TW201825497A - 經ｎ－環取代之噻吩并尿嘧啶類及其用途 - Google Patents

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Abstract

本申請案係關於在3位置具有環取代基之新穎的噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮(「噻吩并尿嘧啶」)衍生物，其製備方法，其單獨或組合用於治療及/或防止疾病之用途以及其用於製造醫藥品供治療及/或防止疾病之用途，特別是用於治療及/或防止肺和心血管病症與癌症。

Description

經N 3 -環取代之噻吩并尿嘧啶類及其用途
本申請案係關於在3位置具有環取代基之新穎的噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮(「噻吩并尿嘧啶」)衍生物，其製備方法，其單獨或組合用於治療及/或防止疾病之用途以及其用於製造醫藥品供治療及/或防止疾病之用途，特別是用於治療及/或防止肺和心血管病症與癌症。
內生性的嘌呤核苷腺苷係廣泛形成且作為重要的訊號分子係調節許多的生理學和病理生理學過程。其大部分是在腺嘌呤核苷酸的胞內和胞外降解期間所形成，而較小部分係在S-腺苷高半胱胺酸的胞內水解期間形成。在生理條件下，胞外腺苷可藉由腺苷激酶再磷酸化為腺苷單磷酸或藉由腺苷去胺酶再重置為肌苷。胞外濃度係介於30至300nM之間。由於組織損傷，例如由缺氧所造成的結果，在炎症反應中及在氧化壓力期間，會有腺苷形成增加及堆積，使得胞外濃度可能增加高達15μM。
腺苷的生物作用係經由位於細胞膜的G蛋白偶聯受體所媒介。目前，已驗證出四種腺苷受體亞型：A1腺苷受體(AIR)、A2a腺苷受體(A2aR)、A2b腺苷受體(A2bR)和A3腺苷受體(A3R)。在上述的腺苷受體中，A2b受體對腺苷具有最弱的親和力。因此，與其他的腺苷受體相反，其在正常的生理條件下並非活化的。A1和A3受體係與抑制腺苷酸環化酶的Gi蛋白偶 合，而A2a和A2b受體，經由Gs蛋白，刺激腺苷酸環化酶，因而使得胞內cAMP增加。經由Gq蛋白，A1、A3和A2b受體活化了磷脂酶C，將膜結合的磷脂肌醇-4,5-雙磷酸裂解為肌醇-1,4,5-三磷酸及二酸甘油酯。此項依序導致了胞內鈣濃度增加及另外的目標蛋白活化，例如蛋白質激酶C和MAP激酶。
A2b受體係表現在肺上皮細胞和平滑肌細胞、血管內皮和平滑肌細胞、纖維母細胞以及炎症細胞上。A2b受體在細胞表面的表現為一動態過程且因例如缺氧、炎症因子和自由基而大大地提升。腺苷-活化的A2b受體導致前炎症和前纖維化細胞激素，例如IL-6、IL-4和IL-8之形成和釋放。研究已顯示A2b受體在肺部病症的慢性期於組織重塑期間扮演著重要角色並促進尤其是肌纖維母細胞中纖維母細胞的分化，造成膠原蛋的合成提高及沈積。
在患有特發性肺纖維化、COPD和COPD有關的肺高壓病患之肺組織樣本中[Zhou et al.,PLoS One 5,e9224(2010)；Selmann et al.,PLoS One 2,e482(2007)]及在各種纖維-增生性肺病症的動物模型中[Karmouty-Quintana et al.,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.49(6),1038-1047(2013)；Karmouty-Quintana et al.,FASEB J.26,2546-2557(2012)；Sun et al.,J.Clin.Invest.116,2173-2182(2006)]，可能偵測到A2b受體表現增加。在博來黴素(bleomycin)引發的肺纖維化之動物模型和小鼠的肺高壓中，A2b受體之基因剔除造成肺纖維化及肺血管重塑之進程及所生成的肺高壓受到抑制[Karmouty-Quintana et al.,Faseb J.26,2546-2557(2012)]。可以假定尤其是受A2b受體調節之來自血管細胞的內皮素-1(ET-1)和介白素-6(IL-6)，在與肺纖維化有關的肺高壓發展期間，參與一角。以5'-(N-乙基醯胺基)腺苷(NECA)，一種腺苷類似物刺激肺動脈內皮和平滑肌細胞，造成ET-1和IL-6釋放，其可藉由A2b受體抑制來防止[Karmouty-Quintana et al.,Faseb J.26, 2546-2557(2012)]。在患有肺高壓的病患肺組織及血清中發現升高的內皮素-1-和IL-6濃度[Giaid et al.,N.Engl.J.Med.329,1967-1968(1993)；Steiner et al.,Circ.Res.104,236-244(2009)]。再者，係假設肺中A2b受體-媒介的(由其是)IL-6和其他前纖維化介子之釋放和肌纖維母細胞中纖維母細胞之分化刺激誘發了纖維化。以NECA刺激人類的纖維母細胞使得IL-6釋放，其係因缺氧而增加並可藉由抑制A2b受體來防止。在患有特發性肺纖維化的病患中及在肺纖維化的動物模型中可能展現增加的IL-6表現[Zhong et al.,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.32,2-8(2005)；Cavarra et al.,Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.Physiol.287,L1186-L1192(2004)]。
A2b受體亦在心肌梗塞後之組織重塑中扮演重要角色。在小鼠的永久性冠狀動脈綁紮之動物模型中，抑制A2b受體造成心組織中炎症細胞浸潤以及激素和血漿中細胞黏附分子之胱天蛋白酶-1(caspase-1)活性降低並改善心臟收縮和舒張功能[Toldo et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.343,587-595(2012)]。
在腫瘤及週圍組織中，所在處的腺苷濃度因缺氧發生，因壞死過程或其他因為腫瘤細胞中基因和表基因改變之結果常大量提升，導致胞外腺苷產生升高同時降解減少及細胞的腺苷吸收降低[J.Blay et al.,Cancer Res.57(13),2602-2605(1997)；G.Schulte,B.B.Fredholm,Cell Signal.15(9),813-827(2003)]。此項導致了腫瘤細胞、腫瘤相關細胞及腫瘤週邊組織的細胞中上述腺苷受體活化。訊號傳遞鏈因觸發各類過程而啟動，其大多數係促進腫瘤生長及擴散至器官的其他位置。因此，抑制腺苷訊號傳遞路徑為癌症治療之有價值策略。例如，以A2b受體拮抗劑MRS1754抑制A2b受體媒介的腺苷訊號傳遞路徑造成大腸癌細胞株生長下降[D.-F.Ma et al.,Hum.Pathol.41(11),1550-1557(2010)]。A2b受體拮抗劑PSB603降低了數種前列腺癌細胞株生長[Q.Wei et al.,Purinergic Signal.9(2),271-280 (2013)]。
腺苷對腫瘤轉移的影響的似乎大於對腫瘤細胞增生的直接影響。此項特別係涉及A2b受體媒介的腺苷訊號傳遞鏈，以及以A2b受體拮抗劑在遺傳上及藥理學上阻斷A2b受體-使得活體外腫瘤細胞遷移減低及在動物模型中腫瘤轉移酶形成下降[J.Stagg et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 107(4),1547-1552(2010)；C.J.Desmet et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 110(13),5139-5144(2013)；E.Ntantie et al.,Sci.Signal.6(277),ra39(2013)]。
腺苷亦影響腫瘤有關的血管內皮：A2b受體媒介的腺苷訊號傳遞鏈造成來自各種人類腫瘤細胞株以及來自腫瘤相關免疫細胞的促血管新生因子的釋放，並因此刺激新生血管形成，其提升了腫瘤生長[S.Ryzhov et al.,Neoplasia 10(9),987-995(2008)；S.Merighi et al.,Mol.Pharmacol.72(2),395-406(2007)；S.Merighi et al.,Neoplasia 11(10),1064-1073(2009)]。
對於了解免疫系統在抑制腫瘤發生、腫瘤生長和轉移之重要性不斷增進。在本文中發現，腺苷能降低免疫反應[S.Gessi et al.,Biochim.Biophys.Acta Biomembranes 1808(5),1400-1412(2011)；J.Stagg et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 107(4),1547-1552(2010)；D.Jin et al.,Cancer Res.70(6),2245-2255(2010)；S.F.M.Häusler et al.,Cancer Immunol.Immunother.60(10),1405-1418(2011)；J.Spychala,Pharmacol.Ther.87(2-3),161-173(2000)]。以A2b受體拮抗劑PSB603抑制A2b受體-媒介的腺苷訊號傳遞路徑，相反的，在黑色素瘤動物模型中導致腫瘤生長及轉移降低，其係歸因於抑制了腫瘤引發的免疫系統抑制[W.Kaji et al.,J.Toxicol.Sci.39(2),191-198(2014)]。此增進處係由於成比例的調節T細胞降低所致，其在整體的免疫細胞浸潤中在A2b受體拮抗劑的存在下，降低了免疫反應。在同時，細胞毒性CD8+ T細胞和CD4+ T幫手細胞的群族增加。再者，腺苷對免疫系統中的其他細胞(M1和M2巨噬細胞、樹突細胞、骨髓抑制細胞)之免疫 抑制效應已有描述，其某些係由A2b受體所媒介[B.Csoka et al.,FASEB J.26(1),376-386(2012)；S.V.Novitskiy et al.,Blood 112(5),1822-1831(2008)；M.Yang et al.,Immunol.Cell Biol.88(2),165-171(2010)；S.Ryzhov et al.,J.Immunol.187(11),6120-6129(2011)]。在膀胱腫瘤和乳房腫瘤的動物模型中，A2b受體拮抗劑ATL801使腫瘤生長減緩及腫瘤轉移明顯降低[C.Cekic et al.,J.Immunol.188(1),198-205(2012)]。這些效應係伴隨ATL801-引發的腫瘤抗原呈現樹突細胞數目之增加及顯著的干擾素γ量增加，因此，提升了趨化素CXCL10的濃度，其轉而導致CXCR3+ T細胞活化及最後增進對抗腫瘤生長和轉移的免疫防禦。
因此假設A2b受體在許多其病因學及/或進程係與炎症事件及/或增生和纖維增生組織及血管重塑有關的病症、傷害和病理變化中扮演要角。這些可能特別是肺部、心血管系統或腎之病症及/或損傷，或者該病症可能為血液病症，腫瘤疾病或另外的炎症性病症。
可能在文中提及的肺部之病症和損傷特別是特發性肺纖維化、肺高壓、阻塞性細支氣管炎(BOS)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、氣喘和囊狀纖維化。其中涉及A2b受體的心血管系統之病症和損傷有，例如心肌梗塞後及與心臟衰竭有關的組織改變。腎病症有，例如腎功能不全及腎衰竭。血液病症之實例為鐮狀細胞貧血。在腫瘤形成過程事件中組織降解和重塑之實例有癌細胞侵入健康組織(形成轉移)及新生血管形成(血管新生作用)。其中涉及A2b受體之另外的炎症疾病為，例如多發性硬化症。
肺的特發性纖維化或特發性肺纖維化(IPF)為一種進行性肺疾病，其放任未治療，在診斷後平均2.5至3.5年內會造成死亡。在診斷上，病患通常大於60歲，男性比女性罹患率稍高。IPF的發作為隱伏的且特徵為呼吸逐漸短促及發癢乾咳。IPF為特發性間質肺炎其中一群，一種肺病症之異質群，其特徵為纖維化及嚴重度不一的炎症，可使用臨床、造影和精細組織標準 來區分。在此群組中，由於肺纖維化的頻率和快速惡化，其為特別重要的[Ley et al.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.183,431-440(2011)]。IPF可能是偶發的或為遺傳性。到目前為止，病因未明。然而，在近幾年已有許多的跡象顯示肺泡上皮的慢性損傷造成促纖維化細胞激素/介質釋放，接著纖維母細胞增生增加及膠原纖維形成增加，造成不勻稱纖維化及典型的肺蜂巢結構[Strieter et al.,Chest 136,1364-1370(2009)]。纖維化之臨床後遺症為肺組織彈性降低，瀰散量減少及發生嚴重缺氧。就肺功能而言，可偵測到對應的用力肺活量(FVC)及瀰散量(DLCO)惡化。IPF之基本和預後上重要的合併症為急性惡化及肺血壓[Beck et al.,Pneumologe 10,105-111(2013)]。在間質性肺病症中肺高壓的盛行率為10-40%[Lettieri et al.,Chest 129,746-752(2006)；Behr et al.,Eur.Respir.J.31,1357-1367(2008)]。目前，除了肺移植外，對於IPF並無具療效的治療。
肺高壓(PH)為一種漸進性肺疾病，若放任不治療，在診斷後平均2.8年內會死亡。從定義上來看，在慢性肺高壓的情況下平均肺動脈壓(mPAP)為休息時>25mmHg，或使力下>30mmHg(正常值<20mmHg)。肺高壓的病理生理特徵為肺血管收縮及重塑。在慢性PH中，有初級未肌肉化肺血管之新血管形成，以及血管的管道肌肉組織之周圍肌肉化加速。此漸增的肺循環之管腔閉合造成右心壓力加劇，其使得右心的輸出量下降及最後結果為右心衰竭[M.Humbert et al.,J.Am.Coll.Cardiol.2004,43,13S-24S]。特發性(或原發性)肺高壓(IPAH)為一種非常罕見病症，而續發性肺高壓(非-PAH PH,NPAHPH)則非常常見，且一般認為續發性肺高壓為目前冠心病及全身性高血壓之後第三常見的心血管病症族群[Naeije,in：A.J.Peacock et al.(Eds.),Pulmonary Circulation.Diseases and their treatment,3rd edition,Hodder Arnold Publ.,2011,p.3]。從2008起，肺高壓係依照達納角分類標準(Dana Point classification)根據個別的原因論分成不同亞類[D.Montana and G. Simonneau,in：A.J.Peacock et al.(Eds.),Pulmonary Circulation.Diseases and their treatment,3rd edition,Hodder Arnold Publ.,2011,pp.197-206]。
儘管PH之治療不斷進步，但這種嚴重病症仍無治癒機會。市面上可取得的標準主藥(例如前列腺環素類似物、內皮素拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑)能提升病患的生活品質，運動耐力和預後。這些為全身性給藥及藉由調節血管緊張度之主要血管動力學作用的治療主藥。由於副作用，這些醫藥的適用性有限，其中某些為連續及/或繁複的給藥形式。病患的臨床表現可能藉由特定的單一治療改善或穩定的時間期為有限的(例如由於耐受性發生)。最後治療逐步擴大及因而施予其中必須同時給予多種醫藥之組合治療。目前，者些標準治療劑僅核准用於肺動脈高血壓(PAH)之治療。在續發型PH，例如PH-COPD的情況中，因為非選擇性血管擴張之結果，造成病患動脈的氧含量降低(低氧飽和度)，這些治療主藥(例如西地那非(sildenafil)、波生坦(bosentan))在臨床研究中失敗。由於全身性投予非選擇性血管擴張劑，就此可能的原因為對異質肺病症中肺通氣灌注適應的不欲效應[I.Blanco et al.,Am.J.Respir.Crit.Care Med. 2010, 181,270-278；D.Stolz et al.,Eur.Respir.J. 2008,32,619-628]。
新穎的組合治療為肺高壓治療最有希望的未來治療選擇之一。就此，用於治療PH的新穎藥理學機制發現為特別有利的[Ghofrani et al.,Herz 2005,30,296-302；E.B.Rosenzweig,Expert Opin.Emerging Drugs 2006,11,609-619；T.Ito et al.,Curr.Med.Chem. 2007,14,719-733]。特言之，此等可與市面上已有的治療概念組合的新穎治療方法可能以更有效的治療為基準所形成且因此對病患大有裨益。
在本發明內文中，術語「肺高壓」，根據達納角分類依照其個別的病因論包括原發性和續發性亞型(NPAHPH)二者[D.Montana and G.Simonneau,in：A.J.Peacock et al.(Eds.),Pulmonary Circulation.Diseases and their treatment,3rd edition,Hodder Arnold Publ.,2011,p.197-206；Hoeper et al.,J.Am.Cardiol.,2009,54(1),Suppl.S,S85-S96]。這些包括特別是第1組肺動脈高血壓(PAH)，其，尤其是包括特發型及家族型(分別為IPAH和FPAH)。再者，PAH亦包括新生兒持續性肺高壓以及與膠原病、先天性體肺分流病灶、門脈高壓、HIV感染、特定藥物和醫藥吸收(例如食慾抑制劑)有關，與具有明顯靜脈/毛細血管成份之病症，例如肺靜脈閉塞性病症及肺毛细血管瘤病，或與其他病症例如甲狀腺病症、肝醣儲積症、高雪氏症、遺傳性血管擴張症、血色素病變、骨髓增生性病症和脾切除相關的肺動脈高血壓(APAH)。達納角分類第2組係包括具有右心成因性病症之PH病患，例如心室、心房或瓣膜病症。第3組係包括與肺病症有關的肺高壓形式，例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、間質性肺疾病(ILD)、肺纖維化(IPF)及/或缺氧(例如睡眠呼吸中止症、肺泡換氣不足、慢性高山症、遺傳性畸形)。第4組包括具有慢性血栓及/或栓塞病症之PH病患，例如近端和遠端肺動脈之血栓栓塞(CTEPH)或非血栓栓塞(例如因腫瘤病症、寄生蟲、異物所致)。較不常見的肺高壓形式，例如患有類肉瘤、組織細胞增生症X或淋巴管瘤之病患係概括為第5組。
阻塞性細支氣管炎症候群(BOS)為一種肺移植後之慢性排斥反應。在肺移植之後的前5年內大約有50-60%的病患罹患，而在前9年內則有90%以上的病患罹患[Estenne et al.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.166,440-444(2003)]。疾病的成因尚未闡明。儘管在移植病患的治療有很大的進步，但BOS案例的數目在近年內幾乎沒變。BOS為肺移植中最重大的長期併發症且被視為存活率仍明顯低於其他器官移植之主要因素。BOS為一與肺組織改變主要影響小呼吸道有關的炎症事件。上皮細胞及較小呼吸道的上皮下層結構之損傷和發炎情事，由於上皮及異常組織修復無法再生，導致過度纖維增生。支氣管結疤及最後破壞以及在小呼吸道和肺泡中肉芽組織結塊， 偶而會有血管涉入。診斷係以肺功能為基準。在BOS中，相較於二個術後所測的最佳值平均，FEV1更惡化。目前，BOS並無有效用的治療。某些病患在強化免疫抑制下顯示改善；病患並未顯示任何反應經驗持續惡化，使得有再移植的可能性。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)為一種緩慢進行性肺疾病，特徵為由肺氣腫及/或慢性支氣管炎造成的呼吸流量阻塞。疾病的首要癥狀一般其本身係表現於40至60歲期間。在今後，呼吸短促頻繁加劇，並有咳嗽伴隨多量膿痰，及呼吸道狹窄直到喘不過氣(呼吸困難)。COPD主要為一種吸菸者疾病：抽菸佔了90% COPD案例的主因及80-90%與COPD-相關的死亡案例。COPD為一大型醫療問題且為全世界最常見的第六大死因。約有4-6%超過45歲的人罹患。雖然呼吸流量阻塞可能僅是部分和暫時的，但COPD無法治癒。因此，治療目標為改善生活品質、減輕癥狀、防止急性惡化及延緩肺功能逐漸損害。在過去20或30年間幾乎未改變的現有藥物治療係使用支氣管擴張劑來打開阻斷的呼吸道，且在某些情況下係以皮質類固醇來控制肺炎症[P.J.Barnes,N.Engl.J.Med.343,269-280(2000)]。由抽菸或其他刺激物所造成的肺部慢性炎症為發生此疾病的推手。基本機制包括在肺部炎症反應期間，免疫細胞釋放蛋白酶及各種細胞激素，其造成肺氣腫及支氣管重塑。
因此本發明之目的係提供作為有效用及選擇性腺苷A2b受體拮抗劑及適合直接用於治療及/或防止(特別是)肺和心血管病症和癌症之新穎物質。
WO 2009/037468-A1揭示了2-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺作為治療氣喘、COPD、糖尿病及癌症之腺苷A2b拮抗劑。特別適用於治療CNS和成癮症之腺苷A2a受體拮抗劑為描述於WO 2007/103776-A2中之經6-雜芳基-取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮，以及描述於WO 2008/070529-A2中之經6-苯乙烯基-取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮。WO 98/54190-A1、WO 00/12514-A1、GB 2 363 377-A和US 2004/0122028-A1揭示了各種可用於，尤其是用於治療炎症和增生病症之噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮。US 6 140 325揭示了經羧酸酯取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮作為內皮素受體拮抗劑。WO 00/61583-A1申請了適合治療炎症、神經退化和自體免疫病症之黃嘌呤類似物。WO 02/064598-A1和WO 2004/014916-A1描述了雙環嘧啶二酮，作為基質金屬蛋白酶(MMP)，特別是MMP-13之抑制劑。WO 2013/071169-A1、WO 2014/182943-A1和WO 2014/182950-A1揭示了噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮作為治療感染和代謝病症之ACC抑制劑。WO 2015/052065-A1最近揭示了環噻吩并尿嘧啶-6-甲醯胺，作為用於治療肺和心血管系統病症之腺苷A2b受體拮抗劑，以及WO 2016/023832-A1揭示了經3-(羥烷基)-取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮，作為用於治療神經病症之TRPC5調節劑。在此過渡時間中，WO 2016/150901-A1已公開各種經6-(雜環甲基)-取代的噻吩并尿嘧啶作為腺苷A2b受體拮抗劑，及WO 2017/075056-A1揭示了另外的噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮衍生物，作為治療感染和代謝病症之ACC抑制劑。
本發明係提供通式(I)之化合物 其中A環為下式之氮雜環 其中*係標示鄰接C(R1A)(R1B)基團的鍵，R5A和R5B為相同或不同且獨立地為氫或(C1-C4)-烷基，R6 為氫或(C1-C4)-烷基，及X 為O、S或N(R7)其中R7 係代表氰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基，R1A和R1B獨立地為氫或氘，R2 為甲基或乙基，R3 為環丙基、環丁基、環戊基、螺環[3.3]庚-2-基、3-氧呾基或3-四氫呋喃基，其中環丙基、環丁基、環戊基和螺環[3.3]庚-2-基可至高相同或不同地經選自氟、甲基、乙基、三氟甲基和甲氧基之基雙取代，及其中3-氧呾基和3-四氫呋喃基可至高相同或不同地經選自氟和甲基之基雙取代，及R4 為甲基、乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、正丙基、 3-氰基丙基、3-氟丙基、3,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、正丁基、4-氟丁基、4,4,4-三氟丁基、3,3,4,4-四氟丁基、正戊基、異戊基或正己基，或R4為式-CH2-R8之基團，其中R8為氰基、環丙基、環丁基、環戊基、2-氧呾基、3-氧呾基、2-四氫呋喃基或3-四氫呋喃基，其中環丙基、環丁基和環戊基可至高經氟雙取代，或R4為式-CH2-CH2-OR9或-CH2-CH2-SR10之基團，其中R9為甲基、三氟甲基、乙基或異丙基及R9A為甲基或三氟甲基，及其溶劑化物。
本發明之化合物為式(I)之化合物及其溶劑化物，下文所舉出涵蓋在式(I)中的式(I-1)、(I-1a)、(I-1b)、(I-1c)、(I-1d)、(I-1e)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(I-6)、(I-7)和(I-8)之化合物及其溶劑化物，以及式(I)所涵蓋及下文所描述作為操作實例的化合物及其溶劑化物(若下文所舉出的化合物並非溶劑化合物的話)。
本發明內文中之溶劑化物係描述為該等藉由與溶劑分子配位形成一固態或液態複合物之本發明化合物形式。水合物為一特定形式之溶劑化物，其中係與水發生配位。在本發明內文中，水合物為較佳的溶劑化物。
依照其結構，本發明化合物可以不同的立體異構物形式存在，亦即組態異構物或另外視需要為構象異構物(鏡像異構物及/或非鏡像異構物，包括該等阻轉異構物之情況；E/Z雙鍵異構物)。本發明因此係涵蓋鏡像異構物、 非鏡像異構物和雙鍵異構物以及其各別的混合物。立體異構上同質的組成份可從此混合物中以已知的方法加以分離；就此較佳地係於非對掌或對掌相上使用層析法，更特言之，HPLC層析。
若本發明化合物可發生互變異構物形式，則本發明係涵蓋所有的互變異構物形式。
在本發明內文中，除非另有說明，否則取代基係定義如下：(C1-C4)-烷基在本發明內文中為具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基。較佳的實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基。
在本發明內文中，所有出現一次以上的基團係相互獨立地定義。若本發明化合物中的基團係經取代，除非另有說明，否則該等基團為單或多取代。經一、二或三個相同或不同的基團取代基取代為較佳的。特佳的係經單一取代基取代。
本發明之特定的實施例係包括式(I)化合物，其中A環為下式之氮雜環 其中*係標示鄰接C(R1A)(R1B)基團的鍵，R5A和R5B為相同或不同且獨立地為氫或(C1-C4)-烷基，R6為氫或(C1-C4)-烷基， 及X為O、S或N(R7)其中R7係代表氰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基，R1A和R1B獨立地為氫或氘，R2為甲基或乙基，R3為環丙基、環丁基、環戊基、螺環[3.3]庚-2-基、3-氧呾基或3-四氫呋喃基，其中環丙基、環丁基、環戊基和螺環[3.3]庚-2-基可至高相同或不同地經選自氟、甲基、乙基、三氟甲基和甲氧基之基雙取代，及其中3-氧呾基和3-四氫呋喃基可至高相同或不同地經選自氟和甲基之基雙取代，及R4為甲基、乙基、正丙基、3-氟丙基、3,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、正丁基、正戊基、異戊基或正己基，或R4為式-CH2-R之基團其中R8為氰基、環丙基、環丁基、環戊基、2-氧呾基、3-氧呾基、2-四氫呋喃基或3-四氫呋喃基，其中環丙基、環丁基和環戊基至高可經氟雙取代，或R4為式-CH2-CH2-OR9之基團其中R9為甲基、三氟甲基、乙基或異丙基，及其溶劑化物。
在本發明內文中較佳的係給予式(I)化合物其中 A環為下式之氮雜環 其中*係標示鄰接C(R1A)(R1B)基團的鍵，,R5A和R5B為相同或不同且獨立地為氫或甲基，R6為氫或甲基，及X為O或N(R7)其中R7係代表氰基或甲氧基羰基，R1A和R1B二者皆為氫或二者皆為氘，R2為甲基，R3為環丙基、環丁基、環戊基或螺環[3.3]庚-2-基，其中環丙基、環丁基、環戊基和螺環[3.3]庚-2-基可至高相同或不同地經選自氟、甲基和甲氧基之基雙取代，及R4為甲基、乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、正丙基、3-氟丙基、3,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、正丁基、4,4,4-三氟丁基、正戊基或正己基，或R4為式-CH2-R8之基團其中R8為環丙基、環丁基或2-四氫呋喃基， 其中環丙基和丁基至高可經氟雙取代，或R4為式-CH2-CH2-OR9之基團其中R9為甲基或三氟甲基，及其溶劑化物。
本發明另一較佳的實施例係涵蓋式(I)化合物其中A環為下式之氮雜環 其中*係標示鄰接C(R1A)(R1B)基團的鍵，R5A和R5B為相同或不同且獨立地為氫或甲基，R6為氫或甲基，及X為O或N(R7)其中R7 係代表氰基或甲氧基羰基，R1A和R1B二者皆為氫或二者皆為氘，R2為甲基，R3為環丙基、環丁基、環戊基或螺環[3.3]庚-2-基，其中環丙基、環丁基、環戊基和螺環[3.3]庚-2-基可至高相同或不同地經選自氟、甲基和甲氧基之基雙取代， 及R4為正丙基、3-氟丙基、3,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、正丁基、正戊基或正己基，或R4為式-CH2-R8之基團其中R8為環丙基、環丁基或2-四氫呋喃基，或R4為式-CH2-CH2-OR9之基團其中R9為甲基或三氟甲基，及其溶劑化物。
本發明一特佳的實施例係關於式(I)化合物，其中A環為下式之氮雜環 其中*係標示鄰接C(R1A)(R1B)基團的鍵，及X為O或N(R7)其中R7係代表氰基或甲氧基羰基，,及其溶劑化物。
本發明另一特佳的實施例係關於式(I)化合物，其中A環為下式之氮雜環 其中*係標示鄰接C(R1A)(R1B)基團的鍵，及R5A和R5B各自為氫，及其溶劑化物。
本發明另一特佳的實施例係關於式(I)化合物，其中A環為下式之氮雜環ta 其中*係標示鄰接C(R1A)(R1B)基團的鍵及R5A和R5B各自為氫，及其溶劑化物。
本發明另一特佳的實施例係關於式(I)化合物，其中A環為下式之氮雜環 其中*係標示鄰接C(R1A)(R1B)基團的鍵及R6為氫，及其溶劑化物。
本發明另一特佳的實施例係關於式(I)化合物，其中A環為下式之氮雜環 其中*係標示鄰接C(R1A)(R1B)基團的鍵，及其溶劑化物。
本發明另一特佳的實施例係關於式(I)化合物，其中R1A和R1B二者皆為氫，及其溶劑化物。
本發明另一特佳的實施例係關於式(I)化合物，其中R2為甲基，及其溶劑化物。
本發明另一特佳的實施例係關於式(I)化合物，其中R3為環丙基、環丁基或環戊基，其中環丙基、環丁基和環戊基可至高相同或不同地經選自氟和甲基之基雙取代，及其溶劑化物。
本發明另一特佳的實施例係關於式(I)化合物，其中R4為3-氟丙基、3,3,3-三氟丙基或正丁基，及其溶劑化物。
本發明另一特佳的實施例係關於式(I)化合物，其中R4為甲基、乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或正丙基，及其溶劑化物。
本發明另一特佳的實施例係關於式(I)化合物，其中R4為式-CH2-R8之基團，其中 R8為環丙基或環丁基其中環丙基和環丁基至高可經氟雙取代，及其溶劑化物。
本發明另一特佳的實施例係關於式(I)化合物，其中R4為式-CH2-CH2-OR9之基團，其中R9為甲基或三氟甲基，及其溶劑化物。
在本發明內文中，特佳的係給予式(I)化合物，其中A環為下式之氮雜環 其中*係標示鄰接C(R1A)(R1B)基團的鍵，R5A和R5B各自為氫，R6為氫，及X為O或N(R7)其中R7係代表氰基或甲氧基羰基，R1A和R1B二者皆為氫或二者皆為氘，R2為甲基，R3為環丙基、環丁基或環戊基，其中環丙基、環丁基和環戊基可至高相同或不同地經選自氟和甲基之基雙取代，及R4為甲基、乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、正丙基、 3-氟丙基、3,3,3-三氟丙基或正丁基，或R4為式-CH2-R8之基，其中R8為環丙基或環丁基，其中環丙基和環丁基至高可經氟雙取代，或R4 為式-CH2-CH2-OR9之基團，其中R9為甲基或三氟甲基，及其溶劑化物。
本發明另一特佳的實施例係包含式(I)化合物，其中A環為下式之氮雜環 其中*係標示鄰接C(R1A)(R1B)基團的鍵，R5A和R5B各自為氫，R6為氫，及X為O或N(R7)其中R7係代表氰基或甲氧基羰基，R1A和R1B二者皆為氫或二者皆為氘，R2為甲基，R3為環丙基、環丁基或環戊基，其中環丙基、環丁基和環戊基可至高相同或不同地經選自氟和甲基之基雙取代， 及R4為3-氟丙基、3,3,3-三氟丙基或n-丁基，或R4為式-CH2-R8之基其中R8為環丙基或環丁基，或R4為式a-CH2-CH2-OR9之基其中R9為甲基或三氟甲基，及其溶劑化物。
於各別的基團組合或較佳的基團組合中所指之個別基團定義，與所指之各別基團組合無關，亦可依照需要以其他組合之基團定義來取代。
非常特佳的係給予二或多種上述較佳範圍之組合。
本發明亦涵蓋本發明化合物之所有適合的同位素變體。請了解，本發明化合物之同位素變體在本處係指一化合物，其中至少一個本發明化合物中的原子係與另一個相同原子數但原子量與自然界正常或主要發生的原子量不同的原子交換。可併入本發明化合物之同位素的實例為該等氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘之同位素，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本發明化合物之特別的同位素變體，特別是該等其中已併入一或多個放射性同位素者，可能有利於，例如作用機制或藥物在身體內的分佈之檢驗；由於製備和偵測較容易，以3H或14C同位素標定之化合物特別適合此目的。此外，併入同位素，例如氘，由於化合物較佳的代謝穩定性，可產生特別的治療利益，例如延長在身體內的半衰期或降低所需的有效劑量；本發明化合物之此等修飾作用因此在某些情況下亦構成本發明之較佳實施例。本發明化合物之同位素變體可以熟習本項技術者已知的常用方法， 例如以下文中所述之方法及操作實例中所述的方法，藉由使用各別試劑及/或起始化合物之對應的同位素修飾作用來製備。
再者，本發明亦包括本發明化合物之前藥。術語「前藥」在本處係指本身為生物上活化或非活化，但當停留在體內時，例如藉由代謝或水解路徑，轉變為本發明化合物之化合物。
本發明式(I)化合物，依照氮雜環A之各別的性質，可藉由不同的路徑來製備，其中某些亦為替代路徑。
例如，本發明之式(I-1)化合物 其中A1環為下式之氮雜環 其中*係標示鄰接C(R1A)(R1B)基團的鍵且X具有上文所給予之定義，R1A和R1B二者為氫，及R2、R3和R4係如上所定義，可藉由通用方法根據下列反應流程1來製備：流程1 [Alk=甲基或乙基]。
將式(1)之噻吩并尿嘧啶甲醛先與1,2-二胺基乙烷(2)以還原性胺化作用反應，得到式(3)之二胺基化合物。適合的還原劑特別是氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉，各自係在乙酸的存在下。適合的溶劑為甲醇或乙醇，視需要與二 氯甲烷混合，且該反應較佳地係在介於RT至+70℃的溫度範圍內進行。就產率和產物分離的簡易性而言，在此項反應中可能有利的係使用胺甲酸酯保護衍生物，例如(2-胺基乙基)胺甲酸第三丁基或(2-胺基乙基)胺甲酸苯甲基酯，而非游離二胺，及然後於所生成的類似(3)之胺化產物中再次以習用的方法分離保護基團(第三丁氧基羰基或苯甲基羰基)。
式(I-1a)和(I-1b)之目標化合物係藉由二胺基化合物(3)與N,N'-羰基二咪唑(4)[用於(I-1a)]或N,N'-硫基羰基二咪唑(5)[用於(I-1b)]的後續反應所製得。此等反應較佳地係在RT及溶劑，例如四氫呋喃(THF)、1,4-二烷或二甲基亞碸(DMSO)中，視需要在三級胺鹼，例如三乙胺的存在下進行。式(I-1c)之產物係藉由二胺基化合物(3)與N-氰亞胺二硫代碳酸二甲酯(6)之反應所製得。此反應較佳地係以N,N-二甲基甲醯胺(DMF)作為溶劑，在鹼金屬碳酸鹽的存在下，例如以碳酸鉀作為鹼，於升高的溫度大約+80℃下進行。式(I-1d)之產物係藉由二胺基化合物(3)與(二氯亞甲基)胺甲酸甲酯或乙酯(7)之反應所製得。此反應較佳地係以二氯甲烷作為溶劑，在三級胺鹼，例如三乙胺的存在下，於RT下進行。最後，式(I-1e)之產物係藉由二胺基化合物(3)與草酸二乙酯(8)之反應所製得。此反應較佳地係以乙醇作為溶劑於升高的溫度大約+80℃下進行。
另一種選擇，本發明之式(I-2)化合物 其中A2環為下式之氮雜環 其中*係標示鄰接C(R1A)(R1B)基團的鍵且R7具有上文所給予之定義，R1A和R1B二者皆為氫或二者皆為氘，及R2、R3和R4係如上所定義，可藉由通用方法根據下列反應流程2來製備：
在此方法的「一鍋法」變異方法中，係將式(9)之醇先以氯化劑，例如較佳地亞硫醯氯，在三級胺鹼，例如N,N-二異丙基乙基胺或三乙胺的存在下，轉變為對應的氯化合物[相當於式(11)]。此氯化合物並未分離但與式(10)之去質子化氮雜環混合於相同的反應容器中，因而以一步驟得到式(I-2)之目 標化合物。用於雜環(10)去質子化的適合之鹼為強鹼，例如鹼金屬氫化物或鹼金屬醯胺化物；較佳的係使用氫化鈉或六甲基二矽氮烷鋰。氯化步驟典型地係以鹵化烴作為惰性溶劑-較佳的在本處係給予二氯甲烷-於大約0℃的溫度範圍進行。以相同的溫度加入去質子化雜環(10)之溶液。得到(I-2)的取代反應較佳地係在RT下進行。用於製備去質子化雜環(10)之適合的溶劑特別是N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)或其混合物。去質子化作用本身較佳地係在介於0℃至+60℃的溫度範圍內進行。
可製備型(11)之水解敏感性較低的氯化物並藉由-類似上文之方法-式(9)之醇與氯化劑，例如較佳的亞硫醯氯反應，於惰性溶劑，例如氯仿或二氯甲烷中分離。此反應在本處較佳地係於介於RT至+80℃的溫度範圍內進行，且已發現，有利的係以密閉的反應容器使用微波爐將特定溶劑加熱至沸點以上。以一後續、分開的反應步驟，然後將分離的式(11)氯化合物於上文所說明的類似條件下，與去質子化雜環(10)反應。
在上述方法中，所論及的式(10)氮雜環，若需要避免副反應，亦可使用帶有適合醯胺保護基團的保護形式遮蔽二個NH基團中的其中一個。此類的醯胺保護基團已為熟習本項技術者所熟知(關於醯胺保護基團之適合性、導入和移除請參見，例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Syrthesis,Wiley,New York,1999]。
在另一替代的方法中，本發明之式(I-3)化合物 其中A3環為下式之環脲衍生物 其中*係標示鄰接C(R1A)(R1B)基團的鍵，R1A和R1B二者皆為氫，及R2、R3和R4係如上所定義，可根據下列反應流程3來製備：
本處，先將式(1)之醛以羥胺轉變為對應的式(12)之肟。此反應較佳地係在RT使用羥胺水溶液於水可混溶的醚中，例如四氫呋喃(THF)作為溶劑來 進行。隨後還原得到的胺基甲化合物(13)可藉由在貴金屬催化劑的存在下氫化來進行。較佳的反應條件為RT下氫氣壓1bar在催化量鈀的存在下(5-10%炭上)以甲醇或乙醇作為溶劑。較佳地，氫化係在無機酸水溶液，例如濃鹽酸的存在下進行。另一種選擇，還原成胺甲基化合物(13)亦可以硼氫化鈉在適合金屬鹽類，例如氯化鎳或氯化鈷的存在下進行。本處較佳的反應條件係使用硼氫化鈉與氯化鎳(II)六水合物之組合於RT下以甲醇作為溶劑。得到式(13)胺甲基化合物的另外路徑係由式(9a)之醇類來進行。先將此等藉由在胺鹼，例如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的存在下，在0℃至RT於四氫呋喃(THF)中與疊氮磷酸二苯酯反應，轉變為對應的式(14)之疊氮化物。然後可進行將疊氮化物(14)還原成胺甲基化合物(13)，例如藉由於四氫呋喃(THF)及濃氨水中在RT下與三甲基膦反應。
然後將藉由所提及路徑之一得到的式(13)胺甲基化合物以一鍋法與異氰酸氯乙酯(15)反應，首先形成一開鏈的脲衍生物。此反應較佳地係在RT於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)和四氫呋喃(THF)的溶劑混合物中，或於甲苯中，在介於+60℃至溶劑沸點的溫度範圍內進行。隨後於RT加入強鹼，例如第三丁醇鉀於反應混合物中，然後產生閉環，得到式(I-3)之目標化合物。
本發明之式(I-4)化合物 其中A4環為下式之1,3-二氫咪唑-2-酮衍生物
其中*係標示鄰接C(R1A)(R1B)基團的鍵且R5A和R5B具有上文所給予之定義，R1A和R1B二者皆為氫，,及R2、R3和R4係如上所定義，可根據下列反應流程4來製得：
本處先將式(I)之醛與式(16)之胺基縮醛或胺基縮酮在適合的溶劑，例如甲醇或二氯甲烷中，以還原性胺化作用的方式加熱回流，及然後於RT以三 乙醯氧基硼氫化鈉還原成式(17)。隨後將此等以氰酸鉀和過氯酸水溶液於甲醇中在RT下轉變成式(18)之脲衍生物。在最後的反應步驟中，同時存在的縮醛或縮酮裂解並於酸催化下進行閉環，得到式(I-4)之化合物。此反應係在甲醇中於RT下以不同濃度的鹽酸(從0.5mol/l至高濃鹽酸)來進行。
在式(16)和後續中間物(17)和(18)中，顯示二甲基縮醛/縮酮；然而在本方法中亦可能使用其他的標準縮醛或縮酮，特別是環狀實例，例如1,3-二氧戊環或1,3-二烷衍生物。
本發明之式(I-5)化合物 其中A5環為下式之2,4-二氫-1,2,4-三唑-3-酮衍生物
其中*係標示鄰接C(R1A)(R1B)基團的鍵及R6為氫，R1A和R1B二者皆為氫，及R2、R3和R4係如上所定義，可根據反應流程5藉由替代路徑來製備：流程5 [BOC=第三丁氧基羰基]。
將式(1)之醛類藉由在乙醇中及催化量的濃鹽酸存在下於RT與BOC-保護的肼反應，轉變成式(19)之腙，然後將其以氰基硼氫化鈉於甲醇中在+65℃下轉變成式(20)之肼衍生物。在後面的反應中精確的控制pH扮演重要角色：在溴甲酚綠作為指示劑的存在下，於整個反應期間分次加入乙酸維持約3-4的pH。然後將式(20)化合物與三甲基矽基異氰酸酯反應，得到式(21)之脲衍生物。此反應係以醇作為溶劑來進行，較佳地係於異丙醇中，於升高的溫度，較佳地於約50℃。在這些條件下，同時亦有三甲基矽基基團分離。藉由酸媒介的反應以原甲酸三甲酯進行閉環，得到式(I-5)之目標化合物。就此目的，式(21)之化合物可在氯化氫的存在下以過量的原甲酸三甲酯在甲醇中處理。此反應較佳地係在室溫進行。
本發明之式(I-6)化合物 其中A6環為下式之2,4-二氫-1,2,4-三唑-3-酮
其中*係標示鄰接C(R1A)(R1B)基團的鍵且R6係具有上文所給予之定義，R1A和R1B二者皆為氫，及R2、R3和R4係如上所定義，可根據下列反應流程6來製備：流程6 [BOC=第三丁氧基羰基]。
在此方法中，係將經保護的式(20)肼衍生物(參見流程5)先以三氟乙酸於二氯甲烷中轉變成式(22)之游離肼。在介於0℃至RT的溫度範圍內，較佳地於0℃進行BOC分離。為了避免破壞產物，所選的反應時間不應超過所需時間；此外，後續處理和純化操作應在不高於RT下進行。類似前面所述的二段法[參見美國專利US 6 077 814，參考的製造實例1-4]，將式(22)之肼先以乙醛酸(23)[R6=H]於酸催化下縮合，得到式(24)之腙。此反應係在水中於鹽酸的存在下，在介於+10℃至+20℃的溫度範圍內，較佳地於0℃進行。隨後，將腙羧酸(24)以疊氮磷酸二苯酯(DPPA)轉變成對應的羰基疊氮化物，然後將其原位以庫爾提斯重排(Curtius rearrangement)的方式得到對應的異氰酸酯，及然後隨後自發性環化，得到式(I-6)之三唑酮衍生物。此反應係在惰性溶劑，例如甲苯中，於三級胺鹼，例如三乙胺的存在下進行。此反應係在介於+40℃至+80℃的溫度範圍內進行；稍後，反應溫度則增加到+100℃至+110℃。
藉由使用適當的2-側氧羧酸(23)，基本上亦可能藉由此法得到該等其中R6為(C1-C4)-烷基之本發明式(I-6)化合物。
另一種選擇，本發明之式化合物(I-7) 其中A7環為下式之2,4-二氫-1,2,4-三唑-3-酮
其中*係標示鄰接C(R1A)(R1B)基團的鍵且R6係具有上文所給予之定義，R1A和R1B二者皆為氫或二者皆為氘，及R2、R3和R4係如上所定義，可根據下列反應流程7來製備：
本處將式(9)之醇類以光延反應(Mitsunobu reaction)的方式藉由直接路 徑與式(25)之氮雜環反應，得到式(I-7)之目標化合物。適合用於此轉化的試劑為，例如三苯基膦、聚合物結合的三苯基膦、三丁基膦或三甲基膦與偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、二偶氮二羧酸二異丙酯(DLAD)或偶氮二甲醯二哌啶(ADDP)[參照，例如D.L.Hughes,Org.Reactions 42,335(1992)；D.L.Hughes,Org.Prep.Proced.Int.28(2),127(1996)]。此反應較佳地係在四氫呋喃(THF)或二氯甲烷作為溶劑中，在介於0℃至RT的溫度範圍內進行。
在此法中，若需要避免副反應，亦可使用帶有適合醯胺保護基團的氮雜環(25)保護形式，遮蔽1,2,4-三唑-3-酮的N4原子。此類的醯胺保護基團已為熟習本項技術者所熟知(關於醯胺保護基團之適合性、導入和移除請參見，例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999]。
本發明之式化合物(I-8) 其中A8環為下式之1,2-二氫吡唑-3-酮衍生物
其中*係標示鄰接C(R1A)(R1B)基團的鍵且R5A和R5B具有上文所給予之定義，R1A和R1B二者皆為氫，及 R2、R3和R4係如上所定義，可根據下列反應流程8來製備：
式(20)之肼衍生物(參見流程5)與式(26)之丙烯醯氯的反應係在標準的條件下進行，例如以二氯甲烷作為溶劑在介於0℃至RT的溫度範圍內及在三級胺鹼，例如N,N-二異丙基乙基胺的存在下。最後的酸催化移除Boc保護基團及後續的閉環得到式(I-8)之目標化合物係於RT在純的濃硫酸中或在二氯甲烷中添加催化量的濃硫酸中進行。
用於製備本發明之式(1)和(9)噻吩并尿嘧啶中間物的合成[參見流程1、2、3、4、5和7]係如下列反應流程9-13所示：流程9 [Y=Cl、Br、I或OTs(甲苯磺酸酯)]。
本處將式(28)之2-胺基噻吩-3-羧酸酯以式(29)之異氰酸酯，或以N,N'-羰基二咪唑(CDI)活化後，藉由與式(30)之胺反應，轉變成式(31)之脲。與式(29)氰酸酯之反應係在醚溶劑，例如四氫呋喃(THF)中，及在三級胺鹼，例如三乙胺之存在下，於回流條件下，或以吡啶作為溶劑及鹼，於約+50℃的溫度進行。以CDI活化2-胺基噻吩-3-羧酸酯(28)同樣的係在三級胺鹼，例如三乙胺的存在下，於惰性溶劑中，較佳地四氫呋喃(THF)或二氯甲烷中，於RT及有時候採用數天較長的反應時間來進行。在將胺組份(30)加到CDI- 活化的2-胺基噻吩-3-羧酸酯後，一般於RT會有進一步快速反應，得到式(31)之脲。後續以鹼金屬醇化物以對應的醇作為溶劑(例如及較佳地乙醇鈉於乙醇中)處理，進行閉環作用，於一淨反應中得到式(32)之噻吩尿嘧啶。依取代基R3而定，此反應係於RT進行，或其需要稍微升高的溫度大約+50℃。
後續以式(33)化合物之烷化係在無機鹼，例如碳酸鉀或碳酸銫的存在下，於惰性溶劑，例如及較佳地N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、乙腈或其混合物中進行。反應溫度典型地係介於RT至約+100℃之間。在揮發性烷化劑(33)的情況下，已發現使用密閉的反應容器及藉由微波爐加熱較有幫助。依照離去基Y的性質，可能有利的係在催化量的碘化鉀之存在下進行烷化。然後將由此得到的式(34)化合物於維爾斯邁爾-哈克反應(Vilsmeier-Haack reaction)中以氧氯化磷和N,N-二甲基甲醯胺(DMF)混合物以一放熱反應，轉變成式(1)之醛。典型地，在反應期間釋放的熱係足以達到完全轉變。然而，有時候亦可能需要在反應熱減熱後將混合物加熱至約+90℃一段時間。
上述烷化和甲醯化之反應順序亦可以反向順序來進行，先將式(32)之噻吩并尿嘧啶於所述的維爾斯邁爾一哈克反應條件下轉變成式(35)之甲醯基衍生物，然後隨後於已述的類似條件下以式(33)之化合物烷化，得到式(1)之目標醛類。
另一種選擇，式(1)之醛亦可從噻吩并尿嘧啶衍生物(32)或(34)[參見流程9]藉由下列通用方法來製備：流程10
本處先將噻吩并尿嘧啶(32)或(34)以溴化劑轉變成式(36)或(37)之溴化物衍生物。藉由以式(33)之化合物烷化，此溴化噻吩并尿嘧啶(36)可轉變成式(37)之衍生物。此合成順序係以鹵素-金屬交換來完成。於原位將由此產生的金屬化物與甲醯胺反應，得到式(1)之醛。適合的溴化劑之實例為N-溴琥珀醯亞胺(NBS)或元素溴；較佳地係給予NBS。反應係於惰性溶劑，例如及較佳的於二氯甲烷或氯仿中，於介於約0℃至室溫的溫度範圍內進行。化合物(36)烷化得到化合物(37)係在與上述相同的條件下進行[參見流程9：(35)轉變成(1)或(32)轉變成(34)]。6-溴噻吩并尿嘧啶(37)之金屬化較佳地係 以第三丁醇鋰於醚溶劑，例如較佳地四氫呋喃中，於約-78℃之低溫下，藉由加入甲醯胺，較佳地N,N-二甲基甲醯胺(DMF)來進行，得到式(1)之醛。
在上述的反應程序中亦可能經由對應的氯或碘衍生物進行，而非溴衍生物，這些可從式(32)或(34)之化合物來製得，例如經由使用N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、N-碘琥珀醯亞胺(NIS)或鹵素元素(而非NBS或溴)。
[Y=Cl、Br、I或OTs]。
亦可能從式(38)之5-胺基噻吩-2,4-二羧酸酯以完全類似流程9中用於製備中間物(34)所述的反應方式，得到式(41)之噻吩并尿嘧啶第三丁基酯。隨後以三氟乙酸於二氯甲烷中或鹽酸溶於1,4-二烷之溶液中於RT處理第三丁基酯(41)，得到式(42)之羧酸。這些可直接藉由以氫化鋰鋁[用於R1A=R1B=H]或氘化鋰鋁[用於R1A=R1B=D]還原，在約0℃於惰性溶劑，例如及較佳的四氫呋喃(THF)中，或在先轉變為對應的式(43)甲酯後，轉變成式(9)之醇類。可以一鍋法藉由先將式(42)之羧酸以草醯氯於二氯甲烷中於RT在催化量的N,N-二甲基甲醯胺(DMF)之存在下，轉變為對應的氯酸，然後藉由以甲醇進行驟冷得到式(43)之甲酯。
流程12 [Y=Cl、Br、I或OTs]。
亦可能從式(44)之5-胺基噻吩-2,4-二羧酸二乙酯以完全類似流程9中用於製備中間物(34)所述的反應方式，得到式(47)之噻吩并尿嘧啶乙基酯。隨後以複合金屬氫化物，例如及較佳的氫化鋰鋁[用於R1A=R1B=H]或氘化鋰鋁[用於R1A=R1B=D]還原，然後以類似上述流程11中之方法，得到式(9)之醇。反應典型地係在介於-40℃至0℃的溫度範圍，於惰性溶劑，例如及較佳的四氫呋喃(THF)中進行。
流程13
若就合成目的為所欲的，則將藉由上述方法之一所得到的式(1)之醛和式(9)之醇，以數種熟習本項技術者熟悉的方法相互轉化。例如，式(9)之醇可以二氧化錳於二氯甲烷中或以三氧化硫-吡啶複合物於二甲基亞碸(DMSO)中，各自在RT氧化成式(1)之醛。反之，式(1)之醛可以複合氫化物，例如氫化鋰鋁、氘化鋰鋁、硼氫化鈉或硼氘化鈉還原成式(9)之醇。以氫化鋰鋁或氘化鋰鋁還原較佳地係在四氫呋喃(THF)中於-78℃進行，而以硼氫化鈉或硼氘化鈉還原可，例如在乙醇中於RT下進行。以此法，可得到其中一個R1A和R1B基為氫(1H)而另一個基為氘(2H)之二種氘化版本的式(1)之醛的[R1A=D]及式(9)之醇。
此外，藉由從對應氘化的式(1)之醛[流程1、3、4和5]或對應氘化的式(9)之醇[流程2、3和7]或從其可得到的氘化中間物(20)[流程6和8]，及使用其中所指之複合金屬氫化物的對應氘變體(硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉或氫基硼氫化鈉)，或使用氘而非氫進行氫化[流程3]處理，亦可能得到其中R1A及/或R1B為氘之本發明通式(I)化合物。
藉由已知的方法，經由丙酮或2-丁酮或乙醯乙酸酯或β-酮戊酸酯與α-氰基乙酸酯和元素硫之3-組份反應["Gewald反應"；參見，例如B.P.McKibben et al.,Tetrahedron Lett.40,5471-5474(1999)及其他文中所引述的參考文獻]，可得到經烷基取代的2-胺基噻吩-3-羧酸酯，例如式(28)之化合物[流程9，其中R2=甲基或乙基]及經烷基取代的5-胺基噻吩-2,4-二羧酸酯， 例如式(38)和(44)之化合物[流程11和12，其中R2=甲基或乙基]。
上文所述的式(2)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(10)、(15)、(16)、(23)、(25)、(26)、(29)、(30)和(33)之化合物係從市面購得或如文獻中所述，或其可從其他市售化合物藉由熟習本項技術者熟悉的文獻方法所製備。許多詳盡的製程和進一步的參考文獻亦可參見實驗部分，起始化合物和中間物之製備部分。
本發明化合物具有珍貴的藥理性質並可用於防止和治療人類及動物之疾病。
本發明化合物有效及選擇性腺苷A2b受體拮抗劑且因此特別適用於治療及/或防止病症和病理過程，特別是該等其中A2b受體涉及炎症事件過程及/或組織或血管重建。
在本發明內文中，這些係包括特別是例如特發性間質肺炎之群的病症，其包括特發性肺纖維化(IPF)、急性間質性肺炎、非特異性間質肺炎、淋巴間質性肺病、隱原性機化性肺炎、脫屑性間質肺和非可分類特發性間質肺炎，再者肉芽腫性間質性肺疾病及其他未知病因之間質性肺疾病、肺動脈高血壓(PAH)和其他形式之肺高壓(PH)、阻塞性細支氣管炎症候群(BOS)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、肺氣腫(例如抽菸引起的肺氣腫)、囊性纖維化(CF)、腎炎和纖維化病症、慢性腸炎(IBD、克隆氏症、潰瘍性結腸炎)、腹膜炎、腹膜纖維化、類風濕病正、多發性硬化症、炎症和纖維化皮膚疾病、鐮狀細胞貧血及炎症和纖維化眼睛病症。
本發明化合物可另外用於治療及/或防止具有間歇性或持續性特徵之各種嚴病症重度的氣喘(頑固型氣喘、支氣管氣喘、過敏性氣喘、內因性氣喘、外因性氣喘、醫藥或粉塵引發的氣喘)、各種形式的支氣管炎(慢性支氣管炎、感染型支氣管炎、嗜伊紅性支氣管炎)、支氣管擴張、肺炎、農夫肺及相關 病症、咳嗽和感冒(慢性炎症性咳嗽、醫源性咳嗽)、鼻黏膜炎(包括醫藥相關的鼻炎、血管運動型鼻炎和季節過敏性鼻炎，例如花粉熱)及鼻息肉。
本發明化合物可另外用於治療及/或防止心血管病症，例如高血壓、心衰竭、冠心病、穩定型及非穩定型心絞痛、腎高血壓、週邊及心血管疾病、心律不整、心房及心室節律障礙和傳導障礙，例如I-III度房室傳導阻斷、上心室頻脈、心房纖維顫動、心房撲動、心室纖維顫動、心室撲動、心室頻脈、尖端扭轉性心動過速、心房和心室期外收縮、房室交接期前收縮、病竇症候群、房室節折返性心動過速、沃爾夫-巴金森-懷特氏症候群(Wolff-Parkinson-White syndrome)、急性冠脈症候群(ACS)、自體免疫心臟疾病(心包炎、心內膜炎、心瓣膜炎、主動脈炎、心肌病)、拳師心肌炎、動脈瘤、休克例如心因性休克、敗血性休克和過敏性休克，以及供治療及/或防止血栓栓塞疾病和缺血例如心肌缺血、心肌梗塞、中風、心肥大、短暫性缺血發作、妊娠毒血症、炎症性心血管疾病、冠狀動脈和週邊動脈痙攣、水腫形成例如肺水腫、腦水腫、腎水腫或心衰竭造成之水腫、週邊灌注障礙、再灌注損傷、動脈和靜脈血栓、微量白蛋白尿、心肌機能不全、內皮功能障礙、小血管和大血損傷(血管炎)，以及用於防止，例如血栓溶解治療、經皮血管腔內血管成形術(PTA)、經皮穿刺腔內冠狀動脈成形術(PTCA)、心臟移植和繞道手術後之再狹窄。
在本發明內文中，術語「心衰竭」係包括急性和慢性二種形式之心衰竭，以及其特定或相關的疾病類型，例如急性失代償性心衰竭、右心室衰竭、左心室衰竭、全心衰竭、缺血性心肌病變、擴張型心肌病變、肥厚性心肌病變、特發性心肌病變、先天性心臟病、心瓣膜缺損、與心瓣膜缺損有關的心衰竭、二尖瓣狹窄、二尖瓣閉鎖不全、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣閉鎖不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣閉鎖不全、肺動脈瓣狹窄、肺動脈瓣閉鎖不全、組合性瓣閉鎖不全、心肌發炎(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、 病毒性心肌炎、糖尿病心衰竭、酒精性心肌病變、儲積型心肌病變和舒張性心衰竭及收縮性心衰竭。
本發明化合物係適用於治療及/或防止腎臟病症，特別是腎功能不全和腎衰竭。在本發明內文中，術語「腎功能不全」和「腎衰竭」係包括其急性和慢性之表徵，以及潛在的或相關的腎臟病症，例如腎低灌注、透析中低血壓、阻塞性尿路疾病、腎絲球病變、腎絲球腎炎、急性腎絲球腎炎、腎絲球硬化症、腎小管間質性疾病，腎病變病症例如原發性和先天性腎疾病、腎炎、免疫性腎病症例如腎移植排斥及免疫複合物引起的腎病症、由毒性物質引起的腎病變、顯影劑引起的腎病變、糖尿病和非糖尿病腎病變、腎盂腎炎、腎囊腫、腎硬化症、高血壓性腎硬化和腎病症候群，其診斷特徵可為，例如血清肌酸酐及/或水排出異常下降，血中尿素、氮、鉀及/或肌酸酐濃度異常增高，腎酵素，例如麩醯胺酸合成酶活性改變，尿滲透壓或尿量改變，微量白蛋白增加、巨量白蛋白、腎小球和小動脈病變、腎小管擴張、高磷血症及/或需要透析。本發明亦包括本發明化合物用於治療及/或防止腎功能不全之後遺症的用途，例如高血壓、肺水腫、心衰竭、尿毒症、貧血、電解質不平衡(例如高血鉀症、低血鈉症)以及骨和碳水化合物代謝之障礙。
另外，本發明化合物係適用於治療及/或防止泌尿系統病症，例如前列腺症候群(BPS)、良性前列腺增生症(BPH)、良性前列腺肥大(BPE)、膀胱出口阻塞(BOO)、下泌尿道症候群(LUTS)、神經性膀胱過動(OAB)、尿失禁，例如混合型尿失禁、急迫性尿失禁、應力性尿失禁或溢流型失禁(MUI、UUI、SUI、OUI)、骨盆疼痛，以及勃起功能障礙和女性性功能障礙。
此外，本發明化合物具有抗發炎作用且因此可用作消炎劑供治療及/或防止敗血症(SIRS)、多重器官衰竭(MODS,MOF)、腎臟之炎症性疾病、慢性腸炎(IBD、克隆氏症、潰瘍性結腸炎)、胰臟炎、腹膜炎、膀胱炎、尿道 炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎、輸卵管炎、陰唇陰道炎、類風濕病症、炎症性中樞神經病症、多發性硬化症、炎症性皮膚病正和炎症性眼睛病症。
本發明化合物亦係適用於治療及/或防止內臟之纖維化病症，例如肺、心、腎、骨髓及特別是肝之纖維化疾病，以及皮膚纖維化及眼睛之纖維化病症。在本發明內文中，術語「纖維化病症」係包括特別是，例如肝纖維化、肝硬化、肺纖維化、心內膜纖維化、腎病變、腎絲球腎炎、間質性腎纖維化、糖尿病所致之纖維化損傷、骨髓纖維化、腹膜纖維化及類似的纖維化病症、硬皮症、硬斑病、蟹足腫、肥厚性瘢痕、痣、糖尿病視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變及結締組織病症(例如類肉瘤病)之病症。本發明化合物同樣的可用於促進傷口癒合，用於控制術後結疤，例如青光眼手術後之結疤及美妝上用於老化或角質化皮膚。
本發明化合物亦係適用於治療及/或防止貧血，例如溶血性貧血，特別是血紅蛋白病變，例如鐮型細胞貧血和巨母細胞性貧血、缺鐵性貧血、由於急性失血之貧血、骨髓浸潤性貧血(displacement anemias)及再生不良性貧血。
再者，本發明係適用於治療癌症，例如皮膚癌、腦腫瘤、頭頸癌、食道癌、乳癌、骨髓腫瘤、白血病、脂肪肉瘤、胃腸道癌、肝癌、胰臟癌、肺癌、腎癌、輸尿管癌、前列腺癌及生殖道癌、膀胱癌以及淋巴增生系統的惡性腫瘤，例如何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤。
此外，本發明化合物可用於治療及/或防止動脈粥樣硬化、脂質代謝障礙和血脂異常(低脂蛋白血症、高三酸甘油酯血症、高脂血症、組合型高脂血症、高膽固醇血症、無β脂蛋白血症、豆固醇血症)、黃瘤病、丹吉爾病(Tangier disease)、脂肪過多、肥胖症、代謝病症(代謝症候群、高血糖、胰島素依賴糖尿病、非胰島素依賴糖尿病、妊娠性糖尿病、高胰島素血症、胰島素阻抗、葡萄糖耐受不良和糖尿病後遺症，例如視網膜病變、腎病變 和神經病變)，胃腸道和腹部之病症(舌炎、牙齦炎、牙周病、食道炎、嗜伊紅性胃腸炎、肥大細胞增生症、克隆氏症、結腸炎、直腸炎、肛門搔癢、腹瀉、乳糜瀉、肝炎、肝纖維化、肝硬化、胰臟炎和膽囊炎)，中樞神經系統之病症和神經退化病症(中風、阿茲海默症、帕金森氏症、失智症、癲癇、憂鬱症、多發性硬化症)，免疫病症、甲狀腺病症(甲狀腺機能亢進)，皮膚病症(乾癬、痤瘡、濕疹、神經性皮膚炎、各種形式的皮膚炎，例如abacribus皮膚炎、光激性皮膚炎、過敏性皮膚炎、氨皮膚炎、人為性皮膚炎、自發性皮膚炎、異位性皮膚炎、熱激性皮膚炎、灼傷性皮膚炎、凍傷性皮膚炎、化妝品皮膚炎、焦痂性皮膚炎、剝脫性紅皮病、壞疽性皮膚炎，血鬱滯性皮膚炎、皰疹樣皮膚炎、苔蘚樣皮膚炎、線狀皮膚炎、惡性皮膚炎、藥物出疹性皮膚炎、掌蹠皮膚炎、寄生性皮膚炎、光敏性接觸性皮膚炎，光毒性皮膚炎、膿疱性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、日曬、毒物性皮膚炎、梅勒尼潰瘍(Meleney's ulcer)、毒物皮膚炎、傳染性皮膚炎、膿性皮膚炎和口周皮膚炎，以及角膜炎、大疱症、血管炎、蜂窩組織炎、脂層炎、紅斑性狼瘡、紅斑、淋巴瘤、皮膚癌、史維特症候群(Sweet syndrome)、韋克二氏病(Weber-Christian syndrome)、瘢痕形成、疣形成、凍瘡)，炎症性眼睛疾病(類肉瘤病、瞼緣炎、結膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎、脈絡膜炎、眼炎)，病毒性疾病(由流感病毒、腺病毒和冠狀病毒所造成的，例如HPV、HCMV、HIV、SARS)，骨骼和關節以及骨骼肌之病症(各種形式的關節炎，例如尿黑酸尿關節炎、僵直性關節炎、痢疾性關節炎、滲出性關節炎、黴菌性關節炎、淋病性關節炎、毀壞性關節炎、乾癬性關節炎，化膿性關節炎、風濕性關節炎、漿膜性關節炎、梅毒性關節炎、結核性關節炎、痛風關節炎、絨毛結節色素沉著性關節炎、非典型性關節炎、血友病性關節炎、幼年慢性關節炎、類風濕性關節炎和變形性關節炎，以及斯蒂爾症候群(Still syndrome)，費爾蒂症候群(Felty syndrome)、薛格連氏症候群(Sjörgen syndrome)、克拉頓 症候群(Clutton syndrome)、蓬塞症候群(Poncet syndrom)、波特症候群(Pott syndrome)和賴特症候群(Reiter syndrome)，多種形式的關節病變，例如變形性關節病、神經病性關節病、絕經期關節病、乾癬性關節病和脊髓癆性關節病、全身性硬化症、多種形式的炎症性肌肉病變，例如流行性肌病，纖維性肌肉病變、肌紅蛋白尿肌肉病變、骨化性肌肉病變、骨化性神經機能肌肉病變、多樣進行性骨化性肌肉病變、化膿性肌肉病變、風濕性肌肉病變，旋毛蟲病肌肉病變、熱帶肌肉病變和傷寒性肌肉病變，以及京特症候群(Günther syndrome)和明希邁爾症候群(Münchmeyer syndrome))，動脈炎症性變化(各種形式的動脈炎，例如動脈內膜炎、動脈中層炎、動脈周圍炎、全動脈炎、風濕性動脈炎、變形性動脈炎、顳動脈炎、顱側動脈炎、巨細胞性動脈炎和肉芽腫性動脈炎以及霍頓症候群(Horton syndrome)、查格-施特勞斯症候群(Churg-Strauss)及高安氏動脈炎(Takayasu arteritis))，穆-韋二氏症候群(Muckle-Well syndrome)、菊地氏病、多軟骨炎、硬皮病以及其他具有炎症或免疫組份之病症，例如白內障、惡病質、骨質疏鬆、痛風、失禁、麻瘋病、塞扎萊症後群(Sezary syndrome)和腫瘤伴生症候群，器官移植後的排斥反應及用於傷口癒合和血管新生，特別是長期創傷的情況。
因為其特質樣貌，本發明化合物特別適用於治療及/或防止間質性肺疾病，特別是特發性肺纖維化(IPF)以及肺高壓(PH)、阻塞性細支氣管炎症候群(BOS)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、氣喘、囊狀纖維化(CF)、心肌梗塞、心衰竭、血紅蛋白病變，本處特言之為鐮狀細胞貧血，以及癌症。
前述在人類中特徵清楚的疾病亦可能以相當的病因發生在其他哺乳動物且可同樣地在其中以本發明化合物治療。
在本發明內文中，術語「治療(treat)」係包括抑制、延遲、檢查、減緩、減弱、限定、降低、壓制、擊退或治癒疾病、症狀、病症、損傷或健康問題，或此狀態及/或此狀態之癥候的發展、過程或進行。述語「治療(therapy)」 請了解再本儲係與述語「治療(treat)」同義。
術語「防止」、「預防」和「排除」係同義使用於本發明內文中，且係指避免或降低接觸、經歷、罹患或具有疾病、症狀、病症、損傷或健康問題，或此狀態及/或此狀態之癥候的發展或進行。
治療或防止疾病、症狀、病症、損傷或健康問題可能為部分或完全的。
本發明因此進一步係提供本發明化合物用於治療及/或防止病症，特別是前述病症之用途。
本發明進一步係提供本發明化合物用於製造醫藥品供治療及/或防止病症，特別是前述病症之用途。
本發明進一步係提供一包括至少一本發明化合物之醫藥品，供治療及/或防止病症，特別是前述病症。
本發明進一步係提供本發明化合物用於治療及/或防止病症，特別是前述病症之方法中的用途。
本發明進一步係提供使用一有效量之至少一種本發明化合物供治療及/或防止病症，特別是前述病症之方法。
本發明化合物可單獨使用，或若需要，與一或多種其他的醫藥活性物質組合，其限制條件為此組合不能造成不欲和不可接受的副作用。本發明因此進一步係提供一醫藥品，其係包括至少一種本發明化合物和一或多種另外藥物，特別是用於治療及/或防止前述病症之藥物。適用於此目的之較佳的組合活性成份之實例包括：
˙有機硝酸鹽和NO供體，例如硝普酸鈉(sodium nitroprusside)、硝化甘油、單硝酸異山梨醇酯、二硝酸異山梨酯、脈導敏(molsidomine)或SIN-1及吸入式NO；
˙抑制環磷酸鳥苷(cGMP)及/或磷酸腺苷(cAMP)降解之化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4及/或5之抑制劑，特別是PDE 5抑制劑，例如西 地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他達拉非(tadalafil)、烏地那非(udenafil)、達生那非(dasantafil)、阿伐那非(avanafil)、米羅那非(mirodenafil)或羅地那非(lodenafil)；
˙可溶性鳥糞嘌呤核苷酸環化酶(sGC)之NO-和原血紅素-非依賴活化劑，例如特別是WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462和WO 02/070510中所描述之化合物；
˙可溶性鳥糞嘌呤核苷酸環化酶(sGC)之NO-非依賴但為原血紅素-依賴的刺激劑，例如特別是利奧西呱(riociguat)、尼洛西呱(nelociguat)和威利西呱(vericiguat)及WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301、WO 03/095451、WO 2011/147809、WO 2012/004258、WO 2012/028647和WO 2012/059549中所述之化合物；
˙前列環素類似物和IP受體促效劑，舉例而言及較佳的伊洛前列素(iloprost)、貝前列素(beraprost)、曲前列環素(treprostinil)、依前列醇(epoprostenol)或賽樂西帕(selexipag)；
˙內皮素受體拮抗劑，舉例而言及較佳的波生坦(bosentan)、達洛生坦(darusentan)、安貝生坦(ambrisentan)或西他生坦(sitaxsentan)；
˙抑制人類嗜中性細胞彈性蛋白酶(HNE)之化合物，舉例而言及較佳的西維來司(sivelesta)或DX-890(reltran)；
˙抑制訊號轉導級聯之化合物，舉例而言及較佳的來自激酶抑制劑之群，特別是來自酪胺酸激酶及/或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑之群，舉例而言及較佳的尼達尼布(nintedanib)、達沙替尼(dasatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、博舒替尼(bosutinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、索拉非尼(sorafenib)、蘇尼替(sunitinib)、西地尼布(cediranib)、阿西替尼(axitinib)、替拉替尼(telatinib)、伊馬替尼(imatinib)、布立尼布(brivanib)、帕挫帕尼(pazopanib)、瓦他拉尼(vatalanib)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、 卡奈替尼(canertinib)、來他替尼(lestaurtinib)、培利替尼(pelitinib)、司馬沙尼(semaxanib)或坦度替尼(tandutinib)；
˙抑制胞外基質降解和改變之化合物，舉例而言及較佳的基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，特別是溶基質素、膠原酶、解膠酵素和蛋白聚糖酶(在本文中，特別是MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11和MMP-13)及金屬彈力酶(MMP-12)之抑制劑；
˙阻斷血清素與其受體結合之化合物，舉例而言及較佳的5-HT2B受體之拮抗劑，例如PRX-08066；
˙生長因數、細胞激素和趨化介素之拮抗劑，舉例而言及較佳的TGF-β、CTGF、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13和整合素之拮抗劑；
˙Rho激酶-抑制化合物，舉例而言及較佳的法舒地爾(fasudil)、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095或BA-1049；
˙抑制可溶性環氧化物水解酶(sEH)之化合物，例如N,N’-二環己基脲、12-(3-金剛烷-1-基脲基)十二烷酸或1-金剛烷-1-基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]戊基}脲；
˙影響心臟能量代謝之化合物，舉例而言及較佳的乙莫克舍(etomoxir)、二氯乙酸鹽、雷諾嗪(ranolazine)或曲美他嗪(trimetazidine)；
˙如，例如用於治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)或支氣管氣喘之抗阻塞劑，舉例而言及較佳的來自吸入性或全身性給藥的β腎上腺素受體之激動劑(β-模擬藥劑)和吸入性給藥的抗毒蕈鹼物質之群；
˙抗發炎、免疫調節、免疫抑制及/或細胞毒性劑，舉例而言及較佳的來自全身性或吸入性給藥的皮質類固醇之群以及乙醯半胱胺酸、孟魯司特(montelukast)、tripelukast、硫唑嘌呤、環磷醯胺、羥基脲、阿奇黴素(azithromycin)、干擾素-γ、吡非尼酮(pirfenidone)或依那西普(etanercept)；
˙抗纖維化藥劑，舉例而言及較佳的吡非尼酮(pirfenidone)、溶血磷脂酸受 體1(LPA-1)拮抗劑、神經鞘胺醇-1-磷酸受體3(S1P3)拮抗劑、自體刺激素(autotaxin)抑制劑、FP受體拮抗劑、離胺酸氧化酶(LOX)抑制劑、類離胺酸氧化酶-2抑制劑、血管活性腸肽(VIP)、VIP類似物、αvβ6-整合素拮抗劑、干擾素、KCa3.1阻斷劑、CTGF抑制劑、IL-4拮抗劑、IL-13拮抗劑、TGF-β拮抗劑、WNT訊號傳遞路徑抑制劑或CCR2拮抗劑；
˙治療抗體及抗體活性成份接合物，舉例而言及較佳的貝伐珠單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗安坦辛(trastuzumab emtansin)、本妥昔單抗維度汀(brentuximab vedotin)或anetumab ravtansin；
˙免疫治療抗體，舉例而言及較佳的伊匹單抗(ipilimumab)、納武單抗(nivolumab)、帕姆單抗(pembrolizumab)(lambrolizumab)、PF-06801591、pidilizumab、BMS-936559(MDX-1105)、阿特珠單抗(atezolizumab)、durvalumab、阿維單抗(avelumab)、MEDI-0680或AMP-224；
˙抗血栓藥劑，舉例而言及較佳的來自血小板凝集抑制劑、抗凝血劑和纖溶酶原物質之群；
˙降血壓活性成份，舉例而言及較佳的來自鈣拮抗劑、血管收縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、血管肽酶抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α受體阻斷劑、β受體阻斷劑、礦物皮質素受體拮抗劑以及利尿劑之群；
˙脂質代謝調節劑，舉例而言及較佳的來自甲狀腺受體促效劑、膽固醇合成抑制劑之群，舉例而言及較佳的HMG-CoA還原酶抑制劑或鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑、聚合膽酸吸附劑、膽酸再吸收抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑；及/或r
˙化療劑，如該等用於，例如治療肺或其他器官腫瘤之化療劑。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與β腎上腺素受體促 效劑組合給藥，舉例而言及較佳的沙丁胺醇(albuterol)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、奧西那林(metaproterenol)、特布他林(terbutalin)、非諾特羅(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、茶丙特羅(reproterol)、沙布坦(salbutamol)或沙美特羅(salmeterol)。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與抗毒蕈檢物質組合給藥，舉例而言及較佳的異丙托溴銨(ipratropium bromide)、噻托溴銨(tiotropium bromide)或氧托溴銨(oxitropium bromide)。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與皮質類固醇組合給藥，舉例而言及較佳的潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、曲安奈德(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、布地奈德(budesonide)或氟替卡松(fluticasone)。
抗血栓劑較佳地請了解係指來自下列之群之化合物：血小板凝集抑制劑、抗凝血劑和纖溶酶原物質。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與血小板凝集抑制劑組合給藥，舉例而言及較佳的阿斯匹靈(aspirin)、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹啶(ticlopidine)或雙嘧達莫(dipyridamole)。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與血栓抑制劑組合給藥，舉例而言及較佳的希美加群(ximelagatran)、美拉加群(melagatran)、達比加群(dabigatran)、比伐盧定(bivalirudin)或克賽(clexane)。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與GPIIb/IIIa拮抗劑組合給藥，舉例而言及較佳的替羅非班(tirofiban)或阿昔單抗(abciximab)。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與Xa因數抑制組合給藥，舉例而言及較佳的利伐沙班(rivaroxaban)、阿呱沙班(apixaban)、非地沙班(fidexaban)、雷紮沙班(razaxaban)、磺達肝癸(fondaparinux)、艾屈肝素 (idraparinux)、DU-176b、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與肝素或與低分子量(LMW)肝素衍生物組合給藥。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與維生素K拮抗劑組合給藥，舉例而言及較佳的香豆素(coumarin)。
降血壓劑較佳地請了解係指來自下列之群之化合物：鈣拮抗劑、血管收縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α受體阻斷劑、β受體阻斷劑、礦物皮質素受體拮抗劑和利尿劑。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與鈣拮抗劑組合給藥，舉例而言及較佳的硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、維拉帕米(verapamil)或地爾硫(diltiazem)。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與α-1受體阻斷劑組合給藥，舉例而言及較佳的哌唑嗪(prazosin)。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與β受體阻斷劑組合給藥，舉例而言及較佳的普萘洛爾(propranolol)、阿替洛爾(atenolol)、噻嗎洛爾(timolol)、吲哚洛爾(pindolol)、阿普洛爾(alprenolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、布拉洛爾(bupranolol)、美替洛爾(metipranolol)、納多洛爾(nadolol)、甲吲洛爾(mepindolol)、卡拉洛爾(carazalol)、索他洛爾(sotalol)、美托洛爾(metoprolol)、倍他洛爾(betaxolol)、塞利洛爾(celiprolol)、比索洛爾(bisoprolol)、卡替洛爾(carteolol)、艾司洛爾(esmolol)、拉貝洛爾(labetalol)、卡維地洛(carvedilol)、阿達洛爾(adaprolol)、蘭地洛爾(landiolol)、奈比洛爾(nebivolol)、依泮洛爾(epanolol)或布新洛爾(bucindolol)。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與血管收縮素AII組合給藥，較佳的實例為洛沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、奧美沙坦(olmesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)或阿齊沙坦(azilsartan)。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與ACE抑制劑組合給藥，舉例而言及較佳的依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、奎諾普利(quinopril)、培哚普利(perindopril)或泉多普利(trandopril)。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與內皮素拮抗劑組合給藥，舉例而言及較佳的波生坦(bosentan)、達盧生坦(darusentan)、安倍生坦(ambrisentan)或西他生坦(sitaxsentan)。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與腎素抑制劑組合給藥，舉例而言及較佳的阿利吉侖(aliskiren)、SPP-600或SPP-800。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與礦物皮質素受體拮抗劑組合給藥，舉例而言及較佳的螺內酯(spironolactone)、依普利酮(eplerenones)或finerenone。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與利尿劑組合給藥，舉例而言及較佳的呋塞米(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、托拉塞米(torasemide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、三氯噻嗪(trichlormethiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、吲達帕胺(indapamide)、美托拉宗(metolazone)、喹乙宗(quinethazon)、乙醯唑胺(acetazolamide)、雙氯非那胺(dichlorphenamide)、醋甲唑胺(methazolamide)、甘油、異山梨醇酯(isosorbid)、甘露醇、阿米洛利(amiloride)或三氨苯蝶啶(triamterene)。
脂質代謝修飾劑較佳地請了解係指來自下列之群之化合物：CETP抑制劑、甲狀腺受體促效劑、膽固醇合成抑制劑如HMG-CoA還原酶抑制劑或鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ促效劑、膽固醇吸收抑制劑、聚合膽酸吸附劑、膽酸再吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與CETP抑制劑組合給藥，舉例而言及較佳的托徹普(torcetrapib)(CP-529 414)、JJT-705或CETP疫苗(Avant)。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與甲狀腺受體促效劑組合給藥，舉例而言及較佳的D-甲狀腺素、3,5,3'-三碘甲狀腺素(T3)、CGS 23425或阿昔替羅(axitirome)(CGS 26214)。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與選自他汀類之HMG-CoA還原酶抑制劑組合給藥，舉例而言及較佳的洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、羅伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與鯊烯合成抑制劑組合給藥，舉例而言及較佳的BMS-188494或TAK-475。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與ACAT抑制劑組合給藥，舉例而言及較佳的阿伐麥布(avasimibe)、美林那胺(melinamide)、帕替麥布(pactimibe)、依魯麥布(eflucimibe)或SMP-797。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與MTP抑制劑組合給藥，舉例而言及較佳的英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與PPAR-γ促效劑組合給藥，舉例而言及較佳的吡格列酮(pioglitazone)或羅格列酮(rosiglitazone)。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與PPAR-δ促效劑組合給藥，舉例而言及較佳的GW 501516或BAY 68-5042。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與膽固醇吸收抑制劑組合給藥，舉例而言及較佳的依澤替米貝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕馬苷(pamaqueside)。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與脂肪酶抑制劑組合給藥，舉例而言及較佳的奥利司他(orlistat)。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與聚合膽酸吸附劑組合給藥，舉例而言及較佳的消膽胺(cholestyramine)、考來替泊(colestipol)、考來索文(colesolvam)、考來膠(CholestaGel)或考來替蘭(Colestimide)。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與膽酸再吸收抑制劑組合給藥，舉例而言及較佳的ASBT(=IBAT)抑制劑，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
在一較佳的本發明之實施例中，本發明化合物係與脂蛋白(a)拮抗劑組合給藥，舉例而言及較佳的吉卡賓鈣(gemcabene calcium)(CI-1027)或菸鹼酸。
特佳的係給予本發明化合物與一或多種由下列組成之群中選自的另外活性成份組合：PDE 5抑制劑、sGC活化劑、sGC刺激劑、前列環素類似物、IP受體促效劑、內皮素拮抗劑、抗纖維藥劑、抗發炎、免疫調節、免疫抑制及/或細胞毒性劑及/或抑制訊號傳導級聯之化合物。
本發明進一步係提供包含至少一種本發明化合物，典型地以及一種或多種惰性、無毒的藥學上合適的賦形劑之醫藥品，及其用於上文提及目的之用途。
本發明化合物可為全身和/或局部作用。就此目的，其可以適合的方式給藥，例如藉由口服、非經腸、肺、肺內(吸入)、鼻、鼻內、咽頭、舌、舌 下、頰內、直腸、真皮、經皮、結膜或耳途徑給藥，或作為移植物或支架。
本發明化合物可以適合這些給藥路徑之給藥形式來投予。
適合口服給藥之給藥形式為該等根據先前技術作用並快速及/或以緩和方式釋放本發明化合物，且其含有晶體及/或非晶化及/或溶解形式之本發明化合物，例如錠劑(未包衣或膜衣錠，例如具有耐胃液或延緩溶解或不溶性膜衣，其係控制本發明化合物的釋放)、在口腔中快速崩解的錠劑或膜劑/扁片劑(oblate)、膜劑/凍乾劑、膠囊(例如硬式或軟式明膠膠囊)、糖衣錠、顆粒劑、丸劑、散劑、乳劑、懸液劑、氣霧劑或溶液。
非經腸給藥可繞過吸收步驟(例如以靜脈內、動脈內、心內、脊椎內或管腔內給藥進行)或包括吸收(例如以吸入、肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜進行)。適用於非經腸給藥的形式包括溶液、懸液劑、乳劑、凍乾劑或無菌散劑形式之注射和輸注用製備物。
適合的其他給藥路徑有，例如吸入醫藥形式(包括散劑吸入劑、噴霧劑、計量氣霧劑)、鼻滴劑、溶液或噴霧、喉嚨噴霧，用於舌部、舌下或頰內給藥的錠劑、膜劑/扁片劑或膠囊，栓劑、眼滴劑、眼軟膏或洗眼劑、眼植入劑、耳滴劑、噴霧、散計、洗劑、陰道膠囊、水懸劑(乳液、振盪混合劑)、親脂性懸液劑、乳劑、微乳劑、軟膏、乳霜、經皮治療系統(例如貼片)、乳劑、糊劑、泡沫劑、粉撲劑、移植物或支架。
較佳的為口服和非經腸給藥，特別是口服、靜脈內和肺內(吸入)給藥。
本發明化合物可轉化成所提及的給藥形式。此項可用本身已知的方式，藉由與惰性、無毒的藥學上適合賦形劑混合來進行。這些賦形劑包括載體(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑和分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧水山梨醇酐油酸酯)、結著劑(例如聚乙烯吡咯酮)、合成及天然的聚合物(例如白蛋白)、安定劑(例如抗氧化劑，如抗壞血酸)、色劑(例如無機顏料，例如氧化鐵)以及調味劑及/ 或氣味矯正劑。
˙填充劑和載劑(例如纖維素、微晶纖維素，例如Avicel®、乳糖、甘露醇、澱粉、磷酸鈣，例如Di-Cafos®)；˙軟膏基底(例如凡士林、石蠟、三酸甘油酯、蠟、羊毛、羊毛蠟、羊毛蠟醇、羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇)；˙栓劑基底(例如，聚乙二醇、可可脂、硬脂)；˙溶劑(例如，水、乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、中鏈三酸甘油酯、油脂、液態乙二醇、石蠟)；˙介面活性劑、乳化劑、分散劑或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉、卵磷脂、磷脂質、脂肪醇，例如Lanette®，脂肪酸山梨醇酐酯，例如Span®，聚氧乙烯脂肪酸山梨醇酐酯，例如Tween®，聚氧乙烯脂肪酸甘油酯，例如Cremophor®，聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸醇醚、脂肪酸甘油酯、帕洛沙姆(poloxamer)，例如Pluronic®)；˙脂物質，以及酸和鹼(例如磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸、乙酸、鹽酸、氫氧化鈉、碳酸銨、胺丁三醇(trometamol)、三乙醇胺)；˙等張劑(例如，葡萄糖、氯化鈉)；˙吸附劑(例如細粉狀矽氧)；˙增黏劑、成膠劑、增稠劑或結著劑(例如聚乙烯吡咯酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、澱粉、卡波姆(carbomer)、聚丙烯酸，例如Carbopol®，藻酸鹽、明膠)；˙崩解劑(例如，修飾澱粉、羧甲基纖維素鈉、甘醇酸澱粉鈉，例如Explotab®，交聯聚乙烯吡咯酮、交聯甲基纖維素鈉，例如AcDiSol®)；˙流體調節劑、潤滑劑、助流劑和脫膜劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、細粉狀矽氧，例如Aerosil®)；˙塗層劑(例如糖、蟲膠)及用於薄膜或擴散膜具有快速或中度溶解度之成膜 劑(例如，聚乙烯吡咯酮，例如Kollidon®，聚乙烯醇、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯，例如Eudragit®)；˙膠囊材質(例如明膠、羥丙基甲基纖維素)；˙天然聚合物(例如白蛋白)；˙合成聚合物(例如聚乳酸、聚乙醇酸交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯，例如Eudragit®，聚乙烯吡咯酮，例如Kollidon®，聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、聚氧乙烯、聚乙二醇及共聚物和其嵌段共聚物)；˙塑化劑(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、三乙醯檸檬酸酯、鄰苯二甲酸二丁基酯)；˙滲透劑；˙安定劑(例如，抗氧化，例如抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯)；˙防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯、山梨酸、苯甲酸鈉、硫柳汞(thiomersal)、羥基氯苯胺(benzalkonium chloride)、醋酸氯己定(chlorhexidine acetate))；˙染劑(例如，無機顏料，例如氧化鐵、二氧化鈦)；˙芳香物、甜味劑、調味及/或矯味劑。
一般而言，就非經腸給藥之情況已發現有利的係投予約0.001至1mg/kg體重，較佳地約0.01至0.5mg/kg體重之量以達到有效成果。就口服給藥之情況，劑量為約0.01至100mg/kg體重，較佳地約0.01至20mg/kg體重及最佳地0.1至10mg/kg體重。就肺內給藥之情況，一般活性化合物之量為每次吸入約0.1至50mg。
然而，在某些情況下可能必須偏離所述的活性化合物之量，特別是根據體重、給藥路徑、個體對活性成份的反應、製備物性質和進行給藥的時 間或間隔。因此，在某些情況下，可能低於上述最小量便已足夠，而在其他情況下，則必須超過所述之上限。在較大量給藥的情況下，建議係將這些劑量分成一天內的數個個別劑量。
下列工作實例係作為本發明之例證。本發明不限於此等實例。
A. 實例 縮寫和首字母縮寫：
HPLC,LC/MS和GC/MS法：
方法1(LC/MS)：MS儀器：Thermo Scientific FT-MS；UHPLC儀器：Thermo Scientific UltiMate 3000；管柱：Waters HSST3 C18 1.8μm,75mm x 2.1mm；溶離劑A：11水+0.01%甲酸，溶離劑B：11乙腈+0.01%甲酸；梯度：0.0min 10% B→2.5min 95% B→3.5min 95% B；溫度：50℃；流速：0.90ml/min；UV偵測：210-300nm.
