CN116209664A - Il-17的小分子调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐、水合物或溶剂合物。本发明还涉及在疗法中使用的所述化合物、包含所述化合物的药物组合物、用所述化合物治疗疾病如皮肤疾病的方法以及所述化合物在制备药剂中的用途。

Description

IL-17的小分子调节剂
发明领域
本发明涉及新的氨基酸酰苯胺类及其衍生物、在疗法中使用的所述化合物和包含所述化合物的药物组合物。
发明背景
IL-17(也称为IL-17A或CTLA8)是一种参与上皮表面的抗微生物防御的促炎细胞因子。IL-17由两个共价连接的IL-17A亚基(IL-17AA)组成，其质量约为32kDa，通过包含IL17RA和IL17RC亚基的受体传导信号。该受体优势表达于上皮和间充质细胞中。IL17RA/IL17RC受体也被IL-17变体IL-17AF和IL-17FF使用，这两者均为该受体的依次较弱的部分激动剂(Monin,L.,Gaffen,S.L.；2018,Cold Spring Harb.Perspect.Biol.10.doi:10.1101/cshperspect.a028522)。信号传导的关键是包含多功能蛋白质ACT1/CIKS的信号传导复合物的组装，这反过来又可招募TRAF和其它蛋白质。
经由这些信号传导复合物，IL-17通过转录因子NFkB的激活或通过MAP激酶依赖性途径(例如IL-6、IL-8、CXCL1、CXCL2、CXCL5、CCL20、G-CSF、BD4)诱导细胞因子、趋化因子、抗微生物肽和生长因子，并且稳定某些炎性细胞因子如CXCL1的mRNAs。这导致它们效应的放大。此外，IL-17与IL-1β、IL-22和IFNγ合作起作用(Amatya,N.等人,Trends inImmunology,2017,38,310-322.doi:10.1016/j.it.2017.01.006；Onishi,R.M.,Gaffen,S.L.Immunology,2010,129,311–321.doi:10.1111/j.1365-2567.2009.03240.x)。
IL-17由多种免疫细胞分泌，例如Th17辅助细胞、Tc17细胞毒性细胞、ILC3固有细胞、NKT细胞、TCRβ+天然T细胞和γ-δT细胞(Monin,L.,Gaffen,S.L.；2018,Cold SpringHarb.Perspect.Biol.10.doi:10.1101/cshperspect.a028522)。在多种自身免疫疾病如银屑病、强直性脊柱炎、脊椎关节炎和银屑病性关节炎中观察到增加的、引起疾病的IL-17水平。其它其中观察到IL-17失调的疾病有类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、哮喘、炎性肠病、自身免疫性葡萄膜炎、多发性硬化和某些癌症(Gaffen,S.L.等人,Nat Rev Immunol.,2014,14,585–600.doi:10.1038/nri3707；Monin,L.,Gaffen,S.L.；2018,Cold SpringHarb.Perspect.Biol.10.doi:10.1101/cshperspect.a028522)。因此，IL-17是一个重要的治疗靶标。
对抗IL-17A的治疗性中和抗体(Secukinumab、Ixekizumab)或对抗受体IL17RA的治疗性中和抗体(Brodalumab)已经在治疗银屑病、强直性脊柱炎和银屑病性关节炎中显示出高功效。这些抗体具有长的体内半衰期。
虽然批准了对抗IL-17A或IL-17RA的各种抗体，但是目前没有批准的可口服利用的IL-17调节剂。以下小分子调节剂是已知的。
WO2013116682公开了用于调节IL-17的大环化合物；
WO2014066726公开了用于调节IL-17的化合物；
WO2018229079公开了用于调节IL-17的化合物；
WO2019223718公开了用于调节IL-17的化合物；
WO2019138017公开了用于调节IL-17的化合物；
WO2020011731公开了用于调节IL-17的化合物；
WO2020120140公开了用于调节IL-17的化合物；
WO2020120141公开了用于调节IL-17的化合物；
WO2020260426公开了用于调节IL-17的化合物；
WO2020260425公开了用于调节IL-17的化合物；
WO2020261141公开了用于调节IL-17的化合物；
WO2020146194公开了IL-17A抑制剂。
中国专利申请CN112341429A、CN112341435A、CN112341439A、CN112341440A、CN112341441A、CN112341442A、CN112341446A、CN112341450A、CN112341451A和CN112341519A公开了用于调节IL-17的化合物。
Scientific Reports(2016)6,30859公开了大环IL-17A拮抗剂。
Leslie Dakin,12th Swiss Course on Medicinal Chemistry,Leysin,2016年10月09-14公开了‘Hit Identification,binding site elucidation and structureguided design of novel macrocyclic IL-17A antagonists’。
与单克隆抗体相比，与IL-17结合以降低其激活IL-17受体复合物的功能能力的可口服利用的高效小分子IL-17调节剂可具有许多优点。口服施用和灵活的治疗方案可以是有利于患者便利性的两个重要方面，并且化合物可以呈现出改善的安全性，因为如果发生不良事件能够更快地撤离药物。
因此，一直需要开发IL-17的小分子调节剂，特别是适于口服施用的小分子。
此外，一些患者可通过局部应用IL-17小分子调节剂进行治疗。这尤其适于皮肤损伤容易接近和限于身体表面积的患者。局部治疗还可以用于可以从避免IL-17途径的全身调节中获益的某些患者，例如在接受感染或胃肠道问题的治疗时。
发明概述
发明人已经出人意料地发现，本发明的新化合物呈现出对IL-17信号传导通路的调节作用。
本发明的化合物可以具有有利的性质，例如使得它们适于口服施用的高代谢稳定性和/或膜渗透性。本发明的其它化合物可以具有有利于局部疗法的性质，例如高皮肤渗透性和高代谢不稳定性。
本发明的化合物可以有利地预防、治疗或改善其中涉及IL-17的上调或下调的多种疾病，例如银屑病、强直性脊柱炎和银屑病性关节炎。
因此，本发明涉及式(I)化合物
Figure BDA0004113390880000031
其中
X、Y、Z和V各自独立地选自N、CH和C(R4)；R4独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、NH2和卤素，其中所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基可以任选被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
R1选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、苯基、苯基-(C1-C4)烷基、5-或6-元杂芳基、9-或10-元双环杂芳基、4-6-元杂环烷基和-NRcRd，其中所述(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、苯基、苯基-(C1-C4)烷基、5-或6-元杂芳基、9-或10-元双环杂芳基和4-6-元杂环烷基任选被一个或多个独立地选自Ra的取代基取代；
Ra是氘、卤素、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、4-6-元杂环烷基或4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、4-6-元杂环烷基或4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代：氘、卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-、(C1-C4)烷基-SO2-和-NRcRd；
R2选自5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基任选被一个或多个独立地选自Rb的取代基取代，其中所述5-或6-元杂芳基可以任选含有-CO-作为环成员，和其中当所述5元杂芳基含有氮作为环原子时，所述氮可以任选被-L-PO(OH)2取代；
Rb是氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-CO-O-(CH2)n-或(C3-C7)环烷基，其中n是1-4，和其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C7)环烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；
Rc和Rd各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者Rc和Rd一起形成吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基，其中所述(C1-C6)烷基、吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和羟基的取代基取代；
L选自价键或-CHRgO-；
Rg选自氢和(C1-C6)烷基；
R3选自-CHR5R6、(C3-C10)环烷基和G，其中所述(C3-C10)环烷基和G任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基的取代基取代；
G是
Figure BDA0004113390880000041
R5和R6各自独立地表示氢、苯基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，其中所述苯基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和(C1-C4)烷基的取代基取代；条件是，R5和R6中至少一个不是氢；
前提是，当R3是(C1-C4)烷基、环戊基、环己基甲基、苄基或被取代的苄基时，则R1选自吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基，其中吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基或三唑基任选被一个或多个独立地选自Ra的取代基取代；和
前提是，当X、Y、Z和V均为C或C(R4)时，则
Ra是被一个或多个独立地选自(C1-C4)烷基-S-或(C1-C4)烷基-SO-的取代基取代的(C1-C6)烷基；或
Ra是-NRcRd，其中Rc和Rd一起形成吖丁啶基或任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和羟基的取代基取代的吖丁啶基；或
Ra是4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基，其中所述4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-、(C1-C4)烷基-SO2-和-NRcRd的取代基取代；或
Ra是(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基，被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-、(C1-C4)烷基-SO2-和-NRcRd的取代基取代；或
R3是-CHR5R6，其中R5和R6中至少一个是(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，其中所述(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和(C1-C4)烷基的取代基取代；
或其可药用盐、水合物和溶剂合物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物
Figure BDA0004113390880000042
其中R1、R2、R3、X、Y、Z、V如上文所定义；或其可药用盐、水合物、溶剂合物和前药。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)化合物
Figure BDA0004113390880000051
其中R1、R2、R3、X、Y、Z和V如权利要求1中所定义；或其可药用盐、水合物和溶剂合物。
在另一方面，本发明涉及包含如本文定义的通式(I)化合物以及可药用辅料或赋形剂或者可药用载体和任选的一种或多种其它治疗活性化合物的药物组合物。
在另一方面，本发明涉及如本文定义的式I化合物用于在疗法中使用的用途，例如用于治疗疾病、障碍或病症，所述疾病、障碍或病症对IL-17的调节有响应，例如用于治疗自身免疫疾病。
发明详述
定义
术语“(Ca-Cb)烷基”意欲指当从支链或直链烃除去一个氢原子获得的烃基团。所述烷基包括(a-b)个碳原子，例如1-6、例如1-4、例如1-3、例如2-3或例如1-2个碳原子。该术语包括正烷基(n-烷基)、仲烷基和叔烷基亚类，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基。
术语“(Ca-Cb)烷氧基”意欲指式-OR’的基团，其中R’是如本文定义的(Ca-Cb)烷基，其中(Ca-Cb)烷基基团通过氧原子与母体分子部分连接，例如甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。
术语“氰基”意欲指通过碳原子连接至母体分子部分的-CN基团。
术语“(Ca-Cb)环烷基”意欲指饱和(Ca-Cb)环烷烃基团,包括多环基团如双环或三环基团，包括螺环基团，其包含a-b个碳原子、例如3-10个碳原子、例如3-8个碳原子、例如3-7个碳原子、例如3-6个碳原子、例如3-5个碳原子或例如3-4个碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛烷基、金刚烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[2.3]己烷基、双环[3,1,0]己烷基、双环[4,1,0]庚烷基和双环[2,2,2]辛烷基。
术语“(Ca-Cb)环烷氧基”意欲指式-OR’的基团，其中R’是如本文所示的(Ca-Cb)环烷基，其中(Ca-Cb)环烷基基团通过氧原子与母体分子部分连接，例如环戊基氧基或环丁基氧基。
术语“(Ca-Cb)环烷基(Ca-Cb)烷基”意欲指被一个或多个如本文定义的(Ca-Cb)环烷基取代的如本文定义的(Ca-Cb)烷基基团，适宜地是被一个(Ca-Cb)环烷基基团取代的(Ca-Cb)烷基基团。
术语“卤代(Ca-Cb)烷基”意欲指被一个或多个如本文定义的卤素原子如氟或氯取代的如本文定义的(Ca-Cb)烷基基团，例如二氟甲基或三氟甲基。
术语“卤素”意欲指来自元素周期表第7主族的取代基，例如氟、氯和溴。
术语“5-或6-元杂芳基”意欲指包括5-或6-元环的单环杂芳族环的基团，其含有1-5个碳原子和1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；例如2-5个碳原子和1-3个杂原子、例如3-5个碳原子和1-2个杂原子、例如4-5个碳原子和1-2个选自氧、硫和氮的杂原子，例如呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基和三唑基。术语“5-或6-元杂芳基”包括其中环成员是C(O)或羰基基团的化合物。
术语“5-元杂芳基”意欲指5-元单环杂芳族环的基团，其含有1-4个碳原子和1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；例如2-4个碳原子和1-3个杂原子、例如3-4个碳原子和1-2个杂原子、例如4个碳原子和1个选自氧、硫和氮的杂原子；例如呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基和三唑基。术语“5-元杂芳基”包括其中环成员是C(O)或羰基基团的化合物。
术语“9-或10-元双环杂芳基”意欲指包含9-或10-个碳或杂原子的稠合双环杂芳族基团，其例如含有3-9个碳原子和1-7个选自氧、硫和氮的杂原子，例如1-5个杂原子和5-9个碳原子、例如1-3个杂原子和7-9个碳原子、例如1-2个杂原子和8-9个碳原子、例如1个杂原子和8个碳原子、例如1个杂原子和9个碳原子、例如2个杂原子和7个碳原子、例如2个杂原子和8个碳原子。所述双环杂芳族基团包括与苯基稠合的5-或6-元杂芳族环和与另一个如本文定义的5-或6-元杂芳族环稠合的5-或6-元杂芳族环。杂芳基基团可以通过杂芳基基团中任意位置所含的碳原子或氮原子连接至母体分子部分。9-或10-元双环杂芳基的代表性实例包括但不限于氮杂吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、cinnolyl、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑基、吲哚基、异苯并呋喃基、异喹啉基、喹啉基、吡咯并嘧啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并[2,3]吡啶基、吡咯并[2,3]吡啶基、吡唑并[1,5]吡啶基、吡唑并[1,5]哒嗪基、咪唑并[1,2]嘧啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2]哒嗪基。
术语(5-或6-元杂芳基)-(Ca-Cb)烷基意欲指通过如本文定义的(Ca-Cb)烷基基团与母体分子部分连接的5-或6-元杂芳基。
术语“(a-b)元杂环烷基”意欲指如本文定义的环烷烃基团，包括多环基团，例如双环或三环基团，包括螺环基团，其中所述环烷烃基团的一个或多个碳原子被杂原子替换，即，a-b元杂环烷基包括a至b个碳-或杂-原子。这类a-b元杂环烷基可包括例如2-9个碳原子和1-6个选自O、N或S的杂原子，例如3-8个碳原子和1-4个杂原子、例如3-7个碳原子和1-3个杂原子、例如3-6个碳原子和1-2个杂原子。杂环烷基基团可以通过杂环烷基基团中任意位置所含的碳原子或氮原子连接至母体分子部分。杂环烷基基团的代表性实例包括但不限于氮杂环庚烷基、吖丁啶基、氮杂环丙烷基、二氧戊环基、二氧杂环戊烯基、咪唑烷基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环丁烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-5-氮杂-[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬基、6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-7-氮杂螺[3,4]辛烷基，和1,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[3,4-c]吡咯基。该术语包括其中所述”(a-b)元杂环烷基”的环成员是C(O)或羰基基团和S(O)基团的化合物。
术语“(a-b元杂环烷基)-(Cc-Cd)烷基”意欲指通过如本文定义的(Cc-Cd)烷基基团与母体分子部分连接的a-b元杂环烷基。
术语“烃基团”意欲指仅含有氢和碳原子的基团，其可以含有一条或多条碳-碳双键和/或三键，并且其可以包括环状部分联合支链或直链部分。所述烃包括1-6个碳原子，例如1-5、例如1-4、例如1-3、例如1-2个碳原子。该术语包括如上文指示的烷基和环烷基。
术语“羟基(Ca-Cb)烷基”意欲指被一个或多个羟基取代的如上定义的(Ca-Cb)烷基基团，例如羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基。
术语“氧代”意欲指通过双键连接至母体分子部分的氧原子(＝O)。
术语“苯基-(Ca-Cb)烷基”意欲指通过如本文定义的(Ca-Cb)烷基基团与母体分子部分连接的苯基基团。
当两个或更多个上文定义的术语或相似术语组合使用时，例如环烷基烷基或苯基-(Ca-Cb)烷基等，其应当理解为第一个提及的基团是后提及基团上的取代基，其中与母体分子部分的连接点在后一基团上。
基团C(O)意欲表示羰基基团(C＝O)。
如果取代基被描述为独立地选自，则各取代基是相互独立地选择的。因此，各取代基可以与其它取代基相同或不同。
术语“任选取代”指“未取代的或取代的”，因此如本文定义的通式囊括含有指定的任选取代基的化合物以及不含有任选取代基的化合物。
如本文所用，当描绘取代基的分子含有箭头时，箭头指将取代基与分子剩余部分连接的键。
术语“可药用盐”意欲指通过包含碱性部分的式I化合物与适宜的无机或有机酸反应制备的盐，所述酸例如有氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、抗坏血酸、L-天门冬氨酸、L-谷氨酸、粘酸、乳酸、马来酸、L-苹果酸、酞酸、柠檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡糖酸、D-葡糖醛酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或富马酸。
包含酸性部分的式I化合物的可药用盐还可以通过与适宜的碱反应来制备，所述适宜的碱例如是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锌、氢氧化钡、铵等，适宜的无毒胺，例如低级烷基胺(例如二乙胺、四烷基氢氧化铵)、羟基-低级烷基胺(例如二乙醇胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、地阿诺)、环烷基胺、乙二胺或苄基胺(例如苯乙苄胺和二苄乙二胺(benzathine))、甜菜碱、胆碱氢氧化物、N-甲基-葡糖胺、哈胺、1H-咪唑、4-(2-羟基乙基)-吗啉、哌嗪、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷、L-精氨酸或L-赖氨酸。可药用盐的其它实例在例如如下文献中列出：Berge,S.M.；J.Pharm.Sci.；(1977),66(1),1-19，和Stahl,P.H.；和Wermuth,C.G,Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection and Use,第2版,Wiley-VCH,2011；均整体并入本文。例如，当R8是-L-PO(OH)2时，磷酸基团可以与单价阳离子M+或二价阳离子Q2+形成盐，形成选自-L-PO(OH)O-.M+、-L-PO(OH)O-.1/2Q2+、-L-PO(O-)2.2M+和-L-PO(O-)2.Q2+的基团。
术语‘单价阳离子’意欲指单价阳离子，例如碱金属离子，如钠(Na+)、钾(K+)或锂(Li+)，或铵离子，如NH4 +、二烷基铵(NH2((C1-C4)烷基)2)+、三烷基铵(NH((C1-C4)烷基)3)+或四烷基铵(N((C1-C4)烷基)4)+、烷基铵(H3N(C1-C4)烷基)+或羟基烷基铵(H3N-羟基(C1-C4)烷基)+，L-精氨酸、L-赖氨酸的质子化形式或任意可药用碱的质子化形式，例如上文所述的那些。
术语‘二价阳离子’意欲指二价阳离子，例如碱土金属离子，例如钙(Ca2+)、镁(Mg2 +)、钡(Ba2+)或锌(Zn2+)。
术语‘前药’意欲指这样的化合物：其为药物前体，在施用后通过酶促和/或化学反应体内转化为母体药物。通常，前药的生物活性低于其母体药物。与母体药物相比，前药可以具有改善的物理化学性质，例如改善的水溶性，由此在施用时促进母体化合物的吸收和因此促进生物利用度。
术语‘母体药物’或‘母体化合物’意欲指在施用前药后经由酶促和/或化学过程从前药释放的生物活性化合物。母体药物经常是用于制备相应前药的起始物质。
本发明的前药的实例是与母体分子的氮或氧连接的前药。
例如，当母体分子包含含有被氢取代的氮作为环原子的5-元杂芳基时，所述氢可以被选自-L-PO(OH)2的取代基代替形成前药，其中L选自价键或-CHRgO-和Rg选自氢和(C1-C6)烷基。
5-元杂芳基如吡咯、咪唑、吡唑、三唑和四唑当经由碳环原子与分子的剩余部分连接时，是可以含有被氢取代的氮环原子的部分。
术语“溶剂合物”意欲指通过化合物、例如式I化合物和溶剂如醇、甘油或水之间相互作用形成的物质，其中所述物质是结晶形式。当水是溶剂时，所述物质指水合物。
术语“或其可药用盐、水合物和溶剂合物”包括式(I)化合物及其水合物或溶剂合物和式(I)化合物的可药用盐及其水合物或溶剂合物。
如本文所用的术语“治疗”指为了对抗疾病、紊乱或病症的目的而管理和护理患者。该术语意欲包括延缓疾病、紊乱或病症的进展，症状和并发症的改善、缓和或缓解，和/或疾病、紊乱或病症的治愈或消除。该术语还可以包括预防病症，其中预防将被理解为为了对抗疾病、病症或紊乱的目的而管理和护理患者，包括施用活性化合物以阻止症状或并发症的发作。虽然如此，预防性(阻止)和治疗性(治病的)治疗是两个单独的方面。
本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，均通过引用整体并入本文，如同每份参考文献被单独地和具体地指出通过引用并入那样的程度，无论本文其它地方是否单独提供特定文件的并入。
根据一项实施方案，本发明涉及(I)、(Ia)或(Ib)化合物，其中X、Y、Z和V各自独立地选自N、CH和C(R4)；前提是，X、Y、Z和V中至少一个是N。
根据另一项实施方案，本发明涉及(I)、(Ia)或(Ib)化合物，其中
R1选自吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基，其中吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基任选被一个或多个独立地选自Ra的取代基取代。
Ra是氘、卤素、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、4-6-元杂环烷基或4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、4-6-元杂环烷基或4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-、(C1-C4)烷基-SO2-和-NRcRd的取代基取代；
R2选自5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基任选被一个或多个独立地选自Rb的取代基取代，其中所述5-或6-元杂芳基可以任选含有-CO-作为环成员，和其中当所述5元杂芳基含有氮作为环原子时，所述氮可以任选被-L-PO(OH)2取代；
Rb是氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-CO-O-(CH2)n-或(C3-C7)环烷基，其中n是1-4，和其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C7)环烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；
Rc和Rd各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者Rc和Rd一起形成吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基，其中所述(C1-C6)烷基、吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和羟基的取代基取代；
L选自价键或-CHRgO-，
Rg选自氢和(C1-C6)烷基；
R3选自-CHR5R6，和其中R5和R6各自独立地表示氢、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、甲基或乙基，其中所述苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、甲基或乙基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和(C1-C4)烷基的取代基取代；条件是，R5和R6中至少一个不是氢；
X、Y、Z和V各自独立地选自N、CH和C(R4)；前提是，X、Y、Z和V中至少一个是N；
R4独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、NH2和卤素；其中所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基可以任选被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
或其可药用盐、水合物和溶剂合物。
根据另一项实施方案，本发明涉及(I)、(Ia)或(Ib)化合物，其中
R1选自吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基，其中所述吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基任选被一个或多个独立地选自Ra的取代基取代。
Ra是氘、卤素、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、4-6-元杂环烷基或4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、4-6-元杂环烷基或4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-、(C1-C4)烷基-SO2-和-NRcRd的取代基取代；
R2选自5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基任选被一个或多个独立地选自Rb的取代基取代，其中所述5-或6-元杂芳基可以任选含有-CO-作为环成员，和其中当所述5元杂芳基含有氮作为环原子时，所述氮可以任选被-L-PO(OH)2取代；
Rb是氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-CO-O-(CH2)n-或(C3-C7)环烷基，其中n是1-4，和其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C7)环烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；
Rc和Rd各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者Rc和Rd一起形成吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基，其中所述(C1-C6)烷基、吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和羟基的取代基取代；
L选自价键或-CHRgO-，
Rg选自氢和(C1-C6)烷基；
R3选自-CHR5R6，和其中R5和R6各自独立地表示(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，其中所述(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和(C1-C4)烷基的取代基取代；
X、Y、Z和V各自独立地选自N、CH和C(R4)；前提是，X、Y、Z和V中至少一个是N；
R4独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、NH2和卤素；其中所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基可以任选被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
或其可药用盐、水合物和溶剂合物。
根据另一项实施方案，本发明涉及(I)、(Ia)或(Ib)化合物，其中
R1选自吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基，其中所述吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基任选被一个或多个独立地选自Ra的取代基取代。
Ra是氘、卤素、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、4-6-元杂环烷基或4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、4-6-元杂环烷基或4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-、(C1-C4)烷基-SO2-和-NRcRd的取代基取代；
R2选自5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基任选被一个或多个独立地选自Rb的取代基取代，其中所述5-或6-元杂芳基可以任选含有-CO-作为环成员，和其中当所述5元杂芳基含有氮作为环原子时，所述氮可以任选被-L-PO(OH)2取代；
Rb是氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-CO-O-(CH2)n-或(C3-C7)环烷基，其中n是1-4，和其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C7)环烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；
Rc和Rd各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者Rc和Rd一起形成吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基，其中所述(C1-C6)烷基、吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和羟基的取代基取代；
L选自价键或-CHRgO-，
Rg选自氢和(C1-C6)烷基；
R3选自环己基、环庚基、环辛烷基、金刚烷基、螺[2.3]己烷基、双环[3,1,0]己烷基、双环[4,1,0]庚烷基、双环[2,2,2]辛烷基或螺[2.5]辛烷基，其中所述环己基、环庚基、环辛烷基、金刚烷基、螺[2.3]己烷基、双环[3,1,0]己烷基、双环[4,1,0]庚烷基、双环[2,2,2]辛烷基或螺[2.5]辛烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基的取代基取代；
X、Y、Z和V各自独立地选自N、CH和C(R4)；前提是，X、Y、Z和V中至少一个是N；
R4独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、NH2和卤素；其中所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基可以任选被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
或其可药用盐、水合物和溶剂合物。
根据另一项实施方案，本发明涉及(I)、(Ia)或(Ib)化合物，其中
R1选自吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基，其中所述吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基任选被一个或多个独立地选自Ra的取代基取代。
Ra是氘、卤素、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、4-6-元杂环烷基或4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、4-6-元杂环烷基或4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-、(C1-C4)烷基-SO2-和-NRcRd的取代基取代；
R2选自5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基任选被一个或多个独立地选自Rb的取代基取代，其中所述5-或6-元杂芳基可以任选含有-CO-作为环成员，和其中当所述5元杂芳基含有氮作为环原子时，所述氮可以任选被-L-PO(OH)2取代；
Rb是氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-CO-O-(CH2)n-或(C3-C7)环烷基，其中n是1-4，和其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C7)环烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；
Rc和Rd各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者Rc和Rd一起形成吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基，其中所述(C1-C6)烷基、吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和羟基的取代基取代；
L选自价键或-CHRgO-，
Rg选自氢和(C1-C6)烷基；
R3选自G，其中G是
Figure BDA0004113390880000121
其中所述G任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基的取代基取代；
X、Y、Z和V各自独立地选自N、CH和C(R4)；前提是，X、Y、Z和V中至少一个是N；
R4独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、NH2和卤素；其中所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基可以任选被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
或其可药用盐、水合物和溶剂合物。
根据一项实施方案，本发明涉及(I)、(Ia)或(Ib)化合物，其中R2选自吡唑基和咪唑基，其中所述吡唑基或咪唑基任选被一个或多个独立地选自Rb的取代基取代。
根据一项实施方案，本发明涉及(I)、(Ia)或(Ib)化合物，其中R2是吡唑-4-基或咪唑-4-基，其中所述吡唑-4-基或咪唑-4-基被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基或氘化(C1-C4)烷基的取代基取代。
根据一项实施方案，本发明涉及(I)、(Ia)或(Ib)化合物，其中R2选自吡唑-4-基或咪唑-4-基，其中所述吡唑-4-基或咪唑-4-基含有被选自-L-PO(OH)2的取代基取代的氮环原子，所述吡唑-4-基或咪唑-4-基的其它环原子被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基或氘化(C1-C4)烷基的取代基取代。
根据一项实施方案，本发明涉及(I)、(Ia)或(Ib)化合物，其中R1是吡唑基或三唑基，其中所述吡唑基或三唑基任选被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基的取代基取代，其中所述一个或多个(C1-C6)烷基和(C3-C4)环烷基-(C1-C2)烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-和(C1-C4)烷基-SO2-的取代基取代。
根据一项实施方案，本发明涉及(I)、(Ia)或(Ib)化合物，其中R1是吡唑-3-基或1,2,3-三唑-4-基，被一个选自(C1-C4)烷基和(C3-C4)环烷基-(C1-C2)烷基的取代基取代，其中所述(C1-C4)烷基和(C3-C4)环烷基-(C1-C2)烷基任选被选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-和(C1-C4)烷基-SO2-的取代基取代，R2是被一个或多个(C1-C4)烷基或氘化(C1-C4)烷基取代的吡唑-4-基，R3是-CHR5R6，其中R5和R6各自独立地表示(C3-C7)环烷基。
根据一项实施方案，本发明涉及(I)、(Ia)或(Ib)化合物，其中R1是2-(C1-C3)烷基-吡唑-3-基，R2是3,5-二(C1-C2)烷基-吡唑-4-基，R3是-CHR5R6，其中R5和R6各自独立地表示(C3-C4)环烷基。
根据一项实施方案，本发明涉及(I)、(Ia)或(Ib)化合物，其中
X是N，和Y、Z和V独立地选自CH和C(R4)，
Y是N，和X、Z和V独立地选自CH和C(R4)，
X和Y是N，和V和Z是独立地选自CH和C(R4)，
Y和Z是N，和X和V独立地选自CH和C(R4)，
X和Z是N，和Y和V独立地选自CH和C(R4)，或
Y和V是N，和X和Z独立地选自CH和C(R4)。
根据一个特定实施方案，本发明涉及(I)、(Ia)或(Ib)化合物，其中X是N，Y是C(R4)，和V和Z是CH。
根据一项实施方案，本发明涉及(I)、(Ia)或(Ib)化合物，其中
R1选自吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基，其中所述吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基任选被独立地选自Ra的取代基取代。
Ra是氘、卤素、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、4-6-元杂环烷基或4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、4-6-元杂环烷基或4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-、(C1-C4)烷基-SO2-和-NRcRd的取代基取代；
R2选自吡唑基和咪唑基，其中所述吡唑基或咪唑基任选被一个或多个独立地选自Rb的取代基取代；
Rb是氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-CO-O-(CH2)n-或(C3-C7)环烷基，其中n是1-4，和其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C7)环烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；
Rc和Rd各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者Rc和Rd一起形成吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基，其中所述(C1-C6)烷基、吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和羟基的取代基取代；
L选自价键或-CHRgO-，
Rg选自氢和(C1-C6)烷基；
R3选自-CHR5R6，和其中R5和R6各自独立地表示(C3-C7)环烷基，其中所述(C3-C7)环烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和(C1-C4)烷基的取代基取代；
X是N，Y是C(R4)，和V和Z是CH；
R4选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、NH2和卤素；其中所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基可以任选被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
或其可药用盐、水合物和溶剂合物。
根据一项实施方案，本发明涉及上述实施方案，其中R1是被一个或多个(C1-C4)烷基或(C3-C4)环烷基-(C1-C2)烷基取代的吡唑-3-基或1,2,3-三唑-4-基，其中所述(C1-C4)烷基或(C3-C4)环烷基-(C1-C2)烷基可以任选被一个或多个选自卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-、(C1-C4)烷基-SO2-的取代基取代，R2是被一个或多个(C1-C4)烷基或氘化(C1-C4)烷基取代的吡唑-4-基，R3是-CHR5R6，和其中R5和R6各自独立地表示(C3-C7)环烷基，和X是N，Y是C(R4)，其中R4是卤素，和V和Z是CH。
根据一项实施方案，本发明涉及上述实施方案，其中R1是2-(C1-C3)烷基-吡唑-3-基，R2是3,5-二(C1-C2)烷基-吡唑-4-基，R3是-CHR5R6，和其中R5和R6各自独立地表示(C3-C4)环烷基，和X是N，Y是C(R4)，其中R4是氟，和V和Z是CH。
根据一项实施方案，本发明涉及(I)、(Ia)或(Ib)化合物，其中X、Y、Z和V选自C和C(R4)，和Ra是被一个或多个独立地选自(C1-C4)烷基-S-或(C1-C4)烷基-SO-的取代基取代的(C1-C6)烷基。
根据一项实施方案，本发明涉及(I)、(Ia)或(Ib)化合物，其中X、Y、Z和V选自C和C(R4)，和Ra是-NRcRd，
其中Rc和Rd一起形成吖丁啶基或任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和羟基的取代基取代的吖丁啶基。
根据一项实施方案，本发明涉及(I)、(Ia)或(Ib)化合物，其中X、Y、Z和V选自C和C(R4)，和Ra是4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基，其中所述4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-、(C1-C4)烷基-SO2-和-NRcRd的取代基取代。
根据一项实施方案，本发明涉及(I)、(Ia)或(Ib)化合物，其中X、Y、Z和V选自C和C(R4)，和Ra是被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-、(C1-C4)烷基-SO2-和-NRcRd的取代基取代的(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基。
根据一项实施方案，本发明涉及式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，其中X、Y、Z和V选自C和C(R4)，和R3是-CHR5R6，其中R5和R6中至少一个是(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，其中所述(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和(C1-C4)烷基的取代基取代。
根据一项实施方案，本发明涉及式(I)或(Ia)化合物，其中R3是-CHR5R6，其中R5和R6中至少一个是(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，其中所述C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和(C1-C4)烷基的取代基取代。
在本发明的一个或多个实施方案中，通式I化合物在IL-8释放分析中具有低于1微摩尔或低于100纳摩尔的(EC50)值。
式I化合物可以直接通过从有机溶剂中浓缩或通过从有机溶剂或所述溶剂与共溶剂(可以是有机或无机的，例如水)的混合物中结晶或重结晶以结晶形式获得。结晶可以分离为基本上不含溶剂的形式或溶剂合物如水合物。本发明涵盖所有结晶形式，例如多晶型物或伪多晶型物及其混合物。
式I化合物包含不对称取代的(手性)碳原子，其导致异构形式的存在，例如对映异构体和可能的非对映异构体。本发明涉及旋光纯形式或作为其混合物(例如外消旋混合物或部分纯化的光学混合物)的所有这类异构体。本发明化合物和中间体的纯的立体异构体形式可通过应用本领域已知的方法获得。各种异构体形式可以通过物理分离方法分离，例如选择性结晶和使用手性固定相的色谱技术如高压液相色谱法。对映异构体可通过其非对映异构盐的选择性结晶而彼此分离，所述非对映异构盐可以用旋光活性胺或旋光活性酸形成。旋光纯化的化合物随后可以从所述纯化的非对映异构盐中释放出。对映异构体也可以通过形成非对映异构的衍生物来拆分。或者，对映异构体可以使用手性固定相的色谱技术来分离。纯立体异构体形式也可以从适当原料的相应的纯立体异构形式衍生，前提是反应是以立体选择性或立体特异性发生的。优选地，如果需要特定的立体异构体，所述化合物将通过立体选择性或立体特异性制备方法合成。这些方法将有利地使用手性纯原料。
此外，当分子中存在双键或完全或部分饱和的环体系时，可以形成几何异构体。作为分离的、纯的或部分纯化的几何异构体或其混合物的任何几何异构体都包括在本发明的范围内。
在通式I化合物中，原子可以呈现它们的天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以被人为地富集具有相同原子序数、但原子质量或质量数不同于自然界中发现的原子质量或质量数的特定同位素。本发明包括通式I化合物的所有适宜的同位素变体。例如，不同的氢同位素形式包括1H、2H和3H，不同的碳同位素形式包括12C、13C和14C，不同的氮同位素形式包括14N和15N。氘(2H)富集可以例如增加体内半衰期或减少剂量方案，或者可以提供可用作生物样品表征标准的化合物。通式I内的同位素富集化合物可通过本领域技术人员熟知的常规技术或通过类似于本文通用操作和实施例中所述的那些、使用适当的同位素富集试剂和/或中间体来制备。
一些化合物具有较低的水溶性，这可能影响化合物的吸收，从而影响化合物的生物利用度。这类化合物可以有利地以改善母体化合物水溶性的前药形式施用。这类前药(当施用时转化为它们的母体化合物)与它们的母体化合物相比体外活性可能较低，但是，由于改善的水溶性而在施用时促进母体化合物的吸收和因此促进生物利用度，这类前药与它们的母体化合物相比具有改善的体内活性。
式(I)化合物的前药构成所要求的本发明的一部分。
溶剂合物和水合物构成所要求的本发明的一部分。
本发明的化合物可用于预防、治疗或改善任意如下疾病：银屑病、强直性脊柱炎、脊椎关节炎或银屑病性关节炎、扁平苔癣、狼疮肾炎、舍格伦综合征、痤疮、白癜风、斑秃、鱼鳞病、急性和慢性肝脏疾病、痛风、骨关节炎、SLE(包括LN和DLE)、多发性硬化、斑块状银屑病、脓疱性银屑病、类风湿性关节炎、毛发红糠疹(pityriasis rubra pilaris)、坏疽性脓皮病、化脓性汗腺炎、盘状红斑狼疮、Papulopustolar玫瑰痤疮、特应性皮炎、鱼鳞病、大疱性类天疱疮、硬皮病、肌腱病、慢性创伤和癌症。
在一项实施方案中，本发明涉及如上定义的通式(I)化合物在制备用于预防、治疗或改善任意如下疾病的药剂中的用途：银屑病、强直性脊柱炎、脊椎关节炎或银屑病性关节炎、扁平苔癣、狼疮肾炎、舍格伦综合征、痤疮、白癜风、斑秃、鱼鳞病、急性和慢性肝脏疾病、痛风、骨关节炎、SLE(包括LN和DLE)、多发性硬化、斑块状银屑病、脓疱性银屑病、类风湿性关节炎、毛发红糠疹、坏疽性脓皮病、化脓性汗腺炎、盘状红斑狼疮、Papulopustolar玫瑰痤疮、特应性皮炎、鱼鳞病、大疱性类天疱疮、硬皮病、肌腱病、慢性创伤和癌症。
在一项实施方案中，本发明涉及如上定义的通式(I)化合物在制备用于预防、治疗或改善自身免疫疾病如银屑病、强直性脊柱炎、脊椎关节炎或银屑病性关节炎的药剂中的用途。
在一项实施方案中，本发明涉及预防、治疗或改善自身免疫疾病如银屑病性关节炎、扁平苔癣、狼疮肾炎、舍格伦综合征、痤疮、白癜风、斑秃、鱼鳞病、急性和慢性肝脏疾病、痛风、骨关节炎、SLE(包括LN和DLE)、多发性硬化、斑块状银屑病、脓疱性银屑病、类风湿性关节炎、毛发红糠疹、坏疽性脓皮病、化脓性汗腺炎、盘状红斑狼疮、Papulopustolar玫瑰痤疮、特应性皮炎、鱼鳞病、大疱性类天疱疮、硬皮病、肌腱病、慢性创伤和癌症的方法，该方法包括给患有至少一种所述疾病的人施用有效量的一种或多种通式(I)化合物以及任选的可药用载体或一种或多种赋形剂，任选与其它治疗活性化合物联合。
在一项实施方案中，本发明涉及预防、治疗或改善自身免疫疾病如银屑病、强直性脊柱炎、脊椎关节炎或银屑病性关节炎的方法，该方法包括给患有至少一种所述疾病的人施用有效量的一种或多种通式(I)化合物以及任选的可药用载体或一种或多种赋形剂，任选与其它治疗活性化合物联合。
除了可用于人类治疗，本发明的化合物还可以用于动物的兽医学治疗，包括哺乳动物，例如马、牛、绵羊、猪、狗和猫。
本发明的药物组合物
对于疗法中的使用，本发明的化合物通常是药物组合物的形式。因此，本发明涉及包含式I化合物和任选的一种或多种其它治疗活性化合物、以及可药用赋形剂、辅料或载体的药物组合物。赋形剂在与组合物的其它组分相容的意义上必须是“可接受的”，对其接受者无害。
通常，活性成分占制剂重量的0.0001-99.9％重量。
以剂量单位的形式，化合物可以以适当的间隔每天施用一次或多次，但这始终取决于患者的病症和按照医疗实施者开出的处方。方便地，制剂的剂量单位包含0.001mg至1000mg、优选0.01mg至300mg的式I化合物。
本发明化合物的适宜剂量尤其取决于患者的年龄和状况、待治疗疾病的严重性以及执业医师熟知的其它因素。根据不同的给药方案，例如每日、每周或每月间隔，化合物可以口服、胃肠外、局部、经皮或皮内和其它途径施用。通常，单次剂量为0.001至400mg/kg体重的范围。
如果治疗涉及施用其它治疗活性化合物，关于所述化合物的有用剂量建议查阅Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,第9版,J.G.Hardman和L.E.Limbird(编辑),McGraw-Hill 1995。
本发明化合物与一种或多种其它活性化合物的施用可以同时或依次进行。
制剂包括例如适于口服、直肠、胃肠外、透皮、皮内、眼用、局部、经鼻、舌下或颊部施用的形式的制剂。
制剂可以方便地以剂量单位形式呈现，并且可以通过但不限于药学领域熟知的任意方法制备，例如如Remington,The Science and Practice of pharmacy，21版,2005中公开。所有方法都包括使活性成分与载体联合的步骤，载体构成一种或多种辅助成分。通常，通过将活性成分与液体载体、半固体载体或细碎固体载体或它们的组合均匀且紧密地联合、然后在必要时将产品成形为预期制剂来制备制剂。
适用于口服和颊部施用的本发明制剂可以是诸如胶囊、小袋、片剂、咀嚼胶或锭剂的离散单元形式，各自含有预定量的活性成分。
片剂可以通过将活性成分任选地与一种或多种辅助成分压制、模制或冷冻干燥来制备。压制片剂可以通过在适宜的机器中压制自由流动形式的活性成分、例如与润滑剂、崩解剂或分散剂来制备。模制片剂可以通过在适宜的机器中模制粉末状活性成分和适宜载体的混合物来制备。冷冻干燥片剂可以在冷冻干燥器中由药物物质的溶液形成。
适于胃肠外施用的制剂方便地包括活性成分的无菌油性或水性制剂，其优选与接受者的血液等张，例如等张盐水、等张葡萄糖溶液或缓冲溶液。脂质体制剂也适用于胃肠外施用。
透皮制剂可以是硬膏剂、贴剂、微针、脂质体或纳米颗粒递送系统或其它应用于皮肤的皮肤制剂的形式。
适于眼施用的制剂可以是活性成分的无菌水性制剂的形式。脂质体制剂或生物可降解聚合物系统也可用于呈现用于眼施用的活性成分。
适于局部施用如皮肤、皮内或眼施用的制剂包括液体或半固体制剂、溶液或混悬液。
适于经鼻或颊施用的制剂包括粉末、自抛射和喷雾制剂如气雾剂和喷雾器。
制备方法
本发明的化合物可以通过合成领域的技术人员熟知的多种方式来制备。本发明的化合物可以例如采用下文概括的反应和技术以及合成有机化学领域已知的方法或如本领域技术人员理解的其变体来制备。优选的方法包括但不限于下文所述的那些。反应在对所用试剂和材料适当且适于所进行转化的溶剂中进行。而且，在下文所述的合成方法中，可以理解，所有提出的反应条件，包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理操作的选择，被选择作为该反应的标准条件，其应当是本领域技术人员容易识别的。不是所有的落入给定类别的化合物可以与一些所述方法中要求的一些反应条件是相容的。对与反应条件相容的取代基的这类限制对于本领域技术人员是显而易见的，可以使用供选的方法。
如果要求的话，可以采用合成有机化学家熟知的标准方法对本发明的化合物或任意中间体进行纯化，例如“Purification of Laboratory Chemicals”,第6版.2009,W.Amarego和C.Chai,Butterworth-Heinemann中所述的方法。
原料是已知的或可购买获得的化合物，或者可以通过本领域技术人员熟知的常规合成方法制备。
除非另有说明，否则试剂和溶剂以从商业供应商获得的那样进行使用。所用有机溶剂通常是无水的。所示溶剂比例指体积:体积，另有说明除外。采用Merck 6OF254硅胶TLC板进行薄层色谱法。采用UV光(254nm)或通过适当的染色技术进行TLC板的显像。
质子核磁共振色谱在所示溶剂中以所述频率获得。使用四甲基硅烷作为内标用于质子谱。给出大约中点处的峰裂数的值，定义为双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)或(m)，除非引用了范围。(br)指宽峰，而(s)指单峰。
采用如下方法获得了质谱。使用LCMS方法1，另有说明除外。
LCMS方法1：
柱:Acquity UPLC HSS T3 1.8μm；2.1x 50mm
流速:0.7mL/min
柱温:30℃
流动相:A:10mM乙酸铵+0.1％甲酸,B:100％乙腈+0.1％甲酸
UV:240-400nm
进样体积:1μl
梯度:
时间(min) A％ B％
0.0 99％ 1％
0.5 94％ 6％
1.0 94％ 6％
2.6 5％ 95％
3.8 5％ 95％
3.81 99％ 1％
4.8 99％ 1％
UPLC(Inlet方法):XEV Metode 1CM
MS–方法:Pos_50_1000或Neg_50_1000
仪器:Waters Acquity UPLC,Waters XEVO G2-XS QTof,Waters PDA(光电二极管阵列)
LCMS方法2：
在Waters Quattro micro API/Waters SQD2/Waters Quattro PremierSpectrometer上采用电雾化电离和大气压化学电离、采用所示的柱和溶剂获得质谱。
LCMS方法3：
柱:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm,2.1x 50mm。
柱温:60℃。
UV:PDA 210-400nm。
进样体积:2μl。
洗脱剂:A:含0.1％甲酸的10mM乙酸铵,B:含0.1％甲酸的100％乙腈。
梯度:
时间(min) A％ B％ 流速(mL/min)
0.0 95 5 1.2
0.9 5 95 1.2
0.91 5 95 1.3
1.2 5 95 1.3
1.21 5 95 1.2
1.4 95 5 1.2
MS:电雾化在正和负电离之间转换。
仪器:Waters ACQUITY,Waters SQD,Waters PDA(光电二极管阵列)
LCMS方法4：
柱:Waters ACQUITY BEH 1.7μm,2.1x 50mm。
柱温:60℃。
UV:PDA 210-400nm。
进样体积:2μl。
洗脱剂:A:10mM碳酸氢铵,B:100％乙腈
梯度:
时间(min) ％A ％B 流速(mL/min)
0.0 95 5 1.2
0.9 5 95 1.2
0.91 5 95 1.3
1.2 5 95 1.3
1.21 5 95 1.2
1.4 95 5 1.2
MS:电雾化正或负电离。
仪器:Waters ACQUITY、Waters QDa(MS检测器),Waters PDA(光电二极管阵列)
碱性制备型HPLC条件：
柱:XBridge Prep C18 5μm OBD,19x150 mm
洗脱剂:甲酸铵(50mM)/乙腈,10-100％乙腈
流速:30mL/min
酸性制备型HPLC条件:
柱:
Figure BDA0004113390880000191
RP-18 5μm OBD,19x150mm
洗脱剂:在水/乙腈中的0.1％甲酸,10-100％乙腈
流速:30mL/min
通篇使用以下缩略语：
ABPR 自动化背压调节器
AcOH 乙酸
Boc 叔丁氧羰基
BOP (苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐
CAN 硝酸铈铵
CBz 苄氧羰基
CDI 羰基二咪唑
CPME 环戊基甲基醚
DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DAST (二乙基氨基)三氟化硫
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DEA 二乙胺
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DCC 二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙基酯
DIBAL 二异丁基氢化铝
DIPEA 二异丙基乙基胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
dppf 1,1′-双(二苯膦基)二茂铁
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺
FA 甲酸
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HBTU N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱法
IPA 异丙醇
LCMS 液相色谱法–质谱法联用
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
MCPBA 间氯过苯甲酸
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MHz 兆赫
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振
ppm 百万分数
Prep. 制备
Prep.HPLC 制备型HPLC
PyBOP (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐
RT 保留时间
SEM 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
SFC 超临界流体色谱法
SM 起始物质
Soln 溶液
TBME 叔丁基甲基醚
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TMEDA 四甲基乙二胺
T3P 丙烷磷酸酐
通用方法
本发明的化合物可以按照以下非限制性的通用方法和实施例来制备：
流程1
通式(I)化合物的合成，其中R1、R2、R3、V、X、Y和Z如前面所定义和PG代表适宜的保护基：
Figure BDA0004113390880000211
通式(I)化合物可以如流程1中所示制备。通式(Int 1)化合物(可购买获得或以外消旋形式或对映异构纯形式合成)与通式(Int 2)的胺(可购买获得或合成)在偶联试剂如T3P、CDI、DCC、HATU、HBTU和EDC的存在下和在大多数情况中在碱如DIPEA或TEA的存在下、在适宜的溶剂如DMF或乙腈中偶联，形成式(Int 3)化合物。通式(Int 3)化合物上的保护基(PG)如Boc或Cbz可以通过本领域技术人员已知的方法除去或选择性除去。通式(Int 4)化合物与可购买获得或合成的通式(Int 5)化合物在偶联试剂如HATU、HBTU、CDI、T3P、PyBOP、BOP、DCC或EDC的存在下和在大多数情况中在碱如DIPEA或三乙胺的存在下、在适宜的溶剂如DMF或乙腈中偶联，形成通式(I)化合物。当通式(I)化合物含有保护基时，那些保护基可通过本领域技术人员已知的方法除去。外消旋的通式(Int 3)、(Int 4)或(I)化合物可以通过手性SFC分离，得到通式(Int 3)、(Int 4)或(I)化合物的S-对映异构体。
流程2
式(Int 3)化合物的供选合成，其中R1、R2、R3、V、X、Y和Z如前面所定义和PG代表适宜的保护基，和Q和Q’表示卤素如Br或I或硼酸或硼酸酯：
Figure BDA0004113390880000221
通式(Int 3)化合物可以如流程2中所示制备。通式(Int 1)化合物(其可以购买获得或以外消旋形式或对应异构纯形式合成)与通式(Int 6)的胺(可购买获得或合成)在偶联试剂如T3P、CDI、DCC、HATU、HBTU和EDC的存在下和在大多数情况中在碱如DIPEA或TEA的存在下、在适宜的溶剂如DMF或乙腈中偶联，形成式(Int 7)化合物。可购买获得或合成的通式(Int 8)化合物，其中Q’是Br、I、硼酸或硼酸酯，可以与式(Int 7)化合物反应。式(Int 8)化合物可以含有可通过本领域技术人员已知的方法除去或选择性除去的保护基。反应在催化剂如[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、PdCl2(dppf)或双(三苯膦)二氯化钯(II)、PdCl2(PPh3)2的存在下、在含水碱如K2CO3或Na2CO3的存在下、在适宜的溶剂如DMF或甲苯中发生，形成式(Int 3)化合物。本领域技术人员将理解，其它金属介导的偶联反应将产生通式(Int 3)化合物。
流程3
通式(I)化合物的供选合成，其中R1、R2、R3、V、X、Y和Z如前面所定义，和PG代表适宜的保护基，和Q和Q’表示卤素如Br或I或硼酸或硼酸酯：
Figure BDA0004113390880000231
通式(I)化合物可以如流程3中所示制备。通式(Int 7)化合物上的保护基(PG)如Boc或Cbz可通过本领域技术人员已知的方法除去或选择性除去。通式(Int 9)化合物(以外消旋形式或对映异构纯形式合成)与通式(Int 5)化合物(可购买获得或合成)在偶联试剂如HATU、HBTU、CDI、T3P、PyBOP、BOP、DCC或EDC的存在下和在大多数情况中在碱如DIPEA或三乙胺的存在下、在适宜的溶剂如DMF或乙腈中偶联，形成通式(Int 10)化合物。通式(Int10)化合物可以与式(Int 8)化合物反应。通式(Int 8)化合物可以含有可通过本领域技术人员除去或选择性除去的保护基。反应在催化剂如[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)PdCl2(dppf)或双(三苯膦)二氯化钯(II)、PdCl2(PPh3)2的存在下、在含水碱如K2CO3或Na2CO3的存在下、在适宜的溶剂如DMF或甲苯中发生，形成式(I)化合物。本领域技术人员将理解，其它金属介导的偶联反应将产生通式(I)化合物。当通式(I)化合物含有保护基时，那些保护基可通过本领域技术人员已知的方法除去。外消旋的通式(Int 9)、(Int 10)或(I)化合物通过手性SFC分离，得到通式(Int 9)、(Int 10)或(I)化合物的S-对映异构体。
流程4
式(Int 7)化合物的供选合成，其中R1、R2、R3、V、X、Y和Z如前面所定义，和PG代表适宜的保护基，W代表适宜的卤素如Br或I，和Q表示卤素如Br或I或硼酸或硼酸酯：
Figure BDA0004113390880000232
通式(Int 7)化合物可以如流程4中所示制备。通式(Int 1)化合物(其可以购买获得或以外消旋形式或对应异构纯形式合成)与铵等同物如氯化铵在偶联试剂如T3P、CDI、DCC、HATU、HBTU和EDC的存在下和在大多数情况中在碱如DIPEA或TEA的存在下、在适宜的溶剂如DMF或乙腈中反应或者与碳酸氢铵在叔丁氧羰基叔丁基碳酸酯和吡啶的存在下、在溶剂如1,4-二噁烷中反应，形成式(Int 11)化合物。式(Int 11)化合物可以与式(Int 12)化合物在乙酸鈀(II)或四(三苯膦)钯(0)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨和碱如K2CO3或Cs2CO3的存在下、在溶剂如THF或DMF中反应，形成式(Int 7)化合物。
流程5
式(I)化合物的供选合成，其中R1、R2、R3、V、X、Y和Z如前面所定义，和PG代表适宜的保护基，和Q和Q’表示卤素如Br或I或硼酸或硼酸酯：
Figure BDA0004113390880000241
通式(I)化合物可以如流程5中所示制备。通式(Int 1)化合物(其可以购买获得或以外消旋形式或对应异构纯形式合成)与醇、通常是甲醇或乙醇在EDC和DMAP的存在下、在适宜的溶剂如DCM中偶联，得到通式(Int 13)化合物。通式(Int 13)化合物上的保护基(PG)如Boc或Cbz可以通过本领域技术人员已知的方法除去或选择性除去。通式(Int 14)化合物与通式(Int 5)化合物(可购买获得或合成)在偶联试剂如HATU、HBTU、CDI、T3P、PyBOP、BOP、DCC或EDC的存在下和在大多数情况中在碱如DIPEA或三乙胺的存在下、在适宜的溶剂如DMF或乙腈中偶联，形成通式(Int 15)化合物。通式(Int 15)化合物可以与通式(Int 2)或(Int6)化合物在三甲基铝的存在下、在适宜的溶剂如甲苯中反应，得到通式(Int 10)或(I)化合物。当通式(I)化合物含有保护基时，那些保护基可通过本领域技术人员已知的方法除去。
流程6
式(Int 18)化合物的制备，其中R5和R6如前面所定义和PG代表适宜的保护基：
Figure BDA0004113390880000242
式(Int 18)化合物可以如流程6中所示制备。醛与氰化钾和碳酸铵在水和甲醇中反应，形成式(Int 16)化合物(对于Bucherer Bergs反应，参见Chemical Reviews 2017117(23),13757-13809)。式(Int 17)化合物可以通过用碱性氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾在水中处理式(Int 16)化合物来制备。式(Int18)胺可以通过本领域技术人员已知的方法采用例如CbzCl或Boc酸酐来形成。
流程7
通式(Int 2)化合物的制备，其中Rb、V、X、Y和Z如前面所定义和PG代表适宜的保护基。
Figure BDA0004113390880000251
通式(Int 2)化合物可以如流程7中所示制备。通式(Int 19)化合物(可购买获得或合成)可以与水合肼在AcOH的存在下、在适宜的溶剂如EtOH或MeOH中反应，得到通式(Int20)化合物。这些与试剂如NIS或NBS在适宜的溶剂如MeCN中反应，得到通式(Int 21)化合物。式(Int 22)化合物可以通过本领域技术人员已知的方法采用例如SEMCl或Boc酸酐合成。通式(Int 22)化合物可以在联硼酸频那醇酯、催化钯源如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)PdCl2(dppf)、碱如K2CO3的存在下、在适宜的溶剂如DMF或MeCN中或在2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷和适宜的碱如正丁基锂的存在下、在适宜的溶剂如THF中进行反应，得到通式(Int 23)化合物。通式(Int 24)或(Int 26)化合物可以与通式(Int 23)化合物在钯源如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)PdCl2(dppf)或双(三苯膦)二氯化钯(II)、PdCl2(PPh3)2的存在下、在含水碱如K2CO3或Na2CO3的存在下、在适宜的溶剂如DMF或甲苯中反应，得到通式(Int 2)或(Int 25)化合物。通式(Int25)化合物的硝基基团的还原可以通过本领域技术人员已知的多种方法进行，得到通式(Int2)苯胺。例如，通过催化氢化、采用适宜的催化剂如披钯碳、在适宜的溶剂如EtOAc、MeOH或IPA中、在适宜的氢气压力下。
流程8
式(Int 29)化合物的制备，其中Ra如前面定义。
Figure BDA0004113390880000261
通式(Int 29)化合物可以如流程8中所示制备。可购买或合成的式(Int 27)化合物可以与可购买或合成的醇在Mitsunobu条件、即在膦如三苯基膦和偶氮二甲酸酯如DEAD或DIAD的存在下、在适宜的溶剂如甲苯或THF中反应，得到式(Int 28)化合物。本领域技术人员将理解，Ra的一些实施方案将经历文献记载的转化或脱保护，然后用适当的碱如LiOH或NaOH在适宜的溶剂如MeOH或THF中水解，得到通式(Int 29)化合物。
