KR20230024361A - Il-17의 소분자 조절제 - Google Patents
Il-17의 소분자 조절제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230024361A KR20230024361A KR1020237001105A KR20237001105A KR20230024361A KR 20230024361 A KR20230024361 A KR 20230024361A KR 1020237001105 A KR1020237001105 A KR 1020237001105A KR 20237001105 A KR20237001105 A KR 20237001105A KR 20230024361 A KR20230024361 A KR 20230024361A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ethyl
- alkyl
- pyrazol
- carboxamide
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 치료요법에 사용하기 위한 상기 화합물; 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물; 상기 화합물에 의한 질환, 예를 들면 피부 질환의 치료 방법; 및 약제 제조에 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은 치료요법에 사용하기 위한 상기 화합물; 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물; 상기 화합물에 의한 질환, 예를 들면 피부 질환의 치료 방법; 및 약제 제조에 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규 아미노산 아닐라이드 및 이의 유도체, 치료요법에서의 사용을 위한 상기 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
IL-17 (IL-17A 또는 CTLA8이라고도 함)은 상피 표면에서 항균 방어에 관여하는 염증 유발 사이토카인(pro-inflammatory cytokine)이다. IL-17은 대략 32kDa의 질량을 갖는 2개의 공유 결합된 IL-17A 서브 유닛 (IL-17AA)으로 구성되며 IL17RA 및 IL17RC 서브유닛을 포함하는 수용체를 통해 신호를 보낸다. 이러한 수용체는 주로 상피 세포 및 중간엽 세포에서 발현된다. IL17RA/IL17RC 수용체는 IL-17 변이체 IL-17AF 및 IL-17FF에서도 사용되며, 이들은 둘 다 상기 수용체에 대해 연속으로 더 약한 부분 작용제이다 (Monin, L., Gaffen, S.L.; 2018, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 10. doi:10.1101/cshperspect.a028522). 신호전달에 있어서 중요한 것은, 다기능 단백질 ACT1/CIKS를 함유하는 신호전달 복합체의 어셈블리이며, 이는 차례로 TRAF 및 기타 단백질을 모집할 수 있다.
이러한 신호전달 복합체를 통해, IL-17은, 전사 인자 NFkB의 활성화를 통해 또는 MAP 키나아제 의존 경로를 통해 사이토카인, 케모카인, 항균 펩타이드 및 성장 인자 (예를 들면, IL-6, IL-8, CXCL1, CXCL2, CXCL5, CCL20, G-CSF, BD4)를 유도하고 CXCL1과 같은 특정 염증성 사이토카인의 mRNA를 안정화한다. 이는 이들의 효과의 증폭을 초래한다. 또한, IL-17은 IL-1 베타, IL-22 및 IFN감마와 연계하여 작용한다 (Amatya, N. et al., Trends in Immunology, 2017, 38, 310-322. doi:10.1016/j.it.2017.01.006; Onishi, R.M., Gaffen, S.L. Immunology, 2010, 129, 311-321. doi:10.1111/j.1365-2567.2009.03240.x).
IL-17은 Th17 헬퍼 세포, Tc17 세포독성 세포, ILC3 선천성 세포, NKT 세포, TCR베타+ 천연 T 세포 및 감마-델타T-세포와 같은 다양한 면역 세포에 의해 분비된다 (Monin, L., Gaffen, S.L.; 2018, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 10. doi:10.1101/cshperspect.a028522). IL-17의 증가된 질환-유발 수준은 건선, 강직성 척추염, 척추관절염 및 건선성 관절염과 같은 여러 자가면역 질환에서 관찰된다. IL-17의 조절완화(deregulation)가 관찰되는 다른 질환으로는 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 천식, 염증성 장 질환, 자가면역 포도막염, 다발성 경화증 및 특정 암이 있다 (Gaffen, S.L. et al., Nat Rev Immunol., 2014, 14, 585-600. doi:10.1038/nri3707; Monin, L., Gaffen, S.L.; 2018, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 10. doi:10.1101/cshperspect.a028522). 따라서, IL-17은 중요한 치료 표적이다.
IL-17A에 대한 치료용 중화 항체 (세쿠키누맙, 익세키주맙) 또는 수용체 IL17RA에 대한 치료용 중화 항체 (브로달루맙)는 건선, 강직성 척추염 및 건선성 관절염의 치료에 높은 효능을 나타낸다. 이들 항체는 신체 내에서 긴 반감기를 갖는다.
IL-17A 또는 IL-17RA에 대한 다양한 항체가 승인되었지만, IL-17의 경구 이용 가능한 조절제는 현재 승인되어 있지 않다. 하기 소분자 조절제(small molecule modulator)가 알려져 있다.
WO 2013116682에는 IL-17을 조절하기 위한 마크로사이클릭 화합물이 개시되어 있고;
WO 2014066726에는 IL-17을 조절하기 위한 화합물이 개시되어 있고;
WO 2018229079에는 IL-17을 조절하기 위한 화합물이 개시되어 있고;
WO 2019223718에는 IL-17을 조절하기 위한 화합물이 개시되어 있고;
WO 2019138017에는 IL-17을 조절하기 위한 화합물이 개시되어 있고;
WO 2020011731에는 IL-17을 조절하기 위한 화합물이 개시되어 있고;
WO 2020120140에는 IL-17을 조절하기 위한 화합물이 개시되어 있고;
WO 2020120141에는 IL-17을 조절하기 위한 화합물이 개시되어 있고;
WO 2020260426에는 IL-17을 조절하기 위한 화합물이 개시되어 있고;
WO 2020260425에는 IL-17을 조절하기 위한 화합물이 개시되어 있고;
WO 2020261141에는 IL-17을 조절하기 위한 화합물이 개시되어 있고;
WO 2020146194에는 IL-17A 저해제가 개시되어 있다.
중국 특허출원 CN 112341429A, CN 112341435A, CN 112341439A, CN 112341440A, CN 112341441A, CN 112341442A, CN 112341446A, CN 112341450A, CN 112341451A 및 CN 112341519A에는 IL-17을 조절하기 위한 화합물이 개시되어 있다.
문헌[Scientific Reports (2016) 6, 30859]에는 마크로사이클릭 IL-17A 길항제가 개시되어 있다.
문헌[Leslie Dakin, 12th Swiss Course on Medicinal Chemistry, Leysin, October 09-14, 2016]에는 '신규한 마크로사이클릭 IL-17A 길항제의 적중 식별, 결합 부위 규명 및 구조 유도 설계 (Hit Identification, binding site elucidation and structure guided design of novel macrocyclic IL-17A antagonists)'가 개시되어 있다.
IL-17 수용체 복합체를 활성화하는 기능적 능력을 감소시키기 위해 IL-17에 결합하는 경구 이용 가능한 고효율의 소분자 IL-17 조절제는, 단일클론 항체에 비해 많은 이점을 가질 수 있다. 경구 투여 및 융통성 있는 치료요법은 환자의 편의를 위한 두 가지 중요한 측면이 될 수 있으며, 부작용 발생시 약물을 더 빨리 철회할 가능성으로 인해 화합물은 향상된 안전성을 나타낼 수 있다.
따라서, IL-17의 소분자 조절제, 특히 경구 투여에 적합한 소분자의 개발에 대한 지속적인 요구가 있어 왔다.
또한, 몇몇 환자는 IL-17의 소분자 조절제를 국소 적용하여 치료할 수 있다. 이는 용이하게 접근할 수 있고 신체 표면적이 제한된 피부 병변이 있는 환자에게 특히 적합할 수 있다. 예를 들면, 감염이나 위장 문제로 치료를 받을 때, IL-17 경로의 전신 조절을 방지함으로써 이익을 얻을 수 있는 특정 환자에게 국소 치료를 처방할 수도 있다.
본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 신규 화합물이 IL-17 신호전달 경로에 대한 조절 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 경구 투여에 적합하게 하는 높은 대사 안정성 및/또는 막 투과성과 같은 유리한 특성을 가질 수 있다. 본 발명의 다른 화합물은 높은 피부 투과성 및 높은 대사 불안정성과 같은 국소 외용 치료요법(local topical therapy)에 유리한 특성을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들면 건선, 강직성 척추염 및 건선성 관절염과 같은 IL-17의 상향조절(up-regulation) 또는 조절완화(de-regulation)를 수반하는 다양한 질환의 예방, 치료 또는 호전에 유익할 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
여기서,
X, Y, Z 및 V는 각각 독립적으로 N, CH 및 C(R4)로부터 선택되고; R4는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시, NH2 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R1은 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)사이클로알콕시, 페닐, 페닐-(C1-C4)알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 9원 또는 10원 비사이클릭 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 -NRcRd로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)사이클로알콕시, 페닐, 페닐-(C1-C4)알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 9원 또는 10원 비사이클릭 헤테로아릴, 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Ra는 중수소, 할로겐, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬이고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬은 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, (C1-C4)알킬-SO2- 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 환 원으로서 -CO-를 임의로 함유할 수 있고, 상기 5원 헤테로아릴이 환 원자로서 질소를 함유하면 상기 질소는 -L-PO(OH)2로 임의로 치환될 수 있고;
Rb는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-CO-O-(CH2)n- 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고, 여기서, n은 1 내지 4이고, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C7)사이클로알킬은 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Rc 및 Rd는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 할로겐, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
L은 결합 또는 -CHRgO-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rg는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R3은 -CHR5R6, (C3-C10)사이클로알킬 및 G로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 (C3-C10)사이클로알킬 및 G는 중수소, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
G는 
, 
또는 
이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 페닐, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 및 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬을 나타내고, 여기서, 상기 페닐, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 할로겐, 시아노, 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 단, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소와는 상이하고;
단, R3이 (C1-C4)알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헥실메틸, 벤질 또는 치환된 벤질이면, R1은 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 트리아졸릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
단, X, Y, Z 및 V가 모두 C 또는 C(R4)이면,
Ra는 (C1-C4)알킬-S- 또는 (C1-C4)알킬-SO-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬이거나;
Ra는 -NRcRd이고, 여기서, Rc 및 Rd는 아제티디닐, 또는 할로겐, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 아제티디닐을 함께 형성하거나;
Ra는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬이고, 여기서, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬은 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, (C1-C4)알킬-SO2- 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나;
Ra는, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, (C1-C4)알킬-SO2- 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬이거나;
R3은 -CHR5R6이고, 여기서, R5 및 R6 중 적어도 하나는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬이고, 상기 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 할로겐, 시아노, 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
일양태에서, 본 발명은 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물 및 이의 프로드럭에 관한 것이다.
여기서, R1, R2, R3, X, Y, Z, V은 상기 정의된 바와 같다.
일양태에서, 본 발명은 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
여기서, R1, R2, R3, X, Y, Z, 및 V는 제1항에 정의된 바와 같다.
다른 측면에서, 본 발명은, 본원에 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 비히클 또는 부형제 또는 약제학적으로 허용되는 담체(들)와 함께, 임의로 하나 이상의 다른 치료 활성 화합물(들)과 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 약제학적 조성물 화학식 I의 화합물의 용도로서, 예를 들면 IL-17의 조절에 반응성인 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, 예를 들면 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
정의
용어 "(Ca-Cb)알킬"은 하나의 수소 원자를 분지형 또는 직쇄형 탄화수소로부터 제거할 때 수득되는 탄화수소 라디칼을 나타내는 것으로 의도된이다. 상기 알킬은 (a 내지 b)개의 탄소 원자, 예컨대 1 내지 6개, 예컨대 1 내지 4개, 예컨대 1 내지 3개, 예컨대 2 내지 3개 또는 예컨대 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. 상기 용어는 하위부류의 정상 알킬 (n-알킬), 2차 및 3차 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec.-부틸, tert.-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실 및 이소헥실을 포함한다.
용어 "(Ca-Cb)알콕시"는 화학식 -OR'의 라디칼을 나타내도록 의도되며, 여기서, R'는 본원에 나타낸 바와 같은 (Ca-Cb)알킬이고, 여기서, (Ca-Cb)알킬 기는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티(parent molecular moiety)에 부착되며, 예를 들면 메톡시 (-OCH3), 에톡시 (-OCH2CH3), n-프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시 등이 있다.
용어 "시아노"는 탄소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 -CN 기를 나타내는 것으로 의도된이다.
용어 "(Ca-Cb)사이클로알킬"은, a 내지 b개의 탄소 원자, 예컨대 3 내지 10개의 탄소 원자, 예컨대 3 내지 8개의 탄소 원자, 예컨대 3 내지 7개의 탄소 원자, 예컨대 3 내지 6개의 탄소 원자, 예컨대 3 내지 5개의 탄소 원자 또는 예컨대 3 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는, 스피로사이클릭 라디칼을 포함하는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼과 같은 폴리사이클릭 라디칼을 포함하는 포화 (Ca-Cb)사이클로알칸 탄화수소 라디칼, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥타닐, 아다만틸, 스피로[2.5]옥타닐, 스피로[2.3]헥사닐, 비사이클로[3,1,0]헥사닐, 비사이클로[4,1,0]헵타닐 및 비사이클로[2,2,2]옥타닐을 나타내는 것으로 의도된이다.
용어 "(Ca-Cb)사이클로알콕시"는 화학식 -OR'의 라디칼을 나타내도록 의도되고, 여기서, R'는 본원에 나타낸 바와 같은 (Ca-Cb)사이클로알킬이고, 여기서, (Ca-Cb)사이클로알킬 기는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착되며, 예를 들면 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로부틸옥시가 있다.
용어 "(Ca-Cb)사이클로알킬(Ca-Cb)알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 (Ca-Cb)사이클로알킬로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 (Ca-Cb)알킬 기를 나타내도록 의도되고, 적합하게는 (Ca-Cb)알킬 기는 하나의 (Ca-Cb)사이클로알킬 기로 치환된다.
용어 "할로(Ca-Cb)알킬"은 플루오로 또는 클로로와 같은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 (Ca-Cb)알킬 기를 나타내도록 의도되며, 예를 들면 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이 있다.
용어 "할로겐"은 주기율표 7족으로부터의 치환체, 예를 들면 플루오로, 클로로 및 브로모를 나타내는 것으로 의도된이다.
용어 "5원 또는 6원 헤테로아릴"은, 1 내지 5개의 탄소 원자 및 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자, 예컨대 2 내지 5개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 3 내지 5개의 탄소 원자 및 1 내지 2개의 헤테로원자, 예컨대 4 내지 5개의 탄소 원자 및 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 환을 포함하는 모노사이클릭 헤테로방향족 환의 라디칼을 나타내도록 의도되며, 예를 들면 푸라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴이 있다. 용어 "5원 또는 6원 헤테로아릴"은 환 구성원이 C(O) 또는 카보닐 기인 화합물을 포함한다.
용어 "5원 헤테로아릴"은, 1 내지 4개의 탄소 원자 및 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자, 예컨대 2 내지 4개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 3 내지 4개의 탄소 원자 및 1 내지 2개의 헤테로원자, 예컨대 4개의 탄소 원자 및 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 5원 모노사이클릭 헤테로방향족 환의 라디칼을 나타내도록 의도되며; 예를 들면 푸라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴이 있다. 용어 "5원 헤테로아릴"은 환 구성원이 C(O) 또는 카보닐 기인 화합물을 포함한다.
용어 "9원 또는 10원 비사이클릭 헤테로아릴"은, 예를 들면 3 내지 9개의 탄소 원자 및 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 7개의 헤테로원자, 예컨대 1 내지 5개의 헤테로원자 및 5 내지 9개의 탄소 원자, 예컨대 1 내지 3개의 헤테로원자 및 7 내지 9개의 탄소 원자, 예컨대 1 내지 2개의 헤테로원자 및 8 내지 9개의 탄소 원자, 예컨대 1개의 헤테로원자 및 8개의 탄소 원자, 예컨대 1개의 헤테로원자 및 9개의 탄소 원자, 예컨대 2개의 헤테로원자 및 7개의 탄소 원자, 예컨대 2개의 헤테로원자 및 8개의 탄소 원자를 함유하는 9- 또는 10- 탄소 또는 헤테로원자를 포함하는 융합된(fused) 비사이클릭 헤테로방향족 라디칼을 나타내는 것으로 의도된다. 상기 비사이클릭 헤테로방향족 라디칼은, 본원에 정의된 바와 같이, 페닐에 융합된 5원 또는 6원 헤테로방향족 환, 및 또 다른 5원 또는 6원 헤테로방향족 환에 융합된 5원 또는 6원 헤테로방향족 환을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 기 내의 임의 위치에 함유된 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 연결될 수 있다. 9원 또는 10원 비사이클릭 헤테로아릴의 대표적인 예는 아자인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 신놀릴, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 피롤로피리미디닐, 티에노피리디닐, 피롤로[2,3]피리디닐, 피롤로[2,3]피리디닐, 피라졸로[1,5]피리디닐, 피라졸로[1,5]피리다지닐, 이미다조[1,2]피리미디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 이미다조[1,2]피리다지닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 (5원 또는 6원 헤테로아릴)-(Ca-Cb)알킬은, 본원에 정의된 바와 같이, (Ca-Cb)알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 5원 또는 6원 헤테로아릴을 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "(a 내지 b)원 헤테로사이클로알킬"은, 본원에 정의된 바와 같이, 스피로사이클릭 라디칼을 포함하는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼과 같은 폴리사이클릭 라디칼을 포함하는 사이클로알칸 라디칼을 나타내는 것으로 의도되며, 여기서, 상기 사이클로알칸 라디칼의 하나 이상의 탄소 원자는 헤테로원자에 의해 대체되며, 즉, a 내지 b원 헤테로사이클로알킬은 a 내지 b개의 탄소- 또는 헤테로-원자를 포함한다. 이러한 a 내지 b원 헤테로사이클로알킬은 예를 들면 2 내지 9개의 탄소 원자 및 O, N, 또는 S로부터 선택된1 내지 6개의 헤테로원자, 예컨대 3 내지 8개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 예컨대 3 내지 7개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 3 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 라디칼은 헤테로사이클로알킬 기 내의 임의 위치에 함유된 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 연결될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기의 대표적인 예는 아제파닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 디옥솔라닐, 디옥솔릴, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에타닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-5-아자-[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-8-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-8-아자스피로[3.5]노나닐, 6-옥사-2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사-7-아자스피로[3,4]옥타닐, 및 1, 3, 3a, 4, 6, 6a-헥사하이드로푸로[3,4-c]피롤릴을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 용어는 상기 "(a 내지 b)원 헤테로사이클로알킬"의 환 구성원이 C(O) 또는 카보닐 기 및 S(O) 기인 화합물을 포함한다.
용어 "(a 내지 b원 헤테로사이클로알킬)-(Cc-Cd)알킬"은, 본원에 정의된 바와 같이, (Cc-Cd)알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 a 내지 b원 헤테로사이클로알킬 라디칼을 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "탄화수소 라디칼"은 수소 및 탄소 원자만을 함유하는 라디칼을 나타내는 것으로 의도되며, 이는 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 탄소-탄소 결합을 함유할 수 있고, 분지형 또는 직쇄형 모이어티와 조합하여 사이클릭 모이어티를 포함할 수 있다. 상기 탄화수소는 1 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들면 1 내지 5개, 예를 들면 1 내지 4개, 예를 들면 1 내지 3개, 예를 들면 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. 상기 용어는 본원에 나타낸 바와 같이 알킬 및 사이클로알킬을 포함한다.
용어 "하이드록시(Ca-Cb)알킬"은 하나 이상의 하이드록시로 치환된 상기 정의된 바와 같은 (Ca-Cb)알킬 기, 예를 들면 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필을 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "옥소"는 이중 결합 (=O)를 통해 모 분자 모이어티에 연결된 산소 원자를 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "페닐-(Ca-Cb)알킬"은 본원에 정의된 바와 같이 (Ca-Cb)알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 페닐 기를 나타내는 것으로 의도된다.
사이클로알킬알킬 또는 페닐-(Ca-Cb)알킬 등과 같이, 상기 정의된 용어 또는 유사한 용어 중 2가지 이상이 조합되어 사용될 때, 앞서 언급된 라디칼은 이후에 언급되는 라디칼 상의 치환체인 것으로 이해되어야 하며, 모 분자 모이어티에 대한 부착점은 이후의 라디칼 상에 존재한다.
기 C(O)는 카보닐 기 (C=O)을 나타내는 것으로 의도된다.
치환체가 기로부터 독립적으로 선택되는 것으로 기술되면, 각각의 치환체는 서로 독립적으로 선택된다. 따라서 각각의 치환체는 다른 치환체(들)와 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "임의로 치환된"은 "치환되지 않거나 치환된"을 의미하므로, 본원에 기재된 일반식은 특정된 임의의 치환체(들)를 함유하는 화합물 및 임의의 치환체(들)를 함유하지 않는 화합물을 포함한다.
치환체의 분자 그림이 화살표를 포함할 때마다 여기서 사용되는 화살표는 치환체를 분자의 나머지 부분에 부착하는 결합을 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 염기성 모이어티를 포함하는 화학식 I의 화합물을, 적합한 무기 또는 유기 산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 포름산, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 아스코르브산, L-아스파르트산, L-글루타르산, 갈락타르산, 락트산, 말레산, L-말산, 프탈산, 시트르산, 프로피온산, 벤조산, 글루타르산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 메탄설폰산, 살리실산, 석신산, 말론산, 타르타르산, 벤젠설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설팜산 또는 푸마르산과 반응시켜 제조된 염을 나타내는 것으로 의도된다.
또한, 산성 모이어티를 포함하는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은, 적합한 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화아연, 수산화바륨, 암모니아 등, 또는 적합한 비독성 아민, 예를 들면 저급 알킬아민 (예를 들면 디에틸아민, 테트라알킬암모늄 하이드록사이드), 하이드록시-저급 알킬아민 (예를 들면 디에탄올아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 데아놀), 사이클로알킬아민, 에틸렌 디아민, 또는 벤질아민 (예를 들면 베네타민 및 벤자틴), 베타인, 콜린 하이드록사이드, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, L-아르기닌 또는 L-리신과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 추가의 예는 문헌[Berge, S.M.; J. Pharm. Sci.; (1977), 66(1), 1-19, and Stahl, P.H. and in Wermuth, C.G, Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, 2nd Edition, Wiley-VCH, 2011]에 개시되어 있으며 둘 다 참조용으로 포함되어 있다.
예를 들면 R8이 -L-PO(OH)2이면 인산 기는 1가 양이온 M+ 또는 2가 양이온 Q2+에 의해 염을 형성하여, -L-PO(OH)O-.M+, -L-PO(OH)O-.½Q2+, -L-PO(O-)2.2M+, 및 -L-PO(O-)2.Q2+부터 선택되는 기를 형성할 수 있다.
용어 '1가 양이온'은 예를 들면 나트륨 (Na+), 칼륨 (K+) 또는 리튬 (Li+), 또는 암모늄 이온과 같은 알칼리 금속 이온과 같은 1가 양이온, 예를 들면 NH4+, 디알킬암모늄 (NH2((C1-C4)알킬)2)+, 트리알킬암모늄 (NH((C1-C4)알킬)3)+, 또는 테트라알킬암모늄 (N((C1-C4)알킬)4)+, 알킬암모늄 (H3N(C1-C4)알킬)+ 또는 하이드록시알킬암모늄 (H3N-하이드록시(C1-C4)알킬)+, L-아르기닌 또는 L-리신의 양성자화된(protonated) 형태, 또는 전술된 바와 같은 임의의 약제학적으로 허용되는 염기의 양성자화된 형태를 나타내는 것으로 의도된다.
용어 '2가 양이온'은 예를 들면 칼슘 (Ca2+), 마그네슘 (Mg2+), 바륨 (Ba2+), 또는 아연 (Zn2+)과 같은 알칼리 토금속 이온과 같은 2가 양이온을 나타내는 것으로 의도된다.
용어 '전구약물(prodrug)'은 투여시 효소 및/또는 화학 반응에 의해 생체내에서 모 약물로 전환되는 약물-전구체인 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 일반적으로, 전구-약물은 이의 모 약물보다 생물학적 활성이 낮다. 전구약물은 개선된 수 용해도와 같이 모 약물에 비해 개선된 물리-화학적 특성을 가질 수 있으며, 이에 따라 흡수를 촉진하고 결과적으로 투여시 모 화합물의 생체이용율(bioavailability)을 촉진시킨다.
용어 '모 약물(parent drug)' 또는 '모 화합물'은 전구약물의 투여 후 효소 및/또는 화학적 과정을 통해 전구약물로부터 방출되는 생물학적 활성 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 모 약물은 종종 상응하는 전구약물의 제조를 위한 출발 물질이다.
본 발명에 따른 전구약물의 예는 모 분자의 질소 또는 산소에 부착된 전구약물이다.
예를 들면, 모 분자가, 수소로 치환된 질소를 함유하는 5-원 헤테로 아릴을 환 원자로서 함유하는 경우, 상기 수소는 -L-PO(OH)2 (여기서, L은 결합 또는 -CHRgO-로 이루어진 군으로부터 선택되고 Rg는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다)로부터 선택된 치환체로 대체되어, 전구약물을 형성할 수 있다.
5원 헤테로아릴, 예를 들면 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸 및 테트라졸은, 탄소 환 원자를 통해 분자의 잔여분(reminder)에 부착될 때, 수소에 의해 치환된 질소 환 원자를 함유할 수 있는 모이어티이다.
용어 "용매화물"은 화합물, 예를 들면 화학식 I의 화합물, 및 용매, 예를 들면 알코올, 글리세롤 또는 물 사이의 상호작용에 의해 형성된 화학종을 나타내도록 의도되며, 여기서, 상기 화학종은 결정질 형태이다. 물이 용매인 경우, 상기 화학종을 수화물이라고 한다.
용어 "또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물"은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 수화물 및 용매화물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 이의 수화물 및 용매화물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 질환, 장애 또는 병태를 퇴치할 목적으로 환자를 관리하고 돌보는 것을 의미한다. 상기 용어는 질환, 장애 또는 병태의 진행 지연, 증상 및 합병증의 호전, 경감 또는 완화, 및/또는 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 제거를 포함하는 것으로 의도된다. 상기 용어는 또한 병태의 예방을 포함할 수 있으며, 여기서, 예방은 질환, 병태 또는 장애를 퇴치할 목적으로 환자를 관리하고 돌보는 것으로 이해되어야 하며 이는 증상 또는 합병증의 발병을 예방하기 위한 활성 화합물의 투여를 포함한다. 그럼에도, 방지 (예방) 및 치료요법적 (치류적) 치료는 2가지의 별개의 측면이다.
본 명세서에 인용된 간행물, 특허 출원 및 특허를 포함한 모든 참고 문헌은 여기 다른 곳에서 만들어진 특정 문서의 개별적으로 제공된 통합에 관계없이 각 참고 문헌이 개별적으로 그리고 구체적으로 참조로 통합된 것으로 표시된 것처럼 전체적으로 참조로 통합된다.
일양태에 따라, 본 발명은, X, Y, Z 및 V는 각각 독립적으로 N, CH 및 C(R4)로부터 선택되고; 단, X, Y, Z 및 V 중 적어도 하나는 N인 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 관한 것이다.
다른 양태에 따라, 본 발명은,
R1은 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Ra는 중수소, 할로겐, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬이고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬은 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, (C1-C4)알킬-SO2- 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 환 원으로서 -CO-를 임의로 함유할 수 있고, 상기 5원 헤테로아릴이 환 원자로서 질소를 함유하면 상기 질소는 -L-PO(OH)2로 임의로 치환될 수 있고;
Rb는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-CO-O-(CH2)n- 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고, 여기서, n은 1 내지 4이고, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C7)사이클로알킬은 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Rc 및 Rd는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 할로겐, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
L은 결합 또는 -CHRgO-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rg는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R3은 -CHR5R6으로부터 선택되고, 여기서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 메틸 또는 에틸을 나타내고, 여기서, 상기 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 메틸 또는 에틸은 할로겐, 시아노, 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 단, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소와는 상이하고;
X, Y, Z 및 V는 각각 독립적으로 N, CH 및 C(R4)로부터 선택되고; 단, X, Y, Z 및 V 중 적어도 하나는 N이고;
R4는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시, NH2 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
다른 양태에 따라, 본 발명은,
R1은 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥소디아졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥소디아졸릴 및 트리아졸릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Ra는 중수소, 할로겐, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬이고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬은 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, (C1-C4)알킬-SO2- 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 환 원으로서 -CO-를 임의로 함유할 수 있고, 상기 5원 헤테로아릴이 환 원자로서 질소를 함유하면 상기 질소는 -L-PO(OH)2로 임의로 치환될 수 있고;
Rb는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-CO-O-(CH2)n- 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고, 여기서, n은 1 내지 4이고, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C7)사이클로알킬은 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Rc 및 Rd는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 할로겐, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
L은 결합 또는 -CHRgO-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rg는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R3은 -CHR5R6으로부터 선택되고, 여기서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 (C3-C7)사이클로알킬, 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬을 나타내고, 상기 (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 할로겐, 시아노 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
X, Y, Z 및 V는 각각 독립적으로 N, CH 및 C(R4)로부터 선택되고; 단, X, Y, Z 및 V 중 적어도 하나는 N이고;
R4는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시, NH2 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
다른 양태에 따라, 본 발명은,
R1은 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥소디아졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Ra는 중수소, 할로겐, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬이고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬은 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, (C1-C4)알킬-SO2- 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 환 원으로서 -CO-를 임의로 함유할 수 있고, 상기 5원 헤테로아릴이 환 원자로서 질소를 함유하면 상기 질소는 -L-PO(OH)2로 임의로 치환될 수 있고;
Rb는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-CO-O-(CH2)n- 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고, 여기서, n은 1 내지 4이고, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C7)사이클로알킬은 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Rc 및 Rd는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 할로겐, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
L은 결합 또는 -CHRgO-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rg는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R3은 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥타닐, 아다만틸, 스피로[2.3]헥사닐, 비사이클로[3,1,0]헥사닐, 비사이클로[4,1,0]헵타닐, 비사이클로[2,2,2]옥타닐 또는 스피로[2.5]옥타닐로부터 선택되고, 여기서, 상기 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥타닐, 아다만틸, 스피로[2.3]헥사닐, 비사이클로[3,1,0]헥사닐, 비사이클로[4,1,0]헵타닐, 비사이클로[2,2,2]옥타닐 또는 스피로[2.5]옥타닐은 중수소, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
X, Y, Z 및 V는 각각 독립적으로 N, CH 및 C(R4)로부터 선택되고; 단, X, Y, Z 및 V 중 적어도 하나는 N이고;
R4는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시, NH2 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
다른 양태에 따라, 본 발명은,
R1은 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥소디아졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Ra는 중수소, 할로겐, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬이고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬은 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, (C1-C4)알킬-SO2- 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 환 원으로서 -CO-를 임의로 함유할 수 있고, 상기 5원 헤테로아릴이 환 원자로서 질소를 함유하면 상기 질소는 -L-PO(OH)2로 임의로 치환될 수 있고;
Rb는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-CO-O-(CH2)n- 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고, 여기서, n은 1 내지 4이고, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C7)사이클로알킬은 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Rc 및 Rd는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 할로겐, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
L은 결합 또는 -CHRgO-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rg는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R3은 G로부터 선택되고, 여기서, G는 
, 
또는 
이고;
상기 G는 중수소, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
X, Y, Z 및 V는 각각 독립적으로 N, CH 및 C(R4)로부터 선택되고; 단, X, Y, Z 및 V 중 적어도 하나는 N이고;
R4는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시, NH2 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
일양태에 따라, 본 발명은, R2는 피라졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 관한 것이다.
일양태에 따라, 본 발명은, R2는 피라졸-4-일 또는 이미다졸-4-일이고, 여기서, 상기 피라졸-4-일 또는 이미다졸-4-일은 (C1-C6)알킬 또는 중수소화 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 관한 것이다.
일양태에 따라, 본 발명은, R2는 피라졸-4-일 또는 이미다졸-4-일로부터 선택되고, 여기서, 상기 피라졸-4-일 또는 이미다졸-4-일은 -L-PO(OH)2로부터 선택된 치환체에 의해 치환된 질소 환 원자를 함유하며, 상기 피라졸-4-일 또는 이미다졸-4-일의 나머지 환 원자는 (C1-C6)알킬 또는 중수소화 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 관한 것이다.
일양태에 따라, 본 발명은, R1은 피라졸릴 또는 트리아졸릴이고, 여기서, 상기 피라졸릴 또는 트리아졸릴은 (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 하나 이상의 (C1-C6)알킬 및 (C3-C4)사이클로알킬-(C1-C2)알킬은 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, 및 (C1-C4)알킬-SO2-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 관한 것이다.
일양태에 따라, 본 발명은, R1은 (C1-C4)알킬 및 (C3-C4)사이클로알킬-(C1-C2)알킬로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 피라졸-3-일 또는 1,2,3-트리아졸-4-일이고, 여기서, 상기 (C1-C4)알킬 및 (C3-C4)사이클로알킬-(C1-C2)알킬은 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO- 및 (C1-C4)알킬-SO2-로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, R2는 하나 이상의 (C1-C4)알킬 또는 중수소화 (C1-C4)알킬로 치환된 피라졸-4-일이고, R3은 -CHR5R6이고, 여기서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 (C3-C7)사이클로알킬을 나타내는, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 관한 것이다.
일양태에 따라, 본 발명은, R1은 2-(C1-C3)알킬-피라졸-3-일이고, R2는 3,5-디(C1-C2)알킬- 피라졸-4-일이고, R3은 -CHR5R6이고, 여기서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 (C3-C4)사이클로알킬을 나타내는, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 관한 것이다.
일양태에 따라, 본 발명은,
X는 N이고 Y, Z 및 V는 독립적으로 CH 및 C(R4)로부터 선택되거나,
Y는 N이고 X, Z 및 V는 독립적으로 CH 및 C(R4)로부터 선택되거나,
X 및 Y는 N이고 V 및 Z는 독립적으로 CH 및 C(R4)로부터 선택되거나,
Y 및 Z는 N이고 X 및 V는 독립적으로 CH 및 C(R4)로부터 선택되거나,
X 및 Z는 N이고 Y 및 V는 독립적으로 CH 및 C(R4)로부터 선택되거나,
Y 및 V는 N이고 X 및 Z는 독립적으로 CH 및 C(R4)로부터 선택되는, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 관한 것이다.
특정 일양태에 따라, 본 발명은, X는 N이고, Y는 C(R4)이고, V 및 Z는 CH인, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 관한 것이다.
일양태에 따라, 본 발명은,
R1은 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되고;
Ra는 중수소, 할로겐, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬이고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬은 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, (C1-C4)알킬-SO2- 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 피라졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Rb는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-CO-O-(CH2)n- 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고, 여기서, n은 1 내지 4이고, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C7)사이클로알킬은 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Rc 및 Rd는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 할로겐, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
L은 결합 또는 -CHRgO-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rg는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R3은 -CHR5R6으로부터 선택되고, 여기서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 (C3-C7)사이클로알킬을 나타내고, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 할로겐, 시아노, 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
X는 N이고, Y는 C(R4)이고, V 및 Z는 CH이고;
R4는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시, NH2 및 할로겐으로부터 선택되고; 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
일양태에 따라, 본 발명은, R1은 하나 이상의 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C4)사이클로알킬-(C1-C2)알킬로 치환된 피라졸-3-일 또는 1,2,3-트리아졸-4-일이고, 여기서, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C4)사이클로알킬-(C1-C2)알킬은 할로겐, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, (C1-C4)알킬-SO2-로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, R2는 하나 이상의 (C1-C4)알킬 또는 중수소화 (C1-C4)알킬로 치환된 피라졸-4-일이고, R3은 -CHR5R6이고, 여기서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 (C3-C7)사이클로알킬을 나타내고, X는 N이고, Y는 C(R4)이고, R4는 할로겐이고 V 및 Z는 CH인, 전술된 양태에 관한 것이다.
일양태에 따라, 본 발명은, R1은 2-(C1-C3)알킬-피라졸-3-일이고, R2는 3,5-디(C1-C2)알킬-피라졸-4-일이고, R3은 -CHR5R6이고, 여기서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 (C3-C4)사이클로알킬을 나타내고, X는 N이고, Y는 C(R4)이고, R4는 플루오로이고, V 및 Z는 CH인, 전술된 양태에 관한 것이다.
일양태에 따라, 본 발명은, X, Y, Z 및 V는 C 및 C(R4)로부터 선택되고, Ra는 (C1-C4)알킬-S- 또는 (C1-C4)알킬-SO-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬인, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 관한 것이다.
일양태에 따라, 본 발명은, X, Y, Z 및 V는 C 및 C(R4)로부터 선택되고, Ra는 -NRcRd이고, 여기서, Rc 및 Rd는 아제티디닐, 또는 할로겐, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 아제티디닐을 함께 형성하는, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 관한 것이다.
일양태에 따라, 본 발명은, X, Y, Z 및 V는 C 및 C(R4)로부터 선택되고, Ra는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬이고, 여기서, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬은 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, (C1-C4)알킬-SO2- 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 관한 것이다.
일양태에 따라, 본 발명은, X, Y, Z 및 V는 C 및 C(R4)로부터 선택되고, Ra는, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, (C1-C4)알킬-SO2- 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬인, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 관한 것이다.
일양태에 따라, 본 발명은, X, Y, Z 및 V는 C 및 C(R4)로부터 선택되고, R3은 -CHR5R6이고, 여기서, R5 및 R6 중 적어도 하나는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬이고, 상기 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 할로겐, 시아노, 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 관한 것이다.
일양태에 따라, 본 발명은, R3은 -CHR5R6이고, 여기서, R5 및 R6 중 적어도 하나는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬이고, 상기 C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 할로겐, 시아노, 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 IL-8 방출 검정에서 1마이크로 몰 미만 또는 100나노몰 미만의 (EC50) 값을 갖는다.
화학식 I의 화합물은, 유기 용매로부터의 농축에 의해 또는 유기 용매 또는 상기 용매 및 물과 같은 공용매(이는 유기 또는 무기일 수 있다)의 혼합물로부터의 결정화 또는 재결정화에 의해 직접적으로 결정화 형태로 수득될 수 있다. 결정은 본질적으로 무용매 형태로 또는 수화물과 같은 용매화물로서 단리될 수 있다. 본 발명은 다형체 및 유사다형체와 같은 모든 결정형 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 비대칭으로 치환된 (키랄) 탄소 원자를 포함하며, 이는 이성체 형태, 예를 들면 거울상이성체 및 가능한 부분입체이성체의 존재를 초래한다. 본 발명은 광학적으로 순수한 형태 또는 이들의 혼합물 (예를 들면 라세미 혼합물 또는 부분적으로 정제된 광학 혼합물)의 모든 이러한 이성체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성체 형태는 당업계에 공지된 절차를 적용하여 얻을 수 있다. 다양한 이성체 형태는 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술과 같은 물리적 분리 방법, 예를 들면 키랄 고정 상을 사용하는 고압 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 거울상이성체는 광학 활성 아민 또는 광학 활성 산에 의해 형성될 수 있는 이의 부분입체이성체 염의 선택적인 결정화에 의해 서로로부터 분리될 수 있다. 이어서, 광학적으로 정제된 화합물은 상기 정제된 부분입체이성체 염으로부터 유리될 수 있다. 거울상이성체는 부분입체이성체 유도체의 형성에 의해 분해될 수도 있다. 대안적으로, 거울상이성체는 키랄 고정 상을 사용하는 크로마토 그래피 기술에 의해 분리될 수 있다. 순수한 입체이성체 형태는 또한 반응이 입체선택적으로 또는 입체특이적으로 발생한다면, 적절한 출발 재료의 상응하는 순수한 입체이성체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성체가 요구되는 경우, 상기 화합물은 입체선택적 또는 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 키랄 순수 출발 재료를 사용할 것이다.
또한, 분자 내에 이중 결합 또는 완전히 또는 부분적으로 포화된 환 시스템이 존재하면, 기하 이성체가 형성될 수 있다. 분리된, 순수하거나 부분적으로 정제된 기하 이성체 또는 이들의 혼합물과 같은 임의의 기하 이성체가 본 발명의 범주에 포함된다.
화학식 I의 화합물에서, 원자는 이의 천연 동위원소 풍부도(abundance)를 나타낼 수 있거나, 원자들 중 하나 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만 또는 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 원자 질량 수와는 상이한 원자 질량 또는 원자 질량 수를 갖는 특정 동위 원소에서 인위적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 일반식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형태를 포함한다. 예를 들면, 상이한 동위원소 형태의 수소는 1H, 2H 및 3H를 포함하고, 상이한 동위원소 형태의 탄소는 12C, 13C 및 14C를 포함하고, 상이한 동위원소 형태의 질소는 14N 및 15N을 포함한다. 중수소(2H)에 대한 농축은 예를 들면 생체내 반감기를 증가시키거나 투여 요법을 감소시킬 수 있거나, 생물학적 샘플의 특성화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 일반식 I 내의 동위원소 농축된 화합물은, 당업자에게 잘 알려진 종래 기술에 의해 또는 적절한 동위원소 농축 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 일반 절차 및 실시예에 기재된 바와 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
일부 화합물은 낮은 수 용해도를 갖고, 이는, 흡수 및 그에 따른 화합물의 생체이용율에 영향을 끼칠 수 있다. 이러한 화합물은 유리하게는 모 화합물의 수 용해도를 개선하는 전구약물의 형태로 투여될 수 있다. 투여시 모 화합물로 전환되는 이러한 전구약물은 이의 모 화합물에 비해 시험관내에서 덜 활성일 수 있지만, 개선된 수 용해도, 흡수 촉진 및 그에 따라 투여시 모 화합물의 생체이용율의 촉진으로 인해, 이러한 전구약물은 이의 모 화합물에 비해 생체내 활성이 향상되었다.
화학식 (I)의 화합물의 전구약물은 청구된 본 발명의 일부를 형성한다.
용매화물 및 수화물은 청구된 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 화합물은 하기 질환들 중 어느 것의 예방, 치료 또는 호전에 유용할 수 있다: 건선, 강직성 척추염, 척추관절염 또는 건선성 관절염, 편평 태선, 루푸스 신염, 쇼그렌 증후군, 여드름, 백반증, 원형 탈모증, 어린선, 급성 및 만성 간 질환, 통풍, 골관절염, SLE (LN 및 DLE 제외), 다발성 경화증, 판상형 건선, 농포성 건선, 류마티스 관절염, 모공성 홍색 비강진, 괴저성 농피증, 화농성 한선염, 원반형 홍반성 루푸스, 구진농포성 주사, 아토피 피부염, 어린선, 수포성 유사천포창, 경피증, 건병증, 만성 창상 및 암.
일양태에서, 본 발명은 하기 질환들 중 어느 것의 방지, 치료 또는 호전을 위한 약제의 제조에 있어서의 상기 정의된 일반식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다: 건선, 강직성 척추염, 척추관절염 또는 건선성 관절염, 편평 태선, 루푸스 신염, 쇼그렌 증후군, 여드름, 백반증, 원형 탈모증, 어린선, 급성 및 만성 간 질환, 통풍, 골관절염, SLE (LN 및 DLE 제외), 다발성 경화증, 판상형 건선, 농포성 건선, 류마티스 관절염, 모공성 홍색 비강진, 괴저성 농피증, 화농성 한선염, 원반형 홍반성 루푸스, 구진농포성 주사, 아토피 피부염, 어린선, 수포성 유사천포창, 경피증, 건병증, 만성 창상 및 암.
일양태에서, 본 발명은 건선, 강직성 척추염, 척추관절염 또는 건선성 관절염과 같은 자가면역 질환의 방지, 치료 또는 호전을 위한 약제의 제조에 있어서의 상기 정의된 일반식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
일양태에서, 본 발명은 자가면역 질환, 예를 들면, 건선성 관절염, 편평 태선, 루푸스 신염, 쇼그렌 증후군, 여드름, 백반증, 원형 탈모증, 어린선, 급성 및 만성 간 질환, 통풍, 골관절염, SLE (LN 및 DLE 제외), 다발성 경화증, 판상형 건선, 농포성 건선, 류마티스 관절염, 모공성 홍색 비강진, 괴저성 농피증, 화농성 한선염, 원반형 홍반성 루푸스, 구진농포성 주사, 아토피 피부염, 어린선, 수포성 유사천포창, 경피증, 건병증, 만성 창상 및 암을 예방, 치료 또는 호전시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은, 상기 질환들 중 적어도 하나를 갖는 사람에게 일반식 (I)에 따른 하나 이상의 화합물을 유효량으로, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 하나 이상의 부형제와 함께, 임의로 다른 치료 활성 화합물과 병용 투여하는 것을 포함한다.
일양태에서, 본 발명은 건선, 강직성 척추염, 척추관절염 또는 건선성 관절염과 같은 자가면역 질환의 예방, 치료 또는 호전시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 상기 질환들 중 적어도 하나를 갖는 사람에게 일반식 (I)에 따른 하나 이상의 화합물을 유효량으로, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 하나 이상의 부형제와 함께, 임의로 다른 치료 활성 화합물과 병용 투여하는 것을 포함한다.