方法2(LC/MS)：儀器：Waters Acquity SQD UPLC System；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm,50mm x 1mm；溶離劑A：11水+0.25ml 99%甲酸，溶離劑B：11乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 90% A→1.2min 5% A→2.0min 5% A；溫度：50℃；流速：0.40ml/min；UV偵測：210-400nm.
方法3(LC/MS)：儀器：Waters Acquity SQD UPLC System；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm,50mm x 1mm；溶離劑A：11水+0.25ml 99%甲酸，溶離劑B：11乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 95% A→6.0min 5% A→7.5min 5% A；溫度：50℃；流速：0.35ml/min；UV偵測：210-400nm.
方法4(LC/MS)：儀器：Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad；管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 50mm x 2.1mm；溶離劑A：水+0.1%體積比的甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.0-1.6min 1-99% B,1.6-2.0min 99% B；流速：0.8ml/min；溫度：60℃；DAD scan：210-400nm.
方法5(LC/MS)：儀器：Micromass Quattro Premier配有Waters UPLC Acquity；管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1mm；溶離劑A：11水+0.5ml 50%甲酸，溶離劑B：11乙腈+0.5ml 50%甲酸；梯度：0.0min 97% A→0.5min 97% A→3.2min 5% A→4.0min 5% A；溫度：50℃；流速：0.30ml/min；UV偵測：210nm.
方法6(LC/MS)：儀器：Agilent MS Quad 6150配有HPLC Agilent 1290；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm,50mm x 2.1mm；溶離劑A：11水+0.25ml 99%甲酸，溶離劑B：11乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 90% A→0.3min 90% A→1.7min 5% A→3.0min 5% A；流速：1.20ml/min；溫度：50℃；UV偵測：205-305nm.
方法7(LC/MS)：儀器：Waters Micromass Quattro Micro配有HPLC Waters UPLC Acquity；管柱：Waters BEH C18 1.7μm,50mm x 2.1mm；溶離劑A：11水+0.01mol甲酸銨，溶離劑B：11乙腈；梯度：0.0min 95% A→0.1min 95% A→2.0min 15% A→2.5min 15% A→2.51min 10% A→3.0min 10% A；流速：0.5ml/min；溫度：40℃；UV偵測：210nm.
方法8(LC/MS)： 儀器：Waters Single Quad MS System配有Waters UPLC Acquity；管柱：Waters BEH C18 1.7μm 50mm x 2.1mm；溶離劑A：11水+1.0ml氨水(25%)/l，溶離劑B：11乙腈；梯度：0.0min 92% A→0.1min 92% A→1.8min 5% A→3.5min 5% A；溫度：50℃；流速：0.45ml/min；UV偵測：210nm(208-400nm).
方法9(GC-MS)：儀器：Thermo DFS,Trace GC Ultra；管柱：Restek RTX-35,15m x 200μm x 0.33μm；固定流速之氦：1.20ml/min；烘箱：60℃；入口：220℃；梯度：60℃,30℃/min→300℃(保持3.33min).
方法10(製備型HPLC)：管柱：Chromatorex C18,10μm,125mm x 30mm；溶離劑：乙腈/水含有0.1%甲酸；梯度：30：70→95：5於20min內。
方法11(製備型HPLC)：管柱：Chromatorex C18,10μm,125mm x 30mm；溶離劑：乙腈/水含有0.1%甲酸；梯度：20：80→95：5於20min內。
方法12(製備型HPLC)：管柱：Chromatorex C18,10μm,125mm x 30mm；溶離劑：乙腈/水含有0.1%甲酸；梯度：15：85→95：5於20min內。
方法13(製備型HPLC)：管柱：Chromatorex C18,10μm,250mm x 30mm；溶離劑：乙腈/水含有0.1%三氟乙酸；梯度：10：90→95：5於30min內。
方法14(製備型HPLC)：管柱：Chromatorex C18,10μm,125mm x 30mm；溶離劑：乙腈/水含有0.1%甲酸；梯度：10：90→100：0於10min內。
方法15(製備型HPLC)： 管柱：Phenomenex Kinetex C18,5μm,100mm x 30mm；溶離劑A：含有2%甲酸之水，溶離劑B：乙腈；梯度剖析：0 to 2min 10% B,2至2.2min至高30% B，2.2至7min至高70% B，7至7.5min至高92% B，7.5至9min 92% B；流速：65ml/min；室溫；波長：200-400nm.
方法16(製備型HPLC)：管柱：Reprosil-Pur C18,10μm,250mm x 30mm；溶離劑A：乙腈，溶離劑B：含有0.05%三氟乙酸之水；梯度：0.0min 10% A→4.25min 10% A→4.5min 40% A→11.5min 60% A→12.0min 100% A→14.5min 100% A→14.75min 20% A→18.0min 20% A.
方法17(製備型HPLC)：儀器：Waters Prep LC/MS-System；管柱：Phenomenex Kinetex C18,5μm,100mm x 30mm；溶離劑A：含2%甲酸的水，溶離劑B：乙腈；流速：65ml/min；梯度剖析：0至2min 10% B，2至2.2min至高20% B，2.2至7min至高60% B，7至7.5min至高92% B，7.5至9min 92% B；室溫；波長：200-400nm.
方法18(製備型HPLC)：儀器：Waters Prep LC/MS-System；管柱：XBridge C18,5μm,100mm x 30mm；溶離劑A：含2%甲酸的水，溶離劑B：乙腈；流速：65ml/min；梯度剖析：0至2min 10% B，2至2.2min至高20% B，2.2至7min至高60% B，7至7.5min至高92% B，7.5至9min 92% B；室溫；波長：200-400nm.
進一步詳情：下列1H NMR訊號之耦合模式的說明係遵循所指訊號的可視表觀且並不一定相當於絕對正確、物理上正確的闡釋。一般而言，所述的化學遷移係指所指的訊號中心；在廣多重峰的情況下，一般係給予一個區間
熔點和熔點範圍，若有陳述的話，為未修正的。
在其中反應產物係藉由濕磨、攪拌或再結晶所製得的情況中，通常可能地係從個別的母液中藉由層析分離另量的產物。然而，除非大部分的總產量可能僅於此步驟中分離，否則在下文中係撤除層析之說明。
其製備並未明確地描述於下文中之所有反應物或試劑係購自市面上一般可取得的來源。對於所有其製備同樣並未描述於下文且並非由市面上購得或並非從一般可取得之來源獲得的其他反應物或試劑，係給予其中描述其製備之公開文獻作為參考。
起始物和中間物： 實例1A 2-[(環丙基胺甲醯基)胺基]-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯
方法A：
於3.0g(15.7mmol,97%純度)的2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯和8.8ml(62.8mmol)三乙胺溶於80ml二氯甲烷之溶液中加入5.09g(31.4mmol)的N,N’-羰基二咪唑(CDI)，並將混合物於RT攪拌2天。然後加入2.2ml(31.4mmol)的環丙基胺。另再RT下4h後，將反應混合物轉置於一分液漏斗並連續以約各50ml的水及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮至乾。將殘留的粗產物藉由MPLC純化(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，100g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯1：1)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到4.05g(96%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.34(廣，1H),7.90(廣，1H),6.45(s, 1H),4.28(q,2H),2.59-2.63(m,1H，部分被DMSO訊號遮蔽)，2.27(s,3H),1.31(t,3H),0.69(br.m,2H),0.46(br.m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.99min,m/z=269[M+H]+.
方法B：
於1.50g(7.85mmol,97%純度)2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯溶於7.5ml吡啶之溶液中加入1.31g(15.7mmol)的環丙基異氰酸酯，並將混合物於50℃攪拌40h。隨後，將混合物濃縮至乾。將剩餘的殘餘物以少許的二氯甲烷做後續處理並再次濃縮至乾。再重複此程序二次。最後於高真空下乾燥，得到2.25g(100%的理論值，95%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
實例2A 4-甲基-2-{[(1-甲基環丙基)胺甲醯基]胺基}噻吩-3-羧酸乙酯
於4.44g(23.2mmol)3-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯溶於133ml二氯甲烷之溶液中加入7.54g(46.5mmol)的1,1'-羰基二咪唑(CDI)及13ml(9.41mmol)的三乙胺，並將混合物於RT攪拌2天。然後將5.0g(46.5mmol)的1-甲基環丙胺鹽酸鹽加入混合物中，並將反應混合物於RT攪拌4.5h。然後將混合物連續以水及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。得到6.87g(98%的理論值，93%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.04min,m/z=283[M+H]+.
實例3A 4-甲基-2-({[1-(三氟甲基)環丙基]胺甲醯基}胺基)噻吩-3-羧酸乙酯
類似實例1A方法A中所述的方法，使用2.96g(16.0mmol)的乙基-2-胺基-4-甲基噻吩-3-二羧酸酯、5.18g(32.0mmol)的CDI和5.0g(40.0mmol)的1-胺基-1-(三氟甲基)環丙胺製備2.13g(39%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.41(br.s,1H),8.76(br.s,1H),6.51(s,1H),4.29(q,2H),2.28(d,3H),1.31(t,3H),1.27(br.s,2H),1.13(br.s,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.05min,m/z=337.08[M+H]+.
實例4A 4-甲基-2-{[(2-甲基環丙基)胺甲醯基]胺基}噻吩-3-羧酸乙酯 (反式外消旋物)
於1.5g(7.85mmol)2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯溶於7.5ml吡啶之溶液中加入1.61g(15.7mmol)的1-異氰酸基-2-甲氧基-2-甲基環丙烷(反式外消旋物)。將反應混合物於50℃攪拌15h。然後將其於旋轉蒸發器上濃縮至乾。將剩餘的殘餘物溶於二氯甲烷並再次濃縮至乾。然後將此物質使用矽膠濾心層析(Biotage,340g的矽膠，溶離劑：己烷/乙酸乙酯95：5→60：40)。得到2.16g(97%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.10-10.07(m,1H),8.10-7.26(m,1H),6.44(s,1H),4.27(q,2H),2.31-2.21(m,4H),1.30(t,3H),1.13-0.96(m,3H),0.81(br.s,1H),0.60(br.s,1H),0.46(br.s,1H).
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=1.29min,m/z=282[M+H]+.
實例5A 2-{[(2,2-二甲基環丙基)胺甲醯基]胺基}-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯( 外消旋物)
於1.5g(7.85mmol)2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯溶於7.5ml吡啶之溶液中加入1.84g(15.71mmol)的外消旋2-異氰酸基-1,1-二甲基環丙烷。將反應混合物於50℃攪拌15h。然後於旋轉蒸發器上濃縮至乾。將剩餘的殘餘物溶於二氯甲烷並再次濃縮至乾。然後將此物質使用矽膠濾心層析(Biotage,100g的矽膠，溶離劑：己烷/乙酸乙酯95：5→60：40)。得到2.32g(96%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.35(br.s,1H),7.89(br.s,1H),6.44(br.s,1H),4.27(q,2H),2.40-2.31(m,1H),2.27(s,3H),1.31(t,3H),1.24-0.95(m,6H),0.65(br.s,1H),0.28(br.s,1H).
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=1.36min,m/z=297[M+H]+.
實例6A 2-{[(1-乙基環丙基)胺甲醯基]胺基}-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯
類似實例1A方法A中所述的方法，使用1.09g(5.87mmol)的乙基-2-胺基-4-甲基噻吩-3-二羧酸酯、1.33g(8.22mmol)的CDI和1.0g(8.22mmol)的1-乙基環丙胺製備1.74g(99%的理論值)的標題化合物。在本案例中添加 胺之後的反應時間為30min。在本處可能省略層析純化；就純化而言，係在水相後續處理及濃縮後將粗產物與20ml的乙酸乙酯於RT共同攪拌。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.21(br.s,1H),8.10(br.s,1H),6.43(s,1H),4.28(q,2H),2.27(s,3H),1.52(q,2H),1.31(t,3H),0.89(t,3H),0.64(br.s,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.10min,m/z=297.13[M+H]+.
實例7A 2-[(環丁基胺甲醯基)胺基]-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯
於6.31g(33.0mmol,97%純度)2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯和18.4ml(132mmol)三乙胺溶於150ml二氯甲烷之溶液中加入10.72g(66.1mmol)的CDI，並將混合物於RT攪拌2天。然後加入4.70g(66.1mmol)的環丁胺。另在RT下4h後，將反應混合物轉置於一分液漏斗並連續以各約100ml的水及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮至乾。將殘留的粗產物藉由MPLC純化(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，340g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯5：1)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到9.30g(99%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.25(s,1H),8.13(br.d,1H),6.42(s,1H),4.28(q,2H),4.09(sext,1H),2.26(d,3H),2.24-2.15(m,2H),1.94-1.79(m,2H),1.72-1.54(m,2H),1.31(t,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.06min,m/z=283[M+H]+.
實例8A 2-{[(3,3-二氟環丁基)胺甲醯基]胺基}-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯
於4.79g(25.1mmol,97%純度)2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯溶於144ml二氯甲烷之溶液中加入8.13g(50.2mmol)的CDI和14ml(100mmol)的三乙胺，並將混合物於RT攪拌3天。然後加入7.20g(50.2mmol)的3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽，及於RT持續攪拌反應混合物至隔夜。然後將混合物連續以各約200ml的水及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。藉由MPLC將粗產物純化(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯2：1)。將產物溶離份組合、濃縮及於高真空下乾燥後，得到4.96g(62%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.37(s,1H),8.37(d,1H),6.46(s,1H),4.29(q,2H),4.09-3.96(m,1H),3.01-2.90(m,2H),2.27(s,3H),1.32(t,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.99min,m/z=319[M+H]+.
實例9A 4-甲基-2-[(氧呾-3-基胺甲醯基)胺基]噻吩-3-羧酸乙酯
類似實例7A中所述之方法，使用3.0g(16.2mmol)的乙基-2-胺基-4-甲基噻吩-3-二羧酸酯、5.25g(32.4mmol)的CDI和2.37g(32.4mmol)的氧呾-3-胺製備4.39g(94%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.39(s,1H),8.62(br.d,1H),6.45(s, 1H),4.83-4.69(m,3H),4.46-4.37(m,2H),4.29(q,2H),2.27(s,3H),1.32(t,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.61min,m/z=285.09[M+H]+.
實例10A 4-甲基-2-{[(1-甲基環丁基)胺甲醯基]胺基}噻吩-3-羧酸乙酯
類似實例7A中所述之方法，使用4.0g(21.6mmol)的乙基-2-胺基-4-甲基噻吩-3-二羧酸酯、5.25g(32.4mmol)的CDI和3.68g(43.2mmol)的1-甲基環丁胺製備6.23g(97%的理論值)的標題化合物。加入胺後的反應時間在本處為1h。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.23(s,1H),7.99(s,1H),6.41(s,1H),4.28(q,2H),2.32-2.20(m,2H),2.26(s,3H),1.95-1.84(m,2H),1.84-1.70(m,2H),1.39(s,3H),1.31(t,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.16min,m/z=297.13[M+H]+.
實例11A 2-{[( 反式-3-甲氧基環丁基)胺甲醯基]胺基}-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯
於3.36g(18.2mmol)2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯溶於105ml二氯甲烷之溶液中加入4.42g(27.3mmol)的CDI和10ml(72.7mmol)的三乙胺，並將混合物於RT攪拌4天。然後將5.0g(36.34mmol)的反式-3-甲氧基環丁胺 鹽酸鹽加入混合物中，並將反應混合物於RT另再攪拌2h。然後將混合物連續以水及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮，得到5.61g(99%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.30(s,1H),8.18(br.s,1H),6.42(s,1H),4.28(q,2H),4.18-4.07(m,1H),3.98-3.93(m,1H),3.14(s,3H),2.54(s,3H),2.28-2.19(m,2H),2.13-2.05(m,2H),1.31(t,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.84min,m/z=313[M+H]+.
實例12A 2-{[( 順式-3-甲氧基環丁基)胺甲醯基]胺基}-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯
於3.37g(18.2mmol)2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯溶於105ml二氯甲烷之溶液中加入4.42g(27.3mmol)的CDI和10ml(73.0mmol)的三乙胺，並將混合物於RT攪拌5天。然後將5.0g(36.3mmol)的順式-3-甲氧基環丁胺鹽酸鹽加入混合物中，並將反應混合物於RT另再攪拌2h。然後將混合物連續以水及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮，得到5.89g(100%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.27(s,1H),8.10(br.s,1H),6.42(s,1H),4.28(q,2H),3.76-3.63(m,1H),3.59-3.52(m,1H),3.13(s,3H),2.61-2.57(m,2H),2.26(d,3H),1.74-1.67(m,2H),1.31(t,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.97min,m/z=313[M+H]+.
實例13A 2-{[(3,3-二甲基環丁基)胺甲醯基]胺基}-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯
於3.41g(18.4mmol)的2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯溶於105ml二氯甲烷之溶液中加入4.48g(27.7mmol)的CDI和10ml(74.0mmol)的三乙胺，並將混合物於RT攪拌3天。然後將5g(36.9mmol)的3,3-二甲基環丁胺鹽酸鹽加入混合物中，並將反應混合物於RT另再攪拌2h。然後將混合物連續以水及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮，得到6.93g(100%的理論值，86%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.26(s,1H),8.08(br.s,1H),6.41(s,1H),4.28(q,2H),4.14-4.04(m,1H),2.26(s,3H),2.11-2.06(m,2H),1.69-1.64(m,2H),1.31(t,3H),1.12(s,3H),1.10(s,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.29min,m/z=311[M+H]+.
實例14A 4-甲基-2-[(螺環[3.3]庚-2-基胺甲醯基)胺基]噻吩-3-羧酸乙酯
類似實例7A中所述之方法，使用3.14g(16.9mmol)的乙基-2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸酯、4.12g(25.4mmol)的CDI和5.0g(33.9mmol)的螺環[3.3]庚-2-胺鹽酸鹽製備5.35g(98%的理論值)的標題化合物。添加胺鹽酸鹽後的反應時間在本處為1h。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.24(s,1H),8.06(br.d,1H),6.41(s,1H),4.28(q,2H),3.94(sext,1H),2.36-2.28(m,2H),2.26(d,3H),2.04-1.96(m, 2H),1.94-1.87(m,2H),1.86-1.72(m,4H),1.31(t,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.24min,m/z=323[M+H]+.
實例15A 2-[(環戊基胺甲醯基)胺基]-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯
於4.0g(21.6mmol)2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯和12ml(86.4mmol)三乙胺溶於120ml二氯甲烷之溶液中加入5.25g(32.4mmol)的CDI，並將混合物於RT攪拌2天。然後加入4.3ml(43.2mmol)的環戊胺。於RT另再攪拌1小時後，將反應混合物轉置於一分液漏斗並連續以約各100ml的水及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮至乾。將殘留的粗產物藉由MPLC純化(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，340g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯2：1)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到5.96g(93%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.26(s,1H),7.86(br.d,1H),6.40(s,1H),4.27(q,2H),3.93(sext,1H),2.26(s,3H),1.82(dq,2H),1.71-1.59(m,2H),1.58-1.47(m,2H),1.45-1.35(m,2H),1.31(t,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.13min,m/z=297[M+H]+.
實例16A 3-環丙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將13.51g(50.3mmol)來自實例1A的化合物溶於160ml的乙醇並加入37.6ml(101mmol)的21%乙醇鈉之乙醇溶液。將反應混合物先於RT攪拌約15h及然後於50℃攪拌2h。之後，將反應混合物藉由加入1M的鹽酸加以酸化。在此期間，產物沉澱出。將產物以抽氣過濾，以水清洗至中性並於高真空下乾燥。以此法，得到10.95g(97%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.92(s,1H),6.64(d,1H),2.56-2.50(m,1H，部分被DMSO訊號遮蔽)，2.33(d,3H),1.09-0.90(m,2H),0.76-0.60(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.60min,m/z=223[M+H]+.
實例17A 5-甲基-3-(1-甲基環丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將6.87g(22.7mmol,93%純度)來自實例2A的化合物溶於214ml的乙醇，並加入12.7ml(34.0mmol)的乙醇鈉溶液(21重量%之乙醇溶液)。將反應混合物先於RT攪拌16h及然後於50℃攪拌16h。然後將混合物倒入冰-水上並以乙酸調整至pH 5。將沉澱的固體濾出，以水清洗至中性並抽氣-乾燥(=第1溶離份之標題化合物)。以乙酸乙酯萃取母液並將有機層以飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮(=第2溶離份之標題化合物)。以此法，得到總計4.30g(77%的理論值，95%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.90(br.s,1H),6.64(d,1H),2.34(d,3H),1.32(s,3H),0.90-0.78(m,4H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.67min,m/z=237[M+H]+.
實例18A 5-甲基-3-[1-(三氟甲基)環丙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將2.12g(6.30mmol)來自實例3A的化合物溶於30ml的乙醇，並加入4.7ml(12.6mmol)的21%乙醇鈉之乙醇溶液。將反應混合物於RT攪拌約16h。接著藉由加入1M的鹽酸酸化。在此期間，產物沉澱出。將產物以抽氣過濾，以水清洗至中性並於高真空下乾燥。得到1.67g(91%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：12.16(s,1H),6.70(d,1H),2.34(d,3H),1.65-1.46(m,2H),1.41-1.26(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.43min,m/z=291[M+H]+.
實例19A 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
將2.15g(7.63mmol)來自實例4A的化合物溶於25ml的乙醇，並加入5.7ml(15.3mmol)的21%乙醇鈉之乙醇溶液。將混合物於RT攪拌約20h後，於RT加入17.5ml的1M鹽酸。將生成的沉澱以抽氣過濾，以水清洗直到中性並乾燥。得到1.72g(95%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.93(br.s,1H),6.68-6.59(m,1H),2.33(d,3H),2.17(dt,1H),1.14(d,3H),1.05-0.92(m,1H)，0.89-0.74(m,2H).
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=0.89min,m/z=237[M+H]+.
實例20A 3-(2,2-二甲基環丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(外消旋物)
將2.31g(7.81mmol)來自實例5A的化合物溶於21.3ml的乙醇，並加入5.8ml(15.6mmol)的21%乙醇鈉之乙醇溶液。將混合物於RT攪拌62h後，於RT加入18ml的1M鹽酸。將生成的沉澱以抽氣過濾，以水清洗直到中性並乾燥。得到1.69g(84%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.95(br.s,1H),6.64(d,1H),2.36-2.29(m,4H),1.16(s,3H),1.01(dd,1H),0.86(s,3H),0.78-0.72(m,1H).
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=0.99min,m/z=251[M+H]+.
實例21A 3-(1-乙基環丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將1.73g(5.84mmol)來自實例6A的化合物溶於20ml的乙醇，並加入3.9ml(10.5mmol)的21%乙醇鈉之乙醇溶液。將反應混合物於50℃攪拌約16h。之後，將混合物濃縮至約原來體積的一半及然後藉由加入1M的鹽酸酸化。在此期間，產物沉澱出。將產物以抽氣過濾，以水清洗至中性並於高真空下乾燥。得到1.27g(86%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.88(s,1H),6.63(d,1H),2.33(d,3H),1.68(qd,2H),0.98-0.91(m,1H),0.91-0.86(m,1H),0.85-0.77(m,2H),0.81(t,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.43min,m/z=251.08[M+H]+.
實例22A 3-環丁基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將9.20g(32.6mmol)來自實例7A的化合物溶於90ml的乙醇，並加入24.3ml(65.2mmol)的21%乙醇鈉之乙醇溶液。將反應混合物先於RT攪拌約15h及然後於50℃攪拌1h。之後，將反應混合物藉由加入1M的鹽酸加以酸化。在此期間，產物沉澱出。將產物以抽氣過濾，以水清洗至中性並於高真空下乾燥。得到6.48g(84%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：12.00(s,1H),6.65(d,1H),5.23(quin,1H),2.98-2.80(m,2H),2.34(d,3H),2.12(qt,2H),1.88-1.61(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.80min,m/z=237[M+H]+.
實例23A 3-(3,3-二氟環丁基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將4.96g(14.5mmol)來自實例8A的化合物溶於137ml的乙醇，並加入7ml的乙醇鈉溶液(21重量%之乙醇溶液)。將反應混合物於RT攪拌3h及然後加到冰-水中並以乙酸調整至pH 5。將沉澱的固體濾出，以水清洗至中性及抽氣-乾燥。得到3.92g(99%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：12.15(s,1H),6.69(d,1H),5.14(q,1H),3.58-3.46(m,2H),2.86-2.76(m,2H),2.34(d,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.56min,m/z=273[M+H]+.
實例24A 5-甲基-3-(氧呾-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例18A中所述之方法，使用4.30g(15.1mmol)來自實例9A的化合物製備3.04g(84%的理論值)的標題化合物。反應時間在本處為1h。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：12.14(s,1H),6.69(s,1H),5.07-4.94(m,1H),4.78-4.71(m,2H),4.70-4.64(m,2H),2.32(s,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.96min,m/z=239.05[M+H]+.
實例25A 5-甲基-3-(1-甲基環丁基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例16A中所述之方法，使用6.23g(21.0mmol)來自實例10A的化合物製備4.51g(86%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.83(s,1H),6.63(d,1H),2.39-2.20(m,4H),2.31(d,3H),1.80-1.57(m,2H),1.51(s,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.54min,m/z=251.08[M+H]+.
實例26A 3-( 反式-3-甲氧基環丁基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將5.61g(18.0mmol)來自實例11A的化合物溶於170ml的乙醇，並加入10ml的乙醇鈉溶液(21重量%之乙醇溶液)。將反應混合物於RT攪拌至隔夜，然後加到冰-水中，以乙酸調整至pH 5並以二氯甲烷萃取。將有機層以水及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。得到4.48g(92%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：12.06(s,1H),6.67(d,1H),5.51-5.43(m,1H),4.15-4.08(m,1H),3.16(s,3H),2.98-2.91(m,2H),2.34(d,3H),2.23-2.17(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.71min,m/z=267[M+H]+.
實例27A 3-( 順式-3-甲氧基環丁基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將5.89g(18.9mmol)來自實例12A的化合物溶於180ml的乙醇，並加入11ml的乙醇鈉溶液(21重量%之乙醇溶液)。將反應混合物於RT攪拌至隔夜，然後加到冰-水中，以乙酸調整至pH 5並以二氯甲烷萃取。將有機層以水及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。得到4.65g(92%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：12.01(s,1H),6.67(d,1H),4.75-4.66(m,1H),3.67-3.60(m,1H),3.16(s,3H),2.83-2.76(m,2H),2.54(s,3H),2.52-2.44(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.27min,m/z=267[M+H]+.
實例28A 3-(3,3-二甲基環丁基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將6.92g(19.2mmol,86%純度)來自實例13A的化合物溶於181ml的乙醇，並加入11ml的乙醇鈉溶液(21重量%之乙醇溶液)。因為於RT攪拌至隔夜後轉化仍不完全，所以將混合物於50℃另再攪拌5h。然後將反應混合物倒入冰-水上並以乙酸調整至pH 5。將沉澱的固體濾出，以水清洗至中性及抽氣-乾燥。得到5.66g(100%的理論值，92%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.85min,m/z=265[M+H]+.
實例29A 5-甲基-3-(螺環[3.3]庚-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例16A中所述之方法，使用5.32g(16.5mmol)來自實例14A的化合物製備4.33g(94%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.97(s,1H),6.65(d,1H),5.06(quin,1H),2.94-2.81(m,2H),2.33(s,3H),2.20(td,2H),2.10-2.02(m,2H),2.01-1.93(m,2H),1.86-1.75(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.93min,m/z=277.10[M+H]+.
實例30A 3-環戊基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將5.96g(20.1mmol)來自實例15A的化合物溶於60ml的乙醇，並加入15ml(40.2mmol)的21%乙醇鈉之乙醇溶液。將反應混合物於50℃攪拌約16h。接著藉由加入1M的鹽酸酸化。在此期間，產物沉澱出。將產物以抽氣過濾，以水清洗至中性並於高真空下乾燥。得到4.86g(96%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：12.01(s,1H),6.66(d,1H),5.25(quin,1H),2.34(d,3H),2.12-1.98(m,2H),1.95-1.81(m,2H),1.79-1.65(m,2H),1.61-1.47(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.87min,m/z=251[M+H]+.
實例31A 3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
於10.95g(49.3mmol)來自實例16A的化合物溶於37.9ml(493mmol)DMF之溶液中小心地加入55.1ml(591mmol)的氧氯化磷。在強烈放熱反應緩和後，將混合物另再攪拌15min。然後將反應混合物小心地攪拌至1.5公升的水中。於RT攪拌約15h後，將沉澱的產物以抽氣過濾，以水清洗至中性並於高真空下乾燥。得到12.32g(99%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：12.41(s,1H),10.05(s,1H),2.74(s, 3H),2.58-2.52(m,1H，部分被DMSO訊號遮蔽)，1.08-0.91(m,2H),0.78-0.62(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.04min,m/z=251.05[M+H]+.
實例32A 5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
於10.0g(42.3mmol)來自實例17A的化合物溶於32.6ml(423mmol)DMF之溶液中小心地加入47.3ml(508mmol)的氧氯化磷。在強烈放熱反應緩和後，將混合物另再攪拌15min。然後小心地攪拌至1.5公升的水中。於RT攪拌約15h後，將沉澱的產物以抽氣過濾，以水清洗至中性並於高真空下乾燥。得到10.50g(94%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：12.40(s,1H),10.05(s,1H),2.75(s,3H),1.33(s,3H),0.91-0.82(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.21min,m/z=265.06[M+H]+.
實例33A 5-甲基-2,4-二側氧-3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
類似實例31A中所述之方法，使用1.66g(5.72mmol)來自實例18A的化合物、6.4ml(68.6mmol)的氧氯化磷和4.4ml(57.2mmol)的DMF製備1.80g(99%的理論值)的標題化合物。產物在本處係藉由與水僅攪拌1h來萃取。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：12.66(br.s,1H),10.07(s,1H),2.75(s,3H),1.68-1.46(m,2H),1.42-1.27(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.76min,m/z=319[M+H]+.
實例34A 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 反式外消旋物)
於1.67g(7.09mmol)來自實例19A的化合物溶於67ml DMF之溶液中在以冰浴冷卻下，小心地加入6.6ml(70.9mmol)的氧氯化磷。將混合物於70℃攪拌1h及然後於旋轉蒸發器上大幅濃縮。將得到的殘餘物加到冰-水中並攪拌。將沉澱的產物以抽氣過濾，以水清洗至中性及乾燥。得到1.46g(72%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：12.42(br.s,1H),10.04(s,1H),2.73(s,3H),2.19(dt,1H),1.14(d,3H),1.05-0.94(m,1H),0.89-0.77(m,2H).
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=0.88min,m/z=265[M+H]+.
實例35A 3-(2,2-二甲基環丙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 外消旋物)
於1.64g(6.4mmol)來自實例20A的化合物溶於60ml DMF之溶液中在以冰浴冷卻下，小心地加入6ml(64.1mmol)的氧氯化磷。將混合物於70℃ 攪拌1h及然後於旋轉蒸發器上大幅濃縮。將得到的殘餘物加到冰-水中並攪拌。將沉澱的產物以抽氣過濾，以水清洗至中性及乾燥。得到1.57g(88%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：12.45(br.s,1H),10.05(s,1H),2.74(s,3H),2.34(dd,1H),1.16(s,3H),1.03(dd,1H),0.88(s,3H),0.79-0.69(m,1H).
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=0.97min,m/z=279[M+H]+.
實例36A 3-(1-乙基環丙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
類似實例31A中所述之方法，使用1.26g(5.03mmol)來自實例21A的化合物、4.7ml(50.3mmol)的氧氯化磷和4.7ml(60.4mmol)的DMF製備1.30g(92%的理論值)的標題化合物。產物在本處係藉由與水僅攪拌2h來萃取。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：12.38(br.s,1H),10.04(s,1H),2.74(s,3H),1.74-1.62(m,2H),1.01-0.75(m,4H),0.82(t,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.39min,m/z=279.08[M+H]+.
實例37A 3-環丁基-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
於6.40g(27.1mmol)來自實例22A的化合物溶於20.8ml(271mmol)DMF之溶液中小心地加入30.3ml(325mmol)的氧氯化磷。在強烈放熱反應緩和後，將混合物另再攪拌15min。然後將反應混合物小心地攪拌至1公 升的水中。於RT攪拌約1h後，將沉澱的產物以抽氣過濾，以水清洗至中性並於高真空下乾燥。得到7.11g(99%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：12.47(s,1H),10.05(s,1H),5.16(quin,1H),2.91-2.78(m,2H),2.74(s,3H),2.15(qt,2H),1.90-1.62(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.79min,m/z=265[M+H]+.
實例38A 3-(3,3-二氟環丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
於3.92g(14.4mmol)來自實例23A的化合物溶於11ml DMF之溶液中加入12.7ml(137mmol)的氧氯化磷。在強烈放熱反應緩和後，將混合物在無另外提供加熱下另再攪拌45min。然後將反應混合物小心地攪拌至1200ml的冰冷水中。攪拌16h後，將沉澱的產物以抽氣過濾，以水清洗直到中性並乾燥。得到4.20g(97%的理論值)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.46min,m/z=301[M+H]+.
實例39A 5-甲基-3-(1-甲基環丁基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
類似實例37A中所述之方法，使用5.56g(22.2mmol)來自實例25A的化合物、24.8ml(267mmol)的氧氯化磷和17.1ml(222mmol)的DMF製備5.96g(96%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：12.34(s,1H),10.05(s,1H),2.72(s,3H),2.42-2.18(m,4H),1.82-1.58(m,2H),1.51(s,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.83min,m/z=279[M+H]+.
實例40A 3-(反式-3-甲氧基環丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
於4.43g(16.6mmol)來自實例26A的化合物溶於13ml DMF的溶液中加入15ml(160mmol)的氧氯化磷。在強烈放熱反應緩和後，將混合物在無另外提供加熱下另再攪拌1h。然後將反應混合物小心地攪拌至1200ml的冰冷水中。攪拌16h後，將沉澱的產物以抽氣過濾，以水清洗直到中性並乾燥。得到4.47g(85%的理論值，，94%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：12.53(s,1H),10.06(s,1H),5.48-5.37(m,1H),4.13-4.10(m,1H),3.16(s,3H),2.96-2.89(m,2H),2.75(s,3H),2.25-2.19(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.69min,m/z=295[M+H]+.
實例41A 3-( 順式-3-甲氧基環丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
於4.66g(17.1mmol)來自實例27A的化合物溶於13ml DMF的溶液中加入15ml(162mmol)的氧氯化磷。在強烈放熱反應緩和後，將混合物在無另外提供加熱下另再攪拌30min。然後將反應混合物小心地攪拌至1.7公升的冰冷水中。攪拌16h後，將沉澱的產物以抽氣過濾，以水清洗直到中性並乾燥。得到3.99g(60%的理論值，76%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.21min,m/z=295[M+H]+.
實例42A 3-(3,3-二甲基環丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
於5.50g(19.0mmol,92%純度)來自實例28A的化合物溶於15ml DMF的溶液中加入17ml(181mmol)的氧氯化磷。在強烈放熱反應緩和後，將混合物在無另外提供加熱下另再攪拌30min。然後將反應混合物小心地攪拌至2公升的冰冷水中。攪拌16h後，將沉澱的產物以抽氣過濾，以水清洗直到中性並乾燥。得到4.80g(87%的理論值)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.80min,m/z=293[M+H]+.
實例43A 5-甲基-2,4-二側氧-3-(螺環[3.3]庚-2-基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
類似實例37A中所述之方法，使用4.32g(15.6mmol)來自實例29A的化合物、14.5ml(188mmol)的氧氯化磷和12ml(156mmol)的DMF製備4.73g(99%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：12.45(br.s,1H),10.04(s,1H),5.07-4.92(m,1H),2.88-2.78(m,2H),2.73(s,3H),2.28-2.18(m,2H),2.11-2.02(m,2H),2.02-1.93(m,2H),1.88-1.74(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.00min,m/z=305[M+H]+.
實例44A 3-環戊基-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
於4.85g(19.4mmol)來自實例30A的化合物溶於14.9ml(194mmol)DMF的溶液中小心地加入21.7ml(233mmol)的氧氯化磷。在強烈放熱反應緩和後，將混合物另再攪拌15min。然後將反應混合物小心地攪拌至1.5公升的水中。於RT攪拌約1h後，將沉澱的產物以抽氣過濾，以水清洗至中性並於高真空下乾燥。得到5.11g(91%的理論值，97%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：12.49(s,1H),10.06(s,1H),5.23(quin,1H),2.75(s,3H),2.11-1.96(m,2H),1.95-1.82(m,2H),1.81-1.68(m,2H),1.62-1.47(m,2H).
LC/MS(方法6,ESIpos)：Rt=1.14min,m/z=279[M+H]+.
實例45A 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將33.0g(140mmol)來自實例17A的化合物及48.25g(349mmol)的碳酸鉀於RT在400ml的無水DMF中攪拌30min，之後加入26.3ml(279mmol)的2-溴乙基甲基醚。然後將反應混合物於RT攪拌約16h。隨後，加入水並將混合物於RT攪拌30min。將沉澱出的產物以抽氣過濾，以水清洗並於高真空下乾燥。得到33.54g(81%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.76(d,1H),4.20-3.81(m,2H),3.62(t,2H),3.24(s,3H),2.36(d,3H),1.34(s,3H),1.01-0.72(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.62min,m/z=295.11[M+H]+.
實例46A 5-甲基-3-(氧呾-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例45A中所述之方法，使用1.42g(5.96mmol)來自實例24A的化合物及4.0g(17.9mmol)的1,1,1-三氟-3-碘丙烷製備1.75g(87%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.89(d,1H),5.04(quin,1H),4.79-4.64(m,4H),4.08(t,2H),2.75(qt,2H),2.35(d,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.63min,m/z=335.07[M+H]+.
實例47A 6-溴-5-甲基-3-(氧呾-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
於1.75g(5.24mmol)來自實例46A的化合物溶於30ml二氯甲烷的溶液中於0℃加入978mg(5.50mmol)的N-溴琥珀醯亞胺(NBS)。移除冷卻浴，並將反應混合物於RT攪拌1h。然後將其於旋轉蒸發器上濃縮至乾。將剩餘的殘餘物至於乙酸乙酯中處理並以水及飽和氯化鈉溶液連續清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並再次濃縮。得到2.17g(96%的理論值，96%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：5.04(quin,1H),4.83-4.58(m,4H),4.05(t,2H),2.75(qt,2H),2.32(s,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.99min,m/z=412.98/414.98[M+H]+.
實例48A 3-環丙基-1,5-二甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
將500mg(2.0mmol)來自實例31A的化合物和976mg(3.0mmol)的碳酸銫在10ml的無水DMF中於RT攪拌10min，之後加入284μl(3.0mmol)的硫酸二甲酯。然後將反應混合物於微波爐中加熱(Biotage Initiator具有輻射能的動力控制)至60℃歷時1h。冷卻至RT後，加入水並將反應混合物於RT攪拌30min。將沉澱出的產物以抽氣過濾，以水清洗並於高真空下乾燥。得到440mg(83%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),3.43(s,3H),2.77(s,3H),2.61(tt,1H),1.10-0.94(m,2H),0.78-0.63(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.27min,m/z=265.06[M+H]+.
實例49A 1-丁基-3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
類似實例45A中所述的方法，使用500mg(2.00mmol)來自實例31A的化合物和735mg(4.00mmol)的正基丁碘製備515mg(84%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),3.89(t,2H),2.77(s,3H),2.66-2.57(m,1H),1.65(quin,2H),1.35(sext,2H),1.07-0.97(m,2H),0.91(t,3H),0.75-0.65(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.83min,m/z=307.11[M+H]+.
實例50A 3-環丙基-1-(3-氟丙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
於390mg(1.56mmol)來自實例31A化合物溶於16.2ml DMF的溶液中加入538mg(3.89mmol)的碳酸鉀，並將混合物於RT攪拌15min。然後加入879mg(4.67mmol)的1-氟-3-碘丙烷，並將混合物於50℃攪拌17h。將DMF大量蒸發出並將得到的殘餘物置於半飽和氯化鈉溶液(100ml)與乙酸乙酯(50ml)間分溶。以乙酸乙酯萃取水層。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將得到的殘餘物使用矽膠濾心層析(Biotage,50g的矽膠，溶離劑：己烷/乙酸乙酯92：8→34：66)。得到391mg(80%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),4.60(t,1H),4.48(t,1H),4.00(t,2H),2.77(s,3H),2.65-2.56(m,1H),2.14-2.06(m,1H),2.06-1.99(m,1H),1.05-0.98(m,2H),0.73-0.66(m,2H).
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=0.95min,m/z=311[M+H]+.
實例51A 3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
將900mg(3.60mmol)來自實例31A的化合物和1.24g(9.0mmol)的碳 酸鉀置於15ml的無水DMF中於RT攪拌30min，之後加入1.3ml(10.8mmol)的1,1,1-三氟-3-碘丙烷。然後將反應混合物先於RT攪拌2h及然後於50℃攪拌約16h。冷卻至RT後，加入水並以乙酸乙酯萃取混合物。將有機萃取液濃縮並將殘餘物藉由MPLC純化(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，10g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯2：1)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到1.07g(85%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.09(s,1H),4.13(t,2H),2.87-2.69(m,2H),2.78(s,3H),2.63(tt,1H),1.09-0.96(m,2H),0.75-0.65(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.89min,m/z=347[M+H]+.
實例52A 1-(環丁基甲基)-3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
將500mg(2.00mmol)來自實例31A的化合物和690mg(5.00mmol)的碳酸鉀置於10ml的無水DMF中於RT攪拌15min，之後加入449μl(4.00mmol)的(溴甲基)環丁烷。然後將反應混合物於50℃攪拌約16h。冷卻至RT後，加入水並以乙酸乙酯萃取混合物。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將產物藉由MPLC分離(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，50g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯2：1)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到486mg(76%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),3.96(d,2H),2.82-2.69 (m,1H),2.76(s,3H),2.66-2.58(m,1H),2.04-1.91(m,2H),1.89-1.74(m,4H),1.07-0.96(m,2H),0.73-0.64(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.89min,m/z=319.11[M+H]+.
實例53A 3-環丙基-1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 外消旋物)
類似實例52A中所述的方法，使用1.0g(4.00mmol)來自實例31A的化合物和1.02g(6.00mmol)的外消旋2-(溴甲基)-1,1-二氟環丙烷製備980mg(72%的理論值)的標題化合物。本實例的反應並非在50℃進行，而是在RT下進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.09(s,1H),4.17(ddd,1H),3.95(dd,1H),2.78(s,3H),2.67-2.58(m,1H),2.30-2.12(m,1H),1.78-1.62(m,1H),1.49(dtd,1H),1.10-0.94(m,2H),0.79-0.64(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.68min,m/z=341.08[M+H]+.
實例54A (3-環丙基-6-甲醯基-5-甲基-2,4-二側氧-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-1(2 H)-基)乙腈
類似實例52A中所述的方法，使用500mg(2.00mmol)來自實例31A的化合物和479mg(4.00mmol)的溴乙腈製備240mg(40%的理論值)的標題化合物。本實例的反應並非在50℃進行，而是在RT下進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.10(s,1H),5.18(s,2H),2.78(s,3H),2.69-2.59(m,1H),1.12-0.94(m,2H),0.81-0.63(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.30min,m/z=290.06[M+H]+.
實例55A 3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
將1.0g(4.00mmol)來自實例31A的化合物和1.38g(10.0mmol)的碳酸鉀置於35ml的無水DMF中於RT攪拌15min，之後加入751μl(8.00mmol)的2-溴乙基甲基醚。然後將反應混合物於50℃攪拌約16h。冷卻至RT後，加入水並以乙酸乙酯萃取混合物。將有機萃取液以水及飽和氯化鈉溶液連續清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將產物藉由MPLC分離(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，100g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯2：1)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到第一溶離份之942mg的標題化合物。將同樣獲得的混合溶離份濃縮，並將殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，由此得到第二溶離份之120mg的標題化合物。得到總計1.06g(86%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),4.06(t,2H),3.64(t,2H), 3.24(s,3H),2.76(s,3H),2.67-2.58(m,1H),1.07-0.97(m,2H),0.75-0.68(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.36min,m/z=309.09[M+H]+.
實例56A 3-環丙基-1-(2-乙氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
將500mg(2.00mmol)來自實例31A的化合物和690mg(5.00mmol)的碳酸鉀置於10ml的無水DMF中於RT攪拌15min，之後加入611mg(4.00mmol)的2-溴乙基乙基醚。然後將反應混合物於50℃攪拌約16h。隨後，加入水並將混合物於RT攪拌30min。將沉澱出的產物以抽氣過濾，以水清洗並於高真空下乾燥。由此得到第一溶離份之222mg的標題化合物。以乙酸乙酯萃取濾液。將有機萃取液以水及飽和氯化鈉溶液連續清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由MPLC從該殘餘物中分離第二溶離份之232mg的標題化合物(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，50g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯2：1)。由此得到總計454mg(70%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),4.05(t,2H),3.67(t,2H),3.44(q,2H),2.76(s,3H),2.62(tt,1H),1.09-0.96(m,2H),1.03(t,3H),0.76-0.66(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.55min,m/z=232.11[M+H]+.
實例57A 3-環丙基-1-(2-異丙氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
類似實例52A中所述之方法，使用500mg(2.00mmol)來自實例31A的化合物和667mg(4.00mmol)的2-溴乙基異丙基醚，得到513mg(74%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),4.02(t,2H),3.66(t,2H),3.56(sept,1H),2.76(s,3H),2.63(tt,1H),1.07-0.97(m,2H),1.01(d,6H),0.74-0.65(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.71min,m/z=337.12[M+H]+.
實例58A 3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
將500mg(2.00mmol)來自實例31A的化合物和690mg(5.00mmol)的碳酸鉀置於10ml的無水DMF中於RT攪拌15min，之後加入771mg(4.00mmol)的1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷[市面上可購得；lit.：P.E.Aldrich,W.A. Sheppard,J.Org.Chem.29(1),11-15(1964)]。然後將反應混合物先於RT攪拌約16h及然後於50℃攪拌約24h。冷卻至RT後，加入水並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機萃取液連續以水及飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物於高真空下乾燥後，得到592mg(81%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),4.45-4.35(m,2H),4.30-4.18(m,2H),2.77(s,3H),2.67-2.59(m,1H),1.08-0.97(m,2H),0.77-0.65(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.90min,m/z=363[M+H]+.
實例59A 3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 外消旋物)
將628mg(2.51mmol)來自實例31A的化合物和867mg(6.27mmol)的碳酸鉀至置於23ml的無水DMF中於RT攪拌15min，之後加入570μl(5.02mmol)的外消旋2-(溴甲基)四氫呋喃。然後將反應混合物於70℃攪拌約16h。之後，再次加入相同量的外消旋2-(溴甲基)四氫呋喃並於70℃持續攪拌7天。冷卻至RT後，將水加到反應混合物中，將其以乙酸乙酯萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將產物藉由MPLC分離(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，100g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯1：1)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到730mg(84%的理論值，97%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),4.26-4.17(m,1H),4.10(dd,1H),3.79-3.68(m,2H),3.66-3.55(m,1H),2.76(s,3H),2.66-2.59(m,1H),2.06-1.74(m,3H),1.73-1.59(m,1H),1.09-0.94(m,2H),0.76-0.64(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.48min,m/z=335.11[M+H]+.
實例60A 3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-[( 2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
類似實例59A中所述的方法，使用500mg(2.00mmol)來自實例31A的化合物和989mg(6.00mmol)的(2R)-2-(溴甲基)四氫呋喃製備382mg(56%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),4.26-4.16(m,1H),4.10(dd,1H),3.79-3.68(m,2H),3.66-3.57(m,1H),2.76(s,3H),2.67-2.58(m,1H),2.06-1.75(m,3H),1.72-1.60(m,1H),1.07-0.97(m,2H),0.75-0.65(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.53min,m/z=335.11[M+H]+.
實例61A 3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-[( 2S)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
類似實例59A中所述的方法，使用500mg(2.00mmol)來自實例31A的化合物和989mg(6.00mmol)的(2S)-2-(溴甲基)四氫呋喃製備330mg(48%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),4.26-4.16(m,1H),4.10(dd,1H),3.79-3.68(m,2H),3.66-3.57(m,1H),2.76(s,3H),2.67-2.59(m,1H),2.06-1.74(m,3H),1.72-1.61(m,1H),1.07-0.97(m,2H),0.76-0.66(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.53min,m/z=335.11[M+H]+.
實例62A 1,5-二甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
類似實例48A中所述的方法，使用500mg(1.89mmol)來自實例32A的化合物和269μl(2.84mmol)的硫酸二甲酯製備465mg(85%的理論值，97%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),3.43(s,3H),2.78(s,3H),1.34(s,3H),1.01-0.76(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.46min,m/z=279.08[M+H]+.
實例63A 1-丁基-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
將500mg(1.89mmol)來自實例32A的化合物和654mg(4.73mmol)的碳酸鉀置於10ml的無水DMF中於RT攪拌15nmin，之後加入696mg(3.78mmol)的正丁基碘。然後將反應混合物於RT攪拌約16h。隨後，加入水及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液以水及飽和氯化鈉溶液連續清洗，以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘餘物藉由MPLC純化(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，100g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯2：1)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到557mg(91%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),4.01-3.76(m,2H),2.77(s,3H),1.65(quin,2H),1.43-1.28(m,2H),1.34(s,3H),0.99-0.77(m,4H),0.92(t,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.02min,m/z=321.13[M+H]+.
實例64A 5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
於2.36g(8.94mmol)來自實例32A的化合物溶於47ml DMF之溶液中 加入3.10g(22.4mmol)的碳酸鉀，並將混合物於RT攪拌15min。然後加入3.1ml(26.8mmol)的1,1,1-三氟-3-碘丙烷。將混合物於50℃攪拌至隔夜。冷卻至RT後，將水加到將混合物，以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。得到2.57g(75%的理論值，94%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.97min,m/z=361[M+H]+.
實例65A 1-(環丁基甲基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
將500mg(1.89mmol)來自實例32A的化合物和654mg(4.73mmol)的碳酸鉀置於10ml的無水DMF中於RT攪拌15min，之後加入564mg(3.78mmol)的(溴甲基)環丁烷。然後將反應混合物先於RT攪拌約16h及然後於50℃攪拌8h。然後加入水並以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液連續以水及飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘餘物藉由MPLC純化(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，100g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯2：1)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到478mg(76%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),4.14-3.78(m,2H),2.84-2.69(m,1H),2.77(s,3H),2.05-1.90(m,2H),1.89-1.73(m,4H),1.34(s,3H),0.99-0.72(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.08min,m/z=333.13[M+H]+.
實例66A 1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 外消旋物)
將1.0g(3.78mmol)來自實例32A的化合物和1.85g(5.68mmol)的碳酸銫置於25ml的無水DMF中於RT攪拌15min，之後加入970mg(5.68mmol)的外消旋2-(溴甲基)-1,1-二氟環丙烷。然後將反應混合物於RT攪拌約16h。隨後，加入水及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液連續以水及飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘餘物藉由MPLC純化(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，100g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯2：1)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到1.17g(85%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.09(s,1H),4.32-3.79(m,2H),2.78(s,3H),2.30-2.13(m,1H),1.78-1.63(m,1H),1.54-1.44(m,1H),1.35(s,3H),1.02-0.75(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.82min,m/z=355.09[M+H]+.
實例67A [6-甲醯基-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-1(2 H)-基]乙腈
類似實例63A中所述的方法，使用500mg(1.89mmol)來自實例32A的化合物和454mg(3.78mmol)的溴乙腈製備455mg(63%的理論值，80%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.10(s,1H),5.18(br.d,2H),2.79(s,3H),1.36(s,3H),0.96-0.84(m,4H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.78min,m/z=304[M+H]+.
實例68A 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
方法A：
將2.36g(8.94mmol)來自實例32A的化合物溶於47ml的無水DMF，並加入3.09g(22.4mmol)的碳酸鉀。將混合物於RT攪拌15min。然後加入2.5ml(26.8mmol)的2-溴乙基甲基醚。將反應混合物於50℃攪拌約16h。冷卻至RT後，加入水，於是有一部分的產物沉澱出，將其以抽氣過濾，以一些水清洗並於高真空下乾燥。由此得到第一溶離份之1.60g(49%的理論值，89%純度)的標題化合物。將濾液及清洗水組合並以二氯甲烷萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗並濃縮至乾。以此法，分離出另外940mg (23%的理論值，71%純度)的產物。由此得到總計2.54g(73%的理論值，83%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
方法B：
於33.5g(114mmol)來自實例45A的化合物溶於88ml(1.14mol)DMF之溶液中小心地加入127ml(1.37mol)的氧氯化磷。在強烈放熱反應緩和後，將混合物另再攪拌15min。然後將其小心地攪拌至3.5公升的水中。於RT攪拌約15h後，將沉澱的固體以抽氣過濾，以水清洗至中性並於高真空下乾燥。藉由MPLC從其中分離出產物(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，340g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯2：1)。濃縮後，由此得到純形式之第一溶離份的標題化合物(13.2g)及含有雜質之第二溶離份。將含雜質的溶離份以乙酸乙酯於RT攪拌16h。以抽氣將固體濾出，及乾燥後得到純形式之第二溶離份的標題化合物(11.0g)。由此得到總計24.2g(66%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),4.25-3.88(m,2H),3.64(br.t,2H),3.24(s,3H),2.77(s,3H),1.35(s,3H),1.02-0.74(m,4H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.82min,m/z=323[M+H]+.
實例69A 5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
將500mg(1.89mmol)來自實例32A的化合物和654mg(4.73mmol)的 碳酸鉀置於10ml的無水DMF中於RT攪拌15min，之後加入730mg(3.78mmol)的1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷[市面上可購得；lit.：P.E.Aldrieh,W.A.Sheppard,J.Org.Chem.29(1),11-15(1964)]。然後將反應混合物先於RT攪拌2.5天及然後於50℃另再攪拌約5h。然後加入水及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液連續以水及飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。於高真空下乾燥，得到668mg(93%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),4.43-4.38(m,2H),4.36-4.10(m,2H),2.78(s,3H),1.35(s,3H),0.99-0.78(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.88min,m/z=377.08[M+H]+.
實例70A 1-(2-乙氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
類似實例65A中所述的方法，使用500mg(1.89mmol)來自實例32A的化合物和579mg(3.78mmol)的2-溴乙基乙基醚製備448mg(70%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),4.22-3.89(m,2H),3.67(t,2H),3.44(q,2H),2.77(s,3H),1.35(s,3H),0.98-0.77(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.73min,m/z=337.12[M+H]+.
實例71A 1-(2-異丙氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
將500mg(1.89mmol)來自實例32A的化合物和523mg(3.78mmol)的碳酸鉀置於10ml的無水DMF中於RT攪拌15min，之後加入474mg(2.84mmol)的2-溴乙基異丙基醚。然後將反應混合物先於RT攪拌2.5天及然後於50℃攪拌8h。因為轉換仍不完全，所以另再加入131mg(0.946mmol)的碳酸鉀和158mg(0.946mmol)的2-溴乙基異丙基醚並於50℃持續攪拌約16h。隨後，將反應混合物冷卻至RT後，與水混和並於RT攪拌30min。將沉澱出的產物以抽氣過濾，以水清洗並於高真空下乾燥。得到485mg(73%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),4.20-3.86(m,2H),3.66(t,2H),3.56(sept,1H),2.77(s,3H),1.35(s,3H),1.00(d,6H),0.96-0.78(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.87min,m/z=351.14[M+H]+.
實例72A 5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-[( 2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
將500mg(1.89mmol)來自實例32A的化合物和654mg(4.73mmol)的 碳酸鉀置於10ml的無水DMF中於RT攪拌15min，之後加入624mg(3.78mmol)的(2R)-2-(溴甲基)四氫呋喃。然後將反應混合物先於RT攪拌2.5天。因為轉化仍低，然後將混合物於50℃攪拌約20h。因為轉化量仍低，所以將反應混合物轉置於微波爐中(Biotage Initiator具有輻射能的動力控制)並於其中加熱至100℃歷時9h。冷卻至RT後，將水加到將反應混合物，以乙酸乙酯萃取。將有機萃取液以水及飽和氯化鈉溶液連續清洗，以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘餘物藉由MPLC純化(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，100g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯2：1)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到397mg(57%的理論值，96%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),4.30-3.94(m,2H),3.88-3.54(m,3H),2.77(s,3H),2.06-1.74(m,3H),1.73-1.59(m,1H),1.35(s,3H),0.98-0.75(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.70min,m/z=349.12[M+H]+.
實例73A 5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-[( 2S)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
類似實例65A中所述的方法，使用500mg(1.89mmol)來自實例32A的化合物和624mg(3.78mmol)的(2S)-2-(溴甲基)四氫呋喃製備527mg(75%的理論值，95%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),4.30-3.96(m,2H), 3.89-3.56(m,3H),2.77(s,3H),2.06-1.75(m,3H),1.72-1.60(m,1H),1.35(s,3H),1.00-0.77(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.70min,m/z=349.12[M+H]+.
實例74A 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
將1.80g(5.66mmol)來自實例33A的化合物和1.95g(14.1mmol)的碳酸鉀置於30ml的無水DMF中於RT攪拌15min，之後加入1ml(11.3mmol)的2-溴乙基甲基醚。然後將反應混合物於50℃攪拌約16h。之後，另再加入782mg(5.66mmol)的碳酸鉀和531μl(5.66mmol)的2-溴乙基甲基醚並於50℃持續攪拌7h。冷卻至RT後，加入水及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液連續以水及飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將產物藉由MPLC分離(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，100g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯2：1)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到1.50g(70%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.09(s,1H),4.19-3.99(m,2H),3.64(t,2H),3.25(s,3H),2.77(s,3H),1.68-1.52(m,2H),1.45-1.30(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.71min,m/z=377.08[M+H]+.
實例75A 1-(3-氟丙基)-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 反式外消旋物)
於479mg(1.68mmol)來自實例34A的化合物溶於20ml DMF的溶液中加入582mg(4.21mmol)的碳酸鉀，並將混合物於RT攪拌15min。然後加入951mg(5.05mmol)的1-氟-3-碘丙烷，將混合物於50℃攪拌20h。蒸發大量的DMF並將得到的殘餘物置於半飽和氯化鈉溶液(100ml)和乙酸乙酯(50ml)間分溶。以乙酸乙酯萃取水層。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將得到的殘餘物使用矽膠濾心層析(Biotage,100g的矽膠，溶離劑：己烷/乙酸乙酯92：8→34：66)。得到462mg(82%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),4.60(t,1H),4.48(t,1H),4.07-3.94(m,2H),2.77(s,3H),2.28-2.22(m,1H),2.14-2.06(m,1H),2.03(t,1H),1.15(d,3H),1.07-0.96(m,1H),0.89-0.80(m,2H).
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=1.09min,m/z=325[M+H]+.
實例76A 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 反式外消旋物)
於479mg(1.68mmol)來自實例34A的化合物溶於20ml DMF之溶液 中加入582mg(4.21mmol)的碳酸鉀，並將混合物於RT攪拌15min。然後加入1.17g(5.05mmol)的1,1,1-三氟-3-碘丙烷，並將混合物於50℃攪拌20h。蒸發大量的DMF並將得到的殘餘物置於半飽和氯化鈉溶液(100ml)和乙酸乙酯(50ml)間分溶。以乙酸乙酯萃取水層。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將得到的殘餘物使用矽膠濾心層析(Biotage,100g的矽膠，溶離劑：己烷/乙酸乙酯94：6→50：50)。以此法，得到517mg(85%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.09(s,1H),4.13(d,2H),2.84-2.69(m,5H),2.30-2.23(m,1H),1.15(d,3H),1.07-0.95(m,1H),0.90-0.81(m,2H).
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=1.2min,m/z=361[M+H]+.
實例77A 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 反式外消旋物)
於479mg(1.68mmol)來自實例34A的化合物溶於17ml DMF之溶液中加入582mg(4.21mmol)的碳酸鉀，並將混合物於RT攪拌15min。然後加入703mg(5.05mmol)的2-溴乙基甲基醚，並將混合物於50℃攪拌70h。蒸發大量的DMF並將得到的殘餘物置於半飽和氯化鈉溶液(100ml)和乙酸乙酯(50ml)間分溶。以乙酸乙酯萃取水層。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將得到的殘餘物使用矽膠濾心層析(Biotage,100g的矽膠，溶離劑：己烷/乙酸乙酯92：8→34：66)。以此法，得到317mg(58%的理論值)的標題化合物。此外，分離出136mg(21%的理論值，86%純度)第二溶 離份之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),4.11-3.99(m,2H),3.63(t,2H),3.23(s,3H),2.76(s,3H),2.26(dt,1H),1.15(d,3H),1.07-0.96(m,1H),0.90-0.80(m,2H).
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=1.05min,m/z=323[M+H]+.
實例78A 3-(2,2-二甲基環丙基)-1-(3-氟丙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 外消旋物)
類似實例75A，將565mg(1.68mmol)來自實例35A的化合物於24ml的DMF中與701mg(5.07mmol)的碳酸鉀和1.14g(6.09mmol)的1-氟-3-碘丙烷反應。得到609mg(87%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),4.60(t,1H),4.48(t,1H),4.03(br.d,2H),2.77(s,3H),2.40(dd,1H),2.15-1.99(m,2H),1.17(s,3H),1.05(dd,1H),0.88(s,3H),0.72(dd,1H).
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=1.22min,m/z=339[M+H]+.
實例79A 3-(2,2-二甲基環丙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶o-6-甲醛( 外消旋物)
於500mg(1.79mmol)來自實例35A的化合物溶於22ml DMF之溶液中加入620mg(4.49mmol)的碳酸鉀，並將混合物於RT攪拌15min。然後加入1.24g(5.39mmol)的1,1,1-三氟-3-碘丙烷，並將混合物於50℃攪拌15h。蒸發大量的DMF並將得到的殘餘物置於半飽和氯化鈉溶液(100ml)和乙酸乙酯(50ml)間分溶。以乙酸乙酯萃取水層。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將得到的殘餘物使用矽膠濾心層析(Biotage,100g的矽膠，溶離劑：己烷/乙酸乙酯94：6→50：50)。以此法，得到600mg(88%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.09(s,1H),4.15(br.d,2H),2.85-2.71(m,5H),2.42(dd,1H),1.17(s,3H),1.06(dd,1H),0.87(s,3H),0.73(dd,1H).
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=1.32min,m/z=375[M+H]+.
實例80A 3-(2,2-二甲基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 外消旋物)
類似實例77A，將500mg(1.79mmol)來自實例35A的化合物於18ml 的DMF中與621mg(4.49mmol)的碳酸鉀和749g(5.39mmol)的2-溴乙基甲基醚反應。得到485mg(77%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),4.19-4.09(m,1H),4.06-3.95(m,1H),3.69-3.57(m,2H),3.22(s,3H),2.76(s,3H),2.42(dd,1H),1.17(s,3H),1.06(dd,1H),0.87(s,3H),0.73(dd,1H).
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=1.17min,m/z=337[M+H]+.
實例81A 3-(1-乙基環丙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
類似實例52A中所述的方法，使用430mg(1.54mmol)來自實例36A的化合物和692mg(3.09mmol)的1,1,1-三氟-3-碘丙烷製備345mg(59%的理論值)的標題化合物。反應並非在50℃進行，而是在60℃，且反應時間為26h。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.09(s,1H),4.23-4.04(m,2H),2.86-2.70(m,2H),2.78(s,3H),1.70(q,2H),1.04-0.84(m,4H),0.83(t,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.02min,m/z=375.10[M+H]+.
實例82A 3-(1-乙基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
類似實例52A中所述的方法，使用430mg(1.54mmol)來自實例36A的化合物和644mg(4.64mmol)的2-溴乙基甲基醚製備428mg(80%的理論值)的標題化合物。在本實例中反應並非在50℃進行，而是在60℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),4.17-3.94(m,2H),3.63(t,2H),3.24(s,3H),2.76(s,3H),1.70(q,2H),1.03-0.77(m,4H),0.83(t,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.77min,m/z=337.12[M+H]+.
實例83A 3-環丁基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
將2.50g(9.46mmol)來自實例37A的化合物和3.27g(23.6mmol)的碳酸鉀置於50ml的無水DMF中於RT攪拌15min，之後加入3.3ml(28.4mmol)的1,1,1-三氟-3-碘丙烷。然後將反應混合物先於RT攪拌約16h及然後於50℃攪拌4h。冷卻至RT後，於其中加入水並將其於RT攪拌30min。將沉澱出的產物以抽氣過濾，以水清洗並於高真空下乾燥。得到2.90g(85%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.10(s,1H),5.17(quin,1H),4.14(t, 2H),2.88-2.70(m,4H),2.78(s,3H),2.27-2.11(m,2H),1.90-1.64(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.07min,m/z=361.08[M+H]+.
實例84A 3-環丁基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
將2.50g(9.46mmol)來自實例37A的化合物和3.27g(23.6mmol)的碳酸鉀置於50ml的無水DMF中於RT攪拌15min，之後加入1.8ml(28.4mmol)的2-溴乙基甲基醚。然後將反應混合物先於RT攪拌約16h及然後於50℃攪拌24h。冷卻至RT後，於其中加入水並將其於RT攪拌30min。將沉澱的固體以抽氣過濾，以水清洗並於高真空下乾燥。藉由MPLC從其中將產物分離出(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，100g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯2：1)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到2.25g(73%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),5.17(quin,1H),4.07(t,2H),3.65(t,2H),3.25(s,3H),2.88-2.74(m,2H),2.76(s,3H),2.26-2.13(m,2H),1.89-1.65(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.96min,m/z=323[M+H]+.
實例85A 3-(3,3-二氟環丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
於2.0g(6.60mmol)來自實例38A的化合物溶於35ml DMF之溶液中加入2.30g(16.6mmol)的碳酸鉀，並將混合物於RT攪拌15min。然後加入2.3ml(20.0mmol)的1,1,1-三氟-3-碘丙烷。因為於RT攪拌3天後轉化仍未完全，所以將混合物先於50℃攪拌4.5h，及然後另再加入0.92g(6.60mmol)的碳酸鉀和0.78ml(6.0mmol)的1,1,1-三氟-3-碘丙烷。然後將反應混合物於60℃攪拌至隔夜。冷卻至RT後，將混合物以水稀釋並攪拌30min。將沉澱的產物以抽氣過濾，以水清洗至中性及乾燥。得到2.15g(78%的理論值)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.08min,m/z=397[M+H]+.
實例86A 3-(3,3-二氟環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
於2.0g(6.60mmol)來自實例38A的化合物溶於35ml DMF之溶液中加入2.30g(16.6mmol)的碳酸鉀，並將混合物於RT攪拌15min。然後加入1.9ml(20.0mmol)的2-溴乙基甲基醚。因為於RT攪拌3天後轉化仍未完全， 於是將混合物先於50℃攪拌4.5h，然後另再加入0.92g(6.60mmol)的碳酸鉀和0.78ml(6.0mmol)的2-溴乙基甲基醚及然於60℃持續攪拌至隔夜。冷卻至RT後，將混合物以水稀釋並攪拌30min。將沉澱的產物以抽氣過濾，以水清洗至中性及乾燥。得到2.15g(78%的理論值，87%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.96min,m/z=359[M+H]+.
實例87A 5-甲基-3-(氧呾-3-基)-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
於2.16g(5.23mmol)來自實例47A的化合物溶於50ml無水THF之溶液中於-78℃逐滴加入6.3ml(10.7mmol)的1.7M第三丁基鋰之戊烷溶液。攪拌1h後-仍於-78℃-加入2ml(26.1mmol)DMF溶於10ml THF的溶液。於-78℃另再1小時後，加入飽和的氯化銨水溶液及然後將混合物升溫至RT。將其以乙醚萃取。將有機萃取液以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將產物藉由MPLC分離(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，100g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯2：1)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到785mg(41%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.10(s,1H),5.05(quin,1H),4.78-4.66(m,4H),4.14(t,2H),2.85-2.70(m,2H),2.76(s,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.54min,m/z=363.06[M+H]+.
實例88A 5-甲基-3-(1-甲基環丁基)-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
將2.95g(10.6mmol)來自實例39A的化合物和3.66g(26.5mmol)的碳酸鉀置於60ml的無水DMF中於RT攪拌15min，之後加入3.7ml(31.8mmol)的1,1,1-三氟-3-碘丙烷。然後將反應混合物於50℃攪拌約16h。冷卻至RT後，加入水並以乙酸乙酯萃取混合物。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將產物於RT藉由與戊烷/二氯甲烷(25：1)共同攪拌加以純化。以抽氣將固體濾出及於高真空化乾燥後，得到3.25g(77%的理論值；95%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.09(s,1H),4.12(t,2H),2.85-2.69(m,2H),2.76(s,3H),2.40-2.21(m,4H),1.84-1.57(m,2H),1.53(s,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.11min,m/z=375.10[M+H]+.
實例89A 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丁基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
將3.0g(10.8mmol)來自實例39A的化合物和3.72g(26.9mmol)的碳酸鉀置於60ml的無水DMF中於RT攪拌15min，之後加入2ml(21.6mmol)的2-溴乙基甲基醚。然後將反應混合物於50℃攪拌約16h。冷卻至RT後，於其中加入水並將其於RT攪拌30min。將沉澱的固體以抽氣過濾，以些許的水清洗並於高真空下乾燥。由此得到第一溶離份之2.27g的標題化合物。以乙酸乙酯萃取帶有清洗水的濾液。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。從殘餘物中藉由MPLC分離出第二溶離份之0.73g的標題化合物(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，100g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯2：1)。由此得到總計3.0g(82%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),4.04(t,2H),3.63(t,2H),3.25(s,3H),2.74(s,3H),2.40-2.20(m,4H),1.82-1.58(m,2H),1.53(s,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.88min,m/z=337.12[M+H]+.
實例90A 3-( 反式-3-甲氧基環丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
於2.23g(7.09mmol,94%純度)來自實例40A的化合物溶於37ml DMF之溶液中加入2.45g(17.7mmol)的碳酸鉀，並將混合物於RT攪拌15min。然後加入2.5ml(21.3mmol)的1,1,1-三氟-3-碘丙烷。因為於RT攪拌16h後轉化仍未完全，於是將混合物於50℃另再攪拌2天。冷卻至RT後，將混 合物以水稀釋並攪拌30min。將沉澱的產物以抽氣過濾，以水清洗至中性及乾燥。得到2.26g(74%的理論值，91%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.10(s,1H),5.48-5.39(m,1H),4.18-4.10(m,3H),3.17(s,3H),2.96-2.87(m,2H),2.85-2.71(m,5H),2.29-2.22(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.01min,m/z=391[M+H]+.
實例91A 3-( 反式-3-甲氧基環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
於2.23g(7.09mmol,94%純度)來自實例40A的化合物溶於37ml DMF之溶液中加入2.45g(17.7mmol)的碳酸鉀，並將混合物於RT攪拌15min。然後加入2.0ml(21.3mmol)的2-溴乙基甲基醚。因為於RT攪拌16h後轉化仍未完全，於是將混合物於50℃另再攪拌24h。冷卻至RT後，將混合物以水稀釋並以二氯甲烷萃取。將有機層以水及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。得到2.50g(81%的理論值，81%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.84min,m/z=353[M+H]+.
實例92A 3-( 順式-3-甲氧基環丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫 噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
於1.99g(5.14mmol,76%純度)來自實例41A的化合物溶於36ml DMF之溶液中加入2.34g(16.9mmol)的碳酸鉀，並將混合物於RT攪拌15min。然後加入2.4ml(20.0mmol)的1,1,1-三氟-3-碘丙烷並將反應混合物於50℃攪拌16h。冷卻至RT後，將混合物以水稀釋並攪拌30min。將沉澱濾出，以水清洗及乾燥。得到2.26g(82%的理論值)的標題化合物。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.95min,m/z=391[M+H]+.
實例93A 3-( 順式-3-甲氧基環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
於2.40g(8.15mmol,76%純度)來自實例41A化合物溶於43ml DMF之溶液中加入2.82g(20.4mmol)的碳酸鉀，並將混合物於RT攪拌15min。然後加入2.4ml(24.0mmol)的2-溴乙基甲基醚並將反應混合物於50℃攪拌16h。冷卻至RT後，將混合物以水稀釋並攪拌30min。將沉澱濾出，以水清洗及乾燥。得到2.12g(64%的理論值，87%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.85min,m/z=353[M+H]+.
實例94A 3-(3,3-二甲基環丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
於2.40g(8.21mmol,87%純度)來自實例42A的化合物溶於44ml DMF之溶液中加入2.84g(20.5mmol)的碳酸鉀，並將混合物於RT攪拌15min。然後加入2.9ml(24.6mmol)的1,1,1-三氟-3-碘丙烷。因為於RT攪拌3天後轉化仍未完全，於是將混合物於50℃另再攪拌20h。冷卻至RT後，將混合物以水稀釋並攪拌30min。將沉澱的產物以抽氣過濾，以水清洗至中性及乾燥。得到2.83g(84%的理論值，95%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.23min,m/z=389[M+H]+.
實例95A 3-(3,3-二甲基環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
於2.4g(8.21mmol,87%純度)來自實例42A的化合物溶於44ml DMF 之溶液中加入2.84g(20.5mmol)的碳酸鉀，並將混合物於RT攪拌15min。然後加入2.4ml(24.6mmol)的2-溴乙基甲基醚。因為於RT攪拌3天後轉化仍未完全，於是將混合物於50℃另再攪拌20h。冷卻至RT後，將混合物以水稀釋並攪拌30min。將沉澱的產物以抽氣過濾，以水清洗至中性及乾燥。得到2.55g(81%的理論值，91%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.17min,m/z=351[M+H]+.
實例96A 5-甲基-2,4-二側氧-3-(螺環[3.3]庚-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
類似實例52A中所述之方法，使用2.35g(7.72mmol)來自實例43A的化合物和2.7ml(23.2mmol)的1,1,1-三氟-3-碘丙烷製備2.70g(83%的理論值，96%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.09(s,1H),5.07-4.93(m,1H),4.12(t,2H),2.86-2.70(m,4H),2.77(s,3H),2.33-2.22(m,2H),2.12-2.03(m,2H),2.02-1.94(m,2H),1.88-1.75(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.43min,m/z=401.11[M+H]+.
實例97A 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-3-(螺環[3.3]庚-2-基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
類似實例45A中所述的方法，使用2.35g(7.72mmol)來自實例43A的化合物和1.5ml(15.4mmol)的2-溴乙基甲基醚製備2.51g(89%的理論值)的標題化合物。在本實例中反應並非在RT進行，而是在50℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),5.01(quin,1H),4.05(t,2H),3.63(t,2H),3.24(s,3H),2.86-2.72(m,2H),2.75(s,3H),2.27(td,2H),2.07(t,2H),2.02-1.94(m,2H),1.88-1.74(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.28min,m/z=363.14[M+H]+.
實例98A 3-環戊基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
類似實例52A中所述之方法，使用2.55g(8.89mmol,97%純度)來自實例44A的化合物和3.1ml(26.7mmol)的1,1,1-三氟-3-碘丙烷製備3.30g(93%的理論值，94%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.10(s,1H),5.35-5.22(m,1H),4.15(t,2H),2.87-2.72(m,2H),2.79(s,3H),2.09-1.96(m,2H),1.95-1.83(m,2H),1.82-1.71(m,2H),1.62-1.50(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.15min,m/z=375[M+H]+.
實例99A 3-環戊基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
類似實例52A中所述的方法，使用2.55g(8.89mmol,97%純度)來自實例44A的化合物和2.6ml(27.5mmol)的2-溴乙基甲基醚製備2.78g(88%的理論值，96%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),5.28(quin,1H),4.08(t,2H),3.65(t,2H),3.24(s,3H),2.77(s,3H),2.08-1.96(m,2H),1.95-1.83(m,2H),1.82-1.71(m,2H),1.62-1.49(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.97min,m/z=337.12[M+H]+.
實例100A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-環丙基-1,5-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將200mg(0.757mmol)來自實例48A的化合物溶於5ml甲醇和2ml二氯甲烷的混合物中。隨後，於RT加入304μl(4.54mmol)的1,2-二胺基乙烷和173μl(3.03mmol)的乙酸。30min後，加入109mg(3.03mmol)的氰基 硼氫化鈉。然後將混合物於60℃攪拌2天。冷卻至RT後，加入2M氫氧化鈉溶液及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將由此得到的粗產物於高真空下乾燥後，得到290mg(99%的理論值，80%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法8,ESIpos)：Rt=1.14min,m/z=307[M+H-H2]+.
實例101A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-1-丁基-3-環丙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例100A中所述的方法，使用210mg(0.685mmol)來自實例49A的化合物、275μl(4.11mmol)的1,2-二胺基乙烷和172mg(2.74mmol)的氰基硼氫化鈉製備250mg(98%的理論值，95%純度)的標題化合物。反應時間在本處為約16h。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.71min,m/z=291.12[M+H-C2H8N2]+.
實例102A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-環丙基-1-(3-氟丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例100A中所述的方法，使用385mg(1.24mmol)來自實例50A的化合物和1,2-二胺基乙烷製備585mg(94%的理論值，71%純度)的標題化合物。反應時間在本處為69h。
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=0.51min,m/z=355[M+H]+.
實例103A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-環丙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將250mg(0.722mmol)來自實例51A的化合物溶於5.5ml甲醇和2.5ml二氯甲烷的混合物。隨後，於RT加入290μl(4.33mmol)的1,2-二胺基乙烷和165μl(2.89mmol)的乙酸。30min後，加入181mg(2.89mmol)的氰基硼氫化鈉。然後將混合物於60℃攪拌約16h。冷卻至RT後，加入2M氫氧化鈉溶液及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將由此得到的粗產物，於高真空下乾燥後，得到312mg(77%的理論值，70%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法7,ESIpos)：Rt=1.21min,m/z=331[M+H-C2H8N2]+.
實例104A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-1-(環丁基甲基)-3-環丙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將200mg(0.628mmol)來自實例52A的化合物溶於5ml甲醇和2ml二氯甲烷的混合物。隨後，於RT加入252μl(3.77mmol)的1,2-二胺基乙烷和144μl(2.51mmol)的乙酸。30min後，加入158mg(2.51mmol)的氰基硼氫化鈉。然後將混合物於60℃攪拌約16h。冷卻至RT後，加入2M氫氧化鈉溶液及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將由此得到的粗產物，於高真空下乾燥後，得到240mg(98%的理論值，93%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法8,ESIpos)：Rt=1.63min,m/z=303[M+H-C2H8N2]+.
實例105A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-環丙基-1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 外消旋物)
類似實例103A中所述的方法，使用400mg(1.17mmol)來自實例53A的化合物、471μl(7.05mmol)的1,2-二胺基乙烷和295mg(4.70mmol)的氰 基硼氫化鈉製備490mg(99%的理論值，92%純度)的標題化合物。
實例106A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將1.0g(3.24mmol)來自實例55A的化合物溶於25ml甲醇和11ml二氯甲烷的混合物。隨後，於RT加入1.3ml(19.5mmol)的1,2-二胺基乙烷和743μl(13.0mmol)的乙酸。30min後，另再加入815mg(13.0mmol)的氰基硼氫化鈉。然後將混合物於60℃攪拌約16h。冷卻至RT後，加入2M氫氧化鈉溶液及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將由此得到的粗產物，於高真空下乾燥後，得到1.23g(86%的理論值，80%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.24min,m/z=293[M+H-C2H8N2]+.
實例107A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-環丙基-1-(2-乙氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例103A中所述的方法，使用200mg(0.620mmol)來自實例56A的化合物、249μl(3.72mmol)的1,2-二胺基乙烷和156mg(2.48mmol)的氰基硼氫化鈉製備280mg(98%的理論值，80%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.58min,m/z=307.11[M+H-C2H8N2]+.
實例108A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-環丙基-1-(2-異丙氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例103A中所述的方法，使用200mg(0.595mmol)來自實例57A的化合物、238μl(3.57mmol)的1,2-二胺基乙烷和149mg(2.38mmol)的氰基硼氫化鈉製備242mg(90%的理論值，85%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.61min,m/z=321.13[M+H-C2H8N2]+.
實例109A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-環丙基-5-甲基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將240mg(0.662mmol)來自實例58A的化合物溶於4ml甲醇和1.5ml 二氯甲烷的混合物。隨後，於RT加入266μl(3.97mmol)的1,2-二胺基乙烷和152μl(2.65mmol)的乙酸。30min後，加入167mg(2.65mmol)的氰基硼氫化鈉。然後將混合物於60℃攪拌約16h。冷卻至RT後，加入2M氫氧化鈉溶液及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將由此得到的粗產物，於高真空下乾燥後，得到330mg(98%的理論值，80%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.73min,m/z=347.07[M+H-C2H8N2]+.
實例110A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-環丙基-5-甲基-1-(四氫呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 外消旋物)
將400mg(1.20mmol)來自實例59A的化合物溶於10ml甲醇和4ml二氯甲烷的混合物。隨後，於RT加入480μl(7.18mmol)的1,2-二胺基乙烷和274μl(4.79mmol)的乙酸。30min後，加入301mg(4.79mmol)的氰基硼氫化鈉。然後將混合物於50℃攪拌約16h。冷卻至RT後，加入2M氫氧化鈉溶液及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將由此得到的粗產物，於高真空下乾燥後，得到570mg(100%的理論值，80%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.56min,m/z=319.11[M+H-C2H8N2]+.
實例111A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-環丙基-5-甲基-1-[( 2R)-四氫呋喃-2-基甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例100A中所述的方法，使用150mg(0.449mmol)來自實例60A的化合物、180μl(2.69mmol)的1,2-二胺基乙烷和113mg(1.79mmol)的氰基硼氫化鈉製備170mg(90%的理論值，90%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.56min,m/z=319.11[M+H-C2H8N2]+.
實例112A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-環丙基-5-甲基-1-[( 2S)-四氫呋喃-2-基甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例100A中所述的方法，使用125mg(0.374mmol)來自實例61A的化合物、150μl(2.24mmol)的1,2-二胺基乙烷和94mg(1.50mmol)的氰基硼氫化鈉製備150mg(95%的理論值，90%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.53min,m/z=319.11[M+H-C2H8N2]+.
實例113A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-1,5-二甲基-3-(1-甲基環丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例103A中所述的方法，使用200mg(0.719mmol)來自實例62A的化合物、288μl(4.31mmol)的1,2-二胺基乙烷和181mg(2.87mmol)的氰基硼氫化鈉製備248mg(96%的理論值，90%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.45min,m/z=263.08[M+H-C2H8N2]+.
實例114A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-1-丁基-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將235mg(0.733mmol)來自實例63A的化合物溶於5ml甲醇和2ml二氯甲烷的混合物。隨後，於RT加入294μl(4.40mmol)的1,2-二胺基乙烷和176μl(2.93mmol)的乙酸。30min後，加入184mg(2.93mmol)的氰基硼氫化鈉。然後將混合物於60℃攪拌約16h。冷卻至RT後，加入2M氫氧化鈉溶液及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將由此得到的粗產物，於高真空下乾燥後，得到298mg(100%的理論值，90%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.78min,m/z=305.13[M+H-C2H8N2]+.
實例115A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將1.35g(3.52mmol,94%純度)來自實例64A的化合物溶於31ml甲醇和13ml二氯甲烷的混合物。然後於RT加入1.4ml(21mmol)的1,2-二胺基乙烷和0.8ml(14.0mmol)的乙酸。將混合物於RT攪拌30分鐘，及然後加入886mg(14.1mmol)的氰基硼氫化鈉。將反應混合物於60℃攪拌16h後，將其以14ml的水稀釋，加入10ml的1M氫氧化鈉溶液(pH約9)及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將得到的粗產物於高真空下乾燥後，得到1.30g(78%的理論值，86%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.47min,m/z=405[M+H]+.
實例116A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-1-(環丁基甲基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將180mg(0.541mmol)來自實例65A的化合物溶於3.5ml甲醇和1.5ml二氯甲烷的混合物。隨後，於RT加入217μl(3.25mmol)的1,2-二胺基乙烷和124μl(2.17mmol)的乙酸。30min後，加入136mg(2.17mmol)的氰基硼 氫化鈉。然後將混合物於60℃攪拌約16h。冷卻至RT後，加入2M氫氧化鈉溶液及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將由此得到的粗產物，於高真空下乾燥後，得到240mg(100%的理論值，85%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.56min,m/z=317[M+H-C2H8N2]+.
實例117A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 外消旋物)
將500mg(1.41mmol)來自實例66A的化合物溶於10ml甲醇和4ml二氯甲烷的混合物。隨後，於RT加入566μl(8.47mmol)的1,2-二胺基乙烷和323μl(5.64mmol)的乙酸。30min後，加入355mg(5.64mmol)的氰基硼氫化鈉。然後將混合物於60℃攪拌約16h。冷卻至RT後，加入2M氫氧化鈉溶液及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將由此得到的粗產物，於高真空下乾燥後，得到568mg(89%的理論值，89%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.73min,m/z=330.10[M+H-C2H8N2]+.
實例118A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將13.2g(40.9mmol)來自實例68A的化合物溶於300ml甲醇和140ml二氯甲烷的混合物。隨後，於RT加入16.4ml(246mmol)的1,2-二胺基乙烷和9.4ml(164mmol)的乙酸。30min後，加入10.3g(164mmol)的氰基硼氫化鈉。然後將混合物於60℃攪拌約16h。冷卻至RT後，加入2M氫氧化鈉溶液及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將由此得到的粗產物，於高真空下乾燥後，得到19.1g(100%的理論值，79%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
實例119A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將300mg(0.797mmol)來自實例69A的化合物溶於5ml甲醇和2ml二氯甲烷的混合物。隨後，於RT加入320μl(4.78mmol)的1,2-二胺基乙烷和183μl(3.19mmol)的乙酸。30min後，加入200mg(3.19mmol)的氰基硼氫化鈉。然後將混合物於60℃攪拌約16h。冷卻至RT後，加入2M氫氧化鈉溶液及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗， 以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將由此得到的粗產物，於高真空下乾燥後，得到359mg(99%的理論值，93%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.81min,m/z=361.08[M+H-C2H8N2]+.
實例120A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-1-(2-乙氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例103A中所述的方法，使用195mg(0.580mmol)來自實例70A的化合物、233μl(3.48mmol)的1,2-二胺基乙烷和146mg(2.32mmol)的氰基硼氫化鈉製備240mg(95%的理論值，88%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.43min,m/z=321[M+H-C2H8N2]+.
實例121A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-1-(2-異丙氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例103A中所述的方法，使用200mg(0.571mmol)來自實例71A的化合物、229μl(3.42mmol)的1,2-二胺基乙烷和143mg(2.28mmol)的氰 基硼氫化鈉製備250mg(99%的理論值，90%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.76min,m/z=335.14[M+H-C2H8N2]+.