流程9
式(Int 1)化合物的制备，其中R3如前面定义和PG代表适宜的保护基。
Figure BDA0004113390880000262
通式(Int 1)化合物可以如流程9中所示制备。式(Int 29)化合物与可购买获得的亚胺(Int 30)在适宜的碱、通常是碱金属碳酸盐、例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯的存在下、在适宜的溶剂如DMSO、DMF或乙腈中反应，形成式(Int 31)化合物。式(Int 31)化合物的水解可通过采用HCl水溶液、在适宜的溶剂如THF中进行，得到通式(Int 32)化合物。式(Int32)胺可以通过本领域技术人员已知的方法进行保护。式(Int 33)酯可以容易地在碱性氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的存在下转化为通式(Int 1)化合物。外消旋的通式(Int 33)化合物可以通过手性SFC分离，得到通式(Int 33)化合物的S-对映异构体。
流程10
式(Int 3)化合物的供选合成，其中R1、R2、R3、V、X、Y和Z如前面所定义和PG代表适宜的保护基，和Hal是适宜的卤素。
Figure BDA0004113390880000271
通式(Int 3)化合物可以如流程10中所示制备。通式(Int 1)化合物(其可以购买获得或以外消旋形式或对应异构纯形式合成)反应形成通式(Int 35)的活化酯。通常，这可以是通式(Int 1)化合物与2,2,2-三氟乙酸(2,3,4,5,6-五氟苯基)酯在溶剂如DCM中、在适宜碱如吡啶或三乙胺的存在下、在溶剂如MeCN或DCM中反应，或者与1-羟基吡咯烷-2,5-二酮在偶联试剂如EDC或DCC的存在下、在适宜的溶剂如DCM或THF中反应。通式(Int 35)化合物可以与通式(Int 6)化合物在适宜的烷基镁卤化物如tBuMgCl或tBuMgBr的存在下、在适宜的溶剂如THF中反应，得到通式(Int 3)化合物。
流程11
式(Int 3)化合物的供选合成，其中R1、R2、R3、V、X、Y和Z如前面所定义和PG代表适宜的保护基，和Hal是适宜的卤素。
Figure BDA0004113390880000272
通式(Int 3)化合物可以如流程11中所示制备。通式(Int 33)化合物可以与通式(Int 6)化合物在适宜的烷基镁卤化物如tBuMgCl或tBuMgBr的存在下、在适宜的溶剂如THF中反应，得到通式(Int 3)化合物。
制备例和实施例
制备例
制备例1:(1-环丙基-2-甲氧基-乙烯基)环丙烷
Figure BDA0004113390880000273
于5℃在氩气下，将正丁基锂(2.5M在己烷中的溶液,26mL,65.6mmol)缓慢加入甲氧基甲基(三苯基)氯化鏻(22.5g,65.6mmol)在无水THF(130mL)中的混悬液中。将所得深红色溶液搅拌20分钟，然后加入二环丙基甲酮(5mL,4.82g,43.8mmol)，反应混合物于60℃在氩气下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，真空浓缩，残余物通过无水快速色谱法纯化(硅胶，用己烷洗脱)。分离出标题化合物粗品(5.69g,94％)，为澄清的油，其未经进一步纯化进行使用。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.86(dd,J＝1.6,0.7Hz,1H),3.57(s,3H),1.87–1.74(m,1H),0.89–0.78(m,1H),0.76–0.67(m,2H),0.64–0.57(m,2H),0.51–0.41(m,2H),0.27–0.19(m,2H)。
制备例2:2,2-二环丙基乙醛
Figure BDA0004113390880000281
将制备例1的化合物(5.6g,41mmol)溶于THF(20mL)中，加入6M HCl(20mL)。混合物于室温剧烈搅拌1周。反应混合物用乙醚(2x 50mL)萃取，干燥(Na2SO4)，小心蒸发。分离出粗品2,2-二环丙基乙醛(2.80g,56％)，为浅黄色油，其未经任何进一步纯化直接用于随后的步骤。制备例3:2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二环丙基-丙酸
Figure BDA0004113390880000282
将制备例2的化合物(2.80g,22.5mmol)放置在20mL微波小瓶中，所述小瓶装有在MeOH:水(8mL:8mL)中的KCN(2.20g,33.8mmol)和碳酸铵(6.50g,67.6mmol)。将小瓶盖上盖子，于60℃(常规加热)搅拌2天，得到具有一些沉淀的棕色混合物。加入4M HCl直至pH低于5。冷却至室温后，过滤出棕色固体，用水(3mL)洗涤和干燥，得到粗品乙内酰脲(4.38g,22.6mmol)，其未经进一步纯化进行使用。
将粗品乙内酰脲(4.38g,22.6mmol)在5M NaOH(30mL)中于回流加热过夜，然后在冰浴中冷却，缓慢加入5M HCl(20mL)。加入THF(30mL)，然后加入碳酸叔丁氧羰基酯叔丁基酯(4.93g,22.6mmol)。混合物于室温搅拌1小时，然后小心加入5M HCl直至pH为3和4之间。混合物用EtOAc(3x 50mL)萃取，合并的有机提取物干燥(Na2SO4)，蒸发。通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc:庚烷洗脱)，得到标题化合物(1.32g,22％)，为浅黄色油。1H NMR(300MHz,CDCl3)旋转异构体混合物δ7.90(br s,1H),5.78(br,0.15H),5.26(d,J＝9.2Hz,0.85H),4.55(d,J＝9.2Hz,0.85H),4.37(br,0.15H),1.46(s,9H),1.33–1.21(m,1H),0.85–0.64(m,2H),0.61–0.36(m,4H),0.32–0.13(m,4H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 268.4[M-H]-,RT＝0.70分钟。
制备例4:N-[1-[(5-溴-2-吡啶基)氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880000291
将EDAC(1.067g,5.57mmol)加入来自制备例3的产物(1.00g,3.71mmol)、5-溴吡啶-2-胺(706mg,4.08mmol)和DMAP(499mg,4.08mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。反应混合物于40℃搅拌2小时。反应混合物在DCM(20mL)和水(10mL)之间分配。有机相依次用NaHSO4(10％水溶液,10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc(0-100％)在庚烷中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色固体(573mg,36％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),8.43(dd,J＝2.4,0.9Hz,1H),8.17–7.92(m,2H),7.11–6.50(m,1H),4.47–4.21(m,1H),1.39(s,9H),0.98–0.67(m,2H),0.62–-0.01(m,9H)。LCMS(方法3)(ES):m/z 426.1[M-H]-,RT＝0.91分钟。
制备例5:2-[(4-溴-5-乙基-3-甲基-吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷
Figure BDA0004113390880000292
将SEM氯化物(2.95mL,16.7mmol)加入4-溴-5-乙基-3-甲基-1H-吡唑(2.1g,11.1mmol)和Cs2CO3(9.05g,27.8mmol)在DMF(22mL)中的溶液，于室温搅拌16小时。反应混合物用Et2O(100mL)稀释，用H2O(2x 30mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤和真空干燥。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc(0-100％)在庚烷中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为区域异构体的混合物。(2.1g,59％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.48–5.20(m,2H),3.67–3.41(m,2H),2.80–2.41(m,2H),2.31–1.98(m,3H),1.24–0.66(m,5H),-0.01–-0.16(m,9H)。(约6:1比例的区域异构体)。
制备例6:2-[[5-乙基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷
Figure BDA0004113390880000293
于-75℃将正丁基锂(32.0mL,81.1mmol,2.5M溶液)滴加至来自制备例5的产物(18.5g,57.9mmol)在无水THF(250mL)中的溶液中。反应混合物于-75℃搅拌15分钟。加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(14.0mL,68.6mmol)，溶液历经45分钟温热至室温。反应混合物用饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭，用EtOAc(2x150mL)萃取。合并的有机提取物经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油。(18.8g,88％产率；LCMS(方法3)(ES):m/z 367.3[M+H]+,RT＝1.08分钟。(约6:1比例的区域异构体)。
制备例7:N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880000301
在微波小瓶中，将K2CO3(1.45M水溶液,0.651mL,0.94mmol)加入来自制备例4的产物(200mg,0.47mmol)和来自制备例6的产物(172mg,0.47mmol)在DMF(2mL)中的溶液中。反应混合物用氮气脱气和净化10分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(82.0mg,0.14mmol)，密封小瓶，反应混合物于90℃振摇3.5小时。将反应混合物冷却，通过PTFE滤器过滤，直接通过制备型酸性HPLC纯化，得到标题化合物(82mg,30％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 584.2[M-H]-,RT＝1.06分钟。
制备例8:2-氨基-3,3-二环丙基-N-[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]丙烯酰胺盐酸盐
Figure BDA0004113390880000302
将氯化氢(4M 1,4-二噁烷溶液,1.0mL,4.0mmol)加入来自制备例7的产物(80.0mg,0.137mmol)在MeOH(2mL)中的溶液，于室温搅拌2小时。反应混合物用MeOH(5mL)稀释，真空浓缩，得到标题化合物(68mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 484.3[M-H]-,RT＝0.74分钟。
制备例9:2-(3-甲氧基丙基)吡唑-3-甲酸乙基酯
Figure BDA0004113390880000303
于0℃将DEAD(40％甲苯溶液,0.91mL,4.64mmol)缓慢加入1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(500mg,3.57mmol)、3-甲氧基丙烷-1-醇(0.41mL,4.28mmol)和三苯基膦(1.20g,4.64mmol)在无水THF(12mL)中的溶液中。反应混合物于室温搅拌18小时。反应混合物在真空中浓缩，所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油(3.95g,77％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝2.0Hz,1H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),4.66(t,J＝7.0Hz,2H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),3.38(t,J＝6.2Hz,2H),3.32(s,3H),2.16–2.02(m,2H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)。
制备例10:2-(3-甲氧基丙基)吡唑-3-甲酸
Figure BDA0004113390880000311
将LiOH(202mg,8.44mmol)在水(7mL)中的溶液加入来自制备例9的产物(597mg,2.81mmol)在MeOH(14mL)中的溶液中，于室温搅拌1.5小时。用氯化氢(5M水溶液)调节pH至～3，用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(540mg,假定100％产率)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝2.0Hz,1H),6.96(d,J＝2.0Hz,1H),4.69(t,J＝7.0Hz,2H),3.41(t,J＝6.2Hz,2H),3.33(s,3H),2.14(ddd,J＝13.2,7.1,6.2Hz,2H)。
制备例11:N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-甲氧基丙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000312
将HATU(17.0mg,0.045mmol)加入来自制备例8的产物(22.0mg,0.045mmol)、来自制备例10的产物(8.3mg,0.045mmol)和DIPEA(0.031mL,0.18mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，反应混合物于室温搅拌30分钟。粗品反应混合物直接通过酸性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(19mg,70％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 650.3[M+H]+,RT＝0.99分钟。
制备例12:N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000321
根据制备例11的方法，使制备例8的化合物(22mg,0.045mmol)与2-异丙基吡唑-3-甲酸(6.9mg,0.045mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(18mg,69％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 620.3[M+H]+,RT＝1.02分钟。
制备例13:N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000322
根据制备例11的方法，使制备例8的化合物(22mg,0.045mmol)与2-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲酸(7.7mg,0.045mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(19mg,71％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 634.4[M+H]+,RT＝0.97分钟。
制备例14:2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二环丙基-丙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880000323
将Cs2CO3(7.46g,22.9mmol)加入来自制备例3的产物(5.14g,19.1mmol)的溶液中，于室温搅拌30分钟。加入乙基碘(2.30mL,28.6mmol)，反应混合物于50℃搅拌3小时。冷却的反应混合物用水(200mL)稀释，用Et2O(2x60mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到标题化合物，为浅黄色油(5.61g,98％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.25(d,J＝9.3Hz,1H),4.49(dd,J＝9.4,3.7Hz,1H),4.30–4.10(m,2H),1.45(s,9H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),0.87–0.60(m,3H),0.60–0.29(m,4H),0.33–0.04(m,4H)。
制备例15:2-氨基-3,3-二环丙基-丙酸乙基酯盐酸盐
Figure BDA0004113390880000331
于0℃将乙酰氯(5mL)滴加至乙醇(40mL)中。加入完成后，将溶液于0℃搅拌15分钟，然后历经30分钟温热至室温。加入来自制备例14的产物(4.0g,13.4mmol)，反应混合物搅拌1小时。溶液在真空中浓缩，得到标题化合物(3.1g,假定100％产率，未经纯化进行使用。LCMS(方法3)(ES):m/z 198.2[M+H]+,RT＝0.50分钟。
制备例16:3,3-二环丙基-2-[(2-乙基吡唑-3-羰基)氨基]丙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880000332
将HATU(4.82g,12.7mmol)加入来自制备例15的产物(2.47g,10.6mmol)、2-乙基吡唑-3-甲酸(1.48g,10.6mmol)和DIPEA(7.36mL,42.3mmol)在MeCN(25mL)中的溶液，于室温搅拌2小时。反应混合物在真空中浓缩至低体积，用水(200mL)稀释。溶液用EtOAc(2x 50mL)萃取，合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为浅黄色油(2.63g,78％产率)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝2.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.7Hz,1H),6.57(d,J＝2.0Hz,1H),4.94(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),4.59(dtt,J＝20.5,13.3,7.2Hz,2H),4.36–4.12(m,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H),0.83–0.69(m,3H),0.66–0.41(m,4H),0.38–0.17(m,4H)。
制备例17:2-[[5-乙基-3-甲基-4-(6-硝基-3-吡啶基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷
Figure BDA0004113390880000333
在20mL微波小瓶中将K2CO3(1.45M水溶液,2.16mL,3.13mmol)加入来自制备例5的产物(500mg,1.57mmol)和2-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(392mg,1.57mmol)在DMF(6mL)中的溶液。反应混合物用氮脱气和净化10分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(128mg,0.157mmol)，将小瓶盖上盖子，反应混合物于90℃搅拌18小时。冷却的反应混合物用水(30mL)和EtOAc(50mL)稀释，通过CeliteTM过滤和分配。水相用EtOAc(50mL)洗涤，合并的有机相用水(20mL)、盐水溶液(20mL)洗涤，然后经MgSO4干燥和真空浓缩。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物(47mg,8.3％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60–8.53(m,1H),8.38–8.29(m,1H),7.97–7.88(m,1H),5.44(d,J＝0.9Hz,2H),3.72–3.57(m,2H),2.84–2.61(m,2H),2.33(d,J＝37.0Hz,3H),1.27–1.14(m,3H),1.01–0.87(m,2H),0.02–-0.02(m,9H)。(约6:1比例的区域异构体)。
制备例18:5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺
Figure BDA0004113390880000341
将10％ Pd/C(10mg)加入来自制备例17的产物(47mg,0.13mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中。烧瓶充入氩气，然后将反应混合物在氢气中在大气压下于室温搅拌1小时。过滤出催化剂，滤液在真空中浓缩，得到标题化合物(35mg,81％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01–7.93(m,1H),7.37–7.30(m,1H),6.60–6.51(m,1H),5.39(s,2H),4.51(s,2H),3.71–3.55(m,2H),2.74–2.51(m,2H),2.33–2.12(m,3H),1.23–1.05(m,3H),1.00–0.83(m,2H),-0.00–-0.03(m,9H)。(约6:1比例的区域异构体)。
制备例19:N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000342
在恒定氩气气流下，在密封2mL微波小瓶中，将AlMe3(2M甲苯溶液,0.093mL,0.186mmol)加入来自制备例16的产物(29.8mg,0.093mmol)和来自制备例18的产物(31.0mg,0.93mmol)的溶液中。在初始产气停止后，将反应混合物于100℃搅拌3小时。冷却的反应混合物用MeOH(2mL)小心淬灭，然后过滤。粗滤液通过碱性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(6mg,10.6％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 606.3[M+H]+,RT＝0.91分钟。
制备例20:N-[1-[(5-溴-4-甲氧基-2-吡啶基)氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000351
在恒定氩气气流下，在密封2mL微波小瓶中，将AlMe3(2M甲苯溶液,0.485mL,0.97mmol)加入来自制备例16的产物(155mg,0.485mmol)和5-溴-4-甲氧基-2-吡啶-2-胺(108mg,0.534mmol)的溶液中。在初始产气停止后，将反应混合物于90℃搅拌3小时。冷却的反应混合物小心萃取入水(25mL)中，用柠檬酸酸化至pH4。反应混合物用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机提取物经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。粗产物用Et2O研制，收集和干燥，得到标题化合物，为无色固体(11.0mg,5％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 478.1[M+H]+,RT＝0.80分钟。
制备例21:2-[[3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷
Figure BDA0004113390880000352
将SEM氯化物(5.78mL,32.6mmol)加入3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(5.00g,22.5mmol)和K2CO3(6.22g,45.0mmol)在NMP(34mL)中的溶液中，于室温搅拌18小时。反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，过滤除去沉淀。滤液依次用水(2x50mL),饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc在庚烷中的溶液(0-30％)洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油(5.85g,74％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.27(s,2H),3.60–3.41(m,2H),2.36(s,3H),2.17(s,3H),1.25(s,12H),0.97–0.71(m,2H),-0.05(s,9H)。
制备例22:N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-4-甲氧基-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000361
在20mL微波小瓶中，将K2CO3(7.98mg,0.058mmol)加入来自制备例20的产物(11.0mg,0.023mmol)和来自制备例21的产物(8.54mg,0.024mmol)在THF:H2O(4:1,10mL)中的溶液中。反应混合物用氮脱气和净化10分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.85mg,0.001mmol)，将小瓶盖上盖子，反应混合物于90℃搅拌18小时。冷却的反应混合物用盐水溶液(10mL)稀释。水相用EtOAc(25mL)萃取。有机相经MgSO4干燥和真空浓缩。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物(12.6mg,87％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 622.3[M+H]+,RT＝0.92分钟。
制备例23:N-[1-[(6-溴-2-氟-3-吡啶基)氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000362
根据制备例19的方法，使制备例16的化合物(100mg,0.313mmol)与6-溴-2-氟-吡啶-3-胺(65.8mg,0.344mmol)反应。冷却的反应混合物用MeOH:H2O(5mL,4:1)小心淬灭，然后过滤。粗滤液通过碱性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(56mg,25％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.49(d,J＝8.6Hz,1H),8.41(dd,J＝9.8,8.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),6.99(d,J＝2.1Hz,1H),4.98(t,J＝8.1Hz,1H),4.47(qd,J＝7.1,1.6Hz,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.00–0.69(m,3H),0.52–0.05(m,8H)。
制备例24:N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[6-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-2-氟-3-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000363
根据制备例7的方法，使制备例23的化合物(56.0mg,0.12mmol)与来自制备例21的产物(85.0mg,0.24mmol)反应。粗滤液通过酸性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(17mg,23％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 610.4[M+H]+,RT＝0.94分钟。
制备例25:N-[1-[(5-溴-6-甲氧基-2-吡啶基)氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000371
根据制备例20的方法，使制备例16的化合物(205mg,0.64mmol)与5-溴-6-甲氧基-吡啶-2-胺(143mg,0.71mmol)反应，得到标题化合物，为无色固体(240mg,78％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 478.1[M+H]+,RT＝0.96分钟。
制备例26:N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-甲氧基-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000372
根据制备例22的方法，使制备例25的化合物(240mg,0.50mmol)与来自制备例21的产物(195mg,0.53mmol)反应，得到标题化合物，为无色固体(258mg,82％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 622.3[M+H]+,RT＝0.94分钟。
制备例27:N-[1-[(5-溴-4-氟-2-吡啶基)氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000373
在恒定氮气流下，在密封5mL微波小瓶中，将AlMe3(2M甲苯溶液,0.164mL,0.329mmol)加入5-溴-4-甲氧基-2-吡啶-2-胺(62.8mg,0.329mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中。反应混合物搅拌3-4分钟，打开口以释放压力，加入来自制备例16的产物(100mg,0.313mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。反应混合物于45℃搅拌18小时。冷却的反应混合物用柠檬酸(2％溶液,8mL)小心淬灭。反应混合物用EtOAc(2x 15mL)萃取。合并的有机提取物经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物(66mg,45％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 466.0[M+H]+,RT＝0.85分钟。
制备例28:N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-4-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000381
根据制备例7的方法，使制备例27的化合物(66.0mg,0.12mmol)与来自制备例21的产物(85.0mg,0.24mmol)反应。将如此获得的标题化合物未经纯化进行(86mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 610.3[M+H]+,RT＝0.98分钟。
制备例29:N-[1-[(5-溴-3-氟-2-吡啶基)氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000382
根据制备例20的方法，使制备例16的化合物(290mg,0.91mmol)与5-溴-3-氟-吡啶-2-胺(190mg,0.99mmol)反应，得到标题化合物，为橙色固体(90mg,21％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 465.9[M+H]+,RT＝0.77分钟。
制备例30:N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-3-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000383
根据制备例22的方法，使制备例29的化合物(90mg,0.19mmol)与来自制备例21的产物(78.6mg,0.21mmol)反应，得到标题化合物，为无色固体(115mg,假定100％％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 610.4[M+H]+,RT＝0.91分钟。
制备例31:N-[1-[(5-溴-6-甲基-2-吡啶基)氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000391
根据制备例20的方法，使制备例16的化合物(145mg,0.454mmol)与5-溴-6-甲基-吡啶-2-胺(93.5mg,0.50mmol)反应，得到标题化合物，为无色固体(165mg,79％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 462.2[M+H]+,RT＝0.98分钟。
制备例32:N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-甲基-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000392
根据制备例22的方法，使制备例31的化合物(129mg,0.28mmol)与来自制备例21的产物(128mg,0.364mmol)反应，得到标题化合物，为无色固体(170mg,假定100％％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 606.4[M+H]+,RT＝0.97分钟。
制备例33:N-[1-[(5-溴-3-甲氧基-2-吡啶基)氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000393
根据制备例27的方法，使制备例16的化合物(100mg,0.313mmol)与5-溴-6-甲基-吡啶-2-胺(66.8mg,0.329mmol)反应，得到标题化合物，为无色固体(32mg,21％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 476.1[M+H]+,RT＝0.74分钟。
制备例34:N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-3-甲氧基-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000401
根据制备例22的方法，使制备例33的化合物(32mg,0.067mmol)与来自制备例21的产物(26mg,0.074mmol)反应，得到标题化合物，为无色固体(22mg,52％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 623.5[M+H]+,RT＝0.90分钟。
制备例35:(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二环丙基-丙酸(4-甲氧基苯基)甲基酯和(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二环丙基-丙酸(4-甲氧基苯基)甲基酯
Figure BDA0004113390880000402
将EDC(7.77g,40.5mmol)加入制备例3的酸(7.28g,27.0mmol)、4-甲氧基苄基醇(4.48g,32.4mmol)和DMAP(3.3g,27.0mmol)在DCM(100mL)中的混合物中，于室温搅拌过夜。反应混合物用0.25M HCl(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发。通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc:庚烷洗脱)，得到外消旋标题化合物(9.30g,88％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38–7.18(m,2H),6.98–6.79(m,2H),5.24(d,J＝9.3Hz,1H),5.09(s,2H),4.53(d,J＝9.3Hz,1H),3.81(s,3H),1.44(s,9H),0.80–0.55(m,3H),0.55–0.26(m,4H),0.25–0.10(m,3H),0.07–-0.05(m,1H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 390.3[M+H]+,RT＝0.95分钟。通过制备型手性SFC分离两种对映异构体，得到(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二环丙基-丙酸(4-甲氧基苯基)甲基酯(制备例35a)(柱:Lux A2(4.6mm x 250mm,5μm),洗脱剂:20:80IPA:CO2(0.2％v/v NH3),温度:40℃,流速:4mL/min,BPR:125巴,保留时间:1.4min)和(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二环丙基-丙酸(4-甲氧基苯基)甲基酯(制备例35b)(柱:Lux A2(4.6mm x 250mm,5μm),洗脱剂:20:80IPA:CO2(0.2％v/v NH3),温度:40℃,流速:4mL/min,BPR:125巴,保留时间:1.9min)。
制备例36:(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二环丙基-丙酸
Figure BDA0004113390880000403
采用氢气囊，将(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二环丙基-丙酸(4-甲氧基苯基)甲基酯(制备例35b)(5.30g,13.6mmol)在MeOH(25mL)中的溶液经10％ Pd/C(250mg)氢化。21/2小时后，将反应混合物过滤和蒸发。通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc:庚烷洗脱)，得到标题化合物(3.50g,96％)，为澄清浆液。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)旋转异构体混合物δ12.41(s,1H),6.81(d,J＝9.0Hz,0.82H),6.48(d,J＝8.2Hz,0.18H),4.12(dd,J＝9.0,4.4Hz,0.82H),4.05(s,0.18H),1.39(s,7.4H),1.25(s,1.6H),1.02–0.88(m,1H),0.83–0.72(m,1H),0.56–0.42(m,2H),0.41–0.20(m,4H),0.19–0.01(m,3H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 268.4[M-H]-,RT＝0.71分钟。
制备例37:(2S)-2-氨基-3,3-二环丙基-丙酸乙基酯盐酸盐
Figure BDA0004113390880000411
将氯化氢(在EtOH中的2M溶液,80mL)加入来自制备例36的产物(2.4g,8.1mmol)在DCM(80mL)中的溶液中，反应混合物于室温搅拌2小时，然后真空浓缩，得到标题化合物，为无色固体(1.88g,100％产率)。未经纯化进行使用。
制备例38:(2S)-3,3-二环丙基-2-[(2-异丙基吡唑-3-羰基)氨基]丙酸甲基酯
Figure BDA0004113390880000412
将制备例36的产物(2.10g,7.80mmol)溶于氯化氢(在MeOH中的2M溶液,80mL)中，于室温搅拌18小时。反应混合物在真空中浓缩，得到中间体化合物(2S)-2-氨基-3,3-二环丙基-丙酸甲基酯盐酸盐(1.71g,7.78mmol)。将HATU(1.20g,3.16mmol)加入(2S)-2-氨基-3,3-二环丙基-丙酸甲基酯盐酸盐(1.71g,7.78mmol)、2-异丙基吡唑-3-甲酸(1.32g,8.56mmol)和DIPEA(4.07mL,23.3mmol)在MeCN(30mL)中的溶液中，于室温搅拌16小时。反应混合物在真空中浓缩至低体积，用水(200mL)稀释。溶液用EtOAc(2x 50mL)萃取，合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油(786mg,32％产率)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝1.9Hz,1H),6.72(d,J＝8.7Hz,1H),6.54(d,J＝2.0Hz,1H),5.46(hept,J＝6.6Hz,1H),4.96(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),3.78(s,3H),1.49(dd,J＝15.2,6.6Hz,6H),0.75(dddd,J＝20.2,9.5,5.5,2.8Hz,3H),0.66–0.41(m,4H),0.37–0.14(m,4H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 320.2[M+H]+,RT＝0.78分钟。
制备例39:5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-吡啶-2-胺
Figure BDA0004113390880000421
根据制备例22的方法，使制备例6的化合物(10.4g,28.4mmol)与5-溴-6-氟-吡啶-2-胺(4.97g,26.0mmol)反应，得到标题化合物，为无色固体(6.30g,69％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 351.2[M+H]+,RT＝0.84分钟。
制备例40:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000422
根据制备例27的方法，使制备例38的化合物(96.0mg,0.301mmol)与来自制备例39的产物(100mg,0.285mmol)反应，得到标题化合物，为无色油(151mg,79％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 638.4[M+H]+,RT＝1.03分钟。
制备例41:5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-吡啶-2-胺
Figure BDA0004113390880000423
根据制备例22的方法，使制备例21的化合物(1.50g,4.26mmol)与5-溴-6-氟-吡啶-2-胺(0.78g,4.10mmol)反应，得到标题化合物，为浅黄色固体(1.36g,99％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 337.2[M+H]+,RT＝0.80分钟。
制备例42:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000431
根据制备例27的方法，使制备例38的产物(96.0mg,0.301mmol)与来自制备例41的产物(100mg,0.297mmol)反应，得到标题化合物粗品，为黄色油(187mg,假定100％产率，未经进一步纯化进行使用。LCMS(方法3)(ES):m/z 624.4[M+H]+,RT＝1.00分钟。
制备例43:(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二环丙基-丙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880000432
将EDC(5.30g,28.0mmol)加入来自制备例36的产物(5.0g,19.0mmol)、DMAP(0.45g,3.7mmol)、EtOH(3.2mL)在DCM(25mL)中的溶液中，于室温搅拌18小时。反应混合物用KHSO4(1M水溶液,20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到标题化合物，为澄清浓稠油(5.41g,98％产率)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.25(d,J＝9.3Hz,1H),4.49(dd,J＝9.4,3.8Hz,1H),4.26–4.07(m,2H),1.45(s,9H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),0.82–0.58(m,3H),0.58–0.34(m,4H),0.32–0.07(m,4H)。
制备例44:(2S)-3,3-二环丙基-2-[(2-乙基吡唑-3-羰基)氨基]丙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880000433
根据制备例38的方法，使制备例43的产物(5.41g,18.2mmol)首先与HCl在EtOH中的2M溶液(20mL)反应，随后与2-乙基吡唑-3-甲酸(2.80g,20mmol)反应，得到标题化合物粗品，为无色油(4.64g,80％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 320.2[M+H]+,RT＝0.75分钟。
制备例45:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000441
根据制备例27的方法，使制备例44的产物(142.0mg,0.445mmol)与来自制备例39的产物(163.6mg,0.467mmol)反应，得到标题化合物粗品，为黄色油(218mg,78％产率，未经进一步纯化进行使用。LCMS(方法3)(ES):m/z 624.4[M+H]+,RT＝1.01分钟。
制备例46:N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000442
根据制备例20的方法，使制备例44的产物(191.0mg,0.60mmol)与来自制备例41的产物(211.3mg,0.623mmol)反应，得到标题化合物粗品，为黄色油(364mg,假定100％产率，未经进一步纯化进行使用。
制备例47:6-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-5-氟-吡啶-3-胺
Figure BDA0004113390880000443
根据制备例17的方法，使制备例21的化合物(194.5mg,0.524mmol)与6-溴-5-氟-吡啶-3-胺(100mg,0.524mmol)反应，得到标题化合物(125mg,71％产率)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.86(t,J＝2.0Hz,1H),6.79(dd,J＝12.4,2.2Hz,1H),5.65(s,2H),5.33(s,2H),3.58–3.47(m,2H),2.17(s,3H),2.05(s,3H),0.91–0.71(m,2H),-0.04(s,9H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 338.1[M+H]+,RT＝0.75分钟。
制备例48:N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[6-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-5-氟-3-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000451
根据制备例27的方法，使制备例44的产物(45.0mg,0.141mmol)与来自制备例47的产物(50mg,0.148mmol)反应，得到标题化合物粗品(29mg,34％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.64(t,J＝1.7Hz,1H),8.55(d,J＝8.6Hz,1H),8.13(dd,J＝12.1,2.1Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(d,J＝2.0Hz,1H),5.37(s,2H),4.82(t,J＝8.0Hz,1H),4.56–4.40(m,2H),3.63–3.46(m,2H),2.24(d,J＝1.4Hz,3H),2.11(d,J＝1.2Hz,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),1.00–0.76(m,5H),0.54–0.07(m,8H),-0.04(s,9H)；LCMS(方法3)(ES):m/z610.3[M+H]+,RT＝0.94分钟。
制备例49:(2S)-3,3-二环丙基-2-[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]丙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880000452
将HATU(162.7mg,0.428mmol)加入来自制备例37的产物(100mg,0.428mmol)、3-甲基异噁唑-4-甲酸(54.4mg,0.428mmol)和DIPEA(0.169mL,0.856mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，于室温搅拌1小时。反应混合物直接通过酸性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(103mg,78％产率；LCMS(方法3)(ES):m/z 305.2[M-H]-,RT＝0.75分钟。
制备例50:(2S)-3,3-二环丙基-2-[(3-乙基异噁唑-4-羰基)氨基]丙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880000453
将HATU(162.7mg,0.428mmol)加入来自制备例37的产物(100mg,0.428mmol)、3-乙基异噁唑-4-甲酸(60.4mg,0.428mmol)和DIPEA(0.169mL,0.856mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，于室温搅拌1小时。反应混合物直接通过酸性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(99mg,72％产率；LCMS(方法3)(ES):m/z 321.8[M+H]+,RT＝0.80分钟。
制备例51:(2S)-3,3-二环丙基-2-[(3-异丙基异噁唑-4-羰基)氨基]丙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880000461
将HATU(112.7mg,0.297mmol)加入来自制备例37的产物(69.3mg,0.297mmol)、3-异丙基异噁唑-4-甲酸(46.0mg,0.297mmol)和DIPEA(0.103mL,0.593mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，于室温搅拌1小时。反应混合物直接通过酸性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(103mg,78％产率；LCMS(方法3)(ES):m/z 333.3[M-H]-,RT＝0.84分钟。
制备例52:N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000462
根据制备例27的方法，使制备例49的产物(50mg,0.163mmol)与来自制备例39的产物(60mg,0.171mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(60mg,60％产率；LCMS(方法3)(ES):m/z 611.3[M+H]+,RT＝0.98分钟。
制备例53:N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-乙基-异噁唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000463
根据制备例27的方法，使制备例50的产物(48mg,0.153mmol)与来自制备例39的产物(56.3mg,0.161mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(51mg,53％产率；LCMS(方法3)(ES):m/z 625.3[M+H]+,RT＝1.00分钟。
制备例54:N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-异丙基-异噁唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000471
根据制备例27的方法，使制备例51的产物(36mg,0.108mmol)与来自制备例39的产物(39.6mg,0.113mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(24mg,35％产率；LCMS(方法3)(ES):m/z 639.4[M+H]+,RT＝1.03分钟。
制备例55:N-[(1S)-1-[(5-溴吡嗪-2-基)氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880000472
在充氩气的密封小瓶中，将DIPEA(0.129mL,0.743mmol)加入来自制备例36的产物(200mg,0.743mmol)和HATU(282.4mg,0.743mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，反应混合物于室温搅拌40分钟。将氢化钠(60％,99mg,2.23mmol)加入另一小瓶中，将其密封并充入氩气。于0℃缓慢加入5-溴吡嗪-2-胺(388mg,2.23mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将其于0℃搅拌1小时，然后于室温小心加入第一个小瓶中，整个反应混合物搅拌30分钟。加入MeOH(1mL)，反应混合物通过PTFE滤器过滤，滤液直接通过制备型碱性HPLC纯化，得到标题化合物(118mg,37％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),9.12(s,1H),8.61(d,J＝1.4Hz,1H),7.40–6.43(m,1H),4.63–4.25(m,1H),1.52–1.21(m,9H),1.09–0.02(m,11H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 425.3[M-H]-,RT＝0.86分钟。
制备例56:N-[(1S)-1-[(5-溴嘧啶-2-基)氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880000473
根据制备例55的方法，使制备例36的产物(600mg,2.23mmol)与5-溴嘧啶-2-胺(387mg,2.23mmol)反应，在制备型碱性HPLC后得到标题化合物(198mg,62％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.81(s,2H),6.97–6.44(m,1H),4.80–4.25(m,1H),1.38(d,J＝7.1Hz,9H),1.02–0.07(m,11H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 423.3[M-H]-,RT＝0.76分钟。
制备例57:N-[(1S)-1-[(6-溴哒嗪-3-基)氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880000481
根据制备例55的方法，使制备例36的产物(600mg,2.23mmol)与6-溴哒嗪-3-胺(387mg,2.23mmol)反应，在制备型碱性HPLC后得到标题化合物(198mg,62％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),8.27(d,J＝9.4Hz,1H),7.97(d,J＝9.4Hz,1H),7.30–6.93(m,1H),4.83–4.09(m,1H),1.50–1.28(m,9H),1.02–0.02(m,11H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 423.3[M-H]-,RT＝0.81分钟。
制备例58:N-[(1S)-1-[(2-溴嘧啶-5-基)氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880000482
将HATU(141.2mg,0.391mmol)加入来自制备例36的产物(100mg,0.371mmol)、2-溴嘧啶-5-胺(71.1mg,0.407mmol)和DIPEA(0.19mL,1.11mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，于室温搅拌1小时。反应混合物直接通过碱性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(20mg,13％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60–10.30(m,1H),8.90(s,2H),7.02(d,J＝8.7Hz,1H),4.43–4.08(m,1H),1.40(s,9H),0.98–0.03(m,11H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 423.2[M-H]-,RT＝0.81分钟。
制备例59:N-[(1S)-1-[(6-溴-5-甲基-3-吡啶基)氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880000483
将HATU(141.2mg,0.391mmol)加入来自制备例36的产物(100mg,0.371mmol)、6-溴-5-甲基-吡啶-3-胺(76.4mg,0.407mmol)和DIPEA(0.19mL,1.11mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，于室温搅拌1小时。反应混合物直接通过碱性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(82mg,50％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30–9.94(m,1H),8.43(d,J＝2.6Hz,1H),7.98(dd,J＝2.7,0.8Hz,1H),7.06–6.45(m,1H),4.41–4.03(m,1H),2.32(t,J＝0.6Hz,3H),1.48–1.29(m,9H),0.99–0.03(m,11H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 438.2[M-H]-,RT＝0.87分钟。
制备例60:N-[(1S)-1-[(6-溴-5-甲氧基-3-吡啶基)氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880000491
将HATU(141.2mg,0.391mmol)加入来自制备例36的产物(100mg,0.371mmol)、6-溴-5-甲氧基-吡啶-3-胺(82.9mg,0.407mmol)和DIPEA(0.19mL,1.11mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，于室温搅拌1小时。反应混合物直接通过碱性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(82mg,50％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42–9.90(m,1H),8.24(d,J＝2.1Hz,1H),7.75(d,J＝2.2Hz,1H),7.11–6.46(m,1H),4.44–4.03(m,1H),3.86(s,3H),1.58–1.26(m,9H),1.08–0.03(m,11H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 454.3[M-H]-,RT＝0.84分钟。
制备例61:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基]氨基]-2-氧代-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880000492
根据制备例7的方法，使制备例55的化合物(50mg,0.118mmol)与3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(78.3mg,0.353mmol)反应。粗滤液通过酸性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(39mg,75％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z441.3[M+H]+,RT＝0.74分钟。
制备例62:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-2-氧代-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880000493
根据制备例7的方法，使制备例56的化合物(50mg,0.118mmol)与3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(78.3mg,0.353mmol)反应。粗滤液通过酸性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(52mg,100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z441.3[M+H]+,RT＝0.68分钟。
制备例63:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-基]氨基]-2-氧代-乙基]氨甲酸异丙基酯
Figure BDA0004113390880000501
根据制备例7的方法，使制备例57的化合物(50mg,0.118mmol)与3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(78.3mg,0.353mmol)反应。粗滤液通过酸性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(28mg,54％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z441.3[M+H]+,RT＝0.72分钟。
制备例64:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基]氨基]-2-氧代-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880000502
根据制备例7的方法，使制备例58的化合物(20mg,0.047mmol)与3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(31.3mg,0.141mmol)反应。粗滤液通过酸性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(11mg,53％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z441.3[M+H]+,RT＝0.74分钟。
制备例65:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880000511
根据制备例7的方法，使制备例59的化合物(41mg,0.095mmol)与3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(62.3mg,0.28mmol)反应。粗滤液通过酸性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(24mg,57％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z454.5[M+H]+,RT＝0.72分钟。
制备例66:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基-3-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880000512
根据制备例7的方法，使制备例60的化合物(37mg,0.081mmol)与3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(54.2mg,0.244mmol)反应。粗滤液通过酸性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(40mg,100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z470.3[M+H]+,RT＝0.71分钟。
制备例67:(2S)-2-氨基-3,3-二环丙基-N-[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基]丙烯酰胺
Figure BDA0004113390880000513
将氯化氢(在1,4-二噁烷中的4M溶液,2mL)加入来自制备例61的产物(38mg,0.086mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中，反应混合物于室温搅拌1小时，然后真空浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(32mg,假定100％产率)。未经纯化进行使用。LCMS(方法3)(ES):m/z 341.2[M+H]+,RT＝0.47分钟。
制备例68:(2S)-2-氨基-3,3-二环丙基-N-[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基]丙烯酰胺盐酸盐
Figure BDA0004113390880000521
将氯化氢(在1,4-二噁烷中的4M溶液,2mL)加入来自制备例62的产物(53mg,0.12mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中，反应混合物于室温搅拌1小时，然后真空浓缩，留下标题化合物，为灰白色固体(45mg,假定100％产率)。未经纯化进行使用。LCMS(方法3)(ES):m/z 341.2[M+H]+,RT＝0.43分钟。
制备例69:(2S)-2-氨基-3,3-二环丙基-N-[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-基]丙烯酰胺盐酸盐
Figure BDA0004113390880000522
将氯化氢(在1,4-二噁烷中的4M溶液,2mL)加入来自制备例63的产物(27mg,0.061mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中，反应混合物于室温搅拌1小时，然后真空浓缩，留下标题化合物，为灰白色固体(23mg,假定100％产率)。未经纯化进行使用。LCMS(方法3)(ES):m/z 341.2[M+H]+,RT＝0.45分钟。
制备例70:(2S)-2-氨基-3,3-二环丙基-N-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基]丙烯酰胺盐酸盐
Figure BDA0004113390880000523
将氯化氢(在1,4-二噁烷中的4M溶液,2mL)加入来自制备例64的产物(10mg,0.023mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中，反应混合物于室温搅拌1小时，然后真空浓缩，留下标题化合物，为灰白色固体(9mg,假定100％产率)。未经纯化进行使用。LCMS(方法3)(ES):m/z341.2[M+H]+,RT＝0.50分钟。
制备例71:(2S)-2-氨基-3,3-二环丙基-N-[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-吡啶基]丙烯酰胺盐酸盐
Figure BDA0004113390880000531
将氯化氢(在1,4-二噁烷中的4M溶液,2mL)加入来自制备例65的产物(23mg,0.05mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中，反应混合物于室温搅拌1小时，然后真空浓缩，留下标题化合物，为灰白色固体(21mg,假定100％产率)。未经纯化进行使用。LCMS(方法3)(ES):m/z 354.2[M+H]+,RT＝0.49分钟。
制备例72:(2S)-2-氨基-3,3-二环丙基-N-[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基-3-吡啶基]丙烯酰胺盐酸盐
Figure BDA0004113390880000532
将氯化氢(在1,4-二噁烷中的4M溶液,2mL)加入来自制备例66的产物(48mg,0.102mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中，反应混合物于室温搅拌1小时，然后真空浓缩，留下标题化合物，为灰白色固体(44mg,假定100％产率)。未经纯化进行使用。LCMS(方法3)(ES):m/z 370.2[M+H]+,RT＝0.48分钟。
制备例73:N-[(1S)-1-[(6-溴-3-吡啶基)氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880000533
根据制备例58的方法，使制备例36的产物(200mg,0.743mmol)与6-溴吡啶-3-胺(141mg,0.817mmol)反应，在制备型碱性HPLC后得到标题化合物(120mg,38％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),8.36(d,J＝2.8Hz,1H),8.01(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),5.40(s,1H),4.38(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),1.47(s,9H),1.04–0.11(m,11H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 424.3[M-H]-,RT＝0.83分钟。
