H), 0,46-0,177 (m, 8H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 371 [M+H+]; RT = 3,32 min;(Coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 280
[00597] (S)-N-(1,1-diciclopropil-3-((4-iodofenil)amino)-3-oxopropan-
189 / 393 2-il)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
[00598] A uma solução agitada da amina da Preparação 279 (500 mg, 1,23 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado HATU (701 mg, 1,84 mmol), ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico (189 mg, 1,23 mmol) e DIPEA (0,858 mL, 4,92 mmol) a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e depois diluída com água (20 mL) e agitada durante 20 min. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com água (10 mL), depois seco sob pressão reduzida para obter o composto do título (400 mg, 64%) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,89 (br s, 1H), 7,64-7,62 (d, J=8 Hz, 2H), 7,31-7,29 (d, J=8 Hz, 2H), 7,522-7,627 (d, J=2,0 Hz, 1H),7,04-7,02 (d, 7,6 Hz, 1H), 6,554- 6,549 (d, J=2 Hz, 1H), 5,49-5,43 (m, 1H), 4,77-4,74 (m, 1H), 1,51-1,48 (m, 6H), 0,92-0,79 (m, 3H), 0,66-0,61 (m, 1H), 0,56-0,48 (m, 3H), 0,38-0,34 (m, 2H), 0,28-0,22 (m, 2H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 507 [M+H+]; RT = 2,73 min (Coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 281
[00599] (S)-N-(1,1-diciclopropil-3-oxo-3-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)amino)propan-2-il)-1-isopropil-1H-pirazol-5- carboxamida
190 / 393
[00600] A uma solução agitada do iodeto da Preparação 280 (1,8 g, 3,55 mmol), em 1,4-dioxano (36 mL) em um tubo vedado foi adicionado bis(pinacolato)diboro (2,7 g, 10,7 mmol) e KOAc (1,57 g, 16,0 mmol) sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação resultante foi purgada com gás argônio durante 20 min, depois Pd(dppf)Cl2.DCM (464 mg, 0,569 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 110°C durante 16 horas. A mistura da reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água gelada (100 mL). O composto foi extraído com EtOAc (3 x 70 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL), salmoura (100 mL), secos sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para gerar o composto do título (1,8 g, em bruto) como um óleo marrom. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,95 (br s, 1H), 7,81-7,77 (m, 2H), 7,54-7,48 (m, 3H), 7,10-7,08 (d, J=8 Hz 1H), 6,568-6,563 (d, J=2,0 Hz, 1H), 5,48-5,45 (m, 1H), 4,85-4,75 (m, 1H), 1,348-1,337 (d, J=4,4 Hz, 6H), 1,28 (s, 12H), 0,90-0,83 (m, 3H), 0,54-0,51 (m, 4H), 0,42-0,23 (m, 4H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 505 [M-H]; RT = 4,00 min (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 282
[00601] 5-bromo-4-isopropil-1H-imidazol
[00602] A uma solução agitada de 4-isopropil-1H-imidazol (700 mg, 6,36 mmol) em DMF, foi adicionado NBS (1,13 g, 6,36 mmol) a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada a 0°C durante 15 min. A mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O composto em bruto obtido foi purificado por
191 / 393 cromatografia em coluna de gel de sílica (malha 100-200) (30% de EtOAc em hexano como eluente) para gerar o composto do título (300 mg, 24%) como um sólido marrom pálido. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,501 (s, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 1,29-1,27 (d, J=8 Hz 6H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 188 [M]; RT = 2,92 min (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 283A e B
[00603] 5-bromo-4-isopropil-1-metil-1H-imidazol (Prep. 283A) e 4- bromo-5-isopropil-1-metil-1H-imidazol (Prep. 283B)
[00604] A uma solução agitada do composto da Preparação 282 (100 mg, 0,52 mmol) em DMF, foi adicionado K2CO3 (109 mg, 0,79 mmol), seguido por MeI (0,042 mL, 0,68 mmol) a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, depois diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 5-bromo-4-isopropil-1-metil-1H-imidazol, (25 mg, 23%) e 4-bromo-5-isopropil-1-metil-1H-imidazol (15 mg, 14%) como líquidos amarelo claro.
[00605] Prep. 283A:1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,61 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,85-2,78 (m, 1H), 1,14-1,12 (d, J=8 Hz, 6H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 202 [M]; RT = 1,15 min (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN).
[00606] Prep. 283B: 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,47 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,85-2,78 (m, 1H), 1,14-1,12 (d, J=8 Hz, 6H);
192 / 393 LCMS(MÉTODO 5) (ESI): m/z: 202 [M]; RT = 1,32 min (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 284
[00607] 5-bromo-4-ciclopropil-1H-imidazol
[00608] O composto do título foi preparado de acordo com o método da Preparação 282 a partir de 4-ciclopropil-1H-imidazol e foi isolado como um sólido amarelo claro (1,2 g, 87%), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,01 (br s, 1H), 7,43 (s, 1H), 1,84-1,74 (m, 1H), 0,97-0,95 (m, 2H), 0,78- 0,74 (m, 2H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 188 [M+H+]; RT = 1,09 min; (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 285A e B
[00609] 5-bromo-4-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol (Prep. 285A) e 4- bromo-5-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol (Prep. 285B)
[00610] O composto do título foi preparado a partir do imidazol da Preparação 284 de acordo com o método da Preparação 283 para obter 5- bromo-4-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol (40 mg, 3%) e 4-bromo-5- ciclopropil -1-metil-1H-imidazol (40 mg, 3%) como sólidos esbranquiçados.
[00611] Prep. 285A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 1,73-1,68 (m, 1H), 0,80-0,76 (m, 2H), 0,70-0,67(m, 2H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 201 [M+H+]; RT = 1,08 min; (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN).
[00612] Prep. 285B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,53 (s, 1H), 3,62 (s, 3H), 1,64-1,57 (m, 1H), 0,94-0,89 (m, 2H), 0,72-0,68 (m, 2H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 201 [M+H+]; RT = 1,33 min (coluna ACQUITY
193 / 393 UPLC BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 286
[00613] 5-bromo-4-ciclopropil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- imidazol e 4-bromo-5-ciclopropil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol
[00614] A uma solução agitada do imidazol da Preparação 285A (100 mg, 0,52 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado NaH a 60% (15 mg, 0,63 mmol) seguido por SEM-Cl (0,1 mL, 0,58 mmol) a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada a 0°C durante 2 horas, depois vertida em água gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 30 mL), salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O composto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (malha 100-200) (10%-20% de EtOAc em éter de petróleo como eluente) para gerar uma mistura dos compostos do título (120 mg, 75%) como um líquido amarelo. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,54 (s, 0,65H), 7,41 (s, 0,35H), 5,30 (s, 0,5H),5,22 (s, 1,5H), 3,63-3,59 (m, 1H), 3,54-3,48 (m, 2H), 0,96-0,84 (m, 4H), -0,003 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 317 [M+H+]; RT = 2,56 min e 2,69 min; (coluna ACQUITY BEH C18, 0,05% de FA em água com MeCN). Preparação 287
[00615] 5-bromo-4-isopropil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- imidazol e 4-bromo-5-isopropil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol
H SEM Br Br N N Br N +
N N N SEM
[00616] Os compostos do título foram preparados como um líquido
194 / 393 marrom (90 mg) de acordo com o método da Preparação 286 a partir do imidazol da Preparação 282. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,64 (s, 0,55H), 7,35 (s, 0,45H),5,25 (s, 1,25H), 5,22 (s, 0,75H), 3,56-3,52 (m, 1H), 3,49-3,45 (m, 1H), 3,23-3,12 (m, 0,42H), 3,05-2,90 (m, 0,58H),1,281-1,277 (d, J=1,6 Hz, 3H), 1,277-1,273 (d, J=1,6 Hz, 3H), 0,94-0,89 (m, 2H), 0,013 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 319 [M+H+]; RT = 2,79 min e 2,56 min; (coluna ACQUITY BEH C18, 0,05% de FA em água com MeCN). Preparação 288
[00617] 5-bromo-4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol e 4-bromo-5-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol
[00618] Os compostos do título foram preparados como um líquido amarelo claro (1,0 g, 56%) de acordo com o método da Preparação 286 a partir de 5-bromo-4-metil-1H-imidazol. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,60, 7,41 (s, 1H), 5,22, 5,18 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 3,53-3,44 (m, 2H), 2,23, 2,20 (s, 3H), 0,92-0,87 (m, 2H), 0,019, 0,008 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 291 [M+H+]; RT = 3,83 min (Coluna ACQUITY BEH C18, 0,05% de FA em água com MeCN). Preparação 289
[00619] 4-bromo-3-ciclopropil-5-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-pirazol e 4-bromo-5-ciclopropil-3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-pirazol
[00620] Os compostos do título foram preparados como um líquido amarelo claro (140 mg, 54%) de acordo com o método da Preparação 286 a
195 / 393 partir de 4-bromo-3-ciclopropil-5-metil-1H-pirazol. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 5,43 e 5,29 (2 x s, 2H), 3,69-3,56 e 3,52-3,48 (2 x m, 2H), 2,29 e 2,19 (2 x s, 3H), 1,84-1,71 (m, 2H), 0,97-0,84 (m, 6H), -0,018 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 331 [M+H+]; RT = 3,06 min e 3,09 min; (coluna ACQUITY BEH C18, 0,05% de FA em água com MeCN). Preparação 290
[00621] 4-bromo-3-isopropil-5-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-pirazol e 4-bromo-5-isopropil-3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- pirazol
[00622] Os compostos do título foram preparados como um líquido amarelo claro (130 mg, 54%) de acordo com o método da Preparação 286 a partir de 4-bromo-3-isopropil-5-metil-1H-pirazol. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 5,35 (s, 0,7H), 5,34 (s, 1,3H), 3,54-3,49 (m, 2H), 3,33-3,22 (m, 0,3H), 3,15-2,95 (m, 0,7H), 2,29 (s, 2H), 2,19 (s, 1H), 1,37-1,36 ( d, J=4 Hz, 3H), 1,267-1,256 (d, J=4 Hz, 3H), 0,90-0,84 (m, 2H), -0,042 (s, 9H). Preparação 291
[00623] 5-bromo-4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol e 3-bromo-4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol
[00624] Os compostos do título foram preparados como um líquido amarelo claro (500 mg, 54%) de acordo com o método da Preparação 286 a partir de 5-bromo-4-metil-1H-pirazol. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,40 (s, 0,3H), 7,28 (s, 0,7H), 5,44 (s, 0,7H), 5,30 (s, 1,3H), 3,60-3,53 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 0,92-0,87 (m, 2H), -0,028 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 291 [M+H+]; RT = 5,25 min e 5,32 min; (coluna ACQUITY BEH
196 / 393 C18, 0,05% de FA em água com MeCN). Preparação 292
[00625] (S)-N-(1,1-diciclopropil-3-((4-(4-isopropil-1-((2-(trimetilsilil) etoxi)metil)-1H-imidazol-5-il)fenil)amino)-3-oxopropan-2-il)-1-isopropil-1H- pirazol-5-carboxamida e (S)-N-(1,1-diciclopropil-3-((4-(5-isopropil-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-4-il)fenil)amino)-3-oxopropan-2-il)-1- isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
[00626] Para uma solução agitada do éster borônico da Preparação 281 (119 mg, 0,235 mmol) e os brometos da Preparação 287 (50 mg, 0,157 mmol, mistura de isômeros) em 1,4-dioxano (5 mL) e H2O(1 mL), foi adicionado Na2CO3 (50 mg, 0,471 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi purgada com argônio durante 15 min, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 foi adicionado e a mistura foi aquecida a 120°C durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de Celite e lavada com EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 seco, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter uma mistura dos compostos do título (50 mg, em bruto) como um óleo preto. LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 619 [M+H+]; RT = 4,78 min (coluna ACQUITY BEH C18, 0,01% FA em água com MeCN). Preparação 293
[00627] (S)-N-(1,1-diciclopropil-3-((4-(4-ciclopropil-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-5-il)fenil)amino)-3-oxopropan-2-il)-1- isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida e (S)-N-(1,1-diciclopropil-3-((4-(5-
197 / 393 ciclopropil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-4-il)fenil)amino)-3- oxopropan-2-il)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
[00628] Os compostos do título foram preparados de acordo com o método da Preparação 292 usando o éster borônico da Preparação 281 e os brometos da Preparação 286. (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 617 [M+H+]; RT = 1,96 min; (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% de FA em água com MeCN). Preparação 294
[00629] (S)-N-(1,1-diciclopropil-3-((4-(4-metil-1-((2-(trimetilsilil) etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)fenil)amino)-3-oxopropan-2-il)-1-isopropil-1H- pirazol-5-carboxamida e (S)-N-(1,1-diciclopropil-3-((4-(4-metil-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)fenil)amino)-3-oxopropan-2-il)-1- isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
[00630] Os compostos do título foram preparados de acordo com o método da Preparação 292 usando o éster borônico da Preparação 281 e os brometos da Preparação 291. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,19,10,11 (s, 1H), 8,50-8,44 (m, 1H), 7,76-7,66 (m, 2H), 7,62-7,60 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,506-7,501 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,43-7,40 (m, 2H), 6,933-6,928 (d, J=2,0 Hz,
198 / 393 1H), 5,44-5,37 (m, 1H), 5,34,5,25 (s, 2H), 4,83-4,79 (t, J=8,2 Hz, 1H), 3,57- 3,47 (m, 2H), 2,18 (s, 1H), 1,98 (s, 2H), 1,39-1,37 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,35- 1,33 (d J=6,4 Hz, 3H), 0,90-0,73 (m, 5H), 0,47-0,12 (m, 8H), -0,043,-0,07 (s, 9H), LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 591 [M+H+]; RT = 2,51 min; (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% de FA em água com MeCN). Preparação 295
[00631] S)-N-(1,1-diciclopropil-3-((4-(3-ciclopropil-5-metil-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-3-oxopropan-2-il)-1- isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida e S)-N-(1,1-diciclopropil-3-((4-(5- ciclopropil-3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)fenil) amino)-3-oxopropan-2-il)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
[00632] Os compostos do título foram preparados de acordo com o método da Preparação 292 usando o éster borônico da Preparação 281 e os brometos da Preparação 289. LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 631 [M+H+]; RT = 2,60 min; (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% de FA em água com MeCN). Preparação 296
[00633] (S)-N-(1,1-diciclopropil-3-((4-(3-isopropil-5-metil-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-3-oxopropan-2-il)-1- isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida e (S)-N-(1,1-diciclopropil-3-((4-(5- isopropil-3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)- 3-oxopropan-2-il)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
199 / 393
[00634] Os compostos do título foram preparados de acordo com o método da Preparação 292 usando o éster borônico da Preparação 281 e os brometos da Preparação 290. LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 633 [M+H+]; RT = 2,63 min e 2,65 min (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% de FA em água com MeCN). Preparação 297
[00635] (4-(4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-5- il)fenil)carbamato e terc-butil (4-(5-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- imidazol-4-il)fenil)carbamato de terc-butila
[00636] Para uma solução agitada de ácido (4-((terc-butoxicarbonil) amino)fenil)borônico (100 mg, 0,344 mmol) e os brometos da Preparação 288 (98 mg, 0,41 mmol) em DMF (5 mL) e água (0,5 ml) foi adicionado K2CO3 (71 mg, 0,51 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi purgada com argônio durante 15 min e depois Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (14 mg, 0,017 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 110°C durante 16 horas, depois resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL) e salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar os compostos do título (150 mg, em bruto) como um líquido marrom. 1H
200 / 393 NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,60-7,57 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,45-7,43 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,55, 6,48 (br s, 1H), 5,24, 5,19 (s, 2H), 3,53- 3,44 (m, 2H), 2,43, 2,21 (s, 3H), 1,52 (s, 9H), 0,93-0,85 (m, 2H), -0,013 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 404 [M+H+]; RT = 2,35 min (Coluna ACQUITY BEH C18, 0,05% de FA em água com MeCN). Preparação 298
[00637] Cloridrato de 4-(4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- imidazol-5-il)anilina e cloridrato de 4-(5-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)-1H-imidazol-4-il)anilina
[00638] A uma solução agitada dos compostos da Preparação 297 (50 mg, 0,10 mmol) em MeOH (1 mL) foi adicionado HCl 4M em 1,4-dioxano (1 mL) a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, depois concentrada sob pressão reduzida e seca para obter os compostos do título (80 mg, em bruto) como um líquido marrom. Isso foi usado como tal para a etapa seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 9.36-9.34 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H),
7.36-7.33 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.12-7.09, 7.03-7.00(d, J=8.4 Hz, 2H), 5.59, 5.39 (s, 1H), 3.63-3.46 (m, 2H), 2.43, 2.24 (s, 3H), 0.93-0.78 (m, 2H), -0.01, -0.04 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 304 [M+H+]; RT = 1,60 min e 1,66 min; (coluna ACQUITY BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 299
[00639] (4-(3-ciclopropil-5-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- pirazol-4-il)fenil)carbamato de terc-butila
201 / 393
[00640] Na2CO3 (626 mg, 5,90 mmol) foi adicionado a uma solução agitada dos brometos da Preparação 289 (650 mg, 1,96 mmol) e ácido (4- ((terc-butoxicarbonil)amino)fenil)-borônico (513 mg, 2,16 mmol) em 1,4- dioxano e H2O (9:1), à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi purgada com argônio durante 15 min, seguido pela adição de Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2. A mistura de reação foi aquecida a 100°C durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de Celite e lavada com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 seco, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o resíduo em bruto. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (malha 100-200) (5%-10% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto do título como uma mistura de regioisômeros (320 mg, 36%) como um sólido marrom claro. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,37 (br s, 1H), 7,50 (br d, J=4,77 Hz, 2H), 7,20 (br dd, J=14,12, 8,62 Hz, 2H), 5,24 - 5,45 (m, 2H), 3,47 - 3,67 (m, 2H), 2,56 (br d, J=2,57 Hz, 3H), 2,21 (s, 1H), 1,48 (s, 9H), 0,69 - 0,90 (m, 6H), -0,08 - 0,05 (m, 9H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 444 [M+H+]; 43% e 47%; RT = 6,0 min e 6,13 min (Coluna ACQUITY BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 300
[00641] Cloridrato de 4-(3-ciclopropil-5-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)-1H-pirazol-4-il)anilina
202 / 393
[00642] A uma solução agitada do composto da Preparação 299 (320 mg, 0,72 mmol) em MeOH (9,6 mL) a 0°C foi adicionado HCl 4N em 1,4- dioxano (9,6 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto do título como um sólido marrom, mistura de regioisômeros (260 mg, em bruto). Este composto foi usado como tal na próxima etapa sem purificação adicional. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,95 (dd, J=15,77, 8,44 Hz, 2H), 6,60 (dd, J=12,47, 8,44 Hz, 2H), 5,39 (s, 1H) 5,26 (s, 1H) 5,04 (br d, J=6,97 Hz, 2H), 3,60 (t, J=8,07 Hz, 1H), 3,51 (t, J=7,89 Hz, 1H), 2,04 - 2,20 (m, 3H), 1,66 - 1,85 (m, 1H), 0,69 - 0,89 (m, 5H), 0,30 (dd, J=5,14, 1,83 Hz, 1H), -0,07 - 0,01 (m, 9H); LCMS (ESI): m/z 344 [M+H+]; 49% e 48%; RT = 2,03 e 2,09 min; (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% de FA em água com MeCN). Preparação 301
[00643] 2-(4-nitrofenil)-3-oxobutanoato de etila
[00644] A uma solução agitada de 1-cloro-4-nitrobenzeno em tolueno foi adicionado etil 3-oxobutanoato e K3PO4 à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi purgada com gás argônio durante 15 min e depois Pd(OAc)2 e X-fos foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 90°C durante 16 horas e depois filtrada através de um filtro de Celite e lavada com EtOAc (100 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (malha 100-200) (10% de EtOAc em hexano como eluente) para gerar o composto do título (3,5 g, 43%) como um óleo marrom. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26-8,18 (m, 2H), 7,62-7,51 (m, 2H), 4,20-4,02 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,26-1,18 (m, 3H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 250 [M-H]; RT
203 / 393 = 3,95 min (coluna ACQUITY BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 302A e B
[00645] 3-metil-4-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-5-ol (Prep. 302A) e 5- etoxi-3-metil-4-(4-nitrofenil)-1H-pirazol (Prep. 302B)
[00646] A uma solução agitada do cetoéster da Preparação 301 (5 g, 19,9 mmol) em MeOH (150 mL) foi adicionado cloridrato de hidrazina (2,88 g, 49,8 mmol) e a mistura foi agitada a 70°C durante 48 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, depois diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL) e salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando sílica (malha 100-200) e eluído com 1%-10% de MeOH em DCM para obter 3-metil-4-(4-nitrofenil)- 1H-pirazol-5-ol (1,0 g, 22%) e 5-etoxi-3-metil-4- (4-nitrofenil)-1H-pirazol (1,2 g, 24%) como sólidos amarelos.
[00647] Prep. 302A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,81 (br s, 1H), 10,45 (br s, 1H), 8,21 - 8,19 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,79 - 7,77 (d, J=8,8 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 220 [M+H+]; RT = 1,44 min; (coluna ACQUITY BEH C18 (50 x 2,1 mm) 1,7 µm, 0,1% de FA em água com MeCN).
[00648] Prep. 302B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (br s, 1H), 8,23-8,21 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,75-7,73 (d, J=8,8 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 4,28-4,23 (q, J=8,0 Hz, 2H), 1,36-1,32 (t, J=9,2 Hz, 3H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 248 [M+H+]; RT = 1,86 min; (coluna ACQUITY BEH C18 (50 x 2,1 mm) 1,7 µm, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 303
204 / 393
[00649] 5-metoxi-3-metil-4-(4-nitrofenil)-1H-pirazol
[00650] A uma solução agitada do pirazol da Preparação 302A (1,0 g, 4,56 mmol) em MeCN foi adicionado K2CO3 (109 mg, 9,13 mmol), seguido por MeI (0,22 mL, 3,65 mmol) a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas, depois diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml) e salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto, contendo o indesejado N-metilpirazol, foi purificado por Prep. HPLC para obter 5-metoxi-3-metil-4-(4-nitrofenil)-1H-pirazol (200 mg, 18%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,20 (br s, 1H), 8,26-8,24 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,78 - 7,75 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,42 (s, 3H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 234 [M+H+]; RT = 1,74 min; (coluna ACQUITY BEH C18 (50 x 2,1 mm) 1,7 µm, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 304
[00651] 5-metoxi-3-metil-4-(4-nitrofenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)-1H-pirazol
[00652] A uma solução agitada do pirazol da Preparação 303 (380 mg, 1,63 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NaH a 60% (130 mg, 3,26 mmol) seguido por SEM-Cl (0,43 mL, 2,44 mmol) a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada a 0°C durante 4 horas, depois vertida em água gelada (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas
205 / 393 combinadas foram lavadas com água (3 x 30 mL) e salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (malha 100- 200) (5% de EtOAc em hexano como eluente) para obter o composto do título como uma mistura 5:1 de isômeros (350 mg, 59%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26-8,23 (dd, J=6,8 Hz, 2 Hz, 2H), 7,69- 7,67 (dd, J=6,8 Hz, 2 Hz, 2H), 5,34 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,62-3,58 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 0,87-0,84 (t, J=8,0 Hz, 2H), -0,029 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 364 [M+H+]; RT = 2,46 min e 2,55 min; (coluna ACQUITY BEH C18 (50 x 2,1 mm) 1,7 µm, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 305
[00653] 4-(5-metoxi-3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- pirazol-4-il)anilina
[00654] A uma solução agitada do composto nitro da Preparação 304 (350 mg, 0,964 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (35 mg) e a mistura foi agitada sob um balão de hidrogênio à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de Celite e lavada com MeOH (50 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (malha 100-200) (EtOAc a 12% em hexano como eluente) para obter o composto do título como uma mistura 5:1 de isômeros (290 mg, 90%) como um líquido marrom. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,99-6,97 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,58-6,56 (d, J=8,4 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,57-3,53 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 0,85-0,81 (t, J=8,0 Hz, 2H), -0,03 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 334 [M+H+];
206 / 393 RT = 4,70 min e 4,84 min; (coluna ACQUITY BEH C18 (100 x 2,1 mm) 1,7 µm, 0,05% de TFA em água com MeCN). Preparação 306
[00655] 5-etoxi-3-metil-4-(4-nitrofenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-pirazol
[00656] O pirazol da Preparação 302B foi tratado de acordo com o método da Preparação 304 para obter o composto do título (800 mg, 61%) como um sólido esbranquiçado (800 mg, 61%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,29-8,27 (dd, J=7,2 Hz, 2,0 Hz, 2H), 7,74-7,71 (d, J=7,2 Hz, 2,0 Hz, 2H), 5,57 (s, 2H), 4,31-4,26 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,65-3,61 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,38-1,34 (t, J=7,2 Hz, 2H), 0,91-0,87 (t, J=8,0 Hz, 2H), -0,01 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 378 [M+H+]; RT = 2,63 min; (coluna ACQUITY BEH C18 (100 x 2,1 mm) 1,7 µm, 0,05% de TFA em água com MeCN). Preparação 307
[00657] 4-(5-etoxi-3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol- 4-il)anilina
[00658] O composto nitro da Preparação 306 foi tratado de acordo com o método da Preparação 305 para obter o composto do título (400 mg, 43%) como um líquido marrom. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,01-6,99 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,58-6,56 (d, J=8,4 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,16- 4,12 (q, J=7,6 Hz, 2H), 3,57-3,53 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,28-1,25 (t, J=7,2 Hz, 2H), 0,85-0,81 (t, J=8,0 Hz, 2H), -0,04 (s, 9H); LCMS (MÉTODO
207 / 393 5) (ESI): m/z: 348 [M+H+]; RT = 2,41 min; (coluna ACQUITY BEH C18 (100 x 2,1 mm) 1,7 µm, 0,05% de TFA em água com MeCN). Preparação 308
[00659] 3,5-dietil-1H-pirazol
[00660] A uma solução agitada de heptano-3,5-diona (30 g, 234,37 mmol) em etanol (100 mL), hidrato de hidrazina (19,5 g, 390 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada a agitar a 80°C durante 5 h. A mistura de reação foi reduzida à secura, diluída com água (500 mL) e extraída com EtOAc (2 x 500 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e reduzida sob vácuo para obter o composto do título como um óleo (28 g, 96%). 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 5,89 (s, 1H) 2,65 (q, J=7,59 Hz, 4H) 1,25 (t, J=7,63 Hz, 6H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 125 [M+H+]; RT = 1,61 min; (coluna ACQUITY BEH C18, 0,05% de FA em água com MeCN). Preparação 309
[00661] 4-bromo-3,5-dietil-1H-pirazol
[00662] À solução agitada do pirazol da Preparação 308 (28 g, 225,8 mmol) em DCM (350 mL), a 0°C, NBS (40,1 g, 225,8 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 min. A mistura de reação foi diluída com água (500 mL), extraída com DCM (2 x de 500 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, reduzida à secura sob vácuo para gerar o resíduo em bruto. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (malha 100-200) (5% de EtOAc em
208 / 393 hexanos) para gerar o composto do título (40 g, 87%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 2,64 (q, J=7,63 Hz, 4H) 1,26 (t, J=7,57 Hz, 6H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 203 [M+H+]; RT = 2,26 min (coluna ACQUITY BEH C18, 0,05% de FA em água com MeCN). Preparação 310
[00663] 4-bromo-3,5-dietil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol
[00664] A uma solução agitada do composto da Preparação 309 (40 g, 197 mmol) em DMF (100 mL) a 0°C, NaH (63%, 10,2 g, 256 mmol) foi adicionado seguido por SEM-Cl (38 mL, 217 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi diluída com água (500 mL), extraída com EtOAc (2 x 500 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, reduzida à secura sob vácuo para gerar o resíduo em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (malha 100-200) (1% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto do título (40 g, 60%) como um óleo marrom pálido. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 5,35 (s, 2H), 3,46 - 3,60 (m, 2H), 2,71 (q, J=7,63 Hz, 2H), 2,60 (q, J=7,52 Hz, 2H), 1,21 (dt, J=10,93, 7,62 Hz, 6H), 0,83 - 0,92 (m, 2H), -0,03 (s, 9H); LCMS ((MÉTODO 5) (ESI): m/z: 333 [M+H+]; RT = 6,8 min; (coluna ACQUITY BEH C18, 0,05% de FA em água com MeCN). Preparação 311
[00665] (4-(3,5-dietil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4- il)fenil)carbamato de terc-butila
209 / 393
[00666] Para uma solução agitada do brometo da Preparação 310 (1,0 g, 3,01 mmol), ácido (4-((terc-butoxicarbonil)amino)fenil)borônico (785 mg, 3,31 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e água (2 mL) carbonato de potássio (1,2 g, 9,03 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi desoxigenada com argônio durante 10 min. À mistura de reação foi adicionado Pd(dppf)Cl2.DCM (491 mg, 0,60 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar a 100°C durante 16 h. A mistura de reação foi evaporada, EtOAc foi adicionado (100 mL) e a mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar o composto do título (1,5 g, em bruto) como um sólido marrom. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 (d, J=8,39 Hz, 2H), 7,17 (d, J=8,50 Hz, 2H), 6,51 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,49 - 3,75 (m, 2H), 2,65 (q, J=7,52 Hz, 2H), 2,57 (q, J=7,59 Hz, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,12 (td, J=7,52, 5,01 Hz, 6H), 0,91 (dd, J=8,83, 7,74 Hz, 2H), -0,01 (s, 9H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 446 [M+H+]; RT = 3,18 min (coluna ACQUITY BEH C18, 0,05% de FA em água com MeCN). Preparação 312
[00667] 4-(3,5-dietil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4- il)anilina
[00668] O tratamento do composto da Preparação 311 de acordo com o método da Preparação 2 deu o composto do título como um sólido amarelo claro (1,7 g, em bruto). LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 346 [M+H+]; RT =
210 / 393 2,66 min (coluna ACQUITY BEH C18, 0,05% de FA em água com MeCN). Preparação 313
[00669] 3,5-dietil-4-(2-metoxi-4-nitrofenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)-1H-pirazol
[00670] O composto da Preparação 262 reagiu com o brometo da Preparação 310 de acordo com o método da Preparação 292 para obter o composto do título como um sólido amarelo (2,2 g, 91%). LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 406 [M+H+]; RT = 2,62 min (coluna ACQUITY BEH C18, 0,05% de FA em água com MeCN). Preparação 314
[00671] Síntese de 3,5-dietil-4-(2-metoxi-4-nitrofenil)-1H-pirazol
[00672] O composto da Preparação 313 foi tratado de acordo com o método do Exemplo 1 para obter o composto do título como um sólido marrom (1,5 g, 95%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,95 (br s, 1H), 7,95-7,91 (ms, 1H), 7,85-7,84 (m, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,74- 2,66 (m, 4H), 1,372-1,10 (m, 6H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 276 [M+H+]; RT = 2,33 min; (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% de FA em água com MeCN). Preparação 315
[00673] 2-(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il)-5-nitrofenol
211 / 393
[00674] A uma solução agitada do pirazol da Preparação 314 (1,0 g, 3,63 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado BBr3 1M (18 mL, 18,18 mmol) em DCM a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi vertida em água gelada (100 mL) e basificada com Na2CO3 aquoso (pH ~8) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto em bruto. Este foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (malha 100-200) (5% de MeOH em DCM como um eluente) para gerar o composto do título como um sólido marrom (450 mg, 47%). LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 262 [M+H+]; RT = 2,92 min; (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% de FA em água com MeCN). Preparação 316
[00675] 3,5-dietil-4-(4-nitro-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenil)-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol
[00676] O fenol da Preparação 315 foi protegido de acordo com o método da Preparação 286 para obter o composto do título como um sólido amarelo (450 mg, 50%). (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 522 [M+H+]; RT = 3,57 min; (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% de FA em água com MeCN). Preparação 317
212 / 393
[00677] 4-(3,5-dietil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-3- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)anilina
[00678] Uma suspensão do composto nitro da Preparação 316 (450 mg, 0,86 mmol) e Pd/C a 10% (100 mg, 50% de umidade) em metanol (10 mL) foi agitada sob gás H2 (pressão de balão) à temperatura ambiente durante 16 h. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um filtro de Celite e lavada com metanol (20 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (malha 100-200) (5% de MeOH em DCM como um eluente) para gerar o composto do título como um sólido esbranquiçado (450 mg, 33 %).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,90 (d, J= 8,0, 1H), 6,64 (d, J=2,0, 1H), 6,38 (dd, J1=8,0 Hz, J2=8,4 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,72-3,61 (m, 6H), 2,62-2,46 (m, 4H), 1,27-1,06 (m, 6H), 1,10-1,06 (m, 4H), 0,02 (s, 18H); LCMS ((MÉTODO 5) (ESI): m/z: 492 [M+H+]; RT = 5,52 min; (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% de FA em água com MeCN). Preparação 318
[00679] 5-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)fenil)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxilato de etila
[00680] O composto do título foi preparado da mesma maneira que o composto da Preparação 311 a partir de ácido (4-((terc- butoxicarbonil)amino)fenil)borônico e etil 5-bromo-1-metil-pirazol-4-
213 / 393 carboxilato e foi obtido como um sólido esbranquiçado (2,0 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 6.58 (br s, 1H), 4.16 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.19 (t, J=8.0 Hz, 3H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 345 [M]; RT = 3,23 min (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% de TFA em água com MeCN). Preparação 319
[00681] (4-(4-(1-hidroxiciclopropil)-1-metil-1H-pirazol-5- il)fenil)carbamato de terc-butila
[00682] A uma solução agitada do éster da Preparação 318 (1,3 g, 3,76 mmol) em THF seco (30 mL) foi adicionado brometo de etilmagnésio (15 mL, 15,1 mmol) seguido por isopropóxido de titânio (IV) (4,6 mL, 15,1 mmol) a 0oC. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada a 0oC e diluída com 4N HCl (5 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL) salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto em bruto. Este foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (malha 100-200) (30% de EtOAc em hexano como eluente) para obter o composto do título como um sólido marrom (600 mg, 89%). (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 330 [M]; RT = 2,24 min; (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% de FA em água com MeCN). Preparação 320