實例122A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-1-[( 2R)-四氫呋喃-2-基甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將190mg(0.545mmol)來自實例72A的化合物溶於4ml甲醇和1.5ml二氯甲烷的混合物。隨後，於RT加入219μl(3.27mmol)的1,2-二胺基乙烷和125μl(2.18mmol)的乙酸。30min後，加入137mg(2.18mmol)的氰基硼氫化鈉。然後將混合物於60℃攪拌約16h。冷卻至RT後，加入2M氫氧化鈉溶液及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將由此得到的粗產物，於高真空下乾燥後，得到220mg(97%的理論值，95%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.63min,m/z=333.13[M+H-C2H8N2]+.
實例123A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-1-[( 2S)-四氫呋喃-2-基甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例103A中所述的方法，使用250mg(0.718mmol)來自實例73A的化合物、288μl(4.31mmol)的1,2-二胺基乙烷和180mg(2.87mmol)的氰基硼氫化鈉製備308mg(98%的理論值，90%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.63min,m/z=333.13[M+H-C2H8N2]+.
實例124A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-[1-(三氟甲基)環丙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例103A中所述的方法，使用1.10g(2.92mmol)來自實例74A的化合物、1.2ml(17.5mmol)的1,2-二胺基乙烷和735mg(11.7mmol)的氰基硼氫化鈉製備1.28g(98%的理論值，95%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.44min,m/z=421[M+H]+.
實例125A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-1-(3-氟丙基)-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
將430mg(1.28mmol)來自實例75A的化合物溶於26ml甲醇和12.4ml二氯甲烷的混合物。然後於RT加入860μl(12.8mmol)的1,2-二胺基乙烷和 294μl(5.14mmol)的乙酸。將混合物於RT攪拌30分鐘，及然後加入340mg(5.14mmol)的氰基硼氫化鈉。將反應混合物於60℃攪拌95h後，將其與100ml的水混合(pH約9)並以乙酸乙酯萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將得到的粗產物於高真空下乾燥後，得到510mg(73%的理論值，68%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=0.57min,m/z=369[M+H]+.
實例126A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
將487mg(1.35mmol)來自實例76A的化合物溶於27.4ml甲醇和13ml二氯甲烷的混合物。然後於RT加入903μl(13.5mmol)的1,2-二胺基乙烷和309μl(5.4mmol)的乙酸。將混合物於RT攪拌30分鐘，及然後加入357mg(5.4mmol)的氰基硼氫化鈉。將反應混合物於60℃攪拌95h後，將其與100ml的水混合(pH約9)並以乙酸乙酯萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將得到的粗產物於高真空下乾燥後，得到610mg(91%的理論值，82%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=0.65min,m/z=405[M+H]+.
實例127A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
將397mg(1.23mmol)來自實例77A的化合物溶於25ml甲醇和12ml二氯甲烷的混合物。然後於RT加入825μl(12.3mmol)的1,2-二胺基乙烷和282μl(4.93mmol)的乙酸。將混合物於RT攪拌30分鐘，及然後加入326mg(4.93mmol)的氰基硼氫化鈉。將反應混合物於60℃攪拌95h後，將其與100ml的水混合(pH約9)並以乙酸乙酯萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將得到的粗產物於高真空下乾燥後，得到504mg(90%的理論值，81%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=0.55min,m/z=367[M+H]+.
實例128A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-(2,2-二甲基環丙基)-1-(3-氟丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 外消旋物)
類似實例126A中所述的方法，使用566mg(1.65mmol)來自實例78A的化合物和1,2-二胺基乙烷製備869mg(67%的理論值，49%純度)的標題化 合物。反應時間在本處為81h.
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=0.64min,m/z=383[M+H]+.
實例129A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-(2,2-二甲基環丙基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 外消旋物)
將557mg(1.47mmol)來自實例79A的化合物溶於30ml甲醇和14ml二氯甲烷的混合物。然後於RT加入984μl(14.7mmol)的1,2-二胺基乙烷和337μl(5.89mmol)的乙酸。將混合物於RT攪拌30分鐘，及然後加入390mg(5.89mmol)的氰基硼氫化鈉。將反應混合物於60℃攪拌81h後，將其與100ml的水混合(pH約9)並以乙酸乙酯萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將得到的粗產物於高真空下乾燥後，得到699mg(95%的理論值，84%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=0.70min,m/z=419[M+H]+.
實例130A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-(2,2-二甲基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 可消旋物)
類似實例127A中所述的方法，使用455mg(1.29mmol)來自實例80A的化合物和1,2-二胺基乙烷製備465mg(84%的理論值，90%純度)的標題化合物。反應時間在本實例中為94h。
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=0.63min,m/z=381[M+H]+.
實例131A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-(1-乙基環丙基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例103A中所述的方法，使用164mg(0.428mmol)來自實例81A的化合物、176μl(2.63mmol)的1,2-二胺基乙烷和110mg(1.75mmol)的氰基硼氫化鈉製備159mg(78%的理論值，90%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.52min,m/z=359[M+H-C2H8N2]+.
實例132A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-(1-乙基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例103A中所述的方法，使用212mg(0.616mmol)來自實例82A的化合物、247μl(3.70mmol)的1,2-二胺基乙烷和155mg(2.47mmol)的氰基硼氫化鈉製備247mg(94%的理論值，90%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.44min,m/z=321[M+H-C2H8N2]+.
實例133A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-環丁基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將2.85g(7.91mmol)來自實例83A的化合物溶於50ml甲醇和25ml二氯甲烷的混合物。隨後，於RT加入3.2ml(47.5mmol)的1,2-二胺基乙烷和1.8ml(31.6mmol)的乙酸。30min後，加入1.99g(31.6mmol)的氰基硼氫化鈉。然後將混合物於60℃攪拌約16h。冷卻至RT後，加入2M氫氧化鈉溶液及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將由此得到的粗產物，於高真空下乾燥後，得到4.0g(100%的理論值，80%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.55min,m/z=405[M+H]+.
實例134A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-環丁基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將2.24g(6.95mmol)來自實例84A的化合物溶於50ml甲醇和25ml二氯甲烷的混合物。隨後，於RT加入2.8ml(41.7mmol)的1,2-二胺基乙烷和1.6ml(27.8mmol)的乙酸。30min後，加入1.75g(27.8mmol)的氰基硼氫化鈉。然後將混合物於60℃攪拌約16h。冷卻至RT後，加入2M氫氧化鈉溶液及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將由此得到的粗產物，於高真空下乾燥後，得到2.70g(84%的理論值，80%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.45min,m/z=307[M+H-C2H8N2]+.
實例135A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-(3,3-二氟環丁基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將1.0g(2.52mmol)來自實例85A的化合物溶於22ml甲醇和9ml二氯 甲烷的混合物。然後於RT加入1.0ml(15.1mmol)的1,2-二胺基乙烷和0.6ml(10.1mmol)的乙酸。將混合物於RT攪拌30分鐘，及然後加入634mg(10.1mmol)的氰基硼氫化鈉。將反應混合物於60℃攪拌16h後，將其以10ml的水稀釋，加入7.5ml的1M氫氧化鈉溶液(pH約9)，及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將得到的粗產物於高真空下乾燥後，得到1.26g(98%的理論值，87%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.59min,m/z=441[M+H]+.
實例136A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-(3,3-二氟環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將1.10g(2.67mmol,87%純度)來自實例86A的化合物溶於24ml甲醇和10ml二氯甲烷的混合物。然後於RT加入1.1ml(16.1mmol)的1,2-二胺基乙烷和0.6ml(10.7mmol)的乙酸。將混合物於RT攪拌30分鐘，及然後加入673mg(10.70mmol)的氰基硼氫化鈉。將反應混合物於60℃攪拌16h後，將其以11ml的水稀釋，加入8ml的1M氫氧化鈉溶液(pH約9)及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將得到的粗產物於高真空下乾燥後，得到1.22g(78%的理論值，69%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.59min,m/z=359[M+H-C2H8N2]+.
實例137A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-5-甲基-3-(氧呾-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例103A中所述的方法，使用402mg(1.03mmol,93%純度)來自實例87A的化合物、414μl(6.19mmol)的1,2-二胺基乙烷和259mg(4.13mmol)的氰基硼氫化鈉製備540mg(100%的理論值，78%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.33min,m/z=407[M+H]+.
實例138A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-5-甲基-3-(1-甲基環丁基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例103A中所述的方法，使用1.20g(3.21mmol)來自實例88A的化合物、1.3ml(19.2mmol)的1,2-二胺基乙烷和806mg(12.8mmol)的氰基硼氫化鈉製備1.36g(81%的理論值，80%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.54min,m/z=359[M+H-C2H8N2]+.
實例139A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丁基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例103A中所述的方法，使用1.20g(3.57mmol)來自實例89A的化合物、1.4ml(21.4mmol)的1,2-二胺基乙烷和897mg(14.3mmol)的氰基硼氫化鈉製備1.30g(76%的理論值，80%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.72min,m/z=321.13[M+H-C2H8N2]+.
實例140A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-( 反式-3-甲氧基環丁基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將1.60g(3.80mmol,91%純度)來自實例90A的化合物溶於34ml甲醇和14ml二氯甲烷的混合物。然後於RT加入1.5ml(22.8mmol)的1,2-二胺基乙烷和0.9ml(15.2mmol)的乙酸。將混合物於RT攪拌30分鐘，及然後加入953mg(15.2mmol)的氰基硼氫化鈉。將反應混合物於60℃攪拌16h後，將其以16ml的水稀釋，加入12.5ml的1M氫氧化鈉溶液(pH約9)及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將得到的粗產物於高真空下乾燥後，得到1.66g(61% 的理論值，61%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.48min,m/z=375[M+H-C2H8N2]+.
實例141A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-( 反式-3-甲氧基環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將1.60g(3.69mmol,81%純度)來自實例91A的化合物溶於33ml甲醇和14ml二氯甲烷的混合物。然後於RT加入1.5ml(22.1mmol)的1,2-二胺基乙烷和0.8ml(14.8mmol)的乙酸。將混合物於RT攪拌30分鐘，及然後加入928mg(14.8mmol)的氰基硼氫化鈉。將反應混合物於60℃攪拌16h後，將其以16ml的水稀釋，加入12.5ml的1M氫氧化鈉溶液(pH約9)及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將得到的粗產物於高真空下乾燥後，得到1.54g(67%的理論值，63%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.39min,m/z=338[M+H-C2H8N2]+.
實例142A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-( 順式-3-甲氧基環丁基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將1.0g(2.48mmol)來自實例92A的化合物溶於22ml甲醇和9.2ml二氯甲烷的混合物。然後於RT加入1.0ml(l4.9mmol)的1,2-二胺基乙烷和0.6ml(9.94mmol)的乙酸。將混合物於RT攪拌30分鐘，及然後加入625mg(9.94mmol)的氰基硼氫化鈉。將反應混合物於60℃攪拌16h後，將其以40ml的水稀釋，加入7ml的1M氫氧化鈉溶液(pH約9)及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將得到的粗產物於高真空下乾燥後，得到1.01g(76%的理論值，81%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.76min,m/z=375[M+H-C2H8N2]+.
實例143A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-( 順式-3-甲氧基環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將1.38g(3.41mmol,87%純度)來自實例93A的化合物溶於30ml甲醇和13ml二氯甲烷的混合物。然後於RT加入1.4ml(20.4mmol)的1,2-二胺基乙烷和13ml(0.78mmol)的乙酸。將混合物於RT攪拌30分鐘，及然後加入856mg(13.6mmol)的氰基硼氫化鈉。將反應混合物於60℃攪拌16h後， 將其以40ml的水稀釋，加入7ml的1M氫氧化鈉溶液(pH約9)及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將得到的粗產物於高真空下乾燥後，得到1.29g(95%的理論值，69%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.56min,m/z=337[M+H-C2H8N2]+.
實例144A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-(3,3-二甲基環丁基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將1.0g(2.34mmol,95%純度)來自實例94A的化合物溶於21ml甲醇和9ml二氯甲烷的混合物。然後於RT加入0.9ml(14.1mmol)的1,2-二胺基乙烷和0.5ml(9.37mmol)的乙酸。將混合物於RT攪拌30分鐘，及然後加入589mg(9.37mmol)的氰基硼氫化鈉。將反應混合物於60℃攪拌16h後，將其以40ml的水稀釋，加入7ml的1M氫氧化鈉溶液(pH約9)及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將得到的粗產物於高真空下乾燥後，得到1.01g(91%的理論值，92%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.13min,m/z=373[M+H-C2H8N2]+.
實例145A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-(3,3-二甲基環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將1.0g(2.48mmol,91%純度)來自實例95A的化合物溶於22ml甲醇和9ml二氯甲烷的混合物。然後於RT加入1.0ml(14.9mmol)的1,2-二胺基乙烷和0.6ml(9.93mmol)的乙酸。將混合物於RT攪拌30分鐘，及然後加入624mg(9.93mmol)的氰基硼氫化鈉。將反應混合物於60℃攪拌16h後，將其以40ml的水稀釋，加入7ml的1M氫氧化鈉溶液(pH約9)及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將得到的粗產物置於乙腈中處理。將溶液從不溶物中傾倒出及濃縮，並將殘餘物於高真空下乾燥。由此得到1.78g(88%的理論值，48%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.55min,m/z=395[M+H]+.
實例146A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-5-甲基-3-(螺環[3.3]庚-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例103A中所述的方法，使用1.20g(3.0mmol)來自實例96A的化合物、1.2ml(18.0mmol)的1,2-二胺基乙烷和753mg(12.0mmol)的氰基 硼氫化鈉製備1.46g(89%的理論值，82%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.11min,m/z=385.12[M+H-C2H8N2]+.
實例147A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(螺環[3.3]庚-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例103A中所述的方法，使用1.20g(3.31mmol)來自實例97A的化合物、1.3ml(19.9mmol)的1,2-二胺基乙烷和832mg(13.2mmol)的氰基硼氫化鈉製備1.38g(83%的理論值，81%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.89min,m/z=347.14[M+H-C2H8N2]+.
實例148A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-環戊基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將1.60g(4.27mmol)來自實例98A的化合物溶於29ml甲醇和15ml二氯甲烷的混合物。隨後，於RT加入1.7ml(25.6mmol)的1,2-二胺基乙烷和979μl(17.1mmol)的乙酸。30min後，另再加入1.07g(17.1mmol)的氰基硼氫化鈉。然後將混合物於60℃攪拌約16h。冷卻至RT後，加入2M氫氧 化鈉溶液及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將由此得到的粗產物，於高真空下乾燥後，得到1.0g(31%的理論值，56%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.56min,m/z=419[M+H]+.
實例149A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-環戊基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例103A中所述的方法，使用1.60g(4.76mmol)來自實例99A的化合物、1.9ml(28.5mmol)的1,2-二胺基乙烷和1.20g(19.0mmol)的氰基硼氫化鈉製備1.84g(83%的理論值，82%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.44min,m/z=321[M+H-C2H8N2]+.
實例150A 3-環丙基-6-{[(2,2-二甲氧基乙基)胺基]甲基}-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將1.03g(2.87mmol)來自實例51A的化合物溶於65ml的二氯甲烷，並 加入0.46ml(4.31mmol)的2,2-二甲氧基乙胺。將混合物加熱至35℃歷時1h。冷卻至RT後，加入1.83g(8.62mmol)的三乙醯氧基硼氫化鈉。於RT持續攪拌混合物。18h後，以二氯甲烷稀釋混合物並連續以飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並將濾液濃縮至乾。將粗產物以製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份組合、濃縮及於高真空下乾燥後，得到795mg(63%的理論值)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.97min,m/z=436[M+H]+.
實例151A 3-環丙基-6-{[(2,2-二甲氧基乙基)胺基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將888g(2.50mmol)來自實例55A的化合物溶於57ml的二氯甲烷，並加入0.41ml(3.76mmol)的2,2-二甲氧基乙胺。將混合物加熱至35℃歷時1h。冷卻至RT後，加入1.60g(7.52mmol)的三乙醯氧基硼氫化鈉。於RT持續攪拌混合物。18h後，將混合物以二氯甲烷稀釋並連續以飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並將濾液濃縮至乾。得到1.10g(93%的理論值，85%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.78min,m/z=294[M+H-C4H11NO2]+.
實例152A 3-環丙基-6-{[(2,2-二甲氧基乙基)胺基]甲基}-5-甲基-1-(四氫呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 外消旋物)
將1.07g(2.82mmol)來自實例59A的化合物溶於63ml的二氯甲烷，並加入0.5ml(4.24mmol)的2,2-二甲氧基乙胺。將混合物加熱至35℃歷時1h。冷卻至RT後，加入1.80g(8.47mmol)的三乙醯氧基硼氫化鈉。於RT持續攪拌混合物。40h後，將混合物以二氯甲烷稀釋並連續以飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並將濾液濃縮至乾。得到1.24g(62%的理論值，60%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法7,ESIpos)：Rt=1.41min,m/z=320[M+H-C4H11NO2]+.
實例153A 1-{[3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}-1-(2,2-二甲氧基乙基)脲
於795mg(1.83mmol)來自實例150A的化合物溶於19ml甲醇之溶液中於RT先加入341mg(4.20mmol)的氰酸鉀及然後268μl(3.10mmol)的過氯酸(70%之水溶液)。1h後，將反應混合物與水及與碳酸氫鈉水溶液混和及然後以乙酸乙酯萃取。將有機萃取液連續以碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物於高真空下乾燥 後，得到631mg(51%的理論值，71%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.44min,m/z=332[M+H-C5H12N2O3]+.
實例154A 1-{[3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}-1-(2,2-二甲氧基乙基)脲
於1.10g(2.35mmol,85%純度)來自實例151A的化合物溶於24ml甲醇之溶液中於RT先加入439mg(5.41mmol)的氰酸鉀及然後345μl(4.0mmol)的過氯酸(70%之水溶液)。1h後，將反應混合物與水及與碳酸氫鈉水溶液混和及然後以乙酸乙酯萃取。將有機萃取液連續以碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物於高真空下乾燥後，得到1.06g(67%的理論值，66%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.18min,m/z=293[M+H-C5H12N2O3]+.
實例155A 1-{[3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}-1-(2,2-二甲氧基乙基)脲( 外消旋物)
於1.22g(1.73mmol,60%純度)來自實例152A的化合物溶於18ml甲醇之溶液中於RT先加入324mg(3.99mmol)的氰酸鉀及然後254μl(2.95mmol)的過氯酸(70%之水溶液)。2h後，將反應混合物與水及與碳酸氫鈉水溶液混和及然後以乙酸乙酯萃取。將有機萃取液連續以碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物於高真空下乾燥後，得到1.07g(79%的理論值，60%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
實例156A 2-[(3-環丙基-1,5-二甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)亞甲基]肼羧酸第三丁酯
於235mg(0.889mmol)來自實例48A的化合物溶於10ml乙醇之溶液中先加入176mg(1.33mmol)的肼羧酸第三丁酯及然後3滴的濃鹽酸。將反應混合物於RT攪拌約18h後，於旋轉蒸發器上移除大部分的乙醇。將剩餘的殘餘物以150ml的水稀釋並藉由加入飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。將沉澱的固體以抽氣過濾，以些許的水清洗並於高真空下乾燥。得到328mg(97%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.82(br.s,1H),8.28(s,1H),3.42(s,3H),2.63-2.56(m,1H),2.44(s,3H),1.45(s,9H),1.06-0.95(m,2H),0.73-0.63(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.68min,m/z=377.13[M-H]-.
實例157A 2-[(1-丁基-3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)亞甲基]肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用300mg(0.979mmol)來自實例49A的化合物和194mg(1.47mmol)的肼羧酸第三丁酯製備406mg(93%的理論值，95%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.84(br.s,1H),8.28(s,1H),3.86(br.t,2H),2.63-2.56(m,1H),2.43(s,3H),1.66(quin,2H),1.45(s,9H),1.36(dq,2H),1.04-0.96(m,2H),0.92(t,3H),0.73-0.63(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=1.10min,m/z=419[M-H]-.
實例158A 2-{[3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
於500mg(1.44mmol)來自實例51A的化合物溶於13ml乙醇之溶液中先加入286mg(2.17mmol)的肼羧酸第三丁酯及然後2滴的濃鹽酸。將反應混合物於RT攪拌約18h後，於旋轉蒸發器上移除大部分的乙醇。將剩餘的殘餘物以150ml的水稀釋並藉由加入飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。將沉澱的固體以抽氣過濾，以些許的水清洗並於高真空下乾燥。得到663mg(99%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.86(br.s,1H),8.29(s,1H),4.10(t,2H),2.85-2.69(m,2H),2.65-2.56(m,1H),2.44(s,3H),1.45(s,9H),1.06-0.96(m,2H),0.73-0.64(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.97min,m/z=459.13[M-H]-.
實例159A 2-{[1-(環丁基甲基)-3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用284mg(0.892mmol)來自實例52A的化合物和177mg(1.34mmol)的肼羧酸第三丁酯製備350mg(90%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.84(br.s,1H),8.28(s,1H),3.93(d,2H),2.83-2.69(m,1H),2.60(tt,1H),2.43(s,3H),2.04-1.92(m,2H),1.88-1.75(m,4H),1.45(s,9H),1.06-0.94(m,2H),0.73-0.60(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.15min,m/z=431.18[M-H]-.
實例160A 2-({3-環丙基-1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯( 外消旋物)
類似實例156A中所述的方法，使用575mg(1.69mmol)來自實例53A的化合物和335mg(2.53mmol)的肼羧酸第三丁酯製備743mg(96%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.84(br.s,1H),8.29(s,1H),4.13(ddd,1H),3.95(dd,1H),2.61(tt,1H),2.44(s,3H),2.29-2.13(m,1H),1.77-1.64(m,1H),1.54-1.37(m,1H),1.45(s,9H),1.09-0.92(m,2H),0.78-0.62(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.98min,m/z=453.14[M-H]-.
實例161A 2-{[1-(氰基甲基)-3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用235mg(0.796mmol)來自實例54A的化合物和158mg(1.19mmol)的肼羧酸第三丁酯製備308mg(95%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.89(br.s,1H),8.30(s,1H),5.15(s,2H),2.63(tt,1H),2.45(s,3H),1.46(s,9H),1.10-0.92(m,2H),0.81-0.63(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=0.89min,m/z=402[M-H]-.
實例162A 2-{[3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用383mg(1.16mmol,93%純度)來自實例55A的化合物和229mg(1.73mmol)的肼羧酸第三丁酯製備498mg(98%的理論值，97%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)；10.83(br.s,1H),8.27(s,1H),4.11-3.95(m,2H),3.63(t,2H),3.25(s,3H),2.65-2.56(m,1H),2.43(s,3H),1.45(s,9H),1.07-0.94(m,2H),0.75-0.63(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.72min,m/z=421.16[M-H]-.
實例163A 2-{[3-環丙基-1-(2-乙氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用250mg(0.775mmol)來自實例56A的化合物和154mg(1.16mmol)的肼羧酸第三丁酯製備328mg(96%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.83(br.s,1H),8.28(s,1H),4.02(t,2H),3.66(t,2H),3.45(q,2H),2.64-2.56(m,1H),2.43(s,3H),1.45(s,9H),1.05(t,3H),1.03-0.95(m,2H),0.75-0.62(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.87min,m/z=435.17[M-H]-.
實例164A 2-{[3-環丙基-1-(2-異丙氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用305mg(0.907mmol)來自實例57A的化合物和180mg(1.36mmol)的肼羧酸第三丁酯製備381mg(93%的理論 值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.82(br.s,1H),8.28(s,1H),3.99(t,2H),3.65(t,2H),3.56(sept,1H),2.65-2.56(m,1H),2.43(s,3H),1.45(s,9H),1.06-0.96(m,2H),1.02(d,6H),0.72-0.63(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.98min,m/z=449.19[M-H]-.
實例165A 2-({3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯
於350mg(0.966mmol)來自實例58A的化合物溶於10ml乙醇之溶液中先加入191mg(1.45mmol)的肼羧酸第三丁酯及然後3滴的濃鹽酸。將反應混合物於RT攪拌約18h後，於旋轉蒸發器上移除大部分的乙醇。將剩餘的殘餘物以150ml的水稀釋並藉由加入飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。將沉澱的固體以抽氣過濾，以些許的水清洗並於高真空下乾燥。得到442mg(96%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.85(br.s,1H),8.28(s,1H),4.40(t,2H),4.24-4.17(m,2H),2.65-2.57(m,1H),2.44(s,3H),1.45(s,9H),1.07-0.97(m,2H),0.73-0.65(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.00min,m/z=475.13[M-H]-.
實例166A 2-{[3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯( 外消旋物)
類似實例156A中所述的方法，使用722mg(2.01mmol,93%純度)來自實例59A的化合物和398mg(3.01mmol)的肼羧酸第三丁酯製備861mg(95%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.83(br.s,1H),8.28(s,1H),4.27-4.15(m,1H),4.06(dd,1H),3.83-3.68(m,2H),3.66-3.57(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.43(s,3H),2.06-1.75(m,3H),1.72-1.59(m,1H),1.45(s,9H),1.06-0.95(m,2H),0.75-0.62(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.84min,m/z=447.17[M-H]-.
實例167A 2-({3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-[( 2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用230mg(0.688mmol)來自實例60A的化合物和137mg(1.03mmol)的肼羧酸第三丁酯製備278mg(90%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.83(br.s,1H),8.28(s,1H),4.27-4.14(m,1H),4.06(dd,1H),3.82-3.67(m,2H),3.67-3.57(m,1H), 2.64-2.57(m,1H),2.43(s,3H),2.06-1.74(m,3H),1.72-1.59(m,1H),1.45(s,9H),1.06-0.96(m,2H),0.74-0.63(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.87min,m/z=447.17[M-H]-.
實例168A 2-({3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-[( 2S)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用200mg(0.598mmol)來自實例61A的化合物和119mg(0.897mmol)的肼羧酸第三丁酯製備241mg(89%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.83(br.s,1H),8.28(s,1H),4.26-4.15(m,1H),4.06(dd,1H),3.82-3.67(m,2H),3.66-3.57(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.43(s,3H),2.06-1.74(m,3H),1.71-1.58(m,1H),1.45(s,9H),1.06-0.94(m,2H),0.74-0.64(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.87min,m/z=447.17[M-H]-.
實例169A 2-{[1,5-二甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用257mg(0.923mmol)來自實例62A的化合物和183mg(1.39mmol)的肼羧酸第三丁酯製備362mg(99%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.82(br.s,1H),8.28(s,1H),3.42(s,3H),2.45(s,3H),1.45(s,9H),1.33(s,3H),0.97-0.76(m,4H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=0.96min,m/z=391[M-H]-.
實例170A 2-{[1-丁基-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用300mg(0.936mmol)來自實例63A的化合物和185mg(1.40mmol)的肼羧酸第三丁酯製備397mg(97%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.84(br.s,1H),8.28(s,1H),4.01-3.71(m,2H),2.44(s,3H),1.66(quin,2H),1.45(s,9H),1.41-1.28(m,2H),1.33(s,3H),0.98-0.75(m,4H),0.92(t,3H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.26min,m/z=433.19[M-H]-.
實例171A 2-{[5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
於1.07g(2.80mmol,94%純度)來自實例64A的化合物溶於34ml乙醇之溶液中先加入555mg(4.20mmol)的肼羧酸第三丁酯及然後3滴的濃鹽酸。將反應混合物於RT攪拌約18h後，於旋轉蒸發器上移除大部分的乙醇。將剩餘的殘餘物以水稀釋並藉由加入飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。將沉澱的固體以抽氣過濾，以些許的水清洗並於高真空下乾燥。得到1.34g(94%的理論值，94%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.86(br.s,1H),8.29(s,1H),4.28-4.09(m,2H),2.81-2.73(m,2H),2.45(s,3H),1.45(s,9H),1.34(s,3H),0.95-0.80(m,4H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.11min,m/z=475[M+H]+.
實例172A 2-{[1-(環丁基甲基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用290mg(0.872mmol)來自實例65A的化合物和173mg(1.31mmol)的肼羧酸第三丁酯製備362mg(92%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.84(br.s,1H),8.27(s,1H),4.12-3.76(m,2H),2.83-2.70(m,1H),2.43(s,3H),2.06-1.91(m,2H),1.89-1.75(m,4H),1.45(s,9H),1.33(s,3H),0.97-0.72(m,4H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=1.20min,m/z=445[M-H]-.
實例173A 2-({1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯( 外消旋物)
類似實例156A中所述的方法，使用660mg(1.86mmol)來自實例66A的化合物和369mg(2.79mmol)的肼羧酸第三丁酯製備820mg(91%的理論值，97%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.85(br.s,1H),8.29(s,1H),4.28-3.81(m,2H),2.45(s,3H),2.30-2.14(m,1H),1.79-1.64(m,1H),1.52-1.41(m,1H),1.45(s,9H),1.34(s,3H),0.98-0.77(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.09min,m/z=467.16[M-H]-.
實例174A 2-{[1-(氰基甲基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用250mg(0.824mmol)來自實例67A的化合物和163mg(1.24mmol)的肼羧酸第三丁酯製備290mg(75%的理論值，90%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.89(br.s,1H),8.30(s,1H),5.14(br.d,2H),2.45(s,3H),1.46(s,9H),1.34(s,3H),0.92-0.85(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.81min,m/z=416.14[M-H]-.
實例175A 2-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
於932mg(2.10mmol,72%純度)來自實例68A的化合物溶於25ml乙醇之溶液中先加入412mg(3.12mmol)的肼羧酸第三丁酯及然後3滴的濃鹽酸。將反應混合物於RT攪拌約18h後，於旋轉蒸發器上移除大部分的乙醇。將剩餘的殘餘物以水稀釋並藉由加入飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。將沉澱的固體以抽氣過濾，以些許的水清洗並於高真空下乾燥。得到1.17g(95%的理論值，74%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.99min,m/z=437[M+H]+.
實例176A 2-({5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯
於360mg(0.957mmol)來自實例69A的化合物溶於10ml乙醇之溶液中先加入190mg(1.44mmol)的肼羧酸第三丁酯及然後3滴的濃鹽酸。將反應混合物於RT攪拌約18h後，於旋轉蒸發器上移除大部分的乙醇。將剩餘的殘餘物以150ml的水稀釋並藉由加入飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。將沉澱的固體以抽氣過濾，以些許的水清洗並於高真空下乾燥。得到432mg(73%的理論值，80%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.84(br.s,1H),8.28(s,1H),4.43-4.38(m,2H),4.34-4.07(m,2H),2.44(s,3H),1.45(s,9H),1.34(s,3H),0.98-0.78(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.11min,m/z=489.14[M-H]-.
實例177A 2-{[1-(2-乙氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用250mg(0.743mmol)來自實例70A的化合物和147mg(1.11mmol)的肼羧酸第三丁酯製備316mg(66%的理論值，70%純度)的標題化合物。於本實例中，另外亦藉由MPLC將產物純化(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，50g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯2：1)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.83(br.s,1H),8.28(s,1H),4.22-3.87(m,2H),3.70-3.61(m,2H),3.45(q,2H),2.44(s,3H),1.45(s,9H),1.34(s,3H),1.05(t,3H),0.96-0.78(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.00min,m/z=449.19[M-H]-.
實例178A 2-{[1-(2-異丙氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用280mg(0.799mmol)來自實例71A的化合物和158mg(1.20mmol)的肼羧酸第三丁酯製備370mg(99%的理論值)的標題化合物。產物在本處另外亦藉由MPLC純化(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，50g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯2：1)。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.83(br.s,1H),8.28(s,1H),4.14-3.85(m,2H),3.66(t,2H),3.56(sept,1H),2.44(s,3H),1.45(s,9H),1.33(s,3H),1.01(d,6H),0.96-0.75(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.13min,m/z=463.20[M-H]-.
實例179A 2-({5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-[( 2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用200mg(0.574mmol)來自實例72A的化合物和114mg(0.861mmol)的肼羧酸第三丁酯製備240mg(90%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.83(br.s,1H),8.28(s,1H),4.34-3.92(m,2H),3.89-3.53(m,3H),2.44(s,3H),2.07-1.75(m,3H),1.73-1.59(m,1H),1.45(s,9H),1.34(s,3H),0.96-0.78(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.00min,m/z=461.19[M-H]-.
實例180A 2-({5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-[( 2S)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用275mg(0.789mmol)來自實例73A的化合物和156mg(1.18mmol)的肼羧酸第三丁酯製備342mg(93%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.83(br.s,1H),8.28(s,1H),4.33-3.92(m,2H),3.87-3.54(m,3H),2.44(s,3H),2.06-1.74(m,3H),1.73-1.58(m,1H),1.45(s,9H),1.34(s,3H),0.99-0.72(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.00min,m/z=461.19[M-H]-.
實例181A 2-({1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用365mg(0.970mmol)來自實例74A的化合物和192mg(1.46mmol)的肼羧酸第三丁酯製備450mg(94%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.87(br.s,1H),8.28(s,1H),4.15-3.96(m,2H),3.64(t,2H),3.26(s,3H),2.43(s,3H),1.66-1.51(m,2H),1.45(s,9H),1.39-1.32(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.98min,m/z=489.14[M-H]-.
實例182A 2-{[3-(1-乙基環丙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用166mg(0.443mmol)來自實例81A的化合物和88mg(0.665mmol)的肼羧酸第三丁酯製備201mg(74%的理論值，80%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.86(br.s,1H),8.29(s,1H),4.11(q,2H),2.85-2.69(m,2H),2.44(s,3H),1.69(q,2H),1.45(s,9H),1.01-0.88(m,2H),0.87-0.78(m,2H),0.82(t,3H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.23min,m/z=487.16[M-H]-.
實例183A 2-{[3-(1-乙基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用212mg(0.616mmol)來自實例82A的化合物和122mg(0.924mmol)的肼羧酸第三丁酯製備274mg(86%的理論值，88%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.83(br.s,1H),8.27(s,1H),4.12-3.93(m,2H),3.63(t,2H),3.25(s,3H),2.43(s,3H),1.70(q,2H),1.45(s,9H),1.01-0.76(m,4H),0.82(t,3H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.05min,m/z=449.19[M-H]-.
實例184A 2-{[3-環丁基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
於357mg(0.991mmol)來自實例83A的化合物溶於9ml乙醇之溶液中先加入196mg(1.49mmol)的肼羧酸第三丁酯及然後2滴的濃鹽酸。將反應混合物於RT攪拌約18h後，於旋轉蒸發器上移除大部分的乙醇。將剩餘的殘餘物以150ml的水稀釋並藉由加入飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。將沉澱的固體以抽氣過濾，以些許的水清洗並於高真空下乾燥。得到451mg(92%的理論值，96%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.87(br.s,1H),8.29(s,1H),5.19(quin,1H),4.11(br.t,2H),2.90-2.69(m,4H),2.44(s,3H),2.17(q,2H),1.88-1.65(m,2H),1.45(s,9H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.31min,m/z=473.15[M-H]-.
實例185A 2-{[3-環丁基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
於280mg(0.869mmol)來自實例84A的化合物溶於9ml乙醇之溶液中先加入172mg(1.30mmol)的肼羧酸第三丁酯及然後2滴的濃鹽酸。將反應混合物於RT攪拌約18h後，於旋轉蒸發器上移除大部分的乙醇。將剩餘的殘餘物以150ml的水稀釋並藉由加入飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。將沉澱的固體以抽氣過濾，以些許的水清洗並於高真空下乾燥。得到354mg(91%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.84(br.s,1H),8.28(s,1H),5.20(quin,1H),4.04(t,2H),3.64(t,2H),3.25(s,3H),2.91-2.76(m,2H),2.43(s,3H),2.17(dtd,2H),1.88-1.65(m,2H),1.45(s,9H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.12min,m/z=435.17[M-H]-.
實例186A 2-{[3-(3,3-二氟環丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
於519mg(1.26mmol)來自實例85A的化合物溶於15ml乙醇之溶液中先加入250mg(1.89mmol)的肼羧酸第三丁酯及然後5滴的濃鹽酸。將反應混合物於RT攪拌約18h後，於旋轉蒸發器上移除大部分的乙醇。將剩餘 的殘餘物以水稀釋並藉由加入飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。將沉澱的固體以抽氣過濾，以水清洗並於高真空下乾燥。得到670mg(97%的理論值，93%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.17min,m/z=511[M+H]+.
實例187A 2-{[3-(3,3-二氟環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
於574mg(1.40mmol,87%純度)來自實例86A的化合物溶於17ml乙醇之溶液中先加入277mg(2.10mmol)的肼羧酸第三丁酯及然後5滴的濃鹽酸。將反應混合物於RT攪拌約18h後，於旋轉蒸發器上移除大部分的乙醇。將剩餘的殘餘物以水稀釋並藉由加入飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。將沉澱的固體以抽氣過濾，以些許的水清洗並於高真空下乾燥。得到697mg(91%的理論值，86%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.10min,m/z=473[M+H]+.
實例188A 2-{[5-甲基-3-(1-甲基環丁基)-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用300mg(0.761mmol,95%純度)來自實例88A的化合物和151mg(1.14mmol)的肼羧酸第三丁酯製備346mg(93%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.86(br.s,1H),8.29(s,1H),4.09(t,2H),2.84-2.69(m,2H),2.42(s,3H),2.36-2.22(m,4H),1.82-1.57(m,2H),1.52(s,3H),1.45(s,9H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.32min,m/z=487.16[M-H]-.
實例189A 2-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丁基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用300mg(0.892mmol)來自實例89A的化合物和177mg(1.34mmol)的肼羧酸第三丁酯製備400mg(99%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.83(br.s,1H),8.27(s,1H),4.06-3.96(m,2H),3.62(t,2H),3.26(s,3H),2.41(s,3H),2.37-2.22(m,4H),1.80-1.57(m,2H),1.52(s,3H),1.45(s,9H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.13min,m/z=449.19[M-H]-.
實例190A 2-{[3-( 反式-3-甲氧基環丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
於778mg(1.80mmol,91%純度)來自實例90A的化合物溶於15ml乙醇之溶液中先加入358mg(2.71mmol)的肼羧酸第三丁酯及然後3滴的濃鹽酸。將反應混合物於RT攪拌約18h後，於旋轉蒸發器上移除大部分的乙醇。將剩餘的殘餘物與水混和並以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。將沉澱的固體濾出，以水清洗並於高真空下乾燥。得到0.95g(86%的理論值，82%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.13min,m/z=505[M+H]+.
實例191A 2-{[3-( 反式-3-甲氧基環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
於815mg(1.89mmol,81%純度)來自實例91A的化合物溶於22ml乙醇之溶液中先加入373mg(2.82mmol)的肼羧酸第三丁酯及然後3滴的濃 鹽酸。將反應混合物於RT攪拌約18h後，於旋轉蒸發器上移除大部分的乙醇。將剩餘的殘餘物與水及乙酸乙酯混和。將有機層以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮至乾。得到1.08g(88%的理論值，71%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.02min,m/z=467[M+H]+.
實例192A 2-{[3-( 順式-3-甲氧基環丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
於500mg(1.23mmol)來自實例92A的化合物溶於15ml乙醇之溶液中先加入244mg(1.84mmol)的肼羧酸第三丁酯及然後3滴的濃鹽酸。將反應混合物於RT攪拌約18h後，於旋轉蒸發器上移除大部分的乙醇。將剩餘的殘餘物以水及乙酸乙酯稀釋，並藉由加入飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。將有機層以水及飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將得到的粗產物於高真空下乾燥後，得到0.53g(81%的理論值，95%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.11min,m/z=505[M+H]+.
實例193A 2-{[3-( 順式-3-甲氧基環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
於500mg(1.35mmol,87%純度)來自實例93A的化合物溶於16ml乙醇之溶液中先加入267mg(2.02mmol)的肼羧酸第三丁酯及然後3滴的濃鹽酸。將反應混合物於RT攪拌約18h後，於旋轉蒸發器上移除大部分的乙醇。將剩餘的殘餘物以水及乙酸乙酯稀釋，並藉由加入飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。將有機層以水及飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將得到的粗產物於高真空下乾燥後，得到0.84g(100%的理論值，80%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.00min,m/z=467[M+H]+.
實例194A 2-{[3-(3,3-二甲基環丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
於500mg(1.18mmol,95%純度)來自實例94A的化合物溶於14ml乙醇之溶液中先加入235mg(1.78mmol)的肼羧酸第三丁酯及然後3滴的濃鹽酸。將反應混合物於RT攪拌約18h後，於旋轉蒸發器上移除大部分的乙醇。將剩餘的殘餘物與水及乙酸乙酯混和。將有機層以飽和的碳酸氫鈉水 溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮至乾。得到0.42g(71%的理論值，87%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.34min,m/z=503[M+H]+.
實例195A 2-{[3-(3,3-二甲基環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
於500mg(1.43mmol,91%純度)來自實例95A的化合物溶於17ml乙醇之溶液中先加入283mg(2.14mmol)的肼羧酸第三丁酯及然後3滴的濃鹽酸。將反應混合物於RT攪拌約18h後，於旋轉蒸發器上移除大部分的乙醇。將剩餘的殘餘物與水及乙酸乙酯混和。將有機層以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮至乾。得到0.74g(64%的理論值，81%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.25min,m/z=467[M+H]+.
實例196A 2-{[5-甲基-2,4-二側氧-3-(螺環[3.3]庚-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用400mg(0.999mmol)來自實例96A的化合物和198mg(1.50mmol)的肼羧酸第三丁酯製備498mg(96%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6,δ/ppm)：10.86(br.s,1H),8.29(s,1H),5.03(quin,1H),4.10(t,2H),2.89-2.69(m,4H),2.43(s,3H),2.31-2.19(m,2H),2.11-2.03(m,2H),2.01-1.94(m,2H),1.87-1.74(m,2H),1.45(s,9H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.58min,m/z=513.18[M-H]-.
實例197A 2-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-3-(螺環[3.3]庚-2-基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用400mg(1.10mmol)來自實例97A的化合物和219mg(1.66mmol)的肼羧酸第三丁酯製備510mg(96%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.84(br.s,1H),8.27(s,1H),5.04(quin,1H),4.03(t,2H),3.63(t,2H),3.25(s,3H),2.90-2.77(m,2H),2.42(s, 3H),2.24(td,2H),2.06(t,2H),2.01-1.93(m,2H),1.86-1.73(m,2H),1.45(s,9H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.45min,m/z=475.20[M-H]-.
實例198A 2-{[3-環戊基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用400mg(1.07mmol)來自實例98A的化合物和212mg(1.60mmol)的肼羧酸第三丁酯製備477mg(83%的理論值，91%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.87(br.s,1H),8.30(s,1H),5.29(quin,1H),4.12(t,2H),2.85-2.72(m,2H),2.45(s,3H),2.08-1.97(m,2H),1.95-1.83(m,2H),1.81-1.69(m,2H),1.63-1.49(m,2H),1.45(s,9H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=1.27min,m/z=487[M-H]-.
實例199A 2-{[3-環戊基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用400mg(1.19mmol)來自實例99A的化合物和236mg(1.78mmol)的肼羧酸第三丁酯製備505mg(88%的理論值，93%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.84(br.s,1H),8.28(s,1H),5.29(quin,1H),4.05(t,2H),3.64(t,2H),3.25(s,3H),2.44(s,3H),2.09-1.96(m,2H),1.94-1.82(m,2H),1.80-1.69(m,2H),1.62-1.49(m,2H),1.45(s,9H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=1.17min,m/z=449[M-H]-.
實例200A 2-[(3-環丙基-1,5-二甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基]肼羧酸第三丁酯
於325mg(0.859mmol)來自實例156A的化合物溶於18ml甲醇之溶液中加入270mg(4.29mmol)的氰基硼氫化鈉及些許的溴甲酚綠。隨後，藉由滴定加入足量的乙酸，其指示劑的顏色恰好從藍色變成黃色。然後將反應混合物加熱至65℃。1h後，另再加入135mg(2.15mmol)的氰基硼氫化鈉。在整個反應期間，藉由添加額外的乙酸，不斷的調整pH使得指示劑的顏色恰好保持黃色。總計3h後，於旋轉蒸發器上大量移除反應混合物的揮發性組份。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮至乾。藉由MPLC將粗產物純化(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，50g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯2：1)。將產物溶離份組合並濃縮。於高真空下乾燥，得到232mg(71%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.24(br.s,1H),4.96(br.s,1H),3.96(br.d,2H),3.38(s,3H),2.62-2.56(m,1H),2.31(s,3H),1.38(s,9H),1.06-0.96(m,2H),0.71-0.63(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.53min,m/z=379.14[M-H]-.
實例201A 2-[(1-丁基-3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基]肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用400mg(0.951mmol)來自實例157A的化合物和總計448mg(7.13mmol)的氰基硼氫化鈉製備318mg(72%的理論值，92%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.23(br.s,1H),4.99(br.d,1H),3.96(br.d,2H),3.83(t,2H),2.63-2.56(m,1H),2.31(s,3H),1.65(quin,2H),1.38(s,9H),1.38-1.29(m,2H),1.05-0.96(m,2H),0.92(t,3H),0.71-0.61(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.98min,m/z=421.19[M-H]-.
實例202A 2-{[3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
於655mg(1.42mmol)來自實例158A的化合物溶於30ml甲醇之溶液中加入447mg(7.11mmol)的氰基硼氫化鈉及些許的溴甲酚綠。隨後，藉由滴定加入足量的乙酸，其指示劑的顏色恰好從藍色變成黃色。然後將反應混合物加熱至65℃。1h後及3h後，各自另再加入224mg(3.55mmol)的氰基硼氫化鈉。在整個反應期間，藉由添加額外的乙酸，不斷地調整pH使得指示劑的顏色恰好保持黃色。總計7h後，於旋轉蒸發器上大量移除反應混合物的揮發性組份。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮至乾。藉由MPLC將粗產物純化(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，50g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯1：2)。將產物溶離份組合並濃縮。於高真空下乾燥，得到570mg(86%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.24(br.s,1H),5.04(br.d,1H),4.08(t,2H),3.97(d,2H),2.82-2.68(m,2H),2.64-2.56(m,1H),2.31(s,3H),1.38(s,9H),1.06-0.96(m,2H),0.70-0.62(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.86min,m/z=461.15[M-H]-.
實例203A 2-{[1-(環丁基甲基)-3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用350mg(0.809mmol)來自實例159A的化合物和總計381mg(6.07mmol)的氰基硼氫化鈉製備378mg(97%的理論值，90%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.24(br.s,1H),4.99(br.d,1H),3.95(br.d,2H),3.90(d,2H),2.85-2.71(m,1H),2.59(tt,1H),2.30(s,3H),2.03-1.91(m,2H),1.89-1.74(m,4H),1.38(s,9H),1.03-0.98(m,2H),0.69-0.60(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.02min,m/z=303.12[M+H-C5H12N2O2]+.
實例204A 2-({3-環丙基-1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯( 外消旋物)
類似實例200A中所述的方法，使用740mg(1.63mmol)來自實例160A的化合物和總計767mg(12.2mmol)的氰基硼氫化鈉製備690mg(80%的理論值，86%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.27(br.s,1H),5.03(br.s,1H),4.10-3.89(m,2H),3.97(s,2H),2.65-2.57(m,1H),2.31(s,3H),2.20(td,1H),1.76-1.62(m,1H),1.53-1.42(m,1H),1.38(s,9H),1.06-0.98(m,2H),0.71-0.64 (m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.87min,m/z=455.16[M-H]-.
實例205A 2-{[1-(環甲基)-3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用305mg(0.756mmol)來自實例161A的化合物和總計356mg(5.67mmol)的氰基硼氫化鈉製備222mg(80%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.27(br.s,1H),5.06(s,2H),5.04(br.s,1H),3.99(br.d,2H),2.67-2.59(m,1H),2.32(s,3H),1.39(s,9H),1.07-0.96(m,2H),0.74-0.65(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.58min,m/z=404.14[M-H]-.
實例206A 2-{[3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例202A中所述的方法，使用305mg(0.756mmol)來自實例162A 的化合物和總計736mg(2.34mmol)的氰基硼氫化鈉製備369mg(72%的理論值)的標題化合物。總反應時間在本實例中為約20h。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.24(br.s,1H),4.96(br.d,1H),3.99(t,2H),3.95(br.d,2H),3.62(t,2H),3.25(s,3H),2.64-2.55(m,1H),2.31(s,3H),1.38(s,9H),1.05-0.96(m,2H),0.71-0.61(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.58min,m/z=423.17[M-H]-.
實例207A 2-{[3-環丙基-1-(2-乙氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用325mg(0.745mmol)來自實例163A的化合物和總計227mg(3.61mmol)的氰基硼氫化鈉製備233mg(71%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.23(br.s,1H),4.96(br.s,1H),3.98(t,2H),3.96(br.d,2H),3.65(t,2H),3.45(q,2H),2.64-2.56(m,1H),2.31(s,3H),1.38(s,9H),1.06(t,3H),1.04-0.98(m,2H),0.71-0.60(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.73min,m/z=307.11[M+H-C5H12N2O2]+.
實例208A 2-{[3-環丙基-1-(2-異丙氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用380mg(0.843mmol)來自實例164A的化合物和總計227mg(3.61mmol)的氰基硼氫化鈉製備377mg(98%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.22(br.s,1H),4.95(br.d,1H),4.01-3.88(m,4H),3.64(t,2H),3.56(dt,1H),2.60(tt,1H),2.31(s,3H),1.38(s,9H),1.04-0.98(m,2H),1.03(d,6H),0.71-0.60(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=0.98min,m/z=497[M-H+HCOOH]-.
實例209A 2-({3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
於440mg(0.923mmol)來自實例165A的化合物溶於20ml甲醇之溶液中加入290mg(4.62mmol)的氰基硼氫化鈉及些許的溴甲酚綠。隨後，藉由滴定加入足量的乙酸，其指示劑的顏色恰好從藍色變成黃色。然後將反應混合物加熱至65℃。1h後，另再加入145mg(2.31mmol)的氰基硼氫化鈉。在整個反應期間，藉由添加額外的乙酸，不斷地調整pH使得指示劑的顏色 恰好保持黃色。總計3h後，於旋轉蒸發器上大量移除反應混合物的揮發性組份。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮至乾。藉由MPLC將粗產物純化(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，50g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯2：1)。將產物溶離份組合並濃縮。於高真空下乾燥，得到339mg(72%的理論值，95%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.23(br.s,1H),4.98(br.d,1H),4.39(t,2H),4.16(t,2H),3.96(br.d,2H),2.65-2.57(m,1H),2.31(s,3H),1.38(s,9H),1.04-0.99(m,2H),0.70-0.61(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.90min,m/z=477.14[M-H]-.
實例210A 2-{[3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯( 外消旋物)
類似實例202A中所述的方法，使用805mg(1.80mmol)來自實例166A的化合物和總計959mg(15.3mmol)的氰基硼氫化鈉製備619mg(76%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.24(br.s,1H),4.95(br.s,1H),4.29-4.18(m,1H),4.02-3.88(m,3H),3.80-3.74(m,1H),3.70(dd,1H),3.65-3.57(m,1H),2.60(td,1H),2.31(s,3H),2.01-1.76(m,3H),1.72-1.60(m,1H),1.39(s,9H),1.07-0.96(m,2H),0.70-0.62(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.69min,m/z=449.19[M-H]-.
實例211A 2-({3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-[( 2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用275mg(0.613mmol)來自實例167A的化合物和總計289mg(4.60mmol)的氰基硼氫化鈉製備223mg(80%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.24(br.s,1H),4.95(br.s,1H),4.32-4.17(m,1H),4.03-3.89(m,3H),3.81-3.74(m,1H),3.70(dd,1H),3.65-3.57(m,1H),2.60(tt,1H),2.31(s,3H),2.03-1.75(m,3H),1.72-1.60(m,1H),1.39(s,9H),1.06-0.95(m,2H),0.71-0.60(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.70min,m/z=449.19[M-H]-.
實例212A 2-({3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-[( 2S)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用235mg(0.524mmol)來自實例168A的化合物和總計247mg(3.93mmol)的氰基硼氫化鈉製備178mg(74%的理 論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.24(br.s,1H),4.95(br.s,1H),4.31-4.16(m,1H),4.04-3.89(m,3H),3.81-3.74(m,1H),3.70(dd,1H),3.65-3.57(m,1H),2.64-2.56(m,1H),2.31(s,3H),2.03-1.74(m,3H),1.72-1.59(m,1H),1.39(s,9H),1.07-0.94(m,2H),0.72-0.60(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.70min,m/z=449.19[M-H]-.
實例213A 2-{[1,5-二甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用355mg(0.905mmol)來自實例169A的化合物和總計426mg(6.78mmol)的氰基硼氫化鈉製備267mg(71%的理論值，95%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.23(br.s,1H),4.96(br.d,1H),3.96(d,2H),3.38(s,3H),2.32(s,3H),1.38(s,9H),1.33(s,3H),0.99-0.76(m,4H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=0.89min,m/z=439[M-H+HCOOH]-.
實例214A 2-{[1-丁基-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用392mg(0.902mmol)來自實例170A的化合物和總計253mg(4.03mmol)的氰基硼氫化鈉製備353mg(89%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.22(br.s,1H),4.98(br.s,1H),3.95(br.d,2H),3.90-3.70(m,2H),2.31(s,3H),1.65(quin,2H),1.44-1.23(m,2H),1.38(s,9H),1.33(s,3H),1.02-0.66(m,2H),0.92(t,3H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.14min,m/z=435.21[M-H]-.
實例215A 2-{[5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
於1.33g(2.64mmol,94%純度)來自實例171A的化合物溶於25ml甲醇之溶液中加入830mg(13.21mmol)的氰基硼氫化鈉及些許的溴甲酚綠。隨後，藉由滴定加入足量的乙酸，其指示劑的顏色恰好從藍色變成黃色。然後將反應混合物加熱至65℃。總計16h後，於旋轉蒸發器上大量移除反應混合物的揮發性組份。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將 混合物過濾並濃縮至乾。得到1.28g(80%的理論值，79%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=1.05min,m/z=521[M-H+HCOOH]-.
實例216A 2-{[1-(環丁基甲基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用360mg(0.806mmol)來自實例172A的化合物和總計380mg(6.05mmol)的氰基硼氫化鈉製備249mg(68%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.23(br.s,1H),4.98(br.d,1H),4.05-3.73(m,2H),3.95(d,2H),2.83-2.72(m,1H),2.31(s,3H),2.03-1.90(m,2H),1.89-1.75(m,4H),1.38(s,9H),1.32(s,3H),1.00-0.66(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.19min,m/z=447.21[M-H]-.
實例217A 2-({1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯( 外消旋物)
類似實例200A中所述的方法，使用810mg(1.73mmol)來自實例173A 的化合物和總計485mg(7.72mmol)的氰基硼氫化鈉製備682mg(76%的理論值，91%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.23(br.s,1H),5.01(br.s,1H),4.18-3.84(m,2H),3.97(br.d,2H),2.32(s,3H),2.27-2.12(m,1H),1.78-1.62(m,1H),1.52-1.42(m,1H),1.38(s,9H),1.34(s,3H),1.00-0.75(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.00min,m/z=469.17[M-H]-.
實例218A 2-{[1-(氰基甲基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用285mg(0.478mmol,70%純度)來自實例174A的化合物和總計225mg(3.58mmol)的氰基硼氫化鈉製備204mg(94%的理論值，92%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.26(br.s,1H),5.09-5.01(m,3H),3.99(br.d,2H),2.33(s,3H),1.39(s,9H),1.35(s,3H),1.02-0.77(m,4H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=0.90min,m/z=418[M-H]-.
實例219A 2-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
於1.17g(1.98mmol,73%純度)來自實例175A的化合物溶於19ml甲醇之溶液中加入620mg(9.87mmol)的氰基硼氫化鈉及些許的溴甲酚綠。隨後，藉由滴定加入足量的乙酸，其指示劑的顏色恰好從藍色變成黃色。然後將反應混合物加熱至65℃。2h後，於旋轉蒸發器上大量移除反應混合物的揮發性組份。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮至乾。得到660mg(69%的理論值，91%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.91min,m/z=439[M+H]+.
實例220A 2-({5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
於420mg(0.685mmol,80%純度)來自實例176A的化合物溶於15ml甲醇之溶液中加入215mg(3.43mmol)的氰基硼氫化鈉及些許的溴甲酚綠。隨後，藉由滴定加入足量的乙酸，其指示劑的顏色恰好從藍色變成黃色。然後將反應混合物加熱至65℃。1h後，另再加入108mg(1.72mmol)的氰 基硼氫化鈉。在整個反應期間，藉由添加額外的乙酸，不斷地調整pH使得指示劑的顏色恰好保持黃色。總計3h後，於旋轉蒸發器上大量移除反應混合物的揮發性組份。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮至乾。藉由MPLC將粗產物純化(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，50g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯2：1)。將產物溶離份組合並濃縮。於高真空下乾燥，得到292mg(74%的理論值，86%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.23(br.s,1H),4.98(br.d,1H),4.46-4.33(m,2H),4.30-4.04(m,2H),3.96(br.d,2H),2.32(s,3H),1.38(s,9H),1.33(s,3H),0.97-0.75(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.03min,m/z=537.16[M-H+HCOOH]-.
實例221A 2-{[1-(2-乙氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用310mg(0.482mmol,70%純度)來自實例177A的化合物和總計227mg(3.61mmol)的氰基硼氫化鈉製備202mg(76%的理論值，82%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.22(br.s,1H),4.96(br.d,1H),4.15-3.80(m,2H),3.95(br.d,2H),3.65(t,2H),3.45(q,2H),2.31(s,3H),1.38 (s,9H),1.33(s,3H),1.05(t,3H),0.96-0.76(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.88min,m/z=451.20[M-H]-.
實例222A 2-{[1-(2-異丙氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用365mg(0.786mmol)來自實例178A的化合物和總計227mg(3.61mmol)的氰基硼氫化鈉製備284mg(77%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.21(br.s,1H),4.95(br.d,1H),4.08-3.82(m,2H),3.95(br.d,2H),3.64(t,2H),3.56(sept,1H),2.31(s,3H),1.38(s,9H),1.33(s,3H),1.03(d,6H),0.96-0.74(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.01min,m/z=465.22[M-H]-.
實例223A 2-({5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-[( 2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用235mg(0.508mmol)來自實例179A 的化合物和總計239mg(3.81mmol)的氰基硼氫化鈉製備152mg(64%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.23(br.s,1H),4.94(br.s,1H),4.32-3.85(m,4H),3.84-3.53(m,3H),2.31(s,3H),2.02-1.76(m,3H),1.72-1.60(m,1H),1.38(s,9H),1.33(s,3H),0.97-0.71(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.86min,m/z=509.21[M-H+HCOOH]-.
實例224A 2-({5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-[( 2S)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用340mg(0.735mmol)來自實例180A的化合物和總計346mg(5.51mmol)的氰基硼氫化鈉製備270mg(79%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.23(br.s,1H),4.94(br.s,1H),4.30-3.85(m,4H),3.83-3.53(m,3H),2.31(s,3H),2.03-1.75(m,3H),1.73-1.59(m,1H),1.38(s,9H),1.33(s,3H),0.98-0.72(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.86min,m/z=509.21[M-H+HCOOH]-.
實例225A 2-({1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用445mg(0.907mmol)來自實例181A的化合物和總計428mg(6.80mmol)的氰基硼氫化鈉製備405mg(87%的理論值，96%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.24(br.s,1H),5.00(br.d,1H),4.05-3.99(m,2H),3.97(br.d,2H),3.63(t,2H),3.25(s,3H),2.31(s,3H),1.65-1.51(m,2H),1.38(s,9H),1.35-1.31(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.88min,m/z=491.16[M-H]-.
實例226A 2-{[3-(1-乙基環丙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用200mg(0.328mmol,80%純度)來自實例182A的化合物和總計154mg(2.46mmol)的氰基硼氫化鈉製備146mg(90%的理論值)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.17min,m/z=535.18[M-H+HCOOH]-.
實例227A 2-{[3-(1-乙基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2.4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩 并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用270mg(0.527mmol,88%純度)來自實例183A的化合物和總計249mg(3.96mmol)的氰基硼氫化鈉製備146mg(61%的理論值)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.91min,m/z=451.20[M-H]-.
實例228A 2-{[3-環丁基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
於450mg(0.948mmol)來自實例184A的化合物溶於9.5ml甲醇之溶液中加入298mg(4.74mmol)的氰基硼氫化鈉及些許的溴甲酚綠。隨後，藉由滴定加入足量的乙酸，其指示劑的顏色恰好從藍色變成黃色。然後將反應混合物加熱至65℃。1h後和3h後，各自另再加入149mg(2.37mmol)的氰基硼氫化鈉。在整個反應期間，藉由添加額外的乙酸，不斷地調整pH使得指示劑的顏色恰好保持黃色。總計7h後，於旋轉蒸發器上大量移除反應混合物的揮發性組份。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將 混合物過濾並濃縮至乾。將粗產物於RT與乙腈共同攪拌。以抽氣濾出產物及於高真空下乾燥後，得到402mg(85%的理論值；96%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.25(br.s,1H),5.22(quin,1H),5.05(br.d,1H),4.09(t,2H),3.98(d,2H),2.91-2.69(m,4H),2.31(s,3H),2.22-2.10(m,2H),1.87-1.64(m,2H),1.38(s,9H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.22min,m/z=475.16[M-H]-.
實例229A 2-{[3-環丁基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
於350mg(0.802mmol)來自實例185A的化合物溶於8m甲醇之溶液中加入252mg(4.01mmol)的氰基硼氫化鈉及些許的溴甲酚綠。隨後，藉由滴定加入足量的乙酸，其指示劑的顏色恰好從藍色變成黃色。然後將反應混合物加熱至65℃。1h後及3h後，各自另再加入126mg(2.00mmol)的氰基硼氫化鈉。在整個反應期間，藉由添加額外的乙酸，不斷地調整pH使得指示劑的顏色恰好保持黃色。總計7h後，於旋轉蒸發器上大量移除反應混合物的揮發性組份。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮至乾。將粗產物於RT與乙腈共同攪拌。以抽氣濾出產物及於高真空下乾燥後，得到266mg(75%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.25(br.s,1H),5.23(quin,1H),4.97 (br.d,1H),4.00(t,2H),3.96(br.d,2H),3.64(t,2H),3.25(s,3H),2.91-2.78(m,2H),2.31(s,3H),2.16(dtd,2H),1.87-1.63(m,2H),1.39(s,9H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.99min,m/z=483.19[M-H+HCOOH]-.
實例230A 2-{[3-(3,3-二氟環丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
於670mg(1.22mmol,93%純度)來自實例186A的化合物溶於12ml甲醇之溶液中加入384mg(6.11mmol)的氰基硼氫化鈉及些許的溴甲酚綠。隨後，藉由滴定加入足量的乙酸，其指示劑的顏色恰好從藍色變成黃色。然後將反應混合物加熱至65℃。2h後及4h後，各自另再加入192mg(2.50mmol)的氰基硼氫化鈉。於65℃總計16h後，於旋轉蒸發器上大量移除反應混合物的揮發性組份。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮至乾。得到630mg(83%的理論值，82%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.18min,m/z=405[M+H]+.
實例231A 2-{[3-(3,3-二氟環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
於697mg(1.27mmol,86%純度)來自實例187A的化合物溶於12ml甲醇之溶液中加入400mg(6.37mmol)的氰基硼氫化鈉及些許的溴甲酚綠。隨後，藉由滴定加入足量的乙酸，其指示劑的顏色恰好從藍色變成黃色。然後將反應混合物加熱至65℃。總計2h後，於旋轉蒸發器上大量移除反應混合物的揮發性組份。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮至乾。將粗產物以製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份組合、濃縮及於高真空下乾燥後，得到194mg(32%的理論值)的標題化合物。
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=1.07min,m/z=473[M-H]-.
實例232A 2-{[5-甲基-3-(1-甲基環丁基)-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用345mg(0.706mmol)來自實例188A的化合物和總計333mg(5.30mmol)的氰基硼氫化鈉製備330mg(95%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.23(br.s,1H),5.03(br.d,1H),4.06(br.t,2H),3.97(br.d,2H),2.82-2.65(m,2H),2.35-2.23(m,4H),2.29(s,3H),1.81-1.57(m,2H),1.51(s,3H),1.38(s,9H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=1.21min,m/z=489[M-H]-.
實例233A 2-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丁基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用400mg(0.888mmol)來自實例189A的化合物和總計418mg(6.66mmol)的氰基硼氫化鈉製備305mg(75%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.23(br.s,1H),4.95(br.s,1H),4.00-3.91(m,4H),3.61(t,2H),3.25(s,3H),2.36-2.21(m,4H),2.28(s,3H),1.79-1.57(m,2H),1.51(s,3H),1.39(s,9H).
實例234A 2-{[3-( 反式-3-甲氧基環丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
於946mg(1.53mmol,82%純度)來自實例190A的化合物溶於18ml甲醇之溶液中加入482mg(7.67mmol)的氰基硼氫化鈉及些許的溴甲酚綠。隨後，藉由滴定加入足量的乙酸，其指示劑的顏色恰好從藍色變成黃色。然後將反應混合物加熱至65℃。總計24h後，另再加入240mg的氰基硼氫化鈉並於RT持續攪拌混合物18h。然後於旋轉蒸發器上大量移除反應混合物之揮發組份。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮至乾。得到1.11g(90%的理論值，63%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=1.08min,m/z=551[M-H+HCOOH]-.
實例235A 2-{[3-( 反式-3-甲氧基環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
於1.07g(1.64mmol,71%純度)來自實例191A的化合物溶於22ml甲醇之溶液中加入514mg(8.18mmol)的氰基硼氫化鈉及些許的溴甲酚綠。隨後，藉由滴定加入足量的乙酸，其指示劑的顏色恰好從藍色變成黃色。然後將反應混合物加熱至65℃。總計18h後，於旋轉蒸發器上大量移除反應混合物的揮發性組份。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮至乾。得到1.02g(98%的理論值，74%純度)的標題化合物， 將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=0.94min,m/z=513[M-H+HCOOH]-.
實例236A 2-{[3-( 順式-3-甲氧基環丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
於0.53g(1.05mmol)來自實例192A的化合物溶於14ml甲醇之溶液中加入330mg(5.25mmol)的氰基硼氫化鈉及些許的溴甲酚綠。隨後，藉由滴定加入足量的乙酸，其指示劑的顏色恰好從藍色變成黃色。然後將反應混合物加熱至65℃。總計20h後，於旋轉蒸發器上大量移除反應混合物的揮發性組份。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮至乾。得到0.51g(73%的理論值，76%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.02min,m/z=505[M-H+HCOOH]-.
實例237A 2-{[3-( 順式-3-甲氧基環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
於0.84g(1.45mmol,80%純度)來自實例193A的化合物溶於20ml甲醇之溶液中加入454mg(7.23mmol)的氰基硼氫化鈉及些許的溴甲酚綠。隨後，藉由滴定加入足量的乙酸，其指示劑的顏色恰好從藍色變成黃色。然後將反應混合物加熱至65℃，總計20h後，於旋轉蒸發器上大量移除反應混合物的揮發性組份。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮至乾。得到0.48g(71%的理論值，60%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.75min,m/z=513[M-H+HCOOH]-.
實例238A 2-{[3-(3,3-二甲基環丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
於425mg(0.85mmol,87%純度)來自實例194A的化合物溶於11ml甲醇之溶液中加入266mg(4.23mmol)的氰基硼氫化鈉及些許的溴甲酚綠。隨後，藉由滴定加入足量的乙酸，其指示劑的顏色恰好從藍色變成黃色。然 後將反應混合物加熱至65℃。總計24h後，將反應混合物濃縮。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮至乾。得到0.40g(92%的理論值，83%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.46min,m/z=549[M-H+HCOOH]-.
實例239A 2-{[3-(3,3-二甲基環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
於745mg(1.30mmol,81%純度)來自實例195A的化合物溶於17ml甲醇之溶液中加入408mg(6.49mmol)的氰基硼氫化鈉及些許的溴甲酚綠。隨後，藉由滴定加入足量的乙酸，其指示劑的顏色恰好從藍色變成黃色。然後將反應混合物加熱至65℃。總計24h後，將反應混合物與飽和的碳酸氫鈉水溶液混合並濃縮。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮至乾。得到0.59g(98%的理論值，56%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.28min,m/z=511[M-H+HCOOH]-.
實例240A 2-{[5-甲基-2,4-二側氧-3-(螺環[3.3]庚-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫 噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用485mg(0.943mmol)來自實例196A的化合物和總計444mg(7.07mmol)的氰基硼氫化鈉製備437mg(86%的理論值，96%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.24(br.s,1H),5.11-4.96(m,2H),4.07(br.t,2H),3.97(br.d,2H),2.89-2.62(m,4H),2.30(s,3H),2.23(td,2H),2.10-2.03(m,2H),2.01-1.93(m,2H),1.86-1.74(m,2H),1.38(s,9H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=1.33min,m/z=561[M-H+HCOOH]-.
實例241A 2-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-3-(螺環[3.3]庚-2-基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用500mg(1.05mmol)來自實例197A的化合物和總計494mg(7.87mmol)的氰基硼氫化鈉製備392mg(78%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.23(br.s,1H),5.07(quin,1H),4.96 (br.s,1H),3.99(t,2H),3.95(br.d,2H),3.62(t,2H),3.25(s,3H),2.91-2.78(m,2H),2.30(s,3H),2.23(td,2H),2.11-2.03(m,2H),2.01-1.94(m,2H),1.86-1.74(m,2H),1.38(s,9H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=1.24min,m/z=523[M-H+HCOOH]-.
實例242A 2-{[3-環戊基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用477mg(0.976mmol)來自實例198A的化合物和總計460mg(7.32mmol)的氰基硼氫化鈉製備435mg(80%的理論值，88%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.24(br.s,1H),5.30(quin,1H),5.05(br.d,1H),4.10(t,2H),3.98(br.d,2H),2.86-2.69(m,2H),2.32(s,3H),2.09-1.97(m,2H),1.93-1.84(m,2H),1.80-1.66(m,2H),1.62-1.48(m,2H),1.38(s,9H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=1.23min,m/z=489[M-H]-.
實例243A 2-{[3-環戊基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用505mg(1.05mmol,94%純度)來自實例199A的化合物和總計497mg(7.90mmol)的氰基硼氫化鈉製備494mg(91%的理論值，88%純度)的標題化合物。本處省略了利用MPLC之產物純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.24(br.s,1H),5.30(quin,1H),4.98(br.s,1H),4.01(t,2H),3.96(br.d,2H),3.64(t,2H),3.25(s,3H),2.32(s,3H),2.08-1.96(m,2H),1.95-1.82(m,2H),1.80-1.68(m,2H),1.62-1.48(m,2H),1.39(s,9H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=1.11min,m/z=497[M-H+HCOOH]-.
實例244A 2-胺甲醯基-2-[(3-環丙基-1,5-二甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基]肼羧酸第三丁酯
於230mg(0.605mmol)來自實例200A的化合物溶於15ml異丙醇之溶液中加入162μl(1.21mmol)的三甲基矽基異氰酸酯，並將混合物於RT攪拌2.5天。然後將反應混合物濃縮至乾。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理 並連續以飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將殘餘物藉由MPLC純化(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，50g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯1：2)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥殘餘物，得到130mg(50%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.91(br.s,1H),6.16(br.s,2H),5.17-3.93(broad,2H),3.38(s,3H),2.64-2.56(m,1H),2.32(s,3H),1.38(br.s,9H),1.07-0.95(m,2H),0.68-0.62(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.73min,m/z=424[M+H]+.
實例245A 2-[(1-丁基-3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基]-2-胺甲醯基肼羧酸第三丁酯
類似實例244A中所述的方法，使用316mg(0.688mmol,92%純度)來自實例201A的化合物和185μl(1.38mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備375mg(99%的理論值，85%純度)的標題化合物。本處省略了利用MPLC之產物純化。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.62min,m/z=464.20[M-H]-.
實例246A 2-胺甲醯基-2-{[3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
於150mg(0.324mmol)來自實例202A的化合物溶於10ml異丙醇之溶液中加入130μl(0.973mmol)的三甲基矽基異氰酸酯，並將混合物於50℃攪拌5h。然後將反應混合物濃縮至乾。藉由MPLC直接純化剩餘的殘餘物(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，10g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯1：1→二氯甲烷/甲醇20：1)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥，得到181mg(92%的理論值，84%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.91(br.s,1H),6.19(s,2H),5.12-4.18(broad,2H),4.08(br.t,2H),2.80-2.65(m,2H),2.61(tt,1H),2.33(s,3H),1.38(br.s,9H),1.07-0.97(m,2H),0.71-0.57(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.58min,m/z=504.15[M-H]-.
實例247A 2-胺甲醯基-2-{[1-(環丁基甲基)-3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例244A中所述的方法，使用375mg(0.781mmol,90%純度)來 自實例203A的化合物和209μl(1.56mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備372mg(99%的理論值)的標題化合物。反應時間在本處為約16h。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.68min,m/z=476.20[M-H]-.
實例248A 2-胺甲醯基-2-({3-環丙基-1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯( 外消旋物)
類似實例244A中所述的方法，使用685mg(1.35mmol,90%純度)來自實例204A的化合物和362μl(2.70mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備660mg(90%的理論值，93%純度)的標題化合物。反應時間在本實例中為7天。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.91(br.s,1H),6.18(br.s,2H),5.03-4.13(broad,2H),4.12-3.88(m,2H),2.66-2.58(m,1H),2.33(s,3H),2.18(td,1H),1.76-1.63(m,1H),1.52-1.43(m,1H),1.38(br.s,9H),1.08-0.94(m,2H),0.68-0.63(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.54min,m/z=498.16[M-H]-.
實例249A 2-胺甲醯基-2-{[1-(氰基甲基)-3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例244A中所述的方法，使用220mg(0.543mmol)來自實例205A的化合物和146μl(1.09mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備230mg(89%的理論值，95%純度)的標題化合物。反應時間在本處為約16h。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.31min,m/z=447.15[M-H]-.
實例250A 2-胺甲醯基-2-{[3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
於365mg(0.860mmol)來自實例206A的化合物溶於30ml異丙醇之溶液中加入353μl(2.58mmol)的三甲基矽基異氰酸酯，並將混合物於50℃攪拌約16h。之後，將反應混合物濃縮至原來體積的三分之一。在此期間，一部份產物沉澱出，將其以抽氣過濾。將母液進一步濃縮及然後藉由製備型HPLC分離其組份(方法11)。將產物溶離份濃縮，與前面移出的固體組合，並於高真空下乾燥。得到259mg(59%的理論值，93%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.91(br.s,1H),6.17(br.s,2H), 5.19-4.10(broad,2H),3.99(t,2H),3.62(t,2H),3.24(s,3H),2.61(tt,1H),2.31(s,3H),1.38(br.s,9H),1.07-0.94(m,2H),0.70-0.58(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.31min,m/z=466.18[M-H]-.
實例251A 2-胺甲醯基-2-{[3-環丙基-1-(2-乙氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例244A中所述的方法，使用230mg(0.524mmol)來自實例207A的化合物和141μl(1.05mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備262mg(98%的理論值，95%純度)的標題化合物。反應時間在本處為約16h。
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=0.78min,m/z=480[M-H]-.
實例252A 2-胺甲醯基-2-{[3-環丙基-1-(2-異丙氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例244A中所述的方法，使用375mg(0.829mmol)來自實例208A的化合物和222μl(1.66mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備410mg(99%的理 論值)的標題化合物。反應時間在本處為約16h。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.56min,m/z=494.21[M-H]-.
實例253A 2-胺甲醯基-2-({3-環丙基-5-甲基-2.4-二側氧-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
於335mg(0.665mmol,95%純度)來自實例209A的化合物溶於15ml異丙醇之溶液中加入178μl(1.33mmol)的三甲基矽基異氰酸酯，並將混合物於RT攪拌2.5天。然後將反應混合物濃縮至乾。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。於高真空下乾燥後，得到360mg(98%的理論值，95%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.60min,m/z=520.15[M+H]+.
實例254A 2-胺甲醯基-2-{[3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯( 外消旋物)
類似實例250A中所述的方法，使用365mg(0.810mmol)來自實例210A的化合物和333μl(2.43mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備358mg(85%的理論值，95%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.94(br.s,1H),6.17(s,2H),5.14-4.29(broad,2H),4.29-4.16(m,1H),3.96(dd,1H),3.81-3.66(m,2H),3.61(q,1H),2.65-2.57(m,1H),2.31(s,3H),2.02-1.75(m,3H),1.72-1.59(m,1H),1.38(br.s,9H),1.09-0.94(m,2H),0.71-0.55(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.40min,m/z=492.19[M-H]-.
實例255A 2-胺甲醯基-2-({3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-[( 2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例244A中所述的方法，使用220mg(0.488mmol)來自實例211A的化合物和131μl(0.977mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備260mg(97%的理論值，90%純度)的標題化合物。反應時間在本處為約16h。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.42min,m/z=492.19[M-H]-.
實例256A 2-胺甲醯基-2-({3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-[( 2S)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例244A中所述的方法，使用175mg(0.388mmol)來自實例212A的化合物和104μl(0.777mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備212mg(99%的理論值，90%純度)的標題化合物。反應時間在本處為約16h。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.40min,m/z=492.19[M-H]-.
實例257A 2-胺甲醯基-2-{[1,5-二甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例244A中所述的方法，使用265mg(0.638mmol,95%純度)來自實例213A的化合物和171μl(1.28mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備280mg(95%的理論值，95%純度)的標題化合物。反應時間在本處為約16h。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.89(br.s,1H),6.16(br.s,2H),5.13-4.10(broad,2H),3.38(s,3H),2.33(s,3H),1.38(br.s,9H),1.33(s,3H),0.97-0.74(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.40min,m/z=436.17[M-H]-.
實例258A 2-{[1-丁基-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}-2-胺甲醯基肼羧酸第三丁酯
類似實例244A中所述的方法，使用350mg(0.802mmol)來自實例214A的化合物和215μl(1.60mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備322mg(74%的理論值，89%純度)的標題化合物。反應時間在本處為約16h。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.77min,m/z=478.21[M-H]-.
實例259A 2-胺甲醯基-2-{[5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
於1.28g(2.11mmol,79%純度)來自實例215A的化合物溶於27ml異丙醇之溶液中加入487mg(4.22mmol)的三甲基矽基異氰酸酯。於RT總計24h後，於旋轉蒸發器上大量移除反應混合物的揮發性組份。得到1.55g(100%的理論值，74%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.89min,m/z=520[M+H]+.
實例260A 2-胺甲醯基-2-{[1-(環丁基甲基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例244A中所述的方法，使用245mg(0.546mmol)來自實例216A的化合物和147μl(1.09mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備255mg(85%的理論值，90%純度)的標題化合物。反應時間在本處為約16h。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.88(br.s,1H),6.18(br.s,2H),4.95-4.13(broad,2H),4.07-3.75(m,2H),2.83-2.69(m,1H),2.31(s,3H),2.04-1.89(m,2H),1.87-1.74(m,4H),1.38(br.s,9H),1.32(s,3H),0.99-0.70(m,4H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=0.96min,m/z=490[M-H]-.
實例261A 2-胺甲醯基-2-({1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯( 外消旋物)
類似實例244A中所述的方法，使用680mg(1.32mmol,91%純度)來自實例217A的化合物和353μl(2.63mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備670 mg(91%的理論值，92%純度)的標題化合物。反應時間在本處為約16h。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.69min,m/z=512.18[M-H]-.
實例262A 2-胺甲醯基-2-{[1-(氰基甲基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例244A中所述的方法，使用200mg(0.439mmol,92%純度)來自實例218A的化合物和118μl(0.877mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備125mg(56%的理論值，92%純度)的標題化合物。反應時間在本處為約16h。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.92(br.s,1H),6.20(br.s,2H),5.08(br.s,2H),4.59(broad,2H),2.34(br.s,3H),1.39(br.s,9H),1.35(s,3H),1.04-0.71(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.46min,m/z=461.16[M-H]-.
實例263A 2-胺甲醯基-2-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
於660mg(1.36mmol,91%純度)來自實例219A的化合物溶於17ml異丙醇之溶液中加入314mg(2.72mmol)的三甲基矽基異氰酸酯。於RT下24h後，於旋轉蒸發器上大量移除反應混合物的揮發性組份。得到808mg(100%的理論值，83%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.77min,m/z=482[M+H]+.
實例264A 2-胺甲醯基-2-({5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
於290mg(0.509mmol,86%純度)來自實例220A的化合物溶於10ml異丙醇之溶液中加入137μl(1.02mmol)的三甲基矽基異氰酸酯，並將混合物於RT攪拌約16h。然後將反應混合物濃縮至乾。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將殘餘物藉由MPLC純化(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，50g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯1：1)。將 產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到236mg(81%的理論值，94%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.88(br.s,1H),6.17(br.s,2H),4.57(broad,2H),4.39(t,2H),4.30-4.04(m,2H),2.33(s,3H),1.37(br.s,9H),1.33(s,3H),0.99-0.72(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.74min,m/z=534.16[M-H]-.
實例265A 2-胺甲醯基-2-{[1-(2-乙氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例264A中所述的方法，使用200mg(0.442mmol)來自實例221A的化合物和119μl(0.884mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備159mg(72%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.88(br.s,1H),6.16(s,2H),5.00-4.18(broad,2H),4.14-3.84(m,2H),3.64(t,2H),3.44(q,2H),2.32(s,3H),1.38(br.s,9H),1.33(s,3H),1.05(t,3H),0.99-0.73(m,4H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=0.85min,m/z=494[M-H]-.
實例266A 2-胺甲醯基-2-{[1-(2-異丙氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例264A中所述的方法，使用280mg(0.600mmol)來自實例222A的化合物和161μl(1.20mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備258mg(84%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.87(br.s,1H),6.16(br.s,2H),5.14-4.14(broad,2H),4.10-3.81(m,2H),3.64(t,2H),3.60-3.50(sept,1H),2.32(s,3H),1.38(br.s,9H),1.33(s,3H),1.02(d,6H),0.97-0.73(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.69min,m/z=508.22[M-H]-.
實例267A 2-胺甲醯基-2-({5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-[( 2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例264A中所述的方法，使用150mg(0.323mmol)來自實例223A的化合物和87μl(0.646mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備157mg(83%的理論值，87%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.56min,m/z=506.21[M-H]-.
實例268A 2-胺甲醯基-2-({5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-[( 2S)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例264A中所述的方法，使用265mg(0.570mmol)來自實例224A的化合物和153μl(1.14mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備300mg(98%的理論值，95%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.55min,m/z=506.21[M-H]-.
實例269A 2-胺甲醯基-2-({1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例264A中所述的方法，使用400mg(0.812mmol)來自實例269A的化合物和218μl(1.62mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備492mg(98%的理論值，87%純度)的標題化合物。本處省略了利用MPLC之產物純化。
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=0.87min,m/z=534[M-H]-.
實例270A 2-胺甲醯基-2-{[3-(1-乙基環丙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙 基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例264A中所述的方法，使用146mg(0.238mmol,80%純度)來自實例226A的化合物和64μl(0.476mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備119mg(93%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.89(br.s,1H),6.19(br.s,2H),4.57(broad,2H),4.09(br.t,2H),2.82-2.63(m,2H),2.33(s,3H),1.69(q,2H),1.38(br.s,9H),1.03-0.87(m,2H),0.84-0.75(m,2H),0.81(t,3H).
實例271A 2-胺甲醯基-2-{[3-(1-乙基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例244A中所述的方法，使用146mg(0.323mmol)來自實例227A的化合物和87μl(0.645mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備168mg(99%的理論值，95%純度)的標題化合物。本處省略了利用MPLC之產物純化。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.62min,m/z=494.21[M-H]-.
實例272A 2-胺甲醯基-2-{[3-環丁基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
於150mg(0.302mmol,96%純度)來自實例228A的化合物溶於9ml異丙醇之溶液中加入124μl(0.907mmol)的三甲基矽基異氰酸酯，並將混合物於50℃攪拌約16h。然後將反應混合物濃縮及然後將殘餘物藉由製備型HPLC分離其組份(方法11)。將組合的產物溶離份濃縮並將殘餘物於高真空下乾燥。得到121mg(75%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.91(br.s,1H),6.20(br.s,2H),5.21(quin,1H),5.07-4.20(broad,2H),4.09(t,2H),2.89-2.64(m,4H),2.33(s,3H),2.23-2.10(m,2H),1.88-1.63(m,2H),1.38(br.s,9H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.90min,m/z=518.17[M-H]-.
實例273A 2-胺甲醯基-2-{[3-環丁基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
於150mg(0.342mmol)來自實例229A的化合物溶於10ml異丙醇之溶 液中加入141μl(1.03mmol)的三甲基矽基異氰酸酯，並將混合物於50℃攪拌約16h。然後將反應混合物濃縮及然後將殘餘物藉由製備型HPLC分離其組份(方法11)。將組合的產物溶離份濃縮並將殘餘物於高真空下乾燥。得到113mg(68%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.91(br.s,1H),6.18(s,2H),5.22(quin,1H),5.05-4.17(broad,2H),4.00(t,2H),3.63(t,2H),3.25(s,3H),2.90-2.76(m,2H),2.32(s,3H),2.16(qt,2H),1.87-1.63(m,2H),1.48-1.16(br.s,9H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.70min,m/z=480.19[M-H]-.
實例274A 2-胺甲醯基-2-{[3-(3,3-二氟環丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
於630mg(1.23mmol,82%純度)來自實例230A的化合物溶於16ml異丙醇之溶液中加入283mg(2.46mmol)的三甲基矽基異氰酸酯。於RT總計30h後，於旋轉蒸發器上大量移除反應混合物的揮發性組份。得到756mg(87%的理論值，79%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.00min,m/z=556[M+H]+.
實例275A 2-胺甲醯基-2-{[3-(3,3-二氟環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧 -1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
於195mg(0.41mmol)來自實例231A的化合物溶於5ml異丙醇之溶液中加入94mg(0.82mmol)的三甲基矽基異氰酸酯。於RT總計30h後，於旋轉蒸發器上大量移除反應混合物的揮發性組份。得到232mg(94%的理論值，86%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.90min,m/z=518[M+H]+.
實例276A 2-胺甲醯基-2-{[5-甲基-3-(1-甲基環丁基)-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例264A中所述的方法，使用325mg(0.663mmol)來自實例232A的化合物和178μl(1.33mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備415mg(99%的理論值，85%純度)的標題化合物。本處省略了利用MPLC之產物純化。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.95min,m/z=532.18[M-H]-.
實例277A 2-胺甲醯基-2-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丁基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例264A中所述的方法，使用300mg(0.663mmol)來自實例233A的化合物和178μl(1.33mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備388mg(96%的理論值，82%純度)的標題化合物。本處省略了利用MPLC之產物純化。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.72min,m/z=494.21[M-H]-.
實例278A 2-胺甲醯基-2-{[3-( 反式-3-甲氧基環丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
於1.11g(1.38mmol,63%純度)來自實例234A的化合物溶於17ml異丙醇之溶液中加入317mg(2.80mmol)的三甲基矽基異氰酸酯。於RT總計72h後，於旋轉蒸發器上大量移除反應混合物的揮發性組份。得到1.09g(89%的理論值，62%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.94min,m/z=550[M+H]+.
實例279A 2-胺甲醯基-2-{[3-( 反式-3-甲氧基環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
於1.02g(1.60mmol,74%純度)來自實例235A的化合物溶於20ml異丙醇之溶液中加入369mg(3.20mmol)的三甲基矽基異氰酸酯。於RT總計72h後，於旋轉蒸發器上大量移除反應混合物的揮發性組份。得到1.21g(79%的理論值，54%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.82min,m/z=512[M+H]+.
