JP2023530268A - Ｉｌ－１７の小分子モジュレーター - Google Patents

Ｉｌ－１７の小分子モジュレーター Download PDF

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Abstract

本発明は、式ＩJPEG2023530268000479.jpg3461の化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。本発明は、さらに治療に使用するための該化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物で疾患、例えば皮膚疾患を処置する方法および医薬の製造における該化合物の使用に関する。

Description

発明の分野
本発明は、新規アミノ酸アニリドおよびその誘導体、治療に使用するための該化合物および該化合物を含む医薬組成物に関する。
発明の背景
ＩＬ－１７(ＩＬ－１７ＡまたはＣＴＬＡ８としても知られる)は、上皮表面で抗微生物防御に関与する炎症促進性サイトカインである。ＩＬ－１７は、質量約３２kDaの２個の共有結合で結合されたＩＬ－１７Ａサブユニット(ＩＬ－１７ＡＡ)を含み、ＩＬ１７ＲＡおよびＩＬ１７ＲＣサブユニットを含む受容体を介してシグナル伝達する。この受容体は、上皮性および間葉性細胞で優勢に発現される。ＩＬ１７ＲＡ／ＩＬ１７ＲＣ受容体はＩＬ－１７バリアントＩＬ－１７ＡＦおよびＩＬ－１７ＦＦによっても使用され、これらはいずれもこの受容体の連続して弱い、部分アゴニストである(Monin, L., Gaffen, S.L.; 2018, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 10. doi:10.1101/cshperspect.a028522)。シグナル伝達に重大であるのは、多機能的タンパク質ＡＣＴ１／ＣＩＫＳを含むシグナル伝達複合体の集合であり、これが次にＴＲＡＦおよび他のタンパク質を補充し得る。
これらのシグナル伝達複合体を介して、ＩＬ－１７は、転写因子ＮＦｋＢ活性化またはＭＡＰキナーゼ依存性経路を介してサイトカイン、ケモカイン、抗微生物ペプチドおよび増殖因子を誘導し(例えばＩＬ－６、ＩＬ－８、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ５、ＣＣＬ２０、Ｇ－ＣＳＦ、ＢＤ４)、ＣＸＣＬ１などのある炎症性サイトカインのｍＲＮＡを安定化する。これにより、それらの効果が増幅される。さらに、ＩＬ－１７はＩＬ－１ベータ、ＩＬ－２２およびＩＦＮガンマと協調して働く(Amatya, N. et al., Trends in Immunology, 2017, 38, 310-322. doi:10.1016/j.it.2017.01.006; Onishi, R.M., Gaffen, S.L. Immunology, 2010, 129, 311-321. doi:10.1111/j.1365-2567.2009.03240.x)。
ＩＬ－１７は、Ｔｈ１７ヘルパー細胞、Ｔｃ１７細胞毒性細胞、ＩＬＣ３自然免役細胞、ＮＫＴ細胞、ＴＣＲベータ＋天然Ｔ細胞およびガンマ－デルタＴ細胞などの多様な免疫細胞により分泌される(Monin, L., Gaffen, S.L.; 2018, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 10. doi:10.1101/cshperspect.a028522)。増加した、疾患誘発レベルのＩＬ－１７が乾癬、強直性脊椎炎、脊椎関節炎および乾癬性関節炎など数種の自己免疫性疾患で観察されている。ＩＬ－１７の脱制御が観察される他の疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、喘息、炎症性腸疾患、自己免疫性ブドウ膜炎、多発性硬化症およびある種のがんである(Gaffen, S.L. et al., Nat Rev Immunol., 2014, 14, 585-600. doi:10.1038/nri3707; Monin, L., Gaffen, S.L.; 2018, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 10. doi:10.1101/cshperspect.a028522)。よって、ＩＬ－１７は、意味のある治療標的である。
ＩＬ－１７Ａ(セクキヌマブ、イキセキズマブ)または受容体ＩＬ１７ＲＡ(ブロダルマブ)に対する治療的中和抗体は、乾癬、強直性脊椎炎および乾癬性関節炎の処置において高い有効性を示している。これらの抗体は、体内で長い半減期を有する。
ＩＬ－１７ＡまたはＩＬ－１７ＲＡに対する種々の抗体が承認されているが、現在、承認された経口で利用可能なＩＬ－１７モジュレーターはない。次の小分子モジュレーターが知られる。
ＷＯ２０１３１１６６８２は、ＩＬ－１７を調節する大環状化合物を開示する；
ＷＯ２０１４０６６７２６は、ＩＬ－１７を調節する化合物を開示する；
ＷＯ２０１８２２９０７９は、ＩＬ－１７を調節する化合物を開示する；
ＷＯ２０１９２２３７１８は、ＩＬ－１７を調節する化合物を開示する；
ＷＯ２０１９１３８０１７は、ＩＬ－１７を調節する化合物を開示する；
ＷＯ２０２００１１７３１は、ＩＬ－１７を調節する化合物を開示する；
ＷＯ２０２０１２０１４０は、ＩＬ－１７を調節する化合物を開示する；
ＷＯ２０２０１２０１４１は、ＩＬ－１７を調節する化合物を開示する；
ＷＯ２０２０２６０４２６は、ＩＬ－１７を調節する化合物を開示する；
ＷＯ２０２０２６０４２５は、ＩＬ－１７を調節する化合物を開示する；
ＷＯ２０２０２６１１４１は、ＩＬ－１７を調節する化合物を開示する；
ＷＯ２０２０１４６１９４は、ＩＬ－１７Ａ阻害剤を開示する。
中国特許出願ＣＮ１１２３４１４２９Ａ、ＣＮ１１２３４１４３５Ａ、ＣＮ１１２３４１４３９Ａ、ＣＮ１１２３４１４４０Ａ、ＣＮ１１２３４１４４１Ａ、ＣＮ１１２３４１４４２Ａ、ＣＮ１１２３４１４４６Ａ、ＣＮ１１２３４１４５０Ａ、ＣＮ１１２３４１４５１ＡおよびＣＮ１１２３４１５１９Ａは、ＩＬ－１７を調節する化合物を開示する。
Scientific Reports (2016) 6, 30859は、大環状ＩＬ－１７Ａアンタゴニストを開示する。
Leslie Dakin, 12th Swiss Course on Medicinal Chemistry, Leysin, October 09-14, 2016は、‘新規大環状ＩＬ－１７Ａアンタゴニストのヒット同定、結合部位解明および構造誘導設計’を開示する。
ＩＬ－１７に結合し、ＩＬ－１７受容体複合体を活性化するその機能的能力を減少させる経口で利用可能な、高度に効果的な小分子ＩＬ－１７モジュレーターは、モノクローナル抗体と比較して、いくつかの利点を有し得る。経口投与および柔軟な処置レジメンは、患者の利便性に好都合な２つの顕著な態様であり得て、化合物は、有害事象が生じたとき、退薬が速い可能性があるため、安全性の改善を示し得る。
それ故に、ＩＬ－１７の小分子モジュレーター、特に経口投与に適する小分子に対する要望は続いている。
さらに、一部患者は、ＩＬ－１７の小分子モジュレーターの局所適用で処置し得る。これは、容易に到達でき、体表面領域に限定されている皮膚病変を有する患者に特に適し得る。局所処置は、ＩＬ－１７経路の全身性調節の回避により利益を受ける、例えば、感染症または消化器問題の処置を受けているある患者にも処方され得る。
発明の概要
本発明者らは、驚くべきことに本発明の新規化合物がＩＬ－１７シグナル伝達経路に対する調節作用を示すことを発見した。
本発明の化合物は高代謝安定性および／または膜透過性などの有利な性質を有していて、それにより経口投与に適するものとなる。他の本発明の化合物は、高皮膚透過性および高代謝不安定性などの局所的な局所治療に有利な性質を有し得る。
本発明の化合物は、例えば乾癬、強直性脊椎炎および乾癬性関節炎などのＩＬ－１７の上方制御または脱制御が関与する多様な疾患の予防、処置または回復に有益であり得る。
従って、本発明は、式(Ｉ)
Figure 2023530268000002
 〔式中、
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶは各々独立してＮ、ＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択され；Ｒ４は独立して(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＨ２およびハロゲンから選択され、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシはハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてよく；
Ｒ１は(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルコキシ、フェニル、フェニル－(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、５員または６員ヘテロアリール、９員または１０員二環式ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルおよび－ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルコキシ、フェニル、フェニル－(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、５員または６員ヘテロアリール、９員または１０員二環式ヘテロアリールおよび４～６員ヘテロシクロアルキルは独立してＲａから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒａは重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキル、または４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルは重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－および－ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２は５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該５員または６員ヘテロアリールは独立してＲｂから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、該５員または６員ヘテロアリールは場合により－ＣＯ－を環員として含んでいてよく、該５員ヘテロアリールが環原子として窒素を含むとき、該窒素は－Ｌ－ＰＯ(ＯＨ)２で場合により置換されていてよく；
Ｒｂは重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－ＣＯ－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－または(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルであり、ここで、ｎは１～４であり、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシまたは(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルは重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルからなる群から選択されるかまたはＲｃおよびＲｄは一体となってアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルはハロゲン、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｌは結合または－ＣＨＲｇＯ－からなる群から選択され、
Ｒｇは水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから選択され；
Ｒ３は－ＣＨＲ５Ｒ６、(Ｃ３－Ｃ１０)シクロアルキルおよびＧからなる群から選択され、ここで、該(Ｃ３－Ｃ１０)シクロアルキルおよびＧは重水素、ハロゲン、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキルおよびハロ(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｇは
Figure 2023530268000003
 であり、
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、フェニル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルおよび(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、該フェニル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルおよび(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１－Ｃ６)アルキルはハロゲン、シアノおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；ただし、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は水素と異なり；
Ｒ３が(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、ベンジルまたは置換ベンジルであるとき、Ｒ１はピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され、ここで、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルは独立してＲａから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；そして
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶの全てがＣまたはＣ(Ｒ４)であるならば、
Ｒａは(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－または(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであるか；または
Ｒａは－ＮＲｃＲｄであり、ここで、ＲｃおよびＲｄは一体となってハロゲン、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されているアゼチジニルまたはアゼチジニルを形成するか；または
Ｒａは４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、該４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルは重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－および－ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されているか；または
Ｒａは重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－および－ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであるか；または
Ｒ３は－ＣＨＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１－Ｃ６)アルキルはハロゲン、シアノおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物に関する。
ある実施態様において、本発明は、式(Ｉａ)
Figure 2023530268000004
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖは上に定義したとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグに関する。
ある実施態様において、本発明は、式(Ｉｂ)
Figure 2023530268000005
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶは上に定義したとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物に関する。
他の態様において、本発明は、ここに定義する一般式(Ｉ)の化合物を薬学的に許容される媒体または添加物または薬学的に許容される担体と共に、所望により１個以上の他の治療的活性化合物と共に含む、医薬組成物に関する。
さらに他の態様において、本発明は、治療に使用するための、例えばＩＬ－１７の調節に応答性である疾患、障害または状態の処置に使用するための、例えば自己免疫性疾患の処置に使用するための、ここに定義する式Ｉの化合物の使用に関する。
発明の詳細な記載
定義
用語「(Ｃａ－Ｃｂ)アルキル」は、１個の水素原子が分岐または直鎖炭化水素から除去されたときに得られる炭化水素ラジカルを示すことを意図する。該アルキルは、(ａ～ｂ)個の炭素原子、例えば１～６個、例えば１～４個、例えば１～３個、例えば２～３個または例えば１～２個の炭素原子を含む。本用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ.－ブチル、ｔｅｒｔ.－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシルおよびイソヘキシルなどの直鎖アルキル(ｎ－アルキル)、２級および３級アルキルを含む。
用語「(Ｃａ－Ｃｂ)アルコキシ」は、式－ＯＲ’(式中、Ｒ’はここに示す(Ｃａ－Ｃｂ)アルキルであって、ここで、(Ｃａ－Ｃｂ)アルキル基が酸素原子を介して親分子部分に結合している)のラジカル、例えばメトキシ(－ＯＣＨ３)、エトキシ(－ＯＣＨ２ＣＨ３)、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどを示すことを意図する。
用語「シアノ」は、炭素原子を介して親分子部分に結合した－ＣＮ基を示すことを意図する。
用語「(Ｃａ－Ｃｂ)シクロアルキル」は、ａ～ｂ個の炭素原子、例えば３～１０個の炭素原子、例えば３～８個の炭素原子、例えば３～７個の炭素原子、例えば３～６個の炭素原子、例えば３～５個の炭素原子または例えば３～４個の炭素原子を含む、スピロ環状ラジカルを含む二環式または三環式ラジカルなどの多環式ラジカルを含む飽和(Ｃａ－Ｃｂ)シクロアルカン炭化水素ラジカル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、アダマンチル、スピロ[２.５]オクタニル、スピロ[２.３]ヘキサニル、ビシクロ[３,１,０]ヘキサニル、ビシクロ[４,１,０]ヘプタニルおよびビシクロ[２,２,２]オクタニルを示すことを意図する。
用語「(Ｃａ－Ｃｂ)シクロアルコキシ」は、式－ＯＲ’(式中、Ｒ’はここに示す(Ｃａ－Ｃｂ)シクロアルキルであって、ここで、(Ｃａ－Ｃｂ)シクロアルキル基が酸素原子を介して親分子部分に結合している)のラジカル、例えばシクロペンチルオキシまたはシクロブチルオキシを示すことを意図する。
用語「(Ｃａ－Ｃｂ)シクロアルキル(Ｃａ－Ｃｂ)アルキル」は、１個以上のここに定義する(Ｃａ－Ｃｂ)シクロアルキルで置換されているここに定義する(Ｃａ－Ｃｂ)アルキル基を示すことを意図し、好適には(Ｃａ－Ｃｂ)アルキル基は１個の(Ｃａ－Ｃｂ)シクロアルキル基で置換されている。
用語「ハロ(Ｃａ－Ｃｂ)アルキル」は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなどの１個以上のここに定義するハロゲン原子、例えばフルオロまたはクロロで置換されているここに定義する(Ｃａ－Ｃｂ)アルキル基を示すことを意図する。
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロおよびブロモなどの化学周期表の第７族からの置換基を示すことを意図する。
用語「５員または６員ヘテロアリール」は、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリルおよびトリアゾリルなどの、１～５個の炭素原子および酸素、硫黄および窒素から選択される１～４個のヘテロ原子；例えば２～５個の炭素原子および１～３個のヘテロ原子、例えば３～５個の炭素原子および１～２個のヘテロ原子、例えば４～５個の炭素原子および１～２個の酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を含む５員または６員環を含む単環式ヘテロ芳香環のラジカルを示すことを意図する。用語「５員または６員ヘテロアリール」は、環員がＣ(Ｏ)またはカルボニル基である化合物を含む。
用語「５員ヘテロアリール」は、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリルおよびトリアゾリルなどの、１～４個の炭素原子および１～４個の酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子；例えば２～４個の炭素原子および１～３個のヘテロ原子、例えば３～４個の炭素原子および１～２個のヘテロ原子、例えば４個の炭素原子および１個の酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を含む、５員単環式ヘテロ芳香環のラジカルを示すことを意図する。用語「５員ヘテロアリール」は、環員がＣ(Ｏ)またはカルボニル基である化合物を含む。
用語「９員または１０員二環式ヘテロアリール」は、例えば３～９個の炭素原子および１～７個の酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子、例えば１～５個のヘテロ原子および５～９個の炭素原子、例えば１～３個のヘテロ原子および７～９個の炭素原子、例えば１～２個のヘテロ原子および８～９個の炭素原子、例えば１個のヘテロ原子および８個の炭素原子、例えば１個のヘテロ原子および９個の炭素原子、例えば２個のヘテロ原子および７個の炭素原子、例えば２個のヘテロ原子および８個の炭素原子を含む、９個または１０個の炭素またはヘテロ原子を含む縮合二環式ヘテロ芳香族ラジカルを示すことを意図する。該二環式ヘテロ芳香族ラジカルは、ここに定義する、フェニルに縮合した５員または６員ヘテロ芳香環および他の５員または６員ヘテロ芳香環に縮合した５員または６員ヘテロ芳香環を含む。ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基のどこかに含まれる炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合し得る。９員または１０員二環式ヘテロアリールの代表例は、アザインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、シンノリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、インダゾリル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソキノリル、キノリル、ピロロピリミジニル、チエノピリジニル、ピロロ[２,３]ピリジニル、ピロロ[２,３]ピリジニル、ピラゾロ[１,５]ピリジニル、ピラゾロ[１,５]ピリダジニル、イミダゾ[１,２]ピリミジニル、ピロロ[２,３－ｃ]ピリジニル、ピロロ[２,３－ｂ]ピリジニル、ピラゾロ[１,５－ａ]ピリジニル、ピラゾロ[１,５－ｂ]ピリダジニル、イミダゾ[１,２－ａ]ピリミジニル、イミダゾ[１,２]ピリダジニルを含むが、これらに限定されない。
用語(５員または６員ヘテロアリール)－(Ｃａ－Ｃｂ)アルキルは、ここに定義する、(Ｃａ－Ｃｂ)アルキル基を介して親分子部分に結合する５員または６員ヘテロアリールを示すことを意図する。
用語「(ａ～ｂ)員ヘテロシクロアルキル」は、スピロ環状ラジカルを含む二環式または三環式ラジカルなどの多環式ラジカルを含む、ここに記載するシクロアルカンラジカルであって、該シクロアルカンラジカルの１個以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されていることを示すことを意図し、すなわちａ～ｂ員ヘテロシクロアルキルがａ～ｂ個の炭素またはヘテロ原子を含む。このようなａ～ｂ員ヘテロシクロアルキルは、例えば２～９個の炭素原子および１～６個のＯ、Ｎ、またはＳから選択されるヘテロ原子、例えば３～８個の炭素原子および１～４個のヘテロ原子、例えば３～７個の炭素原子および１～３個のヘテロ原子、例えば３～６個の炭素原子および１～２個のヘテロ原子を含む。ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクロアルキル基のどこかに含まれる炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合し得る。ヘテロシクロアルキル基の代表例は、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チエタニル、２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタン、２,６－ジアザスピロ[３.３]ヘプタニル、２,５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、２－オキサ－５－アザ－[２.２.１]ヘプタニル、２－オキサ－８－アザスピロ[３.５]ノナニル、２－オキサ－７－アザスピロ[３.５]ノナニル、２－オキサ－８－アザスピロ[３.５]ノナニル、６－オキサ－２－アザスピロ[３.３]ヘプタニル、２－オキサ－７－アザスピロ[３,４]オクタニルおよび１,３,３ａ,４,６,６ａ－ヘキサヒドロフロ[３,４－ｃ]ピロリルを含むが、これらに限定されない。本用語は、該「(ａ～ｂ)員ヘテロシクロアルキル」の環員がＣ(Ｏ)またはカルボニル基およびＳ(Ｏ)基である化合物を含む。
用語「(ａ～ｂ員ヘテロシクロアルキル)－(Ｃｃ－Ｃｄ)アルキル」は、ここに定義する、(Ｃｃ－Ｃｄ)アルキル基を介して親分子部分に結合したａ～ｂ員ヘテロシクロアルキル基を示すことを意図する。
用語「炭化水素ラジカル」は、水素および炭素原子のみを含むラジカルを示すことを意図し、１個以上の二重および／または三重炭素－炭素結合を含んでよく、分岐または直鎖部分と組み合わせて環状部分を含み得る。該炭化水素は、１～６個の炭素原子、例えば１～５個、例えば１～４個、例えば１～３個、例えば１～２個の炭素原子を含む。本用語は、ここに示すアルキルおよびシクロアルキルを含む。
用語「ヒドロキシ(Ｃａ－Ｃｂ)アルキル」は、１個以上のヒドロキシで置換されている上に定義する(Ｃａ－Ｃｂ)アルキル基、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルを示すことを意図する。
用語「オキソ」は、二重結合(＝Ｏ)を介して親分子部分に結合する酸素原子を示すことを意図する。
用語「フェニル－(Ｃａ－Ｃｂ)アルキル」は、ここに定義する、(Ｃａ－Ｃｂ)アルキル基を介して親分子部分に結合したフェニル基を示すことを意図する。
シクロアルキルアルキルまたはフェニル－(Ｃａ－Ｃｂ)アルキルなど、上に定義したまたは類似の用語の２以上が組み合わせで使用されるとき、最初に記載するラジカルが後ろに記載するラジカルの置換基であり、親分子部分への結合点は後ろのラジカルにあると理解される。
基Ｃ(Ｏ)は、カルボニル基(Ｃ＝Ｏ)を表すことを意図する。
置換基がある群から独立して選択されると記載されるとき、各置換基は互いに独立して選択される。それ故に、各置換基は他の置換基と同一でも異なってもよい。
用語「場合により置換されている」は「非置換または置換」を意味し、故に、ここに記載する一般式は、特定した場合により存在する置換基を含む化合物および場合により存在する置換基を含まない化合物を包含する。
ここで使用する、置換基の分子表記が矢印－を含むとき、該矢印は、分子の残りに置換基を結合させる結合を示す。
用語「薬学的に許容される塩」は、塩基性部分を含む式Ｉの化合物と、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、２,２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－グルタミン酸、ガラクタル酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ－リンゴ酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、Ｄ－グルクロン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、マロン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、エタン－１,２－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸またはフマル酸などの適当な無機または有機酸の反応により調製される、塩を示すことを意図する。
酸性部分を含む式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩も、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化亜鉛、水酸化バリウム、アンモニアなどの適当な塩基、または低級アルキルアミン(例えばジエチルアミン、テトラアルキル水酸化アンモニウム)、ヒドロキシ－低級アルキルアミン(例えばジエタノールアミン、２－(ジエチルアミノ)－エタノール、エタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、デアノール)、シクロアルキルアミン、エチレンジアミン、またはベンジルアミン、(例えばベネタミンおよびベンザチン)、ベタイン、コリンヒドロキシド、Ｎ－メチル－グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、４－(２－ヒドロキシエチル)－モルホリン、ピペラジン、１－(２－ヒドロキシエチル)－ピロリジン、Ｌ－アルギニンまたはＬ－リシンなどの適当な非毒性アミンとの反応により製造され得る。医薬的に許容される塩のさらなる例は、Berge, S.M.; J. Pharm. Sci.; (1977), 66(1), 1-19, and Stahl, P.H. and in Wermuth, C.G, Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, 2nd Edition, Wiley-VCH, 2011に挙げられ、両者とも引用により本明細書に包含させる。
例えばＲ８が－Ｌ－ＰＯ(ＯＨ)２であるとき、リン酸基は単価カチオンＭ＋または二価カチオンＱ２＋と塩を形成し、－Ｌ－ＰＯ(ＯＨ)Ｏ－.Ｍ＋、－Ｌ－ＰＯ(ＯＨ)Ｏ－.1/2Ｑ２＋－Ｌ－ＰＯ(Ｏ－)２.２Ｍ＋および－Ｌ－ＰＯ(Ｏ－)２.Ｑ２＋から選択される基を形成し得る。
用語「単価カチオン」は、例えばナトリウム(Ｎａ＋)、カリウム(Ｋ＋)またはリチウム(Ｌｉ＋)などのアルカリ金属イオン、または例えばＮＨ４ ＋、ジアルキルアンモニウム(ＮＨ２((Ｃ１－Ｃ４)アルキル)２)＋、トリアルキルアンモニウム(ＮＨ((Ｃ１－Ｃ４)アルキル)３)＋、またはテトラアルキルアンモニウム(Ｎ((Ｃ１－Ｃ４)アルキル)４)＋、アルキルアンモニウム(Ｈ３Ｎ(Ｃ１－Ｃ４)アルキル)＋またはヒドロキシアルキルアンモニウム(Ｈ３Ｎ－ヒドロキシ(Ｃ１－Ｃ４)アルキル)＋などのアンモニウムイオン、プロトン化形態のＬ－アルギニン、Ｌ－リシンまたは上記のようなプロトン化形態の何らかの薬学的に許容される塩基などの単価カチオンを示すことを意図する。
用語「二価カチオン」は、カルシウム(Ｃａ２＋)、マグネシウム(Ｍｇ２＋)、バリウム(Ｂａ２＋)、または亜鉛(Ｚｎ２＋)などのアルカリ土類金属イオンなどの二価カチオンを示すことを意図する。
用語「プロドラッグ」は、薬物前駆体であり、投与により、酵素および／または化学反応によりインビボで親薬物に変換される化合物を示すことを意図する。一般に、プロドラッグは、その親薬物より生物学的活性が低い。プロドラッグは、改善された水性溶解度など親薬物と比較して改善された物理化学的性質を有し、それにより、投与により親化合物の吸収および結果的にバイオアベイラビリティを促進し得る。
用語「親薬物」または「親化合物」は、プロドラッグの投与後、酵素および／または化学過程によりプロドラッグから放出される生物学的活性化合物を示すことを意図する。親薬物は、しばしば対応するプロドラッグの製造のための出発物質である。
本発明によるプロドラッグの例は、親分子の窒素または酸素に結合するプロドラッグである。
例えば親分子が、環原子として水素で置換されている窒素を含む５員ヘテロアリールを含むとき、該水素は、－Ｌ－ＰＯ(ＯＨ)２(ここで、Ｌは結合または－ＣＨＲｇＯ－からなる群から選択され、Ｒｇはプロドラッグを形成するための水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから選択される)から選択される置換基に置き換え得る。
ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールなどの５員ヘテロアリールは、分子の残りに炭素環原子を介して結合しているとき、水素で置換されている窒素環原子を含み得る部分である。
用語「溶媒和物」は、化合物、例えば式Ｉの化合物と溶媒、例えばアルコール、グリセロールまたは水の間の相互作用により形成される種であって、該種が結晶形態であることを示すことを意図する。水が溶媒であるとき、該種は水和物と称する。
用語「またはその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物」は、式(Ｉ)の化合物およびその水和物または溶媒和物および式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩ならびにその水和物または溶媒和物を含む。
ここで使用する用語「処置」は、疾患、障害または状態に対抗する目的で、患者を管理およびケアすることを意味する。本用語は、疾患、障害または状態の進行遅延、症状および合併症の改善、軽減または緩和および／または疾患、障害または状態の治癒または除去を含むことを意図する。本用語はまた状態の予防も含み得て、ここで、予防は、疾患、状態または障害に対抗する目的で、患者を管理およびケアすることとして理解され、症状または合併症の発症予防のために活性化合物を投与することを含む。それにもかかわらず、予防(予防的)および治療(治癒的)処置は、２つの別の態様である。
刊行物、特許出願および特許を含む、ここに引用する全ての引用文献は、本明細書の他の箇所で何らかの別に記載される包含と無関係に、引用によりその全体としてかつ各引用文献が独立しておよび具体的に引用により包含させると示されているのと同程度に本明細書に包含させる。
ある実施態様により、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物に関し、ここで、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶは各々独立してＮ、ＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択され；ただし、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶの少なくとも１個はＮである。
他の実施態様により、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルから選択され、ここで、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルは独立してＲａから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒａは重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルは重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－および－ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２は５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該５員または６員ヘテロアリールは独立してＲｂから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、該５員または６員ヘテロアリールは場合により－ＣＯ－を環員として含んでいてよく、該５員ヘテロアリールが環原子として窒素を含むとき、該窒素は－Ｌ－ＰＯ(ＯＨ)２で場合により置換されていてよく；
Ｒｂは重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－ＣＯ－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－または(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルであり、ここで、ｎは１～４であり、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシまたは(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルは重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルからなる群から選択されるかまたはＲｃおよびＲｄは一体となってアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルはハロゲン、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｌは結合または－ＣＨＲｇＯ－からなる群から選択され、
Ｒｇは水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから選択され；
Ｒ３は－ＣＨＲ５Ｒ６から選択され、ここで、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、メチルまたはエチルであり、ここで、該フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、メチルまたはエチル、はハロゲン、シアノおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；ただし、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は水素と異なり；
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶは各々独立してＮ、ＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択され；ただし、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶの少なくとも１個はＮであり；
Ｒ４は独立して(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＨ２およびハロゲンから選択され；ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシはハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。
他の実施態様により、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキソジアゾリルおよびトリアゾリルから選択され、ここで、該ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキソジアゾリルおよびトリアゾリルは独立してＲａから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、
Ｒａは重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルは重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－および－ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２は５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該５員または６員ヘテロアリールは独立してＲｂから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、該５員または６員ヘテロアリールは場合により－ＣＯ－を環員として含んでいてよく、該５員ヘテロアリールが環原子として窒素を含むとき、該窒素は－Ｌ－ＰＯ(ＯＨ)２で場合により置換されていてよく；
Ｒｂは重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－ＣＯ－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－または(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルであり、ここで、ｎは１～４であり、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシまたは(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルは重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルからなる群から選択されるかまたはＲｃおよびＲｄは一体となってアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルはハロゲン、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｌは結合または－ＣＨＲｇＯ－からなる群から選択され、
Ｒｇは水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから選択され；
Ｒ３は－ＣＨＲ５Ｒ６から選択され、ここで、Ｒ５およびＲ６は各々独立して(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、または(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルまたは(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１－Ｃ６)アルキルはハロゲン、シアノおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶは各々独立してＮ、ＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択され；ただし、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶの少なくとも１個はＮであり；
Ｒ４は独立して(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＨ２およびハロゲンから選択され；ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシはハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。
他の実施態様により、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキソジアゾリルおよびトリアゾリルから選択され、ここで、該ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルは独立してＲａから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、
Ｒａは重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルは重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－および－ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２は５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該５員または６員ヘテロアリールは独立してＲｂから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、該５員または６員ヘテロアリールは場合により－ＣＯ－を環員として含んでいてよく、該５員ヘテロアリールが環原子として窒素を含むとき、該窒素は－Ｌ－ＰＯ(ＯＨ)２で場合により置換されていてよく；
Ｒｂは重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－ＣＯ－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－または(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルであり、ここで、ｎは１～４であり、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシまたは(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルは重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルからなる群から選択されるかまたはＲｃおよびＲｄは一体となってアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルはハロゲン、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｌは結合または－ＣＨＲｇＯ－からなる群から選択され、
Ｒｇは水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから選択され；
Ｒ３はシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、アダマンチル、スピロ[２.３]ヘキサニル、ビシクロ[３,１,０]ヘキサニル、ビシクロ[４,１,０]ヘプタニル、ビシクロ[２,２,２]オクタニルまたはスピロ[２.５]オクタニルから選択され、ここで、該シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、アダマンチル、スピロ[２.３]ヘキサニル、ビシクロ[３,１,０]ヘキサニル、ビシクロ[４,１,０]ヘプタニル、ビシクロ[２,２,２]オクタニルまたはスピロ[２.５]オクタニルは重水素、ハロゲン、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキルおよびハロ(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶは各々独立してＮ、ＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択され；ただし、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶの少なくとも１個はＮであり；
Ｒ４は独立して(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＨ２およびハロゲンから選択され；ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシはハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。
他の実施態様により、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキソジアゾリルおよびトリアゾリルから選択され、ここで、該ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルは独立してＲａから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、
Ｒａは重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルは重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－および－ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２は５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該５員または６員ヘテロアリールは独立してＲｂから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、該５員または６員ヘテロアリールは場合により－ＣＯ－を環員として含んでいてよく、該５員ヘテロアリールが環原子として窒素を含むとき、該窒素は－Ｌ－ＰＯ(ＯＨ)２で場合により置換されていてよく；
Ｒｂは重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－ＣＯ－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－または(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルであり、ここで、ｎは１～４であり、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシまたは(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルは重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルからなる群から選択されるかまたはＲｃおよびＲｄは一体となってアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルはハロゲン、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｌは結合または－ＣＨＲｇＯ－からなる群から選択され、
Ｒｇは水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから選択され；
Ｒ３はＧから選択され、ここで、Ｇは
Figure 2023530268000006
 であり、該Ｇは重水素、ハロゲン、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキルおよびハロ(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶは各々独立してＮ、ＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択され；ただし、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶの少なくとも１個はＮであり；
Ｒ４は独立して(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＨ２およびハロゲンから選択され；ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシはハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。
ある実施態様により、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物に関し、ここで、Ｒ２はピラゾリルおよびイミダゾリルから選択され、ここで、該ピラゾリルまたはイミダゾリルはＲｂから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている。
ある実施態様により、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物に関し、ここで、Ｒ２はピラゾール－４－イルまたはイミダゾール－４－イルであり、ここで、該ピラゾール－４－イルまたはイミダゾール－４－イルは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルまたは重水素化(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている。
ある実施態様により、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物に関し、ここで、Ｒ２はピラゾール－４－イルまたはイミダゾール－４－イルから選択され、ここで、該ピラゾール－４－イルまたはイミダゾール－４－イルは－Ｌ－ＰＯ(ＯＨ)２から選択される置換基で置換されている窒素環原子を含み、該ピラゾール－４－イルまたはイミダゾール－４－イルの他の環原子は(Ｃ１－Ｃ６)アルキルまたは重水素化(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている。
ある実施態様により、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物に関し、ここで、Ｒ１はピラゾリルまたはトリアゾリルであり、ここで、該ピラゾリルまたはトリアゾリルは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、該１個以上の(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ３－Ｃ４)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ２)アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－および(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－から独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている。
ある実施態様により、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物に関し、ここで、Ｒ１は(Ｃ１－Ｃ４)アルキルおよび(Ｃ３－Ｃ４)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ２)アルキルから選択される１個の置換基で置換されているピラゾール－３－イルまたは１,２,３－トリアゾール－４－イルであり、ここで、該(Ｃ１－Ｃ４)アルキルおよび(Ｃ３－Ｃ４)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ２)アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－および(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－から選択される置換基で場合により置換されており、Ｒ２は１個以上の(Ｃ１－Ｃ４)アルキルまたは重水素化(Ｃ１－Ｃ４)アルキルで置換されているピラゾール－４－イルであり、Ｒ３は－ＣＨＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５およびＲ６は各々独立して(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルである。
ある実施態様により、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物に関し、ここで、Ｒ１は２－(Ｃ１－Ｃ３)アルキル－ピラゾール－３－イルであり、Ｒ２は３,５－ジ(Ｃ１－Ｃ２)アルキル－ピラゾール－４－イルであり、Ｒ３は－ＣＨＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５およびＲ６は各々独立して(Ｃ３－Ｃ４)シクロアルキルである。
ある実施態様により、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物に関し、ここで、
ＸはＮであり、Ｙ、ＺおよびＶは独立してＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択され、
ＹはＮであり、Ｘ、ＺおよびＶは独立してＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択され、
ＸおよびＹはＮであり、ＶおよびＺは独立してＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択され、
ＹおよびＺはＮであり、ＸおよびＶは独立してＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択され、
ＸおよびＺはＮであり、ＹおよびＶは独立してＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択され、または
ＹおよびＶはＮであり、ＸおよびＺは独立してＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択される。
ある特定の実施態様によると、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物に関し、ここで、ＸはＮであり、ＹはＣ(Ｒ４)であり、ＶおよびＺはＣＨである。
ある実施態様により、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルから選択され、ここで、該ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルはＲａから独立して選択される置換基で場合により置換されており、
Ｒａは重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルは重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－および－ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２はピラゾリルおよびイミダゾリルから選択され、ここで、該ピラゾリルまたはイミダゾリルはＲｂから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている；
Ｒｂは重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－ＣＯ－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－または(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルであり、ここで、ｎは１～４であり、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシまたは(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルは重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルからなる群から選択されるかまたはＲｃおよびＲｄは一体となってアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルはハロゲン、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｌは結合または－ＣＨＲｇＯ－からなる群から選択され、
Ｒｇは水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから選択され；
Ｒ３は－ＣＨＲ５Ｒ６から選択され、ここで、Ｒ５およびＲ６は各々独立して(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルであり、ここで、該(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルはハロゲン、シアノおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
ＸはＮであり、ＹはＣ(Ｒ４)であり、ＶおよびＺはＣＨであり；
Ｒ４は(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＨ２およびハロゲンから選択され；ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシはハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。
ある実施態様により、本発明は上記実施態様に関し、ここで、Ｒ１は１個以上の(Ｃ１－Ｃ４)アルキルまたは(Ｃ３－Ｃ４)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ２)アルキルで置換されているピラゾール－３－イルまたは１,２,３－トリアゾール－４－イルであり、ここで、該(Ｃ１－Ｃ４)アルキルまたは(Ｃ３－Ｃ４)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ２)アルキルはハロゲン、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてよく、Ｒ２は１個以上の(Ｃ１－Ｃ４)アルキルまたは重水素化(Ｃ１－Ｃ４)アルキルで置換されているピラゾール－４－イルであり、Ｒ３は－ＣＨＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５およびＲ６は各々独立して(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルであり、ＸはＮであり、ＹはＣ(Ｒ４)であり、ここで、Ｒ４はハロゲンであり、ＶおよびＺはＣＨである。
ある実施態様により、本発明は上記実施態様に関し、ここで、Ｒ１は２－(Ｃ１－Ｃ３)アルキル－ピラゾール－３－イルであり、Ｒ２は３,５－ジ(Ｃ１－Ｃ２)アルキル－ピラゾール－４－イルであり、Ｒ３は－ＣＨＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５およびＲ６は各々独立して(Ｃ３－Ｃ４)シクロアルキルであり、ＸはＮであり、ＹはＣ(Ｒ４)であり、ここで、Ｒ４はフルオロであり、ＶおよびＺはＣＨである。
ある実施態様により、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物に関し、ここで、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶはＣおよびＣ(Ｒ４)から選択され、Ｒａは(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－または(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。
ある実施態様により、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物に関し、ここで、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶはＣおよびＣ(Ｒ４)から選択され、Ｒａは－ＮＲｃＲｄであり、ここで、ＲｃおよびＲｄは一体となってハロゲン、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されているアゼチジニルまたはアゼチジニルを形成する。
ある実施態様により、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物に関し、ここで、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶはＣおよびＣ(Ｒ４)から選択され、Ｒａは４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、該４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルは重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－および－ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている。
ある実施態様により、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物に関し、ここで、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶはＣおよびＣ(Ｒ４)から選択され、Ｒａは重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－および－ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。
ある実施態様により、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物に関し、ここで、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶはＣおよびＣ(Ｒ４)から選択され、Ｒ３は－ＣＨＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１－Ｃ６)アルキルはハロゲン、シアノおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている。
ある実施態様により、本発明は式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、ここで、Ｒ３は－ＣＨＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、該Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１－Ｃ６)アルキルはハロゲン、シアノおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている。
本発明の１個以上の実施態様において、一般式Ｉの化合物は、ＩＬ－８放出アッセイにおいて１マイクロモル濃度未満または１００ナノモル濃度未満の(ＥＣ５０)値を有する。
式Ｉの化合物は、有機溶媒からの濃縮により直接または有機溶媒または該溶媒と水などの有機または無機であり得る共溶媒混合物からの結晶化または再結晶により、結晶形態で得られ得る。結晶は本質的に無溶媒形態または水和物などの溶媒和物として単離され得る。本発明は、多形および偽多形およびまたそれらの混合物などの全結晶形態を包含する。
式Ｉの化合物は、異性形態、例えばエナンチオマーおよびおそらくジアステレオマーの存在を生ずる不斉置換(キラル)炭素原子を含む。本発明はまた光学的に純粋な形態またはそれらの混合物(例えばラセミ混合物または部分精製光学混合物)での全てのこのような異性体に関する。本発明の化合物および中間体の純粋立体異性形態は、当分野で知られる方法の適用により得られ得る。種々の異性形態は、選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えばキラル固定相を使用する高速液体クロマトグラフィーなどの物理的分離法により分離し得る。エナンチオマーは、光学活性アミンまたは光学活性酸と形成され得るジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いに分離され得る。光学的に精製された化合物を、その後該精製ジアステレオマー塩から遊離し得る。エナンチオマーをまたジアステレオマー誘導体の形成により分割し得る。あるいは、エナンチオマーを、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー技術を使用して分離し得る。純粋立体異性形態はまた反応が立体選択的または立体特異的に起こる限り、適切な出発物質の対応する純粋立体異性形態にも由来し得る。好ましくは、特定の立体異性体が望ましいとき、該化合物を、立体選択的または立体特異的製造方法により合成し得る。これらの方法は、有利にキラル純粋出発物質を用いる。
さらに、二重結合または完全もしくは一部飽和環系が分子に存在するとき、幾何異性体が形成され得る。あらゆる幾何異性体は、分離、純粋または部分精製幾何異性体またはそれらの混合物として、本発明の範囲内に包含される。
一般式Ｉの化合物において、原子は天然同位体存在度であるかまたは原子の１個以上が同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が天然で見られる原子質量または質量数と異なる特定の同位体が人工的に濃縮されていてよい。本発明は、一般式Ｉの化合物の全ての適当な同位体異形を含む。例えば、水素の異なる同位体形態は１Ｈ、２Ｈおよび３Ｈを含み、炭素の異なる同位体形態は１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含み、窒素の異なる同位体形態は１４Ｎおよび１５Ｎを含む。重水素(２Ｈ)の濃縮は、例えばインビボ半減期の延長または投与量レジメン減少の可能性があるかまたは生物学的サンプルの特徴づけの標品として有用な化合物を提供し得る。一般式Ｉ内の同位体濃縮化合物は、当業者に周知の慣用技術によりまたは適切な同位体濃縮試薬および／または中間体を使用して、ここに一般法および実施例に記載するものに準ずる方法により製造され得る。
一部化合物は、化合物の吸収および結果的にバイオアベイラビリティに影響し得る低水性溶解度を有し得る。このような化合物は、有利に親化合物の水性溶解度を改善したプロドラッグの形態で投与し得る。投与により、親化合物に変換されるこのようなプロドラッグは、親化合物と比較してインビトロで低活性であり得るが、水性溶解度改善のため、投与により親化合物の吸収および結果的にバイオアベイラビリティが促進され、そのようなプロドラッグは、親化合物と比較して、インビボ活性が改善される。
式(Ｉ)の化合物のプロドラッグは、請求する本発明の一部を構成する。
溶媒和物および水和物は、請求する本発明の一部を構成する。
本発明の化合物は、次の疾患のいずれかの予防、処置または回復に有用であり得る：乾癬、強直性脊椎炎、脊椎関節炎または乾癬性関節炎、扁平苔癬、ループス腎炎、シェーグレン症候群、アクネ、白斑症、円形脱毛症、魚鱗癬、急性および慢性肝疾患、痛風、骨関節症、ＳＬＥ(ＬＮおよびＤＬＥ以外)、多発性硬化症、尋常性乾癬、膿疱性乾癬、関節リウマチ、毛孔性紅色粃糠疹、壊疽性膿皮症、化膿性汗腺炎、円板状エリテマトーデス、丘疹膿疱型酒さ、アトピー性皮膚炎、魚鱗癬、類天疱瘡、強皮症、腱障害、慢性創傷およびがん。
ある実施態様において、本発明は、次の疾患の何れかの予防、処置または改善のための医薬の製造における、上に定義する一般式(Ｉ)の化合物の使用に関する：乾癬、強直性脊椎炎、脊椎関節炎または乾癬性関節炎、扁平苔癬、ループス腎炎、シェーグレン症候群、アクネ、白斑症、円形脱毛症、魚鱗癬、急性および慢性肝疾患、痛風、骨関節症、ＳＬＥ(ＬＮおよびＤＬＥ以外)、多発性硬化症、尋常性乾癬、膿疱性乾癬、関節リウマチ、毛孔性紅色粃糠疹、壊疽性膿皮症、化膿性汗腺炎、円板状エリテマトーデス、丘疹膿疱型酒さ、アトピー性皮膚炎、魚鱗癬、類天疱瘡、強皮症、腱障害、慢性創傷およびがん。
ある実施態様において、本発明は、乾癬、強直性脊椎炎、脊椎関節炎または乾癬性関節炎などの自己免疫性疾患の予防、処置または改善のための医薬の製造における、上に定義する一般式(Ｉ)の化合物の使用に関する。
ある実施態様において、本発明は、乾癬性関節炎、扁平苔癬、ループス腎炎、シェーグレン症候群、アクネ、白斑症、円形脱毛症、魚鱗癬、急性および慢性肝疾患、痛風、骨関節症、ＳＬＥ(ＬＮおよびＤＬＥ以外)、多発性硬化症、尋常性乾癬、膿疱性乾癬、関節リウマチ、毛孔性紅色粃糠疹、壊疽性膿皮症、化膿性汗腺炎、円板状エリテマトーデス、丘疹膿疱型酒さ、アトピー性皮膚炎、魚鱗癬、類天疱瘡、強皮症、腱障害、慢性創傷およびがんなどの自己免疫性疾患の予防、処置または回復の方法に関し、方法は、該疾患の少なくとも１つに罹患する人に、有効量の１個以上の一般式(Ｉ)の化合物を、所望により薬学的に許容される担体または１個以上の添加物と共に、所望により他の治療的活性化合物と組み合わせて投与することを含む。
ある実施態様において、本発明は乾癬、強直性脊椎炎、脊椎関節炎または乾癬性関節炎などの自己免疫性疾患を予防、処置または回復する方法に関し、方法は、該疾患の少なくとも１つに罹患する人に、有効量の１個以上の一般式(Ｉ)の化合物を、所望により薬学的に許容される担体または１個以上の添加物と共に、所望により他の治療的活性化合物と組み合わせて投与することを含む。
ヒト処置のために有用である以外に、本発明の化合物は、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌおよびネコなどの哺乳動物を含む動物の獣医学的処置にも有用であり得る。
本発明の医薬組成物
治療に使用するために、本発明の化合物は、典型的に医薬組成物の形態である。それ故に、本発明は、式Ｉの化合物を、所望により１個以上の他の治療的活性化合物と共に、薬学的に許容される添加物、媒体または担体と共に含む医薬組成物に関する。添加物は、組成物の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害ではない点で、「許容される」ものでなければならない。
好都合には、活性成分は製剤の０.０００１～９９.９重量％を構成する。
投与量単位の形態で、化合物を適切な、しかしながら、常に、患者の状態に依存し、医療従事者の裁量による、間隔で１日１回以上投与してよい。好都合には、製剤の投与量単位は０.００１mg～１０００mg、好ましくは０.０１mg～３００mgの式Ｉの化合物を含む。
本発明の化合物の適当な投与量は、とりわけ、患者の年齢および状態、処置する疾患の重症度および医師に周知の他の因子に依存する。化合物を種々の投薬スケジュール、例えば日、週または月間隔による、経口、非経腸、局所、経皮または皮内および他の経路で投与し得る。一般に単回用量は、０.００１～４００mg／kg体重の範囲であり得る。
処置が他の治療的活性化合物の投与を伴うならば、該化合物の有用な投与量について、Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995の参照が推奨される。
本発明の化合物と１個以上の他の活性化合物の投与は、同時でも逐次的でもよい。
製剤は、例えば経口、直腸、非経腸経皮、皮内、眼、局所、経鼻、舌下または頬側投与に適する形態のものを含む。
製剤は、好都合には投与量単位形態で提示され、例えば、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ed ed., 2005におけるような薬剤分野で周知の方法のいずれかにより、しかし、それに限定されず、製造され得る。全ての方法は、活性成分と、１個以上の補助成分を構成する担体を結合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分と液体担体、半固体担体または微粉砕固体担体またはこれらの組み合わせを均一かつ密接に会合させ、次いで、必要であれば、生成物を所望の製剤に成型することにより製造される。
経口および頬側投与に適する本発明の製剤は、各々予定された量の活性成分を含む、カプセル、サシェ、錠剤、チューインガムまたはロゼンジなどの別個の単位の形態であり得る。
錠剤は、所望により１個以上の補助成分を伴う活性成分の圧縮、鋳造または凍結乾燥により製造され得る。圧縮錠剤は、適当な機械での、自由に流動する形態の活性成分と例えば滑沢剤；崩壊剤または分散剤の圧縮により製造され得る。鋳造錠剤は、適当な機械での、粉末活性成分および適当な担体の混合物の鋳造により製造され得る。凍結乾燥錠剤は、薬物物質の溶液から凍結乾燥機において形成され得る。
非経腸投与に適する製剤は、好都合には、好ましくはレシピエントの血液と等張である活性成分の無菌油性または水性製剤、例えば等張食塩水、等張グルコース溶液または緩衝液を含む。リポソーム製剤も非経腸投与に適する。
経皮製剤は、硬膏剤、パッチ、マイクロニードル、リポソームまたはナノ粒子送達系または皮膚に適用される他の皮膚製剤の形であってよい。
眼投与に適する製剤は、活性成分の無菌水性製剤の形であり得る。リポソーム製剤または生分解性ポリマー系も、眼投与のための活性成分の提供に使用され得る。
皮膚、皮内または眼などの局所投与に適する製剤は、液体または半固体製剤、溶液または懸濁液を含む。
経鼻または頬側投与に適する製剤は、エアロゾルおよびアトマイザーなどの粉末、自己推進およびスプレー製剤を含む。
製造方法
本発明の化合物は、合成分野の当業者に周知のいくつかの方法で製造できる。本発明の化合物は、例えば合成有機化学の分野で知られる方法と共に下に概説する反応および技術または当業者により認識されるその変法を使用して、製造され得る。好ましい方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。反応は、用いる試薬および物質に適しかつ実施される変換に適する溶媒で実施される。また、下記合成方法において、溶媒選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間および後処理過程を含む全ての提案される反応条件は、当業者により容易に認識される、その反応に対する標準条件であるものを選択することは理解される。あるクラスに入る全ての化合物が、記載する方法のいくつかで必要な反応条件の一部と適合性であり得るとは限らない。反応条件に適合性である置換基に対するこのような制限は当業者に容易に認識され、別の方法が使用され得る。
本発明の化合物または何らかの中間体は、必要であれば、合成有機化学者に周知の標準法、例えば“Purification of Laboratory Chemicals”, 6th ed. 2009, W. Amarego and C. Chai, Butterworth-Heinemannに記載の方法を使用して、精製され得る。
出発物質は知られるかまたは市販化合物であるかまたは当業者に周知の日常的合成方法により製造され得る。
特に断らない限り、試薬および溶媒は、業者から受け取ったまま使用した。使用する有機溶媒は、通常無水であった。示す溶媒比は、特に断らない限りvol：volをいう。薄層クロマトグラフィーを、Merck 6OF254シリカゲルＴＬＣプレートを使用して実施した。ＴＬＣプレートの可視化は、ＵＶ光(２５４nm)を使用してまたは適切な染色技術により実施した。
プロトン核磁気共鳴スペクトルを、示す溶媒中、記載する周波数で得た。テトラメチルシランをプロトンスペクトルの内部標準として使用した。二重項(ｄ)、三重項(ｔ)、四重項(ｑ)または(ｍ)と定義される多重項の値は、範囲が引用されていない限り、おおよその中点で示す。(ｂｒ)は幅広ピークを示し、一方(ｓ)は一重項を示す。
マススペクトルは、次の方法を使用して得た。特に断らない限り、ＬＣＭＳ方法１を使用した。
ＬＣＭＳ方法１：
カラム：Acquity UPLC HSS T3 １.８μm；２.１×５０mm
流速：０.７mL／分
カラム温度：３０℃
移動相：Ａ：１０mM 酢酸アンモニウム＋０.１％ギ酸、Ｂ：１００％アセトニトリル＋０.１％ギ酸
ＵＶ：２４０～４００nm
注入量：１μl
Figure 2023530268000007