인간 치료에 유용한 것 외에도, 본 발명의 화합물은 말, 소, 양, 돼지, 개 및 고양이와 같은 포유동물을 포함하는 동물의 수의학적 치료에도 유용할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물
요법에서의 사용을 위해, 본 발명의 화합물은 통상적으로 약제학적 조성물의 형태로 존재한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 임의로 하나 이상의 다른 치료 활성 화합물(들)과 함께, 약제학적으로 허용되는 부형제, 비히클 또는 담체(들)와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 부형제는 상기 조성물의 다른 성분들과 양립할 수 있다는 의미에서 "허용되어"야 하며 이의 수용자에게 유해하지 않아야 한다.
편리하게는, 활성 성분은 제형의 0.0001 내지 99.9중량%를 포함한다.
투여 단위의 형태에서, 화합물은 적절한 간격으로 1일 1 회 이상 투여될 수 있지만, 이는 항상 환자의 상태에 따라 그리고 의사의 처방에 따라 달라진다. 편리하게는, 제형의 투여 단위는 0.001mg 내지 1000mg, 바람직하게는 0.01mg 내지 300mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
본 발명의 화합물의 적절한 투여량은, 특히, 환자의 연령과 상태, 치료 대상 질환의 중증도, 및 의사에게 잘 알려진 기타 요인들에 따라 달라질 것이다. 화합물은 경구, 비경구, 국소, 경피 또는 피부내 투여될 수 있으며 상이한 투여 일정에 따라, 예를 들면 매일, 매주 또는 매월 간격으로 다른 경로로 투여될 수 있다. 일반적으로 단일 투여량은 체중 1kg당 0.001 내지 400mg 범위이다.
치료에 다른 치료 활성 화합물의 투여가 포함되는 경우 상기 화합물의 유용한 용량에 대해서는 문헌[Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995]을 참조하는 것이 권고된다.
본 발명의 화합물을 하나 이상의 다른 활성 화합물과 함께 투여하는 것은 동시에 또는 순차적일 수 있다.
제형은 예를 들면 경구, 직장, 비경구 경피, 피내, 안과, 국소, 비강, 설하 또는 구강 투여에 적합한 형태의 것을 포함한다.
제형은 편리하게 투여 단위 형태로 제공될 수 있으며, 예를 들면 문헌[Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ed ed., 2005]에 개시된 바와 같이 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 연관시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체, 반고체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 이들의 조합과 균일하고 친밀하게 연관시킨 다음 필요한 경우 생성물을 원하는 제형으로 성형함으로써 제조된다.
경구 및 구강 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 사세, 정제, 츄잉검 또는 로젠지제와 같은 개별 단위의 형태일 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 활성 성분을 압축, 성형 또는 동결 건조하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 활성 성분(들)을 예를 들면 윤활제, 붕해제 또는 분산제과 함께 자유-유동 형태로 압축하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 분말화된 활성 성분과 적합한 담체의 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다. 동결 건조된 정제는 약물 물질의 용액으로부터 동결-건조기에서 형성될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 편리하게는 활성 성분의 멸균된 유성 또는 수성 제제를 포함하며, 이는 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장성이며, 예를 들면 등장 식염수, 등장 포도당 용액 또는 완충 용액이다. 리포좀 제형은 비경구 투여에도 적합하다.
경피 제형은 플라스터, 패치, 마이크로니들, 리포솜 또는 나노입자 전달 시스템의 형태, 또는 피부에 적용되는 기타 피부 제형의 형태일 수 있다.
안과 투여에 적합한 제제는 활성 성분의 멸균 수성 제제 형태일 수 있다. 리포좀 제형 또는 생분해성 중합체 시스템은 또한 안과 투여를 위한 활성 성분을 제시하기 위해 사용될 수 있다.
피부, 피부내 또는 안과 투여와 같은 국소 투여용 제형은 액체 또는 반고체 제제, 용액 또는 현탁액을 포함한다.
비강 또는 구강 투여에 적합한 제형은 분말제, 자가-추진 및 분무 제형, 예컨대 에어로졸 및 아토마이저를 포함한다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 합성 분야의 당업자에게 잘 알려진 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들면 합성 유기 화학 분야에 공지된 방법 또는 당업자에 의해 인식되는 이의 변형태와 함께 아래에 요약된 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 아래에 설명된 것을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 반응은 사용되는 시약 및 재료에 적합하며 실행되는 변형에 적합한 용매 중에서 수행된다. 또한, 아래 설명된 합성 방법에서, 용매 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 기간 및 작업 절차를 포함하여 제안된 모든 반응 조건이 해당 반응에 대한 표준 조건으로 선택됨을 이해해야 하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 인식되어야 한다. 주어진 등급에 속하는 모든 화합물이 설명된 방법들 중 일부에 필요한 반응 조건들 중 일부와 양립되는 것은 아니다. 반응 조건과 양립할 수 있는 치환체에 대한 이러한 제한은 당업자에게 용이하게 명백할 것이며 대안적인 방법이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 임의의 중간체는 필요한 경우 합성 유기 화학자에게 잘 알려진 표준 방법, 예를 들면 문헌[“Purification of Laboratory Chemicals”, 6th ed. 2009, W. Amarego and C. Chai, Butterworth-Heinemann]에 개시되어 있는 방법을 사용하여 정제할 수 있다.
출발 재료는 공지되거나 상업적으로 입수 가능한 화합물이거나, 이는 당업자에게 잘 알려진 일상적인 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 시약과 용매는 상업적 공급업체로부터 제공받은대로 사용하였다. 사용된 유기 용매는 일반적으로 무수였다. 표시된 용매 비율은 달리 명시되지 않는 한 vol: vol을 나타낸다. Merck 6OF254 실리카겔 TLC 플레이트를 사용하여 박막 크로마토그래피를 수행하였다. TLC 플레이트의 시각화는 UV 광 (254nm)을 사용하여 또는 적절한 염색 기술에 의해 수행하였다.
양성자 핵 자기 공명 스펙트럼은 표시된 용매의 명시된 주파수에서 수득되었다. 양성자 스펙트럼의 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 사용하였다. 범위가 언급되지 않는 한 대략 중간 지점에서 정의된 이중항 (d), 삼중항 (t), 사중항 (q) 또는 (m)의 다중항의 값이 제공된다. (br)은 넓은 피크를 나타내고 (s)는 일중항을 나타낸다.
하기 방법을 사용하여 질량 스펙트럼을 수득하였다. 달리 언급되지 않는 한 LCMS 방법 1을 사용하였다.
LCMS 방법 1:
컬럼: Acquity UPLC HSS T3 1.8㎛; 2.1×50mm
유속: 0.7mL/min
컬럼 온도: 30℃
이동 상: A: 10mM 암모늄 아세테이트 + 0.1% 포름산, B: 100% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산
UV: 240 내지 400nm
주입 체적: 1㎕
구배:
UPLC (유입 방법): XEV 방법 1 CM
MS - 방법: Pos_50_1000 또는 Neg_50_1000
기기: Waters Acquity UPLC, Waters XEVO G2-XS QTof, Waters PDA (포토다이오드 어레이)
LCMS 방법 2:
표시된 칼럼 및 용매로 전자분무 이온화 및 대기-압력 화학적 이온화를 사용하여 Waters Quattro micro API/Waters SQD2/Waters Quattro Premier 분광계 상에서 질량 스펙트럼을 수득하였다.
LCMS 방법 3:
컬럼: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8㎛, 2.1×50mm.
컬럼 온도: 60oC.
UV: PDA 210 내지 400nm.
주입 체적: 2㎕.
용리제: A: 0.1% 포름산 함유 10mM 암모늄 아세테이트, B: 0.1% 포름산 함유 100% 아세토니트릴.
구배:
MS: 양성 및 음성 이온화 사이에서의 전자분무 스위칭.
기기: Waters ACQUITY, Waters SQD, Waters PDA (포토다이오드 어레이)
LCMS 방법 4:
컬럼: Waters ACQUITY BEH 1.7㎛, 2.1×50mm.
컬럼 온도: 60oC.
UV: PDA 210 내지 400nm.
주입 체적: 2㎕.
용리제: A : 10mM 중탄산암모늄, B : 100% 아세토니트릴
구배:
MS: 전기분무 양성 및 음성 이온화.
기기: Waters ACQUITY, Waters QDa (MS 검출기), Waters PDA (포토다이오드 어레이)
염기성 제조용 HPLC 조건:
컬럼: XBridge Prep C18 5㎛ OBD, 19×150mm
용리제: 암모늄 포르메이트(50mM)/아세토니트릴, 10 내지 100% 아세토니트릴
유속: 30mL/min
산성 제조용 HPLC 조건:
컬럼: XTerra® RP-18 5㎛ OBD, 19×150mm
용리제: 물/아세토니트릴 중의 0.1% 포름산, 10 내지 100% 아세토니트릴
유속: 30mL/min
다음 약어가 전체적으로 사용되었다:
ABPR 자동 배압 조절기
AcOH 아세트산
Boc tert-부톡시카보닐
BOP (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
CAN 질산세륨암모늄
CBz 벤질옥시카보닐
CDI 카보닐디이미다졸
CPME 사이클로펜틸 메틸 에테르
DABCO 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄
DAST (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드
DBU 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DEA 디에틸아민
DEAD 디에틸 아조디카복실레이트
DCC 디클로로헥실카보디이미드
DCM 디클로로메탄
DIAD 디이소프로필 아조디카복실레이트
DIBAL 디이소부틸알루미늄 수소화물
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드
FA 포름산
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
HBTU N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IPA 이소프로필 알코올
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분석법
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
MCPBA 메타-클로로퍼벤조산
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MHz 메가헤르츠
NBS N-브로모석신이미드
NMP N-메틸-2-피롤리디논
NMR 핵 자기 공명
ppm 백만분율
Prep. 제조용(preparation)
Prep. HPLC 제조용 HPLC
PyBOP (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
RT 체류 시간
SEM 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
SM 출발 재료
Soln 용액
TBME tert-부틸 메틸 에테르
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
TMEDA 테트라메틸에틸렌디아민
T3P 프로판포스폰산 무수물
일반 방법
본 발명의 화합물은 하기 비제한적인 일반 방법 및 실시예에 따라 제조될 수 있다:
반응식 1
일반식 (I)의 화합물의 합성 (여기서, R1, R2, R3, V, X, Y 및 Z는 이전에 정의된 바와 같고 PG는 적합한 보호 기이다):
일반식 (I)의 화합물은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 상업적으로 입수 가능하거나 또는 라세미 형태 또는 거울상이성체로 순수한 형태로 합성된 일반식 (Int1)의 화합물은, 상업적으로 입수 가능하거나 또는 합성된 일반식 (Int 2)의 아민과, T3P, CDI, DCC, HATU, HBTU 및 EDC와 같은 커플링 시약의 존재하에 그리고 대부분의 경우, DIPEA 또는 TEA와 같은 염기의 존재하에, DMF 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 커플링시켜, 화학식 (Int 3)의 화합물을 형성한다. 일반식 (Int3)의 화합물 상의 Boc 또는 Cbz와 같은 보호 기 (PG)는 당업자에게 공지된 방법으로 제거되거나 선택적으로 제거될 수 있다. 일반식 (Int 4)의 화합물은, 상업적으로 입수 가능하거나 또는 합성된 일반식 (Int 5)의 화합물, HATU, HBTU, CDI, T3P, PyBOP, BOP, DCC 또는 EDC와 같은 커플링 시약의 존재하에 그리고 대부분의 경우 DIPEA 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, DMF 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 커플링시켜 일반식 (I)의 화합물을 형성한다. 일반식 (I)의 화합물이 보호 기를 함유하면, 이들 보호 기는 당업자에게 공지된 방법으로 제거될 수 있다. 일반식 (Int 3), (Int 4) 또는 (I)의 라세미 화합물은 키랄 SFC에 의해 분리하여, 일반식 (Int 3), (Int 4) 또는 (I)의 화합물의 S-거울상이성체를 제공할 수 있다.
반응식 2
화학식 (Int 3)의 화합물의 대체 합성 (여기서, R1, R2, R3, V, X, Y 및 Z는 이전에 정의된 바와 같고 PG는 적합한 보호 기이고 Q 및 Q'는 Br 또는 I와 같은 할로겐 또는 보론산 또는 보론산 에스테르를 나타낸다):
일반식 (Int 3)의 화합물은 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 상업적으로 입수 가능하거나 또는 라세미 형태 또는 거울상이성체로 순수한 형태로 합성된 일반식 (Int1)의 화합물은, 상업적으로 입수 가능하거나 또는 합성된 일반식 (Int 6)의 아민과, T3P, CDI, DCC, HATU, HBTU 및 EDC와 같은 커플링 시약의 존재하에 그리고 대부분의 경우, DIPEA 또는 TEA와 같은 염기의 존재하에, DMF 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 커플링시켜, 화학식 (Int 7)의 화합물을 형성한다. 상업적으로 입수 가능하거나 합성되는 일반식 (Int 8)의 화합물 (여기서, Q'는 Br, I, 보론산 또는 보론산 에스테르이다)은 화학식 (Int 7)의 화합물과 반응할 수 있다. 화학식 (Int 8)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법으로 제거되거나 선택적으로 제거될 수 있는 보호 기를 함유할 수 있다. 반응을, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드, PdCl2(dppf), 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, PdCl2(PPh3)2와 같은 촉매의 존재하에, K2CO3 또는 Na2CO3과 같은 수성 염기의 존재하에, DMF 또는 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 수행하여, 화학식 (Int3)의 화합물을 형성한다. 당업자는 다른 금속 매개 커플링 반응이 일반식 (Int 3)의 화합물을 생성할 것임을 인식할 것이다.
반응식 3
일반식 (I)의 화합물의 대체 합성 (여기서, R1, R2, R3, V, X, Y 및 Z는 이전에 정의된 바와 같고 PG는 적합한 보호 기이고 Q 및 Q'는 Br 또는 I와 같은 할로겐 또는 보론산 또는 보론산 에스테르를 나타낸다):
일반식 (I)의 화합물은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 일반식 (Int 7)의 화합물 상의 Boc 또는 Cbz와 같은 보호 기 (PG)는 당업자에게 공지된 방법으로 제거되거나 선택적으로 제거될 수 있다. 라세미 형태 또는 거울상이성체로 순수한 형태로 합성된 일반식 (Int 9)의 화합물은, 상업적으로 입수 가능하거나 또는 합성된 일반식 (Int 5)의 화합물과, HATU, HBTU, CDI, T3P, PyBOP, BOP, DCC 또는 EDC와 같은 커플링 시약의 존재하에 그리고 대부분의 경우 DIPEA 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, DMF 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 커플링시켜, 일반식 (Int 10)의 화합물을 형성한다. 일반식 (Int 10)의 화합물은 화학식 (Int 8)의 화합물과 반응할 수 있다. 일반식 (Int 8)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법으로 제거되거나 선택적으로 제거될 수 있는 보호 기를 함유할 수 있다. 반응을, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 PdCl2(dppf), 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, PdCl2(PPh3)2와 같은 촉매의 존재하에, K2CO3 또는 Na2CO3과 같은 촉매의 존재하에, DMF 또는 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 수행하여, 화학식 (I)의 화합물을 형성한다. 당업자는 다른 금속 매개 커플링 반응이 일반식 (I)의 화합물을 생성할 것임을 인식할 것이다. 일반식 (I)의 화합물이 보호 기를 함유하면, 이들 보호 기는 당업자에게 공지된 방법으로 제거될 수 있다. 일반식 (Int 9), (Int 10) 또는 (I)의 라세미 화합물은 키랄 SFC에 의해 분리하여, 일반식 (Int 9), (Int 10) 또는 (I)의 화합물의 S-거울상이성체를 제공할 수 있다.
반응식 4
화학식 (Int 7)의 화합물의 대체 합성 (여기서, R1, R2, R3, V, X, Y 및 Z는 이전에 정의된 바와 같고 PG는 적합한 보호 기이고, W는 적합한 Br 또는 I와 같은 할로겐을 나타내고 Q는 Br 또는 I와 같은 할로겐 또는 보론산 또는 보론산 에스테르를 나타낸다):
일반식 (Int 7)의 화합물은 반응식 4에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 상업적으로 입수 가능하거나 또는 라세미 형태 또는 거울상이성체로 순수한 형태로 합성된 일반식 (Int1)의 화합물은, T3P, CDI, DCC, HATU, HBTU 및 EDC와 같은 커플링 시약의 존재하에 그리고 대부분의 경우, DIPEA 또는 TEA와 같은 염기의 존재하에, DMF 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서, 염화암모늄과 같은 암모니아 당량(equivalent)과 반응시키거나, tert-부톡시카보닐 tert-부틸 카보네이트 및 피리딘의 존재하에 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서 중탄산암모늄과 반응시켜, 화학식 (Int 11)의 화합물을 형성한다. 화학식 (Int 11)의 화합물은 팔라듐 (II) 아세테이트 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐의 존재하에 K2CO3 또는 Cs2CO3과 같은 염기 THF 또는 DMF와 같은 용매 중에서 화학식 (Int 12)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (Int 7)의 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 5
화학식 (I)의 화합물의 대체 합성 (여기서, R1, R2, R3, V, X, Y 및 Z는 이전에 정의된 바와 같고 PG는 적합한 보호 기이고 Q 및 Q'는 Br 또는 I와 같은 할로겐 또는 보론산 또는 보론산 에스테르를 나타낸다):
일반식 (I)의 화합물은 반응식 5에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 상업적으로 입수 가능하거나 또는 라세미 형태 또는 거울상이성체로 순수한 형태로 합성된 일반식 (Int1)의 화합물은, 알코올, 통상 메탄올 또는 에탄올과, EDC 및 DMAP의 존재하에 DCM과 같은 적합한 용매 중에서 커플링시켜, 일반식 (Int 13)의 화합물을 제공한다. 일반식 (Int 13)의 화합물 상의 Boc 또는 Cbz와 같은 보호 기 (PG)는 당업자에게 공지된 방법으로 제거되거나 선택적으로 제거될 수 있다. 일반식 (Int 14)의 화합물은, 상업적으로 입수 가능하거나 또는 합성된 일반식 (Int 5)의 화합물과, HATU, HBTU, CDI, T3P, PyBOP, BOP, DCC 또는 EDC와 같은 커플링 시약의 존재하에 그리고 대부분의 경우 DIPEA 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, DMF 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 커플링시켜, 일반식 (Int 15)의 화합물을 형성한다. 일반식 (Int 15)의 화합물은, 트리메틸알루미늄의 존재하에 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 일반식 (Int 2) 또는 (Int 6)의 화합물과 반응시켜, 일반식 (Int 10) 또는 (I)의 화합물을 제공할 수 있다. 일반식 (I)의 화합물이 보호 기를 함유하면, 이들 보호 기는 당업자에게 공지된 방법으로 제거될 수 있다.
반응식 6
화학식 (Int 18)의 화합물의 제조 (여기서, R5 및 R6은 이전에 정의된 바와 같고 PG는 적합한 보호 기이다):
화학식 (Int 18)의 화합물은 반응식 6에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 물 및 메탄올 중에서 알데히드를 시안화칼륨 및 탄산암모늄과 반응시켜 화학식 (Int 16)의 화합물을 형성한다 (Bucherer Bergs 반응, 문헌[Chemical Reviews 2017 117 (23), 13757-13809] 참조). 화학식 (Int 16)의 화합물을 물 중에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 수산화물로 처리하여, 화학식 (Int 17)의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 (Int18)의 아민은 당업자에게 공지된 방법으로, 예를 들면, CbzCl 또는 Boc 무수물을 사용하여 형성할 수 있다.
반응식 7
일반식 (Int 2)의 화합물의 제조 (여기서, Rb, V, X, Y 및 Z는 이전에 정의된 바와 같고 PG는 적합한 보호 기이다).
일반식 (Int 2)의 화합물은 반응식 7에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 상업적으로 입수 가능하거나 합성되는 일반식 (Int 19)의 화합물은, AcOH의 존재하에 EtOH 또는 MeOH와 같은 적합한 용매 중에서 하이드라진 수화물과 반응시켜, 일반식 (Int 20)의 화합물을 제공할 수 있다. 이를 MeCN과 같은 적합한 용매 중에서 NIS 또는 NBS와 같은 시약과 반응시켜, 일반식 (Int 21)의 화합물을 제공한다. 화학식 (Int 22)의 화합물을, 당업자에게 공지된 방법으로, 예를 들면, SEMCl 또는 Boc 무수물을 사용하여 합성할 수 있다. 일반식 (Int 22)의 화합물을, 비스(피나콜레이토)디보론의 존재, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 PdCl2(dppf)와 같은 촉매 팔라듐 공급원, K2CO3과 같은 염기의 존재하에 DMF 또는 MeCN과 같은 적합한 용매 중에서, 또는 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 존재하에 그리고 n-부틸리튬과 같은 적합한 염기의 존재하에 THF과 같은 적합한 용매 중에서 반응시켜, 일반식 (Int 23)의 화합물을 제공할 수 있다. 일반식 (Int 24) 또는 (Int 26)의 화합물을 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 PdCl2(dppf), 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, PdCl2(PPh3)2와 같은 팔라듐 공급원의 존재하에, K2CO3 또는 Na2CO3과 같은 수성 염기의 존재하에, DMF 또는 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 일반식 (Int 23)의 화합물과 반응시켜, 일반식 (Int 2) 또는 (Int 25)의 화합물을 제공할 수 있다. 일반식 (Int 25)의 화합물의 니트로 기의 환원을 당업자에게 공지된 다수의 방법을 수행하여, 예를 들면, EtOAc, MeOH 또는 IPA와 같은 적합한 용매 중에서 적합한 수소압하에 탄소 상의 Pd과 같은 적합한 촉매를 사용한 촉매 수소화에 의해, 일반식 (Int2)의 아닐린을 제공할 수 있다.
반응식 8
화학식 (Int 29)의 화합물의 제조 (여기서, Ra는 이전에 정의된 바와 같다).
일반식 (Int 29)의 화합물은 반응식 8에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 상업적으로 입수 가능하거나 합성되는 화학식 (Int 27)의 화합물은, 미쓰노부(Mitsunobu) 조건하에, 즉, 트리페닐포스핀과 같은 포스핀 및 DEAD 또는 DIAD와 같은 디아조디카복실레이트의 존재하에 톨루엔 또는 THF와 같은 적합한 용매 중에서 상업적으로 입수 가능하거나 합성되는 알코올과 반응하여, 화학식 (Int 28)의 화합물을 제공할 수 있다. 당업자는, Ra의 양태 중 일부가 문헌에서 선행하는 변형 또는 탈보호, 및 이후의 MeOH 또는 THF와 같은 적합한 용매 중에서 LiOH 또는 NaOH와 같은 적절한 염기를 사용한 가수분해에 의해, 일반식 (Int 29)의 화합물을 제공함을 인지할 것이다.
반응식 9
화학식 (Int 1)의 화합물의 제조 (여기서, R3은 이전에 정의된 바와 같고 PG는 적합한 보호 기이다.
일반식 (Int 1)의 화합물은 반응식 9에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 (Int 29)의 화합물을, DMSO, DMF 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 적합한 염기, 통상적으로 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염의 존재하에 상업적으로 입수 가능한 이민 (Int 30)과 반응시켜, 화학식 (Int 31)의 화합물을 형성한다. 화학식 (Int 31)의 화합물의 가수분해를 THF와 같은 적합한 용매 중에서 수성 HCl을 사용하여 수행하여, 일반식 (Int 32)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (Int 32)의 아민은 당업자에게 공지된 방법으로 보호될 수 있다. 화학식 (Int 33)의 에스테르는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리 수산화물의 존재하에 일반식 (Int 1)의 화합물로 용이하게 전환된다. 일반식 (Int 33)의 라세미 화합물을 키랄 SFC에 의해 분리하여, 일반식 (Int 33)의 화합물의 S-거울상이성체를 제공할 수 있다.
반응식 10
화학식 (Int 3)의 화합물의 대체 합성 (여기서, R1, R2, R3, V, X, Y 및 Z는 이전에 정의된 바와 같고 PG는 적합한 보호 기이고, Hal은 적합한 할로겐이다).
일반식 (Int 3)의 화합물은 반응식 10에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 상업적으로 입수 가능하거나 또는 라세미 형태 또는 거울상이성체로 순수한 형태로 합성된 일반식 (Int1)의 화합물을 반응시켜 일반식 (Int 35)의 활성화된 에스테르를 형성할 수 있다. 통상적으로, 이는, 일반식 (Int 1)의 화합물을, DCM과 같은 용매 중에서 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 MeCN 또는 DCM과 같은 용매 중에서 (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 2,2,2-트리플루오로아세테이트과 반응시키거나, 또는 EDC 또는 DCC과 같은 커플링 시약의 존재하에 DCM 또는 THF과 같은 적합한 용매 중에서 1-하이드록시피롤리딘-2,5-디온과 반응시키는 것일 수 있다. 일반식 (Int 35)의 화합물을 tBuMgCl 또는 tBuMgBr과 같은 적합한 알킬마그네슘 할라이드의 존재하에 THF와 같은 적합한 용매 중에서 일반식 (Int 6)의 화합물과 반응시켜, 일반식 (Int 3)의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 11
화학식 (Int 3)의 화합물의 대체 합성 (여기서, R1, R2, R3, V, X, Y 및 Z는 이전에 정의된 바와 같고 PG는 적합한 보호 기이고, Hal은 적합한 할로겐이다).
일반식 (Int 3)의 화합물은 반응식 11에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 일반식 (Int 33)의 화합물은 tBuMgCl 또는 tBuMgBr과 같은 적합한 알킬마그네슘 할라이드 중에서 THF와 같은 적합한 용매 중에서 일반식 (Int 6)의 화합물과 반응시켜, 일반식 (Int 3)의 화합물을 제공할 수 있다.
제조예 및 실시예
제조예
제조예 1: (1-사이클로프로필-2-메톡시-비닐)사이클로프로판
n-부틸리튬 (헵탄 중의 2.5M 용액, 26mL, 65.6mmol)을 무수 THF (130mL) 중의 메톡시메틸(트리페닐)포스포늄 클로라이드 (22.5g, 65.6mmol)의 현탁액에 5℃에서 아르곤하에 천천히 첨가하였다. 생성된 짙은 적색 용액을 20분 동안 교반하고, 이어서 디클로로프로필메탄온 (5mL, 4.82g, 43.8mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 60℃에서 아르곤하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축하고 잔여물을 무수-섬광(dry-flash) 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산으로 용리시킴)로 정제하였다. 조악한 표제 화합물 (5.69g, 94%)을 투명한 오일로 단리시키고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ5.86 (dd, J = 1.6, 0.7Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 0.89 - 0.78 (m, 1H), 0.76 - 0.67 (m, 2H), 0.64 - 0.57 (m, 2H), 0.51 - 0.41 (m, 2H), 0.27 - 0.19 (m, 2H).
제조예 2: 2,2-디클로로프로필아세트알데히드
제조예 1의 화합물 (5.6g, 41mmol)을 THF (20mL)에 용해시키고 6M HCl (20mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1주 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (2×50mL)로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4) 조심스럽게 증발시켰다. 조악한 2,2-디클로로프로필아세트알데히드 (2.80g, 56%)를 옅은 황색 오일로 단리시켰으며 이를 임의로 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조예 3: 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3,3-디클로로프로필-프로판산
제조예 2의 화합물 (2.80g, 22.5mmol)을 MeOH:물 (8mL:8mL) 중의 KCN (2.20g, 33.8mmol) 및 탄산암모늄 (6.50g, 67.6mmol)이 담긴 20mL 마이크로파 바이알에 넣었다. 바이알을 밀봉하고 60℃에서 (conventional heating) 2일 동안 교반하여 약간의 침전이 있는 갈색 혼합물을 제공하였다. pH 5 미만이 될 때까지 4M HCl을 첨가하였다. 냉각 후 실온으로 갈색 고체를 여과 제거하고, 물 (3mL)로 세척하고 건조시켜 조악한 히단토인 (4.38g, 22.6mmol)을 제공하였으며 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
조악한 히단토인 (4.38g, 22.6mmol)을 5M NaOH (30mL) 밤새 환류 가열하고, 이어서 빙욕(ice bath)에서 냉각시키고 5M HCl (20mL)를 천천히 첨가하였다. THF (30mL)를 첨가하고 이어서 tert-부톡시카보닐 tert-부틸 카보네이트 (4.93g, 22.6mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, pH가 3 내지 4가 될 때까지 5M HCl을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3×50mL)로 추출하고 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc:헵탄으로 용리시킴)로 정제하여 표제 화합물 (1.32g, 22%)을 옅은 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) 회전이성체의 혼합물 δ7.90 (br s, 1H), 5.78 (br, 0.15H), 5.26 (d, J = 9.2Hz, 0.85H), 4.55 (d, J = 9.2Hz, 0.85H), 4.37 (br, 0.15H), 1.46 (s, 9H), 1.33 - 1.21 (m, 1H), 0.85 - 0.64 (m, 2H), 0.61 - 0.36 (m, 4H), 0.32 - 0.13 (m, 4H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 268.4 [M-H]-, RT = 0.70min.
제조예 4: tert-부틸 N-[1-[(5-브로모-2-피리딜)카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]카바메이트
EDAC (1.067g, 5.57mmol)를 DCM (10mL) 중의 제조예 3으로부터의 생성물 (1.00g, 3.71mmol), 5-브로모피리딘-2-아민 (706mg, 4.08mmol) 및 DMAP (499mg, 4.08mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20mL) 및 물 (10mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 NaHSO4 (10% 수용액, 10mL) 및 염수 (10mL)로 연속으로 세척하고, 이어서 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중의 EtOAc (0-100%)로 용리시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다 (573mg, 36% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 2.4, 0.9Hz, 1H), 8.17 - 7.92 (m, 2H), 7.11 - 6.50 (m, 1H), 4.47 - 4.21 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.98 - 0.67 (m, 2H), 0.62 - -0.01 (m, 9H). LCMS (방법 3) (ES): m/z 426.1 [M-H]-, RT = 0.91min.
제조예 5: 2-[(4-브로모-5-에틸-3-메틸-피라졸-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란
SEM 클로라이드 (2.95mL, 16.7mmol)를 DMF (22mL) 중의 4-브로모-5-에틸-3-메틸-1H-피라졸 (2.1g, 11.1mmol) 및 Cs2CO3 (9.05g, 27.8mmol)의 용액에 첨가하고 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O (100mL)로 희석하고 H2O (2×30mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 건조시켰다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중의 EtOAc (0-100%)로 용리시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 위치이성체(regioisomer)의 혼합물로 수득하였다. (2.1g, 59% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ5.48 - 5.20 (m, 2H), 3.67 - 3.41 (m, 2H), 2.80 - 2.41 (m, 2H), 2.31 - 1.98 (m, 3H), 1.24 - 0.66 (m, 5H), -0.01 - -0.16 (m, 9H). (대략 6:1 비의 위치이성체).
제조예 6: 2-[[5-에틸-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
n-부틸리튬 (32.0mL, 81.1mmol, 2.5M 용액)을 무수 THF (250mL) 중의 제조예 5로부터의 생성물 (18.5g, 57.9mmol)의 용액에 -75℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -75℃에서 15분 동안 교반하였다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (14.0mL, 68.6mmol)을 첨가하고 용액을 실온으로 45분에 걸쳐 가온하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화용액 (50mL)으로 급랭(quenching)시키고 EtOAc (2×150mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다. (18.8g, 88% 수율); LCMS (방법 3) (ES): m/z 367.3 [M+H]+, RT = 1.08min. (대략 6:1 비의 위치이성체).
제조예 7: tert-부틸 N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]카바메이트
마이크로파 바이알에서 K2CO3 (1.45M 수용액, 0.651mL, 0.94mmol)를 DMF (2mL) 중의 제조예 4로부터의 생성물 (200mg, 0.47mmol) 및 제조예 6으로부터의 생성물 (172mg, 0.47mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 10분 동안 질소로 퍼징하였다. Pd(dppf)Cl2.DCM (82.0mg, 0.14mmol)을 첨가하고, 상기 바이알을 밀봉하고 반응 혼합물을 90℃에서 3.5시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, PTFE 필터를 통해 여과하고 prep. 산성 HPLC에 의해 직접 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다 (82mg, 30% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 584.2 [M-H]-, RT = 1.06min.
제조예 8: 2-아미노-3,3-디클로로프로필-N-[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-2-피리딜]프로펜아미드 하이드로클로라이드
염화수소 (1,4-디옥산 중의 4M 용액, 1.0mL, 4.0mmol)를 MeOH (2mL) 중의 제조예 7로부터의 생성물 (80.0mg, 0.137mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (5mL)로 희석하고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였다 (68mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 484.3 [M-H]-, RT = 0.74min.
제조예 9: 에틸 2-(3-메톡시프로필)피라졸-3-카복실레이트
DEAD (톨루엔 중의 40% 용액, 0.91mL, 4.64mmol)를 무수 THF (12mL) 중의 에틸 1H-피라졸-5-카복실레이트 (500mg, 3.57mmol), 3-메톡시프로판-1-올 (0.41mL, 4.28mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.20g, 4.64mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (3.95g, 77% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.0Hz, 1H), 4.66 (t, J = 7.0Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.38 (t, J = 6.2Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1Hz, 3H).
제조예 10: 2-(3-메톡시프로필)피라졸-3-카복실산
물 (7mL) 중의 LiOH (202mg, 8.44mmol)의 용액을 MeOH (14mL) 중의 제조예 9로부터의 생성물 (597mg, 2.81mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 염화수소 (5M 수용액)를 사용하여 pH를 ~3으로 조정하고DCM (3×10mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였다 (540mg, 수율 100%로 추정됨). 1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.0Hz, 1H), 4.69 (t, J = 7.0Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.2Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.14 (ddd, J = 13.2, 7.1, 6.2Hz, 2H).
제조예 11: N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(3-메톡시프로필)피라졸-3-카복스아미드
HATU (17.0mg, 0.045mmol)를 DMF (1mL) 중의 제조예 8로부터의 생성물 (22.0mg, 0.045mmol), 제조예 10으로부터의 생성물 (8.3mg, 0.045mmol) 및 DIPEA (0.031mL, 0.18mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조악한 반응 혼합물을 산성 prep. HPLC에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (19mg, 70% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 650.3 [M+H]+, RT = 0.99min.
제조예 12: N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 8의 화합물 (22mg, 0.045mmol)을 2-이소프로필피라졸-3-카복실산 (6.9mg, 0.045mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 제공하였다 (18mg, 69% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 620.3 [M+H]+, RT = 1.02min.
제조예 13: N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(2-메톡시에틸)피라졸-3-카복스아미드
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 8의 화합물 (22mg, 0.045mmol)을 2-(2-메톡시에틸)피라졸-3-카복실산 (7.7mg, 0.045mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 제공하였다 (19mg, 71% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 634.4 [M+H]+, RT = 0.97min.
제조예 14: 에틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3,3-디클로로프로필-프로파노에이트
Cs2CO3 (7.46g, 22.9mmol)을 제조예 3으로부터의 생성물 (5.14g, 19.1mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 요오다이드 (2.30mL, 28.6mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물 (200mL)로 희석하고 Et2O (2×60mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여, 표제 화합물을 옅은 황색 오일로 수득하였다 (5.61g, 98% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.25 (d, J = 9.3Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.4, 3.7Hz, 1H), 4.30 - 4.10 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.1Hz, 3H), 0.87 - 0.60 (m, 3H), 0.60 - 0.29 (m, 4H), 0.33 - 0.04 (m, 4H).
제조예 15: 에틸 2-아미노-3,3-디클로로프로필-프로파노에이트 하이드로클로라이드
아세틸 클로라이드 (5mL)를 에탄올 (40mL)에 0℃에서 적가하였다. 첨가를 완료하면 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음 30분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 제조예 14로부터의 생성물 (4.0g, 13.4mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였으며 (3.1g, 수율 100%로 추정됨) 이를 정제하지 않고 사용하였다. LCMS (방법 3) (ES): m/z 198.2 [M+H]+, RT = 0.50min.
제조예 16: 에틸 3,3-디클로로프로필-2-[(2-에틸피라졸-3-카보닐)아미노]프로파노에이트
HATU (4.82g, 12.7mmol)를 MeCN (25mL) 중의 제조예 15로부터의 생성물 (2.47g, 10.6mmol), 2-에틸피라졸-3-카복실산 (1.48g, 10.6mmol) 및 DIPEA (7.36mL, 42.3mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 저체적으로 농축하여 물 (200mL)로 희석하였다. 상기 용액을 EtOAc (2×50mL)로 추출하고 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 옅은 황색 오일로 수득하였다 (2.63g, 78% 수율). 1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.0Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 8.7, 3.0Hz, 1H), 4.59 (dtt, J = 20.5, 13.3, 7.2Hz, 2H), 4.36 - 4.12 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.1Hz, 3H), 0.83 - 0.69 (m, 3H), 0.66 - 0.41 (m, 4H), 0.38 - 0.17 (m, 4H).
제조예 17: 2-[[5-에틸-3-메틸-4-(6-니트로-3-피리딜)피라졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
20mL 마이크로파 바이알에서 K2CO3 (1.45M 수용액, 2.16mL, 3.13mmol)를 DMF (6mL) 중의 제조예 5로부터의 생성물 (500mg, 1.57mmol) 및 2-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (392mg, 1.57mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 10분 동안 질소로 퍼징하였다. Pd(dppf)Cl2.DCM (128mg, 0.157mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물 (30mL)과 EtOAc (50mL)로 희석하고, Celite(특수문자티엠)를 통해 여과하고 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc (50mL)로 세척하고 합한 유기 상을 물 (20mL), 염수 용액 (20mL)으로 세척한 다음 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다 (47mg, 8.3% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60 - 8.53 (m, 1H), 8.38 - 8.29 (m, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 5.44 (d, J = 0.9Hz, 2H), 3.72 - 3.57 (m, 2H), 2.84 - 2.61 (m, 2H), 2.33 (d, J = 37.0Hz, 3H), 1.27 - 1.14 (m, 3H), 1.01 - 0.87 (m, 2H), 0.02 - -0.02 (m, 9H). (대략 6:1 비의 위치이성체).
제조예 18: 5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]피리딘-2-아민
10% Pd/C (10mg)를 MeOH (3mL) 중의 제조예 17로부터의 생성물 (47mg, 0.13mmol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크를 아르곤으로 플러싱(flushing)하고 반응 혼합물을 수소하에 대기압에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였다 (35mg, 81% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 6.60 - 6.51 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.71 - 3.55 (m, 2H), 2.74 - 2.51 (m, 2H), 2.33 - 2.12 (m, 3H), 1.23 - 1.05 (m, 3H), 1.00 - 0.83 (m, 2H), -0.00 - -0.03 (m, 9H). (대략 6:1 비의 위치이성체).
제조예 19: N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드
AlMe3 (톨루엔 중의 2M 용액, 0.093mL, 0.186mmol)를 밀봉된 2mL 마이크로파 바이알 중에서 일정한 아르곤 스트림하에 제조예 16으로부터의 생성물 (29.8mg, 0.093mmol) 및 제조예 18로부터의 생성물 (31.0mg, 0.93mmol)의 용액에 첨가하였다. 초기 가스 방출이 중단된 후, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 MeOH (2mL)로 조심스럽게 급랭시키고 여과하였다. 조악한 여액을 염기성 prep. HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (6mg, 10.6% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 606.3 [M+H]+, RT = 0.91min.
제조예 20: N-[1-[(5-브로모-4-메톡시-2-피리딜)카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드
AlMe3 (톨루엔 중의 2M 용액, 0.485mL, 0.97mmol)를 밀봉된 2mL 마이크로파 바이알 중에서 일정한 아르곤 스트림하에 제조예 16으로부터의 생성물 (155mg, 0.485mmol) 및 5-브로모-4-메톡시-2-피리딘-2-아민 (108mg, 0.534mmol)의 용액에 첨가하였다. 초기 가스 방출이 중단된 후, 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물 (25mL)로 조심스럽게 급랭시키고, 시트르산에 의해 pH 4로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (2×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조악한 생성물을 Et2O으로 연마(trituration)하고, 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다 (11.0mg, 5% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 478.1 [M+H]+, RT = 0.80min.
제조예 21: 2-[[3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
SEM 클로라이드 (5.78mL, 32.6mmol)를 NMP (34mL) 중의 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (5.00g, 22.5mmol) 및 K2CO3 (6.22g, 45.0mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (150mL)로 희석하고 여과하여 침전물을 제거하였다. 여액을 연속으로 물 (2×50mL), 포화 수성 NaHCO3 (50mL) 및 염수 용액 (50mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중의 EtOAc (0-30%)로 용리시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (5.85g, 74% 수율). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 5.27 (s, 2H), 3.60 - 3.41 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.25 (s, 12H), 0.97 - 0.71 (m, 2H), -0.05 (s, 9H).
제조예 22: N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-4-메톡시-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드
K2CO3 (7.98mg, 0.058mmol)를 20mL 마이크로파 바이알 중에서 THF:H2O (4:1, 10mL) 중의 제조예 20으로부터의 생성물 (11.0mg, 0.023mmol) 및 제조예 21로부터의 생성물 (8.54mg, 0.024mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 10분 동안 질소로 퍼징하였다. Pd(dppf)Cl2.DCM (0.85mg, 0.001mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 염수 용액 (10mL)으로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc (25mL)로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다 (12.6mg, 87% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 622.3 [M+H]+, RT = 0.92min.
제조예 23: N-[1-[(6-브로모-2-플루오로-3-피리딜)카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드
제조예 19의 방법에 따라, 제조예 16의 화합물 (100mg, 0.313mmol)을 6-브로모-2-플루오로-피리딘-3-아민 (65.8mg, 0.344mmol)과 반응시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 MeOH:H2O (5mL, 4:1)로 조심스럽게 급랭시키고 여과하였다. 조악한 여액을 염기성 prep. HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (56mg, 25% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.33 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 9.8, 8.3Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.1Hz, 1H), 4.98 (t, J = 8.1Hz, 1H), 4.47 (qd, J = 7.1, 1.6Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.00 - 0.69 (m, 3H), 0.52 - 0.05 (m, 8H).
제조예 24: N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-2-플루오로-3-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드
제조예 7의 방법에 따라, 제조예 23의 화합물 (56.0mg, 0.12mmol)을 제조예 21로부터의 생성물 (85.0mg, 0.24mmol)과 반응시켰다. 조악한 여액을 산성 prep. HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (17mg, 23% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 610.4 [M+H]+, RT = 0.94min.
제조예 25: N-[1-[(5-브로모-6-메톡시-2-피리딜)카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드
제조예 20의 방법에 따라, 제조예 16의 화합물 (205mg, 0.64mmol)을 5-브로모-6-메톡시-피리딘-2-아민 (143mg, 0.71mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다 (240mg, 78% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 478.1 [M+H]+, RT = 0.96min.
제조예 26: N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-메톡시-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드
제조예 22의 방법에 따라, 제조예 25의 화합물 (240mg, 0.50mmol)을 제조예 21로부터의 생성물 (195mg, 0.53mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다 (258mg, 82% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 622.3 [M+H]+, RT = 0.94min.
제조예 27: N-[1-[(5-브로모-4-플루오로-2-피리딜)카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드
AlMe3 (톨루엔 중의 2M 용액, 0.164mL, 0.329mmol)를 밀봉된 5mL 마이크로파 바이알 중에서 일정한 아르곤 스트림하에 톨루엔 (2mL) 중의 5-브로모-4-메톡시-2-피리딘-2-아민 (62.8mg, 0.329mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 내지 4분 동안 교반하고, 배출하여 압력을 해제하고 톨루엔 (1mL) 중의 제조예 16으로부터의 생성물 (100mg, 0.313mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 시트르산 (2% 용액, 8mL)으로 조심스럽게 급랭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (2×15mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다 (66mg, 45% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 466.0 [M+H]+, RT = 0.85min.
제조예 28: N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-4-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드
제조예 7의 방법에 따라, 제조예 27의 화합물 (66.0mg, 0.12mmol)을 제조예 21로부터의 생성물 (85.0mg, 0.24mmol)과 반응시켰다. 수득된 표제 화합물을 정제하지 않고 사용하였다 (86mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 610.3 [M+H]+, RT = 0.98min.
제조예 29: N-[1-[(5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드
제조예 20의 방법에 따라, 제조예 16의 화합물 (290mg, 0.91mmol)을 5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-아민 (190mg, 0.99mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체로 수득하였다 (90mg, 21% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 465.9 [M+H]+, RT = 0.77min.
제조예 30: N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-3-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드
제조예 22의 방법에 따라, 제조예 29의 화합물 (90mg, 0.19mmol)을 제조예 21로부터의 생성물 (78.6mg, 0.21mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다 (115mg, assume 100%% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 610.4 [M+H]+, RT = 0.91min.
제조예 31: N-[1-[(5-브로모-6-메틸-2-피리딜)카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드
제조예 20의 방법에 따라, 제조예 16의 화합물 (145mg, 0.454mmol)을 5.브로모-6-메틸-피리딘-2-아민 (93.5mg, 0.50mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다 (165mg, 79% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 462.2 [M+H]+, RT = 0.98min.
제조예 32: N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-메틸-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드
제조예 22의 방법에 따라, 제조예 31의 화합물 (129mg, 0.28mmol)을 제조예 21로부터의 생성물 (128mg, 0.364mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다 (170mg, assume 100%% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 606.4 [M+H]+, RT = 0.97min.