實例280A 2-胺甲醯基-2-{[3-( 順式-3-甲氧基環丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
於0.51g(0.77mmol,76%純度)來自實例236A的化合物溶於10ml異丙醇之溶液中加入177mg(1.54mmol)的三甲基矽基異氰酸酯。於RT總計32h後，於旋轉蒸發器上大量移除反應混合物的揮發性組份。得到0.62g(78% 的理論值，53%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
實例281A 2-胺甲醯基-2-{[3-( 順式-3-甲氧基環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
於0.48g(0.83mmol,60%純度)來自實例237A的化合物溶於10ml異丙醇之溶液中加入190mg(1.65mmol)的三甲基矽基異氰酸酯。於RT總計72h後，另再加入50μl(0.37mmol)的三甲基矽基異氰酸酯，並將反應混合物於RT另再攪拌16h。於旋轉蒸發器上大量移除反應混合物的揮發性組份。得到0.48g(60%的理論值，52%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
實例282A 2-胺甲醯基-2-{[3-(3,3-二甲基環丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
於395mg(0.64mmol,83%純度)來自實例238A的化合物溶於8ml異 丙醇之溶液中加入148mg(1.28mmol)的三甲基矽基異氰酸酯。於RT總計72h後，於旋轉蒸發器上大量移除反應混合物的揮發性組份。得到0.39g(95%的理論值，85%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
實例283A 2-胺甲醯基-2-{[3-(3,3-二甲基環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
於595mg(1.0mmol,56%純度)來自實例239A的化合物溶於13ml異丙醇之溶液中加入229mg(2.0mmol)的三甲基矽基異氰酸酯。於RT總計72h後，於旋轉蒸發器上大量移除反應混合物的揮發性組份。得到0.59g(70%的理論值，59%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
實例284A 2-胺甲醯基-2-{[5-甲基-2,4-二側氧-3-(螺環[3.3]庚-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例264A中所述的方法，使用425mg(0.823mmol)來自實例240A的化合物和221μl(1.65mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備460mg(99%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.90(br.s,1H),6.20(br.s,2H),5.05(quin,1H),4.93-4.17(broad,2H),4.08(t,2H),2.87-2.63(m,4H),2.32(s,3H),2.29-2.20(m,2H),2.07(t,2H),2.01-1.93(m,2H),1.87-1.74(m,2H),1.38(br.s,9H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=1.17min,m/z=558[M-H]-.
實例285A 2-胺甲醯基-2-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-3-(螺環[3.3]庚-2-基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例264A中所述的方法，使用380mg(0.794mmol)來自實例241A的化合物和213μl(1.59mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備380mg(91%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.90(br.s,1H),6.17(br.s,2H),5.06(quin,1H),4.55(broad,2H),3.99(t,2H),3.62(t,2H),3.24(s,3H),2.83(td,2H),2.30(s,3H),2.24(td,2H),2.10-2.03(m,2H),2.02-1.93(m,2H),1.88-1.75(m,2H),1.38(br.s,9H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=1.07min,m/z=520[M-H]-.
實例286A 2-胺甲醯基-2-{[3-環戊基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
於435mg(0.782mmol,88%純度)來自實例242A的化合物溶於20ml異丙醇之溶液中加入212μl(1.56mmol)的三甲基矽基異氰酸酯，並將混合物於RT攪拌2.5天。然後將反應混合物濃縮至乾。將剩餘的殘餘物於RT與些許的甲醇共同攪拌。以抽氣將固體濾出及於高真空下乾燥後，得到290mg(69%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.90(br.s,1H),6.20(s,2H),5.30(t,1H),5.11-4.17(broad,1H),4.10(t,2H),2.81-2.69(m,2H),2.33(s,3H),2.06-1.96(m,2H),1.96-1.84(m,2H),1.79-1.69(m,2H),1.59-1.51(m,2H),1.38(br.s,9H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.02min,m/z=532.18[M-H]-.
實例287A 2-胺甲醯基-2-{[3-環戊基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫 噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例244A中所述的方法，使用494mg(0.967mmol,88%純度)來自實例243A的化合物和259μl(1.93mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備460mg(87%的理論值，91%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.90(br.s,1H),6.18(s,2H),5.30(quin,1H),4.98-4.17(broad,2H),4.01(t,2H),3.63(t,2H),3.24(s,3H),2.32(s,3H),2.07-1.96(m,2H),1.95-1.83(m,2H),1.81-1.67(m,2H),1.62-1.49(m,2H),1.39(br.s,9H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.78min,m/z=494.21[M-H]-.
實例288A 5-[(環丙基胺甲醯基)胺基]-3-甲基噻吩-2,4-二羧酸二乙酯
於3.0g(11.3mmol,97%純度)的5-胺基-3-甲基噻吩-2,4-二羧酸二乙酯溶於12ml吡啶的溶液中加入3.2ml(45.2mmol,98%純度)的異氰酸環丙酯，並將混合物加熱至80℃歷時約16h。隨後，將反應混合物濃縮至乾。將剩餘的殘餘物以二氯甲烷處理三次及每次皆再濃縮。然後將殘餘物置於乙酸乙酯中處理及以水清洗。再濃縮後，將得到的固體置於200ml的異丙醚、 20ml的乙酸乙酯和20ml的二氯甲烷混合物中於RT攪拌2h。然後以抽氣將固體濾出並於高真空下乾燥。由此得到第一溶離份之3.05g的標題化合物。將攪拌而來的母液濃縮，及藉由MPLC從該殘餘物中另分離出0.8g的標題化合物(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，10g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯2：1)。由此得到總計3.85g(99%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.52(br.s,1H),8.21(br.s,1H),4.32(q,2H),4.23(q,2H),2.66(s,3H),2.62-2.55(m,1H，部分被DMSO訊號遮蔽)，1.32(t,3H),1.28(t,3H),0.76-0.62(m,2H),0.52-0.41(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.05min,m/z=341.12[M+H]+.
實例289A 3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
將3.85g(11.3mmol)來自實例288A的化合物溶於96ml的乙醇，並加入7.5ml(20.1mmol)的21%乙醇鈉之乙醇溶液。將反應混合物於RT攪拌約15h。之後，將混合物濃縮至約原來體積的一半及然後藉由加入1M的鹽酸酸化。在此期間，產物沉澱出。將產物以抽氣過濾，以水清洗至中性並於高真空下乾燥。得到3.06g(91%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：12.25(s,1H),4.25(q,2H),2.72(s,3H),2.58-2.51(m,1H，部分被DMSO訊號遮蔽)，1.28(t,3H),1.03-0.95(m,2H),0.73-0.65(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.48min,m/z=295.07[M+H]+.
實例290A 3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-羧酸乙酯
將1.0g(3.40mmol)來自實例289A的化合物和1.17g(8.49mmol)的碳酸鉀置於25ml的無水DMF中於RT攪拌15min，之後加入2.28g(10.2mmol)的1,1,1-三氟-3-碘丙烷。然後將反應混合物於50℃攪拌約16h。冷卻至RT後，加入水並將其於RT攪拌30min。將沉澱出的產物以抽氣過濾，以些許的水清洗並於高真空下乾燥。得到1.23g(91%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：4.29(q,2H),4.12(t,2H),2.87-2.68(m,2H),2.76(s,3H),2.65-2.58(m,1H),1.30(t,3H),1.08-0.98(m,2H),0.73-0.64(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.06min,m/z=391.09[M+H]+.
實例291A 3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
類似實例290A中所述的方法，使用1.0g(3.40mmol)來自實例289A的化合物和1.89g(13.6mmol)的2-溴乙基甲基醚製備1.13g(92%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：4.27(q,2H),4.04(t,2H),3.63(t,2H),3.24(s,3H),2.75(s,3H),2.65-2.58(m,1H),1.29(t,3H),1.06-0.97(m,2H),0.74-0.65(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.83min,m/z=353.12[M+H]+.
實例292A 3-環丙基-6-[二氘(羥基)甲基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
於1.20g(3.01mmol)來自實例290A的化合物溶於27ml THF之溶液中於-78℃逐滴加入2.71ml(2.71mmol)的1M氘化鋰鋁之THF溶液。然後將反應混合物於0℃攪拌1h。加入然後1.2ml的水、9ml的1M氫氧化鈉溶液和些許矽藻土，並移除冷卻浴。將所形成的沉澱以抽氣濾出並以THF徹底清洗。將與清洗液組合的濾液濃縮至乾。在本處將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將粗產物與些許的二氯甲烷於RT共同攪拌。將固體移出並於減壓下乾燥。將母液濃縮並藉由MPLC純化殘餘物(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，50g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯9：1→0：1)。將產物溶離份濃縮及與之前分離的固體組合。由此得到總計723mg(65%的理論值，95%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：5.54(s,1H),4.08(t,2H),2.74(qt,2H),2.60(tt,1H),2.32(s,3H),1.06-0.96(m,2H),0.73-0.63(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.39min,m/z=351.09[M+H]+.
實例293A 3-環丙基-6-[二氘(羥基)甲基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例292A中所述之方法，使用1.12g(3.12mmol)來自實例291A的化合物和3.8ml(3.80mmol)的1M氘化鋰鋁溶液製備570mg(58%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：5.48(s,1H),4.00(t,2H),3.62(t,2H),3.24(s,3H),2.64-2.56(m,1H),2.30(s,3H),1.05-0.96(m,2H),0.71-0.63(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.66min,m/z=313[M+H]+.
實例294A 4-甲基-2-{[(2-甲基環丙基)胺甲醯基]胺基}噻吩-3-羧酸乙酯(反式和順式外消旋物之混合物)
1-異氰酸基-2-甲基環丙烷：於16.05g(157mmol,98%純度)的市售2-甲基環丙烷羧酸，其典型地係包含約85%範圍之反式外消旋物和約15%範圍地順式外消旋物，及22ml(157mmol)的三乙胺溶於300ml甲苯之混合物中 逐滴加入34ml(157mmol)的疊氮磷酸二苯酯(DPPA)。逐滴添加結束後，將混合物加熱回流2h及然後冷卻至RT。
標題化合物：在第二反應容器中，將10.0g(52.4mmol,97%純度)的2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯溶於67ml的吡啶，並於其中加入上文所製備的異氰酸酯之甲苯溶液。隨後，將反應混合物於80℃攪拌約18h。冷卻至RT後，將混合物以約1.2公升的乙酸乙酯稀釋及連續以水、0.5M鹽酸、5%氨水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾及濃縮。將剩餘的殘餘物利用抽氣過濾經由350g的矽膠純化(溶離劑：環己烷/乙酸乙酯9：1→2：1)。將產物溶離份組合後，將殘餘物濃縮及於高真空下乾燥，得到14.26g(94%的理論值，98%純度)的標題化合物為約85%反式外消旋物和約15%順式外消旋物之混合物。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.01min,m/z=283[M+H]+,15.2%面積；Rt=1.04min,m/z=283[M+H]+,82.8%面積。
實例295A 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
將4.80g(17.0mmol)來自實例294A的化合物溶於54ml的乙醇，並加入12.7ml(34.0mmol)的乙醇鈉之乙醇溶液(21%)。將混合物於RT攪拌約16h後，將其以65ml的水稀釋並以1M鹽酸使pH達到3同時劇烈攪拌。過濾沉澱出的固體，以50ml的水清洗至中性並乾燥。隨後，將固體與125ml的乙腈於RT共同攪拌約18h。以抽氣過濾並於高真空下乾燥，得到3.08g(74%的理論值，97%純度，剩餘物：順式外消旋物)的標題化合物，其係與實例19A之化合物相同。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.91(s,1H),6.63(d,1H),2.33(d,3H),2.17(dt,1H),1.14(d,3H),1.04-0.92(m,1H),0.88-0.75(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.32min,m/z=237.07[M+H]+.
實例296A 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 順式外消旋物)
以乙酸乙酯萃取來自實例295A化合物製備之水性濾液。將有機萃取液以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物於高真空下乾燥，得到0.90g(21%的理論值，95%純度；剩餘物：反式外消旋物)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.95(br.s,1H),6.64(d,1H),2.60-2.53(m,1H，部分被DMSO訊號遮蔽)，2.33(d,3H),1.26-1.16(m,2H),0.85(d,3H),0.63-0.48(m,1H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.27min,m/z=237.07[M+H]+.
實例297A 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 順式外消旋物)
類似實例37A中所述之方法，使用780mg(3.30mmol)來自實例296A的化合物、3.7ml(39.6mmol)的氧氯化磷和3.6ml(46.2mmol)的DMF製備688mg(74%的理論值，95%純度)的標題化合物。其不同處在於添加氧氯化磷後的反應時間在本處為60min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：12.44(s,1H),10.05(s,1H),2.74(s,3H),2.58(td,1H),1.28-1.16(m,2H),0.87(d,3H),0.60-0.49(m,1H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.20min,m/z=265.06[M+H]+.
實例298A ( 2R)-1-羥基-3-苯丙-2-銨( 1S, 2S)-2-甲基環丙烷羧酸酯
類似已知的方法[參見WO 2008/103185-A2]，將660g(6.59mol)市售的2-甲基環丙烷羧酸，其典型地係包含約85%範圍之反式外消旋物和約15%範圍的順式外消旋物，以6.6先載入，並加入508g(3.36mol)的(2R)-2-胺基-3-苯丙-1-醇(R-苯丙胺醇)。在本處有濃稠白色沉澱凝絮出。將此異質性混合物加熱至70℃並於此溫度攪拌2h。在此期間，沉澱幾乎完全進入溶液中。停止加熱並讓混合物逐漸冷卻至RT同時攪拌。約16h後，將再次沉澱出的固體以抽氣過濾出並以各500ml的乙酸乙酯清洗二次。於減壓下乾燥沉澱，及然後分成二等份，確實地以相同的方式進行下述程序：將二份固體各自以5.1公升的乙酸乙酯處理並加熱回流2h。在此期間，幾乎所有的固體都再次回到溶液中。然後再次停止加熱並讓混合物逐漸冷卻到RT同時攪拌。約16h後，將沉澱的固體以抽氣過濾出並各以250ml的乙酸乙酯清洗二次。於減壓下再次乾燥沉澱。重複一次此再結晶之操作：將固體懸浮於2.6公升的乙酸乙酯並再次加熱回流2h。於本實例中，有大量的剩餘的固體未溶解。讓混合物逐漸再次冷卻至RT同時攪拌。2天後，以抽氣過濾固體，各以210ml的乙酸乙酯清洗二次及然後於減壓下乾燥。將由此處理的二個固體部份共同組合，得到309g(18%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：7.33-7.25(m,2H),7.24-7.14(m,3H),5.50(broad,ca.4H),3.39-3.29(m,1H),3.27-3.17(m,1H),2.97(br.s,1H), 2.77-2.65(m,1H),2.61-2.52(m,1H),1.21-1.06(m,2H),1.02(d,3H),0.87(dt,1H),0.53-0.47(m,1H).
LC/MS(方法8,ESIpos)：Rt=0.98min,m/z=152[M+H]+(phenylalaninol).
實例299A ( 1S, 2S)-2-甲基環丙烷羧酸
於2.46公升的1M鹽酸中加入309g(1.23mol)來自實例298A的化合物。將混合物於RT攪拌約10min。然後每次各以1.22公升的乙酸乙酯萃取混合物二次。將組合的有機萃取液以水清洗一次並以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，將混合物濃縮並將殘餘物於高真空下短暫乾燥。得到115g(93%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.94(s,1H),1.27-1.15(m,2H),1.05(d,3H),0.99-0.92(m,1H),0.65(ddd,1H).
LC/MS(方法8,ESIneg)：Rt=0.26min,m/z=99[M-H]-.
比旋光度：[α]D 20=+95.9°．ml．dm-1．g-1(乙醇).
實例300A ( 1S, 2S)-1-異氰酸基-2-甲基環丙烷
於先裝入的156g(1.56mol)來自實例299A化合物溶於2.1公升甲苯之溶液中加入206ml(1.48mol)的三乙胺。然後將反應容器浸入油浴中預熱至85℃。一旦內部溫度達到60℃，開始逐滴加入407g(1.48mol)的疊氮磷酸二苯酯(DPPA)。從約75℃，開始控制放出的氮氣，且因放熱反應之故而將反應混合物加熱至95℃。將labjack上的油浴從燒瓶降下，並調整逐滴添加 DPPA的速率，使內部溫度落在約95-100℃。逐滴添加結束後，將油浴升回燒瓶並將反應混合物於85℃另再攪拌15min。冷卻至約40℃後，將由此得到的標題化合物用於另外的反應(參見實例301A)。
實例301A 4-甲基-2-({[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]胺甲醯基}胺基)噻吩-3-羧酸乙酯
將211g(1.14mol)的2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯溶於1.37公升吡啶之溶液加熱至50℃在15min的期間內，加入來自實例300A之異氰酸酯溶液(1.48mol，假設100%轉化)。隨後，將反應混合物於80℃攪拌約18h。冷卻至RT後，將混合物以1.2公升的乙酸乙酯稀釋並藉由與下列水層一起震盪連續萃取：四次4公升的2M鹽酸，4公升的5%氨水，4公升的10%氯化鈉溶液。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將剩餘的殘餘物利用層析於矽膠上(0.063-0.2mm,12kg)以二氯甲烷/丙酮(98：2,120公升)作為溶離劑純化。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到293g(91%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.00-10.00(broad,1H),8.24-7.49(m,1H),6.44(s,1H),4.28(q,2H),2.27(s,3H),2.27-2.24(m,1H),1.31(t,3H),1.05(br.d,3H),0.92-0.72(m,1H),0.70-0.55(m,1H),0.52-0.42(m,1H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.04min,m/z=283.11[M+H]+.
實例302A 5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
於293g(1.04mol)來自實例301A的化合物於2.9公升乙醇之懸浮液中加入2.1公升21%乙醇鈉之乙醇溶液。將生成的澄清溶液於50℃攪拌2.5天。接著冷卻至RT並以2.9公升的水稀釋。將混合物藉由添加2.3公升1M的鹽酸達到約pH 3，在此期間有產物沉澱出。將混合物以抽氣過濾，2公升的水清洗及然後於減壓下以五氧化磷乾燥。以此法，得到205g(83%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.90(s,1H),6.63(d,1H),2.33(d,3H),2.17(dt,1H),1.14(d,3H),1.03-0.94(m,1H),0.87-0.75(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.28min,m/z=237.07[M+H]+.
實例303A 5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
於先裝入的205g(0.870mol)來自實例302A化合物溶於2公升(26.1mol)DMF之溶液中於60℃在30min期間快速加入405ml(4.35mol)的氧氯化磷。因為放熱之故，內部溫度升至80℃。將加熱浴從燒瓶降下，並調整逐滴添加氧氯化磷的速率，使內部溫度保持在約80℃。逐滴添加結束後，將加熱浴升回至燒瓶並於80℃另再持續攪拌30min。隨後，將混合物冷卻至約35℃並於35℃倒入12.1公升的水同時攪拌。將混合物於RT攪拌約2h，期間有產物逐漸沉澱出。將固體以抽氣過濾，各以1.5公升的水清洗三次及 然後以五氧化磷於減壓下乾燥。得到187g(81%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：12.40(s,1H),10.04(s,1H),2.74(s,3H),2.19(dt,1H),1.14(d,3H),1.07-0.95(m,1H),0.90-0.75(m,2H).
LC/MS(方法6,ESIpos)：Rt=0.96min,m/z=265[M+H]+.
實例304A 4-甲基-2-({[2-(三氟甲基)環丙基]胺甲醯基}胺基)噻吩-3-羧酸乙酯( 反式外消旋物)
於1.0g(5.63mmol)的2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯和3.1ml(22.5mmol)三乙胺溶於18ml二氯甲烷之溶液中加入1.14g(7.03mmol)的N,N’-羰基二咪唑(CDI)，並將混合物於RT攪拌4天。然後加入1.0g(6.19mmol)的外消旋反式-2-(三氟甲基)環丙胺鹽酸鹽。另於RT下2h後，將反應混合物轉置於一分液漏斗並連續以各約50ml的水、10%檸檬酸水溶液和飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮至乾。將殘留的粗產物藉由MPLC純化(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，50g的矽膠，環己烷/乙酸乙酯5：1)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥殘餘物，得到1.23g(63%的理論值，97%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.36(br.s,1H),8.25(br.s,1H),6.47(s,1H),4.28(q,2H),3.01-2.93(m,1H),2.27(s,3H),2.05-1.92(m,1H),1.31(t,3H),1.21-1.14(m,1H),1.14-1.06(m,1H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.09min,m/z=337.08[M+H]+.
實例305A 5-甲基-3-[2-(三氟甲基)環丙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
將1.23g(3.55mmol,97%純度)來自實例304A的化合物溶於12ml乙醇，並加入2.7ml(7.10mmol)的21%乙醇鈉之乙醇溶液。將反應混合物於RT攪拌3h。之後，將反應混合物藉由加入1M的鹽酸酸化(約pH 3)。在此期間，產物沉澱出。將產物以抽氣過濾，以水清洗至中性並於高真空下乾燥。得到1.04g(97%的理論值，96%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：12.04(s,1H),6.67(d,1H),2.93(ddd,1H),2.34(d,3H),2.24(dtd,1H),1.50-1.42(m,1H),1.34(dt,1H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.51min,m/z=291.04[M+H]+.
實例306A 5-甲基-2,4-二側氧-3-[2-(三氟甲基)環丙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 反式外消旋物)
於1.04g(3.58mmol)來自實例305A的化合物溶於3.9ml(50.2mmol)的DMF之溶液中小心地加入4.0ml(43.0mmol)的氧氯化磷。在強烈放熱反應緩和後，將混合物另再攪拌30min。然後將反應混合物於RT小心地攪拌至400ml的水中。於RT攪拌約60min後，將沉澱的產物以抽氣過濾，以水清洗至中性並於高真空下乾燥。得到1.03g(90%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：12.53(br.s,1H),10.06(s,1H),2.93 (ddd,1H),2.75(s,3H),2.31-2.18(m,1H),1.49(q,1H),1.40-1.30(m,1H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.79min,m/z=319[M+H]+.
實例307A 2-{[(2-乙基環丙基)胺甲醯基]胺基}-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯( 反式外消旋物)
類似實例304A中所述之方法，使用1.39g(7.48mmol)的乙基-2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸酯、1.52g(9.34mmol)的N,N'-羰基二咪唑(CDI)和1.0g(8.22mmol)的外消旋反式-2-乙基環丙胺鹽酸鹽製備2.0g(86%的理論值，96%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.27(broad,1H),7.91(broad,1H),6.44(s,1H),4.27(q,2H),2.27(s,3H),1.31(t,3H),1.26-1.11(m,1H),0.95(t,3H),0.88-0.71(m,1H),0.65-0.41(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.15min,m/z=297.13[M+H]+.
實例308A 3-(2-乙基環丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
類似實例305A中所述的方法，使用2.0g(6.55mmol,96%純度)來自實例307A的化合物，得到1.54g(90%的理論值，96%純度)的標題化合物。本例之不同處為反應時間為約16h。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.88(s,1H),6.63(d,1H),2.33(d, 3H),2.25(dt,1H),1.69-1.55(m,1H),1.28-1.14(m,1H),1.07-0.93(m,1H),0.99(t,3H),0.84-0.75(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.50min,m/z=251.08[M+H]+.
實例309A 3-(2-乙基環丙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 反式外消旋物)
類似實例306A中所述的方法，使用1.54g(5.91mmol,96%純度)來自實例308A的化合物、6.6ml(86.3mmol)的DMF和6.9ml(74.0mmol)的氧氯化磷，得到1.64g(98%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：12.38(s,1H),10.04(s,1H),2.74(s,3H),2.30-2.22(m,1H),1.68-1.50(m,1H),1.30-1.15(m,1H),1.09-0.92(m,1H),1.00(t,3H),0.86-0.76(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.47min,m/z=279.08[M+H]+.
實例310A 2-{[(2-甲氧基環丙基)胺甲醯基]胺基}-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯( 反式外消旋物)
類似實例304A中所述之方法，使用1.39g(7.48mmol)的乙基-2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸酯、1.52g(9.34mmol)的N,N'-羰基二咪唑(CDI)和1.02 g(8.22mmol)的外消旋反式-2-甲氧基環丙胺鹽酸鹽製備1.90g(85%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.37(broad,1H),7.94(broad,1H),6.44(s,1H),4.28(q,2H),3.29(s,3H),3.23-3.16(m,1H),2.66-2.59(m,1H),2.27(d,3H),1.31(t,3H),0.99-0.83(m,1H),0.57-0.43(m,1H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.92min,m/z=299[M+H]+.
實例311A 3-(2-甲氧基環丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
類似實例305A中所述的方法，使用1.9g(6.37mmol)來自實例310A的化合物，得到1.55g(96%的理論值)的標題化合物。本例之不同處為反應時間為約16h。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.94(s,1H),6.66(d,1H),3.45-3.36(m,1H),3.23(s,3H),2.59-2.52(m,1H),2.33(d,3H),1.28(td,1H),0.95(ddd,1H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.57min,m/z=253[M+H]+.
實例312A 3-(2-甲氧基環丙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛(反式外消旋物)
經1.35g(5.35mmol)來自實例311A之化合物溶於21ml的無水DMF，並於0℃逐漸加入5ml(53.5mmol)的氧氯化磷。將混合物於0℃另再攪拌約30min，然後將反應混合物於50℃攪拌1h及於70℃另再攪拌1小時。冷卻至RT後，將反應混合物小心地倒入200ml的水。以乙酸乙酯萃取混合物，及以水及飽和的氯化鈉水溶液清洗有機萃取液。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將殘餘物於高真空下乾燥後，得到1.26g(83%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：12.45(s,1H),10.05(s,1H),3.47-3.38(m,1H),3.23(s,3H),2.74(s,3H),2.58(dt,1H),1.30(td,1H)，0.94(ddd,1H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.55min,m/z=281[M+H]+.
實例313A (2,2-二氟環戊基)甲醇( 外消旋物)
將1.0g(5.61mmol)的外消旋2,2-二氟環戊烷羧酸乙酯溶於20ml的無水THF，並於-78℃逐滴加入5.6ml(5.61mmol)的1M氫化鋰鋁之THF溶液。30min後，移除冷卻浴，並於RT持續攪拌。於RT下1h後，小心地加入飽和氯化銨溶液並以乙酸乙酯萃取混合物。將有機萃取液以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。得到755mg(96%的理論值，97%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：4.61(t,1H),3.57(dt,1H),3.41-3.33(m,1H),2.32-2.16(m,1H),2.12-1.85(m,3H),1.78-1.58(m,2H),1.58-1.44(m,1H).
實例314A (3,3-二氟環戊基)甲醇( 外消旋物)
類似實例313A中所述的方法，使用2.0g(11.2mmol)的外消旋3,3-二氟環戊烷羧酸乙酯和11.2ml(11.2mmol)的1M氫化鋰鋁之THF溶液，得到1.34g(83%的理論值，95%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：4.63(t,1H),3.40-3.26(m,2H),2.28-1.91(m,4H),1.89-1.72(m,2H),1.48(dq,1H).
實例315A (2,2-二氟環丁基)甲基4-甲基苯磺酸酯( 外消旋物)
於1.0g(7.94mmol,97%純度)的外消旋(2,2-二氟環丁基)甲醇溶於15ml二氯甲烷之溶液中加入1.9ml(23.8mmol)的吡啶，並將混合物冷卻至0℃。於此溫度，分次加入1.67g(8.74mmol)的對甲苯磺醯氯。然後將反應混合物於RT攪拌約18h。隨後，將其以二氯甲烷稀釋，以水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。得到2.19g(99%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：7.79(d,2H),7.50(d,2H),4.24-3.99(m,2H),3.24-2.99(m,1H),2.48-2.33(m,2H),2.43(s,3H),1.93-1.73(m,1H),1.53-1.31(m,1H).
GC/MS(方法9,EI)：Rt=6.20min,m/z=276[M]+.
實例316A (3,3-二氟環丁基)甲基4-甲基苯磺酸酯
於4.0g(31.1mmol,95%純度)的(3,3-二氟環丁基)甲醇溶於60ml二氯甲烷之溶液中加入7.6ml(93.4mmol)的吡啶，並將混合物冷卻至0℃。於此溫度，分次加入6.53g(34.2mmol)的對甲苯磺醯氯。然後將反應混合物於RT攪拌約18h。隨後，將其以二氯甲烷稀釋，以水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。得到8.65g(98%的理論值，97%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：7.80(d,2H),7.50(d,2H),4.09(d,2H),2.67-2.56(m,2H),2.43(s,3H),2.37-2.21(m,3H).
GC/MS(方法9,EI)：Rt=6.13min,m/z=276[M]+.
實例317A (2,2-二氟環戊基)甲基4-甲基苯磺酸酯( 外消旋物)
於670mg(4.43mmol,90%純度)來自實例313A的化合物溶於10ml二氯甲烷之溶液中加入1.1ml(13.3mmol)的吡啶，並將混合物冷卻至0℃。於此溫度，分次加入929mg(4.87mmol)的對甲苯磺醯氯。然後將反應混合物於RT攪拌約18h。隨後，將其以二氯甲烷稀釋，以水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將剩餘的殘餘物藉由MPLC純化(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，50g的矽膠，環己烷/乙酸乙酯5：1)。將產物溶離份濃縮，得到1.23g(95%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：7.79(d,2H),7.49(d,2H),4.11-3.99(m,2H),2.62-2.53(m,1H),2.43(s,3H),2.19-1.82(m,3H),1.74-1.55(m,2H),1.46-1.32(m,1H).
實例318A (3,3-二氟環戊基)甲基4-甲基苯磺酸酯( 外消旋物)
類似實例317A中所述的方法，使用1.33g(9.28mmol,95%純度)來自實例314A的化合物和1.95g(10.2mmol)的對甲苯磺醯氯，得到2.55g(94%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：7.80(d,2H),7.49(d,2H),3.99(d,2H),2.48-2.35(m,1H),2.43(s,3H),2.24-1.90(m,3H),1.89-1.67(m,2H),1.42(dq,1H).
GC/MS(方法9,EI)：Rt=6.66min,m/z=290[M]+.
實例319A 3-環丙基-1-乙基-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
類似實例63A中所述之方法，使用130mg(0.519mmol)來自實例31A的化合物和162mg(1.04mmol)的碘乙烷製備129mg(89%的理論值)的標題化合物。在RT的反應時間在本處為2.5天，並省略利用MPLC之產物純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),3.93(q,2H),2.77(s,3H),2.65-2.57(m,1H),1.24(t,3H),1.07-0.97(m,2H),0.76-0.66(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.48min,m/z=279.08[M+H]+.
實例320A 3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-丙基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
類似實例52A中所述之方法，使用130mg(0.519mmol)來自實例31A的化合物和177mg(1.04mmol)的碘丙烷製備135mg(88%的理論值)的標題化合物。本處省略利用MPLC之產物純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),3.91-3.79(m,2H),2.77(s,3H),2.65-2.58(m,1H),1.70(sext,2H),1.06-0.97(m,2H),0.92(t,3H),0.75-0.66(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.67min,m/z=293.10[M+H]+.
實例321A 3-環丙基-1-(2-氟乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
類似實例58A中所述的方法，使用130mg(0.519mmol)來自實例31A的化合物和181mg(1.04mmol)的1-氟-2-碘乙烷製備84mg(51%的理論值，94%純度)的標題化合物。在RT的反應時間在本處為2.5天，而在50℃則為2h。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),4.74(dt，2H),4.24(dt,2H),2.77(s,3H),2.66-2.58(m,1H),1.06-0.97(m,2H),0.77-0.68(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.72min,m/z=297[M+H]+.
實例322A 3-環丙基-1-(4-氟丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
類似實例45A中所述的方法，使用130mg(0.519mmol)來自實例31A的化合物和161mg(1.04mmol)的1-溴-4-氟丁烷製備129mg(76%的理論值)的標題化合物。在RT的反應時間在本處為約2.5天；隨後，將混合物另再加熱至50℃歷時約24h。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),4.57-4.49(m,1H),4.41(t,1H),3.94(t,2H),2.77(s,3H),2.61(tt,1H),1.85-1.61(m,4H),1.08-0.95(m,2H),0.75-0.65(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.63min,m/z=325.10[M+H]+.
實例323A 3-環丙基-1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
將150mg(0.599mmol)來自實例31A的化合物和207mg(1.50mmol)的碳酸鉀置於4ml無水DMF中於RT攪拌15min，之後加入219μl(2.40mmol)的1,1-二氟-2-碘乙烷。然後將反應混合物於80℃攪拌5天。冷卻至 RT後，加入水並以乙酸乙酯萃取混合物。將有機萃取液連續以水及飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。利用製備型HPLC將產物純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，由此得到94mg(49%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.09(s,1H),6.34(tt,1H),4.38(td,2H),2.77(s,3H),2.69-2.59(m,1H),1.08-0.97(m,2H),0.77-0.68(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.51min,m/z=315.06[M+H]+.
實例324A 3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(4,4,4-三氟丁基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
類似實例52A中所述之方法，使用130mg(0.519mmol)來自實例31A的化合物和371mg(1.56mmol)的1,1,1-三氟-4-碘丁烷製備171mg(88%的理論值，97%純度)的標題化合物。本處省略產物之層析純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),3.98(t,2H),2.77(s,3H),2.61(tt,1H),2.51-2.34(m,2H，部分被DMSO訊號遮蔽)，1.90(dt,2H),1.07-0.95(m,2H),0.76-0.64(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.80min,m/z=361.08[M+H]+.
實例325A 3-環丙基-1-[(2,2-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 外消旋物)
將400mg(1.60mmol)來自實例31A的化合物和552mg(4.00mmol)的碳酸鉀置於10ml無水DMF中於RT攪拌10min，之後加入883mg(3.20mmol)來自實例315A的化合物。然後將反應混合物於微波爐中加熱(Biotage Initiator具有輻射能的動力控制)，先加熱至80℃歷時12h及然後另再加熱至100℃歷時3h。冷卻至RT後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並連續以水清洗二次及以飽和氯化鈉溶液清洗一次。以硫酸鎂乾燥後，過濾並濃縮，將剩餘的殘餘物藉由MPLC純化(Biotage Isolera One,SNAP Ultra濾心，50g的矽膠，環己烷/乙酸乙酯2：1)。將產物溶離份濃縮，得到364mg(64%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),4.08(dd,2H),3.37-3.21(m,2H，部分被水訊號遮蔽)，2.77(s,3H),2.62(tt,1H),2.53-2.40(m,1H，部分被DMSO訊號遮蔽)，2.02-1.87(m,1H),1.64(quin,1H),1.08-0.96(m,2H),0.76-0.62(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.74min,m/z=355.09[M+H]+.
實例326A 3-環丙基-1-[(2,2-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 鏡像異構物1)
將355mg來自實例325A的外消旋化合物溶於5ml的乙腈/乙醇(1：1)，及分100次，以製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak IE,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/乙醇60：40；流速：30ml/min；溫度：25℃；偵測：220nm]。將產物溶離份各自於旋轉蒸發器上濃縮，與乙腈和水混合，及冷凍乾燥。得到131mg(90%的理論值，97.9% ee)的標題化合物(鏡像異構物1)和117mg(65%的理論值，96.3% ee)的鏡像異構物2(參見實例327A)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),4.18-3.98(m,2H),3.39-3.18(m,2H，部分被水訊號遮蔽)，2.77(s,3H),2.62(tt,1H),2.55-2.40(m,1H，部分被DMSO訊號遮蔽)，2.02-1.87(m,1H),1.72-1.56(m,1H),1.08-0.97(m,2H),0.76-0.62(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.76min,m/z=355.09[M+H]+.
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiraltek IE,3μm,100mm x 4.6mm；溶離劑：異己烷/乙醇1：1；流速：1.0ml/min；溫度：30℃；注射：5μl；DAD 220nm]：Rt=4.64min.
實例327A 3-環丙基-1-[(2,2-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 鏡像異構物2)
使用355mg來自實例325A的外消旋化合物，於對掌相上利用實例326A中所述的製備型HPLC，得到117mg(65%的理論值，96.3% ee)的標題化合物(鏡像異構物2)和131mg(90%的理論值，97.9% ee)的鏡像異構物1(參見實例326A).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),4.16-4.00(m,2H),3.35-3.20(m,2H，部分被水訊號遮蔽)，2.77(s,3H),2.62(tt,1H),2.55-2.40(m,1H，部分被DMSO訊號遮蔽)，2.02-1.85(m,1H),1.64(quin,1H),1.08-0.96(m,2H),0.75-0.63(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.76min,m/z=355.09[M+H]+.
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiraltek IE,3μm,100mm x 4.6mm；溶離劑：異己烷/乙醇1：1；流速：1.0ml/min；溫度：30℃；注射：5μl；DAD 220nm]：Rt=5.34min.
實例328A 3-環丙基-1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
將300mg(1.20mmol)來自實例31A的化合物和415mg(3.00mmol)的 碳酸鉀置於12ml的無水DMF中於RT攪拌10min，之後加入662mg(2.40mmol)來自實例316A的化合物。然後將反應混合物於微波爐中加熱(Biotage Initiator具有輻射能的動力控制)至80℃歷時16h。冷卻至RT後，以乙酸乙酯稀釋反應混合物並連續以水清洗二次及以飽和氯化鈉溶液清洗一次。以硫酸鎂乾燥後，過濾並濃縮，將剩餘的殘餘物藉由MPLC純化(Biotage Isolera One,SNAP Ultra濾心，50g的矽膠，環己烷/乙酸乙酯2：1)。將產物溶離份濃縮，得到248mg(58%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),4.09(d,2H),2.77(s,3H),2.73-2.57(m,4H),2.57-2.46(m,2H，部分被DMSO訊號遮蔽)，1.06-0.96(m,2H),0.74-0.64(m,2H).
LC/MS(方法6,ESIpos)：Rt=1.22min,m/z=355[M+H]+.
實例329A 3-環丙基-1-[(2,2-二氟環戊基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 外消旋物)
將300mg(1.20mmol)來自實例31A的化合物和415mg(3.00mmol)的碳酸鉀置於12ml無水DMF中於RT攪拌10min，之後加入696mg(2.40mmol)來自實例317A的化合物。然後將反應混合物於微波爐中加熱(Biotage Initiator具有輻射能的動力控制)，先加熱至80℃歷時20h及隨後另再加熱至100℃歷時5h。冷卻至RT後，以乙酸乙酯稀釋反應混合物並連續以水清洗二次及以飽和氯化鈉溶液清洗一次。以硫酸鎂乾燥後，過濾並濃縮， 將剩餘的殘餘物藉由MPLC純化(Biotage Isolera One,SNAP Ultra濾心，50g的矽膠，環己烷/乙酸乙酯2：1)。將產物溶離份濃縮，得到270mg(61%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),4.11-3.91(m,2H),2.84-2.66(m,1H),2.77(s,3H),2.66-2.58(m,1H),2.23-2.02(m,2H),2.01-1.88(m,1H),1.84-1.51(m,3H),1.09-0.95(m,2H),0.79-0.61(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.87min,m/z=369.11[M+H]+.
實例330A 3-環丙基-1-[(2,2-二氟環戊基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 鏡像異構物1)
將268mg來自實例329A的外消旋化合物溶於8ml乙腈，及分18次，以製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250mm x 30mm；溶離劑：正庚烷/乙醇30：70；流速：40ml/min；溫度：25℃；偵測：220nm]。將產物溶離份各自於旋轉蒸發器上濃縮，與乙腈和水混合，並冷凍乾燥。得到120mg(89%的理論值，>99% ee)的標題化合物(鏡像異構物1)和18mg(88%的理論值，>99% ee)的鏡像異構物2(參見實例331A)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),4.10-3.91(m,2H),2.83-2.66(m,1H),2.77(s,3H),2.66-2.58(m,1H),2.23-2.02(m,2H),2.01-1.88(m,1H),1.84-1.50(m,3H),1.09-0.94(m,2H),0.77-0.59(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.97min,m/z=369[M+H]+.
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiraltek AD-3,3μm 100mm x 4.6mm；溶離劑：正庚烷/乙醇1：1；流速：3.0ml/min；溫度：30℃；注射：5μl；DAD 220nm]：Rt=3.61min.
實例331A 3-環丙基-1-[(2,2-二氟環戊基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 鏡像異構物2)
使用268mg來自實例329A的外消旋化合物，藉由實例330A中所述的製備型HPLC於對掌相上，得到118mg(88%的理論值，>99% ee)的標題化合物(鏡像異構物2)和120mg(89%的理論值，>99% ee)的鏡像異構物1(參見實例330A)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),4.10-3.91(m,2H),2.82-2.66(m,1H),2.77(s,3H),2.66-2.58(m,1H),2.24-2.02(m,2H),2.01-1.88(m,1H),1.84-1.48(m,3H),1.12-0.94(m,2H),0.77-0.60(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.96min,m/z=369[M+H]+.
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiraltek AD-3,3μm 100mm x 4.6mm；溶離劑：正庚烷/乙醇1：1；流速：3.0ml/min；溫度：30℃；注射：5μl；DAD 220nm]：Rt=8.94min.
實例332A 3-環丙基-1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 外消旋物)
類似實例328A中所述的方法，使用300mg(1.20mmol)來自實例31A的化合物和696mg(2.40mmol)來自實例318A的化合物，得到295mg(66%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),4.05-3.81(m,2H),2.77(s,3H),2.69-2.56(m,2H),2.38-1.83(m,5H),1.60(dq,1H),1.08-0.96(m,2H),0.77-0.63(m,2H).
LC/MS(方法6,ESIpos)：Rt=1.27min,m/z=369[M+H]+.
實例333A 4-(3-環丙基-6-甲醯基-5-甲基-2,4-二側氧-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-1(2 H)-基)丁腈
類似實例66A中所述的方法，使用130mg(0.519mmol)來自實例31A的化合物和154mg(1.04mmol)的4-溴丁腈製備143mg(86%的理論值)的標題化合物。本處省略了層析。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),3.99(t,2H),2.77(s,3H),2.67-2.56(m,3H),1.99(quin,2H),1.08-0.96(m,2H),0.76-0.66(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.35min,m/z=318.09[M+H]+.
實例334A 3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-{2-[(三氟甲基)sulfanyl]乙基}-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
類似實例69A中所述的方法，使用130mg(0.519mmol)來自實例31A的化合物和217mg(1.04mmol)的1-溴-2-[(三氟甲基)硫烷基]乙烷製備172mg(85%的理論值，98%純度)的標題化合物。本處之不同處為混合物係於60℃攪拌3h。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),4.17(t,2H),3.34(t,2H),2.77(s,3H),2.66-2.57(m,1H),1.08-0.97(m,2H),0.75-0.63(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.98min,m/z=379[M+H]+.
實例335A 1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
將400mg(1.51mmol)來自實例32A的化合物和314mg(2.27mmol)的碳酸鉀置於15ml的無水DMF中於RT攪拌10min，之後加入627mg(2.27 mmol)來自實例316A的化合物。然後將反應混合物於微波爐中加熱(Biotage Initiator具有輻射能的動力控制)至80℃歷時15h。冷卻至RT後，以乙酸乙酯稀釋反應混合物並連續以水清洗二次及以飽和氯化鈉溶液清洗一次。以硫酸鎂乾燥後，過濾並濃縮，將剩餘的殘餘物藉由MPLC純化(Biotage Isolera One,SNAP Ultra濾心，50g的矽膠，環己烷/乙酸乙酯2：1)。將產物溶離份濃縮，得到380mg(68%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),4.25-3.90(m,2H),2.77(s,3H),2.73-2.58(m,3H),1.34(s,3H),1.01-0.74(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.89min,m/z=369.11[M+H]+.
實例336A 1,5-二甲基-3-(2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 反式外消旋物)
將200mg(0.8mmol)來自實例34A的化合物和261mg(1.9mmol)的碳酸鉀先載入2.9ml的無水DMF中，加入141μl(2.3mmol)的碘甲烷並將混合物於RT攪拌1h。然後加入3ml的水至反應混合物中，將其於RT攪拌10min。將沉澱出的產物以抽氣過濾，以水清洗及然後於高真空下乾燥。得到160mg(76%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),3.43(s,3H),2.77(s,3H),2.25(m,1H),1.16(d,3H),1.07-0.96(m,1H),0.90-0.80(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.52min,m/z=279.08[M+H]+.
實例337A 1-乙基-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲醛( 反式外消旋物)
將200mg(0.8mmol)來自實例34A的化合物和261mg(1.9mmol)的碳酸鉀先載入2.9ml的無水DMF中，加入354mg(2.3mmol)的碘乙烷並將混合物以微波加熱至80℃(Biotage Initiator)歷時1h。然後將水加到反應混合物，於RT攪拌10min。將沉澱出的產物以抽氣過濾，以水清洗及然後於高真空下乾燥。得到241mg(99%的理論值，91%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),3.93(q,2H),2.77(s,3H),2.26(m,1H),1.24(t,3H),1.15(d,3H),1.07-0.96(m,1H),0.90-0.80(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.88min,m/z=293.2[M+H]+.
實例338A 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-丙基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 反式外消旋物)
將200mg(0.8mmol)來自實例34A的化合物和261mg(1.9mmol)的碳酸鉀先載入2.9ml的無水DMF中，加入221μl(2.3mmol)的1-碘丙烷並將混合物於RT攪拌15h。然後將3ml的水加到反應混合物中，於RT攪拌10min。將液體從黏稠的殘餘物中傾倒出，並將殘餘物再次與水混合及攪拌。再次傾倒出液體並將剩餘的殘餘物於高真空下乾燥。得到210mg(83%的理 論值，92%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),3.86(m,2H),2.77(s,3H),2.26(m,1H),1.15(d,3H),1.07-0.96(m,1H),0.92(t,3H),0.88-0.80(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.97min,m/z=307.1[M+H]+.
實例339A 1-丁基-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
將300mg(1.14mmol)來自實例303A的化合物溶於2.9ml的無水DMF，加入555mg(1.70mmol)的碳酸銫，並將混合物於RT攪拌10min。然後加入388μl(3.41mmol)的1-碘丁烷。將反應混合物於微波爐中(Biotage Initiator具有輻射能的動力控制)以100℃攪拌60min後，將其倒入水中並加入1M鹽酸加以酸化。在此期間，產物沉澱出。於RT攪拌1h後，以抽氣過濾固體，以些許的水清洗並於高真空下乾燥。得到345mg(92%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),3.95-3.82(m,2H),2.77(s,3H),2.29-2.22(m,1H),1.65(quin,2H),1.41-1.30(m,2H),1.15(d,3H),1.06-0.96(m,1H),0.91(t,3H),0.88-0.81(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.06min,m/z=321.13[M+H]+.
實例340A 1-(2-氟乙基)-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6-甲醛( 反式外消旋物)
將200mg(0.8mmol)來自實例34A的化合物和261mg(1.9mmol)的碳酸鉀先載入2.9ml的無水DMF中，加入403mg(2.31mmol)的1-氟-2-碘乙烷並將混合物以微波加熱至80℃(Biotage Initiator)歷時1h。然後加入水及以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和的氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥及過濾，並將濾液於旋轉蒸發器上濃縮至乾。將剩餘的殘餘物在無進一步純化下於後續反應中轉化。得到212mg(90%的理論值，90%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),4.73(dt,2H),4.23(dm,2H),2.77(s,3H),2.26(m,1H),1.15(d,3H),1.09-0.98(m,1H),0.91-0.82(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.83min,m/z=311.2[M+H]+.
實例341A 1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 反式外消旋物)
將200mg(0.8mmol)來自實例34A的化合物和261mg(1.9mmol)的碳酸鉀先載入2.9ml的無水DMF中，加入435mg(2.26mmol)的1,1-二氟-2- 碘乙烷並將混合物以微波先加熱至80℃(Biotage Initiator)歷時1h。隨後，將混合物另再加熱至100℃歷時3h及然後另再加熱至120℃歷時1h。然後將反應混合物藉由製備型HPLC直接分離其組份(方法16)。得到169mg(68%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.09(s,1H),6.34(tt,1H),4.38(tt,2H),2.77(s,3H),2.28(m,1H),1.15(d,3H),1.09-0.98(m,1H),0.91-0.82(m,2H).
實例342A 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 反式外消旋物)
將200mg(0.8mmol)來自實例34A的化合物和261mg(1.9mmol)的碳酸鉀先載入2.9ml無水DMF中，加入476mg(2.27mmol)的1,1,1-三氟-2-碘乙烷並將混合物以微波加熱至140℃(Biotage Initiator)歷時3h。然後將反應混合物過濾並將濾液藉由製備型HPLC分離其組份(方法16)。得到105mg(39%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.10(s,1H),4.91(m,2H),2.77(s,3H),2.31(m,1H),1.16(d,3H),1.09-0.98(m,1H),0.89-0.83(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.84min,m/z=347.07[M+H]+.
實例343A 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-(4,4,4-三氟丁基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 反式外旋物物)
將200mg(0.8mmol)來自實例34A的化合物和261mg(1.9mmol)的碳酸鉀先載入2.9ml的無水DMF中，加入540mg(2.27mmol)的1,1,1-三氟-4-碘丁烷並將混合物以微波加熱至80℃(Biotage Initiator)歷時1h。然後將水加到反應混合物中，於RT攪拌10min。將沉澱出的產物以抽氣過濾，以水清洗及然後於高真空下乾燥。得到250mg(81%的理論值，92%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),3.99(m,2H),2.77(s,3H),2.44(m,2H),2.25(m,1H),1.89(m,2H),1.15(d,3H),1.07-0.97(m,1H),0.90-0.80(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.99min,m/z=375.1[M+H]+.
實例344A 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-(3,3,4,4-四氟丁基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 反式外消旋物)
將200mg(0.8mmol)來自實例34A的化合物和261mg(1.9mmol)的碳酸鉀先載入2.9ml的無水DMF中，加入499mg(2.27mmol)的1-溴-3,3,4,4-四氟丁烷並將混合物於RT攪拌至隔夜。然後將反應混合物再次於35℃攪 拌16h及最後於60℃攪拌6h。然後將5ml的水加到反應混合物中，將其以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並於旋轉蒸發器上濃縮。將剩餘的殘餘物使用矽膠濾心層析(Biotage,10g SNAP Ultra，溶離劑：環己烷/0-100%乙酸乙酯)。以此法，得到193mg(59%的理論值，90%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.09(s,1H),6.55(tt,1H),4.13(m,2H),2.78(s,3H),2.57-2.44(m,2H),2.26(m,1H),1.15(d,3H),1.07-0.98(m,1H),0.89-0.82(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.93min,m/z=393.1[M+H]+.
實例345A 1-(環丁基甲基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
於300mg(1.14mmol)來自實例303A的化合物溶於5ml無水DMF之溶液中加入392mg(2.84mmol)的碳酸鉀，並將混合物於RT攪拌15min。然後加入507mg(3.41mmol)的(溴甲基)環丁烷，並將反應混合物於50℃攪拌約16h。冷卻至RT後，將混合物以200ml的乙酸乙酯稀釋並以水及飽和氯化鈉溶液連續清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將剩餘的殘餘物藉由MPLC純化(Biotage Isolera One,SNAP Ultra濾心，25g的矽膠，環己烷/乙酸乙酯梯度)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到335mg(89%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),4.02-3.89(m,2H), 2.82-2.70(m,1H),2.76(s,3H),2.26(dt,1H),2.03-1.93(m,2H),1.88-1.74(m,4H),1.15(d,3H),1.06-0.95(m,1H),0.89-0.80(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.09min,m/z=333.13[M+H]+.
實例346A 1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 非鏡像異構物混合物)
將258mg(0.975mmol)來自實例303A的化合物溶於5ml的無水DMF中，加入337mg(2.44mmol)的碳酸鉀，並將混合物於RT攪拌15min。然後加入250mg(1.46mmol)的外消旋2-(溴甲基)-1,1-二氟環丙烷。將反應混合物於50℃攪拌約16h後，將其倒入水。在此期間，產物沉澱出。於RT攪拌30min後，以抽氣過濾固體，以些許的水清洗並於高真空下乾燥。得到328mg(91%的理論值，96%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.09(s,1H),4.23-4.11(m,1H),3.95(ddd,1H),2.78(s,3H),2.27(dt,1H),2.25-2.15(m,1H),1.76-1.64(m,1H),1.49(dtd,1H),1.16(d,3H),1.07-0.98(m,1H),0.90-0.81(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.00min,m/z=355[M+H]+.
實例347A 1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 反式外消旋物)
將319mg(1.21mmol)來自實例34A的化合物和250mg(1.81mmol)的碳酸鉀先載入4.5ml的無水DMF中，加入500mg(1.81mmol)來自實例316A的化合物並將混合物以微波加熱至80℃(Biotage Initiator)歷時1h。然後將10ml的水加到反應混合物，於RT攪拌10min。將沉澱出的產物以抽氣過濾，以水清洗及然後於高真空下乾燥。得到390mg(75%的理論值，85%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),4.09(m,2H),2.77(s,3H),2.65(m,4H),2.26(m,1H),1.15(d,3H),1.06-0.96(m,1H),0.88-0.81(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.92min,m/z=369.1[M+H]+.
實例348A 1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 非鏡像異構物混合物)
將300mg(1.14mmol)來自實例303A的化合物和925mg(2.84mmol)的碳酸銫先載入3ml的無水DMF中，加入659mg(2.27mmol)來自實例318A的化合物並將混合物以微波加熱至80℃(Biotage Initiator)歷時18h。 隨後，另再加入165mg(0.57mmol)來自實例318A的化合物並將混合物另再加熱至80℃歷時6h。然後將反應混合物以乙酸乙酯處理並以水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並於旋轉蒸發器上濃縮。將剩餘的殘餘物使用矽膠濾心層析(Biotage,100g SNAP Ultra，環己烷/乙酸乙酯2：1)。得到92mg(21%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),4.03-3.89(m,2H),2.77(s,3H),2.67-2.55(m,1H),2.37-1.86(m,6H),1.59(m,1H),1.16(d,3H),1.06-0.96(m,1H),0.88-0.81(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.99min,m/z=383.1[M+H]+.
實例349A 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 順式外消旋物)
類似實例63A中所述的方法，使用685mg(2.59mmol)來自實例297A的化合物和1.08g(7.77mmol)的2-溴乙基甲基醚製備538mg(64%的理論值)的標題化合物。反應時間在本處為2.5天。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),4.21-4.10(m,1H),4.06-3.93(m,1H),3.72-3.56(m,2H),3.23(s,3H),2.76(s,3H),2.66(td,1H),1.29-1.20(m,2H),0.86(d,3H),0.57-0.48(m,1H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.58min,m/z=323.11[M+H]+.
實例350A 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫 噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
於32.50g(123mmol)來自實例303A的化合物溶於450ml DMF之懸浮液中加入42.49g(307mmol)碳酸鉀並將混合物於RT攪拌15min，之後加入51.27g(369mmol)的2-溴乙基甲基醚。將反應混合物於RT攪拌4天。然後加入2.25公升的水，並以1公升的乙酸乙酯萃取混合物。相分離後，以抽氣過濾存在水相中的固體，以些許的乙酸乙酯清洗及於減壓下乾燥(10.70g的產物)。以1公升的乙酸乙酯萃取濾液。將組合的乙酸乙酯層以500ml的10%氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將剩餘的殘餘物與145ml的乙酸乙酯於RT共同攪拌。以抽氣過濾固體，以少許乙酸乙酯清洗及於減壓下乾燥(19.70g的產物)。將母液濃縮並將殘餘物使用矽膠層析(500g of 0.04-0.063mm矽膠，石油醚/乙酸乙酯7：3)。將產物溶離份組合並濃縮，並將殘餘物於減壓下乾燥(3.16g的產物)。以此法，得到總計33.56g(84%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),4.14-3.98(m,2H),3.63(t,2H),3.24(s,3H),2.76(s,3H),2.30-2.23(m,1H),1.15(d,3H),1.08-0.96(m,1H),0.90-0.80(m,2H).
LC/MS(方法6,ESIpos)：Rt=1.16min,m/z=323[M+H]+.
實例351A 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 反式外消旋物)
將1.21g(4.58mmol)來自實例34A的化合物和1.33g(9.61mmol)的碳酸鉀置於20ml的無水DMF中於RT攪拌15min，之後加入972mg(5.04mmol)的1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷[市面上可購得；lit.：P.E.Aldrich,W.A.Sheppard,J.Org.Chem.29(1),11-15(1964)]。然後將反應混合物先於RT攪拌2.5天及然後於50℃攪拌6h。於RT另再留置2.5天後，將混合物與水混和並以乙酸乙酯萃取。將有機萃取液以水及飽和氯化鈉溶液連續清洗，以無水硫酸鎂乾燥及濃縮。將殘餘物藉由MPLC純化(Biotage Isolera One,SNAP Ultra濾心，100g的矽膠，環己烷/乙酸乙酯梯度)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到1.17g(67%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),4.45-4.35(m,2H),4.32-4.17(m,2H),2.77(s,3H),2.31-2.24(m,1H),1.16(d,3H),1.09-0.95(m,1H)，0.90-0.80(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.93min,m/z=377.08[M+H]+.
實例352A 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 反式外消旋物)
將200mg(0.76mmol)來自實例34A的化合物和261mg(1.89mmol)的 碳酸鉀先載入2.9ml的無水DMF中，加入456mg(2.12mmol)的1-溴-2-[(三氟甲基)硫烷基]乙烷並將混合物以微波加熱至80℃(Biotage Initiator)歷時1h。然後將水加到反應混合物中，於RT攪拌10min。將沉澱出的產物以抽氣過濾，以水清洗及然後於高真空下乾燥。得到267mg(82%的理論值，91%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),4.17(m,2H),3.34(t,2H),2.77(s,3H),2.26(m,1H),1.15(d,3H),1.05-0.95(m,1H),0.89-0.83(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.06min,m/z=393.0[M+H]+.
實例353A 5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-1-(氧呾-2-基甲基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 非鏡像異構物混合物)
將400mg(1.52mmol)來自實例303A的化合物和523mg(1.89mmol)的碳酸鉀先載入5.7ml的無水DMF中，加入686mg(4.54mmol)的2-(溴甲基)氧並將混合物以微波(Biotage Initiator)先加熱至80℃歷時1h及然後加熱至100℃歷時2h。然後將100ml的水加到反應混合物，於RT攪拌10min。每次各以50ml的乙酸乙酯萃取混合物三次，並將組合的有機層以飽和的氯化鈉水溶液清洗二次，以硫酸鈉乾燥，過濾並於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物以水清洗，然後以甲醇/二氯甲烷混合物處理，再次於旋轉蒸發器上濃縮及最後於高真空下乾燥。得到470mg(85%的理論值，91%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),5.00(m,1H),4.46(m,2H),4.18(m,2H),2.76(s,3H),2.70(m,2H),2.27(m,1H),1.15(d,3H),1.07-0.99(m,1H),0.88-0.83(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.55min,m/z=335.1[M+H]+.
實例354A 5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-1-(氧呾-3-基甲基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
將100mg(0.38mmol)來自實例303A的化合物和131mg(0.47mmol)的碳酸鉀先載入1.4ml的無水DMF中，加入122mg(1.15mmol)的3-(氯甲基)氧呾並將混合物以微波(Biotage Initiator)先加熱至80℃歷時1h及然後加熱至100℃歷時5h。然後將10ml的水加到反應混合物，於RT攪拌10min。將出現的沉澱過濾，以水清洗，然後以甲醇/二氯甲烷混合物處理，再次於旋轉蒸發器上濃縮並於高真空下乾燥。每次各以10ml乙酸乙酯萃取水性濾液，並將組合的有機層以飽和的氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及於旋轉蒸發器上濃縮。將由此得到的產物與由濾液得到的產物組合。得到總計102mg(81%的理論值)的標題化合物。
實例355A 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-[( 2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 反式非鏡像異構物混合物)
將200mg(0.76mmol)來自實例34A的化合物和261mg(1.89mmol)的碳酸鉀先載入2.9ml的無水DMF中，加入394mg(2.28mmol)的(2R)-2-(溴甲基)四氫呋喃並將混合物以微波加熱至100℃(Biotage Initiator)歷時5.5h。然後加入水及以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及以飽和的氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並於旋轉蒸發器上濃縮。得到210mg(64%的理論值，80%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法6,ESIpos)：Rt=1.22min,m/z=349.2[M+H]+.
實例356A 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-(四氫呋喃-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛(所有 反式立體異構物之混合物)
將200mg(0.76mmol)來自實例34A的化合物和261mg(1.89mmol)的碳酸鉀先載入3ml的無水DMF中，加入374mg(2.27mmol)的外消旋3-(溴甲基)四氫呋喃並將混合物以微波加熱至100℃(Biotage Initiator)歷時2h。然後將約15ml的水加到反應混合物中，每次各以5ml乙酸乙酯萃取三次。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並於旋轉蒸發器上濃縮。得到279mg(96%的理論值，91%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),3.91(m,1H),3.80(m, 1H),3.64(m,1H),3.50(m,1H),2.77(s,3H),2.72(m,1H),2.26(m,1H),1.97(m,1H),1.67(m,1H),1.16(d,3H),1.07-0.97(m,1H),0.89-0.81(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.59min,m/z=349.1[M+H]+.
實例357A 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-3-[2-(三氟甲基)環丙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 反式外消旋物)
將1.03g(3.22mmol)來自實例306A的化合物和1.11g(8.05mmol)的碳酸鉀置於15ml的無水DMF中於RT攪拌15min，之後加入1.34g(9.66mmol)的2-溴乙基甲基醚。然後將反應混合物先於RT攪拌2.5天及然後於55℃攪拌4h。冷卻至RT後，將混合物以30ml的乙酸乙酯稀釋並連續以水及飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘餘物藉由MPLC純化(Biotage Isolera One,SNAP Ultra濾心，50g的矽膠，環己烷/乙酸乙酯梯度)。濃縮產物溶離份後，將得到的固體置於100ml環己烷和10ml二氯甲烷的混合物中於RT下共同攪拌。將純化的固體以抽氣過濾並於高真空下乾燥。得到608mg(50%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),4.15-3.99(m,2H),3.64(t,2H),3.25(s,3H),2.99(ddd,1H),2.77(s,3H),2.27(dtd,1H),1.52(q,1H),1.40-1.31(m,1H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.90min,m/z=377[M+H]+.
實例358A 3-(2-乙基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 反式外消旋物)
將820mg(2.95mmol)來自實例309A的化合物和1.02g(7.37mmol)的碳酸鉀置於12ml的無水DMF中於RT攪拌15min，之後加入1.23g(8.84mmol)的2-溴乙基甲基醚。然後將反應混合物於100℃在微波爐中(Biotage Initiator具有輻射能的動力控制)攪拌4h。冷卻至RT後，將混合物以30ml的乙酸乙酯稀釋並以水及飽和氯化鈉溶液連續清洗，以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘餘物藉由MPLC純化(Biotage Isolera One,SNAP Ultra濾心，50g的矽膠，環己烷/乙酸乙酯梯度)。濃縮產物溶離份後，將得到的固體於高真空下乾燥。得到867mg(87%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),4.12-3.99(m,2H),3.63(t,2H),3.24(s,3H),2.76(s,3H),2.38-2.29(m,1H),1.61(dquin,1H),1.25(dquin,1H),1.11-0.95(m,1H),1.00(t,3H),0.90-0.77(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.82min,m/z=337.12[M+H]+.
實例359A 3-(2-甲氧基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛( 反式外消旋物)
將817mg(2.92mmol)來自實例312A的化合物和1.01g(7.29mmol)的碳酸鉀置於14ml的無水DMF中於RT攪拌15min，之後加入1.22g(8.74mmol)的2-溴乙基甲基醚。隨後，將反應混合物於RT攪拌3天。之後，加入400ml的水。在此期間，一部份產物沉澱出，將其以抽氣過濾分離。以乙酸乙酯萃取濾液。連續以水及飽和的氯化鈉水溶液清洗有機萃取液。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將剩餘的殘餘物與之前分離的產物組合並藉由MPLC純化(Biotage Isolera One,SNAP Ultra濾心，50g的矽膠，環己烷/乙酸乙酯梯度)。將產物溶離份濃縮後，於高真空下乾燥產物。得到676mg(66%的理論值，96%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),4.18-3.98(m,2H),3.70-3.57(m,2H),3.49-3.41(m,1H),3.24(s,3H),3.23(s,3H),2.76(s,3H),2.64(dt,1H),1.33(td,1H),0.91(ddd,1H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.29min,m/z=339.10[M+H]+.
實例360A {2-[({1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)胺基]乙基}胺甲酸第三丁酯
於208.7g(647mmol)來自實例350A的化合物溶於5公升乙醇之溶液中於RT加入155.6g(971mmol)的(2-胺基乙基)胺甲酸第三丁酯和55.6ml(971mmol)的乙酸，及然後將混合物於55℃攪拌15h。冷卻至RT後，分三次於90min內將總計44.1g(1.17mol)的固體硼氫化鈉加到反應混 合物中。在此期間，有劇烈氣體產出。最後一次添加硼氫化鈉1小時後，將417ml的水加到反應混合物，於RT劇烈攪拌10min。然後將混合物於旋轉蒸發器上濃縮至乾。將剩餘的殘餘物以2.14公升的甲苯和856ml的1M氫氧化鈉溶液之混合物處理，並於RT攪拌。以1公升的甲苯萃取水層。然後將組合的甲苯層每次各以800ml的水清洗二次，以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘餘物使用矽膠層析(10kg of 0.063-0.2mm矽膠，二氯甲烷/甲醇97：3)。將產物溶離份濃縮並於減壓下乾燥，得到291g(96%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.84-6.61(m,1H),4.06-3.89(m,2H),3.78-3.74(m,2H),3.61(t,2H),3.24(s,3H),3.01(q,2H),2.59-2.53(m,2H),2.42-2.33(m,1H),2.26-2.19(m,1H),1.37(s,9H),1.15(d,3H),1.06-0.91(m,1H),0.87-0.77(m,2H).
實例361A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-環丙基-1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將150mg(0.423mmol)來自實例328A的化合物溶於4ml甲醇和2ml二氯甲烷之混合物。隨後，於RT加入170μl(2.54mmol)的1,2-二胺基乙烷和97μl(1.69mmol)的乙酸。30min後，另再加入106mg(1.69mmol)的氰基硼氫化鈉。隨後，將混合物於60℃攪拌約16h。冷卻至RT後，加入2M氫氧化鈉溶液及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將由此得到的粗產物，於高真空下 乾燥後，得到189mg(95%的理論值，85%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.73min,m/z=399.17[M+H]+.
實例362A 1,5-二甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
將300mg(1.14mmol)來自實例303A的化合物溶於5ml的無水DMF，加入392mg(2.84mmol)的碳酸鉀，並將混合物於RT攪拌15min。然後加入212μl(3.41mmol)的碘甲烷。將反應混合物於50℃攪拌1h後，將其倒入水並以1M鹽酸酸化。在此期間，產物沉澱出。於RT攪拌1h後，以抽氣過濾固體，以些許的水清洗並於高真空下乾燥。得到313mg(99%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),3.43(s,3H),2.77(s,3H),2.29-2.22(m,1H),1.15(d,3H),1.06-0.95(m,1H),0.90-0.81(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.54min,m/z=279.08[M+H]+.
實例363A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-1,5-二甲基-3-(2-甲基環丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
於160mg(0.58mmol)來自實例336A的化合物溶於4ml甲醇和1ml二氯甲烷之溶液中加入130μl(2.3mmol)的乙酸和230μl(3.45mmol)的1,2-乙二胺。然後將混合物於RT攪拌30min。然後將反應混合物以4ml的甲醇稀釋，並加入145mg(2.3mmol)的氰基硼氫化鈉。將混合物於60℃攪拌8h及然後於RT另再攪拌60h。然後將2M氫氧化鈉溶液和些許的氯化鈉加入混合物中，將其以乙酸乙酯萃取三次。將組合的有機層以飽和的氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物以5ml的乙酸乙酯處理，以各1ml的飽和氯化鈉水溶液和1M氫氧化鈉溶液之混合物清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並於旋轉蒸發器上再次濃縮。將殘餘物於高真空下乾燥後，得到173mg(93%的理論值)的標題化合物，其使用時無進一步純化。
實例364A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-1-乙基-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
於220mg(94%純度，0.71mmol)來自實例337A的化合物溶於3.8ml甲醇和0.9ml二氯甲烷之溶液中加入160μl(2.83mmol)的乙酸和280μl(4.25mmol)的1,2-乙二胺。然後將混合物於RT攪拌30min。然後加入178mg(2.83mmol)的氰基硼氫化鈉，並於60℃持續攪拌反應混合物至隔夜。然後將3ml的1M氫氧化鈉溶液和3ml的飽和氯化鈉水溶液加入混合物中，每次各以5ml乙酸乙酯萃取三次。將組合的有機層以飽和的氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物於高真空下乾燥。得 到317mg(>100%的理論值)的粗標題化合物，其進一步使用時無進一步純化。
實例365A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-1-丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
於205mg(0.67mmol)來自實例338A的化合物溶於4.6ml甲醇和1.2ml二氯甲烷之溶液中加入150μl(2.68mmol)的乙酸和270μl(4.02mmol)的1,2-乙二胺。然後將混合物於RT攪拌30min。然後加入168mg(2.66mmol)的氰基硼氫化鈉，並於60℃持續攪拌反應混合物至隔夜。然後將6ml的1M氫氧化鈉溶液和6ml的飽和氯化鈉水溶液加入混合物中，每次各以10ml的乙酸乙酯將其萃取三次。將組合的有機層以飽和的氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物於高真空下乾燥後，得到266mg(>100%的理論值)的粗標題化合物，其進一步使用時無進一步純化。
實例366A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-1-丁基-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
於96mg(0.26mmol,87%純度)來自實例339A的化合物溶於1.8ml甲醇和0.5ml二氯甲烷之溶液中加入60μl(1.05mmol)的乙酸和110μl(1.57mmol)的1,2-乙二胺。然後將混合物於RT攪拌30min。然後加入66mg(1.05mmol)的氰基硼氫化鈉，並於60℃持續攪拌反應混合物至隔夜。然後將3ml的1M氫氧化鈉溶液和3ml的飽和氯化鈉水溶液加入混合物中，每次各以5ml的乙酸乙酯將其萃取三次。將組合的有機層以飽和的氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物於高真空下乾燥後，得到150mg(>100%的理論值)的粗標題化合物，其進一步使用時無進一步純化。
實例367A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-1-(2-氟乙基)-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
於210mg(0.68mmol)來自實例340A的化合物溶於4ml甲醇和1ml二氯甲烷之溶液中加入160μl(2.72mmol)的乙酸和270μl(4.01mmol)的1,2-乙二胺。然後將混合物於RT攪拌30min。然後加入170mg(2.72mmol)的氰基硼氫化鈉，並於60℃持續攪拌反應混合物至隔夜。然後將3ml的1M氫氧化鈉溶液和3ml的飽和氯化鈉水溶液加入混合物中，每次各以5ml的乙酸乙酯將其萃取三次。將組合的有機層以飽和的氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物於高真空下乾燥後，得到300mg(>100%的理論值)的粗標題化合物，其進一步使用時無進一步純化。
實例368A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
於167mg(0.51mmol)來自實例341A的化合物溶於3.9ml甲醇和1ml二氯甲烷之溶液中加入120μl(2.03mmol)的乙酸和200μl(3.05mmol)的1,2-乙二胺。然後將混合物於RT攪拌30min。然後加入128mg(2.03mmol)的氰基硼氫化鈉，並於60℃持續攪拌反應混合物至隔夜。然後將3ml的1M氫氧化鈉溶液和3ml的飽和氯化鈉水溶液加入混合物中，每次各以5ml的乙酸乙酯將其萃取三次。將組合的有機層以飽和的氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物於高真空下乾燥後，得到279mg(>100%的理論值)的粗標題化合物，其進一步使用時無進一步純化。
實例369A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
於100mg(0.28mmol)來自實例342A的化合物溶於1.6ml甲醇和0.4ml二氯甲烷之溶液中加入60μl(1.12mmol)的乙酸和110μl(1.68mmol)的1,2- 乙二胺。然後將混合物於RT攪拌30min。然後加入70mg(1.12mmol)的氰基硼氫化鈉，並於60℃持續攪拌反應混合物至隔夜。然後將3ml的1M氫氧化鈉溶液和3ml的飽和氯化鈉水溶液加入混合物中，每次各以5ml的乙酸乙酯將其萃取三次。將組合的有機層以飽和的氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物於高真空下乾燥後，得到158mg(>100%的理論值)的粗標題化合物，其進一步使用時無進一步純化。
實例370A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-1-(4,4,4-三氟丁基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
於250mg(0.67mmol)來自實例343A的化合物溶於3.7ml甲醇和0.9ml二氯甲烷之溶液中加入140μl(2.46mmol)的乙酸和250μl(3.70mmol)的1,2-乙二胺。然後將混合物於RT攪拌30min。然後加入154mg(2.45mmol)的氰基硼氫化鈉，並於60℃持續攪拌反應混合物至隔夜。然後將3ml的1M氫氧化鈉溶液和3ml的飽和氯化鈉水溶液加入混合物中，每次各以5ml的乙酸乙酯將其萃取三次。將組合的有機層以飽和的氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物於高真空下乾燥後，得到457mg(>100%的理論值)的粗標題化合物，其進一步使用時無進一步純化。
實例371A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-1-(3,3,4,4-四氟丁基) 噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
於190mg(0.48mmol)來自實例344A的化合物溶於4ml甲醇和1ml二氯甲烷之溶液中加入110μl(1.93mmol)的乙酸和190μl(2.91mmol)的1,2-乙二胺。然後將混合物於RT攪拌30min。然後加入122mg(1.94mmol)的氰基硼氫化鈉，並於60℃持續攪拌反應混合物至隔夜。然後將5ml的1M氫氧化鈉溶液和5ml的飽和氯化鈉水溶液加入混合物中，每次各以5ml的乙酸乙酯將其萃取三次。將組合的有機層以飽和的氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物於高真空下乾燥後，得到245mg(>100%的理論值)的粗標題化合物，其進一步使用時無進一步純化。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.84min,m/z=437.1[M+H]+.
實例372A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-1-(環丁基甲基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
於100mg(0.30mmol)來自實例345A的化合物溶於2.1ml甲醇和0.5ml二氯甲烷之溶液中加入70μl(1.20mmol)的乙酸和120μl(1.80mmol)的1,2- 乙二胺。然後將混合物於RT攪拌30min。然後加入75mg(1.20mmol)的氰基硼氫化鈉，並於60℃持續攪拌反應混合物至隔夜。然後將3ml的1M氫氧化鈉溶液和3ml的飽和氯化鈉水溶液加入混合物中，每次各以5ml的乙酸乙酯將其萃取三次。將組合的有機層以飽和的氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物於高真空下乾燥後，得到148mg(>100%的理論值)的粗標題化合物，其進一步使用時無進一步純化。
實例373A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 非鏡像異構物混合物)
於100mg(0.28mmol)來自實例346A的化合物溶於2ml甲醇和0.5ml二氯甲烷之溶液中加入70μl(1.20mmol)的乙酸和110μl(1.70mmol)的1,2-乙二胺。然後將混合物於RT攪拌30min。然後加入71mg(1.13mmol)的氰基硼氫化鈉，並於60℃持續攪拌反應混合物至隔夜。然後將3ml的1M氫氧化鈉溶液和3ml的飽和氯化鈉水溶液加入混合物中，每次各以5ml的乙酸乙酯將其萃取三次。將組合的有機層以飽和的氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物於高真空下乾燥後，得到153mg(>100%的理論值)的粗標題化合物，其進一步使用時無進一步純化。
實例374A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-3-(2-甲基環 丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
於200mg(0.46mmol,85%純度)來自實例347A的化合物溶於2.7ml甲醇和0.7ml二氯甲烷之溶液中加入110μl(1.85mmol)的乙酸和190μl(2.77mmol)的1,2-乙二胺。然後將混合物於RT攪拌30min。然後加入116mg(1.84mmol)的氰基硼氫化鈉，並於60℃持續攪拌反應混合物至隔夜。然後將3ml的1M氫氧化鈉溶液和3ml的飽和氯化鈉水溶液加入混合物中，每次各以5ml的乙酸乙酯將其萃取三次。將組合的有機層以飽和的氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物於高真空下乾燥後，得到210mg(>100%的理論值)的粗標題化合物，其進一步使用時無進一步純化。
實例375A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 非鏡像異構物混合物)
類似實例374A中所述的方法，使用90mg(0.24mmol)來自實例348A的化合物，得到102mg(>100%的理論值)的粗標題化合物，其進一步使用時無進一步純化。
實例376A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 順式外消旋物)
類似實例103A中所述的方法，使用510mg(1.58mmol)來自實例349A的化合物、635μl(9.49mmol)的1,2-二胺基乙烷和419mg(6.33mmol)的氰基硼氫化鈉製備604mg(91%的理論值，88%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.58min,m/z=307.11[M+H-C2H8N2]+.
實例377A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮二鹽酸鹽
將290g(621mmol)來自實例360A的化合物溶於1公升的二烷，並於RT加入2.9公升的4M氯化氫之二烷溶液。將反應混合物於RT攪拌16h。然後將其以2.5公升的甲苯稀釋並再次濃縮。將得到的殘餘物以每次2.5公升的甲苯再處理二次及每次皆再次濃縮。然後將產物於高真空下脫除溶劑殘物。得到273g(99%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：9.82(br.s,2H),8.42(br.s,3H),4.37 (br.s,2H),4.08-3.91(m,2H),3.64(t,2H),3.29-3.20(m,4H),3.25(s,3H),2.48(s,3H),2.30-2.22(m,1H),1.15(d,3H),1.06-0.93(m,1H),0.90-0.77(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.40min,m/z=367[M+H]+.
實例378A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
將870mg(2.31mmol)來自實例351A的化合物351A溶於20ml甲醇和7.5ml二氯甲烷之混合物中。隨後，RT加入927μl(13.9mmol)的1,2-二胺基乙烷和529μl(9.25mmol)的乙酸。30min後，另再加入612mg(9.25mmol)的氰基硼氫化鈉。隨後，將混合物於60℃攪拌約16h。冷卻至RT後，加入2M氫氧化鈉溶液及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將剩餘的殘餘物藉由MPLC純化(Biotage Isolera One,SNAP Ultra濾心，50g的矽膠，二氯甲烷/甲醇梯度)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到550mg(53%的理論值，94%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.35(broad,3H),4.39(t,2H),4.24-4.07(m,2H),3.81(s,2H),2.93-2.82(m,2H),2.77-2.68(m,2H),2.35(s,3H),2.29-2.22(m,1H),1.15(d,3H),1.04-0.92(m,1H),0.89-0.77(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.83min,m/z=421.15[M+H]+.
實例379A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-1-{2-[(三氟甲基)硫烷 基]乙基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
於265mg(0.68mmol)來自實例352A的化合物溶於6ml甲醇和2ml二氯甲烷之溶液中加入160μl(2.70mmol)的乙酸和270μl(4.07mmol)的1,2-乙二胺。然後將混合物於RT攪拌30min。然後加入170mg(2.70mmol)的氰基硼氫化鈉，並於60℃持續攪拌反應混合物至隔夜。然後將3ml的1M氫氧化鈉溶液和3ml的飽和氯化鈉水溶液加入混合物中，每次各以5ml的乙酸乙酯將其萃取三次。將組合的有機層以飽和的氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物於高真空下乾燥後，得到360mg(>100%的理論值)的粗標題化合物，其進一步使用時無進一步純化。
實例380A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-1-(氧呾-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 非鏡像異構物混合物)
於470mg(1.41mmol)來自實例353A的化合物溶於10ml甲醇和3ml二氯甲烷之溶液中加入320μl(5.63mmol)的乙酸和560μl(8.45mmol)的1,2-乙二胺。然後將混合物於RT攪拌30min。然後加入353mg(5.62mmol)的氰基硼氫化鈉，並於60℃持續攪拌反應混合物至隔夜。然後將5ml的1 M氫氧化鈉溶液和5ml的飽和氯化鈉水溶液加入混合物中，每次各以10ml的乙酸乙酯將其萃取三次。將組合的有機層以飽和的氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物於高真空下乾燥後，得到460mg(86%的理論值)的粗標題化合物，其進一步使用時無進一步純化。
實例381A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-1-(氧呾-3-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4( 1H, 3H)-二酮
於100mg(0.30mmol)來自實例354A的化合物溶於2ml甲醇和0.5ml二氯甲烷之溶液中加入70μl(1.20mmol)的乙酸和120μl(1.80mmol)的1,2-乙二胺。然後將混合物於RT攪拌30min。然後加入75mg(1.19mmol)的氰基硼氫化鈉，並於60℃持續攪拌反應混合物至隔夜。然後將3ml的1M氫氧化鈉溶液和3ml的飽和氯化鈉水溶液加入混合物中，每次各以5ml的乙酸乙酯將其萃取三次。將組合的有機層以飽和的氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物於高真空下乾燥後，得到150mg(>100%的理論值)的粗標題化合物，其進一步使用時無進一步純化。
實例382A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-1-[( 2R)-四氫呋喃-2-基甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式-非鏡像異構物混合物)
於210mg(0.48mmol,80%純度)來自實例355A的化合物溶於4.2ml甲醇和1ml二氯甲烷之溶液中加入110μl(1.93mmol)的乙酸和190μl(2.90mmol)的1,2-乙二胺。然後將混合物於RT攪拌30min。然後將混合物另以4ml的甲醇稀釋並加入121mg(1.93mmol)的氰基硼氫化鈉。將反應混合物於60℃攪拌8h及然後於RT攪拌至隔夜。然後將6ml的1M氫氧化鈉溶液和6ml的飽和氯化鈉水溶液加入混合物中，每次各以10ml的乙酸乙酯將其萃取三次。將組合的有機層以飽和的氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物於高真空下乾燥後，得到233mg(>100%的理論值)的粗標題化合物，其進一步使用時無進一步純化。
實例383A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-1-(四氫呋喃-3-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(全部 反式立體異構物之混合物)
類似實例374A中所述的方法，使用264mg(0.69mmol,91%純度)來自實例356A的化合物，得到372mg(>100%的理論值)的粗標題化合物，其進一步使用時無進一步純化。
實例384A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-[2-(三氟甲基)環丙 基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
類似實例103A中所述的方法，使用300mg(0.797mmol)來自實例357A的化合物、320μl(4.78mmol)的1,2-二胺基乙烷和211mg(3.19mmol)的氰基硼氫化鈉製備411mg(99%的理論值，80%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.74min,m/z=421.15[M+H]+.
實例385A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-(2-乙基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
類似實例103A中所述的方法，使用275mg(0.817mmol)來自實例358A的化合物、328μl(4.91mmol)的1,2-二胺基乙烷和216mg(3.27mmol)的氰基硼氫化鈉製備323mg(86%的理論值，83%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.73min,m/z=321.13[M+H-C2H8N2]+.
實例386A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-3-(2-甲氧基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
類似實例103A中所述的方法，使用320mg(0.946mmol)來自實例359A的化合物、379μl(5.67mmol)的1,2-二胺基乙烷和250mg(3.78mmol)的氰基硼氫化鈉製備509mg(98%的理論值，70%純度)的標題化合物。
實例387A 3-環丙基-1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-6-{[(2,2-二甲氧基乙基)胺基]甲基}-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將200mg(0.564mmol)來自實例328A的化合物溶於10ml的二氯甲烷，並加入92μl(0.847mmol)的2,2-二甲氧基乙胺。將混合物加熱至35℃歷時1h。冷卻至RT後，加入378mg(1.69mmol)的三乙醯氧基硼氫化鈉。於RT持續攪拌混合物。2天後，將混合物以二氯甲烷稀釋並連續以飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並將濾液濃縮至乾。藉由MPLC將粗產物純化(Biotage Isolera One,SNAP Ultra濾心，10g的矽膠，環己烷/乙酸乙酯1：1)。將產物溶離份組合、濃縮及於高真空下乾燥後，得到193mg(77%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：4.40(t,1H),4.02(d,2H),3.81(d,2H),3.26(s,6H),2.74-2.55(m,7H),2.31(s,3H),2.29-2.20(m,1H),1.05-0.94(m, 2H),0.73-0.59(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.02min,m/z=444.18[M+H]+.
實例388A 6-{[(2,2-二甲氧基乙基)胺基]甲基}-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將300mg(0.833mmol)來自實例64A的化合物溶於17ml的二氯甲烷，並加入135μl(1.25mmol)的2,2-二甲氧基乙胺。將混合物加熱至35℃歷時1h。卻至RT後，加入557mg(2.50mmol)的三乙醯氧基硼氫化鈉。於RT持續攪拌混合物。因為16h後轉化仍未完全，因此將混合物另再加熱至35℃歷時16h。冷卻至RT後，將混合物以二氯甲烷稀釋並連續以飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並將濾液濃縮至乾。藉由MPLC將粗產物純化(Biotage Isolera One,SNAP Ultra濾心，25g的矽膠，環己烷/乙酸乙酯2：1)。將產物溶離份組合、濃縮及於高真空下乾燥後，得到300mg(80%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：4.40(t,1H),4.21-3.94(m,2H),3.82(s,2H),3.26(s,6H),2.82-2.68(m,2H),2.62(br.d,2H),2.33-2.24(broad,1H),2.32(s,3H),1.33(s,3H),1.01-0.70(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.11min,m/z=450.17[M+H]+.
實例389A 1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-6-{[(2,2-二甲氧基乙基)胺基]甲基}-5-甲基-3-(1-甲 基環丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將360mg(0.977mmol)來自實例335A的化合物溶於20ml的二氯甲烷，並加入158μl(154mmol)的2,2-二甲氧基乙胺。將混合物加熱至35℃歷時1h。冷卻至RT後，加入654mg(2.93mmol)的三乙醯氧基硼氫化鈉。於RT持續攪拌混合物。因為16h後轉化仍未完全，因此將混合物另再加熱至35℃歷時16h。冷卻至RT後，將混合物以二氯甲烷稀釋並連續以飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並將濾液濃縮至乾。藉由MPLC將粗產物純化(Biotage Isolera One,SNAP Ultra濾心，25g的矽膠，環己烷/乙酸乙酯1：2)。將產物溶離份組合、濃縮及於高真空下乾燥後，得到324mg(68%的理論值，95%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：4.40(t,1H),4.17-3.90(m,2H),3.81(s,2H),3.26(s,6H),2.77-2.57(m,5H),2.31(s,3H),2.28(br.s,1H),1.32(s,3H),0.99-0.71(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.20min,m/z=458.19[M+H]+.
實例390A 6-{[(2,2-二甲氧基乙基)胺基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例389A中所述的方法，使用300mg(0.931mmol)來自實例68A的化合物、151μl(1.40mmol)的2,2-二甲氧基乙胺和623mg(2.79mmol)的三乙醯氧基硼氫化鈉，得到305mg(74%的理論值，94%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：4.40(t,1H),4.14-3.86(m,2H),3.80(s,2H),3.68-3.57(m,2H),3.26(s,6H),3.24(s,3H),2.61(d,2H),2.31(s,3H),1.33(s,3H),0.97-0.74(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.88min,m/z=307.11[M+H-C4H11NO2]+.
實例391A 6-{[(2,2-二甲氧基乙基)胺基]甲基}-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
將400mg(1.02mmol,95%純度)來自實例351A的化合物溶於20ml的二氯甲烷，並加入164μl(1.52mmol)的2,2-二甲氧基乙胺。將混合物加熱至35℃歷時1h。冷卻至RT後，加入645mg(3.04mmol)的三乙醯氧基硼氫化鈉。於RT持續攪拌混合物。因為16h後轉化仍未完全，因此將混合物於RT另再攪拌5天。之後，另再加入55μl(0.507mmol)的2,2-二甲氧基 乙胺和215mg(1.01mmol)的三乙醯氧基硼氫化鈉，並於RT持續攪拌20h。隨後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋並連續以飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並將濾液濃縮至乾。藉由MPLC將粗產物純化(Biotage Isolera One,SNAP Ultra濾心，25g的矽膠，環己烷/乙酸乙酯1：1)。將產物溶離份組合、濃縮及於高真空下乾燥後，得到365mg(74%的理論值，96%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：4.40-4.36(m,3H),4.25-4.06(m,2H),3.81(s,2H),3.25(s,6H),2.60(d,2H),2.31(s,3H),2.27-2.21(m,1H),1.15(d,3H),1.02-0.92(m,1H),0.88-0.78(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.17min,m/z=466.16[M+H]+.
實例392A 1-({3-環丙基-1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)脲
於190mg(0.428mmol)來自實例387A的化合物溶於5ml甲醇之溶液中於RT先加入80mg(0.985mmol)的氰酸鉀及然後63μl(0.728mmol)的過氯酸(70%之水溶液)。16h後，將反應混合物與水及與碳酸氫鈉水溶液混和及然後以乙酸乙酯萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將剩餘的殘餘物於高真空下乾燥後，得到223mg(87%的理論值，82%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.53min,m/z=487.18[M+H]+.