ＵＰＬＣ(注入口方法)：XEV Metode 1 CM
ＭＳ方法：Pos_50_1000またはNeg_50_1000
装置：Waters Acquity UPLC、Waters XEVOG2-XS QTof、Waters PDA(Photodiode Array)
ＬＣＭＳ方法２：
マススペクトルを、示すカラムおよび溶媒でのエレクトロスプレーイオン化および大気圧化学イオン化を使用するWaters Quattro micro API/Waters SQD2/Waters Quattro Premier Spectrometerで得た。
ＬＣＭＳ方法３：
カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 １.８μm、２.１×５０mm。
カラム温度：６０℃。
ＵＶ：ＰＤＡ２１０～４００nm。
注入量：２μl。
溶離剤：Ａ：１０mM 酢酸アンモニウムと０.１％ギ酸、Ｂ：１００％アセトニトリルと０.１％ギ酸。
Figure 2023530268000008

ＭＳ：陽および陰イオン化間のエレクトロスプレースイッチング。
装置：Waters ACQUITY、Waters SQD、Waters PDA(Photodiode array)
ＬＣＭＳ方法４：
カラム：Waters ACQUITY BEH １.７μm、２.１×５０mm。
カラム温度：６０℃。
ＵＶ：ＰＤＡ２１０～４００nm。
注入量：２μl。
溶離剤：Ａ：１０mM 重炭酸アンモニウム、Ｂ：１００％アセトニトリル
Figure 2023530268000009