制备例74:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880000541
根据制备例7的方法，使制备例73的产物(120mg,0.283mmol)与制备例6的产物(103mg,0.283mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(113mg,68％产率)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.84–8.69(m,1H),8.24–8.10(m,1H),7.42(dd,J＝8.6,6.6Hz,1H),5.48–5.32(m,2H),4.48–4.26(m,1H),3.70–3.53(m,2H),2.98–2.64(m,2H),2.47–2.19(m,3H),1.48(s,9H),1.18–0.14(m,17H),-0.00–-0.02(m,9H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 585.5[M+H]+,RT＝1.01分钟。
制备例75:(2S)-2-氨基-3,3-二环丙基-N-[6-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]丙烯酰胺盐酸盐
Figure BDA0004113390880000542
根据制备例67的方法，使制备例74的产物(111mg,0.190mmol)反应，得到标题化合物(93mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 484.3[M+H]+,RT＝0.69分钟。
制备例76:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000551
根据制备例11的方法，使制备例75的产物(23mg,0.048mmol)与2-乙基吡唑-3-甲酸(6.7mg,0.048mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(16mg,55％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 606.4[M+H]+,RT＝0.95分钟。
制备例77:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-甲氧基丙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000552
根据制备例11的方法，使制备例75的产物(23mg,0.048mmol)与来自制备例10的产物(8.8mg,0.048mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(17mg,55％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 650.4[M+H]+,RT＝0.95分钟。
制备例78:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000553
根据制备例11的方法，使制备例75的产物(23mg,0.048mmol)与2-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲酸(8.8mg,0.048mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(16mg,53％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 636.4[M+H]+,RT＝0.93分钟。
制备例79:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000561
根据制备例11的方法，使制备例75的产物(23mg,0.048mmol)与2-异丙基吡唑-3-甲酸(7.4mg,0.048mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(10mg,34％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 620.4[M+H]+,RT＝0.98分钟。
制备例80:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000562
根据制备例27的方法，使制备例49的产物(50mg,0.163mmol)与来自制备例41的产物(57.7mg,0.171mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(45mg,46％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 597.3[M+H]+,RT＝0.95分钟。
制备例81:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-乙基-异噁唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000563
根据制备例27的方法，使制备例50的产物(49mg,0.153mmol)与来自制备例41的产物(54mg,0.161mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(36mg,38％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 611.3[M+H]+,RT＝0.98分钟。
制备例82:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-异丙基-异噁唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000571
根据制备例27的方法，使制备例51的产物(36mg,0.108mmol)与来自制备例41的产物(38mg,0.113mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(33mg,49％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 625.3[M+H]+,RT＝1.00分钟。
制备例83:2-丁-3-烯基吡唑-3-甲酸乙基酯
Figure BDA0004113390880000572
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根据制备例9的方法，使1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(6.0g,43.0mmol)与丁-3-烯-1-醇(4.40mg,51.0mmol)反应。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油(7.1g,85％产率)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝2.0Hz,1H),6.82(d,J＝2.0Hz,1H),5.79(ddt,J＝17.2,10.2,6.9Hz,1H),5.10–4.95(m,2H),4.75–4.52(m,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),2.68–2.52(m,2H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 195.3[M+H]+,RT＝0.72分钟。
制备例84:2-(3-氧代丙基)吡唑-3-甲酸乙基酯
Figure BDA0004113390880000573
于室温将四氧化锇(在叔丁醇中的2.5％溶液,0.65mL,0.052mmol)加入来自制备例83的产物(1.0g,5.15mmol)在THF:水(25mL:20mL)中的溶液中。历经10分钟向现在暗色的溶液中分批加入NaIO4(2.75g,12.9mmol)。反应混合物搅拌18小时，然后过滤。滤液用Et2O(2x 40mL)萃取。有机层用Na2S2O3(1％溶液,10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为橙色油(667mg,66％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.84(t,J＝1.3Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),4.92(t,J＝6.8Hz,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),3.03(td,J＝6.8,1.3Hz,2H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)。
制备例85:2-(4,4,4-三氟-3-三甲基甲硅烷基氧基-丁基)吡唑-3-甲酸乙基酯
Figure BDA0004113390880000581
于5℃历经5分钟将三甲基(三氟甲基)甲硅烷(3.31mL,22.4mmol)滴加至来自制备例84的产物(4.00g,20.4mmol)和CsF(31.0mg,0.204mmol)在无水THF(41mL)中的溶液中。反应混合物于室温搅拌2小时。反应混合物用水淬灭，用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机相用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物(4.42g,81％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 339.3[M+H]+,RT＝0.95分钟。
制备例86:2-(4,4,4-三氟-3-羟基-丁基)吡唑-3-甲酸乙基酯
Figure BDA0004113390880000582
将柠檬酸(水溶液,45mL,24mmol)加入来自制备例85的产物(4.00g,12mmol)在MeOH(60mL)中的溶液中，于室温搅拌2小时。反应混合物在盐水溶液和EtOAc之间分配。收集有机层，经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到外消旋化合物，为无色胶状物(3.02g,96％产率)。通过制备型手性HPLC分离两种对映异构体(柱:Lux C3(21.2mm x 250mm,5μm),洗脱剂:90:10庚烷:IPA,流速:21mL/min)，得到制备例86a(对映异构体1,1.239g,RT＝6.39min)和制备例86b(对映异构体2,1.277g,RT＝7.32min.)
制备例87:2-(4,4,4-三氟-3-羟基-丁基)吡唑-3-甲酸的对映异构体1
Figure BDA0004113390880000583
于室温将LiOH(54mg,2.25mmol)加入来自制备例86a的产物(200mg,0.75mmol)在MeOH:水(3.75mL:1.85mL)中的溶液中，搅拌1小时。反应混合物浓缩至低体积。加入柠檬酸(10％水溶液)调节至pH 3-4。反应混合物用EtOAc(2x 10mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到标题化合物(166mg,92％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 239.1[M+H]+,RT＝0.41分钟。
制备例88:2-(4,4,4-三氟-3-羟基-丁基)吡唑-3-甲酸的对映异构体2
Figure BDA0004113390880000591
于室温将LiOH(54mg,2.25mmol)加入来自制备例86b的产物(200mg,0.75mmol)在MeOH:水(3.75mL:1.85mL)中的溶液中，搅拌1小时。反应混合物浓缩至低体积。加入柠檬酸(10％水溶液)调节至pH 3-4。反应混合物用EtOAc(2x 10mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到标题化合物(175mg,97％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 239.1[M+H]+,RT＝0.41分钟。
制备例89:N-[(1S)-1-氨甲酰基-2,2-二环丙基-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880000592
将碳酸氢铵(6.11g,77.2mmol)加入来自制备例36的产物(16.0g,59.4mmol)、碳酸叔丁氧羰基酯叔丁基酯(16.9g,77.2mmol)和吡啶(2.40mL,29.7mmol)在1,4-二噁烷(150mL)中的溶液中，反应混合物于室温搅拌18小时。反应混合物浓缩至低体积，然后用水(200mL)稀释。搅拌10分钟后，过滤收集产物，真空干燥，留下无色固体(14.26g,89％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.21(s,1H),6.97(s,1H),6.45(d,J＝9.4Hz,1H),4.08(dd,J＝9.5,5.0Hz,1H),1.39(s,9H),0.83–0.61(m,2H),0.47(ddd,J＝24.7,8.9,4.6Hz,2H),0.30(dtt,J＝21.6,8.5,4.1Hz,3H),0.24–0.06(m,4H)。
制备例90:N-[(1S)-1-[(5-溴-6-氟-2-吡啶基)氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880000593
将K2CO3(1.03g,7.45mmol)加入来自制备例89的产物(1.00g,3.73mmol)和3,6-二溴-2-氟-吡啶(1.165g,4.57mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中。溶液用氩气脱气10分钟。加入乙酸钯(II)(16.7mg,0.0745mmol)和Xantphos(86.2mg,0.149mmol)，将反应物密封，于75℃搅拌18小时。反应混合物在真空中浓缩，然后在水(20mL)和EtOAc(40mL)之间分配。有机相经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。用Et2O研制，得到标题化合物，为无色固体(1.22g,74％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 440.2[M+H]+,RT＝0.94分钟。
制备例91:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880000601
根据制备例22的方法，使制备例90的产物(1.22g,2.76mmol)与来自制备例21的产物(1.17g,3.31mmol)反应。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物(1.37g,84％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 588.3[M+H]+,RT＝1.04分钟。
制备例92:(2S)-2-氨基-3,3-二环丙基-N-[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]丙烯酰胺盐酸盐
Figure BDA0004113390880000602
将氯化氢(在CPME中的3M溶液,3.08mL)加入来自制备例89的产物(1.36g,2.31mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，反应混合物于室温搅拌2小时，然后真空浓缩，留下标题化合物，为灰白色固体(1.21g,假定100％产率)。未经纯化进行使用。
制备例93:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(4,4,4-三氟-3-羟基-丁基)吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体1)
Figure BDA0004113390880000603
根据制备例11的方法，使制备例92的产物(20mg,0.038mmol)与来自制备例87的产物(10mg,0.042mmol)反应，在制备型碱性HPLC后得到标题化合物(11.7mg,43％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 708.3[M+H]+,RT＝0.86分钟。
制备例94:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(4,4,4-三氟-3-羟基-丁基)吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体2)
Figure BDA0004113390880000611
根据制备例11的方法，使制备例92的产物(20mg,0.038mmol)与来自制备例88的产物(10mg,0.042mmol)反应，在制备型碱性HPLC后得到标题化合物(12mg,44％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 708.3[M+H]+,RT＝0.86分钟。
制备例95:(2S)-3,3-二环丙基-2-[(3-乙基三唑-4-羰基)氨基]丙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880000612
根据制备例49的方法，使制备例37的产物(150mg,0.642mmol)与3-乙基三唑-4-甲酸(99.6mg,0.706mmol)反应，在制备型碱性HPLC后得到标题化合物(124mg,60％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 322.1[M+H]+,RT＝0.74分钟。
制备例96:(2S)-3,3-二环丙基-2-[(3-异丙基三唑-4-羰基)氨基]丙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880000613
根据制备例49的方法，使制备例37的产物(150mg,0.642mmol)与3-异丙基三唑-4-甲酸(110mg,0.706mmol)反应，在制备型碱性HPLC后得到标题化合物(160mg,74％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 335.1[M+H]+,RT＝0.78分钟。
制备例97:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-乙基-三唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000621
根据制备例27的方法，使制备例95的产物(50mg,0.156mmol)与来自制备例41的产物(55mg,0.164mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(95mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 611.3[M+H]+,RT＝0.94分钟。
制备例98:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-异丙基-三唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000622
根据制备例27的方法，使制备例96的产物(50mg,0.15mmol)与来自制备例41的产物(53mg,0.157mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(97mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 625.4[M+H]+,RT＝0.97分钟。
制备例99:(2S)-3,3-二环丙基-2-[(2-甲基吡唑-3-羰基)氨基]丙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880000623
根据制备例49的方法，使制备例37的产物(600mg,2.57mmol)与2-甲基吡唑-3-甲酸(356mg,2.82mmol)反应。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物(579mg,74％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 306.1[M+H]+,RT＝0.74分钟。
制备例100:(2S)-3,3-二环丙基-2-[(5-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑-4-羰基)氨基]丙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880000624
根据制备例49的方法，使制备例37的产物(300mg,1.26mmol)与5-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑-4-甲酸(297mg,1.41mmol)反应。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物(322mg,64％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z390.2[M+H]+,RT＝0.73分钟。
制备例101:2-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙基)吡唑-3-甲酸乙基酯
Figure BDA0004113390880000631
根据制备例9的方法，使1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.0g,7.14mmol)与3-四氢吡喃-2-基氧基丙烷-1-醇(1.34g,8.39mmol)反应。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油(1.68g,83％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(q,J＝1.9Hz,1H),6.83(q,J＝1.9Hz,1H),4.78–4.61(m,2H),4.57(q,J＝3.1Hz,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),3.91–3.70(m,2H),3.55–3.31(m,2H),2.14(h,J＝6.1,5.6Hz,2H),1.93–1.64(m,2H),1.57-1.46,(m,3H),1.37(td,J＝7.2,3.6Hz,3H),1.26(td,J＝7.4,6.9,4.0Hz,1H)。
制备例102:2-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙基)吡唑-3-甲酸
Figure BDA0004113390880000632
于室温将LiOH(499mg,11.9mmol)在水(7.4mL)中的溶液加入来自制备例101的产物(1.68g,5.95mmol)的溶液中，搅拌1.5小时。反应混合物用氯化氢(在1,4-二噁烷中的4M溶液)淬灭至pH 1。反应混合物用EtOAc(3x 20mL)萃取，经Na2SO4干燥和真空浓缩，得到标题化合物(1.65g,93％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 253.2[M-H]-,RT＝0.51分钟。
制备例103:(2S)-3,3-二环丙基-2-[[2-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙基)吡唑-3-羰基]氨基]丙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880000633
根据制备例49的方法，使制备例37的产物(300mg,1.26mmol)与来自制备例102的产物(359mg,1.41mmol)反应，在制备型碱性HPLC后得到标题化合物(273mg,49％产率)。
制备例104:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000641
根据制备例27的方法，使制备例99的产物(60mg,0.196mmol)与来自制备例21的产物(69.4mg,0.206mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(117mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 596.3[M+H]+,RT＝0.95分钟。
制备例105:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000642
根据制备例27的方法，使制备例103的产物(60mg,0.138mmol)与来自制备例21的产物(49mg,0.145mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(100mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 724.3[M+H]+,RT＝1.03分钟。
制备例106:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-5-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000643
根据制备例27的方法，使制备例100的产物(60mg,0.154mmol)与来自制备例21的产物(54.4mg,0.162mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(104mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 680.4[M+H]+,RT＝0.94分钟。
制备例107:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-乙基-三唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000651
根据制备例27的方法，使制备例95的产物(50mg,0.156mmol)与来自制备例39的产物(57mg,0.164mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(97mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 625.4[M+H]+,RT＝0.96分钟。
制备例108:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-异丙基-三唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000652
根据制备例27的方法，使制备例96的产物(50mg,0.15mmol)与来自制备例39的产物(55mg,0.157mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(95mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 639.4[M+H]+,RT＝0.99分钟。
制备例109:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000653
根据制备例27的方法，使制备例99的产物(60mg,0.196mmol)与来自制备例39的产物(72.3mg,0.206mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(119mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 610.4[M+H]+,RT＝0.98分钟。
制备例110:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000661
根据制备例27的方法，使制备例103的产物(60mg,0.138mmol)与来自制备例39的产物(51mg,0.145mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(102mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 738.4[M+H]+,RT＝1.06分钟。
制备例111:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-5-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000662
根据制备例27的方法，使制备例100的产物(60mg,0.154mmol)与来自制备例39的产物(56.7mg,0.162mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(106mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 694.4[M+H]+,RT＝0.97分钟。
制备例112:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880000663
根据制备例22的方法，使制备例90的产物(1.02g,2.31mmol)与来自制备例6的产物(1.01g,2.77mmol)反应。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色固体(1.03g,74％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z602.4[M+H]+,RT＝1.07分钟。
制备例113:(2S)-2-氨基-3,3-二环丙基-N-[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]丙烯酰胺盐酸盐
Figure BDA0004113390880000671
将氯化氢(在CPME中的3M溶液,2.28mL)加入来自制备例89的产物(1.03g,1.71mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，反应混合物于室温搅拌2小时，然后真空浓缩，留下标题化合物，为灰白色固体(921g,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 502.2[M+H]+,RT＝0.74分钟。
制备例114:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(4,4,4-三氟-3-羟基-丁基)吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体1)
Figure BDA0004113390880000672
根据制备例11的方法，使制备例113的产物(20mg,0.037mmol)与来自制备例87的产物(13.3mg,0.056mmol)反应，在制备型碱性HPLC后得到标题化合物(26mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 720.3[M-H]-,RT＝0.99分钟。
制备例115:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(4,4,4-三氟-3-羟基-丁基)吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体2)
Figure BDA0004113390880000681
根据制备例11的方法，使制备例113的产物(20mg,0.037mmol)与来自制备例88的产物(13.3mg,0.056mmol)反应，在制备型碱性HPLC后得到标题化合物(26mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 720.3[M-H]-,RT＝0.99分钟。
制备例116:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000682
根据制备例11的方法，使制备例113的产物(20mg,0.037mmol)与3-甲基异噁唑-4-甲酸(7.1mg,0.056mmol)反应，在制备型碱性HPLC后得到标题化合物(22mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 611.3[M+H]+,RT＝0.97分钟。
制备例117:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-乙基-异噁唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000683
根据制备例11的方法，使制备例113的产物(20mg,0.037mmol)与3-乙基异噁唑-4-甲酸(7.9mg,0.056mmol)反应，在制备型碱性HPLC后得到标题化合物(23mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 625.3[M+H]+,RT＝1.00分钟。
制备例118:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-异丙基-异噁唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000691
根据制备例11的方法，使制备例113的产物(20mg,0.037mmol)与3-异丙基异噁唑-4-甲酸(8.6mg,0.056mmol)反应，在制备型碱性HPLC后得到标题化合物(24mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 639.3[M+H]+,RT＝1.02分钟。
制备例119:2-氨基-N-(5-溴-2-吡啶基)-3,3-二环丙基-丙酰胺盐酸盐
Figure BDA0004113390880000692
根据制备例8的方法，使制备例4的产物(100mg,0.23mmol)反应，得到标题化合物(80mg,假定100％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),8.50(d,J＝2.20Hz,1H),8.43(br s,3H),8.16–7.98(m,2H),4.12(d,J＝5.87Hz,1H),0.88-0.78(m,2H),0.74-0.63(m,1H),0.0-0.52(m,1H),0.50-0.35(m,2H),0.3-0.21(m,4H),0.13–0.11(m,1H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z 324[M+H]+；RT＝1.87min；(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。制备例120:N-[1-[(5-溴-2-吡啶基)氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000693
根据制备例49的方法，使制备例119的产物(100mg,0.27mmol)与2-异丙基吡唑-3-甲酸(53mg,0.33mmol)反应，得到标题化合物(110mg,86％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),8.45(dt,J＝3.21,2.53Hz,2H),8.10-8.00(m,2H),7.50(d,J＝1.85Hz,1H),6.91(d,J＝1.96Hz,1H),5.43-5.28(m,1H),4.90(t,J＝8.01Hz,1H),1.35(dd,J＝15.26,6.65Hz,6H),1.00–0.90(m,1H),0.89-0.80(m,1H),0.78-0.67(m,1H),0.51-0.40(m,1H),0.39-0.31(m,1H),0.30-0.05(m,6H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z 460[M+H]+；RT＝2.21min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例121:(2S)-2-氨基-N-(6-溴-3-吡啶基)-3,3-二环丙基-丙酰胺盐酸盐
Figure BDA0004113390880000701
根据制备例8的方法，使制备例73的产物(205mg,0.48mmol)反应，得到标题化合物(184mg,假定100％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.71(d,J＝2.51Hz,1H),8.45(br d,J＝3.38Hz,3H),8.06(dd,J＝8.66,2.78Hz,1H),7.66(d,J＝8.61Hz,1H),4.17(t,J＝5.50Hz,1H),0.96-0.68(m,3H),0.61-0.35(m,3H),0.34-0.22(m,4H),0.17–0.14(m,1H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:324[M+H]+；RT＝1.74min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例122:N-[(1S)-1-[(6-溴-3-吡啶基)氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000702
根据制备例49的方法，使制备例119的产物(150mg,0.41mmol)与2-异丙基吡唑-3-甲酸(80mg,0.50mmol)反应，得到标题化合物(130mg,68％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),8.61(d,J＝2.62Hz,1H),8.52(d,J＝8.61Hz,1H),8.03(dd,J＝8.66,2.78Hz,1H),7.61(d,J＝8.72Hz,1H),7.50(d,J＝1.96Hz,1H),6.94(d,J＝1.96Hz,1H),5.45-5.36(m,1H),4.79(t,J＝8.12Hz,1H),1.36(dd,J＝12.97,6.65Hz,6H),0.96-0.86(m,1H),0.83-0.72(m,2H),0.50-0.43(m,1H),0.41-0.25(m,3H),0.23-0.20(m,3H),0.09-0.02(m,1H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:460[M+H]+；RT＝2.08min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例123:N-[(1S)-2-[(6-溴-3-吡啶基)氨基]-1-环己基-2-氧代-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880000703
将HATU(72.5mg,0.19mmol)加入(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环己基-乙酸(58.0mg,0.23mmol)、6-溴吡啶-3-胺(30.0mg,0.173mmol)和DIPEA(0.151mL,0.87mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中，于55℃搅拌16小时。反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，依次用水、饱和NaHCO3(aq.)和盐水溶液洗涤，然后真空浓缩至干。粗品N-[(1S)-2-[(6-溴-3-吡啶基)氨基]-1-环己基-2-氧代-乙基]氨甲酸叔丁基酯未经进一步纯化进行使用。假定定量产率。LCMS(方法4)(ES):m/z414.2[M+H]-,RT＝0.85分钟。
制备例124:(2S)-2-氨基-N-(6-溴-3-吡啶基)-2-环己基-乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0004113390880000711
于室温将TFA(0.5mL)加入来自制备例123的产物(71.5mg,0.173mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。30分钟后，将反应混合物在真空中浓缩，留下标题化合物粗品，其未经纯化进行使用。假定定量产率。LCMS(方法4)(ES):m/z 314.0[M+H]-,RT＝0.60分钟。
制备例125:N-[(1S)-2-[(6-溴-3-吡啶基)氨基]-1-环己基-2-氧代-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880000712
将HATU(72.6mg,0.19mmol)加入来自制备例124的产物(73.9mg,0.173mmol)、2-异丙基吡唑-3-甲酸(34.7mg,0.225mmol)和DIPEA(0.3mL,1.73mmol)在DMF(0.7mL)中的溶液中，于室温搅拌1小时。反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，依次用水、饱和NaHCO3(aq.)和盐水溶液洗涤，然后真空浓缩至干。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色固体(40.0mg,52％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44–8.37(m,2H),7.96(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(d,J＝2.0Hz,1H),5.40(h,J＝6.6Hz,1H),4.44(t,J＝8.2Hz,1H),2.05–1.66(m,6H),1.48(dd,J＝12.3,6.6Hz,6H),1.37–1.01(m,5H)；LCMS(方法4)(ES):m/z 450.3[M+H]-,RT＝0.80分钟。
制备例126:N-[(1S)-2-[(5-溴-2-吡啶基)氨基]-1-环己基-2-氧代-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880000721
将CDI(63.0mg,0.39mmol)加入(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环己基-乙酸(100.0mg,0.39mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，于室温搅拌5分钟。向反应混合物中加入DBU(0.058mL,0.39mmol)，然后加入5-溴吡啶-2-胺(67.2mg,0.39mmol)，反应混合物于60℃搅拌48小时。反应混合物冷却至室温，用Et2O(20mL)稀释，依次用水、饱和NaHCO3(aq.)和盐水溶液洗涤。有机相真空浓缩至干。粗产物未经进一步纯化进行使用(160.2mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 414.2[M+H]+,RT＝0.92分钟。
制备例127:(2S)-2-氨基-N-(5-溴-2-吡啶基)-2-环己基-乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0004113390880000722
根据制备例124的方法，使制备例126的化合物(160.2mg,0.39mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(165.6mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 314.2[M+H]+,RT＝0.53分钟。
制备例128:N-[(1S)-2-[(5-溴-2-吡啶基)氨基]-1-环己基-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000723
根据制备例125的方法，使制备例127的化合物(165.6mg,0.39mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(25.0mg,14％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.49–8.39(m,2H),8.07(d,J＝8.9Hz,1H),8.01(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),7.49(d,J＝1.9Hz,1H),6.93(d,J＝1.9Hz,1H),5.36(p,J＝6.6Hz,1H),4.51(t,J＝8.2Hz,1H),1.91–1.49(m,6H),1.34(dd,J＝10.3,6.6Hz,6H),1.20(dd,J＝23.2,11.8Hz,5H)；LCMS(方法3)(ES):m/z450.3[M+H]+,RT＝0.86分钟。
制备例129:N-[(1S)-2-氨基-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880000731
将HATU(210mg,0.55mmol)加入(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(合成在WO2018229079中记载,100mg,0.36mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。反应混合物冷却至0℃，此时加入NH4Cl(97mg,1.84mmol)和DIPEA(0.41mL,1.84mmol)。反应混合物于室温搅拌16小时。反应混合物用水(15mL)淬灭。过滤收集所得沉淀物，真空干燥，得到标题化合物，为黄色固体(60.0mg,60％产率.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(br s,1H),6.97(br s,1H),6.51(d,J＝9.2Hz,1H),3.73-3.70(br t,J＝6.8Hz,1H),1.66-1.49(m,4H),1.37(s,9H)1.23-1.21(m,1H),1.05-0.98(m,2H),0.84-0.82(m,6H)；LCMS(方法2)(ES):m/z 271[M+H]+；RT＝1.65min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例130:N-[(1S)-2-[(5-溴-2-吡啶基)氨基]-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880000732
将Cs2CO3(240mg,0.74mmol)加入来自制备例129的产物(100mg,0.37mmol)和5-溴-2-碘吡啶(104mg,0.37mmol)的溶液中。反应混合物用氩气净化15分钟，然后加入Pd(PPh3)4(21.0mg,0.018mmol)和Xantphos(21.0mg,0.037mmol)。反应混合物于110℃搅拌1小时。冷却的反应混合物通过CeliteTM过滤，用EtOAc(50mL)冲洗垫。滤液经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)，用EtOAc在庚烷中的溶液(30-50％)洗脱纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(80.0mg,50％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),8.44(d,J＝1.83Hz,1H),8.09–7.94(m,2H),6.96(d,J＝8.44Hz,1H),4.06(t,J＝7.52Hz,1H),1.74-1.11(m,16H),0.91-0.73(m,6H)；LCMS(方法2)(ES):m/z:426[M+H]+；RT＝2.92min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例131:(2S)-2-氨基-N-(5-溴-2-吡啶基)-2-(4-甲基环己基)乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0004113390880000741
于0℃将氯化氢(4M二噁烷溶液,3.0mL)加入来自制备例130的产物(40.0mg,0,09mmol)在1,4-二噁烷(1.0mL)中的溶液中。反应混合物历经30分钟搅拌至室温，然后真空浓缩，得到标题化合物，为褐色固体(30.0mg,88％产率)。LCMS(方法2)(ES):m/z:326[M+H]+；RT＝1.52min；(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例132:N-[(1S)-2-[(5-溴-2-吡啶基)氨基]-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000742
将HATU(45.0mg,0.11mmol)加入来自制备例131的产物(30.0mg,0.09mmol)在DMF(2mL)中的溶液中。反应混合物冷却至0℃，此时加入2-异丙基吡唑-3-甲酸(14.7mg,0.09mmol)和DIPEA(0.09mL,0.46mmol)。反应混合物于室温搅拌16小时。反应混合物用水(20mL)淬灭，用EtOAc(2x 20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc在庚烷中的(10％)溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(30.0mg,70％产率)。LCMS(方法2)(ES):m/z 462[M+H]+；RT＝2.35min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例133:N-[(1S)-2-[(6-溴-3-吡啶基)氨基]-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880000743
根据制备例123的方法，使(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(200mg,0.73mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(180mg,57％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.60(d,J＝2.62Hz,1H),8.01(dd,J＝8.72,2.72Hz,1H),7.59(d,J＝8.72Hz,1H),7.01(d,J＝8.39Hz,1H),3.91(t,J＝7.85Hz,1H),1.79-1.45(m,4H),1.40-1.35(m,9H),1.31-1.20(m,1H),1.15-0.94(m,2H),0.91-0.75(m,6H)；LCMS(方法2)(ES):m/z:426[M+H]+；RT＝2.32min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例134:(2S)-2-氨基-N-(6-溴-3-吡啶基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0004113390880000751
根据制备例131的方法，使来自制备例133的产物(180mg,0.22mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(150mg,98％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),8.74(d,J＝2.62Hz,1H),8.47(br d,J＝4.25Hz,3H),8.08(dd,J＝8.66,2.78Hz,1H),7.65(d,J＝8.61Hz,1H),3.95(t,J＝5.45Hz,1H),1.86-1.58(m,4H),1.34-1.18(m,4H),1.17-1.05(m,1H),0.93-0.79(m,4H)；LCMS(方法2)(ES):m/z:326[M+H]+；RT＝1.82min(ACQUITY BEHC18柱,0.05％FA水溶液，含MeCN)。
制备例135:N-[(1S)-2-[(6-溴-3-吡啶基)氨基]-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000752
根据制备例132的方法，使来自制备例134的产物(150mg,0.22mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(120mg,94％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),8.63(d,J＝2.62Hz,1H),8.56(d,J＝7.96Hz,1H),8.03(dd,J＝8.66,2.78Hz,1H),7.60(d,J＝8.61Hz,1H),7.49(d,J＝1.85Hz,1H),6.96(d,J＝1.96Hz,1H),5.39–5.36(m,1H),4.35(t,J＝8.39Hz,1H),1.94-1.75(m,2H),1.71-1.64(m,2H),1.60-1.50(m,1H),1.42-1.10(m,9H),0.94(d,J＝6.54Hz,1H),0.85(d,J＝6.43Hz,4H)；LCMS(方法2)(ES):m/z:462[M+H]+；RT＝2.21min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例136:N-[(1S)-1-[[5-溴-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000761
根据制备例27的方法，使制备例44的化合物(50mg,0.157mmol)与5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(39.6mg,0.164mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(56mg,69％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 515.2[M-H]-,RT＝0.90分钟。
制备例137:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,5-二氢吡唑-4-基]-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000762
根据制备例22的方法，使制备例136的化合物(56mg,0.11mmol)与制备例21的化合物(42.0mg,0.12mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(4.0mg,5.6％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 658.4[M-H]-,RT＝1.00分钟。
制备例138:N-[(1S)-1-[(5-溴-6-氯-2-吡啶基)氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880000763
根据制备例90的方法，使制备例89的化合物(500mg,1.9mmol)与3,6-二溴-2-氯吡啶(530mg,2.0mmol)反应，通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc在庚烷中的(0-50％)溶液洗脱纯化后，得到标题化合物，为浅黄色固体(715mg,84％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.19(d,J＝8.7Hz,1H),8.00(d,J＝8.7Hz,1H),7.03–6.53(m,1H),4.56–4.22(m,1H),1.39(s,9H),0.98–0.71(m,2H),0.60–0.01(m,9H)；LCMS(方法3)(ES):m/z458.2[M-H]-,RT＝0.95分钟。
制备例139:N-[(1S)-1-[[6-氯-5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880000771
根据制备例22的方法，使制备例138的化合物(250mg,0.54mmol)与制备例21的化合物(230mg,0.64mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(170mg,51％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.9Hz,1H),5.45–5.21(m,2H),4.39(t,J＝7.6Hz,1H),3.61–3.49(m,2H),2.13(s,3H),2.01(s,3H),1.40(s,9H),1.02–0.72(m,4H),0.65–0.03(m,9H),-0.04(s,9H)。LCMS(方法3)(ES):m/z 606.4[M+H]+,RT＝1.05分钟。
制备例140:(2S)-2-氨基-N-[6-氯-5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]-3,3-二环丙基-丙酰胺盐酸盐
Figure BDA0004113390880000772
根据制备例8的方法，使制备例139的化合物(170mg,0.28mmol)反应，得到标题化合物粗品(152mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 506.3[M+H]+,RT＝0.82分钟。
制备例141:N-[(1S)-1-[[6-氯-5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000773
根据制备例11的方法，使制备例140的化合物(24mg,0.047mmol)与2-甲基吡唑-3-甲酸(7.1mg,0.056mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(16mg,55％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 612.4[M+H]+,RT＝0.97分钟。
制备例142:N-[(1S)-1-[[6-氯-5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000781
根据制备例11的方法，使制备例140的化合物(24mg,0.047mmol)与2-乙基吡唑-3-甲酸(7.9mg,0.056mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(17mg,58％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 626.4[M+H]+,RT＝0.99分钟。
制备例143:N-[(1S)-1-[[6-氯-5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000782
根据制备例11的方法，使制备例140的化合物(24mg,0.047mmol)与2-异丙基吡唑-3-甲酸(8.7mg,0.056mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(12mg,38％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 640.4[M+H]+,RT＝1.02分钟。
制备例144:N-[(1S)-1-[[6-氯-5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000783
根据制备例11的方法，使制备例140的化合物(24mg,0.047mmol)与3-甲基异噁唑-4-甲酸(7.1mg,0.056mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(6mg,21％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 613.4[M+H]+,RT＝0.97分钟。
制备例145:N-[(1S)-1-[[6-氯-5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]-3-乙基-异噁唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000791
根据制备例11的方法，使制备例140的化合物(24mg,0.047mmol)与3-乙基异噁唑-4-甲酸(8.0mg,0.056mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(17mg,57％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 627.4[M+H]+,RT＝1.00分钟。
制备例146:N-[(1S)-1-[[6-氯-5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]-3-异丙基-异噁唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000792
根据制备例11的方法，使制备例140的化合物(24mg,0.047mmol)与3-异丙基异噁唑-4-甲酸(8.7mg,0.056mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(18mg,60％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 641.4[M+H]+,RT＝1.02分钟。
制备例147:2-(2-甲基硫基乙基)吡唑-3-甲酸乙基酯
Figure BDA0004113390880000793
于0℃将DIAD(17.0mL,85.7mmol)缓慢加入1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(10.0g,71.4mmol)和三苯基膦(20.0g,78.6mmol)在无水THF(150mL)中的溶液中。加入2-甲基硫基乙醇(7.20g,78.6mmol)，反应混合物于室温搅拌18小时。反应混合物在真空中浓缩，所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为棕色油(3.30g,21％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝2.2Hz,1H),6.88(d,J＝2.2Hz,1H),4.69(t,J＝7.1Hz,2H),4.31(q,J＝6.9Hz,2H),2.86(t,J＝7.1Hz,2H),2.03(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:215[M+H]+；88％；RT＝1.86min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)
制备例148:2-(2-甲基硫基乙基)吡唑-3-甲酸
Figure BDA0004113390880000801
将LiOH.H2O(1.17g,28.0mmol)加入制备例147的化合物(2.0g,9.34mmol)在THF:H2O(10mL,1:1)中的溶液中，于室温搅拌12小时。反应混合物冷却至0℃，用氯化氢(5M水溶液)调节pH至～3。所得固体过滤和真空干燥，留下标题化合物(900mg,51％产率)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ13.39(br s,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),6.82(d,J＝1.9Hz,1H),4.78-4.61(m,2H),2.92-2.76(m,2H),2.03(s,3H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:187[M+H]+；99％；RT＝1.79min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例149:2-(2-甲基亚磺酰基乙基)吡唑-3-甲酸乙基酯
Figure BDA0004113390880000802
于0℃将高碘酸钠(5.9g,28.0mmol)加入制备例147的化合物(5.0g,23.4mmol)在EtOH:H2O(20mL,1:1)中的溶液中。反应混合物历经16小时搅拌至室温。反应混合物用H2O(200mL)淬灭，混合物用EtOAc(2x 200mL)萃取。合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(2.50g,58％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62(d,J＝2.0Hz,1H),6.91(d,J＝2.1Hz,1H),4.94-4.83(m,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),3.35-3.27(m,1H),3.17-3.06(m,1H),2.56(s,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:231[M+H]+；99％；RT＝2.96min(Xbridge C18柱,5mM碳酸氢铵水溶液，含MeCN)
制备例150:2-(2-甲基亚磺酰基乙基)吡唑-3-甲酸
Figure BDA0004113390880000803
将LiOH.H2O(4.1g,97.8mmol)加入制备例149的化合物(7.5g,32.6mmol)在THF:H2O(60mL,1:1)中的溶液中，于室温搅拌12小时。反应混合物用H2O(50mL)稀释，冷却至0℃，用氯化氢(5M水溶液)调节pH至～4。混合物用DCM/MeOH(9:1,2x 250mL)萃取。合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(5.50g,83％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28(d,J＝1.7Hz,1H),6.41(d,J＝1.8Hz,1H),5.00-4.82(m,2H),3.29-3.19(m,1H),3.14-3.07(m,1H),2.55(s,3H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:203[M+H]+；98％；RT＝1.96min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ TFA水溶液，含MeCN)。
制备例151:2-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-3-甲酸乙基酯
Figure BDA0004113390880000811
于0℃将MCPBA(12.9g 74.8mmol)加入来自制备例147的化合物(4.0g,18.7mmol)在DCM(60mL)中的溶液中。反应混合物于室温搅拌16小时。反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 10，用H2O(100mL)稀释，用DCM(2x 100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油(3.0g,66％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(d,J＝2Hz,1H),6.88(d,J＝2Hz,1H),5.04(t,J＝6.8Hz,2H),4.41(q,J＝14Hz,2H),3.60(t,J＝7.2Hz,2H),2.87(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:247[M+H]+；96％；RT＝1.80min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。制备例152:2-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-3-甲酸。
Figure BDA0004113390880000812
根据制备例148的方法，使使制备例151的化合物(8.0g,54.8mmol)反应，得到标题化合物粗品(5.3g,75％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H)7.60(d,J＝2.0Hz,1H),6.85(d,J＝2.0Hz,1H),4.95(t,J＝7.2Hz,2H),3.68(t,J＝7.2Hz,2H),2.95(s,3H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:219[M+H]+；98％；RT＝1.26min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例153:2-(3-甲基硫基丙基)吡唑-3-甲酸乙基酯
Figure BDA0004113390880000813
根据制备例147的方法，使1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.0g,7.14mmol)与3-甲基硫基丙烷-1-醇(832mg,7.86mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(1.0g,62％产率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.57(d,J＝2.0Hz,1H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),4.56(t,J＝6.9Hz,2H),4.30(q,J＝6.9Hz,2H),2.43(t,J＝7.1Hz,2H),2.03(m,5H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:229[M+H]+；99％；RT＝1.97min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例154:2-(3-甲基硫基丙基)吡唑-3-甲酸
Figure BDA0004113390880000821
根据制备例148的方法，使制备例153的化合物(1.0g,4.38mmol)反应，得到标题化合物粗品(600mg,69％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.34(br s,1H),7.53(d,J＝1.8Hz,1H),6.82(d,J＝1.8Hz,1H),4.57(t,J＝7.0Hz,2H),2.46-2.38(m,2H),2.06-1.93(m,5H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:201[M+H]+；97％；RT＝2.37min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例155:2-(3-甲基亚磺酰基丙基)吡唑-3-甲酸乙基酯