實例393A 1-(2,2-二甲氧基乙基)-1-{[5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}脲
於295mg(0.656mmol)來自實例388A的化合物溶於7ml甲醇之溶液中於RT先加入122mg(1.51mmol)的氰酸鉀及然後96μl(1.12mmol)的過氯酸(70%之水溶液)。16h後，將反應混合物與水及飽和的碳酸氫鈉溶液混和及然後以乙酸乙酯萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將剩餘的殘餘物於高真空下乾燥後，得到310mg(84%的理論值，89%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.85min,m/z=493[M+H]+.
實例394A 1-({1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)脲
於320mg(0.699mmol)來自實例389A的化合物溶於7ml甲醇之溶液中於RT先加入130mg(1.61mmol)的氰酸鉀及然後103μl(1.19mmol)的過氯酸(70%之水溶液)。16h後，將反應混合物與水及飽和的碳酸氫鈉溶液混 和及然後以乙酸乙酯萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將剩餘的殘餘物於高真空下乾燥後，得到350mg(83%的理論值，83%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.65min,m/z=501.20[M+H]+.
實例395A 1-(2,2-二甲氧基乙基)-1-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}脲
類似實例392A中所述的方法，使用300mg(0.685mmol,94%純度)來自實例390A的化合物、128mg(1.58mmol)的氰酸鉀和100μl(1.17mmol)的過氯酸(70%之水溶液)，得到310mg(81%的理論值，81%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法3,ESIpos)：Rt=2.05min,m/z=455[M+H]+.
實例396A 1-(2,2-二甲氧基乙基)-1-({5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)脲( 反式外消旋物)
於445mg(0.918mmol,96%純度)來自實例391A的化合物之溶液中加 入10ml甲醇之溶液中於RT先加入171mg(2.11mmol)的氰酸鉀及然後134μl(1.56mmol)的過氯酸(70%之水溶液)。因為16h後轉化仍未完全，因此另再加入86mg(1.06mmol)的氰酸鉀。又23h後，將反應混合物與水及飽和的碳酸氫鈉溶液混和及然後以乙酸乙酯萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將剩餘的殘餘物於高真空下乾燥後，得到542mg(96%的理論值，83%純度)的標題化合物，將其用於後續反應無進一步純化。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.67min,m/z=509.17[M+H]+.
實例397A 2-[(3-環丙基-1-乙基-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)亞甲基]肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用129mg(0.463mmol)來自實例319A的化合物和92mg(0.695mmol)的肼羧酸第三丁酯製備177mg(97%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.84(br.s,1H),8.28(s,1H),3.91(q,2H),2.63-2.56(m,1H),2.44(s,3H),1.45(s,9H),1.25(t,3H),1.05-0.96(m,2H),0.73-0.64(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.84min,m/z=391.14[M-H]-.
實例398A 2-[(3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-丙基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)亞甲基]肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用133mg(0.455mmol)來自實例320A的化合物320A和90mg(0.682mmol)的肼羧酸第三丁酯製備178mg(92%的理論值，96%純度)的標題化合物。反應時間在本實例中為3h。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.84(br.s,1H),8.28(s,1H),3.83(t,2H),2.60(tt,1H),2.44(s,3H),1.70(sext,2H),1.45(s,9H),1.04-0.97(m,2H),0.92(t,3H),0.73-0.64(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.98min,m/z=405.16[M-H]-.
實例399A 2-{[3-環丙基-1-(2-氟乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用80mg(0.270mmol)來自實例321A的化合物和54mg(0.405mmol)的肼羧酸第三丁酯製備102mg(92%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.84(br.s,1H),8.28(s,1H),4.73(dt,2H),4.21(dt,2H),2.65-2.57(m,1H),2.44(s,3H),1.45(s,9H),1.06-0.95(m,2H),0.76-0.66(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.76min,m/z=409.13[M-H]-.
實例400A 2-{[3-環丙基-1-(3-氟丙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用144mg(0.455mmol,98%純度)來自實例50A的化合物和90mg(0.682mmol)的肼羧酸第三丁酯製備169mg(87%的理論值)的標題化合物。反應時間在本處為3h。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.84(br.s,1H),8.29(s,1H),4.54(dt,2H),3.98(t,2H),2.63-2.56(m,1H),2.44(s,3H),2.15-1.99(m,2H),1.45(s,9H),1.05-0.95(m,2H),0.74-0.64(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.85min,m/z=423.15[M-H]-.
實例401A 2-{[3-環丙基-1-(4-氟丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用127mg(0.392mmol)來自實例322A的化合物和78mg(0.587mmol)的肼羧酸第三丁酯製備167mg(94%的理論值，97%純度)的標題化合物。反應時間在本處為3h。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.84(br.s,1H),8.29(s,1H), 4.59-4.48(m,1H),4.42(t,1H),3.91(br.t,2H),2.63-2.56(m,1H),2.44(s,3H),1.84-1.63(m,4H),1.45(s,9H),1.05-0.95(m,2H),0.73-0.65(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=1.01min,m/z=437[M-H]-.
實例402A 2-{[3-環丙基-1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用145mg(0.452mmol,98%純度)來自實例323A的化合物和90mg(0.678mmol)的肼羧酸第三丁酯製備183mg(94%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.86(br.s,1H),8.28(s,1H),6.33(tt,1H),4.34(td,2H),2.66-2.57(m,1H),2.44(s,3H),1.45(s,9H),1.07-0.95(m,2H),0.77-0.66(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.84min,m/z=427.13[M-H]-.
實例403A 2-{[3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(4,4,4-三氟丁基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用168mg(0.452mmol,97%純度)來 自實例324A的化合物和90mg(0.678mmol)的肼羧酸第三丁酯製備210mg(94%的理論值，97%純度)的標題化合物。反應時間在本處為3h。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.84(br.s,1H),8.29(s,1H),3.96(br.t,2H),2.62-2.55(m,1H),2.48-2.35(m,2H),2.44(s,3H),1.90(quin,2H),1.45(s,9H),1.05-0.94(m,2H),0.74-0.65(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.07min,m/z=473.15[M-H]-.
實例404A 2-({3-環丙基-1-[(2,2-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯( 鏡像異構物1)
類似實例156A中所述的方法，使用130mg(0.367mmol)來自實例326A的化合物和73mg(0.550mmol)的肼羧酸第三丁酯製備160mg(93%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.86(br.s,1H),8.29(s,1H),4.13-3.98(m,2H),2.64-2.56(m,2H),2.44(s,3H),2.01-1.87(m,1H),1.70-1.56(m,1H),1.45(s,9H),1.08-0.95(m,2H),0.76-0.60(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=1.05min,m/z=467[M-H]-.
實例405A 2-({3-環丙基-1-[(2,2-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯( 鏡像異構物2)
類似實例156A中所述的方法，使用116mg(0.327mmol)來自實例327A的化合物和65mg(0.491mmol)的肼羧酸第三丁酯製備144mg(93%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.85(br.s,1H),8.28(s,1H),4.12-3.97(m,2H),2.65-2.56(m,1H),2.43(s,3H),2.02-1.88(m,1H),1.71-1.56(m,1H),1.45(s,9H),1.07-0.95(m,2H),0.76-0.61(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=1.05min,m/z=467[M-H]-.
實例406A 2-({3-環丙基-1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯
於240mg(0.677mmol)來自實例328A的化合物溶於7ml乙醇之溶液中先加入134mg(1.02mmol)的肼羧酸第三丁酯及然後3滴的濃鹽酸。將反應混合物於RT攪拌約18h後，於旋轉蒸發器上移除大部分的乙醇。將剩餘的殘餘物以150ml的水稀釋並藉由加入飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。將沉澱的固體以抽氣過濾，以些許的水清洗並於高真空下乾燥。得到310mg(97%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.85(br.s,1H),8.28(s,1H),4.06(br.d,2H),2.75-2.56(m,4H),2.43(s,3H),1.45(s,9H),1.07-0.94(m,2H),0.73-0.62(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.04min,m/z=467.16[M-H]-.
實例407A 2-({3-環丙基-1-[(2,2-二氟環戊基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯( 鏡像異構物1)
類似實例156A中所述的方法，使用120mg(0.326mmol)來自實例330A的化合物和65mg(0.489mmol)的肼羧酸第三丁酯製備147mg(93%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.85(br.s,1H),8.29(s,1H),4.08-3.91(m,2H),2.83-2.56(m,2H),2.44(s,3H),2.25-2.03(m,2H),1.98-1.87(m,1H),1.83-1.52(m,3H),1.45(s,9H),1.07-0.96(m,2H),0.75-0.61(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.12min,m/z=481.17[M-H]-.
實例408A 2-({3-環丙基-1-[(2,2-二氟環戊基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯( 鏡像異構物2)
於115mg(0.312mmol)來自實例331A的化合物溶於4ml乙醇之溶液中先加入62mg(0.468mmol)的肼羧酸第三丁酯及然後3滴的濃鹽酸。將反應混合物於RT攪拌約18h後，於旋轉蒸發器上移除大部分的乙醇。將剩餘的殘餘物以150ml的水稀釋並藉由加入飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。將沉澱的固體以抽氣過濾，以些許的水清洗並於高真空下乾燥。得到145mg(96%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.85(br.s,1H),8.28(s,1H),4.05-3.89(m,2H),2.82-2.68(m,1H),2.64-2.56(m,1H),2.44(s,3H),2.23-2.04(m,2H),1.93(qd,1H),1.81-1.52(m,3H),1.45(s,9H),1.06-0.95(m,2H),0.74-0.61(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.12min,m/z=481.17[M-H]-.
實例409A 2-({3-環丙基-1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯( 外消旋物)
類似實例156A中所述的方法，使用290mg(0.787mmol)來自實例332A 的化合物和156mg(1.18mmol)的肼羧酸第三丁酯製備350mg(92%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.85(br.s,1H),8.28(s,1H),4.03-3.84(m,2H),2.69-2.56(m,2H),2.44(s,3H),2.35-2.10(m,2H),2.10-1.84(m,3H),1.60(dq,1H),1.45(s,9H),1.06-0.95(m,2H),0.74-0.63(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.09min,m/z=481.17[M-H]-.
實例410A 2-{[1-(3-氰基丙基)-3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用141mg(0.444mmol)來自實例333A的化合物和88mg(0.666mmol)的肼羧酸第三丁酯製備184mg(95%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.83(br.s,1H),8.29(s,1H),3.97(t,2H),2.63(t,2H),2.61-2.56(m,1H),2.44(s,3H),2.06-1.91(m,2H),1.45(s,9H),1.04-0.95(m,2H),0.73-0.65(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.72min,m/z=430.16[M-H]-.
實例411A 2-[(3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)亞甲基]肼羧酸第三丁酯
類似實例156A中所述的方法，使用170mg(0.440mmol,98%純度)來自實例334A的化合物和87mg(0.660mmol)的肼羧酸第三丁酯製備211mg(97%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.84(br.s,1H),8.29(s,1H),4.15(t,2H),3.34(t,2H),2.60(tt,1H),2.44(s,3H),1.45(s,9H),1.07-0.97(m,2H),0.72-0.64(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.13min,m/z=491.10[M-H]-.
實例412A 2-({5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯( 反式外消旋物)
於350mg(0.930mmol)來自實例351A的化合物溶於10ml乙醇之溶液中先加入184mg(1.40mmol)的肼羧酸第三丁酯及然後2滴的濃鹽酸。將反應混合物於RT攪拌約18h後，於旋轉蒸發器上移除大部分的乙醇。將剩餘的殘餘物以150ml的水稀釋並藉由加入飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。將沉澱的固體以抽氣過濾，以些許的水清洗並於高真空下乾燥。得到446mg(97%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.85(br.s,1H),8.28(s,1H),4.39(t, 2H),4.27-4.13(m,2H),2.44(s,3H),2.26(dt,1H),1.45(s,9H),1.15(d,3H),1.06-0.93(m,1H),0.89-0.79(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.13min,m/z=489.14[M-H]-.
實例413A 2-({1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-3-[2-(三氟甲基)環丙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯( 反式外消旋物)
於300mg(0.797mmol)來自實例357A的化合物溶於8ml乙醇之溶液中先加入158mg(1.20mmol)的肼羧酸第三丁酯及然後3滴的濃鹽酸。將反應混合物於RT攪拌約18h後，將其以150ml的水稀釋並藉由加入飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。將混合物每次各以約50ml的乙酸乙酯萃取三次。將有機萃取液連續以水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。於高真空下乾燥，得到381mg(97%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.85(br.s,1H),8.28(s,1H),4.12-3.93(m,2H),3.64(t,2H),3.26(s,3H),3.03-2.92(m,1H),2.43(s,3H),2.25(dtd,1H),1.50(q,1H),1.45(s,9H),1.38-1.27(m,1H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.00min,m/z=489.14[M-H]-.
實例414A 2-{[3-(2-乙基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯( 反式外消旋物)
類似實例413A中所述的方法，使用275mg(0.817mmol)來自實例358A的化合物和162mg(1.23mmol)的肼羧酸第三丁酯，得到402mg(quant.)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.83(broad,1H),8.27(s,1H),4.08-3.97(m,2H),3.63(t,2H),3.25(s,3H),2.43(s,3H),2.31(dt,1H),1.69-1.54(m,1H),1.45(s,9H),1.31-1.16(m,1H),1.08-0.94(m,1H),1.00(t,3H),0.89-0.74(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=1.09min,m/z=449[M-H]-.
實例415A 2-{[3-(2-甲氧基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亞甲基}肼羧酸第三丁酯( 反式外消旋物)
類似實例413A中所述的方法，使用350mg(1.03mmol)來自實例359A的化合物和205mg(1.55mmol)的肼羧酸第三丁酯，得到438mg(93%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.84(br.s,1H),8.28(s,1H),4.14-3.96(m,2H),3.67-3.59(m,2H),3.47-3.38(m,1H),3.24(s,3H),3.23(s, 3H),2.61(dt,1H),2.43(s,3H),1.45(s,9H),1.31(td,1H),0.91(ddd,1H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.66min,m/z=453.18[M+H]+.
實例416A 2-[(3-環丙基-1-乙基-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基]肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用177mg(0.451mmol)來自實例397A的化合物和總計213mg(3.38mmol)的氰基硼氫化鈉製備155mg(87%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.24(br.s,1H),4.99(br.d,1H),3.96(br.d,2H),3.87(q,2H),2.63-2.56(m,1H),2.31(s,3H),1.38(s,9H),1.24(t,3H),1.05-0.95(m,2H),0.72-0.62(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.69min,m/z=439.17[M-H+HCOOH]-.
實例417A 2-[(3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-丙基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基]肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用178mg(0.438mmol)來自實例398A的化合物和總計206mg(3.28mmol)的氰基硼氫化鈉製備146mg(77%的理 論值，95%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.24(br.s,1H),4.99(br.d,1H),3.96(br.d,2H),3.84-3.74(m,2H),2.62-2.56(m,1H),2.31(s,3H),1.70(sext,2H),1.38(s,9H),1.04-0.96(m,2H),0.91(t,3H),0.71-0.61(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.83min,m/z=453.18[M-H+HCOOH]-.
實例418A 2-{[3-環丙基-1-(2-氟乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用102mg(0.248mmol)來自實例399A的化合物和總計117mg(1.86mmol)的氰基硼氫化鈉製備88mg(85%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.24(br.s,1H),5.02-4.91(m,1H),4.72(dt,2H),4.15(dt,2H),3.96(br.d,2H),2.65-2.57(m,1H),2.31(s,3H),1.38(s,9H),1.06-0.95(m,2H),0.73-0.63(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.62min,m/z=457.16[M-H+HCOOH]-.
實例419A 2-{[3-環丙基-1-(3-氟丙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用169mg(0.398mmol)來自實例400A的化合物和總計188mg(2.99mmol)的氰基硼氫化鈉製備176mg(88%的理論值，85%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.24(br.s,1H),4.99(br.d,1H),4.65-4.42(m,2H),4.01-3.90(m,4H),2.63-2.56(m,1H),2.31(s,3H),2.14-1.99(m,2H),1.38(s,9H),1.04-0.96(m,2H),0.72-0.62(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.70min,m/z=471.17[M-H+HCOOH]-.
實例420A 2-{[3-環丙基-1-(4-氟丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用182mg(0.403mmol,97%純度)來自實例401A的化合物和總計190mg(3.02mmol)的氰基硼氫化鈉製備143mg(72%的理論值，90%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.24(br.s,1H),4.99(br.d,1H),4.47(dt,2H),3.96(br.d,2H),3.88(br.t,2H),2.64-2.56(m,1H),2.31(s,3H),1.83-1.61(m,4H),1.38(s,9H),1.05-0.95(m,2H),0.71-0.61(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.80min,m/z=485.19[M-H+HCOOH]-.
實例421A 2-{[3-環丙基-1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用210mg(0.480mmol,98%純度)來自實例402A的化合物和總計226mg(3.60mmol)的氰基硼氫化鈉製備130mg(50%的理論值，81%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.24(br.s,1H),6.33(tt,1H),4.99(br.d,1H),4.27(td,2H),3.97(br.d,2H),2.62(tt,1H),2.31(s,3H),1.38(s,9H),1.06-0.96(m,2H),0.75-0.64(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=0.91min,m/z=475[M-H+HCOOH]-.
實例422A 2-{[3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(4,4,4-三氟丁基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用210mg(0.434mmol,98%純度)來自實例403A的化合物和總計204mg(3.25mmol)的氰基硼氫化鈉製備188mg(77%的理論值，85%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.23(br.s,1H),4.99(br.d,1H),3.97 (br.d,2H),3.92(t,2H),2.62-2.56(m,1H),2.45-2.33(m,2H),2.31(s,3H),1.96-1.82(m,2H),1.38(s,9H),1.04-0.95(m,2H),0.72-0.62(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=1.02min,m/z=521[M-H+HCOOH]-.
實例423A 2-({3-環丙基-1-[(2,2-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯( 鏡像異構物1)
類似實例200A中所述的方法，使用158mg(0.337mmol)來自實例404A的化合物和總計159mg(2.53mmol)的氰基硼氫化鈉製備143mg(58%的理論值，65%的理論值)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.93min,m/z=515.18[M-H+HCOOH]-.
實例424A 2-({3-環丙基-1-[(2,2-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯( 鏡像異構物2)
類似實例200A中所述的方法，使用140mg(0.299mmol)來自實例405A的化合物和總計141mg(2.24mmol)的氰基硼氫化鈉製備103mg(55%的理論值，76%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.93min,m/z=515.18[M-H+HCOOH]-.
實例425A 2-({3-環丙基-1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
於305mg(0.651mmol)來自實例406A的化合物溶於12ml甲醇之溶液中加入205mg(3.26mmol)的氰基硼氫化鈉及些許的溴甲酚綠。隨後，藉由滴定加入足量的乙酸，其指示劑的顏色恰好從藍色變成黃色。然後將反應混合物加熱至65℃。1h後另再加入102mg(1.63mmol)的氰基硼氫化鈉。在整個反應期間，藉由添加額外的乙酸，不斷地調整pH使得指示劑的顏色恰好保持黃色。總計3h後，於旋轉蒸發器上大量移除反應混合物的揮發性組份。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮至乾。藉由MPLC將粗產物純化(Biotage Isolera One,SNAP Ultra濾心，25g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯2：1)。將產物溶離份組合並濃縮。於高真空下乾燥後，得到236mg(73%的理論值，95%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.24(br.s,1H),5.02(br.d,1H),4.02(br.d,2H),3.96(br.d,2H),2.75-2.56(m,5H),2.30(s,3H),1.38(s,9H),1.09-0.92(m,2H),0.74-0.58(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.89min,m/z=515.18[M-H+HCOOH]-.
實例426A 2-({3-環丙基-1-[(2,2-二氟環戊基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩 并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯( 鏡像異構物1)
類似實例200A中所述的方法，使用145mg(0.300mmol)來自實例407A的化合物和總計142mg(2.25mmol)的氰基硼氫化鈉製備122mg(72%的理論值，87%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.24(br.s,1H),5.00(br.d,1H),4.07-3.85(m,4H),2.82-2.67(m,1H),2.63-2.56(m,1H),2.31(s,3H),2.23-2.04(m,2H),1.94-1.84(m,1H),1.83-1.51(m,3H),1.38(s,9H),1.06-0.94(m,2H),0.72-0.59(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.98min,m/z=529.19[M-H+HCOOH]-.
實例427A 2-({3-環丙基-1-[(2,2-二氟環戊基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯( 鏡像異構物2)
於142mg(0.294mmol)來自實例408A的化合物溶於6ml甲醇之溶液中加入92mg(1.47mmol)的氰基硼氫化鈉及些許的溴甲酚綠。隨後，藉由滴定加入足量的乙酸，其指示劑的顏色恰好從藍色變成黃色。然後將反應混合物加熱至65℃。1h後另再加入46mg(0.736mmol)的氰基硼氫化鈉。 在整個反應期間，藉由添加額外的乙酸，不斷地調整pH使得指示劑的顏色恰好保持黃色。總計3h後，於旋轉蒸發器上大量移除反應混合物的揮發性組份。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮至乾。藉由MPLC將粗產物純化(Biotage Isolera One,SNAP Ultra濾心，25g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯1：1)。將產物溶離份組合並濃縮。於高真空下乾燥後，得到130mg(80%的理論值，88%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.24(br.s,1H),5.00(br.d,1H),4.08-3.84(m,4H),2.82-2.68(m,1H),2.64-2.56(m,1H),2.31(s,3H),2.23-2.05(m,2H),1.95-1.84(m,1H),1.82-1.52(m,3H),1.38(s,9H),1.07-0.93(m,2H),0.73-0.59(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.98min,m/z=529.19[M-H+HCOOH]-.
實例428A 2-({3-環丙基-1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯( 外消旋物)
類似實例200A中所述的方法，使用340mg(0.705mmol)來自實例409A的化合物和總計332mg(5.28mmol)的氰基硼氫化鈉製備241mg(67%的理論值，95%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.24(br.s,1H),5.00(br.d,1H),3.96(br.d,2H),3.90(t,2H),2.70-2.56(m,2H),2.39-2.11(m,2H),2.31(s,3H), 2.10-1.81(m,3H),1.68-1.52(m,1H),1.38(s,9H),1.07-0.93(m,2H),0.74-0.59(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.98min,m/z=529.19[M-H+HCOOH]-.
實例429A 2-{[1-(3-氰基丙基)-3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用184mg(0.426mmol)來自實例410A的化合物和總計201mg(3.20mmol)的氰基硼氫化鈉製備125mg(67%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.25(br.s,1H),5.01(br.d,1H),4.00-3.90(m,4H),2.66-2.55(m,3H),2.31(s,3H),2.04-1.91(m,2H),1.38(s,9H),1.06-0.94(m,2H),0.74-0.63(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.57min,m/z=478.18[M-H+HCOOH]-.
實例430A 2-[(3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基]肼羧酸第三丁酯
類似實例200A中所述的方法，使用210mg(0.418mmol,98%純度)來 自實例411A的化合物和總計197mg(3.13mmol)的氰基硼氫化鈉製備181mg(78%的理論值，90%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.23(br.s,1H),5.00(br.d,1H),4.11(t,2H),3.97(br.d,2H),3.34(t,2H),2.62-2.56(m,1H),2.31(s,3H),1.38(s,9H),1.06-0.96(m,2H),0.72-0.63(m,2H).
LC/MS(方法6,ESIneg)：Rt=1.38min,m/z=539[M-H+HCOOH]-.
實例431A 2-({5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯( 反式外消旋物)
於444mg(0.905mmol)來自實例412A的化合物溶於18ml甲醇之溶液中加入284mg(4.53mmol)的氰基硼氫化鈉及些許的溴甲酚綠。隨後，藉由滴定加入足量的乙酸，其指示劑的顏色恰好從藍色變成黃色。然後將反應混合物加熱至65℃。1h後另再加入142mg(2.26mmol)的氰基硼氫化鈉。在整個反應期間，藉由添加額外的乙酸，不斷地調整pH使得指示劑的顏色恰好保持黃色。總計3h後，於旋轉蒸發器上大量移除反應混合物的揮發性組份。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮至乾。藉由MPLC將粗產物純化(Biotage Isolera One,SNAP Ultra濾心，25g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯1：1)。將產物溶離份組合並濃縮。於高真空下乾燥後，得到375mg(79%的理論值，95%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.23(br.s,1H),4.98(br.d,1H), 4.43-4.31(m,2H),4.22-4.07(m,2H),3.96(br.d,2H),2.31(s,3H),2.28-2.21(m,1H),1.38(s,9H),1.15(d,3H),1.04-0.91(m,1H),0.88-0.76(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=1.07min,m/z=537[M-H+HCOOH]-.
實例432A 2-({1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-3-[2-(三氟甲基)環丙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯( 反式外消旋物)
類似實例200A中所述的方法，使用381mg(0.777mmol)來自實例413A的化合物和249mg(3.88mmol)的氰基硼氫化鈉製備311mg(79%的理論值，97%純度)的標題化合物。本處之不同處為1h後並無另外添加氰基硼氫化鈉且反應時間為4h。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.24(br.s,1H),4.98(br.d,1H),4.08-3.88(m,4H),3.63(t,2H),3.25(s,3H),3.02-2.94(m,1H),2.31(s,3H),2.24(dtd,1H),1.55-1.44(m,1H),1.41-1.29(m,1H),1.39(s,9H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.90min,m/z=491.16[M-H+HCOOH]-.
實例433A 2-{[3-(2-乙基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯( 反式外消旋物)
類似實例200A中所述的方法，使用401mg(0.890mmol)來自實例414A的化合物和285mg(4.45mmol)的氰基硼氫化鈉製備357mg(84%的理論值，95%純度)的標題化合物。本處之不同處為1h後並無另外添加氰基硼氫化鈉且反應時間為4h。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.34-8.14(m,1H),4.96(br.d,1H),4.05-3.89(m,4H),3.62(t,2H),3.25(s,3H),2.35-2.24(m,1H),2.30(s,3H),1.69-1.56(m,1H),1.38(s,9H),1.22(dt,1H),1.04-0.96(m,1H),0.99(t,3H),0.88-0.72(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=1.03min,m/z=497[M-H+HCOOH]-.
實例434A 2-{[3-(2-甲氧基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯( 反式外消旋物)
類似實例200A中所述的方法，使用438mg(0.958mmol)來自實例415A的化合物和307mg(4.79mmol)的氰基硼氫化鈉製備305mg(70%的理論值)的標題化合物。本處之不同處為1h後並無另外添加氰基硼氫化鈉且反應時間為4h。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.26(broad,1H),4.98(br.d,1H),4.10-3.89(m,4H),3.66-3.59(m,2H),3.45-3.37(m,1H),3.24(s,3H),3.23(s, 3H),2.61(dt,1H),2.30(s,3H),1.39(s,9H),1.30(td,1H),0.90(ddd,1H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.53min,m/z=499.19[M-H+HCOOH]-.
實例435A 2-胺甲醯基-2-[(3-環丙基-1-乙基-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基]肼羧酸第三丁酯
類似實例244A中所述的方法，使用155mg(0.393mmol)來自實例416A的化合物和105μl(0.786mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備170mg(71%的理論值，72%純度)的標題化合物。反應時間在本處為約16h。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.38min,m/z=436.17[M-H]-.
實例436A 2-胺甲醯基-2-[(3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-丙基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基]肼羧酸第三丁酯
類似實例244A中所述的方法，使用145mg(0.337mmol,95%純度)來自實例417A的化合物和90μl(0.674mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備108mg(67%的理論值，95%純度)的標題化合物。反應時間在本處為約40h。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.90(br.s,1H),6.18(br.s,2H),3.79(br.t,2H),2.64-2.57(m,1H),2.32(s,3H),1.68(sext,2H),1.38(br.s,9H),1.06-0.97(m,2H),0.90(t,3H),0.66-0.61(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.50min,m/z=450.18[M-H]-.
實例437A 2-胺甲醯基-2-{[3-環丙基-1-(2-氟乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例244A中所述的方法，使用88mg(0.337mmol)來自實例418A的化合物和57μl(0.427mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備71mg(64%的理論值，88%純度)的標題化合物。反應時間在本處為約16h。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.91(br.s,1H),6.17(s,2H),4.71(dt,2H),4.56(broad,2H),4.16(dt,2H),2.62(tt,1H),2.32(s,3H),1.38(br.s,9H),1.08-0.96(m,2H),0.73-0.60(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.35min,m/z=454.16[M-H]-.
實例438A 2-胺甲醯基-2-{[3-環丙基-1-(3-氟丙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例244A中所述的方法，使用176mg(0.351mmol,85%純度)來自實例419A的化合物和94μl(0.702mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備144mg(87%的理論值)的標題化合物。本處與上述方法之不同處為16h後係另再添加47μl(0.351mmol)的三甲基矽基異氰酸酯且之後為40h的反應時間。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.90(br.s,1H),6.17(br.s,2H),4.70 (broad,2H),4.53(dt,2H),3.95(br.t,2H),2.64-2.56(m,1H),2.32(s,3H),2.11-1.99(m,2H),1.38(br.s,9H),1.06-0.96(m,2H),0.71-0.58(m,2H).
LC/MS(方法6,ESIneg)：Rt=1.04min,m/z=468[M-H]-.
實例439A 2-胺甲醯基-2-{[3-環丙基-1-(4-氟丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例244A中所述的方法，使用143mg(0.292mmol,90%純度)來自實例420A的化合物和78μl(0.584mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備135mg(86%的理論值，91%純度)的標題化合物。反應時間在本處為約16h。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.90(br.s,1H),6.18(br.s,2H),4.56(broad,2H)4.46(dt,2H),3.87(br.t,2H),2.61(tt,1H),2.32(s,3H),1.84-1.61(m,4H),1.38(br.s,9H),1.08-0.95(m,2H),0.67-0.61(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.50min,m/z=482.19[M-H]-.
實例440A 2-胺甲醯基-2-{[3-環丙基-1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例244A中所述的方法，使用130mg(0.245mmol,81%純度)來自實例421A的化合物和66μl(0.489mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備103mg(80%的理論值，90%純度)的標題化合物。反應時間在本處為約40h。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.93(br.s,1H),6.40(dt,1H),6.18(br.s,2H),4.56(broad,2H),4.28(td,2H),2.66-2.58(m,1H),2.32(s,3H),1.38(br.s,9H),1.08-0.96(m,2H),0.74-0.60(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.42min,m/z=472.15[M-H]-.
實例441A 2-胺甲醯基-2-{[3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(4,4,4-三氟丁基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例244A中所述的方法，使用176mg(0.314mmol,85%純度)來自實例422A的化合物和84μl(0.628mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備159mg(92%的理論值，95%純度)的標題化合物。反應時間在本處為約16h。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.89(br.s,1H),6.18(br.s,2H),4.57(broad,2H),3.92(br.t,2H),2.64-2.56(m,1H),2.46-2.35(m,2H),2.32(s,3H),1.88(quin,2H),1.38(br.s,9H),1.07-0.94(m,2H),0.72-0.59(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.66min,m/z=518.17[M-H]-.
實例442A 2-胺甲醯基-2-({3-環丙基-1-[(2,2-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯( 鏡像異構物1)
類似實例244A中所述的方法，使用143mg(0.304mmol)來自實例423A的化合物和82μl(0.608mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備143mg(66%的理論值，73%純度)的標題化合物。本處與上述方法之不同處為省略掉利用MPLC之產物純化。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.62min,m/z=512.18[M-H]-.
實例443A 2-胺甲醯基-2-({3-環丙基-1-[(2,2-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯( 鏡像異構物2)
類似實例244A中所述的方法，使用100mg(0.213mmol)來自實例424A的化合物和57μl(0.425mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備128mg(93%的理論值，80%純度)的標題化合物。本處與上述方法之不同處為省略掉利用MPLC之產物純化。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.62min,m/z=512.18[M-H]-.
實例444A 2-胺甲醯基-2-({3-環丙基-1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
於232mg(0.468mmol,95%純度)來自實例425A的化合物溶於15ml異丙醇之溶液中加入126μl(0.937mmol)的三甲基矽基異氰酸酯，並將混合物於RT攪拌2.5天。因為轉換仍不完全，另再加入63μl(468mmol)的三甲基矽基異氰酸酯並於RT持續攪拌24h。然後將反應混合物濃縮至乾。將剩 餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將殘餘物藉由MPLC純化(Biotage Isolera One,SNAP Ultra濾心，25g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯1：1)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到232mg(96%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.90(br.s,1H),6.18(br.s,2H),4.57(broad,2H),4.09-3.96(m,2H),2.74-2.56(m,4H),2.32(s,3H),1.38(br.s,9H),1.08-0.96(m,2H),0.69-0.57(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.61min,m/z=512.18[M-H]-.
實例445A 2-胺甲醯基-2-({3-環丙基-1-[(2,2-二氟環戊基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯( 鏡像異構物1)
類似實例244A中所述的方法，使用120mg(0.248mmol)來自實例26A的化合物和66μl(0.495mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備130mg(80%的理論值，80%純度)的標題化合物。反應時間在本處為約16h。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.70min,m/z=526.19[M-H]-.
實例446A 2-胺甲醯基-2-({3-環丙基-1-[(2,2-二氟環戊基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯( 鏡像異構物2)
於127mg(0.262mmol)來自實例427A的化合物溶於9ml異丙醇之溶液中加入70μl(0.524mmol)的三甲基矽基異氰酸酯，並將混合物於RT攪拌16h。然後將反應混合物濃縮至乾。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將殘餘物藉由MPLC純化(Biotage Isolera One,SNAP Ultra濾心，25g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯1：1)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到138mg(85%的理論值，85%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.70min,m/z=526.19[M-H]-.
實例447A 2-胺甲醯基-2-({3-環丙基-1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯( 外消旋物)
類似實例244A中所述的方法，使用238mg(0.467mmol,95%純度)來自實例425A的化合物和125μl(0.933mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備216mg(78%的理論值，90%純度)的標題化合物。反應時間在本處為6天。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.90(br.s,1H),6.18(br.s,2H),4.57(broad,2H),3.97-3.83(m,2H),2.69-2.56(m,2H),2.32(s,3H),2.28-2.11(m,2H),2.10-1.91(m,2H),1.91-1.80(m,1H),1.60(dq,1H),1.38(br.s,9H),1.08-0.93(m,2H),0.67-0.60(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.68min,m/z=526.19[M-H]-.
實例448A 2-胺甲醯基-2-{[1-(3-氰基丙基)-3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例244A中所述的方法，使用125mg(0.288mmol)來自實例429A的化合物和77μl(0.577mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備140mg(96%的理論值，95%純度)的標題化合物。反應時間在本處為約16h。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.91(br.s,1H),6.18(br.s,2H),4.57(broad,2H),3.94(br.t,2H),2.65-2.56(m,3H),2.32(s,3H),2.02-1.90(m,2H),1.38(br.s,9H),1.06-0.95(m,2H),0.73-0.59(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.30min,m/z=475.18[M-H]-.
實例449A 2-胺甲醯基-2-[(3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基]肼羧酸第三丁酯
類似實例244A中所述的方法，使用181mg(0.337mmol,92%純度)來自實例430A的化合物和90μl(0.859mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備154mg(63%的理論值，75%純度)的標題化合物。反應時間在本處為約40h。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.70min,m/z=536.12[M-H]-.
實例450A 2-胺甲醯基-2-({5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯( 反式外消旋物)
於324mg(0.625mmol,95%純度)來自實例413A的化合物溶於20ml異丙醇之溶液中加入168μl(1.25mmol)的三甲基矽基異氰酸酯，並將混合物於RT攪拌16h。之後，將反應混合物濃縮至乾並將剩餘的殘餘物藉由MPLC純化(Biotage Isolera One,SNAP Ultra濾心，25g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯梯度)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到278mg(77%的理論值，92%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.90(br.s,1H),6.17(br.s,2H),4.56(broad,2H),4.38(t,2H),4.23-4.09(m,2H),2.32(s,3H),2.27(dt,1H),1.37(br.s,9H),1.15(d,3H),1.01-0.90(m,1H),0.89-0.74(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.75min,m/z=534.16[M-H]-.
實例451A 2-胺甲醯基-2-({1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-3-[2-(三氟甲基)環丙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯( 反式外消旋物)
於310mg(0.617mmol,98%純度)來自實例432A的化合物溶於17ml異丙醇之溶液中加入165μl(1.23mmol)的三甲基矽基異氰酸酯，並將混合物先於RT攪拌40h。然後將反應混合物於50℃攪拌24h及然後留置於RT下2天。另再加入124μl(0.926mmol)的三甲基矽基異氰酸酯後，將反應混合物在此加熱至50℃歷時24h。然後將反應混合物於旋轉蒸發器上濃縮至約原來體積的一半。在此期間，產物沉澱出。將產物以抽氣過濾，以二乙基醚清洗並於高真空下乾燥。得到286mg(81%的理論值，94%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.94(br.s,1H),6.18(br.s,2H),4.56(broad,2H),4.08-3.91(m,2H),3.62(t,2H),3.25(s,3H),3.05-2.96(m,1H),2.32(s,3H),2.23(dtd,1H),1.51(q,1H),1.39(br.s,9H),1.35-1.28(m,1H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=0.91min,m/z=534[M-H]-.
實例452A 2-胺甲醯基-2-{[3-(2-乙基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯( 反式外消旋物)
於354mg(0.767mmol,98%純度)來自實例433A的化合物溶於16ml異丙醇之溶液中加入206μl(1.53mmol)的三甲基矽基異氰酸酯，並將混合物於RT攪拌約18h。然後將反應混合物濃縮至約一半。將沉澱出的產物以抽氣過濾，以些許的二乙基醚清洗並於高真空下乾燥。得到340mg(85%的理論值，95%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.91(br.s,1H),6.17(br.s,2H),4.77-4.31(broad,2H),4.08-3.88(m,2H),3.61(t,2H),3.24(s,3H),2.39-2.24(m,1H),2.31(s,3H),1.63(dquin,1H),1.38(s,9H),1.28-1.17(m,1H),1.03-0.94(m,1H),0.99(t,3H),0.84(q,1H),0.80-0.70(m,1H).
LC/MS(方法6,ESIneg)：Rt=1.19min,m/z=494[M-H]-.
實例453A 2-胺甲醯基-2-{[3-(2-甲氧基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯( 反式外消旋物)
類似實例452A中所述的方法，使用297mg(0.653mmol)來自實例434A的化合物和175μl(1.31mmol)的三甲基矽基異氰酸酯，得到275mg(84%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.95(br.s,1H),6.17(br.s,2H),5.05-4.15(m,2H),4.09-3.91(m,2H),3.62(t,2H),3.44-3.39(m,1H),3.24(s,3H),3.23(s,3H),2.61(dt,1H),2.31(s,3H),1.39(s,9H),1.31(td,1H),0.92-0.85(m,1H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.27min,m/z=496.19[M-H]-.
實例454A 2-{[3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}-2-[3-乙氧基丙-2-烯醯基]肼羧酸第三丁酯
於300mg(0.649mmol)來自實例202A的化合物溶於7ml二氯甲烷之溶液中於0℃加入147μl(0.843mmol)的N,N-二丙基乙基胺和123mg(0.778mmol,85%純度)的3-乙氧基丙烯醯氯。將反應混合物於RT攪拌約16h後，將其以另外的二氯甲烷稀釋及以水清洗。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過 濾並濃縮。將剩餘的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份組合並濃縮。於高真空下乾燥後，得到213mg(52%的理論值，90%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.99min,m/z=559.18[M-H]-.
實例455A 2-[3-乙氧基丙-2-烯醯基]-2-{[5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼羧酸第三丁酯
類似實例454A中所述的方法，使用300mg(0.630mmol)來自實例215A的化合物和120mg(0.755mmol,85%純度)的3-乙氧基丙烯醯氯，得到315mg(85%的理論值，98%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=1.10min,m/z=573[M-H]-.
實例456A 2-[3-乙氧基丙-2-烯醯基]-2-({5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯( 反式外消旋物)
類似實例454A中所述的方法，使用370mg(0.751mmol)來自實例431A的化合物和143mg(0.901mmol,85%純度)的3-乙氧基丙烯醯氯，得到302mg(65%的理論值，96%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=1.13min,m/z=589[M-H]-.
實例457A 2-{[3-環丁基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}-2-[3-乙氧基丙-2-烯醯基]肼羧酸第三丁酯
類似實例454A中所述的方法，使用250mg(0.525mmol)來自實例228A的化合物和100mg(0.630mmol,85%純度)的3-乙氧基丙烯醯氯，得到225mg(37%的理論值，50%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.31min,m/z=573.20[M-H]-.
實例458A 2-{[3-(3,3-二氟環丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}-2-[3-乙氧基丙-2-烯醯基]肼羧酸第三丁酯
類似實例454A中所述的方法，使用300mg(0.585mmol)來自實例230A的化合物和111mg(0.702mmol,85%純度)的3-乙氧基丙烯醯氯，得到320mg(89%的理論值)的標題化合物。
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=1.16min,m/z=609[M-H]-.
實例459A 2-{[3-(3,3-二甲基環丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}-2-[3-乙氧基丙-2-烯醯基]肼羧酸第三丁酯
類似實例454A中所述的方法，使用280mg(0.555mmol)來自實例238A的化合物和105mg(0.666mmol,85%純度)的3-乙氧基丙烯醯氯，得到275mg(82%的理論值)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.50min,m/z=601.23[M-H]-.
實例460A 5-胺基-3-乙基噻吩-2,4-二羧酸二乙酯
將5.0g(34.7mmol)的3-側氧丙酸乙酯和3.92g(34.7mmol)的氰基乙酸乙酯溶於8ml的乙醇，並加入1.22g(38.1mmol)的硫。將混合物加熱至45℃並於此溫度逐滴加入4.2ml(39.9mmol)的二乙胺。添加結束後，將反應混合 物於60℃攪拌16h。然後將其於旋轉蒸發器上濃縮至乾。將剩餘的殘餘物以2.5公升的水/乙酸乙酯(1：1)處理。相分離後，每次再各以200ml的乙酸乙酯萃取水層二次。將組合的有機萃取液以飽和的氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將由此得到的粗產物利用抽氣過濾經由300g的矽膠以環己烷/乙酸乙酯10：1→5：1作為溶離劑粗略純化，得到所欲標題化合物和異構物2-胺基-4-(2-乙氧基-2-側氧乙基)-5-甲基噻吩-3-羧酸乙酯產物。從包括標題化合物的溶離份藉由MPLC(Biotage Isolera,SNAP Ultra濾心，100g的矽膠，環己烷/乙酸乙酯5：1)分離足夠純度的標題化合物。產率：1.80g(18%的理論值，96%純度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：7.93(s,2H),4.23(q,2H),4.17(q,2H),3.17(q,2H),1.28(t,3H),1.24(t,3H),1.07(t,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.04min,m/z=272.10[M+H]+.
實例461A 3-乙基-5-{[(1-甲基環丙基)胺甲醯基]胺基}噻吩-2,4-二羧酸二乙酯
類似實例2A中所述之方法，使用1.75g(6.45mmol)來自實例460A的化合物、2.09g(12.9mmol)的1,1'-羰基二咪唑(CDI)和1.46g(12.9mmol)的1-甲基環丙胺鹽酸鹽，得到2.09g(87%的理論值)的標題化合物。添加1-甲基環丙胺鹽酸鹽後之反應時間在本處為5h，並藉由MPLC將產物進行最後純化(Biotage Isolera,SNAP KP-Sil濾心，100g的矽膠，環己烷/乙酸乙酯5：1)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.47(br.s,1H),8.34(br.s,1H),4.33 (q,2H),4.23(q,2H),3.22(q,2H),1.33(s,3H和t,3H),1.28(t,3H),1.10(t,3H),0.91-0.38(m,4H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.18min,m/z=369[M+H]+.
實例462A 5-乙基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
類似實例18A中所述之方法，使用2.08g(5.64mmol)來自實例461A的化合物製備1.68g(92%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：12.26(s,1H),4.26(q,2H),3.28(q,2H),1.33(s,3H),1.28(t,3H),1.11(t,3H),0.96-0.78(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.83min,m/z=323.11[M+H]+.
實例463A 5-乙基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
類似實例45A中所述之方法，使用870mg(2.70mmol)來自實例462A的化合物和1.81g(8.10mmol)的1,1,1-三氟-3-碘丙烷製備1.10g(87%的理論值，90%純度)的標題化合物。在本處反應並非於RT下進行而是在50℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：4.29(q,2H),4.23-3.96(m,2H),3.38-3.23(m,2H，部分被水訊號遮蔽)，2.86-2.70(m,2H),1.35(s,3H),1.30(t, 3H),1.14(t,3H),0.99-0.77(m,4H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.22min,m/z=419[M+H]+.
實例464A 5-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
類似實例45A中所述的方法，使用870mg(2.70mmol)來自實例462A的化合物和750mg(5.40mmol)的2-溴乙基甲基醚製備975mg(94%的理論值)的標題化合物。在本處反應並非於RT下進行而是在50℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：4.28(q,2H),4.20-3.84(m,2H),3.64(br.t,2H),3.25(s,3H),1.35(s,3H),1.29(t,3H),1.13(t,3H),1.00-0.75(m,4H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.12min,m/z=381[M+H]+.
實例465A 5-乙基-6-(羥基甲基)-3-(1-甲基環丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將1.04g(2.49mmol)來自實例463A的化合物溶於25ml的無水THF，並於-78℃逐滴加入2.5ml(2.49mmol)的1M氫化鋰鋁之THF溶液。60min後，將反應混合物升溫約-20℃並於此溫度持續攪拌。1h後，小心地加入飽和的氯化銨水溶液及然後以乙酸乙酯萃取混合物。將有機萃取液以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將剩餘的固體藉由MPLC純化(Biotage Isolera,SNAP Ultra濾心，50g的矽膠，環己烷/乙酸乙酯2：1)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到875mg(84%的理論值，90%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：5.61(t,1H),4.59(d,2H),4.21-3.94(m,2H),2.87-2.65(m,4H),1.34(s,3H),1.07(t,3H),0.97-0.75(m,4H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.91min,m/z=377[M+H]+.
實例466A 5-乙基-6-(羥基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(1-甲基環丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例465A中所述的方法，使用965mg(2.54mmol)來自實例464A的化合物和2.5ml(2.54mmol)的1M氫化鋰鋁之THF溶液，得到713mg (83%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：5.55(t,1H),4.57(d,2H),4.16-3.83(m,2H),3.62(t,2H),3.25(s,3H),2.88-2.68(m,2H),1.34(s,3H),1.07(t,3H),0.97-0.75(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.49min,m/z=339.14[M+H]+.
實例467A 5-乙基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
將702mg(1.86mmol)來自實例465的化合物溶於20ml的無水DMSO，並加入少許4Å分子篩和2.6mg(18.6mmol)的三乙胺。然後，以10min的間隔，加入三次各297mg(1.86mmol)的三氧化硫-吡啶複合物。1.5h後和另又20h後，再次加入297mg(1.86mmol)的三氧化硫-嘧啶複合物。又30min後，以乙酸乙酯稀釋反應混合物並連續以水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。將混合物以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將剩餘的殘餘物以少許甲苯處理三次並每次皆再次濃縮。然後將固體藉由MPLC純化(Biotage Isolera,SNAP Ultra濾心，25g的矽膠，環己烷/乙酸乙酯2：1)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到121mg(11%的理論值，66%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.01min,m/z=375.10[M+H]+.
實例468A 5-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
於-60℃，將142μl(2.00mmol)的無水DMSO溶於1ml的二氯甲烷之溶液逐滴加入128μl(1.46mmol)的草醯氯溶於1ml二氯甲烷之溶液中。隨後，於相同的溫度及在30min內，加入450mg(1.33mmol)來自實例466A的化合物溶於3.5ml二氯甲烷之溶液。隨後將反應混合物於-60℃攪拌1.5h。然後，於相同的溫度，加入927μl(6.65mmol)三乙胺溶於1ml二氯甲烷的溶液。將反應混合物升溫至0℃並於此溫度另再攪拌20min。然後，於RT，將混合物以50ml的二氯甲烷稀釋並連續以水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將剩餘的固體藉由MPLC純化(Biotage Isolera,SNAP Ultra濾心，25g的矽膠，環己烷/乙酸乙酯2：1)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到57mg(10%的理論值，84%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.77min,m/z=337.12[M+H]+.
實例469A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-5-乙基-3-(1-甲基環丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例103A中所述的方法，使用120mg(0.321mmol)來自實例467A的化合物、129μl(1.92mmol)的1,2-二胺基乙烷和81mg(1.28mmol)的氰基硼氫化鈉製備160mg(78%的理論值，66%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.88min,m/z=419.17[M+H]+.
實例470A 6-{[(2-胺基乙基)胺基]甲基}-5-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-3-(1-甲基環丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例103A中所述的方法，使用55mg(0.166mmol)來自實例468A的化合物、67μl(0.997mmol)的1,2-二胺基乙烷和42mg(0.665mmol)的氰基硼氫化鈉製備59mg(61%的理論值，66%純度)的標題化合物。本處與上述方法之不同處為16h的反應時間後，再次加入相同量的1,2-二胺基乙烷、乙酸和氰基硼氫化鈉，並將反應混合物於60℃另再攪拌20h。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.68min,m/z=321.13[M+H-C2H8N2]+.
實例471A 2-({1,5-二甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯
於313mg(1.13mmol)來自實例362A的化合物溶於11ml乙醇之溶液中加入223mg(1.69mmol)的肼羧酸第三丁酯及3滴的濃鹽酸。將反應混合物於RT攪拌約16h後，加入150ml的冷水並藉由加入飽和的碳酸氫鈉溶液將混合物中和。在此期間，產物沉澱出。將產物以抽氣過濾，以些許的水清洗並於高真空下乾燥。得到399mg(90%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.83(br.s,1H),8.28(br.s,1H),3.41(s,3H),2.44(s,3H),2.27-2.19(m,1H),1.45(s,9H),1.15(d,3H),1.04-0.94(m,1H),0.88-0.78(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=1.00min,m/z=391[M-H]-.
實例472A 2-({1,5-二甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
於399mg(1.02mmol)來自實例471A的化合物溶於13ml甲醇之溶液中加入326mg(5.08mmol)的氰基硼氫化鈉及些許的溴甲酚綠。隨後，藉由滴定加入足量的乙酸，其指示劑的顏色恰好從藍色變成黃色。然後將反應混合物加熱至65℃。在整個反應期間，藉由添加額外的乙酸，不斷地調整pH使得指示劑的顏色恰好保持黃色。4h的反應時間後，於旋轉蒸發器上 大量移除反應混合物的揮發性組份。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮至乾。藉由MPLC將粗產物純化(Biotage Isolera One,SNAP Ultra濾心，10g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯1：1)。將產物溶離份組合並濃縮。將殘餘物於高真空下乾燥，得到329mg(75%的理論值，92%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.23(br.s,1H),5.05-4.88(br.m,1H),3.96(br.d,2H),3.38(s,3H),2.31(s,3H),2.23(td,1H),1.38(s,9H),1.15(d,3H),1.02-0.92(m,1H),0.82(dd,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.71min,m/z=263.08[M+H-C5H12N2O2]+.
實例473A 2-胺甲醯基-2-({1,5-二甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
於329mg(0.767mmol,92%純度)來自實例472A的化合物溶於15ml異丙醇之溶液中加入206μl(1.54mmol)的三甲基矽基異氰酸酯，並將混合物於RT攪拌約18h。之後，將反應混合物濃縮至約原來體積的一半。在此期間，產物沉澱出。將其以抽氣過濾並以少許的乙醚清洗。於高真空下乾燥後，得到273mg(66%的理論值，82%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.46min,m/z=438.18[M+H]+.
實例474A 1-乙基-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
類似實例362A中所述的方法，使用300mg(1.14mmol)來自實例303A的化合物和272μl(3.41mmol)的碘乙烷製備346mg(99%的理論值，95%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),3.98-3.88(m,2H),2.77(s,3H),2.29-2.23(m,1H),1.24(t,3H),1.15(d,3H),1.07-0.97(m,1H),0.90-0.80(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.69min,m/z=293.09[M+H]+.
實例475A 5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1-丙基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
類似實例362A中所述之方法，使用300mg(1.14mmol)來自實例303A的化合物和332μl(3.41mmol)的碘丙烷製備321mg(92%的理論值)的標題化合物。本處反應係以微波爐於100℃進行(Biotage Initiator具有輻射能的動力控制)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),3.91-3.79(m,2H),2.77 (s,3H),2.29-2.23(m,1H),1.70(sext,2H),1.15(d,3H),1.07-0.96(m,1H),0.92(t,3H),0.88-0.81(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.87min,m/z=307.11[M+H]+.
實例476A 1-(2-氟乙基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將300mg(1.27mmol)來自實例302A的化合物溶於5ml的無水DMF，加入620mg(1.90mmol)的碳酸銫，並將混合物於RT攪拌15min。然後加入316μl(3.81mmol)的1-氟-2-碘乙烷。將反應混合物於微波爐中(Biotage Initiator具有輻射能的動力控制)以100℃攪拌3h後，將其倒入水中。在此期間，產物沉澱出。於RT攪拌1h後，以抽氣過濾固體，以些許的水清洗並於高真空下乾燥。得到326mg(90%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.78(d,1H),4.73(dt,2H),4.16(dq,2H),2.36(d,3H),2.25(dt,1H),1.15(d,3H),1.02(tq,1H),0.90-0.79(m,2H).
LC/MS(方法3,ESIpos)：Rt=2.47min,m/z=283[M+H]+.
實例477A 1-(2-氟乙基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
於320mg(1.13mmol)來自實例476A的化合物溶於0.9ml(11.3mmol)的DMF之溶液中小心加入1.3ml(13.6mmol)的氧氯化磷。在強烈放熱反應緩和後，將混合物另再攪拌15min。然後將反應混合物小心地攪拌至30ml的水。於RT攪拌約1h，將沉澱的產物以抽氣過濾，以水清洗至中性並於高真空下乾燥。得到322mg(88%的理論值，96%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),4.74(dt,2H),4.23(dm,2H),2.77(s,3H),2.27(dt,1H),1.15(d,3H),1.09-0.99(m,1H),0.92-0.80(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.87min,m/z=311[M+H]+.
實例478A 1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例476A中所述的方法，使用300mg(1.27mmol)來自實例302A的化合物和348μl(3.81mmol)的1,1-二氟-2-碘乙烷製備346mg(86%的理論值，95%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.82(d,1H),6.33(tt,1H),4.37-4.20(m,2H),2.37(d,3H),2.26(dt,1H),1.15(d,3H),1.07-0.97(m,1H),0.90-0.80 (m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.81min,m/z=301.08[M+H]+.
實例479A 1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
類似實例477A中所述的方法，使用340mg(1.08mmol,95%純度)來自實例478A的化合物、0.9ml(11.3mmol)的DMF和1.3ml(13.6mmol)的氧氯化磷製備335mg(89%的理論值，94%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.09(s,1H),6.34(tt,1H),4.47-4.29(m,2H),2.77(s,3H),2.28(dt,1H),1.15(d,3H),1.10-0.99(m,1H),0.92-0.81(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.92min,m/z=329[M+H]+.
實例480A 5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將300mg(1.27mmol)來自實例302A的化合物溶於5ml的無水DMF，加入620mg(1.90mmol)的碳酸銫，並將混合物於RT攪拌10min。然後加 入375μl(3.81mmol)的1,1,1-三氟-2-碘乙烷。將反應混合物於微波爐中(Biotage Initiator具有輻射能的動力控制)以100℃攪拌4h後，將其以乙酸乙酯稀釋並連續以水及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將由此得到的粗產物藉由製備型HPLC純化(方法11)。以蒸發濃縮產物溶離份並將產物於高真空下乾燥。得到195mg(48%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.86(d,1H),4.88-4.71(m,2H),2.38(d,3H),2.32-2.27(m,1H),1.16(d,3H),1.07-0.97(m,1H),0.89-0.82(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.96min,m/z=319.07[M+H]+.
實例481A 5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
類似實例477A中所述的方法，使用190mg(0.597mmol,)來自實例480A的化合物、0.5ml(5.97mmol)的DMF和0.7ml(7.16mmol)的氧氯化磷製備183mg(84%的理論值，95%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.10(s,1H),4.99-4.81(m,2H),2.78(s,3H),2.34-2.27(m,1H),1.16(d,3H),1.08-0.98(m,1H),0.91-0.81(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.00min,m/z=347[M+H]+.
實例482A 1-(3-氟丙基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
將300mg(1.14mmol)來自實例303A的化合物溶於2.9ml的無水DMF，加入555mg(1.70mmol)的碳酸銫，並將混合物於RT攪拌10min。然後加入348μl(3.41mmol)的1-氟-3-碘丙烷。將反應混合物於微波爐中(Biotage Initiator具有輻射能的動力控制)以100℃攪拌4h後，將其倒入水中並加入1M鹽酸酸化。在此期間，產物沉澱出。於RT攪拌1h後，將產物以抽氣過濾，以些許的水清洗並於高真空下乾燥。得到364mg(98%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),4.54(dt,2H),4.08-3.94(m,2H),2.77(s,3H),2.29-2.22(m,1H),2.15-1.99(m,2H),1.15(d,3H),1.08-0.95(m,1H),0.91-0.80(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.72min,m/z=325.10[M+H]+.
實例483A 5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
類似實例482A中所述的方法，使用300mg(1.14mmol)來自實例303A的化合物和399μl(3.41mmol)的1,1,1-三氟-3-碘丙烷製備300mg(73%的理 論值)的標題化合物。利用製備型HPLC將產物純化(方法11).
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.09(s,1H),4.13(tq,2H),2.85-2.69(m,2H),2.78(s,3H),2.31-2.23(m,1H),1.16(d,3H),1.08-0.96(m,1H),0.90-0.81(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.02min,m/z=361[M+H]+.
實例484A 5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1-(4,4,4-三氟丁基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
於300mg(1.14mmol)來自實例303A的化合物溶於5ml無水DMF之溶液中加入392mg(2.84mmol)的碳酸鉀，並將混合物於RT攪拌15min。然後加入810mg(3.41mmol)的1,1,1-三氟-4-碘丁烷，並將反應混合物於50℃攪拌約16h。冷卻至RT後，將混合物以200ml的乙酸乙酯稀釋並連續以水及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將剩餘的殘餘物藉由MPLC純化(Biotage Isolera One,SNAP Ultra濾心，25g的矽膠，環己烷/乙酸乙酯梯度)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到402mg(91%的理論值，96%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),4.04-3.91(m,2H),2.77(s,3H),2.48-2.37(m,2H),2.25(dt,1H),1.89(quin,2H),1.15(d,3H),1.07-0.97(m,1H),0.90-0.80(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.96min,m/z=375.10[M+H]+.
實例485A 1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
類似實例484A中所述的方法，使用300mg(1.14mmol)來自實例303A的化合物和941mg(3.41mmol)來自實例316A的化合物製備305mg(68%的理論值，93%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.08(s,1H),4.16-4.01(m,2H),2.77(s,3H),2.73-2.57(m,3H),2.56-2.46(m,2H，部分被DMSO訊號遮蔽)，2.30-2.22(m,1H),1.15(d,3H),1.06-0.96(m,1H),0.89-0.80(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.92min,m/z=369.11[M+H]+.
實例486A 5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1-[( 2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
於300mg(1.14mmol)來自實例303A的化合物溶於6ml無水DMF之溶液中加入392mg(2.84mmol)的碳酸鉀，並將混合物於RT攪拌15min。然後加入375mg(2.27mmol)的(2R)-2-(溴甲基)四氫呋喃，並將反應混合物於50℃攪拌。3天後，另再加入157mg(1.13mmol)的碳酸鉀和187mg(1.13 mmol)的(2R)-2-(溴甲基)四氫呋喃並於50℃持續攪拌。又3天後，將反應混合物於RT以約200ml的乙酸乙酯稀釋並連續以水及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將剩餘的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到172mg(43%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.07(s,1H),4.25-4.17(m,1H),4.12(dd,1H),3.79-3.67(m,2H),3.62(td,1H),2.76(s,3H),2.30-2.24(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.86-1.75(m,1H),1.71-1.61(m,1H),1.15(d,3H),1.06-0.97(m,1H),0.91-0.80(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.76min,m/z=349.12[M+H]+.
實例487A 2-({1-乙基-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例471A中所述的方法，使用346mg(1.18mmol,95%純度)來自實例474A的化合物和235mg(1.78mmol)的肼羧酸第三丁酯製備452mg(95%的理論值，97%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.84(br.s,1H),8.28(s,1H),3.96-3.85(m,2H),2.43(s,3H),2.23(dt,1H),1.45(s,9H),1.24(t,3H),1.15(d,3H),1.05-0.94(m,1H),0.88-0.79(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=1.07min,m/z=405[M-H]-.
實例488A 2-({5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例471A中所述的方法，使用321mg(1.05mmol)來自實例475A的化合物和208mg(1.57mmol)的肼羧酸第三丁酯製備396mg(88%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.84(br.s,1H),8.28(s,1H),3.89-3.76(m,2H),2.43(s,3H),2.26-2.21(m,1H),1.70(sext,2H),1.45(s,9H),1.15(d,3H),1.04-0.95(m,1H),0.92(t,3H),0.87-0.79(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.14min,m/z=421[M+H]+.
實例489A 2-({1-丁基-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例471A中所述的方法，使用345mg(1.08mmol)來自實例339A的化合物和213mg(1.62mmol)的肼羧酸第三丁酯製備442mg(89%的理論值，94%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.85(br.s,1H),8.28(s,1H), 3.92-3.79(m,2H),2.44(s,3H),2.27-2.21(m,1H),1.66(quin,2H),1.46(s,9H),1.40-1.31(m,2H),1.15(d,3H),1.04-0.96(m,1H),0.93(t,3H),0.88-0.79(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.29min,m/z=435.21[M+H]+.
實例490A 2-({1-(2-氟乙基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例471A中所述的方法，使用320mg(0.990mmol,96%純度)來自實例477A的化合物和204mg(1.55mmol)的肼羧酸第三丁酯製備420mg(95%的理論值，96%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.84(br.s,1H),8.27(s,1H),4.73(dt,2H),4.20(dm,2H),2.43(s,3H),2.25(dt,1H),1.45(s,9H),1.15(d,3H),1.02(tq,1H),0.91-0.79(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.07min,m/z=423.15[M-H]-.
實例491A 2-({1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例471A中所述的方法，使用330mg(0.945mmol,94%純度)來自實例479A的化合物和199mg(1.51mmol)的肼羧酸第三丁酯製備412mg(78%的理論值，80%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.01min,m/z=441.14[M-H]-.
實例492A 2-({5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例471A中所述的方法，使用180mg(0.494mmol,95%純度)來自實例481A的化合物和103mg(0.780mmol)的肼羧酸第三丁酯製備220mg(82%的理論值，85%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.88(br.s,1H),8.28(s,1H),4.95-4.76(m,2H),2.44(s,3H),2.32-2.25(m,1H),1.45(s,9H),1.15(d,3H),1.05-0.96(m,1H),0.90-0.80(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.13min,m/z=459.13[M-H]-.
實例493A 2-({1-(3-氟丙基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例471A中所述的方法，使用345mg(1.06mmol)來自實例482A的化合物和211mg(1.60mmol)的肼羧酸第三丁酯製備449mg(92%的理論值，96%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.84(br.s,1H),8.28(s,1H),4.55(dt,2H),4.04-3.92(m,2H),2.44(s,3H),2.26-2.21(m,1H),2.14-2.01(m,2H),1.46(s,9H),1.15(d,3H),1.05-0.95(m,1H),0.90-0.78(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.01min,m/z=437.17[M-H]-.
實例494A 2-({5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例471A中所述的方法，使用300mg(0.833mmol)來自實例483A的化合物和165mg(1.25mmol)的肼羧酸第三丁酯製備378mg(90%的理論值，95%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.87(br.s,1H),8.29(s,1H),4.11(tq,2H),2.77(qt,2H),2.45(s,3H),2.28-2.21(m,1H),1.46(s,9H),1.16(d,3H),1.06-0.95(m,1H),0.89-0.80(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.15min,m/z=473.15[M-H]-.
實例495A 2-({5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1-(4,4,4-三氟丁基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例471A中所述的方法，使用395mg(1.06mmol)來自實例484A的化合物和209mg(1.58mmol)的肼羧酸第三丁酯製備484mg(88%的理論值，94%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.85(br.s,1H),8.29(s,1H),4.03-3.89(m,2H),2.49-2.37(m,2H),2.44(s,3H),2.23(dt,1H),1.90(quin,2H),1.46(s,9H),1.15(d,3H),1.05-0.96(m,1H),0.90-0.79(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.22min,m/z=487.16[M-H]-.
實例496A 2-({1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例471A中所述的方法，使用325mg(1.01mmol)來自實例350A的化合物和200mg(1.51mmol)的肼羧酸第三丁酯製備391mg(85%的理論 值，96%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.84(br.s,1H),8.27(s,1H),4.09-3.97(m,2H),3.63(t,2H),3.25(s,3H),2.43(s,3H),2.28-2.21(m,1H),1.46(s,9H),1.15(d,3H),1.01(tq,1H),0.89-0.79(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.94min,m/z=437.18[M+H]+.
實例497A 2-({1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯( 非鏡像異構物混合物)
類似實例471A中所述的方法，使用325mg(0.917mmol)來自實例346A的化合物和182mg(1.38mmol)的肼羧酸第三丁酯製備400mg(93%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.84(br.s,1H),8.29(br.s,1H),4.19-4.06(m,1H),4.00-3.88(m,1H),2.44(s,3H),2.29-2.15(m,2H),1.76-1.64(m,1H),1.60-1.30(m,1H),1.45(s,9H),1.15(d,3H),1.06-0.96(m,1H),0.89-0.78(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.11min,m/z=469.17[M+H]+.
實例498A 2-({1-(環丁基甲基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例471A中所述的方法，使用325mg(0.978mmol)來自實例345A的化合物和194mg(1.47mmol)的肼羧酸第三丁酯製備389mg(89%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.85(br.s,1H),8.28(s,1H),3.93(tt,2H),2.84-2.71(m,1H),2.43(s,3H),2.24(td,1H),2.05-1.92(m,2H),1.89-1.75(m,4H),1.46(s,9H),1.15(d,3H),1.04-0.91(m,1H),0.83(dd,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.34min,m/z=447.20[M+H]+.
實例499A 2-({1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例471A中所述的方法，使用300mg(0.757mmol,93%純度)來自實例485A的化合物和161mg(1.22mmol)的肼羧酸第三丁酯製備342mg(86%的理論值，92%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.85(m,1H),8.28(s,1H),4.13-3.99(m,2H),2.76-2.58(m,3H),2.56-2.47(m,2H，部分被DMSO訊號遮蔽)，2.44(s,3H),2.28-2.20(m,1H),1.46(s,9H),1.15(d,3H),1.06-0.94(m,1H), 0.88-0.80(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=2.20min,m/z=481.17[M-H]-.
實例500A 2-({5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1-[( 2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}亞甲基)肼羧酸第三丁酯
於170mg(0.488mmol)來自實例486A的化合物溶於5ml乙醇之溶液中加入97mg(0.732mmol)的肼羧酸第三丁酯和3滴的濃鹽酸。將反應混合物於RT攪拌約16h後，將其濃縮幾乎到乾，然後加入150ml的冷水及然後將混合物藉由加入飽和的碳酸氫鈉溶液中和。在此期間，產物沉澱出。將產物以抽氣過濾，以些許的水清洗並於高真空下乾燥。得到180mg(71%的理論值，90%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：10.84(br.s,1H),8.28(br.s,1H),4.26-4.15(m,1H),4.14-4.01(m,1H),3.82-3.57(m,3H),2.43(s,3H),2.30-2.19(m,1H),2.05-1.76(m,3H),1.71-1.60(m,1H),1.46(s,9H),1.15(br.d,3H),1.00(br.d,1H),0.85(br.d,2H).
LC/MS(方法1 ESIneg)：Rt=2.04min,m/z=461.19[M-H]-.
實例501A 2-({1-乙基-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例472A中所述的方法，使用452mg(1.08mmol,97%純度)來自實例487A的化合物和346mg(5.39mmol)的氰基硼氫化鈉製備339mg(70%的理論值，91%純度)的標題化合物。MPLC純化在本處係使用一濾心以25g的矽膠和環己烷/乙酸乙酯2：1作為溶離劑來進行。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.24(br.s,1H),4.99(br.s,1H),3.97(br.d,2H),3.92-3.82(m,2H),2.31(s,3H),2.26-2.21(m,1H),1.39(s,9H),1.24(t,3H),1.16(d,3H),1.03-0.92(m,1H),0.87-0.79(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.88min,m/z=277.10[M+H-C5H12N2O2]+.
實例502A 2-({5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例472A中所述的方法，使用396mg(0.923mmol)來自實例488A的化合物和296mg(4.61mmol)的氰基硼氫化鈉製備345mg(77%的理論值，88%純度)的標題化合物。MPLC純化在本處係使用一濾心以25g的矽膠和環己烷/乙酸乙酯2：1作為溶離劑來進行。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.24(br.s,1H),4.99(br.d,1H),3.96(br.d,2H),3.86-3.73(m,2H),2.31(s,3H),2.27-2.20(m,1H),1.70(sext,2H), 1.39(s,9H),1.15(d,3H),0.97(dtd,1H),0.91(t,3H),0.86-0.78(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.03min,m/z=291.12[M+H-C5H12N2O2]+.
實例503A 2-({1-丁基-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例472A中所述的方法，使用440mg(0.962mmol,94%純度)來自實例489A的化合物和308mg(4.81mmol)的氰基硼氫化鈉製備366mg(78%的理論值，90%純度)的標題化合物。MPLC純化在本處係使用一濾心以25g的矽膠和環己烷/乙酸乙酯2：1作為溶離劑來進行。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.23(br.s,1H),4.98(br.d,1H),3.96(br.d,2H),3.89-3.75(m,2H),2.31(s,3H),2.26-2.20(m,1H),1.65(quin,2H),1.38(s,9H),1.38-1.30(m,2H),1.15(d,3H),1.00-0.94(m,1H),0.92(t,3H),0.85-0.78(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.18min,m/z=305.13[M+H-C5H12N2O2]+.
實例504A 2-({1-(2-氟乙基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
於415mg(0.939mmol,96%純度)來自實例490A的化合物溶於20ml甲醇之溶液中加入307mg(4.89mmol)的氰基硼氫化鈉及些許的溴甲酚綠。隨後，藉由滴定加入足量的乙酸，其指示劑的顏色恰好從藍色變成黃色。然後將反應混合物加熱至65℃。1h後，另再加入154mg(2.44mmol)的氰基硼氫化鈉。在整個反應期間，藉由添加額外的乙酸，不斷地調整pH使得指示劑的顏色恰好保持黃色。總計3h的反應時間後，於旋轉蒸發器上大量移除反應混合物的揮發性組份。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮至乾。藉由MPLC將粗產物純化(Biotage Isolera One,SNAP Ultra濾心，25g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯2：1)。將產物溶離份組合並濃縮。於高真空下乾燥後，得到380mg(85%的理論值，90%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.77min,m/z=295.09[M+H-C5H12N2O2]+.
實例505A 2-({1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例504A中所述的方法，使用400mg(0.723mmol,80%純度)來 自實例491A的化合物和總計341mg(5.42mmol)的氰基硼氫化鈉製備205mg(63%的理論值，72%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.88min,m/z=313.08[M+H-C5H12N2O2]+.
實例506A 2-({5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例504A中所述的方法，使用218mg(0.402mmol,85%純度)來自實例492A的化合物和總計223mg(3.55mmol)的氰基硼氫化鈉製備170mg(79%的理論值，87%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.00min,m/z=331.07[M+H-C5H12N2O2]+.
實例507A 2-({1-(3-氟丙基)-5-甲基-3-[( 1S,2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例472A中所述的方法，使用444mg(0.972mmol,96%純度)來自實例493A的化合物和312mg(4.86mmol)的氰基硼氫化鈉製備356mg(73%的理論值，88%純度)的標題化合物。MPLC純化在本處係使用一濾心 以25g的矽膠和環己烷/乙酸乙酯2：1作為溶離劑來進行。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.24(br.s,1H),4.99(br.d,1H),4.54(dt,2H),4.01-3.86(m,4H),2.31(s,3H),2.26-2.20(m,1H),2.13-2.00(m,2H),1.38(s,9H),1.15(d,3H),1.04-0.92(m,1H),0.82(dd,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.89min,m/z=309.11[M+H-C5H12N2O2]+.
實例508A 2-({5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例472A中所述的方法，使用372mg(0.745mmol,95%純度)來自實例494A的化合物和239mg(3.72mmol)的氰基硼氫化鈉製備323mg(79%的理論值，87%純度)的標題化合物。MPLC純化在本處係使用一濾心以25g的矽膠和環己烷/乙酸乙酯2：1作為溶離劑來進行。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.24(br.s,1H),5.04(br.d,1H),4.14-4.00(m,2H),3.97(br.d,2H),2.82-2.67(m,2H),2.31(s,3H),2.27-2.20(m,1H),1.38(s,9H),1.15(d,3H),0.98(qdd,1H),0.89-0.78(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.06min,m/z=345.09[M+H-C5H12N2O2]+.
實例509A 2-({5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1-(4,4,4-三氟丁基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例中472A所述的方法，使用484mg(0.931mmol,94%純度)來自實例495A的化合物和299mg(4.66mmol)的氰基硼氫化鈉製備380mg(66%的理論值，80%純度)的標題化合物。MPLC純化在本處係使用一濾心以25g的矽膠和環己烷/乙酸乙酯2：1作為溶離劑來進行。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.11min,m/z=359.10[M+H-C5H12N2O2]+.
實例510A 2-({1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
於390mg(0.893mmol)來自實例496A的化合物溶於20ml甲醇之溶液中加入281mg(4.47mmol)的氰基硼氫化鈉及些許的溴甲酚綠。隨後，藉由滴定加入足量的乙酸，其指示劑的顏色恰好從藍色變成黃色。然後將反應混合物加熱至65℃。1h後，另再加入140mg(2.23mmol)的氰基硼氫化鈉，及再1小時後，另再加入281mg(4.47mmol)。在整個反應期間，藉由添加額外的乙酸，不斷地調整pH使得指示劑的顏色恰好保持黃色。總計4h的反應時間後，於旋轉蒸發器上大量移除反應混合物的揮發性組份。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和 的氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮至乾。藉由MPLC將粗產物純化(Biotage Isolera One,SNAP Ultra濾心，10g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯2：1)。將產物溶離份組合並濃縮。於高真空下乾燥後，得到308mg(77%的理論值，98%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.23(br.s,1H),4.95(br.d,1H),4.06-3.90(m,4H),3.62(t,2H),3.25(s,3H),2.30(s,3H),2.26-2.21(m,1H),1.39(s,9H),1.15(d,3H),1.03-0.93(m,1H),0.86-0.78(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.81min,m/z=307.11[M+H-C5H12N2O2]+.
實例511A 2-({1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基-3-[( 1S,2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯( 非鏡像異構物混合物)
類似實例504A中所述的方法，使用395mg(0.843mmol)來自實例497A的化合物和總計397mg(6.32mmol)的氰基硼氫化鈉製備348mg(76%的理論值，87%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.24(br.s,1H),5.01(br.s,1H),4.09-3.88(m,4H),2.31(s,3H),2.28-2.13(m,2H),1.74-1.63(m,1H),1.52-1.43(m,1H),1.38(s,9H),1.15(d,3H),1.04-0.93(m,1H),0.83(dd,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.04min,m/z=339.10[M+H-C5H12N2O2]+.
實例512A 2-({1-(環丁基甲基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四 氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例472A中所述的方法，使用389mg(0.871mmol)來自實例498A的化合物和279mg(4.36mmol)的氰基硼氫化鈉製備270mg(60%的理論值，87%純度)的標題化合物。MPLC純化在本處係使用一濾心以25g的矽膠和環己烷/乙酸乙酯2：1作為溶離劑來進行。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.23min,m/z=317.13[M+H-C5H12N2O2]+.
實例513A 2-({1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例510A中所述的方法，使用430mg(0.649mmol,92%純度)來自實例499A的化合物和總計553mg(8.81mmol)的氰基硼氫化鈉製備325mg(90%的理論值，87%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.24(br.s,1H),5.01(br.d,1H),4.09-3.91(m,4H),2.73-2.59(m,3H),2.56-2.47(m,2H),2.30(s,3H),2.27-2.20(m,1H),1.38(s,9H),1.15(d,3H),0.97(dtt,1H),0.86-0.78(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.09min,m/z=353.11[M+H-C5H12N2O2]+.
實例514A 2-({5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1-[( 2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例504A中所述的方法，使用178mg(0.347mmol,90%純度)來自實例500A的化合物和總計181mg(2.89mmol)的氰基硼氫化鈉製備110mg(47%的理論值，70%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.88min,m/z=333.13[M+H-C5H12N2O2]+.
實例515A 2-胺甲醯基-2-({1-乙基-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
於339mg(0.788mmol,95%純度)來自實例501A的化合物溶於20ml異丙醇之溶液中加入211μl(1.58mmol)的三甲基矽基異氰酸酯，並將混合物於RT攪拌約18h。之後，將反應混合物濃縮。將剩餘的殘餘物藉由MPLC純化(Biotage Isolera One,SNAP Ultra濾心，25g的矽膠，環己烷/乙酸乙酯1：1→二氯甲烷/甲醇10：1)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到288mg(71%的理論值，88%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.90(br.s,1H),6.17(br.s,2H),4.94-4.25(br.m,2H),3.92-3.81(m,2H),2.32(s,3H),2.25(dt,1H),1.38(br.s,9H),1.22(t,3H),1.15(d,3H),1.00-0.91(m,1H),0.87-0.77(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.57min,m/z=452.20[M+H]+.
實例516A 2-胺甲醯基-2-({5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例473A中所述的方法，使用345mg(0.735mmol,90%純度)來自實例502A的化合物和197μl(1.47mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備323mg(85%的理論值，91%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.90(br.s,1H),6.17(br.s,2H),4.97-4.22(m,2H),3.85-3.73(m,2H),2.32(s,3H),2.27-2.22(m,1H),1.68(sext,2H),1.38(br.s,9H),1.15(d,3H),0.99-0.91(m,1H),0.90(t,3H),0.86-0.76(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.69min,m/z=466.21[M+H]+.
實例517A 2-({1-丁基-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)-2-胺甲醯基肼羧酸第三丁酯
類似實例515A中所述的方法，使用364mg(0.792mmol,95%純度)來自實例503A的化合物和212μl(1.58mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備286mg(95%的理論值，94%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.90(br.s,1H),6.18(br.s,2H),4.99-4.14(m,2H),3.88-3.75(m,2H),2.32(s,3H),2.25(dt,1H),1.64(quin,2H),1.40(s,9H),1.37-1.30(m,2H),1.15(d,3H),0.98-0.92(m,1H),0.91(t,3H),0.87-0.76(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.79min,m/z=480.23[M+H]+.
實例518A 2-胺甲醯基-2-({1-(2-氟乙基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
於375mg(0.791mmol,90%純度)來自實例504A的化合物溶於25ml異丙醇之溶液中加入236μl(1.76mmol)的三甲基矽基異氰酸酯，並將混合物於RT攪拌2天。之後，將反應混合物濃縮。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以飽和的碳酸氫鈉和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後， 將混合物過濾及濃縮，並將殘餘物於高真空下乾燥。得到465mg(100%的理論值，80%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.51min,m/z=470.19[M+H]+.
實例519A 2-胺甲醯基-2-({1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例518A中所述的方法，使用200mg(0.324mmol,72%純度)來自實例505A的化合物和121μl(0.90mmol)的三甲基矽基異氰酸酯，得到275mg(quant.,65%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.60min,m/z=486.16[M-H]-.
實例520A 2-胺甲醯基-2-({5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例518A中所述的方法，使用165mg(0.311mmol,87%純度)來自實例506A的化合物和96μl(0.714mmol)的三甲基矽基異氰酸酯，得到 250mg(quant.,71%純度)的標題化合物。反應時間在本處為約16h。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.73min,m/z=504.15[M-H]-.
實例521A 2-胺甲醯基-2-({1-(3-氟丙基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
於354mg(0.699mmol,87%純度)來自實例507A的化合物溶於22ml異丙醇之溶液中加入188μl(1.40mmol)的三甲基矽基異氰酸酯，並將混合物於RT攪拌約18h。之後，將反應混合物濃縮至約原來體積的一半。在此期間，一部份產物沉澱出，將其以抽氣過濾，以少許的戊烷清洗及於減壓下乾燥。將母液充分濃縮並藉由製備型HPLC(方法13)從其中分離出另外的產物。以蒸發濃縮產物溶離份並將產物於高真空下乾燥。與之前分離的固體組合，得到285mg(84%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.90(br.s,1H),6.17(br.s,2H),5.04-4.08(m,2H),4.53(dt,2H),4.02-3.87(m,2H),2.32(s,3H),2.25(dt,1H),2.12-1.97(m,2H),1.38(br.s,9H),1.15(d,3H),1.01-0.91(m,1H),0.88-0.75(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.57min,m/z=484.20[M+H]+.
實例522A 2-胺甲醯基-2-({5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例473A中所述的方法，使用321mg(0.586mmol,87%純度)來自實例508A的化合物和118μl(0.879mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備316mg(98%的理論值，95%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.91(br.s,1H),6.19(br.s,2H),5.01-4.17(m,2H),4.14-4.02(m,2H),2.79-2.66(m,2H),2.32(s,3H),2.26(dt,1H),1.38(br.s,9H),1.15(d,3H),1.01-0.91(m,1H),0.88-0.76(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.76min,m/z=518.17[M-H]-.
實例523A 2-胺甲醯基-2-({5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1-(4,4,4-三氟丁基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
於380mg(0.713mmol,92%純度)來自實例509A的化合物溶於14ml異丙醇之溶液中加入191μl(1.43mmol)的三甲基矽基異氰酸酯，並將混合物於RT攪拌約18h。之後，將100ml的水加到反應混合物中並以乙酸乙酯萃取二次。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將由此得到的粗產物藉由MPLC純化(Biotage Isolera One, SNAP Ultra濾心，10g的矽膠，環己烷/乙酸乙酯梯度)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到325mg(74%的理論值，87%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.89(br.s,1H),6.18(br.s,2H),5.05-4.14(m,2H),3.99-3.84(m,2H),2.46-2.35(m,2H),2.32(s,3H),2.28-2.21(m,1H),1.88(quin,2H),1.38(br.s,9H),1.15(d,3H),1.01-0.91(m,1H),0.88-0.75(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.80min,m/z=534.20[M+H]+.
2-胺甲醯基-2-({1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例521A中所述的方法，使用308mg(0.688mmol,98%純度)來自實例510A的化合物和323μl(2.41mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備243mg(71%的理論值，97%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.91(br.s,1H),6.17(br.s,2H),5.06-4.14(m,2H),4.06-3.91(m,2H),3.61(t,2H),3.24(s,3H),2.31(s,3H),2.25(dt,1H),1.38(br.s,9H),1.15(d,3H),1.01-0.90(m,1H),0.88-0.76(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.50min,m/z=482.21[M+H]+.
實例525A 2-胺甲醯基-2-({1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙 基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯( 非鏡像異構物混合物)
類似實例518A中所述的方法，使用345mg(0.638mmol,87%純度)來自實例511A的化合物和171μl(1.28mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備390mg(quant.,84%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.71min,m/z=514.19[M+H]+.
實例526A 2-胺甲醯基-2-({1-(環丁基甲基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例523A中所述的方法，使用270mg(0.554mmol,92%純度)來自實例512A的化合物和149μl(1.11mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備281mg(92%的理論值，89%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.90(br.s,1H),6.17(br.s,2H),4.97-4.19(m,2H),3.96-3.83(m,2H),2.82-2.69(m,1H),2.31(s,3H),2.25(dt,1H),2.02-1.90(m,2H),1.87-1.74(m,4H),1.38(br.s,9H),1.15(d,3H), 0.98-0.88(m,1H),0.87-0.73(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.84min,m/z=492.23[M+H]+.
實例527A 2-胺甲醯基-2-({1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例521A中所述的方法，使用325mg(0.590mmol,87%純度)來自實例513A的化合物和277μl(2.07mmol)的三甲基矽基異氰酸酯製備289mg(92%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.90(br.s,1H),6.18(br.s,2H),4.95-4.21(m,2H),4.09-3.96(m,2H),2.72-2.57(m,3H),2.56-2.45(m,2H，部分被DMSO訊號遮蔽)，2.31(s,3H),2.25(dt,1H),1.38(br.s,9H),1.15(d,3H),1.00-0.90(m,1H),0.87-0.74(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.77min,m/z=528.21[M+H]+.
實例528A 2-胺甲醯基-2-({5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-2,4-二側氧-1-[( 2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)肼羧酸第三丁酯
類似實例518A中所述的方法，使用105mg(0.158mmol,70%純度)來自實例514A的化合物和61μl(0.452mmol)的三甲基矽基異氰酸酯，得到172mg(quant.,65%純度)的標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.61min,m/z=506.21[M-H]-.
工作實例： 實例1 3-環丙基-1,5-二甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
於290mg(0.752mmol,80%純度)來自實例100A的化合物和157μl(1.13mmol)三乙胺溶於8ml THF之溶液中加入146mg(0.903mmol)的N,N'-羰基二咪唑(CDI)，並將混合物於RT攪拌約16h。隨後，將混合物濃縮至乾。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以1M鹽酸、水、飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將固體殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮接著第二正相層析操作(MPLC,Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，10g的矽氧，溶離劑：乙酸乙酯)。將產物溶離份組合，濃縮及於高真空乾燥。 得到37mg(14%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.34(s,2H),3.37(s,3H),3.27-3.16(m,4H),2.58(tt,1H),2.38(s,3H),1.05-0.95(m,2H),0.71-0.63(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.05min,m/z=335.12[M+H]+.
實例2 3-環丙基-1,5-二甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將130mg(0.307mmol)來自實例244A的化合物溶於各10ml甲醇和原甲酸三甲酯之混合物中，並於RT加入767μl(3.07mmol)的4M氯化氫之二烷溶液。2天後，將反應混合物濃縮並將殘餘物以乙酸乙酯處理。將混合物以水及飽和氯化鈉溶液連續清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並再次濃縮。將剩餘的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到50mg(48%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(br.s,1H),7.83(s,1H),4.93(s,2H),3.36(s,3H),2.61-2.55(m,1H),2.44(s,3H),1.09-0.89(m,2H),0.74-0.58(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.95min,m/z=334.10[M+H]+.
實例3 1-丁基-3-環丙基-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
於250mg(0.642mmol,90%純度)來自實例101A的化合物和134μl(0.963mmol)三乙胺溶於7ml THF之溶液中加入125mg(0.770mmol)的CDI，並將混合物於RT攪拌約16h。隨後，將混合物濃縮至乾。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以1M鹽酸、水、飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將固體殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到132mg(54%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.34(s,2H),3.81(t,2H),3.27-3.16(m,4H),2.63-2.55(m,1H),2.38(s,3H),1.63(quin,2H),1.33(sext,2H),1.05-0.96(m,2H),0.91(t,3H),0.72-0.62(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.46min,m/z=377.16[M+H]+.
實例4 1-丁基-3-環丙基-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例2中所述的方法，使用375mg(0.685mmol,85%純度)來自實例245A的化合物製備177mg(68%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(br.s,1H),7.83(s,1H),4.92(s,2H),3.80(br.t,2H),2.62-2.56(m,1H),2.43(s,3H),1.62(quin,2H),1.32(sext,2H),1.05-0.94(m,2H),0.90(t,3H),0.71-0.61(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.37min,m/z=376.14[M+H]+.
實例5 3-環丙基-1-(3-氟丙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將225mg(0.451mmol)來自實例102A的化合物溶於20ml的二烷，並加入113mg(0.676mmol)的CDI。將混合物於RT攪拌19h。然後於旋轉蒸發器上濃縮反應溶液。將殘餘物溶於3ml的DMSO並將此溶液藉由製備型HPLC純化(方法14)。將產物溶離份組合並冷凍乾燥，得到102mg(58%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.54(s,1H),4.58(t,1H),4.46(t,1H),4.34(s,2H),3.93(t,2H),3.27-3.16(m,4H),2.62-2.54(m,1H),2.38(s,3H),2.11-1.96(m,2H),1.03-0.96(m,2H),0.70-0.63(m,2H).