ＭＳ：エレクトロスプレー陽または陰イオン化。
装置：Waters ACQUITY、Waters QDa(MS detector)、Waters PDA(Photodiode Array)
塩基性分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：XBridge Prep C18 ５μm ＯＢＤ、１９×１５０mm
溶離剤：ギ酸アンモニウム(５０mM)／アセトニトリル、１０～１００％アセトニトリル
流速：３０mL／分
酸性分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：XTerra(登録商標) RP-18 ５μm ＯＢＤ、１９×１５０mm
溶離剤：水／アセトニトリル中０.１％ギ酸、１０～１００％アセトニトリル
流速：３０mL／分
次の略語が一貫して使用されている：
ＡＢＰＲ 自動化背圧調整器
ＡｃＯＨ 酢酸
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＢＯＰ (ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＣＡＮ 硝酸セリウムアンモニウム
ＣＢｚ ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＣＰＭＥ シクロペンチルメチルエーテル
ＤＡＢＣＯ １,４－ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン
ＤＡＳＴ (ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド
ＤＢＵ １,８－ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク－７－エン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＥＡＤ ジエチルアゾジカルボキシラート
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＩＢＡＬ ジイソブチルアルミニウムハイドライド
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ １,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
ＥＤＣ Ｎ－(３－ジメチルアミノプロピル)－Ｎ’－エチルカルボジイミド
ＦＡ ギ酸
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＡＴＵ １－[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]－１Ｈ－１,２,３－トリアゾロ[４,５－ｂ]ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－(１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー－マススペクトロメトリー
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
ＭＣＰＢＡ メタ－クロロ過安息香酸
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＨｚ メガヘルツ
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリジノン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｐｐｍ 百万分率
Ｐｒｅｐ. 分取
Ｐｒｅｐ.ＨＰＬＣ 分取ＨＰＬＣ
ＰｙＢＯＰ (ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ 保持時間
ＳＥＭ ２－(トリメチルシリル)エトキシメチル
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＭ 出発物質
Ｓｏｌｎ 溶液
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ テトラメチルエチレンジアミン
Ｔ３Ｐ プロパンホスホン酸無水物
一般方法
本発明の化合物を、次の非限定的一般方法および実施例により製造し得る：
スキーム１
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｘ、ＹおよびＺが先に定義するとおりであり、ＰＧが適当な保護基である一般式(Ｉ)の化合物の合成：
Figure 2023530268000010
 一般式(Ｉ)の化合物を、スキーム１に示すとおり製造できる。市販であるかまたはラセミ形態もしくはエナンチオマー的に純粋な形態で合成される一般式(Ｉｎｔ １)の化合物を、市販であるかまたは合成した一般式(Ｉｎｔ ２)のアミンと、Ｔ３Ｐ、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵおよびＥＤＣなどのカップリング剤の存在下および大部分の場合、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの塩基の存在下、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中でカップリングさせ、(Ｉｎｔ ３)の化合物を形成させる。一般式(Ｉｎｔ ３)の化合物上のＢｏｃまたはＣｂｚなどの保護基(ＰＧ)を、当業者に知られる方法で除去または選択的除去できる。一般式(Ｉｎｔ ４)の化合物を、市販であるかまたは合成した一般式(Ｉｎｔ ５)の化合物と、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＣＤＩ、Ｔ３Ｐ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ、ＤＣＣまたはＥＤＣなどのカップリング剤の存在下および大部分の場合ＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミンなどの塩基存在下、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中カップリングさせて、一般式(Ｉ)の化合物を形成させる。一般式(Ｉ)の化合物が保護基を含むとき、これらの保護基を当業者に知られる方法により除去できる。一般式(Ｉｎｔ ３)、(Ｉｎｔ ４)または(Ｉ)のラセミ化合物をキラルＳＦＣにより分離して、一般式(Ｉｎｔ ３)、(Ｉｎｔ ４)または(Ｉ)の化合物のＳ－エナンチオマーを得ることができる。
スキーム２
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｘ、ＹおよびＺが先に定義するとおりであり、ＰＧが適当な保護基であり、ＱおよびＱ’がＢｒもしくはＩなどのハロゲンまたはボロン酸もしくはボロン酸エステルである式(Ｉｎｔ ３)の化合物の別合成：
Figure 2023530268000011
 一般式(Ｉｎｔ ３)の化合物を、スキーム２に示すとおり製造できる。市販であるかまたはラセミ形態もしくはエナンチオマー的に純粋な形態で合成される一般式(Ｉｎｔ １)の化合物を、市販であるかまたは合成した一般式(Ｉｎｔ ６)のアミンと、Ｔ３Ｐ、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵおよびＥＤＣなどのカップリング剤の存在下および大部分の場合、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの塩基の存在下、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中でカップリングさせ、(Ｉｎｔ ７)の化合物を形成させる。市販であるかまたは合成される、Ｑ’がＢｒ、Ｉ、ボロン酸またはボロン酸エステルである一般式(Ｉｎｔ ８)の化合物を、式(Ｉｎｔ ７)の化合物と反応させ得る。式(Ｉｎｔ ８)の化合物は、当業者に知られる方法で除去または選択的除去できる保護基を含み得る。反応は、[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライド、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)またはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライドなどの触媒の存在下、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２、Ｋ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３などの水性塩基存在下、ＤＭＦまたはトルエンなどの適当な溶媒中で実施し、(Ｉｎｔ３)の化合物を形成させる。当業者は、他の金属介在カップリング反応が一般式(Ｉｎｔ ３)の化合物をもたらすことを認識する。
スキーム３
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｘ、ＹおよびＺが先に定義するとおりであり、ＰＧが適当な保護基であり、ＱおよびＱ’がＢｒもしくはＩなどのハロゲンまたはボロン酸もしくはボロン酸エステルである一般式(Ｉ)の化合物の別合成：
Figure 2023530268000012
 一般式(Ｉ)の化合物を、スキーム３に示すとおり製造できる。一般式(Ｉｎｔ ７)の化合物上のＢｏｃまたはＣｂｚなどの保護基(ＰＧ)を、当業者に知られる方法で除去または選択的除去できる。市販であるかまたはラセミ形態もしくはエナンチオマー的に純粋な形態で合成される一般式(Ｉｎｔ ９)の化合物と、市販であるかまたは合成した一般式(Ｉｎｔ ５)の化合物を、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＣＤＩ、Ｔ３Ｐ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ、ＤＣＣまたはＥＤＣなどのカップリング剤存在下および大部分の場合ＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミンなどの塩基存在下、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中でカップリングさせて、一般式(Ｉｎｔ １０)の化合物を形成させる。一般式(Ｉｎｔ １０)の化合物を、式(Ｉｎｔ ８)の化合物と反応させ得る。一般式(Ｉｎｔ ８)の化合物は、当業者により除去または選択的除去され得る保護基を含み得る。反応は、[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライドＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)またはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２などの触媒存在下、Ｋ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３などの水性塩基存在下、ＤＭＦまたはトルエンなどの適当な溶媒中、(Ｉ)の化合物を形成させる。当業者は、他の金属介在カップリング反応が一般式(Ｉ)の化合物をもたらすことを認識する。一般式(Ｉ)の化合物が保護基を含むとき、これらの保護基を当業者に知られる方法により除去できる。一般式(Ｉｎｔ ９)、(Ｉｎｔ １０)または(Ｉ)のラセミ化合物をキラルＳＦＣにより分離して、一般式(Ｉｎｔ ９)、(Ｉｎｔ １０)または(Ｉ)の化合物のＳ－エナンチオマーを得ることができる。
スキーム４
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｘ、ＹおよびＺが先に定義するとおりであり、ＰＧが適当な保護基である、ＷがＢｒまたはＩなどの適当なハロゲンであり、ＱがＢｒもしくはＩなどのハロゲンまたはボロン酸もしくはボロン酸エステルである、式(Ｉｎｔ ７)の化合物の別合成：
Figure 2023530268000013
 一般式(Ｉｎｔ ７)の化合物を、スキーム４に示すとおり製造できる。市販であるかまたはラセミ形態もしくはエナンチオマー的に純粋な形態で合成される一般式(Ｉｎｔ １)の化合物を、塩化アンモニウムなどのアンモニア等価物と、Ｔ３Ｐ、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵおよびＥＤＣなどのカップリング剤の存在下および大部分の場合、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの塩基の存在下、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中反応させるかまたは重炭酸アンモニウムとｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネートおよびピリジンと、１,４－ジオキサンなどの溶媒中反応させて、(Ｉｎｔ １１)の化合物を形成させる。式(Ｉｎｔ １１)の化合物を、式(Ｉｎｔ １２)の化合物と、酢酸パラジウム(II)またはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)および４,５－ビス(ジフェニルホスフィノ)－９,９－ジメチルキサンテンおよびＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの塩基存在下、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中反応させて、(Ｉｎｔ ７)の化合物を形成させ得る。
スキーム５
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｘ、ＹおよびＺが先に定義するとおりであり、ＰＧが適当な保護基であり、ＱおよびＱ’がＢｒもしくはＩなどのハロゲンまたはボロン酸もしくはボロン酸エステルである、式(Ｉ)の化合物の別合成：
Figure 2023530268000014
 一般式(Ｉ)の化合物を、スキーム５に示すとおり製造できる。市販であるかまたはラセミ形態もしくはエナンチオマー的に純粋な形態で合成される一般式(Ｉｎｔ １)の化合物を、アルコール、一般にメタノールまたはエタノールと、ＥＤＣおよびＤＭＡＰの存在下、ＤＣＭなどの適当な溶媒中カップリングさせて一般式(Ｉｎｔ １３)の化合物を得る。一般式(Ｉｎｔ １３)の化合物上のＢｏｃまたはＣｂｚなどの保護基(ＰＧ)を、当業者に知られる方法で除去または選択的除去できる。一般式(Ｉｎｔ １４)の化合物を、市販であるかまたは合成した一般式(Ｉｎｔ ５)の化合物と、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＣＤＩ、Ｔ３Ｐ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ、ＤＣＣまたはＥＤＣなどのカップリング剤および大部分の場合ＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミンなどの塩基存在下、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中の存在下カップリングさせて、一般式(Ｉｎｔ １５)の化合物を形成させる。一般式(Ｉｎｔ １５)の化合物を、一般式(Ｉｎｔ ２)または(Ｉｎｔ ６)の化合物と、トリメチルアルミニウム存在下、トルエンなどの適当な溶媒中反応させて、一般式(Ｉｎｔ １０)または(Ｉ)の化合物を得ることができる。一般式(Ｉ)の化合物が保護基を含むとき、これらの保護基を当業者に知られる方法により除去できる。
スキーム６
Ｒ５およびＲ６が先に定義するとおりであり、ＰＧが適当な保護基である、式(Ｉｎｔ １８)の化合物の製造：
Figure 2023530268000015
 式(Ｉｎｔ １８)の化合物を、スキーム６に示すとおり製造できる。アルデヒドとシアン化カリウムおよび炭酸アンモニウムの水およびメタノール中での反応により、式(Ｉｎｔ １６)の化合物が形成される(ブヘラ・ベルクス反応について: Chemical Reviews 2017 117 (23), 13757-13809参照)。式(Ｉｎｔ １７)の化合物は、式(Ｉｎｔ １６)の化合物の、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの水酸化アルカリでの水中の処理により製造できる。式(Ｉｎｔ１８)のアミンは、例えば、ＣｂｚＣｌまたはＢｏｃ無水物を使用する、当業者に知られる方法により形成され得る。
スキーム７
Ｒｂ、Ｖ、Ｘ、ＹおよびＺが先に定義するとおりであり、ＰＧが適当な保護基である、一般式(Ｉｎｔ ２)の化合物の製造：
Figure 2023530268000016
 一般式(Ｉｎｔ ２)の化合物を、スキーム７に示すとおり製造できる。市販であるかまたは合成される一般式(Ｉｎｔ １９)の化合物を、ヒドラジン水和物と、ＡｃＯＨ存在下、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなどの適当な溶媒中、反応させて、一般式(Ｉｎｔ ２０)の化合物が得られる。これらとＮＩＳまたはＮＢＳなどの試薬のＭｅＣＮなどの適当な溶媒中の反応により、一般式(Ｉｎｔ ２１)の化合物を得る。式(Ｉｎｔ ２２)の化合物は、例えば、ＳＥＭＣｌまたはＢｏｃ無水物を使用する、当業者に知られる方法により製造され得る。一般式(Ｉｎｔ ２２)の化合物を、ビス(ピナコラト)ジボロン、[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライド、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)などの触媒的パラジウム源、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下、ＤＭＦまたはＭｅＣＮなどの適当な溶媒中または２－イソプロポキシ－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロランおよびｎ－ブチルリチウムなどの適当な塩基存在下、ＴＨＦなどの適当な溶媒中反応させて、一般式(Ｉｎｔ ２３)の化合物を得ることができる。一般式(Ｉｎｔ ２４)の化合物または(Ｉｎｔ ２６)を、一般式(Ｉｎｔ ２３)の化合物と、[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライドＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)またはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２などのパラジウム源存在下、Ｋ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３などの水性塩基存在下、ＤＭＦまたはトルエンなどの適当な溶媒中一般式(Ｉｎｔ ２)の化合物または(Ｉｎｔ ２５)を得る。一般式(Ｉｎｔ ２５)の化合物のニトロ基の還元を、多くの当業者に知られる方法で実施して、一般式(Ｉｎｔ２)のアニリンを得ることができる。例えば、Ｐｄ／炭素などの適当な触媒を、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨまたはＩＰＡなどの適当な溶媒中、適当な水素圧下に使用する接触水素化で実施できる。
スキーム８
Ｒａが先に定義したとおりである式(Ｉｎｔ ２９)の化合物の製造。
Figure 2023530268000017
 一般式(Ｉｎｔ ２９)の化合物を、スキーム８に示すとおり製造できる。市販であるかまたは合成される式(Ｉｎｔ ２７)の化合物を、市販であるかまたは合成されるアルコールと、光延条件下、すなわちトリフェニルホスフィンなどのホスフィンおよびＤＥＡＤまたはＤＩＡＤなどのジアゾジカルボキシラート存在下、トルエンまたはＴＨＦなどの適当な溶媒中で反応させて、式(Ｉｎｔ ２８)の化合物を得ることができる。Ｒａの実施態様の一部は、文例にある変換または脱保護を受け、その後ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの適切な塩基でのＭｅＯＨまたはＴＨＦなどの適当な溶媒中加水分解して、一般式(Ｉｎｔ ２９)の化合物を得ることを当業者は認識する。
スキーム９
Ｒ３が先に定義するとおりであり、ＰＧが適当な保護基である式(Ｉｎｔ １)の化合物の製造。
Figure 2023530268000018
 一般式(Ｉｎｔ １)の化合物を、スキーム９に示すとおり製造できる。式(Ｉｎｔ ２９)の化合物を、市販のイミン(Ｉｎｔ ３０)と、適当な塩基、典型的に炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属と、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中反応させて、(Ｉｎｔ ３１)の化合物を形成させる。式(Ｉｎｔ ３１)の化合物の加水分解を、水性ＨＣｌを使用して、ＴＨＦなどの適当な溶媒中実施して、一般式(Ｉｎｔ ３２)の化合物を得る。式(Ｉｎｔ ３２)のアミンを、当業者に知られる方法で保護し得る。式(Ｉｎｔ ３３)のエステルは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ存在下、一般式(Ｉｎｔ １)の化合物に容易に変換できる。ラセミ一般式(Ｉｎｔ ３３)の化合物をキラルＳＦＣにより分離して、一般式(Ｉｎｔ ３３)の化合物のＳ－エナンチオマーを得ることができる。
スキーム１０
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｘ、ＹおよびＺが先に定義するとおりであり、ＰＧが適当な保護基であり、Ｈａｌが適当なハロゲンである、式(Ｉｎｔ ３)の化合物の別合成。
Figure 2023530268000019
 一般式(Ｉｎｔ ３)の化合物を、スキーム１０に示すとおり製造できる。市販であるかまたはラセミ形態もしくはエナンチオマー的に純粋な形態で合成される一般式(Ｉｎｔ １)の化合物を反応させて、一般式(Ｉｎｔ ３５)の活性化エステルを形成させる。典型的にこれは、一般式(Ｉｎｔ １)の化合物と(２,３,４,５,６－ペンタフルオロフェニル) ２,２,２－トリフルオロアセテートの、ＤＣＭなどの溶媒中、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの適当な塩基存在下、ＭｅＣＮまたはＤＣＭなどの溶媒中または１－ヒドロキシピロリジン－２,５－ジオンとのＥＤＣまたはＤＣＣなどのカップリング剤存在下、ＤＣＭなどの適当な溶媒またはＴＨＦ中の反応であり得る。一般式(Ｉｎｔ ３５)の化合物を、一般式(Ｉｎｔ ６)の化合物と、ｔＢｕＭｇＣｌまたはｔＢｕＭｇＢｒなどの適当なアルキルマグネシウムハライド存在下、ＴＨＦなどの適当な溶媒中反応させて、一般式(Ｉｎｔ ３)の化合物を得ることができる。
スキーム１１
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｘ、ＹおよびＺが先に定義するとおりであり、ＰＧが適当な保護基であり、Ｈａｌが適当なハロゲンである、式(Ｉｎｔ ３)の化合物の別合成：
Figure 2023530268000020
 一般式(Ｉｎｔ ３)の化合物を、スキーム１１に示すとおり製造できる。一般式(Ｉｎｔ ３３)の化合物を、一般式(Ｉｎｔ ６)の化合と、ｔＢｕＭｇＣｌまたはｔＢｕＭｇＢｒなどの適当なアルキルマグネシウムハライド存在下、ＴＨＦなどの適当な溶媒中反応させて、一般式(Ｉｎｔ ３)の化合物を得ることができる。
製造および実施例
製造例１：(１－シクロプロピル－２－メトキシ－ビニル)シクロプロパン
Figure 2023530268000021
 ｎ－ブチルリチウム(ヘプタン中２.５Ｍ溶液、２６mL、６５.６mmol)を、メトキシメチル(トリフェニル)ホスホニウムクロライド(２２.５ｇ、６５.６mmol)の乾燥ＴＨＦ(１３０mL)懸濁液に、アルゴン下５℃で加えた。得られた深赤色溶液を２０分間撹拌し、次いでジシクロプロピルメタノン(５mL、４.８２ｇ、４３.８mmol)を加え、反応混合物を、アルゴン下、一夜、６０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮し、残留物を乾燥フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンで溶出)により精製した。粗製表題化合物(５.６９ｇ、９４％)を透明油状物として単離し、それをさらに精製することなく使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.86 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 0.89 - 0.78 (m, 1H), 0.76 - 0.67 (m, 2H), 0.64 - 0.57 (m, 2H), 0.51 - 0.41 (m, 2H), 0.27 - 0.19 (m, 2H)
製造例２：２,２－ジシクロプロピルアセトアルデヒド
Figure 2023530268000022
 製造例１の化合物(５.６ｇ、４１mmol)をＴＨＦ(２０mL)に溶解し、６Ｍ ＨＣｌ(２０mL)を加えた。混合物を１週間、室温で激しく撹拌した。反応混合物をエーテル(２×５０mL)で抽出し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、注意深く蒸発させた。粗製２,２－ジシクロプロピルアセトアルデヒド(２.８０ｇ、５６％)を淡黄色油状物として単離し、それをさらに精製することなく直接次工程で使用した。
製造例３：２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)－３,３－ジシクロプロピル－プロパン酸
Figure 2023530268000023
 製造例２の化合物(２.８０ｇ、２２.５mmol)を、ＭｅＯＨ：水(８mL：８mL)中のＫＣＮ(２.２０ｇ、３３.８mmol)および炭酸アンモニウム(６.５０ｇ、６７.６mmol)と共に２０mL マイクロ波バイアルに入れた。バイアルに蓋をし、６０℃(通常加熱)で２日間撹拌して、褐色混合物と一部沈殿を得た。４Ｍ ＨＣｌを、ｐＨが５未満になるまで加えた。室温まで冷却後、褐色固体を濾取し、水(３mL)で洗浄し、乾燥させて粗製ヒダントイン(４.３８ｇ、２２.６mmol)を得て、それをさらに精製することなく使用した。
粗製ヒダントイン(４.３８ｇ、２２.６mmol)を５ＭＮａＯＨ(３０mL)中還流温度で一夜加熱し、次いで氷浴で冷却し、５Ｍ ＨＣｌ(２０mL)を徐々に加えた。ＴＨＦ(３０mL)、続いてｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート(４.９３ｇ、２２.６mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５Ｍ ＨＣｌを、ｐＨが３～４になるまで注意深く加えた。混合物をＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶出)による精製により、表題化合物(１.３２ｇ、２２％)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 回転異性体の混合物δ 7.90 (br s, 1H), 5.78 (br, 0.15H), 5.26 (d, J = 9.2 Hz, 0.85H), 4.55 (d, J = 9.2 Hz, 0.85H), 4.37 (br, 0.15H), 1.46 (s, 9H), 1.33 - 1.21 (m, 1H), 0.85 - 0.64 (m, 2H), 0.61 - 0.36 (m, 4H), 0.32 - 0.13 (m, 4H); LCMS (方法3) (ES): m/z 268.4 [M-H]-, RT = 0.70分
製造例４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[１－[(５－ブロモ－２－ピリジル)カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000024
 ＥＤＡＣ(１.０６７ｇ、５.５７mmol)を、製造例３の生成物(１.００ｇ、３.７１mmol)、５－ブロモピリジン－２－アミン(７０６mg、４.０８mmol)およびＤＭＡＰ(４９９mg、４.０８mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(２０mL)および水(１０mL)に分配した。有機相を連続してＮａＨＳＯ４(１０％水溶液、１０mL)および塩水(１０mL)で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃ(０～１００％)のヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色固体(５７３mg、３６％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.17 - 7.92 (m, 2H), 7.11 - 6.50 (m, 1H), 4.47 - 4.21 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.98 - 0.67 (m, 2H), 0.62 - -0.01 (m, 9H). LCMS (方法3) (ES): m/z 426.1 [M-H]-, RT = 0.91分
製造例５：２－[(４－ブロモ－５－エチル－３－メチル－ピラゾール－１－イル)メトキシ]エチル－トリメチル－シラン
Figure 2023530268000025
 ＳＥＭクロライド(２.９５mL、１６.７mmol)を、４－ブロモ－５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール(２.１ｇ、１１.１mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(９.０５ｇ、２７.８mmol)のＤＭＦ(２２mL)溶液に加え、１６時間、室温で撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ(１００mL)で希釈し、Ｈ２Ｏ(２×３０mL)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下乾燥させた。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃ(０～１００％)のヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を位置異性体の混合物として得た(２.１ｇ、５９％収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.48 - 5.20 (m, 2H), 3.67 - 3.41 (m, 2H), 2.80 - 2.41 (m, 2H), 2.31 - 1.98 (m, 3H), 1.24 - 0.66 (m, 5H), -0.01 - -0.16 (m, 9H). (約6:1比の位置異性体)
製造例６：２－[[５－エチル－３－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－１－イル]メトキシ]エチル－トリメチル－シラン
Figure 2023530268000026
 ｎ－ブチルリチウム(３２.０mL、８１.１mmol、２.５Ｍ溶液)を、製造例５の生成物(１８.５ｇ、５７.９mmol)の無水ＴＨＦ(２５０mL)溶液に－７５℃で滴下した。反応混合物を－７５℃で１５分間撹拌した。２－イソプロポキシ－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(１４.０mL、６８.６mmol)を加え、溶液を４５分間かけて室温に温めた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(５０mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(２×１５０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(１８.８ｇ、８８％収率)；LCMS (方法3) (ES): m/z 367.3 [M+H]+, RT = 1.08分(約6:1比の位置異性体).
製造例７：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000027
 Ｋ２ＣＯ３(１.４５Ｍ水溶液、０.６５１mL、０.９４mmol)を、マイクロ波バイアル中の製造例４の生成物(２００mg、０.４７mmol)および製造例６の生成物(１７２mg、０.４７mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に加えた。反応混合物を脱気し、窒素を１０分間通気した。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(８２.０mg、０.１４mmol)を加え、バイアルを密閉し、反応混合物を９０℃で３.５時間振盪した。反応混合物を冷却し、ＰＴＦＥフィルターで濾過し、分取酸性ＨＰＬＣで直接精製して、表題化合物(８２mg、３０％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 584.2 [M-H]-, RT = 1.06分
製造例８：２－アミノ－３,３－ジシクロプロピル－Ｎ－[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]プロペンアミド塩酸塩
塩化水素(１,４－ジオキサン中４Ｍ溶液、１.０mL、４.０mmol)を、製造例７の生成物(８０.０mg、０.１３７mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ(５mL)で希釈し、減圧下濃縮して、表題化合物(６８mg、推定１００％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 484.3 [M-H]-, RT = 0.74分
製造例９：エチル２－(３－メトキシプロピル)ピラゾール－３－カルボキシラート
Figure 2023530268000029
 ＤＥＡＤ(トルエン中４０％溶液、０.９１mL、４.６４mmol)を、エチル１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(５００mg、３.５７mmol)、３－メトキシプロパン－１－オール(０.４１mL、４.２８mmol)およびトリフェニルホスフィン(１.２０ｇ、４.６４mmol)の無水ＴＨＦ(１２mL)溶液に、０℃で徐々に加えた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色油状物(３.９５ｇ、７７％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
製造例１０：２－(３－メトキシプロピル)ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023530268000030
 ＬｉＯＨ(２０２mg、８.４４mmol)の水(７mL)溶液を、製造例９の生成物(５９７mg、２.８１mmol)のＭｅＯＨ(１４mL)溶液に加え、室温で１.５時間撹拌した。塩化水素(５Ｍ水溶液)でｐＨを約３に調節し、ＤＣＭ(３×１０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物(５４０mg、推定１００％収率)を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.14 (ddd, J = 13.2, 7.1, 6.2 Hz, 2H)
製造例１１：Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(３－メトキシプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000031
 ＨＡＴＵ(１７.０mg、０.０４５mmol)を、製造例８の生成物(２２.０mg、０.０４５mmol)、製造例１０の生成物(８.３mg、０.０４５mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０３１mL、０.１８mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。粗製反応混合物を酸性分取ＨＰＬＣにより直接精製して、表題化合物(１９mg、７０％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 650.3 [M+H]+, RT = 0.99分
製造例１２：Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000032
 製造例１１の方法により、製造例８の化合物(２２mg、０.０４５mmol)を２－イソプロピルピラゾール－３－カルボン酸(６.９mg、０.０４５mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(１８mg、６９％収率)として得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 620.3 [M+H]+, RT = 1.02分
製造例１３：Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(２－メトキシエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000033
 製造例１１の方法により、製造例８の化合物(２２mg、０.０４５mmol)を２－(２－メトキシエチル)ピラゾール－３－カルボン酸(７.７mg、０.０４５mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(１９mg、７１％収率)として得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 634.4 [M+H]+, RT = 0.97分
製造例１４：エチル２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)－３,３－ジシクロプロピル－プロパノエート
Figure 2023530268000034
 Ｃｓ２ＣＯ３(７.４６ｇ、２２.９mmol)を製造例３の生成物(５.１４ｇ、１９.１mmol)の溶液に加え、室温で３０分間撹拌した。ヨウ化エチル(２.３０mL、２８.６mmol)を加え、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を水(２００mL)で希釈し、Ｅｔ２Ｏ(２×６０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を淡黄色油状物(５.６１ｇ、９８％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.4, 3.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.10 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.87 - 0.60 (m, 3H), 0.60 - 0.29 (m, 4H), 0.33 - 0.04 (m, 4H)
製造例１５：エチル２－アミノ－３,３－ジシクロプロピル－プロパノエート塩酸塩
Figure 2023530268000035
 アセチルクロライド(５mL)を、エタノール(４０mL)に０℃で滴下した。添加完了後、溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで３０分間かけて室温に温めた。製造例１４の生成物(４.０ｇ、１３.４mmol)を加え、反応混合物を１時間撹拌した。溶液を減圧下濃縮して、表題化合物(３.１ｇ、推定１００％収率)を得て、それを精製せずに使用した。LCMS (方法3) (ES): m/z 198.2 [M+H]+, RT = 0.50分
製造例１６：エチル３,３－ジシクロプロピル－２－[(２－エチルピラゾール－３－カルボニル)アミノ]プロパノエート
Figure 2023530268000036
 ＨＡＴＵ(４.８２ｇ、１２.７mmol)を、製造例１５の生成物(２.４７ｇ、１０.６mmol)、２－エチルピラゾール－３－カルボン酸(１.４８ｇ、１０.６mmol)およびＤＩＰＥＡ(７.３６mL、４２.３mmol)のＭｅＣＮ(２５mL)溶液に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下低体積まで濃縮し、水(２００mL)で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を淡黄色油状物(２.６３ｇ、７８％収率)として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.59 (dtt, J = 20.5, 13.3, 7.2 Hz, 2H), 4.36 - 4.12 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.83 - 0.69 (m, 3H), 0.66 - 0.41 (m, 4H), 0.38 - 0.17 (m, 4H)
製造例１７：２－[[５－エチル－３－メチル－４－(６－ニトロ－３－ピリジル)ピラゾール－１－イル]メトキシ]エチル－トリメチル－シラン
Figure 2023530268000037
 Ｋ２ＣＯ３(１.４５Ｍ水溶液、２.１６mL、３.１３mmol)を、ＤＭＦ(６ｍＬ)中の製造例５(５００mg, １．５７mmol)および２－ニトロ－５－(４,４,５,５)－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピリミジン(３９２mg, １.５７mmol)の溶液に２０mL マイクロ波バイアル中で加えた。反応混合物を脱気し、窒素を１０分間通気した。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(１２８mg、０.１５７mmol)を加え、バイアルに蓋をし、反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。冷却した反応混合物を水(３０mL)およびＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈し、セライトTMで濾過し、分割した。水相をＥｔＯＡｃ(５０mL)で洗浄し、合わせた有機相を水(２０mL)、塩水溶液(２０mL)で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物(４７mg、８.３％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 - 8.53 (m, 1H), 8.38 - 8.29 (m, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 5.44 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.72 - 3.57 (m, 2H), 2.84 - 2.61 (m, 2H), 2.33 (d, J = 37.0 Hz, 3H), 1.27 - 1.14 (m, 3H), 1.01 - 0.87 (m, 2H), 0.02 - -0.02 (m, 9H). (約6:1比の位置異性体)
製造例１８：５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]ピリジン－２－アミン
Figure 2023530268000038
 １０％Ｐｄ／Ｃ(１０mg)を製造例１７の生成物(４７mg、０.１３mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液に加えた。フラスコにアルゴンを通気し、その後反応混合物を室温で１時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮して、表題化合物(３５mg、８１％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 6.60 - 6.51 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.71 - 3.55 (m, 2H), 2.74 - 2.51 (m, 2H), 2.33 - 2.12 (m, 3H), 1.23 - 1.05 (m, 3H), 1.00 - 0.83 (m, 2H), -0.00 - -0.03 (m, 9H). (約6:1比の位置異性体)
製造例１９：Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000039
 ＡｌＭｅ３(トルエン中２Ｍ溶液、０.０９３mL、０.１８６mmol)を、密閉した２mL マイクロ波バイアル中の製造例１６の生成物(２９.８mg、０.０９３mmol)および製造例１８の生成物(３１.０mg、０.９３mmol)溶液に、一定アルゴン流下に加えた。最初のガス発生が止んだ後、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を注意深くＭｅＯＨ(２mL)で反応停止させ、次いで濾過した。粗製濾液を塩基性分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(６mg、１０.６％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 606.3 [M+H]+, RT = 0.91分
製造例２０：Ｎ－[１－[(５－ブロモ－４－メトキシ－２－ピリジル)カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000040
 ＡｌＭｅ３(トルエン中２Ｍ溶液、０.４８５mL、０.９７mmol)を、２mL 密閉マイクロ波バイアル中の製造例１６の生成物(１５５mg、０.４８５mmol)および５－ブロモ－４－メトキシ－２－ピリジン－２－アミン(１０８mg、０.５３４mmol)の溶液に、一定アルゴン流下に加えた。最初のガス発生が止んだ後、反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を注意深く水(２５mL)で反応停止させ、クエン酸でｐＨ４に酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をＥｔ２Ｏで摩砕し、集め、乾燥させて、表題化合物を無色固体(１１.０mg、５％収率)として得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 478.1 [M+H]+, RT = 0.80分
製造例２１：２－[[３,５－ジメチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－１－イル]メトキシ]エチル－トリメチル－シラン
Figure 2023530268000041
 ＳＥＭクロライド(５.７８mL、３２.６mmol)を、３,５－ジメチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール(５.００ｇ、２２.５mmol)およびＫ２ＣＯ３(６.２２ｇ、４５.０mmol)のＮＭＰ(３４mL)溶液に加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１５０mL)で希釈し、濾過して、沈殿を除去した。濾液を連続して水(２×５０mL)、飽和水性ＮａＨＣＯ３(５０mL)で洗浄し、塩水溶液(５０mL)、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃ(０～３０％)のヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色油状物(５.８５ｇ、７４％収率)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.27 (s, 2H), 3.60 - 3.41 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.25 (s, 12H), 0.97 - 0.71 (m, 2H), -0.05 (s, 9H)
製造例２２：Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－４－メトキシ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000042
 Ｋ２ＣＯ３(７.９８mg、０.０５８mmol)を、２０mL マイクロ波バイアル中の製造例２０の生成物(１１.０mg、０.０２３mmol)および製造例２１の生成物(８.５４mg、０.０２４mmol)のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ(４：１、１０mL)溶液に加えた。反応混合物を脱気し、窒素を１０分間通気した。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(０.８５mg、０.００１mmol)を加え、バイアルに蓋をし、反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。冷却した反応混合物を塩水溶液(１０mL)で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ(２５mL)で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させおよび減圧下濃縮した。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物(１２.６mg、８７％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 622.3 [M+H]+, RT = 0.92分
製造例２３：Ｎ－[１－[(６－ブロモ－２－フルオロ－３－ピリジル)カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000043
 製造例１９の方法により、製造例１６の化合物(１００mg、０.３１３mmol)を６－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン－３－アミン(６５.８mg、０.３４４mmol)と反応させた。冷却した反応混合物を注意深くＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ(５mL、４：１)で反応停止させ、次いで濾過した。粗製濾液を塩基性分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(５６mg、２５％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 9.8, 8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.47 (qd, J = 7.1, 1.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 - 0.69 (m, 3H), 0.52 - 0.05 (m, 8H)
製造例２４：Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－２－フルオロ－３－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000044
 製造例７の方法により、製造例２３の化合物(５６.０mg、０.１２mmol)を製造例２１の生成物(８５.０mg、０.２４mmol)と反応させた。粗製濾液を酸性分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(１７mg、２３％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 610.4 [M+H]+, RT = 0.94分
製造例２５：Ｎ－[１－[(５－ブロモ－６－メトキシ－２－ピリジル)カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000045
 製造例２０の方法により、製造例１６の化合物(２０５mg、０.６４mmol)を５－ブロモ－６－メトキシ－ピリジン－２－アミン(１４３mg、０.７１mmol)と反応させて、表題化合物を無色固体(２４０mg、７８％収率)として得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 478.1 [M+H]+, RT = 0.96分
製造例２６：Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－メトキシ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000046
 製造例２２の方法により、製造例２５の化合物(２４０mg、０.５０mmol)を製造例２１の生成物(１９５mg、０.５３mmol)と反応させて、表題化合物を無色固体(２５８mg、８２％収率)として得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 622.3 [M+H]+, RT = 0.94分
製造例２７：Ｎ－[１－[(５－ブロモ－４－フルオロ－２－ピリジル)カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000047
 ＡｌＭｅ３(トルエン中２Ｍ溶液、０.１６４mL、０.３２９mmol)を、密閉した５mL マイクロ波バイアル中の５－ブロモ－４－メトキシ－２－ピリジン－２－アミン(６２.８mg、０.３２９mmol)のトルエン(２mL)溶液に一定アルゴン流下に加えた。反応混合物を３～４分間撹拌し、排気して圧を下げ、製造例１６の生成物(１００mg、０.３１３mmol)のトルエン(１mL)溶液を加えた。反応混合物を４５℃で１８時間撹拌した。冷却した反応混合物を注意深くクエン酸(２％溶液、８mL)で反応停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２×１５mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物(６６mg、４５％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 466.0 [M+H]+, RT = 0.85分
製造例２８：Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－４－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000048
 製造例７の方法により、製造例２７の化合物(６６.０mg、０.１２mmol)を製造例２１の生成物(８５.０mg、０.２４mmol)と反応させた。そうして得た表題化合物を精製せずに進めた(８６mg、推定１００％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 610.3 [M+H]+, RT = 0.98分
製造例２９：Ｎ－[１－[(５－ブロモ－３－フルオロ－２－ピリジル)カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000049
 製造例２０の方法により、製造例１６の化合物(２９０mg、０.９１mmol)を５－ブロモ－３－フルオロ－ピリジン－２－アミン(１９０mg、０.９９mmol)と反応させて、表題化合物を橙色固体(９０mg、２１％収率)として得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 465.9 [M+H]+, RT = 0.77分
製造例３０：Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－３－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000050
 製造例２２の方法により、製造例２９の化合物(９０mg、０.１９mmol)を製造例２１の生成物(７８.６mg、０.２１mmol)と反応させて、表題化合物を無色固体(１１５mg、推定１００％％収率)として得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 610.4 [M+H]+, RT = 0.91分
製造例３１：Ｎ－[１－[(５－ブロモ－６－メチル－２－ピリジル)カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000051
 製造例２０の方法により、製造例１６の化合物(１４５mg、０.４５４mmol)を５.ブロモ－６－メチル－ピリジン－２－アミン(９３.５mg、０.５０mmol)と反応させて、表題化合物を無色固体(１６５mg、７９％収率)として得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 462.2 [M+H]+, RT = 0.98分
製造例３２：Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－メチル－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000052
 製造例２２の方法により、製造例３１の化合物(１２９mg、０.２８mmol)を製造例２１の生成物(１２８mg、０.３６４mmol)と反応させて、表題化合物を無色固体(１７０mg、推定１００％％収率)として得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 606.4 [M+H]+, RT = 0.97分
製造例３３：Ｎ－[１－[(５－ブロモ－３－メトキシ－２－ピリジル)カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000053
 製造例２７の方法により、製造例１６の化合物(１００mg、０.３１３mmol)を５－ブロモ－６－メチル－ピリジン－２－アミン(６６.８mg、０.３２９mmol)と反応させて、表題化合物を無色固体(３２mg、２１％収率)として得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 476.1 [M+H]+, RT = 0.74分
製造例３４：Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－３－メトキシ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000054
 製造例２２の方法により、製造例３３の化合物(３２mg、０.０６７mmol)を製造例２１の生成物(２６mg、０.０７４mmol)と反応させて、表題化合物を無色固体(２２mg、５２％収率)として得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 623.5 [M+H]+, RT = 0.90分
製造例３５：(４－メトキシフェニル)メチル(２Ｒ)－２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)－３,３－ジシクロプロピル－プロパノエートおよび(４－メトキシフェニル)メチル(２Ｓ)－２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)－３,３－ジシクロプロピル－プロパノエート
Figure 2023530268000055
 ＥＤＣ(７.７７ｇ、４０.５mmol)を、ＤＣＭ(１００mL)中の製造例３の酸(７.２８ｇ、２７.０mmol)、４－メトキシベンジルアルコール(４.４８ｇ、３２.４mmol)およびＤＭＡＰ(３.３ｇ、２７.０mmol)の混合物に加え、一夜、室温で撹拌した。反応混合物を０.２５Ｍ ＨＣｌ(１５mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカ、ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶出)による精製により、ラセミ表題化合物(９.３０ｇ、８８％)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.18 (m, 2H), 6.98 - 6.79 (m, 2H), 5.24 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.80 - 0.55 (m, 3H), 0.55 - 0.26 (m, 4H), 0.25 - 0.10 (m, 3H), 0.07 - -0.05 (m, 1H); LCMS (方法3) (ES): m/z 390.3 [M+H]+, RT = 0.95分。２個のエナンチオマーを分取キラルＳＦＣにより分離して、(４－メトキシフェニル)メチル(２Ｒ)－２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)－３,３－ジシクロプロピル－プロパノエート(製造例３５ａ)(カラム：Lux A2(４.６mm×２５０mm、５μm)、溶離剤：２０：８０ ＩＰＡ：ＣＯ２(０.２％ｖ／ｖ ＮＨ３)、温度：４０℃、流速：４mL／分、ＢＰＲ：１２５バール、保持時間：１.４分)および(４－メトキシフェニル)メチル(２Ｓ)－２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)－３,３－ジシクロプロピル－プロパノエート(製造例３５ｂ)(カラム：Lux A2(４.６mm×２５０mm、５μm)、溶離剤：２０：８０ ＩＰＡ：ＣＯ２(０.２％ｖ／ｖ ＮＨ３)、温度：４０℃、流速：４mL／分、ＢＰＲ：１２５バール、保持時間：１.９分)を得た。
製造例３６：(２Ｓ)－２－(Ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)－３,３－ジシクロプロピル－プロパン酸
Figure 2023530268000056
 (４－メトキシフェニル)メチル(２Ｓ)－２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)－３,３－ジシクロプロピル－プロパノエート(製造例３５ｂ)(５.３０ｇ、１３.６mmol)のＭｅＯＨ(２５mL)溶液を、水素バルーンを使用して、１０％Ｐｄ／Ｃ(２５０mg)で水素化した。２.５時間後、反応混合物を濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカ、ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶出)による精製により、表題化合物(３.５０ｇ、９６％)を透明シロップ状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 回転異性体の混合物δ 12.41 (s, 1H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 0.82H), 6.48 (d, J = 8.2 Hz, 0.18H), 4.12 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 0.82H), 4.05 (s, 0.18H), 1.39 (s, 7.4H), 1.25 (s, 1.6H), 1.02 - 0.88 (m, 1H), 0.83 - 0.72 (m, 1H), 0.56 - 0.42 (m, 2H), 0.41 - 0.20 (m, 4H), 0.19 - 0.01 (m, 3H); LCMS (方法3) (ES): m/z 268.4 [M-H]-, RT = 0.71分
製造例３７：エチル(２Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジシクロプロピル－プロパノエート塩酸塩
Figure 2023530268000057
 塩化水素(ＥｔＯＨ中２Ｍ、８０mL)を、製造例３６の生成物(２.４ｇ、８.１mmol)のＤＣＭ(８０mL)溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下濃縮して、表題化合物を 無色固体(１.８８ｇ、１００％収率)として得た。精製せずに使用した。
製造例３８：メチル(２Ｓ)－３,３－ジシクロプロピル－２－[(２－イソプロピルピラゾール－３－カルボニル)アミノ]プロパノエート
Figure 2023530268000058
 製造例３６の生成物(２.１０ｇ、７.８０mmol)を塩化水素(ＭｅＯＨ中２Ｍ溶液、８０mL)に溶解し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、中間体化合物メチル(２Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジシクロプロピル－プロパノエート塩酸塩(１.７１ｇ、７.７８mmol)を得た。ＨＡＴＵ(１.２０ｇ、３.１６mmol)を、メチル(２Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジシクロプロピル－プロパノエート塩酸塩(１.７１ｇ、７.７８mmol)、２－イソプロピルピラゾール－３－カルボン酸(１.３２ｇ、８.５６mmol)およびＤＩＰＥＡ(４.０７mL、２３.３mmol)のＭｅＣＮ(３０mL)溶液に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下低体積まで濃縮し、水(２００mL)で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色油状物(７８６mg、３２％収率)として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.46 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.49 (dd, J = 15.2, 6.6 Hz, 6H), 0.75 (dddd, J = 20.2, 9.5, 5.5, 2.8 Hz, 3H), 0.66 - 0.41 (m, 4H), 0.37 - 0.14 (m, 4H); LCMS (方法3) (ES): m/z 320.2 [M+H]+, RT = 0.78分
製造例３９：５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－ピリジン－２－アミン
Figure 2023530268000059
 製造例２２の方法により、製造例６の化合物(１０.４ｇ、２８.４mmol)を５－ブロモ－６－フルオロ－ピリジン－２－アミン(４.９７ｇ、２６.０mmol)と反応させて、表題化合物を無色固体(６.３０ｇ、６９％収率)として得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 351.2 [M+H]+, RT = 0.84分
製造例４０：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000060
 製造例２７の方法により、製造例３８の化合物(９６.０mg、０.３０１mmol)を製造例３９の生成物(１００mg、０.２８５mmol)と反応させて、表題化合物を無色油状物(１５１mg、７９％収率)として得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 638.4 [M+H]+, RT = 1.03分
製造例４１：５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－ピリジン－２－アミン
Figure 2023530268000061
 製造例２２の方法により、製造例２１の化合物(１.５０ｇ、４.２６mmol)を５－ブロモ－６－フルオロ－ピリジン－２－アミン(０.７８ｇ、４.１０mmol)と反応させて、表題化合物を淡黄色固体(１.３６ｇ、９９％収率)として得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 337.2 [M+H]+, RT = 0.80分
製造例４２：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000062
 製造例２７の方法により、製造例３８の生成物(９６.０mg、０.３０１mmol)を製造例４１の生成物(１００mg、０.２９７mmol)と反応させて、粗製表題化合物を黄色油状物(１８７mg、推定１００％収率)として得て、それをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法3) (ES): m/z 624.4 [M+H]+, RT = 1.00分
製造例４３：エチル(２Ｓ)－２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)－３,３－ジシクロプロピル－プロパノエート
Figure 2023530268000063
 ＥＤＣ(５.３０ｇ、２８.０mmol)を、製造例３６の生成物(５.０ｇ、１９.０mmol)、ＤＭＡＰ(０.４５ｇ、３.７mmol)、ＥｔＯＨ(３.２mL)のＤＣＭ(２５mL)溶液に加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＫＨＳＯ４(１Ｍ水溶液、２０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を透明な濃厚油状物(５.４１ｇ、９８％収率)として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 5.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.4, 3.8 Hz, 1H), 4.26 - 4.07 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.82 - 0.58 (m, 3H), 0.58 - 0.34 (m, 4H), 0.32 - 0.07 (m, 4H)
製造例４４：エチル(２Ｓ)－３,３－ジシクロプロピル－２－[(２－エチルピラゾール－３－カルボニル)アミノ]プロパノエート
Figure 2023530268000064
 製造例３８の方法により、製造例４３の生成物(５.４１ｇ、１８.２mmol)を最初に２Ｍ ＨＣｌのＥｔＯＨ(２０mL)溶液、続いて２－エチルピラゾール－３－カルボン酸(２.８０ｇ、２０mmol)と反応させて、粗製表題化合物を無色油状物(４.６４ｇ、８０％収率)として得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 320.2 [M+H]+, RT = 0.75分
製造例４５：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000065
 製造例２７の方法により、製造例４４の生成物(１４２.０mg、０.４４５mmol)を製造例３９の生成物(１６３.６mg、０.４６７mmol)と反応させて、粗製表題化合物を黄色油状物(２１８mg、７８％収率)として得て、それをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法3) (ES): m/z 624.4 [M+H]+, RT = 1.01分
製造例４６：Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000066
 製造例２０の方法により、製造例４４の生成物(１９１.０mg、０.６０mmol)を製造例４１の生成物(２１１.３mg、０.６２３mmol)と反応させて、粗製表題化合物を黄色油状物(３６４mg、推定１００％収率)として得て、それをさらに精製することなく使用した。
製造例４７：６－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－５－フルオロ－ピリジン－３－アミン
Figure 2023530268000067
 製造例１７の方法により、製造例２１の化合物(１９４.５mg、０.５２４mmol)を６－ブロモ－５－フルオロ－ピリジン－３－アミン(１００mg、０.５２４mmol)と反応させて、表題化合物(１２５mg、７１％収率)を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 12.4, 2.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 0.91 - 0.71 (m, 2H), -0.04 (s, 9H); LCMS (方法3) (ES): m/z 338.1 [M+H]+, RT = 0.75分
製造例４８：Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－５－フルオロ－３－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000068
 製造例２７の方法により、製造例４４の生成物(４５.０mg、０.１４１mmol)を製造例４７の生成物(５０mg、０.１４８mmol)と反応させて、粗製表題化合物(２９mg、３４％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.64 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 12.1, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.40 (m, 2H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 2.24 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.11 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 - 0.76 (m, 5H), 0.54 - 0.07 (m, 8H), -0.04 (s, 9H); LCMS (方法3) (ES): m/z 610.3 [M+H]+, RT = 0.94分
製造例４９：エチル(２Ｓ)－３,３－ジシクロプロピル－２－[(３－メチルイソキサゾール－４－カルボニル)アミノ]プロパノエート
Figure 2023530268000069
 ＨＡＴＵ(１６２.７mg、０.４２８mmol)を、製造例３７の生成物(１００mg、０.４２８mmol)、３－メチルイソキサゾール－４－カルボン酸(５４.４mg、０.４２８mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１６９mL、０.８５６mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酸性分取ＨＰＬＣにより直接精製して、表題化合物(１０３mg、７８％収率)を得た；LCMS (方法3) (ES): m/z 305.2 [M-H]-, RT = 0.75分
製造例５０：エチル(２Ｓ)－３,３－ジシクロプロピル－２－[(３－エチルイソキサゾール－４－カルボニル)アミノ]プロパノエート
Figure 2023530268000070
 ＨＡＴＵ(１６２.７mg、０.４２８mmol)を、製造例３７の生成物(１００mg、０.４２８mmol)、３－エチルイソキサゾール－４－カルボン酸(６０.４mg、０.４２８mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１６９mL、０.８５６mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酸性分取ＨＰＬＣにより直接精製して、表題化合物(９９mg、７２％収率)を得た；LCMS (方法3) (ES): m/z 321.8 [M+H]+, RT = 0.80分
製造例５１：エチル(２Ｓ)－３,３－ジシクロプロピル－２－[(３－イソプロピルイソキサゾール－４－カルボニル)アミノ]プロパノエート
Figure 2023530268000071
 ＨＡＴＵ(１１２.７mg、０.２９７mmol)を、製造例３７の生成物(６９.３mg、０.２９７mmol)、３－イソプロピルイソキサゾール－４－カルボン酸(４６.０mg、０.２９７mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１０３mL、０.５９３mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酸性分取ＨＰＬＣにより直接精製して、表題化合物(１０３mg、７８％収率)を得た；LCMS (方法3) (ES): m/z 333.3 [M-H]-, RT = 0.84分
製造例５２：Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－メチル－イソキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023530268000072
 製造例２７の方法により、製造例４９の生成物(５０mg、０.１６３mmol)を製造例３９の生成物(６０mg、０.１７１mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣ(６０mg、６０％収率)の後、表題化合物を得た；LCMS (方法3) (ES): m/z 611.3 [M+H]+, RT = 0.98分
製造例５３：Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－エチル－イソキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023530268000073
 製造例２７の方法により、製造例５０の生成物(４８mg、０.１５３mmol)を製造例３９の生成物(５６.３mg、０.１６１mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣ(５１mg、５３％収率)の後、表題化合物を得た；LCMS (方法3) (ES): m/z 625.3 [M+H]+, RT = 1.00分
製造例５４：Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－イソプロピル－イソキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023530268000074
 製造例２７の方法により、製造例５１の生成物(３６mg、０.１０８mmol)を製造例３９の生成物(３９.６mg、０.１１３mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣ(２４mg、３５％収率)の後、表題化合物を得た；LCMS (方法3) (ES): m/z 639.4 [M+H]+, RT = 1.03分
製造例５５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－[(５－ブロモピラジン－２－イル)カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000075
 ＤＩＰＥＡ(０.１２９mL、０.７４３mmol)を、アルゴンを通気した密閉バイアル中の製造例３６の生成物(２００mg、０.７４３mmol)およびＨＡＴＵ(２８２.４mg、０.７４３mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に加え、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。水素化ナトリウム(６０％、９９mg、２.２３mmol)を他のバイアルに加え、それを密閉し、アルゴンでフラッシュした。５－ブロモピラジン－２－アミン(３８８mg、２.２３mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を０℃でゆっくり加えた。１時間、０℃で撹拌し、次いで注意深く最初のバイアルに室温で加え、全反応混合物を３０分間撹拌した。ＭｅＯＨ(１mL)を加え、反応混合物をＰＴＦＥフィルターで濾過し、濾液を直接分取塩基性ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(１１８mg、３７％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.40 - 6.43 (m, 1H), 4.63 - 4.25 (m, 1H), 1.52 - 1.21 (m, 9H), 1.09 - 0.02 (m, 11H); LCMS (方法3) (ES): m/z 425.3 [M-H]-, RT = 0.86分
製造例５６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－[(５－ブロモピリミジン－２－イル)カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000076
 製造例５５の方法により、製造例３６の生成物(６００mg、２.２３mmol)を５－ブロモピリミジン－２－アミン(３８７mg、２.２３mmol)と反応させて、分取塩基性ＨＰＬＣ(１９８mg、６２％収率)の後表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 6.97 - 6.44 (m, 1H), 4.80 - 4.25 (m, 1H), 1.38 (d, J = 7.1 Hz, 9H), 1.02 - 0.07 (m, 11H); LCMS (方法3) (ES): m/z 423.3 [M-H]-, RT = 0.76分
製造例５７：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－[(６－ブロモピリダジン－３－イル)カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000077
 製造例５５の方法により、製造例３６の生成物(６００mg、２.２３mmol)を６－ブロモピリダジン－３－アミン(３８７mg、２.２３mmol)と反応させて、分取塩基性ＨＰＬＣ(１９８mg、６２％収率)の後表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.30 - 6.93 (m, 1H), 4.83 - 4.09 (m, 1H), 1.50 - 1.28 (m, 9H), 1.02 - 0.02 (m, 11H); LCMS (方法3) (ES): m/z 423.3 [M-H]-, RT = 0.81分
製造例５８：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－[(２－ブロモピリミジン－５－イル)カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000078
 ＨＡＴＵ(１４１.２mg、０.３９１mmol)を、製造例３６の生成物(１００mg、０.３７１mmol)、２－ブロモピリミジン－５－アミン(７１.１mg、０.４０７mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１９mL、１.１１mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を直接塩基性分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(２０mg、１３％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 - 10.30 (m, 1H), 8.90 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.08 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.98 - 0.03 (m, 11H); LCMS (方法3) (ES): m/z 423.2 [M-H]-, RT = 0.81分
製造例５９：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－[(６－ブロモ－５－メチル－３－ピリジル)カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000079
 ＨＡＴＵ(１４１.２mg、０.３９１mmol)を、製造例３６の生成物(１００mg、０.３７１mmol)、６－ブロモ－５－メチル－ピリジン－３－アミン(７６.４mg、０.４０７mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１９mL、１.１１mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を直接塩基性分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(８２mg、５０％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 - 9.94 (m, 1H), 8.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.7, 0.8 Hz, 1H), 7.06 - 6.45 (m, 1H), 4.41 - 4.03 (m, 1H), 2.32 (t, J = 0.6 Hz, 3H), 1.48 - 1.29 (m, 9H), 0.99 - 0.03 (m, 11H); LCMS (方法3) (ES): m/z 438.2 [M-H]-, RT = 0.87分
製造例６０：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－[(６－ブロモ－５－メトキシ－３－ピリジル)カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000080
 ＨＡＴＵ(１４１.２mg、０.３９１mmol)を、製造例３６の生成物(１００mg、０.３７１mmol)、６－ブロモ－５－メトキシ－ピリジン－３－アミン(８２.９mg、０.４０７mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１９mL、１.１１mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を直接塩基性分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(８２mg、５０％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 - 9.90 (m, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.11 - 6.46 (m, 1H), 4.44 - 4.03 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.58 - 1.26 (m, 9H), 1.08 - 0.03 (m, 11H); LCMS (方法3) (ES): m/z 454.3 [M-H]-, RT = 0.84分
製造例６１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)ピラジン－２－イル]アミノ]－２－オキソ－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000081
 製造例７の方法により、製造例５５の化合物(５０mg、０.１１８mmol)を３,５－ジメチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール(７８.３mg、０.３５３mmol)と反応させた。粗製濾液を酸性分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(３９mg、７５％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 441.3 [M+H]+, RT = 0.74分
製造例６２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)ピリミジン－２－イル]アミノ]－２－オキソ－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000082
 製造例７の方法により、製造例５６の化合物(５０mg、０.１１８mmol)を３,５－ジメチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール(７８.３mg、０.３５３mmol)と反応させた。粗製濾液を酸性分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(５２mg、１００％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 441.3 [M+H]+, RT = 0.68分
製造例６３：イソプロピルＮ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)ピリダジン－３－イル]アミノ]－２－オキソ－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000083
 製造例７の方法により、製造例５７の化合物(５０mg、０.１１８mmol)を３,５－ジメチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール(７８.３mg、０.３５３mmol)と反応させた。粗製濾液を酸性分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(２８mg、５４％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 441.3 [M+H]+, RT = 0.72分
製造例６４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)ピリミジン－５－イル]アミノ]－２－オキソ－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000084
 製造例７の方法により、製造例５８の化合物(２０mg、０.０４７mmol)を３,５－ジメチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール(３１.３mg、０.１４１mmol)と反応させた。粗製濾液を酸性分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(１１mg、５３％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 441.3 [M+H]+, RT = 0.74分
製造例６５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－５－メチル－３－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000085
 製造例７の方法により、製造例５９の化合物(４１mg、０.０９５mmol)を３,５－ジメチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール(６２.３mg、０.２８mmol)と反応させた。粗製濾液を酸性分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(２４mg、５７％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 454.5 [M+H]+, RT = 0.72分
製造例６６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－５－メトキシ－３－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000086
 製造例７の方法により、製造例６０の化合物(３７mg、０.０８１mmol)を３,５－ジメチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール(５４.２mg、０.２４４mmol)と反応させた。粗製濾液を酸性分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(４０mg、１００％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 470.3 [M+H]+, RT = 0.71分
製造例６７：(２Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジシクロプロピル－Ｎ－[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)ピラジン－２－イル]プロペンアミド
Figure 2023530268000087
 塩化水素(１,４－ジオキサン中４Ｍ、２mL)を、製造例６１の生成物(３８mg、０.０８６mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下濃縮して、表題化合物を灰白色固体(３２mg、推定１００％収率)として得た。精製せずに使用した。LCMS (方法3) (ES): m/z 341.2 [M+H]+, RT = 0.47分
製造例６８：(２Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジシクロプロピル－Ｎ－[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)ピリミジン－２－イル]プロペンアミド塩酸塩
Figure 2023530268000088
 塩化水素(１,４－ジオキサン中４Ｍ、２mL)を、製造例６２の生成物(５３mg、０.１２mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下濃縮して、表題化合物を灰白色固体(４５mg、推定１００％収率)として得た。精製せずに使用した。LCMS (方法3) (ES): m/z 341.2 [M+H]+, RT = 0.43分
製造例６９：(２Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジシクロプロピル－Ｎ－[６－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)ピリダジン－３－イル]プロペンアミド塩酸塩
Figure 2023530268000089
 塩化水素(１,４－ジオキサン中４Ｍ、２mL)を、製造例６３の生成物(２７mg、０.０６１mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下濃縮して、表題化合物を灰白色固体(２３mg、推定１００％収率)として得た。精製せずに使用した。LCMS (方法3) (ES): m/z 341.2 [M+H]+, RT = 0.45分
製造例７０：(２Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジシクロプロピル－Ｎ－[２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)ピリミジン－５－イル]プロペンアミド塩酸塩
Figure 2023530268000090
 塩化水素(１,４－ジオキサン中４Ｍ、２mL)を、製造例６４の生成物(１０mg、０.０２３mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下濃縮して、表題化合物を灰白色固体(９mg、推定１００％収率)として得た。精製せずに使用した。LCMS (方法3) (ES): m/z 341.2 [M+H]+, RT = 0.50分
製造例７１：(２Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジシクロプロピル－Ｎ－[６－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－５－メチル－３－ピリジル]プロペンアミド塩酸塩
Figure 2023530268000091
 塩化水素(１,４－ジオキサン中４Ｍ、２mL)を、製造例６５の生成物(２３mg、０.０５mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下濃縮して、表題化合物を灰白色固体(２１mg、推定１００％収率)として得た。精製せずに使用した。LCMS (方法3) (ES): m/z 354.2 [M+H]+, RT = 0.49分
製造例７２：(２Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジシクロプロピル－Ｎ－[６－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－５－メトキシ－３－ピリジル]プロペンアミド塩酸塩
Figure 2023530268000092
 塩化水素(１,４－ジオキサン中４Ｍ、２mL)を、製造例６６の生成物(４８mg、０.１０２mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下濃縮して、表題化合物を灰白色固体(４４mg、推定１００％収率)として得た。精製せずに使用した。LCMS (方法3) (ES): m/z 370.2 [M+H]+, RT = 0.48分
製造例７３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－[(６－ブロモ－３－ピリジル)カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000093
 製造例５８の方法により、製造例３６の生成物(２００mg、０.７４３mmol)を６－ブロモピリジン－３－アミン(１４１mg、０.８１７mmol)と反応させて、分取塩基性ＨＰＬＣ(１２０mg、３８％収率)の後表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.38 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.04 - 0.11 (m, 11H); LCMS (方法3) (ES): m/z 424.3 [M-H]-, RT = 0.83分
製造例７４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－３－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000094