Figure BDA0004113390880000822
根据制备例149的方法，使制备例153的化合物(250mg,1.09mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(250mg,93％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(d,J＝2.1Hz,1H),6.90(d,J＝2.1Hz,1H),4.61(t,J＝7.0Hz,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),2.81-2.69(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.51(s,3H),2.13(quin,J＝7.3Hz,2H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:245[M+H]+；97％；RT＝1.73min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例156:2-(3-甲基亚磺酰基丙基)吡唑-3-甲酸
Figure BDA0004113390880000823
根据制备例148的方法，使制备例155的化合物(250mg,1.02mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(200mg,90％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.53-13.23(m,1H),7.54(d,J＝1.8Hz,1H),6.82(d,J＝1.8Hz,1H),4.61(t,J＝7.0Hz,2H),2.78-2.56(m,2H),2.51(s,3H),2.18-1.93(m,2H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:217[M+H]+；92％；RT＝1.70min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ TFA水溶液，含MeCN)。
制备例157:2-(3-甲基磺酰基丙基)吡唑-3-甲酸乙基酯
Figure BDA0004113390880000824
根据制备例151的方法，使制备例153的化合物(9.0g,39.5mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(8.0g,78％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.60(d,J＝1.8Hz,1H),6.91(d,J＝1.8Hz,1H),4.60(t,J＝6.9Hz,2H),4.33(d,J＝14.1Hz,2H),3.12(t,J＝10.2Hz,2H)2.97(s,3H)2.21-2.16(m,2H)1.31(t,J＝6.9Hz 3H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:261[M+H]+；90％；RT＝1.88min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例158:2-(3-甲基磺酰基丙基)吡唑-3-甲酸
Figure BDA0004113390880000831
根据制备例148的方法，使制备例157的化合物(7.0g,26.9mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(5.3g,85％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H)7.56(d,J＝2.0Hz,1H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),4.61(t,J＝6.8Hz,2H),3.081(q,J＝10.4Hz,2H),2.97(s,3H),2.22-2.15(m,2H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:233[M+H]+；97％；RT＝1.48min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ TFA水溶液，含MeCN)。
制备例159:2-(苄基氧基羰基氨基)-3,3-二环丙基-丙酸
Figure BDA0004113390880000832
将NaOH(4M水溶液,250mL)加入制备例3的中间体化合物5-(二环丙基甲基)咪唑烷-2,4-二酮(25g,128.8mmol)在H2O(1L)中的混悬液中，反应混合物于120℃搅拌16小时。反应混合物冷却至室温。加入氯甲酸苄基酯(28.0g,170mmol)，反应混合物另外搅拌16小时。反应混合物在减压下浓缩至低体积，冷却至0℃，用氯化氢(5M水溶液)调节pH至～3。混合物用EtOAc(3x 200mL)萃取。合并的萃取物用H2O(200mL)、盐水溶液(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，用戊烷研制后，得到标题化合物，为灰白色固体。(32.0g,82％产率,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.5(br,s,1H),7.42-7.20(m,6H),5.09-5.01(q,J＝12.4Hz 2H),4.19-4.16(q,J＝4.4Hz 1H),0.97-0.95(m,1H),0.80-0.78(m,1H),0.553-0.087(m,9H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:304[M+H]+；97％；RT＝2.38min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ TFA水溶液，含MeCN)。
制备例160:(2S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3,3-二环丙基-丙酸甲基酯
Figure BDA0004113390880000833
于0℃历经20分钟将亚硫酰氯(75.9g,643mmol)滴加至制备例159的化合物(65g,214mmol)在MeOH(650mL)中的溶液中。反应混合物历经16小时温热至室温。反应混合物在减压下浓缩，用饱和NaHCO3水溶液(500mL)稀释，用EtOAc(3x 500mL)萃取。合并的萃取物用H2O(200mL)、盐水溶液(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。所得粗品化合物通过硅胶(100-200目)柱色谱法(10％ EtOAC/n-己烷作为洗脱剂)纯化，得到2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3,3-二环丙基丙酸甲基酯，为灰白色固体(50g,73％)。将异构体混合物通过SFC分离，得到(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3,3-二环丙基丙酸甲基酯(24g,35.8％)和(R)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3,3-二环丙基丙酸甲基酯(23g,33％)，为无色液体。
(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3,3-二环丙基丙酸甲基酯(160a):1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ7.37-7.31(m,5H),5.5(d,J＝6Hz,1H),5.12(s,2H),4.61-4.58(dd,J＝3.2Hz,J＝6Hz,1H),3.7(s,3H),0.73-0.69(m,3H),0.68-0.49(m,4H),0.38-0.08(m,4H)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:318[M+H]+；97％；RT＝2.22min(ACQUITY BEH C18(50mm x 2.1mm)柱,甲酸在水中的0.1％溶液,甲酸在MeCN中的0.1％溶液)。手性纯度:99％；RT:3.15min,柱:CHIRALPAK IF(250x 4.6mm)5μm；共溶剂:甲醇,总流速:3mL/min,共溶剂的％:15％,ABPR:100巴,温度:30℃。
(R)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3,3-二环丙基丙酸甲基酯(160b):1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ7.37-7.31(m,5H),5.5(d,J＝6Hz,1H),5.12(s,2H),4.61-4.58(dd,J＝3.2Hz,J＝6Hz,1H),3.7(s,3H),0.73-0.70(m,3H),0.68-0.49(m,4H),0.38-0.17(m,4H)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:318[M+H]+；98％；RT＝2.60min(ACQUITY BEH C18(50mm x 2.1mm)柱,甲酸在水中的0.1％溶液,甲酸在MeCN中的0.1％溶液)。手性纯度:99％；RT:4.50min,柱:CHIRALPAK IF(250x 4.6mm)5μm；共溶剂:甲醇,总流速:3mL/min,共溶剂的％:15％,ABPR:100巴,温度:30℃。
制备例161:(2S)-2-氨基-3,3-二环丙基-丙酸甲基酯
Figure BDA0004113390880000841
将Pd/C(10％,150mg)加入制备例160a的化合物(400mg,1.26mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中，在大气压下放置氢气下。3小时后，过滤出催化剂，用MeOH洗涤，滤液在真空中浓缩，得到标题化合物(200mg,86％)，为灰白色发粘固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.60(s,3H),3.46(d,J＝3.7Hz,1H),1.83(br s,2H),0.96-0.71(m,2H),0.53-0.11(m,7H),0.07--0.15(m,2H)。
制备例162:(2S)-3,3-二环丙基-2-[(2-丙基吡唑-3-羰基)氨基]丙酸甲基酯
Figure BDA0004113390880000842
根据制备例11的方法，使制备例161的化合物(160mg,0.87mmol)与2-丙基吡唑-3-甲酸(148mg,0.97mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(240mg,85％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝2.1Hz,1H),6.71(br d,J＝8.6Hz,1H),6.57(d,J＝2.0Hz,1H),4.96(dd,J＝3.2,8.7Hz,1H),4.58-4.44(m,2H),3.77(s,3H),1.86(sxt,J＝7.4Hz,2H),0.90(t,J＝7.5Hz,3H),0.82-0.68(m,3H),0.61-0.44(m,4H),0.32-0.17(m,4H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:320[M+H]+；97％；RT＝2.38min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。制备例163:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-丙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000851
根据制备例27的方法，使制备例162的化合物(120mg,0.36mmol)与来自制备例41的化合物(132mg,0.394mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(80mg,34％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:624[M+H]+；73％；RT＝2.87min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例164:(2S)-3,3-二环丙基-2-[[2-(2-甲基硫基乙基)吡唑-3-羰基]氨基]丙酸甲基酯
Figure BDA0004113390880000852
根据制备例11的方法，使制备例161的化合物(170mg,0.93mmol)与来自制备例148的化合物(155mg,1.03mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(220mg,67％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝2.1Hz,1H),6.77(br d,J＝8.6Hz,1H),6.59(d,J＝2.1Hz,1H),4.96(dd,J＝3.1,8.7Hz,1H),4.76(dt,J＝1.4,7.1Hz,2H),3.78(s,3H),2.93(t,J＝7.1Hz,2H),2.08(s,3H),0.80-0.70(m,3H),0.61-0.44(m,4H),0.31-0.17(m,4H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:352[M+H]+；99％；RT＝2.56min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例165:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基硫基乙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000853
根据制备例27的方法，使制备例164的化合物(80mg,0.227mmol)与来自制备例41的化合物(93mg,0.25mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(60mg,40％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:656[M+H]+；90％；RT＝2.89min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例166:(2S)-3,3-二环丙基-2-[[2-(2-甲基亚磺酰基乙基)吡唑-3-羰基]氨基]丙酸甲基酯
Figure BDA0004113390880000861
根据制备例11的方法，使制备例161的化合物(300mg,1.63mmol)与来自制备例150的化合物(364mg,1.80mmol)反应，得到标题化合物，为黄色油(500mg,83％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.59-7.50(m,1H),6.89(br t,J＝8.8Hz,1H),6.62(dd,J＝2.1,2.8Hz,1H),5.06-4.90(m,3H),3.78(s,3H),3.41-3.19(m,2H),2.60(d,J＝5.3Hz,3H),0.83-0.67(m,3H),0.62-0.38(m,4H),0.34-0.11(m,4H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:368[M+H]+；96％；RT＝1.96min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例167:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基亚磺酰基乙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000862
根据制备例27的方法，使制备例166的化合物(100mg,0.272mmol)与来自制备例41的化合物(102mg,0.299mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(25mg,13％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:673[M+H]+；98％；RT＝4.93min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例168:(2S)-3,3-二环丙基-2-[[2-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-3-羰基]氨基]丙酸甲基酯
Figure BDA0004113390880000863
根据制备例11的方法，使制备例161的化合物(180mg,0.98mmol)与制备例152的酸(235mg,1.08mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(100mg,26％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:384[M+H]+；95％；RT＝2.13min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例169:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000871
根据制备例27的方法，使制备例168的化合物(117mg,0.305mmol)与来自制备例41的化合物(128mg,0.385mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(90mg,43％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H)8.56(d,J＝8.61Hz,1H)7.98-8.14(m,1H)7.87(dd,J＝10.19,8.23Hz,1H)7.59(d,J＝1.96Hz,1H)7.14(d,J＝2.07Hz,1H)5.36(s,2H)4.84-4.98(m,3H)3.62(t,J＝7.14Hz,2H)3.56(t,J＝7.90Hz,2H)2.96(s,3H)2.19(s,3H)1.99(s,3H)1.17(t,J＝7.14Hz,2H)0.76-0.92(m,3H)0.05-0.56(m,8H)-0.04(s,9H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:688.4[M+H]+；95％；RT＝2.69min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例170:(2S)-3,3-二环丙基-2-[[2-(3-甲基硫基丙基)吡唑-3-羰基]氨基]丙酸甲基酯
Figure BDA0004113390880000872
根据制备例11的方法，使制备例161的化合物(300mg,1.63mmol)与来自制备例154的化合物(360mg,1.80mmol)反应，得到标题化合物粗品，为黄色油(600mg,粗产率，其未经表征进行使用)。
制备例171:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-甲基硫基丙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000873
根据制备例27的方法，使制备例170的化合物粗品(100mg,0.27mmol)与来自制备例41的化合物(100mg,0.3mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(80mg,43％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.15(dd,J＝1.4,8.1Hz,1H),7.69(dd,J＝8.1,9.4Hz,1H),7.53(d,J＝2.1Hz,1H),7.05-6.98(m,1H),6.63(d,J＝2.1Hz,1H),5.40(s,2H),4.86(dd,J＝4.9,7.9Hz,1H),4.69(qd,J＝6.5,12.8Hz,2H),3.63(br dd,J＝7.7,8.7Hz,2H),2.54-2.46(m,2H),2.26(s,3H),2.19(s,3H),2.17-2.15(m,2H)2.09(s,3H),0.96-0.77(m,5H),0.72-0.54(m,4H),0.40(d,J＝5.0Hz,2H),0.31-0.25(m,2H),0.02-0.00(m,9H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:670[M+H]+；84％；RT＝2.57min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。手性分析显示约4:1比例的对映异构体。
制备例172:(2S)-3,3-二环丙基-2-[[2-(3-甲基亚磺酰基丙基)吡唑-3-羰基]氨基]丙酸甲基酯
Figure BDA0004113390880000881
根据制备例11的方法，使制备例161的化合物(100mg,0.54mmol)与来自制备例156的化合物(120mg,0.60mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(100mg,48％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(br d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(d,J＝1.4Hz,1H),4.68(dd,J＝6.4,8.3Hz,1H),4.59-4.52(m,2H),3.7(s,3H)2.72-2.64(m,1H),2.63-2.53(m,1H),2.13-2.00(m,2H),1.03-0.92(m,1H),0.84-0.64(m,3H),0.52-0.13(m,9H),0.07-0.01(m,1H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:382[M+H]+；95％；RT＝1.79min(ACQUITYBEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例173:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-甲基亚磺酰基丙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000882
根据制备例27的方法，使制备例172的化合物(50mg,0.13mmol)与来自制备例41的化合物(49mg,0.15mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(50mg,56％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:686[M+H]+；66％；RT＝2.25min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例174:(2S)-3,3-二环丙基-2-[[2-(3-甲基磺酰基丙基)吡唑-3-羰基]氨基]丙酸甲基酯
Figure BDA0004113390880000891
根据制备例11的方法，使制备例161的化合物(180mg,0.98mmol)与来自制备例158的化合物(251mg,1.08mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(120mg,31％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:398[M+H]+；90％；RT＝2.53min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例175:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-甲基磺酰基丙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000892
根据制备例27的方法，使制备例174的化合物(139mg,0.35mmol)与来自制备例41的化合物(129mg,0.38mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(90mg,37％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:702[M+H]+；76％；RT＝2.68min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例176:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-丙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000893
根据制备例27的方法，使制备例162的化合物(120mg,0.36mmol)与来自制备例39的化合物(145mg,0.41mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(80mg,33％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),8.13(dd,J＝1.3,8.1Hz,1H),7.68(dd,J＝8.2,9.4Hz,1H),7.50(d,J＝2.1Hz,1H),6.99(d,J＝7.7Hz,2H),6.60(d,J＝2.1Hz,1H),5.43-5.34(m,2H),4.85(dd,J＝4.9,7.9Hz,1H),4.53(dt,J＝4.3,7.3Hz,3H),3.68-3.53(m,3H),2.64(d,J＝7.6Hz,1H),2.55(d,J＝7.6Hz,1H),2.22(s,2H),2.14(s,1H),2.00-1.75(m,3H),1.17-1.07(m,3H),0.96-0.78(m,7H)0.68-0.51(m,3H),0.51-0.33(m,1H),0.33-0.13(m,1H),0.01(s,9H),；LCMS(方法2)(ESI):m/z:638[M+H]+；85％；RT＝2.62min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例177:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基硫基乙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000901
根据制备例27的方法，使制备例164的化合物(80mg,0.227mmol)与来自制备例39的化合物(88mg,0.25mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(61mg,40％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:670[M+H]+；90％；RT＝2.89min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例178:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基亚磺酰基乙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000902
根据制备例27的方法，使制备例166的化合物(250mg,0.68mmol)与来自制备例39的化合物(262mg,0.75mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(100mg,21％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.59-8.50(m,1H),8.06(dd,J＝1.5,8.1Hz,1H),7.90-7.80(m,1H),7.57(d,J＝2.2Hz,1H),7.10(d,J＝1.8Hz,1H),5.41-5.33(m,2H),4.97-4.72(m,3H),3.64-3.50(m,2H),3.29-3.02(m,2H),2.68-2.51(m,6H),2.17(s,2H),1.11-0.73(m,8H),0.58-0.07(m,8H),0.03-0.11(m,9H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:686[M+H]+；76％；RT＝2.65min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例179:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000911
根据制备例27的方法，使制备例168的化合物(85mg,0.22mmol)与来自制备例39的化合物(85mg,0.24mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(90mg,60％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H)8.56(d,J＝8.44Hz,1H)7.98-8.12(m,1H)7.85(dd,J＝10.27,8.07Hz,1H)7.59(d,J＝1.83Hz,1H)7.13(d,J＝2.20Hz,1H)5.37(s,2H)4.80-4.93(m,3H)3.46-3.74(m,4H)2.96(s,3H)2.51-2.75(m,7H)1.04(t,J＝7.52Hz,2H)0.90-0.96(m,1H)0.72-0.87(m,4H)0.08-0.54(m,7H)-0.04(s,9H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:702[M+H]+；93％；RT＝2.78min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例180:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-甲基硫基丙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000912
根据制备例27的方法，使制备例170的化合物粗品(100mg,0.27mmol)与来自制备例39的化合物(105mg,0.3mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(50mg,27％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:684[M+H]+；80％；RT＝3.00min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例181:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-甲基亚磺酰基丙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000913
根据制备例27的方法，使制备例172的化合物(120mg,0.31mmol)与来自制备例39的化合物(121mg,0.35mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(70mg,32％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.72-8.65(m,1H),8.13(dd,J＝1.4,8.0Hz,1H),7.71-7.63(m,1H),7.55-7.52(m,1H),7.13-7.00(m,1H),6.62(t,J＝1.9Hz,1H),5.40(s,2H),4.86-4.68(m,3H),3.64-3.60(m,2H),3.51-3.49(m,2H),2.72-2.56(m,5H),2.27-2.03(m,6H),1.29(dt,J＝2.3,4.5Hz,3H),1.15-1.13(m,2H),0.89-0.86(m,2H),0.59-0.33(m,8H),-0.02(s,9H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:700.5[M+H]+；71％；RT＝2.67min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。制备例182:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-甲基磺酰基丙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000921
根据制备例27的方法，使制备例174的化合物(180mg,0.45mmol)与来自制备例39的化合物(175mg,0.50mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(120mg,37％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:716[M+H]+；98％；RT＝2.13min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例183:(2S)-2-氨基-3,3-二环丙基-N-[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]丙烯酰胺盐酸盐
Figure BDA0004113390880000922
在制备例92的化合物的延长储存中，观察到SEM保护基的损失。所得吡唑未经进一步纯化进行使用。LCMS(方法3)(ES):m/z 358.2[M-H]-,RT＝0.46分钟。
制备例184:6-苄基氧基-3-氧代-己酸甲基酯
Figure BDA0004113390880000923
于室温将CDI(10.0g,61.8mmol)加入4-苄基氧基丁酸(10.0g,51.5mmol)在无水THF(150mL)中的溶液中。反应混合物搅拌2小时。加入3-甲氧基-3-氧代-丙酸钾(12.0g,77.2mmol)和氯化镁(5.88g,61.8mmol)，所得白色混悬液于室温搅拌18小时。用氯化氢(2M水溶液)调节pH至～3，混合物用Et2O(2x 100mL)萃取。合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤，所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油(10.1g,78％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46–7.20(m,5H),4.43(s,2H),3.61(m,5H),3.41(q,J＝6.6Hz,2H),2.60(t,J＝7.2Hz,2H),1.84–1.66(m,2H)。
制备例185:6-苄基氧基-2-羟基亚胺基-3-氧代-己酸甲基酯
Figure BDA0004113390880000931
于5℃将亚硝酸钠(4.17g,60.4mmol)在H2O(20mL)中的溶液缓慢加入制备例184的化合物(10.1g,40.3mmol)在AcOH(35mL)和H2O(5mL)中的溶液中。反应混合物于5-10℃之间搅拌4小时。反应混合物用H2O(200mL)稀释，用Et2O(2x 100mL)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥和真空浓缩，得到标题化合物粗品，为黄色油。(11.1g,假定100％产率；LCMS(方法3)(ES):m/z 278.2[M-H]-,RT＝0.68分钟。
制备例186:6-苄基氧基-2,3-双(羟基亚胺基)己酸甲基酯
Figure BDA0004113390880000932
将羟基胺盐酸盐(3.05g,43.8mmol)加入制备例185的化合物(11.1g,39.9mmol)和NaOAc(10.8g,79.7mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中。反应混合物于50℃搅拌18小时。反应混合物用盐水溶液(50mL)稀释，用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机提取物经Na2SO4干燥，过滤，所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油(6.4g,55％产率；LCMS(方法3)(ES):m/z 293.2[M-H]-,RT＝0.62分钟。制备例187:4-(3-苄基氧基丙基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酸甲基酯
Figure BDA0004113390880000933
将CDI(780mg,4.80mmol)加入制备例186的化合物(940mg,3.20mmol)在MeCN(20mL)中的溶液中，于室温搅拌2天。反应混合物用柠檬酸(3％溶液,10mL)稀释，用Et2O(2x25mL)萃取。合并的有机提取物经Na2SO4干燥，过滤，所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油(294mg,33％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.24(m,5H),4.49(s,2H),4.00(s,3H),3.57(t,J＝6.0Hz,2H),3.12(dd,J＝8.0,7.0Hz,2H),2.15–2.04(m,2H)。
制备例188:4-(3-苄基氧基丙基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酸
Figure BDA0004113390880000941
将在H2O(4mL)中的LiOH.H2O(74.0mg,1.76mmol)加入制备例187的化合物(300mg,1.10mmol)在THF(5mL)中的溶液中，于室温搅拌30分钟。用氯化氢(2M水溶液)调节反应混合物的pH至～3。混合物用Et2O(2x 20mL)萃取。合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到标题化合物，为无色油(280mg,98％产率)。
制备例189:4-(3-苄基氧基丙基)-N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000942
根据制备例11的方法，使制备例92的化合物(78mg,0.16mmol)与来自制备例188的化合物(62.9mg,0.24mmol)反应，得到标题化合物，将其未经纯化直接进行使用(假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 732.5[M+H]+,RT＝1.08分钟。
制备例190:4-(2-苄基氧基丙基)-N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000943
根据实施例1的方法，使制备例189的化合物(115mg,0.16mmol)反应，在制备型碱性HPLC后得到标题化合物(66mg,69％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 602.4[M+H]+,RT＝0.90分钟。
制备例191:(2Z)-3-环丙基-2-羟基亚胺基-3-氧代-丙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880000951
根据制备例185的方法，使3-环丙基-3-氧代-丙酸乙基酯(200g,1.28mol)反应，得到标题化合物，将其未经纯化进行使用(160g,67％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.81(ds,1H),4.39(q,J＝7.0Hz,2H),2.75-2.68(m,1H),1.35(d,J＝7.2Hz,3H),1.99-1.15(m,2H),1.074–1.037(m,2H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:186[M-H]-；94％；RT＝1.6min(ACQUITYBEH C18柱,流动相；A:0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例192:(2Z,3E)-3-环丙基-2,3-双(羟基亚胺基)丙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880000952
/>
根据制备例186的方法，使制备例191的化合物(100g,0.54mol)反应，得到标题化合物，将其未经纯化进行使用(50g,46％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:201[M+H]+；82％；RT＝1.40min(ACQUITY BEH C18柱,流动相；A:0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例193:4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸乙基酯
Figure BDA0004113390880000953
于室温将CDI(48.6g,300mmol)加入制备例192的化合物(40g,200mmol)在THF(600mL)中的溶液中，搅拌16小时。反应混合物在真空中浓缩，所得粗物质通过柱色谱法纯化(EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为无色油(2.5g,6.8％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.51(q,J＝7.2Hz,2H),2.45-2.41(m,1H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H),1.21-1.167(m,4H)。
制备例194:4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸锂盐
Figure BDA0004113390880000954
将LiOH.H2O(2M溶液,2.5mL)加入制备例193的化合物(250mg,1.37mmol)在THF:H2O(5mL,1:1)中的溶液中，于室温搅拌4小时。反应混合物真空浓缩，用甲苯(2x10mL)蒸馏，得到标题化合物，为灰白色固体(200mg,93％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.47-2.43(m,1H),1.05-1.01(m,2H),0.92-0.90(m,2H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:153[M+H]+；96％；RT＝1.39min(ACQUITY BEH C18柱,流动相；A:0.05％ FA水溶液，含MeCN)；
制备例195:4-环丙基-N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000961
根据制备例11的方法，使制备例92的化合物(152mg,0.31mmol)与来自制备例194的化合物(50mg,0.31mmol)反应，得到标题化合物粗品(50mg,26％产率.。LCMS(方法2)(ESI):m/z:624[M+H]+；73％；RT＝2.67min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。制备例196:3-丙基三唑-4-甲酸甲基酯
Figure BDA0004113390880000962
/>
将1-碘丙烷(1.69mL,17.3mmol)加入1H-三唑-5-甲酸甲基酯(2.0g,15.7mmol)和K2CO3(1.3g,9.44mmol)在DMF(25mL)中的混合物中，于室温搅拌16小时。反应混合物过滤，真空浓缩。粗物质用H2O(15ml)稀释，用DCM(3x 25ml)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色固体(200mg,8％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),4.63(t,J＝7.1Hz,2H),3.88(s,3H),1.88-1.76(m,2H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:169.9[M+H]+；87％；RT＝1.5min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例197:3-丙基三唑-4-甲酸
Figure BDA0004113390880000963
根据制备例148的方法，使制备例196的化合物(200mg,1.18mmol)反应，得到标题化合物粗品(160mg,87％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.1(ds,1H),8.22(s,1H),4.63(t,J＝7.2Hz,2H),1.89-1.73(m,2H),0.84(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:156[M+H]+；98％；RT＝1.32min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例198:(2S)-3,3-二环丙基-2-[(3-丙基三唑-4-羰基)氨基]丙酸甲基酯
Figure BDA0004113390880000971
根据制备例11的方法，使制备例37的化合物(120mg,0.61mmol)与制备例197的化合物(104mg,0.67mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(90mg,44％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝8.4Hz,1H),8.33(s,1H),4.69(dd,J＝6.1,8.5Hz,1H),4.60(q,J＝6.8Hz,2H),4.12(t,J＝7.1Hz,2H),1.82-1.74(m,2H),1.27-1.21(m,3H),1.03-0.95(m,1H),0.84-0.78(m,4H),0.69-0.64(m,1H),0.50-0.41(m,2H),0.33-0.13(m,6H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:335[M+H]+；91％；RT＝2.48min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例199:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-丙基-三唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000972
根据制备例27的方法，使制备例198的化合物(90mg,0.27mmol)与来自制备例41的化合物(81mg,0.24mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(35mg,20％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:625[M+H]+；90％；RT＝2.88min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例200:3-仲丁基三唑-4-甲酸甲基酯
Figure BDA0004113390880000973
根据制备例196的方法，使1H-三唑-5-甲酸甲基酯(700mg,4.96mmol)与2-溴丁烷(928mg,5.46mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(200mg,22％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),5.25(td,J＝6.5,7.8Hz,1H),3.88(s,3H),2.03-1.85(m,2H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),0.74(t,J＝7.4Hz,3H)。
制备例201:3-仲丁基三唑-4-甲酸
Figure BDA0004113390880000981
根据制备例148的方法，使制备例200的化合物(300mg,1.63mmol)反应，得到标题化合物粗品(2000mg,72％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.19-13.73(m,1H),8.19(s,1H),5.38-5.22(m,1H),2.07-1.81(m,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,3H),0.73(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:170[M+H]+；99％；RT＝1.58min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例202:(2S)-3,3-二环丙基-2-[(3-仲丁基三唑-4-羰基)氨基]丙酸甲基酯
Figure BDA0004113390880000982
根据制备例11的方法，使制备例37的化合物(120mg,0.61mmol)与制备例201的化合物(113mg,0.67mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(150mg,74％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(dd,J＝14.28,8.50Hz,1H)8.26(d,J＝8.61Hz,1H)5.06-5.27(m,1H)4.68(td,J＝8.12,6.21Hz,1H)4.0-4.26(m,2H)1.70-2.00(m,2H)1.50(dd,J＝8.61,6.76Hz,2H)1.22(td,J＝7.14,3.27Hz,4H)0.98–1.0(m,1H)0.59-0.88(m,5H)0.05-0.53(m,8H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:349[M+H]+；85％；RT＝2.56min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％FA水溶液，含MeCN)。
制备例203:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-仲丁基-三唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000983
根据制备例27的方法，使制备例202的化合物(120mg,0.36mmol)与来自制备例41的化合物(108mg,0.32mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(90mg,39％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:639[M+H]+；94％；RT＝2.93min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)；手性HPLC:46％(RT:4.35min)&48％(RT:5.0min)柱:CHIRALPAK IE-3(4.6*150mm)3μm,共溶剂:0.5％ DEA的甲醇溶液(40％),柱温:30℃,流速:3g/min,ABPR:1500psi。
制备例204:3-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]三唑-4-甲酸甲基酯
Figure BDA0004113390880000991
根据制备例147的方法，使1H-三唑-5-甲酸甲基酯(2.0g,15.7mmol)与1,3-二氟丙烷-2-醇(1.50g,15.7mmol)反应。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油(650mg,40％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),5.96(tt,J＝5.9,16.0Hz,1H),5.12-5.00(m,2H),4.96-4.85(m,2H),3.96(s,3H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:206[M+H]+；98％；RT＝1.82min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例205:3-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]三唑-4-甲酸
Figure BDA0004113390880000992
将氯化氢(6M水溶液,4.0mL)加入制备例204的化合物(400mg,1.95mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中。反应混合物于100℃搅拌24小时，然后冷却和真空浓缩。固体用Et2O研制，得到标题化合物，为灰白色固体(320mg,86％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.1(ds,1H),8.33(s,1H),5.94-5.96(m,1H),5.12-4.99(m,2H),4.97-4.92(m,2H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:192[M+H]+；95％；RT＝0.71min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例206:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]三唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004113390880000993
根据制备例11的方法，使制备例92的化合物(100mg,0.20mmol)与来自制备例205的化合物(42.5mg,0.22mmol)反应，用Et2O研制后，得到标题化合物(100mg,75％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:661[M+H]+；68％；RT＝2.87min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例207:1-甲基四唑-5-甲酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001001
于室温将碘甲烷(0.88mL,14.1mmol)加入1H-四唑-5-甲酸乙基酯(1.00g,7.03mmol)和Cs2CO3(2.29g,7.03mmol)在DMF(15mL)中的浑浊混合物中。1小时后，将现在澄清的溶液用Et2O和H2O(各20mL)稀释。水相再用Et2O(20mL)洗涤，合并的有机相用H2O(20mL)、饱和盐水溶液(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。所得区域异构体的混合物通过碱性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(104mg,9％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.53(q,J＝7.1Hz,2H),4.46(s,3H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 157.1[M+H]+,RT＝0.40分钟。
制备例208:1-甲基四唑-5-甲酸铯
Figure BDA0004113390880001002
将在H2O(0.2mL)中的氢氧化铯(20.0mg,0.12mmol)加入制备例207的化合物(16.0mg,0.10mmol)在MeOH(1.0mL)中的溶液中。反应混合物于室温搅拌1小时，然后真空浓缩，得到标题化合物粗品，将其直接用于下一制备例中(26.0mg,假定100％产率)。
制备例209:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-1-甲基-四唑-5-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001003
/>
根据制备例11的方法，使制备例92的化合物(27mg,0.06mmol)与来自制备例208的化合物(21.6mg,0.08mmol)反应，在酸性制备型HPLC后得到标题化合物(29mg,87％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 598.3[M+H]+,RT＝0.94分钟。
制备例210:2-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡唑-3-甲酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001011
根据制备例147的方法，使1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(250mg,1.78mmol)与1,3-二氟丙烷-2-醇(240mg,2.50mmol)反应。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油(282mg,72％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝2.5Hz,1H),6.90(d,J＝2.4Hz,1H),5.96(ddt,J＝22.1,11.3,5.8Hz,1H),5.04–4.74(m,4H),4.43–4.27(m,2H),1.45–1.31(m,3H)；LCMS(方法3)(ES):m/z219.2[M+H]+,RT＝0.66分钟。
制备例211:2-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡唑-3-甲酸
Figure BDA0004113390880001012
根据制备例148的方法，使制备例210的化合物(282mg,1.29mmol)反应，得到标题化合物粗品(245mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 191.1[M+H]+,RT＝0.36分钟。
制备例212:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001013
根据制备例11的方法，使制备例92的化合物(50mg,0.102mmol)与来自制备例211的化合物(19.5mg,0.102mmol)反应，在酸性制备型HPLC后得到标题化合物(38mg,56％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 660.6[M+H]+,RT＝0.96分钟。
制备例213:2-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-3-甲酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001021
根据制备例147的方法，使1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(260mg,1.86mmol)与(3,3-二氟环丁基)甲醇(317mg,2.60mmol)反应。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油(294mg,65％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝2.0Hz,1H),6.85(d,J＝2.0Hz,1H),4.69(d,J＝7.1Hz,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),2.79–2.55(m,3H),2.51–2.36(m,2H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).；LCMS(方法3)(ES):m/z245.2[M+H]+,RT＝0.76分钟。
制备例214:2-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-3-甲酸
Figure BDA0004113390880001022
根据制备例148的方法，使制备例213的化合物(295mg,1.35mmol)反应，得到标题化合物粗品(253mg,97％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 215.1[M-H]-,RT＝0.49分钟。
制备例215:2-[(1-甲基吖丁啶-3-基)甲基]吡唑-3-甲酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001023
根据制备例147的方法，使1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(257mg,1.83mmol)与(1-甲基吖丁啶-3-基)甲醇(0.26mL,2.57mmol)反应。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油(172mg,42％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝2.0Hz,1H),6.82(d,J＝2.0Hz,1H),4.60(d,J＝7.3Hz,2H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),2.85(h,J＝7.7Hz,1H),2.06–1.93(m,2H),1.93–1.75(m,4H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 224.2[M+H]+,RT＝0.40分钟。
制备例216:2-[(1-甲基吖丁啶-3-基)甲基]吡唑-3-甲酸
Figure BDA0004113390880001031
根据制备例148的方法，使制备例215的化合物(172mg,0.77mmol)反应，得到标题化合物粗品(150mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 196.1[M+H]+,RT＝0.18分钟。制备例217:2-[(1-叔丁氧基羰基吖丁啶-3-基)甲基]吡唑-3-甲酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001032
根据制备例147的方法，使1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(250mg,1.78mmol)与3-(羟基甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯(467mg,2.50mmol)反应。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油(550mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 310.2[M+H]+,RT＝0.78分钟。
制备例218:2-[(1-叔丁氧基羰基吖丁啶-3-基)甲基]吡唑-3-甲酸
Figure BDA0004113390880001033
根据制备例148的方法，使制备例217的化合物(550mg,1.78mmol)反应，得到标题化合物粗品(361mg,假定61％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 280.2[M-H]-,RT＝0.55分钟。制备例219:3-[[5-[[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]氨甲酰基]吡唑-1-基]甲基]吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880001041
根据制备例11的方法，使制备例92的化合物(20mg,0.05mmol)与来自制备例218的化合物(17.1mg,0.06mmol)反应，得到标题化合物粗品(31mg,假定100％产率)。
制备例220:2-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001042
于-5℃在氩气下，将偶氮二甲酸二乙基酯(52.3mL,53.7g,265mmol)缓慢加入1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(31.0g,221mmol)、(2R)-1-苄基氧基丙烷-2-醇(44.0g,265mmol)、三苯基膦(69.6g,265mmol)和分子筛(
Figure BDA0004113390880001043
25g,通过在真空下加热2小时进行预活化)在无水THF(500mL)中的混合物中。将反应物于0℃搅拌1小时，然后温热至室温和搅拌1小时。蒸发出大多数THF(约400mL)，在机械搅拌下将庚烷(400mL)加入橙色溶液中，混合物搅拌16小时。混合物过滤(以除去三苯基膦氧化物和还原的偶氮二甲酸二乙基酯的混合物)，滤液在真空中浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用洗脱庚烷/EtOAc)，得到标题化合物，为浅粉色油(45.7g,72％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝1.9Hz,1H),7.34–7.16(m,5H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),5.80–5.63(m,1H),4.46(d,J＝12.2Hz,1H),4.42(d,J＝12.2Hz,1H),4.31(qd,J＝7.1,1.3Hz,2H),3.85(dd,J＝9.9,8.0Hz,1H),3.69(dd,J＝9.9,5.3Hz,1H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 289.3[M+H]+,RT＝0.84分钟。
制备例221:2-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酸
Figure BDA0004113390880001044
将制备例220的酯(45.74g,159mmol)溶于MeOH(100mL)中，加入5M NaOH(40mL)。混合物于室温搅拌过夜。蒸发大部分MeOH，用6M氯化氢水溶液调节pH至2-3，用TBME(3x100mL)萃取混合物。合并的有机提取物干燥(Na2SO4)和蒸发，得到标题化合物，将其未经进一步纯化直接使用。LCMS(方法3)(ES):m/z 261.2[M+H]+,RT＝0.61分钟。
制备例222:2-[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酸
Figure BDA0004113390880001051
将制备例221的酸(41.3g,159mmol)溶于MeOH(250mL)中，在Parr振荡机中经10％Pd/C(2g)于1.5巴清华。经Celite过滤，蒸发滤液，得到标题化合物，为白色固体(26.8g,99％)。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H),7.54(d,J＝1.9Hz,1H),6.78(d,J＝1.9Hz,1H),5.58–5.20(m,1H),4.80(s,1H),3.69(dd,J＝10.7,7.6Hz,1H),3.59(dd,J＝10.7,5.8Hz,1H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 171.2[M+H]+,RT＝0.27分钟。
制备例223:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001052
根据制备例11的方法，使制备例92的化合物(15mg,0.03mmol)与来自制备例222的化合物(10.3mg,0.06mmol)反应，在酸性制备型HPLC后得到标题化合物(5.0mg,25％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 640.5[M+H]+,RT＝0.92分钟。
制备例224:4-氟-1-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙基)吡唑
Figure BDA0004113390880001053
根据制备例196的方法，使4-氟-1H-吡唑(1.0g,11.6mmol)与2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃(2.59g,11.6mmol)反应，在硅胶色谱法后得到标题化合物(2.21g,83％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(dd,J＝4.3,0.8Hz,1H),7.29(dd,J＝4.9,0.8Hz,1H),4.54(dd,J＝4.7,2.8Hz,1H),4.16(td,J＝6.9,2.2Hz,2H),3.90–3.80(m,1H),3.79–3.70(m,1H),3.55–3.45(m,1H),3.41–3.30(m,1H),2.16–2.05(m,2H),1.93–1.43(m,6H)。
制备例225:4-氟-2-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙基)吡唑-3-甲酸
Figure BDA0004113390880001061
于-10℃将正丁基锂(在庚烷中的2.5M溶液,5.0mL,12.5mmol)滴加至制备例224的化合物(2.20g,9.64mmol)在Et2O(25mL)中的溶液中。将浅黄色反应混合物温热至室温，搅拌30分钟。向反应混合物中充入CO2(g)20分钟。反应混合物用H2O(40mL)淬灭，用Et2O(2x20mL)萃取。然后用1M NaHSO4(水溶液)将水相酸化至pH 3，用EtOAc(2x 20mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物(1.72g,65％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),7.41(d,J＝4.4Hz,1H),4.73–4.50(m,3H),3.86(ddd,J＝11.3,8.0,3.1Hz,1H),3.78(dt,J＝10.1,6.1Hz,1H),3.57–3.49(m,1H),3.41(dt,J＝10.1,6.2Hz,1H),2.17–2.08(m,2H),1.82(dddt,J＝14.0,8.3,5.9,3.0Hz,1H),1.76–1.65(m,1H),1.64–1.46(m,4H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 271.2[M-H]-,RT＝0.52分钟。