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=0.84min,m/z=381[M+H]+.
實例6 3-環丙基-1-(3-氟丙基)-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將120mg(0.24mmol)來自實例102A的化合物溶於15ml的二烷，並加入68mg(0.361mmol)的1,1'-硫基羰基二咪唑。將混合物於RT攪拌19h。於旋轉蒸發器上將反應溶液濃縮。將殘餘物溶於3ml的DMSO並將此溶液藉由製備型HPLC純化(方法14)。將產物溶離份組合並冷凍乾燥，得到40mg(40%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.35(s,1H),4.82(s,2H),4.58(t,1H),4.46(t,1H),3.93(t,2H),3.56-3.48(m,2H),3.43-3.36(m,2H),2.62-2.55(m,1H),2.42(s,3H),2.11-1.96(m,2H),1.03-0.96(m,2H),0.70-0.63(m,2H).
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=0.94min,m/z=397[M+H]+.
實例7 [1-{[3-環丙基-1-(3-氟丙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]氰胺
將120mg(0.24mmol)來自實例102A的化合物溶於5ml的DMF，並加入56mg(0.361mmol)的N-氰基二硫代亞胺碳酸二甲酯和67mg(0.481mmol)的碳酸鉀。將混合物於80℃攪拌19h。然後加入30ml的乙酸乙酯。將混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液和水清洗。將有機層以無水硫酸鈉乾燥， 過濾並濃縮。將殘餘物溶於3ml的DMSO並將此溶液藉由製備型HPLC純化(方法14)。將產物溶離份組合並冷凍乾燥，得到40mg(40%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.08(s,1H),4.58(t,1H),4.50-4.44(m,3H),3.94(t,2H),3.48-3.37(m,4H),2.62-2.55(m,1H),2.39(s,3H),2.12-1.97(m,2H),1.03-0.96(m,2H),0.70-0.63(m,2H).
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=0.90min,m/z=405[M+H]+.
實例8 3-環丙基-6-[(2,3-二側氧哌 -1-基)甲基]-1-(3-氟丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將120mg(0.24mmol)來自實例102A的化合物溶於5ml的乙醇，並加入335mg(2.4mmol)的草酸二乙酯。將混合物於80℃攪拌19h。之後，於旋轉蒸發器上濃縮反應溶液並將殘餘物溶於30ml的二氯甲烷。將混合物以水和飽和的碳酸氫鈉溶液清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將得到的殘餘物溶於3ml的DMSO並將此溶液藉由製備型HPLC純化(方法14)。將產物溶離份組合並冷凍乾燥，得到5mg(5%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.64(br.s,1H),4.68(s,2H),4.58(t,1H),4.46(t,1H),3.93(t,2H),3.50-3.44(m,2H),3.32-3.27(m,2H),2.62-2.54(m,1H),2.42(s,3H),2.12-1.95(m,2H),1.04-0.96(m,2H),0.70-0.63(m,2H).
LC/MS(方法4,ESIneg)：Rt=0.76min,m/z=453[M-H+HCO2H]-.
實例9 3-環丙基-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例5，將205mg(0.42mmol)來自實例103A的化合物於20ml的二烷中與105mg(0.63mmol)的CDI反應，得到116mg(65%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.55(s,1H),4.35(s,2H),4.05(t,2H),3.28-3.16(m,4H),2.80-2.68(m,2H),2.59(tt,1H),2.38(s,3H),1.05-0.96(m,2H),0.70-0.63(m,2H).
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=0.95min,m/z=417[M+H]+.
實例10 3-環丙基-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑啶-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例6，將130mg(0.266mmol)來自實例103A的化合物於15ml的二烷中與75mg(0.4mmol)的1,1'-硫基羰基二咪唑反應。得到56mg(48%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.36(s,1H),4.83(s,2H),4.05(t,2H),3.57-3.47(m,2H),3.45-3.36(m,2H),2.82-2.68(m,2H),2.64-2.56(m,1H),2.42(s,3H),1.05-0.96(m,2H),0.71-0.63(m,2H).
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=1.05min,m/z=433[M+H]+.
實例11 [1-{[3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]氰胺
將130mg(0.266mmol)來自實例103A的化合物溶於5ml的DMF，並加入62mg(0.4mmol)的N-氰基二硫代亞胺碳酸二甲酯和74mg(0.649mmol)的碳酸鉀。將混合物於80℃攪拌19h。然後加入30ml的乙酸乙酯。將混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液和水清洗。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶於3ml的DMSO並將此溶液藉由製備型HPLC純化(方法14)。將產物溶離份組合並冷凍乾燥，得到46mg(38%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.10(s,1H),4.48(s,2H),4.06(t,2H),3.49-3.37(m,4H),2.81-2.69(m,2H),2.59(tt,1H),2.39(s,3H),1.05-0.97(m,2H),0.70-0.63(m,2H).
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=1.0min,m/z=441[M+H]+.
實例12 [1-{[3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]胺甲酸甲酯
將310mg(0.556mmol,70%純度)來自實例103A的化合物和155μl(1.11mmol)三乙胺溶於10ml的二氯甲烷，並逐滴加入173mg(1.11mmol)的甲基(二氯亞甲基)胺甲酸第三丁酯溶於5ml二氯甲烷之溶液。將反應混合物於RT攪拌約18h後，將其濃縮至乾。將殘餘物與少許的乙腈於RT共同攪拌。以抽氣將固體濾出並丟棄。濃縮濾液並將殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將得到的產物溶離份藉由製備型HPLC再純化第二次(管柱：Kinetex C18,5μm,100mm x 30mm；溶離劑A：水+0.07%甲酸，溶離劑B：乙腈；梯度：0.0-2.0min 10% B,2.2min 20% B,7.0min 60% B,7.5-9.0min 92% B；流速：70ml/min；溫度：25℃；偵測：210nm)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥殘餘物，得到46mg(17%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.02(s,1H),4.56(s,2H),4.04(t,2H),3.53(s,3H),3.49-3.41(m,2H),3.36-3.28(m,2H，部分被水訊號遮蔽)，2.81-2.65(m,2H),2.63-2.56(m,1H),2.41(s,3H),1.05-0.96(m,2H),0.74-0.61(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.39min,m/z=474.14[M+H]+.
實例13 3-環丙基-6-[(2,3-二側氧哌 -1-基)甲基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將130mg(0.266mmol)來自實例103A的化合物溶於5ml的乙醇，並加入393mg(2.66mmol)的草酸二乙酯。將混合物於80℃攪拌19h。之後，於旋轉蒸發器上濃縮反應溶液並將殘餘物溶於30ml的二氯甲烷。將混合物以水和飽和的碳酸氫鈉溶液清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將得到的殘餘物溶於3ml的DMSO並將此溶液藉由製備型HPLC純化(方法14)。將產物溶離份組合並冷凍乾燥，得到34mg(27%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.64(br.s,1H),4.69(s,2H),4.05(t,2H),3.51-3.45(m,2H),3.32-3.27(m,2H),2.81-2.68(m,2H),2.63-2.55(m,1H),2.42(s,3H),1.05-0.97(m,2H),0.70-0.63(m,2H).
LC/MS(方法4,ESIneg)：Rt=0.86min,m/z=489[M-H+HCO2H]-.
實例14 3-環丙基-5-甲基-6-[(2-側氧-2,3-二氫-1 H-咪唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
於629mg(0.93mmol,71%純度)來自實例153A的化合物溶於1.9ml水和10ml甲醇混合物之溶液中加入1.9ml(0.92mmol)的0.5M鹽酸。將反應 混合物於RT攪拌40h後，將其藉由製備型HPLC(方法13)直接分離其組分。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到167mg(43%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：9.99(s,1H),6.43(dd,1H),6.34(dd,1H),4.79(s,2H),4.03(dd,2H),2.78-2.65(m,2H),2.61-2.58(m,1H),2.45(s,3H),1.03-0.98(m,2H),0.68-0.64(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.31min,m/z=413[M-H]-.
實例15 3-環丙基-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將181mg(0.301mmol,84%純度)來自實例246A的化合物溶於各7.5ml甲醇和原甲酸三甲酯之混合物中，並於RT加入752μl(3.01mmol)的4M氯化氫之二烷溶液。2天後，另再加入371μl(1.50mmol)的4M氯化氫之二烷溶液。又再1天後，將水加到將反應混合物，以乙酸乙酯萃取。將有機萃取液濃縮並將得到的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到99mg(79%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(br.s,1H),7.83(s,1H),4.94(s,2H),4.04(t,2H),2.79-2.66(m,2H),2.64-2.55(m,1H),2.44(s,3H),1.09-0.92(m,2H),0.78-0.58(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.29min,m/z=416.10[M+H]+.
實例16 3-環丙基-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)二氘甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
於286mg(3.32mmol)的咪唑啶-2-酮溶於8ml DMF之溶液中加入133mg(3.32mmol)的氫化鈉(60%礦物油懸浮液)，然後將混合物加熱至60℃歷時5min及隨後冷卻回到RT(「溶液1」)。於置於另外反應容器的291mg(0.831mmol)來自實例292A化合物溶於6ml二氯甲烷之溶液中，於0℃加入289μl(1.66mmol)的N,N-二丙基乙基胺和64μl(0.872mmol)的亞硫醯氯。20min後，於0℃分次加入溶液1。然後將反應混合物於RT攪拌2.5天。然後加入水及以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取液以水及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將剩餘的殘餘物先藉由MPLC純化(儀器：Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，25g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯1：1→二氯甲烷/甲醇10：1)。然後將仍含有雜質的產物利用製備型HPLC再純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到164mg(47%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),4.05(t,2H),3.28-3.16(m,4H),2.81-2.66(m,2H),2.60(tt,1H),2.38(s,3H),1.08-0.93(m,2H),0.74-0.60(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.38min,m/z=419.13[M+H]+.
實例17 1-(環丁基甲基)-3-環丙基-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
於240mg(0.616mmol,93%純度)來自實例104A的化合物和129μl(0.924mmol)三乙胺溶於7ml THF之溶液中加入120mg(0.739mmol)的CDI，並將混合物於RT攪拌約16h。隨後，將混合物濃縮至乾。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以水及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將固體殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份組合，以蒸發濃縮並於高真空下乾燥。得到147mg(61%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.33(s,2H),3.88(d,2H),3.28-3.14(m,4H),2.81-2.67(m,1H),2.63-2.55(m,1H),2.37(s,3H),2.05-1.89(m,2H),1.87-1.72(m,4H),1.08-0.92(m,2H),0.75-0.59(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.50min,m/z=389.16[M+H]+.
實例18 1-(環丁基甲基)-3-環丙基-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例2中所述的方法，使用370mg(0.775mmol)來自實例247A的化合物製備193mg(64%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(s,1H),7.83(s,1H),4.91(s,2H),3.87(d,2H),2.80-2.65(m,1H),2.63-2.55(m,1H),2.43(s,3H),2.04-1.88(m,2H),1.87-1.71(m,4H),1.09-0.89(m,2H),0.75-0.56(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.42min,m/z=388.14[M+H]+.
實例19 3-環丙基-1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 外消旋物)
類似實例3中所述的方法，使用495mg(1.19mmol,92%純度)來自實例105A的化合物和230mg(1.42mmol)的CDI製備254mg(52%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),4.35(s,2H),4.13-4.00(m,1H),3.90(dd,1H),3.28-3.16(m,4H),2.60(tt,1H),2.38(s,3H),2.26-2.10(m,1H),1.75-1.62(m,1H),1.51-1.38(m,1H),1.05-0.96(m,2H),0.73-0.64(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.36min,m/z=411.13[M+H]+.
實例20 3-環丙基-1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 外消旋物)
類似實例2中所述的方法，使用655mg(1.22mmol,93%純度)來自實例2448A的化合物製備380mg(76%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(s,1H),7.83(s,1H),4.93(s,2H),4.13-4.02(m,1H),3.87(dd,1H),2.64-2.56(m,1H),2.44(s,3H),2.24-2.08(m,1H),1.77-1.59(m,1H),1.52-1.36(m,1H),1.07-0.92(m,2H),0.74-0.60(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.70min,m/z=410[M+H]+.
實例21 3-環丙基-1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 鏡像異構物1)
將372mg來自實例20的外消旋化合物溶於5ml乙醇和5ml二烷之混合物中，並分20次，經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralcel,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/乙醇1：1；流速：15ml/min；溫度：25℃；偵測：210nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到171mg(91%的理論值)的鏡像異構物1(98.6% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(br.s,1H),7.82(s,1H),4.93(s,2H),4.13-4.01(m,1H),3.87(dd,1H),2.60(tt,1H),2.44(s,3H),2.24-2.08(m,1H),1.75-1.60(m,1H),1.52-1.37(m,1H),1.07-0.94(m,2H),0.72-0.61(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Phenomenex Cellulose,3μm,50mm x 4.6mm；溶離劑：異己烷/乙醇1：1；流速：1ml/min；溫度：25℃；偵測：220nm]：Rt=1.33min.
實例22 3-環丙基-1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 鏡像異構物2)
將372mg來自實例20的外消旋化合物溶於5ml乙醇和5ml二烷之混合物中，並分20次，經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralcel,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/乙醇1：1；流速：15ml/min；溫度：25℃；偵測：210nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到166mg(89%的理論值)的鏡像異構物2(99.1% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(br.s,1H),7.82(s,1H),4.93(s,2H),4.15-4.00(m,1H),3.87(dd,1H),2.64-2.56(m,1H),2.44(s,3H),2.23-2.08(m,1H),1.75-1.61(m,1H),1.51-1.38(m,1H),1.05-0.94(m,2H),0.72-0.63(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Phenomenex Cellulose,3μm,50mm x 4.6mm；溶 離劑：異己烷/乙醇1：1；流速：1ml/min；溫度：25℃；偵測：220nm]：Rt=1.85min.
實例23 {3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-1(2 H)-基}乙腈
類似實例2中所述的方法，使用230mg(0.487mmol,95%純度)來自實例249A的化合物製備110mg(63%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.61(br.s,1H),7.84(s,1H),5.07(s,2H),4.97(s,2H),2.66-2.57(m,1H),2.45(s,3H),1.10-0.92(m,2H),0.77-0.62(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.98min,m/z=359.09[M+H]+.
實例24 3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將138mg(0.223mmol)來自實例106A的化合物溶於15ml的二烷，並加入56mg(0.335mmol)的CDI。將混合物於RT攪拌15h。然後於旋轉蒸發器上濃縮反應溶液。將殘餘物溶於3ml的DMSO並將此溶液藉由製備 型HPLC純化(方法14)。將產物溶離份組合並冷凍乾燥，得到53mg(62%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.53(s,1H),4.33(s,2H),3.97(t,2H),3.60(t,2H),3.27-3.15(m,7H),2.59(tt,1H),2.36(s,3H),1.03-0.96(m,2H),0.70-0.63(m,2H).
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=0.80min,m/z=379[M+H]+.
實例25 [1-{[3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]氰胺
將145mg(0.267mmol)來自實例106A的化合物溶於5ml的DMF，並加入62mg(0.4mmol)的N-氰基二硫代亞胺碳酸二甲酯和73.9mg(0.534mmol)的碳酸鉀。將混合物於80℃攪拌19h。然後加入30ml的乙酸乙酯。將混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液和水清洗。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶於3ml的DMSO並將此溶液藉由製備型HPLC純化(方法14)。將產物溶離份組合並冷凍乾燥，得到79mg(70%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.08(s,1H),4.46(s,2H),3.98(t,2H),3.61(t,2H),3.48-3.36(m,4H),3.23(s,3H),2.63-2.55(m,1H),2.38(s,3H),1.04-0.96(m,2H),0.71-0.63(m,2H).
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=0.86min,m/z=403[M+H]+.
實例26 [1-{[3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]胺甲酸甲酯
將400mg(0.908mmol,80%純度)來自實例106A的化合物和253μl(1.82mmol)三乙胺溶於15ml的二氯甲烷，並逐滴加入283mg(1.82mmol)的甲基(二氯亞甲基)胺甲酸酯溶於5ml二氯甲烷之溶液。將反應混合物於RT攪拌約18h後，將其濃縮至乾。將殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。因產物溶離份仍含有雜質，接著藉由MPLC進行第二次層析操作(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，50g的矽膠，溶離劑：乙酸乙酯→二氯甲烷/甲醇10：1)。將產物溶離份濃縮並將殘餘物高真空下乾燥，與乙腈攪拌後，得到92mg(23%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.01(s,1H),4.54(s,2H),3.96(br.t,2H),3.60(br.t,2H),3.53(s,3H),3.49-3.40(m,2H),3.35-3.28(m,2H，大體上被水訊號遮蔽)，3.22(s,3H),2.62-2.56(m,1H),2.40(s,3H),1.03-0.97(m,2H),0.70-0.65(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.05min,m/z=436.16[M+H]+.
實例27 3-環丙基-6-[(2,3-二側氧哌 -1-基)甲基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例8，將145mg(0.267mmol)來自實例106A的化合物於5ml的乙醇中與395mg(2.67mmol)的草酸二乙酯反應。得到28mg(25%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.63(br.s,1H),4.67(s,2H),3.97(t,2H),3.60(t,2H),3.50-3.43(m,2H),3.31-3.26(m,2H),3.23(s,3H),2.59(tt,1H),2.40(s,3H),1.04-0.96(m,2H),0.70-0.63(m,2H).
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=0.72min,m/z=405[M+H]+.
實例28 3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-側氧-2,3-二氫-1 H-咪唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
於1.06g(1.59mmol,66%純度)來自實例154A的化合物溶於3.2ml水和11.6ml甲醇之混合物中，加入3.2ml(1.58mmol)的0.5M鹽酸。將反應混合物於RT攪拌16h後，藉由製備型HPLC(方法13)直接分離成其組份。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到392mg(63%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：9.98(s,1H),6.41(dd,1H),6.33(dd, 1H),4.77(s,2H),3.96(dd,2H),3.59(dd,2H),3.17(s,3H),2.62-2.56(m,1H),2.43(s,3H),1.02-0.97(m,2H),0.69-0.64(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.04min,m/z=375[M-H]-.
實例29 3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將120mg(0.236mmol,92%純度)來自實例50A的化合物溶於各5.6ml甲醇和原甲酸三甲酯之混合物中，並於RT加入590μl(2.36mmol)的4M氯化氫之二烷溶液。1h後和2h後，每次另再加入295μl(1.18mmol)4M氯化氫之二烷溶液。總計16h後，將反應混合物以水稀釋並以乙酸乙酯萃取。將有機萃取液濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮後，將殘餘物溶於乙酸乙酯及以飽和的碳酸氫鈉溶液清洗。濃縮及於高真空下再次乾燥後，得到42mg(47%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(br.s,1H),7.83(s,1H),4.91(s,2H),3.96(t,2H),3.60(t,2H),3.22(s,3H),2.63-2.56(m,1H),2.43(s,3H),1.07-0.91(m,2H),0.75-0.60(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.00min,m/z=378.12[M+H]+.
實例30 3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)二氘甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例16中所述的方法，使用570mg(1.83mmol)來自實例293A的化合物和628mg(7.30mmol)的咪唑啶-2-酮製備203mg(28%的理論值，97%純度)的標題化合物。反應時間在本實例中為約16h。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.50(s,1H),3.97(t,2H),3.61(t,2H),3.27-3.16(m,4H),3.23(s,3H),2.64-2.55(m,1H),2.37(s,3H),1.06-0.95(m,2H),0.72-0.62(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.08min,m/z=381.15[M+H]+.
實例31 3-環丙基-1-(2-乙氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
於280mg(0.611mmol,80%純度)來自實例107A的化合物和128μl(0.917mmol)三乙胺溶於7ml THF之溶液中加入119mg(0.733mmol)的CDI，並將混合物於RT攪拌約16h。隨後，將混合物濃縮至乾。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將固體殘餘物於RT與少許乙腈共同攪拌。以抽氣過濾固體並於高真空下乾燥。藉由製備型HPLC 純化濾液(方法11)。將產物溶離份濃縮，於高真空下乾燥並與之前得到的固體組合。得到總計102mg(42%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.33(s,2H),3.97(t,2H),3.63(t,2H),3.43(q,2H),3.27-3.14(m,4H),2.63-2.56(m,1H),2.37(s,3H),1.08-0.94(m,2H),1.04(t,3H),0.72-0.63(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.24min,m/z=393.16[M+H]+.
實例32 3-環丙基-1-(2-乙氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例2中所述的方法，使用260mg(0.513mmol,95%純度)來自實例251A的化合物製備123mg(61%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(br.s,1H),7.82(s,1H),4.91(s,2H),3.95(br.t,2H),3.62(t,2H),3.42(q,2H),2.64-2.56(m,1H),2.43(s,3H),1.08-0.91(m,2H),1.02(t,3H),0.74-0.58(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.12min,m/z=392.14[M+H]+.
實例33 3-環丙基-1-(2-異丙氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例3中所述的方法，使用242mg(0.541mmol,85%純度)來自實例108A的化合物和105mg(0.649mmol)的CDI製備157mg(71%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.33(s,2H),4.01-3.87(m,2H),3.62(t,2H),3.54(dt,1H),3.26-3.14(m,4H),2.63-2.56(m,1H),2.37(s,3H),1.03-0.98(m,2H),1.01(d,6H),0.74-0.60(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.34min,m/z=407.17[M+H]+.
實例34 3-環丙基-1-(2-異丙氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例2中所述的方法，使用405mg(0.817mmol)來自實例252A的化合物製備145mg(43%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.57(br.s,1H),7.82(s,1H),4.91(s,2H),3.92(br.t,2H),3.61(t,2H),3.57-3.47(m,1H),2.59(dquin,1H),2.43(s,3H),1.03-0.96(m,2H),0.99(d,6H),0.72-0.56(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.23min,m/z=406.15[M+H]+.
實例35 3-環丙基-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
於330mg(0.650mmol,80%純度)來自實例109A的化合物和136μl(0.974mmol)三乙胺溶於7ml THF之溶液中加入126mg(0.779mmol)的CDI，並將混合物於RT攪拌約16h。隨後，將混合物濃縮至乾。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以1M鹽酸、水、飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將固體殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到105mg(37%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),4.37(t,2H),4.34(s,2H),4.15(t,2H),3.27-3.14(m,4H),2.61(tt,1H),2.38(s,3H),1.09-0.94(m,2H),0.76-0.60(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.43min,m/z=433.11[M+H]+.
實例36 3-環丙基-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將360mg(0.656mmol,95%純度)來自實例253A的化合物溶於各20.5ml甲醇和原甲酸三甲酯之混合物中，並於RT加入1.6ml(6.56mmol)的4M氯化氫之二烷溶液。2天後，將反應混合物濃縮並將殘餘物置於乙酸乙酯中處理。將混合物連續以水及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並再次濃縮。將剩餘的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到144mg(50%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(br.s,1H),7.83(s,1H),4.93(s,2H),4.36(t,2H),4.13(t,2H),2.60(tt,1H),2.44(s,3H),1.09-0.92(m,2H),0.74-0.60(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.33min,m/z=432.09[M+H]+.
結晶：將20.7g來自較大量合成的標題化合物以490ml水和325ml乙醇之混合物加熱回流，在此期間固體完全進入溶液中。然後讓熱浴回到70℃直到產物開始結晶。之後，讓加熱浴回升到，並於此溫度將懸浮液攪拌約約16h。隨後，逐步降低加熱浴的溫度，並在下列特定的溫度期間攪拌：5h 65℃→16h 50℃→2h 40℃→2h 30℃→90min RT。之後，將產物以抽氣過濾，以200ml的水/乙醇(3：2)清洗，及先於10mbar和40℃乾燥1h及然後於RT高真空下乾燥。得到17.7g(85%的理論值)結晶形式的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(br.s,1H),7.83(s,1H),4.93(s, 2H),4.36(t,2H),4.13(t,2H),2.60(tt,1H),2.44(s,3H),1.09-0.93(m,2H),0.74-0.59(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.33min,m/z=432.09[M+H]+.
熔點：199℃.
實例37 3-環丙基-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(四氫呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 外消旋物)
類似5實例，將300mg(0.674mmol)來自實例110A的化合物於30ml的二烷中與169mg(1.01mmol)的CDI反應。得到101mg(36%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.53(s,1H),4.32(s,2H),4.23-4.15(m,1H),3.99(dd,1H),3.78-3.69(m,1H),3.69-3.56(m,2H),3.27-3.15(m,4H),2.59(tt,1H),2.37(s,3H),2.02-1.91(m,1H),1.91-1.74(m,2H),1.69-1.59(m,1H),1.04-0.96(m,2H),0.70-0.63(m,2H).
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=0.85min,m/z=405[M+H]+.
實例38 3-環丙基-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-[( 2R)-四氫呋喃-2-基甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例3中所述的方法，使用170mg(0.404mmol,90%純度)來自實例111A的化合物和79mg(0.485mmol)的CDI製備79mg(48%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.33(s,2H),4.25-4.15(m,1H),3.99(dd,1H),3.78-3.70(m,1H),3.70-3.56(m,2H),3.27-3.15(m,4H),2.64-2.56(m,1H),2.37(s,3H),2.03-1.73(m,3H),1.71-1.57(m,1H),1.07-0.94(m,2H),0.72-0.61(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.21min,m/z=405.16[M+H]+.
比旋光度：[α]D 20=-26.8°．ml．dm-1．g-1(DMSO).
實例39 3-環丙基-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-[( 2S)-四氫呋喃-2-基甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例3中所述的方法，使用150mg(0.357mmol,90%純度)來自實例112A的化合物和69mg(0.428mmol)的CDI製備58mg(40%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.33(s,2H),4.25-4.14(m,1H),3.99(dd,1H),3.79-3.70(m,1H),3.70-3.55(m,2H),3.27-3.16(m,4H), 2.64-2.56(m,1H),2.37(s,3H),2.03-1.74(m,3H),1.70-1.58(m,1H),1.07-0.92(m,2H),0.72-0.60(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.21min,m/z=405.16[M+H]+.
比旋光度：[α]D 20=+25.5°．ml．dm-1．g-1(DMSO).
實例40 3-環丙基-5-甲基-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-6-[(2-硫代咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 外消旋物)
類似實例6，將100mg(0,225mmol)來自實例110A的化合物於15ml的二烷中與63mg(0.337mmol)的1,1'-硫基羰基二咪唑反應。得到30mg(31%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.34(s,1H),4.80(s,2H),4.23-4.15(m,1H),3.99(dd,1H),3.78-3.70(m,1H),3.69-3.56(m,2H),3.55-3.47(m,2H),3.43-3.36(m,2H),2.63-2.56(m,1H),2.41(s,3H),2.02-1.91(m,1H),1.91-1.74(m,2H),1.69-1.59(m,1H),1.04-0.96(m,2H),0.69-0.63(m,2H).
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=0.95min,m/z=421[M+H]+.
實例41 [1-{[3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]氰胺( 外消旋物)
將570mg(1.21mmol,80%純度)來自實例110A的化合物溶於16ml的DMF，並加入264mg(1.81mmol)的N-氰基二硫代亞胺碳酸二甲酯和333mg(2.41mmol)的碳酸鉀。將混合物於微波爐中(Biotage Initiator具有輻射能的動力控制)以80℃攪拌4h。之後，以乙酸乙酯稀釋反應混合物並連續以飽和的碳酸鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將粗產物以製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份組合，以蒸發濃縮並於高真空下乾燥。得到215mg(40%的理論值，97%純度)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.06(s,1H),4.46(s,2H),4.23-4.17(m,1H),4.01(br.dd,1H),3.75(q,1H),3.70-3.57(m,2H),3.48-3.36(m,4H),2.65-2.56(m,1H),2.38(s,3H),2.03-1.75(m,3H),1.72-1.59(m,1H),1.03-0.97(m,2H),0.69-0.64(m,2H).
LC/MS(方法6,ESIpos)：Rt=0.99min,m/z=429[M+H]+.
實例42 [1-{[3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]胺甲酸甲酯( 外消旋物)
將510mg(1.08mmol,80%純度)來自實例110A的化合物和300μl(2.16 mmol)的三乙胺溶於20ml的二氯甲烷，並逐滴加入336mg(2.16mmol)的(二氯亞甲基)胺甲酸甲酯溶於5ml二氯甲烷之溶液。將反應混合物於RT攪拌約16h後，將其濃縮至乾。將殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。因為產物溶離份仍含有雜質，接著藉由MPL進行第二次層析操作(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，50g的矽膠，溶離劑：乙酸乙酯)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥殘餘物，得到166mg(31%的理論值，95%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.01(s,1H),4.53(s,2H),4.25-4.15(m,1H),4.00(dd,1H),3.77-3.68(m,1H),3.66-3.55(m,2H),3.53(s,3H),3.49-3.41(m,2H),3.35-3.28(m,2H,substantially concealed by水signal),2.64-2.56(m,1H),2.40(s,3H),2.02-1.74(m,3H),1.70-1.59(m,1H),1.04-0.95(m,2H),0.71-0.62(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.16min,m/z=462.18[M+H]+.
實例43 [1-{[3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]胺甲酸甲酯( 鏡像異構物1)
將161mg來自實例42的外消旋化合物溶於4ml乙醇和2ml乙腈之混合物中，並分20次，經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：YMC Chiralart SC,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：乙醇；流速：15ml/min；溫度：55℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到66mg(81%的理論值)的鏡像異構物1(>99.0% ee，對掌分析式 HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.01(s,1H),4.53(s,2H),4.25-4.15(m,1H),4.00(dd,1H),3.77-3.68(m,1H),3.66-3.56(m,2H),3.53(s,3H),3.48-3.41(m,2H),3.35-3.28(m,2H,substantially concealed by水signal),2.60(tt,1H),2.40(s,3H),2.02-1.74(m,3H),1.71-1.59(m,1H),1.05-0.96(m,2H),0.71-0.61(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak IC,5μm,250mm x 4.6mm；Laufmittel：乙醇；流速：1ml/min；溫度：55℃；偵測：220nm]：Rt=13.93min.
實例44 [1-{[3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]胺甲酸甲酯( 鏡像異構物2)
將161mg來自實例42的外消旋化合物溶於4ml乙醇和2ml乙腈之混合物中，並分20次，經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：YMC Chiralart SC,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：乙醇；流速：15ml/min；溫度：55℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到59mg(73%的理論值)的鏡像異構物2(>99.0% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.01(s,1H),4.53(s,2H),4.25-4.14(m,1H),4.00(dd,1H),3.77-3.68(m,1H),3.66-3.56(m,2H),3.53(s,3H),3.49-3.41(m,2H),3.35-3.28(m,2H),2.63-2.56(m,1H),2.40(s,3H),2.02-1.74 (m,3H),1.70-1.59(m,1H),1.07-0.92(m,2H),0.72-0.60(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak IC,5μm,250mm x 4.6mm；溶離劑：乙醇；流速：1ml/min；溫度：55℃；偵測：Rt=15.76min.
實例45 3-環丙基-6-[(2,3-二側氧哌 -1-基)甲基]-5-甲基-1-(四氫呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 外消旋物)
類似實例8，將100mg(0.225mmol)來自實例110A的化合物於5ml的乙醇中與331mg(2.246mmol)的草酸二乙酯反應。得到27mg(27%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.63(br.s,1H),4.67(s,2H),4.24-4.15(m,1H),4.00(dd,1H),3.77-3.70(m,1H),3.69-3.56(m,2H),3.50-3.43(m,2H),3.31(br.d,2H),2.60(tt,1H),2.40(s,3H),2.02-1.91(m,1H),1.91-1.75(m,2H),1.69-1.59(m,1H),1.04-0.97(m,2H),0.69-0.63(m,2H).
LC/MS(方法4,ESIneg)：Rt=0.77min,m/z=477[M-H+HCO2H]-.
實例46 3-環丙基-5-甲基-6-[(2-側氧-2,3-二氫-1 H-咪唑-1-基)甲基]-1-(四氫呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 外消旋物)
於1.1g(1.38mmol,60%純度)來自實例155A的化合物溶於2.8ml水和10ml甲醇混合物之溶液中，加入2.7ml(1.36mmol)的0.5M鹽酸。將反應混合物於RT攪拌40h後，將其藉由製備型HPLC(方法13)直接分離其組份。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到151mg(26%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：9.98(s,1H),6.41(dd,1H),6.33(dd,1H),4.77(s,2H),4.21-4.15(m,1H),3.99(dd,1H),3.75-3.70(m,1H),3.66-3.57(m,2H),2.62-2.58(m,1H),2.44(s,3H),1.98-1.75(m,3H),1.68-1.59(m,1H),1.03-0.97(m,2H),0.68-0.64(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.11min,m/z=401[M-H]-.
實例47 3-環丙基-5-甲基-6-[(2-側氧-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)甲基]-1-(四氫呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 鏡像異構物1)
將151mg來自實例46的外消旋化合物溶於3ml的甲醇/TBME/二氯甲烷混合物(3：2：1)並藉由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak ID 5μm 250mm x 20mm；溶離劑：TBME/甲醇1：1；流速：15ml/min；溫度：30℃；偵測：220nm]。將產物溶離份於旋轉蒸發器上濃縮，與第三丁醇混合並冷凍乾燥。得到50mg(66%的理論值)的標題化合物(鏡像異構物1)和53mg(70%的理論值)的鏡像異構物2(參見實例48)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：9.98(s,1H),6.41(dd,1H),6.33(dd,1H),4.77(s,2H),4.21-4.15(m,1H),3.99(dd,1H),3.75-3.70(m,1H), 3.66-3.57(m,2H),2.62-2.58(m,1H),2.44(s,3H),1.98-1.75(m,3H),1.68-1.59(m,1H),1.03-0.97(m,2H),0.68-0.64(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.13min,m/z=401[M-H]-.
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak ID 5μm 100mm x 4.6mm；溶離劑：甲醇+0.2%乙酸/TBME 15：85；流速：1.0ml/min；溫度：30℃；注射：235nm]：Rt=5.90min.
實例48 3-環丙基-5-甲基-6-[(2-側氧-2,3-二氫-1 H-咪唑-1-基)甲基]-1-(四氫呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 鏡像異構物2)
以製備型HPLC分離來自實例47中所述的實例46外消旋物，得到標題化合物(53mg)為第二鏡像異構物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：9.98(s,1H),6.41(dd,1H),6.33(dd,1H),4.77(s,2H),4.21-4.15(m,1H),3.99(dd,1H),3.75-3.70(m,1H),3.66-3.57(m,2H),2.62-2.58(m,1H),2.44(s,3H),1.98-1.75(m,3H),1.68-1.59(m,1H),1.03-0.97(m,2H),0.68-0.64(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.11min,m/z=401[M-H]-.
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak ID 5μm 100mm x 4.6mm；溶離劑：甲醇+0.2%乙酸/TBME 15：85；流速：1.0ml/min；溫度：30℃；注射：5μl；DAD：235nm]：Rt=6.69min.
實例49 3-環丙基-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(四氫呋喃 -2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 外消旋物)
將358mg(0.689mmol,95%純度)來自實例254A的化合物溶於各15ml甲醇和原甲酸三甲酯之混合物中，於RT加入1.7ml(6.89mmol)的4M氯化氫之二烷溶液。1h後和2h後，每次另再加入0.85ml(3.45mmol)4M氯化氫之二烷溶液。總計16h後，將反應混合物以水稀釋並以乙酸乙酯萃取。將有機萃取液濃縮及然後將殘餘物於RT與少許的乙腈共同攪拌。移除固體並於高真空下乾燥。濃縮濾液，並將殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，將殘餘物與之前得到的固體組合。得到總計195mg(70%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(broad,1H),7.82(s,1H),4.91(s,2H),4.24-4.13(m,1H),3.99(dd,1H),3.77-3.69(m,1H),3.68-3.55(m,2H),2.60(tt,1H),2.43(s,3H),2.03-1.74(m,3H),1.71-1.58(m,1H),1.06-0.93(m,2H),0.74-0.60(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.06min,m/z=404.14[M+H]+.
實例50 3-環丙基-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-[( 2R)-四氫呋喃-2-基甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將255mg(0.465mmol,90%純度)來自實例255A的化合物溶於各10ml甲醇和原甲酸三甲酯之混合物中，並於RT加入1.2ml(4.65mmol)4M氯化氫之二烷溶液。約16h後，將反應混合物濃縮並將殘餘物置於乙酸乙酯中處理。將混合物連續以水及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並再次濃縮。將剩餘的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到121mg(64%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(br.s,1H),7.83(s,1H),4.91(s,2H),4.22-4.14(m,1H),3.99(br.dd,1H),3.73(q,1H),3.68-3.55(m,2H),2.63-2.56(m,1H),2.43(s,3H),2.03-1.74(m,3H),1.71-1.57(m,1H),1.03-0.97(m,2H),0.69-0.63(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.10min,m/z=404.14[M+H]+.
比旋光度：[α]D 20=-23.4°．ml．dm-1．g-1(DMSO).
實例51 3-環丙基-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-[( 2S)-四氫呋喃-2-基甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例50中所述的方法，使用210mg(0.383mmol,90%純度)來自實例256A的化合物製備107mg(69%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(br.s,1H),7.82(s,1H),4.91(s,2H),4.22-4.14(m,1H),3.99(dd,1H),3.73(q,1H),3.68-3.55(m,2H),2.63-2.56(m,1H),2.43(s,3H),2.04-1.75(m,3H),1.70-1.57(m,1H),1.06-0.93 (m,2H),0.68-0.63(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.63min,m/z=404[M+H]+.
比旋光度：[α]D 20=+30.0°．ml．dm-1．g-1(DMSO).
實例52 1,5-二甲基-3-(1-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例3中所述的方法，使用247mg(0.689mmol,90%純度)來自實例113A的化合物和134mg(0.827mmol)的CDI製備164mg(68%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.34(s,2H),3.31(s,3H),3.27-3.14(m,4H),2.39(s,3H),1.33(s,3H),0.95-0.77(m,4H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.66min,m/z=349[M+H]+.
實例53 1,5-二甲基-3-(1-甲基環丙基)-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例50中所述的方法，使用275mg(0.597mmol,95%純度)來自實例257A的化合物製備153mg(73%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(br.s,1H),7.83(s,1H),4.93(s, 2H),3.36(s,3H),2.45(s,3H),1.32(s,3H),0.98-0.73(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.08min,m/z=348.11[M+H]+.
實例54 1-丁基-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
於295mg(0.728mmol,90%純度)來自實例114A的化合物和152μl(1.09mmol)三乙胺溶於8ml THF之溶液中加入142mg(0.874mmol)的CDI，並將混合物於RT攪拌約16h。隨後，將混合物濃縮至乾。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以1M鹽酸、水、飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將固體殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，179mg(63%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.34(s,2H),3.99-3.65(m,2H),3.28-3.15(m,4H),2.38(s,3H),1.63(quin,2H),1.42-1.26(m,2H),1.33(s,3H),0.91(t,3H),0.89-0.78(m,4H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.86min,m/z=391[M+H]+.
實例55 1-丁基-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例2中所述的方法，使用320mg(0.594mmol,89%純度)來自實例258A的化合物製備174mg(75%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(br.s,1H),7.83(s,1H),4.92(s,2H),3.98-3.63(m,2H),2.44(s,3H),1.62(quin,2H),1.41-1.25(m,2H),1.32(s,3H),0.97-0.70(m,4H),0.90(t,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.51min,m/z=390.16[M+H]+.
實例56 5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將320mg(0.68mmol,86%純度)來自實例115A的化合物溶於5.6ml的THF，並加入132mg(0.81mmol)的CDI和0.14ml(1.02mmol)的三乙胺。將混合物於RT攪拌16h。然後於旋轉蒸發器上濃縮反應溶液。將殘餘物置於乙酸乙酯中處理及連續以1M鹽酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉溶液清洗。然後將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將得到的殘餘物以製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥，得到195mg(67%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(br.s,1H),4.35(s,2H),4.14-3.97(m,2H),3.30-3.18(m,4H),2.80-2.66(m,2H),2.39(s,3H),1.35(s,3H),1.00-0.50(m,4H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.83min,m/z=431[M+H]+.
實例57 [1-{[5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]氰胺
將451mg(0.96mmol,86%純度)來自實例115A的化合物溶於38ml的DMF，並加入264mg(1.91mmol)的碳酸鉀。將混合物於RT攪拌15min，然後加入210mg(1.43mmol)的N-氰基二硫代亞胺碳酸二甲酯，並將反應混合物於微波爐中(Biotage Initiator具有輻射能的動力控制)以80℃攪拌3h。之後，將反應混合物置於乙酸乙酯中處理並連續以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉溶液清洗。然後將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將得到的殘餘物以製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥，得到129mg(30%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD,δ/ppm)：4.55(s,2H),4.22-4.13(m,2H),3.53(s,4H),2.75-2.65(m,2H),2.47(s,3H),1.41(s,3H),1.02-0.96(m,1H),0.95-0.87(m,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.88min,m/z=455[M+H]+.
實例58 [1-{[5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]胺甲酸甲酯
將250mg(0.53mmol,86%純度)來自實例115A的化合物和147μl(1.06mmol)的三乙胺溶於24ml的二氯甲烷，並加入82mg(0.53mmol)的(二氯亞甲基)胺甲酸甲酯。將反應混合物於RT攪拌約16h後，將其以乙酸乙酯稀釋並連續以飽和的碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將剩餘的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥殘餘物，得到210mg(82%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD,δ/ppm)：4.83(s,2H),4.26-4.16(m,2H),3.95(s,3H),3.83(t,2H),3.68(t,2H),2.78-2.70(m,2H),2.52(s,3H),1.44(s,3H),1.05-1.01(m,1H),0.98-0.92(m,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.79min,m/z=488[M+H]+.
實例59 6-[(2,3-二側氧哌 -1-基)甲基]-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將230mg(0.49mmol,86%純度)來自實例115A的化合物溶於19ml的乙醇，並加入133mg(0.90mmol)的草酸二乙酯。將混合物於80℃攪拌3天。之後，於旋轉蒸發器上將反應溶液濃縮。將得到的殘餘物以製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥，得到89mg(40%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD,δ/ppm)：4.80(s,2H),4.22-4.12(m,2H),3.60(m,2H),3.46(m,2H),2.74-2.66(m,2H),2.51(s,3H),1.42(s,3H),1.03-0.97(m,1H),0.95-0.88(m,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.75min,m/z=459[M+H]+.
實例60 5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將500mg(0.71mmol,74%純度)來自實例259A的化合物先載入17.5ml的原甲酸三甲酯和17.5ml的甲醇中，並加入1.8ml(7.14mmol)的4M氯化氫之二烷溶液。因為於RT攪拌18h後轉化仍未完全，因此另再加入0.9ml的4M氯化氫之二烷溶液並將混合物另再攪拌2.5h。之後，另再加入0.9ml的4M氯化氫之二烷溶液並將混合物另再攪拌2.5h。然後將水加到反應混合物中，以乙酸乙酯萃取。將有機層濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份組合並濃縮，及將殘餘物於高真空下乾燥。得到185mg(61%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD,δ/ppm)：7.72(s,1H),5.07(s,2H),4.20-4.15(m,2H),3.33-3.32(m,4H),2.75-2.70(m,2H),2.56(s,3H),1.43(s,3H),1.04-0.98(m,1H),0.96-0.90(m,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.78min,m/z=430[M+H]+.
實例61 1-(環丁基甲基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
於240mg(0.542mmol,85%純度)來自實例116A的化合物和113μl(0.813mmol)三乙胺溶於6ml THF之溶液中加入105mg(0.650mmol)的CDI，並將混合物於RT攪拌5天。隨後，將混合物濃縮至乾。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以1M鹽酸、水、飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將固體殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到30mg(13%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.33(s,2H),4.07-3.72(m,2H),3.21(br.s,3H),2.80-2.64(m,1H),2.37(s,3H),2.00-1.93(m,2H),1.87-1.73(m,4H),1.32(s,3H),0.98-0.67(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.67min,m/z=403.18[M+H]+.
實例62 1-(環丁基甲基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例2中所述的方法，使用250mg(0.458mmol,90%純度)來自實例260A的化合物製備65mg(35%的理論值)的標題化合物。反應時間在本實例中為6天。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(br.s,1H),7.83(s,1H),4.91(s,2H),4.06-3.69(m,2H),2.80-2.64(m,1H),2.43(s,3H),2.00-1.90(m,2H),1.87-1.71(m,4H),1.32(s,3H),0.97-0.67(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.55min,m/z=402.16[M+H]+.
實例63 1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 外消旋物)
於567mg(1.27mmol,89%純度)來自實例117A的化合物和265μl(1.90mmol)三乙胺溶於13ml THF之溶液中加入246mg(1.52mmol)的CDI，並將混合物於RT攪拌約16h。隨後，將混合物濃縮至乾。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理及連續以1M鹽酸、水、飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將固體殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到410mg(76%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),4.35(s,2H),4.22-3.75(m,2H),3.28-3.16(m,4H),2.39(s,3H),2.27-2.11(m,1H),1.78-1.62(m,1H),1.50-1.39(m,1H),1.34(s,3H),0.98-0.75(m,4H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.82min,m/z=425[M+H]+.
實例64 1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 鏡像異構物1)
將398mg來自實例63的外消旋化合物溶於40ml的甲醇，並分66次，藉由製備型SFC-HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak OD-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：二氧化碳/甲醇70：30；流速：150ml/min；溫度：40℃；偵測：210nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到192mg(96%的理論值)的鏡像異構物1(>99% ee,對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),4.35(s,2H),4.21-3.76(m,2H),3.28-3.17(m,4H),2.39(s,3H),2.26-2.10(m,1H),1.78-1.62(m,1H),1.50-1.40(m,1H),1.34(s,3H),0.98-0.75(m,4H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OD-3,3μm,50mm x 4.6mm；溶離劑：二氧化碳/甲醇95：5→40：60→95：5；流速：3ml/min；溫度：40℃；偵測：220nm]：Rt=2.98min.
實例65 1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基) 甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 鏡像異構物2)
將398mg來自實例63的外消旋化合物溶於40ml的甲醇並分66次，藉由製備型SFC-HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak OD-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：二氧化碳/甲醇70：30；流速：150ml/min；溫度：40℃；偵測：210nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到156mg(78%的理論值)的鏡像異構物2(99% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),4.35(s,2H),4.22-3.75(m,2H),3.28-3.16(m,4H),2.39(s,3H),2.27-2.08(m,1H),1.78-1.61(m,1H),1.50-1.40(m,1H),1.34(s,3H),0.97-0.74(m,4H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OD-3,3μm,50mm x 4.6mm；溶離劑：二氧化碳/甲醇95：5→40：60→95：5；流速：3ml/min；溫度：40℃；偵測：220nm]：Rt=3.31min.
實例66 1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 外消旋物)
類似實例2中所述的方法，使用668mg(1.20mmol,92%純度)來自實例261A的化合物製備357mg(70%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(br.s,1H),7.83(s,1H),4.93(s,2H),4.22-3.74(m,2H),2.45(s,3H),2.24-2.08(m,1H),1.77-1.60(m,1H),1.49-1.39(m,1H),1.33(s,3H),0.98-0.73(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.42min,m/z=424.12[M+H]+.
實例67 1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 鏡像異構物1)
將349mg來自實例66的外消旋化合物溶於27ml的甲醇並分33次，藉由製備型SFC-HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak OD-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：二氧化碳/甲醇72：28；流速：70ml/min；溫度：40℃；偵測：210nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到151mg(86%的理論值)的鏡像異構物1(>99% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(br.s,1H),7.83(s,1H),4.93(s,2H),4.23-3.73(m,2H),2.45(s,3H),2.24-2.06(m,1H),1.77-1.61(m,1H),1.49-1.38(m,1H),1.33(s,3H),0.99-0.68(m,4H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OD-3,3μm,50mm x 4.6mm；溶離劑：二氧化碳/甲醇70：30；流速：3ml/min；溫度：40℃；偵測：210nm]：Rt=0.97min.
實例68 1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 鏡像異構物2)
將349mg來自實例66的外消旋化合物溶於27ml的甲醇並分33次，藉由製備型SFC-HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak OD-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：二氧化碳/甲醇72：28；流速：70ml/min；溫度：40℃；偵測：210nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到140mg(80%的理論值)的鏡像異構物2(>99% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(br.s,1H),7.83(s,1H),4.93(s,2H),4.23-3.73(m,2H),2.45(s,3H),2.23-2.08(m,1H),1.76-1.62(m,1H),1.49-1.39(m,1H),1.33(s,3H),0.99-0.73(m,4H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OD-3,3μm,50mm x 4.6mm；溶離劑：二氧化碳/甲醇70：30；流速：3ml/min；溫度：40℃；偵測：210nm]：Rt=1.03min.
實例69 [5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-1(2 H)-基]乙腈
類似實例2中所述的方法，使用123mg(0.245mmol,92%純度)來自實例262A的化合物製備56mg(62%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.61(br.s,1H),7.84(s,1H),5.07(br.d,2H),4.96(s,2H),2.46(s,3H),1.34(s,3H),0.97-0.79(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.14min,m/z=373.11[M+H]+.
實例70 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
於19.1g(42.2mmol,81%純度)來自實例118A的化合物和8.8ml(63.3mmol)三乙胺溶於420ml THF之溶液中加入8.21g(50.7mmol)的CDI，並將混合物於RT攪拌約16h。隨後，將混合物濃縮至乾。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以1M鹽酸、水、飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將固體殘餘物先於RT於乙醚/乙酸乙酯(10：1)中攪拌及然後於熱乙酸乙酯中攪拌。冷卻後，以抽氣過濾固體並於高真空下乾燥。得到7.18g(43%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.33(s,2H),4.12-3.83(m, 2H),3.61(t,2H),3.27-3.15(m,4H),3.24(s,3H),2.37(s,3H),1.33(s,3H),0.99-0.73(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.22min,m/z=393.16[M+H]+.
實例71 [1-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]氰胺
將310mg(0.38mmol,44%純度)來自實例118A的化合物溶於14ml的DMF並加入103mg(0.76mmol)的碳酸鉀。將混合物於RT攪拌15min，然後加入82mg(0.57mmol)的N-氰基二硫代亞胺碳酸二甲酯，並將反應混合物於微波爐中(Biotage Initiator具有輻射能的動力控制)以80℃攪拌1.5h。之後，將反應混合物置於乙酸乙酯中處理並連續以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉溶液清洗。然後將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將得到的殘餘物以製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份濃縮和於高真空下乾燥，得到22mg(14%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD,δ/ppm)：4.53(s,2H),4.21-4.12(m,1H),4.09-3.99(m,1H),3.71(t,2H),3.53(s,4H),3.33(s,3H),2.48(s,3H),1.41(s,3H),1.02-0.95(m,1H),0.95-0.88(m,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.76min,m/z=417[M+H]+.
實例72 [1-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]胺甲酸甲酯
將250mg(0.30mmol,44%純度)來自實例118A的化合物和84μl(0.61mmol)三乙胺溶於14ml的二氯甲烷，並加入47mg(0.30mmol)的(二氯亞甲基)胺甲酸甲酯。將反應混合物於RT攪拌約16h後，將其以乙酸乙酯稀釋及連續以飽和的碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將剩餘的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥殘餘物，得到59mg(42%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD,δ/ppm)：4.78(s,2H),4.23-4.15(m,1H),4.10-3.98(m,1H),3.91(s,3H),3.79(t,2H),3.74-3.68(m,2H),3.65(t,2H),3.31(s,3H),2.47(s,3H),1.41(s,3H),1.03-0.87(m,4H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.65min,m/z=450[M+H]+.
實例73 6-[(2,3-二側氧哌 -1-基)甲基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將300mg(0.36mmol,44%純度)來自實例118A的化合物溶於15ml的乙醇，並加入99mg(0.67mmol)的草酸二乙酯。將混合物於80℃攪拌至隔 夜。之後，於旋轉蒸發器上將反應溶液濃縮。將得到的殘餘物以製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份濃縮和於高真空下乾燥，得到61mg(39%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD,δ/ppm)：4.80(s,2H),4.20-4.10(m,1H),4.05-3.98(m,1H),3.70(dd,2H),3.58(dd,2H),3.45(dd,2H),3.31(br.s,2H),2.49(s,3H),1.41(s,3H),1.03-0.97(m,1H),0.95-0.70(m,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.63min,m/z=421[M+H]+.
實例74 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將500mg(0.87mmol,83%純度)來自實例263A的化合物先載入21.3ml的原甲酸三甲酯和21.3ml的甲醇中，並加入2.2ml(8.68mmol)的4M氯化氫之二烷溶液。因為於RT攪拌18h後轉化仍未完全，另再加入1.1ml的4M氯化氫之二溶液並將混合物另再攪拌2.5h。之後，另再加入1.1ml的4M氯化氫之二溶液並將混合物另再攪拌2.5h。然後將水加到反應混合物中，以乙酸乙酯萃取。將有機層濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份組合並濃縮並將殘餘物於高真空下乾燥。得到125mg(36%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD,δ/ppm)：7.72(s,1H),5.07(s,2H),4.25-4.10(m,2H),2.75-2.67(m,2H),2.56(s,3H),1.43(s,3H),1.03-0.90(m,4H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.65min,m/z=392[M+H]+.
實例75 5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
於355mg(0.785mmol,93%純度)來自實例119A的化合物和164μl(1.18mmol)的乙胺溶於8ml THF之溶液中加入153mg(0.942mmol)的CDI，並將混合物於RT攪拌約16h。隨後，將混合物濃縮至乾。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理及連續以1M鹽酸、水、飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將固體殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到223mg(63%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),4.38(br.t,2H),4.34(s,2H),4.27-4.00(m,2H),3.26-3.15(m,4H),2.38(s,3H),1.33(s,3H),1.00-0.73(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.57min,m/z=447.13[M+H]+.
實例76 5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將234mg(0.411mmol,94%純度)來自實例264A的化合物溶於各14ml甲醇和原甲酸三甲酯之混合物，並於RT加入1ml(4.11mmol)的4M氯化氫之二烷溶液。2天後，將反應混合物濃縮並將殘餘物置於乙酸乙酯中處理。將混合物連續以水及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並再次濃縮。將剩餘的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到125mg(68%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(br.s,1H),7.82(s,1H),4.92(s,2H),4.37(br.t,2H),4.28-3.99(m,2H),2.44(s,3H),1.33(s,3H),0.97-0.72(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.46min,m/z=446.11[M+H]+.
實例77 1-(2-乙氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例3中所述的方法，使用240mg(0.536mmol,85%純度)來自實例120A的化合物和104mg(0.643mmol)的CDI製備122mg(55%的理論值) 的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.33(s,2H),4.12-3.82(m,2H),3.64(t,2H),3.43(q,2H),3.26-3.15(m,4H),2.38(s,3H),1.33(s,3H),1.04(t,3H),0.96-0.74(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.38min,m/z=407.17[M+H]+.
實例78 1-(2-乙氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例2中所述的方法，使用155mg(0.313mmol)來自實例265A的化合物製備73mg(57%的理論值)的標題化合物。本處產物，在藉由製備型HPLC分離後，係於RT再次與乙腈共同攪拌。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(br.s,1H),7.82(s,1H),4.91(s,2H),4.11-3.80(m,2H),3.62(br.t,2H),3.42(q,2H),2.44(s,3H),1.33(s,3H),1.02(t,3H),0.95-0.74(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.27min,m/z=406.15[M+H]+.
實例79 1-(2-異丙氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例3中所述的方法，使用250mg(0.570mmol,90%純度)來自實例121A的化合物和111mg(0.684mmol)的CDI製備153mg(63%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.33(s,2H),4.06-3.80(m,2H),3.63(t,2H),3.54(sept,1H),3.26-3.15(m,4H),2.37(s,3H),1.33(s,3H),1.00(d,6H),0.96-0.74(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.50min,m/z=421.19[M+H]+.
實例80 1-(2-異丙氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將255mg(0.500mmol)來自實例266A的化合物溶於各16ml甲醇和原甲酸三甲酯之混合物中，並於RT加入和1.3ml(5.00mmol)的4M氯化氫之二烷溶液。2天後，將反應混合物濃縮並將殘餘物置於乙酸乙酯中處理。將混合物連續以水及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並再次濃縮。將剩餘的殘餘物於RT與少許乙腈共同攪拌。以抽氣過濾固 體並於高真空下乾燥。濃縮濾液，並將殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。濃縮產物溶離份後，於高真空下乾燥及與之前分離的固體組合，得到總計138mg(65%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.57(br.s,1H),7.82(s,1H),4.91(s,2H),4.08-3.78(m,2H),3.62(t,2H),3.53(sept,1H),2.44(s,3H),1.33(s,3H),0.99(d,6H),0.95-0.72(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.39min,m/z=420.17[M+H]+.
實例81 5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-[( 2R)-四氫呋喃-2-基甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
於220mg(0.532mmol,95%純度)來自實例122A的化合物和111μl(0.799mmol)三乙胺溶於6ml THF之溶液中加入104mg(0.639mmol)的CDI，並將混合物於RT攪拌約16h。隨後，將混合物濃縮至乾。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理及連續以1M鹽酸、水、飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將固體殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到125mg(56%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.50(s,1H),4.33(s,2H),4.25-4.14(m,1H),4.13-3.85(m,1H),3.82-3.48(m,3H),3.27-3.15(m,4H),2.37(s,3H),2.03-1.74(m,3H),1.70-1.58(m,1H),1.33(s,3H),0.98-0.72(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.36min,m/z=419.17[M+H]+.
實例82 5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-[( 2S)-四氫呋喃-2-基甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例3中所述的方法，使用308mg(0.706mmol,90%純度)來自實例123A的化合物製備188mg(63%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.50(s,1H),4.33(s,2H),4.25-4.14(m,1H),4.13-3.86(m,1H),3.81-3.50(m,3H),3.26-3.15(m,4H),2.38(s,3H),2.03-1.75(m,3H),1.71-1.58(m,1H),1.33(s,3H),0.99-0.72(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.36min,m/z=419.17[M+H]+.
實例83 5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-[( 2R)-四氫呋喃-2-基甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例2中所述的方法，使用155mg(0.266mmol,87%純度)來自實例267A的化合物製備40mg(35%的理論值)的標題化合物。反應時間在本處為約16h。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(br.s,1H),7.82(s,1H),4.91(s,2H),4.26-3.84(m,2H),3.80-3.46(m,3H),2.43(s,3H),2.02-1.74(m,3H), 1.71-1.56(m,1H),1.33(s,3H),0.98-0.70(m,4H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.69min,m/z=418[M+H]+.
實例84 5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-[( 2S)-四氫呋喃-2-基甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例2中所述的方法，使用295mg(0.581mmol)來自實例268A的化合物製備90mg(37%的理論值)的標題化合物。反應時間在本處為約16h。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.57(s,1H),7.83(s,1H),4.91(s,2H),4.28-3.86(m,2H),3.80-3.46(m,3H),2.43(s,3H),2.03-1.75(m,3H),1.70-1.53(m,1H),1.33(s,3H),0.99-0.70(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.25min,m/z=418.15[M+H]+.
實例85 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-3-[1-(三氟甲基)環丙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例31中所述的方法，使用320mg(0.723mmol,95%純度)來自實 例124A的化合物和141mg(0.868mmol)的CDI製備171mg(52%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.53(s,1H),4.34(s,2H),4.11-3.90(m,2H),3.61(t,2H),3.28-3.16(m,4H),3.24(s,3H),2.37(s,3H),1.66-1.49(m,2H),1.39-1.30(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.43min,m/z=447.13[M+H]+.
實例86 [1-({1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)咪唑啶-2-亞基]氰胺
類似實例41中所述的方法，使用320mg(0.723mmol,95%純度)來自實例124A的化合物和159mg(1.09mmol)的N-氰基二硫代亞胺碳酸二甲酯製備116mg(33%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.08(s,1H),4.47(s,2H),4.09-3.93(m,2H),3.62(t,2H),3.51-3.36(m,4H),3.24(s,3H),2.39(s,3H),1.67-1.50(m,2H),1.41-1.28(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.54min,m/z=471.14[M+H]+.
實例87 [1-({1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)咪唑啶-2-亞基]胺甲酸甲酯
將320mg(0.723mmol,95%純度)來自實例124A的化合物和202μl(1.45mmol)三乙胺溶於10ml的二氯甲烷，並逐滴加入226mg(1.45mmol)的(二氯亞甲基)胺甲酸甲酯溶於5ml二氯甲烷之溶液。將反應混合物於RT攪拌約18h後，將其以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC(方法11)從殘餘物分離出115mg(30%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.02(s,1H),4.55(s,2H),4.08-3.91(m,2H),3.61(t,2H),3.53(s,3H),3.49-3.42(m,2H),3.39-3.30(m,2H，部分被水訊號遮蔽)，3.23(s,3H),2.40(s,3H),1.66-1.51(m,2H),1.41-1.27(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.35min,m/z=504.15[M+H]+.
實例88 6-[(2,3-二側氧哌 -1-基)甲基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-[1-(三氟甲基)環丙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
於320mg(0.723mmol,95%純度)來自實例124A的化合物溶於15ml乙醇之溶液中加入185μl(1.34mmol)的草酸二乙酯，並將混合物於80℃攪拌約16h。之後，將反應混合物濃縮並將殘餘物置於乙酸乙酯中處理。將 有機層連續以飽和的碳酸氫鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。藉由製備型HPLC(方法11)從殘餘物分離出133mg(37%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.62(br.s,1H),4.69(d,2H),4.09-3.93(m,2H),3.61(t,2H),3.54-3.42(m,2H),3.34-3.28(m,2H,almost entirely concealed by水signal),3.24(s,3H),2.41(s,3H),1.66-1.51(m,2H),1.40-1.28(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.28min,m/z=519.12[M-H]-.
實例89 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-3-[1-(三氟甲基)環丙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例50中所述的方法，使用490mg(0.796mmol,87%純度)來自實例269A的化合物製備75mg(21%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(br.s,1H),7.83(s,1H),4.93(s,2H),4.08-3.89(m,2H),3.60(t,2H),3.23(s,3H),2.43(s,3H),1.66-1.48(m,2H),1.40-1.26(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.33min,m/z=446.11[M+H]+.
實例90 1-(3-氟丙基)-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
將510mg(0.941mmol)來自實例125A的化合物溶於40ml的二烷，並加入236mg(1.412mmol)的CDI。將混合物於RT攪拌19h。然後於旋轉蒸發器上濃縮反應溶液。將殘餘物溶於12ml的DMSO並將此溶液藉由製備型HPLC純化(方法14)。將產物溶離份組合並冷凍乾燥，得到228mg(71%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.53(s,1H),4.58(t,1H),4.46(t,1H),4.34(s,2H),3.99-3.86(m,2H),3.27-3.16(m,4H),2.37(s,3H),2.25-2.19(m,1H),2.12-2.03(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.14(d,3H),1.04-0.92(m,1H),0.86-0.78(m,2H).
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=0.96min,m/z=395[M+H]+.
實例91 1-(3-氟丙基)-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物1)
將228mg來自實例90的外消旋化合物溶於8ml乙醇/甲醇混合物(1：1)並藉由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250mm x 30mm；溶離劑A：甲醇+0.1%二乙胺(99%)，溶離 劑B：乙醇+0.1%二乙胺(99%)，等位的50% A+50% B；流速：60ml/min；偵測：254nm]。將產物溶離份於旋轉蒸發器上濃縮，與第三丁醇混合並冷凍乾燥。得到88mg(77%的理論值)的標題化合物(鏡像異構物1)和83mg(72%的理論值)的鏡像異構物2(參見實例92)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.53(s,1H),4.58(t,1H),4.46(t,1H),4.34(s,2H),4.00-3.86(m,2H),3.27-3.16(m,4H),2.37(s,3H),2.26-2.19(m,1H),2.12-2.03(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.14(d,3H),1.04-0.92(m,1H),0.86-0.78(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak AD-H,3μm,100mm x 4.6mm；溶離劑A：甲醇+0.1%二乙胺(99%)，溶離劑B：乙醇，等位的50% A+50% B；流速：1.4ml/min；溫度：25℃；偵測：254nm]：Rt=2.43min.
實例92 1-(3-氟丙基)-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物2)
以製備型HPLC分離來自實例90之外消旋物(參見實例91)，得到標題化合物(83mg)為第二鏡像異構物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.53(s,1H),4.58(t,1H),4.46(t,1H),4.34(s,2H),4.00-3.86(m,2H),3.27-3.15(m,4H),2.37(s,3H),2.26-2.18(m,1H),2.11-2.03(m,1H),2.03-1.96(m,1H),1.14(d,3H),1.04-0.92(m,1H),0.86-0.78(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak AD-H,3μm,100mm x 4.6mm； 溶離劑A：甲醇+0.1%二乙胺(99%)，溶離劑B：乙醇，等位的50% A+50% B；流速：1.4ml/min；溫度：25℃；偵測：Rt=3.05min.
實例93 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
將610mg(1.237mmol)來自實例126A的化合物溶於50ml的二烷，並加入310mg(1.855mmol)的CDI。將混合物於RT攪拌19h。然後於旋轉蒸發器上濃縮反應溶液。將殘餘物溶於12ml的DMSO並將此溶液藉由製備型HPLC純化(方法14)。將產物溶離份組合並冷凍乾燥，得到380mg(70%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.54(s,1H),4.35(s,2H),4.04(dsext,2H),3.28-3.16(m,4H),2.80-2.67(m,2H),2.38(s,3H),2.26-2.20(m,1H),1.15(d,3H),1.04-0.93(m,1H),0.87-0.79(m,2H).
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=1.06min,m/z=431[M+H]+.
實例94 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
將504mg(1.114mmol)來自實例127A的化合物溶於45ml的二烷，並加入279mg(1.671mmol)的CDI。將混合物於RT攪拌20h。然後於旋轉蒸發器上濃縮反應溶液。將殘餘物溶於12ml的DMSO並將此溶液藉由製備型HPLC純化(方法14)。將產物溶離份組合並冷凍乾燥，得到224mg(58%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.53(s,1H),4.33(s,2H),3.97(br.d,2H),3.63-3.57(m,2H),3.27-3.16(m,7H),2.36(s,3H),2.26-2.20(m,1H),1.14(d,3H),1.03-0.93(m,1H),0.86-0.79(m,2H).
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=0.92min,m/z=393[M+H]+.
實例95 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物1)
將224mg來自實例94的外消旋化合物溶於13ml乙醇/甲醇混合物(1：1)並藉由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250mm x 30mm；溶離劑A：甲醇+0.1%二乙胺(99%)，溶離劑B：乙醇+0.1%二乙胺(99%)，等位的50% A+50% B；流速：30ml/min； 偵測：254nm]。將產物溶離份於旋轉蒸發器上濃縮，與第三丁醇混合並冷凍乾燥。得到105mg(93%的理論值)的標題化合物(鏡像異構物1)和106mg(94%的理論值)的鏡像異構物2(參見實例96)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.53(s,1H),4.33(s,2H),4.03-3.91(m,2H),3.60(t,2H),3.27-3.16(m,7H),2.36(s,3H),2.23(dt,1H),1.14(d,3H),1.04-0.93(m,1H),0.86-0.79(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak AD-H,3μm,100mm x 4.6mm；溶離劑A：甲醇+0.1%二乙胺(99%)，溶離劑B：乙醇，等位的50% A+50% B；流速：1.4ml/min；溫度：25℃；偵測：254nm]：Rt=2.68min.
實例96 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物2)
以製備型HPLC分離來自實例94之外消旋物得到標題化合物(106mg)為第二鏡像異構物(參見實例95)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.53(s,1H),4.33(s,2H),4.03-3.91(m,2H),3.60(t,2H),3.27-3.16(m,7H),2.36(s,3H),2.23(dt,1H),1.14(d,4H),1.03-0.92(m,1H),0.82(dd,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak AD-H,3μm,100mm x 4.6mm；溶離劑A：甲醇+0.1%二乙胺(99%)，溶離劑B：乙醇，等位的50% A+50% B；流速：1.4ml/min；溫度：25℃；偵測：254nm]：Rt=3.60min.
實例97 3-(2,2-二甲基環丙基)-1-(3-氟丙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 外消旋物)
類似實例90，將869mg(1.13mmol,49%純度)來自實例128A的化合物於50ml的二烷中與279mg(1.67mmol)的CDI反應。得到121mg(26%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.53(s,1H),4.58(t,1H),4.46(t,1H),4.34(s,2H),4.04-3.86(m,2H),3.29-3.16(m,4H),2.41-2.34(m,4H),2.12-2.04(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.16(s,3H),1.03(dd,1H),0.85(s,3H),0.72(dd,1H).
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=1.03min,m/z=409[M+H]+.
實例98 3-(2,2-二甲基環丙基)-1-(3-氟丙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 鏡像異構物1)
將118mg來自實例97的外消旋化合物藉由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak IC,5μm,250mm x 30mm，溶離劑A：乙腈+0.1%二乙胺(99%)，溶離劑B：乙醇，等位的90% A+10% B； 流速：50ml/min；偵測：254nm]。將產物溶離份於旋轉蒸發器上濃縮，與第三丁醇混合並冷凍乾燥。得到48mg(81%的理論值)的標題化合物(鏡像異構物1)和50mg(84%的理論值)的鏡像異構物2(參見實例99)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.53(s,1H),4.58(t,1H),4.46(t,1H),4.34(s,2H),4.04-3.86(m,2H),3.29-3.17(m,4H),2.41-2.34(m,4H),2.12-2.04(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.19-1.14(m,3H),1.03(dd,1H),0.85(s,3H),0.75-0.69(m,1H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak IC,3μm,100mm x 4.6mm，溶離劑A：乙腈+0.1%二乙胺(99%)，溶離劑B：乙醇，等位的90% A+10% B；流速：1.4ml/min；溫度：25℃；偵測：254nm]：Rt=3.08min.
實例99 3-(2,2-二甲基環丙基)-1-(3-氟丙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 鏡像異構物2)
以製備型HPLC分離來自實例97之外消旋物得到標題化合物(50mg)為第二鏡像異構物(參見實例98).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.53(s,1H),4.58(t,1H),4.46(t,1H),4.34(s,2H),4.04-3.86(m,2H),3.29-3.17(m,4H),2.40-2.36(m,4H),2.12-2.04(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.16(s,3H),1.06-1.00(m,1H),0.85(s,3H),0.75-0.69(m,1H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak IC,3μm,100mm x 4.6mm，溶離劑A：乙腈+0.1%二乙胺(99%)，溶離劑B：乙醇，等位的90% A+10% B； 流速：1.4ml/min；溫度：25℃；偵測：254nm]：Rt=3.85min.
實例100 3-(2,2-二甲基環丙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 外消旋物)
類似實例90，將699mg(1.40mmol,84%純度)來自實例129A的化合物於50ml的二烷中與352mg(2.105mmol)的CDI反應。得到348mg(64%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.55(s,1H),4.35(s,2H),4.07(td,2H),3.29-3.17(m,4H),2.81-2.69(m,2H),2.42-2.36(m,4H),1.17(s,3H),1.04(dd,1H),0.85(s,3H),0.72(dd,1H).
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=1.14min,m/z=445[M+H]+.
實例101 3-(2,2-二甲基環丙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 鏡像異構物1)
將348mg來自實例100的外消旋化合物藉由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak IC,5μm,250mm x 30mm，溶離劑 A：乙腈+0.1%二乙胺(99%)，溶離劑B：MTBE+0.1%二乙胺(99%)，等位的50% A+50% B；流速：50ml/min；偵測：254nm]。將產物溶離份於旋轉蒸發器上濃縮，與第三丁醇混合並冷凍乾燥。以此法，得到149mg(85%的理論值)的標題化合物(鏡像異構物1)和151mg(86%的理論值)的鏡像異構物2(參見實例102)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.55(br.s,1H),4.35(s,2H),4.07(br.s,2H),3.27-3.18(m,4H),2.82-2.69(m,2H),2.41-2.36(m,4H),1.16(s,3H),1.04(br.t,1H),0.85(s,3H),0.72(t,1H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak IC,3μm,100mm x 4.6mm，溶離劑A：乙腈+0.1%二乙胺(99%)，溶離劑B：MTBE+0.1%二乙胺(99%),isocratic：50% A+50% B；流速：1.4ml/min；溫度：25℃；偵測：254nm]：Rt=3.63min.
實例102 3-(2,2-二甲基環丙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 鏡像異構物2)
以製備型HPLC分離來自實例100之外消旋物(參見實例101)得到標題化合物(151mg)為第二鏡像異構物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.55(br.s,1H),4.35(s,2H),4.07(td,2H),3.29-3.17(m,4H),2.81-2.68(m,2H),2.42-2.36(m,4H),1.16(s,3H),1.04(dd,1H),0.85(s,3H),0.72(dd,1H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak IC,3μm,100mm x 4.6mm，溶離劑A：乙腈+0.1%二乙胺(99%)，溶離劑B：MTBE+0.1%二乙胺(99%),isocratic：50% A+50% B；流速：1.4ml/min；溫度：25℃；偵測：254nm]：Rt=4.42min.
實例103 3-(2,2-二甲基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 外消旋物)
類似實例90，將465mg(1.1mmol,90%純度)來自實例130A的化合物於45ml的二烷中與276ml(1.65mmol)的CDI反應。得到310mg(68%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.53(s,1H),4.33(s,2H),4.10-3.99(m,1H),3.98-3.87(m,1H),3.66-3.55(m,2H),3.29-3.16(m,6H),2.42-2.34(m,4H),1.16(s,3H),1.03(dd,1H),0.85(s,3H),0.72(dd,1H).
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=0.99min,m/z=407[M+H]+.
實例104 3-(2,2-二甲基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 鏡像異構物1)
將264mg來自實例103的外消旋化合物藉由製備型SFC-HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak IC,5μm,250mm x 30mm,溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：乙醇，等位的51% A+49% B；流速：100ml/min；溫度：40℃；BPR：150bar；MWD：254nm]。將產物溶離份於旋轉蒸發器上濃縮，與第三丁醇混合並冷凍乾燥。得到114mg(86%的理論值)的得到標題化合物(鏡像異構物1)和116mg(87%的理論值)的鏡像異構物2(參見實例105)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.53(s,1H),4.33(s,2H),4.10-3.99(m,1H),3.97-3.87(m,1H),3.65-3.56(m,2H),3.28-3.16(m,6H),2.41-2.34(m,4H),1.16(s,3H),1.03(dd,1H),0.85(s,3H),0.72(dd,1H).
對掌分析式SFC-HPLC[管柱：Daicel Chiralpak IC,5μm,100mm x 4.6mm,溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：乙醇，等位的51% A+49% B；流速：4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100bar；MWD：254nm]：Rt=2.74min.
實例105 3-(2,2-二甲基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 鏡像異構物2)
以製備型HPLC分離來自實例103之外消旋物(參見實例104)得到標題化合物(116mg)為第二鏡像異構物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.53(s,1H),4.33(s,2H),4.10-3.99(m,1H),3.98-3.87(m,1H),3.66-3.55(m,2H),3.29-3.17(m,6H),2.42-2.34(m,4H),1.16(s,3H),1.03(dd,1H),0.85(s,3H),0.72(dd,1H).
對掌分析式SFC-HPLC[管柱：Daicel Chiralpak IC,5μm,100mm x 4.6mm,溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：乙醇，等位的51% A+49% B；流速：4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100bar；MWD：254nm]：Rt=3.42min.
實例106 3-(1-乙基環丙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例3中所述的方法，使用159mg(0.342mmol,90%純度)來自實例131A的化合物和67mg(0.410mmol)的CDI製備82mg(53%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),4.35(s,2H),4.14-3.96(m,2H),3.28-3.17(m,4H),2.82-2.65(m,2H),2.38(s,3H),1.69(q,2H),1.01-0.87(m,2H),0.86-0.77(m,2H),0.81(t,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.69min,m/z=445.15[M+H]+.
實例107 3-(1-乙基環丙基)-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲 基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例2中所述的方法，使用116mg(0.217mmol)來自實例270A的化合物製備66mg(68%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(br.s,1H),7.83(s,1H),4.94(s,2H),4.12-3.96(m,2H),2.80-2.65(m,2H),2.45(s,3H),1.69(q,2H),1.00-0.86(m,2H),0.86-0.74(m,2H),0.81(t,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.61min,m/z=444.13[M+H]+.
實例108 3-(1-乙基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例3中所述的方法，使用247mg(0.584mmol,90%純度)來自實例132A的化合物和114mg(0.701mmol)的CDI製備104mg(43%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.33(s,2H),4.07-3.87(m,2H),3.60(t,2H),3.28-3.15(m,4H),3.23(s,3H),2.37(s,3H),1.76-1.62(m,2H),0.99-0.87(m,2H),0.86-0.75(m,2H),0.81(t,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.44min,m/z=407.17[M+H]+.
實例109 3-(1-乙基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三 唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例50中所述的方法，使用169mg(0.324mmol,95%純度)來自實例271A的化合物製備62mg(47%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(br.s,1H),7.83(s,1H),4.91(s,2H),4.06-3.86(m,2H),3.59(t,2H),3.22(s,3H),2.43(s,3H),1.69(q,2H),0.99-0.86(m,2H),0.86-0.74(m,2H),0.81(t,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.33min,m/z=406.15[M+H]+.
實例110 3-環丁基-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例3中所述的方法，使用500mg(0.989mmol,80%純度)來自實例133A的化合物和192mg(1.19mmol)的CDI製備138mg(32%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.53(s,1H),5.21(quin,1H),4.36(s,2H),4.06(t,2H),3.29-3.17(m,4H),2.92-2.66(m,4H),2.39(s,3H),2.16(qt,2H),1.89-1.63(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.77min,m/z=431.14[M+H]+.
實例111 [1-{[3-環丁基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]氰胺
將500mg(0.989mmol,80%純度)來自實例133A的化合物溶於10ml的DMF，並加入217mg(1.48mmol)的N-氰基二硫代亞胺碳酸二甲酯和273mg(1.98mmol)的碳酸鉀。將混合物於微波爐中(Biotage Initiator具有輻射能的動力控制)以80℃攪拌4h。之後，將反應混合物濃縮至乾及然後利用製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份組合，以蒸發濃縮並於高真空下乾燥。得到224mg(49%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.08(s,1H),5.21(quin,1H),4.49(s,2H),4.08(t,2H),3.52-3.36(m,4H),2.91-2.68(m,4H),2.40(s,3H),2.16(qt,2H),1.88-1.65(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.98min,m/z=455[M+H]+.
實例112 [1-{[3-環丁基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]胺甲酸甲酯
類似實例26中所述的方法，使用500mg(0.989mmol,80%純度)來自實例133A的化合物和308mg(1.98mmol)的(二氯亞甲基)胺甲酸甲酯製備204mg(42%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.02(s,1H),5.21(quin,1H),4.57(s, 2H),4.05(t,2H),3.53(s,3H),3.50-3.41(m,2H),3.38-3.29(m,2H，部分被水訊號遮蔽)，2.91-2.67(m,4H),2.41(s,3H),2.16(qt,2H),1.88-1.63(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.79min,m/z=488.16[M+H]+.
實例113 3-環丁基-6-[(2,3-二側氧哌 -1-基)甲基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
於500mg(0.989mmol,80%純度)來自實例133A的化合物溶於40ml乙醇之溶液中加入252μl(1.83mmol)的草酸二乙酯，並將混合物於80℃攪拌約16h。之後，將反應混合物濃縮及然後利用製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到118mg(26%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.62(br.s,1H),5.20(quin,1H),4.70(s,2H),4.07(t,2H),3.53-3.43(m,2H),3.34-3.28(m,2H,almost entirely covered by水signal),2.91-2.68(m,4H),2.42(s,3H),2.23-2.10(m,2H),1.88-1.63(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=0.85min,m/z=503[M-H+HCOOH]-.
實例114 3-環丁基-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將121mg(0.233mmol)來自實例22A的化合物溶於各5.6ml甲醇和原甲酸三甲酯之混合物中，並於RT加入582μl(2.33mmol)的4M氯化氫之二烷溶液。1h後和2h後，每次另再加入291μl(1.17mmol)4M氯化氫之二烷溶液。總計16h後，將反應混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。將有機萃取液濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到41mg(41%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.60(br.s,1H),7.84(s,1H),5.20(quin,1H),4.94(s,2H),4.05(t,2H),2.90-2.64(m,4H),2.45(s,3H),2.23-2.10(m,2H),1.88-1.63(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.64min,m/z=430.12[M+H]+.
實例115 3-環丁基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
於650mg(1.42mmol,80%純度)來自實例134A的化合物和297μl(2.13mmol)的三乙胺溶於15ml THF之溶液中加入276mg(1.70mmol)的CDI，並將混合物於RT攪拌約16h。隨後，將混合物濃縮至乾。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理和連續以1M鹽酸、水、飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將固體殘餘物於RT與少許的乙腈共同攪拌，然後抽氣過濾並於高真空下乾燥。得到170mg(30%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),5.22(quin,1H),4.33(s,2H),3.99(t,2H),3.62(t,2H),3.28-3.16(m,4H),3.24(s,3H),2.92-2.77(m,2H),2.37(s,3H),2.22-2.09(m,2H),1.87-1.64(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.81min,m/z=393[M+H]+.
實例116 [1-{[3-環丁基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]氰胺
將600mg(1.31mmol,80%純度)來自實例134A的化合物溶於12ml的DMF，並加入287mg(1.97mmol)的N-氰基二硫代亞胺碳酸二甲酯和362mg(2.62mmol)的碳酸鉀。將混合物於微波爐中(Biotage Initiator具有輻射能的動力控制)以80℃攪拌4h。之後，將反應混合物濃縮至乾及然後利用製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份組合，以蒸發濃縮並於高真空下乾燥。得到335mg(61%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.07(s,1H),5.21(quin,1H),4.46(s,2H),4.00(t,2H),3.63(t,2H),3.50-3.37(m,4H),3.24(s,3H),2.91-2.77(m,2H),2.39(s,3H),2.16(qt,2H),1.88-1.64(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.87min,m/z=417[M+H]+.
實例117 [1-{[3-環丁基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]胺甲酸甲酯
類似實例26中所述的方法，使用650mg(1.42mmol,80%純度)來自實 例134A的化合物和442mg(2.84mmol)的(二氯亞甲基)胺甲酸甲酯製備336mg(52%的理論值)的標題化合物。與上述純化方法之不同處為本處係在MPLC之後使用製備型HPLC。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.06(br.s,1H),5.22(quin,1H),4.56(s,2H),3.98(t,2H),3.62(t,2H),3.54(s,3H),3.50-3.42(m,2H),3.36-3.29(m,2H，部分被水訊號遮蔽)，3.23(s,3H),2.91-2.77(m,2H),2.40(s,3H),2.16(qt,2H),1.88-1.64(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.82min,m/z=450[M+H]+.
實例118 3-環丁基-6-[(2,3-二側氧哌 -1-基)甲基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
於480mg(1.05mmol,80%純度)來自實例134A的化合物溶於35ml乙醇之溶液中加入267μl(1.94mmol)的草酸二乙酯，並將混合物於80℃攪拌約16h。之後，將反應混合物濃縮及然後藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮後，將得到的固體於RT以少許的乙腈攪拌。抽氣過濾及於高真空下乾燥後，得到74mg(16%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.61(br.s,1H),5.21(quin,1H),4.68(s,2H),3.99(t,2H),3.62(t,2H),3.52-3.43(m,2H),3.34-3.28(m,2H,almost entirely covered by水signal),3.24(s,3H),2.92-2.76(m,2H),2.41(s,3H),2.22-2.09(m,2H),1.89-1.63(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=0.73min,m/z=465[M-H+HCOOH]-.
實例119 3-環丁基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將110mg(0.228mmol)來自實例273A的化合物溶於各5.5ml甲醇和原甲酸三甲酯之混合物中，並於RT加入571μl(2.28mmol)的4M氯化氫之二烷溶液。3h後和15h後，每次另再加入285μl(1.14mmol)4M氯化氫之二烷溶液。總計40h後，將反應混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。將有機萃取液濃縮，並將得到的殘餘物與乙腈、甲醇和水之混合物共同攪拌。以抽氣過濾固體並於高真空下乾燥。藉由製備型HPLC純化濾液(方法11)。濃縮產物溶離份後，於高真空下乾燥及與之前分離的固體組合，得到70mg(78%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(br.s,1H),7.83(s,1H),5.21(quin,1H),4.92(s,2H),3.97(t,2H),3.61(t,2H),3.23(s,3H),2.90-2.76(m,2H),2.43(s,3H),2.21-2.10(m,2H),1.87-1.63(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.39min,m/z=392.14[M+H]+.
實例120 3-(3,3-二氟環丁基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將200mg(0.39mmol,87%純度)來自實例135A的化合物溶於3ml的THF，並加入77mg(0.47mmol)的CDI。將混合物於RT攪拌16h。然後於旋轉蒸發器上濃縮反應溶液。將殘餘物置於乙酸乙酯中處理及連續以1M鹽酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。然後將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將得到的殘餘物以製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥，得到29mg(16%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.54(s,1H),5.15(td,1H),4.37(s,2H),4.07(t,2H),3.54-3.39(m,2H),3.28-3.18(m,4H),2.91-2.67(m,4H),2.39(s,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.95min,m/z=467[M+H]+.
實例121 [1-{[3-(3,3-二氟環丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]氰胺
將200mg(0.40mmol,87%純度)來自實例135A的化合物溶於16ml的 DMF，並加入109mg(0.79mmol)的碳酸鉀和87mg(0.593mmol)的N-氰基二硫代亞胺碳酸二甲酯。將混合物於微波爐中(Biotage Initiator具有輻射能的動力控制)以80℃攪拌3h。之後，將反應混合物置於乙酸乙酯中處理及連續以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉溶液清洗。然後將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物以製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份濃縮和於高真空下乾燥，得到15mg(8%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.09(s,1H),5.17-5.12(m,1H),4.50(s,2H),4.09(t,2H),3.53-3.39(m,6H),2.90-2.71(m,4H),2.41(s,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.32min,m/z=491[M+H]+.
實例122 [1-{[3-(3,3-二氟環丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]胺甲酸甲酯
將250mg(0.50mmol,87%純度)來自實例135A的化合物和138μl(0.99mmol)的三乙胺溶於23ml的二氯甲烷，並加入77mg(0.49mmol)的(二氯亞甲基)胺甲酸甲酯。將反應混合物於RT攪拌約16h後，將其以乙酸乙酯稀釋及連續以飽和的碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將剩餘的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥殘餘物，得到177mg(68%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：5.27-5.19(m,1H),4.80(s,2H),4.17(dd,2H),3.91(s,3H),3.79(dd,2H),3.65(dd,2H),3.57-3.47(m,2H),2.87-2.79(m,2H),2.77-2.67(m,2H),2.48(s,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.93min,m/z=524[M+H]+.
實例123 3-(3,3-二氟環丁基)-6-[(2,3-二側氧哌 -1-基)甲基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將200mg(0.40mmol,87%純度)來自實例135A的化合物溶於16ml的乙醇，並加入108mg(0.73mmol)的草酸二乙酯。將混合物於80℃攪拌3天。之後，於旋轉蒸發器上濃縮反應溶液。將得到的殘餘物以製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥，得到96mg(49%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.63(br.s,1H),5.19-5.08(m,1H),4.71(s,2H),4.08(t,2H),3.52-3.38(m,4H),2.92-2.71(m,4H),2.43(s,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.88min,m/z=495[M+H]+.
實例124 3-(3,3-二氟環丁基)-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將756mg(1.07mmol,79%純度)來自實例274A的化合物先載入26.3ml的原甲酸三甲酯和26.3ml的甲醇中，並加入2.7ml(10.7mmol)的4M氯化氫之二烷溶液。因為於RT攪拌18h後轉化仍未完全，另再加入1.3ml的4M濾化氫之二烷溶液並將混合物另再攪拌4h。之後，另再加入1.3ml的4M氯化氫之二烷溶液並將混合物另再攪拌2.5h。然後將水加到反應混合物，以乙酸乙酯萃取。將有機層濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份組合並濃縮，並將殘餘物於高真空下乾燥。得到267mg(54%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.60(br.s,1H),7.84(s,1H),5.18-5.09(m,1H),4.95(s,2H),4.06(t,2H),3.52-3.41(m,2H),2.90-2.67(m,4H),2.45(s,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.88min,m/z=466[M+H]+.