제조예 33: N-[1-[(5-브로모-3-메톡시-2-피리딜)카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 16의 화합물 (100mg, 0.313mmol)을 5-브로모-6-메틸-피리딘-2-아민 (66.8mg, 0.329mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다 (32mg, 21% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 476.1 [M+H]+, RT = 0.74min.
제조예 34: N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-3-메톡시-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드
제조예 22의 방법에 따라, 제조예 33의 화합물 (32mg, 0.067mmol)을 제조예 21로부터의 생성물 (26mg, 0.074mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다 (22mg, 52% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 623.5 [M+H]+, RT = 0.90min.
제조예 35: (4-메톡시페닐)메틸 (2R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3,3-디클로로프로필-프로파노에이트 및 (4-메톡시페닐)메틸 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3,3-디클로로프로필-프로파노에이트
EDC (7.77g, 40.5mmol)를 DCM (100mL) 중의 제조예 3 (7.28g, 27.0mmol)의 산, 4-메톡시벤질알코올 (4.48g, 32.4mmol) 및 DMAP (3.3g, 27.0mmol)의 혼합물에 첨가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0.25M HCl (15mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카, EtOAc:헵탄으로 용리시킴)로 정제하여 라세믹 표제 화합물 (9.30g, 88%)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.38 - 7.18 (m, 2H), 6.98 - 6.79 (m, 2H), 5.24 (d, J = 9.3Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.53 (d, J = 9.3Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.80 - 0.55 (m, 3H), 0.55 - 0.26 (m, 4H), 0.25 - 0.10 (m, 3H), 0.07 - 0.05 (m, 1H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 390.3 [M+H]+, RT = 0.95min. 2개 거울상이성체를 제조용 키랄 SFC로 분리하여 (4-메톡시페닐)메틸 (2R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3,3-디클로로프로필-프로파노에이트 (제조예 35a) (컬럼: Lux A2 (4.6mm×250mm, 5㎛), 용리액: 20:80 IPA:CO2 (0.2% v/v NH3), 온도: 40℃, 유속: 4mL/min, BPR: 125Bar, 체류 시간: 1.4min) 및 (4-메톡시페닐)메틸 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3,3-디클로로프로필-프로파노에이트 (제조예 35b) (컬럼: Lux A2 (4.6mm×250mm, 5㎛), 용리액: 20:80 IPA:CO2 (0.2% v/v NH3), 온도: 40℃, 유속: 4mL/min, BPR: 125Bar, 체류 시간: 1.9min)를 제공하였다.
제조예 36: (2S)-2-(Tert-부톡시카보닐아미노)-3,3-디클로로프로필-프로판산
MeOH (25mL) 중의 (4-메톡시페닐)메틸 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3,3-디클로로프로필-프로파노에이트 (제조예 35b) (5.30g, 13.6mmol)의 용액을, 수소 벌룬을 사용하여 10% Pd/C(250mg)로 수소화하였다. 2(특수문자1/2)시간 후에 반응 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카, EtOAc:헵탄으로 용리시킴)로 정제하여 표제 화합물 (3.50g, 96%)을 투명한 시럽으로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 회전이성체의 혼합물 δ12.41 (s, 1H), 6.81 (d, J = 9.0Hz, 0.82H), 6.48 (d, J = 8.2Hz, 0.18H), 4.12 (dd, J = 9.0, 4.4Hz, 0.82H), 4.05 (s, 0.18H), 1.39 (s, 7.4H), 1.25 (s, 1.6H), 1.02 - 0.88 (m, 1H), 0.83 - 0.72 (m, 1H), 0.56 - 0.42 (m, 2H), 0.41 - 0.20 (m, 4H), 0.19 - 0.01 (m, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 268.4 [M-H]-, RT = 0.71min.
제조예 37: 에틸 (2S)-2-아미노-3,3-디클로로프로필-프로파노에이트 하이드로클로라이드
염화수소 (EtOH 중의 2M, 80mL)를 DCM (80mL) 중의 제조예 36으로부터의 생성물 (2.4g, 8.1mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 진공하에 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (1.88g, 100% 수율). 정제하지 않고 사용하였다.
제조예 38: 메틸 (2S)-3,3-디클로로프로필-2-[(2-이소프로필피라졸-3-카보닐)아미노]프로파노에이트
제조예 36의 생성물(2.10g, 7.80mmol)을 염화수소 (MeOH 중의 2M 용액, 80mL)에 용해시키고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 중간체 화합물 메틸 (2S)-2-아미노-3,3-디클로로프로필-프로파노에이트 하이드로클로라이드 (1.71g, 7.78mmol)를 수득하였다. HATU (1.20g, 3.16mmol)를 MeCN (30mL) 중의 메틸 (2S)-2-아미노-3,3-디클로로프로필-프로파노에이트 하이드로클로라이드 (1.71g, 7.78mmol), 2-이소프로필피라졸-3-카복실산 (1.32g, 8.56mmol) 및 DIPEA (4.07mL, 23.3mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 저체적으로 농축하고 물 (200mL)로 희석하였다. 상기 용액을 EtOAc (2×50mL)로 추출하고 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (786mg, 32% 수율). 1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 1.9Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.0Hz, 1H), 5.46 (hept, J = 6.6Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 8.6, 3.0Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.49 (dd, J = 15.2, 6.6Hz, 6H), 0.75 (dddd, J = 20.2, 9.5, 5.5, 2.8Hz, 3H), 0.66 - 0.41 (m, 4H), 0.37 - 0.14 (m, 4H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 320.2 [M+H]+, RT = 0.78min.
제조예 39: 5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-피리딘-2-아민
제조예 22의 방법에 따라, 제조예 6의 화합물 (10.4g, 28.4mmol)을 5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-아민 (4.97g, 26.0mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다 (6.30g, 69% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 351.2 [M+H]+, RT = 0.84min.
제조예 40: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 38의 화합물 (96.0mg, 0.301mmol)을 제조예 39로부터의 생성물 (100mg, 0.285mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (151mg, 79% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 638.4 [M+H]+, RT = 1.03min.
제조예 41: 5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-피리딘-2-아민
제조예 22의 방법에 따라, 제조예 21의 화합물 (1.50g, 4.26mmol)을 5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-아민 (0.78g, 4.10mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 제공하였다 (1.36g, 99% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 337.2 [M+H]+, RT = 0.80min.
제조예 42: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 38의 생성물 (96.0mg, 0.301mmol)을 제조예 41로부터의 생성물 (100mg, 0.297mmol)과 반응시켜 조악한 표제 화합물을 황색 오일로 제공하였으며 (187mg, 수율 100%로 추정됨) 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS (방법 3) (ES): m/z 624.4 [M+H]+, RT = 1.00min.
제조예 43: 에틸 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3,3-디클로로프로필-프로파노에이트
EDC (5.30g, 28.0mmol)를 DCM (25mL) 중의 제조예 36으로부터의 생성물 (5.0g, 19.0mmol), DMAP (0.45g, 3.7mmol), EtOH (3.2mL)의 용액에 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 KHSO4 (1M 수용액, 20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 투명한 농축 오일(thick oil)로 수득하였다 (5.41g, 98% 수율). 1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 5.25 (d, J = 9.3Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.4, 3.8Hz, 1H), 4.26 - 4.07 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.1Hz, 3H), 0.82 - 0.58 (m, 3H), 0.58 - 0.34 (m, 4H), 0.32 - 0.07 (m, 4H).
제조예 44: 에틸 (2S)-3,3-디클로로프로필-2-[(2-에틸피라졸-3-카보닐)아미노]프로파노에이트
제조예 38의 방법에 따라, 제조예 43의 생성물 (5.41g, 18.2mmol)을 우선 EtOH (20mL) 중의 2M HCl과 반응시키고 이어서 2-에틸피라졸-3-카복실산 (2.80g, 20mmol)과 반응시켜, 조악한 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (4.64g, 80% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 320.2 [M+H]+, RT = 0.75min.
제조예 45: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 44의 생성물 (142.0mg, 0.445mmol)을 제조예 39로부터의 생성물 (163.6mg, 0.467mmol)과 반응시켜 조악한 표제 화합물을 황색 오일로 제공하였고 (218mg, 78% 수율) 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS (방법 3) (ES): m/z 624.4 [M+H]+, RT = 1.01min.
제조예 46: N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드
제조예 20의 방법에 따라, 제조예 44의 생성물 (191.0mg, 0.60mmol)을 제조예 41로부터의 생성물 (211.3mg, 0.623mmol)과 반응시켜 조악한 표제 화합물을 황색 오일로 제공하였고 (364mg, 수율 100%로 추정됨) 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
제조예 47: 6-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-5-플루오로-피리딘-3-아민
제조예 17의 방법에 따라, 제조예 21의 화합물 (194.5mg, 0.524mmol)을 6-브로모-5-플루오로-피리딘-3-아민 (100mg, 0.524mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제공하였다 (125mg, 71% 수율). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (t, J = 2.0Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 12.4, 2.2Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 0.91 - 0.71 (m, 2H), -0.04 (s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 338.1 [M+H]+, RT = 0.75min.
제조예 48: N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-5-플루오로-3-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 44의 생성물 (45.0mg, 0.141mmol)을 제조예 47로부터의 생성물 (50mg, 0.148mmol)과 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하였다 (29mg, 34% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.64 (t, J = 1.7Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 12.1, 2.1Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.0Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.82 (t, J = 8.0Hz, 1H), 4.56 - 4.40 (m, 2H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 2.24 (d, J = 1.4Hz, 3H), 2.11 (d, J = 1.2Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.00 - 0.76 (m, 5H), 0.54 - 0.07 (m, 8H), -0.04 (s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 610.3 [M+H]+, RT = 0.94min.
제조예 49: 에틸 (2S)-3,3-디클로로프로필-2-[(3-메틸이속사졸-4-카보닐)아미노]프로파노에이트
HATU (162.7mg, 0.428mmol)를 DMF (1mL) 중의 제조예 37로부터의 생성물 (100mg, 0.428mmol), 3-메틸이속사졸-4-카복실산 (54.4mg, 0.428mmol) 및 DIPEA (0.169mL, 0.856mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 산성 prep. HPLC에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (103mg, 78% 수율); LCMS (방법 3) (ES): m/z 305.2 [M-H]-, RT = 0.75min.
제조예 50: 에틸 (2S)-3,3-디클로로프로필-2-[(3-에틸이속사졸-4-카보닐)아미노]프로파노에이트
HATU (162.7mg, 0.428mmol)를 DMF (1mL) 중의 제조예 37로부터의 생성물 (100mg, 0.428mmol), 3-에틸이속사졸-4-카복실산 (60.4mg, 0.428mmol) 및 DIPEA (0.169mL, 0.856mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 산성 prep. HPLC에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (99mg, 72% 수율); LCMS (방법 3) (ES): m/z 321.8 [M+H]+, RT = 0.80min.
제조예 51: 에틸 (2S)-3,3-디클로로프로필-2-[(3-이소프로필이속사졸-4-카보닐)아미노]프로파노에이트
HATU (112.7mg, 0.297mmol)를 DMF (1mL) 중의 제조예 37로부터의 생성물 (69.3mg, 0.297mmol), 3-이소프로필이속사졸-4-카복실산 (46.0mg, 0.297mmol) 및 DIPEA (0.103mL, 0.593mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 산성 prep. HPLC에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (103mg, 78% 수율); LCMS (방법 3) (ES): m/z 333.3 [M-H]-, RT = 0.84min.
제조예 52: N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-메틸-이속사졸-4-카복스아미드
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 49의 생성물 (50mg, 0.163mmol)을 제조예 39로부터의 생성물 (60mg, 0.171mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (60mg, 60% 수율); LCMS (방법 3) (ES): m/z 611.3 [M+H]+, RT = 0.98min.
제조예 53: N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-에틸-이속사졸-4-카복스아미드
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 50의 생성물 (48mg, 0.153mmol)을 제조예 39로부터의 생성물 (56.3mg, 0.161mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (51mg, 53% 수율); LCMS (방법 3) (ES): m/z 625.3 [M+H]+, RT = 1.00min.
제조예 54: N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-이소프로필-이속사졸-4-카복스아미드
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 51의 생성물 (36mg, 0.108mmol)을 제조예 39로부터의 생성물 (39.6mg, 0.113mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (24mg, 35% 수율); LCMS (방법 3) (ES): m/z 639.4 [M+H]+, RT = 1.03min.
제조예 55: tert-부틸 N-[(1S)-1-[(5-브로모피라진-2-일)카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]카바메이트
DIPEA (0.129mL, 0.743mmol)를 아르곤 플러싱된 밀봉 바이알 중에서 DMF (2mL) 중의 제조예 36으로부터의 생성물 (200mg, 0.743mmol) 및 HATU (282.4mg, 0.743mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 수소화나트륨 (60%, 99mg, 2.23mmol)을 또 다른 바이알에 첨가하고, 이를 밀봉하고 아르곤으로 플러싱하였다. DMF (2mL) 중의 5-브로모피라진-2-아민 (388mg, 2.23mmol)의 용액을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 이를 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 실온에서 제1 바이알로 조심스럽게 첨가하고 모든 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. MeOH (1mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 PTFE 필터를 통해 여과하고 여액을 prep. 염기성 HPLC로 직접 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (118mg, 37% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.4Hz, 1H), 7.40 - 6.43 (m, 1H), 4.63 - 4.25 (m, 1H), 1.52 - 1.21 (m, 9H), 1.09 - 0.02 (m, 11H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 425.3 [M-H]-, RT = 0.86min.
제조예 56: tert-부틸 N-[(1S)-1-[(5-브로모피리미딘-2-일)카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]카바메이트
제조예 55의 방법에 따라, 제조예 36의 생성물(600mg, 2.23mmol)을 5-브로모피리미딘-2-아민 (387mg, 2.23mmol)과 반응시켜, prep. 염기성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (198mg, 62% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 6.97 - 6.44 (m, 1H), 4.80 - 4.25 (m, 1H), 1.38 (d, J = 7.1Hz, 9H), 1.02 - 0.07 (m, 11H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 423.3 [M-H]-, RT = 0.76min.
제조예 57: tert-부틸 N-[(1S)-1-[(6-브로모피리다진-3-일)카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]카바메이트
제조예 55의 방법에 따라, 제조예 36의 생성물(600mg, 2.23mmol)을 6-브로모피리다진-3-아민 (387mg, 2.23mmol)과 반응시켜, prep. 염기성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (198mg, 62% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.4Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.4Hz, 1H), 7.30 - 6.93 (m, 1H), 4.83 - 4.09 (m, 1H), 1.50 - 1.28 (m, 9H), 1.02 - 0.02 (m, 11H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 423.3 [M-H]-, RT = 0.81min.
제조예 58: tert-부틸 N-[(1S)-1-[(2-브로모피리미딘-5-일)카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]카바메이트
HATU (141.2mg, 0.391mmol)를 DMF (1mL) 중의 제조예 36으로부터의 생성물 (100mg, 0.371mmol), 2-브로모피리미딘-5-아민 (71.1mg, 0.407mmol) 및 DIPEA (0.19mL, 1.11mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염기성 prep. HPLC로 직접 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (20mg, 13% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.60 - 10.30 (m, 1H), 8.90 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.7Hz, 1H), 4.43 - 4.08 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.98 - 0.03 (m, 11H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 423.2 [M-H]-, RT = 0.81min.
제조예 59: tert-부틸 N-[(1S)-1-[(6-브로모-5-메틸-3-피리딜)카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]카바메이트
HATU (141.2mg, 0.391mmol)를 DMF (1mL) 중의 제조예 36으로부터의 생성물 (100mg, 0.371mmol), 6-브로모-5-메틸-피리딘-3-아민 (76.4mg, 0.407mmol) 및 DIPEA (0.19mL, 1.11mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염기성 prep. HPLC로 직접 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (82mg, 50% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.30 - 9.94 (m, 1H), 8.43 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.7, 0.8Hz, 1H), 7.06 - 6.45 (m, 1H), 4.41 - 4.03 (m, 1H), 2.32 (t, J = 0.6Hz, 3H), 1.48 - 1.29 (m, 9H), 0.99 - 0.03 (m, 11H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 438.2 [M-H]-, RT = 0.87min.
제조예 60: tert-부틸 N-[(1S)-1-[(6-브로모-5-메톡시-3-피리딜)카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]카바메이트
HATU (141.2mg, 0.391mmol)를 DMF (1mL) 중의 제조예 36으로부터의 생성물 (100mg, 0.371mmol), 6-브로모-5-메톡시-피리딘-3-아민 (82.9mg, 0.407mmol) 및 DIPEA (0.19mL, 1.11mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염기성 prep. HPLC로 직접 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (82mg, 50% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.42 - 9.90 (m, 1H), 8.24 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.11 - 6.46 (m, 1H), 4.44 - 4.03 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.58 - 1.26 (m, 9H), 1.08 - 0.03 (m, 11H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 454.3 [M-H]-, RT = 0.84min.
제조예 61: tert-부틸 N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일]아미노]-2-옥소-에틸]카바메이트
제조예 7의 방법에 따라, 제조예 55의 화합물 (50mg, 0.118mmol)을 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (78.3mg, 0.353mmol)과 반응시켰다. 조악한 여액을 산성 prep. HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (39mg, 75% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 441.3 [M+H]+, RT = 0.74min.
제조예 62: tert-부틸 N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일]아미노]-2-옥소-에틸]카바메이트
제조예 7의 방법에 따라, 제조예 56의 화합물 (50mg, 0.118mmol)을 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (78.3mg, 0.353mmol)과 반응시켰다. 조악한 여액을 산성 prep. HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (52mg, 100% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 441.3 [M+H]+, RT = 0.68min.
제조예 63: 이소프로필 N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-일]아미노]-2-옥소-에틸]카바메이트
제조예 7의 방법에 따라, 제조예 57의 화합물 (50mg, 0.118mmol)을 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (78.3mg, 0.353mmol)과 반응시켰다. 조악한 여액을 산성 prep. HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (28mg, 54% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 441.3 [M+H]+, RT = 0.72min.
제조예 64: tert-부틸 N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-5-일]아미노]-2-옥소-에틸]카바메이트
제조예 7의 방법에 따라, 제조예 58의 화합물 (20mg, 0.047mmol)을 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (31.3mg, 0.141mmol)과 반응시켰다. 조악한 여액을 산성 prep. HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (11mg, 53% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 441.3 [M+H]+, RT = 0.74min.
제조예 65: tert-부틸 N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸-3-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]카바메이트
제조예 7의 방법에 따라, 제조예 59의 화합물 (41mg, 0.095mmol)을 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (62.3mg, 0.28mmol)과 반응시켰다. 조악한 여액을 산성 prep. HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (24mg, 57% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 454.5 [M+H]+, RT = 0.72min.
제조예 66: tert-부틸 N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메톡시-3-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]카바메이트
제조예 7의 방법에 따라, 제조예 60의 화합물 (37mg, 0.081mmol)을 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (54.2mg, 0.244mmol)과 반응시켰다. 조악한 여액을 산성 prep. HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (40mg, 100% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 470.3 [M+H]+, RT = 0.71min.
제조예 67: (2S)-2-아미노-3,3-디클로로프로필-N-[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일]프로펜아미드
염화수소 (1,4-디옥산 중의 4M, 2mL)를 MeOH (1mL) 중의 제조예 61로부터의 생성물 (38mg, 0.086mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 진공하에 농축하여 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 제공하였다 (32mg, 수율 100%로 추정됨). 정제하지 않고 사용하였다. LCMS (방법 3) (ES): m/z 341.2 [M+H]+, RT = 0.47min.
제조예 68: (2S)-2-아미노-3,3-디클로로프로필-N-[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일]프로펜아미드 하이드로클로라이드
염화수소 (1,4-디옥산 중의 4M, 2mL)를 MeOH (1mL) 중의 제조예 62로부터의 생성물 (53mg, 0.12mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 진공하에 농축하여 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 제공하였다 (45mg, 수율 100%로 추정됨). 정제하지 않고 사용하였다. LCMS (방법 3) (ES): m/z 341.2 [M+H]+, RT = 0.43min.
제조예 69: (2S)-2-아미노-3,3-디클로로프로필-N-[6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-일]프로펜아미드 하이드로클로라이드
염화수소 (1,4-디옥산 중의 4M, 2mL)를 MeOH (1mL) 중의 제조예 63으로부터의 생성물 (27mg, 0.061mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 진공하에 농축하여 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 제공하였다 (23mg, 수율 100%로 추정됨). 정제하지 않고 사용하였다. LCMS (방법 3) (ES): m/z 341.2 [M+H]+, RT = 0.45min.
제조예 70: (2S)-2-아미노-3,3-디클로로프로필-N-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-5-일]프로펜아미드 하이드로클로라이드
염화수소 (1,4-디옥산 중의 4M, 2mL)를 MeOH (1mL) 중의 제조예 64로부터의 생성물 (10mg, 0.023mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 진공하에 농축하여 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 제공하였다 (9mg, 수율 100%로 추정됨). 정제하지 않고 사용하였다. LCMS (방법 3) (ES): m/z 341.2 [M+H]+, RT = 0.50min.
제조예 71: (2S)-2-아미노-3,3-디클로로프로필-N-[6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸-3-피리딜]프로펜아미드 하이드로클로라이드
염화수소 (1,4-디옥산 중의 4M, 2mL)를 MeOH (1mL) 중의 제조예 65로부터의 생성물 (23mg, 0.05mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 진공하에 농축하여 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 제공하였다 (21mg, 수율 100%로 추정됨). 정제하지 않고 사용하였다. LCMS (방법 3) (ES): m/z 354.2 [M+H]+, RT = 0.49min.
제조예 72: (2S)-2-아미노-3,3-디클로로프로필-N-[6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메톡시-3-피리딜]프로펜아미드 하이드로클로라이드
염화수소 (1,4-디옥산 중의 4M, 2mL)를 MeOH (1mL) 중의 제조예 66으로부터의 생성물 (48mg, 0.102mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 진공하에 농축하여 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 제공하였다 (44mg, 수율 100%로 추정됨). 정제하지 않고 사용하였다. LCMS (방법 3) (ES): m/z 370.2 [M+H]+, RT = 0.48min.
제조예 73: tert-부틸 N-[(1S)-1-[(6-브로모-3-피리딜)카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]카바메이트
제조예 58의 방법에 따라, 제조예 36의 생성물(200mg, 0.743mmol)을 6-브로모피리딘-3-아민 (141mg, 0.817mmol)과 반응시켜, prep. 염기성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (120mg, 38% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.7, 2.9Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.38 (dd, J = 8.0, 4.9Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.04 - 0.11 (m, 11H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 424.3 [M-H]-, RT = 0.83min.
제조예 74: tert-부틸 N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-3-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]카바메이트
제조예 7의 방법에 따라, 제조예 73의 생성물 (120mg, 0.283mmol)을 제조예 6의 생성물 (103mg, 0.283mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (113mg, 68% 수율). 1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.84 - 8.69 (m, 1H), 8.24 - 8.10 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 6.6Hz, 1H), 5.48 - 5.32 (m, 2H), 4.48 - 4.26 (m, 1H), 3.70 - 3.53 (m, 2H), 2.98 - 2.64 (m, 2H), 2.47 - 2.19 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.18 - 0.14 (m, 17H), -0.00 - -0.02 (m, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 585.5 [M+H]+, RT = 1.01min.
제조예 75: (2S)-2-아미노-3,3-디클로로프로필-N-[6-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-3-피리딜]프로펜아미드 하이드로클로라이드
제조예 67의 방법에 따라, 제조예 74의 생성물 (111mg, 0.190mmol)을 반응시켜 표제 화합물을 제공하였다 (93mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 484.3 [M+H]+, RT = 0.69min.
제조예 76: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-3-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 75의 생성물 (23mg, 0.048mmol)을 2-에틸피라졸-3-카복실산 (6.7mg, 0.048mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (16mg, 55% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 606.4 [M+H]+, RT = 0.95min.
제조예 77: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-3-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(3-메톡시프로필)피라졸-3-카복스아미드
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 75의 생성물 (23mg, 0.048mmol)을 제조예 10으로부터의 생성물 (8.8mg, 0.048mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (17mg, 55% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 650.4 [M+H]+, RT = 0.95min.
제조예 78: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-3-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(2-메톡시에틸)피라졸-3-카복스아미드
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 75의 생성물 (23mg, 0.048mmol)을 2-(2-메톡시에틸)피라졸-3-카복실산 (8.8mg, 0.048mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (16mg, 53% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 636.4 [M+H]+, RT = 0.93min.
제조예 79: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-3-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 75의 생성물 (23mg, 0.048mmol)을 2-이소프로필피라졸-3-카복실산 (7.4mg, 0.048mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (10mg, 34% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 620.4 [M+H]+, RT = 0.98min.
제조예 80: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-메틸-이속사졸-4-카복스아미드
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 49의 생성물 (50mg, 0.163mmol)을 제조예 41로부터의 생성물 (57.7mg, 0.171mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (45mg, 46% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 597.3 [M+H]+, RT = 0.95min.
제조예 81: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-에틸-이속사졸-4-카복스아미드
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 50의 생성물 (49mg, 0.153mmol)을 제조예 41로부터의 생성물 (54mg, 0.161mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (36mg, 38% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 611.3 [M+H]+, RT = 0.98min.
제조예 82: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-이소프로필-이속사졸-4-카복스아미드
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 51의 생성물 (36mg, 0.108mmol)을 제조예 41로부터의 생성물 (38mg, 0.113mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (33mg, 49% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 625.3 [M+H]+, RT = 1.00min.
제조예 83: 에틸 2-부트-3-에닐피라졸-3-카복실레이트
제조예 9의 방법에 따라, 에틸 1H-피라졸-5-카복실레이트 (6.0g, 43.0mmol)을 부트-3-엔-1-올 (4.40mg, 51.0mmol)과 반응시켰다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (7.1g, 85% 수율). 1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0Hz, 1H), 5.79 (ddt, J = 17.2, 10.2, 6.9Hz, 1H), 5.10 - 4.95 (m, 2H), 4.75 - 4.52 (m, 2H), 4.35 (q, J = 7.1Hz, 2H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1Hz, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 195.3 [M+H]+, RT = 0.72min.
제조예 84: 에틸 2-(3-옥소프로필)피라졸-3-카복실레이트
사산화오스뮴 (tert-부탄올 중의 2.5% 용액, 0.65mL, 0.052mmol)를 THF:물 (25mL:20mL) 중의 제조예 83으로부터의 생성물 (1.0g, 5.15mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. NaIO4 (2.75g, 12.9mmol)를 10분에 걸쳐 현재의 암색 용액에 분획 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 상기 여액을 Et2O (2×40mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2S2O3 (1% 용액, 10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일로 제공하였다 (667mg, 66% 수율). 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.84 (t, J = 1.3Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.0Hz, 1H), 4.92 (t, J = 6.8Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.03 (td, J = 6.8, 1.3Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1Hz, 3H).
제조예 85: 에틸 2-(4,4,4-트리플루오로-3-트리메틸실릴옥시-부틸)피라졸-3-카복실레이트
트리메틸(트리플루오로메틸)실란(3.31mL, 22.4mmol)을 무수 THF (41mL) 중의 제조예 84로부터의 생성물 (4.00g, 20.4mmol) 및 CsF (31.0mg, 0.204mmol)의 용액에 5℃에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭시키고 EtOAc (2×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다 (4.42g, 81% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 339.3 [M+H]+, RT = 0.95min.
제조예 86: 에틸 2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-부틸)피라졸-3-카복실레이트
시트르산 (수용액, 45mL, 24mmol)를 MeOH (60mL) 중의 제조예 85로부터의 생성물 (4.00g, 12mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염수 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 여과하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 라세믹 화합물을 무색 검으로 수득하였다 (3.02g, 96% 수율). 2개 거울상이성체를 제조용 키랄 HPLC (컬럼: Lux C3 (21.2mm×250mm, 5㎛), 용리액: 90:10 헵탄: IPA, 유속: 21mL/min)로 분리하여 제조예 86a (거울상이성체 1, 1.239g, RT = 6.39min) 및 제조예 86b (거울상이성체 2, 1.277g, RT = 7.32min)를 제공하였다.
제조예 87: 2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-부틸)피라졸-3-카복실산의 거울상이성체 1
LiOH (54mg, 2.25mmol)를 MeOH:물 (3.75mL:1.85mL) 중의 제조예 86a로부터의 생성물 (200mg, 0.75mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 저체적으로 농축시켰다. 시트르산 (10% 수용액)을 pH 3 내지 4로 조정하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2×10mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였다 (166mg, 92% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 239.1 [M+H]+, RT = 0.41min.
제조예 88: 2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-부틸)피라졸-3-카복실산의 거울상이성체 2
LiOH (54mg, 2.25mmol)를 MeOH:물 (3.75mL:1.85mL) 중의 제조예 86b로부터의 생성물 (200mg, 0.75mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 저체적으로 농축시켰다. 시트르산 (10% 수용액)을 pH 3 내지 4로 조정하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2×10mL)로 추출하고. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였다 (175mg, 97% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 239.1 [M+H]+, RT = 0.41min.
제조예 89: tert-부틸 N-[(1S)-1-카바모일-2,2-디클로로프로필-에틸]카바메이트
중탄산암모늄 (6.11g, 77.2mmol)를 1,4-디옥산 (150mL) 중의 제조예 36으로부터의 생성물 (16.0g, 59.4mmol), tert-부톡시카보닐 tert-부틸 카보네이트 (16.9g, 77.2mmol) 및 피리딘 (2.40mL, 29.7mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 저체적으로 농축시키고 이어서 물 (200mL)로 희석하였다. 10분 동안 교반한 후에 생성물을 여과하여 수집하고 진공하에 건조시켜 무색 고체를 제공하였다 (14.26g, 89% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.45 (d, J = 9.4Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 9.5, 5.0Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.83 - 0.61 (m, 2H), 0.47 (ddd, J = 24.7, 8.9, 4.6Hz, 2H), 0.30 (dtt, J = 21.6, 8.5, 4.1Hz, 3H), 0.24 - 0.06 (m, 4H).
제조예 90: tert-부틸 N-[(1S)-1-[(5-브로모-6-플루오로-2-피리딜)카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]카바메이트
K2CO3 (1.03g, 7.45mmol)를 무수 THF (10mL) 중의 제조예 89로부터의 생성물 (1.00g, 3.73mmol) 및 3,6-디브로모-2-플루오로-피리딘 (1.165g, 4.57mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 10분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 팔라듐 (II) 아세테이트 (16.7mg, 0.0745mmol) 및 Xantphos (86.2mg, 0.149mmol)를 첨가하고, 반응을 밀봉하고 75℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 이어서 물 (20mL) 및 EtOAc (40mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. Et2O으로 연마하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (1.22g, 74% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 440.2 [M+H]+, RT = 0.94min.
제조예 91: tert-부틸 N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]카바메이트
제조예 22의 방법에 따라, 제조예 90의 생성물 (1.22g, 2.76mmol)을 제조예 21로부터의 생성물 (1.17g, 3.31mmol)과 반응시켰다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다 (1.37g, 84% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 588.3 [M+H]+, RT = 1.04min.
제조예 92: (2S)-2-아미노-3,3-디클로로프로필-N-[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]프로펜아미드 하이드로클로라이드
염화수소 (CPME 중의 3M, 3.08mL)를 DCM (5mL) 중의 제조예 89로부터의 생성물 (1.36g, 2.31mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 진공하에 농축하여 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 제공하였다 (1.21g, 수율 100%로 추정됨). 이는 정제하지 않고 사용하였다.
제조예 93: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-부틸)피라졸-3-카복스아미드 (부분입체이성체 1)
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 92의 생성물 (20mg, 0.038mmol)을 제조예 87로부터의 생성물 (10mg, 0.042mmol)과 반응시켜, prep. 염기성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (11.7mg, 43% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 708.3 [M+H]+, RT = 0.86min.
제조예 94: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-부틸)피라졸-3-카복스아미드 (부분입체이성체 2)
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 92의 생성물 (20mg, 0.038mmol)을 제조예 88로부터의 생성물 (10mg, 0.042mmol)과 반응시켜, prep. 염기성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (12mg, 44% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 708.3 [M+H]+, RT = 0.86min.
제조예 95: 에틸 (2S)-3,3-디클로로프로필-2-[(3-에틸트리아졸-4-카보닐)아미노]프로파노에이트
제조예 49의 방법에 따라, 제조예 37의 생성물 (150mg, 0.642mmol)을 3-에틸트리아졸-4-카복실산 (99.6mg, 0.706mmol)과 반응시켜, prep. 염기성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (124mg, 60% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 322.1 [M+H]+, RT = 0.74min.
제조예 96: 에틸 (2S)-3,3-디클로로프로필-2-[(3-이소프로필트리아졸-4-카보닐)아미노]프로파노에이트
제조예 49의 방법에 따라, 제조예 37의 생성물 (150mg, 0.642mmol)을 3-이소프로필트리아졸-4-카복실산 (110mg, 0.706mmol)과 반응시켜, prep. 염기성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (160mg, 74% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 335.1 [M+H]+, RT = 0.78min.
제조예 97: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-에틸-트리아졸-4-카복스아미드
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 95의 생성물 (50mg, 0.156mmol)을 제조예 41로부터의 생성물 (55mg, 0.164mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (95mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 611.3 [M+H]+, RT = 0.94min.
제조예 98: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-이소프로필-트리아졸-4-카복스아미드
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 96의 생성물 (50mg, 0.15mmol)을 제조예 41로부터의 생성물 (53mg, 0.157mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (97mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 625.4 [M+H]+, RT = 0.97min.
제조예 99: 에틸 (2S)-3,3-디클로로프로필-2-[(2-메틸피라졸-3-카보닐)아미노]프로파노에이트
제조예 49의 방법에 따라, 제조예 37의 생성물 (600mg, 2.57mmol)을 2-메틸피라졸-3-카복실산 (356mg, 2.82mmol)과 반응시켰다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다 (579mg, 74% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 306.1 [M+H]+, RT = 0.74min.
제조예 100: 에틸 (2S)-3,3-디클로로프로필-2-[(5-메틸-1-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-카보닐)아미노]프로파노에이트
제조예 49의 방법에 따라, 제조예 37의 생성물 (300mg, 1.26mmol)을 5-메틸-1-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-카복실산 (297mg, 1.41mmol)과 반응시켰다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다 (322mg, 64% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 390.2 [M+H]+, RT = 0.73min.
제조예 101: 에틸 2-(3-테트라하이드로피란-2-일옥시프로필)피라졸-3-카복실레이트
제조예 9의 방법에 따라, 에틸 1H-피라졸-5-카복실레이트 (1.0g, 7.14mmol)을 3-테트라하이드로피란-2-일옥시프로판-1-올 (1.34g, 8.39mmol)과 반응시켰다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (1.68g, 83% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.47 (q, J = 1.9Hz, 1H), 6.83 (q, J = 1.9Hz, 1H), 4.78 - 4.61 (m, 2H), 4.57 (q, J = 3.1Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.91 - 3.70 (m, 2H), 3.55 - 3.31 (m, 2H), 2.14 (h, J = 6.1, 5.6Hz, 2H), 1.93 - 1.64 (m, 2H), 1.57-1.46, (m, 3H), 1.37 (td, J = 7.2, 3.6Hz, 3H), 1.26 (td, J = 7.4, 6.9, 4.0Hz, 1H).
제조예 102: 2-(3-테트라하이드로피란-2-일옥시프로필)피라졸-3-카복실산
물 (7.4mL) 중의 LiOH (499mg, 11.9mmol)의 용액을 제조예 101로부터의 생성물 (1.68g, 5.95mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고 1.5시간 동안 교반하였다. pH 1이 될 때까지 반응 혼합물을 염화수소 (1,4-디옥산 중의 4M)로 급랭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (3×20mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였다 (1.65g, 93% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 253.2 [M-H]-, RT = 0.51min.
제조예 103: 에틸 (2S)-3,3-디클로로프로필-2-[[2-(3-테트라하이드로피란-2-일옥시프로필)피라졸-3-카보닐]아미노]프로파노에이트
제조예 49의 방법에 따라, 제조예 37의 생성물 (300mg, 1.26mmol)을 제조예 102로부터의 생성물 (359mg, 1.41mmol)과 반응시켜, prep. 염기성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (273mg, 49% 수율).
제조예 104: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카복스아미드
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 99의 생성물 (60mg, 0.196mmol)을 제조예 21로부터의 생성물 (69.4mg, 0.206mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (117mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 596.3 [M+H]+, RT = 0.95min.
제조예 105: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(3-테트라하이드로피란-2-일옥시프로필)피라졸-3-카복스아미드
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 103의 생성물 (60mg, 0.138mmol)을 제조예 21로부터의 생성물 (49mg, 0.145mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (100mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 724.3 [M+H]+, RT = 1.03min.
제조예 106: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-5-메틸-1-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-카복스아미드
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 100의 생성물 (60mg, 0.154mmol)을 제조예 21로부터의 생성물 (54.4mg, 0.162mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (104mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 680.4 [M+H]+, RT = 0.94min.
제조예 107: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-에틸-트리아졸-4-카복스아미드
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 95의 생성물 (50mg, 0.156mmol)을 제조예 39로부터의 생성물 (57mg, 0.164mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (97mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 625.4 [M+H]+, RT = 0.96min.
제조예 108: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-이소프로필-트리아졸-4-카복스아미드
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 96의 생성물 (50mg, 0.15mmol)을 제조예 39로부터의 생성물 (55mg, 0.157mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (95mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 639.4 [M+H]+, RT = 0.99min.
제조예 109: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카복스아미드
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 99의 생성물 (60mg, 0.196mmol)을 제조예 39로부터의 생성물 (72.3mg, 0.206mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (119mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 610.4 [M+H]+, RT = 0.98min.
제조예 110: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(3-테트라하이드로피란-2-일옥시프로필)피라졸-3-카복스아미드
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 103의 생성물 (60mg, 0.138mmol)을 제조예 39로부터의 생성물 (51mg, 0.145mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (102mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 738.4 [M+H]+, RT = 1.06min.
제조예 111: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-5-메틸-1-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-카복스아미드
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 100의 생성물 (60mg, 0.154mmol)을 제조예 39로부터의 생성물 (56.7mg, 0.162mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (106mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 694.4 [M+H]+, RT = 0.97min.
제조예 112: tert-부틸 N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]카바메이트
제조예 22의 방법에 따라, 제조예 90의 생성물 (1.02g, 2.31mmol)을 제조예 6으로부터의 생성물 (1.01g, 2.77mmol)과 반응시켰다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다 (1.03g, 74% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 602.4 [M+H]+, RT = 1.07min.
제조예 113: (2S)-2-아미노-3,3-디클로로프로필-N-[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]프로펜아미드 하이드로클로라이드
염화수소 (CPME 중의 3M, 2.28mL)를 DCM (10mL) 중의 제조예 89로부터의 생성물 (1.03g, 1.71mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 진공하에 농축하여 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 제공하였다 (921g, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 502.2 [M+H]+, RT = 0.74min.
제조예 114: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-부틸)피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 1)
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 113의 생성물 (20mg, 0.037mmol)을 제조예 87로부터의 생성물 (13.3mg, 0.056mmol)과 반응시켜, prep. 염기성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (26mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 720.3 [M-H]-, RT = 0.99min.
제조예 115: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-부틸)피라졸-3-카복스아미드(부분입체이성체 2)
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 113의 생성물 (20mg, 0.037mmol)을 제조예 88로부터의 생성물 (13.3mg, 0.056mmol)과 반응시켜, prep. 염기성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (26mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 720.3 [M-H]-, RT = 0.99min.
제조예 116: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-메틸-이속사졸-4-카복스아미드
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 113의 생성물 (20mg, 0.037mmol)을 3-메틸이속사졸-4-카복실산 (7.1mg, 0.056mmol)과 반응시켜, prep. 염기성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (22mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 611.3 [M+H]+, RT = 0.97min.
제조예 117: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-에틸-이속사졸-4-카복스아미드
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 113의 생성물 (20mg, 0.037mmol)을 3-에틸이속사졸-4-카복실산 (7.9mg, 0.056mmol)과 반응시켜, prep. 염기성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (23mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 625.3 [M+H]+, RT = 1.00min.
제조예 118: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-이소프로필-이속사졸-4-카복스아미드
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 113의 생성물 (20mg, 0.037mmol)을 3-이소프로필이속사졸-4-카복실산 (8.6mg, 0.056mmol)과 반응시켜, prep. 염기성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (24mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 639.3 [M+H]+, RT = 1.02min.
제조예 119: 2-아미노-N-(5-브로모-2-피리딜)-3,3-디클로로프로필-프로판아미드 하이드로클로라이드
제조예 8의 방법에 따라, 제조예 4의 생성물 (100mg, 0.23mmol)을 반응시켜 표제 화합물을 제공하였다 (80mg, 수율 100%로 추정됨). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 8.50 (d, J=2.20Hz, 1H), 8.43 (br s, 3H), 8.16 - 7.98 (m, 2H), 4.12 (d, J=5.87Hz, 1H), 0.88 - 0.78 (m, 2H), 0.74 - 0.63 (m, 1H), 0.0 - 0.52 (m, 1H), 0.50 - 0.35 (m, 2H), 0.3 - 0.21 (m, 4H), 0.13 - 0.11 (m, 1H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z 324 [M+H]+; RT = 1.87min; (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 120: N-[1-[(5-브로모-2-피리딜)카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드
제조예 49의 방법에 따라, 제조예 119의 생성물 (100mg, 0.27mmol)을 2-이소프로필피라졸-3-카복실산 (53mg, 0.33mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제공하였다 (110mg, 86% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 8.45 (dt, J=3.21, 2.53Hz, 2H), 8.10 - 8.00 (m, 2H), 7.50 (d, J=1.85Hz, 1H), 6.91 (d, J=1.96Hz, 1H), 5.43 - 5.28 (m, 1H), 4.90 (t, J=8.01Hz, 1H), 1.35 (dd, J=15.26, 6.65Hz, 6H), 1.00 - 0.90 (m, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 1H), 0.78 - 0.67 (m, 1H), 0.51 - 0.40 (m, 1H), 0.39 - 0.31 (m, 1H), 0.30 - 0.05 (m, 6H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z 460 [M+H]+; RT = 2.21min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 121: (2S)-2-아미노-N-(6-브로모-3-피리딜)-3,3-디클로로프로필-프로판아미드 하이드로클로라이드
제조예 8의 방법에 따라, 제조예 73의 생성물 (205mg, 0.48mmol)을 반응시켜 표제 화합물을 제공하였다 (184mg, 수율 100%로 추정됨). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 8.71 (d, J=2.51Hz, 1H), 8.45 (br d, J=3.38Hz, 3H), 8.06 (dd, J=8.66, 2.78Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.61Hz, 1H), 4.17 (t, J=5.50Hz, 1H), 0.96 - 0.68 (m, 3H), 0.61 - 0.35 (m, 3H), 0.34 - 0.22 (m, 4H), 0.17 - 0.14 (m, 1H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 324 [M+H]+; RT = 1.74min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 122: N-[(1S)-1-[(6-브로모-3-피리딜)카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드
제조예 49의 방법에 따라, 제조예 119의 생성물 (150mg, 0.41mmol)을 2-이소프로필피라졸-3-카복실산 (80mg, 0.50mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제공하였다 (130mg, 68% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.61 (d, J=2.62Hz, 1H), 8.52 (d, J=8.61Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.66, 2.78Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.72Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.96Hz, 1H), 6.94 (d, J=1.96Hz, 1H), 5.45 - 5.36 (m, 1H), 4.79 (t, J=8.12Hz, 1H), 1.36 (dd, J=12.97, 6.65Hz, 6H), 0.96 - 0.86 (m, 1H), 0.83 - 0.72 (m, 2H), 0.50 - 0.43 (m, 1H), 0.41 - 0.25 (m, 3H), 0.23 - 0.20 (m, 3H), 0.09 - 0.02 (m, 1H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 460 [M+H]+; RT = 2.08min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 123: tert-부틸 N-[(1S)-2-[(6-브로모-3-피리딜)아미노]-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]카바메이트
HATU (72.5mg, 0.19mmol)를 DMF (0.5mL) 중의 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-사이클로헥실-아세트산 (58.0mg, 0.23mmol), 6-브로모피리딘-3-아민 (30.0mg, 0.173mmol) 및 DIPEA (0.151mL, 0.87mmol)의 용액에 첨가하고 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (5mL)로 희석하고 연속으로 물, 포화 NaHCO3 (aq.) 및 염수 용액으로 세척하고 이어서 진공하에 농축 건조시켰다. 조악한 tert-부틸 N-[(1S)-2-[(6-브로모-3-피리딜)아미노]-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]카바메이트를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 추정된 양적 수율. LCMS (METHOD 4) (ES): m/z 414.2 [M+H]-, RT = 0.85min.
제조예 124: (2S)-2-아미노-N-(6-브로모-3-피리딜)-2-사이클로헥실-아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세트산 염
TFA (0.5mL)를 DCM (2mL) 중의 제조예 123으로부터의 생성물 (71.5mg, 0.173mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 조악한 표제 화합물을 제공하였으며, 이를 정제하지 않고 사용하였다. 추정된 양적 수율. LCMS (METHOD 4) (ES): m/z 314.0 [M+H]-, RT = 0.60min.