 製造例７の方法により、製造例７３の生成物(１２０mg、０.２８３mmol)をｔｈｅ 製造例６の生成物(１０３mg、０.２８３mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣ(１１３mg、６８％収率)の後表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.84 - 8.69 (m, 1H), 8.24 - 8.10 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 5.48 - 5.32 (m, 2H), 4.48 - 4.26 (m, 1H), 3.70 - 3.53 (m, 2H), 2.98 - 2.64 (m, 2H), 2.47 - 2.19 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.18 - 0.14 (m, 17H), -0.00 - -0.02 (m, 9H); LCMS (方法3) (ES): m/z 585.5 [M+H]+, RT = 1.01分
製造例７５：(２Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジシクロプロピル－Ｎ－[６－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－３－ピリジル]プロペンアミド塩酸塩
Figure 2023530268000095
 製造例６７の方法により、製造例７４の生成物(１１１mg、０.１９０mmol)を反応させて、表題化合物(９３mg、推定１００％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 484.3 [M+H]+, RT = 0.69分
製造例７６：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－３－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000096
 製造例１１の方法により、製造例７５の生成物(２３mg、０.０４８mmol)を２－エチルピラゾール－３－カルボン酸(６.７mg、０.０４８mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣ(１６mg、５５％収率)の後表題化合物を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 606.4 [M+H]+, RT = 0.95分
製造例７７：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－３－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(３－メトキシプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000097
 製造例１１の方法により、製造例７５の生成物(２３mg、０.０４８mmol)を製造例１０の生成物(８.８mg、０.０４８mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣ(１７mg、５５％収率)の後表題化合物を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 650.4 [M+H]+, RT = 0.95分
製造例７８：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－３－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(２－メトキシエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000098
 製造例１１の方法により、製造例７５の生成物(２３mg、０.０４８mmol)を２－(２－メトキシエチル)ピラゾール－３－カルボン酸(８.８mg、０.０４８mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣ(１６mg、５３％収率)の後表題化合物を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 636.4 [M+H]+, RT = 0.93分
製造例７９：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－３－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000099
 製造例１１の方法により、製造例７５の生成物(２３mg、０.０４８mmol)を２－イソプロピルピラゾール－３－カルボン酸(７.４mg、０.０４８mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣ(１０mg、３４％収率)の後表題化合物を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 620.4 [M+H]+, RT = 0.98分
製造例８０：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－メチル－イソキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023530268000100
 製造例２７の方法により、製造例４９の生成物(５０mg、０.１６３mmol)を製造例４１の生成物(５７.７mg、０.１７１mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣ(４５mg、４６％収率)の後表題化合物を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 597.3 [M+H]+, RT = 0.95分
製造例８１：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－エチル－イソキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023530268000101
 製造例２７の方法により、製造例５０の生成物(４９mg、０.１５３mmol)を製造例４１の生成物(５４mg、０.１６１mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣ(３６mg、３８％収率)の後表題化合物を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 611.3 [M+H]+, RT = 0.98分
製造例８２：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－イソプロピル－イソキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023530268000102
 製造例２７の方法により、製造例５１の生成物(３６mg、０.１０８mmol)を製造例４１の生成物(３８mg、０.１１３mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣ(３３mg、４９％収率)の後表題化合物を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 625.3 [M+H]+, RT = 1.00分
製造例８３：エチル２－ブト－３－エニルピラゾール－３－カルボキシラート
Figure 2023530268000103
 製造例９の方法により、エチル１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(６.０ｇ、４３.０mmol)をブト－３－エン－１－オール(４.４０mg、５１.０mmol)と反応させた。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色油状物(７.１ｇ、８５％収率)として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.79 (ddt, J = 17.2, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 5.10 - 4.95 (m, 2H), 4.75 - 4.52 (m, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (方法3) (ES): m/z 195.3 [M+H]+, RT = 0.72分
製造例８４：エチル２－(３－オキソプロピル)ピラゾール－３－カルボキシラート
Figure 2023530268000104
 四酸化オスミウム(ｔｅｒｔ－ブタノール中２.５％溶液、０.６５mL、０.０５２mmol)を、製造例８３の生成物(１.０ｇ、５.１５mmol)のＴＨＦ：水(２５mL：２０mL)溶液に室温で加えた。ＮａＩＯ４(２.７５ｇ、１２.９mmol)を１０分間かけて少しずつ加え、この時点で暗色の溶液となった。反応混合物を１８時間撹拌し、次いで濾過した。濾液をＥｔ２Ｏ(２×４０mL)で抽出した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３(１％溶液、１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を橙色油状物(６６７mg、６６％収率)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.84 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.03 (td, J = 6.8, 1.3 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
製造例８５：エチル２－(４,４,４－トリフルオロ－３－トリメチルシリルオキシ－ブチル)ピラゾール－３－カルボキシラート
Figure 2023530268000105
 トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(３.３１mL、２２.４mmol)を、５分s間かけて、製造例８４の生成物(４.００ｇ、２０.４mmol)およびＣｓＦ(３１.０mg、０.２０４mmol)の無水ＴＨＦ(４１mL)溶液に、５℃で滴下した。反応混合物を室温で２時間にわたり撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物(４.４２ｇ、８１％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 339.3 [M+H]+, RT = 0.95分
製造例８６：エチル２－(４,４,４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－ブチル)ピラゾール－３－カルボキシラート
Figure 2023530268000106
 クエン酸(水溶液、４５mL、２４mmol)を、製造例８５の生成物(４.００ｇ、１２mmol)のＭｅＯＨ(６０mL)溶液に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を塩水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、ラセミ化合物を無色ガム状物(３.０２ｇ、９６％収率)として得た。２個のエナンチオマーを分取キラルＨＰＬＣ(カラム：Lux C3(２１.２mm×２５０mm、５μm)、溶離剤：９０：１０ ヘプタン：ＩＰＡ、流速：２１mL／分)で精製して、製造例８６ａ(エナンチオマー１、１.２３９ｇ、ＲＴ＝６.３９分)および製造例８６ｂ(エナンチオマー２、１.２７７ｇ、ＲＴ＝７.３２分)を得た。
製造例８７：２－(４,４,４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－ブチル)ピラゾール－３－カルボン酸のエナンチオマー１
Figure 2023530268000107
 ＬｉＯＨ(５４mg、２.２５mmol)を製造例８６ａの生成物(２００mg、０.７５mmol)のＭｅＯＨ：水(３.７５mL：１.８５mL)溶液に室温で加え、１時間撹拌した。反応混合物を低体積に濃縮した。クエン酸(１０％水溶液)を加えてｐＨ３～４に調節した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２×１０mL)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物(１６６mg、９２％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 239.1 [M+H]+, RT = 0.41分
製造例８８：２－(４,４,４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－ブチル)ピラゾール－３－カルボン酸のエナンチオマー２
Figure 2023530268000108
 ＬｉＯＨ(５４mg、２.２５mmol)を製造例８６ｂの生成物(２００mg、０.７５mmol)のＭｅＯＨ：水(３.７５mL：１.８５mL)溶液に室温で加え、１時間撹拌した。反応混合物を低体積に濃縮した。クエン酸(１０％水溶液)を加えてｐＨ３～４に調節した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２×１０mL)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物(１７５mg、９７％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 239.1 [M+H]+, RT = 0.41分
製造例８９：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－カルバモイル－２,２－ジシクロプロピル－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000109
 重炭酸アンモニウム(６.１１ｇ、７７.２mmol)を、製造例３６の生成物(１６.０ｇ、５９.４mmol)、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート(１６.９ｇ、７７.２mmol)およびピリジン(２.４０mL、２９.７mmol)の１,４－ジオキサン(１５０mL)溶液に加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を低体積に濃縮した、次いで水(２００mL)で希釈した。１０分間撹拌後、生成物を濾取し、減圧下乾燥させて、無色固体(１４.２６ｇ、８９％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 9.5, 5.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.83 - 0.61 (m, 2H), 0.47 (ddd, J = 24.7, 8.9, 4.6 Hz, 2H), 0.30 (dtt, J = 21.6, 8.5, 4.1 Hz, 3H), 0.24 - 0.06 (m, 4H)
製造例９０：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－[(５－ブロモ－６－フルオロ－２－ピリジル)カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000110
 Ｋ２ＣＯ３(１.０３ｇ、７.４５mmol)を製造例８９の生成物(１.００ｇ、３.７３mmol)および３,６－ジブロモ－２－フルオロ－ピリジン(１.１６５ｇ、４.５７mmol)の無水ＴＨＦ(１０mL)溶液に加えた。溶液をアルゴンで１０分間脱気した。酢酸パラジウム(II)(１６.７mg、０.０７４５mmol)およびXantphos(８６.２mg、０.１４９mmol)を加え、反応物を密閉し、７５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した、次いで水(２０mL)およびＥｔＯＡｃ(４０mL)に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。Ｅｔ２Ｏでの摩砕により、表題化合物を無色固体(１.２２ｇ、７４％収率)として得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 440.2 [M+H]+, RT = 0.94分
製造例９１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000111
 製造例２２の方法により、製造例９０の生成物(１.２２ｇ、２.７６mmol)を製造例２１の生成物(１.１７ｇ、３.３１mmol)と反応させた。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物(１.３７ｇ、８４％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 588.3 [M+H]+, RT = 1.04分
製造例９２：(２Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジシクロプロピル－Ｎ－[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]プロペンアミド塩酸塩
Figure 2023530268000112
 塩化水素(ＣＰＭＥ中３Ｍ、３.０８mL)を、製造例８９の生成物(１.３６ｇ、２.３１mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下濃縮して、表題化合物を灰白色固体(１.２１ｇ、推定１００％収率)として得た。精製せずに使用した。
製造例９３：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(４,４,４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－ブチル)ピラゾール－３－カルボキサミド(ジアステレオマー１)
Figure 2023530268000113
 製造例１１の方法により、製造例９２の生成物(２０mg、０.０３８mmol)を製造例８７の生成物(１０mg、０.０４２mmol)と反応させて、分取塩基性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(１１.７mg、４３％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 708.3 [M+H]+, RT = 0.86分
製造例９４：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(４,４,４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－ブチル)ピラゾール－３－カルボキサミド(ジアステレオマー２)
Figure 2023530268000114
 製造例１１の方法により、製造例９２の生成物(２０mg、０.０３８mmol)を製造例８８の生成物(１０mg、０.０４２mmol)と反応させて、分取塩基性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(１２mg、４４％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 708.3 [M+H]+, RT = 0.86分
製造例９５：エチル(２Ｓ)－３,３－ジシクロプロピル－２－[(３－エチルトリアゾール－４－カルボニル)アミノ]プロパノエート
Figure 2023530268000115
 製造例４９の方法により、製造例３７の生成物(１５０mg、０.６４２mmol)を３－エチルトリアゾール－４－カルボン酸(９９.６mg、０.７０６mmol)と反応させて、分取塩基性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(１２４mg、６０％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 322.1 [M+H]+, RT = 0.74分
製造例９６：エチル(２Ｓ)－３,３－ジシクロプロピル－２－[(３－イソプロピルトリアゾール－４－カルボニル)アミノ]プロパノエート
Figure 2023530268000116
 製造例４９の方法により、製造例３７の生成物(１５０mg、０.６４２mmol)を３－イソプロピルトリアゾール－４－カルボン酸(１１０mg、０.７０６mmol)と反応させて、分取塩基性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(１６０mg、７４％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 335.1 [M+H]+, RT = 0.78分
製造例９７：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－エチル－トリアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023530268000117
 製造例２７の方法により、製造例９５の生成物(５０mg、０.１５６mmol)を製造例４１の生成物(５５mg、０.１６４mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(９５mg、推定１００％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 611.3 [M+H]+, RT = 0.94分
製造例９８：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－イソプロピル－トリアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023530268000118
 製造例２７の方法により、製造例９６の生成物(５０mg、０.１５mmol)を製造例４１の生成物(５３mg、０.１５７mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(９７mg、推定１００％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 625.4 [M+H]+, RT = 0.97分
製造例９９：エチル(２Ｓ)－３,３－ジシクロプロピル－２－[(２－メチルピラゾール－３－カルボニル)アミノ]プロパノエート
Figure 2023530268000119
 製造例４９の方法により、製造例３７の生成物(６００mg、２.５７mmol)を２－メチルピラゾール－３－カルボン酸(３５６mg、２.８２mmol)と反応させた。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物(５７９mg、７４％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 306.1 [M+H]+, RT = 0.74分
製造例１００：エチル(２Ｓ)－３,３－ジシクロプロピル－２－[(５－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－カルボニル)アミノ]プロパノエート
Figure 2023530268000120
 製造例４９の方法により、製造例３７の生成物(３００mg、１.２６mmol)を５－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－カルボン酸(２９７mg、１.４１mmol)と反応させた。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物(３２２mg、６４％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 390.2 [M+H]+, RT = 0.73分
製造例１０１：エチル２－(３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル)ピラゾール－３－カルボキシラート
Figure 2023530268000121
 製造例９の方法により、エチル１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(１.０ｇ、７.１４mmol)を３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロパン－１－オール(１.３４ｇ、８.３９mmol)と反応させた。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色油状物(１.６８ｇ、８３％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 6.83 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 4.78 - 4.61 (m, 2H), 4.57 (q, J = 3.1 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 - 3.70 (m, 2H), 3.55 - 3.31 (m, 2H), 2.14 (h, J = 6.1, 5.6 Hz, 2H), 1.93 - 1.64 (m, 2H), 1.57-1.46, (m, 3H), 1.37 (td, J = 7.2, 3.6 Hz, 3H), 1.26 (td, J = 7.4, 6.9, 4.0 Hz, 1H)
製造例１０２：２－(３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル)ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023530268000122
 ＬｉＯＨ(４９９mg、１１.９mmol)の水(７.４mL)溶液を、製造例１０１の生成物(１.６８ｇ、５.９５mmol)の溶液に室温で加え、１.５時間撹拌した。反応混合物を塩化水素(１,４－ジオキサン中４Ｍ)でＨ１にして反応停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、表題化合物(１.６５ｇ、９３％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 253.2 [M-H]-, RT = 0.51分
製造例１０３：エチル(２Ｓ)－３,３－ジシクロプロピル－２－[[２－(３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル)ピラゾール－３－カルボニル]アミノ]プロパノエート
Figure 2023530268000123
 製造例４９の方法により、製造例３７の生成物(３００mg、１.２６mmol)を製造例１０２の生成物(３５９mg、１.４１mmol)と反応させて、分取塩基性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(２７３mg、４９％収率)。
製造例１０４：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000124
 製造例２７の方法により、製造例９９の生成物(６０mg、０.１９６mmol)を製造例２１の生成物(６９.４mg、０.２０６mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(１１７mg、推定１００％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 596.3 [M+H]+, RT = 0.95分
製造例１０５：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000125
 製造例２７の方法により、製造例１０３の生成物(６０mg、０.１３８mmol)を製造例２１の生成物(４９mg、０.１４５mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(１００mg、推定１００％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 724.3 [M+H]+, RT = 1.03分
製造例１０６：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－５－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023530268000126
 製造例２７の方法により、製造例１００の生成物(６０mg、０.１５４mmol)を製造例２１の生成物(５４.４mg、０.１６２mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(１０４mg、推定１００％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 680.4 [M+H]+, RT = 0.94分
製造例１０７：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－エチル－トリアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023530268000127
 製造例２７の方法により、製造例９５の生成物(５０mg、０.１５６mmol)を製造例３９の生成物(５７mg、０.１６４mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(９７mg、推定１００％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 625.4 [M+H]+, RT = 0.96分
製造例１０８：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－イソプロピル－トリアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023530268000128
 製造例２７の方法により、製造例９６の生成物(５０mg、０.１５mmol)を製造例３９の生成物(５５mg、０.１５７mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(９５mg、推定１００％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 639.4 [M+H]+, RT = 0.99分
製造例１０９：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000129
 製造例２７の方法により、製造例９９の生成物(６０mg、０.１９６mmol)を製造例３９の生成物(７２.３mg、０.２０６mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(１１９mg、推定１００％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 610.4 [M+H]+, RT = 0.98分
製造例１１０：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000130
 製造例２７の方法により、製造例１０３の生成物(６０mg、０.１３８mmol)を製造例３９の生成物(５１mg、０.１４５mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(１０２mg、推定１００％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 738.4 [M+H]+, RT = 1.06分
製造例１１１：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－５－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023530268000131
 製造例２７の方法により、製造例１００の生成物(６０mg、０.１５４mmol)を製造例３９の生成物(５６.７mg、０.１６２mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(１０６mg、推定１００％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 694.4 [M+H]+, RT = 0.97分
製造例１１２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000132
 製造例２２の方法により、製造例９０の生成物(１.０２ｇ、２.３１mmol)を製造例６の生成物(１.０１ｇ、２.７７mmol)と反応させた。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色固体(１.０３ｇ、７４％収率)として得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 602.4 [M+H]+, RT = 1.07分
製造例１１３：(２Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジシクロプロピル－Ｎ－[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]プロペンアミド塩酸塩
Figure 2023530268000133
 塩化水素(ＣＰＭＥ中３Ｍ、２.２８mL)を、製造例８９の生成物(１.０３ｇ、１.７１mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下濃縮して、表題化合物を灰白色固体(９２１ｇ、推定１００％収率)として得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 502.2 [M+H]+, RT = 0.74分
製造例１１４：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(４,４,４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－ブチル)ピラゾール－３－カルボキサミド(ジアステレオマー１)
Figure 2023530268000134
 製造例１１の方法により、製造例１１３の生成物(２０mg、０.０３７mmol)を製造例８７の生成物(１３.３mg、０.０５６mmol)と反応させて、分取塩基性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(２６mg、推定１００％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 720.3 [M-H]-, RT = 0.99分
製造例１１５：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(４,４,４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－ブチル)ピラゾール－３－カルボキサミド(ジアステレオマー２)
Figure 2023530268000135
 製造例１１の方法により、製造例１１３の生成物(２０mg、０.０３７mmol)を製造例８８の生成物(１３.３mg、０.０５６mmol)と反応させて、分取塩基性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(２６mg、推定１００％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 720.3 [M-H]-, RT = 0.99分
製造例１１６：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－メチル－イソキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023530268000136
 製造例１１の方法により、製造例１１３の生成物(２０mg、０.０３７mmol)を３－メチルイソキサゾール－４－カルボン酸(７.１mg、０.０５６mmol)と反応させて、分取塩基性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(２２mg、推定１００％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 611.3 [M+H]+, RT = 0.97分
製造例１１７：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－エチル－イソキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023530268000137
 製造例１１の方法により、製造例１１３の生成物(２０mg、０.０３７mmol)を３－エチルイソキサゾール－４－カルボン酸(７.９mg、０.０５６mmol)と反応させて、分取塩基性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(２３mg、推定１００％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 625.3 [M+H]+, RT = 1.00分
製造例１１８：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－イソプロピル－イソキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023530268000138
 製造例１１の方法により、製造例１１３の生成物(２０mg、０.０３７mmol)を３－イソプロピルイソキサゾール－４－カルボン酸(８.６mg、０.０５６mmol)と反応させて、分取塩基性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(２４mg、推定１００％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 639.3 [M+H]+, RT = 1.02分
製造例１１９：２－アミノ－Ｎ－(５－ブロモ－２－ピリジル)－３,３－ジシクロプロピル－プロパンアミド塩酸塩
Figure 2023530268000139
 製造例８の方法により、製造例４の生成物(１００mg、０.２３mmol)を反応させて、表題化合物(８０mg、推定１００％収率)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 8.50 (d, J=2.20 Hz, 1H), 8.43 (br s, 3H), 8.16 - 7.98 (m, 2H), 4.12 (d, J=5.87 Hz, 1H), 0.88 - 0.78 (m, 2H), 0.74 - 0.63 (m, 1H), 0.0 - 0.52 (m, 1H), 0.50 - 0.35 (m, 2H), 0.3 - 0.21 (m, 4H), 0.13 - 0.11 (m, 1H); LCMS (方法2) (ESI): m/z 324 [M+H]+; RT = 1.87分; (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例１２０：Ｎ－[１－[(５－ブロモ－２－ピリジル)カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000140
 製造例４９の方法により、製造例１１９の生成物(１００mg、０.２７mmol)を２－イソプロピルピラゾール－３－カルボン酸(５３mg、０.３３mmol)と反応させて、表題化合物(１１０mg、８６％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 8.45 (dt, J=3.21, 2.53 Hz, 2H), 8.10 - 8.00 (m, 2H), 7.50 (d, J=1.85 Hz, 1H), 6.91 (d, J=1.96 Hz, 1H), 5.43 - 5.28 (m, 1H), 4.90 (t, J=8.01 Hz, 1H), 1.35 (dd, J=15.26, 6.65 Hz, 6H), 1.00 - 0.90 (m, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 1H), 0.78 - 0.67 (m, 1H), 0.51 - 0.40 (m, 1H), 0.39 - 0.31 (m, 1H), 0.30 - 0.05 (m, 6H); LCMS (方法2) (ESI): m/z 460 [M+H]+; RT = 2.21分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例１２１：(２Ｓ)－２－アミノ－Ｎ－(６－ブロモ－３－ピリジル)－３,３－ジシクロプロピル－プロパンアミド塩酸塩
Figure 2023530268000141
 製造例８の方法により、製造例７３の生成物(２０５mg、０.４８mmol)を反応させて、表題化合物(１８４mg、推定１００％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 8.71 (d, J=2.51 Hz, 1H), 8.45 (br d, J=3.38 Hz, 3H), 8.06 (dd, J=8.66, 2.78 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.61 Hz, 1H), 4.17 (t, J=5.50 Hz, 1H), 0.96 - 0.68 (m, 3H), 0.61 - 0.35 (m, 3H), 0.34 - 0.22 (m, 4H), 0.17 - 0.14 (m, 1H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 324 [M+H]+; RT = 1.74分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例１２２：Ｎ－[(１Ｓ)－１－[(６－ブロモ－３－ピリジル)カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000142
 製造例４９の方法により、製造例１１９の生成物(１５０mg、０.４１mmol)を２－イソプロピルピラゾール－３－カルボン酸(８０mg、０.５０mmol)と反応させて、表題化合物(１３０mg、６８％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.61 (d, J=2.62 Hz, 1H), 8.52 (d, J=8.61 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.66, 2.78 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.72 Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.96 Hz, 1H), 6.94 (d, J=1.96 Hz, 1H), 5.45 - 5.36 (m, 1H), 4.79 (t, J=8.12 Hz, 1H), 1.36 (dd, J=12.97, 6.65 Hz, 6H), 0.96 - 0.86 (m, 1H), 0.83 - 0.72 (m, 2H), 0.50 - 0.43 (m, 1H), 0.41 - 0.25 (m, 3H), 0.23 - 0.20 (m, 3H), 0.09 - 0.02 (m, 1H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 460 [M+H]+; RT = 2.08分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例１２３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－２－[(６－ブロモ－３－ピリジル)アミノ]－１－シクロヘキシル－２－オキソ－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000143
 ＨＡＴＵ(７２.５mg、０.１９mmol)を、(２Ｓ)－２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)－２－シクロヘキシル－酢酸(５８.０mg、０.２３mmol)、６－ブロモピリジン－３－アミン(３０.０mg、０.１７３mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１５１mL、０.８７mmol)のＤＭＦ(０.５mL)溶液に加え、５５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５mL)で希釈し、連続して水、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)および塩水溶液で洗浄し、次いで減圧下濃縮乾固した。粗製ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－２－[(６－ブロモ－３－ピリジル)アミノ]－１－シクロヘキシル－２－オキソ－エチル]カルバメートをさらに精製することなく使用した。推定定量的収率。LCMS (方法4) (ES): m/z 414.2 [M+H]-, RT = 0.85分
製造例１２４：(２Ｓ)－２－アミノ－Ｎ－(６－ブロモ－３－ピリジル)－２－シクロヘキシル－アセトアミド２,２,２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2023530268000144
 ＴＦＡ(０.５mL)を、製造例１２３の生成物(７１.５mg、０.１７３mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に室温で加えた。３０分後、反応混合物を減圧下濃縮して、粗製表題化合物を得て、それを精製せずに使用した。推定定量的収率。LCMS (方法4) (ES): m/z 314.0 [M+H]-, RT = 0.60分
製造例１２５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－２－[(６－ブロモ－３－ピリジル)アミノ]－１－シクロヘキシル－２－オキソ－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000145
 ＨＡＴＵ(７２.６mg、０.１９mmol)を、製造例１２４の生成物(７３.９mg、０.１７３mmol)、２－イソプロピルピラゾール－３－カルボン酸(３４.７mg、０.２２５mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.３mL、１.７３mmol)のＤＭＦ(０.７mL)溶液に加え、１時間、室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５mL)で希釈し、連続して水、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)および塩水溶液で洗浄し、次いで減圧下濃縮乾固した。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色固体(４０.０mg、５２％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 - 8.37 (m, 2H), 7.96 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.40 (h, J = 6.6 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.66 (m, 6H), 1.48 (dd, J = 12.3, 6.6 Hz, 6H), 1.37 - 1.01 (m, 5H); LCMS (方法4) (ES): m/z 450.3 [M+H]-, RT = 0.80分
製造例１２６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－２－[(５－ブロモ－２－ピリジル)アミノ]－１－シクロヘキシル－２－オキソ－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000146
 ＣＤＩ(６３.０mg、０.３９mmol)を、(２Ｓ)－２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)－２－シクロヘキシル－酢酸(１００.０mg、０.３９mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物に、ＤＢＵ(０.０５８mL、０.３９mmol)、続いて５－ブロモピリジン－２－アミン(６７.２mg、０.３９mmol)を加え、反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ(２０mL)で希釈し、連続して水、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)および塩水溶液で洗浄した。有機相を減圧下濃縮乾固した。粗製生成物をさらに精製することなく使用した(１６０.２mg、推定１００％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 414.2 [M+H]+, RT = 0.92分
製造例１２７：(２Ｓ)－２－アミノ－Ｎ－(５－ブロモ－２－ピリジル)－２－シクロヘキシル－アセトアミド２,２,２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2023530268000147
 製造例１２４の方法により、製造例１２６の化合物(１６０.２mg、０.３９mmol)を反応させて、表題化合物を灰白色固体(１６５.６mg、推定１００％収率)として得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 314.2 [M+H]+, RT = 0.53分
製造例１２８：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[(５－ブロモ－２－ピリジル)アミノ]－１－シクロヘキシル－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000148
 製造例１２５の方法により、製造例１２７の化合物(１６５.６mg、０.３９mmol)を反応させて、表題化合物を灰白色固体(２５.０mg、１４％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 8.49 - 8.39 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.36 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 1.91 - 1.49 (m, 6H), 1.34 (dd, J = 10.3, 6.6 Hz, 6H), 1.20 (dd, J = 23.2, 11.8 Hz, 5H); LCMS (方法3) (ES): m/z 450.3 [M+H]+, RT = 0.86分
製造例１２９：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－２－アミノ－１－((１ｒ,４Ｓ)－４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000149
 ＨＡＴＵ(２１０mg、０.５５mmol)を(Ｓ)－２－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)－２－((１ｒ,４Ｓ)－４－メチルシクロヘキシル)酢酸(合成はＷＯ２０１８２２９０７９に記載、１００mg、０.３６mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液に加えた。反応混合物を０℃に冷却し、その時点でＮＨ４Ｃｌ(９７mg、１.８４mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.４１mL、１.８４mmol)を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水(１５mL)で反応停止させた。得られた沈殿を濾取し、減圧下乾燥させて、表題化合物を黄色固体(６０.０mg、６０％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (br s, 1H), 6.97 (br s, 1H), 6.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.73-3.70 (br t, J=6.8 Hz, 1H), 1.66-1.49 (m, 4H), 1.37 (s, 9H) 1.23-1.21 (m, 1H), 1.05-0.98 (m, 2H), 0.84-0.82 (m, 6H); LCMS (方法2) (ES): m/z 271 [M+H]+; RT = 1.65分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例１３０：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－２－[(５－ブロモ－２－ピリジル)アミノ]－１－((１ｒ,４Ｓ)－４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000150
 Ｃｓ２ＣＯ３(２４０mg、０.７４mmol)を、製造例１２９の生成物(１００mg、０.３７mmol)および５－ブロモ－２－ヨードピリジン(１０４mg、０.３７mmol)の溶液に加えた。反応混合物をアルゴンで１５分間通気し、その後Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２１.０mg、０.０１８mmol)およびXantphos(２１.０mg、０.０３７mmol)を加えた。反応混合物を１１０℃で１時間撹拌した。冷却した反応混合物をセライトTMで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ(５０mL)で洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃ(３０～５０％)のヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(８０.０mg、５０％収率)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.44 (d, J=1.83 Hz, 1H), 8.09 - 7.94 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.44 Hz, 1H), 4.06 (t, J=7.52 Hz, 1H), 1.74 - 1.11 (m, 16H), 0.91 - 0.73 (m, 6H); LCMS (方法2) (ES): m/z: 426 [M+H]+; RT = 2.92分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例１３１：(２Ｓ)－２－アミノ－Ｎ－(５－ブロモ－２－ピリジル)－２－(４－メチルシクロヘキシル)アセトアミド塩酸塩
Figure 2023530268000151
 塩化水素(ジオキサン中４Ｍ溶液、３.０mL)を、製造例１３０の生成物(４０.０mg、０,０９mmol)の１,４－ジオキサン(１.０mL)溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間にわたり撹拌し、次いで減圧下濃縮して、表題化合物を黄褐色固体(３０.０mg、８８％収率)として得た。LCMS (方法2) (ES): m/z: 326 [M+H]+; RT = 1.52分; (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN).
製造例１３２：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[(５－ブロモ－２－ピリジル)アミノ]－１－((１ｒ,４Ｓ)－４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000152
 ＨＡＴＵ(４５.０mg、０.１１mmol)を製造例１３１の生成物(３０.０mg、０.０９mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に加えた。反応混合物を０℃に冷却し、その時点で２－イソプロピルピラゾール－３－カルボン酸(１４.７mg、０.０９mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０９mL、０.４６mmol)を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水(２０mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(２×２０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃ(１０％)のヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を灰白色固体(３０.０mg、７０％収率)として得た。LCMS (方法2) (ES): m/z 462 [M+H]+; RT = 2.35分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN).
製造例１３３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－２－[(６－ブロモ－３－ピリジル)アミノ]－１－((１ｒ,４Ｓ)－４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000153
 製造例１２３の方法により、(Ｓ)－２－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)－２－((１ｒ,４Ｓ)－４－メチルシクロヘキシル)酢酸(２００mg、０.７３mmol)を反応させて、表題化合物を灰白色固体(１８０mg、５７％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.60 (d, J=2.62 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=8.72, 2.72 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.72 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.39 Hz, 1H), 3.91 (t, J=7.85 Hz, 1H), 1.79 - 1.45 (m, 4H), 1.40 - 1.35 (m, 9H), 1.31 - 1.20 (m, 1H), 1.15 - 0.94 (m, 2H), 0.91 - 0.75 (m, 6H); LCMS (方法2) (ES): m/z: 426 [M+H]+; RT = 2.32分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例１３４：(２Ｓ)－２－アミノ－Ｎ－(６－ブロモ－３－ピリジル)－２－((１ｒ,４Ｓ)－４－メチルシクロヘキシル)アセトアミド塩酸塩
Figure 2023530268000154
 製造例１３１の方法により、製造例１３３の生成物(１８０mg、０.２２mmol)を反応させて、表題化合物を灰白色固体(１５０mg、９８％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.74 (d, J=2.62 Hz, 1H), 8.47 (br d, J=4.25 Hz, 3H), 8.08 (dd, J=8.66, 2.78 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.61 Hz, 1H), 3.95 (t, J=5.45 Hz, 1H), 1.86 - 1.58 (m, 4H), 1.34 - 1.18 (m, 4H), 1.17 - 1.05 (m, 1H), 0.93 - 0.79 (m, 4H); LCMS (方法2) (ES): m/z: 326 [M+H]+; RT = 1.82分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例１３５：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[(６－ブロモ－３－ピリジル)アミノ]－１－((１ｒ,４Ｓ)－４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000155
 製造例１３２の方法により、製造例１３４の生成物(１５０mg、０.２２mmol)を反応させて、表題化合物を灰白色固体(１２０mg、９４％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.63 (d, J=2.62 Hz, 1H), 8.56 (d, J=7.96 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.66, 2.78 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.61 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.85 Hz, 1H), 6.96 (d, J=1.96 Hz, 1H), 5.39 - 5.36 (m, 1H), 4.35 (t, J=8.39 Hz, 1H), 1.94 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.42 - 1.10 (m, 9H), 0.94 (d, J=6.54 Hz, 1H), 0.85 (d, J=6.43 Hz, 4H); LCMS (方法2) (ES): m/z: 462 [M+H]+; RT = 2.21分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例１３６：Ｎ－[(１Ｓ)－１－[[５－ブロモ－６－(トリフルオロメチル)－２－ピリジル]カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000156
 製造例２７の方法により、製造例４４の化合物(５０mg、０.１５７mmol)を５－ブロモ－６－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン(３９.６mg、０.１６４mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(５６mg、６９％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 515.2 [M-H]-, RT = 0.90分
製造例１３７：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－２－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)－１,５－ジヒドロピラゾール－４－イル]－６－(トリフルオロメチル)－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000157
 製造例２２の方法により、製造例１３６の化合物(５６mg、０.１１mmol)を製造例２１の化合物(４２.０mg、０.１２mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(４.０mg、５.６％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 658.4 [M-H]-, RT = 1.00分
製造例１３８：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－[(５－ブロモ－６－クロロ－２－ピリジル)カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000158
 製造例９０の方法により、製造例８９の化合物(５００mg、１.９mmol)を３,６－ジブロモ－２－クロロピリジン(５３０mg、２.０mmol)と反応させて、ＥｔＯＡｃ(０～５０％)のヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)による精製後、表題化合物を淡黄色固体(７１５mg、８４％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 - 6.53 (m, 1H), 4.56 - 4.22 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.98 - 0.71 (m, 2H), 0.60 - 0.01 (m, 9H); LCMS (方法3) (ES): m/z 458.2 [M-H]-, RT = 0.95分
製造例１３９：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－[[６－クロロ－５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000159
 製造例２２の方法により、製造例１３８の化合物(２５０mg、０.５４mmol)を製造例２１の化合物(２３０mg、０.６４mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(１７０mg、５１％収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.45 - 5.21 (m, 2H), 4.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.02 - 0.72 (m, 4H), 0.65 - 0.03 (m, 9H), -0.04 (s, 9H). LCMS (方法3) (ES): m/z 606.4 [M+H]+, RT = 1.05分
製造例１４０：(２Ｓ)－２－アミノ－Ｎ－[６－クロロ－５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]－３,３－ジシクロプロピル－プロパンアミド塩酸塩
Figure 2023530268000160
 製造例８の方法により、製造例１３９の化合物(１７０mg、０.２８mmol)を反応させて、粗製表題化合物(１５２mg、推定１００％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 506.3 [M+H]+, RT = 0.82分
製造例１４１：Ｎ－[(１Ｓ)－１－[[６－クロロ－５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000161
 製造例１１の方法により、製造例１４０の化合物(２４mg、０.０４７mmol)を２－メチルピラゾール－３－カルボン酸(７.１mg、０.０５６mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(１６mg、５５％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 612.4 [M+H]+, RT = 0.97分
製造例１４２：Ｎ－[(１Ｓ)－１－[[６－クロロ－５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000162
 製造例１１の方法により、製造例１４０の化合物(２４mg、０.０４７mmol)を２－エチルピラゾール－３－カルボン酸(７.９mg、０.０５６mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(１７mg、５８％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 626.4 [M+H]+, RT = 0.99分
製造例１４３：Ｎ－[(１Ｓ)－１－[[６－クロロ－５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000163
 製造例１１の方法により、製造例１４０の化合物(２４mg、０.０４７mmol)を２－イソプロピルピラゾール－３－カルボン酸(８.７mg、０.０５６mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(１２mg、３８％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 640.4 [M+H]+, RT = 1.02分
製造例１４４：Ｎ－[(１Ｓ)－１－[[６－クロロ－５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]－３－メチル－イソキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023530268000164
 製造例１１の方法により、製造例１４０の化合物(２４mg、０.０４７mmol)を３－メチルイソキサゾール－４－カルボン酸(７.１mg、０.０５６mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(６mg、２１％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 613.4 [M+H]+, RT = 0.97分
製造例１４５：Ｎ－[(１Ｓ)－１－[[６－クロロ－５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]－３－エチル－イソキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023530268000165
 製造例１１の方法により、製造例１４０の化合物(２４mg、０.０４７mmol)を３－エチルイソキサゾール－４－カルボン酸(８.０mg、０.０５６mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(１７mg、５７％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 627.4 [M+H]+, RT = 1.00分
製造例１４６：Ｎ－[(１Ｓ)－１－[[６－クロロ－５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]－３－イソプロピル－イソキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023530268000166
 製造例１１の方法により、製造例１４０の化合物(２４mg、０.０４７mmol)を３－イソプロピルイソキサゾール－４－カルボン酸(８.７mg、０.０５６mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(１８mg、６０％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 641.4 [M+H]+, RT = 1.02分
製造例１４７：エチル２－(２－メチルスルファニルエチル)ピラゾール－３－カルボキシラート
Figure 2023530268000167
 ＤＩＡＤ(１７.０mL、８５.７mmol)を、エチル１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(１０.０ｇ、７１.４mmol)およびトリフェニルホスフィン(２０.０ｇ、７８.６mmol)の無水ＴＨＦ(１５０mL)溶液に、０℃でゆっくり加えた。２－メチルスルファニルエタノール(７.２０ｇ、７８.６mmol)を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を褐色油状物(３.３０ｇ、２１％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 215 [M+H]+; 88%; RT = 1.86分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例１４８：２－(２－メチルスルファニルエチル)ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023530268000168
 ＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(１.１７ｇ、２８.０mmol)を、製造例１４７の化合物(２.０ｇ、９.３４mmol)のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ(１０mL、１：１)溶液に加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化水素(５Ｍ水溶液)でｐＨを約３に調節した。得られた固体を濾過し、減圧下乾燥させて、表題化合物(９００mg、５１％収率)を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.39 (br s, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.78 - 4.61 (m, 2H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.03 (s, 3H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 187 [M+H]+; 99%; RT = 1.79分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例１４９：エチル２－(２－メチルスルフィニルエチル)ピラゾール－３－カルボキシラート
Figure 2023530268000169
 過ヨウ素酸ナトリウム(５.９ｇ、２８.０mmol)を、製造例１４７の化合物(５.０ｇ、２３.４mmol)のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ(２０mL、１：１)溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間にわたり撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ(２００mL)で反応停止させ、混合物をＥｔＯＡｃ(２×２００mL)で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を灰白色固体(２.５０ｇ、５８％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.94 - 4.83 (m, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 231 [M+H]+; 99%; RT = 2.96分 (Xbridge C18カラム, 5mM 重炭酸アンモニウム水－MeCN)
製造例１５０：２－(２－メチルスルフィニルエチル)ピラゾール－３－カルボン酸。
Figure 2023530268000170
 ＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(４.１ｇ、９７.８mmol)を、製造例１４９の化合物(７.５ｇ、３２.６mmol)のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ(６０mL、１：１)溶液に加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ(５０mL)で希釈し、０℃に冷却し、塩化水素(５Ｍ水溶液)でｐＨを４以下に調節した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(９：１、２×２５０mL)で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を灰白色固体(５.５０ｇ、８３％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.82 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.55 (s, 3H); LCMS(方法2) (ESI): m/z: 203 [M+H]+; 98%; RT = 1.96分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%TFA水－MeCN)
製造例１５１：エチル２－(２－メチルスルホニルエチル)ピラゾール－３－カルボキシラート
Figure 2023530268000171
 ＭＣＰＢＡ(１２.９ｇ、７４.８mmol)を、製造例１４７の化合物(４.０ｇ、１８.７mmol)のＤＣＭ(６０mL)溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ１０に塩基性化し、Ｈ２Ｏ(１００mL)で希釈し、ＤＣＭ(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色油状物(３.０ｇ、６６％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 14 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 247 [M+H]+; 96%; RT = 1.80分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例１５２：２－(２－メチルスルホニルエチル)ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023530268000172
 製造例１４８の方法により、製造例１５１の化合物(８.０ｇ、５４.８mmol)を反応させて、粗製表題化合物(５.３ｇ、７５％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H) 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 219 [M+H]+; 98%; RT = 1.26分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例１５３：エチル２－(３－メチルスルファニルプロピル)ピラゾール－３－カルボキシラート
Figure 2023530268000173
 製造例１４７の方法により、エチル１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(１.０ｇ、７.１４mmol)を３－メチルスルファニルプロパン－１－オール(８３２mg、７.８６mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(１.０ｇ、６２％収率)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.03 (m, 5H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 229 [M+H]+; 99%; RT = 1.97分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例１５４：２－(３－メチルスルファニルプロピル)ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023530268000174
 製造例１４８の方法により、製造例１５３の化合物(１.０ｇ、４.３８mmol)を反応させて、粗製表題化合物(６００mg、６９％収率)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.34 (br s, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 5H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 201[M+H]+; 97%; RT = 2.37分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例１５５：エチル２－(３－メチルスルフィニルプロピル)ピラゾール－３－カルボキシラート
Figure 2023530268000175
 製造例１４９の方法により、製造例１５３の化合物(２５０mg、１.０９mmol)を反応させて、表題化合物を灰白色固体(２５０mg、９３％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.13 (quin, J = 7.3 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 245 [M+H]+; 97%; RT = 1.73分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例１５６：２－(３－メチルスルフィニルプロピル)ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023530268000176
 製造例１４８の方法により、製造例１５５の化合物(２５０mg、１.０２mmol)を反応させて、表題化合物を灰白色固体(２００mg、９０％収率)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.53 - 13.23 (m, 1H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.78 - 2.56 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.18 - 1.93 (m, 2H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 217 [M+H]+; 92%; RT = 1.70分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%TFA水－MeCN)
製造例１５７：エチル２－(３－メチルスルホニルプロピル)ピラゾール－３－カルボキシラート
Figure 2023530268000177
 製造例１５１の方法により、製造例１５３の化合物(９.０ｇ、３９.５mmol)を反応させて、表題化合物を灰白色固体(８.０ｇ、７８％収率)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 10.2 Hz, 2H) 2.97 (s, 3H) 2.21 - 2.16 (m, 2H) 1.31 (t, J = 6.9 Hz 3H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 261 [M+H]+; 90%; RT = 1.88分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例１５８：２－(３－メチルスルホニルプロピル)ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023530268000178
 製造例１４８の方法により、製造例１５７の化合物(７.０ｇ、２６.９mmol)を反応させて、表題化合物を灰白色固体(５.３ｇ、８５％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H) 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.081 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 2H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 233 [M+H]+; 97%; RT = 1.48分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%TFA水－MeCN)
製造例１５９：２－(ベンジルオキシカルボニルアミノ)－３,３－ジシクロプロピル－プロパン
Figure 2023530268000179
 ＮａＯＨ(４Ｍ水溶液、２５０mL)を製造例３の中間体化合物、５－(ジシクロプロピルメチル)イミダゾリジン－２,４－ジオン(２５ｇ、１２８.８mmol)のＨ２Ｏ(１Ｌ)懸濁液に加え、反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。クロロギ酸ベンジル(２８.０ｇ、１７０mmol)を加え、反応混合物をさらに１６時間撹拌した。反応混合物を低体積に減圧下濃縮し、０℃に冷却し、塩化水素(５Ｍ水溶液)でｐＨを約３に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ(３×２００mL)で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ(２００mL)、塩水溶液(２００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、ペンタンで摩砕後表題化合物を灰白色固体として得た(３２.０ｇ、８２％収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.5 (br, s, 1H), 7.42-7.20 (m, 6H), 5.09-5.01 (q, J=12.4 Hz 2H), 4.19-4.16 (q, J=4.4 Hz 1H), 0.97-0.95 (m, 1H), 0.80-0.78 (m, 1H), 0.553-0.087 (m, 9H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 304 [M+H]+; 97%; RT = 2.38分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%TFA水－MeCN)
製造例１６０：メチル(２Ｓ)－２－(ベンジルオキシカルボニルアミノ)－３,３－ジシクロプロピル－プロパノエート
Figure 2023530268000180
 塩化チオニル(７５.９ｇ、６４３mmol)を、２０分にわたり製造例１５９の化合物(６５ｇ、２１４mmol)のＭｅＯＨ(６５０mL)溶液に０℃で滴下した。反応混合物を１６時間を要して室温に温めた。反応混合物を減圧下濃縮した、飽和水性ＮａＨＣＯ３(５００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×５００mL)で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ(２００mL)、塩水溶液(２００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲル(１００～２００メッシュ)カラムクロマトグラフィー(溶離剤として１０％ＥｔＯＡＣ／ｎ－ヘキサン)で精製して、メチル２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－３,３－ジシクロプロピルプロパノエートを灰白色固体(５０ｇ、７３％)として得た。異性体混合物をＳＦＣで分離して、メチル(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－３,３－ジシクロプロピルプロパノエート、(２４ｇ、３５.８％)およびメチル(Ｒ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－３,３－ジシクロプロピルプロパノエート、(２３ｇ、３３％)を無色液体として得た。
メチル(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－３,３－ジシクロプロピルプロパノエート(１６０ａ)：1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6) δ 7.37-7.31 (m, 5H), 5.5 (d, J=6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.61-4.58 (dd, J=3.2 Hz, J=6 Hz ,1H), 3.7 (s, 3H), 0.73-0.69 (m, 3H), 0.68-0.49 (m, 4H), 0.38-0.08 (m, 4H). LCMS (方法2) (ESI): m/z: 318 [M+H]+; 97%; RT = 2.22分 (ACQUITY BEH C18 (50mm×2.1mm)カラム, 0.1%ギ酸水、0.1%ギ酸MeCN). キラル純度: 99%; RT: 3.15分, カラム:Chiralpak IF (250×4.6mm) 5μm;共溶媒: メタノール, 総流量: 3mL/分, 共溶媒の%: 15%, ABPR: 100 bar, 温度:30℃
メチル(Ｒ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－３,３－ジシクロプロピルプロパノエート(１６０ｂ)：1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6) δ 7.37-7.31 (m, 5H), 5.5 (d, J=6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.61-4.58 (dd, J=3.2 Hz, J=6 Hz ,1H), 3.7 (s, 3H), 0.73-0.70 (m, 3H), 0.68-0.49 (m, 4H), 0.38-0.17 (m, 4H). LCMS (方法2) (ESI): m/z: 318 [M+H]+; 98%; RT = 2.60分 (ACQUITY BEH C18 (50mm×2.1mm)カラム, 0.1%ギ酸水、0.1%ギ酸MeCN). キラル純度: 99%; RT: 4.50分,カラム:Chiralpak IF (250×4.6mm) 5μm;共溶媒: メタノール, 総流量: 3mL/分, 共溶媒の%: 15%, ABPR: 100 bar, 温度:30℃
製造例１６１：メチル(２Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジシクロプロピル－プロパノエート
Figure 2023530268000181
 Ｐｄ／Ｃ(１０％、１５０mg)を、製造例１６０ａの化合物(４００mg、１.２６mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に加え、大気圧の水素下に置いた。３時間後、触媒を濾取し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下濃縮して、表題化合物(２００ｍｇ、８６％)を灰白色粘性固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.60 (s, 3H), 3.46 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.83 (br s, 2H), 0.96 - 0.71 (m, 2H), 0.53 - 0.11 (m, 7H), 0.07 - -0.15 (m, 2H)
製造例１６２：メチル(２Ｓ)－３,３－ジシクロプロピル－２－[(２－プロピルピラゾール－３－カルボニル)アミノ]プロパノエート
Figure 2023530268000182
 製造例１１の方法により、製造例１６１の化合物(１６０mg、０.８７mmol)を２－プロピルピラゾール－３－カルボン酸(１４８mg、０.９７mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(２４０mg、８５％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.71 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 3.2, 8.7 Hz, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.86 (sxt, J = 7.4 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.82 - 0.68 (m, 3H), 0.61 - 0.44 (m, 4H), 0.32 - 0.17 (m, 4H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 320 [M+H]+; 97%; RT = 2.38分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例１６３：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－プロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000183
 製造例２７の方法により、製造例１６２の化合物(１２０mg、０.３６mmol)を製造例４１の化合物(１３２mg、０.３９４mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(８０mg、３４％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 624 [M+H]+; 73%; RT = 2.87分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN).
製造例１６４：メチル(２Ｓ)－３,３－ジシクロプロピル－２－[[２－(２－メチルスルファニルエチル)ピラゾール－３－カルボニル]アミノ]プロパノエート
Figure 2023530268000184
 製造例１１の方法により、製造例１６１の化合物(１７０mg、０.９３mmol)を製造例１４８の化合物(１５５mg、１.０３mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(２２０mg、６７％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.77 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 3.1, 8.7 Hz, 1H), 4.76 (dt, J = 1.4, 7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 0.80 - 0.70 (m, 3H), 0.61 - 0.44 (m, 4H), 0.31 - 0.17 (m, 4H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 352 [M+H]+; 99%; RT = 2.56分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例１６５：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルファニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000185
 製造例２７の方法により、製造例１６４の化合物(８０mg、０.２２７mmol)を製造例４１の化合物(９３mg、０.２５mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(６０mg、４０％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 656 [M+H]+; 90%; RT = 2.89分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例１６６：メチル(２Ｓ)－３,３－ジシクロプロピル－２－[[２－(２－メチルスルフィニルエチル)ピラゾール－３－カルボニル]アミノ]プロパノエート
Figure 2023530268000186
 製造例１１の方法により、製造例１６１の化合物(３００mg、１.６３mmol)を製造例１５０の化合物(３６４mg、１.８０mmol)と反応させて、表題化合物を黄色油状物(５００mg、８３％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ =7.59 - 7.50 (m, 1H), 6.89 (br t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 2.1, 2.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.90 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.41 - 3.19 (m, 2H), 2.60 (d, J= 5.3 Hz, 3H), 0.83 - 0.67 (m, 3H), 0.62 - 0.38 (m, 4H), 0.34 - 0.11 (m, 4H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 368 [M+H]+; 96%; RT = 1.96分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例１６７：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルフィニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000187
 製造例２７の方法により、製造例１６６の化合物(１００mg、０.２７２mmol)を製造例４１の化合物(１０２mg、０.２９９mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(２５mg、１３％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 673 [M+H]+; 98%; RT = 4.93分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例１６８：メチル(２Ｓ)－３,３－ジシクロプロピル－２－[[２－(２－メチルスルホニルエチル)ピラゾール－３－カルボニル]アミノ]プロパノエート
Figure 2023530268000188
 製造例１１の方法により、製造例１６１の化合物(１８０mg、０.９８mmol)を製造例１５２の酸(２３５mg、１.０８mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(１００mg、２６％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 384 [M+H]+; 95%; RT = 2.13分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例１６９：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルホニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000189