實例125 3-(3,3-二氟環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將300mg(0.51mmol,69%純度)來自實例136A的化合物溶於4ml的THF，並加入99mg(0.62mmol)的CDI和107μl(0.77mmol)的三乙胺。將混合物於RT攪拌16h。然後於旋轉蒸發器上濃縮反應溶液。將殘餘物置於乙酸乙酯中處理及連續以1M鹽酸、飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。然後將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將得到的殘餘物以製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份濃縮和於高真空下乾燥，得到73mg(33%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.53(br.s,1H),5.20-5.11(m,1H),4.35(s,2H),4.00(t,2H),3.62(t,2H),3.54-3.40(m,2H),3.25-3.18(m,7H),2.89-2.79(m,2H),2.38(s,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.85min,m/z=429[M+H]+.
實例126 [1-{[3-(3,3-二氟環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]氰胺
將377mg(0.64mmol,69%純度)來自實例136A的化合物溶於25ml的DMF，並加入178mg(1.29mmol)的碳酸鉀。將混合物於RT攪拌15min，然後加入141mg(0.97mmol)的N-氰基二硫代亞胺碳酸二甲酯。將反應混合物於微波爐中(Biotage Initiator具有輻射能的動力控制)以80℃攪拌3h。之後，將反應混合物置於乙酸乙酯中處理及連續以飽和的碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液清洗。然後將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。 將得到的殘餘物以製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥，得到52mg(17%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.09(s,1H),5.20-5.12(m,1H),4.48(s,2H),4.01(t,2H),3.63(t,2H),3.50-3.30(m,6H),3.26(s,3H),2.88-2.80(m,2H),2.39(s,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.89min,m/z=453[M+H]+.
實例127 甲基[1-{[3-(3,3-二氟環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]胺甲酸第三丁酯
將250mg(0.54mmol,69%純度)來自實例136A的化合物和151μl(1.08mmol)的三乙胺溶於25ml的二氯甲烷，並加入84mg(0.54mmol)的(二氯亞甲基)胺甲酸甲酯。將反應混合物於RT攪拌約16h後，將其以乙酸乙酯稀釋並連續以飽和的碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將剩餘的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥殘餘物，得到104mg(40%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：5.20-5.12(m,1H),4.72(br.s,2H),4.01(t,2H),3.72(br.s,3H),3.63(t,2H),3.58(d,2H),3.57-3.46(m,3H),2.90-2.80(m,2H),2.41(s,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.84min,m/z=486[M+H]+.
實例128 3-(3,3-二氟環丁基)-6-[(2,3-二側氧哌 -1-基)甲基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將250mg(0.43mmol,69%純度)來自實例136A的化合物溶於17ml的乙醇，並加入116mg(0.79mmol)的草酸二乙酯。將混合物於80℃攪拌2天。之後，於旋轉蒸發器上濃縮反應溶液。將得到的殘餘物以製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份濃縮和於高真空下乾燥，得到85mg(43%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.62(br.s,1H),5.19-5.08(m,1H),4.69(s,2H),4.00(t,2H),3.62(t,2H),3.54-4.40(m,4H),3.33-3.29(m,2H),3.24(s,3H),2.90-2.79(m,2H),2.42(s,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.80min,m/z=457[M+H]+.
實例129 3-(3,3-二氟環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將232mg(0.39mmol,86%純度)來自實例275A的化合物先載入9.5ml 的原甲酸三甲酯和9.5ml的甲醇中，並加入1ml(3.9mmol)的4M氯化氫之二烷溶液。因為於RT攪拌18h後轉化仍未完全，另再加入0.5ml的4M氯化氫之二烷溶液並將混合物另再攪拌4h。之後，另再加入0.5ml的4M氯化氫之二烷溶液，並將混合物另再攪拌2.5h。然後將水加到反應混合物，以乙酸乙酯萃取。將有機層濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份組合並濃縮，及將殘餘物於高真空下乾燥。得到90mg(55%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.60(br.s,1H),7.83(s,1H),5.20-5.09(m,1H),4.93(s,2H),3.99(t,2H),3.61(t,2H),3.52-3.39(m,2H),3.23(s,3H),2.90-2.80(m,2H),2.44(s,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.77min,m/z=428[M+H]+.
實例130 5-甲基-3-(氧呾-3-基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例3中所述的方法，使用135mg(0.266mmol,80%純度)來自實例137A的化合物和52mg(0.319mmol)的CDI製備49mg(41%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.54(s,1H),5.02(quin,1H),4.76-4.65(m,4H),4.37(s,2H),4.06(t,2H),3.28-3.18(m,4H),2.81-2.68(m,2H),2.36(s,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.24min,m/z=433.11[M+H]+.
實例131 [1-{[5-甲基-3-(氧呾-3-基)-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]氰胺
類似實例41中所述的方法，使用135mg(0.266mmol,80%純度)來自實例137A的化合物和58mg(0.399mmol)的N-氰基二硫代亞胺碳酸二甲酯製備14mg(11%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.09(s,1H),5.02(quin,1H),4.73-4.67(m,4H),4.50(s,2H),4.07(t,2H),3.55-3.37(m,4H),2.84-2.67(m,2H),2.38(s,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.35min,m/z=457.12[M+H]+.
實例132 [1-{[5-甲基-3-(氧呾-3-基)-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]胺甲酸甲酯
類似實例87中所述的方法，使用135mg(0.266mmol,80%純度)來自實例137A的化合物和83mg(0.531mmol)的(二氯亞甲基)胺甲酸甲酯製備7 mg(5%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.03(s,1H),5.02(quin,1H),4.75-4.65(m,4H),4.58(s,2H),4.05(t,2H),3.53(s,3H),3.50-3.43(m,2H),3.38-3.32(m,2H),2.82-2.64(m,2H),2.39(s,3H).
LC/MS(方法3,ESIpos)：Rt=1.82min,m/z=490[M+H]+.
實例133 6-[(2,3-二側氧哌 -1-基)甲基]-5-甲基-3-(氧呾-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例88中所述的方法，使用135mg(0.266mmol,80%純度)來自實例137A的化合物和73mg(0.492mmol)的草酸二乙酯製備15mg(12%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.63(br.s,1H),5.02(quin,1H),4.75-4.65(m,4H),4.71(s,2H),4.06(t,2H),3.53-3.45(m,2H),2.83-2.67(m,2H),2.40(s,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.08min,m/z=461.11[M+H]+.
實例134 5-甲基-3-(1-甲基環丁基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例3中所述的方法，使用340mg(0.650mmol,80%純度)來自實例138A的化合物和126mg(0.780mmol)的CDI製備174mg(60%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.53(s,1H),4.35(s,2H),4.03(t,2H),3.29-3.16(m,4H),2.82-2.64(m,2H),2.36(s,3H),2.34-2.21(m,4H),1.82-1.56(m,2H),1.51(s,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.80min,m/z=445.15[M+H]+.
實例135 [1-{[5-甲基-3-(1-甲基環丁基)-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]氰胺
類似實例41中所述的方法，使用340mg(0.650mmol,80%純度)來自實例138A的化合物和143mg(0.975mmol)的N-氰基二硫代亞胺碳酸二甲酯製備140mg(45%的理論值)的標題化合物。在本處製備型HPLC接著藉由MPLC進行另外第二次純化步驟(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，50g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯1：2→0：1)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.07(s,1H),4.48(s,2H),4.05(t,2H),3.52-3.37(m,4H),2.83-2.65(m,2H),2.38(s,3H),2.33-2.24(m,4H),1.81-1.56(m,2H),1.51(s,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.89min,m/z=469.16[M+H]+.
實例136 [1-{[5-甲基-3-(1-甲基環丁基)-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]胺甲酸甲酯
將340mg(0.650mmol,80%純度)來自實例138A的化合物和181μl(1.30mmol)的三乙胺溶於15ml的二氯甲烷，並逐滴加入203mg(1.30mmol)的(二氯亞甲基)胺甲酸甲酯溶於10ml二氯甲烷之溶液。將反應混合物於RT攪拌約18h後，將其濃縮至乾並將殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份組合並濃縮及最後將殘餘物以戊烷攪拌。分離出84mg(25%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.02(s,1H),4.56(s,2H),4.03(br.t,2H),3.53(s,3H),3.49-3.42(m,2H),3.37-3.31(m,2H，部分被水訊號遮蔽)，2.80-2.63(m,2H),2.39(s,3H),2.33-2.25(m,4H),1.82-1.56(m,2H),1.51(s,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.93min,m/z=502[M+H]+.
實例137 6-[(2,3-二側氧哌 -1-基)甲基]-5-甲基-3-(1-甲基環丁基)-1-(3,3,3-三氟丙基) 噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例88中所述的方法，使用340mg(0.650mmol,80%純度)來自實例138A的化合物和178mg(1.20mmol)的草酸二乙酯製備138mg(44%的理論值)的標題化合物。藉由製備型HPLC最後純化之前，本處係藉由MPLC進行另外的純化(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，50g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯2：1→二氯甲烷/甲醇10：1)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.62(br.s,1H),4.69(s,2H),4.04(t,2H),3.54-3.43(m,2H),3.38-3.26(m,2H，部分被水訊號遮蔽)，2.82-2.65(m,2H),2.40(s,3H),2.33-2.23(m,4H),1.83-1.56(m,2H),1.51(s,3H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.61min,m/z=517.14[M-H+HCOOH]-.
實例138 5-甲基-3-(1-甲基環丁基)-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例50中所述的方法，使用408mg(0.650mmol,85%純度)來自實例276A的化合物製備117mg(40%的理論值)的標題化合物。在本案例中純化產物並非藉由製備型HPLC，而是藉由MPLC(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，100g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯1：2→0：1)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(s,1H),7.84(s,1H),4.94(s,2H),4.08-3.95(m,2H),2.80-2.64(m,2H),2.42(s,3H),2.34-2.22(m,4H),1.82-1.56(m,2H),1.51(s,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.92min,m/z=444[M+H]+.
實例139 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丁基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例1中所述的方法，使用315mg(0.662mmol,80%純度)來自實例139A的化合物和129mg(0.795mmol)的CDI製備208mg(77%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.33(s,2H),3.95(t,2H),3.60(t,2H),3.28-3.15(m,4H),3.24(s,3H),2.35(s,3H),2.33-2.23(m,4H),1.85-1.56(m,2H),1.51(s,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.85min,m/z=407[M+H]+.
實例140 [1-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丁基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]氰胺
類似實例41中所述的方法，使用315mg(0.662mmol,80%純度)來自實例139A的化合物和145mg(0.993mmol)的N-氰基二硫代亞胺碳酸二甲酯製備132mg(46%的理論值)的標題化合物。製備型HPLC在本處係接著利用MPLC之第二純化步驟。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.06(s,1H),4.46(s,2H),3.97(br.t,2H),3.60(t,2H),3.50-3.36(m,4H),3.25(s,3H),2.36(s,3H),2.33-2.24(m,4H),1.80-1.57(m,2H),1.51(s,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.66min,m/z=431.19[M+H]+.
實例141 [1-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丁基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]胺甲酸甲酯
將315mg(0.662mmol,80%純度)來自實例139A的化合物和185μl(1.33mmol)的三乙胺溶於10ml的二氯甲烷，並逐滴加入207mg(1.33mmol)的(二氯亞甲基)胺甲酸甲酯溶於5ml二氯甲烷之溶液。將反應混合物於RT攪拌約18h後，將其濃縮至乾並將殘餘物置於乙酸乙酯中處理。將有機層以水及飽和氯化鈉溶液連續清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗 產物以製備型HPLC純化二次(每次方法11)。將產物溶離份組合，以蒸發濃縮並於高真空下乾燥。分離出72mg(23%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.02(s,1H),4.54(s,2H),3.94(t,2H),3.59(t,2H),3.53(s,3H),3.49-3.42(m,2H),3.35-3.30(m,2H,substantially concealed by水signal),3.23(s,3H),2.37(s,3H),2.34-2.22(m,4H),1.83-1.56(m,2H),1.51(s,3H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.51min,m/z=464.20[M+H]+.
實例142 6-[(2,3-二側氧哌 -1-基)甲基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丁基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例88中所述的方法，使用315mg(0.662mmol,80%純度)來自實例139A的化合物和181mg(1.20mmol)的草酸二乙酯製備178mg(60%的理論值)的標題化合物。在最後藉由製備型HPLC純化之前，在本處係藉由MPLC進行另外的純化(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，50g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯2：1→二氯甲烷/甲醇10：1).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.61(br.s,1H),4.67(s,2H),3.96(t,2H),3.60(t,2H),3.52-3.42(m,2H),3.33-3.28(m,2H，幾乎整個被水訊號遮蔽)，3.24(s,3H),2.38(s,3H),2.35-2.22(m,4H),1.81-1.57(m,2H),1.51(s,3H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=0.76min,m/z=479[M-H+HCOOH]-.
實例143 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丁基)-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例50中所述的方法，使用377mg(0.624mmol,82%純度)來自實例277A的化合物製備45mg(17%的理論值)的標題化合物。在最後藉由製備型HPLC純化之前，在本處係藉由MPLC進行另外的純化(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，100g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯1：2)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(br.s,1H),7.83(s,1H),4.91(s,2H),3.94(br.t,2H),3.59(t,2H),3.23(s,3H),2.40(s,3H),2.34-2.18(m,4H),1.84-1.55(m,2H),1.51(s,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.79min,m/z=406[M+H]+.
實例144 3-( 反式-3-甲氧基環丁基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將400mg(0.56mmol,61%純度)來自實例140A的化合物溶於5ml的THF，並加入109mg(0.67mmol)的CDI和118μl(0.84mmol)的三乙胺。將 混合物於RT攪拌16h。然後於旋轉蒸發器上濃縮反應溶液。將殘餘物置於乙酸乙酯中處理及連續以1M鹽酸、飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。然後將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。以製備型HPLC純化殘餘物(方法13)。將產物溶離份濃縮和於高真空下乾燥，得到160mg(62%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD,δ/ppm)：5.63-5.56(m,1H),4.46(s,2H),4.24-4.21(m,2H),4.16(dd,2H),3.39-3.35(m,4H),3.27(s,3H),3.07-3.01(m,2H),2.74-2.65(m,2H),2.45(s,3H),2.35-2.30(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.84min,m/z=461[M+H]+.
實例145 [1-{[3-( 反式-3-甲氧基環丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]氰胺
將507mg(0.72mmol,61%純度)來自實例140A的化合物溶於19ml的DMF，並加入156mg(1.07mmol)的N-氰基二硫代亞胺碳酸二甲酯和197mg(1.42mmol)的碳酸鉀。將混合物於微波爐中先於RT攪拌15min及然後於80℃攪拌3h(Biotage Initiator具有輻射能的動力控制)。之後，將反應混合物置於乙酸乙酯中處理及連續以飽和的碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液清洗。然後將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將得到的殘餘物以製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份濃縮和於高真空下乾燥，得到94mg(27%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：5.63-5.56(m,1H),4.55(s,2H),4.26-4.21(m,1H),4.17(dd,2H),3.54(s,4H),3.11(s,3H),3.07-3.01(m,2H),2.75-2.66(m,2H),2.46(s,3H),2.35-2.30(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.91min,m/z=485[M+H]+.
實例146 [1-{[3-( 反式-3-甲氧基環丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]胺甲酸甲酯
將400mg(0.56mmol,61%純度)來自實例140A的化合物和156μl(1.12mmol)的三乙胺溶於25ml的二氯甲烷，並加入67μl(0.56mmol)的(二氯亞甲基)胺甲酸甲酯。將反應混合物於RT攪拌約16h後，將其以乙酸乙酯稀釋及連續以飽和的碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。藉由製備型HPLC將剩餘的殘餘物純化(方法13)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥殘餘物，得到156mg(54%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD,δ/ppm)：5.64-5.55(m,1H),4.80(s,2H),4.23-4.16(m,1H),4.17(dd,2H),3.92(s,3H),3.80(dd,2H),3.66(dd,2H),3.27(s,3H),3.07-3-01(m,2H),2.76-2.37(m,2H),2.48(s,3H),2.36-2.30(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.84min,m/z=518[M+H]+.
實例147 6-[(2,3-二側氧哌 -1-基)甲基]-3-( 反式-3-甲氧基環丁基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將400mg(0.56mmol,61%純度)來自實例140A的化合物溶於22ml的乙醇，並加入153mg(1.04mmol)的草酸二乙酯。將混合物於80℃攪拌2天。之後，於旋轉蒸發器上濃縮反應溶液。將得到的殘餘物以製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥，得到182mg(66%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD,δ/ppm)：5.63-5.56(m,1H),4.78(s,2H),4.24-4.21(m,1H),4.16(dd,2H),3.59(dd,2H),3.46(dd,2H),3.27(s,3H),3.06-3.01(m,2H),2.74-2.65(m,2H),2.49(s,3H),2.36-2.30(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.38min,m/z=534[M-H+HCOOH]-.
實例148 3-( 反式-3-甲氧基環丁基)-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將500mg(0.57mmol,62%純度)來自實例278A的化合物先載入14ml的原甲酸三甲酯和14ml的甲醇中，並加入1.4ml(5.63mmol)的4M氯化氫 之二烷溶液。於RT攪拌18h後，另再加入0.7ml的4M氯化氫之二烷溶液並將混合物於RT另再攪拌3h。然後將水加到反應混合物中，以乙酸乙酯萃取。然後將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將得到的殘餘物以製備型HPLC純化(方法15)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥，得到75mg(29%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.57(br.s,1H),7.82(s,lH),5.56-5.47(m,1H),4.93(s,2H),4.62(dd,2H),4.09-4.05(m,1H),3.17(s,3H),2.95-2.88(m,4H),2.47(s,3H),2.32-2.28(m,2H).
實例149 3-( 反式-3-甲氧基環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將380mg(0.61mmol,63%純度)來自實例141A的化合物溶於5ml的THF，並加入119mg(0.73mmol)的CDI和128μl(0.92mmol)的三乙胺。將混合物於RT攪拌16h。然後於旋轉蒸發器上濃縮反應溶液。將殘餘物置於乙酸乙酯中處理及連續以1M鹽酸、飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。然後將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將得到的殘餘物以製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份濃縮和於高真空下乾燥，得到127mg(49%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD,δ/ppm)：5.64-5.57(m,1H),4.44(s,2H),4.24-4.21(m,1H),4.09(dd,2H),3.70(dd,2H),3.40-3.36(m,4H),3.32(s,3H), 3.27(s,3H),3.07-3.01(m,2H),2.44(s,3H),2.35-2.30(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.71min,m/z=423[M+H]+.
實例150 [1-{[3-( 反式-3-甲氧基環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]氰胺
將475mg(0.76mmol,64%純度)來自實例141A的化合物溶於19ml的DMF，並加入168mg(1.15mmol)的N-氰基二硫代亞胺碳酸二甲酯和211mg(1.53mmol)的碳酸鉀。將混合物於微波爐中先於RT攪拌15min及然後於80℃攪拌3h(Biotage Initiator具有輻射能的動力控制)。之後，將反應混合物置於乙酸乙酯中處理及連續以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉溶液清洗。然後將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將得到的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法15)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥，得到13mg(4%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.06(s,1H),5.52-5.43(m,1H),4.47(s,2H),4.16-4.11(m,1H),4.00(dd,2H),3.63(dd,2H),3.46-3.39(m,4H),3.24(s,3H),2.96-2.88(m,2H),2.54(s,3H),2.39(s,3H),2.28-2.19(m,2H).
LC/MS(方法6,ESIpos)：Rt=1.11min,m/z=447[M+H]+.
實例151 [1-{[3-( 反式-3-甲氧基環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]胺甲酸甲酯
將380mg(0.61mmol,64%純度)來自實例141A的化合物和170μl(1.22mmol)的三乙胺溶於28ml的二氯甲烷，並加入95mg(0.61mmol)的(二氯亞甲基)胺甲酸甲酯。將反應混合物於RT攪拌約16h後，將其以乙酸乙酯稀釋及連續以飽和的碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將剩餘的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥殘餘物，得到248mg(85%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD,δ/ppm)：5.64-5.57(m,1H),4.79(s,2H),4.24-4.21(m,1H),4.10(dd,2H),3.92(s,3H),3.80(dd,2H),3.72(dd,2H),3.66(dd,2H),3.32(s,3H),3.27(s,3H),3.07-3.01(m,2H),2.47(s,3H),2.36-2.30(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.70min,m/z=481[M+H]+.
實例152 6-[(2,3-二側氧哌 -1-基)甲基]-3-( 反式-3-甲氧基環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將380mg(0.61mmol,63%純度)來自實例141A的化合物溶於25ml的 乙醇，並加入167mg(1.31mmol)的草酸二乙酯。將混合物於80℃攪拌2天。之後，於旋轉蒸發器上濃縮反應溶液。將得到的殘餘物以製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥，得到165mg(57%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD,δ/ppm)：5.63-5.56(m,1H),4.78(s,2H),4.24-4.21(m,1H),4.09(dd,2H),3.70(dd,2H),3.59(dd,2H),3.46(dd,2H),3.32(s,3H),3.27(s,3H),3.07-3.01(m,2H),2.48(s,3H),2.35-2.30(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=0.88min,m/z=465[M-H+HCOOH]-.
實例153 3-( 反式-3-甲氧基環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將500mg(0.52mmol,54%純度)來自實例279A的化合物先載入13ml的原甲酸三甲酯和13ml的甲醇中，並加入1.3ml(5.20mmol)的4M氯化氫之二烷溶液。於RT攪拌18h後，另再加入0.65ml的4M氯化氫之二烷溶液並將混合物於RT另再攪拌3h。然後將水加到反應混合物中，以乙酸乙酯萃取。然後將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將得到的殘餘物以製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥，得到9mg(4%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.60(s,1H),7.84(s,1H),5.51-5.42(m,1H),4.92(s,2H),4.16-4.10(m,1H),3.98(dd,2H),3.61(dd,2H),3.23(s, 3H),3.16(s,3H),2.96-2.88(m,2H),2.43(s,2H),2.26-2.18(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.67min,m/z=422[M+H]+.
實例154 3-( 順式-3-甲氧基環丁基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將299mg(0.56mmol,81%純度)來自實例142A的化合物溶於4.6ml的THF，並加入108mg(0.67mmol)的CDI和116μl(0.84mmol)的三乙胺。將混合物於RT攪拌16h。然後於旋轉蒸發器上濃縮反應溶液。將殘餘物置於乙酸乙酯中處理及連續以1M鹽酸、飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。然後將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將得到的殘餘物以製備型HPLC純化(方法15)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥，得到55mg(21%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.53(s,1H),4.71-4.62(m,1H),4.36(s,2H),4.05(dd,2H),3.68-3.31(m,1H),3.28-3.19(m,4H),3.15(s,3H),2.81-2.67(m,4H),2.38(s,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.82min,m/z=461[M+H]+.
實例155 [1-{[3-( 順式-3-甲氧基環丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]氰胺
將250mg(0.47mmol,81%純度)來自實例142A的化合物溶於12ml的DMF，並加入102mg(0.70mmol)的N-氰基二硫代亞胺碳酸二甲酯和129mg(0.93mmol)的碳酸鉀。將混合物於微波爐中先於RT攪拌15min及然後於80℃攪拌3h(Biotage Initiator具有輻射能的動力控制)。之後，將反應混合物置於乙酸乙酯中處理及連續以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉溶液清洗。然後將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將得到的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法15)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥，得到38mg(17%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.08(s,1H),4.69-4.64(m,1H),4.49(s,2H),4.07(dd,2H),3.68-3.61(m,1H),3.47-3.40(m,4H),3.15(s,3H),2.79-2.69(m,4H),2.39(s,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.87min,m/z=485[M+H]+.
實例156 [1-{[3-( 順式-3-甲氧基環丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]胺甲酸甲酯
將229mg(0.43mmol,81%純度)來自實例142A的化合物和119μl(0.85mmol)的三乙胺溶於20ml的二氯甲烷，並加入67mg(0.43mmol)的(二氯亞甲基)胺甲酸甲酯。將反應混合物於RT攪拌約16h後，將其以乙酸乙酯稀釋及連續以飽和的碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將得到的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法15)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥，得到60mg(28%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.03(s,1H),4.71-4.62(m,1H),4.57(s,2H),4.04(dd,2H),3.71-3.61(m,1H),3.53(s,3H),3.46(dd,2H),3.34(dd,2H),3.15(s,3H),2.80-2.67(m,4H),2.41(s,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.79min,m/z=518[M+H]+.
實例157 6-[(2,3-二側氧哌 -1-基)甲基]-3-( 順式-3-甲氧基環丁基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將249mg(0.46mmol,81%純度)來自實例142A的化合物溶於19ml的乙醇，並加入127mg(0.86mmol)的草酸二乙酯。將混合物於80℃攪拌40h。之後，於旋轉蒸發器上濃縮反應溶液。將得到的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法15)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥，得到44mg(19%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.62(br.s,1H),4.70(s,2H),4.68-4.62 (m,1H),4.06(dd,2H),3.68-3.31(m,1H),3.48(dd,2H),3.15(s,3H),2.81-2.67(m,4H),2.42(s,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.75min,m/z=489[M+H]+.
實例158 3-( 順式-3-甲氧基環丁基)-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將620mg(0.60mmol)來自實例280A的化合物先載入15ml的原甲酸三甲酯和15ml的甲醇中，並加入1.5ml(6.05mmol)的4M氯化氫之二烷溶液。因為於RT攪拌18h後轉化仍未完全，另再加入0.75ml的4M氯化氫之二烷溶液並將混合物另再攪拌3h。然後將水加到反應混合物中，以乙酸乙酯萃取。將有機層濃縮並藉由製備型HPLC將殘餘物純化(方法13)。將產物溶離份組合並濃縮，及將殘餘物於高真空下乾燥。得到29mg(11%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.60(s,1H),7.84(s,1H),4.94(s,2H),4.69-4.60(m,1H),4.04(dd,2H),3.68-3.60(m,1H),3.15(s,3H),2.79-2.67(m,4H),2.44(s,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.78min,m/z=460[M+H]+.
實例159 3-( 順式-3-甲氧基環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將250mg(0.38mmol,69%純度)來自實例143A的化合物溶於3ml的THF，並加入74mg(0.45mmol)的CDI和79μl(0.57mmol)的三乙胺。將混合物於RT攪拌16h。然後於旋轉蒸發器上濃縮反應溶液。將殘餘物置於乙酸乙酯中處理及連續以1M鹽酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉溶液清洗。然後將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將得到的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法15)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥，得到16mg(10%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),4.73-4.64(m,1H),4.33(s,2H),3.98(dd,2H),3.68-3.60(m,3H),3.24-3.21(m,3H),3.15(s,3H),2.77-2.67(m,2H),2.37(s,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.70min,m/z=423[M+H]+.
實例160 [1-{[3-( 順式-3-甲氧基環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]氰胺
將250mg(0.38mmol,69%純度)來自實例143A的化合物溶於10ml的DMF，並加入83mg(0.57mmol)的N-氰基二硫代亞胺碳酸二甲酯和104mg (0.76mmol)的碳酸鉀。將混合物於微波爐中先於RT攪拌30min及然後於80℃攪拌2h(Biotage Initiator具有輻射能的動力控制)。之後，將反應混合物置於乙酸乙酯中處理及連續以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉溶液清洗。然後將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將得到的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法15)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥，得到21mg(13%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.07(s,1H),4.72-4.64(m,1H),4.46(s,2H),3.39(dd,2H),3.66-3.61(m,3H),3.48-3.38(m,4H),3.11(s,3H),3.15(s,3H),2.76-2.69(m,2H),2.38(s,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.76min,m/z=447[M+H]+.
實例161 [1-{[3-( 順式-3-甲氧基環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]胺甲酸甲酯
將250mg(0.43mmol,69%純度)來自實例143A的化合物和121μl(0.87mmol)的三乙胺溶於20ml的二氯甲烷，並加入67mg(0.43mmol)的(二氯亞甲基)胺甲酸甲酯。將反應混合物於RT攪拌約16h後，將其以乙酸乙酯稀釋及連續以飽和的碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將得到的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法15)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥，得到29mg(14%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.02(s,1H),4.73-4.64(m,1H),4.55(s,2H),3.97(dd,2H),3.96-3.60(m,3H),3.53(s,3H),3.46(dd,2H),3.33(dd,2H),3.23(s,3H),3.15(s,3H),2.76-2.65(m,2H),2.39(s,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.65min,m/z=480[M+H]+.
實例162 6-[(2,3-二側氧哌 -1-基)甲基]-3-( 順式-3-甲氧基環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將250mg(0.43mmol,69%純度)來自實例143A的化合物溶於17ml的乙醇，並加入119mg(0.81mmol)的草酸二乙酯。將混合物於80℃攪拌40h。之後，於旋轉蒸發器上濃縮反應溶液。將得到的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法15)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥，得到70mg(36%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.61(s,1H),4.72-4.64(m,3H),3.98(dd,2H),3.68-3.60(m,3H),3.47(dd,2H),3.23(s,3H),3.15(s,3H),2.76-2.67(m,2H),2.40(s,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.63min,m/z=451[M+H]+.
實例163 3-( 順式-3-甲氧基環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將574mg(0.58mmol,59%純度)來自實例281A的化合物先載入14.3ml的原甲酸三甲酯和14.3ml的甲醇，並加入1.5ml(5.83mmol)的4M氯化氫之二烷溶液。於RT攪拌48h後，將水加到反應混合物中。將形成的固體以抽氣過濾，以乙腈清洗並於高真空下乾燥。得到23mg(10%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(s,1H),7.84(s,1H),4.92(s,2H),4.71-4.63(m,1H),3.97(dd,2H),3.67-3.59(m,3H),3.23(s,3H),3.15(s,3H),2.75-2.67(m,2H),2.42(s,3H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.63min,m/z=451[M+H]+.
實例164 3-(3,3-二甲基環丁基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將265mg(0.56mmol,92%純度)來自實例144A的化合物溶於4.6ml的THF，並加入109mg(0.68mmol)的CDI和120μl(0.84mmol)的三乙胺。將混合物於RT攪拌16h。然後於旋轉蒸發器上濃縮反應溶液。將殘餘物置於 乙酸乙酯中處理及連續以1M鹽酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉溶液清洗。然後將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將得到的殘餘物以製備型HPLC純化(方法15)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥，得到85mg(33%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,CD3OD,δ/ppm)：5.30(quin,1H),4.46(s,2H),4.20-4.10(m,2H),3.41-3.34(m,4H),2.79-2.64(m,4H),2.45(s,3H),2.03-1.99(m,2H),1.22(2s,6H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.08min,m/z=459[M+H]+.
實例165 [1-{[3-(3,3-二甲基環丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]氰胺
將265mg(0.56mmol,92%純度)來自實例144A的化合物溶於14ml的DMF，並加入124mg(0.84mmol)的N-氰基二硫代亞胺碳酸二甲酯和156mg(1.13mmol)的碳酸鉀。將混合物於微波爐中(Biotage Initiator具有輻射能的動力控制)以80℃攪拌3h。之後，將反應混合物置於乙酸乙酯中處理及連續以飽和的碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液清洗。然後將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將得到的殘餘物以製備型HPLC純化(方法15)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥，得到71mg(25%的理論值)的標題化合物。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.12min,m/z=483[M+H]+.
實例166 [1-{[3-(3,3-二甲基環丁基)-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]胺甲酸甲酯
將265mg(0.56mmol,92%純度)來自實例144A的化合物和160μl(1.23mmol)的三乙胺溶於26ml的二氯甲烷，並加入88mg(0.56mmol)的(二氯亞甲基)胺甲酸甲酯。將反應混合物於RT攪拌約16h後，將其以乙酸乙酯稀釋和連續以飽和的碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將剩餘的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法15)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥殘餘物，得到70mg(24%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD,δ/ppm)：5.33-5.26(m,1H),4.63(s,2H),4.14(dd,2H),3.68(s,3H),3.58(dd,2H),3.42(dd,2H),2.78-2.64(m,4H),2.46(s,3H),2.03-1.99(m,2H),1.22(2s,6H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.06min,m/z=516[M+H]+.
實例167 3-(3,3-二甲基環丁基)-6-[(2,3-二側氧哌 -1-基)甲基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將266mg(0.56mmol,92%純度)來自實例144A的化合物溶於23ml的乙醇，並加入154mg(0.79mmol)的草酸二乙酯。將混合物於80℃攪拌3天。之後，於旋轉蒸發器上濃縮反應溶液。將得到的殘餘物以製備型HPLC純化(方法15)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥，得到64mg(23%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD,δ/ppm)：5.33-5.25(m,1H),4.79(s,2H),4.15(dd,2H),3.59(dd,2H),3.46(dd,2H),2.78-2.64(m,4H),2.49(s,3H),2.03-1.99(m,2H),1.22(2s,6H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.99min,m/z=487[M+H]+.
實例168 3-(3,3-二甲基環丁基)-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將449mg(0.70mmol,85%純度)來自實例282A的化合物先載入17ml的原甲酸三甲酯和17ml的甲醇中，並加入1.7ml(6.96mmol)的4M氯化氫之二烷溶液。於RT攪拌48h後，另再加入0.8ml的4M氯化氫之二 烷溶液並將混合物於RT另再攪拌5h。然後將水加到反應混合物中，以乙酸乙酯萃取。然後將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將乙腈加到所得到的殘餘物中，並將沉澱的固體濾出，以少許乙腈清洗，於減壓下乾燥及最後利用製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥，得到107mg(34%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(s,1H),7.64(s,1H),5.25-5.16(m,1H),4.94(s,2H),4.05(dd,2H),2.77-2.64(m,4H),2.45(s,3H),1.96(dd,2H),1.18(s,6H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.02min,m/z=458[M+H]+.
實例169 3-(3,3-二甲基環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將421mg(0.52mmol,48%純度)來自實例145A的化合物溶於4.3ml的THF，並加入101mg(0.62mmol)的CDI和110μl(0.78mmol)的三乙胺。將混合物於RT攪拌16h。然後於旋轉蒸發器上濃縮反應溶液。將殘餘物置於乙酸乙酯中處理及連續以1M鹽酸、飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。然後將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將得到的殘餘物以製備型HPLC純化(方法15)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥，得到10mg(5%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD,δ/ppm)：5.32-5.24(m,1H),4.42(s,2H),4.06(dd, 2H),3.68(dd,2H),3.36-3.34(m,4H),3.30(s,3H),2.77-2.73(m,2H),2.41(s,3H),2.00-1.96(m,2H),1.19(2s,6H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.97min,m/z=421[M+H]+.
實例170 [1-{[3-(3,3-二甲基環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]氰胺
將444mg(0.55mmol,49%純度)來自實例145A的化合物溶於14ml的DMF，並加入120mg(0.82mmol)的N-氰基二硫代亞胺碳酸二甲酯和151mg(1.09mmol)的碳酸鉀。將混合物於微波爐中(Biotage Initiator具有輻射能的動力控制)以80℃攪拌3.5h。之後，將反應混合物置於乙酸乙酯中處理及連續以飽和的碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液清洗。然後將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將得到的殘餘物以製備型HPLC純化(方法15)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥，得到34mg(14%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.07(s,1H),5.27-5.18(m,1H),4.46(s,2H),4.00(t,2H),3.62(t,2H),3.46-3.38(m,4H),3.24(s,3H),2.72-2.66(m,2H),2.38(s,3H),1.97-1.92(m,2H),1.18(2s,6H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.02min,m/z=445[M+H]+.
實例171 [1-{[3-(3,3-二甲基環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫 噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]胺甲酸甲酯
將421mg(0.52mmol,48%純度)來自實例145A的化合物和140μl(1.04mmol)的三乙胺溶於24ml的二氯甲烷，並加入81mg(0.52mmol)的(二氯亞甲基)胺甲酸甲酯。將反應混合物於RT攪拌約16h後，將其以乙酸乙酯稀釋及連續以飽和的碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將剩餘的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法15)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥殘餘物，得到41mg(17%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD,δ/ppm)：5.33-5.26(m,1H),4.77(s,2H),4.08(t,2H),3.91(s,3H),3.79(dd,2H),3.70(t,2H),3.67(dd,2H),3.30(s,3H),2.77-2.73(m,2H),2.45(s,3H),2.01-1.97(m,2H),1.22(2s,6H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.93min,m/z=478[M+H]+.
實例172 3-(3,3-二甲基環丁基)-6-[(2,3-二側氧哌 -1-基)甲基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將444mg(0.55mmol,48%純度)來自實例145A的化合物溶於22ml的 乙醇，並加入149mg(1.01mmol)的草酸二乙酯。將混合物於80℃攪拌2.5天。之後，於旋轉蒸發器上濃縮反應溶液。將得到的殘餘物以製備型HPLC純化(方法15)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥，得到56mg(23%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.61(br.s,1H),5.27-5.18(m,1H),4.68(s,2H),3.99(dd,2H),3.62(dd,2H),3.48-3.45(m,2H),3.23(s,3H),2.71-2.66(dd,2H),2.41(s,3H),1.97-1.92(m,2H),1.18(2s,6H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.87min,m/z=449[M+H]+.
實例173 3-(3,3-二甲基環丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將720mg(0.834mmol,59%純度)來自實例283A的化合物先載入20ml的原甲酸三甲酯和20ml的甲醇中，並加入2.1ml(8.34mmol)的4M氯化氫之二烷溶液。於RT攪拌48h後，另再加入1ml的4M氯化氫之二烷溶液並將混合物於RT另再攪拌5h。然後將水加到反應混合物中，以乙酸乙酯萃取。然後將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將乙腈加到所得到的殘餘物中，並將沉澱的固體濾出，以少許乙腈清洗，於減壓下乾燥及然後利用製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥，得到15mg(4%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(s,1H),7.84(s,1H),5.27-5.17 (m,1H),4.92(s,2H),3.97(dd,2H),3.61(dd,2H),3.23(s,3H),2.68(dd,2H),2.43(s,3H),1.95(dd,2H),1.18(2s,6H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.90min,m/z=420[M+H]+.
實例174 5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-3-(螺環[3.3]庚-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例31中所述的方法，使用365mg(0.673mmol,82%純度)來自實例146A的化合物和131mg(0.808mmol)的CDI製備185mg(58%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.53(s,1H),5.11-4.98(m,1H),4.35(s,2H),4.04(t,2H),3.28-3.16(m,4H),2.87-2.79(m,2H),2.79-2.69(m,2H),2.37(s,3H),2.23(td,2H),2.10-2.03(m,2H),2.02-1.93(m,2H),1.88-1.75(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.12min,m/z=471.17[M+H]+.
實例175 [1-{[5-甲基-2,4-二側氧-3-(螺環[3.3]庚-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]氰胺
將365mg(0.673mmol,82%純度)來自實例146A的化合物溶於7ml的DMF，並加入148mg(1.01mmol)的N-氰基二硫代亞胺碳酸二甲酯和186mg(1.35mmol)的碳酸鉀。將混合物於微波爐中(Biotage Initiator具有輻射能的動力控制)以80℃攪拌4h。然後將反應混合物濃縮至乾。將殘餘物與少許乙腈於RT共同攪拌，以抽氣過濾並於高真空下乾燥，得到130mg(39%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.07(s,1H),5.04(quin,1H),4.48(s,2H),4.06(br.t,2H),3.50-3.36(m,4H),2.87-2.69(m,4H),2.39(s,3H),2.24(td,2H),2.11-2.03(m,2H),2.01-1.94(m,2H),1.87-1.75(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=2.18min,m/z=495.18[M+H]+.
實例176 [1-{[5-甲基-2,4-二側氧-3-(螺環[3.3]庚-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]胺甲酸甲酯
將365mg(0.673mmol,82%純度)來自實例146A的化合物和188μl(1.35mmol)的三乙胺溶於10ml的二氯甲烷，並逐滴加入210mg(1.35mmol) 的(二氯亞甲基)胺甲酸甲酯溶於5ml二氯甲烷之溶液。將反應混合物於RT攪拌約18h後，將其濃縮至乾並將殘餘物置於乙酸乙酯中處理。將有機層以水及飽和氯化鈉溶液連續清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物以製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份組合並濃縮。將殘餘物與少許乙腈於RT共同攪拌，抽氣過濾並於高真空下乾燥。分離出110mg(30%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.02(s,1H),5.04(quin,1H),4.56(s,2H),4.04(br.t,2H),3.53(s,3H),3.49-3.40(m,2H),3.37-3.30(m,2H，部分被水訊號遮蔽)，2.88-2.79(m,2H),2.73(dt,2H),2.40(s,3H),2.30-2.18(m,2H),2.11-2.02(m,2H),2.01-1.93(m,2H),1.87-1.75(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.09min,m/z=528[M+H]+.
實例177 6-[(2,3-二側氧哌 -1-基)甲基]-5-甲基-3-(螺環[3.3]庚-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例88中所述的方法，使用365mg(0.673mmol,82%純度)來自實例146A的化合物和184mg(1.25mmol)的草酸二乙酯製備184mg(54%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.64(br.s,1H),5.04(quin,1H),4.70(s,2H),4.05(t,2H),3.53-3.42(m,2H),2.87-2.69(m,4H),2.41(s,3H),2.24(td,2H),2.10-2.03(m,2H),2.01-1.93(m,2H),1.87-1.75(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.93min,m/z=543.15[M-H]-.
實例178 5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-3-(螺環[3.3]庚-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將455mg(0.813mmol)來自實例284A的化合物溶各25ml甲醇和原甲酸三甲酯之混合物中，並於RT加入2ml(8.13mmol)的4M氯化氫之二烷溶液。約16h後，將反應混合物濃縮並將殘餘物置於乙酸乙酯中處理。將混合物以水及飽和氯化鈉溶液連續清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並再次濃縮。將剩餘的殘餘物於RT與少許乙腈共同攪拌。以抽氣過濾固體並於高真空下乾燥，得到153mg(40%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(br.s,1H),7.84(s,1H),5.03(quin,1H),4.94(s,2H),4.03(t,2H),2.86-2.78(m,2H),2.78-2.68(m,2H),2.44(s,3H),2.28-2.19(m,2H),2.11-2.02(m,2H),2.02-1.93(m,2H),1.86-1.75(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.98min,m/z=470.15[M+H]+.
實例179 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-3-(螺環[3.3]庚-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例31中所述的方法，使用345mg(0.687mmol,81%純度)來自實例147A的化合物和134mg(0.825mmol)的CDI製備190mg(63%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),5.06(quin,1H),4.33(s,2H),3.97(t,2H),3.61(t,2H),3.28-3.15(m,4H),3.23(s,3H),2.91-2.78(m,2H),2.36(s,3H),2.23(td,2H),2.12-2.03(m,2H),2.02-1.93(m,2H),1.87-1.74(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.90min,m/z=433.19[M+H]+.
實例180 [1-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-3-(螺環[3.3]庚-2-基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]氰胺
將345mg(0.687mmol,81%純度)來自實例147A的化合物溶於7ml的DMF，並加入151mg(1.03mmol)的N-氰基二硫代亞胺碳酸二甲酯和190mg(1.37mmol)的碳酸鉀。將混合物於微波爐中(Biotage Initiator具有輻射能的動力控制)以80℃攪拌4h。之後，以乙酸乙酯稀釋反應混合物並連續以飽和的碳酸鈉溶液、水及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物 過濾並濃縮。將粗產物於RT與少許乙腈共同攪拌。以抽氣將固體濾出及於高真空化乾燥後，得到115mg(36%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.06(s,1H),5.19-4.94(m,1H),4.46(s,2H),3.98(t,2H),3.61(t,2H),3.51-3.35(m,4H),3.24(s,3H),2.95-2.77(m,2H),2.37(s,3H),2.23(td,2H),2.13-2.02(m,2H),2.01-1.92(m,2H),1.89-1.73(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.05min,m/z=457[M+H]+.
實例181 [1-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-3-(螺環[3.3]庚-2-基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]胺甲酸甲酯
類似實例176中所述的方法，使用345mg(0.687mmol,81%純度)來自實例147A的化合物和214mg(1.37mmol)的(二氯亞甲基)胺甲酸甲酯製備166mg(49%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.02(s,1H),5.14-4.99(m,1H),4.54(s,2H),3.96(t,2H),3.60(t,2H),3.53(s,3H),3.49-3.41(m,2H),3.35-3.29(m,2H,部分被水訊號遮蔽)，3.22(s,3H),2.91-2.78(m,2H),2.39(s,3H),2.28-2.17(m,2H),2.10-2.02(m,2H),2.01-1.94(m,2H),1.88-1.75(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.88min,m/z=490.21[M+H]+.
實例182 6-[(2,3-二側氧哌 -1-基)甲基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(螺環[3.3]庚-2-基) 噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例88中所述的方法，使用345mg(0.687mmol,81%純度)來自實例A的化合物147A和188mg(1.27mmol)的草酸二乙酯製備162mg(51%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.61(br.s,1H),5.14-4.96(m,1H),4.67(s,2H),3.98(t,2H),3.61(t,2H),3.51-3.43(m,2H),3.23(s,3H),2.90-2.78(m,2H),2.40(s,3H),2.29-2.18(m,2H),2.10-2.03(m,2H),2.02-1.94(m,2H),1.87-1.75(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.70min,m/z=505.18[M-H]-.
實例183 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-3-(螺環[3.3]庚-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將375mg(0.719mmol)來自實例285A的化合物溶於各22ml甲醇和原甲酸三甲酯之混合物中，並於RT加入1.8ml(7.19mmol)的4M氯化氫之二烷溶液。約16h後，將反應混合物濃縮並將殘餘物置於乙酸乙酯中處理。將混合物連續以水及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過 濾並再次濃縮。將剩餘的殘餘物於RT與少許乙腈共同攪拌。以抽氣過濾固體，然後再次溶於乙酸乙酯，並以水藉由震盪充分萃取溶液。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物於高真空下乾燥後，得到170mg(54%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(br.s,1H),7.83(s,1H),5.05(quin,1H),4.91(s,2H),3.96(br.t,2H),3.60(t,2H),3.22(s,3H),2.90-2.75(m,2H),2.42(s,3H),2.23(td,2H),2.10-2.02(m,2H),2.01-1.93(m,2H),1.87-1.74(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.76min,m/z=432.17[M+H]+.
實例184 3-環戊基-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
於240mg(0.344mmol,60%純度)來自實例148A的化合物和72μl(0.516mmol)三乙胺溶於10ml THF之溶液中加入67mg(0.413mmol)的CDI，並將混合物於RT攪拌約16h。隨後，將混合物濃縮至乾。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理及連續以1M鹽酸、水、飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將剩餘的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到42mg(27%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.53(s,1H),5.30(quin,1H),4.36(s, 2H),4.07(t,2H),3.28-3.16(m,4H),2.83-2.67(m,2H),2.39(s,3H),2.10-1.96(m,2H),1.94-1.83(m,2H),1.78-1.68(m,2H),1.60-1.48(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.01min,m/z=445[M+H]+.
實例185 [1-{[3-環戊基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]氰胺
將249mg(0.357mmol,60%純度)來自實例148A的化合物溶於5ml的DMF，並加入78mg(0.536mmol)的N-氰基二硫代亞胺碳酸二甲酯和99mg(0.714mmol)的碳酸鉀。將混合物於微波爐中(Biotage Initiator具有輻射能的動力控制)以80℃攪拌5h。之後，以乙酸乙酯稀釋反應混合物並以水及飽和氯化鈉溶液連續清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將粗產物以製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份組合，以蒸發濃縮並於高真空下乾燥。得到34mg(20%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.07(s,1H),5.29(quin,1H),4.49(s,2H),4.08(t,2H),3.52-3.36(m,4H),2.84-2.68(m,2H),2.41(s,3H),2.09-1.96(m,2H),1.93-1.84(m,2H),1.81-1.67(m,2H),1.62-1.48(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.06min,m/z=469[M+H]+.
實例186 [1-{[3-環戊基-5-甲基-2,4-二側氧-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]胺甲酸甲酯
將248mg(0.356mmol,60%純度)來自實例148A的化合物和99μl(0.711mmol)的三乙胺溶於10ml的二氯甲烷，並逐滴加入111mg(0.711mmol)的(二氯亞甲基)胺甲酸甲酯溶於2ml二氯甲烷之溶液。將反應混合物於RT攪拌約16h後，將其濃縮至乾並將殘餘物置於乙酸乙酯中處理。將有機層連續以飽和的碳酸鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並再次濃縮。將粗產物以製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份組合，以蒸發濃縮並於高真空下乾燥。分離出44mg(24%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.02(s,1H),5.29(quin,1H),4.57(s,2H),4.06(t,2H),3.53(s,3H),3.49-3.42(m,2H),3.37-3.31(m,2H，部分被水訊號遮蔽)，2.81-2.69(m,2H),2.42(s,3H),2.07-1.97(m,2H),1.94-1.83(m,2H),1.79-1.68(m,2H),1.60-1.48(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.92min,m/z=502.17[M+H]+.
實例187 3-環戊基-6-[(2,3-二側氧哌 -1-基)甲基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
於250mg(0.358mmol,60%純度)來自實例48A的化合物溶於10ml乙醇之溶液中加入91μl(0.663mmol)的草酸二乙酯，並將混合物於80℃攪拌約19h。然後將反應混合物濃縮並將殘餘物置於乙酸乙酯中處理。將有機層以飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。從剩餘的殘餘物利用製備型HPLC(方法11)得到粗產物，及再次溶於乙酸乙酯中並以飽和的碳酸氫鈉溶液充分萃取。再次以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到54mg(31%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.62(br.s,1H),5.29(quin,1H),4.70(s,2H),4.07(t,2H),3.52-3.44(m,2H),3.34-3.29(m,2H，幾乎整個被水訊號遮蔽)，2.83-2.69(m,2H),2.43(s,3H),2.08-1.96(m,2H),1.95-1.82(m,2H),1.80-1.68(m,2H),1.62-1.49(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.70min,m/z=517.14[M-H]-.
實例188 3-環戊基-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將280mg(0.525mmol)來自實例286A的化合物溶於各15ml甲醇和原甲酸三甲酯之混合物中，並於RT加入1.3ml(5.25mmol)的4M氯化氫之二烷溶液。約16h後，另再加入656μl(5.25mmol)的4M氯化氫之二烷溶液。又2h後，將反應混合物濃縮並將殘餘物置於乙酸乙酯中處理。將混合物以水及飽和氯化鈉溶液連續清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並 再次濃縮。將剩餘的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到116mg(50%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.60(br.s,1H),7.84(s,1H),5.29(quin,1H),4.95(s,2H),4.06(t,2H),2.82-2.67(m,2H),2.46(s,3H),2.07-1.96(m,2H),1.95-1.82(m,2H),1.79-1.67(m,2H),1.61-1.47(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.94min,m/z=444[M+H]+.
實例189 3-環戊基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
於479mg(1.03mmol,82%純度)來自實例149A的化合物和216μl(1.55mmol)的三乙胺溶於20ml THF之溶液中加入201mg(1.24mmol)的CDI，並將混合物於RT攪拌約16h。隨後，將混合物濃縮至乾。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理和連續以1M鹽酸、水、飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將固體殘餘物與少許的異丙醚於RT共同攪拌，以抽氣過濾及然後利用製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，以此法得到231mg(55%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),5.30(quin,1H),4.34(s,2H),3.99(t,2H),3.62(t,2H),3.28-3.15(m,4H),3.24(s,3H),2.38(s,3H),2.09-1.96(m,2H),1.95-1.81(m,2H),1.81-1.66(m,2H),1.62-1.48(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.64min,m/z=407.17[M+H]+.
實例190 [1-{[3-環戊基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]氰胺
將421mg(0.907mmol,82%純度)來自實例149A的化合物溶於13ml的DMF，並加入199mg(1.36mmol)的N-氰基二硫代亞胺碳酸二甲酯和251mg(1.81mmol)的碳酸鉀。將混合物於微波爐中(Biotage Initiator具有輻射能的動力控制)以80℃攪拌5h。之後，以乙酸乙酯稀釋反應混合物並以水及飽和氯化鈉溶液連續清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將粗產物與少許乙酸乙酯於RT共同攪拌，以抽氣過濾及然後藉由製備型HPLC(方法11)純化。將產物溶離份組合並濃縮及最後於RT與15ml戊烷和0.5ml二氯甲烷之混合物共同攪拌。再次抽氣過濾及於高真空下乾燥後，得到143mg(36%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.06(s,1H),5.30(quin,1H),4.47(s,2H),4.00(t,2H),3.63(t,2H),3.50-3.36(m,4H),3.24(s,3H),2.39(s,3H),2.09-1.96(m,2H),1.95-1.82(m,2H),1.80-1.68(m,2H),1.61-1.48(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.76min,m/z=431.19[M+H]+.
實例191 [1-{[3-環戊基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑啶-2-亞基]胺甲酸甲酯
類似實例87中所述的方法，使用453mg(0.976mmol,82%純度)來自實例149A的化合物和305mg(1.95mmol)的(二氯亞甲基)胺甲酸甲酯製備142mg(31%的理論值)的標題化合物。本處產物，在製備型HPLC純化後，係再次以小量的DMSO於RT下攪拌。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.02(s,1H),5.29(quin,1H),4.55(s,2H),3.98(t,2H),3.61(t,2H),3.53(s,3H),3.49-3.41(m,2H),3.36-3.29(m,2H,部分被水訊號遮蔽)，2.41(s,3H),2.09-1.96(m,2H),1.95-1.81(m,2H),1.80-1.66(m,2H),1.62-1.47(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.84min,m/z=464[M+H]+.
實例192 3-環戊基-6-[(2,3-二側氧哌 -1-基)甲基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例88中所述的方法，使用448mg(0.965mmol,82%純度)來自實例149A的化合物和264mg(1.79mmol)的草酸二乙酯製備148mg(35%的理論值)的標題化合物。在藉由製備型HPLC純化之前(本處二次)，先藉由MPLC進行另外的第一純化步驟(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil濾心，25 g的矽膠，溶離劑：環己烷/乙酸乙酯1：1→二氯甲烷/甲醇10：1)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.61(br.s,1H),5.30(quin,1H),4.68(s,2H),4.00(t,2H),3.62(t,2H),3.52-3.43(m,2H),3.36-3.27(m,2H，部分被水訊號遮蔽)，2.42(s,3H),2.09-1.96(m,2H),1.95-1.82(m,2H),1.81-1.68(m,2H),1.62-1.48(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=0.79min,m/z=479[M-H+HCOOH]-.
實例193 3-環戊基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例188中所述的方法，使用460mg(0.845mmol,91%純度)來自實例287A的化合物製備108mg(31%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(br.s,1H),7.84(s,1H),5.29(quin,1H),4.92(s,2H),3.98(t,2H),3.61(t,2H),3.23(s,3H),2.44(s,3H),2.07-1.96(m,2H),1.94-1.82(m,2H),1.80-1.67(m,2H),1.62-1.48(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.51min,m/z=406.15[M+H]+.
實例194 3-環丙基-1-乙基-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將170mg(0.276mmol,71%純度)來自實例435A的化合物溶於各7ml的甲醇和原甲酸三甲酯之混合物，並於RT加入690μl(2.76mmol)的4M氯化氫之二烷溶液。2天後，將反應混合物濃縮並將剩餘的殘餘物藉由製備型HPLC純化二次(第一次以方法11，然後以方法13)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到40mg(41%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(br.s,1H),7.83(s,1H),4.93(s,2H),3.84(q,2H),2.62-2.55(m,1H),2.44(s,3H),1.20(t,3H),1.06-0.93(m,2H),0.71-0.61(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.05min,m/z=348.11[M+H]+.
實例195 3-環丙基-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將108mg(0.227mmol,95%純度)來自實例436A的化合物溶於各5.6ml的甲醇和原甲酸三甲酯之混合物，並於RT加入568μl(2.27mmol)的4M氯化氫之二烷溶液。2天後，將反應混合物濃縮並將剩餘的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到55mg(66%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.57(br.s,1H),7.83(s,1H),4.92(s,2H),3.82-3.72(m,2H),2.59(tt,1H),2.44(s,3H),1.66(sext,2H),1.04-0.95(m,2H),0.89(t,3H),0.71-0.62(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.19min,m/z=362.13[M+H]+.
實例196 3-環丙基-1-(2-氟乙基)-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例195中所述的方法，使用71mg(0.137mmol,88%純度)來自實例437A的化合物製備30mg(59%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(br.s,1H),7.82(s,1H),4.92(s,2H),4.70(dt,2H),4.13(dt,2H),2.63-2.56(m,1H),2.43(s,3H),1.04-0.95(m,2H),0.75-0.61(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.58min,m/z=366[M+H]+.
實例197 3-環丙基-1-(3-氟丙基)-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例195中所述的方法，使用144mg(0.307mmol)來自實例438A的化合物製備74mg(63%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(br.s,1H),7.82(s,1H),4.92(s,2H),4.52(dt,2H),3.92(t,2H),2.62-2.55(m,1H),2.44(s,3H),2.12-1.94(m,2H),1.04-0.95(m,2H),0.70-0.61(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.09min,m/z=380.12[M+H]+.
實例198 3-環丙基-1-(4-氟丁基)-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例2中所述的方法，使用134mg(0.252mmol,91%純度)來自實例439A的化合物製備60mg(60%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(br.s,1H),7.83(s,1H),4.92(s,2H),4.58-4.32(m,2H),3.85(br.t,2H),2.62-2.55(m,1H),2.44(s,3H),1.80-1.58(m,4H),1.04-0.94(m,2H),0.71-0.62(m,2H).
LC/MS(方法6,ESIpos)：Rt=0.93min,m/z=394[M+H]+.
實例199 3-環丙基-1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例195中所述的方法，使用102mg(0.194mmol,90%純度)來自實例440A的化合物製備50mg(67%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(br.s,1H),7.83(s,1H),6.30(tt,1H),4.93(s,2H),4.26(td,2H),2.65-2.56(m,1H),2.44(s,3H),1.08-0.92(m,2H),0.76-0.61(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.11min,m/z=384.09[M+H]+.
實例200 3-環丙基-5-甲基-6-[(5-側氧-2,5-二氫-1 H-吡唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將210mg(0.337mmol,90%純度)來自實例454A的化合物溶於5ml的二氯甲烷並加入一滴濃硫酸。將反應混合物於RT攪拌30min後，將其與冰水混合。隨後，將移出有機層並以飽和的氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將剩餘的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到87mg(62%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.29(broad,1H),7.15(s,1H),5.30(d, 1H),5.14(s,2H),4.02(t,2H),2.78-2.63(m,2H),2.62-2.56(m,1H),2.46(s,3H),1.06-0.94(m,2H),0.71-0.59(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.36min,m/z=413.09[M-H]-.
實例201 3-環丙基-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(4,4,4-三氟丁基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例195中所述的方法，使用159mg(0.291mmol,95%純度)來自實例441A的化合物製備78mg(62%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(br.s,1H),7.82(s,1H),4.93(s,2H),3.90(t,2H),2.62-2.55(m,1H),2.47-2.30(m,2H),2.44(s,3H),1.86(quin,2H),1.05-0.93(m,2H),0.73-0.61(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.38min,m/z=430.11[M+H]+.
實例202 3-環丙基-1-[(2,2-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 鏡像異構物1)
類似實例2中所述的方法，使用143mg(0.278mmol)來自實例442A的 化合物製備28mg(23%的理論值)的標題化合物。反應時間在本處為4天。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.52(br.s,1H),7.83(br.s,1H),4.93(br.s,2H),4.13-3.87(m,2H),2.44(br.s,3H),2.04-1.80(m,1H),1.73-1.48(m,1H),1.12-0.87(m,2H),0.72-0.59(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.74min,m/z=424[M+H]+.
實例203 3-環丙基-1-[(2,2-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 鏡像異構物2)
類似實例2中所述的方法，使用128mg(0.199mmol,80%純度)來自實例443A的化合物製備31mg(36%的理論值)的標題化合物。反應時間在本處為4天。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(br.s,1H),7.83(s,1H),4.93(s,2H),4.10-3.88(m,2H),3.34-3.17(m,2H，部分被水訊號遮蔽)，2.63-2.55(m,1H),2.47-2.40(m,1H),2.44(s,3H),1.98-1.83(m,1H),1.68-1.53(m,1H),1.08-0.93(m,2H),0.73-0.58(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.74min,m/z=424[M+H]+.
實例204 3-環丙基-1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
於185mg(0.395mmol,85%純度)來自實例361A的化合物和83μl(0.592mmol)三乙胺溶於5ml THF之溶液中加入77mg(0.474mmol)的CDI，並將混合物於RT攪拌約16h。隨後，將混合物濃縮至乾。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並以水及飽和氯化鈉溶液連續清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將固體殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到86mg(51%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),4.34(s,2H),4.01(d,2H),3.27-3.16(m,4H),2.76-2.41(m,6H，部分被DMSO訊號遮蔽)，2.37(s,3H),1.05-0.96(m,2H),0.72-0.61(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.46min,m/z=425.14[M+H]+.
實例205 3-環丙基-1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-6-[(2-側氧-2,3-二氫-1 H-咪唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將220mg(0.375mmol,83%純度)來自實例392A的化合物溶於4ml的甲醇，並加入0.75ml的水和0.75ml的1M鹽酸。將反應混合物於RT攪 拌2天後，將其以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。將有機萃取液以水及飽和氯化鈉溶液連續清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將固體殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到71mg(44%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：9.98(br.s,1H),6.42(dd,1H),6.34(t,1H),4.78(s,2H),4.00(d,2H),2.74-2.56(m,4H),2.44(s,3H),1.05-0.94(m,2H),0.69-0.61(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.36min,m/z=423.13[M+H]+.
實例206 3-環丙基-1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將230mg(0.448mmol)來自實例444A的化合物溶於各15ml的甲醇和原甲酸三甲酯之混合物，並於RT加入1.1ml(4.48mmol)的4M氯化氫之二烷溶液。5天後，將反應混合物先濃縮及然後以乙酸乙酯處理。將混合物連續以水及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並再次濃縮。將剩餘的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到103mg(54%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(br.s,1H),7.83(s,1H),4.92(s,2H),4.00(d,2H),2.75-2.55(m,4H),2.44(s,3H),1.06-0.92(m,2H),0.72-0.59(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.73min,m/z=424[M+H]+.
實例207 3-環丙基-1-[(2,2-二氟環戊基)甲基]-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 鏡像異構物1)
類似實例2中所述的方法，使用128mg(0.243mmol)來自實例445A的化合物製備33mg(31%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.57(br.s,1H),7.83(s,1H),4.93(s,2H),4.05-3.82(m,2H),2.79-2.63(m,1H),2.59(tt,1H),2.44(s,3H),2.25-1.99(m,2H),1.96-1.83(m,1H),1.82-1.49(m,3H),1.07-0.93(m,2H),0.75-0.56(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.40min,m/z=438.14[M+H]+.
實例208 3-環丙基-1-[(2,2-二氟環戊基)甲基]-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 鏡像異構物2)
將135mg(0.256mmol)來自實例446A的化合物溶於各8ml的甲醇和原甲酸三甲酯之混合物，並於RT加入640μl(2.56mmol)的4M氯化氫之 二烷溶液。2天後，將反應混合物先濃縮及然後以乙酸乙酯處理。將混合物連續以水及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並再次濃縮。將剩餘的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到35mg(31%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(br.s,1H),7.83(s,1H),4.93(s,2H),4.05-3.82(m,2H),2.80-2.63(m,1H),2.59(tt,1H),2.44(s,3H),2.25-2.00(m,2H),1.97-1.84(m,1H),1.81-1.48(m,3H),1.08-0.92(m,2H),0.76-0.54(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.40min,m/z=438.14[M+H]+.
實例209 3-環丙基-1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 外消旋物)
類似實例2中所述的方法，使用212mg(0.402mmol)來自實例447A的化合物製備95mg(54%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(m,1H),7.83(s,1H),4.92(s,2H),3.99-3.75(m,2H),2.64-2.55(m,2H),2.44(s,3H),2.31-1.79(m,5H),1.57(dq,1H),1.06-0.91(m,2H),0.72-0.60(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.42min,m/z=438.14[M+H]+.
實例210 3-環丙基-1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三 唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 鏡像異構物1)
將90mg來自實例209的外消旋化合物溶於10ml的乙醇、庚烷和二氯甲烷之混合物，並分20次，經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak OD-H 5μm,250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/乙醇1：1；流速：25ml/min；溫度：40℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到24mg(53%的理論值)的鏡像異構物1(99% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.57(br.s,1H),7.82(s,1H),4.92(s,2H),3.96-3.77(m,2H),2.64-2.55(m,2H),2.44(s,3H),2.32-1.80(m,5H),1.57(dq,1H),1.03-0.93(m,2H),0.73-0.57(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiraltek OD-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：異己烷/乙醇1：1；流速：3ml/min；溫度：40℃；偵測：Rt=2.93min.
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.77min,m/z=438[M+H]+.
實例211 3-環丙基-1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 鏡像異構物2)
從實例210中所述的對掌相上HPLC分離(92.6% ee，對掌分析式HPLC)，得到27mg(60%的理論值)的鏡像異構物2。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(br.s,1H),7.82(s,1H),4.92(s,2H),3.98-3.77(m,2H),2.64-2.55(m,2H),2.44(s,3H),2.32-1.80(m,5H),1.57(dq,1H),1.07-0.91(m,2H),0.74-0.57(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiraltek OD-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：異己烷/乙醇1：1；流速：3ml/min；溫度：40℃；偵測：220nm]：Rt=4.00min.
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.77min,m/z=438[M+H]+.
實例212 4-{3-環丙基-5-甲基-2,4-二側氧-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-1(2 H)-基}丁腈
類似實例195中所述的方法，使用140mg(0.279mmol,95%純度)來自實例448A的化合物製備68mg(63%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(br.s,1H),7.83(s,1H),4.93(s,2H),3.91(t,2H),2.64-2.55(m,3H),2.44(s,3H),1.94(quin,2H),1.06-0.92(m, 2H),0.75-0.61(m,2H).
LC/MS(方法6,ESIpos)：Rt=0.81min,m/z=387[M+H]+.
實例213 3-環丙基-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例195中所述的方法，使用154mg(0.215mmol,75%純度)來自實例449A的化合物製備75mg(78%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.52(br.s,1H),7.83(s,1H),4.93(s,2H),4.08(t,2H),3.27(t,2H，大幅被水訊號遮蔽)，2.63-2.55(m,1H),2.44(s,3H),1.08-0.93(m,2H),0.73-0.59(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.44min,m/z=448.07[M+H]+.
實例214 5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-6-[(2-側氧-2,3-二氫-1 H-咪唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將306mg(0.621mmol)來自實例393A的化合物溶於6ml甲醇，並加入1.2ml的水和1.2ml的1M鹽酸。因為於RT攪拌至隔夜後仍無出現轉 化，因此加入1ml的濃鹽酸並於RT持續攪拌。2天後，將混合物以水稀釋並以乙酸乙酯萃取。將有機萃取液連續以水及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將固體殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到178mg(67%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：9.99(br.s,1H),6.42(t,1H),6.34(t,1H),4.79(s,2H),4.22-3.84(m,2H),2.81-2.63(m,2H),2.46(s,3H),1.33(s,3H),1.01-0.72(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.44min,m/z=429.12[M+H]+.
實例215 5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-6-[(5-側氧-2,5-二氫-1 H-吡唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例200中所述的方法，使用310mg(0.539mmol)來自實例455A的化合物製備117mg(50%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.23(br.s,1H),7.15(s,1H),5.30(d,1H),5.14(s,2H),4.18-3.88(m,2H),2.80-2.63(m,2H),2.46(s,3H),1.32(s,3H),1.01-0.68(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.47min,m/z=427.11[M-H]-.
實例216 1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-6-[(2-側氧-2,3-二氫-1 H-咪唑-1-基)甲基]噻 吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將350mg(0.699mmol)來自實例394A的化合物溶於7ml的甲醇，並加入1.4ml的水和1.4ml的1M鹽酸。將反應混合物於RT攪拌2天後，將其以水稀釋並以乙酸乙酯萃取。將有機萃取液連續以水及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將固體殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到125mg(40%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：9.98(br.s,1H),6.41(t,1H),6.34(t,1H),4.78(s,2H),4.18-3.81(m,2H),2.75-2.61(m,2H),2.45(s,3H),1.32(s,3H),1.02-0.67(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.50min,m/z=437.14[M+H]+.
實例217 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(1-甲基環丙基)-6-[(2-側氧-2,3-二氫-1 H-咪唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例214中所述的方法，使用305mg(0.671mmol)來自實例395A的化合物製備70mg(26%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：9.98(br.s,1H),6.41(t,1H),6.33(t,1H),4.77(s,2H),4.09-3.83(m,2H),3.65-3.53(m,2H),3.22(s,3H),2.44(s,3H),1.33(s,3H),1.01-0.68(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.17min,m/z=389.13[M-H]-.
實例218 5-乙基-3-(1-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例17中所述的方法，使用150mg(0.323mmol,90%純度)來自實例469A的化合物製備49mg(34%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.54(s,1H),4.36(s,2H),4.18-3.92(m,2H),3.29-3.16(m,4H),2.94-2.69(m,4H),1.34(s,3H),1.08(t,3H),0.97-0.77(m,4H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.66min,m/z=445.15[M+H]+.
實例219 5-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-3-(1-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例17中所述的方法，使用58mg(0.107mmol,70%純度)來自實例470A的化合物製備18mg(42%的理論值)的標題化合物。反應時間在本處為2.5天。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),4.34(s,2H),4.14-3.81(m,2H),3.67-3.56(m,2H),3.24(s,3H),2.94-2.75(m,2H),1.34(s,3H),1.08(t,3H),0.97-0.77(m,4H).
LC/MS(方法6,ESIpos)：Rt=1.05min,m/z=407[M+H]+.
實例220 1,5-二甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將273mg(0.499mmol,80%純度)來自實例473A的化合物溶於各11.5ml的甲醇和原甲酸三甲酯之混合物，並於RT加入1.9ml(7.49mmol)的4M氯化氫之二烷溶液。將反應混合物於RT攪拌約16h後，將其濃縮至乾及隨後利用製備型HPLC純化殘餘物(方法13)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到122mg(70%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(br.s,1H),7.82(s,1H),4.92(s,2H),3.35(s,3H),2.44(s,3H),2.25-2.18(m,1H),1.14(d,3H),1.03-0.92(m,1H),0.86-0.77(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.12min,m/z=348.11[M+H]+.
實例221 1,5-二甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
於170mg的來自實例363A之粗產物(0.53mmol，以100%的理論純度計算)和110μl(0.79mmol)三乙胺溶於3.4ml THF之溶液中加入103mg(0.63mmol)的1,1'-羰基二咪唑(CDI)，並將混合物以微波裝置(Biotage Initiator)加熱至80℃歷時10min。然後將反應混合物藉由製備型HPLC直接分離其組份(方法17)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到52mg(28%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.34(s,2H),3.36(s,3H),3.22(m,4H),2.38(s,3H),2.22(m,1H),1.15(d,3H),1.02-0.93(m,1H),0.86-0.79(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.26min,m/z=349.1[M+H]+.
實例222 1,5-二甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物1)
將46mg來自實例221的外消旋化合物溶於3ml的乙醇和1ml的乙腈並經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiracel OJ-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/乙醇1：1；流速：20ml/min；溫度：40℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到19mg(41%的理論值)的鏡像異構物1(>99.0% ee，對掌分析式 HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.34(s,2H),3.37(s,3H),3.22(m,4H),2.38(s,3H),2.22(m,1H),1.15(d,3H),1.02-0.93(m,1H),0.86-0.79(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel IC-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：乙醇；流速：1ml/min；偵測：220nm]：Rt=2.34min.
實例223 1,5-二甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物2)
將46mg來自實例221的外消旋化合物溶於3ml的乙醇和1ml的乙腈並經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiracel OJ-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/乙醇1：1；流速：20ml/min；溫度：40℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到21mg(46%的理論值)的鏡像異構物2(>99.0% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.34(s,2H),3.37(s,3H),3.22(m,4H),2.38(s,3H),2.22(m,1H),1.15(d,3H),1.02-0.93(m,1H),0.86-0.79(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel IC-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：乙醇；流速：1ml/min；偵測：220mm]：Rt=3.34min.
實例224 1-乙基-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d] 嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
於238mg來自實例364A之粗產物(0.71mmol，以100%理論純度和100%產率所計算)和148μl(1.06mmol)三乙胺溶於1.9ml THF之溶液中加入138mg(0.85mmol)的1,1'-羰基二咪唑(CDI)，並將混合物以微波裝置(Biotage Initiator)加熱至80℃歷時5min。然後將反應混合物藉由製備型HPLC直接分離其組份(方法18)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到68mg(27%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.34(s,2H),3.85(q,2H),3.23(m,4H),2.38(s,3H),2.23(m,1H),1.22(t,3H),1.15(d,3H),1.02-0.93(m,1H),0.86-0.79(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.34min,m/z=363.1[M+H]+.
實例225 1-乙基-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物1)
將60mg來自實例224的外消旋化合物溶於2ml的乙醇和1ml的乙腈並經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiracel OX-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：乙醇；流速：15ml/min；溫度：50℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到24mg(41% 的理論值)的鏡像異構物1(>99.0% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.34(s,2H),3.85(q,2H),3.23(m,4H),2.38(s,3H),2.23(m,1H),1.22(t,3H),1.15(d,3H),1.02-0.93(m,1H),0.86-0.79(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralcel OX-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：乙醇；流速：1ml/min；溫度：50℃；偵測：220nm]：Rt=3.05min.
實例226 1-乙基-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物2)
將60mg來自實例224的外消旋化合物溶於2ml的乙醇和1ml的乙腈並經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiracel OX-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：乙醇；流速：15ml/min；溫度：50℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到26mg(43%的理論值)的鏡像異構物2(>99.0% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.34(s,2H),3.85(q,2H),3.23(m,4H),2.38(s,3H),2.23(m,1H),1.22(t,3H),1.15(d,3H),1.02-0.93(m,1H),0.86-0.79(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralcel OX-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：乙醇；流速：1ml/min；溫度：50℃；偵測：220nm]：Rt=3.82min.
實例227 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-丙基噻吩并[2,3-d] 嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
於230mg來自實例365A之粗產物(0.66mmol，以100%理論純度和100%產率計算)和137μl(0.98mmol)三乙胺溶於4.2ml THF之溶液中加入128mg(0.78mmol)的1,1'-羰基二咪唑(CDI)，並將混合物以微波裝置(Biotage Initiator)加熱至80℃歷時5min。然後將反應混合物藉由製備型HPLC直接純化(方法16)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到154mg(62%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(broad,1H),4.34(s,2H),3.78(m,2H),3.22(m,4H),2.37(s,3H),2.23(m,1H),1.67(m,2H),1.15(d,3H),1.02-0.93(m,1H),0.90(t,3H),0.86-0.79(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.52min,m/z=377.1[M+H]+.
實例228 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物1)
將150mg來自實例227的外消旋化合物溶於5ml的乙醇/乙腈(1：1)並經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak OX-H 5μm,250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/乙醇1：1；流速：40ml/min； 溫度：RT；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到53mg(35%的理論值)的鏡像異構物1(>99.0% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.34(s,2H),3.78(m,2H),3.22(m,4H),2.37(s,3H),2.23(m,1H),1.67(m,2H),1.15(d,3H),1.02-0.93(m,1H),0.90(t,3H),0.86-0.79(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel OX-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：乙醇；流速：1ml/min；偵測：220nm]：Rt=2.94min.
實例229 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物2)
將150mg來自實例227的外消旋化合物溶於5ml的乙醇/乙腈(1：1)並經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak OX-H 5μm,250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/乙醇1：1；流速：40ml/min；溫度：RT；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到53mg(35%的理論值)的鏡像異構物2(>99.0% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.34(s,2H),3.78(m,2H),3.22(m,4H),2.37(s,3H),2.23(m,1H),1.67(m,2H),1.15(d,3H),1.02-0.93(m,1H),0.90(t,3H),0.86-0.79(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel OX-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：乙醇；流速：1ml/min；偵測：220nm]：Rt=4.51min.
實例230 1-丁基-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
於95mg來自實例366A之粗產物(0.26mmol，以100%理論純度和100%產率所計算)和54μl(0.39mmol)三乙胺溶於1.5ml THF之溶液中加入51mg(0.31mmol)的1,1'-羰基二咪唑(CDI)，並將混合物以微波裝置(Biotage Initiator)加熱至80℃歷時5min。然後將反應混合物藉由製備型HPLC直接純化(方法16)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到51mg(50%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(broad,1H),4.34(s,2H),3.81(m,2H),3.22(m,4H),2.37(s,3H),2.23(m,1H),1.62(m,2H),1.33(m,2H),1.15(d,3H),1.02-0.93(m,1H),0.91(t,3H),0.86-0.79(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.63min,m/z=391.1[M+H]+.
實例231 1-(2-氟乙基)-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
於242mg來自實例367A之粗產物(0.68mmol，以100%理論純度和100%產率所計算)和143μl(1.02mmol)三乙胺溶於2ml THF之溶液中加入 133mg(0.82mmol)的1,1'-羰基二咪唑(CDI)，並將混合物以微波裝置(Biotage Initiator)加熱至80℃歷時5min。然後將反應混合物藉由製備型HPLC直接分離其組份(方法16)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到78mg(30%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.70(dt,2H),4.14(dm,2H),3.22(m,4H),2.37(s,3H),2.24(m,1H),1.15(d,3H),1.05-0.94(m,1H),0.88-0.80(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.33min,m/z=381.1[M+H]+.
實例232 1-(2-氟乙基)-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物1)
將72mg來自實例231的外消旋化合物溶於2ml的異丙醇、1ml的二氯甲烷、1ml的乙腈和2ml的正庚烷之混合物中，並經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak ID 5μm 250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/異丙醇1：1；流速：15ml/min；溫度：40℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到33mg(45%的理論值)的鏡像異構物1(>99.0% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.70(dt,2H),4.14(dm,2H),3.22(m,4H),2.37(s,3H),2.24(m,1H),1.15(d,3H),1.05-0.94(m,1H),0.88-0.80(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel ID-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：異丙 醇；流速：1ml/min；偵測：220nm]：Rt=3.55min.
實例233 1-(2-氟乙基)-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物2)
將72mg來自實例231的外消旋化合物溶於2ml的異丙醇、1ml的二氯甲烷、1ml的乙腈和2ml的正庚烷之混合物中，並經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak ID 5μm 250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/異丙醇1：1；流速：15ml/min；溫度：40℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到28mg(40%的理論值)的鏡像異構物2(>99.0% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.70(dt,2H),4.14(dm,2H),3.22(m,4H),2.37(s,3H),2.24(m,1H),1.15(d,3H),1.05-0.94(m,1H),0.88-0.80(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel ID-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：異丙醇；流速：1ml/min；偵測：220nm]：220nm]：Rt=5.07min.
實例234 1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
於189mg來自實例368A之粗產物(0.51mmol，以100%理論純度和100%產率所計算)和106μl(0.76mmol)三乙胺溶於2ml THF之溶液中加入107mg(0.66mmol)的1,1'-羰基二咪唑(CDI)，並將混合物以微波裝置(Biotage Initiator)加熱至80℃歷時5min。然後將反應混合物藉由製備型HPLC直接純化(方法16)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到125mg(59%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),6.31(tt,1H),4.34(s,2H),4.26(tt,2H),3.22(m,4H),2.38(s,3H),2.25(m,1H),1.15(d,3H),1.06-0.97(m,1H),0.88-0.80(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.40min,m/z=399.1[M+H]+.
實例235 1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物1)
將115mg來自實例234的外消旋化合物溶於5ml的乙醇/乙腈(1：1)並經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak OX-H 5μm,250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/乙醇60：40；流速：40ml/min；溫度：28℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體， 得到31mg(27%的理論值)的鏡像異構物1(>99.0% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),6.31(tt,1H),4.34(s,2H),4.26(tt,2H),3.22(m,4H),2.38(s,3H),2.25(m,1H),1.15(d,3H),1.06-0.97(m,1H),0.88-0.80(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel OX-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：乙醇；流速：1ml/min；偵測：220nm]：Rt=3.25min.
實例236 1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物2)
將115mg來自實例234的外消旋化合物溶於5ml的乙醇/乙腈(1：1)並經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak OX-H 5μm,250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/乙醇60：40；流速：40ml/min；溫度：28℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到32mg(28%的理論值)的鏡像異構物2(>99.0% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),6.31(tt,1H),4.34(s,2H),4.26(tt,2H),3.22(m,4H),2.38(s,3H),2.25(m,1H),1.15(d,3H),1.06-0.97(m,1H),0.88-0.80(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel OX-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：乙醇；流速：1ml/min；偵測：220nm]：Rt=4.28min.
實例237 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
於109mg來自實例369A之粗產物(0.28mmol，以100%理論純度和100%產率所計算)和58μl(0.42mmol)三乙胺溶於0.75ml THF之溶液中加入54mg(0.33mmol)的1,1'-羰基二咪唑(CDI)，並將混合物以微波裝置(Biotage Initiator)加熱至80℃歷時5min。然後將反應混合物藉由製備型HPLC直接分離其組份(方法16)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到39mg(34%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.54(broad,1H),4.77(m,2H),4.35(s,2H),3.22(m,4H),2.38(s,3H),2.27(m,1H),1.15(d,3H),1.04-0.97(m,1H),0.87-0.81(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.58min,m/z=417.1[M+H]+.
實例238 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物1)
將33mg來自實例237的外消旋化合物溶於3ml的異丙醇/乙腈(40： 60)並經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralcel OX-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/異丙醇30：70；流速：35ml/min；溫度：28℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到11mg(32%的理論值)的鏡像異構物1(>99.0% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.53(s,1H),4.77(m,2H),4.35(s,2H),3.22(m,4H),2.38(s,3H),2.27(m,1H),1.15(d,3H),1.04-0.97(m,1H),0.87-0.81(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：正庚烷/異丙醇1：1；流速：1ml/min；偵測：220nm]：Rt=2.59min.
實例239 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物2)
將33mg來自實例237的外消旋化合物溶於3ml的異丙醇/乙腈(40：60)並經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralcel OX-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/異丙醇30：70；流速：35ml/min；溫度：28℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到11mg(32%的理論值)的鏡像異構物2(>99.0% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.53(s,1H),4.77(m,2H),4.35(s,2H),3.22(m,4H),2.38(s,3H),2.27(m,1H),1.15(d,3H),1.04-0.97(m,1H), 0.87-0.81(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：正庚烷/異丙醇1：1；流速：1ml/min；偵測：220nm]：Rt=4.61min.
實例240 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物1)
將225mg來自實例93的外消旋化合物藉由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[儀器：Sepiatec Prep SFC100；管柱：Reprosil chiral NR,8μm,250mm x 30mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：乙醇，與29% B等位；流速：100ml/min；溫度：40℃；BPR：150bar；偵測：MWD 220nm]。將各別的產物溶離份於旋轉蒸發器上濃縮，與乙腈/水(1：1)混合並冷凍乾燥。得到110mg(44%的理論值)的得到標題化合物(鏡像異構物1)和110mg(44%的理論值)的鏡像異構物2(參見實例241)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.55(s,1H),4.35(s,2H),4.04(q,2H),3.17-3.28(m,4H),2.66-2.80(m,2H),2.38(s,3H),2.20-2.26(m,1H),1.15(d,3H),0.94-1.04(m,1H),0.79-0.86(m,2H).
對掌分析式SFC-HPLC[儀器：Agilent 1260,Aurora SFC module；管柱：Reprosil chiral NR,5μm,100mm x 4.6mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：乙醇，與29%B等位；流速：4ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100bar；偵測：MWD 220nm]：Rt=3.07min.
實例241 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物2)
由來自實例93外消旋物之製備型HPLC分離(參見實例240)，得到標題化合物(110mg)為第二鏡像異構物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.55(s,1H),4.35(s,2H),3.97-4.12(m,2H),3.17-3.27(m,4H),2.66-2.79(m,2H),2.38(s,3H),2.21-2.26(m,1H),1.15(d,3H),0.93-1.03(m,1H),0.79-0.87(m,2H).
對掌分析式SFC-HPLC[儀器：Agilent 1260,Aurora SFC模組；管柱：Reprosil chiral NR,5μm,100mm x 4.6mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：乙醇，與29%B等位；流速：4ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100bar；偵測：MWD 220nm]：Rt=4.24min.
實例242 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(4,4,4-三氟丁基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
於257mg來自實例370A之粗產物(0.61mmol，以100%理論純度和 100%產率所計算)和128μl(0.92mmol)三乙胺溶於1.9ml THF之溶液中加入119mg(0.74mmol)的1,1'-羰基二咪唑(CDI)，並將混合物以微波裝置(Biotage Initiator)加熱至80℃歷時5min。然後將反應混合物藉由製備型HPLC(方法16)直接純化。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到167mg(58%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.34(s,2H),3.91(m,2H),3.22(m,4H),2.41(m,2H),2.38(s,3H),2.22(m,1H),1.87(m,2H),1.15(d,3H),1.04-0.97(m,1H),0.87-0.78(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.65min,m/z=445.1[M+H]+.
實例243 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(4,4,4-三氟丁基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物1)
將150mg來自實例242的外消旋化合物經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralcel OX-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/乙醇35：65；流速：15ml/min；溫度：25℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到58mg(39%的理論值)的鏡像異構物1(>99.0% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.34(s,2H),3.91(m,2H),3.22(m,4H),2.41(m,2H),2.38(s,3H),2.22(m,1H),1.87(m,2H),1.15(d,3H),1.04-0.97(m,1H),0.87-0.78(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶 離劑：乙醇；流速：1ml/min；偵測：220nm]：Rt=2.12min.
實例244 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(4,4,4-三氟丁基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物2)
將150mg來自實例242的外消旋化合物經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralcel OX-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/乙醇35：65；流速：15ml/min；溫度：25℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到60mg(40%的理論值)的鏡像異構物2(>99.0% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.34(s,2H),3.91(m,2H),3.22(m,4H),2.41(m,2H),2.38(s,3H),2.22(m,1H),1.87(m,2H),1.15(d,3H),1.04-0.97(m,1H),0.87-0.78(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：乙醇；流速：1ml/min；偵測：220nm]：Rt=2.88min.
實例245 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(3,3,4,4-四氟丁基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
於245mg(0.48mmol,86%純度)來自實例371A之粗產物和100μl(0.72mmol)三乙胺溶於2.8ml THF之溶液中加入93mg(0.57mmol)的1,1'-羰基二咪唑(CDI)，並將混合物以微波裝置(Biotage Initiator)加熱至80℃歷時5min。然後將反應混合物藉由製備型HPLC直接分離其組份(方法16)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到127mg(57%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.54(tt,1H),6.52(s,1H),4.35(s,2H),4.04(m,2H),3.22(m,4H),2.38(s,3H),2.24(m,1H),1.15(d,3H),1.03-0.94(m,1H),0.86-0.79(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.87min,m/z=463.0[M+H]+.
實例246 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(3,3,4,4-四氟丁基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物1)
將120mg來自實例245的外消旋化合物溶於約20ml的乙醇/乙腈(9：1)並經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak OX-H 5μm,250mm x 30mm；溶離劑：正庚烷/乙醇60：40；流速：60ml/min；溫度：25℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到46mg(39%的理論值)的鏡像異構物1(>99.0% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.54(tt,1H),6.52(s,1H),4.35(s,2H),4.05(m,2H),3.22(m,4H),2.38(s,3H),2.22(m,1H),1.15(d,3H),1.03-0.94(m,1H),0.87-0.80(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：乙醇；流速：1ml/min；偵測：220nm]：Rt=2.27min.
實例247 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(3,3,4,4-四氟丁基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物2)
將120mg來自實例245的外消旋化合物溶於約20ml的乙醇/乙腈(9：1)並經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak OX-H 5μm,250mm x 30mm；溶離劑：正庚烷/乙醇60：40；流速：60ml/min；溫度：25℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到43mg(36%的理論值)的鏡像異構物2(94.4% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.54(tt,1H),6.52(s,1H),4.35(s,2H),4.05(m,2H),3.22(m,4H),2.38(s,3H),2.22(m,1H),1.15(d,3H),1.03-0.94(m,1H),0.87-0.80(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：乙醇；流速：1ml/min；偵測：220nm]：Rt=3.32min.