제조예 125: tert-부틸 N-[(1S)-2-[(6-브로모-3-피리딜)아미노]-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]카바메이트
HATU (72.6mg, 0.19mmol)를 DMF (0.7mL) 중의 제조예 124로부터의 생성물 (73.9mg, 0.173mmol), 2-이소프로필피라졸-3-카복실산 (34.7mg, 0.225mmol) 및 DIPEA (0.3mL, 1.73mmol)의 용액에 첨가하고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (5mL)로 희석하고 연속으로 물, 포화 NaHCO3 (aq.) 및 염수 용액으로 세척하고 이어서 진공하에 농축 건조시켰다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다 (40.0mg, 52% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.44 - 8.37 (m, 2H), 7.96 (dd, J = 8.7, 2.8Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.0Hz, 1H), 5.40 (h, J = 6.6Hz, 1H), 4.44 (t, J = 8.2Hz, 1H), 2.05 - 1.66 (m, 6H), 1.48 (dd, J = 12.3, 6.6Hz, 6H), 1.37 - 1.01 (m, 5H); LCMS (METHOD 4) (ES): m/z 450.3 [M+H]-, RT = 0.80min.
제조예 126: tert-부틸 N-[(1S)-2-[(5-브로모-2-피리딜)아미노]-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]카바메이트
CDI (63.0mg, 0.39mmol)를 DMF (2mL) 중의 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-사이클로헥실-아세트산 (100.0mg, 0.39mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 DBU (0.058mL, 0.39mmol)첨가한 다음 5-브로모피리딘-2-아민 (67.2mg, 0.39mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et2O (20mL)로 희석하고 연속으로 물, 포화 NaHCO3 (aq.) 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 상을 진공하에 농축 건조시켰다. 조악한 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다 (160.2mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 414.2 [M+H]+, RT = 0.92min.
제조예 127: (2S)-2-아미노-N-(5-브로모-2-피리딜)-2-사이클로헥실-아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세트산 염
제조예 124의 방법에 따라, 제조예 126의 화합물 (160.2mg, 0.39mmol)을 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 제공하였다 (165.6mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 314.2 [M+H]+, RT = 0.53min.
제조예 128: N-[(1S)-2-[(5-브로모-2-피리딜)아미노]-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드
제조예 125의 방법에 따라, 제조예 127의 화합물 (165.6mg, 0.39mmol)을 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 제공하였다 (25.0mg, 14% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 8.49 - 8.39 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.9Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 9.1, 2.5Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.9Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.9Hz, 1H), 5.36 (p, J = 6.6Hz, 1H), 4.51 (t, J = 8.2Hz, 1H), 1.91 - 1.49 (m, 6H), 1.34 (dd, J = 10.3, 6.6Hz, 6H), 1.20 (dd, J = 23.2, 11.8Hz, 5H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 450.3 [M+H]+, RT = 0.86min.
제조예 129: tert-부틸 N-[(1S)-2-아미노-1-((1r,4S)-4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]카바메이트
HATU (210mg, 0.55mmol)를 DMF (3mL) (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸사이클로헥실)아세트산 (WO 2018229079에 개시된 바와 같이 합성함, 100mg, 0.36mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 이에 따라 NH4Cl (97mg, 1.84mmol) 및 DIPEA (0.41mL, 1.84mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15mL)로 급랭시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (60.0mg, 60% 수율).1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.25 (br s, 1H), 6.97 (br s, 1H), 6.51 (d, J=9.2Hz, 1H), 3.73-3.70 (br t, J=6.8Hz, 1H), 1.66-1.49 (m, 4H), 1.37 (s, 9H) 1.23-1.21 (m, 1H), 1.05-0.98 (m, 2H), 0.84-0.82 (m, 6H); LCMS (방법 2) (ES): m/z 271 [M+H]+; RT = 1.65min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 130: tert-부틸 N-[(1S)-2-[(5-브로모-2-피리딜)아미노]-1-((1r,4S)-4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]카바메이트
Cs2CO3 (240mg, 0.74mmol)를 제조예 129로부터의 생성물 (100mg, 0.37mmol) 및 5-브로모-2-요오도피리딘 (104mg, 0.37mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하고 이어서 Pd(PPh3)4 (21.0mg, 0.018mmol) 및 Xantphos (21.0mg, 0.037mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 Celite(특수문자티엠)으로 여과하고 상기 패드를 EtOAc (50mL)로 세척하였다. 여액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중의 EtOAc (30-50%)로 용리시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 제공하였다 (80.0mg, 50% 수율). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.44 (d, J=1.83Hz, 1H), 8.09 - 7.94 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.44Hz, 1H), 4.06 (t, J=7.52Hz, 1H), 1.74 - 1.11 (m, 16H), 0.91 - 0.73 (m, 6H); LCMS (방법 2) (ES): m/z: 426 [M+H]+; RT = 2.92min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 131: (2S)-2-아미노-N-(5-브로모-2-피리딜)-2-(4-메틸사이클로헥실)아세트아미드 하이드로클로라이드
염화수소 (디옥산 중의 4M 용액, 3.0mL)를 1,4-디옥산 (1.0mL) 중의 제조예 130으로부터의 생성물 (40.0mg, 0,09mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 30분에 걸쳐 교반한 다음, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 황갈색(tan) 고체로 제공하였다 (30.0mg, 88% 수율). LCMS (방법 2) (ES): m/z: 326 [M+H]+; RT = 1.52min; (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 132: N-[(1S)-2-[(5-브로모-2-피리딜)아미노]-1-((1r,4S)-4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드
HATU (45.0mg, 0.11mmol)를 DMF (2mL) 중의 제조예 131로부터의 생성물 (30.0mg, 0.09mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 이에 따라 2-이소프로필피라졸-3-카복실산 (14.7mg, 0.09mmol) 및 DIPEA (0.09mL, 0.46mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20mL)로 급랭시키고 EtOAc (2×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중의 EtOAc (10%)로 용리시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (30.0mg, 70% 수율). LCMS (방법 2) (ES): m/z 462 [M+H]+; RT = 2.35min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 133: tert-부틸 N-[(1S)-2-[(6-브로모-3-피리딜)아미노]-1-((1r,4S)-4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]카바메이트
제조예 123의 방법에 따라, (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸사이클로헥실)아세트산 (200mg, 0.73mmol)을 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 제공하였다 (180mg, 57% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.60 (d, J=2.62Hz, 1H), 8.01 (dd, J=8.72, 2.72Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.72Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.39Hz, 1H), 3.91 (t, J=7.85Hz, 1H), 1.79 - 1.45 (m, 4H), 1.40 - 1.35 (m, 9H), 1.31 - 1.20 (m, 1H), 1.15 - 0.94 (m, 2H), 0.91 - 0.75 (m, 6H); LCMS (방법 2) (ES): m/z: 426 [M+H]+; RT = 2.32min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 134: (2S)-2-아미노-N-(6-브로모-3-피리딜)-2-((1r,4S)-4-메틸사이클로헥실)아세트아미드 하이드로클로라이드
제조예 131의 방법에 따라, 제조예 133으로부터의 생성물 (180mg, 0.22mmol)을 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 제공하였다 (150mg, 98% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.74 (d, J=2.62Hz, 1H), 8.47 (br d, J=4.25Hz, 3H), 8.08 (dd, J=8.66, 2.78Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.61Hz, 1H), 3.95 (t, J=5.45Hz, 1H), 1.86 - 1.58 (m, 4H), 1.34 - 1.18 (m, 4H), 1.17 - 1.05 (m, 1H), 0.93 - 0.79 (m, 4H); LCMS (방법 2) (ES): m/z: 326 [M+H]+; RT = 1.82min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 135: N-[(1S)-2-[(6-브로모-3-피리딜)아미노]-1-((1r,4S)-4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드
제조예 132의 방법에 따라, 제조예 134로부터의 생성물 (150mg, 0.22mmol)을 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 제공하였다 (120mg, 94% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.63 (d, J=2.62Hz, 1H), 8.56 (d, J=7.96Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.66, 2.78Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.61Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.85Hz, 1H), 6.96 (d, J=1.96Hz, 1H), 5.39 - 5.36 (m, 1H), 4.35 (t, J=8.39Hz, 1H), 1.94 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.42 - 1.10 (m, 9H), 0.94 (d, J=6.54Hz, 1H), 0.85 (d, J=6.43Hz, 4H); LCMS (방법 2) (ES): m/z: 462 [M+H]+; RT = 2.21min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 136: N-[(1S)-1-[[5-브로모-6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 44의 화합물 (50mg, 0.157mmol)을 5-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (39.6mg, 0.164mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (56mg, 69% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 515.2 [M-H]-, RT = 0.90min.
제조예 137: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-1,5-디하이드로피라졸-4-일]-6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드.
제조예 22의 방법에 따라, 제조예 136의 화합물 (56mg, 0.11mmol)을 제조예 21의 화합물 (42.0mg, 0.12mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (4.0mg, 5.6% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 658.4 [M-H]-, RT = 1.00min.
제조예 138: tert-부틸 N-[(1S)-1-[(5-브로모-6-클로로-2-피리딜)카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]카바메이트.
제조예 90의 방법에 따라, 제조예 89의 화합물 (500mg, 1.9mmol)을 3,6-디브로모-2-클로로피리딘 (530mg, 2.0mmol)과 반응시켜, 헥산 중의 EtOAc (0-50%)로 용리시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)으로 정제한 후, 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 제공하였다 (715mg, 84% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.03 - 6.53 (m, 1H), 4.56 - 4.22 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.98 - 0.71 (m, 2H), 0.60 - 0.01 (m, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 458.2 [M-H]-, RT = 0.95min.
제조예 139: tert-부틸 N-[(1S)-1-[[6-클로로-5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-2-피리딜]카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]카바메이트.
제조예 22의 방법에 따라, 제조예 138의 화합물 (250mg, 0.54mmol)을 제조예 21의 화합물 (230mg, 0.64mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (170mg, 51% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.9Hz, 1H), 5.45 - 5.21 (m, 2H), 4.39 (t, J = 7.6Hz, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.02 - 0.72 (m, 4H), 0.65 - 0.03 (m, 9H), -0.04 (s, 9H). LCMS (방법 3) (ES): m/z 606.4 [M+H]+, RT = 1.05min.
제조예 140: (2S)-2-아미노-N-[6-클로로-5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-2-피리딜]-3,3-디클로로프로필-프로판아미드 하이드로클로라이드.
제조예 8의 방법에 따라, 제조예 139의 화합물 (170mg, 0.28mmol)을 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하였다 (152mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 506.3 [M+H]+, RT = 0.82min.
제조예 141: N-[(1S)-1-[[6-클로로-5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-2-피리딜]카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 140의 화합물 (24mg, 0.047mmol)을 2-메틸피라졸-3-카복실산 (7.1mg, 0.056mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (16mg, 55% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 612.4 [M+H]+, RT = 0.97min.
제조예 142: N-[(1S)-1-[[6-클로로-5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-2-피리딜]카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 140의 화합물 (24mg, 0.047mmol)을 2-에틸피라졸-3-카복실산 (7.9mg, 0.056mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (17mg, 58% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 626.4 [M+H]+, RT = 0.99min.
제조예 143: N-[(1S)-1-[[6-클로로-5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-2-피리딜]카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 140의 화합물 (24mg, 0.047mmol)을 2-이소프로필피라졸-3-카복실산 (8.7mg, 0.056mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (12mg, 38% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 640.4 [M+H]+, RT = 1.02min.
제조예 144: N-[(1S)-1-[[6-클로로-5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-2-피리딜]카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]-3-메틸-이속사졸-4-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 140의 화합물 (24mg, 0.047mmol)을 3-메틸이속사졸-4-카복실산 (7.1mg, 0.056mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (6mg, 21% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 613.4 [M+H]+, RT = 0.97min.
제조예 145: N-[(1S)-1-[[6-클로로-5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-2-피리딜]카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]-3-에틸-이속사졸-4-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 140의 화합물 (24mg, 0.047mmol)을 3-에틸이속사졸-4-카복실산 (8.0mg, 0.056mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (17mg, 57% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 627.4 [M+H]+, RT = 1.00min.
제조예 146: N-[(1S)-1-[[6-클로로-5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-2-피리딜]카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]-3-이소프로필-이속사졸-4-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 140의 화합물 (24mg, 0.047mmol)을 3-이소프로필이속사졸-4-카복실산 (8.7mg, 0.056mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (18mg, 60% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 641.4 [M+H]+, RT = 1.02min.
제조예 147: 에틸 2-(2-메틸설파닐에틸)피라졸-3-카복실레이트.
DIAD (17.0mL, 85.7mmol)를 무수 THF (150mL) 중의 에틸 1H-피라졸-5-카복실레이트 (10.0g, 71.4mmol) 및 트리페닐포스핀 (20.0g, 78.6mmol)의 용액에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 2-메틸설파닐에탄올 (7.20g, 78.6mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다 (3.30g, 21% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 2.2Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.2Hz, 1H), 4.69 (t, J = 7.1Hz, 2H), 4.31 (q, J = 6.9Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1Hz, 3H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 215 [M+H]+; 88%; RT = 1.86min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 148: 2-(2-메틸설파닐에틸)피라졸-3-카복실산.
LiOH.H2O (1.17g, 28.0mmol)를 THF:H2O (10mL, 1:1) 중의 제조예 147의 화합물 (2.0g, 9.34mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 염화수소 (5M 수용액)를 사용하여 pH를 ~3으로 조정하였다. 생성된 고체를 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다 (900mg, 51% 수율). 1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 13.39 (br s, 1H), 7.55 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.9Hz, 1H), 4.78 - 4.61 (m, 2H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.03 (s, 3H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 187 [M+H]+; 99%; RT = 1.79min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 149: 에틸 2-(2-메틸설피닐에틸)피라졸-3-카복실레이트.
과요오드산나트륨 (5.9g, 28.0mmol)을 EtOH:H2O (20mL, 1:1) 중의 제조예 147의 화합물 (5.0g, 23.4mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 16시간에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (200mL)로 급랭시키고 혼합물을 EtOAc (2×200mL)로 추출하고 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (2.50g, 58% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.1Hz, 1H), 4.94 - 4.83 (m, 2H), 4.31 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1Hz, 3H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 231 [M+H]+; 99%; RT = 2.96min (Xbridge C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 5mM 중탄산암모늄)
제조예 150: 2-(2-메틸설피닐에틸)피라졸-3-카복실산.
LiOH.H2O (4.1g, 97.8mmol)를 THF:H2O (60mL, 1:1) 중의 제조예 149의 화합물 (7.5g, 32.6mmol)의 용액에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (50mL)로 희석하고, 0℃로 냉각시키고 염화수소 (5M 수용액)을 사용하여 pH ~4로 조정하였다. 혼합물을 DCM/MeOH (9:1, (2×250mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (5.50g, 83% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.28 (d, J = 1.7Hz, 1H), 6.41 (d, J = 1.8Hz, 1H), 5.00 - 4.82 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.55 (s, 3H); LCMS(METHOD 2) (ESI): m/z: 203 [M+H]+; 98%; RT = 1.96min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN을 갖는 물 중의 0.05% TFA).
제조예 151: 에틸 2-(2-메틸설포닐에틸)피라졸-3-카복실레이트.
MCPBA (12.9 g 74.8mmol)를 DCM (60mL) 중의 제조예 147의 화합물 (4.0g, 18.7mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3를 사용하여 pH 10으로 염기성화시키고, H2O (100mL)로 희석하고 DCM (2×100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하고, 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (3.0g, 66% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, J = 2Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2Hz, 1H), 5.04 (t, J = 6.8Hz, 2H), 4.41 (q, J = 14Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2Hz, 3H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 247 [M+H]+; 96%; RT = 1.80min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 152: 2-(2-메틸설포닐에틸)피라졸-3-카복실산.
제조예 148의 방법에 따라, 제조예 151의 화합물 (8.0g, 54.8mmol)을 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하였다 (5.3g, 75% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H) 7.60 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.0Hz, 1H), 4.95 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.68 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.95 (s, 3H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 219 [M+H]+; 98%; RT = 1.26min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 153: 에틸 2-(3-메틸설파닐프로필)피라졸-3-카복실레이트.
제조예 147의 방법에 따라, 에틸 1H-피라졸-5-카복실레이트 (1.0g, 7.14mmol)을 3-메틸설파닐프로판-1-올 (832mg, 7.86mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (1.0g, 62% 수율). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0Hz, 1H), 4.56 (t, J = 6.9Hz, 2H), 4.30 (q, J = 6.9Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.03 (m, 5H), 1.31 (t, J = 7.1Hz, 3H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 229 [M+H]+; 99%; RT = 1.97min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 154: 2-(3-메틸설파닐프로필)피라졸-3-카복실산.
제조예 148의 방법에 따라, 제조예 153의 화합물 (1.0g, 4.38mmol)을 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하였다 (600mg, 69% 수율). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 13.34 (br s, 1H), 7.53 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.8Hz, 1H), 4.57 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 5H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 201[M+H]+; 97%; RT = 2.37min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 155: 에틸 2-(3-메틸설피닐프로필)피라졸-3-카복실레이트.
제조예 149의 방법에 따라, 제조예 153의 화합물 (250mg, 1.09mmol)을 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (250mg, 93% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.1Hz, 1H), 4.61 (t, J = 7.0Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.1Hz, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.13 (quin, J = 7.3Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1Hz, 3H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 245 [M+H]+; 97%; RT = 1.73min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 156: 2-(3-메틸설피닐프로필)피라졸-3-카복실산.
제조예 148의 방법에 따라, 제조예 155의 화합물 (250mg, 1.02mmol)을 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (200mg, 90% 수율). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 13.53 - 13.23 (m, 1H), 7.54 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.8Hz, 1H), 4.61 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.78 - 2.56 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.18 - 1.93 (m, 2H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 217 [M+H]+; 92%; RT = 1.70min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN을 갖는 물 중의 0.05% TFA).
제조예 157: 에틸 2-(3-메틸설포닐프로필)피라졸-3-카복실레이트.
제조예 151의 방법에 따라, 제조예 153의 화합물 (9.0g, 39.5mmol)을 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (8.0g, 78% 수율). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.8Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.9Hz, 2H), 4.33 (d, J = 14.1Hz, 2H), 3.12 (t, J = 10.2Hz, 2H) 2.97 (s, 3H) 2.21 - 2.16 (m, 2H) 1.31 (t, J = 6.9 Hz 3H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 261 [M+H]+; 90%; RT = 1.88min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 158: 2-(3-메틸설포닐프로필)피라졸-3-카복실산.
제조예 148의 방법에 따라, 제조예 157의 화합물 (7.0g, 26.9mmol)을 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (5.3g, 85% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H) 7.56 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.0Hz, 1H), 4.61 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.081 (q, J = 10.4Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 2H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 233 [M+H]+; 97%; RT = 1.48min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN을 갖는 물 중의 0.05% TFA).
제조예 159: 2-(벤질옥시카보닐아미노)-3,3-디클로로프로필-프로판산.
NaOH (4M 수용액, 250mL)를 H2O (1L) 중의 제조예 3,5-(디클로로프로필메틸)이미다졸리딘-2,4-디온의 중간체 화합물 (25g, 128.8mmol)의 현탁액에 첨가하고 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 벤질 카보노클로리네이트 (28.0g, 170mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 저체적으로 농축시키고 감압하에, 0℃로 냉각시키고 염화수소 (5M 수용액)를 사용하여 pH를 ~3으로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (3×200mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 H2O (200mL), 염수 용액 (200mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여, 펜탄으로 연마하여, 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 제공하였다. (32.0g, 82% 수율) 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ12.5 (br, s, 1H), 7.42-7.20 (m, 6H), 5.09-5.01 (q, J=12.4 Hz 2H), 4.19-4.16 (q, J=4.4 Hz 1H), 0.97-0.95 (m, 1H), 0.80-0.78 (m, 1H), 0.553-0.087 (m, 9H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 304 [M+H]+; 97%; RT = 2.38min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN을 갖는 물 중의 0.05% TFA).
제조예 160: 메틸 (2S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-3,3-디클로로프로필-프로파노에이트.
티오닐 클로라이드 (75.9g, 643mmol)를 MeOH (650mL) 중의 제조예 159의 화합물 (65g, 214mmol)의 용액에 0℃에서 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 16시간에 걸쳐 가온하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 포화 수성 NaHCO3 (500mL)로 희석하고 EtOAc (3×500mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 H2O (200mL), 염수 용액 (200mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을 실리카 겔 (100 내지 200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로서 10% EtOAC/n-헥산) 로 정제하여 메틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3,3-디클로로프로필프로파노에이트를 오프화이트색 고체로 수득하였다 (50g, 73%). 이성체 혼합물을 SFC로 분리하여, 메틸 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3,3-디클로로프로필프로파노에이트 (24g, 35.8%) 및 메틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3,3-디클로로프로필프로파노에이트 (23g, 33%)를 무색 액체로 제공하였다.
메틸 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3,3-디클로로프로필프로파노에이트 (160a): 1H NMR (400MHz, CDCl3-d6) δ 7.37-7.31 (m, 5H), 5.5 (d, J=6Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.61-4.58 (dd, J=3.2Hz, J=6 Hz,1H), 3.7 (s, 3H), 0.73-0.69 (m, 3H), 0.68-0.49 (m, 4H), 0.38-0.08 (m, 4H). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 318 [M+H]+; 97%; RT= 2.22min (ACQUITY BEH C18 (50mm×2.1mm) 컬럼, 물 중의 0.1% 포름산, MeCN 중의 0.1% 포름산). 키랄 순도: 99%; RT: 3.15min, 컬럼: CHIRALPAK IF (250×4.6mm) 5㎛; 공용매: 메탄올, 총 유속: 3mL/min, 공용매(%): 15%, ABPR: 100bar, 온도: 30℃.
메틸 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3,3-디클로로프로필프로파노에이트 (160b): 1H NMR (400MHz, CDCl3-d6) δ 7.37-7.31 (m, 5H), 5.5 (d, J=6Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.61-4.58 (dd, J=3.2Hz, J=6 Hz,1H), 3.7 (s, 3H), 0.73-0.70 (m, 3H), 0.68-0.49 (m, 4H), 0.38-0.17 (m, 4H). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 318 [M+H]+; 98%; RT = 2.60min (ACQUITY BEH C18 (50mm×2.1mm) 컬럼, 물 중의 0.1% 포름산, MeCN 중의 0.1% 포름산). 키랄 순도: 99%; RT: 4.50min, 컬럼: CHIRALPAK IF (250×4.6mm) 5㎛; 공용매: 메탄올, 총 유속: 3mL/min, 공용매(%): 15%, ABPR: 100bar, 온도: 30℃.
제조예 161: 메틸 (2S)-2-아미노-3,3-디클로로프로필-프로파노에이트.
Pd/C (10%, 150mg)를 MeOH (10mL) 중의 제조예 160a의 화합물 (400mg, 1.26mmol)의 용액에 첨가하고 수소하에 대기압에서 두었다. 3시간 후 촉매를 여과 제거하고, MeOH로 세척하고, 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (200mg, 86%)을 오프화이트색 점성 고체로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ3.60 (s, 3H), 3.46 (d, J = 3.7Hz, 1H), 1.83 (br s, 2H), 0.96 - 0.71 (m, 2H), 0.53 - 0.11 (m, 7H), 0.07 - -0.15 (m, 2H).
제조예 162: 메틸 (2S)-3,3-디클로로프로필-2-[(2-프로필피라졸-3-카보닐)아미노]프로파노에이트.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 161의 화합물 (160mg, 0.87mmol)을 2-프로필피라졸-3-카복실산 (148mg, 0.97mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 제공하였다 (240mg, 85% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.71 (br d, J = 8.6Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.0Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 3.2, 8.7Hz, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.86 (sxt, J = 7.4Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.82 - 0.68 (m, 3H), 0.61 - 0.44 (m, 4H), 0.32 - 0.17 (m, 4H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 320 [M+H]+; 97%; RT = 2.38min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 163: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-프로필-피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 162의 화합물 (120mg, 0.36mmol)을 제조예 41로부터의 화합물 (132mg, 0.394mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (80mg, 34% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 624 [M+H]+; 73%; RT = 2.87min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 164: 메틸 (2S)-3,3-디클로로프로필-2-[[2-(2-메틸설파닐에틸)피라졸-3-카보닐]아미노]프로파노에이트.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 161의 화합물 (170mg, 0.93mmol)을 제조예 148로부터의 화합물 (155mg, 1.03mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 제공하였다 (220mg, 67% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.77 (br d, J = 8.6Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.1Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 3.1, 8.7Hz, 1H), 4.76 (dt, J = 1.4, 7.1Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 0.80 - 0.70 (m, 3H), 0.61 - 0.44 (m, 4H), 0.31 - 0.17 (m, 4H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 352 [M+H]+; 99%; RT = 2.56min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 165: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설파닐에틸)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 164의 화합물 (80mg, 0.227mmol)을 제조예 41로부터의 화합물 (93mg, 0.25mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (60mg, 40% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 656 [M+H]+; 90%; RT = 2.89min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 166: 메틸 (2S)-3,3-디클로로프로필-2-[[2-(2-메틸설피닐에틸)피라졸-3-카보닐]아미노]프로파노에이트
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 161의 화합물 (300mg, 1.63mmol)을 제조예 150로부터의 화합물 (364mg, 1.80mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로 제공하였다 (500mg, 83% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ =7.59 - 7.50 (m, 1H), 6.89 (br t, J = 8.8Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 2.1, 2.8Hz, 1H), 5.06 - 4.90 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.41 - 3.19 (m, 2H), 2.60 (d, J= 5.3Hz, 3H), 0.83 - 0.67 (m, 3H), 0.62 - 0.38 (m, 4H), 0.34 - 0.11 (m, 4H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 368 [M+H]+; 96%; RT = 1.96min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 167: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설피닐에틸)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 166의 화합물 (100mg, 0.272mmol)을 제조예 41로부터의 화합물 (102mg, 0.299mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (25mg, 13% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 673 [M+H]+; 98%; RT = 4.93min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 168: 메틸 (2S)-3,3-디클로로프로필-2-[[2-(2-메틸설포닐에틸)피라졸-3-카보닐]아미노]프로파노에이트
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 161의 화합물 (180mg, 0.98mmol)을 제조예 152의 산 (235mg, 1.08mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 제공하였다 (100mg, 26% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 384 [M+H]+; 95%; RT = 2.13min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 169: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설포닐에틸)피라졸-3-카복스아미드
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 168의 화합물 (117mg, 0.305mmol)을 제조예 41로부터의 화합물 (128mg, 0.385mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (90mg, 43% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.97 (s, 1H) 8.56 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.98 - 8.14 (m, 1H) 7.87 (dd, J=10.19, 8.23Hz, 1H) 7.59 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.14 (d, J=2.07Hz, 1H) 5.36 (s, 2H) 4.84 - 4.98 (m, 3H) 3.62 (t, J=7.14Hz, 2H) 3.56 (t, J=7.90Hz, 2H) 2.96 (s, 3H) 2.19 (s, 3H) 1.99 (s, 3H) 1.17 (t, J=7.14Hz, 2H) 0.76 - 0.92 (m, 3H) 0.05 - 0.56 (m, 8H) -0.04 (s, 9H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 688.4 [M+H]+; 95%; RT = 2.69min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 170: 메틸 (2S)-3,3-디클로로프로필-2-[[2-(3-메틸설파닐프로필)피라졸-3-카보닐]아미노]프로파노에이트
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 161의 화합물 (300mg, 1.63mmol)을 제조예 154로부터의 화합물 (360mg, 1.80mmol)과 반응시켜 조악한 표제 화합물을 황색 오일로 제공하였으며 (600mg, 조악한 수율) 이를 특성화 없이 사용하였다.
제조예 171: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(3-메틸설파닐프로필)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 170의 조악한 화합물 (100mg, 0.27mmol)을 제조예 41로부터의 화합물 (100mg, 0.3mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (80mg, 43% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 1.4, 8.1Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.1, 9.4Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.63 (d, J = 2.1Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.86 (dd, J = 4.9, 7.9Hz, 1H), 4.69 (qd, J = 6.5, 12.8Hz, 2H), 3.63 (br dd, J = 7.7, 8.7Hz, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.17-2.15 (m, 2H) 2.09 (s, 3H), 0.96 - 0.77 (m, 5H), 0.72 - 0.54 (m, 4H), 0.40 (d, J = 5.0Hz, 2H), 0.31 - 0.25 (m, 2H), 0.02 - 0.00 (m, 9H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 670 [M+H]+; 84%; RT = 2.57min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA). 키랄 분석은 대략 4:1 비의 거울상이성체를 나타낸다.
제조예 172: 메틸 (2S)-3,3-디클로로프로필-2-[[2-(3-메틸설피닐프로필)피라졸-3-카보닐]아미노]프로파노에이트
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 161의 화합물 (100mg, 0.54mmol)을 제조예 156으로부터의 화합물 (120mg, 0.60mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 제공하였다 (100mg, 48% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (br d, J = 8.2Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.4Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 6.4, 8.3Hz, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 2H), 3.7 (s, 3H) 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.03 - 0.92 (m, 1H), 0.84 - 0.64 (m, 3H), 0.52 - 0.13 (m, 9H), 0.07 - 0.01 (m, 1H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 382 [M+H]+; 95%; RT = 1.79min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 173: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(3-메틸설피닐프로필)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 172로부터의 화합물 (50mg, 0.13mmol)을 제조예 41로부터의 화합물 (49mg, 0.15mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (50mg, 56% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 686 [M+H]+; 66%; RT = 2.25min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 174: 메틸 (2S)-3,3-디클로로프로필-2-[[2-(3-메틸설포닐프로필)피라졸-3-카보닐]아미노]프로파노에이트.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 161의 화합물 (180mg, 0.98mmol)을 제조예 158로부터의 화합물 (251mg, 1.08mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 제공하였다 (120mg, 31% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 398 [M+H]+; 90%; RT = 2.53min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 175: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(3-메틸설포닐프로필)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 174의 화합물 (139mg, 0.35mmol)을 제조예 41로부터의 화합물 (129mg, 0.38mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (90mg, 37% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 702 [M+H]+; 76%; RT = 2.68min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 176: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-프로필-피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 162의 화합물 (120mg, 0.36mmol)을 제조예 39로부터의 화합물 (145mg, 0.41mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (80mg, 33% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 1.3, 8.1Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.2, 9.4Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.7Hz, 2H), 6.60 (d, J = 2.1Hz, 1H), 5.43 - 5.34 (m, 2H), 4.85 (dd, J = 4.9, 7.9Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 4.3, 7.3Hz, 3H), 3.68 - 3.53 (m, 3H), 2.64 (d, J = 7.6Hz, 1H), 2.55 (d, J = 7.6Hz, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.14 (s, 1H), 2.00 - 1.75 (m, 3H), 1.17 - 1.07 (m, 3H), 0.96 - 0.78 (m, 7H) 0.68 - 0.51 (m, 3H), 0.51 - 0.33 (m, 1H), 0.33 - 0.13 (m, 1H), 0.01 (s, 9H),; LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 638 [M+H]+; 85%; RT = 2.62min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 177: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설파닐에틸)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 164의 화합물 (80mg, 0.227mmol)을 제조예 39로부터의 화합물 (88mg, 0.25mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (61mg, 40% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 670 [M+H]+; 90%; RT = 2.89min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 178: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설피닐에틸)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 166의 화합물 (250mg, 0.68mmol)을 제조예 39로부터의 화합물 (262mg, 0.75mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (100mg, 21% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.59 - 8.50 (m, 1H), 8.06 (dd, J = 1.5, 8.1Hz, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.57 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.8Hz, 1H), 5.41 - 5.33 (m, 2H), 4.97 - 4.72 (m, 3H), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 3.29 - 3.02 (m, 2H), 2.68 - 2.51 (m, 6H), 2.17 (s, 2H), 1.11 - 0.73 (m, 8H), 0.58 - 0.07 (m, 8H), 0.03 - 0.11 (m, 9H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 686 [M+H]+; 76%; RT = 2.65min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 179: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설포닐에틸)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 168의 화합물 (85mg, 0.22mmol)을 제조예 39로부터의 화합물 (85mg, 0.24mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (90mg, 60% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H) 8.56 (d, J=8.44Hz, 1H) 7.98 - 8.12 (m, 1H) 7.85 (dd, J=10.27, 8.07Hz, 1H) 7.59 (d, J=1.83Hz, 1H) 7.13 (d, J=2.20Hz, 1H) 5.37 (s, 2H) 4.80 - 4.93 (m, 3H) 3.46 - 3.74 (m, 4H) 2.96 (s, 3H) 2.51 - 2.75 (m, 7H) 1.04 (t, J=7.52Hz, 2H) 0.90 - 0.96 (m, 1H) 0.72 - 0.87 (m, 4H) 0.08 - 0.54 (m, 7H) -0.04 (s, 9H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 702 [M+H]+; 93%; RT = 2.78min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 180: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(3-메틸설파닐프로필)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 170의 조악한 화합물 (100mg, 0.27mmol)을 제조예 39로부터의 화합물 (105mg, 0.3mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (50mg, 27% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 684 [M+H]+; 80%; RT = 3.00min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 181: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(3-메틸설피닐프로필)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 172로부터의 화합물 (120mg, 0.31mmol)을 제조예 39로부터의 화합물 (121mg, 0.35mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (70mg, 32% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.72 - 8.65 (m, 1H), 8.13 (dd, J = 1.4, 8.0Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 1H), 6.62 (t, J = 1.9Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.86 - 4.68 (m, 3H), 3.64 - 3.60 (m, 2H), 3.51 - 3.49 (m, 2H), 2.72 - 2.56 (m, 5H), 2.27 - 2.03 (m, 6H), 1.29 (dt, J = 2.3, 4.5Hz, 3H), 1.15 - 1.13 (m, 2H), 0.89 - 0.86 (m, 2H), 0.59 - 0.33 (m, 8H), -0.02 (s, 9H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 700.5 [M+H]+; 71%; RT = 2.67min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 182: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(3-메틸설포닐프로필)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 174의 화합물 (180mg, 0.45mmol)을 제조예 39로부터의 화합물 (175mg, 0.50mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (120mg, 37% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 716 [M+H]+; 98%; RT = 2.13min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 183: (2S)-2-아미노-3,3-디클로로프로필-N-[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]프로펜아미드 하이드로클로라이드.
제조예 92의 화합물의 장기간 보관시, SEM 보호 기의 손실이 관찰되었다. 생성된 피라졸을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS (방법 3) (ES): m/z 358.2 [M-H]-, RT = 0.46min.
제조예 184: 메틸 6-벤질옥시-3-옥소-헥사노에이트.
CDI (10.0g, 61.8mmol)를 무수 THF (150mL) 중의 4-벤질옥시부탄산 (10.0g, 51.5mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 칼륨 3-메톡시-3-옥소-프로파노에이트 (12.0g, 77.2mmol) 및 염화마그네슘 (5.88g, 61.8mmol)을 첨가하고 생성된 백색 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 염화수소 (2M 수용액)를 사용하여 pH를 ~3으로 조정하고 혼합물을 Et2O (2×100mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (10.1g, 78% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.20 (m, 5H), 4.43 (s, 2H), 3.61 (m, 5H), 3.41 (q, J = 6.6Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.2Hz, 2H), 1.84 - 1.66 (m, 2H).
제조예 185: 메틸-6-벤질옥시-2-하이드록시이미노-3-옥소-헥사노에이트.
H2O (20mL) 중의 아질산나트륨 (4.17g, 60.4mmol)의 용액을 AcOH (35mL) 및 H2O (5mL) 중의 제조예 184의 화합물 (10.1g, 40.3mmol)의 용액에 5℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 내지 10℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (200mL)로 희석하고 Et2O (2×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축하여 조악한 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (11.1g, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 278.2 [M-H]-, RT = 0.68min.
제조예 186: 메틸-6-벤질옥시-2,3-비스(하이드록시이미노)헥사노에이트.
하이드록실아민 하이드로클로라이드 (3.05g, 43.8mmol)를 MeOH (20mL) 중의 제조예 185의 화합물 (11.1g, 39.9mmol) 및 NaOAc (10.8g, 79.7mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 용액 (50mL)으로 희석하고 EtOAc (2×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (6.4g, 55% 수율); LCMS (방법 3) (ES): m/z 293.2 [M-H]-, RT = 0.62min.
제조예 187: 메틸 4-(3-벤질옥시프로필)-1,2,5-옥사디아졸-3-카복실레이트.
CDI (780mg, 4.80mmol)를 MeCN (20mL) 중의 제조예 186의 화합물 (940mg, 3.20mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 시트르산 (3% 용액, 10mL)으로 희석하고 Et2O (2×25mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (294mg, 33% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.24 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.57 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 8.0, 7.0Hz, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H).
제조예 188: 4-(3-벤질옥시프로필)-1,2,5-옥사디아졸-3-카복실산.
H2O (4mL) 중의 LiOH.H2O (74.0mg, 1.76mmol)를 THF (5mL) 중의 제조예 187의 화합물 (300mg, 1.10mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 염화수소 (2M 수용액)을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 ~3으로 조정하였다. 혼합물을 Et2O (2×20mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (280mg, 98% 수율).
제조예 189: 4-(3-벤질옥시프로필)-N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-1,2,5-옥사디아졸-3-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 92의 화합물 (78mg, 0.16mmol)을 제조예 188로부터의 화합물 (62.9mg, 0.24mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제공하였으며 이를 정제하지 않고 직접 사용하였다 (수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 732.5 [M+H]+, RT = 1.08min.
제조예 190: 4-(2-벤질옥시프로필)-N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-1,2,5-옥사디아졸-3-카복스아미드.
실시예 1의 방법에 따라, 제조예 189의 화합물 (115mg, 0.16mmol)을 반응시켜 prep. 염기성 HPLC 이후에 표제 화합물을 제공하였다 (66mg, 69% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 602.4 [M+H]+, RT = 0.90min.
제조예 191: 에틸 (2Z)-3-사이클로프로필-2-하이드록시이미노-3-옥소-프로파노에이트.
제조예 185의 방법에 따라, 에틸 3-사이클로프로필-3-옥소-프로파노에이트 (200g, 1.28 mol)을 반응시켜 표제 화합물을 제공하였으며 이를 정제하지 않고 직접 사용하였다 (160g, 67% 수율). 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.81 (ds, 1H), 4.39 (q, J = 7.0Hz, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 1.35 (d, J = 7.2Hz, 3H), 1.99 - 1.15 (m, 2H), 1.074 - 1.037 (m, 2H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 186 [M-H]-; 94%; RT = 1.6min (ACQUITY BEH C18 컬럼, 이동 상; A: MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 192: 에틸 (2Z,3E)-3-사이클로프로필-2,3-비스(하이드록시이미노)프로파노에이트.
제조예 186의 방법에 따라, 제조예 191의 화합물 (100g, 0.54 mol)을 반응시켜 표제 화합물을 제공하였으며 이를 정제하지 않고 직접 사용하였다 (50g, 46% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 201 [M+H]+; 82%; RT = 1.40min (ACQUITY BEH C18 컬럼, 이동 상; A: MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 193: 에틸 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사디아졸-3-카복실레이트.
CDI (48.6g, 300mmol)를 THF (600mL) 중의 제조예 192의 화합물 (40g, 200mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 수득된 조악한 재료를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 EtOAc) 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (2.5g, 6.8% 수율). 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.51 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.45 - 2.41 (m, 1H), 1.47 (d, J = 7.2Hz, 3H), 1.21 - 1.167 (m, 4H).
제조예 194: 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사디아졸-3-카복실레이트; 리튬 염
LiOH.H2O (2M soln, 2.5mL)를 THF:H2O (5mL, 1:1) 중의 제조예 193의 화합물 (250mg, 1.37mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 톨루엔 (2×10mL)으로 증발시켜, 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (200mg, 93% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.47 - 2.43 (m, 1H), 1.05 - 1.01 (m, 2H), 0.92 - 0.90 (m, 2H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 153 [M+H]+; 96%; RT = 1.39min (ACQUITY BEH C18 컬럼, 이동 상; A: MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA);
제조예 195: 4-사이클로프로필-N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-1,2,5-옥사디아졸-3-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 92의 화합물 (152mg, 0.31mmol)을 제조예 194로부터의 화합물 (50mg, 0.31mmol)과 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하였다 (50mg, 26% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 624 [M+H]+; 73%; RT = 2.67min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 196: 메틸 3-프로필트리아졸-4-카복실레이트.
1-요오도프로판 (1.69mL, 17.3mmol)을 DMF (25mL) 중의 메틸 1H-트리아졸-5-카복실레이트 (2.0g, 15.7mmol) 및 K2CO3 (1.3g, 9.44mmol)의 혼합물에 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하였다. 조악한 재료를 H2O (15mL)로 희석하고 DCM (3×25mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다 (200mg, 8% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 4.63 (t, J = 7.1Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4Hz, 3H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 169.9 [M+H]+; 87%; RT = 1.5min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 197: 3-프로필트리아졸-4-카복실산.
제조예 148의 방법에 따라, 제조예 196의 화합물 (200mg, 1.18mmol)을 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하였다 (160mg, 87% 수율). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 14.1 (ds, 1H), 8.22 (s, 1H), 4.63 (t, J = 7.2Hz, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.3Hz, 3H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 156 [M+H]+; 98%; RT = 1.32min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 198: 메틸 (2S)-3,3-디클로로프로필-2-[(3-프로필트리아졸-4-카보닐)아미노]프로파노에이트.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 37의 화합물 (120mg, 0.61mmol)을 제조예 197의 화합물 (104mg, 0.67mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 제공하였다 (90mg, 44% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 4.69 (dd, J = 6.1, 8.5Hz, 1H), 4.60 (q, J = 6.8Hz, 2H), 4.12 (t, J = 7.1Hz, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.27 - 1.21 (m, 3H), 1.03 - 0.95 (m, 1H), 0.84 - 0.78 (m, 4H), 0.69 - 0.64 (m, 1H), 0.50 - 0.41 (m, 2H), 0.33 - 0.13 (m, 6H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 335 [M+H]+; 91%; RT = 2.48min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 199: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-프로필-트리아졸-4-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 198의 화합물 (90mg, 0.27mmol)을 제조예 41로부터의 화합물 (81mg, 0.24mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (35mg, 20% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 625 [M+H]+; 90%; RT = 2.88min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 200: 메틸 3-sec-부틸트리아졸-4-카복실레이트.
제조예 19의 방법에 따라6, 메틸 1H-트리아졸-5-카복실레이트 (700mg, 4.96mmol)을 2-브로모부탄 (928mg, 5.46mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 제공하였다 (200mg, 22% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 5.25 (td, J = 6.5, 7.8Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.4Hz, 3H).
제조예 201: 3-sec-부틸트리아졸-4-카복실산
제조예 148의 방법에 따라, 제조예 200의 화합물 (300mg, 1.63mmol)을 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하였다 (2000mg, 72% 수율). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 14.19 - 13.73 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 5.38 - 5.22 (m, 1H), 2.07 - 1.81 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.3Hz, 3H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 170 [M+H]+; 99%; RT = 1.58min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 202: 메틸 (2S)-3,3-디클로로프로필-2-[(3-sec-부틸트리아졸-4-카보닐)아미노]프로파노에이트.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 37의 화합물 (120mg, 0.61mmol)을 제조예 201의 화합물 (113mg, 0.67mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 제공하였다 (150mg, 74% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (dd, J=14.28, 8.50Hz, 1H) 8.26 (d, J=8.61Hz, 1H) 5.06 - 5.27 (m, 1H) 4.68 (td, J=8.12, 6.21Hz, 1H) 4.0 - 4.26 (m, 2H) 1.70 - 2.00 (m, 2H) 1.50 (dd, J=8.61, 6.76Hz, 2H) 1.22 (td, J=7.14, 3.27Hz, 4H) 0.98 - 1.0 (m, 1H) 0.59 - 0.88 (m, 5H) 0.05 - 0.53 (m, 8H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 349 [M+H]+; 85%; RT = 2.56min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 203: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-sec-부틸-트리아졸-4-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 202의 화합물 (120mg, 0.36mmol)을 제조예 41로부터의 화합물 (108mg, 0.32mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (90mg, 39% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 639 [M+H]+; 94%; RT = 2.93min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA); 키랄 HPLC: 46% (RT: 4.35min) & 48% (RT: 5.0min) 컬럼: CHIRALPAK IE-3 (4.6*150mm) 3㎛, 공용매: 메탄올 중의 0.5% DEA (40%), 컬럼 온도: 30℃, 유속: 3g/min, ABPR: 1500psi.
제조예 204: 메틸 3-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]트리아졸-4-카복실레이트
제조예 147의 방법에 따라, 메틸 1H-트리아졸-5-카복실레이트 (2.0g, 15.7mmol)을 1,3-디플루오로프로판-2-올 (1.50g, 15.7mmol)과 반응시켰다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (650mg, 40% 수율). 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 5.96 (tt, J = 5.9, 16.0Hz, 1H), 5.12 - 5.00 (m, 2H), 4.96 - 4.85 (m, 2H), 3.96 (s, 3H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 206 [M+H]+; 98%; RT = 1.82min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 205: 3-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]트리아졸-4-카복실산.