[00683] 1-(5-(4-aminofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)ciclopropan-1-ol
214 / 393
[00684] A uma solução agitada do composto da Preparação 319 (700 mg, 2,12 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi adicionado 4N HCl em 1,4- dioxano (15 mL) a 0oC. A massa de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A massa de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado por prep. HPLC para obter o composto do título como um sólido marrom (110 mg, 29%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,42 (s, 1H), 7,20-7,18 (m, 2H), 6,67- 6,65 (m, 2H), 5,41 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 0,72-0,69 (m, 2H), 0,41- 0,38 (m, 2H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 230,14 [M]; RT = 1,57 min (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% de FA em água com MeCN). Preparação 321
[00685] 4-bromo-3,5-diciclopropil-1H-pirazol
[00686] A uma solução agitada de 3,5-diciclopropil-1H-pirazol (7,0 g, 47,3 mmol), em AcOH (70 mL), foi adicionado NBS (1,13 g, 6,36 mmol) a 0oC. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Na conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água (300 mL) e extraída com EtOAc (2 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (150 mL), salmoura (150 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter o composto do título (10 g, em bruto) como um óleo amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,66 (br s, 2H), 1,90 (S, 2H), 1,88-1,83 (m, 1H), 0,98-0,91 (m, 2H), 0,90-0,86 (m, 4H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 227 [M]; RT = 1,84 min (coluna ACQUITY UPLC
215 / 393 BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 322
[00687] 2-[(4-bromo-3,5-diciclopropil-pirazol-1-il)metoxi]etil-trimetil- silano
[00688] A uma solução agitada do pirazol da Preparação 321 (10 g, 44,0 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado NaH a 60% (1,5 g, 66,1 mmol) seguido por SEM-Cl (11,7 mL, 66,1 mmol) a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após a conclusão da reação, as misturas de reação foram vertidas em água gelada (1 L) e extraídas com EtOAc (2 x 500 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 500 mL), salmoura (500 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (malha 100-200) (10% de EtOAc em éter de petróleo como eluente) para gerar o composto do título (5,1 g, 32%) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,66 (br s, 2H), 9,14 (S, 1H), 5,39-5,37 (m, 2H), 3,55 (t, J=8,8 Hz, 2H), 1,90 (S, 2H), 1,88-1,83 (m, 1H), 0,98-0,91 (m, 2H), 0,90-0,86 (m, 4H), 0,04-0,03 (m, 9H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 357 [M+H+]; RT = 6,39 min; (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 323
[00689] N-(1,1-diciclopropil-3-((4-(3,5-diciclopropil-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-3-oxopropan-2-il)-1- isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
216 / 393
[00690] O composto do título foi preparado de acordo com o método da Preparação 292 usando o éster borônico da Preparação 281 e o brometo da Preparação 322 e foi obtido como um sólido esbranquiçado (100 mg, 54%). LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 656 [M+H+]; RT = 2,68 min; (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 324
[00691] 2-[(4-bromo-3,5-diisopropil-pirazol-1-il)metoxi]etil-trimetil- silano
[00692] O composto do título foi preparado de acordo com os métodos da Preparação 309 e 310 a partir de 3,5-diisopropil-1H-pirazol. Preparação 325
[00693] N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-[3,5-diisopropil-1-(2- trimetilsililetoximetil)pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida
[00694] O composto do título foi preparado de acordo com o método da Preparação 292 usando o éster borônico da Preparação 281 e o brometo da
217 / 393 Preparação 324 e foi obtido como um sólido esbranquiçado (80 mg). LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 661 [M-H]; RT = 3,23 min (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 326
[00695] (S)-N-(1,1-diciclopropil-3-((4-(4-metil-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-5-il)fenil)amino)-3-oxopropan-2-il)-1- isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida e (S)-N-(1,1-diciclopropil-3-((4-(5-metil- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-4-il)fenil)amino)-3-oxopropan-2- il)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
[00696] Os compostos do título foram preparados de acordo com os métodos das Preparações 3 a 5 a partir das anilinas da Preparação 298, o aminoácido Boc protegido da Preparação 52 e ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5- carboxílico. LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 591 [M+H+]; RT = 1,92 min e 1,96 min; (coluna ACQUITY BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 327
[00697] 5-bromo-1-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de metila
[00698] A uma solução agitada de metil 1-metil-1H-imidazol-4- carboxilato (4,0 g, 28,6 mmol) em ácido acético (20 mL), NBS (5 g, 28,57 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70°C durante 5 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraído com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas
218 / 393 e concentradas sob pressão reduzida. O composto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (malha 100-200) (50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto do título como um sólido amarelo claro (1,6 g, 27%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,62 - 3,71 (m, 3H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 220 [M+H+]; RT = 1,24 min; (coluna ACQUITY BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 328
[00699] (5-bromo-1-metil-1H-imidazol-4-il) metanol
[00700] A uma solução agitada do éster da Preparação 327 (1,0 g, 4,56 mmol) em THF (10 mL), DIBAL (13 mL, 13 mmol, 1M em THF) foi adicionado a -78°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi interrompida com solução aquosa saturada NH4Cl (30 mL). A camada aquosa foi extraída com 10% de MeOH em DCM (2 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto do título como um sólido amarelo (270 mg, em bruto). Esse composto foi usado como tal para a etapa seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.61 (s, 3H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 192 [M+H+]; RT = 0,65 min; (coluna ACQUITY BEH C18, 0,05% de FA em água com MeCN). Preparação 329
[00701] 5-(4-aminofenil)-1-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de metila
219 / 393
[00702] Na2CO3 (146 mg, 1,37 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do brometo da Preparação 327 (100 mg, 0,45 mmol) e ácido (4- aminofenil)borônico (100 mg, 0,45 mmol) em 1,4-dioxano:H2O (9:1) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi purgada com argônio durante 15 min, seguido pela adição de Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 e depois aquecido a 110°C durante 1 h em micro-ondas. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de Celite e lavada com EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar um resíduo em bruto. O composto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (malha 100-200) (5% de MeOH em DCM) para gerar o composto do título (80 mg, 80%) como um sólido marrom claro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (s, 1H), 7,17 (d, J=8,80 Hz, 2H), 6,76 (d, J=8,31 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,51 (s, 3H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 232 [M+H+]; RT = 1,67 min (coluna ACQUITY BEH C18, 0,05% de TFA em água com MeCN). Preparação 330
[00703] (S)-5-(4-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3,3- diciclopropilpropanamido)fenil)-1-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de metila
[00704] O composto do título foi preparado de acordo com o método da Preparação 3 a partir da anilina da Preparação 329 e do ácido da
220 / 393 Preparação 52 e foi obtido como um óleo (100 mg, em bruto). LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 483 [M+H+]; RT = 1,89 min (coluna ACQUITY BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 331
[00705] (S)-5-(4-(2-amino-3,3-diciclopropilpropanamido)fenil)-1- metil-1H-imidazol-4-carboxilato de metila
[00706] O composto da Preparação 330 foi tratado de acordo com o método da Preparação 4 para obter o composto do título como um sólido marrom (130 mg, em bruto). LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 383 [M+H+]; RT = 1,25 min (coluna ACQUITY BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 332
[00707] (S)-5-(4-(3,3-diciclopropil-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5- carboxamido)propanamido)fenil)-1-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de metila
[00708] O composto do título foi preparado de acordo com o método da Preparação 5 a partir da amina da Preparação 331 e ácido 2- isopropilpirazol-3-carboxílico e foi obtido como um sólido marrom pálido (100 mg, em bruto). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (br s, 1H), 7,66 (d,
221 / 393 J=8,61 Hz, 2H), 7,52 - 7,56 (m, 2H), 7,37 (d, J=8,50 Hz, 2H), 7,07 (br d, J=8,28 Hz, 1H), 6,57 (d, J=1,96 Hz, 1H), 5,44 - 5,55 (m, 1H), 4,80 (dd, J=8,01, 4,96 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 1,49 - 1,51 (m, 6H), 0,84 - 0,93 (m, 8H), 0,53 - 0,60 (m, 1H), 0,40 (m, 1H), 0,27 (m, 1H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 519 [M+H+]; RT = 1,79 min (coluna ACQUITY BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 333
[00709] De acordo com o método da Preparação 60, a amina da Preparação 59 e o ácido da Preparação 201 reagiram para obter o composto do título. LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 711,7 [M+H]+, RT = 1,02 min. Preparação 334
[00710] De acordo com o método da Preparação 194, o éter da Preparação 333 reagiu para obter o composto do título. LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 621,7 [M+H]+, RT = 0,89 min. Preparação 335
[00711] Dicloridrato de (S)-2-amino-2-ciclohexil-N-(4-(5-metoxi-3- metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetamida
222 / 393
[00712] Para uma solução agitada de terc-butil (S)-(1-ciclohexil-2-((4- (5-metoxi-3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)fenil) amino)-2-oxoetil)carbamato (preparado a partir de ácido (2S)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-2-ciclohexil-acético e a anilina da Preparação 305 de acordo com o método da Preparação 3) (100 mg, 0,122 mmol) em 1,4- dioxano (2,5 mL) foi adicionado HCl 4M em 1,4-dioxano (2,5 mL) a 0°C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (90 mg) como um sólido esbranquiçado. O produto em bruto foi usado como tal na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,42 (s, 1H), 8,24 (br s, 3H), 7,62-7,59 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,42-7,39 (d, J=7,6 Hz, 2H), 4,45-4,48 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,82-1,61 (m, 6H), 1,29-1,00 (m, 5H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 343 [M+H+]; RT = 1,40 min; (coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% de FA em água com MeCN). Preparação 336
[00713] Dicloridrato de (S)-2-amino-2-ciclohexil-N-(4-(5-metoxi-3- metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetamida
[00714] O composto do título foi preparado de acordo com o método das Preparações 3 e 335 a partir de ácido (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)- 2-ciclohexil-acético e da anilina da Preparação 306 para obter um óleo (50 mg, em bruto). Esse composto foi usado como tal para a etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 357 [M+H+]; RT: 3,46 min; (ACQUITY UPLC, Coluna: BEH C18 (50 mmx4,6 mm, 2,5um), Fase Móvel: A: Bicarbonato de Amônio 5 mM; B: MeCN). Preparação 337
223 / 393
[00715] 4-[3-metil-5-(trifluorometil)imidazol-4-il]anilina
[00716] O composto do título (217 mg) foi preparado de acordo com o método da Preparação 2 a partir de 1-metil-5-(4-nitrofenil)-4- (trifluorometil)imidazol (preparado de acordo com Heterocycles, 2007, 74, 351-356). 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,50 (s, 1H), 7,18 – 6,99 (m, 2H), 6,82 – 6,67 (m, 2H), 3,87 (br s, 2H), 3,48 (s, 3H). Preparação 338
[00717] 4-[1-metil-5-(trifluorometil)imidazol-4-il]anilina
[00718] O composto do título (80 mg) foi preparado de acordo com o método da Preparação 2 a partir de 1-metil-4-(4-nitrofenil)-5- (trifluorometil)imidazol (preparado de acordo com Heterocycles, 2007, 74, 351-356). 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,51 (s, 1H), 7,45 – 7,32 (m, 2H), 6,80 – 6,64 (m, 2H), 3,77 (s, 3H). Preparação 339
[00719] Cloridrato de (2S)-2-amino-2-ciclohexil-N-[4-(3,5- dimetilimidazol-4-il)fenil]acetamida
H H
BOC N N N H 2N
H O N O N N N
[00720] A amina Boc protegida com Boc do Exemplo 83 (12 mg, 0,028 mmol) foi dissolvida em MeOH (1 mL) e HCl 4M em dioxano (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora,
224 / 393 diluída com MeOH (5 mL) e concentrada in vacuo para obter o composto do título como um sólido incolor (10,2 mg, 100%) que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ES) (MÉTODO 4): m/z 327,2 [M+H]+; RT = 0,55 min. Preparações 340-370
[00721] As preparações 340 a 370 foram sintetizadas de acordo com o método da Preparação 339 a partir dos Exemplos indicados. Método Íon de Prep. N° SM Estrutura Nome LCMS e RT massa (min) (2S)-2-amino-N-[4-(3,5- 0,93 340 Ex. 305B dimetilimidazol-4-il)fenil]- 599,7 (Método 3) 3,3-difenil-propanamida Enantiômero 1 de 2-amino- 2-(4,4-difluorociclohexil)- 0,32 341 Ex. 85 363,5 N-[4-(3,5-dimetil-imidazol- (Método 3) 4-il)-fenil]acetamida Enantiômero 2 de 2-amino- 2-(4,4-difluorociclohexil)- 0,32 342 Ex. 86 363,5 N-[4-(3,5-dimetil-imidazol- (Método 3) 4-il)-fenil]acetamida 2-amino-3,3-diciclopropil- 0,33 343 Ex. 84 N-[4-(3,5-dimetil-imidazol- 339,5 (Método 3) 4-il)fenil]propan-amida (2S)-2-amino-3,3- diciclopropil-N-[4-(3,5- 0,33 344 Ex. 305 339,5 dimetilimidazol-4- (Método 3) il)fenil]propan-amida
225 / 393 Método Íon de Prep.
N° SM Estrutura Nome LCMS e RT massa (min)
(2S)-2-amino-2-ciclopentil- 0,32 345 Ex. 87 N-[4-(3,5-dimetil-imidazol- 313,4 (Método 3) 4-il)-fenil]acetamida
(2S)-2-amino-2-cicloheptil- 0,40 346 Ex. 88 N-[4-(3,5-dimetili-midazol- 341,4 (Método 3) 4-il)-fenil]acetamida
(2S)-2-amino-3-(2-cloro-5- ciano-fenil)-N-[4-(3- 347 Ex. 307 - - metilimidazol-4- il)fenil]propanamida
(2S)-2-amino-N-[4-(3- 0,41 348 Ex. 101 metilimidazol-4-il)fenil]- 397,3 (Método 3) 3,3-difenil-propanamida
(2S)-2-amino-2-ciclohexil- 0,53 349 Ex. 100 N-[4-(3-metilimidazol-4- 313,3 (Método 4) il)fenil]-acetamida
(2S)-2-amino-3-(5-bromo- 2-cloro-fenil)-N-[4-(3- 433,3 0,39 350 Ex. 306 metilimidazol-4- 435,3 (Método 3) il)fenil]propan-amida
(2S)-2-amino-2-[(1R)-7- bromotetralin-1-il]-N-[4-(3- 439,3 0,44 351 Ex. 90 metil-imidazol-4-il)- 441,3 (Método 3) fenil]acetamida
(2S)-2-amino-2-[(1R)-6- bromoindan-1-il]-N-[4-(3- 425,4 0,38 (Método 352 Ex. 308 metilimidazol-4-il)fenil]- 427,4 3) acetamida
226 / 393 Método Íon de Prep. N° SM Estrutura Nome LCMS e RT massa (min) (2S)-2-amino-2-[(1S)-6- bromoindan-1-il]-N-[4-(3- 425,3 0,41 (Método 353 Ex. 309 metilimidazol-4-il)fenil]- 427,3 3) acetamida (2S)-2-amino-2-ciclohexil- 0,37 354 Ex. 314 N-[4-(4-metil-1,2,4-triazol- 313,4 (Método 3) 3-il)-fenil]acetamida (2S)-2-amino-2-cicloheptil- 0,41 355 Ex. 315 N-[4-(4-metil-1,2,4-triazol- 328,4 (Método 3) 3-il)-fenil]acetamida (2S)-2-amino-N-[4-(4- metil-1,2,4-triazol-3- 0,45 356 Ex. 316 398,3 il)fenil]-3,3-difenil- (Método 3) propanamida 2-amino-3-(5-bromo-2- cloro-fenil)-N-[4-(4-metil- 434,1 0,48 (Método 357 Ex. 317 1,2,4-triazol-3- 436,1 3) il)fenil]propan-amida 2-amino-3-(5-bromo-2- cloro-fenil)-N-[4-(4- 460,1 0,52 (Método 358 Ex. 318 ciclopropil-1,2,4-triazol-3- 462,1 3) il)fenil]propan-amida 1,89 (Método 5, Coluna (2S)-2-amino-3,3-
ACQUITY diciclopropil-N-[4-(3,5- 359 Ex. 322 340 UPLC BEH dimetilisoxazol-4- C18, 0,1% de il)fenil]propan-amida FA em água com MeCN) 1,39 (Método 5, Coluna (2S)-2-amino-3,3-
ACQUITY diciclopropil-N-[4-(4- 360 Ex. 323 326 UPLC BEH metiloxazol-5- C18, 0,1% de il)fenil]propan-amida FA em água com MeCN)
227 / 393 Método Íon de Prep. N° SM Estrutura Nome LCMS e RT massa (min) (2S)-2-amino-3,3- diciclopropil-N-[4-(3,5- 0,35 (Método 361 Ex. 324 355,4 dimetilimidazol-4-il)-3- 3) hidroxi-fenil]propan-amida Diastereômero 1 de (2S)-2- amino-3-ciclohexil-3- 0,52 (Método 362 Ex. 312 ciclopentil-N-[4-(3- 395,6 3) metilimidazol-4-il)fenil]- propanamida Diastereômero 2 de (2S)-2- amino-3-ciclohexil-3- 0,55 (Método 363 Ex. 313 ciclopentil-N-[4-(3- 395,6 3) metilimidazol-4-il)fenil]- propanamida 1,42 min (Método 5) (2S)-2-amino-3,3- (Coluna diciclopropil-N-[4-(2,4- ACQUITY 364 Ex. 325 339 dimetilpirazol-3-il)fenil]- UPLC BEH propanamida C18, 0,1% de FA em água com MeCN).
1,75 min (Método 5) (2S)-2-amino-3,3- (Coluna diciclopropil-N-[4-[4-(1-
ACQUITY 365 Ex. 326 hidroxiciclo-propil)-2-metil- 381 BEH C18, pirazol-3-il]fenil]- 0,05% de FA propanamida em água com MeCN). 1,87 min (Método 5) (Coluna (2S)-2-amino-3,3-
ACQUITY diciclopropil-N-[4-(4,5- 366 Ex. 327 339 BEH C18, dimetil-imidazol-1- 0,05% de il)fenil]propan-amida TFA em água com MeCN) 1,86 min (Método 5) (2S)-2-amino-3,3- (Coluna diciclopropil-N-[4-(2-oxo- ACQUITY 367 Ex. 328 326 1H-imidazol-3-il)fenil]- BEH C18, propanamida 0,05% de FA em água com MeCN)
228 / 393 Método Íon de Prep. N° SM Estrutura Nome LCMS e RT massa (min) (2S)-2-amino-2-ciclohexil- N-[4-[3-metil-5- 368 Ex. 329 - - (trifluorometil)imidazol-4- il]-fenil]acetamida (2S)-2-amino-2-ciclohexil- N-[4-[1-metil-5- 369 Ex. 330 - - (trifluorometil)imidazol-4- il]-fenil]acetamida (2S)-2-amino-2-[(1R)-7- bromotetralin-1-il]-N-[4-(2- 439,1 0,66 (Método 370 Ex. 331 metil-imidazol-1-il)- 441,1 3) fenil]acetamida Preparações 371-373
H H
N N H 2N HN
O O O O N N N R N SEM SEM
[00722] De acordo com o método do Exemplo 422, a amina da Preparação 4 reagiu com bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) carbonato e o álcool apropriado para obter as Preparações 371-373. Método LCMS e Prep. N° Estrutura Nome Íon de massa tempo de retenção (min) Benzil N-[(1S)-1-ciclohexil-2- [4-[3,5-dimetil-1-(2- trimetilsililetoximetil)pirazol-4- il]anilino]-2-oxo-etil]carbamato 1,01 371 591,7 (Método 3) 3-piridilmetil N-[(1S)-1- ciclohexil-2-[4-[3,5-dimetil-1- (2-trimetilsililetoximetil)pirazol- 4-il]anilino]-2-oxo- 0,92 372 etil]carbamato 592,7 (Método 3)
229 / 393 Método LCMS e Prep. N° Estrutura Nome Íon de massa tempo de retenção (min) 2-piridilmetil N-[(1S)-1- ciclohexil-2-[4-[3,5-dimetil-1- (2-trimetilsililetoximetil)pirazol- 4-il]anilino]-2-oxo- 0,94 373 etil]carbamato 592,8 (Método 3) Preparação 374
[00723] Ciclobutil N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-[3,5-dimetil-1- (2-trimetilsililetoximetil)pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]carbamato
[00724] De acordo com o método do Exemplo 422, a amina da Preparação 59 reagiu com bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) carbonato e ciclobutanol para obter o composto do título. LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 567,3 [M+H]+, RT = 0,99 min. Preparação 375
[00725] 4-[terc-butil(dimetil)silil]oxibutan-1-ol
[00726] Butano-1,4-diol (500 mg, 5,55 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL). Imidazol (755 mg, 11,1 mmol) foi adicionado seguido por terc- butilclorodimetilsilano (836 mg, 5,55 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, depois a mistura de reação foi particionada entre água (25 mL) e EtOAc (25 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para gerar o composto do título (350 mg, 30%) como um líquido incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,36 - 4,33 (t, J=5,2 Hz,
230 / 393 1H), 3,59 - 3,55 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,4 - 3,36 (q, J=6,4 Hz, 2H), 1,47 - 1,41 (m, 4H), 0,86 (s, 9H), 0,02 (s, 6H). Preparação 376
[00727] 4-[terc-butil(dimetil)silil]oxibutil (4-nitrofenil) carbonato
[00728] O álcool da Preparação 375 (100 mg, 0,48 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL). Carbonocloridato de 4-nitrofenil (211 mg, 0,55 mmol) e trietilamina (123,7 mg, 0,48 mmol) foram adicionados sequencialmente a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com água fria (15 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para gerar o resíduo em bruto. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (malha 100-200) por eluição com 10% de EtOAc em hexano para obter o composto do título (100 mg, 57%) como um líquido incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J=9,6 Hz, 2H), 7,39 (d, J=9,2 Hz, 2H), 4,34 - 4,31 (t, J=6,4 Hz 2H), 3,69 - 3,65 (t, J=6,0 Hz, 2H), 1,86 - 1,82 (m, 2H), 1,66 - 1,63 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,06 (s, 6H). Preparação 377
[00729] 4-[terc-butil(dimetil)silil]oxibutil N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4-[3,5-dimetil-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazol-4- il]anilino]-2-oxo-etil]carbamato
[00730] O carbonato da Preparação 376 (50 mg, 0,245 mmol) foi
231 / 393 dissolvido em THF (1,0 mL). DIPEA (0,13 mL, 0,735 mmol) e a amina da Preparação 59 (115 mg, 0,245 mmol) foram adicionados sequencialmente a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para obter o resíduo. Este foi particionado entre água e EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para gerar o composto do título (50 mg) como um óleo marrom claro. Esse composto foi usado como tal na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI): m/z: 699 [M+H+]; RT = 3,49 min e 4 min (coluna ACQUITY BEH C18, 0,05% de ácido fórmico em água com MeCN). Preparação 378
[00731] Fosfato de diterc-butil [4-[4-[[(2S)-3,3-diciclopropil-2-[(2- etilpirazol-3-carbonil)amino]propanoil]amino]fenil]-3,5-dimetil-pirazol-1- il]metil
[00732] A uma solução de ácido 2-etilpirazol-3-carboxílico (2,884 g, 20,58 mmol) e da amina da Preparação 56 (10,49 g, 18,71 mmol) em MeCN (50 mL) foi adicionado EDC (4,304 g, 22,45 mmol) à temperatura ambiente. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, depois a mistura foi concentrada in vacuo até metade do volume. Ao resíduo foi adicionada água (200 mL) e a mistura foi agitada durante 15 min. O material sólido foi filtrado e lavado com água e depois dissolvido em EtOAc (200 mL). A solução foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com EtOAc contendo 0,2% de Et3N) para obter o composto do título (9,6 g, 75%) como uma espuma branca. 1H NMR (600 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,04 (s, 1H), 7,59 – 7,54 (m, 2H), 7,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,22 – 7,18 (m,
232 / 393 2H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 4,83 (dd, J = 8,2, 5,3 Hz, 1H), 4,60 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,46 (s, 18H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,99 – 0,81 (m, 3H), 0,70 – 0,62 (m, 1H), 0,61 – 0,50 (m, 3H), 0,47 – 0,33 (m, 2H), 0,31 – 0,20 (m, 2H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 683.5 [M+H]+, RT = 0,85 min. Preparação 379
[00733] [(2S)-2-[5-[[(1S)-2,2-diciclopropil-1-[[4-[1-(diterc- butoxifosforiloximetil)-3,5-dimetil-pirazol-4-il]fenil]carbamoil]etil] carbamoil]pirazol-1-il]propil] acetato
[00734] Cloreto de oxalil (0,338 mL, 508 mg, 4,00 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução do ácido da Preparação 196 (424 mg, 2,00 mmol) e DMF (1 gota) em DCM (9 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente e depois evaporada sob pressão reduzida. Tolueno (10 mL) foi adicionado e removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e adicionado lentamente a uma solução agitada da amina da Preparação 56 (1,00 g, 1,78 mmol) e DIPEA (2 mL, 1,50 g, 11 mmol) em DCM (15 mL) a 5°C. Após 10 min, a mistura de reação foi lavada com NaHCO3 saturado aquoso (10 mL), seco (Na2SO4) e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com EtOAc:heptano) para obter o composto do título (850 mg, 63%) como um sólido amarelo claro. 1H NMR (600 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,05 (s, 1H), 7,59 – 7,55 (m, 2H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22 – 7,16 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 5,65 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,83 (dd, J = 8,2, 5,2 Hz, 1H), 4,52 – 4,30 (m, 2H),
233 / 393 2,34 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,46 (s, 18H), 0,99 – 0,80 (m, 3H), 0,71 – 0,61 (m, 1H), 0,61 – 0,49 (m, 3H), 0,47 – 0,34 (m, 2H), 0,32 – 0,23 (m, 2H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 755,6 [M+H]+, RT = 0,85 min. Preparação 380
[00735] [4-[4-[[(2S)-3,3-diciclopropil-2-[(2-isopropilpirazol-3- carbonil)amino]propanoil]-amino]fenil]-3,5-dimetil-pirazol-1-il]metil (2S)-2- (terc-butoxicarbonilamino)-3-metil-butanoato
[00736] A uma solução do composto do Exemplo 484 (59 mg, 0,117 mmol) em DCM (1 mL) e NMP (0,20 mL) foi adicionado ácido (2S)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-3-metil-butanoico (30,5 mg, 0,140 mmol), DMAP (3 mg, 0,025 mmol) e diisopropil carbodiimida (29,5 mg, 0,036 mL, 0,234 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas e depois concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por prep. ácida de HPLC para obter o composto do título (57 mg, 69%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 – 7.60 (m, 2H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 13.4, 8.2 Hz, 3H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.48 – 5.34 (m, 1H), 4.81 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.04 – 1.89 (m, 1H), 1.48 – 1.21 (m, 15H), 0.96 – 0.71 (m, 9H), 0.55 –
0.09 (m, 8H);LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 704,6 [M+H]+, RT = 0,90 min.
EXEMPLOS Exemplo 1
[00737] N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida
234 / 393
[00738] TFA (2 mL) foi adicionado a uma solução agitada do composto da Preparação 5 (134 mg, 0,237 mmol) em DCM (2 mL) e a reação foi agitada a 40°C durante 30 min. A reação foi concentrada in vacuo para gerar o composto em bruto que foi diluído com DMF (1 mL) e purificado por HPLC ácido (10-100% de MeCN em 0,1% de HCOOH/H2O ao longo de 9 min) para gerar o composto do título como um sólido incolor (103 mg, 100%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 – 7,58 (m, 2H), 7,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,29 – 7,13 (m, 2H), 7,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,88 – 1,83 (m, 2H), 1,75 – 1,70 (m, 2H), 1,65 – 1,60 (m, 2H), 1,25 – 1,15 (m, 4H), 1,05 – 1,00 (m, 1H); LCMS (ES): m/z 435,251 [M+H]+; RT = 2,14 min. Exemplos 2–75, 102–133 e 141–300
[00739] Os Exemplos 2–75, 102–133 e 141–300 foram sintetizados de acordo com os métodos das Preparações 3 a 5 e Exemplo 1 a partir do aminoácido Boc protegido apropriado, do composto da Preparação 2 e do ácido carboxílico exigido. Os aminoácidos Boc protegidos estão comercialmente disponíveis, são conhecidos na literatura ou podem ser sintetizados conforme descrito na Preparação indicada.
[00740] Uma seta denota o ponto de ligação do substituinte Rx ou Ry à molécula de origem.
235 / 393 Tempo de Ex.
N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min) N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 2 519,251 2,19 oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida
N-[(1S)-1-cicloheptil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 3 449,266 2,22 oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida
N-[(1S)-1-[(1R)-6-bromoindan-1- il]-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 4 547,146 2,24 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- pirazol-3-carboxamida
Preparação 14
N-[(1S)-1-[(1S)-6-bromoindan-1- il]-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 5 547,146 2,27 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- pirazol-3-carboxamida
Preparação 17
N-[(1S)-1-[(1S)-7-bromotetralin- 1-il]-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol- 6 561,161 2,32 4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- pirazol-3-carboxamida
Preparação 24
N-[(1S)-1-[(1S)-3,3- difluorocicloheptil]-2-[4-(3,5- 7 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 485,247 2,20 oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida Preparação 40
2-terc-butil-N-[(1S)-1-ciclohexil- 2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 8 477,298 2,35 il)anilino]-2-oxo-etil]pirazol-3- carboxamida
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 9 449,267 2,20 oxo-etil]-2-etil-pirazol-3- carboxamida
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 10 463,283 2,27 oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida
236 / 393 Tempo de Ex.
N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min)
N-[(1S)-1-[(4,4- difluorociclohexil)-2-[4-(3,5- 11 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 471,232 2,13 oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida Preparação 9
N-[(1S)-1-[(4,4- difluorociclohexil)-2-[4-(3,5- 12 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 499,264 2,20 oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida Preparação 9
N-[(1S)-1-[di(ciclobutil)metil]-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 13 475,283 2,35 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- pirazol-3-carboxamida Preparação 64
N-[1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol- 4-il)fenil]carbamoil]-3,3,3- 14 503,164 2,18 trifluoro-2-(trifluorometil)propil]- 2-metil-pirazol-3-carboxamida Racêmica
N-[(1S)-1-ciclohexilmetil-2-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 15 449,267 2,23 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- pirazol-3-carboxamida
N-[(1S)-1-(ciclohexilmetil)-2-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 16 463,282 2,20 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-etil- pirazol-3-carboxamida
N-[(1S)-1-ciclohexilmetil-2-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 17 477,298 2,37 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil- pirazol-3-carboxamida
N-[(1S)-1-[(4,4- difluorociclohexil)-2-[4-(3,5- 18 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 485,248 2,13 oxo-etil]-2-etil-pirazol-3- carboxamida Preparação 9
237 / 393 Tempo de Ex.
N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min)
N-[(1S)-1-[(1S)-3,3- difluorociclohexil]-2-[4-(3,5- 19 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 471,233 2,09 oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida Preparação 42
N-[2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-1- 20 489,299 2,36 espiro[2,5]octan-6-il-etil]-2- isopropil-pirazol-3-carboxamida Racêmica Preparação 69
N-[2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-1- 21 461,267 2,22 espiro[2,5]octan-6-il-etil]-2-metil- pirazol-3-carboxamida Racêmica Preparação 69
N-[(1S)-1-[(1S)-3,3- difluorociclohexil]-2-[4-(3,5- 22 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 485,248 2,15 oxo-etil]-2-etil-pirazol-3- carboxamida Preparação 42
N-[(1S)-1-[(1S)-3,3- difluorociclohexil]-2-[4-(3,5- 23 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 499,264 2,21 oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida Preparação 42
N-[(1S)-1-[(2-clorofenil)metil]-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 24 505,212 2,27 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil- pirazol-3-carboxamida
N-[(1S)-1-(2-clorofenil)metil]-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 25 477,181 2,14 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- pirazol-3-carboxamida
Mistura 1:3 de N-[(1S)-1-[(4R)- croman-4-il]-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo- etil]-2-metil-pirazol-3- 26 carboxamida e N-[(1R)-1-[(4R)- 485,231 2,11 croman-4-il]-2-[4-(3,5-dimetil- Mistura 1:3 de 1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo- diastereômeros etil]-2-metil-pirazol-3- Preparação 36 carboxamida
238 / 393 Tempo de Ex.
N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min)
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 27 461,267 2,22 oxo-etil]-2-ciclopropil-pirazol-3- carboxamida
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 28 471,233 2,25 oxo-etil]-2-(difluorometil)pirazol- 3-carboxamida
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 29 oxo-etil]-2-(2,2,2- 503,239 2,30 trifluoroetil)pirazol-3- carboxamida
N-[1-(diciclopropilmetil)-2-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 30 447,252 2,12 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- pirazol-3-carboxamida Racêmica Preparação 27
N-[1-(diciclopropilmetil)-2-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 31 475,283 2,25 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil- pirazol-3-carboxamida Racêmica Preparação 27 Enantiômero 1 de N-[1- (diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 32 475,283 2,25 oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida Enantiômero 1# (S)-Enantiômero Enantiômero 2 de N-[1- (diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 33 475,283 2,25 oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida Enantiômero 2# (R)-Enantiômero
N-[(1S)-1-[(4S)-croman-4-il]-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 34 485,231 2,11 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- pirazol-3-carboxamida
Preparação 35
N-[1-[di(ciclobutil)metil]-2-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 35 489,299 2,42 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-etil- pirazol-3-carboxamida Racêmica
239 / 393 Tempo de Ex.
N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min) Enantiômero 1 de N-[1- [di(ciclobutil)metil]-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 36 489,299 2,42 oxo-etil]-2-etil-pirazol-3- carboxamida Enantiômero 1† (S)-Enantiômero Enantiômero 2 de N-[1- [di(ciclobutil)metil]-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 37 489,299 2,42 oxo-etil]-2-etil-pirazol-3- carboxamida Enantiômero 2† (R)-Enantiômero
N-[1-[di(ciclobutil)metil]-2-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 38 503,314 2,49 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil- pirazol-3-carboxamida Racêmica Enantiômero 1 de N-[1- [di(ciclobutil)metil]-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 39 503,314 2,49 oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida Enantiômero 1† (S)-Enantiômero Enantiômero 2 de N-[1- [di(ciclobutil)metil]-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 40 503,314 2,49 oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida Enantiômero 2† (R)-Enantiômero
N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-1- 41 489,299 2,36 [(7S)-espiro[2,5]octan-7-il]etil]-2- isopropil-pirazol-3-carboxamida
Preparação 45 N-[(1S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-2- 42 metil-propil]-2-metil-pirazol-3- 395,22 1,96 carboxamida; ácido 2,2,2- trifluoroacético
N-[(1S,2S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-2- 43 409,235 2,04 metil-butil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida
N-[(1S)-1-benzil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 44 443,22 2,06 oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida
N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-1-[(4- 45 459,216 1,88 hidroxifenil)metil]-2-oxo-etil]-2- metil-pirazol-3-carboxamida
240 / 393 Tempo de Ex.
N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min)
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 46 465,262 2,03 oxo-etil]-2-(2-hidroxietil)pirazol- 3-carboxamida
N-[(1S)-1-[(4S)-croman-4-il]-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 47 513,263 2,24 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil- pirazol-3-carboxamida
Preparação 35
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 48 449,266 1,87 oxo-etil]-2,3-dimetil-imidazol-4- carboxamida
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 49 435,251 1,89 oxo-etil]-3-metil-imidazol-4- carboxamida
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 50 449,266 2,07 oxo-etil]-3,5-dimetil-imidazol-4- carboxamida
(2S)-2-ciclohexil-N-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-2- 51 466,228 2,07 [[2-(4-metiltiazol-5- il)acetil]amino]acetamida
(2S)-2-ciclohexil-N-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-2- 52 466,228 2,13 [[2-(2-metiltiazol-5- il)acetil]amino]acetamida
(2S)-2-ciclohexil-N-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-2- 53 449,268 1,84 [[2-(2-metilimidazol-1- il)acetil]amino]acetamida
(2S)-2-ciclohexil-2-[[2-(4- dimetilaminofenil)acetil]amino]- 54 488,303 2,13 N-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)fenil]acetamida
241 / 393 Tempo de Ex.