 製造例２７の方法により、製造例１６８の化合物(１１７mg、０.３０５mmol)を製造例４１の化合物(１２８mg、０.３８５mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(９０mg、４３％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H) 8.56 (d, J=8.61 Hz, 1H) 7.98 - 8.14 (m, 1H) 7.87 (dd, J=10.19, 8.23 Hz, 1H) 7.59 (d, J=1.96 Hz, 1H) 7.14 (d, J=2.07 Hz, 1H) 5.36 (s, 2H) 4.84 - 4.98 (m, 3H) 3.62 (t, J=7.14 Hz, 2H) 3.56 (t, J=7.90 Hz, 2H) 2.96 (s, 3H) 2.19 (s, 3H) 1.99 (s, 3H) 1.17 (t, J=7.14 Hz, 2H) 0.76 - 0.92 (m, 3H) 0.05 - 0.56 (m, 8H) -0.04 (s, 9H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 688.4 [M+H]+; 95%; RT = 2.69分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例１７０：メチル(２Ｓ)－３,３－ジシクロプロピル－２－[[２－(３－メチルスルファニルプロピル)ピラゾール－３－カルボニル]アミノ]プロパノエート
Figure 2023530268000190
 製造例１１の方法により、製造例１６１の化合物(３００mg、１.６３mmol)を製造例１５４の化合物(３６０mg、１.８０mmol)と反応させて、粗製表題化合物を黄色油状物(６００mg、粗製収率)として得て、それを特徴づけせずに使用した。
製造例１７１：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(３－メチルスルファニルプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000191
 製造例２７の方法により、粗製製造例１７０の化合物(１００mg、０.２７mmol)を製造例４１の化合物(１００mg、０.３mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(８０mg、４３％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 1.4, 8.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.1, 9.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.86 (dd, J = 4.9, 7.9 Hz, 1H), 4.69 (qd, J = 6.5, 12.8 Hz, 2H), 3.63 (br dd, J = 7.7, 8.7 Hz, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.17-2.15 (m, 2H) 2.09 (s, 3H), 0.96 - 0.77 (m, 5H), 0.72 - 0.54 (m, 4H), 0.40 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 0.31 - 0.25 (m, 2H), 0.02 - 0.00 (m, 9H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 670 [M+H]+; 84%; RT = 2.57分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN). キラル分析によりエナンチオマー約4:1比が示される
製造例１７２：メチル(２Ｓ)－３,３－ジシクロプロピル－２－[[２－(３－メチルスルフィニルプロピル)ピラゾール－３－カルボニル]アミノ]プロパノエート
Figure 2023530268000192
 製造例１１の方法により、製造例１６１の化合物(１００mg、０.５４mmol)を製造例１５６の化合物(１２０mg、０.６０mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(１００mg、４８％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 6.4, 8.3 Hz, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 2H), 3.7 (s, 3H) 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.03 - 0.92 (m, 1H), 0.84 - 0.64 (m, 3H), 0.52 - 0.13 (m, 9H), 0.07 - 0.01 (m, 1H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 382 [M+H]+; 95%; RT = 1.79分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例１７３：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(３－メチルスルフィニルプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000193
 製造例２７の方法により、製造例１７２の化合物(５０mg、０.１３mmol)を製造例４１の化合物(４９mg、０.１５mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(５０mg、５６％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 686 [M+H]+; 66%; RT = 2.25分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例１７４：メチル(２Ｓ)－３,３－ジシクロプロピル－２－[[２－(３－メチルスルホニルプロピル)ピラゾール－３－カルボニル]アミノ]プロパノエート
Figure 2023530268000194
 製造例１１の方法により、製造例１６１の化合物(１８０mg、０.９８mmol)を製造例１５８の化合物(２５１mg、１.０８mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(１２０mg、３１％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 398 [M+H]+; 90%; RT = 2.53分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例１７５：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(３－メチルスルホニルプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000195
 製造例２７の方法により、製造例１７４の化合物(１３９mg、０.３５mmol)を製造例４１の化合物(１２９mg、０.３８mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(９０mg、３７％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 702 [M+H]+; 76%; RT = 2.68分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例１７６：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－プロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000196
 製造例２７の方法により、製造例１６２の化合物(１２０mg、０.３６mmol)を製造例３９の化合物(１４５mg、０.４１mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(８０mg、３３％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 1.3, 8.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.2, 9.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.43 - 5.34 (m, 2H), 4.85 (dd, J = 4.9, 7.9 Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 4.3, 7.3 Hz, 3H), 3.68 - 3.53 (m, 3H), 2.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.14 (s, 1H), 2.00 - 1.75 (m, 3H), 1.17 - 1.07 (m, 3H), 0.96 - 0.78 (m, 7H) 0.68 - 0.51 (m, 3H), 0.51 - 0.33 (m, 1H), 0.33 - 0.13 (m, 1H), 0.01 (s, 9H),; LCMS (方法2) (ESI): m/z: 638 [M+H]+; 85%; RT = 2.62分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例１７７：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルファニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000197
 製造例２７の方法により、製造例１６４の化合物(８０mg、０.２２７mmol)を製造例３９の化合物(８８mg、０.２５mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(６１mg、４０％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 670 [M+H]+; 90%; RT = 2.89分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例１７８：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルフィニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000198
 製造例２７の方法により、製造例１６６の化合物(２５０mg、０.６８mmol)を製造例３９の化合物(２６２mg、０.７５mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(１００mg、２１％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.59 - 8.50 (m, 1H), 8.06 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.41 - 5.33 (m, 2H), 4.97 - 4.72 (m, 3H), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 3.29 - 3.02 (m, 2H), 2.68 - 2.51 (m, 6H), 2.17 (s, 2H), 1.11 - 0.73 (m, 8H), 0.58 - 0.07 (m, 8H), 0.03 - 0.11 (m, 9H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 686 [M+H]+; 76%; RT = 2.65分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例１７９：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルホニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000199
 製造例２７の方法により、製造例１６８の化合物(８５mg、０.２２mmol)を製造例３９の化合物(８５mg、０.２４mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(９０mg、６０％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H) 8.56 (d, J=8.44 Hz, 1H) 7.98 - 8.12 (m, 1H) 7.85 (dd, J=10.27, 8.07 Hz, 1H) 7.59 (d, J=1.83 Hz, 1H) 7.13 (d, J=2.20 Hz, 1H) 5.37 (s, 2H) 4.80 - 4.93 (m, 3H) 3.46 - 3.74 (m, 4H) 2.96 (s, 3H) 2.51 - 2.75 (m, 7H) 1.04 (t, J=7.52 Hz, 2H) 0.90 - 0.96 (m, 1H) 0.72 - 0.87 (m, 4H) 0.08 - 0.54 (m, 7H) -0.04 (s, 9H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 702 [M+H]+; 93%; RT = 2.78分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例１８０：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(３－メチルスルファニルプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000200
 製造例２７の方法により、粗製製造例１７０の化合物(１００mg、０.２７mmol)を製造例３９の化合物(１０５mg、０.３mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(５０mg、２７％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 684 [M+H]+; 80%; RT = 3.00分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例１８１：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(３－メチルスルフィニルプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000201
 製造例２７の方法により、製造例１７２の化合物(１２０mg、０.３１mmol)を製造例３９の化合物(１２１mg、０.３５mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(７０mg、３２％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 - 8.65 (m, 1H), 8.13 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 1H), 6.62 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.86 - 4.68 (m, 3H), 3.64 - 3.60 (m, 2H), 3.51 - 3.49 (m, 2H), 2.72 - 2.56 (m, 5H), 2.27 - 2.03 (m, 6H), 1.29 (dt, J = 2.3, 4.5 Hz, 3H), 1.15 - 1.13 (m, 2H), 0.89 - 0.86 (m, 2H), 0.59 - 0.33 (m, 8H), -0.02 (s, 9H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 700.5 [M+H]+; 71%; RT = 2.67分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例１８２：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(３－メチルスルホニルプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000202
 製造例２７の方法により、製造例１７４の化合物(１８０mg、０.４５mmol)を製造例３９の化合物(１７５mg、０.５０mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(１２０mg、３７％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 716 [M+H]+; 98%; RT = 2.13分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例１８３：(２Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジシクロプロピル－Ｎ－[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]プロペンアミド塩酸塩
Figure 2023530268000203
 製造例９２の化合物の長期保存により、ＳＥＭ保護基の喪失が観察された。得られたピラゾールをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法3) (ES): m/z 358.2 [M-H]-, RT = 0.46分
製造例１８４：メチル６－ベンジルオキシ－３－オキソ－ヘキサノエート
Figure 2023530268000204
 ＣＤＩ(１０.０ｇ、６１.８mmol)を、４－ベンジルオキシ酪酸(１０.０ｇ、５１.５mmol)の乾燥ＴＨＦ(１５０mL)溶液に室温で加えた。反応混合物を２時間撹拌した。カリウム３－メトキシ－３－オキソ－プロパノエート(１２.０ｇ、７７.２mmol)およびマグネシウムクロライド(５.８８ｇ、６１.８mmol)を加え、得られた白色懸濁液を室温で１８時間撹拌した。塩化水素(２Ｍ水溶液)でｐＨを約３に調節し、混合物をＥｔ２Ｏ(２×１００mL)で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色油状物(１０.１ｇ、７８％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.20 (m, 5H), 4.43 (s, 2H), 3.61 (m, 5H), 3.41 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84 - 1.66 (m, 2H)
製造例１８５：メチル－６－ベンジルオキシ－２－ヒドロキシイミノ－３－オキソ－ヘキサノエート
Figure 2023530268000205
 亜硝酸ナトリウム(４.１７ｇ、６０.４mmol)のＨ２Ｏ(２０mL)溶液を、製造例１８４の化合物(１０.１ｇ、４０.３mmol)のＡｃＯＨ(３５mL)およびＨ２Ｏ(５mL)溶液に、５℃でゆっくり加えた反応混合物を５～１０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ(２００mL)で希釈し、Ｅｔ２Ｏ(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、粗製表題化合物を黄色油状物として得た(１１.１ｇ、推定１００％収率)；LCMS (方法3) (ES): m/z 278.2 [M-H]-, RT = 0.68分
製造例１８６：メチル－６－ベンジルオキシ－２,３－ビス(ヒドロキシイミノ)ヘキサノエート
Figure 2023530268000206
 ヒドロキシルアミン塩酸塩(３.０５ｇ、４３.８mmol)を、製造例１８５の化合物(１１.１ｇ、３９.９mmol)およびＮａＯＡｃ(１０.８ｇ、７９.７mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液に加えた。反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を塩水(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色油状物(６.４ｇ、５５％収率)として得た；LCMS (方法3) (ES): m/z 293.2 [M-H]-, RT = 0.62分
製造例１８７：メチル４－(３－ベンジルオキシプロピル)－１,２,５－オキサジアゾール－３－カルボキシラート
Figure 2023530268000207
 ＣＤＩ(７８０mg、４.８０mmol)を、製造例１８６の化合物(９４０mg、３.２０mmol)のＭｅＣＮ(２０mL)溶液に加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物をクエン酸(３％溶液、１０mL)で希釈し、Ｅｔ２Ｏ(２×２５mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色油状物(２９４mg、３３％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.24 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 8.0, 7.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H)
製造例１８８：４－(３－ベンジルオキシプロピル)－１,２,５－オキサジアゾール－３－カルボン酸
Figure 2023530268000208
 ＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(７４.０mg、１.７６mmol)のＨ２Ｏ(４mL)溶液を、製造例１８７の化合物(３００mg、１.１０mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に加え、室温で３０分間撹拌した。塩化水素(２Ｍ水溶液)で反応混合物のｐＨを約３に調節した。混合物をＥｔ２Ｏ(２×２０mL)で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を無色油状物(２８０mg、９８％収率)として得た。
製造例１８９：４－(３－ベンジルオキシプロピル)－Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－１,２,５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000209
 製造例１１の方法により、製造例９２の化合物(７８mg、０.１６mmol)を製造例１８８の化合物(６２.９mg、０.２４mmol)と反応させて、表題化合物を得て、それを精製せずに直接使用した(推定１００％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 732.5 [M+H]+, RT = 1.08分
製造例１９０：４－(２－ベンジルオキシプロピル)－Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－１,２,５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000210
 実施例１の方法により、製造例１８９の化合物(１１５mg、０.１６mmol)を反応させて、分取塩基性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(６６mg、６９％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 602.4 [M+H]+, RT = 0.90分
製造例１９１：エチル(２Ｚ)－３－シクロプロピル－２－ヒドロキシイミノ－３－オキソ－プロパノエート
Figure 2023530268000211
 製造例１８５の方法により、エチル３－シクロプロピル－３－オキソ－プロパノエート(２００ｇ、１.２８mol)を反応させて、表題化合物を得て、それを精製せずに直接使用した(１６０ｇ、６７％収率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.81 (ds, 1H), 4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 1.35 (d, J = 7.2Hz, 3H), 1.99 - 1.15 (m, 2H), 1.074 - 1.037 (m, 2H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 186 [M-H]-; 94%; RT = 1.6分 (ACQUITY BEH C18カラム, 移動相; A: 0.05%FA水－MeCN)
製造例１９２：エチル(２Ｚ,３Ｅ)－３－シクロプロピル－２,３－ビス(ヒドロキシイミノ)プロパノエート
Figure 2023530268000212
 製造例１８６の方法により、製造例１９１の化合物(１００ｇ、０.５４mol)を反応させて、表題化合物を得て、それを精製せずに直接使用した(５０ｇ、４６％収率)。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 201 [M+H]+; 82%; RT = 1.40分 (ACQUITY BEH C18カラム, 移動相; A: 0.05%FA水－MeCN)
製造例１９３：エチル４－シクロプロピル－１,２,５－オキサジアゾール－３－カルボキシラート
Figure 2023530268000213
 ＣＤＩ(４８.６ｇ、３００mmol)を、製造例１９２の化合物(４０ｇ、２００mmol)のＴＨＦ(６００mL)溶液に室温で加え、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を無色油状物(２.５ｇ、６.８％収率)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 - 2.41 (m, 1H), 1.47 (d, J = 7.2Hz, 3H), 1.21 - 1.167 (m, 4H)
製造例１９４：４－シクロプロピル－１,２,５－オキサジアゾール－３－カルボキシラート；リチウム塩
Figure 2023530268000214
 ＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(２Ｍｓｏｌｎ、２.５mL)を、製造例１９３の化合物(２５０mg、１.３７mmol)のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ(５mL、１：１)溶液に加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、トルエン(２×１０mL)と共蒸発させて、表題化合物を灰白色固体(２００mg、９３％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 - 2.43 (m, 1H), 1.05 - 1.01 (m, 2H), 0.92 - 0.90 (m, 2H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 153 [M+H]+; 96%; RT = 1.39分 (ACQUITY BEH C18カラム, 移動相; A: 0.05%FA水－MeCN);
製造例１９５：４－シクロプロピル－Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－１,２,５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000215
 製造例１１の方法により、製造例９２の化合物(１５２mg、０.３１mmol)を製造例１９４の化合物(５０mg、０.３１mmol)と反応させて、粗製表題化合物(５０mg、２６％収率)を得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 624 [M+H]+; 73%; RT = 2.67分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例１９６：メチル３－プロピルトリアゾール－４－カルボキシラート
Figure 2023530268000216
 １－ヨードプロパン(１.６９mL、１７.３mmol)を、ＤＭＦ(２５mL)中のメチル１Ｈ－トリアゾール－５－カルボキシラート(２.０ｇ、１５.７mmol)およびＫ２ＣＯ３(１.３ｇ、９.４４mmol)の混合物に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮した。粗製物質をＨ２Ｏ(１５ml)で希釈し、ＤＣＭ(３×２５ml)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色固体(２００mg、８％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 4.63 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 169.9 [M+H]+; 87%; RT = 1.5分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例１９７：３－プロピルトリアゾール－４－カルボン酸
Figure 2023530268000217
 製造例１４８の方法により、製造例１９６の化合物(２００mg、１.１８mmol)を反応させて、粗製表題化合物(１６０mg、８７％収率)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.1 (ds, 1H), 8.22 (s, 1H), 4.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 156 [M+H]+; 98%; RT = 1.32分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例１９８：メチル(２Ｓ)－３,３－ジシクロプロピル－２－[(３－プロピルトリアゾール－４－カルボニル)アミノ]プロパノエート
Figure 2023530268000218
 製造例１１の方法により、製造例３７の化合物(１２０mg、０.６１mmol)を製造例１９７の化合物(１０４mg、０.６７mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(９０mg、４４％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 4.69 (dd, J = 6.1, 8.5 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.27 - 1.21 (m, 3H), 1.03 - 0.95 (m, 1H), 0.84 - 0.78 (m, 4H), 0.69 - 0.64 (m, 1H), 0.50 - 0.41 (m, 2H), 0.33 - 0.13 (m, 6H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 335 [M+H]+; 91%; RT = 2.48分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例１９９：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－プロピル－トリアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023530268000219
 製造例２７の方法により、製造例１９８の化合物(９０mg、０.２７mmol)を製造例４１の化合物(８１mg、０.２４mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(３５mg、２０％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 625 [M+H]+; 90%; RT = 2.88分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例２００：メチル３－ｓｅｃ－ブチルトリアゾール－４－カルボキシラート
Figure 2023530268000220
 製造例１９６の方法により、メチル１Ｈ－トリアゾール－５－カルボキシラート(７００mg、４.９６mmol)を２－ブロモブタン(９２８mg、５.４６mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(２００mg、２２％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 5.25 (td, J = 6.5, 7.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
製造例２０１：３－ｓｅｃ－ブチルトリアゾール－４－カルボン酸
Figure 2023530268000221
 製造例１４８の方法により、製造例２００の化合物(３００mg、１.６３mmol)を反応させて、粗製表題化合物(２００mg、７２％収率)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.19 - 13.73 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 5.38 - 5.22 (m, 1H), 2.07 - 1.81 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 170 [M+H]+; 99%; RT = 1.58分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例２０２：メチル(２Ｓ)－３,３－ジシクロプロピル－２－[(３－ｓｅｃ－ブチルトリアゾール－４－カルボニル)アミノ]プロパノエート
Figure 2023530268000222
 製造例１１の方法により、製造例３７の化合物(１２０mg、０.６１mmol)を製造例２０１の化合物(１１３mg、０.６７mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(１５０mg、７４％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (dd, J=14.28, 8.50 Hz, 1H) 8.26 (d, J=8.61 Hz, 1H) 5.06 - 5.27 (m, 1H) 4.68 (td, J=8.12, 6.21 Hz, 1H) 4.0 - 4.26 (m, 2H) 1.70 - 2.00 (m, 2H) 1.50 (dd, J=8.61, 6.76 Hz, 2H) 1.22 (td, J=7.14, 3.27 Hz, 4H) 0.98 - 1.0 (m, 1H) 0.59 - 0.88 (m, 5H) 0.05 - 0.53 (m, 8H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 349 [M+H]+; 85%; RT = 2.56分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例２０３：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－ｓｅｃ－ブチル－トリアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023530268000223
 製造例２７の方法により、製造例２０２の化合物(１２０mg、０.３６mmol)を製造例４１の化合物(１０８mg、０.３２mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(９０mg、３９％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 639 [M+H]+; 94%; RT = 2.93分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水溶液とMeCN);キラルHPLC: 46%(RT: 4.35分) & 48%(RT: 5.0分)カラム:Chiralpak IE-3 (4.6ｘ150mm)3μm, 共溶媒: メタノール(40%)中0.5%DEA, カラム温度:30℃, 流速:3 g/分, ABPR: 1500 psi
製造例２０４：メチル３－[２－フルオロ－１－(フルオロメチル)エチル]トリアゾール－４－カルボキシラート
Figure 2023530268000224
 製造例１４７の方法により、メチル１Ｈ－トリアゾール－５－カルボキシラート(２.０ｇ、１５.７mmol)を１,３－ジフルオロプロパン－２－オール(１.５０ｇ、１５.７mmol)と反応させた。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色油状物(６５０mg、４０％収率)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 5.96 (tt, J = 5.9, 16.0 Hz, 1H), 5.12 - 5.00 (m, 2H), 4.96 - 4.85 (m, 2H), 3.96 (s, 3H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 206 [M+H]+; 98%; RT = 1.82分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例２０５：３－[２－フルオロ－１－(フルオロメチル)エチル]トリアゾール－４－カルボン酸
Figure 2023530268000225
 塩化水素(６Ｍ水溶液、４.０mL)を、製造例２０４の化合物(４００mg、１.９５mmol)の１,４－ジオキサン(４mL)溶液に加えた。反応混合物を１００℃で２４時間撹拌し、次いで冷却し、減圧下濃縮した。固体をＥｔ２Ｏで摩砕して、表題化合物を灰白色固体(３２０mg、８６％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.1 (ds, 1H), 8.33 (s, 1H), 5.94 - 5.96 (m, 1H), 5.12 - 4.99 (m, 2H), 4.97 - 4.92 (m, 2H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 192 [M+H]+; 95%; RT = 0.71分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例２０６：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－[２－フルオロ－１－(フルオロメチル)エチル]トリアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023530268000226
 製造例１１の方法により、製造例９２の化合物(１００mg、０.２０mmol)を製造例２０５の化合物(４２.５mg、０.２２mmol)と反応させて、Ｅｔ２Ｏでの摩砕の後、表題化合物を得た(１００mg、７５％収率)。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 661 [M+H]+; 68%; RT = 2.87分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例２０７：エチル１－メチルテトラゾール－５－カルボキシラート
Figure 2023530268000227
 ヨードメタン(０.８８mL、１４.１mmol)を、エチル１Ｈ－テトラゾール－５－カルボキシラート(１.００ｇ、７.０３mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(２.２９ｇ、７.０３mmol)のＤＭＦ(１５mL)中の濁った混合物に室温で加えた。１時間後、透明となった溶液をＥｔ２ＯおよびＨ２Ｏ(各２０mL)で希釈した。水相をＥｔ２Ｏ(２０mL)で洗浄し、合わせた有機相をＨ２Ｏ(２０mL)、飽和塩水溶液(２０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた位置異性体混合物を塩基性分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(１０４mg、９％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.46 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (方法3) (ES): m/z 157.1 [M+H]+, RT = 0.40分
製造例２０８：セシウム；１－メチルテトラゾール－５－カルボキシラート
Figure 2023530268000228
 水酸化セシウム(２０.０mg、０.１２mmol)のＨ２Ｏ(０.２mL)溶液を、製造例２０７の化合物(１６.０mg、０.１０mmol)のＭｅＯＨ(１.０mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下濃縮して、粗製表題化合物を得て、次製造に直接使用した。(２６.０mg、推定１００％収率)。
製造例２０９：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－１－メチル－テトラゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023530268000229
 製造例１１の方法により、製造例９２の化合物(２７mg、０.０６mmol)を製造例２０８の化合物(２１.６mg、０.０８mmol)と反応させて、酸性分取ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(２９mg、８７％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 598.3 [M+H]+, RT = 0.94分
製造例２１０：エチル２－[２－フルオロ－１－(フルオロメチル)エチル]ピラゾール－３－カルボキシラート
Figure 2023530268000230
 製造例１４７の方法により、エチル１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(２５０mg、１.７８mmol)を１,３－ジフルオロプロパン－２－オール(２４０mg、２.５０mmol)と反応させた。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色油状物(２８２mg、７２％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.96 (ddt, J = 22.1, 11.3, 5.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.74 (m, 4H), 4.43 - 4.27 (m, 2H), 1.45 - 1.31 (m, 3H); LCMS (方法3) (ES): m/z 219.2 [M+H]+, RT = 0.66分
製造例２１１：２－[２－フルオロ－１－(フルオロメチル)エチル]ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023530268000231
 製造例１４８の方法により、製造例２１０の化合物(２８２mg、１.２９mmol)を反応させて、粗製表題化合物(２４５mg、推定１００％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 191.1 [M+H]+, RT = 0.36分
製造例２１２：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－[２－フルオロ－１－(フルオロメチル)エチル]ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000232
 製造例１１の方法により、製造例９２の化合物(５０mg、０.１０２mmol)を製造例２１１の化合物(１９.５mg、０.１０２mmol)と反応させて、酸性分取ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(３８mg、５６％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 660.6 [M+H]+, RT = 0.96分
製造例２１３：エチル２－[(３,３－ジフルオロシクロブチル)メチル]ピラゾール－３－カルボキシラート
Figure 2023530268000233
 製造例１４７の方法により、エチル１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(２６０mg、１.８６mmol)を(３,３－ジフルオロシクロブチル)メタノール(３１７mg、２.６０mmol)と反応させた。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色油状物(２９４mg、６５％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.79 - 2.55 (m, 3H), 2.51 - 2.36 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).; LCMS (方法3) (ES): m/z 245.2 [M+H]+, RT = 0.76分
製造例２１４：２－[(３,３－ジフルオロシクロブチル)メチル]ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023530268000234
 製造例１４８の方法により、製造例２１３の化合物(２９５mg、１.３５mmol)を反応させて、粗製表題化合物(２５３mg、９７％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 215.1 [M-H]-, RT = 0.49分
製造例２１５：エチル２－[(１－メチルアゼチジン－３－イル)メチル]ピラゾール－３－カルボキシラート
Figure 2023530268000235
 製造例１４７の方法により、エチル１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(２５７mg、１.８３mmol)を(１－メチルアゼチジン－３－イル)メタノール(０.２６mL、２.５７mmol)と反応させた。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色油状物(１７２mg、４２％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.85 (h, J = 7.7 Hz, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 4H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (方法3) (ES): m/z 224.2 [M+H]+, RT = 0.40分
製造例２１６：２－[(１－メチルアゼチジン－３－イル)メチル]ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023530268000236
 製造例１４８の方法により、製造例２１５の化合物(１７２mg、０.７７mmol)を反応させて、粗製表題化合物(１５０mg、推定１００％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 196.1 [M+H]+, RT = 0.18分
製造例２１７：エチル２－[(１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル)メチル]ピラゾール－３－カルボキシラート
Figure 2023530268000237
 製造例１４７の方法により、エチル１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(２５０mg、１.７８mmol)をｔｅｒｔ－ブチル３－(ヒドロキシメチル)アゼチジン－１－カルボキシラート(４６７mg、２.５０mmol)と反応させた。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色油状物(５５０mg、推定１００％収率)として得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 310.2 [M+H]+, RT = 0.78分
製造例２１８：２－[(１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル)メチル]ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023530268000238
 製造例１４８の方法により、製造例２１７の化合物(５５０mg、１.７８mmol)を反応させて、粗製表題化合物(３６１mg、推定６１％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 280.2 [M-H]-, RT = 0.55分
製造例２１９：ｔｅｒｔ－ブチル３－[[５－[[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]カルバモイル]ピラゾール－１－イル]メチル]アゼチジン－１－カルボキシラート
Figure 2023530268000239
 製造例１１の方法により、製造例９２の化合物(２０mg、０.０５mmol)を製造例２１８の化合物(１７.１mg、０.０６mmol)と反応させて、粗製表題化合物(３１mg、推定１００％収率)を得た。
製造例２２０：エチル２－[(１Ｓ)－２－ベンジルオキシ－１－メチル－エチル]ピラゾール－３－カルボキシラート
Figure 2023530268000240
 ジエチルアゾジカルボキシラート(５２.３mL、５３.７ｇ、２６５mmol)を、乾燥ＴＨＦ(５００mL)中のエチル１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(３１.０ｇ、２２１mmol)、(２Ｒ)－１－ベンジルオキシプロパン－２－オール(４４.０ｇ、２６５mmol)、トリフェニルホスフィン(６９.６ｇ、２６５mmol)およびモレキュラー・シーブ(４Å、２５ｇ、２時間真空で加熱により前活性化)の混合物に－５℃で、アルゴン下、ゆっくり加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に温め、１時間撹拌した。ＴＨＦの大部分(約４００mL)を蒸発させ、ヘプタン(４００mL)を機械的撹拌下橙色溶液に加え、混合物を１６時間撹拌した。混合物を濾過し(トリフェニルホスフィンオキシドおよび還元ジエチルアゾジカルボキシラートの混合物の除去のため)、濾液を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶出)で精製して、表題化合物を淡桃色油状物(４５.７ｇ、７２％)として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 5H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.80 - 5.63 (m, 1H), 4.46 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.31 (qd, J = 7.1, 1.3 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 9.9, 8.0 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 9.9, 5.3 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (方法3) (ES): m/z 289.3 [M+H]+, RT = 0.84分
製造例２２１：２－[(１Ｓ)－２－ベンジルオキシ－１－メチル－エチル]ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023530268000241
 製造例２２０のエステル(４５.７４ｇ、１５９mmol)をＭｅＯＨ(１００mL)に溶解し、５ＭＮａＯＨ(４０mL)を加えた。混合物を一夜、室温で撹拌した。ＭｅＯＨの大部分を蒸発させ、６Ｍ水性塩化水素でｐＨを２～３に調節し、混合物をＴＢＭＥ(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させて、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく直接使用した。LCMS (方法3) (ES): m/z 261.2 [M+H]+, RT = 0.61分
製造例２２２：２－[(１Ｓ)－２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル]ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023530268000242
 製造例２２１の酸(４１.３ｇ、１５９mmol)をＭｅＯＨ(２５０mL)に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ(２ｇ)で１.５バールでParrシェーカーで水素化した。セライトで濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物を白色固体(２６.８ｇ、９９％)として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.58 - 5.20 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.69 (dd, J = 10.7, 7.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 10.7, 5.8 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (方法3) (ES): m/z 171.2 [M+H]+, RT = 0.27分
製造例２２３：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－[(１Ｓ)－２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル]ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000243
 製造例１１の方法により、製造例９２の化合物(１５mg、０.０３mmol)を製造例２２２の化合物(１０.３mg、０.０６mmol)と反応させて、酸性分取ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(５.０mg、２５％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 640.5 [M+H]+, RT = 0.92分
製造例２２４：４－フルオロ－１－(３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル)ピラゾール
Figure 2023530268000244
 製造例１９６の方法により、４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール(１.０ｇ、１１.６mmol)を２－(３－ブロモプロポキシ)テトラヒドロピラン(２.５９ｇ、１１.６mmol)と反応させて、シリカクロマトグラフィーの後、表題化合物を得た(２.２１ｇ、８３％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (dd, J = 4.3, 0.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 4.9, 0.8 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 4.7, 2.8 Hz, 1H), 4.16 (td, J = 6.9, 2.2 Hz, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.41 - 3.30 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.93 - 1.43 (m, 6H)
製造例２２５：４－フルオロ－２－(３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル)ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023530268000245
 ｎ－ブチルリチウム(ヘプタン中２.５Ｍ溶液、５.０mL、１２.５mmol)を製造例２２４の化合物(２.２０ｇ、９.６４mmol)のＥｔ２Ｏ(２５mL)溶液に－１０℃で滴下した。淡黄色反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。ＣＯ２(ｇ)を、２０分間反応混合物を通してバブリングした。反応混合物をＨ２Ｏ(４０mL)で反応停止させ、Ｅｔ２Ｏ(２×２０mL)で抽出した。水相を、次いで１Ｍ ＮａＨＳＯ４(水溶液)でｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ(２×２０mL)で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物(１.７２ｇ、６５％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 7.41 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.73 - 4.50 (m, 3H), 3.86 (ddd, J = 11.3, 8.0, 3.1 Hz, 1H), 3.78 (dt, J = 10.1, 6.1 Hz, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.41 (dt, J = 10.1, 6.2 Hz, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.82 (dddt, J = 14.0, 8.3, 5.9, 3.0 Hz, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.64 - 1.46 (m, 4H); LCMS (方法3) (ES): m/z 271.2 [M-H]-, RT = 0.52分
製造例２２６：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－４－フルオロ－２－(３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000246
 製造例１１の方法により、製造例９２の化合物(５０mg、０.１０２mmol)を製造例２２５の化合物(２７.９mg、０.１０２mmol)と反応させて、酸性分取ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(３７mg、４８％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 742.6 [M+H]+, RT = 1.07分
製造例２２７：３－[５－[[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]カルバモイル]－４－フルオロ－ピラゾール－１－イル]プロピル２,２,２－トリフルオロアセテート
Figure 2023530268000247
 実施例１の方法により、製造例２２６の化合物(３７mg、０.０５mmol)を反応させて、粗製表題化合物(３２mg、推定１００％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 624.4 [M+H]+, RT = 0.85分
製造例２２８：エチル２－(２－フルオロ－１－メチル－エチル)ピラゾール－３－カルボキシラート
Figure 2023530268000248
 製造例１４７の方法により、エチル１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(２５０mg、１.７８mmol)を１－フルオロプロパン－２－オール(１９５mg、２.５０mmol)と反応させた。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色油状物(３３７mg、８５％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 1H), 5.78 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 4.91 - 4.70 (m, 1H), 4.70 - 4.46 (m, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 2H), 1.53 - 1.49 (m, 3H), 1.41 - 1.35 (m, 3H)
製造例２２９：２－(２－フルオロ－１－メチル－エチル)ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023530268000249
 製造例１４８の方法により、製造例２２８の化合物(３０４mg、１.５２mmol)を反応させて、粗製表題化合物(２６０mg、推定１００％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.77 (dq, J = 13.3, 6.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.70 (m, 1H), 4.60 (ddd, J = 46.5, 9.8, 5.0 Hz, 1H), 1.53 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 3H); LCMS (方法3) (ES): m/z 173.2 [M+H]+, RT = 0.38分
製造例２３０：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(２－フルオロ－１－メチル－エチル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000250
 製造例１１の方法により、製造例９２の化合物(５０mg、０.１０mmol)を製造例２２９の化合物(２４.６mg、０.１４mmol)と反応させて、表題化合物(３７mg、５６％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 642.5 [M+H]+, RT = 0.97分
製造例２３１：エチル２－(２,２－ジフルオロ－１－メチル－エチル)ピラゾール－３－カルボキシラート
Figure 2023530268000251
 製造例１４７の方法により、エチル１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(３００mg、２.１４mmol)を１,１－ジフルオロプロパン－２－オール(２４６mg、２.５７mmol)と反応させた。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色油状物(３８８mg、７７％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 6.87 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 6.23 - 5.85 (m, 1H), 5.76 (ddd, J = 14.2, 10.7, 7.5 Hz, 1H), 4.44 - 4.27 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 3H), 1.39 (td, J = 7.2, 3.6 Hz, 3H); LCMS (方法3) (ES): m/z 219.2 [M+H]+, RT = 0.72分
製造例２３２：２－(２,２－ジフルオロ－１－メチル－エチル)ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023530268000252
 製造例１４８の方法により、製造例２３１の化合物(３８８mg、１.７８mmol)を反応させて、粗製表題化合物(３０５mg、９０％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.26 - 5.86 (m, 1H), 5.72 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 1.67 (s, 4H); LCMS (方法3) (ES): m/z 191.2 [M+H]+, RT = 0.41分
製造例２３３：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(２,２－ジフルオロ－１－メチル－エチル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000253
 製造例１１の方法により、製造例９２の化合物(５０mg、０.１０mmol)を製造例２３２の化合物(２７.２mg、０.１４mmol)と反応させて、表題化合物(６５mg、推定１００％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 642.5 [M+H]+, RT = 0.97分
製造例２３４：５－(３,５－ジメチルイソキサゾール－４－イル)－６－フルオロ－ピリジン－２－アミン
Figure 2023530268000254
 製造例２２の方法により、５－ブロモ－６－フルオロ－ピリジン－２－アミン(５００mg、２.６２mmol)を３,５－ジメチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)イソキサゾール(６４３mg、２.８８mmol)と反応させて、フラッシュクロマトグラフィーの後、表題化合物を黄褐色油状物として得た(４５０mg、８３％収率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (dd, J = 8.1, 10.3 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.41 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 208 [M+H]+; 89%; RT = 2.44分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例２３５：Ｎ－[(１Ｓ)－１－[(５－ブロモ－６－フルオロ－２－ピリジル)カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000255
 製造例２７の方法により、製造例４４の化合物(４００mg、１.３１mmol)を５－ブロモ－６－フルオロ－ピリジン－２－アミン(２４９mg、１.３１mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(４００mg、６５％収率)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (br s, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=0.9, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.87 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.46 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.27 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.8 - 0.6 (m, 3H), 0.5 - 0.2 (m, 8H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 464 [M+H]+; 90%; RT = 2.18分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例２３６：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－フルオロ－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000256
 ＫＯＡｃ(８４mg、０.８６mmol)を、製造例２３５の化合物(１００mg、０.２２mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(８２mg、０.８６mmol)の１,４－ジオキサン(５mL)溶液に加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間通気し、その後、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(１８mg、０.０２１mmol)を加え、反応混合物を１１０℃で２.５時間撹拌した。冷却した反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ(４０mL)で洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製表題化合物(１９０mg、推定１００％収率)を得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 430 [M+H]+; 42%のボロン酸& m/z: 512 [M+H]+; 12%のボロン酸エステル; RT = 2.18分 & RT = 2.80 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例２３７：(２,３,４,５,６－ペンタフルオロフェニル)(２Ｓ)－２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)－３,３－ジシクロプロピル－プロパノエート
Figure 2023530268000257
 (２,３,４,５,６－ペンタフルオロフェニル)２,２,２－トリフルオロアセテート(６.２ｇ、２２.０mmol)を、製造例３６の化合物(５.０ｇ、１９.０mmol)およびピリジン(５.０mL、６２.１mmol)のＤＣＭ(１００mL)溶液に室温で加え、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を連続して１Ｍ塩化水素(水性、３０mL)および飽和水性ＮａＨＣＯ３(３０mL)で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物(６.７２ｇ、８３％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.94 - 0.73 (m, 2H), 0.73 - 0.42 (m, 4H), 0.42 - 0.16 (m, 4H)
製造例２３８：２－[[３,５－ジメチル－４－(２,４,６－トリフルオロ－３－ピリジル)ピラゾール－１－イル]メトキシ]エチル－トリメチル－シラン
Figure 2023530268000258
 製造例２２の方法により、２,４,６－トリフルオロ－３－ヨード－ピリジン(２.５ｇ、９.７mmol)を製造例２１の化合物(４.１ｇ、１２.０mmol)と反応させて、シリカクロマトグラフィーの後、表題化合物を得た(２.６ｇ、３０％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 358.2 [M+H]+, RT = 0.94分
製造例２３９：５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－４,６－ジフルオロ－ピリジン－２－アミン
Figure 2023530268000259
 水酸化アンモニウム(０.５mL)を、製造例２３８の化合物(１.０ｇ、１.１２mmol)のＤＭＳＯ(１０mL)溶液に加え、１００℃で３０分間撹拌した。冷却した反応混合物をＨ２Ｏ(４０mL)で希釈し、ＴＢＭＥ(３×３０mL)で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物(０.１１ｇ、２７％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.19 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 0.92 (dt, J = 9.3, 4.7 Hz, 2H) 0.00 (s, 9H); LCMS (方法3) (ES): m/z 355.3 [M+H]+, RT = 0.81分
製造例２４０：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－４,６－ジフルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000260
 Ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロライド(ＴＨＦ中１.０Ｍ、１.２５mL)を、製造例２３９の化合物(１１０.０mg、０.２５mmol)および製造例２３７の化合物(９０.０mg、０.２５mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に５℃で加えた。反応混合物を１時間、５℃で撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ(１０mL)で反応停止させ、ＴＢＭＥ(２×１０mL)で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物を分取酸性ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を無色油状物(７５.０mg、４８％収率)として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.63 (ddd, J = 9.9, 7.9, 2.0 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.17 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 3.6 Hz, 9H), 1.04 - 0.85 (m, 3H), 0.83 - 0.67 (m, 2H), 0.60 (q, J = 8.1, 5.9 Hz, 2H), 0.57 - 0.45 (m, 2H), 0.39 - 0.20 (m, 4H), 0.00 (s, 9H); LCMS (方法3) (ES): m/z 606.5 [M+H]+, RT = 1.05分
製造例２４１：(２Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジシクロプロピル－Ｎ－[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－４,６－ジフルオロ－２－ピリジル]プロペンアミド塩酸塩
Figure 2023530268000261
 塩化水素(ジオキサン中４Ｍ溶液、１.０mL)を、製造例２４０の化合物(６０.０mg、０.０９９mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を０℃で６４時間保存し、次いで減圧下濃縮して、粗製表題化合物を無色固体として得た(４０mg、推定１００％収率)。生成物を特徴づけせず、直接使用した。
製造例２４２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－[[５－ブロモ－４－(ジフルオロメチル)－２－ピリジル]カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000262
 製造例９０の方法により、製造例８９の化合物(１００mg、０.３７mmol)を２,５－ジブロモ－４－(ジフルオロメチル)ピリジン(１１２mg、０.３９mmol)と反応させて、シリカクロマトグラフィーの後、表題化合物を得た(１４４mg、８１％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 6.77 (t, J = 54.1 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.88 (td, J = 7.2, 6.2, 2.6 Hz, 2H), 0.75 (dddd, J = 16.9, 8.5, 5.0, 2.6 Hz, 2H), 0.64 - 0.37 (m, 4H), 0.37 - 0.15 (m, 4H); LCMS (方法3) (ES): m/z 472.3 [M-H]-, RT = 0.92分
製造例２４３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[４－(ジフルオロメチル)－５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000263
 製造例７の方法により、製造例２４２の化合物(５０.０mg、０.１１mmol)を製造例４１の化合物(５５.７mg、０.１６mmol)と反応させた。粗製物質を分取酸性ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(４１mg、６２％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 620.6 [M+H]+, RT = 1.03分
製造例２４４：(２Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジシクロプロピル－Ｎ－[４－(ジフルオロメチル)－５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]プロペンアミド
Figure 2023530268000264
 塩化水素(ジオキサン中４Ｍ溶液、２.０mL)を、製造例２４３の化合物(４１.０mg、０.０６６mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液に加え、室温で４０分間撹拌した。ＭｅＯＨ(２mL)を加え、反応混合物を減圧下濃縮して、粗製表題化合物(３４mg、推定１００％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 520.5 [M+H]+, RT = 0.82分
製造例２４５：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[４－(ジフルオロメチル)－５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000265
 製造例１１の方法により、製造例２４４の化合物(１７mg、０.０３３mmol)を、２－エチルピラゾール－３－カルボン酸(４.６mg、０.０３３mmol)と反応させて、酸性分取ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(１５.０mg、７１％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 642.5 [M+H]+, RT = 0.98分
製造例２４６：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[４－(ジフルオロメチル)－５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000266
 製造例１１の方法により、製造例２４４の化合物(１７mg、０.０３３mmol)を、２－イソプロピルピラゾール－３－カルボン酸(５.１mg、０.０３３mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(１５.０mg、６９％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 656.5 [M+H]+, RT = 1.00分
製造例２４７：メチル６－[ビス(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ]－３－ブロモ－ピリジン－２－カルボキシラート
Figure 2023530268000267
 ＤＭＡＰ(５０mg、０.４１mmol)を、メチル６－アミノ－３－ブロモ－ピリジン－２－カルボキシラート(１.５ｇ、６.５mmol)およびｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート(５.７０ｇ、２６.０mmol)のｔＢｕＯＨ(３０mL)およびアセトン(７.５mL)溶液に室温で加えた。１８時間後、反応混合物を減圧下濃縮し、得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色固体(２.５ｇ、８１％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.49 (s, 18H)
製造例２４８：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(５－ブロモ－６－ホルミル－２－ピリジル)－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチルＮ－(５－ブロモ－６－ホルミル－２－ピリジル)カルバメート
Figure 2023530268000268
 ＤＩＢＡＬ(トルエン中１Ｍ溶液、１２.０mL)を、製造例２４７の化合物(２.５ｇ、５.８mmol)のＤＣＭ(４０mL)溶液に、－７８℃で徐々に加えた反応混合物を－７８℃で３時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ(５mL)および飽和水性酒石酸カリウムナトリウム(５０mL)を加えて反応停止させた。反応混合物をＤＣＭ(２×５０mL)で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物の混合物(１.９ｇ)を得た。混合物として次工程に進めた。
製造例２４９：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[５－ブロモ－６－(ジフルオロメチル)－２－ピリジル]－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチルＮ－[５－ブロモ－６－(ジフルオロメチル)－２－ピリジル]カルバメート
Figure 2023530268000269
 ＤＡＳＴ(２.５ml、１９.０mmol)を、製造例２４８の化合物(１.９ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液に５℃で加えた。反応混合物を室温で２時間にわたり撹拌した。反応混合物をガス発生が止むまで、飽和水性ＮａＨＣＯ３を注意深く加えて、反応停止させた。反応混合物をＤＣＭ(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)で精製して、表題化合物を無色油状物として得た；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[５－ブロモ－６－(ジフルオロメチル)－２－ピリジル]カルバメート(３４０mg、１.０５mmol)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.81 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H)
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[５－ブロモ－６－(ジフルオロメチル)－２－ピリジル]－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート(２８０mg、０.６６mmol)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 1.48 (s, 18H)
製造例２５０：６－(ジフルオロメチル)－５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]ピリジン－２－アミン
Figure 2023530268000270
 製造例７の方法により、製造例２４９の化合物(３４０mg、１.０５mmolおよび２８０mg、０.６６mmol)を、製造例４１の化合物(８００mg、２.２７mmol)と反応させた。有機相を傾捨し、固体ＴＢＭＥ(２×２５mL)で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、中間体化合物、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[６－(ジフルオロメチル)－５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－[６－(ジフルオロメチル)－５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]カルバメートを無色油状物として得た。中間体化合物をＤＣＭ(５mL)に溶解し、塩化水素(ジオキサン中４Ｍ溶液、５.０mL)を加えた。反応混合物を２時間、室温で撹拌し、次いで減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色油状物(２３１mg、２８％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (dt, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.66 (dt, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.32 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.96 (s, 1H), 3.68 - 3.51 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.00 - 0.84 (m, 2H), 0.00 (s, 9H); LCMS (方法3) (ES): m/z 369.3 [M+H]+, RT = 0.80分
製造例２５１：(２,５－ジオキソピロリジン－１－イル)(２Ｓ)－２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)－３,３－ジシクロプロピル－プロパノエート
Figure 2023530268000271
 ＥＤＣ(４６１mg、２.４１mmol)を製造例３６の化合物(５４０mg、２.００mmol)および１－ヒドロキシピロリジン－２,５－ジオン(４６１mg、４.０１mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に加えた。反応混合物を１８時間、室温で撹拌し、次いで減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色固体(５６０mg、７６％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.42 - 5.01 (m, 0.5H), 5.01 - 4.60 (m, 0.5H), 2.84 (s, 4H), 1.46 (s, 9H), 0.98 - 0.74 (m, 4H), 0.69 - 0.36 (m, 5H), 0.27 (ddd, J = 26.9, 9.5, 4.5 Hz, 3H)
製造例２５２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－(ジフルオロメチル)－５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000272
 Ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムブロマイド(ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１.０mL)を、製造例２５０の化合物(１１１mg、０.３mmol)の溶液に５Ｃで加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで製造例２５１の化合物(１１０mg、０.３mmol)を加えた。反応混合物を、次いで室温でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ(１５mL)で反応停止させた。混合物をＨ２Ｏ(１５mL)で希釈し、Ｅｔ２Ｏ(２×２０mL)で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物を分取酸性ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を無色油状物(３６.０mg、１９％収率)として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 54.3 Hz, 1H), 5.40 (s, 3H), 4.51 (s, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 2.15 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 2.07 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 1.0 Hz, 9H), 1.00 - 0.88 (m, 3H), 0.76 (ddd, J = 10.2, 8.4, 5.0 Hz, 2H), 0.58 (ddt, J = 11.5, 8.0, 3.7 Hz, 2H), 0.55 - 0.43 (m, 2H), 0.35 - 0.23 (m, 4H), 0.00 (s, 9H); LCMS (方法3) (ES): m/z 620.5 [M+H]+, RT = 1.04分
製造例２５３：(２Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジシクロプロピル－Ｎ－[６－(ジフルオロメチル)－５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２－ピリジル]プロペンアミド
Figure 2023530268000273
 塩化水素(ジオキサン中４Ｍ溶液、１.０mL)を、製造例２５２の化合物(３６.０mg、０.０５８mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、粗製表題化合物を無色固体として得た(２５mg、推定１００％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 390.3 [M+H]+, RT = 0.52分
製造例２５４：３－ブロモピリジン－２,６－ジアミン
Figure 2023530268000274
 ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(４.２８ｇ、１１.０mmol)をピリジン－２,６－ジアミン(１.０９ｇ、９.９９mmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に少しずつ加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ(５０mL)で希釈し、Ｋ２ＣＯ３でｐＨを８に調節した。得られた沈殿を濾過し、ＤＣＭ(５０mL)で洗浄した。濾液を分離し、有機相をＨ２Ｏ(２０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を灰白色固体として得た(７４９mg、４０％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 188.0 [M+H]+, RT = 0.34分
製造例２５５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－[(６－アミノ－５－ブロモ－２－ピリジル)カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000275
 製造例２４０の方法により、製造例２３７の化合物(１４５mg、０.３３３mmol)を製造例２５４の化合物(１１０mg、０.５９mmol)と反応させた。位置異性体の粗製混合物を分取塩基性ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(４４mg、１９％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 341.1 [(M-Boc)+H]+, RT = 0.78分
製造例２５６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－[[６－アミノ－５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000276
 製造例７の方法により、製造例２５５の化合物(４４.０mg、０.０６４mmol)を製造例４１の化合物(１００mg、０.２８mmol)と反応させた。粗製物質を分取塩基性ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(２７mg、７２％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 4.42 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.63 (dd, J = 8.6, 7.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 0.99 - 0.85 (m, 3H), 0.75 (tt, J = 8.7, 4.4 Hz, 2H), 0.51 (dq, J = 26.7, 8.6 Hz, 4H), 0.37 - 0.19 (m, 4H), 0.00 (s, 9H); LCMS (方法3) (ES): m/z 585.5 [M+H]+, RT = 0.96分
製造例２５７：(２Ｓ)－２－アミノ－Ｎ－[６－アミノ－５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２－ピリジル]－３,３－ジシクロプロピル－プロパンアミド塩酸塩
Figure 2023530268000277
 塩化水素(ジオキサン中４Ｍ溶液、１.０mL)を製造例２５６の化合物(２７.０mg、０.０４６mmol)のＤＣＭ(２mL)およびＭｅＯＨ(２mL)溶液に加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、粗製表題化合物を無色固体として得た(２３mg、推定１００％収率)。物質を特徴づけせず使用した。
製造例２５８：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(５－ブロモ－６－フルオロ－２－ピリジル)－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート
Figure 2023530268000278
 トリエチルアミン(５mL)を、５－ブロモ－６－フルオロ－ピリジン－２－アミン(１.９０ｇ、９.９mmol)、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート(６.５ｇ、３０mmol)およびＤＭＡＰ(１２２mg、１.０mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に加え、室温で２４時間撹拌した。さらにｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート(６.５ｇ、３０mmol)を加え、再び反応混合物を２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色固体として得た(３.１０ｇ、８０％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 1.47 (s, 18H)
製造例２５９：４－ブロモ－６－フルオロ－５－ヨード－ピリジン－２－アミン
Figure 2023530268000279
 ｎ－ブチルリチウム(ヘプタン中２.７Ｍ溶液、３.６mL、９.８０mmol)を、ジイソプロピルアミン(１.４mL、９.８０mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に－７５℃で滴下した。反応混合物を－７５℃で１０分間撹拌した。製造例２５８の化合物(３.２０ｇ、６.５mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を内部温度を－７５℃に維持しながら滴下した。添加完了後、反応混合物をこの温度で９０分間撹拌した。ヨウ素(２.５ｇ、９.８mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を加え、反応混合物を３０分間、－７５℃で撹拌した。反応混合物を－２０℃に温め、Ｈ２Ｏ(３０mL)で反応停止させた。混合物をＥｔ２Ｏ(３×３０mL)で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(５－ブロモ－６－フルオロ－４－ヨード－２－ピリジル)－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメートを黄色油状物として得た(１.６０ｇ、３８％収率)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 1.50 (s, 18H). LCMS (方法3) (ES): m/z 515.1 [M-H]-, RT = 0.97分。ＴＦＡ(２.５Ｍ、０.９６mL)を、中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(５－ブロモ－６－フルオロ－４－ヨード－２－ピリジル)－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート(１.５５ｇ、２.４０mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、分取塩基性ＨＰＬＣで直接精製して、表題化合物を得た(０.５８ｇ、７６％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 314.9 [M-H]-, RT = 0.42分