實例248 1-(環丁基甲基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
於120mg來自實例372A之粗產物(0.32mmol，以100%理論純度和100%產率所計算)和67μl(0.48mmol)三乙胺溶於2ml THF之溶液中加入62mg(0.38mmol)的1,1'-羰基二咪唑(CDI)，並將混合物以微波裝置(Biotage Initiator)加熱至80℃歷時5min。然後將反應混合物藉由製備型HPLC直接分離其組份(方法16)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到65mg(50%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.33(s,2H),3.21(m,4H),2.74(m,1H),2.37(s,3H),2.22(m,1H),1.97(m,2H),1.91(m,4H),1.15(d,3H),1.01-0.92(m,1H),0.85-0.78(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.72min,m/z=403.1[M+H]+.
實例249 1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 非鏡像異構物混合物)
於120mg來自實例373A之粗產物(0.30mmol，以100%理論純度和100%產率所計算)和63μl(0.45mmol)三乙胺溶於1.9ml THF之溶液中加入59mg(0.36mmol)的1,1'-羰基二咪唑(CDI)，並將混合物以微波裝置(Biotage Initiator)加熱至80℃歷時5min。然後將反應混合物藉由製備型HPLC直接分離其組份(方法16)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到64mg(50%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),4.35(s,2H),4.06(m,1H),3.90(m,1H),3.22(m,4H),2.38(s,3H),2.24(m,1H),2.18(m,1H),1.69(m,1H),1.44(m,1H),1.15(d,3H),1.03-0.97(m,1H),0.87-0.80(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.58min,m/z=425.1[M+H]+.
實例250 1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 非鏡像異構物1)
將58mg來自實例249的非鏡像異構物混合物溶於5ml的乙醇/乙腈(6：4)並經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構上純的非鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak OJ-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/乙醇 80：20；流速：35ml/min；溫度：28℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到25mg(44%的理論值)的非鏡像異構物1(>99.0% de，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),4.35(s,2H),4.06(m,1H),3.91(m,1H),3.22(m,4H),2.38(s,3H),2.24(m,1H),2.18(m,1H),1.69(m,1H),1.44(m,1H),1.15(d,3H),1.03-0.97(m,1H),0.87-0.80(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak IA-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：異己烷/乙醇1：1；流速：1ml/min；偵測：220nm]：Rt=1.41min.
實例251 1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 非鏡像異構物2)
將58mg來自實例249的非鏡像異構物混合物溶於5ml的乙醇/乙腈(6：4)並經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構上純的非鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak OJ-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/乙醇80：20；流速：35ml/min；溫度：28℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到25mg(44%的理論值)的非鏡像異構物2(>99.0% de，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),4.35(s,2H),4.06(m,1H),3.91(m,1H),3.22(m,4H),2.38(s,3H),2.24(m,1H),2.18(m,1H),1.69(m,1H),1.44(m,1H),1.15(d,3H),1.03-0.97(m,1H),0.87-0.80(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak IA-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶 離劑：異己烷/乙醇1：1；流速：1ml/min；偵測：220nm]：Rt=1.53min.
實例252 1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
於190mg來自實例374A之粗產物(0.46mmol，以100%理論純度和100%產率所計算)和96μl(0.69mmol)三乙胺溶於1.4ml THF之溶液中加入89mg(0.55mmol)的1,1'-羰基二咪唑(CDI)，並將混合物以微波裝置(Biotage Initiator)加熱至80℃歷時5min。然後將反應混合物藉由製備型HPLC直接分離其組份(方法16)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到74mg(37%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),4.34(s,2H),4.01(m,2H),3.22(m,4H),2.73-2.43(m,5H),2.37(s,3H),2.23(m,1H),1.15(d,3H),1.02-0.95(m,1H),0.85-0.78(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.65min,m/z=439.1[M+H]+.
實例253 1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物1)
將70mg來自實例252的外消旋化合物溶於4ml的乙醇/乙腈(1：1)並經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak OJ-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/乙醇70：30；流速：20ml/min；溫度：28℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到29mg(41%的理論值)的鏡像異構物1(>99.0% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),4.34(s,2H),4.01(m,2H),3.22(m,4H),2.73-2.43(m,5H),2.37(s,3H),2.23(m,1H),1.15(d,3H),1.02-0.95(m,1H),0.85-0.78(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak IC-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：乙醇；流速：1ml/min；偵測：220nm]：Rt=1.55min.
實例254 1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物2)
將70mg來自實例252的外消旋化合物溶於4ml的乙醇/乙腈(1：1)並經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak OJ-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/乙醇70：30；流速：20ml/min；溫度：28℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到28mg(39%的理論值)的鏡像異構物2(97.3% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),4.34(s,2H),4.01(m,2H),3.22(m,4H),2.73-2.43(m,5H),2.37(s,3H),2.23(m,1H),1.15(d,3H),1.02-0.95(m,1H),0.85-0.78(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak IC-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：乙醇；流速：1ml/min；偵測：220nm]：Rt=1.93min.
實例255 1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 非鏡像異構物混合物)
於102mg來自實例375A之粗產物(0.24mmol，以100%理論純度和100%產率所計算)和50μl(0.34mmol)三乙胺溶於2ml THF之溶液中加入47mg(0.28mmol)的1,1'-羰基二咪唑(CDI)，並將混合物以微波裝置加熱至80℃(Biotage Initiator)歷時5min。然後將反應混合物藉由製備型HPLC直接分離其組份(方法16)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到35mg(32%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.34(s,2H),3.88(m,2H),3.22(m,4H),2.61(m,1H),2.38(s,3H),2.34-1.82(m,6H),1.58(m,1H),1.15(d,3H),1.03-0.94(m,1H),0.86-0.79(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.67min,m/z=453.1[M+H]+.
實例256 1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 非鏡像異構物1)
將33mg來自實例255的非鏡像異構物混合物溶於4ml的乙醇/乙腈(1：1)並經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構上純的非鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralcel OX-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/乙醇60：40；流速：20ml/min；溫度：35℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到16mg(49%的理論值)的非鏡像異構物1(>99% de，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.34(s,2H),3.88(m,2H),3.22(m,4H),2.61(m,1H),2.38(s,3H),2.34-1.82(m,6H),1.58(m,1H),1.15(d,3H),1.03-0.94(m,1H),0.86-0.79(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：乙醇；流速：1ml/min；偵測：220nm]：Rt=3.59min.
實例257 1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 非鏡像異構物2)
將33mg來自實例255的非鏡像異構物混合物溶於4ml的乙醇/乙腈(1：1並經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構上純的非鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralcel OX-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/乙醇60：40；流速：20ml/min；溫度：35℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到17mg(50%的理論值)的非鏡像異構物2(94.7% de，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.34(s,2H),3.88(m,2H),3.22(m,4H),2.61(m,1H),2.38(s,3H),2.34-1.82(m,6H),1.58(m,1H),1.15(d,3H),1.03-0.94(m,1H),0.86-0.79(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：乙醇；流速：1ml/min；偵測：220nm]：Rt=4.33min.
實例258 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 順式外消旋物)
將600mg(1.47mmol,90%純度)來自實例376A的化合物溶於25ml的THF，並加入308μl(2.21mmol)的三乙胺和287mg(1.77mmol)的CDI。將 混合物於RT攪拌約16h。然後將其於旋轉蒸發器上濃縮至乾。將剩餘的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份組合並冷凍乾燥，得到373mg(64%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.33(s,2H),4.13-3.85(m,2H),3.67-3.55(m,2H),3.29-3.16(m,4H),3.22(s,3H),2.62(td,1H),2.37(s,3H),1.27-1.18(m,2H),0.84(d,3H),0.60-0.45(m,1H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.23min,m/z=393.16[M+H]+.
實例259 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 順式鏡像異構物1)
將360mg來自實例258的外消旋化合物溶於25ml的甲醇/乙醇/乙腈(2：2：1)，並分26次，藉由製備型SFC-HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak OJ-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：二氧化碳/甲醇86：14；流速：85ml/min；溫度：40℃；偵測：210nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到146mg(81%的理論值)的鏡像異構物1(>99% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.33(s,2H),4.12-3.86(m,2H),3.67-3.55(m,2H),3.29-3.16(m,4H),3.23(s,3H),2.62(td,1H),2.37(s,3H),1.28-1.17(m,2H),0.84(d,3H),0.57-0.47(m,1H).
對掌分析式SFC-HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OJ-H,5μm,50mm x 4.6mm；溶離劑：二氧化碳/甲醇90：10；流速：3ml/min；溫度：40℃；偵測：210 nm]：Rt=2.24min.
實例260 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 順式鏡像異構物2)
從實例259中所述的製備型HPLC分離於對掌相上(>99% ee，對掌分析式HPLC)，得到75mg(41%的理論值)的鏡像異構物2。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.33(s,2H),4.13-3.86(m,2H),3.67-3.55(m,2H),3.29-3.17(m,4H),3.22(s,3H),2.62(td,1H),2.37(s,3H),1.29-1.16(m,2H),0.84(d,3H),0.58-0.47(m,1H).
對掌分析式SFC-HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OJ-H,5μm,50mm x 4.6mm；溶離劑：二氧化碳/甲醇90：10；流速：3ml/min；溫度：40℃；偵測：210nm]：Rt=2.87min.
實例261 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
將193mg(0.438mmol,95%純度)來自實例378A的化合物溶於5ml的 THF，並加入92μl(0.657mmol)的三乙胺和85mg(0.525mmol)的CDI。將混合物於RT攪拌約16h。然後將其於旋轉蒸發器上濃縮至乾。將剩餘的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份組合並冷凍乾燥，得到125mg(63%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),4.37(t,2H),4.34(s,2H),4.21-4.08(m,2H),3.27-3.15(m,4H),2.38(s,3H),2.28-2.22(m,1H),1.15(d,3H),1.04-0.93(m,1H),0.87-0.78(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.59min,m/z=447.13[M+H]+.
實例262 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物1)
將120mg來自實例261的外消旋化合物溶於4ml乙醇和2ml乙腈之混合物中，並分12次，經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralcel OX-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：異己烷/乙醇60：40；流速：20ml/min；溫度：50℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到53mg(88%的理論值)的鏡像異構物1(>99% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),4.37(t,2H),4.34(s,2H),4.21-4.07(m,2H),3.27-3.15(m,4H),2.38(s,3H),2.25(td,1H),1.15(d,3H),1.05-0.92(m,1H),0.86-0.79(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶 離劑：異己烷/乙醇1：1；流速：1ml/min；溫度：40℃；偵測：220nm]：Rt=2.42min.
實例263 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物2)
從實例262中所述的製備型HPLC分離於對掌相上(>99% ee，對掌分析式HPLC)得到65mg的鏡像異構物2。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),4.37(t,2H),4.34(s,2H),4.21-4.07(m,2H),3.26-3.16(m,4H),2.38(s,3H),2.25(td,1H),1.15(d,3H),1.04-0.92(m,1H),0.87-0.79(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：異己烷/乙醇1：1；流速：1ml/min；溫度：40℃；偵測：220nm]：Rt=3.84min.
實例264 [1-({5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)咪唑啶-2-亞基]氰胺( 反式外消旋物)
將390mg(0.881mmol,95%純度)來自實例378A的化合物溶於10ml 的DMF，並加入193mg(1.32mmol)的N-氰基二硫代亞胺碳酸二甲酯和244mg(1.76mmol)的碳酸鉀。將混合物於微波爐中(Biotage Initiator具有輻射能的動力控制)以80℃攪拌4h。然後將水加到反應混合物，以第三丁基甲基醚萃取。將有機萃取液以飽和氯化鈉溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物以製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份組合，以蒸發濃縮並於高真空下乾燥。得到114mg(26%的理論值，96%純度)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.06(s,1H),4.47(s,2H),4.37(t,2H),4.22-4.09(m,2H),3.48-3.36(m,4H),2.39(s,3H),2.29-2.21(m,1H),1.15(d,3H),1.04-0.92(m,1H),0.88-0.77(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.68min,m/z=471.14[M+H]+.
實例265 [1-({5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)咪唑啶-2-亞基]氰胺( 反式鏡像異構物1)
將111mg來自實例264的外消旋化合物溶於3ml二氯甲烷和2ml乙醇之混合物中，並分16次，經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralcel OX-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：乙醇；流速：15ml/min；溫度：25℃；偵測：210nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到44mg(79%的理論值)的鏡像異構物1(>99% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.06(s,1H),4.47(s,2H),4.37(t,2H), 4.22-4.09(m,2H),3.48-3.35(m,4H),2.39(s,3H),2.29-2.21(m,1H),1.15(d,3H),1.04-0.92(m,1H),0.88-0.78(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：乙醇；流速：1ml/min；溫度：25℃；偵測：220nm]：Rt=1.37min.
實例266 [1-({5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)咪唑啶-2-亞基]氰胺( 反式鏡像異構物2)
從實例265中所述的製備型HPLC分離於對掌相上(99% ee，對掌分析式HPLC)得到43mg(75%的理論值，98%純度)的鏡像異構物2。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.06(s,1H),4.47(s,2H),4.37(t,2H),4.22-4.09(m,2H),3.48-3.36(m,4H),2.39(s,3H),2.29-2.21(m,1H),1.15(d,3H),1.04-0.92(m,1H),0.88-0.77(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：乙醇；流速：1ml/min；溫度：25℃；偵測：220nm]：Rt=2.25min.
實例267 [1-({5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)咪唑啶-2-亞基]胺甲酸甲酯( 反式外消旋物)
將260mg(0.557mmol,90%純度)來自實例378A的化合物和155μl(1.11mmol)的三乙胺溶於10ml的二氯甲烷，並逐滴加入174mg(1.11mmol)的(二氯亞甲基)胺甲酸甲酯溶於5ml二氯甲烷之溶液。將反應混合物於RT攪拌3h後，將其濃縮至乾。將剩餘的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥殘餘物，得到205mg(73%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.29(broad,1H),4.62(s,2H),4.37(t,2H),4.21-4.06(m,2H),3.60(s,3H),3.54-3.45(m,2H),3.41-3.33(m,2H，部分被水訊號遮蔽)，2.40(s,3H),2.29-2.21(m,1H),1.15(d,3H),1.05-0.91(m,1H),0.88-0.78(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.62min,m/z=504.15[M+H]+.
實例268 [1-({5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)咪唑啶-2-亞基]胺甲酸甲酯( 反式鏡像異構物1)
將195mg來自實例267的外消旋化合物溶於20ml的甲醇/乙腈混合物，及分7次，經由製備型SFC-HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralcel OX-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：二氧化碳/乙醇3：1；流速：80ml/min；溫度：40℃；偵測：210nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到66mg(67%的理論值)的鏡像異構物1(>99% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.02(s,1H),4.56(s,2H),4.36(t,2H),4.19-4.06(m,2H),3.53(s,3H),3.48-3.40(m,2H),3.35-3.29(m,2H，大體上被水訊號遮蔽)，2.40(s,3H),2.29-2.21(m,1H),1.15(d,3H),1.04-0.92(m,1H),0.87-0.78(m,2H).
對掌分析式SFC-HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-H 5μm,50mm x 4.6mm；溶離劑：二氧化碳/乙醇60：40；流速：3ml/min；溫度：40℃；偵測：210nm]：Rt=1.67min.
實例269 [1-({5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-2,4-二側氧-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}甲基)咪唑啶-2-亞基]胺甲酸甲酯( 反式鏡像異構物2)
從實例268中所述的製備型HPLC分離於對掌相上(>99% ee，對掌分析式HPLC)得到48mg(49%的理論值)的鏡像異構物2。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.08(1H),4.57(2H),4.36(2H),4.13(2H),3.54(3H),3.46(2H),2.40(3H),2.25(1H),1.15(3H),0.98(1H),0.83(2H).
對掌分析式SFC-HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-H 5μm,50mm x 4.6mm；溶離劑：二氧化碳/乙醇60：40；流速：3ml/min；溫度：40℃；偵測：210nm]：Rt=4.10min.
實例270 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧-2,3-二氫-1 H-咪唑-1-基)甲基]-1-[2-(三 氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
將540mg(0.881mmol,83%純度)來自實例396A的化合物溶於10ml的甲醇，並加入1.8ml的水和1.8ml的1M鹽酸。將反應混合物於RT攪拌2.5天後，將其以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。將有機萃取液連續以水及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並濃縮。將固體殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到242mg(61%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：9.98(br.s,1H),6.40(t,1H),6.33(t,1H),4.78(s,2H),4.36(t,2H),4.19-4.05(m,2H),2.44(s,3H),2.28-2.21(m,1H),1.15(d,3H),1.03-0.91(m,1H),0.87-0.77(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.51min,m/z=445.11[M+H]+.
實例271 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧-2,3-二氫-1 H-咪唑-1-基)甲基]-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物1)
將233mg來自實例270的外消旋化合物溶於5ml的乙腈/乙醇(1：1)，並分62次，以製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralcel OX-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/乙醇1：1；流速： 40ml/min；溫度：28℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到93mg(79%的理論值)的鏡像異構物1(99% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：9.98(br.s,1H),6.40(dd,1H),6.33(t,1H),4.78(s,2H),4.39-4.32(m,2H),4.19-4.05(m,2H),2.44(s,3H),2.28-2.21(m,1H),1.15(d,3H),0.98(tq,1H),0.87-0.77(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：正庚烷/乙醇1：1；流速：1ml/min；溫度：25℃；偵測：220nm]：Rt=1.64min.
實例272 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧-2,3-二氫-1 H-咪唑-1-基)甲基]-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物2)
從實例271中所述的製備型HPLC分離於對掌相上(99% ee，對掌分析式HPLC)得到95mg(81%的理論值)的鏡像異構物2。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：9.98(br.s,1H),6.45-6.37(m,1H),6.33(t,1H),4.78(s,2H),4.36(t,2H),4.20-4.04(m,2H),2.44(s,3H),2.28-2.21(m,1H),1.15(d,3H),1.03-0.91(m,1H),0.87-0.78(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：正庚烷/乙醇1：1；流速：1ml/min；溫度：25℃；偵測：220nm]：Rt=2.23min.
實例273 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(5-側氧-2,5-二氫-1 H-吡唑-1-基)甲基]-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
類似實例200中所述的方法，使用300mg(0.508mmol)來自實例456A的化合物製備158mg(70%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.12(br.s,1H),7.14(br.s,1H),5.30(s,1H),5.13(s,2H),4.34(t,2H),4.19-4.04(m,2H),2.45(s,3H),2.28-2.20(m,1H),1.14(d,3H),1.03-0.91(m,1H),0.87-0.77(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.57min,m/z=443.10[M-H]-.
實例274 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(5-側氧-2,5-二氫-1 H-吡唑-1-基)甲基]-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物1)
將149mg來自實例273的外消旋化合物溶於6ml乙醇和2ml乙腈之混合物，並分16次，經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralcel OX-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/乙醇1：1；流速：20ml/min；溫度：40℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到72mg(96%的理論值)的鏡像異構物1(99% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.14(br.s,1H),7.14(br.s,1H),5.30(d,1H),5.13(s,2H),4.34(t,2H),4.18-4.04(m,2H),2.45(s,3H),2.27-2.21(m,1H),1.14(d,3H),1.03-0.91(m,1H),0.86-0.77(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：正庚烷/乙醇1：1；流速：1ml/min；溫度：25℃；偵測：220nm]：Rt=1.18min.
實例275 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(5-側氧-2,5-二氫-1 H-吡唑-1-基)甲基]-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物2)
從實例274中所述的製備型HPLC分離於對掌相上(99% ee，對掌分析式HPLC)得到65mg(87%的理論值)的鏡像異構物2。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.13(br.s,1H),7.14(br.s,1H),5.30(s,1H),5.13(s,2H),4.34(t,2H),4.18-4.04(m,2H),2.45(s,3H),2.27-2.21(m,1H),1.14(d,3H),1.03-0.91(m,1H),0.87-0.76(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：正庚烷/乙醇1：1；流速：1ml/min；溫度：25℃；偵測：220nm]：Rt=1.60min.
實例276 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
將270mg(0.504mmol)來自實例450A的化合物溶於各16.5ml的甲醇和原甲酸三甲酯之混合物，並於RT加入1.3ml(5.04mmol)的4M氯化氫之二烷溶液。4天後，將反應混合物濃縮並將剩餘的殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到136mg(60%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(br.s,1H),7.82(s,1H),4.92(s,2H),4.36(t,2H),4.21-4.05(m,2H),2.44(s,3H),2.29-2.20(m,1H),1.15(d,3H),1.04-0.92(m,1H),0.87-0.77(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.48min,m/z=446.11[M+H]+.
實例277 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物1)
將132mg來自實例276的外消旋化合物溶於20ml的甲醇/乙腈混合物並分10次藉由製備型SFC-HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralcel OX-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：二氧化碳/乙醇83：17；流速：80ml/min；溫度：40℃；偵測：210nm]。將產物溶離份濃縮並 於高真空下乾燥固體，得到46mg(69%的理論值)的鏡像異構物1(>99% ee,對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(br.s,1H),7.82(s,1H),4.92(s,2H),4.36(t,2H),4.21-4.05(m,2H),2.44(s,3H),2.28-2.21(m,1H),1.15(d,3H),1.04-0.92(m,1H),0.87-0.78(m,2H).
對掌分析式SFC-HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-H 5μm,50mm x 4.6mm；溶離劑：二氧化碳/乙醇80：20；流速：3ml/min；溫度：40℃；偵測：210nm]：Rt=1.81min.
實例278 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物2)
從實例277中所述的製備型HPLC分離於對掌相上(>99% ee，對掌分析式HPLC)得到43mg(65%的理論值)的鏡像異構物2。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(br.s,1H),7.83(s,1H),4.92(s,2H),4.36(t,2H),4.20-4.06(m,2H),2.44(s,3H),2.29-2.21(m,1H),1.15(d,3H),1.04-0.92(m,1H),0.87-0.77(m,2H).
對掌分析式SFC-HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-H 5μm,50mm x 4.6mm；溶離劑：二氧化碳/乙醇80：20；流速：3ml/min；溫度：40℃；偵測：210nm]：Rt=3.79min.
實例279 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
於294mg來自實例379A之粗產物(0.67mmol，以100%理論純度和100%產率所計算)和141μl(1.01mmol)三乙胺溶於2ml THF之溶液中加入131mg(0.81mmol)的1,1'-羰基二咪唑(CDI)，並將混合物以微波裝置(Biotage Initiator)加熱至80℃歷時5min。然後將反應混合物攪拌至水中及每次以5ml的乙酸乙酯萃取三次。將組合的有機層以飽和的氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物以製備型HPLC純化(方法16)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到70mg(23%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),4.35(s,2H),4.10(m,2H),3.32(t,2H),3.22(m,4H),2.38(s,3H),2.23(m,1H),1.15(d,3H),1.02-0.95(m,1H),0.87-0.80(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.74min,m/z=463.1[M+H]+.
實例280 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物1)
將65mg來自實例279的外消旋化合物溶於1ml乙醇和3ml乙腈之混合物中並經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralcel OX-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/乙醇30：70；流速：15ml/min；溫度：25℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到27mg(42%的理論值)的鏡像異構物1(>99% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),4.35(s,2H),4.10(m,2H),3.32(t,2H),3.22(m,4H),2.38(s,3H),2.23(m,1H),1.15(d,3H),1.02-0.95(m,1H),0.87-0.80(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：正庚烷/乙醇1：1；流速：1ml/min；偵測：220nm]：Rt=2.02min.
實例281 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物2)
將65mg來自實例279的外消旋化合物溶於1ml乙醇和3ml乙腈之混合物中並經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralcel OX-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/乙醇30：70；流速：15ml/min；溫度：25℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到28mg(43%的理論值)的鏡像異構物2(>99% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),4.35(s,2H),4.10(m,2H), 3.32(t,2H),3.22(m,4H),2.38(s,3H),2.23(m,1H),1.15(d,3H),1.02-0.95(m,1H),0.87-0.80(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：正庚烷/乙醇1：1；流速：1ml/min；偵測：220nm]：Rt=2.97min.
實例282 5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-1-(氧呾-2-基甲基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 非鏡像異構物混合物)
於460mg來自實例380A之粗產物(1.22mmol，以100%理論純度所計算)和254μl(1.82mmol)三乙胺溶於10ml THF之溶液中加入236mg(1.46mmol)的1,1'-羰基二咪唑(CDI)，並將混合物以微波裝置(Biotage Initiator)加熱至80℃歷時5min。然後將反應混合物藉由製備型HPLC直接分離其組份(方法16)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到161mg(32%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(broad,1H),4.98(m,1H),4.47(m,1H),4.41(m,1H),4.33(s,2H),4.09(m,2H),3.21(m,4H),2.67(m,1H),2.37(s,3H),2.23(m,1H),1.15(d,3H),1.03-0.95(m,1H),0.86-0.78(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.25min,m/z=405.1[M+H]+.
實例283 5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-1-(氧呾-2-基甲基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 非鏡像異構物1)
將161mg來自實例282的非鏡像異構物混合物溶於約4ml的甲醇/乙腈/二氯甲烷(3：3：2)並經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構上純的非鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak IC,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：乙腈/甲醇1：1；流速：20ml/min；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到68mg(42%的理論值)的非鏡像異構物1(>99% de，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.50(s,1H),4.98(m,1H),4.47(m,1H),4.41(m,1H),4.33(s,2H),4.09(d,2H),3.21(m,4H),2.67(m,1H),2.37(s,3H),2.24(m,1H),1.15(d,3H),1.03-0.95(m,1H),0.85-0.79(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak IC,5μm,250mm x 4.6mm；溶離劑：乙腈/甲醇1：1；流速：1ml/min；偵測：220nm]：Rt=9.30min.
實例284 5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-1-(氧呾-2-基甲基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 非鏡像異構物2)
將161mg來自實例282的非鏡像異構物混合物溶於約4ml的甲醇/乙腈/二氯甲烷(3：3：2)並經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構上純的非鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak IC,5μm,250mm x 20mm；溶離劑： 乙腈/甲醇1：1；流速：20ml/min；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到6.2mg(4%的理論值)的非鏡像異構物2(99% de,對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.98(m,1H),4.47(m,1H),4.41(m,1H),4.33(s,2H),4.09(dq,2H),3.22(m,4H),2.67(m,1H),2.37(s,3H),2.24(m,1H),1.15(d,3H),1.02-0.95(m,1H),0.86-0.79(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak IC,5μm,250mm x 4.6mm；溶離劑：乙腈/甲醇1：1；流速：1ml/min；偵測：220nm]：Rt=11.54min.
實例285 5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-1-(氧呾-3-基甲基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
於113mg來自實例381A之粗產物(0.30mmol，以100%理論純度和100%產率所計算)和62μl(0.45mmol)三乙胺溶於1.7ml THF之溶液中加入58mg(0.36mmol)的1,1'-羰基二咪唑(CDI)，並將混合物以微波裝置(Biotage Initiator)加熱至80℃歷時10min。然後將反應混合物藉由製備型HPLC直接分離其組份(方法16)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，經由此得到的物質藉由另外的製備型HPLC再純化(方法17)。得到5mg(4%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),4.61(dd,2H),4.42(t,2H),4.34(s,2H),4.15(m,2H),3.39(m,1H),3.22(m,4H),2.37(s,3H),2.22(m,1H),1.15(d,3H),1.02-0.92(m,1H),0.85-0.78(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.20min,m/z=405.1[M+H]+.
實例286 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-[( 2R)-四氫呋喃-2-基甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式-非鏡像異構物混合物)
於230mg來自實例382A之粗產物(0.58mmol，以100%理論純度和100%產率所計算)和123μl(0.88mmol)三乙胺溶於3.8ml THF之溶液中加入114mg(0.70mmol)的1,1'-羰基二咪唑(CDI)，並將混合物以微波裝置(Biotage Initiator)加熱至80℃歷時5min。然後將反應混合物藉由製備型HPLC直接分離其組份(方法16)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到100mg(41%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(broad,1H),4.33(s,2H),4.20(broad,1H),4.00(m,1H),3.77-3.58(m,3H),3.21(m,4H),2.37(s,3H),2.24(m,1H),2.01-1.75(m,3H),1.64(m,1H),1.15(d,3H),1.02-0.92(m,1H),0.85-0.79(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.42min,m/z=419.1[M+H]+.
實例287 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-[( 2R)-四氫呋喃-2-基甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式非鏡像異構物1)
將94mg來自實例286的非鏡像異構物混合物溶於4ml乙醇和1ml乙腈並經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構上純的非鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralcel OJ-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/乙醇1：1；流速：20ml/min；溫度：40℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到30mg(32%的理論值)的非鏡像異構物1(>99% de，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.50(s,1H),4.33(s,2H),4.20(broad,1H),4.01(dd,1H),3.75(q,1H),3.66-3.58(m,2H),3.21(m,4H),2.37(s,3H),2.24(m,1H),2.01-1.77(m,3H),1.64(m,1H),1.15(d,3H),1.02-0.92(m,1H),0.85-0.79(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel OJ-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：乙醇；流速：1ml/min；偵測：220nm]：Rt=1.56min.
實例288 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-[( 2R)-四氫呋喃-2-基甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式非鏡像異構物2)
將94mg來自實例286的非鏡像異構物混合物溶於4ml乙醇和1ml乙腈並經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構上純的非鏡像異構物[管 柱：Daicel Chiralcel OJ-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/乙醇1：1；流速：20ml/min；溫度：40℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到40mg(43%的理論值)的非鏡像異構物2(98.6% de，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.50(s,1H),4.33(s,2H),4.20(broad,1H),3.99(dd,1H),3.77-3.58(m,3H),3.21(m,4H),2.37(s,3H),2.24(m,1H),2.01-1.77(m,3H),1.64(m,1H),1.15(d,3H),1.02-0.92(m,1H),0.85-0.79(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel OJ-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：乙醇；流速：1ml/min；偵測：220nm]：Rt=2.17min.
實例289 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(四氫呋喃-3-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(所有 反式立體異構物之混合物)
類似實例286中所述之方法，使用297mg來自實例383A之粗產物(0.76mmol，以100%理論純度和100%產率所計算)，得到107mg(32%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),4.34(s,2H),3.88-3.77(m,3H),3.63(m,2H),3.50(m,1H),3.10(q,2H),2.71(m,1H),2.38(s,3H),2.24(m,1H),1.94(m,1H),1.65(m,1H),1.15(d,3H),1.02-0.94(m,1H),0.85-0.80(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.31min,m/z=419.1[M+H]+.
實例290 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(四氫呋喃-3-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式立體異構物1)
將100mg(0.24mmol)來自實例289的非鏡像異構物混合物溶於6ml的乙醇並先經由製備型HPLC於對掌相上分離成二種各別的非鏡像異構物對[管柱：YMC Chiralart Cellulose SC,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：乙醇；流速：15ml/min；溫度：60℃；偵測：220nm]。將對應的產物溶離份濃縮後，然後經由另一製備型HPLC於對掌相上將非鏡像異構物對分離成個別的非鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralcel OX-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：異丙醇；流速：15ml/min；溫度：70℃；偵測：220nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到16mg(16%的理論值)的非鏡像異構物1(>99% de，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),4.34(s,2H),3.88-3.77(m,3H),3.63(m,2H),3.50(m,1H),3.22(m,4H),2.71(m,1H),2.38(s,3H),2.24(m,1H),1.94(m,1H),1.63(m,1H),1.15(d,3H),1.03-0.94(m,1H),0.86-0.80(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralcel OX-H,5μm,250mm x 4.6mm；溶離劑：異丙醇；流速：1ml/min；偵測：220nm]：Rt=8.16min.
實例291 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(四氫呋喃-3-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式立體異構物2)
從實例290中所述的二次HPLC分離(>99% de，對掌分析式HPLC)得到16mg(16%的理論值)的非鏡像異構物2。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.34(s,2H),3.90-3.77(m,3H),3.63(m,2H),3.50(m,1H),3.22(m,4H),2.71(m,1H),2.38(s,3H),2.23(m,1H),1.94(m,1H),1.64(m,1H),1.15(d,3H),1.03-0.94(m,1H),0.86-0.80(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralcel OX-H,5μm,250mm x 4.6mm；溶離劑：異丙醇；流速：1ml/min；偵測：220nm]：Rt=9.45min.
實例292 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(四氫呋喃-3-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式立體異構物3)
從實例290中所述的二次HPLC分離(>99% de，對掌分析式HPLC)得到17mg(17%的理論值)的非鏡像異構物3。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.34(s,2H),3.90-3.77(m,3H),3.63(m,2H),3.50(m,1H),3.22(m,4H),2.71(m,1H),2.38(s,3H),2.23(m,1H),1.95(m,1H),1.65(m,1H),1.15(d,3H),1.03-0.94(m,1H),0.86-0.80(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralcel OX-H,5μm,250mm x 4.6mm；溶離劑：異丙醇；流速：1ml/min；偵測：220nm]：Rt=10.50min.
實例293 5-甲基-3-(2-甲基環丙基)-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-1-(四氫呋喃-3-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式立體異構物4)
從實例290中所述的二次HPLC分離(>99% de，對掌分析式HPLC)得到17mg(17%的理論值)的非鏡像異構物4。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.34(s,2H),3.85-3.77(m,3H),3.63(m,2H),3.50(m,1H),3.22(m,4H),2.71(m,1H),2.38(s,3H),2.23(m,1H),1.95(m,1H),1.65(m,1H),1.15(d,3H),1.03-0.94(m,1H),0.86-0.80(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralcel OX-H,5μm,250mm x 4.6mm；溶離劑：異丙醇；流速：1ml/min；偵測：220nm]：Rt=12.15min.
實例294 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)環丙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
於411mg(0.860mmol,88%純度)來自實例384A的化合物和180μl(1.29mmol)三乙胺溶於12ml THF之溶液中加入167mg(1.03mmol)的CDI，並將混合物於RT攪拌約16h。隨後，將混合物濃縮至乾。將剩餘的殘餘物置於乙酸乙酯中處理並連續以水及飽和氯化鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並將溶液濃縮至原來體積的一半。在此期間，一部份產物沉澱出，將其濾出。然後濃縮濾液至全乾並將剩餘的殘餘物以製備型HPLC純化(方法11)。將產物溶離份濃縮後，將其與前面所分離的沉澱組合並於高真空下乾燥。由此得到197mg(51%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),4.34(s,2H),4.07-3.90(m,2H),3.61(t,2H),3.28-3.16(m,4H),3.24(s,3H),3.02-2.94(m,1H),2.37(s,3H),2.30-2.16(m,1H),1.49(q,1H),1.37-1.27(m,1H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.47min,m/z=447.13[M+H]+.
實例295 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)環丙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物1)
將192mg來自實例294的外消旋化合物溶於20ml乙腈，並分8次藉由製備型SFC-HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralcel OX-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：二氧化碳/乙醇70：30；流速：80ml/min；溫度：40℃；偵測：210nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到66mg(68%的理論值)的鏡像異構物1(>99% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),4.34(s,2H),4.07-3.90(m,2H),3.61(t,2H),3.28-3.16(m,4H),3.24(s,3H),3.02-2.93(m,1H),2.37(s,3H),2.30-2.17(m,1H),1.49(q,1H),1.38-1.27(m,1H).
對掌分析式SFC-HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-H 5μm,50mm x 4.6mm；溶離劑：二氧化碳/乙醇70：30；流速：3ml/min；溫度：40℃；偵測：210nm]：Rt=2.47min.
實例296 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)環丙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物2)
從實例295中所述的製備型HPLC分離於對掌相上(>99% ee，對掌分析式HPLC)得到64mg(66%的理論值)的鏡像異構物2。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.52(s,1H),4.34(s,2H),4.07-3.90(m,2H),3.61(t,2H),3.27-3.16(m,4H),3.24(s,3H),2.97(ddd,1H),2.37(s,3H),2.24(dtd,1H),1.55-1.44(m,1H),1.38-1.28(m,1H).
對掌分析式SFC-HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-H 5μm,50mm x 4.6mm；溶離劑：二氧化碳/乙醇70：30；流速：3ml/min；溫度：40℃；偵測：210nm]：Rt=5.13min.
實例297 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)環丙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
類似實例195中所述的方法，使用284mg(0.504mmol,95%純度)來自實例451A的化合物製備171mg(76%的理論值)的標題化合物。反應時間在本處為7天。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(s,1H),7.83(s,1H),4.92(s,2H),4.06-3.89(m,2H),3.60(t,2H),3.23(s,3H),2.97(ddd,1H),2.43(s,3H),2.23(dtd,1H),1.55-1.43(m,1H),1.36-1.27(m,1H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.37min,m/z=446.11[M+H]+.
實例298 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)環丙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物1)
將165mg來自實例297的外消旋化合物溶於40ml的乙腈/甲醇混合物，並分10次藉由製備型SFC-HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralcel OX-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：二氧化碳/乙醇3：1；流速：90ml/min；溫度：40℃；偵測：210nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到71mg(86%的理論值)的鏡像異構物1(>99% ee, 對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(br.s,1H),7.83(s,1H),4.92(s,2H),4.06-3.89(m,2H),3.60(t,2H),3.23(s,3H),3.02-2.92(m,1H),2.43(s,3H),2.28-2.16(m,1H),1.49(q,1H),1.32(dt,1H).
對掌分析式SFC-HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-H 5μm,50mm x 4.6mm；溶離劑：二氧化碳/乙醇70：30；流速：3ml/min；溫度：40℃；偵測：210nm]：Rt=1.26min.
實例299 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)環丙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物2)
從實例298中所述的製備型HPLC分離於對掌相上(>99% ee，對掌分析式HPLC)得到83mg(100%的理論值)的鏡像異構物2。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(br.s,1H),7.83(s,1H),4.92(s,2H),4.06-3.89(m,2H),3.60(t,2H),3.23(s,3H),3.02-2.92(m,1H),2.43(s,3H),2.28-2.17(m,1H),1.49(q,1H),1.37-1.27(m,1H).
對掌分析式SFC-HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-H 5μm,50mm x 4.6mm；溶離劑：二氧化碳/乙醇70：30；流速：3ml/min；溫度：40℃；偵測：210nm]：Rt=1.95min.
實例300 3-(2-乙基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻 吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
類似實例294中所述的方法，使用323mg(0.696mmol,82%純度)來自實例385A的化合物和135mg(0.835mmol)的CDI製備93mg(32%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.33(s,2H),4.04-3.89(m,2H),3.60(t,2H),3.27-3.14(m,4H),3.23(s,3H),2.37(s,3H),2.30(dt,1H),1.69-1.55(m,1H),1.30-1.16(m,1H),1.07-0.92(m,1H),0.99(t,3H),0.89-0.71(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.49min,m/z=407.17[M+H]+.
實例301 3-(2-乙基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物1)
將90mg來自實例300的外消旋化合物溶於3ml乙腈和2ml乙醇之混合物中並經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralcel OX-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/乙醇90：10；流速：15ml/min；溫度：40℃；偵測：210nm]。將產物溶離份濃縮並於高真 空下乾燥固體，得到39mg(86%的理論值)的鏡像異構物1(>99% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.33(s,2H),3.97(td,2H),3.60(t,2H),3.27-3.16(m,4H),3.23(s,3H),2.37(s,3H),2.30(dt,1H),1.70-1.55(m,1H),1.29-1.15(m,1H),1.06-0.94(m,1H),0.99(t,3H),0.88-0.73(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：乙醇；流速：1ml/min；溫度：50℃；偵測：220nm]：Rt=1.65min.
實例302 3-(2-乙基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物2)
從實例301中所述的製備型HPLC分離於對掌相上(>99% ee，對掌分析式HPLC)得到40mg(88%的理論值)的鏡像異構物2。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.33(s,2H),3.97(td,2H),3.60(t,2H),3.27-3.15(m,4H),3.23(s,3H),2.37(s,3H),2.34-2.27(m,1H),1.68-1.55(m,1H),1.29-1.16(m,1H),1.07-0.94(m,1H),0.99(t,3H),0.88-0.74(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：乙醇；流速：1ml/min；溫度：50℃；偵測：220nm]：Rt=3.02min.
實例303 3-(2-乙基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三 唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
將340mg(0.652mmol,95%純度)來自實例452A的化合物溶於各15ml的甲醇和原甲酸三甲酯之混合物，並於RT加入2.4ml(9.78mmol)的4M氯化氫之二烷溶液。約16小時後，將反應混合物濃縮至原來體積的一半，在此期間有固體分離出。藉由加入15ml的乙醚使其完全沉澱。於RT攪拌10min後，以抽氣過濾固體及於減壓下乾燥。隨後將其於5ml的DMSO和10ml的水之混合物中於60℃攪拌30min。以抽氣再次過濾及於高真空下乾燥後，得到175mg(66%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(broad,1H),7.82(s,1H),4.91(s,2H),4.03-3.89(m,2H),3.59(br.t,2H),3.22(s,3H),2.43(s,3H),2.30(dt,1H),1.62(dquin,1H),1.22(dquin,1H),0.99(br.t,4H),0.88-0.72(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.76min,m/z=406[M+H]+.
實例304 3-(2-乙基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物1)
將168mg來自實例303的外消旋化合物溶於8ml二氯甲烷和2ml乙 醇之混合物，並分20次經由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralcel OX-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/乙醇60：40；流速：15ml/min；溫度：40℃；偵測：210nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到73mg(86%的理論值)的鏡像異構物1(>99% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(br.s,1H),7.83(s,1H),4.91(s,2H),4.02-3.90(m,2H),3.59(t,2H),3.22(s,3H),2.43(s,3H),2.30(dt,1H),1.68-1.55(m,1H),1.22(dquin,1H),1.04-0.94(m,1H),0.99(t,3H),0.87-0.73(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：乙醇；流速：1ml/min；溫度：50℃；偵測：220nm]：Rt=2.69min.
實例305 3-(2-乙基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物2)
從實例中所述的304製備型HPLC分離於對掌相上(>99% ee，對掌分析式HPLC)得到74mg(88%的理論值)的鏡像異構物2。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(br.s,1H),7.83(s,1H),4.91(s,2H),4.02-3.89(m,2H),3.59(t,2H),3.22(s,3H),2.43(s,3H),2.30(dt,1H),1.69-1.55(m,1H),1.22(dquin,1H),1.04-0.93(m,1H),0.99(t,3H),0.86-0.73(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶 離劑：乙醇；流速：1ml/min；溫度：50℃；偵測：220nm]：Rt=4.71min.
實例306 3-(2-甲氧基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
類似實例3中所述的方法，使用509mg(0.932mmol,70%純度)來自實例386A的化合物和196mg(1.21mmol)的CDI製備196mg(51%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.34(s,2H),4.08-3.90(m,2H),3.66-3.55(m,2H),3.41(ddd,1H),3.30-3.16(m,10H),2.60(dt,1H),2.37(s,3H),1.31(td,1H),0.91(ddd,1H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.59min,m/z=409[M+H]+.
實例307 3-(2-甲氧基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物1)
將191mg來自實例306的外消旋化合物溶於6ml乙腈和2ml乙醇之混合物，並分32次藉由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱： Daicel Chiralcel OD-H,5μm 250mm x 20mm，溶離劑：正庚烷/乙醇20：80；流速：15ml/min；溫度：40℃；偵測：210nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到84mg(87%的理論值)的鏡像異構物1(>99% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.34(s,2H),4.08-3.90(m,2H),3.66-3.55(m,2H),3.41(ddd,1H),3.28-3.17(m,10H),2.60(dt,1H),2.37(s,3H),1.31(td,1H),0.90(ddd,1H).
對掌分析式HPLC[管柱：Phenomenex Cellulose 2,3μm,50mm x 4.6mm；溶離劑：異己烷/乙醇1：1；流速：1ml/min；溫度：50℃；偵測：220nm]：Rt=1.95min.
實例308 3-(2-甲氧基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物2)
從實例307中所述的製備型HPLC分離於對掌相上(>99% ee，對掌分析式HPLC)得到83mg(86%的理論值)的鏡像異構物2。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.49(s,1H),4.33(s,2H),4.07-3.90(m,2H),3.65-3.57(m,2H),3.44-3.38(m,1H),3.28-3.18(m,10H),2.60(dt,1H),2.37(s,3H),1.35-1.26(m,1H),0.91(ddd,1H).
對掌分析式HPLC[管柱：Phenomenex Cellulose 2,3μm,50mm x 4.6mm；溶離劑：異己烷/乙醇1：1；流速：1ml/min；溫度：50℃；偵測：220nm]：Rt=3.26min.
實例309 3-(2-甲氧基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式外消旋物)
類似實例195中所述之方法，使用275mg(0.553mmol)來自實例453A的化合物，得到180mg(79%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.91(broad,1H),7.83(s,1H),4.92(s,2H),4.07-3.89(m,2H),3.65-3.55(m,2H),3.41(td,1H),3.22(2 s,6H),2.61(dt,1H),2.42(s,3H),1.30(td,1H),0.90(ddd,1H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=0.95min,m/z=408.13[M+H]+.
實例310 3-(2-甲氧基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物1)
將170mg來自實例309的外消旋化合物溶於7.5ml的乙腈/乙醇(1：1)，並分75次藉由製備型HPLC於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralcel OX-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/乙醇30：70；流速：15ml/min；溫度：40℃；偵測：210nm]。將產物溶離份濃縮並於高真 空下乾燥固體，得到60mg(70%的理論值)的鏡像異構物1(>99% ee，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.56(broad,1H),7.83(s,1H),4.92(s,2H),4.07-3.89(m,2H),3.64-3.56(m,2H),3.41(ddd,1H),3.22(2 s,6H),2.61(dt,1H),2.42(s,3H),1.30(td,1H),0.90(ddd,1H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：異己烷/乙醇1：1；流速：1ml/min；溫度：50℃；偵測：220nm]：Rt=4.55min.
實例311 3-(2-甲氧基環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 反式鏡像異構物2)
從實例310中所述的製備型HPLC分離於對掌相上(>99% ee，對掌分析式HPLC)得到48mg(56%的理論值)的鏡像異構物2。本處產物，在HPLC層析後，仍為甲醇溶液，將其通過一碳酸氫鹽濾心，然後濃縮和於減壓下乾燥。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：7.81(s,1H),4.91(s,2H),4.07-3.89(m,2H),3.65-3.56(m,2H),3.44-3.39(m,1H，部分被水訊號遮蔽)，3.22(2 s,6H),2.61(dt,1H),2.42(s,3H),1.30(td,1H),0.90(ddd,1H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak OX-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：異己烷/乙醇1：1；流速：1ml/min；溫度：50℃；偵測：220nm]：Rt=6.92min.
實例312 3-環丁基-5-甲基-6-[(5-側氧-2,5-二氫-1 H-吡唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例200中所述的方法，使用220mg(0.193mmol,50%純度)來自實例457A的化合物製備68mg(82%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.34(broad,1H),7.15(s,1H),5.30(s,1H),5.20(quin,1H),5.14(s,2H),4.03(t,2H),2.89-2.64(m,4H),2.46(s,3H),2.22-2.08(m,2H),1.88-1.62(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIneg)：Rt=0.91min,m/z=427[M-H]-.
實例313 3-(3,3-二氟環丁基)-5-甲基-6-[(5-側氧-2,5-二氫-1 H-吡唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例200中所述的方法，使用316mg(0.518mmol)來自實例458A的化合物製備160mg(66%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.29(broad,1H),7.15(s,1H),5.30(s, 1H),5.20-5.06(m,1H),5.15(s,2H),4.04(t,2H),3.53-3.37(m,2H),2.93-2.78(m,2H),2.78-2.65(m,2H),2.47(s,3H).
LC/MS(方法1,ESIneg)：Rt=1.68min,m/z=463.09[M-H]-.
實例314 3-(3,3-二甲基環丁基)-5-甲基-6-[(5-側氧-2,5-二氫-1 H-吡唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例200中所述的方法，使用270mg(0.448mmol)來自實例459A的化合物製備123mg(60%的理論值)的標題化合物。於本實例中，反應時間僅為5min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.16(br.s,1H),7.15(br.s,1H),5.31(d,1H),5.20(quin,1H),5.15(s,2H),4.03(t,2H),2.80-2.61(m,4H),2.46(s,3H),2.01-1.89(m,2H),1.18(s,6H).
LC/MS(方法2,ESINeg)：Rt=1.03min,m/z=455[M-H]-.
實例315 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-6-[(2-側氧咪唑啶-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
於273g(621mmol)來自實例377A的化合物溶於5.7公升的THF之懸浮液中加入303ml(2.17mol)的三乙胺和151g(932mmol)的CDI。將反應混合物於RT攪拌55h。然後於旋轉蒸發器上移除揮發性組成份。將剩餘的殘餘物以12公升的乙酸乙酯處理及每次以4公升2M鹽酸清洗二次。將組合的水層每次各以4公升的乙酸乙酯萃取二次。將所有的乙酸乙酯層組合並連續以每次4公升的氯化鈉水溶液(10%)和碳酸氫鈉水溶液(10%)清洗。將混合物以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將剩餘的固體與少許的第三丁基甲基醚混合並於RT攪拌1h。然後以抽氣過濾固體並於50℃於減壓下乾燥。得到167g(68%的理論值)的標題化合物，其係與實例96之化合物相同。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.33(s,2H),4.05-3.90(m,2H),3.60(t,2H),3.28-3.15(m,4H),3.23(s,3H),2.37(s,3H),2.27-2.20(m,1H),1.15(d,3H),1.05-0.92(m,1H),0.87-0.78(m,2H).
LC/MS(方法6,ESIpos)：Rt=0.99min,m/z=393[M+H]+.
結晶：將6.75g的標題化合物於135ml水和15ml乙醇之混合物中加熱回流，在此期間固體恰好完全進入溶液中。將混合物經由槽型濾紙熱過濾。然後將加熱浴降低至80℃並將混合物於此溫度攪拌3h。在此期間，一部份產物逐漸結晶出。然後將熱浴回到90℃並於此溫度將懸浮液攪拌1h。隨後，逐步降低加熱浴的溫度，並在下列特定的溫度期間進行攪拌：15h 80℃→75min 70℃→75min 60℃→75min 50℃→75min 40℃→60min 30℃→60min RT。之後，以抽氣過濾產物，以15ml的水/乙醇(9：1)清洗，並於RT高真空下乾燥。得到晶體形式之5.83g(86%的理論值)的標 題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：6.51(s,1H),4.33(s,2H),4.05-3.89(m,2H),3.60(t,2H),3.28-3.15(m,4H),3.23(s,3H),2.37(s,3H),2.27-2.20(m,1H),1.15(d,3H),1.05-0.93(m,1H),0.87-0.78(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.73min,m/z=393[M+H]+.
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak AY-3,3μm 50mm x 4.6mm；溶離劑：異己烷/乙醇1：1；流速：1ml/min；溫度：RT；偵測：220nm]：Rt=2.13min,ee=99.5%.
比旋光度：[α]D 20=+46.7°．ml．dm-1．g-1(氯仿).
熔點：167℃.
實例316 1-乙基-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例220中所述的方法，使用287mg(0.553mmol,87%純度)來自實例515A的化合物和10ml的原甲酸三甲酯製備141mg(70%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(br.s,1H),7.83(s,1H),4.92(s,2H),3.91-3.78(m,2H),2.44(s,3H),2.26-2.19(m,1H),1.20(t,3H),1.14(d,3H),1.03-0.92(m,1H),0.87-0.77(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.23min,m/z=362.13[M+H]+.
實例317 5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例220中所述的方法，使用323mg(0.611mmol,88%純度)來自實例516A的化合物和14ml的原甲酸三甲酯製備190mg(82%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(br.s,1H),7.82(s,1H),4.92(s,2H),3.84-3.69(m,2H),2.44(s,3H),2.26-2.19(m,1H),1.66(sext,2H),1.14(d,3H),1.02-0.93(m,1H),0.89(t,3H),0.84-0.78(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.38min,m/z=376.14[M+H]+.
實例318 1-丁基-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例220中所述的方法，使用386mg(0.757mmol,94%純度)來自實例517A的化合物和15ml的原甲酸三甲酯製備199mg(67%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(br.s,1H),7.83(s,1H),4.92(s,2H),3.87-3.74(m,2H),2.43(s,3H),2.26-2.19(m,1H),1.61(quin,2H),1.32 (sext,2H),1.14(d,3H),1.02-0.93(m,1H),0.90(t,3H),0.81(dd,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.85min,m/z=390[M+H]+.
實例319 1-(2-氟乙基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例220中所述的方法，使用465mg(0.792mmol,80%純度)來自實例518A的化合物和20ml的原甲酸三甲酯製備137mg(45%的理論值)的標題化合物。本處產物，在製備型HPLC後，藉由於乙腈中攪拌另再純化。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.61(br.s,1H),7.83(s,1H),4.92(s,2H),4.70(dt,2H),4.22-4.04(m,2H),2.44(s,3H),2.24(dt,1H),1.15(d,3H),1.05-0.95(m,1H),0.89-0.79(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.21min,m/z=380.12[M+H]+.
實例320 1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例220中所述的方法，使用275mg(0.367mmol,65%純度)來自實例519A的化合物和10ml的原甲酸三甲酯製備76mg(52%的理論值)的 標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.60(br.s,1H),7.83(s,1H),6.31(tt,1H),4.93(s,2H),4.36-4.16(m,2H),2.44(s,3H),2.29-2.22(m,1H),1.15(d,3H),1.06-0.95(m,1H),0.90-0.79(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.31min,m/z=398.11[M+H]+.
實例321 5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例220中所述的方法，使用250mg(0.347mmol,70%純度)來自實例520A的化合物和10ml的原甲酸三甲酯製備55mg(38%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.61(br.s,1H),7.84(s,1H),4.95(s,2H),4.85-4.68(m,2H),2.45(s,3H),2.31-2.25(m,1H),1.15(d,3H),1.04-0.95(m,1H),0.88-0.80(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.44min,m/z=416.10[M+H]+.
實例322 1-(3-氟丙基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例220中所述的方法，使用285mg(0.589mmol)來自實例521A的化合物和12ml的原甲酸三甲酯製備182mg(78%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.60(br.s,1H),7.83(s,1H),4.93(s,2H),4.52(dt,2H),4.01-3.85(m,2H),2.44(s,3H),2.27-2.19(m,1H),2.11-1.94(m,2H),1.15(d,3H),1.04-0.93(m,1H),0.87-0.77(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.31min,m/z=394.13[M+H]+.
實例323 5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例220中所述的方法，使用316mg(0.572mmol,94%純度)來自實例522A的化合物和12ml的原甲酸三甲酯製備172mg(70%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(br.s,1H),7.83(s,1H),4.94(s,2H),4.13-3.94(m,2H),2.72(qt,2H),2.44(s,3H),2.27-2.20(m,1H),1.15(d,3H),1.03-0.926m,1H),0.87-0.77(m,2H).
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.82min,m/z=430[M+H]+.
實例324 5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(4,4,4-三氟丁基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例220中所述的方法，使用310mg(0.523mmol,90%純度)來自實例523A的化合物和13ml的原甲酸三甲酯製備196mg(84%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(s,1H),7.83(d,1H),4.93(s,2H),3.97-3.82(m,2H),2.47-2.33(m,2H),2.44(s,3H),2.25-2.18(m,1H),1.86(quin,2H),1.14(d,3H),1.03-0.93(m,1H),0.87-0.76(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.58min,m/z=444.13[M+H]+.
實例325 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例220中所述的方法，使用243mg(0.492mmol,97%純度)來自實例524A的化合物和12ml的原甲酸三甲酯製備157mg(81%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(br.s,1H),7.83(s,1H),4.91(s,2H),4.02-3.89(m,2H),3.59(t,2H),3.22(s,3H),2.43(s,3H),2.23(dt,1H),1.14(d,3H),1.04-0.92(m,1H),0.86-0.78(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.20min,m/z=392.14[M+H]+.
實例326 1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 非鏡像異構物混合物)
類似實例220中所述的方法，使用385mg(0.630mmol,84%純度)來自實例525A的化合物和15ml的原甲酸三甲酯製備188mg(70%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(br.s,1H),7.83(s,1H),4.93(s,2H),4.07(tdd,1H),3.94-3.80(m,1H),2.44(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.21-2.09(m,1H),1.74-1.62(m,1H),1.49-1.38(m,1H),1.15(d,3H),1.04-0.94(m,1H),0.88-0.77(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.45min,m/z=424.12[M+H]+.
實例327 1-(環丁基甲基)-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例220中所述的方法，使用270mg(0.494mmol,90%純度)來自實例526A的化合物和12ml的原甲酸三甲酯製備152mg(76%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(s,1H),7.83(d,1H),4.91(s,2H),3.95-3.79(m,2H),2.78-2.67(m,1H),2.43(s,3H),2.27-2.19(m,1H),2.03-1.88(m,2H),1.86-1.73(m,4H),1.14(d,3H),1.01-0.91(m,1H),0.86-0.75(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.61min,m/z=402.16[M+H]+.
實例328 1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
將285mg(0.540mmol)來自實例527A的化合物溶於各12.5ml的甲醇和原甲酸三甲酯之混合物，並於RT加入2ml(8.10mmol)的4M氯化氫之二烷溶液。將反應混合物於RT攪拌約16h後，將其濃縮至乾及然後利用製備型HPLC純化(方法13)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥後，得到172mg(73%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(br.s,1H),7.83(s,1H),4.92(s,2H),4.08-3.90(m,2H),2.73-2.62(m,2H),2.61-2.54(m,1H),2.53-2.45(m,2H, 部分被DMSO訊號遮蔽)，2.43(s,3H),2.26-2.19(m,1H),1.14(d,3H),1.02-0.92(m,1H),0.85-0.77(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.52min,m/z=438.14[M+H]+.
實例329 5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-[( 2R)-四氫呋喃-2-基甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
類似實例220中所述的方法，使用172mg(0.220mmol,65%純度)來自實例528A的化合物和10ml的原甲酸三甲酯製備36mg(39%的理論值)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.59(br.s,1H),7.83(s,1H),4.91(s,2H),4.23-4.12(m,1H),4.02(dd,1H),3.78-3.69(m,1H),3.67-3.56(m,2H),2.43(s,3H),2.28-2.20(m,1H),2.02-1.92(m,1H),1.92-1.75(m,2H),1.64(ddt,1H),1.15(d,3H),1.04-0.92(m,1H),0.87-0.78(m,2H).
LC/MS(方法1,ESIpos)：Rt=1.29min,m/z=418.15[M+H]+.
實例330 1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 非鏡像異構物1)
將179mg來自實例326的非鏡像異構物混合物溶於5ml乙腈和2ml乙醇之混合物中，並分47次經由製備型HPLC於對掌相上分離成非鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak AS-H,5μm,250mm x 20mm；溶離劑：正庚烷/乙醇20：80；流速：15ml/min；溫度：50℃；偵測：210nm]。將產物溶離份濃縮並於高真空下乾燥固體，得到88mg(98%的理論值)的非鏡像異構物1(>99% de，對掌分析式HPLC)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.58(br.s,1H),7.83(s,1H),4.93(s,2H),4.06(ddd,1H),3.88(dd,1H),2.44(s,3H),2.28-2.22(m,1H),2.21-2.10(m,1H),1.74-1.63(m,1H),1.49-1.38(m,1H),1.15(d,3H),1.03-0.94(m,1H),0.88-0.77(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak AS-3,3μm,50mm x 4.6mm；溶離劑：乙醇；流速：1ml/min；溫度：50℃；偵測：220nm]：Rt=1.12min.
實例331 1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-甲基-3-[( 1S, 2S)-2-甲基環丙基]-6-[(5-側氧-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( 非鏡像異構物2)
從實例330中所述的非鏡像異構物分離(99% de，對掌分析式HPLC)得到83mg(92%的理論值)的非鏡像異構物2。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：11.56(br.s,1H),7.83(s,1H),4.93(s,2H),4.09(ddd,1H),3.86(dd,1H),2.44(s,3H),2.27-2.22(m,1H),2.21-2.10(m,1H),1.73-1.62(m,1H),1.49-1.39(m,1H),1.15(d,3H),1.04-0.94(m,1H),0.87-0.78(m,2H).
對掌分析式HPLC[管柱：Daicel Chiralpak AS-3,3μm,50mm x 4.6mm；溶離劑：乙醇；流速：1ml/min；溫度：50℃；偵測：220nm]：Rt=2.70min.
B.藥理學效用評估
本發明化合物之藥理活性係藉由熟習本項技術者已知的活體外和活體內研究來驗證。下列之應用實例係描述本發明化合物之生物作用，但本發明不限於這些實例。
B-1.測定A2b受體活性和腺苷受體選擇性之活體外細胞檢測
在用於人類腺苷受體A1、A2a、A2b和A3之重組細胞株的幫助下，進行人類腺苷A2b受體之選擇性拮抗劑鑑定和本發明化合物之效用及選擇性的定量。這些細胞株係源自倉鼠的卵巢上皮細胞(中國倉鼠卵巢CHO-K1，美國菌種中心，Manassas,VA 20108,USA)。除了用於檢測在A1、A2a和A2b受體的效用之各別重組表現的腺苷受體外，此等細胞株係含有一受體基因結構，其中螢火蟲(Photinus pyralis)螢光酶係在一可藉由(非亞型選擇性)腺苷受體促效劑NECA(5'-N-乙基醯胺基線苷)刺激，經由胞內訊號級聯活化的啟動子之控制下[S.J.Hill,J.G.Baker,S.Rhees,Curr.Opin.Pharmacol.1,526-532(2001)]。
在A2a和A2b細胞株的情況下，此啟動子為一具有多數個cAMP-反應元件(CRE)之最小啟動子。藉由NECA刺激Gs-偶合的A2b或A2a受體，最 後經由形成cAMP，導致CRE-依賴的螢光酶表現之引發，其係在以NECA使用偵測溶液開始培養後3小時以適合的光度計所偵測。就檢測拮抗劑，起初，在一預先的實驗中，係在所指的檢測日檢測NECA濃度造成螢光酶表現的半數最大刺激(EC50濃度)。藉由結合此NECA之EC50濃度與所檢測的物質，可能測定其拮抗活性。
用於檢測Gi-偶合A1受體之細胞株係含有不同的受體基因結構，其中螢火蟲螢光酶之表現係在NFAT(活化T-細胞的核因子)啟動子的控制下。此細胞株，除了A1受體和NFAT受體基因之外，亦穩定地以編碼混雜Gα16蛋白之另一單獨或融和基因轉染[T.T.Amatruda,D.A.Steele,V.Z.Slepak,M.I.Simon,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88,5587-5591(1991)]。所產生的檢測細胞通常對增加的胞內鈣濃度之Gi-偶合A1受體刺激起反應，其然後導致NFAT-依賴的螢光酶表現。檢測A1受體之拮抗劑的實驗過程等同以A2a和A2b細胞株檢測之過程。
在產生A3受體細胞株期間，亦進行A3受體和混雜Gα16蛋白之共轉染，使得本處，受體刺激同樣造成胞內鈣濃度增加。然而，在A3受體試驗中，此鈣的增加係直接經由鈣-敏感性發光蛋白Photina®來測量[S.Bovolenta,M.Foti,S.Lohmer,S.Corazza,J.Biomol.Screen.12,694-704(2007)]。測定NECA之EC50濃度後，係在與添加此EC50濃度物質預培養5-10分鐘後，於測量位置以能分發的適合光度計測量此物質之效用。
下表1係列出個別操作實例之A2b受體分析的IC50值(某些案例為多數個獨立個別測定值之平均並取二位有效數字；本處亦可能有使用各別操作實例之各種獨立製備物的情況)：表1
B-2.腺苷受體結合分析
受試化合物對腺苷受體之結合性質係以與放射性配體之結合研究來測定。就此目的，係從具有重組受體表現之細胞株製造人腺苷受體亞型之膜製備物(CHO細胞用於A1受體，HEK293細胞用於A2a、A2b和A3受體)。實驗中係使用下列放射性配體：[3H]-DPCPX用於A1受體，[3H]-CGS 21680用於A2a受體，[3H]-CPX用於A2b受體，及[125I]-AB-MECA用於A3受體。受試物質係各以8種不同濃度檢測且每種濃度重複2次試驗。特定的放射性配體被試驗化合物取代係以對照組特異性結合之抑制百分比來表示。
藉由非線性迴歸分析，使用由重複試驗之平均值所得到的競爭曲線並根據希爾方程式(Hill equation)進行曲線擬合，測定IC50值(造成約半數對照組特異性結合之最大抑制的濃度)和希爾係數(Hill coefficient)(nH)：Y=D+[A-D/1+(C/C50)nH](Y=特異性結合；A=曲線之左漸進線；D=曲線之右漸進線；C=物質濃度；C50=IC50；nH=增長因子)。
抑制常數(Ki)係以鄭-普魯薩福方程式(Cheng-Prusoff equation)來計算：Ki=IC50/(1+L/KD)(L=分析中放射性配體之濃度；KD=放射性配體對受體之受體親和力，以斯卡查德圖(Scatchard plot)所測)。
[文獻：A1 receptor：Townsend-Nicholson,A.und Schofield,P.R.,J.Biol.Chem.269：2373-2376(1994)；A2a receptor：Luthin,D.R.et al.,Mol. Pharmacol.47：307-313(1995)；A2b receptor：Stehle,J.H.et al.,Mol.Endocrinol.6：384-393(1992)和Linden et al.,Mol.Pharmacol.56：705-713(1999)；A3 receptor：Salvatore,C.A.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90：10365-10369(1993)和Jacobson,K.A.et al.,Neuropharmacology 36：1157-1165(1997)]。
下表2係列出由這些代表性操作實例之結合分析所測的Ki值(某些案例為多數個獨立個別測定值之平均並取二位有效數字；本處亦可能有使用各別操作實例之各種獨立製備物的情況)：
B-3.測量LL29纖維母細胞之NECA-引發的IL-6釋放
以腺苷或線苷類似物5'-N-乙基醯胺基線苷(NECA)刺激纖維母細胞導致前炎症和前纖維化細胞激素IL-6之釋放，其可藉由抑制A2b受體來防止。
因此，將成片的人類纖維母細胞株LL29以受試物質處理並以NECA(10μM)刺激。培養24小時後，移出細胞上清液並以ELISA(Quantikine® IL6 ELISA,R&D Systems,Minneapolis,USA)測定細胞上清液中的人類IL-6。
下表3係列出以此法所得到就代表操作實例之抑制IL-6釋放的IC50值(某些案例為多數個獨立個別測定值之平均並取二位有效數字；本處亦可能有使用各別操作實例之各種獨立製備物的情況)：
B-4.野百合鹼(monocrotaline)-引發的肺高壓之動物模型
野百合鹼-引發的大鼠肺高壓為一種廣泛使用的肺高壓動物模型。吡咯里西啶(pyrrolizidine)生物鹼野百合鹼，在皮下注射後，係在肝臟中代謝為有毒的野百合鹼吡咯，並在數天內造成肺循環內皮損傷，接著小肺動脈重塑(中間肥厚，重新肌化)。單一皮下注射足以在4週內引發大鼠之肺高壓[Cowan et al.,Nature Med.6,698-702(2000)].
此模型係使用雄性Sprague-Dawley大鼠。在第0天，讓動物接受注射60mg/kg的野百合鹼之皮下注射。在野百合鹼注射後14天最早及延伸至少14天期間開始以受試物質治療動物(以管餵，添加到飼料或飲用水，使用微型滲透幫浦，以皮下或腹膜內注射或以吸入)。在研究終了時，將動物進行血液動力學檢測。就血液動力學測量，係先將大鼠以戊巴比妥(60mg/kg)麻醉。然後將動物氣切並接上呼吸器(頻率：60breaths/min；吸氣與呼氣比率：50：50；呼氣末正壓：1cm H2O；潮氣量：10ml/kg體重；FIO2：0.5)。以吸入式異氟烷(isofluran)麻醉維持麻醉。使用Millar microtip導管於左頸動脈測定全身血壓。將一聚乙烯導管經由右頸靜脈推進至右心室，用以測定右心室壓。在血液動力學測量後，將心臟移出，測定左右心室比率包括隔膜並將組織深凍供表現分析。同樣地移出肺，將左半邊的肺固定在福馬林中 供組織病理學檢查，及將右半邊的肺深凍供表現分析。再者，取得血漿樣本用於測定生物標記(例如proBNP)及血漿物質濃度。
B-5.SU5416/缺氧-引發的肺高壓之動物模型
大鼠之SU5416/缺氧-引發的肺高壓為一種廣泛使用的肺高壓動物模型。藉由注射VEGF受體拮抗劑SU5416結合缺氧，可能提升降低氧含量之效應，導致內皮叢狀病灶形式之改變。單一皮下注射，一般為20mg/kg，結合缺氧，亦即藉由增加血管收縮而增加血管剪力，係足以引發嚴重的肺高壓[Oka et al.,Circ.Res.100,923-929(2007)]。
此模型係使用雄性Sprague-Dawley大鼠。在第0天，動物接受SU5416皮下注射並放置於受控的低氧氣壓中(10%氧氣)。對應的對照組大鼠係接受媒劑注射並放置於含氧正常的條件。至少14天的慢性缺氧與隨後至少28天含氧正常，導致肺高壓發生，其可在功能上和形態學上驗證。在SU5416注射及在動物置於受控低氧氣壓開始之後14天在最早及延伸至少14-28天期間開始以受試物質治療動物(以管餵，添加到飼料或飲用水，使用微型滲透幫浦，以皮下或腹膜內注射或以吸入)。
在研究終了時，將動物進行血液動力學檢測。就血液動力學測量，係先將大鼠以戊巴比妥(60mg/kg)麻醉。然後將動物氣切並接上呼吸器(頻率：60breaths/min；吸氣與呼氣比率：50：50；呼氣末正壓：1cm H2O；潮氣量：10ml/kg體重；FIO2：0.5)。以吸入式異氟烷麻醉維持麻醉。使用Millar microtip導管於左頸動脈測定全身血壓。將一聚乙烯導管經由右頸靜脈推進至右心室，用以測定右心室壓。在血液動力學測量後，將心臟移出，測定左右心室比率包括隔膜並將組織深凍供表現分析。同樣地移出肺，將左半邊的肺固定在福馬林中供組織病理學檢查，及將右半邊的肺深凍供表現分析。再者，取得血漿樣本用於測定生物標記(例如proBNP)及血漿物質濃度。
B-6.博來黴素引發的肺纖維化動物模型
小鼠或大鼠之博來黴素引發的肺纖維化為一種廣泛使用的肺纖維化動物模型。博來黴素為一種用於腫瘤學上供治療睪丸腫瘤和何杰金及非何杰金腫瘤之糖胜肽抗生素。其為腎消除性，具有約3小時的半衰期，且作為細胞抑制劑，係影響分裂週期之不同時期[Lazo et al.,Cancer Chemother.Biol.Response Modif.15,44-50(1994)]。其抗腫瘤效應係以DNA上之氧化性傷害作用為基礎[Hay et al.,Arch.Toxicol.65,81-94(1991)]。當暴露於博來黴素時，因肺組織僅含有小量的半胱胺酸水解酶，其處於特定的風險，半胱胺酸水解酶在其他組織，係導致博來黴素失活。在投予博來黴素後，動物遭受急性呼吸窘迫症候群(ARDS)及隨後發生肺纖維化。
投予博來黴素可藉由單一或重複的氣管內、吸入、靜脈內或腹膜內給藥。在第一次博來黴素投予當日開始以受試物質治療動物(以管餵，添加到飼料或飲用水，使用微型滲透幫浦，以皮下或腹膜內注射或以吸入)，或之後治療3-14天及延伸2-6周的期間。在研究終了時，進行肺功能測量，支氣管肺泡灌洗，用以測定細胞含量及前炎症和前纖維化標記，以及肺纖維化之組織學評估。
B-7.DQ12石英-引發的肺纖維化之動物模型
小鼠或大鼠內DQ12石英-引發的肺纖維化為一種廣泛使用的肺纖維化動物模型[Shimbori et al.,Exp.Lung Res.36,292-301(2010)]。DQ12石英由於破碎或研磨為高活性之石英。在小鼠或大鼠中，氣管內或吸入投予DQ12石英導致肺泡蛋白沉積，接著間質性肺纖維化。讓動物接受單一或重複的氣管內或吸入性灌輸DQ12石英。在第一次矽酸鹽灌輸當日開始以受試物質治療動物(以管餵，添加到飼料或飲用水，使用微型滲透幫浦，以皮下或腹膜內注射或以吸入)，或之後治療3-14天及延伸3-20周的期間。在研究終了時，進行肺功能測量，支氣管肺泡灌洗，用以測定細胞含量及前炎症和前纖維化標記，以及肺纖維化之組織學評估。
B-8.DQ12石英或FITC-引發的肺炎症動物模型
在小鼠或大鼠中，氣管內投予DQ12石英或螢光素異氰酸鹽(FITC)導致肺炎症[Shimbori et al.,Exp.Lung Res.36,292-301(2010)]。在灌輸DQ12石英或FITC當天或隔天以受試物質治療動物24h至高7天的時間(以管餵，添加到飼料或飲用水，使用微型滲透幫浦，以皮下或腹膜內注射或以吸入)。在實驗終了時，進行支氣管肺泡灌洗，用以測定細胞含量及前炎症和前纖維化標記。
B-9.卵白蛋白-引發的過敏性呼吸道炎症和高反應性動物模型
卵白蛋白-引發的過敏性呼吸道炎症和高反應性動物模型為一種廣泛使用的支氣管氣喘動物模型[Rückert et al.,J.Immunol.174,5507-5515(2005)]。將小鼠於第0、14和21天藉由腹膜內注射卵白蛋白過敏原以及佐劑組合使其過敏；負對照組係接受腹膜內注射NaCl以及佐劑組合。在第28和29天，讓動物接受氣管內卵白蛋白灌輸。
在第30天，以吸入性激發之形式在逐步提高支氣管收縮劑，例如乙醯甲膽鹼(methacholine)或腺苷一磷酸濃度下進行高反應性試驗。首先，藉由注射麻醉劑將動物麻醉，然後經口氣管內插管或氣切並藉由管子連接肺功能系統。首先，在激發前藉由體積描記法測量肺功能(包括例如潮氣量、呼吸率、動態順應性和肺阻抗)。接著以逐步提高支氣管收縮劑濃度測量吸入性激發之肺功能。之後，進行支氣管肺泡灌洗，用以測定細胞含量及前炎症標記。
B-10.彈性蛋白酶引發的肺氣腫動物模型
小鼠、大鼠和倉鼠中彈性蛋白酶引發的肺氣腫為一種廣泛使用的肺氣腫動物模型[Sawada et al.,Exp.Lung Res.33,277-288(2007)]。讓動物接受經口氣管灌輸豬胰臟彈性蛋白酶。在灌輸豬胰臟彈性蛋白酶當天開始治療動物並延續3周的期間。在研究終了時，進行肺泡形態學測量。
B-11.小鼠和大鼠中永久性冠狀動脈綁紮之動物模型
將小鼠或大鼠於麻醉籠中以5%異氟烷麻醉，插管，連接通氣幫浦並通入2%的異氟烷/N2O/O2。以加熱墊將體溫維持在37-38℃。投予Temgesic®作為止痛劑。從第三和第四根肋骨側邊切開胸腔並暴露出心臟。將左心室的冠狀動脈(LAD)以栓線通過其源頭的下方(左心房之下)永久性綁紮。再度關閉胸腔並縫合肌肉層和表皮。從手術當天起或至高1週後，以受試物質治療動物4-8週的時間(以管餵，添加到飼料或飲用水，使用微型滲透幫浦，以皮下或腹膜內注射或以吸入)。另一包括在內的對照組為假手術組，其中僅有手術的過程，並無進行LAD閉塞。
實驗終了時，再次將動物麻醉[1.5%異氟烷(小鼠)，2%異氟烷(大鼠)/N2O/空氣]，並經由頸動脈將一壓力導管導入左心室。在該處測量心率、左心室壓(LVP)、左心室舒張末期壓(LVEDP)、收縮力(dp/dt)和鬆弛速率(tau)並在Powerlab系統(AD儀器，ADI-PWLB-4SP)和Chart5軟體(SN 425-0586)的輔助下分析。然後抽取一血液樣本用以測定物質的血液量和血漿生物標記並將動物安樂死。移出心臟(心腔、左心室加心房，右心室)、肝臟、肺和腎並稱重。
B-12.腫瘤生長之動物模型
使用免疫活性小鼠中同種腫瘤移植膜型和免疫抑制小鼠中異種腫瘤移植模型進行物質評估。就此目的，係於活體外培養腫瘤細胞並以皮下或正位植入。在腫瘤建立後或於腫瘤接種當天開始以口服、皮下、腹膜內或靜脈內治療，處理動物。以單一治療及與其他活性醫藥物質組合之治療分析此受試物質的效力。在實驗期間，每日檢查動物的健康狀況並依照動物保護條例進行治療。以游標尺測量腫瘤面積(長度L，寬度=較短的徑長)。以(L x B2)/2公式計算腫瘤體積。在研究終了時測定腫瘤生長之抑制為腫瘤面積之T/C比率或腫瘤重量及TGI值(腫瘤生長抑制，以[1-(T/C)] x 100公式 所計算)(T=治療組之腫瘤大小；C=未治療對照組之腫瘤大小)。
B-13.肺中腫瘤轉移形成之動物模型
使用免疫活性小鼠中同種腫瘤移植膜型和免疫抑制小鼠中異種腫瘤移植模型進行物質評估。就此目的，係於活體外培養腫瘤細胞並注射至受試動物的尾靜脈。以口服、皮下、腹膜內或靜脈內治療，處理動物。以單一治療及與其他活性醫藥物質組合之治療分析此受試物質的效力。在實驗期間，每日檢查動物的健康狀況並依照動物保護條例進行治療。在實驗終了時，就有關所形成的腫瘤節結之數目，以顯微鏡檢查受試動物的肺。
C.醫藥組成物之操作實例
本發明化合物可如下轉變成醫藥製備物：
錠劑：組成：
100mg的本發明化合物、50mg的乳糖(單水合物)、50mg的玉米澱粉(native)、10mg的聚乙烯吡咯酮(PVP 25)(BASF,Ludwigshafen,Germany)和2mg的硬脂酸鎂。
錠劑重量212mg。直徑8mm，曲率半徑12mm。
製作：
將本發明化合物、乳糖和澱粉之混合物以5%(w/w)的PVP之水溶液造粒。將顆粒乾燥及然後與硬脂酸鎂混合5分鐘。使用習用的壓錠機打壓此混合物(參見上文錠劑之形式)。用於打壓的參照值為15kN的壓製力。
口服給藥之懸浮液：組成：
1000mg的本發明化合物、1000mg的乙醇(96%)、400mg的Rhodigel®(三仙膠，來自FMC,Pennsylvania,USA)和99g的水。
10ml的口服懸浮液相當於100mg單一劑量之本發明化合物。
製作：
將Rhodigel懸浮於乙醇中；將本發明化合物加入懸浮液中。攪拌下加入水。將混合物攪拌約6h直到Rhodigel完全膨脹。
口服給藥之溶液：組成：
500mg的本發明化合物、2.5g的聚山梨醇酯和97g的聚乙二醇400。20g的口服溶液相當於100mg單一劑量之本發明化合物。
製作：
攪拌下將本發明化合物懸浮於聚乙二醇和聚山梨醇酯之混合物中。持續攪拌操作直到本發明化合物完全溶解。
i.v.溶液：
將本發明化合物溶於濃度在飽和溶解度之下的生理上可接受溶劑中(例如等張的生理食鹽溶液，葡萄糖溶液5%及/或PEG 400溶液30%)。將溶液進行無菌過濾並分配到無菌和無熱原的注射容器。

Claims (13)

  1. 一種式(I)之化合物， 其中A環為下式之氮雜環 其中*係標示鄰接C(R 1A)(R 1B)基團的鍵，R 5A和R 5B為相同或不同且獨立地為氫或(C 1-C 4)-烷基，R 6為氫或(C 1-C 4)-烷基，及X為O、S或N(R 7)其中R 7係代表氰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基，R 1A和R 1B獨立地為氫或氘，R 2為甲基或乙基，R 3為環丙基、環丁基、環戊基、螺環[3.3]庚-2-基、3-氧呾基或3-四氫呋喃基， 其中環丙基、環丁基、環戊基和螺環[3.3]庚-2-基可至高相同或不同地經選自氟、甲基、乙基、三氟甲基和甲氧基之基雙取代，及其中3-氧呾基和3-四氫呋喃基可至高相同或不同地經選自氟和甲基之基雙取代，及R 4為甲基、乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、正丙基、3-氰基丙基、3-氟丙基、3,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、正丁基、4-氟丁基、4,4,4-三氟丁基、3,3,4,4-四氟丁基、正戊基、異戊基或正己基，或R 4為式-CH 2-R 8之基團，其中R 8為氰基、環丙基、環丁基、環戊基、2-氧呾基、3-氧呾基、2-四氫呋喃基或3-四氫呋喃基，其中環丙基、環丁基和環戊基可至高經氟雙取代，或R 4為式-CH 2-CH 2-OR 9或-CH 2-CH 2-SR 10之基團，其中R 9為甲基、三氟甲基、乙基或異丙基及R 10為甲基或三氟甲基，及其溶劑化物。
  2. 根據請求項1之式(I)化合物，其中A環為下式之氮雜環 其中*係標示鄰接C(R 1A)(R 1B)基團的鍵，R 5A和R 5B為相同或不同且獨立地為氫或(C 1-C 4)-烷基，R 6為氫或(C 1-C 4)-烷基，及X為O、S或N(R 7)其中R 7係代表氰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基，R 1A和R 1B獨立地為氫或氘，R 2為甲基或乙基，R 3為環丙基、環丁基、環戊基、螺環[3.3]庚-2-基、3-氧呾基或3-四氫呋喃基，其中環丙基、環丁基、環戊基和螺環[3.3]庚-2-基可至高相同或不同地經選自氟、甲基、乙基、三氟甲基和甲氧基之基雙取代，及其中3-氧呾基和3-四氫呋喃基可至高相同或不同地經選自氟和甲基之基雙取代，及R 4為甲基、乙基、正丙基、3-氟丙基、3,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、正丁基、正戊基、異戊基或正己基， 或R 4為式-CH 2-R 8之基團，其中R 8為氰基、環丙基、環丁基、環戊基、2-氧呾基、3-氧呾基、2-四氫呋喃基或3-四氫呋喃基，其中環丙基、環丁基和環戊基可至高經氟雙取代，或R 4為式-CH 2-CH 2-OR 9之基團，其中R 9為甲基、三氟甲基、乙基或異丙基，及其溶劑化物。
  3. 根據請求項1之式(I)化合物，其中A環為下式之氮雜環 其中*係標示鄰接C(R 1A)(R 1B)基團的鍵，R 5A和R 5B為相同或不同且獨立地為氫或或甲基，R 6為氫或甲基，及X為O或N(R 7)其中R 7係代表氰基或甲氧基羰基，R 1A和R 1B二者皆為氫或二者皆為氘，R 2為甲基， R 3為環丙基、環丁基、環戊基或螺環[3.3]庚-2-基，其中環丙基、環丁基、環戊基和螺環[3.3]庚-2-基可至高相同或不同地經選自氟、甲基和甲氧基之基雙取代，及R 4為甲基、乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、正丙基、3-氟丙基、3,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、正丁基、4,4,4-三氟丁基、正戊基或正己基，或R 4為式-CH 2-R 8之基團，其中R 8為環丙基、環丁基或2-四氫呋喃基，其中環丙基和環丁基可至高經氟雙取代，或R 4為式-CH 2-CH 2-OR 9之基團，其中R 9為甲基或三氟甲基，及其溶劑化物。
  4. 根據請求項1、2或3之式(I)化合物，其中A環為下式之氮雜環 其中*係標示鄰接C(R 1A)(R 1B)基團的鍵，R 5A和R 5B為相同或不同且獨立地為氫或甲基， R 6為氫或甲基，及X為O或N(R 7)其中R 7係代表氰基或甲氧基羰基，R 1A和R 1B二者皆為氫或二者皆為氘，R 2為甲基，R 3為環丙基、環丁基、環戊基或螺環[3.3]庚-2-基，其中環丙基、環丁基、環戊基和螺環[3.3]庚-2-基可至高相同或不同地經選自氟、甲基和甲氧基之基雙取代，，及R 4為正丙基、3-氟丙基、3,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、正丁基、正戊基或正己基，或R 4為式-CH 2-R 8之基團，其中R 8為環丙基、環丁基或2-四氫呋喃基，或R 4為式-CH 2-CH 2-OR 9之基團，其中R 9為甲基或三氟甲基，及其溶劑化物。
  5. 根據請求項1或3之式(I)化合物，其中A環為下式之氮雜環 其中*係標示鄰接C(R 1A)(R 1B)基團的鍵， R 5A和R 5B各自為氫，R 6為氫，及X為O或N(R 7)其中R 7係代表氰基或甲氧基羰基，R 1A和R 1B二者皆為氫或二者皆為氘，R 2為甲基，R 3為環丙基、環丁基或環戊基，其中環丙基、環丁基和環戊基可至高相同或不同地經選自氟和甲基之基雙取代，及R 4為甲基、乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、正丙基、3-氟丙基、3,3,3-三氟丙基或正丁基，或R 4為式-CH 2-R 8之基團，其中R 8為環丙基或環丁基，其中環丙基和環丁基可至高經氟雙取代，或R 4為式-CH 2-CH 2-OR 9之基團，其中R 9為甲基或三氟甲基，及其溶劑化物。
  6. 根據請求項1至5中任一項之式(I)化合物，其中A環為下式之氮雜環 其中*係標示鄰接C(R 1A)(R 1B)基團的鍵，R 5A和R 5B各自為氫，R 6為氫，及X為O或N(R 7)其中R 7係代表氰基或甲氧基羰基，R 1A和R 1B二者皆為氫或二者皆為氘，R 2為甲基，R 3為環丙基、環丁基或環戊基，其中環丙基、環丁基和環戊基可至高相同或不同地經選自氟和甲基之基雙取代，及R 4為3-氟丙基、3,3,3-三氟丙基或正丁基，或R 4為式-CH 2-R 8之基，其中R 8為環丙基或環丁基，或R 4為式-CH 2-CH 2-OR 9之基，其中R 9為甲基或三氟甲基，及其溶劑化物。
  7. 如請求項1至6中任一項所定義之化合物，係用於治療及/或防止疾病。
  8. 如請求項1至6中任一項所定義之化合物，係用於治療及/或防止特發 性肺纖維化、肺高壓、阻塞性細支氣管炎症候群、慢性阻塞性肺疾病、氣喘、囊狀纖維化、心肌梗塞、心衰竭、鐮狀細胞貧血以及癌症之方法中。
  9. 一種如請求項1至6中任一項所定義之化合物於製造醫藥品之用途，該醫藥品供治療及/或防止特發性肺纖維化、肺高壓、阻塞性細支氣管炎症候群、慢性阻塞性肺疾病、氣喘、囊狀纖維化、心肌梗塞、心衰竭、鐮狀細胞貧血以及癌症。
  10. 一種醫藥品，其係包括如請求項1至6中任一項所定義之化合物與一或多種惰性、無毒、醫藥上可接受的適合賦形劑組合。
  11. 一種醫藥品，其係包括如請求項1至6中任一項所定義之化合物與一或多種由下列組成之群中選出的另外活性成份組合：PDE 5抑制劑、sGC活化劑、sGC刺激劑、前列環素類似物、IP受體促效劑、內皮素拮抗劑、抗纖維化藥劑、抗炎症、免疫調節、免疫抑制及/或細胞毒性劑及/或抑制訊號傳導級聯之化合物。
  12. 根據請求項10或11之醫藥品，係用於治療及/或防止特發性肺纖維化、肺高壓、阻塞性細支氣管炎症候群、慢性阻塞性肺疾病、氣喘、囊狀纖維化、心肌梗塞、心衰竭、鐮狀細胞貧血以及癌症。
  13. 一種治療及/或防止人類和動物中特發性肺纖維化、肺高壓、阻塞性細支氣管炎症候群、慢性阻塞性肺疾病、氣喘、囊狀纖維化、心肌梗塞、心衰竭、鐮狀細胞貧血以及癌症之方法，其係藉由投予一有效量之至少一種如請求項1至6中任一項所定義之化合物，或如請求項10至12中任一項所定義之醫藥品。
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