N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min)
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 55 481,242 2,42 oxo-etil]-2,2-difluoro-2-fenil- acetamida
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- 56 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 433,242 2,32 oxo-etil]-2,2-difluoro-butanamida
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 57 409,261 2,25 oxo-etil]-1-metil- ciclopropanocarboxamida
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 58 436,235 2,18 oxo-etil]-3-metil-isoxazol-4- carboxamida
N-[(1S)-1-cicloheptil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 59 450,251 2,25 oxo-etil]-3-metil-isoxazol-4- carboxamida
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 60 436,246 2,08 oxo-etil]-3-metil-triazol-4- carboxamida
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 61 498,262 2,22 oxo-etil]-3-fenil-triazol-4- carboxamida
N-[(1S)-1-cicloheptil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 62 450,262 2,15 oxo-etil]-3-metil-triazol-4- carboxamida
N-[(1S)-1-cicloheptil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 63 512,278 2,29 oxo-etil]-3-fenil-triazol-4- carboxamida
242 / 393 Tempo de Ex.
N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min)
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 64 471,25 1,88 oxo-etil]-1H-pirrolo[2,3- c]piridina-3-carboxamida
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 65 471,25 2,14 oxo-etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carboxamida
F N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 66 413,235 2,29 oxo-etil]-1-fluoro- ciclopropanocarboxamida
N-[(1S)-1-(4,4- F difluorociclohexil)-2-[4-(3,5- 67 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 449,217 2,16 oxo-etil]-1-fluoro- ciclopropanocarboxamida Preparação 9
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 68 471,252 2,18 oxo-etil]pirazolo[1,5-a]piridina-3- carboxamida
3-(4-clorofenil)-N-[(1S)-1- ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H- 69 532,213 2,56 pirazol-4-il)anilino]-2-oxo- etil]isoxazol-4-carboxamida
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 70 472.247 2,12 oxo-etil]pirazolo[1,5-b]piridazina- 3-carboxamida
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 71 485,3 0,65* oxo-etil]-1-metil-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carboxamida
243 / 393 Tempo de Ex.
N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min)
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 72 472,3 0,57* oxo-etil]imidazo[1,2-a]pirimidina- 3-carboxamida
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 73 471,3 0,73* oxo-etil]benzofuran-3- carboxamida
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 74 487,2 0,75* oxo-etil]benzotiofeno-3- carboxamida
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 75 464,279 2,19 oxo-etil]-3-isopropil-triazol-4- carboxamida
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 102 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(3- 491,4 0,62* hidroxipropil)pirazol-3- Pr carboxamida Preparação 52 eparação 65
N-[(1R)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 103 435,251 2,16 oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida (R)
Diastereômero 1 de N-[(1S)-1- ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H- 104 pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 479,273 2,06 (2-hidroxi-1-metil-etil)pirazol-3- carboxamida‡
Preparação 46
Diastereômero 2 de N-[(1S)-1- ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H- 105 pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 479,278 2,12 (2-hidroxi-1-metil-etil)pirazol-3- carboxamida‡
Preparação 46
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 106 485,249 2,26 oxo-etil]-2-(2,2- difluoroetil)pirazol-3-carboxamida
244 / 393 Tempo de Ex.
N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min)
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 107 461,267 2,20 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-etil- pirazol-3-carboxamida Preparação 52
2-ciclobutil-N-[(1S)-1-ciclohexil- 2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 108 475,282 2,36 il)anilino]-2-oxo-etil]pirazol-3- carboxamida
N-[(1S,2S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-2- 109 423,249 2,13 metil-butil]-2-etil-pirazol-3- carboxamida
N-[(1S,2S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-2- 110 437,266 2,20 metil-butil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida
N-[(1R)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-1- 111 489,298 2,38 espiro[2,5]octan-6-il-etil]-2- isopropil-pirazol-3-carboxamida (R) Preparação 69†
N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-1- 112 489,296 2,38 espiro[2,5]octan-6-il]etil]-2- isopropil-pirazol-3-carboxamida
Preparação 69† N-[(1S,2R)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-2- 113 409,235 2,07 metil-butil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida
2-ciclobutil-N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5- 114 487,282 2,33 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- oxo-etil]pirazol-3-carboxamida Preparação 52
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 115 497,248 2,25 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2,2- difluoroetil)pirazol-3-carboxamida Preparação 52
245 / 393 Tempo de Ex.
N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min)
2-ciclopropil-N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5- 116 473,269 2,22 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- oxo-etil]pirazol-3-carboxamida Preparação 52
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 117 447,251 2,14 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- pirazol-3-carboxamida Preparação 52 N-[(1S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-2- 118 423,251 2,14 etil-butil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida
Diastereômero 1 de N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 119 491,277 2,06 oxo-etil]-2-(2-hidroxi-1-metil- etil)pirazol-3-carboxamida ‡
Preparação 52 (S, S) diastereômero Preparação 46
Diastereômero 2 de N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 120 491,277 2,10 oxo-etil]-2-(2-hidroxi-1-metil- etil)pirazol-3-carboxamida‡ Preparação 52 (S, R) diastereômero Preparação 46
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-2- 121 451,282 2,28 etil-butil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida
N-[(1S)-1-[di(ciclobutil)metil]-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 122 505,292 2,24 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2- hidroxietil)pirazol-3-carboxamida Preparação 64
Diastereômero 1 de N-[(1S)-1- [di(ciclobutil)metil]-2-[4-(3,5- 123 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 519,309 2,26 oxo-etil]-2-(2-hidroxi-1-metil- etil)pirazol-3-carboxamida‡ Preparação 64 Preparação 46
246 / 393 Tempo de Ex.
N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min)
Diastereômero 2 de N-[(1S)-1- [di(ciclobutil)metil]-2-[4-(3,5- 124 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 519,308 2,32 oxo-etil]-2-(2-hidroxi-1-metil- etil)pirazol-3-carboxamida‡ Preparação 64 Preparação 46
Trans N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-1-(4- 125 449,266 2,24 metilciclohexil)-2-oxo-etil]-2- metil-pirazol-3-carboxamida ¤
Trans N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-1-(4- 126 463,283 2,31 metilciclohexil)-2-oxo-etil]-2-etil- pirazol-3-carboxamida ¤
Trans N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-1-(4- 127 477,298 2,38 metilciclohexil)-2-oxo-etil]-2- isopropil-pirazol-3-carboxamida ¤
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 128 489,298 2,33 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-sec-butil- pirazol-3-carboxamida Preparação 52
2-(ciclopropilmetil)-N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5- 129 487,282 2,28 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- oxo-etil]pirazol-3-carboxamida Preparação 52
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 130 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(3,3,3- 529,254 2,33 trifluoropropil)pirazol-3- carboxamida Preparação 52
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 131 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2- 504,309 1,90 dimetilaminoeti)pirazol-3- carboxamida Preparação 52
247 / 393 Tempo de Ex. N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min) N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 132 489,298 2,33 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isobutil- pirazol-3-carboxamida Preparação 52 N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 133 475,282 2,27 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-propil- pirazol-3-carboxamida Preparação 52 4,16 Método 5 N-[(1S)-1-[(3R,5S)-3,5- Coluna dimetilciclohexil]-2-[4-(3,5-
ACQUITY 141 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 507 BEH C18, oxo-etil]-2-[(1S)-2-hidroxi-1- 0,05% de FA metil-etil]pirazol-3-carboxamida Preparação 190 Prep. 194 em água com MeCN Diastereômero 1 de N-[1- ciclooctil-2-[4-(3,5-dimetil-1H- 142 pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 521,324 2,27 (3-hidroxibutil)pirazol-3- carboxamida§ Preparação 182 Prep. 202 Diastereômero 2 de N-[1- ciclooctil-2-[4-(3,5-dimetil-1H- 143 pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 521,324 2,27 (3-hidroxibutil)pirazol-3- carboxamida§ Preparação 182 Prep. 202 Diastereômero 3 de N-[1- ciclooctil-2-[4-(3,5-dimetil-1H- 144 pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 521,324 2,27 (3-hidroxibutil)pirazol-3- carboxamida§ Preparação 182 Prep.202 Diastereômero 4 de N-[1- ciclooctil-2-[4-(3,5-dimetil-1H- 145 pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 521,324 2,27 (3-hidroxibutil)pirazol-3- carboxamida§ Preparação 182 Prep. 202 N-[(1S)-1-[(3R,5S)-3,5- dimetilciclohexil]-2-[4-(3,5- 146 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 463,282 2,32 oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida Preparação 190
248 / 393 Tempo de Ex.
N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min)
N-[(1S)-1-[(3R,5S)-3,5- dimetilciclohexil)-2-[4-(3,5- 147 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 491,313 2,45 oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida Preparação 190
N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-1-(4- 148 478,293 2,32 metilciclohexil)-2-oxo-etil]-3- isopropil-triazol-4-carboxamida ¤
N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-1-(4- 149 464,277 2,26 metilciclohexil)-2-oxo-etil]-3-etil- triazol-4-carboxamida ¤
Diastereômero 1 de N-[1- ciclooctil-2-[4-(3,5-dimetil-1H- 150 pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 507,308 2,29 [(1S)-2-hidroxi-1-metil- etil]pirazol-3-carboxamida§ Preparação 182 Prep. 194
Diastereômero 2 de N-[1- ciclooctil-2-[4-(3,5-dimetil-1H- 151 pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 507,308 2,23 [(1S)-2-hidroxi-1-metil- etil]pirazol-3-carboxamida§ Preparação 182 Prep. 194
Enantiômero 1 de N-[1-ciclooctil- 2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 152 491,313 2,47 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(1- metiletil)pirazol-3-carboxamida #
Preparação 182
Enantiômero 2 de N-[1-ciclooctil- 2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 153 491,314 2,47 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(1- # metiletil)pirazol-3-carboxamida Preparação 182
Enantiômero 1 de N-[1-ciclooctil- 2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 154 477,298 2,40 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-etil- pirazol-3-carboxamida #
Preparação 182
249 / 393 Tempo de Ex.
N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min)
Enantiômero 2 de N-[1-ciclooctil- 2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 155 477,298 2,40 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-etil- pirazol-3-carboxamida #
Preparação 182
Enantiômero 1 de N-[1-ciclooctil- 2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 156 463,282 2,33 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- # pirazol-3-carboxamida Preparação 182
Enantiômero 2 de N-[1-ciclooctil- 2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 157 463,282 2,33 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- pirazol-3-carboxamida# Preparação 182
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 158 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2- 539,244 2,13 metilsulfoniletil)pirazol-3- carboxamida Preparação 52 Prep. 204 Diastereômero 1 de N-[(1S)-3- ciclopropil-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- 159 pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-2- 435,251 2,18 metil-propil]-2-metil-pirazol-3- Preparação 177 carboxamida§
Diastereômero 2 de N-[(1S)-3- ciclopropil-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- 160 pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-2- 435,251 2,19 metil-propil]-2-metil-pirazol-3- Preparação 177 carboxamida§
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 161 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-[(1S,2S) e 505,293 2,14 (1R, 2R)-2-hidroxi-1-metil- propil]pirazol-3-carboxamida Preparação 52 Prep. 206
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 162 476,277 2,36 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil- 1,2,4-triazol-3-carboxamida Preparação 52
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 163 448,246 2,19 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- 1,2,4-triazol-3-carboxamida Preparação 52
250 / 393 Tempo de Ex.
N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min) Diastereômero 1 de N-[(1S)-2- ciclobutil-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4- 164 479,277 2,16 il)fenil]carbamoil]propil]-2-[(1R)- 2-hidroxi-1-metil-etil]pirazol-3- Preparação 169 Prep. 195 carboxamida§
Diastereômero 2 de N-[(1S)-2- ciclobutil-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4- 165 479,277 2,16 il)fenil]carbamoil]propil]-2-[(1R)- 2-hidroxi-1-metil-etil]pirazol-3- Preparação 169 Prep.195 carboxamida§
N-[(1S)-1-[di(ciclobutil)metil]-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 166 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(3- 519,308 2,3 hidroxipropil)pirazol-3- carboxamida Preparação 64 Prep. 65
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- 167 [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 443,245 2,3 il)anilino]-2-oxo-etil]benzamida Preparação 52
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 168 423,276 2,31 il)anilino]-2-oxo-etil]-2,2-dimetil- propanamida Preparação 52
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 169 421,26 2,23 il)anilino]-2-oxo- etil]ciclobutanocarboxamida Preparação 52
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 170 435,276 2,31 il)anilino]-2-oxo- etil]ciclopentanocarboxamida Preparação 52
2-(1-cianoetil)-N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5- 171 486,261 2,27 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- oxo-etil]pirazol-3-carboxamida Preparação 52 Prep. 217
1-(1-cianoetil)-N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5- 172 486,262 2,21 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- oxo-etil]pirazol-3-carboxamida Preparação 52 Prep. 218
251 / 393 Tempo de Ex. N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min) Diastereômero 1 de N-[(1S)-2-
HO ciclobutil-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- N pirazol-4- 173 N 479,277 2,11 il)fenil]carbamoil]propil]-2-[(1S)- 2-hidroxi-1-metil-etil]pirazol-3- Preparação 169 Prep. 194 carboxamida§ Diastereômero 2 de N-[(1S)-2- ciclobutil-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4- 174 479,277 2,1 il)fenil]carbamoil]propil]-2-[(1S)- 2-hidroxi-1-metil-etil]pirazol-3- Preparação 169 Prep. 194 carboxamida§ Diastereômero 1 de N-[(1S)-1-[[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 175 il)fenil]carbamoil]-2,3,3-trimetil- 481,293 2,2 butil]-2-[2-hidroxi-1-metil- etil]pirazol-3-carboxamida§ Preparação 168 Prep. 46 Diastereômero 2 de N-[(1S)-1-[[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 176 il)fenil]carbamoil]-2,3,3-trimetil- 481,292 2,2 butil]-2-[2-hidroxi-1-metil- etil]pirazol-3-carboxamida§ Preparação 168 Prep. 46 HO Diastereômero 3 de N-[(1S)-1-[[4- N (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 177 N il)fenil]carbamoil]-2,3,3-trimetil- 481,293 2,15 butil]-2-[2-hidroxi-1-metil- etil]pirazol-3-carboxamida§ Preparação 168 Prep. 46 HO Diastereômero 4 de N-[(1S)-1-[[4- N (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 178 N il)fenil]carbamoil]-2,3,3-trimetil- 481,293 2,11 butil]-2-[2-hidroxi-1-metil- etil]pirazol-3-carboxamida§ Preparação 168 Prep. 46 N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 179 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(4,4,4- 559,265 2,28 trifluoro-3-hidroxi-butil)pirazol-3- carboxamida Preparação 52 Prep. 215 N-[(1S)-1-[(7S)-6,6- difluoroespiro[2.5]octan-7-il]-2- 180 [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 511,263 2,28 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-etil- pirazol-3-carboxamida Preparação 89 N-[(1S)-1-[(7S)-6,6- difluoroespiro[2.5]octan-7-il]-2- 181 [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 525,279 2,35 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil- pirazol-3-carboxamida Preparação 89
252 / 393 Tempo de Ex.
N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min)
N-[(1S)-1-[(7S)-6,6- difluorospiro[2.5]octan-7-il]-2-[4- 182 (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 497,248 2,21 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- pirazol-3-carboxamida Preparação 89
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 183 477,261 2,08 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2- hidroxietil)pirazol-3-carboxamida Preparação 52
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 184 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2,2,2- 515,239 2,35 trifluoroetil)pirazol-3- carboxamida Preparação 52
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 185 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(3- 505,292 2,16 hidroxibutil)pirazol-3- carboxamida Preparação 52 Prep. 202
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 186 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2,2- 511,263 2,28 difluoropropil)pirazol-3- carboxamida Preparação 52 Prep. 209
Diastereômero 1 de N-[(1S)-1-(2- adamantil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- 187 pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 531,308 2,37 (2-hidroxi-1-metil-etil)pirazol-3- carboxamida Preparação 176 Prep. 46
Diastereômero 2 de N-[(1S)-1-(2- adamantil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- 188 pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 531,308 2,3 (2-hidroxi-1-metil-etil)pirazol-3- carboxamida Preparação 176 Prep. 46
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 189 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2,2- 511,263 2,35 difluoro-1-metil-etil)pirazol-3- carboxamida Preparação 52 Prep. 199
253 / 393 Tempo de Ex.
N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min)
Diastereômero 1 de N-[(1S)-2- ciclobutil-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- 190 pirazol-4- 463,282 2,38 il)fenil]carbamoil]propil]-2- isopropil-pirazol-3-carboxamida§ Preparação 169
Diastereômero 2 de N-[(1S)-2- ciclobutil-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- 191 pirazol-4- 463,282 2,38 il)fenil]carbamoil]propil]-2- isopropil-pirazol-3-carboxamida§ Preparação 169
Diastereômero 1 de N-[(1S)-2- ciclobutil-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- 192 pirazol-4- 449,267 2,3 il)fenil]carbamoil]propil]-2-etil- pirazol-3-carboxamida§ Preparação 169
Diastereômero 2 de N-[(1S)-2- ciclobutil-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- 193 pirazol-4- 449,267 2,3 il)fenil]carbamoil]propil]-2-etil- pirazol-3-carboxamida§ Preparação 169
Diastereômero 1 de N-[(1S)-2- ciclobutil-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- 194 pirazol-4- 435,251 2,23 il)fenil]carbamoil]propil]-2-metil- pirazol-3-carboxamida§ Preparação 169 Diastereômero 2 de N-[(1S)-2- ciclobutil-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- 195 pirazol-4- 435,251 2,24 il)fenil]carbamoil]propil]-2-metil- pirazol-3-carboxamida§ Preparação 169
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- 451,282 pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-2,4,4- 196 Razão de 2,34 trimetil-pentil]-2-metil-pirazol-3- isômeros 1:1 Preparação 175 carboxamida
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-2,3- 197 423,25 2,18 dimetil-butil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida Preparação 172
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 198 447,25 2,17 il)anilino]-2-oxo-etil]-1-metil- pirazol-3-carboxamida Preparação 52
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 199 461,267 2,25 il)anilino]-2-oxo-etil]-1-etil- Prep pirazol-3-carboxamida, aração 52
254 / 393 Tempo de Ex.
N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min)
N-[(1S)-1-(2-adamantil)-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 200 515,313 2,52 oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida Preparação 176
N-[(1S)-1-(2-adamantil)-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 201 501,298 2,45 oxo-etil]-2-etil-pirazol-3- carboxamida Preparação 176
N-[(1S)-1-(2-adamantil)-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 202 487,282 2,38 oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida Preparação 176
N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-1-(trans-4- 203 metilciclohexil)-2-oxo-etil]-2-(3- 507,309 2,23 hidroxibutil)pirazol-3- carboxamida ¤
Prep. 202 Diastereômero 1 de N-[(1S)-2-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-1-(trans-4- 204 493,293 2,23 metilciclohexil)-2-oxo-etil]- 2-(2- hidroxi-1-metil-etil)pirazol-3- ¤ Prep. 46 carboxamida
Diastereômero 2 de N-[(1S)-2-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-1-(trans-4- 205 493,293 2,17 metilciclohexil)-2-oxo-etil]-2-(2- hidroxi-1-metil-etil)pirazol-3- ¤ Prep. 46 carboxamida
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 206 491,278 2,18 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2- metoxietil)pirazol-3-carboxamida Preparação 52
2-(cianometil)-N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5- 207 472,246 2,22 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- oxo-etil]pirazol-3-carboxamida Preparação 52
255 / 393 Tempo de Ex.
N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min)
N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-1-(trans-4- 208 metilciclohexil)-2-oxo-etil]-2-(3- 493,293 2,18 hidroxipropil)pirazol-3- carboxamida ¤
Prep. 65
N-[(1S)-1-[(1S)-2,2-difluoro-5,5- dimetil-ciclohexil]-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 209 543,289 2,17 oxo-etil]-2-(3- hidroxipropil)pirazol-3- carboxamida Preparação 90 Prep. 65
Diastereômero 1 de N-[(1S)-1- [(1S)-2,2-difluoro-5,5-dimetil- ciclohexil]-2-[4-(3,5-dimetil-1H- 210 543,289 2,17 pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2- (2-hidroxi-1-metil-etil)pirazol-3- Prep. 46 carboxamida Preparação 90
Diastereômero 2 de N-[(1S)-1- [(1S)-2,2-difluoro-5,5-dimetil- ciclohexil]-2-[4-(3,5-dimetil-1H- 211 543,29 2,22 pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2- (2-hidroxi-1-metil-etil)pirazol-3- Prep. 46 carboxamida Preparação 90
N-[(1S)-1-[(1S)-2,2-difluoro-5,5- dimetil-ciclohexil]-2-[4-(3,5- 212 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 527,294 2,39 oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida Preparação 90
N-[(1S)-1-[(1S)-2,2-difluoro-5,5- dimetil-ciclohexil]-2-[4-(3,5- 213 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 513,28 2,32 oxo-etil]-2-etil-pirazol-3- carboxamida Preparação 90
N-[(1S)-1-[(1S)-2,2-difluoro-5,5- dimetil-ciclohexil]-2-[4-(3,5- 214 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 499,263 2,25 oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida Preparação 90
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 215 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(3,3- 511,263 2,3 difluoropropil)pirazol-3- carboxamida Preparação 52
Prep. 213
256 / 393 Tempo de Ex.
N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min)
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 216 433,235 2,06 il)anilino]-2-oxo-etil]-1H-pirazol- 5-carboxamida, Preparação 52
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 217 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-[2-fluoro- 511,264 2,29 1-(fluorometil)etil]pirazol-3- carboxamida Preparação 52 Prep. 200
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 218 493,273 2,27 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2-fluoro- 1-metil-etil)pirazol-3-carboxamida Preparação 52 Prep. 199B
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 219 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 503,277 2,19 tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3- carboxamida Preparação 52 Prep. 198
N-[(1S)-2-ciclohexil-1-[[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4- 220 463,282 2,34 il)fenil]carbamoil]propil]-2-metil- pirazol-3-carboxamida Preparação 171
N-[(1S)-2-ciclopentil-1-[[4-(3,5- 449,266 dimetil-1H-pirazol-4- 221 Razão de 2,27 il)fenil]carbamoil]propil]-2-metil- isômeros 1:2 pirazol-3-carboxamida Preparação 170
2-(1-ciclopropiletil)-N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5- 222 501,298 2,36 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- oxo-etil]pirazol-3-carboxamida Preparação 52 Prep. 197
N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- 433,236 pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-1- 223 Razão de 2,13 espiro[2,3]hexan-2-il-etil]-2-metil- isômeros 2:3 pirazol-3-carboxamida Preparação 173
N-[(1S)-1-(2,2- dimetilciclopropil)-2-[4-(3,5- 421,234 224 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- Razão de 2,08 oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- isômeros 2:3 carboxamida Preparação 174
257 / 393 Tempo de Ex.
N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min)
Diastereômero 1 de N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5- 225 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 505,294 2,15 oxo-etil]-2-(3-hidroxi-1-metil- propil)pirazol-3-carboxamida Preparação 52 Prep. 202B
Diastereômero 2 de N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5- 226 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 505,292 2,11 oxo-etil]-2-(3-hidroxi-1-metil- propil)pirazol-3-carboxamida Preparação 52 Prep. 202B
Diastereômero 1 de N-[(2S)-1-[[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 227 471,251 2,17 il)fenil]carbamoil]-2-fenil-butil]- 2-metil-pirazol-3 -carboxamida** Preparação 117
Diastereômero 2 N-[(2S)-1-[[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 228 471,251 2,22 il)fenil]carbamoil]-2-fenil-butil]- 2-metil-pirazol-3-carboxamida** Preparação 118
N-[(1S)-1-(ciclobutilmetil)-2-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 229 421,235 2,11 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- pirazol-3-carboxamida
N-[(1S)-1-(2,2-dimetilciclohexil)- 2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 230 463,282 2,32 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- pirazol-3-carboxamida Preparação 152
N-[(1S)-1-(2,2-dimetilciclopentil)- 2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 231 449,266 2,22 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- pirazol-3-carboxamida Preparação 153
N-[(1S)-1-(2,2-dimetilciclobutil)- 435,25 2-[4-(3,5-dimetil-1H-piirazol-4- 232 Razão de 2,17 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- isômeros 1:3 pirazol-3-carboxamida Preparação 154
N-[(1S)-1-[(1R,5S)-3- biciclo[3.1.0]hexanil]-2-[4-(3,5- 233 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 433,235 2,10 oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida Preparação 155
258 / 393 Tempo de Ex.
N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min)
Diastereômero 1 de N-[(2S)-1-[[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 234 457,235 2,14 il)fenil]carbamoil]-2-fenil-propil]- 2-metil-pirazol-3 -carboxamida** Preparação 113
Diastereômero 2 de N-[(2S)-1-[[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 235 457,235 2,10 il)fenil]carbamoil]-2-fenil-propil]- 2-metil-pirazol-3-carboxamida** Preparação 114
Diastereômero 1 de N-[(2R)-1-[[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 236 457,235 2,14 il)fenil]carbamoil]-2-fenil-propil]- 2-metil-pirazol-3 -carboxamida** Preparação 115
Diastereômero 2 de N-[(2R)-1-[[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 237 457,235 2,10 il)fenil]carbamoil]-2-fenil-propil]- 2-metil-pirazol-3-carboxamida** Preparação 116
N-[(1S)-1-(4,4-dimetilciclohexil)- 2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 238 463,282 2,30 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- pirazol-3-carboxamida
Preparação 156
N-[(1S)-1-(3,3-dimetilciclohexil)- 463,282 2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 239 Razão de 2,29 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- isômeros 1:1 pirazol-3-carboxamida Preparação 157
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-2- 240 451,282 2,28 etil-butil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida
N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-1- 241 461,266 2,24 [(7R)-espiro[2.5]octan-7-il]etil]-2- metil-pirazol-3-carboxamida‡‡ Preparação 45B
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-2- 242 423,251 2,14 etil-butil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida
N-[(1S)-1-(ciclopropilmetil)-2-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 243 407,22 2,00 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- pirazol-3-carboxamida
259 / 393 Tempo de Ex.
N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min)
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-2- 244 451,283 2,29 isopropil-3-metil-butil]-2-metil- pirazol-3-carboxamida Preparação 151
N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-1- 245 449,267 2,23 (2,2,3,3-tetrametilciclopropil)etil]- 2-metil-pirazol-3-carboxamida Preparação 158
N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-1-[(1S,6R)- 246 447,251 2,18 norcaran-7-il]-2-oxo-etil]-2-metil- pirazol-3-carboxamida Preparação 159
Diastereômero 1‡ de N-[(2-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 247 il)anilino]-1-[(1S)-4-fluoroindan- 487,226 2,20 1-il]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida** Preparação 119
Diastereômero 2‡ de N-[(2-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 248 il)anilino]-1-[(1S)-4-fluoroindan- 487,226 2,19 1-il]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida**
Preparação 119
N-[(1S)-1-[(1S)-4,6- difluoroindan-1-il]-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 249 505,216 2,24 oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida (mistura 5:1 de diastereômeros) Preparação 110
N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-1- 250 461,267 2,25 [(7S)-espiro[2.5]octan-7-il]etil]-2- metil-pirazol-3-carboxamida‡‡ Preparação 45B
N-[2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-1-(2-metilciclopentil)- 251 463,282 2,32 2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3- Racêmica carboxamida Preparação 85
260 / 393 Tempo de Ex.
N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min)
N-[2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-1-(2-metilciclopentil)- 252 435,251 2,18 2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- Racêmica carboxamida Preparação 85
N-[(1S)-1-(4,4- difluorociclohexil)metil]-2-[4- 253 (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 485,248 2,14 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- pirazol-3-carboxamida Preparação 162
N-[(1S)-1-(3- biciclo[2.2.2]octanil)-2-[4-(3,5- 461,267 254 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- Razão de 2,25 oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- isômeros 2:3 carboxamida Preparação 163
N-[(1-[(1S)-5,7-difluorotetralin-1- il]-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 255 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- 519,232 2,30 pirazol-3-carboxamida (diastereômero único) Preparação 109
N-[2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-1-[(1S)-5-fluorotetralin- 256 1-il]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- 501,242 2,26 carboxamida (diastereômero único)**
Preparação 120
Diastereômero 1 de N-[(1S)-2- ciclohexil-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- 257 477,298 2,39 pirazol-4-il)fenil]carbamoil]butil]- 2-metil-pirazol-3-carboxamida Preparação 160
Diastereômero 2 de N-[(1S)-2- ciclohexil-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- 258 477,298 2,39 pirazol-4-il)fenil]carbamoil]butil]- 2-metil-pirazol-3-carboxamida Preparação 161
Diastereômero 1 de N-[(2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-1- 259 [(1S)-6-fluorotetralin-1-il]-2-oxo- 501,241 2,21 etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida§ Preparação 97
Diastereômero 2 de N-[(2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-1- 260 [(1S)-6-fluorotetralin-1-il]-2-oxo- 501,242 2,26 etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida§ Preparação 97
261 / 393 Tempo de Ex.
N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min)
N-[(2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol- 4-il)anilino]-1-[(1S)-7- 261 fluorotetralin-1-il]-2-oxo-etil]-2- 501,242 2,26 metil-pirazol-3-carboxamida (mistura 11:1 de diastereômeros) Preparação 98
N-[(1S)-1-[(1R)-7-bromo-5- fluoro-tetralin-1-il]-2-[4-(3,5- 262 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 579,152 2,33 oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida Preparação 106
N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-1- 263 espiro[2.5]octan-6-il-etil]-3- 490,282 2,42 isopropil-isoxazol-4- carboxamida† Preparação 69
N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-1- 264 475,283 2,31 espiro[2.5]octan-6-il-etil]-2-etil- pirazol-3-carboxamida†
Preparação 69
N-[1-(3,3-dimetilciclopentil)-2-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 265 477,298 2,38 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil- pirazol-3-carboxamida Preparação 84
N-[1-(3,3-dimetilciclopentil)-2-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 266 449,267 2,23 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- pirazol-3-carboxamida Preparação 84
N-[(1S)-1-[(1S,5R)-6- biciclo[3.1.0]hexanil]-2-[4-(3,5- 267 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 433,235 2,10 oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida Preparação 159
N-[(1S)-1-[(3S,5R)-3,5- dimetilciclohexil)-2-[4-(3,5- 463,282 268 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- Razão de 2,32 oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- isômeros 1:4 carboxamida Preparação 165
262 / 393 Tempo de Ex.
N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min)
N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- 503,238 pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-1-[4- 269 Razão de 2,22 (trifluorometil)ciclohexil]etil]-2- isômeros 1:4 metil-pirazol-3-carboxamida
Preparação 166
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 270 462,262 2,14 il)anilino]-2-oxo-etil]-3-etil- triazol-4-carboxamida Preparação 52
N-[(1S)-1-[di(ciclobutil)metil]-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 271 490,294 2,36 il)anilino]-2-oxo-etil]-3-etil- triazol-4-carboxamida Preparação 64
N-[(1S)-1-[di(ciclobutil)metil]-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 272 476,278 2,30 il)anilino]-2-oxo-etil]-3-metil- triazol-4-carboxamida Preparação 64
N-[(1S)-1-[di(ciclobutil)metil]-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 273 504,311 2,42 il)anilino]-2-oxo-etil]-3-isopropil- triazol-4-carboxamida Preparação 64
N-[(1S)-1-[di(ciclobutil)metil]-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 274 476,267 2,40 il)anilino]-2-oxo-etil]-3-metil- isoxazol-4-carboxamida Preparação 64
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 275 435,251 2,18 oxo-etil]-1-metil-imidazol-2- carboxamida
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 276 450,252 2,27 oxo-etil]-3-etil-isoxazol-4- carboxamida
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 277 464,267 2,34 oxo-etil]-3-isopropil-isoxazol-4- carboxamida
263 / 393 Tempo de Ex.
N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min)
N-[(1S)-1-[(1R)-6-bromo-4- fluoro-indan-1-il]-2-[4-(3,5- 278 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 565,137 2,30 oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida Preparação 105
N-[(1S)-1-[(4S)-6,8- difluorocroman-4-il]-2-[4-(3,5- 279 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 549,243 2,31 oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida†† Preparação 124
N-[(1S,2R)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-2- 280 409,235 2,07 metil-butil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-3,3- 281 423,25 2,15 dimetil-butil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida
Diastereômero 1 de N-[2- ciclopropil-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- 282 pirazol-4- 449,266 2,22 il)fenil]carbamoil]propil]-2- racêmica isopropil-pirazol-3-carboxamida‡ Preparação 69B
Diastereômero 2 de N-[(1S,2S)-2- ciclopropil-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- 283 pirazol-4- 449,265 2,19 il)fenil]carbamoil]propil]-2- racêmica isopropil-pirazol-3-carboxamida‡ Preparação 69B
N-[(1S,2S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-2- 284 437,266 2,20 metil-butil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida
N-[(1S,2S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-2- 285 423,249 2,13 metil-butil]-2-etil-pirazol-3- carboxamida
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 286 488,213 2,05 oxo-etil]tieno[2,3-c]piiridina-3- carboxamida
264 / 393 Tempo de Ex.
N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min)
N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-1-[(4S)-8- 287 531,253 2,28 fluorocroman-4-il]-2-oxo-etil]-2- isopropil-pirazol-3-carboxamida††
Preparação 121
N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-1-[(4S)-7- 288 531,255 2,31 fluorocroman-4-il]-2-oxo-etil]-2- isopropil-pirazol-3-carboxamida†† Preparação 122
N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-1-[(4S)-6- 289 531,254 2,29 fluorocroman-4-il]-2-oxo-etil]-2- isopropil-pirazol-3-carboxamida†† Preparação 123
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 290 462,252 2,25 il)anilino]-2-oxo-etil]-3-etil- isoxazol-4-carboxamida Preparação 52
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 291 476,269 2,32 il)anilino]-2-oxo-etil]-3-isopropil- isoxazol-4-carboxamida Preparação 52
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 292 476,4 0,69* il)anilino]-2-oxo-etil]-3-isopropil- triazol-4-carboxamida Preparação 52
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- N dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 293 471,252 2,07 oxo-etil]imidazo[1,2-a]piridina-3- N carboxamida
N-[1-[bis(3,3- difluorociclobutil)metil]-2-[4-(3,5- 294 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 575,277 2,39 oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3- racêmica carboxamida Preparação 81
N-[1-[bis(3,3- difluorociclobutil)metil]-2-[4-(3,5- 295 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 547,246 2,26 oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- racêmica carboxamida Preparação 81
265 / 393 Tempo de Ex. N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min) N-[(1R)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 296 435,251 2,16 oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida (R) aminoácido N-[(1R)-1-benzil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 297 443,22 2,08 oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida (R) aminoácido N-[(1S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-3- 298 409,237 2,07 metil-butil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida Diastereômero 1 de N-[1- [ciclobutil(fenil)metil]-2-[4-(3,5- 299 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 497,268 2,26 oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida§ Preparação 146 Diastereômero 2 de N-[1- [ciclobutil(fenil)metil]-2-[4-(3,5- 300 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 497,268 2,26 oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida§ Preparação 146 # Os enantiômeros foram separados por SFC quiral † Os enantiômeros dos precursores protegidos por SEM foram separados por SFC quiral ‡ Os diastereômeros foram separados por HPLC preparativa * Método LCMS 3 ¤ Ácido trans (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-metilciclohexil)acético foi preparado de acordo com o método em WO2018/229079 § Os diastereômeros foram separados por SFC quiral. ** O brometo aromático foi removido de acordo com o método do Exemplo 375 antes da desproteção SEM de acordo com o método do Exemplo 1. †† O diastereômero principal (S,S) foi isolado por HPLC prep. ‡‡ Os diastereômeros dos precursores protegidos por SEM foram separados por SFC quiral.