염화수소 (6M aq. soln, 4.0mL)를 1,4-디옥산 (4mL) 중의 제조예 204의 화합물 (400mg, 1.95mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 고체를 Et2O로 연마하여 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (320mg, 86% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 14.1 (ds, 1H), 8.33 (s, 1H), 5.94 - 5.96 (m, 1H), 5.12 - 4.99 (m, 2H), 4.97 - 4.92 (m, 2H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 192 [M+H]+; 95%; RT = 0.71min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 206: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]트리아졸-4-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 92의 화합물 (100mg, 0.20mmol)을 제조예 205로부터의 화합물 (42.5mg, 0.22mmol)과 반응시켜, Et2O로 연마한 후, 표제 화합물을 수득하였다 (100mg, 75% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 661 [M+H]+; 68%; RT = 2.87min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 207: 에틸 1-메틸테트라졸-5-카복실레이트.
요오도메탄 (0.88mL, 14.1mmol)을 DMF (15mL) 중의 에틸 1H-테트라졸-5-카복실레이트 (1.00g, 7.03mmol) 및 Cs2CO3 (2.29g, 7.03mmol)의 혼탁한 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 1시간 후에, 현재 투명한 용액을 Et2O 및 H2O (20 mL each)로 희석하였다. 수성 상을 Et2O (20mL)로 다시 세척하고 합한 유기 상들을 H2O (20mL), 염수 포화용액 (20mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 위치이성체의 혼합물을 염기성 prep. HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (104mg, 9% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ4.53 (q, J = 7.1Hz, 2H), 4.46 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.1Hz, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 157.1 [M+H]+, RT = 0.40min.
제조예 208: 세슘;1-메틸테트라졸-5-카복실레이트
H2O (0.2mL) 중의 수산화세슘 (20.0mg, 0.12mmol)의 용액을 MeOH (1.0mL) 중의 제조예 207의 화합물 (16.0mg, 0.10mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 진공하에 농축하여 조악한 표제 화합물 제공하였으며 이를 하기 제조예에서 직접 사용하였다 (26.0mg, 수율 100%로 추정됨).
제조예 209: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-1-메틸-테트라졸-5-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 92의 화합물 (27mg, 0.06mmol)을 제조예 208로부터의 화합물 (21.6mg, 0.08mmol)과 반응시켜, 산성 prep. HPLC 이후에, 표제 화합물을 수득하였다 (29mg, 87% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 598.3 [M+H]+, RT = 0.94min.
제조예 210: 에틸 2-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피라졸-3-카복실레이트.
제조예 147의 방법에 따라, 에틸 1H-피라졸-5-카복실레이트 (250mg, 1.78mmol)을 1,3-디플루오로프로판-2-올 (240mg, 2.50mmol)과 반응시켰다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (282mg, 72% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 2.5Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.4Hz, 1H), 5.96 (ddt, J = 22.1, 11.3, 5.8Hz, 1H), 5.04 - 4.74 (m, 4H), 4.43 - 4.27 (m, 2H), 1.45 - 1.31 (m, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 219.2 [M+H]+, RT = 0.66min.
제조예 211: 2-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피라졸-3-카복실산.
제조예 148의 방법에 따라, 제조예 210의 화합물 (282mg, 1.29mmol)을 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하였다 (245mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 191.1 [M+H]+, RT = 0.36min.
제조예 212: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피라졸-3-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 92의 화합물 (50mg, 0.102mmol)을 제조예 211로부터의 화합물 (19.5mg, 0.102mmol)과 반응시켜, 산성 prep. HPLC 이후에, 표제 화합물을 수득하였다 (38mg, 56% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 660.6 [M+H]+, RT = 0.96min.
제조예 213: 에틸 2-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸]피라졸-3-카복실레이트.
제조예 147의 방법에 따라, 에틸 1H-피라졸-5-카복실레이트 (260mg, 1.86mmol)을 (3,3-디플루오로사이클로부틸)메탄올 (317mg, 2.60mmol)과 반응시켰다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (294mg, 65% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.0Hz, 1H), 4.69 (d, J = 7.1Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.1Hz, 2H), 2.79 - 2.55 (m, 3H), 2.51 - 2.36 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1Hz, 3H).; LCMS (방법 3) (ES): m/z 245.2 [M+H]+, RT = 0.76min.
제조예 214: 2-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸]피라졸-3-카복실산.
제조예 148의 방법에 따라, 제조예 213의 화합물 (295mg, 1.35mmol)을 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하였다 (253mg, 97% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 215.1 [M-H]-, RT = 0.49min.
제조예 215: 에틸 2-[(1-메틸아제티딘-3-일)메틸]피라졸-3-카복실레이트
제조예 147의 방법에 따라, 에틸 1H-피라졸-5-카복실레이트 (257mg, 1.83mmol)을 (1-메틸아제티딘-3-일)메탄올 (0.26mL, 2.57mmol)과 반응시켰다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (172mg, 42% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0Hz, 1H), 4.60 (d, J = 7.3Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.1Hz, 2H), 2.85 (h, J = 7.7Hz, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 4H), 1.38 (t, J = 7.1Hz, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 224.2 [M+H]+, RT = 0.40min.
제조예 216: 2-[(1-메틸아제티딘-3-일)메틸]피라졸-3-카복실산.
제조예 148의 방법에 따라, 제조예 215의 화합물 (172mg, 0.77mmol)을 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하였다 (150mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 196.1 [M+H]+, RT = 0.18min.
제조예 217: 에틸 2-[(1-tert-부톡시카보닐아제티딘-3-일)메틸]피라졸-3-카복실레이트.
제조예 147의 방법에 따라, 에틸 1H-피라졸-5-카복실레이트 (250mg, 1.78mmol)을 tert-부틸 3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카복실레이트 (467mg, 2.50mmol)과 반응시켰다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (550mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 310.2 [M+H]+, RT = 0.78min.
제조예 218: 2-[(1-tert-부톡시카보닐아제티딘-3-일)메틸]피라졸-3-카복실산.
제조예 148의 방법에 따라, 제조예 217의 화합물 (550mg, 1.78mmol)을 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하였다 (361mg, 수율 61%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 280.2 [M-H]-, RT = 0.55min.
제조예 219: tert-부틸 3-[[5-[[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]카바모일]피라졸-1-일]메틸]아제티딘-1-카복실레이트.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 92의 화합물 (20mg, 0.05mmol)을 제조예 218로부터의 화합물 (17.1mg, 0.06mmol)과 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하였다 (31mg, 수율 100%로 추정됨).
제조예 220: 에틸 2-[(1S)-2-벤질옥시-1-메틸-에틸]피라졸-3-카복실레이트
디에틸 아조디카복실레이트 (52.3mL, 53.7g, 265mmol)를 무수 THF (500mL) 중의 에틸 1H-피라졸-5-카복실레이트 (31.0g, 221mmol), (2R)-1-벤질옥시프로판-2-올 (44.0g, 265mmol), 트리페닐포스핀 (69.6g, 265mmol) 및 분자체 (4(특수문자옹스트롱), 25g, 진공하에 2시간 동안 가열함으로써 사전활성화시킴)의 혼합물에 -5℃에서 아르곤하에 천천히 첨가하였다. 상기 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 대부분의 THF (ca. 400mL)를 증발시키고, 기계적 교반하에 헵탄 (400mL)을 상기 오렌지색 용액에 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 (트리페닐포스핀 옥사이드 및 환원된(reduced) 디에틸 아조디카복실레이트의 혼합물을 제거하기 위해) 여액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄/EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 분홍색 오일로 제공하였다 (45.7g, 72%). 1H NMR (600MHz, CDCl3) δ7.53 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 5H), 6.83 (d, J = 2.0Hz, 1H), 5.80 - 5.63 (m, 1H), 4.46 (d, J = 12.2Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.2Hz, 1H), 4.31 (qd, J = 7.1, 1.3Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 9.9, 8.0Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 9.9, 5.3Hz, 1H), 1.51 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.1Hz, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 289.3 [M+H]+, RT = 0.84min.
제조예 221: 2-[(1S)-2-벤질옥시-1-메틸-에틸]피라졸-3-카복실산
제조예 220 (45.74g, 159mmol)의 에스테르를 MeOH (100mL)에 용해시키고 5M NaOH (40mL)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 대부분의 MeOH를 증발시키고, 6M 수성 염화수소를 사용하여 pH 2 내지 3으로 조정하고 혼합물을 TBME (3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜 표제 화합물을 제공하였으며 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다. LCMS (방법 3) (ES): m/z 261.2 [M+H]+, RT = 0.61min.
제조예 222: 2-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]피라졸-3-카복실산
제조예 221 (41.3g, 159mmol)의 산을 MeOH (250mL)에 용해시키고, Parr 진탕기 상에서 1.5bar에서 10% Pd/C (2g)에 걸쳐 수소화시켰다. 셀라이트를 통한 여과 및 여액의 증발로 표제 화합물 백색 고체로 제공하였다 (26.8g, 99%). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ13.22 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.9Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.9Hz, 1H), 5.58 - 5.20 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.69 (dd, J = 10.7, 7.6Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 10.7, 5.8Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.7Hz, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 171.2 [M+H]+, RT = 0.27min.
제조예 223: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]피라졸-3-카복스아미드
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 92의 화합물 (15mg, 0.03mmol)을 제조예 222로부터의 화합물 (10.3mg, 0.06mmol)과 반응시켜, 산성 prep. HPLC 이후에, 표제 화합물을 수득하였다 (5.0mg, 25% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 640.5 [M+H]+, RT = 0.92min.
제조예 224: 4-플루오로-1-(3-테트라하이드로피란-2-일옥시프로필)피라졸.
제조예 19의 방법에 따라6 4-플루오로-1H-피라졸 (1.0g, 11.6mmol)을 2-(3-브로모프로폭시)테트라하이드로피란 (2.59g, 11.6mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 실리카 크로마토그래피 이후에 수득하였다 (2.21g, 83% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.32 (dd, J = 4.3, 0.8Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 4.9, 0.8Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 4.7, 2.8Hz, 1H), 4.16 (td, J = 6.9, 2.2Hz, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.41 - 3.30 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.93 - 1.43 (m, 6H).
제조예 225: 4-플루오로-2-(3-테트라하이드로피란-2-일옥시프로필)피라졸-3-카복실산.
n-부틸리튬 (헵탄 중의 2.5M 용액, 5.0mL, 12.5mmol)을 Et2O (25mL) 중의 제조예 224의 화합물 (2.20g, 9.64mmol)의 용액에 -10℃에서 적가하였다. 옅은 황색 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. CO2 (g)를 반응 혼합물에 걸쳐 20분 동안 버블링시켰다. 반응 혼합물을 H2O (40mL)로 급랭시키고 Et2O (2×20mL)로 추출하였다. 수성 상을 1M NaHSO4 (수용액)을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고 EtOAc (2×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다 (1.72g, 65% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 7.41 (d, J = 4.4Hz, 1H), 4.73 - 4.50 (m, 3H), 3.86 (ddd, J = 11.3, 8.0, 3.1Hz, 1H), 3.78 (dt, J = 10.1, 6.1Hz, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.41 (dt, J = 10.1, 6.2Hz, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.82 (dddt, J = 14.0, 8.3, 5.9, 3.0Hz, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.64 - 1.46 (m, 4H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 271.2 [M-H]-, RT = 0.52min.
제조예 226: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-4-플루오로-2-(3-테트라하이드로피란-2-일옥시프로필)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 92의 화합물 (50mg, 0.102mmol)을 제조예 225로부터의 화합물 (27.9mg, 0.102mmol)과 반응시켜, 산성 prep. HPLC 이후에, 표제 화합물을 수득하였다 (37mg, 48% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 742.6 [M+H]+, RT = 1.07min.
제조예 227: 3-[5-[[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]카바모일]-4-플루오로-피라졸-1-일]프로필 2,2,2-트리플루오로아세테이트.
실시예 1의 방법에 따라 제조예 226의 화합물 (37mg, 0.05mmol)을 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하였다 (32mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 624.4 [M+H]+, RT = 0.85min.
제조예 228: 에틸 2-(2-플루오로-1-메틸-에틸)피라졸-3-카복실레이트.
제조예 147의 방법에 따라, 에틸 1H-피라졸-5-카복실레이트 (250mg, 1.78mmol)을 1-플루오로프로판-2-올 (195mg, 2.50mmol)과 반응시켰다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (337mg, 85% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 1H), 5.78 (dq, J = 13.4, 6.7Hz, 1H), 4.91 - 4.70 (m, 1H), 4.70 - 4.46 (m, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 2H), 1.53 - 1.49 (m, 3H), 1.41 - 1.35 (m, 3H).
제조예 229: 2-(2-플루오로-1-메틸-에틸)피라졸-3-카복실산.
제조예 148의 방법에 따라, 제조예 228의 화합물 (304mg, 1.52mmol)을 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하였다 (260mg, 수율 100%로 추정됨). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 2.5Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.5Hz, 1H), 5.77 (dq, J = 13.3, 6.8Hz, 1H), 4.90 - 4.70 (m, 1H), 4.60 (ddd, J = 46.5, 9.8, 5.0Hz, 1H), 1.53 (dd, J = 7.4, 2.2Hz, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 173.2 [M+H]+, RT = 0.38min.
제조예 230: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(2-플루오로-1-메틸-에틸)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 92의 화합물 (50mg, 0.10mmol)을 제조예 229로부터의 화합물 (24.6mg, 0.14mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제공하였다 (37mg, 56% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 642.5 [M+H]+, RT = 0.97min.
제조예 231: 에틸 2-(2,2-디플루오로-1-메틸-에틸)피라졸-3-카복실레이트.
제조예 147의 방법에 따라, 에틸 1H-피라졸-5-카복실레이트 (300mg, 2.14mmol)을 1,1-디플루오로프로판-2-올 (246mg, 2.57mmol)과 반응시켰다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (388mg, 77% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.57 (q, J = 1.8Hz, 1H), 6.87 (q, J = 1.8Hz, 1H), 6.23 - 5.85 (m, 1H), 5.76 (ddd, J = 14.2, 10.7, 7.5Hz, 1H), 4.44 - 4.27 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 7.2, 2.0Hz, 3H), 1.39 (td, J = 7.2, 3.6Hz, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 219.2 [M+H]+, RT = 0.72min.
제조예 232: 2-(2,2-디플루오로-1-메틸-에틸)피라졸-3-카복실산
제조예 148의 방법에 따라, 제조예 231의 화합물 (388mg, 1.78mmol)을 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하였다 (305mg, 90% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.63 (q, J = 1.9Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.26 - 5.86 (m, 1H), 5.72 (q, J = 8.0Hz, 1H), 1.67 (s, 4H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 191.2 [M+H]+, RT = 0.41min.
제조예 233: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(2,2-디플루오로-1-메틸-에틸)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 92의 화합물 (50mg, 0.10mmol)을 제조예 232로부터의 화합물 (27.2mg, 0.14mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제공하였다 (65mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 642.5 [M+H]+, RT = 0.97min.
제조예 234: 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-플루오로-피리딘-2-아민.
제조예 22의 방법에 따라, 5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-아민 (500mg, 2.62mmol)을 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (643mg, 2.88mmol)과 반응시켜 섬광 크로마토그래피 이후에, 표제 화합물을 황갈색 오일로 수득하였다 (450mg, 83% 수율). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (dd, J = 8.1, 10.3Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.41 (dd, J = 2.2, 8.1Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 208 [M+H]+; 89%; RT = 2.44min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 235: N-[(1S)-1-[(5-브로모-6-플루오로-2-피리딜)카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 44의 화합물 (400mg, 1.31mmol)을 5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-아민 (249mg, 1.31mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (400mg, 65% 수율). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (br s, 1H), 8.48 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.24 (t, J = 9Hz, 1H), 7.98 (dd, J=0.9, 8.4Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.99 (d, J=1.8Hz, 1H), 4.87 (t, J=7.8Hz, 1H), 4.46 (q, J=6.8Hz, 2H), 1.27 (t, J=6.9Hz, 3H), 0.8 - 0.6 (m, 3H), 0.5 - 0.2 (m, 8H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 464 [M+H]+; 90%; RT = 2.18min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 236: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드.
KOAc (84mg, 0.86mmol)를 1,4-디옥산 (5mL) 중의 제조예 235의 화합물 (100mg, 0.22mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (82mg, 0.86mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하고 이어서 Pd(dppf)Cl2.DCM (18mg, 0.021mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 110℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (40mL)로 세척하였다. 여액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 조악한 표제 화합물을 수득하였다 (190mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 430 [M+H]+; 42%의 보론산 & m/z: 512 [M+H]+; 12%의 보론산 에스테르; RT = 2.18min & RT = 2.80 (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 237: (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) (2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3,3-디클로로프로필-프로파노에이트.
(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (6.2g, 22.0mmol)를 DCM (100mL) 중의 제조예 36의 화합물 (5.0g, 19.0mmol) 및 피리딘 (5.0mL, 62.1mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 연속으로 1M 염화수소 (aq, 30mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (30mL)로 첨가하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다 (6.72g, 83% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.33 (d, J = 9.3Hz, 1H), 4.87 (d, J = 8.8Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.94 - 0.73 (m, 2H), 0.73 - 0.42 (m, 4H), 0.42 - 0.16 (m, 4H).
제조예 238: 2-[[3,5-디메틸-4-(2,4,6-트리플루오로-3-피리딜)피라졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란.
제조예 22의 방법에 따라, 2,4,6-트리플루오로-3-요오도-피리딘 (2.5g, 9.7mmol)을 제조예 21로부터의 화합물 (4.1g, 12.0mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 실리카 크로마토그래피 이후에 수득하였다 (2.6g, 30% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 358.2 [M+H]+, RT = 0.94min.
제조예 239: 5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-4,6-디플루오로-피리딘-2-아민.
수산화암모늄 (0.5mL)을 DMSO (10mL) 중의 제조예 238의 화합물 (1.0g, 1.12mmol)의 용액에 첨가하고 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 H2O (40mL)로 희석하고 TBME (3×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다 (0.11g, 27% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.19 (dd, J = 9.4, 2.7Hz, 1H), 5.40 (t, J = 2.3Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 0.92 (dt, J = 9.3, 4.7Hz, 2H) 0.00 (s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 355.3 [M+H]+, RT = 0.81min.
제조예 240: tert-부틸 N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-4,6-디플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]카바메이트.
Tert-부틸마그네슘 클로라이드 (THF 중의 1.0M, 1.25mL)를 THF (5mL) 중의 제조예 239의 화합물 (110.0mg, 0.25mmol) 및 제조예 237의 화합물 (90.0mg, 0.25mmol)의 용액에 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 5℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (10mL)로 급랭시키고 TBME (2×10mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을 prep. 산성 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (75.0mg, 48% 수율). 1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.6Hz, 1H), 5.41 (d, J = 3.5Hz, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.63 (ddd, J = 9.9, 7.9, 2.0Hz, 2H), 2.23 (d, J = 4.9Hz, 3H), 2.17 (d, J = 2.1Hz, 3H), 1.50 (d, J = 3.6Hz, 9H), 1.04 - 0.85 (m, 3H), 0.83 - 0.67 (m, 2H), 0.60 (q, J = 8.1, 5.9Hz, 2H), 0.57 - 0.45 (m, 2H), 0.39 - 0.20 (m, 4H), 0.00 (s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 606.5 [M+H]+, RT = 1.05min.
제조예 241: (2S)-2-아미노-3,3-디클로로프로필-N-[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4,6-디플루오로-2-피리딜]프로펜아미드 하이드로클로라이드.
염화수소 (디옥산 중의 4M 용액, 1.0mL)를 DCM (2mL) 중의 제조예 240의 화합물 (60.0mg, 0.099mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 64시간 동안 저장하고, 이어서 진공하에 농축하여 조악한 표제 화합물을 무색 고체로서 제공하였다. (40mg, 수율 100%로 추정됨). 생성물을 특성화 없이 직접 사용하였다.
제조예 242: tert-부틸 N-[(1S)-1-[[5-브로모-4-(디플루오로메틸)-2-피리딜]카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]카바메이트.
제조예 90의 방법에 따라, 제조예 89의 화합물 (100mg, 0.37mmol)을 2,5-디브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘 (112mg, 0.39mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 실리카 크로마토그래피 이후에 수득하였다 (144mg, 81% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 6.77 (t, J = 54.1Hz, 1H), 5.46 (d, J = 8.2Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.88 (td, J = 7.2, 6.2, 2.6Hz, 2H), 0.75 (dddd, J = 16.9, 8.5, 5.0, 2.6Hz, 2H), 0.64 - 0.37 (m, 4H), 0.37 - 0.15 (m, 4H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 472.3 [M-H]-, RT = 0.92min.
제조예 243: tert-부틸 N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[4-(디플루오로메틸)-5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]카바메이트.
제조예 7의 방법에 따라, 제조예 242의 화합물 (50.0mg, 0.11mmol)을 제조예 41의 화합물 (55.7mg, 0.16mmol)과 반응시켰다. 조악한 재료를 prep. 산성 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (41mg, 62% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 620.6 [M+H]+, RT = 1.03min.
제조예 244: (2S)-2-아미노-3,3-디클로로프로필-N-[4-(디플루오로메틸)-5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-2-피리딜]프로펜아미드.
염화수소 (디옥산 중의 4M 용액, 2.0mL)를 MeOH (1mL) 중의 제조예 243의 화합물 (41.0mg, 0.066mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 40분 동안 교반하였다. MeOH (2mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 조악한 표제 화합물을 제공하였다 (34mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 520.5 [M+H]+, RT = 0.82min.
제조예 245: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[4-(디플루오로메틸)-5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 244의 화합물 (17mg, 0.033mmol)을 2-에틸피라졸-3-카복실산 (4.6mg, 0.033mmol)과 반응시켜, 산성 prep. HPLC 이후에, 표제 화합물을 수득하였다 (15.0mg, 71% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 642.5 [M+H]+, RT = 0.98min.
제조예 246: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[4-(디플루오로메틸)-5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 244의 화합물 (17mg, 0.033mmol)을 2-이소프로필피라졸-3-카복실산 (5.1mg, 0.033mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (15.0mg, 69% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 656.5 [M+H]+, RT = 1.00min.
제조예 247: 메틸 6-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-3-브로모-피리딘-2-카복실레이트.
DMAP (50mg, 0.41mmol)를 tBuOH (30mL) 및 아세톤 (7.5mL) 중의 메틸 6-아미노-3-브로모-피리딘-2-카복실레이트 (1.5g, 6.5mmol) 및 tert-부톡시카보닐 tert-부틸 카보네이트 (5.70g, 26.0mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 18시간 후 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다 (2.5g, 81% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.6Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.49 (s, 18H).
제조예 248: tert-부틸 N-(5-브로모-6-포밀-2-피리딜)-N-tert-부톡시카보닐-카바메이트 및 tert-부틸 N-(5-브로모-6-포밀-2-피리딜)카바메이트.
DIBAL (톨루엔 중의 1M 용액, 12.0mL)을 DCM (40mL) 중의 제조예 247의 화합물 (2.5g, 5.8mmol)의 용액에 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. MeOH (5mL) 및 포화 수성 타르트산칼륨나트륨 (50mL)의 첨가하에 반응 혼합물을 급랭시켰다. 반응 혼합물을 DCM (2×50mL)으로 세척하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물의 혼합물 (1.9g)을 수득하였다. 다음 단계를 혼합물로서 수행하였다.
제조예 249: tert-부틸 N-[5-브로모-6-(디플루오로메틸)-2-피리딜]-N-tert-부톡시카보닐-카바메이트 및 tert-부틸 N-[5-브로모-6-(디플루오로메틸)-2-피리딜]카바메이트.
DAST (2.5mL, 19.0mmol)를 DCM (20mL) 중의 제조예 248로부터의 화합물 (1.9g)의 용액에 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 2시간에 걸쳐 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3을 조심스럽게 첨가하면서 가스가 발생하지 않을 때까지 반응 혼합물을 급랭시켰다. 반응 혼합물을 DCM (2×50mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 제공하였다;
tert-부틸 N-[5-브로모-6-(디플루오로메틸)-2-피리딜]카바메이트 (340mg, 1.05mmol). 1H NMR (600MHz, CDCl3) δ8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 0.9Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.81 (t, J = 53.9Hz, 1H), 1.52 (s, 9H).
tert-부틸 N-[5-브로모-6-(디플루오로메틸)-2-피리딜]-N-tert-부톡시카보닐-카바메이트 (280mg, 0.66mmol). 1H NMR (600MHz, CDCl3) δ7.96 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 8.6, 1.0Hz, 1H), 6.81 (t, J = 53.8Hz, 1H), 1.48 (s, 18H).
제조예 250: 6-(디플루오로메틸)-5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]피리딘-2-아민.
제조예 7의 방법에 따라, 제조예 249의 화합물 (340mg, 1.05mmol 및 280mg, 0.66mmol)을 제조예 41의 화합물 (800mg, 2.27mmol)과 반응시켰다. 유기 상을 경사여과하고 고체를 TBME (2×25mL)로 세척하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 중간체 화합물, tert-부틸 N-[6-(디플루오로메틸)-5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-2-피리딜]카바메이트 및 tert-부틸 N-tert-부톡시카보닐-N-[6-(디플루오로메틸)-5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-2-피리딜]카바메이트를 무색 오일로 수득하였다. 중간체 화합물을 DCM (5mL)에 용해시키고 염화수소 (디옥산 중의 4M 용액, 5.0mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 이어서 진공하에 농축하고, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (231mg, 28% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.27 (dt, J = 8.4, 1.1Hz, 1H), 6.66 (dt, J = 8.4, 1.2Hz, 1H), 6.32 (t, J = 54.6Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.96 (s, 1H), 3.68 - 3.51 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.00 - 0.84 (m, 2H), 0.00 (s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 369.3 [M+H]+, RT = 0.80min.
제조예 251: (2,5-디옥소피롤리딘-1-일) (2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3,3-디클로로프로필-프로파노에이트
EDC (461mg, 2.41mmol)를 DCM (10mL) 중의 제조예 36의 화합물 (540mg, 2.00mmol) 및 1-하이드록시피롤리딘-2,5-디온 (461mg, 4.01mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 다음 진공하에 농축하고, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다 (560mg, 76% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.42 - 5.01 (m, 0.5H), 5.01 - 4.60 (m, 0.5H), 2.84 (s, 4H), 1.46 (s, 9H), 0.98 - 0.74 (m, 4H), 0.69 - 0.36 (m, 5H), 0.27 (ddd, J = 26.9, 9.5, 4.5Hz, 3H).
제조예 252: tert-부틸 N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-(디플루오로메틸)-5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]카바메이트.
Tert-부틸마그네슘 브로마이드 (THF 중의 1M 용액, 1.0mL)를 제조예 250의 화합물 (111mg, 0.3mmol)의 용액에 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음 제조예 251의 화합물 (110mg, 0.3mmol)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (15mL)로 급랭시켰다. 혼합물을 H2O (15mL)로 희석하고 Et2O (2×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을 prep. 산성 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (36.0mg, 19% 수율). 1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 6.4Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.40 (t, J = 54.3Hz, 1H), 5.40 (s, 3H), 4.51 (s, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 2.15 (d, J = 2.6Hz, 3H), 2.07 (d, J = 2.6Hz, 3H), 1.49 (d, J = 1.0Hz, 9H), 1.00 - 0.88 (m, 3H), 0.76 (ddd, J = 10.2, 8.4, 5.0Hz, 2H), 0.58 (ddt, J = 11.5, 8.0, 3.7Hz, 2H), 0.55 - 0.43 (m, 2H), 0.35 - 0.23 (m, 4H), 0.00 (s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 620.5 [M+H]+, RT = 1.04min.
제조예 253: (2S)-2-아미노-3,3-디클로로프로필-N-[6-(디플루오로메틸)-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜]프로펜아미드.
염화수소 (디옥산 중의 4M 용액, 1.0mL)를 DCM (2mL) 중의 제조예 252의 화합물 (36.0mg, 0.058mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 조악한 표제 화합물을 무색 고체로서 제공하였다. (25mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 390.3 [M+H]+, RT = 0.52min.
제조예 254: 3-브로모피리딘-2,6-디아민.
벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드 (4.28g, 11.0mmol)를 MeOH (5mL) 중의 피리딘-2,6-디아민 (1.09g, 9.99mmol)의 용액에 적가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (50mL)로 희석하고 K2CO3을 사용하여 pH 8로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하고, DCM (50mL)으로 세척하였다. 여액을 분리하고, 유기 상을 H2O (20mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여, 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 제공하였다 (749mg, 40% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 188.0 [M+H]+, RT = 0.34min.
제조예 255: tert-부틸 N-[(1S)-1-[(6-아미노-5-브로모-2-피리딜)카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]카바메이트.
제조예 240의 방법에 따라, 제조예 237의 화합물 (145mg, 0.333mmol)을 제조예 254의 화합물 (110mg, 0.59mmol)과 반응시켰다. 위치이성체의 조악한 혼합물을 prep. 염기성 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (44mg, 19% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 341.1 [(M-Boc)+H]+, RT = 0.78min.
제조예 256: tert-부틸 N-[(1S)-1-[[6-아미노-5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-2-피리딜]카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]카바메이트.
제조예 7의 방법에 따라, 제조예 255의 화합물 (44.0mg, 0.064mmol)을 제조예 41의 화합물 (100mg, 0.28mmol)과 반응시켰다. 조악한 재료를 prep. 염기성 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (27mg, 72% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.19 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.37 (d, J = 1.3Hz, 3H), 4.42 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.63 (dd, J = 8.6, 7.6Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 0.99 - 0.85 (m, 3H), 0.75 (tt, J = 8.7, 4.4Hz, 2H), 0.51 (dq, J = 26.7, 8.6Hz, 4H), 0.37 - 0.19 (m, 4H), 0.00 (s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 585.5 [M+H]+, RT = 0.96min.
제조예 257: (2S)-2-아미노-N-[6-아미노-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜]-3,3-디클로로프로필-프로판아미드 하이드로클로라이드.
염화수소 (디옥산 중의 4M 용액, 1.0mL)를 DCM (2mL) 및 MeOH (2mL) 중의 제조예 256의 화합물 (27.0mg, 0.046mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 조악한 표제 화합물을 무색 고체로서 제공하였다. (23mg, 수율 100%로 추정됨). 재료를 특성화 없이 사용하였다.
제조예 258: tert-부틸 N-(5-브로모-6-플루오로-2-피리딜)-N-tert-부톡시카보닐-카바메이트.
트리에틸아민 (5mL)를 DCM (20mL) 중의 5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-아민 (1.90g, 9.9mmol), tert-부톡시카보닐 tert-부틸 카보네이트 (6.5g, 30mmol) 및 DMAP (122mg, 1.0mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 추가 분획의 tert-부톡시카보닐 tert-부틸 카보네이트 (6.5g, 30mmol)를 첨가하고 다시 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (3.10g, 80% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.96 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.1, 1.0Hz, 1H), 1.47 (s, 18H).
제조예 259: 4-브로모-6-플루오로-5-요오도-피리딘-2-아민.
n-부틸리튬 (헵탄 중의 2.7M 용액, 3.6mL, 9.80mmol)을 THF (10mL) 중의 디이소프로필아민 (1.4mL, 9.80mmol)의 용액에 -75℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -75℃에서 10분 동안 교반하였다. THF (10mL) 중의 제조예 258의 화합물 (3.20g, 6.5mmol)의 용액을 적가하고, 초기 온도 -75℃를 유지하였다. 첨가를 완료하면 반응 혼합물을 해당 온도에서 90분 동안 교반하였다. THF (20mL) 중의 요오드 (2.5g, 9.8mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 -75℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 가온하고 H2O (30mL)로 급랭시켰다. 혼합물을 Et2O (3×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 중간체 tert-부틸 N-(5-브로모-6-플루오로-4-요오도-2-피리딜)-N-tert-부톡시카보닐-카바메이트를 황색 오일로 수득하였다 (1.60g, 38% 수율); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 1.50 (s, 18H). LCMS (방법 3) (ES): m/z 515.1 [M-H]-, RT = 0.97min. TFA (2.5M, 0.96mL)를 DCM (5mL) 중의 중간체 tert-부틸 N-(5-브로모-6-플루오로-4-요오도-2-피리딜)-N-tert-부톡시카보닐-카바메이트 (1.55g, 2.40mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, MeOH에 용해시키고 prep. 염기성 HPLC로 직접 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (0.58g, 76% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 314.9 [M-H]-, RT = 0.42min.
제조예 260: tert-부틸 N-[(1S)-1-[(4-브로모-6-플루오로-5-요오도-2-피리딜)카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]카바메이트.
제조예 240의 방법에 따라, 제조예 237의 화합물 (840mg, 1.93mmol)을 제조예 259의 생성물 (580mg, 1.80mmol)과 반응시켰다. 조악한 혼합물을 prep. 염기성 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (530mg, 51% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 568.2 [M+H]+, RT = 1.00min.
제조예 261: tert-부틸 N-[(1S)-1-[(4-아미노-6-플루오로-5-요오도-2-피리딜)카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]카바메이트
나트륨 아지드 (70.0mg, 1.08mmol)를 EtOH (14mL) 및 H2O (6mL) 중의 제조예 260의 화합물 (255mg, 0.45mmol), N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (25mg, 0.28mmol) 및 요오드화구리 (10mg, 0.052mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 용액을 탈기하고, 반응 바이알을 밀봉하고 95℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, MeOH에 용해시키고 염기성 prep. HPLC로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다 (42mg, 18% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.34 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.44 (s, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.87 (td, J = 9.1, 4.4Hz, 1H), 0.80 - 0.61 (m, 2H), 0.61 - 0.34 (m, 4H), 0.23 (ddp, J = 18.0, 9.3, 4.5Hz, 4H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 503.2 [M-H]-, RT = 0.85min.
제조예 262: tert-부틸 N-[(1S)-1-[[4-아미노-5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]카바메이트.
제조예 7의 방법에 따라, 제조예 261의 화합물 (31.0mg, 0.061mmol)을 제조예 41의 화합물 (50mg, 0.14mmol)과 반응시켰다. 조악한 재료를 prep. 염기성 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (19mg, 51% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 603.6 [M+H]+, RT = 0.96min.
제조예 263: (2S)-2-아미노-N-[4-아미노-5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]-3,3-디클로로프로필-프로판아미드.
염화수소 (디옥산 중의 4M 용액, 1.0mL)를 DCM (2mL) 중의 제조예 262의 화합물 (24.0mg, 0.04mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 침강시켜, 액체를 경사여과하고 고체는 건조시켜, 조악한 표제 화합물을 제공하였다 (22mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 501.3 [M-H]-, RT = 0.84min.
제조예 264: N-[(1S)-1-[[4-아미노-5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 263의 화합물 (22mg, 0.04mmol)을 2-에틸피라졸-3-카복실산 (12.0mg, 0.085mmol)과 반응시켜, prep. 염기성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (24.0mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 623.6 [M-H]-, RT = 0.90min.
제조예 265: 2-[(2,5-디브로모-3-피리딜)옥시메톡시]에틸-트리메틸-실란.
SEM 클로라이드 (0.70mL, 3.95mmol)를 DCM (7.5mL) 중의 2,5-디브로모피리딘-3-올 (500mg, 1.98mmol) 및 트리에틸아민 (0.55mL, 3.95mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 잔여물을 EtOAc (30mL)에 용해시켰다. 유기 층을 H2O (3×10mL), 염수 포화용액 (10mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다. (677mg, 89% 수율). 1H NMR (600MHz, CDCl3) δ8.11 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.1Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.89 - 3.72 (m, 2H), 1.03 - 0.90 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
제조예 266: 2-[[2-브로모-5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-3-피리딜]옥시메톡시]에틸-트리메틸-실란(266a) 및 2-[[5-브로모-2-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-3-피리딜]옥시메톡시]에틸-트리메틸-실란(266b)
제조예 7의 방법에 따라, 제조예 265의 화합물 (200mg, 0.52mmol)을 제조예 41의 화합물 (184mg, 0.52mmol)과 반응시켰다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다:
(266a): (40.8mg, 15% 수율); 1H NMR (600MHz, CDCl3) δ7.94 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.03 - 0.81 (m, 4H), 0.00 (s, 9H), -0.01 (s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 530.3 [M+H]+, RT = 1.12min.
(266b): (50.8mg, 18% 수율); 1H NMR (600MHz, CDCl3) δ8.40 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.03 - 0.86 (m, 4H), 0.00 (s, 9H), -0.01 (s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 530.3 [M+H]+, RT = 1.14min.
제조예 267: tert-부틸 N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-3-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]카바메이트.
제조예 90의 방법에 따라, 제조예 89의 화합물 (26mg, 0.097mmol)을 제조예 266a의 화합물 (54mg, 0.102mmol)과 반응시켜, 섬광 크로마토그래피 이후에, 표제 화합물을 수득하였다 (27.0mg, 39% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 716.7 [M+H]+, RT = 1.12min.
제조예 268: (2S)-2-아미노-3,3-디클로로프로필-N-[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-3-하이드록시-2-피리딜]프로펜아미드.
염화수소 (디옥산 중의 4M 용액, 1.0mL)를 MeOH (2mL) 중의 제조예 267의 화합물 (30.0mg, 0.042mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (4mL)로 희석하고, 이어서 진공하에 농축하여 조악한 표제 화합물을 제공하였다 (21mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 486.4 [M+H]+, RT = 0.78min.
제조예 269: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-3-하이드록시-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 268의 화합물 (21mg, 0.04mmol)을 2-에틸피라졸-3-카복실산 (5.9mg, 0.04mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (5.0mg, 20% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 608.5 [M+H]+, RT = 0.95min.
제조예 270: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-3-하이드록시-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 268의 화합물 (21mg, 0.04mmol)을 2-이소프로필피라졸-3-카복실산 (6.5mg, 0.04mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (2.0mg, 7.7% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 622.5 [M+H]+, RT = 0.98min.
제조예 271: tert-부틸 N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-5-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)-3-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]카바메이트.
제조예 90의 방법에 따라, 제조예 89의 화합물 (25mg, 0.093mmol)을 제조예 266b의 화합물 (51mg, 0.098mmol)과 반응시켜, 섬광 크로마토그래피 이후에 표제 화합물을 제공하였다 (32.0mg, 48% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.37 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.2Hz, 1H), 5.39 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 8.3, 4.6Hz, 1H), 3.75 - 3.56 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.04 - 0.87 (m, 5H), 0.87 - 0.71 (m, 2H), 0.67 - 0.41 (m, 4H), 0.41 - 0.18 (m, 4H), 0.00 (s, 9H), -0.01 8s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 716.7 [M+H]+, RT = 1.10min.
제조예 272: (2S)-2-아미노-3,3-디클로로프로필-N-[6-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-5-하이드록시-3-피리딜]프로펜아미드.
염화수소 (디옥산 중의 4M 용액, 1.0mL)를 MeOH (2mL) 중의 제조예 271의 화합물 (14.0mg, 0.02mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (4mL)로 희석하고, 이어서 진공하에 농축하여 조악한 표제 화합물을 제공하였다 (10mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 486.4 [M+H]+, RT = 0.77min.
제조예 273: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-5-하이드록시-3-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 272의 화합물 (10mg, 0.02mmol)을 2-에틸피라졸-3-카복실산 (2.7mg, 0.02mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (5.0mg, 42% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 608.5 [M+H]+, RT = 0.81min.
제조예 274: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-5-하이드록시-3-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 272의 화합물 (10mg, 0.02mmol)을 2-이소프로필피라졸-3-카복실산 (3.0mg, 0.02mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (5.0mg, 41% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 622.5 [M+H]+, RT = 0.85min.
제조예 275: N-[(1S)-1-[[6-클로로-5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-2-피리딜]카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]-3-이소프로필-트리아졸-4-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 140의 화합물 (26mg, 0.049mmol)을 3-이소프로필트리아졸-4-카복실산 (7.6mg, 0.049mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (22mg, 70% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 641.5 [M+H]+, RT = 0.98min.
제조예 276: 3-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸.
TFA (1mL)를 톨루엔 (25mL) 중의 3-메틸-1H-피라졸 (8.4g, 102mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-피란 (10.3g, 123mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용액이 염기성이 될 때까지 K2CO3를 분획 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물을 위치이성체의 분리되지 않은 혼합물로 수득하였다 (16.9g, 99% 수율, 4:1 위치이성체 혼합물). GCMS (ES): m/z 166.1 [M+H]+, RT = 8.65min 및 8.74min.
제조예 277: 3-메틸-5-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에틸)-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸.
n-부틸리튬 (9.6mL, 24.0mmol)을 THF (20mL) 중의 제조예 276의 화합물 혼합물 (5.0g, 24.0mmol)의 용액에 -65℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 1,1,1,2,2-펜타듀테리오-2-요오도-에탄 (4.6g, 29.0mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -65℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 Et2O (25mL)에 용해시키고, 염수 포화용액 (10mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로 제공하였다 (5.55g, 93% 수율). GCMS (ES): m/z 199.1 [M+H]+, RT = 9.69min.
제조예 278: 4-브로모-3-메틸-5-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에틸)-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸.
NBS (4.71g, 26.5mmol)를 MeCN 중의 제조예 277의 화합물 (5.55g, 27.8mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 진공하에 농축하였다. 잔여물을 H2O (350mL)에 용해시키고 Et2O (3×80mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로 수득하였다 (7.24g, 93% 수율). GCMS (ES): m/z 277.0 [M+H]+, RT = 11.08min.
제조예 279: 3-메틸-5-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에틸)-1-테트라하이드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸.
n-부틸리튬 (2.5M, 15.0mL, 36.4mmol)을 THF (80mL) 중의 제조예 278의 화합물 (7.24g, 26.0mmol)의 용액에 -75℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (5.84mL, 28.6mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (60mL)로 급랭시키고 Et2O (3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다. (5.46g, 64% 수율); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ5.17 (dd, J = 10.3, 2.5Hz, 1H), 4.07 (ddt, J = 11.6, 4.3, 2.1Hz, 1H), 3.62 (td, J = 11.5, 2.4Hz, 1H), 2.49 (tdd, J = 12.4, 10.3, 4.1Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.81 - 1.50 (m, 4H), 1.28 (s, 12H).
제조예 280: tert-부틸 N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-플루오로-5-[3-메틸-5-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에틸)-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-4-일]-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]카바메이트.
제조예 22의 방법에 따라, 제조예 90의 화합물 (0.89g, 2.0mmol)을 제조예 279의 화합물 (0.87g, 2.70mmol)과 반응시켜, 섬광 크로마토그래피 이후에, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.95g, 85% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.1, 1.5Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.6, 8.0Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.22 (dd, J = 10.4, 2.4Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 3.66 (td, J = 11.6, 2.4Hz, 1H), 2.64 - 2.45 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (d, J = 12.5Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 13.1, 3.1Hz, 1H), 1.84 - 1.64 (m, 2H), 1.58 (d, J = 13.2Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.01 - 0.91 (m, 1H), 0.73 (dqd, J = 16.6, 8.4, 4.4Hz, 2H), 0.63 - 0.39 (m, 4H), 0.26 (ddt, J = 18.4, 9.4, 4.9Hz, 4H). LCMS (방법 3) (ES): m/z 561.6 [M+H]+, RT = 0.95min.
제조예 281: (2S)-2-아미노-3,3-디클로로프로필-N-[6-플루오로-5-[3-메틸-5-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딜]프로펜아미드 하이드로클로라이드.
염화수소 (1,4-디옥산 중의 3M 용액, 10.0mL)를 MeOH (20mL) 중의 제조예 280의 화합물 (950mg, 1.70mmol)의 용액에 첨가하고 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (4mL)로 희석하고, 이어서 진공하에 농축하여 조악한 표제 화합물을 제공하였다 (700mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 377.4 [M+H]+, RT = 0.67min.
제조예 282: 에틸 (2S)-2-(4-메톡시아닐리노)-2-[(1S)-5-메틸렌-2-옥소-사이클로헥실]아세테이트.
에틸 2-옥소아세테이트 (4.97g, 24.4mmol)를 톨루엔 (30mL) 중의 4-메톡시아닐린 (3.0g, 24.4mmol) 및 MgSO4 (5.0g, 41.5mmol)의 현탁액에 실온에서 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 케이크를 톨루엔 (30mL)으로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하여 중간체 에틸-2-(4-메톡시페닐)이미노아세테이트를 제공하였다 (5.05 g 100% 수율). (2S)-피롤리딘-2-카복실산 (600mg, 5.21mmol)를 DMSO (30mL) 중의 중간체 에틸-2-(4-메톡시페닐)이미노아세테이트 (5.05g, 24.4mmol) 및 4-메틸렌사이클로헥사논 (6.0g, 49.0mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TBME/H2O (100mL, 1:1)에 붓고 상들을 분리하였다. 수성 상을 TBME (2×50mL)로 세척하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 황갈색 오일로. (5.60g, 72% 수율). 1H NMR (600MHz, CDCl3) δ6.81 - 6.69 (m, 4H), 4.95 (dt, J = 5.7, 1.4Hz, 2H), 4.28 (d, J = 5.4Hz, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.73 - 2.40 (m, 6H), 1.22 (t, J = 7.1Hz, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 318.1 [M+H]+, RT = 0.79min.