制备例226:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-4-氟-2-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001062
根据制备例11的方法，使制备例92的化合物(50mg,0.102mmol)与来自制备例225的化合物(27.9mg,0.102mmol)反应，在酸性制备型HPLC后得到标题化合物(37mg,48％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 742.6[M+H]+,RT＝1.07分钟。
制备例227:2,2,2-三氟乙酸3-[5-[[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]氨甲酰基]-4-氟-吡唑-1-基]丙基酯
Figure BDA0004113390880001071
根据实施例1的方法，使制备例226的化合物(37mg,0.05mmol)反应，得到标题化合物粗品(32mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 624.4[M+H]+,RT＝0.85分钟。
制备例228:2-(2-氟-1-甲基-乙基)吡唑-3-甲酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001072
根据制备例147的方法，使1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(250mg,1.78mmol)与1-氟丙烷-2-醇(195mg,2.50mmol)反应。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油(337mg,85％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝2.4Hz,1H),6.89–6.80(m,1H),5.78(dq,J＝13.4,6.7Hz,1H),4.91–4.70(m,1H),4.70–4.46(m,1H),4.43–4.28(m,2H),1.53–1.49(m,3H),1.41–1.35(m,3H)。
制备例229:2-(2-氟-1-甲基-乙基)吡唑-3-甲酸
Figure BDA0004113390880001073
/>
根据制备例148的方法，使制备例228的化合物(304mg,1.52mmol)反应，得到标题化合物粗品(260mg,假定100％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝2.5Hz,1H),6.97(d,J＝2.5Hz,1H),5.77(dq,J＝13.3,6.8Hz,1H),4.90–4.70(m,1H),4.60(ddd,J＝46.5,9.8,5.0Hz,1H),1.53(dd,J＝7.4,2.2Hz,3H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 173.2[M+H]+,RT＝0.38分钟。制备例230:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-氟-1-甲基-乙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001081
根据制备例11的方法，使制备例92的化合物(50mg,0.10mmol)与来自制备例229的化合物(24.6mg,0.14mmol)反应，得到标题化合物(37mg,56％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z642.5[M+H]+,RT＝0.97分钟。
制备例231:2-(2,2-二氟-1-甲基-乙基)吡唑-3-甲酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001082
根据制备例147的方法，使1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(300mg,2.14mmol)与1,1-二氟丙烷-2-醇(246mg,2.57mmol)反应。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油(388mg,77％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(q,J＝1.8Hz,1H),6.87(q,J＝1.8Hz,1H),6.23–5.85(m,1H),5.76(ddd,J＝14.2,10.7,7.5Hz,1H),4.44–4.27(m,2H),1.64(dd,J＝7.2,2.0Hz,3H),1.39(td,J＝7.2,3.6Hz,3H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 219.2[M+H]+,RT＝0.72分钟。
制备例232:2-(2,2-二氟-1-甲基-乙基)吡唑-3-甲酸
Figure BDA0004113390880001083
根据制备例148的方法，使制备例231的化合物(388mg,1.78mmol)反应，得到标题化合物粗品(305mg,90％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(q,J＝1.9Hz,1H),7.00(d,J＝2.4Hz,1H),6.26–5.86(m,1H),5.72(q,J＝8.0Hz,1H),1.67(s,4H)；LCMS(方法3)(ES):m/z191.2[M+H]+,RT＝0.41分钟。
制备例233:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2,2-二氟-1-甲基-乙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001091
根据制备例11的方法，使制备例92的化合物(50mg,0.10mmol)与来自制备例232的化合物(27.2mg,0.14mmol)反应，得到标题化合物(65mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z642.5[M+H]+,RT＝0.97分钟。
制备例234:5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-氟-吡啶-2-胺
Figure BDA0004113390880001092
根据制备例22的方法,使5-溴-6-氟-吡啶-2-胺(500mg,2.62mmol)与3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噁唑(643mg,2.88mmol)反应，在快速色谱法后得到标题化合物，为褐色油(450mg,83％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.48(dd,J＝8.1,10.3Hz,1H),6.52(s,2H),6.41(dd,J＝2.2,8.1Hz,1H),2.28(s,3H),2.11(s,3H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:208[M+H]+；89％；RT＝2.44min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％FA水溶液，含MeCN)。
制备例235:N-[(1S)-1-[(5-溴-6-氟-2-吡啶基)氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001093
根据制备例27的方法，使制备例44的化合物(400mg,1.31mmol)与5-溴-6-氟-吡啶-2-胺(249mg,1.31mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(400mg,65％产率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.1(br s,1H),8.48(d,J＝8.4Hz,1H),8.24(t,J＝9Hz,1H),7.98(dd,J＝0.9,8.4Hz,1H),7.49(d,J＝1.8Hz,1H),6.99(d,J＝1.8Hz,1H),4.87(t,J＝7.8Hz,1H),4.46(q,J＝6.8Hz,2H),1.27(t,J＝6.9Hz,3H),0.8-0.6(m,3H),0.5-0.2(m,8H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:464[M+H]+；90％；RT＝2.18min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。制备例236:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001101
将KOAc(84mg,0.86mmol)加入制备例235的化合物(100mg,0.22mmol)和联硼酸频那醇酯(82mg,0.86mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中。反应混合物用氩气净化10分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2.DCM(18mg,0.021mmol)，反应混合物于110℃搅拌2.5小时。冷却的反应混合物通过Celite过滤，用EtOAc(40mL)洗涤。滤液经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到标题化合物粗品(190mg,假定100％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:430[M+H]+；42％的硼酸&m/z:512[M+H]+；12％的硼酸酯；RT＝2.18min&RT＝2.80(ACQUITY BEH C18柱,0.05％FA水溶液，含MeCN)。
制备例237:(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二环丙基-丙酸(2,3,4,5,6-五氟苯基)酯
Figure BDA0004113390880001102
于室温将2,2,2-三氟乙酸(2,3,4,5,6-五氟苯基)酯(6.2g,22.0mmol)加入制备例36的化合物(5.0g,19.0mmol)和吡啶(5.0mL,62.1mmol)在DCM(100mL)中的溶液中，反应混合物搅拌16小时。反应混合物依次用1M氯化氢(aq,30mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物(6.72g,83％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.33(d,J＝9.3Hz,1H),4.87(d,J＝8.8Hz,1H),1.48(s,9H),0.94–0.73(m,2H),0.73–0.42(m,4H),0.42–0.16(m,4H)。
制备例238:2-[[3,5-二甲基-4-(2,4,6-三氟-3-吡啶基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷
Figure BDA0004113390880001103
根据制备例22的方法，使2,4,6-三氟-3-碘-吡啶(2.5g,9.7mmol)与来自制备例21的化合物(4.1g,12.0mmol)反应，在硅胶色谱法后得到标题化合物(2.6g,30％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 358.2[M+H]+,RT＝0.94分钟。
制备例239:5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-4,6-二氟-吡啶-2-胺
Figure BDA0004113390880001111
将氢氧化铵(0.5mL)加入制备例238的化合物(1.0g,1.12mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中，于100℃搅拌30分钟。冷却的反应混合物用H2O(40mL)稀释，用TBME(3x 30mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物(0.11g,27％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.19(dd,J＝9.4,2.7Hz,1H),5.40(t,J＝2.3Hz,2H),4.71(s,2H),3.70–3.55(m,2H),2.22(s,3H),2.16(s,3H),0.92(dt,J＝9.3,4.7Hz,2H)0.00(s,9H)；LCMS(方法3)(ES):m/z355.3[M+H]+,RT＝0.81分钟。
制备例240:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-4,6-二氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880001112
于5℃将叔丁基氯化镁(在THF中的1.0M,1.25mL)加入制备例239的化合物(110.0mg,0.25mmol)和制备例237的化合物(90.0mg,0.25mmol)在THF(5mL)中的溶液中。反应混合物于5℃搅拌1小时。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭，用TBME(2x 10mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。所得粗品化合物通过制备型酸性HPLC纯化，得到标题化合物，为无色油(75.0mg,48％产率)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),8.04(d,J＝9.6Hz,1H),5.41(d,J＝3.5Hz,2H),5.34(s,1H),4.47(s,1H),3.63(ddd,J＝9.9,7.9,2.0Hz,2H),2.23(d,J＝4.9Hz,3H),2.17(d,J＝2.1Hz,3H),1.50(d,J＝3.6Hz,9H),1.04–0.85(m,3H),0.83–0.67(m,2H),0.60(q,J＝8.1,5.9Hz,2H),0.57–0.45(m,2H),0.39–0.20(m,4H),0.00(s,9H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 606.5[M+H]+,RT＝1.05分钟。
制备例241:(2S)-2-氨基-3,3-二环丙基-N-[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4,6-二氟-2-吡啶基]丙烯酰胺盐酸盐
Figure BDA0004113390880001121
将氯化氢(4M二噁烷溶液,1.0mL)加入制备例240的化合物(60.0mg,0.099mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，于室温搅拌4小时。反应混合物于0℃储存64小时，然后真空浓缩，留下标题化合物粗品，为无色固体。(40mg,假定100％产率)。产物未经表征直接使用。
制备例242:N-[(1S)-1-[[5-溴-4-(二氟甲基)-2-吡啶基]氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880001122
根据制备例90的方法，使制备例89的化合物(100mg,0.37mmol)与2,5-二溴-4-(二氟甲基)吡啶(112mg,0.39mmol)反应，在硅胶色谱法后得到标题化合物(144mg,81％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),8.51(s,1H),8.42(s,1H),6.77(t,J＝54.1Hz,1H),5.46(d,J＝8.2Hz,1H),4.50(s,1H),1.46(s,9H),0.88(td,J＝7.2,6.2,2.6Hz,2H),0.75(dddd,J＝16.9,8.5,5.0,2.6Hz,2H),0.64–0.37(m,4H),0.37–0.15(m,4H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 472.3[M-H]-,RT＝0.92分钟。
制备例243:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[4-(二氟甲基)-5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880001123
根据制备例7的方法，使制备例242的化合物(50.0mg,0.11mmol)与制备例41的化合物(55.7mg,0.16mmol)反应。粗物质通过制备型酸性HPLC纯化，得到标题化合物(41mg,62％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 620.6[M+H]+,RT＝1.03分钟。
制备例244:(2S)-2-氨基-3,3-二环丙基-N-[4-(二氟甲基)-5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]丙烯酰胺
Figure BDA0004113390880001131
将氯化氢(4M二噁烷溶液,2.0mL)加入制备例243的化合物(41.0mg,0.066mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中，于室温搅拌40分钟。加入MeOH(2mL)，反应混合物在真空中浓缩，留下标题化合物粗品(34mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 520.5[M+H]+,RT＝0.82分钟。
制备例245:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[4-(二氟甲基)-5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001132
根据制备例11的方法，使制备例244的化合物(17mg,0.033mmol)与2-乙基吡唑-3-甲酸(4.6mg,0.033mmol)反应，在酸性制备型HPLC后得到标题化合物(15.0mg,71％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 642.5[M+H]+,RT＝0.98分钟。
制备例246:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[4-(二氟甲基)-5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001133
根据制备例11的方法，使制备例244的化合物(17mg,0.033mmol)与2-异丙基吡唑-3-甲酸(5.1mg,0.033mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(15.0mg,69％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 656.5[M+H]+,RT＝1.00分钟。
制备例247:6-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-3-溴-吡啶-2-甲酸甲基酯
Figure BDA0004113390880001141
于室温将DMAP(50mg,0.41mmol)加入6-氨基-3-溴-吡啶-2-甲酸甲基酯(1.5g,6.5mmol)和碳酸叔丁氧羰基酯叔丁基酯(5.70g,26.0mmol)在tBuOH(30mL)和丙酮(7.5mL)中的溶液中。18小时后，将反应混合物在真空中浓缩，所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色固体(2.5g,81％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),3.96(s,3H),1.49(s,18H)。制备例248:N-(5-溴-6-甲酰基-2-吡啶基)-N-叔丁氧基羰基-氨甲酸叔丁基酯和N-(5-溴-6-甲酰基-2-吡啶基)氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880001142
于-78℃将DIBAL(1M甲苯溶液,12.0mL)缓慢加入制备例247的化合物(2.5g,5.8mmol)在DCM(40mL)中的溶液中。反应混合物于-78℃搅拌3小时。加入MeOH(5mL)和饱和酒石酸钠钾水溶液(50mL)使反应混合物淬灭。反应混合物用DCM(2x 50mL)洗涤。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物的混合物(1.9g)。作为混合物用于下一步骤。
制备例249:N-[5-溴-6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-N-叔丁氧基羰基-氨甲酸叔丁基酯和N-[5-溴-6-(二氟甲基)-2-吡啶基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880001143
于5℃将DAST(2.5ml,19.0mmol)加入来自制备例248的化合物(1.9g)在DCM(20mL)中的溶液中。反应混合物搅拌至室温2小时。通过小心加入饱和NaHCO3水溶液直至没有气体放出使反应混合物淬灭。反应混合物用DCM(2x 50mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油；
N-[5-溴-6-(二氟甲基)-2-吡啶基]氨甲酸叔丁基酯(340mg,1.05mmol)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.02–7.95(m,1H),7.86(dd,J＝8.8,0.9Hz,1H),7.39(s,1H),6.81(t,J＝53.9Hz,1H),1.52(s,9H)。
N-[5-溴-6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-N-叔丁氧基羰基-氨甲酸叔丁基酯(280mg,0.66mmol)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.40(dt,J＝8.6,1.0Hz,1H),6.81(t,J＝53.8Hz,1H),1.48(s,18H)。
制备例250:6-(二氟甲基)-5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺
Figure BDA0004113390880001151
根据制备例7的方法，使制备例249的化合物(340mg,1.05mmol和280mg,0.66mmol)与制备例41的化合物(800mg,2.27mmol)反应。倾析出有机相，固体用TBME(2x 25mL)洗涤。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到中间体化合物N-[6-(二氟甲基)-5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨甲酸叔丁基酯和N-叔丁氧基羰基-N-[6-(二氟甲基)-5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨甲酸叔丁基酯，为无色油。将中间体化合物溶于DCM(5mL)中，加入氯化氢(4M二噁烷溶液,5.0mL)。反应混合物于室温搅拌2小时，然后真空浓缩，通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油(231mg,28％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(dt,J＝8.4,1.1Hz,1H),6.66(dt,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.32(t,J＝54.6Hz,1H),5.39(s,2H),4.96(s,1H),3.68–3.51(m,2H),2.15(s,3H),2.07(s,3H),1.00–0.84(m,2H),0.00(s,9H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 369.3[M+H]+,RT＝0.80分钟。
制备例251:(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二环丙基-丙酸(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯
Figure BDA0004113390880001152
将EDC(461mg,2.41mmol)加入制备例36的化合物(540mg,2.00mmol)和1-羟基吡咯烷-2,5-二酮(461mg,4.01mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。反应混合物于室温搅拌18小时，然后真空浓缩，通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色固体(560mg,76％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.42–5.01(m,0.5H),5.01–4.60(m,0.5H),2.84(s,4H),1.46(s,9H),0.98–0.74(m,4H),0.69–0.36(m,5H),0.27(ddd,J＝26.9,9.5,4.5Hz,3H)。
制备例252:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-(二氟甲基)-5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880001161
于5℃将叔丁基溴化镁(在THF中的1M溶液,1.0mL)加入制备例250的化合物(111mg,0.3mmol)的溶液中。反应混合物于室温搅拌10分钟，然后加入制备例251的化合物(110mg,0.3mmol)。然后，反应混合物于室温搅拌另外30分钟。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(15mL)淬灭。混合物用H2O(15mL)稀释，用Et2O(2x 20mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。所得粗品化合物通过制备型酸性HPLC纯化，得到标题化合物，为无色油(36.0mg,19％产率)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.74(d,J＝6.4Hz,1H),8.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),6.40(t,J＝54.3Hz,1H),5.40(s,3H),4.51(s,1H),3.66–3.60(m,2H),2.15(d,J＝2.6Hz,3H),2.07(d,J＝2.6Hz,3H),1.49(d,J＝1.0Hz,9H),1.00–0.88(m,3H),0.76(ddd,J＝10.2,8.4,5.0Hz,2H),0.58(ddt,J＝11.5,8.0,3.7Hz,2H),0.55–0.43(m,2H),0.35–0.23(m,4H),0.00(s,9H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 620.5[M+H]+,RT＝1.04分钟。
制备例253:(2S)-2-氨基-3,3-二环丙基-N-[6-(二氟甲基)-5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]丙烯酰胺
Figure BDA0004113390880001162
将氯化氢(4M二噁烷溶液,1.0mL)加入制备例252的化合物(36.0mg,0.058mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，于室温搅拌2小时。反应混合物在真空中浓缩，留下标题化合物粗品，为无色固体。(25mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 390.3[M+H]+,RT＝0.52分钟。
制备例254:3-溴吡啶-2,6-二胺
Figure BDA0004113390880001171
将苄基三甲基三溴化铵(4.28g,11.0mmol)分批加入吡啶-2,6-二胺(1.09g,9.99mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中，于室温搅拌30分钟。反应混合物用H2O(50mL)稀释，用K2CO3调节pH至8。过滤所得沉淀物，用DCM(50mL)洗涤。分离滤液，有机相用H2O(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩，留下标题化合物，为灰白色固体。(749mg,40％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 188.0[M+H]+,RT＝0.34分钟。
制备例255:N-[(1S)-1-[(6-氨基-5-溴-2-吡啶基)氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880001172
根据制备例240的方法，使制备例237的化合物(145mg,0.333mmol)与制备例254的化合物(110mg,0.59mmol)反应。将区域异构体的粗混合物通过制备型碱性HPLC纯化，得到标题化合物(44mg,19％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 341.1[(M-Boc)+H]+,RT＝0.78分钟。制备例256:N-[(1S)-1-[[6-氨基-5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880001173
根据制备例7的方法，使制备例255的化合物(44.0mg,0.064mmol)与制备例41的化合物(100mg,0.28mmol)反应。粗物质通过制备型碱性HPLC纯化，得到标题化合物(27mg,72％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),5.37(d,J＝1.3Hz,3H),4.42(s,1H),4.28(s,2H),3.63(dd,J＝8.6,7.6Hz,2H),2.19(s,3H),2.12(s,3H),1.47(s,9H),0.99–0.85(m,3H),0.75(tt,J＝8.7,4.4Hz,2H),0.51(dq,J＝26.7,8.6Hz,4H),0.37–0.19(m,4H),0.00(s,9H)；LCMS(方法3)(ES):m/z585.5[M+H]+,RT＝0.96分钟。制备例257:(2S)-2-氨基-N-[6-氨基-5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]-3,3-二环丙基-丙酰胺盐酸盐
Figure BDA0004113390880001181
将氯化氢(4M二噁烷溶液,1.0mL)加入制备例256的化合物(27.0mg,0.046mmol)在DCM(2mL)和MeOH(2mL)中的溶液中，于室温搅拌20分钟。反应混合物在真空中浓缩，留下标题化合物粗品，为无色固体。(23mg,假定100％产率)。物质未经表征进行使用。
制备例258:N-(5-溴-6-氟-2-吡啶基)-N-叔丁氧基羰基-氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880001182
将三乙胺(5mL)加入5-溴-6-氟-吡啶-2-胺(1.90g,9.9mmol)、碳酸叔丁氧羰基酯叔丁基酯(6.5g,30mmol)和DMAP(122mg,1.0mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，于室温搅拌24小时。加入另一份碳酸叔丁氧羰基酯叔丁基酯(6.5g,30mmol)，再次将反应混合物搅拌24小时。反应混合物在真空中浓缩，所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色固体。(3.10g,80％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(t,J＝8.4Hz,1H),7.13(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),1.47(s,18H)。
制备例259:4-溴-6-氟-5-碘-吡啶-2-胺
Figure BDA0004113390880001183
于-75℃将正丁基锂(在庚烷中的2.7M溶液,3.6mL,9.80mmol)滴加至二异丙基胺(1.4mL,9.80mmol)在THF(10mL)中的溶液中。反应混合物于-75℃搅拌10分钟。滴加制备例258的化合物(3.20g,6.5mmol)在THF(10mL)中的溶液，内温保持在-75℃。完成滴加后，将反应混合物于该温度搅拌90分钟。加入碘(2.5g,9.8mmol)在THF(20mL)中的溶液，反应混合物于-75℃搅拌30分钟。反应混合物温热至-20℃，用H2O(30mL)淬灭。混合物用Et2O(3x 30mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到中间体N-(5-溴-6-氟-4-碘-2-吡啶基)-N-叔丁氧基羰基-氨甲酸叔丁基酯，为黄色油。(1.60g,38％产率；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),1.50(s,18H)。LCMS(方法3)(ES):m/z 515.1[M-H]-,RT＝0.97分钟。将TFA(2.5M,0.96mL)加入中间体N-(5-溴-6-氟-4-碘-2-吡啶基)-N-叔丁氧基羰基-氨甲酸叔丁基酯(1.55g,2.40mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，反应混合物于室温搅拌16小时。反应混合物在真空中浓缩，溶于MeOH中，直接通过制备型碱性HPLC纯化，得到标题化合物。(0.58g,76％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 314.9[M-H]-,RT＝0.42分钟。
制备例260:N-[(1S)-1-[(4-溴-6-氟-5-碘-2-吡啶基)氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880001191
根据制备例240的方法，使制备例237的化合物(840mg,1.93mmol)与制备例259的产物(580mg,1.80mmol)反应。粗品混合物通过制备型碱性HPLC纯化，得到标题化合物(530mg,51％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 568.2[M+H]+,RT＝1.00分钟。
制备例261:N-[(1S)-1-[(4-氨基-6-氟-5-碘-2-吡啶基)氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880001192
将叠氮化钠(70.0mg,1.08mmol)加入制备例260的化合物(255mg,0.45mmol)、N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(25mg,0.28mmol)和碘化铜(10mg,0.052mmol)在EtOH(14mL)和H2O(6mL)中的混合物中。将溶液脱气，将反应小瓶密封，于95℃加热2天。反应混合物在真空中浓缩，溶于MeOH中，通过碱性制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为无色固体(42mg,18％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.52(s,1H),5.38(s,1H),5.01(s,2H),4.44(s,1H),1.46(s,9H),0.87(td,J＝9.1,4.4Hz,1H),0.80–0.61(m,2H),0.61–0.34(m,4H),0.23(ddp,J＝18.0,9.3,4.5Hz,4H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 503.2[M-H]-,RT＝0.85分钟。
制备例262:N-[(1S)-1-[[4-氨基-5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880001201
根据制备例7的方法，使制备例261的化合物(31.0mg,0.061mmol)与制备例41的化合物(50mg,0.14mmol)反应。粗物质通过制备型碱性HPLC纯化，得到标题化合物(19mg,51％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 603.6[M+H]+,RT＝0.96分钟。
制备例263:(2S)-2-氨基-N-[4-氨基-5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]-3,3-二环丙基-丙酰胺
Figure BDA0004113390880001202
将氯化氢(4M二噁烷溶液,1.0mL)加入制备例262的化合物(24.0mg,0.04mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，于室温搅拌1小时。产物沉淀出，因此倾析出液体，将固体干燥，留下标题化合物粗品(22mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 501.3[M-H]-,RT＝0.84分钟。制备例264:N-[(1S)-1-[[4-氨基-5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001203
根据制备例11的方法，使制备例263的化合物(22mg,0.04mmol)与2-乙基吡唑-3-甲酸(12.0mg,0.085mmol)反应，在制备型碱性HPLC后得到标题化合物(24.0mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 623.6[M-H]-,RT＝0.90分钟。
制备例265:2-[(2,5-二溴-3-吡啶基)氧基甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷
Figure BDA0004113390880001211
于0℃将SEM氯化物(0.70mL,3.95mmol)加入2,5-二溴吡啶-3-醇(500mg,1.98mmol)和三乙胺(0.55mL,3.95mmol)在DCM(7.5mL)中的溶液中。反应混合物于室温搅拌72小时。反应混合物在真空中浓缩，残余物溶于EtOAc(30mL)中。有机层用H2O(3x 10mL)、饱和盐水溶液(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油。(677mg,89％产率)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝2.1Hz,1H),7.59(d,J＝2.1Hz,1H),5.32(s,2H),3.89–3.72(m,2H),1.03–0.90(m,2H),0.02(s,9H)。
制备例266:2-[[2-溴-5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]氧基甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(266a)和2-[[5-溴-2-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]氧基甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(266b)
Figure BDA0004113390880001212
根据制备例7的方法，使制备例265的化合物(200mg,0.52mmol)与制备例41的化合物(184mg,0.52mmol)反应。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物:(266a):(40.8mg,15％产率；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),5.39(s,2H),5.34(s,2H),3.88–3.76(m,2H),3.66–3.57(m,2H),2.32(s,3H),2.25(s,3H),1.03–0.81(m,4H),0.00(s,9H),-0.01(s,9H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 530.3[M+H]+,RT＝1.12分钟。
(266b):(50.8mg,18％产率；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝1.9Hz,1H),7.75(d,J＝2.0Hz,1H),5.39(s,2H),5.18(s,2H),3.77–3.67(m,2H),3.67–3.56(m,2H),2.26(s,3H),2.19(s,3H),1.03–0.86(m,4H),0.00(s,9H),-0.01(s,9H)；LCMS(方法3)(ES):m/z530.3[M+H]+,RT＝1.14分钟。
制备例267:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880001221
根据制备例90的方法，使制备例89的化合物(26mg,0.097mmol)与制备例266a的化合物(54mg,0.102mmol)反应，在快速色谱法后得到标题化合物(27.0mg,39％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 716.7[M+H]+,RT＝1.12分钟。
制备例268:(2S)-2-氨基-3,3-二环丙基-N-[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-3-羟基-2-吡啶基]丙烯酰胺
Figure BDA0004113390880001222
将氯化氢(4M二噁烷溶液,1.0mL)加入制备例267的化合物(30.0mg,0.042mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中，于室温搅拌1.5小时。反应混合物用MeOH(4mL)稀释，然后真空浓缩，留下标题化合物粗品(21mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 486.4[M+H]+,RT＝0.78分钟。
制备例269:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-3-羟基-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001223
根据制备例11的方法，使制备例268的化合物(21mg,0.04mmol)与2-乙基吡唑-3-甲酸(5.9mg,0.04mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(5.0mg,20％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 608.5[M+H]+,RT＝0.95分钟。
制备例270:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-3-羟基-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001231
根据制备例11的方法，使制备例268的化合物(21mg,0.04mmol)与2-异丙基吡唑-3-甲酸(6.5mg,0.04mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(2.0mg,7.7％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 622.5[M+H]+,RT＝0.98分钟。
制备例271:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-3-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880001232
根据制备例90的方法，使制备例89的化合物(25mg,0.093mmol)与制备例266b的化合物(51mg,0.098mmol)反应，在快速色谱法后得到标题化合物(32.0mg,48％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝2.2Hz,1H),8.21(s,1H),8.06(d,J＝2.2Hz,1H),5.39(s,3H),5.19(s,2H),4.42(dd,J＝8.3,4.6Hz,1H),3.75–3.56(m,4H),2.27(s,3H),2.20(s,3H),1.50(s,9H),1.04–0.87(m,5H),0.87–0.71(m,2H),0.67–0.41(m,4H),0.41–0.18(m,4H),0.00(s,9H),-0.01 8s,9H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 716.7[M+H]+,RT＝1.10分钟。
制备例272:(2S)-2-氨基-3,3-二环丙基-N-[6-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-5-羟基-3-吡啶基]丙烯酰胺
Figure BDA0004113390880001241
将氯化氢(4M二噁烷溶液,1.0mL)加入制备例271的化合物(14.0mg,0.02mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中，于室温搅拌1.5小时。反应混合物用MeOH(4mL)稀释，然后真空浓缩，留下标题化合物粗品(10mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 486.4[M+H]+,RT＝0.77分钟。
制备例273:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-5-羟基-3-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001242
根据制备例11的方法，使制备例272的化合物(10mg,0.02mmol)与2-乙基吡唑-3-甲酸(2.7mg,0.02mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(5.0mg,42％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 608.5[M+H]+,RT＝0.81分钟。
制备例274:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-5-羟基-3-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001243
根据制备例11的方法，使制备例272的化合物(10mg,0.02mmol)与2-异丙基吡唑-3-甲酸(3.0mg,0.02mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(5.0mg,41％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 622.5[M+H]+,RT＝0.85分钟。
制备例275:N-[(1S)-1-[[6-氯-5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]-3-异丙基-三唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001251
根据制备例11的方法，使制备例140的化合物(26mg,0.049mmol)与3-异丙基三唑-4-甲酸(7.6mg,0.049mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(22mg,70％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 641.5[M+H]+,RT＝0.98分钟。
制备例276:3-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑
Figure BDA0004113390880001252
将TFA(1mL)加入3-甲基-1H-吡唑(8.4g,102mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(10.3g,123mmol)在甲苯(25mL)中的溶液中，反应混合物于90℃搅拌18小时。滴加K2CO3直至溶液呈碱性。将混合物过滤，滤液在真空中浓缩，得到标题化合物，为不可分离的区域异构体混合物。(16.9g,99％产率,4:1区域异构体混合物)；GCMS(ES):m/z 166.1[M+H]+,RT＝8.65和8.74分钟。制备例277:3-甲基-5-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑
Figure BDA0004113390880001253
于-65℃将正丁基锂(9.6mL,24.0mmol)缓慢加入制备例276的化合物混合物(5.0g,24.0mmol)在THF(20mL)中的溶液中。反应混合物搅拌30分钟，然后加入1,1,1,2,2-五氘代-2-碘-乙烷(4.6g,29.0mmol)。所得反应混合物于-65℃搅拌1小时，然后于室温搅拌1小时。反应混合物在真空中浓缩。残余物溶于Et2O(25mL)中，用饱和盐水溶液(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，留下标题化合物，为橙色油。(5.55g,93％产率；GCMS(ES):m/z 199.1[M+H]+,RT＝9.69分钟。
制备例278:4-溴-3-甲基-5-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑
Figure BDA0004113390880001261
于室温将NBS(4.71g,26.5mmol)加入制备例277的化合物(5.55g,27.8mmol)在MeCN中的溶液中。反应混合物搅拌1小时，然后真空浓缩。残余物溶于H2O(350mL)中，用Et2O(3x80mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到标题化合物，为橙色油。(7.24g,93％产率；GCMS(ES):m/z 277.0[M+H]+,RT＝11.08分钟。
制备例279:3-甲基-5-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1-四氢吡喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑
Figure BDA0004113390880001262
/>
于-75℃将正丁基锂(2.5M,15.0mL,36.4mmol)滴加至制备例278的化合物(7.24g,26.0mmol)在THF(80mL)中的溶液中。反应混合物搅拌15分钟，然后加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5.84mL,28.6mmol)。反应混合物搅拌至室温1小时。混合物用饱和NH4Cl水溶液(60mL)淬灭，用Et2O(3x 50mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油。(5.46g,64％产率；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.17(dd,J＝10.3,2.5Hz,1H),4.07(ddt,J＝11.6,4.3,2.1Hz,1H),3.62(td,J＝11.5,2.4Hz,1H),2.49(tdd,J＝12.4,10.3,4.1Hz,1H),2.35(s,3H),2.15–2.01(m,1H),1.91–1.81(m,1H),1.81–1.50(m,4H),1.28(s,12H)。
制备例280:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-氟-5-[3-甲基-5-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880001271
根据制备例22的方法，使制备例90的化合物(0.89g,2.0mmol)与制备例279的化合物(0.87g,2.70mmol)反应，在快速色谱法后得到标题化合物，为无色固体(0.95g,85％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),8.14(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.64(dd,J＝9.6,8.0Hz,1H),5.33(s,1H),5.22(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),4.45(s,1H),4.19–4.05(m,1H),3.66(td,J＝11.6,2.4Hz,1H),2.64–2.45(m,1H),2.16(s,3H),2.12(d,J＝12.5Hz,1H),1.94(dd,J＝13.1,3.1Hz,1H),1.84–1.64(m,2H),1.58(d,J＝13.2Hz,1H),1.48(s,9H),1.01–0.91(m,1H),0.73(dqd,J＝16.6,8.4,4.4Hz,2H),0.63–0.39(m,4H),0.26(ddt,J＝18.4,9.4,4.9Hz,4H)。LCMS(方法3)(ES):m/z 561.6[M+H]+,RT＝0.95分钟。
制备例281:(2S)-2-氨基-3,3-二环丙基-N-[6-氟-5-[3-甲基-5-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]丙烯酰胺盐酸盐。
Figure BDA0004113390880001272
将氯化氢(3M在1,4-二噁烷中的溶液,10.0mL)加入制备例280的化合物(950mg,1.70mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中，于50℃搅拌1.5小时。反应混合物用MeOH(4mL)稀释，然后真空浓缩，留下标题化合物粗品(700mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z377.4[M+H]+,RT＝0.67分钟。
制备例282:(2S)-2-(4-甲氧基苯胺基)-2-[(1S)-5-亚甲基-2-氧代-环己基]乙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001273
于室温将2-氧代乙酸乙基酯(4.97g,24.4mmol)加入4-甲氧基苯胺(3.0g,24.4mmol)和MgSO4(5.0g,41.5mmol)在甲苯(30mL)中的混悬液中，搅拌30分钟。反应混合物过滤，用甲苯(30mL)洗涤滤饼。滤液在真空中浓缩，留下中间体2-(4-甲氧基苯基)亚胺基乙酸乙基酯(5.05g 100％产率)。将(2S)-吡咯烷-2-甲酸(600mg,5.21mmol)加入中间体2-(4-甲氧基苯基)亚胺基乙酸乙基酯(5.05g,24.4mmol)和4-亚甲基环己酮(6.0g,49.0mmol)在DMSO(30mL)中的溶液中，于室温搅拌3小时。将反应混合物倒入TBME/H2O(100mL,1:1)中，分离各相。水相用TBME(2x 50mL)洗涤。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为褐色油。(5.60g,72％产率)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.81–6.69(m,4H),4.95(dt,J＝5.7,1.4Hz,2H),4.28(d,J＝5.4Hz,1H),4.23–4.08(m,3H),3.74(s,3H),2.92–2.82(m,1H),2.73–2.40(m,6H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 318.1[M+H]+,RT＝0.79分钟。
制备例283:(2S)-2-(4-甲氧基苯胺基)-2-[(1S)-3-亚甲基环己基]乙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001281
将4-甲基苯磺酰肼(2.60g,14.0mmol)加入制备例282的化合物(3.50g,11.0mmol)的溶液中，反应混合物于70℃搅拌2小时。反应混合物在真空中浓缩，然后加入TBME中。过滤出过量的4-甲基苯磺酰肼，滤液在真空中浓缩，得到中间体(2S)-2-(4-甲氧基苯胺基)-2-[(1S,2E)-5-亚甲基-2-(对甲苯基磺酰基亚肼基)环己基]乙酸乙基酯(5.2g,97％产率；(ES):m/z 484.3[M-H]-,RT＝0.84和0.91min(E/Z异构体)。
于5℃历经30分钟将NaBH4(0.6g,20mmol)分批加入(2S)-2-(4-甲氧基苯胺基)-2-[(1S,2E)-5-亚甲基-2-(对甲苯基磺酰基亚肼基)环己基]乙酸乙基酯(3.7g,7.6mmol)在AcOH(25mL)和THF(10mL)中的溶液中。反应混合物用H2O(100mL)淬灭，过滤收集沉淀物。固体用H2O洗涤，然后溶于DCM中，经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩，得到中间体(2S)-2-(4-甲氧基苯胺基)-2-[(1S)-5-亚甲基-2-[2-(对甲苯基磺酰基)肼基]环己基]乙酸乙基酯(3.7g,假定100产率％)。
将乙酸钠三水合物(3.7g,27mmol)加入(2S)-2-(4-甲氧基苯胺基)-2-[(1S)-5-亚甲基-2-[2-(对甲苯基磺酰基)肼基]环己基]乙酸乙基酯(3.7g,7.6mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中，于100℃搅拌1小时。冷却的反应混合物用TBME(60mL)稀释，过滤除去沉淀物。滤液经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为褐色油。(1.16g,35％产率)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.80–6.71(m,2H),6.68–6.56(m,2H),4.73–4.60(m,2H),4.24–4.08(m,2H),3.90–3.78(m,2H),3.73(d,J＝1.9Hz,3H),2.43(ddt,J＝13.1,3.7,1.6Hz,1H),2.26(ddd,J＝13.0,5.1,3.3Hz,1H),2.02–1.92(m,2H),1.85(dpd,J＝14.0,6.6,3.6Hz,2H),1.81–1.71(m,1H),1.44–1.31(m,2H),1.26–1.18(m,3H)。
制备例284:(2S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-2-[(1S)-3-亚甲基环己基]乙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001291
将CAN(8.2g,15.0mmol)加入制备例283的化合物(1.3g,4.3mmol)在MeCN(30mL)和H2O(30mL)中的溶液中，于室温搅拌1小时。反应混合物用固体K2CO3碱化至pH 8。加入氯甲酸苄基酯(1.2mL,8.4mmol)，反应混合物于室温搅拌2小时。通过Celite过滤反应混合物，用TBME(150mL)洗涤。分离有机相，用Na2S2O3.5H2O(0.4M,50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为红色油。(1.16g,82％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.29(m,5H),5.38–5.25(m,1H),5.11(s,2H),4.63(dd,J＝15.0,2.1Hz,2H),4.33(dd,J＝9.2,4.2Hz,1H),4.21(qt,J＝7.9,3.8Hz,2H),2.21(dd,J＝34.5,12.0Hz,2H),1.88(q,J＝12.0,11.2Hz,4H),1.76(d,J＝12.4Hz,1H),1.28(q,J＝10.4,8.7Hz,5H)。
制备例285:(2S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-2-[(7S)-螺[2.5]辛烷-7-基]乙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001292
于5℃将二乙基锌(在己烷中的15％w/w溶液,2.1mL,2.3mmol)加入制备例284的化合物(323mg,0.975mmol)和氯碘甲烷(0.4mL,5.0mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。反应混合物于5℃搅拌20分钟，然后于室温搅拌2小时。反应混合物用氯化氢水溶液(1M,10mL)淬灭，用DCM(2x 20mL)萃取。有机相经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油。(182mg,54％产率)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.39–7.28(m,5H),5.35–5.20(m,1H),5.10(s,2H),4.28(dd,J＝9.1,5.3Hz,1H),4.25–4.03(m,2H),2.02–1.81(m,1H),1.78–1.69(m,2H),1.67–1.52(m,2H),1.42(qq,J＝11.9,4.2Hz,1H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),1.12(qd,J＝12.7,3.8Hz,1H),0.79(dq,J＝13.2,2.2Hz,1H),0.75–0.66(m,1H),0.32–0.22(m,2H),0.22–0.07(m,2H)。制备例286:(2S)-2-[(2-乙基吡唑-3-羰基)氨基]-2-[(7S)-螺[2.5]辛烷-7-基]乙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001293
将三乙基甲硅烷(0.5mL,3.13mmol)加入制备例285的化合物(160mg,0.46mmol)和Pd/C(10％,30mg)在MeOH中的混合物中，反应混合物于室温搅拌1小时。混合物通过Celite过滤，用MeOH(50mL)洗涤。滤液在真空中浓缩，留下中间体(2S)-2-氨基-2-[(7S)-螺[2.5]辛烷-7-基]乙酸乙基酯(98mg,假定100％产率)。根据制备例11的方法，使中间体(2S)-2-氨基-2-[(7S)-螺[2.5]辛烷-7-基]乙酸乙基酯(98mg,0.46mmol)与2-乙基吡唑-3-甲酸(77.9mg,0.56mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(126mg,81％产率)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝2.0Hz,1H),6.56(d,J＝2.1Hz,1H),6.44(d,J＝8.7Hz,1H),4.68(dd,J＝8.7,5.1Hz,1H),4.64–4.49(m,2H),4.23(ddq,J＝40.3,10.8,7.1Hz,2H),2.13–2.03(m,1H),1.81(d,J＝3.8Hz,1H),1.75(dt,J＝13.0,3.4Hz,1H),1.63(tt,J＝12.8,2.5Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,4H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),1.12(qd,J＝12.8,3.7Hz,1H),0.82(d,J＝13.4Hz,1H),0.75(ddt,J＝13.0,3.9,2.1Hz,1H),0.35–0.24(m,2H),0.22(dddd,J＝9.2,5.4,3.9,1.7Hz,1H),0.15(dddd,J＝9.3,5.7,3.9,1.7Hz,1H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 334.2[M+H]+,RT＝0.85分钟。
制备例287:N-[(1S)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-1-[(7S)-螺[2.5]辛烷-7-基]乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001301
根据制备例27的方法，使制备例286的化合物(50.0mg,0.15mmol)与来自制备例41的产物(53.0mg,0.16mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物，为无色固体(32mg,34％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 624.4[M+H]+,RT＝1.01分钟。
制备例288:2-乙基-N-[(1S)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-1-[(7S)-螺[2.5]辛烷-7-基]乙基]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001302
根据制备例27的方法，使制备例286的化合物(70.0mg,0.21mmol)与来自制备例39的产物(77.3mg,0.22mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物，为无色固体(48mg,36％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 638.4[M+H]+,RT＝1.04分钟。
制备例289:螺[2.3]己烷-5-甲酸(4,5,6,7-四氯-1,3-二氧代-异吲哚啉-2-基)酯
Figure BDA0004113390880001311
向干燥圆底烧瓶中加入螺[2.3]己烷-5-甲酸(2.2g,17.4mmol)、N-羟基-四氯苯邻二甲酰亚胺(5.76g,1.1eq.)和DMAP(0.44g,0.2eq.)。加入DCM(20mL)，混合物在N2气氛下剧烈搅拌。然后经由注射器滴加N,N'-二异丙基碳二亚胺(2.94mL,19.2mmol)，混合物于室温搅拌直至酸被消耗(通过TLC监测)。混合物通过Celite垫过滤，用另外的DCM冲洗，真空浓缩。粗产物通过硅胶(100-200目)柱色谱法纯化(EtOAc在石油醚中的1％溶液作为洗脱剂)，得到标题化合物，为白色固体(2.6g,36％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.68-3.60(m,1H),2.70-2.65(t,J＝20Hz,2H),2.49-2.44(t,J＝20Hz,2H),0.55-0.51(t,J＝16Hz,4H)。
制备例290:(2S)-2-螺[2.3]己烷-5-基-2-[(2,4,6-三甲基苯基)亚磺酰基氨基]乙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001312
向培养试管中加入制备例289的化合物(2.6g,6.35mmol)、(S)(E)-2-((2,4,6-三甲基苯基)亚磺酰基亚胺基)乙酸乙基酯(根据Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,14560合成)(1.70g,6.35mmol)、Ni(OAc)2.4H2O(0.39g,1.59mmol)和锌粉(1.20g,19.1mmol)。然后将试管排真空并用氩气回填(三次)。采用注射器加入无水NMP(20mL)。混合物于室温搅拌过夜。然后，将反应混合物用Et2O和水稀释，通过Celite垫过滤，然后用Et2O(2x 30mL)萃取，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤后，有机层在真空中浓缩(水浴30℃)，残余物通过硅胶(100-200目)柱色谱法纯化(EtOAc的石油醚溶液作为洗脱剂)，得到标题化合物，为无色油(1.0g,45％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.87-6.84(s,J＝12Hz,2H),5.08-5.05(d,J＝12Hz,1H),4.22-4.13(m,2H),3.99-3.95(t,J＝16Hz,1H),2.87(s,3H),2.71(m,1H),2.59(s,6H),2.07-2.02(m,4H),1.28-1.24(t,J＝16Hz,3H),0.42-0.34(t,J＝32Hz,4H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z 350.32[M+H]+；RT＝2.82min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例291:(2S)-2-氨基-2-螺[2.3]己烷-5-基-乙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001313
于0℃在N2下，向制备例290的化合物(1.0g,2.86mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入氯化氢在MeOH中的4M溶液(2mL)。反应物于室温搅拌4小时。反应混合物在真空中浓缩，得到标题化合物(0.35g,67％产率，为无色油，其未经进一步纯化用于下一步骤。制备例292:(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-螺[2.3]己烷-5-基-乙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001321