Exemplo 32 - Método B - síntese de enantiômero único
[00741] N-[(1S)-1-(Diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida
[00742] O composto da Preparação 60 (5,20 g, 8,60 mmol) foi
266 / 393 dissolvido em clorofórmio (10 mL) e TFA (10 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi evaporada e retomada em MeOH (25 mL) e água (20 mL). Conc. de NH3 aquosa foi adicionada lentamente até o pH ser 6-7. A mistura foi concentrada in vacuo para remover o MeOH e o produto sólido bruto foi filtrado, lavado com água (20 mL) e seco in vacuo para dar o produto bruto (4,1 g, pureza de 93%). A purificação por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com EtOH a 3% em EtOAc) deu o composto do título (2,36 g, 58%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,69 – 7,62 (m, 2H), 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27 – 7,20 (m, 2H), 6,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,42 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 4,82 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,18 (s, 6H), 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,97 – 0,71 (m, 3H), 0,52 – 0,10 (m, 8H), LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 475,5 [M+H]+, RT = 0,73 min. Exemplo 32 - sal sulfato
[00743] Sal de ácido N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida sulfúrico
[00744] Uma mistura de ácido sulfúrico (647 mg, 2,51 mmol, 5 mol/L) em acetato de isopropil (2 mL) foi adicionada a uma suspensão em agitação do composto do Exemplo 32 (1,540 g, 3,245 mmol) em acetato de isopropil (10 mL) a 40°C. A mistura ácida foi lavada com mais acetato de isopropil (7 mL). A mistura foi agitada vigorosamente a 40°C durante 4 h. Aquecida brevemente até 70°C. A mistura reacional tornou-se mais homogênea, embora turva. Um cristal semente foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante a noite a 40°C. Um sólido havia se espatifado no fundo do frasco. Os lados do frasco foram agitados, a velocidade de rotação da barra do agitador foi aumentada e a mistura foi deixada a 40°C durante 4 h. O sólido incolor foi coletado por filtração, lavando com 25 mL de acetato de isopropil e depois seco sob vácuo a 60°C durante a noite para dar o composto do título (1,81 g,
267 / 393 rendimento de 99%). A análise de ICP-SFMS mostrou um teor de enxofre de 40100 mg/kg, consistente com uma estequiometria 3: 2 de N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2- isopropil-pirazol-3-carboxamida:ácido sulfúrico (teor de enxofre calculado de 3,96%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,23 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 – 7,60 (m, 2H), 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,39 – 7,19 (m, 2H), 6,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,41 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,25 (s, 6H), 1,37 (dd, J = 22,2, 6,6 Hz, 6H), 1,17 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 0,89 (dtd, J = 13,4, 8,2, 5,3 Hz, 1H), 0,86 – 0,74 (m, 2H), 0,50 – 0,43 (m, 1H), 0,41 – 0,34 (m, 2H), 0,31 (qd, J = 8,3, 4,7 Hz, 1H), 0,28 – 0,17 (m, 3H), 0,14 (dq, J = 11,7, 6,9, 5,5 Hz, 1H).
[00745] DSC: O polimorfo obtido tinha uma curva de calorimetria de varredura diferencial (DSC) compreendendo um evento endo térmico com um início a cerca de 198°C (± 2 ° C) (ponto de fusão)
[00746] XRPD: Em uma modalidade, o polimorfo obtido tem um padrão de XRPD essencialmente semelhante ao mostrado na Figura 1. Em outra modalidade, o polimorfo C de LEO 153339B é caracterizado por um padrão XRPD exibindo um ou mais picos de reflexão em aproximadamente 2θ = 8,8, 9,5, 10,3, 11,5, 18,5 e/ou 22,0 (primário em negrito) (± 0,1 graus), respectivamente. Exemplo 32 - sal de napadisilato
[00747] Sal de ácido N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida naftaleno-1,5 dissulfônico
[00748] Uma solução de tetra-hidrato de ácido 1,5-naftaleno- dissulfônico (676 mg, 1,88 mmol) em IPA (4 mL) foi adicionada a uma solução do composto do Exemplo 32 (1,78 g, 3,75 mmol) em IPA (20 mL) em temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada durante 18 h. A mistura reacional foi concentrada lentamente sob vácuo para deixar ~5 mL de
268 / 393 solvente. A mistura agora opaca foi semeada e deixada a 40°C durante 6 h, em seguida, deixada em repouso em temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi recolhido e seco sob pressão reduzida a 40°C durante 4 h, para deixar 2,33 g de sólido incolor. (rendimento quantitativo). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1H), 8,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,75 – 7,61 (m, 2H), 7,50 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,6, 7,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,40 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 4,80 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,36 (dd, J = 21,6, 6,6 Hz, 6H), 0,89 (dtd, J = 13,4, 8,4, 5,2 Hz, 1H), 0,85 – 0,73 (m, 2H), 0,50 – 0,42 (m, 1H), 0,37 (tt, J = 9,2, 3,9 Hz, 2H), 0,31 (dtd, J = 14,4, 8,6, 3,4 Hz, 1H), 0,27 – 0,17 (m, 3H), 0,13 (dq, J = 11,7, 7,3, 5,7 Hz, 1H).
[00749] DSC: O polimorfo obtido é um hidrato e possui uma curva de calorimetria de varredura diferencial (DSC) compreendendo um evento endo térmico com um início a cerca de 131°C (± 2°C) (ponto de fusão)
[00750] XRPD: Em uma modalidade, o polimorfo obtido tem um padrão de XRPD essencialmente semelhante ao mostrado na Figura 2. Em outra modalidade, o polimorfo obtido é caracterizado por um padrão de XRPD exibindo um ou mais picos de reflexão em aproximadamente 2θ = 4,2, 8,6, 9,3, 10,9, 12,5, 14,1, 14,4, 15,7, 18,5, 18,8, 21,0 e/ou 21,3 (primário em negrito) (± 0,1 graus), respectivamente. Exemplo 119 - Método B
[00751] N-[(1S)-1-(Diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]pirazol-3-carboxamida
269 / 393
[00752] A amina da Preparação 273 (4,738 g, 14,0 mmol) foi dissolvida em DMF (20 mL) e o ácido da Preparação 194 (2,38 g, 14,0 mmol) foi adicionado seguido por DIPEA (9,74 mL, 7,23 g, 55,9 mmol) e HATU (5,85 g, 15,4 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e depois vertida em água para dar um precipitado branco. O sobrenadante foi decantado e o resíduo foi recristalizado de EtOAc para dar o composto do título (3,24 g, 47%) como um sólido incolor. A evaporação do licor mãe e purificação por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com DCM/MeOH, 100:0 a 95:5) deu mais produto (622 mg, 9%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,69 – 7,60 (m, 2H), 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27 – 7,19 (m, 2H), 6,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,31 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,85 – 4,76 (m, 1H), 3,72 (ddd, J = 10,4, 7,1, 5,5 Hz, 1H), 3,60 (dt, J = 10,8, 5,7 Hz, 1H), 2,18 (s, 6H), 1,33 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,04 – 0,70 (m, 3H), 0,55 – 0,43 (m, 1H), 0,43 – 0,11 (m, 7H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 491,4 [M+H]+, RT = 0,62 min. Exemplos 482-484
[00753] Os Exemplos 482-484 foram sintetizados de acordo com o método do Exemplo 119 - Método B, partindo da amina da Preparação 277 e usando o ácido carboxílico apropriado. Tempo de Retenção Exemplo Nº Estrutura Nome Íon de massa
LCMS (min) N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-fluoro- 482 493,273 2,34 anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil- pirazol-3-carboxamida
270 / 393 Tempo de Retenção Exemplo Nº Estrutura Nome Íon de massa
LCMS (min) N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-fluoro- 483 479,257 2,27 anilino]-2-oxo-etil]-2-etil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-fluoro- 484 509,267 2,13 anilino]-2-oxo-etil]-2-[(1S)-2-hidroxi- 1-metil-etil]pirazol-3-carboxamida Exemplos 76-82 e 301-304
[00754] Os Exemplos 76-82 e 301-304 foram sintetizados de acordo com o método do Exemplo 1 a partir do precursor indicado.
[00755] Uma seta denota o ponto de ligação do substituinte Rx à molécula de origem.
Tempo de Ex. N° RX Precursor Nome Íon de massa Retenção LCMS (min) N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-1- [(1R)-indan-1-il]-2-oxo-etil]- 76 Preparação 29 2-metil-pirazol-3- 469,235 2,15 carboxamida N-[(1S)-1-[(1R)-6- cloroindan-1-il]-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4- 77 Preparação 34 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 503,197 2,22 metil-pirazol-3-carboxamida N-[(1S)-1-[(1R)-6- cianoindan-1-il]-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4- 78 Preparação 32 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 494,231 2,08 metil-pirazol-3-carboxamida
271 / 393 Tempo de Ex. N° RX Precursor Nome Íon de massa Retenção LCMS (min) N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-1- [(1S)-indan-1-il]-2-oxo-etil]- 79 Preparação 30 2-metil-pirazol-3- 469,236 2,16 carboxamida N-[(1S)-1-[(1S)-6- cianoindan-1-il]-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4- 80 Preparação 33 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 494,231 2,11 metil-pirazol-3-carboxamida N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-2- oxo-1-[(1S)-tetralin-1-il]etil]- 81 Preparação 28 2-metil-pirazol-3- 483,251 2,23 carboxamida N-[(1S)-1-[(1S)-7- cianotetralin-1-il]-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4- 82 Preparação 31 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 508,246 2,16 metil-pirazol-3-carboxamida Diastereômero 1 de N-[1- [ciclopropil(fenil)metil]-2-[4- 301 Preparação 131 (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 483,251 2,17 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- metil-pirazol-3-carboxamida Diastereômero 1 Diastereômero 2 de N-[1- [ciclopropil(fenil)metil]-2-[4- 302 Preparação 132 (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 483,251 2,17 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- metil-pirazol-3-carboxamida Diastereômero 2 Diastereômero 3 de N-[1- [ciclopropil(fenil)metil]-2-[4- 303 Preparação 133 (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 483,251 2,17 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- metil-pirazol-3-carboxamida Diastereômero 3 Diastereômero 4 de N-[1- [ciclopropil(fenil)metil]-2-[4- 304 Preparação 134 (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 483,252 2,17 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- metil-pirazol-3-carboxamida Diastereômero 4 Exemplo 83
[00756] N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetilimidazol-4-il)anilino]-2- oxo-etil]carbamato de terc-butil
272 / 393
[00757] A uma solução de ácido (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2- ciclohexil-acético (34 mg, 0,134 mmol) em DMF (0,5 mL) em um frasco de 4 mL foi adicionado DIPEA (0,117 mL, 0,67 mmol) , seguido por HATU (76 mg, 0,201 mmol) e cloridrato de 4-(3,5-dimetilimidazol-4-il)anilina (30 mg, 0,134 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reacional em bruto foi purificada por cromatografia de fase reversa básica para dar o composto do título (25 mg, 44%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,10 (s, 1H), 7,81 – 7,64 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,38 – 7,19 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,87 – 1,47 (m, 7H), 1,39 (s, 9H), 1,28 – 0,91 (m, 4H); LCMS (ES): m/z 427,271 [M+H]+, RT = 2,11 min. Exemplos 84-89, 305 e 305B
[00758] Os Exemplos 84-89, 305 e 305B foram sintetizados de acordo com o método do Exemplo 83 a partir do aminoácido Boc protegido apropriado. Uma seta denota o ponto de ligação do substituinte Rx à molécula de origem.
Tempo de Ex. N° RX Nome Íon de massa Retenção LCMS (min) N-[1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5- 84 dimetilimidazol-4-il)anilino]-2-oxo- 439,272 2,10 etil]carbamato de terc-butil Racêmica Preparação 27 Enantiômero 1 de N-[1-(4,4-difluorociclohexil)- 85 2-[4-(3,5-dimetilimidazol-4-il)anilino]-2-oxo- 463,253 2,05 etil]carbamato de terc-butil Enantiômero 1†
273 / 393 Tempo de Ex. N° RX Nome Íon de massa Retenção LCMS (min) Enantiômero 2 de N-[1-(4,4-difluorociclohexil)- 86 2-[4-(3,5-dimetilimidazol-4-il)anilino]-2-oxo- 463,253 2,05 etil]carbamato de terc-butil Enantiômero 2† N-[(1S)-1-ciclopentil-2-[4-(3,5-dimetilimidazol- 87 413,256 2,04 4-il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil N-[(1S)-1-cicloheptil-2-[4-(3,5-dimetilimidazol- 88 441,287 2,19 4-il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil N-[(1S)-1-[[4-(3,5-dimetilimidazol-4- 89 il)fenil]carbamoil]-2-etil-butil]carbamato de 415,271 2,10 terc-butil N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5- 305 dimetilimidazol-4-il)anilino]-2-oxo- 439,272 2,10 etil]carbamato de terc-butil Preparação 52 N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-(3,5-dimetilimidazol- 0,71 305B 511,8 4-il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil Método 3 † O aminoácido racêmico foi sintetizado de acordo com os métodos da Preparação 7 e 8, mas o aminoácido bruto foi protegido por Boc em vez de ser convertido no complexo de níquel. Os enantiômeros do composto final foram separados por SFC quiral.
Exemplos 90-101 e 306-313
[00759] Os Exemplos 90-101 e 306-313 foram sintetizados de acordo com o método do Exemplo 83 partindo do aminoácido Boc protegido apropriado e acoplando-o com 4-(3-metilimidazol-4-il)anilina. Uma seta denota o ponto de ligação do substituinte Rx à molécula de origem.
274 / 393 Tempo de Retenção Ex.
N° RX Nome Íon de massa LCMS (min)
N-[(1S)-1-[(1R)-7-bromotetralin-1-il]-2-[4- 90 (3-metilimidazol-4-il)anilino]-2-oxo- 539,3, 541,3 0,76 (Método 3) etil]carbamato de terc-butil
Preparação 21 N-[(1S)-2-metil-1-[[4-(3-metilimidazol-4- 91 il)fenil]carbamoil]propil]carbamato de 373,224 1,91 terc-butil
N-[(1S)-1-ciclobutil-2-[4-(3-metilimidazol- 92 4-il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc- 385,224 1,94 butil
N-[(1S)-1-(ciclohexilmetil)-2-[4-(3- 93 metilimidazol-4-il)anilino]-2-oxo- 427,271 2,17 etil]carbamato de terc-butil
N-[(1S)-2-metil-1-[[4-(3-metilimidazol-4- 94 il)fenil]carbamoil]butil]carbamato de terc- 387,24 1,99 butil
N-[(1S)-1-benzil-2-[4-(3-metilimidazol-4- 95 il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc- 421,224 2,02 butil
N-[(1S)-3-metil-1-[[4-(3-metilimidazol-4- 96 il)fenil]carbamoil]butil]carbamato de terc- 387,239 2,00 butil
N-[(1S)-1-[(2-clorofenil)metil]-2-[4-(3- 97 metilimidazol-4-il)anilino]-2-oxo- 455,185 2,09 etil]carbamato de terc-butil
N-[(1S)-1-ciclopentil-2-[4-(3- 98 metilimidazol-4-il)anilino]-2-oxo- 399,239 2,00 etil]carbamato de terc-butil
N-[(1S)-1-indan-2-il-2-[4-(3- 99 metilimidazol-4-il)anilino]-2-oxo- 447,239 2,11 etil]carbamato de terc-butil
275 / 393 Tempo de Retenção Ex. N° RX Nome Íon de massa LCMS (min) N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3- 100 metilimidazol-4-il)anilino]-2-oxo- 413,255 2,08 etil]carbamato de terc-butil N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-(3-metilimidazol- 101 4-il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc- 497,255 2,15 butil N-[(1S)-1-[(5-bromo-2-cloro-fenil)metil]- 306 2-[4-(3-metilimidazol-4-il)anilino]-2-oxo- 533,3, 535,4 0,71 (Método 3) etil]carbamato de terc-butil N-[(1S)-1-[(2-cloro-5-ciano-fenil)metil]-2- 307 [4-(3-metilimidazol-4-il)anilino]-2-oxo- 480,181 2,05 etil]carbamato de terc-butil Preparação 75 N-[(1S)-1-[(1R)-6-bromoindan-1-il]-2-[4- 308 (3-metilimidazol-4-il)anilino]-2-oxo- 525,4, 527,4 0,69 (Método 3) etil]carbamato de terc-butil Preparação 14 N-[(1S)-1-[(1S)-6-bromoindan-1-il]-2-[4- 309 (3-metilimidazol-4-il)anilino]-2-oxo- 525,4, 527,4 0,72 (Método 3) etil]carbamato de terc-butil Preparação 17 Diastereômero 1 de N-[1- [ciclobutil(fenil)metil]-2-[4-(3- 310 475,271 2,22 metilimidazol-4-il)anilino]-2-oxo- etil]carbamato de terc-butil* Preparação 146 Diastereômero 2 de N-[1- [ciclobutil(fenil)metil]-2-[4-(3- 311 475,271 2,22 metilimidazol-4-il)anilino]-2-oxo- etil]carbamato de terc-butil* Preparação 146 Diastereômero 1 de N-[(1S)-1-[ciclohexil- (ciclopentil)metil]-2-[4-(3-metilimidazol- 312 495,335 2,49 4-il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc- butil* Preparação 167 Diastereômero 2 de N-[(1S)-1-[ciclohexil- (ciclopentil)metil]-2-[4-(3-metilimidazol- 313 495,335 2,49 4-il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc- butil* Preparação 167 * Os 2 diastereômeros foram isolados por SFC quiral preparativa.
Exemplos 314-317
276 / 393
[00760] Os Exemplos 314-317 foram sintetizados de acordo com o método do Exemplo 83 partindo do aminoácido Boc protegido apropriado e acoplando-o com 4-(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilina. Uma seta denota o ponto de ligação do substituinte Rx à molécula de origem.
Tempo de Ex. N° RX Nome Íon de massa Retenção LCMS (min) N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(4-metil-1,2,4-triazol- 3-il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil 0,68 314 414,6 (Método 3) N-[(1S)-1-cicloheptil-2-[4-(4-metil-1,2,4- triazol-3-il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil 0,72 315 428,6 (Método 3) N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-(4-metil-1,2,4-triazol- 3-il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil 0,71 316 498,3 (Método 3) N-[1-[(5-bromo-2-cloro-fenil)metil]-2-[4-(4- metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-2-oxo- etil]carbamato de terc-butil 0,73 317 534,3, 536,3 (Método 3) racêmica Exemplo 318
[00761] N-[1-[(5-bromo-2-cloro-fenil)metil]-2-[4-(4-ciclopropil-1,2,4- triazol-3-il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil
[00762] O Exemplo 318 foi sintetizado de acordo com o método do Exemplo 83 por acoplamento de ácido 3-(5-bromo-2-cloro-fenil)-2-(terc- butoxicarbonilamino)propanoico com 4-(4-ciclopropil-1,2,4-triazol-3-
277 / 393 il)anilina. LCMS (ES) (MÉTODO 3): m/z 560,2, 562,2 [M+H]+; RT = 0,79 min. Exemplos 319-328
[00763] Os exemplos 319-328 foram sintetizados de acordo com o método da Preparação 3 a partir da anilina apropriada e do aminoácido protegido com Boc necessário.
LCMS RT Ex. N° Matérias-primas Estrutura Nome Íon de massa (min) Ácido 3-(5-bromo-2- cloro-fenil)-2-(terc- butoxi- carbonilamino)propanoi N-[1[(5-bromo-2-cloro- co, fenil)metil]-2-[4-[3-(3- hidroxipropil-4- 578,3 0,77 319 il)anilino]-2-oxo- 580,3 (Método 3) etil]carbamato de terc- butil Ácido 3-(5-bromo-2- cloro-fenil)-2-(terc- butoxi- N-[1-[(5-bromo-2-cloro- carbonilamino)propanoi fenil)metil]-2-[4-(3- co, metiltriazol-4- 534,3 0,81 320 il)anilino]-2-oxo- 536,3 (Método 3) etil]carbamato de terc- butil Ácido 3-(5-bromo-2- cloro-fenil)-2-(terc- butoxi- N-[1-[(5-bromo-2-cloro- carbonilamino)propanoi fenil)metil]-2-[4-(1,3,4- co, 521,1 0,84 321 oxadiazol-2-il)anilino]- 523,1 (Método 3) 2-oxo-etil]carbamato de terc-butil 2,19 min Prep. 52, (S)-(1,1-diciclopropil-3- (MÉTODO 5, ((4-(3,5-dimetilisoxazol- coluna 4-il)fenil)amino)-3- ACQUITY 322 440 oxopropan-2- UPLC BEH il)carbamato de terc- C18, 0,1% de butil FA em água com MeCN) 2,16 min Prep. 52, (S)-(1,1-diciclopropil-3- (MÉTODO 5, ((4-(4-metiloxazol-5- coluna il)fenil)amino)-3- ACQUITY 323 426 oxopropan-2- UPLC BEH il)carbamato de terc- C18, 0,1% de butil FA em água com MeCN)
278 / 393
LCMS RT Ex. N° Matérias-primas Estrutura Nome Íon de massa (min) N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2- Prep. 52, [4-(3,5-dimetilimidazol- 0,62 324 455,4 Prep 255 4-il)-3-hidroxi-anilino]- (Método 3) 2-oxo-etil]carbamato de terc-butil 2,78 min Prep. 52, N-[(1S)-1- (Método 5) (diciclopropilmetil)-2- (Coluna [4-(2,4-dimetilpirazol-3- ACQUITY 325 439 il)anilino]-2-oxo- UPLC coluna etil]carbamato de terc- C18, 0,1% FA butil em água com MeCN). N-[(1S)-1- 2,92 min (diciclopropilmetil)-2- (Método 5) [4-[4-(1- (Coluna Prep. 52, hidroxiciclopropil)-2- ACQUITY 326 481 Prep 320 metil-pirazol-3- UPLC BEH il]anilino]-2-oxo- C18, 0,1% FA etil]carbamato de terc- em água com butil MeCN) 1,75 min Prep. 52, N-[(1S)-1- (Método 5) (diciclopropilmetil)-2- (Coluna [4-(4,5-dimetilimidazol- ACQUITY 327 439 1-il)anilino]-2-oxo- BEH C18, etil]carbamato de terc- 0,1% de FA butil em água com MeCN) 1,88 min Prep. 52, N-[(1S)-1- (Método 5) (diciclopropilmetil)-2- (Coluna oxo-2-[4-(2-oxo-1H- ACQUITY 328 426 imidazol-3- BEH C18, il)anilino]etil]carbamato 0,05% de FA de terc-butil em água com MeCN) N-[(1S)-1-ciclohexil-2- Ácido (2S)-2-(terc- [4-[3-metil-5- butoxicarbonilamino)- (trifluorometil)imidazol- 0,83 329 3,3-diciclopropil- 481,5 4-il]anilino]-2-oxo- (Método 3) propanoico, etil]carbamato de terc- Prep. 337 butil N-[(1S)-1-ciclohexil-2- Ácido (2S)-2-(terc- [4-[1-metil-5- butoxicarbonilamino)- (trifluorometil)imidazol- 330 3,3-diciclopropil- - - 4-il]anilino]-2-oxo- propanoico, etil]carbamato de terc- Prep. 338 butil
279 / 393
LCMS RT Ex. N° Matérias-primas Estrutura Nome Íon de massa (min) N-[(1S)-1-[(1R)-7- Prep. 21 bromotetralin-1-il]-2-[4- (2-metilimidazol-1- 539,1 0,77 331 il)anilino]-2-oxo- 541,1 (Método 3) etil]carbamato de terc- butil Exemplos 332-372
[00764] Os exemplos 332-372 foram sintetizados de acordo com o método da Preparação 5 a partir da amina indicada e do ácido carboxílico requerido.
LCMS RT Ex. N° SM Estrutura Nome Íon de massa (min) N-[1-(diciclopropilmetil)- 2-[4-(3,5-dimetilimidazol- 332 Prep 343 4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 447,251 1,92 metil-pirazol-3- carboxamida Enantiômero 1 de N-[1- (4,4-difluorociclohexil)-2- [4-(3,5-dimetilimidazol-4- 333 Prep 341 471,233 1,88 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- metil-pirazol-3- carboxamida Enantiômero 2 de N-[1- (4,4-difluorociclohexil)-2- [4-(3,5-dimetilimidazol-4- 334 Prep 342 471,233 1,88 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- metil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1-ciclopentil-2-[4- (3,5-dimetilimidazol-4- 335 Prep 345 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 421,235 1,87 metil-pirazol-3- carboxamida
280 / 393
LCMS RT Ex. N° SM Estrutura Nome Íon de massa (min) N-[(1S)-1-cicloheptil-2-[4- (3,5-dimetilimidazol-4- 336 Prep 346 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 449,267 2,00 metil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4- (3,5-dimetilimidazol-4- 337 Prep 339 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 435,251 1,93 metil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1-benzidril-2-[4- (3,5-dimetilimidazol-4- 338 Prep 340 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 519,253 2,01 metil-pirazol-3- carboxamida Diastereômero 1 de N-[ 1S)- 1-[ciclohexil- (ciclopentil)metil]-2-[4-(3- 339A Prep 362 metilimidazol-4- 503,313 2,27 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- metil-pirazol-3- carboxamida Diastereômero 2 de N-[ 1S)- 1-[ciclohexil- (ciclopentil)metil]-2-[4-(3- 339B Prep 363 metilimidazol-4- 503,314 2,27 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- metil-pirazol-3- carboxamida
281 / 393
LCMS RT Ex. N° SM Estrutura Nome Íon de massa (min) N-[(1S)-1-[(1R)-6- bromoindan-1-il]-2-[4-(3- metilimidazol-4- 340 Prep 352 533,131 1,99 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- metil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1-[(1S)-6- bromoindan-1-il]-2-[4-(3- metilimidazol-4- 341 Prep 353 533,131 2-03 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- metil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1-[(2-cloro-5- ciano-fenil)metil]-2-[4-(3- metilimidazol-4- 342 Prep 347 488,161 1,88 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- metil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4- (3-metilimidazol-4- 343 Prep 349 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 421,234 1,91 metil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1-[(1R)-7- bromotetralin-1-il]-2-[4- (3-metilimidazol-4- 344 Prep 351 547,146 2,02 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- metil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1-[(5-bromo-2- cloro-fenil)metil]-2-[4-(3- metilimidazol-4- 345 Prep 350 541,075 2,01 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- metil-pirazol-3- carboxamida
282 / 393
LCMS RT Ex. N° SM Estrutura Nome Íon de massa (min) N-[(1S)-1-benzidril-2-[4- (3-metilimidazol-4- 346 Prep 348 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 505,236 1,99 metil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1-benzidril-2-[4- (3-metilimidazol-4- 347 Prep 348 il)anilino]-2-oxo-etil]-1- 483,22 2,06 fluoro- ciclopropanocarboxamida N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4- (4-metil-1,2,4-triazol-3- 348 Prep 354 il)anilino]-2-oxo-etil]-3- 485,242 2,07 fenil-triazol-4- carboxamida N-[(1S)-1-cicloheptil-2-[4- (4-metil-1,2,4-triazol-3- 349 Prep 355 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 464,278 2,18 isopropil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1-cicloheptil-2-[4- (4-metil-1,2,4-triazol-3- 350 Prep 355 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 436,246 2,05 metil-pirazol-3- carboxamida
283 / 393
LCMS RT Ex. N° SM Estrutura Nome Íon de massa (min) N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4- (4-metil-1,2,4-triazol-3- 351 Prep 354 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 450,262 2,10 isopropil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4- (4-metil-1,2,4-triazol-3- 352 Prep 354 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 422,231 1,98 metil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1-benzidril-2-[4- (4-metil-1,2,4-triazol-3- 353 Prep 356 il)anilino]-2-oxo-etil]-1- 484,216 2,14 fluoro- ciclopropanocarboxamida N-[(1S)-1-benzidril-2-[4- (4-metil-1,2,4-triazol-3- 354 Prep 356 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 506,231 2,07 metil-pirazol-3- carboxamida N-[1-[(5-bromo-2-cloro- fenil)metil]-2-[4-(4- ciclopropil-1,2,4-triazol-3- 0,68 355 Prep 358 568,2, 570,2 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- Método 3 metil-pirazol-3- carboxamida N-[1-[(5-bromo-2-cloro- fenil)metil]-2-[4-(4-metil- 0,64 356 Prep 357 1,2,4-triazol-3-il)anilino]- 543,3, 545,3 Método 3 2-oxo-etil]-3-metil- isoxazol-4-carboxamida
284 / 393
LCMS RT Ex. N° SM Estrutura Nome Íon de massa (min) N-[1-[(5-bromo-2-cloro- fenil)metil]-2-[4-(4-metil- 0,62 357 Prep 357 1,2,4-triazol-3-il)anilino]- 542,3, 544,3 Método 3 2-oxo-etil]-2-metil-pirazol- 3-carboxamida N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4- (5-metoxi-3-metil-1H- 358 Prep 335 pirazol-4-il)anilino]-2-oxo- 451,247 2,21 etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4- (5-etoxi-3-metil-1H- 359 Prep 336 pirazol-4-il)anilino]-2-oxo- 465,263 2,27 etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4- (3,5-dimetilisoxazol-4- 360 Prep 359 476,266 2,49 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- isopropil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4- (4-metiloxazol-5- 361 Prep 360 462,251 2,42 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- isopropil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4- (3,5-dimetilimidazol-4-il)- 362 Prep 361 477,261 1,94 3-hidroxi-anilino]-2-oxo- etil]-2-etil-pirazol-3- carboxamida
285 / 393
LCMS RT Ex. N° SM Estrutura Nome Íon de massa (min) N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4- (3,5-dimetilidazol-4-il)-3- 363 Prep 361 491,277 1,99 hidroxi-anilino]-2-oxo- etil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4- (2,4-dimetilpirazol-3-il)-3- 364 Prep 266 477,261 2,22 hidroxi-anilino]-2-oxo- etil]-2-etil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4- (2,4-dimetilpirazol-3-il)-3- 365 Prep 266 491,278 2,29 hidroxi-anilino]-2-oxo- etil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4- Prep 46, (2,4-dimetilpirazol-3-il)-3- 366 507,273 2,11 Prep 266 hidroxi-anilino]-2-oxo- etil]-2-(2-hidroxi-1-metil- etil)pirazol-3-carboxamida N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4- (2,4-dimetilpirazol-3- 367 Prep 364 475,283 2,49 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- isopropil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4- [4-(1-hidroxiciclopropil)- 368 Prep 365 2-metil-pirazol-3- 517,293 2,28 il]anilino]-2-oxo-etil]-2- isopropil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4- 369 Prep 366 (4,5-dimetilimidazol-1- 461,266 2,02 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- etil-pirazol-3-carboxamida
286 / 393
LCMS RT Ex. N° SM Estrutura Nome Íon de massa (min) N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4- (4-metil-2-oxo-1H- 370 Prep 367 463,246 2,13 imidazol-3-il)anilino]-2- oxo-etil]-2-etil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4- [3-metil-5- (trifluorometil)imidazol-4- 371A Prep 368 517,254 2,42 il]anilino]-2-oxo-etil]-2- isopropil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4- [1-metil-5- (trifluorometil)imidazol-4- 371B Prep 369 517,254 2,45 il]anilino]-2-oxo-etil]-2- isopropil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1-[(1R)-7- bromotetralin-1-il]-2-[4- (2-metilimidazol-1- 547,3 0,66 372 Prep 370 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 549,3 Método 4 metil-pirazol-3- carboxamida Exemplo 373
[00765] N-(1,1-Bis(3-clorofenil)-3-((4-(1-metil-1H-imidazol-5- il)fenil)amino)-3-oxopropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
[00766] A uma solução do ácido da Preparação 140 (1,0 g, 2,39 mmol)
287 / 393 em DMF (20 mL) foi adicionado DIPEA (1,3 mL, 3,58 mmol) e T3P (12,6 g, 33,3 mmol, solução a 50% em EtOAc) seguido por 4-(1-metil-1H-imidazol-5- il)anilina (413 mg, 2,39 mmol) a 0°C. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida, diluída com água gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (4 x 50 mL), salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por HPLC prep. para dar o composto do título (400 mg, 29%) como um sólido esbranquiçado. A mistura racêmica foi separada por SFC quiral para dar enantiômero 1 (30 mg) e enantiômero 2 (30 mg) como sólidos esbranquiçados.
[00767] Condições preparativas de SFC: Coluna/dimensões: Chiralcel OD-H (30 x 250 mm), 5µm; % CO2: 60%; % Co solvente: 40% (MeOH); Fluxo total: 90,0 g/min; Contrapressão: 100,0 bar; UV: 214,0 nm.
[00768] Enantiômero 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,39 (s, 1H), 8,98 – 8,96 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50-7,49 (m, 3H), 7,45-7,43 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,48-7,19 (m, 8H), 6,97 (s, 1H), 6,798- 6,790 (d, J=3,6 Hz, 1H), 5,65-5,60 (dd, J=16,0 Hz, 8,0 Hz, 1H), 4,67-4,63 (d, J=11,6 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,62 (s, 3H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 573 [M+H+]; RT = 3,52 min; (Coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% FA em água com MeCN); Pureza quiral: 99% (RT: 1,30) Coluna: CHIRALCEL OD-3 (150 x 4,6 mm) 3 µm; Cossolvente: 0,5% DEA em MeOH, Fluxo total: 3 g/min,% de cossolvente: 40%, ABPR: 1500 Psi, Temperatura: 30°C.
[00769] Enantiômero 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,39 (s, 1H), 8,98 – 8,96 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50-7,48 (m, 3H), 7,45-7,43 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,39-7,19 (m, 8H), 6,99 (s, 1H), 6,785- 6,779 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5,65-5,60 (dd, J=16,0 Hz, 8,0 Hz, 1H), 4,66-4,64 (d, J=11,6 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,63 (s, 3H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 573 [M+H+]; RT = 3,54 min; (Coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% FA
288 / 393 em água com MeCN); Pureza quiral: 98% (RT: 1,64) Coluna: CHIRALCEL OD-3 (150 x 4,6 mm) 3 µm; Cossolvente: 0,5% DEA em metanol, Fluxo total: 3 g / min, % de cossolvente: 40%, ABPR: 1500 Psi, Temperatura: 30oC. Exemplo 374
[00770] N-(1,1-Bis(3-fluorofenil)-3-((4-(1-metil-1H-imidazol-5- il)fenil)amino)-3-oxopropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
[00771] O Exemplo 374 foi preparado de acordo com o método do Exemplo 373 a partir do ácido da Preparação 141. Isto deu o composto do título (400 mg, 50%) como um sólido esbranquiçado. A mistura racêmica foi separada por SFC quiral para dar o enantiômero 1 (30 mg) e enantiômero 2 (30 mg) como sólidos esbranquiçados.