제조예 283: 에틸 (2S)-2-(4-메톡시아닐리노)-2-[(1S)-3-메틸렌사이클로헥실]아세테이트.
4-메틸벤젠설포노하이드라지드 (2.60g, 14.0mmol)를 제조예 282의 화합물 (3.50g, 11.0mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축한 다음 TBME로 취하였다. 과량의 4-메틸벤젠설포노하이드라지드를 여과 제거하고 여액을 진공하에 농축하여 중간체 에틸 (2S)-2-(4-메톡시아닐리노)-2-[(1S,2E)-5-메틸렌-2-(p-톨릴설포닐하이드라조노)사이클로헥실]아세테이트를 제공하였다 (5.2g, 97% 수율); (ES): m/z 484.3 [M-H]-, RT = 0.84min 및 0.91min (E/Z 이성체).
NaBH4 (0.6g, 20mmol)를 AcOH (25mL) 및 THF (10mL) 중의 에틸 (2S)-2-(4-메톡시아닐리노)-2-[(1S,2E)-5-메틸렌-2-(p-톨릴설포닐하이드라조노)사이클로헥실]아세테이트 (3.7g, 7.6mmol)의 용액에 5℃에서 30분에 걸쳐 분획 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2O (100mL)로 급랭시키고 침전물을 여과하여 수집하였다. 상기 고체를 H2O로 세척하고, 이어서 DCM에 용해시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 중간체 에틸 (2S)-2-(4-메톡시아닐리노)-2-[(1S)-5-메틸렌-2-[2-(p-톨릴설포닐)하이드라지노]사이클로헥실]아세테이트를 제공하였다 (3.7g, 수율 100%로 추정됨).
나트륨 아세테이트 트리하이드레이트 (3.7g, 27mmol)를 EtOH (30mL) 중의 에틸 (2S)-2-(4-메톡시아닐리노)-2-[(1S)-5-메틸렌-2-[2-(p-톨릴설포닐)하이드라지노]사이클로헥실]아세테이트 (3.7g, 7.6mmol)의 용액에 첨가하고 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 TBME (60mL)로 희석하고 침전물을 여과하여 제거하였다. 여액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 황갈색 오일로. (1.16g, 35% 수율). 1H NMR (600MHz, CDCl3) δ6.80 - 6.71 (m, 2H), 6.68 - 6.56 (m, 2H), 4.73 - 4.60 (m, 2H), 4.24 - 4.08 (m, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.73 (d, J = 1.9Hz, 3H), 2.43 (ddt, J = 13.1, 3.7, 1.6Hz, 1H), 2.26 (ddd, J = 13.0, 5.1, 3.3Hz, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.85 (dpd, J = 14.0, 6.6, 3.6Hz, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.44 - 1.31 (m, 2H), 1.26 - 1.18 (m, 3H).
제조예 284: 에틸 (2S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-[(1S)-3-메틸렌사이클로헥실]아세테이트.
CAN (8.2g, 15.0mmol)를 MeCN (30mL) 및 H2O (30mL) 중의 제조예 283의 화합물 (1.3g, 4.3mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체 K2CO3을 사용하여 반응 혼합물을 pH 8로 염기성화시켰다. 벤질 카보노클로리네이트 (1.2mL, 8.4mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite로 여과하고, TBME (150mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2S2O3.5H2O (0.4M, 50mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 적색 오일로 수득하였다 (1.16g, 82% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.29 (m, 5H), 5.38 - 5.25 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.63 (dd, J = 15.0, 2.1Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 9.2, 4.2Hz, 1H), 4.21 (qt, J = 7.9, 3.8Hz, 2H), 2.21 (dd, J = 34.5, 12.0Hz, 2H), 1.88 (q, J = 12.0, 11.2Hz, 4H), 1.76 (d, J = 12.4Hz, 1H), 1.28 (q, J = 10.4, 8.7Hz, 5H).
제조예 285: 에틸 (2S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-[(7S)-스피로[2.5]옥탄-7-일]아세테이트
디에틸아연 (헥산 중의 15% w/w 용액, 2.1mL, 2.3mmol)를 DCM (10mL) 중의 제조예 284의 화합물 (323mg, 0.975mmol) 및 클로로요오도메탄 (0.4mL, 5.0mmol)의 용액에 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 20분 동안 교반한 다음 2시간 동안 실온에서. 반응 혼합물을 수성 염화수소 (1M, 10mL)로 급랭시키고 DCM (2×20mL)으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다. (182mg, 54% 수율). 1H NMR (600MHz, CDCl3) δ7.39 - 7.28 (m, 5H), 5.35 - 5.20 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.28 (dd, J = 9.1, 5.3Hz, 1H), 4.25 - 4.03 (m, 2H), 2.02 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 2H), 1.42 (qq, J = 11.9, 4.2Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.12 (qd, J = 12.7, 3.8Hz, 1H), 0.79 (dq, J = 13.2, 2.2Hz, 1H), 0.75 - 0.66 (m, 1H), 0.32 - 0.22 (m, 2H), 0.22 - 0.07 (m, 2H).
제조예 286: 에틸 (2S)-2-[(2-에틸피라졸-3-카보닐)아미노]-2-[(7S)-스피로[2.5]옥탄-7-일]아세테이트.
트리에틸실란(0.5mL, 3.13mmol)을 MeOH 중의 제조예 285의 화합물 (160mg, 0.46mmol) 및 Pd/C (10%, 30mg)의 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 MeOH (50mL)로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하여 중간체 에틸 (2S)-2-아미노-2-[(7S)-스피로[2.5]옥탄-7-일]아세테이트를 제공하였다 (98mg, 수율 100%로 추정됨). 제조예 11의 방법에 따라, 중간체 에틸 (2S)-2-아미노-2-[(7S)-스피로[2.5]옥탄-7-일]아세테이트 (98mg, 0.46mmol)을 2-에틸피라졸-3-카복실산 (77.9mg, 0.56mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 제공하였다 (126mg, 81% 수율). 1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.7Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 8.7, 5.1Hz, 1H), 4.64 - 4.49 (m, 2H), 4.23 (ddq, J = 40.3, 10.8, 7.1Hz, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.81 (d, J = 3.8Hz, 1H), 1.75 (dt, J = 13.0, 3.4Hz, 1H), 1.63 (tt, J = 12.8, 2.5Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2Hz, 4H), 1.30 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.12 (qd, J = 12.8, 3.7Hz, 1H), 0.82 (d, J = 13.4Hz, 1H), 0.75 (ddt, J = 13.0, 3.9, 2.1Hz, 1H), 0.35 - 0.24 (m, 2H), 0.22 (dddd, J = 9.2, 5.4, 3.9, 1.7Hz, 1H), 0.15 (dddd, J = 9.3, 5.7, 3.9, 1.7Hz, 1H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 334.2 [M+H]+, RT = 0.85min.
제조예 287: N-[(1S)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-1-[(7S)-스피로[2.5]옥탄-7-일]에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 286의 화합물 (50.0mg, 0.15mmol)을 제조예 41로부터의 생성물 (53.0mg, 0.16mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 무색 고체로서 제공하였다 (32mg, 34% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 624.4 [M+H]+, RT = 1.01min.
제조예 288: 2-에틸-N-[(1S)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-1-[(7S)-스피로[2.5]옥탄-7-일]에틸]피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 286의 화합물 (70.0mg, 0.21mmol)을 제조예 39로부터의 생성물 (77.3mg, 0.22mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 무색 고체로서 제공하였다 (48mg, 36% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 638.4 [M+H]+, RT = 1.04min.
제조예 289: (4,5,6,7-테트라클로로-1,3-디옥소-이소인돌린-2-일) 스피로[2.3]헥산-5-카복실레이트.
건조된 환저 플라스크를 스피로[2.3]헥산-5-카복실산 (2.2g, 17.4mmol), N-하이드록시-테트라클로로프탈이미드 (5.76g, 1.1eq.), 및 DMAP (0.44g, 0.2eq.)로 충전하였다. DCM (20mL)을 첨가하고, 혼합물을 N2 대기하에 강력하게 교반하였다. 이어서 N,N'-디이소프로필카보디이미드 (2.94mL, 19.2mmol)를 실린지로 적가하고, 산이 소모될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다 (TLC로 모니터링됨). 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 추가의 DCM으로 세정하고 진공하에 농축하였다. 조악한 생성물을 실리카 겔 (100 내지 200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로서의 pet. 에테르 중의 1% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (2.6g, 36%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ3.68 - 3.60 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (t, J = 20Hz, 2H), 2.49 - 2.44 (t, J = 20Hz, 2H), 0.55 - 0.51 (t, J = 16Hz, 4H).
제조예 290: 에틸 (2S)-2-스피로[2.3]헥산-5-일-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)설피닐아미노]아세테이트.
배양 튜브(culture tube)를 제조예 289의 화합물 (2.6g, 6.35mmol), 에틸 (S) (E)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)설피닐이미노)아세테이트 (문헌[Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 14560]에 따라 합성됨) (1.70g, 6.35mmol), Ni(OAc)2.4H2O (0.39g, 1.59mmol) 및 아연 더스트(zinc dust) (1.20g, 19.1mmol)으로 충전하였다. 이어서 튜브를 방출하고 아르곤으로 재충전하였다 (3회). 실린지를 사용하여 무수 NMP (20mL)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 Et2O 및 물로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이어서 Et2O (2×30mL)로 추출하고 물, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 여과시킨 후, 유기 층을 진공하에 농축하고 (30℃에서 수욕(water bath)), 잔여물을 실리카 겔 (100 내지 200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로서의 pet. 에테르 중의 1% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (1.0g, 45%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ6.87- 6.84 (s, J = 12Hz, 2H), 5.08 - 5.05 (d, J = 12Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 3.99 - 3.95 (t, J = 16Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.59 (s, 6H), 2.07 - 2.02 (m, 4H), 1.28 - 1.24 (t, J = 16Hz, 3H), 0.42 - 0.34 (t, J = 32Hz, 4H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z 350.32 [M+H]+; RT = 2.82min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 291: 에틸 (2S)-2-아미노-2-스피로[2.3]헥산-5-일-아세테이트.
MeOH (10mL) 중의 제조예 290의 화합물 (1.0g, 2.86mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 N2하에 MeOH 중의 4M 염화수소 (2mL)를 첨가하였다. 상기 반응을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물을 (0.35g, 67% 수율) 무색 오일로 수득하였으며 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
제조예 292: 에틸 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-스피로[2.3]헥산-5-일-아세테이트
DCM (10mL) 중의 제조예 291의 화합물 (350mg, 1.91mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 N2하에 트리에틸아민 (0.59mL, 4.44mmol) 및 Boc2O (420mg, 1.91mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 얼음-냉수 (10mL)로 희석하고 DCM (2×30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축하였다. 조악한 잔여물을 실리카 겔 (100 내지 200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로서의 pet. 에테르 중의 1% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (420mg, 77% 수율)을 옅은 황색 검으로 제공하였으며 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ7.21 - 7.19 (d, J = 8Hz, 1H), 4.2-4.1 (m, 3H), 2.6 (m, 1H), 2.1 - 1.9 (m, 4H), 1.201 (m, 3H), 1.3 (s, 9H) 0.501 - 0.302 (m, 4H).
제조예 293: (2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-스피로[2.3]헥산-5-일-아세트산.
제조예 148의 방법에 따라, 제조예 292의 화합물 (420mg, 1.48mmol)을 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하였다 (300mg, 79% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.05 - 7.038 (d, J = 4.8Hz, 1H), 4.020 (s, 1H), 3.945 - 3.923 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.670 - 2.607 (m, 1H), 1.5 - 1.3 (m, 13H), 0.401 - 0.340 (t, J = 24.4Hz, 4H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z 254.24 [M-H]-; RT = 2.11 (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 294: 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-스피로[2.3]헥산-5-일-아세테이트.
메틸 요오다이드 (0.036mL, 0.59mmol)를 DMF (1mL) 중의 제조예 293의 화합물 (100mg, 0.39mmol) and K2CO3 (162mg, 1.17mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 빙수 (10mL)에 붓고 EtOAc (2×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축하여, 조악한 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다 (85mg, 81% 수율). Material 추가로 정제하지 않고 사용하였다. GCMS: m/z: 269; 66%; RT =7.79min (방법: D:/MassHunter/GCMS/1/방법/GVK01.M; 방법 정보: DB-5MS (30m×0.25mm×0.25㎛); He=5.0mL/min, Inj=230℃, Split=50:1, I.V=1.0μL; 검출기 온도: 300℃, 프로그램: 100℃/1min, 20*C/min/300*C/6.0min).
제조예 295: 메틸 (2S)-2-아미노-2-스피로[2.3]헥산-5-일-아세테이트; 하이드로클로라이드.
염화수소 (디옥산 중의 4M 용액, 0.8mL)를 1,4-디옥산 (0.8mL) 중의 제조예 294의 화합물 (85.0mg, 0.31mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 조악한 표제 화합물을 갈색 오일로 제공하였다 (80mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 170 [M+H]+; 85%; RT = 0.39min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 296: 메틸 (2S)-2-[(2-에틸피라졸-3-카보닐)아미노]-2-스피로[2.3]헥산-5-일-아세테이트.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 295의 화합물 (80mg, 0.31mmol)을 2-에틸피라졸-3-카복실산 (54mg, 0.39mmol)과 반응시켜, prep. TLC (pet. 에테르 중의 EtOAc) 이후에 표제 화합물을 제공하였다 (50mg, 37% 수율). GCMS: m/z: 291; 67%; RT =7.79min (방법: D:/MassHunter/GCMS/1/방법/GVK01.M; 방법 정보: DB-5MS (30m ×0.25mm×0.25㎛); He=5.0mL/min, Inj=230℃, Split=50:1, I.V=1.0μL; 검출기 온도: 300℃, 프로그램: 100℃/1min, 20*C/min/300*C/6.0min).
제조예 297: N-[(1S)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-1-스피로[2.3]헥산-5-일-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 296의 화합물 (50mg, 0.17mmol)을 제조예 41의 화합물 (57mg, 0.17mmol) 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (80mg, 49% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 596 [M+H]+; 53%; RT = 2.92min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 298: 에틸 (2S)-2-아미노-2-(4-메틸사이클로헥실)아세테이트.
티오닐 클로라이드 (3.9mL, 53.7mmol)를 EtOH (20mL) 중의 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸사이클로헥실)아세트산 (WO 2018229079에 개시된 바와 같이 합성함, 650mg, 2.35mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물 온도를 90℃로 상승시키고 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을, NaHCO3 포화수용액을 사용하여 pH 9로 염기성화시키고 EtOAc (2×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수 포화용액 (30mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 검으로 수득하였다 (300mg, 64% 수율). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 4.115 - 4.034 (m, 2H), 3.07 (d, J = 5.4Hz, 1H), 1.677 - 1.593 (m, 5H), 1.525 - 1.401 (m, 2H), 1.24 - 1.001 (m, 6H), 0.903 - 0.826 (m, 5H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z 200 [M+H]+; 58%; RT = 4.09min; (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 5mM 중탄산암모늄).
제조예 299: 에틸 (2S)-2-(4-메틸사이클로헥실)-2-[(3-메틸이속사졸-4-카보닐)아미노]아세테이트.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 298의 화합물 (200mg, 1.0mmol)을 3-메틸이속사졸-4-카복실산 (140mg, 1.10mmol)과 반응시켜, 섬광 크로마토그래피 이후에, 표제 화합물을 수득하였다 (280mg, 90% 수율). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.43 - 9.38 (m, 1H), 8.49 (d, J = 8.1Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7.5Hz, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.69 (br dd, J = 3.5, 10.8Hz, 5H), 1.22 (s, 3H), 1.17 - 1.04 (m, 3H), 0.94 - 0.81 (m, 5H); LCMS (ESI): ELSD (ESI): m/z: 309 [M+H]+; 89%; RT = 2.19min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 300: N-[(1S)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이속사졸-4-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 299의 화합물 (140mg, 0.45mmol)을 제조예 41의 화합물 (152mg, 0.45mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (100mg, 37% 수율). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ10.94 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.47 (br d, J = 7.7Hz, 1H), 8.17 - 8.04 (m, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.55 (br t, J = 7.7Hz, 1H), 3.60 (br t, J = 7.9Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.17 - 2.02 (m, 5H), 1.92 - 1.55 (m, 3H), 1.41 - 1.23 (m, 5H), 0.99 - 0.81 (m, 5H), 0.06 - 0.05 (m, 9H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 599 [M+H]+; 60%; RT = 2.85min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 301: N-[(1S)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이속사졸-4-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 299의 화합물 (140mg, 0.45mmol)을 제조예 39의 화합물 (159mg, 0.45mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (150mg, 53% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 613 [M+H]+; 55%; RT = 2.60min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 302: 에틸 (2S)-2-[(3-에틸이속사졸-4-카보닐)아미노]-2-(4-메틸사이클로헥실)아세테이트.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 298의 화합물 (130mg, 0.65mmol)을 3-에틸이속사졸-4-카복실산 (101mg, 0.72mmol)과 반응시켜, 섬광 크로마토그래피 이후에, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (200mg, 95% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 323 [M+H]+; 97%; RT = 2.55min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 303: N-[(1S)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-3-에틸-이속사졸-4-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 302의 화합물 (200mg, 0.62mmol)을 제조예 41의 화합물 (208mg, 0.62mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (300mg, 78% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 613 [M+H]+; 39%; RT = 3.99min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN을 갖는 물 중의 0.05% TFA).
제조예 304: 3-에틸-N-[(1S)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]이속사졸-4-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 302의 화합물 (200mg, 0.63mmol)을 제조예 39의 화합물 (217mg, 0.62mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (300mg, 76% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 627 [M+H]+; 32%; RT = 2.68min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN을 갖는 물 중의 0.1% TFA).
제조예 305: 에틸 (2S)-2-[(3-이소프로필이속사졸-4-카보닐)아미노]-2-(4-메틸사이클로헥실)아세테이트.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 298의 화합물 (500mg, 2.51mmol)을 3-이소프로필이속사졸-4-카복실산 (428mg, 2.76mmol)과 반응시켜, 섬광 크로마토그래피 이후에, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (500mg, 59% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.7 (s, 1H), 6.7 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.69 - 4.66 (m, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 1.80 - 1.60 (m, 4H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 1.45 - 1.33 (m, 6H), 1.30 - 1.22 (m, 4H), 1.21 - 1.10 (m, 2H), 0.867 - 0.962 (m, 5H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 337 [M+H]+; 42%; RT = 2.37min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 306: N-[(1S)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-3-이소프로필-이속사졸-4-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 305의 화합물 (150mg, 0.45mmol)을 제조예 41의 화합물 (150mg, 0.45mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다 (70mg, 25% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 627 [M+H]+; 92%; RT = 2.69min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 307: N-[(1S)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-3-이소프로필-이속사졸-4-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 302의 화합물 (150mg, 0.45mmol)을 제조예 39의 화합물 (156mg, 0.45mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (80mg, 28% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 641.4 [M+H]+; 91.7%; RT = 3.2min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 308: 에틸 (2S)-2-(4-메틸사이클로헥실)-2-[(2-메틸피라졸-3-카보닐)아미노]아세테이트.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 298의 화합물 (100mg, 0.50mmol)을 2-메틸피라졸-3-카복실산 (63mg, 0.50mmol)과 반응시켜, 섬광 크로마토그래피 이후에, 표제 화합물을 수득하였다 (90mg, 58% 수율). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (br d, J=7.70Hz, 1H) 7.49 (d, J=1.83Hz, 1H) 6.89 (d, J=1.83Hz, 1H) 5.17 - 5.52 (m, 1H) 3.99 - 4.19 (m, 2H) 2.69 (s, 3H) 1.49 - 1.83 (m, 5H) 1.35 (dd, J=6.60, 4.03Hz, 3H) 1.02 - 1.31 (m, 3H) 0.85 (br d, J=6.24Hz, 5H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 308 [M+H]+; 89%; RT = 2.43min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 309: N-[(1S)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 308의 화합물 (150mg, 0.49mmol)을 제조예 41의 화합물 (180mg, 0.51mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (90mg, 30% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.13 (dd, J=8.12, 1.14Hz, 1H), 7.67 (dd, J=9.26, 8.28Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.07Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.53 - 4.57 (m, 1H), 3.59 - 3.64 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.75 - 1.92 (m, 5H), 1.15 - 1.33 (m, 6H), 0.87 - 0.99 (m, 9H), 0.02 (s, 9H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 598 [M+H]+; 95%; RT = 2.8min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 310: N-[(1S)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 308의 화합물 (85mg, 0.28mmol)을 제조예 39의 화합물 (93mg, 0.28mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (90mg, 30% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 612 [M+H]+; 69%; RT = 2.93min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 311: 에틸 (2S)-2-[(2-에틸피라졸-3-카보닐)아미노]-2-(4-메틸사이클로헥실)아세테이트.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 298의 화합물 (80mg, 0.40mmol)을 2-에틸피라졸-3-카복실산 (61mg, 0.44mmol)과 반응시켜, 섬광 크로마토그래피 이후에, 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (101mg, 78% 수율). 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J=6.3Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.21 (t, J=7.5Hz, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 5H), 1.30-1.12 (m, 9H), 0.95-80 (m, 5H). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 322 [M+H]+; 96%; RT = 2.20min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 312: N-[(1S)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 311의 화합물 (50mg, 0.16mmol)을 제조예 41의 화합물 (52mg, 0.16mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 끈적한 검으로 수득하였다 (40mg, 42% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.15 (dd, J=8.12, 1.14Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.37, 8.17Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.07Hz, 1H), 6.60 - 6.68 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.55 - 4.63 (m, 3H), 3.61 - 3.65 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.75 - 1.88 (m, 4H), 1.46 (t, J=7.14Hz, 3H), 1.20 - 1.30 (m, 4H), 0.88 - 0.95 (m, 7H), 0.01 (s, 9H). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 612 [M+H]+; 95%; RT = 2.96min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 313: 2-에틸-N-[(1S)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 311의 화합물 (90mg, 0.28mmol)을 제조예 39의 화합물 (98mg, 0.28mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (98mg, 56% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.37-8.33 (m, 1H), 8.32 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.48 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.68-6.66 (m, 1H), 6.61 (d, J=2.4Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.60-4.50 (m, 3H), 4.11 -4.09 (m, 2H), 3.63-3.61 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.44-1.27 (m, 8H), 1.25-0.80 (m, 12H), -0.009 (s, 9H). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 626 [M+H]+; 82%; RT =2.95min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 314: 에틸 (2S)-2-[(2-이소프로필피라졸-3-카보닐)아미노]-2-(4-메틸사이클로헥실)아세테이트.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 298의 화합물 (100mg, 0.50mmol)을 2-이소프로필피라졸-3-카복실산 (85mg, 0.55mmol)과 반응시켜, 섬광 크로마토그래피 이후에, 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다 (90mg, 56% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 336 [M+H]+; 86%; RT = 2.63min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 315: N-[(1S)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 314의 화합물 (80mg, 0.23mmol)을 제조예 41의 화합물 (80.2mg, 0.23mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 끈적한 검으로 수득하였다 (65mg, 43% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 626 [M+H]+; 81%; RT =2.99min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 316: N-[(1S)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 314의 화합물 (50mg, 0.14mmol)을 제조예 39의 화합물 (52mg, 0.14mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 검으로 수득하였다 (100mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 640 [M+H]+; 80%; RT = 2.53min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 317: 에틸 (2S)-2-(4-메틸사이클로헥실)-2-[(2-프로필피라졸-3-카보닐)아미노]아세테이트.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 298의 화합물 (100mg, 0.50mmol)을 2-프로필피라졸-3-카복실산 (85mg, 0.55mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 갈색 검으로 수득하였다 (90mg, 53% 수율). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (br d, J=7.70Hz, 1H) 7.48 (d, J=1.83Hz, 1H) 6.95 (d, J=2.20Hz, 1H) 4.39 (td, J=7.06, 3.85Hz, 2H) 3.98 - 4.27 (m, 3H) 1.49 - 1.85 (m, 7H) 0.99 - 1.41 (m, 6H) 0.60 - 0.98 (m, 8H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 336 [M+H]+; 98%; RT = 2.61min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 318: N-[(1S)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-프로필-피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 317의 화합물 (90mg, 0.26mmol)을 제조예 41의 화합물 (90mg, 0.26mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 끈적한 검으로 수득하였다 (80mg, 47% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.07Hz, 1H), 7.64 - 7.70 (m, 1H), 7.48 (d, J=2.07Hz, 1H), 6.58 - 6.65 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.49 - 4.54 (m, 3H), 4.12 (q, J=7.08Hz, 1H), 3.58 - 3.65 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.71 - 1.93 (m, 7H), 1.15 - 1.37 (m, 3H) 0.83 - 0.96 (m, 9H), -0.03 (s, 9H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z:626 [M+H]+; 89%; RT =2.99min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 319: N-[(1S)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-프로필-피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 317의 화합물 (150mg, 0.45mmol)을 제조예 39의 화합물 (157mg, 0.45mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 검으로 수득하였다 (70mg, 24% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 640 [M+H]+; 70%; RT = 2.73min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 320: 에틸 (2S)-2-[[2-(2-메톡시에틸)피라졸-3-카보닐]아미노]-2-(4-메틸사이클로헥실)아세테이트.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 298의 화합물 (100mg, 0.50mmol)을 2-(2-메톡시에틸)피라졸-3-카복실산 (193mg, 0.55mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 갈색 검으로 수득하였다 (90mg, 50% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 352.38 [M+H]+; 96%; RT = 2.44min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 321: N-[(1S)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(2-메톡시에틸)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 320의 화합물 (80mg, 0.22mmol)을 제조예 41의 화합물 (77mg, 0.22mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 끈적한 검으로 수득하였다 (80mg, 54% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.43 (s, 1H), 8.13 (dd, J=8.07, 1.31Hz, 1H), 7.65 (dd, J=9.37, 8.17Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.96Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.17Hz, 1H), 6.67 (d, J=1.96Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.63 - 4.76 (m, 2H), 4.57 (t, J=7.47Hz, 1H), 3.84 (t, J=5.18Hz, 2H), 3.58 - 3.65 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) 1.71 - 1.90 (m, 5H), 1.12 - 1.34 (m, 4H), 0.83 - 1.03 (m, 6H), 0.01 (s, 9H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 642 [M+H]+; 95%; RT = 2.88min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 322: N-[(1S)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(2-메톡시에틸)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 320의 화합물 (130mg, 0.37mmol)을 제조예 39의 화합물 (130mg, 0.37mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 검으로 수득하였다 (90mg, 37% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 656 [M+H]+; 85%; RT = 2.64min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 323: 에틸 (2S)-2-[[2-(3-메톡시프로필)피라졸-3-카보닐]아미노]-2-(4-메틸사이클로헥실)아세테이트.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 298의 화합물 (100mg, 0.50mmol)을 제조예 10의 화합물 (101mg, 0.55mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (90mg, 46% 수율). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (br d, J=7.70Hz, 1H) 7.49 (d, J=2.20Hz, 1H) 6.96 (d, J=2.20Hz, 1H) 4.46 (td, J=7.06, 1.28Hz, 2H) 3.96 - 4.28 (m, 3H) 3.25 (t, J=6.42Hz, 2H) 3.19 (s, 3H) 1.91 (br t, J=6.79Hz, 2H) 1.53 - 1.80 (m, 5H) 1.02 - 1.36 (m, 6H) 0.72 - 0.96 (m, 5H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 366.7 [M+H]+; 96%; RT = 2.49min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 324: N-[(1S)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(3-메톡시프로필)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 323의 화합물 (90mg, 0.24mmol)을 제조예 41의 화합물 (82.8mg, 0.24mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 끈적한 검으로 수득하였다 (80mg, 49% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.18 (s, 1H), 8.12 (d, J=7.96Hz, 1H), 7.67 (dd, J=9.37, 8.17Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.07Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.39Hz, 1H), 6.61 (d, J=2.07Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.60 - 4.65 (m, J=7.03, 2H), 4.51-4.52 (m, 1H), 3.58 - 3.65 (m, 2H), 3.39 (t, J=6.27Hz, 2H), 3.30 (s, 3H) 2.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.01 - 2.14 (m, 1H)1.72 - 1.87 (m, 5H), 1.15 - 1.36 (m, 4H), 0.87 - 1.00 (m, 7H), 0.01 (s, 9H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 656 [M+H]+; 91%; RT = 2.92min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 325: N-[(1S)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(3-메톡시프로필)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 320의 화합물 (130mg, 0.36mmol)을 제조예 39의 화합물 (125mg, 0.36mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 검으로 수득하였다 (90mg, 37% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 670.5 [M+H]+; 90.74%; RT = 2.94min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 326: 에틸 2-(3-하이드록시프로필)피라졸-3-카복실레이트.
3-브로모프로판-1-올 (39.6g, 267mmol)을 DMF (120mL) 중의 에틸 1H-피라졸-5-카복실레이트 (25.0g, 178mmol) 및 K2CO3 (36.0g, 267mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 첨가를 완료하면 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (250mL)로 희석하고 EtOAc (2×250mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을 헥산 중에서 EtOAc로 용리시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 구미 고체로 수득하였다 (20.0g, 64% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, J = 2Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2Hz, 1H), 4.35 (q, J = 8.4Hz, 2H), 3.80 - 3.83 (m, 2H), 3.50 - 3.56 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.4Hz, 1H), 2.05 - 2.13 (m, 2H), 1.42 (t, J = 6.4Hz, 3H).
제조예 327: 2-(3-하이드록시프로필)피라졸-3-카복실산.
제조예 148의 방법에 따라, 제조예 326의 화합물 (10.0g, 50.5mmol)을 반응시켜 조악한 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (5.0g, 58% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (br s, 1H), 7.51 (d, J = 2Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.4Hz, 1H), 4.56 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.45 (m, 2H), 1.91 - 1.85 (m, 2H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 171 [M+H]+; 82% RT = 2.13min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN을 갖는 물 중의 0.1% TFA).
제조예 328: 에틸 (2S)-2-[[2-(3-하이드록시프로필)피라졸-3-카보닐]아미노]-2-(4-메틸사이클로헥실)아세테이트.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 298의 화합물 (200mg, 1.0mmol)을 제조예 327의 화합물 (187mg, 1.10mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (260mg, 76% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z:352 [M+H]+; 85%; RT = 2.41min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 329: N-[(1S)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(3-하이드록시프로필)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 328의 화합물 (140mg, 0.42mmol)을 제조예 41의 화합물 (143mg, 0.42mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 구미 오일로 수득하였다 (38mg, 15% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 642 [M+H]+; 89%; RT = 2.96min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 331: N-[(1S)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(3-하이드록시프로필)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 328의 화합물 (120mg, 0.34mmol)을 제조예 39의 화합물 (120mg, 0.34mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 점성 오일로 수득하였다 (90mg, 40% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.69 (m, 1H), 8.12 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.68 (t, J=9.2Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.63 (d, J=2.0Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.12-4.10 (m, 1H), 4.70-4.52 (m, 4H), 3.52-3.49 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.07 (br s, 3H), 1.87-1.12 (m, 10H), 1.01-0.07 (m, 11H), -0.01 (s, 9H). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 656 [M+H]+; 87%; RT = 2.98min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 332: 에틸 (2S)-2-(4-메틸사이클로헥실)-2-[[2-(2-메틸설파닐에틸)피라졸-3-카보닐]아미노]아세테이트.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 298의 화합물 (100mg, 0.50mmol)을 제조예 148의 화합물 (193mg, 0.55mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 갈색 검으로 수득하였다 (90mg, 50% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (br d, J=7.70Hz, 1H) 7.51 (d, J=1.83Hz, 1H) 6.98 (d, J=2.20Hz, 1H) 4.63 (td, J=6.97, 2.57Hz, 2H) 4.22 (t, J=7.70Hz, 1H) 4.11 (qd, J=7.03, 2.75Hz, 2H) 2.79 (t, J=6.97Hz, 2H) 2.00 (s, 3H) 1.47 - 1.82 (m, 5H) 0.97 - 1.39 (m, 6H) 0.67 - 0.95 (m, 5H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 368.3 [M+H]+; 99.48%; RT = 3.54min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 333: N-[(1S)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설파닐에틸)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 332의 화합물 (100mg, 0.27mmol)을 제조예 41의 화합물 (96mg, 0.28mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 구미 오일로 수득하였다 (70mg, 39% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 8.07 - 8.16 (m, 1H), 7.64 - 7.70 (m, 1H), 7.52 (d, J=1.96Hz, 1H), 6.59 - 6.70 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.77 (t, J=6.98Hz, 2H), 4.50 - 4.57 (m, 1H), 3.58 - 3.64 (m, 2H), 2.93 (t, J=6.98Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.05 - 2.10 (m, 3H), 1.74 - 1.96 (m, 5H), 1.15 - 1.38 (m, 4H), 0.87 - 1.01 (m, 6H), 0.01 - 0.03 (m, 9H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 658 [M+H]+; 96%; RT = 2.96min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA); 키랄 HPLC: 91.61% (RT: 3.72min), 컬럼: CHIRALPAK IG (4.6*150mm) 5㎛, 공용매: 메탄올 중의 0.5% DEA, 컬럼 온도: 30℃, 유속: 3mL/min, 유출구 압력: 100bar. PDA 220.0nm.
제조예 334: N-[(1S)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설파닐에틸)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 320의 화합물 (140mg, 0.38mmol)을 제조예 39의 화합물 (134mg, 0.38mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 검으로 수득하였다 (90mg, 35% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 672.43 [M+H]+; 51%; RT = 2.98min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 335: 에틸 (2S)-2-(4-메틸사이클로헥실)-2-[[2-(2-메틸설피닐에틸)피라졸-3-카보닐]아미노]아세테이트.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 298의 화합물 (100mg, 0.50mmol)을 제조예 150의 화합물 (112mg, 0.55mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다 (125mg, 65% 수율). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.1Hz, 1H), 4.86 (t, J=7.6Hz, 1H), 4.25 (t, J=7.5Hz, 1H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.60 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.78-1.60 (m, 5H), 1.35-1.02 (m, 7H), 0.95-0.80 (m, 5H). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 384 [M+H]+; 93%; RT = 1.87min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 336: N-[(1S)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설피닐에틸)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 335의 화합물 (110mg, 0.28mmol)을 제조예 41의 화합물 (96mg, 0.28mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 구미 오일로 수득하였다 (98mg, 50% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 674 [M+H]+; 68%; RT = 2.71min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 337: N-[(1S)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설피닐에틸)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 335의 화합물 (130mg, 0.33mmol)을 제조예 39의 화합물 (119mg, 0.33mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 검으로 수득하였다 (105mg, 45% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 688 [M+H]+; 89%; RT = 2.78min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 338: 에틸 (2S)-2-(4-메틸사이클로헥실)-2-[[2-(2-메틸설포닐에틸)피라졸-3-카보닐]아미노]아세테이트.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 298의 화합물 (60mg, 0.30mmol)을 제조예 152의 화합물 (72mg, 0.33mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다 (90mg, 75% 수율). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J=8.07Hz, 1H) 7.57 (d, J=1.83Hz, 1H) 7.09 (d, J=1.83Hz, 1H) 4.71 - 4.95 (m, 2H) 4.25 (t, J=7.70Hz, 1H) 4.02 - 4.19 (m, 2H) 3.60 (t, J=7.15Hz, 2H) 2.95 (s, 3H) 1.69 (d, J=16.14Hz, 5H) 0.98 - 1.36 (m, 6H) 0.55 - 0.97 (m, 5H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 400.32 [M+H]+; 99%; RT = 2.38min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 339: N-[(1S)-2-[[5-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설포닐에틸)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 338의 화합물 (120mg, 0.30mmol)을 제조예 41의 화합물 (101mg, 0.30mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 구미 오일로 수득하였다 (54mg, 26% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 690 [M+H]+; 94%; RT = 2.78min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 340: N-[(1S)-2-[[5-[5-에틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설포닐에틸)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 27의 방법에 따라, 제조예 338의 화합물 (90mg, 0.23mmol)을 제조예 39의 화합물 (79mg, 0.23mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 검으로 수득하였다 (60mg, 38% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 704.41 [M+H]+; 73%; RT = 2.9min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 341: 2-[[3,5-디메틸-4-(4-니트로페닐)피라졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란.
제조예 22의 방법에 따라, 4-브로모니트로벤젠 (1.55g, 7.66mmol)을 제조예 21의 화합물 (2.70g, 7.66mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제공하였다 (1.89g, 71%). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ8.39 - 8.19 (m, 2H), 7.69 - 7.40 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 0.92 - 0.76 (m, 2H), -0.03 (s, 9H); LCMS (ES): m/z 384.3 [M+H]+, RT = 0.95min.
제조예 342: 4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐린.
10% Pd/C (188mg)를 MeOH (30mL) 중의 제조예 341의 화합물 (1.88g, 5.41mmol)의 용액에 첨가하고 수소하에 대기압에서 두었다. 1시간 후에, 촉매를 여과 제거하고, MeOH로 세척하고, 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다 (1.67g, 97%). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ6.96 - 6.85 (m, 2H), 6.65 - 6.57 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 0.83 (dd, J = 8.4, 7.4Hz, 2H), -0.04 (s, 9H); LCMS (ES): m/z 318.4 [M+H]+, RT = 0.80min.
제조예 343: tert-부틸 N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트.
HATU (5.70g, 15.0mmol)를 무수 DMF (15mL) 중의 제조예 36의 화합물 (2.95g, 11.0mmol), 제조예 342의 화합물 (3.83g, 12.0mmol) 및 DIPEA (3.82mL, 2.83g, 21.9mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (250mL)에 붓고 Et2O (3×80mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 헵탄 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 제공하였다 (5.97g, 96%). LCMS (방법 3) (ES): m/z 567.5 [M-H]-, RT = 1.01min.
제조예 344: (2S)-2-아미노-3,3-디클로로프로필-N-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]페닐]프로펜아미드 하이드로클로라이드.
제조예 344의 화합물 (5.97g, 10.5mmol)을 MeOH 중의 1M 염화수소 (50mL)에 용해시키고 상기 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 제공하였다 (5.30g, 100%). LCMS (방법 3) (ES): m/z 469.3 [M+H]+, RT = 0.71min.
제조예 345: 3-(4-니트로페닐)펜탄-2,4-디온
1-브로모-4-니트로-벤젠 (5.0g, 20.1mmol), 펜탄-2,4-디온 (4.01g, 40.2mmol) 및 K2CO3 (6.92g, 50.2mmol)을 무수 DMSO (100mL)으로 취하고 아르곤 가스에 의해 15분 동안 퍼징하였다. CuI (0.381g, 2.00mmol)을 첨가하고, 이어서 (S)-프롤린 (0.461g, 4.01mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100mL)로 희석하고 EtOAc (2×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물 (100mL) 및 염수 (100mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 석유 에테르 중의 5% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다 (1.8g, 40%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ16.76 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8Hz, 2H), 1.90 (s, 6H); LCMS (방법 3) (ES): m/z =220 [M-H]-, RT = 1.98min.
제조예 346: 3,5-디메틸-4-(4-니트로페닐)-1H-피라졸
하이드라진 수화물 (56.5mL, 1130mmol)을 EtOH (1L) 중의 제조예 345의 화합물 (50g, 226mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔여물을 물 (1L)로 희석하고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 냉수 (300mL) 및 헥산 (300mL)으로 세척하였다. 고체를 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다 (35g, 71%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ12.55 (br s, 1H), 8.26 - 8.23 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.59 - 7.57 (d, J=9.2Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); LCMS (ES): m/z =218 [M+H]+, RT = 5.62min.
제조예 347: tert-부틸 3,5-디메틸-4-(4-니트로페닐)피라졸-1-카복실레이트.
DMAP (112.5mg, 0.92mmol)를 MeCN (20mL) 중의 제조예 346의 화합물 (2.0g, 9.21mmol) 및 tert-부톡시카보닐 tert-부틸 카보네이트 (2.11g, 9.67mmol)의 현탁액에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. H2O (10mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 제공하였다 제공하였다 (2.33g, 80% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.36 - 8.23 (m, 2H), 7.67 - 7.53 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.59 (s, 9H).
제조예 348: tert-부틸 4-(4-아미노페닐)-3,5-디메틸-피라졸-1-카복실레이트.
5% Pd/C (220mg)를 MeOH (22mL) 중의 제조예 347의 화합물 (2.2g, 6.90mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 4bar의 수소 압력하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 촉매를 MeOH로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 제공하였다 (1.92g, 96%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ6.99 - 6.86 (m, 2H), 6.69 - 6.56 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.57 (s, 9H).
제조예 349: (2S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-3,3-디클로로프로필-프로판산.
NaOH (4M 수용액, 31.3mmol)를 MeOH (20mL) 및 DCM (20mL) 중의 제조예 160a의 화합물 (4.96g, 15.6mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. H2O (50mL)을 첨가하고 혼합물을 TBME (2×100mL)로 추출하였다. 4M 염화수소 (수용액)을 사용하여 수성 상을 pH 2로 산성화시키고, 이어서 EtOAc (3×100mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (4.56g, 96% 수율). 1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.28 (m, 5H), 5.53 (d, J = 9.2Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.64 (dd, J = 9.2, 2.6Hz, 1H), 0.84 - 0.67 (m, 3H), 0.62 - 0.33 (m, 4H), 0.33 - 0.05 (m, 4H).
제조예 350: tert-부틸 4-[4-[[(2S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-3,3-디클로로프로필-프로파노일]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-카복실레이트.
T3P (1.38g, 2.17mmol)를 3℃에서 EtOAc (10mL) 중의 제조예 349의 화합물 (264mg, 0.87mmol), 제조예 348의 화합물 (250mg, 0.87mmol) 및 N-메틸이미다졸 (0.173mL, 2.17mmol)의 혼합물에 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10mL)로 희석하고, H2O (2×5mL), NaHCO3 포화수용액 (5mL), 염수 포화용액으로 연속으로 세척하고, 이어서 진공하에 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로서 제공하였다. (423mg, 85% 수율). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ10.07 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.1Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 4H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 4.40 (dd, J = 9.1, 6.9Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.58 (s, 10H), 0.90 (tt, J = 8.7, 3.5Hz, 1H), 0.78 (q, J = 6.8, 5.1Hz, 1H), 0.60 (td, J = 9.4, 6.8Hz, 1H), 0.46 (dtd, J = 12.4, 8.5, 6.9, 3.8Hz, 1H), 0.36 (tt, J = 8.8, 3.8Hz, 1H), 0.31 - 0.12 (m, 6H).
제조예 351: tert-부틸 4-[4-[[(2S)-2-아미노-3,3-디클로로프로필-프로파노일]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-카복실레이트.
제조예 161의 방법에 따라, 제조예 350의 화합물 (25.0g, 39.0mmol)을 반응시켜 표제 화합물을 검으로 제공하였다 (15.19g, 89% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.72 (s, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 3.64 (d, J = 2.9Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.66 (s, 9H), 1.05 (td, J = 9.1, 2.9Hz, 1H), 0.88 - 0.57 (m, 3H), 0.57 - 0.19 (m, 7H).
제조예 352: 2-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)피라졸-3-카복실산.
n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5M, 15mL, 37.7mmol)을 0℃에서 아르곤하에 무수 THF (50mL) 중의 2-피라졸-1-일프로판-1-올 (1.90g, 15.1mmol) 및 TMEDA (4.52mL, 3.50g, 30.1mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 현탁액을 30분 동안 0℃에서 교반하고 상기 용액에 CO2 가스를 10분 동안 통과시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. pH가 3 내지 4가 될 때까지 염화수소 (4M aq. soln)를 천천히 첨가하고 혼합물을 EtOAc (3×40mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성된 옅은 고체를 에테르:헥산 (1:1, 20mL)으로 연마하고, 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (1.60g, 62%)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ13.16 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 1.9, 0.5Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.9Hz, 1H), 5.71 - 5.18 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.6, 7.5Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 10.6, 5.9Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.7Hz, 3H).
제조예 353: 에틸 2-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)피라졸-3-카복실레이트.
K2CO3 (406mg, 2.94mmol)를 DMF (10mL) 중의 제조예 352의 화합물 (500mg, 2.94mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 여기에 에틸 요오다이드 (0.24mL, 2.94mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 5M 염화수소 용액을 사용하여 반응 혼합물을 중화시키고, H2O로 희석하고 DCM (3×50mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축하여, 조악한 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다 (583mg, 수율 100%로 추정됨). 재죠를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.52 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.0Hz, 1H), 5.45 (td, J = 6.5, 3.3Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1Hz, 2H), 4.04 - 3.88 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.7Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.1Hz, 3H).
제조예 354: 에틸 2-[1-메틸-2-(p-톨릴설포닐옥시)에틸]피라졸-3-카복실레이트.
토실 클로라이드 (841mg, 4.41mmol)를 DCM (10mL) 중의 제조예 353의 화합물 (583mg, 2.94mmol) 및 DABCO (660mg, 5.88mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5M 염화수소 용액으로 급랭시키고 TBME (2×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O, 염수 포화용액으로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (626mg, 60% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.56 (m, 2H), 7.40 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0Hz, 2H), 6.77 (d, J = 1.9Hz, 1H), 5.79 - 5.62 (m, 1H), 4.46 - 4.15 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.1Hz, 3H).