于0℃在N2下，向制备例291的化合物(350mg,1.91mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.59mL,4.44mmol)和Boc2O(420mg,1.91mmol)。反应混合物于室温搅拌6小时。反应用冰冷的水(10mL)稀释，用DCM(2x 30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩。粗品残余物通过硅胶(100-200目)柱色谱法纯化(EtOAc的石油醚溶液作为洗脱剂)，得到标题化合物(420mg,77％产率)，为浅黄色胶，其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.21-7.19(d,J＝8Hz,1H),4.2-4.1(m,3H),2.6(m,1H),2.1–1.9(m,4H),1.201(m,3H),1.3(s,9H)0.501-0.302(m,4H)。
制备例293:(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-螺[2.3]己烷-5-基-乙酸
Figure BDA0004113390880001322
根据制备例148的方法，使制备例292的化合物(420mg,1.48mmol)反应，得到标题化合物粗品(300mg,79％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.05-7.038(d,J＝4.8Hz,1H),4.020(s,1H),3.945-3.923(t,J＝8.8Hz,1H),2.670-2.607(m,1H),1.5-1.3(m,13H),0.401-0.340(t,J＝24.4Hz,4H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z 254.24[M-H]-；RT＝2.11(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例294:(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-螺[2.3]己烷-5-基-乙酸甲基酯
Figure BDA0004113390880001323
/>
于0℃将甲基碘(0.036mL,0.59mmol)加入制备例293的化合物(100mg,0.39mmol)和K2CO3(162mg,1.17mmol)在DMF(1mL)中的混合物中。反应混合物于室温搅拌3小时，倒入冰水(10mL)中，用EtOAc萃取(2x 30mL)。合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物粗品，为棕色油。(85mg,81％产率)。将物质未经进一步纯化进行使用。GCMS:m/z:269；66％；RT＝7.79min(方法:D:\MassHunter\GCMS\1\Methods\GVK01.M；方法信息:DB-5MS(30m x0.25mm x 0.25μm)；He＝5.0ml/min,Inj＝230℃,Split＝50:1,I.V＝1.0μL；检测器温度:300℃,程序:100℃/1min,20*C/min/300*C/6.0min)。
制备例295:(2S)-2-氨基-2-螺[2.3]己烷-5-基-乙酸甲基酯；盐酸盐
Figure BDA0004113390880001331
将氯化氢(4M二噁烷溶液,0.8mL)加入制备例294的化合物(85.0mg,0.31mmol)在1,4-二噁烷(0.8mL)中的溶液中，于室温搅拌3小时。反应混合物真空浓缩，留下标题化合物粗品，为棕色油。(80mg,假定100％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:170[M+H]+；85％；RT＝0.39min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例296:(2S)-2-[(2-乙基吡唑-3-羰基)氨基]-2-螺[2.3]己烷-5-基-乙酸甲基酯
Figure BDA0004113390880001332
根据制备例11的方法，使制备例295的化合物(80mg,0.31mmol)与2-乙基吡唑-3-甲酸(54mg,0.39mmol)反应，在制备型TLC(EtOAc的石油醚溶液)后得到标题化合物(50mg,37％产率)。GCMS:m/z:291；67％；RT＝7.79min(方法:D:\MassHunter\GCMS\1\Methods\GVK01.M；方法信息:DB-5MS(30m x0.25mm x 0.25μm)；He＝5.0ml/min,Inj＝230℃,Split＝50:1,I.V＝1.0μL；检测器温度:300℃,程序:100℃/1min,20*C/min/300*C/6.0min)。
制备例297:N-[(1S)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-1-螺[2.3]己烷-5-基-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001333
根据制备例27的方法，使制备例296的化合物(50mg,0.17mmol)与制备例41的化合物(57mg,0.17mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(80mg,49％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:596[M+H]+；53％；RT＝2.92min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例298:(2S)-2-氨基-2-(4-甲基环己基)乙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001341
于0℃将亚硫酰氯(3.9mL,53.7mmol)滴加至(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(合成记载在WO2018229079中,650mg,2.35mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中。1小时后，反应混合物温度升至90℃，混合物搅拌16小时。冷却的反应混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化pH 9，用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机层用饱和盐水溶液(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥和真空浓缩，得到标题化合物，为胶状物(300mg,64％产率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.115-4.034(m,2H),3.07(d,J＝5.4Hz,1H),1.677-1.593(m,5H),1.525-1.401(m,2H),1.24-1.001(m,6H),0.903-0.826(m,5H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z 200[M+H]+；58％；RT＝4.09min；(ACQUITY BEH C18柱,5mM碳酸氢铵水溶液，含MeCN)。
制备例299:(2S)-2-(4-甲基环己基)-2-[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]乙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001342
根据制备例11的方法，使制备例298的化合物(200mg,1.0mmol)与3-甲基异噁唑-4-甲酸(140mg,1.10mmol)反应，在快速色谱法后得到标题化合物(280mg,90％产率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.43-9.38(m,1H),8.49(d,J＝8.1Hz,1H),4.25(t,J＝7.5Hz,1H),4.18-4.07(m,2H),2.35(s,3H),1.69(br dd,J＝3.5,10.8Hz,5H),1.22(s,3H),1.17-1.04(m,3H),0.94-0.81(m,5H)；LCMS(ESI):ELSD(ESI):m/z:309[M+H]+；89％；RT＝2.19min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例300:N-[(1S)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001351
根据制备例27的方法，使制备例299的化合物(140mg,0.45mmol)与制备例41的化合物(152mg,0.45mmol)反应，得到标题化合物，为黄色油(100mg,37％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.47(s,1H),8.47(br d,J＝7.7Hz,1H),8.17-8.04(m,1H),7.93-7.83(m,1H),5.39(s,2H),4.55(br t,J＝7.7Hz,1H),3.60(br t,J＝7.9Hz,2H),2.40(s,3H),2.22(s,3H),2.17-2.02(m,5H),1.92-1.55(m,3H),1.41-1.23(m,5H),0.99-0.81(m,5H),0.06-0.05(m,9H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:599[M+H]+；60％；RT＝2.85min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例301:N-[(1S)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001352
根据制备例27的方法，使制备例299的化合物(140mg,0.45mmol)与制备例39的化合物(159mg,0.45mmol)反应，得到标题化合物，为黄色油(150mg,53％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:613[M+H]+；55％；RT＝2.60min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。制备例302:(2S)-2-[(3-乙基异噁唑-4-羰基)氨基]-2-(4-甲基环己基)乙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001353
根据制备例11的方法，使制备例298的化合物(130mg,0.65mmol)与3-乙基异噁唑-4-甲酸(101mg,0.72mmol)反应，在快速色谱法后得到标题化合物，为无色固体(200mg,95％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:323[M+H]+；97％；RT＝2.55min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例303:N-[(1S)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-3-乙基-异噁唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001361
根据制备例27的方法，使制备例302的化合物(200mg,0.62mmol)与制备例41的化合物(208mg,0.62mmol)反应，得到标题化合物，为黄色油(300mg,78％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:613[M+H]+；39％；RT＝3.99min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ TFA水溶液，含MeCN)。制备例304:3-乙基-N-[(1S)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]异噁唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001362
根据制备例27的方法，使制备例302的化合物(200mg,0.63mmol)与制备例39的化合物(217mg,0.62mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(300mg,76％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:627[M+H]+；32％；RT＝2.68min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ TFA水溶液，含MeCN)。
制备例305:(2S)-2-[(3-异丙基异噁唑-4-羰基)氨基]-2-(4-甲基环己基)乙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001363
根据制备例11的方法，使制备例298的化合物(500mg,2.51mmol)与3-异丙基异噁唑-4-甲酸(428mg,2.76mmol)反应，在快速色谱法后得到标题化合物，为无色固体(500mg,59％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.7(s,1H),6.7(d,J＝8.4Hz,1H),4.69-4.66(m,1H),4.26-4.20(m,2H),3.45-3.41(m,1H),1.80-1.60(m,4H),1.41-1.32(m,1H),1.45-1.33(m,6H),1.30–1.22(m,4H),1.21-1.10(m,2H),0.867-0.962(m,5H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:337[M+H]+；42％；RT＝2.37min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。制备例306:N-[(1S)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-3-异丙基-异噁唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001371
根据制备例27的方法，使制备例305的化合物(150mg,0.45mmol)与制备例41的化合物(150mg,0.45mmol)反应，得到标题化合物，为无色固体(70mg,25％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:627[M+H]+；92％；RT＝2.69min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。制备例307:N-[(1S)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-3-异丙基-异噁唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001372
根据制备例27的方法，使制备例302的化合物(150mg,0.45mmol)与制备例39的化合物(156mg,0.45mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(80mg,28％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:641.4[M+H]+；91.7％；RT＝3.2min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例308:(2S)-2-(4-甲基环己基)-2-[(2-甲基吡唑-3-羰基)氨基]乙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001381
根据制备例11的方法，使制备例298的化合物(100mg,0.50mmol)与2-甲基吡唑-3-甲酸(63mg,0.50mmol)反应，在快速色谱法后得到标题化合物(90mg,58％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.58(br d,J＝7.70Hz,1H)7.49(d,J＝1.83Hz,1H)6.89(d,J＝1.83Hz,1H)5.17-5.52(m,1H)3.99-4.19(m,2H)2.69(s,3H)1.49-1.83(m,5H)1.35(dd,J＝6.60,4.03Hz,3H)1.02-1.31(m,3H)0.85(br d,J＝6.24Hz,5H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:308[M+H]+；89％；RT＝2.43min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例309:N-[(1S)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001382
根据制备例27的方法，使制备例308的化合物(150mg,0.49mmol)与制备例41的化合物(180mg,0.51mmol)反应，得到标题化合物，为黄色油(90mg,30％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),8.13(dd,J＝8.12,1.14Hz,1H),7.67(dd,J＝9.26,8.28Hz,1H),7.47(d,J＝2.07Hz,1H),5.38(s,2H),4.53-4.57(m,1H),3.59-3.64(m,2H),2.24(s,3H),2.17(s,3H),1.75-1.92(m,5H),1.15-1.33(m,6H),0.87-0.99(m,9H),0.02(s,9H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:598[M+H]+；95％；RT＝2.8min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。制备例310:N-[(1S)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001391
根据制备例27的方法，使制备例308的化合物(85mg,0.28mmol)与制备例39的化合物(93mg,0.28mmol)反应，得到标题化合物，为黄色油(90mg,30％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:612[M+H]+；69％；RT＝2.93min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。制备例311:(2S)-2-[(2-乙基吡唑-3-羰基)氨基]-2-(4-甲基环己基)乙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001392
根据制备例11的方法，使制备例298的化合物(80mg,0.40mmol)与2-乙基吡唑-3-甲酸(61mg,0.44mmol)反应，在快速色谱法后得到标题化合物，为黄色油(101mg,78％产率)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝6.3Hz,1H),7.47(d,J＝1.8Hz,1H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),4.43(m,2H),4.21(t,J＝7.5Hz,1H),4.16-4.10(m,2H),1.57-1.50(m,5H),1.30-1.12(m,9H),0.95-80(m,5H)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:322[M+H]+；96％；RT＝2.20min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例312:N-[(1S)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001393
根据制备例27的方法，使制备例311的化合物(50mg,0.16mmol)与制备例41的化合物(52mg,0.16mmol)反应，得到标题化合物，为发粘胶状物(40mg,42％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),8.15(dd,J＝8.12,1.14Hz,1H),7.69(dd,J＝9.37,8.17Hz,1H),7.50(d,J＝2.07Hz,1H),6.60-6.68(m,2H),5.40(s,2H),4.55-4.63(m,3H),3.61-3.65(m,2H),2.25(s,3H),2.19(s,3H),1.75-1.88(m,4H),1.46(t,J＝7.14Hz,3H),1.20-1.30(m,4H),0.88-0.95(m,7H),0.01(s,9H)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:612[M+H]+；95％；RT＝2.96min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例313:2-乙基-N-[(1S)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001401
根据制备例27的方法，使制备例311的化合物(90mg,0.28mmol)与制备例39的化合物(98mg,0.28mmol)反应，得到标题化合物，为黄色油(98mg,56％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37-8.33(m,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.70-7.65(m,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),6.68-6.66(m,1H),6.61(d,J＝2.4Hz,1H),5.39(s,2H),4.60-4.50(m,3H),4.11 -4.09(m,2H),3.63-3.61(m,2H),2.60-2.50(m,1H),2.04(s,3H),1.44-1.27(m,8H),1.25-0.80(m,12H),-0.009(s,9H)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:626[M+H]+；82％；RT＝2.95min(ACQUITYBEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例314:(2S)-2-[(2-异丙基吡唑-3-羰基)氨基]-2-(4-甲基环己基)乙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001402
根据制备例11的方法，使制备例298的化合物(100mg,0.50mmol)与2-异丙基吡唑-3-甲酸(85mg,0.55mmol)反应，在快速色谱法后得到标题化合物，为棕色油(90mg,56％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:336[M+H]+；86％；RT＝2.63min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％FA水溶液，含MeCN)。
制备例315:N-[(1S)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001411
根据制备例27的方法，使制备例314的化合物(80mg,0.23mmol)与制备例41的化合物(80.2mg,0.23mmol)反应，得到标题化合物，为发粘胶状物(65mg,43％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:626[M+H]+；81％；RT＝2.99min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例316:N-[(1S)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001412
根据制备例27的方法，使制备例314的化合物(50mg,0.14mmol)与制备例39的化合物(52mg,0.14mmol)反应，得到标题化合物，为胶状物(100mg,假定100％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:640[M+H]+；80％；RT＝2.53min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例317:(2S)-2-(4-甲基环己基)-2-[(2-丙基吡唑-3-羰基)氨基]乙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001413
根据制备例11的方法，使制备例298的化合物(100mg,0.50mmol)与2-丙基吡唑-3-甲酸(85mg,0.55mmol)反应，得到标题化合物，为棕色胶状物(90mg,53％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59(br d,J＝7.70Hz,1H)7.48(d,J＝1.83Hz,1H)6.95(d,J＝2.20Hz,1H)4.39(td,J＝7.06,3.85Hz,2H)3.98-4.27(m,3H)1.49-1.85(m,7H)0.99-1.41(m,6H)0.60-0.98(m,8H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:336[M+H]+；98％；RT＝2.61min(ACQUITY BEHC18柱,0.1％FA水溶液，含MeCN)。
制备例318:N-[(1S)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-丙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001421
根据制备例27的方法，使制备例317的化合物(90mg,0.26mmol)与制备例41的化合物(90mg,0.26mmol)反应，得到标题化合物，为发粘胶状物(80mg,47％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),8.13(d,J＝8.07Hz,1H),7.64-7.70(m,1H),7.48(d,J＝2.07Hz,1H),6.58-6.65(m,2H),5.38(s,2H),4.49-4.54(m,3H),4.12(q,J＝7.08Hz,1H),3.58-3.65(m,2H),2.24(s,3H),2.13(s,3H),1.71-1.93(m,7H),1.15-1.37(m,3H)0.83-0.96(m,9H),-0.03(s,9H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:626[M+H]+；89％；RT＝2.99min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例319:N-[(1S)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-丙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001422
根据制备例27的方法，使制备例317的化合物(150mg,0.45mmol)与制备例39的化合物(157mg,0.45mmol)反应，得到标题化合物，为胶状物(70mg,24％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:640[M+H]+；70％；RT＝2.73min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。制备例320:(2S)-2-[[2-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-羰基]氨基]-2-(4-甲基环己基)乙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001431
根据制备例11的方法，使制备例298的化合物(100mg,0.50mmol)与2-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲酸(193mg,0.55mmol)反应，得到标题化合物，为棕色胶状物(90mg,50％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:352.38[M+H]+；96％；RT＝2.44min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例321:N-[(1S)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001432
根据制备例27的方法，使制备例320的化合物(80mg,0.22mmol)与制备例41的化合物(77mg,0.22mmol)反应，得到标题化合物，为发粘胶状物(80mg,54％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.13(dd,J＝8.07,1.31Hz,1H),7.65(dd,J＝9.37,8.17Hz,1H),7.52(d,J＝1.96Hz,1H),7.41(d,J＝8.17Hz,1H),6.67(d,J＝1.96Hz,1H),5.38(s,2H),4.63-4.76(m,2H),4.57(t,J＝7.47Hz,1H),3.84(t,J＝5.18Hz,2H),3.58-3.65(m,2H),3.35(s,3H),2.23(s,3H),2.16(s,3H)1.71-1.90(m,5H),1.12-1.34(m,4H),0.83-1.03(m,6H),0.01(s,9H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:642[M+H]+；95％；RT＝2.88min(ACQUITY BEHC18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例322:N-[(1S)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001441
根据制备例27的方法，使制备例320的化合物(130mg,0.37mmol)与制备例39的化合物(130mg,0.37mmol)反应，得到标题化合物，为胶状物(90mg,37％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:656[M+H]+；85％；RT＝2.64min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。制备例323:(2S)-2-[[2-(3-甲氧基丙基)吡唑-3-羰基]氨基]-2-(4-甲基环己基)乙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001442
根据制备例11的方法，使制备例298的化合物(100mg,0.50mmol)与制备例10的化合物(101mg,0.55mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(90mg,46％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59(br d,J＝7.70Hz,1H)7.49(d,J＝2.20Hz,1H)6.96(d,J＝2.20Hz,1H)4.46(td,J＝7.06,1.28Hz,2H)3.96-4.28(m,3H)3.25(t,J＝6.42Hz,2H)3.19(s,3H)1.91(br t,J＝6.79Hz,2H)1.53-1.80(m,5H)1.02-1.36(m,6H)0.72-0.96(m,5H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:366.7[M+H]+；96％；RT＝2.49min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例324:N-[(1S)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(3-甲氧基丙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001443
/>
根据制备例27的方法，使制备例323的化合物(90mg,0.24mmol)与制备例41的化合物(82.8mg,0.24mmol)反应，得到标题化合物，为发粘胶状物(80mg,49％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),8.12(d,J＝7.96Hz,1H),7.67(dd,J＝9.37,8.17Hz,1H),7.50(d,J＝2.07Hz,1H),6.66(d,J＝8.39Hz,1H),6.61(d,J＝2.07Hz,1H),5.38(s,2H),4.60-4.65(m,J＝7.03,2H),4.51-4.52(m,1H),3.58-3.65(m,2H),3.39(t,J＝6.27Hz,2H),3.30(s,3H)2.24(s,3H),2.17(s,3H),2.01-2.14(m,1H)1.72-1.87(m,5H),1.15-1.36(m,4H),0.87-1.00(m,7H),0.01(s,9H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:656[M+H]+；91％；RT＝2.92min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例325:N-[(1S)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(3-甲氧基丙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001451
根据制备例27的方法，使制备例320的化合物(130mg,0.36mmol)与制备例39的化合物(125mg,0.36mmol)反应，得到标题化合物，为胶状物(90mg,37％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:670.5[M+H]+；90.74％；RT＝2.94min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例326:2-(3-羟基丙基)吡唑-3-甲酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001452
于0℃将3-溴丙烷-1-醇(39.6g,267mmol)加入1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(25.0g,178mmol)和K2CO3(36.0g,267mmol)在DMF(120mL)中的混合物中。添加完成后，将反应混合物于室温搅拌16小时。反应混合物用H2O(250mL)稀释，用EtOAc(2x 250mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的己烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色胶状固体。(20.0g,64％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(d,J＝2Hz,1H),6.84(d,J＝2Hz,1H),4.35(q,J＝8.4Hz,2H),3.80-3.83(m,2H),3.50-3.56(m,2H),2.84(t,J＝6.4Hz,1H),2.05-2.13(m,2H),1.42(t,J＝6.4Hz,3H)。
制备例327:2-(3-羟基丙基)吡唑-3-甲酸
Figure BDA0004113390880001461
根据制备例148的方法，使制备例326的化合物(10.0g,50.5mmol)反应，得到标题化合物粗品，为灰白色固体(5.0g,58％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.14(br s,1H),7.51(d,J＝2Hz,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),4.56(t,J＝6.4Hz,2H),3.45(m,2H),1.91-1.85(m,2H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:171[M+H]+；82％ RT＝2.13min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％T FA水溶液，含MeCN)。
制备例328:(2S)-2-[[2-(3-羟基丙基)吡唑-3-羰基]氨基]-2-(4-甲基环己基)乙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001462
根据制备例11的方法，使制备例298的化合物(200mg,1.0mmol)与制备例327的化合物(187mg,1.10mmol)反应，得到标题化合物，为无色油(260mg,76％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:352[M+H]+；85％；RT＝2.41min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。制备例329:N-[(1S)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(3-羟基丙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001463
根据制备例27的方法，使制备例328的化合物(140mg,0.42mmol)与制备例41的化合物(143mg,0.42mmol)反应，得到标题化合物，为胶状油(38mg,15％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:642[M+H]+；89％；RT＝2.96min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。制备例331:N-[(1S)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(3-羟基丙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001471
根据制备例27的方法，使制备例328的化合物(120mg,0.34mmol)与制备例39的化合物(120mg,0.34mmol)反应，得到标题化合物，为粘稠油(90mg,40％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.69(m,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(t,J＝9.2Hz,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.63(d,J＝2.0Hz,1H),5.40(s,2H),4.12-4.10(m,1H),4.70-4.52(m,4H),3.52-3.49(m,2H),2.59-2.52(m,2H),2.07(br s,3H),1.87-1.12(m,10H),1.01-0.07(m,11H),-0.01(s,9H)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:656[M+H]+；87％；RT＝2.98min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例332:(2S)-2-(4-甲基环己基)-2-[[2-(2-甲基硫基乙基)吡唑-3-羰基]氨基]乙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001472
根据制备例11的方法，使制备例298的化合物(100mg,0.50mmol)与制备例148的化合物(193mg,0.55mmol)反应，得到标题化合物，为棕色胶状物(90mg,50％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(br d,J＝7.70Hz,1H)7.51(d,J＝1.83Hz,1H)6.98(d,J＝2.20Hz,1H)4.63(td,J＝6.97,2.57Hz,2H)4.22(t,J＝7.70Hz,1H)4.11(qd,J＝7.03,2.75Hz,2H)2.79(t,J＝6.97Hz,2H)2.00(s,3H)1.47-1.82(m,5H)0.97-1.39(m,6H)0.67-0.95(m,5H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:368.3[M+H]+；99.48％；RT＝3.54min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％FA水溶液，含MeCN)。制备例333:N-[(1S)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基硫基乙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001473
根据制备例27的方法，使制备例332的化合物(100mg,0.27mmol)与制备例41的化合物(96mg,0.28mmol)反应，得到标题化合物，为胶状油(70mg,39％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),8.07-8.16(m,1H),7.64-7.70(m,1H),7.52(d,J＝1.96Hz,1H),6.59-6.70(m,2H),5.38(s,2H),4.77(t,J＝6.98Hz,2H),4.50-4.57(m,1H),3.58-3.64(m,2H),2.93(t,J＝6.98Hz,2H),2.24(s,3H),2.17(s,3H),2.05-2.10(m,3H),1.74-1.96(m,5H),1.15-1.38(m,4H),0.87-1.01(m,6H),0.01-0.03(m,9H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:658[M+H]+；96％；RT＝2.96min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)；手性HPLC:91.61％(RT:3.72min),柱:CHIRALPAK IG(4.6*150mm)5μm,共溶剂:0.5％ DEA的甲醇溶液,柱温:30℃,流速:3mL/min,出口压力:100巴。PDA 220.0nm。
制备例334:N-[(1S)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基硫基乙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001481
根据制备例27的方法，使制备例320的化合物(140mg,0.38mmol)与制备例39的化合物(134mg,0.38mmol)反应，得到标题化合物，为胶状物(90mg,35％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:672.43[M+H]+；51％；RT＝2.98min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。制备例335:(2S)-2-(4-甲基环己基)-2-[[2-(2-甲基亚磺酰基乙基)吡唑-3-羰基]氨基]乙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001482
根据制备例11的方法，使制备例298的化合物(100mg,0.50mmol)与制备例150的化合物(112mg,0.55mmol)反应，得到标题化合物，为无色固体(125mg,65％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(d,J＝1.8Hz,1H),7.09(d,J＝2.1Hz,1H),4.86(t,J＝7.6Hz,1H),4.25(t,J＝7.5Hz,1H),4.18-4.07(m,2H),3.60(t,J＝6.9Hz,2H),2.95(s,3H),1.78-1.60(m,5H),1.35-1.02(m,7H),0.95-0.80(m,5H)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:384[M+H]+；93％；RT＝1.87min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例336:N-[(1S)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基亚磺酰基乙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001491
根据制备例27的方法，使制备例335的化合物(110mg,0.28mmol)与制备例41的化合物(96mg,0.28mmol)反应，得到标题化合物，为胶状油(98mg,50％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:674[M+H]+；68％；RT＝2.71min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。制备例337:N-[(1S)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基亚磺酰基乙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001492
根据制备例27的方法，使制备例335的化合物(130mg,0.33mmol)与制备例39的化合物(119mg,0.33mmol)反应，得到标题化合物，为胶状物(105mg,45％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:688[M+H]+；89％；RT＝2.78min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。制备例338:(2S)-2-(4-甲基环己基)-2-[[2-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-3-羰基]氨基]乙酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001493
根据制备例11的方法，使制备例298的化合物(60mg,0.30mmol)与制备例152的化合物(72mg,0.33mmol)反应，得到标题化合物，为无色固体(90mg,75％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝8.07Hz,1H)7.57(d,J＝1.83Hz,1H)7.09(d,J＝1.83Hz,1H)4.71-4.95(m,2H)4.25(t,J＝7.70Hz,1H)4.02-4.19(m,2H)3.60(t,J＝7.15Hz,2H)2.95(s,3H)1.69(d,J＝16.14Hz,5H)0.98-1.36(m,6H)0.55-0.97(m,5H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:400.32[M+H]+；99％；RT＝2.38min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例339:N-[(1S)-2-[[5-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001501
根据制备例27的方法，使制备例338的化合物(120mg,0.30mmol)与制备例41的化合物(101mg,0.30mmol)反应，得到标题化合物，为胶状油(54mg,26％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:690[M+H]+；94％；RT＝2.78min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。制备例340:N-[(1S)-2-[[5-[5-乙基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001502
根据制备例27的方法，使制备例338的化合物(90mg,0.23mmol)与制备例39的化合物(79mg,0.23mmol)反应，得到标题化合物，为胶状物(60mg,38％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:704.41[M+H]+；73％；RT＝2.9min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。制备例341:2-[[3,5-二甲基-4-(4-硝基苯基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷。
Figure BDA0004113390880001503
根据制备例22的方法，使4-溴硝基苯(1.55g,7.66mmol)与制备例21的化合物(2.70g,7.66mmol)反应，得到标题化合物(1.89g,71％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.39–8.19(m,2H),7.69–7.40(m,2H),5.39(s,2H),3.64–3.53(m,2H),2.33(s,3H),2.21(s,3H),0.92–0.76(m,2H),-0.03(s,9H)；LCMS(ES):m/z 384.3[M+H]+,RT＝0.95分钟。
制备例342:4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯胺
Figure BDA0004113390880001511
将10％ Pd/C(188mg)加入制备例341的化合物(1.88g,5.41mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中，在大气压下放置在氢气中。1小时后，过滤出催化剂，用MeOH洗涤，滤液在真空中浓缩，得到标题化合物，为无色固体(1.67g,97％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.96–6.85(m,2H),6.65–6.57(m,2H),5.30(s,2H),5.03(s,2H),3.59–3.48(m,2H),2.20(s,3H),2.08(s,3H),0.83(dd,J＝8.4,7.4Hz,2H),-0.04(s,9H)；LCMS(ES):m/z 318.4[M+H]+,RT＝0.80分钟。制备例343:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯胺基]-2-氧代-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880001512
将HATU(5.70g,15.0mmol)加入制备例36的化合物(2.95g,11.0mmol)、制备例342的化合物(3.83g,12.0mmol)和DIPEA(3.82mL,2.83g,21.9mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液中，混合物于室温搅拌18小时。反应物倒入水(250mL)中，用Et2O(3x 80mL)萃取。合并的有机提取物干燥(Na2SO4)，真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用0-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱)，得到标题化合物，为浅黄色固体(5.97g,96％)。LCMS(方法3)(ES):m/z 567.5[M-H]-,RT＝1.01分钟。
制备例344:(2S)-2-氨基-3,3-二环丙基-N-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]丙烯酰胺盐酸盐
Figure BDA0004113390880001513
将制备例344的化合物(5.97g,10.5mmol)溶于氯化氢在MeOH中的1M溶液(50mL)中，反应物于室温搅拌3小时。混合物在真空中浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(5.30g,100％)。LCMS(方法3)(ES):m/z 469.3[M+H]+,RT＝0.71分钟。
制备例345:3-(4-硝基苯基)戊烷-2,4-二酮
Figure BDA0004113390880001521
/>
将1-溴-4-硝基-苯(5.0g,20.1mmol)、戊烷-2,4-二酮(4.01g,40.2mmol)和K2CO3(6.92g,50.2mmol)加入无水DMSO(100mL)中，用氩气净化15分钟。加入CuI(0.381g,2.00mmol)，然后加入(S)-脯氨酸(0.461g,4.01mmol)。所得反应混合物于70℃搅拌16小时。反应混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用5％ EtOAc的石油醚溶液洗脱)，得到标题化合物，为黄色固体(1.8g,40％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ16.76(s,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(d,J＝8.8Hz,2H),1.90(s,6H)；LCMS(方法3)(ES):m/z＝220[M-H]-,RT＝1.98分钟。
制备例346:3,5-二甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡唑
Figure BDA0004113390880001522
于室温将水合肼(56.5mL,1130mmol)加入制备例345的化合物(50g,226mmol)在EtOH(1L)中的搅拌溶液中。然后，反应混合物于70℃加热6小时。反应混合物在减压下浓缩，残余物用水(1L)稀释，于室温搅拌20分钟。过滤沉淀物，用冷水(300mL)和己烷(300mL)洗涤。将固体干燥，得到标题化合物，为黄色固体(35g,71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.55(br s,1H),8.26-8.23(d,J＝8.8Hz,2H),7.59-7.57(d,J＝9.2Hz,2H),2.29(s,3H),2.23(s,3H)；LCMS(ES):m/z＝218[M+H]+,RT＝5.62分钟。
制备例347:3,5-二甲基-4-(4-硝基苯基)吡唑-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880001523
将DMAP(112.5mg,0.92mmol)加入制备例346的化合物(2.0g,9.21mmol)和碳酸叔丁氧羰基酯叔丁基酯(2.11g,9.67mmol)在MeCN(20mL)中的混悬液中，于室温搅拌2小时。加入H2O(10mL)，反应混合物冷却至0℃。收集沉淀物，洗涤，真空干燥，得到标题化合物，为浅黄色固体。(2.33g,80％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36–8.23(m,2H),7.67–7.53(m,2H),2.44(s,3H),2.19(s,3H),1.59(s,9H)。
制备例348:4-(4-氨基苯基)-3,5-二甲基-吡唑-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880001531
将5％ Pd/C(220mg)加入制备例347的化合物(2.2g,6.90mmol)在MeOH(22mL)中的溶液中，反应混合物在4巴氢气压力下于室温搅拌1小时。反应混合物通过Celite过滤，催化剂用MeOH洗涤。滤液在真空中浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体。(1.92g,96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.99–6.86(m,2H),6.69–6.56(m,2H),5.17(s,2H),2.35(s,3H),2.10(s,3H),1.57(s,9H)。
制备例349:(2S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3,3-二环丙基-丙酸
Figure BDA0004113390880001532
将NaOH(4M水溶液,31.3mmol)加入制备例160a的化合物(4.96g,15.6mmol)在MeOH(20mL)和DCM(20mL)中的溶液中，反应混合物于室温搅拌16小时。加入H2O(50mL)，混合物用TBME(2x 100mL)萃取。水相用4M氯化氢(水溶液)酸化至pH 2，然后用EtOAc(3x100mL)萃取。合并的EtOAc层经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩，留下标题化合物，为无色固体(4.56g,96％产率)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.41–7.28(m,5H),5.53(d,J＝9.2Hz,1H),5.13(s,2H),4.64(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),0.84–0.67(m,3H),0.62–0.33(m,4H),0.33–0.05(m,4H)。
制备例350:4-[4-[[(2S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3,3-二环丙基-丙酰基]氨基]苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880001533
于3℃将T3P(1.38g,2.17mmol)加入制备例349的化合物(264mg,0.87mmol)、制备例348的化合物(250mg,0.87mmol)和N-甲基咪唑(0.173mL,2.17mmol)在EtOAc(10mL)中的混合物中，搅拌3小时。反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，依次用H2O(2x 5mL)、饱和NaHCO3水溶液(5mL)、饱和盐水溶液洗涤，然后真空浓缩，留下标题化合物，为无色固体。(423mg,85％产率)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.48(d,J＝9.1Hz,1H),7.41–7.34(m,4H),7.34–7.28(m,1H),7.27–7.18(m,3H),5.07(s,2H),4.40(dd,J＝9.1,6.9Hz,1H),2.39(s,3H),2.14(s,3H),1.58(s,10H),0.90(tt,J＝8.7,3.5Hz,1H),0.78(q,J＝6.8,5.1Hz,1H),0.60(td,J＝9.4,6.8Hz,1H),0.46(dtd,J＝12.4,8.5,6.9,3.8Hz,1H),0.36(tt,J＝8.8,3.8Hz,1H),0.31–0.12(m,6H)。
制备例351:4-[4-[[(2S)-2-氨基-3,3-二环丙基-丙酰基]氨基]苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880001541
根据制备例161的方法，使制备例350的化合物(25.0g,39.0mmol)反应，得到标题化合物，为胶状物(15.19g,89％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),7.72–7.58(m,2H),7.22–7.10(m,2H),3.64(d,J＝2.9Hz,1H),2.45(s,3H),2.24(s,3H),1.66(s,9H),1.05(td,J＝9.1,2.9Hz,1H),0.88–0.57(m,3H),0.57–0.19(m,7H)。
制备例352:2-(2-羟基-1-甲基-乙基)吡唑-3-甲酸
Figure BDA0004113390880001542
于0℃在氮气下将正丁基锂(2.5M己烷溶液,15mL 37.7mmol)滴加至2-吡唑-1-基丙烷-1-醇(1.90g,15.1mmol)和TMEDA(4.52mL,3.50g,30.1mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中。所得混悬液于0℃搅拌30分钟，然后使CO2气体通过溶液10分钟。反应混合物在真空中浓缩。缓慢加入氯化氢(4M水溶液)直至pH为3至4，混合物用EtOAc(3x 40mL)萃取。合并的有机提取物经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。所得浅色固体用乙醚:己烷(1:1,20mL)研制，过滤和真空干燥，得到标题化合物(1.60g,62％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H),7.54(dd,J＝1.9,0.5Hz,1H),6.78(d,J＝1.9Hz,1H),5.71–5.18(m,1H),3.69(dd,J＝10.6,7.5Hz,1H),3.59(dd,J＝10.6,5.9Hz,1H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)。
制备例353:2-(2-羟基-1-甲基-乙基)吡唑-3-甲酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001543
将K2CO3(406mg,2.94mmol)加入制备例352的化合物(500mg,2.94mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，于室温剧烈搅拌30分钟。向其中加入乙基碘(0.24mL,2.94mmol)，反应混合物于室温搅拌16小时。反应混合物用5M氯化氢溶液中和，用H2O稀释，用DCM(3x 50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物粗品，为棕色油。(583mg,假定100％产率)。物质未经进一步纯化进行使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝2.0Hz,1H),6.85(d,J＝2.0Hz,1H),5.45(td,J＝6.5,3.3Hz,1H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),4.04–3.88(m,2H),1.49(d,J＝6.7Hz,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)。
制备例354:2-[1-甲基-2-(对甲苯基磺酰基氧基)乙基]吡唑-3-甲酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001551
将甲苯磺酰氯(841mg,4.41mmol)加入制备例353的化合物(583mg,2.94mmol)和DABCO(660mg,5.88mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，于室温搅拌16小时。反应混合物用5M氯化氢溶液淬灭，用TBME(2x 50mL)萃取。合并的有机层用H2O、饱和盐水溶液洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油(626mg,60％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70–7.56(m,2H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),6.77(d,J＝1.9Hz,1H),5.79–5.62(m,1H),4.46–4.15(m,4H),2.44(s,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)。
制备例355:2-(1-甲基-2-甲基硫基-乙基)吡唑-3-甲酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001552
于室温将甲硫醇钠(249mg,3.56mmol)加入制备例354的化合物(626mg,1.78mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，搅拌16小时。反应混合物用TBME(40mL)稀释，用H2O(2x 10mL)洗涤。有机层用饱和盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到标题化合物(338mg,83％产率)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝1.9Hz,1H),6.83(d,J＝1.9Hz,1H),5.68–5.54(m,1H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),3.08–2.80(m,2H),2.00(s,3H),1.60(d,J＝6.7Hz,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)。
制备例356:2-(1-甲基-2-甲基硫基-乙基)吡唑-3-甲酸
Figure BDA0004113390880001553
根据制备例148的方法，使制备例355的化合物(153mg,0.67mmol)反应，得到标题化合物粗品(100mg,74％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(t,J＝1.9Hz,1H),6.99(d,J＝1.9Hz,1H),5.69–5.50(m,1H),3.13–2.80(m,2H),2.00(s,3H),1.63(d,J＝6.7Hz,3H)。LCMS(方法3)(ES):m/z 199.1[M-H]-,RT＝0.47分钟。
制备例357:4-[4-[[(2S)-3,3-二环丙基-2-[[2-(1-甲基-2-甲基硫基-乙基)吡唑-3-羰基]氨基]丙酰基]氨基]苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880001561
根据制备例11的方法，使制备例351的化合物(20.0mg,0.045mmol)与制备例356的化合物(9.1mg,0.045mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(28.0mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 619.3[M-H]-,RT＝0.94分钟。
制备例358:4-[4-[[(2S)-3,3-二环丙基-2-[[2-[(1-甲基吖丁啶-3-基)甲基]吡唑-3-羰基]氨基]丙酰基]氨基]苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880001562
/>
根据制备例11的方法，使制备例351的化合物(20.0mg,0.045mmol)与制备例216的化合物(12.8mg,0.045mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(23.3mg,83％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 616.5[M+H]+,RT＝0.94分钟。
制备例359:4-[4-[[(2S)-2-[[2-[(1-叔丁氧基羰基吖丁啶-3-基)甲基]吡唑-3-羰基]氨基]-3,3-二环丙基-丙酰基]氨基]苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880001571
根据制备例11的方法，使制备例351的化合物(20.0mg,0.045mmol)与制备例218的化合物(12.8mg,0.045mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(27.9mg,87％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 702.7[M+H]+,RT＝0.94分钟。
制备例360:(2S)-2-氨基-3,3-二环丙基-N-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]丙烯酰胺
Figure BDA0004113390880001572
将氯化氢(4.0mL,在1,4-二噁烷中的4M溶液)加入制备例351的化合物(250mg,0.57mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中，于室温搅拌18小时。反应混合物在真空中浓缩，残余物溶于H2O(10mL)中。所得溶液用4M NaOH水溶液碱化至pH>10。沉淀物过滤，用H2O洗涤，真空干燥，得到标题化合物，为无色固体(171mg,88％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 339.3[M+H]+,RT＝0.49分钟。
制备例361:2-(氧杂环丁烷-3-基甲基)吡唑-3-甲酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001573
根据制备例147的方法，使1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(253mg,1.81mmol)与氧杂环丁烷-3-基甲醇(223mg,2.53mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(220mg,60％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝2.0Hz,1H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),4.88(d,J＝7.3Hz,2H),4.78(dd,J＝7.9,6.4Hz,2H),4.58(t,J＝6.3Hz,2H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),3.65–3.43(m,1H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(方法3)(ES):m/z 211.1[M+H]+,RT＝0.55分钟。
制备例362:2-(氧杂环丁烷-3-基甲基)吡唑-3-甲酸铯