[00772] Condições preparativas de SFC: Coluna/dimensões: Chiralcel OD-H (30x250 mm), 5µm; % CO2: 80%; % Cossolvente: 20% (MeOH); Fluxo total: 90,0 g/min; UV: 214,0 nm.
[00773] Enantiômero 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (br s, 1H), 8,98-8,96 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,58-7,56 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,47-7,45 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,40-7,39 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,37-7,23 (m, 8H), 7,03 - 6,95 (m, 2H), 6,79-6,79 (d, J=2,0 Hz, 1H), 5,64 - 5,59 (dd, J=8,8 Hz, 12,0 Hz, 1H), 4,70 - 4,67 (d, J=11,6Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,76 (s, 3H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 541 [M+H+]; RT = 1,82 min; (Coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% FA em água com MeCN); Pureza quiral: 99% (RT: 2,86) Coluna: CHIRALCEL OD-3 (150 x 4,6 mm) 3 µm; Cossolvente: MeOH, Fluxo total: 3 g/min, % de cossolvente: 20%.
289 / 393
[00774] Enantiômero 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,40 (br s, 1H), 8,98-8,96 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,59-7,56 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,48-7,46 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,40-7,39 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,37-7,23 (m, 8H), 7,01 - 6,96 (m, 2H), 6,79-6,87 (d, J=2,0 Hz, 1H), 5,61 - 5,59 (dd, J=8,4 Hz, 11,2 Hz, 1H), 4,70 - 4,67 (d, J=11,6 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,76 (s, 3H); LCMS (MÉTODO 5) (ESI): m/z: 541 [M+H+]; RT = 1,83 min; (Coluna ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% FA em água com MeCN); Pureza quiral: 99% (RT: 3,70) Coluna: CHIRALCEL OD-3 (150x4,6 mm) 3 µm; Cossolvente: MeOH, Fluxo total: 3 g/min, % de cossolvente: 20%. Exemplo 375
[00775] 2-Metil-N-[(1S)-2-[4-(3-metilimidazol-4-il)anilino]-2-oxo-1- [(1R)-tetralin-1-il]etil]pirazol-3-carboxamida
[00776] Uma mistura do brometo do Exemplo 344 (15 mg, 0,0274 mmol) e Pd a 10% em carbono (20 mg, 0,019 mmol) em MeOH (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob hidrogênio (pressão de 1 atmosfera) durante 30 min. O catalisador foi filtrado sobre Celite e lavado várias vezes com MeOH. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por HPLC prep (básico) para dar o composto do título (9 mg, 70%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,05 (s, 1H), 8,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,2, 0,5 Hz, 1H), 7,62 – 7,54 (m, 2H), 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,43 – 7,36 (m, 2H), 7,17 – 6,89 (m, 6H), 5,07 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,96 – 2,81 (m, 1H), 2,79 – 2,63 (m, 1H), 1,97 (dd, J = 23,5, 10,2 Hz, 2H), 1,68 (d, J = 12.2 Hz, 2H). LCMS (MÉTODO 4) (ES): m/z 469,4 [M+H]+, RT = 0,60 min.
290 / 393 Exemplos 376-378
[00777] Os Exemplos 376-378 foram sintetizados de acordo com o método do Exemplo 375 a partir do brometo indicado.
LCMS RT Ex. N° Matéria-prima Estrutura Nome Íon de massa (min) N-[(1S)-1-[(1R)-indan-1- il]-2-[4-(3-metilimidazol- 376 Ex. 340 4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 455,22 1,91 metil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1-[(1S)-indan-1- il]-2-[4-(3-metilimidazol- 377 Ex. 341 4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 455,22 1,93 metil-pirazol-3- carboxamida 2-metil-N-[(1S)-2-[4-(2- metilimidazol-1- 378 Ex. 372 il)anilino]-2-oxo-1-[(1R)- 469,233 1,95 tetralin-1-il]etil]pirazol-3- carboxamida Exemplos 379-388
[00778] Os Exemplos 379-388 foram sintetizados de acordo com o método do Exemplo 1 a partir do intermediário protegido SEM indicado. Matéria- LCMS RT Ex. N° Estrutura Nome Íon de massa prima (min) N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2- [4-(4-metil-1H- 379 Prep. 326 461,266 2,00 imidazol-5-il)anilino]- 2-oxo-etil]-2-isopropil- pirazol-3-carboxamida
291 / 393 Matéria- LCMS RT Ex. N° Estrutura Nome Íon de massa prima (min) N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2- [4-(4-isopropil-1H- 380 Prep. 292 489,297 2,08 imidazol-5-il)anilino]- 2-oxo-etil]-2-isopropil- pirazol-3-carboxamida N-[(1S)-2,2- diciclopropil-1-[[4-(4- ciclopropil-1H- 381 Prep. 293 imidazol-5- 487,282 2,05 il)fenil]carbamoil]etil]- 2-isopropil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2- [4-(4-metil-1H-pirazol- 382 Prep. 294 461,266 2,32 5-il)anilino]-2-oxo- etil]-2-isopropil- pirazol-3-carboxamida
O N-[(1S)-2,2-
O N diciclopropil-1-[[4-(3- H ciclopropil-5-metil- 383 Prep. 295 N N HN 1H-pirazol-4- 501,298 2,41 il)fenil]carbamoil]etil]- NH 2-isopropil-pirazol-3- N carboxamida
O Enantiômero 1 de N-
O N [1-(diciclopropilmetil)- H 2-[4-(3,5-diciclopropil- 384 Prep. 323 N N HN 1H-pirazol-4- 527,313 2,49 il)anilino]-2-oxo-etil]- NH 2-isopropil-pirazol-3- N carboxamida*
292 / 393 Matéria- LCMS RT Ex. N° Estrutura Nome Íon de massa prima (min)
O Enantiômero 2 de N-
O N [1-(diciclopropilmetil)- H 2-[4-(3,5-diciclopropil- 385 Prep. 323 N N HN 1H-pirazol-4- 527,313 2,50 il)anilino]-2-oxo-etil]- NH 2-isopropil-pirazol-3- N carboxamida* N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2- [4-(3-isopropil-5- 386 Prep. 296 metil-1H-pirazol-4- 503,314 2,38 il)anilino]-2-oxo-etil]- 2-isopropil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-diisopropil-1H- 387 Prep. 325 531,344 2,50 pirazol-4-il)anilino]-2- oxo-etil]-2-isopropil- pirazol-3-carboxamida N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2- [4-(3,5-dimetil-1H- 388 Prep. 334 pirazol-4-il)anilino]-2- 491,277 2,1 oxo-etil]-2-(2- hidroxipropil)pirazol- 3-carboxamida, *Verificou-se que o composto racemizou durante a síntese e os 2 enantiômeros foram separados por SFC quiral.
Exemplos 389-399
[00779] Os Exemplos 389-399 foram sintetizados de acordo com os métodos da Preparação 3-5 e Exemplo 1 a partir da anilina indicada, o aminoácido Boc protegido da Preparação 52 e o ácido carboxílico apropriado.
293 / 393 Matéria- LCMS RT Ex.
N° Estrutura Nome Íon de massa prima (min)
N-[(1S)-2,2-diciclopropil-1- [[4-(3-ciclopropil-5-metil- Prep. 300, 1H-pirazol-4- 389 517,293 2,17 Prep. 194 il)fenil]carbamoil]etil]-2- [(1S)-2-hidroxi-1-metil- etil]pirazol-3-carboxamida
N-[(1S)-2,2-diciclopropil-1- [[4-(3-ciclopropil-5-metil- Prep. 300, 1H-pirazol-4- 390 517,293 2,21 Prep. 195 il)fenil]carbamoil]etil]-2- [(1R)-2-hidroxi-1-metil- etil]pirazol-3-carboxamida
N-[(1S)-2,2-diciclopropil-1- [[4-(3-ciclopropil-5-metil- 1H-pirazol-4- 391 Prep. 300 501,298 2,40 il)fenil]carbamoil]etil]-2- propil-pirazol-3- carboxamida
N-[(1S)-2,2-diciclopropil-1- [[4-(3-ciclopropil-5-metil- 392 Prep. 300 1H-pirazol-4- 487,283 2,33 il)fenil]carbamoil]etil]-2- etil-pirazol-3-carboxamida
N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4- Prep. 312, (3,5-dietil-1H-pirazol-4- 393 519,309 2,19 Prep. 65 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(3- hidroxipropil)pirazol-3- carboxamida
294 / 393 Matéria- LCMS RT Ex.
N° Estrutura Nome Íon de massa prima (min)
N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4- Prep. 312, (3,5-dietil-1H-pirazol-4- 394 519,309 2,18 Prep. 194 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- [(1S)-2-hidroxi-1-metil- etil]pirazol-3-carboxamida
N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4- Prep. 312, (3,5-dietil-1H-pirazol-4- 395 519,308 2,23 Prep. 195 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- [(1R)-2-hidroxi-1-metil- etil]pirazol-3-carboxamida
N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4- 396 Prep. 312 (3,5-dietil-1H-pirazol-4- 489,297 2,34 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-etil- pirazol-3-carboxamida
N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4- 397 Prep. 312 (3,5-dietil-1H-pirazol-4- 503,314 2,43 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-etil- propil-3-carboxamida
N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4- (3,5-dietil-1H-pirazol-4- 398 Prep. 312 475,283 2,30 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- metil-pirazol-3- carboxamida
295 / 393 Matéria- LCMS RT Ex. N° Estrutura Nome Íon de massa prima (min) N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4- (3,5-dietil-1H-pirazol-4- 399 Prep. 312 503,313 2,44 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- isopropil-pirazol-3- carboxamida Exemplo 400
[00780] N-[(1S)-1-Benzidril-2-[4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida
[00781] O composto do título foi preparado de acordo com os métodos das Preparações 3-5 e Exemplo 1 a partir da anilina da Preparação 272 e ácido (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3,3-difenil-propanoico. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,56 (br s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (br s, 0,5H), 7,59 (br s, 0,5H), 7,52 – 7,38 (m, 6H), 7,37 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,33 – 7,18 (m, 6H), 7,18 – 7,07 (m, 2H), 6,77 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,63 (dd, J = 11,7, 8,8 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); LCMS (ES): m/z 505,235 [M+H]+, RT = 2,19 min. Exemplos 401-409
[00782] Os Exemplos 401-409 foram sintetizados de acordo com o método da Preparação 292 a partir do éster borônico da Preparação 281 e o haleto heteroaromático apropriado, que está disponível comercialmente ou é sintetizado como descrito na Preparação indicada.
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LCMS RT Ex. N° SM Estrutura Nome Íon de massa (min) N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4-(5- isopropil-3-metil-imidazol- 401 Prep. 283A 503,314 2,10 4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2- isopropil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-2,2-diciclopropil-1- [[4-(5-ciclopropil-3-metil- imidazol-4- 402 Prep. 285A 501,298 2,08 il)fenil]carbamoil]etil]-2- isopropil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4- (3,5-dimetilimidazol-4- 403 475,282 2,02 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- isopropil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4-(2- 404 metil-3-piridil)anilino]-2- 472,27 2,09 oxo-etil]-2-isopropil-pirazol- 3-carboxamida N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4-(3- 405 metil-4-piridil)anilino]-2- 472,271 2,13 oxo-etil]-2-isopropil-pirazol- 3-carboxamida N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4-[5- (hidroximetil)-3-metil- 406 Prep. 328 491,277 1,98 imidazol-4-il]anilino]-2-oxo- etil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida
297 / 393
LCMS RT Ex. N° SM Estrutura Nome Íon de massa (min) N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4-[2- (hidroximetil)-3- 407 488,267 2,07 piridil]anilino]-2-oxo-etil]-2- isopropil-pirazol-3- carboxamida 2,71 Método 5 N-[(1S)-1- Coluna (diciclopropilmetil)-2-[4-[3-
ACQUITY (hidroximetil)-5-metil- 408 492 BEH C18, isoxazol-4-il]anilino]-2-oxo- 0,05% de etil]-2-isopropil-pirazol-3- FA em carboxamida água com MeCN N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4-[5- (hidroximetil)-3-metil- 409 492,261 2,29 isoxazol-4-il]anilino]-2-oxo- etil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida Exemplo 410
[00783] N-[(1S)-1-(Diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)-3-hidroxi-anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida
[00784] TFA (10 mL) foi adicionado a uma solução do composto da Preparação 261 (1,098 g, 1,77 mmol) em DCM (10 mL) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 2,5 horas. Em seguida, os solventes foram evaporados e purificados por HPLC preparativa básica para dar o composto do título (323 mg, 29%) como um sólido incolor. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,07 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,41 (hept, J =
298 / 393 6,6 Hz, 1H), 4,80 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,04 (s, 6H), 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 – 0,85 (m, 1H), 0,85 – 0,71 (m, 2H), 0,53 – 0,43 (m, 1H), 0,43 – 0,34 (m, 2H), 0,35 – 0,12 (m, 5H); LCMS (ES): m/z 491,277 [M+H]+, RT = 2,15 min. Exemplos 411-417
[00785] Os Exemplos 411-417 foram sintetizados de acordo com os métodos das Preparações 259-261 e Exemplo 410 partindo da anilina da Preparação 258 e usando o aminoácido Boc protegido apropriado e o ácido carboxílico.
Tempo de Ex. N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min) N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-hidroxi- 411 535,247 2,12 anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol- 3-carboxamida N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-hidroxi- 412 451,246 2,02 anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol- 3-carboxamida N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3- 413 477,262 2,09 hidroxi-anilino]-2-oxo-etil]-2-etil- pirazol-3-carboxamida Prep. 52 N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3- 414 463,246 2,03 hidroxi-anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- pirazol-3-carboxamida Prep. 52 N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3- 415 441,23 2,12 hidroxi-anilino]-2-oxo-etil]-1- fluoro-ciclopropanocarboxamida Prep. 52
299 / 393 Tempo de Ex. N° RX RY Nome Íon de massa Retenção LCMS (min) N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)-3-hidroxi-anilino]-1- 416 479,277 2,22 (trans-4-metilciclo-hexil)-2-oxo- etil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida ¤ N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)-3-hidroxi-anilino]-1- 417 (trans-4-metiylciclo-hexil)-2-oxo- 493,293 2,29 etil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida ¤ ¤ Ácido trans (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-metilciclohexil)acético foi preparado de acordo com o método em WO2018/229079 Exemplo 418
[00786] N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dietil-1H-pirazol-4- il)-3-hidroxi-anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida
[00787] O Exemplo 418 foi sintetizado de acordo com os métodos das Preparações 259-261 e Exemplo 410 partindo da anilina da Preparação 317 e usando o aminoácido Boc protegido da Preparação 52 e ácido 2- isopropilpirazol-3-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (br s, 1H), 10,04 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,42 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J=4,4 Hz, 1H), 6,99-6,91 (m, 2H), 5,41 (t, J=6,8 Hz, 1H), 4,78 (t, J=2,4 1H), 2,49 (q, J=1,6 Hz, 4H), 1,40-1,34 (m, 6H), 1,05 (s, 2H), 1,01-0,93 (m, 6H), 0,78-0,738 (m, 3H), 0,395-0,154 (m, 6H). HPLC quiral: 97%, RT: 2,40, Coluna: CHIRALPAK IC-3 (4,6 x 150) mm, 3u, Cossolvente: 0,5% de DEA em MeOH (20%), Temperatura da coluna: 30°C, Fluxo: 3 g/min; LCMS (ES): m/z 519,308 [M+H]+, RT = 2,29 min. Exemplo 419
300 / 393
[00788] N-[(1S)-1-Ciclohexil-2-[3-hidroxi-4-(3-metilimidazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida
[00789] A uma solução gelada do composto metóxi da Preparação 252 (60 mg, 0,133 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado BBr3 ( solução 1M em DCM, 1,33 mL, 1,33 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e então extinta vertendo em MeOH gelado (25 mL). A mistura foi concentrada in vacuo , em seguida, redissolvida em MeOH (2 mL) e amônia aquosa (0,5 mL). Purificação por preparação. HPLC básico deu o composto do título (22,4 mg, 39%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,09 – 7,04 (m, 3H), 6,79 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 1,96 – 1,79 (m, 2H), 1,79 – 1,67 (m, 2H), 1,67 – 1,53 (m, 2H), 1,35 – 0,94 (m, 5H); LCMS (ES): m/z 437,231 [M+H]+, RT = 1,90 min. Exemplo 420
[00790] O Exemplo 420 foi sintetizado de acordo com os métodos das Preparações 249-252 e Exemplo 419 a partir da anilina da Preparação 248 e ácido (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3,3-difenil-propanoico. Tempo de Exemplo Nº Estrutura Nome Íon de massa Retenção LCMS (min) N-[(1S)-1-benzidril-2-[3-hidroxi- 4-(3-metilimidazol-4-il)anilino]- 2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- 420 carboxamida 521,231 1,97 Exemplo 421
[00791] N-[(1S)-1-Benzidril-2-[3-hidroxi-4-(3-metil-1H-pirazol-4-
301 / 393 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida
[00792] O composto da Preparação 271 foi tratado de acordo com o método do Exemplo 419 para dar o composto do título (16 mg, 42%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,38 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57 – 7,38 (m, 5H), 7,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,24 (q, J = 7,8 Hz, 4H), 7,17 – 7,06 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,62 (dd, J = 11,7, 8,7 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); LCMS (ES): m/z 521,231 [M+H]+, RT = 2,12 min. Exemplo 422
[00793] N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[3-hidroxi-4-(3-metilimidazol-4-il) anilino]-2-oxo-etil]carbamato de ciclopropil
[00794] Uma mistura de ciclopropanol (2,3 mg, 0,040 mmol), bis(2,5- dioxopirrolidin-1-il)carbonato (10,3 mg, 0,040 mmol) e trietilamina (4,7 µL, 3,4 mg, 0,033 mmol) em acetonitrila (1 mL) foi agitado em temperatura ambiente durante 90 min. Este foi então adicionado em porções (0,2 mL), 20 min entre cada adição, a uma solução agitada da amina da Preparação 251 (11 mg, 0,034 mmol) em DMF (1 mL). A mistura bruta foi purificada por HPLC prep. ácida para dar o composto do título (6,1 mg, 44%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,03 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,42 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,14 – 6,96 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 4,18 – 3,87
302 / 393 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 1,82 – 1,45 (m, 6H), 1,27 – 0,88 (m, 5H), 0,68 – 0,47 (m, 4H); LCMS (ES): m/z 413,219 [M+H]+, RT = 1,93 min. Exemplo 423
[00795] N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-(3,5-dimetilimidazol-4-il)anilino]-2- oxo-etil]carbamato de ciclopropil
[00796] O Exemplo 423 foi preparado de acordo com o método do Exemplo 422 a partir da amina da Preparação 340. LCMS (ES): m/z 495,239 [M+H]+, RT = 2,08. Exemplos 424 e 425
[00797] Os Exemplos 424 e 425 foram sintetizados de acordo com os métodos das Preparações 259-260, Exemplo 422 e Exemplo 1 partindo da anilina da Preparação 258 e utilizando o aminoácido Boc protegido apropriado. Tempo de Exemplo Estrutura Nome Íon de massa Retenção LCMS Nº (min)
O N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-hidroxi- 424 O N 427,235 2,12 N N anilino]-2-oxo-etil]carbamato de
NH O H H ciclopropil
OH N-[(1S)-1-cicloheptil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-hidroxi- 425 441,250 2,16 anilino]-2-oxo-etil]carbamato de ciclopropil Exemplos 426 e 427
[00798] Os Exemplos 426 e 427 foram sintetizados de acordo com os métodos das Preparações 3-4, Exemplo 422 e Exemplo 1 partindo da anilina da Preparação 2 e utilizando o aminoácido Boc protegido apropriado.
303 / 393 Tempo de Exemplo Estrutura Nome Íon de massa Retenção Nº LCMS (min) N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-(3,5-dimetil- 426 1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo- 495,240 2,27 etil]carbamato de ciclopropil N-[(1S)-1-cicloheptil-2-[4-(3,5- 427 dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- 425,255 2,30 oxo-etil]carbamato de ciclopropil Exemplo 428
[00799] N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de ciclobutil
[00800] De acordo com o método do Exemplo 1, o composto da Preparação 374 foi desprotegido para dar o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 7.60 – 7.28 (m, 2H), 7.09 – 6.99 (m, 2H),
6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.66 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 9.1, 6.6 Hz, 1H), 2.11 – 2.02 (m, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.87 – 1.72 (m, 2H), 1.62 – 1.46 (m, 1H), 1.44 – 1.28 (m, 1H), 0.75 – 0.64 (m, 1H), 0.63 – 0.51 (m, 1H), 0.46 –
0.35 (m, 1H), 0.33 – -0.08 (m, 8H); LCMS (ES): m/z 437.255 [M+H]+, RT =
2.32 min. Exemplos 429-431
[00801] Os Exemplos 429-431 foram preparados de acordo com o método do Exemplo 1 a partir do intermediário protegido SEM indicado.
304 / 393 Matéria- LCMS RT Ex. N° Estrutura Nome Íon de massa prima (min) N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 429 Prep. 371 461,251 2,38 il)anilino]-2-oxo- etil]carbamato de benzil N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 430 Prep. 372 il)anilino]-2-oxo- 462,251 2,01 etil]carbamato de 3- piridilmetil N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- 431 Prep. 373 il)anilino]-2-oxo- 462,251 2,11 etil]carbamato de 2- piridilmetil Exemplo 432
[00802] N-[(1S)-1-(Diciclopropilmetil)-2-[4-[5-(hidroximetil)-3-metil- 1H-pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida
[00803] O álcool da Preparação 230 foi desprotegido de acordo com o método do Exemplo 1 para dar o composto do título (23 mg, 63%) após purificação por HPLC preparação básica. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,45 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,67 – 7,60 (m, 2H), 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44 – 7,28 (br m, 2H), 6,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,42 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 5,20 e 4,93 (2 x br s, 1H), 4,82 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 4,38 (br s, 2H), 2,23 (br s, 3H), 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 3H),
305 / 393 0,97 – 0,85 (m, 1H), 0,85 – 0,71 (m, 2H), 0,52 – 0,43 (m, 1H), 0,43 – 0,10 (m, 7H); LCMS (ES): m/z 491,276 [M+H]+, RT = 2,19 min. Exemplo 433
[00804] N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-[5-(1-hidroxietil)-3-metil-1H- pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil
[00805] Uma solução do álcool da Preparação 237 (15 mg, 0,027 mmol) em EtOH (20 mL) foi reduzida usando Pd/C em um hidrogenador H- cubo (60 bar, 60°C) durante 1 hora. A mistura foi concentrada in vacuo , em seguida, purificada por HPLC prep. básica para dar o composto do título (8 mg, 64%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,35 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 7,68 – 7,58 (m, 2H), 7,33 – 7,25 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,70 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,80 – 1,50 (m, 6H), 1,39 (s, 9H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,24 – 1,06 (m, 4H), 1,06 – 0,94 (m, 1H); LCMS (ES): m/z 457,282 [M+H]+, RT = 2,27 min. Exemplos 434-439
[00806] Os Exemplos 434-439 foram sintetizados por métodos análogos à síntese do Exemplo 433 partindo dos álcoois da Preparação 231, 233 ou 234, conforme necessário, e usando o aminoácido Boc protegido apropriado. Tempo de Exemplo Estrutura Nome Íon de massa Retenção Nº LCMS (min) N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-[5-(1- hidroxietil)-3-metil-1H-pirazol-4- 434 541,282 2,31 il]anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc- butil
306 / 393 Tempo de Exemplo Estrutura Nome Íon de massa Retenção Nº LCMS (min) N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-[5-(1-hidroxi- 1-metil-etil)-3-metil-1H-pirazol-4- 435 563,278 2,20 il]anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-[5-(1-hidroxi- 1-metil-etil)-3-metil-1H-pirazol-4- 436 471,297 2,31 il]anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc- butil N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-[5- (hidroximetil)-3-metil-1H-pirazol-4- 437 527,266 2,29 il]anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc- butil N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-[5- (hidroximetil)-3-metil-1H-pirazol-4- 438 443,266 2,23 il]anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc- butil N-[(1S)-1-cicloheptil-2-[4-[5- (hidroximetil)-3-metil-1H-pirazol-4- 439 457,281 2,31 il]anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc- butil Exemplo 440
[00807] N-[(1S)-1-Ciclohexil-2-[4-[5-(1-hidroxietil)-3-metil-1H- pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida
[00808] De acordo com o método do Exemplo 433, o composto da Preparação 239 foi desprotegido para dar o composto do título (11 mg, 58%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,35 (br s, 1H), 10,23 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 – 7,61 (m, 2H), 7,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,35 – 7,28 (m, 2H), 7,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,08 (br s, 1H), 4,71 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,97 – 1,80 (m, 2H), 1,80 – 1,68
307 / 393 (m, 2H), 1,68 – 1,56 (m, 2H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,28 – 1,09 (m, 4H), 1,10 – 0,95 (m, 1H); LCMS (ES): m/z 465,262 [M+H]+, RT = 2,06 min. Exemplos 441-447
[00809] Os Exemplos 441-447 foram sintetizados por métodos análogos à síntese do Exemplo 440 partindo dos álcoois da Preparação 231, 233 ou 234, usando o aminoácido Boc protegido apropriado e o ácido apropriado. Tempo de Exemplo Nº Estrutura Nome Íon de massa Retenção LCMS (min) N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-[5- (1-hidroxietil)-3-metil-1H- 441 pirazol-4-il]anilino]-2-oxo- 443,246 2,16 etil]-1-fluoro- ciclopropanocarboxamida N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-[5-(1- hidroxietil)-3-metil-1H- 442 pirazol-4-il]anilino]-2-oxo- 527,247 2,21 etil]-1-fluoro- ciclopropanocarboxamida N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-[5-(1- hidroxietil)-3-metil-1H- 443 pirazol-4-il]anilino]-2-oxo- 549,262 2,13 etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-[5-(1- hidroxi-1-metil-etil)-3-metil- 444 1H-pirazol-4-il]anilino]-2-oxo- 563,278 2,20 etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-[5- (hidroximetil)-3-metil-1H- 445 pirazol-4-il]anilino]-2-oxo- 451,245 2,04 etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1-cicloheptil-2-[4-[5- (hidroximetil)-3-metil-1H- 446 pirazol-4-il]anilino]-2-oxo- 465,261 2,12 etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida
308 / 393 Tempo de Exemplo Nº Estrutura Nome Íon de massa Retenção LCMS (min) N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-[5- (hidroximetil)-3-metil-1H- 447 pirazol-4-il]anilino]-2-oxo- 535,246 2,11 etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida Exemplo 448
[00810] N-[(1S)-1-(Diciclopropilmetil)-2-[4-[5-(1-hidroxi-1-metil- etil)-3-metil-imidazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida
[00811] A uma solução agitada do éster da Preparação 332 (100 mg, 0,19 mmol) em THF (2 mL), foi adicionado brometo de metilmagnésio (0,4 mL, 1,35 mmol, 3 M em éter dietílico) a 0°C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reacional foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl (30 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto obtido foi purificado por HPLC prep. para gerar o composto do título como um sólido esbranquiçado (9 mg, 9%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (s, 1H), 8,51 (br d, J=8,82 Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,58 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,50 (d, J=1,91 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,58 Hz, 2H), 6,94 (d, J=1,91 Hz, 1H), 5,28 - 5,58 (m, 1H), 4,81 (br t, J=8,17 Hz, 1H), 4,37 (br s, 1H), 3,31 (s, 3H), 1,39 (d, J=6,56 Hz, 3H), 1,35 (d, J=6,68 Hz, 3H), 1,28 (s, 6H), 0,74 - 0,95 (m, 3H), 0,11 - 0,51 (m, 8H); LCMS (ES): m/z 519,308 [M+H]+, RT = 2,06 min,; HPLC quiral: Coluna: CHIRALCEL OD-3 (4,6 x 150 mm) 3um Cossolvente: 0,5% de DEA em MeOH (15%), Temperatura da coluna: 30°C, Fluxo: 3
309 / 393 g/min, RT: 2,63 (95%). Exemplo 449
[00812] N-[(1S)-2-[4-(3-Amino-5-metil-1H-pirazol-4-il)anilino]-1- ciclohexil-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida
[00813] De acordo com os métodos das Preparações 3, 4 e 5 e do Exemplo 1, a anilina da Preparação 241 foi convertida no composto do título (23 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,30 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,82 – 7,57 (m, 2H), 7,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,38 – 7,16 (m, 2H), 7,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,49 – 4,28 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,97 – 1,52 (m, 6H), 1,30 – 0,93 (m, 5H); LCMS (ES): m/z 436,246 [M+H]+, RT = 1,97 min. Exemplos 450-453
[00814] Os Exemplos 450-453 foram sintetizados por métodos análogos à síntese do Exemplo 449 a partir dos aminopirazoles da Preparação 241, 243 ou 244, usando o aminoácido Boc protegido apropriado e o ácido pirazol apropriado. Tempo de Exemplo Nº Estrutura Nome Íon de massa Retenção LCMS (min) N-[(1S)-2-[4-(5-amino-3-metil-1H- pirazol-4-il)anilino]-1-cicloheptil-2- 450 450,262 2,05 oxo-etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida
310 / 393 Tempo de Exemplo Nº Estrutura Nome Íon de massa Retenção LCMS (min) N-[(1S)-1-[[4-(3-amino-5-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-2,2- 451 476,280 2,18 di(ciclobutil)etil]-2-metil-pirazol-3- carboxamida N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-[5-metil- 3-(metilamino)-1H-pirazol-4- 452 450,261 2,00 il]anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- pirazol-3-carboxamida N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-[3- (dimetilamino)-5-metil-1H-pirazol- 453 464,278 2,11 4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-metil- pirazol-3-carboxamida Exemplo 454
[00815] N-[(1S)-1-[(2-clorofenil)metil]-2-[4-[4-(hidroximetil)triazol-1- il]anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil
[00816] Uma mistura da azida da Preparação 246 (20 mg, 0,048 mmol), álcool propargílico (13 mg, 0,24 mmol) e CuI (2 mg, 0,01 mmol) em DMSO (0,5 mL) foi aquecida a 95°C durante 1 hora. A mistura foi filtrada através de gel de sílica (eluente:acetato de etila), em seguida, purificada por HPLC prep. de fase reversa para dar o composto do título (15 mg, 66%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,87 – 7,81 (m, 2H), 7,79 – 7,74 (m, 2H), 7,46 – 7,40 (m, 1H), 7,38 – 7,34 (m, 1H), 7,29 – 7,19 (m, 3H), 5,31 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,50 – 4,42 (m, 1H), 3,16 (dd, J =
311 / 393 14,1, 6,0 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 14,1, 8,9 Hz, 1H), 1,33 (s, 9H); LCMS (ES): m/z 472,173 [M+H]+, RT = 2,24 min. Exemplos 455 e 456
[00817] Os Exemplos 455 e 456 foram sintetizados de acordo com o método do Exemplo 454 a partir da azida da Preparação 246 e usando o alcino apropriado. Tempo de Retenção Exemplo Nº Estrutura Nome Íon de massa LCMS (min) N-[(1S)-1-[(2- clorofenil)metil]-2-[4-[4-(2- 455 hidroxietil)triazol-1-il]anilino]- 486,196 2,25 2-oxo-etil]carbamato de terc- butil N-[(1S)-1-[(2- clorofenil)metil]-2-[4-[4-(3- 456 hidroxipropil)triazol-1- 500,209 2,17 il]anilino]-2-oxo- etil]carbamato de terc-butil Exemplo 457
[00818] N-[(1S)-1-[(2-clorofenil)metil]-2-[4-[5-(2-hidroxietil)triazol-1- il]anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil
[00819] Uma mistura da azida da Preparação 246 (20 mg, 0,048 mmol), but-3-in-1-ol (17 mg, 0,24 mmol) e clororutênio; (1Z, 5Z)-cicloocta- 1,5-dieno; 1,2,3,4,5-pentametilciclopentano (8 mg, 0,01 mmol) em DMF (0,5 mL) foi aquecido a 95°C durante 3 horas. A mistura foi filtrada através de gel de sílica (eluente:acetato de etila), em seguida, purificada por HPLC prep. de fase reversa para dar o composto do título (9 mg, 39%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (s, 1H), 7,82 – 7,77 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,53 – 7,47 (m, 2H), 7,46 – 7,40 (m, 1H), 7,39 – 7,35 (m, 1H), 7,29 – 7,21 (m, 3H), 4,83 (s, 1H), 4,55 – 4,38 (m, 1H), 3,65 – 3,52 (m, 2H), 3,16 (dd, J = 14,2, 6,0 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 14,2, 8,8 Hz, 1H), 2,79 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,34 (s, 9H);
312 / 393 LCMS (ES): m/z 485,183 [M+H]+, RT = 2,23 min. Exemplo 458
[00820] N-[(1S)-1-[(2-clorofenil)metil]-2-[4-(5-isopentiltriazol-1- il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil
[00821] O composto do título (7 mg, 28%) foi preparado a partir da azida da Preparação 246 e 5-metilhex-1-ina de acordo com o método do Exemplo 457. LCMS (ES): m/z 512,243 [M+H]+, RT = 2,66 min. Exemplo 459
[00822] (2S)-2-ciclohexil-N-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-2- [[3-hidroxipropil(metil)carbamoil]amino]acetamida
[00823] O composto da Preparação 221 foi tratado de acordo com o método do Exemplo 1 para dar o composto do título (10,9 mg, 10%) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,2 (br s, 1H), 10,01 (br s, 1H), 7,65-7,62 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,20-7,18 (d, J=8 Hz, 2H), 6,08-6,06 (d, J=8 Hz, 1H), 4,61-4,59 (t, J=6,8 Hz, 1H), 4,13-4,09 (t, J=8,4 Hz 1H), 3,42-3,40 (t, J=4 Hz 2H), 3,38-3,27 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 1,82-158 (m, 9H),1,23-0,99 (m, 4H); LCMS (ES): m/z 442,281 [M+H]+, RT = 2,05 min. Exemplos 460-478
[00824] Os Exemplos 460-478 foram sintetizados de acordo com os
313 / 393 métodos da Preparação 220 e 221 e o Exemplo 459 partindo do composto da Preparação 4 usando a amina apropriada.