製造例２６０：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－[(４－ブロモ－６－フルオロ－５－ヨード－２－ピリジル)カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000280
 製造例２４０の方法により、製造例２３７の化合物(８４０mg、１.９３mmol)を製造例２５９の生成物(５８０mg、１.８０mmol)と反応させた。粗製混合物を分取塩基性ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(５３０mg、５１％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 568.2 [M+H]+, RT = 1.00分
製造例２６１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－[(４－アミノ－６－フルオロ－５－ヨード－２－ピリジル)カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000281
 ナトリウムアジド(７０.０mg、１.０８mmol)を、ＥｔＯＨ(１４mL)中の製造例２６０の化合物(２５５mg、０.４５mmol)、Ｎ,Ｎ’－ジメチルエタン－１,２－ジアミン(２５mg、０.２８mmol)およびヨウ化銅(１０mg、０.０５２mmol)の混合物に加え、Ｈ２Ｏ(６mL)。溶液を脱気し、反応バイアルを密閉し、９５℃で２日間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、塩基性分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を無色固体(４２mg、１８％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.44 (s, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.87 (td, J = 9.1, 4.4 Hz, 1H), 0.80 - 0.61 (m, 2H), 0.61 - 0.34 (m, 4H), 0.23 (ddp, J = 18.0, 9.3, 4.5 Hz, 4H); LCMS (方法3) (ES): m/z 503.2 [M-H]-, RT = 0.85分
製造例２６２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－[[４－アミノ－５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000282
 製造例７の方法により、製造例２６１の化合物(３１.０mg、０.０６１mmol)を製造例４１の化合物(５０mg、０.１４mmol)と反応させた。粗製物質を分取塩基性ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(１９mg、５１％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 603.6 [M+H]+, RT = 0.96分
製造例２６３：(２Ｓ)－２－アミノ－Ｎ－[４－アミノ－５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]－３,３－ジシクロプロピル－プロパンアミド
Figure 2023530268000283
 塩化水素(ジオキサン中４Ｍ溶液、１.０mL)を、製造例２６２の化合物(２４.０mg、０.０４mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に加え、室温で１時間撹拌した。生成物が沈殿し、そして液体を傾捨し、固体を乾燥させて、粗製表題化合物(２２mg、推定１００％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 501.3 [M-H]-, RT = 0.84分
製造例２６４：Ｎ－[(１Ｓ)－１－[[４－アミノ－５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000284
 製造例１１の方法により、製造例２６３の化合物(２２mg、０.０４mmol)を、２－エチルピラゾール－３－カルボン酸(１２.０mg、０.０８５mmol)と反応させて、分取塩基性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(２４.０mg、推定１００％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 623.6 [M-H]-, RT = 0.90分
製造例２６５：２－[(２,５－ジブロモ－３－ピリジル)オキシメトキシ]エチル－トリメチル－シラン
Figure 2023530268000285
 ＳＥＭクロライド(０.７０mL、３.９５mmol)を、２,５－ジブロモピリジン－３－オール(５００mg、１.９８mmol)およびトリエチルアミン(０.５５mL、３.９５mmol)のＤＣＭ(７.５mL)溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ(３０mL)に溶解した。有機層をＨ２Ｏ(３×１０mL)、飽和塩水溶液(１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(６７７mg、８９％収率)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.89 - 3.72 (m, 2H), 1.03 - 0.90 (m, 2H), 0.02 (s, 9H)
製造例２６６：２－[[２－ブロモ－５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－３－ピリジル]オキシメトキシ]エチル－トリメチル－シラン(２６６ａ)および２－[[５－ブロモ－２－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－３－ピリジル]オキシメトキシ]エチル－トリメチル－シラン(２６６ｂ)
Figure 2023530268000286
 製造例７の方法により、製造例２６５の化合物(２００mg、０.５２mmol)を製造例４１の化合物(１８４mg、０.５２mmol)と反応させた。得られた粗製化合物を、ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)で精製して、表題化合物を得た：
(２６６ａ)：(４０.８mg、１５％収率)；1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.03 - 0.81 (m, 4H), 0.00 (s, 9H), -0.01 (s, 9H); LCMS (方法3) (ES): m/z 530.3 [M+H]+, RT = 1.12分
(２６６ｂ)：(５０.８mg、１８％収率)；1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.03 - 0.86 (m, 4H), 0.00 (s, 9H), -0.01 (s, 9H); LCMS (方法3) (ES): m/z 530.3 [M+H]+, RT = 1.14分
製造例２６７：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－３－(２－トリメチルシリルエトキシメトキシ)－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000287
 製造例９０の方法により、製造例８９の化合物(２６mg、０.０９７mmol)を、製造例２６６ａの化合物(５４mg、０.１０２mmol)と反応させて、フラッシュクロマトグラフィーの後、表題化合物を得た(２７.０mg、３９％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 716.7 [M+H]+, RT = 1.12分
製造例２６８：(２Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジシクロプロピル－Ｎ－[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－３－ヒドロキシ－２－ピリジル]プロペンアミド
Figure 2023530268000288
 塩化水素(ジオキサン中４Ｍ溶液、１.０mL)を、製造例２６７の化合物(３０.０mg、０.０４２mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液に加え、室温で１.５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ(４mL)で希釈し、次いで減圧下濃縮して、粗製表題化合物(２１mg、推定１００％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 486.4 [M+H]+, RT = 0.78分
製造例２６９：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－３－ヒドロキシ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000289
 製造例１１の方法により、製造例２６８の化合物(２１mg、０.０４mmol)を、２－エチルピラゾール－３－カルボン酸(５.９mg、０.０４mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(５.０mg、２０％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 608.5 [M+H]+, RT = 0.95分
製造例２７０：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－３－ヒドロキシ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000290
 製造例１１の方法により、製造例２６８の化合物(２１mg、０.０４mmol)を、２－イソプロピルピラゾール－３－カルボン酸(６.５mg、０.０４mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(２.０mg、７.７％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 622.5 [M+H]+, RT = 0.98分
製造例２７１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－５－(２－トリメチルシリルエトキシメトキシ)－３－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000291
 製造例９０の方法により、製造例８９の化合物(２５mg、０.０９３mmol)を、製造例２６６ｂの化合物(５１mg、０.０９８mmol)と反応させて、フラッシュクロマトグラフィーの後、表題化合物を得た(３２.０mg、４８％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.39 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 3.75 - 3.56 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.04 - 0.87 (m, 5H), 0.87 - 0.71 (m, 2H), 0.67 - 0.41 (m, 4H), 0.41 - 0.18 (m, 4H), 0.00 (s, 9H), -0.01 8s, 9H); LCMS (方法3) (ES): m/z 716.7 [M+H]+, RT = 1.10分
製造例２７２：(２Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジシクロプロピル－Ｎ－[６－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－５－ヒドロキシ－３－ピリジル]プロペンアミド
Figure 2023530268000292
 塩化水素(ジオキサン中４Ｍ溶液、１.０mL)を、製造例２７１の化合物(１４.０mg、０.０２mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液に加え、室温で１.５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ(４mL)で希釈し、次いで減圧下濃縮して、粗製表題化合物(１０mg、推定１００％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 486.4 [M+H]+, RT = 0.77分
製造例２７３：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－５－ヒドロキシ－３－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000293
 製造例１１の方法により、製造例２７２の化合物(１０mg、０.０２mmol)を、２－エチルピラゾール－３－カルボン酸(２.７mg、０.０２mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(５.０mg、４２％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 608.5 [M+H]+, RT = 0.81分
製造例２７４：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－５－ヒドロキシ－３－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000294
 製造例１１の方法により、製造例２７２の化合物(１０mg、０.０２mmol)を、２－イソプロピルピラゾール－３－カルボン酸(３.０mg、０.０２mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(５.０mg、４１％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 622.5 [M+H]+, RT = 0.85分
製造例２７５：Ｎ－[(１Ｓ)－１－[[６－クロロ－５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]－３－イソプロピル－トリアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023530268000295
 製造例１１の方法により、製造例１４０の化合物(２６mg、０.０４９mmol)を、３－イソプロピルトリアゾール－４－カルボン酸(７.６mg、０.０４９mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(２２mg、７０％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 641.5 [M+H]+, RT = 0.98分
製造例２７６：３－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾール
Figure 2023530268000296
 ＴＦＡ(１mL)を、３－メチル－１Ｈ－ピラゾール(８.４ｇ、１０２mmol)および３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン(１０.３ｇ、１２３mmol)のトルエン(２５mL)溶液に加え、反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を、溶液が塩基性となるまで少しずつ加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、表題化合物を位置異性体の分離不可能な混合物として得た(１６.９ｇ、９９％収率、４：１位置異性体混合物)；GCMS (ES): m/z 166.1 [M+H]+, RT = 8.65および8.74分
製造例２７７：３－メチル－５－(１,１,２,２,２－ペンタジュウテリオエチル)－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾール
Figure 2023530268000297
 ｎ－ブチルリチウム(９.６mL、２４.０mmol)を、製造例２７６の化合物混合物(５.０ｇ、２４.０mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、－６５℃で徐々に加えた反応混合物を３０分間撹拌し、次いで１,１,１,２,２－ペンタジュウテリオ－２－ヨード－エタン(４.６ｇ、２９.０mmol)を加えた。得られた反応混合物を－６５℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ(２５mL)に溶解し、飽和塩水溶液(１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を橙色油状物として得た(５.５５ｇ、９３％収率)；GCMS (ES): m/z 199.1 [M+H]+, RT = 9.69分
製造例２７８：４－ブロモ－３－メチル－５－(１,１,２,２,２－ペンタジュウテリオエチル)－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾール
Figure 2023530268000298
 ＮＢＳ(４.７１ｇ、２６.５mmol)を、製造例２７７の化合物(５.５５ｇ、２７.８mmol)のＭｅＣＮ溶液に室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。残留物をＨ２Ｏ(３５０mL)に溶解し、Ｅｔ２Ｏ(３×８０mL)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を橙色油状物として得た(７.２４ｇ、９３％収率)；GCMS (ES): m/z 277.0 [M+H]+, RT = 11.08分
製造例２７９：３－メチル－５－(１,１,２,２,２－ペンタジュウテリオエチル)－１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール
Figure 2023530268000299
 ｎ－ブチルリチウム(２.５Ｍ、１５.０mL、３６.４mmol)を、製造例２７８の化合物(７.２４ｇ、２６.０mmol)のＴＨＦ(８０mL)溶液に－７５℃で滴下した。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで２－イソプロポキシ－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(５.８４mL、２８.６mmol)を加えた。反応混合物を１時間にわたり撹拌して室温に昇温させた。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ(６０mL)で反応停止させ、Ｅｔ２Ｏ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(５.４６ｇ、６４％収率)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.17 (dd, J = 10.3, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (ddt, J = 11.6, 4.3, 2.1 Hz, 1H), 3.62 (td, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 2.49 (tdd, J = 12.4, 10.3, 4.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.81 - 1.50 (m, 4H), 1.28 (s, 12H)
製造例２８０：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－フルオロ－５－[３－メチル－５－(１,１,２,２,２－ペンタジュウテリオエチル)－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000300
 製造例２２の方法により、製造例９０の化合物(０.８９ｇ、２.０mmol)を、製造例２７９の化合物(０.８７ｇ、２.７０mmol)と反応させて、フラッシュクロマトグラフィーの後、表題化合物を無色固体として得た(０.９５ｇ、８５％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.6, 8.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.22 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 3.66 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 2.64 - 2.45 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 13.1, 3.1 Hz, 1H), 1.84 - 1.64 (m, 2H), 1.58 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.01 - 0.91 (m, 1H), 0.73 (dqd, J = 16.6, 8.4, 4.4 Hz, 2H), 0.63 - 0.39 (m, 4H), 0.26 (ddt, J = 18.4, 9.4, 4.9 Hz, 4H). LCMS (方法3) (ES): m/z 561.6 [M+H]+, RT = 0.95分
製造例２８１：(２Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジシクロプロピル－Ｎ－[６－フルオロ－５－[３－メチル－５－(１,１,２,２,２－ペンタジュウテリオエチル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]プロペンアミド塩酸塩
Figure 2023530268000301
 塩化水素(１,４－ジオキサン中３Ｍ溶液、１０.０mL)を、製造例２８０の化合物(９５０mg、１.７０mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液に加え、５０℃で１.５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ(４mL)で希釈し、次いで減圧下濃縮して、粗製表題化合物(７００mg、推定１００％収率)を得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 377.4 [M+H]+, RT = 0.67分
製造例２８２：エチル(２Ｓ)－２－(４－メトキシアニリノ)－２－[(１Ｓ)－５－メチレン－２－オキソ－シクロヘキシル]アセテート
Figure 2023530268000302
 エチル２－オキソアセテート(４.９７ｇ、２４.４mmol)を、４－メトキシアニリン(３.０ｇ、２４.４mmol)およびＭｇＳＯ４(５.０ｇ、４１.５mmol)のトルエン(３０mL)懸濁液に室温で加え、３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、ケーキをトルエン(３０mL)で洗浄した。濾液を減圧下濃縮して、中間体エチル－２－(４－メトキシフェニル)イミノアセテート(５.０５ｇ、１００％収率)を得た。(２Ｓ)－ピロリジン－２－カルボン酸(６００mg、５.２１mmol)を、中間体エチル－２－(４－メトキシフェニル)イミノアセテート(５.０５ｇ、２４.４mmol)および４－メチレンシクロヘキサノン(６.０ｇ、４９.０mmol)のＤＭＳＯ(３０mL)溶液に加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＴＢＭＥ／Ｈ２Ｏ(１００mL、１：１)に注加し、相を分離した。水相をＴＢＭＥ(２×５０mL)で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を黄褐色油状物として得た(５.６０ｇ、７２％収率)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.81 - 6.69 (m, 4H), 4.95 (dt, J = 5.7, 1.4 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.73 - 2.40 (m, 6H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (方法3) (ES): m/z 318.1 [M+H]+, RT = 0.79分
製造例２８３：エチル(２Ｓ)－２－(４－メトキシアニリノ)－２－[(１Ｓ)－３－メチレンシクロヘキシル]アセテート
Figure 2023530268000303
 ４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド(２.６０ｇ、１４.０mmol)を製造例２８２の化合物(３.５０ｇ、１１.０mmol)の溶液に加え、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、次いでＴＢＭＥに溶解した。過剰の４－メチルベンゼンスルホノヒドラジドを濾去し、濾液を減圧下濃縮して、中間体エチル(２Ｓ)－２－(４－メトキシアニリノ)－２－[(１Ｓ,２Ｅ)－５－メチレン－２－(ｐ－トリルスルホニルヒドラゾノ)シクロヘキシル]アセテート(５.２ｇ、９７％収率)を得た；(ES):m/z 484.3 [M-H]-, RT= 0.84および0.91分(E/Z 異性体)。
ＮａＢＨ４(０.６ｇ、２０mmol)を、エチル(２Ｓ)－２－(４－メトキシアニリノ)－２－[(１Ｓ,２Ｅ)－５－メチレン－２－(ｐ－トリルスルホニルヒドラゾノ)シクロヘキシル]アセテート(３.７ｇ、７.６mmol)のＡｃＯＨ(２５mL)およびＴＨＦ(１０mL)溶液に、５℃で３０分間かけて、少しずつ加えた。反応混合物をＨ２Ｏ(１００mL)で反応停止させ、沈殿を濾過により集めた。固体をＨ２Ｏで洗浄し、次いでＤＣＭに溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体エチル(２Ｓ)－２－(４－メトキシアニリノ)－２－[(１Ｓ)－５－メチレン－２－[２－(ｐ－トリルスルホニル)ヒドラジノ]シクロヘキシル]アセテート(３.７ｇ、推定１００％収率)を得た。
酢酸ナトリウム三水和物(３.７ｇ、２７mmol)を、エチル(２Ｓ)－２－(４－メトキシアニリノ)－２－[(１Ｓ)－５－メチレン－２－[２－(ｐ－トリルスルホニル)ヒドラジノ]シクロヘキシル]アセテート(３.７ｇ、７.６mmol)のＥｔＯＨ(３０mL)溶液に加え、１００℃で１時間撹拌した。冷却した反応混合物をＴＢＭＥ(６０mL)で希釈し、沈殿を濾去した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を黄褐色油状物として得た(１.１６ｇ、３５％収率)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.80 - 6.71 (m, 2H), 6.68 - 6.56 (m, 2H), 4.73 - 4.60 (m, 2H), 4.24 - 4.08 (m, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.73 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.43 (ddt, J = 13.1, 3.7, 1.6 Hz, 1H), 2.26 (ddd, J = 13.0, 5.1, 3.3 Hz, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.85 (dpd, J = 14.0, 6.6, 3.6 Hz, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.44 - 1.31 (m, 2H), 1.26 - 1.18 (m, 3H)
製造例２８４：エチル(２Ｓ)－２－(ベンジルオキシカルボニルアミノ)－２－[(１Ｓ)－３－メチレンシクロヘキシル]アセテート
Figure 2023530268000304
 ＣＡＮ(８.２ｇ、１５.０mmol)を、製造例２８３の化合物(１.３ｇ、４.３mmol)のＭｅＣＮ(３０mL)およびＨ２Ｏ(３０mL)溶液に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を固形Ｋ２ＣＯ３でｐＨ８に塩基性化した。クロロギ酸ベンジル(１.２mL、８.４mmol)を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＴＢＭＥ(１５０mL)で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３.５Ｈ２Ｏ(０.４Ｍ、５０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を赤色油状物として得た(１.１６ｇ、８２％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.29 (m, 5H), 5.38 - 5.25 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.63 (dd, J = 15.0, 2.1 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 9.2, 4.2 Hz, 1H), 4.21 (qt, J = 7.9, 3.8 Hz, 2H), 2.21 (dd, J = 34.5, 12.0 Hz, 2H), 1.88 (q, J = 12.0, 11.2 Hz, 4H), 1.76 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.28 (q, J = 10.4, 8.7 Hz, 5H)
製造例２８５：エチル(２Ｓ)－２－(ベンジルオキシカルボニルアミノ)－２－[(７Ｓ)－スピロ[２.５]オクタン－７－イル]アセテート
Figure 2023530268000305
 ジエチル亜鉛(ヘキサン中１５％ｗ／ｗ溶液、２.１mL、２.３mmol)を、製造例２８４の化合物(３２３mg、０.９７５mmol)およびクロロヨードメタン(０.４mL、５.０mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に５℃で加えた。反応混合物を５℃で２０分、次いで２時間、室温撹拌した。反応混合物を水性塩化水素(１Ｍ、１０mL)で反応停止させ、ＤＣＭ(２×２０mL)で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(１８２mg、５４％収率)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.28 (m, 5H), 5.35 - 5.20 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.28 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 4.25 - 4.03 (m, 2H), 2.02 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 2H), 1.42 (qq, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (qd, J = 12.7, 3.8 Hz, 1H), 0.79 (dq, J = 13.2, 2.2 Hz, 1H), 0.75 - 0.66 (m, 1H), 0.32 - 0.22 (m, 2H), 0.22 - 0.07 (m, 2H)
製造例２８６：エチル(２Ｓ)－２－[(２－エチルピラゾール－３－カルボニル)アミノ]－２－[(７Ｓ)－スピロ[２.５]オクタン－７－イル]アセテート
Figure 2023530268000306
 トリエチルシラン(０.５mL、３.１３mmol)を、ＭｅＯＨ中の製造例２８５の化合物(１６０mg、０.４６mmol)およびＰｄ／Ｃ(１０％、３０mg)の混合物に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨ(５０mL)で洗浄した。濾液を減圧下濃縮して、中間体エチル(２Ｓ)－２－アミノ－２－[(７Ｓ)－スピロ[２.５]オクタン－７－イル]アセテート(９８mg、推定１００％収率)を得た。製造例１１の方法により、中間体エチル(２Ｓ)－２－アミノ－２－[(７Ｓ)－スピロ[２.５]オクタン－７－イル]アセテート(９８mg、０.４６mmol)を２－エチルピラゾール－３－カルボン酸(７７.９mg、０.５６mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(１２６mg、８１％収率)として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, 1H), 4.64 - 4.49 (m, 2H), 4.23 (ddq, J = 40.3, 10.8, 7.1 Hz, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.81 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 1.75 (dt, J = 13.0, 3.4 Hz, 1H), 1.63 (tt, J = 12.8, 2.5 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (qd, J = 12.8, 3.7 Hz, 1H), 0.82 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 0.75 (ddt, J = 13.0, 3.9, 2.1 Hz, 1H), 0.35 - 0.24 (m, 2H), 0.22 (dddd, J = 9.2, 5.4, 3.9, 1.7 Hz, 1H), 0.15 (dddd, J = 9.3, 5.7, 3.9, 1.7 Hz, 1H); LCMS (方法3) (ES): m/z 334.2 [M+H]+, RT = 0.85分
製造例２８７：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－１－[(７Ｓ)－スピロ[２.５]オクタン－７－イル]エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000307
 製造例２７の方法により、製造例２８６の化合物(５０.０mg、０.１５mmol)を、製造例４１の生成物(５３.０mg、０.１６mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を無色固体として得た(３２mg、３４％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 624.4 [M+H]+, RT = 1.01分
製造例２８８：２－エチル－Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－１－[(７Ｓ)－スピロ[２.５]オクタン－７－イル]エチル]ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000308
 製造例２７の方法により、製造例２８６の化合物(７０.０mg、０.２１mmol)を、製造例３９の生成物(７７.３mg、０.２２mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を無色固体として得た(４８mg、３６％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 638.4 [M+H]+, RT = 1.04分
製造例２８９：(４,５,６,７－テトラクロロ－１,３－ジオキソ－イソインドリン－２－イル)スピロ[２.３]ヘキサン－５－カルボキシラート
Figure 2023530268000309
 乾燥させた丸底フラスコに、スピロ[２.３]ヘキサン－５－カルボン酸(２.２ｇ、１７.４mmol)、Ｎ－ヒドロキシ－テトラクロロフタルイミド(５.７６ｇ、１.１当量)およびＤＭＡＰ(０.４４ｇ、０.２当量)を入れた。ＤＣＭ(２０mL)を加え、混合物をＮ２雰囲気下、激しく撹拌した。次いで、Ｎ,Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド(２.９４mL、１９.２mmol)をシリンジで滴下し、混合物を室温で酸が消費されるまで撹拌した(ＴＬＣによりモニター)。混合物をセライトパッドで濾過し、さらにＤＭＣで濯ぎ、減圧下濃縮した。粗製生成物をシリカゲル(１００～２００メッシュ)カラムクロマトグラフィー(溶離剤として１％ＥｔＯＡｃの石油エーテル)で精製して、表題化合物を白色固体(２.６ｇ、３６％)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.68 - 3.60 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (t, J = 20 Hz, 2H), 2.49 - 2.44 (t, J = 20 Hz, 2H), 0.55 - 0.51 (t, J = 16 Hz, 4H)
製造例２９０：エチル(２Ｓ)－２－スピロ[２.３]ヘキサン－５－イル－２－[(２,４,６－トリメチルフェニル)スルフィニルアミノ]アセテート
Figure 2023530268000310
 培養チューブに、製造例２８９の化合物(２.６ｇ、６.３５mmol)、エチル(Ｓ)(Ｅ)－２－((２,４,６－トリメチルフェニル)スルフィニルイミノ)アセテート(Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 14560により合成)(１.７０ｇ、６.３５mmol)、Ｎｉ(ＯＡｃ)２.４Ｈ２Ｏ(０.３９ｇ、１.５９mmol)および亜鉛末(１.２０ｇ、１９.１mmol)を入れた。次いで、チューブを脱気し、アルゴンで逆充填した(３回)。無水ＮＭＰ(２０mL)をシリンジを使用して加えた。混合物を一夜、室温で撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔ２Ｏおよび水で希釈し、セライトパッドで濾過し、次いでＥｔ２Ｏ(２×３０mL)で抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、有機層を減圧下濃縮し(３０℃の水浴)、残留物をシリカゲル(１００～２００メッシュ)カラムクロマトグラフィー(溶離剤としてＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液)で精製して、表題化合物を無色油状物(１.０ｇ、４５％)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87- 6.84 (s, J = 12 Hz, 2H), 5.08 - 5.05 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 3.99 - 3.95 (t, J = 16 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.59 (s, 6H), 2.07 - 2.02 (m, 4H), 1.28 - 1.24 (t, J = 16 Hz, 3H), 0.42 - 0.34 (t, J = 32 Hz, 4H); LCMS (方法2) (ESI): m/z 350.32 [M+H]+; RT = 2.82分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例２９１：エチル(２Ｓ)－２－アミノ－２－スピロ[２.３]ヘキサン－５－イル－アセテート
Figure 2023530268000311
 撹拌している製造例２９０の化合物(１.０ｇ、２.８６mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、０℃で、Ｎ２下、ＭｅＯＨ中４Ｍ塩化水素(２mL)を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、表題化合物(０.３５ｇ、６７％収率)を無色油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
製造例２９２：エチル(２Ｓ)－２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)－２－スピロ[２.３]ヘキサン－５－イル－アセテート
Figure 2023530268000312
 撹拌している製造例２９１の化合物(３５０mg、１.９１mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、トリエチルアミン(０.５９mL、４.４４mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(４２０mg、１.９１mmol)を、０℃で、Ｎ２下加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応物を氷冷水(１０mL)で希釈し、ＤＣＭ(２×３０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させおよび減圧下濃縮した。粗製残留物をシリカゲル(１００～２００メッシュ)カラムクロマトグラフィー(溶離剤としてＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液)で精製して、表題化合物(４２０mg、７７％収率)を淡黄色ガム状物として得て、それを次工程で直接使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 - 7.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.2-4.1 (m, 3H), 2.6 (m, 1H), 2.1 - 1.9 (m, 4H), 1.201 (m, 3H), 1.3 (s, 9H) 0.501 - 0.302 (m, 4H)
製造例２９３：(２Ｓ)－２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)－２－スピロ[２.３]ヘキサン－５－イル－酢酸
Figure 2023530268000313
 製造例１４８の方法により、製造例２９２の化合物(４２０mg、１.４８mmol)を反応させて、粗製表題化合物(３００mg、７９％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.05 - 7.038 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.020 (s, 1H), 3.945 - 3.923 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.670 - 2.607 (m, 1H), 1.5 - 1.3 (m, 13H), 0.401 - 0.340 (t, J = 24.4 Hz, 4H); LCMS (方法2) (ESI): m/z 254.24 [M-H]-; RT = 2.11 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例２９４：メチル(２Ｓ)－２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)－２－スピロ[２.３]ヘキサン－５－イル－アセテート
Figure 2023530268000314
 ヨウ化メチル(０.０３６mL、０.５９mmol)を、製造例２９３の化合物(１００mg、０.３９mmol)およびＫ２ＣＯ３(１６２mg、１.１７mmol)のＤＭＦ(１mL)中の混合物に０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、氷水(１０mL)に注加し、ＥｔＯＡｃ(２×３０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製表題化合物を褐色油状物として得た(８５mg、８１％収率)。物質をさらに精製することなく使用した。GCMS: m/z: 269; 66%; RT =7.79分 (方法: D:＼MassHunter＼GCMS＼1＼methods＼GVK01.M: DB-5MS (30m x0.25mm×0.25μm); He=5.0 ml/分, 注入=230℃, 分割=50:1, I.V=1.0μL; 検出器温度:300℃, プログラム: 100℃/1分, 20℃/分/300℃/6.0分)
製造例２９５：メチル(２Ｓ)－２－アミノ－２－スピロ[２.３]ヘキサン－５－イル－アセテート；塩酸塩
Figure 2023530268000315
 塩化水素(ジオキサン中４Ｍ溶液、０.８mL)を、製造例２９４の化合物(８５.０mg、０.３１mmol)の１,４－ジオキサン(０.８mL)溶液に加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、粗製表題化合物を褐色油状物として得た(８０mg、推定１００％収率)。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 170 [M+H]+; 85%; RT = 0.39分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例２９６：メチル(２Ｓ)－２－[(２－エチルピラゾール－３－カルボニル)アミノ]－２－スピロ[２.３]ヘキサン－５－イル－アセテート
Figure 2023530268000316
 製造例１１の方法により、製造例２９５の化合物(８０mg、０.３１mmol)を、２－エチルピラゾール－３－カルボン酸(５４mg、０.３９mmol)と反応させて、分取ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液)して表題化合物を得た(５０mg、３７％収率)。GCMS: m/z: 291; 67%; RT =7.79分 (方法: D:＼MassHunter＼GCMS＼1＼methods＼GVK01.M;方法情報: DB-5MS (30m x0.25mm×0.25μm); He=5.0 ml/分, 注入=230℃, 分割=50:1, I.V=1.0μL; 検出器温度:300℃, プログラム: 100℃/1分, 20℃/分/300℃/6.0分)
製造例２９７：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－１－スピロ[２.３]ヘキサン－５－イル－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000317
 製造例２７の方法により、製造例２９６の化合物(５０mg、０.１７mmol)を製造例４１の化合物(５７mg、０.１７mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(８０mg、４９％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 596 [M+H]+; 53%; RT = 2.92分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例２９８：エチル(２Ｓ)－２－アミノ－２－(４－メチルシクロヘキシル)アセテート
Figure 2023530268000318
 塩化チオニル(３.９mL、５３.７mmol)を、(Ｓ)－２－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)－２－((１ｒ,４Ｓ)－４－メチルシクロヘキシル)酢酸(合成はＷＯ２０１８２２９０７９に記載、６５０mg、２.３５mmol)のＥｔＯＨ(２０mL)溶液に０℃で滴下した。１時間後、反応混合物温度を９０℃に上げ、混合物を１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩水溶液(３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、表題化合物をガム状物(３００mg、６４％収率)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.115 - 4.034 (m, 2H), 3.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.677 - 1.593 (m, 5H), 1.525 - 1.401 (m, 2H), 1.24 - 1.001 (m, 6H), 0.903 - 0.826 (m, 5H); LCMS (方法2) (ESI): m/z 200 [M+H]+; 58%; RT = 4.09分; (ACQUITY BEH C18カラム, 5mM 重炭酸アンモニウムの水－MeCN)
製造例２９９：エチル(２Ｓ)－２－(４－メチルシクロヘキシル)－２－[(３－メチルイソキサゾール－４－カルボニル)アミノ]アセテート
Figure 2023530268000319
 製造例１１の方法により、製造例２９８の化合物(２００mg、１.０mmol)を、３－メチルイソキサゾール－４－カルボン酸(１４０mg、１.１０mmol)と反応させて、フラッシュクロマトグラフィーの後、表題化合物を得た(２８０mg、９０％収率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 - 9.38 (m, 1H), 8.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.69 (br dd, J = 3.5, 10.8 Hz, 5H), 1.22 (s, 3H), 1.17 - 1.04 (m, 3H), 0.94 - 0.81 (m, 5H); LCMS (ESI): ELSD (ESI): m/z: 309 [M+H]+; 89%; RT = 2.19分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例３００：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－３－メチル－イソキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023530268000320
 製造例２７の方法により、製造例２９９の化合物(１４０mg、０.４５mmol)を製造例４１の化合物(１５２mg、０.４５mmol)と反応させて、表題化合物を黄色油状物(１００mg、３７％収率)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.47 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.17 - 8.04 (m, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.55 (br t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.60 (br t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.17 - 2.02 (m, 5H), 1.92 - 1.55 (m, 3H), 1.41 - 1.23 (m, 5H), 0.99 - 0.81 (m, 5H), 0.06 - 0.05 (m, 9H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 599 [M+H]+; 60%; RT = 2.85分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例３０１：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－３－メチル－イソキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023530268000321
 製造例２７の方法により、製造例２９９の化合物(１４０mg、０.４５mmol)を製造例３９の化合物(１５９mg、０.４５mmol)と反応させて、表題化合物を黄色油状物(１５０mg、５３％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 613 [M+H]+; 55%; RT = 2.60分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例３０２：エチル(２Ｓ)－２－[(３－エチルイソキサゾール－４－カルボニル)アミノ]－２－(４－メチルシクロヘキシル)アセテート
Figure 2023530268000322
 製造例１１の方法により、製造例２９８の化合物(１３０mg、０.６５mmol)を３－エチルイソキサゾール－４－カルボン酸(１０１mg、０.７２mmol)と反応させて、フラッシュクロマトグラフィー後、表題化合物を無色固体として得た(２００mg、９５％収率)。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 323 [M+H]+; 97%; RT = 2.55分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例３０３：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－３－エチル－イソキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023530268000323
 製造例２７の方法により、製造例３０２の化合物(２００mg、０.６２mmol)を製造例４１の化合物(２０８mg、０.６２mmol)と反応させて、表題化合物を黄色油状物(３００mg、７８％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 613 [M+H]+; 39%; RT = 3.99分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%TFA水－MeCN)
製造例３０４：３－エチル－Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]イソキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023530268000324
 製造例２７の方法により、製造例３０２の化合物(２００mg、０.６３mmol)を製造例３９の化合物(２１７mg、０.６２mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(３００mg、７６％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 627 [M+H]+; 32%; RT = 2.68分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%TFA水－MeCN)
製造例３０５：エチル(２Ｓ)－２－[(３－イソプロピルイソキサゾール－４－カルボニル)アミノ]－２－(４－メチルシクロヘキシル)アセテート
Figure 2023530268000325
 製造例１１の方法により、製造例２９８の化合物(５００mg、２.５１mmol)を、３－イソプロピルイソキサゾール－４－カルボン酸(４２８mg、２.７６mmol)と反応させて、フラッシュクロマトグラフィー後、表題化合物を無色固体として得た(５００mg、５９％収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.7 (s, 1H), 6.7 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.69 - 4.66 (m, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 1.80 - 1.60 (m, 4H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 1.45 - 1.33 (m, 6H), 1.30 - 1.22 (m, 4H), 1.21 - 1.10 (m, 2H), 0.867 - 0.962 (m, 5H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 337 [M+H]+; 42%; RT = 2.37分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例３０６：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－３－イソプロピル－イソキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023530268000326
 製造例２７の方法により、製造例３０５の化合物(１５０mg、０.４５mmol)を製造例４１の化合物(１５０mg、０.４５mmol)と反応させて、表題化合物を無色固体(７０mg、２５％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 627 [M+H]+; 92%; RT = 2.69分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例３０７：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－３－イソプロピル－イソキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023530268000327
 製造例２７の方法により、製造例３０２の化合物(１５０mg、０.４５mmol)を製造例３９の化合物(１５６mg、０.４５mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(８０mg、２８％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 641.4 [M+H]+; 91.7%; RT = 3.2分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例３０８：エチル(２Ｓ)－２－(４－メチルシクロヘキシル)－２－[(２－メチルピラゾール－３－カルボニル)アミノ]アセテート
Figure 2023530268000328
 製造例１１の方法により、製造例２９８の化合物(１００mg、０.５０mmol)を、２－メチルピラゾール－３－カルボン酸(６３mg、０.５０mmol)と反応させて、フラッシュクロマトグラフィーの後、表題化合物を得た(９０mg、５８％収率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (br d, J=7.70 Hz, 1H) 7.49 (d, J=1.83 Hz, 1H) 6.89 (d, J=1.83 Hz, 1H) 5.17 - 5.52 (m, 1H) 3.99 - 4.19 (m, 2H) 2.69 (s, 3H) 1.49 - 1.83 (m, 5H) 1.35 (dd, J=6.60, 4.03 Hz, 3H) 1.02 - 1.31 (m, 3H) 0.85 (br d, J=6.24 Hz, 5H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 308 [M+H]+; 89%; RT = 2.43分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例３０９：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000329
 製造例２７の方法により、製造例３０８の化合物(１５０mg、０.４９mmol)を製造例４１の化合物(１８０mg、０.５１mmol)と反応させて、表題化合物を黄色油状物(９０mg、３０％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.13 (dd, J=8.12, 1.14 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=9.26, 8.28 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.07 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.53 - 4.57 (m, 1H), 3.59 - 3.64 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.75 - 1.92 (m, 5H), 1.15 - 1.33 (m, 6H), 0.87 - 0.99 (m, 9H), 0.02 (s, 9H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 598 [M+H]+; 95%; RT = 2.8分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例３１０：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000330
 製造例２７の方法により、製造例３０８の化合物(８５mg、０.２８mmol)を製造例３９の化合物(９３mg、０.２８mmol)と反応させて、表題化合物を黄色油状物(９０mg、３０％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 612 [M+H]+; 69%; RT = 2.93分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例３１１：エチル(２Ｓ)－２－[(２－エチルピラゾール－３－カルボニル)アミノ]－２－(４－メチルシクロヘキシル)アセテート
Figure 2023530268000331
 製造例１１の方法により、製造例２９８の化合物(８０mg、０.４０mmol)を、２－エチルピラゾール－３－カルボン酸(６１mg、０.４４mmol)と反応させて、フラッシュクロマトグラフィーの後、表題化合物を黄色油状物として得た(１０１mg、７８％収率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.21 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 5H), 1.30-1.12 (m, 9H), 0.95-80 (m, 5H). LCMS (方法2) (ESI): m/z: 322 [M+H]+; 96%; RT = 2.20分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例３１２：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000332
 製造例２７の方法により、製造例３１１の化合物(５０mg、０.１６mmol)を製造例４１の化合物(５２mg、０.１６mmol)と反応させて、表題化合物を粘着性ガム状物(４０mg、４２％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.15 (dd, J=8.12, 1.14 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.37, 8.17 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.07 Hz, 1H), 6.60 - 6.68 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.55 - 4.63 (m, 3H), 3.61 - 3.65 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.75 - 1.88 (m, 4H), 1.46 (t, J=7.14 Hz, 3H), 1.20 - 1.30 (m, 4H), 0.88 - 0.95 (m, 7H), 0.01 (s, 9H). LCMS (方法2) (ESI): m/z: 612 [M+H]+; 95%; RT = 2.96分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例３１３：２－エチル－Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000333
 製造例２７の方法により、製造例３１１の化合物(９０mg、０.２８mmol)を製造例３９の化合物(９８mg、０.２８mmol)と反応させて、表題化合物を黄色油状物(９８mg、５６％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37-8.33 (m, 1H), 8.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.68-6.66 (m, 1H), 6.61 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.60-4.50 (m, 3H), 4.11 -4.09 (m, 2H), 3.63-3.61 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.44-1.27 (m, 8H), 1.25-0.80 (m, 12H), -0.009 (s, 9H). LCMS (方法2) (ESI): m/z: 626 [M+H]+; 82%; RT =2.95分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例３１４：エチル(２Ｓ)－２－[(２－イソプロピルピラゾール－３－カルボニル)アミノ]－２－(４－メチルシクロヘキシル)アセテート
Figure 2023530268000334
 製造例１１の方法により、製造例２９８の化合物(１００mg、０.５０mmol)を、２－イソプロピルピラゾール－３－カルボン酸(８５mg、０.５５mmol)と反応させて、フラッシュクロマトグラフィーの後、表題化合物を褐色油状物として得た(９０mg、５６％収率)。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 336 [M+H]+; 86%; RT = 2.63分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例３１５：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000335
 製造例２７の方法により、製造例３１４の化合物(８０mg、０.２３mmol)を製造例４１の化合物(８０.２mg、０.２３mmol)と反応させて、表題化合物を粘着性ガム状物(６５mg、４３％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 626 [M+H]+; 81%; RT =2.99分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例３１６：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000336
 製造例２７の方法により、製造例３１４の化合物(５０mg、０.１４mmol)を製造例３９の化合物(５２mg、０.１４mmol)と反応させて、表題化合物をガム状物(１００mg、推定１００％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 640 [M+H]+; 80%; RT = 2.53分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例３１７：エチル(２Ｓ)－２－(４－メチルシクロヘキシル)－２－[(２－プロピルピラゾール－３－カルボニル)アミノ]アセテート
Figure 2023530268000337
 製造例１１の方法により、製造例２９８の化合物(１００mg、０.５０mmol)を２－プロピルピラゾール－３－カルボン酸(８５mg、０.５５mmol)と反応させて、表題化合物を褐色ガム状物(９０mg、５３％収率)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (br d, J=7.70 Hz, 1H) 7.48 (d, J=1.83 Hz, 1H) 6.95 (d, J=2.20 Hz, 1H) 4.39 (td, J=7.06, 3.85 Hz, 2H) 3.98 - 4.27 (m, 3H) 1.49 - 1.85 (m, 7H) 0.99 - 1.41 (m, 6H) 0.60 - 0.98 (m, 8H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 336 [M+H]+; 98%; RT = 2.61分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例３１８：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－プロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000338
 製造例２７の方法により、製造例３１７の化合物(９０mg、０.２６mmol)を製造例４１の化合物(９０mg、０.２６mmol)と反応させて、表題化合物を粘着性ガム状物(８０mg、４７％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.07 Hz, 1H), 7.64 - 7.70 (m, 1H), 7.48 (d, J=2.07 Hz, 1H), 6.58 - 6.65 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.49 - 4.54 (m, 3H), 4.12 (q, J=7.08 Hz, 1H), 3.58 - 3.65 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.71 - 1.93 (m, 7H), 1.15 - 1.37 (m, 3H) 0.83 - 0.96 (m, 9H), -0.03 (s, 9H); LCMS (方法2) (ESI): m/z:626 [M+H]+; 89%; RT =2.99分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例３１９：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－プロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000339
 製造例２７の方法により、製造例３１７の化合物(１５０mg、０.４５mmol)を製造例３９の化合物(１５７mg、０.４５mmol)と反応させて、表題化合物をガム状物(７０mg、２４％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 640 [M+H]+; 70%; RT = 2.73分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例３２０：エチル(２Ｓ)－２－[[２－(２－メトキシエチル)ピラゾール－３－カルボニル]アミノ]－２－(４－メチルシクロヘキシル)アセテート
Figure 2023530268000340
 製造例１１の方法により、製造例２９８の化合物(１００mg、０.５０mmol)を２－(２－メトキシエチル)ピラゾール－３－カルボン酸(１９３mg、０.５５mmol)と反応させて、表題化合物を褐色ガム状物(９０mg、５０％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 352.38 [M+H]+; 96%; RT = 2.44分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例３２１：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(２－メトキシエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000341
 製造例２７の方法により、製造例３２０の化合物(８０mg、０.２２mmol)を製造例４１の化合物(７７mg、０.２２mmol)と反応させて、表題化合物を粘着性ガム状物(８０mg、５４％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.13 (dd, J=8.07, 1.31 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=9.37, 8.17 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.96 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.17 Hz, 1H), 6.67 (d, J=1.96 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.63 - 4.76 (m, 2H), 4.57 (t, J=7.47 Hz, 1H), 3.84 (t, J=5.18 Hz, 2H), 3.58 - 3.65 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) 1.71 - 1.90 (m, 5H), 1.12 - 1.34 (m, 4H), 0.83 - 1.03 (m, 6H), 0.01 (s, 9H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 642 [M+H]+; 95%; RT = 2.88分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例３２２：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(２－メトキシエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000342
 製造例２７の方法により、製造例３２０の化合物(１３０mg、０.３７mmol)を製造例３９の化合物(１３０mg、０.３７mmol)と反応させて、表題化合物をガム状物(９０mg、３７％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 656 [M+H]+; 85%; RT = 2.64分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例３２３：エチル(２Ｓ)－２－[[２－(３－メトキシプロピル)ピラゾール－３－カルボニル]アミノ]－２－(４－メチルシクロヘキシル)アセテート
Figure 2023530268000343
 製造例１１の方法により、製造例２９８の化合物(１００mg、０.５０mmol)を製造例１０の化合物(１０１mg、０.５５mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(９０mg、４６％収率)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (br d, J=7.70 Hz, 1H) 7.49 (d, J=2.20 Hz, 1H) 6.96 (d, J=2.20 Hz, 1H) 4.46 (td, J=7.06, 1.28 Hz, 2H) 3.96 - 4.28 (m, 3H) 3.25 (t, J=6.42 Hz, 2H) 3.19 (s, 3H) 1.91 (br t, J=6.79 Hz, 2H) 1.53 - 1.80 (m, 5H) 1.02 - 1.36 (m, 6H) 0.72 - 0.96 (m, 5H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 366.7 [M+H]+; 96%; RT = 2.49分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例３２４：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(３－メトキシプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000344
 製造例２７の方法により、製造例３２３の化合物(９０mg、０.２４mmol)を製造例４１の化合物(８２.８mg、０.２４mmol)と反応させて、表題化合物を粘着性ガム状物(８０mg、４９％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.12 (d, J=7.96 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=9.37, 8.17 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.07 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.39 Hz, 1H), 6.61 (d, J=2.07 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.60 - 4.65 (m, J=7.03, 2H), 4.51-4.52 (m, 1H), 3.58 - 3.65 (m, 2H), 3.39 (t, J=6.27 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H) 2.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.01 - 2.14 (m, 1H)1.72 - 1.87 (m, 5H), 1.15 - 1.36 (m, 4H), 0.87 - 1.00 (m, 7H), 0.01 (s, 9H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 656 [M+H]+; 91%; RT = 2.92分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例３２５：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(３－メトキシプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000345
 製造例２７の方法により、製造例３２０の化合物(１３０mg、０.３６mmol)を製造例３９の化合物(１２５mg、０.３６mmol)と反応させて、表題化合物をガム状物(９０mg、３７％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 670.5 [M+H]+; 90.74%; RT = 2.94分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例３２６：エチル２－(３－ヒドロキシプロピル)ピラゾール－３－カルボキシラート
Figure 2023530268000346
 ３－ブロモプロパン－１－オール(３９.６ｇ、２６７mmol)を、エチル１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(２５.０ｇ、１７８mmol)およびＫ２ＣＯ３(３６.０ｇ、２６７mmol)のＤＭＦ(１２０mL)中の混合物に０℃で加えた。添加完了後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ(２５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×２５０mL)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色ガム状固体として得た(２０.０ｇ、６４％収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 3.80 - 3.83 (m, 2H), 3.50 - 3.56 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.4Hz, 1H), 2.05 - 2.13 (m, 2H), 1.42 (t, J = 6.4 Hz, 3H)
製造例３２７：２－(３－ヒドロキシプロピル)ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023530268000347
 製造例１４８の方法により、製造例３２６の化合物(１０.０ｇ、５０.５mmol)を反応させて、粗製表題化合物を灰白色固体(５.０ｇ、５８％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (br s, 1H), 7.51 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45 (m, 2H), 1.91 - 1.85 (m, 2H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 171 [M+H]+; 82%RT = 2.13分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%T FA水－MeCN)
製造例３２８：エチル(２Ｓ)－２－[[２－(３－ヒドロキシプロピル)ピラゾール－３－カルボニル]アミノ]－２－(４－メチルシクロヘキシル)アセテート
Figure 2023530268000348
 製造例１１の方法により、製造例２９８の化合物(２００mg、１.０mmol)を製造例３２７の化合物(１８７mg、１.１０mmol)と反応させて、表題化合物を無色油状物(２６０mg、７６％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z:352 [M+H]+; 85%; RT = 2.41分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例３２９：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(３－ヒドロキシプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000349
 製造例２７の方法により、製造例３２８の化合物(１４０mg、０.４２mmol)を製造例４１の化合物(１４３mg、０.４２mmol)と反応させて、表題化合物をガム状油状物(３８mg、１５％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 642 [M+H]+; 89%; RT = 2.96分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例３３１：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(３－ヒドロキシプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000350
 製造例２７の方法により、製造例３２８の化合物(１２０mg、０.３４mmol)を製造例３９の化合物(１２０mg、０.３４mmol)と反応させて、表題化合物を粘着性油状物(９０mg、４０％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.69 (m, 1H), 8.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.12-4.10 (m, 1H), 4.70-4.52 (m, 4H), 3.52-3.49 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.07 (br s, 3H), 1.87-1.12 (m, 10H), 1.01-0.07 (m, 11H), -0.01 (s, 9H). LCMS (方法2) (ESI): m/z: 656 [M+H]+; 87%; RT = 2.98分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例３３２：エチル(２Ｓ)－２－(４－メチルシクロヘキシル)－２－[[２－(２－メチルスルファニルエチル)ピラゾール－３－カルボニル]アミノ]アセテート
Figure 2023530268000351
 製造例１１の方法により、製造例２９８の化合物(１００mg、０.５０mmol)を製造例１４８の化合物(１９３mg、０.５５mmol)と反応させて、表題化合物を褐色ガム状物(９０mg、５０％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (br d, J=7.70 Hz, 1H) 7.51 (d, J=1.83 Hz, 1H) 6.98 (d, J=2.20 Hz, 1H) 4.63 (td, J=6.97, 2.57 Hz, 2H) 4.22 (t, J=7.70 Hz, 1H) 4.11 (qd, J=7.03, 2.75 Hz, 2H) 2.79 (t, J=6.97 Hz, 2H) 2.00 (s, 3H) 1.47 - 1.82 (m, 5H) 0.97 - 1.39 (m, 6H) 0.67 - 0.95 (m, 5H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 368.3 [M+H]+; 99.48%; RT = 3.54分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例３３３：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルファニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000352
 製造例２７の方法により、製造例３３２の化合物(１００mg、０.２７mmol)を製造例４１の化合物(９６mg、０.２８mmol)と反応させて、表題化合物をガム状油状物(７０mg、３９％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 8.07 - 8.16 (m, 1H), 7.64 - 7.70 (m, 1H), 7.52 (d, J=1.96 Hz, 1H), 6.59 - 6.70 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.77 (t, J=6.98 Hz, 2H), 4.50 - 4.57 (m, 1H), 3.58 - 3.64 (m, 2H), 2.93 (t, J=6.98 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.05 - 2.10 (m, 3H), 1.74 - 1.96 (m, 5H), 1.15 - 1.38 (m, 4H), 0.87 - 1.01 (m, 6H), 0.01 - 0.03 (m, 9H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 658 [M+H]+; 96%; RT = 2.96分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN);キラルHPLC: 91.61%(RT: 3.72分), カラム:Chiralpak IG(4.6*150mm)5μm, 共溶媒: メタノール中0.5%DEA, カラム温度:30℃, 流速:3mL/分, 出力圧力: 100バール. PDA 220.0nm
製造例３３４：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルファニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000353
 製造例２７の方法により、製造例３２０の化合物(１４０mg、０.３８mmol)を製造例３９の化合物(１３４mg、０.３８mmol)と反応させて、表題化合物をガム状物(９０mg、３５％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 672.43 [M+H]+; 51%; RT = 2.98分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例３３５：エチル(２Ｓ)－２－(４－メチルシクロヘキシル)－２－[[２－(２－メチルスルフィニルエチル)ピラゾール－３－カルボニル]アミノ]アセテート
Figure 2023530268000354
 製造例１１の方法により、製造例２９８の化合物(１００mg、０.５０mmol)を製造例１５０の化合物(１１２mg、０.５５mmol)と反応させて、表題化合物を無色固体(１２５mg、６５％収率)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.86 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.25 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.60 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.78-1.60 (m, 5H), 1.35-1.02 (m, 7H), 0.95-0.80 (m, 5H). LCMS (方法2) (ESI): m/z: 384 [M+H]+; 93%; RT = 1.87分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例３３６：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルフィニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000355
 製造例２７の方法により、製造例３３５の化合物(１１０mg、０.２８mmol)を製造例４１の化合物(９６mg、０.２８mmol)と反応させて、表題化合物をガム状油状物(９８mg、５０％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 674 [M+H]+; 68%; RT = 2.71分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例３３７：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルフィニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000356
 製造例２７の方法により、製造例３３５の化合物(１３０mg、０.３３mmol)を製造例３９の化合物(１１９mg、０.３３mmol)と反応させて、表題化合物をガム状物(１０５mg、４５％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 688 [M+H]+; 89%; RT = 2.78分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例３３８：エチル(２Ｓ)－２－(４－メチルシクロヘキシル)－２－[[２－(２－メチルスルホニルエチル)ピラゾール－３－カルボニル]アミノ]アセテート
Figure 2023530268000357
 製造例１１の方法により、製造例２９８の化合物(６０mg、０.３０mmol)を製造例１５２の化合物(７２mg、０.３３mmol)と反応させて、表題化合物を無色固体(９０mg、７５％収率)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J=8.07 Hz, 1H) 7.57 (d, J=1.83 Hz, 1H) 7.09 (d, J=1.83 Hz, 1H) 4.71 - 4.95 (m, 2H) 4.25 (t, J=7.70 Hz, 1H) 4.02 - 4.19 (m, 2H) 3.60 (t, J=7.15 Hz, 2H) 2.95 (s, 3H) 1.69 (d, J=16.14 Hz, 5H) 0.98 - 1.36 (m, 6H) 0.55 - 0.97 (m, 5H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 400.32 [M+H]+; 99%; RT = 2.38分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例３３９：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルホニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000358
 製造例２７の方法により、製造例３３８の化合物(１２０mg、０.３０mmol)を製造例４１の化合物(１０１mg、０.３０mmol)と反応させて、表題化合物をガム状油状物(５４mg、２６％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 690 [M+H]+; 94%; RT = 2.78分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例３４０：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－[５－エチル－３－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルホニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000359
 製造例２７の方法により、製造例３３８の化合物(９０mg、０.２３mmol)を製造例３９の化合物(７９mg、０.２３mmol)と反応させて、表題化合物をガム状物(６０mg、３８％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 704.41 [M+H]+; 73%; RT = 2.9分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例３４１：２－[[３,５－ジメチル－４－(４－ニトロフェニル)ピラゾール－１－イル]メトキシ]エチル－トリメチル－シラン
Figure 2023530268000360
 製造例２２に方法により、４－ブロモニトロベンゼン(１.５５ｇ、７.６６mmol)を製造例２１の化合物(２.７０ｇ、７.６６mmol)と反応させて、表題化合物(１.８９ｇ、７１％)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 - 8.19 (m, 2H), 7.69 - 7.40 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 0.92 - 0.76 (m, 2H), -0.03 (s, 9H); LCMS (ES): m/z 384.3 [M+H]+, RT = 0.95分
製造例３４２：４－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]アニリン
Figure 2023530268000361
 １０％Ｐｄ／Ｃ(１８８mg)を、製造例３４１の化合物(１.８８ｇ、５.４１mmol)のＭｅＯＨ(３０mL)溶液に加え、大気圧の水素下に置いた。１時間後、触媒を濾去し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下濃縮して、表題化合物を無色固体(１.６７ｇ、９７％)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.96 - 6.85 (m, 2H), 6.65 - 6.57 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 0.83 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 2H), -0.04 (s, 9H); LCMS (ES): m/z 318.4 [M+H]+, RT = 0.80分
製造例３４３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[４－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]アニリノ]－２－オキソ－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000362
 ＨＡＴＵ(５.７０ｇ、１５.０mmol)を、製造例３６の化合物(２.９５ｇ、１１.０mmol)、製造例３４２の化合物(３.８３ｇ、１２.０mmol)およびＤＩＰＥＡ(３.８２mL、２.８３ｇ、２１.９mmol)の乾燥ＤＭＦ(１５mL)溶液に加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水(２５０mL)に注加し、Ｅｔ２Ｏ(３×８０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出)で精製して、表題化合物を淡黄色固体(５.９７ｇ、９６％)として得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 567.5 [M-H]-, RT = 1.01分
製造例３４４：(２Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジシクロプロピル－Ｎ－[４－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]フェニル]プロペンアミド塩酸塩
Figure 2023530268000363