Figure BDA0004113390880001581
将氢氧化铯(60mg,0.36mmol)加入制备例361的化合物(54.0mg,0.26mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中，混合物于室温搅拌1小时，然后真空浓缩，未经纯化直接用于下一步骤(80mg,假定100％产率；LCMS(方法3)(ES):m/z 183.1[M+H]+,RT＝0.29分钟。
制备例363:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯胺基]-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基硫基乙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001582
根据制备例11的方法，使制备例344的化合物(80.0mg,0.15mmol)与制备例148的化合物(29.0mg,0.15mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(70mg,50％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.56(br d,J＝8.80Hz,1H),7.70(d,J＝8.80Hz,2H),7.56(d,J＝2.20Hz,1H),7.25(d,J＝8.80Hz,2H),7.09(d,J＝1.83Hz,1H),5.38(s,2H),4.98-4.77(m,1H),4.76-4.60(m,2H),3.59(t,J＝7.89Hz,2H),2.85(t,J＝7.15Hz,2H),2.52(s,3H),2.29(s,3H),2.03(m,3H),1.08–0.62(m,5H),0.57-0.10(m,8H),0.09(s,9H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:637[M+H]+；93％；RT＝2.50min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例364:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯胺基]-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基亚磺酰基乙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001583
根据制备例11的方法，使制备例344的化合物(100mg,0.19mmol)与制备例150的化合物(40mg,0.19mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(60mg,46％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.59(m,1H),7.71(d,J＝8.40Hz,2H),7.59(m,1H),7.24(d,J＝8.40Hz,2H),7.15(d,J＝1.2Hz,1H),5.37(s,2H),4.84-4.95(m,4H),3.69-3.78(s,3H),3.51-3.61(m,2H),2.28(s,3H),2.12(s,3H),0.50–1.50(m,7H),0.16-0.55(m,8H),0.02(m,9H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:653[M+H]+；91％；RT＝2.23min,(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。手性HPLC:41％(RT:3.18min)&41％(RT:5.35min),柱:Chiralcel OX-H(4.6*250)mm,5mic,共溶剂:0.5％DEA的甲醇溶液(50％),柱温:30℃,流速:4mL/min,出口压力:100巴。
制备例365:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯胺基]-2-氧代-乙基]-2-(3-甲基硫基丙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001591
根据制备例11的方法，使制备例344的化合物(130mg,0.25mmol)与制备例154的化合物(51.5mg,0.15mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(150mg,89％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:651.6[M+H]+；76％；RT＝2.53min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例366:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯胺基]-2-氧代-乙基]-2-(3-甲基亚磺酰基丙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001592
根据制备例11的方法，使制备例344的化合物(75mg,0.14mmol)与制备例156的化合物(34mg,0.14mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(60mg,60％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.52(dd,J＝8.61,1.74Hz,1H),7.67(d,J＝8.50Hz,2H),7.53(d,J＝1.96Hz,1H),7.22(d,J＝8.61Hz,2H),7.06(d,J＝1.91Hz,1H),5.34(s,2H),4.83(t,J＝7.79Hz,1H),4.59(t,J＝6.81Hz,2H),3.58-3.53(m,2H),2.47(s,3H),2.25(s,3H)2.13(s,3H),2.09-2.01(m,2H),1.30-1.17(m,2H),0.75-0.50(m,5H),0.50-0.10(m,8H),0.02(m,9H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:667[M+H]+；82％；RT＝2.22min,(ACQUITY BEHC18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例367:N-[(1S)-2-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯胺基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]氨甲酸叔丁基酯
Figure BDA0004113390880001601
根据制备例343的方法，使制备例342的化合物(640mg,0.2mmol)与(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(合成记载在WO2018229079中,500mg,1.84mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(700mg,66％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.58-7.55(m,2H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),5.38(s,2H),5.17-5.05(m,1H),4.00(dd,J＝7.0,8.3Hz,1H),3.62(dd,J＝7.7,8.8Hz,2H),2.29(s,3H),2.22(s,3H),1.89-1.69(m,5H),1.46(s,9H),1.37-1.28(m,1H),1.20-0.83(m,9H),0.01-0.03(m,9H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:571[M+H]+；97％；RT＝2.72min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。制备例368:(2S)-2-氨基-N-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]-2-(4-甲基环己基)乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0004113390880001602
将制备例344的化合物(240mg,0.42mmol)溶于氯化氢在MeOH中的1M溶液(50mL)中，反应于室温搅拌3小时。混合物在真空中浓缩，得到标题化合物(200mg,假定100％产率，为灰白色固体。LCMS(方法2)(ESI):m/z:471[M+H]+；94％；RT＝5.05min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例369:N-[(1S)-2-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯胺基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基硫基乙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001611
根据制备例11的方法，使制备例368的化合物(50.0mg,0.09mmol)与制备例148的化合物(18.4mg,0.09mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(40mg,64％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.57(br d,J＝8.1Hz,1H),7.68(br d,J＝7.7Hz,2H),7.51(s,1H),7.20(br d,J＝7.7Hz,2H),7.04(s,1H),4.66(br t,J＝7.0Hz,2H),4.40(brt,J＝8.3Hz,1H),3.55(br t,J＝7.9Hz,2H),2.79(br t,J＝6.8Hz,2H),2.24(s,3H),2.12(s,3H),1.99(s,3H),1.92-1.54(m,6H),1.41-0.78(m,11H),0.05 -0.05(m,9H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:639[M+H]+；93％；RT＝2.61min(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例370:N-[(1S)-2-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯胺基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基亚磺酰基乙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001612
根据制备例11的方法，使制备例368的化合物(60mg,0.11mmol)与制备例150的化合物(23.5mg,0.19mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(50mg,64％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.61(br d,J＝8.1Hz,1H),7.69(br d,J＝8.4Hz,2H),7.55(s,1H),7.21(br d,J＝8.4Hz,2H),7.13(s,1H),5.34(s,1H),4.94-4.78(m,2H),4.41(br t,J＝8.6Hz,1H),3.56(t,J＝7.7Hz,2H),3.25(br d,J＝7.7Hz,1H),3.17-3.03(m,1H),2.54(s,3H),2.25(s,3H),2.13(s,3H),1.94-1.55(m,5H),1.40-0.77(m,12H),0.06-0.11(m,8H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:653[M-H]-；93％；RT＝2.34min,(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例371:N-[(1S)-2-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯胺基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(3-甲基硫基丙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001621
根据制备例11的方法，使制备例368的化合物(70.0mg,0.13mmol)与制备例154的化合物(26.0mg,0.09mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(60mg,67％产率)。LCMS(方法2)(ESI):m/z:653[M+H]+；92％；RT＝2.65min(ACQUITY BEH C18柱,0.1％ FA水溶液，含MeCN)。
制备例372:N-[(1S)-2-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯胺基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(3-甲基亚磺酰基丙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001622
根据制备例11的方法，使制备例368的化合物(100mg,0.20mmol)与制备例156的化合物(43mg,0.20mmol)反应，得到标题化合物，为黄色固体(60mg,75％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.58(d,J＝7.34Hz,1H),7.69(d,J＝8.44Hz,2H),7.52(d,J＝2.20Hz,1H),7.21(d,J＝8.44Hz,2H),7.07(d,J＝2.20Hz,1H),5.34(s,2H),4.60-4.55(m,2H),4.38(br t,J＝8.46Hz,1H),3.55(br t,J＝7.89Hz,2H),2.64-2.54(m,2H),2.46(d,J＝3.81Hz,2H),2.37(s,3H),2.17(s,3H),2.12-2.08(m,1H),1.98(s,2H),1.92-1.53(m,4H),1.36-1.13(m,3H),1.09-0.77(m,8H),0.03(s,9H)；LCMS(方法2)(ESI):m/z:669[M+H]+；91％；RT＝2.62min,(ACQUITY BEH C18柱,0.05％ FA水溶液，含CAN)。
实施例373:4-甲基戊-4-烯腈
Figure BDA0004113390880001623
于5℃历经20分钟将甲磺酰氯(22.0mL,284mmol)滴加至3-甲基丁-3-烯-1-醇(20.0g,232.2mmol)和三乙胺(50mL,358mmol)在DCM(200mL)中的溶液中，反应混合物于室温搅拌4小时，然后倒入H2O(200mL)中。收集水相，用DCM(50mL)洗涤。合并的有机相依次用1M氯化氢(aq,30mL)和饱和NaHCO3(aq,30mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩，留下中间体化合物甲磺酸3-甲基丁-3-烯基酯(38.4g,100％产率)。将该中间体溶于DMSO(200mL)中，加入KCN(20.0g,307mmol)，反应物于80℃搅拌16小时。向冷却的反应混合物中加入H2O(300mL)，混合物用TBME(3x 150mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩，留下标题化合物，为棕色油。(19.2g,87％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.94–4.85(m,1H),4.85–4.74(m,1H),2.48(dd,J＝7.7,6.6Hz,2H),2.36(t,J＝7.4Hz,2H),1.77(d,J＝1.4Hz,3H)。
制备例374:4-甲基戊-4-烯醛
Figure BDA0004113390880001631
于-78℃将在甲苯中的DIBAL(38g,66.8mmol)加入制备例373的化合物(6.0g,63.1mmol)在DCM(30mL)中的溶液中。反应混合物温热至0℃，搅拌2小时。反应混合物用2M氯化氢水溶液(250mL)小心淬灭。相分离后，将水相再用TBME(3x 100mL)洗涤，合并的有机相通过硅胶过滤，用TBME洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩，留下标题化合物粗品，为黄色油，将其直接使用下一步骤(2.35g,38％产率)。
制备例375:(2S,3S)-3-甲酰基-2-(4-甲氧基苯胺基)-5-甲基-己-5-烯酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001632
于室温将制备例374的化合物(2.35g,4.89mmol)加入2-(4-甲氧基苯基)亚胺基乙酸乙基酯(如制备例282中所示,3.0g,14.48mmol)和(2S)-吡咯烷-2-甲酸(330mg,2.87mmol)在DMF(20mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物搅拌3小时，然后用TBME(75mL)稀释，混合物用H2O(50mL)洗涤。分离的水相用TBME(2x 50mL)萃取。合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色油(3.7g,84％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.70(d,J＝1.7Hz,1H),6.85–6.70(m,2H),6.70–6.59(m,2H),4.84(dt,J＝36.6,1.5Hz,3H),4.40–4.28(m,1H),4.23–4.07(m,3H),4.03(s,1H),3.74(s,3H),2.94(dddd,J＝8.8,6.0,4.5,1.7Hz,1H),2.71–2.52(m,1H),2.37(dd,J＝14.7,5.8Hz,1H),1.80–1.68(m,5H),1.24(t,J＝7.1Hz,4H)。LCMS(方法3)(ES):m/z 306.2[M+H]+,RT＝0.81分钟。
制备例376:(2S,3R)-2-(4-甲氧基苯胺基)-5-甲基-3-乙烯基-己-5-烯酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001641
于-78℃将μ-氯[二(环戊烷-2,4-二烯-1-基)]二甲基(μ-亚甲基)钛铝(0.5M甲苯溶液,40mL,20mmol)加入制备例375的化合物(2.0g,6.56mmol)在THF(20mL)中的溶液中，搅拌1小时，然后温热至室温，搅拌2小时。然后，在搅拌下将反应混合物加入冰水(100g)和5MNaOH(20mL)的混合物中。混合物通过Celite过滤，用TBME(5x 30mL)洗涤。分离各相，有机相经Na2SO4干燥，过滤，所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物(0.37g,19％产率)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.83–6.69(m,2H),6.69–6.53(m,2H),5.70–5.51(m,1H),5.19–5.09(m,2H),4.87–4.64(m,3H),4.25–4.08(m,2H),4.08–3.92(m,1H),3.73(s,3H),2.66(tt,J＝9.4,4.8Hz,1H),2.47–2.30(m,1H),2.17–2.03(m,1H),1.75–1.65(m,3H),1.29–1.17(m,3H)。
制备例377:(2S,3R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-5-甲基-3-乙烯基-己-5-烯酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001642
根据制备例284的方法，使制备例376的化合物(347mg,1.14mmol)反应，得到标题化合物，为黄色油(229mg,60％产率)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.41–7.28(m,5H),5.54(dt,J＝17.0,9.7Hz,1H),5.35(d,J＝8.9Hz,1H),5.20–5.03(m,4H),4.77(d,J＝40.9Hz,2H),4.42(dd,J＝9.0,4.9Hz,1H),4.30–4.08(m,3H),2.66(hept,J＝5.0Hz,1H),2.29(dd,J＝14.1,5.8Hz,1H),2.10(dd,J＝14.1,9.1Hz,1H),1.71(d,J＝4.9Hz,3H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
制备例378:(2S,3R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-环丙基-4-(1-甲基环丙基)丁酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001643
根据制备例285的方法，使制备例377的化合物(100mg,0.30mmol)反应，得到标题化合物，为无色油(69mg,47％产率)。物质含有约25％起始烯烃。未经进一步纯化进行使用。制备例379:(2S,3R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-环丙基-4-(1-甲基环丙基)丁酸
Figure BDA0004113390880001651
于室温将KOH(100mg,1.78mmol)加入制备例378的化合物(69mg,0.14mmol)在MeOH(7.5mL)和H2O(2.5mL)中的溶液中。反应混合物搅拌4小时。反应混合物用H2O(15mL)稀释，用TBME(2x 5mL)萃取。收集水相，用5M氯化氢水溶液酸化至pH 1，然后用TBME(3x 10mL)萃取。合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩，得到标题化合物(44mg,69％产率)。直接用于下一步骤。
制备例380:N-[(1S,2R)-2-环丙基-1-[[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]氨甲酰基]-3-(1-甲基环丙基)丙基]氨甲酸苄基酯
Figure BDA0004113390880001652
将HATU(55.3mg,0.15mmol)加入制备例379的化合物(44.0mg,0.097mmol)、制备例342的化合物(60mg,0.19mmol)和DIPEA(0.2mL,1.15mmol)在无水MeCN(5mL)中的溶液中，混合物于室温搅拌4小时。反应混合物直接经制备型酸性HPLC纯化，得到标题化合物，为无色固体(55mg,90％产率；LCMS(方法3)(ES):m/z 631.4[M+H]+,RT＝1.06分钟。
制备例381:(2S,3R)-2-氨基-3-环丙基-N-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]-4-(1-甲基环丙基)丁酰胺
Figure BDA0004113390880001653
将三乙基硅烷(0.1mL)加入制备例380的化合物(20.0mg,0.032mmol)和Pd/C(10％,5mg,0.005mmol)在MeOH(3mL)中的混合物中，反应混合物搅拌2小时，然后真空浓缩，得到标题化合物粗品，将其直接使用下一步骤(15.7mg,假定100％产率.；LCMS(方法3)(ES):m/z497.3[M+H]+,RT＝0.77分钟。
制备例382:N-[(1S,2R)-2-环丙基-1-[[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基-甲基)吡唑-4-基]苯基]氨甲酰基]-3-(1-甲基环丙基)丙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001661
根据制备例11的方法，使制备例381的化合物(8.0mg,0.016mmol)与2-乙基吡唑-3-甲酸(4.0mg,0.028mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物，为灰白色固体(4mg,40％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 619.4[M+H]+,RT＝1.02分钟。
制备例383:(2R)-4-甲基戊-4-烯-2-醇
Figure BDA0004113390880001662
于-78℃将(2R)-2-甲基环氧乙烷(1.5g,26.0mmol)加入碘化铜(1.5g,7.7mmol)在THF(10mL)中的搅拌混悬液中。混悬液搅拌10分钟，然后滴加溴(异丙烯基)镁(0.5M THF溶液,77.0mL,39mmol)。添加完成后，将反应混合物温热至室温，搅拌2小时。反应混合物淬灭入饱和NH4Cl(水溶液50mL)中，用H2O(50mL)稀释。混合物用Et2O(2x 100mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤,真空浓缩，所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)用DCM洗脱纯化，得到标题化合物(2.0g,77％产率)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.84(dt,J＝49.0,2.1Hz,2H),3.93(dddd,J＝8.3,6.3,4.3,2.0Hz,1H),2.23–2.07(m,2H),1.76(d,J＝1.6Hz,3H),1.26–1.13(m,3H)。
制备例384:4-甲基苯磺酸[(1R)-1,3-二甲基丁-3-烯基]酯
Figure BDA0004113390880001663
/>
将甲苯磺酰氯(2.2g,12.0mmol)加入制备例383的化合物(2.0g,20mmol)和DABCO(2.0g,17.8mmol)在DCM(30mL)中的溶液中，于室温搅拌16小时。反应混合物用H2O(50mL)洗涤。水相用DCM(30mL)萃取，然后合并的有机相经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩，所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)用DCM洗脱纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(2.8g,55％产率)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.86–7.72(m,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),4.77–4.71(m,2H),4.68(h,J＝1.0Hz,1H),2.45(s,3H),2.27(dddd,J＝104.4,13.9,6.7,1.1Hz,2H),1.59(t,J＝1.2Hz,3H),1.27(d,J＝6.3Hz,3H)。
制备例385:(2S,3S)-2-(二苯亚甲基氨基)-3,5-二甲基-己-5-烯酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001671
于5℃将LiHMDS(1.0M THF溶液,6.0mL)加入制备例384的化合物(1.0g,3.93mmol)和2-(二苯亚甲基氨基)乙酸乙基酯(1.2g,4.5mmol)在THF(5mL)中的溶液中。加入完成后，反应混合物于90℃搅拌16小时。冷却的反应混合物用Et2O和H2O(各25mL)稀释，分离各相。水相用Et2O(10mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩，所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物(为非对映异构体的混合物)，为黄色油(490mg,35％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 350.3[M+H]+,RT＝1.06分钟。
制备例386:(2S,3S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3,5-二甲基-己-5-烯酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001672
将氯化氢(2M水溶液,5mL)加入制备例385的化合物(790mg,2.26mmol)在THF(10mL)中的溶液中，于室温搅拌20分钟。反应混合物用H2O(20mL)稀释，用Et2O(20mL)萃取。水相用THF(10mL)稀释，用饱和Na2CO3(水溶液)碱化至pH 8。加入氯甲酸苄基酯(600mg,3.52mmol)，反应混合物于室温搅拌1小时。反应混合物用H2O(10mL)稀释，用Et2O(2x 20mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩，所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物(为非对映异构体的混合物)，为无色油(518mg,71％产率)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.40–7.27(m,5H),5.29(dd,J＝71.2,9.1Hz,1H),5.12(t,J＝2.6Hz,2H),4.80(d,J＝8.6Hz,1H),4.72(s,1H),4.39(ddd,J＝28.2,9.0,4.0Hz,1H),4.27–4.15(m,2H),2.37–2.08(m,2H),1.94–1.81(m,1H),1.71(d,J＝3.3Hz,3H),1.28(q,J＝7.0Hz,4H),0.86(dd,J＝46.1,6.9Hz,3H)。
制备例387:(2S,3S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-甲基-4-(1-甲基环丙基)丁酸乙基酯
Figure BDA0004113390880001681
根据制备例285的方法，使制备例386的化合物(100mg,0.30mmol)反应，得到标题化合物(为非对映异构体的混合物)，为无色油(151mg,78％产率)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.40–7.28(m,5H),5.25(dd,J＝76.4,9.1Hz,1H),5.11(s,2H),4.42(ddd,J＝26.9,9.1,3.9Hz,1H),4.32–4.07(m,2H),2.43–2.14(m,1H),1.55(ddd,J＝28.4,14.0,5.3Hz,1H),1.36–1.23(m,3H),1.01(dd,J＝17.3,8.5Hz,5H),0.89(d,J＝6.9Hz,2H),0.82(dd,J＝13.8,10.0Hz,1H),0.33–0.19(m,3H)。
制备例388:N-[(1S,2S)-1-[[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-吡唑-4-基]苯基]氨甲酰基]-2-甲基-3-(1-甲基环丙基)丙基]氨甲酸苄基酯
Figure BDA0004113390880001682
于室温将叔丁基氯化镁(1M THF溶液,2.0mL,2.0mmol)加入制备例387的化合物(151mg,0.45mmol)和制备例342的化合物(150mg,0.47mmol)在THF(4mL)中的溶液中，搅拌3小时。反应混合物用饱和NH4Cl(水溶液,5mL)淬灭，用H2O(10mL)稀释。混合物用DCM(2x15mL)萃取。有机相在真空中浓缩，残余物溶于MeCN中，通过制备型酸性HPLC纯化，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物。(211mg,77％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 605.5[M+H]+,RT＝1.03分钟。
制备例389:(2S,3S)-2-氨基-N-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-吡唑-4-基]苯基]-3-甲基-4-(1-甲基环丙基)丁酰胺
Figure BDA0004113390880001683
根据制备例381的方法，使制备例388的化合物(214mg,0.35mmol)反应，得到标题化合物(为非对映异构体的混合物)，为无色油(166mg,假定100％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z471.4[M+H]+,RT＝0.91分钟。
制备例390:N-[(1S,2S)-1-[[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]氨甲酰基]-2-甲基-3-(1-甲基环丙基)丙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001691
根据制备例11的方法，使制备例389的化合物(60mg,0.127mmol)与2-乙基吡唑-3-甲酸(24.0mg,0.171mmol)反应，在制备型酸性HPLC后得到标题化合物(为非对映异构体的混合物)，为灰白色固体(54mg,71％产率)。LCMS(方法3)(ES):m/z 593.6[M+H]+,RT＝0.99分钟。
实施例
实施例1:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001692
将TFA(2mL)加入制备例42的化合物(140mg,0.22mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，于室温搅拌2小时。反应混合物在真空中浓缩，直接通过制备型酸性HPLC纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(75mg,69％产率)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.44(d,J＝8.6Hz,1H),8.04(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.92–7.81(m,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),6.91(d,J＝2.0Hz,1H),5.38(hept,J＝6.7Hz,1H),4.89(t,J＝8.0Hz,1H),2.11(s,6H),1.36(dd,J＝23.2,6.6Hz,6H),0.96(dq,J＝8.3,4.2,3.3Hz,1H),0.85(qd,J＝7.2,4.3Hz,1H),0.76(td,J＝9.5,7.5Hz,1H),0.52–0.45(m,1H),0.39(tdd,J＝8.7,5.5,3.9Hz,1H),0.35–0.25(m,2H),0.25–0.19(m,3H),0.17(qd,J＝7.1,6.5,2.1Hz,1H)；LCMS(ES):m/z 494.268[M+H]+；RT＝2.34分钟。
采用对实施例1所述的方法获得了下表列出的所有实施例。
Figure BDA0004113390880001701
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Figure BDA0004113390880001711
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Figure BDA0004113390880001721
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Figure BDA0004113390880001731
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Figure BDA0004113390880001861
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Figure BDA0004113390880001871
实施例103:2-(吖丁啶-3-基甲基)-N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001872
将氯化氢在二噁烷中的4M溶液(1mL)加入制备例219的化合物(31mg,0.05mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中，混合物搅拌2小时。在真空中除去溶剂，残余物通过酸性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(3.9mg,15％产率)。LCMS(ES):m/z 521.279[M+H]+；RT＝1.94分钟。
实施例43:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，和
实施例44:N-[(1R)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001873
将TFA(2mL)加入制备例32的化合物(170mg,0.28mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，于室温搅拌2小时。反应混合物在真空中浓缩，直接通过制备型酸性HPLC纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(56mg,42％产率)。将N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺(45mg,0.095mmol)溶于MeOH(1.5mL)中，通过SFC分离(IC柱,40％ MeOH,等浓度运行)，得到标题化合物，为无色固体。
实施例43:峰1(保留时间1.97min,6.6mg,15％产率；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),8.41(d,J＝8.7Hz,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.62–7.40(m,2H),6.98(d,J＝2.0Hz,1H),4.92(t,J＝8.0Hz,1H),4.57–4.33(m,2H),2.21(s,3H),2.00(s,6H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),0.96(ddt,J＝13.4,8.4,4.2Hz,1H),0.90–0.82(m,1H),0.77(td,J＝9.4,7.4Hz,1H),0.48(ddd,J＝12.0,8.2,5.9Hz,1H),0.38(ddt,J＝9.6,8.3,4.0Hz,1H),0.33–0.26(m,2H),0.22(qt,J＝7.8,4.8Hz,4H)；LCMS(ES):m/z 476.276[M+H]+；RT＝2.20分钟。
实施例44:峰2(保留时间3.59min,7.0mg,16％产率；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),10.62(s,1H),8.41(d,J＝8.7Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.60–7.34(m,2H),6.98(d,J＝2.0Hz,1H),4.92(t,J＝8.1Hz,1H),4.65–4.29(m,2H),2.21(s,3H),1.99(s,6H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H),0.96(tq,J＝8.4,5.2,4.3Hz,1H),0.91–0.82(m,1H),0.77(td,J＝9.4,7.3Hz,1H),0.48(ddd,J＝11.9,8.3,6.0Hz,1H),0.38(dq,J＝12.5,3.7Hz,1H),0.34–0.25(m,2H),0.26–0.17(m,4H)；LCMS(ES):m/z 476.276[M+H]+；RT＝2.20分钟。
采用对实施例43和44所述的方法获得了下表中列出的所有实施例。
Figure BDA0004113390880001881
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Figure BDA0004113390880001891
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Figure BDA0004113390880001901
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Figure BDA0004113390880001911
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Figure BDA0004113390880001921
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Figure BDA0004113390880001931
实施例51:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001932
将HATU(32.8mg,0.086mmol)加入制备例67的化合物(38.0mg,0.086mmol)、2-乙基吡唑-3-甲酸(12.1mg,0.086mmol)和DIPEA(O.075mL,0.431mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，反应混合物于室温搅拌1小时。反应混合物直接通过制备型碱性HPLC纯化，得到标题化合物，为无色固体(21.7mg,54％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.33(d,J＝1.6Hz,1H),8.52(d,J＝8.6Hz,1H),8.46(d,J＝1.6Hz,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.03(d,J＝2.1Hz,1H),4.99(t,J＝8.0Hz,1H),4.48(qd,J＝7.1,2.5Hz,2H),2.36(s,6H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),1.04–0.92(m,1H),0.93–0.74(m,2H),0.49(dt,J＝7.5,5.2Hz,1H),0.46–0.27(m,3H),0.27–0.11(m,4H)；LCMS(ES):m/z 463.256[M+H]+；RT＝2.15分钟。
采用对实施例51所述的方法、使所指示的胺与适当的羧酸反应获得了下表列出的所有实施例。
Figure BDA0004113390880001933
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Figure BDA0004113390880001941
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Figure BDA0004113390880001951
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Figure BDA0004113390880001961
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Figure BDA0004113390880001971
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Figure BDA0004113390880001981
实施例57:N-[(1S)-1-环己基-2-[[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001982
将K2CO3(37.0mg,0.268mmol)加入制备例125的化合物(30.0mg,0.067mmol)和3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(29.7mg,0.134mmol)在DMF:水(1.8mL:0.6mL)中的溶液中。反应混合物用氮脱气10分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(10.9mg,0.0134mmol)，密封的反应混合物于100℃搅拌1小时。反应混合物通过PTFE滤器过滤，直接通过制备型碱性HPLC纯化。所获得的略微不纯的化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)用MeOH(0-20％)在DCM中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为无色固体(16mg,51％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),10.40(s,1H),8.80(d,J＝2.6Hz,1H),8.53(d,J＝8.1Hz,1H),8.08(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.50(d,J＝1.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),6.97(d,J＝2.0Hz,1H),5.39(h,J＝6.6Hz,1H),4.41(t,J＝8.5Hz,1H),2.31(s,6H),1.85(d,J＝14.2Hz,2H),1.72(s,2H),1.63(d,J＝9.7Hz,2H),1.36(dd,J＝8.4,6.6Hz,6H),1.29–0.96(m,5H)；LCMS(ES):m/z 464.278[M+H]+；RT＝2.13分钟。
采用对实施例57所述的方法获得了下表中列出的所有实施例。
Figure BDA0004113390880001983
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Figure BDA0004113390880001991
实施例61：N-[(1S)-2-[[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]氨基]-1-((1r，4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，和
实施例62:N-[(1R)-2-[[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]氨基]-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880001992
将K2CO3(119mg,0.86mmol)加入制备例135的化合物(100mg,0.21mmol)和3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(96mg,0.43mmol)在DMF:水(1.8mL:0.2mL)中的溶液中。反应混合物用氮脱气10分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(35mg,0.04mmol)，密封的反应混合物在微波条件下于120℃搅拌2小时。反应混合物通过CeliteTM过滤，用EtOAc(10mL)洗涤。分离滤液，有机层经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。粗产物通过制备型碱性HPLC纯化，得到标题化合物，为外消旋混合物(60mg,58％产率)。将其溶于MeOH(1mL)中，通过SFC分离(IC柱,30％ MeOH,等浓度运行)，得到标题化合物，为无色固体。
实施例61:峰1(保留时间4.31min,20.0mg,19％产率；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33-12.13(m,1H),10.53(s,1H),8.81(d,J＝2.27Hz,1H),8.70(br d,J＝7.75Hz,1H),8.09(dd,J＝8.70,2.62Hz,1H),7.49(d,J＝1.91Hz,1H),7.36(d,J＝8.34Hz,1H),6.99(d,J＝2.03Hz,1H),5.40(quin,J＝6.59Hz,1H),4.37(br t,J＝8.34Hz,1H),3.27(d,J＝10.25Hz,1H),2.35-2.26(m,6H),1.92-1.76(m,2H),1.70(br d,J＝12.28Hz,2H),1.65-1.57(m,1H),1.35(dd,J＝8.46,6.56Hz,6H),1.28-1.12(m,1H),1.11-1.00(m,1H),0.96-0.79(m,5H)；LCMS(ES):m/z 478.292[M+H]+；RT＝2.23分钟。
实施例62:峰2(保留时间5.77min,16.0mg,17％产率；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34-12.11(m,1H),10.53(s,1H),8.81(d,J＝2.27Hz,1H),8.70(br d,J＝7.75Hz,1H),8.09(dd,J＝8.70,2.62Hz,1H),7.49(d,J＝1.91Hz,1H),7.36(d,J＝8.34Hz,1H),6.99(d,J＝2.03Hz,1H),5.40(quin,J＝6.59Hz,1H),4.37(t,J＝8.34Hz,1H),3.27(d,J＝10.25Hz,1H),2.35-2.24(m,6H),1.92-1.76(m,2H),1.70(d,J＝12.28Hz,2H),1.63-1.55(m,1H),1.35(dd,J＝8.46,6.56Hz,6H),1.28-1.12(m,1H),1.11-1.00(m,1H),0.97-0.68(m,5H)；LCMS(ES):m/z 478.292[M+H]+；RT＝2.23分钟。
采用对实施例61和实施例62所述的方法获得了下表中列出的所有实施例。
Figure BDA0004113390880002001
实施例89:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-4-(3-羟基丙基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880002002
将三乙基甲硅烷(0.07mL,0.44mmol)加入制备例190的化合物(66.0mg,0.11mmol)和10％Pd/C(100mg)在脱气MeOH(15mL)中的溶液中。反应混合物于室温搅拌45分钟。反应混合物过滤，直接通过制备型碱性HPLC纯化，得到标题化合物，为无色固体(5.6mg,10％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),10.96(s,1H),9.16(d,J＝8.6Hz,1H),8.12–7.96(m,1H),7.88(dd,J＝10.1,8.1Hz,1H),4.96(t,J＝7.5Hz,1H),4.55(t,J＝5.1Hz,1H),3.44(q,J＝5.9Hz,2H),2.94(dd,J＝8.5,6.7Hz,2H),2.10(s,6H),1.82(p,J＝6.7Hz,2H),1.01–0.72(m,3H),0.56–0.13(m,9H)；LCMS(ES):m/z 512.242[M+H]+；RT＝2.26分钟。
实施例105:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-4-氟-2-(3-羟基丙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880002011
将K2CO3(过量)加入制备例227的化合物(32mg,0,05mmol)在MeOH(1.0mL)中的溶液中，于室温搅拌1小时。反应混合物过滤，直接通过制备型酸性HPLC纯化，得到标题化合物，为无色固体(16.7mg,63％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),10.92(s,1H),8.24(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),8.04(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.88(dd,J＝10.1,8.1Hz,1H),7.63(d,J＝4.5Hz,1H),4.89(dd,J＝8.5,5.6Hz,1H),4.52(s,1H),4.46–4.26(m,2H),3.38–3.34(m,2H),2.11(s,6H),1.85(p,J＝6.8Hz,2H),0.99–0.72(m,3H),0.55–0.12(m,8H)；LCMS(ES):m/z 528.254[M+H]+；RT＝2.23分钟。
实施例122:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-(二氟甲基)-5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880002012
将HATU(20.0mg,0.053mmol)加入制备例253的化合物(22.0mg,0.026mmol)、2-乙基吡唑-3-甲酸(8.0mg,0.057mmol)和DIPEA(0.05mL,0.28mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，反应混合物于室温搅拌3小时。反应混合物用MeOH(1mL)稀释，加入K2CO3(5mg)。反应混合物于室温搅拌16小时。将反应混合物过滤，直接通过制备型酸性HPLC纯化，得到标题化合物，为无色固体(6.4mg,48％产率)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.45(d,J＝8.6Hz,1H),8.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),6.98(d,J＝2.0Hz,1H),6.59(t,J＝53.8Hz,1H),4.95(t,J＝8.0Hz,1H),4.55–4.36(m,2H),2.00(s,6H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),0.99(tq,J＝8.4,5.2,4.4Hz,1H),0.88(ddt,J＝13.1,10.1,6.5Hz,1H),0.79(td,J＝9.5,7.4Hz,1H),0.53–0.44(m,1H),0.39(tdd,J＝8.7,5.5,3.9Hz,1H),0.35–0.26(m,2H),0.26–0.17(m,4H)；LCMS(ES):m/z 512.259[M+H]+；RT＝2.31分钟。
采用对实施例122所述的方法获得了下表中列出的所有实施例。
Figure BDA0004113390880002021
实施例112:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，和
实施例113:N-[(1R)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880002022
在5mL微波小瓶中，在恒定氮气流下，将AlMe3(2M甲苯溶液,0.39mL,0.79mmol)加入制备例44的化合物(80mg,0.26mmol)和制备例234的化合物(54.3mg,0.26mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中。反应混合物搅拌3-4分钟，开放以释放压力，然后密封，于45℃搅拌16小时。冷却的反应混合物用H2O(10mL)小心淬灭。反应混合物用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机提取物经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。所得粗品化合物通过硅胶柱色谱法(230-400目)、用EtOAc的庚烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物(45mg,36％产率)。手性HPLC指示已经发生了部分外消旋化(69％&30％；RT:1.41min&2.72min,柱:CHIRALPAK IC-3(4.6*150mm)3μm,共溶剂:0.5％DEA的甲醇溶液,总流速:3g/min,共溶剂的％:35,ABPR:1500psi,温度:30℃)，通过制备型SFC分离两种化合物，得到标题化合物:
实施例112:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺:灰白色固体(26mg,20％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.04(s,1H),8.47(br d,J＝8.1Hz,1H),8.12-8.07(m,1H),8.05-7.97(m,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),6.99(d,J＝1.9Hz,1H),4.90(br t,J＝7.4Hz,1H),4.52-4.42(m,2H),2.35(s,3H),2.16(s,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.03-0.93(m,1H),0.89-0.82(m,1H),0.80-0.72(m,1H),0.51-0.45(m,1H),0.42-0.34(m,1H),0.33-0.13(m,6H)；LCMS(ES):m/z481.237[M+H]+；RT＝2.47min；手性HPLC:99.93％(RT:1.41min),柱:CHIRALPAK IC-3(4.6*150mm)3μm,共溶剂:0.5％ DEA的甲醇溶液,柱温:30℃,流速:3g/min,ABPR:1500psi。
实施例113:N-[(1R)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺:灰白色固体(7mg,5.6％产率；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.04(s,1H),8.48(br d,J＝8.3Hz,1H),8.12-8.06(m,1H),8.05-7.98(m,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.00(d,J＝1.9Hz,1H),4.90(br t,J＝7.7Hz,1H),4.52-4.42(m,2H),2.35(s,3H),2.16(s,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.03-0.92(m,1H),0.90-0.82(m,1H),0.81-0.73(m,1H),0.51-0.44(m,1H),0.40-0.15(m,7H)；LCMS(ES):m/z 481.237[M+H]+；RT＝2.47min；手性HPLC:99.90％(RT:2.69min),柱:CHIRALPAK IC-3(4.6*150mm)3μm,共溶剂:0.5％ DEA的甲醇溶液,柱温:30℃,流速:3g/min,ABPR:1500psi。
实施例114:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基三唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，和
实施例115:N-[(1R)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基三唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880002031
将Na2CO3(106mg,0.58mmol)加入制备例236的化合物(75mg,0.14mmol)和5-碘-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(65mg,0.29mmol)在甲苯(5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中。反应混合物用氩气净化10分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2.DCM(18mg,0.021mmol)，反应混合物在微波条件下于140℃照射40分钟。冷却的反应混合物通过Celite过滤，用EtOAc(40mL)洗涤。滤液经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，在制备型HPLC后得到标题化合物(25mg,假定36％产率)。手性HPLC显示存在一些差向异构化(可能是在AlMe3步骤期间)，因此通过制备型SFC分离立体异构体。
实施例114:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基三唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；(7mg,无色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(br s,1H),8.52(d,J＝8.0Hz,1H),8.17-8.10(m,2H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.00(d,J＝2.0Hz,1H),4.91(t,J＝7.8Hz,1H),4.49-4.43(m,2H),3.90(s,3H),2.17(s,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),0.99-0.97(m,1H),0.85-0.76(m,2H),0.49-0.48(m,1H),0.38-0.15(m,7H)。LCMS(ES):m/z 481.248[M+H]+；RT＝2.28min；手性HPLC:99.88％(RT:3.22min),柱:CHIRALPAK IG-3(4.6*150mm)3μm,共溶剂:0.5％ DEA的甲醇溶液,柱温:30℃,流速:3g/min,ABPR:1500psi。
实施例115:N-[(1R)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基三唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺(1.5mg,灰白色固体)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(br s,1H),8.52(d,J＝8.4Hz,1H),8.17-8.10(m,2H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.00(d,J＝2.0Hz,1H),4.91(t,J＝7.8Hz,1H),4.49-4.43(m,2H),3.90(s,3H),2.17(s,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),0.99-0.97(m,1H),0.85-0.76(m,3H),0.49-0.48(m,1H),0.38-0.15(m,6H)。LCMS(ES):m/z 481.248[M+H]+；RT＝2.28min；手性HPLC:99.55％(RT:2.3min),柱:CHIRALPAK IG-3(4.6*150mm)3μm,共溶剂:0.5％ DEA的甲醇溶液,柱温:30℃,流速:3g/min,ABPR:1500psi。
实施例170:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-2-氧代-乙基]-2-(1-甲基-2-甲基硫基-乙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880002041
将氯化氢(2.0mL,在1,4-二噁烷中的4M溶液)加入制备例357的化合物(28mg,0.045mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中，于室温搅拌1小时。反应混合物直接通过制备型酸性HPLC纯化，得到标题化合物，为非对映异构体混合物(21.6mg,91％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(bs,1H),10.18(d,J＝6.3Hz,1H),8.48(dd,J＝28.5,8.8Hz,1H),7.71–7.43(m,3H),7.23(d,J＝8.1Hz,2H),6.97(dd,J＝30.9,2.0Hz,1H),5.55(dq,J＝36.3,6.8Hz,1H),4.83(t,J＝7.9Hz,1H),2.81(h,J＝7.9,7.3Hz,2H),2.18(s,6H),1.90(d,J＝36.0Hz,3H),1.46(dd,J＝13.3,6.6Hz,3H),0.97–0.69(m,3H),0.57–0.07(m,8H)；LCMS(ES):m/z 512.259[M+H]+；RT＝2.31分钟。
采用对实施例170所述的方法获得了下表中列出的所有实施例。
Figure BDA0004113390880002042
Figure BDA0004113390880002051
实施例174和实施例175:N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-2-氧代-乙基]-2-(1-甲基-2-甲基亚磺酰基-乙基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004113390880002052
在小瓶中将Oxone(14.5mg,0.236mmol)加入实施例170的化合物(22.3mg,0.0428mmol)在EtOH(1.1mL)中的溶液中。将小瓶密封，于60℃加热16小时。将冷却的反应混合物过滤，直接在制备型HPLC上纯化，得到2种产物，为对映异构体混合物。
实施例174(对映异构混合物1)-8.7mg无色固体(38％产率；LCMS(ES):m/z537.265[M+H]+；RT＝2.04分钟。
实施例175(对映异构混合物2)-5.1mg无色固体(22％产率；LCMS(ES):m/z537.265[M+H]+；RT＝2.10分钟。
实施例65：人成人上皮角质形成细胞(HEKa)中的IL-8释放分析
在不含氢化可的松的含有人角质形成细胞生长添加剂(HKGS)的Epilife培养基(Thermo Fisher)中，将角质形成细胞以3500个细胞/孔接种在384-孔ViewPlates(PerkinElmer)中，于37℃和5％ CO2在潮湿培养器中培养过夜。第二天，移出生长培养基，加入25μl新鲜Epilife培养基。通过利用声学移液向为测试化合物保留的各孔加入75nL在100％DMSO中的测试化合物。剩余的孔接受等体积的仅DMSO作为溶媒对照或者在DMSO中的特非那定作为阳性对照用于任意细胞毒性化合物。随后，向各孔加入另外25μL Epilife培养基。最后，含测试化合物的孔和制备用以产生最大刺激的孔接受在Epilife培养基中的25μL 9ng/mL重组人胚肾细胞(HEK)衍生的人IL-17AA+30ng/mL人TNF-α。制备用以定义100％抑制IL-17作用的孔接受在Epilife培养基中的25μL 30ng/mL单独的人TNF-α。最终浓度分别为3ng/mL HEK-人IL-17AA+10ng/mL人TNFα(最大刺激)和10ng/mL单独的人TNFα(100％抑制,Emax)。将细胞在培养器中培养68-72小时。通过使用市售均相时间分辨荧光(HTRF)分析(CisBio)测定了细胞释放的IL-8。将2μL细胞培养上清液转移至384-孔Proxiplate中。加入5μL HTRF试剂，将板在暗处于室温密封孵育3-22小时。于665vs 620nm(于320nm激发)读取时间分辨荧光，IL-8水平计算为对照的百分比。所分泌的IL-8的量的减少指示了IL-17信号降低。使用四参数逻辑方程拟合了浓度响应曲线。由显示出可接受拟合的曲线报告了相对IC50和Emax(r2>0.9)。添加7μL PrestoBlue(Thermo Fisher)和于室温孵育2.5-3小时后，通过于615nm测定荧光(于535nm激发)在含细胞的Viewplates中测定了细胞毒性。荧光与代谢活性的量成正比。荧光信号的减少指示细胞毒性。
在人上皮角质形成细胞中的IL-8释放分析中测试了本发明的化合物。结果总结在表1中。
表1
Figure BDA0004113390880002061
/>
Figure BDA0004113390880002071
/>
Figure BDA0004113390880002081
/>
Figure BDA0004113390880002091
/>
Figure BDA0004113390880002101
/>
Figure BDA0004113390880002111
实施方案：
实施方案1.式(I)化合物
Figure BDA0004113390880002112
其中
R1选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、苯基、苯基-(C1-C4)烷基、5-或6-元杂芳基、9-或10-元双环杂芳基、4-6-元杂环烷基和-NRcRd，其中所述(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、苯基、苯基-(C1-C4)烷基、5-或6-元杂芳基、9-或10-元双环杂芳基和4-6-元杂环烷基任选被一个或多个独立地选自Ra的取代基取代；
Ra代表氘、卤素、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、苯基、5-或6-元杂芳基或4-6-元杂环烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、苯基、5-或6-元杂芳基或4-6-元杂环烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-、(C1-C4)烷基-SO2-和-NRcRd的取代基取代；
R2选自5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基任选被一个或多个独立地选自Rb的取代基取代，其中所述5-或6-元杂芳基可以任选含有-CO-作为环成员，和其中当所述5元杂芳基含有氮作为环原子时，所述氮可以任选被-L-PO(OH)2取代；
Rb代表氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-CO-O-(CH2)n-或(C3-C7)环烷基，其中n是1-4，和其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C7)环烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；