Tempo de Exemplo Nº Estrutura Nome Íon de massa Retenção LCMS (min)
Diastereômero 1 de N-[(1S)-1- ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo- 460 496,328 2,20 etil]-2-(3- hidroxipropil)piperidina-1- carboxamida*
Diastereômero 2 de N-[(1S)-1- ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo- 461 496,329 2,18 etil]-2-(3- hidroxipropil)piperidina-1- carboxamida*
(2S)-2-ciclohexil-2- (dietilcarbamoilamino)-N-[4- 462 426,287 2,28 (3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)fenil]acetamida
(2S)-2-ciclohexil-N-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]- 463 2-[[2- 428,266 2,01 hidroxietil(metil)carbamoil]am ino]acetamida
Diastereômero 1 de N-[(1S)-1- ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil- 464 1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo- 482,313 2,22 etil]-2-(1-hidroxi-1-metil- etil)pirrolidina-1-carboxamida*
Diastereômero 2 de N-[(1S)-1- ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil- 465 1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo- 482,313 2,25 etil]-2-(1-hidroxi-1-metil- etil)pirrolidina-1-carboxamida*
Diastereômero 1 de N-[(1S)-1- ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo- 466 468,298 2,15 etil]-2-(2- hidroxietil)piperidina-1- carboxamida*
314 / 393 Tempo de Exemplo Nº Estrutura Nome Íon de massa Retenção LCMS (min)
Diastereômero 2 de N-[(1S)-1- ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo- 467 468,298 2,14 etil]-2-(2- hidroxietil)piperidina-1- carboxamida*
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4- 468 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(3- 482,313 2,14 hidroxipropil)pirrolidona-1- carboxamida
(2S)-2-ciclohexil-N-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]- 469 2- 426,286 2,26 [[isopropil(metil)carbamoil]am ino]acetamida
Diastereômero 1 de N-[(1S)-1- ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo- 470 482,313 2,23 etil]-2-(2- hidroxietil)piperidina-1- carboxamida*
Diastereômero 2 de N-[(1S)-1- ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo- 471 482,313 2,20 etil]-2-(2- hidroxietil)piperidina-1- carboxamida*
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4- 472 438,287 2,30 il)anilino]-2-oxo- etil]piperidina-1-carboxamida
Diastereômero 1 de N-[(1S)-1- ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo- 473 454,282 2,13 etil]-2- (hidroximetil)pirrolidina-1- carboxamida*
Diastereômero 2 de N-[(1S)-1- ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo- 474 454,282 2,09 etil]-2- (hidroximetil)pirrolidina-1- carboxamida*
315 / 393 Tempo de Exemplo Nº Estrutura Nome Íon de massa Retenção LCMS (min) N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4- 475 il)anilino]-2-oxo-etil]-2- 466,318 2,44 isopropil-pirrolidina-1- carboxamida (2S)-2-ciclohexil-N-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]- 476 2-[[4- 456,297 2,06 hidroxibutil(metil)carbamoil]a mino]acetamida N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4- 477 424,271 2,20 il)anilino]-2-oxo- etil]pirrolidina-1-carboxamida N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4- 478 440,266 2,09 il)anilino]-2-oxo- etil]morfolina-4-carboxamida * Amina racêmica foi usada e os diastereômeros foram separados por SFC quiral Exemplo 479
[00825] N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- iil)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de 4-hidroxibutil
[00826] O composto da Preparação 377 (50 mg) foi dissolvido em DCM (0,5 mL). TFA (0,2 mL) foi adicionado a 0°C. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo para obter o resíduo. Este foi diluído com água fria (10 mL) e o pH ajustado para neutro com solução aquosa saturada de solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa. Essa mistura foi extraída
316 / 393 com EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para obter o resíduo. Este resíduo foi dissolvido em uma mistura de THF e água (2 mL, 1:1) e monohidrato de hidróxido de lítio (6 mg, 0,143 mmol) foi adicionado. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, em seguida, concentrada in vacuo para obter o resíduo. Este foi diluído com água fria (10 mL) e o pH ajustado para 4 com solução aquosa saturada de solução de ácido cítrico. A mistura foi extraída com EtOAc (20 mL) e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para obter o resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. para dar o composto do título (9 mg, 18% ao longo de 3 etapas) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,2 (br s, 1H), 9,94 (s, 1H), 7,61 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,25 (d, J=8,8 Hz, 3H), 4,42 (t, J=5,2 Hz, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,99 - 4,95 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 1,61 - 1,59 (m, 2H), 1,48 - 1,45 (m, 2H), 0,9 (m, 1H), 0,85 (m, 1H), 0,6 (m, 1H), 0,5- 0,1 (m, 8H); LCMS (ES): m/z 455,265 [M+H]+, RT = 2,05 min. HPLC quiral: Coluna: (R,R) WHELK-01 (4,6 x 150 mm) 3,5 um Cossolvente: 0,5% de DEA em metanol (40%), Temperatura da coluna: 30°C, Fluxo: 3 g/min, RT: 1,28 (99%). Exemplos 480 e 481
[00827] Os Exemplos 480 e 481 foram sintetizados pelos mesmos métodos do Exemplo 479 a partir do composto da Preparação 59 usando o álcool apropriado. Tempo de Retenção Exemplo Nº Estrutura Nome Íon de massa LCMS (min) [(1R,4R)-4-hidroxi-1-metil- 4,45 pentil] N-[(1S)-1- Coluna ACQUITY (diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5- 480 483 BEH C18, 0,05% de dimetil-1H-pirazol-4- ácido fórmico em il)anilino]-2-oxo- água com MeCN etil]carbamato [(1S,4S)-4-hidroxi-1-metil- 4,5 pentil] N-[(1S)-1- Coluna ACQUITY (diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5- 481 483 BEH C18, 0,05% de dimetil-1H-pirazol-4- ácido fórmico em il)anilino]-2-oxo- água com MeCN etil]carbamato
317 / 393 Exemplo 134
[00828] Fosfato dissódico de [4-[4-[[(2S)-3,3-diciclopropil-2-[(2- isopropilpirazol-3-carbonil)amino]propanoil]amino]fenil]-3,5-dimetil-pirazol- 1-il]metil
[00829] A uma solução do composto da Preparação 57 (2,05 g, 2,94 mmol) em DCM anidro (10 mL) foi adicionado TFA (2 mL) a 5°C sob argônio. A solução foi agitada a 5°C durante 20 minutos e depois em temperatura ambiente durante 1 hora. Tolueno (20 mL) foi adicionado à mistura, a qual foi então concentrada in vacuo. A goma resultante foi triturada com água (5 x 80 mL) até o pH ser 3. Água (20 mL) foi adicionada ao resíduo seguido por 1N NaOH (10 mL, 10 mmol) e a mistura foi agitada durante 10 minutos, garantindo que o pH era > 8. À mistura obtida foi adicionado n- butanol (50 mL) e a mistura foi concentrada in vacuo para aproximadamente 40 mL. Foi adicionado mais n-butanol (30 mL) e a mistura foi concentrada in vacuo para aproximadamente 30 mL. MeCN (30 mL) foi adicionado e o precipitado fino resultante foi filtrado. O bolo do filtro foi lavado com MeCN (4 x 20 mL) e seco in vacuo, dando o composto do título (1,38 g, 75%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, Óxido de Deutério) δ 7,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,92 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 6H), 0,77 – 0,58 (m, 3H), 0,45 – 0,22 (m, 4H), 0,20 – 0,09 (m, 3H), 0,04 – -0,05 (m, 1H); LCMS (MÉTODO 1) (ES): m/z 585,3 [M+H]+, RT = 2,05 min. Exemplo 135
[00830] dihidrogenato de fosfato de [4-[4-[[(2S)-3,3-diciclopropil-2-
318 / 393 [(2-isopropilpirazol-3-carbonil)amino]propanoil]amino]fenil]-3,5-dimetil- pirazol-1-il]metil
[00831] A uma solução do composto da Preparação 57 (620 mg, 0,89 mmol) em DCM anidro (10 mL) foi adicionado TFA (1 mL) a 5°C sob argônio. A solução foi agitada a 5°C sob argônio durante 2 horas. A solução de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi basificado com 1N NaOH (3 mL) até o pH ser > 8. À mistura obtida foram adicionados 20 mL de MeCN. O precipitado foi filtrado, o resíduo foi lavado com MeCN (2 x 10 mL) e seco in vacuo, dando o produto em bruto como o sal dissódico. O filtrado foi concentrado in vacuo para dar um produto bruto menos puro. A purificação de todo o material por HPLC de fase reversa (método básico) deu o composto do título (277 mg, 50%) como um sólido branco após a liofilização. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,25 (br, 2H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,43 (hept, J = 6,5 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 – 0,75 (m, 3H), 0,51 – 0,12 (m, 8H); LCMS (MÉTODO 1) (ES): m/z 585,3 [M+H]+, RT = 2,05 min. Exemplo 136
[00832] Fosfato dissódico de [4-[4-[[(2S)-2-ciclohexil-2-[(2- metilpirazol-3-carbonil)amino]acetil]amino]fenil]-3,5-dimetil-pirazol-1- il]metil
319 / 393
[00833] TFA (0,15 mL) foi adicionado a uma solução de solução do composto da Preparação 61 (100 mg, 0,15 mmol) em DCM anidro (1,5 mL) a 5°C sob argônio. A solução foi agitada a 5°C durante 3 horas e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi basificado com NaOH 1 N (0,5 mL) para dar um pH > 8. À mistura obtida foi adicionado MeCN (4 mL) e o precipitado resultante foi filtrado. O bolo de filtro foi lavado com MeCN (2 x 4 mL) e seco in vacuo, para dar o composto do título (64 mg, 71%) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,47 (s, 1H), 8,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 – 7,62 (m, 2H), 7,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,22 – 7,05 (m, 3H), 5,53 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,40 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,99 – 1,80 (m, 2H) , 1,78 – 1,65 (m, 2H), 1,65 – 1,56 (m, 2H), 1,32 – 1,09 (m, 5H); LCMS (MÉTODO 4) (ES): m/z 545,2 [M+H]+, RT = 0,44 min. Exemplo 137
[00834] Dihidrogenato de fosfato de [3,5-Dimetil-4-[4-[[(2S)-2-[(2- metilpirazol-3-carbonil)amino]-3,3-difenil-propanoil]amino]fenil]pirazol-1- il]metil
[00835] TFA (1 mL) foi adicionado a uma solução do composto da Preparação 62 (30 mg, 0,041 mmol) em DCM (1 mL) e a mistura foi deixada em repouso em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada in vacuo, DMSO (1 mL) foi adicionado junto com algumas gotas de NH3 aquoso. MeOH e água foram adicionados à suspensão turva resultante
320 / 393 até que uma solução límpida foi obtida. A purificação por HPLC de fase reversa (método básico) deu o composto do título (12 mg, 47%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,46 (s, 1H), 9,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 – 7,41 (m, 6H), 7,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,32 – 7,00 (m, 10H), 6,80 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,76 – 5,46 (m, 3H), 4,72 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,06 (s, 3H),; LCMS (MÉTODO 1) (ES): m/z 628,2 [M+H]+, RT = 1,99 min, Exemplo 482
[00836] Fosfato dissódico de [4-[4-[[(2S)-3,3-diciclopropil-2-[(2- etilpirazol-3-carbonil)amino]propanoil]amino]fenil]-3,5-dimetil-pirazol-1- il]metil
[00837] A uma solução do éster fosfato da Preparação 378 (9,5 g, 14 mmol) em DCM (100 mL) a 5°C foi adicionado ácido metanossulfônico (7 mL, 10,36 g, 108 mmol). A solução foi agitada a 5°C durante 30 min, em seguida, foi adicionado heptano (300 mL) causando a precipitação de um óleo. O sobrenadante foi removido por decantação e água (150 mL) foi adicionada ao resíduo causando a precipitação do produto em bruto. A mistura foi filtrada e o resíduo foi lavado com água (5 x 50 mL). O sólido branco foi suspenso em água (120 mL) e NaOH 1 M foi adicionado gota a gota à suspensão agitada para dar pH 7-8. Foi adicionado n-butanol (100 mL) para dar uma mistura de duas fases e mais NaOH 1 M foi adicionado à solução para manter o pH em 7-8. A quantidade total de NaOH 1M usada foi de 30 mL (30 mmol). As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi extraída uma vez com água. Às fases aquosas combinadas foi adicionado n- butanol (100 mL). A mistura foi concentrada in vacuo para 1/2 do volume. Ao resíduo foi adicionado MeCN (700 mL) e a suspensão resultante foi agitada
321 / 393 em temperatura ambiente durante 30 min e, em seguida, filtrada. O bolo de filtro foi lavado com MeCN (3 x 75 mL) e seco in vacuo, para dar o composto do título (6,3 g, 74%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, Óxido de Deutério) δ 7,43 – 7,33 (m, 4H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,81 – 0,54 (m, 3H), 0,48 – 0,22 (m, 4H), 0,22 – 0,08 (m, 3H), 0,07 – -0,07 (m, 1H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 571,4 [M+H]+, RT = 0,54 min. Exemplo 483
[00838] Fosfato dissódico de [4-[4-[[(2S)-3,3-diciclopropil-2-[[2-[(1S)- 2-hidroxi-1-metil-etil)pirazol-3-carbonil]amino]propanoil]amino]fenil]-3,5- dimetil-pirazol-1-il]metil
[00839] A uma solução do éster fosfato da Preparação 379 (3,50 g, 4,17 mmol) em DCM (42 mL) a 5°C foi adicionado ácido metanossulfônico (4,01 mg, 2,71 mL, 41,7 mmol). A solução foi agitada a 5°C durante 20 min, em seguida, foi adicionado heptano (140 mL) causando a precipitação de um óleo. O sobrenadante foi removido por decantação e água (70 mL) foi adicionada ao resíduo causando a precipitação do produto em bruto. A mistura foi filtrada e o resíduo foi lavado com água (35 mL x 5). O sólido branco foi suspenso em água (20,9 mL) e NaOH 4M (2,61 mL, 10,4 mmol) foi adicionado gota a gota à suspensão agitada para dar pH 11. n-Butanol (15 mL) foi adicionado para dar uma mistura de duas fases ligeiramente turva e agitou-se em temperatura ambiente durante 5 horas. O pH caiu lentamente com o tempo e NaOH 4 M adicional foi adicionado à solução para manter o
322 / 393 pH em 11. A mistura foi concentrada in vacuo a 2/3 do volume original (temperatura do banho de água: 30°C, pressão: 8-10 mbar). À mistura de duas fases foi adicionado lentamente MeCN (200 mL) e a suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min antes de ser filtrada. O bolo do filtro foi lavado com MeCN (3 x 20 mL) e seco in vacuo, dando o composto do título (2,42 g, 90%) como um sólido branco contendo 3 mol% de mesilato de sódio e 20 mol% de acetato de sódio. 1H NMR (400 MHz, Óxido de Deutério) δ 7,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,41 – 7,29 (m, 2H), 7,28 – 7,14 (m, 2H), 6,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 5,03 – 4,84 (m, 1H), 4,64 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,74 – 3,53 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,79 – 0,57 (m, 3H), 0,48 – 0,21 (m, 4H), 0,21 – 0,05 (m, 3H), 0,05 – -0,08 (m, 1H); LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 219,2 [M-H], RT = 0,49 min. Exemplo 484
[00840] N-[(1S)-1-(Diciclopropilmetil)-2-[4-[1-(hidroximetil)-3,5- dimetil-pirazol-4-l]anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida
[00841] Formaldeído saturado aquoso (605, µL, 7,90 mmol) foi adicionado ao composto do Exemplo 32 (1,25 g, 2,63 mmol) em EtOH (7 mL) sob argônio e a mistura foi aquecida a 55°C durante 18 horas. Depois de deixar a mistura arrefecer à temperatura ambiente, os voláteis foram removidos in vacuo. O material foi seco em um forno a vácuo a 30°C durante 18 horas para dar o composto do título (1,29 g, 97%) como um sólido incolor contendo vestígios do composto do Exemplo 32. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,77 – 7,63 (m, 2H),
323 / 393 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,29 – 7,17 (m, 2H), 6,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,50 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,42 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 4,82 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 – 0,86 (m, 1H), 0,86 – 0,72 (m, 2H), 0,52 – 0,43 (m, 1H), 0,43 – 0,11 (m, 7H). Exemplo 485
[00842] (2S)-2-amino-3-metil-butanoato de [4-[4-[[(2S)-3,3- diciclopropil-2-[(2-isopropilpirazol-3-carbonil)amino]propanoil]-amino] fenil]-3,5-dimetil-pirazol-1-il]metil
[00843] HCl 4 M em dioxano (1 mL, 4 mmol) foi adicionado ao composto da Preparação 380 (50 mg, 0,071 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. CH3CN (5mL) foi adicionado e a mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. ácido para dar o composto do título (29 mg, 67%) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 – 7,63 (m, 2H), 7,50 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,33 – 7,16 (m, 2H), 6,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,03 (s, 2H), 5,42 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 4,91 – 4,71 (m, 1H), 3,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,91 – 1,72 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,97 – 0,70 (m, 3H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,53 – 0,43 (m, 1H), 0,42 – 0,10 (m, 7H). LCMS (MÉTODO 3) (ES): m/z 604,6 [M+H]+, RT = 0,78 min. Exemplo 138: Ensaio de liberação de IL-8 em queratinócitos epiteliais humanos adultos (HEKa)
[00844] Queratinócitos foram semeados a 3500 células/poço em 384 poços ViewPlates (Perkin Elmer) em meio Epilife (Thermo Fisher) contendo
324 / 393 suplemento de crescimento de queratinócitos humanos (HKGS) sem hidrocortisona e incubados em uma incubadora úmida a 37°C, 5% de CO2, durante a noite.
No dia seguinte, o meio de crescimento foi removido e 25 µl de meio Epilife fresco foram adicionados. 75 nL de composto de teste em DMSO 100% foram adicionados a cada poço reservado para compostos de teste, pelo uso de pipetagem acústica.
Os poços restantes receberam um volume igual de DMSO apenas, como controle do veículo, ou terfenadina em DMSO, como controle positivo para quaisquer compostos citotóxicos.
Posteriormente, outros 25 µL de meio Epilife foram adicionados a cada poço.
Finalmente, os poços contendo compostos de teste e os poços preparados para produzir estimulação máxima receberam 25 µL de 9 ng/mL de células renais embrionárias humanas (HEK) recombinantes IL-17AA humana + 30 ng/mL de TNF-alfa humano, em meio Epilife.
Os poços preparados para definir 100% de inibição dos efeitos da IL-17 receberam 25 µL de 30 ng/mL de TNF-alfa humano sozinho, em meio Epilife.
As concentrações finais foram de 3 ng/mL HEK-IL-17AA humano + 10 ng/mL de TNFalfa humano (estimulação máxima) e 10 ng/mL de TNFalfa humano sozinho (100% de inibição, Emax), respectivamente.
As células foram incubadas durante 68-72 horas na incubadora.
A IL-8 liberada das células foi medida pelo uso de um ensaio comercial homogêneo de fluorescência resolvida no tempo (HTRF) (CisBio). 2 µL de sobrenadante de cultura de células foram transferidos para uma Proxiplate de 384 poços. 5 µL de reagente HTRF foram adicionados e as placas incubadas seladas no escuro por 3-22 horas em temperatura ambiente.
A fluorescência resolvida no tempo foi lida a 665 vs 620 nm, com excitação a 320 nm e os níveis de IL-8 calculados como porcentagem dos controles.
A redução da quantidade de IL-8 secretada indica diminuição da sinalização de IL-17. As curvas de resposta à concentração foram ajustadas pelo uso de uma equação logística de quatro parâmetros.
IC50 e Emax relativos foram relatados a partir de curvas que mostram um ajuste aceitável (r2> 0,9). A citotoxicidade
325 / 393 foi medida nas placas de visualização contendo células após adição de 7 µL de PrestoBlue (Thermo Fisher) e incubação durante 2,5-3 horas em temperatura ambiente, medindo a fluorescência a 615 nm (excitação a 535 nm). A fluorescência foi diretamente proporcional à quantidade de atividade metabólica. A redução do sinal de fluorescência indicou citotoxicidade.
[00845] Os compostos da presente invenção foram testados no ensaio de liberação de IL-8 em queratinócitos epiteliais humanos. Os resultados são resumidos na Tabela 1.
[00846] Compostos com uma EC50 relativa de X; em que X < 100 nM; são indicados com *
[00847] Compostos com uma EC50 relativa de X; em que 100 nM < X < 1000 nM; são indicados com **
[00848] Compostos com uma EC50 relativa de X; em que 1000 nM < X; são indicados com *** Tabela 1 Exemplo Nº Ensaio de liberação de Rel EC50 IL-8 1 ** 2 ** 3 * 4 ** 5 * 6 * 7 ** 8 *** 9 * 10 * 11 ** 12 * 13 * 14 *** 15 ** 16 ** 17 ** 18 ** 19 ** 20 ** 21 ** 22 ** 23 * 24 ** 25 *** 26 *** 27 ** 28 ** 29 ** 30 ** 31 *
326 / 393 Exemplo Nº Ensaio de liberação de Rel EC50 IL-8 32 * 33 *** 34 ** 35 * 36 * 37 ** 38 * 39 * 40 ** 41 * 42 *** 43 ** 44 *** 45 *** 46 ** 47 * 48 *** 49 *** 50 *** 51 *** 52 *** 53 *** 54 ** 55 ** 56 ** 57 ** 58 ** 59 * 60 ** 61 ** 62 ** 63 * 64 ** 65 *** 66 ** 67 *** 68 ** 69 *** 70 ** 71 ** 72 *** 73 ** 74 ** 75 ** 76 ** 77 ** 78 *** 79 * 80 ** 81 * 82 ** 83 ** 84 ** 85 *** 86 *** 87 *** 88 ** 89 *** 90 Não testado 91 *** 92 *** 93 *** 94 *** 95 ***
327 / 393 Exemplo Nº Ensaio de liberação de Rel EC50 IL-8 96 *** 97 *** 98 *** 99 *** 100 *** 101 *** 102 * 103 *** 104 ** 105 ** 106 * 107 * 108 * 109 ** 110 ** 111 *** 112 * 113 *** 114 * 115 * 116 * 117 * 118 ** 119 * 120 ** 121 ** 122 * 123 * 124 * 125 * 126 * 127 * 128 * 129 * 130 * 131 ** 132 * 133 * 141 * 142 ** 143 ** 144 * 145 * 146 * 147 * 148 * 149 ** 150 *** 151 * 152 * 153 ** 154 ** 155 * 156 * 157 *** 158 * 159 ** 160 ** 161 *** 162 ** 163 *** 164 ** 165 ** 166 *
328 / 393 Exemplo Nº Ensaio de liberação de Rel EC50 IL-8 167 ** 168 *** 169 *** 170 ** 171 *** 172 *** 173 * 174 ** 175 ** 176 ** 177 ** 178 * 179 * 180 * 181 * 182 * 183 ** 184 * 185 * 186 * 187 * 188 * 189 * 190 * 191 ** 192 * 193 ** 194 * 195 ** 196 * 197 ** 198 *** 199 *** 200 * 201 * 202 * 203 * 204 * 205 * 206 * 207 ** 208 * 209 * 210 * 211 * 212 * 213 * 214 * 215 * 216 ** 217 * 218 * 219 * 220 * 221 ** 222 * 223 *** 224 *** 225 * 226 * 227 *** 228 ** 229 *** 230 *
329 / 393 Exemplo Nº Ensaio de liberação de Rel EC50 IL-8 231 * 232 ** 233 ** 234 ** 235 *** 236 *** 237 *** 238 ** 239 * 240 ** 241 ** 242 ** 243 *** 244 * 245 ** 246 ** 247 * 248 *** 249 * 250 * 251 * 252 ** 253 *** 254 ** 255 * 256 * 257 * 258 * 259 *** 260 * 261 * 262 ** 263 ** 264 ** 265 ** 266 ** 267 *** 268 * 269 ** 270 ** 271 * 272 * 273 * 274 * 275 *** 276 * 277 * 278 ** 279 * 280 *** 281 ** 282 ** 283 ** 284 ** 285 ** 286 ** 287 * 288 * 289 * 290 * 291 * 292 * 293 ** 294 **
330 / 393 Exemplo Nº Ensaio de liberação de Rel EC50 IL-8 295 ** 296 *** 297 *** 298 *** 299 * 300 *** 301 ** 302 *** 303 ** 304 *** 305 Não testado 306 Não testado 307 *** 308 Não testado 309 Não testado 310 *** 311 *** 312 *** 313 *** 314 Não testado 315 Não testado 316 Não testado 317 Não testado 318 Não testado 319 Não testado 320 Não testado 321 Não testado 322 Não testado 323 Não testado 324 Não testado 325 Não testado 326 Não testado 327 Não testado 328 Não testado 329 Não testado 330 Não testado 331 Não testado 332 ** 333 *** 334 *** 335 *** 336 ** 337 ** 338 ** 339A ** 339B ** 340 *** 341 ** 342 *** 343 *** 344 *** 345 ** 346 ** 347 ** 348 *** 349 ** 350 *** 351 ** 352 *** 353 *** 354 *** 355 Não testado 356 Não testado 357 Não testado
331 / 393 Exemplo Nº Ensaio de liberação de Rel EC50 IL-8 358 *** 359 ** 360 * 361 ** 362 ** 363 * 364 * 365 * 366 ** 367 * 368 ** 369 ** 370 *** 371A ** 371B *** 372 Não testado 373A ** 373B *** 374A *** 374B *** 375 *** 376 *** 377 ** 378 *** 379 *** 380 ** 381 ** 382 ** 383 * 384 ** 385 * 386 * 387 * 388 ** 389 * 390 * 391 * 392 * 393 * 394 * 395 * 396 * 397 * 398 * 399 * 400 ** 401 ** 402 ** 403 ** 404 ** 405 * 406 ** 407 ** 408 Não testado 409 ** 410 * 411 ** 412 * 413 * 414 * 415 ** 416 * 417 * 418 *
332 / 393 Exemplo Nº Ensaio de liberação de Rel EC50 IL-8 419 ** 420 ** 421 ** 422 *** 423 ** 424 ** 425 ** 426 ** 427 * 428 * 429 ** 430 ** 431 ** 432 * 433 *** 434 ** 435 ** 436 *** 437 ** 438 ** 439 ** 440 ** 441 *** 442 ** 443 ** 444 ** 445 ** 446 * 447 ** 448 ** 449 ** 450 ** 451 * 452 *** 453 ** 454 Não testado 455 Não testado 456 Não testado 457 Não testado 458 Não testado 459 *** 460 ** 461 *** 462 *** 463 *** 464 *** 465 *** 466 *** 467 *** 468 *** 469 ** 470 *** 471 *** 472 *** 473 *** 474 *** 475 *** 476 ** 477 *** 478 *** 479 ** 480 ** 481 *** 482 *
333 / 393 Exemplo Nº Ensaio de liberação de Rel EC50 IL-8 483 * 484 * Exemplo 139. Dosagem in vivo de compostos em cães
[00849] A farmacocinética (PK) de cães dos Exemplos 32 e 135 foi estudada em Beagles machos. No dia da dosagem, os animais jejuaram durante a noite. Eles tiveram livre acesso a água potável, exceto em conexão imediata com a dosagem, e foram autorizados a comer a partir de 4 horas após a dosagem. Os cães foram pesados na manhã anterior à dosagem e os volumes das doses individuais foram ajustados por kg de peso corporal.
[00850] Dosagem oral. Os cães foram administrados PO por gavagem oral. Os compostos de teste foram doseados como suspensões em solução de metilcelulose a 1% (2,5 mL/kg). O tubo estomacal foi então lavado com pelo menos 15 mL de água após a dose para garantir que toda a formulação de teste entrasse no estômago.
[00851] Dosagem intravenosa. Os cães foram administrados i.v. por meio de um cateter interno na veia cefálica. O volume da dose foi de 1 mL/kg de uma solução do Exemplo 32 (0,3 mg/mL) em HPB (hidroxipropil beta ciclodextrina)/PEG-4 (polietilenoglicol-4)/água (20:20:60). A dose foi administrada como uma perfusão manual curta durante aproximadamente 1 minuto.
[00852] Amostras do Estudo O sangue foi coletado em 2, 5, 15 e 30 minutos, 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas (i.v.) e 5, 15 e 30 minutos, 1, 2, 4, 6, 8, 24 e 48 horas após o início da dosagem PO, de v. jugularis, e imediatamente transferido para um tubo contendo EDTA. Exatamente 50 µL de sangue foram imediatamente pipetados para um tubo pré-rotulado contendo 100 µL de água destilada, suavemente virado para garantir a mistura/hemólise completa e congelado em gelo seco. Todas as amostras de sangue foram armazenadas a -20ºC ou menos antes da análise. Os compostos foram quantificados no sangue por meio de LC-MS/MS.
[00853] Os parâmetros PK padrão foram calculados usando análise não
334 / 393 compartimental e Phoenix WinNonLin 6.4 (Certara, Princeton, New Jersey). Exemplo 140. Dosagem in vivo de compostos em camundongos
[00854] A farmacocinética de camundongo dos Exemplos 32 e 135 foi estudada em camundongos Balb/C fêmeas. Os animais não jejuaram antes do estudo e tiveram acesso a água e dieta certificada para roedores ad libitum durante o estudo. Os camundongos foram pesados no dia do estudo e os volumes das doses individuais foram ajustados por kg de peso corporal.
[00855] Dosagem oral. Os camundongos foram doseados por gavagem oral. O Exemplo 135 foi doseado como uma suspensão em solução de metilcelulose a 1% (10 mL/kg). O Exemplo 32 foi doseado como uma suspensão em uma formulação contendo Betadex sulfobutiléter de sódio/PVP (polivinilpirrolidona)/0,1% de tampão citrato pH 3 (20:5:75) (10 mL/kg).
[00856] Dosagem intravenosa. Os camundongos foram administrados i.v. através da veia da cauda. O volume da dose foi de 2 mL/kg de uma solução do Exemplo 32 (0,2 mg/mL) em DMSO/etanol/água/propilenoglicol (PG) (2:8:50:40).
[00857] Amostras do Estudo O sangue foi coletado (exatamente 20 µL por ponto de tempo) da veia safena de cada animal em capilares revestidos com K2EDTA. Os capilares foram extraídos com 100 µL de água MilliQ com padrão interno. As amostras de sangue foram armazenadas a -20°C até a análise. Os compostos foram quantificados no sangue por meio de LC- MS/MS.
[00858] Os parâmetros PK padrão foram calculados usando análise não compartimental em Phoenix WinNonLin 6.4 (Certara, Princeton, New Jersey).
[00859] A biodisponibilidade (F) foi calculada usando a equação abaixo, onde AUC é a área sob a curva para as vias de dosagem oral e i.v. e D é a dose administrada i.v. ou oralmente. F = 100 x (AUCpo x Div)/(AUCiv x Dpo)
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[00860] Os dados na tabela 1 mostram que a biodisponibilidade do Exemplo 32 é significativamente maior quando se administra a pró-droga, Exemplo 135, em comparação com a dosagem do próprio Exemplo 32. Dose oral do Biodisponibilidade Dose oral do Biodisponibilidade do Espécie Exemplo 32 do Exemplo 32 Exemplo 135 Exemplo 32* (mg/kg) (%) (mg/kg) (%) Camundongo 50 26 50 77 Cão 1 23 1,8 78 Tabela 1 - Biodisponibilidade dos Exemplos 32 e 135 em camundongos e cães *cálculo com base na dose molar do Exemplo 32 dado i.v.
[00861] São apresentadas a seguir modalidades adicionais da invenção: Modalidade 1. Composto, de acordo com a fórmula (I) (I) em que R1 é selecionado do grupo que consiste em heteroaril de 5 ou 6 membros, heteroaril bicíclico de 9 ou 10 membros, fenil, (C1-C6)alcoxi, (C3- C7)cicloalcoxi, (C1-C6)alquil, fenil-(C1-C4)alquil, (C3-C7)cicloalquil, heterocicloalquil de 4-6 membros e -NRcRd, em que o referido heteroaril de 5 ou 6 membros, heteroaril bicíclico de 9 ou 10 membros, fenil, (C1-C6)alcoxi, (C3-C7)cicloalcoxi, (C1-C6)alquil, fenil-(C1-C4)alquil, (C3-C7)cicloalquil e heterocicloalquil de 4-6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de Ra; Ra representa deutério, halogênio, hidróxi, -NRcRd, (C1- C6)alquil, (C1-C6)alquilcarbonil, (C3-C7)cicloalquil, fenil, heteroaril de 5 ou 6 membros ou heterocicloalquil de 4-6 membros, em que o referido (C1- C6)alquil, (C1-C6)alquilcarbonil, (C3-C7)cicloalquil, fenil, heteroaril de 5 ou 6 membros ou heterocicloalquil de 4-6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de deutério, halogênio, hidróxi, ciano, (C1-C4)alquil, (C3-C7)cicloalquil, (C1-C4)alcóxi, -
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SO2-(C1-C4)alquil e -NRcRd; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o referido heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de Rb, em que o referido heteroaril de 5 ou 6 membros pode conter opcionalmente -CO- como um membro do anel e em que, quando o referido heteroaril de 5 membros contém nitrogênio como um átomo do anel, o referido nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de R8; Rb representa deutério, halogênio, ciano, hidróxi, -NRcRd , (C1- C6)alquil, (C1-C6)alcoxi, (C1-C6)alquil-CO-O-(CH2)n- ou (C3-C7)cicloalquil, em que n é 1-4, e em que o referido (C1-C6)alquil, (C1-C6)alcoxi ou (C3- C7)cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre deutério, halogênio, ciano, hidróxi, - NRcRd e (C1-C4)alcoxi; Rc e Rd cada um, independentemente, são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e (C1-C6)alquil, ou Rc e Rd juntos formam pirrolidinil ou piperidinil, em que o referido (C1-C6)alquil, pirrolidinil ou piperidinil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano e hidróxi; R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em -L- PO(OH)2 e -CHRgO-(CO-A-NRh)m-CO-A-NRhRi, L é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação ou -CHRgO-, m é 0 ou 1; em que cada -CO-A-NRh- representa independentemente um resíduo de aminoácido, em que o resíduo de aminoácido é selecionado a partir dos aminoácidos naturais na forma D ou L ou como misturas das formas D e
337 / 393 L, e em que o referido resíduo de aminoácido pode ser substituído no grupo α- amino por um substituinte Rh; Rg, Rh , e Ri são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e (C1-C6)alquil; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, deutério, hidróxi e halogênio; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, deutério e halogênio; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em -CHR6R7, (C3-C10)cicloalquil e G, em que os referidos (C3-C10)cicloalquil e G são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre deutério, halogênio, ciano, hidróxi, (C1-C4)alquil e halo(C1-C4)alquil; G representa G1 , G2 ou G3 R6 e R7 representam independentemente, cada um, hidrogênio, fenil, (C1-C6)alquil, ou (C3-C7)cicloalquil, em que o referido fenil, (C1- C6)alquil ou (C3-C7)cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionado independentemente a partir de halogênio, ciano, hidróxi e (C1-C4)alquil; desde que pelo menos um dentre R6 e R7 seja diferente de hidrogênio; ou sais, solvatos, hidratos ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00862] Modalidade 2. Um composto de acordo com a modalidade 1 acima em que R1 é selecionado do grupo que consiste em heteroaril de 5 ou 6 membros, heteroaril bicíclico de 9 ou 10 membros, fenil, (C1-C6)alcoxi, (C3-
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C7)cicloalcoxi, (C1-C6)alquil, fenil-(C1-C4)alquil, (C3-C7)cicloalquil, heterocicloalquil de 4-6 membros e -NRcRd, em que o referido heteroaril de 5 ou 6 membros, heteroaril bicíclico de 9 ou 10 membros, fenil, (C1-C6)alcoxi, (C3-C7)cicloalcoxi, (C1-C6)alquil, fenil-(C1-C4)alquil, (C3-C7)cicloalquil e heterocicloalquil de 4-6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de Ra; Ra representa deutério, halogênio, hidróxi, -NRcRd, (C1- C6)alquil, (C3-C7)cicloalquil, fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o referido (C1-C6)alquil, (C3-C7)cicloalquil, fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre deutério, halogênio, hidróxi, ciano, (C1-C4)alquil, (C3-C7)cicloalquil, (C1-C4)alcóxi e -NRcRd; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o referido heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de Rb, em que o referido heteroaril de 5 membros contém nitrogênio como um átomo do anel, o referido nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de R8; Rb representa deutério, halogênio, ciano, hidróxi, -NRcRd , (C1- C6)alquil, (C1-C6)alcoxi ou (C3-C7)cicloalquil, em que o referido (C1- C6)alquil, (C1-C6)alcoxi ou (C3-C7)cicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de deutério, halogênio, hidróxi, -NRcRd e (C1-C4)alcoxi; Rc e Rd, cada um, independentemente, são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e (C1-C4)alquil; R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em -L- PO(OH)2, L é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação ou -CHRgO-;
339 / 393 Rg é selecionado a partir de hidrogênio e (C1-C6)alquil; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, deutério, hidróxi e halogênio; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, deutério e halogênio; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em -CHR6R7, (C3-C10)cicloalquil e G, em que os referidos (C3-C10)cicloalquil e G são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre deutério, halogênio, ciano, hidróxi, (C1-C4)alquil e halo(C1-C4)alquil; G representa G1 , G2 ou G3 R6 e R7 representam, cada um, independentemente, hidrogênio, fenil, alquil (C1-C4)alquil ou (C3-C7)cicloalquil, em que o referido fenil, (C1- C4)alquil ou (C3-C7)cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionado independentemente a partir de halogênio, ciano, hidróxi e (C1-C4)alquil; com a condição de que pelo menos um de R6 e R7 sejam diferentes de hidrogênio; ou sais, solvatos, hidratos ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00863] Modalidade 3. O composto de acordo com a modalidade 1 ou modalidade 2 de fórmula geral (Ia), (Ia) em que R1, R2, R3, R4 e R5 são conforme indicados na modalidade 1 ou 2, ou sais, hidratos, solvatos ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00864] Modalidade 4. O composto de acordo com a modalidade 1 ou
340 / 393 modalidade 2 de fórmula geral (Ib), (Ib) em que R1, R2, R3, R4 e R5 são conforme indicados na modalidade1 , ou sais, hidratos, solvatos ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00865] Modalidade 5. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que R1 é selecionado a partir de heteroaril de 5 membros, heteroaril bicíclico de 9 membros, (C3-C7)cicloalquil, heterocicloalquil de 4-6 membros, (C1-C6)alquil e (C1-C6)alcoxi, em que o referido heteroaril de 5 membros, heteroaril bicíclico de 9 membros, (C3- C7)cicloalquil, (C1-C6)alquil e (C1-C6)alcóxi é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de Ra.