 製造例３４４の化合物(５.９７ｇ、１０.５mmol)をＭｅＯＨ中１Ｍ塩化水素(５０mL)に溶解し、反応物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、表題化合物を灰白色固体(５.３０ｇ、１００％)として得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 469.3 [M+H]+, RT = 0.71分
製造例３４５：３－(４－ニトロフェニル)ペンタン－２,４－ジオン
Figure 2023530268000364
 １－ブロモ－４－ニトロ－ベンゼン(５.０ｇ、２０.１mmol)、ペンタン－２,４－ジオン(４.０１ｇ、４０.２mmol)およびＫ２ＣＯ３(６.９２ｇ、５０.２mmol)を乾燥ＤＭＳＯ(１００mL)に溶解し、アルゴンガスを１５分間通気した。ＣｕＩ(０.３８１ｇ、２.００mmol)、続いて(Ｓ)－プロリン(０.４６１ｇ、４.０１mmol)を加えた。得られた反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を水(１００mL)および塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、５％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液溶出)で精製して、表題化合物を黄色固体(１.８ｇ、４０％)として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 16.76 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.90 (s, 6H); LCMS (方法3) (ES): m/z =220 [M-H]-, RT = 1.98分
製造例３４６：３,５－ジメチル－４－(４－ニトロフェニル)－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2023530268000365
 ヒドラジン水和物(５６.５mL、１１３０mmol)を、撹拌中の製造例３４５の化合物(５０ｇ、２２６mmol)のＥｔＯＨ(１Ｌ)溶液に室温で加えた。反応混合物を、次いで７０℃で６時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を水(１Ｌ)で希釈し、室温で２０分間撹拌した。沈殿を濾取し、冷水(３００mL)およびヘキサン(３００mL)で洗浄した。固体を乾燥させて、表題化合物を黄色固体(３５ｇ、７１％)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (br s, 1H), 8.26 - 8.23 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.59 - 7.57 (d, J=9.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); LCMS (ES): m/z =218 [M+H]+, RT = 5.62分
製造例３４７：ｔｅｒｔ－ブチル３,５－ジメチル－４－(４－ニトロフェニル)ピラゾール－１－カルボキシラート
Figure 2023530268000366
 ＤＭＡＰ(１１２.５mg、０.９２mmol)を、製造例３４６の化合物(２.０ｇ、９.２１mmol)およびｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート(２.１１ｇ、９.６７mmol)のＭｅＣＮ(２０mL)懸濁液に加え、室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ(１０mL)を加え、反応混合物を０℃に冷却した。沈殿物を採取し、洗浄し、減圧下乾燥させて、表題化合物を淡黄色固体として得た(２.３３ｇ、８０％収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 - 8.23 (m, 2H), 7.67 - 7.53 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.59 (s, 9H)
製造例３４８：ｔｅｒｔ－ブチル４－(４－アミノフェニル)－３,５－ジメチル－ピラゾール－１－カルボキシラート
Figure 2023530268000367
 ５％Ｐｄ／Ｃ(２２０mg)を、製造例３４７の化合物(２.２ｇ、６.９０mmol)のＭｅＯＨ(２２mL)溶液に加え、反応混合物を、４バール圧の水素下、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、触媒をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下濃縮して、表題化合物を灰白色固体として得た(１.９２ｇ、９６％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.99 - 6.86 (m, 2H), 6.69 - 6.56 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.57 (s, 9H)
製造例３４９：(２Ｓ)－２－(ベンジルオキシカルボニルアミノ)－３,３－ジシクロプロピル－プロパン酸
Figure 2023530268000368
 ＮａＯＨ(４Ｍ水溶液、３１.３mmol)を製造例１６０ａの化合物(４.９６ｇ、１５.６mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)およびＤＣＭ(２０mL)溶液に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ(５０mL)を加え、混合物をＴＢＭＥ(２×１００mL)で抽出した。水相を４Ｍ塩化水素(水溶液)でｐＨ２に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ(３×１００mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を無色固体(４.５６ｇ、９６％収率)として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.28 (m, 5H), 5.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.64 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 0.84 - 0.67 (m, 3H), 0.62 - 0.33 (m, 4H), 0.33 - 0.05 (m, 4H)
製造例３５０：ｔｅｒｔ－ブチル４－[４－[[(２Ｓ)－２－(ベンジルオキシカルボニルアミノ)－３,３－ジシクロプロピル－プロパノイル]アミノ]フェニル]－３,５－ジメチル－ピラゾール－１－カルボキシラート
Figure 2023530268000369
 Ｔ３Ｐ(１.３８ｇ、２.１７mmol)を、３℃でＥｔＯＡｃ(１０mL)中の製造例３４９の化合物(２６４mg、０.８７mmol)、製造例３４８の化合物(２５０mg、０.８７mmol)およびＮ－メチルイミダゾール(０.１７３mL、２.１７mmol)の混合物に加え、３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、連続してＨ２Ｏ(２×５mL)、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(５mL)、飽和塩水溶液で洗浄し、次いで減圧下濃縮して、表題化合物を無色固体として得た(４２３mg、８５％収率)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 4H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 4.40 (dd, J = 9.1, 6.9 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.58 (s, 10H), 0.90 (tt, J = 8.7, 3.5 Hz, 1H), 0.78 (q, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H), 0.60 (td, J = 9.4, 6.8 Hz, 1H), 0.46 (dtd, J = 12.4, 8.5, 6.9, 3.8 Hz, 1H), 0.36 (tt, J = 8.8, 3.8 Hz, 1H), 0.31 - 0.12 (m, 6H)
製造例３５１：ｔｅｒｔ－ブチル４－[４－[[(２Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジシクロプロピル－プロパノイル]アミノ]フェニル]－３,５－ジメチル－ピラゾール－１－カルボキシラート
Figure 2023530268000370
 製造例１６１の方法により、製造例３５０の化合物(２５.０ｇ、３９.０mmol)を反応させて、表題化合物をガム状物(１５.１９ｇ、８９％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72 (s, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 3.64 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.66 (s, 9H), 1.05 (td, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 0.88 - 0.57 (m, 3H), 0.57 - 0.19 (m, 7H)
製造例３５２：２－(２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル)ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023530268000371
 ｎ－ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、１５mL、３７.７mmol)を、２－ピラゾール－１－イルプロパン－１－オール(１.９０ｇ、１５.１mmol)およびＴＭＥＤＡ(４.５２mL、３.５０ｇ、３０.１mmol)の乾燥ＴＨＦ(５０mL)溶液に、０℃でアルゴン下、滴下した。得られた懸濁液を３０分間、０℃で撹拌し、ＣＯ２ガスを、次いで１０分間溶液に通した。反応混合物を減圧下濃縮した。塩化水素(４Ｍ水溶液)を、ｐＨが３～４になるまでゆっくり加え、混合物をＥｔＯＡｃ(３×４０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた淡い色の固体をエーテル：ヘキサン(１：１、２０mL)で摩砕し、濾取し、減圧下乾燥させて、表題化合物(１.６０ｇ、６２％)を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 1.9, 0.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.71 - 5.18 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.6, 7.5 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
製造例３５３：エチル２－(２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル)ピラゾール－３－カルボキシラート
Figure 2023530268000372
 Ｋ２ＣＯ３(４０６mg、２.９４mmol)を、製造例３５２の化合物(５００mg、２.９４mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に加え、室温で３０分間激しく撹拌した。これに、ヨウ化エチル(０.２４mL、２.９４mmol)を加え、反応混合物を１６時間、室温で撹拌した。反応混合物を５Ｍ塩化水素溶液で中和し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させおよび減圧下濃縮して、粗製表題化合物を褐色油状物として得た(５８３mg、推定１００％収率)。物質をさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.45 (td, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.04 - 3.88 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
製造例３５４：エチル２－[１－メチル－２－(ｐ－トリルスルホニルオキシ)エチル]ピラゾール－３－カルボキシラート
塩化トシル(８４１mg、４.４１mmol)を、製造例３５３の化合物(５８３mg、２.９４mmol)およびＤＡＢＣＯ(６６０mg、５.８８mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を５Ｍ塩化水素溶液で反応停止させ、ＴＢＭＥ(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、飽和塩水溶液で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色油状物(６２６mg、６０％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.56 (m, 2H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.79 - 5.62 (m, 1H), 4.46 - 4.15 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
製造例３５５：エチル２－(１－メチル－２－メチルスルファニル－エチル)ピラゾール－３－カルボキシラート
Figure 2023530268000374
 ナトリウムメタンチオラート(２４９mg、３.５６mmol)を、製造例３５４の化合物(６２６mg、１.７８mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に室温で加え、１６時間撹拌した。反応混合物をＴＢＭＥ(４０mL)で希釈し、Ｈ２Ｏ(２×１０mL)で洗浄した。有機層を飽和塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物(３３８mg、８３％収率)を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.68 - 5.54 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08 - 2.80 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
製造例３５６：２－(１－メチル－２－メチルスルファニル－エチル)ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023530268000375
 製造例１４８の方法により、製造例３５５の化合物(１５３mg、０.６７mmol)を反応させて、粗製表題化合物(１００mg、７４％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.69 - 5.50 (m, 1H), 3.13 - 2.80 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS (方法3) (ES): m/z 199.1 [M-H]-, RT = 0.47分
製造例３５７：ｔｅｒｔ－ブチル４－[４－[[(２Ｓ)－３,３－ジシクロプロピル－２－[[２－(１－メチル－２－メチルスルファニル－エチル)ピラゾール－３－カルボニル]アミノ]プロパノイル]アミノ]フェニル]－３,５－ジメチル－ピラゾール－１－カルボキシラート
Figure 2023530268000376
 製造例１１の方法により、製造例３５１の化合物(２０.０mg、０.０４５mmol)を製造例３５６の化合物(９.１mg、０.０４５mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(２８.０mg、推定１００％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 619.3 [M-H]-, RT = 0.94分
製造例３５８：ｔｅｒｔ－ブチル４－[４－[[(２Ｓ)－３,３－ジシクロプロピル－２－[[２－[(１－メチルアゼチジン－３－イル)メチル]ピラゾール－３－カルボニル]アミノ]プロパノイル]アミノ]フェニル]－３,５－ジメチル－ピラゾール－１－カルボキシラート
Figure 2023530268000377
 製造例１１の方法により、製造例３５１の化合物(２０.０mg、０.０４５mmol)を製造例２１６の化合物(１２.８mg、０.０４５mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(２３.３ｍｇ、８３％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 616.5 [M+H]+, RT = 0.94分
製造例３５９：ｔｅｒｔ－ブチル４－[４－[[(２Ｓ)－２－[[２－[(１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル)メチル]ピラゾール－３－カルボニル]アミノ]－３,３－ジシクロプロピル－プロパノイル]アミノ]フェニル]－３,５－ジメチル－ピラゾール－１－カルボキシラート
Figure 2023530268000378
 製造例１１の方法により、製造例３５１の化合物(２０.０mg、０.０４５mmol)を製造例２１８の化合物(１２.８mg、０.０４５mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(２７.９mg、８７％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 702.7 [M+H]+, RT = 0.94分
製造例３６０：(２Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジシクロプロピル－Ｎ－[４－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)フェニル]プロペンアミド
Figure 2023530268000379
 塩化水素(４.０mL、１,４－ジオキサン中４Ｍ溶液)を、製造例３５１の化合物(２５０mg、０.５７mmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をＨ２Ｏ(１０mL)に溶解した。得られた溶液を４Ｍ水性ＮａＯＨでｐＨ＞１０に塩基性化した。沈殿物を濾取し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下乾燥させて、表題化合物を無色固体(１７１mg、８８％収率)として得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 339.3 [M+H]+, RT = 0.49分
製造例３６１：エチル２－(オキセタン－３－イルメチル)ピラゾール－３－カルボキシラート
Figure 2023530268000380
 製造例１４７に方法により、エチル１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(２５３mg、１.８１mmol)をオキセタン－３－イルメタノール(２２３mg、２.５３mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(２２０mg、６０％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.78 (dd, J = 7.9, 6.4 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 - 3.43 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H);LCMS (方法3) (ES): m/z 211.1 [M+H]+, RT = 0.55分
製造例３６２：セシウム２－(オキセタン－３－イルメチル)ピラゾール－３－カルボキシラート
Figure 2023530268000381
 セシウムヒドロキシド(６０mg、０.３６mmol)を、製造例３６１の化合物(５４.０mg、０.２６mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下濃縮し、精製することなく直接次工程で使用した(８０mg、推定１００％収率)；LCMS (方法3) (ES): m/z 183.1 [M+H]+, RT = 0.29分
製造例３６３：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[４－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]アニリノ]－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルファニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000382
 製造例１１の方法により、製造例３４４の化合物(８０.０mg、０.１５mmol)を製造例１４８の化合物(２９.０mg、０.１５mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(７０mg、５０％収率)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.56 (br d, J=8.80 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.56 (d, J=2.20 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.09 (d, J=1.83 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.98 - 4.77 (m, 1H), 4.76 - 4.60 (m, 2H), 3.59 (t, J=7.89 Hz, 2H), 2.85 (t, J=7.15 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.03(m, 3H), 1.08 - 0.62 (m, 5H), 0.57 - 0.10 (m, 8H), 0.09(s, 9H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 637 [M+H]+; 93%; RT = 2.50分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例３６４：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[４－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]アニリノ]－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルフィニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000383
 製造例１１の方法により、製造例３４４の化合物(１００mg、０.１９mmol)を製造例１５０の化合物(４０mg、０.１９mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(６０mg、４６％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 7.71 (d, J=8.40 Hz, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.40 Hz, 2H), 7.15 (d, J=1.2 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.84-4.95 (m, 4H), 3.69-3.78 (s, 3H), 3.51 - 3.61 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 0.50 - 1.50 (m, 7H), 0.16 - 0.55 (m, 8H), 0.02 (m, 9H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 653 [M+H]+; 91%; RT = 2.23分, (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN). キラルHPLC: 41%(RT: 3.18分) および 41%(RT: 5.35分), カラム:Chiralcel OX-H (4.6*250)mm, 5mic, 共溶媒: メタノール(50%)中0.5%DEA, カラム温度:30℃, 流速:4mL/分, 出力圧力: 100バール
製造例３６５：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[４－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]アニリノ]－２－オキソ－エチル]－２－(３－メチルスルファニルプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000384
 製造例１１の方法により、製造例３４４の化合物(１３０mg、０.２５mmol)を製造例１５４の化合物(５１.５mg、０.１５mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(１５０mg、８９％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 651.6 [M+H]+; 76%; RT = 2.53分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例３６６：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[４－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]アニリノ]－２－オキソ－エチル]－２－(３－メチルスルフィニルプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000385
 製造例１１の方法により、製造例３４４の化合物(７５mg、０.１４mmol)を製造例１５６の化合物(３４mg、０.１４mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(６０mg、６０％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.52 (dd, J=8.61, 1.74 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.50 Hz, 2H), 7.53 (d, J=1.96 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.61 Hz, 2H), 7.06 (d, J=1.91 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.83 (t, J=7.79 Hz, 1H), 4.59 (t, J=6.81 Hz, 2H), 3.58 - 3.53 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.25 (s, 3H) 2.13 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.30 - 1.17 (m, 2H), 0.75 - 0.50 (m, 5H), 0.50 - 0.10 (m, 8H), 0.02 (m, 9H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 667 [M+H]+; 82%; RT = 2.22分, (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例３６７：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(１Ｓ)－２－[４－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]アニリノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]カルバメート
Figure 2023530268000386
 製造例３４３の方法により、製造例３４２の化合物(６４０mg、０.２mmol)を(Ｓ)－２－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)－２－((１ｒ,４Ｓ)－４－メチルシクロヘキシル)酢酸(合成はＷＯ２０１８２２９０７９に記載、５００mg、１.８４mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(７００mg、６６％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.17 - 5.05 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 7.0, 8.3 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 7.7, 8.8 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.89 - 1.69 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.20 - 0.83 (m, 9H), 0.01 - 0.03 (m, 9H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 571 [M+H]+; 97%; RT = 2.72分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例３６８：(２Ｓ)－２－アミノ－Ｎ－[４－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]フェニル]－２－(４－メチルシクロヘキシル)アセトアミド塩酸塩
Figure 2023530268000387
 製造例３４４の化合物(２４０mg、０.４２mmol)をＭｅＯＨ中１Ｍ塩化水素(５０mL)に溶解し、反応物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、表題化合物(２００mg、推定１００％収率)を灰白色固体として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 471 [M+H]+; 94%; RT = 5.05分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例３６９：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[４－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]アニリノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルファニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000388
 製造例１１の方法により、製造例３６８の化合物(５０.０mg、０.０９mmol)を製造例１４８の化合物(１８.４mg、０.０９mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(４０mg、６４％収率)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.57 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (br d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.20 (br d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.66 (br t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.40 (br t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.55 (br t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.79 (br t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.92 - 1.54 (m, 6H), 1.41 - 0.78 (m, 11H), 0.05 -0.05 (m, 9H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 639 [M+H]+; 93%; RT = 2.61分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例３７０：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[４－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]アニリノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルフィニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000389
 製造例１１の方法により、製造例３６８の化合物(６０mg、０.１１mmol)を製造例１５０の化合物(２３.５mg、０.１９mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(５０mg、６４％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.61 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.21 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.94 - 4.78 (m, 2H), 4.41 (br t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.25 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.94 - 1.55 (m, 5H), 1.40 - 0.77 (m, 12H), 0.06 - 0.11 (m, 8H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 653 [M-H]-; 93%; RT = 2.34分, (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－MeCN)
製造例３７１：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[４－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]アニリノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(３－メチルスルファニルプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000390
 製造例１１の方法により、製造例３６８の化合物(７０.０mg、０.１３mmol)を製造例１５４の化合物(２６.０mg、０.０９mmol)と反応させて、表題化合物を灰白色固体(６０mg、６７％収率)として得た。LCMS (方法2) (ESI): m/z: 653 [M+H]+; 92%; RT = 2.65分 (ACQUITY BEH C18カラム, 0.1%FA水－MeCN)
製造例３７２：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[４－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]アニリノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(３－メチルスルフィニルプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000391
 製造例１１の方法により、製造例３６８の化合物(１００mg、０.２０mmol)を製造例１５６の化合物(４３mg、０.２０mmol)と反応させて、表題化合物を黄色固体(６０mg、７５％収率)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.58 (d, J=7.34 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.44 Hz, 2H), 7.52 (d, J=2.20 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.44 Hz, 2H), 7.07 (d, J=2.20 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.60 - 4.55 (m, 2H), 4.38 (br t, J=8.46 Hz, 1H), 3.55 (br t, J=7.89 Hz, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.46 (d, J=3.81 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.12 - 2.08 (m, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.92 - 1.53 (m, 4H), 1.36 - 1.13 (m, 3H), 1.09 - 0.77 (m, 8H), 0.03 (s, 9H); LCMS (方法2) (ESI): m/z: 669 [M+H]+; 91%; RT = 2.62分, (ACQUITY BEH C18カラム, 0.05%FA水－CAN)
実施例３７３：４－メチルペント－４－エンニトリル
Figure 2023530268000392
 塩化メシル(２２.０mL、２８４mmol)を、３－メチルブト－３－エン－１－オール(２０.０ｇ、２３２.２mmol)およびトリエチルアミン(５０mL、３５８mmol)のＤＣＭ(２００mL)溶液に５℃で２０分にわたり滴下し、反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ(２００mL)に注加した。水相を集め、ＤＣＭ(５０mL)で洗浄した。合わせた有機相を連続して１Ｍ塩化水素(水性、３０mL)および飽和ＮａＨＣＯ３(水性、３０mL)で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体化合物、３－メチルブト－３－エニルメタンスルホネート(３８.４ｇ、１００％収率)を得た。この中間体をＤＭＳＯ(２００mL)に溶解し、ＫＣＮ(２０.０ｇ、３０７mmol)を加え、反応物を８０℃で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物にＨ２Ｏ(３００mL)を加え、混合物をＴＢＭＥ(３×１５０mL)で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得た(１９.２ｇ、８７％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.94 - 4.85 (m, 1H), 4.85 - 4.74 (m, 1H), 2.48 (dd, J = 7.7, 6.6 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 1.4 Hz, 3H)
製造例３７４：４－メチルペント－４－エナール
Figure 2023530268000393
 ＤＩＢＡＬ(３８ｇ、６６.８mmol)のトルエン溶液を、製造例３７３の化合物(６.０ｇ、６３.１mmol)のＤＣＭ(３０mL)溶液に－７８℃で加えた。反応混合物を０℃に温め、２時間撹拌した。反応混合物を注意深く２Ｍ水性塩化水素(２５０mL)で反応停止させた。相分離後、水相をＴＢＭＥ(３×１００mL)で再洗浄し、合わせた有機相をシリカゲルで濾過し、ＴＢＭＥで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製表題化合物を黄色油状物として得て、それを直接次工程で使用した。(２.３５ｇ、３８％収率)。
製造例３７５：エチル(２Ｓ,３Ｓ)－３－ホルミル－２－(４－メトキシアニリノ)－５－メチル－ヘキシ－５－エノエート
Figure 2023530268000394
 製造例３７４の化合物(２.３５ｇ、４.８９mmol)を、撹拌中のＤＭＦ(２０mL)中のエチル－２－(４－メトキシフェニル)イミノアセテート(製造例２８２に記載、３.０ｇ、１４.４８mmol)および(２Ｓ)－ピロリジン－２－カルボン酸(３３０mg、２.８７mmol)の混合物に室温で加えた。反応混合物を３時間撹拌し、次いでＴＢＭＥ(７５mL)で希釈し、混合物をＨ２Ｏ(５０mL)で洗浄した。分離した水相をＴＢＭＥ(２×５０mL)で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を黄色油状物(３.７ｇ、８４％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.70 (m, 2H), 6.70 - 6.59 (m, 2H), 4.84 (dt, J = 36.6, 1.5 Hz, 3H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 3H), 4.03 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.94 (dddd, J = 8.8, 6.0, 4.5, 1.7 Hz, 1H), 2.71 - 2.52 (m, 1H), 2.37 (dd, J = 14.7, 5.8 Hz, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 5H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 4H). LCMS (方法3) (ES): m/z 306.2 [M+H]+, RT = 0.81分
製造例３７６：エチル(２Ｓ,３Ｒ)－２－(４－メトキシアニリノ)－５－メチル－３－ビニル－ヘキシ－５－エノエート
Figure 2023530268000395
 μ－クロロ[ジ(シクロペンタ－２,４－ジエン－１－イル)]ジメチル(μ－メチレン)チタンアルミニウム(トルエン中０.５Ｍ、４０mL、２０mmol)を、製造例３７５の化合物(２.０ｇ、６.５６mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に－７８℃で加え、１時間撹拌し、次いで室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を、次いで撹拌しながら氷水(１００ｇ)および５Ｍ ＮａＯＨ(２０mL)の混合物に加えた。混合物をセライトで濾過し、ＴＢＭＥ(５×３０mL)で洗浄した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物(０.３７ｇ、１９％収率)を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.83 - 6.69 (m, 2H), 6.69 - 6.53 (m, 2H), 5.70 - 5.51 (m, 1H), 5.19 - 5.09 (m, 2H), 4.87 - 4.64 (m, 3H), 4.25 - 4.08 (m, 2H), 4.08 - 3.92 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.66 (tt, J = 9.4, 4.8 Hz, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 3H), 1.29 - 1.17 (m, 3H)
製造例３７７：エチル(２Ｓ,３Ｒ)－２－(ベンジルオキシカルボニルアミノ)－５－メチル－３－ビニル－ヘキシ－５－エノエート
Figure 2023530268000396
 製造例２８４の方法により、製造例３７６の化合物(３４７mg、１.１４mmol)を反応させて、表題化合物を黄色油状物(２２９mg、６０％収率)として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.28 (m, 5H), 5.54 (dt, J = 17.0, 9.7 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.20 - 5.03 (m, 4H), 4.77 (d, J = 40.9 Hz, 2H), 4.42 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.08 (m, 3H), 2.66 (hept, J = 5.0 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 14.1, 5.8 Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 14.1, 9.1 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
製造例３７８：エチル(２Ｓ,３Ｒ)－２－(ベンジルオキシカルボニルアミノ)－３－シクロプロピル－４－(１－メチルシクロプロピル)ブタノアート
Figure 2023530268000397
 製造例２８５の方法により、製造例３７７の化合物(１００mg、０.３０mmol)を反応させて、表題化合物を無色油状物(６９mg、４７％収率)として得た。物質は約２５％の出発オレフィンを含んだ。さらに精製することなく進めた。
製造例３７９：(２Ｓ,３Ｒ)－２－(ベンジルオキシカルボニルアミノ)－３－シクロプロピル－４－(１－メチルシクロプロピル)酪酸
Figure 2023530268000398
 ＫＯＨ(１００mg、１.７８mmol)を、製造例３７８の化合物(６９mg、０.１４mmol)のＭｅＯＨ(７.５mL)およびＨ２Ｏ(２.５mL)溶液に室温で加えた。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ(１５mL)で希釈し、ＴＢＭＥ(２×５mL)で抽出した。水相を集め、５Ｍ水性塩化水素でｐＨ１に酸性化し、次いでＴＢＭＥ(３×１０mL)で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物(４４mg、６９％収率)を得た。直接次工程で使用した。
製造例３８０：ベンジルＮ－[(１Ｓ,２Ｒ)－２－シクロプロピル－１－[[４－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]フェニル]カルバモイル]－３－(１－メチルシクロプロピル)プロピル]カルバメート
Figure 2023530268000399
 ＨＡＴＵ(５５.３mg、０.１５mmol)を、製造例３７９の化合物(４４.０mg、０.０９７mmol)、製造例３４２の化合物(６０mg、０.１９mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.２mL、１.１５mmol)の乾燥ＭｅＣＮ(５mL)溶液に加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を分取酸性ＨＰＬＣで直接精製して、表題化合物を無色固体(５５mg、９０％収率)として得た；LCMS (方法3) (ES): m/z 631.4 [M+H]+, RT = 1.06分
製造例３８１：(２Ｓ,３Ｒ)－２－アミノ－３－シクロプロピル－Ｎ－[４－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]フェニル]－４－(１－メチルシクロプロピル)ブタンアミド
Figure 2023530268000400
 トリエチルシラン(０.１mL)を、ＭｅＯＨ(３mL)中の製造例３８０の化合物(２０.０mg、０.０３２mmol)およびＰｄ／Ｃ(１０％、５mg、０.００５mmol)の混合物に加え、反応混合物を２時間撹拌し、次いで減圧下濃縮して、粗製表題化合物を得て、それを直接次工程で使用した。(１５.７mg、推定１００％収率)；LCMS (方法3) (ES): m/z 497.3 [M+H]+, RT = 0.77分
製造例３８２：Ｎ－[(１Ｓ,２Ｒ)－２－シクロプロピル－１－[[４－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシ－メチル)ピラゾール－４－イル]フェニル]カルバモイル]－３－(１－メチルシクロプロピル)プロピル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000401
 製造例１１の方法により、製造例３８１の化合物(８.０mg、０.０１６mmol)を２－エチルピラゾール－３－カルボン酸(４.０mg、０.０２８mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物を灰白色固体(４mg、４０％収率)として得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 619.4 [M+H]+, RT = 1.02分
製造例３８３：(２Ｒ)－４－メチルペント－４－エン－２－オール
Figure 2023530268000402
 (２Ｒ)－２－メチルオキシラン(１.５ｇ、２６.０mmol)を、撹拌中のヨウ化銅(１.５ｇ、７.７mmol)のＴＨＦ(１０mL)懸濁液に－７８℃で加えた。懸濁液を１０分間撹拌し、次いでブロモ(イソプロペニル)マグネシウム(ＴＨＦ中０.５Ｍ溶液、７７.０mL、３９mmol)を滴下した。添加完了後、反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ(水溶液５０mL)で反応停止させ、Ｈ２Ｏ(５０mL)で希釈した。混合物をＥｔ２Ｏ(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、得られた粗製化合物をＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)で精製して、表題化合物(２.０ｇ、７７％収率)を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.84 (dt, J = 49.0, 2.1 Hz, 2H), 3.93 (dddd, J = 8.3, 6.3, 4.3, 2.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.07 (m, 2H), 1.76 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.26 - 1.13 (m, 3H)
製造例３８４：[(１Ｒ)－１,３－ジメチルブト－３－エニル]４－メチルベンゼンスルホネート
Figure 2023530268000403
 塩化トシル(２.２ｇ、１２.０mmol)を、製造例３８３の化合物(２.０ｇ、２０mmol)およびＤＡＢＣＯ(２.０ｇ、１７.８mmol)のＤＣＭ(３０mL)溶液に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ(５０mL)で洗浄した。水相をＤＣＭ(３０mL)で抽出し、次いで合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、得られた粗製化合物をＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)で精製して、表題化合物を灰白色固体(２.８ｇ、５５％収率)として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.72 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.77 - 4.71 (m, 2H), 4.68 (h, J = 1.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.27 (dddd, J = 104.4, 13.9, 6.7, 1.1 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 1.2 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
製造例３８５：エチル(２Ｓ,３Ｓ)－２－(ベンズヒドリリデンアミノ)－３,５－ジメチル－ヘキシ－５－エノエート
Figure 2023530268000404
 ＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、６.０mL)を、製造例３８４の化合物(１.０ｇ、３.９３mmol)およびエチル２－(ベンズヒドリリデンアミノ)アセテート(１.２ｇ、４.５mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に５℃で加えた。添加完了後、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物をＥｔ２ＯおよびＨ２Ｏ(各２５mL)で希釈し、相を分離した。水相をＥｔ２Ｏ(１０mL)で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物(ジアステレオマー混合物)を黄色油状物(４９０mg、３５％収率)として得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 350.3 [M+H]+, RT = 1.06分
製造例３８６：エチル(２Ｓ,３Ｓ)－２－(ベンジルオキシカルボニルアミノ)－３,５－ジメチル－ヘキシ－５－エノエート
Figure 2023530268000405
 塩化水素(２Ｍ水溶液、５mL)を、製造例３８５の化合物(７９０mg、２.２６mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ(２０mL)で希釈し、Ｅｔ２Ｏ(２０mL)で抽出した。水相をＴＨＦ(１０mL)で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３(水溶液)でｐＨ８に塩基性化した。クロロギ酸ベンジル(６００mg、３.５２mmol)を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ(１０mL)で希釈し、Ｅｔ２Ｏ(２×２０mL)で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物(ジアステレオマー混合物)を無色油状物(５１８mg、７１％収率)として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.27 (m, 5H), 5.29 (dd, J = 71.2, 9.1 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 2.6 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.39 (ddd, J = 28.2, 9.0, 4.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 2.37 - 2.08 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 1H), 1.71 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 1.28 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 0.86 (dd, J = 46.1, 6.9 Hz, 3H)
製造例３８７：エチル(２Ｓ,３Ｓ)－２－(ベンジルオキシカルボニルアミノ)－３－メチル－４－(１－メチルシクロプロピル)ブタノアート
Figure 2023530268000406
 製造例２８５の方法により、製造例３８６の化合物(１００mg、０.３０mmol)を反応させて、表題化合物(ジアステレオマー混合物として)を無色油状物(１５１mg、７８％収率)として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.25 (dd, J = 76.4, 9.1 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.42 (ddd, J = 26.9, 9.1, 3.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.07 (m, 2H), 2.43 - 2.14 (m, 1H), 1.55 (ddd, J = 28.4, 14.0, 5.3 Hz, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 3H), 1.01 (dd, J = 17.3, 8.5 Hz, 5H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 0.82 (dd, J = 13.8, 10.0 Hz, 1H), 0.33 - 0.19 (m, 3H)
製造例３８８：ベンジルＮ－[(１Ｓ,２Ｓ)－１－[[４－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)－ピラゾール－４－イル]フェニル]カルバモイル]－２－メチル－３－(１－メチルシクロプロピル)プロピル]カルバメート
Figure 2023530268000407
 Ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロライド(ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２.０mL、２.０mmol)を、製造例３８７の化合物(１５１mg、０.４５mmol)および製造例３４２の化合物(１５０mg、０.４７mmol)のＴＨＦ(４mL)溶液に室温で加え、３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ(水溶液、５mL)で反応停止させ、Ｈ２Ｏ(１０mL)で希釈した。混合物をＤＣＭ(２×１５mL)で抽出した。有機相を減圧下濃縮し、残留物をＭｅＣＮに溶解し、分取酸性ＨＰＬＣ、で精製して、表題化合物をジアステレオマー混合物として得た(２１１mg、７７％収率)。LCMS (方法3) (ES): m/z 605.5 [M+H]+, RT = 1.03分
製造例３８９：(２Ｓ,３Ｓ)－２－アミノ－Ｎ－[４－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)－ピラゾール－４－イル]フェニル]－３－メチル－４－(１－メチルシクロプロピル)ブタンアミド
Figure 2023530268000408
 製造例３８１の方法により、製造例３８８の化合物(２１４mg、０.３５mmol)を反応させて、表題化合物(ジアステレオマー混合物として)を無色油状物(１６６mg、推定１００％収率)として得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 471.4 [M+H]+, RT = 0.91分
製造例３９０：Ｎ－[(１Ｓ,２Ｓ)－１－[[４－[３,５－ジメチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－４－イル]フェニル]カルバモイル]－２－メチル－３－(１－メチルシクロプロピル)プロピル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000409
 製造例１１の方法により、製造例３８９の化合物(６０mg、０.１２７mmol)を２－エチルピラゾール－３－カルボン酸(２４.０mg、０.１７１mmol)と反応させて、分取酸性ＨＰＬＣの後、表題化合物(ジアステレオマー混合物として)を灰白色固体(５４mg、７１％収率)として得た。LCMS (方法3) (ES): m/z 593.6 [M+H]+, RT = 0.99分
実施例
実施例１：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000410
 ＴＦＡ(２mL)を、製造例４２の化合物(１４０mg、０.２２mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、分取酸性ＨＰＬＣにより直接精製して、表題化合物を灰白色固体(７５mg、６９％収率)として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.38 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.36 (dd, J = 23.2, 6.6 Hz, 6H), 0.96 (dq, J = 8.3, 4.2, 3.3 Hz, 1H), 0.85 (qd, J = 7.2, 4.3 Hz, 1H), 0.76 (td, J = 9.5, 7.5 Hz, 1H), 0.52 - 0.45 (m, 1H), 0.39 (tdd, J = 8.7, 5.5, 3.9 Hz, 1H), 0.35 - 0.25 (m, 2H), 0.25 - 0.19 (m, 3H), 0.17 (qd, J = 7.1, 6.5, 2.1 Hz, 1H); LCMS (ES): m/z 494.268 [M+H]+; RT = 2.34分
下表に挙げる実施例化合物は、全て、実施例１について記載する方法を使用して製造した。
Figure 2023530268000411
Figure 2023530268000412
Figure 2023530268000413
Figure 2023530268000414
Figure 2023530268000415
Figure 2023530268000416
Figure 2023530268000417
Figure 2023530268000418
Figure 2023530268000419
Figure 2023530268000420
Figure 2023530268000421
Figure 2023530268000422
Figure 2023530268000423
Figure 2023530268000424
Figure 2023530268000425
Figure 2023530268000426
Figure 2023530268000427
Figure 2023530268000428
Figure 2023530268000429
Figure 2023530268000430
Figure 2023530268000431
Figure 2023530268000432
実施例１０３：２－(アゼチジン－３－イルメチル)－Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000433
 ジオキサン中塩化水素の４Ｍ溶液(１mL)を、製造例２１９の化合物(３１mg、０.０５mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液に加え、混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物を酸性分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(３.９mg、１５％収率)を得た。LCMS (ES): m/z 521.279 [M+H]+; RT = 1.94分
実施例４３：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－メチル－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミドおよび
実施例４４：Ｎ－[(１Ｒ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－メチル－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000434
 ＴＦＡ(２mL)を、製造例３２の化合物(１７０mg、０.２８mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、分取酸性ＨＰＬＣにより直接精製して、表題化合物を灰白色固体(５６mg、４２％収率)として得た。Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－メチル－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド(４５mg、０.０９５mmol)をＭｅＯＨ(１.５mL)に溶解し、ＳＦＣ(ＩＣカラム、４０％ＭｅＯＨ、定組成ラン)で分離して、表題化合物を無色固体として得た。
実施例４３：ピーク１(保持時間１.９７分、６.６mg、１５％収率)； 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.40 (m, 2H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.33 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.00 (s, 6H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 (ddt, J = 13.4, 8.4, 4.2 Hz, 1H), 0.90 - 0.82 (m, 1H), 0.77 (td, J = 9.4, 7.4 Hz, 1H), 0.48 (ddd, J = 12.0, 8.2, 5.9 Hz, 1H), 0.38 (ddt, J = 9.6, 8.3, 4.0 Hz, 1H), 0.33 - 0.26 (m, 2H), 0.22 (qt, J = 7.8, 4.8 Hz, 4H); LCMS (ES): m/z 476.276 [M+H]+; RT = 2.20分
実施例４４：ピーク２(保持時間３.５９分、７.０mg、１６％収率)；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.34 (m, 2H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.65 - 4.29 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.99 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (tq, J = 8.4, 5.2, 4.3 Hz, 1H), 0.91 - 0.82 (m, 1H), 0.77 (td, J = 9.4, 7.3 Hz, 1H), 0.48 (ddd, J = 11.9, 8.3, 6.0 Hz, 1H), 0.38 (dq, J = 12.5, 3.7 Hz, 1H), 0.34 - 0.25 (m, 2H), 0.26 - 0.17 (m, 4H); LCMS (ES): m/z 476.276 [M+H]+; RT = 2.20分
下表に挙げる実施例化合物は、全て、実施例４３および実施例４４について記載する方法を使用して製造した。
Figure 2023530268000435
Figure 2023530268000436
Figure 2023530268000437
Figure 2023530268000438
Figure 2023530268000439
Figure 2023530268000440
実施例５１：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)ピラジン－２－イル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000441
 ＨＡＴＵ(３２.８mg、０.０８６mmol)を、製造例６７の化合物(３８.０mg、０.０８６mmol)、２－エチルピラゾール－３－カルボン酸(１２.１mg、０.０８６mmol)およびＤＩＰＥＡ(Ｏ.０７５mL、０.４３１mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を分取塩基性ＨＰＬＣで直接精製して、表題化合物を無色固体(２１.７mg、５４％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.48 (qd, J = 7.1, 2.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 - 0.92 (m, 1H), 0.93 - 0.74 (m, 2H), 0.49 (dt, J = 7.5, 5.2 Hz, 1H), 0.46 - 0.27 (m, 3H), 0.27 - 0.11 (m, 4H); LCMS (ES): m/z 463.256 [M+H]+; RT = 2.15分
次表に挙げる実施例化合物は、全て、実施例５１について記載する方法を使用して、示すアミンと適切なカルボン酸を反応させて、製造した。
Figure 2023530268000442
Figure 2023530268000443
Figure 2023530268000444
Figure 2023530268000445
Figure 2023530268000446
Figure 2023530268000447
Figure 2023530268000448
実施例５７：Ｎ－[(１Ｓ)－１－シクロヘキシル－２－[[６－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－３－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000449
 Ｋ２ＣＯ３(３７.０mg、０.２６８mmol)を製造例１２５の化合物(３０.０mg、０.０６７mmol)および３,５－ジメチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール(２９.７mg、０.１３４mmol)のＤＭＦ：水(１.８mL：０.６mL)溶液に加えた。反応混合物を１０分間窒素で脱気した。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(１０.９mg、０.０１３４mmol)を加え、密閉した反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物をＰＴＦＥフィルターで濾過し、分取塩基性ＨＰＬＣで直接精製した。得られた僅かに不純な化合物をＭｅＯＨ(０～２０％)のＤＣＭ溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物を無色固体(１６mg、５１％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (h, J = 6.6 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.85 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.63 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.36 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, 6H), 1.29 - 0.96 (m, 5H); LCMS (ES): m/z 464.278 [M+H]+; RT = 2.13分
次表に挙げる実施例化合物は、全て、実施例５７について記載する方法を使用して製造した。
Figure 2023530268000450
実施例６１：Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[６－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－３－ピリジル]アミノ]－１－((１ｒ,４Ｓ)－４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミドおよび
実施例６２：Ｎ－[(１Ｒ)－２－[[６－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－３－ピリジル]アミノ]－１－((１ｒ,４Ｓ)－４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000451
 Ｋ２ＣＯ３(１１９mg、０.８６mmol)を製造例１３５の化合物(１００mg、０.２１mmol)および３,５－ジメチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール(９６mg、０.４３mmol)のＤＭＦ：水(１.８mL：０.２mL)溶液に加えた。反応混合物を１０分間窒素で脱気した。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(３５mg、０.０４mmol)を加え、密閉した反応混合物をマイクロ波条件下、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライトTMで濾過し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)で洗浄した。濾液を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物を分取塩基性ＨＰＬＣで精製して、表題化合物をラセミ混合物(６０mg、５８％収率)として得た。これをＭｅＯＨ(１mL)に溶解し、ＳＦＣ(ＩＣカラム、３０％ＭｅＯＨ、定組成ラン)で分離して、表題化合物を無色固体として得た。
実施例６１：ピーク１(保持時間４.３１分、２０.０mg、１９％収率)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 - 12.13 (m, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.81 (d, J=2.27 Hz, 1H), 8.70 (br d, J=7.75 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=8.70, 2.62 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.91 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.34 Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.03 Hz, 1H), 5.40 (quin, J=6.59 Hz, 1H), 4.37 (br t, J=8.34 Hz, 1H), 3.27 (d, J=10.25 Hz, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 6H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.70 (br d, J=12.28 Hz, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.35 (dd, J=8.46, 6.56 Hz, 6H), 1.28 - 1.12 (m, 1H), 1.11 - 1.00 (m, 1H), 0.96 - 0.79 (m, 5H); LCMS (ES): m/z 478.292 [M+H]+; RT = 2.23分
実施例６２：ピーク２(保持時間５.７７分、１６.０mg、１７％収率)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 - 12.11 (m, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.81 (d, J=2.27 Hz, 1H), 8.70 (br d, J=7.75 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=8.70, 2.62 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.91 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.34 Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.03 Hz, 1H), 5.40 (quin, J=6.59 Hz, 1H), 4.37 (t, J=8.34 Hz, 1H), 3.27 (d, J=10.25 Hz, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 6H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.70 (d, J=12.28 Hz, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.35 (dd, J=8.46, 6.56 Hz, 6H), 1.28 - 1.12 (m, 1H), 1.11 - 1.00 (m, 1H), 0.97 - 0.68 (m, 5H); LCMS (ES): m/z 478.292 [M+H]+; RT = 2.23分
次表に挙げる実施例化合物は、全て、実施例６１および実施例６２について記載する方法を使用して製造した。
Figure 2023530268000452
実施例８９：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－４－(３－ヒドロキシプロピル)－１,２,５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000453
 トリエチルシラン(０.０７mL、０.４４mmol)を製造例１９０の化合物(６６.０mg、０.１１mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(１００mg)の脱気ＭｅＯＨ(１５mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取塩基性ＨＰＬＣで直接精製して、表題化合物を無色固体(５.６mg、１０％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.12 - 7.96 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 10.1, 8.1 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.44 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.82 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.01 - 0.72 (m, 3H), 0.56 - 0.13 (m, 9H); LCMS (ES): m/z 512.242 [M+H]+; RT = 2.26分
実施例１０５：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－４－フルオロ－２－(３－ヒドロキシプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000454
 Ｋ２ＣＯ３(過剰)を、製造例２２７の化合物(３２mg、０,０５mmol)のＭｅＯＨ(１.０mL)溶液に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取酸性ＨＰＬＣで直接精製して、表題化合物を無色固体(１６.７mg、６３％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 10.1, 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.46 - 4.26 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.85 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 0.99 - 0.72 (m, 3H), 0.55 - 0.12 (m, 8H); LCMS (ES): m/z 528.254 [M+H]+; RT = 2.23分
実施例１２２：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－(ジフルオロメチル)－５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000455
 ＨＡＴＵ(２０.０mg、０.０５３mmol)を、製造例２５３の化合物(２２.０mg、０.０２６mmol)、２－エチルピラゾール－３－カルボン酸(８.０mg、０.０５７mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０５mL、０.２８mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ(１mL)で希釈し、Ｋ２ＣＯ３(５mg)を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取酸性ＨＰＬＣで直接精製して、表題化合物を無色固体(６.４mg、４８％収率)として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.55 - 4.36 (m, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.99 (tq, J = 8.4, 5.2, 4.4 Hz, 1H), 0.88 (ddt, J = 13.1, 10.1, 6.5 Hz, 1H), 0.79 (td, J = 9.5, 7.4 Hz, 1H), 0.53 - 0.44 (m, 1H), 0.39 (tdd, J = 8.7, 5.5, 3.9 Hz, 1H), 0.35 - 0.26 (m, 2H), 0.26 - 0.17 (m, 4H); LCMS (ES): m/z 512.259 [M+H]+; RT = 2.31分
次表に挙げる実施例化合物は、何れも、実施例１２２について記載する方法を使用して製造した。
Figure 2023530268000456
実施例１１２：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチルイソキサゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド、および
実施例１１３：Ｎ－[(１Ｒ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチルイソキサゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000457
 ＡｌＭｅ３(トルエン中２Ｍ溶液、０.３９mL、０.７９mmol)を、５mL マイクロ波バイアル中の製造例４４の化合物(８０mg、０.２６mmol)および製造例２３４の化合物(５４.３mg、０.２６mmol)のトルエン(３mL)溶液に、窒素の定流下、加えた。反応混合物を３－４分間撹拌し、排気して圧を下げ、次いで密閉し、４５℃で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を注意深くＨ２Ｏ(１０mL)で反応停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２×３０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(２３０～４００メッシュ)により精製して、表題化合物(４５mg、３６％収率)を得た。キラルＨＰＬＣは、示した部分のラセミ化が起こっていることを示し(69%および30%;RT: 1.41分および2.72分, カラム: Chiralpak IC-3(4.6*150mm)3μm, 共溶媒: メタノール中0.5%DEA, 総流量:3g/分, 共溶媒の%: 35, ABPR:1500psi, 温度: 30℃)、２個の化合物を分取ＳＦＣにより分離して、表題化合物を得た。
実施例１１２：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチルイソキサゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド：灰白色固体(２６mg、２０％収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.04 (s, 1H), 8.47 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.90 (br t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 - 0.93 (m, 1H), 0.89 - 0.82 (m, 1H), 0.80 - 0.72 (m, 1H), 0.51 - 0.45 (m, 1H), 0.42 - 0.34 (m, 1H), 0.33 - 0.13 (m, 6H); LCMS (ES): m/z 481.237 [M+H]+; RT = 2.47分; キラルHPLC: 99.93%(RT: 1.41分), カラム: Chiralpak IC-3 (4.6*150mm)3μm, 共溶媒: メタノール中0.5%DEA, カラム温度:30℃, 流速:3 g/分, ABPR: 1500 psi
実施例１１３：Ｎ－[(１Ｒ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチルイソキサゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド：灰白色固体(７mg、５.６％収率)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.04 (s, 1H), 8.48 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.90 (br t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 - 0.92 (m, 1H), 0.90 - 0.82 (m, 1H), 0.81 - 0.73 (m, 1H), 0.51 - 0.44 (m, 1H), 0.40 - 0.15 (m, 7H); LCMS (ES): m/z 481.237 [M+H]+; RT = 2.47分; キラルHPLC: 99.90%(RT: 2.69分), カラム: Chiralpak IC-3 (4.6*150mm)3μm, 共溶媒: メタノール中0.5%DEA, カラム温度:30℃, 流速:3 g/分, ABPR: 1500 psi
実施例１１４：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチルトリアゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミドおよび
実施例１１５：Ｎ－[(１Ｒ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチルトリアゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000458
 Ｎａ２ＣＯ３(１０６mg、０.５８mmol)を製造例２３６の化合物(７５mg、０.１４mmol)および５－ヨード－１,４－ジメチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール(６５mg、０.２９mmol)のトルエン(５mL)およびＨ２Ｏ(０.５mL)溶液に加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間通気し、その後Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(１８mg、０.０２１mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波条件下、１４０℃で４０分照射した。冷却した反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ(４０mL)で洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、分取ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た(２５mg、推定３６％収率)。キラルＨＰＬＣはエピマー化を示し(おそらくＡｌＭｅ３工程中)、よって立体異性体を分取ＳＦＣで分離した。
実施例１１４：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチルトリアゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；(７mg、無色固体)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (br s, 1H), 8.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.17-8.10 (m, 2H), 7.49 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.91 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.49-4.43 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.99-0.97 (m, 1H), 0.85-0.76 (m, 2H), 0.49-0.48 (m, 1H), 0.38 - 0.15 (m, 7H). LCMS (ES): m/z 481.248 [M+H]+; RT = 2.28分; キラルHPLC: 99.88%(RT: 3.22分), カラム: Chiralpak IG-3 (4.6*150mm) 3μm, 共溶媒: メタノール中0.5%DEA, カラム温度:30℃, 流速:3 g/分, ABPR: 1500 psi
実施例１１５：Ｎ－[(１Ｒ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチルトリアゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド(１.５mg、灰白色固体)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (br s, 1 H), 8.52 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.17-8.10 (m, 2 H), 7.49 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 4.91 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 4.49-4.43 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.99-0.97 (m, 1 H), 0.85-0.76 (m, 3 H), 0.49-0.48 (m, 1 H), 0.38-0.15 (m, 6 H). LCMS (ES): m/z 481.248 [M+H]+; RT = 2.28分; キラルHPLC: 99.55%(RT: 2.3分), カラム: Chiralpak IG-3 (4.6*150mm) 3μm, 共溶媒: メタノール中0.5%DEA, カラム温度:30℃, 流速:3 g/分, ABPR: 1500 psi
実施例１７０：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[４－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)アニリノ]－２－オキソ－エチル]－２－(１－メチル－２－メチルスルファニル－エチル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000459
 塩化水素(２.０mL、１,４－ジオキサン中４Ｍ溶液)を、製造例３５７の化合物(２８mg、０.０４５mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を分取酸性ＨＰＬＣで直接精製して、表題化合物をジアステレオマー混合物(２１.６mg、９１％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (bs, 1H), 10.18 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 28.5, 8.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.43 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 30.9, 2.0 Hz, 1H), 5.55 (dq, J = 36.3, 6.8 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.81 (h, J = 7.9, 7.3 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.90 (d, J = 36.0 Hz, 3H), 1.46 (dd, J = 13.3, 6.6 Hz, 3H), 0.97 - 0.69 (m, 3H), 0.57 - 0.07 (m, 8H); LCMS (ES): m/z 512.259 [M+H]+; RT = 2.31分
次表に挙げる実施例化合物は、何れも、実施例１７０について記載する方法を使用して製造した。
Figure 2023530268000460
実施例１７４および実施例１７５：Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[４－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)アニリノ]－２－オキソ－エチル]－２－(１－メチル－２－メチルスルフィニル－エチル)ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023530268000461
 オキソン(１４.５mg、０.２３６mmol)を、バイアル中の実施例１７０の化合物(２２.３mg、０.０４２８mmol)のＥｔＯＨ(１.１mL)溶液に加えた。バイアルを密閉し、６０℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで直接精製して、２生成物をジアステレオマー混合物として得た。
実施例１７４(ジアステレオマー混合物１) － ８.７mgの無色固体(３８％収率)；LCMS (ES): m/z 537.265 [M+H]+; RT = 2.04分
実施例１７５(ジアステレオマー混合物２) － ５.１mgの無色固体(２２％収率)；LCMS (ES): m/z 537.265 [M+H]+; RT = 2.10分
実施例６５：ヒト上皮性ケラチン生成成熟細胞(ＨＥＫａ)におけるＩＬ－８放出アッセイ
ケラチン生成細胞を、３８４ウェルViewPlate(Perkin Elmer)で、ヒドロコルチゾンを含まないヒトケラチン生成細胞増殖サプリメント(ＨＫＧＳ)含有Epilife培地(Thermo Fisher)に３５００細胞／ウェルで播種し、３７℃、５％ＣＯ２の加湿インキュベーターで、一夜インキュベートした。翌日増殖培地を除き、２５μl新鮮Epilife培地を加えた。１００％ＤＭＳＯ中７５nL試験化合物を、アコースティックピペッティングを使用して、試験化合物を予定した各ウェルに加えた。残りのウェルは、媒体対照として等量のＤＭＳＯのみまたは何らかの細胞毒性化合物の陽性対照としてテルフェナジンのＤＭＳＯ溶液を加えた。続いて、さらに２５μL Epilife培地を各ウェルに加えた。最後に、試験化合物含有ウェルおよび最大刺激を生じるよう調製したウェルに、Epilife培地中２５μLの９ng／mL 組み換え、ヒト胚腎細胞(ＨＥＫ)由来ヒトＩＬ－１７ＡＡ＋３０ng／mL ヒトＴＮＦ－アルファを入れた。ＩＬ－１７効果の１００％阻害を規定するため調製したウェルに、Epilife培地中２５μLの３０ng／mL ヒトＴＮＦ－アルファ単独を加えた。最終濃度は、それぞれ３ng／mL ＨＥＫ－ヒトＩＬ－１７ＡＡ＋１０ng／mL ヒトＴＮＦアルファ(最大刺激)および１０ng／mL ヒトＴＮＦアルファ単独(１００％阻害、Ｅｍａｘ)であった。細胞をインキュベーターで６８～７２時間インキュベートした。細胞から放出されたＩＬ－８を、市販の均一時間分解蛍光(ＨＴＲＦ)アッセイ(CisBio)の使用により測定した。２μL細胞培養上を３８４ウェルProxiplateに移した。５μL ＨＴＲＦ試薬を加え、プレートをインキュベートし、暗所で、３～２２時間、室温で密閉した。時間分解蛍光を６６５nm対６２０nmで、励起３２０nmで読み、ＩＬ－８レベルを対照のパーセントとして計算した。分泌ＩＬ－８量の減少は、ＩＬ－１７シグナル伝達減少を示す。濃度応答曲線を、４パラメータロジスティック方程式の使用により適合させた。相対的ＩＣ５０およびＥｍａｘを許容される適合を示す曲線から報告する(ｒ２＞０.９)。細胞毒性を、７μL PrestoBlue(Thermo Fisher)を添加し、２.５～３時間、室温でインキュベーション後、細胞含有ViewPlateで、６１５nm(５３５nmで励起)の蛍光の測定により測定した。蛍光は、代謝活性の量と直接比例した。蛍光シグナルの減少は細胞毒性を示した。
本発明の化合物を、ヒト上皮性ケラチン生成細胞におけるＩＬ－８放出アッセイによって試験した。結果を表１に要約する。
Figure 2023530268000462