Rc和Rd各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者Rc和Rd一起形成吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基，其中所述(C1-C6)烷基、吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和羟基的取代基取代；
L选自价键或-CHRgO-；
Rg选自氢和(C1-C6)烷基；
R3选自-CHR5R6、(C3-C10)环烷基和G，其中所述(C3-C10)环烷基和G任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基的取代基取代；
G是
Figure BDA0004113390880002121
R5和R6各自独立地表示氢、苯基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，其中所述苯基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和(C1-C4)烷基的取代基取代；条件是，R5和R6中至少一个不是氢；
X、Y、Z和V各自独立地选自N、CH和C(R4)；前提是，X、Y、Z和V中至少一个是N；
R4选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤素，其中所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基可以任选被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
前提是，当R3是(C1-C4)烷基、环戊基、环己基甲基、苄基或被取代的苄基时，则R1选自吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基和三唑基，其中所述吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基或三唑基任选被一个或多个独立地选自Ra的取代基取代；
或其可药用盐、水合物和溶剂合物。
实施方案2.根据实施方案1的化合物，具有式(Ia)
Figure BDA0004113390880002122
其中R1、R2、R3、X、Y、Z和V如实施方案1中定义；或其可药用盐、水合物和溶剂合物。
实施方案3.根据实施方案1的化合物，具有式(Ib)
Figure BDA0004113390880002123
其中R1、R2、R3、X、Y、Z和V如实施方案1中定义；或其可药用盐、水合物和溶剂合物。
实施方案4.根据实施方案1-3任一项的化合物，其中R3选自-CHR5R6，和其中R5和R6各自独立地表示氢、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、甲基或乙基，其中所述苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、甲基或乙基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和(C1-C4)烷基的取代基取代；条件是，R5和R6中至少一个不是氢。
实施方案5.根据实施方案1-3任一项的化合物，其中R3选自-CHR5R6，和其中R5和R6各自独立地表示(C3-C7)环烷基，其中所述(C3-C7)环烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和(C1-C4)烷基的取代基取代。
实施方案6.根据实施方案1-5任一项的化合物，其中R3是二环丙基甲基。
实施方案7.根据实施方案1-3任一项的化合物，其中R3选自环己基、环庚基、环辛烷基、金刚烷基、螺[2.3]己烷基、双环[3,1,0]己烷基、双环[4,1,0]庚烷基和双环[2,2,2]辛烷基或螺[2.5]辛烷基，其中所述环己基、环庚基、环辛烷基、金刚烷基、螺[2.3]己烷基、双环[3,1,0]己烷基、双环[4,1,0]庚烷基和双环[2,2,2]辛烷基或螺[2.5]辛烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基的取代基取代。
实施方案8.根据实施方案1-3和7任一项的化合物，其中R3是任选被(C1-C4)烷基取代的环己基。
实施方案9.根据实施方案1-3任一项的化合物，其中R3选自G，其中G代表
Figure BDA0004113390880002131
其中所述G任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基的取代基取代。
实施方案10.根据实施方案1-9任一项的化合物，其中R1选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、5-元杂芳基、9-元双环杂芳基和4-6-元杂环烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、5-元杂芳基、9-元双环杂芳基和4-6-元杂环烷基任选被一个或多个独立地选自Ra的取代基取代。
实施方案11.根据实施方案1-10任一项的化合物，其中R1选自吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基和三唑基，其中所述吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基和三唑基任选被一个或多个独立地选自Ra的取代基取代。
实施方案12.根据实施方案1-11任一项的化合物，其中R1选自吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基和三唑基，其中所述吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基和三唑基任选被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基的取代基取代，其中所述(C1-C6)烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-、(C1-C4)烷基-SO2-和-NRcRd的取代基取代。
实施方案13.根据实施方案1-12任一项的化合物，其中R1选自吡唑基，其中所述吡唑基任选被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基的取代基取代，其中所述(C1-C6)烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-、(C1-C4)烷基-SO2-和-NRcRd的取代基取代。
实施方案14.根据实施方案1-13任一项的化合物，其中R1选自2-((C1-C6)烷基)-吡唑-3-基，其中吡唑-3-基的2位上的所述(C1-C6)烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-和(C1-C4)烷基-SO2-的取代基取代。
实施方案15.根据实施方案1-14任一项的化合物，其中R1是2-((C1-C6)烷基)-吡唑-3-基。
实施方案16.根据实施方案1-15任一项的化合物，其中R1是2-(异丙基)-吡唑-3-基或2-(乙基)-吡唑-3-基。
实施方案17.根据实施方案1-16任一项的化合物，其中R2选自吡唑基和咪唑基，其中所述吡唑基或咪唑基任选被一个或多个独立地选自Rb的取代基取代。
实施方案18.根据实施方案1-17任一项的化合物，其中R2是吡唑-4-基或咪唑-4-基，其中所述吡唑-4-基或咪唑-4-基被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基的取代基取代。
实施方案19.根据实施方案1-18任一项的化合物，其中R2是3,5-二甲基-吡唑-4-基。
实施方案20.根据实施方案1-16任一项的化合物，其中R2选自吡唑-4-基或咪唑-4-基，其中所述吡唑-4-基或咪唑-4-基含有被选自-L-PO(OH)2的取代基取代的氮环原子，所述吡唑-4-基或咪唑-4-基的其它环原子被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基的取代基取代。
实施方案21.根据实施方案1-20任一项的化合物，其中X是N，和Y、Z和V独立地选自CH和C(R4)。
实施方案22.根据实施方案1-20任一项的化合物，其中Y是N，和X、Z和V独立地选自CH和C(R4)。
实施方案23.根据实施方案1-20任一项的化合物，其中X和Y是N，和V和Z独立地选自CH和C(R4)。
实施方案24.根据实施方案1-20任一项的化合物，其中Y和Z是N，和X和V独立地选自CH和C(R4)。
实施方案25.根据实施方案1-20任一项的化合物，其中X和Z是N，和Y和V独立地选自CH和C(R4)。
实施方案26.根据实施方案1-20任一项的化合物，其中Y和V是N，和Z和X独立地选自CH和C(R4)。
实施方案27.根据实施方案1-20任一项的化合物，其中X、Y和Z是N，和V选自CH和C(R4)。
实施方案28.根据实施方案1-20任一项的化合物，其中X、Y和V是N，和Z选自CH和C(R4)。
实施方案29.根据实施方案1-20任一项的化合物，其中X是N，Y是C(R4)，和V和Z是CH。
实施方案30.根据实施方案29的化合物，其中X是N，Y是C(R4)，和V和Z是CH，和R4是卤素、例如氟。
实施方案31.根据实施方案1-3任一项的化合物，其中
R1选自吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基和三唑基，其中所述吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基和三唑基任选被独立地选自Ra的取代基取代；
Ra代表氘、卤素、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、苯基、5-或6-元杂芳基或4-6-元杂环烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、苯基、5-或6-元杂芳基或4-6-元杂环烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-、(C1-C4)烷基-SO2-和-NRcRd的取代基取代；
R2选自吡唑基和咪唑基，其中所述吡唑基或咪唑基任选被一个或多个独立地选自Rb的取代基取代，和其中当所述5元杂芳基含有氮作为环原子时，所述氮可以任选被-L-PO(OH)2取代；
Rb代表氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-CO-O-(CH2)n-或(C3-C7)环烷基，其中n是1-4，和其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C7)环烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；
Rc和Rd各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者Rc和Rd一起形成吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基，其中所述(C1-C6)烷基、吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和羟基的取代基取代；
L选自价键或-CHRgO-，
Rg选自氢和(C1-C6)烷基；
R3选自环己基、环庚基、环辛烷基、金刚烷基、螺[2.3]己烷基、双环[3,1,0]己烷基、双环[4,1,0]庚烷基和双环[2,2,2]辛烷基或螺[2.5]辛烷基，其中所述环己基、环庚基、环辛烷基、金刚烷基、螺[2.3]己烷基、双环[3,1,0]己烷基、双环[4,1,0]庚烷基和双环[2,2,2]辛烷基或螺[2.5]辛烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基的取代基取代；
X是N，Y是C(R4)，和V和Z是CH；
R4选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤素；其中所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基可以任选被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
或其可药用盐、水合物和溶剂合物。
实施方案32.根据实施方案31的化合物，其中R1是被一个或多个(C1-C4)烷基取代的吡唑-3-基，其中所述一个或多个(C1-C4)烷基任选被选自(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-和(C1-C4)烷基-SO2-的取代基取代，R2是被一个或多个(C1-C4)烷基取代的吡唑-4-基，R3是任选被(C1-C4)烷基取代的环戊基、环己基或环庚烷基，和X是N，Y是C(R4)，其中R4是卤素，和V和Z是CH。
实施方案33.根据实施方案32的化合物，其中R1是2-(C1-C3)烷基-吡唑-3-基，R2是3,5-二(C1-C2)烷基-吡唑-4-基，R3是被(C1-C4)烷基取代的环己基，和X是N，Y是C(R4)，其中R4是氟，和V和Z是CH。
实施方案34.根据实施方案1-3任一项的化合物，其中
R1选自(C3-C7)环烷基和(C3-C7)环烷氧基，其中所述(C3-C7)环烷基和(C3-C7)环烷氧基任选被独立地选自Ra的取代基取代；
Ra代表氘、卤素、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、苯基、5-或6-元杂芳基或4-6-元杂环烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、苯基、5-或6-元杂芳基或4-6-元杂环烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-、(C1-C4)烷基-SO2-和-NRcRd的取代基取代；
R2选自吡唑基和咪唑基，其中所述吡唑基或咪唑基任选被一个或多个独立地选自Rb的取代基取代，和其中当所述5元杂芳基含有氮作为环原子时，所述氮可以任选被-L-PO(OH)2取代；
Rb代表氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-CO-O-(CH2)n-或(C3-C7)环烷基，其中n是1-4，和其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C7)环烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；
Rc和Rd各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者Rc和Rd一起形成吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基，其中所述(C1-C6)烷基、吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和羟基的取代基取代；
L选自价键或-CHRgO-，
Rg选自氢和(C1-C6)烷基；
R3选自环己基、环庚基、环辛烷基、金刚烷基、螺[2.3]己烷基、双环[3,1,0]己烷基、双环[4,1,0]庚烷基和双环[2,2,2]辛烷基或螺[2.5]辛烷基，其中所述环己基、环庚基、环辛烷基、金刚烷基、螺[2.3]己烷基、双环[3,1,0]己烷基、双环[4,1,0]庚烷基和双环[2,2,2]辛烷基或螺[2.5]辛烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基的取代基取代；
X是N，Y是C(R4)，和V和Z是CH；
R4选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤素；其中所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基可以任选被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
或其可药用盐,水合物和溶剂合物。
实施方案35.根据实施方案34的化合物，其中R1是(C3-C7)环烷基，其中所述(C3-C7)环烷基任选被一个或多个选自卤素的取代基取代，R2是被一个或多个(C1-C4)烷基取代的吡唑-4-基，R3是任选被(C1-C4)烷基取代的环戊基、环己基或环庚烷基，和X是N，Y是C(R4)，其中R4是卤素，和V和Z是CH。
实施方案36.根据实施方案35的化合物，其中R1是1-氟-环丙基，R2是3,5-二(C1-C2)烷基-吡唑-4-基，R3是被(C1-C4)烷基取代的环己基，和X是N，Y是C(R4)，其中R4是氟，和V和Z是CH。
实施方案37.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中
R1选自(C3-C7)环烷基和(C3-C7)环烷氧基，其中所述(C3-C7)环烷基和(C3-C7)环烷氧基任选被独立地选自Ra的取代基取代；
Ra代表氘、卤素、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、苯基、5-或6-元杂芳基或4-6-元杂环烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、苯基、5-或6-元杂芳基或4-6-元杂环烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-、(C1-C4)烷基-SO2-和-NRcRd的取代基取代；
R2选自吡唑基和咪唑基，其中所述吡唑基或咪唑基任选被一个或多个独立地选自Rb的取代基取代，和其中当所述5元杂芳基含有氮作为环原子时，所述氮可以任选被-L-PO(OH)2取代；
Rb代表氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-CO-O-(CH2)n-或(C3-C7)环烷基，其中n是1-4，和其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C7)环烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；
Rc和Rd各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者Rc和Rd一起形成吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基，其中所述(C1-C6)烷基、吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和羟基的取代基取代；
L选自价键或-CHRgO-，
Rg选自氢和(C1-C6)烷基；
R3选自-CHR5R6，和其中R5和R6各自独立地表示(C3-C7)环烷基，其中所述(C3-C7)环烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和(C1-C4)烷基的取代基取代；
X是N，Y是C(R4)，和V和Z是CH；
R4选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤素；其中所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基可以任选被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
或其可药用盐、溶剂合物和水合物。
实施方案38.根据实施方案37的化合物，其中R1是(C3-C7)环烷基，其中所述(C3-C7)环烷基任选被一个或多个选自卤素的取代基取代，R3是-CHR5R6，和其中R5和R6各自独立地表示(C3-C4)环烷基，和X是N，Y是C(R4)，其中R4是卤素，和V和Z是CH。
实施方案39.根据权利要求38的化合物，其中R1是1-氟-环丙基，R2是3,5-二(C1-C2)烷基-吡唑-4-基，R3是-CHR5R6，和其中R5和R6各自独立地表示(C3-C4)环烷基，和X是N，Y是C(R4)，其中R4是氟，和V和Z是CH。
实施方案40.根据上述实施方案任一项的化合物，其中R3选自-CHR5R6，和其中R5和R6各自独立地表示(C3-C4)环烷基甲基，其中所述(C3-C4)环烷基甲基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和(C1-C4)烷基的取代基取代。
实施方案41.根据上述实施方案任一项的化合物，其中R3选自-CHR5R6，和其中R5和R6各自独立地是环丙基甲基。
实施方案42.根据本文任意实施方案或权利要求的化合物，其中R1不是叔丁氧基或苄基氧基。
实施方案43.根据本文任意实施方案或权利要求的化合物，其中R1是异噁唑基，其中所述异噁唑基任选被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基的取代基取代，其中所述一个或多个(C1-C6)烷基和(C3-C4)环烷基-(C1-C2)烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-和(C1-C4)烷基-SO2-的取代基取代。
实施方案44.根据本文任意实施方案或权利要求的化合物，其中R1是被一个选自(C1-C4)烷基和(C3-C4)环烷基-(C1-C2)烷基的取代基取代的异噁唑-4-基，其中所述(C1-C4)烷基和(C3-C4)环烷基-(C1-C2)烷基任选被选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-和(C1-C4)烷基-SO2-的取代基取代，R2是被一个或多个(C1-C4)烷基或氘化(C1-C4)烷基取代的吡唑-4-基，R3是-CHR5R6，其中R5和R6各自独立地表示(C3-C7)环烷基。

Claims (27)

1.式(I)化合物
Figure FDA0004113390870000011
其中
X、Y、Z和V各自独立地选自N、CH和C(R4)；R4独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、NH2和卤素，其中所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基可以任选被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
R1选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、苯基、苯基-(C1-C4)烷基、5-或6-元杂芳基、9-或10-元双环杂芳基、4-6-元杂环烷基和-NRcRd，其中所述(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、苯基、苯基-(C1-C4)烷基、5-或6-元杂芳基、9-或10-元双环杂芳基和4-6-元杂环烷基任选被一个或多个独立地选自Ra的取代基取代；
Ra是氘、卤素、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、4-6-元杂环烷基或4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、4-6-元杂环烷基或4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代：氘、卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-、(C1-C4)烷基-SO2-和-NRcRd；
R2选自5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基任选被一个或多个独立地选自Rb的取代基取代，其中所述5-或6-元杂芳基可以任选含有-CO-作为环成员，和其中当所述5元杂芳基含有氮作为环原子时，所述氮可以任选被-L-PO(OH)2取代；
Rb是氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-CO-O-(CH2)n-或(C3-C7)环烷基，其中n是1-4，和其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C7)环烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；
Rc和Rd各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者Rc和Rd一起形成吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基，其中所述(C1-C6)烷基、吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和羟基的取代基取代；
L选自价键或-CHRgO-；
Rg选自氢和(C1-C6)烷基；
R3选自-CHR5R6、(C3-C10)环烷基和G，其中所述(C3-C10)环烷基和G任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基的取代基取代；
G是
Figure FDA0004113390870000021
R5和R6各自独立地表示氢、苯基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，其中所述苯基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和(C1-C4)烷基的取代基取代；条件是，R5和R6中至少一个不是氢；
前提是，当R3是(C1-C4)烷基、环戊基、环己基甲基、苄基或被取代的苄基时，则R1选自吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基，其中所述吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基或三唑基任选被一个或多个独立地选自Ra的取代基取代；和
前提是，当X、Y、Z和V均为C或C(R4)时，则
Ra是被一个或多个独立地选自(C1-C4)烷基-S-或(C1-C4)烷基-SO-的取代基取代的(C1-C6)烷基；或
Ra是-NRcRd，其中Rc和Rd一起形成吖丁啶基或任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和羟基的取代基取代的吖丁啶基；或
Ra是4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基，其中所述4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-、(C1-C4)烷基-SO2-和-NRcRd的取代基取代；或
Ra是(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基，被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-、(C1-C4)烷基-SO2-和-NRcRd的取代基取代；或
R3是-CHR5R6，其中R5和R6中至少一个是(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，其中所述(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和(C1-C4)烷基的取代基取代；
或其可药用盐、水合物和溶剂合物。
2.根据权利要求1的化合物，具有式(Ia)
Figure FDA0004113390870000022
其中R1、R2、R3、X、Y、Z、V如权利要求1中所定义；或其可药用盐、水合物和溶剂合物。
3.根据权利要求1的化合物，具有式(Ib)
Figure FDA0004113390870000031
/>
其中R1、R2、R3、X、Y、Z和V如权利要求1中所定义；或其可药用盐、水合物和溶剂合物。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中X、Y、Z和V各自独立地选自N、CH和C(R4)；前提是，X、Y、Z和V中至少一个是N。
5.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R1选自吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基，其中所述吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基任选被一个或多个独立地选自Ra的取代基取代；
Ra是氘、卤素、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、4-6-元杂环烷基或4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、4-6-元杂环烷基或4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-、(C1-C4)烷基-SO2-和-NRcRd的取代基取代；
R2选自5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基任选被一个或多个独立地选自Rb的取代基取代，其中所述5-或6-元杂芳基可以任选含有-CO-作为环成员，和其中当所述5元杂芳基含有氮作为环原子时，所述氮可以任选被-L-PO(OH)2取代；
Rb是氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-CO-O-(CH2)n-或(C3-C7)环烷基，其中n是1-4，和其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C7)环烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；
Rc和Rd各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者Rc和Rd一起形成吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基，其中所述(C1-C6)烷基、吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和羟基的取代基取代；
L选自价键或-CHRgO-；
Rg选自氢和(C1-C6)烷基；
R3选自-CHR5R6，和其中R5和R6各自独立地表示氢、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、甲基或乙基，其中所述苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、甲基或乙基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和(C1-C4)烷基的取代基取代；条件是，R5和R6中至少一个不是氢；
X、Y、Z和V各自独立地选自N、CH和C(R4)；前提是，X、Y、Z和V中至少一个是N；
R4独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、NH2和卤素；其中所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基可以任选被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
或其可药用盐、水合物和溶剂合物。
6.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中
R1选自吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基，其中所述吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基任选被一个或多个独立地选自Ra的取代基取代；
Ra是氘、卤素、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、4-6-元杂环烷基或4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、4-6-元杂环烷基或4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-、(C1-C4)烷基-SO2-和-NRcRd的取代基取代；
R2选自5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基任选被一个或多个独立地选自Rb的取代基取代，其中所述5-或6-元杂芳基可以任选含有-CO-作为环成员，和其中当所述5元杂芳基含有氮作为环原子时，所述氮可以任选被-L-PO(OH)2取代；
Rb是氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-CO-O-(CH2)n-或(C3-C7)环烷基，其中n是1-4，和其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C7)环烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；
Rc和Rd各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者Rc和Rd一起形成吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基，其中所述(C1-C6)烷基、吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和羟基的取代基取代；
L选自价键或-CHRgO-；
Rg选自氢和(C1-C6)烷基；
R3选自-CHR5R6，和其中R5和R6各自独立地表示(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，其中所述(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和(C1-C4)烷基的取代基取代；
X、Y、Z和V各自独立地选自N、CH和C(R4)；前提是，X、Y、Z和V中至少一个是N；
R4独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、NH2和卤素；其中所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基可以任选被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
或其可药用盐、水合物和溶剂合物。
7.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中
R1选自吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基，其中所述吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基任选被一个或多个独立地选自Ra的取代基取代；
Ra是氘、卤素、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、4-6-元杂环烷基或4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、4-6-元杂环烷基或4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-、(C1-C4)烷基-SO2-和-NRcRd的取代基取代；
R2选自5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基任选被一个或多个独立地选自Rb的取代基取代，其中所述5-或6-元杂芳基可以任选含有-CO-作为环成员，和其中当所述5元杂芳基含有氮作为环原子时，所述氮可以任选被-L-PO(OH)2取代；
Rb是氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-CO-O-(CH2)n-或(C3-C7)环烷基，其中n是1-4，和其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C7)环烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；
Rc和Rd各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者Rc和Rd一起形成吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基，其中所述(C1-C6)烷基、吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和羟基的取代基取代；
L选自价键或-CHRgO-；
Rg选自氢和(C1-C6)烷基；
R3选自环己基、环庚基、环辛烷基、金刚烷基、螺[2.3]己烷基、双环[3,1,0]己烷基、双环[4,1,0]庚烷基、双环[2,2,2]辛烷基或螺[2.5]辛烷基，其中所述环己基、环庚基、环辛烷基、金刚烷基、螺[2.3]己烷基、双环[3,1,0]己烷基、双环[4,1,0]庚烷基、双环[2,2,2]辛烷基或螺[2.5]辛烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基的取代基取代；
X、Y、Z和V各自独立地选自N、CH和C(R4)；前提是，X、Y、Z和V中至少一个是N；
R4独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、NH2和卤素；其中所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基可以任选被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
或其可药用盐、水合物和溶剂合物。
8.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中
R1选自吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基，其中所述吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基任选被一个或多个独立地选自Ra的取代基取代；
Ra是氘、卤素、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、4-6-元杂环烷基或4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、4-6-元杂环烷基或4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-、(C1-C4)烷基-SO2-和-NRcRd的取代基取代；
R2选自5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基任选被一个或多个独立地选自Rb的取代基取代，其中所述5-或6-元杂芳基可以任选含有-CO-作为环成员，和其中当所述5元杂芳基含有氮作为环原子时，所述氮可以任选被-L-PO(OH)2取代；
Rb是氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-CO-O-(CH2)n-或(C3-C7)环烷基，其中n是1-4，和其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C7)环烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；
Rc和Rd各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者Rc和Rd一起形成吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基，其中所述(C1-C6)烷基、吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和羟基的取代基取代；
L选自价键或-CHRgO-；
Rg选自氢和(C1-C6)烷基；
R3选自G，其中G是
Figure FDA0004113390870000061
其中所述G任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基的取代基取代；
X、Y、Z和V各自独立地选自N、CH和C(R4)；前提是，X、Y、Z和V中至少一个是N；
R4独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、NH2和卤素；其中所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基可以任选被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
或其可药用盐、水合物和溶剂合物。
9.根据权利要求1-8任一项的化合物，其中R2选自吡唑基和咪唑基，其中所述吡唑基或咪唑基任选被一个或多个独立地选自Rb的取代基取代。
10.根据权利要求9的化合物，其中R2是吡唑-4-基或咪唑-4-基，其中所述吡唑-4-基或咪唑-4-基被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基和氘化(C1-C6)烷基的取代基取代。
11.根据权利要求1-8任一项的化合物，其中R2选自吡唑-4-基或咪唑-4-基，其中所述吡唑-4-基或咪唑-4-基含有被选自-L-PO(OH)2的取代基取代的氮环原子，所述吡唑-4-基或咪唑-4-基的其它环原子被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基和氘化(C1-C6)烷基的取代基取代。
12.根据权利要求1-11任一项的化合物，其中R1是吡唑基或三唑基，其中所述吡唑基或三唑基任选被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基的取代基取代，其中所述一个或多个(C1-C6)烷基和(C3-C4)环烷基-(C1-C2)烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-和(C1-C4)烷基-SO2-的取代基取代。
13.根据权利要求1-12任一项的化合物，其中R1是吡唑-3-基或1,2,3-三唑-4-基，被一个选自(C1-C4)烷基和(C3-C4)环烷基-(C1-C2)烷基的取代基取代，其中所述(C1-C4)烷基和(C3-C4)环烷基-(C1-C2)烷基任选被选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-和(C1-C4)烷基-SO2-的取代基取代，R2是被一个或多个(C1-C4)烷基或氘化(C1-C4)烷基取代的吡唑-4-基，R3是-CHR5R6，其中R5和R6各自独立地表示(C3-C7)环烷基。
14.根据权利要求13的化合物，其中R1是2-(C1-C3)烷基-吡唑-3-基，R2是3,5-二(C1-C2)烷基-吡唑-4-基，R3是-CHR5R6，其中R5和R6各自独立地表示(C3-C4)环烷基。
15.根据权利要求1-14任一项的化合物，其中
X是N，和Y、Z和V独立地选自CH和C(R4)，
Y是N，和X、Z和V独立地选自CH和C(R4)，
X和Y是N，和V和Z独立地选自CH和C(R4)，
Y和Z是N，和X和V独立地选自CH和C(R4)，
X和Z是N，和Y和V独立地选自CH和C(R4)，或者
Y和V是N，和X和Z独立地选自CH和C(R4)。
16.根据权利要求1-14任一项的化合物，其中X是N，Y是C(R4)，和V和Z是CH。
17.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中
R1选自吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基，其中所述吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基任选被独立地选自Ra的取代基取代；
Ra是氘、卤素、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、4-6-元杂环烷基或4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、4-6-元杂环烷基或4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-、(C1-C4)烷基-SO2-和-NRcRd的取代基取代；
R2选自吡唑基和咪唑基，其中所述吡唑基或咪唑基任选被一个或多个独立地选自Rb的取代基取代；
Rb是氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-CO-O-(CH2)n-或(C3-C7)环烷基，其中n是1-4，和其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C7)环烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、-NRcRd和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；
Rc和Rd各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者Rc和Rd一起形成吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基，其中所述(C1-C6)烷基、吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和羟基的取代基取代；
L选自价键或-CHRgO-；
Rg选自氢和(C1-C6)烷基；
R3选自-CHR5R6，和其中R5和R6各自独立地表示(C3-C7)环烷基，其中所述(C3-C7)环烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和(C1-C4)烷基的取代基取代；
X是N，Y是C(R4)，和V和Z是CH；
R4选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、NH2和卤素；其中所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基可以任选被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
或其可药用盐、水合物和溶剂合物。
18.根据权利要求17的化合物，其中R1是吡唑-3-基或1,2,3-三唑-4-基，被一个或多个(C1-C4)烷基或(C3-C4)环烷基-(C1-C2)烷基取代，其中所述(C1-C4)烷基或(C3-C4)环烷基-(C1-C2)烷基可以任选被一个或多个选自卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-、(C1-C4)烷基-SO2的取代基取代，R2是被一个或多个(C1-C4)烷基或氘化(C1-C4)烷基取代的吡唑-4-基，R3是-CHR5R6，和其中R5和R6各自独立地表示(C3-C7)环烷基，和X是N，Y是C(R4)，其中R4是卤素，和V和Z是CH。
19.根据权利要求18的化合物，其中R1是2-(C1-C3)烷基-吡唑-3-基，R2是3,5-二(C1-C2)烷基-吡唑-4-基，R3是-CHR5R6，和其中R5和R6各自独立地表示(C3-C4)环烷基，和X是N，Y是C(R4)，其中R4是氟，和V和Z是CH。
20.根据权利要求1的化合物，选自
N-[(1R)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1R)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1R)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲氧基-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1R)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1R)-2-[[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-羟基丙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-乙基-异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-乙基-三唑-4-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-异丙基-异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-异丙基-三唑-4-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-5-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑-4-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲氧基-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-羟基丙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-乙基-三唑-4-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-异丙基-三唑-4-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-5-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑-4-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-乙基-异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-异丙基-异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基-3-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-甲氧基丙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-环己基-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-环己基-2-[[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲氧基-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲氧基-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-甲氧基丙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-乙基-异噁唑-4-甲酰胺；
N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-异丙基-异噁唑-4-甲酰胺；
N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺；
N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[1-(二环丙基甲基)-2-[[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-3-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1R)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(4,4,4-三氟-3-羟基-丁基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(4,4,4-三氟-3-羟基-丁基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-[[6-氯-5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-[[6-氯-5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-[[6-氯-5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-[[6-氯-5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(1S)-1-[[6-氯-5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]-3-乙基-异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(1S)-1-[[6-氯-5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]-3-异丙基-异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-丙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基硫基乙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基亚磺酰基乙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-甲基硫基丙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1R)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-甲基硫基丙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-甲基亚磺酰基丙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-甲基磺酰基丙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-丙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基硫基乙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基亚磺酰基乙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-甲基硫基丙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-甲基亚磺酰基丙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-甲基磺酰基丙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-4-乙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-4-(3-羟基丙基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；
4-环丙基-N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-丙基-三唑-4-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-仲丁基-三唑-4-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]三唑-4-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-1-甲基-四唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]吡唑-3-甲酰胺；
2-(环丙基甲基)-N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]吡唑-3-甲酰胺；
2-(环丁基甲基)-N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3,3-二氟丙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-[(1-甲基吖丁啶-3-基)甲基]吡唑-3-甲酰胺；
2-(吖丁啶-3-基甲基)-N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-4-氟-2-(3-羟基丙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-[(1R)-1-羟基乙基]异噁唑-4-甲酰胺；
(2S)-3,3-二环丙基-2-[[2,2-二氟-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)乙酰基]氨基]-N-[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]丙酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-氟-1-甲基-乙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2,2-二氟-1-甲基-乙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1R)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基三唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1R)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基三唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4,6-二氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-异丙基-三唑-4-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4,6-二氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4,6-二氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-4-乙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4,6-二氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-异丙基-异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[4-(二氟甲基)-5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[4-(二氟甲基)-5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-(二氟甲基)-5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-(二氟甲基)-5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-[[6-氨基-5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-[[4-氨基-5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-羟基-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-羟基-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-羟基-3-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-羟基-3-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-[[6-氯-5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]氨甲酰基]-2,2-二环丙基-乙基]-3-异丙基-三唑-4-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-氟-5-[5-甲基-3-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-异丙基-异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-氟-5-[3-甲基-5-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-乙基-异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-氟-5-[5-甲基-3-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-氟-5-[3-甲基-5-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-氟-5-[5-甲基-3-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[6-氟-5-[5-甲基-3-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-异丙基-三唑-4-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-1-[(7S)-螺[2.5]辛烷-7-基]乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
2-乙基-N-[(1S)-2-[[5-(3-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-1-[(7S)-螺[2.5]辛烷-7-基]乙基]吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-1-螺[2.3]己烷-5-基-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[[5-(3-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-3-乙基-异噁唑-4-甲酰胺；
3-乙基-N-[(1S)-2-[[5-(3-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-3-异丙基-异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[[5-(3-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-3-异丙基-异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[[5-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
2-乙基-N-[(1S)-2-[[5-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[[5-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-丙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[[5-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-丙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[[5-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(3-甲氧基丙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[[5-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(3-甲氧基丙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(3-羟基丙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[[5-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(3-羟基丙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基硫基乙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[[5-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基硫基乙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基亚磺酰基乙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[[5-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基亚磺酰基乙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[[5-(5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-4-羟基-苯并呋喃-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-5-羟基-苯并呋喃-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-2-氧代-乙基]-2-(1-甲基-2-甲基硫基-乙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-2-氧代-乙基]-2-[(1-甲基吖丁啶-3-基)甲基]吡唑-3-甲酰胺；
2-(吖丁啶-3-基甲基)-N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-2-氧代-乙基]吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-2-氧代-乙基]-2-(氧杂环丁烷-3-基甲基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-2-氧代-乙基]-2-(1-甲基-2-甲基亚磺酰基-乙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基硫基乙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基亚磺酰基乙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-2-氧代-乙基]-2-(3-甲基硫基丙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-2-氧代-乙基]-2-(3-甲基亚磺酰基丙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基硫基乙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基亚磺酰基乙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(3-甲基硫基丙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(3-甲基亚磺酰基丙基)吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S,2R)-2-环丙基-1-[[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]氨甲酰基]-3-(1-甲基环丙基)丙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-1-[[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]氨甲酰基]-2-甲基-3-(1-甲基环丙基)丙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；或
N-[(1S)-1-(二环丙基甲基)-2-[[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺；
或其可药用盐、水合物和溶剂合物。
21.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中
X、Y、Z和V选自C和C(R4)，和
Ra是(C1-C6)烷基，被一个或多个独立地选自(C1-C4)烷基-S-或(C1-C4)烷基-SO-的取代基取代；或者
X、Y、Z和V选自C和C(R4)，和Ra是-NRcRd，其中Rc和Rd一起形成吖丁啶基或任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和羟基的取代基取代的吖丁啶基；或者
X、Y、Z和V选自C和C(R4)，和Ra是4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基，其中所述4-6-元杂环烷基-(C1-C6)烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-、(C1-C4)烷基-SO2-和-NRcRd的取代基取代；或者
X、Y、Z和V选自C和C(R4)，和Ra是(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基，被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-、(C1-C4)烷基-SO2-和-NRcRd的取代基取代；或者
X、Y、Z和V选自C和C(R4)，和R3是-CHR5R6，其中R5和R6中至少一个是(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，其中所述(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和(C1-C4)烷基的取代基取代。
22.用于在疗法中使用的根据权利要求1-21任一项的化合物。
23.根据权利要求22的化合物，用于治疗疾病、障碍或病症，所述疾病、障碍或病症对IL-17的调节有响应。
24.根据权利要求22的化合物，用于治疗自身免疫性疾病。
25.根据权利要求22的化合物，用于治疗银屑病、强直性脊柱炎、脊椎关节炎或银屑病性关节炎。
26.药物组合物，包含权利要求1-21任一项的化合物以及可药用辅料或赋形剂或者可药用载体。
27.连同一种或多种其它治疗活性化合物的根据权利要求26的药物组合物。
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