[00866] Modalidade 6. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que R1 é selecionado a partir de heteroaril de 5 membros, em que o referido heteroaril de 5 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Ra.
[00867] Modalidade 7. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que R1 é selecionado a partir de pirazolil, imidazolil, tiazolil, isoxazolil e triazolil.
[00868] Modalidade 8. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que R1 é selecionado a partir de heteroaril bicíclico de 9 membros, em que o referido heteroaril bicíclico de 9 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Ra.
[00869] Modalidade 9. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que R1 é selecionado a partir de pirrolo[2,3- c]piridinil, pirrolo[2,3-b]piridinil, pirazolo[1,5-a]piridinil, pirazolo[1,5-
341 / 393 b]piridazinil, imidazo[1,2-a]pirimidinil, benzofuranil e benzotiofenil.
[00870] Modalidade 10. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que R1 é selecionado a partir de (C3-C7)cicloalquil, em que o referido (C3-C7)cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de Ra.
[00871] Modalidade 11. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que R1 é selecionado a partir de ciclopropil.
[00872] Modalidade 12. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que R1 é selecionado a partir de (C1-C6)alquil, em que o referido (C1-C6)alquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de Ra.
[00873] Modalidade 13. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que R1 é selecionado a partir de metil, etila e propil, em que o referido metil, etila e propil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Ra.
[00874] Modalidade 14. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que R1 é selecionado a partir de (C1-C6)alcoxi, em que o referido (C1-C6)alcoxi é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de Ra.
[00875] Modalidade 15. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que R1 é terc-butiloxi.
[00876] Modalidade 16. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que Ra representa metil, etila, propil, isopropil, ciclopropil, -N(CH3)2 ou fenil, em que o referido metil, etila, propil, isopropil, ciclopropil, -N(CH3)2 ou fenil, é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de fluoro, cloro e hidroxi.
[00877] Modalidade 17. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que R2 é selecionado dentre pirazolil e imidazolil, em
342 / 393 que o referido pirazolil ou imidazolil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de Rb.
[00878] Modalidade 18. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que R2 é selecionado de pirazolil ou imidazolil, em que o referido pirazolil ou imidazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (C1-C6)alquil.
[00879] Modalidade 19. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em heteroaril de 5 membros, em que o referido heteroaril de 5 membros contém um átomo de nitrogênio no anel substituído por um substituinte selecionado de R8 e em que os outros átomos no anel do referido heteroaril de 5 membros são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Rb.
[00880] Modalidade 20. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades acima em que R2 é selecionado de pirazolil ou imidazolil, em que o referido pirazolil ou imidazolil contém um átomo de nitrogênio no anel substituído com um substituinte selecionado de R8 e em que os outros átomos no anel do referido imidazolil ou pirazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Rb.
[00881] Modalidade 21. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que R8 é selecionado do grupo que consiste em -L-PO(OH)2 e -CHRgO-(CO-A-NRh)m-CO-A-NRhRi, L é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação ou -CHRgO-, m é 0 ou 1; em que cada -CO-A-NRh- representa independentemente um resíduo de aminoácido, em que o resíduo de aminoácido é selecionado a partir dos aminoácidos naturais na forma D ou L, ou como misturas das formas D e
343 / 393 L, e em que o referido resíduo de aminoácido pode ser substituído no grupo α- amino por um substituinte Rh; Rg, Rh, e Ri são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e (C1-C6)alquil.
[00882] Modalidade 22. O composto, de acordo com a modalidade 21, em que -CO-A-NRh- representa um resíduo de aminoácido selecionado a partir de -CO-CH2-NRh-, -CO-CH(CH3)-NRh-, -CO-CH(CH2OH)-NRh-, -CO-CH(CH2SH)-NRh-, -CO-CH(CH(CH3)(OH))-NRh-, -CO-CH(CH(CH3)2)-NRh-, -CO-CH(CH2CH(CH3)2)-NRh-, -CO-CH(CH(CH3)(CH2CH3))-NRh-, -CO-CH(CH2CH2-S-CH3)-NRh- , -CO-CH(CH2-fenil)-NRh-, -CO-CH(CH2(4-hidroxifenil)-NRh-, -CO-CH(CH2-COOH)-NRh-, -CO-CH(CH2-CH2-COOH)-NRh-, -CO-CH(CH2-CH2-CONH2)-NRh-, -CO-CH(CH2-CONH2)-NRh-, -CO-CH((CH2)4 –NH2)-NRh-, -CO-CH((CH2)–NH-C(NH)(NH2))-NRh-, -CO-CH-(CH2 –(4-imidazolil))-NRh- e -CO-CH-(CH2 –(3-indolil))-NRh.
[00883] Modalidade 23. O composto, de acordo com a modalidade 21, em que R8 é -CH2O-CO-CH(CH(CH3)2)-NH2.
[00884] Modalidade 24. O composto, de acordo com qualquer uma das
344 / 393 modalidades acima, em que R8 é -L-PO(OH)2.
[00885] Modalidade 25. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que R8 é -CH2-PO(OH)2.
[00886] Modalidade 26. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que R5 é selecionado a partir de -CHR6R7.
[00887] Modalidade 27. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que R5 é selecionado dentre -CHR6R7, e em que R6 e R7 representam independentemente, cada um, hidrogênio, fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, metil ou etila, em que o referido fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, metil ou etila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre halogênio, ciano, (C1-C4)alquil; desde que pelo menos um dentre R6 e R7 seja diferente de hidrogênio.
[00888] Modalidade 28. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que R5 é selecionado a partir de(C3-C10)cicloalquil, em que o referido (C3-C10)cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de deutério, halogênio, ciano, hidroxi, (C1-C4)alquil e halo(C1-C4)alquil.
[00889] Modalidade 29. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que R5 é selecionado dentre ciclohexil, cicloheptil, ciclooctanil, adamantil, espiro[2.3]hexanil, biciclo[3,1,0]hexanil, biciclo[4,1,0]heptanil e biciclo[2,2,2]octanil ou espiro[2.5]octanil , em que o referido ciclohexil, cicloheptil, ciclooctanil, adamantil, espiro[2.3]hexanil, biciclo[3,1,0]hexanil, biciclo[4,1,0]heptanil e biciclo[2,2,2]octanil ou espiro[2.5]octanil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre deutério, halogênio, ciano, hidróxi, (C1-C4)alquil e halo(C1-C4)alquil.
[00890] Modalidade 30. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que R5 é selecionado a partir de G, em que o referido
345 / 393 G é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de deutério, halogênio, ciano, hidróxi, (C1-C4)alquil e halo(C1-C4)alquil e em que G representa G1 , G2 ou G3
[00891] Modalidade 31. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que R5 é selecionado a partir de G, em que G representa G1a , G2a , G3a ou G3b em que o referido G é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre deutério, halogênio, ciano, hidróxi, (C1-C4)alquil e halo(C1-C4)alquil.
[00892] Modalidade 32. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que R5 é selecionado a partir de G, em que G representa G1a' , G1a'' , G2a' , G2a'' , G3a' , G3a'' ou G3b em que o referido G é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre deutério, halogênio, ciano, hidróxi, (C1-C4)alquil e halo(C1-C4)alquil.
[00893] Modalidade 33. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-4 acima, em que R5 é selecionado dentre -CHR6R7, e em que R6 e R7 representam independentemente, cada um, hidrogênio, fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, metil ou etila, em que o referido
346 / 393 fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, metil ou etila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre halogênio, ciano, (C1-C4)alquil; desde que pelo menos um dentre R6 e R7 seja diferente de hidrogênio; R1 é pirazolil, em que o referido pirazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Ra; e em que R2 é selecionado é selecionado de pirazolil ou imidazolil, em que o referido pirazolil ou imidazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Rb.
[00894] Modalidade 34. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-4 acima, em que R5 é selecionado a partir de-CHR6R7, e em que R6 e R7 cada um independentemente representa fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclohexil; R1 é pirazolil, em que o referido pirazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Ra; e em que R2 é selecionado é selecionado de pirazolil ou imidazolil, em que o referido pirazolil ou imidazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Rb.
[00895] Modalidade 35. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-4 acima, em que R5 é selecionado de -CHR6R7, e em que R6 e R7 representam, cada um, independentemente, hidrogênio, metil ou etila, em que o referido metil ou etila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, (C1- C4)alquil; com a condição de que pelo menos um de R6 e R7 sejam diferentes de hidrogênio; R1 é pirazolil, em que o referido pirazolil é opcionalmente
347 / 393 substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Ra; e em que R2 é selecionado é selecionado de pirazolil ou imidazolil, em que o referido pirazolil ou imidazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Rb.
[00896] Modalidade 36. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-4 acima, em que R5 é selecionado a partir de (C3-C10)cicloalquil, em que o referido (C3-C10)cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de deutério, halogênio, ciano, hidróxi, (C1-C4)alquil e halo(C1-C4)alquil; R1 é pirazolil, em que o referido pirazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Ra; e em que R2 é selecionado é selecionado de pirazolil ou imidazolil, em que o referido pirazolil ou imidazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Rb .
[00897] Modalidade 37. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-4 acima, em que R5 é selecionado a partir de ciclohexil, cicloheptil, ciclooctanil, adamantil, espiro[2.3]hexanil, biciclo[3,1,0]hexanil, biciclo[4,1,0]heptanil e biciclo[2,2,2]octanil ou espiro[2,5]octanil, em que o referido ciclohexil, cicloheptil, ciclooctanil, adamantil, espiro[2,3]hexanil, biciclo[3,1,0]hexanil, biciclo[4,1,0]heptanil e biciclo[2,2,2]octanil ou espiro[2.5]octanil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre deutério, halogênio, ciano, hidróxi, (C1-C4)alquil e
348 / 393 halo(C1-C4)alquil; R1 é pirazolil, em que o referido pirazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Ra; e em que R2 é selecionado é selecionado de pirazolil ou imidazolil, em que o referido pirazolil ou imidazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Rb.
[00898] Modalidade 38. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-4 acima, em que R5 é selecionado a partir de G, em que o referido G é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de deutério, halogênio, ciano, hidróxi, (C1-C4)alquil e halo(C1-C4)alquil e em que G representa G1 , G2 ou G3 em que o referido G é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre deutério, halogênio, ciano, hidróxi, (C1-C4)alquil e halo(C1-C4)alquil; R1 é pirazolil, em que o referido pirazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Ra; e em que R2 é selecionado é selecionado de pirazolil ou imidazolil, em que o referido pirazolil ou imidazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Rb.
[00899] Modalidade 39. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-4 acima, em que R5 é selecionado a partir de G, em que G representa
349 / 393
O G1a' , G1a'' , G2a' , G2a'' , G3a' , G3a'' ou G3b em que o referido G é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre deutério, halogênio, ciano, hidróxi, (C1-C4)alquil e halo(C1-C4)alquil; R1 é pirazolil, em que o referido pirazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Ra; e em que R2 é selecionado é selecionado de pirazolil ou imidazolil, em que o referido pirazolil ou imidazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Rb.
[00900] Modalidade 40. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 33-39 acima, em que R2 é selecionado de pirazolil ou imidazolil, em que o referido pirazolil ou imidazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (C1-C6)alquil.
[00901] Modalidade 41. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 33-39 acima, em que R2 é selecionado a partir de pirazol-4-il ou imidazol-4-il, em que o referido pirazol-4-il ou imidazol-4-il é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (C1-C6)alquil.
[00902] Modalidade 42. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 33-39 acima, em que R2 é pirazol-4-il, em que o referido pirazol- 4-il é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (C1-C6)alquil.
[00903] Modalidade 43. O composto, de acordo com qualquer uma das
350 / 393 modalidades 33-42 acima, em que Ra representa metil, etila, propil e isopropil, em que o referido metil, etila, propil e isopropil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de fluoro, cloro, ciano, metóxi , hidroxila e ciclopropil.
[00904] Modalidade 44. O composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o composto é selecionado a partir de N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]- 2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-cicloheptil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(1R)-6-bromoindan-1-il]-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(1S)-6-bromoindan-1-il]-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(1S)-7-bromotetralin-1-il]-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(1S)-(3,3-difluorocicloheptil)-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, 2-terc-butil-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol- 4-il)anilino]-2-oxo-etil]pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(4,4-difluorociclohexil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(4,4-difluorociclohexil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-
351 / 393 pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[di(ciclobutil)metil]-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-3,3,3- trifluoro-2-(trifluorometil)propil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexilmetil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(ciclohexilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexilmetil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(4,4-difluorociclohexil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(1S)-(3,3-difluorocicloheptil)-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-1- espiro[2.5]octan-6-il-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-1- espiro[2.5]octan-6-il-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(1S)-3,3-difluorociclohexil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(1S)-3,3-difluorociclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(2-clorofenil)metil]-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(2-clorofenil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(4R)-croman-4-il]-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida,
352 / 393
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-ciclopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(difluorometil)pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-carboxamida, N-[1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1R)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(4S)-croman-4-il]-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[1-[di(ciclobutil)metil]-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[di(ciclobutil)metil]-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1R)-1-[di(ciclobutil)metil]-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida, N-[1-[di(ciclobutil)metil]-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[di(ciclobutil)metil]-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1R)-1-[di(ciclobutil)metil]-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-1-
353 / 393
[(7S)-espiro[2.5]octan-7-il]etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-2- metil-propil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida; ácido 2,2,2-trifluoroacético, N-[(1S,2S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)fenil]carbamoil]-2-metil-butil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-benzil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-1-[(4- hidroxifenil)metil]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2-hidroxietil)pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(4S)-croman-4-il]-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2,3-dimetil-imidazol-4-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-3-metil-imidazol-4-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-3,5-dimetil-imidazol-4-carboxamida, (2S)-2-ciclohexil-N-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-2- [[2-(4-metiltiazol-5-il)acetil]amino]acetamida, (2S)-2-ciclohexil-N-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-2- [[2-(2-metiltiazol-5-il)acetil]amino]acetamida, (2S)-2-ciclohexil-N-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-2- [[2-(2-metilimidazol-1-il)acetil]amino]acetamida, (2S)-2-ciclohexil-2-[[2-(4-dimetilaminofenil)acetil]amino]-N- [4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil] acetamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2,2-difluoro-2-fenil-acetamida,
354 / 393
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2,2-difluoro-butanamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-1-metil-ciclopropanocarboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-3-metil-isoxazol-4-carboxamida, N-[(1S)-1-cicloheptil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-3-metil-isoxazol-4-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-3-metil-triazol-4-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-3-fenil-triazol-4-carboxamida, N-[(1S)-1-cicloheptil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-3-metil-triazol-4-carboxamida, N-[(1S)-1-cicloheptil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-3-fenil-triazol-4-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-1H-pirrolo-[2,3-c]piridina-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-1-fluoro-ciclopropanocarboxamida, N-[(1S)-1-(4,4-difluorociclohexil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-1-fluoro-ciclopropanocarboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida, 3-(4-clorofenil)-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]isoxazol-4-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-
355 / 393 il)anilino]-2-oxo-etil]pirazolo[1,5-b]piridazina-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-1-metil-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]imidazo[1,2-a]pirimidina-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]benzofuran-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]benzotiofeno-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-3-isopropil-triazol-4-carboxamida, N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-1-[(1R)- indan-1-il]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(1R)-6-cloroindan-1-il]-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(1R)-6-cianoindan-1-il]-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-1-[(1S)- indan-1-il]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(1S)-6-cianoindan-1-il]-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-1- [(1S)-tetralin-1-il]etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(1S)-7-cianotetralin-1-il]-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetilimidazol-4-il)anilino]-2- oxo-etil]carbamato de terc-butil N-[1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetilimidazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil
356 / 393
N-[1-(4,4-difluorociclohexil)-2-[4-(3,5-dimetilimidazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-ciclopentil-2-[4-(3,5-dimetilimidazol-4-il)anilino]- 2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-cicloheptil-2-[4-(3,5-dimetilimidazol-4-il)anilino]- 2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-[[4-(3,5-dimetilimidazol-4-il)fenil]carbamoil]-2- etil-butil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-[(1R)-7-bromotetralin-1-il]-2-[4-(3-metilimidazol- 4-il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-2-metil-1-[[4-(3-metilimidazol-4- il)fenil]carbamoil]propil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-ciclobutil-2-[4-(3-metilimidazol-4-il)anilino]-2-oxo- etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-(ciclohexilmetil)-2-[4-(3-metilimidazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-2-metil-1-[[4-(3-metilimidazol-4- il)fenil]carbamoil]butil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-benzil-2-[4-(3-metilimidazol-4-il)anilino]-2-oxo- etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-3-metil-1-[[4-(3-metilimidazol-4- il)fenil]carbamoil]butil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-[(2-clorofenil)metil]-2-[4-(3-metilimidazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-ciclopentil-2-[4-(3-metilimidazol-4-il)anilino]-2- oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-indan-2-il-2-[4-(3-metilimidazol-4-il)anilino]-2- oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3-metilimidazol-4-il)anilino]-2-
357 / 393 oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-(3-metilimidazol-4-il)anilino]-2-oxo- etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(3-hidroxipropil)pirazol-3-carboxamida, N-[(1R)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2-hidroxi-1-metil-etil)pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2,2-difluoroetil)pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida, 2-ciclobutil-N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol- 4-il)anilino]-2-oxo-etil]pirazol-3-carboxamida, N-[(1S,2S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)fenil]carbamoil]-2-metil-butil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S,2S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)fenil]carbamoil]-2-metil-butil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1R)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-1- espiro[2.5]octan-6-il-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-1- espiro[2.5]octan-6-il]etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S,2R)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)fenil]carbamoil]-2-metil-butil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, 2-ciclobutil-N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2,2-difluoroetil)pirazol-3-carboxamida,
358 / 393
2-ciclopropil-N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-2- etil-butil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etil]pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-2- etil-butil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[di(ciclobutil)metil]-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2-hidroxietil)pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[di(ciclobutil)metil]-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2-hidroxi-1-metil-etil)pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-1-(4- metilciclohexil)-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-1-(4- metilciclohexil)-2-oxo-etil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-1-(4- metilciclohexil)-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-sec-butil-pirazol-3-carboxamida, 2-(ciclopropilmetil)-N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(3,3,3-trifluoropropil)pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-
359 / 393 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2-dimetilaminoeti)pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isobutil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-propil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(3R,5S)-3,5-dimetilciclohexil]-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]pirazol-3- carboxamida, N-[1-ciclooctil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- oxo-etil]-2-(3-hidroxibutil)pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(3R,5S)-3,5-dimetilciclohexil]-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(3R,5S)-3,5-dimetilciclohexil]-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-1-(4- metilciclohexil)-2-oxo-etil]-3-isopropil-triazol-4-carboxamida, N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-1-(4- metilciclohexil)-2-oxo-etil]-3-etil-triazol-4-carboxamida, N-[1-ciclooctil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- oxo-etil]-2-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]pirazol-3-carboxamida, N-[1-ciclooctil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- oxo-etil]-2-(1-metiletil)pirazol-3-carboxamida, N-[1-ciclooctil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- oxo-etil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida, N-[1-ciclooctil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2-metilsulfoniletil)pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-3-ciclopropil-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-
360 / 393 il)fenil]carbamoil]-2-metil-propil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-[(1S,2S) e (1R, 2R)-2-hidroxi-1-metil-propil]pirazol- 3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-1,2,4-triazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-1,2,4-triazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-ciclobutil-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)fenil]carbamoil]propil]-2-[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etil]pirazol-3- carboxamida, N-[(1S)-1-[di(ciclobutil)metil]-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(3-hidroxipropil)pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]benzamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2,2-dimetil-propanamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]ciclobutanocarboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]ciclopentanocarboxamida, 2-(1-cianoetil)-N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]pirazol-3-carboxamida, 1-(1-cianoetil)-N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-ciclobutil-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)fenil]carbamoil]propil]-2-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]pirazol-3- carboxamida, N-[(1S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-
361 / 393
2,3,3-trimetil-butil]-2-[2-hidroxi-1-metil-etil]pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butil)pirazol-3- carboxamida, N-[(1S)-1-[(7S)-6,6-difluoroespiro[2.5]octan-7-il]-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(7S)-6,6-difluoroespiro[2.5]octan-7-il]-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida, N-[(1S)-1-[(7S)-6,6-difluoroespiro[2.5]octan-7-il]-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2-hidroxietil)pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(3-hidroxibutil)pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2,2-difluoropropil)pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(2-adamantil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2-hidroxi-1-metil-etil)pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2,2-difluoro-1-metil-etil)pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-ciclobutil-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)fenil]carbamoil]propil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-ciclobutil-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)fenil]carbamoil]propil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-ciclobutil-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)fenil]carbamoil]propil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida,
362 / 393
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]carbamoil]- 2,4,4-trimetil-pentil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]carbamoil]- 2,3-dimetil-butil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-1-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-1-etil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(2-adamantil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida N-[(1S)-1-(2-adamantil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(2-adamantil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-1-(4- metilciclohexil)-2-oxo-etil]-2-(3-hidroxibutil)pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-1-(trans-4- metilciclohexil)-2-oxo-etil]-2-(2-hidroxi-1-metil-etil)pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2-metoxietil)pirazol-3-carboxamida, 2-(cianometil)-N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-1-(4- metilciclohexil)-2-oxo-etil]-2-(3-hidroxipropil)pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(1S)-2,2-difluoro-5,5-dimetil-ciclohexil]-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(3-hidroxipropil)pirazol-3- carboxamida, N-[(1S)-1-[(1S)-2,2-difluoro-5,5-dimetil-ciclohexil]-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-yl)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2-hidroxi-1-metil-etil)pirazol-
363 / 393
3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(1S)-2,2-difluoro-5,5-dimetil-ciclohexil]-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida, N-[(1S)-1-[(1S)-2,2-difluoro-5,5-dimetil-ciclohexil]-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(1S)-2,2-difluoro-5,5-dimetil-ciclohexil]-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(3,3-difluoropropil)pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-1H-pirazol-5-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2-fluoro-1-metil-etil)pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-ciclohexil-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)fenil]carbamoil]propil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-ciclopentil-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)fenil]carbamoil]propil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, 2-(1-ciclopropiletil)-N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-1- espiro[2,3]hexan-2-il-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(2,2-dimetilciclopropil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-
364 / 393 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(3-hidroxi-1-metil-propil)pirazol-3-carboxamida, N-[(2S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-2- fenil-butil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(ciclobutilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(2,2-dimetilciclohexil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(2,2-dimetilciclopentil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(2,2-dimetilciclobutil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- piirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(1R,5S)-3-biciclo[3.1.0]hexanil]-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(2S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-2- fenil-propil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(2R)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-2- fenil-propil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(4,4-dimetilciclohexil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(3,3-dimetilciclohexil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-2- etil-butil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-1- [(7R)-espiro[2.5]octan-7-il]etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-2- etil-butil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(ciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida,
365 / 393
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-2- isopropil-3-metil-butil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-1- (2,2,3,3-tetrametilciclopropil)etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-1-norcaran- 7-il-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-1-[(1S)-4- florindan-1-il]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1R)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-1-[(1S)-4- floroindan-1-il]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(1S)-4,6-difloroindan-1-il]-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-1- [(7S)-espiro[2.5]octan-7-il]etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-1-(2- metilciclopentil)-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-1-(2- metilciclopentil)-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(3-biciclo[2.2.2]octanil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(1S)-5,7-difluorotetralin-1-il]-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1s)2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-1-[(1S)-5- fluorotetralin-1-il]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-ciclohexil-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)fenil]carbamoil]butil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1R)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-1-[(1S)-6-
366 / 393 fluorotetralin-1-il]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-1-[(1S)-6- fluorotetralin-1-il]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1s)2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-1-[(1S)-7- fluorotetralin-1-il]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida; ácido 2,2,2- trifluoroacético, N-[(1S)-1-[(1R)-7-bromo-5-fluoro-tetralin-1-il]-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida; ácido 2,2,2-trifluoroacético, N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-1- espiro[2.5]octan-6-il-etil]-3-isopropil-isoxazol-4-carboxamida, N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-1- espiro[2.5]octan-6-il-etil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida, N-[1-(3,3-dimetilciclopentil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[1-(3,3-dimetilciclopentil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(6-biciclo[3.1.0]hexanil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida.
N-[(1S)-1-[(3S,5R)-3,5-dimetilciclohexil]-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-1-[4- (trifluorometil)ciclohexil]etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-3-etil-triazol-4-carboxamida, N-[(1S)-1-[di(ciclobutil)metil]-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-3-etil-triazol-4-carboxamida, N-[(1S)-1-[di(ciclobutil)metil]-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-3-metil-triazol-4-carboxamida,
367 / 393
N-[(1S)-1-[di(ciclobutil)metil]-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-3-isopropil-triazol-4-carboxamida, N-[(1S)-1-[di(ciclobutil)metil]-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-3-metil-isoxazol-4-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-1-metil-imidazol-2-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-3-etil-isoxazol-4-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-3-isopropil-isoxazol-4-carboxamida, N-[(1S)-1-[(1R)-6-bromo-4-fluoro-indan-1-il]-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(4S)-6,8-difluorocroman-4-il]-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S,2R)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)fenil]carbamoil]-2-metil-butil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]carbamoil]- 3,3-dimetil-butil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S,2S)-2-ciclopropil-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)fenil]carbamoil]propil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S,2S)-2-ciclopropil-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)fenil]carbamoil]propil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S,2S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)fenil]carbamoil]-2-metil-butil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S,2S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)fenil]carbamoil]-2-metil-butil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]tieno[2,3-c]piridina-3-carboxamida, N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-1-[(4S)-8-
368 / 393 fluorocroman-4-il]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-1-[(4S)-7- fluorocroman-4-il]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-1-[(4S)-6- fluorocroman-4-il]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-3-etil-isoxazol-4-carboxamida.
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-3-isopropil-isoxazol-4-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-3-isopropil-triazol-4-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida, N-[1-[bis(3,3-difluorociclobutil)metil]-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[1-[bis(3,3-difluorociclobutil)metil]-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1R)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1R)-1-benzil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]carbamoil]-3- metil-butil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[1-[ciclobutil(fenil)metil]-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[1-[ciclopropil(fenil)metil]-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetilimidazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil,
369 / 393
N-[1-[(5-bromo-2-cloro-fenil)metil]-2-[4-(3-metilimidazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-[(2-cloro-5-ciano-fenil)metil]-2-[4-(3- metilimidazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-[(1R)-6-bromoindan-1-il]-2-[4-(3-metilimidazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-[(1S)-6-bromoindan-1-il]-2-[4-(3-metilimidazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[1-[ciclobutil(fenil)metil]-2-[4-(3-metilimidazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-[ciclohexil-(ciclopentil)metil]-2-[4-(3- metilimidazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]- 2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-cicloheptil-2-[4-(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]- 2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-2- oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[1-[(5-bromo-2-cloro-fenil)metil]-2-[4-(4-metil-1,2,4- triazol-3-il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[1-[(5-bromo-2-cloro-fenil)metil]-2-[4-(4-ciclopropil-1,2,4- triazol-3-il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[1[(5-bromo-2-cloro-fenil)metil]-2-[4-[3-(3- hidroxipropil)triazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[1-[(5-bromo-2-cloro-fenil)metil]-2-[4-(3-metiltriazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[1-[(5-bromo-2-cloro-fenil)metil]-2-[4-(1,3,4-oxadiazol-2- il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, (S)-(1,1-diciclopropil-3-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-
370 / 393 il)fenil)amino)-3-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butil, (S)-(1,1-diciclopropil-3-((4-(4-metiloxazol-5-il)fenil)amino)- 3-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butil, N-[1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetilimidazol-4-il)-3- hidroxi-anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(2,4-dimetilpirazol-3- il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-[4-(1-hidroxiciclopropil)- 2-metil-pirazol-3-il]anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(4,5-dimetilimidazol-1- il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-1H- imidazol-3-il)anilino]etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-[3-metil-5-(trifluorometil)imidazol- 4-il]anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-[1-metil-5-(trifluorometil)imidazol- 4-il]anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-[(1R)-7-bromotetralin-1-il]-2-[4-(2-metilimidazol- 1-il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetilimidazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[1-(4,4-difluorociclohexil)-2-[4-(3,5-dimetilimidazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclopentil-2-[4-(3,5-dimetilimidazol-4-il)anilino]- 2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-cicloheptil-2-[4-(3,5-dimetilimidazol-4-il)anilino]- 2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetilimidazol-4-il)anilino]-2- oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida,
371 / 393
N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-(3,5-dimetilimidazol-4-il)anilino]-2- oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(1R)-6-bromoindan-1-il]-2-[4-(3-metilimidazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(1S)-6-bromoindan-1-il]-2-[4-(3-metilimidazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(2-cloro-5-ciano-fenil)metil]-2-[4-(3- metilimidazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3-metilimidazol-4-il)anilino]-2- oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(1R)-7-bromotetralin-1-il]-2-[4-(3-metilimidazol- 4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(5-bromo-2-cloro-fenil)metil]-2-[4-(3- metilimidazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-(3-metilimidazol-4-il)anilino]-2-oxo- etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-(3-metilimidazol-4-il)anilino]-2-oxo- etil]-1-fluoro-ciclopropanocarboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]- 2-oxo-etil]-3-fenil-triazol-4-carboxamida, N-[(1S)-1-cicloheptil-2-[4-(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]- 2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-cicloheptil-2-[4-(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]- 2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]- 2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]- 2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-2-
372 / 393 oxo-etil]-1-fluoro-ciclopropanocarboxamida, N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-2- oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[1-[(5-bromo-2-cloro-fenil)metil]-2-[4-(4-ciclopropil-1,2,4- triazol-3-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[1-[(5-bromo-2-cloro-fenil)metil]-2-[4-(4-metil-1,2,4- triazol-3-il)anilino]-2-oxo-etil]-3-metil-isoxazol-4-carboxamida, N-[1-[(5-bromo-2-cloro-fenil)metil]-2-[4-(4-metil-1,2,4- triazol-3-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(5-metoxi-3-metil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(5-etoxi-3-metil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetilisoxazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(4-metiloxazol-5- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetilimidazol-4-il)- 3-hidroxi-anilino]-2-oxo-etil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetilidazol-4-il)-3- hidroxi-anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(2,4-dimetilpirazol-3-il)-3- hidroxi-anilino]-2-oxo-etil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(2,4-dimetilpirazol-3-il)-3- hidroxi-anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(2,4-dimetilpirazol-3-il)-3- hidroxi-anilino]-2-oxo-etil]-2-(2-hidroxi-1-metil-etil)pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(2,4-dimetilpirazol-3- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida,
373 / 393
N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-[4-(1-hidroxiciclopropil)- 2-metil-pirazol-3-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(4,5-dimetilimidazol-1- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-1H- imidazol-3-il)anilino]etil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(1R)-7-bromotetralin-1-il]-2-[4-(2-metilimidazol- 1-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, 2-Metil-N-[(1S)-2-[4-(3-metilimidazol-4-il)anilino]-2-oxo-1- [(1R)-tetralin-1-il]etil]pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(1R)-indan-1-il]-2-[4-(3-metilimidazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(1S)-indan-1-il]-2-[4-(3-metilimidazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, 2-metil-N-[(1S)-2-[4-(2-metilimidazol-1-il)anilino]-2-oxo-1- [(1R)-tetralin-1-il]etil]pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(4-metil-1H-imidazol-5- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(4-isopropil-1H-imidazol- 5-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2,2-diciclopropil-1-[[4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-5- il)fenil]carbamoil]etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(4-metil-1H-pirazol-5- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2,2-diciclopropil-1-[[4-(3-ciclopropil-5-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]carbamoil]etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3-isopropil-5-metil-1H-
374 / 393 pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-diisopropil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2-hidroxipropil)pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2,2-diciclopropil-1-[[4-(3-ciclopropil-5-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]carbamoil]etil]-2-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]pirazol-3- carboxamida, N-[(1S)-2,2-diciclopropil-1-[[4-(3-ciclopropil-5-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]carbamoil]etil]-2-[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etil]pirazol-3- carboxamida, N-[(1S)-2,2-diciclopropil-1-[[4-(3-ciclopropil-5-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]carbamoil]etil]-2-propil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2,2-diciclopropil-1-[[4-(3-ciclopropil-5-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]carbamoil]etil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dietil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(3-hidroxipropil)pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dietil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dietil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etil]pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dietil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dietil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-propil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dietil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dietil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida,
375 / 393
N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(5-isopropil-3-metil- imidazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2,2-diciclopropil-1-[[4-(5-ciclopropil-3-metil- imidazol-4-il)fenil]carbamoil]etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetilimidazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(2-metil-3-piridil)anilino]- 2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3-metil-4-piridil)anilino]- 2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-[5-(hidroximetil)-3-metil- imidazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-[2-(hidroximetil)-3- piridil]anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-[3-(hidroximetil)-5-metil- isoxazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-[5-(hidroximetil)-3-metil- isoxazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)-3-hidroxi-anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3- hidroxi-anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3- hidroxi-anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)-3-hidroxi-anilino]-2-oxo-etil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-
376 / 393 il)-3-hidroxi-anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)-3-hidroxi-anilino]-2-oxo-etil]-1-fluoro-ciclopropanocarboxamida, N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-hidroxi-anilino]- 1-(4-metilciclohexil)-2-oxo-etil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)3-hidroxi-anilino]-1- (4-metilciclohexil)-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dietil-1H-pirazol-4- il)-3-hidroxi-anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[3-hidroxi-4-(3-metilimidazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-benzidril-2-[3-hidroxi-4-(3-metilimidazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-benzidril-2-[3-hidroxi-4-(3-metil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[3-hidroxi-4-(3-metilimidazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de ciclopropil, N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-(3,5-dimetilimidazol-4-il)anilino]-2- oxo-etil]carbamato de ciclopropil, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3- hidroxi-anilino]-2-oxo-etil]carbamato de ciclopropil, N-[(1S)-1-cicloheptil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3- hidroxi-anilino]-2-oxo-etil]carbamato de ciclopropil, N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]- 2-oxo-etil]carbamato de ciclopropil, N-[(1S)-1-cicloheptil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de ciclopropil, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de ciclobutil,
377 / 393
N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de benzil, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de 3-piridilmetil, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de 2-piridilmetil, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-[5-(hidroximetil)-3-metil- 1H-pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-[5-(1-hidroxietil)-3-metil-1H- pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-[5-(1-hidroxietil)-3-metil-1H-pirazol- 4-il]anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-[5-(1-hidroxietil-1-metil-etil)-3- metil-1H-pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-[5-(1-hidroxietil-1-metil-etil)-3- metil-1H-pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-[5-(hidroximetil)-3-metil-1H-pirazol- 4-il]anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-[5-(hidroximetil)-3-metil-1H- pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-cicloheptil-2-[4-[5-(hidroximetil)-3-metil-1H- pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-[5-(1-hidroxietil)-3-metil-1H- pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-[5-(1-hidroxietil)-3-metil-1H- pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]-1-fluoro-ciclopropanocarboxamida, N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-[5-(1-hidroxietil)-3-metil-1H-pirazol- 4-il]anilino]-2-oxo-etil]-1-fluoro-ciclopropanocarboxamida, N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-[5-(1-hidroxietil)-3-metil-1H-pirazol-
378 / 393
4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-[5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3-metil- 1H-pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-[5-(hidroximetil)-3-metil-1H- pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-cicloheptil-2-[4-[5-(hidroximetil)-3-metil-1H- pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-benzidril-2-[4-[5-(hidroximetil)-3-metil-1H-pirazol- 4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-[5-(1-hidroxi-1-metil-etil)- 3-metil-imidazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-[4-(3-amino-5-metil-1H-pirazol-4-il)anilino]-1- ciclohexil-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-[4-(5-amino-3-metil-1H-pirazol-4-il)anilino]-1- cicloheptil-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, hidrocloreto de N-[(1S)-1-[[4-(3-amino-5-metil-1H-pirazol-4- il)fenil]carbamoil]-2,2-di(ciclobutil)etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-[5-metil-3-(metilamino)-1H-pirazol- 4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-[3-(dimetilamino)-5-metil-1H- pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[(2-clorofenil)metil]-2-[4-[4-(hidroximetil)triazol-1- il]anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-[(2-clorofenil)metil]-2-[4-[4-(2-hidroxietil)triazol-1- il]anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-[(2-clorofenil)metil]-2-[4-[4-(3- hidroxipropil)triazol-1-il]anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, N-[(1S)-1-[(2-clorofenil)metil]-2-[4-[5-(2-hidroxietil)triazol-1- il]anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil,
379 / 393
N-[(1S)-1-[(2-clorofenil)metil]-2-[4-(5-isopentiltriazol-1- il)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de terc-butil, (2S)-2-ciclohexil-N-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-2- [[3-hidroxipropil(metil)carbamoil]amino]acetamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(3-hidroxipropil)piperidina-1-carboxamida, (2S)-2-ciclohexil-2-(dietilcarbamoilamino)-N-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)fenil]acetamida, (2S)-2-ciclohexil-N-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-2- [[2-hidroxietil(metil)carbamoil]amino]acetamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)pirrolidina-1-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2-hidroxietil)pirrolidina-1-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(3-hidroxipropil)pirrolidina-1-carboxamida, (2S)-2-ciclohexil-N-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-2- [[isopropil(metil)carbamoil]amino]acetamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2-hidroxietil)piperidina-1-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]piperidina-1-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirrolidina-1-carboxamida, (2S)-2-ciclohexil-N-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-2- [[4-hidroxibutil(metil)carbamoil]amino]acetamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-
380 / 393 il)anilino]-2-oxo-etil]pirrolidina-1-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]morfolina-4-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- iil)anilino]-2-oxo-etil]carbamato de 4-hidroxibutil, [(1R,4R)-4-hidroxi-1-metil-pentil] N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo- etil]carbamato, [(1S,4S)-4-hidroxi-1-metil-pentil] N-[(1S)-1- (diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo- etil]carbamato, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-[1-(hidroximetil)-3,5- dimetil-pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[ciclohexil-(ciclopentil)metil]-2-[4-(3- metilimidazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-[3-metil-5-(trifluorometil)imidazol- 4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-[1-metil-5-(trifluorometil)imidazol- 4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida, N-(1,1-Bis(3-clorofenil)-3-((4-(1-metil-1H-imidazol-5- il)fenil)amino)-3-oxopropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida, N-(1,1-Bis(3-Fluorofenil)-3-((4-(1-metil-1H-imidazol-5- il)fenil)amino)-3-oxopropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)-3-fluoro-anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)-3-fluoro-anilino]-2-oxo-etil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida e N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)-3-fluoro-anilino]-2-oxo-etil]-2-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]pirazol-3-
381 / 393 carboxamida, ou seus sais, hidratos, solvatos ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.