Figure 2023530268000463

Figure 2023530268000464

Figure 2023530268000465

Figure 2023530268000466

Figure 2023530268000467

Figure 2023530268000468
実施態様：
実施態様１. 式(Ｉ)
Figure 2023530268000469
 〔式中、
Ｒ１は(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルコキシ、フェニル、フェニル－(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、５員または６員ヘテロアリール、９員または１０員二環式ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルおよび－ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルコキシ、フェニル、フェニル－(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、５員または６員ヘテロアリール、９員または１０員二環式ヘテロアリールおよび４～６員ヘテロシクロアルキルは独立してＲａから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒａは重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリールまたは４～６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリールまたは４～６員ヘテロシクロアルキルは重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－および－ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２は５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該５員または６員ヘテロアリールは独立してＲｂから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、該５員または６員ヘテロアリールは場合により－ＣＯ－を環員として含んでいてよく、該５員ヘテロアリールが環原子として窒素を含むとき、該窒素は－Ｌ－ＰＯ(ＯＨ)２で場合により置換されていてよく；
Ｒｂは重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－ＣＯ－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－または(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルであり、ここで、ｎは１～４であり、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシまたは(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルは重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルからなる群から選択されるかまたはＲｃおよびＲｄは一体となってアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルはハロゲン、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｌは結合または－ＣＨＲｇＯ－からなる群から選択され、
Ｒｇは水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから選択され；
Ｒ３は－ＣＨＲ５Ｒ６、(Ｃ３－Ｃ１０)シクロアルキルおよびＧからなる群から選択され、ここで、該(Ｃ３－Ｃ１０)シクロアルキルおよびＧは重水素、ハロゲン、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキルおよびハロ(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｇは
Figure 2023530268000470
 であり、
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、フェニル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルまたは(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、該フェニル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルまたは(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１－Ｃ６)アルキルはハロゲン、シアノおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；ただし、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は水素と異なり；
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶは各々独立してＮ、ＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択され；ただし、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶの少なくとも１個はＮであり；
Ｒ４は(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシおよびハロゲンから選択され、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシはハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてよく；
Ｒ３が(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、ベンジルまたは置換ベンジルであるとき、Ｒ１はピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され、ここで、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリルまたはトリアゾリルは独立してＲａから選択される１個以上の置換基で場合により置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物。
実施態様２. 式(Ｉａ)
Figure 2023530268000471
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶが実施態様１に定義するとおりである。〕
を有する、実施態様１の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物。
実施態様３. 式(Ｉｂ)
Figure 2023530268000472
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶが実施態様１に定義するとおりである。〕
を有する、実施態様１の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物。
実施態様４. Ｒ３が－ＣＨＲ５Ｒ６から選択され、ここで、Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、メチルまたはエチルであり、ここで、該フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、メチルまたはエチルがハロゲン、シアノおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；ただし、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方が水素と異なる、実施態様１～３の何れかの化合物。
実施態様５. Ｒ３が－ＣＨＲ５Ｒ６から選択され、ここで、Ｒ５およびＲ６が各々独立して(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルであり、ここで、該(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルがハロゲン、シアノおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている、実施態様１～３の何れかの化合物。
実施態様６. Ｒ３がジシクロプロピルメチルである、実施態様１～５の何れかの化合物。
実施態様７. Ｒ３がシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、アダマンチル、スピロ[２.３]ヘキサニル、ビシクロ[３,１,０]ヘキサニル、ビシクロ[４,１,０]ヘプタニルおよびビシクロ[２,２,２]オクタニルまたはスピロ[２.５]オクタニルから選択され、ここで、該シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、アダマンチル、スピロ[２.３]ヘキサニル、ビシクロ[３,１,０]ヘキサニル、ビシクロ[４,１,０]ヘプタニルおよびビシクロ[２,２,２]オクタニルまたはスピロ[２.５]オクタニルが重水素、ハロゲン、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキルおよびハロ(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている、実施態様１～３の何れかの化合物。
実施態様８. Ｒ３が(Ｃ１－Ｃ４)アルキルで場合により置換されているシクロヘキシルである、実施態様１～３および７の何れかの化合物。
実施態様９. Ｒ３がＧから選択され、ここで、Ｇが
Figure 2023530268000473
 であり、ここで、該Ｇが重水素、ハロゲン、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキルおよびハロ(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている、実施態様１～３の何れかの化合物。
実施態様１０. Ｒ１が(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、５員ヘテロアリール、９員二環式ヘテロアリールおよび４～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、５員ヘテロアリール、９員二環式ヘテロアリールおよび４～６員ヘテロシクロアルキルが独立してＲａから選択される１個以上の置換基で場合により置換されている、実施態様１～９の何れかの化合物。
実施態様１１. Ｒ１がピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルから選択され、ここで、該ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルが独立してＲａから選択される１個以上の置換基で場合により置換されている、実施態様１～１０の何れかの化合物。
実施態様１２. Ｒ１がピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルから選択され、ここで、該ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルが(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、から独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキルが重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－および－ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている、実施態様１～１１の何れかの化合物。
実施態様１３. Ｒ１がピラゾリルから選択され、ここで、該ピラゾリルが(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、から独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキルが重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－および－ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている、実施態様１～１２の何れかの化合物。
実施態様１４. Ｒ１が２－((Ｃ１－Ｃ６)アルキル)－ピラゾール－３－イルから選択され、ここで、ピラゾール－３－イルの２位の該(Ｃ１－Ｃ６)アルキルがハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－および(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－から選択される１個以上の置換基で場合により置換されている実施態様１～１３の何れかの化合物。
実施態様１５. Ｒ１が２－((Ｃ１－Ｃ６)アルキル)－ピラゾール－３－イルである、実施態様１～１４の何れかの化合物。
実施態様１６. Ｒ１が２－(イソプロピル)－ピラゾール－３－イルまたは２－(エチル)－ピラゾール－３－イルである、実施態様１～１５の何れかの化合物。
実施態様１７. Ｒ２がピラゾリルおよびイミダゾリルから選択され、ここで、該ピラゾリルまたはイミダゾリルがＲｂから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている、実施態様１～１６の何れかの化合物。
実施態様１８. Ｒ２がピラゾール－４－イルまたはイミダゾール－４－イルであり、ここで、該ピラゾール－４－イルまたはイミダゾール－４－イルが(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている、実施態様１～１７の何れかの化合物。
実施態様１９. Ｒ２が３,５－ジメチル－ピラゾール－４－イルである、実施態様１～１８の何れかの化合物。
実施態様２０. Ｒ２がピラゾール－４－イルまたはイミダゾール－４－イルから選択され、ここで、該ピラゾール－４－イルまたはイミダゾール－４－イルが－Ｌ－ＰＯ(ＯＨ)２から選択される置換基で置換されている窒素環原子を含み、該ピラゾール－４－イルまたはイミダゾール－４－イルの他の環原子が(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている、実施態様１～１６の何れかの化合物。
実施態様２１. ＸがＮであり、Ｙ、ＺおよびＶが独立してＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択される、実施態様１～２０の何れかの化合物。
実施態様２２. ＹがＮであり、Ｘ、ＺおよびＶが独立してＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択される、実施態様１～２０の何れかの化合物。
実施態様２３. ＸおよびＹがＮであり、ＶおよびＺが独立してＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択される、実施態様１～２０の何れかの化合物。
実施態様２４. ＹおよびＺがＮであり、ＸおよびＶが独立してＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択される、実施態様１～２０の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物。
実施態様２５. ＸおよびＺがＮであり、ＹおよびＶが独立してＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択される、実施態様１～２０の何れかの化合物。
実施態様２６. ＹおよびＶがＮであり、ＺおよびＸが独立してＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択される、実施態様１～２０の何れかの化合物。
実施態様２７. Ｘ、ＹおよびＺがＮであり、ＶがＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択される、実施態様１～２０の何れかの化合物。
実施態様２８. Ｘ、ＹおよびＶがＮであり、ＺがＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択される、実施態様１～２０の何れかの化合物。
実施態様２９. ＸがＮであり、ＹがＣ(Ｒ４)であり、ＶおよびＺがＣＨである、実施態様１～２０の何れかの化合物。
実施態様３０. ＸがＮであり、ＹがＣ(Ｒ４)およびＶおよびＺがＣＨであり、Ｒ４がフルオロなどのハロゲンである、実施態様２９の化合物。
実施態様３１. Ｒ１がピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルから選択され、ここで、該ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルがＲａから独立して選択される置換基で場合により置換されており、
Ｒａが重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリールまたは４～６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリールまたは４～６員ヘテロシクロアルキルが重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－および－ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２がピラゾリルおよびイミダゾリルから選択され、ここで、該ピラゾリルまたはイミダゾリルがＲｂから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、該５員ヘテロアリールが環原子として窒素を含むとき、該窒素が－Ｌ－ＰＯ(ＯＨ)２で場合により置換されていてよく；
Ｒｂが重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－ＣＯ－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－または(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルであり、ここで、ｎが１～４であり、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシまたは(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルが重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
ＲｃおよびＲｄが各々独立して水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルからなる群から選択されるかまたはＲｃおよびＲｄが一体となってアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルがハロゲン、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｌが結合または－ＣＨＲｇＯ－からなる群から選択され、
Ｒｇが水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから選択され；
Ｒ３がシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、アダマンチル、スピロ[２.３]ヘキサニル、ビシクロ[３,１,０]ヘキサニル、ビシクロ[４,１,０]ヘプタニルおよびビシクロ[２,２,２]オクタニルまたはスピロ[２.５]オクタニルから選択され、該シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、アダマンチル、スピロ[２.３]ヘキサニル、ビシクロ[３,１,０]ヘキサニル、ビシクロ[４,１,０]ヘプタニルおよびビシクロ[２,２,２]オクタニルまたはスピロ[２.５]オクタニルが重水素、ハロゲン、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキルおよびハロ(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
ＸがＮであり、ＹがＣ(Ｒ４)であり、ＶおよびＺがＣＨであり；
Ｒ４が(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシおよびハロゲンから選択され；ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシがハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてよい；
実施態様１～３の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物。
実施態様３２. Ｒ１が１個以上の(Ｃ１－Ｃ４)アルキルで置換されているピラゾール－３－イルであり、ここで、該１個以上の(Ｃ１－Ｃ４)アルキルが(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－および(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－から選択される置換基で場合により置換されており、Ｒ２が１個以上の(Ｃ１－Ｃ４)アルキルで置換されているピラゾール－４－イルであり、Ｒ３が(Ｃ１－Ｃ４)アルキルで場合により置換されているシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプタニルでありＸがＮであり、ＹがＣ(Ｒ４)であり、ここで、Ｒ４がハロゲンであり、ＶおよびＺがＣＨである、実施態様３１の化合物。
実施態様３３. Ｒ１が２－(Ｃ１－Ｃ３)アルキル－ピラゾール－３－イルであり、Ｒ２が３,５－ジ(Ｃ１－Ｃ２)アルキル－ピラゾール－４－イルであり、Ｒ３が(Ｃ１－Ｃ４)アルキルで置換されているシクロヘキシルであり、ＸがＮであり、ＹがＣ(Ｒ４)であり、ここで、Ｒ４がフルオロであり、ＶおよびＺがＣＨである、実施態様３２の化合物。
実施態様３４. Ｒ１が(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルおよび(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルコキシから選択され、ここで、該(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルおよび(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルコキシがＲａから独立して選択される置換基で場合により置換されており、
Ｒａが重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリールまたは４～６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリールまたは４～６員ヘテロシクロアルキルが重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－および－ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２がピラゾリルおよびイミダゾリルから選択され、ここで、該ピラゾリルまたはイミダゾリルがＲｂから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、該５員ヘテロアリールが環原子として窒素を含むとき、該窒素が－Ｌ－ＰＯ(ＯＨ)２で場合により置換されていてよく；
Ｒｂが重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－ＣＯ－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－または(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルであり、ここで、ｎが１～４であり、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシまたは(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルが重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
ＲｃおよびＲｄが各々独立して水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルからなる群から選択されるかまたはＲｃおよびＲｄが一体となってアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルがハロゲン、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｌが結合または－ＣＨＲｇＯ－からなる群から選択され、
Ｒｇが水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから選択され；
Ｒ３がシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、アダマンチル、スピロ[２.３]ヘキサニル、ビシクロ[３,１,０]ヘキサニル、ビシクロ[４,１,０]ヘプタニルおよびビシクロ[２,２,２]オクタニルまたはスピロ[２.５]オクタニルから選択され、該シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、アダマンチル、スピロ[２.３]ヘキサニル、ビシクロ[３,１,０]ヘキサニル、ビシクロ[４,１,０]ヘプタニルおよびビシクロ[２,２,２]オクタニルまたはスピロ[２.５]オクタニルが重水素、ハロゲン、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキルおよびハロ(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
ＸがＮであり、ＹがＣ(Ｒ４)であり、ＶおよびＺがＣＨであり；
Ｒ４が(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシおよびハロゲンから選択され；ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシがハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてよい；
実施態様１～３の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物。
実施態様３５. Ｒ１が(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルであり、ここで、該(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルがハロゲンから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、Ｒ２が１個以上の(Ｃ１－Ｃ４)アルキルで置換されているピラゾール－４－イルであり、Ｒ３が場合により(Ｃ１－Ｃ４)アルキルで置換されているシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプタニルであり、ＸがＮであり、ＹがＣ(Ｒ４)であり、ここで、Ｒ４がハロゲンであり、ＶおよびＺがＣＨである、実施態様３４の化合物。
実施態様３６. Ｒ１が１－フルオロ－シクロプロピルであり、Ｒ２が３,５－ジ(Ｃ１－Ｃ２)アルキル－ピラゾール－４－イルであり、Ｒ３が(Ｃ１－Ｃ４)アルキルで置換されているシクロヘキシルであり、ＸがＮであり、ＹがＣ(Ｒ４)であり、ここで、Ｒ４がフルオロおよびＶおよびＺがＣＨである、実施態様３５の化合物。
実施態様３７. Ｒ１が(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルおよび(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルコキシから選択され、ここで、該(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルおよび(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルコキシがＲａから独立して選択される置換基で場合により置換されており；
Ｒａが重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリールまたは４～６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリールまたは４～６員ヘテロシクロアルキルが重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－および－ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２がピラゾリルおよびイミダゾリルから選択され、ここで、該ピラゾリルまたはイミダゾリルがＲｂから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、該５員ヘテロアリールが環原子として窒素を含むとき、該窒素が－Ｌ－ＰＯ(ＯＨ)２で場合により置換されていてよく；
Ｒｂが重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－ＣＯ－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－または(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルであり、ここで、ｎが１～４であり、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシまたは(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルが重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
ＲｃおよびＲｄが各々独立して水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルからなる群から選択されるかまたはＲｃおよびＲｄが一体となってアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルがハロゲン、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｌが結合または－ＣＨＲｇＯ－からなる群から選択され、
Ｒｇが水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから選択され；
Ｒ３が－ＣＨＲ５Ｒ６から選択され、ここで、Ｒ５およびＲ６が各々独立して(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルであり、ここで、該(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルがハロゲン、シアノおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
ＸがＮであり、ＹがＣ(Ｒ４)であり、ＶおよびＺがＣＨであり；
Ｒ４が(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシおよびハロゲンから選択され；ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシがハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてよい；
実施態様１～２の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物。
実施態様３８. Ｒ１が(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルであり、ここで、該(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルがハロゲンから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、Ｒ３が－ＣＨＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５およびＲ６が各々独立して(Ｃ３－Ｃ４)シクロアルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣ(Ｒ４)であり、ここで、Ｒ４がハロゲンであり、ＶおよびＺがＣＨである、実施態様３７の化合物。
実施態様３９. Ｒ１が１－フルオロ－シクロプロピルであり、Ｒ２が３,５－ジ(Ｃ１－Ｃ２)アルキル－ピラゾール－４－イルであり、Ｒ３が－ＣＨＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５およびＲ６が各々独立して(Ｃ３－Ｃ４)シクロアルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣ(Ｒ４)であり、ここで、Ｒ４がフルオロであり、ＶおよびＺがＣＨである、実施態様３８の化合物。
実施態様４０. Ｒ３が－ＣＨＲ５Ｒ６から選択され、ここで、Ｒ５およびＲ６が各々独立して(Ｃ３－Ｃ４)シクロアルキルメチルであり、該(Ｃ３－Ｃ４)シクロアルキルメチルがハロゲン、シアノおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている、上記実施態様の何れかの化合物。
実施態様４１. Ｒ３が－ＣＨＲ５Ｒ６から選択され、ここで、Ｒ５およびＲ６が各々独立してシクロプロピルメチルである、上記実施態様の何れかの化合物。
実施態様４２. Ｒ１がｔｅｒｔブチルオキシまたはベンジルオキシではない、ここに記載する実施態様または請求項の何れかの化合物。
実施態様４３. Ｒ１がイソオキサゾリルであり、該イソオキサゾリルが(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、該１個以上の(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ３－Ｃ４)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ２)アルキルがハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－および(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－から独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている、ここに記載する実施態様または請求項の何れかの化合物。
実施態様４４. Ｒ１が(Ｃ１－Ｃ４)アルキルおよび(Ｃ３－Ｃ４)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ２)アルキルから選択される１個の置換基で置換されているイソキサゾール－４－イルであり該(Ｃ１－Ｃ４)アルキルおよび(Ｃ３－Ｃ４)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ２)アルキルがハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－および(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－から選択される置換基で場合により置換されており、Ｒ２が１個以上の(Ｃ１－Ｃ４)アルキルまたは重水素化(Ｃ１－Ｃ４)アルキルで置換されているピラゾール－４－イルであり、Ｒ３が－ＣＨＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５およびＲ６が各々独立して(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルである、ここに記載する実施態様または請求項の何れかの化合物。

Claims (27)

  1. 式(Ｉ)
    Figure 2023530268000474
     〔式中、
    Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶは各々独立してＮ、ＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択され；Ｒ４は独立して(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＨ２およびハロゲンから選択され、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシはハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてよく；
    Ｒ１は(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルコキシ、フェニル、フェニル－(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、５員または６員ヘテロアリール、９員または１０員二環式ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルおよび－ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルコキシ、フェニル、フェニル－(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、５員または６員ヘテロアリール、９員または１０員二環式ヘテロアリールおよび４～６員ヘテロシクロアルキルは独立してＲａから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
    Ｒａは重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルは重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－および－ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ２は５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該５員または６員ヘテロアリールは独立してＲｂから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、該５員または６員ヘテロアリールは場合により－ＣＯ－を環員として含んでいてよく、該５員ヘテロアリールが環原子として窒素を含むとき、該窒素は－Ｌ－ＰＯ(ＯＨ)２で場合により置換されていてよく；
    Ｒｂは重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－ＣＯ－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－または(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルであり、ここで、ｎは１～４であり、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシまたは(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルは重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
    ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルからなる群から選択されるかまたはＲｃおよびＲｄは一体となってアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルはハロゲン、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
    Ｌは結合または－ＣＨＲｇＯ－からなる群から選択され、
    Ｒｇは水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから選択され；
    Ｒ３は－ＣＨＲ５Ｒ６、(Ｃ３－Ｃ１０)シクロアルキルおよびＧからなる群から選択され、ここで、該(Ｃ３－Ｃ１０)シクロアルキルおよびＧは重水素、ハロゲン、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキルおよびハロ(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
    Ｇは
    Figure 2023530268000475
     であり、
    Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、フェニル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルおよび(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、該フェニル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルおよび(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１－Ｃ６)アルキルはハロゲン、シアノおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；ただし、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は水素と異なり；
    Ｒ３が(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、ベンジルまたは置換ベンジルであるとき、Ｒ１はピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され、ここで、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルは独立してＲａから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；そして
    Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶの全てがＣまたはＣ(Ｒ４)であるならば、
    Ｒａは(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－または(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであるか；または
    Ｒａは－ＮＲｃＲｄであり、ここで、ＲｃおよびＲｄは一体となってハロゲン、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されているアゼチジニルまたはアゼチジニルを形成するか；または
    Ｒａは４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、該４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルは重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－および－ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されているか；または
    Ｒａは重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－および－ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであるか；または
    Ｒ３は－ＣＨＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１－Ｃ６)アルキルはハロゲン、シアノおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物。
  2. 式(Ｉａ)
    Figure 2023530268000476
     〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖが請求項１に定義するとおりである。〕
    を有する、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物。
  3. 式(Ｉｂ)
    Figure 2023530268000477
     〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶが請求項１に定義するとおりである。〕
    を有する、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物。
  4. Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶが各々独立してＮ、ＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択され；ただし、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶの少なくとも１個がＮである、請求項１～３の何れかの化合物。
  5. Ｒ１がピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルから選択され、ここで、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルが独立してＲａから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、
    Ｒａが重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルが重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－および－ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ２が５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該５員または６員ヘテロアリールが独立してＲｂから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、該５員または６員ヘテロアリールが場合により－ＣＯ－を環員として含んでいてよく、該５員ヘテロアリールが環原子として窒素を含むとき、該窒素が－Ｌ－ＰＯ(ＯＨ)２で場合により置換されていてよく；
    Ｒｂが重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－ＣＯ－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－または(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルであり、ここで、ｎが１～４であり、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシまたは(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルが重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
    ＲｃおよびＲｄが各々独立して水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルからなる群から選択されるかまたはＲｃおよびＲｄが一体となってアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルがハロゲン、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
    Ｌが結合または－ＣＨＲｇＯ－からなる群から選択され、
    Ｒｇが水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから選択され；
    Ｒ３が－ＣＨＲ５Ｒ６から選択され、ここで、Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、メチルまたはエチルであり、ここで、該フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、メチルまたはエチルがハロゲン、シアノおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；ただし、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方が水素と異なり；
    Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶが各々独立してＮ、ＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択され；ただし、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶの少なくとも１個がＮであり；
    Ｒ４が独立して(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＨ２およびハロゲンから選択され；ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシがハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてよい；
    請求項１～３の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物。
  6. Ｒ１がピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルから選択され、ここで、該ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキソジアゾリルおよびトリアゾリルが独立してＲａから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、
    Ｒａが重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルが重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－および－ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ２が５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該５員または６員ヘテロアリールが独立してＲｂから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、該５員または６員ヘテロアリールが場合により－ＣＯ－を環員として含んでいてよく、該５員ヘテロアリールが環原子として窒素を含むとき、該窒素が－Ｌ－ＰＯ(ＯＨ)２で場合により置換されていてよく；
    Ｒｂが重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－ＣＯ－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－または(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルであり、ここで、ｎが１～４であり、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシまたは(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルが重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
    ＲｃおよびＲｄが各々独立して水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルからなる群から選択されるかまたはＲｃおよびＲｄが一体となってアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルがハロゲン、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
    Ｌが結合または－ＣＨＲｇＯ－からなる群から選択され、
    Ｒｇが水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから選択され；
    Ｒ３が－ＣＨＲ５Ｒ６から選択され、ここで、Ｒ５およびＲ６が各々独立して(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルまたは(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルまたは(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１－Ｃ６)アルキルがハロゲン、シアノおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
    Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶが各々独立してＮ、ＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択され；ただし、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶの少なくとも１個がＮであり；
    Ｒ４が独立して(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＨ２およびハロゲンから選択され；ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシがハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてよい；
    請求項１～３の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物。
  7. Ｒ１がピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルから選択され、ここで、該ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルが独立してＲａから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、
    Ｒａが重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルが重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－および－ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ２が５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該５員または６員ヘテロアリールが独立してＲｂから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、該５員または６員ヘテロアリールが場合により－ＣＯ－を環員として含んでいてよく、該５員ヘテロアリールが環原子として窒素を含むとき、該窒素が－Ｌ－ＰＯ(ＯＨ)２で場合により置換されていてよく；
    Ｒｂが重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－ＣＯ－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－または(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルであり、ここで、ｎが１～４であり、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシまたは(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルが重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
    ＲｃおよびＲｄが各々独立して水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルからなる群から選択されるかまたはＲｃおよびＲｄが一体となってアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルがハロゲン、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
    Ｌが結合または－ＣＨＲｇＯ－からなる群から選択され、
    Ｒｇが水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから選択され；
    Ｒ３がシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、アダマンチル、スピロ[２.３]ヘキサニル、ビシクロ[３,１,０]ヘキサニル、ビシクロ[４,１,０]ヘプタニル、ビシクロ[２,２,２]オクタニルまたはスピロ[２.５]オクタニルから選択され、ここで、該シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、アダマンチル、スピロ[２.３]ヘキサニル、ビシクロ[３,１,０]ヘキサニル、ビシクロ[４,１,０]ヘプタニル、ビシクロ[２,２,２]オクタニルまたはスピロ[２.５]オクタニルが重水素、ハロゲン、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキルおよびハロ(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
    Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶが各々独立してＮ、ＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択され；ただし、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶの少なくとも１個がＮであり；
    Ｒ４が独立して(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＨ２およびハロゲンから選択され；ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシがハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてよい
    請求項１～３の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物。
  8. Ｒ１がピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルから選択され、ここで、該ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルが独立してＲａから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、
    Ｒａが重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルが重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－および－ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ２が５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該５員または６員ヘテロアリールが独立してＲｂから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、該５員または６員ヘテロアリールが場合により－ＣＯ－を環員として含んでいてよく、該５員ヘテロアリールが環原子として窒素を含むとき、該窒素が－Ｌ－ＰＯ(ＯＨ)２で場合により置換されていてよく；
    Ｒｂが重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－ＣＯ－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－または(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルであり、ここで、ｎが１～４であり、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシまたは(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルが重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
    ＲｃおよびＲｄが各々独立して水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルからなる群から選択されるかまたはＲｃおよびＲｄが一体となってアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルがハロゲン、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
    Ｌが結合または－ＣＨＲｇＯ－からなる群から選択され、
    Ｒｇが水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから選択され；
    Ｒ３がＧから選択され、ここで、Ｇが
    Figure 2023530268000478
     であり、ここで、該Ｇが重水素、ハロゲン、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキルおよびハロ(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、
    Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶが各々独立してＮ、ＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択され；ただし、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶの少なくとも１個がＮであり；
    Ｒ４が独立して(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＨ２およびハロゲンから選択され；ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシがハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてよい；
    請求項１～３の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物。
  9. Ｒ２がピラゾリルおよびイミダゾリルから選択され、ここで、該ピラゾリルまたはイミダゾリルがＲｂから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている、請求項１～８の何れかの化合物。
  10. Ｒ２がピラゾール－４－イルまたはイミダゾール－４－イルであり、ここで、該ピラゾール－４－イルまたはイミダゾール－４－イルが(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび重水素化(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている、請求項９の化合物。
  11. Ｒ２がピラゾール－４－イルまたはイミダゾール－４－イルから選択され、ここで、該ピラゾール－４－イルまたはイミダゾール－４－イルが－Ｌ－ＰＯ(ＯＨ)２から選択される置換基で置換されている窒素環原子を含み、該ピラゾール－４－イルまたはイミダゾール－４－イルの他の環原子が(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび重水素化(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている、請求項１～８の何れかの化合物。
  12. Ｒ１がピラゾリルまたはトリアゾリルであり、ここで、該ピラゾリルまたはトリアゾリルが(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、該１個以上の(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ３－Ｃ４)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ２)アルキルがハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－および(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－から独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている、請求項１～１１の何れかの化合物。
  13. Ｒ１が(Ｃ１－Ｃ４)アルキルおよび(Ｃ３－Ｃ４)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ２)アルキルから選択される１個の置換基で置換されているピラゾール－３－イルまたは１,２,３－トリアゾール－４－イルであり、ここで、該(Ｃ１－Ｃ４)アルキルおよび(Ｃ３－Ｃ４)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ２)アルキルがハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－および(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－から選択される置換基で場合により置換されており、Ｒ２が１個以上の(Ｃ１－Ｃ４)アルキルまたは重水素化(Ｃ１－Ｃ４)アルキルで置換されているピラゾール－４－イルであり、Ｒ３が－ＣＨＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５およびＲ６が各々独立して(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルである、請求項１～１２の何れかの化合物。
  14. Ｒ１が２－(Ｃ１－Ｃ３)アルキル－ピラゾール－３－イルであり、Ｒ２が３,５－ジ(Ｃ１－Ｃ２)アルキル－ピラゾール－４－イルであり、Ｒ３が－ＣＨＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５およびＲ６が各々独立して(Ｃ３－Ｃ４)シクロアルキルである、請求項１３の化合物。
  15. ＸがＮであり、Ｙ、ＺおよびＶが独立してＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択され、
    ＹがＮであり、Ｘ、ＺおよびＶが独立してＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択され、
    ＸおよびＹがＮであり、ＶおよびＺが独立してＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択され、
    ＹおよびＺがＮであり、ＸおよびＶが独立してＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択され、
    ＸおよびＺがＮであり、ＹおよびＶが独立してＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択されるかまたは
    ＹおよびＶがＮであり、ＸおよびＺが独立してＣＨおよびＣ(Ｒ４)から選択される、請求項１～１４の何れかの化合物。
  16. ＸがＮであり、ＹがＣ(Ｒ４)であり、ＶおよびＺがＣＨである、請求項１～１４の何れかの化合物。
  17. Ｒ１がピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルから選択され、ここで、該ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルがＲａから独立して選択される置換基で場合により置換されており、
    Ｒａが重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルが重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－および－ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ２がピラゾリルおよびイミダゾリルから選択され、ここで、該ピラゾリルまたはイミダゾリルがＲｂから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
    Ｒｂが重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－ＣＯ－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－または(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルであり、ここで、ｎが１～４であり、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシまたは(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルが重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
    ＲｃおよびＲｄが各々独立して水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルからなる群から選択されるかまたはＲｃおよびＲｄが一体となってアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し、ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルがハロゲン、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
    Ｌが結合または－ＣＨＲｇＯ－からなる群から選択され、
    Ｒｇが水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから選択され；
    Ｒ３が－ＣＨＲ５Ｒ６から選択され、ここで、Ｒ５およびＲ６が各々独立して(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルであり、ここで、該(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルがハロゲン、シアノおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
    ＸがＮであり、ＹがＣ(Ｒ４)であり、ＶおよびＺがＣＨであり；
    Ｒ４が(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＨ２およびハロゲンから選択され；ここで、該(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシがハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてよい、
    請求項１～４の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物。
  18. Ｒ１が１個以上の(Ｃ１－Ｃ４)アルキルまたは(Ｃ３－Ｃ４)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ２)アルキルで置換されているピラゾール－３－イルまたは１,２,３－トリアゾール－４－イルであり、ここで、該(Ｃ１－Ｃ４)アルキルまたは(Ｃ３－Ｃ４)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ２)アルキルがハロゲン、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてよく、Ｒ２が１個以上の(Ｃ１－Ｃ４)アルキルまたは重水素化(Ｃ１－Ｃ４)アルキルで置換されているピラゾール－４－イルであり、Ｒ３が－ＣＨＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５およびＲ６が各々独立して(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣ(Ｒ４)であり、ここで、Ｒ４がハロゲンであり、ＶおよびＺがＣＨである、請求項１７の化合物。
  19. Ｒ１が２－(Ｃ１－Ｃ３)アルキル－ピラゾール－３－イルであり、Ｒ２が３,５－ジ(Ｃ１－Ｃ２)アルキル－ピラゾール－４－イルであり、Ｒ３が－ＣＨＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５およびＲ６が各々独立して(Ｃ３－Ｃ４)シクロアルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣ(Ｒ４)であり、ここで、Ｒ４がフルオロであり、ＶおよびＺがＣＨである、請求項１８の化合物。
  20. 次のものから選択される、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物：
    Ｎ－[(１Ｒ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－３－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｒ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｒ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－メトキシ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｒ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－メチル－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｒ)－２－[[６－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－３－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)ピリミジン－５－イル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－３－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(３－ヒドロキシプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－エチル－イソキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－エチル－トリアゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－イソプロピル－イソキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－イソプロピル－トリアゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－メチル－イソキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－５－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－メトキシ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－メチル－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)ピラジン－２－イル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)ピリミジン－２－イル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(３－ヒドロキシプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－エチル－トリアゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－イソプロピル－トリアゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－５－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－エチル－イソキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－イソプロピル－イソキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－メチル－イソキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－３－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－５－メトキシ－３－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－５－メチル－３－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)ピリダジン－３－イル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－３－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(２－メトキシエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－３－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(３－メトキシプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－３－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－３－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－シクロヘキシル－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－シクロヘキシル－２－[[６－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－３－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[６－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－３－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－３－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－３－メトキシ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－４－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－４－メトキシ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－メトキシ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－メチル－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(２－メトキシエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(３－メトキシプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－エチル－イソキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－イソプロピル－イソキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－メチル－イソキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２－フルオロ－３－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－５－フルオロ－３－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｒ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(４,４,４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－ブチル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(４,４,４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－ブチル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－[[６－クロロ－５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２－ピリジル]カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－[[６－クロロ－５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２－ピリジル]カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－[[６－クロロ－５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２－ピリジル]カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－[[６－クロロ－５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２－ピリジル]カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]－３－メチル－イソキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－[[６－クロロ－５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２－ピリジル]カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]－３－エチル－イソキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－[[６－クロロ－５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２－ピリジル]カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]－３－イソプロピル－イソキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－プロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルファニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルフィニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルホニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(３－メチルスルファニルプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｒ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(３－メチルスルファニルプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(３－メチルスルフィニルプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(３－メチルスルホニルプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－プロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルファニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルフィニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルホニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(３－メチルスルファニルプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(３－メチルスルフィニルプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(３－メチルスルホニルプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－４－メチル－１,２,５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－４－エチル－１,２,５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－４－(３－ヒドロキシプロピル)－１,２,５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
    ４－シクロプロピル－Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－１,２,５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－プロピル－トリアゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－ｓｅｃ－ブチル－トリアゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－[２－フルオロ－１－(フルオロメチル)エチル]トリアゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－１－メチル－テトラゾール－５－カルボキサミド；
    ２－シクロプロピル－Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]ピラゾール－３－カルボキサミド；
    ２－(シクロプロピルメチル)－Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]ピラゾール－３－カルボキサミド；
    ２－(シクロブチルメチル)－Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(３,３－ジフルオロプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－[２－フルオロ－１－(フルオロメチル)エチル]ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－[(３,３－ジフルオロシクロブチル)メチル]ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－[(１－メチルアゼチジン－３－イル)メチル]ピラゾール－３－カルボキサミド；
    ２－(アゼチジン－３－イルメチル)－Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－[(１Ｓ)－２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル]ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－４－フルオロ－２－(３－ヒドロキシプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－[(１Ｒ)－１－ヒドロキシエチル]イソキサゾール－４－カルボキサミド；
    (２Ｓ)－３,３－ジシクロプロピル－２－[[２,２－ジフルオロ－２－(６－メトキシ－３－ピリジル)アセチル]アミノ]－Ｎ－[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]プロパンアミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(２－フルオロ－１－メチル－エチル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－(２,２－ジフルオロ－１－メチル－エチル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチルイソキサゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｒ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチルイソキサゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチルトリアゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｒ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチルトリアゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－４,６－ジフルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－イソプロピル－トリアゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－４,６－ジフルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－４,６－ジフルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－４－エチル－１,２,５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－４,６－ジフルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－イソプロピル－イソキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[４－(ジフルオロメチル)－５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[４－(ジフルオロメチル)－５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－(ジフルオロメチル)－５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－(ジフルオロメチル)－５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－[[６－アミノ－５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２－ピリジル]カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－[[４－アミノ－５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－３－ヒドロキシ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－３－ヒドロキシ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－５－ヒドロキシ－３－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－５－ヒドロキシ－３－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－[[６－クロロ－５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２－ピリジル]カルバモイル]－２,２－ジシクロプロピル－エチル]－３－イソプロピル－トリアゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－フルオロ－５－[５－メチル－３－(１,１,２,２,２－ペンタジュウテリオエチル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－イソプロピル－イソキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－フルオロ－５－[３－メチル－５－(１,１,２,２,２－ペンタジュウテリオエチル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－エチル－イソキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－フルオロ－５－[５－メチル－３－(１,１,２,２,２－ペンタジュウテリオエチル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－メチル－イソキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－フルオロ－５－[３－メチル－５－(１,１,２,２,２－ペンタジュウテリオエチル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－フルオロ－５－[５－メチル－３－(１,１,２,２,２－ペンタジュウテリオエチル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[６－フルオロ－５－[５－メチル－３－(１,１,２,２,２－ペンタジュウテリオエチル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル]－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－３－イソプロピル－トリアゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－１－[(７Ｓ)－スピロ[２.５]ｏｃｔａｎ－７－イル]エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    ２－エチル－Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－(３－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－１－[(７Ｓ)－スピロ[２.５]ｏｃｔａｎ－７－イル]エチル]ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－１－スピロ[２.３]ヘキサｎ－５－イル－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－３－メチル－イソキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－(３－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－３－メチル－イソキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－３－エチル－イソキサゾール－４－カルボキサミド；
    ３－エチル－Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－(３－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]イソキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－３－イソプロピル－イソキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－(３－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－３－イソプロピル－イソキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    ２－エチル－Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－プロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－プロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(２－メトキシエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(２－メトキシエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(３－メトキシプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(３－メトキシプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(３－ヒドロキシプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(３－ヒドロキシプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルファニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルファニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルフィニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルフィニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルホニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[[５－(５－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルホニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－４－ヒドロキシ－ベンゾフラン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－フルオロ－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－５－ヒドロキシ－ベンゾフラン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[４－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)アニリノ]－２－オキソ－エチル]－２－(１－メチル－２－メチルスルファニル－エチル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[４－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)アニリノ]－２－オキソ－エチル]－２－[(１－メチルアゼチジン－３－イル)メチル]ピラゾール－３－カルボキサミド；
    ２－(アゼチジン－３－イルメチル)－Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[４－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)アニリノ]－２－オキソ－エチル]ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[４－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)アニリノ]－２－オキソ－エチル]－２－(オキセタン－３－イルメチル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[４－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)アニリノ]－２－オキソ－エチル]－２－(１－メチル－２－メチルスルフィニル－エチル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[４－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)アニリノ]－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルファニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[４－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)アニリノ]－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルフィニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[４－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)アニリノ]－２－オキソ－エチル]－２－(３－メチルスルファニルプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[４－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)アニリノ]－２－オキソ－エチル]－２－(３－メチルスルフィニルプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[４－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)アニリノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルファニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[４－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)アニリノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(２－メチルスルフィニルエチル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[４－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)アニリノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(３－メチルスルファニルプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ)－２－[４－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)アニリノ]－１－(４－メチルシクロヘキシル)－２－オキソ－エチル]－２－(３－メチルスルフィニルプロピル)ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ,２Ｒ)－２－シクロプロピル－１－[[４－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)フェニル]カルバモイル]－３－(１－メチルシクロプロピル)プロピル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－[(１Ｓ,２Ｓ)－１－[[４－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)フェニル]カルバモイル]－２－メチル－３－(１－メチルシクロプロピル)プロピル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド；または
    Ｎ－[(１Ｓ)－１－(ジシクロプロピルメチル)－２－[[５－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－(トリフルオロメチル)－２－ピリジル]アミノ]－２－オキソ－エチル]－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド。
  21. Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶがＣおよびＣ(Ｒ４)から選択され、
    Ｒａが(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－または(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであるか；または
    Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶがＣおよびＣ(Ｒ４)から選択され、Ｒａが－ＮＲｃＲｄであり、ここで、ＲｃおよびＲｄが一体となってハロゲン、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されているアゼチジニルまたはアゼチジニルを形成するか；または
    Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶがＣおよびＣ(Ｒ４)から選択され、Ｒａが４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、該４～６員ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルが重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－および－ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されているか；または
    Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶがＣおよびＣ(Ｒ４)から選択され、Ｒａが重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－Ｓ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ－、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－ＳＯ２－および－ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであるか；または
    Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶがＣおよびＣ(Ｒ４)から選択され、Ｒ３が－ＣＨＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方が(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１－Ｃ６)アルキルがハロゲン、シアノおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている、請求項１～３の何れかの化合物。
  22. 治療に使用するための、請求項１～２１の何れかの化合物。
  23. ＩＬ－１７の調節に応答性である疾患、障害または状態の処置に使用するための、請求項２２の化合物。
  24. 自己免疫性疾患の処置に使用するための、請求項２２の化合物。
  25. 乾癬、強直性脊椎炎、脊椎関節炎または乾癬性関節炎の処置に使用するための、請求項２２の化合物。
  26. 請求項１～２１の何れかの化合物を薬学的に許容される媒体または添加物または薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
  27. １個以上の他の治療的活性化合物と併用する、請求項２６の医薬組成物。
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