제조예 355: 에틸 2-(1-메틸-2-메틸설파닐-에틸)피라졸-3-카복실레이트.
나트륨 메탄티올레이트 (249mg, 3.56mmol)를 DMF (10mL) 중의 제조예 354의 화합물 (626mg, 1.78mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TBME (40mL)로 희석하고 H2O (2×10mL)로 세척하였다. 유기 층을 염수 포화용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였다 (338mg, 83% 수율). 1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 1.9Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.9Hz, 1H), 5.68 - 5.54 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.08 - 2.80 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.7Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.1Hz, 3H).
제조예 356: 2-(1-메틸-2-메틸설파닐-에틸)피라졸-3-카복실산.
제조예 148의 방법에 따라, 제조예 355의 화합물 (153mg, 0.67mmol)을 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하였다 (100mg, 74% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.61 (t, J = 1.9Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.9Hz, 1H), 5.69 - 5.50 (m, 1H), 3.13 - 2.80 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.7Hz, 3H). LCMS (방법 3) (ES): m/z 199.1 [M-H]-, RT = 0.47min.
제조예 357: tert-부틸 4-[4-[[(2S)-3,3-디클로로프로필-2-[[2-(1-메틸-2-메틸설파닐-에틸)피라졸-3-카보닐]아미노]프로파노일]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-카복실레이트.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 351의 화합물 (20.0mg, 0.045mmol)을 제조예 356의 화합물 (9.1mg, 0.045mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (28.0mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 619.3 [M-H]-, RT = 0.94min.
제조예 358: tert-부틸 4-[4-[[(2S)-3,3-디클로로프로필-2-[[2-[(1-메틸아제티딘-3-일)메틸]피라졸-3-카보닐]아미노]프로파노일]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-카복실레이트.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 351의 화합물 (20.0mg, 0.045mmol)을 제조예 216의 화합물 (12.8mg, 0.045mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (23.3mg, 83% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 616.5 [M+H]+, RT = 0.94min.
제조예 359: tert-부틸 4-[4-[[(2S)-2-[[2-[(1-tert-부톡시카보닐아제티딘-3-일)메틸]피라졸-3-카보닐]아미노]-3,3-디클로로프로필-프로파노일]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-카복실레이트.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 351의 화합물 (20.0mg, 0.045mmol)을 제조예 218의 화합물 (12.8mg, 0.045mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 제공하였다 (27.9mg, 87% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 702.7 [M+H]+, RT = 0.94min.
제조예 360: (2S)-2-아미노-3,3-디클로로프로필-N-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]프로펜아미드.
염화수소 (4.0mL, 1,4-디옥산 중의 4M 용액)를 MeOH (5mL) 중의 제조예 351의 화합물 (250mg, 0.57mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 잔여물을 H2O (10mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을, 4M aq. NaOH를 사용하여 pH>10로 염기성화시켰다. 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다 (171mg, 88% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 339.3 [M+H]+, RT = 0.49min.
제조예 361: 에틸 2-(옥세탄-3-일메틸)피라졸-3-카복실레이트.
제조예 147의 방법에 따라, 에틸 1H-피라졸-5-카복실레이트 (253mg, 1.81mmol)을 옥세탄-3-일메탄올 (223mg, 2.53mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (220mg, 60% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.0Hz, 1H), 4.88 (d, J = 7.3Hz, 2H), 4.78 (dd, J = 7.9, 6.4Hz, 2H), 4.58 (t, J = 6.3Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.65 - 3.43 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.1Hz, 3H);LCMS (방법 3) (ES): m/z 211.1 [M+H]+, RT = 0.55min.
제조예 362: 세슘 2-(옥세탄-3-일메틸)피라졸-3-카복실레이트
수산화세슘 (60mg, 0.36mmol)를 MeOH (2mL) 중의 제조예 361의 화합물 (54.0mg, 0.26mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공하에 농축하였으며 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다 (80mg, 수율 100%로 추정됨); LCMS (방법 3) (ES): m/z 183.1 [M+H]+, RT = 0.29min.
제조예 363: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설파닐에틸)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 344의 화합물 (80.0mg, 0.15mmol)을 제조예 148의 화합물 (29.0mg, 0.15mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (70mg, 50% 수율). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ10.27 (s, 1H), 8.56 (br d, J=8.80Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.80Hz, 2H), 7.56 (d, J=2.20Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.80Hz, 2H), 7.09 (d, J=1.83Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.98 - 4.77 (m, 1H), 4.76 - 4.60 (m, 2H), 3.59 (t, J=7.89Hz, 2H), 2.85 (t, J=7.15Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.03(m, 3H), 1.08 - 0.62 (m, 5H), 0.57 - 0.10 (m, 8H), 0.09(s, 9H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 637 [M+H]+; 93%; RT = 2.50min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 364: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설피닐에틸)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 344의 화합물 (100mg, 0.19mmol)을 제조예 150의 화합물 (40mg, 0.19mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (60mg, 46% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 7.71 (d, J=8.40Hz, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.40Hz, 2H), 7.15 (d, J=1.2Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.84-4.95 (m, 4H), 3.69-3.78 (s, 3H), 3.51 - 3.61 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 0.50 - 1.50 (m, 7H), 0.16 - 0.55 (m, 8H), 0.02 (m, 9H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 653 [M+H]+; 91%; RT = 2.23min, (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA). 키랄 HPLC: 41% (RT: 3.18min) & 41% (RT: 5.35min), 컬럼: Chiralcel OX-H (4.6*250)mm, 5mic, 공용매: 메탄올 중의 0.5% DEA (50%), 컬럼 온도: 30℃, 유속: 4mL/min, 유출구 압력: 100bar.
제조예 365: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(3-메틸설파닐프로필)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 344의 화합물 (130mg, 0.25mmol)을 제조예 154의 화합물 (51.5mg, 0.15mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (150mg, 89% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 651.6 [M+H]+; 76%; RT = 2.53min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 366: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(3-메틸설피닐프로필)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 344의 화합물 (75mg, 0.14mmol)을 제조예 156의 화합물 (34mg, 0.14mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (60mg, 60% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.24 (s, 1H), 8.52 (dd, J=8.61, 1.74Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.50Hz, 2H), 7.53 (d, J=1.96Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.61Hz, 2H), 7.06 (d, J=1.91Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.83 (t, J=7.79Hz, 1H), 4.59 (t, J=6.81Hz, 2H), 3.58 - 3.53 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.25 (s, 3H) 2.13 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.30 - 1.17 (m, 2H), 0.75 - 0.50 (m, 5H), 0.50 - 0.10 (m, 8H), 0.02 (m, 9H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 667 [M+H]+; 82%; RT = 2.22min, (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 367: tert-부틸 N-[(1S)-2-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐리노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]카바메이트
제조예 343의 방법에 따라, 제조예 342의 화합물 (640mg, 0.2mmol)을 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸사이클로헥실)아세트산 (WO 2018229079에 개시된 바와 같이 합성함, 500mg, 1.84mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (700mg, 66% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.5Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.17 - 5.05 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 7.0, 8.3Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 7.7, 8.8Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.89 - 1.69 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.20 - 0.83 (m, 9H), 0.01 - 0.03 (m, 9H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 571 [M+H]+; 97%; RT = 2.72min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 368: (2S)-2-아미노-N-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]페닐]-2-(4-메틸사이클로헥실)아세트아미드 하이드로클로라이드.
제조예 344의 화합물 (240mg, 0.42mmol)을 MeOH 중의 1M 염화수소 (50mL)에 용해시키고 상기 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (200mg, 수율 100%로 추정됨)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 471 [M+H]+; 94%; RT = 5.05min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 369: N-[(1S)-2-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐리노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설파닐에틸)피라졸-3-카복스아미드
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 368의 화합물 (50.0mg, 0.09mmol)을 제조예 148의 화합물 (18.4mg, 0.09mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (40mg, 64% 수율). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ10.24 (s, 1H), 8.57 (br d, J = 8.1Hz, 1H), 7.68 (br d, J = 7.7Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.20 (br d, J = 7.7Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.66 (br t, J = 7.0Hz, 2H), 4.40 (br t, J = 8.3Hz, 1H), 3.55 (br t, J = 7.9Hz, 2H), 2.79 (br t, J = 6.8Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.92 - 1.54 (m, 6H), 1.41 - 0.78 (m, 11H), 0.05 -0.05 (m, 9H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 639 [M+H]+; 93%; RT = 2.61min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 370: N-[(1S)-2-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐리노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설피닐에틸)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 368의 화합물 (60mg, 0.11mmol)을 제조예 150의 화합물 (23.5mg, 0.19mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (50mg, 64% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.25 (s, 1H), 8.61 (br d, J = 8.1Hz, 1H), 7.69 (br d, J = 8.4Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.21 (br d, J = 8.4Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.94 - 4.78 (m, 2H), 4.41 (br t, J = 8.6Hz, 1H), 3.56 (t, J = 7.7Hz, 2H), 3.25 (br d, J = 7.7Hz, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.94 - 1.55 (m, 5H), 1.40 - 0.77 (m, 12H), 0.06 - 0.11 (m, 8H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 653 [M-H]-; 93%; RT = 2.34min, (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.05% FA).
제조예 371: N-[(1S)-2-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐리노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(3-메틸설파닐프로필)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 368의 화합물 (70.0mg, 0.13mmol)을 제조예 154의 화합물 (26.0mg, 0.09mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (60mg, 67% 수율). LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 653 [M+H]+; 92%; RT = 2.65min (ACQUITY BEH C18 컬럼, MeCN를 갖는 물 중의 0.1% FA).
제조예 372: N-[(1S)-2-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐리노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(3-메틸설피닐프로필)피라졸-3-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 368의 화합물 (100mg, 0.20mmol)을 제조예 156의 화합물 (43mg, 0.20mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다 (60mg, 75% 수율). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ10.25 (s, 1H), 8.58 (d, J=7.34Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.44Hz, 2H), 7.52 (d, J=2.20Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.44Hz, 2H), 7.07 (d, J=2.20Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.60 - 4.55 (m, 2H), 4.38 (br t, J=8.46Hz, 1H), 3.55 (br t, J=7.89Hz, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.46 (d, J=3.81Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.12 - 2.08 (m, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.92 - 1.53 (m, 4H), 1.36 - 1.13 (m, 3H), 1.09 - 0.77 (m, 8H), 0.03 (s, 9H); LCMS (방법 2) (ESI): m/z: 669 [M+H]+; 91%; RT = 2.62min, (ACQUITY BEH C18 컬럼, CAN을 갖는 물 중의 0.05% FA).
실시예 373: 4-메틸펜트-4-엔니트릴.
메실 클로라이드 (22.0mL, 284mmol)를 DCM (200mL) 중의 3-메틸부트-3-엔-1-올 (20.0g, 232.2mmol) 및 트리에틸아민 (50mL, 358mmol)의 용액에 5℃에서 20분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 H2O (200mL)로 부었다. 수성 상을 여과하고 DCM (50mL)으로 세척하였다. 합한 유기 상들을 1M 염화수소 (aq, 30mL) 및 포화 NaHCO3 (aq, 30mL)로 세척한 다음 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 중간체 화합물, 3-메틸부트-3-에닐 메탄설포네이트를 제공하였다 (38.4g, 100% 수율). 상기 중간체를 DMSO (200mL)에 용해시키고 KCN (20.0g, 307mmol)을 첨가하고 반응을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물에 H2O (300mL)을 첨가하고 혼합물을 TBME (3×150mL)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로 제공하였다 (19.2g, 87% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.94 - 4.85 (m, 1H), 4.85 - 4.74 (m, 1H), 2.48 (dd, J = 7.7, 6.6Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.4Hz, 2H), 1.77 (d, J = 1.4Hz, 3H).
제조예 374: 4-메틸펜트-4-엔알.
톨루엔 중의 DIBAL (38g, 66.8mmol)을 -78℃에서 DCM (30mL) 중의 제조예 373의 화합물 (6.0g, 63.1mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M 수성 염화수소 (250mL)로 조심스럽게 급랭시켰다. 상 분리 후에, 수성 상을 TBME (3×100mL)로 다시 세척하고 합한 유기 상을 실리카 겔을 통해 여과하고, TBME로 세척하고, 이어서 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 조악한 표제 화합물을 황색 오일로 제공하였으며 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다 (2.35g, 38% 수율).
제조예 375: 에틸 (2S,3S)-3-포밀-2-(4-메톡시아닐리노)-5-메틸-헥스-5-에노에이트.
제조예 374의 화합물 (2.35g, 4.89mmol)을 DMF (20mL) 중의 에틸-2-(4-메톡시페닐)이미노아세테이트 (제조예 282에 기재되어 있음, 3.0g, 14.48mmol) 및 (2S)-피롤리딘-2-카복실산 (330mg, 2.87mmol)의 교반된 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이어서 TBME (75mL)로 희석하고 혼합물을 H2O (50mL)로 세척하였다. 단리된 수성 상을 TBME (2×50mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하고 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (3.7g, 84% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.70 (d, J = 1.7Hz, 1H), 6.85 - 6.70 (m, 2H), 6.70 - 6.59 (m, 2H), 4.84 (dt, J = 36.6, 1.5Hz, 3H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 3H), 4.03 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.94 (dddd, J = 8.8, 6.0, 4.5, 1.7Hz, 1H), 2.71 - 2.52 (m, 1H), 2.37 (dd, J = 14.7, 5.8Hz, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 5H), 1.24 (t, J = 7.1Hz, 4H). LCMS (방법 3) (ES): m/z 306.2 [M+H]+, RT = 0.81min.
제조예 376: 에틸 (2S,3R)-2-(4-메톡시아닐리노)-5-메틸-3-비닐-헥스-5-에노에이트.
μ-클로로[디(사이클로펜타-2,4-디엔-1-일)]디메틸(μ-메틸렌)티타늄알루미늄 (톨루엔 중의 0.5M, 40mL, 20mmol)을 -78℃에서 THF (20mL) 중의 제조예 375의 화합물 (2.0g, 6.56mmol)의 용액에 첨가하고 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 교반하에 빙수 (100g) 및 5M NaOH (20mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, TBME (5×30mL)로 세척하였다. 상들을 분리하고 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다 (0.37g, 19% 수율). 1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 6.83 - 6.69 (m, 2H), 6.69 - 6.53 (m, 2H), 5.70 - 5.51 (m, 1H), 5.19 - 5.09 (m, 2H), 4.87 - 4.64 (m, 3H), 4.25 - 4.08 (m, 2H), 4.08 - 3.92 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.66 (tt, J = 9.4, 4.8Hz, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 3H), 1.29 - 1.17 (m, 3H).
제조예 377: 에틸 (2S,3R)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-5-메틸-3-비닐-헥스-5-에노에이트.
제조예 284의 방법에 따라, 제조예 376의 화합물 (347mg, 1.14mmol)을 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로 제공하였다 (229mg, 60% 수율). 1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.28 (m, 5H), 5.54 (dt, J = 17.0, 9.7Hz, 1H), 5.35 (d, J = 8.9Hz, 1H), 5.20 - 5.03 (m, 4H), 4.77 (d, J = 40.9Hz, 2H), 4.42 (dd, J = 9.0, 4.9Hz, 1H), 4.30 - 4.08 (m, 3H), 2.66 (hept, J = 5.0Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 14.1, 5.8Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 14.1, 9.1Hz, 1H), 1.71 (d, J = 4.9Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.2Hz, 3H).
제조예 378: 에틸 (2S,3R)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-3-사이클로프로필-4-(1-메틸사이클로프로필)부타노에이트.
제조예 285의 방법에 따라, 제조예 377의 화합물 (100mg, 0.30mmol)을 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (69mg, 47% 수율). 상기 재료는 약 25%의 출발 올레핀을 함유하였다. 추가로 정제하지 않고 취하였다.
제조예 379: (2S,3R)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-3-사이클로프로필-4-(1-메틸사이클로프로필)부탄산.
KOH (100mg, 1.78mmol)를 실온에서 MeOH (7.5mL) 및 H2O (2.5mL) 중의 제조예 378의 화합물 (69mg, 0.14mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (15mL)로 희석하고 TBME (2×5mL)로 추출하였다. 수성 상을 여과하고, 5M 수성 염화수소를 사용하여 이를 pH 1로 산성화시키고, 이어서 TBME (3×10mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였다 (44mg, 69% 수율). 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조예 380: 벤질 N-[(1S,2R)-2-사이클로프로필-1-[[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]페닐]카바모일]-3-(1-메틸사이클로프로필)프로필]카바메이트.
HATU (55.3mg, 0.15mmol)를 무수 MeCN (5mL) 중의 제조예 379의 화합물 (44.0mg, 0.097mmol), 제조예 342의 화합물 (60mg, 0.19mmol) 및 DIPEA (0.2mL, 1.15mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 prep. 산성 HPLC로 직접 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다 (55mg, 90% 수율); LCMS (방법 3) (ES): m/z 631.4 [M+H]+, RT = 1.06min.
제조예 381: (2S,3R)-2-아미노-3-사이클로프로필-N-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]페닐]-4-(1-메틸사이클로프로필)부탄아미드
트리에틸실란(0.1mL)을 MeOH (3mL) 중의 제조예 380의 화합물 (20.0mg, 0.032mmol) 및 Pd/C (10%, 5mg, 0.005mmol)의 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공하에 농축하여 조악한 표제 화합물 수득하였으며 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다 (15.7mg, 수율 100%로 추정됨).; LCMS (방법 3) (ES): m/z 497.3 [M+H]+, RT = 0.77min.
제조예 382: N-[(1S,2R)-2-사이클로프로필-1-[[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시-메틸)피라졸-4-일]페닐]카바모일]-3-(1-메틸사이클로프로필)프로필]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 381의 화합물 (8.0mg, 0.016mmol)을 2-에틸피라졸-3-카복실산 (4.0mg, 0.028mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (4mg, 40% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 619.4 [M+H]+, RT = 1.02min.
제조예 383: (2R)-4-메틸펜트-4-엔-2-올.
(2R)-2-메틸옥시란 (1.5g, 26.0mmol)을 -78℃에서 THF (10mL) 중의 요오드화구리 (1.5g, 7.7mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 10분 동안 교반한 다음 브로모(이소프로페닐)마그네슘 (THF 중의 0.5M 용액, 77.0mL, 39mmol)을 적가하였다. 첨가를 완료하면 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (aq. soln 50mL)로 급랭시키고 H2O (50mL)로 희석하였다. 혼합물을 Et2O (2×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하고 수득된 조악한 화합물을 DCM으로 용리시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다 (2.0g, 77% 수율). 1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 4.84 (dt, J = 49.0, 2.1Hz, 2H), 3.93 (dddd, J = 8.3, 6.3, 4.3, 2.0Hz, 1H), 2.23 - 2.07 (m, 2H), 1.76 (d, J = 1.6Hz, 3H), 1.26 - 1.13 (m, 3H).
제조예 384: [(1R)-1,3-디메틸부트-3-에닐] 4-메틸벤젠설포네이트.
토실 클로라이드 (2.2g, 12.0mmol)를 DCM (30mL) 중의 제조예 383의 화합물 (2.0g, 20mmol) 및 DABCO (2.0g, 17.8mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (50mL)로 세척하였다. 수성 상을 DCM (30mL)로 추출하고 이어서 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하고, 수득된 조악한 화합물을 DCM으로 용리시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (2.8g, 55% 수율). 1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.72 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.0Hz, 2H), 4.77 - 4.71 (m, 2H), 4.68 (h, J = 1.0Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.27 (dddd, J = 104.4, 13.9, 6.7, 1.1Hz, 2H), 1.59 (t, J = 1.2Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.3Hz, 3H).
제조예 385: 에틸 (2S,3S)-2-(벤즈하이드릴리덴아미노)-3,5-디메틸-헥스-5-에노에이트
LiHMDS (THF 중의 1.0M 용액, 6.0mL)를 5℃에서 THF (5mL) 중의 제조예 384의 화합물 (1.0g, 3.93mmol) 및 에틸 2-(벤즈하이드릴리덴아미노)아세테이트 (1.2g, 4.5mmol)의 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료하면 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 Et2O 및 H2O (25 mL each)로 희석하고 상들을 분리하였다. 수성 상을 Et2O (10mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하고, 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 (부분입체이성체의 혼합물로서) 황색 오일로 제공하였다 (490mg, 35% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 350.3 [M+H]+, RT = 1.06min.
제조예 386: 에틸 (2S,3S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-3,5-디메틸-헥스-5-에노에이트.
염화수소 (2M 수용액, 5mL)를 THF (10mL) 중의 제조예 385의 화합물 (790mg, 2.26mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20mL)로 희석하고 Et2O (20mL)로 추출하였다. 수성 상을 THF (10mL)로 희석하고, 포화 Na2CO3 (수용액)을 사용하여 pH 8로 염기성화시켰다. 벤질 카보노클로리네이트 (600mg, 3.52mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10mL)로 희석하고 Et2O (2×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하고, 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 (부분입체이성체의 혼합물로서) 무색 오일로 수득하였다 (518mg, 71% 수율). 1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.27 (m, 5H), 5.29 (dd, J = 71.2, 9.1Hz, 1H), 5.12 (t, J = 2.6Hz, 2H), 4.80 (d, J = 8.6Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.39 (ddd, J = 28.2, 9.0, 4.0Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 2.37 - 2.08 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 1H), 1.71 (d, J = 3.3Hz, 3H), 1.28 (q, J = 7.0Hz, 4H), 0.86 (dd, J = 46.1, 6.9Hz, 3H).
제조예 387: 에틸 (2S,3S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-3-메틸-4-(1-메틸사이클로프로필)부타노에이트
제조예 285의 방법에 따라, 제조예 386의 화합물 (100mg, 0.30mmol)을 반응시켜 표제 화합물을 (부분입체이성체의 혼합물로서) 무색 오일로 수득하였다 (151mg, 78% 수율). 1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.25 (dd, J = 76.4, 9.1Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.42 (ddd, J = 26.9, 9.1, 3.9Hz, 1H), 4.32 - 4.07 (m, 2H), 2.43 - 2.14 (m, 1H), 1.55 (ddd, J = 28.4, 14.0, 5.3Hz, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 3H), 1.01 (dd, J = 17.3, 8.5Hz, 5H), 0.89 (d, J = 6.9Hz, 2H), 0.82 (dd, J = 13.8, 10.0Hz, 1H), 0.33 - 0.19 (m, 3H).
제조예 388: 벤질 N-[(1S,2S)-1-[[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-피라졸-4-일]페닐]카바모일]-2-메틸-3-(1-메틸사이클로프로필)프로필]카바메이트.
Tert-부틸마그네슘 클로라이드 (THF 중의 1M 용액, 2.0mL, 2.0mmol)를 실온에서 THF (4mL) 중의 제조예 387의 화합물 (151mg, 0.45mmol) 및 제조예 342의 화합물 (150mg, 0.47mmol)의 용액에 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (aq. soln, 5mL)로 급랭시키고 H2O (10mL)로 희석하였다. 혼합물을 DCM (2×15mL)으로 추출하였다. 유기 상을 진공하에 농축하고 잔여물을 MeCN에 용해시키고 prep. 산성 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 부분입체이성체의 혼합물로 수득하였다. (211mg, 77% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 605.5 [M+H]+, RT = 1.03min.
제조예 389: (2S,3S)-2-아미노-N-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-피라졸-4-일]페닐]-3-메틸-4-(1-메틸사이클로프로필)부탄아미드.
제조예 381의 방법에 따라, 제조예 388의 화합물 (214mg, 0.35mmol)을 반응시켜 표제 화합물을 제공하였다 (부분입체이성체의 혼합물로서) 무색 오일로 수득하였다 (166mg, 수율 100%로 추정됨). LCMS (방법 3) (ES): m/z 471.4 [M+H]+, RT = 0.91min.
제조예 390: N-[(1S,2S)-1-[[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]페닐]카바모일]-2-메틸-3-(1-메틸사이클로프로필)프로필]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드.
제조예 11의 방법에 따라, 제조예 389의 화합물 (60mg, 0.127mmol)을 2-에틸피라졸-3-카복실산 (24.0mg, 0.171mmol)과 반응시켜, prep. 산성 HPLC 이후에, 표제 화합물을 (부분입체이성체의 혼합물로서) 오프화이트색 고체로 제공하였다 (54mg, 71% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 593.6 [M+H]+, RT = 0.99min.
실시예
실시예 1: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드
TFA (2mL)를 DCM (2mL) 중의 제조예 42의 화합물 (140mg, 0.22mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 prep. 산성 HPLC로 직접 정제하여 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (75mg, 69% 수율). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.2, 1.8Hz, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.0Hz, 1H), 5.38 (hept, J = 6.7Hz, 1H), 4.89 (t, J = 8.0Hz, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.36 (dd, J = 23.2, 6.6Hz, 6H), 0.96 (dq, J = 8.3, 4.2, 3.3Hz, 1H), 0.85 (qd, J = 7.2, 4.3Hz, 1H), 0.76 (td, J = 9.5, 7.5Hz, 1H), 0.52 - 0.45 (m, 1H), 0.39 (tdd, J = 8.7, 5.5, 3.9Hz, 1H), 0.35 - 0.25 (m, 2H), 0.25 - 0.19 (m, 3H), 0.17 (qd, J = 7.1, 6.5, 2.1Hz, 1H); LCMS (ES): m/z 494.268 [M+H]+; RT = 2.34min.
하기 표에 열거된 실시예는 모두 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 수득하였다.
실시예 103: 2-(아제티딘-3-일메틸)-N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]피라졸-3-카복스아미드
디옥산 (1mL) 중의 염화수소의 4M 용액을 MeOH (1mL) 중의 제조예 219의 화합물 (31mg, 0.05mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔여물을 산성 prep. HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (3.9mg, 15% 수율). LCMS (ES): m/z 521.279 [M+H]+; RT = 1.94min.
실시예 43: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-메틸-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드 및
실시예 44: N-[(1R)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-메틸-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드
TFA (2mL)를 DCM (2mL) 중의 제조예 32의 화합물 (170mg, 0.28mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 prep. 산성 HPLC로 직접 정제하여 표제 화합물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (56mg, 42% 수율). N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-메틸-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드 (45mg, 0.095mmol)를 MeOH (1.5mL)에 용해시키고 SFC (IC 컬럼, 40% MeOH, 등용매 런(isocratic run))로 분리하여 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다.
실시예 43: 피크 1 (체류 시간 1.97min, 6.6mg, 15% 수율); 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ10.63 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.62 - 7.40 (m, 2H), 6.98 (d, J = 2.0Hz, 1H), 4.92 (t, J = 8.0Hz, 1H), 4.57 - 4.33 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.00 (s, 6H), 1.28 (t, J = 7.1Hz, 3H), 0.96 (ddt, J = 13.4, 8.4, 4.2Hz, 1H), 0.90 - 0.82 (m, 1H), 0.77 (td, J = 9.4, 7.4Hz, 1H), 0.48 (ddd, J = 12.0, 8.2, 5.9Hz, 1H), 0.38 (ddt, J = 9.6, 8.3, 4.0Hz, 1H), 0.33 - 0.26 (m, 2H), 0.22 (qt, J = 7.8, 4.8Hz, 4H); LCMS (ES): m/z 476.276 [M+H]+; RT = 2.20min.
실시예 44: 피크 2 (체류 시간 3.59min, 7.0mg, 16% 수율); 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ12.30 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.60 - 7.34 (m, 2H), 6.98 (d, J = 2.0Hz, 1H), 4.92 (t, J = 8.1Hz, 1H), 4.65 - 4.29 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.99 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.2Hz, 3H), 0.96 (tq, J = 8.4, 5.2, 4.3Hz, 1H), 0.91 - 0.82 (m, 1H), 0.77 (td, J = 9.4, 7.3Hz, 1H), 0.48 (ddd, J = 11.9, 8.3, 6.0Hz, 1H), 0.38 (dq, J = 12.5, 3.7Hz, 1H), 0.34 - 0.25 (m, 2H), 0.26 - 0.17 (m, 4H); LCMS (ES): m/z 476.276 [M+H]+; RT = 2.20min.
하기 표에 열거된 실시예는 모두 실시예 43 및 실시예 44에 기재된 방법을 사용하여 수득하였다.
실시예 51: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드
HATU (32.8mg, 0.086mmol)를 DMF (1mL) 중의 제조예 67의 화합물 (38.0mg, 0.086mmol), 2-에틸피라졸-3-카복실산 (12.1mg, 0.086mmol) 및 DIPEA (0.075mL, 0.431mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 prep. 염기성 HPLC로 직접 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다 (21.7mg, 54% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.33 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.1Hz, 1H), 4.99 (t, J = 8.0Hz, 1H), 4.48 (qd, J = 7.1, 2.5Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.04 - 0.92 (m, 1H), 0.93 - 0.74 (m, 2H), 0.49 (dt, J = 7.5, 5.2Hz, 1H), 0.46 - 0.27 (m, 3H), 0.27 - 0.11 (m, 4H); LCMS (ES): m/z 463.256 [M+H]+; RT = 2.15min.
하기 표에 열거된 실시예는 모두 실시예 51 에 기재된 방법을 사용하여 표시된 아민을 적절한 카복실산과 반응시켜 수득하였다.
실시예 57: N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[[6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드
K2CO3 (37.0mg, 0.268mmol)를 DMF:물 (1.8mL:0.6mL) 중의 제조예 125의 화합물 (30.0mg, 0.067mmol) 및 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (29.7mg, 0.134mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하였다. Pd(dppf)Cl2.DCM (10.9mg, 0.0134mmol)을 첨가하고 밀봉된 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 PTFE 필터를 통해 여과하고 prep. 염기성 HPLC로 직접 정제하였다. 수득된 다소 불순수한 화합물을, DCM 중의 MeOH (0-20%)로 용리시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다 (16mg, 51% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.6Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 2.6Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.0Hz, 1H), 5.39 (h, J = 6.6Hz, 1H), 4.41 (t, J = 8.5Hz, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.85 (d, J = 14.2Hz, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.63 (d, J = 9.7Hz, 2H), 1.36 (dd, J = 8.4, 6.6Hz, 6H), 1.29 - 0.96 (m, 5H); LCMS (ES): m/z 464.278 [M+H]+; RT = 2.13min.
하기 표에 열거된 실시예는 모두 실시예 57에 기재된 방법을 사용하여 수득하였다.
실시예 61: N-[(1S)-2-[[6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-피리딜]아미노]-1-((1r,4S)-4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드 및
실시예 62: N-[(1R)-2-[[6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-피리딜]아미노]-1-((1r,4S)-4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드
K2CO3 (119mg, 0.86mmol)를 DMF:물 (1.8mL:0.2mL) 중의 제조예 135의 화합물 (100mg, 0.21mmol) 및 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (96mg, 0.43mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2.DCM (35mg, 0.04mmol)을 첨가하고 밀봉된 반응 혼합물을 마이크로파 조건하에 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite(특수문자티엠)를 통해 여과하고 EtOAc (10mL)로 세척하였다. 여액을 분리하고 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조악한 생성물을 prep. 염기성 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 라세믹 혼합물로 수득하였다 (60mg, 58% 수율). 이를 MeOH (1mL)에 용해시키고 SFC (IC 컬럼, 30% MeOH, 등용매 런)로 분리하여 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다.
실시예 61: 피크 1 (체류 시간 4.31min, 20.0mg, 19% 수율); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ12.33 - 12.13 (m, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.81 (d, J=2.27Hz, 1H), 8.70 (br d, J=7.75Hz, 1H), 8.09 (dd, J=8.70, 2.62Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.91Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.34Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.03Hz, 1H), 5.40 (quin, J=6.59Hz, 1H), 4.37 (br t, J=8.34Hz, 1H), 3.27 (d, J=10.25Hz, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 6H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.70 (br d, J=12.28Hz, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.35 (dd, J=8.46, 6.56Hz, 6H), 1.28 - 1.12 (m, 1H), 1.11 - 1.00 (m, 1H), 0.96 - 0.79 (m, 5H); LCMS (ES): m/z 478.292 [M+H]+; RT = 2.23min.
실시예 62: 피크 2 (체류 시간 5.77min, 16.0mg, 17% 수율); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ12.34 - 12.11 (m, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.81 (d, J=2.27Hz, 1H), 8.70 (br d, J=7.75Hz, 1H), 8.09 (dd, J=8.70, 2.62Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.91Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.34Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.03Hz, 1H), 5.40 (quin, J=6.59Hz, 1H), 4.37 (t, J=8.34Hz, 1H), 3.27 (d, J=10.25Hz, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 6H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.70 (d, J=12.28Hz, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.35 (dd, J=8.46, 6.56Hz, 6H), 1.28 - 1.12 (m, 1H), 1.11 - 1.00 (m, 1H), 0.97 - 0.68 (m, 5H); LCMS (ES): m/z 478.292 [M+H]+; RT = 2.23min.
하기 표에 열거된 실시예는 모두 실시예 61 및 실시예 62에 기재된 방법을 사용하여 수득하였다.
실시예 89: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-4-(3-하이드록시프로필)-1,2,5-옥사디아졸-3-카복스아미드.
트리에틸실란(0.07mL, 0.44mmol)를 탈기된 MeOH (15mL) 중의 제조예 190의 화합물 (66.0mg, 0.11mmol) 및 10% Pd/C (100mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 prep. 염기성 HPLC로 직접 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다 (5.6mg, 10% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.16 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.12 - 7.96 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 10.1, 8.1Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.5Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.1Hz, 1H), 3.44 (q, J = 5.9Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 8.5, 6.7Hz, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.82 (p, J = 6.7Hz, 2H), 1.01 - 0.72 (m, 3H), 0.56 - 0.13 (m, 9H); LCMS (ES): m/z 512.242 [M+H]+; RT = 2.26min.
실시예 105: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-4-플루오로-2-(3-하이드록시프로필)피라졸-3-카복스아미드
K2CO3 (과량)를 MeOH (1.0mL) 중의 제조예 227의 화합물 (32mg, 0,05mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 prep. 산성 HPLC로 직접 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다 (16.7mg, 63% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 2.6Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.2, 1.9Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 10.1, 8.1Hz, 1H), 7.63 (d, J = 4.5Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 8.5, 5.6Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.46 - 4.26 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.85 (p, J = 6.8Hz, 2H), 0.99 - 0.72 (m, 3H), 0.55 - 0.12 (m, 8H); LCMS (ES): m/z 528.254 [M+H]+; RT = 2.23min.
실시예 122: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-(디플루오로메틸)-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드
HATU (20.0mg, 0.053mmol)를 DMF (1mL) 중의 제조예 253의 화합물 (22.0mg, 0.026mmol), 2-에틸피라졸-3-카복실산 (8.0mg, 0.057mmol) 및 DIPEA (0.05mL, 0.28mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (1mL)로 희석하고 K2CO3 (5mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 prep. 산성 HPLC로 직접 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다 (6.4mg, 48% 수율). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.59 (t, J = 53.8Hz, 1H), 4.95 (t, J = 8.0Hz, 1H), 4.55 - 4.36 (m, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.28 (t, J = 7.1Hz, 3H), 0.99 (tq, J = 8.4, 5.2, 4.4Hz, 1H), 0.88 (ddt, J = 13.1, 10.1, 6.5Hz, 1H), 0.79 (td, J = 9.5, 7.4Hz, 1H), 0.53 - 0.44 (m, 1H), 0.39 (tdd, J = 8.7, 5.5, 3.9Hz, 1H), 0.35 - 0.26 (m, 2H), 0.26 - 0.17 (m, 4H); LCMS (ES): m/z 512.259 [M+H]+; RT = 2.31min.
하기 표에 열거된 실시예는 모두 실시예 122에 기재된 방법을 사용하여 수득하였다.
실시예 112: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드, 및
실시예 113: N-[(1R)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드
5mL 마이크로파 바이알 내에서 일정한 질소 스트림하에 AlMe3 (톨루엔 중의 2M 용액, 0.39mL, 0.79mmol)를 톨루엔 (3mL) 중의 제조예 44의 화합물 (80mg, 0.26mmol) 및 제조예 234의 화합물 (54.3mg, 0.26mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 내지 4분 동안 교반하고, 배출하여 압력을 해제한 다음 밀봉하고 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 H2O (10mL)로 조심스럽게 급랭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (2×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 조악한 화합물을, 헵탄 중에서 EtOAc로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다 (45mg, 36% 수율). 키랄 HPLC는 부분적인 라세미화가 발생하였음을 나타내었으며 (69% & 30%; RT: 1.41min & 2.72min, 컬럼: CHIRALPAK IC-3(4.6*150mm) 3㎛, 공용매: 메탄올 중의 0.5% DEA, 총 유속: 3g/min, 공용매(%): 35, ABPR: 1500psi, 온도: 30℃) 2개 화합물을 prep. SFC로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다:
실시예 112: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드: 오프화이트색 고체 (26mg, 20% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.04 (s, 1H), 8.47 (br d, J = 8.1Hz, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.50 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.9Hz, 1H), 4.90 (br t, J = 7.4Hz, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.03 - 0.93 (m, 1H), 0.89 - 0.82 (m, 1H), 0.80 - 0.72 (m, 1H), 0.51 - 0.45 (m, 1H), 0.42 - 0.34 (m, 1H), 0.33 - 0.13 (m, 6H); LCMS (ES): m/z 481.237 [M+H]+; RT = 2.47min; 키랄 HPLC: 99.93% (RT: 1.41min), 컬럼: CHIRALPAK IC-3 (4.6*150mm) 3㎛, 공용매: 메탄올 중의 0.5% DEA, 컬럼 온도: 30℃, 유속: 3g/min, ABPR: 1500psi.
실시예 113: N-[(1R)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드: 오프화이트색 고체 (7mg, 5.6% 수율); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.04 (s, 1H), 8.48 (br d, J = 8.3Hz, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.50 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.9Hz, 1H), 4.90 (br t, J = 7.7Hz, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.03 - 0.92 (m, 1H), 0.90 - 0.82 (m, 1H), 0.81 - 0.73 (m, 1H), 0.51 - 0.44 (m, 1H), 0.40 - 0.15 (m, 7H); LCMS (ES): m/z 481.237 [M+H]+; RT = 2.47min; 키랄 HPLC: 99.90% (RT: 2.69min), 컬럼: CHIRALPAK IC-3 (4.6*150mm) 3㎛, 공용매: 메탄올 중의 0.5% DEA, 컬럼 온도: 30℃, 유속: 3g/min, ABPR: 1500psi.
실시예 114: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸트리아졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드, 및
실시예 115: N-[(1R)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸트리아졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드.
Na2CO3 (106mg, 0.58mmol)를 톨루엔 (5mL) 및 H2O (0.5mL) 중의 제조예 236의 화합물 (75mg, 0.14mmol) 및 5-요오도-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (65mg, 0.29mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하고 이어서 Pd(dppf)Cl2.DCM (18mg, 0.021mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파 조건하에 140℃에서 40분 동안 조사하였다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (40mL)로 세척하였다. 여액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여, prep. HPLC 이후에 표제 화합물을 제공하였다 (25mg, 수율 36%로 추정됨). 키랄 HPLC는 (아마도 AlMe3 단계 동안) 약간의 에피머화를 나타내어 입체이성체를 prep. SFC에 의해 분리하였다.
실시예 114: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸트리아졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드; (7mg, 무색 고체). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (br s, 1H), 8.52 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.17-8.10 (m, 2H), 7.49 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.00 (d, J=2.0Hz, 1H), 4.91 (t, J=7.8Hz, 1H), 4.49-4.43 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.99-0.97 (m, 1H), 0.85-0.76 (m, 2H), 0.49-0.48 (m, 1H), 0.38 - 0.15 (m, 7H). LCMS (ES): m/z 481.248 [M+H]+; RT = 2.28min; 키랄 HPLC: 99.88% (RT: 3.22min), 컬럼: CHIRALPAK IG-3 (4.6*150mm) 3㎛, 공용매: 메탄올 중의 0.5% DEA, 컬럼 온도: 30℃, 유속: 3g/min, ABPR: 1500psi.
실시예 115: N-[(1R)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸트리아졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드 (1.5mg, 오프화이트색 고체); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (br s, 1 H), 8.52 (d, J=8.4Hz, 1 H), 8.17-8.10 (m, 2 H), 7.49 (d, J=2.0Hz, 1 H), 7.00 (d, J=2.0Hz, 1 H), 4.91 (t, J=7.8Hz, 1 H), 4.49-4.43 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 1.28 (t, J=7.2Hz, 3 H), 0.99-0.97 (m, 1 H), 0.85-0.76 (m, 3 H), 0.49-0.48 (m, 1 H), 0.38-0.15 (m, 6 H). LCMS (ES): m/z 481.248 [M+H]+; RT = 2.28min; 키랄 HPLC: 99.55% (RT: 2.3min), 컬럼: CHIRALPAK IG-3 (4.6*150mm) 3㎛, 공용매: 메탄올 중의 0.5% DEA, 컬럼 온도: 30℃, 유속: 3g/min, ABPR: 1500psi.
실시예 170: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(1-메틸-2-메틸설파닐-에틸)피라졸-3-카복스아미드.
염화수소 (2.0mL, 1,4-디옥산 중의 4M 용액)를 MeOH (1mL) 중의 제조예 357의 화합물 (28mg, 0.045mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 prep. 산성 HPLC로 직접 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성체 혼합물로 수득하였다 (21.6mg, 91% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (bs, 1H), 10.18 (d, J = 6.3Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 28.5, 8.8Hz, 1H), 7.71 - 7.43 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.1Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 30.9, 2.0Hz, 1H), 5.55 (dq, J = 36.3, 6.8Hz, 1H), 4.83 (t, J = 7.9Hz, 1H), 2.81 (h, J = 7.9, 7.3Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.90 (d, J = 36.0Hz, 3H), 1.46 (dd, J = 13.3, 6.6Hz, 3H), 0.97 - 0.69 (m, 3H), 0.57 - 0.07 (m, 8H); LCMS (ES): m/z 512.259 [M+H]+; RT = 2.31min.
하기 표에 열거된 실시예는 모두 실시예 170에 기재된 방법을 사용하여 수득하였다.
실시예 174 및 실시예 175: N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(1-메틸-2-메틸설피닐-에틸)피라졸-3-카복스아미드.
바이알에서, 옥손 (14.5mg, 0.236mmol)을 EtOH (1.1mL) 중의 실시예 170 (22.3mg, 0.0428mmol)의 화합물의 용액에 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하고 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고 prep. HPLC 상에서 직접 정제하여 2개 생성물을 부분입체이성체 혼합물로 수득하였다.
실시예 174 (부분입체이성체 혼합물 1) - 8.7mg의 무색 고체 (38% 수율); LCMS (ES): m/z 537.265 [M+H]+; RT = 2.04min.
실시예 175 (부분입체이성체 혼합물 2) - 5.1mg의 무색 고체 (22% 수율); LCMS (ES): m/z 537.265 [M+H]+; RT = 2.10min.
실시예 65: 성인 사람 상피 각질세포 (HEKa)에서의 IL-8 방출 검정
각질세포를, 하이드로코르티손 없이 사람 각질 세포 성장 보충제(human keratinocyte growth supplement) (HKGS)를 함유하는 Epilife 배지 (Thermo Fisher)에서 384-웰 ViewPlates (Perkin Elmer)에서 3500개 세포/웰로 파종하고 37℃, 5% CO2의 습한 인큐베이터에서 밤새 항온배양하였다. 익일에 성장 배지를 제거하고 25㎕의 신선한 Epilife 배지를 첨가하였다. acoustic pipetting을 사용하여, 100% DMSO 중의 75nL 시험 화합물을 시험 화합물용으로 보존된 각각의 웰에 첨가하였다. 나머지 웰은, 비히클 대조군과 동일한 체적의 DMSO만을 수령하거나 DMSO 중의 테르페나딘을 세포독성 화합물에 대한 양성 대조군으로서 수령하였다. 이어서, 또 다른 25㎕ Epilife 배지를 각각의 웰에 첨가하였다. 마지막으로, 시험 화합물을 함유하는 웰 및 최대 자극을 생성하기 위해 준비된 웰은, Epilife 배지에서 25㎕의 9ng/mL 재조합 사람 배아 신장 세포(human embryonic kidney cell) (HEK)-유래된 사람 IL-17AA + 30ng/mL 사람 TNF-알파를 수령하였다. IL-17 효과의 100% 저해를 규정하기 위해 준비된 웰은 Epilife 배지에서 25㎕의 30ng/mL 사람 TNF-알파만을 수령하였다. 최종 농도는 각각 3ng/mL HEK-사람 IL-17AA + 10ng/mL 사람 TNF알파 (최대 자극) 및 10ng/mL 사람 TNF알파 단독 (100% 저해, Emax)이었다. 세포는 인큐베이터에서 68 내지 72시간 동안 항온배양하였다. 세포로부터 방출된 IL-8은 시판용 균질 시간-분해 형광(homogenous time-resolved fluorescence) (HTRF) 검정 (CisBio)을 사용하여 측정하였다. 2㎕ 세포 배양 상청액을 384-웰 Proxiplate로 옮겼다. 5㎕ HTRF 시약을 첨가하고 플레이트를 실온에서 3 내지 22시간 동안 암실에서 밀봉 항온배양하였다. 시간-분해 형광은 320nm에서의 여기와 함께 665nm 대 620nm에서 판독하였으며 IL-8 수준은 대조군의 백분율로서 계산하였다. IL-8의 분비령의 감소는 IL-17 신호전달 감소를 나타낸다. 농도 응답 곡선을, 4개 매개변수 로지스틱 방정식(four-parameter logistic equation)을 사용하여 피팅하였다. 상대적인 IC50 및 Emax를, 허용 가능한 핏을 나타내는 곡선으로부터 보고하였다 (r2>0.9). 세포독성을, 7㎕ PrestoBlue (Thermo Fisher)를 첨가하고 실온에서 2.5 내지 3시간 동안 항온배양한 후에 615nm에서 형광을 측정하여 (여기: 535nm) 세포-함유 Viewplates에서 측정하였다. 형광은 대사 활성의 양에 정비례하였다. 형광 신호의 감소는 세포독성을 나타내었다.