[00905] Modalidade 45. O composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o referido composto é N-[(1S) -1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo- etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, ou seus sais, hidratos, solvatos ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.
[00906] Modalidade 46. O composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o referido composto é N-[(1S)-1-(4,4-difluorociclohexil)-2-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il) anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida, ou seus sais, hidratos, solvatos ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.
[00907] Modalidade 47. O composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o referido composto é N-[(1S) -1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo- etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, ou seus sais, hidratos, solvatos ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.
[00908] Modalidade 48. O composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o referido composto é N-[1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il) anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida, ou seus sais, hidratos, solvatos ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.
[00909] Modalidade 49. O composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o referido composto é N-[(1S)-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3- carboxamida, ou seus sais, hidratos, solvatos ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.
[00910] Modalidade 50. O composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o referido composto é N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida,
382 / 393 ou seus sais, hidratos, solvatos ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.
[00911] Modalidade 51. O composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o referido composto é N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2-hidroxi-1-metil- etil)pirazol-3-carboxamida, ou seus sais, hidratos, solvatos ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.
[00912] Modalidade 52. O composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o referido composto é N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(3-hidroxipropil)pirazol-3- carboxamida, ou seus sais, hidratos, solvatos ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.
[00913] Modalidade 53. O composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o referido composto é N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-propil-pirazol-3- carboxamida, ou seus sais, hidratos, solvatos ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.
[00914] Modalidade 54. O composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o referido composto é N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(3,3,3- trifluoropropil)pirazol-3-carboxamida, ou seus sais, hidratos, solvatos ou pró- fármacos farmaceuticamente aceitáveis.
[00915] Modalidade 55. O composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o referido composto é trans N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-1-(4-metilciclohexil)-2-oxo-etil]-2-etil-pirazol-3- carboxamida, ou seus sais, hidratos, solvatos ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.
[00916] Modalidade 56. O composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o referido composto é trans N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-1-(4-metilciclohexil)-2-oxo- etil]-2-metil-pirazol-3-
383 / 393 carboxamida, ou seus sais, hidratos, solvatos ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.
[00917] Modalidade 57. O composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o referido composto é N-[(1S)-1-ciclohexil-2-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)anilino]-2-oxo- etil]-3-isopropil-triazol-4-carboxamida, ou seus sais, hidratos, solvatos ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.
[00918] Modalidade 58. O composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o referido composto é N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-1-[(1S)-indan-1-il]-2-oxo- etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, ou seus sais, hidratos, solvatos ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.
[00919] Modalidade 59. O composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o referido composto é N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-1-[(1S)-tetralina-1-il]etil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida, ou seus sais, hidratos, solvatos ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.
[00920] Modalidade 60. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-4 acima, em que R5 é selecionado a partir de -CHR6R7, e em que R6 eR7 cada um independentemente representa hidrogênio, fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, metil ou etil, em que o referido fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, metil ou etil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ciano, (C1-C4)alquil; com a condição de que pelo menos um de R6 e R7 sejam diferentes de hidrogênio; R1 é pirazolil, em que o referido pirazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de Ra; e em que R2 é selecionado de pirazolil ou imidazolil, em que o referido pirazolil ou imidazolil contém um átomo de anel de nitrogênio substituído com um substituinte selecionado de R8 e em que os outros átomos
384 / 393 de anel do referido imidazolil ou pirazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Rb.
[00921] Modalidade 61. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-4 acima, em que R5 é selecionado a partir de-CHR6R7, e em que R6 e R7 cada um independentemente representa fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclohexil; R1 é pirazolil, em que o referido pirazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de Ra; e em que R2 é selecionado de pirazolil ou imidazolil, em que o referido pirazolil ou imidazolil contém um átomo de anel de nitrogênio substituído com um substituinte selecionado de R8 e em que os outros átomos de anel do referido imidazolil ou pirazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Rb.
[00922] Modalidade 62. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-4 acima, em que R5 é selecionadode -CHR6R7, e em que R6 e R7 representam, cada um, independentemente, hidrogênio, metil ou etil, em que o referido metil ou etil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, (C1- C4)alquil; com a condição de que pelo menos um de R6 e R7 sejam diferentes de hidrogênio; R1 é pirazolil, em que o referido pirazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de Ra; e em que R2 é selecionado de pirazolil ou imidazolil, em que o referido pirazolil ou imidazolil contém um átomo de anel de nitrogênio substituído com um substituinte selecionado de R8 e em que os outros átomos de anel do referido imidazolil ou pirazolil é opcionalmente substituído com
385 / 393 um ou mais substituintes independentemente selecionados de Rb.
[00923] Modalidade 63. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-4 acima, em que R5 é selecionado a partir de(C3-C10)cicloalquil, em que o referido (C3-C10)cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de deutério, halogênio, ciano, hidroxi, (C1-C4)alquil e halo(C1-C4)alquil; R1 é pirazolil, em que o referido pirazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de Ra; e em que R2 é selecionado de pirazolil ou imidazolil, em que o referido pirazolil ou imidazolil contém um átomo de anel de nitrogênio substituído com um substituinte selecionado de R8 e em que o referido pirazolil ou imidazolil é opcionalmente ainda substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Rb.
[00924] Modalidade 64. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-4 acima, em que R5 é selecionado a partir de ciclohexil, cicloheptil, ciclooctanil, adamantil, espiro[2.3]hexanil, biciclo[3,1,0]hexanil, biciclo[4,1,0]heptanil e biciclo[2,2,2]octanil ou espiro[2,5]octanil, em que o referido ciclohexil, cicloheptil, ciclooctanil, adamantil, espiro[2,3]hexanil, biciclo[3,1,0]hexanil, biciclo[4,1,0]heptanil e biciclo[2,2,2]octanil ou espiro[2.5]octanil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre deutério, halogênio, ciano, hidroxi, (C1-C4)alquil e halo(C1-C4)alquil; R1 é pirazolil, em que o referido pirazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de Ra;
386 / 393 e em que R2 é selecionado de pirazolil ou imidazolil, em que o referido pirazolil ou imidazolil contém um átomo de anel de nitrogênio substituído com um substituinte selecionado de R8 e em que os outros átomos de anel do referido imidazolil ou pirazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Rb.
[00925] Modalidade 65. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-4 acima, em que R5 é selecionado a partir de G, em que o referido G é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de deutério, halogênio, ciano, hidroxi, (C1-C4)alquil e halo(C1-C4)alquil e em que G representa G1 , G2 ou G3 em que o referido G é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre deutério, halogênio, ciano, hidroxi, (C1-C4)alquil e halo(C1-C4)alquil; R1 é pirazolil, em que o referido pirazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de Ra; e em que R2 é selecionado de pirazolil ou imidazolil, em que o referido pirazolil ou imidazolil contém um átomo de anel de nitrogênio substituído com um substituinte selecionado de R8 e em que os outros átomos de anel do referido imidazolil ou pirazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Rb.
[00926] Modalidade 66. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-4 acima, em que R5 é selecionado a partir de G, em que G representa
387 / 393 G1a' , G1a'' , G2a' , G2a'' , G3a' , G3a'' ou G3b em que o referido G é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre deutério, halogênio, ciano, hidroxi, (C1-C4)alquil e halo(C1-C4)alquil; R1 é pirazolil, em que o referido pirazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de Ra; e em que R2 é selecionado de pirazolil ou imidazolil, em que o referido pirazolil ou imidazolil contém um átomo de anel de nitrogênio substituído com um substituinte selecionado de R8 e em que os outros átomos de anel do referido imidazolil ou pirazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Rb.
[00927] Modalidade 67. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 60-66 acima, em que R2 é selecionado a partir de pirazolil ou imidazolil, em que o referido pirazolil ou imidazolil contém um átomo de anel de nitrogênio substituído com um substituinte selecionado de R8 e em que os outros átomos do anel do referido imidazolil ou pirazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (C1-C6)alquil.
[00928] Modalidade 68. O composto, comforme qualquer uma das modalidades 60-67 acima, em que R2 é selecionado a partir de pirazol-4-il ou imidazol-4-il, em que o referido pirazol-4-il ou imidazol-4-il contém um
388 / 393 átomo de anel de nitrogênio substituído com um substituinte selecionadode R8 e em que os outros átomos do anel do referido imidazol-4-il ou pirazol-4-il é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (C1-C6)alquil.
[00929] Modalidade 69. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 60-67 acima, em que R2 é pirazol-4-il, em que o referido pirazol- 4-il contém um átomo de anel de nitrogênio substituído por um substituinte selecionado a partirde R8 e em que os outros átomos de anel do referido pirazol-4-il é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (C1-C6)alquil.
[00930] Modalidade 70. O composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 60-69 acima, em que R8 é selecionado do grupo que consiste em -L-PO(OH)2 e -CHRgO-(CO-A-NRh)m-CO-A-NRhRi, L é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação ou -CHRgO-, m é 0 ou 1; em que cada -CO-A-NRh- representa independentemente um resíduo de aminoácido, em que o resíduo de aminoácido é selecionado a partir dos aminoácidos naturais na forma D ou L ou como misturas das formas D e L, em que o referido resíduo de aminoácido pode ser substituído no grupo α- amino por um substituinte Rh; Rg, Rh e Ri são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e (C1- C6)alquil.
[00931] Modalidade 71. O composto, de acordo com a modalidade 60, em que -CO-A-NRh- representa um resíduo de aminoácido selecionado a partir de -CO-CH2-NRh-, -CO-CH(CH3)-NRh-,
389 / 393 -CO-CH(CH2OH)-NRh-, -CO-CH(CH2SH)-NRh-, -CO-CH(CH(CH3)(OH))-NRh-, -CO-CH(CH(CH3)2)-NRh-, -CO-CH(CH2CH(CH3)2)-NRh-, -CO-CH(CH(CH3)(CH2CH3))-NRh-, -CO-CH(CH2CH2-S-CH3)-NRh- , -CO-CH(CH2-fenil)-NRh-, -CO-CH(CH2(4-hidroxifenil)-NRh-, -CO-CH(CH2-COOH)-NRh-, -CO-CH(CH2-CH2-COOH)-NRh-, -CO-CH(CH2-CH2-CONH2)-NRh-, -CO-CH(CH2-CONH2)-NRh-, -CO-CH((CH2)4 –NH2)-NRh-, -CO-CH((CH2)3 –NH-C(NH)(NH2))-NRh-, -CO-CH-(CH2 –(4-imidazolil))-NRh- e -CO-CH-(CH2 –(3-indolil))-NRh.
[00932] Modalidade 72. O composto, de acordo com a modalidade 70, em que R8 é -CH2O-CO-CH (CH(CH3)2)-NH2.
[00933] Modalidade 73. O composto, de acordo com a modalidade 70, em que R8 é -CH2-PO(OH)2.
[00934] Modalidade 74. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 60-73 acima, em que Ra representa metil, etil propil, isopropil, ciclopropil, -N(CH3)2 ou fenil, em que o referido metil, etil propil, isopropil, ciclopropil, -N(CH3)2 ou fenil, é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de fluoro, cloro, ciano, hidroxi, metoxi e ciclopropil.
[00935] Modalidade 75. Um composto, de acordo com a modalidade 1 acima, selecionado a partir de
390 / 393 fosfato de di-hidrogênio de [4-[4-[[(2S)-3,3-diciclopropil-2- [(2-isopropilpirazol-3-carbonil)amino]propanoil]amino]fenil]-3,5-dimetil- pirazol-1-il]metil, fosfato de di-hidrogênio de [4-[4-[[(2S)-2-ciclohexil-2-[(2- metilpirazol-3-carbonil)amino]acetil]amino]fenil]-3,5-dimetil-pirazol-1- il]metil, fosfato de di-hidrogênio de [3,5-Dimetil-4-[4-[[(2S)-2-[(2- metilpirazol-3-carbonil)amino]-3,3-difenil-propanoil]amino]fenil]pirazol-1- il]metil, fosfato de di-hidrogênio de [4-[4-[[(2S)-3,3-diciclopropil-2- [(2-etilpirazol-3-carbonil)amino]propanoil]amino]fenil]-3,5-dimetil-pirazol-1- il]metil, fosfato de di-hidrogênio de [4-[4-[[(2S)-3,3-diciclopropil-2- [[2-(2-hidroxi-1-metil-etil)pirazol-3-carbonil]amino]propanoil]amino]fenil]- 3,5-dimetil-pirazol-1-il]metil ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00936] Modalidade 76. Um composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o referido composto é fosfato dissódico de [4-[4-[[(2S)-3,3- diciclopropil-2-[(2-isopropilpirazol-3-carbonil)amino]propanoil]amino]fenil]- 3,5-dimetil-pirazol-1-il]metil, ou seus hidratos ou solvatos.
[00937] Modalidade 77. Um composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o referido composto é fosfato de di-hidrogênio [4-[4-[[(2S)- 3,3-diciclopropil-2-[(2-isopropilpirazol-3-carbonil)amino]propanoil]amino] fenil]-3,5-dimetil-pirazol-1-il]metil, ou seus sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00938] Modalidade 78. Um composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o referido composto é fosfato de di-hidrogênio de [4-[4-[[(2S)- 2-ciclohexil-2-[(2-metilpirazol-3-carbonil)amino]acetil]amino]fenil]-3,5-
391 / 393 dimetil-pirazol-1-il]metil, ou seus sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00939] Modalidade 79. Um composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o referido composto é fosfato de di-hidrogênio de [3,5- Dimetil-4-[4-[[(2S)-2-[(2-metilpirazol-3-carbonil)amino]-3,3-difenil- propanoil]amino]fenil]pirazol-1-il]metil, ou seus sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00940] Modalidade 80. Um composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o referido composto é fosfato de di-hidrogênio [4-[4-[[(2S)- 3,3-diciclopropil-2-[(2-etilpirazol-3-carbonil)amino]propanoil]amino]fenil]- 3,5-dimetil-pirazol-1-il]metil, ou seus sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00941] Modalidade 81. Um composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o referido composto é fosfato de di-hidrogênio [4-[4-[[(2S)- 3,3-diciclopropil-2-[[2-(2-hidroxi-1-metil-etil)pirazol-3- carbonil]amino]propanoil]amino]fenil]-3,5-dimetil-pirazol-1-il]metil, ou seus sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00942] Modalidade 82. Um composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o referido composto é fosfato de di-hidrogênio dissódico [4-[4- [[(2S)-2-ciclohexil-2-[(2-metilpirazol-3-carbonil)amino]acetil]amino]fenil]- 3,5-dimetil-pirazol-1-il]metil, ou seus sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00943] Modalidade 83. Um composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o referido composto é [4-[4-[[(2S)-3,3-diciclopropil-2-[(2- isopropilpirazol-3-carbonil)amino]propanoil]amino]fenil]-3,5-dimetil-pirazol- 1-il]metil(2S)-2-amino-3-metil-butanoato, ou seus sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00944] Modalidade 84. Um composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o referido composto é fosfato dissódico de [4-[4-[[(2S)-3,3-
392 / 393 diciclopropil-2-[(2-etilpirazol-3-carbonil)amino]propanoil]amino]fenil]-3,5- dimetil-pirazol-1-il]metil, ou seus hidratos ou solvatos.
[00945] Modalidade 85. Um composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o referido composto é fosfato dissódico de [4-[4-[[(2S)-3,3-diciclopropil-2-[[2-[(1S)-2-hidroxi-1- metil-etil]pirazol-3-carbonil]amino]propanoil]amino]fenil]-3,5-dimetil- pirazol-1-il]metil, ou seus hidratos ou solvatos.
[00946] Modalidade 86. Um composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o referido composto é N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-fluoro- anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida ou seus sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00947] Modalidade 87. Um composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o referido composto é N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-fluoro- anilino]-2-oxo-etil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida ou seus sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00948] Modalidade 88. Um composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o referido composto é N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-fluoro- anilino]-2-oxo-etil]-2-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]pirazol-3-carboxamida ou seus sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00949] Modalidade 89. Um composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o referido composto é Sal de ácido sulfúrico de N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida.
[00950] Modalidade 90. Um composto, de acordo com a modalidade 1 acima, em que o referido composto é Sal de ácido N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-
393 / 393 il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida naftaleno-1,5- dissulfônico.

Claims (24)

1 / 10 REIVINDICAÇÕES
1. Composto de acordo com a fórmula (I) R5 O R4
O N N R2 R1 H H R3 (I) caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em heteroaril de 5 ou 6 membros, heteroaril bicíclico de 9 ou 10 membros, fenil, (C1- C6)alcoxi, (C3-C7)cicloalcoxi, (C1-C6)alquil, fenil-(C1-C4)alquil, (C3- C7)cicloalquil, heterocicloalquil de 4-6 membros e -NRcRd, em que o referido heteroaril de 5 ou 6 membros, heteroaril bicíclico de 9 ou 10 membros, fenil, (C1-C6)alcoxi, (C3-C7)cicloalcoxi, (C1-C6)alquil, fenil-(C1-C4)alquil, (C3- C7)cicloalquil e heterocicloalquil de 4-6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de Ra; Ra representa deutério, halogênio, hidróxi, -NRcRd, (C1- C6)alquil, (C1-C6)alquilcarbonil, (C3-C7)cicloalquil, fenil, heteroaril de 5 ou 6 membros ou heterocicloalquil de 4-6 membros, em que o referido (C1- C6)alquil, (C1-C6)alquilcarbonil, (C3-C7)cicloalquil, fenil, heteroaril de 5 ou 6 membros ou heterocicloalquil de 4-6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre deutério, halogênio, hidróxi, ciano, (C1-C4)alquil, (C3-C7)cicloalquil, (C1- C4)alcoxi, -SO2-(C1-C4)alquil e -NRcRd; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o referido heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de Rb, em que o referido heteroaril de 5 ou 6 membros pode conter opcionalmente -CO- como um membro do anel e em que, quando o referido heteroaril de 5 membros contém nitrogênio como um átomo do
2 / 10 anel, o referido nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de R8; Rb representa deutério, halogênio, ciano, hidróxi, -NRcRd , (C1- C6)alquil, (C1-C6)alcoxi, (C1-C6)alquil-CO-O-(CH2)n- ou (C3-C7)cicloalquil, em que n é 1-4, e em que o referido (C1-C6)alquil, (C1-C6)alcoxi ou (C3- C7)cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre deutério, halogênio, ciano, hidróxi, - NRcRd e (C1-C4)alcoxi; Rc e Rd são, cada um, selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e (C1-C6)alquil, ou Rc e Rd juntos formam pirrolidinil ou piperidinil, em que o referido (C1-C6)alquil, pirrolidinil ou piperidinil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre halogênio, ciano e hidróxi; R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em -L- PO(OH)2 e -CHRgO-(CO-A-NRh)m-CO-A-NRhRi, L é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação ou -CHRgO-, m é 0 ou 1; em que cada -CO-A-NRh- representa independentemente um resíduo de aminoácido, em que o resíduo de aminoácido é selecionado a partir dos aminoácidos naturais na forma D ou L ou como misturas das formas D e L, e em que o referido resíduo de aminoácido pode ser substituído no grupo α- amino por um substituinte Rh; Rg, Rh e Ri são selecionados independentemente dentre hidrogênio e (C1-C6)alquil; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, deutério, hidróxi e halogênio; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,
3 / 10 deutério e halogênio; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em -CHR6R7, (C3-C10)cicloalquil e G, em que os referidos (C3-C10)cicloalquil e G são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre deutério, halogênio, ciano, hidróxi, (C1-C4)alquil e halo(C1-C4)alquil; G representa G1 G2 ou G3 R6 e R7 representam independentemente, cada um, hidrogênio, fenil, (C1-C6)alquil, ou (C3-C7)cicloalquil, em que o referido fenil, (C1- C6)alquil ou (C3-C7)cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionado independentemente a partir de halogênio, ciano, hidróxi e (C1-C4)alquil; desde que pelo menos um dentre R6 e R7 seja diferente de hidrogênio; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui a fórmula geral (Ia) R5 O R4
O N N R2 R1 H H R3 (Ia) em que os substituintes são conforme definidos na reivindicação 1, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deles.
3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado dentre heteroaril de 5 membros, heteroaril bicíclico de 9 membros, (C3-C7)cicloalquil,
4 / 10 heterocicloalquil de 4-6 membros, (C1-C6)alquil e (C1-C6)alcoxi, em que o referido heteroaril de 5 membros, heteroaril bicíclico de 9 membros, (C3- C7)cicloalquil, heterocicloalquil de 4-6 membros, (C1-C6)alquil e (C1- C6)alcoxi é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Ra.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em heteroaril de 5 membros, em que o heteroaril de 5 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de Rb.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em heteroaril de 5 membros, em que o referido heteroaril de 5 membros contém um átomo de nitrogênio no anel substituído por um substituinte selecionado de R8 e os outros átomos no anel do referido heteroaril de 5 membros são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Rb.
6. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado dentre pirazolil e imidazolil, em que o referido pirazolil ou imidazolil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de Rb.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R2 é pirazol-4-il ou imidazol-4-il, em que o referido pirazol- 4-il ou imidazol-4-il é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (C1-C6)alquil.
8. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado dentre pirazolil e imidazolil, em que o referido pirazolil ou imidazolil contém um átomo de nitrogênio no anel substituído por um substituinte selecionado de R8 e os outros átomos no anel
5 / 10 do referido heteroaril de 5 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados de Rb.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado dentre pirazol-4-il ou imidazol-4-il, em que o referido pirazol-4-il ou imidazol-4-il contém um átomo de nitrogênio no anel substituído por um substituinte selecionado de R8 e os outros átomos no anel do referido pirazol-4-ilo ou imidazol-4-ilo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (C1- C6)alquil.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, 5 e de 8 a 9, caracterizado pelo fato de que R8 é selecionado do grupo que consiste em -L-PO(OH)2 e -CHRgO-(CO-A-NRh)m-CO-A-NRhRi, em que L é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação ou -CHRgO-, m é 0 ou 1 e -CO-A-NRh- representa um resíduo de aminoácido selecionado dentre -CO-CH2-NRh-, -CO-CH(CH3)-NRh-, -CO-CH(CH2OH)-NRh-, -CO-CH(CH2SH)-NRh-, -CO-CH(CH(CH3)(OH))-NRh-, -CO-CH(CH(CH3)2)-NRh-, -CO-CH(CH2CH(CH3)2)-NRh-, -CO-CH(CH(CH3)(CH2CH3))-NRh-, -CO-CH(CH2CH2-S-CH3)-NRh- , -CO-CH(CH2-fenil)-NRh-, -CO-CH(CH2(4-hidroxifenil)-NRh-, -CO-CH(CH2-COOH)-NRh-,
6 / 10 -CO-CH(CH2-CH2-COOH)-NRh-, -CO-CH(CH2-CH2-CONH2)-NRh-, -CO-CH(CH2-CONH2)-NRh-, -CO-CH((CH2)4 –NH2)-NRh-, -CO-CH((CH2)3 –NH-C(NH)(NH2))-NRh-, -CO-CH-(CH2 –(4-imidazolil))-NRh- e -CO-CH-(CH2 –(3-indolil))-NRh. e Rg, Rh, e Ri são selecionados independentemente dentre hidrogênio e (C1-C6)alquil.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, 5 e de 8 a 9, caracterizado pelo fato de que R8 é -CH2-PO(OH)2.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado dentre ciclohexil, cicloheptil, ciclooctanil, adamantil, spiro[2.3]hexanil, biciclo[3,1,0]hexanil, biciclo[4,1,0]heptanil e biciclo[2,2,2]octanil ou spiro[2.5]octanil, em que o referido ciclohexil, cicloheptil, ciclooctanil, adamantil, spiro[2.3]hexanil, biciclo[3,1,0]hexanil, biciclo[4,1,0]heptanil e biciclo[2,2,2]octanil ou spiro[2.5]octanil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre deutério, halogênio, ciano, hidróxi, (C1-C4)alquil e halo(C1-C4)alquil.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado a partir de G, em que G representa G1a , G2a , G3a ou G3b em que o referido G é opcionalmente substituído por um ou
7 / 10 mais substituintes selecionados independentemente dentre deutério, halogênio, ciano, hidróxi, (C1-C4)alquil e halo(C1-C4)alquil.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado dentre -CHR6R7, e em que R6 e R7 representam independentemente, cada um, hidrogênio, fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, metil ou etil, em que o referido fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, metil ou etil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre halogênio, ciano, (C1-C4)alquil; desde que pelo menos um dentre R6 e R7 seja diferente de hidrogênio.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado de -CHR6R7, e em que R6 e R7 representam independentemente, cada um, (C3-C7)cicloalquil, em que o referido (C3-C7)cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ciano, hidróxi e (C1-C4)alquil.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(Diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(3-hidroxipropil)pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-propil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-
8 / 10 il)-3-fluoro-anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)-3-fluoro-anilino]-2-oxo-etil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)-3-fluoro-anilino]-2-oxo-etil]-2-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]pirazol-3- carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butil)pirazol-3- carboxamida, N-[(1S)-1-[di(ciclobutil)metil]-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(3-hidroxipropil)pirazol-3-carboxamida, Trans N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-1-(4- metilciclohexil)-2-oxo-etil]-2-etil-pirazol-3-carboxamida, Trans N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-1-(4- metilciclohexil)-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(Diciclopropilmetil)-2-[4-[5-(hidroximetil)-3-metil- 1H-pirazol-4-il]anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-hidroxi-anilino]- 1-(trans-4-metilciclo-hexil)-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(Diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)-3-hidroxi-anilino]-2-oxo-etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-2,2-diciclopropil-1-[[4-(3-ciclopropil-5-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]carbamoil]etil]-2-isopropil-pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-(diciclopropilmetil)-2-[4-(3,5-dietil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]pirazol-3-carboxamida, N-[(1S)-1-[di(ciclobutil)metil]-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)anilino]-2-oxo-etil]-2-(2-hidroxi-1-metil-etil)pirazol-3-carboxamida e N-[1-ciclooctil-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilino]-2- oxo-etil]-2-(3-hidroxibutil)pirazol-3-carboxamida, ou sais farmaceuticamente
9 / 10 aceitáveis dos mesmos.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre dihidrogeno fosfato de [4-[4-[[(2S)-3,3-diciclopropil-2-[(2- isopropilpirazol-3-carbonil)amino]propanoil]amino]fenil]-3,5-dimetil-pirazol- 1-il]metil, fosfato de [4-[4-[[(2S)-2-ciclohexil-2-[(2-metilpirazol-3- carbonil)amino]acetil]amino]fenil]-3,5-dimetil-pirazol-1-il]metil, dihidrogeno fosfato de [3,5-Dimetil-4-[4-[[(2S)-2-[(2- metilpirazol-3-carbonil)amino]-3,3-difenil-propanoil]amino]fenil]pirazol-1- il]metil, dihidrogeno fosfato de [4-[4-[[(2S)-3,3-diciclopropil-2-[(2- etilpirazol-3-carbonil)amino]propanoil]amino]fenil]-3,5-dimetil-pirazol-1- il]metil, dihidrogeno fosfato de [4-[4-[[(2S)-3,3-diciclopropil-2-[[2-(2- hidroxi-1-metil-etil)pirazol-3-carbonil]amino]propanoil]amino]fenil]-3,5- dimetil-pirazol-1-il]metil e (2S)-2-amino-3-metil-butanoato de [4-[4-[[(2S)-3,3- diciclopropil-2-[(2-isopropilpirazol-3-carbonil)amino]propanoil]amino]fenil]- 3,5-dimetil-pirazol-1-il]metil ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre Fosfato dissódico de [4-[4-[[(2S)-3,3-diciclopropil-2-[(2- isopropilpirazol-3-carbonil)amino]propanoil]amino]fenil]-3,5-dimetil-pirazol- 1-il]metil Fosfato dissódico de [4-[4-[[(2S)-2-ciclohexil-2-[(2- metilpirazol-3-carbonil)amino]acetil]amino]fenil]-3,5-dimetil-pirazol-1- il]metil,
10 / 10 fosfato dissódico de [4-[4-[[(2S)-3,3-diciclopropil-2-[(2- etilpirazol-3-carbonil)amino]propanoil]amino]fenil]-3,5-dimetil-pirazol-1- il]metil, e fosfato dissódico de [4-[4-[[(2S)-3,3-diciclopropil-2-[[2- [(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]pirazol-3-carbonil]amino]propanoil]amino]fenil]- 3,5-dimetil-pirazol-1-il]metil.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma doença, um distúrbio ou uma condição, sendo a doença, o distúrbio ou a condição responsiva à modulação de IL-17.
21. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de doenças autoimunes.
22. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de psoríase, espondilite anquilosante, espondiloartrite ou artrite psoriática.
23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, juntamente com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável ou carreador(es) farmaceuticamente aceitável(is).
24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de estar em conjunto com um ou mais outros compostos terapeuticamente ativos.
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