본 발명의 화합물을 사람 상피 각질세포에서 IL-8 방출 검정에서 시험하였다. 결과를 표 1에 요약하였다.
양태:
양태 1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물.
여기서,
R1은 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)사이클로알콕시, 페닐, 페닐-(C1-C4)알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 9원 또는 10원 비사이클릭 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 -NRcRd로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)사이클로알콕시, 페닐, 페닐-(C1-C4)알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 9원 또는 10원 비사이클릭 헤테로아릴, 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Ra는 중수소, 할로겐, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로 알킬은 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, (C1-C4)알킬-SO2- 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 환 원으로서 -CO-를 임의로 함유할 수 있고, 상기 5원 헤테로아릴이 환 원자로서 질소를 함유하면 상기 질소는 -L-PO(OH)2로 임의로 치환될 수 있고;
Rb는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-CO-O-(CH2)n- 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고, 여기서, n은 1 내지 4이고, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C7)사이클로알킬은 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Rc 및 Rd는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 할로겐, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
L은 결합 또는 -CHRgO-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rg는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R3은 -CHR5R6, (C3-C10)사이클로알킬 및 G로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 (C3-C10)사이클로알킬 및 G는 중수소, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
G는 
, 
또는 
이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 페닐, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬을 나타내고, 여기서, 상기 페닐, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 할로겐, 시아노 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 단, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소와는 상이하고;
X, Y, Z 및 V는 각각 독립적으로 N, CH 및 C(R4)로부터 선택되고; 단, X, Y, Z 및 V 중 적어도 하나는 N이고;
R4는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
단, R3이 (C1-C4)알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헥실메틸, 벤질 또는 치환된 벤질이면, R1은 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 또는 트리아졸릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
양태 2. 양태 1에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물.
여기서, R1, R2, R3, X, Y, Z, 및 V는 양태 1에 정의된 바와 같다.
양태 3. 양태 1에 있어서, 화학식 (Ib)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물.
여기서, R1, R2, R3, X, Y, Z, 및 V는 양태 1에 정의된 바와 같다.
양태 4. 양태 1 내지 양태 3 중 어느 하나에 있어서, R3은 -CHR5R6으로부터 선택되고, 여기서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 메틸 또는 에틸을 나타내고, 여기서, 상기 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 메틸 또는 에틸은 할로겐, 시아노, 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 단, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소와는 상이한, 화합물.
양태 5. 양태 1 내지 양태 3 중 어느 하나에 있어서, R3은 -CHR5R6으로부터 선택되고, 여기서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 (C3-C7)사이클로알킬을 나타내고, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 할로겐, 시아노 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물.
양태 6. 양태 1 내지 양태 5 중 어느 하나에 있어서, R3은 디클로로프로필메틸인, 화합물.
양태 7. 양태 1 내지 양태 3 중 어느 하나에 있어서, R3은 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥타닐, 아다만틸, 스피로[2.3]헥사닐, 비사이클로[3,1,0]헥사닐, 비사이클로[4,1,0]헵타닐 및 비사이클로[2,2,2]옥타닐 또는 스피로[2.5]옥타닐로부터 선택되고, 여기서, 상기 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥타닐, 아다만틸, 스피로[2.3]헥사닐, 비사이클로[3,1,0]헥사닐, 비사이클로[4,1,0]헵타닐 및 비사이클로[2,2,2]옥타닐 또는 스피로[2.5]옥타닐은 중수소, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물.
양태 8. 양태 1 내지 양태 3 및 양태 7 중 어느 하나에 있어서, R3은 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 사이클로헥실인, 화합물.
양태 9. 양태 1 내지 양태 3 중 어느 하나에 있어서, R3은 G로부터 선택되며, 여기서, G는 
, 
, 
또는 
를 나타내고, 상기 G는 중수소, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물.
양태 10. 양태 1 내지 양태 9 중 어느 하나에 있어서,R1은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬, 5원 헤테로아릴, 9원 비사이클릭 헤테로아릴 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬, 5원 헤테로아릴, 9원 비사이클릭 헤테로아릴 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물.
양태 11. 양태 1 내지 양태 10 중 어느 하나에 있어서, R1은 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택되며, 여기서, 상기 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴 및 트리아졸릴운 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물.
양태 12. 양태 1 내지 양태 11 중 어느 하나에 있어서, R1은 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택되며, 여기서, 상기 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴 및 트리아졸릴은 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 상기 (C1-C6)알킬은 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, (C1-C4)알킬-SO2- 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물.
양태 13. 양태 1 내지 양태 12 중 어느 하나에 있어서, R1은 피라졸릴로부터 선택되며, 여기서, 상기 피라졸릴은 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 상기 (C1-C6)알킬은 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, (C1-C4)알킬-SO2- 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물.
양태 14. 양태 1 내지 양태 13 중 어느 하나에 있어서, R1은 2-((C1-C6)알킬)-피라졸-3-일로부터 선택되며, 여기서, 상기 피라졸-3-일 상의 2위치의 상기 (C1-C6)알킬은 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO- 및 (C1-C4)알킬-SO2-로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물.
양태 15. 양태 1 내지 양태 14 중 어느 하나에 있어서, R1은 2-((C1-C6)알킬)-피라졸-3-일인, 화합물.
양태 16. 양태 1 내지 양태 15 중 어느 하나에 있어서, R1은 2-(이소프로필)-피라졸-3-일 또는 2-(에틸)-피라졸-3-일인, 화합물.
양태 17. 양태 1 내지 양태 16 중 어느 하나에 있어서, R2는 피라졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물.
양태 18. 양태 1 내지 양태 17 중 어느 하나에 있어서, R2는 피라졸-4-일 또는 이미다졸-4-일이고, 여기서, 상기 피라졸-4-일 또는 이미다졸-4-일은 (C1-C6)알킬로부터독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 화합물.
양태 19. 양태 1 내지 양태 18 중 어느 하나에 있어서, R2는 3,5-디메틸-피라졸-4-일인, 화합물.
양태 20. 양태 1 내지 양태 16 중 어느 하나에 있어서, R2는 피라졸-4-일 또는 이미다졸-4-일로부터 선택되고, 여기서, 상기 피라졸-4-일 또는 이미다졸-4-일은 -L-PO(OH)2로부터 선택된 치환체로 치환된 질소 원자를 함유하고, 상기 피라졸-4-일 또는 이미다졸-4-일의 나머지 환 원자는 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 피환되는, 화합물.
양태 21. 양태 1 내지 양태 20 중 어느 하나에 있어서, X는 N이고 Y, Z 및 V는 독립적으로 CH 및 C(R4)로부터 선택되는, 화합물.
양태 22. 양태 1 내지 양태 20 중 어느 하나에 있어서, Y는 N이고 X, Z 및 V는 독립적으로 CH 및 C(R4)로부터 선택되는, 화합물.
양태 23. 양태 1 내지 양태 20 중 어느 하나에 있어서, X 및 Y는 N이고 V 및 Z는 독립적으로 CH 및 C(R4)로부터 선택되는, 화합물.
양태 24. 양태 1 내지 양태 20 중 어느 하나에 있어서, Y 및 Z는 N이고 X 및 V는 독립적으로 CH 및 C(R4)로부터 선택되는, 화합물.
양태 25. 양태 1 내지 양태 20 중 어느 하나에 있어서, X 및 Z는 N이고 Y 및 V는 독립적으로 CH 및 C(R4)로부터 선택되는, 화합물.
양태 26. 양태 1 내지 양태 20 중 어느 하나에 있어서, Y 및 V는 N이고 Z 및 X는 독립적으로 CH 및 C(R4)로부터 선택되는, 화합물.
양태 27. 양태 1 내지 양태 20 중 어느 하나에 있어서, X, Y 및 Z는 N이고 V는 CH 및 C(R4)로부터 선택되는, 화합물.
양태 28. 양태 1 내지 양태 20 중 어느 하나에 있어서, X, Y 및 V는 N이고 Z는 CH 및 C(R4)로부터 선택되는, 화합물.
양태 29. 양태 1 내지 양태 20 중 어느 하나에 있어서, X는 N이고, Y는 C(R4)이고, V 및 Z는 CH인, 화합물.
양태 30. 양태 29에 있어서, X는 N이고, Y는 C(R4)이고, V 및 Z는 CH이고 R4는 할로겐, 예를 들면 플루오로인, 화합물.
양태 31. 양태 1 내지 양태 3 중 어느 하나에 있어서,
R1은 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택되며, 여기서, 상기 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴 및 트리아졸릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되고;
Ra는 중수소, 할로겐, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 나타내고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로 알킬은 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, (C1-C4)알킬-SO2- 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 피라졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 5원 헤테로아릴이 환 원자로서 질소를 함유하면 상기 질소는 -L-PO(OH)2로 임의로 치환될 수 있고;
Rb는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-CO-O-(CH2)n- 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고, 여기서, n은 1 내지 4이고, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C7)사이클로알킬은 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Rc 및 Rd는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 할로겐, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
L은 결합 또는 -CHRgO-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rg는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R3은 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥타닐, 아다만틸, 스피로[2.3]헥사닐, 비사이클로[3,1,0]헥사닐, 비사이클로[4,1,0]헵타닐 및 비사이클로[2,2,2]옥타닐 또는 스피로[2.5]옥타닐로부터 선택되고, 여기서, 상기 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥타닐, 아다만틸, 스피로[2.3]헥사닐, 비사이클로[3,1,0]헥사닐, 비사이클로[4,1,0]헵타닐 및 비사이클로[2,2,2]옥타닐 또는 스피로[2.5]옥타닐은 중수소, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
X는 N이고, Y는 C(R4)이고, V 및 Z는 CH이고;
R4는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고; 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물.
양태 32. 양태 31에 있어서, R1은 하나 이상의 (C1-C4)알킬로 치환된 피라졸-3-일이고, 여기서, 상기 하나 이상의 (C1-C4)알킬은 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, 및 (C1-C4)알킬-SO2-로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, R2는 하나 이상의 (C1-C4)알킬로 치환된 피라졸-4-일이고, R3은 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵타닐이고, X는 N이고, Y는 C(R4)이고, 여기서, R4는 할로겐이고 V 및 Z는 CH인, 화합물.
양태 33. 양태 32에 있어서, R1은 2-(C1-C3)알킬-피라졸-3-일이고, R2는 3,5-디(C1-C2)알킬-피라졸-4-일이고, R3은 (C1-C4)알킬로 치환된 사이클로헥실이고, X는 N이고, Y는 C(R4)이고, 여기서, R4는 플루오로이고, V 및 Z는 CH인, 화합물.
양태 34. 양태 1 내지 양태 3 중 어느 하나에 있어서,
R1은 (C3-C7)사이클로알킬 및 (C3-C7)사이클로알콕시로부터 선택되고, 여기서, 상기 (C3-C7)사이클로알킬 및 (C3-C7)사이클로알콕시는 Ra로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되고;
Ra는 중수소, 할로겐, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 나타내고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로 알킬은 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, (C1-C4)알킬-SO2- 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 피라졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 5원 헤테로아릴이 환 원자로서 질소를 함유하면 상기 질소는 -L-PO(OH)2로 임의로 치환될 수 있고;
Rb는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-CO-O-(CH2)n- 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고, 여기서, n은 1 내지 4이고, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C7)사이클로알킬은 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Rc 및 Rd는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 할로겐, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
L은 결합 또는 -CHRgO-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rg는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R3은 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥타닐, 아다만틸, 스피로[2.3]헥사닐, 비사이클로[3,1,0]헥사닐, 비사이클로[4,1,0]헵타닐 및 비사이클로[2,2,2]옥타닐 또는 스피로[2.5]옥타닐로부터 선택되고, 여기서, 상기 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥타닐, 아다만틸, 스피로[2.3]헥사닐, 비사이클로[3,1,0]헥사닐, 비사이클로[4,1,0]헵타닐 및 비사이클로[2,2,2]옥타닐 또는 스피로[2.5]옥타닐은 중수소, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
X는 N이고, Y는 C(R4)이고, V 및 Z는 CH이고;
R4는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고; 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물.
양태 35. 양태 34에 있어서, R1은 (C3-C7)사이클로알킬이고, 여기서, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, R2은 하나 이상의 (C1-C4)알킬로 치환된 피라졸-4-일이고, R3은 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵타닐이고, X는 N이고, Y는 C(R4)이고, 여기서, R4는 할로겐이고 V 및 Z는 CH인, 화합물.
양태 36. 양태 35에 있어서, R1은 1-플루오로-사이클로프로필이고, R2는 3,5-디(C1-C2)알킬-피라졸-4-일이고, R3은 (C1-C4)알킬로 치환된 사이클로헥실이고, X는 N이고, Y는 C(R4)이고, 여기서, R4는 플루오로이고 V 및 Z는 CH인, 화합물.
양태 37. 양태 1 또는 양태 2에 있어서,
R1은 (C3-C7)사이클로알킬 및 (C3-C7)사이클로알콕시로부터 선택되고, 여기서, 상기 (C3-C7)사이클로알킬 및 (C3-C7)사이클로알콕시는 Ra로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되고;
Ra는 중수소, 할로겐, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 나타내고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로 알킬은 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, (C1-C4)알킬-SO2- 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 피라졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 5원 헤테로아릴이 환 원자로서 질소를 함유하면 상기 질소는 -L-PO(OH)2로 임의로 치환될 수 있고;
Rb는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-CO-O-(CH2)n- 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고, 여기서, n은 1 내지 4이고, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C7)사이클로알킬은 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Rc 및 Rd는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 할로겐, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
L은 결합 또는 -CHRgO-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rg는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R3은 -CHR5R6으로부터 선택되고, 여기서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 (C3-C7)사이클로알킬을 나타내고, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 할로겐, 시아노, 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
X는 N이고, Y는 C(R4)이고, V 및 Z는 CH이고;
R4는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고; 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물.
양태 38. 양태 37에 있어서, R1은 (C3-C7)사이클로알킬이고, 여기서, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, R3은 -CHR5R6이고, 여기서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 (C3-C4)사이클로알킬을 나타내고, X는 N이고, Y는 C(R4)이고, 여기서, R4는 할로겐이고 V 및 Z는 CH인, 화합물.
양태 39. 양태 38에 있어서, R1은 1-플루오로-사이클로프로필이고, R2는 3,5-디(C1-C2)알킬-피라졸-4-일이고, R3은 -CHR5R6이고, 여기서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 (C3-C4)사이클로알킬을 나타내고, X는 N이고, Y는 C(R4)이고, 여기서, R4는 플루오로이고, V 및 Z는 CH인, 화합물.
양태 40. 상기 양태들 중 어느 하나에 있어서, R3은 -CHR5R6으로부터 선택되고, 여기서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 (C3-C4)사이클로알킬메틸을 나타내고, 상기 (C3-C4)사이클로알킬메틸은 할로겐, 시아노, 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물.
양태 41. 상기 양태들 중 어느 하나에 있어서, R3은 -CHR5R6으로부터 선택되고, 여기서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 사이클로프로필메틸인, 화합물.
양태 42. 본원의 임의의 양태 또는 청구항에 있어서, R1은 tert-부틸옥시 또는 벤질옥시가 아닌, 화합물.
양태 43. 본원의 임의의 양태 또는 청구항에 있어서, R1은 이속사졸릴이고, 여기서, 상기 이속사졸릴은 (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 하나 이상의 (C1-C6)알킬 및 (C3-C4)사이클로알킬-(C1-C2)알킬은 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, 및 (C1-C4)알킬-SO2-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물.
양태 44. 본원의 임의의 양태 또는 청구항에 있어서, R1은 (C1-C4)알킬 및 (C3-C4)사이클로알킬-(C1-C2)알킬로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 이속사졸-4-일이고, 여기서, 상기 (C1-C4)알킬 및 (C3-C4)사이클로알킬-(C1-C2)알킬은 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO- 및 (C1-C4)알킬-SO2-로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, R2는 하나 이상의 (C1-C4)알킬 또는 중수소화 (C1-C4)알킬로부터 선택된 피라졸-4-일이고, R3은 -CHR5R6이고, 여기서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 (C3-C7)사이클로알킬을 나타내는, 화합물.
Claims (27)
- 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물.
여기서,
X, Y, Z 및 V는 각각 독립적으로 N, CH 및 C(R4)로부터 선택되고; R4는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시, NH2 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R1은 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)사이클로알콕시, 페닐, 페닐-(C1-C4)알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 9원 또는 10원 비사이클릭 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 -NRcRd로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)사이클로알콕시, 페닐, 페닐-(C1-C4)알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 9원 또는 10원 비사이클릭 헤테로아릴, 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Ra는 중수소, 할로겐, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬이고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬은 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, (C1-C4)알킬-SO2- 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 환 원으로서 -CO-를 임의로 함유할 수 있고, 상기 5원 헤테로아릴이 환 원자로서 질소를 함유하면 상기 질소는 -L-PO(OH)2로 임의로 치환될 수 있고;
Rb는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-CO-O-(CH2)n- 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고, 여기서, n은 1 내지 4이고, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C7)사이클로알킬은 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Rc 및 Rd는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 할로겐, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
L은 결합 또는 -CHRgO-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rg는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R3은 -CHR5R6, (C3-C10)사이클로알킬 및 G로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 (C3-C10)사이클로알킬 및 G는 중수소, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
G는,
또는
이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 페닐, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 및 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬을 나타내고, 여기서, 상기 페닐, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 할로겐, 시아노, 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 단, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소와는 상이하고;
단, R3이 (C1-C4)알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헥실메틸, 벤질 또는 치환된 벤질이면, R1은 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 트리아졸릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
단, X, Y, Z 및 V가 모두 C 또는 C(R4)이면,
Ra는 (C1-C4)알킬-S- 또는 (C1-C4)알킬-SO-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬이거나;
Ra는 -NRcRd이고, 여기서, Rc 및 Rd는 아제티디닐, 또는 할로겐, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 아제티디닐을 함께 형성하거나;
Ra는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬이고, 여기서, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬은 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, (C1-C4)알킬-SO2- 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나;
Ra는, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, (C1-C4)알킬-SO2- 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬이거나;
R3은 -CHR5R6이고, 여기서, R5 및 R6 중 적어도 하나는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬이고, 상기 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 할로겐, 시아노, 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. - 제1항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물.
여기서, R1, R2, R3, X, Y, Z, V는 제1항에 정의된 바와 같다. - 제1항에 있어서, 화학식 (Ib)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물인.
여기서, R1, R2, R3, X, Y, Z, 및 V는 제1항에 정의된 바와 같다. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X, Y, Z 및 V는 각각 독립적으로 N, CH 및 C(R4)로부터 선택되고; 단, X, Y, Z 및 V 중 적어도 하나는 N인, 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Ra는 중수소, 할로겐, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬이고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬은 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, (C1-C4)알킬-SO2- 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 환 원으로서 -CO-를 임의로 함유할 수 있고, 상기 5원 헤테로아릴이 환 원자로서 질소를 함유하면 상기 질소는 -L-PO(OH)2로 임의로 치환될 수 있고;
Rb는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-CO-O-(CH2)n- 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고, 여기서, n은 1 내지 4이고, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C7)사이클로알킬은 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Rc 및 Rd는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 할로겐, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
L은 결합 또는 -CHRgO-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rg는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R3은 -CHR5R6으로부터 선택되고, 여기서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 메틸 또는 에틸을 나타내고, 여기서, 상기 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 메틸 또는 에틸은 할로겐, 시아노, 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 단, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소와는 상이하고;
X, Y, Z 및 V는 각각 독립적으로 N, CH 및 C(R4)로부터 선택되고; 단, X, Y, Z 및 V 중 적어도 하나는 N이고;
R4는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시, NH2 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥소디아졸릴 및 트리아졸릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Ra는 중수소, 할로겐, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬이고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬은 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, (C1-C4)알킬-SO2- 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 환 원으로서 -CO-를 임의로 함유할 수 있고, 상기 5원 헤테로아릴이 환 원자로서 질소를 함유하면 상기 질소는 -L-PO(OH)2로 임의로 치환될 수 있고;
Rb는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-CO-O-(CH2)n- 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고, 여기서, n은 1 내지 4이고, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C7)사이클로알킬은 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Rc 및 Rd는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 할로겐, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
L은 결합 또는 -CHRgO-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rg는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R3은 -CHR5R6으로부터 선택되고, 여기서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 (C3-C7)사이클로알킬, 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬을 나타내고, 상기 (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 할로겐, 시아노 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
X, Y, Z 및 V는 각각 독립적으로 N, CH 및 C(R4)로부터 선택되고; 단, X, Y, Z 및 V 중 적어도 하나는 N이고;
R4는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시, NH2 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Ra는 중수소, 할로겐, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬이고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬은 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, (C1-C4)알킬-SO2- 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 환 원으로서 -CO-를 임의로 함유할 수 있고, 상기 5원 헤테로아릴이 환 원자로서 질소를 함유하면 상기 질소는 -L-PO(OH)2로 임의로 치환될 수 있고;
Rb는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-CO-O-(CH2)n- 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고, 여기서, n은 1 내지 4이고, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C7)사이클로알킬은 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Rc 및 Rd는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 할로겐, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
L은 결합 또는 -CHRgO-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rg는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R3은 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥타닐, 아다만틸, 스피로[2.3]헥사닐, 비사이클로[3,1,0]헥사닐, 비사이클로[4,1,0]헵타닐, 비사이클로[2,2,2]옥타닐 또는 스피로[2.5]옥타닐로부터 선택되고, 여기서, 상기 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥타닐, 아다만틸, 스피로[2.3]헥사닐, 비사이클로[3,1,0]헥사닐, 비사이클로[4,1,0]헵타닐, 비사이클로[2,2,2]옥타닐 또는 스피로[2.5]옥타닐은 중수소, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
X, Y, Z 및 V는 각각 독립적으로 N, CH 및 C(R4)로부터 선택되고; 단, X, Y, Z 및 V 중 적어도 하나는 N이고;
R4는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시, NH2 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고,
Ra는 중수소, 할로겐, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬이고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬은 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, (C1-C4)알킬-SO2- 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 환 원으로서 -CO-를 임의로 함유할 수 있고, 상기 5원 헤테로아릴이 환 원자로서 질소를 함유하면 상기 질소는 -L-PO(OH)2로 임의로 치환될 수 있고;
Rb는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-CO-O-(CH2)n- 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고, 여기서, n은 1 내지 4이고, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C7)사이클로알킬은 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Rc 및 Rd는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 할로겐, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
L은 결합 또는 -CHRgO-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rg는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R3은 G로부터 선택되고, 여기서, G는,
,
또는
이고,
상기 G는 중수소, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
X, Y, Z 및 V는 각각 독립적으로 N, CH 및 C(R4)로부터 선택되고; 단, X, Y, Z 및 V 중 적어도 하나는 N이고;
R4는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시, NH2 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 피라졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물.
- 제9항에 있어서, R2는 피라졸-4-일 또는 이미다졸-4-일이고, 상기 피라졸-4-일 또는 이미다졸-4-일은 (C1-C6)알킬 및 중수소화 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 피라졸-4-일 또는 이미다졸-4-일로부터 선택되고, 여기서, 상기 피라졸-4-일 또는 이미다졸-4-일은 -L-PO(OH)2로부터 선택된 치환체에 의해 치환된 질소 환 원자를 함유하며, 상기 피라졸-4-일 또는 이미다졸-4-일의 나머지 환 원자는 (C1-C6)알킬 및 중수소화 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 피라졸릴 또는 트리아졸릴이고, 여기서, 상기 피라졸릴 또는 트리아졸릴은 (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 하나 이상의 (C1-C6)알킬 및 (C3-C4)사이클로알킬-(C1-C2)알킬은 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, 및 (C1-C4)알킬-SO2-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 (C1-C4)알킬 및 (C3-C4)사이클로알킬-(C1-C2)알킬로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 피라졸-3-일 또는 1,2,3-트리아졸-4-일이고, 여기서, 상기 (C1-C4)알킬 및 (C3-C4)사이클로알킬-(C1-C2)알킬은 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO- 및 (C1-C4)알킬-SO2-로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, R2는 하나 이상의 (C1-C4)알킬 또는 중수소화 (C1-C4)알킬로 치환된 피라졸-4-일이고, R3은 -CHR5R6이고, 여기서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 (C3-C7)사이클로알킬을 나타내는, 화합물.
- 제13항에 있어서, R1은 2-(C1-C3)알킬-피라졸-3-일이고, R2는 3,5-디(C1-C2)알킬-피라졸-4-일이고, R3은 -CHR5R6이고, 여기서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 (C3-C4)사이클로알킬을 나타내는, 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
X는 N이고 Y, Z 및 V는 독립적으로 CH 및 C(R4)로부터 선택되거나,
Y는 N이고 X, Z 및 V는 독립적으로 CH 및 C(R4)로부터 선택되거나,
X 및 Y는 N이고 V 및 Z는 독립적으로 CH 및 C(R4)로부터 선택되거나,
Y 및 Z는 N이고 X 및 V는 독립적으로 CH 및 C(R4)로부터 선택되거나,
X 및 Z는 N이고 Y 및 V는 독립적으로 CH 및 C(R4)로부터 선택되거나,
Y 및 V는 N이고 X 및 Z는 독립적으로 CH 및 C(R4)로부터 선택되는, 화합물. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N이고, Y는 C(R4)이고, V 및 Z는 CH인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되고;
Ra는 중수소, 할로겐, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬이고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬은 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, (C1-C4)알킬-SO2- 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 피라졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Rb는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-CO-O-(CH2)n- 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고, 여기서, n은 1 내지 4이고, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C7)사이클로알킬은 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Rc 및 Rd는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 할로겐, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
L은 결합 또는 -CHRgO-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rg는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R3은 -CHR5R6으로부터 선택되고, 여기서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 (C3-C7)사이클로알킬을 나타내고, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 할로겐, 시아노, 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
X는 N이고, Y는 C(R4)이고, V 및 Z는 CH이고;
R4는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시, NH2 및 할로겐으로부터 선택되고; 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물. - 제17항에 있어서, R1은 하나 이상의 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C4)사이클로알킬-(C1-C2)알킬로 치환된 피라졸-3-일 또는 1,2,3-트리아졸-4-일이고, 여기서, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C4)사이클로알킬-(C1-C2)알킬은 할로겐, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, (C1-C4)알킬-SO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, R2는 하나 이상의 (C1-C4)알킬 또는 중수소화 (C1-C4)알킬로 치환된 피라졸-4-일이고, R3은 -CHR5R6이고, 여기서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 (C3-C7)사이클로알킬을 나타내고, X는 N이고, Y는 C(R4)이고, R4는 할로겐이고 V 및 Z는 CH인, 화합물.
- 제18항에 있어서, R1은 2-(C1-C3)알킬-피라졸-3-일이고, R2는 3,5-디(C1-C2)알킬-피라졸-4-일이고, R3은 -CHR5R6이고, 여기서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 (C3-C4)사이클로알킬을 나타내고, X는 N이고, Y는 C(R4)이고, R4는 플루오로이고, V 및 Z는 CH인, 화합물.
- 제1항에 있어서,
N-[(1R)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1R)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1R)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-메톡시-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1R)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-메틸-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1R)-2-[[6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-5-일]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(3-하이드록시프로필)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-에틸-이속사졸-4-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-에틸-트리아졸-4-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-이소프로필-이속사졸-4-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-이소프로필-트리아졸-4-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-메틸-이속사졸-4-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-5-메틸-1-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-메톡시-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-메틸-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(3-하이드록시프로필)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-에틸-트리아졸-4-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-이소프로필-트리아졸-4-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-5-메틸-1-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-에틸-이속사졸-4-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-이소프로필-이속사졸-4-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-메틸-이속사졸-4-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메톡시-3-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸-3-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-일]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(2-메톡시에틸)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(3-메톡시프로필)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[[6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[[6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드;
N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메톡시-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메톡시-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-메톡시-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-메틸-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(2-메톡시에틸)피라졸-3-카복스아미드;
N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(3-메톡시프로필)피라졸-3-카복스아미드;
N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드;
N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-에틸-이속사졸-4-카복스아미드;
N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-이소프로필-이속사졸-4-카복스아미드;
N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-메틸-이속사졸-4-카복스아미드;
N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로-3-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로-3-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1R)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-부틸)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-부틸)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-[[6-클로로-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜]카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-[[6-클로로-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜]카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-[[6-클로로-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜]카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-[[6-클로로-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜]카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]-3-메틸-이속사졸-4-카복스아미드;
N-[(1S)-1-[[6-클로로-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜]카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]-3-에틸-이속사졸-4-카복스아미드;
N-[(1S)-1-[[6-클로로-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜]카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]-3-이소프로필-이속사졸-4-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-프로필-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설파닐에틸)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설피닐에틸)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설포닐에틸)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(3-메틸설파닐프로필)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1R)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(3-메틸설파닐프로필)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(3-메틸설피닐프로필)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(3-메틸설포닐프로필)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-프로필-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설파닐에틸)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설피닐에틸)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설포닐에틸)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(3-메틸설파닐프로필)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(3-메틸설피닐프로필)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(3-메틸설포닐프로필)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-4-에틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-4-(3-하이드록시프로필)-1,2,5-옥사디아졸-3-카복스아미드;
4-사이클로프로필-N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-1,2,5-옥사디아졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-프로필-트리아졸-4-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-sec-부틸-트리아졸-4-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]트리아졸-4-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-1-메틸-테트라졸-5-카복스아미드;
2-사이클로프로필-N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]피라졸-3-카복스아미드;
2-(사이클로프로필메틸)-N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]피라졸-3-카복스아미드;
2-(사이클로부틸메틸)-N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(3,3-디플루오로프로필)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸]피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-[(1-메틸아제티딘-3-일)메틸]피라졸-3-카복스아미드;
2-(아제티딘-3-일메틸)-N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-4-플루오로-2-(3-하이드록시프로필)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-[(1R)-1-하이드록시에틸]이속사졸-4-카복스아미드;
(2S)-3,3-디클로로프로필-2-[[2,2-디플루오로-2-(6-메톡시-3-피리딜)아세틸]아미노]-N-[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]프로판아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(2-플루오로-1-메틸-에틸)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-(2,2-디플루오로-1-메틸-에틸)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1R)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸트리아졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1R)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸트리아졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4,6-디플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-이소프로필-트리아졸-4-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4,6-디플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4,6-디플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-4-에틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4,6-디플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-이소프로필-이속사졸-4-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[4-(디플루오로메틸)-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[4-(디플루오로메틸)-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-(디플루오로메틸)-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-(디플루오로메틸)-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-[[6-아미노-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜]카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-[[4-아미노-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-하이드록시-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-하이드록시-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-하이드록시-3-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-하이드록시-3-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-[[6-클로로-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜]카바모일]-2,2-디클로로프로필-에틸]-3-이소프로필-트리아졸-4-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-플루오로-5-[5-메틸-3-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-이소프로필-이속사졸-4-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-플루오로-5-[3-메틸-5-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-에틸-이속사졸-4-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-플루오로-5-[5-메틸-3-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-메틸-이속사졸-4-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-플루오로-5-[3-메틸-5-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-플루오로-5-[5-메틸-3-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[6-플루오로-5-[5-메틸-3-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-3-이소프로필-트리아졸-4-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-1-[(7S)-스피로[2.5]옥탄-7-일]에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
2-에틸-N-[(1S)-2-[[5-(3-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-1-[(7S)-스피로[2.5]옥탄-7-일]에틸]피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-1-스피로[2.3]헥산-5-일-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이속사졸-4-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[[5-(3-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이속사졸-4-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-3-에틸-이속사졸-4-카복스아미드;
3-에틸-N-[(1S)-2-[[5-(3-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]이속사졸-4-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-3-이소프로필-이속사졸-4-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[[5-(3-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-3-이소프로필-이속사졸-4-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[[5-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
2-에틸-N-[(1S)-2-[[5-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[[5-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-프로필-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[[5-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-프로필-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(2-메톡시에틸)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[[5-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(2-메톡시에틸)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(3-메톡시프로필)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[[5-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(3-메톡시프로필)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(3-하이드록시프로필)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[[5-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(3-하이드록시프로필)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설파닐에틸)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[[5-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설파닐에틸)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설피닐에틸)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[[5-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설피닐에틸)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설포닐에틸)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[[5-(5-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설포닐에틸)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-4-하이드록시-벤조푸란-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-5-하이드록시-벤조푸란-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(1-메틸-2-메틸설파닐-에틸)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-[(1-메틸아제티딘-3-일)메틸]피라졸-3-카복스아미드;
2-(아제티딘-3-일메틸)-N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(옥세탄-3-일메틸)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(1-메틸-2-메틸설피닐-에틸)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설파닐에틸)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설피닐에틸)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(3-메틸설파닐프로필)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(3-메틸설피닐프로필)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설파닐에틸)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설피닐에틸)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(3-메틸설파닐프로필)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(3-메틸설피닐프로필)피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S,2R)-2-사이클로프로필-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]-3-(1-메틸사이클로프로필)프로필]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드;
N-[(1S,2S)-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]-2-메틸-3-(1-메틸사이클로프로필)프로필]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드; 또는
N-[(1S)-1-(디클로로프로필메틸)-2-[[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카복스아미드
로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
X, Y, Z 및 V는 C 및 C(R4)로부터 선택되고, Ra는 (C1-C4)알킬-S- 또는 (C1-C4)알킬-SO-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬이고; 또는
X, Y, Z 및 V는 C 및 C(R4)로부터 선택되고, Ra는 -NRcRd이고, 여기서, Rc 및 Rd는 아제티디닐, 또는 할로겐, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 아제티디닐을 함께 형성하고; 또는
X, Y, Z 및 V는 C 및 C(R4)로부터 선택되고, Ra는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬이고, 여기서, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬은 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, (C1-C4)알킬-SO2- 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 또는
X, Y, Z 및 V는 C 및 C(R4)로부터 선택되고, Ra는, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-SO-, (C1-C4)알킬-SO2- 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬이고; 또는
X, Y, Z 및 V는 C 및 C(R4)로부터 선택되고, R3은 -CHR5R6이고, 여기서, R5 및 R6 중 적어도 하나는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬이고, 상기 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 할로겐, 시아노, 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 치료요법에 사용하기 위한, 화합물.
- 제22항에 있어서, IL-17의 조절에 반응성인 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, 화합물.
- 제22항에 있어서, 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한, 화합물.
- 제22항에 있어서, 건선, 강직성 척추염, 척추관절염 또는 건선성 관절염의 치료에 사용하기 위한, 화합물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 비히클 또는 부형제 또는 약제학적으로 허용되는 담체(들)과 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제26항에 있어서, 하나 이상의 다른 치료 활성 화합물(들)을 갖는, 약제학적 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP20179694.3 | 2020-06-12 | ||
| EP20179694 | 2020-06-12 | ||
| PCT/EP2021/065690 WO2021250194A1 (en) | 2020-06-12 | 2021-06-10 | Small molecule modulators of il-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230024361A true KR20230024361A (ko) | 2023-02-20 |
Family
ID=71094161
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237001105A KR20230024361A (ko) | 2020-06-12 | 2021-06-10 | Il-17의 소분자 조절제 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230250079A1 (ko) |
| EP (1) | EP4168114A1 (ko) |
| JP (1) | JP2023530268A (ko) |
| KR (1) | KR20230024361A (ko) |
| CN (1) | CN116209664A (ko) |
| AU (1) | AU2021290172A1 (ko) |
| BR (1) | BR112022025028A2 (ko) |
| CA (1) | CA3186771A1 (ko) |
| IL (1) | IL298887A (ko) |
| MX (1) | MX2022015554A (ko) |
| TW (1) | TW202214591A (ko) |
| WO (1) | WO2021250194A1 (ko) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022007461A1 (zh) | 2020-07-04 | 2022-01-13 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
| WO2023025783A1 (en) | 2021-08-23 | 2023-03-02 | Leo Pharma A/S | Small molecule modulators of il-17 |
| WO2023111181A1 (en) | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Leo Pharma A/S | Small molecule modulators of il-17 |
| WO2023166172A1 (en) | 2022-03-04 | 2023-09-07 | Leo Pharma A/S | Small molecule modulators of il-17 |
| WO2024115662A1 (en) | 2022-12-02 | 2024-06-06 | Leo Pharma A/S | Small molecule modulators of il-17 |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6288091B1 (en) * | 1995-12-29 | 2001-09-11 | Boehringer Ingelheim Ltd. | Antiherpes virus compounds and methods for their preparation and use |
| US20010044445A1 (en) * | 1999-04-08 | 2001-11-22 | Bamaung Nwe Y. | Azole inhibitors of cytokine production |
| EP1922306A2 (en) * | 2005-09-02 | 2008-05-21 | Astellas Pharma Inc. | Amide derivatives as rock inhibitors |
| DE102005057149A1 (de) * | 2005-11-30 | 2007-06-06 | BSH Bosch und Siemens Hausgeräte GmbH | Verfahren zum Betreiben eines Kühlschranks sowie Kühlschrank mit einem zeitverzögerten Einschalten des Verdichters |
| US9284283B2 (en) | 2012-02-02 | 2016-03-15 | Ensemble Therapeutics Corporation | Macrocyclic compounds for modulating IL-17 |
| WO2014066726A2 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Ensemble Therapeutics Corporation | Compounds for modulating il-17 |
| JP2016523963A (ja) * | 2013-07-08 | 2016-08-12 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | アリールアミドキナーゼ阻害剤 |
| US20170239249A1 (en) * | 2014-09-30 | 2017-08-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazoline-based kinase inhibitors |
| US20170173569A1 (en) * | 2015-12-16 | 2017-06-22 | Bruce H. Lipshutz | Fe-ppm Pd, Cu and/or Ni Nanoparticle-Catalyzed Reactions in Water |
| CN109923112A (zh) * | 2016-09-23 | 2019-06-21 | 先正达参股股份有限公司 | 杀微生物的噁二唑衍生物 |
| GB201709456D0 (en) | 2017-06-14 | 2017-07-26 | Ucb Biopharma Sprl | Therapeutic agents |
| CN107488148A (zh) * | 2017-06-26 | 2017-12-19 | 安徽省黄淮兽药有限公司 | 一种苯丙酰胺类杀虫剂及其制备方法 |
| WO2019138017A1 (en) | 2018-01-15 | 2019-07-18 | Ucb Biopharma Sprl | Fused imidazole derivatives as il-17 modulators |
| WO2019223718A1 (zh) | 2018-05-22 | 2019-11-28 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
| CN112334192A (zh) | 2018-07-12 | 2021-02-05 | Ucb生物制药有限责任公司 | 作为il-17调节剂的螺环茚满类似物 |
| GB201820165D0 (en) | 2018-12-11 | 2019-01-23 | Ucb Biopharma Sprl | Therapeutic agents |
| GB201820166D0 (en) | 2018-12-11 | 2019-01-23 | Ucb Biopharma Sprl | Therapeutic agents |
| MX2021006421A (es) * | 2018-12-19 | 2021-08-16 | Leo Pharma As | Anilidas de aminoácidos como moduladores de moléculas pequeñas de interleucinas-17 (il-17). |
| TW202214648A (zh) | 2019-01-07 | 2022-04-16 | 美商美國禮來大藥廠 | Il-17a抑制劑 |
| EP3935051A1 (en) * | 2019-03-08 | 2022-01-12 | Leo Pharma A/S | Small molecule modulators of il-17 |
| GB201909190D0 (en) | 2019-06-26 | 2019-08-07 | Ucb Biopharma Sprl | Therapeutic agents |
| GB201909191D0 (en) | 2019-06-26 | 2019-08-07 | Ucb Biopharma Sprl | Therapeutic agents |
| GB201909194D0 (en) | 2019-06-26 | 2019-08-07 | Ucb Biopharma Sprl | Therapeutic agents |
| WO2021027722A1 (zh) | 2019-08-09 | 2021-02-18 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
| CN112341442B (zh) | 2019-08-09 | 2021-10-22 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
| CN112341451B (zh) | 2019-08-09 | 2022-06-17 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
| CN112341441B (zh) | 2019-08-09 | 2022-02-11 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
| CN112341435B (zh) | 2019-08-09 | 2021-10-22 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
| CN112341429B (zh) | 2019-08-09 | 2021-11-23 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂的中间体化合物 |
| WO2021027729A1 (zh) | 2019-08-09 | 2021-02-18 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
| CN112341439B (zh) | 2019-08-09 | 2022-02-15 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
| CN112341519A (zh) | 2019-08-09 | 2021-02-09 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
| CN112341450B (zh) | 2019-08-09 | 2022-05-17 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
-
2021
- 2021-06-10 IL IL298887A patent/IL298887A/en unknown
- 2021-06-10 JP JP2022575953A patent/JP2023530268A/ja active Pending
- 2021-06-10 CA CA3186771A patent/CA3186771A1/en active Pending
- 2021-06-10 KR KR1020237001105A patent/KR20230024361A/ko unknown
- 2021-06-10 US US18/001,464 patent/US20230250079A1/en active Pending
- 2021-06-10 BR BR112022025028A patent/BR112022025028A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2021-06-10 MX MX2022015554A patent/MX2022015554A/es unknown
- 2021-06-10 EP EP21732017.5A patent/EP4168114A1/en active Pending
- 2021-06-10 AU AU2021290172A patent/AU2021290172A1/en active Pending
- 2021-06-10 WO PCT/EP2021/065690 patent/WO2021250194A1/en active Application Filing
- 2021-06-10 CN CN202180056860.5A patent/CN116209664A/zh active Pending
- 2021-06-11 TW TW110121466A patent/TW202214591A/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3186771A1 (en) | 2021-12-16 |
| TW202214591A (zh) | 2022-04-16 |
| JP2023530268A (ja) | 2023-07-14 |
| AU2021290172A1 (en) | 2023-02-16 |
| WO2021250194A1 (en) | 2021-12-16 |
| MX2022015554A (es) | 2023-01-30 |
| EP4168114A1 (en) | 2023-04-26 |
| IL298887A (en) | 2023-02-01 |
| US20230250079A1 (en) | 2023-08-10 |
| BR112022025028A2 (pt) | 2023-01-31 |
| CN116209664A (zh) | 2023-06-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113164448A (zh) | 作为il-17的小分子调节剂的氨基酸苯胺类化合物 | |
| TWI736566B (zh) | Ｔｌｒ７/８拮抗劑及其用途 | |
| KR20230024361A (ko) | Il-17의 소분자 조절제 | |
| CN110312719B (zh) | 作为jak家族激酶抑制剂的咪唑并吡咯并吡啶 | |
| TWI714525B (zh) | 用於治療細菌感染之單內醯胺（ｍｏｎｏｂａｃｔａｍ）有機化合物 | |
| CN107207507B (zh) | 1,3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺 | |
| CN112004817A (zh) | 作为囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的大环化合物、其药物组合物、它们在治疗囊性纤维化中的用途，以及它们的制备方法 | |
| CN112533913A (zh) | 新颖化合物 | |
| TW201609693A (zh) | 雜芳基取代之菸鹼醯胺化合物 | |
| TW201414737A (zh) | 作爲激酶抑制劑之咪唑并三□甲腈 | |
| CN103180296A (zh) | 用于治疗癌症的作为mdm2抑制剂的哌啶酮衍生物 | |
| CN103249730A (zh) | 丙型肝炎病毒抑制剂 | |
| CN113056305A (zh) | 化合物 | |
| CN115413279A (zh) | P2x3调节剂 | |
| CN112513021A (zh) | RORγ拮抗剂及其在药物中的应用 | |
| AU2020421426A1 (en) | RORγt inhibitor, preparation method thereof and use thereof | |
| CN112566910A (zh) | 用于治疗由IgE引起的疾病的噻吩衍生物 | |
| TWI689497B (zh) | 芳雜環類衍生物及其在藥物中的應用 | |
| TW201825497A (zh) | 經ｎ－環取代之噻吩并尿嘧啶類及其用途 | |
| CN113365696A (zh) | 药物化合物和其作为泛素特异性蛋白酶19(usp19)抑制剂的用途 | |
| CN115403584A (zh) | 2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4-酮衍生物、药物组合物及其制备方法和应用 | |
| CN115461338A (zh) | 具有kdm5抑制活性的3-氮杂二环(3.1.0)己烷衍生物及其用途 | |
| CN114980975A (zh) | 二氢环戊二烯并异喹啉磺酰胺衍生物 | |
| CN112119077A (zh) | 激酶抑制剂 | |
| TWI810547B (zh) | Pd-l1拮抗劑化合物 |